【手続補正書】
【提出日】平成29年11月17日(2017.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド障害の処置前および処置後の哺乳動物中のＡ−ベータを検出する方法であって、
アミロイド障害に対する処置の前に該哺乳動物から得られた第１の血液試料中のＡ−ベータのレベルおよびアミロイド障害に対する処置の後に該哺乳動物から得られた第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルを定量するステップと、
該アミロイド障害の処置前および処置後の該哺乳動物中のＡ−ベータの該レベルを決定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルの比を算出するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルを比較するステップをさらに含み、該第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルが該第１の血液試料と比較して上昇していることが、前記哺乳動物の脳内に存在するアミロイド斑または凝集体の低下または減少と関連するまたはそれを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルを比較するステップをさらに含み、該第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルが該第１の血液試料と比較して上昇していることが、前記アミロイド障害の有効な処置と関連するまたはそれを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記処置が、前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された保護性ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与するステップを含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記処置が、保護性ＡｐｏＥアイソフォームをコードする核酸を前記哺乳動物に送達するステップであって、該哺乳動物由来の上衣細胞に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された該核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与することと、該上衣細胞を該哺乳動物に戻し、それにより、該核酸を該哺乳動物に送達することとを含むステップを含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記処置が、保護性ＡｐｏＥアイソフォームをコードする核酸を哺乳動物中の上衣細胞に送達するステップであって、該哺乳動物に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与し、それにより、該核酸を該哺乳動物中の上衣細胞に送達することを含むステップを含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ｒＡＡＶ粒子を前記哺乳動物中の上衣細胞に形質導入またはトランスフェクトし、該形質導入またはトランスフェクトされた上衣細胞が前記ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質を分泌する、請求項５から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｒＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ７４もしくはＲｈ１０のカプシド、または変異体ＡＡＶ１、変異体ＡＡＶ２、変異体ＡＡＶ３、変異体ＡＡＶ４、変異体ＡＡＶ５、変異体ＡＡＶ６、変異体ＡＡＶ７、変異体ＡＡＶ８、変異体ＡＡＶ９、変異体ＡＡＶ１０、変異体ＡＡＶ１１、変異体Ｒｈ７４もしくは変異体Ｒｈ１０のカプシドを含む、請求項５から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｒＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ７４もしくはＲｈ１０の末端逆位配列（ＩＴＲ）または変異体ＡＡＶ１、変異体ＡＡＶ２、変異体ＡＡＶ３、変異体ＡＡＶ４、変異体ＡＡＶ５、変異体ＡＡＶ６、変異体ＡＡＶ７、変異体ＡＡＶ８、変異体ＡＡＶ９、変異体ＡＡＶ１０、変異体ＡＡＶ１１、変異体Ｒｈ７４もしくは変異体Ｒｈ１０の末端逆位配列（ＩＴＲ）を含む、請求項５から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記核酸が、哺乳動物ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする、請求項５から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記核酸が、ヒトＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする、請求項５から１０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｒＡＡＶ粒子が、医薬組成物を含む、請求項５から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の血液試料中または前記第２の血液試料中のＡ−ベータの前記レベルをイムノアッセイによって定量する、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物が霊長類である、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記霊長類がヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処置が、前記哺乳動物の脳内の前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質のレベルの上昇を含む、請求項５から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームがＡｐｏＥ  ε２に対して８０％の相同性を有する、請求項５から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームがＡｐｏＥ  ε２に対して１００％の相同性を有する、請求項５から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アミロイド障害がアルツハイマー病を含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記血液試料が全血、血漿または血清である、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物中のアミロイド障害を処置するための組成物であって、該組成物は、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された保護性ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を含み、
該組成物は、該哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に投与されることを特徴とし、
ここで、該組成物は、該組成物での該アミロイド障害の処置の後に該哺乳動物から得られた第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルが該組成物での該アミロイド障害の処置の前に該哺乳動物から得られた第１の血液試料と比較して上昇していることに基づいて該アミロイド障害を処置するために有効であると決定されている、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
特定の実施形態では、前記血液試料が全血、血漿または血清である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
アミロイド障害の処置前および処置後の哺乳動物中のＡ−ベータを決定する方法であって、
（ａ）該哺乳動物から第１の血液試料を得るステップと、
（ｂ）該哺乳動物にアミロイド障害に対する処置を施すステップと、
（ｃ）該哺乳動物から第２の血液試料を得るステップと、
（ｄ）該第１の血液試料中および該第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルを定量するステップと、
（ｅ）該アミロイド障害の処置前および処置後の該哺乳動物中のＡ−ベータの該レベルを決定するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルの比を算出するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルを比較するステップをさらに含み、該第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルが該第１の血液試料と比較して上昇していることが、前記哺乳動物の脳内に存在するアミロイド斑または凝集体の低下または減少と関連するまたはそれを示す、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記第１の試料中のＡ−ベータの前記レベルと前記第２の試料中のＡ−ベータの前記レベルを比較するステップをさらに含み、該第２の血液試料中のＡ−ベータのレベルが該第１の血液試料と比較して上昇していることが、前記アミロイド障害の有効な処置と関連するまたはそれを示す、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記処置が、前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された保護性ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与するステップを含む、項目１から４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記処置が、保護性ＡｐｏＥアイソフォームをコードする核酸を前記哺乳動物に送達するステップであって、該哺乳動物由来の上衣細胞に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された該核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与することと、該上衣細胞を該哺乳動物に戻し、それにより、該核酸を該哺乳動物に送達することとを含むステップを含む、項目１から４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記処置が、保護性ＡｐｏＥアイソフォームをコードする核酸を哺乳動物中の上衣細胞に送達するステップであって、該哺乳動物に、ＡＡＶカプシドタンパク質と、ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間または１つもしくは複数のＡＡＶ  ＩＴＲの隣に挿入された核酸を含むベクターとを含むｒＡＡＶ粒子を投与し、それにより、該核酸を該哺乳動物中の上衣細胞に送達することを含むステップを含む、項目１から４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ｒＡＡＶ粒子を前記哺乳動物中の上衣細胞に形質導入またはトランスフェクトし、該形質導入またはトランスフェクトされた上衣細胞が前記ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質を分泌する、項目５から７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ｒＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ７４もしくはＲｈ１０のカプシド、または変異体ＡＡＶ１、変異体ＡＡＶ２、変異体ＡＡＶ３、変異体ＡＡＶ４、変異体ＡＡＶ５、変異体ＡＡＶ６、変異体ＡＡＶ７、変異体ＡＡＶ８、変異体ＡＡＶ９、変異体ＡＡＶ１０、変異体ＡＡＶ１１、変異体Ｒｈ７４もしくは変異体Ｒｈ１０のカプシドを含む、項目５から８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ｒＡＡＶ粒子が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ７４もしくはＲｈ１０の末端逆位配列（ＩＴＲ）または変異体ＡＡＶ１、変異体ＡＡＶ２、変異体ＡＡＶ３、変異体ＡＡＶ４、変異体ＡＡＶ５、変異体ＡＡＶ６、変異体ＡＡＶ７、変異体ＡＡＶ８、変異体ＡＡＶ９、変異体ＡＡＶ１０、変異体ＡＡＶ１１、変異体Ｒｈ７４もしくは変異体Ｒｈ１０の末端逆位配列（ＩＴＲ）を含む、項目５から９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記核酸が、哺乳動物ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする、項目５から１０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記核酸が、ヒトＡｐｏＥアイソフォームタンパク質をコードする、項目５から１０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ｒＡＡＶ粒子が、医薬組成物を含む、項目５から１２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記第１の血液試料中または前記第２の血液試料中のＡ−ベータの前記レベルをイムノアッセイによって定量する、項目１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が霊長類である、項目１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記霊長類がヒトである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記処置が、前記哺乳動物の脳内の前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームタンパク質のレベルの上昇を含む、項目５から１６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームがＡｐｏＥ  ε２に対して８０％の相同性を有する、項目５から１７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記保護性ＡｐｏＥアイソフォームがＡｐｏＥ  ε２に対して１００％の相同性を有する、項目５から１７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記アミロイド障害がアルツハイマー病を含む、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記血液試料が全血、血漿または血清である、項目１から２０までのいずれか一項に記載の方法。