【手続補正書】
【提出日】平成29年5月8日(2017.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化４０】
2016522194.tif 000001
（式中、
【化４１】
2016522194.tif 000002
は、単結合を表し、
Ａは、ＣＨ（Ｓ−Ｒ５）であり、Ｒ５は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）、
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が、
【化５６】
2016522194.tif 000003
の構造を有し、Ｘ２が、
【化５７】
2016522194.tif 000004
の構造を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであるが、但し、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３の少なくとも１つはＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているチオール、アシルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５８】
2016522194.tif 000005
の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
【化５９】
2016522194.tif 000006
の構造を有し、
式中、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているチオール、アシルまたはハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、必要に応じて置換されているピラジニルまたは必要に応じて置換されているピリミジニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ同じである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ異なる、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、アシルアミノ置換カルボキシルアルキル、スルホネート置換アルキルまたはアシルアミノ置換アミドである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｓ−Ｒ５が、Ｎ−アセチルシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸またはグルタチオンの誘導体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
エアロゾルの形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
乾燥粉末の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象における肺疾患の治療において使用するための組成物であって、
Ｘ１−Ｌ−Ｘ２
（式中、Ｌは、エノンを含む連結部分であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記肺疾患は、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧または嚢胞性線維症の肺症状である、組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、吸入により前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、直接的な肺送達により投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
対象における肺疾患の治療において使用するための、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象における虚血再灌流状態の治療において使用するための組成物であって、
Ｘ１−Ｌ−Ｘ２
（式中、Ｌは、エノンを含む連結部分であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１８】
対象における虚血再灌流状態の治療において使用するための、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記虚血および再灌流が、前記対象における臓器の移植の結果として生じる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、前記臓器の取り出し前にドナーに投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、ドナーからの取り出し時からレシピエントにおける配置の間に、前記移植臓器に供給されることを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記臓器が肺である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
肺胞マクロファージの貪食作用能を改善する方法であって、前記マクロファージを、有効量の
Ｘ１−Ｌ−Ｘ２
（式中、Ｌは、エノンを含む連結部分であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
【請求項２４】
肺胞マクロファージの貪食作用能を改善するための組成物であって、
Ｘ１−Ｌ−Ｘ２
（式中、Ｌは、エノンを含む連結部分であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記マクロファージが、前記組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
対象における肺疾患の治療のための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
対象における肺疾患の治療のための、請求項３に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息である、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ５が、アシルアミノ置換カルボキシルアルキル、スルホネート置換アルキルまたはアシルアミノ置換アミドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２９】
−Ｓ−Ｒ５が、Ｎ−アセチルシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸またはグルタチオンの誘導体である、請求項４に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
開示する本発明の原理が適用され得る多くの考え得る実施形態を考慮して、示した実施形態は、本発明の単なる好ましい例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
Ｘ１−Ｌ−Ｘ２
（式中、Ｌは、エノンを含む連結部分であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目２）
Ｌが、ジエノンを含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌが、ペンタ−１，４−ジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌが、ペンタ−１，５−チオール−３−オンであり、各チオールが必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１およびＸ２が同じである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ異なる、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ必要に応じて置換されているピラジニルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ必要に応じて置換されているピリミジニルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
親水性チオールと少なくとも２つのＮ−複素環を含むエノンとの付加体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目１０）
【化４０】
2016522194.tif 000007
（式中、
【化４１】
2016522194.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、
【化４２】
2016522194.tif 000009
が二重結合である場合にはＣＨであり、または
【化４３】
2016522194.tif 000010
が単結合である場合にはＣＨ（Ｓ−Ｒ５）であり、Ｒ５は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）、または
【化４４】
2016522194.tif 000011
（式中、
【化４５】
2016522194.tif 000012
は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、
【化４６】
2016522194.tif 000013
が二重結合である場合にはＣＨであり、または
【化４７】
2016522194.tif 000014
が単結合である場合にはＣＨ（Ｓ−Ｒ５）であり、Ｒ５は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、ＣまたはＮである）、または
【化４８】
2016522194.tif 000015
（式中、
【化４９】
2016522194.tif 000016
は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、
【化５０】
2016522194.tif 000017
が二重結合である場合にはＣＨであり、または
【化５１】
2016522194.tif 000018
が単結合である場合にはＣＨ（Ｓ−Ｒ５）であり、Ｒ５は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環であり、
Ｒ１は、ＣまたはＮである）、または、
【化５２】
2016522194.tif 000019
（式中、
【化５３】
2016522194.tif 000020
は、単結合または二重結合を表し、
Ａは、
【化５４】
2016522194.tif 000021
が二重結合である場合にはＣＨであり、または
【化５５】
2016522194.tif 000022
が単結合である場合にはＣＨ（Ｓ−Ｒ５）であり、Ｒ５は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているＮ−複素環である）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
（項目１１）
Ｘ１が、
【化５６】
2016522194.tif 000023
の構造を有し、Ｘ２が、
【化５７】
2016522194.tif 000024
の構造を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであるが、但し、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３の少なくとも１つはＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているチオール、アシルまたはハロゲンである、項目１から８または１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
【化５８】
2016522194.tif 000025
の構造を有する、項目１０または１１に記載の化合物。
（項目１３）
【化５９】
2016522194.tif 000026
の構造を有する、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
【化６０】
2016522194.tif 000027
の構造を有する、項目１０または１１に記載の化合物。
（項目１５）
【化６１−１】
2016522194.tif 000028
【化６１−２】
2016522194.tif 000029
の構造を有する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、必要に応じて置換されているピラジニルまたは必要に応じて置換されているピリミジニルである、項目１０から１２または１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ同じである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ異なる、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、アシルアミノ置換カルボキシルアルキル、スルホネート置換アルキルまたはアシルアミノ置換アミドである、項目１０から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
−Ｓ−Ｒ５が、Ｎ−アセチルシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸またはグルタチオンの誘導体である、項目１０から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目２２）
エアロゾルの形態である、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
乾燥粉末の形態である、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２４）
対象において肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目２５）
前記化合物が、吸入により前記対象に投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、直接的な肺送達により投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
対象において肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目２１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目２８）
前記肺疾患が、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧、肺がんまたは嚢胞性線維症の肺症状である、項目２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
対象において虚血再灌流状態を治療する方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３０）
対象において虚血再灌流状態を治療する方法であって、治療有効量の項目２１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３１）
前記虚血および再灌流が、前記対象における臓器の移植の結果として生じる、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が、前記臓器の取り出し前にドナーに投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、ドナーからの取り出し時からレシピエントにおける配置の間に、前記移植臓器に供給される、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
前記臓器が肺である、項目３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
対象においてＮＦ−κＢ活性を阻害する方法であって、阻害量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３６）
対象において肺線維芽細胞増殖を阻害する方法であって、阻害量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３７）
対象において筋線維芽細胞分化を阻害する方法であって、阻害量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３８）
対象の肺組織において酸化剤を阻害する方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目３９）
対象において移植臓器の急性または慢性拒絶反応を改善または防止する方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４０）
前記臓器が肺である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
転写因子Ｎｒｆ２の活性のアップレギュレーションによって対象の内因性抗酸化活性を増加させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４２）
対象において肺コラーゲン沈着を阻害する方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４３）
肺がん細胞において増殖を減少させ、アポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
（項目４４）
肺胞マクロファージの貪食作用能を改善する方法であって、前記マクロファージを、有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
（項目４５）
対象においてアレルゲンに対する炎症応答を減少させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４６）
対象において炎症性、刺激性または細胞障害性作用物質に対する炎症応答を減少させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４７）
対象において気管支収縮薬（例えば、メタコリン）に対するアレルゲン誘導性過剰応答を減少させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４８）
対象においてアレルゲン誘導性気道リモデリングを減少させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
（項目４９）
対象において肺血管系の低酸素誘導性リモデリングを減少させる方法であって、治療有効量の項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。