【手続補正書】
【提出日】平成29年11月20日(2017.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2016538345.tif 000001
（式中、
＝Ｘ−は、独立に、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
−Ｙは、独立に、−Ｙ1、−Ｙ2、−Ｙ3、−Ｙ4、−Ｙ5、又は−Ｙ6であり；
−Ｙ1は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
−Ｙ2は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4アルキルであり；
−Ｙ3は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4ハロアルキルであり；
−Ｙ4は、−ＯＨであり；
−Ｙ5は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4アルコキシであり；及び
−Ｙ6は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4ハロアルコキシである）
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項２】
＝Ｘ−が、＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
＝Ｘ−が、＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｙ1が、存在する場合、−Ｆであり、
−Ｙ2が、存在する場合、−Ｍｅであり、
−Ｙ3が、存在する場合、−ＣＦ3であり、
−Ｙ5が、存在する場合、−Ｏ−Ｍｅであり、及び
−Ｙ6が、存在する場合、−Ｏ−ＣＦ3である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2016538345.tif 000002
(TBAP-01)
【請求項６】
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2016538345.tif 000003
(TBAP-02)
【請求項７】
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2016538345.tif 000004
(TBAP-03)
【請求項８】
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2016538345.tif 000005
(TBAP-04)
【請求項９】
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2016538345.tif 000006
(TBAP-05)
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
療法によるヒト又は動物身体の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
増殖性障害；癌；炎症；免疫障害；ウイルス感染症；線維性障害；ＲＡＦの突然変異型に関連する障害；ＲＡＦの阻害により改善される障害；突然変異型ＢＲＡＦの阻害により改善される障害；ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦの阻害により改善される障害；ＲＡＳ突然変異及び／又はＭＡＰＫ経路活性化に関連する障害；ＳＲＣ、ｐ３８、ＦＧＦＲＡ、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、及び／又はＬＣＫの阻害により改善される障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
増殖性障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
膵臓癌；非小細胞肺癌；卵巣腫瘍；腹膜腫瘍；卵管腫瘍；肺癌及び関連の胸水；頭部及び頚部の再発性若しくは転移性扁平上皮癌；局所進行鼻咽頭癌；グリア芽細胞腫；多形グリア芽細胞腫；巨細胞グリア芽細胞腫；神経膠肉腫；びまん性内在性橋グリオーマ；ＨＩＶ関連カポジ肉腫；多発性骨髄腫；腎細胞癌；転移性胃腺癌；急性骨髄性白血病；肝細胞癌；皮膚線維肉腫；甲状腺髄様癌；甲状腺乳頭癌；甲状腺濾胞癌；骨髄異形成症候群；神経線維腫症１型；叢状神経線維腫；脊髄神経線維腫；乳癌；胆管癌；子宮頚癌；前立腺癌；黒色腫；膀胱癌；尿道癌；尿管癌；腎臓癌；腎盂癌；肉腫；脂肪肉腫；結腸癌；骨肉腫；滑膜癌；神経芽細胞腫；又は横紋筋肉腫の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
悪性黒色腫；大腸癌；転移性大腸癌；甲状腺濾胞癌；甲状腺島状癌；甲状腺乳頭癌；卵巣癌；低悪性度卵巣癌；非小細胞肺癌；ヘアリーセル白血病；胆管癌；小児低悪性度グリオーマ；毛様細胞性星状細胞腫；神経節膠腫；多型黄色星細胞腫；多発性骨髄腫；膵臓の髄様癌；又は膵管腺癌の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
悪性黒色腫の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
大腸癌の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
膵臓腺癌の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＲＡＦの突然変異型に関連する障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
公知のＲＡＦ阻害剤による治療に対して耐性である障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
公知のＲＡＦ阻害剤と、公知のＭＥＫ阻害剤との併用による治療に対して耐性である障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
公知の抗体による治療に対して耐性である障害の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
嚢胞性線維症；肺高血圧症；肺サルコイドーシス；特発性肺線維症；慢性閉塞性肺疾患；慢性気管支炎；気腫；喘息；小児喘息；アトピー性皮膚炎；アレルギー性皮膚炎；接触皮膚炎；乾癬；アレルギー性鼻炎；鼻炎；副鼻腔炎；結膜炎；アレルギー性結膜炎；乾性角結膜炎；緑内障；糖尿病性網膜症；黄斑浮腫；糖尿病性黄斑浮腫；網膜中心静脈閉塞症；ドライ及び／又はウェット型加齢性黄斑変性；白内障術後炎症；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；前部ブドウ膜炎；汎ブドウ膜炎；角膜移植片拒絶反応；角膜縁細胞移植片拒絶反応；グルテン過敏性腸疾患；好酸球性食道炎；腸管移植片対宿主病；クローン病；及び潰瘍性大腸炎から選択される炎症性疾患の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
喘息又は慢性閉塞性肺疾患の治療方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、操作方法を記載してきた。しかし、本発明は、記載した特定の実施形態に限定されるものとして解釈すべきではない。そうではなく、前述した実施形態は、限定的ではなく、むしろ例示的とみなすべきである。本発明の範囲を逸脱することなく、当業者によりこれらの実施形態に変更が加えられ得ることは理解すべきである。
本願は、例えば以下の態様を含む。
［項１］
下記式：
【化４８】
2016538345.tif 000007
（式中、
＝Ｘ−は、独立に、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
−Ｙは、独立に、−Ｙ1、−Ｙ2、−Ｙ3、−Ｙ4、−Ｙ5、又は−Ｙ6であり；
−Ｙ1は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；
−Ｙ2は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4アルキルであり；
−Ｙ3は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4ハロアルキルであり；
−Ｙ4は、−ＯＨであり；
−Ｙ5は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4アルコキシであり；及び
−Ｙ6は、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4ハロアルコキシである）
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物。
［項２］
＝Ｘ−が、＝ＣＨ−である、項１に記載の化合物。
［項３］
＝Ｘ−が、＝Ｎ−である、項１に記載の化合物。
［項４］
−Ｙが、−Ｙ1である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項５］
−Ｙが、−Ｙ2である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項６］
−Ｙが、−Ｙ3である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項７］
−Ｙが、−Ｙ4である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項８］
−Ｙが、−Ｙ5である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項９］
−Ｙが、−Ｙ6である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［項１０］
−Ｙ1が、存在する場合、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１１］
−Ｙ1が、存在する場合、独立に、−Ｆ又は−Ｃｌである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１２］
−Ｙ1が、存在する場合、−Ｆである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１３］
−Ｙ1が、存在する場合、−Ｃｌである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１４］
−Ｙ1が、存在する場合、−Ｂｒである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１５］
−Ｙ1が、存在する場合、−Ｉである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
［項１６］
−Ｙ2が、存在する場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、又は−ｔＢｕである、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項１７］
−Ｙ2が、存在する場合、独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、又は−ｉＰｒである、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項１８］
−Ｙ2が、存在する場合、独立に、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項１９］
−Ｙ2が、存在する場合、−Ｍｅである、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
［項２０］
−Ｙ3が、存在する場合、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4フルオロアルキルである、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２１］
−Ｙ3が、存在する場合、独立に、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、又は−ＣＨ2ＣＦ3である、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２２］
−Ｙ3が、存在する場合、独立に、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ3である、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２３］
−Ｙ3が、存在する場合、−ＣＦ3である、項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
［項２４］
−Ｙ5が、存在する場合、独立に、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎＰｒ、−Ｏ−ｉＰｒ、−Ｏ−ｎＢｕ、−Ｏ−ｉＢｕ、−Ｏ−ｓＢｕ、又は−Ｏ−ｔＢｕである、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２５］
−Ｙ5が、存在する場合、独立に、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎＰｒ、又は−Ｏ−ｉＰｒである、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２６］
−Ｙ5が、存在する場合、独立に、−Ｏ−Ｍｅ又は−Ｏ−Ｅｔである、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２７］
−Ｙ5が、存在する場合、−Ｏ−Ｍｅである、項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［項２８］
−Ｙ6が、存在する場合、直鎖又は分岐飽和Ｃ1〜4フルオロアルコキシである、項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項２９］
−Ｙ6が、存在する場合、独立に、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨＦ2、又は−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3である、項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項３０］
−Ｙ6が、存在する場合、独立に、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ2、又は−Ｏ−ＣＦ3である、項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項３１］
−Ｙ6が、存在する場合、−Ｏ−ＣＦ3である、項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
［項３２］
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物：ＴＢＡＰ−０１、ＴＢＡＰ−０２、ＴＢＡＰ−０３、ＴＢＡＰ−０４、及びＴＢＡＰ−０５から選択される、項１に記載の化合物。
［項３３］
ＴＢＡＰ−０１並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、項１に記載の化合物。
［項３４］
項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む組成物。
［項３５］
項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
［項３６］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで、細胞におけるＲＡＦ機能を阻害する方法であって、前記細胞と、項１〜３３のいずれか一項に記載の有効量の化合物とを接触させるステップを含む方法。
［項３７］
療法によるヒト又は動物身体の治療方法における使用のための、項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
［項３８］
障害の治療方法における使用のための、項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
［項３９］
障害の治療方法で使用する薬剤の製造における、項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［項４０］
項１〜３３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を、治療が必要な被験者に投与するステップを含む、障害の治療方法。
［項４１］
前記障害が、増殖性障害；癌；炎症；免疫障害；ウイルス感染症；線維性障害；ＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦなど）の突然変異型に関連する障害；ＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦなど）の阻害により改善される障害；突然変異型ＢＲＡＦの阻害により改善される障害；ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦの阻害により改善される障害；ＲＡＳ突然変異及び／又はＭＡＰＫ経路活性化に関連する障害；ＳＲＣ、ｐ３８、ＦＧＦＲＡ、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、及び／又はＬＣＫの阻害により改善される障害である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４２］
前記障害が、増殖性障害である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４３］
前記障害が、癌である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４４］
前記障害が、悪性黒色腫；大腸癌；転移性大腸癌；甲状腺濾胞癌；甲状腺島状癌；甲状腺乳頭癌；卵巣癌；低悪性度卵巣癌；非小細胞肺癌；ヘアリーセル白血病；胆管癌；小児低悪性度グリオーマ（例えば、毛様細胞性星状細胞腫；神経節膠腫；多型黄色星細胞腫）；多発性骨髄腫；膵臓の髄様癌；又は膵管腺癌である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４５］
前記障害が、悪性黒色腫である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４６］
前記障害が、大腸癌である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４７］
前記障害が、膵臓腺癌である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項４８］
前記障害が、ＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦなど）の突然変異型に関連する、項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用、又は項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
前記障害が、公知のＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦなど）阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ）による治療に対して耐性である、項４８に記載の使用のための化合物、項４８に記載の使用、又は項４８に記載の方法。
［項５０］
前記障害が、公知のＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦなど）阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ）と、公知のＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ１０４０）との併用による治療に対して耐性である、項４８に記載の使用のための化合物、項４８に記載の使用、又は項４８に記載の方法。
［項５１］
前記障害が、公知の抗体（例えば、ＣＴＬＡ−４に結合する抗体、例えば、イピリムマブ；ＰＤ−１に結合する抗体、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ；ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体、例えば、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ）；黒色腫抗原糖タンパク質ＮＭＢに結合する抗体又は抗体コンジュゲート、例えば、グレムバツムマブベドチン；抗腫瘍内皮マーカ１に結合する抗体、例えば、オンツキシズマブ；単独、又は標準的化学療法若しくは低用量ＩＦＮ−α２ｂと併用される、ＶＥＧＦに結合する抗体、例えば、ベバシズマブ；ガングリオシドＧＤ３に結合する抗体、例えば、ＫＷ−２８７１；インテグリンアイソフォーム、例えば、αvβ1、αvβ3、αvβ5、及びαvβ6に結合する抗体、例えば、インテツムマブ）による治療に対して耐性である、項４８に記載の使用のための化合物、項４８に記載の使用、又は項４８に記載の方法。
［項５２］
前記障害が、以下：嚢胞性線維症；肺高血圧症；肺サルコイドーシス；特発性肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎及び気腫を含む）；喘息；小児喘息；アトピー性皮膚炎；アレルギー性皮膚炎；接触皮膚炎；乾癬；アレルギー性鼻炎；鼻炎；副鼻腔炎；結膜炎；アレルギー性結膜炎；乾性角結膜炎（ドライアイ）；緑内障；糖尿病性網膜症；黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）；網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）；ドライ及び／又はウェット型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）；白内障術後炎症；ブドウ膜炎（後部、前部及び汎ブドウ膜炎を含む）；角膜移植片及び角膜縁細胞移植片拒絶反応；グルテン過敏性腸疾患（セリアック病）；好酸球性食道炎；腸管移植片対宿主病；クローン病；及び潰瘍性大腸炎から選択される炎症性疾患である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項５３］
前記障害が、喘息又はＣＯＰＤである、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。
［項５４］
前記障害が、ブドウ膜炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎である、項３８に記載の使用のための化合物、項３９に記載の使用、又は項４０に記載の方法。