(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を溶解した溶液が充填密閉された容器のうち前記溶液が充填されていない空間部の外表面に、上記溶液またはその溶媒を充填した可撓性の袋体を密着させて、上記溶液と上記空間部との温度変化を同じにすることを特徴とする薬剤の析出防止方法。
【請求項２】
前記容器が正立状態で収納箱内に収容されたバイアルであって、このバイアル内の前記溶液が充填されていない上部空間部の外表面に、液体を充填した可撓性の袋体を密着させた請求項１記載の薬剤の析出防止方法。
【請求項３】
前記袋体が筒状である請求項２記載の薬剤の析出防止方法。
【請求項４】
前記容器が横置状態で収納箱内に収容されたバッグであって、このバッグの、前記容器が充填されていない上部空間部の外表面に、液体を充填した可撓性の袋体を密着させた請求項１記載の薬剤の析出防止方法。
【請求項５】
前記バッグが複数個を収納箱内に積み上げられ、少なくとも最上部にあるバッグの上面に前記袋体を密着させた請求項４記載の薬剤の析出防止方法。
【請求項６】
前記液体が水である請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤の析出防止方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、デキストラン等の薬剤を溶解した溶液を容器内に充填して保存する際に、溶液から薬剤が析出するのを防ぐための析出防止方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来より、デキストラン溶液は、急性出血等の治療における代用血漿として、あるいは外傷、出血等に基づく外科的ショックの予防および治療剤や手術時等における体外循環灌流液などの用途に好適に用いられている。
しかしながら、上記デキストランの溶液を容器内に充填した場合、貯蔵または輸送中の温度変化による局部的濃縮のため、前記容器のうちの溶液が充填されていない空間部分の内壁にデキストランが析出するおそれがある。デキストランが析出した場合は、加温、振蘯などの手段でデキストランを再び溶解させることが困難であり、代用血漿や体外灌流液として使用できないという問題が生じる。
【０００３】
本発明の主たる目的は、薬剤を溶解した溶液を充填密閉した容器において、前記薬剤が容器の内壁に析出するのを防止するための方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、薬剤を溶解した溶液が充填密閉された容器のうち前記溶液が充填されていない空間部の外表面に、上記溶液またはその溶媒を充填した可撓性の袋体を密着させて、上記溶液と上記空間部との温度変化を同じにしたときには、薬剤が容器の内壁に析出するのを防止できるという新たな事実を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
上記薬剤の析出防止方法によれば、容器内に充填されている薬剤を溶解した溶液と、容器内の空間部との温度変化が同じになることから、容器の内壁に薬剤が析出するのを防止できる。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の薬剤の析出防止方法の実施形態を図１を参照して説明する。
図１に示すように、薬剤を溶解した溶液１を充填密閉したガラス製の瓶であるバイアル２は、正立状態で収納箱３１内に収容されている。さらに、バイアル２の上部を覆うようにして、液体４を充填したポリエチレン製の軟質の袋体５１が収納箱３１内に収容されている。袋体５１は、バイアル２のうちの溶液１が充填されていない空間部６の外表面に密着しており、当該外表面ができるだけ空気に接触しないようにしている。なお、図１において、符号８１はバイアルの栓を示す。
【０００７】
上記袋体５１は、本発明に用いられる薬剤の析出防止具の一例を示すものである。袋体５１の材質は、薬剤を溶解した溶液が充填密閉された容器のうち、少なくとも溶液が充填されていない空間部の外表面に密着するのに十分な可撓性を有するものであればよい。具体的には、上記例示のポリエチレンのほか、例えばポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、アセチル化したセルロース等の種々の高分子材料があげられる。袋体５１は、これらの高分子材料のフィルムまたはシートを２枚重ね合わせ、内部に液体４を充填した状態で周縁をヒートシールまたは接着している。なお、袋体の一端を着脱自在にして、内部の液体４の交換などを可能にしてもよい。
【０００８】
また、上記袋体５１は、薬剤を溶解した溶液が充填密閉された容器のうち少なくとも溶液が充填されていない空間部の外面に密着させることができる大きさと形状を有していればよい。袋体５１の形状としては、例えば方形、矩形、円形などの種々の形状が使用可能である。また、袋体５１の大きさは、前記容器のうち空間部に対応する容器の面積、１個の袋体が覆う容器の個数などによって適宜設定される。
【０００９】
薬剤を溶解した溶液としては、特に限定されるものではない。すなわち、溶液に溶解されている薬剤としては、例えばデキストラン等の種々の薬剤が使用可能である。溶液に用いられる溶媒としては、水、エタノール等があげられる。
本発明における容器の材質および形状は特に限定されない。すなわち、容器の材質としては、例えばガラス、あるいはポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネート、アセチル化したセルロース、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン等の高分子材料などのいずれであってもよい。
【００１０】
本発明において、容器の外面と空気との接触を遮るために用いられる液体としては、薬剤を溶解した溶液と容器外部との温度を同じにするという観点から、容器内に充填される溶液と同じ組成の液体、あるいは当該溶液に用いられている溶媒を使用するのが好ましい。また、容器内に充填される溶液もしくは当該溶液に用いられている溶媒と同程度の比熱を有するものが好ましい。例えば、前記溶液に用いられている溶媒が水である場合は、前記液体として、水のほかに、生理食塩水などの種々の水溶液、グリセリン等を用いることができる。
【００１１】
収納箱３１は、特に限定されるものではなく、段ボール、プラスチックケース等の種々の箱を用いることができる。
本発明の他の実施形態を図２を参照して説明する。
図２に示すように、薬剤を溶解した溶液１を充填密閉した複数個のバッグ７は、横置状態で収納箱３２内に収容されている。さらに、前記バッグのうち最上段に位置するバッグの上面を覆うようにして、液体４を充填したポリエチレン製の軟質の袋体５２が収納箱３２内に収容されている。袋体５２は、最上段に位置するバッグのうちの溶液１が充填されていない空間部の外面に密着しており、当該外面が空気に晒されるのを遮っている。なお、図２において、符号８２は輸液バッグの栓を示す。
【００１２】
この実施形態における溶液、液体、袋体および収納箱は、前述の実施形態と同様である。
この実施形態において、バッグ７は輸液バッグ等を示す。バッグ７の材質は特に限定されないが、例えばポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、アセチル化したセルロース、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン等の高分子材料などがあげられる。
【００１３】
なお、本発明の薬剤の析出防止方法としては、上記以外にも、例えば（１）  薬剤を溶解した溶液が充填された容器を、直接または前記容器の外面に密着した袋体を介して、液体内に浸積させる方法、（２）  薬剤を溶解した溶液が充填された容器のうち溶液が充填されていない空間部分に、液体を充填した筒状の袋体を密着させ、当該外面部分を覆う方法などを用いることができる。
また、上記袋体は、液体をそのまま充填したものはもちろんのこと、液体をスポンジ等に含浸させた状態で充填したものであってもよい。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
デキストラン４０〔主にＤ−グルコピラノースがα−１，６結合してなるグルカン、平均分子量４００００〕（１００ｇ／リットル）、塩化ナトリウム（６．０ｇ／リットル）、塩化カルシウム（０．２ｇ／リットル）、乳酸ナトリウム（３．１ｇ／リットル）および塩化カリウム（０．３ｇ／リットル）の組成からなる注射液を常法により調製し、ガラスバイアル瓶に５００ｍｌ充填した。かかるガラスバイアル瓶２０本を、図１に示すように、５列で段ボール箱に正立させて収容した。
【００１５】
次いで、水５００ｍｌを充填したポリエチレン製の軟質の袋体（約２３×３０ｃｍ）４個を用いて上記各バイアル瓶の上部を覆い、段ボール箱を密封した。この結果、上記バイアル瓶のうち、デキストラン溶液が充填されていない空間部の外面を含むバイアル瓶の外面には、上記袋体が密着した。
上記段ボール箱を、室温３０℃にて４時間放置し、次に４時間かけて室温を４５℃にまで上げ、そのままさらに６時間放置した。さらに、４時間かけて室温を３０℃にまで下げた。この一連の温度変化の操作を合計８回繰り返した。
【００１６】
上記操作後、段ボール箱を開封し、段ボール箱中のすべてのガラスバイアル瓶について結晶析出の有無を目視で確認し、下記の基準にて評価した。
Ａ：結晶の析出が検出されなかった。
Ｂ：光を当てると、少量の結晶が液中に浮遊しているのが認められた。
Ｃ：肉眼で容易に結晶の析出が認められた。
段ボール箱中のすべてのガラスバイアル瓶のうち、上記いずれかの基準に該当する瓶の本数を求め、瓶の総数に占める割合を算出した。その結果を、表１に示す。
【００１７】
比較例１
実施例１と同様にして、ガラスバイアル瓶２０本を段ボール箱中に正立させて収容した後、段ボール箱内の空間部分に、断熱材（発泡スチロールの小片、一辺が３ｃｍ程度）を充填し、段ボール箱を密封した。
比較例２
実施例１と同様にして、ガラスバイアル瓶２０本を段ボール箱中に正立させて収容した後、段ボール箱内の空間部分に緩衝材〔酒井化学工業（株）製の商品名「ミナパック」〕を充填し、段ボール箱を密封した。
【００１８】
比較例３
実施例１と同様にして、ガラスバイアル瓶２０本を段ボール箱中に正立させて収容した後、そのままの状態で段ボール箱を密封した。
上記比較例１〜３について、実施例１と同様にして温度変化の操作を行い、結晶析出の有無を評価した。その結果を表１に示す。
【００１９】
【表１】
0003549298.tif 000002
表１から明らかなように、実施例１では、注射液中に結晶の析出が全く認められなかった。一方、比較例１〜３では、いずれも注射液中に結晶の析出が認められた。
【００２０】
実施例２
実施例１で使用したものと同じ組成からなる注射液を、ポリプロピレン製輸液バッグに５００ｍｌ充填した。かかる輸液バッグ２０個を、図２に示すように、４列５段重ねにて横置し、段ボール箱に収容した。
次いで、水を充填したポリエチレン製の軟質の袋体（段ボール箱の天面とほぼ同面積）を用いて、上記５段重ねの輸液バッグのうち最上段に位置する輸液バッグの天面を覆い、段ボール箱を密封した。
【００２１】
上記水袋を充填した段ボール箱について、実施例１と同様にして、温度変化の操作を加え合計８回繰り返した。
上記操作後、段ボール箱を開封し、段ボール箱中のすべての輸液バッグについて結晶析出の有無を目視で確認し、前述と同様な基準にて評価した。
比較例４
実施例２と同様にして、輸液バッグ２０個を段ボール箱中に横置して収容した後、最上段に位置する輸液バッグの天面に断熱材（発泡スチロールの板、縦２０×横１０×厚さ３ｃｍ程度）を置き、段ボール箱を密封した。
【００２２】
比較例５
実施例２と同様にして、輸液バッグ２０個を段ボール箱中に横置して収容した後、最上段に位置する輸液バッグの天面に緩衝剤「ミナパック」（前出）を置き、段ボール箱を密封した。
比較例６
実施例２と同様にして、輸液バッグ２０個を段ボール箱中に横置して収容した後、そのままの状態で段ボール箱を密封した。
【００２３】
上記比較例４〜６について、実施例２と同様にして温度変化の操作を行い、結晶析出の有無を評価した。その結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
0003549298.tif 000003
表２から明らかなように、実施例２では、注射液中に結晶の析出が全く認められなかった。一方、比較例４〜６では、段ボール箱中で最上段に位置する輸液バッグについて、注射液中に結晶の析出が認められた。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の析出防止方法によれば、溶液を充填した容器の保存中に、容器の空間部の内壁に溶液中の溶質が析出するのを防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の他の実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
１    溶液
２    バイアル
４    液体
５１  袋体
６    空間部
７    バッグ
５２  袋体
【図１】
0003549298.tif 000004
【図２】
0003549298.tif 000005