【手続補正書】
【提出日】平成28年12月26日(2016.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品のバッチを得る工程と；
ｂ）所定量のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品で哺乳動物を免疫する工程と；
ｃ）免疫後、所定時間に、工程ｂ）の前記哺乳動物由来の細胞培養物を調製する工程と；
ｄ）工程ｃ）の前記培養物からの細胞を、所定量の工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品とインキュベートする工程と；
ｅ）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓのアクセッション番号ＧＳＥ４０５６６におけるグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品によって制御される遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＧＡＴＡ３、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮＧ、ＩＦＮＧＲ２、ＩＬ２、ＩＬ１３、ＩＬ４、ＩＬ１８、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６Ｒ、ＴＢＸ２１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦ、ＦＯＸＰ３、ＩＬ１０ＲＢ、ＫＬＲＤ１、ＣＤ６９、ＬＴＢ、ＣＤ８３、ＰＲＦ１、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＬＴＡ、ＦＳＣＮ１、ＴＬＲ７、ＣＳＦ２、ＣＣＲ７、ＦＡＳＬＧ、ＩＬ１Ａ、ＣＣＬ５、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＬ１０、ＴＬＲ２、ＣＣＬ４、ＴＬＲ７、ＩＧＨＡ１、ＩＬ２４、ＳＯＣＳ１、ＯＡＳ１、ＪＡＫ１、ＰＴＰＮ２、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩ３５、ＳＴＡＴ２、ＢＣＬ２、ＭＶＤ、ＦＤＰＳ、ＳＱＬＥ、ＮＳＤＨＬ、ＤＨＣＲ２４、Ａｃａｔ２／Ａｃａｔ３、ＭＳＭＯ１、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＮＦＫＢＩＥ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＰＰ３ＣＣ、ＣＤ３Ｄ、ＩＬ２ＲＢ、ＰＴＥＮ、ＣＤ３Ｇ、ＩＣＯＳ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＮＦＡＴ５、ＬＡＴ、ＩＴＫ、Ｈ２−Ｍ２、ＦＡＳＬＧ、ＬＩＦ、ＩＧＨＡ１、ＰＲＫＡＣＢ、ＳＧＫ１、ＭＡＰＫ１１、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＪＵＮ、ＦＫＢＰ５、ＡＤＲＢ２、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１２、ＰＯＵ２Ｆ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＴＧＦＢ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＤＨＣＲ２４、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＬ９からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベ
ルを判定する工程；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程、または、
抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される工程ｃ）の細胞の生物学的活性レベルを判定する工程とを含み、
それにより、工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する、方法。
【請求項２】
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を識別する方法であって、
ｉ）請求項１の方法に従って２つ以上のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定し、それぞれの前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の特性を得る工程と；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の特性を比較する工程とを含み、
それにより、前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を識別する、方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がげっ歯動物であるか、または、工程ｃ）の前記培養物が初代培養物である、請求項１または請求項２の方法。
【請求項４】
ａ）前記げっ歯動物がマウスである；
ｂ）前記げっ歯動物がマウスであり、前記マウスがメス（ＳＪＬ×ＢＡＬＢ／Ｃ）Ｆ１マウスである；
ｃ）前記げっ歯動物がマウスであり、前記マウスが約８週齢から約１２週齢である；
ｄ）前記初代培養物が脾臓細胞の培養物であるか、もしくは前記初代培養物がリンパ節細胞の培養物である；または、
ｅ）前記初代培養物が脾臓細胞の培養物であり、前記脾臓細胞の初代培養物が免疫の約３日後に調製される、請求項３の方法。
【請求項５】
工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品であるか、または、グラチラマーアセテート医薬物質または医薬品以外のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、請求項１〜４の何れか１項の方法。
【請求項６】
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品であるか、または、グラチラマーアセテート医薬物質または医薬品以外のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、請求項１〜５の何れか１項の方法。
【請求項７】
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品が工程ａ）と同一のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品であるか、または、工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品が工程ａ）のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品とは異なるグラチラマーアセテート関連医薬
物質または医薬品である、請求項１〜６の何れか１項の方法。
【請求項８】
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法、または、グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）請求項１の方法に従って前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表８に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から
選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定することを含む、工程と；
ｉｉ）Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２  Ｂｃｌ１１ｂ、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ，およびＣｃｌ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；ＧＰＲ８３、ＩＦＮＧおよびＦｏｘｐ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ２およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、マクロファージ遺伝子として表１２で同定された遺伝子および単球遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；あるいは、遺伝子セットエンリッチメント解析が、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞からなる群から選択される少なくとも１つの��胞型に関連した遺伝子についてダウンレギュレーションを示すか、もしくはアップレギュレーションの欠如を示す場合、または、遺伝子セットエンリッチメント解析が、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてアップレギュレーションを示すか、ダウンレギュレーションの欠如を示す場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程、または、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
【請求項９】
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法、または、グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）請求項１の方法に従って前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）ＦｏｘＰ３の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程、または、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
【請求項１０】
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法、または、グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）請求項１の方法に従ってグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される工程ｃ）の細胞の生物学的活性レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、およびＦｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して低い場合、または、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程、または、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
【請求項１１】
工程ｄ）の前記インキュベーションが約２４時間である、請求項１〜１０の何れか１項の方法。
【請求項１２】
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品をげっ歯動物に投与する工程と；
ｂ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択されるげっ歯動物の生物学的活性レベルを判定する工程、または、Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される１つ以上の遺伝子のげっ歯動物における発現レベルを判定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程と；
ｃ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制およびＦｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して低い場合、または、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程、または、Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２  Ｂｃｌ１１ｂ、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４の群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、およびＣｃｌ３の群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；ＧＰＲ８３、ＩＦＮＧおよびＦｏｘｐ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ２およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される��伝子の発現レベルが低い場合、または、マクロファージ遺伝子として表１２で同定された遺伝子および単球遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；あるいは、遺伝子セットエンリッチメント解析が、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてダウンレギュレーションを示すか、もしくはアップレギュレーションの欠如を示す場合、または、遺伝子セットエンリッチメント解析が、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてアップレギュレーションを示すか、もしくはダウンレギュレーションの欠如を示す場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程と
を含み、
それにより、グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する、方法。
【請求項１３】
前記発現レベルが血液でまたはＰＢＭＣで判定される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記参考基準がグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の投与前の発現レベルであるか、前記参考基準がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品の投与後の発現レベルであるか、または、前記参考基準が培養基である、請求項１２または請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記グラチラマーアセテート関連医薬物質がグラチラモイドであり、または、前記グラチラマーアセテート関連医薬品がグラチラモイドを含む、または、
前記グラチラマーアセテート関連医薬物質がグラチラマーアセテート医薬物質以外のグラチラモイドであり、または、前記グラチラマーアセテート関連医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質以外のグラチラモイドを含む、請求項１〜１４の何れか１項の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
これらの試験において、本発明者らは、画期的新薬をＰＧと比較する計算方法の広範囲で適用可能なセットを開発しようと試みた（図１５Ａ）。本発明者らは、ＧＡと比較してＰＧによる活性化後に遺伝子発現で高い変動があること、またＴｒｅｇおよび単球をはじめとする重要な生物学的プロセスへの影響における有意差を見出した（図１５Ｂ）。これらの差は、ＭＳ患者への安全で有効な治療法を探索する医師および規制当局に対して問題を提起し、ＰＧとＧＡとの比較に適切な安全性と最終時点での効果を使用し、臨床研究が支持されることを示唆するものである。より一般には、ここに記載されているデータ解析法は、２つの類似治療法の免疫学的影響を比較する様々な状況で利用し、患者にとって最良と考えられる医薬品を確実に投与させることができる。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品のバッチを得る工程と；
ｂ）所定量のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品で哺乳動物を免疫する工程と；
ｃ）免疫後、所定時間に、工程ｂ）の前記哺乳動物由来の細胞培養物を調製する工程と；
ｄ）工程ｃ）の前記培養物からの細胞を、所定量の工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品とインキュベートする工程と；
ｅ）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓのアクセッション番号ＧＳＥ４０５６６におけるグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品によって制御される遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＧＡＴＡ３、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮＧ、ＩＦＮＧＲ２、ＩＬ２、ＩＬ１３、ＩＬ４、ＩＬ１８、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６Ｒ、ＴＢＸ２１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦ、ＦＯＸＰ３、ＩＬ１０ＲＢ、ＫＬＲＤ１、ＣＤ６９、ＬＴＢ、ＣＤ８３、ＰＲＦ１、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＬＴＡ、ＦＳＣＮ１、ＴＬＲ７、ＣＳＦ２、ＣＣＲ７、ＦＡＳＬＧ、ＩＬ１Ａ、ＣＣＬ５、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＬ１０、ＴＬＲ２、ＣＣＬ４、ＴＬＲ７、ＩＧＨＡ１、ＩＬ２４、ＳＯＣＳ１、ＯＡＳ１、ＪＡＫ１、ＰＴＰＮ２、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩ３５、ＳＴＡＴ２、ＢＣＬ２、ＭＶＤ、ＦＤＰＳ、ＳＱＬＥ、ＮＳＤＨＬ、ＤＨＣＲ２４、Ａｃａｔ２／Ａｃａｔ３、ＭＳＭＯ１、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＮＦＫＢＩＥ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＰＰ３ＣＣ、ＣＤ３Ｄ、ＩＬ２ＲＢ、ＰＴＥＮ、ＣＤ３Ｇ、ＩＣＯＳ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＮＦＡＴ５、ＬＡＴ、ＩＴＫ、Ｈ２−Ｍ２、ＦＡＳＬＧ、ＬＩＦ、ＩＧＨＡ１、ＰＲＫＡＣＢ、ＳＧＫ１、ＭＡＰＫ１１、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＪＵＮ、ＦＫＢＰ５、ＡＤＲＢ２、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１２、ＰＯＵ２Ｆ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＴＧＦＢ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＤＨＣＲ２４、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＬ９からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程とを含み、
それにより、工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する、方法。
［２］
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品のバッチを得る工程と；
ｂ）所定量のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品で哺乳動物を免疫する工程と；
ｃ）免疫後、所定時間に、工程ｂ）の前記哺乳動物由来の細胞培養物を調製する工程と；
ｄ）工程ｃ）の前記培養物からの細胞を、所定量の工程ａ）の前記グラチラマーアセテート薬剤関連物質または医薬品とインキュベートする工程と；
ｅ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される工程ｃ）の細胞の生物学的活性レベルを判定する工程とを含み、
それにより、工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定する、方法。
［３］
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を識別する方法であって、
ｉ）［１］または［２］の方法に従って２つ以上のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を特性決定し、それぞれの前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の特性を得る工程と；
ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の特性を比較する工程とを含み、
それにより、前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を識別する、方法。
［４］
前記哺乳動物がげっ歯動物である、［１］〜［３］の何れか１の方法。
［５］
工程ｃ）の前記培養物が初代培養物である、［１］〜［４］の何れか１の方法。
［６］
工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品である、［１］〜［５］の何れか１の方法。
［７］
工程ａ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品以外のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、［１］〜［５］の何れか１の方法。
［８］
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品である、［１］〜［７］７の何れか１の方法。
［９］
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品以外のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、［１］〜［７］の何れか１の方法。
［１０］
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品が工程ａ）と同一のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、［１］〜［７］の何れか１の方法。
［１１］
工程ｂ）の前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品が工程ａ）のグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品とは異なるグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品である、［１］〜［７］の何れか１の方法。
［１２］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法において、改良が、
ｉ）［１］の方法に従って前記グラチラマーアセテート関連医薬物質を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表８に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定することを含む、工程と；
ｉｉ）Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２  Ｂｃｌ１１ｂ、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ，およびＣｃｌ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；ＧＰＲ８３、ＩＦＮＧおよびＦｏｘｐ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ２およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、マクロファージ遺伝子として表１２で同定された遺伝子および単球遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程；あるいは、遺伝子セットエンリッチメント解析が、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞からなる群から選択される少なくとも１つの��胞型に関連した遺伝子についてダウンレギュレーションを示すか、もしくはアップレギュレーションの欠如を示す場合、または、遺伝子セットエンリッチメント解析が、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてアップレギュレーションを示すか、ダウンレギュレーションの欠如を示す場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１３］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法において、改良が、
ｉ）［１］の方法に従って前記グラチラマーアセテート関連医薬物質を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）ＦｏｘＰ３の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１４］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品を生産する方法において、改良が、
ｉ）［２］の方法に従ってグラチラマーアセテート関連医薬物質を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される工程ｃ）の細胞の生物学的活性レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、およびＦｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して低い場合、または、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して高い場合、医薬品中の含有物として許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１５］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）［１］の方法に従ってグラチラマーアセテート関連医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表８に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定すること；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定することを含む、工程と；
ｉｉ）Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２  Ｂｃｌ１１ｂ、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、およびＣｃｌ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程；ＧＰＲ８３、ＩＦＮＧおよびＦｏｘｐ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ２およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程；ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、マクロファージ遺伝子として表１２で同定された遺伝子および単球遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程；あるいは、遺伝子セットエンリッチメント解析が、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてダウンレギ��レーションを示すか、もしくはアップレギュレーションの欠如を示す場合、または、遺伝子セットエンリッチメント解析が、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてアップレギュレーション示すか、もしくはダウンレギュレーションの欠如を示す場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１６］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）［１］の方法に従ってグラチラマーアセテート関連医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）ＦｏｘＰ３の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１７］
グラチラマーアセテート関連医薬物質を含む医薬品をリリースする方法において、改良が、
ｉ）［２］の方法に従ってグラチラマーアセテート関連医薬品を特性決定する工程であり、
ここで、工程ｅ）は、抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される工程ｃ）の細胞の生物学的活性レベルを判定することを含む、工程と；
ｉｉ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、およびＦｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して低い場合、または、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して高い場合、リリースについて許容できないものとしてグラチラマーアセテート関連医薬品のバッチを処分する工程とを含む、方法。
［１８］
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品をげっ歯動物に投与する工程と；
ｂ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制、Ｆｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択されるげっ歯動物の生物学的活性レベルを判定する工程と；
ｃ）抗原提示細胞への免疫反応、エフェクターリンパ球の分化、Ｔリンパ球の抑制およびＦｏｘｐ３ポジティブ制御性Ｔ細胞の活性化からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して低い場合、または、単核白血球の広がり、Ｔリンパ球の増殖、リンパ球の広がり、ナイーブリンパ球の分化、炎症反応、免疫細胞の接着、細胞運動、細胞の遊走性、細胞の走化性、食細胞の細胞移動、単球の走化性、単球の細胞移動および発熱からなる群から選択される生物学的活性レベルが参考基準と比較して高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程とを含み、
それにより、グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する、方法。
［１９］
グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する方法であって、
ａ）グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品をげっ歯動物に投与する工程と、
ｂ）Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される１つ以上の遺伝子のげっ歯動物における発現レベルを判定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；表１２に示した遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の発現レベルを判定する工程；または、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子について遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程と；
ｃ）Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２  Ｂｃｌ１１ｂ、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４の群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して低い場合、または、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、およびＣｃｌ３の群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準と比較して高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；表８に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；表１０に示した遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが参考基準の発現レベルと実質的に同一でない場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；ＧＰＲ８３、ＩＦＮＧおよびＦｏｘｐ３からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ２およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが低い場合、または、マクロファージ遺伝子として表１２で同定された遺伝子および単球遺伝子として表１２で同定された遺伝子からなる群から選択される遺伝子の発現レベルが高い場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程；あるいは、遺伝子セットエンリッチメント解析が、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてダウンレギュレーションを示すか、もしくはアッ��レギュレーションの欠如を示す場合、または、遺伝子セットエンリッチメント解析が、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についてアップレギュレーションを示すか、もしくはダウンレギュレーションの欠如を示す場合、準最適活性を生じるものとしてグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品を同定する工程とを含み、
それにより、前記グラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の準最適活性を同定する、方法。
［２０］
前記発現レベルが血液で判定される、［１８］〜［１９］の何れか１の方法。
［２１］
前記発現レベルがＰＢＭＣで判定される、［２０］の方法。
［２２］
前記参考基準がグラチラマーアセテート関連医薬物質または医薬品の投与前の発現レベルである、［１８］〜［１９］の何れか１の方法。
［２３］
前記参考基準がグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品の投与後の発現レベルである、［１８］〜［１９］の何れか１の方法。
［２４］
前記げっ歯動物がマウスである、［４］、［１８］または［１９］の方法。
［２５］
前記マウスがメス（ＳＪＬ×ＢＡＬＢ／Ｃ）Ｆ１マウスである、［２４］の方法。
［２６］
前記マウスが約８週齢から約１２週齢である、［２４］または［２５］の方法。
［２７］
前記初代培養物が脾臓細胞の培養物である、［１］または［２］２の方法。
［２８］
前記初代培養物がリンパ節細胞の培養物である、［１］または［２］の方法。
［２９］
前記脾臓細胞の初代培養物が免疫の約３日後に調製される、［２８］の方法。
［３０］
工程ｄ）の前記インキュベーションが約２４時間である、［１］〜［１４］の何れか１の方法。
［３１］
前記グラチラマーアセテート関連医薬物質がグラチラモイドであり、または、前記グラチラマーアセテート関連医薬品がグラチラモイドを含む、［１］〜［３０］の何れか１の方法。
［３２］
前記グラチラマーアセテート関連医薬物質がグラチラマーアセテート医薬物質以外のグラチラモイドであり、または、前記グラチラマーアセテート関連医薬品がグラチラマーアセテート医薬物質以外のグラチラモイドを含む、［１］〜［３０］の何れか１の方法。
［３３］
Ｅｃｍ１、Ｐｒｅｓ１、Ｐｄｌｉｍ４、Ｇｐｒ８３、Ｉｆｎｇ、Ｉｌ２４、ＬＯＣ１０００４６６０８、Ｇｍ５９０、Ｇｐｒ１１４、Ｔｍｉｅ、Ｒａｓｇｒｐ１、Ｍｙｏ６、Ｐｆｋｐ、Ｕｓｐ１８、Ａｒｌ４ｃ、Ａｌｓ２ｃｌ、２８１０４１０Ｐ２２Ｒｉｋ、Ａｒｌ５ａ、Ｇｂｐ２、Ｒａｓｇｒｐ１、Ａｎｋｒｄ３７、Ｔｐｉ１、４９３０５８３Ｈ１４Ｒｉｋ、Ｉｆｉｔ３、ＬＯＣ６６７３７０、Ｋｌｈｄｃ１、Ｃｄ２４７、Ｉｇｆｂｐ４、Ｏａｓ２、Ｂｃｌ１１ｂ、Ｆｓｃｎ１、Ｃｔｓｇ、Ｍｐｏ、Ｐｒｔｎ３、Ｌｙｚｓ、Ｅｍｒ１、Ｃｈｉ３ｌ１、Ａｎｘａ３、Ｈｐ、Ｌｙｚ２、Ｌｙｚ、Ｆｅｒ１ｌ３、Ｓｉｒｐａ、Ｃｄ６３、Ｃｌｅｃ４ｎ、Ｃｌｅｃ４ｄ、ＥＧ４３３０１６、Ｓｔｆａ１、Ｃｈｉ３ｌ３  Ｎｇｐ、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｌｅｃｓｆ９、Ｓａａ３、５０３３４１４Ｋ０４Ｒｉｋ、Ｓｌｃ７ａ１１、Ｓｌｐｉ、Ｃｄ１４、Ｆｐｒ２、Ｆｃｇｒ３、Ｆ１０、Ｇｐｎｍｂ、Ｔｇｆｂｉ、Ｍｍｐ１４、Ｓｌｃ１１ａ１、Ｃ３、Ｇｐｒ８４、Ａｃｔａ２、Ｌｃｎ２、Ｈｍｏｘ１、Ｔｐｓａｂ１、Ｃｃｌ４、Ｉｌ２、Ｉｎｈｂａ、Ｃｘｃｌ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ２、Ｕｐｐ１、Ｇｐｒ１０９ａ、Ｇｐ３８、Ｉｌ１ｂ、Ｃｘｃｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｃｃｌ３、６７２０４１８Ｂ０１Ｒｉｋ、５８３０４９６Ｌ１１Ｒｉｋ、Ｃｄ８ｂ１、Ｆｃｇｒｔ、ＬＯＣ３８５６１５およびＳｃｍｌ４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［３４］
Ｆｏｘｐ３、Ｉｌ２、Ｉｌ１ａ、Ｉｌ１ｂ、Ｃ３、Ｓ１００ａ８、Ｓ１００ａ９、Ｃｘｃｌ２、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ４、Ｃｃｌ３およびＣｄ１４からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］の方法。
［３５］
Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓアクセッション番号ＧＳＥ４０５６６におけるグラチラマーアセテート医薬物質または医薬品によって制御される遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］の方法。
［３６］
ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＧＡＴＡ３、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮＧ、ＩＦＮＧＲ２、ＩＬ２、ＩＬ１３、ＩＬ４、ＩＬ１８、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ６Ｒ、ＴＢＸ２１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦ、ＦＯＸＰ３、ＩＬ１０ＲＢ、ＫＬＲＤ１、ＣＤ６９、ＬＴＢ、ＣＤ８３、ＰＲＦ１、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＬＴＡ、ＦＳＣＮ１、ＴＬＲ７、ＣＳＦ２、ＣＣＲ７、ＦＡＳＬＧ、ＩＬ１Ａ、ＣＣＬ５、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＬ１０、ＴＬＲ２、ＣＣＬ４、ＴＬＲ７、ＩＧＨＡ１、ＩＬ２４、ＳＯＣＳ１、ＯＡＳ１、ＪＡＫ１、ＰＴＰＮ２、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩ３５、ＳＴＡＴ２、ＢＣＬ２、ＭＶＤ、ＦＤＰＳ、ＳＱＬＥ、ＮＳＤＨＬ、ＤＨＣＲ２４、Ａｃａｔ２／Ａｃａｔ３、ＭＳＭＯ１、ＬＳＳ、ＣＹＰ５１Ａ１、ＮＦＫＢＩＥ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＰＰ３ＣＣ、ＣＤ３Ｄ、ＩＬ２ＲＢ、ＰＴＥＮ、ＣＤ３Ｇ、ＩＣＯＳ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＮＦＡＴ５、ＬＡＴ、ＩＴＫ、Ｈ２−Ｍ２、ＦＡＳＬＧ、ＬＩＦ、ＩＧＨＡ１、ＰＲＫＡＣＢ、ＳＧＫ１、ＭＡＰＫ１１、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＪＵＮ、ＦＫＢＰ５、ＡＤＲＢ２、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１２、ＰＯＵ２Ｆ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＣＤＫＮ１Ａ、ＴＧＦＢ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＤＨＣＲ２４、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＬ９からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］の方法。
［３７］
表８に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［３８］
表１０に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［３９］
ＦｏｘＰ３、ＧＰＲ８３、ＣＤ１４、ＴＬＲ２、ＩＦＮＧ、ＣＤ４０およびＩＬ１Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［４０］
表１２に示した遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［４１］
ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞ＣＤ８＋Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ細胞、単球細胞、間質細胞、多重系列前駆体細胞、樹状細胞、繊維芽細胞網状赤血球、繊維芽細胞および顆粒球からなる群から選択される少なくとも１つの細胞型に関連した遺伝子についての遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程を含む、［１］、［１２］、［１５］または［１９］の何れか１の方法。
［４２］
遺伝子セットエンリッチメント解析を判定する工程が、表１１に示したランクリストファイルの１つ以上に存在する遺伝子からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを評価する工程を含む、［４１］の方法。
［４３］
前記参考基準が培養基である、［１２］〜［１７］の何れか１の方法。