【手続補正書】
【提出日】平成29年3月17日(2017.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016535000.tif 000001
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ１０アリールＣ１〜６アルキル、およびＲ１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＲ１４＝ＣＨＲ１５、および
−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲ１４
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつＲ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはＣ１〜６アルコキシで２回、３回、または４回置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ３が、メチル、メトキシエチル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル−メチル、および４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｅが、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１５または−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１５は、上で定義したとおりである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、ピペリジン−４−イル、モルホリノ、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノプロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−［２−プロピル］ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、および４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリル、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５Ｒ６ヘテロシクリルが、Ｒ５Ｒ６ピペラジニルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１２が、４−エチルピペラジン−１−イルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１２が、水素ではない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｉ（ａ）：
【化２】
2016535000.tif 000002
［式中、Ｒ３、Ｅ、Ｒ１２、およびＲ１は、上で定義したとおりである］
の化合物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化３】
2016535000.tif 000003
【化４】
2016535000.tif 000004
【化５】
2016535000.tif 000005
【化６】
2016535000.tif 000006
【化７】
2016535000.tif 000007
【化８】
2016535000.tif 000008
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化９】
2016535000.tif 000009
【化１０】
2016535000.tif 000010
【化１１】
2016535000.tif 000011
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１２】
2016535000.tif 000012
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
【化１３】
2016535000.tif 000013
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、経口投与、静脈内投与、または皮下投与のために製剤化される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療するための、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法に使用するための、請求項１８または１９に記載の医薬組成物であって、前記方法が、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のＦＧＦ１９の状態変化を検出することと、前記肝細胞癌が前記ＦＧＦ１９の状態変化を有する場合に、
前記医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することと
を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、肝細胞癌の治療のためのものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１７に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記肝細胞癌が、ＦＧＦ１９の状態変化を有する、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法に用いるための請求項２９に記載の医薬組成物であって、前記方法が、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のＦＧＦ１９の状態変化を検出することと、前記肝細胞癌が前記ＦＧＦ１９の状態変化を有する場合に、
前記医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することと
を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
前記ＦＧＦ１９の状態変化が、ＦＧＦ１９の発現の増加を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ３がメチルであり、Ｅが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ１が２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１が２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
手順２Ｃ：実施例−１０８
【化２４】
2016535000.tif 000014
Ｎ−（２−（６−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド