(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003553560.tif 000031
［式中、Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩又はカルボキシル基におけるエステルを有効成分とする神経ペプチドＹ  Ｙ５受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規スピロ化合物は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）］。また、その他、うつ病、不安、精神分裂、痛み及び痴呆などの中枢作用を持つことが知られている［ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【０００３】
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）］。
ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。
ＮＰＹ  Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁（１９９６年）：エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レター（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８年）］。
【０００４】
ＮＰＹ  Ｙ２受容体を介する作用としては、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢においては、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用として、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織においては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。
ＮＰＹ  Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２年）］。
【０００５】
ＮＰＹ  Ｙ４受容体は特にパンクレアティック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用としては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９年）］。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を介する作用としては、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与等の中枢作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）］。更に末梢においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【０００６】
ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、消化管運動障害、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
また、最近、本発明者らの研究により、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用であることが見出された（国際公開ＷＯ９９／２７９６５号公報）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（Ｉ）
【化２】
0003553560.tif 000002
［式中、Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物がＮＰＹ拮抗作用を有し、ＮＰＹが関与する各種の疾患の処置剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
更に本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体、すなわち、一般式（ＶＩ−１）
【化３】
0003553560.tif 000003
［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する］で表される化合物に関する。
【００１０】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１１】
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１２】
「オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基」とは、炭素数２ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基であって、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のオキソ基で置換されていてもよい基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、１−オキソエチレン基、１−オキソトリメチレン基、２−オキソトリメチレン基、１−オキソテトラメチレン基、２−オキソテトラメチレン基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ａｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００１５】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基のオキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例えば１−オキソテトラメチレン基等が好適である。
該置換基の−Ｑ−Ａｒ２で表される基において、Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
【００１７】
Ａｒ２の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、ハロ低級アルコキシ基等が好適である。
Ａｒ２のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、キノリル基等が好適である。
したがって、−Ｑ−Ａｒ２で表される基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−フルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−イミダゾリル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−エチル−４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、８−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が挙げられ、中でもフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、２−ピリジル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が好適である。
【００１８】
Ａｒ１の置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、−Ｑ−Ａｒ２で表される基等が好適である。
Ａｒ１のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が好適である。
【００１９】
したがって、Ａｒ１としては、例えば３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−アセチルフェニル基、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル基、３−（２−ピリジル）フェニル基、３−（４−ピリジル）フェニル基、４−（２−ピリジル）フェニル基、４−（３−ピリジル）フェニル基、４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル基、４−（４−ピリミジニル）フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル基、１−フェニル−３−ピロリル基、１−フェニル−４−イミダゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イミダゾリル基、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−ピリジル）−４−イミダゾリル基、１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（４−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（５−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（６−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（８−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−４−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル基、２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリル基、５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル基、５−（２−キノリル）−３−ピラゾリル基、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル基、４−フェニル−２−チアゾリル基、５−フェニル−２−チアゾリル基、５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル基、５−（２−ピリジル）−２−チアゾリル基、２−フェニル−４−チアゾリル基、４−フェニル−２−オキサゾリル基、５−フェニル−２−オキサゾリル基、４−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル基、４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル基、５−フェニル−３−イソオキサゾリル基、３−フェニル−５−イソオキサゾリル基、３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（２−ピリジル）−５−イソオキサゾリル基、２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−フェニル−２−ピリジル基、６−フェニル−３−ピリジル基、２−フェニル−４−ピリジル基、５−（２−ピリジル）−２−ピリジル基、５−ベンゾイル−２−ピリジル基、６−ベンゾイル−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピラジニル基、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル基、５−アセチル−２−ピラジニル基、５−プロピオニル−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル基、５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−（３−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−（５−ピリミジニル）−２−ピラジニル基、５−（３−キノリル）−２−ピラジニル基、５−ベンゾイル−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジルカルボニル）−２−ピラジニル基、５−アセチル−２−ピリミジニル基、５−アセチル−３−メチル−２−ピリミジニル基、４−フェニル−２−ピリミジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、６−フェニル−４−ピリミジニル基、２−フェニル−５−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、６−フェニル−３−ピリダジニル基、６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル基、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル基、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル基、２−メチル−５−ベンゾチアゾリル基、４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル基、３−キノリル基、６−キノリル基、７−メチル−２−キノリル基、２−メチル−６−キノリル基、６−クロロ−２−キノキサリニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−クロロピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−アセチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が挙げられ、中でも３，４−ジクロロフェニル基、４−アセチルフェニル基、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル基、１−フェニル−３−ピロリル基、１−フェニル−４−イミダゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−４−ピラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル基、５−フェニル−２−チアゾリル基、３−フェニル−５−イソオキサゾリル基、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−ベンゾイル−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル基、７−メチル−２−キノリル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が好適であり、特に１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が好ましい。
【００２０】
ｎは０又は１を意味するが、０が好適である。
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子等が好適である。
【００２１】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの好ましい態様としては、例えば、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、前記置換基、より好ましくはハロゲン原子を有していてもよいメチン基であるとき；又はＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子であるとき等が挙げられる。
Ｘはメチン基又は窒素原子を意味する。
Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する。
「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基又は低級アルキル基で置換されたイミノ基を意味する。
該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｙとしては、例えば無置換のイミノ基又は酸素原子が好適であり、特に酸素原子が好ましい。
より具体的には、式（１５）
【化４】
0003553560.tif 000004
で表される基としては、例えば、次の式（１６）
【化５】
0003553560.tif 000005
で表される基等が挙げられる。
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物中、例えば、一般式（Ｉ−ａ）
【化６】
0003553560.tif 000006
［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ａｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般式（Ｉ−ｂ）
【化７】
0003553560.tif 000007
［式中、Ａｒ１、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物等が好適である。
一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ１のアリール基がフェニル基であるか、又はＡｒ１のヘテロアリール基がイミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基若しくはピリド［３，２−ｂ］ピリジル基である化合物等が好適である。
一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ１のアリール基がフェニル基であるか、又はＡｒ１のヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基若しくは１，２，４−トリアジニル基である化合物等が好適である。
また、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のうち、例えばＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子である化合物等、より好ましくはＶが窒素原子であり、かつ、Ｔ、Ｕ及びＷが無置換のメチン基である化合物等が好適である。
【００２３】
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
例えば、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物には、一般式（Ｉ−１ｂ）
【化８】
0003553560.tif 000008
で表されるトランス体及び一般式（Ｉ−２ｂ）
【化９】
0003553560.tif 000009
で表されるシス体の立体異性体が存在するが、トランス体がより好適である。
【００２４】
本発明化合物の種々の結晶、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で容易に必要とされる化合物に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法おいては、“投与”という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
【００２５】
したがって、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−チアゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル｝−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソオキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド又は
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド等が挙げられ、中でも、
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド又は
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド等が好適である。
【００２６】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
【化１０】
0003553560.tif 000010
［式中、Ａｒ１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基及び−Ｑｐ−Ａｒ２ｐで表される基並びに保護されていてもよい、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ３はハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を意味し；Ｑｐは単結合又は保護されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【化１１】
0003553560.tif 000011
［式中、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ−１）
【化１２】
0003553560.tif 000012
［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−１）
【化１３】
0003553560.tif 000013
［式中、Ａｒ１、ｎ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００２７】
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１）で表される化合物の製造法である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
【００２８】
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ−１）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【００２９】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−１）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【００３０】
製造法２
一般式（Ｖ）
【化１４】
0003553560.tif 000014
［式中、Ａｒ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ）
【化１５】
0003553560.tif 000015
［式中、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式（ＩＶ−２）
【化１６】
0003553560.tif 000016
［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−２）
【化１７】
0003553560.tif 000017
［式中、Ａｒ１、ｎ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸがメチン基である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−２）で表される化合物の製造法である。
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸との反応は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【００３１】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
当該縮合剤は、通常、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００３２】
一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式（Ｖ）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ−２）で表される化合物を製造することもできる。
一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の混合酸無水物は、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の活性エステルは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の活性アミドは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【００３３】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
一般式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【００３４】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［特開平６−２６３７３７号公報、米国特許３３０１８５７号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４０巻、１４２７頁（１９７５年）、国際公開ＷＯ９５／２８３８９号公報等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
【化１８】
0003553560.tif 000018
［式中、Ｌ１はハロゲン原子を意味し、Ａｒ１ｐ及びＡｒ３は前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｖ）で表される化合物に一般式１で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
化合物（Ｖ）と化合物１との反応は、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して、化合物１を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【００３５】
なお、一般式１で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
【化１９】
0003553560.tif 000019
［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味し；Ｒ１０は水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し；Ｌ１、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物は、一般式２で表される化合物と一般式３で表される化合物とを脱水縮合反応に付して一般式４で表される化合物とし、塩基の存在下、該化合物４と一般式５で表される化合物とを反応させ一般式６で表される化合物とした後、該化合物６を分子内Ｈｅｃｋ反応に付して環化させ一般式７で表される化合物とし、次いで該化合物７を還元反応に付し、更に必要に応じアミノ基の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。
【００３６】
Ｐ１で表されるアミノ基の保護基としては、前記製造法１に記載したアミノ基の保護基を挙げることができる。
化合物２と化合物３とを脱水縮合反応に付して化合物４を製造する工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物４から化合物６を製造する工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で行われる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物６から化合物７を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、いわゆる分子内Ｈｅｃｋ反応を応用することができる。
具体的には、該工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性溶媒中、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン等のホスフィンリガンド、及び例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基、更に必要に応じて例えばテトラエチルアンモニウムクロリド等の添加剤の存在下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物７から化合物（ＩＩＩ−１）を製造する工程の還元法としては、例えば接触還元等が好ましい。
【００３７】
当該接触還元反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等の不活性溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒等の触媒の存在下、１気圧ないし５０気圧の水素圧下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去することにより化合物（ＩＩＩ−１）を製造することができる。
保護基の除去は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
また、本工程は、化合物７の保護基を除去した後、生成した化合物を還元反応に付すことによっても行うことができる。
【００３８】
なお、一般式２、３又は５で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｃ
【化２０】
0003553560.tif 000020
［式中、Ｌ２は水素原子又はハロゲン原子を意味し；Ｐｈはフェニル基を意味し；Ｙ１は酸素原子又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたイミノ基を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］
【００３９】
本製造法は一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造法である。一般式（ＶＩ−１）で表される化合物は文献未記載の新規化合物である。本製造法によれば、当該化合物は、一般式８で表される化合物をリチオ化後、該化合物に式９で表される化合物、次いで酸を作用させラクトン化した後、脱ケタール化反応に付して一般式１０で表される化合物とし、１）該化合物１０にメチレン基を導入した後、ハイドロボレーションを行い一般式１１で表される化合物とし、最後に該化合物１１を酸化反応に付すことにより製造するか、又は、２）該化合物１０を還元反応に付して一般式１２で表される化合物とし、次いで該化合物１２に脱離基を導入後シアノ化して一般式１３で表される化合物とし、最後に該化合物１３のシアノ基を加水分解することにより製造することができる。
化合物８から化合物１０を製造する工程のリチオ化反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、化合物８に、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等の有機リチウム試薬を作用させて行うことができる。
反応温度は、通常、−１２０℃ないし０℃、好ましくは−１００℃ないし−５０℃であり、反応時間は、通常、１時間ないし４時間が好ましい。
生成したリチオ体と式９で表されるケトンとの反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、通常、−１００℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし２時間が好ましい。
上記反応で生成した化合物を、例えば塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、該化合物をラクトン化させることができる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
上記反応で生成したラクトン体を、常法に従って、脱ケタール化反応に付すことにより化合物１０を製造することができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし２４時間が好ましい。
【００４０】
化合物１０から化合物１１を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基をヒドロキシメチル基へと変換する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、常法に従って、化合物１０に、例えばメチレントリフェニルホスホランを作用させてメチレン基を導入した後、ハイドロボレーション反応に付すことにより行うことができる。
メチレン基を導入する工程及びハイドロボレーション反応に付す工程のいずれにおいても、反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
化合物１１から化合物（ＶＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、ヒドロキシメチル基をカルボキシル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の塩化ルテニウム等の酸化剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
化合物１０から化合物１２を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基を水酸基へと還元する方法が応用でき、通常、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし４時間が好ましい。
化合物１２から化合物１３を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、水酸基をシアノ基へと変換する方法が応用でき、通常、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を作用させて水酸基を脱離基へと変換した後、生成した化合物に、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド等のシアン化合物を作用させることにより行うことができる。
【００４１】
水酸基を脱離基へ変換する工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、−２０℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし８時間が好ましい。
シアン化合物を作用させる工程は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、５０℃ないし１２０℃が好ましく、反応時間は、通常、２時間ないし２４時間が好ましい。
化合物１３のシアノ基を加水分解して化合物（ＶＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、シアノ基の加水分解反応が応用でき、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
【００４２】
一般式（ＶＩ−１）で表される化合物には、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（ＶＩ−１−ｂ）
【化２１】
0003553560.tif 000021
［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］で表される２種類の立体異性体が存在するが、その混合物を、例えばクロマトグラフィー、分別再結晶等の通常の分離手段に付すことにより、これらの立体異性体を分離することができる。
また、一般式１１、１２又は１３で表される化合物の立体異性体を分離し、当該異性体を中間原料として、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（ＶＩ−１−ｂ）で表される化合物を製造することができる。
なお、一般式８又は式９で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例においてＮＰＹ拮抗活性を示すことにより証明される。
【００４３】
薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験）
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体発現細胞を得た。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表１に示す。
【表１】
0003553560.tif 000022
上記に示すとおり、本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
【００４４】
薬理試験例２（ｂＰＰにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週令、２００−３００ｇ）の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（外径０．８ｍｍ、内径０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方０．９ｍｍ、正中線より右に１．２ｍｍ、脳表面より深さ１．５ｍｍとし、内針を挿入した際にその先端約２ｍｍがガイドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。約１週間の回復期間の後、ウシパンクレアチックポリペプタイド（ｂＰＰ、５μｇ／１０μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウシ血清アルブミンを含む０．０１Ｍ、ｐＨ７．４りん酸緩衝生理食塩水）を側脳室内に投与した。被検化合物はｂＰＰ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、ｂＰＰ投与後２時間の摂餌量を測定した。
本発明の化合物は側脳室内に投与したｂＰＰ（ＮＰＹと同族物質）による摂食量の増加を有意に抑制した。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等、より好ましくは過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組合せて使用されてよい。そのような組合せの個々の成分は処置期間中別々の異なる時に又は同時に分割された又は単一の製剤で投与されてよい。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明の投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組合せの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組合せも含まれると解釈される。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜３ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、特に断りのない限り、融点はＭＰ−Ｓ３モデル（柳本製作所製）を用いて測定し、補正を加えず記した。
【００４７】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−ヨードベンズアミドの製造
トルエン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１．１１ｇ）及びベンジルアミン（５９７ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣にトルエン（３０ｍＬ）、ｏ−ヨードベンゾイルクロリド（１．１３ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製し、表題化合物（２．４４ｇ）を得た。
（２）２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１’，６’−ジヒドロスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’（５’Ｈ）−ピリジン］−３（２Ｈ）−オンの製造
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−ヨードベンズアミド（２．４ｇ）をアセトニトリルに溶解し、酢酸パラジウム（８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１８７ｍｇ）、無水炭酸カリウム（９８７ｍｇ）及びテトラエチルアンモニウムクロリド（５９１ｍｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製して表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
【００４８】
（３）２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンの製造
２−ベンジル−１’−ｔ−ブトキシカルボニル−１’，６’−ジヒドロスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’（５’Ｈ）−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、４Ｍ塩化水素／酢酸エチルを加え、触媒として２０％パラジウム炭素を用いて１気圧水素下で１４時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５５ｍｇ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製して表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
（４）スピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の製造
液体アンモニア（１０ｍＬ）中に金属ナトリウム（２３５ｍｇ）を加え、次いで２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にメタノールを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチルを加え５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し表題化合物（５９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【００４９】
（５）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニルの製造
ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した４−アミノベンゾフェノン（１．９７ｇ）に０℃でクロロ炭酸フェニル（１．３８ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌し、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製し、表題化合物（３．１ｇ）を得た。
（６）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
スピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（４８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）及びＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）の混合物をクロロホルム中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより結晶化し、表題化合物（４９ｍｇ）を無色結晶（融点２５３℃）として得た。
実施例１−（６）で用いたＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニルを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１−（６）と同様にして実施例２及び３の化合物を得た。
【００５０】
実施例２
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２８６−２８７℃
【００５１】
実施例３
Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１９４−１９６℃
【００５２】
実施例４
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
実施例１−（６）で用いたスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を２−メチルスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩に替え、他は実施例１−（６）と同様にして表題化合物を得た。
融点１５４−１５６℃
【００５３】
実施例５
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｍｇ）及びＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（３７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製した後、クロロホルム−アセトン（１：３）より再結晶し、表題化合物（８１ｍｇ）を無色結晶（融点２４１−２４３℃）として得た。
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩及び所望の化合物に対応するカルバミン酸フェニル誘導体を用い、他は実施例１−（６）又は実施例５と同様にして実施例６〜２１の化合物を得た。
【００５４】
実施例６
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２３７−２３９℃
【００５５】
実施例７
３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２１６−２１８℃
【００５６】
実施例８
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点＞３００℃
【００５７】
実施例９
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２６４−２６６℃
【００５８】
実施例１０
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２２０．５−２２２．２℃
【００５９】
実施例１１
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２３２．９−２３６．５℃
【００６０】
実施例１２
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２３９−２４１℃
【００６１】
実施例１３
Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１９２−１９４℃
【００６２】
実施例１４
Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１６１−１６３℃
【００６３】
実施例１５
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１６２−１６４℃
【００６４】
実施例１６
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点＞３００℃
【００６５】
実施例１７
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２５５−２５８℃
【００６６】
実施例１８
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−チアゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点＞３００℃
【００６７】
実施例１９
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２２３−２２５℃
【００６８】
実施例２０
３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１４４−１４６℃
【００６９】
実施例２１
Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２５６−２５８℃
【００７０】
実施例２２
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（８１ｍｇ）を無色結晶（融点１６１−１６３℃）として得た。
【００７１】
実施例２３
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニルの製造
ピリジン（２００ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−フェニルピラジン（１７．１２ｇ）に０℃でクロロ炭酸フェニル（１５．０５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌し、反応混合物に水（２００ｍＬ）及びエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて攪拌したところ目的物の結晶が析出し懸濁液となった。析出晶を濾取し、エチルエーテル（５０ｍＬ）にて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物（２４．５７ｇ）を無色結晶（融点１９２−１９８℃、分解）として得た。
（２）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ａ）の製造
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（６．２４ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（７．５９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）中、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、更に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物の無色固体を得た。この無色固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（８．２３ｇ）の粗結晶を得た。この粗結晶を熱酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、蒸留により酢酸エチルをおよそ１００ｍＬ留去したところ白濁し始めた。蒸留を止め、放冷し、この溶液を１４時間室温にて放置し、生じた無色プリズム状結晶を濾取し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下５０℃で６時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）（５．１７ｇ）を無色プリズム状結晶（融点２１０−２１１℃）として得た。
【００７２】
【表２】
0003553560.tif 000023
上記粉末Ｘ線回折分析データはＲＩＮＴ１１００（（株）リガク製）によって測定した。分析方法は次のとおりである。
光源（ランプ）：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３０ｍＡ
モノクロメータ：全自動モノクロメータ
モノクロ受光スリット：０．６０  ｍｍ
ゴニオメータ：広角ゴニオメータ
サンプリング角度：０．０２  度
スキャン速度：２．００  度／分
発散スリット：１  度
散乱スリット：１  度
受光スリット：０．１５  ｍｍ
測定温度：室温
（３）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ａ）の製造（別法）
上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを確認した後、室温まで放冷した。このテトラヒドロフラン溶液にヘプタン（２７ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１５時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下３０℃で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）（１．８２ｇ）を得た。
【００７３】
（４）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｂ）の製造
上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを確認した後、８０℃で水（１３ｍＬ）を滴下し、室温まで冷却して、１５時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下室温で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）（１．７８ｇ）を無色プリズム状結晶（融点２０８℃；ブッキー（Ｂｕｃｈｉ）社製メルティングポイント（Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ）Ｂ−５４５にて測定、補正なし）として得た。
【００７４】
【表３】
0003553560.tif 000024
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ条件で測定された。
（５）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｃ）の製造
上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを確認した後、−３０℃まで冷却した。このテトラヒドロフラン溶液にヘプタン（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、−３０℃で１時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下室温で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｃ）（一テトラヒドロフラン和物）（１．９０ｇ）を無色細粒状結晶として得た。
【００７５】
【表４】
0003553560.tif 000025
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ条件で測定された。
（６）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｄ）の製造
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５１５ｍｇ）及びＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（５８３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）に溶解し、ジメチルベンジルアミン（０．３３ｍＬ）を滴下した後に、５０℃まで昇温させ１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、アセトニトリル／水（１：２）溶液（７．８ｍＬ）を滴下した。この時、０．２ｍＬ滴下した段階で種晶をシードした。室温で６時間攪拌後、生じた無色結晶を濾取し、アセトニトリル／水（１：１）で洗浄した。得られた結晶を真空下室温で１５時間乾燥し、表題化合物（７９３ｍｇ）を無色の粗結晶として得た。この操作を繰り返して得た粗結晶（２６ｇ）を水飽和酢酸イソプロピル（１４３ｍＬ）に懸濁させ、種晶をシードした後に、室温で１８時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下、３０℃で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｄ）（２５．２ｇ）を無色結晶（融点２０６℃；ブッキー（Ｂｕｃｈｉ）社製メルティングポイント（Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ）Ｂ−５４５にて測定、補正なし）として得た。
【００７６】
【表５】
0003553560.tif 000026
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ条件で測定された。
（７）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｂ）の製造（別法）
上記（６）で得られた粗結晶（２６ｇ）をアセトニトリル（２６０ｍＬ）に懸濁させ、上記（４）で得られた結晶を種晶としてシードした後に、室温で２４時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下、３０℃で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）（２５．５ｇ）を得た。
実施例２２で用いたＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニルを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例２２と同様にして実施例２４〜３９の化合物を得た。
【００７７】
実施例２４
Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１７８−１８０℃
【００７８】
実施例２５
３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２３９−２４２℃
【００７９】
実施例２６
３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２４６−２４８℃
【００８０】
実施例２７
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２１１−２１４℃
【００８１】
実施例２８
３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２５１−２５４℃
【００８２】
実施例２９
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１６０−１６５℃
【００８３】
実施例３０
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２５５−２５８℃
【００８４】
実施例３１
３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２５３−２５７℃
【００８５】
実施例３２
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１２２−１２５℃
【表６】
0003553560.tif 000027
上記粉末Ｘ線回折分析データはＲＩＮＴ２１００  Ｕｌｔｉｍａ＋Ｓｙｓｔｅｍ（２ＫＷ）（（株）リガク製）によって測定した。分析方法は次のとおりである。
光源（ランプ）：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３０ｍＡ
モノクロメータ：全自動モノクロメータ
モノクロ受光スリット：０．１５  ｍｍ
ゴニオメータ：水平ゴニオメータ  Ｉ型
サンプリング角度：０．０２  度
スキャン速度：２．００  度／分
発散スリット：１  度
散乱スリット：１  度
受光スリット：０．１５  ｍｍ
測定温度：室温
【００８６】
実施例３３
３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１９０−１９２℃
【００８７】
実施例３４
Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド融点１２６−１２８℃
【００８８】
実施例３５
Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１９３℃
【００８９】
実施例３６
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２３９−２４１℃
【００９０】
実施例３７
Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル｝−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点９９−１００℃
【００９１】
実施例３８
Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド融点２２１−２２３℃
【００９２】
実施例３９
Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点２０８−２１０℃
【００９３】
実施例４０
６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
６−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（６４ｍｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（７３ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７４μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１０１ｍｇ）を無色結晶（融点２２２−２２４℃）として得た。
【００９４】
実施例４１
６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
実施例４０で用いたＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニルをＮ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸フェニルに替え、他は実施例４０と同様にして表題化合物を得た。
融点１７６−１７８℃
【００９５】
実施例４２
５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
５−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（６４ｍｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（７３ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７４μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１００ｍｇ）を無色結晶（融点２３６−２３８℃）として得た。
【００９６】
実施例４３
５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
実施例４２で用いたＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニルをＮ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸フェニルに替え、他は実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
融点２５５−２５７℃
【００９７】
実施例４４
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（５０．６ｍｇ）とＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（６３．４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に懸濁し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を加え、５分間激しく攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（６８．０ｍｇ）を無色結晶（融点１３８−１４６℃）として得た。
実施例４４で用いたＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニルを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例４４と同様にして実施例４５及び４６の化合物を得た。
【００９８】
実施例４５
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド融点２２１℃
【００９９】
実施例４６
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
融点１２８−１３１℃
【０１００】
実施例４７
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミドの製造（１）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’，４−ジオンの製造
窒素雰囲気下、２−ブロモ安息香酸（４．７７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、内温を−５５℃以下に保ちながらｎ−ブチルリチウム（１．５３Ｍヘキサン溶液、３１ｍＬ）を滴下した。１時間攪拌後、１，４―シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５．１８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を内温−６７℃以下に保ちながら滴下した。室温まで温度を上昇させた後、反応液に水（１５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）を加え、分配した。水層を濃塩酸にて酸性にし、アセトン（１０ｍＬ）を加え、２時間還流した。放冷後、炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し表題化合物（２．４２ｇ）を得た。
（２）４−メチレンスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３−オンの製造
窒素気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７１５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５３Ｍヘキサン溶液、１．３ｍＬ）を加えた。同温度にて２０分間攪拌後、反応液を−７８℃に冷却し、スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’，４−ジオン（２１６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０℃に昇温し、２０分間攪拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
（３）４−ヒドロキシメチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オンの製造
４−メチレンスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３−オン（１９６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、６９０μＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と３０％過酸化水素水溶液（５．０ｍＬ）を加え、更に２０分間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（１９０ｍｇ）をジアステレオ混合物として得た。
【０１０１】
（４）トランス−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボン酸の製造
４−ヒドロキシメチルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オン（１９０ｍｇ）にクロロホルム（２．０ｍＬ）、アセトニトリル（２．０ｍＬ）及びｐＨ６．５に調製したリン酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（６１２ｍｇ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）ｎ−水和物（１０ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、表題化合物（９８．６ｍｇ）を得た。
（５）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミドの製造
トランス−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボン酸（２４．６ｍｇ）のピリジン（５００μＬ）溶液に、４−アミノベンゾフェノン（１９．８ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５ｍｇ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（３１．２ｍｇ）を無色結晶（融点１９４℃）として得た。
実施例４７−（５）で用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例４７−（５）と同様にして実施例４８〜５６の化合物を得た。
【０１０２】
実施例４８
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド融点２２３℃
【０１０３】
実施例４９
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点２６４℃
【０１０４】
実施例５０
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点１８４℃
【０１０５】
実施例５１
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点２９４℃
【０１０６】
実施例５２
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド融点２３８℃
【０１０７】
実施例５３
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点２５８℃
【０１０８】
実施例５４
トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点２７４−２７５℃
【０１０９】
実施例５５
トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点＞３００℃
【０１１０】
実施例５６
トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
融点２６８−２７０℃
【０１１１】
実施例５７
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）ジスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オンの製造
窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（９．５３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ）を滴下した。同温度にて１．５時間攪拌した後、１，４―シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１０．９３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。室温まで温度を上昇させた後、反応液に水（３００ｍＬ）、エチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、分配した。水層を２Ｎ塩酸にて酸性にし、３０分間攪拌し、その後炭酸カリウムにて中和した。一夜放置し、析出晶を濾取、乾燥し、表題化合物（６．８４ｇ）を得た。
（２）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製造
ジスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オン（６．８ｇ）に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、アセトン（５ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。放冷後、炭酸カリウムにて中和し、イソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え３時間攪拌した。析出晶を濾取し、水及びイソプロピルエーテルにて洗浄した後、乾燥し、表題化合物（３．３９ｇ）を得た。
（３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オンの製造
スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（５．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９９３ｍｇ）を加え２０分間攪拌した。１０％硫酸にて酸性にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４にし、クロロホルム−エタノール及びクロロホルム−テトラヒドロフランにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物（２．０２ｇ）を得た。
【０１１２】
（４）トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリルの製造
シス−４’−ヒドロキシスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン（２．０２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０８ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化しメシラート（２．４７ｇ）を得た。得られたメシラートをジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かし、シアン化テトラエチルアンモニウム（３．２５ｇ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し表題化合物（１．０ｇ）を得た。
（５）トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸の製造
トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（１．０ｇ）の３０％硫酸水溶液を１１時間加熱還流した。放冷後、反応液を水で希釈し、炭酸カリウムを加えｐＨ６にし、析出晶を濾取、水洗後、風乾し、表題化合物（９７４ｍｇ）を得た。
（６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（６６ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に４−アミノベンゾフェノン（５２．６ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（９４．４ｍｇ）を無色結晶（融点２３７℃）として得た。
実施例５７−（６）で用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例５７−（６）と同様にして実施例５８〜６０の化合物を得た。
【０１１３】
実施例５８
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２０３℃
【０１１４】
実施例５９
トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１７℃
【０１１５】
実施例６０
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２３７℃
【０１１６】
実施例６１
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）ジスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オンの製造
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４１．１ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、−５０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍヘキサン溶液、２１７ｍＬ）及びニコチン酸（１０．０ｇ）を順次加えた。反応混合物を−５０℃にて１時間攪拌した後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１３．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加え、−５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、水（８００ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン−エーテル（１：１、５００ｍＬ）にて抽出した。水層に６Ｎ塩酸を加えｐＨ３に調整し、室温にて２時間攪拌した後、生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（４．２９ｇ）を得た。
（２）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製造
ジスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オン（４．２９ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７４ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶かし、３時間加熱環流した。放冷後、アセトンを留去し、残渣にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（２．６８ｇ）を得た。
（３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オンの製造
スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン−水（１０：１、４ｍＬ）に懸濁し０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、室温にて３０分間攪拌した後、クロロホルム（２０ｍＬ×３）にて抽出し、抽出層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７７．７ｍｇ）を得た。
【０１１７】
（４）トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリルの製造
シス−４’−ヒドロキシスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン（１．３１ｇ）及びトリエチルアミン（１．１７ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５５５ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、目的のメシラートの粗生成物（１．８７ｇ）を得た。これを無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアンモニウムシアニド（２．９８ｇ）を加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（１５０ｍＬ×３）及びエーテル−酢酸エチル（２：１、２００ｍＬ）で抽出し、抽出層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝２／１／０〜１／１／０〜３０／３０／１）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（６３１ｍｇ）を得た。
（５）トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸の製造
トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（１００ｍｇ）に水（０．７ｍＬ）及び濃硫酸（０．３ｍＬ）を加え、１１時間環流した。反応混合物を室温まで冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ４に調整し、析出晶を濾取し、水、エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
（６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（２０ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（１６ｍｇ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１０ｍｇ）を無色結晶（融点２５６−２５７℃）として得た。
【０１１８】
実施例６２
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）ジスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オンの製造
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５０ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、−５０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍヘキサン溶液、２７０．７ｍＬ）及びイソニコチン酸（１２．５ｇ）を順次加えた。反応混合物を−５０℃にて１０分間攪拌し、３０分間かけて２５℃まで昇温し、更に２５℃で１０分間攪拌した。反応混合物を−６５℃に冷却後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１９ｇ）を加え、−６５℃にて１０分間攪拌し、１時間かけて−１５℃まで昇温し、更に３０分間かけて０℃まで昇温した後、水（３００ｍＬ）に注いだ。水層を分離し、更に有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、濃塩酸を加えｐＨ３に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１〜３／２）にて精製した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７．２０ｇ）を得た。
（２）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製造
ジスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオキソラン］−３−オン（７．２０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．８０ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶かし、５．５時間加熱環流した。放冷後、アセトンを留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を集め、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（１．９６ｇ）を得た。
（３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オンの製造
スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水溶液を加えｐＨ４にし、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルム（２００ｍＬ×２）にて抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（９５４．５ｍｇ）を得た。
【０１１９】
（４）トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリルの製造
シス−４’−ヒドロキシスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン（９５４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的のメシラート（９９５ｍｇ）を得た。これを無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアンモニウムシアニド（１．５７ｇ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
（５）トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸の製造
トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（４４５ｍｇ）に水（３．５ｍＬ）及び濃硫酸（１．５ｍＬ）を加え、６時間環流した。反応混合物を室温まで冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８に調整した後、濃塩酸でｐＨ４に調整した。析出晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物（４１６ｍｇ）を無色結晶（融点２２２−２２３℃）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７−２．２（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（５０ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（５１．６ｍｇ）を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８．７ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／４）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（６２．７ｍｇ）を無色結晶（融点１４７−１４９℃）として得た。
【０１２０】
実施例６３
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造
２−アミノ−５−ブロモピラジン（３６６ｍｇ）のジメトキシエタン溶液（２０ｍＬ）に４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３２０ｍｇ）、１．５Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶性残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン酸フェニルの製造
フェニルクロロホルメート（１９９μＬ）を２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン（２８３ｍｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下に加え、１時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた結晶性残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
（３）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（９６ｍｇ）、Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン酸フェニル（１２８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２７９μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１１４ｍｇ）を無色結晶（融点２６３−２６５℃）として得た。
【０１２１】
実施例６４
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピラジンの製造
２−アミノ−５−ブロモピラジン（６４２ｍｇ）のジメトキシエタン（４０ｍＬ）溶液に、３−メトキシフェニルボロン酸（５６０ｍｇ）、１．５Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶性残渣をエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
（２）２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造
２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピラジン（５６６ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（５３０μＬ）を加えた。室温で１４時間反応させた後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（９４ｍｇ）を黄色固体として得た。
（３）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン酸フェニルの製造
フェニルクロロホルメート（６３μＬ）を２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン（８９ｍｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下に加え、１時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶性残渣をエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（４０ｍｇ）、Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン酸フェニル（５１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１９μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（２４ｍｇ）を無色結晶（融点２５７−２５９℃）として得た。
【０１２２】
実施例６５
４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
４−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（１５０ｍｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸フェニル（１７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）中、６０℃で３時間攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１／１／０〜８／８／１〜６／６／１）にて精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１９０ｍｇ）を無色結晶（融点２４７−２４９℃）として得た。
【０１２３】
実施例６６
７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
７−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（１５０ｍｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸フェニル（１７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）中、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し表題化合物（２０２ｍｇ）を無色結晶（融点２４４−２４６℃）として得た。
【０１２４】
実施例６７
６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）２−（４−エチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの製造
窒素雰囲気下、ｐ−エチル安息香酸（３．８０ｇ）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２０ｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２．７４ｍＬ）及びトリエチルアミン（２８．２ｍＬ）を加え、更に氷浴冷却下、四塩化炭素（５．３６ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温に戻し、１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及びヘキサンを加え析出物を濾過した後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜６／１）にて精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
（２）１’−ベンジル−６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、２−（４−エチルフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（１．１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（４．５３ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１．０５ｍＬ）を滴下した。温度を室温まで上昇させた後、反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性にし、２時間還流した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、エチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製した後、塩酸にて塩酸塩とし表題化合物（４０９ｍｇ）を得た。
（３）６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の製造
１’−ベンジル−６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（４００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下１．５時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をメタノール−エチルエーテルより結晶化し、表題化合物（２２２ｍｇ）を得た。
（４）６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５３ｍｇ）及びＮ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に懸濁し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間激しく攪拌後、水と酢酸エチルにて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化し表題化合物（４６ｍｇ）を結晶（融点１７６−１７８℃）として得た。
【０１２５】
実施例６８
６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
（１）２−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１４．４ｇ）及びトリエチルアミン（２３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、４−メトキシベンゾイルクロリド（２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を室温で１時間反応させた後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより白色固体（２９．５ｇ）を得た。この化合物に塩化チオニル（２５ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。反応溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（２２ｇ）を無色のオイルとして得た。
（２）１’−ベンジル−６−メトキシスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オンの製造
窒素雰囲気下、氷浴下にて２−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（７．９ｇ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）溶液中に、１．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（２８ｍＬ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌した。次いで１−ベンジル−４−ピペリドン（８ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）溶液を加えて、室温で１４時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより白色固体（８．３ｇ）を得た。この化合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４ｍＬ）を加え室温で１時間反応させた。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し表題化合物（６．６ｇ）を黄色固体として得た。
（３）６−ヒドロキシスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の製造
１’−ベンジル−６−メトキシスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（１．８ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１．３ｍＬ）を加えた。室温で１４時間反応させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより黄色固体（１．２ｇ）を得た。この黄色固体をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１４時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、表題化合物（８９１ｍｇ）を白色固体として得た。
（４）６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造
６−ヒドロキシスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５１ｍｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１９μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（２９ｍｇ）を無色結晶（融点２０６−２０８℃）として得た。
実施例６１で用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例６１と同様にして実施例６９〜７９の化合物を得た。
【０１２６】
実施例６９
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１５−２１７℃
【０１２７】
実施例７０
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２０５−２０７℃
【０１２８】
実施例７１
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２２６−２２８℃
【表７】
0003553560.tif 000028
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で測定された。
【０１２９】
実施例７２
トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２７３−２７５℃
【０１３０】
実施例７３
トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１３−２１５℃
【０１３１】
実施例７４
トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１４５−１４７℃
【０１３２】
実施例７５
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１５７−１５９℃
【０１３３】
実施例７６
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１５３−１５５℃
【０１３４】
実施例７７
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１８−２２０℃
【０１３５】
実施例７８
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１５１−１５３℃
【０１３６】
実施例７９
トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１４−２１７℃
【０１３７】
実施例８０
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（６１３ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．４８９ｍＬ）、トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（３００ｍｇ）及び２−アミノ−５−ブロモピリミジン（２１１ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３〜１／４〜１／５）にて精製した後、酢酸エチルより結晶化し目的のアミド体（２１０ｍｇ）を得た。このアミド体をエチレングリコールジメチルエーテル（３．５ｍＬ）に懸濁し、水（０．５ｍＬ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（９５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３０ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０〜３０／１〜２０／１〜１５／１）にて精製し表題化合物（１５１ｍｇ）を淡黄色結晶（融点２０７−２０９℃）として得た。
【０１３８】
実施例８１
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（６２２ｍｇ）のクロロホルム（７ｍＬ）溶液にピリジン（０．５０ｍＬ）、トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（３０３ｍｇ）及び２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）ピリミジン（３４０ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜１／４〜１／５〜１／６）にて精製した後、酢酸エチルより結晶化し目的のアミド体（２１０ｍｇ）を得た。このアミド体をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜３０／１）にて精製した後、得られた固体をエタノールで洗浄した。更に、固体を酢酸エチルから再結晶し表題化合物（９５ｍｇ）を淡黄色結晶（融点２６０−２６２℃）として得た。
実施例６２で用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例６２と同様にして実施例８２〜８９の化合物を得た。
【０１３９】
実施例８２
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１８９−１９１℃
【０１４０】
実施例８３
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１９９−２００℃
【０１４１】
実施例８４
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１９８−２００℃
【０１４２】
実施例８５
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２７２−２７５℃
【０１４３】
実施例８６
トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２３９−２４０℃
【０１４４】
実施例８７
トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１８３−１８５℃
【０１４５】
実施例８８
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１８２−１８４℃
【０１４６】
実施例８９
トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２２８−２２９℃
【０１４７】
実施例９０
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）３−シアノ−２−ヒドロキシピリジンの製造
マロンアルデヒドビスジメチルアセタール（１６．４ｇ）に０．５Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、５０℃にて２０分間攪拌した後、室温まで放冷した。トリエチルアミン（１６ｍＬ）を加えた後、２−シアノアセトアミド（９ｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、６０℃にて９０分間、１００℃にて２時間加熱した。放冷後、反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール−エチルエーテルから再結晶し、表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
（２）２−ブロモ−３−シアノピリジンの製造
テトラブチルアンモニウムブロミド（３５．４ｇ）及び五酸化二リン（１５．５８ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、７０℃にて３０分間攪拌した後、３−シアノ−２−ヒドロキシピリジン（６．５９ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を氷水（２００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（５．１６ｇ）を得た。
（３）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製造
２−ブロモ−３−シアノピリジン（２．９６ｇ）及び、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（３．４７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍヘキサン溶液、１２．６４ｍＬ）を加え、−７８℃にて３０分間攪拌した後、室温まで昇温した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、対応するイミノエーテル（２．９３ｇ）を得た。この化合物をアセトン（５ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た
【０１４８】
（４）シス−４’−ヒドロキシスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オンの製造
スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．５８ｍＬ）を加え、０℃にて９０分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮し、表題化合物（１．５８ｇ）を得た。
（５）トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリルの製造
シス−４’−ヒドロキシスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン（１．５８ｇ）及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）をクロロホルム（２８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６７ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍＬ×３）にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的のメシラート（２．０３ｇ）を得た。この化合物を無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアンモニウムシアニド（３．２ｇ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）にて精製した後、得られた固体をエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（５１５ｍｇ）を得た。
（６）トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸の製造
トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（５１５ｍｇ）に水（６．６ｍＬ）及び濃硫酸（２．２ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ４に調整し、析出晶を濾取し、水、エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ）．
（７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（２６ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（２０ｍｇ）を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（３０ｍｇ）を無色結晶（融点２１４−２１６℃）として得た。
実施例９０（７）で用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物の対応する原料に替え、他は実施例９０（７）と同様にして実施例９１〜９５の化合物を得た。
【０１４９】
実施例９１
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２６９−２７１℃
【表８】
0003553560.tif 000029
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で測定された。
【０１５０】
実施例９２
トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２２１−２２３℃
【０１５１】
実施例９３
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２４０−２４２℃
【０１５２】
実施例９４
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１４−２１７℃
【０１５３】
実施例９５
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２１０−２１２℃
実施例５７−（６）に記載された方法と実質的に同一の方法を用いて、しかしながら実施例５７−（６）で使用された４−アミノベンゾフェノンの代りに適宜のアミンを用いて、実施例９６〜９８の実施例の化合物を製造した。
【０１５４】
実施例９６
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２００−２０２℃
【０１５５】
実施例９７
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２２３−２２５℃
【表９】
0003553560.tif 000030
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で測定された。
【０１５６】
実施例９８
トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点１７６−１７８℃
実施例６２−（６）に記載された方法と実質的に同一の方法を用いて、しかしながら実施例６２−（６）で使用された４−アミノベンゾフェノンの代りに適宜のアミンを用いて、実施例９９〜１０６の実施例の化合物を製造した。
【０１５７】
実施例９９
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２４９−２５０℃
【０１５８】
実施例１００
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２５４−２５７℃
【０１５９】
実施例１０１
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２３９−２４１℃
【０１６０】
実施例１０２
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２２１−２２３℃
【０１６１】
実施例１０３
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソオキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２５９−２６１℃
【０１６２】
実施例１０４
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２４９−２５１℃
【０１６３】
実施例１０５
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２７８−２８０℃
【０１６４】
実施例１０６
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
融点２３２−２３３℃
【０１６５】
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
【０１６６】
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【０１６７】
【発明の効果】
本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有するため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用である。