【手続補正書】
【提出日】平成29年2月3日(2017.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における血液悪性腫瘍の治療に使用するための、下記の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る形態を含む医薬組成物であって、
【化１】
2015536948.tif 000001
該化合物が1日当たり15mg〜150mgで投与され、bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、MEK阻害剤、EZH2阻害剤、及びPLK-1阻害剤からなる群から選択される第二の活性剤と組合せて使用するように製剤化される、前記医薬組成物。
【請求項２】
対象における血液悪性腫瘍の治療のための医薬品の製造における、下記の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る形態の使用であって、
【化２】
2015536948.tif 000002
該医薬品が、1日当たり15mg〜150mgでの該化合物の投与用に製剤化され、
bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、MEK阻害剤、EZH2阻害剤、及びPLK-1阻害剤からなる群から選択される第二の活性剤と組合せて使用するように製剤化される、前記使用。
【請求項３】
前記第二の活性剤が、下記からなる群から選択される、請求項１又は２記載の医薬組成物又は使用：
(i)ベリノスタット、ボリノスタット、パノビノスタット、ACY-1215、及びロミデプシンからなる群から選択されるHDAC阻害剤；
(ii)タメチニブ/GSK1120212、セルメチノブ、ピマセルチブ/AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、ラファメチニブ/BAY869766/RDEA119、PD-0325901、TAK733、MEK162/ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655/CH4987655、及びAZD8330からなる群から選択されるMEK阻害剤；
(iii)EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1、及び3-デアザネプラノシンA(DNNep)からなる群から選択されるEZH2阻害剤；並びに
(iv)ボラセルチブ(BI6727)、BI2536、ZK-チアゾリドン、TAK-960、MLN0905、GSK461364、リゴセルチブ(ON-01910)、及びHMN-214からなる群から選択されるPLK-1阻害剤。
【請求項４】
前記PI3K阻害剤が、bcl-2阻害剤と組合せて使用するように製剤化されており、該bcl-2阻害剤が、ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070（メシル酸オバトクラックス）、又はG3139（オブリメルセン）からなる群から任意に選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項５】
前記PI3K阻害剤が、下記からなる群から選択される第二の活性剤と組合せて使用するように製剤化されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用：
(i)抗CD37抗体；
(ii)131I トシツモマブ、90Y イブリツモマブ、111I イブリツモマブ、オビヌツズマブ、及びオファツムマブからなる群から選択される抗CD20抗体；及び
(iii)抗CD52抗体。
【請求項６】
前記PI3K阻害剤が、抗CD20抗体と組合せて投与され、該抗CD20抗体が、任意にオビヌツズマブである、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項７】
前記PI3K阻害剤が、下記からなる群から選択される第二の活性剤と組合せて投与される、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用：
(i)前記血液悪性腫瘍がiNHLである場合の、リツキシマブ、ベンダムスチン、もしくはレナリドマイド、又はこれらの組合せである第二の活性剤；
(ii)前記血液悪性腫瘍がCLLである場合の、リツキシマブ、ベンダムスチン、もしくはレナリドマイド、又はこれらの組合せである第二の活性剤；
(iii)前記血液悪性腫瘍がDLBCLである場合の、リツキシマブ、ベンダムスチン、R-GDP、もしくはイブルチニブ、又はこれらの組合せである第二の活性剤；
(iv)前記血液悪性腫瘍がDLBCLである場合の、ACY-1215である第二の活性剤；
(v)前記血液悪性腫瘍がT細胞リンパ腫である場合の、リツキシマブ、ベンダムスチン、もしくはロミデプシン、又はこれらの組合せである第二の活性剤；
(vi)前記血液悪性腫瘍がマントル細胞リンパ腫である場合の、リツキシマブ、ベンダムスチン、もしくはイブルチニブ、又はこれらの組合せである第二の活性剤；並びに
(vii)前記血液悪性腫瘍がT-ALLであり、かつ前記対象がPTEN欠損を有する場合の、ドキソルビシン及び/又はビンクリスチンである第二の活性剤。
【請求項８】
前記対象が、一定の期間にわたってバイオマーカーのレベルの変化をモニタリングされる、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項９】
前記バイオマーカーが、CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α、もしくはMMP-9、又はこれらの組合せから選択され、該バイオマーカーのレベルが前記一定の期間にわたって減少する場合に、前記対象が、前記治療に対して応答性である、請求項８記載の医薬組成物又は使用。
【請求項１０】
前記対象が、下記の1以上のレベルの変化についてモニタリングされる、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬組成物又は使用：
(i)IGH7、KRAS、NRAS、A20、CD79B、TP53、CARD11、MYD88、EZH2、JAK1/2、PTEN、及びPIK3CAのうちの1つ又は複数の突然変異；
(ii)PTEN発現の低下、PTENのDNA修飾、PTEN欠失、PTEN突然変異、又はこれらの組合せ：
(iii)1以上のPI3Kアイソフォームの発現レベル；及び/又は
(iv)RAS経路の活性化、PI3K経路の活性化、又はその両方。
【請求項１１】
(i)前記血液悪性腫瘍がCLL又はSLLであり、前記バイオマーカーが、CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12（p40）、CXCL10、もしくはMMP-9、又はこれらの組合せである；
(ii)前記血液悪性腫瘍がリンパ腫であり、前記バイオマーカーが、CXCL13、CCL17、もしくはMMP-9、又はこれらの組合せである；
(iii)前記血液悪性腫瘍がiNHLであり、前記バイオマーカーが、CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12（p40）、MMP-12、MMP-9、TNFα、もしくはIL-16、又はこれらの組合せである；
(iv)前記血液悪性腫瘍がMCLであり、前記バイオマーカーが、CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、もしくはMMP-9、又はこれらの組合せである；
(v)前記血液悪性腫瘍がT細胞リンパ腫であり、前記バイオマーカーが、CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12（p40）、TNF-α、TGF-α、ERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）、PRAS40、もしくはpS6、又はこれらの組合せである；
(vi)前記血液悪性腫瘍がCLLであり、前記患者が、CD38陽性、CD69陽性、CD38/CD69二重陽性、Ki67陽性、pAKT陽性、又はKi67/pAKT二重陽性癌細胞を有する；又は
(vii)前記血液悪性腫瘍がT-ALLであり、前記対象がPTEN欠損を有する、
請求項８又は９記載の医薬組成物又は使用。
【請求項１２】
対象における血液悪性腫瘍の治療において、BTK阻害剤と組合せて使用するための、下記の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る形態を含む医薬組成物：
【化３】
2015536948.tif 000003
。
【請求項１３】
前記BTK阻害剤が、イブルチニブ、GDC-0834、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、AVL-292、ONO-4059、CNX-774、又はLFM-A13から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象における血液悪性腫瘍の治療において、BCL-2阻害剤と組合せて使用するための、下記の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る形態を含む医薬組成物：
【化４】
2015536948.tif 000004
。
【請求項１５】
前記BCL-2阻害剤が、ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070（メシル酸オバトクラックス）、又はG3139（オブリメルセン）から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。