【手続補正書】
【提出日】平成28年11月14日(2016.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２個のコンプスタチン類似体部分に結合したクリアランス低減部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体であって、
各コンプスタチン類似体部分がＮ末端、Ｃ末端または両端で１個以上のアミノ酸により伸長している環状ペプチドであり、該１個以上のアミノ酸はオリゴ(エチレングリコール)部分を含む堅いスペーサーまたは柔軟なスペーサーによりペプチドの環状部分から分離されており；そして
クリアランス低減部分がポリマーを含み、該ポリマーの各端がカルバメートまたはアミドによりコンプスタチン類似体部分の一方と結合しているか、または
各コンプスタチン類似体部分がＮ末端、Ｃ末端または両端で１個以上のアミノ酸により伸長している配列番号７１、７２、７３、７４または７５のいずれかに示すアミノ酸配列を有する環状ペプチドであり、該１個以上のアミノ酸はオリゴ(エチレン)グリコール部分を含む堅いスペーサーまたは柔軟なスペーサーによりペプチドの環状部分から分離されており；そして
クリアランス低減部分がポリマーを含み、該ポリマーの各端がカルボニル基を含むリンカー部分によりコンプスタチン類似体部分の一方と結合している、
長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項２】
各コンプスタチン類似体部分がＮ末端、Ｃ末端または両端で１個以上のアミノ酸により伸長している環状ペプチドを含み、該１個以上のアミノ酸がオリゴ(エチレングリコール)部分を含む堅いスペーサーまたは柔軟なスペーサーによりペプチドの環状部分から分離されており；そしてクリアランス低減部分がポリマーを含み、該ポリマーの各端がカルバメートまたはアミドによりコンプスタチン類似体部分に結合し、該環状ペプチドが配列番号３〜３６、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかに示すアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項３】
環状ペプチドが第一級または第二級アミンを含む側鎖を有する少なくとも１個のアミノ酸を含むアミノ酸配列により伸長される、請求項１または２に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項４】
オリゴ(エチレングリコール)部分が−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｎであり、ここで、ｎが１〜１０である、請求項１〜３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項５】
スペーサーが共有結合した−(ＣＨ２)ｍ−および−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｎを有し、ここで、ｍが１〜１０であり、ｎが１〜１０である、請求項１〜４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項６】
スペーサーが８−アミノ−３,６−ジオキサオクタン酸(ＡＥＥＡｃ)または１１−アミノ−３,６,９−トリオキサウンデカン酸を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項７】
ポリマーがポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリオキサゾリン(ＰＯＺ)である、請求項１〜６のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項８】
ポリマーが、平均分子量３０kD〜５０kDを有するＰＥＧである、請求項７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項９】
霊長類に投与したとき、少なくとも３日の終末相半減期を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項１０】
コンプスタチン類似体部分と同じであるが、クリアランス低減部分に結合していないコンプスタチン類似体配列を含むコンプスタチン類似体と比較して、モルベースで少なくとも９０％の活性を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
【請求項１１】
クリック化学基を含むコンプスタチン類似体である、コンプスタチン類似体。
【請求項１２】
クリック化学基がアジド、アルキン、オクチン、ジベンゾアリールシクロオクチンを含む、請求項１１に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項１３】
クリック化学基が無銅クリック化学反応に適する、請求項１２に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体またはコンプスタチン類似体を含む、医薬品グレード組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１４に記載の医薬品グレード組成物。
【請求項１６】
対象に皮下または静脈内投与するためにまたは対象の眼に投与するために使用する、請求項１４または１５に記載の医薬品グレード組成物。
【請求項１７】
細胞または臓器の補体依存性損傷に対する感受性を低下させるまたは補体介在障害を処置するための、請求項１６に記載の医薬品グレード組成物。
【請求項１８】
加齢黄斑変性症を有するまたはリスクのある対象の目に投与するための、請求項１６または１７に記載の医薬品グレード組成物。
【請求項１９】
投与が硝子体内注射による、請求項１６、１７または１８のいずれかに記載の医薬品グレード組成物。
【請求項２０】
式Ｂの化合物とコンプスタチン類似体部分を反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体を製造する方法。
【請求項２１】
コンプスタチン類似体部分が配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
“組み換え宿主細胞”、“宿主細胞”および他のこのような用語は、目的のポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターのような、外来核酸(典型的にＤＮＡ)を含む原核細胞もしくは真核細胞または原核細胞株もしくは真核細胞株を意味する。このような用語は、ベクターまたは他の核酸が導入されている本来の細胞の子孫を含むと理解される。適当な宿主細胞は、例えば、大腸菌またはエシェリキア属；ラクトバチルス属、バチルス属(例えば、枯草菌)、サルモネラ属、シュードモナス属、ストレプトマイセス属、スタフィロコッカス属などのような他の細菌のような原核生物および例えば、酵母(例えば、ピキア属(例えば、ピキア・パストリス)、クリベロミセス属、例えばクルイベロミセス・ラクチス、ハンセヌラ属、例えばハンセヌラ・ポリモルファ)のような真菌を含む真核生物を含む、ポリヌクレオチド(例えば、このようなポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの産生のため)を発現するために当分野で日常的に使用されているあらゆる細胞を含む。他の真菌細胞の例は、糸状菌、例えばアスペルギルス属、ニューロスポラ属、フサリウム属またはトリコデルマ属、例えば、アスペルギルス・オリゼ、アスペルギルス・ニデュランスまたはアスペルギルス・ニガーの株の細胞；昆虫細胞(例えば、Ｓｆ９)、植物細胞および動物細胞、例えば、ＣＨＯ、Ｒ１.１、Ｂ−Ｗ、Ｌ−Ｍ、アフリカミドリザル腎細胞(例えばＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＢＳＣ−１、ＢＳＣ−４０およびＢＭＴ−１０)および培養ヒト細胞のような哺乳動物細胞である。遺伝子改変(例えば、トランスジェニック)植物または動物における遺伝子改変細胞であって、組み換えポリペプチドが少なくともこのような細胞の一部で産生されるものも含まれる。ポリペプチドは乳汁中に分泌されたり、植物物質から取得されたりし得る。外来核酸は、プラスミドのようなエピソームとして安定に維持されまたは少なくとも一部宿主細胞のゲノムに、所望により複製または逆転写後に統合される可能性がある。“宿主細胞”などのような用語は、核酸の産生前に外来核酸の受け手として使用できる細胞または細胞株をいうためにも使用される。“組み換えポリヌクレオチド”は、一般に本来互いに直接結合していることが知られていない核酸配列を含むポリヌクレオチドである。例えば、核酸配列は、異なる遺伝子または異なる種に存在してよく、または配列の１個以上が天然に存在する配列の変異体であってよく、または少なくとも一部が天然に存在する配列と相同ではない人工配列であってよい。“組み換えポリペプチド”は、一般に、少なくとも一部組み換え宿主細胞または無細胞インビトロ発現系による外来核酸の転写および翻訳により産生されるおよび／または本来互いに直接結合していることが知られていないアミノ酸配列を含むポリペプチドである。後者の場合、組み換えポリペプチドは“キメラポリペプチド”と呼び得る。キメラポリペプチドのアミノ酸配列は、例えば、鎖長のかなりの部分が、異なる遺伝子または異なる種に存在してよく、または配列の１個以上が天然に存在する配列の変異体であってよく、または少なくとも一部が天然に存在する配列と同一ではないまたはある態様においては相同ではない人工配列であってよい���キメラポリペプチドは２種以上のポリペプチドを含み得ると理解される。例えば、キメラポリペプチドの第一および第二ポリペプチドＡおよびＢは直接結合してよく(Ａ−ＢまたはＢ−Ａ)または第三ポリペプチド部分Ｃにより離されていてよい(Ａ−Ｃ−ＢまたはＢ−Ｃ−Ａ)。ある態様において、部分Ｃは、例えば、複数グリシンおよび／またはセリン残基または多様な他のアミノ酸であり得る、ポリペプチドリンカーを示す。ある態様において、２個以上のポリペプチドを非ポリペプチドリンカーにより結合し得る。ここで使用する“組み換え”は、ある態様において、組み換え宿主細胞中で産生され得る短い組み換えポリペプチドの連結(例えば、化学的結合、酵素的結合)により産生されるポリペプチドを含む。ある態様において、組み換えポリペプチドは、ポリペプチドの分泌を指示するシグナル配列またはポリペプチドを特定の区画または小器官に向ける配列を含み得る。適切な配列は当分野で知られる。目的の宿主細胞型(例えば、細菌、真菌、哺乳動物、植物など)のための適当な配列を選択し得る。シグナル配列は、ある態様においてＮ末端またはＣ末端またはその近辺(例えば、最大１０〜５０アミノ酸以内)に位置し得る。ある態様において、ポリペプチドはタグを含む。タグは、それを含むタンパク質の検出の促進および／または精製に有用であり得る。タグの例は、ポリヒスチジンタグ(例えば、６Ｘ−Ｈｉｓタグ)(配列番号６９)、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、マルトース結合タンパク質、ＮＵＳタグ、ＳＮＵＴタグ、Strepタグ、エピトープタグ、例えばＶ５、ＨＡ、ＭｙｃまたはＦＬＡＧを含む。ある態様において、プロテアーゼ開裂部位はタグとポリペプチドの間の領域に位置し、該ポリペプチドがプロテアーゼへの暴露によりタグから分離することを可能とする。ある態様において、組み換えポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、目的の宿主細胞(例えば、細菌、真菌、哺乳動物、植物など)での発現のために少なくとも一部コドン最適化されている。タグは、種々の対応において、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端またはその近辺(例えば、最大１０〜５０アミノ酸以内)に位置し得る。組み換えポリペプチドは、多様な方法をいずれかを使用して単離、精製などし得る。例えば、Sambrook, Protocols seriesまたは他の標準資料を参照のこと。使用方法は、ある態様において、タグまたは抗体のような特異的結合剤を利用し得る、例えば、透析(例えば、規定孔径を有する膜を使用)、クロマトグラフィー、沈殿、ゲル精製または親和性ベースの方法を含み得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
“ベクター”は、遺伝的環境間のまたは細胞への、目的の核酸の挿入、例えば、導入、輸送などを仲介できる、多様な核酸分子、ウイルスまたはその一部のいずれかであり得る。目的の核酸を、例えば、制限およびライゲーションを使用して、ベクターに結合、例えば、挿入できる。ベクターは、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡプラスミド、コスミド、天然に存在するまたは修飾ウイルスゲノムまたはその一部、ウイルスカプシド、ミニ染色体、人工染色体などに封入できる核酸を含む。プラスミドベクターは、典型的に複製開始点(例えば、原核細胞での複製のため)を含む。プラスミドは、ウイルスゲノムの一部または全て(例えば、ウイルスプロモーター、エンハンサー、プロセシングまたはパッケージングシグナルおよび／または宿主細胞ゲノムに統合され得る核酸を生じさせるおよび／または感染性ウイルスを生じさせるのに十分な配列)を含む。核酸を細胞に導入するのに使用できるウイルスまたはその一部は、ウイルスベクターと呼び得る。ウイルスベクターは、例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス(例えば、レンチウイルス、ワクシニアウイルスおよび他のポックスウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)およびその他を含む。バキュロウイルスは、例えば、昆虫細胞での使用のためである。広範な植物ウイルスベクターが知られ、例えば、カリフラワーモザイクウイルス、タバコモザイクウイルスまたはその１個以上の遺伝要素(例えば、カリフラワーモザイクウイルス３５Ｓプロモーター)に基づくまたはこれらを含むものを含む。ウイルスベクターは、宿主細胞に導入したとき、感染性ウイルスの産生のための十分なウイルス遺伝情報を含んでいても含んでいなくてもよく、すなわち、ウイルスベクターは複製可能または複製欠損であり得る。ある態様において、例えば、感染性ウイルスの産生のために十分な情報を欠くとき、例えば、ウイルスの産生を望むならば、宿主細胞または細胞に導入された他のベクターによりにより供給され得る。ある態様において、例えば、ウイルスの産生が望まれないならば、このような情報は供給されない。導入される核酸は、天然に存在するまたは修飾ウイルスゲノムまたはその一部に取り込まれても、別の核酸分子としてウイルスカプシド内に存在してもよい。ベクターは、ベクターを取り込んでいる細胞の同定および／または選択に適切なマーカーをコードする１個以上の核酸を含み得る。マーカーは、例えば、抗生物質または他の薬剤に対する耐性または感受性を増加または減少させる種々のタンパク質(例えば、ピューロマイシン、ハイグロマイシンまたはブラストサイジンのような抗生物質に対する耐性に寄与するタンパク質)、活性が当分野で知られるアッセイにより検出可能な酵素(例えば、β−ガラクトシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)および発現する細胞の表現型に検出可能に影響するタンパク質またはＲＮＡ(例えば、蛍光タンパク質)を含む。ベクターは、しばしば、制限酵素のための適当な部位を１箇所以上有し、これを核酸、例えば、発現させるべき核酸のベクターへの挿入の促進に使用し得る。発現ベクターは、制御エレメント(“制御配列”、“発現調節エレメント”または“発現調節配列”とも呼ぶ)��操作可能に結合するように所望の核酸が挿入されているまたは挿入でき、ＲＮＡ転写物(例えば、タンパク質または非コードＲＮＡに翻訳され得るｍＲＮＡ)として発現し得るベクターである。発現ベクターは、少なくともある条件下で、操作可能に結合した核酸の転写を指示するのに十分な制御配列、例えば、発現調節配列を含み、発現に必要なまたは発現を助ける他のエレメントは、例えば、宿主細胞またはインビトロ発現系により供給され得る。このような制御配列は、典型的にプロモーターを含み、エンハンサー配列または上流アクティベーター配列を含み得る。ある態様において、ベクターは、開裂および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る、５’非翻訳領域および／または３’非翻訳領域をコードする配列を含み得る。一般に、制御エレメントは、発現が望まれる核酸の挿入前にベクターに含まれていても、挿入核酸に含まれていても、発現が望まれる核酸の挿入後にベクターに挿入してもよい。ここで使用する核酸および制御エレメントは、核酸の発現または転写が制御エレメントの影響下または制御下に置かれるように共有結合しているとき、“操作可能に結合している”と言える。例えば、プロモーター領域は、該プロモーター領域が核酸の転写に影響を与え得るならば、該核酸に操作可能に結合している。遺伝子発現に有用な制御配列の厳密な性質は種毎または細胞型毎に異なるが、一般に、必要に応じて、転写開始、ＲＮＡプロセシングまたは翻訳開始に関与する配列を含み得ることを当業者は理解している。適当なベクターおよび制御エレメントの選択および設計は、当業者の能力および裁量の範囲内である。例えば、当業者は、所望の種(例えば、原核(細菌)または真核(例えば、真菌、植物、哺乳動物種)または細胞型での発現に適当なプロモーター(または他の発現調節配列)を選択する。ベクターは、例えば、哺乳動物細胞に感染するサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、レトロウイルス、サルウイルス(例えば、ＳＶ４０)、パピローマウイルス、ヘルペスウイルスまたは他のウイルスからの適切なウイルスプロモーターまたは、例えば、ＥＦ１アルファ、ユビキチン(例えば、ユビキチンＢまたはＣ)、グロビン、アクチン、ホスホグリセリン酸キナーゼ(ＰＧＫ)などのような遺伝子由来の哺乳動物プロモーターまたはＣＡＧプロモーター(ＣＭＶ初期エンハンサーエレメントとニワトリベータ−アクチンプロモーターの組み合わせ)のような複合プロモーターのような、哺乳動物細胞における発現を指示できるプロモーターを含み得る。ある態様において、ヒトプロモーターを使用し得る。ある態様において、真核ＲＮＡポリメラーゼＩによる転写を通常指示するプロモーター(“pol Iプロモーター”)、例えばＵ６、Ｈ１、７ＳＫまたはｔＲＮＡプロモーターまたはその機能性変異体を使用し得る。ある態様において、真核ＲＮＡポリメラーゼIIによる転写を通常指示するプロモーター(“pol IIプロモーター”)またはその機能性変異体を使用する。ある態様において、真核ＲＮＡポリメラーゼIIIによる転写を通常指示するプロモーター(“pol IIIプロモーター”)、例えば、リボソームＲＮＡの転写用プロモーター(５Ｓ  ｒＲＮＡ以外)またはその機能性変異体を使用する。当業者は、目的の配列の転写の指示に適当���プロモーターを選択する。哺乳動物細胞で使用し得る発現ベクターの例は、例えば、ｐｃＤＮＡベクターシリーズ、ｐＳＶ２ベクターシリーズ、ｐＣＭＶベクターシリーズ、ｐＲＳＶベクターシリーズ、ｐＥＦ１ベクターシリーズ、Gateway(登録商標)ベクターなどを含む。ある態様において、制御可能(例えば、誘導可能または抑圧可能)発現調節エレメント、例えば、制御可能プロモーターを、発現を調節し得る、例えば、活性化するまたは増加するまたは遮断するまたは減少するように使用する。ある態様において、ベクターは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、ここで、該ポリヌクレオチド配列は、Ｎ末端またはＣ末端融合物が作られるように、ベクターに挿入された核酸と共にフレーム内に配置させる。ある態様において、該ポリヌクレオチド配列によりコードされたポリペプチドは、シグナル配列(タンパク質の分泌を指示する)または発現タンパク質の特異的小器官または核もしくはミトコンドリアのような細胞内への位置に向ける配列を含み得る。ある態様において、ポリペプチドはタグを含む。タグは、それを含むタンパク質の検出の促進および／または精製に有用であり得る。タグの例は、ポリヒスチジンタグ(例えば、６Ｘ−Ｈｉｓタグ)(配列番号６９)、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、マルトース結合タンパク質、ＮＵＳタグ、ＳＮＵＴタグ、Strepタグ、エピトープタグ、例えばＶ５、ＨＡ、ＭｙｃまたはＦＬＡＧを含む。ある態様において、プロテアーゼ開裂部位は、挿入核酸によりコードされるタンパク質とポリペプチドの間の領域に位置し、該ポリペプチドがプロテアーゼへの暴露によりタグから分離することを可能とする。ベクターを、当分野で知られる方法を使用して、宿主細胞に導入し得る。当業者は、例えば、ベクター、細胞型などに基づき、適当な方法を選択する。適切な方法は、例えば、リン酸カルシウム介在トランスフェクション、例えば、脂質ベースまたは非脂質ベースの、例えば、FuGENE、リポフェクタミン、TurboFectのような、多様な市販試薬のいずれかを使用するトランスフェクション；エレクトロポレーション；微粒子銃砲撃などを含む。このような方法は、Sambrook, Protocols seriesおよびその他の標準資料に詳細に説明されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明のある態様において、コンプスタチン類似体は、(Ｘ’ａａ)ｎ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−(Ｘ”ａａ)ｍの配列(配列番号２)を有するペプチドを含む化合物であり、式中、各Ｘ’ａａおよび各Ｘ”ａａは独立してアミノ酸またはアミノ酸類似体から選択され、ＸａａはＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり、かつｎ＞１、ｍ＞１であり、ｎ＋ｍが５〜２１である。ペプチドはコア配列Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ(配列番号７０)を有し、式中、ＸａａはＴｒｐまたはＴｒｐの類似体、例えば、Ｈ結合供与体と水素結合を形成する傾向がＴｒｐに比べて増大しているが、ある態様において疎水性がＴｒｐに比べて増大していないＴｒｐの類似体である。例えば、類似体は、Ｔｒｐのインドール環が電気陰性基、例えば、フッ素などのハロゲンで置換されているものであり得る。一つの態様において、Ｘａａは５−フルオロトリプトファンである。反証がない限り、当業者は、配列がこのコア配列を含み、補体活性化を阻害するおよび／またはＣ３と結合する任意の非天然のペプチドがコンプスタチンの配列に基づき設計されることを認識するであろう。他の態様において、Ｘａａは、Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ(配列番号７０)ペプチドがβターンを形成することが可能なアミノ酸またはＴｒｐ類似体以外のアミノ酸類似体である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
ある態様において、遮断部分Ｂ１は、Ｘａａ０と表し得るアミノ酸を含む。ある態様において、遮断部分Ｂ２は、ＸａａＮと表し得るアミノ酸を含む。ある態様において、遮断部分Ｂ１および／またはＢ２は、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸(例えば、Ｎ−メチルアミノ酸)のような非標準アミノ酸を含む。ある態様において、遮断部分Ｂ１および／またはＢ２は、標準アミノ酸の類似体である非標準アミノ酸を含む。ある態様において、アミノ酸類似体は、類似体である標準アミノ酸に対して、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン置換基を含む。ある態様において、置換基は側鎖にある。ある態様において、置換基はアルファ炭素原子にある。ある態様において、アミノ酸、例えば、非標準アミノ酸を含む遮断部分Ｂ１は、さらに部分Ｂ１ａを含む。例えば、遮断部分Ｂ１はＢ１ａ−Ｘａａ０と表し得る。ある態様において、Ｂ１ａは、そうしなければ生理学的ｐＨでＮ末端に存在し得る正電荷を中和または減少し得る。ある態様において、Ｂ１ａは、例えば、例えば、１〜１２個の炭素、例えば、１〜６個の炭素を含むアシル基を含むかまたはこれからなる。ある態様において、遮断部分Ｂ１ａは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルなどからなる群から選択される。ある態様において、アミノ酸、例えば、非標準アミノ酸を含む遮断部分Ｂ２は、さらに部分Ｂ２ａを含み得る。例えば、遮断部分Ｂ２はＸａａＮ−Ｂ２ａとして表すことができ、ここで、Ｎはアミノ酸の適当な番号を表す(これは、ペプチド骨格に使用した番号付けによる)。ある態様において、Ｂ２ａは、そうしなければ生理学的ｐＨでＣ末端に存在し得る負電荷を中和または減少し得る。ある態様において、Ｂ２ａは、第一級または第二級アミン(例えば、ＮＨ２)を含むまたはこれらからなる。部分Ｂ１ａ−Ｘａａ０および／またはＸａａＮ−Ｂ２ａの遮断活性は、種々の態様において、該部分のいずれかまたは両者の成分によりもたらされると理解される。ある態様において、遮断部分またはその一部、例えば、１アミノ酸残基は、Ｃ３またはＣ３ｂに対する本化合物の親和性に貢献するおよび／または化合物の活性を改善する。ある態様において、アミノ酸残基の親和性または活性に対する貢献は、少なくとも遮断活性に対する貢献と同程度重要であり得る。例えば、ある態様において、Ｂ１ａ−Ｘａａ０および／またはＸａａＮ−Ｂ２ａにおけるＸａａ０および／またはＸａａＮは、主に、化合物の親和性または活性の増加に機能し得るが、Ｂ１ａおよび／またはＢ２ａは、ペプチドの消化および／または電荷の中和を阻止し得る。ある態様において、コンプスタチン類似体は、配列番号５〜３６のいずれかのアミノ酸配列を有し、ここで、配列番号５〜３６はＮ末端および／またはＣ末端でさらに伸長している。ある態様において、配列は、Ｂ１ａ−Ｘａａ０−配列−ＸａａＮ−Ｂ２ａと表すことができ、ここで、配列は配列番号５〜３６のいずれかを表し、Ｂ１ａおよびＢ２ａは独立して存在してもしなくてもよい。例えば、ある態様において、コンプスタチン類似体は、Ｂ１ａ−Ｘａａ０−Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５−ＸａａＮ−Ｂ２ａ(配列番号７１)を含み、ここで、Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４、Ｘａａ、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５は上の配列番号５に示すとおりである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
ある態様において、コンプスタチン類似体は、Ｂ１ａ−Ｘａａ０−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４−ＸａａＮ−Ｂ２ａ(配列番号７２)を含み、ここで、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ２＊、Ｘａａ３およびＸａａ４は上の配列番号６に示すとおりであるかまたはＸａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ２＊、Ｘａａ３およびＸａａ４は配列番号６または配列番号７に示すとおりである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
ある態様において、コンプスタチン類似体はＢ１ａ−Ｘａａ０−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−ＸａａＮ−Ｂ２ａ(配列番号７３)を含み、ここで、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２およびＸａａ１３は、配列番号９〜３６のいずれかの１〜１３位のアミノ酸と同一である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
ある態様において、任意のコンプスタチン類似体配列におけるＸａａ０および／またはＸａａＮは、１カ所以上にアルキル置換基を有する芳香環を含むアミノ酸を含む。ある態様において、アルキル置換基は低級アルキル置換基である。例えば、ある態様において、アルキル置換基はメチル基またはエチル基である。ある態様において、置換基は、化合物の芳香族性を破壊しない任意の位置に位置する。ある態様において、置換基は、置換基が結合している環の芳香族性を破壊しない任意の位置に位置する。ある態様において、置換基は１位、２位、３位、４位または５位に位置する。ある態様において、Ｘａａ０は、チロシン、２−ヒドロキシフェニルアラニンまたは３−ヒドロキシフェニルアラニンのＯ−メチル類似体を含む。本発明の目的で、三文字アミノ酸略語が後に続く小文字“ｍ”は、該アミノ酸がＮ−メチルアミノ酸であることを具体的に示すために使用し得る。例えば、略語“ｍＧｌｙ”がここで使用されるとき、これはＮ−メチルグリシン(サルコシンまたはＳａｒと呼ぶこともある)を意味する。ある態様において、Ｘａａ０は、ｍＧｌｙ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、Ｃｈａ、ｍＰｈｅ、ｍＶａｌ、ｍＩｌｅ、ｍＡｌａ、ＤＴｙｒ、ＤＰｈｅ、ＤＡｒｇ、ＤＴｒｐ、ＤＴｈｒ、ＤＴｙｒ(Ｍｅ)、ｍＰｈｅ、ｍＶａｌ、ｍＩｌｅ、ＤＡｌａまたはＤＣｈａであるか、またはこれらを含む。例えば、ある態様において、コンプスタチン類似体は、配列Ｂ１−Ｉｌｅ−[Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ(Ｍｅ)−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ｍＧｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ]−ｍＩｌｅ−Ｂ２(配列番号７４)またはＢ１−Ｉｌｅ−[Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ(Ｍｅ)−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ｍＧｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ]−ｍＩｌｅ−Ｂ２(配列番号７５)を有するペプチドを含む。２個のＣｙｓ残基は、活性化合物においてジスルフィド結合で結合される。ある態様において、ペプチドは、Ｎ末端でアセチル化および／またはＣ末端でアミド化されている。ある態様において、上記のとおり、Ｂ１はＢ１ａ−Ｘａａ０を含みおよび／またはＢ２はＸａａＮ−Ｂ２ａを含む。例えば、ある態様において、Ｂ１はＧｌｙ、ｍＧｌｙ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ｍＰｈｅ、ｍＶａｌ、ｍＩｌｅ、ｍＡｌａ、ＤＴｙｒ、ＤＰｈｅ、ＤＴｒｐ、ＤＣｈａ、ＤＡｌａを含むかまたはこれからなり、Ｂ２は、ＮＨ２を含み、例えば、ｍＩｌｅのカルボキシ末端ＯＨがＮＨ２で置換されている。ある態様において、Ｂ１はｍＧｌｙ、Ｔｙｒ、ＤＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)を含むかまたはこれからなり、Ｂ２は、ＮＨ２を含み、例えば、ｍＩｌｅのカルボキシ末端ＯＨがＮＨ２で置換されている。ある態様において、Ｘａａ１位のＩｌｅはＧｌｙで置き換わっている。選択したコンプスタチン類似体の補体阻害能および／またはＣ３ｂ結合パラメータは、ＷＯ／２０１０／１２７３３６(ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３４５)および／またはQu, et al., Immunobiology (2012), doi: 10.1016/j.imbio.2012.06.003に記載されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
一つの態様において、コンプスタチン類似体は、ヒトＣ３のβ鎖のうちコンプスタチンが結合する領域と実質的に同じ領域と結合する。一つの態様において、コンプスタチン類似体は、ヒトＣ３のβ鎖のうちコンプスタチンが結合する分子量が約４０kDａのＣ末端部分のフラグメントと結合する化合物である(Soulika, A.M., et al., Mol. Immunol., 35: 160, 1998; Soulika, A.M., et al., Mol. Immunol. 43(12): 2023-9, 2006)。ある態様において、コンプスタチン類似体は、コンプスタチン−Ｃ３構造、例えば、結晶構造またはＮＭＲによる３Ｄ構造で決定されるコンプスタチンの結合部位と結合する化合物である。ある態様において、コンプスタチン類似体は、コンプスタチン−Ｃ３構造内のコンプスタチンと置き換わることが可能であり、実質的にコンプスタチンと同じＣ３との分子間の接触を形成し得る化合物である。ある態様において、コンプスタチン類似体は、ペプチド−Ｃ３構造内、例えば結晶構造内の表１に記載の配列、例えば配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５またはここに記載する他のコンプスタチン類似体配列を有するペプチドの結合部位と結合する化合物である。ある態様において、コンプスタチン類似体は、ペプチド−Ｃ３構造内、例えば結晶構造内の配列番号３０または３１を有するペプチドの結合部位と結合する化合物である。ある態様において、コンプスタチン類似体は、配列番号９〜３６のペプチドと置き換わることが可能な化合物、例えば、ペプチド−Ｃ３構造内の配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５またはここに記載する他のコンプスタチン類似体配列のペプチドと置き換わることが可能であり、実質的にそのペプチドと同じＣ３との分子間の接触を形成し得る化合物である。ある態様において、コンプスタチン類似体は、ペプチド−Ｃ３構造内の配列番号３０または３１のペプチドと置き換わることが可能であり、実質的にそのペプチドと同じＣ３との分子間の接触を形成し得る化合物である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
当業者は、慣用的な実験方法を用いて、コンプスタチン類似体がＣ３のβ鎖のＣ末端部分のフラグメントと結合するかどうかを容易に判定することができるであろう。例えば、当業者であれば、化合物中の例えば、配列のＣ末端にｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン(Ｂｐａ)などの光架橋アミノ酸を包含させることにより、光架橋性のコンプスタチン類似体合成することが可能である(Soulika, A.M., et al, supra)。所望により、追加のアミノ酸、例えば、ＦＬＡＧタグまたはＨＡタグなどのエピトープタグを包含させて、例えばウエスタンブロット法による化合物の検出を容易にすることが可能である。コンプスタチン類似体をフラグメントとインキュベートして架橋を開始する。コンプスタチン類似体とＣ３フラグメントの共局在が結合を示す。表面プラズモン共鳴を用いて、コンプスタチン類似体がＣ３のコンプスタチン結合部位またはそのフラグメントと結合するかどうかを判定してもよい。当業者であれば分子モデリングソフトウェアプログラムを用いて、化合物がコンプスタチンあるいは表１に記載のいずれかのペプチドの配列、例えば、配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６またはある態様において、配列番号３０または３１、３７、７１、７２、７３、７４または７５またはここに記載する他のコンプスタチン類似体配列を有するペプチドと実質的に同じＣ３との分子間の接触を形成するかどうかを予測することが可能である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
ある態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体は、配列番号３〜３６、７１〜７５のいずれかがＮ末端、Ｃ末端または両末端においてアミノ酸１個分以上延長されたコンプスタチン類似体を含み、そのアミノ酸のうち少なくとも１個が、第一級もしくは第二級アミン、スルフィドリル基、カルボキシル基(カルボン酸基として存在し得る)、グアニジノ基、フェノール基、インドール環、チオエーテルまたはイミダゾール環などの反応性官能基を含む側鎖を有するものである。ある態様において、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。ある態様において、任意の１個以上のアミノ酸がＤ−アミノ酸である。複数のアミノ酸が付加されるならば、アミノ酸は独立して選択され得る。ある態様において、細胞反応性官能基を含む部分を付加するための標的として反応性官能基(例えば、第一級または第二級アミン)を用いる。第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸は、リジン(Ｌｙｓ)ならびに一般構造ＮＨ２(ＣＨ２)ｎＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨのジアミノカルボン酸、例えば２,３−ジアミノプロピオン酸(ｄａｐａ)、２,４−ジアミノ酪酸(ｄａｂａ)およびオルニチン(ｏｒｎ)(それぞれｎ＝１(ｄａｐａ)、２(ｄａｂａ)および３(ｏｒｎ)の場合)などを含む。ある態様において、少なくとも１個のアミノ酸がシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、チロシン、トリプトファン、メチオニンまたはヒスチジンである。システインはスルフィドリル基を含む側鎖を有する。アスパラギン酸およびグルタミン酸はカルボキシル基(イオン化されるとカルボン酸基になる)を含む側鎖を有する。アルギニンはグアニジノ基を含む側鎖を有する。チロシンはフェノール基(イオン化されるとフェノラート基になる)を含む側鎖を有する。トリプトファンは、例えばトリプトファンを含むインドール環を含む側鎖を有する。メチオニンは、例えばメチオニンを含むチオエーテル基を含む側鎖を有する。ヒスチジンはイミダゾール環を含む側鎖を有する。天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸を含み、このような反応性官能基を１個以上含む側鎖を有する多種多様な非標準アミノ酸が利用可能である。例えば、Hughes, B. (ed.), Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Volumes 1-4, Wiley-VCH (2009-2011); Blaskovich, M., Handbook on Syntheses of Amino Acids  General Routes to Amino Acids, Oxford University Press, 2010を参照のこと。本発明は、非標準アミノ酸を１個以上用いて、細胞反応性官能基を含む部分を付加するための標的とする態様を包含する。必要に応じて、化合物の合成時に任意の１個以上のアミノ酸を保護してもよい。例えば、標的アミノ酸側鎖が含まれる反応時に１個以上のアミノ酸を保護してもよい。細胞反応性官能基を含む部分を付加するための標的としてスルフィドリル含有アミノ酸を用いるある態様において、システインなどの他のアミノ酸との間で分子内ジスルフィド結合を形成することより化合物を環化する間、スルフィドリルを保護する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
本段落はアミン基を含む側鎖を有するアミノ酸を例として用いて記載する。本発明は、異なる反応性官能基を含む側鎖を有するアミノ酸を用いる類似した態様を包含する。ある態様において、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸が、ペプチド結合を介して配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのＮ末端またはＣ末端に直接結合している。ある態様において、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸が、上記結合部分のいずれか１個以上を含み得る結合部を介して配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのＮ末端またはＣ末端と結合している。ある態様において、少なくとも２個のアミノ酸が一端または両端に付加されている。この２個以上の付加されているアミノ酸はペプチド結合により互いに結合していてもよく、また付加されているアミノ酸の少なくとも一部が、本明細書に記載の結合部分のいずれか１個以上を含み得る結合部を介して互いに結合していてもよい。したがって、ある態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体は、式Ｂ１−Ｒ１−Ｍ１−Ｒ２−Ｂ２のコンプスタチン類似体部分Ｍを含み、式中、Ｍ１は配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかは存在しなくてもよく、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１個が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸を含み、Ｂ１およびＢ２は所望により存在する遮断部分である。Ｒ１および／またはＲ２はＭ１と、ペプチド結合により結合していても、非ペプチド結合により結合していてもよい。Ｒ１および／またはＲ２は結合部ＬＰ３を含み得る。例えば、Ｒ１が式Ｍ２−ＬＰ３を有し、かつ／またはＲ２が式ＬＰ３−Ｍ２を有していてもよく、式中、ＬＰ３は結合部であり、Ｍ２は、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸を少なくとも１個含む。例えば、Ｍ２はＬｙｓであっても、Ｌｙｓを含むアミノ酸鎖であってもよい。ある態様において、ＬＰ３は１個以上のアミノ酸を含むか、あるいはこれよりなるものである。例えば、ＬＰ３は、長さが１〜約２０アミノ酸、例えば、長さが４〜２０アミノ酸である。ある態様において、ＬＰ３は複数のＧｌｙ、Ｓｅｒおよび／またはＡｌａ残基を含むか、あるいはこれよりなるものである。ある態様において、ＬＰ３は、Ｃｙｓなどの反応性ＳＨ基を含むアミノ酸を含まない。ある態様において、ＬＰ３はオリゴ(エチレングリコール)部分および／または飽和アルキル鎖を含む。ある態様において、ＬＰ３は、Ｍ１のＮ末端アミノ酸とアミド結合を介して結合している。ある態様において、ＬＰ３は、Ｍ１のＣ末端アミノ酸とアミド結合を介して結合している。化合物は、さらなる結合部および／またはアミノ酸の付加により、一端または両端がさらに延長されていてもよい。アミノ酸は同じものであっても異なるものであってもよく、異なるものである場合、それは独立して選択され得る。ある態様において、反応性官能基を含む側鎖を有するアミノ酸を２個以上使用し、反応性官能基は同一でも異なってもよい。２個以上の反応性官能基は、２個以上の部分を付加するための標的として用いることができる。ある態様���おいて、２個以上の細胞反応性部分を付加する。ある態様において、細胞反応性部分および標的化部分を付加する。ある態様において、アミノ酸をペプチド鎖内に組み込んだ後にリンカーおよび／または細胞反応性部分をアミノ酸側鎖に結合させる。ある態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体の合成において、アミノ酸を用いる前にリンカーおよび／または細胞反応性部分が既にアミノ酸側鎖と結合している。例えば、側鎖にリンカーが結合したＬｙｓ誘導体を用い得る。リンカーは細胞反応性官能基を含むものであってもよく、あるいは細胞反応性官能基を含むよう後に修飾してもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
本発明は配列番号３８〜５７のバリアントを提供し、このバリアントは−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ＊−Ｖａｌ−(１Ｍｅ)Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ＊−Ｔｈｒ−(配列番号７６)が、他の任意のコンプスタチン類似体、例えば、配列番号３〜２７または２９〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に置き換わったものであるが、ただし、コンプスタチン類似体のＮ末端および／またはＣ末端に存在する遮断部分が存在しないもの、リンカー(遮断部分を含み得る)に置き換わったものあるいは対応するバリアント内に存在する異なるＮ末端またはＣ末端アミノ酸に結合したものであり得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
本発明のある面において、例えば化合物を安定化させる、その体内での寿命を延ばす、その溶解性を増大させる、その免疫原性を低減する、および／または分解に対するその抵抗性を増大させるポリエチレングリコール(ＰＥＧ)鎖またはその他のポリマーなどの部分を含むコンプスタチン類似体の製造に上記のリンカーを用いる。決して本発明を限定するものではないが、本明細書では、このような部分を“クリアランス低減部分”(ＣＲＭ)と呼ぶことがあり、このような部分を含むコンプスタチン類似体を“長時間作用型コンプスタチン類似体”と呼ぶことがある。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、ヒトまたは非ヒト霊長類に１０mg／kgの投与量でまたは約１〜３mg／kg、３〜５mg／kg、５〜１０mg／kg、例えば、７mg／kgの投与量で静脈内投与したとき、少なくとも１日、例えば、１〜３日、３〜７日、７〜１４日または１４〜２８日の平均血漿半減期を有する。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、ヒトまたは非ヒト霊長類に、例えば、約１〜３mg／kg、３〜５mg／kg、５〜１０mg／kg、例えば、７mg／kgの投与量で皮下投与したとき、少なくとも１日、例えば、１〜３日、３〜７日、７〜１４日または１４〜２８日の平均血漿半減期を有する。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、ヒトまたは非ヒト霊長類に、例えば、約１〜３mg／kg、３〜５mg／kgまたは５〜１０mg／kg、例えば、７mg／kgの投与量で静脈内投与したとき、約４〜１０日、５〜９日、５〜８日、６〜９日、７〜９日または８〜９日、例えば、約４日、４.５日、５日、５.５日、６日、６.５日、７日、７.５日、８日、８.５日、９日、９.５日または１０日の平均血漿半減期(例えば、終末相半減期)を有する。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、ヒトまたは非ヒト霊長類に、例えば、約１〜３mg／kg、３〜５mg／kg、５〜１０mg／kg、例えば、７mg／kgの投与量で皮下投与したとき、約４〜１０日、５〜９日、５〜８日、６〜９日、７〜９日または８〜９日、例えば、約４日、４.５日、５日、５.５日、６日、６.５日、７日、７.５日、８日、８.５日、９日、９.５日または１０日の平均血漿半減期(例えば、終末相半減期)を有する。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、皮下注射後の一定期間の間に投与部位から広く吸収され、例えば、投与約１〜２日目またはその後に、静脈内投与した同量の化合物で達成されるのと同等な血中濃度を達成することにより特徴付けられる。ある態様において、皮下投与約２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日またはそれ以降の時点またはそれ以降の血中濃度は、静脈内投与した同量の化合物で達成される血中濃度の約５％、１０％、１５％、２０％または２５％である。例えば、投与約１〜２日後のここに記載する例示的化合物の静脈内および皮下投与の薬物動態を示す図１１を参照のこと。ある態様において、ヒトまたは非ヒト霊長類への１０mg／kgの静脈内投与後の長時間作用型コンプスタチン類似体の平均血漿半減期は、同じアミノ酸配列(そして、該当する場合、１個以上の遮断部分)を有するが、ＣＲＭを有しない対応するコンプスタチン類似体と比較して、少なくとも２倍、例えば、２〜５倍、５〜１０倍、１０〜５０��または５０〜１００倍または１００〜１５０倍または１５０〜２００倍延長する。種々の態様において、このような半減期の延長は、皮下投与のような他の経路の投与および／または他の用量、例えば、他のここに記載する他の用量、例えば、２０mg／kgを使用した後も観察され得ると理解される。上記のとおり、ある態様において、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのコンプスタチン類似体は、Ｎ末端、Ｃ末端または両末端においてアミノ酸１個分以上延長されており、そのアミノ酸のうち少なくとも１個が、第一級もしくは第二級アミン、スルフィドリル基、カルボキシル基(カルボン酸基として存在し得る)、グアニジノ基、フェノール基、インドール環、チオエーテルまたはイミダゾール環などの反応性官能基を含む側鎖を有するものであり、これにより、ＣＲＭとコンプスタチン類似体とを結合させる反応性官能基との結合が促進される。ＣＲＭを含まない対応するコンプスタチン類似体が、それが対応する長時間作用型コンプスタチン類似体中に存在する１個以上のこのようなアミノ酸を欠くものであってもよいことが理解される。それゆえに、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかを含み、ＣＲＭを欠く対応するコンプスタチン類似体は、それぞれ配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５と“同じアミノ酸配列を有する”ことが理解される。例えば、配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３を有し、ＣＲＭを欠く対応するコンプスタチン類似体は、それぞれ配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６と“同じアミノ酸配列を有する”ことが理解される。ある態様において、血漿半減期とは単回静脈内投与後の終末相半減期のことである。ある態様において、血漿半減期とは、複数回静脈内投与後に定常状態に達した後の終末相半減期のことである。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、霊長類に単回静脈内投与した後または複数回静脈内投与した後、その血漿中ＣｍａｘがＣＲＭを含まない対応するコンプスタチン類似体の血漿中Ｃｍａｘの少なくとも５倍、例えば、５〜５０倍に達する。ある態様において、長時間作用型コンプスタチン類似体は、霊長類に単回静脈内投与した後または複数回静脈内投与した後、その血漿中ＣｍａｘがＣＲＭを含まない対応するコンプスタチン類似体の血漿中Ｃｍａｘの１０〜２０倍に達する。ある態様において、霊長類はヒトである。ある態様において、霊長類は非ヒト霊長類、例えば、カニクイザルまたはアカゲザルなどのサルである。ある態様において、ヒトまたは非ヒト霊長類への１０mg／kgまたは２０mg／kgが、対応するコンプスタチン類似体の腎クリアランスと比較して、少なくとも２倍、例えば、２〜５倍、５〜１０倍、１０〜５０倍または５０〜１００倍または１００〜１５０倍または１５０〜２００倍減少する。種々の態様において、腎クリアランスのこのような減少は、クリアランス皮下投与のような他の経路の投与および／または他の用量、例えば、他のここに記載する他の用量、例えば、２０mg／kgを使用した後も観察され得ると理解される。コンプスタチン類似体の濃度は、例えば、ＵＶ、ＨＰＬ��、質量分析(ＭＳ)もしくはＣＲＭに対する抗体またはＬＣ／ＭＳもしくはＬＣ／ＭＳ／ＭＳなどのこのような方法の組合せを用いて、血液サンプルおよび／または尿サンプル中で測定することができる。半減期およびクリアランスなどの薬物動態パラメータは、当業者に公知の方法を用いて明らかにすることができる。例えばWinNonlin software v 5.2 (Pharsight Corporation, St. Louis, MO)を用いて、薬物動態分析を実施することができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
ある態様において、コンプスタチン類似体をＭ−ＡＥＥＡｃ−Ｌｙｓ−Ｂ２と表すことができ、ここで、Ｂ２は遮断部分、例えば、ＮＨ２であり、Ｍは配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかであるが、ただし、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのＣ末端アミノ酸が、ペプチド結合を介してＡＥＥＡｃ−Ｌｙｓ−Ｂ２に結合する。単官能性または多官能性(例えば、二官能性)ＰＥＧのＮＨＳ部分は、リシン側鎖の遊離アミンと反応して、単官能化(単コンプスタチン類似体部分)または多官能化(複数コンプスタチン類似体部分)長時間作用型コンプスタチン類似体を生じる。種々の態様において、反応性官能基を含む側鎖を含むあらゆるアミノ酸をＬｙｓの代わりに(またはＬｙｓに加えて)使用し得る。適切な反応性官能基を含む単官能性または多官能性ＰＥＧを、このような側鎖と、ＮＨＳ−エステル活性化ＰＥＧとＬｙｓの反応に準ずる方法で反応させ得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
上記式および構造のいずれかにおいて、コンプスタチン類似体成分がここに記載するコンプスタチン類似体のいずれか、例えば、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のコンプスタチン類似体のいずれかを含む態様は明示的に開示されると理解される。例として、限定しないが、コンプスタチン類似体は配列番号２８のアミノ酸配列を含み得る。コンプスタチン類似体成分が配列番号２８のアミノ酸配列を含む長時間作用型コンプスタチン類似体の例を図１０(Ｃ)に示す。ＰＥＧ部分は、種々の態様において、ここに記載するとおり、多様な異なる分子量または平均分子量を有し得ると理解される。例えば、ここに記載するとおり、製剤中の個々のＰＥＧ鎖は分子量が異なってよいおよび／または異なる製剤は異なる平均分子量および／または多分散性を有してよい。ある態様において、図１０(Ｃ)の化合物におけるＰＥＧ部分は、約２０〜１００kD、約２０〜９０kD、約２０〜８０kD、約２０〜７０kD、約２０〜６０kD、約２０〜５０kD、約３０〜８０kD、約３０〜７０kD、約３０〜６０kD、約３０〜５０kD、約３０〜４５kD、約３５〜５０kD、約３５〜４５kD、約３６〜４４kD、約３７〜４３kD、約３８〜４２kDまたは約３９〜４１kDの平均分子量を有する。ある態様において、図１０(Ｃ)の化合物におけるＰＥＧ部分は、約３０〜約５０kD、例えば、約３５〜約４５kD、約３７.５〜約４２.５kDの平均分子量を有する。約４０kD、例えば、３７.５〜４２.５kD、３８kD、３９kD、４０kD、４１kD、４２kDの平均分子量を有するある態様において、該化合物をここではＣＡ２８−２ＴＳ−ＢＦと呼ぶことがある。約４０kD、例えば、３７.５〜４２.５kD、３８kD、３９kD、４０kD、４１kD、４２kDの平均分子量を有するＣＲＭ、例えば、ＰＥＧ部分を含む化合物のある態様において、該化合物は、例えば、約１〜３mg／kg、３〜５mg／kgまたは５〜１０mg／kgの用量で、非ヒト霊長類またはヒトに静脈内または皮下投与したとき、少なくとも約５日、例えば、約５〜１０日、例えば、約５日、６日、７日、８日、９日の終末相半減期を有する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
あらゆるコンプスタチン類似体を、種々の態様においてクリック化学基を取り込むために修飾し得る。例えば、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかの配列を含むコンプスタチン類似体をこのように修飾し得る。ある態様において、任意のこのような配列は、さらに、リシン残基またはＡＥＥＡｃ−Ｌｙｓ部分を、例えば、Ｃ末端に含む。ある態様において、クリック化学基をペプチド合成後に挿入する。例えば、クリック化学基としてのアジド部分を挿入するために、Ｌｙｓ側鎖をアジド酢酸と反応させ得る。ある態様において、クリック化学基を環化後に挿入し、ある態様において、Ｎ末端および／またはＣ末端の遮断部分添加後に挿入する。ある態様において、クリック化学基をペプチド合成中に挿入する。例えば、クリック化学基を含む側鎖を含むアミノ酸を、コンプスタチン類似体の合成に使用し得る。多様なこのようなアミノ酸は、多くの源、例えば、AAPPTec(Louisville, KY), Jena Bioscience GmBH(Jena, Germany)から市販されている。ある面において、クリック化学官能化コンプスタチン類似体の製造方法をここに提供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
本発明は、配列番号５８〜６７のバリアントを提供し、このバリアントは−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ＊−Ｖａｌ−(１Ｍｅ)Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ＊−Ｔｈｒ−(配列番号７６)が、他の任意のコンプスタチン類似体、例えば、配列番号３〜２７または２９〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に置き換わったものであるが、ただし、コンプスタチン類似体のＮ末端および／またはＣ末端に存在する遮断部分が存在しないもの、リンカー(遮断部分を含み得る)に置き換わったものあるいは対応するバリアント内に存在する異なるＮ末端またはＣ末端アミノ酸に結合したものであり得る。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
任意のコンプスタチン類似体、例えば、配列番号３〜３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかを含む任意の化合物が様々な態様において、そのＮ末端またはＣ末端を介して、あるいはその付近で(例えば、そのＮ末端またはＣ末端アミノ酸のあるいはその付近のアミノ酸の側鎖を介して)、反応性官能基を含む任意の部分、例えば、式Ｉ〜XVIまたは式Ａ〜Ｈの任意の化合物と直接的にあるいは間接的に結合し得る。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１３】
範囲が記載されている場合、その終点も含まれる。さらに、特に明示されない限り、あるいは文脈および当業者の理解から特に明らかでない限り、範囲として表されている値が、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、本発明の様々な態様で記載されている範囲内にある任意の具体的な値または部分範囲が、その範囲の下限の１０分の１の単位まで想定され得るものであることを理解するべきである。本発明の任意の特定の態様、態様、構成要素、特徴などは、本明細書に明確に記載されていない場合であっても、請求項から明確に除外され得る。例えば、任意のコンプスタチン類似体、官能基、結合部分、疾患または適応が明確に除外され得る。
本願発明は、さらに次の態様を包含する。
項１. 細胞反応性コンプスタチン類似体を含む、生理的に許容される組成物または医薬品グレードの組成物。
項２. 生理的に許容されるものである、項１に記載の組成物。
項３. 医薬品グレードの組成物である、項１に記載の組成物。
項４. ヒトへの投与のために薬学的に許容されるものである、項１に記載の組成物。
項５. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が哺乳動物細胞と共有結合することができる細胞反応性官能基を含む、項１に記載の組成物。
項６. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性官能基を含む細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項７. 該コンプスタチン類似体がスルフィドリル(ＳＨ)基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、項１に記載の組成物。
項８. 該コンプスタチン類似体がアミン基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、項１に記載の組成物。
項９. 該細胞反応性コンプスタチン類似体がマレイミド基を含む、項１に記載の組成物。
項１０. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性部分を含み、該細胞反応性部分が細胞反応性官能基を含む、項１に記載の組成物。
項１１. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基、コンプスタチン類似体部分、および該細胞反応性官能基を該細胞反応性コンプスタチン類似体の該コンプスタチン類似体部分から離す結合部分を含む、項１に記載の組成物。
項１２. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、側鎖が式(ＮＨ)−Ｒ(ここで、Ｒは細胞反応性官能基を含む部分を表す)の基を含むアミノ酸を含む、項１に記載の組成物。
項１３. 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、コア配列Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ(配列番号３)を有し、式中、Ｘ’ａａおよびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項１４. 該コンプスタチン類似体が、コア配列Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ(配列番号４)を有し、式中、Ｘ’ａａおよびＸａａがそれぞれ独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、Ｘ”ａａがＨｉｓ、Ａｌａ、一メチル非分枝アミノ酸、Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項１５. 該ペプチドが、配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項１６. 該コンプスタチン類似体が、配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、式中、Ｘ’ａａ４およびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、該ペプチドペプチドがＸ’ａａ２とＸ”ａａ４の間の結合を介して環化されており、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項１７. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓであり、Ｘ”ａａ１が場合によりＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１６に記載の組成物。
項１８. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓであり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５のいずれか１個以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、Ｘ”ａａ１がＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１６に記載の組成物。
項１９. 該コンプスタチン類似体が、配列Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４(配列番号６)を有し、式中、
Ｘａａ１がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｂ１−Ｉｌｅ、Ｂ１−Ｖａｌ、Ｂ１−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅもしくはＢ１−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、
Ｂ１が第一の遮断部分を表し、
Ｘａａ２およびＸａａ２＊が独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、
Ｘａａ３がＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり、
Ｘａａ４がＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨが場合により第二の遮断部分Ｂ２に置き換わっており、
２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチドを含む化合物であり、
該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項２０. Ｘａａ１がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｃ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｖａｌ、Ａｃ−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅもしくはＡｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、
Ｘａａ２およびＸａａ２＊がそれぞれ独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、
Ｘａａ３がＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり、
Ｘａａ４がＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨが場合により−ＮＨ２に置き換わっている、
項１９に記載の組成物。
項２１. Ｘａａ２がＴｒｐに比べて疎水性が増大したＴｒｐの類似体である、項１９に記載の組成物。
項２２. Ｘａａ２が置換もしくは非置換二環式芳香環成分または２個以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むＴｒｐの類似体である、項１９に記載の組成物。
項２３. Ｘａａ２＊がインドール環上に電気陰性置換基を有し、Ｔｒｐに比べて疎水性が増大していないＴｒｐの類似体である、項１９に記載の組成物。
項２４. Ｘａａ２＊がトリプトファンの１位もしくは５位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基またはトリプトファンの５位もしくは６位にハロゲン置換基を含むＴｒｐの類似体である、項１９に記載の組成物。
項２５. Ｘａａ２＊がトリプトファンの１位もしくは５位に低級アルコキシ置換基もしくは低級アルキル置換基またはトリプトファンの５位もしくは６位にハロゲン置換基を含むＴｒｐの類似体であり、Ｘａａ２＊がＴｒｐである、項１９に記載の組成物。
項２６. 該コンプスタチン類似体が配列番号９〜３６からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドおよび細胞反応性部分を含む、項１９に記載の組成物。
項２７. 該コンプスタチン類似体が配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドおよび細胞反応性部分を含む、項１９に記載の組成物。
項２８. 該コンプスタチン類似体が配列番号２８、３２または３４の配列を有する環状ペプチドを含む、項１９に記載の組成物。
項２９. 該コンプスタチン類似体が配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、式中、Ｘ’ａａ４およびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓではなく、該ペプチドがＸ’ａａ２とＸ”ａａ４の間の結合を介して環化されており、該化合物が細胞反応性部分を含む、項１に記載の組成物。
項３０. Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３およびＸ”ａａ５のいずれか１個以上が項１８〜２８のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、Ｘ”ａａ１がＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸である、項２９に記載の組成物。
項３１. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、項２９に記載の組成物。
項３２. Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３およびＸ”ａａ５が項１８〜２８のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、場合によりＸ’ａａ２およびＸ”ａａ４の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、項２９に記載の組成物。
項３３. 該環状ペプチドが、Ｎ末端でアセチル化されている、Ｃ末端でアミド化されているまたはＮ末端でアセチル化およびＣ末端でアミド化されている、項１０〜３２のいずれかに記載の組成物。
項３４. 共有結合したコンプスタチン類似体を有する、単離細胞または単離臓器。
項３５. ヒト細胞またはヒト臓器である、項３４に記載の単離細胞または単離臓器。
項３６. 該単離細胞が血液細胞であるまたは該単離臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、項３４に記載の単離細胞または単離臓器。
項３７. 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、該細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体を接触させることを含み、該細胞反応性コンプスタチン類似体が該細胞または該臓器と共有結合する、方法。
項３８. 該細胞または該臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、項３７に記載の方法。
項３９. 該細胞が血液細胞であるまたは該臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、項３７に記載の方法。
項４０. 該細胞または該臓器が、対象に移植される単離細胞または単離臓器であり、移植前に該細胞または該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、項３７に記載の方法。
項４１. 該細胞または該臓器が対象に移植されており、移植後に該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、項３７に記載の方法。
項４２. 該細胞反応性コンプスタチン類似体を含む液体で該臓器を灌流することを含む、項３７に記載の方法。
項４３. 該臓器の対象への移植時に該細胞または該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体を接触させることを含む、項３７に記載の方法。
項４４. 該細胞または該臓器を該対象に移植した後に該細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、項３７に記載の方法。
項４５. 該臓器を該対象に移植した後に該細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含み、該細胞反応性コンプスタチン類似体を移植した該臓器に局所的に投与する、項３７に記載の方法。
項４６. 該細胞または該臓器が、超急性または急性の補体介在性輸血反応または補体介在性臓器拒絶反応を発現するリスクの高い対象に移植されているまたは移植されるものである、項３７に記載の方法。
項４７. 補体介在障害の処置を必要とする対象を処置する方法であって、該対象に細胞反応性コンプスタチン類似体を投与することを含む、方法。
項４８. 補体介在傷害のリスクがある部位または補体介在傷害を起こしている部位に該細胞反応性コンプスタチン類似体を局所的に投与する、項４７に記載の方法。
項４９. 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものであり、該細胞反応性コンプスタチン類似体を血管内に投与する、項４７に記載の方法。
項５０. 該対象が補体制御に欠陥を有する、項４７に記載の方法。
項５１. 該対象が移植拒絶反応の処置を必要とする、項４７に記載の方法。
項５２. 該対象が虚血／再灌流傷害の処置を必要とする、項４７に記載の方法。
項５３. 該対象が溶血性貧血の処置を必要とする、項４７に記載の方法。
項５４. 分子量が少なくとも２０キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分(ＣＲＭ)を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項５５. 分子量が２０キロダルトン(kD)〜１００kDのクリアランス低減部分(ＣＲＭ)を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項５６. 分子量が少なくとも３０キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項５７. 分子量が少なくとも４０キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項５８. 該クリアランス低減部分がポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項５９. 該クリアランス低減部分が直鎖状ＰＥＧを含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６０. 該クリアランス低減部分が分枝状ＰＥＧを含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６１. 該クリアランス低減部分が直鎖状ＰＥＧを含み、該化合物の各末端に結合したコンプスタチン類似体部分を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６２. 該クリアランス低減部分が３〜１０分枝を有する分枝状ＰＥＧを含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６３. 該クリアランス低減部分が、３〜１０分枝を有する分枝状ＰＥＧを含み、該分枝の少なくとも約５０％がそれと結合したコンプスタチン類似体部分を有する、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６４. 該クリアランス低減部分が３〜１０分枝を有する分枝状ＰＥＧを含み、該分枝の少なくとも約７５％がそれと結合したコンプスタチン類似体部分を有する、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６５. 該クリアランス低減部分がヒト血清アルブミンを含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６６. ２〜１０個のコンプスタチン類似体部分を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６７. ２〜１００個のコンプスタチン類似体部分を含む、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６８. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも２日である、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項６９. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも３日である、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７０. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも４日である、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７１. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するが該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約２０％のモル活性を有する、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７２. クリアランス低減部分を含み、該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約３０％のモル活性を有する、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７３. 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、該コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約１０％のモル活性を有する、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７４. クリアランス低減部分を含み、終末相半減期が、同等量の該ＣＲＭを含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも５倍である、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７５. Ｃｍａｘが、同等量の同じアミノ酸配列を含むが該クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の少なくとも１０倍である、項５４に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７６. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも２日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７７. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも３日である、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７８. 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも４日である、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項７９. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するがクリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約２０％のモル活性を有する、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８０. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を含むが該クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約３０％のモル活性を有する、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８１. 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、該コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約１０％のモル活性を有する、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８２. Ｃｍａｘが、同等量の該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも１０倍である、項７６に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８３. クリアランス低減部分を含み、同等量の該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも約３０％の活性および少なくとも１０倍のＣｍａｘを有し、血漿半減期が少なくとも３日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８４. 該長時間作用型コンプスタチン類似体がコア配列Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ(配列番号３)を有し、式中、Ｘ’ａａおよびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８５. 該コンプスタチン類似体が、コア配列Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ(配列番号４)を有し、式中、Ｘ’ａａおよびＸａａがそれぞれ独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、Ｘ”ａａがＨｉｓ、Ａｌａ、一メチル非分枝アミノ酸、Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８６. 該ペプチドが、配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５がコンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８７. 該コンプスタチン類似体が、配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、式中、Ｘ’ａａ４およびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、該ペプチドがＸ’ａａ２とＸ”ａａ４の間の結合を介して環化されており、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８８. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓであり、Ｘ”ａａ１が場合によりＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項８９. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓであり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５のいずれか１個以上がコンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、Ｘ”ａａ１がＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９０. 該コンプスタチン類似体が、
配列Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４(配列番号６)
を有し、式中、
Ｘａａ１がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｂ１−Ｉｌｅ、Ｂ１−Ｖａｌ、Ｂ１−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅもしくはＢ１−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、Ｂ１が第一の遮断部分を表し、
Ｘａａ２およびＸａａ２＊が独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、
Ｘａａ３がＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり、
Ｘａａ４がＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨが場合により第二の遮断部分Ｂ２に置き換わっており、
２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む化合物であり、該化合物がクリアランス低減部分を含む、項５４〜８３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９１. Ｘａａ１がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｃ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｖａｌ、Ａｃ−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅもしくはＡｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、
Ｘａａ２およびＸａａ２＊が独立して、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、
Ｘａａ３がＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり、
Ｘａａ４がＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨが場合により−ＮＨ２に置き換わっている、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９２. Ｘａａ２がＴｒｐに比べて疎水性が増大したＴｒｐの類似体である、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９３. Ｘａａ２が置換もしくは非置換二環式芳香環成分または２個以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むＴｒｐの類似体である、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９４. Ｘａａ２＊がインドール環上に電気陰性置換基を有し、Ｔｒｐに比べて疎水性が増大していないＴｒｐの類似体である、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９５. Ｘａａ２＊がトリプトファンの１位もしくは５位に低級アルコキシ置換基もしくは低級アルキル置換基またはトリプトファンの５位もしくは６位にハロゲン置換基を含むＴｒｐの類似体である、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９６. Ｘａａ２＊が、トリプトファンの１位または５位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの５位または６位にハロゲン置換基を含むＴｒｐの類似体であり、Ｘａａ２＊がＴｒｐである、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９７. 配列番号９〜３６からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含む、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９８. 該コンプスタチン類似体が配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含む、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項９９. 該コンプスタチン類似体が配列番号２８、３２または３４の配列を有する環状ペプチドを含む、項９０に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１００. 配列Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａａ５(配列番号５)を有し、式中、Ｘ’ａａ４およびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４およびＸ”ａａ５が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓではなく、該ペプチドがＸ’ａａ２とＸ”ａａ４の間の結合を介して環化されている、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０１. Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３およびＸ”ａａ５のいずれか１個以上が、項１８〜２８のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、Ｘ”ａａ１がＡｌａまたは一メチル非分枝アミノ酸である、項１００に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０２. Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、項１００に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０３. Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３およびＸ”ａａ５が項１８〜２８のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、場合によりＸ’ａａ２およびＸ”ａａ４の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、項１００に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０４. 該環状ペプチドが、Ｎ末端でアセチル化されている、Ｃ末端でアミド化されている、あるいはＮ末端でアセチル化されかつＣ末端でアミド化されている、項８４〜１０３のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０５. 配列番号１４、２１、２８、２９、３２、３３、３４または３６からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含む化合物を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０６. 式I〜XVIまたは式Ａ〜Ｈのいずれかの化合物の少なくとも１個のＮＨＳエステルがコンプスタチン類似体部分の側鎖または末端のアミノ基と反応した化合物を含む、項８４〜１０５のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１０７. 式I〜XVIまたは式Ａ〜Ｈのいずれかの化合物をコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
項１０８. 式I〜XVIまたは式Ａ〜Ｈのいずれかの化合物を、配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかのアミノ酸配列を含むコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
項１０９. 項１０７〜１０８に記載の方法に従って調製されたまたは該長時間作用型コンプスタチン類似体の構造を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１１０. 標的化部分をさらに含む、項８４〜１０６または１０９または１４５〜１６４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１１１. 項５４〜１０５または１０９または１４５〜１６４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
項１１２. 項５４〜１０６または１０９または１４５〜１６４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を含む、医薬品グレードの組成物。
項１１３. 項５４〜１０６または１０９または１４５〜１６４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体および薬学的に許容される担体を含む、医薬品グレードの組成物。
項１１４. 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、該細胞と、項５４〜１０６または１０９〜１１３または１４４〜１６５のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を接触させることを含む方法。
項１１５. 該細胞または該臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、項１１４に記載の方法。
項１１６. 該細胞が血液細胞または該臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、項１１４に記載の方法。
項１１７. 対象に該長時間作用型コンプスタチン類似体または該組成物を投与することを含む、項１１４に記載の方法。
項１１８. 補体介在障害の処置を必要とする対象を処置する方法であって、該対象に項５４〜１０６または１０９〜１１３または１４４〜１６５のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を投与することを含む、方法。
項１１９. 補体介在傷害のリスクがある部位または補体介在傷害を起こしている部位に該長時間作用型コンプスタチン類似体を局所的に投与する、項１１８に記載の方法。
項１２０. 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものである、項１１８に記載の方法。
項１２１. 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものであり、該長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、項１１８に記載の方法。
項１２２. 該対象が補体制御に欠陥を有する、項１１８に記載の方法。
項１２３. 該対象が移植拒絶反応の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２４. 該対象が虚血／再灌流傷害の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２５. 該対象が溶血性貧血の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２６. 該対象が自己免疫疾患の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２７. 該対象が神経障害性疼痛の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２８. 該対象がＭＰＧＮの処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１２９. 該対象が視神経脊髄炎の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１３０. 該対象が脊髄損傷の処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１３１. 該対象が喘息、ＣＯＰＤの処置を必要とする、項１１８に記載の方法。
項１３２. 該長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下投与する、項１１８に記載の方法。
項１３３. 該長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下投与する、項１１８に記載の方法。
項１３４. 該長時間作用型コンプスタチン類似体を静脈内投与する、項１１８に記載の方法。
項１３５. 該長時間作用型コンプスタチン類似体を皮下投与する、項１１８に記載の方法。
項１３６. 該長時間作用型コンプスタチン類似体を筋肉内投与する、項１１８に記載の方法。
項１３７. 長時間作用型コンプスタチン類似体を１日１回または２回皮下投与する、項１１８に記載の方法。
項１３８. 式Ｉ〜XVIまたは式Ａ〜Ｈのいずれかの化合物およびコンプスタチン類似体部分が、各々クリック官能性およびクリック化学反応を行うことを含む方法を含む、項１０７または１０８に記載の方法。
項１３９. クリック化学基を含むコンプスタチン類似体。
項１４０. コンプスタチン類似体が配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかを含む化合物を含む、項１３９に記載のコンプスタチン類似体。
項１４１. クリック化学基がアジド、アルキン、オクチン、ジベンゾアリールシクロオクチンを含む、項１３９または１４０に記載のコンプスタチン類似体。
項１４２. クリック化学基がＤＢＣＯ、ＤＩＢＯ、ＤＩＦＯ、ＢＡＲＡＣまたはＢＣＮである、項１４０に記載のコンプスタチン類似体。
項１４３. クリック化学基が無銅クリック化学反応に適する、項１４０に記載のコンプスタチン類似体。
項１４４. 項１３９〜１４３のいずれかのコンプスタチン類似体およびＣＲＭを含む、組成物。
項１４５. 項１３９〜１４３のいずれかのコンプスタチン類似体と相補性クリック化学基を含むＣＭＲの反応により形成された、コンジュゲート。
項１４６. クリック化学結合を介して結合されたコンプスタチン類似体部分およびＣＲＭを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１４７. コンプスタチン類似体部分およびＣＲＭを含み、該ＣＲＭがＰＯＺを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１４８. 少なくとも２個のコンプスタチン類似体部分およびＣＲＭを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１４９. コンプスタチン類似体部分と同一配列を有するコンプスタチン類似体と、モルベースで少なくとも９０％の活性または少なくとも１００％の活性を有する、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５０. ＣＲＭがＰＥＧを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５１. ＣＲＭがＰＯＺを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５２. 該ＣＲＭがポリペプチドを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５３. ２個のコンプスタチン類似体部分を含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５４. ３個のコンプスタチン類似体部分を含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５５. ２〜８個のコンプスタチン類似体部分を含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５６. ２個のコンプスタチン類似体部分およびＰＥＧを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５７. ３個のコンプスタチン類似体部分およびＰＥＧを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５８. ２〜８個のコンプスタチン類似体部分およびＰＥＧを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１５９. ２個のコンプスタチン類似体部分およびＰＯＺを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６０. ３個のコンプスタチン類似体部分およびＰＯＺを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６１. ２〜８個のコンプスタチン類似体部分およびＰＯＺを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６２. ２個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６３. ３個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６４. ２〜８個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、項１４８に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６５. 項１３９〜１６４のいずれかに記載のコンプスタチン類似体を含む組成物であって、所望により医薬組成物である、組成物。
項１６６. 長時間作用型コンプスタチン類似体をＴｈ１７関連疾患の処置のために投与する、項１１８に記載の方法。
項１６７. ＣＲＭおよびコンプスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体であって、少なくとも約３０kDの分子量、霊長類に投与したとき少なくとも約３日の終末相半減期およびモルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、ＣＲＭに結合していないコンプスタチン類似体の少なくとも８０％の活性を示す、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６８. 少なくとも約４０kDの分子量を有する、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１６９. 少なくとも約４日の終末相半減期を有する、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７０. 少なくとも約５日の終末相半減期を有する、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７１. モルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、ＣＲＭに結合していないコンプスタチン類似体の少なくとも９０％の活性を示す、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７２. モルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、ＣＲＭに結合していないコンプスタチン類似体と少なくとも同等の活性を有する、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７３. コンプスタチン類似体部分が配列番号３〜３６、３７、７１、７２、７３、７４または７５のいずれかを含む、項１６７に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７４. ＣＲＭがＰＥＧ、ＰＯＺまたはポリペプチドを含む、項１６７〜１７１のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項１７５. 処置を必要とする対象に項１６７〜１７４のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を投与することを含む、補体介在障害の処置方法。