(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細化した活性物質と、単糖類、二糖類、多糖類まはた多価アルコールから選ばれた生理学的に許容し得る補助物質と、場合により更なる付加物を混合することによって得られる吸入散剤において、
少なくとも一つの生理学的に許容し得る補助物質が20μｍ以上の平均粒子径を有する粗い補助物質の画分と、10μｍ未満の平均粒子径を有する細かい補助物質の画分とのあらかじめ混合された混合物であり、該補助物質の粗い画分に対する細かい画分の重量比が1:99乃至95:5であることを特徴とする吸入散剤（ただし、粒子径１〜10μｍの硫酸イソプレナリン0.1重量部及び粒子径１〜10μｍのラクトース結晶20重量部を含有する微細物質と、粒子径32〜63μｍのラクトース結晶19.9重量部を含有する粗大担体とからなる吸入散剤を除く。）。
【請求項２】
該補助物質の粗い画分に対する細かい画分の重量比が5:95乃至70:30である請求項１の吸入散剤。
【請求項３】
該補助物質の粗い画分に対する細かい画分の重量比が10:90乃至50:50である請求項１の吸入散剤。
【請求項４】
該補助物質の粗い画分および細かい画分は同じ化学物質よりなる請求項１または２または３の吸入散剤。
【請求項５】
該補助物質の粗い画分および細かい画分は異なる化学物質よりなる請求項１または２または３の吸入散剤。
【請求項６】
該補助物質の粗い画分および／または細かい画分の各自がそれ自体異なる化学物質の混合物である請求項１ないし３のいずれかの吸入散剤。
【請求項７】
吸入のための活性物質の吸入可能な画分を最適化するための方法であって、10μｍ未満の粒子径へ微細化した活性物質を単糖類、二糖類、多糖類または多価アルコールから選ばれた生理学的に許容し得る補助物質と混合することよりなり、該生理学的に許容し得る補助物質は20μｍ以上の平均粒子径を有する粗い画分と、10μｍ未満の平均粒子径を有する細かい画分とのあらかじめ混合された混合物であって、混合物全体は粒子径150μｍ未満の粒子よりなり、該混合物中の粗い画分に対する細かい画分の重量比が1:99乃至95:5であることを特徴とする方法。
【請求項８】
該補助物質の粗い画分に対する細かい画分の重量比が10:90乃至50:50である請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、微細化した活性物質と、細かい画分及び一層粗い画分からなる粒子の特定の比率を有する担体物質とからなる吸入散剤並びに、該吸入散剤中における吸入可能な活性物質画分の最適化又は制御に関する。
実施上、約0.01乃至10μｍの有効粒子径の薬剤を、30乃至80μｍの有効粒子径を示す水溶性担体物質と組み合わせて、粒子形態の吸入調製物の主要な特徴を改良することは周知である（DE−Ａ−1792207）。
加工された薬物の作用が非常に強く、そのため単一投与量当たり少量のみが必要とされる場合には、補助物質は、吸入散剤においては取り分け一層必要である。このような場合には、該薬物の希釈が推奨され、それによって良好な投与量精度が達成される。
補助物質の概ね比較的高い比率は、確かに本質的に散剤の特徴である。これは流動挙動については特に当てはまる。粉末が細かい程、一般に流動特性は一層悪い。良好な流動特性は、通常のカプセル機器による散剤吸入のためのカプセル剤の調製の際のような、各調製物投与量の充填に際しての良好な投与量精度の前提であるから、選択された補助物質が細かすぎてはならない。
投与量精度への影響と並んで、使用に際した吸入器中におけるカプセルからの放出挙動にとって、補助物質の核の大きさが重要である。吸入できる放出される活性物質画分が、DE−A 17 92 207が提示しているように、核の粗い補助物質によってマイナスの影響を受けることが知られている。「吸入可能な」によって、吸入に際して吸気と共に肺の分枝の中へ深く運搬されるような粒子が意味されている。そのために必要な粒子の大きさは、10μｍ未満であり、好ましくは６μｍ未満である。粉末の流動性、放出性及び分散性はまた、別のタイプの、例えば単一投与量を一つのストックから計量チャンバーを用いて投与するような（例えばUS−Ａ−4 570 630による）又は回転円盤の窪み内に保持するような（例えばDE−A 36 25 685による）吸入器においても非常に重要である。
吸入可能な粒子にまで微細化された活性物質が、一つ又はより多くの生理学的に許容し得る補助物質よりなる混合物の適当量と組み合わせられ、それにおいて一方の補助物質混合物の画分は約10μｍ未満の平均粒子径を、他方は、約20より大きい平均粒子径を示し、それにおいて平均粒子径は全体として150μｍ未満、好ましくは80μｍ未満にあるとき、同時に優れた投与量精度をもって、吸入散剤の活性物質の吸入可能な画分が一層広い範囲において制御されることが今や見いだされた。
細かい及びより粗い補助物質の重量比は、1:99乃至95:5の範囲にあり、好ましくは5:95乃至70:30の範囲に、取り分け10:90乃至50:50の範囲にある。
大半の吸入適用の薬物の単一投与量が小さいことから、その比率は該混合物において殆どの場合非常に僅か、例えば、約5mgの補助物質当たりの活性物質は0.01乃至0.1mgである。吸入過程当たりに供給される調製物の量は、一層広い範囲内で選択される。患者に不必要に多くの補助物質を供給しないよう、吸入量を低く維持するように専門家は努めるであろう。他方、極度に少ない量は、制御性及び投与性が悪い。従って、その量は、調合において使用当たり、約１乃至20、好ましくは２乃至10mgの範囲にとられる。上述のように上に挙げた値の上方又は下方への超過は、原則として除外されていない。
上に説明したように、全体として、吸入により供給される活性物質は非常に強く作用するため、その量は、調製物の量の大きさを決定的には定めない。寧ろ、調合者は、補助物質及び粒子径スペクトルの変化によって、吸入可能な放出される活性物質画分を制御する可能性を有する。これは、例えば既に臨床的に試験されているか又は商業的に存在する服用形態と同じ作用が達成されるようであるならば、不可欠な場合がある。
微かい画分及びより粗い画分からなる補助物質は、化学的に同一の又は化学的に異なった物質からなるものであってよい。補助物質混合物は、例えば、細かいものとして一化学物質を、粗い補助物質として別のものを含むことができる。しかしながら、細かい及びより粗い各補助物質もまた、それ自身、種々の物質からなる混合物であることができる。掲げた活性物質及び補助物質と並んで、本発明による調製物は、付随的な量で更なる付加物、例えば矯味剤を含むことができる。
吸入剤目的のための薬剤的に適当なそして生理学的に問題のない補助物質が知られている。例としては、単糖類（ぶどう糖、アラビノース等）、二糖類（乳糖、ショ糖、マルトース等）、多糖類（デキストラン等）、ポリアルコール（ソルビトール、マンニトール、キシリトール等）、塩類（塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等）又はこれらの補助物質の相互の混合物がある。特に好ましいのは、乳糖及びぶどう糖である。
以下の実施例は、補助物質の種々の比率が、吸入可能な放出される活性物質画分にいかに影響を与えるかを示す。補助物質として、35μｍ（G I）及び５μｍ（G II）並びに８μｍ（G III）の平均粒子径を有するぶどう糖が用いられた。活性物質と補助物質の混合物は、5mgずつ通常の散剤吸入用カプセルに充填され、そしてこれから、DE−Ａ−33 45 722に従った器具によって放出された。
実施例１においては、混合物はカプセル当たり６μｍ未満の平均粒子径を有する0.1mgのフェノテロールを、実施例２においては、６μｍ未満の平均粒子径を有する0.04mgの臭化イプラトロピウムを含有する。
「Ｗ」は、混合物中に含有された量のうちのパーセントで表した、吸入可能な放出される活性物質画分である。
実施例１
G I（％）   G II（％）  Ｗ（％）
100           0          14.4
96           4          21.7
84          16          31.0
実施例２
G I（％）   G III（％）   Ｗ（％）
100           0          15.1
95           5          15.7
90          10          23.0
75          25          33.4
50          50          38.3