(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子のマトリックスと、液体潤滑剤とから成り、上記セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有し、また上記セラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、上記液体潤滑剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の軟組織補綴用材料。
【請求項２】
30容量％以下の表面気孔率を有する請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項３】
理論密度の75〜100％の密度を有する請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項４】
セラミック粒子の粒度分布が35〜65ミクロンである請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項５】
セラミック粒子の粒度分布が35〜150ミクロンである請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項６】
セラミック粒子の粒度範囲が35ミクロン以下である請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項７】
粒度範囲が20ミクロン以下である請求の範囲６記載の軟組織補綴用材料。
【請求項８】
粒子が実質的に等しい請求の範囲７記載の軟組織補綴用材料。
【請求項９】
セラミック粒子間の隙間空間が、下限と上限で定義される粒度範囲において下限が粒度範囲の平均値の0.4倍以上となる粒度範囲の使用によって、最大限にされている請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１０】
リン酸カルシウムが、カルシウムヒドロキシリン灰石、リン酸四カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、カルシウムフルオロリン灰石、リン灰石炭酸カルシウムおよびこれらの混合物の群から選ばれる請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１１】
リン酸カルシウムがカルシウムヒドロキシリン灰石である請求の範囲10記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１２】
セラミック粒子が生体適合性の再吸収性液体潤滑剤に均質に懸濁されている請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１３】
セラミック粒子の量が、セラミック粒子と液体潤滑剤の懸濁液からなる軟組織補綴用材料全量の15〜50容量％で変化する請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１４】
液体潤滑剤がさらに水性グリセリンを含有するとともに、液体潤滑剤がゲルである請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１５】
ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、10〜100:90〜０で変化する請求の範囲14記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１６】
ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、25〜100:75〜25で変化する請求の範囲14記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１７】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、1000〜2800センチポイズの粘度を有する請求の範囲１記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１８】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に0.25〜５重量％の量で存在する請求の範囲14記載の軟組織補綴用材料。
【請求項１９】
カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に1.25〜3.25重量％の量で存在する請求の範囲14記載の軟組織補綴用材料。
【請求項２０】
医薬的に許容しうる潤滑性液体担体中に存在する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子から成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物。
【請求項２１】
セラミック粒子がリン酸カルシウム鉱物からなる請求の範囲20記載の注射用の移植材料組成物。
【請求項２２】
リン酸カルシウム鉱物が、焼結ヒドロキシリン灰石およびリン酸三カルシウムからなる群から選ばれる請求の範囲21記載の注射用の移植材料組成物。
【請求項２３】
丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子と医薬的に許容しうる潤滑性液体担体を混合することから成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物の製造法。
【請求項２４】
セラミック粒子がリン酸カルシウム鉱物粒子からなる請求の範囲23記載の製造法。
【請求項２５】
リン酸カルシウム鉱物粒子が、焼結ヒドロキシリン灰石およびリン酸三カルシウムからなる群から選ばれる物質からなる請求の範囲24記載の製造法。
【請求項２６】
潤滑性液体担体中に存在する、15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択された、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子を装填した注射器から成り、セラミック粒子がリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とするキット。
【請求項２７】
微粒子形状の、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック材料を供給し、ここでセラミック材料はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、
該微粒子を選別して、150ミクロンを越えるおよび15ミクロン未満の粒度のセラミック粒子を除去し、次いで
選別後に残存する微粒子を医薬的に許容しうる潤滑性液体担体と混合し、ここで液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する
ことを特徴とする注射用の移植材料組成物の製造法。
【請求項２８】
液体担体との混合前に、セラミック粒子を処理して表面気孔率を最小化にしておく請求の範囲27記載の製造法。
【請求項２９】
セラミック粒子がリン酸カルシウム鉱物粒子からなる請求の範囲27記載の製造法。
【請求項３０】
リン酸カルシウム鉱物粒子が、焼結ヒドロキシリン灰石およびリン酸三カルシウムからなる群から選ばれる物質からなる請求の範囲29記載の製造法。
【請求項３１】
セラミック粒子を組成物全量中15〜50容量％の量で液体担体中で混合する請求の範囲27記載の製造法。
【請求項３２】
液体担体がさらにグリセリンを含有する請求の範囲27記載の製造法。
【請求項３３】
医薬的に許容しうる潤滑性液体担体中に存在する、リン酸カルシウム鉱物からなり、かつ最小の表面気孔率を有する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子から成る注射用の移植材料組成物であって、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする移植材料組成物。
【請求項３４】
医薬的に許容しうる潤滑性液体担体中に、組成物全量中15〜50容量％の量で存在する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子から成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物。
【請求項３５】
生体適合性有機ポリマーを含有する液体潤滑剤中に存在する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子から成り、有機ポリマーは、セラミック粒子を残して組織注射部位から消散し、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、有機ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする注射用の移植材料組成。
【請求項３６】
医薬的に許蓉しうる液体担体中に存在する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子および生体適合性液体潤滑剤から成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体潤滑剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物。
【請求項３７】
生体適合潤滑剤がグリセリンをさらに含有する請求の範囲36記載の注射用の移植材料組成物。
【請求項３８】
丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子と医薬的に許容しうる潤滑性液体担体を混合することから成り、セラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有し、該混合前に、セラミック粒子を処理して表面気孔率を最小化し、かつ15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択しておくことを特徴とする注射用の移植材料組成物の製造法。
【請求項３９】
丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子を組成物全量中15〜50容量％の量で医薬的に許容しうる潤滑性液体担体中で混合することから成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物の製造法。
【請求項４０】
丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細なセラミック粒子と生体適合性液体潤滑剤を医薬的に許容しうる液体担体中で混合することから成り、セラミック粒子は15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するように粒度選択されており、またセラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、液体潤滑剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする注射用の移植材料組成物の製造法。
【請求項４１】
生体適合性液体潤滑剤がグリセリンをさらに含有する請求の範囲40記載の製造法。
【請求項４２】
所定の組織部位を補綴する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細で15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有するセラミック粒子と該セラミック粒子用の生体適合性で再吸収しうる潤滑性液体担体とから成る、組織を補綴する注射用の生体適合性組成物であって、上記担体は多糖類ゲルからなり、かつ該担体は、所定の組織部位の補綴前で、かつ生体適合性組成物の所定部位への投入中に、セラミック粒子が生体適合性組成物に均質に懸濁されるのを維持し、上記セラミック粒子はリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなり、上記多糖類ゲルがカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする生体適合性組成物。
【請求項４３】
多糖類ゲルが水性多糖類ゲルである請求の範囲42記載の生体適合性組成物。
【請求項４４】
多糖類ゲルが、寒天メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースまたは酸化セルロースをさらに含有する請求の範囲42記載の生体適合性組成物。
【請求項４５】
多糖類ゲルがさらにグリセリンを含有する請求の範囲42記載の生体適合性組成物。
【請求項４６】
水とグリセリンが20〜90:80〜10の割合で水性多糖類ゲル中に存在する請求の範囲45記載の生体適合性組成物。
【請求項４７】
水とグリセリンが25〜75:75〜25の割合でゲル中に存在する請求の範囲46記載の生体適合性組成物。
【請求項４８】
セラミック粒子がリン酸カルシウム粒子である請求の範囲42記載の生体適合性組成物。
【請求項４９】
リン酸カルシウムが、カルシウムヒドロキシリン灰石粒子、リン酸四カルシウム粒子、ピロリン酸カルシウム粒子、リン酸三カルシウム粒子、リン酸八カルシウム粒子、カルシウムフルオロリン灰石粒子、リン灰石炭酸カルシウム粒子およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求の範囲48記載の生体適合性組成物。
【請求項５０】
リン酸カルシウム粒子がカルシウムヒロドキシリン灰石粒子である請求の範囲49記載の生体適合性組成物。
【請求項５１】
所定の組織部位を補綴する、丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない微細で15〜150ミクロン範囲の粒度分布を有し、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはアルミナからなるセラミック粒子と該セラミック粒子用の生体適合性で再吸収しうる潤滑性液体担体とから成る、組織を補綴する注射用の生体適合性組成物において、所定の組織部位の補綴前で、かつ生体適合性組成物の所定部位への投入中に、セラミック粒子が生体適合性組成物に均質に懸濁されるのを維持する多糖類ゲル担体を含有し、該担体がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することにより改良した生体適合性組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は軟組織補綴用の生体適合性組成物、更に詳しくは、尿道括約筋補綴、失禁治療、軟組織の空隙充填もしくは軟組織の小気胞生成、乳房移植、および片側声帯麻痺の治療に好適な軟組織補綴用の生体適合性組成物に関する。
形成外科および再建手術の医療事務において、軟組織の補綴用として提案されている生体適合性材料の具体例としては、コラーゲン、ゼラチンビーズ、天然もしくは合成ポリマー（たとえばポリテトラフルオロエチレン）、シリコーンゴムおよび各種ヒドロゲルポリマー（たとえばポリアクルロニトリル−ポリアクリルアミドヒドロゲル）のビーズが包含される。
生体材料は、補綴が望まれる組織部位へ注射可能な組成物によって送出されることが最も多く、上記組成物は生体材料と、生体材料懸濁液の注射性を改善する潤滑材として作用する生体適合性流体とから成る。注射可能な生体材料組成物は、ヒトまたは他の動物の組織部位へ、注射器から皮内もしくは皮下注射によって投入され、軟組織を補綴したり、あるいは先天的奇形、後天性欠陥もしくは美容欠陥を修正することができる。またかかる生体材料組成物は、組織形成括約筋などの内部組織に注射され、失禁治療において、および片側声帯麻痺の治療のためこれらの組織を補綴することも可能である。
アーセクらのU.K.特許出願No.227176は、再建手術操作における陥凹した瘢痕、非対称眼窩床および表面的骨欠陥を充填するミクロ移植法に関し、該方法において、陥凹した瘢痕の基部などの所定位置、陥凹皮膚領域の下、および骨や軟骨の表面不規則部の軟骨膜もしくは骨膜の下に、適当な生理的ビヒクル並びに皮下注射針および注射器を用いて注射しうる約20〜3000ミクロンの微粒子が使用されている。シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、セラミックまたは他の不活性物質を含む組織構造の微粒子が使用しうる。硬質物質が要求される場合には、ヒドロキシルリン灰石もしくは結晶質を含むカルシウム塩などの生体適合性材料、生体適合性セラミック、ステンレススチール粒子などの生体適合性金属またはガラスが使用される。生理食塩水、各種スターチ、多糖類および有機油状物もしくは液状物を含む、適当な生理的ビヒクルが提案されている。ウオーレスらのU.S.特許No.4803075は、軟組織補綴用の注射可能な移植材料組成物に関し、該組成物は粒状生体適合性天然もしくは合成ポリマーと、生体材料懸濁液の注射性を改善する潤滑剤との水性懸濁液から成る。
ベルグらのU.S.特許No.4837285は、軟組織修復を補綴するコラーゲンベース組成物に関し、該組成物において、コラーゲンは平均孔径約50〜350ミクロンの再吸収性マトリックスビーズの形状を有し、かつコラーゲンの量はビーズの約10容量％以下にある。
ヤンナスらのU.S.特許No.4280954は、コラーゲンをムコ多糖体と、それらが反応生成物を形成する条件下で接触せしめ、次いで反応生成物を共有結合で架橋することにより形成される、外科用途用のコラーゲンベーズ組成物に関する。
リムのU.S.特許No.4352883に、コア材料をリビング組織または個々の細胞の形状で封入する方法であって、pH変化などの状態変化に付すかあるいはカルシウムなどの多価カチオンで処理することにより、ゲル化して保形素材を形成しうる多糖類ガムのカプセルを形成することによる方法が開示されている。ナミキの「Urol.Int.」（Vol.39、280〜282頁、1984年）,"二症例の尿失禁報告のテフロンペーストの適用″に、尿失禁の治療のため、皮下領域へのポリテトラフルオロエチレンペースト注射の使用が開示されている。
ドロベックらの「Journal of Oral Maxillofacial Surgery」（Vol.42、143〜149頁、1984年），″移植したヒドロキシルリン灰石の多面粒子およびデイスクに対する軟組織応答の組織観察″に、ラットの皮下並びにイヌの皮下および骨膜下に移植したセラミックヒドロキシルリン灰石の長期および短期移植材料の軟組織に対する効果が開示されている。この発明は、各種大きさおよび形状のヒドロキシルリン灰石を、７日〜６年の期間にわたって移植することにより、マイグレーションおよび／または炎症が起こったかどうかを決定することから成る。
ミジークらの「Journal Of Oral Maxillofacial Surgery」（Vol.42、150〜160頁、1984年），″異なる形状のヒロドキシルリン灰石粒子に対する軟組織応答″に、頬側軟組織袋におけるエッジが鋭利な粒子または丸味をもった粒子のヒドロキシルリン灰石の移植は、両粒子形状の場合に、移植部位で炎症性応答をもたらすことが開示されている。各粒子の重さは0.5gである。しかしながら、丸味をもったヒドロキシルリン灰石粒子の場合、移植部位の炎症は急速におさまった。
シミズの「Biomedical Research」（Vol.9、No.2、95〜111頁、1988年），″合成ヒドロキシリン灰石セラミックの微粒子の注射に対するラットの皮下組織応答″に、直径範囲が約0.65〜数ミクロンで、組織に散乱したヒドロキシリン灰石の微粒子の皮下注射は、極めて早い時期において大食細胞によって食作用を受ける。これに対し、直径数ミクロンの大きな粒子は食作用を受けないが、多数の大食細胞や多核巨細胞に取り囲まれる。また、ヒドロキシリン灰石粒子に対する小組織応答は、細胞あるいは組織のいずれの損傷もなく、実質的に非特異的異物反応であることが観察された。
R.A.アペルの「Obstetrics and Gynecology Report」（Vol.2、No.3、334〜342頁、1990年），″人工尿路括約筋および尿道周囲注射″に、概説記事として、大きさ約４〜100ミクロンで不規則形状のポリテトラフルオロエチレンミクロポリマー粒子などの注射可能物質を、グリセリンおよびポリソルベートと共に使用する、尿道括約筋機能不全の各種治療手段が開示されている。他の尿道周囲注射可能手段は、グルタルアルデヒドと架橋し、かつリン酸塩緩衝生理的食塩水に分散する高純度のウシの皮膚コラーゲンから成る。
ポリタノらの「The Journal of Urology」（Vol.111、180〜183頁、1974年）、″尿失禁用の尿道周囲テフロン注射″に、ポリテトラフルオロエチレンペーストを用い、該ペーストを尿道および尿道周囲組織に注射してこれらの組織の嵩を増やし、尿失禁を持つ女性および男性患者の尿調節を回復させることが開示されている。
マリジアらの「Journal Of the American Medical Association」（Vol.251、No.24、3277〜3281頁、1984年６月22〜29日），″ポリテフ（テフロン）の尿道周囲注射後のマイグレーションおよび肉芽腫性反応″に、尿失禁の患者はポリテトラフルオロエチレンペーストの尿道周囲注射によってうまく処理されるが、自制動物での研究では、視診部位からのポリテトラフルオロエチレン粒子のマイグレーションが証明される。
クレスらの「The Journal of Urology」（Vol.142、821〜822頁、1989年９月），″尿失禁用の尿道周囲ポリテトラフルオロエチレン注射に伴う肺マイグレーション″において、尿道周囲注射後の肺に対するポリテトラフルオロエチレンペースト粒子の臨床上重大なマイグレーションの症例を報告するマリジアの所見が確認されている。
アーセクらの「Plastic and Reconstructive Surgery」（Vol.87、No.4、693〜702頁、1991年４月）、″ビオプラスチーク（Bioplastique）：新しい組織構造のコポリマー微粒子は軟組織補綴の持久性を保証する。″に、メチルメチルポリシロキサンとプラスドン（plasdone）ヒドロゲルの混合物を十分に重合および加硫して作られる二相コポリマーを、口唇披裂、リポ吸引によって生じる水痘およびへこみの陥凹瘢痕、まゆをひそめた眉間のしわの再建並びに薄い唇の軟組織補綴に使用することが開示されている。二相コポリマー粒子は、移行したりあるいは体に吸収されることはなく、組織構造で、100〜600ミクロンの粒度を有していた。
レンペールらの「Annals Of Plastic Surgery」（Vol.26、No.1、57〜63頁、1991年），″皮内移植用PMMA微小球：パートＩ、動物研究″に、真皮内の小欠損を矯正してしわやアクネ瘢痕を治療するため、直径10〜63ミクロンの粒度を有するポリメチルメタクリレート微小球を用いることが開示されている。
クレサらの「Otolaryngology Head and Neck Surgery」（Vol.98、No.3、242〜245頁、1988年３月），″声帯のヒドロゲル移植″に、予め硬質のガラス状態に乾燥した親水性ゲルの造形移植材料を声帯に投入することから成る、声間の閉鎖が不十分な場合に、声帯調整を処置する方法が開示されている。
ヒラノらの「Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.」（Vol.99、598〜604頁、1990年），″片側声帯麻痺用の経皮性ヒダ内注射の機能結果″に、片側声帯麻痺によって起る声門機能不全の治療における経皮性ヒダ内シリコーン注射の技術が開示されている。シリコーン注射は、患者の背位に局所麻酔下で行われ、輪状甲状腺空間に針が挿入される。
ヒルらの「Laryngoscope」（Vol.101、344〜348頁、1991年４月），″イヌ喉頭における声帯平均化用の自己脂肪注射″に、声帯補綴における非自己注射材料に代わる用途として、声帯平均化（medialization）のテフロン（Teflon、登録商標）コラーゲンに代わる移植材料としての自己脂肪の使用が開示されている。
ミケリアンらの「Laryngoscope」（Vol.101、4654〜4668頁、1991年５月）、″片側声帯麻痺用のリポ注射″に、片側声帯麻痺の音声量を改善するのに一般に採用されているテフロンペーストの注射処置は、テフロンの過剰注射による気道閉塞および不満足な音質を含む多くの欠点を有することが開示されている。この処置において、腹壁から通常得られる脂肪のリポ注射は、注射声帯に軟質嵩高性を付与し、かつ該声帯の振動質を保持せしめると思われる。注射脂肪は、過剰に注射した場合に回収しうる自原性物質である。
ストラスニックらの「Laryngoscope」（Vol.101、785〜787頁、1991年７月），″片側声帯麻痺用の経皮テフロン注射の最新情報″に、麻痺性発声障害の症例における声門能力を回復させるためのテフロン注射処置が開示されている。
発明の開示
本発明によれば、軟組織補綴用の永久生体適合性材料、およびその使用方法が提供される。この生体適合性材料は、生体適合性セラミック材料の平滑で丸味をもった微細な実質的球状の粒子のマトリックスから成り、該球状粒子は、補綴部位において、自原性で三次元のランダムに配向した非瘢痕軟組織成長の足場または格子を提供する。補綴材料は、たとえば多糖類からなる生体適合性、再吸収性の潤滑性ゲル担体に均質に懸濁することができる。これは、補綴が望まれる組織部位への注射により、補綴材料の送出改善に役立つ。補綴材料は特に、尿道括約筋補綴、失禁治療、軟組織の空隙充填、軟組織の小気胞生成、片側声帯麻痺の治療、および乳房移植に好適である。この補綴材料は、皮内もしくは皮下注射または移植することができる。
添付図面において、
第１図は、平滑で丸いカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の顕微鏡写真（40×倍率）である。
第２図は、線維芽細胞の浸潤を示す、ウサギ組織の組織断面の顕微鏡写真（50×倍率）である。
尿失禁、たとえば女性の緊張性失禁、または男性の前立腺切除後の場合、膀胱から尿の漏れを避けるため、尿道を圧迫して括約筋の閉鎖を助成することが必要である。
本発明の軟組織補綴用材料は、括約筋／尿道に対し嵩を増し、かつ局所的に圧迫することにより、補綴材料のすくなくとも１回の注射で内腔大きさを縮小して、女性および男性の不全括約筋に基づく尿緊張性失禁を実質的に軽減もしくは排除するのに使用することができる注射剤である。
また補綴材料は、軟組織欠損（たとえばあばたまたは瘢痕）を充填したり、平らにするのにも使用することができる。さらに補綴材料の用途として、軟組織素材の形状変化により、喉頭音声発生体の声帯内注射への使用が可能である。この操作には、治療部位への補綴材料の、好ましくは注射による送出が含まれる。
また補綴材料は、乳房移植にも使用でき、またポリウレタン類、エチレン−プロピレンジエンモノマー類、エチレン−プロピレンゴム類、ポリオレフィン類、およびシリコーンエラストマー類などのポリマー物質から作られる適当なシェルに包み込むことができる。また補綴材料は移行せず、特定領域またはボラス（bolus）に残存するので、シェルなしで使用することもできる。
本発明補綴材料は、セラミック材料の平滑で丸味をもった、実質的球状の粒子から成る。語句「実質的球状」とは、粒子の幾つかが球体であって、かつ粒子のほとんどが球体に類する形状、すなわち回転楕円体であることを指称する。第１図にこれらの回転楕円体もしくは実質的球体特性が示されている。語句「丸味をもつ」または「平滑で丸味をもつ」とは、粒子が完全な球体でなくとも、エッジが鋭利もしくはかどばっていないことを指称する。粒子は、以下に説明するように、食作用を避けるのに十分な大きさでなければならない。粒子は上限として、所望の軟組織補綴に適するいずれの大きさであってもよい。しかしながら、注射による投入の場合、粒度の上限は、使用する個々の注射器によって決められることが理解される。すなわち、粒子は、注射中に、凝集および注射器の目詰まり（閉塞）を避けるのに十分小さなものでなければならない。典型的な注射用範囲は35〜150ミクロンで、好ましくは狭い粒度範囲において、35ミクロンを越えず、より好ましくは10〜30ミクロンを越えず、最も好ましくは実質的に等しい粒度を有する。たとえば、セラミック材料は35〜65ミクロン、あるいは75〜100ミクロン、あるいは100〜125ミクロンの均一な粒度分布を有することができる。これらは具体例であって、限定されないことを意味する。また全粒度範囲35〜150ミクロン内で他の狭い粒度範囲も使用しうる。これらの範囲を考察するに当り、実用上の問題として、本発明補綴材料のサンプルにおいて、所望範囲から外れる少量の粒子が存在してもよいことを理解すべきである。しかし、いずれの所定サンプルにおいても、粒子のほとんどは所望範囲内にあるべきである。好ましくは粒子の90％が所望範囲にあり、最も好ましくは95〜99％が所望範囲にある。
微細なセラミック補綴材料は、反復の多い修正の必要がないように実質的に非再吸収性である。「実質的に非再吸収性」とは、時間超過で補綴材料の溶解がある程度起りうるが、成長する組織細胞との交換を可能ならしめることができるように十分遅いことを意味する。コラーゲンやフィブリノーゲンにおけるようなアミノ酸が存在しないため、抗原応答はない。セラミック材料は生体適合性が高く、口径18ゲージまたはそれより小さい注射器で注射することができる。
好ましいセラミック材料は、カルシウムヒドロキシリン灰石（塩基性オルトリン酸カルシウムとしても公知）またはカルシウムヒドロキシルリン灰石であって、歯や骨の天然鉱物相である。移植材料として、リン酸カルシウムの焼結多結晶質複合材料である粒状カルシウムヒドロキシリン灰石は、組織内の適合性に高いことがわかった。
カルシウムヒドロキシリン灰石などの緻密で丸味のもったあるいは実質的球状のセラミック粒子を製造する１つの方法は、次粒子のカルシウムヒドロキシリン灰石約20〜40重量％のスラリーを噴霧乾燥することによる方法である。この材料は商業上入手可能か、あるいは当該分野で公知の手段、たとえば低温結晶化法、熱水結晶化法、固−固反応等により製造することができる。またスラリーは、湿潤剤や結合剤などの加工添加剤を約１〜５重量％の割合で含有することもできる。適当な湿潤剤としては、ポリソルベート、シュウ酸ナトリウム、アンモニウム高分子電解質が挙げられる。適当な結合剤としては、ポリビニルアルコール、デキストリンまたはカーボワックスが挙げられる。
スラリーをノズルからポンプ吐出し、噴霧乾燥して小球を形成し、これを熱風カラム間に押込んで、水分を除去する。凝集した粒子は、実質的球状の形状で乾燥し、加熱カラムの一端に集まる。
次いで、実質的球状粒子をるつぼにて、約1050〜1200℃の温度で、少なくとも１時間焼結する。なお、それ以上の凝集を最小化するため、約800〜1000℃での予備焼結操作を採用することができる。
予備焼結操作後、小球粒子を攪拌またはまぜ回して、個々の粒子が共にくっついたりあるいはかたまる（clumping）のを防止することができる。この目的のために、回転式焼成炉を使用しうる。この種の炉は、凝集した粒子が焼結工程中に互いにまぜ合って、粒子がかたまり合うのを最小化するように回転する。かかる噴霧乾燥粒子の商業出所は、コロラド州レークウッドのセラメド・コーポレイションである。
緻密な球状粒子を形成する他の方法は回転凝集によるもので、該方法において、直径少なくとも約３フィートの大径回転ボウルに、微細なセラミック次粒子（たとえばカルシウムヒドロキシリン灰石）を設置する。
ボウルは軸に対し約30度の角度で回転し、回転速度および角度は次粒子がボウルの面を横切ってまざり合うように調整されている。次いで粒子に対し、上述したような結合剤溶液の微細な噴霧液を、粒子をちょうど湿らす程度の割合でスプレーする。ボウルの面を横切るまぜ回し作用と結合剤溶液の添加により、粒子は小さな回転凝集物を形成し、該凝集物は該操作の続行につれて大きくなる。この操作は、小さな雪玉を丘からころがり落して大きな雪玉を形成する操作に匹敵する。凝集物の大きさや密度を規定する操作条件、たとえばボウルの寸法、回転速度、回転角度および噴霧液の使用量は、当業者にとって周知である。次いで、凝集した球状粒子を噴霧乾燥凝集物と同様な方法で焼結することができる。
次に、得られる焼結球状粒子を分離し、周知の篩分け操作により、特定大きさのメッシュスクリーンで分級する。また粒度分布および密度を測定して、個々の用途への適合性を確保することもできる。このような回転凝集粒子の商業出所は、ネーデルランド、レイデンのCAM・インプランツである。
さらに、ボールミルの粉砕などの微粉砕操作で、表面の緻密化または平滑化を行うことができる。特別のミニ粉砕媒体を使用しうるが、汚染を最小化するため、球状粒子そのもと微粉砕することができる。この微粉砕は、粒子が互いに均等にまざり合うのを確実にするため十分量の精製水を加えて、標準ボールミルまたは傾斜回転ミルで行うことができる。この微粉砕を長期、たとえば数日間にわたって行うことにより、丸い凝集物の表面を平滑にすることができる。出発凝集物が丸くないと、まぜ回しによって、平滑にはできるが丸くすることはできない。平滑な表面を有するが、不規則な形状の凝集物は、組織への注射時に、注射針を詰まらしたり、遮断したり、あるいは注射針に対する射出力をかなりに増大せしめる。
また、凝集した球状粒子は、傾斜回転ミルを用いることにより、洗って小粒子を除去することができる。この洗浄除去は、該凝集物を精製水と共にミルに入れ、十分な時間、たとえば１時間にわたってまぜ回すことにより、行うことができる。次いで上層液を注ぎ出し、さらに精製水を加える。かかる工程を、上層液が回転サイクル後に比較的透明となるまで繰返し、通常ほぼ３回または４回の操作をとる。
上述の方法は、使用しうるいずれのセラミック材料に対しても好適である。
個々の丸い球状粒子の平滑表面は、表面気孔率を減少および最小化するのに重要である。表面平滑性は、表面微粉砕などの公知の仕上げ操作により改善することができる。かかる平滑操作は、40×倍率の顕微鏡で見たときに表面がなめらかで丸いビーズの表面に似た外観を呈するように、表面むらを最小化しうるものであることが好ましい。これは、38〜63ミクロンの粒度分布を有するカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の顕微鏡写真である第１図から明白である。平滑で丸い実質的液状の、非多孔質表面が容易にわかる。
セラミック粒子は、所望セラミック粒子（たとえばカルシウムヒドロキシリン灰石）の理論密度の75〜100％、好ましくは95〜100％程度の密度を有する、平滑でかたく、丸味のある粒子であることが好ましい。また仕上げ操作により、カルシウムヒドロキシリン灰石粒子の表面気孔率を30％以下、好ましくは10％以下に最小化することができる。このことは好ましいが、その理由は、表面気孔率を最小化することにより、平滑表面を持つ粒子が得られ、これによって、ぎざぎざした不規則な表面が排除され、かつ平滑で丸い粒子が互いに接触して容易に流動する能力が最大にされうるからである。
なお、本発明はカルシウムヒドロキシリン灰石について説明しているが、本発明で使用できる他の適当な材料としては、これらに限定されるもではないが、リン酸カルシウムをベースとする材料、アルミナをベースとする材料等が挙げられる。具体例としては、これらに限定されるものではないが、リン酸四カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、カルシウムフルオロリン灰石、リン灰石炭酸カルシウムおよびこれらの混合物が挙げられる。また、他の同等なカルシウム系材料、たとえば炭酸カルシウムなども使用しうる。
上述したように、本発明で使用する個々のセラミック粒子は、組織構造の多孔質表面または割れ目を持ち、かつぎざぎざした不規則形状またはストレートエッジ付形状を有する粒子とは著しく異なり、一般になめらかで、丸い、好ましくは球状の形状を有する。平滑で丸い形状は、軟組織補綴が望まれる組織部位に入れた注射器から、セラミック粒子を容易に押出したり、セラミック粒子が摩擦を少なくして流動するのを可能ならしめる。セラミック粒子は、いったん組織部位においては、自原性組織成長のマトリックスまたは足場用材料を付与する。
上述の如く、食作用における粒子マイグレーションの可能性を最小化したり、注射性を容易にするのに、35〜150ミクロン範囲の粒度が最適である。15ミクロンもしくはそれ以下程度の小粒子が、細胞によって吸い込まれ、かつ補綴材料の通常注射による組織への投入部位からリンパ系によって除去されるようになる場合に、食作用が起る。
下部端面において、15ミクロン以上、たとえば35ミクロンもしくはそれ以上の粒子は大きすぎて、食作用を受けることはなく、かつ公知の分粒法により容易に分離することができる。このように、本発明での使用にもっとも望ましい狭い粒度範囲または同値の粒度範囲をもたらすことは、比較的に簡単である。
また、かかる平滑で丸く、実質的球状の粒子の分布は摩擦を下げ、かつ皮膚組織の所定補綴部位への注射針による粒子の注射の容易さを円滑にするという事実に基づき、狭いまたは同値の粒度範囲のゼラミック粒子を用いることが望まれる。この使用は、摩擦力を増大する傾向にあって、かつ注射による送出が非常に困難である、より多孔質で組織構造の不規則形状粒子の使用とは著しく異なる。
上述の如く、全範囲35〜150ミクロン内のセラミック材料の粒度分布、または粒度範囲を、より狭いまたは同値の粒度範囲にまで最小化することが好ましい。これは、補綴材料の存在によって刺激される、自原性組織成長が起りうる、粒子内の気孔容積、または隙間容積を最大限にする。種々の粒度分布を有する粒子と比べて、粒度が等しい粒子間により大きな隙間容積が存在する。本発明において、隙間容積は、互いに密集または接触する補綴材料の粒子間に存在する気孔空間である。
たとえば、結晶格子構造の具体例として面心立方、体心立方および単純立方において、原子充填因子として公知の、隙間気孔空間の百分率はそれぞれ、26％、33％および48％である。これは、原子またはこの場合では粒子の直径とは無関係である。セラミック粒子は、結晶格子構造の原子のようにぎっしりとは決して詰め込めないので、気孔容積はいっそう大きくなり、これによって自原性組織の成長を最大限にする。
結晶構造の類推をさらに一歩拡大するため、隙間開口は、１つの粒子が結晶構造において一般に生じる気孔空間にはまることができる最大寸法を規定する。最大隙間空間は、粒度分布における平均セラミック粒子の寸法の0.4倍である。すなわち、粒度分布が35〜65ミクロンであると、平均粒度は50ミクロンとなる。最大隙間空間は、50×0.4＝20ミクロンとなる。この分布には20ミクロンの粒子は存在しないので、充填（packing）は最小化される。同様に、75〜125ミクロンの粒度分布の場合、平均粒度は100ミクロンで、最大隙間空間は100×0.4＝40ミクロンである。これも、分布に40ミクロンの粒子が存在しないので、充填は最小化される。従って、セラミック粒子を狭い粒度範囲または同値の粒度分布に限定すると、自原性組織が成長しうる気孔容積の最大化が得られる。
他の適当な粒度分布範囲としては、35〜40ミクロン、62〜74ミクロン、および125〜149ミクロンが含まれるが、それ以上の対応する狭い範囲も使用することができる。
これに対し、広い粒度分布の場合、小粒子は大粒子間の空間に集まったりあるいは移行する傾向にあるので、粒子はびっしりと詰め込まれる傾向が強くなる。この場合、自原性組織（たとえば繊維芽細胞および軟骨芽細胞）が浸潤し、成長するための、粒子間の利用できる小さな隙間空間が生成する。
補綴材料が広い粒度分布を有する場合の組織成長はより緻密でかたいが、それは、大粒子と小粒子間に起る充填効果のためである。これに対し、大きさが同じ粒子あるいは均一分布粒子の狭い粒度範囲を有する粒子の使用は、粒子内気孔容積を増大する。これは、自原性のまたは三次元にランダムに配向した非瘢痕軟組織の内方成長の、粒子間の空間または隙間に浸潤する最大量を可能にする。利用できる隙間空間が大きくなると、補綴材料によって付与されるマトリックスまたは足場用材料への補綴材料の存在により刺激される、次の自原性組織成長が補綴場所のすぐ近くであるいは補綴場所で、元の組織に酷似してくる可能性が大きくなる。
軟組織補綴の工程は、所定粒度の所望セラミック粒子からなる生体適合性補綴材料を、組織の所定補綴部位に注射または移植して、小気胞または水疱を形成することにより行うことができる。補綴材料によって付与されるマトリックスへの次の自原性組織成長は、まわりの組織と組織構造および性質がもっとも酷似してくる。この成長は、異物応答の起ることが知られている公知の操作を用いた場合の、たとえば肉芽腫の形成が知られているテフロン（Teflon、登録商標）補綴による成長とは著しく異なる。
異物応答は、体外物質に対する身体反応である。代表的な異物組織応答は、体外物質付近の多形核球、次いで大食球の外観である。体外物質が非生体反応性の、たとえばシリコーンであると、薄い膠原性被包組織のみが形成する。体外物質が刺激物であると、炎症が起り、最終的に肉芽組織が形成することになる。カルシウムヒドロキシリン灰石などのセラミック材料の場合、すばらしい生体適合性により、被包が最小限度あるいは被包が実質的になく、粒子表面に直接、組織細胞成長が生成する。
本発明において、自原性組織は、体の特別限定した位置の任意の組織として規定されており、その成長は、軟組織補綴が望まれる部位における生体適合性補綴材料のマトリックスの存在によって刺激される。尿道括約筋の領域における補綴からのかかる自原性組織は、尿道括約筋に存在している組織に似るだろう。喉頭における補綴からの自原性組織は、喉頭の発声器官が位置する声門に存在する組織に似るだろう。胸部補綴からの自原性組織は、乳房などに存在する組織に似るだろう。内皮注射の場合の自原性組織は、皮膚に似るだろう。同様な方法で、外科切開または外傷において、線状で層状の収縮性瘢痕形成を避けるため、三次元格子を付与することにより補綴材料を使用することができる。
上述の如く、補綴材料として用いるカルシウムヒドロキシリン灰石粒子は、生体適合性でかつ実質的に非再吸収性である。すなわち、軟組織補綴処置は永久的である。さらにカルシウムヒドロキシリン灰石は、他の補綴材料、たとえば貯蔵、船輸送および抗原性テストのための冷凍が必要なコラーゲンを用いたときに要求される、厳格できびしい予防策を要しない。
丸くなった球状で平滑なカルシウムヒドロキシリン灰石粒子は、粒子マトリックスへの自原性組織応答に対する生体適合性を高め、かつ石灰化（カルシウム沈着）の可能性を実質的に排除する。ぎざぎざまたは不規則な粒子は組織を刺激し、かつ石灰化を起しうる。さらに、30容量％もしくはそれ以上の表面気孔率も石灰化を起しうるが、それは、粒子中の気孔の相対的安定性のためである。平滑で丸い実質的に非多孔質の粒子は、組織の運動を維持する。すなわち、運動が維持される場合、粒子マトリックスで成長する自原性組織は石灰化しない。これに対し、個々の粒子の多孔質部分は粒子に関して一定不変であるため、気孔への組織浸潤は運動に従属せず、かつ石灰化が起りうる。
粒状セラミック材料は、生体適合性の再吸収性潤滑剤（たとえばセルロース多糖類ゲル）に懸濁して、補綴が望まれる組織部位への注射による補綴材料の送出を改善することができる。好ましくは、ゲルは水、グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる。ゲルは、セラミック粒子が使用までの未確定の期間、さらに詳しくは、少なくとも約６カ月にわたり沈降せずに、懸濁液中に残存するのを可能ならしめる。また当該分野で公知の他の適当な潤滑剤組成物も使用しうる。
一般に、ゲル中の水とグリセリンの割合は、10〜100:90〜０、好ましくは20〜90:80〜10、もっとも好ましくは25〜75:75〜25で変化しうる。
ゲルの粘度は、16回転／分（rpm）のRU＃７スピンドルを備えたＢ型粘度計で測定して、約20000〜200000センチポイズ、好ましくは約40000〜100000センチポイズに変化しうる。ゲル粘度が約20000センチポイズ未満の場合、粒子は懸濁液中に残存せず、ゲル粘度が約200000センチポイスを越える場合、ゲルは手間のかからない混合を行うには粘稠になりすぎることがわかった。
ゲルに含まれるカルボキシメチルセルロースナトリウムは、高粘度等級を有する。さらに詳しくは、カルボキシメチルセルロースナトリウムは好ましくは、１％水溶液において約1000〜2800センチポイズの粘度を有し、ゲル中の水／グリセリン混合物の0.25〜５重量％、好ましくは1.25〜3.25重量％に変化しうる。
他の多糖類も含ませることができ、たとえばセルロース、寒天メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、酸化セルロース、および他の等価物質が挙げられる。予想外にも、本発明の補綴粒子、特にカルシウムヒドロキシリン灰石をカルボキシメチルセルロースナトリウム（NaCMC）と配合すると、粒子の表面形態に変化が生じ、材料の物理的および生体適合特性が高まることがわかった。
ゲルは、ゲル成分を周囲条件で、全成分が溶解するまで混合することによって製造される。先ず、グリセリンおよびNaCMC成分を共に、完全な混合物溶液が得られるまで混合することが好ましい。次いで、グリセリン/NaCMC溶液を水と、全成分が溶解するまで混合して、ゲルを形成する。ゲル成分が完全に混合してから、ゲルを最低４時間固化せしめた後、粘度表示数値を読取ってゲルが所定粘度を有しているかを確保する。
いずれの潤滑剤も使用しうるが、特定の物質、たとえばポリソルベート界面活性剤、ペクチン、コンドロイチンスルフェートおよびゼラチンは不定の時間にわたりセラミック粒子を懸濁することができず、かつそれ以上の加工あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウムと同様、容易に注射することを可能にすることができないことがわかった。従って、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。
多糖類ゲルは生体適合性で、セラミック材料の粒子をいかなる量でも、実質上永続的な懸濁状態に維持することができ、このため、当該補綴材料を構成するセラミック粒子／ゲル組成物は、使用前の混合を要しない。上述の通り、多糖類ゲルの潤滑性は、組織部位へ注射によって増強材料を注射器から移すときに生じる摩擦力を低下させる。
さらに、多糖類はアミノ酸含有生成物のようには、抗原応答を発生しない。多糖類ゲルは、容易に殺菌できかつ周囲条件で安定であり、そしてコラーゲン含有物質と共に用いるシステムと著しく異なり、貯蔵や船積みのための冷凍の必要がない。
殺菌は普通、約115〜130℃、好ましくは約120〜125℃程度のオートクレーブにて、約30分〜１時間加圧加熱することによって行う。ガンマ放射線は、ゲルを破壊する傾向にあるので、殺菌には不適である。また一般に、殺菌によってゲルの粘度が減少することがわかった。しかしながら、ゲルの規定粘度範囲が維持されている限り、この殺菌は懸濁に悪影響を及ぼさず、従って、注射器中の補綴材料の押出力に悪影響を及ぼさず、あるいはカルシウムヒドロキシリン灰石粒子を懸濁状態に保持するゲルの能力にも影響を及ぼさない。
補綴材料の組織への注射後、多糖類ゲルは組織によって無害で吸収され、かつ非再吸収性カルシウムヒドロキシリン灰石マトリックスが特定領域またはボラス（bolus）の適切な箇所に残存し、この場合、体の他の領域へ移動せずに残ることがわかった。多糖類が完全に吸収されるには通常、平均約２週間かかる。
第２図は50×倍率のウサギ組織の組織断面を示し、該組織は38〜63ミクロンの均一粒度分布を有するカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の注射の結果として、自原性で三次元のランダムに配向した非瘢痕軟質筋肉組織と共に浸潤したものである。顕微鏡写真は、12週間後の成長を示す。また組織断面によれば、カルシウムヒドロキシリン灰石の生体適合性が証明され、このとき細胞は該粒子の表面上で、最小限度の異物応答もしくは異物応答が実質的に伴わずに成長する。
補綴材料中のカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の量は、ゲルおよびセラミック粒子を包含する全補綴材料の15〜50容量％、好ましくは25〜47.5容量％、最も好ましくは35〜45容量％で変化しうる。
50容量％以上のセラミック粒子を有する配合物は粘稠となるので、注射装置の選択に注意を払うべきである。本発明の補綴材料は、下限として、組織の自原性組織成長に有効なベース成分を付与するのに十分量のセラミック粒子を含有すべきことが明らかである。適用するほとんどの場合の量は、少なくとも15容量％である。35〜45％の容量％を維持することにより、約1:1の補正率を達成することができ、すなわち、自原性組織成長の容量はおおよそ、投入粒子の容量に等しく、かつ軟質組織増強の部位における収縮また膨脹は一般に起らない。
また、これらのパラメーター内で、18ゲージ以上の注射により補綴材料を容易に皮内または皮下注射することができる。生体適合性補綴材料を所望組織部位へ注射で送出するのに必要な摩擦力の減少のため、生体適合性補綴材料を移送または注射するのに用いる注射器の寸法をかなりに低下させることができる。このことは、注射針を抜いた後に注射部位からの補綴材料の漏れが起りうる針跡の形成可能性を実質的に排除する。すなわち、補綴材料の注射に用いる注射器は、直径1000ミクロン以下を最小約178ミクロンもしくはそれ以下に縮小した開口を有することが可能である。
たとえば、補綴が必要とされる組織部位に依存して、直径約838ミクロンの18ゲージ注射器、または直径約548ミクロンの20ゲージ注射器、または直径約406ミクロンの22ゲージ注射器、そして直径約178ミクロンの28ゲージ注射器でさえも使用できる。
補綴材料の潤滑性懸濁液は、所定量のセラミック粒子を潤滑性ゲルと共に、一定の均質懸濁液が得られるまで、単に混合することによって製造される。潤滑性ゲルに懸濁されるセラミック粒子のコンシステンシーは、イチゴプレザーブに匹敵し、ここで、イチゴの種および他の固形分は実際上、セラミック粒子に匹敵し、ゼリープレザーブマトリックスに実質上永久的に懸濁して残存する。
潤滑性ゲル中のセラミック材料の懸濁液は非常に安定なので、500g程度の、すなわち、重力の500倍の遠心力でも、懸濁液の安定性が影響されたり、あるいは懸濁液が沈降することはない。もし、粒子が一定時間にわたって沈降することがあるとすればその傾向は、125ミクロンもしくはそれ以上の大きな粒度の場合に起りうるものと思われる。従って、注射または移殖時に補綴材料を再混合する必要のないことが普通である。さらに、多糖類ゲルは懸濁セラミック粒子を潤滑するので、補綴材料の注射時の注射器における射出力を最小化することができる。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例を示す。なお、特に他の指摘がない限り、全ての部および％は重量単位である。
実施例１
ゲルの製造：−
グリセリン25％、水75％、および水とグリセリンの合計重量に対して2.25％のNaCMCの混合物を以下の方法で製造する。
87.90gのグリセリンと7.91gのNaCMCを、全配合素材を混合するのに十分な大きさの容器にて混合する。次いで混合物を、バッチサイズ用として十分な大きさの容器に入った263.71gの撹拌水にゆっくりと加え、電気ミキサーを用いて中間速度で30分間混合せしめる。ゲルを最低４時間にわたって固化せしめる。
実施例２
補綴材料の製造：−
実施例１で製造した水性グリセリン/NaCMCゲル（38.52g）を、バッチサイズ用として十分な大きさの混合容器に入れる。これに、電気ミキサーを用い、37〜63ミクロンの均一粒度を有する平滑で丸い実質的球状のCaHA粒子（74.86g）を、低速度で５分間完全にブレンドして、全ての粒子をゲル中の均一懸濁状態で均質に分配せしめる。
実施例３
ほとんどの場合、多糖類ゲル／粒状カルシウムヒドロキシリン灰石懸濁液からなる補綴材料を空中に射出または押出すのに、抵抗力が比較的ほんのわずかなため、射出力または押出力もほんのわずかしか要しない。しかしながら、補綴材料を組織に注射するには大きな力が必要で、この力は粒状材料の形状によってかなりに影響を受ける。このことは、以下の操作によって例証される。すなわち、実施例２の操作に従って、水75％、グリセリン25％、および水とグリセリンの合計重量に対して2.25％のカルボキシメチルセルロースナトリウムから作った多糖類ゲルと、形状の異なる各種容量％のカルシウムヒドロキシリン灰石粒子との殺菌懸濁液を製造する。このように製造した懸濁液を、標準3cm3注射器に入れる。次いで、かかる多糖類ゲル／粒子懸濁液を18ゲージ注射針から、１インチ／分の速度で押出したときに、プランジャーに加わる力を測定する。また、臨床的使用の類推として、注射針を七面鳥の砂のう組織に挿入した場合の力も測定する。カルシウムヒドロキシリン灰石の噴霧乾燥粒子は、その形状に拘らず、40×倍率の顕微鏡で調べると、平滑な均一外観を有していた。粒子を粘度範囲内で均一に分配せしめる。結果を下記表１に示す。
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このデータは動物実験と相互関係を有し、この場合、固形％を25容量％以下に下げるか、あるいは16ゲージ注射針を用いたときでも、不規則粒子を組織に注射することは不可能であった。
実施例４
表記した一連の粒度範囲を用いて、多糖類ゲル／粒状カルシウムヒドロキシリン灰石懸濁液の殺菌サンプルを製造する。粒子の分布は、各粒度範囲内で均一であった。粒子は平滑で丸味のあるカルシウムヒドロキシリン灰石で、ゲルは実施例１と同様な組成分を有する。カルシウムヒドロキシリン灰石粒子は、懸濁液の36容量％を占める。各表記範囲の粒度を有する各懸濁液における空中への押出力を、実施例３と同様に、標準3cm3注射器を用いて測定した。結果を下記表２に示すが、これらの結果から、粒度が均一で、狭い分布範囲に維持されている限り、粒度の増加に伴って、押出力の差異がほとんど生じないことが証明される。
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実施例５
異なる割合を用いる以外は、実施例１の操作と同様にして、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水およびグリセリンを各種の重量％で配合して、４種のゲルとする。次いで、各ゲルを、38〜63ミクロンの分布を有する約40容量％のカルシウムヒドロキシリン灰石粒子とブレンドする。次に、かかるゲル／粒子ブレンドを、18ゲージ、20ゲージまたは22ゲージ注射針を備えた標準3cm3注射器を入れる。該ブレンドの空中への押出力を、実施例３と同様に測定した。結果を下記表３に示す。
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【図１】
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【図２】
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