【手続補正書】
【提出日】平成29年6月20日(2017.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約5〜約50μmのd(0.9)を有する、化合物
【化１】
2017516785.tif 000001
のp-トルエンスルホン酸塩。
【請求項２】
(i)約5〜約25μmのd(0.9)、
(ii)約1〜約10μmのd(0.5)、及び/又は
(iii)約0.5〜約1.5μmのd(0.1)
を有する、請求項1に記載の塩。
【請求項３】
(i)約5〜約15μmのd(0.9)、
(ii)約2〜約5μmのd(0.5)、及び/又は
(iii)約0.5〜約1.0μmのd(0.1)
を有する、請求項1又は2に記載の塩。
【請求項４】
5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つ若しくはそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、並びに/又は、約146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)パターンを示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
p-トルエンスルホン酸対化合物
【化２】
2017516785.tif 000002
の比率が約1:1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つ又はそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、化合物
【化３】
2017516785.tif 000003
の結晶質p-トルエンスルホン酸塩。
【請求項７】
実質的に図2に示すXRPDパターンを示す、請求項6に記載の塩。
【請求項８】
約1〜約10μm又は約2〜約5μmのd(0.5)を有する、請求項6又は7に記載の塩。
【請求項９】
約5〜約50μm又は約5〜約25μm又は約5〜約15μmのd(0.9)を有する、請求項6〜8のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
約0.5〜約1.5μm又は約0.5〜約1.0μmのd(0.1)を有する、請求項6〜9のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
5.01、10.09、15.91、16.13、16.34、20.00、22.06及び24.42±0.2°2Θから選択される1つ又はそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、化合物
【化４】
2017516785.tif 000004
の結晶質p-トルエンスルホン酸塩。
【請求項１２】
実質的に図1に示すXRPDパターンを示す、請求項11に記載の塩。
【請求項１３】
約146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)パターンを示す、請求項11又は12に記載の塩。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、坑ヒスタミン剤、鎮痛剤及びそれらの混合物から選択される1種又はそれ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の塩の有効量を含む、PI3K関連疾患又は障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
前記PI3K関連疾患、障害又は状態が、免疫系関連疾患、炎症が関与する疾患若しくは障害、がん若しくは他の増殖性疾患、肝臓疾患若しくは障害、又は腎臓疾患若しくは障害であり、リンパ系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫;骨髄系造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;膀胱のがん腫、乳房のがん腫、結腸のがん腫、腎臓のがん腫、肝臓のがん腫、肺のがん腫、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸管がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮がん腫;間葉系由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫;中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫;黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝臓疾患又は障害、腎臓疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種間又は異種間移植、移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼蒼、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、シェーグレン症候群、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫ぶどう膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血炎、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェーゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット疾患、乾癬、皮膚炎ヘルペス状、尋常性天疱瘡、白斑症、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、1型又は免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、関節炎、骨吸収増大と関連する骨疾患;回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉鎖性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周病;結核;ハンセン病;尿毒性合併症、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄性疾患、AIDS-関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫脳炎;自己免疫障害、免疫複合体型脈管炎、全身紅斑性及び紅斑性狼瘡;全身性エリトマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテロスクレローゼ、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷並びにがんから選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
【化５】
2017516785.tif 000005
の結晶質p-トルエンスルホン酸塩の調製方法であって、
【化６】
2017516785.tif 000006
のp-トルエンスルホン酸塩とエーテル溶媒との混合物から溶媒を除去するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記溶媒を除去する前に、前記混合物を少なくとも3時間撹拌することを含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が乾燥によって除去される、請求項18又は19に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンとして化学的に知られるTGR-1202は以下の化学構造を有する：
【化１】
2017516785.tif 000007
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、選択的PI3Kデルタ抑制剤(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン(TGR-1202)のp-トルエンスルホン酸塩(PTSA)(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン4-メチルベンゼンスルホネート)の新規固体形態に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
別の態様において、本発明は、TGR-1202の結晶PTSA塩(すなわち、(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンのp-トルエンスルホン酸塩)の調製方法に関する。一実施形態において、本方法は、TGR-1202のPTSA塩と、ジ-tert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、エチルtert-ブチルエーテル、メトキシエタン、2-(2-メトキシエトキシ)エタノール、メチルtert-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランなどのエーテル溶媒との混合物から溶媒を除去することを含む。混合物は、好ましくは、溶媒を除去する前に、(例えば、3時間、6時間、12時間又はそれ以上の時間)、攪拌される。溶媒は乾燥によって除去されてもよい。1つの好ましい実施形態において、本方法は、TGR-1202のPTSA塩及びエーテル溶媒の混合物を、攪拌すること、ろ過すること及び乾燥することを含む。混合物は、好ましくは、例えば、TGR-1202のPTSA塩をエーテル溶媒中に懸濁することによって形成することができる、懸濁液である。