【手続補正書】
【提出日】平成29年4月14日(2017.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時投与、別々の投与または連続した投与のための、少なくとも１種のシグマリガンドと、少なくとも１種のα−２−アドレナリンアゴニストリガンドとの組み合わせ物であって、
前記シグマリガンドが一般式（Ｉ）：
【化１】
2016516792.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択されるか、あるいは、フェニルと一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからそれぞれ選択される］
であり、かつ
前記α−２アドレナリンアゴニストリガンドが、イミノ−イミダゾリン、イミダゾリン、イミダゾール、アゼピン、チアジン、オキサゾリン、グアニジン、カテコールアミン、それらの誘導体およびそれらの混合物からなる群より選択されるもの
である、組み合わせ物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈまたはアルキルである、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、フェニル基と一緒になってナフチル環系を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
ｎが、２、３および４から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が、一緒になってモルホリン−４−イル基を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の前記シグマリガンドが、以下： 
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル−４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ、６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、および
［６６］５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記α−２アドレナリンアゴニストリガンドが、クロニジン、アプラクロニジン、チザニジン、ナファゾリン、キシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ファドルミジン、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミジン、Ｂ−ＨＴ９２０（６−アリル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］−アゼピン）およびＢ−ＨＴ９３３、キシラジン、リルメニジン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアンファシン、グアネチジンならびにメチルドーパからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記α−２アドレナリンアゴニストリガンドが、クロニジン、チザニジン、グアンファシンおよびデクスメデトミジンからなる群より選択される、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンと、クロニジン、チザニジン、グアンファシンまたはデクスメデトミジンとを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドと、クロニジン、チザニジン、グアンファシンまたはデクスメデトミジンとを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
疼痛の予防および／または治療に用いられる医薬であって、請求項１〜７のいずれか一項に定義された一般式（Ｉ）のシグマリガンドまたはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を含んでなり、当該医薬が請求項１または９に規定されたα−２アドレナリンアゴニストと組み合わせて用いられるものである、医薬。
【請求項１３】
前記疼痛が、末梢神経因性疼痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経痛、神経炎および神経障害から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
α−２アドレナリンアゴニストが疼痛の予防および／または治療において用いられる場合に、前記α−２アドレナリンアゴニストの鎮痛効果の増強に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項において定義される一般式（Ｉ）のシグマリガンドまたはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。