【手続補正書】
【提出日】平成29年2月10日(2017.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルチオキセチンまたはその薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、式Ｉ
【化１】
2016509042.tif 000001
（式中、各Ｈａｌが、独立して、フルオロまたはクロロを表し；Ｒ’がＨを表し、またはＲ’が、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’またはＣＯＯＮＲ’’’２から独立して選択される１つまたは２つの部分を表し、またはＲ’が、Ｃ１〜６−アルキルから独立して選択される１〜５つの部分を表し；Ｒ’’’が、独立して、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表し；Ｘ−が、非配位性および非求核性アニオンを表す）の化合物を、式ＩＩ
【化２】
2016509042.tif 000002
（式中、Ｒが、Ｈまたは保護基を表す）の任意選択的に保護されたピペラジン、
および式ＩＩＩ
【化３】
2016509042.tif 000003
（式中、Ｒ’’が、Ｈまたはカチオンを表す）の化合物および必要に応じて塩基と溶媒中で反応させて、式ＩＶ
【化４】
2016509042.tif 000004
の化合物を得る工程と、続いて、前記任意選択的に置換されるシクロペンタジエニル鉄を脱錯体化する脱錯体化工程と、必要に応じて、前記任意選択的に保護されたピペラジン部分を脱保護して、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン（ボルチオキセチン）を得る脱保護工程とを含む方法。
【請求項２】
Ｈａｌがクロロを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’が水素を表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが保護基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢｎおよびＣｂｚから選択される保護基を表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ−が、ＰＦ６−、ＡｌＣｌ４−、ＣｌＯ４−、ＢＦ４−、［Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−およびＡｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ−がＰＦ６−である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）、水、エタノール、２−プロパノール、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの組合せから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ’’がＨを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記脱錯体化工程が光分解を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
１当量の式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物（１〜５当量）および式ＩＩＩの化合物（１〜５当量）と、溶媒中で、必要に応じて塩基（０．５当量超）と一緒に混合されて、式ＩＶの化合物が得られ、その後、脱錯体化および必要に応じて前記ピペラジンにおける保護基の除去により、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
１当量の式Ｉの化合物が、塩基（０．５〜２０当量）、ピペラジン（１〜５当量）および２，４−ジメチルチオフェノール（１〜５当量）と、溶媒中で混合されて、式ＩＶの化合物が得られ、その後、脱錯体化により、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
１当量のη６−１，２−ジクロロベンゼン−η５−シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートが、１〜５当量の塩基、１〜３当量の２，４−ジメチルチオフェノールおよび１〜３当量のピペラジンと、溶媒中で、１０℃〜５０℃で混合されて、下式
【化５】
2016509042.tif 000005
の化合物が得られ、その後、脱錯体化により、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記得られた１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが、好適な酸と反応されて、当量の薬学的に許容できる塩が得られる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法で得られる１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンおよびその薬学的に許容できる塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
したがって、一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンまたはその薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、式Ｉ
【化１】
2016509042.tif 000006
（式中、各Ｈａｌが、独立して、フルオロまたはクロロを表し；Ｒ’がＨを表し、またはＲ’が、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’またはＣＯＯＮＲ’’’２から独立して選択される１つまたは２つの部分を表し、またはＲ’が、Ｃ１〜６−アルキルから独立して選択される１〜５つの部分を表し；Ｒ’’’が、独立して、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表し；Ｘ−が、非配位性および非求核性アニオンを表す）の化合物を、式ＩＩ
【化２】
2016509042.tif 000007
（式中、Ｒが、Ｈまたは保護基を表す）の任意選択的に保護されたピペラジン、
および式ＩＩＩ
【化３】
2016509042.tif 000008
（式中、Ｒ’’が、Ｈまたはカチオンを表す）の化合物および必要に応じて塩基と溶媒中で反応させて、式ＩＶ
【化４】
2016509042.tif 000009
の化合物を得る工程と、続いて、任意選択的に置換されるシクロペンタジエニル鉄を脱錯体化する脱錯体化工程と、必要に応じて、任意選択的に保護されたピペラジン部分を脱保護して、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、すなわち、ボルチオキセチンを得る脱保護工程とを含む方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
Ｒ’がＨを表し、またはＲ’が、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’またはＣＯＯＮＲ’’’２から独立して選択される１つまたは２つの部分を表し、またはＲ’が、Ｃ１〜６−アルキルから独立して選択される１〜５つの部分を表し；Ｒ’’’が、独立して、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表す。一実施形態において、Ｒ’が、メチルなどの１つのＣ１〜６−アルキルを表す。一実施形態において、Ｒ’が水素であり、すなわち、シクロペンタジエニル部分は非置換である。一実施形態において、Ｒ’’’がメチルを表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
有機相を分離し、ＴＨＦを、減圧下で、４０℃で除去した。得られた溶液を、４０℃で、臭化水素酸水溶液（４８ｗ／ｗ％、７．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍＬ）と、トルエン（１０ｍＬ）との混合物にゆっくりと加えた。所望の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンＨＢｒをろ過によって単離した。ろ過ケーキを、トルエン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄したところ、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンＨＢｒ（１３．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ  ６４．１％）が白色の粉末として得られた。
Ａｌ  １ｐｐｍ、Ｆｅ  ４０１ｐｐｍ、Ｎａ  ２９１ｐｐｍ、Ｐ  ２４５３ｐｐｍ（ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定した際）。
純度：面積％：ボルチオキセチン９９．７３、１−［２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン０．０８％、未知試料（ｕｎｋｎｏｗｎ）０．１９（ＧＣによって測定した際）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ、７．７ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ、７．８および１．７ｈｚ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ、７．８および１．７ｈｚ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ、７．８および１．３ｈｚ）、３．２６（ｂｍ，４Ｈ）、３．２０（ｂｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
結晶形：β−形態（ＸＲＰＤによって測定した際）。ボルチオキセチンＨＢｒのα−形態およびβ−形態の定義については、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットを参照されたい。
含水量：＜０．１％（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒによって測定した際）および＜０．２％（熱重量分析によって測定した際）。
元素分析Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２ＳＢｒは、Ｃ５６．９９  Ｈ６．１１  Ｎ７．３８を必要とし、実測値Ｃ５７．１０、Ｈ６．１２、Ｎ７．２６であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
完全な脱錯体化の後、相を分離し、水相をトルエン（２×７０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わされた有機相を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、次に水（２５ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦを、減圧下で、４０℃で除去した。トルエン溶液を、３５℃で、臭化水素酸水溶液（４８ｗ／ｗ％、７．５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍＬ）と、トルエン（１０ｍＬ）との混合物にゆっくりと加えた。１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンＨＢｒをろ過によって単離した。ろ過ケーキを、トルエン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄したところ、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンＨＢｒ（７．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、フェロセンから８．８％）がオフホワイトの粉末として得られた。
Ａｌ  ６ｐｐｍ、Ｆｅ  １８ｐｐｍ、Ｎａ  ３ｐｐｍ、Ｐ  ７ｐｐｍ（ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定した際）
純度：面積％：ボルチオキセチン９９．９６、１−［２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン０．０４、未知試料０％（ＧＣによって測定した際）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ、７．７ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ、７．９）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ、７．８および１．８ｈｚ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ、７．７および１．４ｈｚ）、３．２７（ｂｍ，４Ｈ）、３．２１（ｂｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
結晶形：α−形態とβ−形態との混合物（ＸＲＰＤによって測定した際）。
含水量：０．１４％（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒによって測定した際）および＜０．２％（熱重量分析によって測定した際）。
元素分析Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２ＳＢｒは、Ｃ５６．９９  Ｈ６．１１  Ｎ７．３８を必要とし、実測値Ｃ５６．９４、Ｈ６．０９、Ｎ７．３１であった。