【手続補正書】
【提出日】平成29年5月26日(2017.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための、治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物であって、
ヒト対象が、がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けており、
医薬組成物が、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に、対象の頭皮に局所的に投与される、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が、化学療法の開始に先立って投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が、毛包の退行段階が対象の治療区域で誘導されるように化学療法の開始に先立って十分な期間投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13日前に投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が、化学療法の開始の少なくとも2週間前に投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約10〜40μgの全1日用量で投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約20μg又は約40μgの全1日用量で投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、約1.0mLの用量で投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、ビタミンD化合物を約5、10又は20μg/mLの濃度で含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、1日2回投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
1日2回の投与が、約10〜14時間の差で隔てられる、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象が、固形腫瘍を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象が、進行又は再発がんを有する、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象が、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象が、乳がんを有する、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象が、次のさらなる基準:
対象が少なくとも18歳のヒトであること;
対象が脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さないこと;
対象がアポトーシス性ではない毛包を有すること;
対象が、局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncoloy Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有すること;
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有すること;及び
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有すること
の1つ以上を満たす、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象が、次のさらなる基準:
対象が、局所投与を開始する前に3ヶ月間以上ビスホスホネート又はカルシウム低下療法で管理され、且つカルシウム代謝の安定性に関して立証された証拠を有する場合を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性がある薬物も受け入れていないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始する前に30日間以上ビタミンDサプリメントを摂取しており、且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しないこと;
対象が、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていないこと;
対象が、6ヶ月を超えて安定した用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていないこと;
対象が、高カルシウム血症も腎臓結石も有さないこと;及び
対象が、米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さないこと
の1つ以上を満たす、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物が、化学療法の継続期間の間投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物が、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら上皮に送達されるように製剤化される、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が、無水である、請求項1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物が、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物が、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物を投与することが、化学療法の効力を実質的に低下させない、請求項1から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ビタミンD化合物が、式(1):
【化１】
2016523226.tif 000001
[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、-O-トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはbが単結合である場合、R3は、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ビタミンD化合物が、式(2):
【化２】
2016523226.tif 000002
[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、-O-トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又は1〜3つのヒドロキシル若しくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又は1〜3つのヒドロキシル若しくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物が、定量噴霧器具を使用して投与される、請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ビタミンD化合物を0.1〜400μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具。
【請求項３４】
約0.25mlの用量の4回分を1回以上分取するように設計される、請求項33に記載の定量噴霧器具。
【請求項３５】
約0.25mlの用量を112回分取するように設計される、請求項34に記載の定量噴霧器具。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８６】
本明細書中で引用されたすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、
(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び
(2)治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップを含み、
ここで、ステップ(2)が、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、
それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。
［実施形態２］
ステップ(2)が、化学療法の開始に先立って実施される、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
ステップ(2)が、毛包の退行段階が対象の治療区域で誘導されるように化学療法の開始に先立って十分な期間実施される、実施形態1又は2に記載の方法。
［実施形態４］
ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13日前に実施される、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］
ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも2週間前に実施される、実施形態4に記載の方法。
［実施形態６］
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約10〜40μgの全1日用量で投与される、実施形態1から5のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態７］
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約20μg又は約40μgの全1日用量で投与される、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］
医薬組成物が、約1.0mLの用量で投与される、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態９］
約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、実施形態8に記載の方法。
［実施形態１０］
医薬組成物が、ビタミンD化合物を約5、10又は20μg/mLの濃度で含む、実施形態1から9のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１１］
ステップ(2)が、1日2回実施される、実施形態1から10のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１２］
1日2回の投与が、約10〜14時間の差で隔てられる、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］
対象が、固形腫瘍を有する、実施形態1から12のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１４］
対象が、進行又は再発がんを有する、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］
対象が、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する、実施形態13又は14に記載の方法。
［実施形態１６］
対象が、乳がんを有する、実施形態13又は14に記載の方法。
［実施形態１７］
対象が、次のさらなる基準:
対象が少なくとも18歳のヒトであること;
対象が脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さないこと;
対象がアポトーシス性ではない毛包を有すること;
対象が、局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncoloy Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有すること;
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有すること;及び
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有すること
の1つ以上に基づいて選択される、実施形態1から16のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１８］
対象が、次のさらなる基準:
対象が、局所投与を開始する前に3ヶ月間以上ビスホスホネート又はカルシウム低下療法で管理され、且つカルシウム代謝の安定性に関して立証された証拠を有する場合を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性がある薬物も受け入れていないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始する前に30日間以上ビタミンDサプリメントを摂取しており、且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しないこと;
対象が、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていないこと;
対象が、6ヶ月を超えて安定した用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていないこと;
対象が、高カルシウム血症も腎臓結石も有さないこと;及び
対象が、米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さないこと
の1つ以上に基づいて選択される、実施形態1から16のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１９］
ステップ(2)が、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間実施される、実施形態1から18のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２０］
ステップ(2)が、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間実施される、実施形態1から18のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２１］
ステップ(2)が、化学療法の継続期間の間実施される、実施形態1から18のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２２］
医薬組成物が、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら上皮に送達されるように製剤化される、実施形態1から21のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２３］
医薬組成物が、無水である、実施形態1から22のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２４］
医薬組成物が、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む、実施形態23に記載の方法。
［実施形態２５］
医薬組成物が、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む、実施形態23に記載の方法。
［実施形態２６］
ステップ(2)を実施することが、化学療法の効力を実質的に低下させない、実施形態1から25のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２７］
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２８］
ビタミンD化合物が、式(1):
【化８】
2016523226.tif 000003
[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、-O-トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはbが単結合である場合、R3は、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態２９］
ビタミンD化合物が、式(2):
【化９】
2016523226.tif 000004
[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、-O-トリアルキルシリル、又は1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくは-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又は1〜3つのヒドロキシル若しくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又は1〜3つのヒドロキシル若しくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される、実施形態28に記載の方法。
［実施形態３０］
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３１］
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３２］
医薬組成物が、定量噴霧器具を使用して投与される、実施形態1から31のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態３３］
局所投与用に適合され且つ実施形態1から32のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物。
［実施形態３４］
局所投与用に適合され且つ化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物、及び
実施形態1から32のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための方法を実施するための説明書
を含むキット。
［実施形態３５］
ビタミンD化合物を0.1〜400μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具。
［実施形態３６］
約0.25mlの用量の4回分を1回以上分取するように設計される、実施形態35に記載の定量噴霧器具。
［実施形態３７］
約0.25mlの用量を112回分取するように設計される、実施形態36に記載の定量噴霧器具。