(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤としてベンゾアゾール化合物を含有する哺乳類動物における腫瘍の治療のための医薬または薬学的組成物であって、前記ベンゾアゾール化合物が、化学構造式I:
0003601009.tif 000016
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、
式中、ＸはＳまたはＯであり；
R1およびR3は、各々独立に、水素原子、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシあるいはアラルコキシであり；
R2は水素原子、NO2、NH2、ハロゲン、アルキル、CNおよび置換アルキルオキシスルフォニル基から選択され、；
R5およびR6は、各々独立に、水素原子、アルキル、またはアシルまたはベンゾイル基
0003601009.tif 000017
ここにＹはＯまたはＳであり、そして
R8はアルキル（シクロアルキルを含む）、ハロゲン化されたアルキル、またはフェニル基であり、
またはSO3-M+
ここにM+は１価の陽イオン、または陽イオンの群
であり；そして
R7は水素原子、５′−ハロゲンまたは５′−アルキル基であり、
下記条件：
（ａ）R5およびR6がそれぞれ水素原子またはアルキルの場合は、R2は水素原子ではなく、フェニル基（３′で置換のアルキルオキシスルホニル基を除く）の３′−置換であること；
（ｂ）R2がフェニル基の３′−置換でない場合には、R7は水素原子に限定されること；
（ｃ）R2がNO2の場合には、それはフェニル基において３′−置換であること；
（ｄ）アルキル基が、化合物の中にそのまま、またはその他の基の一部として存在する場合、アルキル基は６個未満の炭素原子から構成されること；
（ｅ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型の場合を除く）；
を満たす医薬または薬学的組成物。
【請求項２】
（ａ）アルキル基がそのまま、あるいはその他の基の一部として存在する場合、少なくともいくつかのアルキル基はメチルかエチルであること；
（ｂ）ハロゲンの置換基が存在する場合、それはよう素、臭素および塩素から選ばれること；
の少なくとも１つを特徴とする請求項１に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項３】
R2がフェニル基の３′位置における置換基である請求項１または請求項２に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項４】
R1がベンゾアゾール部分の６位においてアルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシの置換基である請求項３に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項５】
R3が水素原子であり、R1がアルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシであり、かつＸが硫黄であることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項６】
R2が３′−Ｉ、３′−Brおよび３′−Clから選ばれる請求項５に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項７】
R1が６−Meまたは６−OMeである請求項６に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項８】
R2が３′−Meである請求項１から請求項５までのいずれか一項に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項９】
R5およびR6がいずれも水素原子であり、R1、R2、R3、R7およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000018
から選ばれる請求項１に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項１０】
R1およびR3がいずれも水素原子であり、同時に置換基NR5R6が下記の構造式：
または
0003601009.tif 000019
式中、前記規定のとおり、ＹはＯまたはＳであり、
R8はアルキル（環式アルキルを含む）、またはハロゲン化アルキル、またはフェニル
によって示されるＮ−アシルまたはＮ−ジアシル基、または相当するベンゾイル基である請求項１に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項１１】
置換基NR5R6がＮ−アシル基であり、そして同時に置換基R2、R8、ＸおよびＹの組み合わせが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000020
から選ばれる請求項10に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項１２】
活性剤としてベンゾアゾール化合物を含有する哺乳類動物における腫瘍の治療のための医薬または薬剤的組成物であって、前記ベンゾアゾール化合物が、以下の化合物：
（１）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（２）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール
（３）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール
（４）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）ベンゾチアゾール
（５）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（６）２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）ベンゾチアゾール
（７）２−（４′−アミノ−３′−クロルフェニル）ベンゾチアゾール
（８）２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール
（９）２−（４′−アミノ−３′−エチルフェニル）ベンゾチアゾール
（10）２−（４′−アミノ−３′−シアノフェニル）ベンゾチアゾール
（11）２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（12）２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（13）２−（４′−N,N−ジアセチルアミノ−３−メチルフェニルベンゾチアゾール
（14）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（15）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（16）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（17）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（18）２−（４′−クロルアセトアミド−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール
（19）２−（４′−アセトアミド−３′−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール
（20）２−（４′−ジクロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（21）２−（４′−ベンズアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（22）２−（４′−シクロブトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（23）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（24）アンモニウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（25）ナトリウム４′−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（26）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−ヨードフェニルスルファメート
（27）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−メチルフェニルスルファメート
の一つである医薬または薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、下記の構成群：
塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、りん酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、しゅせき酸、くえん酸、ラクトビオン酸、ぎ酸、マロン酸、パントテン酸、こはく酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸
から選ばれた酸から誘導される酸付加塩である請求項１から請求項12のいずれか一項に記載された医薬または薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の医薬又は薬学的組成物であって、スルファミン酸塩の形態であり、そこでは置換基NR5R6が、NHSO3-M+であり、そこにおいてM+は、MH4+のようなアルカリ性陽イオンまたは陽イオン基であることを特徴とする医薬又は薬学的組成物。
【請求項１５】
置換基R1、R2、R3、NR5R6およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000021
から選ばれる請求項１または請求項２に記載の医薬または薬学的組成物。
【請求項１６】
哺乳類動物において抗腫瘍に用いる薬学的組成物であって、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な量の化合物を、薬学上受け入れることができるキャリアと混合して包含し、前記化合物が下記の化学構造式I:
0003601009.tif 000022
で示されるベンゾアゾール化合物、または製薬上受け入れられるそれらの塩であって、
式中、ＸはＳまたはＯであり；
R1およびR3は、各々独立に、水素原子、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシあるいはアラルコキシであり；
R2は水素原子、NO2、NH2、ハロゲン、アルキル、CNおよび置換アルキルオキシスルフォニル基から選択され；
R5およびR6は、各々独立に、水素原子、アルキル、またはアシル、またはベンゾイル基
0003601009.tif 000023
ここにＹはＯまたはＳであり、そして
R8はアルキル（シクロアルキルを含む）、ハロゲン化されたアルキル、またはフェニル基であり、
またはSO3-M+
ここにM+は１価の陽イオン、または陽イオンの群
であり；そして、
R7は水素原子、５′−ハロゲンまたは５′−アルキル基であり、
下記条件：
（ａ）R5およびR6がそれぞれ水素原子またはアルキルの場合は、R2は水素原子ではなく、フェニル基（３′で置換のアルキルオキシスルホニル基を除く）の３′−置換であること；
（ｂ）R2がフェニル基の３′−置換でない場合には、R7は水素原子に限定されること；
（ｃ）R2がNO2の場合には、それはフェニル基において３′−置換であること；
（ｄ）アルキル基が、化合物の中にそのまま、またはその他の基の一部として存在する場合、アルキル基は６個未満の炭素原子から構成されること；
（ｅ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型の場合を除く）；
（ｆ）この化合物は２−（４′−アセトアミドフェニル）−６−メチルベンゾオキサゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型でなければ）
を満たす薬学的組成物。
【請求項１７】
R5およびR6がいずれも水素原子であり、R1、R2、R3、R7およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000024
から選ばれる請求項16に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
ベンゾアゾール化合物中、R1およびR3がいずれも水素原子であり、置換基NR5R6が下記の構造式：
0003601009.tif 000025
式中、前記のとおり、ＹはＯまたはＳであり、
R8はアルキル（環式アルキルを含む）、
またはハロゲン化アルキル、またはフェニル
によって示されるＮ−アシルまたはＮ−ジアシル基、または相当するベンゾイル基である請求項16に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ベンゾアゾール化合物中、置換基NR5R6がＮ−アシル基であり、置換基R2、R8、ＸおよびＹの組み合わせが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000026
から選ばれる請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
哺乳類動物において抗腫瘍に用いる薬学的組成物であって、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な量のベンゾアゾール化合物を、薬学上受け入れることができるキャリアと混合して包含し、前記化合物が下記化合物：
（１）２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）ベンゾチアゾール
（２）２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
の一つである薬学的組成物。
【請求項２１】
下記の化学構造式I:
0003601009.tif 000027
式中、ＸはＳまたはＯであり；
R1およびR3は、各々独立に、水素原子、ヒドロキシル、アルコキシあるいはアラルコキシであり；
R2は水素原子、ハロゲン、アルキル、CNおよび置換アルキルオキシスルフォニル基であり；
R5およびR6は、各々独立に、水素原子、アルキル、またはSO3-M+
ここにM+は１価の陽イオン、または陽イオンの群であり；そして、
R7は水素原子、５′−ハロゲンまたは５′−アルキル基
で示されるベンゾアゾール化合物、または製薬上受け入れられるそれらの塩であって、
下記条件：
（ａ）R5およびR6がそれぞれ水素原子またはアルキルの場合は、R2は水素原子ではなくフェニル基（３′−で置換のアルキルオキシスルホニル基を除く）における３′−置換であること；
（ｂ）R2がフェニル基の３′−置換でない場合には、R7は水素原子に限定されること；
（ｃ）アルキル基が、化合物の中にそのまま、またはその他の基の一部として存在する場合、アルキル基は６個未満の炭素原子から構成されること；
（ｄ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型の場合を除く）；そして
（ｅ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）ベンゾチアゾールまたは２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）−６−アルキル−ベンゾチアゾールでないこと；
を満たす塩。
【請求項２２】
ベンゾアゾール化合物であって、下記の特徴：
（ａ）アルキル基がそのまま、あるいはその他の基の一部として存在する場合、少なくともいくつかのアルキル基はメチルかエチルであること；
（ｂ）ハロゲンの置換基が存在する場合、ハロゲンはよう素、臭素および塩素から選ばれること；
のうち少なくとも一つによりさらに特徴づけられた請求項21に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２３】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR2がフェニル基の３′位置における置換基である請求項21または請求項22に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２４】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR1がベンゾアゾール部分の６位において、アルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシの置換である請求項23に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２５】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でさらにR3が水素原子であり、R1がアルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシであり、かつＸが硫黄であることを特徴とする請求項21から請求項24のいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２６】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR2が３′−Ｉ、３′−Brおよび３′−Clから選ばれる請求項25に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２７】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR1が６−Meまたは６−OMeである請求項26に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２８】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR2が３′−Meである請求項23から請求項25までのいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項２９】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でR5およびR6がいずれも水素原子であり、R1、R2、R3、R7およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000028
から選ばれる請求項21に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項３０】
前記化合物が以下に示す化合物：
（１）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（２）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール
（３）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール
（４）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）ベンゾチアゾール
（５）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（６）２−（４′−アミノ−３′−クロルフェニル）ベンゾチアゾール
（７）２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール
（８）２−（４′−アミノ−３′−エチルフェニル）ベンゾチアゾール
（９）２−（４′−アミノ−３′−シアノフェニル）ベンゾチアゾール
（10）２−（４′−N,N−ジアセチルアミノ−３−メチルフェニル）ベンゾチアゾール
（11）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（12）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（13）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（14）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（15）２−（４′−クロルアセトアミド−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール
（16）２−（４′−ジクロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（17）２−（４′−ベンズアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（18）２−（４′−シクロブトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（19）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（20）アンモニウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（21）ナトリウム４′−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（22）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−ヨードフェニルスルファメート
（23）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−メチルフェニルスルファメート
の一つであるベンゾアゾール化合物。
【請求項３１】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でそれが、下記の化合物の群：
塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、りん酸、マレイン酸、サリチル酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、しゅせき酸、くえん酸、ラクトビオン酸、ぎ酸、マロン酸、パントテン酸、こはく酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸
より選ばれる酸から誘導される酸付加塩の形であることによって特徴づけられた、活性な治療用物質として使用するための請求項16から請求項29までのいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項３２】
ベンゾアゾール化合物であって、その中でそれがスルファミン酸塩の形において置換基NR5R6がNHSO3-M+であり、そこにおけるM+はNH4+のようなアルカリ性陽イオンである請求項16,17または請求項21から請求項29までのいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項３３】
ベンゾアゾール化合物で、その中で置換基R1、R2、R3、NR5R6およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000029
から選ばれる請求項32に記載のベンゾアゾール化合物。
【請求項３４】
哺乳類動物の選択的癌の処置において治療のために使用される請求項21から請求項33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
薬学的組成物であって、活性な化合物として製薬上受け入れられる、それに適した担持体を伴った請求項21から請求項33のいずれか一項に記載の化合物から成る薬学的組成物。
【請求項３６】
医療調製物であって、請求項21から請求項33のいずれか一項に記載の治療上効果的で無毒性の量を持つ化合物とともに、製薬上不活性な賦形剤を含有する医療調製物。
【請求項３７】
哺乳類動物を処置する場合に抗腫瘍剤としての治療効果を得るために投与する単位投薬の形とした製薬調製物であって、前記調製物が一回の服用で、治療上効果的でかつ無毒の、請求項16から請求項33のいずれか一項に記載の化合物から成る製薬調製物。
【請求項３８】
哺乳類動物における抗腫瘍処置の医薬調製物を製造するための、請求項16から請求項33までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
医薬調製物が人間の胸部癌細胞の成長、あるいは増殖の抑制を目的としたものである請求項38に記載の使用。
【請求項４０】
医薬調製物が卵巣癌細胞の成長、あるいは増殖の抑制を目的としたものである請求項38に記載の使用。
【請求項４１】
医薬調製物が肺臓癌細胞、結腸癌細胞、腎臓癌細胞および前立腺癌細胞の成長、あるいは増殖の抑制を目的としたものである請求項38に記載の使用。
【請求項４２】
哺乳類動物において抗腫瘍に用いる薬学的組成物であって、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な量の化合物を、薬学上受け入れることができるキャリアと混合して包含し、前記化合物が下記の化学構造式I:
0003601009.tif 000030
式中、ＸはＳまたはＯであり；
R1およびR3は、各々独立に、水素原子、ヒドロキシル、アルコキシあるいはアラルコキシであり；
R2は水素原子、ハロゲン、アルキル、CNおよび置換アルキルオキシスルフォニル基であり；
R5およびR6は、各々独立に、水素原子、アルキル、またはSO3-M+
ここにM+は１価の陽イオン、または陽イオンの群であり；そして、
R7は水素原子、５′−ハロゲンまたは５′−アルキル基
で示されるベンゾアゾール化合物、または製薬上受け入れられるそれらの塩であって、
下記条件：
（ａ）R5およびR6がそれぞれ水素原子またはアルキルの場合は、R2は水素原子ではなくフェニル基（３′−で置換のアルキルオキシスルホニル基を除く）における３′−置換であること；
（ｂ）R2がフェニル基の３′−置換でない場合には、R7は水素原子に限定されること；
（ｃ）アルキル基が、化合物の中にそのまま、またはその他の基の一部として存在する場合、アルキル基は６個未満の炭素原子から構成されること；
（ｄ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型の場合を除く）；そして
（ｅ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）ベンゾチアゾールまたは２−（４′−アミノ−３′,5′−ジブロモフェニル）−６−アルキル−ベンゾチアゾールでないこと；
を満たす薬学的組成物。
【請求項４３】
ベンゾアゾール化合物中、
（ａ）アルキル基がそのまま、あるいはその他の基の一部として存在する場合、少なくともいくつかのアルキル基はメチルかエチルであること；
（ｂ）ハロゲンの置換基が存在する場合、ハロゲンはよう素、臭素および塩素から選ばれること；
のうち少なくとも一つによりさらに特徴づけられた請求項42に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ベンゾアゾール化合物中、R2がフェニル基の３′位置における置換基である請求項42または請求項43に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
ベンゾアゾール化合物中、R1がベンゾアゾール部分の６位において、アルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシの置換である請求項44に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ベンゾアゾール化合物中、さらにR3が水素原子であり、R1がアルキル、アルコキシ、またはベンジルオキシであり、かつＸが硫黄であることを特徴とする請求項42から請求項45のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ベンゾアゾール化合物中、R2が３′−Ｉ、３′−Brおよび３′−Clから選ばれる請求項46に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
ベンゾアゾール化合物中、R1が６−Meまたは６−OMeである請求項47に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
ベンゾアゾール化合物中、R2が３′−Meである請求項44から請求項46までのいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
ベンゾアゾール化合物中、R5およびR6がいずれも水素原子であり、R1、R2、R3、R7およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000031
から選ばれる請求項42に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
哺乳類動物において抗腫瘍に用いる薬学的組成物であって、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに有効な量の化合物を、薬学上受け入れることができるキャリアと混合して包含し、前記化合物が以下に示す化合物：
（１）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（２）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール
（３）２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾオキサゾール
（４）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）ベンゾチアゾール
（５）２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール
（６）２−（４′−アミノ−３′−クロルフェニル）ベンゾチアゾール
（７）２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール
（８）２−（４′−アミノ−３′−エチルフェニル）ベンゾチアゾール
（９）２−（４′−アミノ−３′−シアノフェニル）ベンゾチアゾール
（10）２−（４′−N,N−ジアセチルアミノ−３−メチルフェニル）ベンゾチアゾール
（11）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（12）２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（13）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（14）２−（４′−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾオキサゾール
（15）２−（４′−クロルアセトアミド−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール
（16）２−（４′−ジクロルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（17）２−（４′−ベンズアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（18）２−（４′−シクロブトアミドフェニル）ベンゾチアゾール
（19）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（20）アンモニウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（21）ナトリウム４′−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルスルファメート
（22）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−ヨードフェニルスルファメート
（23）ナトリウム４′−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３′−メチルフェニルスルファメート
の一つである薬学的組成物。
【請求項５２】
ベンゾアゾール化合物中、下記の化合物の群：
塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、りん酸、マレイン酸、サリチル酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、しゅせき酸、くえん酸、ラクトビオン酸、ぎ酸、マロン酸、パントテン酸、こはく酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸
より選ばれる酸から誘導される酸付加塩の形であることによって特徴づけられた、請求項42から請求項50までのいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
ベンゾアゾール化合物中、それがスルファミン酸塩の形において置換基NR5R6がNHSO3-M+であり、そこにおけるM+はNH4+のようなアルカリ性陽イオンである請求項42から請求項50までのいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
ベンゾアゾール化合物中、置換基R1、R2、R3、NR5R6およびＸが下記の組み合わせ：
0003601009.tif 000032
から選ばれる請求項53に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ある種の新奇なベンゾアゾール化合物、とりわけ２−アリルベンゾアゾール化合物に関するもので、ある種の哺乳類動物の腫瘍細胞の増殖を選択的に抑制することができることにおいて、生物学的に活性であるそれらの組成物に関する。
本発明の背景と要約
種々の２−アリルベンザゾール化合物は、ある種の腫瘍細胞の増殖を抑制することにおいて活性であることが発見され、２−（４′−アミノフェニル）ベンゾアゾールを用いて例証され、そしてまた、それに極めて類似あるいはそれらの酸付加塩が、1995年３月９日にNo.WO−95/06469で公開となったPCT国際特許出願No.PCT/GB94/01883に開示されている。
本発明に関係するある種の化合物も同じく、２−アリルベンゾアゾール化合物であり、新奇な、あるいは新しい化学的実在物を構成し、一つの腫瘍細胞の増殖を抑制する能力によって治療、特に抗腫瘍の治療に使用する活性のある化学的治療薬剤として、特別に興味のある化合物であると考えられている。
前述のPCT国際特許出願に開示されたベンザゾール化合物の幾つかについて、例えば参照コードCJM126にデザインされている２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾールについて、著しく高い特異な抑制活性が、ある人間の胸部癌細胞のラインについて発見された。しかしながら、この種の化合物のいくらかは先に述べたPCT出願にすでに開示されていることが判っており、そして本出願に新たに開示されたベンゾアゾール化合物も、人間の胸部癌以外の色々な哺乳類動物の癌の範囲に関係した数多い異なった腫瘍のラインについても、選択的な抗増殖活性を示すことが発見された。したがって、本発明は２−アリルベンゾアゾール化合物の使用を必ずしも抗腫瘍的治療で胸部腫瘍の治療のみでなく、追加的に、二者択一的にある種の他の選択された腫瘍の治療に使用するために、医師または薬剤師が扱える組成物を造ることを特徴とするよう意図したものである。
さらに特徴的には、本発明のベンゾアゾール化合物は下記の化学構造式Ｉによって示される一般には２−アリルベンゾアゾール化合物であるか、または製薬上受け入れられるそれらの塩であり、
0003601009.tif 000002
式中の各記号は、
ＸはＳまたはＯであり；
R1およびR3は、おのおの独立に、水素原子、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアラルコキシであり；
R2は、水素原子、NO2、NH2、ハロゲン、アルキル、CNおよび置換アルキルオキシスルフォニル基であり；
R5およびR6は、おのおの独立に、水素原子、アルキル、またはアシルまたはベンゾイル基である。
0003601009.tif 000003
ここにＹはＯまたはＳであり、そして
R8はアルキル（シクロアルキルを含む）、ハロゲン化された低級アルキル、またはフェニル基、
または、SO3-M+
ここにM+は１価の陽イオン、または陽イオンの群；そして
R7は水素原子、５′−ハロゲンまたは５′−アルキル基で、下記の但書に従うものとする。
（ａ）R5およびR6がそれぞれ水素原子またはアルキルの場合は、R2は水素原子ではなく、３′−で置換のアルキルオキシスルホニル基以外のフェニル基の３′−置換であること；
（ｂ）R2がフェニル基の３′−置換でなければ、R7は水素原子に限定されること；
（ｃ）もしR2がNO2ならば、それはフェニル基において３′−置換であること；
（ｄ）アルキル基が、化合物の中にそのまま、またはその他の基、例えばアルコキシの中の一部として存在する場合、各々は６個未満の炭素原子から構成されること；
（ｅ）この化合物は２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールでないこと（その塩がスルファミン酸塩の型でなければ）。
本発明の好ましい化合物は、化学構造式Ｉに従って、R3は水素原子であり、その中にR1がアルキル、アルコキシあるいはベンヂルオキシである化合物を含む。それはまた、Ｘについては一般に硫黄原子が好んで使用される。本発明に好んで使用される化合物は、化学構造式Ｉにしたがって、さらに下記の特徴の少なくとも一つによっても特徴づけられることが可能である。
（ａ）アルキル基がそのまま、あるいはその他の基、例えばアルコキシの中の一部として存在する場合、少なくともいくらかのアルキル基はメチルかエチルであること；
（ｂ）ハロゲンの置換基が存在する場合、それはよう素、臭素および塩素から選ばれること。
化学構造式Ｉの中にあるR5およびR6の化合物については、少なくとも両方とも水素原子であり、すなわちこの中でフェニル基が４′−NH2置換の場合で、R2がフェニル基の３′位置においてハロゲン原子あるいは低級のアルキル基（好ましくはメチルまたはエチル基）の場合には、種々の哺乳類動物の腫瘍細胞に対して抗増殖活性の効果が非常に上がることが見出されている。２−アリル化合物のフェニル基において、特別な組み合わせ、例えば４′−NH2と３′−Cl、４′−NH2と３′−Br、４′−NH2と３′−Ｉ、４′−NH2と３′−Meおよび４′−NH2と３′−Etは、少なくともいくらかの選ばれた腫瘍細胞に対して効果のある抗増殖の機能を持った化合物を造ることが知られている。その３′−位置の置換基は代わりに４′−NH2と３′−CNのさらなる組み合わせを与えるシアノ基であっても良い。
その中でR2がフェニル基における３′−の置換であるこれらの化合物において、R1がアルキル、アルコキシ、またはベンヂルオキシ置換基である場合、R1はそのベンゾアゾールの一部の６−位置における置換基であるべきことが一般に好まれている。
その中でR2がフェニル基における３′−の置換で、しかもそれがとりわけ興味を引く化学構造式Ｉに合致した本発明に従った化合物には、R5およびR6は両方とも水素原子でかつ置換基R1、R2、R3、R7およびＸの組み合わせは下記の表から選ばれたものである化合物が含まれる。
0003601009.tif 000004
抗腫瘍による治療に用いられるいくらかの非常に有望な抗増殖剤を提供するベンゾアゾール化合物のもう一つの基は、その中で置換基NR5R6がＮ−アシルまたはＮ−ジアシルの誘導体（または相当するベンゾイルの誘導体）である化学構造式Ｉを満足する化合物である。すなわち、
0003601009.tif 000005
式中、本明細書中に規定したように、ＹはＯまたはＳであり、
R8は低級アルキル（シクロブチルなどの環状低級アルキルを含む）、
またはハロゲン化した低級アルキル、
またはフェニル基。
特に興味のある上記に関連したアシルまたはベンゾイル誘導体には、その中にNR5R6がＮ−アシル基（またはＮ−ベンゾイル基）でかつ置換基R1、R2、R3、R8、ＸおよびＹの組み合わせが下記のものから選択される化合物が含まれる。
0003601009.tif 000006
参照コード番号は上述のいくらかの化合物のために括弧内に表示され、それについては以下にさらに詳細な予備的実施例を提示した。
この中に述べられている発明による多くの化合物は、薬剤化学的に受け入れられる塩、とりわけ例えば、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、りん酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、しゅせき酸、くえん酸、ラクトビオン酸、ぎ酸、マロン酸、パントテン酸、こはく酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、それにエタンスルホン酸から構成される群の中から選ばれた酸より誘導される酸付加塩の形で存在し得ることが判る。
しかしながら、参照が化学構造式Ｉの化合物に関するこの明細書の中でなされた場所では、そのような参照はその関係する所で、それらが製薬上受け入れられる塩に関するものだけでなく、その他製薬上に受け入れられるバイオ先駆者（薬専門の形）へ拡張して解釈されるべきである。さらにまた、ここで関係する化合物のいずれか一つが、一つ以上の異種療法の形、すべてがそのような形、それらを取り混ぜた形で存在し得るもので、これらの調合や使用は、本発明の範囲内にある。
とりわけさらに、前の２−（アミノフェニル）ベンゾアゾール化合物の有望な水に可溶な薬専門の形から成っているスルファメート塩、特にパラアミノまたは４′−NH2の誘導体は、本発明の範囲内でベンゾアゾール化合物を有望視する更なるカテゴリーを提供する。これらのスルファミド塩は生物学的システムで崩壊して相当するアミンを形成し、一般に本明細書に規定されたようなNR5R6が４−NHSO3-M+である化学構造式Ｉを満足する化合物になる。実施態様では、より好ましくは、M+はNa+のようなアルカリ金属、またはNH4+のような陽イオン性の基である。
Ｎ−アセチルやＮ−クロロアセチル誘導体のようなアシル誘導体、そして付加されたその他の酸の塩、例えばヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、メタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸のような酸付加塩の化合物で、これらのスルファミン酸塩はそれらから誘導されたと見なされる母体のアミノ化合物として抗腫瘍による治療において腫瘍細胞の増殖を抑制するのに等しく効果があると期待されている。もちろん、この塩類は、速効性のある抗腫瘍化合物を用意するために、水またはその他水系の媒体中で解離することができるものであり、実際にはこれらの水に可溶な化合物は多分、製薬上受け入れられる組成物を調製するのに最も好ましい化合物であると考えられる。例えば、CJM126の２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾールの場合、水に対する溶解度はわずか3.8マイクログラム／ミリリットルであるのに比べ、参照コードDF183によって以下に述べられ、デザインされたスルファミン酸塩の水に対する溶解度は約10ミリグラム／ミリリットルであることは注目に値するであろう。
化学構造式Ｉに合致し、とりわけ興味のある特定のスルファミン酸塩について、R1、R2、R3、NR5R6およびＸの置換基を組み合わせた化合物には、下記の組み合わせから選ばれる化合物が含まれる；
0003601009.tif 000007
この発明は、治療、特に抗腫瘍による治療における選択的使用のための医薬あるいは製薬組成物を造る目的で上記に特定した、２−アリルベンゾアゾール化合物を使用することを主な特徴としている。
これ以降に述べられているように、本発明にはまた、製薬上の組成または調製で便宜的には単位投薬の形で抗腫瘍治療に選択的に使用するため、上記に特定された活性物質である２−アリルベンゾアゾールから構成される前記の組成物または調製法が含まれている。
生物学的活性
インビトロ（生体外）活性  本発明の明細書の最後にある表１から表４には、National  Cancer  Institute（USA）の収集物から卵巣、肺そして結腸や腎臓の癌細胞を含めたある範囲の腫瘍細胞ラインに抗してテストされた時に、化合物CJM126についての参照上の結果と化合物DF129についての比較しうる結果も含めて、関係したいくつかのベンゾアゾール化合物の細胞毒性活性について種々のセットの実験において得ることの出来たインビトロ（試験管などの生体外試験）によるテスト結果が示されている。例にならって、結果は問題の細胞の培養についてプロットした服用−効果の曲線から計算されたIC50値（細胞の成長または抑制を50％までに減少させるに必要な濃度または投薬量）の用語で表現した。
ここに関係のある胸部癌細胞ラインはCJM126に対して非常に良好な感度を持つとは言えないが、表に載せたられたその他のベンゾアゾール化合物は、これらのある胸部癌細胞ラインに対して比較的高い活性を持った。特に注目すべきは、MOR/P（母体ライン）、MOR/R（多投薬抵抗ライン）およびMOR/CPR（シスプラン抵抗ライン）に対するDF129およびDF203の活性についてではあるが、その理由は、他の二つのライン対してよりはMOR/CPRラインに対してより活性であるべきことが化合物にとって最も普通ではない事であるからである。つまりこの効果は、これらの化合物が白金−抵抗の腫瘍に対して一般的性質の有効な作用を持っていることを想像させるものである。
同じく、表２、３および４には、ここに同定されたいくらかのベンゾアゾール化合物について、人間の胸部腫瘍細胞ラインに対すると同様に少なくともある卵巣、結腸や腎臓の癌細胞ラインに対しても比較的高い抑制活性が示されている。再びまた、DF129およびDF203の化合物の白金−抵抗の卵巣癌細胞に対して強められた速効性は母体ラインであるA2780に比較してサブラインA2780−cisRは注目に値しないが、卵巣癌細胞ラインについては言えば、化合物DF180ははるかに最大の速効性があり、興味あることには、それは実質的には母体のラインとしての二つの抗シスプラチン細胞に対して等活性であったと見られるであろう。
特に興味あることには、DF129、DF209およびDF203の化合物でその中に、２−（４′−アミノフェニル）のフラグメントはそれぞれ３′−Ｉ、３′−Brおよび３′−Me置換基を含有している化合物は、テストされた（表４を参照）胸部癌細胞に対して化合物CJM126でさえ比較してより効果があることもまた注目すべきである。さらにまた、クロロアセチル誘導体DF180はこれらの胸部癌細胞ラインについても、有効な抑制効果を示すと見られるであろう。
総括的に、これらの結果は明らかに選択的抑制について強い特異性を示していると言える。
インビトロ（生体外試験）の研究を実施する際には、細胞毒性の試験は本質的に下記の示例に相当した方法で実施することが可能であろう。
細胞は10％の牛の胎児の血清とペニシリン（100IU/ミリリットル）とストレプトマイシン（100マイクログラム／ミリリットル）を追加したDulbecco媒体からなる一連の対数的培養液の中に保持された。これらの細胞は便通と分析に用いるために穏やかにトリプシン化された。ゼロ日目は、100マイクロリットルのトリプシン化された腫瘍細胞（１×104/ミリリットル）が96ウエル平底のマイクロタイター・プレートのウエルに置かれた。そのプレートは37℃で５％のCO2を含む空気により２日間孵化すると、その細胞は薬の添加の前に、その指数的な成長を堅持し、また取り戻すようになる。
テストに掛けられた化合物は少量のDMSOに溶解し、DMSOの最終濃度が0.25％を超えないように成長媒体を用いて望ましい濃度に希釈する。２日目に、最も高い濃度の50マイクロリットルの薬をカラム12のウエルに加え、そしてそれから、８番マイクロピペットを用いて50マイクロリットルの連続移動により順番にカラム１に対して３倍に希釈する。カラム１の最終量は100マイクロリットルに調整された。ＡおよびＢ列のくぼみには何の添加物も加えず、抑制剤として役立たせた。これらプレートは37℃で５％のCO2を含む空気によりさらに５日間孵化した。各化合物はそれぞれについて、２回ずつテストされた。
７日目にそのテストは0.002％w/vのよう素プロピジウム（シグマ型）0.3％の書画き用インク（Staedtler社製、商標“Marsmatic745"）および0.5％のトライトンＸ−100を含む含塩下剤100マイクロリットルを添加して終了した。このプレートは自動的に走査するステージを装着した反転式顕微鏡に読み取らせる前に、一晩中４℃を保持した。蛍光強度はホトマルチメーター（光電子倍増管）により任意の単位で測定した。HP−87コンピューターはそのステージからの移動を制御し、同時にその倍率器からのデータを収集し、処理した。
テストした各々の化合物について、投薬−応答曲線が得られ、そのIC50値（細胞の成長の50％抑制点での薬の濃度で示す）を計算した。
薬剤の細胞毒性
これは毒性攻撃によりダメージをうける細胞からの乳酸脱水素酵素（LDH）の漏出量を測定することにより評価した。細胞はウエル当り５×104の密度で１％のFCSで補足された媒体の形で24ウエルのプレートの中に種付けし、付着のために、薬剤が服用される前に４時間を置いた（最終の濃度は１ナノモル〜100マイクロモル、ｎ＝3/コントロールｎ＝６）。次の96時間の暴露のあと、媒体を集め、すべての破片をペレット状にするために遠心分離に掛け、そしてLDH活性の分析に供した。それと同時に、細胞は血球計算器を用いて数えた。LDHによるNADHのNAD+への酸化は、分光光度滴定法で340ナノメーターでの吸収量の減少を追跡することによって測定した。2.4ミリリットルのPBS、pH:7.4、0.1ミリリットルのNADH（3.5マイクロモル）および0.4ミリリットルの媒体サンプルを吸収セルに添加した。この分析混合物に0.1ミリリットルのピルビン酸ナトリウムの溶液（32マイクロモル）を添加し、反応を開始させる前に37℃で平衡状態に保つ。５分以上の吸収速度の変化をPye  Unicam  SP8−400  UV/VIS分光光度滴定計にモニターした。LDHの最大限度の放出、これは細胞が100％死んだことを表わしているが、１％のTriton−X100（商品名と見なす）の中で処理されなかった細胞の消滅を追跡して定量した。LDHの放出は、正常な細胞の死亡を表す値を得るため、処理されなかった細胞についても測定した。薬剤による細胞毒性は、105の細胞の中のTritonによる放出可能なLDHの活性％として表し、そして50％の毒性（LC50値）を引き出した薬剤の濃度を計算した。
インビーボ（生体内）抗腫瘍試験において、本発明の化合物のいくらかは生体内試験に掛けられる。一般に、生体内試験におけるこれらの結果は、インビトロ（生体外）試験に相当する結果を反映しており、この傾向は、ここに開示されたベンゾアゾール化合物が医薬における選択的使用に有効な抗腫瘍剤を提供していることを示すものであることを意味している。
実験の代表的な一つのセットとして、女性Ncr中に外部移植された４人の胸部癌患者;nu/nu（Taconic,Germantown,U.S.A.）または男性Bom:NMRI−nu/nuのはつか鼠（Bomholtgaard,Ry,Denmark）を抗腫瘍活性の評価に用いた。実験のスタート時に20〜25グラムの重さのはつか鼠は子のできない条件で乱れのない流れの棚の中で温度24〜26℃、相対湿度50％、12時間づつ明・暗のリズムで飼った。動物は圧力窯による餌を採り、眠ることを受け入れ、そして飲み水は濾過して酸性化（pH4.0）した。
下記の胸部癌患者の細胞ラインを使用した。すなわちBO;MCF−７（NCI,U.S.A.）;MT−１およびMT−３である。腫瘍BOとMCF−７はER+のモデル；癌患者MT−１およびMT−３はER-のモデルである。腫瘍は、実験のグループで５〜８の毛のないはつか鼠の左のわき腹に２ミリ×２ミリの大きさで皮下の部位に移植された。薬剤による処理は腫瘍が直径４〜５ミリに達した時に開始した。化合物はトゥイーン80を用いて可溶性とし（最終容量の最大10％）、含塩物の中に懸濁させた。懸濁液は各々の薬の配剤のために新たに調合され、体重20グラム当り0.2ミリリットルの量を週に一回のスケジュール（X3）で注射した。腫瘍の大きさはカリパスで週に２回測定される。グループについての腫瘍量の平均値は最初の処置日のものとし、比較腫瘍量（RTV）として表示した。毒性の評価については、体重を週２回測定し、体重変化（BCC）の平均パーセントを計算した。実験の一つは、血液を鼠の眼球孔の網状静脈から採血し、血液の細胞をカルター・カウンター（モデルT41）で測定した。
いくつかの生体内試験の結果を本明細書の末尾にある表５および表６に示した。２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（DF203）の12、19および26日目に裸のはつか鼠に施薬した場合のMCF−７に対する生体内活性の測定についての結果を図解した添付図面の図１において：
曲線Ａは、含塩物による抑制を示す。
曲線Ｂは、服用量6.25ミリグラム／キログラムの注射による施薬を示す。
曲線Ｃは、服用量12.5ミリグラム／キログラムの注射による施薬を示す。
曲線Ｄは、服用量25ミリグラム／キログラムの注射による施薬を示す。
生体内試験に先立って、雌のBDF1のはつか鼠で１回の服用量として施薬された４っのテスト化合物の最大限界服用量（MTDs）を査定した。化合物CJM126および参照試料の目的で含ませた２−（３′−アミノフェニル）異性体の両方とも表５に示したように、胸部癌患者BOに対して抑制効果を導き出した。とはいえ、一方では、前者のケースにおいて、腫瘍の成長と体重の両方に与える影響が服用量には比較的無関係であったことは注目され、興味ある事でもある。
それぞれ４匹または２匹の外部移植された胸部癌患者の応答者について、アミン化合物、DF203およびDF129の生体内活性を表６に記録した。化合物DF129はそのモデルの中の１人について、境界線の活性が現れた程度であったのに反し、化合物DF203では４人の腫瘍保持者すべてに一貫して腫瘍成長の抑制を導き出した。MCF−７の癌患者に対する一つの代表的な試験の結果を図１に示した。化合物DF203は、唯一の生存した鼠で25ミリグラム／キログラムの最高の施薬では毒性が見い出だされたが、その生き残った動物については腫瘍が消滅し、白血球または血小板の数における総量的変化は観察されず、骨髄には服用量の限界は無いことを示す結果を得られた。ER−腫瘍のMT−１およびMT−３に対する化合物DF203の活性も注目すべきである。その理由は、これらの腫瘍にはシクロホスファミド、アドリアマイシンおよびミトキザントロンの臨床活性が作用していると予測され、ヘキサデシルホスフォクロラインとその他のエーテルの脂質に対して絶妙な感度を持っているからであると考えられた。これとは対称的に、これらの腫瘍はメソトレキセートやヴィンクリスチンに対して全く感応せず、シスプランに対してのみ緩やかに感応する。
現在でも、この新しい系の化合物の普通でない活性に対する薬理学上の作用機構の説明はなされていない。
製造的方法
殆どのケースにおいて、本発明による２−アリルベンゾアゾールの化合物は簡単に入手できる出発原料から色々な経路でたやすく合成することが出来る。一般的な合成経路のいくつかの例として、デザインされたルートＡ、ルートＢ、ルートＣおよびルートＤを特に２−アリルベンゾアゾールの化合物に関係した付随の図面である図２に図解した。アリルベンゾアゾールの化合物のニトロ置換をアミノ置換に転換する還元反応のスキームをルートＥとして同時に描いた。その様なニトロ化合物は、相当するアミノ化合物を生成させる中間体として使用するために便利なものとしてしばしば調製される。
ルートＡに関する一般的な方法では、このルートはまた相当するベンゾアゾール化合物の合成に応用可能である。代表的には、ベンゾアゾールのために２−アミノチオフェノール（0.05モル）、または２−アミノフェノールと適当なベンゾイック酸の誘導体（0.05モル）の混合物、これにさらにポリりん酸（85グラム）を共存させた混合物は190〜230℃で４時間加熱され、冷却され、重炭酸ナトリウム（1000ミリリットル）の10％の水溶液と氷の混合物の中に注ぎ込まれる。次いで、固体生成物は集められ、水で洗浄されて再結晶化される。
この方法による場合は、いくらかのケースでこのベンゾイック酸の誘導体は、相当する置換されたベンゾニトリルに置き換えられる事がある。
ルートＢに関する一般的な方法では、代表的には、２−アミノチオフェノール（0.05モル）、適当なベンツアルデヒド（0.05モル）およびジメチルスルホキシド（30ミリリットル）の混合物は15分間180℃に加熱され、冷却され、水（200ミリリットル）で希釈される。次いで沈殿物は集められ、水で洗浄されて再結晶化される。
ルートＣに関する一般的な方法において、この例ではR2はNO2基であると仮定して、２−アミノチオフェノール（0.05モル）のピリジン（50ミリリットル）溶液が同じくピリジン（50ミリリットル）の溶液の中にある適当なニトロベンゾイルクロライド（0.05モル）の混合物に25℃でゆっくり加えられる。この反応は発熱反応であり、氷を入れた容器の中で冷却される。次いで混合物は水（200ミリリットル）で希釈され、生成物は集められ、水で洗浄される。
ルートＤに関する一般的な方法において、代表的な過程では、適当に置換されたチオベンズアニリド（１モル相当）が細かく粉砕され、そして湿状のペーストを型成するために、少量のエタノールが混合される。水酸化ナトリウム（８モル相当）の30％w/v水溶液が加えられ、10％w/v水酸化ナトリウムの水溶液中でチオベンズアニリドの懸濁状の溶液を造るために水でさらに希釈される。この懸濁状溶液の整数分割部は、80〜90℃の水の中で攪拌されているフェリシアン化カリウム（４モル相当）の溶液の中に１分間隔で滴下しながら導入される。反応混合物ははさらに30分間加熱され、そして冷却される。生成物の２−アリルベンゾチアゾールは集められ、水で洗浄されて再結晶化される。
上記の経路のいずれか（またはその他の経路）によって合成された２−アリルベンゾアゾールの化合物のR2がニトロ基NO2である場合は、通常はこれを代表的な手順が下記にあるようなルートＥを用いて還元され、相当するアミン転換されるかもしれない；
脱水エタノール（200ミリリットル）の中に、問題の２−（ニトロフェニル）ベンゾアゾール化合物（0.05モル）と塩化スズ・二水塩（0.25モル）の混合物は１〜４時間窒素気流中で掻き混ぜられ、還流される。エタノールはその後減圧にして取り除かれ、残留物は酢酸エチル（４×100ミリリットル）の中に溶解される。結合した有機の相は次いで結合しなかったアミン塩基を遊離させ残留したスズを溶かすために、過剰の水酸化ナトリウムの水溶液を用いて振動される。分離した有機の相は水で洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、溶媒は蒸発される。最後に、生成物は結晶化される。
実施例
少なくともある癌細胞の増殖を抑制する治療に使う活性な物質として使用するのに特に興味あるものと考えられ、また本発明の好ましい実施態様の幾つかの実施例（または比較の目的で参照される化合物の実施例）を提供する多くの特異な物質の調製が、特異なタイプの反応に関するいくらかの通常の手順を伴なってここに詳細に述べられている。明細書以外の場所で用いられている化合物参照コードはそれが適用可能な場所にもまた引用されている。しかしながら、これらの特定の実施例は、本発明の範囲を限定するものとして、いかなる場合も解釈される意図が全くないことが理解されるべきである。
実施例１
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（化合物CJM126）
２−アミノチオフェノール（9.39グラム、0.075モル）に４−アミノベンゾイック酸（10.29グラム、0.075モル）をPPA（120グラム）と混合して造られた攪拌可能なペーストを、230℃で４時間加熱し、冷却し、そして大量の10％の重炭酸ナトリウムの水溶液（約2000ミリリットル）の中に注いだ。固型分を濾過して集め、水で洗浄して乾燥させた。メタノールからの再結晶によって、m.p.155〜157℃の淡い黄色の針状結晶（9.65グラム、57％）を得た。
実施例２
（よう素化についての一般的手順の例証）
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（化合物DF129）
上記の物質として調製される２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（2.98グラム、0.0132モル）のさく酸（35ミリリットル）の溶液に対し、一塩化よう素（2.78グラム、0.0171モル）の溶液を室温で10分間以上掛けて、そのさく酸（35ミリリットル）の中に滴下させたのち、１時間半ほど攪拌して調製した。溶媒を蒸発させた後、その残渣に60ミリリットルのジクロロメタンを加え、出来た懸濁液を重炭酸ナトリウムで中和した。その後、300ミリリットルの水を加えた。有機質の層は10％の重炭酸ナトリウムの溶液（150ミリリットル）と水（100ミリリットル×２）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下で取り除き、シリカゲルに吸収させ、そしてシリカゲルのカラムの上に置いた。さく酸エチルとヘキサン（2:5）を用いたフラッシュ溶出法によりm.p.143〜144℃の褐色の結晶を得た（3.32グラム、69.6％）。
実施例３
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール（DF219）
２−（４′−アミノフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール（0.6グラム、2.5ミリモル）を上部に記述のよう素化反応に関する通常の手順にしたがって、さく酸の存在下で一塩化よう素（0.5グラム、3.02ミリモル）で処理した。粗生成物は溶離液としてさく酸エチル−ヘキサン（1:3）を用い、シリカゲルの上でフラッシュ・クロマトグラフにより精製され、m.p.176.2〜177.9℃の褐色の小さな結晶（0.61グラム、66.7％）を得た。
実施例４
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）−６−メトオキシベンゾチアゾール（DF210）
２−（４′−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（0.22グラム、0.84ミリモル）を上部に記述のよう素化反応に関する通常の手順にしたがって、さく酸の存在下で一塩化よう素（0.21グラム、1.3ミリモル）で処理した。粗生成物は溶離液としてのさく酸エチル−ヘキサン（1:3）を用い、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフにより精製され、m.p.179.2〜181.1℃の褐色の小さな結晶（0.18グラム、54.9％）を得た。
実施例５
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾキサゾール（DF206）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾキサゾール（0.14グラム、1.9ミリモル）を上部の記述のよう素化反応に関する通常の手順にしたがって、さく酸の存在下で一塩化よう素（0.37グラム、2.23ミリモル）で処理した。粗生成物は溶離液としてのさく酸エチル−ヘキサン（1:2）を用い、シリカゲルの上でフラッシュ・クロマトグラフにより精製され、m.p.188.0〜191.2℃の褐色の粉末（0.42グラム、65.7％）を得た。
実施例６
（臭素化についての一般的手順の例証）
２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）ベンゾチアゾール（DF209）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.45グラム、1.99ミリモル）のジクロロメタン、CH2Cl2（50ミリリットル）の溶液に、臭素（0.32グラム、1.99ミリモル）のCH2Cl2（10ミリリットル）溶液を−５℃で加えた。反応混合物を−５℃でなお２分間攪拌した後、氷水（400ミリリットル）の中に注いだ。得られた混合物は室温で40分間攪拌した。有機質の層を分離し、10％のチオ硫酸ナトリウムの水溶液（50ミリリットル×２）と水（60ミリリットル×２）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥させ、そして濃縮した。残りの層はさく酸エチル−ヘキサン（1:3）で溶離しながら、シリカゲルのカラムの上でクロマトグラフに掛け、m.p.160.0〜161.4℃を持つ淡い黄色の結晶（0.48グラム、79.1％）を得た。
実施例７
２−（４′−アミノ−３′−ブロモフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール（DF220）
２−（４′−アミノフェニル）−６−メチルベンゾチアゾール（0.6グラム、2.5ミリモル）を上記に記述の臭素化反応に関する通常の手順にしたがって、ジクロロメタンの存在下で臭素（0.403グラム、2.5ミリモル）で処理した。粗生成物は溶離液としてのさく酸エチル−ヘキサン（1:2）を用い、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフにより精製し、m.p.187.9〜189.5℃を持つ褐色の小さな結晶（0.68グラム、85.3％）を得た。
実施例８
２−（４′−アミノ−３′,5′ジブロモフェニル）ベンゾチアゾール（126）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.6グラム、2.65ミリモル）の15ミリリットルのさく酸溶液に、臭素（0.98グラム、6.1ミリモル）10ミリリットルのさく酸溶液を室温で滴加した。得られた混合物を80℃で２時間撹拌した。さく酸を蒸発させた後、10％NaHCO3の水溶液を加え、続いて150ミリリットルのジクロロメタンを添加した。有機質の層は10％のチオ硫酸ナトリウムの水溶液（50ミリリットル×２）と水（80ミリリットル×２）で洗浄し、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣はシリカゲルの上に吸着させ、溶離液EtOAc−hexane（1:5.5）を用いたクロマトグラフ分離により、m.p.200.7〜202.6℃を持つ淡い黄色の粉末（0.7グラム、78％）を得た。
赤外線吸収スペクトル:3469,3373,1608,1464,1431,1396,1309,1223,754cm-1
δＨ（CDCl3）8.16（s,2H,2′,6′−Ｈ）,8.04（d,1H,J＝8.0 Hz,4−Ｈ）,7.89（d,1H,J＝7.7 Hz,7−Ｈ）,7.50（dt,1H,J＝1.3,7.7 Hz,5−Ｈ）,7.38（dt,1H）,J＝1.2,7.6 Hz,6−Ｈ）,4.92（br s2H,NH2）；δＣ（CDCl3）165.8（Ｃ）,144.6（Ｃ）,135.1（Ｃ）,131.2（2CH,C−２′,6′）,126.8（CH）,125.6（Ｃ）,125.5（CH）,122.0（CH）,108.9（2C,C−３′,5′）;m/z 384（M+）,305（Ｍ−Br）,224（Ｍ＋2,−Br）,196.
実施例９
２−（４′−アミノ−３′−クロロフェニル）ベンゾチアゾール（DF229）
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（0.3グラム、0.852ミリモル）と塩化第一銅（Ｉ）（0.16グラム、10.62ミリモル）の混合物を無水N,N−ジメルホルムアミド（DMF）（20ミリリットル）の中で、窒素気流のもとに温度155℃で４時間攪拌する。反応を完了した溶液は減圧下で濃縮し、水の中に注いだ。生成物はさく酸エチルで抽出した。結合された抽出物は水（50ミリリットル×２）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥した。溶媒を蒸発した後、シリカゲルの上に吸着させた残渣はクロマトグラフに掛け、さく酸エチル−ヘキサン（2:5）で溶離して、m.p.159.5〜161.6℃を持つ淡い黄色の結晶（0.14グラム、63％）を得た。
実施例10
２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（D203）
２−アミノ−チオフェノール（2.58グラム、0.0204モル）と４′−アミノ−３′−メチルベンゾイック酸（3.0グラム、0.0195モル）の混合物をポリりん酸（PPA）（60グラム）とともに、210℃まで緩やかに加熱し、ついで冷却に供し、そして10％の重炭酸ナトリウム溶液の中に注いだ。析出した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、50℃で減圧にして乾燥した。粗生成物は還流操作でさく酸エチルに溶解し、濃い色を除くために活性炭で処理した。さく酸エチルを蒸発した後、生成物をメタノール／水（10:3）から再結晶し、m.p.193.1〜195.0℃を持つ淡い黄色の結晶（2.71グラム、58％）を得た。
実施例11
２−（４′−アミノ−３′−エチルフェニル）ベンゾチアゾール（DF223）
４′−アミノ−３′−エチルベンゾニトリル（0.9グラム、5.85ミリモル）と２−アミノチオフェノール（0.78グラム、6.17ミリモル）との混合物をPPA（20グラム）の存在下で、220℃まで加熱して４時間攪拌した。出来た応混合物を冷して、500ミリリットルの10％重炭酸ナトリウム溶液の中に注いだ。黒い粘着性のある固型物が出来た。傾写法で水を除去したのち、黒い固型物を５モルの水酸化ナトリウムの水溶液（40ミリリットル）で100℃１時間処理した。混合物はさく酸エチルで数回抽出した。反応を完了した有機質の抽出物は水（100ミリリットル×２）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥し、活性炭で処理した。溶剤を蒸発すると、黄色い固型物が生成した。メタノール／水からの再結晶により、m.p.117.8〜120.2℃を持つ淡い黄色の結晶（0.45グラム、30.3％）を得た。
実施例12
２−（４′−アミノ−３′−シアノフェニル）ベンゾチアゾール（DF230）
２−（４′−アミノ−３′−クロロフェニル）ベンゾチアゾールを調製する手順にしたがって、２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（0.123グラム、0.35ミリモル）をDMFの存在下で、シアン化第一銅（Ｉ）（63ミリグラム、0.7ミリモル）に作用させた。粗生成物はシリカゲル上で、クロマトグラフによって精製し、さく酸エチル−ヘキサン（2:3）で溶離して、m.p.207.3〜211.0℃を持つ淡い黄色の粉末（0.032グラム、36.5％）を得た。
実施例13
（アセチル化についての一般的手順の説明）
２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF128）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.5グラム、2.21ミリモル）を含むベンゼン（30ミリリットル）の溶液と無水さく酸（0.5グラム）を４時間還流操作によって攪拌した後冷却する。白色の沈殿物を濾過し、ベンゼンを用いて洗浄した。さく酸エチルからの再結晶により、m.p.227.2〜229.1℃を持つ白色の粉末（0.52グラム、88％）を得た。
実施例14
２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾキザゾール（DF140A）
上述したアセチル化反応の一般的手順にしたがって、ベンゼンの存在下で２−（４′−アミノフェニル）ベンゾキザゾール（1.0グラム、4.76ミリモル）を無水さく酸（５グラム）で処理した。m.p.213.5〜214.8℃を持つ赤色の粉末（0.9グラム、75％）を得た。
実施例15
２−（４′−N,N−ジアセチルアミノ−３−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（DF212）
２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（0.59グラム、2.46ミリモル）を無水さく酸でベンゼン存在下、還流操作で一晩中処理した。沈殿物を濾過し、ベンゼンとジエチルエーテルで洗浄し、m.p.147.0〜148.8℃を持つ白色の粉末（0.7グラム、87.9％）得た。
実施例16
（チオネーションのための一般的手順の例証）
２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF188）
２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（0.4グラム、1.49ミリモル）とLawesson試薬（0.37グラム、0.9ミリモル）の混合物を、ヘキサメチレン−ホスホロアミド（HMPA）（10ミリリットル）の存在下で100℃で６時間攪拌した。反応生成物は水の中に注いだ。型成された沈殿物は濾過し、水洗したのち乾燥した。粗生成物はシリカゲル上で、クロマトグラフによって精製し、さく酸エチル−ヘキサン（5:6）で溶離して、m.p.221.6〜222.8℃を持つ淡い黄色の粉末（0.26グラム、61％）を得た。
実施例17
２−（４′−チオアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF175）
上述したチオネーションの一般的手順にしたがって、HMPA（10ミリグラム）の存在下で、２−（４′−アセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（0.3グラム、1.19ミリモル）をLawesson試薬（0.3グラム、0.727ミリモル）で処理した。粗生成物はシリカゲル上で、クロマトグラフによって精製し、さく酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶離して、m.p.211.9〜213.8℃を持つ淡いオレンジ色の結晶（0.19グラム、59.5％）を得た。
実施例18
２−（４′−クロロアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF180）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.8グラム、3.54ミリモル）のベンゼン（40ミリリットル）溶液に対し、クロロアセチルクロライド（0.8ミリモル）を80℃で滴加した。黄色い沈殿物が生成し、その混合物は80℃で30分攪拌した。沈殿物は濾過し、ベンゼンとジエチルエーテルで洗浄し、黄色い粉末（1.08グラム、90％）を得た。これは２−（４′−クロロアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾールの塩酸塩であった。
上記塩（0.8グラム）の微細な粉末は50℃にて１時間、10％のNa2CO3（40ミリリットル）の水溶液で処理した。生成物は濾過され、水で洗浄して乾燥し、m.p.214.2〜215.4℃を持つ淡い黄色の粉末（0.63グラム、88）を得た。
実施例19
２−（４′−クロロアセトアミドフェニル）ベンゾキザゾール（DF190）
２−（４′−クロロアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾールの調製のために上述した手順にしたがって２−（４′−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール（0.28グラム、1.33ミリモル）をベンゼン（15ミリリットル）の存在下でクロロアセチル・クロライド（0.5ミリモル）で処理した。２−（４′−クロロアセトアミドフェニル）ベンゾキザゾール塩酸塩（0.31グラム、72％）を得た。
この塩（0.228グラム）をNa2CO3（10ミリリットル）10％の水溶液に懸濁させ、50℃で１時間攪拌した。固形分は濾過し、水で洗浄したのち乾燥した。生成物は溶離液としてさく酸エチル−ヘキサン（1:2）を用いたクロマトグラフにより溶離し、m.p.200.0〜201.8℃を持つ白色の結晶（0.18グラム、89％）を得た。
実施例20
２−（４′−クロロアセトアミド−３−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（DF225）
２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（DF129）（0.15グラム、0.426ミリモル）のベンゼン（15ミリリットル）溶液に対し、クロロアセチルクロライド（0.18グラム）を室温で滴加した。黄色い沈殿物が生成し、その混合物は50℃で30分攪拌し、次いで氷バスの中で冷却した。固型物は濾過し、冷たいベンゼンと石油エーテルで洗浄して乾燥し、m.p.192.1〜193.8℃を持つ黄色い粉末（0.13グラム、71.2％）を得た。
実施例21
２−（４′−アセトアミド−３−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール（DF214）
無水さく酸（25ミリリットル）とベンゼン（15ミリリットル）の中に２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.356グラム、1.57ミリモル）を含む溶液を硝酸第二銅水化物（0.31グラム）で処理し、その混合物は室温で一晩中攪拌した。混合物の連続した減圧蒸留によって、さく酸エチル（150ミリリットル）の中に懸濁し、そして10％の重炭酸ナトリウムの水溶液（50ミリリットル）で中和して残渣を得た。水（100ミリリットル）を加えた後、有機物の層を分離し、水（80ミリリットル×２）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥した。溶媒は溶離液としてさく酸エチル−ヘキサン（1:3,1:1）を用いたクロマトグラフによる分離のシリカゲル上で飛ばされ、m.p.232.4〜234.2℃を持つ褐色の粉末（0.16グラム、32.5％）を得た。
実施例22
２−（４′−ジクロロアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF232）
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.4グラム、1.77ミリモル）のベンゼン（20ミリリットル）溶液に対し、ジクロロアセチル・クロライド（0.34ミリリットル）を80℃で滴加した。黄色い沈殿物が生成し、その混合物は80℃で30分攪拌した。沈殿物は濾過し、ベンゼンとジエチルエーテルで洗浄し、黄色い粉末（0.56グラム、84.8％）の２−（４′−ジクロロアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール塩酸塩を得た。上記塩（0.25グラム）の微細な粉末は50℃にて１時間、10％のNa2CO3の水溶液（15ミリリットル）で処理した。生成物は濾過操作によって集められ、水で洗浄し、乾燥してm.p.223.0〜225.2℃を持つ白色の粉末（0.2グラム、88.6％）を得た。
実施例23
２−（４′−ベンツアミドフェニル）ベンゾチアゾール（DF131）
これはベンゾイル誘導体の実施例である。
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.3グラム、1.32モル）とベンゾイルクロライド（0.3ミリリットル）の混合物をピリジン（８ミリリットル）の存在下で、２時間還流操作により攪拌し、次いで冷却し、水（100ミリリットル）の中に注いだ。得られた沈殿物は濾過し、水で洗浄し、そして熱いジクロロメタン（12ミリリットル）の中に溶解させた。得られた溶液は氷バスの中で冷却し、固型分は濾過して除いた。瀘液は蒸発させ、殘渣はジクルルメタン／メタノールから再結晶させ、m.p.227.1〜228.5℃を持つ白色の粉末（0.36グラム、82.2％）を得た。
実施例24
２−（４′−シクロブトアミドフェニル）ベンゾチアゾール（KF497）
これは環式アミド誘導体の実施例である。
２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（0.8グラム、3.54ミリモル）のベンゼン（40ミリリットル）溶液に対し、シクロブタンカルボニルクロライド（1.1ミリリットル、9.64ミリモル）を80℃で適加した。黄色い沈殿物が生成し、その混合物は80℃で30分攪拌した。固形物は濾過し、ベンゼンとジエチルエーテルで洗浄し、黄色い粉末（1.18グラム、96.9％）を得た。これは２−（４′−シクロブチルアセトアミドフェニル）ベンゾチアゾール塩酸塩であり、m.p.は247〜248℃であった。
上記塩（1.0グラム、2.91ミリモル）の微細な粉末を50℃にて１時間、アンモニウム水（比重＝0.88）で処理した。生成物は濾過し、水で洗浄しそして乾燥し、淡い黄色い粉末（0.81グラム、90.3％）を得た。
これはエタノールにより再結晶され、m.p.248〜249℃の白色の固体（0.61グラム、70％）となった。
1H  NMR（δ,ppm）
10.09（1H,S,−NH）;8.12（1H,d,Ar 4−Ｈ）;8.05（2H,d,Ar 2′,6′−Ｈ）;8.03（1H,d,Ar 7−Ｈ）;7.83（2H,d,Ar 3′,5′−Ｈ）;7.53（1H,t,Ar 5−Ｈ）;7.44（1H,t,Ar 6−Ｈ）;3.29（1H,quint,1″−Ｈ）;2.01−1.80（6H,m,2″,3″,4″−Ｈ）
実施例25
（スルファメイト塩の調製のための一般的手順の例証）
ソジウム  ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート（DF183）
無水の２−ピコリン（1.05グラム、11ミリモル）に対して、10℃以下でクロロ硫酸（0.26グラム、2.21ミリモル）を滴加し、次いで２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾール（0.5グラム、2.21ミリモル）を加えた。その混合物は１時間攪拌しながら50℃まで加熱した。室温で２時間静置させた後、６ミリリットルの炭酸ナトリウムの10％水溶液を加えた。得られた混合物は室温で40分間攪拌し、減圧下で濃縮した。沈殿物は濾過し、冷水で注意深く洗浄したあと、熱いクロロホルムで処理した。m.p.288−290℃を持つ黄金の結晶（0.62グラム、85.5％）を得た。
実施例26
アンモニウム  ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニルスルファメート（DF191）
上述したスルファメイト塩の調製のための一般的手順にしたがって、２−（４′−アミノフェニル）ベンゾチアゾールを２−ピコリンの存在下で、クロロ硫酸で処理した。Na2CO3の10％水溶液の代わりに約35％のアンモニウム水溶液を使用した。m.p.223.1〜226.8℃を持つ黄色の粉末を得た。
実施例27
ソジウム  ４−（ベンゾキザゾール−２−イル）フェニルスルファメート（DF187）
上述したスルファメイト塩の調製のための一般的手順にしたがって、２−（４′−アミノフェニル）ベンゾキザゾールを２−ピコリンと炭酸ナトリウムの存在下で、クロロ硫酸で処理した。m.p.340℃以上を持つグレイの結晶を96％の収率で得た。
実施例28
ソジウム  ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ヨードフェニルスルファメート（DF224）
上述したスルファメイト塩の調製のための一般的手順にしたがって、２−（４′−アミノ−３′−ヨードフェニル）ベンゾチアゾールを２−ピコリンと炭酸ナトリウムの存在下で、クロロ硫酸で処理した。m.p.340℃以上を持つ白色の結晶を79％の収率で得た。
実施例29
ソジウム  ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルフェニルスルファメート（DF228）
上述したスルファメイト塩の調製のための一般的手順にしたがって、２−（４′−アミノ−３′−メチルフェニル）ベンゾチアゾールを２−ピコリンと炭酸ナトリウムの存在下で、クロロ硫酸で処理した。m.p.169.5℃（分解）を持つ黄色の粉末を82％の収率で得た。
治療上の使用
既に指摘されているように、本発明の化合物が腫瘍細胞の増殖を抑制して、有意な選択的な抗腫瘍活性を有していることが見い出された。抗腫瘍活性は、例えば乳房部の癌腫瘍を有する哺乳類動物における腫瘍細胞の数の減少、また処置を施さなかった動物によって与えられる対照と比較して、生存時間が当然増加したことによって証明される。抗腫瘍活性はさらに、未処置の対照動物の腫瘍と比較して、本発明の化合物で処置した後、堅くなった腫瘍の大きさを測定して意味のあるほど減少している事によっても証明される。
したがって、以前に述べたように、本発明の化合物は選ばれた範囲の癌腫瘍の処置にとって特に興味のあるものであり、この発明はある種の癌にかかっている患者に対する処置の方法を提供するものである。この目的のためには、活性のある２−アリルベンゾアゾール化合物、あるいは酸付加塩、スルファミン酸塩、あるいは本明細書に定義されたような、これらに密接に関係する類似物（例としてアシル、ベンゾイルの誘導体）の効果的で無毒な量を、経口的に、非経口的に（皮下に、筋肉内にそして静脈内に）、あるいは皮膚の上から適切に投与することができる。この投薬は一般的には、間隔をおいて繰り返され、例えば１日に１回または数回行われるであろう。
哺乳類動物を処置するための抗腫瘍薬剤として効果的であるために必要とされるベンゾアゾール化合物の量は、もちろん変動しそして究極的には、それぞれ特別なケースで哺乳類動物を処置する医者または獣医者の裁量に委ねられるものである。このような当業者、例えば医者などによって考慮されるべきファクターには、投薬や薬剤調合の方法、すなわち哺乳類動物の体重、その表面積、年齢や一般的状態ならびに投薬されるべき化合物の化学的形態などが含まれる。しかしながら、適切で効果的な抗腫瘍の投薬量は、体重基準１キログラム当り約１から約75ミリグラムの範囲で、好ましくは、例えば最も適切な10から30ミリグラムの範囲を包括した約５から40ミリグラムの範囲であろう。日々の処置において、１日の全投薬量を１回で与えるか、例えば日に２回から６回まで何回にも分けて与えるか、または任意に選ばれた継続した時間に静脈注射で与えることもできる。例えば、75キログラムの哺乳類動物の場合、投薬量の範囲は１日あたり約75から500ミリグラムで良く、典型的な投薬量として通常は１日あたり約100ミリグラムになると期待される。別々に数回の投薬の形で指示されるならば、本明細書に定められたようなアリルベンゾアゾールの50ミリグラムがまさに典型的なものであるに違いなく、その処置は錠剤、カプセル、液状薬（例えばシロップ）または注射の形で１日に４回与えることができる。しかしながら、これらの化合物の幾らについての２相投薬に対する応答特性を考慮すると、投薬量が高すぎないことを確実にするため、とりわけ最初の段階での処置注意を払わなければならない。
本発明のベンゾアゾール化合物は生粋の化学品としてそれだけで投与することも可能であるかも知れないが、それは製薬調合剤としての化合物で存在させることの方が好ましい。医療用としての本発明の組成はこれらの活性化合物、あるいは一つまたはそれ以上の製薬上受け入れることの可能な担持体および必要に応じてその他治療に使う原料と一緒にした専門薬剤の形を構成するであろう。その担持体組成物の他の原料と適合性があり、その上、それを受取る患者に対して害を及ぼさないというセンスで、製薬上受け入れられるべきものでなければならない。
それ故に、本発明はさらに、本明細書中に特定されているようなアリルベンゾアゾール化合物（恐らく、遊離の塩基または製薬上受け入れられ得る酸付加塩の形で）とこれらが製薬上受け入れられる可能性のある担持体から成る製薬上の組成物を提供している。
可能な組成物は、経口、直腸、皮膚および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）による投薬のために適合性のあるものを含んでいる。
これらの組成物については、好都合なことに単位投薬量の形で提供することができることであり、そしてまた薬の技術において良く知られた任意の方法で調製できることである。すべての方法には、活性化合物と一つまたは二つの補助的原料からから成る担持体とを連結させる工程が含まれている。通常では、組成物はその活性化合物を液体の担持体、または細かく分割された固体の担持体、あるいはその両方に均一にそして密接に連結させることによって、そしてまたもし必要ならば、その生成物を望ましい形に成型することによって製造される。
経口投薬に適合性を持つ本発明の組成物は各々が所定の量の活性化合物を含むそれぞれの別個の単位、粉末薬もしくは顆粒薬例えばカプセル、カシェ剤、錠剤もしくは薬用ドロップとして、または懸濁液例えばシロップ、チンキ、乳剤あるいは水薬などのような水性液体や非水性液体として提供することができる。この活性化合物はまた、丸薬、ねり薬もしくはペーストとして提供することができる。
錠剤は、その必要に応じて一つまたはそれ以上の補助成分と共に打錠または鋳造によって造ることができる。打錠による錠剤は粉末や顆粒ような自由流動の形でこの活性化合物を、必要ならばバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤、表面活剤または分散剤と混合して、適切な機械の中でプレスすることによって造ることができる。鋳造による錠剤は、粉末にした活性化合物と適切な担持体との混合物を適当な機械を使って鋳造することによって造ることができる。
シロップは、それに任意の補助原料を添加することの可能な砂糖、例えば蔗糖の濃度の濃い水溶液にこの活性化合物を添加することによって造られる。このような補助原料には、風味剤、砂糖の結晶化を遅らせる薬剤、あるいはその他の原料の溶解度を増加させる薬剤で、例えばグリセロールやソルビトールなどの多価アルコールが含まれる。
直腸に投与するための組成物はココアバターのような良く用いられる担持体を使った座薬として提供することができる。
非経口投薬に適した組成物は便宜的に、好ましくは患者の血液と等張である活性化合物の殺菌水性調製物から成る。
前に述べた原料に加えて、本発明の組成物には、例えば軟膏、クリームおよびその類似物は、希釈剤、緩衝剤、風味剤、バインダー、界面活性剤、粘稠剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）およびその類似物から選ばれる一つまたはそれ以上の補助原料を含めてもよい。
もう一つの観点として、本発明はかくしてまた、癌患者の治療処置のための薬用調製物の製造について本明細書の中に特記されたベンゾアゾール化合物の使用を構成するものである。
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【図１】
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【図２】
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