【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年5月11日(2017.5.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014526501.tif 000001
〔式中、
ＡはＮであり；
ＢはＮまたはＣＲ５であり；
ＤはＮまたはＣＲ６であり；
ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただしＤおよびＥの両者がＮではなく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、
ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であり；
Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環式基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；および
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＥがＣＲ７である、請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５または６員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がＣＦ３であり；
ＲａがＨであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＥがＣＲ７である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次の化合物から選択される、化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸；
３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１１】
該併用剤が浸透圧剤、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、請求項１０に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜の水和(mucosal hydration)により利益を受ける状態から選択される障害または疾患を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜の水和により利益を受ける状態から選択される障害または疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
１種以上の治療活性併用剤と組み合わせて使用するための、治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
該併用剤が浸透圧剤、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、請求項１５に記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
従って、本発明は、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターと浸透圧剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ薬物との組合せを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびさらなる薬物は同じ医薬組成物にあっても、異なる医薬組成物にあってもよい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２４】
態様１５：該併用剤が浸透圧剤、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、態様１４に記載の組み合わせ剤。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２３５】
態様２６：障害または疾患が嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥およびまたは便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される、態様２６に記載の医薬組成物。
本発明は、以下の態様も包含する。
［１］
ＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置に使用するための、式(Ｉ)
【化２３】
2014526501.tif 000002
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
ＢはＮまたはＣＲ５であり；
ＤはＮまたはＣＲ６であり；
ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただしＤおよびＥの両者がＮではなく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であるか；または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１８’(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ１８’およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該へテロ環式基はさらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基はそれら自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
ＡがＮである、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、上記［１］または上記［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
Ｒ２がＣＦ３である、上記［４］に記載の化合物。
［６］
Ｒ３がＨまたはメチルである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］
ＥがＣＲ７である、上記［１］〜［６］いずれかに記載の化合物。
［８］
ＡがＮであり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５または６員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がＣＦ３であり；
ＲａがＨであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＥがＣＲ７である、
上記［１］に記載の化合物。
［９］
次の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸；
３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［１０］
式(Ｉ)
【化２４】
2014526501.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上記［１］〜［９］のいずれかに定義したとおりであるが、ただし、ＡまたはＢまたは両者がＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［１１］
治療有効量の上記［１０］に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１２］
治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。
［１３］
該併用剤が浸透圧剤、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、上記［１２］に記載の組み合わせ剤。
［１４］
医薬として使用するための、上記［１０］に記載の化合物。
［１５］
炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)に使用するための上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１６］
炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和に使用するための医薬の製造における、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１７］
対象に上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置方法。