【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）２５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエキソン５３の標的領域に１００％相補的である塩基配列を含み、前記標的領域はアニーリング部位Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（ｉｉ）２８塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエキソン５３の標的領域に１００％相補的である塩基配列を含み、前記標的領域はアニーリング部位Ｈ５３Ａ（＋３０＋５７）であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（ｉｉｉ）２７塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエキソン５３の標的領域に１００％相補的である塩基配列を含み、前記標的領域はアニーリング部位Ｈ５３Ａ（＋３０＋５６）であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；および
（ｉｖ）２６塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエキソン５３の標的領域に１００％相補的である塩基配列を含み、前記標的領域はアニーリング部位Ｈ５３Ａ（＋３０＋５５）であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
からなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
（ｉ）塩基配列ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ（配列番号１）を含む２５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（ｉｉ）塩基配列ＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号２）を含む２８塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（ｉｉｉ）塩基配列ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号３）を含む２７塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；および
（ｉｖ）塩基配列ＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号４）を含む２６塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはエキソン５３スキッピングを誘発する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；
からなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記オリゴヌクレオチドがポリエチレングリコール鎖に化学的に連結している、請求項１または２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがピペラジニル部分を介してトリエチレングリコール部分に結合体化している、請求項１または２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
以下の構造：
【化３１】
2016521119.tif 000001
（式中、
【化３２】
2016521119.tif 000002
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
以下の構造：
【化３３】
2016521119.tif 000003
（式中、
【化３４】
2016521119.tif 000004
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
以下の構造：
【化３５】
2016521119.tif 000005
（式中、
【化３６】
2016521119.tif 000006
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
以下の構造：
【化３７】
2016521119.tif 000007
（式中、
【化３８】
2016521119.tif 000008
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
配列中、チミン塩基がウラシル塩基である、請求項１または請求項５〜８のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
（ｉ）塩基配列ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ（配列番号１）を含む２５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基である、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）塩基配列ＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号２）を含む２８塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基である、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
（ｉ）塩基配列ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号３）を含む２７塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基である、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）塩基配列ＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣＴＴＧＴＡＣ（配列番号４）を含む２６塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドはモルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列中、チミン塩基は任意選択でウラシル塩基である、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがポリエチレングリコール鎖に化学的に連結している、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがピペラジニル部分を介してトリエチレングリコール部分に結合体化している、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）以下の構造：
【化３９】
2016521119.tif 000009
（式中、
【化４０】
2016521119.tif 000010
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）以下の構造：
【化４１】
2016521119.tif 000011
（式中、
【化４２】
2016521119.tif 000012
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）以下の構造：
【化４３】
2016521119.tif 000013
（式中、
【化４４】
2016521119.tif 000014
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）以下の構造：
【化４５】
2016521119.tif 000015
（式中、
【化４６】
2016521119.tif 000016
であり、
＾＝リン中心の立体化学が定義されていない）
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
配列中、チミン塩基がウラシル塩基である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置における使用のための、請求項１０〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
これらおよび他の目的および特色は、下記の発明の詳細な説明を図面と併せて読んだときにより完全に理解される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトジストロフィン遺伝子において選択された標的に結合してエキソンスキッピングを誘発することができる、長さが２０〜５０のヌクレオチドのアンチセンスオリゴマーであって、前記アンチセンスオリゴマーは、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋３０＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋３０＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３０＋５５）およびＨ５３Ａ（＋３３＋５７）からなる群より選択されるエキソン５３標的領域に特異的にハイブリダイズする塩基の配列を含み、前記オリゴマーの前記塩基は、モルホリノ環構造に連結しており、そして前記モルホリノ環構造は、１つの環構造のモルホリノ窒素と隣接する環構造の５’環外炭素とを接合するリン含有サブユニット間連結によって接合されている、アンチセンスオリゴマー。
（項目２）
前記配列が、配列番号１〜５である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目３）
長さが約２０〜３０のヌクレオチドである、項目１または２に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目４）
長さが約２５〜２８のヌクレオチドである、項目１または２に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目５）
前記配列が、配列番号１〜５から選択される配列からなる、項目２に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目６）
ＲＮａｓｅ  Ｈを活性化しない、項目１〜５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目７）
前記アンチセンスオリゴマーの活性、細胞分布、または細胞取込みを増強する１つまたは複数の部分または結合体に化学的に連結している、項目１〜５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目８）
ポリエチレングリコール分子に化学的に連結している、項目７に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目９）
アルギニンに富んだペプチドに結合体化している、項目１〜５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１０）
前記アルギニンに富んだペプチドが、配列番号１６〜３１から選択される配列を含む、項目９に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１１）
１つの環構造のモルホリノ窒素と隣接する環構造の５’環外炭素とを接合する実質的に荷電していないリン含有サブユニット間連結によって接合されているモルホリノ環構造を含む、前記項目のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１２）
前記連結の５％〜３５％が正に荷電している、項目１１に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１３）
前記サブユニット間連結が、荷電しておらず、そして前記サブユニット間連結に生理学的ｐＨにて正に荷電している連結が散在しており、ここで正に荷電している連結の総数が、２および連結の総数の半分以下の間である、前記項目のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１４）
モルホリノ環構造およびホスホロジアミデートサブユニット間連結を含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１５）
ペンダントカチオン性基で修飾されている、前記アンチセンスオリゴマー。
（項目１６）
以下：
【化２５】
2016521119.tif 000017
【化２６】
2016521119.tif 000018
【化２７】
2016521119.tif 000019
【化２８】
2016521119.tif 000020
【化２９】
2016521119.tif 000021
からなる群より選択される構造を有するアンチセンスオリゴマーであって、ここで、
【化３０】
2016521119.tif 000022
であり、＾＝リン中心の立体化学が定義されていない、アンチセンスオリゴマー。
（項目１７）
前記項目のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目１８）
筋ジストロフィーの処置における使用のための、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記筋ジストロフィーが、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、項目１８に記載の組成物。