【手続補正書】
【提出日】平成29年1月5日(2017.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）プロ−２−ピロリノドキソルビシン（Ｐ２ＰＤｏｘ）と、
ｂ）前記Ｐ２ＰＤｏｘと結合した、抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物と
を含む、複合体。
【請求項２】
前記抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物が、腫瘍関連抗原に結合する、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７０Ｌ、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＡＦＰ、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ−６、ｃ−ＭＥＴ、Ｂ７、フィブロネクチンのＥＤ−Ｂ、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ヒストンＨ２Ｂ、ヒストンＨ３、ヒストンＨ４、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＬＩＶ−１、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＭＵＣ５ａ，ｃ、ＭＵＣ１６、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＥＧＰ−１（ＴＲＯＰ−２）、ＥＧＰ−２、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、トムゼン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰｌＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ならびに癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原と結合する、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記抗体が、ｈＲ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、ｈＰＡＭ４（抗ＭＵＣ５ａｃ）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（抗ＣＤ２０）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＩＭＭＵ−３１（抗ＡＦＰ）、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（エプラツズマブ、抗ＣＤ２２）、ｈＲＦＢ４（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＬ２４３  ＩｇＧ４Ｐ（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡＣＡＭ５）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ｈＲＳ７（抗ＥＧＰ−１または抗ＴＲＯＰ−２）、ｈＭＮ−３（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、Ａｂ１２４（抗ＣＸＣＲ４）およびＡｂ１２５（抗ＣＸＣＲ４）からなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
前記抗体フラグメントが、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
前記抗体または抗体フラグメントが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択されるヒト定常領域を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
前記抗体が、Ｇ１ｍ３重鎖アロタイプを有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
前記抗体が、Ｋｍ３軽鎖アロタイプを有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項９】
前記抗体が、重鎖定常領域のアミノ酸残基であるアルギニン−２１４、グルタミン酸−３５６、メチオニン−３５８、およびアラニン−４３１を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多選択性抗体、および抗体融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
前記標的化ペプチドが、ＩＭＰ４０２、ＩＭＰ５１３、ＩＭＰ５１４、ＩＭＰ５１５、およびＩＭＰ５１６からなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
ＳＭＣＣヒドラジド、アミノキシ、フェニルヒドラジド、および４−（ヒドラジノスルホニル）安息香酸からなる群から選択される架橋剤により、前記Ｐ２ＰＤｏｘが、前記抗体、抗体フラグメント、または標的化ペプチドと結合している、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
前記Ｐ２ＰＤｏｘが、マレイミド基を含み、システイン残基と前記マレイミド基との反応により、前記抗体、抗体フラグメント、または標的化ペプチドと結合している、請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
前記Ｐ２ＰＤｏｘが、前記抗体、または抗体フラグメントと分子内架橋を形成している、請求項１に記載の複合体。
【請求項１５】
前記分子内架橋が、ｉｎ  ｖｉｖｏで前記複合体を安定化し、かつ循環中の遊離薬剤の放出を防止する、請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）プロ−２−ピロリノドキソルビシン（Ｐ２ＰＤｏｘ）および
（ｉｉ）前記Ｐ２ＰＤｏｘと結合した、抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物であって、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）と結合する、抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物
を含む複合体を含む、癌治療用医薬組成物。
【請求項１８】
前記複合体が、少なくとも１つのハプテン部を含む標的化ペプチドを含む、請求項１７に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項１９】
前記ハプテンがＩｎ−ＤＴＰＡまたはＨＳＧである、請求項１８に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項２０】
前記標的化ペプチドが、ＩＭＰ４０２、ＩＭＰ５１３、ＩＭＰ５１４、ＩＭＰ５１５、およびＩＭＰ５１６からなる群から選択される、請求項１９に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、ホジキン病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、結腸癌、胃癌、食道癌、甲状腺髄様癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、直腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項１７に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項２２】
Ｐ２ＰＤｏｘ複合体を作製するためのプロセスであって、
ａ）プロ−２−ピロリノドキソルビシン（Ｐ２ＰＤｏｘ）を調製するステップと、
ｂ）前記Ｐ２ＰＤｏｘを抗体、抗体フラグメント、標的化ペプチド、または非抗体細胞標的化構築物と結合させるステップと
を含む、プロセス。
【請求項２３】
前記Ｐ２ＰＤｏｘを調製するステップが、還元剤としてトリアセトキシボロヒドリドを使用して、フッ化溶媒中で、ドキソルビシンのアミノ基の還元性アルキル化を実施することを含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記フッ化溶媒が、トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記Ｐ２ＰＤｏｘを調製するステップが、アルデヒド試薬および還元剤をモル過剰の量で使用すること、ならびに、フッ化溶媒および共溶媒としてのジイソプロピルエチルアミンを使用することを含む、請求項２２に記載のプロセス。