【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性状態を治療する必要のある対象における腫瘍性状態を治療するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、
（ａ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤
【化１】
2016512835.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩と
（ｂ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤
【化２】
2016512835.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩とを含み、
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は独立に、治療期間、その後の休止期間の７日間サイクル内に少なくとも１回投与されることを特徴とし、
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤は、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が週に１回投与され、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が７日間サイクルの治療期間内に隔日で１日に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が週に１回投与され、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が７日間サイクルの治療期間内に連続した３日間で１日に一回投与され、その後４日連続の休止期間がある、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が毎日１回投与され、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が７日間サイクルの治療期間内に３日間にわたって１日に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が毎日１回投与され、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が７日間サイクルの治療期間内に隔日で１日に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が毎日１回投与され、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が７日間サイクルの治療期間内に連続した３日間で１日に一回投与され、その後４日連続の休止期間がある、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が独立に、７日間サイクルの治療期間内に３日間にわたって１日に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が独立に、７日間サイクルの治療期間内に隔日で１日に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が独立に、７日間サイクルの治療期間内に連続した３日間で１日に一回投与され、その後４日連続の休止期間がある、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が独立に、週に一回投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および／または前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が独立に、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および／または前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が独立に、経口で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、同一の製剤または異なる製剤中で同時投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および／または前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、連続して投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が独立に、少なくとも１つの７日間サイクルの治療期間の間投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記腫瘍性状態が、乳癌である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記腫瘍性状態が、腎細胞癌である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記腫瘍性状態が、子宮内膜癌である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、及び特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同一の程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、（ａ）第１の投薬レジメンに従う治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）第２の投薬レジメンに従う治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、各投薬レジメンが独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含み、少なくとも１つの投薬レジメンが、０日を超える１つの治療休止期間を有する、前記方法。
（項目２）
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目１に記載の前記方法。
（項目３）
ＰＩ３キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する前記病状が、腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患からなる群から選択される、項目１に記載の前記方法。
（項目４）
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、項目３に記載の前記方法。
（項目５）
前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目１に記載の前記方法。
（項目６）
前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが異なる、項目１に記載の前記方法。
（項目７）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目８）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも１日の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目９）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、２、３、４、５、６、または７日連続の治療期間、その後に少なくとも３、４、または５日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目１０）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、少なくとも１日の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つのサイクルを含む、項目１に記載
の前記方法。
（項目１１）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、３日連続の治療期間、その後に４日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目１２）
前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目１１に記載の前記方法。
（項目１３）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目１４）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目１５）
前記第１及び／または前記第２の投薬レジメンが独立して、７日以内に隔日で少なくとも３つの治療期間を含む少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１に記載の前記方法。
（項目１６）
前記第１の投薬レジメン及び前記第２の投薬レジメンのうちの一方が、０日の治療休止期間を有する、項目１に記載の前記方法。
（項目１７）
前記第２の投薬レジメンが、０日の治療休止期間を有する、項目１に記載の前記方法。
（項目１８）
前記第１の投薬レジメンが、０日の治療休止期間を有する、項目１に記載の前記方法。
（項目１９）
前記第２の投薬レジメンが、５日連続の治療期間、その後に２日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１８に記載の前記方法。
（項目２０）
前記第２の投薬レジメンが、１日連続の治療期間、その後に６日連続の治療休止期間の少なくとも１つの７日間サイクルを含む、項目１８に記載の前記方法。
（項目２１）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対してＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２２）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２４）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２５）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、約２００ｎＭ未満のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、前記ＩＣ５０値が、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、項目１に記載の前記方法。
（項目２６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目２９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、項目１に記載の前記方法。
（項目３０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ＩＣ５０値が、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、及びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、項目１に記載の前記方法。
（項目３１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉ
【化３９３】
2016512835.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２が、ＮまたはＣであり、Ｘ３が、ＮまたはＣであり、Ｘ４が、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５が、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６が、ＣまたはＮであり、Ｘ７が、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１が、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌが、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１及びＥ２が独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１が、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、前記環系が、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、各ｋが、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊが独立して、０または１であり、
Ｗ１が、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２が、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々が、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３の各々が独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルが、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２  ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４及びＲ３５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環が独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環が独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７及びＲ８の各々が独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６が、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２  Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、項目１に記載の前記方法。
（項目３２）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、式
【化３９４】
2016512835.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１’が、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３であり、Ｗ２’が、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’が、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’が、Ｎであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’が、Ｎであり、
Ｗ６’が、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’及びＷｂ’が独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’及びＷｄ’のうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’及びＲ２’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’が、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目１に記載の前記方法。
（項目３３）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、式
【化３９５】
2016512835.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘが、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’が、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’が、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’が、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’が、ＮまたはＣであり、Ｗ７’が、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子及び２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’が、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’が、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’及びＲ２’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’及びＲ４’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’及びＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、及びＲ８’が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目１に記載の前記方法。
（項目３４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式
【化３９６】
2016512835.tif 000006
の化合物である、項目１に記載の前記方法。
（項目３５）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、項目１に記載の前記方法。
（項目３６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記対象に同一の製剤中で共投与される、項目１に記載の前記方法。
（項目３７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記対象に異なる製剤中で共投与される、項目１に記載の前記方法。
（項目３８）
前記対象または細胞が、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列における変異を含む、項目１に記載の前記方法。
（項目３９）
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目４０）
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目３９に記載の前記方法。
（項目４１）
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目３９に記載の前記方法。
（項目４２）
前記ｍＴｏｒ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、項目４１に記載の前記方法。
（項目４３）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目４４）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼα及びＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目４５）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、項目１に記載の前記方法。
（項目４６）
対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択され、前記病状の前記治療の臨床及び治療効果が、前記投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間続く、前記方法。
（項目４７）
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／または前記ｍＴＯＲ阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目４６に記載の前記方法。
（項目４８）
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、または標的タンパク質の活性の下方調節からなる群から選択される、項目４６に記載の前記方法。
（項目４９）
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続及び腫瘍再増殖の阻害である、項目４６に記載の前記方法。
（項目５０）
前記効果持続期間が、少なくとも３０日間である、項目４６に記載の前記方法。
（項目５１）
前記効果持続期間が、少なくとも５日間である、項目４６に記載の前記方法。
（項目５２）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第１の間欠的投薬レジメンに従って投与される、項目４６に記載の前記方法。
（項目５３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、第２の間欠的投薬レジメンに従って投与され、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む、項目４６に記載の前記方法。
（項目５４）
対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、等価用量の前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の１日１回の投与と比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）同様またはより良好な前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤の耐容性、及び（ｃ）同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効な間欠的レジメンに従って、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）に対するＰＩ３−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼが、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される、前記方法。
（項目５５）
薬学的キットであって、
（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／または（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含み、前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位が、対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効である、１日投薬量単位数と、
（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした活性薬剤を含まない１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
（項目５６）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、少なくとも１である、項目５５に記載のキット。
（項目５７）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５の倍数である、項目５５に記載のキット。
（項目５８）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、項目５５に記載のキット。
（項目５９）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、３または３の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、４または４の倍数である、項目５５に記載のキット。
（項目６０）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、２または２の倍数である、項目５５に記載のキット。
（項目６１）
前記ＰＩ３−キナーゼα阻害剤及び／またはｍＴＯＲ阻害剤を含む前記１日投薬量単位数が、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、項目５５に記載のキット。
（項目６２）
対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、
（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤を含む、１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
（項目６３）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１である、項目６２に記載のキット。
（項目６４）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、２、３、４、５、６、もしくは７、または２、３、４、５、６、もしくは７の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも３、４、もしくは５、または３、４、もしくは５
の倍数である、項目６２に記載のキット。
（項目６５）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、少なくとも１であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、項目６２に記載のキット。
（項目６６）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、３または３の倍数であり、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤のみを含む前記１日投薬量単位数が、４または４の倍数である、項目６２に記載のキット。
（項目６７）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、５または５の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、２または２の倍数である、項目６２に記載のキット。
（項目６８）
前記組み合わせを含む前記１日投薬量単位数が、１または１の倍数であり、活性薬剤を含まない前記１日投薬量単位数が、６または６の倍数である、項目６２に記載のキット。
（項目６９）
対象におけるＰＩ３−キナーゼα及び／またはｍＴＯＲに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
（ｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、（ａ）治療上有効量のＰＩ３−キナーゼα阻害剤と、（ｂ）治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを含む、１日投薬量単位数と、
（ｉｉ）包装単位に入れられ、かつ少なくとも１日の期間、または少なくとも１日の倍数の期間の投与を目的とした１日投薬量単位数であって、前記１日投薬量単位が各々、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む、１日投薬量単位数と、を含む、前記キット。