【手続補正書】
【提出日】平成28年12月15日(2016.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１】
2016511281.tif 000001
（式中、Ａｃが、３〜３６個の炭素および０〜６個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸残基である）を有する化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の前記化合物を合成するための方法であって、
前記化合物を得るのに好適な条件下で、Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応させることを含み、前記アシルはＡｃである、方法。
【請求項３】
前記Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに好適な条件下で、３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、ＨＯＡｃと反応させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを得るのに好適な条件下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ベンゾイル−ヘキサデカ−２−エニル−２，２−ジメチルオキサゾリジンを、塩酸と反応させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ベンゾイル−ヘキサデカ−２−エニル−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得るのに有効な条件下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２−エニル−２，２−ジメチルオキサゾリジンを、ベンゾイル化試薬と反応させることをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、前記Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、請求項１に記載の前記化合物を、トリメチルアミンと反応させることを含む、方法。
【請求項７】
Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
請求項６に記載の方法を実施することと、前記Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、前記Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを、脱ベンゾイル化試薬と反応させることと
を含む、方法。
【請求項８】
Ａｃがパルミトイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
アシルがパルミトイルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
アシルがパルミトイルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
アシルがパルミトイルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記トリメチルアミンが、液体として加えられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記トリメチルアミンが、気体状態として加えられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、請求項８に記載の前記化合物を、トリメチルアミンと反応させることと、
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを、ナトリウムメトキシドと反応させることと、
を含む方法。
【請求項１５】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを合成するための方法であって、
Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応させることと、
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）−Ｄ−エリトロ−セラミドを、トリメチルアミンと反応させることと、
を含む方法。
【請求項１６】
Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）−Ｄ−エリトロ−セラミドは精製または単離されない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応させる、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
請求項８に記載の前記化合物を得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応させることと、
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、請求項８に記載の前記化合物を、トリメチルアミンと反応させることと、
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−スフィンゴシンを、ナトリウムメトキシドと反応させることと、
を含む方法。
【請求項１９】
前記トリメチルアミンが、液体として加えられる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記トリメチルアミンが、気体状態として加えられる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法がキログラム規模で行われる、請求項９〜１１および１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを合成するための方法であって、
ａ）以下の構造：
【化２】
2016511281.tif 000002
（式中、Ｒが、Ｃ１〜５アルキル基、またはその塩である）を有するＬ−セリンエステルのアミノ基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護して、Ｂｏｃ保護されたＬ−セリンエステルを得る工程と；
ｂ）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボン酸の対応するＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを得るのに有効な条件下で、ベンゼンスルホン酸の存在下で、前記Ｂｏｃ保護されたＬ−セリンエステルを、２，２−ジメトキシプロパンと反応させる工程と；
ｃ）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（ジメトキシ−ホスホリル）−１−オキソ−エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得るのに有効な条件下で、ｎ−ブチルリチウムの存在下で、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボン酸の前記対応するＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを、メチルホスホン酸ジメチルと反応させる工程と；
ｄ）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−オキソ−ヘキサデカ−２−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得るのに有効な条件下で、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（ジメトキシ−ホスホリル）−１−オキソ−エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンを、１−テトラデカナールと反応させる工程と；
ｅ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得るのに有効な条件下で、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−オキソ−ヘキサデカ−２−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンを、水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化セリウムと反応させる工程と；
ｆ）Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンの前記ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去する工程と
を含む方法。
【請求項２３】
Ｒがメチル基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを合成するための方法であって、
ａ）（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−エチル−（（２−ヒドロキシピナン−３−イレン）アミノ）アセテートを得るのに有効な条件下で、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンを、エチルグリシネートと反応させる工程と；
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−エチル３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イリデン）アミノ）オクタデカ−４−エノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−イソプロピル３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イリデン）アミノ）オクタデカ−４−エノエートの一方または両方を得るのに有効な条件下で、クロロチタントリイソプロポキシドおよびトリエチルアミンの存在下で、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−エチル−（（２−ヒドロキシピナン−３−イレン）アミノ）アセテート（化合物ＩＩＩｂ）を、２−（Ｅ）−ヘキサデセン−１−アールと反応させる工程と；
ｃ）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−エチル２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エノエートおよび（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−プロピル２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エノエートの一方または両方を得るのに有効な条件下で、（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−エチル３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イリデン）アミノ）オクタデカ−４−エノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−イソプロピル３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イリデン）アミノ）オクタデカ−４−エノエートの一方または両方を、塩酸と反応させる工程と；
ｄ）Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−エチル２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エノエートおよび（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−プロピル２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エノエートの一方または両方を、水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程と；
ｅ）Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを得るのに有効な条件下で、Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、パルミチン酸と反応させる工程と
を含む方法。
【請求項２５】
Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
ａ）Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、脂肪酸と反応させる工程と；
ｂ）１−Ｏ−トリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、Ｄ−エリトロ−セラミドを、トリチル化試薬と反応させる工程と；
ｃ）１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、１−Ｏ−トリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドを、ベンゾイル化試薬と反応させる工程と；
ｄ）１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドの前記トリチル基を除去して、Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−セラミドを得る工程と；
ｅ）３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）セラミドを得るのに有効な条件下で、３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＣＰ）と反応させる工程と；
ｆ）前記Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）セラミドを、トリメチルアミンと反応させる工程と；
ｇ）前記Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンの前記ベンゾイル基を除去する工程と
を含む方法。
【請求項２６】
前記脂肪酸がパルミチン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記トリメチルアミンが、液体として加えられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
工程ｂにより、約５％未満の１，３−Ｏ，Ｏ−ジトリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドが得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
工程ａにより、約５％未満の１，３−Ｏ，Ｏ−ジトリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドが得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
Ｄ−エリトロ−３−Ｏ−ベンゾイル−セラミドを合成するための方法であって、
ａ）１−Ｏ−トリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、Ｄ−エリトロ−セラミドを、トリチル化試薬と反応させる工程と；
ｂ）１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、１−Ｏ−トリチル−Ｄ−エリトロ−セラミドを、ベンゾイル化試薬と反応させる工程と；
ｃ）３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドの前記トリチル基を除去する工程と
を含む方法。
【請求項３１】
前記Ｄ−エリトロ−セラミドが、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
ａ）Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドを得るのに有効な条件下で、Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴシンを、脂肪酸と反応させる工程と；
ｂ）１−Ｏ−トリチル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドを得るのに有効な条件下で、前記Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドを、トリチル化剤と反応させる工程と；
ｃ）１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドを得るのに有効な条件下で、前記Ｄ−エリトロ−１−Ｏ−トリチル−ジヒドロセラミドを、ベンゾイル化剤と反応させる工程と；
ｄ）３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−セラミドを得るのに有効な条件下で、１−Ｏ−トリチル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドの前記トリチル基を除去する工程と；
ｅ）３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）ジヒドロセラミドを得るのに有効な条件下で、前記３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロセラミドを、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＣＰ）と反応させる工程と；
ｆ）Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、前記３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−１−Ｏ−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン）ジヒドロセラミドを、トリメチルアミンと反応させる工程と；
ｇ）前記Ｎ−アシル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、前記Ｎ−アシル−３−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンの前記ベンゾイル基を除去する工程と
を含む方法。
【請求項３３】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
ａ）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−１−（（１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル）オキシ）−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−２−イル）パルミトイルアミドを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴシンを、ハロ亜リン酸エチレンと反応させる工程と；
ｂ）２−ブロモエチル（（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−パルミトアミドオクタデカ−４−エン−１−イル）ホスホロブロミデートを得るのに有効な条件下で、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−１−（（１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル）オキシ）−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−２−イル）パルミトイルアミドを、臭素と反応させる工程と；
ｃ）Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−スフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、２−ブロモエチル（（２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−パルミトアミドオクタデカ−４−エン−１−イル）ホスホロブロミデートを、トリメチルアミンと反応させる工程と
を含む方法。
【請求項３４】
前記ハロ亜リン酸エチレンが、クロロ亜リン酸エチレンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴミエリンを合成するための方法であって、
ａ）Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル）オキシ）−３−ヒドロキシオクタデカン−２−イル）パルミトアミドを得るのに有効な条件下で、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴシンを、クロロ亜リン酸エチレンと反応させる工程と；
ｂ）２−ブロモエチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−パルミトアミドオクタデシル）ホスホロブロミデートを得るのに有効な条件下で、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル）オキシ）−３−ヒドロキシオクタデカン−２−イル）パルミトアミドを、臭素と反応させる工程と；
ｃ）Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリトロ−ジヒドロスフィンゴミエリンを得るのに有効な条件下で、２−ブロモエチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−パルミトアミドオクタデシル）ホスホロブロミデートを、トリメチルアミンと反応させる工程と
を含む方法。
【請求項３６】
構造：
【化３】
2016511281.tif 000003
を有する化合物。
【請求項３７】
構造：
【化４】
2016511281.tif 000004
を有する化合物。