(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎖状の炭化水素、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、テルペノイド、ステロイド、油溶性ビタミン類、プロスタグランディン、リン脂質、スフィンゴ脂質、油溶性色素類及び紫外線吸収剤からなる群から選ばれる１種以上の油溶性物質又はペプチドを内包したシクロデキストリンポリマーチューブの１種又は２種以上を水性又はゲル状基材に配合してなる皮膚及び口腔用組成物。
【請求項２】
皮膚用及び口腔用化粧料である請求項１記載の皮膚及び口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、油溶性物質又はペプチドを内包したシクロデキストリンポリマーチューブを含有することを特徴とする、新規な皮膚及び口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、薬剤や生理活性物質の安定化や可溶化、或いは揮発性物質の不揮発化等を目的として、シクロデキストリン等との包接が応用されてきた。化粧料の分野においても、スクワランをシクロデキストリンに包接させて配合したり（特開昭６３−６８５２０）、香料をヒドロキシプロピル化シクロデキストリンに包接させる技術（日本香粧品科学会誌  １７（１）  ７３−８３  （１９９３），特開平７−２４１３３３等）が開示されている。
【０００３】
また、特に難溶性の物質を安定に可溶化するため、シクロデキストリンをエピクロルヒドリン等により架橋して生成したシクロデキストリンポリマーを使用する方法が提案されている（特開昭６１−９７０２５）。
【０００４】
しかしながら、長鎖のポリマーや鎖状の物質はシクロデキストリンに安定に包接させることが難しく、また、上記のように単にシクロデキストリンを架橋して生成したポリマーでは、シクロデキストリンがランダムに配列され、やはり前記ポリマー等を効率よく内包させるのは困難であり、油溶性物質を直線状に配列して内包することもできなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明においては、油溶性物質又はペプチドを安定に含有する、水性の皮膚外用剤又は化粧料或いは口腔用組成物であって、しかも生体適合性及び皮膚や口腔粘膜に対する安全性が高いものを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
最近、ひとつの分子に多くの環状分子を閉じこめたポリロタキサンから合成されたシクロデキストリンポリマーチューブが報告されているが（ファルマシア  ３１  （１１）  １２５８−１２６７  （１９９５），Ｎａｔｕｒｅ  ３６４  ５１６−５１８  （１９９３））、今回、このシクロデキストリンポリマーチューブを応用することにより良好な結果が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明において使用するシクロデキストリンポリマーチューブは、たとえば次のようにして調製することができる。まず、α−シクロデキストリンとポリエチレングリコールビスアミン等のポリマーとの錯体を形成させて単離し、それを乾燥した後、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中でジニトロフルオロベンゼン等と反応させ、嵩高い置換基により両端をブロックしたポリロタキサンを得る。このポリロタキサンを薄アルカリ溶液に溶解し、エピクロルヒドリン等によりシクロデキストリンどうしを架橋した後、濃アルカリ溶液中で加熱して末端の置換基を切断することにより、中のポリマーも抜け出て、目的とするポリマーチューブが得られる。
【０００８】
上記において、ポリロタキサンを形成する際に、ポリマーとしてポリプロピレングリコール誘導体を用いるとβ−シクロデキストリンのポリマーチューブが得られ、ポリメチルビニルエーテル誘導体を用いるとγ−シクロデキストリンのポリマーチューブを得ることができる。
【０００９】
シクロデキストリンポリマーチューブに内包させる油溶性物質としては、鎖状の炭化水素類、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、テルペノイド、ステロイド、油溶性ビタミン類、プロスタグランディン、リン脂質、スフィンゴ脂質、油溶性色素類，紫外線吸収剤等を挙げることができる。
【００１０】
上記鎖状の炭化水素類としては、流動パラフィン，イソパラフィン，スクワレン，スクワラン，プリスタン等の飽和又は不飽和炭化水素が挙げられる。
【００１１】
上記高級脂肪族アルコールとしては、１−デカノール（カプリルアルコール）〜１−ドコサノール（ベヘニルアルコール）等の炭素数が１０〜２２程度の飽和１−アルコール、２−デカノール〜２−ドコサノール等の炭素数が１０〜２２程度の飽和２−アルコール、ウンデセノール〜ドコセノール，リノレイルアルコール，リノレニルアルコール等の炭素数が１０〜２２程度の不飽和アルコールなどが挙げられる。
【００１２】
上記高級脂肪酸としては、デカン酸（カプリン酸）〜ドコサン酸（ベヘン酸）等の炭素数１０〜２２程度の直鎖飽和脂肪酸、デセン酸〜ドコセン酸等の炭素数１０〜２２程度の直鎖モノエン酸、リノール酸，リノエライジン酸，リノレン酸，アラキドン酸等の炭素数１０〜２２程度のジ，トリ及びテトラエン酸、炭素数１０〜２２程度のα−ヒドロキシ脂肪酸などが挙げられる。
【００１３】
上記テルペノイドとしては、ミルセン，リモネン，ゲラニオール，メントール，ファルネソール等の香気，香味成分、α−カロテン，β−カロテン，γ−カロテンなどが挙げられる。
【００１４】
上記ステロイドとしては、コレステロール，ジヒドロコレステロール，セレブロステロール，フィトステロール等のステロール類、ラノステロール，ジヒドロラノステロール等のトリテルペンアルコール類、エストロン，エストラジオール，プレグネノロン，コルチコステロイド等のステロイドホルモン類などが挙げられ、またステロイド類似物質のグリチルリチン酸やグリチルレチン酸も好適に用いることができる。
【００１５】
上記油溶性ビタミン類としては、レチノール（ビタミンＡ），レチナール，エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ），α−トコフェロール（ビタミンＥ），ビタミンＫ等が挙げられる。
【００１６】
上記プロスタグランディン類としては、プロスタグランディン（ＰＧ）Ｅ１，ＰＧＥ２，ＰＧＤ２，ＰＧＩ２などが挙げられる。
【００１７】
上記リン脂質としては、ホスファチジルコリン（レシチン），ホスファチジルエタノールアミン（セファリン），ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルグリセロール等が挙げられる。
【００１８】
上記スフィンゴ脂質としては、スフィンゴミエリン，セレブロシド，スルファチド，セラミドオリゴヘキソシド，グロボシド，ガングリオシド等が挙げられる。また、スフィンゴ脂質を構成するスフィンゴシンやセラミドも、シクロデキストリンポリマーチューブに内包させることができる。
【００１９】
上記油溶性色素類としては、ローダミンＢステアレート（赤色２１５号），テトラブロモフルオレセイン（赤色２２３号），スダンＩＩＩ（赤色２２５号），ジブロモフルオレセイン（だいだい色２０１号），フルオレセイン（黄色２０１号），キノリンイエローＷＳ（黄色２０４号），アズリンパープルＳＳ（紫色２０１号），オイルレッドＸＯ（赤色５０５号），オレンジＳＳ（だいだい色４０３号），イエローＡＢ（黄色４０４号），イエローＯＢ（黄色４０５号），スダンブルー（青色４０３号）等が挙げられる。
【００２０】
上記紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸エチル，パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸誘導体，パラメトキシ桂皮酸エチル，パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル等のメトキシ桂皮酸誘導体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸オクチル，サリチル酸フェニル等のサリチル酸誘導体、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどが挙げられる。
【００２１】
一方シクロデキストリンポリマーチューブに内包し得るペプチド類としては、特に皮膚構成タンパク質であるケラチン，コラーゲン，エラスチン等の加水分解物や、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン，甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン，成長ホルモン放出ホルモン，メラニン細胞刺激ホルモン放出ホルモンといった視床下部ホルモン、甲状腺刺激ホルモン，副腎皮質刺激ホルモン，性腺刺激ホルモン，成長ホルモン，メラニン細胞刺激ホルモンといった下垂体ホルモンなどのホルモン類、インターロイキン類、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等、生理活性ペプチドが挙げられる。
【００２２】
上記の油溶性物質又はペプチド類を内包させるシクロデキストリンポリマーチューブとしては、内包させる物質の大きさ及び嵩高さによって、α−シクロデキストリンによるポリマーチューブからγ−シクロデキストリンによるポリマーチューブより、最適なものを選択して用いる。
【００２３】
【作用】
本発明の皮膚用及び口腔用組成物においては、油溶性の物質を安定且つ良好に水性の基剤に分散，配合することができ、またビタミン類をはじめ生理活性物質の活性の持続性を高めることができる。さらにペプチド等の生理活性物質の皮膚又は口腔粘膜刺激性を緩和することができる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、特に基剤が水性又はゲル状の皮膚外用剤として好適に実施することができる。さらに、化粧水，化粧用ゲル，乳液等の水性化粧料の形態でも実施することができる。また、洗口剤，口中清涼剤等の口腔用組成物としても実施し得る。
【００２５】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２６】
まず、本発明の実施例において皮膚及び口腔用組成物に配合した油溶性物質等を内包したシクロデキストリンポリマーチューブを表１にまとめて示す。これらは、シクロデキストリンポリマーチューブの水溶液に、内包させる物質又はその溶液を攪拌しながら添加して分散させ、シクロデキストリンポリマーチューブ内に取り込ませて調製する。
【表１】
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【００２７】
次に、本発明の実施例１〜実施例３として、皮膚用ローションの処方を表２に示す。これらは、表２中（１），（２）及び（４）を混合し均一とした後、（３）を順次添加して分散させて調製する。
【表２】
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【００２８】
続いて、本発明の実施例４〜実施例６として、皮膚用乳剤の処方を表３に示す。これらは次のようにして調製する。表３中（１）〜（５）の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、（６）〜（８）及び（１０）の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化させ、冷却して室温にて（９）を添加，分散させる。
【表３】
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【００２９】
表４には、本発明の実施例７〜実施例９として、ゲル状皮膚用剤の処方を示す。これらは次のようにして調製する。表４中（６）に（２）を均一に溶解させた後、（１）に（４）を溶解させて添加し、ついで（３）を加えて増粘させ、（５）を分散させる。
【表４】
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【００３０】
表５には、本発明の実施例１０〜実施例１２として保湿化粧水の処方を示す。これらの調製方法は次の通りである。表５中（１）〜（３）及び（５）を混合，溶解して、（４）とともに（６）に加えて混合する。
【表５】
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【００３１】
表６には、本発明の実施例１３である日焼け止め用乳液の処方を示す。これは次のようにして調製する。表６中（１）〜（５）の油相成分を混合，加熱して７０℃とする。一方、（６），（９），（１２）の水相成分を混合，加熱して７０℃とし、これに前記油相を加えて予備乳化し、ついで（７）を加えて均一に混和した後、（８）を加えて中和し、ホモミキサーにより均一に乳化して冷却する。冷却後、４０℃にて（１０），（１１）を添加し、均一に混合，分散させる。
【表６】
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【００３２】
表７には、本発明の実施例１４である口中清涼剤の処方を示した。これは、表７中（１），（２），（４）を混合均一化し、これに（３）を分散させて調製する。
【表７】
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【００３３】
表８には、本発明の実施例１５及び実施例１６として、水性入浴剤の処方を示した。これらは、表８中（１），（２）及び（４）を混合，均一化し、（３）を分散させて調製する。
【表８】
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【００３４】
上記の実施例のうち、まず実施例１〜実施例９の皮膚用剤について、安定性の評価と皮膚炎の治療効果を検討した。この際、各実施例中の油溶性物質等を内包したシクロデキストリンポリマーチューブの替わりに、各油溶性物質等をシクロデキストリンポリマーチューブに内包しないで配合し、精製水で全量を１００．０重量％に調製したものを比較例とした。なお、各比較例における油溶性物質等の配合量は、各実施例に含有されるこれら成分の計算値と同程度含有されるように、各実施例中の油溶性物質等内包シクロデキストリンポリマーチューブの配合量の１／１０量とした。
【００３５】
安定性については、２５℃で３カ月間保存後、外観，状態の変化や油溶性物質等の活性低下の有無を観察，評価し、「○；外観，状態の変化及び油溶性物質等の活性低下を認めない」、「△；外観，状態の変化或いは油溶性物質等の活性低下を若干認める」、「×；外観，状態の変化或いは油溶性物質等の活性低下が著しい」として評価した。皮膚炎の治療効果については、皮膚炎患者２０名を１群として、各群に１日１回実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１週間使用させ、皮膚炎症状の改善状況を観察した。結果は「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価し、各評価を認めたパネラーの数にて示した。以上の結果は表９にまとめて示した。
【００３６】
【表９】
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表９より、本発明の実施例ではいずれにおいても良好な安定性が認められた。また実施例使用群では、全パネラーにおいて皮膚炎の改善傾向が認められていた。これは、本発明においては、皮膚に対しエモリエント効果を有する油性成分や、細胞賦活効果，抗炎症効果，創傷治癒効果等を有する成分が皮膚上に良好に保持され、徐々にシクロデキストリンポリマーチューブから放出されることによるものと考えられる。これに対し、比較例ではいずれも油溶性物質が安定に分散されず、レチノール，プロスタグランディンＥ１，表皮増殖因子については特に活性の低下が顕著に認められた。また、皮膚炎の治療効果においても不十分であった。
【００３７】
続いて実施例１０〜実施例１２について、上記と同様に安定性の評価を行い、また使用感について使用試験を行った。使用試験は２０才〜５０才の女性パネラー２０名を１群とし、ブラインドにて実施例及び比較例をそれぞれ使用させて、化粧水のしっとり感，さっぱり感，べたつき感について官能評価させて行った。結果はしっとり感及びさっぱり感については「ある；５点」，「ややある；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややない；２点」，「ない；１点」、べたつき感については「ない；５点」，「ややない；４点」，「どちらともいえない；３点」，「ややある；２点」，「ある；１点」として点数化し、２０名の平均値を算出して示した。これらの結果は表１０にまとめて示した。なお比較例１０〜１２は上記と同様に調製した。
【００３８】
【表１０】
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表１０より、本発明の実施例ではいずれにおいても良好な安定性が認められたが、比較例では油溶性物質の分離，析出やコラーゲン由来ペプチドの変質が認められた。使用試験結果においても、実施例使用群ではいずれにおいても十分なしっとり感に加えて、さっぱり感を有し、べたつき感もほとんど認められていなかった。これに対し、比較例使用群ではさっぱり感を認めたパネラーは少なく、またべたつき感もかなり認められていた。
【００３９】
次に本発明の実施例１３について、日焼け止め指数（Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ，ＳＰＦ）及び皮膚刺激性の評価を行った。
【００４０】
ＳＰＦの測定は、スキンタイプＩ〜ＩＩＩの成人男子２０名を被験者とし、あらかじめ背部の試料未塗布部の最小紅斑量（ＭＥＤ）を求めた後、背部に２ｍｇ／ｃｍ２の割合で２０ｃｍ２の部分に試料を塗布して、光源としてキセノンアークソーラーシミュレーターを用いて、試料の予想ＳＰＦ値以上の照射を公比１．３で５段階で行い、試料塗布部のＭＥＤを求めることにより行った。ＳＰＦ値は次式（１）により算出し、各被験者の平均値により表した。
【数１】
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【００４１】
一方皮膚刺激性は、各試料につき３０名の男性パネラーを用いて４８時間の閉塞貼付試験を行い、結果を表１１に示す判定基準により評価し、３０名の皮膚刺激指数の平均値を求めた。なお、比較例１３は上記と同様に調製した。
【表１１】
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【００４２】
【表１２】
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以上の結果を表１２にまとめて示した。表１２より、本発明の実施例１３ではそこそこのＳＰＦ値を示しており、また皮膚刺激性は認められていない。これに対して、比較例１３では、実施例１３に比べＳＰＦ値がかなり低いにもかかわらず若干の皮膚刺激性が認められた。このように、紫外線吸収剤をシクロデキストリンポリマーチューブに内包して配合した場合には、紫外線吸収剤の分散性が向上するとともに、これらの皮膚吸収が抑制され、紫外線吸収効果及び皮膚に対する安全性の双方を向上させることができると考えられる。
【００４３】
本発明の実施例１４については、上記と同様に安定性の評価を行い、また清涼感の強さと持続性について使用試験を行った。使用試験は、２０才〜５０才の男女パネラー２０名を１群とし、ブラインドにて実施例１４及び比較例１４のそれぞれを使用させ、清涼感について「強い；５点」，「やや強い；４点」，「普通；３点」，「やや弱い；２点」，「弱い；１点」、及び「持続する；５点」，「やや持続する；４点」，「普通；３点」，「あまり持続しない；２点」，「持続しない；１点」として官能評価させて点数化して行った。なお、比較例１４は上記と同様にして調製した。
【００４４】
【表１３】
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結果を表１３にまとめて示した。表１３より、本発明の実施例１４では良好な安定性が認められ、また適度な清涼感が得られ、さらにそれが良好に持続することが示される。これに対し、比較例１４ではｌ−メントールの分散性が悪く、清涼感の持続性についての評価も良くなかった。
【００４５】
最後に、実施例１５及び実施例１６について、保存安定性及び浴湯に添加した際の色調及び香りの持続性を評価した。保存安定性は上記と同様に評価し、浴湯中での色調及び香りの持続性については、４２℃の浴湯４０ｌに実施例及び比較例のそれぞれを１０ｍｌ投じ、３時間経過したときの色調の安定性及び香りの持続性を評価して、ともに「良好；○」，「やや悪い；△」，「悪い；×」として表した。なお、比較例１５及び１６は上記と同様に調製した。結果は表１４にまとめて示した。
【００４６】
【表１４】
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表１４より、本発明の実施例１５及び実施例１６では、保存時の香料成分及び色素の分散安定性、浴湯添加時の色調の安定性及び香りの持続性が良好であることが明らかである。また、比較例１５及び比較例１６では、香料成分等の分散安定性が悪く、色調の安定性及び香りの持続性も良くなかった。
【００４７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、油溶性物質又はペプチドを水性基剤に安定に配合することができ、しかも生体適合性が高くて皮膚及び口腔粘膜に対して安全な皮膚及び口腔用組成物を得ることができた。さらに本発明においては、不安定な生理活性成分や薬剤或いはペプチドの安定化，有効成分の徐放性による持続性の向上等、種々の効果を得ることができた。