【手続補正書】
【提出日】平成29年5月17日(2017.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体および(ii) ジカルボン酸またはスルフィミド誘導体の薬学的に許容される結晶性付加塩であって、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体が、次の式(I):
【化１】
2016525533.tif 000001
[式中:
R1、R2およびR3は独立して、水素原子またはC1-2アルキル基であり、
R4は水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
R5およびR6は独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4-6 シクロアルキル基であり、
VおよびWは独立して、-N-、-S-および-C(O)-基から選択され、
nおよびmは独立して、0〜4の値を有する。］
を有する、結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
R1、R2およびR3が独立して、水素原子またはメチル基であり、好ましくは、R1およびR2がともに水素原子であり、R3がメチル基である、請求項１記載の塩。
【請求項３】
Vが-N-または-S-の基であり、Wが-N-または-C(O)-の基である、請求項１または２記載の塩。
【請求項４】
nが0または1の値を有し、mが2または3の値を有し、好ましくは、mが値3を有するとき、nが値0を有する、請求項１〜３のいずれか記載の塩。
【請求項５】
R1およびR2がともに水素原子であり、R3がメチル基であり、Vが-N-または-S-基であり、Wが-N-または-C(O)-基であり、nが値0を有し、mが値3を有する、請求項１〜４いずれか記載の塩。
【請求項６】
ジカルボン酸がフマル酸であるか、またはスルフィミド誘導体がサッカリンである、請求項１〜５いずれか記載の塩。
【請求項７】
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート サッカリン酸塩および
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート フマル酸塩
のいずれかである、請求項１〜６いずれか記載の塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
治療上有効量の、請求項１〜７のいずれか記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
乾燥粉末としての吸入投与用に製剤された、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効量の、１つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項８または９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
他の治療剤が
(a) コルチコステロイドまたはグルココルチコイド;
(b) 抗ヒスタミン薬;
(c) ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド;
(e) CRTH2アンタゴニスト;
(f) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424;
(h) Syk阻害剤、例えばR-343;
(i) ホスホジエステラーゼIV阻害剤;
(j) p38阻害剤、例えばARRY-797;
(k) PKC阻害剤、例えばNVP-AEB071;
(l) FLAP(5-lipoxygenase activating protein)阻害剤、例えばベリフラポン;
(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(n) CYSLTR1アンタゴニスト;
(o) CYSLTR2アンタゴニスト;
(p) BLT1アンタゴニスト;
(q) BLT2アンタゴニスト;
(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン;
(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント;
(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW-245C;
(u) IP受容体アゴニスト、例えばRO-1138452;
(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ;
(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ;
(x) ロイコトリエン形成阻害剤;
(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン; 
(z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン; 
(aa) 鎮咳薬、例えばデキストロメトルファン;
(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド(rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および
(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポール
から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか記載の塩および１つ以上の請求項１１記載の他の治療剤を含む、組合せ剤。
【請求項１３】
β２アドレナリン受容体活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物、または請求項１２記載の組合せ剤。
【請求項１４】
該病理学的症状または疾患が呼吸器疾患、適切には、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項１３記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
【請求項１５】
該病理学的症状または疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
【請求項１６】
請求項１４〜１５のいずれか記載の病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物または請求項１２記載の組合せ剤の使用。
【請求項１７】
請求項１４〜１５のいずれか記載の病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物または請求項１２記載の組合せ剤を有効量で該対象に投与することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
式(I)の化合物において、R1、R2およびR3は、典型的には、独立して水素原子またはメチル基であり、好ましくは、R3がメチル基であるとき、R1およびR2はともに水素原子である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
式(I)の化合物において、R1およびR2がともに水素原子であり、R3がメチル基であり、Vが-N-または-S-基であり、Wが-N-または-C(O)-基であり、nが値0を有し、mが値3を有するのが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例１  trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート サッカリン酸塩の製造
1.1  trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素酸塩からの製造
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩 0.92 gを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 10 mlに懸濁する。THF 40 mlを添加し、該混合物を室温で10分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し (浴温: 40℃)、残渣をTHF 50 mlで処理する。小匙一杯分のCelite（登録商標）を添加した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過する。濾液を濃縮して遊離塩基0.9 gを得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例2  trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート フマル酸塩の製造
1.1  trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素酸塩からの製造
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート 二フッ化水素酸塩 125 mg (0.153 mmol)のCHCl3 7 ml中の懸濁液に、NaHCO3飽和水溶液17 mlを添加した。該混合物を室温で５分間撹拌した。固体が油状になり、CHCl3/MeOH (10:1)溶液を、溶解が見られるまでゆっくりと添加した (全部で28 mlを添加した)。層を分離し、水層をCHCl3/MeOH (10:1) 溶液(20 ml、10 ml)で再度抽出した。有機層を併せ、MgSO4で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、遊離塩基121 mgを黄色がかった乾燥泡状物として得た。