(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003590586.tif 000073
〔式中、
Ｒ1は、水素、アシル又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル又はアルキルチオであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール又は場合によりフェニル環に縮合しているヘテロシクリル環（ただし、このヘテロシクリル環は、環中の炭素原子を介してカルボニル基に結合している）であり；
Ｂは、アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ3は、ヘテロアルコキシであり；
Ｒ4は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アルコキシ；及び
（ｅ）ヒドロキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ5は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合により置換されている複素環；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）アルキルスルホニル；
（ｏ）アミノスルホニル、モノ−アルキルアミノスルホニル又はジ−アルキルアミノスルホニル；
（ｐ）ヘテロアルコキシ；及び
（ｑ）カルボキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ6は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択される〕により表される化合物群から選択される化合物、その各々の異性体、その異性体の混合物及びその薬学的に許容しうる塩
（但し、
アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の飽和１価炭化水素基を意味し；
アルコキシは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）を意味し；
アシルは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又はハロアルキルである）を意味し；
ハロアルキルは、１個以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味し；
アリールは、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し、このアリール環は、場合により５員、６員又は７員の単環式飽和環〔場合により、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されている）〕に縮合していてもよく；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族基を意味し、本用語ヘテロアリールはまた、環内のヘテロ原子が、酸化又は第４級化したような基を含み；
複素環又はヘテロシクリルは、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されている）、３〜８個の環原子の環状非芳香族基を意味し、両方の用語はまた、環窒素原子が、酸化又は第４級化したような基を含み；
場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルとは、場合により、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、水素、アルキル又はアシルから独立に選択される）、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）nＲ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ′は、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）nＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nＮＲＲ′（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ及びＲ′は、独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）から選択される、１個又は２個の置換基で独立に置換されている、上記と同義のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を意味し；
ヘテロアルキルは、−ＮＲaＲb、−ＯＲc（ここで、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互に独立に、水素、アルキル又はアシルであるか、あるいはＲa及びＲbは、一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）から選択される、１個、２個又は３個の置換基を有する、上記と同義のアルキル基を意味し；
ヘテロアルコキシは、Ｒが、上記と同義のヘテロアルキル基である、基−ＯＲを意味し；
場合により置換されているヘテロシクリルアルキルは、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリル基である）を意味し；
場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリルアルキル基である）を意味する）。
【請求項２】
Ｒ1が、水素又はアシルであり；
Ｒ2が、水素又はアルキルであり；
Ａが、アリール又はヘテロアリール環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、アシル又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であり；
Ｒ2が、水素、ハロ、アルキル又はアルキルチオであり；
Ａが、アリール、ヘテロアリール又は場合によりフェニル環に縮合しているヘテロシクリル環（ただし、このヘテロシクリル環は、環中の炭素原子を介してカルボニル基に結合している）であり；
Ｂが、アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ3が、ヘテロアルコキシであり；
Ｒ4が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ5が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合により置換されている複素環；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；及び
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ6が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、水素であり、そしてＢが、フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素であり、そしてＲ5が、ハロ又はアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、クロロ、フルオロ又はメチルであり、そしてＲ6が、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、３位にあり、かつ３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、及び２，３−ジヒドロキシプロポキシよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ6が、水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
５−アミノ−４−〔３−｛２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
５−アミノ−４−〔３−｛２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（１）：
【化２】
0003590586.tif 000074
で示される２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式（２）：
【化３】
0003590586.tif 000075
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である〕で示されるヒドラジンとを反応させることにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得るか；又は
（ii）式（３）：
【化４】
0003590586.tif 000076
〔式中、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロ又はハロ基のいずれかであり、そしてＲ4は、請求項１と同義である〕で示される２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式（２）のヒドラジンとを反応させることにより、式（４）：
【化５】
0003590586.tif 000077
で示される化合物を得て、次に所望のＲ3基へのＺ基の変換により、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得；
（iii）場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6基のいずれかを修飾し；
（iv）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）において調製された式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により対応する酸付加塩に変換し；
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）において調製された式（Ｉ）の化合物を、塩基での処理により対応する遊離塩基に変換し；そして
（vi）場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）において調製された式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離することにより、単一の立体異性体を得ること
を特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（５）：
【化６】
0003590586.tif 000078
〔式中、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義であり、そしてＬは、有機金属置換反応条件下の脱離基である〕で示される化合物と、下記式：
【化７】
0003590586.tif 000079
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＭは、金属残基である〕で示される有機金属試薬とを反応させることにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得；
（ii）場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6基のいずれかを修飾し；
（iii）場合により、上記工程（ｉ）又は（ii）において調製された式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により対応する酸付加塩に変換し；
（iv）場合により、上記工程（ｉ）又は（ii）において調製された式（Ｉ）の化合物を、塩基での処理により対応する遊離塩基に変換し；そして
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）〜（iv）において調製された式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離することにより、単一の立体異性体を得ること
を特徴とする、方法。
【請求項１４】
式（４）：
【化８】
0003590586.tif 000080
〔式中、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロ又はハロ基のいずれかであり、そしてＡ、Ｂ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である〕で示される化合物
（但し、この式の化合物であって、式中、Ａが、フェニルであり、Ｒ4が、水素であり、Ｚが、ｐ−クロロ、ｏ−クロロ又はｐ−ニトロであり、Ｂが、フェニルであり、Ｒ5及びＲ6が、水素である化合物、又はＲ5が水素でありかつＲ6がメチルであるか、又はＲ5がメチルでありかつＲ6が水素である化合物は除く）。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１７】
炎症性疾患の制御又は予防のための、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤と一緒にし、及びこの混合物をガレヌス製剤の投与剤型にすることを特徴とする、医薬の製造方法。
【請求項１９】
炎症性疾患の処置及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１２又は請求項１３記載の方法により調製される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害するある種のピラゾール誘導体、これらを含む医薬組成物、これらの使用、これらの化合物を製造するための中間体及び方法に関する。
【０００２】
ＴＮＦ及びＩＬ−１は、多くの慢性炎症性疾患及び自己免疫疾患の根底にある病理プロセスにおいて中心的役割を担っていることが証明されてきた。ＩＬ−１は、慢性関節リウマチ（Ａｒｅｎｄ， Ｗ．Ｐ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３８（２）： １５１−１６０， （１９９５）を参照のこと）、変形性関節症、骨吸収、トキシックショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化、糖尿病、ホジキン病（Ｂｅｎｈａｒｒｏｃｈ， Ｄ．ら， Ｅｕｒｏ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ ７（１）： ５１−５７を参照のこと）及びアルツハイマー病のような疾患の媒介又は増悪に関係している。過剰な、又は無秩序なＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ（Ｍａｉｎｉ， Ｒ．Ｎ．ら， ＡＰＭＩＳ． １０５（４）： ２５７−２６３， （１９９７）；Ｆｅｌｄｍａｎｎ， Ｍ．， Ｊ． ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ ３０（６）： ５６０−５７０， （１９９６）；Ｌｏｒｅｎｚ， Ｈ．Ｍ．ら， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５６（４）： １６４６−１６５３， （１９９６）を参照のこと）、変形性関節症、脊椎炎、敗血症、敗血症性ショック（Ａｂｒａｈａｍ， Ｅ．ら， ＪＡＭＡ． ２７７（１９）： １５３１−１５３８， （１９９７）を参照のこと）、成人型呼吸窮迫症候群、喘息（Ｓｈａｈ， Ａ．ら， Ｃｌｉｎ． ＆ Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ １０３８−１０４４， （１９９５）及び Ｌａｓａｌｌｅ， Ｐ．ら， Ｃｌｉｎ． ＆ Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９４（１）： １０５−１１０， （１９９３）を参照のこと）、骨吸収疾患、有熱（Ｃｏｏｐｅｒ， Ａ．Ｌ．ら， Ａｍ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２６７（６ Ｐｔ．２）： １４３１−１４３６を参照のこと）、脳脊髄炎、脱髄（Ｋｌｉｎｄｅｒｔ， Ｗ．Ｅ．ら， Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． ７２（２）： １６３−１６８， （１９９７）を参照のこと）及び歯周疾患のような疾患の媒介又は増悪に関係している。
【０００３】
ＩＬ−１及びＴＮＦ受容体アンタゴニストでの臨床試験によって、その受容体を通じてシグナルを送るこれらサイトカインの能力をブロッキングすると、ヒトでは炎症性疾患の有意な改善が起こることが判った。したがって、これら炎症性サイトカインの調節は、慢性炎症をブロックし、かつ陽性の治療予後を得るための最も有効な戦略の１つと考えられる。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＴＮＦ及びＩＬ−１の翻訳調節において重要な役割を演じること、更にこれらの分子の生化学的シグナル生成に関与していることが証明されている（Ｌｅｅ， Ｊ．Ｃ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ３７２（６５０８）： ７３９−４６，（１９９４）を参照のこと）。ｐ３８ＭＡＰに結合する化合物は、骨吸収、炎症、並びに他の免疫及び炎症に基づく病態を阻害するのに有効である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの性状解析並びにＴＮＦ及びＩＬ−１の生合成におけるその中心的役割によって、このキナーゼは、これらのサイトカインにより媒介される疾患の処置のための魅力ある標的になった。
【０００４】
したがって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターを提供し、これによってＴＮＦやＩＬ−１のような前炎症性サイトカインにより媒介される疾患と戦う手段を提供することが望まれている。本発明は、こういったニーズや関連するニーズを満たすものである。
【０００５】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化９】
0003590586.tif 000002
【０００７】
〔式中、
Ｒ１は、水素、アシル又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル又はアルキルチオであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール又は場合によりフェニル環に縮合しているヘテロシクリル環（ただし、このヘテロシクリル環は、環中の炭素原子を介してカルボニル基に結合している）であり；
Ｂは、アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３は、以下の基：
（ａ）アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合により置換されているヘテロシクリル；
（ｄ）場合により置換されているアリール又はヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ又はヘテロシクリルオキシ；
（ｎ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである）；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９（ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）であり；そしてＲ９は、シアノ、場合により置換されているヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１０は、アルキル又は場合により置換されている複素環であり、Ｒ１１は、アルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである））；
（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）（ここで、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシを表すか、あるいはＲ２０及びＲ２１は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、２又は３である）であり、そしてＲ２２は、水素又はアルキルである）；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ２３及びＲ２４は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルを表すか、あるいはＲ２５及びＲ２６は、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する）；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ２７は、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル又は−ＮＲ２８Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）である）；
（ｘ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル及びシクロアルキルアルキニル（全てが場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はアミノで置換されている）；
（ｙ）アリールアミノアルキレン又はヘテロアリールアミノアルキレン；
（ｚ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１又はＺ−アルキレン−ＯＲ３２（ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−又は−Ｏ−であり、そしてＲ３０、Ｒ３１及びＲ３２は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ａａ）−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ２Ｈ又は−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）；並びに
（ｂｂ）ヘテロアリールアルケニレン又はヘテロアリールアルキニレン
よりなる群から選択され；
Ｒ４は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）アルコキシ；及び
（ｅ）ヒドロキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ５は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合により置換されている複素環；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）アルキルスルホニル；
（ｏ）アミノスルホニル、モノ−アルキルアミノスルホニル又はジ−アルキルアミノスルホニル；
（ｐ）ヘテロアルコキシ；及び
（ｑ）カルボキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ６は、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択される〕により表される化合物群から選択される化合物、そのプロドラッグ、その各々の異性体、その異性体の混合物及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。第２の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。第３の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体を提供する。
【０００８】
第４の側面において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及びその薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬又は薬剤組成物を提供する。
【０００９】
第５の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１０】
他に記載がなければ、本明細書及び請求項に使用される以下の用語は、以下の意味である：
【００１１】
「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和１価（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ）炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和２価（ｄｉｖａｌｅｎｔ）炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の１価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１４】
「アルケニレン」とは、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖の２価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の２価炭化水素基、例えば、エテニレン、プロペニレンなどを意味する。
【００１５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の２価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１６】
「アルキニレン」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖の２価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝の１価炭化水素基、例えば、エチニレン、プロピニレンなどを意味する。
【００１７】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシなどを意味する。
【００１８】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又はハロアルキルである）、例えば、アセチル、トリフルオロアセチルなどを意味する。
【００１９】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ′は、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである）、例えば、アセチルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドなどを意味する。
【００２０】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００２１】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００２２】
「アリール」とは、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味する。アリール環は、場合により５員、６員又は７員の単環式飽和環〔場合により、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されている）〕に縮合していてもよい。縮合環を伴う代表的なアリール基は、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オンなどを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香族基を意味する。本用語はまた、環内のヘテロ原子が、酸化又は第４級化して、例えば、Ｎ−オキシド又は第４級塩を形成しているラジカルも含む。代表例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピリミジノニル、オキサゾロニル、及びこれらの対応するＮ−オキシド、（例えば、ピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド）、これらの第４級塩などを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されている）、３〜８個の環原子の環状非芳香族基を意味する。本用語はまた、環窒素原子が、酸化又は第４級化して、例えば、Ｎ−オキシド又は第４級塩を形成している基も含む。代表例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、オキシラニル、ジオキサン、１，３−ジオキソラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラニル、スルホラニル、２−オキサゾリドニル、２−イミダゾリドニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロシクロアミノ」とは、少なくとも１個の環原子がＮであり、そして場合によりＮ又はＯから選択される１個の追加の環原子を含み、残りの環原子はＣである、４〜８個の環原子の飽和１価環状基を意味する。本用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどのような基を含む。
【００２６】
「場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル」とは、場合により、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、水素、アルキル又はアシルから独立に選択される）、−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ′は、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）ｎＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ′（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ及びＲ′は、独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）から選択される、１個又は２個の置換基で独立に置換されている、上記と同義のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を意味する。
【００２７】
「ヘテロアルキル」とは、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アルキル又はアシルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）から選択される、１個、２個又は３個の置換基を有する、上記と同義のアルキル基を意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−アセチルアミノエチル、３−〔ピロリジン−１−イル〕エチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアルケニル」とは、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ〔ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲｄは、アルキル又は−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はアルキルである）である〕から選択される、１個又は２個の置換基を有する、上記と同義のアルケニル基を意味する。代表例は、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、３−アミノプロパ−１−エニル、２−アミノスルホニルエテニル、２−メチルスルホニルエテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアルキニル」とは、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、水素又はアルキルである）（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲｄは、アルキルあり、そしてｎは、０〜２の整数である）から選択される、１個又は２個の置換基を有する、上記と同義のアルキニル基を意味する。代表例は、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロアルコキシ」とは、Ｒが、上記と同義のヘテロアルキル基である、基−ＯＲ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−アミノエトキシなどを意味する。
【００３１】
「ヘテロアルキルアミノ」とは、Ｒａが、水素又はアルキルであり、そしてＲｂが、上記と同義のヘテロアルキル基である、基−ＮＲａＲｂ、例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノなどを意味する。
【００３２】
「場合により置換されているヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒａが、アルキレン基であり、そしてＲｂが、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリル基である、基−ＲａＲｂ、例えば、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００３３】
「場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル」とは、Ｒａが、アルケニレン基であり、そしてＲｂが、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリル基である、基−ＲａＲｂ、例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−エニルなどを意味する。
【００３４】
「場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル」とは、Ｒａが、アルキニル基であり、そしてＲｂが、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリル基である、基−ＲａＲｂ、例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−イニルなどを意味する。
【００３５】
「場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ」とは、Ｒが、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリルアルキル基である、基−ＯＲ、例えば、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−〔２−オキソピロリジン−１−イル〕エトキシなどを意味する。
【００３６】
「場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、Ｒａが、水素又はアルキルであり、そしてＲｂが、上記と同義の場合により置換されているヘテロシクリルアルキル基である、基−ＮＲａＲｂ、例えば、２−（ピロリジン−２−イル）エチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノなどを意味する。
【００３７】
「場合により置換されているヘテロアラルキルオキシ」とは、Ｒａが、ヘテロアラルキル基である、基−Ｏ−Ｒａ、例えば、２−（ピリジン−３−イル）エトキシ、２−〔３（２Ｈ）−ピリダゾン−１−イル〕エトキシなどを意味する。
【００３８】
「場合による」又は「場合により」とは、これに続けて記載される事象又は情況が、必ずしもではないが存在しうること、そしてこの記載が、この事象又は情況が存在する場合及び存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により、アルキル基でモノ−又はジ−置換されているアリール基」とは、このアルキルが、必ずしもではないが存在しうること、そしてこの記載が、アリール基がアルキル基でモノ−又はジ置換されている状態、及びヘテロアリール基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
【００３９】
「アミノ保護基」とは、合成手順における望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図した有機基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルなどのことをいう。
【００４０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有することがある；このため、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はその混合物として製造することができる。他に記載がなければ、本明細書及び請求項中の特定化合物の記載又は命名は、それらの、個々のエナンチオマー及び混合物、ラセミ体などを含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である（「高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第４版、Ｊ． Ｍａｒｃｈ編， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ニューヨーク， １９９２年の第４章における考察を参照のこと）。
【００４１】
「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の点でも有害でない医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そしてヒトの医薬用途同様に獣医学的用途にも許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求項において使用されるとき、「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、１つ及び２つ以上の、このような賦形剤の両方を含む。
【００４２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下：
（１）酸付加塩：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される酸付加塩；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるとき；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかに形成される塩
を含む。
【００４３】
「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグが哺乳類被験者に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を、修飾部がインビボで開裂して親化合物を放出することができるように修飾することにより調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基の、エステル（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含むがこれらに限定されない。
【００４４】
疾患の「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、以下：
（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝されるか又は罹りやすくなっているが、未だ疾患の症候を経験又は示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症候を進展させないこと、
（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の進展を阻止又は低下させること、あるいは
（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患又はその臨床的症候の退縮を引き起こすこと
を含む。
【００４５】
「治療上有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の処置に十分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００４６】
命名法
本発明の化合物の命名及び番号付けは、以下のとおり図解される：
【００４７】
【化１０】
0003590586.tif 000003
【００４８】
本出願において使用される命名法は、一般にＩＵＰＡＣの推奨に基づいており、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６が、水素であり、下記式：
【００４９】
【化１１】
0003590586.tif 000004
【００５０】
が、４−（３−ヒドロキシルプロピル）フェニルであり、そして下記式：
【００５１】
【化１２】
0003590586.tif 000005
【００５２】
が、４−フルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物は、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ヒドロキシルプロピル）−ベンゾイル〕ピラゾールと命名され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６が、水素であり、下記式：
【００５３】
【化１３】
0003590586.tif 000006
【００５４】
が、３−〔３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル〕−フェニルであり、そして下記式：
【００５５】
【化１４】
0003590586.tif 000007
【００５６】
が、４−フルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物は、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾールと命名される。
【００５７】
本発明の代表的化合物は以下のとおりである：
Ｉ．Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、水素であり、Ｂが、フェニルであり、そして他の基が、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物は、下記式：
【００５８】
【化１５】
0003590586.tif 000008
【００５９】
で表される。
【００６０】
【表１】
0003590586.tif 000009
【００６１】
【表２】
0003590586.tif 000010
【００６２】
【表３】
0003590586.tif 000011
【００６３】
【表４】
0003590586.tif 000012
【００６４】
【表５】
0003590586.tif 000013
【００６５】
【表６】
0003590586.tif 000014
【００６６】
【表７】
0003590586.tif 000015
【００６７】
本発明の最も広い定義は上述のとおりであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６８】
Ｉ．１．好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、水素又はアシルであり；
Ｒ２が、水素又はアルキルであり；
Ａが、アリール又はヘテロアリール環であり；そして
他の残基が、上記と同義であるものである。
【００６９】
Ｉ．２．別の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、水素、アシル又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル又はアルキルチオであり；
Ａが、アリール、ヘテロアリール又は場合によりフェニル環に縮合しているヘテロシクリル環（ただし、このヘテロシクリル環は、環中の炭素原子を介してカルボニル基に結合している）であり；
Ｂが、アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３が、以下の基：
（ａ）アミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合により置換されている複素環；
（ｄ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである）；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）であり；そしてＲ９は、シアノ、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１０は、アルキル又は場合により置換されている複素環であり、Ｒ１１は、アルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；
（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）〔ここで、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシを表すか、あるいはＲ２０及びＲ２１は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、２又は３である）であり、そしてＲ２２は、水素又はアルキルである〕；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ２３及びＲ２４は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルを表すか、あるいはＲ２５及びＲ２６は、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する）；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７〔ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ２７は、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル又は−ＮＲ２８Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）である〕；
よりなる群から選択され；
Ｒ４が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ５が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合により置換されている複素環；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；及び
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ６が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択されるものである。
【００７０】
ＩＩ．１．これらの群及び好ましい群の中で、更に好ましいサブグループは、Ｒ３が、以下の基：
（ａ）場合により置換されているヘテロシクリル；
（ｂ）アリール又はヘテロアリール〔両方とも場合により、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ＳＯ２Ｒ′（ここで、Ｒ′は、アルキルである）又はＳＯ２ＮＨＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）から選択される置換基で置換されている〕；
（ｃ）ヘテロアルキル；
（ｄ）ヘテロアルケニル；
（ｅ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｆ）ヘテロアルコキシ；
（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルオキシ；
（ｈ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｉ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｊ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｋ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、場合により置換されているヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；
（ｘ）シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル及びシクロアルキルアルキニル（全てが場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はアミノで置換されている）；
（ｍ）アリールアミノアルキレン又はヘテロアリールアミノアルキレン；あるいは
（ｎ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１（ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−又は−Ｏ−であり、そしてＲ３０及びＲ３１は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）
から選択されるものである。
【００７１】
上記好ましい群の中で、更に好ましい化合物の群は、Ａ及びＢが、アリール、好ましくはフェニルであるものである。
【００７２】
上記好ましい群及び更に好ましい群の中で、更にいっそう好ましい化合物の群は、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素又はアルキル、好ましくは水素又はメチル、更に好ましくは水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロ又はアルキル、好ましくは水素、クロロ、フルオロ又はメチル、更に好ましくは水素であるものである。
【００７３】
ＩＩ．１．１．上記好ましい群及び更に好ましい群の中で、特に好ましい化合物の群は、Ｒ３が、３位にあり、かつ場合により置換されているヘテロアリール、好ましくはピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル又はピリドニルであるものである。
【００７４】
ＩＩ．１．２．別の特に好ましい化合物の群は、Ｒ３が、３位にあり、かつ場合により置換されているフェニル、好ましくはスルファモイルフェニル、アルキルスルファモイルフェニル、カルボキシフェニル、カルボキサミドフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル又はジアルキルアミノカルボニルフェニルであるものである。
【００７５】
ＩＩ．１．３．第３の特に好ましい化合物の群は、Ｒ３が、３位にあり、かつ以下の基：
（ａ）ヘテロアルキル；
（ｂ）ヘテロアルコキシ；
（ｃ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｇ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、場合により置換されているヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；又は
（ｈ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１（ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−又は−Ｏ−であり、そしてＲ３０及びＲ３１は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）
から選択されるものである。
【００７６】
Ｒ３の好ましい基は、アミノ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル及び２−ジメチルアミノエチルカルボニル、好ましくはアミノを含む。
【００７７】
Ｒ３の好ましい基の別の群は、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）−プロパ−１−エニル、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イルメチルカルボニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル、２−アミノスルホニルエチル、２−アミノスルホニルエテニル、アセチルアミノ及びトリフルオロアセチルアミノ、好ましくは２−（モルホリン−４−イル）エトキシ及び３−（モルホリン−４−イル）−プロピルから選択される。
【００７８】
第４の特に好ましい化合物の群は、Ｒ５が、ハロ又はアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルであるもの、好ましくはＲ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素であるか、あるいはＲ５が、２−Ｆであり、そしてＲ６が、４−Ｆであるものである。
【００７９】
ＩＩＩ．上記の好ましい及び更に好ましいＩ及びＩＩ群の中で、更にいっそう好ましい化合物の群は、Ｒ１及びＲ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、フェニルであるもの；更に特定してＲ４が、水素であり；そしてＲ５が、ハロ又はアルキルであるもの、特にＲ５が、クロロ、フルオロ又はメチルであり、そしてＲ６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシであるものである。
【００８０】
ＩＶ．１．上記Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中の好ましい及び更に好ましいＲ３の群の中で、特に好ましいＲ３の群は、Ｒ３が、場合により置換されているヘテロアリールであるもの、特にＲ３が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、Ｎ−オキシドピリジン−２−イル、Ｎ−オキシドピリジン−３−イル、Ｎ−オキシドピリジン−４−イル又はピリドン−２−イル（全てが場合により置換されている）であるもの、特にＲ３が、３位にあり、特にＲ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である、Ｒ５及びＲ６と一緒になったものである。
【００８１】
ＩＶ．２．上記Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中の好ましい及び更にいっそう好ましいＲ３の群の中で、別の特に好ましいＲ３の群は、Ｒ３が、場合により置換されているフェニルであるもの、特にＲ３が、３−スルファモイルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−カルボキシフェニル又は３−エトキシカルボニルフェニルであるもの、特にＲ３が、３位にあり、特にＲ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である組合せのものである。
【００８２】
ＩＶ．３．上記Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中の好ましい及び更にいっそう好ましいＲ３の群の中で、別の特に好ましいＲ３基の群は、Ｒ３が、以下の基：
（ａ）ヘテロアルキル；
（ｂ）ヘテロアルコキシ；
（ｃ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｇ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、場合により置換されているヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；又は
（ｈ）Ｚ−アルキレン−ＮＲ３０Ｒ３１〔ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−又は−Ｏ−であり、そしてＲ３０及びＲ３１は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである〕
であるものである。
【００８３】
ａ）これら特に好ましいＲ３の群の中の更に好ましいサブグループは、Ｒ３が、ヘテロアルキルであるもの、特にＲ３が、３位にあり、かつ２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル又は３−ヒドロキシブチルよりなる群から選択され、特にＲ５が、２−Ｆであり、そしてＲ６が、４−Ｆであるか、又はＲ５が、４−Ｆであり、そしてＲ６が、水素であるか、又はＲ５が、２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である、Ｒ５及びＲ６と組合せたものである。
【００８４】
ｂ）これら特に好ましいＲ３の群の中の別の更に好ましいサブグループは、Ｒ３が、ヘテロアルコキシ又はヘテロアルキルアミノであるもの、特にＲ３が、３位にあり、かつ３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ジメチルアミノエチルアミノ及び３−ジメチルアミノプロピルアミノよりなる群から選択され、特にＲ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である、Ｒ５及びＲ６と組合せたものである。
【００８５】
ｃ）これら特に好ましい群の中の別の好ましいＲ３のサブグループは、Ｒ３が、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノであるもの、特にＲ３が、３位にあり、かつ３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、４−ヒドロキシピペリジニルメチル、２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チアモルホリン−４−イル）エチル、３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チアモルホリン−４−イル）プロピル及びＮ−メチルピペラジニルメチルよりなる群から選択され、特にＲ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である、Ｒ５及びＲ６と組合せたものである。
【００８６】
ｄ）別の好ましいＲ３のサブグループは、Ｒ３が、−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、場合により置換されているヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕であるもの、特にＹが、単結合であり、そしてＲ９が、−ＳＯ２Ｒ１４又は−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であるものである。好ましくはＲ３は、メチルスルホニルエチル又はスルファモイルエチルであり、そしてＲ３は、好ましくは、Ｒ５が、４−Ｆ又は２−Ｍｅであり、そしてＲ６が、水素である、Ｒ５及びＲ６と組合せられる。
【００８７】
Ｖ．  Ｒ１が、水素、アシル又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル又はアルキルチオであり；
Ａが、アリール、ヘテロアリール又は場合によりフェニル環に縮合している（ただし、ヘテロシクリル環は、炭素の環原子を介してカルボニル基に結合している）ヘテロシクリル環であり；
Ｂが、アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ３が、以下の基：
（ａ）アミノ；
（ｂ）アシルアミノ；
（ｃ）場合により置換されている複素環；
（ｄ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロアルキル；
（ｆ）ヘテロアルケニル；
（ｇ）ヘテロアルキニル；
（ｈ）ヘテロアルコキシ；
（ｉ）ヘテロアルキルアミノ；
（ｊ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｋ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｎ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｏ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｐ）ヘテロアルキルカルボニル；
（ｑ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルである）；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｓ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９（ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）であり；そしてＲ９は、シアノ、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７又は−ＮＨＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９である（ここで、Ｒ１０は、アルキル又は場合により置換されている複素環であり、Ｒ１１は、アルキルであり、そしてＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである））；
（ｔ）−Ｃ（＝ＮＲ２０）（ＮＲ２１Ｒ２２）（ここで、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシを表すか、あるいはＲ２０及びＲ２１は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、２又は３である）であり、そしてＲ２２は、水素又はアルキルである）；
（ｕ）−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ２３及びＲ２４は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）；
（ｖ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルアルキルを表すか、あるいはＲ２５及びＲ２６は、これらが結合している窒素と一緒に、場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する）；
（ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７〔ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲ２７は、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリルアルキル又は−ＮＲ２８Ｒ２９（ここで、Ｒ２８及びＲ２９は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）である〕；
よりなる群から選択され；
Ｒ４が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択され；
Ｒ５が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；
（ｄ）ハロアルキル；
（ｅ）チオアルキル；
（ｆ）ヒドロキシ；
（ｇ）アミノ；
（ｈ）アルキルアミノ；
（ｉ）ジアルキルアミノ；
（ｊ）ヘテロアルキル；
（ｋ）場合により置換されている複素環；
（ｌ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；及び
（ｍ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ
よりなる群から選択され；そして
Ｒ６が、以下の基：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）アルキル；及び
（ｄ）アルコキシ
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の実施態様Ｉ．２．において、更に好ましい実施態様が存在することに注意する必要がある。
【００８８】
Ｖ．１．１つの好ましい実施態様において、好ましいサブグループは、Ｒ３が、
（ａ）場合により置換されている複素環；
（ｂ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｈ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｉ）ヘテロアルケニル；
（ｊ）ヘテロアルキニル；
（ｋ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；及び
（ｌ）アシルアミノ
から選択されるもの；
特にＲ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであるもの；特にＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルであるもの；特にＡが、アリールであり、Ｒ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、フェニルであるもの；特にＲ１が、水素であり、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチル又はアミノメチルであり、そしてＲ６が、水素又はフルオロであるもの；
特にＲ３が、３位にあり、かつ３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エニル、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イルメチル−カルボニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル、２−アミノ−スルホニルエチル、２−アミノスルホニルエテニル、アセチルアミノ及びトリフルオロアセチルアミノから選択されるものである。
【００８９】
Ｖ．２．Ｒ３の別の好ましいサブグループは、Ｒ３が、以下の基：
（ａ）アミノ；
（ｂ）ヘテロアルキル；
（ｃ）ヘテロアルコキシ；
（ｄ）ヘテロアルキルアミノ；及び
（ｅ）ヘテロアルキルカルボニル
から選択されるもの；
特にＲ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであるもの；特にＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルであるもの；特にＡが、アリールであり、Ｒ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、フェニルであるもの；特にＲ１が、水素であり、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチル又はアミノメチルであり、そしてＲ６が、水素又はフルオロであるもの；
特にＲ３が、３位にあり、かつアミノ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ及び２−ジメチルアミノエチルカルボニルから選択されるものである。
【００９０】
Ｖ．３．式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、
Ａが、５員又は６員の単環式飽和環〔場合により、窒素又は酸素から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置換されている）〕に縮合しているフェニル環であるもの；特にＲ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであるもの；特にＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルであるもの；特にＲ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；
特にＲ３が、以下の基：
（ａ）場合により置換されている複素環；
（ｂ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｈ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｉ）ヘテロアルケニル；
（ｊ）ヘテロアルキニル；
（ｋ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；及び
（ｌ）アシルアミノ
から選択されるもの；あるいは
Ｒ３が、以下：
（ａ）アミノ；
（ｂ）ヘテロアルキル；
（ｃ）ヘテロアルコキシ；
（ｄ）ヘテロアルキルアミノ；及び
（ｆ）ヘテロアルキルカルボニル
から選択されるもの；
特にＡが、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン又は３Ｈ−ベンズオキサゾリン−２−オンであるものである。
【００９１】
Ｖ．４．Ｒ３が、以下の基：
（ａ）場合により置換されている複素環；
（ｂ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｈ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｉ）ヘテロアルケニル；
（ｊ）ヘテロアルキニル；
（ｋ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；及び
（ｌ）アシルアミノ
から選択され；そしてＲ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであり；そしてＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物の実施態様の中で、
別の好ましい群は、Ａが、ヘテロアリールであり、Ｒ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、フラニル、チエニル又はピリジルであるもの；特にＲ１が、水素であり、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチル又はアミノメチルであり、そしてＲ６が、水素又はフルオロであるもの；特にＲ３が、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エニル、３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イルメチルカルボニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル、２−アミノスルホニルエチル、２−アミノスルホニルエテニル、アセチルアミノ及びトリフルオロアセチルアミノであるものである。
【００９２】
Ｖ．５．Ｒ３が、以下の基：
（ａ）アミノ；
（ｂ）ヘテロアルキル；
（ｃ）ヘテロアルコキシ；
（ｄ）ヘテロアルキルアミノ；及び
（ｅ）ヘテロアルキルカルボニル
から選択され；そして
Ｒ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであり；そしてＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物の別の群では、Ａが、ヘテロアリールであり、Ｒ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、フラニル、チエニル又はピリジルであるもの；
特にＲ１が、水素であり、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチル又はアミノメチルであり、そしてＲ６が、水素又はフルオロであるもの；特にＲ３が、アミノ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ及び２−ジメチルアミノエチルカルボニルから選択されるものも好ましい。
【００９３】
Ｖ．６．Ｒ３が、以下の基：
（ａ）場合により置換されている複素環；
（ｂ）ハロ、アルキル又はアルコキシから選択される置換基で、場合により置換されているヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロシクリルアルケニル；
（ｅ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキニル；
（ｆ）場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ；
（ｇ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルアミノ；
（ｈ）場合により置換されているヘテロシクリルアルキルカルボニル；
（ｉ）ヘテロアルケニル；
（ｊ）ヘテロアルキニル；
（ｋ）−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ９〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ９は、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である（ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立に、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）〕；及び
（ｌ）アシルアミノ
から選択され；そしてＲ２が、水素又はアルキルであり、そしてＢが、アリールであり、そしてＲ４が、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアルキルであり、そしてＲ６が、水素、ハロ又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物の別の群は、
Ａが、ヘテロシクリル環であり、Ｒ２が、水素であり、そしてＢが、フェニルであるもの；特にＡが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン又はジオキソランであるもの、特にＲ１が、水素であり、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチル又はアミノメチルであり、そしてＲ６が、水素又はフルオロであるもの；特にＲ３が、アミノ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピル−アミノ及び２−ジメチルアミノエチルカルボニルから選択されるものである。
【００９４】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−アセチルアミノベンゾイル）−１−フェニルピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、及び
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピラゾール
よりなる群から選択される。
【００９５】
本発明の他の好ましい化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−スルファモイルベンゾイル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（２−メチルスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、及び
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ベンゾイル〕ピラゾール
よりなる群から選択される。
【００９６】
第２の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（１）：
【００９７】
【化１６】
0003590586.tif 000016
【００９８】
で示される２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式（２）：
【００９９】
【化１７】
0003590586.tif 000017
【０１００】
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である〕で示されるヒドラジンとを反応させることにより、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物を得るか；又は（ｉｉ）式（３）：
【０１０１】
【化１８】
0003590586.tif 000018
【０１０２】
〔式中、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロ又はハロ基のいずれかであり、そしてＲ４は、上記と同義である〕で示される２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式（２）のヒドラジンとを反応させることにより、式（４）：
【０１０３】
【化１９】
0003590586.tif 000019
【０１０４】
で示される化合物を得て、次に所望のＲ３基へのＺ基の変換により、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物を得；
（ｉｉｉ）場合により、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基のいずれかを修飾し；
（ｉｖ）場合により、上記工程（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）において調製された式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により対応する酸付加塩に変換し；
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）において調製された式（Ｉ）の化合物を、塩基での処理により対応する遊離塩基に変換し；そして
（ｖｉ）場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）において調製された式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離することにより、単一の立体異性体を得ること
を特徴とする方法により調製することができる。
【０１０５】
別の実施態様において、本化合物は、
（ｉ）式（５）：
【０１０６】
【化２０】
0003590586.tif 000020
【０１０７】
〔式中、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義であり、そしてＬは、有機金属置換反応条件下の脱離基である〕で示される化合物と、下記式：
【０１０８】
【化２１】
0003590586.tif 000021
【０１０９】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そしてＭは、金属残基である〕で示される有機金属試薬とを反応させることにより、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物を得；
（ｉｉ）場合により、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基のいずれかを修飾し；
（ｉｉｉ）場合により、上記工程（ｉ）又は（ｉｉ）において調製された式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により対応する酸付加塩に変換し；
（ｉｖ）場合により、上記工程（ｉ）又は（ｉｉ）において調製された式（Ｉ）の化合物を、塩基での処理により対応する遊離塩基に変換し；そして
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）〜（ｉｖ）において調製された式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離することにより、単一の立体異性体を得ること
を特徴とする方法により調製することができる。
【０１１０】
更に具体的には、本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図示される方法により製造することができる。
【０１１１】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（トーランス、カリフォルニア州、米国）、エムカ化学（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ）、又はシグマ（Ｓｉｇｍａ）（セントルイス、ミズーリ州、米国）のような供給業者から入手可能であるか、あるいは「Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒの有機合成のための試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」， １〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１年）；「Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」， １〜５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９年）；「有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」， １〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１年）；「Ｍａｒｃｈの高等有機化学（Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４版）；及び「Ｌａｒｏｃｋの包括的有機成分置換（Ｌａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９年）のような、参考文献に記載される手順にしたがい、当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に説明しているものであり、そしてこれらのスキームに対しては種々の修飾を行うことができ、かつ当業者が本開示を参照すれば、それらの修飾を連想するであろう。
【０１１２】
反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来技術を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルのデータを含む従来法を用いて、性状解析することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の調製
スキームＡ、Ｂ及びＣでは、式（Ｉ）の化合物を生成する方法を記載する。
【０１１４】
スキームＡ
Ｒ２が、水素であり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載されるように調製される。
方法（ａ）
【０１１５】
【化２２】
0003590586.tif 000022
【０１１６】
方法（ｂ）
【０１１７】
【化２３】
0003590586.tif 000023
【０１１８】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法（ａ）又は（ｂ）のいずれかにより調製することができる。
【０１１９】
方法（ａ）
式（１）〔ここで、Ｚは、ハロ（例えば、ブロモ又はヨード）、アルコキシ、ニトロ又はアセチルアミノである〕の２−ケトアセトニトリルと、Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジンとの反応により、式（２）の２−ケト−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを得る。本反応は、トルエン、キシレンなどのような、高沸点芳香族炭化水素中で加熱により起こる。
【０１２０】
一般に、式（１）の化合物は、市販されているか、又は当該分野で周知の方法により調製することができる。例えば、４−メトキシベンゾイルアセトニトリル、３−ニトロベンゾイルアセトニトリルのような、式（１）の２−アロイルアセトニトリルは、市販されている。他のものは、Ｓｊｏｇｒｅｎ， Ｅ．Ｂ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４， ３２９５，（１９９１）に記載されるように、アセトニトリルを、ｎ−ブチルリチウムのような塩基で処理し、続いて生成したアセトニトリルアニオンと、アロイル／ヘテロアロイルハロゲン化物又はアリール／ヘテロアリールエステルとを反応させることにより調製することができる。
【０１２１】
式（２）の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式（３）のヒドラジンとの反応により、式（４）の５−アミノ−４−ケトピラゾールを得る。この反応は、一般に、エタノール、イソプロパノールなどのような極性溶媒中で行われる。２−又は３−クロロフェニルヒドラジン、２−、３−、又は４−フルオロフェニルヒドラジン、フェニルヒドラジン、２−ヒドラジノピリジン、２−ヒドラジノベンゾチアゾール、２−ヒドラジノキノリンなどのような、式（２）のアリール／ヘテロアリールヒドラジンは、市販されている。
【０１２２】
次に化合物（４）を、当該分野において周知の方法により、Ｒ１が、水素であり、そしてＲ３が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物に変換する。このような幾つかの方法は、以下に記載される。
【０１２３】
（ｉ）Ｒ３が、ヘテロシクリルアルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるように、Ｚが、アルコキシである、式（４）の化合物から調製することができる：
【０１２４】
【化２４】
0003590586.tif 000024
【０１２５】
Ｒ３が、ヘテロシクリルアルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが、アルコキシである、式（４）の化合物から、最初にアルコキシ基を脱アルキル化して、Ｚが、ヒドロキシである、対応する式（５）の化合物を得て、次いでヘテロシクリルアルキルハロゲン化物〔例えば、４−（２−クロロエチル）モルホリン、１−（２−クロロエチル）ピロリジンなど〕と反応させることによって、調製することができる。脱アルキル化反応は、ジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中三臭化ホウ素で、又はニートな塩酸ピリジニウム中で（４）を加熱することにより行われる。アルキル化は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトンなどのような極性有機溶媒中で行われる。
【０１２６】
あるいは、ヘテロシクリルアルキル基は、（５）とアルキル二ハロゲン化物とを反応させ、次いで生じたハロアルキルオキシ中間体とヘテロシクリル基（例えば、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンなど）とを上述の反応条件下で反応させることにより、結合させることができる。１−ブロモ−２−クロロエタン、１−クロロ−３−ヨードプロパンなどのようなアルキル二ハロゲン化物は、市販されている。
【０１２７】
（ｉｉ）Ｒ３が、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１又は−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である）である、式（Ｉ）の化合物は、式（５）の化合物から、以下に示されるように調製することができる：
【０１２８】
【化２５】
0003590586.tif 000025
【０１２９】
Ｒ３が、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＲ１１である、式（Ｉ）の化合物は、式（５）の化合物と、式：Ｘ−（アルキレン）−ＣＯ２Ｒ１１（ここで、Ｘは、ハロ基である）のアルキル化剤とを反応させることにより調製される。エステル基の加水分解により、遊離酸（Ｒ９は、−ＣＯＯＨである）を得て、所望であれば、この酸を、適切なカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）の存在下で式：ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、発明の要約と同義である）のアミンで処理することにより、Ｒ９＝−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１３０】
Ｒ９が、−ＣＯＲ１０である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が、−ＣＯＯＨである、式（Ｉ）の化合物から、最初にこの酸をワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドに変換し、次いでそれぞれ式：Ｒ１０ＭｇＢｒ又はＲ１０Ｌｉのグリニャール試薬又は有機リチウム試薬のいずれかで処理することにより調製することができる。
【０１３１】
（ｉｉｉ）Ｒ３が、−ＮＨ−（アルキレン）−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又はヘテロシクリルアルキルアミノである）である、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが、ニトロ基である、式（４）の化合物から、ニトロ基をアミノ基に還元し、次に上述の方法によって調製することができる。
【０１３２】
（ｉｖ）Ｒ３が、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるように調製することができる。
【０１３３】
【化２６】
0003590586.tif 000026
【０１３４】
Ｒ３が、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル又はヘテロシクリルアルキニルである、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが、ハロである、式（４）の化合物と、それぞれヘテロアルケン、ヘテロアルキン、ヘテロシクリルアルケン又はヘテロシクリルアルキンとを、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下でジイソプロピルアミンなどのような有機塩基中で反応させることにより、調製することができる。アリルアルコール、プロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、プロパルギルアミンのようなヘテロアルケン、ヘテロアルキンは、市販されている。ヘテロシクリルアルキンは、アルキニルハロゲン化物と複素環とを反応させることにより調製することができる。例えば、２−モルホリン−１−イルプロパ−１−インは、臭化プロパルギルとモルホリンとを反応させることにより調製することができる。接触水素化反応条件下での二重又は三重結合の還元により、Ｒ３が、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキル基である、式（Ｉ）の対応する化合物を得る。
【０１３５】
（ｖ）Ｒ３が、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７Ｒ８又は−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である）である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、アミノである、式（Ｉ）の化合物から、国際公開第９７／４６５２４号パンフレットに記載される合成法により、調製することができる。
【０１３６】
Ｒ１が、アシル基である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、水素である、対応する式（Ｉ）の化合物と、式：Ｒ１ＣＯＬ（ここで、Ｌは、ハロのような、アシル化反応条件下の脱離基である）のアシル化剤とを反応させることにより調製することができる。本反応は、水酸化ナトリウム、炭酸セシウムなどのような塩基の存在下で行われる。
【０１３７】
方法（ｂ）
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが、上記と同義である、式（６）のエステルから、最初に上記方法（ａ）（ｉ）〜（ｖ）に記載される反応条件を利用して、化合物（６）中のＺ基を所望のＲ３基に変換することにより調製することができる。（７）とアセトニトリルアニオンとの縮合により、式（８）の２−ケトアセトニトリルを得て、次に上記方法（ａ）に記載される反応条件を利用して、これを式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１３８】
Ｒ２が、チオアルキル又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５，７１２，３０３号に記載される方法により調製することができる。
【０１３９】
スキームＢ
Ｒ２が、水素であり、そして他の基が、発明の要約と同義である、式（Ｉ）の化合物の代替合成法は、以下に記載される。
【０１４０】
【化２７】
0003590586.tif 000027
【０１４１】
式（９）の２−シアノ−３−エトキシアクリラートと式（３）のヒドラジンとの縮合により、式（１０）の５−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾールを得る。縮合反応は、エタノール、イソプロパノールなどのような適切な極性有機溶媒中で行われる。アルコール性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中の水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）での（１０）の加水分解により、式（１１）の対応する５−アミノ−４−カルボキシピラゾールを得る。ジピリジルジスルフィドでの（１１）の処理、次いで生じたチオピリジルエステル誘導体（１２）と、上述のグリニャール試薬又は有機リチウム試薬のような有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４２】
スキームＣ
Ｒ２が、水素であり、そして他の基が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の別の代替合成法は、以下に記載される。
【０１４３】
【化２８】
0003590586.tif 000028
【０１４４】
式（１１）の５−アミノ−４−カルボキシピラゾールの熱脱カルボキシル化により、対応する式（１３）の５−アミノピラゾールを得る。化合物（１３）を次に、上記方法（ａ）又は（ｂ）に示されるように式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１４５】
方法（ａ）において、式（１３）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するが、最初に化合物（１３）中のアミノ基を適切なアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）で保護することにより、対応する式（１４）のアミノ保護化合物を得る。式：Ｒ３ＣＯＬ（ここで、Ｌは、有機金属置換反応条件下の脱離基〔例えば、アルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、ジアルキルアミノ、又は好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ〕である）の酸誘導体での（１４）の処理、続いてアミノ保護基の脱離によって、式（Ｉ）の化合物を得る。求核置換は、アルキルリチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなど）２当量の存在下で、かつテトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で行われる。アミノ保護基の脱離に使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが保護基であるならば、トリフルオロ酢酸、塩酸などのような酸での処理により脱離する。
【０１４６】
式：Ｒ３ＣＯＬの酸誘導体は、有機化学の分野において周知の方法により調製することができる。例えば、Ｌが、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基である、酸誘導体は、その対応する酸から、最初に塩化オキサリルのような適切な塩素化剤で酸を酸塩化物に変換し、続いてトリエチルアミンのような有機塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、調製することができる。
【０１４７】
方法（ｂ）において、式（１０）の化合物を臭素化することにより、式（１５）の５−アミノ−４−ブロモ−ピラゾールを得る。臭素化反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適切な臭素化剤で、ジメチルホルムアミドのような適切な極性有機溶媒中で行われる。次に、上記スキームＣ、方法（ａ）に記載される反応条件を利用して、化合物（１５）を式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１４８】
第３の側面において、本発明は、式（４）：
【０１４９】
【化２９】
0003590586.tif 000029
【０１５０】
〔式中、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロ又はハロ基のいずれかであり、そしてＡ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である〕で示される中間体を提供する。
【０１５１】
第４の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬又は医薬組成物を提供する。
【０１５２】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターであり、そしてこのため式（Ｉ）の化合物及びこれらを含む組成物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収疾患、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、エンドトキシックショック、結核、アテローム性動脈硬化、糖尿病、成人型呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、有熱、歯周疾患、潰瘍性大腸炎、発熱、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような疾患の処置において有用である。好ましくは、本化合物及び医薬は、炎症性疾患、好ましくは関節炎の処置において使用することができる。
【０１５３】
試験
ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、実施例２７に記載されるインビトロアッセイにより証明された。ＴＮＦ−αの放出を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、詳細にはそれぞれ実施例２８及び２９に記載される、インビトロ及びインビボアッセイにより証明された。本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例３０に記載されるラットのアッセイにおけるアジュバント誘導性関節炎を用いて決定した。
【０１５４】
投与及び医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療上有効量で、同様の有用性をもつ薬剤のための任意の許容しうる投与の様式により投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際量は、治療すべき疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤型、並びに他の因子のような、多くの因子に依存するであろう。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、１日当たりレシピエントのキログラム体重当たり約０．１〜５０ｍｇ；好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。即ち、７０ｋｇのヒトへの投与には、用量範囲は、最も好ましくは１日当たり約７０ｍｇ〜２．１ｇとなる。
【０１５６】
一般に、本発明の化合物は、以下のいずれか１つの経路により医薬組成物として投与される：経口、全身性（例えば、経皮、鼻内又は坐剤による）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。投与の好ましい方法は、病状の程度により調整できる、便利な１日用量処方を用いる、経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、又は任意の他の適切な組成物の剤型をとることができる。
【０１５７】
処方の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤の剤型での処方が好ましい）及び薬物物質の生物学的利用率に依存する。最近では、表面積を増大させる（即ち、粒径を減少させる）ことにより生物学的利用率を増大させることができるという原理に基づき、特に低い生物学的利用率を示す薬物のための薬剤処方が開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が、高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００ｎｍの粒径をもつ粒子を含む薬剤処方を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬物物質を、表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の存在下でナノパーティクル（４００ｎｍの平均粒径）に微粉化し、次に液体媒体に分散させることにより、顕著に高い生物学的利用率を示す薬剤処方を得るという、薬剤処方の製造法を記載している。
【０１５８】
本組成物は、一般に、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せた、式（Ｉ）の化合物からなる。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして式（Ｉ）の化合物の治療的有用性に有害な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、一般に当業者には入手可能な、任意の固体、液体、半固体、又はエーロゾル組成物の場合には気体の賦形剤であってよい。
【０１５９】
固体の薬剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成由来の油を含む種々の油（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油など）から選択することができる。特に注射用液剤のための、好ましい液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。
【０１６０】
本発明の化合物をエーロゾルの剤型に分散させるために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１６１】
他の適切な薬剤賦形剤及びこれらの処方は、「レミントンの製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」， Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ 編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １８版， １９９０年）に記載されている。
【０１６２】
処方中の本化合物の量は、当業者に利用される全範囲内で変化してよい。典型的には、本処方は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、全処方に基づき約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含み、残りは１つ以上の適切な薬剤賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的薬剤処方は、実施例２６に記載される。
【０１６３】
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者がより明白に本発明を理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。カッコ内の数字は、表ＩにおけるＣＰＤ＃に対応する。
【０１６４】
実施例１
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イニル｝ベンゾイル〕ピラゾール（３）
【０１６５】
【化３０】
0003590586.tif 000030
【０１６６】
工程１
ｎ−ブチルリチウム（２１４ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中のアセトニトリル（２３．８ｍｌ、４６０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下により加えた。反応混合物を２０分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゾイルの溶液を２０分間で滴下により加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウムを加え（２００ｍｌ）、反応混合物が室温まで温まるのを待った。生成物をエーテル中に抽出して、１Ｎ塩酸（４００ｍｌ）で洗浄した。有機物を真空で除去して、残渣を酢酸エチルに再溶解した。水酸化アンモニウムを加えると、固体が得られたので、これを濾過し、酢酸エチルに再溶解して、２Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮することにより、２−（３−ブロモベンゾイル）−アセトニトリル（１６．６ｇ）を固体として得た。
【０１６７】
工程２
キシレン（１００ｍｌ）中の２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリル（１６．５ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（１４．５ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却して、エーテルで希釈することにより、２−（３−ブロモベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（１７．９ｇ）を固体として得た。
【０１６８】
工程３
エタノール（１００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（４．２５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却して、ヘキサンで希釈することにより、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（９．７ｇ）を固体として得た。
【０１６９】
上記工程３において、４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンで置換することにより、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールを得た。
【０１７０】
工程４
ジイソプロピルアミン（６０ｍｌ）中の、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、４−（プロパ−２−イニル）モルホリン（２．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）〔以下により調製：エーテル（５０ｍｌ）中のモルホリン（１４．７ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（５０ｍｌ）中の臭化プロパルギル（７．５ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下により加え、反応混合物を還流するまで加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、ブフナーロートにより濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、４−（プロパ−２−イニル）モルホリン（５．０ｇ）を得た〕、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、７０℃で加熱した。１０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を真空で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配、ＥｔＯＡｃ−５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと０．２％  ＮＨ４ＯＨ）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕−ピラゾールを得て、これを塩酸塩に変換し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶することにより、純粋な生成物（１．４ｇ）を得た。
【０１７１】
上記実施例１に記載されたように進行させるが、工程４の４−（プロパ−２−イニル）−モルホリンを、
１−（プロパ−２−イニル）−４−メチルピペラジン、
１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン、
２−プロピン−１−オール、
１−ジメチルアミノ−２−プロピン、及び
２−メチル−３−ブチン−２−オールで置換することにより、それぞれ
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル〕ベンゾイル｝ピラゾール・２ＨＣｌ（８）、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−イニル｝ベンゾイル〕ピラゾール・ＨＣｌ（９）、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール（７）、
５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール・ＨＣｌ（１２）、及び
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール（８７）を得た。
【０１７２】
上記実施例１に記載されたように進行させるが、工程３の４−フルオロフェニルヒドラジンを、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンで置換し、そして工程４の４−（プロパ−２−イニル）モルホリンを、
３−エチニルピリジンで置換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジルエチニル）ベンゾイル〕ピラゾール（８８）を得て、
３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピンで置換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピニル｝ベンゾイル〕ピラゾール（８９）を得て、そして
１−エチニルシクロペンタノールで置換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９４）を得た。
【０１７３】
実施例２
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（６）
【０１７４】
【化３１】
0003590586.tif 000031
【０１７５】
エタノール（２０ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）〔実施例１に記載されたように調製〕及び５％  Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライト（登録商標）により濾過して、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配、ＥｔＯＡｃ−１５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと０．２％  ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を塩酸塩に変換して、メタノール／酢酸エチルの混合物から再結晶することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール・ＨＣｌ（０．３ｇ、融点２１１．９〜２１２．６℃）を固体として得た。
【０１７６】
上記実施例２に記載されたように進行させるが、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾールを、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル〕ベンゾイル｝ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−イニル｝ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジルエチニル）ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピニル｝ベンゾイル〕ピラゾール、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾール、及び
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾールで置換することにより、それぞれ
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕ベンゾイル｝ピラゾール（３０）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール（３２）；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール；
５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール；
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゾイル〕ピラゾール（９０）、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジルエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（９１）、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）プロピル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９２）、
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９３）、及び
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９４）を得た。
【０１７７】
実施例３
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（モルホリン−４−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（１４）
【０１７８】
【化３２】
0003590586.tif 000032
【０１７９】
工程１
トルエン（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（８．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（１５．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。４日後、反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、次に希塩酸で抽出した。酸性層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にして、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機物を真空で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配、３％アセトン／塩化メチレン）により精製することによって、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸メチル（９．０ｇ）を油状物として得た。
【０１８０】
工程２
リチウムジイソプロピルアミド（１８．８ｍｌ、３７ｍｍｏｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアセトニトリル（１．５８ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下により加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸メチルの溶液を１０分間で滴下により加えた。１５分後、水を加え、反応混合物が室温まで温まるのを待った。水層を分離して、希塩酸でｐＨ７まで酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物を真空で除去することにより、２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル〕アセトニトリル（５．０ｇ）を油状物として得たが、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８１】
工程３
キシレン（１５０ｍｌ）中の２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル〕アセトニトリル（５．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却して、ヘキサンで希釈することにより、２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（５．０ｇ）を固体として得た。
【０１８２】
工程４
エタノール（３０ｍｌ）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕−３−フェニルアミノアクリロニトリル（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２−３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾールを得て、これを塩酸塩（０．７ｇ、融点１９１．６〜１９２．５℃）に変換した。
【０１８３】
上記工程４の４−フルオロフェニルヒドラジンを、
２−フルオロフェニルヒドラジン、及び
２，６−ジクロロフェニルヒドラジンで置換することにより、それぞれ
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（９７）、及び
５−アミノ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（９８）を得た。
【０１８４】
実施例４
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（２０）
【０１８５】
【化３３】
0003590586.tif 000033
【０１８６】
工程１
ジオキサン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）〔上記実施例１に記載されたように調製〕、ピリジン−３−ボロン酸、１，３−プロパンジオール環状エステル（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキストリホスフィンパラジウム（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８５℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、食塩水中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空で有機層を除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕−ピラゾール（０．５０ｇ）を得て、これを酢酸エチルから再結晶した（融点２２２．２〜２２３．０℃）。
【０１８７】
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕−ピラゾールを、酢酸エチル中、ヨウ化メチルで処理することにより、ヨウ化５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（Ｎ−メチルピリジニウム−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（５９）を得た。
【０１８８】
上記工程１において５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールを５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールで置換し、続いて塩酸塩に変換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール・ＨＣｌ（９９）を得た。
【０１８９】
実施例５
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（５０）
【０１９０】
【化３４】
0003590586.tif 000034
【０１９１】
工程１
ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）〔上記実施例１に記載されたように調製〕、ビニルスルホンアミド（１．３３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、１Ｎ塩酸中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機層を真空で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールを得て、これをメタノール／酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶することにより、所望の生成物０．７８ｇを得た。
【０１９２】
工程２
メタノール（１５０ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２．１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（０．６ｇ）の混合物を、パー装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で５０ｐｓｉの水素雰囲気下、振盪した。４日後、反応混合物をセライト（登録商標）により濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、粗生成物を得て、これをメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．９５ｇ、融点１７０〜１７０．４℃）を固体として得た。
【０１９３】
上記工程１のビニルスルホンアミドをビニルメチルスルホンで置換することにより、５−アミノ−４−〔３−（２−メチルスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１００）を得た。
【０１９４】
実施例６
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン−４−イルメチルカルボニル）ベンゾイル〕ピラゾール（１８）
【０１９５】
【化３５】
0003590586.tif 000035
【０１９６】
工程１
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）〔上記実施例１に記載されたように調製〕、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（４．３ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、９５℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、１０％塩酸水溶液（２５ｍｌ）をゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）により濾過した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−４−〔３−（１−エトキシビニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾールを得て、これをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次に酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶することにより、５−アミノ−４−〔３−アセチルベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２．０ｇ）を得た。
【０１９７】
工程２
酢酸エチル／塩化メチレンの（１：１）混合物（１００ｍｌ）中の臭化銅（２．２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に、塩化メチレン（２５ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−アセチルベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮して、残渣を重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−４−〔３−（２−ブロモアセチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．４７ｇ）を固体として得た。
【０１９８】
工程３
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のモルホリン（０．２５ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−（２−ブロモアセチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１６時間後、反応混合物を食塩水に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸エチル）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン−４−イルメチルカルボニル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．０５ｇ）を固体として得た。
【０１９９】
実施例７
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１１８）
【０２００】
【化３６】
0003590586.tif 000036
【０２０１】
工程１
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ブロモフェニル酢酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジボラン（７０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を加えた。反応混合物が室温まで温まるのを待った。１６時間後、反応混合物を０℃まで冷却して、水を滴下により加えた（５０ｍｌ）。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、３−（２−ヒドロキシエチル）ブロモベンゼン（９．０ｇ）を得た。
【０２０２】
工程２
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）ブロモベンゼン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を食塩水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：０〜１０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製することによって、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシエチル）ブロモベンゼン（６．０ｇ）を得た。
【０２０３】
工程３
エタノール（１２５ｍｌ）中の（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（２６ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルヒドラジン（１９．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過して乾燥することにより、５−アミノ−４−エチルカルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２８ｇ）を得て、これを１Ｎ水酸化リチウム（１００ｍｌ）とメタノール（２５０ｍｌ）の混合物に懸濁した。反応混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物をシンターロート（ｓｉｎｔｅｒｆｕｎｎｅｌ）により濾過して、濾液を２Ｎ塩酸（６５ｍｌ）で酸性にした。固体を濾過して、乾燥することにより、５−アミノ−４−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２１ｇ）を得た。
【０２０４】
工程４
アセトニトリル（２ｌ）中の５−アミノ−４−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、アルドリチオール−２（１４．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１６時間後、生成物を濾過して、乾燥することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジルチオカルボキシ）ピラゾール（１４ｇ）を得た。
【０２０５】
工程５
マグネシウム削片（０．３８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を含むオーブン乾燥フラスコ中に、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）ブロモベンゼン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジルチオカルボキシ）ピラゾール（２．３７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１．２０ｇ）を得た。
【０２０６】
工程６
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化ｔｅｒｔ−ブチル−アンモニウム（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を加えた。１時間後、反応混合物を食塩水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．８ｇ）を得た。
【０２０７】
実施例８
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル〕ベンゾイル｝ピラゾール二塩酸塩（３１）の合成
【０２０８】
【化３７】
0003590586.tif 000037
【０２０９】
工程１
ピリジン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２９ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．８７ｇ）を得た。
【０２１０】
工程２
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル〕ベンゾイル｝ピラゾールを得て、これを塩酸塩（融点２７２．９〜２７３．９℃）に変換した。
【０２１１】
実施例９
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール塩酸塩（４７）
【０２１２】
【化３８】
0003590586.tif 000038
【０２１３】
工程１
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１９ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を食塩水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−アジドエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．３２ｇ）を得た。
【０２１４】
工程２
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−アジドエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．３１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をその塩酸塩に変換して、メタノール−酢酸エチルの混合物から再結晶することにより、５−アミノ−４−〔３−（２−アミノエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール塩酸塩（０．２２ｇ）を得た。
【０２１５】
実施例１０
５−アミノ−４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
【０２１６】
【化３９】
0003590586.tif 000039
【０２１７】
工程１
マグネシウム削片（０．４０８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を含むオーブン乾燥フラスコ中に、３−ブロモアニソール（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジルチオカルボキシ）ピラゾール（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水でクエンチして、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空で除去して、残渣を濾過して、ヘキサンで洗浄することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシベンゾイル）ピラゾール（１．２０ｇ）を得た。
【０２１８】
工程２
塩化メチレン（２５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシベンゾイル）ピラゾール（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、三臭化ホウ素（５１ｍｌ、５１ｍｍｏｌ、塩化メチレン中１Ｍ溶液）を加えた。１時間後、反応混合物を食塩水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（２．４ｇ）を得た。
【０２１９】
工程３
アセトニトリル中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．２ｇ）を固体として得た。
【０２２０】
実施例１１
５−アミノ−４−〔３−（カルボキシメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１１９）
【０２２１】
【化４０】
0003590586.tif 000040
【０２２２】
工程１
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を真空で除去して、残渣をトルエンに溶解した。溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチルとヘキサンの間で粉砕することにより、５−アミノ−４−〔３−（カルボキシメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．８ｇ）を固体として得た。
【０２２３】
実施例１２
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（メチルアミノカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（３４）
【０２２４】
【化４１】
0003590586.tif 000041
【０２２５】
工程１
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−（カルボキシメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６０℃で加熱した。１時間後、メチルアミン（１０ｍｌ、５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を加えて、反応を６０℃で一晩続けた。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜３０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（メチルアミノカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（０．２５ｇ、融点１９５．６〜１９６．３℃）を固体として得た。
【０２２６】
上記実施例１２に記載されたように進行させるが、メチルアミンをモルホリンで置換することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン−４−イルカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（３５）を得た。
【０２２７】
実施例１３
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ｝ベンゾイル〕ピラゾール（４８）
【０２２８】
【化４２】
0003590586.tif 000042
【０２２９】
工程１
ベンゾイルアセトニトリル（１４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、冷発煙硝酸（５０ｍｌ）に１０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に氷中に注ぎ入れた。固体を濾過して、エタノールから再結晶することにより、２−（３−ニトロベンゾイル）−アセトニトリル（５．４ｇ）を褐色の固体として得た。
【０２３０】
工程２
キシレン（２００ｍｌ）中の２−（３−ニトロベンゾイル）アセトニトリル（１３．７５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（１４．２ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却して、キシレンで希釈することにより、２−（３−ニトロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（１５．７ｇ）を黄色の固体として得た。
【０２３１】
工程３
エタノール（５０ｍｌ）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（２．２４ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）及び２−（３−ニトロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（４．１５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却して、更に３時間撹拌した。固体を濾過して、乾燥することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイル）ピラゾール（４．５ｇ）を固体として得た。
【０２３２】
工程４
エタノール（１３５ｍｌ）及び水（６４ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロベンゾイル）ピラゾール（４．０ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（３．８４ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．８４ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却して、一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮することにより、５−アミノ−４−（３−アミノ−ベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（３．５ｇ）を固体として得た。
【０２３３】
工程５
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の５−アミノ−４−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。２日後、反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、５−アミノ−４−〔３−（３−クロロプロピルアミノ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．２ｇ）を固体として得た。
【０２３４】
工程６
アセトニトリル（３ｍｌ）中の５−アミノ−４−〔３−（３−クロロプロピルアミノ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を加熱還流した。２日後、反応混合物を食塩水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ｝ベンゾイル〕ピラゾールを固体として得た。
【０２３５】
実施例１４
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾールＨＣｌ塩（８１）
【０２３６】
【化４３】
0003590586.tif 000043
【０２３７】
工程１
実施例１０、工程２からの５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（１．５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）と合わせた。２−ブロモエタノール（１．７９ｍＬ、２５．２３ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を０℃に冷却した。次いでトリフェニルホスフィン（５．４２５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．２６ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が、室温まで温まるのを待った。１６時間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、真空下濃縮した。生成物（５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール）を、４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテルと共に２０分間撹拌し、濾過して乾燥することにより、生成物０．７８５ｇを得た。
【０２３８】
工程２
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をピペリジン（１．４７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）と合わせて、１６時間加熱還流した。反応混合物を真空下濃縮した。生じた残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と酢酸エチルとに分配して、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下濃縮して、１６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、次に塩酸（１．０Ｍ、１．０当量）を加えることにより、塩酸塩が生成し、これを濾過して乾燥することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール・ＨＣｌ（融点２１０．２〜２１１．２℃）０．４１３ｇを得た。
【０２３９】
工程２と同様に進行させるが、ピペリジンを、ジエタノールアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、２−アミノエタノール、ビス（２−メトキシエチル）アミン、ジエチルアミン、メチルアミン、アンモニア、及び３−オキソピリダジンで置換することにより、以下の化合物を得た。
【０２４０】
【表８】
0003590586.tif 000044
【０２４１】
【表９】
0003590586.tif 000045
【０２４２】
【表１０】
0003590586.tif 000046
【０２４３】
実施例１５
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（８２）
【０２４４】
【化４４】
0003590586.tif 000047
【０２４５】
実施例１０、工程２からの５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−ピリジルカルビノール（０．８１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（１．０９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１６時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。次に生成物を酢酸エチルからＨＣｌの１０％水溶液中に抽出した。次いで水層をＮａＯＨで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、真空下濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（融点１７６．１〜１７７．３℃）０．１６５ｇを得た。
【０２４６】
２−ピリジルカルビノールを、グリコール酸、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン及び４−ヒドロキシピペリジンで置換することにより、以下の化合物を得た。
【０２４７】
【表１１】
0003590586.tif 000048
【０２４８】
実施例１６
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−イソプロピルアミノカルボニルオキシベンゾイル〕ピラゾール（８３）
【０２４９】
【化４５】
0003590586.tif 000049
【０２５０】
実施例１０、工程２からの５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（０．４１８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）と合わせた。混合物を氷浴中で冷却し、次にイソシアン酸イソプロピル（０．１２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が、室温まで温まるのを待って１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール及びジクロロメタン中で１時間撹拌し、次に濾過することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−イソプロピルアミノカルボニルオキシベンゾイル〕ピラゾール（融点２２５．２〜２３０．１℃）０．１１８ｇを得た。
【０２５１】
イソシアン酸イソプロピルをイソシアン酸エチルで置換することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−エチルアミノカルボニルオキシベンゾイル〕ピラゾール（８４）を調製した。融点２０１．２〜２０２．８℃。
【０２５２】
実施例１７
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾール
【０２５３】
【化４６】
0003590586.tif 000050
【０２５４】
工程１
ｎ−ブチルリチウム（３０．５ｍｌ、７６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のジイソプロピルアミン（１０．６ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下により加えた。いったん添加が終了したら、溶液を０℃で１０分間維持し、次に−５０℃に冷却した。この冷ＬＤＡ溶液を次に、無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中のアセトニトリル（２．３７ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）及び４−ヨード安息香酸エチル（１０．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に加えた。いったん添加が終了したら、反応物を−５０℃で３時間撹拌し、続いて０℃まで加温した。飽和塩化アンモニウムを加えて（２０ｍｌ）、反応混合物が室温まで温まるのを待った。生成物をエーテル中に抽出して、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮して赤色の油状物にした。油状物を、３：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルの小プラグにより精製した。カラム画分を真空で濃縮することにより、２−（３−ヨードベンゾイル）−アセトニトリル（８．３ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２５５】
工程２
トルエン（２００ｍｌ）中の２−（３−ヨードベンゾイル）アセトニトリル（３６．２ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（２６．２ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。８時間後、反応混合物を室温まで冷却して、エーテル（２００ｍｌ）で希釈することにより、２−（３−ヨードベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（３１．２ｇ）を固体として得た。
【０２５６】
工程３
エタノール（４００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（２６．６ｇ、２１１ｍｍｏｌ）及び２−（３−ヨードベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（７９ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈することにより、５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（７５．１ｇ）を固体として得た。
【０２５７】
上記工程３において、４−フルオロフェニルヒドラジンを、４−メチルフェニルヒドラジン、３−メトキシフェニルヒドラジン、４−スルファモイルフェニルヒドラジン、２，４−ジメチルフェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒドラジン、４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジン、４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン、２−エチルフェニルヒドラジン、及び２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンで置換することにより、それぞれ
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（３−メトキシフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール、及び
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールを得た。
【０２５８】
実施例１８
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（８５）
【０２５９】
【化４７】
0003590586.tif 000051
【０２６０】
工程１
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾール（１０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルトリブチルスズ（８．５７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をアルゴンで脱気して、続いて１００℃まで１２時間加温した。
【０２６１】
反応物を室温まで冷却して、蒸留水５００ｍｌ中に注ぎ入れて、１：１のエーテル／酢酸エチル３×１００ｍｌで抽出した。有機物を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮して褐色の油状物にした。この油状物は、不純物を除去するために５：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチルを、そして所望の生成物を溶出するために３：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム画分を真空で濃縮することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ビニルベンゾイル〕ピラゾール（４．４８ｇ）を白色の固体として得た。
【０２６２】
工程２
ｔ−ブタノール５０ｍｌ中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ビニルベンゾイル〕ピラゾール（４．４８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、蒸留水５０ｍｌ中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７９ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に室温で、ｔ−ブタノール中の四酸化オスミウム２．５％溶液（５．２５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、均質な反応物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈して、有機物を分離して、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮して褐色の油状物にした。この油状物は、不純物を除去するために１：１のヘキサン／酢酸エチルを、そして所望の生成物を溶出するために酢酸エチルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム画分を真空で濃縮することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（４．４８ｇ）を白色の泡状物として得た。泡状物をヘキサンから粉砕して固体にした（２．３６ｇ）。
【０２６３】
上記工程１の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾールを、
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾール、及び
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾールで置換することにより、それぞれ
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１０３）及び
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１０９）を得た。
【０２６４】
実施例１９
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）ベンゾイル〕ピラゾール（８６）
【０２６５】
【化４８】
0003590586.tif 000052
【０２６６】
工程１：
ｔ−ブタノール１００ｍｌ中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエタン）ベンゾイル〕ピラゾール（１０．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、蒸留水１００ｍｌ及び過ヨウ素酸ナトリウム（１８．０６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、固体沈殿物を真空濾過により回収して、蒸留水３００ｍｌで洗浄し、真空で乾燥することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−ホルミルベンゾイル〕ピラゾール８．２８ｇを白色の固体として得た。
【０２６７】
工程２：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−ホルミルベンゾイル〕ピラゾール（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応物を１０％塩酸及び酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。水層を分離して、水酸化ナトリウムでｐＨ９まで中和し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を分離して、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、次に真空で濃縮して褐色の油状物にした。油状物は、不純物を除去するために１：１のヘキサン／酢酸エチルを、そして所望の生成物を溶出するために酢酸エチルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム画分を真空で濃縮することにより、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）ベンゾイル〕ピラゾールを油状物として得た（０．２１１ｇ）。この化合物を、ヘキサン／酢酸エチルから粉砕して固体にした。
【０２６８】
上記工程１のピペリジンを、
モルホリン、
Ｎ−メチルピペラジン、
４−ヒドロキシピペリジン、
２−アミノピリジン、
３−アミノピリジン、
４−メチルイミダゾール、
３−アミノピラゾール、及び
２−メチルイミダゾール
で置換することにより、以下の化合物を得た。
【０２６９】
【表１２】
0003590586.tif 000053
【０２７０】
【表１３】
0003590586.tif 000054
【０２７１】
実施例２０
５−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７０）
【０２７２】
【化４９】
0003590586.tif 000055
【０２７３】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例１７からの５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ピナコール二ホウ素（０．６８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（０．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０度で加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却して、３−ブロモピリジンＮ−オキシド（．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（０．２ｇ、．２４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（６．１ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えて、８０度まで加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、食塩水中に注ぎ入れて、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に溶液を蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：酢酸エチルから２０％メタノール／酢酸エチル）により精製することによって、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後、５−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．５７ｇ、融点１９０．５〜１９１．２℃）を得た。
【０２７４】
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジンＮ−オキシドを、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（３−メトキシフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−エチルフェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、及び
５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール／２−ブロモイミダゾールで置換することにより、それぞれ以下の化合物を得た（適宜これらの塩酸塩として）：
５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６５）、
５−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６６）、
５−アミノ−１−（４−スルファモイルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６８）、
５−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６９）、
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７０）、
５−アミノ−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７３）、
５−アミノ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７５）、
５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７６）、及び
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（イミダゾール−２−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７７）。
【０２７５】
実施例２１
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６０）
【０２７６】
【化５０】
0003590586.tif 000056
【０２７７】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（４．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で撹拌した。４時間後、亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍｌ）を加えた。０．５時間後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：酢酸エチルから３０％メタノール／酢酸エチル）により精製することによって、メタノールからの再結晶後、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（１．３ｇ、融点２５１．１〜２５１．７℃）を得た。
【０２７８】
実施例２２
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６１）
【０２７９】
【化５１】
0003590586.tif 000057
【０２８０】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール（．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−トリブチルスタンニルピリジン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下１００度で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して、フッ化カリウムの１０％水溶液（３０ｍｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を食塩水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンから５％メタノール／酢酸エチル）により精製することによって、メタノール／酢酸エチルから再結晶後、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．４２ｇ、融点２１８〜２２６℃）を得た。
【０２８１】
実施例２３
５−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾールＨＣｌ塩（６９）
【０２８２】
【化５２】
0003590586.tif 000058
【０２８３】
工程１
ブチルエーテル（２５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（１６５ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）の溶液中に、−７８度で窒素下、３−ブロモピリジン（２５．４ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ジエチルメトキシボラン（５２ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が室温まで温まるのを待った。１６時間後、水及び食塩水を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。生じたスラリーをイソプロパノール（５００ｍｌ）に溶解し、冷却して、生成物を濾過により単離することによって、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（２９．８ｇ）を得た。
【０２８４】
工程２
ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中のジエチル（３−ピリジル）ボラン（１７６．４ｇ、１．２ｍｏｌ）、３−ヨード安息香酸メチル（２６２ｇ、１ｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８．４ｇ、１．５ｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５７．８ｇ、．０５ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０度で加熱した。１０時間後、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過して、水で洗浄した。有機画分に、濃ＨＣｌ（６５ｍｌ）を加えた。有機層を分離して、ＨＣｌ水溶液で抽出した。合わせた酸性抽出物を酢酸エチルで処理し、続いて５０％水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過して濃縮することにより、３−（ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（１４５．３ｇ）を得た。
【０２８５】
工程３
ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の３−（ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（１２６．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（３７ｍｌ、０．７１ｍｏｌ）を加えて、反応物を−４０度まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（５９０ｍｌ、１．１８ｍｏｌ）を滴下により加えた。３０分後、メタノール（２５ｍｌ）を加え、更に３０分後、水（１１０ｍｌ）を加えた。反応混合物が１０度まで温まるのを待って、酢酸エチルを加えた。層を分離して、水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、ヘキサンで希釈して、食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、次に酢酸エチル８００ｍｌ中でＮ，Ｎ′−ジフェニルホルムアミジン（１２０ｇ、０．６１ｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で撹拌した。３日後、生成物を濾過により回収して、イソプロパノール、ヘキサンから再結晶することにより、２−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３−フェニルアクリロニトリル（１００ｇ）を得た。
【０２８６】
工程４
エタノール（３０ｍｌ）中の２−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３−フェニルアクリロニトリル（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメチルフェニルヒドラジン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、加熱還流した。６時間後、反応物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／酢酸エチル）により精製した。精製残渣を酢酸エチルにとり、塩を調製するためにＨＣｌ／エーテルを加えた。メタノール／酢酸エチルから再結晶後、５−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（０．７４ｇ、融点２５０．７〜２５１．８℃）を得た。
【０２８７】
実施例２３における上記のように進行させるが、工程４の２，４−ジメチルフェニルヒドラジンを、それぞれ
フェニルヒドラジン、
２−メチル−４−クロロフェニルヒドラジン、
４−メトキシフェニルヒドラジン、
４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン、
２−エチルフェニルヒドラジン、
４−イソプロピルフェニルヒドラジン、
２−メトキシフェニルヒドラジン、
３−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジン、
３−フルオロフェニルヒドラジン、及び
３−フルオロ−６−メチルフェニルヒドラジンで置換することにより、以下の化合物を得た。
【０２８８】
【表１４】
0003590586.tif 000059
【０２８９】
【表１５】
0003590586.tif 000060
【０２９０】
【表１６】
0003590586.tif 000061
【０２９１】
【表１７】
0003590586.tif 000062
【０２９２】
実施例２４
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１０６）
【０２９３】
【化５３】
0003590586.tif 000063
【０２９４】
工程１
無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の５−アミノ−４−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラート（０．７２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、次に無水炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン下、８０℃まで加温した。２４時間後、反応物を室温まで冷却して、Ｄ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラート更に５００ｍｇを加えて、反応物を、アルゴン下、再度８０℃に加温した。更に８時間後、反応物を室温まで冷却して、蒸留水（５０ｍｌ）で希釈して、生成物をエーテル中に抽出した。合わせた有機物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮して黄色の油状物にした。油状物を、２：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム画分を真空で濃縮することにより、所望のアセタール５５６ｍｇを得た。
【０２９５】
工程２
メタノール（１０ｍｌ）中の上で生成したアセタール（０．５５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、蒸留水（２ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却して、真空で濃縮して黄色の油状物にし、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に再溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮して白色の固体にした。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、所望のジオール（融点１５０．２〜１５３．０℃）１９６ｍｇを得た。
【０２９６】
実施例２５
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−テノイル−ピラゾール（１１４）
【０２９７】
【化５４】
0003590586.tif 000064
【０２９８】
実施例１、工程２に記載されたように進行させるが、２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリルを２−（２−テノイル）アセトニトリルで置換して行い、そして次に工程３により、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−テノイル）ピラゾールを得た。
【０２９９】
実施例１、工程２に記載されたように進行させるが、２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリルを２−（２−フラノイル）アセトニトリルで置換して行い、そして次に工程３により、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フラノイル）ピラゾール（１１５）を得た。
【０３００】
実施例１、工程２に記載されたように進行させるが、２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリルを２−（２−メチル−３−フラノイル）アセトニトリルで置換し、そして工程３の４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンで置換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフラン−３−オイル）ピラゾール（１１６）を得た。
【０３０１】
実施例１、工程２に記載されたように進行させるが、２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリルを２−（６−キノリノイル）アセトニトリルで置換し、そして工程３の４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンで置換することにより、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（６−キノリノイル）ピラゾール・ＨＣｌ（１１７）（融点２２０〜２５９．２℃）を得た。
【０３０２】
実施例２６
以下は式（Ｉ）の化合物を含む代表的な薬剤処方である。
【０３０３】
錠剤処方
以下の成分を充分に混合して、シングルスコア（ｓｉｎｇｌｅ ｓｃｏｒｅｄ）の錠剤に打錠した。
【０３０４】
【表１８】
0003590586.tif 000065
【０３０５】
カプセル剤処方
以下の成分を充分に混合して、硬シェルゼラチンカプセルに充填した。
【０３０６】
【表１９】
0003590586.tif 000066
【０３０７】
懸濁剤処方
以下の成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【０３０８】
【表２０】
0003590586.tif 000067
【０３０９】
注射剤処方
以下の成分を混合することにより、注射剤処方を生成した。
【０３１０】
【表２１】
0003590586.tif 000068
【０３１１】
水を除く上記全成分を合わせて、撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次に激しく撹拌しながら６０℃で充分量の水を加えることにより、成分を乳化させ、次に水を１００ｇまでの量で加えた。
【０３１２】
坐剤処方
全量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物をウィテップゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；リッチェス−ネルソン社（Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ， Ｉｎｃ．）、ニューヨーク）と共に混合することにより調製したが、以下の組成を有する。
【０３１３】
【表２２】
0003590586.tif 000069
【０３１４】
実施例２７
ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害・・・インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、ｐ−３８キナーゼによるγ−３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を、Ａｈｎ， Ｎ．Ｇ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２６６（７）， ４２２０−４２２７， （１９９１）に記載される方法の若干の修飾法を使用して測定することにより求めた。
【０３１５】
組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）においてＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現し、次にニッケルカラムを使用するアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１６】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液〔２０ｍＭ  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５ｍＭ  β−グリセロールリン酸、５ｍＭエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭジチオトレイトール、４０ｍＭ塩化マグネシウム〕に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加えて、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。キナーゼ反応は、ＭＢＰ及びγ−３３Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により開始した。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を添加することにより、反応を停止させた。次にホスホセルロース膜（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残りのγ−３３Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０３１７】
本発明の化合物は、本測定法において活性であった。本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（ｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度が測定される、ＩＣ５０として表現）は、以下のとおりである：
【０３１８】
【表２３】
0003590586.tif 000070
【０３１９】
実施例２８
ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生の阻害・・・インビトロアッセイ
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力を、Ｂｌｉｆｅｌｄ， Ｃ．ら， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ５１（２）， ４９８−５０３， （１９９１）に記載される方法の若干の修飾法を用いて求めた。
【０３２０】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培養培地〔１５％ウシ胎仔血清、０．０２ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）〕に、２．５×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレート（各ウェルに０．２ｍｌアリコート）で培養した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に培地で、最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように希釈した。２０μｌアリコートの試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）を０．５μｇ／ｍｌの最終濃度でウェルに加えて、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、以下に記載されるようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０３２１】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Ｒｅｉｍｕｎｄ， Ｊ．Ｍ．ら， ＧＵＴ． Ｖｏｌ． ３９（５）， ６８４−６８９ （１９９６）に記載される、２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ２２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｐｐｉｎｇ）ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０３２２】
ポリスチレン９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ２２（１０μｇ／ｍｌ）１ウェル当たり５０μｌでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０３２３】
ＴＮＦ標準品は、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（アールアンドディーシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ミネアポリス、ミネソタ州）から調製した。アッセイにおける標準品の濃度は、１０ｎｇ／ｍｌから始まり、６つの半対数連続希釈が続いた。
【０３２４】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地のみ（対照）２５μｌアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％  ＢＳＡを含むＰＢＳ中２μｇ／ｍｌ）２５μｌアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料を、穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中に０．４１６μｇ／ｍｌのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％  ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（ザイメド（Ｚｙｍｅｄ）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）溶液５０μｌを各ウェルに加えた。試料を更に１時間室温でインキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ４．５中に１μｇ／ｍｌ  Ｏ−フェニレン−ジアミン及び０．０３％過酸化水素）５０μｌを各ウェルに加え、試料を、室温で暗所で３０分間インキュベートした。試料及び対照の光学密度を、それぞれ４５０ｎｍ及び６５０ｎｍで読んだ。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０ｎｍでの光学密度に関するグラフから求めた。
【０３２５】
ＩＣ５０値は、４５０ｎｍ吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。本発明の化合物は、本測定法において活性であった。選択された化合物の活性を以下に示す。
【０３２６】
【表２４】
0003590586.tif 000071
【０３２７】
実施例２９
ラットにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α産生の阻害・・・インビボアッセイ
インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Ｚａｎｅｔｔｉ， Ｇ．；Ｈｅｕｍａｎｎ， Ｄ．ら， 「マウスにおける静脈内又は腹腔内へのグラム陰性細菌抗原投与後のサイトカイン産生」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４８， １８９０， （１９９２）及び Ｓｅｋｕｔ， Ｌ．， Ｍｅｎｉｕｓ， Ｊ．Ａ．ら， 「炎症の異なる動物モデルにおける、全身性及び局在性腫瘍壊死因子の上昇レベルの有意性の評価」， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， １２４， ８１３， （１９９４）に記載される方法の若干の修飾法を使用して求めた。
【０３２８】
体重１１０〜１４０グラムのメスのスプラーク−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ホリスター、カリフォルニア州）を１週間馴化させた。それぞれマウス８匹を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール（ＣＭＣビヒクル）を含む水性ビヒクルに溶解した試験化合物、又はビヒクルのみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスにＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）５０μｇ／ｋｇを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺して、心臓穿刺により採血した。血液は、１５，６００×ｇで５分間の遠心分離により清澄化して、血清をクリーンチューブに移して、ＥＬＩＳＡ測定法（バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、カマリロ、カリフォルニア州）による製造業者のプロトコールにしたがうＴＮＦ−αの分析まで、−２０℃で凍結した。
【０３２９】
本発明の選択された化合物のＴＮＦ−α阻害活性、即ち、３０ｍｇでのビヒクル処置群（対照群）に対する試験群におけるＴＮＦ−α含量の程度は以下のとおりであった：
【０３３０】
【表２５】
0003590586.tif 000072
【０３３１】
実施例３０
ラットにおけるアジュバント関節炎測定法・・・インビボアッセイ
本発明の化合物の抗炎症活性は、ラットにおけるアジュバント誘導性関節炎を利用して求めた。簡単に述べると、体重１２０〜１５５ｇのメスのスプラーク−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ホリスター、カリフォルニア州）を使用前約１週間、実験室内で馴化させた。１日目に、ラットの尾の１／４近位部に、加熱滅菌乾燥マイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（ディフコ、バクト．、デス．（Ｄｉｆｃｏ， Ｂａｃｔｏ．， Ｄｅｓ．）、ロット１１５９７９ＪＡ／ＥＸＰ９／９９）の鉱物油（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）懸濁液０．１ｍｌを１ｍｇ／０．１ｍｌの濃度で皮内注射した。
【０３３２】
７日目に、試験化合物をＣＭＣビヒクルで投与した（１８日目まで）。１８日目に、化合物の投与後、ラットを秤量した。４つの足及び尾における浮腫の強度を評価するための臨床スコアを得た。最大スコアが１９になるように、０〜４までのスコアを各足に割り当て、０〜３までを尾に割り当てた。多発関節炎ラットは、小さい関節（指節骨内、中手指節関節、中足指節関節）又は大きな関節（手関節／手根骨、足関節／足根骨）のいずれにも炎症の徴候（膨潤及び発赤）が観察されなかったときに０と評点した。わずかな炎症が観察されたときに１、中程度の浮腫は２、重篤な浮腫は３、そして非常に重篤な浮腫が存在したときに４をラットに評点した。尾は、浮腫や壊死組織の徴候が観察されなかったときに０、接種性注射部位及びその隣接した周囲組織がわずかな浮腫を示すとき１、尾の約１／４が炎症を起こしているか、又は壊死組織を示すときに２、そして尾の１／４以上が重篤な壊死又は浮腫を示すとき３と評点した。臨床評点後、後足は、足根骨関節の直ぐ近位の遠位脛骨で横に切開した。左及び右の後足は、個々に秤量して、記録した。
【０３３３】
本発明の化合物は、本測定法において試験するとき抗炎症活性を示した。
【０３３４】
前記発明は、明白さと理解のために、図解及び実施例によりある程度詳細に記載されてきた。請求項の範囲内で変更や修飾を行いうることは、当業者であれば明らかであろう。したがって、上記説明は、説明を目的とするものであり、制限的なものでないことを理解されたい。