(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１で示されるメルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下、過酸化水素水で酸化する際、用いられるアルカリが水酸化カリウムであることを特徴とする化２で示されるベンゾチアゾロン化合物の製造方法。（Ｒは化１、化２に共通して水素原子又はハロゲン、ニトロ、メチル基を意味する）
【化１】
0003547498.tif 000004
【化２】
0003547498.tif 000005
【請求項２】
化３で示されるメルカプトベンゾチアゾール類を過酸化水素水を酸化する際、水酸化カリウムを、反応液のｐＨを１１〜１３に保つように連続的に添加することを特徴とする化４で示されるベンゾチアゾロン化合物の製造方法。（Ｒは化３、化４に共通して水素原子又はハロゲン、ニトロ、メチル基を意味する）
【化３】
0003547498.tif 000006
【化４】
0003547498.tif 000007
【請求項３】
化５で示されるメルカプトベンゾチアゾール類を酸化するにあたり過酸化水素水の滴下の際あるいは滴下完了後も引き続いて水酸化カリウムを滴下し、反応を完結させるまで反応液のｐＨを１１〜１３に保つことを特徴とする。化６に示されるベンゾチアゾロン化合物の製造方法。（Ｒは化５、化６に共通して水素原子又はハロゲン、ニトロ、メチル基を意味する）
【化５】
0003547498.tif 000008
【化６】
0003547498.tif 000009
【請求項４】
反応温度が２０℃〜８０℃である請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾチアゾロン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はベンゾチアゾロン化合物の製造方法に関する。ベンゾチアゾロン類は、医薬、農薬をはじめとして工業用の重要な中間体原料として使用される。
【０００２】
【従来の技術】
ベンゾチアゾロン化合物の合成方法として、メルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下で酸化剤、例えば過酸化水素水、過マンガン酸カリウムなどで酸化し、製造する方法が知られている。一例として、薬学雑誌77,347（１９５７）によれば水酸化ナトリウム存在下に過マンガン酸カリウムにより、８０℃〜９０℃で酸化反応を行なう方法が、さらに、J.Org.Chem.,27,477（１９６２）では、アルカリ存在下過酸化水素水での酸化反応を行う方法が開示されている。
【０００３】
しかしながら過マンガン酸カリウムによる酸化は、収率、純度とも不充分で過マンガン酸カリウムを工業化において使用するのは、重金属塩であることからも適切とはいえず、また、過酸化水素水による酸化反応においても従来法ではベンゾチアゾールが副生し、品質的に充分とは言いがたい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来のメルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下で酸化剤を用いるベンゾチアゾロン化合物の生成反応は、多くの方法が開示されているが、しかしながら品質面では純度が約９５％と低く充分でない。医薬、農薬の中間体原料として用いる場合、製造されたベンゾチアゾロン化合物中の純度が高く、不純物を含まないことが条件とされている。さらにアルカリ中での酸化法が装置的に簡便であることからも高純度品の合成方法の確立が強く望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
医薬品等の重要な中間体原料として使用されるベンゾチアゾロン化合物を高収率及び高純度で、しかも精製工程を必要としない製造方法が求められており、鋭意検討を重ねた結果、ベンゾチアゾロン化合物を効率よく、しかも高純度で製造する方法を確立したので開示する。すなわち、本発明は化７に示されるメルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下、過酸化水素水で酸化する際、用いられるアルカリが水酸化カリウムであり、反応液のｐＨを反応完結に至るまで１１〜１３にコントロールして、反応することを特徴とする化８に示されるベンゾチアゾロン化合物を製造するものである。（Ｒは化７、化８に共通して水素原子又はハロゲン、ニトロ、メチル基を意味する）
【０００６】
【化７】
0003547498.tif 000002
【０００７】
【化８】
0003547498.tif 000003
【０００８】
この酸化反応において、反応開始時点から過酸化水素水添加完了後、後攪拌の状態が終了するまでの間水酸化カリウム水溶液を連続的に加え、ｐＨを１１〜１３にコントロールする事により副生物が生成せずしかも結晶物を水洗するだけで精製工程なしに、高純度品が得られる利点がある。また、反応のスケールアップも容易であり、大量生産が可能である。なお、ここで使用する過酸化水素水は濃度が５〜３５％の水溶液であり、通常市販されている形態のもので充分使用できる。
【０００９】
【作用】
本反応によるベンゾチアゾロン化合物の製造方法について、反応液のｐＨが１１より酸性側であると反応が完全に終了せず、中間体や原料が残り、さらには１３以上であるとアルカリによる副生物が生成し、品質的に充分といえない。反応温度については、２０℃〜８０℃が好ましく、２０℃以下では反応速度が遅く能率的でなく、８０℃以上になると副生物の生成も見られるなど不利な点がある。さらに本反応において、アルカリとして水酸化ナトリウム、水酸化リチウムを用いた場合、生成物の純度が低く、また、副生物の生成が見られるなどの不利な点があり、水酸化カリウムのみが有効であることは意外とも言える知見であり、ここに本発明の新規性が存在するものである。
【００１０】
【実施例】
実施例１
２−メルカプトベンゾチアゾール１６．７ｇと水酸化カリウム水溶液１１．２ｇを水２００ｍｌに溶解し、２−メルカプトベンゾチアゾールのカリウム塩を調製した。これを４５℃に加熱し、１時間かけて、３５％過酸化水素水３８．９ｇを滴下した。さらに同温度で４時間後攪拌した。また反応中および後攪拌の間中、５Ｎの水酸化カリウム溶液でｐＨを１１〜１３の間とした。反応後２モルの硫酸でｐＨを３として冷却後、ろ過、水洗をした。乾燥後２−ベンゾチアゾロン１４．８ｇを得た。（メルカプトベンゾチアゾールに対して収率９８％）ＨＰＬＣでの純度は９９．３％であった。
【００１１】
実施例２
実施例１の２−メルカプトベンゾチアゾールの代わりに同方法で製造された他の化合物の実施例を示す。表中、２−メルカプトベンゾチアゾールをＭＢＴと略す。
使用した核置換ＭＢＴ    ヘ゛ンソ゛チアソ゛ロン類の収率％    純度(HPLC)％
５−クロル−ＭＢＴ              98                 99.1
６−クロル−ＭＢＴ              97                 99.4
４−メチル−ＭＢＴ              97                 99.5
６−ニトロ−ＭＢＴ              96                 99.0
【００１２】
比較例  １
実施例１のアルカリを水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを用いた。同方法で得られた２−ベンゾチアゾロンは１３．２ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し８７％）、ＨＰＬＣの純度は９６％であった。
【００１３】
比較例  ２
実施例１のアルカリを水酸化カリウムの代わりに水酸化リチウムを用いた。同方法で得られた２−ベンゾチアゾロンは１２．４ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し８２％）、ＨＰＬＣの純度は９４％であった。
【００１４】
比較例  ３
実施例１の反応組成において反応液のｐＨを９〜１１でコントロールしながら反応を行った。得られた２−ベンゾチアゾロンは１０．３ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し６８％）、ＨＰＬＣの純度は７３％であった。
【００１５】
【発明の効果】
本発明によるメルカプトベンゾチアゾール類の過酸化水素水の酸化反応によるベンゾチアゾロン化合物の生成方法において、水酸化カリウム存在下水溶液のｐＨ１１〜１３でコントロールし、過酸化水素水で酸化することにより、従来法では見られない高純度品が高収率で得られることが判明した。さらにこの製造方法の反応装置ならびに反応の容易性から見ても、工業化において経済的であり、その効果は大きい。