(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン及び２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランから成る群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、骨粗しょう症の治療に有効である（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール製造の中間体であるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの改良製造方法の中間体を提供する。
【０００２】
【従来の技術】
（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの製造は、米国特許第５，５５２，４１２号に述べられており、この特許は本明細書に援用される。この化合物はエストロゲン・アゴニストであり、エストロゲン欠乏によって惹起される状態の治療に有用である。米国特許第５，５５２，４１２号も、ナホキシジンの水素化によるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの合成を述べている。
【０００３】
Ｌｅｄｎｉｃｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，８８１（１９６９）は、構造式：
【化１】
0003600206.tif 000002
で示されるエストロゲン・アンタゴニストを述べている、上記式においてＲ２はフェニル又はシクロフェニルであり、Ｒ３はＨ、
【化２】
0003600206.tif 000003
又は−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである。
【０００４】
Ｂｅｎｃｚｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，１３８（１９６７）は、発情活性、避妊活性及び低コレステロール血性活性（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の分離の達成を意図して、一連のテトラヒドロナフタレンを製造している。これらの構造は一般式：
【化３】
0003600206.tif 000004
で示され、式中、Ｒ１はＨ又はＯＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ又はＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨである。
【０００５】
米国特許第３，２３４，０９０号は、発情活性と抗真菌性とを有し、式：
【化４】
0003600206.tif 000005
［式中、Ｐｈは１，２−フェニレンラジカルであり、Ａｒは第３級アミノが少なくとも２個の炭素原子によってオキシから分離されている第３級アミノ−低級アルキル−オキシによって置換された単環状炭素環アリール基であり、Ｒは水素、脂肪族ラジカル、炭素環アリールラジカル、炭素環アリール−脂肪族ラジカル、複素環アリールラジカル又は複素環アリール脂肪族ラジカルであり、式−（ＣｎＨ２ｎ−２）−で示される基は３〜５個の炭素原子を有し、Ａｒ基及びＲ基と結合する非分枝鎖アルキレンラジカルを表す］で示される化合物、それらの塩、Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドの塩又は第４級アンモニウム化合物並びにこのような化合物の製造方法に関する。
【０００６】
米国特許第３，２７７，１０６号は、発情効果、避妊効果及び低コレステロール血性効果を有し、式：
【化５】
0003600206.tif 000006
［式中、Ｐｈは１，２−フェニレンラジカルであり、Ａｒは、窒素原子が少なくとも２個の炭素原子によって酸素原子から分離されている少なくとも１個のアミノ−低級アルキル−オキシ基によって置換された単環状アリールラジカルであり、Ｒはアリールラジカルであり、部分−（ＣｎＨ２ｎ−２）−はＰｈと共に六員若しくは七員環を形成する低級アルキレンを表し、環炭素原子のうちの２個はＡｒ基及びＲ基と結合する］で示される塩基性エーテル、それらの塩、Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドの塩及び第４級アンモニウム化合物に関する。
【０００７】
Ｌｅｄｎｉｃｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，７８（１９６７）と米国特許第３，２７４，２１３号とは、式：
【化６】
0003600206.tif 000007
［式中、Ｒ１とＲ２とは低級アルキルと、一緒に結合して五員〜七員飽和複素環ラジカルを形成する低級アルキルとから成る群から選択される］で示される化合物に関する。
【０００８】
参考文献
１．Ｋａｎａｐｕｒｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｄａｓ，Ｋ．Ｇ．；Ｂｈａｗａｌ，Ｂ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９８４，１４，１２０５〜１２１１．
２．Ｌｅｘａ，Ｄ．；Ｓａｖｅａｎｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｚｉｃｋｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，２７８６〜２７９０．
３．Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｈ．；Ｂｒｏｏｋ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈａｌｙ，Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，２０３〜２０５．
４．Ｇｅｄｙｅ，Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｆ．；Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｋ．；Ａｌｉ，Ｈ．；Ｂａｌｄｉｓｅｒａ，Ｌ．；Ｌａｂｅｒｇｅ，Ｌ．；Ｒｏｕｓｅｌｌ，Ｊ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，２７９〜２８２．
５．ＭｃＭｕｒｒｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｅｅｓ，Ｋ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２６５５〜２６５６．
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、（−）シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの製造に有用である中間体化合物を提供する。これらの化合物は、３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン；２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン；３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オン；４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン；及び（４−ベンジルオキシ−フェニル）−｛４−メトキシ−２−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノンを包含する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明はまた、シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造方法であって、（１）２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを臭素化して、１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシベンゼンを得る工程と；（２）工程１の生成物を用いて、ベンゾイル  アセテート  エチル  エステルをアルキル化し、続いて脱カルボキシル化して、３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを形成する工程と；（３）工程２の生成物をエチレングリコールと反応させて、２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランを生成する工程と；（４）工程３の生成物をｎ−ブチルリチウムによって金属−ハロゲン置換し、４−ベンジルオキシベンゾニトリルと反応させて、２−［２−（２−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−５−メトキシフェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランを生成し、これを次に１，３ジオキソランの酸加水分解して、３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシフェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オンを生成する工程と；（５）工程４の生成物を塩化チタン（ＩＩＩ）と亜鉛−銅カップルとによって処理して、４−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレンを得る工程と；（６）工程５の生成物を水素化して、トリフェニルホスフィンと、ＤＥＡＤと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンとによって処理して、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを製造する工程とを含む前記方法をも提供する。
【００１１】
本発明はまた、下記式：
【化７】
0003600206.tif 000008
又は
【化８】
0003600206.tif 000009
で示される化合物を、下記式：
【化９】
0003600206.tif 000010
で示される化合物と反応させて、下記式：
【化１０】
0003600206.tif 000011
［式中、Ｒは保護フェノール若しくは
【化１１】
0003600206.tif 000012
である］で示される化合物を製造する方法であって、２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランをブチルリチウムと反応させ、続いて下記式：
【化１２】
0003600206.tif 000013
又は
【化１３】
0003600206.tif 000014
で示される化合物と反応させることを含む前記方法をも提供する。
【００１２】
本発明はまた、以下に示すような、シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの新規な合成を提供する。
本明細書において用いられる略号は次のように定義される：
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ    ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＴＭＳＣＩ  トリメチルクロロシラン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＰＰＴＳ    ピリジンｐ−トルエンスルホネート
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
“保護フェノール”なる用語は、アルコキシ、ニトロ若しくはハロゲン又は他の許容されるアルコール保護基によって置換された、任意のベンジルオキシ基を包含する。
【００１３】
シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの合成
【化１４】
0003600206.tif 000015
【００１４】
この合成は、２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを臭素化１して、臭化ベンジル  １−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンを形成することから開始する。臭化ベンゾイルによるエチルベンゾイルアセテート２のアルキル化とその後の脱カルボキシル化とによって、ケトン  ３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを得て、これをケタール  ２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランとして保護する３。このケタール  ２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランの金属−ハロゲン置換はアリール−リチウム種を生成し、これは４−ベンジルオキシ−ベンゾエート又は４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル４のいずれかに容易に加えられ、酸性仕上げ処理時にジケトン  ３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オンとなる。このジケトンはチタン仲介ＭｃＭｕｒｒｙ型カップリング５を受けて、アルケン  ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを生成する、これは全ての官能基を適所に備えた、シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの炭素骨格を有する。パラジウム触媒水素化はオレフィン二重結合の還元とベンジルエーテルの脱保護とを１ポットにおいて達成する。Ｎ−エチル−ピロリジノ側鎖の導入をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で達成して、シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの重要な先駆体である１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを得る。この化合物を、米国特許第５，５５２，２４１号に述べられているように、ＨＢｒによってシス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールに転化させる。
【００１５】
【実施例】
実施例１
１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン
（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，１２０５〜１２１１）
ジクロロエタン（３７５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メトキシトルエン（５０ｇ，０．２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８．８ｇ，０．２７５ｍｏｌ）とＡＩＢＮ（１．３６ｇ）とを加え、反応を４時間還流させた。冷却した溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、４４．８ｇ重量の粗１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（６４％収率）を得た。
この化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【００１６】
実施例２
３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
（参考文献：ＪＡＣＳ，１９７７，２７８６）
無水エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（５．７２ｇ，８４ｍｍｏｌ）に、１４．８ｇ（７７ｍｍｏｌ）のエチルベンゾイルアセテートを撹拌しながら加えた。次に、反応混合物を穏やかに還流させて、２０ｍｌのエタノール中の１９．６ｇ（７０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンを２０分間にわたって加えた。反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。濃縮した混合物を４０ｍｌの氷酢酸と、５ｍｌの濃硫酸と、１０ｍｌの水とを含有する溶液中で一晩還流させることによって、酸加水分解と脱カルボキシル化とを受けさせた。次に、反応混合物を１０％ＮａＯＨによって中和し、塩化メチレンによって抽出した。抽出物を濃縮して、１９．４３ｇ重量の粗３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン（収率：８７％）を得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【数１】
0003600206.tif 000016
【００１７】
実施例３
２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン
（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，２０３）
Ｎ２雰囲気下の乾燥エチレングリコール（３００ｍｌ）中の粗３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン（１９．４３ｇ，６１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（３１ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温において１時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）を加えた。この混合物をジイソプロピルエーテルによって抽出し、抽出物をブラインによって洗浄した。一緒にしたエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２１．５２ｇ重量の粗２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン（収率：９７％）を得た。
【数２】
0003600206.tif 000017
【００１８】
実施例４
４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル
（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８６，２７９〜２８２）ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−シアノフェノール（２５ｇ，０．２１ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３８ｇ，１ｍｏｌ）との溶液に、塩化ベンジル（２７．９１ｇ，０．２２ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を氷冷水中に注入した。得られた固体を回収して、４３．５ｇ重量の生成物（収率：９９％）を得た。
【００１９】
実施例５
３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１ｍｌ）を滴加した。溶液を−７８℃において２時間撹拌し、２ｍｌのＴＨＦ中の４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル（０．５７５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温度上昇させ、一晩還流させた。この溶液を次に飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、溶媒を蒸発させた。２０ｍｌの含湿アセトン（ｗｅｔ  ａｃｅｔｏｎｅ）と、５ｍｌのＰＰＴＳ（１８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）含有Ｈ２Ｏとの中の残渣の溶液を一晩還流させた。通例の仕上げ処理とカラム精製とによって、最適化ではない重量（ｕｎｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ）の０．８ｇの３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オンを得た。
【数３】
0003600206.tif 000018
【００２０】
実施例６
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
（参考文献：ＪＯＣ，１９７７，２６５６）
ＴｉＣｌ３（２．０６２ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＺｎ−Ｃｕカップル（２．０２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）とを２００ｍｌ丸底フラスコ中にＮ２下で入れた。無水ジメトキシエタン（４０ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流させた。
【００２１】
注釈：Ｚｎ−Ｃｕカップルは、４０ｍｌの脱酸素水に亜鉛ダスト（９．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加えて、このスラリーをＮ２ガスによって１５分間パージし、次にＣｕＳＯ４（０．７５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えることによって製造する。黒色スラリーをＮ２下で濾過し、脱酸素Ｈ２Ｏと、アセトンと、エーテルとによって洗浄し、次にＮ２下で貯蔵する。
【００２２】
８０ｍｌのＤＭＥ中の３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オン（５４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を還流スラリーに加え、得られた混合物を１５分間還流させた。この懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させて、０．４５ｇ重量の４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン（収率：９０％、構造はＸ線によって確認）を得た。
【数４】
0003600206.tif 000019
【００２３】
実施例７
１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン（０．４５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＰａａｒボトル中のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。２ｍｌのＨ２Ｏ中のＰｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）を加え、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、室温において振とうした。溶液を濾過し、同じ当量のトリフェニルホスフィンと、ＤＥＡＤと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンとによって処理した。通例の仕上げ処理によって、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを得た。
【００２４】
なお、本発明の実施態様は、以下のものがあげられる。
１．  ３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オン；４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン；及び（４−ベンジルオキシ−フェニル）−｛４−メトキシ−２−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノンから成る群から選択される化合物。
２．  シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造方法であって、（１）２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを臭素化して、１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシベンゼンを得る工程と；（２）工程１の生成物を用いて、エチルベンゾイルアセテートをアルキル化し、続いて脱カルボキシル化して、３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを形成する工程と；（３）工程２の生成物をエチレングリコールと反応させて、２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランを生成する工程と；（４）工程３の生成物をｎ−ブチルリチウムによって処理し、４−ベンジルオキシベンゾニトリルと反応させて、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−｛４−メトキシ−２−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノンを生成し、これを次に加水分解して、３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシフェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オンを生成する工程と；（５）工程４の生成物を塩化チタン（ＩＩＩ）と亜鉛−銅カップルとによって処理して、４−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレンを得る工程と；（６）工程５の生成物を水素化して、トリフェニルホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレートと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンとによって処理して、１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを製造する工程とを含む前記方法。
【００２５】
３．  下記式：
【化１５】
0003600206.tif 000020
又は
【化１６】
0003600206.tif 000021
で示される化合物を、下記式：
【化１７】
0003600206.tif 000022
で示される化合物と反応させて、下記式：
【化１８】
0003600206.tif 000023
［式中、Ｒは保護フェノール若しくは
【化１９】
0003600206.tif 000024
である］で示される化合物を製造する方法であって、２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランをブチルリチウムと反応させ、続いて下記式：
【化２０】
0003600206.tif 000025
又は
【化２１】
0003600206.tif 000026
で示される化合物と反応させることを含む前記方法。