【手続補正書】
【提出日】平成29年8月4日(2017.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌を有する被験体の局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を予測する方法であり、以下：
（ａ）前記被験体から生体サンプルを取得し；及び、
（ｂ）ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプに分類されるかどうかを決定するために前記生体サンプルをアッセイし、ここで、前記サブタイプは以下の表１に挙げられた少なくとも４０個の遺伝子の測定を使用して決定されること、
を含むものであり、
ここで、前記生体サンプルがルミナルＡ又は基底様サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体の局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を延長する可能性がより多くあり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＢ又はＨＥＲ２富化サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体の局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を延長する可能性が無い、方法。
【表１】
2016537010.tif 000001
【請求項２】
必要とする被験体において、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療の有効性の可能性をスクリーニングする方法であり、以下：
（ａ）前記被験体から生体サンプルを取得し；及び、
（ｂ）ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプに分類されるかどうかを決定するために前記生体サンプルをアッセイし、ここで、前記サブタイプは前記表１に挙げられた少なくとも４０個の遺伝子の測定を使用して決定されること、を含むものであり、
ここで、前記生体サンプルがルミナルＡ又は基底様サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体において効果がある可能性がより多くあり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＢ、又はＨＥＲ２富化サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体において効果がある可能性が無い、方法。
【請求項３】
アッセイが、前記表１に記載された少なくとも４０個の遺伝子から、少なくとも以下の２４個の遺伝子：ＦＯＸＡ１、ＭＬＰＨ、ＥＳＲ１、ＦＯＸＣ１、ＣＤＣ２０、ＡＮＬＮ、ＭＡＰＴ、ＯＲＣ６Ｌ、ＣＥＰ５５、ＭＫＩ６７、ＵＢＥ２Ｃ、ＫＮＴＣ２、ＥＸＯ１、ＰＴＴＧ１、ＭＥＬＫ、ＢＩＲＣ５、ＧＰＲ１６０、ＲＲＭ２、ＳＲＦＰ１、ＮＡＴ１、ＫＩＦ２Ｃ、ＣＸＸＣ５、ＭＩＡ及びＢＣＬ２、の発現レベルを検出すること、を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくともＣＣＮＥ１、ＣＤＣ６、ＣＤＣＡ１、ＣＥＮＰＦ、ＴＹＭＳ及びＵＢＥ２Ｔの発現レベルが、付加的に検出される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アッセイが、前記生体サンプルの前記遺伝子の前記発現に基づき、遺伝子発現プロファイルを作成することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
アッセイが、前記ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ濃縮又は基底様サブタイプの前記表１に挙げられた少なくとも４０個の遺伝子の遺伝子発現データから構築された重心と、前記生体サンプルの遺伝子発現プロファイルと、を比較することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アッセイが、監視アルゴリズムを利用し、かつ、各前記重心に対する前記生体サンプルの遺伝子発現プロファイルの距離を計算すること、を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アッセイが、最短の重心に基づいて、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプとしての前記生体サンプルを分類することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アッセイが、ＨＥＲ２の発現レベルを検出することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
アッセイが、前記表１に挙げられた少なくとも４６個の遺伝子の発現レベルを検出することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記生体サンプルが、細胞、組織及び体液からなる群から選択され；
ここで、前記組織は、生検から得られ、ここで、前記体液は、血液、リンパ液、尿、唾液、及び乳頭吸引液からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体サンプルが、エストロゲン受容体陽性腫瘍である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記乳癌が、原発性乳癌又は転移性乳癌である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１４】
ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプに分類されるかどうかを決定するために前記生体サンプルをアッセイすることが、ＲＮＡ発現プロファイリング、免疫組織化学（ＩＨＣ）又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、
前記表１に挙げられた前記遺伝子中の増殖遺伝子のサブセットの発現に基づいて、増殖スコアを決定し、
前記分類したサブタイプと、増殖スコアと、任意に、腫瘍サイズ、結節状態及び組織学的悪性度からなる群から選択される１以上の臨床病理学的変数との加重和を使用して、再発リスク（ＲＯＲ）スコアを計算し、及び、
前記ＲＯＲスコアに基づいて、前記被験者が、再発低リスク又は高リスクを有するかどうか決定し、ここで、前記被験体が再発低リスクを有する場合、放射線照射を含む治療が、前記被験体の局所領域再発を伴わない生存を延長する可能性がより多くある、又は、前記被験体が再発高リスクを有する場合、放射線照射を含む治療が、前記被験体の乳癌特異的生存を延長する可能性がより多くあること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、
前記表１に挙げられた前記遺伝子中の増殖遺伝子のサブセットの発現に基づいて、増殖スコアを決定し、
前記分類したサブタイプと、増殖スコアと、任意に、腫瘍サイズ、結節状態及び組織学的悪性度からなる群から選択される１以上の臨床病理学的変数との加重和を使用して、再発リスク（ＲＯＲ）スコアを計算し、及び、
前記ＲＯＲスコアに基づいて、前記被験者が、再発低リスク又は高リスクを有するかどうか決定し、ここで、前記被験体が再発低リスクを有する場合、放射線照射を含む治療が、前記被験体の局所領域再発を伴わない生存の延長に効果的である可能性がより多くある、又は、前記被験体が再発高リスクを有する場合、放射線照射を含む治療が、乳癌特異的生存の延長に効果的である可能性がより多くあること、を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記表１に挙げられた前記遺伝子中の増殖遺伝子のサブセットの発現に基づいて、増殖サインを決定することが、ＡＮＬＮ、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ２０、ＣＤＣ６、ＣＤＣＡ１、ＣＥＮＰＦ、ＣＥＰ５５、ＥＸＯ１、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＮＴＣ２、ＭＥＬＫ、ＭＫＩ６７、ＯＲＣ６Ｌ、ＰＴＴＧ１、ＲＲＭ２、ＴＹＭＳ、ＵＢＥ２Ｃ及びＵＢＥ２Ｔから選択される各前記遺伝子の発現を決定すること、を含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
乳癌を有する被験体において、局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を予測するキットであって、以下：
前記表１に挙げられた遺伝子の少なくとも４０個の検出に十分な試薬と、
前記表１に挙げられた前記遺伝子の少なくとも４０個を測定するための前記試薬を使用して、前記被験体由来の生体サンプルが、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプとして分類されるかどうかを決定するためのアッセイを実施するための説明書であり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＡ又は基底様サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が前記被験体の局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を延長する可能性がより多くあり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＢ又はＨＥＲ２富化サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体の局所領域再発を伴わない生存又は乳癌特異的生存を延長する可能性が無い、説明書と、
を含む、キット。
【請求項１９】
必要とする被験体において、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療の有効性の可能性をスクリーニングするキットであり、
前記表１に挙げられた遺伝子の少なくとも４０個の検出に十分な試薬と、
前記表１に挙げられた前記遺伝子の少なくとも４０個を測定するための前記試薬を使用し、前記被験体由来の生体サンプルが、ルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２富化又は基底様サブタイプに分類されるかどうかを決定するためのアッセイを実施するための説明書であり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＡ又は基底様サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が前記被験体において効果がある可能性がより多くあり、ここで、前記生体サンプルがルミナルＢ又はＨＥＲ２富化サブタイプに分類される場合は、放射線照射を含む乳房切除後乳癌治療が、前記被験体において効果がある可能性が無い、説明書と、
を含む、キット。
【請求項２０】
前記キットが、前記表１に挙げられた前記遺伝子の少なくとも４６個の検出に十分な試薬を提供する、請求項１８又は１９に記載のキット。