【手続補正書】
【提出日】平成28年11月22日(2016.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺動脈高血圧症の治療に使用するための、又は1以上の以下の状態：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まりを含む、肺傷害の治療に使用するための医薬組成物であって、式Iの化合物、その個々の(R)-又は(S)-鏡像異性体、該鏡像異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１】
2016504286.tif 000001
（式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、-アルキルアリール、又は-アルキルヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記式Iの化合物が、式IAを有する、請求項1記載の医薬組成物：
【化２】
2016504286.tif 000002
（式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、又は-アルキルアリール基を表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）。
【請求項３】
前記式Iの化合物が、式IBを有する、請求項1記載の医薬組成物：
【化３】
2016504286.tif 000003
（式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、-アルキル-アリール、又は-アルキル-ヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは、2又は3である）。
【請求項４】
XがOである、請求項1、2、又は3記載の医薬組成物。
【請求項５】
nが2又は3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
R1、R2及びR3の少なくとも1つがフッ素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式Iの化合物が、（R）又は（S）鏡像異性体として提供される、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式Iの化合物が、(R)-鏡像異性体として提供される、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式Iの化合物が、以下から選択される、請求項1記載の医薬組成物：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン；
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン；又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記式Iの化合物が、塩酸塩の形態で提供される、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩酸塩である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R4が、-CH2-アリール、又は-CH2-ヘテロアリールを表す、請求項1又は3記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R4がベンジルである、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式Iの化合物が、式Xを有する、請求項1記載の医薬組成物：
【化４】
2016504286.tif 000004
。
【請求項１６】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は、その医薬として許容し得る塩である、請求項1又は3記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンである、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに少なくとも１の他の活性医薬成分を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも1の他の活性医薬成分が下記からなる群から選択される、請求項18記載の医薬組成物：
エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピンイソソルビドジニトレート、イソソルビド-5-モノニトレート、ワルファリン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、イミダプリル、ロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド(トルセミド)、アゾセミド (アクソセミド)、ピレタニド、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、及びエプレレノン。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、少なくとも1のエンドセリン拮抗薬と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンである、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記エンドセリン拮抗薬がボセンタンである、請求項20、21又は22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
1以上の不活性な医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項20〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンであり、前記エンドセリン拮抗薬が、ボセンタンであり、任意に、さらに1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含み、 (R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンの投与量が、10mg／日〜50mg／日であり、かつボセンタンの投与量が50〜350mg／日である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ボセンタンの投与量が80〜120mg／日である、請求項25記載の医薬組成物。