(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩。
0003604399.tif 000011
（ここで、R1及びR2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択され；及びＧは下記式の基であり、
0003604399.tif 000012
ここでｎはゼロ又は１であり；
ＹはNR3R4、（C1−C6）アルキル又はアラルキルであって、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって１ないし６個の炭素原子を含み、並びに該（C1−C6）アルキル及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C4）アルコキシ及び（C1−C4）アルキルアミノから独立に選択されるゼロないし３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｙが（C1−C6）アルキル、アラルキル、又は置換（C1−C6）アルキルである場合にはＮ、ＹがNR3R4である場合にはCHであり；
ｑはゼロ、１又は２であり；
ｍはゼロ、１又は２であり：並びに
R3及びR4は（C1−C6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキルから独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって１ないし６個の炭素原子を含み、並びに該（C1−C6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C4）アルコキシ及び（C1−C4）アルキルアミノから独立に選択されるゼロないし３つの置換基で置換されていてもよく；
又は、R3及びR4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもしくはピロリジン環又は６ないし14個の環構成要素を有するアザ二環式環を形成し、該環構成要素のうちの１ないし３個は窒素であって残りは炭素である。）
【請求項２】
ｑがゼロ又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
NR3R4がピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジン環又は３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキシ−６−イルアミン環であり、
及び該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、［ジ−（C1−C6）アルキル］アミノ、１ないし４個の環窒素原子を有するフェニル置換５ないし６員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ前記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF3及びOCF3から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
NR3R4が４−フェニルエチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェネチルアミノ、又は３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキシ−６−イルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
NR3R4が下記式の基である請求項１に記載の化合物。
0003604399.tif 000013
（ここで、NR5R6はNH2である。）
【発明の詳細な説明】
本発明は、酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤としての活性を示す特定の６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体、それらを含む医薬組成物並びに中枢神経系障害、炎症性障害、敗血症性ショック及び他の障害の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
NOSには３種類の既知異性体が存在する−それぞれニューロンNOS（Ｎ−NOS）及び内皮NOS（Ｅ−NOS）と呼ばれる、１種類の誘発性形態（Ｉ−NOS）及び２種類の恒常性形態。これらの酵素の各々は、様々な刺激に応答して、酸化窒素（NO）の分子を生成しながらアルギニンをシトルリンに変換する。NOSが生成する過剰の酸化窒素（NO）は、哺乳動物における多くの障害及び状態の病理において所定の役割を果たすものとも信じられている。例えば、Ｉ−NOSが生成するNOは、毒素ショックのような全身性低血圧を含む障害及び特定のサイトカインを用いる治療において所定の役割を果たすものと考えられる。インターロイキン１（IL−１）、インターロイキン２（IL−２）又は腫瘍壊死因子（TNF）のようなサイトカインで治療した癌患者が、マクロファージ、すなわち、誘発性NOS（Ｉ−NOS）から生じるNOによるサイトカイン誘発性ショック及び低血圧を患うことが示されている。Chemical ＆ Engineering News,Dec.20,p.33,（1993）を参照。Ｉ−NOS阻害剤はこれを逆転させることができる。また、Ｉ−NOSは、虚血のような中枢神経系の疾患の病理において所定の役割を果たすものと信じられている。例えば、Ｉ−NOSの阻害がラットにおける脳虚血の損傷を回復させることが示されている。Am.J.Physiol.,268,p.R286（1995）を参照。Ｉ−NOSの選択的阻害によるアジュバント誘発関節炎の抑制がEur.J.Pharmacol.,273,p.15−24（1995）に報告されている。
Ｎ−NOSが生成するNOは、脳虚血、痛み、及びアヘン剤寛容のような疾患において所定の役割を果たすものと考えられる。例えば、Ｎ−NOSの阻害は、ラットにおいて近位中大脳動脈閉塞後の梗塞容積を減少させる。J.Cerebr.Blood Flow Metab.,14,p.924−929（1994）を参照。また、Ｎ−NOSは、ホルマリン誘発後肢リッキング（licking）及び酢酸誘発腹部収縮検定の後期における活性によって立証されるように、抗侵害受容において有効であることも示されている。Br.J.Pharmacol.,110,p.219−224（1993）を参照。最後に、齧歯類におけるアヘン剤離脱症状がＮ−NOS阻害によって低下することが報告されている。Neuropsychopharmacol.,13,p.269−293（1995）を参照。
発明の要約
本発明は下記式の化合物及びそのような化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
0003604399.tif 000002
（ここで、R1及びR2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択され；及びＧは下記式の基であり、
0003604399.tif 000003
ここでｎはゼロ又は１であり；
ＹはNR3R4、（C1−C6）アルキル又はアラルキルであって、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって１ないし６個の炭素原子を含み、並びに該（C1−C6）アルキル及び該アラルキルのアリール部分はハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨード）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C4）アルコキシ及び（C1−C4）アルキルアミノから独立に選択される１つないし３つの置換基、好ましくはゼロないし２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｙが（C1−C6）アルキル、アラルキル、又は置換（C1−C6）アルキルである場合にはＮ、ＹがNR3R4である場合にはCHであり；
ｑはゼロ、１又は２であり；
ｍはゼロ、１又は２であり：並びに
R3及びR4は（C1−C6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキルから独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって１ないし６個の炭素原子を含み、並びに該（C1−C6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン及び該アラルキルのアリール部分はハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨード）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C4）アルコキシ及び（C1−C4）アルキルアミノから独立に選択される１つないし３つの置換基、好ましくはゼロないし２つの置換基で置換されていてもよく；
又は、R3及びR4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもしくはピロリジン環又は６ないし14個の環構成要素を有するアザ二環式環を形成し、該環構成要素のうちの１ないし３個は窒素であって残りは炭素であり、該アザ二環式環の例は３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン環であり；
並びに、該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、［ジ−（C1−C6）アルキル］アミノ、１ないし４個の環窒素原子を有するフェニル置換５ないし６員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択される１つ以上の置換基、好ましくはゼロないし２つの置換基で置換されていてもよく、かつ前記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF3及びOCF3から独立に選択される１つ以上の置換基、好ましくはゼロないし２つの置換基で置換されていてもよい。）
また、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩にも関する。前記本発明の塩基性化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に用いられる酸は非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、1,1−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
ここで用いられる場合、“アルキル”という用語には、他に指示されない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環状部分を有する飽和一価炭化水素又はそれらの組み合わせが含まれる。
ここで用いられる場合、“１つ以上の置換基”という用語は、１つから、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基に等しい幾つかの置換基を指す。
ここで用いられる場合、“ハロ”という用語には、他に指示されない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本発明の好ましい化合物の例は、NR3R4が：
４−フェニルエチルピペラジン−１−イル；
４−メチルピペラジン−１−イル；
フェネチルアミノ；又は
３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン、
である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
本発明の他の好ましい化合物は、NR3R4が下記式の基である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
0003604399.tif 000004
（ここで、NR5R6はNH2である。）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｇが式Ａの基であり、Ｘが窒素であり、かつｑがゼロである式Ｉの化合物である。
本発明の他の態様は、ｑがゼロ又は１である式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、かつNR3R4が環状部分を形成しない式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍが２であり、かつNR3R4が環状部分を形成しない（すなわち、Ｎ、R3及びR4が同じ環構造の一部である）式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍが１であり、かつNR3R4が環状部分を形成しない式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍがゼロであり、かつNR3R4が環状部分を形成しない式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍがゼロである式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、かつｐ及びｎの両者が１である式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、ｐが１であり、ｑがゼロであり、かつｎが１である式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、かつｍが１である式Ｉの化合物に関する。
この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、かつｐが１である式Ｉの化合物に関する。
また、本発明は、哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患（例えば、喘息）、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒（例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存）、嘔吐、癲癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、所定量の式Ｉの化合物、又はそのような状態の治療もしくは予防に有効であるそれらの薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患（例えば、喘息）、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒（例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存）、嘔吐、癲癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防方法であって、該哺乳動物に所定量の式Ｉの化合物、又はそのような状態の治療もしくは予防に有効であるそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含する方法にも関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において酸化窒素合成酵素（NOS）を阻害するための医薬組成物であって、NOS阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてNOSを阻害する方法であって、該哺乳動物にNOS阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含する方法にも関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息）、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒（例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存）、嘔吐、癲癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、NOS阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息）、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒（例えば、薬物、アルコールもしくはニコチンへの依存）、嘔吐、癲癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物にNOS阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含する方法にも関する。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオ異性形態で存在し得る。この発明は式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体並びにそれらの混合物に関し、かつ、それぞれそれらを含み、又はそれらを用いる、上に定義される全ての医薬組成物及び治療方法に関する。
上記式Ｉの化合物には、１つ以上の水素、炭素又は他の原子がそれらの同位体で置換されているという事実を除いて既述のものと同一である化合物が含まれる。このような化合物は代謝薬物動態学的研究及び結合検定における研究用及び診断用ツールとして有用であり得る。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は下記反応スキーム及び考察に記載される通りに調製することができる。他に指示されない限り、以下の反応スキーム及び考察におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9並びに構造式Ｉは上述の通りに定義される。
0003604399.tif 000005
0003604399.tif 000006
0003604399.tif 000007
0003604399.tif 000008
0003604399.tif 000009
スキーム１−５の手順において用いられる出発物質は当該技術分野において公知であるように商業的に入手可能であるか、又は既知化合物から当業者に明らかな方法を用いて容易に得ることができる。
スキーム１を参照して、化合物IIは、1,4−ジブロモベンゼンを有機リチウム試薬、好ましくはブチルリチウムと−100℃ないし約０℃の温度で反応させ、次いで、約０℃ないし約50℃の温度でエーテル性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中において約１ないし24時間、２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジンを添加することにより調製する。化合物IIIは、IIを式ｐ−OHC（CH2）m-2（C6H3R1R2）Ｂ（OH）２のボロン酸誘導体と、水及びハロゲン化炭化水素と混合してもよいアルコール、好ましくはエタノールからなる溶媒中において、約25℃ないし約150℃の温度で、約１ないし24時間、パラジウム（０）又はパラジウム（２）のいずれかの酸化状態の、典型的にはホスフィン配位子を有するパラジウムベースの触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いて反応させることにより調製する。
化合物IVは、IIIをトシルメチルイソシアニドと、カリウムｔ−ブトキシド及びエタノールの存在下において、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒中、約−100℃ないし約100℃の温度で、約１ないし24時間反応させることにより調製する。化合物Ｖは、IVから、この亜硝酸塩をアルカリ金属水酸化物を用いて、水性アルコールベースの溶媒、例えば水性エタノール中、約25℃ないし約125℃で約30分ないし48時間、塩基性加水分解することにより調製する。化合物VIは、Ｖから、脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドにより、ハロゲン化炭化水素又はN,N−ジアルキルアミド、例えばジメチルホルムアミドである溶媒中、約０℃ないし約100℃の温度で約１ないし24時間行われる、式R3R4NHのアンモニア、一級もしくは二級アミンとの脱水性カップリングにより調製する。化合物VIIは、VIから、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、水性もしくはアルコール性溶媒、好ましくは水性エタノール中、約25℃ないし約100℃の温度で、約１ないし48時間、脱ブロック化することにより調製し、これは、ｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基を、トリフルオロ酢酸もしくは関連ポリハロゲン化酢酸もしくは気体状ハロゲン化水素、例えばHClと、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒もしくは酢酸エチル中、約−70℃ないし約100℃の温度で、約10分ないし24時間反応させることにより脱ブロック化することを含んでいてもよい。
スキーム１における最終化合物I B（ここで、Ｇ＝Ｂ）は、VIIを、ボラン、トリアルキルボラン、アラン、又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、エーテル性溶媒、例えばエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中、約−100℃ないし約100℃の温度で、約30分ないし約24時間還元し、場合によってはフッ化セシウム及びアルカリ金属もしくはアルカリ土類炭酸塩を用いて、水性アルコール性溶媒中、約25℃ないし約125℃の温度で、１ないし72時間還元することにより調製する。
スキーム２を参照して、化合物VIIIは、IIから、３−ピリジルボロン酸及びパラジウム（０）もしくはパラジウム（２）の酸化状態にある、典型的にはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィンを含んでなる配位子を有するパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと、水性アルコール性溶媒中、約25℃ないし約125℃の温度で、約１ないし24時間反応させることにより調製する。化合物IXは、VIIIから、ハロゲン化もしくはスルホン酸アルキルもしくはアラルキルを用いて、エーテル性、アルコール性、水性アルコール性、もしくはジアルキルアミンベースの溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約０℃ないし約125℃の温度で、30分ないし70時間アルキル化し、次いで、水素化ホウ素もしくは水素化アルミニウムベースの試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、エーテル性、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒、典型的にはメタノール中、約０℃ないし約125℃の温度で、約１ないし72時間還元することにより調製する。スキーム２における最終化合物I A−ａ（ここで、Ｇ＝Ａ、ｎ＝１、及びｑ＝０）は、IXから、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶媒、典型的には水性メタノール中、約25℃ないし約125℃の温度で、約１ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。
スキーム２のプロセスにおいて、式IX及びI A−ａにおけるＹの好ましい値はベンジルである。Ｙがベンジルである式I A−ａの化合物は、水素もしくはギ酸アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性アルコール性溶媒中、０℃ないし100℃の温度で、30分ないし24時間脱ベンジル化し、次いで、アルキルもしくはアラルキルアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒中、０℃ないし100℃の温度で、１ないし72時間還元性アミノ化することにより、Ｙがベンジル以外である対応化合物に変換することができる。
スキーム３を参照して、化合物Ｘは、２−（４−ブロモフェニルメチル）−ピペリジンをベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒中、約０℃ないし約100℃の温度で、約１ないし72時間還元アミノ化することにより調製する。化合物XIは、化合物Ｘから、化合物Ｘを有機リチウム試薬、典型的にはブチルリチウムと反応させ、次いで生じた有機リチウム試薬を２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジンと、エーテル性溶媒、例えばエチルエーテル中、約−70℃ないし約100℃で、約30分ないし48時間添加することにより調製する。スキーム３における最終化合物I A−ｂ（ここで、Ｇ＝Ａ、ｎ＝１、ｑ＝１及びＹはベンジル）は、化合物XIから、ヒドロキシルアミンを用いて、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125℃の温度で、約１ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。
式I A−ｂの化合物は、式I A−ａの化合物をＹがベンジル以外である類似化合物に変換するための上述の手順を用いて、Ｙがベンジル以外である対応化合物に変換することができる。
スキーム４を参照して、化合物XIIは、６−ブロモ−２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン及び４−ホルミルフェニルボロン酸から、パラジウム（０）もしくはパラジウム（２）の酸化状態の、典型的にはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィンを含んでなる配位子を有するパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下において、水性アルコール性溶媒中、約25℃ないし約125℃の温度、約１ないし48時間で調製する。次に、化合物XIIIは、XIIから、XIIをケトンもしくはアルデヒドのエナミン、典型的にはモルホリンもしくはピロリジンエナミンと、芳香族炭化水素、炭化水素、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはトルエン中、約25℃ないし約150℃で、約１ないし72時間反応させ、次いで、典型的には塩酸水溶液を用いて、水性加水分解工程を行い、その後、水素もしくはギ酸アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性アルコール性溶媒中、約０℃ないし約100℃で、約30分ないし約24時間還元することにより調製する。スキーム４における最終化合物I A（ここで、Ｇ＝Ａ、ｑ＝１、Ｘ＝CH、及びＹ＝NR3R4）は、化合物XIIIをアンモニア、一級アミン、もしくは二級アミンで、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒中、約０℃ないし約100℃の温度で、約１ないし72時間還元アミノ化し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性もしくは水性アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125℃の温度で、約１ないし約72時間脱ブロック化することにより調製する。
スキーム５を参照して、化合物XIVは、３−（４−ブロモフェニル）−グルタル酸から、無水酢酸もしくは類似の脱水剤を用いて脱水し、次にベンジルアミンと、炭化水素、芳香族炭化水素、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒中、約25℃ないし約180℃の温度で、約１ないし48時間反応させ、次いで無水酢酸もしくは類似の脱水剤を用いて、約25℃ないしほぼ還流温度で、約１ないし48時間脱水することにより調製する。化合物XVは、XIVを、ボラン、メチル硫化ボラン、アラン、もしくは水素化アルミニウムリチウムを用いて、エーテル性もしくは炭化水素溶媒中、約０℃ないし約100℃の温度で、約30分ないし48時間還元することにより調製する。化合物XVIは、化合物XVから、化合物XVを有機リチウム試薬、典型的にはブチルリチウムと反応させ、次いで生じた有機リチウム試薬を２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジンに、エーテル性溶媒、例えばエチルエーテル中、約−70℃ないし約100℃で、約30分ないし48時間添加することにより調製する。スキーム５の最終化合物I A−ｄ（ここで、Ｇ＝Ａ、Ｙ＝Ｈ、ｑ＝０、及びＸ＝Ｎ）は、化合物XVIを、水素もしくはギ酸アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性アルコール性溶媒中、０℃ないし100℃の温度で、30分ないし24時間脱ベンジル化し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125℃の温度で、約１ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。
スキーム５の手順を用いて調製される式I A−ｄの化合物は、アルキルもしくはアラルキルアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水酸化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒中、０℃ないし100℃の温度で、１ないし72時間還元アミノ化することにより、Ｙがアルキルもしくはアラルキルである類似化合物に変換することができる。
前述の実験の項において具体的に記載されない式Ｉの他の化合物の調製は、当業者に明らかである上述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
上で論じられ、又は示される反応の各々において、圧力は他に示されない限り重要なものではない。約0.5気圧ないし約５気圧の圧力が一般に許容可能であり、大気圧、すなわち１気圧の便宜上好ましい。
自然状態で塩基性である式Ｉの化合物（“本発明の活性化合物”）は様々な無機及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。このような塩は動物に投与する上で薬学的に許容し得るものでなければならないが、実際には、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次に後者をアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基に単純に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を実質的に等量の選択された無機もしくは有機酸を用いて水性溶媒媒体もしくは適切な有機溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることで、所望の固体塩が容易に得られる。
本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩はNOS阻害剤として有用であり、すなわち、哺乳動物においてNOS酵素を阻害する能力を有し、したがって、罹患哺乳動物における前述の障害及び疾患の治療において治療薬として機能し得る。
本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、経口、非経口又は局所経路のいずれかにより投与することができる。一般には、これらの化合物は、治療を受ける被検者の種、体重及び状態並びに選択された特定の投与経路に応じて必然的に変動が生じるものの、最も望ましくは１日当たり約0.01ないし約250mgの範囲の投与量の一回もしくは分割用量（すなわち、１日当たり１ないし４用量）で投与される。しかしながら、１日当たりの体重kg当たり約0.07mgないし約21mgの範囲にある投与量レベルが最も望ましく用いられる。それでもやはり、治療を受ける動物の種及びその医薬に対する個々の応答に加えて、選択される医薬製剤の型並びにそのような投与を行う期間及び間隔に応じて変動が生じ得る。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルがより適切であることがあり、これに対して、別の場合には、さらに多くの用量を、そのようなより多くの用量をその日を通して投与される幾つかの小用量に最初に分割するという条件の下で、有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。
本発明の活性化合物は単独で、又は薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述の３つの経路のいずれかにより投与することができ、そのような投与は単一の、もしくは複数の用量で行うことができる。特には、本発明の新規治療薬は多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（salves）、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ointments）、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップ等の形態で様々な薬学的に許容し得る不活性担体と組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘みを付け、及び／又は香りを付けることができる。一般には、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形において、約5.0重量％ないし約70重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
経口投与については、様々な賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤を、様々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩に加えて、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムと共に用いることができる。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが打錠のためにしばしば非常に有用である。同様の型の固体組成物をゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactose or milk sugar）に加えて高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、この活性成分を様々な甘味料もしくは香味料、着色剤もしくは染料、及び、所望であれば、その上に乳化剤及び／又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
非経口投与については、ゴマ油もしくはラッカセイ油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の活性化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液は必要であれば適切に緩衝されているべきであり（好ましくは８を上回るpH）、液体希釈剤を最初に等張にする。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適する。無菌条件下におけるこれらの溶液全ての調製は当業者に公知の標準医薬技術により容易に達成される。
加えて、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明の活性化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な医薬実務に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等として行うことができる。
NOSを阻害する式Ｉの化合物の能力は文献に記載される手順を用いて決定することができる。内皮NOSを阻害する式Ｉの化合物の能力は、SchmidtらによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88,pp.365−369（1991）に記載される手順及びPollockらによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88,pp.10480−10484（1991）に記載される手順を用いることにより決定することができる。誘発性NOSを阻害する式Ｉの化合物の能力は、SchmidtらによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88,pp.365−369（1991）に記載される手順及びGarveyらによりJ.Biol.Chem.,269,pp.26669−26676（1994）に記載される手順を用いて決定することができる。ニューロンNOSを阻害する式Ｉの化合物の能力は、Bredt及びSnyderによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87,682−685（1990）に記載される手順を用いて決定することができる。
試験した100の式Ｉの化合物のうち、全てが誘発性又はニューロンNOSのいずれかの阻害についてIC50＜10μＭを示した。
本発明を以下の例で説明する。しかしながら、本発明がこれらの例の特定の詳細に限定されるものではないことは理解されるであろう。融点は修正していない。陽子核磁気共鳴スペクトル（1H  NMR）及び13C核磁気共鳴スペクトルはジューテロクロロホルム（deuterochloroform）（CDCl3）又はCD3ODもしくはCD3SOCD3中の溶液について測定し、ピーク位置はテトラメチルシラン（TMS）から低磁場側への百万分率で表す。ピーク形状は以下の通りに示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項、ｍ、多重項、ｂ、ブロード。
実施例１
３−｛２−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン
A.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−ブロモフェニル）−ピリジン
隔壁及び窒素（N2）導入口を備える100mL三首丸底フラスコに3.54グラム（ｇ）（15ミリモル）の1,4−ジブロモベンゼン及び15mLの乾燥エーテルを添加した。この溶液を−70℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のブチルリチウムの1.6M溶液6.35mL（10ミリモル）を滴下により５分間にわたり添加した。この反応物を−70℃で５分間攪拌した後、15分にわたって室温まで暖めた。生じた溶液にエーテル5mL中1.72g（10ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジンの溶液を添加したところ赤色が生じ、その反応物を室温で３時間攪拌した。その後、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に取り、塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、820mg（25％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.30（ｓ、6H）、6.03（ｓ、2H）、7.20（dd、Ｊ＝1.8、1H）、7.64（ｍ、2H）、7.73（dd、Ｊ＝１、８、1H）、7.90（dt、Ｊ＝１、８、1H）、8.00（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、107.2、118.1、120.2、123.9、127.0、128.6、132.0、1337.3、138.8、151.8、155.7。
MS（％）:327/329（100/98、Br79/Br81、親＋１）。
B.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−ホルミルフェニル）フェニル）−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに630mg（1.93ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−ブロモフェニル）−ピリジン、289mg（1.93ミリモル）の４−ホルミルフェニルホウ酸、817mg（7.71ミリモル）の炭酸ナトリウム、112mg（0.096ミリモル）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、9mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。この混合物を還流温度で14時間加熱し、冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させ、その残滓をシリカゲルで、ヘキサン中25％の酢酸エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、540mg（80％）の生成物を得た。
1H−NMR（δ  CDCl3）:2.23（ｓ、6H）、5.94（ｓ、2H）、7.17（δ  Ｊ＝８、1H）、7.74（ｍ、2H）、7.80（ｍ、3H）、7.90（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.96（ｍ、2H）、8.19（ｍ、2H）、10.05（ｓ、1H）。
13C−NMR（δ  CDCl3）:13.5、107.1、118.4、120.2、127.6、127.7、130.3、138.7、140.5、146.4、156.0、191.9。
MS（％）:353（100、親＋１）。
C.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−シアノメチル）フェニル）フェニル）−ピリジン
隔壁及びN2導入口を備える100mL  3N丸底フラスコに354mg（3.16ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシド及び5mLの乾燥1,2−ジメトキシエタンを添加した。この混合物を−60℃浴（CHCl3/CO2）において冷却し、乾燥1,2−ジメトキシエタン5mL中317mg（1.62ミリモル）のトシルメチルイソシアニドの溶液を滴下により添加した。数分後、乾燥1,2−ジメトキシエタン10mL中540mg（1.53ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−ホルミルフェニル）フェニル）−ピリジンの溶液を滴下により添加し、−60℃で50分間攪拌を継続した。次に、5mLのメタノールを添加し、その反応物を暖めた後、15分間還流させた。この反応物を冷却して蒸発させ、その残滓を0.5mLの酢酸及び塩化メチレンを含む水に取った。水層を塩化メチレンで再抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、ヘキサン中25％の酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、220mg（40％）の生成物を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.26（ｓ、6H）、3.78（ｓ、2H）、5.98（ｓ、2H）、7.17（δ、Ｊ＝８、1H）、7.41（ｍ、2H）、7.6−7.7（ｍ、4H）、7.79（δ  Ｊ＝８、1H）、7.89（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.17（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、23.3、107.1、118.3、120.0、127.4、127.5、127.8、128.5、128.7、129.3、137.6、138.7、140.3、141.0、151.8、156.3。
MS（％）:364（100、親＋１）。
生成物の後に溶離する副生物はオキサゾールと特徴付けられた、40mg（７％）。
0003604399.tif 000010
D.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）フェニル）−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに220mg（0.606ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−（シアノメチル）フェニル）フェニル）−ピリジン及び7mLのエタノールを添加して還流温度で溶液を形成した。水中10％の水酸化ナトリウムの溶液を、溶液を維持するために還流温度で滴下により徐々に添加し、これは15mL（及び少量のさらなるエタノール）について30−60分を要した。還流を合計2.5時間維持した。この反応物を０℃に冷却して6N塩酸でpHを１に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、生成物を油状物質として得、これを次工程において直接用いた。
1H−NMR（δ  CDCl3）:2.24（ｓ、6H）、3.70（ｓ、2H）、5.95（ｓ、2H）、7.14（δ  Ｊ＝８、1H）、7.38（ｍ、2H）、7.61（ｍ、2H）、7.68（ｍ、2H）、7.77（δ  Ｊ＝８、1H）、7.87（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.13（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、20.8、107.1、118.4、120.2、127.3、127.4、128.7、129.9、132.9、137.2、138.8、139.5、141.6、151.7、156.4。
MS（％）:383（100、親＋１）。
E.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−（６−ｔ−ブチルカルボキサミド−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−３−イルカルボキサミド）メチル）フェニル）フェニル）−ピリジン
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに420mg（1.099ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−（カルボキシメチル）フェニル）フェニル）−ピリジン、218mg（1.099ミリモル）の３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンｔ−ブチルカルバメート、211mg（1.099ミリモル）のEDAC、10mgのＨ  OBT、7mLの乾燥アセトニトリル、及び337μＬ（2.42ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。この反応物を室温で20時間攪拌して蒸発させ、その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン中５％のメタノールを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、生成物を得た、280mg（45％）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.69（ｍ、2H）、2.22（ｓ、6H）、3.4−3.9（多重項、7H）、4.97（bs、1H）、5.93（ｓ、2H）、7.12（δ、Ｊ＝８、1H）、7.29（ｍ、2H）、7.57（ｍ、2H）、7.67（ｍ、2H）、7.75（δ、Ｊ＝８、1H）、7.85（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.12（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、28.4、42.0、47.9、48.8、53.5、79.8、107.0、118.3、119.9、127.3、127.4、128.7、129.5、134.0、137.2、138.7、138.9、141.6、151.7、156.2、156.4、169.8。
MS（％）:563（100、親＋１）。
F.  ２−｛３−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］｝−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミノアセトアミド
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに280mg（0.498ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（４−（６−ｔ−ブチルカルボキサミド−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−３−イルカルボキサミド）メチル）フェニル）フェニル）−ピリジン、173mg（2.49ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、1mLの水及び5mLのエタノールを添加した。この反応物を40時間還流させ、173mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び5mLのエタノールをさらに添加し、還流を24時間継続した。この反応物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル中での生成物の溶解度が限られているため酢酸エチル及びメタノールの混合物で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。
その残滓を6mLの乾燥塩化メチレンに取り、室温で1.5時間、1.5mLのトリフルオロ酢酸で処理した。この反応物を蒸発させ、1N塩酸に取り、酢酸エチルで洗浄し、次に1N水酸化ナトリウム溶液でpHを10に調整し、酢酸エチル及びメタノールの混合物で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、160mg（84％）の生成物を低融点固体として得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.39（bs、2H）、1.78（bs、1H）、3.2−3.6（多重項、2H）、3.41（bs、2H）、4.90（bs、1H）、6.30（δ、Ｊ＝８、1H）、6.83（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.06（ｍ、2H）、7.29（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.38（ｍ、2H）、7.44（ｍ、2H）、7.69（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.0、25.3、34.9、41.5、107.6、110.7、126.8、127.0、127.1、129.1、133.2、138.5、129.0、140.5、155.3、158.8、170.6。
MS（％）:385（100、親＋１）。
G.  ３−｛２−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに160mg（0.417ミリモル）の３−｛２−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］｝−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンアセトアミド、5mLの乾燥テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフラン中の硫化メチルボランの2M溶液0.625mLを添加した。この反応物を12時間還流し、さらに0.625mLの硫化メチルボランを数mLのテトラヒドロフランと共に添加し、還流を12時間継続した（テトラヒドロフラン中での出発物質の溶解度が限られているため）。この反応物を冷却して蒸発させ、20mLのエタノール、1gの炭酸ナトリウム、及び1gのフッ化セシウムを添加して、その混合物を14時間還流した。その反応物を冷却して蒸発させ、水及び酢酸エチル／メタノールに取り、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた固体、80mg（52％）を塩化メチレン／メタノール／エーテルに取り、エーテル中1NのHClで沈殿させた後、蒸発させた。その残滓をテトラヒドロフランで摩砕し、48mg（24％）の白色固体を得た、mp205℃（この温度を超えると分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.33（bs、2H）、1.63（bs、1H）、2.60（ｍ、2H）、2.71（ｍ、2H）、3.05（ｍ、2H）、3.59（ｍ、2H）、4.56（bs、2H）、6.42（δ、Ｊ＝８、1H）、7.08（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.22（ｍ、2H）、7.4−7.5（ｍ、3H）、7.61（ｍ、2H）、7.95（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.9、32.2、34.8、55.0、57.6、107.4、110.9、126.9、127.0、128.9、129.0、136.3、138.3、138.5、139.4、141.0、155.6、158.5。
MS（％）:371（100、親＋１）。
C24H26N43HCl 3H2Oについて算出された分析値:C  53.99、Ｈ  6.61、Ｎ  10.49。実測値:C  53.79、Ｈ  6.46、Ｎ  8.70。
実施例２
６−［4'−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［4'−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−ピリジン
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに176mg（0.50ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（4'−ホルミルビフェニル−４−イル）−ピリジン（実施例1B）、105mg（0.55ミリモル）の２−フェニルエチルピペラジン、7mLのメタノール、30μＬ（0.50ミリモル）の酢酸、及び38mg（0.60ミリモル）の水素化シアノホウ素ナトリウムを添加した。この反応物を室温で12時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、190mg（72％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.26（ｓ、6H）、2.5−2.7（ｍ、8H）、2.83（ｍ、2H）、3.60（ｓ、2H）、5.97（ｓ、2H）、7.15（δ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.3（ｍ、5H）、7.44（ｍ、2H）、7.62（ｍ、2H）、7.72（ｍ、2H）、7.79（δ、Ｊ＝８、1H）、7.87（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.16（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、33.7、53.1、53.2、60.6、62.8、107.0、118.2、119.8、126.1、126.9、127.4、128.4、128.7、128.8、129.8、137.2、137.7、138.6、139.3、140.3、141.9、151.7、156.5。
MS（％）:527（親＋１、100）。
B.  ６−［4'−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに190mg（0.361ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［4'−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−ピリジン、126mg（1.81ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、1mLの水、及び5mLのエタノールを添加した。この反応物を還流温度で36時間加熱した後、さらに50mgのヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、24時間還流させた。この反応物を冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をエーテル中1NのHClを用いて塩酸塩に変換し、110mg（55％）の固体を得た、mp267−269℃
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.5−2.7（ｍ、8H）、2.81（ｍ、2H）、3.57（ｓ、2H）、4.66（bs、2H）、6.42（δ、Ｊ＝８、1H）、7.10（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.21（ｍ、3H）、7.26（ｍ、2H）、7.41（ｍ、2H）、7.47（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.59（ｍ、2H）、7.66（ｍ、2H）、8.00（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.7、53.1、53.2、60.6、62.8、107.2、110.8、126.1、126.9、127.2、127.3、128.4、128.7、129.7、137.4、138.4、139.5、140.4、141.0、155.7、158.4。
MS（％）:449（親＋１、100）。
C30H32N43HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  61.59、Ｈ  6.55、Ｎ  9.58。実測値:C  61.64、Ｈ  6.31、Ｎ  9.51。
実施例３
３−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［3.0.1］ヘキス−６−イルアミン
実施例２と同様にして、３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンｔ−ブチルカルバメートを還元アミノ化工程（2A）に用いて、67％の収率で油状物質として調製した：
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.46（ｓ、9H）、1.52（bs、2H）、2.26（ｓ、6H）、2.43及び3.11（多重項、4H）、2.94（ｍ、1H）、3.61（ｓ、2H）、5.97（ｓ、2H）、7.14（dd、Ｊ＝１、８、1H）、7.34（ｍ、2H）、7.57（ｍ、2H）、7.70（ｍ、2H）、7.78（δ、Ｊ＝７、1H）、7.87（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.16（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、24.6、28.4、30.6、54.2、58.6、107.0、118.2、119.8、126.8、127.1、127.3、127.5、128.7、128.9、132.1、137.1、138.6、138.9、142.0、151.7、156.5。
MS（％）:535（親＋１、100）。
次いで、保護基をエタノール水溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩で除去し（実施例2Bと同様）、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて室温で３時間処理して、テトラヒドロフランで摩砕した、全体で65％の収率のトリフルオロ酢酸塩を得た、mp112−119℃：
1H−NMR（δ、CDCl3中のTFA塩）:2.33（bs、2H）、2.99（bs、1H）、3.29（ｍ、2H）、3.70（ｍ、2H）、4.41（ｓ、2H）、6.98（δ、Ｊ＝８、1H）、7.20（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.60（ｍ、2H）、7.78（ｍ、2H）、7.88（ｍ、2H）、7.98（ｔ、Ｊ＝８、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3中のTFA塩）:23.7、27.5、57.1、60.1、6.9.、113.1、113.9、129.9、130.0、130.1、132.7、133.4、133.6、143.5、145.1、146.7、149.1、157.9。
MS（％）:357（親＋１、100）。
C23H24N43（C2F3O2H）1/2H2Oについて算出された分析値:C  49.23、Ｈ  3.99、Ｎ  7.92。実測値:C  49.14、Ｈ  3.90、Ｎ  7.80。
実施例４
３−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−３−イルアミン
A.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（３−トリル）フェニル）−ピリジン
実施例1Bと同様に、３−トリルボロン酸を用いて、油状物質として39％の収率で調製した。
1H−NMR（δ、CDCl3）2.32（ｓ、6H）、2.49（ｓ、3H）、6.03（ｓ、2H）、7.19（dd、Ｊ＝１、８、1H）、7.25（ｍ、1H）、7.41（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.53（ｍ、2H）、7.77（ｍ、2H）、7.81（dd、Ｊ＝１、８、1H）、7.90（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.21（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）13.6、21.7、107.1、118.3、119.9、124.3、127.0、127.4、127.5、127.9、128.5、128.7、128.8、137.2、138.5、138.7、140.5、142.3、151.8、156.5。
MS（％）:339（親＋１、100）。
B.  ２−フタルイミド−６−（４−（３−トリル）フェニル）−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに200mg（0.592ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（３−トリル）フェニル）−ピリジン、206mg（2.96ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、4mLのエタノール及び1mLの水を添加した。この反応物を36時間還流して冷却し、希重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥させた。褐色油としてのその残滓、138mg（90％）を10mLの乾燥トルエンに取り、116mg（0.531ミリモル）のＮ−カルボエトキシフタルイミドで処理した。生じた溶液を20時間還流して冷却し、蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、130mg（全体で56％）の油状物質として得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.40（ｓ、3H）、7.15（ｍ、1H）、7.34（ｍ、2H）、7.42（ｍ、2H）、7.65（ｍ、2H）、7.79（ｍ、3H）、7.92（ｍ、3H）、8.07（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:21.6、119.9、120.1、123.5、123.9、124.2、122.2、122.4、127.5、127.9、128.3、128.7、131.9、133.7、134.2、134.5、135.3、138.4、139.0、157.3、166.8。
MS（％）:391（親＋１、100）。
C.  ３−［４−（６−フタルイミド−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンｔ−ブチルカルバメート
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに130mg（0.333ミリモル）の２−フタルイミド−６−（４−（３−トリル）フェニル）−ピリジン、59mg（0.333ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド、10mgのジアゾ−ビス（１−シアノシクロヘキサン）、及び10mLの四塩化炭素を添加した。この反応物を１時間還流してさらに10mgのジアゾ−ビス（１−シアノシクロヘキサン）を添加し、還流を１時間継続した。その後、反応物を冷却し、濾過して蒸発させた。
その残滓を10mLの乾燥アセトニトリルに取り、66mg（0.333ミリモル）の３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン及び28mg（0.333ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理した。この反応物を12時間還流して冷却し、蒸発させた。その残滓を酢酸エチル及び水に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、130mg（67％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.38（ｓ、9H）、1.6−1.8（ｍ、2H）、3.2−3.5（ｍ、5H）、3.57（ｍ、2H）、7.15（dd、Ｊ＝１、８、1H）、7.2−7.5（ｍ、4H）、7.65（ｍ、3H）、7.78（ｍ、3H）、7.92（ｍ、2H）、8.05（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:28.3、47.6、50.5、54.1、62.1、116.5、118.8、119.9、120.1、123.9、126.5、127.3、127.4、127.5、128.8、129.2、131.8、134.5、136.4、136.8、138.9、155.1、157.2、165.6、166.7、169.6、169.8。
MS（％）:587（親＋１、100）。
D.  ３−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに130mg（0.222ミリモル）の３−［4'−（６−フタルイミド−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンｔ−ブチルカルバメート、20mLのメタノール及び0.3mLのヒドラジンを添加した。この反応物を50℃で2.5時間加熱して冷却し、蒸発させた。その残滓を酢酸エチルに取り、0.2N水酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。
その残滓、110mgを6mLの乾燥塩化メチレンに取り、1.5mLのトリフルオロ酢酸を用いて室温で２時間処理した。その反応物を蒸発させ、酢酸エチル/0.3N塩酸に取った。水層を分離し、6N水酸化ナトリウム溶液でpHを10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質をエーテル中1NのHClを用いて塩酸塩に変換し、テトラヒドロフランで摩砕して21mg（20％）の固体を得た、mp184−196℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.37（bs、2H）、1.51（bs、1H）、2.46及び3.02（多重項、4H）、3.64（ｓ、2H）、4.60（bs、2H）、6.46（δ、Ｊ＝８、1H）、7.13（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.2−7.6（ｍ、5H）、8.00（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:14.0、38.7、54.5、59.2、107.1、110.8、115.1、125.7、126.8、127.1、127.3、127.7、128.6、138.3、138.5、139.0、140.6、141.3、155.7、158.3。
MS（％）:357（親＋１、100）。
実施例５
２−アミノ−Ｎ−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオンアミド
A.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（３−ニトロフェニル）フェニル）−ピリジン
実施例1Bと同様に、３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、油状物質として66％の収率で調製した。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.24（ｓ、6H）、5.96（ｓ、2H）、7.15（δ、Ｊ＝８、1H）、7.54（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.67（ｍ、2H）、7.76（ｍ、1H）、7.88（ｍ、2H）、8.15（ｍ、3H）、8.42（bs、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、107.3、118.4、120.2、121.9、123.2、123.4、127.6、128.6、129.9、132.9、138.5、138.9、139.2、141.9、148.7、151.8、155.8。
MS（％）:370（親＋１、100）。
B.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（３−アミノフェニル）フェニル）−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに520mg（1.41ミリモル）の２−（2,5−ジメチルプロピル）−６−（４−（３−ニトロフェニル）フェニル）−ピリジン、445mg（7.05ミリモル）ギ酸アンモニウム、10mLのエタノール、及び80mgの10％パラジウム付着炭素を添加した（ニトロ化合物を溶解するため、数mLの1,2−ジクロロエタンを添加した）。この反応物を40分間還流して冷却し、エタノールと共にセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル／希水酸化ナトリウム水溶液に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油状物質を得た、400mg（84％）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.26（ｓ、6H）、3.77（bs、2H）、5.99（ｓ、2H）、6.67（ｍ、1H）、6.92（bs、1H）、7.04（ｍ、1H）、7.14（ｍ、1H）、7.23（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.67（ｍ、2H）、7.75（δ、Ｊ＝８、1H）、7.84（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.14（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、107.0、113.6、114.4、117.3、118.2、119.8、127.1、127.3、128.6、129.7、137.1、138.6、141.4、142.3、147.0、151.6、156.4。
MS（％）:340（親＋１、100）。
C.  ２−（ｔ−ブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［4'−（６−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオンアミド
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに200mg（0.590ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（３−アミノフェニル）フェニル）−ピリジン、117mg（0.590ミリモル）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン、113mg（0.590ミリモル）のEDAC、159mg（1.30ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン、及び10mLの乾燥アセトニトリルを添加した。この反応物を室温で12時間攪拌して蒸発させ、その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、230mg（76％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.46（ｓ、9H）、1.48（δ、Ｊ＝７、3H）、2.24（ｓ、6H）、4.55（ｍ、1H）、5.62（ｍ、1H）、5.96（ｓ、2H）、7.11（δ、Ｊ＝８、1H）、7.23（ｍ、2H）、7.47（ｍ、1H）、7.57（ｍ、2H）、7.69（ｍ、1H）、7.81（ｍ、2H）、8.05（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、18.0、28.3、50.9、80.4、106.9、118.2、118.9、119.7、122.6、127.1、127.3、128.6、129.2、137.2、138.5、138.6、140.9、141.4、151.6、156.3、171.8.
MS（％）:511（親＋１、100）。
D.  ２−アミノ−Ｎ−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオンアミド
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに230mg（0.451ミリモル）の２−（ｔ−ブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［4'−（６−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオンアミド及び25mLの酢酸エチルを添加した。この溶液を０℃に冷却してHClで飽和させた後、０℃で30分間及び室温で１時間攪拌した。生じた沈殿を集めて20mLのメタノールに溶解し、1mLの水及び157mg（2.255ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して２日間還流した。この反応物を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル／希塩酸に取った。水層を分離し、6N水酸化ナトリウム溶液でpHを10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その油状物質を塩化メチレンに取り、脱色炭素で処理し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。生じた油状物質（90mg）を、エタノール中1NのHClを用いて塩酸塩に変換し、固体を得た、73mg（40％）、mp＞215℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.39（δ、Ｊ＝７、3H）、3.57（ｑ、Ｊ＝７、1H）、4.66（bs、2H）、6.40（δ、Ｊ＝８、1H）、7.05（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.34（ｍ、2H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.62（ｍ、4H）、7.93（ｍ、2H）、9.57（bs、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:21.5、51.1、107.2、110.7、117.9、118.3、122.6、127.1、127.2、129.3、138.3、138.6、140.6、141.3、155.4、158.3、173.9。
MS（％）:333（親＋１、100）。
IR（KBr、cm-1）:1657（Ｃ＝Ｏ）。
実施例６
２−アミノ−Ｎ−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例５と同様に、ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンを用いて、結合工程を58％の収率、脱ブロック化を57％の収率で進めて、生成物を塩酸塩として得た、mp180−200℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.81及び3.37（多重項、2H）、3.74（dd、Ｊ＝４、９、1H）、4.62（bs、2H）、6.43（δ、Ｊ＝８、1H）、7.10（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.2−7.4（ｍ、8H）、7.47（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.65（ｍ、3H）、7.97（ｍ、2H）、9.53（bs、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:40.6、56.8、107.2、110.8、118.0、118.5、122.8、126.9、127.0、127.1、127.2、128.8、129.2、129.4、1137.6、138.1、138.4、138.6、140.7、141.4、155.4、158.2、172.4。
MS（％）:409（親＋１、100）。
実施例７
６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（ピリド−３−イル）−フェニル］−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに271mg（2.20ミリモル）の３−ピリジルボロン酸（Rec.Trav.Chim.,93,21（1974））、720mg（2.20ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−ブロモフェニル）−ピリジン、933mg（8.81ミリモル）の炭酸ナトリウム、128mg（0.110ミリモル）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、9mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。この混合物を20時間還流し、100mgの３−ピリジルボロン酸を添加して還流を２時間継続した。次に、この反応物を冷却し、水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、生成物を油状物質として得た、350mg（49％）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.25（ｓ、6H）、5.97（ｓ、2H）、7.12（δ、Ｊ＝８、1H）、7.31（dd、Ｊ＝５、８、1H）、7.64（ｍ、2H）、7.74（δ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｍ、2H）、8.16（ｍ、2H）、8.59（ｍ、1H）、8.90（ｍ、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、107.2、118.3、120.1、123.7、127.4、127.6、128.1、128.6、129.1、134.2、135.9、138.6、138.8、148.2、148.5、128.8、151.8、156.0。
MS（％）:326（親＋１、100）。
B.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに350mg（1.077ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（ピリド−３−イル）−フェニル］−ピリジン、10mLの乾燥アセトニトリル、及び128μＬ（1.077ミリモル）の臭化ベンジルを添加した。この反応物を70℃で14時間加熱し、冷却して蒸発させ、その残滓を5mLのエタノール及び4mLの水に取り、149mg（2.73ミリモル）の水素化シアノホウ素ナトリウムで処理した（溶解度を改善するため、数mLのジクロロメタンを添加した）。この反応物を室温で20時間攪拌し、希重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、２つの生成物画分を得た：
油状物質としての２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン、135mg（30％）：
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.26（ｓ、6H）、2.41（ｍ、2H）、2.67（ｍ、2H）、3.45（ｍ、2H）、3.76（ｓ、2H）、5.98（ｓ、2H）、6.28（bs、1H）、7.13（δ、Ｊ＝８、1H）、7.3−7.5（ｍ、7H）、7.73（δ、Ｊ＝８、1H）、7.85（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.05（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、26.6、49.2、54.6、62.9、107.0、118.1、119.7、123.5、125.2、126.9、127.2、128.4、128.7、129.3、134.8、136.9、138.2、138.6、141.1、151.7、156.5。
MS（％）:420（親＋１、100）、及び
２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン、170mg（37.5％）：
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.82（ｍ、4H）、2.23（ｓ、6H）、2.67（ｍ、1H）、2.9−3.1（ｍ、4H）、3.66（ｓ、2H）、5.95（ｓ、2H）、7.12（δ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.5（ｍ、7H）、7.73（δ、Ｊ＝８、1H）、7.86（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.01（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.6、25.2、31.3、42.3、53.5、60.3、63.2、107.0、118.2、119.7、127.1、127.6、127.7、128.4、128.5、128.7、129.5、129.9、133.3、136.7、138.7、151.6、156.7。
MS（％）:420（親＋１、100）。
C.  ６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに135mg（0.322ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン、112mg（1.61ミリモル）のヒドロキシアミン塩酸塩、5mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。この反応物を40時間還流して冷却し、生じた沈殿、６−［４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリド−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩を濾過して乾燥させた、22mg（16.5％）、mp270−272℃。さらなる物質、油状物質としての60mg（55％）の遊離塩基、を濾液から回収した。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.35（ｍ、2H）、2.64（ｍ、2H）、3.40（ｍ、2H）、3.71（ｓ、2H）、4.58（bs、2H）、6.21（bs、1H）、6.40（δ、Ｊ＝８、1H）、7.04（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.84（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:26.5、49.1、54.6、62.8、107.1、110.7、122.9、125.0、126.7、126.8、127.1、128.3、129.3、134.9、138.1、138.2、138.3、138.4、155.8。
MS（％）:342（親＋１、100）。
C23H23N32HCl 1/2H2Oについて算出された分析値:C  65.25、Ｈ  6.19、Ｎ  9.92、実測値:C  65.62、Ｈ  6.42、Ｎ  9.93。
実施例８
６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例7Cと同様に、実施例7Bからの中間体を用いて、50mg（30％）の固体を得た、mp55−70℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.75（ｍ、2H）、2.0（ｍ、2H）、2.62（ｍ、1H）、2.8−3.0（ｍ、4H）、3.55（ｓ、2H）、4.58（bs、2H）、6.40（δ、Ｊ＝８、1H）、7.05（δ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.44（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.82（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.7、31.7、42.7、53.7、61.0、63.6、106.9、110.7、126.8、127.0、127.5、128.2、128.3、129.2、129.3、133.8、137.8、138.3、145.7、156.1、158.3。
MS（％）:344（親＋１、100）。
実施例９
６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモベンジル）−ピペリジン
N2導入口を備える100mL丸底フラスコに250mg（0.984ミリモル）の２−（４−ブロモベンジル）−ピペリジン（Tetrahedron Letters,7,631（1977）に記載される通りに調製）、110μＬ（1.08ミリモル）のベンズアルデヒド、7mLのメタノール、74mg（1.18ミリモル）の水素化シアノホウ素ナトリウム、及び数滴の酢酸を添加した。この反応物を室温で攪拌し、次いでベンズアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウム、及び酢酸を合計16時間さらに添加した後、希重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、その生成物をエーテル中で塩酸塩に変換した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化することによりさらに精製し、175mg（52％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.29（ｍ、2H）、1.53（ｍ、3H）、1.6（ｍ、1H）、2.26及び2.79（多重項、2H）、2.60（ｍ、2H）、3.15（dd、Ｊ＝３、12、1H）、3.77（Abq、Ｊ＝13.5、Dn＝41、2H）、7.00（ｍ、1H）、7.2−7.4（ｍ、8H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.4、24.9、28.9、36.0、51.0、58.2、61.5、127.0、127.2、127.6、128.3、128.5、129.2、131.1、131.4、139.0、140.9。
MS（％）:344/346（親＋１、Br79/Br81、100）。
B.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
隔壁及びN2導入口を備える100mL  3N丸底フラスコに175mg（0.509ミリモル）のＮ−ベンジル−２−（４−ブロモベンジル）−ピペリジン及び7mLの乾燥エーテルを添加した。この溶液を−70℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液0.38mL（0.610ミリモル）を１分間にわたって滴下により添加した。この反応物を−70℃で５分間攪拌した後、20分間にわたって室温まで暖めた。次に、この攪拌した反応物に5mLの乾燥エーテル中105mg（0.610ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジンの溶液を添加し、暗いオレンジ色に変化したその反応物を室温で４時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで16時間乾燥させてピリジンへの空気酸化を行い、蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、36mg（16％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.30（ｍ、2H）、1.55（ｍ、3H）、1.64（ｍ、1H）、2.22（ｓ、6H）、2.6−2.9（ｍ、4H）、3.11及び3.25（多重項、1H）、3.54及び4.07（多重項、2H）、5.93（ｓ、2H）、7.01（δ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.72（δ、Ｊ＝８、1H）、7.85（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.98（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、22.3、25.0、29.0、50.8、58.2、61.5、65.2、106.9、118.1、119.6、126.9、127.0、127.6、128.3、128.5、128.7、129.0、129.1、129.8、131.1、131.3、138.5,141.5、155.5、157.0。
MS（％）:436（親＋１、100）。
C.  ６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに36mg（0.0827ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン、29mg（0.414ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、4mLのエタノール及び1mLの水を添加した。この反応物を84時間還流して（この反応を完了させるため、ヒドロキシルアミン塩酸塩をさらに用いた）冷却し、希塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層を6N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質をエーテル中1NのHClを用いて塩酸塩に変換し、固体を得た、17mg（48％）、mp70−85℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.32（ｍ、2H）、1.52（ｍ、3H）、1.63（ｍ、1H）、2.6−2.8（ｍ、2H）、3.21（ｍ、1H）、3.53（ｍ、2H）、4.08（ｍ、2H）、4.50（bs、2H）、6.42（δ、Ｊ＝８、1H）、7.05（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.47（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.4、23.8、25.3、36.2、38.7、50.9、61.8、106.8、110.8、126.7、126.8、128.2、128.8、128.9、129.0、129.6、131.1、131.3、138.3、141.0、156.2、158.6。
MS（％）:358（親＋１、100）。
C24H27N32HCl 3H2Oについて算出された分析値:C  59.50、Ｈ  7.28、Ｎ  8.67。実測値:C  59.54、Ｈ  6.98、Ｎ  7.32。
実施例10
６−｛４−［１−（2,2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン
実施例９と同様に、9Aに類似する工程においてジフェニルアセトアルデヒドを用いて59％の収率で、次いで有機リチウム添加において33％の収率で、及び脱ブロック化において31％の収率で調製し、生成物を二塩酸塩として得た、mp168−180℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.4−1.7（ｍ、6H）、2.4−3.4（多重項の列、8H）、4.49（bs、2H）、6.43（δ、Ｊ＝８、1H）、7.04（δ、Ｊ＝7.5、1H）、7.11（ｍ、2H）、7.2−7.4（ｍ、10H）、7.47（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:23.0、23.8、29.7、38.7、49.5、50.5、59.6、61.6、106.8、110.8、126.2、126.7、128.3、129.5、130.9、138.4、141.9、144.0、156.0、158.2。
MS（％）:448（親＋１、100）。
実施例11
６−［３−（２−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  ２−（４−（（２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリド−６−イル）ベンジリデン）シクロペンタノン
頂部に濃縮器及びN2導入口を有するディーン・スターク・トラップを備える100mL丸底フラスコに552mg（2.0ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−ホルミルフェニル）−ピリジン、20mLのベンゼン、0.384mL（2.4ミリモル）の４−モルホリノ−１−シクロヘキサン、及び10mgのショウノウスルホン酸を添加した。この溶液を水を除去しながら13時間還流して冷却し、25mLの3N塩酸を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その粗製油状物質を静置することで固化させ、460mg（〜100％）、それを次工程において直接用いた。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.95（ｍ、2H）、2.195（ｓ、6H）、2.33（ｔ、Ｊ＝８、2H）、2.91（ｍ、2H）、5.91（ｓ、2H）、7.09（δ、Ｊ＝８、1H）、7.36（bs、1H）、7.55（ｍ、2H）、7.71（δ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.07（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、20.0、29.3、37.6、107.1、118.4、120.1、127.0、128.2、128.1、130.8、131.2、136.4、136.7、138.8、151.7、155.6。
MS（％）:343（親＋１、100）。
B.  ２−（４−（（２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリド−６−イル）ベンジル）シクロペンタン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに上記からの粗製物質（２ミリモル）及び4mLの1,2−ジクロロエタンを添加した。溶解後、25mLのエタノール、次いで631mg（10ミリモル）のギ酸アンモニウム及び100mgの10％パラジウム付着炭素を添加した。この混合物を１時間還流した後、ギ酸アンモニウム及びパラジウム付着炭素（Pd−Ｃ）でさらに処理し、１時間還流した。次に、この反応物を冷却し、エタノール及び塩化メチレンと共にセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、410mg（全体で60％）の泡状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.56（ｍ、1H）、1.70（ｍ、1H）、1.93（ｍ、1H）、2.06（ｍ、2H）、2.24（ｓ、6H）、2.29（ｍ、1H）、2.36（ｍ、1H）、2.61（ｍ、1H）、3.19（dd、Ｊ＝４、14、1H）、5.95（ｓ、2H）、7.10（δ、Ｊ＝８、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.71（δ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.01（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、20.5、29.0、35.3、38.1、50.8、107.0.118.1.119.6、126.9、128.5、129.3、136.3、138.7、141.5、151.6、156.6。
IR（純品、cm-1）:1735（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:345（親＋１、100）。
C.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［３−（２−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに205mg（0.596ミリモル）の２−（４−（（２−（2,5−ジメチルピロリル））−ピリド−６−イル）ベンジル）シクロペンタン、10mLのメタノール、486mg（5.96ミリモル）のジメチルアミン塩酸塩、45mg（0.715ミリモル）の水素化シアノホウ素ナトリウム、及び41μＬ（0.715ミリモル）の酢酸を添加した。この反応物を50℃で40時間加熱して冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレン（少量のトリエチルアミンを含む）を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、両ジアステレオマーを油状物質として得た。
極性の低いジアステレオマー、140mg（63％）：
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.51（ｍ、2H）、1.63（ｍ、2H）、1.86（ｍ、2H）、δ2.22（ｓ、6H）、2.28（ｍ、3H）、2.33（ｓ、6H）、2.99（ｍ、1H）、5.93（ｓ、2H）、7.10（δ、Ｊ＝８、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.71（δ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.99（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.4、20.3、27.3、28.2、32.4、42.8、45.3、71.8、106.8、118.0、119.4、126.7、128.6、129.4、135.7、138.4、143.8、151.5、156.8。
MS（％）:374（親＋１、100）。
極性の高いジアステレオマー、10mg（４％）：
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.5−1.8（ｍ、6H）、2.20（ｓ、6H）、2.32（ｓ、6H）、2.45（dd、Ｊ＝10、14、1H）、2.60（ｍ、2H）、2.95（dd、Ｊ＝５、13.5、1H）、5.91（ｓ、2H）、7.10（δ、Ｊ＝８、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.71（δ、Ｊ＝８、1H）、7.84（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.97（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.4、23.5、27.5、30.85、41.0、42.3、43.3、72.1、106.8、118.0.119.5、126.8、128.6、129.4、136.0、138.4、142.7、151.5、158.7。
MS（％）:374（親＋１、100）。
D.  ６−［３−（２−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに140mg（0.375ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［３−（２−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン、9mLのメタノール、1mLの水、及び261mg（3.75ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を24時間還流してさらにヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、さらに12時間還流した。その後、それを冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層を6N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質（109mg、98.5％）をエーテル中1NのHClを用いて塩酸塩に変換し、115mg（83％）の白色固体を得た、mp60−80℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.49（ｍ、2H）、1.58（ｍ、2H）、1.82（ｍ、2H）、2.23（ｍ、2H）、2.29（ｓ、6H）、2.3（ｍ、1H）、2.94（δ、Ｊ＝9.6、1H）、4.57（bs、2H）、6.38（δ、Ｊ＝８、1H）、7.02（δ、Ｊ＝８、1H）、7.20（ｍ、2H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.80（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.3、27.3、28.2、32.3、42.8.45.3、71.9、106.7、110.6、126.6、129.2、137.1、138.2、142.8、156.2、158.2。
MS（％）:296（親＋１、100）。
実施例12
６−［３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−メチルピペラジンを用いて調製し、収率64％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp212−224℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.44（ｍ、2H）、1.51（ｍ、2H）、1.7−1.8（ｍ、2H）、2.21（ｍ、2H）、2.25（ｓ、6H）、2.3（ｍ、1H）、2.4−2.6（ｍ、8H）、2.88（ｍ、1H）、4.60（bs、2H）、6.34（δ、Ｊ＝８、1H）、6.99（δ、Ｊ＝８、1H）、7.16（ｍ、2H）、7.40（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.77（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.1、27.3、27.4、32.5.42.1.46.0.52.7、55.1、70.0、106.7、110.5、126.6、129.1、137.0、138.2、142.8、156.1、158.2。
MS（％）:351（親＋１、100）。
実施例13
６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  Ｎ−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン
濃縮器及びN2を備える250mL丸底フラスコに4.77g（17.72ミリモル）の３−（４−ブロモフェニル）グルタル酸無水物（J.Org.Chem.,21、704（1956）に記載される通りに調製）、1.90g（17.72ミリモル）のベンジルアミン、及び80mLのトルエンを添加した。この反応物を1.5時間還流して冷却し、濃縮した。その残滓を80mLの無水酢酸に取り、100℃で16時間加熱した後冷却し、トルエンと共に数回蒸発させて過剰の無水酢酸を除去した。その残滓を80mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の硫化メチルボランの2N溶液40mL（80ミリモル）で処理した。この反応物を18時間還流して冷却し、蒸発させた後、80mLのエタノールに溶解し、3.5gの炭酸ナトリウム及び3.5gのフッ化セシウムで処理した。この反応物を16時間還流して冷却し、濃縮した。その残滓を水及び酢酸エチルに取った。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、2.94g（50％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.78（ｍ、4H）、2.08（ｍ、2H）、2.47（ｍ、1H）、3.02（ｍ、2H）、3.56（ｓ、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、5H）、7.41（ｄ、Ｊ＝８、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.4、42.2、54.1、63.5、119.7、127.0、128.2、128.7、129.2、131.4、138.4、145.5。
MS（％）:328/330（親、Br79/Br81、15/19）、91（100）。
B.  Ｎ−ベンジル−４−（４−（２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリド−６−イル）フェニル）ピペリジン
隔壁及びN2導入口を備える125mL三首丸底フラスコに2.93g（8.88ミリモル）のＮ−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン及び30mLの乾燥エーテルを添加した。この溶液を−70℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6N溶液6.66mL（10.65ミリモル）を５分にわたって滴下により添加した。−70℃でさらに５分間攪拌した後、この溶液を25分にわたって室温まで徐々に暖めた。次に、乾燥エーテル10mL中1.83g（10.65ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリジンの溶液を５分にわたって滴下により添加し、徐々に暗赤色に変化するその反応物を室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一晩静置してピリジン環の再芳香族化を行った。溶媒を蒸発させた後、その残滓をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、1.21g（32％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.86（ｍ、4H）、2.18（ｍ、2H）、2.23（ｓ、6H）、2.58（ｍ、1H）、3.05（ｍ、2H）、3.59（ｓ、2H）、5.95（ｓ、2H）、7.12（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.73（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.85（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.03（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、33.4、42.5、54.2、63.5、106.0、118.1、119.6、127.1、127.3、128.2、128.7、129.3、131.4、136.3、138.3、138.5、148.0、151.7、156.8。
MS（％）:422（親＋１、26）、91（100）。
C.  ４−（４−（２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリド−６−イル）フェニル）ピペリジン
濃縮器及びN2導入口を備える100mL丸底フラスコに1.21g（2.87ミリモル）のＮ−ベンジル−４−（４−（２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリド−６−イル）フェニル）ピペリジン、30mLのエタノール、0.90g（14.37ミリモル）のギ酸アンモニウム、及び140mgの10％パラジウム付着炭素（Pd−Ｃ）を添加した。この反応物を１時間還流し、ギ酸アンモニウム及びPd−Ｃでさらに処理して３時間還流した。次に、これを冷却し、エタノール及び塩化メチレンと共にセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて734mg（77％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.80（ｍ、4H）、2.20（ｓ、6H）、2.69（ｍ、1H）、2.78（ｍ、2H）、3.23（ｍ、2H）、3.68（bs、1H）、5.92（ｓ、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.32（ｍ、2H）、7.71（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.84（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.01（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、33.7、42.5、46.7、106.9、118.1、119.6、127.2、128.5、128.7、136.4、138.5、147.7、151.7、156.8。
MS（％）:332（親＋１、100）。
D.  ６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
濃縮器及びN2を備える100mL丸底フラスコに100mg（0.302ミリモル）の４−（４−（２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリド−６−イル）フェニル）ピペリジン、10mLのエタノール、1mLの水、及び417mg（6.04ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を20時間還流して冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで洗浄した。水層を6N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質（77mg、100％）をエーテル中のHClを用いて塩酸塩に変換し、黄褐色固体を得た、32mg（32％）、mp150℃を超えて分解。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.63（ｍ、2H）、1.80（ｍ、2H）、2.60（ｍ、1H）、2.68（ｍ、2H）、3.14（ｍ、2H）、4.68（bs、2H）、6.36（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.97（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.22（ｍ、2H）、7.41（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:34.1、42.5、46.8、106.9、110.5、126.9、128.3、137.6、138.2、147.0、155.9、158.3。
MS（％）:254（親＋１、100）。
実施例14
６−［３−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、シクロヘキシルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、シス立体化学に属する収率76％の低極性の異性体を塩酸塩として得た、mp198−205℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.0−1.9（ｍ、16H）、2.21（ｍ、1H）、2.34（ｍ、1H）、2.45（ｍ、1H）、2.82（dd、Ｊ＝５、13、シス立体化学に属する1H）、3.21（ｍ、1H）、4.52（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.04（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.23（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.6、25.2、26.1、28.3、31.1、33.9、34.1、43.8、54.9、58.3、106.7、110.6、126.6、129.1、137.0、138.2、142.7、156.2、158.1。
MS（％）:350（親＋１、100）。
C23H31N32HCl H2Oについて算出された分析値:C  62.72、Ｈ  8.01、Ｎ  9.54。実測値:C  62.66、Ｈ  8.12、Ｎ  8.83。
実施例15
６−［３−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、シクロヘキシルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、トランス立体化学に属する収率85％の高極性の異性体を塩酸塩として得た、mp175−185℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:0.9−1.4（ｍ、6H）、1.5−2.0（ｍ、11H）、2.33（ｍ、1H）、2.52（dd、Ｊ＝8.5、13、トランス立体化学に属する1H）、2.81（ｍ、2H）、4.56（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.38（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.21（ｍ、2H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.5、25.1、25.2、26.0、30.7、33.3、33.6、34.5、40.3、48.0、55.2、61.6、106.7、110.6、126.6、129.1、137.2、138.2、141.9、156.1、158.2。
MS（％）:350（親＋１、100）。
C23H31N32HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  61.46、Ｈ  8.07、Ｎ  9.35。実測値:C  61.78、Ｈ  8.01、Ｎ  9.12。
実施例16
６−［３−（２−（Ｎ−フェネチルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、フェネチルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、シス立体化学に属する収率85％の低極性の異性体を塩酸塩として得た、mp170−185℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.52（ｍ、6H）、1.75（ｍ、2H）、2.20（ｍ、1H）、2.36（dd、Ｊ＝10、13、1H）、2.7−3.0（ｍ、4H）、4.53（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.41（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.04（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.14（ｍ、2H）、7.2−7.3（ｍ、5H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:21.2、28.9、30.7、34.2、36.7、44.6、49.9、61.7、106.9、110.8、126.3、126.8、128.6、128.9、139.1、137.3、138.4、140.4、142.7、156.3、158.3。
MS（％）:372（親＋１、100）。
C25H29N32HCl 5/3H2Oについて算出された分析値:C  63.29、Ｈ  7.29、Ｎ  8.86。実測値:C  63.31、Ｈ  7.35、Ｎ  8.66。
実施例17
６−［３−（２−（Ｎ−フェネチルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、フェネチルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、トランス立体化学に属する収率85％の高極性の異性体を塩酸塩として得た、mp110−130℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.29（ｍ、2H）、1.40（ｍ、1H）、1.59（ｍ、2H）、1.75（ｍ、1H）、1.93（ｍ、2H）、2.51（dd、Ｊ＝8.5、13、1H）、2.6−2.8（ｍ、5H）、4.55（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.05（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.5、30.8、32.6、36.4、40.3、47.6、49.70、64.5、106.8、110.6、126.0、126.6、128.3、128.6、129.0、137.25、138.2、140.0、141.8、156.0、158.2。
MS（％）:372（親＋１、100）。
C25H29N32HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  63.69、Ｈ  7.27、Ｎ  8.91。実測値:C  63.80、Ｈ  7.41、Ｎ  8.53。
実施例18
６−［３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−メチルピペラジンを用いて調製し、収率96％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp195−208℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.1−1.6（ｍ、8H）、1.8−1.9（ｍ、3H）、2.27（ｓ、3H）、2.4−2.7（ｍ、8H）、2.90（ｍ、1H）、4.53（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.18（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.8、24.5、25.7、26.9、30.5、37.2、45.9、50.1、55.5、65.8、106.7、110.6、126.6、129.1、137.0、138.2、143.1、156.2、158.1。
MS（％）:365（親＋１、100）。
C23H32N43HCl 5/2H2O 2/3（C4H10O）について算出された分析値:C  57.26、Ｈ  8.11、Ｎ  10.41。実測値:C  57.15、Ｈ  7.81、Ｎ  10.11。
実施例19
６−［３−（２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、ベンジルアミンを用いて調製し、収率72％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp170−185℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.3−1.4（ｍ、4H）、1.6−1.8（ｍ、4H）、2.57（dd、Ｊ＝９、13、2H）、2.73（ｍ、1H）、2.84（ｍ、1H）、3.77（dd、Ｊ＝９、38、2H）、4.58（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.05（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、7H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.82（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.2、25.6、27.0、28.6、39.0、50.8、51.3、56.1、60.1、106.7、110.6、126.5、126.6、128.1、128.3、129.5、137.1、138.3、141.2、141.9、142.5、156.2、158.2。
MS（％）:372（親＋１、100）。
C25H29N32HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  63.60、Ｈ  7.27、Ｎ  8.91。実測値:C  64.03、Ｈ  7.25、Ｎ  8.90。
実施例20
６−｛４−［２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、２−エトキシエチルアミンを用いて調製し、収率100％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp70−90℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.21（ｔ、Ｊ＝８、3H）、1.2−1.7（ｍ、8H）、2.5−2.9（多重項、3H）、3.4−3.6（ｍ、7H）、4.54（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.03（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.22（ｍ、2H）、7.44（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.80（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:15.2、26.9、28.7、30.4、32.2、46.2、46.8、57.0、60.5、66.25、70.1、106.7、110.6、126.5、129.3、167.0、138.2、141.6、142.4、156.2、158.2。
MS（％）:354（親＋１、100）。
C22H31N32HCl 9H2Oについて算出された分析値:C  44.90、Ｈ  8.73、Ｎ  7.14。実測値:C  44.69、Ｈ  8.82、Ｎ  6.82。
実施例21
６−［４−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−ベンジルピペラジンを用いて調製し、収率67％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp205−215℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.0−1.8（ｍ、8H）、1.8−1.9（ｍ、3H）、2.4−2.6（ｍ、8H）、2.92（ｍ、1H）、3.51（一重項、2H）、4.53（bs、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.03（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.1−7.3（ｍ、7H）、7.45（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:19.8、24.5、25.7、26.9、30.5、37.2、50.1、53.0、53.5、63.1、65.9、106.7、110.6、126.6、126.9、128.1、129.1、129.2、137.0、138.0、138.2、143.1、156.2、158.1。
MS（％）:441（親＋１、100）。
C29H36N43HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  60.36、Ｈ  7.34、Ｎ  9.71。実測値:C  60.53、Ｈ  7.35、Ｎ  8.97。
実施例22
６−［４−（２−（４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペラジンを用いて調製し、収率94％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp180−200℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.147及び1.148（二重項、Ｊ＝６、6H）、1.2−1.8（ｍ、11H）、2.6（ブロードのｍ、8H）、2.95（ｓ、2H）、4.088及び4.092（七重項、Ｊ＝６、1H）、4.53（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.17（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.75、24.5、25.7、26.1、30.6、60.5、50.2、53.8、61.5、65.8、106.7、110.6、126.6、129.1、137.0、138.2、143.0、156.1、158.2、169.2。
MS（％）:450（親＋１、100）。
C27H39N53HCl 1/2H2O（C4H10O）について算出された分析値:C  57.98、Ｈ  8.32、Ｎ  10.91。実測値:C  57.77、Ｈ  7.90、Ｎ  10.85。
実施例23
６−［４−（（２−（フェネチルアミノ）−［2.2.1］ビシクロヘプト−１−イル）メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−フェネチルアミンを用いて調製し、トランス立体化学に属する収率94％の生成物を得た、mp195−204℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.2−1.4（ｍ、4H）、1.58（ｍ、2H）、1.94（ブロードのｓ、1H）、2.27（ｍ、1H）、2.33（ブロードのｓ、1H）、2.4904（dd、Ｊ＝10、14、2H）、2.7−2.8（ｍ、4H）、3.10（dd、Ｊ＝４、11、トランス立体化学に属する1H）、4.54（bs、2H、ＮH2）、6.41（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.04（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.2−7.3（ｍ、5H）、7.27（ｍ、2H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.3、22.4、31.7、36.6、37.3、39.9、40.7、43.3、50.1、59.3、106.8、110.7、126.1、126.7、128.4、128.7、128.9、137.1、138.3、140.4、142.8、156.2、158.2。
MS（％）:398（親＋１、100）。
C27H31N32HCl H2Oについて算出された分析値:C  66.39、Ｈ  7.22、Ｎ  8.60。実測値:C  66.00、Ｈ  7.22、Ｎ  8.60。
実施例24
６−［４−（（２−（３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミノ）−［2.2.1］ビシクロヘプト−１−イル）メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミンを用いて調製し、収率78％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp248−260℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.04（ブロードのｄ、Ｊ＝９、2H）、1.29（ｍ、4H）、1.53（ｍ、2H）、1.59（ブロードのｓ、1H）、1.89（ブロードのｓ、1H）、2.12（ｍ、1H）、2.21（ddd、Ｊ＝３、14、24、2H）、2.48（ブロードのｓ、1H）、2.78（dd、Ｊ＝４、13、トランス立体化学に属する1H）、3.02（ｍ、4H）、4.55（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.19（ｍ、2H）、7.44（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.70（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、COCl3）:22.4、25.5、25.6、27.35、32.5、36.3、36.8、38.3、41.3、49.5、52.6、53.6、106.8、110.6、126.7、128.9、137.1、138.3、142.5、156.2、158.3。
MS（％）:375（親＋１、100）。
C24H30N43HCl 1/2H2O 1/2（C4H10O）について算出された分析値:C  58.92、Ｈ  7.42、Ｎ  10.57。実測値:C  59.02、Ｈ  7.50、Ｎ  10.64。
実施例25
６−［２−（Ｎ−フェネチルアミノ）−５−フェニル−シクロヘキシルメチル）メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−フェネチルアミンを用いて調製し、収率77.5％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp178−192℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.2−1.5（ｍ、6H）、2.2−2.5（ｍ、3H）、2.84（ｍ、4H）、3.03（ｍ、1H）、3.13（ｍ、1H）、4.49（ブロードのｓ、2H、）、ＮH2）、6.41（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5（1H）、7.2−7.4（ｍ、12H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.74（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:32.6、33.0、36.7、338.7、38.8、43.8、44.7、48.1、60.4、106.8、110.8、125.9、126.3、126.6、126.8、128.3、128.5、128.8、129.6、137.3、138.3、140.1、141.0、146.8、156.2、158.2。
MS（％）:462（親＋１、100）。
C32H35N32HCl 1/2CH2Cl2（C4H10O）について算出された分析値:C  66.41、Ｈ  7.48、Ｎ  6.37。実測値:C  66.42、Ｈ  7.29、Ｎ  6.17。
実施例26
６−［４−（（２−（フェネチルアミノ）−［2.2.1］ビシクロヘプト−１−イル）メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、Ｎ−フェネチルアミンを用いて調製し、シス立体化学に属する収率96％の生成物を得た、mp170−180℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.08（ｍ、1H）、1.15（ｍ、1H）、1.2−1.4（ｍ、4H）、1.57（ｍ、2H）、1.68（ｍ、1H）、2.0−2.2（ｍ、2H）、2.61（ｍ、1H）、2.69（ｍ、4H）、2.77（ｍ、1H）、4.50（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.42（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.05（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.12（ｍ、2H）、7.22（ｍ、5H）、7.47（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:22.1、27.4、36.4、36.6、37.1、39.0、41.7、49.7、52.5、68.5、106.8、110.7、126.0、126.7、128.4、128.6、128.9、137.3、138.3、140.1、142.3、156.1、158.2。
MS（％）:398（親＋１、100）。
C27H31N32HCl H2O 1/2（C4H10O）について算出された分析値:C  66.28、Ｈ  7.67、Ｎ  8.00。実測値:C  66.57、Ｈ  7.41、Ｎ  7.64。
実施例27
６−［（（２−（３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミノ）−５−フェニル−シクロヘキシルメチル）メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11と同様に、３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミノを用いて調製し、収率56％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp200−220℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.2−3.2（18Hの多重項）、4.53及び4.58（ブロードの一重項、2H、ＮH2）、6.40及び6.44（二重項、Ｊ＝８、1H）、7.02及び7.05（二重項、Ｊ＝7.5、1H）、7.16（ｍ、2H）、7.25（ｍ、5H）、7.40及び7.45（三重項、Ｊ＝８、1H）、7.89及び7.87（多重項、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.3、26.1、30.9、32.9、34.6、37.1、39.9、53.0、64.9、66.5、106.8、107.2、110.8、110.9、125.9、126.8、127.9、127.1、128.3、129.2、138.4、138.5、156.2、158.2。
MS（％）:439（親＋１、100）。
実施例28
Ｎ−メチル−（２−アミノピリド−６−イル−ベンジリデン）−オキシインドール
実施例11と同様に、Ｎ−メチルオキシインドールを用いて調製し、収率100％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp170−175℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:3.26（ｓ、3H）、4.60（ブロードのｓ、2H、）、ＮH2）、6.47（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.80（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.86（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.12（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.24（ｍ、1H）、7.50（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.70（ｍ、2H）、7.85（ｓ、1H）、8.02（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:26.1、107.7、108.1、110.9、121.1、121.7、122.8、126.8、127.1、129.7、132.3、135.0、136.7、138.4、140.6、144.1、154.9、158.3、168.45。
MS（％）:328（親＋１、100）。
C21H17N3O 1/4H2Oについて算出された分析値:C  76.00、Ｈ  5.31、Ｎ  12.66。実測値:C  75.93、Ｈ  5.30、Ｎ  11.87。
実施例29
Ｎ−メチル−（２−アミノピリド−６−イル−ベンジル）−オキシインドール
実施例28の還元により調製し、収率60％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp45−55℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.91（dd、Ｊ＝10、14、1H）、3.14（ｓ、3H）、3.52（dd、Ｊ＝４、14、1H）、3.73（ｍ、1H）、4.53（ブロードのｓ、2H、）、ＮH2）、6.42（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.725（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.80（ｍ、1H）、6.88（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.05（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.21（ｍ、3H）、7.46（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:26.1、36.5、47.0、107.0、107.9、110.7、122.1、124.6、126.7、127.9、129.6、138.0、138.3、138.5、144.2、155.7、158.3、177.0。
MS（％）:330（親＋１、100）。
実施例30
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−（２−アミノピリド−６−イル−ベンジリデン）−オキシインドール
実施例28と同様に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシインドールを用いて調製し、収率91％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp165−190℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.33（ｓ、6H）、2.59（ｔ、Ｊ＝７、2H）、3.90（ｔ、Ｊ＝７、2H）、4.55（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.48（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.85（ｍ、2H）、7.14（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.24（ｍ、2H）、7.51（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.71（ｍ、2H）、7.85（ｓ、1H）、8.02（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:37.6、45.1、55.6、107.0、107.7、110.4、121.1、122.4、125.9、126.2、129.1、131.7、136.3、137.8、157.6。化合物の溶解度が限られているため、この走査では全ての炭素を見ることはできなかった。
MS（％）:385（親＋１、100）。
C24H24N4O 2HCl H2Oについて算出された分析値:C  60.63、Ｈ  5.94、Ｎ  11.78。実測値:C  60.61、Ｈ  6.13、Ｎ  10.12。
実施例31
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−（２−アミノピリド−６−イル−ベンジル）−オキシインドール
パラジウム触媒ギ酸アンモニウムを用いて実施例30を還元することにより調製し、収率97％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp120−135℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.25（ｓ、6H）、2.39  9m、2H）、2.95（dd、Ｊ＝９、14、1H）、3.48（dd、Ｊ＝４、14、1H）、3.7−3.9（ｍ、3H）、4.47（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.42（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.76（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.84（ｍ、1H）、6.89（ｔ、Ｊ＝７、1H）、7.05（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.18（ｍ、2H）、7.25（ｍ、1H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:36.5、38.2、45.6、46.9、55.9、107.0、108.1、110.7、122.0、124.7、126.6、127.9、128.4、129.7、130.9、138.0、138.3、143.5、155.8、158.2、176.8。
MS（％）:387（親＋１、100）。
実施例32
６−［（Ｎ−５−イソキサゾリルメチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に５−ブロモメチルイソキサゾールを酢酸エチル中で用いて、90％で調製した、mp122−127℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.81（ｍ、4H）、2.18（ｍ、2H）、2.485（ｍ、1H）、3.00（ｍ、2H）、3.735（ｓ、2H）、4.57（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.17（ｄ、Ｊ＝1.5、1H）、6.38（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.24（ｍ、2H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）、8.18（ｄ、Ｊ＝1.7、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.2、41.8、53.4、53.9、102.4、106.8、110.6、126.8、126.9、137.7、138.2、146.4、150.1、155.9、158.2、168.9。
MS（％）:335（親＋１、100）。
C20H22N4O 1/4（C4H10O2）について算出された分析値:C  70.76、Ｈ  6.79、Ｎ  15.72。実測値:C  70.83、Ｈ  6.62、Ｎ  15.73。
実施例33
６−［（Ｎ−アセトアミド）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化にヨードアセトアミドを用いて、55％で調製した、mp224−227℃。
1H−NMR（δ、DMSO−d6）:1.76（ｍ、2H）、2.17（ｍ、1H）、2.51（ｍ、2H）、2.88（ｓ、2H）、2.91（ｍ、4H）、5.94（ｄ、Ｊ＝4.5、1H）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.19（ｍ、1H）、7.30（ｍ、2H）、7.44（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.90（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、DMSO−d6）:33.0、41.1、54.0、61.7、106.7、108.0、126.3、126.8、137.3、137.9、146.5、154.3、159.4、172.0。
MS（％）:311（親＋１、100）。
C18H22N4O 1/2H2Oについて算出された分析値:C  67.69、Ｈ  7.26、Ｎ  17.54。実測値:C  67.96、Ｈ  7.03、Ｎ  17.37。
実施例34
６−［（Ｎ−ベンゾイルメチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化フェナシルを用いて、75％で調製した、塩酸塩としてmp180−200℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.8−2.0（ｍ、4H）、2.27（ｍ、2H）、2.55（ｍ、1H）、3.12（ｍ、2H）、3.85（ｓ、2H）、4.57（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.03（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.28（ｍ、2H）、7.45（ｍ、3H）、7.55（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.83（ｍ、2H）、8.01（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.2、42.0、54.6、64.8、106.8、110.6、126.8、127.0、128.1、128.5、133.1、136.1、137.6、138.3、146.7、155.9、158.1、196.7。
MS（％）:372（親＋１、100）。
C24H25N3O2HCl 3/4H2Oについて算出された分析値:C  62.95、Ｈ  6.27、Ｎ  9.18。実測値:C  63.13、Ｈ  6.38、Ｎ  9.07。
実施例35
６−［（Ｎ−（3,4−ジメトキシベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化3,4−ジメトキシベンジルを用いて、89％で調製した、塩酸塩としてmp150−165℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.85（ｍ、4H）、2.18（ｍ、2H）、2.54（ｍ、1H）、3.06（ｍ、2H）、3.56（ｓ、2H）、3.86（ｓ、3H）、3.89（ｓ、3H）、4.6（ブロードのｓ、2H）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.82（ｍ、2H）、6.95（ｍ、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.82（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:32.9、42.2、53.8、55.91、55.935、60.4、62.8、106.9、1110.7、110.8、112.6、121.7、126.9、127.1、137.7、138.3、146.6、148.3、156.1、158.3。
MS（％）:404（親＋１、100）。
C25H29N3O22HCl 7/4H2Oについて算出された分析値:C  59.11、Ｈ  6.85、Ｎ  8.27。実測値:C  59.19、Ｈ  6.92、Ｎ  8.21。
実施例36
６−［（Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化3,4−メチレンジオキシベンジルを用いて、82％で調製した、塩酸塩としてmp150−165℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.87（ｍ、4H）、2.11（ｍ、2H）、2.53（ｍ、1H）、3.05（ｍ、2H）、3.51（ｓ、2H）、5.94（ｓ、2H）、6.41（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.76（ｍ、2H）、6.89（ｓ、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.0、42.2、53.8、62.8、100.9、106.9、107.9、109.8、110.7、122.6、126.9、127.1、131.4、137.7、138.4、146.7、147.6、156.158.3。
MS（％）:388（親＋１、100）。
C24H25N3O23/2H2O 2HClについて算出された分析値:C  59.14、Ｈ  6.20、Ｎ  8.62。実測値:C  59.22、Ｈ  6.32、Ｎ  8.53。
実施例37
６−［（Ｎ−（２−フリル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化フルフリルを用いて、100％で調製した、塩酸塩としてmp75−95℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.8−1.9（ｍ、4H）、2.11（ｍ、2H）、2.49（ｍ、1H）、3.02（ｍ、2H）、3.56（ｓ、2H）、4.6（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.21（ｍ、1H）、6.30（ｍ、1H）、6.38（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.00（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.25（ｍ、2H）、7.37（ｍ、1H）、7.43（ｔ、Ｊ＝7.5、1H）、7.80（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.1、42.1、53.8、55.0、136.8、128.8、110.0、110.6、126.8、127.0、137.6、138.2、142.1、146.7、151.6、156.0、158.2。
MS（％）:334（親＋１、100）。
C21H23N3O2HCl 3/4H2Oについて算出された分析値:C  57.60、Ｈ  6.56、Ｎ  9.60。実測値:C  57.66、Ｈ  6.69、Ｎ  9.47。
実施例38
Ｎ−［4'−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イソメチル］−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
実施例２と同様に、還元アミノ化工程に5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを用いて、最終脱ブロック化に関して88％の収率で調製した、mp205−209℃：
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.72（ｍ、2H）、2.77（ｍ、2H）、3.52（ｓ、2H）、3.66（ｓ、2H）、3.72（ｓ、3H）、3.75（ｓ、3H）、3.8（ブロードのｓ、2H）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.43（ｓ、1H）、6.53（ｓ、1H）、6.98（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.3−7.4（ｍ、3H）、7.5−7.7（ｍ、4H）、7.85（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:28.2、50.6、55.4、55.8、62.2、107.5、139.5、110.9、111.4、125.9、126.1、126.9、127.0、127.3、129.9、136.7、138.5、138.6、140.9、147.2、147.5、155.5、158.6。
MS（％）:452（親＋１、100）。
C29H29N3O2 1/2H2Oについて算出された分析値:C  75.63、Ｈ  6.57、Ｎ  9.12。実測値:C  75.75、Ｈ  6.37、Ｎ  9.20。
実施例39
６−［（Ｎ−（５−イソチアゾリル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化５−イソチアゾリルを用いて、95％で調製した、mp140−145℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.795（ｍ、4H）、2.16（ｍ、2H）、2.49（ｍ、1H）、3.02（ｍ、4H）、3.835（ｓ、2H）、6.385（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.96（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.06（ｓ、1H）、7.24（ｍ、2H）、7.42（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.75（ｍ、2H）、8.35（ｓ、1H）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:33.1、41.9、54.1、55.4、107.1、110.75、122.2、126.9、127.0、1337.6、138.4、146.5、155.9、157.4、158.3、166.6。
MS（％）:351（親＋１、100）。
C20H22N4S 1/2H2Oについて算出された分析値:C  66.82、Ｈ  6.45、Ｎ  15.58。実測値:C  67.08、Ｈ  6.51、Ｎ  15.23。
実施例40
６−［（Ｎ−（５−チアゾリル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化５−チアゾリルを用いて、99％で調製した、mp151−154℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.81（ｍ、4H）、2.145（ｍ、2H）、2.50（ｍ、1H）、3.00（ｍ、2H）、3.77（ｓ、2H）、4.57（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.25（ｍ、2H）、7.44（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.70（ｓ、1H）、7.81（ｍ、2H）、8.74（ｓ、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.2、42.1、53.8、54.3、106.8、110.6、126.8、127.0、136.4、137.6、138.3、141.7、146.6、153.3、156.0、158.2。
MS（％）:351（親＋１、100）。
C20H22N4Sについて算出された分析値:C  68.54、Ｈ  6.33、Ｎ  15.99。実測値:C  68.21、Ｈ  6.49、Ｎ  15.63。
実施例41
６−［（Ｎ−（２−ピリジル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化２−ピリジルを用いて、97％で調製した、塩酸塩としてmp180−190℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.82（ｍ、4H）、2.19（ｍ、2H）、2.53（ｍ、1H）、3.02（ｍ、2H）、3.69（ｓ、2H）、4.54（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.38（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.14（ｍ、1H）、7.26（ｍ、2H）、7.43（ｍ、2H）、7.64（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）、8.55（ｍ、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.2、42.2、54.4、64.9、106.8、110.6、121.9、123.2、126.8、127.0、136.3、137.6、138.2、146.8、149.1、156.0、158.2、158.7。
MS（％）:345（親＋１、100）。
C22H24N42HCl 7/4H2Oについて算出された分析値:C  58.86、Ｈ  6.62、Ｎ  12.48。実測値:C  58.99、Ｈ  6.66、Ｎ  12.24。
実施例42
６−［（Ｎ−（３−ピリジル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンのアルキル化に臭化３−ピリジルを用いて、86％で調製した、塩酸塩としてmp202−215℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.81（ｍ、4H）、2.10（ｍ、2H）、2.51（ｍ、1H）、2.96（ｍ、2H）、3.53（ｓ、2H）、4.625（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.38（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.24（ｍ、3H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.69（ｍ、1H）、7.82（ｍ、2H）、8.49（ｍ、1H）、8.54（ｍ、1H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.1、42.1、54.1、60.4、106.8、110.6、123.3、126.8、127.0、133.7、136.8、137.6、138.3、146.6、148.4、150.3、155.9、158.2。
MS（％）:345（親＋１、100）。
C22H24N43HCl 3/2H2Oについて算出された分析値:C  54.95、Ｈ  6.29、Ｎ  11.65。実測値:C  54.93、Ｈ  6.51、Ｎ  11.31。
実施例43
６−［（Ｎ−（２−イミダゾリル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンの還元アミノ化に２−イミダゾリルアルデヒドを用いて、88％で調製した、mp160−163℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.81（ｍ、4H）、2.28（ｍ、2H）、2.54（ｍ、1H）、3.00（ｍ、2H）、3.75（ブロードのｓ、2H）、6.395（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.94（ｍ、1H）、7.00（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.20（ｍ、2H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.79（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:32.6、41.6、54.0、55.7、107.0、110.7、127.0、137.9、138.4、146.0、155.9、158.3。
MS（％）:334（親＋１、100）。
C20H23N5 1/2H2CO3について算出された分析値:C  67.56、Ｈ  6.64、Ｎ  19.22。実測値:C  67.48、Ｈ  6.89、Ｎ  18.91。
実施例44
６−［（Ｎ−（４−イミダゾリル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンの還元アミノ化に４−イミダゾリルアルデヒドを用いて、92％で調製した、塩酸塩としてmp＞210℃（分解）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.74（ｍ、4H）、2.07（ｍ、2H）、2.5（ｍ、1H）、2.97（ｍ、2H）、3.47（ｓ、2H）、5.94（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.90（ブロードのｓ、1H）、7.00（ｄ、Ｊ＝7.4、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.42（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.56（ｍ、1H）、7.88（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:32.8、41.4、53.3、54.1、106.7、108.0、126.3、126.7、137.3、137.9、146.5、154.3、159.5。
MS（％）:334（親＋１、100）。
C20H23N5 1/2H2CO3について算出された分析値:C  67.56、Ｈ  6.64、Ｎ  19.22。実測値:C  67.99、Ｈ  6.72、Ｎ  19.07。
実施例45
６−［（Ｎ−（４−ピリジル）メチル）−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例13から、６−［４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミンの還元アミノ化に４−ピリジンカルボキサルデヒドを用いて、74％で調製した、塩酸塩としてmp158−163℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.81（ｍ、4H）、2.10（ｍ、2H）、2.52（ｍ、1H）、2.94（ｍ、2H）、3.51（ｓ、2H）、4.57（ブロードのｓ、2H、ＮH2）、6.39（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.28（ｍ、4H）、7.43（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｍ、2H）、8.52（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.4、42.2、54.4、62.1、106.9、110.7、123.9、126.9、127.1、137.7、138.3、146.7、148.1、149.7、156.0、158.3。
MS（％）:345（親＋１、100）。
C22H24N4 5/4H2Oについて算出された分析値:C  72.00、Ｈ  7.28、Ｎ  15.27。実測値:C  72.23、Ｈ  6.97、Ｎ  15.47。
実施例46
６−［（Ｎ−（２−フリル）メチル）−４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
A.  ジエチル−４−［２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−ピリジル］ベンジリデンマロネート
N2導入口を備える125mL丸底フラスコに3.3g（11.96ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−（４−（4'−ホルミルビフェニル−４−イル））−ピリジン（実施例1B）、1.9g（11.96ミリモル）のジエチルマロネート、60mLのベンゼン、51mg（0.6ミリモル）のピペリジン、及び10mgの安息香酸を添加した。この反応物を一晩還流して冷却し、水及び酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を1N塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理し、生成物を黄色油状物質として得た、4.32g（86.5％）。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.31（ｔ、Ｊ＝７、3H）、1.34（ｔ、Ｊ＝７、3H）、2.21（ｓ、6H）、4.33（ｑ、Ｊ＝７、2H）、4.35（ｑ、Ｊ＝７、2H）、5.93（ｓ、2H）、7.17（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.55（ｍ、2H）、7.77（ｍ、2H）、7.87（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.09（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、14.0、14.2、61.7、61.8、106.1、118.5、120.5、126.7、127.2、128.6、129.9、130.1、133.7、138.8、140.2、141.3、151.8、155.6、164.1、166.7。
IR（純品、cm-1）:1727（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:419（親＋１、100）。
B.  エチル−３−［２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−ピリジル］フェニル−３−シアノ−プロピオネート
濃縮器及びN2導入口を備える250mL丸底フラスコに4.32g（10.33ミリモル）のジエチル−４−［２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−ピリジル］ベンジリデンマロネート及び100mLのエタノールを添加した。攪拌したこの溶液に、水2.6mL中672mg（10.33ミリモル）のシアン化カリウムの溶液を添加し、その反応物を60℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、希塩酸で反応を停止させた後、酢酸エチルに取り、酸及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、3.00g（78％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.21（ｓ、6H）、2.96（ｍ、2H）、3.71（ｓ、3H）、4.355（ｔ、Ｊ＝７、1H）、5.93（ｓ、2H）、7.17（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.47（ｍ、2H）、7.74（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.89（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.09（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、32.9、39.7、52.4、107.1、118.4、113.75、120.3、127.8、128.6、135.4、138.8、151.8、155.8、169.5。
IR（純品、cm-1）:2244（CN）、1739（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:374（親＋１、100）。
C.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える125mL丸底フラスコに2.84g（7.61ミリモル）のエチル−３−［２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−ピリジル］フェニル−３−シアノ−プロピオネート、50mLのエタノール、及び1mLの濃塩酸を添加した。この溶液を加熱して700mgの10％パラジウム付着炭素及び2.4g（38.07ミリモル）のギ酸アンモニウムを添加し、その反応物を、１時間間隔で触媒及びギ酸アンモニウムをさらに添加しながら、80℃で4.75時間加熱した。この反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、その濾液を蒸発させた。その残滓を酢酸エチルに取り、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸アンモニウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓を50mLの乾燥トルエンに取り、5mLトリエチルアミンで処理し、還流温度で１時間加熱した。次に、その反応物を冷却し、希塩酸水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／メタノールを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、204.5mg（8.1％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:2.21（ｓ、6H）、2.64（AB、Ｊ＝8.5、17、Dn＝94、2H）、3.43（dd、Ｊ＝７、９、1H）、3.73（ｍ、1H）、3.80（ｍ、1H）、5.92（ｓ、2H）、7.02（bs、1H）、7.13（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.34（ｍ、2H）、7.72（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.86（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.04（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、38.0、40.0、49.5、107.0、118.2、119.9、127.2、127.4、128.7、137.3、138.7、143.5、151.7、156.3、177.8。
IR（純品、cm-1）:1708及び1685（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:332（親＋１、100）。
D.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン
濃縮器及びN2導入口を備える125mL丸底フラスコに230mg（1.73ミリモル）の塩化アルミニウム及び8mLの乾燥テトラヒドロフランを添加した。この溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液4.04mL（4.04ミリモル）を添加した。この反応物を室温で20分間攪拌し、−70℃に冷却した。この反応物を乾燥テトラヒドロフラン2mL中191mg（0.577ミリモル）の２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジンの溶液で処理し、−70℃で１時間、及び室温で14時間攪拌した。希塩酸水溶液で反応を注意深く停止した後、塩化メチレン及び水酸化ナトリウム水溶液に取り、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて145mg（79％）の油状物質を得た。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.90（ｍ、1H）、2.21（ｓ、6H）、2.27（ｍ、1H）、2.89（dd、Ｊ＝８、10、1H）、3.11（ｍ、1H）、3.19（ｍ、1H）、3.28（ｔ、Ｊ＝８、1H）、3.40（dd、Ｊ＝８、10、1H）、3.5（bs、1H）、5.92（ｓ、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.33（ｍ、2H）、7.70（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.00（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、34.4、45.3、47.2、54.8、106.9、118.1、119.7、125.5、127.1、127.2、127.4、127.6、128.6、136.5、138.6、145.3、151.6、156.6。
MS（％）:318（親＋１、100）。
E.  ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［（Ｎ−（２−フリル）メチル）−４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン
フルフラールでの還元アミノ化を行うのに実施例43の手順を用いて、65％の収率で、油状物質として調製した。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.92（ｍ、1H）、2.21（ｓ、6H）、2.36（ｍ、1H）、2.59（ｔ、Ｊ＝９、1H）、2.78（ｍ、1H）、2.97（ｍ、1H）、3.18（ｔ、Ｊ＝９、1H）、3.44（ｍ、1H）、3.75（Abq、Ｊ＝14、Dn＝19、2H）、5.92（ｓ、2H）、6.24（ｄ、Ｊ＝３、1H）、6.32（dd、Ｊ＝２、３、1H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.34（ｍ、2H）、7.38（ｄ、Ｊ＝２、1H）、7.70（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.83（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.99（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.4、33.0、43.1、51.7、54.1、61.4、106.8、108.2、110.1、118.0、119.6、126.9、127.1、127.3、128.7、130.8、136.3、138.5、142.1、146.05、151.5、152.0、156.6。
MS（％）:398（親＋１、100）。
F.  ６−［（Ｎ−（２−フリル）メチル）−４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例11Dと同様に、77％の収率で調製した、塩酸塩としてmp60−70℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.90（ｍ、1H）、2.34（ｍ、1H）、2.51（ｔ、Ｊ＝９、1H）、2.70（ｍ、1H）、2.93（ｍ、1H）、3.13（ｔ、Ｊ＝９、1H）、3.65（ｍ、1H）、3.69（Abq、Ｊ＝14、Dn＝21、2H）、4.55（bs、2H、ＮH2）、6.19（ｄ、Ｊ＝３、1H）、6.30（dd、Ｊ＝２、３、1H）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝７、1H）、7.29（ｍ、2H）、7.36（ｍ、1H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:33.1、43.1、52.0、54.2、61.75、106.8、107.7、110.0、110.6、126.8、127.1、127.4、167.6、138.3、141.9、145.5、152.6、155.9、158.2。
MS（％）:320（親＋１、100）。
C20H21N3O2HCl 5/3H2Oについて算出された分析値:C  56.88、Ｈ  6.28、Ｎ  9.95。実測値:C  56.67、Ｈ  6.11、Ｎ  10.15。
実施例47
６−［（Ｎ−（２−メチル）プロピル）−４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
実施例46と同様に、イソブチルアルデヒドを用いて、最終脱ブロック化工程において73％の収率で調製し、生成物を固体として得た、mp55−70℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:0.93（ｄ、Ｊ＝6.5、6H）、1.76（ｍ、1H）、1.87（ｍ、1H）、2.2−2.4（ｍ、3H）、2.49（dd、Ｊ＝８、９、1H）、2.64（ｍ、1H）、2.77（ｍ、1H）、2.98（ｔ、Ｊ＝９、1H）、3.37（ｈ、Ｊ＝７、1H）、4.56（bs、2H、ＮH2）、6.40（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.03（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.32（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.81（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:21.0、27.4、33.2、43.0、54.9、62.4、64.9、106.8、110.7、126.8、127.5、137.5、138.3、146.4、156.0、158.2。
MS（％）:296（親＋１、100）。
C19H25N32HCl 2H2Oについて算出された分析値:C  56.43、Ｈ  7.73、Ｎ  10.39。実測値:C  56.13、Ｈ  7.52、Ｎ  10.40。
実施例48
８−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−イソブチル−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
A.  ８−［４−（６−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
隔壁及びN2導入口を備える125mL三首丸底フラスコに1.86g（5.70ミリモル）の６−ブロモ−２−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン及び40mLの乾燥テトラヒドロフランを添加した。この溶液を−60℃に冷却して、ヘキサン中のブチルリチウムの2.5M溶液2.73mL（6.84ミリモル）を滴下により添加し、その溶液を−60℃で10分間攪拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン15mL中1.47g（6.84ミリモル）の３−ベニル（benyl）−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オンの溶液を滴下により添加し、その反応物を−60℃で10分間、次いで室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルに取った。有機層を分離してさらなる塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール及び塩化メチレンを用いてクロマトグラフィー処理し、413mg（16％）の黄色油状物質を得、これは固化した、mp58−68℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.45（ｍ、2H）、1.84（ｍ、2H）、2.22（ｓ、6H）、2.46（bs、2H）、2.66（ｍ、2H）、2.92（ｍ、2H）、3.64（ｓ、2H）、5.94（ｓ、2H）、7.14（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.2−7.4（ｍ、5H）、7.959（ｍ、2H）、7.74（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.865（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.065（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、25.5、41.8、54.0、61.8、78.9、107.0、118.3、120.0、125.9、126.8、127.1、128.2、128.7、137.6、138.6、151.7、156.4。
MS（％）:464（親＋１、100）。
B.  ８−［４−（６−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
実施例13Cと同様に、73％の収率で、固体として調製した、mp185−190℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.52（ｍ、4H）、2.19（ｓ、6H）、2.35（ｍ、2H）、2.53（ｍ、2H）、3.48（ｍ、2H）、5.91（ｓ、2H）、7.12（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.55（ｍ、2H）、7.72（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.85（ｔ、Ｊ＝８、1H）、8.04（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:13.5、24.7、42.0、47.1、78.9、107.0、118.3、119.9、125.6、127.1、128.6、137.5、138.6、147.1、151.7、156.4。
MS（％）:374（親＋１、100）。
C24H27N3O 1/4（C4H8O3）について算出された分析値:C  75.92、Ｈ  7.39、Ｎ  10.62。実測値:C  76.13、Ｈ  7.37、Ｎ  10.33。
C.  ８−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
実施例11Dと同様に、84％の収率で、固体として調製した、mp108−120℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.46（ｍ、4H）、2.29（ｍ、2H）、2.47（ｍ、2H）、3.39（ｍ、2H）、4.635（bs、2H、ＮH2）、6.365（ｄ、Ｊ＝８、1H）、6.94（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.41（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.44（ｍ、2H）、7.75（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:24.4、41.5、46.7、78.3、107.3、110.8、125.3、125.5、126.9、138.4、138.6、145.8、155.6、158.4。
MS（％）:296（親＋１、100）。
C18H21N3Oについて算出されたHRMS:286.1763。実測値:286.1776。
D.  ８−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−イソブチル−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
実施例47と同様に、27％の収率で調製した、mp167−200℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:0.90（ｄ、Ｊ＝６、6H）、1.39（ｍ、2H）、1.8（ブロードのｍ、3H）、2.2（ブロードのｍ、2H）、2.425（bs、2H）、2.64（ｍ、2H）、2.83（ｍ、2H）、4.51（bs、2H、ＮH2）、6.42（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.04（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.465（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.52（ｍ、2H）、7.86（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:20.8、25.15、25.6、41.5、54.4、65.6、78.45、107.4、111.1、125.6、127.0、138.6、138.8、155.7、158.4。
MS（％）:352（親＋１、100）。
C22H29N3O2HCl H2Oについて算出された分析値:C  57.64、Ｈ  7.26、Ｎ  9.17。実測値:C  57.60、Ｈ  7.34、Ｎ  8.84。
実施例49
８−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−フラン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
実施例48と同様に、フルフラールを用いて、最終脱ブロック化工程において33％の収率で調製し、生成物を固体として得た、mp187−202℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.41（ｍ、2H）、1.78（ｍ、2H）、2.435（ｍ、2H）、2.65（ｍ、2H）、3.00（ｍ、2H）、3.68（ｓ、2H）、4.52（bs、2H、ＮH2）、6.24（ｄ、Ｊ＝３、1H）、6.32（dd、Ｊ＝２、３、1H）、6.415（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.03（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.37（ｄ、Ｊ＝２、1H）、7.46（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.50（ｍ、2H）、7.84（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.1、41.5、53.6、53.8、78.5、107.3、108.6、110.1、111.0、125.6、127.0138.4、139.0、141.9、145.1、155.6、158.3。
MS（％）:376（親＋１、100）。
C23H25N3O2HCl H2Oについて算出された分析値:C  59.23、Ｈ  6.27、Ｎ  9.01。実測値:C  59.17、Ｈ  6.50、Ｎ  8.71。
実施例50
８−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−８−オール
実施例46と同様に、工程Ａの後に脱ブロックして調製し、生成物を固体として得た、mp185−200℃。
1H−NMR（δ、CDCl3）:1.41（ｍ、2H）、1.79（ｍ、2H）、2.41（bs、2H）、2.63（ｍ、2H）、2.91（ｍ、2H）、3.62（ｓ、2H）、4.58（bs、2H、ＮH2）、6.41（ｄ、Ｊ＝８、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝7.5、1H）、7.23（ｍ、1H）、7.31（ｍ、2H）、7.37（ｍ、2H）、7.45（ｔ、Ｊ＝８、1H）、7.51（ｍ、2H）、7.83（ｍ、2H）。
13C−NMR（δ、CDCl3）:25.4、41.7、54.0、61.8、78.7、107.3、111.0、125.6、126.8、127.0、128.2、128.8、138.4、138.9、145.4、155.7、158.3。
MS（％）:386（親＋１、100）。
C25H27N3O 1/4CH2Cl21/2（C4H10O）について算出された分析値:C  63.34、Ｈ  6.73、Ｎ  8.13。実測値:C  63.11、Ｈ  6.44、Ｎ  8.12。