【手続補正書】
【提出日】平成29年3月6日(2017.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾジアゼピンＡＤＣおよびベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む混合物からベンゾジアゼピン薬物関連不純物を除去する方法であって、該混合物を、該混合物中で少なくとも１％ｗ／ｖのシクロデキストリン濃度を維持しながら接線流ろ過に供する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記シクロデキストリンが、接線流ろ過の開始時に前記混合物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが、ベンゾジアゼピン薬物関連不純物の実質的な除去の前に前記混合物に添加され、シクロデキストリンが、該混合物中で少なくとも１％ｗ／ｖの濃度でその後維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも２％ｗ／ｖのシクロデキストリン濃度が前記混合物中で維持される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも３％ｗ／ｖの濃度が前記混合物中で維持される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記接線流ろ過が、定容ダイアフィルトレーションである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
接線流ろ過が、ポンプ；入口、ろ液出口、被保持物出口を有するろ過ホルダー；５０Ｋｄまたはそれより小さい孔サイズを有する限外ろ過膜であって、該ろ液出口を通って該ろ過ホルダーから出る前に全てのろ液が該入口に入り該限外ろ過膜を通り抜けるように、該ろ過ホルダーを上流区画と下流区画とに分ける限外ろ過膜；ベンゾジアゼピンＡＤＣおよびベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む前記混合物を保持するためのサンプル貯留槽；および該サンプル貯留槽と流体連通しているバッファー貯留槽を含む装置によって行われ、ここで、該バッファー貯留槽中のバッファーが、少なくとも１％ｗ／ｖのシクロデキストリン、少なくとも２％ｗ／ｖのシクロデキストリン、または少なくとも３％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記バッファーが、ろ液流と同じ速度でろ過容量を置き換え、前記接線流ろ過装置中の容量を一定に維持する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ろ過が不連続ダイアフィルトレーションである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）ベンゾジアゼピンＡＤＣおよびベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む結合体化反応混合物を形成するのに十分な条件下で、抗体をベンゾジアゼピン薬物リンカーと接触させる工程、および（ｉｉ）該結合体化反応混合物をクエンチング剤と接触させて、クエンチされた結合化反応混合物を形成する工程をさらに含み、ここで、該クエンチされた混合物が、接線流ろ過に供される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、クエンチされたベンゾジアゼピン薬物リンカーである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記クエンチされたベンゾジアゼピン薬物リンカーが、７．５０を超えないまたは６．５を超えない疎水性ＳｌｏｇＰ値を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、約１μＭもしくはそれ未満、０．５μＭもしくはそれ未満、０．１μＭもしくはそれ未満、または０．０５μＭもしくはそれ未満のレベルまで低減される、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記シクロデキストリンが、化学修飾されたベータシクロデキストリンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルベータシクロデキストリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、ピロロベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ピロロベンゾジアゼピン２量体が、
【化１０】
2016512540.tif 000001
またはその塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、以下の通り
【化１１】
2016512540.tif 000002
（式中、Ａｂは前記モノクローナル抗体であり、ｐは、前記混合物中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
またはその塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、クエンチされた薬物リンカーであり、クエンチ前の該薬物リンカーが、式
【化１２】
2016512540.tif 000003
を有する、またはその塩である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、インドリノベンゾジアゼピン２量体またはオキサゾリジノベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
製剤中にベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む、ベンゾジアゼピンＡＤＣ製剤であって、ここで、該ベンゾジアゼピンＡＤＣ製剤が、該製剤中に０．１μＭまたはそれ未満のベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む、製剤。
【請求項２３】
ベンゾジアゼピンＡＤＣ、および
３％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖの濃度のシクロデキストリン
を含む、医薬製剤。
【請求項２４】
少なくとも１種のバッファー剤をさらに含み、水溶液であり、該少なくとも１種のバッファー剤の濃度が生理学的に適したｐＨを維持するのに効果的である、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記シクロデキストリンが、５％ｗ／ｖまたは６％ｗ／ｖから、３０％ｗ／ｖまでの濃度で存在する、請求項２３または２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記シクロデキストリンが、６％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
凍結乾燥用保護剤をさらに含む、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の凍結乾燥用保護剤が糖である、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記糖がスクロースである、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記凍結乾燥用保護剤が、４％から８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記凍結乾燥用保護剤が、６％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
６．０から８．０のｐＨを有する、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
６．５から７．５のｐＨを有する、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
７．３のｐＨを有する、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のバッファー剤が、トリス、酢酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩からなる群から選択される、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のバッファー剤が、２０ｍＭまたは５０ｍＭの濃度のトリスである、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、０．５ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２３から３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍｌから、１０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣ濃度が、２ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌである、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣ濃度が、３ｍｇ／ｍｌである、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記シクロデキストリンが、化学修飾されたベータシクロデキストリンである、請求項２３から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルベータシクロデキストリンである、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、ピロロベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、請求項２２から４３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
前記ピロロベンゾジアゼピン２量体が、
【化１３】
2016512540.tif 000004
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、以下の通り
【化１４】
2016512540.tif 000005
（式中、Ａｂは前記モノクローナル抗体であり、ｐは、前記製剤中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、インドリノベンゾジアゼピン２量体またはオキサゾリジノベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、請求項２２から４３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４８】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣの抗体構成成分が、がん細胞の表面に発現された抗原に、あるいはヒトＣＤ１９、ヒトＣＤ３３またはヒトＣＤ７０の細胞外ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項２２から４７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４９】
前記抗体構成成分が、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化２Ｈ１２抗体であるか、または前記抗体構成成分が、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化１Ｆ６抗体である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣの前記抗体構成成分が、ＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項２２から４８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５１】
ＰＢＤ  ＡＤＣの濃度が２ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌであるＰＢＤ  ＡＤＣ、
５％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖの濃度のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、および
４％から８％の濃度の糖、ならびに
少なくとも１種のバッファー剤
を含み、
水溶液であり、該少なくとも１種のバッファー剤の濃度が生理学的に適したｐＨを維持するのに効果的である、医薬製剤。
【請求項５２】
前記ＰＢＤ  ＡＤＣの濃度が３ｍｇ／ｍｌであり、
前記ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの濃度が約６％であり、
前記糖が、６％の濃度のスクロースであり、
前記少なくとも１種のバッファー剤が、２０ｍＭまたは５０ｍＭの濃度のトリスであり、
前記生理学的に適したｐＨが７．０から７．５であるかまたは７．２もしくは７．３である、
請求項５１に記載の製剤。
【請求項５３】
前記ＰＢＤ  ＡＤＣが、式
【化１５】
2016512540.tif 000006
（式中、Ａｂはモノクローナル抗体であり、ｐは、前記製剤中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
を有し、または薬学的に許容可能なその塩である、請求項５１または５２に記載の製剤。
【請求項５４】
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣまたはＰＢＤ  ＡＤＣのベンゾジアゼピン薬物構成成分が、抗体上に存在する組み込み操作されたシステイン残基を介してその抗体構成成分と結合しており、該抗体の鎖間ジスルフィド鎖が実質的にインタクトである、請求項２２から５３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５５】
Ｋａｂａｔに記載されているＥＵインデックスに従ってナンバリングすると、前記システイン残基がＩｇＧ１重鎖の２３９位にある、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
前記抗体構成成分が、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化２Ｈ１２抗体であるか、または前記抗体構成成分が、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化１Ｆ６抗体である、請求項５１から５５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５７】
水溶液である、請求項２４から５６のいずれか一項に記載の製剤を用意する工程、および
水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を形成する工程
を含む、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を調製する方法。
【請求項５８】
請求項２４から５６のいずれか一項に記載の水溶液へ再構成することができる、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤。
【請求項５９】
抗体に付いたベンゾジアゼピン薬物リンカーの化学的分解および断片化を防止する方法であって、少なくとも６％ｗ／ｖのガンマシクロデキストリンまたは化学修飾されたベータシクロデキストリンを用いて、該抗体に付いたベンゾジアゼピン薬物リンカーを製剤化する工程を含む、方法。
【請求項６０】
前記製剤中に存在するベンゾジアゼピン薬物リンカーの化学的分解の低減によって測定したとき、２％ｗ／ｖまたはそれ未満のシクロデキストリンを有するベンゾジアゼピン薬物リンカーと比較して、改善された安定性を有する、請求項２２から５６のいずれか一項に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本明細書において、ＡＤＣの濃度が約２ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌであるＰＢＤ  ＡＤＣ；約５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの濃度のヒドロキシプロピルシクロデキストリン；約４％から約８％の濃度の糖；および少なくとも１種のバッファー剤を含み、水溶液であり、少なくとも１種のバッファー剤の濃度が生理学的に適したｐＨ（例えば、約６から約８、より好ましくは、約７から約８、または約７から約７．５）を維持するのに効果的である、医薬製剤を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、本明細書において、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を調製する方法も提供する。本方法は、本明細書に記載された水性製剤を用意する工程、および水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を形成する工程を含み得る。本明細書において、そのようにして調製された安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤もまた提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ベンゾジアゼピンＡＤＣおよびベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む混合物からベンゾジアゼピン薬物関連不純物を除去する方法であって、ベンゾジアゼピンＡＤＣおよびベンゾジアゼピン薬物関連不純物を含む混合物を、該混合物中で少なくとも約１％ｗ／ｖのシクロデキストリン濃度を維持しながら接線流ろ過に供する工程を含む、方法。
（項目２）
前記シクロデキストリンが、接線流ろ過の開始時に前記混合物中に存在する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記シクロデキストリンが、ベンゾジアゼピン薬物関連不純物の実質的な除去の前に前記混合物に添加され、シクロデキストリンが、該混合物中で少なくとも約１％ｗ／ｖの濃度でその後維持される、項目１に記載の方法。
（項目４）
少なくとも約２％のシクロデキストリン濃度が前記混合物中で維持される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
少なくとも約３％の濃度が前記混合物中で維持される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記接線流ろ過が、定容ダイアフィルトレーションである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
接線流ろ過装置が、ポンプ；入口、ろ液出口、被保持物出口を有するろ過ホルダー；約５０Ｋｄまたはそれより小さい孔サイズを有する限外ろ過膜であって、該ろ液出口を通って該ろ過ホルダーから出る前に全てのろ液が該入口に入り該限外ろ過膜を通り抜けるように、該ろ過ホルダーを上流区画と下流区画とに分ける限外ろ過膜；結合体化反応混合物を保持するためのサンプル貯留槽；および該サンプル貯留槽と流体連通しているバッファー貯留槽を含み、該バッファー貯留槽中のバッファーが、少なくとも約１％ｗ／ｖのシクロデキストリン、少なくとも約２％ｗ／ｖのシクロデキストリン、または少なくとも約３％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記バッファーが、ろ液流と同じ速度でろ過容量を置き換え、前記接線流ろ過装置中の容量を一定に維持する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ろ過が不連続ダイアフィルトレーションである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
（ｉ）ベンゾジアゼピンＡＤＣを含む結合体化反応混合物を形成するのに十分な条件下で、抗体をベンゾジアゼピン薬物リンカーと接触させる工程、および（ｉｉ）該反応混合物をクエンチング剤と接触させて、クエンチされた結合化反応混合物を形成する工程をさらに含み、接線流ろ過に供される前記混合物が、クエンチされた結合体化反応混合物である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、クエンチされたベンゾジアゼピン薬物リンカーである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記クエンチされたベンゾジアゼピン薬物リンカーが、７．５０を超えないまたは６．５を超えないＳｌｏｇＰ値を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、約１μＭもしくはそれ未満、０．５μＭもしくはそれ未満、０．１μＭもしくはそれ未満、または０．０５μＭもしくはそれ未満のレベルまで低減される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記シクロデキストリンが、化学修飾されたベータシクロデキストリンである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルベータシクロデキストリンである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、ピロロベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ピロロベンゾジアゼピン２量体が、
【化１０】
2016512540.tif 000007
またはその塩である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、以下の通り
【化１１】
2016512540.tif 000008
（式中、Ａｂはモノクローナル抗体であり、ｐは、前記混合物中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
またはその塩である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ベンゾジアゼピン薬物関連不純物が、クエンチされた薬物リンカーであり、クエンチ前の該薬物リンカーが、式
【化１２】
2016512540.tif 000009
を有する、またはその塩である、項目１８または１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、インドリノベンゾジアゼピン２量体またはオキサゾリジノベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記項目のいずれか一項に記載の方法を使用して精製された混合物。
（項目２３）
製剤中にベンゾジアゼピン薬物関連不純物を０．１μＭまたはそれ未満含む、ベンゾジアゼピンＡＤＣ製剤。
（項目２４）
ベンゾジアゼピンＡＤＣ、および
約３％ｗ／ｖから約３０％ｗ／ｖの濃度のシクロデキストリン
を含む、医薬製剤。
（項目２５）
少なくとも１種のバッファー剤をさらに含み、水溶液であり、該少なくとも１種のバッファー剤の濃度が生理学的に適したｐＨを維持するのに効果的である、項目２４に記載の医薬製剤。
（項目２６）
前記シクロデキストリンが、約５％ｗ／ｖまたは約６％ｗ／ｖから、約３０％ｗ／ｖまでの濃度で存在する、項目２４または２５に記載の医薬製剤。
（項目２７）
前記シクロデキストリンが、約６％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの濃度で存在する、項目２６に記載の医薬製剤。
（項目２８）
凍結乾燥用保護剤をさらに含む、項目２４から２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２９）
前記少なくとも１種の凍結乾燥用保護剤が糖である、項目２８に記載の医薬製剤。
（項目３０）
前記糖がスクロースである、項目２９に記載の医薬製剤。
（項目３１）
前記凍結乾燥用保護剤が、約４％から約８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、項目２８から３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３２）
前記凍結乾燥用保護剤が、約６％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３３）
約６．０から約８．０のｐＨを有する、項目２４から３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３４）
６．５から７．５のｐＨを有する、項目３３に記載の製剤。
（項目３５）
約７．３のｐＨを有する、項目３４に記載の製剤。
（項目３６）
前記少なくとも１種のバッファー剤が、トリス、酢酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩からなる群から選択される、項目２５から３５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目３７）
前記少なくとも１種のバッファー剤が、約２０ｍＭの濃度のトリスである、項目３６に記載の製剤。
（項目３８）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、約０．５ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目２４から３７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目３９）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、約０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍｌから、約１０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する、項目３８に記載の製剤。
（項目４０）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣ濃度が、約２ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌである、項目３９に記載の製剤。
（項目４１）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣ濃度が、約３ｍｇ／ｍｌである、項目４０に記載の製剤。
（項目４２）
前記シクロデキストリンが、化学修飾されたベータシクロデキストリンである、項目２３から４１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４３）
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルベータシクロデキストリンである、項目４２に記載の製剤。
（項目４４）
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、項目４２に記載の製剤。
（項目４５）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、ピロロベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、項目２３から４４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４６）
前記ピロロベンゾジアゼピン２量体が、
【化１３】
2016512540.tif 000010
または薬学的に許容可能なその塩である、項目４５に記載の製剤。
（項目４７）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、以下の通り
【化１４】
2016512540.tif 000011
（式中、Ａｂはモノクローナル抗体であり、ｐは、前記製剤中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
または薬学的に許容可能なその塩である、項目４６に記載の製剤。
（項目４８）
前記ベンゾジアゼピンＡＤＣが、インドリノベンゾジアゼピン２量体またはオキサゾリジノベンゾジアゼピン２量体と結合体化したモノクローナル抗体である、項目２３から４４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４９）
前記ＡＤＣの抗体構成成分が、ヒトＣＤ３３またはヒトＣＤ７０の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である、項目２３から４８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５０）
前記抗体がｈ２Ｈ１２またはｈ１Ｆ６抗体である、項目４９に記載の製剤。
（項目５１）
前記ヒト化２Ｈ１２抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有し、前記ヒト化１Ｆ６抗体が、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有する、項目５０に記載の製剤。
（項目５２）
前記ＡＤＣの前記抗体構成成分が、ＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む、項目２３から５１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５３）
ＡＤＣの濃度が約２ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｏｌであるＰＢＤ  ＡＤＣ、
約５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの濃度のヒドロキシプロピルシクロデキストリン、および
約４％から約８％の濃度の糖、ならびに
少なくとも１種のバッファー剤
を含み、
水溶液であり、該少なくとも１種のバッファー剤の濃度が生理学的に適したｐＨを維持するのに効果的である、医薬製剤。
（項目５４）
抗体−薬物結合体の濃度が約３ｍｇ／ｍｌであり、
ＨＰβＣＤの濃度が約６％であり、
前記糖が、約６％の濃度のスクロースであり、
前記少なくとも１種のバッファー剤が、約２０ｍＭの濃度のトリスであり、
ｐＨが約７．０から約７．５（好ましくは７．２または７．３）である、
項目５３に記載の製剤。
（項目５５）
前記ＡＤＣが、式
【化１５】
2016512540.tif 000012
（式中、Ａｂはモノクローナル抗体であり、ｐは、前記製剤中の抗体当たりの薬物リンカー分子の平均数を表し、約２である）
を有し、または薬学的に許容可能なその塩である、項目５３または５４に記載の製剤。
（項目５６）
前記ＡＤＣのベンゾジアゼピン薬物構成成分が、抗体上に存在する組み込み操作されたシステイン残基を介して該抗体と結合しており、該抗体の鎖間ジスルフィド鎖が実質的にインタクトである、項目２３から５５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５７）
Ｋａｂａｔに記載されているＥＵインデックスに従ってナンバリングすると、前記システイン残基がＩｇＧ１重鎖の２３９位にある、項目５６に記載の製剤。
（項目５８）
前記抗体がｈ２Ｈ１２またはｈ１Ｆ６抗体である、項目５３から５７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５９）
前記ヒト化２Ｈ１２抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有し、前記ヒト化１Ｆ６抗体が、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖配列を有する、項目５８に記載の製剤。
（項目６０）
項目２５から５９のいずれか一項に記載の製剤を用意する工程、および
水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を形成する工程
を含む、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤を調製する方法。
（項目６１）
項目６０に記載の方法によって調製された、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤。
（項目６２）
項目２５から５９のいずれか一項に記載の水性製剤へ再構成することができる、安定化された凍結乾燥抗体−薬物結合体製剤。
（項目６３）
抗体に付いたベンゾジアゼピン薬物リンカーの化学的分解および断片化を防止する方法であって、少なくとも約６％ｗ／ｖのガンマシクロデキストリンまたは化学修飾されたベータシクロデキストリンを用いて、該抗体に付いたベンゾジアゼピン薬物リンカーを製剤化する工程を含む、方法。
（項目６４）
前記製剤中に存在するベンゾジアゼピン薬物リンカーの化学的分解の低減によって測定したとき、２％ｗ／ｖまたはそれ未満のシクロデキストリンを有するベンゾジアゼピン薬物リンカーと比較して、改善された安定性を有する、項目２３から５９のいずれか一項に記載の製剤。