(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003600630.tif 000011
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素原子数５〜７のシクロアルキル置換メチル基、ノルボルニル基またはアダマンチル基を示す。］
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
0003600630.tif 000012
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素原子数５〜７のシクロアルキル置換メチル基、ノルボルニル基またはアダマンチル基を示す。］
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする腎疾患改善剤。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
0003600630.tif 000013
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素原子数５〜７のシクロアルキル置換メチル基、ノルボルニル基またはアダマンチル基を示す。］
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする虚血性心疾患改善剤または心不全改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なプロスタグランジン（以下ＰＧと略称する）誘導体およびその使用に関する。さらに詳しくは、新規なＰＧ誘導体の腎疾患改善剤、虚血性心疾患改善剤または心不全改善剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＧおよびその誘導体は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び夥しい数のその誘導体について、それらの合成と生物活性の検討が行なわれてきた。これらの検討結果は、多数の文献をはじめ、例えば特開昭５２−１００４４６号公報、特表平２−５０２００９号公報（ＷＯ８９／００５５９号）などで報告されている。
ＰＧおよびその誘導体の生理作用としては、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用等が挙げられる。しかしＰＧ誘導体は種々の作用を有するため、医薬としての使用に問題がある。例えば、１つの作用を薬効としてＰＧ誘導体を投与した場合、同時に他の作用をも有するため、これら他の作用が副作用的に発現することが多い。そこで、主薬効として期待される作用の発現性を高める必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強力な腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有する新規なＰＧ誘導体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
0003600630.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素原子数５〜７のシクロアルキル置換メチル基、ノルボルニル基またはアダマンチル基を示す。］
で表されるＰＧ誘導体またはその塩を提供する。さらに本発明は上記ＰＧ誘導体またはその塩を有効成分として含有する腎疾患改善剤、虚血性心疾患改善剤または心不全改善剤を提供する。
【０００７】
なお本発明の化合物は、特表平２−５０２００９号公報の特許請求の範囲に記載された一般式（Ｉ）に含まれている。しかしながら、前記公報中に本発明の化合物の具体的な記載はない。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により製造できる。この製造方法における反応式を次に示す。
【０００８】
【化５】
0003600630.tif 000003
【０００９】
【化６】
0003600630.tif 000004
【００１０】
（反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｒ２は式（Ｉ）のＲ２と同じ意味を示し、Ｒ３は式（Ｉ）のＲ１から水素原子を除いたものと同じ意味を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示す。）。
【００１１】
すなわち，式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（ＩＶ）の化合物とする。一方、（Ｚ）−１−ヨード−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペンにｔ−ブチルリチウムとリチウム  ２−チエニルシアノキュープレイトを反応させた化合物に先の式（ＩＶ）の化合物を反応させてＰＧのα−側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にこれをリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドにて立体選択的に還元し、式（ＶＩ）の化合物とした後にエトキシエチル基を脱保護し式（ＶＩＩ）の化合物とする。これを水酸化ナトリウムを用い、式Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３（Ｒ３は、式（Ｉ）のＲ１から水素原子を除いたものと同じ意味を示す）の化合物、例えば２−ブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルと反応させると（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。ついで、式（ＶＩＩＩ）の化合物の水酸基をメタンスルホン酸クロライドでメシル化した後、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドと反応させクロル置換体とし、更にフッ化水素ピリジンで水酸基の保護基をはずし式（Ｉａ）  の化合物とする。最後に、式（Ｉａ）の化合物を水酸化リチウムで加水分解することにより式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００１２】
本発明のＰＧ誘導体は、塩であっても、あるいはカルボキシル基がエステル化されたものであってもよい。塩またはエステルは生理学的に許容しうる塩またはエステルである。例えば、塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタリン、リジン等のアンモニウムの塩が例示される。エステルとしては、メチル、エチル、ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖または側鎖を有してもよい炭素原子数１〜６のアルキルエステルが例示される。
【００１３】
本発明の化合物は、経口的にまたは静脈内もしくは直腸内などに非経口的に投与される。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。本発明の化合物は，α，β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。１日投与量は、静脈内投与または直腸内投与の場合は０．０５〜６０μｇ、経口投与の場合は１〜６００μｇであり、必要に応じて１日１回〜５回に分けて投与される。
【００１４】
【発明の効果】
本発明化合物は、後記試験例から明らかなように、血小板凝集抑制作用が強く、また、ＰＧＥ１に比べ腎血管及び冠血管に対して選択的で強力な拡張作用を示し、その作用持続時間も長い。対照薬Ａ（特表平２−５０２００９号実施例９に記載の化合物）と比べても腎血管に対する拡張作用の効力は強く、その作用も持続的であった。
従って、本発明化合物はその腎血管拡張作用から腎炎、腎症、腎不全などの各種腎疾患に、また血小板凝集抑制作用及び降圧作用から末梢循環障害、虚血性心疾患（狭心症）、心不全、高血圧などの循環器疾患に対して有用である。
【００１５】
以下、本発明の効果を試験例により具体的に説明する。
なお、化合物１及び２はそれぞれ後記実施例１及び５において製造されたものであり、対照薬Ａは次の構造を有する特表平２−５０２００９号実施例９に記載の化合物である。
【００１６】
【化７】
0003600630.tif 000005
【００１７】
試験例１［ヒト血小板凝集抑制試験］
ヒトより採血し、採血後直ちに血液９容に対して１容の３．８％クエン酸ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８０×ｇで１５分間遠心分離し、上層より多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。
血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ  １００μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被検薬物溶液５μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、１分間インキュベートした。これに５μｌの凝集惹起剤［ＡＤＰ（最終濃度４．５〜１２．５μＭ）］を添加して血小板凝集を惹起し、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度の最大変化）を求めた。
被検薬物の凝集抑制率を、被検薬物溶液のかわりにエタノールを用いた場合の最大凝集率に対する被検薬物の最大凝集率から算出し、その用量反応曲線からＩＣ５０値を求め、同時に測定して得たＰＧＥ１のＩＣ５０値に対する相対値を凝集抑制活性とした。結果を表１に示す。
【００１８】
【表１】
0003600630.tif 000006
【００１９】
試験例２［腎血管拡張作用及び降圧作用］
雌雄ビーグル犬（７〜１１ｋｇ，１群４匹）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／Ｋｇ  ｉ．ｖ．）で麻酔し、血圧は大腿動脈より逆行性に挿入したカニューレから圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ  日本光電）を介して、歪圧力用アンプ（ＡＰ−６３０Ｇ  日本光電）に導いて測定を行い、心拍数は動脈波をトリガーパルスとして瞬時心拍計（ＡＴ−６００Ｇ  日本光電）により測定した。左側復壁を切開し、左腎動脈に電磁血流計のプローブを装着し、これを電磁血流計（ＭＦＶ−２１００  日本光電）に接続し、各薬物投与により起こる反応のピーク時の腎血流量を測定した（Ｔｓｕｃｈｉｄａら，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，第３６巻，第１７４５ページ，１９８６年）。なお、各薬物はエタノールにて溶解し、ＰＧＥ１は３００〜３０００ｐｍｏｌ／ｋｇ、対照薬Ａは１０〜３０００ｐｍｏｌ／Ｋｇ、本発明化合物は３〜１０００ｐｍｏｌ／Ｋｇを大腿静脈内投与した。投与容量は各１μｌ／Ｋｇとした。
各薬物の腎血流量増加作用または降圧作用は、腎血流量を１５％増加させる用量または血圧を５％下降させる用量とし、これを対照薬Ａを１とする効力比で示した。
結果は表２に示す。
【００２０】
【表２】
0003600630.tif 000007
【００２１】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−ＰＧＦ２α  の製造
【００２２】
【化８】
0003600630.tif 000008
注）  化合物の命名中、「１７，１８，１９，２０−テトラノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（１６〜２０位の炭素鎖がないことを意味する。）。
【００２３】
（１）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１−イン（１．３７ｇ）をベンゼン１３．４８ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．８８Ｎ，ヘキサン溶液、４．９８ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９８Ｎ，ヘキサン溶液，５．９３ｍｌ）を加え室温まで昇温後３０分間攪拌した。
この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルメチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１オン（０．２５Ｎ，ベンゼン溶液、３８．４ｍｌ）を加え、２０分攪拌した。
反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｎ，３０ｍｌ）の混合溶液に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を乾燥し、濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ、４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン    （１．２１ｇ）を得た。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．０７〜０．１７（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．０３〜１．８０（ｍ，１３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１２２０，１１００，１０００，９４０，８３０，７７０ｃｍ−１。
【００２５】
（２）（Ｚ）−１−ヨード−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペン（１．５９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）のエーテル（１６．６ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（６．４７ｍｌ，１．７Ｍ，１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（２８．０５ｍｌ，０．２５Ｍ，７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、（３Ｒ、４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン（１．２０９ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温した後、反応液をヘキサン−飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）により精製し、２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１６−シクロペンチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ２  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）１．３６ｇを得た。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０，０．１１，０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（Ｓ，１８Ｈ），１．１０−２．８６（ｍ，２３Ｈ），３．３７−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．７６（ｍ，２Ｈ）。
【００２７】
（３）（２）で得た化合物（０．７９８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．７１ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，１．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１６−シクロペンチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）５９０ｍｇを得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，１８Ｈ），１．０８−３．０４（ｍ，２４Ｈ），３．３６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．７４（ｍ，２Ｈ）。
【００２９】
（４）（３）で得た化合物（５９０ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０．９７ｍｌ）とエーテル（０．９７ｍｌ）溶液に、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（１２．１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）３５７ｍｇを得た。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８８，０．１０（２ｓ，１２Ｈ），０．８８，０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．０２−２．０８（ｍ，１４Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．４４（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８５（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３２．１，１２９．３，８４．８，８０．３，７３．６，６２．７，５７．４，５２．７，４５．３，４４．７，４２．９，３６．４，３２．７，３２．５，２６．８，２５．８，２５．７，２５．０，１８．４，１８．１，−４．４，−４．８，−４．９，−５．０。
［α］Ｄ３６．０  −４．０４°（ｃ＝６．３４，クロロホルム）
【００３１】
（５）  （４）で得た化合物（３１０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）とＢｕ４Ｎ・ＨＳＯ４（１９．６ｍｇ，５７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９ｍｌ）−２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸  ｔ−ブチルエステル（０．２３３ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。有機層を分離し、水層をヘキサン（１５ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１０：１）により精製して３ーオキサ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−ＰＧＦ２α  ｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）１７５ｍｇを得た。
【００３２】
（６）  （５）で得た化合物（１７１ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）のピリジン（１．３１ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍｌ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。これに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）およびヘキサン（３０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物のトルエン（１．３１ｍｌ）溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１．１９ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、ヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物のＴＨＦ（１．４ｍｌ）溶液に、０℃でフッ化水素酸水溶液（０．７３ｍｌ）を加え、室温に昇温しながら４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−ＰＧＦ２α  ｔ−ブチルエステル６４ｍｇを得た。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．０２−２．０５（ｍ，１３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００３４】
（７）  （６）で得た化合物（５８．２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）−水（０．３６ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（２７．６ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で７．５時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ５にした。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝５：２）により精製して標記化合物５０．０ｍｇを得た。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．０４−２．４９（ｍ，１７Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．８７（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７３．４，１３０．６，１２７．６，８４．８，８４．２，７６．０，６６．７，６６．５，６２．１，５８．５，５４．３，４４．１，４３．５，３６．５，３２．６，２８．４，２５．１，２４．９。
【００３６】
実施例２
３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６、１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−（１−ノルボルニル）−ＰＧＦ２αの製造
【００３７】
【化９】
0003600630.tif 000009
【００３８】
（１）  実施例１の（１）と同様にして（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１−インの代わりに（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルシロキシ）−３−（１−ノルボルニル）プロパ−１インを用い（３Ｒ、４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−（１−ノルボルニル）プロパ−１−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．１０，０．１３（３ｓ，１２Ｈ），０．８８，０．８９（２ｓ，１８Ｈ），０．９８−１．９７（ｍ，１０Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４０】
（２）  （１）で得た化合物を用い、実施例１の（２）と同様に実施し、２−デカルボキシ−２，３，１６、１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−（１−ノルボルニル）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ２  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０，０．１２（４ｓ，１２Ｈ），０．８８，０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．０４−１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．７６（ｍ，７Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．７２（ｍ，２Ｈ）．
【００４１】
（３）  （２）で得た化合物を用い、実施例１の（３）を同様に実施し、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−（１−ノルボルニル）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０（３ｓ，１２Ｈ），，０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．１０−１．８２（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−３．０１（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００４３】
（４）  （３）で得た化合物を用い実施例１の（４）と同様の操作にて  ２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−ヒドロキシ−１５−（１−ノルボルニル）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ−テル）を得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０４，０．０６，０．７６，０．０８４（４ｓ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），１．０７−２．０９（ｍ，１３Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３ＨＺ，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３１．９，１２９．１，８５．０，８３．３，８０．１，７３．３，６６．６，５７．３，５３．５，５２．７，４４．６，４２．９，４０．５，３６．９，３１．０，３０．４，２６．８，２６．０，２５．８，１８．２，１７．９，−４．３，−４．７，−４．９，−５．１。
［α］Ｄ３６．０  −３．３３°（ｃ＝５．０６，クロロホルム）。
【００４５】
（５）  （４）で得た化合物を用い実施例１の（５）、（６）を同様に実施し、３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−（１−ノルボルニル）−ＰＧＦ２αｔ−ブチルエステルを得た。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．１５−２．６５（ｍ，１９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．９４（ｍ，２Ｈ）。
【００４７】
（６）  （５）で得た化合物を用い実施例１の（７）を同様に実施し、３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−（１−ノルボルニル）−ＰＧＦ２αを得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２５−１．７６（ｍ，１０Ｈ），２．０９−２．５５（ｍ，７Ｈ），４．０５−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．５０−５．８６（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７３．６，１３０．６，１２７．７，８５．３，８２．８，７６．１，６６．４，６６．３，５８．６，５４．６，５２．８，４３．６，４３．５，４０．５，３７．０，３０．９，３０．４，２８．４。
【００４９】
実施例３
３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−ＰＧＦ２αの製造
【００５０】
【化１０】
0003600630.tif 000010
【００５１】
（１）  実施例１の（１）と同様にして（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１−インの代わりに（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロヘキシルブタ−１−インを用い、実施例１（１）と同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロヘキシルブタ−１−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．０７〜０．１４（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．０３〜１．８０（ｍ，１３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１２２０，１１００，１０００，９４０，８３０，７７０ｃｍ−１。
【００５３】
（２）  （１）で得た化合物を用い、実施例１の（２）と同様に実施し、２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１６−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ２１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０，０．１１，０．１３（３ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．０７−１．７８（ｍ，１９Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１８．０Ｈ２，１Ｈ）、２．２５−２．７６（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００５５】
（３）  （２）で得た化合物を用い、実施例１の（３）を同様に実施し、２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１６−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１１（ｓ，１２Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ），１．０７−２．７７（ｍ，２５Ｈ），３．４２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．６６−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．８８（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】
（４）  （３）で得た化合物を用い実施例１の（４）と同様の操作にて  ２−デカルボキシ−２，３，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−４−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α  １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．１０，０．１１，０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８９，０．９０（２ｓ，１８Ｈ），１．１３−２．１０（ｍ，１６Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．８８（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３２．２，１２９．３，８４．９，８４．８，８０．２，７３．４，６１．２，５７．４，５２．６，４６．５，４４．６，４３．０，３４．１，３３．６，３３．１，２６．８，２６．６，２６．４，２６．３，２５．９，１８．３，１８．０，−４．３，−４．６，−４．９。
【００５９】
（５）  （４）で得た化合物を用い実施例１の（５）（６）を同様に実施し、３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−ＰＧＦ２αｔ−ブチルエステルを得た。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８５−１．８２（ｍ，１３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１０−２．４９（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８３（ｍ，２Ｈ）。
【００６１】
（６）  （５）で得た化合物を用い実施例１の（７）を同様に実施し、３−オキサ−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１６−シクロヘキシル−ＰＧＦ２αを得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８３−１．８５（ｍ，１３Ｈ），２．０６−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．９８−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．６０−５．８５（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７４．８，１３０．９，１２７．５，８５．０，８４．３，７６．０，６７．２，６６．５，６０．５，５８．６，５４．３，４５．３，４３．５，４３．３，３４．３，３３．３，２８．４，２６．４，２６．２。