【手続補正書】
【提出日】平成29年6月5日(2017.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腹膜透析溶液および少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを含む組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの代謝酵素がオキサレート分解酵素、尿酸分解酵素、尿素分解酵素、ビリルビン分解酵素、およびフェニルアラニン分解酵素から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）前記オキサレート分解酵素が、オキサレートデカルボキシラーゼ、オキサレートオキシダーゼ、およびオキサリル−ＣｏＡデカルボキシラーゼから選択され、かつ／または
（ｂ）前記尿酸分解酵素が尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）であり、かつ／または
（ｃ）前記尿素分解酵素がウレアーゼであり、かつ／または
（ｄ）前記ビリルビン分解酵素がビリルビンオキシダーゼであり、かつ／または
（ｅ）前記フェニルアラニン分解酵素がフェニルアラニンヒドロキシラーゼまたはフェニルアラニンアンモニアリアーゼである、
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの代謝酵素が共有結合修飾されている、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの代謝酵素がペグ化されている、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの代謝酵素が可溶性または結晶性である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの代謝酵素が架橋されている、または架橋されていない、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記腹膜透析溶液が少なくとも１つの浸透圧剤、少なくとも１つの電解質、および少なくとも１つの有機酸塩を含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、
（ａ）哺乳動物の代謝産物濃度を減少させることができる、かつ／または
（ｂ）尿、血液、血しょう、血清、腹膜液、眼球、骨随、腎臓、肝臓、心臓、および胃、近位小腸、遠位小腸、盲腸、結腸、および直腸の内容物から選択される生体試料の代謝産物濃度を減少させる、
請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記代謝産物がオキサレート、尿酸、尿素、ビリルビン、およびフェニルアラニンから選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
哺乳動物の代謝産物濃度を減少させる方法における使用のための、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記方法が、さらに前記哺乳動物の生体試料の代謝産物濃度を検出することを含む、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記生体試料が尿、血液、血しょう、血清、および腹膜液から選択される、または組織から採取される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記方法により代謝産物濃度が少なくとも１０％減少し、任意で前記減少が、尿、血液、血しょう、血清、および腹膜液、眼球、骨随、腎臓、肝臓、心臓、ならびに胃、近位小腸、遠位小腸、盲腸、結腸、および直腸の内容物から選択される生体試料で測定される、請求項１１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
哺乳動物の代謝産物濃度の上昇に関連した障害を治療する方法における使用のための、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記障害が
（ａ）シュウ酸症、高シュウ酸血症、または腎臓障害、骨障害、肝臓障害、消化器障害、および膵臓障害から選択される疾患に対して二次的な高シュウ酸血症から選択されるか、
（ｂ）シュウ酸症、高シュウ酸血症、一次高シュウ酸尿、腸内高シュウ酸尿、特発性高シュウ酸尿、ならびに末期腎障害、エチレングリコール中毒、嚢胞性肺線維症、炎症性腸疾患、尿路結石症、腎石、および慢性腎臓疾患から選択される疾患に対して二次的な高シュウ酸血症から選択されるか、または
（ｃ）高尿酸血病、痛風、尿毒症、高ビリルビン血症、黄だん、高フェニルアラニン血症、およびフェノルケトン尿症（ＰＫＵ）から選択される、
請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記方法が、前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを腹膜透析溶液に追加すること、および前記哺乳動物に前記追加された腹膜透析溶液を投与することを含む、請求項１１から１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記代謝産物がオキサレート、尿酸、尿素、ビリルビン、およびフェニルアラニンから選択される、請求項１１から１７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記方法が血液透析と組み合わされる、請求項１１から１８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらに高シュウ酸血症の動物モデルが提供される。本明細書に記載した動物モデルは、一次高シュウ酸尿（ＰＨ）疾患および／または末期腎障害（ＥＳＲＤ）の患者の状態に類似していると思われる。いくつかの実施形態では、当該モデルはオキサレートが持続注入で投与される非ヒト哺乳動物、例えば、ブタを含むことができる。機能レベルでは、ヒトとブタ種には消化管および尿路生殖器構造に多くの類似性がある。げっ歯類とは異なり、ヒトとブタには多錐体の腎臓があり、最大尿中濃度、糸球体ろ過率、および総腎血流量が類似している特性がある。Ｍｅｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．１７１：１３０１−０３（２００４）；Ｋａｐｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｕｒｏｌ．２４：３５５−５９（２０１０）。持続注入でオキサレートを投与するために第１の器具を哺乳動物に挿入することができる。いくつかの実施形態では、第１の器具は、例えば、カテーテルまたは胸膜トロカールとすることができる。カテーテルは、外科手術により、または外科手術なしで経皮的に挿入することができる。いくつかの実施形態では、カテーテルは末梢静脈カテーテル、例えばＶＥＮＦＬＯＮ（商標）またはＣＡＴＨＬＯＮ（商標）とすることができる。いくつかの実施形態では、血液採取のために第２の器具、例えば、カテーテルを哺乳動物に挿入することができる。動物モデルを用いて本明細書に記載した当該方法を実施することができる。実施例に示したように、本明細書に記載した動物モデルの１つの実施形態で実施した腹膜透析（ＰＤ）により、通常ＰＤの１つのサイクルである約４〜６時間の治療の間に血しょうのオキサレートの約２０％〜３０％を除去することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
腹膜透析溶液および少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを含む組成物。
（項目２）
少なくとも１つの代謝酵素がオキサレート分解酵素、尿酸分解酵素、尿素分解酵素、ビリルビン分解酵素、およびフェニルアラニン分解酵素から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートオキシダーゼ、オキサレートデカルボキシラーゼ、オキサリル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ、およびホルミルＣｏＡトランスフェラーゼから選択される、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートデカルボキシラーゼである、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記尿酸分解酵素が尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、項目２に記載の組成物。
（項目６）
前記尿素分解酵素がウレアーゼである、項目２に記載の組成物。
（項目７）
前記ビリルビン分解酵素がビリルビンオキシダーゼである、項目２に記載の組成物。
（項目８）
前記フェニルアラニン分解酵素がフェニルアラニンヒドロキシラーゼまたはフェニルアラニンアンモニアリアーゼである、項目２に記載の組成物。
（項目９）
前記少なくとも１つの代謝酵素が共有結合修飾されている、項目１から８のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
前記少なくとも１つの代謝酵素がペグ化されている、項目９記載の組成物。
（項目１１）
前記少なくとも１つの代謝酵素が可溶性または結晶性である、項目１から１０のいずれかに記載の組成物。
（項目１２）
前記少なくとも１つの代謝酵素が架橋されている、または架橋されていない、項目１から１０のいずれかに記載の組成物。
（項目１３）
前記腹膜透析溶液が少なくとも１つの浸透圧剤、少なくとも１つの電解質、および少なくとも１つの有機酸塩を含む、項目１から１２のいずれかに記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物が哺乳動物の代謝産物濃度を減少させる、項目１から１３のいずれかに記載の組成物。
（項目１５）
前記代謝産物がオキサレート、尿酸、尿素、ビリルビン、およびフェニルアラニンから選択される、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物が尿、血液、血しょう、血清、腹膜液、眼球、骨随、腎臓、肝臓、心臓、および胃、近位小腸、遠位小腸、盲腸、結腸、および直腸の内容物から選択される生体試料の代謝産物濃度を減少させる、項目１４または１５に記載の組成物。
（項目１７）
哺乳動物に少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを含む追加された腹膜透析溶液を投与することを含む、哺乳動物の代謝産物濃度を減少させる方法。
（項目１８）
前記方法が腹膜透析溶液に前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを追加すること、および前記哺乳動物に前記追加された腹膜透析溶液を投与することを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの代謝酵素がオキサレート分解酵素、尿酸分解酵素、尿素分解酵素、ビリルビン分解酵素、およびフェニルアラニン分解酵素から選択される、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートオキシダーゼ、オキサレートデカルボキシラーゼ、オキサリル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ、およびホルミルＣｏＡトランスフェラーゼから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートデカルボキシラーゼである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記尿酸分解酵素が尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記尿素分解酵素がウレアーゼである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記ビリルビン分解酵素がビリルビンオキシダーゼである、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記フェニルアラニン分解酵素がフェニルアラニンヒドロキシラーゼまたはフェニルアラニンアンモニアリアーゼである、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つの代謝酵素が共有結合修飾されている、項目１９から２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つの代謝酵素がペグ化されている、項目２６記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの代謝酵素が可溶性または結晶性である、項目１９から２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記少なくとも１つの代謝酵素が架橋されている、または架橋されていない、項目１９から２８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記腹膜透析溶液が少なくとも１つの浸透圧剤、少なくとも１つの電解質、および少なくとも１つの有機酸塩を含む、項目１９から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記代謝産物がオキサレート、尿酸、尿素、ビリルビン、およびフェニルアラニンから選択される、項目１９から３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
さらに前記哺乳動物の生体試料の代謝産物濃度を検出することを含む、項目１９から３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記生体試料が尿、血液、血しょう、血清、および腹膜液から選択される、または組織から採取される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記の投与により代謝産物濃度が少なくとも１０％減少する、項目１９から３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記減少が、尿、血液、血しょう、血清、および腹膜液、眼球、骨随、腎臓、肝臓、心臓、ならびに胃、近位小腸、遠位小腸、盲腸、結腸、および直腸の内容物から選択される生体試料で測定される、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記方法が血液透析と組み合わされる、項目１９から３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
哺乳動物の代謝産物濃度の上昇に関連した障害を治療する方法であって、治療有効量で前記哺乳動物に少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを含む追加された腹膜透析溶液を投与することを含む前記方法。
（項目３８）
前記方法が腹膜透析溶液に前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを追加すること、および前記哺乳動物に前記追加された腹膜透析溶液を投与することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目３９）
前記少なくとも１つの代謝酵素がオキサレート分解酵素、尿酸分解酵素、尿素分解酵素、ビリルビン分解酵素、およびフェニルアラニン分解酵素から選択される、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートオキシダーゼ、オキサレートデカルボキシラーゼ、オキサリル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ、およびホルミルＣｏＡトランスフェラーゼから選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記オキサレート分解酵素がオキサレートデカルボキシラーゼである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記尿酸分解酵素が尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記尿素分解酵素がウレアーゼである、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記ビリルビン分解酵素がビリルビンオキシダーゼである、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記フェニルアラニン分解酵素がフェニルアラニンヒドロキシラーゼまたはフェニルアラニンアンモニアリアーゼである、項目３９に記載の方法。
（項目４６）
前記少なくとも１つの代謝酵素が共有結合修飾されている、項目３９から４５のいずれかに記載の方法。
（項目４７）
前記少なくとも１つの代謝酵素がペグ化されている、項目４６記載の方法。
（項目４８）
前記少なくとも１つの代謝酵素が可溶性または結晶性である、項目３９から４７のいずれかに記載の方法。
（項目４９）
前記少なくとも１つの代謝酵素が架橋されている、または架橋されていない、項目３９から４８のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
前記腹膜透析溶液が少なくとも１つの浸透圧剤、少なくとも１つの電解質、および少なくとも１つの有機酸塩を含む、項目３９から４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記代謝産物がオキサレート、尿酸、尿素、ビリルビン、およびフェニルアラニンから選択される、項目３９から５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記障害がシュウ酸症、高シュウ酸血症、または腎臓障害、骨障害、肝臓障害、消化器障害、および膵臓障害から選択される疾患に対して二次的な高シュウ酸血症である、項目３９または４０に記載の方法。
（項目５３）
前記障害がシュウ酸症、高シュウ酸血症、一次高シュウ酸尿、腸内高シュウ酸尿、特発性高シュウ酸尿、ならびに末期腎障害、エチレングリコール中毒、嚢胞性肺線維症、炎症性腸疾患、尿路結石症、腎石、および慢性腎臓疾患から選択される疾患に対して二次的な高シュウ酸血症である、項目５４に記載の方法。
（項目５４）
前記障害が高尿酸血病、痛風、尿毒症、高ビリルビン血症、黄だん、高フェニルアラニン血症、およびフェノルケトン尿症（ＰＫＵ）から選択される、項目３９または４０に記載の方法。
（項目５５）
前記方法が血液透析と組み合わされる、項目３９から５４のいずれかに記載の方法。
（項目５６）
オキサレートが持続注入で投与されたブタを含む、高シュウ酸血症のブタモデル。
（項目５７）
持続注入でオキサレートを投与するために前記ブタに第１の器具が挿入される、項目５６に記載のブタモデル。
（項目５８）
前記第１の器具がカテーテルである、項目５７に記載のブタモデル。
（項目５９）
血液採取のために前記ブタに第２の器具が挿入される、項目５７または５８に記載のブタモデル。
（項目６０）
高シュウ酸血症のブタモデルを生成する方法であって、持続注入でブタにオキサレートを投与することを含む前記方法。
（項目６１）
前記腹膜腔に少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的フラグメントを含む追加された腹膜透析溶液を導入すること、および項目５６から５９のいずれかに記載のブタモデルに前記追加された腹膜透析溶液を投与することを含む、腹膜透析の方法。