【手続補正書】
【提出日】平成29年1月19日(2017.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
2016506930.tif 000001
（式中、Ｒ１はＨまたはプロ基（progroup）であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ２ａはメトキシであり、Ｒ２ｂはフルオロであり、かつＲ２ｃはメチルである）
を有する化合物またはその塩の治療的有効量を含む、脱毛症を処置するための薬学的組成物。
【請求項２】
下記式：
2016506930.tif 000002
を有する化合物またはその塩を含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
下記式：
2016506930.tif 000003
を有する化合物またはその塩を含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物が
2016506930.tif 000004
である、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項５】
2016506930.tif 000005
および
2016506930.tif 000006
、またはそれらの塩を含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項６】
2016506930.tif 000007
、またはそれらの塩を含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項７】
下記式：
2016506930.tif 000008
（式中、Ｒ１はＨまたはプロ基であり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは独立にＨ、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または２つのＲ２ａ〜ｃ基は、それらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜１０員環系を形成する）
を有する化合物またはその塩の治療的有効量を含む、薬学的組成物であって、
該化合物またはその塩が、脱毛症を有するか、または脱毛症を発症するリスクが高いと特定された対象に投与されるように用いられる、薬学的組成物。
【請求項８】
Ｒ２ａがメトキシであり、Ｒ２ｂがフルオロであり、かつＲ２ｃがメチルである、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
Ｒ１が式−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）を有するホスファート含有プロ基であるか、またはその塩である、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ホスファート含有プロ基が−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＮａ）２である、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
2016506930.tif 000009
またはその塩の治療的有効量を含む、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物：
2016506930.tif 000010
またはその塩が局所投与されるように用いられる、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物：
2016506930.tif 000011
またはその塩が経口投与されるように用いられる、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が
2016506930.tif 000012
である、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の前記化合物が、複数回の投与で対象に連続投与されるように用いられる、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
１つまたは複数の前記化合物が、予防的に投与されるように用いられる、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
両方の化合物が、複数回の投与で対象に連続でまたは組み合わせて投与されるように用いられる、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
治療的有効量が約１ｍｇ／日から最大約２ｇ／日の１日用量である、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
複数の前記化合物が一緒に投与されるように用いられる、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数の前記化合物が、予防的に投与されるように用いられる、請求項１１７記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
対象における前記化合物またはその代謝物の治療的血中レベルが判定される、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
治療的血中レベルが判定された後に、
該治療的血中レベルが対照と比較され；および
該比較に少なくとも部分的に基づいて、治療効果を最適化するために１つまたは複数の前記化合物の第二の用量が調節される、請求項２１記載の薬学的組成物であって、
前記治療的血中レベルが対照よりも高い場合、第一の用量に対して第二の用量が減らされ、前記治療的血中レベルが対照よりも低い場合、第一の用量に対して第二の用量が増やされる、薬学的組成物。
【請求項２３】
治療的有効量が約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記化合物と組み合わせて、前記化合物の前に、または前記化合物の後に、他の治療薬が投与されるように用いられる、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
単一の化合物が複数回の投与で対象に連続投与されるように用いられる、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
脱毛症に関連するバイオマーカーのレベルを判定することによって対象が評価される、請求項７記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
[本発明1001]
炎症性腸疾患を有するか、または炎症性腸疾患を発症するリスクが高いと特定された対象を提供する段階、ならびに
該対象に式Iの化合物
2016506930.tif 000013
の治療的有効量を投与する段階であって、
式中、
XおよびYは独立にOまたはNR1であり；
各R1は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；
環Aはアリールであり；
各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成し；
pは0、1、2、3、または4であり；
R3およびR4は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；かつ
R5は、ハロ、シアノ、またはC1-C6アルキルである、段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
[本発明1002]
炎症性腸疾患が、クローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、または潰瘍性大腸炎である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、またはコラーゲン性大腸炎である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
環Aがフェニルである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記化合物が下記式
2016506930.tif 000014
を有し、式中、R1はHまたは-CH2OP(O)(ONa)2であり、かつR2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2a〜c基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
化合物が、
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン；
5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；
(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム；
5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；および
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩
からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
投与する段階が、対象を前記化合物または該化合物を含む薬学的組成物の第一の用量に曝露することを含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
対象における前記化合物またはその代謝物の治療的血中レベルを判定する段階をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
治療的血中レベルを判定する段階の後に、
該治療的血中レベルを対照と比較する段階；および
該比較に少なくとも部分的に基づいて、治療効果を最適化するために前記化合物の第二の用量を調節する段階
をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも高い場合、第一の用量に対して第二の用量を減らすことを含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも低い場合、第一の用量に対して第二の用量を増やすことを含む、本発明1010の方法。
[本発明1013]
治療的有効量が約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg/日の範囲内である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
治療的有効量が約5mg/kg体重/日〜約20mg/kg/日の範囲内である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記化合物を対象に複数回の投与で連続投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
2つまたはそれ以上の式Iの化合物を対象に連続でまたは組み合わせて投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記化合物を薬学的組成物として投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記化合物を予防的に投与する、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第二の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
第二の治療薬を前記化合物と組み合わせて投与する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
第二の治療薬を前記化合物の前または後に投与する、本発明1019の方法。
[本発明1022]
第二の治療薬が、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼCアゴニスト、腸分泌促進剤、またはそれらの組み合わせである、本発明1019〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
抗炎症剤が、アミノサリチル酸類、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン（nambumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組み合わせから選択される非ステロイド性抗炎症剤である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗T細胞抗体、またはそれらの組み合わせである、本発明1022の方法。
[本発明1026]
抗体がインフリキシマブである、本発明1022の方法。
[本発明1027]
対象を炎症性腸疾患の処置が必要であると診断する段階；
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン、5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム、5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、およびN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩からなる群より選択される1つまたは複数の化合物の治療的有効量を対象に投与する段階；ならびに
将来の処置方針を決定するために対象を評価する段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
[本発明1028]
単一の化合物を対象に複数回の投与で連続投与する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
2つまたはそれ以上の化合物を対象に連続または組み合わせのいずれかで投与する、本発明1027の方法。
[本発明1030]
治療的有効量が約1mg/日から最大約2g/日の1日用量である、本発明1027〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記1つまたは複数の化合物を薬学的組成物として投与する、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記1つまたは複数の化合物に加えて、賦形剤、第二の治療薬、または両方を薬学的組成物が含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記1つまたは複数の化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、本発明1027〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記1つまたは複数の化合物を予防的に投与する、本発明1027〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
対象を評価する段階が、炎症性腸疾患に関連するバイオマーカーのレベルを判定することを含む、本発明1027〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
バイオマーカーが、血清バイオマーカー、遺伝的バイオマーカー、糞便バイオマーカー、または粘膜バイオマーカーである、本発明1035の方法。
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照しながら進める以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。