(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003554036.tif 000010
（式中、Ｒ１はアルキル基を示し、ｎは０、１、２、３及び４より選ばれた任意の整数を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同時に水素原子であることはない）で表される光学活性なシッフ塩基と、
一般式（２）
【化２】
0003554036.tif 000011
（式中、Ｒ５はアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体と（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アールとジケテンとを−１５０℃以上、−５０℃以下の温度にて有機溶媒中で反応させて
一般式（３）
【化３】
0003554036.tif 000012
（式中、Ｒ６はアルキル基又はフェニル基を示す）で表される光学活性な７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を製造し、−１３０℃以上、−７５℃以下の温度にてシン還元を行い
一般式（４）
【化４】
0003554036.tif 000013
（式中、Ｒ６は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の新規な製造方法に関する。
光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体は、血中コレステロール低下剤〔３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤〕合成時の中間体として有用である。
【０００２】
本発明の目的化合物である光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体は、例えば、３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エチルエステルは、特開平１−２７９８６６号に記載された製法に準じて、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を持つ、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）−６−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イルエテニル〕−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを製造することができる。
【０００３】
【従来技術】
従来、アルデヒドとジケテンとを反応させて、対応する５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体類を得る方法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼ケミストリ−  レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６１〜１６４頁）にはアルデヒド類としてシンナムアルデヒドとジケテンとをチタンテトラクロライドの存在下反応させて、メチル  ５−ヒドロキシ−３−  オキソ−７−  フェニル−６−  ヘプテノエ−トを製造する方法が開示されている。しかし、この方法▲１▼はラセミ体の製法である。
▲２▼ケミストリ−  エクスプレス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、１９９１年、６巻、Ｎｏ．３、１９３−１９６頁）には、類似するアルデヒド類としてベンズアルデヒドとジケテンとを三価のヨウ化サマリウムの存在下反応させて、メチル  ５−ヒドロキシ−３−  オキソ−５−  フェニルペンタノエ−トを製造する方法が開示されている。しかし、この方法▲２▼はラセミ体の製法である。
【０００４】
従って、公知の製法▲１▼、▲２▼のいずれもが、ラセミ体の製法であり、光学活性体を合成する方法ではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、アルデヒドとして（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルを用いることを検討した結果、ジケテンとチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体が得られ、さらにシン還元することにより、光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体が得られることを見いだして本発明を完成した。
【０００６】
本発明は、（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルとジケテンとチタン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を製造し、該化合物をシン還元することにより光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を効率よく得る方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化５】
0003554036.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１  はアルキル基を示し、ｎは整数０，１，２，３及び４より選ばれた任意の整数を示し、Ｒ２  は水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ３  、Ｒ４  は互いに独立して水素原子、アルキル基を示し、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  は同時に水素原子であることはない）で表される光学活性なシッフ塩基と、一般式（２）
【００１０】
【化６】
0003554036.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ５  はアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体と（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応させる一般式（３）
【００１２】
【化７】
0003554036.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ６  はアルキル基又はフェニル基を示す）で表される光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を製造し、シン還元を行い
一般式（４）
【化８】
0003554036.tif 000005
（式中、Ｒ６  は前記と同じ意味を示す）で表される光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体の製法に関する。
【００１４】
本発明の製法における主な反応は、例えば以下のような反応式（１）で示される反応（１）および反応式（２）で示される反応（２）で表すことができる。
反応式（１）は、「一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基、一般式（２）で示されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体」、（Ｅ）−３−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−プロプ−２−エン−１−アールとジケテンとを有機溶媒中で反応させて、光学活性な７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を製造する方法である。
【００１５】
反応式（１）
【００１６】
【化９】
0003554036.tif 000006
【００１７】
本発明の製法の反応（１）において使用する一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基におけるＲ１  としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１８】
ｎとしては、例えば０、１、２、４の整数を挙げることができ、好ましくは０、１、２であり、さらに好ましくは１である。なお、置換する位置は任意である。
【００１９】
Ｒ２  としては、水素原子、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００２０】
Ｒ３  、Ｒ４  としては、互いに独立して、水素原子、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、さらに好ましくは水素原子である。なお、前記Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  は同時に水素原子であることはない。
【００２１】
前記シッフ塩基は、ジャ−ナル  オブ  オルガニック  ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜１５２２頁）の記載された方法に準じて製造することができる。例えば、（Ｓ）−２−  〔Ｎ−  （３−ｔｅｒｔ−  ブチルサリチリデン）アミノ〕−３−  メチル−１−  ブタノ−ルは、（Ｓ）−２−  アミノ−３−  メチル−１−  ブタノ−ルと３−ｔｅｒｔ−  ブチルサリチルアルデヒドとをメタノ−ル溶液中、硫酸ナトリウムの存在下に反応させることにより製造できる。
【００２２】
本発明の製法の反応（１）において使用する一般式（２）で示されるチタン化合物におけるＲ５  としては、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）であり、更に好ましくはエチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）である。このようなＲ５  を有する『一般式（２）で表されるチタン化合物』は、好ましくはチタンテトラアルコキシド類であり、更に好ましくはチタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラｎ−ブトキシドである。
【００２３】
本発明の製法の反応（１）においては、光学活性なシッフ塩基はいずれか一方の光学異性体のみを持つ化合物を用いる。その場合、使用されるシッフ塩基の光学異性体に対応する光学活性を持つ７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を得ることができる。
【００２４】
シッフ塩基とチタン化合物を反応させて得られるチタン錯体は、ジャ−ナル
オブ  オルガニック  ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜１５２２頁）に記載された製法に準じて生成させることができる。例えば、該チタン錯体は、光学活性なシッフ塩基とチタンテトラアルコキシドとを塩化メチレン溶液中で反応させるることにより生成させることができる。生成したチタン錯体は、分離することなく反応に使用することができる。
【００２５】
本発明の製法の反応（１）において使用される一般式（２）で表されるチタン化合物は、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜１．１５モルの割合になる量が好ましい。
【００２６】
本発明の製法の反応（１）において使用される（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルは、特開平１−２７９８６６号公報に記載された製法に準じて製造することができる。
【００２７】
本発明の製法の反応（１）において使用される（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよく、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。添加方法としては、そのまま添加してもよく、後記の有機溶媒に溶解して添加してもよい。
【００２８】
本発明の製法の反応（１）において使用されるジケテンは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよく、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。
【００２９】
本発明の製法の反応（１）において使用される有機溶媒は、反応溶媒としても用いられるので、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系有機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒を挙げることができる。
【００３０】
本発明の製法の反応（１）において使用される有機溶媒は、その使用量には特に制限がないが、光学活性なシッフ塩基に対して通常０．０１〜１００倍（重量比）の割合となる量であればよく、特に０．１〜５０倍（重量比）の割合となる量が好ましく、更に１〜２０倍（重量比）の割合となる量が更に好ましい。
【００３１】
本発明の製法の反応（１）において製造される、一般式（３）で表される光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体におけるＲ６  は、Ｒ５  と同じ意味を有するアルキル基又はフェニル基を挙げることができる。このようなＲ６  を有する『一般式（３）で表される誘導体』は、前記チタン化合物によって決められることもある。
【００３２】
また、一般式（３）で表される光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変異性体が存在するが、本発明の製法における光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体は、ケト体、エノ−ル体のいずれでもよい。
【００３３】
本発明の製法の反応（１）の反応温度は、使用する有機溶媒の使用量、種類によっても異なるが、通常−１５０℃〜−５０℃であり、−１２０℃〜−５０℃が好ましく、−１００℃〜−５０℃が更に好ましい。
本発明の製法の反応（１）は、例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させる条件下で行うことができるが、使用する不活性ガスは、窒素ガス、アルゴンガスが好ましい。
【００３４】
本発明の製法の反応（１）において、生成した反応混合物から光学活性な７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に希酸水溶液または希アルカリ水溶液を加えて撹拌した後、有機溶媒による抽出を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００３５】
上記処理の際に用いる希酸水溶液としては、通常、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸の水溶液、シュウ酸、酢酸などの有機酸の水溶液を用いることができ、塩酸、シュウ酸を用いることが好ましい。また、希アルカリ水溶液としては、通常、重曹水、炭酸ナトリウム水溶液などのアルカリ金属炭酸塩の水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の水溶液、アンモニア水溶液などを用いることができ、重曹水を用いることが好ましい。使用する希酸水溶液または希アルカリ水溶液の使用時の濃度は、特に制限はないが、通常０．０５Ｍ〜１０Ｍの濃度であり、０．１Ｍ〜８Ｍの濃度が好ましい。
希酸水溶液または希アルカリ水溶液の反応混合物に対する使用量は、希酸水溶液または希アルカリ水溶液の濃度、種類によって異なるが、例えば０．２４Ｍ重曹水を用いた場合、反応混合物に対して、通常１倍〜５０倍（容量比）であり、２倍〜２５倍（容量比）が好ましい。
【００３６】
反応式（２）で示される反応（２）は、一般式（３）で示される光学活性な７−−置換キノリル−５−  ヒドロキシ  −３−オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体をシン還元を行うことによって、一般式（４）で示される光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を製造する方法である。
【００３７】
反応式（２）
【００３８】
【化１０】
0003554036.tif 000007
【００３９】
反応（２）でいうシン還元とは、光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を、金属水素化物の存在下、有機溶媒中で、光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を製造する方法をいう。
【００４０】
本発明の製法の反応（２）において使用される一般式（３）で表される光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体は、反応（１）において得られたものを用いることができる。
【００４１】
本発明の製法の反応（２）において使用される金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素金属化合物を挙げることができ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００４２】
本発明の製法の反応（２）において使用される金属水素化物は、その使用量が、光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体１モルに対して、通常０．３〜１５モルの割合になる量であればよく、０．８〜１０モルの割合になる量が好ましい。
【００４３】
本発明の製法の反応（２）において金属水素化物と共に添加剤を使用することができる。添加剤としては、例えばトリエチルボラン、トリブチルボラン等のトリアルキルボラン類、ジエチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン等のジアルキルアルコシキボラン類を挙げることができ、好ましくはジエチルメトキシボランである。
【００４４】
本発明の製法の反応（２）において使用される添加剤は、その使用量が、光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合になる量であればよく、０．３〜１０モルの割合になる量が好ましい。
【００４５】
本発明の製法の反応（２）において使用される有機溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有機溶媒を挙げることができ、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒が好ましく、メタノ−ル、テトラヒドロフランが更に好ましい。
製法の反応（２）において使用する有機溶媒は、単独の有機溶媒でも、複数の有機溶媒よりなる混合溶媒でも可能である。この場合混合比は任意である。
【００４６】
本発明の製法の反応（２）において使用される有機溶媒は、その使用量が、光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体に対して、通常０．０１〜１００倍（重量比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０倍（重量比）の割合になる量が好ましい。
【００４７】
本発明の製法の反応（２）における反応温度は、使用する金属水素化物の種類、使用量によって異なるが、通常−１３０℃〜−７５℃であり、−１００℃〜−７５℃が好ましい。
【００４８】
本発明の製法の反応（２）において製造される、一般式（４）で表される光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体におけるＲ６は、前記と同じ意味を有する。このようなＲ６を有する『一般式（４）で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決められることもある。
【００４９】
本発明の製法の反応（２）において、生成した反応混合物から光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に有機溶媒を添加して希釈し、水洗などで無機塩基を除いた後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００５０】
反応（２）で得られた、光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体より、例えば特開平１−２７９８６６号に記載された方法に準じて、また参考例に従って、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を持つ、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）−６−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イルエテニル〕−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを製造することができる。
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応させて得られたチタン錯体と（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応させて光学活性な７−置換キノリル−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を製造し、さらにシン還元を行うことによって、光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体を光学分割を行うことなく製造できる。
【００５２】
【実施例】
以下に実施例を示す。実施例、参考例中の光学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９５：５）＋０．１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長；２５４ｎｍである。
光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体は、ケト−エノ−ル体の混合物で存在することもあるが、いずれの化合物も光学純度的には同一の値である。
【００５３】
実施例１
減圧下加熱乾燥した後にアルゴンガスを導入したシュレンク管に、（Ｓ）−２−  〔Ｎ−  （３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）アミノ〕−３−  メチル−１−  ブタノ−ル１．７４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌおよびチタンテトラエトキシド１．２６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間攪拌混合した。該シュレンク管を−５０℃に冷却後、（Ｅ）−３−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−  プロプ−２−  エン−１−  ア−ル１．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶解して滴下し、５分間攪拌した後、更にジケテン１．０１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、−５０℃を保ちながら６２時間攪拌して反応させた。
得られた反応混合液を、塩化メチレン５０ｍｌと０．２４Ｍ重曹水５０ｍｌの混合溶液中に添加し、２時間、室温で、激しく攪拌し２層溶液を得た。得られた２層溶液は分液し、水層については塩化メチレンによる抽出を３回（順に１５ｍｌ、５ｍｌ、５ｍｌを使用した。）行い塩化メチレン抽出液を得た。塩化メチレン層と塩化メチレン抽出液とを合わせて塩化メチレン溶液を得た。該塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製して、５Ｓ−  （Ｅ）−７−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エチルエステル１．９３ｇを得た（光学純度：７８％ｅｅ、（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−  イル］−プロプ−２−  エン−１−  ア−ルに対する収率：７２％）。
【００５４】
0003554036.tif 000008
【００５５】
実施例２
アルゴン雰囲気下、実施例（１）で得られた５Ｓ−  （Ｅ）−７−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エチルエステル１．２７ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を、乾燥したテトラヒドロフラン２０ミリリットルと乾燥したメタノ−ル５ミリリットルとの混合溶媒１に溶解して、−７５℃に冷却して混合溶液１を得た。得られた混合溶液１を、激しく攪拌しながら、ジメチルメトキシボランの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液３．１ミリリットル（３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、−７５℃で１５分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム１２０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えて、−７５℃で３．５時間攪拌して反応させた。
得られた反応混合溶液に酢酸２．５ミリリットルを加えて反応を終了させた後、酢酸エチル７５ミリリットルで希釈し、室温で攪拌した。得られた希釈液を、飽和重曹水１０ミリリットルと水４０ミリリットルとの混合溶媒２で洗浄（混合溶媒２を更新して、同様の操作を３回行った。）した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物１を得た。得られた濃縮物１に、メタノ−ル１０ミリリットルと濃塩酸２マイクロリットルとを添加して溶解した後、減圧濃縮を行って濃縮物２を得た（同様の操作を５回行った。）。得られた濃縮物２を、シリカゲルクロマトグラフィ−〔溶出溶媒；塩化メチレン：メタノ−ル＝９５：５〕で精製して３Ｒ，５Ｓ−  （Ｅ）−７−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−３．５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エチルエステル１．１２ｇを得た［  ５Ｓ−  （Ｅ）−７−  〔２−シクロプロピル−４−  （４−フルオロフェニル）−  キノリン−３−  イル〕−５−  ヒドロキシ−３−  オキソ−  ヘプト−６−  エン酸エチルエステルに対する収率：８８％］  。  １Ｈ−ＮＭＲのシフト位置は特開平１−２７９８６６号の記載のデ−タに一致した。
【００５６】
参考例１
実施例２で得られた３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エチルエステル１．１２ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）をエタノール２．５ミリリットルに溶解しエタノール溶液を得た。得られたエタノール溶液に１モル／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を添加して、室温で５分間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に１モル／Ｌ−塩酸水溶液５ミリリットルを加えて中和した後、塩化メチレン２０ミリリットルを加えて溶媒抽出操作を２回行って塩化メチレン層を得た。得られた塩化メチレン層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して濃縮物を得た。得られた濃縮物にトルエン７０ミリリットルを加え、ジーンスターク装置を用いて４時間加熱還流した。得られたトルエン溶液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー〔溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９５：５〕で精製して４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）−６−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イルエテニル〕−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン８９３ｍｇを得た〔３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エチルエステルに対する収率：８９％、光学純度：７８％ｅｅ〕。
【００５７】
0003554036.tif 000009
【００５８】
上記本発明の好ましい態様は下記のとおりである。
【００５９】
１）一般式（１）のＲ１  が炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の光学活性な７−置換キノリル−３，５−  ジヒドロキシ−  ヘプト−６−  エン酸エステル誘導体の製法。
【００６０】
２）一般式（１）のｎが０〜２の整数を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６１】
３）一般式（１）のＲ２  が炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６２】
４）一般式（１）のＲ３  、Ｒ４  が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６３】
５）一般式（２）のＲ５  が炭素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００６４】
６）一般式（１）のＲ１  、Ｒ２  が炭素数１〜５のアルキル基を示し、ｎが０〜２の整数を示し、Ｒ３  、Ｒ４  が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ５  が炭素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００６５】
７）一般式（１）のＲ１  がｔｅｒｔ−  ブチル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６６】
８）一般式（１）のｎが１の整数を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６７】
９）一般式（１）のＲ２  が炭素数１〜３のアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６８】
１０）一般式（１）のＲ３  、Ｒ４  が水素原子を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６９】
１１）一般式（２）のＲ５  が炭素数２〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００７０】
１２）一般式（１）のＲ１  がｔｅｒｔ−  ブチル基を示し、Ｒ２  が炭素数２〜３のアルキル基を示し、ｎが１の整数を示し、Ｒ３  、Ｒ４  が水素原子を示す光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ５  が炭素数２〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。