【手続補正書】
【提出日】平成29年6月27日(2017.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）タンパク質と、異種部分（Ｈ１）と、伸張された組み換えポリペプチド（ＸＴＥＮ）配列と、前記ＶＷＦタンパク質を前記異種部分と接続するＶＷＦリンカーとを含むキメラ分子であって、前記ＶＷＦリンカーが、
ｉ．第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）からのａ２領域、
ｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ１領域、
ｉｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ３領域、
ｉｖ．Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）とＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフとを含むトロンビン切断部位であって、Ｘが脂肪族アミノ酸である、トロンビン切断部位、または、ｖ．それらの任意の組み合わせから選択されるポリペプチドを含み、
前記ＸＴＥＮ配列が、前記ＶＷＦタンパク質、前記異種部分（Ｈ１）、前記ＶＷＦリンカー、またはそれらの任意の組み合わせに接続される、前記キメラ分子。
【請求項２】
前記ＸＴＥＮ配列が、前記ＶＷＦタンパク質を前記ＶＷＦリンカーと、または前記ＶＷＦリンカーを前記異種部分と接続する、請求項１に記載のキメラ分子。
【請求項３】
ＦＶＩＩＩタンパク質を含む第２のポリペプチド鎖をさらに含む、請求項１または２に記載のキメラ分子。
【請求項４】
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が追加のＸＴＥＮ配列をさらに含む、請求項３に記載のキメラ分子。
【請求項５】
前記第２のポリペプチド鎖が、第２の異種部分（Ｈ２）をさらに含む、請求項３または４に記載のキメラ分子。
【請求項６】
ＶＷＦタンパク質、異種部分（Ｈ１）、及び前記ＶＷＦタンパク質と前記異種部分（Ｈ１）とを接続するＶＷＦリンカーを含む第１のポリペプチド鎖と、ＦＶＩＩＩタンパク質及びＸＴＥＮ配列を含む第２のポリペプチド鎖と、を含むキメラ分子であって、前記第１のポリペプチド鎖内の前記ＶＷＦリンカーが、
ｉ．ＦＶＩＩＩからのａ２領域、
ｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ１領域、
ｉｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ３領域、
ｉｖ．Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）とＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフとを含むトロンビン切断部位であって、Ｘが脂肪族アミノ酸である、トロンビン切断部位、または、ｖ．それらの任意の組み合わせ、を含み、
前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖とが互いに会合する、前記キメラ分子。
【請求項７】
前記ＶＷＦタンパク質、前記異種部分、前記ＶＷＦリンカー、またはそれらの任意の組み合わせに接続される、追加のＸＴＥＮ配列をさらに含む、請求項６に記載のキメラ分子。
【請求項８】
前記ＦＶＩＩＩタンパク質、前記ＸＴＥＮ配列、または双方に接続される第２の異種部分（Ｈ２）をさらに含む、請求項６または７に記載のキメラ分子。
【請求項９】
前記ＸＴＥＮ配列のうちの少なくとも１つが、約４２個のアミノ酸、約７２個のアミノ酸、約１０８個のアミノ酸、約１４４個のアミノ酸、約１８０個のアミノ酸、約２１６個のアミノ酸、約２５２個のアミノ酸、約２８８個のアミノ酸、約３２４個のアミノ酸、約３６０個のアミノ酸、約３９６個のアミノ酸、約４３２個のアミノ酸、約４６８個のアミノ酸、約５０４個のアミノ酸、約５４０個のアミノ酸、約５７６個のアミノ酸、約６１２個のアミノ酸、約６２４個のアミノ酸、約６４８個のアミノ酸、約６８４個のアミノ酸、約７２０個のアミノ酸、約７５６個のアミノ酸、約７９２個のアミノ酸、約８２８個のアミノ酸、約８３６個のアミノ酸、約８６４個のアミノ酸、約８７５個のアミノ酸、約９１２個のアミノ酸、約９２３個のアミノ酸、約９４８個のアミノ酸、約１０４４個のアミノ酸、約１１４０個のアミノ酸、約１２３６個のアミノ酸、約１３１８個のアミノ酸、約１３３２個のアミノ酸、約１４２８個のアミノ酸、約１５２４個のアミノ酸、約１６２０個のアミノ酸、約１７１６個のアミノ酸、約１８１２個のアミノ酸、約１９０８個のアミノ酸、または約２００４個のアミノ酸を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１０】
前記ＸＴＥＮ配列のうちの少なくとも１つが、ＡＥ４２、ＡＥ７２、ＡＥ８６４、ＡＥ５７６、ＡＥ２８８、ＡＥ１４４、ＡＧ８６４、ＡＧ５７６、ＡＧ２８８、ＡＧ１４４、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４７、配列番号４５、配列番号４３、配列番号４１、配列番号４８、配列番号４６、配列番号４４及び配列番号４２から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１１】
（ｉ）前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＧｌｕ７２０〜Ａｒｇ７４０と少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ２領域を含み、前記ａ２領域がトロンビンによって切断されることが可能である；
（ｉｉ）前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＭｅｔ３３７〜Ａｒｇ３７２と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ１領域を含み、前記ａ１領域がトロンビンによって切断されることが可能である；
（ｉｉｉ）前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＧｌｕ１６４９〜Ａｒｇ１６８９と少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ３領域を含み、前記ａ３領域がトロンビンによって切断されることが可能である；
（ｉｖ）前記ＶＷＦリンカーが、Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）及び前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフを含む前記トロンビン切断部位を含み、前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフがＳ−Ｆ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−Ｎ（配列番号７）を含む；または
（ｖ）それらの任意の組み合わせである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１２】
前記ＶＷＦリンカーが、
（ｉ）配列番号４を含む前記ａ２領域；
（ｉｉ）配列番号５を含む前記ａ１領域；
（ｉｉｉ）配列番号６を含む前記ａ３領域；または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
を含む、請求項１１に記載のキメラ分子。
【請求項１３】
前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフが、Ｐ、Ｐ−Ｎ、Ｐ−Ｎ−Ｄ、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ（配列番号８）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ（配列番号９）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ（配列番号１０）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ（配列番号１１）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ（配列番号１２）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ（配列番号１３）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ（配列番号１４）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ（配列番号２０）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ（配列番号２１）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ−Ｅ（配列番号２２）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ−Ｅ−Ｓ（配列番号２３）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１４】
前記ＶＷＦリンカーが配列番号２４を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１５】
前記ＶＷＦリンカーが１個以上のアミノ酸をさらに含み、前記１個以上のアミノ酸が、ＧｌｙＧｌｙまたはｇｌｙ／ｓｅｒペプチドを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１６】
前記ＶＷＦタンパク質が、ＶＷＦのＤ’ドメイン及びＤ３ドメインを含み、前記Ｄ’ドメイン及びＤ３ドメインが、ＦＶＩＩＩタンパク質に結合することが可能である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１７】
（ａ）前記ＶＷＦタンパク質の前記Ｄ’ドメインが、配列番号２のアミノ酸７６４〜８６６と少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む；（ｂ）前記ＶＷＦタンパク質の前記Ｄ３ドメインが、配列番号２のアミノ酸８６７〜１２４０と少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む；または（ａ）及び（ｂ）の双方である、請求項１６に記載のキメラ分子。
【請求項１８】
前記ＶＷＦタンパク質の前記配列が、配列番号２のアミノ酸７６４〜１２４０を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項１９】
前記ＶＷＦタンパク質が、Ｄ１ドメイン、Ｄ２ドメイン、前記Ｄ１及びＤ２ドメイン、Ａ１ドメイン、Ａ２ドメイン、Ａ３ドメイン、Ｄ４ドメイン、Ｂ１ドメイン、Ｂ２ドメイン、Ｂ３ドメイン、Ｃ１ドメイン、Ｃ２ドメイン、ＣＫドメイン、それらの１つ以上の断片、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＶＷＦドメインをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項２０】
前記ＶＷＦタンパク質が、（１）ＶＷＦの前記Ｄ’及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（２）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（３）ＶＷＦの前記Ｄ２、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（４）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、または（５）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ’、Ｄ３、及びＡ１ドメイン、もしくはそれらの断片、から本質的になる、もしくはそれらからなる、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項２１】
前記ＶＷＦタンパク質が、ＰＥＧ化、グリコシル化、ＨＥＳ化、またはポリシアル酸化される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項２２】
前記異種部分（Ｈ１）が、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部を含むか、前記第２の異種部分（Ｈ２）、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部を含むか、またはＨ１及びＨ２の双方が、免疫グロブリン定常領域を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項２３】
前記第１の異種部分（Ｈ１）が、Ｆｃ領域を含むか、前記第２の異種部分（Ｈ２）が、Ｆｃ領域を含むか、またはＨ１及びＨ２の双方がＦｃ領域を含む、請求項２２に記載のキメラ分子。
【請求項２４】
前記第１の異種部分（Ｈ１）がＦｃ領域であり、前記第２の異種部分（Ｈ２）がＦｃ領域であり、前記Ｈ１及び前記Ｈ２が、共有結合によって互いに会合する、請求項５、及び８〜２３のいずれか一項に記載のキメラ分子。
【請求項２５】
（ａ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｘ２−Ｃ、
（ｂ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｘ２−Ｃ、
（ｃ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｘ２−Ｌ２−Ｃ、
（ｄ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｘ２−Ｌ２−Ｃ、
（ｅ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｃ（Ｘ２）、
（ｆ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｃ（Ｘ２）、
（ｇ）Ｃ−Ｘ２−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｘ１−Ｌ１−Ｖ、
（ｈ）Ｃ−Ｘ２−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｉ）Ｃ−Ｌ２−Ｘ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｊ）Ｃ−Ｌ２−Ｘ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｋ）Ｃ（Ｘ２）−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｘ１−Ｌ１−Ｖ、または
（ｌ）Ｃ（Ｘ２）−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖから選択される式を含み、
式中、Ｖが前記ＶＷＦタンパク質であり、
Ｌ１が前記ＶＷＦリンカーであり、
Ｌ２が任意のＦＶＩＩＩリンカーであり、
Ｈ１が前記第１の異種部分であり、
Ｈ２が前記第２の異種部分であり、
Ｃが前記ＦＶＩＩＩタンパク質であり、
Ｃ（Ｘ２）が前記ＸＴＥＮ配列に融合される前記ＦＶＩＩＩタンパク質であり、前記ＸＴＥＮ配列が互いに隣接する２個のＦＶＩＩＩアミノ酸の間に挿入され、
（−）が、ペプチド結合または１個以上のアミノ酸であり、及び
（：）が、前記Ｈ１と前記Ｈ２との間の共有結合である、請求項５に記載のキメラ分子。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載のキメラ分子またはその相補配列をコードする、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
【請求項２７】
請求項２６に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット、及び前記ポリヌクレオチドまたは前記ポリヌクレオチドのセットに作動可能に結合された１つ以上のプロモーターを含む、ベクターまたはベクターのセット。
【請求項２８】
請求項２６に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項２７に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、宿主細胞。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載のキメラ分子、請求項２６に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、請求項２７に記載のベクターもしくはベクターのセット、または請求項２８に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
出血発症の頻度または程度の減少を必要とする対象における出血発症の頻度または程度の減少のため、あるいは出血発症の発生の予防を必要とする対象における出血発症の発生の予防のための、請求項２９に記載の薬学的組成物、あるいは請求項１〜２５のいずれか一項に記載のキメラ分子、請求項２６に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、請求項２７に記載のベクターもしくはベクターのセット、または請求項２８に記載の宿主細胞を含む、組成物。
【請求項３１】
キメラ分子の作製方法であって、１つ以上の宿主細胞に請求項２６に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項２７に記載のベクターもしくはベクターのセットをトランスフェクトすること、及び前記宿主細胞内に前記キメラ分子を発現することを含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本開示はまた、キメラ分子の作製方法であって、１つ以上の宿主細胞に、本明細書に開示されるポリヌクレオチドまたは本明細書に開示されるベクターをトランスフェクトすること、及び宿主細胞内にキメラ分子を発現することを含む方法も含む。該方法は、キメラ分子を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態において、キメラ分子のＦＶＩＩＩ活性は、ａＰＴＴアッセイまたはＲＯＴＥＭアッセイによって測定され得る。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
フォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）タンパク質と、異種部分（Ｈ１）と、ＸＴＥＮ配列と、前記ＶＷＦタンパク質を前記異種部分と接続するＶＷＦリンカーとを含むキメラ分子であって、前記ＶＷＦリンカーが、
ｉ．第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）からのａ２領域、
ｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ１領域、
ｉｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ３領域、
ｉｖ．Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）とＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフとを含むトロンビン切断部位であって、Ｘが脂肪族アミノ酸である、トロンビン切断部位、または、ｖ．それらの任意の組み合わせから選択されるポリペプチドを含み、
前記ＸＴＥＮ配列が、前記ＶＷＦタンパク質、前記異種部分（Ｈ１）、前記ＶＷＦリンカー、またはそれらの任意の組み合わせに接続される、前記キメラ分子。
（項目２）
前記ＸＴＥＮ配列が、前記ＶＷＦタンパク質を前記ＶＷＦリンカーと、または前記ＶＷＦリンカーを前記異種部分と接続する、項目１に記載のキメラ分子。
（項目３）
ＦＶＩＩＩタンパク質を含む第２のポリペプチド鎖をさらに含み、前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖とが互いに会合する、項目１または２に記載のキメラ分子。
（項目４）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が追加のＸＴＥＮ配列をさらに含む、項目３に記載のキメラ分子。
（項目５）
前記追加のＸＴＥＮ配列が、前記ＦＶＩＩＩタンパク質のＮ末端もしくはＣ末端に結合されるか、互いに隣接する２個のＦＶＩＩＩアミノ酸の間に挿入される、項目４に記載のキメラ分子。
（項目６）
前記第２のポリペプチド鎖が、第２の異種部分（Ｈ２）をさらに含む、項目３〜５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目７）
ＶＷＦタンパク質、異種部分（Ｈ１）、及び前記ＶＷＦタンパク質と前記異種部分（Ｈ１）とを接続するＶＷＦリンカーを含む第１のポリペプチド鎖と、ＦＶＩＩＩタンパク質及びＸＴＥＮ配列を含む第２のポリペプチド鎖と、を含むキメラ分子であって、前記第１のポリペプチド鎖内の前記ＶＷＦリンカーが、
ｉ．ＦＶＩＩＩからのａ２領域、
ｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ１領域、
ｉｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ３領域、
ｉｖ．Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）とＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフとを含むトロンビン切断部位であって、Ｘが脂肪族アミノ酸である、トロンビン切断部位、または、ｖ．それらの任意の組み合わせ、を含み、
前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖とが互いに会合する、前記キメラ分子。
（項目８）
前記ＸＴＥＮ配列が、前記ＦＶＩＩＩタンパク質のＮ末端もしくはＣ末端に接続されるか、互いに隣接する２個のＦＶＩＩＩアミノ酸の間に挿入される、項目７に記載のキメラ分子。
（項目９）
前記ＶＷＦタンパク質、前記異種部分、前記ＶＷＦリンカー、またはそれらの任意の組み合わせに接続される、追加のＸＴＥＮ配列をさらに含む、項目７または８に記載のキ
メラ分子。
（項目１０）
第２の異種部分（Ｈ２）をさらに含む、項目７〜９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１１）
前記第２の異種部分が、前記ＦＶＩＩＩタンパク質、前記ＸＴＥＮ配列、または双方に接続される、項目１０に記載のキメラ分子。
（項目１２）
前記ＸＴＥＮ配列が、約４２個のアミノ酸、約７２個のアミノ酸、約１０８個のアミノ酸、約１４４個のアミノ酸、約１８０個のアミノ酸、約２１６個のアミノ酸、約２５２個のアミノ酸、約２８８個のアミノ酸、約３２４個のアミノ酸、約３６０個のアミノ酸、約３９６個のアミノ酸、約４３２個のアミノ酸、約４６８個のアミノ酸、約５０４個のアミノ酸、約５４０個のアミノ酸、約５７６個のアミノ酸、約６１２個のアミノ酸、約６２４個のアミノ酸、約６４８個のアミノ酸、約６８４個のアミノ酸、約７２０個のアミノ酸、約７５６個のアミノ酸、約７９２個のアミノ酸、約８２８個のアミノ酸、約８３６個のアミノ酸、約８６４個のアミノ酸、約８７５個のアミノ酸、約９１２個のアミノ酸、約９２３個のアミノ酸、約９４８個のアミノ酸、約１０４４個のアミノ酸、約１１４０個のアミノ酸、約１２３６個のアミノ酸、約１３１８個のアミノ酸、約１３３２個のアミノ酸、約１４２８個のアミノ酸、約１５２４個のアミノ酸、約１６２０個のアミノ酸、約１７１６個のアミノ酸、約１８１２個のアミノ酸、約１９０８個のアミノ酸、または約２００４個のアミノ酸を含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１３）
前記ＸＴＥＮ配列が、ＡＥ４２、ＡＥ７２、ＡＥ８６４、ＡＥ５７６、ＡＥ２８８、ＡＥ１４４、ＡＧ８６４、ＡＧ５７６、ＡＧ２８８、またはＡＧ１４４から選択される、項目１〜１２のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１４）
前記ＸＴＥＮ配列が、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４７、配列番号４５、配列番号４４、配列番号４１、配列番号４８、配列番号４６、配列番号４４、または配列番号４２から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１５）
前記追加のＸＴＥＮ配列が、約４２個のアミノ酸、約７２個のアミノ酸、約１０８個のアミノ酸、約１４４個のアミノ酸、約１８０個のアミノ酸、約２１６個のアミノ酸、約２５２個のアミノ酸、約２８８個のアミノ酸、約３２４個のアミノ酸、約３６０個のアミノ酸、約３９６個のアミノ酸、約４３２個のアミノ酸、約４６８個のアミノ酸、約５０４個のアミノ酸、約５４０個のアミノ酸、約５７６個のアミノ酸、約６１２個のアミノ酸、約６２４個のアミノ酸、約６４８個のアミノ酸、約６８４個のアミノ酸、約７２０個のアミノ酸、約７５６個のアミノ酸、約７９２個のアミノ酸、約８２８個のアミノ酸、約８３６個のアミノ酸、約８６４個のアミノ酸、約８７５個のアミノ酸、約９１２個のアミノ酸、約９２３個のアミノ酸、約９４８個のアミノ酸、約１０４４個のアミノ酸、約１１４０個のアミノ酸、約１２３６個のアミノ酸、約１３１８個のアミノ酸、約１３３２個のアミノ酸、約１４２８個のアミノ酸、約１５２４個のアミノ酸、約１６２０個のアミノ酸、約１７１６個のアミノ酸、約１８１２個のアミノ酸、約１９０８個のアミノ酸、または約２００４個のアミノ酸を含む、項目４〜６及び９〜１１のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１６）
前記追加のＸＴＥＮ配列が、ＡＥ４２、ＡＥ７２、ＡＥ８６４、ＡＥ５７６、ＡＥ２８８、ＡＥ１４４、ＡＧ８６４、ＡＧ５７６、ＡＧ２８８、またはＡＧ１４４から選択される、項目４〜６、９〜１１、及び１５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１７）
前記追加のＸＴＥＮ配列が、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４７、配列番号４５、配列番号４３、配列番号４１、配列番号４８、配列番号４６、配列番号４４、または配列番号４２から選択される、項目４〜６、９〜１１、及び１５〜１６のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１８）
前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＧｌｕ７２０〜Ａｒｇ７４０と少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ２領域を含み、前記ａ２領域がトロンビンによって切断されることが可能である、項目１〜１７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目１９）
前記ａ２領域が配列番号４を含む、項目１８に記載のキメラ分子。
（項目２０）
前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＭｅｔ３３７〜Ａｒｇ３７２と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ１領域を含み、前記ａ１領域がトロンビンによって切断されることが可能である、項目１〜１７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２１）
前記ａ１領域が配列番号５を含む、項目２０に記載のキメラ分子。
（項目２２）
前記ＶＷＦリンカーが、全長ＦＶＩＩＩに相当するＧｌｕ１６４９〜Ａｒｇ１６８９と少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む前記ａ３領域を含み、前記ａ３領域がトロンビンによって切断されることが可能である、項目１〜１７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２３）
前記ａ３領域が配列番号６を含む、項目２２に記載のキメラ分子。
（項目２４）
前記ＶＷＦリンカーが、Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）及び前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフを含む前記トロンビン切断部位を含み、前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフがＳ−Ｆ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−Ｎ（配列番号７）を含む、項目１〜１７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２５）
前記ＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフが、Ｐ、Ｐ−Ｎ、Ｐ−Ｎ−Ｄ、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ（配列番号８）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ（配列番号９）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ（配列番号１０）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ（配列番号１１）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ（配列番号１２）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ（配列番号１３）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ（配列番号１４）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ（配列番号２０）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ（配列番号２１）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ−Ｅ（配列番号２２）、Ｐ−Ｎ−Ｄ−Ｋ−Ｙ−Ｅ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｅ−Ｄ−Ｅ−Ｅ−Ｓ（配列番号２３）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される配列をさらに含む、項目１〜１７、及び２４のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２６）
前記脂肪族アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、またはイソロイシンから選択される、項目１〜１７、２４、及び２５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２７）
前記ＶＷＦリンカーが、Ｌ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号２５）からなる前記トロンビン切断部位がトロンビンによって切断されるよりも速くトロンビンによって切断される、項目１〜２６のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２８）
前記ＶＷＦリンカーが配列番号２４を含む、項目１〜２７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目２９）
前記ＶＷＦリンカーが、Ｌ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号２５）からなる前記トロンビン切断部位がトロンビンによって切断されるよりも、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、または少なくとも約１００倍速く、トロンビンによって切断される、項目２７に記載のキメラ分子。
（項目３０）
前記ＶＷＦリンカーが１個以上のアミノ酸をさらに含み、前記ＶＷＦリンカーが、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、または２０００アミノ酸の長さを有する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目３１）
前記１個以上のアミノ酸がｇｌｙペプチドを含む、項目３０に記載のキメラ分子。
（項目３２）
前記１個以上のアミノ酸がＧｌｙＧｌｙを含む、項目３０または３１に記載のキメラ分子。
（項目３３）
前記１個以上のアミノ酸がｇｌｙ／ｓｅｒペプチドを含む、項目３０に記載のキメラ分子。
（項目３４）
前記ｇｌｙ／ｓｅｒペプチドが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎまたはＳ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎの式を有し、式中、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または１００から選択される正整数である、項目３３に記載のキメラ分子。
（項目３５）
前記（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎリンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号８９）または（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号９０）である、項目３４に記載のキメラ分子。
（項目３６）
前記ＶＷＦタンパク質が、ＶＷＦのＤ’ドメイン及びＤ３ドメインを含み、前記Ｄ’ドメイン及びＤ３ドメインが、ＦＶＩＩＩタンパク質に結合することが可能である、項目１〜３５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目３７）
前記ＶＷＦタンパク質の前記Ｄ’ドメインが、配列番号２のアミノ酸７６４〜８６６と少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、項目３６に記載のキメラ分子。
（項目３８）
前記ＶＷＦタンパク質の前記Ｄ３ドメインが、配列番号２のアミノ酸８６７〜１２４０と少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、項目３６または３７に記載のキメラ分子。
（項目３９）
前記ＶＷＦタンパク質が、配列番号２の残基１０９９、残基１１４２、または残基１０９９と１１４２の双方に相当する残基において少なくとも１つのアミノ酸置換を含有する、項目３６〜３８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４０）
前記ＶＷＦタンパク質の前記配列内で、システイン以外のアミノ酸が、配列番号２の残基１０９９、残基１１４２、または残基１０９９と１１４２の双方に相当する残基と置換
される、項目１〜３９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４１）
前記ＶＷＦタンパク質の前記配列が、配列番号２のアミノ酸７６４〜１２４０を含む、項目１〜３９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４２）
前記ＶＷＦタンパク質が、ＶＷＦのＤ１ドメイン、Ｄ２ドメイン、または前記Ｄ１及びＤ２ドメインをさらに含む、項目３６〜４１のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４３）
前記ＶＷＦタンパク質が、Ａ１ドメイン、Ａ２ドメイン、Ａ３ドメイン、Ｄ４ドメイン、Ｂ１ドメイン、Ｂ２ドメイン、Ｂ３ドメイン、Ｃ１ドメイン、Ｃ２ドメイン、ＣＫドメイン、それらの１つ以上の断片、またはそれらの任意の組み合わせから選択されるＶＷＦドメインをさらに含む、項目３６〜４２のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４４）
前記ＶＷＦタンパク質が、（１）ＶＷＦの前記Ｄ’及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（２）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（３）ＶＷＦの前記Ｄ２、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、（４）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ’、及びＤ３ドメイン、もしくはそれらの断片、または（５）ＶＷＦの前記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ’、Ｄ３、及びＡ１ドメイン、もしくはそれらの断片、から本質的になる、もしくはそれらからなる、項目３６〜４３のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４５）
ＶＷＦのシグナルペプチドをさらに含む、項目１〜４４のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４６）
前記ＶＷＦタンパク質が、ＰＥＧ化、グリコシル化、ＨＥＳ化、またはポリシアル酸化される、項目１〜４５のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４７）
前記異種部分（Ｈ１）が、前記キメラ分子の半減期を延長することが可能である、項目１〜４６のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目４８）
前記異種部分（Ｈ１）が、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、ＰＡＳ、ヒト絨毛性ゴナドトロピンβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目４７に記載のキメラ分子。
（項目４９）
前記免疫グロブリン定常領域またはその一部が、ＦｃＲｎ結合パートナーを含む、項目４８に記載のキメラ分子。
（項目５０）
前記免疫グロブリン定常領域またはその一部が、Ｆｃ領域を含む、項目４８に記載のキメラ分子。
（項目５１）
前記異種部分（Ｈ１）が、クリアランス受容体またはその断片を含み、前記クリアランス受容体がＦＶＩＩＩタンパク質のＦＶＩＩＩクリアランス受容体への結合を遮断する、項目１〜４７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目５２）
前記クリアランス受容体が、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）、またはそのＦＶＩＩＩ結合断片である、項目５１に記載のキメラ分子。
（項目５３）
前記第２の異種部分が、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部、アルブミン、アル
ブミン結合ポリペプチド、ＰＡＳ、ヒト絨毛性ゴナドトロピンβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目６、及び１０〜５２のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目５４）
前記第２の異種部分（Ｈ２）が、前記ＦＶＩＩＩタンパク質の半減期を延長することが可能である、項目６、及び１０〜５３のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目５５）
前記第２の異種部分（Ｈ２）が、ポリペプチド、非ポリペプチド部分、または双方を含む、項目５４に記載のキメラ分子。
（項目５６）
前記第２の異種部分（Ｈ２）が、免疫グロブリン定常領域またはその一部を含む、項目５４または５５に記載のキメラ分子。
（項目５７）
前記第２の異種部分が、ＦｃＲｎ結合パートナーを含む、項目５６に記載のキメラ分子。
（項目５８）
前記第２の異種部分が第２のＦｃ領域を含む、項目５６に記載のキメラ分子。
（項目５９）
前記第１の異種部分と前記第２の異種部分とが互いに会合する、項目６、及び１０〜５８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目６０）
前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチドとの間の会合が共有結合である、項目５９に記載のキメラ分子。
（項目６１）
前記第１の異種部分と前記第２の異種部分との間の会合が、ジスルフィド結合である、項目５９に記載のキメラ分子。
（項目６２）
前記第１の異種部分がＦｃＲｎ結合パートナーであり、前記第２の異種部分がＦｃＲｎ結合パートナーである、項目６、及び１０〜５８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目６３）
前記第１の異種部分がＦｃ領域であり、前記第２の異種部分がＦｃ領域である、項目６、及び１０〜５８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目６４）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が、ＦＶＩＩＩリンカーによって前記第２の異種部分に結合される、項目６、及び１０〜５８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目６５）
前記ＦＶＩＩＩリンカーが切断可能リンカーである、項目６４に記載のキメラ分子。
（項目６６）
前記ＦＶＩＩＩリンカーが前記ＶＷＦリンカーと同一である、項目６４または６５に記載のキメラ分子。
（項目６７）
前記ＦＶＩＩＩリンカーが前記ＶＷＦリンカーと異なる、項目６４または６５に記載のキメラ分子。
（項目６８）
（ａ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｘ２−Ｃ、
（ｂ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｘ２−Ｃ、
（ｃ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｘ２−Ｌ２−Ｃ、
（ｄ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｘ２−Ｌ２−Ｃ、
（ｅ）Ｖ−Ｌ１−Ｘ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｃ（Ｘ２）、
（ｆ）Ｖ−Ｘ１−Ｌ１−Ｈ１：Ｈ２−Ｌ２−Ｃ（Ｘ２）、
（ｇ）Ｃ−Ｘ２−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｘ１−Ｌ１−Ｖ、
（ｈ）Ｃ−Ｘ２−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｉ）Ｃ−Ｌ２−Ｘ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｊ）Ｃ−Ｌ２−Ｘ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖ、
（ｋ）Ｃ（Ｘ２）−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｘ１−Ｌ１−Ｖ、または
（ｌ）Ｃ（Ｘ２）−Ｌ２−Ｈ２：Ｈ１−Ｌ１−Ｘ１−Ｖから選択される式を含み、
式中、Ｖが前記ＶＷＦタンパク質であり、
Ｌ１が前記ＶＷＦリンカーであり、
Ｌ２が任意のＦＶＩＩＩリンカーであり、
Ｈ１が前記第１の異種部分であり、
Ｈ２が前記第２の異種部分であり、
Ｃが前記ＦＶＩＩＩタンパク質であり、
Ｃ（Ｘ２）が前記ＸＴＥＮ配列に融合される前記ＦＶＩＩＩタンパク質であり、前記ＸＴＥＮ配列が互いに隣接する２個のＦＶＩＩＩアミノ酸の間に挿入され、
（−）が、ペプチド結合または１個以上のアミノ酸であり、及び
（：）が、前記Ｈ１と前記Ｈ２との間の共有結合である、項目６、及び１０〜６７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目６９）
前記ＶＷＦタンパク質が、内因性ＶＷＦの前記ＦＶＩＩＩタンパク質への結合を抑制または防止する、項目６、及び１０〜６８のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目７０）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が第３の異種部分（Ｈ３）を含む、項目６、及び１０〜６９のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目７１）
前記第３の異種部分（Ｈ３）がＸＴＥＮ配列である、項目７０に記載のキメラ分子。
（項目７２）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が第４の異種部分（Ｈ４）を含む、項目７０または７１に記載のキメラ分子。
（項目７３）
前記第４の異種部分（Ｈ４）がＸＴＥＮ配列である、項目７２に記載のキメラ分子。
（項目７４）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が第５の異種部分（Ｈ５）を含む、項目７２または７３に記載のキメラ分子。
（項目７５）
前記第５の異種部分がＸＴＥＮ配列である、項目７４に記載のキメラ分子。
（項目７６）
前記ＦＶＩＩＩタンパク質が前記第６の異種部分（Ｈ６）を含む、項目７４または７５に記載のキメラ分子。
（項目７７）
前記第６の異種部分がＸＴＥＮ配列である、項目７６に記載のキメラ分子。
（項目７８）
前記第３の異種部分（Ｈ３）、前記第４の異種部分（Ｈ４）、前記第５の異種部分（Ｈ５）、及び前記第６の異種部分（Ｈ６）のうちの１つ以上が、前記キメラ分子の半減期を延長することが可能である、項目７６または７７に記載のキメラ分子。
（項目７９）
前記第３の異種部分（Ｈ３）、前記第４の異種部分（Ｈ４）、前記第５の異種部分（Ｈ５）、及び前記第６の異種部分（Ｈ６）が、ＦＶＩＩＩのＣ末端もしくはＮ末端に結合されるか、前記ＦＶＩＩＩタンパク質の２個のアミノ酸の間に挿入される、項目７６または７７に記載のキメラ分子。
（項目８０）
前記ＸＴＥＮ配列の１つ以上が、約４２アミノ酸、約７２アミノ酸、約１０８アミノ酸、約１４４アミノ酸、約１８０アミノ酸、約２１６アミノ酸、約２５２アミノ酸、約２８８アミノ酸、約３２４アミノ酸、約３６０アミノ酸、約３９６アミノ酸、約４３２アミノ酸、約４６８アミノ酸、約５０４アミノ酸、約５４０アミノ酸、約５７６アミノ酸、約６１２アミノ酸、約６２４アミノ酸、約６４８アミノ酸、約６８４アミノ酸、約７２０アミノ酸、約７５６アミノ酸、約７９２アミノ酸、約８２８アミノ酸、約８３６アミノ酸、約８６４アミノ酸、約８７５アミノ酸、約９１２アミノ酸、約９２３アミノ酸、約９４８アミノ酸、約１０４４アミノ酸、約１１４０アミノ酸、約１２３６アミノ酸、約１３１８アミノ酸、約１３３２アミノ酸、約１４２８アミノ酸、約１５２４アミノ酸、約１６２０アミノ酸、約１７１６アミノ酸、約１８１２アミノ酸、約１９０８アミノ酸、または約２００４アミノ酸のうちの１つ以上から選択される長さを含む、項目７１、７３、７５、及び７７のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目８１）
前記ＸＴＥＮ配列が、ＡＥ４２、ＡＥ７２、ＡＥ８６４、ＡＥ５７６、ＡＥ２８８、ＡＥ１４４、ＡＧ８６４、ＡＧ５７６、ＡＧ２８８、またはＡＧ１４４から選択される、項目７１、７３、７５、７７、及び８０のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目８２）
前記ＸＴＥＮ配列が、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４７、配列番号４５、配列番号４４、配列番号４１、配列番号４８、配列番号４６、配列番号４４、または配列番号４２から選択される、項目８１に記載のキメラ分子。
（項目８３）
前記キメラ分子の半減期が、野生型ＦＶＩＩＩよりも少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１１倍、または少なくとも約１２倍長く延長される、項目１〜８２のいずれか一項に記載のキメラ分子。
（項目８４）
項目１〜８３のいずれか一項に記載のキメラ分子またはその相補配列をコードする、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
（項目８５）
ＰＣ５またはＰＣ７をコードするポリヌクレオチド鎖をさらに含む、項目８４に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
（項目８６）
項目８４または８５に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット、及び前記ポリヌクレオチドまたは前記ポリヌクレオチドのセットに作動可能に結合された１つ以上のプロモーターを含む、ベクターまたはベクターのセット。
（項目８７）
ＰＣ５またはＰＣ７をコードする追加のポリヌクレオチド鎖をさらに含む、項目８６に記載のベクターまたはベクターのセット。
（項目８８）
項目８６もしくは８７に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または項目８６もしくは８７に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、宿主細胞。
（項目８９）
哺乳動物細胞である、項目８８に記載の宿主細胞。
（項目９０）
前記哺乳動物細胞が、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ細胞、またはＢＨＫ細胞から選択される、項目８９に記載の宿主細胞。
（項目９１）
項目１〜８３のいずれか一項に記載のキメラ分子、項目８４もしくは８５に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド、項目８６もしくは８７に記載のベクターもしくはベクターのセット、または項目８８〜９０のいずれか一項に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目９２）
前記キメラ分子が、野生型ＦＶＩＩＩタンパク質と比較して延長された半減期を有する、項目９１に記載の組成物。
（項目９３）
前記キメラ分子の半減期が、野生型ＦＶＩＩＩよりも少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１１倍、または少なくとも約１２倍長く延長される、項目９１または９２に記載の組成物。
（項目９４）
出血発症の頻度または程度の減少を必要とする対象における出血発症の頻度または程度の減少方法であって、有効な量の項目１〜８３のいずれか一項に記載のキメラ分子、項目８４もしくは８５に記載のポリヌクレオチド、項目８６もしくは８７に記載のベクター、項目８８〜９０のいずれか一項に記載の宿主細胞、または項目９１〜９３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目９５）
出血発症の発生の予防を必要とする対象における出血発症の発生の予防方法であって、有効な量の項目１〜８３のいずれか一項に記載のキメラ分子、項目８４もしくは８５に記載のポリヌクレオチド、項目８６もしくは８７に記載のベクター、項目８８〜９０のいずれか一項に記載の宿主細胞、または項目９１〜９３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目９６）
前記出血発症が、出血凝固障害、関節血症、筋肉出血、口内出血、大出血、筋内への大出血、口腔内出血、外傷、頭部外傷、胃腸の出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸腔内出血、骨折、中枢神経系の出血、咽頭後隙における出血、腹膜後隙における出血、腸腰筋鞘における出血、またはそれらの任意の組み合わせからである、項目９４または９５に記載の方法。
（項目９７）
項目１〜８３のいずれか一項に記載のキメラ分子、項目８４もしくは８５に記載のポリヌクレオチド、項目８６もしくは８７に記載のベクター、項目８８〜９０のいずれか一項に記載の宿主細胞、または項目９１〜９３のいずれか一項に記載の組成物が、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、経口投与、及びそれらの任意の組み合わせから選択される経路で投与される、項目９５〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
キメラ分子の作製方法であって、１つ以上の宿主細胞に項目８４もしくは８５に記載のポリヌクレオチド、または項目８６もしくは８７に記載のベクターをトランスフェクトすること、及び前記宿主細胞内に前記キメラ分子を発現することを含む、前記方法。
（項目９９）
前記キメラ分子を単離することをさらに含む、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
ＶＷＦタンパク質、異種部分（Ｈ１）、及び前記ＶＷＦタンパク質と前記異種部分（Ｈ１）とを接続するＶＷＦリンカーを含むキメラＦＶＩＩＩタンパク質、ならびにＦＶＩＩＩタンパク質とＸＴＥＮ配列とを含む第２のポリペプチド鎖のＦＶＩＩＩ活性の改善方法であって、前記第１のポリペプチド鎖内の前記ＶＷＦリンカーが、
ｉ．ＦＶＩＩＩからのａ２領域、
ｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ１領域、
ｉｉｉ．ＦＶＩＩＩからのａ３領域、
ｉｖ．Ｘ−Ｖ−Ｐ−Ｒ（配列番号３）とＰＡＲ１非活性部位相互作用モチーフとを含むトロンビン切断部位であって、Ｘが脂肪族アミノ酸である、トロンビン切断部位、または、ｖ．それらの任意の組み合わせ、を含む、前記方法、
（項目１０１）
前記ＦＶＩＩＩ活性が、ａＰＴＴアッセイまたはＲＯＴＥＭアッセイによって測定される、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
２つのポリペプチド配列を含むキメラ分子であって、第１のポリペプチド配列がＦＶＩＩＩ１６９（配列番号８８）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド配列がＶＷＦ０５９（配列番号８２）と少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、前記キメラ分子。
（項目１０３）
２つのポリペプチド配列を含むキメラ分子であって、第１のポリペプチド配列がＦＶＩＩＩ２８６（配列番号８６）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド配列がＶＷＦ０５９（配列番号８２）と少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、前記キメラ分子。
（項目１０４）
２つのポリペプチド配列を含むキメラ分子であって、第１のポリペプチド配列がＦＶＩＩＩ２８６（配列番号８６）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド配列がＶＷＦ０６２（配列番号８４）と少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、前記キメラ分子。
（項目１０５）
２つのポリペプチド配列を含むキメラ分子であって、第１のポリペプチド配列がＦＶＩＩＩ２８６（配列番号８６）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み、第２のポリペプチド配列がＶＷＦ０５７（配列番号８０）と少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、前記キメラ分子。
（項目１０６）
項目１０２〜１０５のいずれか一項に記載のキメラ分子をコードする、ポリヌクレオチド（複数可）。
（項目１０７）
ＶＷＦ０５７（配列番号７９）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一のヌクレオチド配列をコードする、ポリヌクレオチド。
（項目１０８）
ＦＶＩＩＩ１６９（配列番号８７）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一の第２のヌクレオチド配列を含む第２のポリヌクレオチドをさらに含む、項目１０７に記載のポリヌクレオチド。
（項目１０９）
ＦＶＩＩＩ２８６（配列番号８５）と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、または１００％同一の第２のヌクレオチド配列を含む第２のポリヌクレオチドをさらに含む、項目１０７に記載のポリヌクレオチド。
（項目１１０）
前記第１のポリヌクレオチド及び前記第２のポリヌクレオチドが、同じベクター上にあるか、２つの異なるベクター上にある、項目１０８または１０９に記載のポリヌクレオチド。
（項目１１１）
出血発症の頻度または程度を必要とする対象における出血発症の頻度または程度の方法であって、有効な量の項目１０２〜１０５のいずれか一項に記載のキメラ分子、または項目１０６〜１１０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド（複数可）を投与することを含む、前記方法。