【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト血漿カリクレイン（ＰＫａｌ）に結合する単離抗体であって、
前記抗体が、ヒトＰＫａｌ内の１以上のアミノ酸残基と相互作用し、および、その活性を少なくとも５０％阻害し、
前記アミノ酸残基が、Ｖ４１０、Ｌ４１２、Ｔ４１３、Ａ４１４、Ｑ４１５、Ｒ４１６、Ｌ４１８、Ｃ４１９、Ｈ４３４、Ｃ４３５、Ｆ４３６、Ｄ４３７、Ｇ４３８、Ｌ４３９、Ｗ４４５、Ｙ４７５、Ｋ４７６、Ｖ４７７、Ｓ４７８、Ｅ４７９、Ｇ４８０、Ｄ４８３、Ｆ５２４、Ｅ５２７、Ｋ５２８、Ｙ５５２、Ｄ５５４、Ｙ５５５、Ａ５６４、Ｄ５７２、Ａ５７３、Ｃ５７４、Ｋ５７５、Ｇ５７６、Ｓ５７８、Ｔ５９６、Ｓ５９７、Ｗ５９８、Ｇ５９９、Ｅ６００、Ｇ６０１、Ｃ６０２、Ａ６０３、Ｒ６０４、Ｑ６０７、Ｐ６０８、Ｇ６０９、Ｖ６１０、およびＹ６１１からなる群から選択される、
前記単離抗体。
【請求項２】
前記抗体が、前記ＰＫａｌのエピトープに結合し、
前記エピトープが、
（ｉ）      Ｖ４１０−Ｃ４１９、
（ｉｉ）    Ｈ４３４−Ｌ４３９、
（ｉｉｉ）  Ｙ４７５−Ｇ４８０、
（ｉｖ）    Ｆ５２４−Ｋ５２８、
（ｖ）      Ｙ５５２−Ｙ５５５、
（ｖｉ）    Ｄ５７２−Ｓ５７８
（ｖｉｉ）  Ｔ５９６−Ｒ６０４、および
（ｖｉｉｉ）Ｑ６０７−Ｙ６１１
からなる群から選択されるセグメントを含む、請求項１の単離抗体。
【請求項３】
前記抗体が、前記ＰＫａｌの活性を少なくとも８０％阻害する、請求項１または２の単離抗体。
【請求項４】
前記抗体が、約１ｎＭよりも低い見かけＫｉ（Ｋｉ，ａｐｐ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項５】
前記抗体が、約０．１ｎＭよりも低いＫｉ，ａｐｐを有する、請求項４の単離抗体。
【請求項６】
前記抗体が、約０．０５ｎＭよりも低いＫｉ，ａｐｐを有する、請求項４の単離抗体。
【請求項７】
前記抗体が、前記ＰＫａｌに対する１０−６Ｍよりも低い結合親和性（ＫＤ）を有する、請求項１〜６のいずれか１項の単離抗体。
【請求項８】
前記抗体が、位置Ｒ５５１、Ｑ５５３、Ｙ５５５、Ｔ５５８、およびＲ５６０に１以上の変異を有する前記ＰＫａｌの変異体に対する結合と比較して、前記ＰＫａｌに選択的に結合する、請求項１〜７のいずれか１項の単離抗体。
【請求項９】
ヒト血漿カリクレインに結合する単離抗体であって、
前記抗体が、相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含み、ならびに
前記ＨＣ  ＣＤＲ３がモチーフＸ９９Ｒ１００Ｘ１０１Ｇ１０２Ｘ１０３Ｐ１０４Ｒ１０５Ｘ１０６Ｘ１０７Ｘ１０８Ｘ１０９Ｘ１１０Ｘ１１１を含み、
前記モチーフにおいて、
Ｘ９９が、ＲまたはＱ、
Ｘ１０１が、Ｔ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、またはＰ、
Ｘ１０３が、Ｖ、Ｉ、またはＬ、
Ｘ１０６が、ＲまたはＷ、
Ｘ１０７が、ＤまたはＮ、
Ｘ１０８が、Ａ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、またはＶ、
Ｘ１０９が、ＦまたはＬ、
Ｘ１１０が、Ｄ、Ｅ、またはＮ、および
Ｘ１１１が、Ｉ、Ｎ、Ｍ、またはＳである、
前記単離抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、前記ＰＫａｌの活性を少なくとも８０％阻害する、請求項９の単離抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、約１ｎＭよりも低いＫｉ，ａｐｐを有する、請求項９または１０の単離抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、約０．１ｎＭよりも低いＫｉ，ａｐｐを有する、請求項１１の単離抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、約０．０５ｎＭよりも低いＫｉ，ａｐｐを有する、請求項１２の単離抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、前記ＰＫａｌに対する１０−６Ｍよりも低い結合親和性（ＫＤ）を有する、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項１５】
Ｘ９９が、ＱおよびＸ１０１が、Ｉ、Ｒ、Ｓ、またはＰである、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項１６】
Ｘ１０６が、ＷおよびＸ１１１が、Ｎ、Ｍ、またはＳである、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項１７】
Ｘ１０１が、Ｉ、Ｘ１０８が、Ｅ、およびＸ１０３が、ＩまたはＬである、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項１８】
Ｘ１０１が、ＩおよびＸ１０３が、ＩまたはＬである、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項１９】
Ｘ１０３が、ＩまたはＬおよびＸ１１０が、Ｄ、Ｅ、またはＮである、請求項９〜１３のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２０】
前記重鎖可変領域が、ＨＣ  ＣＤＲ１内にＨ３１を含む、請求項９〜１９のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２１】
前記重鎖可変領域が、フレームワーク領域１（ＦＲ１）内に、Ｆ２７、Ｆ２９または両方を含む、請求項９〜２０のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２２】
相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、および相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域をさら含む、請求項９〜２０の単離抗体。
【請求項２３】
前記ＬＣ  ＣＤＲ２が、Ｋ５０、Ｌ５４、Ｅ５５、Ｓ５６、またはこれらの組合せを含む、請求項２２の単離抗体。
【請求項２４】
前記軽鎖可変領域が、フレームワーク領域３（ＦＲ３）内にさらにＧ５７を含む、請求項２３の単離抗体。
【請求項２５】
前記軽鎖可変領域が、フレームワーク領域２（ＦＲ２）内にＮ４５を含む、請求項２２〜２４のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２６】
前記抗体が、完全長抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜２５のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２７】
前記抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１〜２６のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２８】
前記抗体が、活性ＰＫａｌに選択的に結合する、請求項１〜２７のいずれか１項の単離抗体。
【請求項２９】
請求項１〜２８のうちのいずれか１項の抗体および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
血漿カリクレインと関連する疾患の治療方法であって、
その治療を必要している対象に、有効量の請求項２９の医薬組成物を投与することを含む、
前記治療方法。
【請求項３１】
前記対象が、前記疾患と診断されたヒト患者、前記疾患にかかっていることが疑われるヒト患者、または前記疾患にかかる危険性を有しているヒト患者である請求項３０の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
ＤＸ−２９３０は、親クローンＭ０１６２−Ａ０４由来の完全ヒトＩｇＧである。Ｍ０１６２−Ａ０４のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列を図１に示した。図１にはまた、該アミノ酸配列の対応する生殖細胞系ＶＨ遺伝子（ＶＨ３＿３−２３）およびＶＬ遺伝子（ＶＫ１＿Ｌ１２）とのアライメントも示した。Ｍ０１６２−Ａ０４のＨＣ  ＣＤＲ３と比較して、ＤＸ−２９３０のＨＣ  ＣＤＲ３は、Ｔ１０１Ｉ、Ｉ１０３Ｖ、およびＡ１０８Ｅの変異を含む（下記の表２を参照のこと；ＤＸ−２９３０のＨＣ  ＣＤＲ３は、Ｍ０１９９−Ａ０８と同一である。）。本発明の開示においては、コーチア付番規定（Ｃｈｏｔｈｉａ  Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  Ｓｃｈｅｍｅ）を使用した（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される上記抗体は、上記でリストアップした残基を１以上含むエピトープでヒトＰＫａｌに結合する。「エピトープ」とは、Ｆａｂなどの抗体または完全長抗体によって結合される標的化合物上の部位をいう。エピトープは、直線状であり得、一般的には６−１５ａａの長さである。あるいは、該エピトープは、高次構造的であり得る。