【手続補正書】
【提出日】平成29年5月16日(2017.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する１つ以上の環状プリンジヌクレオチドであって、前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、以下の構造：
【化１】
2016520085.tif 000001
（ａ）であって、
【化２】
2016520085.tif 000002
（ｂ）に共有結合される、（ａ）を有し、
式中、
Ｒ３が、（ｂ）の５’炭素への共有結合であり、
Ｒ４が、（ｂ）の２’または３’炭素への共有結合であり、
Ｒ１が、プリンであって、そのＮ９窒素を介して（ａ）のリボース環に結合された、プリンであり、
Ｒ５が、プリンであって、そのＮ９窒素を介して（ｂ）のリボース環に結合された、プリンであり、
Ｘ１及びＸ２の各々が独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、または１〜１８個の炭素及び０〜３個のヘテロ原子の任意に置換された直鎖アルキル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルケニル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルキニル、もしくは任意に置換されたアリールであり、存在する場合、置換基（複数を含む）が独立して、Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝鎖、ベンジル、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され得、式中、Ｒ’がＨであるか、または低級アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＯＮＨ２であり、
（ａ）と共有結合していない（ｂ）の２’または３’炭素が−Ｏ−Ｒ６であり、式中、Ｒ６が、Ｈであるか、または１〜１８個の炭素及び０〜３個のヘテロ原子の任意に置換された直鎖アルキル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルケニル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルキニル、もしくは任意に置換されたアリールであり、存在する場合、置換基（複数を含む）が独立して、Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝鎖、ベンジル、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され得、式中、Ｒ’がＨであるか、または低級アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＯＮＨ２である、１つ以上の環状プリンジヌクレオチド、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、式：
【化３】
2016520085.tif 000003
のものであって、
式中、Ｒ１および２が、それぞれＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ６がいずれもＨではない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ６の一方または両方が、細胞内エステラーゼによって除去されるプロドラッグ離脱基を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記プロドラッグ離脱基が、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸エステルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ６の一方または両方がミリストイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、またはヘプタノイルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２が両方ともにＳである、請求項１および３〜６の一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、１つ以上の実質的に純粋なＳｐ，Ｓｐ、Ｒｐ，Ｒｐ、ＳｐＲｐ、またはＲｐ，Ｓｐ立体異性体を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ５が独立して、アデニン、グアニン、イノシン、及びキサンチンからなる群から選択される、請求項１および３〜８の一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ５の一方または両方がアデニンである；Ｒ１及びＲ５の一方または両方がグアニンである；またはＲ１がアデニンであり、Ｒ５がグアニンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
式：
【化４】
2016520085.tif 000004
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨである化合物、またはその薬学的に許容される塩；および任意選択的な薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、３’−５’結合を有するｃ−ジ−ＧＭＰと比較して、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を少なくとも２倍、より好ましくは５倍、または１０倍誘導する、請求項１〜１１の一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記環状プリンジヌクレオチドが、前記環状プリンジヌクレオチドの細胞内取り込み及び／または安定性を増強する送達ビヒクルとともに製剤化され、場合により、前記送達ビヒクルが、脂質、二層間架橋多層状小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子もしくは微粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択された１つ以上の薬剤を含む、請求項１〜１２の一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ＣｐＧ、モノホスホリル脂質Ａ；及び／または樹状細胞の誘導、動員、及び／または成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現及び分泌する不活性化腫瘍細胞をさらに含む、請求項１〜１３の一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記不活性化腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、またはＦＬＴ−３リガンドを発現及び分泌する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が個体に投与されたときに、抗原（複数を含む）に対する免疫応答を誘導する目的のために選択された１つ以上の抗原をさらに含む、請求項１〜１３の一項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の一項に記載の組成物であって、
個体の治療の方法での使用のためであり、
前記治療が、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）個体における免疫応答を誘導すること；
（ｉｉ）個体におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導すること；
（ｉｉｉ）癌抗原を発現する個体に前記組成物を、前記個体において前記癌抗原を発現する癌細胞を除去するか、または死滅させるために投与される一次療法の前または後に投与すること；
（ｉｖ）癌に罹患している個体に前記組成物を非経口投与すること；または
（ｖ）個体における抗体依存性細胞傷害性を刺激するために、抗体依存性細胞傷害性を誘導する１つ以上の治療抗体と一緒に、前記組成物を投与すること
の１つ以上を含む、組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記一次療法の後に投与される、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記一次療法が、哺乳動物から前記癌細胞を除去するための外科手術、哺乳動物における前記癌細胞を死滅させるための放射線療法、または外科手術及び放射線療法の両方を含む、請求項１７または１８の一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記非経口投与が、皮下、筋肉内、または皮内であり、場合により、腫瘍塊への直接投与である、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記方法が、哺乳動物に、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、または１つ以上の治療抗体のうちの１つ以上を投与することをさらに含む、請求項１７〜２０の一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に記載される。
本願は、以下の態様を包含し得る。
［１］  組成物であって、
ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する１つ以上の環状プリンジヌクレオチドであって、前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、以下の構造：
【化４】
2016520085.tif 000005
（ａ）であって、
【化５】
2016520085.tif 000006
（ｂ）に共有結合される、（ａ）を有し、
式中、
Ｒ３が、（ｂ）の５’炭素への共有結合であり、
Ｒ４が、（ｂ）の２’または３’炭素への共有結合であり、
Ｒ１が、プリンであって、そのＮ９窒素を介して（ａ）のリボース環に結合された、プリンであり、
Ｒ５が、プリンであって、そのＮ９窒素を介して（ｂ）のリボース環に結合された、プリンであり、
Ｘ１及びＸ２の各々が独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、または１〜１８個の炭素及び０〜３個のヘテロ原子の任意に置換された直鎖アルキル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルケニル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルキニル、もしくは任意に置換されたアリールであり、存在する場合、置換基（複数を含む）が独立して、Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝鎖、ベンジル、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され得、式中、Ｒ’がＨであるか、または低級アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＯＮＨ２であり、
（ａ）と共有結合していない（ｂ）の２’または３’炭素が−Ｏ−Ｒ６であり、式中、Ｒ６が、Ｈであるか、または１〜１８個の炭素及び０〜３個のヘテロ原子の任意に置換された直鎖アルキル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルケニル、１〜９個の炭素の任意に置換されたアルキニル、もしくは任意に置換されたアリールであり、存在する場合、置換基（複数を含む）が独立して、Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝鎖、ベンジル、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され得、式中、Ｒ’がＨであるか、または低級アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＯＮＨ２である、１つ以上の環状プリンジヌクレオチド、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
［２］  Ｒ４が（ｂ）の２’炭素への共有結合である、上記［１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［３］  Ｒ４が（ｂ）の３’炭素への共有結合である、上記［１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［４］  Ｒ２及びＲ６がいずれもＨではない、上記［１］〜［３］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［５］  Ｒ２及びＲ６の一方または両方が、細胞内エステラーゼによって除去されるプロドラッグ離脱基を含む、上記［４］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［６］  前記プロドラッグ離脱基が、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸エステルである、上記［５］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［７］  Ｒ２及びＲ６の一方または両方がミリストイルである、上記［５］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［８］  Ｒ２及びＲ６の一方または両方がペンタノイルである、上記［５］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［９］  Ｒ２及びＲ６の一方または両方がヘキサノイルである、上記［５］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１０］  Ｒ２及びＲ６の一方または両方がヘプタノイルである、上記［５］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１１］  Ｘ１及びＸ２が両方ともにＳである、上記［１］〜［１０］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１２］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、１つ以上の実質的に純粋なＳｐ，Ｓｐ、Ｒｐ，Ｒｐ、ＳｐＲｐ、またはＲｐ，Ｓｐ立体異性体を含む、上記［１４］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１３］  Ｒ１及びＲ５が独立して、アデニン、グアニン、イノシン、及びキサンチンからなる群から選択される、上記［１］〜［１２］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１４］  Ｒ１及びＲ５の一方または両方がアデニンである、上記［１３］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１５］  Ｒ１及びＲ５の一方または両方がグアニンである、上記［１３］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１６］  Ｒ１がアデニンであり、Ｒ５がグアニンである、上記［１３］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１７］  前記組成物が、３’−５’結合を有するｃ−ジ−ＧＭＰと比較して、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を少なくとも２倍、より好ましくは５倍、または１０倍誘導する、上記［１］〜［１６］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１８］  前記環状プリンジヌクレオチドが、前記環状プリンジヌクレオチドの細胞内取り込み及び／または安定性を増強する送達ビヒクルとともに製剤化される、上記［１］〜［２０］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［１９］  前記送達ビヒクルが、脂質、二層間架橋多層状小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子もしくは微粒子、及びナノ多孔性粒子支持脂質二重層からなる群から選択された１つ以上の薬剤を含む、上記［１８］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２０］  ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ＣｐＧ、及び／またはモノホスホリル脂質Ａをさらに含む、上記［１］〜［１９］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２１］  樹状細胞の誘導、動員、及び／または成熟を刺激する１つ以上のサイトカインを発現及び分泌する不活性化腫瘍細胞をさらに含む、上記［１］〜［２０］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２２］  前記不活性化腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦを発現及び分泌する、上記［２１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２３］  前記不活性化腫瘍細胞が、ＣＣＬ２０を発現及び分泌する、上記［２１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２４］  前記不活性化腫瘍細胞が、ＣＣＬ３を発現及び分泌する、上記［２１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２５］  前記不活性化腫瘍細胞が、ＩＬ−１２ｐ７０を発現及び分泌する、上記［２１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２６］  前記不活性化腫瘍細胞が、ＦＬＴ−３リガンドを発現及び分泌する、上記［２１］に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２７］  前記腫瘍細胞が、放射線での治療によって不活性化される、上記［２１］〜［２６］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２８］  前記組成物が個体に投与されたときに、抗原（複数を含む）に対する免疫応答を誘導する目的のために選択された１つ以上の抗原をさらに含む、上記［１］〜［２６］の一項に記載の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド組成物。
［２９］  個体における免疫応答を誘導する方法であって、
前記個体に、上記［１］〜［２８］の一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
［３０］  個体におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、
前記個体に、上記［１］〜［２８］の一項に記載の組成物を、ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導するのに十分な量で投与することを含む、前記方法。
［３１］  癌に罹患している哺乳動物の治療のための方法であって、
前記癌抗原を発現する癌細胞を除去するか、または死滅させるための前記哺乳動物に投与される一次療法の前または後に、前記哺乳動物に、有効量の上記［１］〜［２８］の一項に記載の組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
［３２］  前記組成物が、前記一次療法の後に投与される、上記［３１］に記載の方法。
［３３］  前記一次療法が、前記哺乳動物から前記癌細胞を除去するための外科手術、前記哺乳動物における前記癌細胞を死滅させるための放射線療法、または外科手術及び放射線療法の両方を含む、上記［３１］または［３２］に記載の方法。
［３４］  癌に罹患している哺乳動物の治療のための方法であって、
前記哺乳動物に、有効量の上記［１］〜［２８］の一項に記載の組成物を非経口投与することを含む、方法。
［３５］  前記非経口投与が、皮下、筋肉内、または皮内である、上記［３４］に記載の方法。
［３６］  前記非経口投与が、腫瘍塊への直接投与である、上記［３４］に記載の方法。
［３７］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドのＸ１及びＸ２が、両方ともにＳである、上記［２９］〜［３６］の一項に記載の方法。
［３８］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、１つ以上の実質的に純粋なＳｐ，Ｓｐ、Ｒｐ，Ｒｐ、ＳｐＲｐ、またはＲｐ，Ｓｐ立体異性体を含む、上記［３７］に記載の方法。
［３９］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、実質的に純粋なＲｐ，Ｒｐ立体異性体を含む、上記［３８］に記載の方法。
［４０］  前記方法が、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、またはＴＬＲアゴニストのうちの１つ以上を投与することをさらに含む、上記［２９］〜［３９］の一項に記載の方法。
［４１］  前記方法が、前記哺乳動物に、１つ以上の治療抗体を投与することをさらに含む、上記［２９］〜［３９］の一項に記載の方法。
［４２］  個体における抗体依存性細胞傷害性を刺激する方法であって、前記個体に、抗体依存性細胞傷害性を誘導する１つ以上の治療抗体と一緒に、上記［１］〜［２８］の一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
［４３］  前記投与が非経口である、上記［４２］に記載の方法。
［４４］  前記投与が、皮下、筋肉内、または皮内である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］  前記非経口投与が、腫瘍塊への直接投与である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドのＸ１及びＸ２が、両方ともにＳである、上記［４２］〜［４５］の一項に記載の方法。
［４７］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、１つ以上の実質的に純粋なＳｐ，Ｓｐ、Ｒｐ，Ｒｐ、ＳｐＲｐ、またはＲｐ，Ｓｐ立体異性体を含む、上記［４６］に記載の方法。
［４８］  前記組成物中に存在する前記環状プリンジヌクレオチドが、実質的に純粋なＲｐ，Ｒｐ立体異性体を含む、上記［４７］に記載の方法。