【手続補正書】
【提出日】平成29年6月29日(2017.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の治療用タンパク質を発現する免疫細胞の能力をインビトロで増強する方法であって、免疫細胞を、有効量の有糸分裂促進因子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、および／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤と、前記それぞれの有糸分裂促進因子、ＨＤＡＣ阻害剤および／または前記ＤＮＭＴ阻害剤と接触させなかった前記免疫細胞と比較して、前記治療用タンパク質の発現を増大させるために十分な時間、接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
前記免疫細胞を前記ＨＤＡＣ阻害剤と接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、短鎖脂肪酸、ヒドロキサム酸（ｈｙｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、環状ペプチド、ベンズアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、トリコスタチンＡ、フェニル酪酸ナトリウム、ブフェニール（Ｂｕｐｈｅｎｙｌ）、アンモナプス（Ａｍｍｏｎａｐｓ）、バルプロ酸、デパコート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標））、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＭＧＣＤ−０１０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫細胞を前記ＤＮＭＴ阻害剤と接触させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が、ヌクレオシドアナログ、キノロン、活性部位阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が、５−アザシチジン、デシタビン、ゼブラリン、ＳＧＩ−１１０、ＳＧＩ−１０３６、ＲＧ１０８、コーヒー酸プラム（ｃａｆｆｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｕｒｕｍ）、クロロゲン酸、没食子酸エピガロカテキン、塩酸プロカインアミド、ＭＧ９８、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＮＭＴ阻害剤がリボヌクレオシドアナログまたはデオキシリボヌクレオシドアナログである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記リボヌクレオシドアナログまたはデオキシリボヌクレオチドアナログがデシタビンまたはゼブラリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が５−アザシチジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記５−アザシチジンがＶＩＤＡＺＡ（登録商標）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫細胞がＴ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、またはこれらの混合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫細胞がＴ細胞である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔ細胞がＣＤ４＋  Ｔ細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｔ細胞がＣＤ８＋  Ｔ細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔ細胞がＴｒｅｇ細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記接触が細胞培養物中で行われる、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記接触が、前記免疫細胞と前記ＨＤＡＣ阻害剤および／または前記ＤＮＭＴ阻害剤を含有している薬学的組成物中で行われる、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫細胞が少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤および少なくとも１種のＤＮＭＴ阻害剤と接触させられる、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫細胞中での前記治療用タンパク質の発現が、その配列の少なくとも一部がメチル化されているプロモーターにより制御され、ここでは、前記メチル化により、前記治療用タンパク質の発現の部分的または完全なサイレンシングが生じる、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫細胞中での前記治療用タンパク質の発現が、その配列の少なくとも一部がメチル化されているプロモーター抑制領域により制御され、ここでは、前記メチル化により、前記治療用タンパク質の発現の増強が生じる、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記治療用タンパク質がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＡＲが少なくとも１つの細胞外抗原結合ドメインと少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療用タンパク質がサイトカイン、サイトカイン受容体、またはリガンドトラップである、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記治療用タンパク質が単量体抗体または多量体抗体である、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記治療用タンパク質がαβ  Ｔ細胞受容体または抗原特異的受容体である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記免疫細胞が２種以上の異なる治療用タンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
２種の異なる治療用タンパク質がいずれも受容体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
２種の異なる治療用タンパク質がいずれもＣＡＲである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
２種の異なる治療用タンパク質がいずれも受容体ではない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
２種の異なる治療用タンパク質の一方がＣＡＲであり、２種の異なる治療用タンパク質の一方が抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
２種の異なる治療用タンパク質の一方がＣＡＲであり、２種の異なる治療用タンパク質の一方がαβ  Ｔ細胞受容体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
２種の異なる治療用タンパク質の一方がＣＡＲであり、２種の異なる治療用タンパク質の一方が抗原特異的受容体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記免疫細胞が２種以上のＨＤＡＣ阻害剤と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記免疫細胞が２種以上のＤＮＭＴ阻害剤と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫細胞が２種以上の有糸分裂促進因子と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫細胞がＨＤＡＣ阻害剤およびＤＮＭＴ阻害剤と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫細胞がＨＤＡＣ阻害剤および有糸分裂促進因子と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫細胞がＤＮＭＴ阻害剤および有糸分裂促進因子と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
治療用タンパク質がトランスジェニックタンパク質である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１種の治療用タンパク質であるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の能力を接触によって増強する為の薬剤であって、有効量の有糸分裂促進因子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、および／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を含む、薬剤。
【請求項４２】
ＨＤＡＣ阻害剤を含む、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、短鎖脂肪酸、ヒドロキサム酸（ｈｙｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、環状ペプチド、ベンズアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物である、請求項４２に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、トリコスタチンＡ、フェニル酪酸ナトリウム、ブフェニール（Ｂｕｐｈｅｎｙｌ）、アンモナプス（Ａｍｍｏｎａｐｓ）、バルプロ酸、デパコート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標））、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＭＧＣＤ−０１０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４２に記載の薬剤。
【請求項４５】
ＤＮＭＴ阻害剤を含む、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が、ヌクレオシドアナログ、キノロン、活性部位阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が、５−アザシチジン、デシタビン、ゼブラリン、ＳＧＩ−１１０、ＳＧＩ−１０３６、ＲＧ１０８、コーヒー酸プラム（ｃａｆｆｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｕｒｕｍ）、クロロゲン酸、没食子酸エピガロカテキン、塩酸プロカインアミド、ＭＧ９８、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記ＤＮＭＴ阻害剤がリボヌクレオシドアナログまたはデオキシリボヌクレオシドアナログである、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記リボヌクレオシドアナログまたはデオキシリボヌクレオチドアナログがデシタビンまたはゼブラリンである、請求項４８に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記ＤＮＭＴ阻害剤が５−アザシチジンである、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項５１】
前記５−アザシチジンがＶＩＤＡＺＡ（登録商標）である、請求項５０に記載の薬剤。
【請求項５２】
前記免疫細胞がＴ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、またはこれらの混合物である、請求項４１〜５１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５３】
前記免疫細胞がＴ細胞である、請求項４１〜５２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５４】
前記Ｔ細胞がＣＤ４＋  Ｔ細胞である、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記Ｔ細胞がＣＤ８＋  Ｔ細胞である、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記Ｔ細胞がＴｒｅｇ細胞である、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記接触がインビトロで行われる、請求項４１〜５６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５８】
前記接触が細胞培養物中で行われる、請求項５７に記載の薬剤。
【請求項５９】
前記接触が、前記免疫細胞と前記ＨＤＡＣ阻害剤および／または前記ＤＮＭＴ阻害剤を含有している薬学的組成物中で行われる、請求項５７に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記接触がインビボで行われ、前記免疫細胞が個体の中の細胞である、請求項４１〜５６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６１】
前記ＣＡＲが少なくとも１つの細胞外抗原結合ドメインと少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項４１に記載の薬剤。