【手続補正書】
【提出日】平成29年6月1日(2017.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法であって、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択されるヘキシトール誘導体の治療有効量を投与することを含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項２】
前記悪性腫瘍が再発性神経膠腫であり、前記再発性神経膠腫が多形性膠芽腫である、請求項１に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項３】
前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも１つに実質的に耐性である、請求項２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項４】
前記悪性腫瘍が進行性の二次脳腫瘍であり、前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項１に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項５】
前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項６】
前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項５に記載の再
発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のため
の薬剤の調製方法。
【請求項７】
前記ヘキシトール誘導体が、医薬組成物で投与され、前記医薬組成物は、前記ヘキシトール誘導体に加えて、少なくとも１つの賦形剤、溶媒、充填剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、又は添加剤を含む、請求項１に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のための薬剤の調製方法。
【請求項８】
再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法であって、
（ａ）前記悪性腫瘍を処置するための前記ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連した少なくとも１つの要因又はパラメータを識別するステップ；及び
（ｂ）前記悪性腫瘍を処置するための前記ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するために前記要因又は前記パラメータを変更するステップ、
を含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項９】
前記悪性腫瘍が再発性神経膠腫であり、前記再発性神経膠腫が多形性膠芽腫である、請求項８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１０】
前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも１つに実質的に耐性
である、請求項９に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１１】
前記悪性腫瘍が進行性の二次性脳腫瘍であり、前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１２】
前記要因又はパラメータが、
（１）用量の変更；
（２）投与経路；
（３）投与スケジュール；
（４）病期の選択；
（５）患者の選択；
（６）患者／疾患の表現型；
（７）患者／疾患の遺伝子型；
（８）前／後処置の調製；
（９）毒性管理；
（１０）薬物動態学的／薬力学的モニタリング；
（１１）薬物の組み合わせ；
（１２）化学増感；
（１３）化学増強；
（１４）処置後患者の管理；
（１５）代替医療／治療のサポート；
（１６）バルク製剤の改善；
（１７）希釈剤系；
（１８）溶媒系；
（１９）賦形剤；
（２０）剤形；
（２１）薬物送達系；
（２２）薬物複合体形態；
（２３）プロドラッグ；
（２４）多剤システム；
（２５）生物学的治療の増強；
（２６）生物学的治療の耐性変更；
（２７）放射線治療の増強；
（２８）新規な作用機序；
（２９）選択的標的細胞集団治療法；
（３０）活性増強剤との使用
からなる群から選択される、請求項８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１３】
前記改善が用量の変更によって行われ、該用量の変更が、
（ａ）数時間から数日間の持続的静脈注入；
（ｂ）週２回投与；
（ｃ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える用量；
（ｄ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬量の漸増；
（ｅ）代謝を調節するためのカフェインの使用；
（ｆ）代謝を調節するためのイソニアジド（ｉｓｏｎａｚｉｄ）の使用；
（ｇ）選択的及び間欠的な投薬量の増量；
（ｈ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増量する単回用量及び複数回用量の投与；
（ｉ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口用量；
（ｊ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口用量；
（ｋ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口用量、次いで１８〜２１日間の最下点／回復期間；
（ｌ）長期間（例えば、２１日間）の、より低レベルの投薬；
（ｍ）より高レベルの投薬；
（ｎ）２１日を超える最下点／回復期間を有する投薬；
（ｏ）単一の細胞毒性薬剤としてのアルキル化ヘキシトール誘導体の使用；
（ｐ）即時放出投薬；
（ｑ）徐放性投薬；
（ｒ）制御放出投薬；
（ｓ）免疫系の機能の低減を制御又は制限するための用量の減量；
（ｔ）骨髄抑制を制御又は制限するための用量の減量；
（ｕ）１．５ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量９ｍｇ／ｍ２）；
（ｖ）３．０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量１８ｍｇ／ｍ２）；
（ｗ）５．０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量３０ｍｇ／ｍ２）；
（ｘ）１０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量６０ｍｇ／ｍ２）；
（ｙ）１５ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量９０ｍｇ／ｍ２）；
（ｚ）２０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量１２０ｍｇ／ｍ２）；
（ａａ）２５ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量１５０ｍｇ／ｍ２）；
（ａｂ）３０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量１８０ｍｇ／ｍ２）；
（ａｃ）４０ｍｇ／ｍ２の用量（３３日周期の累積用量２４０ｍｇ／ｍ２）；
（ａｄ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｅ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｆ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、その後１０ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｇ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから１０ｍｇ／ｍ２に増量し、その後１５ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｈ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、そして１０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから１５ｍｇ／ｍ２に増量し、その後２０ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｉ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、そして１０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから１５ｍｇ／ｍ２に増量し、それ
から２０ｍｇ／ｍ２に増量し、その後２５ｍｇ／ｍ２に増量する用量；
（ａｊ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、そして１０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから１５ｍｇ／ｍ２に増量し、それから２０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから２５ｍｇ／ｍ２に増量し、その後３０ｍｇ／ｍ２に増量する用量；及び
（ａｋ）１．５ｍｇ／ｍ２から始め、３．０ｍｇ／ｍ２に増量し、次いで５．０ｍｇ／ｍ２に増量し、そして１０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから１５ｍｇ／ｍ２に増量し、それから２０ｍｇ／ｍ２に増量し、それから２５ｍｇ／ｍ２に増量し、それから３０ｍｇ／ｍ２に増量し、その後４０ｍｇ／ｍ２に増量する用量
からなる群から選択される少なくとも１つの用量変更である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１４】
前記改善が投与経路によって行われ、該投与経路が、
（ａ）局所投与；
（ｂ）経口投与；
（ｃ）徐放性の経口送達；
（ｄ）くも膜下腔内投与；
（ｅ）動脈内投与；
（ｆ）持続的注入；
（ｇ）間欠的注入；
（ｈ）３０分間の静脈内投与などの静脈内投与；
（ｉ）長期注入による投与；
（ｊ）静注による投与；及び
（ｋ）腹腔内投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１５】
前記改善が投与スケジュールによって行われ、該投与スケジュールが、
（ａ）毎日投与、
（ｂ）毎週投与、
（ｃ）３週間毎週投与、
（ｄ）週２回投与、
（ｅ）１〜２週の休薬期間を有する３週間、週２回投与；
（ｆ）間欠的なブースト用量の投与；及び
（ｇ）複数週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与スケジュールである、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１６】
前記改善が患者の選択によって行われ、該患者の選択が、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素及びオルニチン脱炭酸酵素からなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること；
（ｂ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること；
（ｃ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること；及び
（ｄ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって実施される患者の選択である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１７】
前記改善が毒性管理によって行われ、該毒性管理が、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用；
（ｂ）尿酸排泄剤の使用；
（ｃ）ウリカーゼの使用；、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用；
（ｅ）持続放出形態のニコチンアミドの使用；
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤の使用；
（ｇ）カフェインの使用；
（ｈ）ロイコボリン救援療法の使用；
（ｉ）持続放出性アロプリノールの使用；
（ｊ）アロプリノールの非経口使用；
（ｋ）骨髄移植の使用；
（ｌ）血液細胞刺激薬の使用；
（ｍ）血液又は血小板注入の使用；
（ｎ）フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与；
（ｏ）疼痛管理技術の適用；
（ｐ）抗炎症薬の投与；
（ｑ）輸液の投与；
（ｒ）コルチコステロイドの投与；
（ｓ）インスリンコントロール薬物の投与；
（ｔ）解熱薬の投与；
（ｕ）抗嘔吐処置の適用；
（ｖ）止瀉処置の適用；
（ｗ）Ｎ−アセチルシステインの投与；
（ｘ）抗ヒスタミン薬の投与；及び
（ｙ）胃毒性を低減するための薬剤の投与
からなる群から選択される毒性管理の方法である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１８】
前記改善が薬物の組み合わせによって行われ、該薬物の組み合わせが、
（ｃ）チミジル酸シンターゼ阻害剤との使用；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との使用；
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との使用；
（ｆ）アルキル化剤との使用；
（ｇ）抗チューブリン剤との使用；
（ｈ）代謝拮抗剤との使用；
（ｉ）ベルベリンとの使用；
（ｊ）アピゲニンとの使用；
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との使用；、
（ｌ）ゲニステインとの使用；
（ｍ）エトポシドとの使用；
（ｎ）シタラビンとの使用；
（ｏ）カンプトテシンとの使用；
（ｐ）ビンカアルカロイドとの使用；
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との使用；
（ｒ）５−フルオロウラシルとの使用；
（ｓ）クルクミンとの使用；
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤との使用；
（ｕ）ロスマリン酸との使用；
（ｖ）ミトグアゾンとの使用；
（ｗ）メイソインジゴとの使用；
（ｘ）イマチニブとの使用；
（ｙ）ダサチニブとの使用；
（ｚ）ニロチニブとの使用；
（ａａ）エピジェネティックモジュレーターとの使用；
（ａｂ）転写因子阻害剤との使用；
（ａｃ）タキソールとの使用；
（ａｄ）ホモハリングトニンとの使用；
（ａｅ）ピリドキサールとの使用；
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの使用；
（ａｇ）カフェインとの使用；
（ａｈ）ニコチンアミドとの使用；
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの使用；
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との使用；
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドとの使用；
（ａｌ）アルキルグリセロールとの使用；
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤との使用、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との使用；
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの使用；
（ａｐ）エンドキシフェンとの使用；
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との使用；
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｎｋ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との使用；
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとの使用；、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターとの使用；、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との使用；
（ａｖ）フェンフォルミンとの使用；
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの使用；
（ａｘ）Ｓｍａｃのミメチックとして作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用；
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との使用；
（ａｚ）核移行モジュレーターとの使用；
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との使用；
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との使用；
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との使用；
（ｂｆ）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との使用；
（ｂｇ）カンナビノイドとの使用；
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストとの使用；
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤との使用；
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との使用；
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との使用；
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの使用；
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターとの使用；
（ｂｎ）タキサンとの使用；
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との使用；
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との使用；
（ｂｑ）ベンズイミダゾール系の抗腫瘍薬との使用；
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との使用；
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との使用；
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との使用；
（ｂｕ）ペプチドミメチック大環状分子との使用；
（ｂｖ）コラン酸アミドとの使用；
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの使用；
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との使用；
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との使用；
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用；
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの使用；
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との使用；
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤との使用；
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との使用；
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体との使用；
（ｃｇ）抗酸化剤との使用；
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との使用；
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との使用；
（ｃｊ）Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼ阻害剤との使用；
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用；
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との使用；
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの使用；
（ｃｎ）トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとの使用；
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの使用；
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との使用；
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用；
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との使用；
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との使用；
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との使用；
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との使用；
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用；
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との使用；
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンとの使用；
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレーターとの使用；
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との使用；
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との使用；
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との使用；
（ｄｅ）癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との使用；
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤との使用；
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との使用；
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック阻害剤との使用；
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用；
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との使用；
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との使用；
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との使用；
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との使用；
（ｄｎ）Ｓｍｏアンタゴニストとの使用；
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用；
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との使用；
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとの使用；
（ｄｒ）癌ワクチンとの使用；
（ｄｓ）ＪＡＫ２阻害剤との使用；及び
（ｄｔ）Ｓｒｃ阻害剤との使用
からなる群から選択される薬物の組み合わせである、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１９】
前記改善が薬物の組み合わせによって行われ、該薬物の組み合わせが、
（ｉ）ＡＣＥ阻害剤との使用；
（ｉｉ）アデノシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｉｉｉ）副腎皮質アンタゴニストとの使用；
（ｉｖ）ＡＫＴ経路阻害剤との使用；
（ｖ）血管新生阻害剤との使用；
（ｖｉ）血管新生抑制ステロイドとの使用；
（ｖｉｉ）抗アンドロゲン薬との使用；
（ｖｉｉｉ）抗エストロゲン薬との使用；
（ｉｘ）抗カルシウム血症薬との使用；
（ｘ）アポトーシス阻害剤との使用；
（ｘｉ）ＡＴＩ受容体アンタゴニストとの使用；
（ｘｉｉ）オーロラキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｉｉｉ）アロマターゼ阻害剤との使用；
（ｘｉｖ）ビスホスホネートとの使用；
（ｘｖ）Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｖｉ）カルシニューリン阻害剤との使用；
（ｘｖｉｉ）ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤との使用；
（ｘｖｉｉｉ）ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤との使用；
（ｘｉｘ）ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤との使用；
（ｘｘ）ＣＨＫキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｉ）プロテイン又は脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物との使用；
（ｘｘｉｉ）プロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を、標的化、低減、又は阻害する化合物との使用；
（ｘｘｉｉｉ）細胞の分化プロセスを誘発する化合物との使用；
（ｘｘｉｖ）ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｖ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｖｉ）システインプロテアーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｖｉｉ）ＤＮＡインターカレーターとの使用；
（ｘｘｖｉｉｉ）ＤＮＡ鎖切断剤との使用；
（ｘｘｉｘ）Ｅ３リガーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｘ）ＥＤＧバインダーとの使用；
（ｘｘｘｉ）内分泌性ホルモンとの使用；
（ｘｘｘｉｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｘｘｉｖ）Ｆｌｔ−３阻害剤との使用；
（ｘｘｘｖ）ゴナドレリンアゴニストとの使用；
（ｘｘｘｖｉ）ヘパラナーゼ阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉ）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤との使用；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＨＳＰ９０阻害剤との使用；
（ｘｘｘｉｘ）ｌκＢα阻害剤との使用；
（ｘｌ）インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｌｉ）ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｌｉｉ）微小管結合剤との使用；
（ｘｌｉｉｉ）マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｌｉｖ）ＭＤＭ２阻害剤との使用；
（ｘｌｖ）ＭＥＫ阻害剤との使用；
（ｘｌｖｉ）メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤との使用；
（ｘｌｖｉｉ）ＭＭＰ阻害剤との使用；
（ｘｌｖｉｉｉ）ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｘｌｉｘ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌ）ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｉ）ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｉｉ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｉｉｉ）ホスファターゼ阻害剤との使用；
（ｌｉｖ）白金剤との使用；
（ｌｖ）プロテインホスファターゼ阻害剤との使用；
（ｌｖｉ）ＰＫＣ阻害剤との使用；
（ｌｖｉｉ）ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｖｉｉｉ）ポリアミン合成阻害剤との使用；
（ｌｉｘ）プロテアソーム阻害剤との使用；
（ｌｘ）ＰＴＰ１Ｂ阻害剤との使用；
（ｌｘｉ）プロテインチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｉｉ）ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｉｉｉ）Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｉｖ）Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２及び／又はＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｖ）Ｒａｓ癌遺伝子アイソフォームの阻害剤との使用；
（ｌｘｖｉ）レチノイドとの使用；
（ｌｘｖｉｉ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｖｉｉｉ）ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤との使用；
（ｌｘｉｘ）Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｘ）セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｘｉ）セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性又は機能を標的化、低減、又は阻害する化合物との使用；
（ｌｘｘｉｉ）ソマトスタチン受容体アンタゴニストとの使用；
（ｌｘｘｉｉｉ）テロメラーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｘｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤との使用；
（ｌｘｘｖ）ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との使用；及び
（ｌｘｘｖｉ）ＲＡＮＫＬ阻害剤との使用
からなる群から選択される薬物の組み合わせである、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２０】
前記改善が化学増感又は化学増強によって行われ、該化学増感又は化学増強が、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｂ）疑似ヌクレオシド；
（ｃ）疑似ヌクレオチド；
（ｄ）チミジル酸シンターゼ阻害剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体；
（ｇ）アルキル化剤；
（ｈ）抗チューブリン剤；
（ｉ）代謝拮抗剤；
（ｊ）ベルベリン；
（ｋ）アピゲニン；
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体；
（ｍ）ゲニステイン；
（ｎ）エトポシド；
（ｏ）シタラビン；
（ｐ）カンプトテシン；
（ｑ）ビンカアルカロイド；
（ｒ）５−フルオロウラシル；
（ｓ）クルクミン；
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤；
（ｕ）ロスマリン酸；及び
（ｖ）ミトグアゾン
からなる群から選択される薬物と組み合わせた、化学増感剤又は化学増強剤としてのヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２１】
前記改善が処置後の管理によって行われ、該処置後の管理が、
（ａ）疼痛管理に関連する治療；
（ｂ）栄養のサポート；
（ｃ）制吐薬の投与；
（ｄ）抗嘔吐治療；
（ｅ）抗炎症薬の投与；
（ｆ）解熱薬の投与、及び
（ｇ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２２】
前記改善がバルク製剤の改善によって行われ、該バルク製剤の改善が、
（ａ）塩の形成；
（ｂ）均質な結晶構造としての調製；
（ｃ）純粋な異性体としての調製；
（ｄ）純度の増大；
（ｅ）より低い残留溶媒含量の調製；及び
（ｆ）より低い残留重金属含量の調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２３】
前記改善が希釈剤の使用によって行われ、該希釈剤が、
（ａ）エマルジョン；
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）；
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；
（ｆ）エタノール；
（ｇ）ベンジルアルコール；
（ｈ）デキストロース含有注射用水；
（ｉ）クレモフォール；
（ｊ）シクロデキストリン；及び
（ｋ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２４】
前記改善が賦形剤の使用によって行われ、該賦形剤が、
（ａ）マンニトール；
（ｂ）アルブミン；
（ｃ）ＥＤＴＡ；
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム；
（ｅ）ベンジルアルコール；
（ｆ）炭酸緩衝剤；
（ｇ）リン酸緩衝剤；
（ｈ）ＰＥＧ；
（ｉ）ビタミンＡ；
（ｊ）ビタミンＤ；
（ｋ）ビタミンＥ；
（ｌ）エステラーゼ阻害剤；
（ｍ）チトクロームｐ４５０阻害剤；
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤；
（ｏ）有機樹脂；
（ｐ）界面活性剤
（ｑ）ペリリルアルコール、又はその類似体：；及び
（ｒ）チャネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される賦形剤である、請求項２２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２５】
前記改善が薬物送達系の使用によって行われ、該薬物送達系が、
（ａ）経口剤形；
（ｂ）ナノ結晶；
（ｃ）ナノ粒子；
（ｄ）共溶媒；
（ｅ）スラリー；
（ｆ）シロップ；
（ｇ）生分解性ポリマー；
（ｈ）リポソーム；
（ｉ）徐放性注射用ゲル；
（ｊ）ミクロスフェア；及び
（ｋ）上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２６】
前記改善が薬物複合体形態の使用によって行われ、該薬物複合体形態が、
（ａ）ポリマー系；
（ｂ）ポリラクチド；
（ｃ）ポリグリコリド；
（ｄ）アミノ酸；
（ｅ）ペプチド；
（ｆ）多価リンカー；
（ｇ）免疫グロブリン；
（ｈ）シクロデキストリンポリマー；
（ｉ）修飾されているトランスフェリン；
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー；
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとの複合体；
（ｌ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤との複合体；及び
（ｍ）リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体形態である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２７】
前記改善がプロドラッグ系の使用によって行われ、該プロドラッグ系が、
（ａ）酵素感受性エステルの使用；
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサール錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出性プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用；
（ｈ）アセチル化剤又はカルバミル化剤との反応の生成物であるプロドラッグの使用；
（ｉ）ヘキサノアート複合体であるプロドラッグの使用；
（ｊ）ポリマー−薬剤複合体であるプロドラッグの使用；及び
（ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグの使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項２２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２８】
前記改善が多剤システムの使用によって行われ、該多剤システムが、
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特異的な薬物耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；及び
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される多剤システムである、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２９】
前記改善が生物学的治療の増強によって行われ、該生物学的治療の増強が、
（ａ）生物学的応答変更因子；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療用抗体；
（ｅ）アンチセンス治療；
（ｆ）遺伝子治療；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術である治療薬又は治療技術と組み合わせて、増感剤／増強剤として使用することにより実行される、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３０】
前記改善が生物学的治療の耐性変更の使用によって行われ、該生物学的治療の耐性変更が、
（ａ）生物学的応答変更因子；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療用抗体；
（ｅ）アンチセンス治療；
（ｆ）遺伝子治療；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に耐性である悪性腫瘍に対する使用である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用
を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３１】
前記改善が生物学的治療の耐性変更の使用によって行われ、該生物学的治療の耐性変更が、
（ａ）生物学的応答変更因子；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療用抗体；
（ｅ）アンチセンス治療；
（ｆ）遺伝子治療；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術にも耐性であるＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に対する使用である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３２】
前記改善が放射線治療の増強によって行われ、該放射線治療の増強が、
（ａ）低酸素細胞増感剤との使用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との使用；
（ｃ）光増感剤との使用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との使用；
（ｅ）チオール枯渇剤との使用；
（ｆ）血管標的薬剤との使用；
（ｇ）ＤＮＡ修復阻害剤との使用；
（ｈ）放射性シードとの使用；
（ｉ）放射性核種との使用；
（ｊ）放射標識した抗体との使用；及び
（ｋ）小線源療法との使用
からなる群から選択される放射線治療増強剤又は治療技術である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３３】
前記改善が新規な作用機序の使用によって行われ、該新規な作用機序が、
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を及ぼす薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）発癌性標的剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘発する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣ阻害を誘発する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘発する薬剤；
（ｉ）ｊｕｎのダウンレギュレーションを含む薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を調節する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調節する薬剤；
（ｌ）オルニチン脱炭酸酵素の発現を調節する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎＤの発現を調節する薬剤；
（ｎ）ｖ−ｊｕｎの発現を調節する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調節する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調節する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調節する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調節する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調節する薬剤；及び
（ｔ）ヒストン脱アセチル化酵素の発現を調節する薬剤
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序である、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３４】
前記改善がヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤と共に使用することによって行われ、該ヘキシトール誘導体の活性を増強する薬剤が、
（ａ）ニコチンアミド；
（ｂ）カフェイン；
（ｃ）テトランドリン（ｔｅｔａｎｄｒｉｎｅ）；及び
（ｄ）ベルベリン
からなる群から選択される、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３５】
前記改善が骨髄抑制に対抗する薬剤との使用によって行われ、該骨髄抑制に対抗する薬剤がジチオカルバメートである、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３６】
前記改善が血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤との使用によって行われ、該血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤が、
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化１】
2016520622.tif 000001
（式中、（Ａ）Ａはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、α−インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はＡＣＴＨ４−９類似体であり；及び（Ｂ）Ｂはインスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、カチオン（塩基性）アルブミン又はプロラクチン、あるいは式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドであり、ＡとＢとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
【化２】
2016520622.tif 000002
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣ、あるいは式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドを用いて形成され、
ＡとＢとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））：
【化３】
2016520622.tif 000003
のブリッジで置換されており、ここで、該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成され、
（ｂ）インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されたビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物； 
（ｃ）ＰＥＧ化され、前記置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム（ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合されている）；
（ｄ）アビジン−ビオチン結合を介して前記置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体；及び
（ｅ）第１セグメントと第２セグメントとを含む融合タンパク質（第１セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体を介したエンドサイトーシスを受ける細胞の表面抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインを含み、第２セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結される）
からなる群から選択される、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３７】
アルキル化ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための方法が、癌幹細胞に対する細胞毒性効果を発揮する、請求項１２に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３８】
再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための組成物であって、
（ａ）治療有効量の修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ；前記修飾されたヘキシトール誘導体、又は前記修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有し、
（ｂ）（ｉ）治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
（ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗する薬剤、又はヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグの血液脳関門を通過する能力を増大させる薬剤と、
を含む組成物であって、該組成物は、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有する組成物：
（ｃ）剤形中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾された置換ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体、若しくは修飾された置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、剤形中に組み入れられている治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾された置換ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体、若しくは修飾された置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有すること、及び
（ｄ）バルク製剤の改善を受ける治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、バルク製剤の改善を受ける治療有効量のヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグは、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対して治療効果の増大又は副作用の低減を有すること、
からなる群から選択される選択肢を含む、再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、再発性神経膠腫の処置のための増大した治療効果、又は低減した副作用を有し、前記再発性神経膠腫が、多形性膠芽腫である、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４０】
前記多形性膠芽腫が、テモゾロミド及びベバシズマブの少なくとも１つに実質的に耐性である、請求項３９に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４１】
前記悪性腫瘍が進行性の二次性脳腫瘍であり、前記進行性の二次性脳腫瘍が、乳腺腺癌、小細胞肺癌、及び黒色腫からなる群から選択される悪性腫瘍の転移である脳腫瘍である、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物は、
（ｉ）ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｂ）疑似ヌクレオシド；
（ｃ）疑似ヌクレオチド；
（ｄ）チミジル酸シンターゼ阻害剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体；
（ｇ）アルキル化剤；
（ｈ）抗チューブリン剤；
（ｉ）代謝拮抗剤；
（ｊ）ベルベリン；
（ｋ）アピゲニン；
（ｌ）アモナフィド；
（ｍ）ビンカアルカロイド；
（ｎ）５−フルオロウラシル；
（ｏ）クルクミン；
（ｐ）ＮＦ−κＢ阻害剤；
（ｑ）ロスマリン酸；
（ｒ）ミトグアゾン；及び
（ｓ）テトランドリン
からなる群から選択される更なる治療剤と、
を含む薬物の組み合わせを含む、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物は、
（ａ）ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
（ｂ）
（ｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）疑似ヌクレオシド；
（ｉｉｉ）疑似ヌクレオチド；
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼ阻害剤；
（ｖ）シグナル伝達阻害剤；
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体；
（ｖｉｉ）アルキル化剤；
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン剤；
（ｉｘ）代謝拮抗剤；
（ｘ）ベルベリン；
（ｘｉ）アピゲニン；
（ｘｉｉ）コルヒチン又はコルヒチン類似体；
（ｘｉｉｉ）ゲニステイン；
（ｘｉｖ）エトポシド
（ｘｖ）シタラビン
（ｘｖｉ）カンプトテシン
（ｘｖｉｉ）ビンカアルカロイド
（ｘｖｉｉｉ）５−フルオロウラシル；
（ｘｉｘ）クルクミン；
（ｘｘ）ＮＦ−κＢ阻害剤；
（ｘｘｉ）ロスマリン酸；及び
（ｘｘｉｉ））ミトグアゾン
からなる群から選択される化学増感又は化学増強に供される治療薬と、を含み、
前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、化学増感剤として又は化学増強剤として作用する、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４４】
前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグは、バルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
（ｉ）塩の形成；
（ｉｉ）均質な結晶構造としての調製；
（ｉｉｉ）純粋な異性体としての調製；
（ｉｖ）純度の増大；
（ｖ）より低い残留溶媒含量の調製；及び
（ｖｉ）より低い残留重金属含量の調製
からなる群から選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物は、前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、該賦形剤は、
（ｉ）マンニトール；
（ｉｉ）アルブミン；
（ｉｉｉ）ＥＤＴＡ；
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム；
（ｖ）ベンジルアルコール；
（ｖｉ）炭酸緩衝剤；
（ｖｉｉ）リン酸緩衝剤；
（ｖｉｉｉ）ＰＥＧ；
（ｉｘ）ビタミンＡ；
（ｘ）ビタミンＤ；
（ｘｉ）ビタミンＥ；
（ｘｉｉ）エステラーゼ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）チトクロームＰ４５０阻害剤；
（ｘｉｖ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤；
（ｘｖ）有機樹脂；
（ｘｖｉ）界面活性剤；
（ｘｖｉｉ）ペリリルアルコール、又はその類似体；及び
（ｘｖｉｉｉ）チャネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、
（ａ）前記ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグと、
（ｂ）薬物送達系であって、該薬物送達系は、
（ｉ）経口剤形；
（ｉｉ）ナノ結晶；
（ｉｉｉ）ナノ粒子；
（ｉｖ）共溶媒；
（ｖ）スラリー；
（ｖｉ）シロップ；
（ｖｉｉ）生分解性ポリマー；
（ｖｉｉｉ）リポソーム；
（ｉｘ）徐放性注射用ゲル；
（ｘ）ミクロスフェア；及び
（ｘｉ）上皮増殖因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物、からなる群から選択される薬物送達系と、を含む、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物は、
（ｉ）ポリマー系；
（ｉｉ）ポリラクチド；
（ｉｉｉ）ポリグリコリド；
（ｉｖ）アミノ酸；
（ｖ）ペプチド；
（ｖｉ）多価リンカー；
（ｖｉｉ）免疫グロブリン；
（ｖｉｉｉ）シクロデキストリンポリマー；
（ｉｘ）修飾されたトランスフェリン；
（ｘ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー；
（ｘｉ）ホスホノギ酸部分エステルとの複合体；
（ｘｉｉ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤との複合体；及び
（ｘｉｉｉ）リンカーによるβ−グルクロニドとの複合体
からなる群から選択される薬物複合体形態の組成物中に存在するヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、プロドラッグ系の形態である、ヘキシトール誘導体、修飾されたヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体を含み、前記プロドラッグ系は、
（ｉ）酵素感受性エステル、
（ｉｉ）二量体、
（ｉｉｉ）シッフ塩基、
（ｉｖ）ピリドキサール錯体、
（ｖ）カフェイン錯体、
（ｖｉ）一酸化窒素放出性プロドラッグ、
（ｖｉｉ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッ
グ、
（ｖｉｉｉ）アシル化剤又はカルバミル化剤との反応生成物、
（ｉｘ）ヘキサノアート複合体、
（ｘ）ポリマー−薬剤複合体、及び
（ｘｉ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、さらに、多剤システムを形成するための少なくとも１つのさらなる治療薬を含んでおり、該少なくとも１つのさらなる治療薬は、
（ｉ）多剤耐性の阻害剤、
（ｉｉ）特異的な薬物耐性の阻害剤、
（ｉｉｉ）選択的な酵素の特異的な阻害剤、
（ｉｖ）シグナル伝達阻害剤、
（ｖ）修復酵素の阻害剤、及び
（ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５０】
前記ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群より選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５１】
前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、骨髄抑制に対抗するための治療薬をさらに含み、前記骨髄抑制に対抗する治療剤は、ジチオカルバメートである、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５２】
前記治療薬は、ヘキシトール誘導体、修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体、又はヘキシトール誘導体若しくは修飾されたアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、前記組成物は、血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤をさらに含み、該血液脳関門を通過する置換ヘキシトールの能力を増加させる薬剤は、
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）：
【化４】
2016520622.tif 000004
の構造のキメラペプチドと、
式中、（Ａ）Ａはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、α−インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はＡＣＴＨ４−９類似体であり；及び（Ｂ）Ｂはインスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、カチオン（塩基性）アルブミン又はプロラクチン、あるいは式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドであり、ＡとＢとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
【化５】
2016520622.tif 000005
のブリッジで置換されており、
該ブリッジは、ブリッジ試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣ、あるいは式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドを用いて形成され、ＡとＢとの間のブリッジを結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ）：
【化６】
2016520622.tif 000006
のブリッジで置換されており、
該ブリッジは、ブリッジ試薬としてグルタルアルデヒドを用いて形成され、
（ｂ）インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択されるタンパク質をその中に含むアビジン−ビオチン薬剤複合体を形成するために、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されたビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを含む組成物；
（ｃ）ＰＥＧ化され、前記置換ヘキシトール誘導体を組み込んだ中性リポソーム（ここで、ポリエチレングリコール鎖は、少なくとも一つの可搬型のペプチド又は標的化剤に結合されている）；
（ｄ）アビジン−ビオチン結合を介して前記置換ヘキシトール誘導体に連結されたヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体；及び
（ｅ）第１セグメントと第２セグメントとを含む融合タンパク質（第１セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体を介したエンドサイトーシスを受ける細胞の表面抗原を認識する抗体の可変領域を含み、そして、必要に応じて、さらに抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインを含み、第２セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ここで融合タンパク質は、ビオチンへの共有結合により置換ヘキシトールに連結される）
からなる群から選択される、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５３】
前記アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５４】
前記医薬組成物は、がん幹細胞に対して細胞毒性効果を発揮するように製剤されている、請求項３８に記載の再発性神経膠腫及び進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の処置に対してヘキシトール誘導体を用いて、準最適に投与された薬物治療の有効性を改善し、及び／又は副作用を低減するための医薬組成物。
【請求項５５】
悪性腫瘍の処置のためのヘキシトール誘導体の二つ以上の異なる用量を含む、別々に包装されたキット。
【請求項５６】
前記ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトールである、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
前記二つ以上の異なる用量が、
（ａ）１．５ｍｇ／ｍ２及び３．０ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、及び５．０ｍｇ／ｍ２；
（ｃ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、及び１０ｍｇ／ｍ２；
（ｄ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、及び１５ｍｇ／ｍ２；
（ｅ）１０ｍｇ／ｍ２；（ｉｖ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、及び２０ｍｇ／ｍ２；
（ｆ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、及び２５ｍｇ／ｍ２；
（ｇ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、及び３０ｍｇ／ｍ２；並びに
（ｈ）１．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、及び４０ｍｇ／ｍ２である、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記ヘキシトール誘導体が医薬組成物の形態である、請求項５５に記載のキット。