【手続補正書】
【提出日】平成28年12月12日(2016.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016534054.tif 000001
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ＸおよびＹはここに記載されるとおりである：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
【化２】
2016534054.tif 000002
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、およびＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはＯＲ７で置換されていてもよく；
【化３】
2016534054.tif 000003
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、およびＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７から選択され、ここでそれぞれのｍは１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、エチルカルボキシル、メチルスルホニル、アリールアルキル、またはシクロプロピルメチルから選択される、および／または
式中、Ｙが、Ｃ、ＣＨまたはＮである、および／または式中、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリール、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシまたはハロアルキルで置換されていてもよい、である、および／または
式中、Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７、ここでそれぞれのｍは１または２である、である、および／または
式中、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される、および／または
式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルから選択される、および／または
式中、Ｒ６ａが、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択される、
前記化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される、前記化合物。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、化合物：
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−３−アセチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（（Ｓ）−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；および
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬製剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって：
ｖｉｉｉ．  式（ａ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と、第１の有機溶媒中で第１の塩基の存在下で反応させ、式（ｃ）で表される化合物を得ること；
ｉｘ．  式（ｃ）で表される化合物を式（ｄ）で表されるアニリン誘導体と、第２の塩基、リガンドおよびパラジウム触媒の存在下で第２の溶媒中で反応させ、式（ｅ）で表される化合物を得ること；
ｘ．  式（ｅ）で表される化合物を式（ｆ）で表されるアミン誘導体と、第３の有機溶媒中で還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で反応させ、式Ｉで表される化合物を得ること；
ｘｉ．  式（ｃ）で表される化合物をアミン誘導体（ｆ）と、第４の有機溶媒中で還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で反応させ、式（ｇ）で表される化合物を得ること；
ｘｉｉ．  式（ｇ）で表される化合物を式（ｄ）のアニリン誘導体と、第２の塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ｉで表される化合物を得ること；
または式（ｅ）で表される化合物は以下のステップにより製造される：
ｘｉｉｉ．  式（ｈ）で表される化合物を式（ｉ）で表される化合物と、第１の塩基の存在下で第２の有機溶媒中で反応させ、式（ｊ）で表される化合物を得ること；
ｘｉｖ．  式（ｊ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と、第２の有機溶媒中で、第１の塩基の存在下で反応させ、式（ｅ）で表される化合物を得ること；
【化４】
2016534054.tif 000004
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１に記載されるとおりである、
を含む、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式（ｇ）
【化５】
2016534054.tif 000005
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｎおよびＸは、請求項１に定義されるとおりである、で表される化合物を、式（ｄ）
【化６】
2016534054.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１に定義されるとおりである、で表されるアニリン誘導体と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式（Ｉ）で表される化合物が製造される条件下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項８】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置され得る疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、使用。
【請求項９】
自己免疫状態、炎症性疾患および／またはアレルギー性障害、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、（接触性およびアレルギー性）皮膚炎、アレルギー、（アレルギー性）鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡および類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性（自発的）蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、川崎症候群の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
【請求項１０】
慢性関節リウマチおよび骨粗鬆症、骨溶解性疾患および骨減少症の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
【請求項１１】
ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。