【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年1月26日(2017.1.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
他の態様において、細胞凝集体トラップを提供する。該細胞凝集体トラップは、沈降チャンバー;  (2)  組織培養液および細胞の再循環排出物を受け入れるよう設計したトラップの入口;  (3)  細胞を含む組織培養液の再循環排出物を少なくともいくらかバイオリアクターに戻すように設計したサイドフローチャンバー;  および  (4)  細胞凝集体を排出するように設計した沈降チャンバーに連結した廃棄トラップ出口を含む。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
したがって、本発明の態様によれば、改善した灌流バイオリアクターシステムが提供される。該改善灌流バイオリアクターシステムは、細胞保持ユニットと併せて操作するように、提供され、設計され、および／または調整された細胞凝集体トラップを含む。該細胞凝集体トラップは、機能的には、沈降に基づいており、ここで、細胞凝集体は、沈降し、再循環流動から取り除き得る。細胞凝集体トラップを、灌流バイオリアクター中で細胞保持ユニットと併せて使用することによって、比較的大部分の細胞をバイオリアクターに戻し、灌流プロセスに有害であり得る細胞凝集体は、取り除き、廃棄し得る。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
細胞凝集体トラップ（120）の構造および操作を、以降、図２Ａおよび２Ｂについて記載する。細胞凝集体トラップ（120）は、強固な素材、例えばステンレススチール、ガラスまたはプラスチックでできていてよい、トラップ体（130）を含む。他の素材を用いてもよい。該TCF（108）および細胞（109）(細胞凝集体（109A）をいくらか含んでいてもよい)を、トラップ入り口（121）にて、例えばトラップ体の一番上で受け入れる。示すように、TCF（108）および細胞（109）ならびに場合により、細胞凝集体（109A）は、操作の間、トラップ入り口（121）のすぐ隣の位置に形成され得る拡張ゾーン(132)および該細胞凝集体トラップ（120）の沈降チャンバーに直接流れ込んでよい。該拡張ゾーン(132)は、沈降チャンバー（134）の横断面積が、該沈降チャンバー（134）の長さに沿って徐々に上昇する、斜めのまたは曲面の壁面からなっていてよい。本明細書中に示す態様において、拡張ゾーン(132)は、円錐台状領域として示される。しかし、トラップの入り口(121)の横断領域から、沈降チャンバー(134)の横断面領域への一般的に滑らかな移行の任意のものを用いてよい。一般的に、入り口(121)からの面積の増加の移行率は、細胞(109)の受ける、剪断力を最小化するために、約8.4cm2/cmより小さくてよく、いくつかの態様では、約4.2cm2/cmより小さくてよい。他の移行率を用いてもよい。しかし、いくつかの態様においては、拡張ゾーン(132)は存在しなくてもよい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
細胞凝集体トラップ(120)は、サイドフローチャンバー(136)を含んでいてよい。該サイドフローチャンバー（136）は、沈降チャンバー(134)と連結して、ＴＣＦ（108）および細胞（109）が、トラップの出口(123)を通って細胞凝集体トラップ（120）から出て、細胞凝集体（109A）が、沈降チャンバー(134)中にて、重力下で沈降するように構成、設計され、操作可能なものである。示した態様において、サイドフローチャンバー（136）は、一般的に円柱状であり、沈降チャンバー(134)の側面(134S)から水平方向に拡張していることが一般的である。例えば、サイドフローチャンバー（136）は、一般的に、沈降チャンバー(134)から、垂直に拡張し得る。しかし垂直方向以外の他の形状、設計および配向を用いてもよい。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
沈降チャンバー(134)の拡張ゾーン(132)と同様に、細胞凝集体トラップ（120）は、サイドフローチャンバー(136)からのトラップ出口(123)に直接隣接する位置に、収縮ゾーン(138)を含み得る。いくつかの態様において、該収縮ゾーン(138)は、約8.4cm2/cm以下の面積収縮の移行率を示し、いくつかの態様においては、約4.2cm2/cm以下である。それより大きいもしくは小さい移行率を用いてもよい。いくつかの態様において、D3/D4比は、例えば、約２より大きくてもよい。同様に、沈降チャンバー(134)の底部のトラップ廃棄口(126)に、廃棄収縮ゾーン(140)があってよい。該トラップ廃棄口(126)は、最大の横断寸法Ｄ５（例えば、内径）を有し得る。１以上の態様において、廃棄収縮ゾーン(140)は、約8.4cm2/cm以下の面積収縮の移行率を示してよく、いくつかの態様においては、約4.2cm2/cm以下であってよい。それより大きいまたは小さい移行率を使用し得る。いくつかの態様において、D1/D5比率は、例えば約２より大きくてよい。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
より詳細には、沈降チャンバー(134)は、いくつかの態様において、約1.9cm〜約6.4cm、いくつかの態様では約2.5cm〜約5.1cmの横断寸法(D1)（例えば内径）を有する円形断面を有し得る。沈降チャンバー(134)の最大横断面積は、約2.9cm2〜約32cm2であってよく、いくつかの態様においては、例えば、約5.1cm2〜約20cm2である。トラップの入り口(121)は、約0.48cm〜約1.6cm、いくつかの態様においては、例えば約0.64cm〜約1.3cmの横断寸法(D2)(例えば内径)を有する円形断面を有し得る。いくつかの態様において、D1/D2比は約２より大きくてもよく、例えば、約４よりさらに大きくてもよい。しかし、他の適当な横断面の形態および大きさを用いてもよい。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
細胞凝集体トラップ（120）の適当な大きさは、灌流バイオリアクターシステム(100)の容量(例えば、その処理容量)に依存してよく、その大きさはフロー容量に基づいて大きくも小さくもなり得る。細胞凝集体トラップ(120)の大きさはまた、他の因子、例えば流体密度または粘度に依存し得る。沈降チャンバー(134)の最大の横断面積は、トラップの入り口(121)の最大横断面積と等しいかまたはそれより大きくてよい。本明細書中に示す態様において、沈降チャンバー(134)の最大横断面積は、トラップの入り口(121)の最大横断面積より大きい。具体的には、いくつかの態様において、沈降チャンバー(134)の最大横断面積は、トラップの入り口(121)の最大横断面積の約４倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、または約６０倍以上であってよい。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
該沈降チャンバー（134）は、上側の領域(134U)および下側の領域(134L)を含む。上側領域（134U）は、サイドフローチャンバー(136)の、中心線(142)より上側に位置し、下側領域(134L)は、該サイドフローチャンバー(136)の中心線(142)より下側に位置する。本明細書中に示す態様において、沈降チャンバー（134）の、拡張ゾーン(132)の上端から、収縮ゾーン(140)の下端までの全長(Lt)は、約9cm〜37cmであってよく、いくつかの態様においては約14cm〜28cmであってよい。収縮ゾーン(132)の上端からサイドフローチャンバー(136)の中心線(142)までの上側領域（134U）の長さ(Lu)は、約5cm〜18cmであってよく、いくつかの態様においては約7cm〜14cmであってよい。収縮ゾーン(140)の下端から、サイドフローチャンバー(136)の中心線(142)までの下側領域(134L)の長さ(Ll)は、約5cm〜18cmであってよく、いくつかの態様においては約7cm〜14cmであってよい。他の大きさを用いてもよい。一般的に、Ll/Luの比率は＞0.5であることが望ましく、いくつかの態様においては、例えばLl/Lu＞4であり得る。他の比率を用いてもよい。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
操作の間、細胞凝集体トラップ（120）を通る体積流量は、一般的に、約0.0025m3/分〜約0.0068m3/分であり、いくつかの態様においては、約0.0030m3/分〜約0.0045m3/分である。他の体積流量(例えば容量)を用いてもよい。しかし、いくつかの態様においては、液流量を、沈降チャンバー(134)中の、層レイレルズ数の範囲に保つことが望ましい。沈降チャンバー  (134)中のレイノルズ数は、混合を最小化し、適切な細胞凝集体(109A)の沈降および分離を促進するためには、約2300より小さいか、約1000より小さいか、またはいくつかの態様においては約500より小さくてよく、ここで、該レイノルズ数は、以下の式１によりおよそ定義される：
Ｒｅ  =  ρＱ/μ    式１
[式中:
Ｑは、液体の体積流量(m3/s)であり、
μは、液体の動的粘度  (kg/(m・s)であり、
ρは液体の密度(kg/m3)である。]。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
しかし、ＴＣＦ(108)および細胞(109)が、トラップの出口(123)から細胞凝集体トラップ（120）を出られ、沈降チャンバー(134)中で沈降することに対して抵抗を示すように、フローストリーム中で細胞(109)を適切に保持するためには、沈降チャンバー(134)中のフローは、例えば、細胞(109)の沈降を避けられるだけのレイノルズ数を有し得る。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
いくつかの態様において、沈降チャンバー(134)の最大横断面積(Asc)は、サイドフローチャンバー(134)の最大横断面積(Asfc)と同等かまたはそれより大きい、すなわちAsc≧Asfcである。具体的には、沈降チャンバー(134)の最大横断面積(Asc)は、サイドフローチャンバー(136)の最大横断面積と等しいかまたは５倍以上大きくてよい。他のAsc/Asfc比率を用いてもよい。横断面積の差異は、一般的には、沈降能を改善するのに機能し得る。本明細書中で記載の代表的な大きさである、D1〜D5は、第二導管(115)中のフローが１日あたり約２０００〜３０００lの容量を有する灌流バイオリアクターシステム(100)の具体的な態様に関する(図1)。それより小さいもしくは大きい容量を有する灌流バイオリアクターシステム(100)は、本発明の態様、例えば第二導管(115)中のフローが１日あたり約１００〜２００lの容量である、灌流バイオリアクターシステム(100)を用いることによって益を得うる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
操作中、該細胞凝集体トラップ（120）は、沈降チャンバー(134)およびサイドフローチャンバー(136)について、本明細書中で記載したような適切な寸法決定および体積流量によって、約１０個の凝集細胞より大きいかまたはそれと同等か、または約２０個の凝集細胞(109)より大きいかまたはそれと同等、または約４０個の凝集細胞(109)より大きいかまたはそれと同等の細胞凝集体(109A)を取り除くように設計されており、操作可能であり、そのように適用されている。いくつかの態様において、それより少ない数の凝集細胞を取り除いてもよい。細胞(109)および(TCF)は、サイドフローチャンバー(136)を出ることができる。したがって、望ましくない細胞凝集体(109A)は、本発明の様々な態様の操作により取り除かれる。いくつかの態様において、細胞凝集体トラップ（120）により取り除かれる望ましくない細胞凝集体(109A)は、約６０ミクロンより大きいか、約１００ミクロンより大きいかまたはそれよりもさらに大きい、最小の横方向の寸法(D6)を有し得る(図２Ａ参照)。それよりも小さいサイズの細胞凝集体も取り除き得る。細胞凝集体トラップ（120）を用いる１つの有利な点は、灌流バイオリアクターシステム  (100)からのＴＣＦ(108)の廃棄速度が低下し得るということである。具体的には、細胞凝集体トラップ（120）からの廃棄細胞濃度(C5)が、第一の細胞濃度(C1)と同等または約３倍まで高くなる(ここで、C5≧3C1)か、または同等かもしくはC1の約５倍まで高くなる(ここで、C5≧5C1)ように、TCF(108)の廃棄速度を減速しうる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
灌流バイオリアクターシステム(100)の様々な態様の操作方法を、以下の図３について記述する。灌流バイオリアクターシステム(100)を操作する１つの方法(300)は、バイオリアクター(例えばバイオリアクター(102))から、細胞(例えば細胞(109)および場合によっては、いくつかの細胞凝集体(109A))を含む組織培養液(例えばＴＣＦ(108))を細胞保持ユニット(例えば細胞保持ユニット(110))に供給すること(302)を含む。細胞を含む組織培養液は、第一の細胞濃度(C1)であり得る。さらに、該方法（300）は、該細胞保持ユニット中で、細胞を、組織培養液から分離して、組織培養液および細胞の回収物（例えば、第二導管(115)にて）ならびに組織培養液および細胞の再循環排出物を供給すること(304)を含む。該回収物は、第二の細胞濃度(C2)であり得る。組織培養液および細胞の再循環排出物は、第三細胞濃度(C3)であり得る。組織培養液および細胞の再循環排出物は、第三導管(122)にて得られる。306において、細胞凝集体トラップ(例えば、細胞凝集体トラップ(120))中にて、細胞凝集体(例えば109A)の、組織培養液および細胞の再循環排出物からの分離を行う。最後に、308にて、該組織培養液および細胞を、細胞凝集体の量が比較的少なくなった状態で、バイオリアクターに戻し得る（上述の比較的量が少ないとは、細胞凝集体トラップ(120)が無かった場合にバイオリアクター(102)に戻るであろう組織培養液および細胞との比較である）。戻る組織培養液および細胞は、第四の細胞濃度(C4)であり得る。該分離プロセスの間、沈降チャンバー(134)中で細胞(109)から分離された細胞凝集体(109A)は、周期的または連続的に、沈降チャンバー(134)の底部に沈降し、細胞凝集体(例えば、細胞凝集体トラップ(120))から、例えば、トラップ廃棄口(126)から外に出て廃棄されてよい。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオリアクターの入口（１０４）、バイオリアクターの出口（１０６）および組織培養液（１０８）と培養する細胞（１０９）を含むための培養チャンバー（１０５）を備えたバイオリアクター（１０２）；
該バイオリアクター（１０２）から細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）を受け入れるための入り口（１１２）、該組織培養液（１０８）から細胞（１０９）の一部を分離するための細胞分離技術、組織培養液（１０８）と細胞（１０９）の回収物を供給するための第一の出口（１１４）および組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物を供給するための第二の出口（１１９）を備え、前記バイオリアクターの出口（１０６）に流体連結した細胞保持ユニット（１１０）；並びに
細胞保持ユニット（１１０）から組織培養液（１０８）と細胞（１０９）の再循環排出物を受け入れるためのトラップの入口（１２１）、細胞凝集体（１０９Ａ）を組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物から分離するための沈降チャンバー（１３４）、残りの組織培養液（１０８）および細胞（１０９）を該バイオリアクターに戻すためのトラップの出口（１２３）を含むサイドフローチャンバー（１３６）を備え、前記第二の出口（１１９）に流体連結した細胞凝集体トラップ（１２０）；
を含む、灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項２】
バイオリアクターの入口（１０４）、バイオリアクターの出口（１０６）および組織培養液（１０８）と培養する細胞（１０９）を含むための培養チャンバー（１０５）を備えたバイオリアクター（１０２）;
該バイオリアクター（１０２）から細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）を受け入れるためのトラップの入り口（１２１）、細胞凝集体（１０９Ａ）を、細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）から分離するための沈降チャンバー（１３４）、細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）の回収物を供給するためのトラップの出口（１２３）を含むサイドフローチャンバー（１３６）を備え、前記バイオリアクターの出口（１０６）に流体連結した細胞凝集体トラップ（１２０）並びに
該細胞凝集体トラップ（１２０）から細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）を受け入れるための入り口（１１２）、該組織培養液（１０８）から細胞（１０９）の一部を分離するための細胞分離技術、組織培養液（１０８）と細胞（１０９）の回収物を供給するための第一の出口（１１４）および組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物を前記バイオリアクター（１０２）に供給するための第二の出口（１１９）を備え、前記トラップの出口（１２３）に流体連結した細胞保持ユニット（１１０）；
を含む、灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項３】
該細胞凝集体トラップ（１２０）が、沈降チャンバー（１３４）を格納するトラップ体（１３０）を含み、トラップの入口（１２１）が前記トラップ体（１３０）の一番上に位置し、該トラップの入り口（１２１）に拡張ゾーン（１３２）が形成され、該拡張ゾーン（１３２）の横断面積は、前記沈降チャンバー（１３４）の長さに沿って徐々に増大する、請求項１または２記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項４】
該細胞凝集体トラップ（１２０）が、サイドフローチャンバー（１３６）からのトラップ出口（１２３）に、収縮ゾーン（１３８）を含み、該収縮ゾーン（１３８）の横断面積は、トラップの出口（１２３）に向かって、徐々に減少する、請求項１または２記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項５】
沈降チャンバー（１３４）は最大横断面積を有し、サイドフローチャンバー（１３６）は最大横断面積を有し、沈降チャンバー（１３４）の最大横断面積は、サイドフローチャンバーの最大横断面積と等しい、またはそれよりも大きい、請求項１または２記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項６】
沈降チャンバー（１３４）の最大横断面積が、サイドフローチャンバー（１３６）の最大横断面積よりも、少なくとも５倍大きい、請求項５記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項７】
サイドフローチャンバー（１３６）が、沈降チャンバー（１３４）から水平方向に拡張する、請求項１または２記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項８】
細胞凝集体トラップ（１２０）を通る、組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の連続的なフローを含む、請求項１または２記載の灌流バイオリアクターシステム（１００）。
【請求項９】
沈降チャンバー（１３４）であって、細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）から細胞凝集体（１０９Ａ）を分離するための沈降チャンバー（１３４）；
組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物を受け入れるための、トラップの入口（１２１）;
細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）を供給するためのトラップの出口（１２３）を備え、沈降チャンバー（１３４）と連結して操作可能である、サイドフローチャンバー（１３６）;並びに
細胞凝集体（１０９Ａ）を排出するように設計された、沈降チャンバー（１３４）に連結したトラップ廃棄口（１２６）；
を含む、細胞凝集体トラップ（１２０）。
【請求項１０】
沈降チャンバー（１３４）を格納するトラップ体（１３０）を含み、トラップの入口（１２１）が前記トラップ体（１３０）の一番上に位置し、該トラップの入り口（１２１）に拡張ゾーン（１３２）が形成され、該拡張ゾーン（１３２）の横断面積は、前記沈降チャンバー（１３４）の長さに沿って徐々に増大する、請求項９に記載の細胞凝集体トラップ（１２０）。
【請求項１１】
サイドフローチャンバー（１３６）のトラップの出口（１２３）に収縮ゾーン（１３８）を含み、該収縮ゾーン（１３８）の横断面積は、トラップの出口（１２３）に向かって、徐々に減少する、請求項９記載の細胞凝集体トラップ（１２０）。
【請求項１２】
沈降チャンバー（１３４）は最大横断面積を有し、サイドフローチャンバー（１３６）は最大横断面積を有し、沈降チャンバー（１３４）の最大横断面積が、サイドフローチャンバー（１３６）の最大横断面積と等しい、またはそれより大きい、請求項９記載の細胞凝集体トラップ（１２０）。
【請求項１３】
沈降チャンバー（１３４）の最大横断面積が、サイドフローチャンバー（１３６）の最大横断面積の５倍以上である、請求項１２記載の細胞凝集体トラップ（１２０）。
【請求項１４】
サイドフローチャンバー（１３６）が沈降チャンバー（１３４）から水平方向に拡張する、請求項９記載の細胞凝集体トラップ。
【請求項１５】
灌流バイオリアクターシステムの操作方法であって、
細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）をバイオリアクター（１０２）から細胞保持ユニット（１１０）に供給し；
細胞保持ユニット（１１０）中で、組織培養液（１０８）から細胞（１０９）の一部を分離し、組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の回収物並びに組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物を供給し、ここで、前記細胞保持ユニットは、細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）を受け入れるための入り口（１１２）、該組織培養液（１０８）から細胞（１０９）の一部を分離するための細胞分離技術、組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の回収物を供給するための第一の出口（１１４）並びに組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物を供給するための第二の出口（１１９）を備えており；
細胞凝集体トラップ（１２０）中で、組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物から細胞凝集体（１０９Ａ）を分離することを含み、ここで、前記細胞凝集体トラップは、組織培養液（１０８）と細胞（１０９）の再循環排出物を受け入れるためのトラップの入口（１２１）、細胞凝集体（１０９Ａ）を組織培養液（１０８）および細胞（１０９）の再循環排出物から分離するための沈降チャンバー（１３４）並びにトラップの出口（１２３）を含むサイドフローチャンバー（１３６）を備えている、前記灌流バイオリアクターシステムの操作方法。
【請求項１６】
組織培養液（１０８）および細胞（１０９）を、比較的細胞凝集体（１０９Ａ）の量が少なくなった状態でバイオリアクター（１０２）に戻すことを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
細胞凝集体トラップ（１２０）から細胞凝集体（１０９Ａ）を廃棄することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
細胞凝集体トラップ（１２０）から廃棄する細胞の濃度が、細胞保持ユニット（１１０）に供給される、細胞（１０９）を含む組織培養液（１０８）の最初の細胞濃度の少なくとも３倍以上であるように、細胞凝集体（１０９Ａ）および組織培養液（１０８）を廃棄することを含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
細胞凝集体（１０９Ａ）が、１０個以上の凝集細胞（１０９Ａ）または、２０個以上の凝集細胞（１０９Ａ）を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
細胞凝集体（１０９Ａ）が６０ミクロンより大きい最小寸法を有する、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
細胞（１０９）が、凝固因子を産生する哺乳類細胞もしくは他の細胞を含む、または、細胞が、BHK細胞、HKB細胞もしくはHEK細胞を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
第VII因子、第VIII因子または第IX因子を産生することを含む、請求項１５記載の方法。