【手続補正書】
【提出日】平成29年3月30日(2017.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
図17Bは、VV-CPG2によるGDEPT後の動物生存が、50日後に、対照動物の約40%の死亡率と比較して、100%の生存（上のライン）をもたらすことを示す。
配列表
配列番号1 - CPG2* DNA配列：
2016523078.tif 000001
配列番号2 - CPG2* アミノ酸配列：
2016523078.tif 000002
配列番号3 - pSC65.luc.lacZ：
2016523078.tif 000003
2016523078.tif 000004
2016523078.tif 000005
2016523078.tif 000006
参考文献
本明細書に引用された、または本出願に提出された、あらゆる出版物および特許出願は、特許開示陳述書の一部として提出された参考文献を含めて、その全体を参考として含めるものとする。
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本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  被験体において腫瘍の治療法に使用するためのワクシニアウイルスであって、
このワクシニアウイルスは、細胞内でグルタミン酸カルボキシペプチダーゼを発現する能力を有し、
該方法は、プロドラッグの被験体への投与を含んでおり、該プロドラッグはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼによって活性型へと変換されうる、
前記ワクシニアウイルス。
(2)  ワクシニアウイルスが、腫瘍選択性を高めるように遺伝子改変されている、(1)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(3)  ワクシニアウイルスが、1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子を有する、(1)または(2)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(4)  1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子にワクシニアチミジンキナーゼ（vTK）を含める、(3)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(5)  不活化されたvTK遺伝子がCPG2発現カセットインサートを含有する、(4)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(6)  不活化されたvTK遺伝子がルシフェラーゼ発現カセットインサートを含有する、(4)または(5)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(7)  1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子にワクシニア増殖因子（VGF）を含める、(3)〜(6)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(8)  腫瘍が固形腫瘍である、(1)〜(7)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(9)  腫瘍が、頭頸部がん、結腸直腸がん、肺がん、黒色腫、乳がん、頸がん、中枢神経系（CNS）のがん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、脳腫瘍、または前立腺がんから選択される、(1)〜(8)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(10)  腫瘍が、頭頸部がん、結腸直腸がん、肺がん、黒色腫、または乳がんから選択される、(9)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(11)  方法が、静脈内または腫瘍内注入によるワクシニアウイルス投与を含む、(1)〜(10)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(12)  方法が、被験体への放射線治療の実施を含む、(1)〜(11)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(13)  方法が、追加の抗がん剤の投与を含む、(1)〜(12)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(14)  追加の抗がん剤がChk1阻害剤である、(13)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(15)  腫瘍体積がプロドラッグ投与後に減少する、(1)〜(14)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(16)  グルタミン酸カルボキシペプチダーゼがCPG2であるか、またはその変異体、バリアント、もしくはホモログである、(1)〜(15)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(17)  CPG2が、配列番号2に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、(16)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(18)  プロドラッグが、グルタミン酸基またはグルタミン酸アナログ基を含有しており、そのグルタミン酸基もしくはグルタミン酸アナログ基は、Nを介してリンカーに結合し、このリンカーが細胞毒性薬に結合している、(1)〜(17)のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(19)  リンカーが、カルボニル、カルバミン酸、尿素から選択される官能基を含有する、(18)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(20)  細胞毒性薬が、ナイトロジェンマスタード、またはナイトロジェンマスタードアナログを含んでなる、(18)または(19)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(21)  プロドラッグが、N-(4-[ビス(2-ヨードエチル)アミノ]フェノキシカルボニル)-L-グルタミン酸、またはその塩である、(20)に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
(22)  細胞内でグルタミン酸カルボキシペプチダーゼを発現することができる、ワクシニアウイルス。
(23)  グルタミン酸カルボキシペプチダーゼが、CPG2、またはその変異体、バリアント、もしくはホモログである、(22)に記載のワクシニアウイルス。
(24)  グルタミン酸カルボキシペプチダーゼが、配列番号2に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、配列番号23に記載のワクシニアウイルス。
(25)  ワクシニアウイルスが、ワクシニアウイルスビルレンス遺伝子内にCPG2発現カセットインサートを含有する、(23)または(24)に記載のワクシニアウイルス。
(26)  ワクシニアウイルスビルレンス遺伝子がワクシニアチミジンキナーゼ（vTK）である、(25)に記載のワクシニアウイルス。
(27)  遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法のための2成分系であって、(a） (22)〜(26)のいずれか1つに記載のワクシニアウイルス、および（b）グルタミン酸カルボキシペプチダーゼにより活性型薬物に変換できるプロドラッグ、を含んでなる、前記2成分系。
(28)  プロドラッグが、グルタミン酸基またはグルタミン酸アナログ基を含有しており、そのグルタミン酸基もしくはグルタミン酸アナログ基は、Nを介してリンカーに結合し、このリンカーが細胞毒性薬に結合している、(27)に記載の2成分系。
(29)  リンカーが、カルボニル、カルバミン酸、尿素、および同等物から選択される官能基を含有する、(28)に記載の2成分系。
(30)  細胞毒性薬が、ナイトロジェンマスタード、またはナイトロジェンマスタードアナログを含んでなる、(28)または(29)に記載の2成分系。
(31)  プロドラッグが、N-(4-[ビス(2-ヨードエチル)アミノ]フェノキシカルボニル)-L-グルタミン酸、またはその塩である、(30)に記載の2成分系。
(32)  腫瘍細胞を死滅させる方法であって、その方法が、(22)〜(26)のいずれか1つに記載のワクシニアウイルス、およびグルタミン酸カルボキシペプチダーゼにより活性型に変換可能なプロドラッグを用いて、腫瘍細胞を処理することを含む、前記方法。
(33)  プロドラッグが、グルタミン酸基またはグルタミン酸アナログ基を含有しており、そのグルタミン酸基もしくはグルタミン酸アナログ基は、Nを介してリンカーに結合し、このリンカーが細胞毒性薬に結合している、(32)に記載の腫瘍細胞を死滅させる方法。
(34)  リンカーが、カルボニル、カルバミン酸、尿素、および同等物から選択される官能基を含有する、(33)に記載の腫瘍細胞を死滅させる方法。
(35)  細胞毒性薬が、ナイトロジェンマスタード、またはナイトロジェンマスタードアナログを含んでなる、(33)または(34)に記載の腫瘍細胞を死滅させる方法。
(36)  プロドラッグが、N-(4-[ビス(2-ヨードエチル)アミノ]フェノキシカルボニル)-L-グルタミン酸、またはその塩である、(35)に記載の腫瘍細胞を死滅させる方法。
(37)  治療を必要とする患者において腫瘍を治療する方法であって、その方法が、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼを細胞内で発現する能力を有するワクシニアウイルス、およびグルタミン酸カルボキシペプチダーゼにより活性型に変換可能なプロドラッグを、患者に投与することを含む、前記方法。
(38)  ワクシニアウイルスが、腫瘍選択性を高めるように遺伝子改変されている、(37)に記載の方法。
(39)  ワクシニアウイルスが、1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子を有する、(37)または(38)に記載の方法。
(40)  1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子にワクシニアチミジンキナーゼ（vTK）を含める、(39)に記載の方法。
(41)  不活化されたvTK遺伝子がCPG2発現カセットインサートを含有する、(40)に記載の方法。
(42)  不活化されたvTK遺伝子がルシフェラーゼ発現カセットインサートを含有する、(40)または(41)に記載の方法。
(43)  1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子にワクシニア増殖因子（VGF）を含める、(39)〜(42)のいずれか1つに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において腫瘍の治療法に使用するためのワクシニアウイルスであって、
このワクシニアウイルスは、細胞内でグルタミン酸カルボキシペプチダーゼを発現する能力を有し、
該方法は、プロドラッグの被験体への投与を含んでおり、該プロドラッグはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼによって活性型へと変換されうる、
前記ワクシニアウイルス。
【請求項２】
ワクシニアウイルスが、腫瘍選択性を高めるように遺伝子改変されており、場合により、該ワクシニアウイルスが1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子を有し、さらに場合により、該1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子がワクシニアチミジンキナーゼ（vTK）であり、なおさらに場合により、該不活化されたvTK遺伝子がCPG2発現カセットインサートおよび/またはルシフェラーゼ発現カセットインサートを含有する、請求項1に記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項３】
ワクシニアウイルスが、ワクシニア増殖因子（VGF）を含む1つもしくは複数の不活化されたビルレンス遺伝子を有する、請求項2に記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項４】
腫瘍が固形腫瘍であり、場合により、該腫瘍が、頭頸部がん、結腸直腸がん、肺がん、黒色腫、乳がん、頸がん、中枢神経系（CNS）のがん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、脳腫瘍、または前立腺がんから選択され、さらに場合により、該腫瘍が、頭頸部がん、結腸直腸がん、肺がん、黒色腫、または乳がんから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項５】
方法が、静脈内または腫瘍内注入によるワクシニアウイルス投与を含む、請求項1〜4のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項６】
方法が、被験体への放射線治療の実施を含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項７】
方法が、追加の抗がん剤の投与を含み、場合により、該追加の抗がん剤がChk1阻害剤である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項８】
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼがCPG2であるか、またはその変異体、バリアント、もしくはホモログであり、場合により、該CPG2が、配列番号2に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス。
【請求項９】
細胞内でグルタミン酸カルボキシペプチダーゼを発現することが可能であり、該グルタミン酸カルボキシペプチダーゼが、配列番号2に対して少なくとも80%の同一性を有するCPG2であり、場合により、ワクシニアウイルスが、ワクシニアウイルスビルレンス遺伝子内にCPG2発現カセットインサートを含有し、さらに場合により、該ワクシニアウイルスビルレンス遺伝子がワクシニアチミジンキナーゼ（vTK）である、ワクシニアウイルス。
【請求項１０】
遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法のための2成分系であって、(a）請求項9に記載のワクシニアウイルス、および（b）グルタミン酸カルボキシペプチダーゼにより活性型薬物に変換できるプロドラッグ、を含んでなる、前記2成分系。
【請求項１１】
腫瘍細胞を死滅させる方法であって、その方法が、請求項9に記載のワクシニアウイルス、およびグルタミン酸カルボキシペプチダーゼにより活性型に変換可能なプロドラッグを用いて、腫瘍細胞を処理することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか1つに記載の治療法に使用するためのワクシニアウイルス、請求項9に記載のワクシニアウイルス、請求項10に記載の2成分系、または、請求項11に記載の腫瘍細胞を死滅させる方法であって、プロドラッグが、グルタミン酸基またはグルタミン酸アナログ基を含有しており、そのグルタミン酸基もしくはグルタミン酸アナログ基は、Nを介してリンカーに結合し、このリンカーが細胞毒性薬に結合している、前記方法。
【請求項１３】
請求項12に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス、ワクシニアウイルス、2成分系、または、腫瘍細胞を死滅させる方法であって、リンカーが、カルボニル、カルバミン酸、尿素、および同等物から選択される官能基を含有する、前記方法。
【請求項１４】
請求項12または13に記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス、ワクシニアウイルス、2成分系、または、腫瘍細胞を死滅させる方法であって、細胞毒性薬が、ナイトロジェンマスタード、またはナイトロジェンマスタードアナログを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
請求項12〜14のいずれか1つに記載の、治療法に使用するためのワクシニアウイルス、ワクシニアウイルス、2成分系、または、腫瘍細胞を死滅させる方法であって、プロドラッグが、N-(4-[ビス(2-ヨードエチル)アミノ]フェノキシカルボニル)-L-グルタミン酸、またはその塩である、前記方法。