(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル化キサンテンの1位，４位，９位の炭素と、ベンゾフェノンの３位の炭素が結合したヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体の１種又は２種以上を含有することを特徴とする、皮膚外用剤において、ヒドロキシル化キサンテンがキサンテン-2,7-ジオールであり、ベンゾフェノン類が、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン，2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン-5-スルホン酸及びその塩，ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン，ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン-スルホン酸及びその塩，2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン及びテトラヒドロキシベンゾフェノンより選択されることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
皮膚外用剤が、老化防止用化粧料又は日焼け止め用化粧料であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光や酸化的ストレスによる傷害から有効に皮膚を防御し、またこれらに起因する皮膚疾患や皮膚の老化症状を治療又は予防することのできる皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体の１種又は２種以上を含有して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線に過度に曝されたり、また紫外線や内在性酸素に起因する酸化的ストレスにより、皮膚において紅斑発生に始まり一連の炎症反応が惹起され、さらには皮下組織のコラーゲン線維の破壊による小じわの発生、しみ，そばかす等の色素沈着など、皮膚の老化が促進され、最悪の場合、腫瘍の発生することもある。近年、かかる紫外線や酸化的ストレスの皮膚に対する有害性が一般に認識されるようになり、紫外線の防止や活性酸素種の消去を目的とする皮膚外用剤や化粧料の需要が高まってきている。
【０００３】
紫外線の防止には、紫外線吸収剤や紫外線を乱反射することにより遮蔽作用を示す酸化亜鉛や酸化チタン等の無機被覆剤が配合されている。紫外線吸収剤としては、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル等のパラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）系、パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル等の桂皮酸エステル系、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン等のジベンゾイルメタン系、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系などの他、種々の化合物が用いられているが、これらの中には接触皮膚炎，光接触皮膚炎の発生や、感作性或いは累積刺激性が報告されているものがある。また、紫外線の防止を目的とする皮膚外用剤においては、水や汗に対する耐水性と皮脂等に対する耐油性の双方が要求されるのであるが、特にエステル系のものでは耐油性が悪いという欠点があった。
【０００４】
一方、紫外線乱反射作用を有する酸化亜鉛，酸化チタン等の無機被覆剤は、十分な被覆性を得るにはかなりの量を配合しなければならず、隠蔽力が高くなり過ぎて塗布した際に不自然な白っぽさを生じたり、粉浮きの発生等化粧持ちが悪くなるといった問題を生じていた。
【０００５】
また活性酸素種の消去剤としては、ビタミンＥ類やグルタチオン，スーパーオキシドディスムターゼ等が用いられ、これらの他に活性酸素種消去作用を有する植物抽出物も報告されている。しかしながら、従来用いられてきた上記の成分には光や熱等に対して不安定なものが多く、作用，効果も不十分で、外用剤基剤に配合して十分な効果を得るには、かなりの多量を要することが多かった。さらに、特に植物抽出物等の天然物基原のものについては、一定の品質のものを確保することが困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記のような問題点の解消を図り、非常に優れた紫外線防止効果及び活性酸素種消去作用を有し、光や酸化的ストレスによる傷害から有効に皮膚を防御し、またこれらに起因する皮膚疾患や皮膚の老化症状を治療又は予防することができ、しかも安定性及び安全性に優れる皮膚外用剤を得ることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するべく種々検討を行ったところ、ヒドロキシル化キサンテン類とベンゾフェノン類より形成される二量体が、優れた紫外線吸収能と活性酸素種消去作用とを合わせ持つことを見い出し、これを皮膚外用剤に含有させた場合、非常に低濃度で優れた効果が得られ、しかも製剤安定性及び皮膚に対する安全性にも優れることが明らかとなった。
【０００８】
すなわち本発明は、ヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体より１種又は２種以上を選択して、外用剤基剤に含有させて成る。かかるヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体は、オトギリソウ科植物等に含まれているヒドロキシル化キサントン・ベンゾフェノン二量体を還元したり、或いはカルボニル炭素にアルキル基，アルケニル基又はアリール基を導入することにより得ることができる。出発物質とするヒドロキシル化キサントン・ベンゾフェノン二量体は、オトギリソウ科等の植物抽出物より、たとえば飯沼らの方法（日本薬学会第１１６年会講演要旨集２第１７７ページ）に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー，セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー及び再結晶により単離精製することができる。
【０００９】
また、キサンテンよりキサンテニル基を誘導し、ヒドロキシル基を求核置換反応により導入した後、これをベンゾフェノン類に導入して得ることもできる。
【００１０】
ヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体を構成するヒドロキシル化キサンテンとしては、活性酸素種消去作用及び安全性を考慮した場合、キサンテン−２，７−ジオール類が好ましい。なお、キサンテン−２，７−ジオール類の抗酸化能を利用した皮膚外用剤については、既に開示している（特開平７−２１５８３３）。
【００１１】
一方ベンゾフェノン類としては、紫外線吸収能及び安全性の面から、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸及びその塩，ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン，ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン−スルホン酸及びその塩，２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン及びテトラヒドロキシベンゾフェノンより選択することが好ましい。
【００１２】
上記したヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体の例として、化学式１〜化学式３に示すようなキサンテン−２，７−ジオール・２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン二量体等が挙げられる。本発明では、ヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体としては、反応生成後得られる何種類かの異性体混合物の状態で用いた。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【００１３】
外用剤基剤への配合は、ヒドロキシル化キサンテンがエタノール，プロパノール，イソプロパノールといった低級アルコール類、グリセリン，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，１，３−ブチレングリコールといった多価アルコール等に可溶性であるため、これらに溶解させて行うことが好ましい。また、マイクロカプセル化或いはリポソーム化して配合してもよい。配合量としては、基剤や期待する効果の程度によって異なるが、０．０００１〜５．０重量％程度が適当である。
【００１４】
なお、本発明においてはさらに、他の活性酸素種消去剤や抗炎症剤、美白剤、殺菌剤、油類、保湿剤、紫外線吸収剤、香料、防腐剤等、一般的な外用剤及び化粧料用原料をも含有させることができる。
【００１５】
【作用】
本発明による皮膚外用剤は、優れた紫外線防止能及び活性酸素種消去作用を有するため、光や酸化的ストレスに起因する傷害から皮膚を防御し、これらにより生じる皮膚疾患や皮膚の老化症状，色素沈着症状等の改善，治療及び防止に有効である。また、毛髪に対して使用すると、紫外線等による毛髪の損傷を改善及び防止し、健やかで美しい毛髪を保つことができる。
【００１６】
また、本発明において有効成分として含有させるヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体は安定性が良好で、細胞毒性も低く、低濃度で十分な効果を得ることができるため、従来の紫外線吸収剤において見られた皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題点や、耐水性，耐油性の悪さを良好に改善することができる。さらに、長波長域紫外線（ＵＶＡ）及び中波長域紫外線（ＵＶＢ）の両方において良好な吸収を示すため、紫外線による紅斑及び遅延黒化の双方を効率よく防御できる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム，軟膏等の剤型の皮膚外用剤として提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム等の皮膚の老化防止用化粧料、或いはメイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム，液状，クリーム状，軟膏型又は粉体状のファンデーション等の形態の日焼け止め化粧料、シャンプー，リンス，ヘアートリートメント等の毛髪用化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ボディローション等の身体用化粧料などとしても提供され得る。
【００１８】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００１９】
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製法：（１），（２）を（４）に溶解し、次いで（３）を添加して均一に分散させる。
【００２０】
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製法：（１）〜（７）の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、（８）〜（１１）の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却する。
【００２１】
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製法：（６）に（２）を均一に溶解させた後、（１）に（４），（５）を溶解させて添加し、次いで（３）を加えて増粘させ、（７）を添加，混合する。
【００２２】
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製法：（１）〜（９）の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、（１０）〜（１２）の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて（１３）を添加，混合する。
【００２３】
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製法：（１）〜（３）の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、（４）〜（８）の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却後４０℃にて（９）を添加，混合する。
【００２４】
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製法：（１）に（３）を溶解して（２），（４）とともに（５）に添加して均一に混合，溶解する。
【００２５】
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製法：（５），（６）を（１０）の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した（４）に攪拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した（１）〜（３）に均一に分散し、これに（７），（８），（９）を（１０）の残部に溶解して７０℃に加熱したものを攪拌しながら添加し、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて（１１）を添加，混合する。
【００２６】
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製法：（１）〜（５）の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方（６）〜（９）の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに（１０）〜（１２）の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にて（１３）を添加，混合する。
【００２７】
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製法：（１）〜（６）の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方（７）〜（１０）の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに（１１）〜（１５）の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にて（１６）を添加，混合する。
【００２８】
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製法：（１）〜（７）の顔料成分を混合し、粉砕機を通して粉砕する。これを高速ブレンダーに移し、（８）〜（１３）を混合して添加し、均一に混合する。これを粉砕機で処理し、ふるいを通し粒度をそろえた後、金皿に圧縮成型する。
【００２９】
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製法：（１）〜（６）を順次（７）に添加して均一とする。
【００３０】
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製法：（４）〜（７）の水相成分を混合，溶解し、７０℃に加熱する。一方、（１）〜（３）の油相成分を混合，溶解し、７０℃に加熱する。この油相を攪拌しながら前記水相に徐々に添加して予備乳化し、ホモミキサーにより均一とした後冷却し、４０℃にて（８）を添加，混合する。
【００３１】
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製法：（１）〜（１０）の各成分を順次添加混合して均一とする。
【００３２】
上記実施例のうち、実施例１〜実施例５について、老化防止効果，肌荒れ改善効果を評価した。その際、各実施例において、ヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体をそれぞれ二量体の構成成分に相当するベンゾフェノン類に代替して比較例１〜比較例５とし、同様に評価を行った。
【００３３】
まず、皮膚の老化防止効果は、ヘアレスマウスにおけるしわの発生に対する抑制効果の評価により行った。前記評価は、ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布し、１Ｊ／ｃｍ２／週の長波長域紫外線（ＵＶＡ）を５０週間照射し、ヘアレスマウス背部皮膚におけるしわの発生状況を観察し、表１に示す判定基準に従って点数化して行った。この際、精製水のみを塗布した群を対照とした。結果は、各群の平均値を算出し、ＵＶＡ照射日数との関係により表２に示した。
【表１】
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【００３４】
次に肌荒れに対する改善効果は、顕著な肌荒れ症状を有する女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれを１日２回、ブラインドにて１カ月間連続使用させ、１カ月後の皮膚の症状を観察して、使用開始前と比較して行った。皮膚の肌荒れ症状は表３に示す判定基準に従って点数化し、２０名の平均値を算出し、表４に示した。
【表３】
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【００３５】
【表２】
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表２において、対照群では５０週後にはほとんどのヘアレスマウスに深いしわの発生が認められているが、本発明の実施例塗布群では、いずれにおいてもしわの発生は顕著に抑制されており、５０週後に微小なしわの発生を認めた程度であった。これに対し、単にベンゾフェノン類のみを含有する比較例塗布群では、いずれにおいてもしわの発生の抑制傾向は認められるものの、その抑制の程度はいたって小さく、老化防止効果を有するビタミン類である酢酸トコフェロール等を含有する比較例２〜比較例５塗布群においても、十分なしわの発生抑制は認められていなかった。
【００３６】
【表４】
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次に表４より、本発明の実施例使用群においてはいずれも良好な肌荒れ症状の改善が認められ、ほぼ良好な皮膚状態にまで回復していることが示されている。これに対し、比較例１使用群では肌荒れの改善はあまり認められず、比較例２〜比較例５使用群でも、皮膚状態の回復は不十分であった。
【００３７】
実施例８〜実施例１０の日焼け止め化粧料については、日焼け防止効果の評価を行った。日焼け防止効果の評価は、Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ（ＳＰＦ）とＵＶＡ防御指数の測定により行った。この際にも、各実施例においてヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体をそれぞれ対応するベンゾフェノン類に代替したものを比較例８〜比較例１０とし、同時に評価を行った。
【００３８】
ＳＰＦは、光源としてキセノンアークソーラーシミュレーターを用い、スキンタイプＩ〜ＩＩＩの成人男子２０名を被験者として、あらかじめ試料未塗布部の最小紅斑量（ＭＥＤ）を求めた後、試料の予想ＳＰＦ値以上の照射を公比１．３で５段階で行い、試料塗布部のＭＥＤを求め、試料塗布部の値を試料未塗布部の値で除してＳＰＦを算出し、各被験者の平均値により表した。
【００３９】
一方、ＵＶＡ防御指数は、光源としてキセノンアークソーラーシミュレーターを用い、スキンタイプＩＩＩ及びＩＶの成人男子２０名を被験者として、あらかじめ試料未塗布部の最小即時型黒化量（ＭＩＰＤ）を求めた後、試料の予想防御指数値以上の照射を公比１．２５で５段階で行い、試料塗布部のＭＩＰＤを求め、試料塗布部の値を試料未塗布部の値で除して防御指数を算出し、各被験者の平均値により表した。
【００４０】
さらに、各試料を塗布した後、気温３０℃，湿度７５％の環境下で２時間運動させた後のＳＰＦ値及びＵＶＡ防御指数を上記と同様にして求め、これらの結果を表５に併せて示した。
【００４１】
【表５】
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表５において明らかなように、本発明の実施例はいずれも各比較例に比べて有意に高いＳＰＦ値及びＵＶＡ防御指数を示している。そして、高温多湿の環境下に２時間運動させた後においても、本発明の実施例はいずれも良好なＳＰＦ値及びＵＶＡ防御指数を維持していた。これに対し、比較例では２時間運動後のＳＰＦ値，ＵＶＡ防御指数の低下が認められ、特にクリーム及び乳液状の剤型である比較例８と比較例９では、著しい低下が認められた。
【００４２】
また、実施例８〜実施例１０及び比較例８〜比較例１０について、皮膚刺激性を評価した。皮膚刺激性は成人男性３０名をパネラーとして、背部皮膚にて４８時間の閉塞貼付試験を行い、その結果を表６に示す判定基準に従って判定し、３０名の皮膚刺激指数の平均値を算出した。結果は表７に示した。
【表６】
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【００４３】
【表７】
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表７において、本発明の実施例はいずれも０．０３〜０．１０と非常に低い皮膚刺激指数を示し、問題となる接触皮膚刺激性及び皮膚感作性は認められなかった。これに対して、各比較例では若干の皮膚刺激性が認められていた。
【００４４】
続いて実施例１１及び実施例１２について、毛髪の紫外線による損傷に対する防御作用を評価した。その際、各実施例においてヒドロキシル化キサンテン・ベンゾフェノン二量体をそれぞれ対応するベンゾフェノンに代替したものを比較例１１及び比較例１２とした。損傷のない毛髪束を各試料液中に５分間浸漬した後、軽く水洗して乾燥し、サンテスターを用いて１７４ｋＪ，２９０〜３９０ｎｍの紫外線を４時間照射した後、日立製走査型電子顕微鏡にて毛髪の状態を観察した。毛髪の状態は表８に示す判定基準に従って点数化した。各試料に浸漬処理した場合と水洗のみを行って紫外線照射した対照について、それぞれ３種の毛髪束を用いて評価を行い、各毛髪束についての評価点の平均値にて表９に示した。
【表８】
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【００４５】
【表９】
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表９より明らかなように、紫外線照射により、対照の毛髪束では著しいキューティクルの剥離が全体的に認められたが、本発明の実施例により処理した場合には、わずかにキューティクルの剥離が認められる程度であり、毛髪が紫外線による損傷から有効に防御されることが示された。これに対し、比較例により処理した場合には、紫外線による損傷に対する防御効果は小さく、不十分であった。
【００４６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、光や酸化的ストレスによる傷害から有効に皮膚を防御し、これらに起因する皮膚疾患や皮膚の老化症状を治療又は予防することができ、しかも安定性及び安全性に優れる皮膚外用剤を得ることができた。また、良好な紫外線防御効果を有し、日焼けによる炎症や黒化、及び毛髪の紫外線による損傷を良好に防止し得る化粧料を得ることができた。