【手続補正書】
【提出日】平成29年8月8日(2017.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを調製する方法であって、
【化１８】
2016528296.tif 000001
式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2016528296.tif 000002
ここでＸはハロゲンである
【化２０】
2016528296.tif 000003
を式（ＩＩＩ）の化合物
ここで、Ｒはアミノ保護基である、
と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化２１】
2016528296.tif 000004
を提供するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸはＣｌ又はＢｒである、請求項２の方法。
【請求項４】
ＸはＣｌである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応は有機溶媒中で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒は、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリルから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルコールは、２−メチル−２−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−プロパノール及び２−プロパノールから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルコールは、２−メチル−２−ブタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応は、Ｎ−メチモルホリン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムから成る群から選択される塩基を用いて行われる、請求項１〜８のいずれか一つの方法。
【請求項１０】
塩基はＮ−メチルモルホリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アミノ保護基は、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル及びアセチルから成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物
【化２２】
2016528296.tif 000005
Ｒはアミノ保護基である、
をニトロ還元に供して、式（Ｖ）の化合物
【化２３】
2016528296.tif 000006
を得るステップをさらに含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ニトロ還元のステップは、還元剤として水素、硫化物又はボランを用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ニトロ還元のステップは、白金又はラネーニッケル触媒を用いて行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
触媒は、バナジウム、鉄及び銅から成る群から選択される修飾剤と組み合わせて使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ニトロ還元ステップは、Ｎ−メチモルホリン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）から成る群から選択される塩基で実施される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ニトロ還元ステップは、２−メチル−２−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチルテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランから選択される溶媒中で実施される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｖ）の化合物を
【化２４】
2016528296.tif 000007
式（ＶＩ）の化合物
【化２５】
2016528296.tif 000008
と反応させ、ここで、Ｒ１は、塩素、フッ素、臭素及びＯＲ２から成る群から選択され、ここで、Ｒ２はシクロプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、エチルカルボニル、メチルカルボニル、２−ピリジル、及びＮ−スクシンイミダール等から成る群から選択され、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含む、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【化２６】
2016528296.tif 000009
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）の化合物中の保護基Ｒを除去するステップをさらに含み、
【化２７】
2016528296.tif 000010
式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る請求項１８に記載の方法。
【化２８】
2016528296.tif 000011
【請求項２０】
アミノ保護基Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アミノ保護基Ｒの除去は、硫酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いて酸性条件下で行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの硫酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）からなる群から選択される塩基で処理するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化２９】
2016528296.tif 000012
ここでＸはＢｒである化合物、またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の態様は、式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１】
2016528296.tif 000013
及びその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、ＣＨＫ１阻害剤として使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを調製する方法であって、
【化１８】
2016528296.tif 000014
式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2016528296.tif 000015
ここでＸはハロゲンである
【化２０】
2016528296.tif 000016
を式（ＩＩＩ）の化合物
ここで、Ｒはアミノ保護基である、
と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化２１】
2016528296.tif 000017
を提供するステップを含む、前記方法。
（項目２）
Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒである、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＸはＣｌ又はＢｒである、項目２の方法。
（項目４）
ＸはＣｌである、項目３に記載の方法。
（項目５）
反応は有機溶媒中で行われる、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
有機溶媒は、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリルから成る群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
アルコールは、２−メチル−２−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−プロパノール及び２−プロパノールから成る群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
アルコールは、２−メチル−２−ブタノールである、項目７に記載の方法。
（項目９）
反応は、Ｎ−メチモルホリン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムから成る群から選択される塩基を用いて行われる、項目１〜８のいずれか一つの方法。
（項目１０）
塩基はＮ−メチルモルホリンである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
アミノ保護基は、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル及びアセチルから成る群から選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
式（ＩＶ）の化合物
【化２２】
2016528296.tif 000018
Ｒはアミノ保護基である、
をニトロ還元に供して、式（Ｖ）の化合物
【化２３】
2016528296.tif 000019
を得るステップをさらに含む項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
ニトロ還元のステップは、還元剤として水素、硫化物又はボランを用いて行われる、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ニトロ還元のステップは、白金又はラネーニッケル触媒を用いて行われる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
触媒は、バナジウム、鉄及び銅から成る群から選択される修飾剤と組み合わせて使用される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ニトロ還元ステップは、Ｎ−メチモルホリン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）から成る群から選択される塩基で実施される、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
ニトロ還元ステップは、２−メチル−２−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチルテトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランから選択される溶媒中で実施される、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
式（Ｖ）の化合物を
【化２４】
2016528296.tif 000020
式（ＶＩ）の化合物
【化２５】
2016528296.tif 000021
と反応させ、ここで、Ｒ１は、塩素、フッ素、臭素及びＯＲ２から成る群から選択され、ここで、Ｒ２はシクロプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、エチルカルボニル、メチルカルボニル、２−ピリジル、及びＮ−スクシンイミダール等から成る群から選択され、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含む、項目１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【化２６】
2016528296.tif 000022
（項目１９）
式（ＶＩＩ）の化合物中の保護基Ｒを除去するステップをさらに含み、
【化２７】
2016528296.tif 000023
式（Ｉ）の（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−（アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得る項目１８に記載の方法。
【化２８】
2016528296.tif 000024
（項目２０）
アミノ保護基Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である項目１９に記載の方法。
（項目２１）
アミノ保護基Ｒの除去は、硫酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いて酸性条件下で行われる、項目２０に記載の方法。遊離塩基形態は、塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はリン酸カリウム等の無機塩基と反応させることによって、又はピペリジン、ピロリジン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）等の有機塩基と反応させることによって得ることができる。一実施形態では、塩基はピペラジンである。