【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
【請求項２】
７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールの共融物を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールの共融物のモル比が１．７６±０．１である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
さらに塩基性化剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記共融物中の前記マンニトールがβマンニトールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記共融物中の前記マンニトールがδマンニトールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物の製造方法。
【請求項１４】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物の製造方法。
【請求項２０】
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学的組成物が塩基性化剤をさらに含む、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記共融物中の前記マンニトールがβマンニトールである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記共融物中の前記マンニトールがδマンニトールである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融組成物。
【請求項３０】
７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、請求項２９に記載の共融組成物。
【請求項３１】
前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールのモル比が１．７６±０．１である、請求項２９に記載の共融組成物。
【請求項３２】
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の共融組成物。
【請求項３３】
前記マンニトールがβマンニトールである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の共融組成物。
【請求項３４】
前記共融組成物が１４３．６±３℃で融解する、請求項３３に記載の共融組成物。
【請求項３５】
前記マンニトールがδマンニトールである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の共融組成物。
【請求項３６】
前記共融組成物が１３４℃±３℃で融解する、請求項３５に記載の共融組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ医薬品有効成分（またはＡＰＩ）は、ある種の賦形剤と組合わされたときには、経口投与用の丸薬、錠剤またはカプセル製剤において安定している。しかしながら、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌは、口により（経口またはｐｏ）摂取されたときには吸収が遅い。吸収速度を速めるため、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌを含有する錠剤は、様々な舌下（ＳＬ）調製物で製剤化されている。しかしながら、舌下製剤および経口製剤は両方とも、特に塩基性化剤（シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌの溶解後に溶液のｐＨを増加させる化学的化合物）が存在するとき、ＡＰＩの安定性および物理的組成そのものに問題点を有し得る。したがって、（塩基性化剤の存在を伴う場合も伴わない場合も）製剤におけるシクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌの安定性を高める方法または組成物は有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
（項目２）
６０重量％〜９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％〜１０重量％のマンニトールを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
６０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択された量のシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールのモル比が１．７６±０．１である、項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、項目１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目７）
さらに塩基性化剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目１２）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目１８）
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
マンニトールおよびアミトリプチリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
（項目２４）
前記共融混合物が１３３±３℃で融解する、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
６０重量％〜９０重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％〜１０重量％のマンニトールを含む、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
４０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび６０重量％±２重量％マンニトール、４５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５５重量％±２重量％マンニトール、５０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％マンニトール、５５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４５重量％±２重量％マンニトール、６０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択される量のアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
７５重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
５０重量％±２重量％のアミトリプチリンＨＣｌおよび５０重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、項目２３〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
さらに塩基性化剤を含む、項目２３〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記マンニトールがβマンニトールである、項目１〜１０および２３〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記マンニトールがδマンニトールである、項目１〜１０および２３〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合するかまたはアミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目２３〜３５のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目３９）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを粉砕することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、高せん断造粒機で粉砕する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、加圧により混合する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを、ローラー圧縮により加圧する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
アミトリプチリンＨＣｌおよびマンニトールを噴霧乾燥することを含む、項目２３〜３４および３６のいずれか１項に記載の共融組成物の製造方法。
（項目４５）
前記アミトリプチリンＨＣｌが、微細化されたアミトリプチリンＨＣｌである、項目３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記薬学的組成物が塩基性化剤を含む、項目３８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記共融組成物がβマンニトールを含む、項目１１〜２２および３８〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記共融組成物がδマンニトールを含む、項目１１〜２２および３８〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、項目５２に記載の方法。
（発明の要旨）