【手続補正書】
【提出日】平成29年8月21日(2017.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴβＲＩＩの細胞外ドメイン由来の第１のアミノ酸配列と異種アミノ酸配列とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチドであって、前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２３位〜６０位のいずれかにおいて始まり配列番号６の１７８位〜１８４位のいずれかにおいて終わる配列に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列からなり、ここで、前記融合ポリペプチドは、配列番号６のアミノ酸１〜２２および１８５〜５９２に対応するアミノ酸を含まず、トランスフォーミング増殖因子β１またはトランスフォーミング増殖因子β３に結合する、ＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項２】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなる、請求項１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項３】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなる、請求項１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項４】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなる、請求項１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項５】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなる、請求項１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項６】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号１３に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項７】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号１３のアミノ酸配列からなる、請求項６に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項８】
前記異種部分が、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、取り込み／投与、組織局在もしくは分布、タンパク質複合体の形成、および／または精製のうちの１または複数を増強する１または複数のポリペプチド部分を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項９】
前記異種部分が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンから選択されるポリペプチド部分を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１０】
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、リンカーによって前記ＴβＲＩＩポリペプチドに接続されている、請求項９に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸、および有機誘導体化剤にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される１または複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドがグリコシル化されている、請求項１１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１３】
前記異種アミノ酸配列が、配列番号２１の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１４】
前記異種アミノ酸配列が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１５】
前記異種アミノ酸配列が、リンカーによって前記ＴβＲＩＩポリペプチドに接続されている、請求項１３または１４に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１６】
トランスフォーミング増殖因子β１およびトランスフォーミング増殖因子β３に結合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
【請求項１７】
ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドの発現に特徴的なグリコシル化パターンを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の２つのポリペプチドを含むホモダイマー。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドのコード配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項１９に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは請求項２０に記載の組換えポリヌクレオチドで形質転換された細胞。
【請求項２２】
哺乳動物細胞である、請求項２１に記載の細胞。
【請求項２３】
ＣＨＯ細胞またはヒト細胞である、請求項２２に記載の細胞。
【請求項２４】
請求項１から１７のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項１８に記載のホモダイマーと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬調製物。
【請求項２５】
それを必要とする患者において、ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーに対する細胞の応答をモジュレートすることにおける使用のための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１８に記載のホモダイマーを含む、組成物。
【請求項２６】
それを必要とする患者において、ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態を処置することにおける使用のための組成物であって、有効量の請求項１から１７のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項１８に記載のホモダイマーを含む、組成物。
【請求項２７】
前記ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ３またはＧＤＦ１５である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、がんである、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記がんが、胃がん、腸管がん、皮膚がん、乳房がん、黒色腫、骨がんおよび甲状腺がんから選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または状態が、線維性または硬化性の疾患または障害である、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記線維性または硬化性の疾患または障害が、強皮症、アテローム動脈硬化症、肝臓線維症、びまん性全身性硬化症、糸球体腎炎、神経瘢痕、皮膚瘢痕、放射線誘発線維症、肝線維症および骨髄線維症から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患または状態が心臓疾患である、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、家族性胸部大動脈瘤症候群、動脈蛇行症候群、子癇前症、アテローム動脈硬化症、再狭窄および肥大型心筋症／うっ血性心不全から選択される、請求項２６または２７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
主題の具体的な実施形態が議論されてきたが、上記明細書は、例示的であって限定的ではない。多くのバリエーションが、本明細書および以下の特許請求の範囲の再検討により、当業者に明らかとなる。本発明の全範囲は、等価物のそれらの全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、かかるバリエーションと共に明細書を参照することによって、決定されるべきである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ＴβＲＩＩの細胞外ドメイン由来の第１のアミノ酸配列と異種アミノ酸配列とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチドであって、前記第１のアミノ酸配列が、
ａ）配列番号５の２３位〜３５位のいずれかにおいて始まり配列番号５の１５３位〜１５９位のいずれかにおいて終わる配列、または
ｂ）配列番号６の２３位〜６０位のいずれかにおいて始まり配列番号６の１７８位〜１８４位のいずれかにおいて終わる配列
に対して少なくとも８０％同一なアミノ酸配列からなるＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の２３位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目３）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の２９位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目４）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の３５位において始まり配列番号５の１５９位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目５）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の２３位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目６）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の２９位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目７）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号５の３５位において始まり配列番号５の１５３位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目８）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目９）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１８４位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１０）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２３位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１１）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号６の２９位において始まり配列番号６の１７８位において終わる配列からなる、項目１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１２）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号４７の３６位に対応する位置におけるＤおよび／または配列番号４７の７６位に対応する位置におけるＫを有する配列からなる、項目１から１１のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１３）
配列番号７もしくは配列番号１３の配列に対して少なくとも８０％同一な第１のアミノ酸配列またはその活性断片と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチドであって、前記第１のアミノ酸配列が、配列番号４７の３６位に対応する位置におけるＤおよび／または配列番号４７の７６位に対応する位置におけるＫを有する、ＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１４）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号７のアミノ酸１〜１２に対応する１〜１２アミノ酸または配列番号１３のアミノ酸１〜３７に対応する１〜３７アミノ酸のＮ末端トランケーションを含む、項目１３に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１５）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号７または配列番号１３のアミノ酸１〜６に対応する６アミノ酸のＮ末端トランケーションを含む、項目１３または１４に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１６）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号７のアミノ酸１〜１２に対応する１２アミノ酸または配列番号１３のアミノ酸１〜３７に対応する３７アミノ酸のＮ末端トランケーションを含む、項目１３または１４に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１７）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号７のアミノ酸１３７〜１３２または配列番号１３のアミノ酸１６２〜１５７に対応する１〜６アミノ酸のＣ末端トランケーションを含む、項目１３から１６のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１８）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号７のアミノ酸１３２〜１３７または配列番号１３のアミノ酸１５７〜１６２に対応する６アミノ酸のＣ末端トランケーションを含む、項目１３から１７のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目１９）
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号４７の１１７位と１１８位に対応する残基の間に、配列番号１８に対応する挿入を含む、項目１から１８のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２０）
前記異種部分が、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、取り込み／投与、組織局在もしくは分布、タンパク質複合体の形成、および／または精製のうちの１または複数を増強する１または複数のポリペプチド部分を含む、項目１から１９のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２１）
前記異種部分が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンから選択されるポリペプチド部分を含む、項目１から２０のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２２）
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、リンカーによって前記ＴβＲＩＩポリペプチドに接続されている、項目２１に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２３）
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸、および有機誘導体化剤にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される１または複数の修飾されたアミノ酸残基を含む、項目１から２２のいずれか一項に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２４）
前記ポリペプチドがグリコシル化されている、項目２３に記載のＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２５）
配列番号７〜１７および４７〜４９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩの細胞外ドメインの一部分からなる第１のアミノ酸配列と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２６）
配列番号７〜１７および４７〜４９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩの細胞外ドメインの一部分からなる第１のアミノ酸配列と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２７）
配列番号７〜１７および４７〜４９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩの細胞外ドメインの一部分からなる第１のアミノ酸配列と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２８）
配列番号７〜１７および４７〜４９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩの細胞外ドメインの一部分からなる第１のアミノ酸配列と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目２９）
配列番号７〜１７および４７〜４９から選択されるアミノ酸配列であるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩの細胞外ドメインの一部分からなる第１のアミノ酸配列と第２の異種部分とを含むＴβＲＩＩ融合ポリペプチド。
（項目３０）
配列番号２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３１）
配列番号２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３２）
配列番号２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３３）
配列番号２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３４）
配列番号２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３５）
配列番号２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２および４４から選択されるヌクレオチド配列の相補体に対してストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩポリペプチド。
（項目３６）
１×１０−８Ｍ未満の平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＧＤＦ１５に結合する、項目１から３５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３７）
ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドの発現に特徴的なグリコシル化パターンを有する、項目１から３６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目３８）
項目１から３７のいずれかに記載の２つのポリペプチドを含むホモダイマー。
（項目３９）
項目１から３７のいずれか一項に記載のポリペプチドのコード配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
（項目４０）
項目３９に記載のポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
（項目４１）
項目３５に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは項目４０に記載の組換えポリヌクレオチドで形質転換された細胞。
（項目４２）
哺乳動物細胞である、項目４１に記載の細胞。
（項目４３）
ＣＨＯ細胞またはヒト細胞である、項目４２に記載の細胞。
（項目４４）
項目１から３７のいずれかに記載のポリペプチドまたは項目３８に記載のホモダイマーと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬調製物。
（項目４５）
ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーに対する細胞の応答をモジュレートする方法であって、前記細胞を項目１から３７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは項目３８に記載のホモダイマーに曝露するステップを含む方法。
（項目４６）
それを必要とする患者において、ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態を処置する方法であって、有効量の項目１から３７のいずれかに記載のポリペプチドまたは項目３８に記載のホモダイマーを前記患者に投与するステップを含む方法。
（項目４７）
前記ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーが、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ３またはＧＤＦ１５である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記疾患または状態が、がんである、項目４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが、胃がん、腸管がん、皮膚がん、乳房がん、黒色腫、骨がんおよび甲状腺がんから選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記疾患または状態が、線維性または硬化性の疾患または障害である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５１）
前記線維性または硬化性の疾患または障害が、強皮症、アテローム動脈硬化症、肝臓線維症、びまん性全身性硬化症、糸球体腎炎、神経瘢痕、皮膚瘢痕、放射線誘発線維症、肝線維症および骨髄線維症から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記疾患または状態が心臓疾患である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または状態が、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、家族性胸部大動脈瘤症候群、動脈蛇行症候群、子癇前症、アテローム動脈硬化症、再狭窄および肥大型心筋症／うっ血性心不全から選択される、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５４）
ＧＤＦ１５と結合し、ＧＤＦ１５とＴβＲＩＩとの相互作用を遮断する抗体またはその抗原結合性断片。
（項目５５）
タンパク質夾雑物に関して少なくとも９５％純粋である、配列番号１のアミノ酸配列を含むＧＤＦ１５ポリペプチド、またはＴβＲＩＩに結合するその断片。
（項目５６）
タンパク質夾雑物に関して少なくとも９５％純粋である、配列番号１のアミノ酸配列を含むＧＤＦ１５ポリペプチド、または項目１から３７のいずれか一項に記載のポリペプチドと結合するその断片。
（項目５７）
１０−８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）でＴβＲＩＩに結合する、項目５５に記載のＧＤＦ１５ポリペプチド。
（項目５８）
１０−８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）で、項目１から３７のいずれか一項に記載のポリペプチドと結合する、項目５６に記載のＧＤＦ１５ポリペプチド。
（項目５９）
ＣＨＯ細胞における発現によって産生される、項目５５から５８のいずれかに記載のＧＤＦ１５ポリペプチド。
（項目６０）
ＧＤＦ１５を含む試料を項目１から３７のいずれかに記載のポリペプチドと接触させるステップを含む、ＧＤＦ１５を濃縮または精製する方法。
（項目６１）
配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目６２）
配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載のポリペプチド。
（項目６３）
配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載のポリペプチド。
（項目６４）
配列番号５０のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む、項目６１に記載のポリペプチド。
（項目６５）
配列番号５０のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列からなる、項目６１に記載のポリペプチド。
（項目６６）
項目６１から６５のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸。
（項目６７）
配列番号５１の核酸配列を含む核酸。
（項目６８）
項目６７に記載の核酸を哺乳動物細胞において発現させることによって産生されるポリペプチド。
（項目６９）
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）である、項目６８に記載のポリペプチド。