【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年7月6日(2017.7.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンカー心臓血管弁であって、
前記アンカー心臓血管弁は管状の拡張可能な弁支持部材を含み、
前記支持部材は、該支持部材の心臓血管内への配置を可能にする支持部材配置前形態から、前記支持部材が前記心臓血管の宿主組織に近接して配置されている支持部材配置後形態に変化することができ、
前記支持部材は長手方向の軸線と、外面と、支持部材の内面を画成する内腔と、入口部分と出口部分とを有し、
前記出口部分は前記内腔と連通する出口を画成し、前記出口部分が前記支持部材の外側に向かって前記支持部材の外面を覆うように折り返され、前記支持部材の外面に取り付けられることにより第１のアンカーポケットが形成されており、
前記入口部分は前記内腔と連通する入口を画成し、前記入口部分が前記支持部材の内腔内に内側に向かって折り返され、前記支持部材の内面に第１の取り付け箇所で取り付けられることにより前記支持部材の内腔内に第２のアンカーポケット及び第１の弁葉部が形成されており、前記弁葉部は前記支持部材を通る流体の流れを選択的に制限するようにサイズを決められ、構成されており、
前記アンカー心臓血管弁は、
前記第１のアンカーポケット内に配置されている、拡張可能な第１のアンカー機構と、
前記第２のアンカーポケット内に配置されている、拡張可能な第２のアンカー機構と、を含み、
前記第１及び第２のアンカー機構は、前記支持部材を前記支持部材配置前形態に構成させるアンカー機構配置前形態から、前記支持部材を前記心臓血管の前記宿主組織に近接して配置させて、第１のアンカー支持期間の間、前記支持部材と前記宿主組織との接触を維持させるアンカー機構配置後形態に変化することができる、
前記アンカー心臓血管弁。
【請求項２】
前記支持部材の入口部分が、前記支持部材の内面に二つの取り付け箇所において取り付けられており、前記支持部材の内腔内に第１及び第２の弁葉部が形成されている、請求項１に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項３】
前記支持部材の入口部分が、前記支持部材の内面に三つの取り付け箇所において取り付けられており、前記支持部材の内腔内に第１、第２及び第３の弁葉部が形成されている、請求項１に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項４】
前記三つの取り付け箇所が実質的に共通の平面内に配置されており、前記共通の平面が前記支持部材の前記長手方向の軸線に実質的に垂直である、請求項３に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項５】
前記支持部材が、哺乳動物組織源由来の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料を含む、請求項１に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項６】
前記組織源が、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の上皮、すなわち中皮組織、真皮細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、消化管細胞外マトリックス、すなわち大腸及び小腸、成長骨の周囲の組織、胎盤細胞外マトリックス、修飾細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、例えば、心膜及び／または心筋、腎臓細胞外マトリックス、膵臓細胞外マトリックス、肺細胞外マトリックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項５に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項７】
前記ＥＣＭ材料が、追加の薬剤を含む、請求項５に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項８】
前記薬剤が抗炎症薬を含む、請求項７に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項９】
前記薬剤がスタチンを含む、請求項７に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項１０】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成る群から選択される、請求項９に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項１１】
前記薬剤が増殖因子を含む、請求項７に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項１２】
前記増殖因子が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＡ‐α）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）から成る群から選択される、請求項１１に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項１３】
前記薬剤が抗不整脈薬を含む、請求項７に記載されたアンカー心臓血管弁。
【請求項１４】
前記抗不整脈薬が、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、モリシジン、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン、及びジゴキシンから成る群から選択される、請求項１３に記載のアンカー心臓血管弁。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】アンカーで固定される心臓血管弁
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、欠陥のある心臓血管弁を置換するための人工弁に関する。特に、本発明は、欠陥のある大動脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁及び/または末梢静脈弁を置換するためのアンカー生体弁(anchored tissue valves)に関する。
【背景技術】
【０００２】
本技術分野においてよく知られているように、人間の心臓は、人体を通って循環する血液の流れを制御する４つの弁を有する。心臓の左側に、左心房と左心室との間に位置する僧帽弁と、左心室と大動脈の間に位置する大動脈弁とがある。これらの弁はいずれも、体全体に分配するために酸素を含んだ血液を肺から大動脈へ方向付ける。
【０００３】
一方、右心房と右心室との間に位置する三尖弁と、右心室と肺動脈との間に位置する肺動脈弁とは心臓の右側にあり、脱酸素化した血液を体から肺へと方向付ける。
【０００４】
末梢静脈系はまた、血液の逆流を防止する多数の弁を含む。血液の逆流を防止することにより、静脈系にわたって見られる弁は、静脈を通り心臓に戻る血液の流れを補助する。
【０００５】
通常、僧帽弁は二つの小葉を有し、三尖弁は少なくとも二つ、好適に三つの小葉を有する。一方、大動脈弁及び肺動脈弁は、通常は少なくとも二つ、好適に三つの小葉を有し、それらの半月上の外観のために、しばしば「尖」とも呼ばれる。
【０００６】
静脈弁は通常、二尖型であり、各々の尖または小葉は貯血槽を形成し、加圧下において、尖の自由縁で一緒になって主に順行性の心臓への血流を可能にする。以下で詳細に述べるように、人が立っている間、静脈の血流の大部分が重力に逆らうため、機能不全の静脈弁または損傷した静脈弁は、脚、足首、及び足に重大な医学的問題を引き起こし得る。
【０００７】
弁疾患は、典型的に、狭窄及び不全の二つの主要なカテゴリーに分類される。狭窄の場合は天然弁が正常に開かず、不全の場合は逆の影響を表し不十分な閉鎖特性を呈する。
【０００８】
心臓の右心室への入口（房室）三尖弁の不全は、右心房への血液の逆流を生じさせ、右心房は体全体から静脈を通って戻る血流を受ける役目をするため、結果として全ての臓器、とりわけ腹部及び四肢においてうっ血及び腫脹（浮腫）を生じさせ、右心室から肺への順方向の血流が不十分となって肺機能の障害を引き起こし、最終的に右心のポンプ不全を引き起こす。これらの症状は、まとめて右心不全と呼ばれ、これは悪化して修復されない場合、機能しなくなり死亡することもある症状である。
【０００９】
末梢静脈弁の機能不全や破壊による静脈機能の不全は、静脈及びそれらの従属性リンパ管と組織の急性の腫脹、次いで慢性の腫脹につながる。この症状は、体の深部静脈、一般には下肢または骨盤、特に下肢の表在静脈に影響する場合があり、静脈の進行性の拡張及びさらには弁閉鎖不全につながり、ある症状は静脈瘤として知られる。
【００１０】
高血圧、炎症及び感染過程のような病状は、多くの場合、狭窄及び不全につながる。心臓弁機能不全の治療は、典型的に、患者自身の弁を残したまま罹患した心臓弁を修復すること、または機械弁または生体プロテーゼ弁（すなわち、「生体（組織）」弁）、すなわち人工弁で置換することを含む。一方、特に大動脈弁について、しばしば心臓弁置換術を取り入れる必要がある。
【００１１】
従って種々の人工心臓弁が、天然の罹患した、または欠陥のある弁の置換のために開発されている。具体例として、出願人の同時係属出願第１３／５６０，５７３号に開示された生体プロテーゼ「生体（組織）」弁が挙げられる。
【００１２】
機械弁または生体プロテーゼ弁等の人工弁の移植は、ネイティブの心臓血管組織の繊細な性質や手術野の空間的な制約から、多大なスキルと集中を要する。また、弁を宿主の心臓血管組織に安全、確実に取り付けることが重要である。
【００１３】
従って、宿主の心臓血管組織に人工弁を安全、確実に取り付けるようにするための種々の構造及び手段が開発されている。ほとんどの外科手技は、弁の端部を心臓血管の弁輪に縫合する(suturing)ことを含む。
【００１４】
宿主組織に弁を縫合することに関連する多くの欠点及び不利点がある。主な不利点は、弁周囲漏出の危険性が高いことである。
【００１５】
出願第１３／５６０，５７３号において、生体弁は、心臓血管の弁輪に弁の端部を縫合するために使用され得る縫合リングを含む。心臓血管に弁を固定するために縫合リング(sewing ring)を使用することは、ほとんどの場合、非常に有効であるが、やはり手技の成功は外科医のスキルに大いに依存する。
【００１６】
あいにく、空間的な制約及び静脈系の繊細な性質のため、今まで、末梢静脈弁の修復及び／または置換が得た成功は限られていた。従って、末梢静脈弁の機能不全や破壊による静脈機能の不全は、典型的に、用手圧迫リンパマッサージ療法、皮膚潤滑、シーケンシャル圧縮ポンプ、足首ポンプ、圧縮ストッキング、血圧の薬、及び心臓より高い位置に足を上げる頻繁な休憩により、保存的に治療される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、心臓血管に安全、確実に、一貫した取り付けが可能な人工生体弁を提供する必要がある。
【００１８】
また、罹患した、または欠陥のある末梢静脈弁を置換するための改良された人工生体弁を提供する必要がある。
【００１９】
ゆえに、本発明の目的は、心臓血管に所定の期間、安全、確実に、一貫して非常に効果的に取り付けることができる人工生体弁を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、罹患した、または欠陥のある末梢静脈弁の置換のための改良された人工生体弁を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、血管への介入後の内膜過形成、及び従来のポリマー弁及び金属弁に関連する厳しい生物学的反応を実質的に低減または取り除く人工生体弁を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、血管構造との最適な機械的適合性を有する人工生体弁を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、アンカー（で固定される）心臓血管弁に関し、該心臓血管弁は、支持部材と少なくとも一つのアンカー機構とを有し、支持部材の中に少なくとも一つの小葉が形成されており、該小葉は、弁を通る血液が逆流することを選択的に制限するように大きさを決められ、構成されている。本発明の好適な実施形態において、アンカー弁は、二つのアンカー機構、すなわち、近位(proximal)及び遠位(distal)のアンカー機構を有する。
【００２４】
支持部材及びアンカー機構（以下、「アンカー弁」または「アンカー生体弁」）は、配置前の形態(pre-deployment configuration)（心臓血管内に配置可能な形態）から、配置後の形態(post-deployment configuration)（血管の宿主組織に近接して(proximate)配置されている形態）に配置後に変化することが可能である。
【００２５】
本発明の好適な実施形態において、支持部材は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料を含む。本発明に従って、ＥＣＭ材料は、限定することなく、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の上皮、すなわち中皮組織、真皮細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、消化管細胞外マトリックス、すなわち大腸及び小腸、成長骨の周囲の組織、胎盤細胞外マトリックス、修飾（ornamentum）細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、例えば、心膜及び／または心筋、腎臓細胞外マトリックス、膵臓細胞外マトリックス、肺細胞外マトリックス、及びそれらの組み合わせ等の種々の哺乳動物組織源由来であり得る。ＥＣＭ材料はまた、哺乳動物源からのコラーゲンを含み得る。
【００２６】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、膀胱基底膜（urinary basement membrane; ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜（amnion）、漿膜（絨毛膜）、同種移植心膜、同種移植無細胞真皮、羊膜（amniotic membrane）、ワルトンゼリー、及びそれらの組み合わせ等、哺乳動物組織／臓器の基底膜由来であり得る。
【００２７】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、植物源からのコラーゲン、合成細胞外マトリックス、すなわち細胞培養物等の他のソース由来であり得る。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ支持部材は、少なくとも一種の薬剤、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏで望ましい生物学的効果、例えば、細胞分裂の刺激または抑制、
アポトーシスの刺激または抑制、免疫応答の刺激または抑制、抗菌活性等をもたらすことができる薬剤を含む。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構は、弁上または弁内の所望の位置、例えば、近位の端部及び遠位の端部に配置され固定される補強リングまたはバンドを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、アンカー機構は、配置されたとき血管構造の壁に対するアンカー弁の接触を維持するように適合された複数の生物分解性のマイクロニードルまたは突刺(barbs)を有するマイクロニードルアンカー機構を含む。
【００３１】
本発明の好適な実施形態において、アンカー機構は拡張可能な(expandable)アンカー機構またはアンカーを含む。
【００３２】
本発明に従って、アンカー機構は種々の材料、好適には生体適合性材料、例えばニチノール（商標）及びステンレス鋼等の生体適合性金属、及び種々の高分子材料を含み得る。アンカー機構はまた、マグネシウム及びＥＣＭ材料等の種々の生物分解性材料を含み得る。
【００３３】
マイクロニードルアンカー機構はまた、薬剤または活性剤（すなわち、薬物）、例えば、ヘパリン（商標）、プラビックス（商標）等、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、金属アンカー機構は、免疫調節化合物を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、限定することなく、ＧＡＧ、デキストラン、アルギン酸塩、及びキトサン等の多糖類を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、限定することなく、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ‐ＨＡ）等の高分子材料を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー弁が近位及び遠位のアンカー機構を含み、アンカー機構が配置後の形態にあるとき、アンカー弁の少なくとも近位の端部及び遠位の端部は、所定の一時的なアンカー支持期間の間、アンカー機構によって血管の壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置されている。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、支持部材はＥＣＭ材料を含み、アンカー支持期間は組織再生のプロセス中である。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構はアンカー支持期間後に完全に分解する。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構の分解は制御され、それによってアンカー機構材料の実質的に全部がＥＣＭ支持部材近傍に吸収される。いくつかの実施形態では、アンカー機構はリモデリングされた組織に包まれる。
【００４１】
さらなる特徴及び利点が、添付の図面に図示されているように、本発明の好適な実施形態に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。図面を通じて同様の参照文字は、概して、同じ部分または要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、本発明による、シート形態の支持部材の一つの実施形態の上面図である。
【図２】図２は、本発明による、部分的に折り畳まれた形態の図１に示す支持部材の側面図である。
【図３】図３は、本発明による、完全に折り畳まれた形態の図１に示した支持部材の上面図である。
【図４】図４は、本発明による、支持部材の内側の縫合箇所の一つの実施形態の概略図である。
【図５】図５は、本発明による、アンカー生体弁の一つの実施形態の斜視図である。
【図６】図６は、本発明による、図５に示すアンカー生体弁の部分正面（または端面）断面図であり、支持部材の接合または縫合された側部を示す。
【図７】図７は、本発明による、アンカー生体弁の端部の部分正面断面図であり、支持部材の縫合された側部の他の実施形態を示す。
【図８】図８は、本発明による、アンカー生体弁の一つの実施形態の側面断面図である。
【図９】図９は、本発明による、図８に示すアンカー生体弁の近位の端部の正面（または端面）図であり、そこを通る血流（すなわち、逆流する血液）によって形成される小葉を示す。
【図１０】図１０は、本発明による、心臓血管内に移植された図８に示すアンカー生体弁の側面断面図である。
【図１１】図１１は、本発明による、単一リングの拡張可能なアンカー機構の一つの実施形態に係る正面図である。
【図１２】図１２は、本発明による、配置前の形態にある図１１に示された単一リングのアンカー機構の側面図である。
【図１３】図１３は、本発明による、配置前の形態にある図１１に示された単一リングのアンカー機構の斜視図である。
【図１４】図１４は、本発明による、支持部材（アンカー生体弁を形成する）内に配置された図１３の単一リングのアンカー機構の側面断面図であり、アンカー機構及び支持部材は心臓血管内で配置前の形態にある。
【図１５】図１５は、本発明による、図１４に示されたアンカー生体弁の側面断面図であり、アンカー機構及び支持部材は心臓血管内で配置後の形態にある。
【図１６】図１６は、本発明による、拡張可能なマルチセルアンカー機構の一つの実施形態の側面図である。
【図１７】図１７は、本発明による、図１６に示された拡張可能なアンカー機構の斜視図である。
【図１８】図１８は、本発明による、図１７に示された拡張可能なマルチセルアンカー機構を有するアンカー弁の一つの実施形態の側面部分断面図である。
【図１９】図１９は、本発明による、拡張可能なアンカー機構の他の実施形態の側面図である。
【図２０】図２０は、本発明による、図１９に示されたアンカー機構の正面図である。
【図２１】図２１は、本発明による、配置前の形態にある図２０に示された拡張可能なアンカー機構の正面図である。
【図２２】図２２は、本発明による、図２１に示された拡張可能なアンカー機構の斜視図である。
【図２３】図２３は、本発明による、図１９に示された拡張可能なアンカー機構を有するアンカー弁の一つの実施形態の側面部分断面図である。
【図２４】図２４は、本発明による、拡張可能なアンカー機構の他の実施形態の上面図である。
【図２５】図２５は、本発明による、図２４に示されたアンカー機構の側面図である。
【図２６Ａ】図２６Ａは、本発明による、配置前の形態にある図２４に示された拡張可能なアンカー機構の斜視図である。
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、本発明による、配置後の形態にある図２４に示された拡張可能なアンカー機構の斜視図である。
【図２７】図２７は、本発明による、図２４に示された拡張可能なアンカー機構を有するアンカー弁の一つの実施形態の側面部分断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の詳細な説明の前に、本発明は、具体的に例示された装置、システム、構造または方法に限定されることなく、そのようなものとして当然に変化し得ることが理解されるべきである。従って、本発明の実施において、本明細書に記載されるものと同様または均等な多数の装置、システム及び方法が使用され得るが、本明細書においては、好適な装置、システム、構造及び方法が説明される。
【００４４】
また、本明細書で使用される用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【００４５】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるものと同様の意味を有する。
【００４６】
さらに、本明細書において前に、または後に参照される全ての出版物、特許及び特許出
願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明白に定めない限り、複数形の参照を含む。よって、例えば、「薬剤」への言及は、２つ以上のそのような薬剤等を含む。
【００４８】
さらに、範囲は、本明細書で、「約」もしくは「およそ」１つの特定の値から、及び／または「約」もしくは「およそ」別の特定の値までとして表現され得る。そのような範囲が表現される際、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／または他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」または「およそ」を使用して、値が概算として表現される際、特定の値は、別の実施形態を形成することが理解されよう。各範囲の端点は他の端点に関連して、及び他の端点とは独立して、いずれも有意であることがさらに理解されよう。
【００４９】
多数の値が本明細書に開示され、それぞれの値もまたそれ自体の値に加えて、「約」もしくは「およそ」のその特定の値として本明細書に開示される。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「およそ１０」も開示される。当業者に適切に理解されるように、値が、その値「未満であるか、または等しい」、と開示される際、「その値より大きいか、または等しい」、及び値間の、考えられる範囲もまた開示される、ということもまた理解されよう。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「１０未満または１０に等しい」、並びに「１０より大きいか、または１０に等しい」もまた開示される。
【００５０】
定義
用語「アンカー弁」及び「弁」は、本明細書において互換的に使用され、心臓血管への移植及びそこを通る流体流動の選択的な制限のために構成される本発明の構造、デバイスまたはシステムを意味し、含む。
【００５１】
アンカー弁のいくつかの実施形態に関連して本明細書で用いられる、用語「アンカー機構」及び「アンカー」は、血管組織に近接して弁を「一時的に」配置させるために構成され使用される一時的な構造を意味する。本明細書に詳細に記載されるように、本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は、所定の期間、いくつかの実施形態では好適には新しい組織が再生するプロセスの間の所定の期間、レシピエントの心臓血管組織に近接して生体弁を一時的に配置させるように設計され構成される。
【００５２】
用語「細胞外マトリックス」、「ＥＣＭ」及び「ＥＣＭ材料」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳動物組織の細胞間に見られるコラーゲンを豊富に含む物質、及び当該物質由来の処理された材料、例えば、脱細胞化ＥＣＭを意味し、含む。本発明に従って、ＥＣＭ材料は、限定することなく、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の上皮、すなわち中皮組織、真皮細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、消化管細胞外マトリックス、すなわち大腸及び小腸、成長骨の周囲の組織、胎盤細胞外マトリックス、修飾細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、例えば、心膜及び／または心筋、腎臓細胞外マトリックス、膵臓細胞外マトリックス、肺細胞外マトリックス、及びそれらの組み合わせ等、種々の哺乳動物組織源由来であり得る。ＥＣＭ材料はまた、哺乳動物源由来のコラーゲンを含み得る。
【００５３】
用語「膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）」、「小腸粘膜下層（ＳＩＳ）」及び「胃粘膜下層（ＳＳ）」はまた、粘膜（移行上皮層及び固有層を含む）、粘膜下層、一つ以上の筋層、及びそれらに関連する外膜（疎性結合組織層）を含むいずれかのＵＢＳ及び／またはＳＩＳ及び／またはＳＳ材料を意味し、含む。
【００５４】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、膀胱基底膜（urinary basement membrane; ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜（amnion）、漿膜（絨毛膜）、同種移植心膜、同種移植無細胞真皮、羊膜（amniotic membrane）、ワルトンゼリー、及びそれらの組み合わせ等、哺乳動物組織／臓器の基底膜由来であり得る。
【００５５】
哺乳動物基底膜の追加のソースは、限定することなく、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓、及び他の分泌腺を含む。
【００５６】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、植物源からのコラーゲン及び合成細胞外マトリックス、すなわち細胞培養物等の他のソース由来であり得る。
【００５７】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は、全体的または部分的に、直下の固有層、粘膜固有層、筋層、及び漿膜と、基底膜（または移行上皮層）とだけを含み得る。従ってＥＣＭ材料の細胞外マトリックス構成要素は、粘膜下層を除いて、これらの層のいずれかまたは全部、あるいは基底膜部分のみを含み得る。
【００５８】
本明細書で使用される、用語「血管新生（血管形成）(angiogenesis)」は、既存の血管からの新たな血管の成長を伴う生理学的プロセスを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される、用語「新血管形成(neovascularization)」は、血液または血液成分によって灌流され得る機能的な血管ネットワークの形成を意味し、含む。新血管形成は、血管新生、出芽血管形成、嵌入血管形成、萌芽血管新生、治療的血管新生、及び脈管形成を含む。
【００６０】
本明細書で互換的に使用される、用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、いくつかの治療的な、多くの場合は有益な、効果をもたらす薬剤、薬物、化合物、その製剤等の組成物または混合物の組成物を意味し、含む。これは、温血哺乳動物、ヒト及び霊長類、鳥類、例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタのような家畜または飼育動物、マウス、ラット及びモルモット等の実験動物、魚、爬虫類、動物園動物及び野生動物のような動物において、局所的、または全身的な作用や効果をもたらす生理活性物質または薬理活性物質を含む。
【００６１】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、従って、限定することなく、抗生物質、抗不整脈剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮けい剤、細胞‐細胞外マトリックス相互作用の修飾物質、タンパク質、ホルモン、増殖因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固薬及び／または抗血栓薬、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を意味し、含む。
【００６２】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、従って、限定することなく、アトロピン、トロピカミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸アネコルタブ、ブデソニド、シクロスポリン、ＦＫ‐５０６、ラパマイシン、ルボキシスタウリン、ミドスタウリン、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リドカイン、ネオマイシン、ポリミキシンｂ、バシトラシン、グラミシジン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、セファゾリン、チカルシリン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、イトラコナゾール、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ａｒａ‐ａｍｐ、ホスカルネット、イドクスウリジン、アデホビルジピボキシル、メトトレキサート、カルボプラチン、フェニレフリン、エピネフリン、ジピベフリン、チモロール、６‐ヒドロキシドーパミン、ベタキソロール、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、デメカリウム、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ヒアルロン酸ナトリウム、インスリン、ベルテポルフィン、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及び他の抗体、抗腫瘍薬、ＶＥＧＦ抗体、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、ｂＦＧＦ、カスパーゼ‐１阻害剤、カスパーゼ‐３阻害剤、α‐アドレナリン受容体作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、及びＮＴ‐３、ＮＴ‐４、ＮＧＦ、ＩＧＦ‐２を含む。
【００６３】
本発明に従って、用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、以下の増殖因子：血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＡ‐α）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）を含み得る。
【００６４】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、以下のクラスＩ〜クラスＶの抗不整脈薬：（クラスＩａ）キニジン、プロカインアミド及びジソピラミド；（クラスＩｂ）リドカイン、フェニトイン及びメキシレチン；（クラスＩｃ）フレカイニド、プロパフェノン及びモリシジン；（クラスＩＩ）プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール及びアテノロール；（クラスＩＩＩ）アミオダロン、ソタロール、イブチリド及びドフェチリド；（クラスＩＶ）ベラパミル及びジルチアゼム；及び（クラスＶ）アデノシン及びジゴキシンを意味し、含む。
【００６５】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、以下の抗生物質：アミノグリコシド、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、アゾリド、メトロニダゾール、ペニシリン、テトラサイクリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、及びバンコマイシンを意味し、含む。
【００６６】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、以下のステロイド：アンドラン（andranes）（例えば、テストステロン）、コレスタン、コール酸、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、エストレン（estraenes）（例えば、エストラジオール）及びプレグナン（例えば、プロゲステロン）を含む。
【００６７】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、メタドン、ナロキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン等の一つまたは複数のクラスの麻薬性鎮痛薬を含み得る。
【００６８】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノバカイン、プロパラカイン、及びテトラカイン／アメトカイン等のエステル類等の一つまたは複数のクラスの表面麻酔剤または局所麻酔剤を含み得る。局所麻酔剤はまた、限定することなく、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン/リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、及びトリメカイン等のアミド類を含み得る。局所麻酔剤は、さらに、上記のアミド類またはエステル類のいずれかからの組み合わせを含み得る。
【００６９】
用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」、及び「活性剤製剤」は、さらに、限定することなく、アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、及びイホスファミド等の一つ以上のクラスの細胞毒性抗悪性腫瘍薬、または化学療法剤を含み得る。化学療法剤はまた、限定することなく、プリン類似体、ピリミジン類似体、及び抗葉酸剤等の代謝拮抗薬を含み得る。化学療法薬はまた、限定することなく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド等の植物アルカロイド、パクリタキセル及びドセタキセル等のタキサン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍性抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン等のアントラサイクリン、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ‐ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ（アトリズマブ）、トシツモマブ、及びトラスツズマブ等の抗体治療薬を含み得る。
【００７０】
用語「抗炎症剤」及び「抗炎症薬」もまた本明細書において互換的に使用され、「薬剤」及び／または「活性剤製剤」を意味し、含み、治療上有効な量が対象に投与されるとき、組織の損傷または破壊に応答して体の組織の炎症を防ぐ、または治療する、すなわち組織を保護し、有害な因子及び損傷した組織の両方を破壊し、希釈し、または遮断する役目をする。
【００７１】
従って、抗炎症薬は、限定することなく、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含む。
【００７２】
用語「細胞」及び「幹細胞」もまた本明細書において互換的に使用され、組織の増殖及び／または成長及び／または再生の変化を誘発する可能性を有する有機体を意味し、含む。従って幹細胞は、限定することなく、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胎児幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性始原細胞、単能性始原細胞、単球、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種細胞、同種細胞、及び生後幹細胞を含み得る。
【００７３】
本発明に従って、用語「薬剤」、「活性剤」、「薬物」及び「活性剤製剤」はさらに、以下の活性剤（本明細書では互換的に、「タンパク質」、「ペプチド」及び「ポリペプチド」という）：コラーゲン（Ｉ―Ｖ型）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、糖タンパク質、増殖因子、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非繊維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、スモールロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、バイグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質領域‐４４（ＣＤ‐４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、テネシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ナイドジェン／エンタクチン、フィビュリンＩ、フィビュリンＩＩ、インテグリン、膜通型分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を含み得る。
【００７４】
用語「活性剤製剤」、「医薬品製剤」及び「薬剤製剤」もまた本明細書において互換的に使用され、1つまたは複数の医薬的に許容される担体及び／または追加の不活性成分と任意で組み合わせた活性剤を意味し、含み得る。本発明に従って、製剤は、担体と混合した溶液または懸濁液のいずれかであり得る。
【００７５】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、「薬剤」及び／または「医薬品製剤」及び／または本明細書において特定されるいずれかの追加の薬剤または構成要素を含む組成物を意味し、含む。
【００７６】
本明細書で使用される用語「治療上有効」は、一つ以上の原因、症状、または疾患もしくは障害の後遺症を改善するのに十分な量である、投与される「医薬組成物」及び／または「薬剤」及び／または「活性剤製剤」の量を意味する。そのような改善は、原因、症状、疾患または障害の後遺症の減少または変更のみを要し、必ずしも除去を要しない。
【００７７】
用語「送達」及び「投与」は本明細書において互換的に使用され、「医薬組成物」または「薬剤」または「活性剤製剤」を生物組織に与えることを意味し、含む。
【００７８】
用語「患者」及び「対象」は本明細書において互換的に使用され、温血哺乳動物、ヒト及び霊長類、鳥類、例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、及びブタのような家畜または飼育動物、マウス、ラット、及びモルモット等の実験動物、魚、爬虫類、動物園動物及び野生動物等を意味し、含む。
【００７９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような用語の変形は、「含むが、それに限定されない」ことを意味し、例えば他の添加物、構成要素、整数または工程を排除することを意図しない。
【００８０】
さらに、本発明の一つ以上の実施形態の実行の最良の形態を実施可能に説明するために、以下の開示が提供される。さらに、開示は、どのような意味でも本発明を制限するためでなく、発明原理及びその利点についての理解と認識を高めるために提示される。本発明は、提示されるように、本出願の係属中に行われる何らかの補正及びその請求項のすべての均等物を含む添付の特許請求の範囲によってのみ画定される。
【００８１】
上記のように、本発明は、いくつかの実施形態において、細胞外マトリックス材料から形成されるアンカー弁に関する。本発明に従って、本発明のアンカー弁は、限定することなく、罹患した、または欠陥のある大動脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁及び／または末梢静脈弁等の体内のネイティブの弁を置換するために容易に使用され得る。
【００８２】
本明細書において詳細に記載されるように、アンカー弁は、弁を通過する血液の好ましくない逆流を選択的に防止するように大きさを決められて構成される少なくとも一つの内部の小葉を有する支持部材と、少なくとも一つのアンカー機構とを含む。好適な実施形態において、アンカー弁は二つのアンカー機構を含む。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構は、拡張可能なアンカー機構を含み、それによって支持部材及び拡張可能なアンカー機構、すなわちアンカー弁は、配置前の形態であってアンカー弁の心臓血管内への配置を可能にする形態から、配置後の形態であってアンカー弁が血管の宿主組織に近接して配置されている形態に変化することが可能である。
【００８４】
本発明に従って、弁構造を形成するために使用される支持部材は、限定することなく、ダクロン、哺乳動物組織、例えば、ウシ組織、及び他の高分子材料等の種々の生体適合性材料を含み得る。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態において、支持部材は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料（それから形成されるアンカー弁を、以下、「アンカー生体弁」または「生体弁」という）を含む。
【００８６】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は、米国特許第７，５５０，００４号、第７，２４４，４４４号、第６，３７９，７１０号、第６，３５８，２８４号、第６，２０６，９３１号、第５，７３３，３３７号、及び第４，９０２，５０８号、並びに米国特許出願第１２／７０７，４２７号（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）等に開示されているように、種々の哺乳動物組織源からの由来であり、その調製方法によって得ることができる。用語「細胞外マトリックス」、「ＥＣＭ」及び「ＥＣＭ材料」は本明細書において互換的に用いられ、哺動物組織の細胞間に見られるコラーゲンが豊富な物質、及びそれから処理されたいずれかの材料、例えば、脱細胞化ＥＣＭを意味し、含む。本発明に従って、ＥＣＭ材料は、限定することなく、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の上皮、すなわち中皮組織、真皮細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、消化管細胞外マトリックス、すなわち大腸及び小腸、成長骨の周囲の組織、胎盤細胞外マトリックス、修飾細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、例えば、心膜及び／または心筋、腎臓細胞外マトリックス、膵臓細胞外マトリックス、肺細胞外マトリックス、及びそれらの組み合わせ等の種々の哺乳動物組織源からの由来であり得る。ＥＣＭ材料はまた、哺乳動物源からのコラーゲンを含み得る。
【００８７】
「膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）」、「小腸粘膜下層（ＳＩＳ）」及び「胃粘膜下層（ＳＳ）」はまた、粘膜（移行上皮層及び固有層を含む）、粘膜下層、一つ以上の筋層、及びそれらに関連する外膜（疎性結合組織層）を含むいずれかのＵＢＳ及び／またはＳＩＳ及び／またはＳＳ材料を意味し、含む。
【００８８】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、膀胱基底膜（urinary basement membrane; ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜、漿膜（絨毛膜）、同種移植心膜、同種移植無細胞真皮、羊膜、ワルトンゼリー、及びそれらの組み合わせ等、哺乳動物組織／臓器の基底膜由来であり得る。
【００８９】
哺乳動物基底膜の追加のソースは、限定することなく、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓、及び他の分泌腺を含む。
【００９０】
ＥＣＭ材料はまた、限定することなく、植物源からのコラーゲン、合成細胞外マトリックス、すなわち細胞培養物等の他のソース由来であり得る。
【００９１】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は、全体的または部分的に、直下の固有層、粘膜固有層、筋層、及び漿膜と、基底膜（または移行上皮層）とだけを含み得る。従って、ＥＣＭ材料の細胞外マトリックス構成要素は、粘膜下層を除いて、それらの層のいずれかまたは全部、あるいは基底膜部分のみを含み得る。
【００９２】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ支持部材（またはそれらの材料）は、少なくとも一つの薬剤または組成物、すなわち、細胞分裂の刺激または抑制、アポトーシスの刺激または抑制、免疫応答の刺激または抑制、抗菌活性等の所望の生物学的作用をｉｎ  ｖｉｖｏで作りだすことができる薬剤を含む。
【００９３】
適合する薬剤及び組成物は上記のいずれかの薬剤、例えば、限定することなく、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗悪性腫瘍薬、鎮けい剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用の修飾物質、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝血剤及び／または抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞移動を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含む。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態において、薬剤は抗炎症剤を含む。本発明に従って、適合する抗炎症剤は、限定することなく、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含む。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態において、薬剤はスタチン、すなわちＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明に従って、適合するスタチンは、限定することなく、アトルバスタチン（リピトール（商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（レスコール（商標））、ロバスタチン（メバコール（商標）、アルトコール（商標）、アルトプレブ（商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（リバロ（商標）、ピタバ（商標））、プラバスタチン（プラバコール（商標）、セレクチン（商標）、リポスタット（商標））、ロスバスタチン（クレストール（商標））、及びシンバスタチン（ゾコール（商標）、リペックス（商標））を含む。エゼチミブ／シンバスタチン（バイトリン（商標））のようにスタチンと他の薬剤との組み合わせを含むいくつかの活性剤もまた適合する。
【００９６】
出願人は、言及のスタチンが、いくつかの有益な生物化学的作用または活性を与える数多くの有益な特性を示すことを見出した。そこからもたらされるいくつかの有意義な特性及び有益な作用が以下に詳細に記載される。追加の特性及び有益な作用は、２０１２年９月２４日に出願された同時係属出願第１３/３７３，５６９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において説明される。
【００９７】
抗炎症特性／作用
スタチンは、血管壁細胞及び心血管系に多数の有利な効果をもたらす。一つの具体例は、スタチンが、Ｇタンパク質共役受容体、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の減少を促進することであり、血小板の活性化及び凝集、並びに接着分子及びケモカインが増加することを減らす。
【００９８】
スタチンはさらに、ｒａｓホモログ遺伝子ファミリー、メンバーＡ（ＲｈｏＡ）の活性化を遮断することにより血管壁細胞及び心血管系に影響を与える。ＲｈｏＡの活性化を遮断することはさらに、マクロファージ増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ‐ＰＡ）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ１（ＰＡＩ‐１）、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖、一酸化窒素（ＮＯ）産生、エンドセリン、及びアンジオテンシン受容体等、多数の系に影響を与える。
【００９９】
ＲｈｏＡの活性化を遮断することでマクロファージ増殖が低減されると、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び組織因子（ＴＦ）が低減される。ＭＭＰは創傷部位で血栓または損傷したＥＣＭに存在するＥＣＭに付着し、ＭＭＰが低減されると、血栓の存在が低減される。
【０１００】
線維素溶解特性／作用
ＲｈｏＡの活性化を阻害することはまた、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ‐ＰＡ）、及び主要な線維素溶解のインヒビターであるプラスミノーゲン活性化因子インヒビタータイプ１（ＰＡＩ‐１）の存在に影響を与える。スタチンによって誘発されるＲｈｏＡ活性化の阻害からのｔ‐ＰＡの存在の増加及びＰＡＩ‐１の減少で、フィブリンが止血栓の高分子メッシュを形成する機会が低減されるので、血栓性の作用の低減が認められる。
【０１０１】
一酸化窒素逆流特性／作用
ＲｈｏＡ活性化を遮断することはまた、心血管系における一酸化窒素（ＮＯ）の存在に影響を与える。ＮＯは、血管平滑筋の収縮及び増殖、血小板凝集、及び白血球の内皮への接着を阻害することにより、血管の恒常性に寄与する。
【０１０２】
ＲｈｏＡ活性化遮断特性／作用
スタチンの投与はまた、エンドセリン及びアンジオテンシン受容体の存在を高めることができる。エンドセリン及びアンジオテンシン受容体はまた、スタチン投与に関連するＲｈｏＡ活性化の順次的遮断により影響を受ける場合がある。
【０１０３】
エンドセリンの３つのアイソフォーム、ＥＴ‐１、ＥＴ‐２、及びＥＴ‐３があり、ＥＴ‐１は、スタチン及びＲｈｏＡ活性遮断の影響を主に受けるアイソフォームである。内皮からのＥＴ‐１の分泌は血管収縮を示し、局所的な細胞の成長及び生存に影響する。
【０１０４】
アンジオテンシン受容体は、メインエフェクターホルモンアンジオテンシンＩＩの血管収縮刺激のシグナル伝達に関与するタンパク質共役型受容体である。アンジオテンシン受容体ＩＩタイプＩ（ＡＴ‐１）は、スタチン投与及びＲｈｏＡ活性化遮断により主に影響を受けるアンジオテンシン受容体である。ＡＴ‐１は、特に、血管収縮、心臓肥大、血管平滑筋細胞増殖を媒介する。
【０１０５】
Ｃ反応性タンパク質低減特性／作用
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もスタチンにより低減される。ＣＲＰは、血液中に見いだされ、それらのレベルは炎症の異なるレベルに応じて逸脱する。
【０１０６】
接着分子低減特性／作用
スタチンはまた、内皮細胞の接着分子の存在を減少させる。接着分子は細胞表面に位置し、血管内皮細胞における炎症及びトロンビン形成に関与するタンパク質である。
【０１０７】
Ｒａｃ‐１低減特性／作用
Ｒａｃ‐１の発現もまた、スタチンによって低減される。Ｒａｃ‐１は、内皮細胞遊走、細管形成、接着性、透過性に中心的な役割を果たし、ヒト細胞に見出されるタンパク質である。Ｒａｃ‐１の存在の減少はまた、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少をもたらす。
【０１０８】
本発明に従って、ＥＣＭ支持部材（または材料）は、所望の組織内でスタチンの濃度をより高くするために１０ｍｇ以上のスタチンを含む場合があり、または、所望の組織内でスタチンの濃度をより低くするために、１０μｇ以下を含む場合がある。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ支持部材（または材料）は、キトサンまたはその誘導体を含む。同時係属出願第１３／５７３，５６９号でも詳細に説明されているように、キトサンはまた、いくつかの有益な生化学的作用または活性を提供する数多くの有益な特性を示す。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ支持部材（または材料）は細胞を含む。本発明に従って、細胞は、限定することなく、例えば、ヒト胚性幹細胞、胎児細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胎児幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、繊維芽細胞、筋線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血性幹細胞、多能性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、未分化細胞、多能性始原細胞、単能性始原細胞、単球、心筋細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種細胞、及び同種細胞等の幹細胞を含み得る。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ支持部材（または材料）はタンパク質を含む。本発明に従って、タンパク質は、限定することなく、増殖因子、コラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、スモールロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、バイグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質領域‐４４（ＣＤ４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ナイドジェン／エンタクチン、フィビュリンＩ、フィビュリンＩＩ、インテグリン、膜通型分子、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）（塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）とも呼ばれる）、トロンボスポンジン、オステオポンチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む場合がある。
【０１１２】
上記のように、本発明の好適な実施形態において、アンカー生体弁等の本発明のアンカー弁は、さらに、少なくとも一つ、より好ましくは、少なくとも二つのアンカー機構を含む。本発明に従って、アンカー機構は種々の形態及び材料を含み得る。
【０１１３】
従って、本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構は、弁上または弁内の所望の位置、例えば、近位の端部及び遠位の端部に配置され固定されている補強リングまたはバンドを含む。本発明に従って、リング及びバンドは、好ましくは、生体適合性の金属、例えば、ニチノール（Nitinol、商標）及びステンレス鋼等、及び種々の高分子材料等の生体適合性材料を含む。リング及びバンドはまた、マグネシウム及びＥＣＭ材料等の種々の生物分解性の材料を含み得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、アンカー機構は拡張可能なアンカー機構を含む。
【０１１５】
以上のように定義され以下に詳細に述べられるように、用語「アンカー機構」及び「アンカー」は、アンカー生体弁等の本発明のアンカー弁のいくつかの実施形態との関連で使用されるとき、本発明の弁を血管の宿主組織に近接して「一時的に」配置するように構成され使用される構造を意味する。従って、そのような本発明のアンカー機構の機能は、本発明の弁を血管の宿主組織、すなわち血管壁に近接して一時的に支持し、配置することである。
【０１１６】
好適な実施形態において、そのようなアンカー機構は、アンカー「生体」弁を血管の宿主組織に近接して一時的に配置させ、組織再生のプロセスにおける所定のアンカー支持期間の間、組織との接触を維持させる。
【０１１７】
従って、いくつかの実施形態において、本発明に係るＥＣＭベースのアンカー弁が血管内に配置されている場合、アンカー機構、例えば、近位のアンカー機構及び遠位のアンカー機構は、ＥＣＭ支持部材、従ってそれから形成されるアンカー生体弁を、血管壁近傍で血管増殖が開始するのに十分な期間にわたって、血管の宿主組織（または血管壁）に近接して配置させるにすぎない。血管がＥＣＭ支持部材内に成長し始め、幹細胞が表面に付着すると、内皮層または内膜(endothelial lining)は、ＥＣＭ支持部材全体にわたって増殖し、健康な、ネイティブ血管壁細胞へのリモデリングを開始し、それによって、リモデリングされた天然（natural）血管壁が作り出される。
【０１１８】
ほとんどの場合において、ＥＣＭ支持部材が、およそ３〜８週間の最小期間、およそ２〜６か月の最大期間のうちに、内膜内に完全に封入されることを出願人は見出した。
【０１１９】
本発明の好適な実施形態において、アンカー生体弁に用いられるアンカー機構もまた、組織リモデリングの間に完全に内膜に封入され、治療中または治療後の所定の期間、内膜内に包まれたままである。
【０１２０】
本発明に従って、アンカー機構及びＥＣＭ支持部材が内膜内に封入されると、組織リモデリング（または再生）プロセスの間にＥＣＭ材料は再吸収され始め、アンカー機構は構造的支持にもはや必要でなくなる。
【０１２１】
従って、本発明の好適な実施形態において、組織リモデリングが開始した後（すなわち
、血管増殖が開始した後）、アンカー機構の機能は、位置決め及び支持機能（すなわちアンカー機構がＥＣＭ支持部材、つまり生体弁を血管の宿主組織に近接して位置決めし及び支持する機能）から、補強機能（すなわち組織再生プロセス中（及びプロセス後）にアンカー機構が、アンカー生体弁及び／またはリモデリングされた組織を単に補強する機能）へと変化する。
【０１２２】
好適には、アンカー機構によってＥＣＭ支持部材、従って生体弁に働く半径方向力は配置時に最も高い。次に、半径方向力は、好ましくは、およそ８週間後に減少する。アンカー機構がリモデリングされた組織に完全に埋め込まれた後、アンカー機構によってもたらされる半径方向力は最小に、より好適には、ゼロになる。
【０１２３】
アンカー機構を形成するために用いられる材料によって、アンカー機構は完全に吸収されるか、または弁を補強するために留まる、すなわち、マトリックス内の鉄筋（ｒｅｂａｒ）のように働く。
【０１２４】
上記のように、いくつかの実施形態において、アンカー機構は拡張可能なアンカー機構を含む。いくつかの実施形態において、第１の、すなわち近位の拡張可能なアンカー機構は弁の近位の端部に近接して配置され、第２の、すなわち遠位の拡張可能なアンカー機構は弁の遠位の端部に近接して配置される。
【０１２５】
本発明の好適な実施形態において、近位及び遠位のアンカー機構はまた、配置前の形態（すなわち支持部材、従って支持部材から形成されるアンカー弁の配置前の形態が実現される（与えられる）形態、すなわち、弁の心臓血管内への配置を可能にする形態）から、配置後の形態（すなわち弁の少なくとも近位及び遠位の端部がアンカー機構によって血管壁（すなわち、その宿主組織）に近接して支持され配置されている形態）に変化することが可能である。
【０１２６】
本発明の好適な実施形態において、近位及び遠位のアンカー機構は、好適には、生体適合性材料を含む。より好適には、アンカー機構は、生体適合性且つ生物分解性の材料を含む。
【０１２７】
従って、いくつかの実施形態において、アンカー機構はステンレス鋼を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、アンカー機構は、コバルト‐クロムニッケル合金を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、アンカー機構は、マグネシウムまたはその合金を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、アンカー機構はニチノール（商標）を含む。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態では、金属アンカー機構は、慢性の免疫応答（すなわち、組織再構築）を上方制御しながら急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、限定することなく、ＧＡＧ、デキストラン、アルギン酸塩、及びキトサン等の多糖類を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、限定することなく、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ‐ＨＡ）等の高分子材料を含む。
【０１３４】
本発明に従って、アンカー機構はまた、高分子材料または架橋したＥＣＭ材料を含み得る。
【０１３５】
以下に詳細に述べるように、本発明のいくつかの実施形態において、各々のアンカー機構は単一のリングまたはバンドを含む。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は、血管構造の壁に配置されたとき、それに対するアンカー弁の接触を維持するように適合された複数の、好適に生物分解性の、マイクロニードルまたは突刺を有するマイクロニードルアンカー機構を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルは、宿主組織、例えば、血管構造の宿主組織への薬剤の直接投与を容易にする、薬剤溶出部材を含む。
【０１３８】
ここで図１〜９を参照すると、本発明に係る第１の実施形態のアンカー弁（符号「１１」）及びその形成方法を以下に詳細に述べる。本発明の好適な実施形態において、アンカー弁１１は、支持部材１０及び二つのアンカー機構（図３、図８の符号「２０ａ」、「２０ｂ」）を含み、それらは上記のように、配置前の形態から配置後の形態に変化することができる。
【０１３９】
上記のように、弁構造を形成するために用いられる支持部材１０は、限定することなく、ダクロン及び哺乳動物組織、例えば、ウシ組織等の種々の材料を含み得る。
【０１４０】
好適な実施形態において、支持部材１０は、配置前の形態（支持部材、従って支持部材から形成されるアンカー弁の心臓血管内の配置を容易にするための形態）から配置後の形態（アンカー弁が血管の宿主組織に近接して配置されている形態）に同様に変化することができる拡張可能なＥＣＭ材料を含む。
【０１４１】
本発明のいくつかの実施形態で、支持部材１０は単層のＥＣＭ材料を含む。いくつかの実施形態で、支持部材１０は、多層のＥＣＭ材料を含む。
【０１４２】
上記のように、本発明に従って、ＥＣＭ材料は、限定することなく、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長エナメルの周りの組織、成長骨の周りの組織、及び哺乳動物の器官由来の胎児組織等の種々の哺乳動物組織源由来であり得る。
【０１４３】
次に図１及び図２を参照すると、支持部材材料１０は好適にはシート形態で提供される（以下、「ＥＣＭシート」または「ＥＣＭ支持部材」）。第１のアンカー機構２０ａは、ＥＣＭシート１０の上面１２に、シート１０の第１の端部１６から第１の距離に配置される。第２のアンカー機構２０ｂが、ＥＣＭシート１０の下面１４に、シート１０の第２の端部１８から第１の距離に配置される。
【０１４４】
図２及び図３に図示されているように、第１及び第２のアンカー機構２０ａ、２０ｂは、細長い材料、すなわちワイヤまたはストランドを含む。好適には、アンカー機構材料は、形成される管状の形状のアンカー弁１１に適合する、実質的に環状に形成することが可能である（以下に述べられる）。
【０１４５】
本発明に従って、第１及び第２のアンカー機構２０ａ、２０ｂは、このように、種々の変形可能材料を含み得る。好適には、第１及び第２のアンカー機構２０ａ、２０ｂは、例えば、ステンレス鋼等の生体適合性金属、及び種々の高分子材料のような生体適合性材料を含む。より好適には、第１及び第２のアンカー機構２０ａ、２０ｂは、架橋したＥＣＭ材料、マグネシウム（またはマグネシウム合金）ワイヤ（またはストランド）のような生体適合性で生物分解性の材料を含む。
【０１４６】
第１及び第２のアンカー機構２０ａ、２０ｂをＥＣＭシート１０上に配置した後、シート１０の第１の端部１６を折り重ねて（矢印「Ｆ１」が示すように）、それによって第１のアンカー機構２０ａを折り重ねたＥＣＭシート１０（またはそれによって形成されたポケット２３）内に収容する。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を折り重ねた後、シートポケット２３（図３及び図８参照）内の第1のアンカー機構２０ａの位置を保持するために、第１のアンカー機構２０ａの近傍でシートを縫合する（二点鎖線で示す符号「１９ａ」）。
【０１４８】
好適な実施形態において、ＥＣＭシート１０の第２の端部１８もまた外側に折り重ねて（矢印「Ｆ２」が示すように）第２のアンカー機構２０ｂを収容する。代替的な実施形態において（図示せず）、第２の端部１８を「内側に」折り重ねて第２のアンカー機構２０ｂを収容する。
【０１４９】
次に図３を参照すると、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を折り重ねた後、シート１０の第１の端部１６をシート１０の上面１２に縫合またはステッチ(stitched)１７する。いくつかの実施形態で、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を、上面１２に対して三つの、好適には、等間隔の位置（符号「Ｓ１」、「Ｓ２」及び「Ｓ３」）で縫合１７し、以下に詳細に述べるように、三つの（３）弁葉部を形成する。
【０１５０】
本発明に従って、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を、代替的に、二つの位置で縫合して二つの（２）弁葉部を形成することができ、または、一つの位置で縫合して一つの（１）小葉部を形成することができる。
【０１５１】
ＥＣＭシート１０を巻いて管状構造を形成する場合（以下に詳細に述べる）、縫合位置Ｓ１、Ｓ２及びＳ３は、好適には、およそ１２０°間隔で配置される（図４参照）。
【０１５２】
ＥＣＭシート１０の第２の端部１８を折り重ねた後、シート１０の第２の端部１８をシート１０の下面１４に縫合またはステッチ１９ｂする。本発明に従って、縫合１９ｂは間隔をあけた（すなわち不連続の）縫合または連続的な縫合を含み得る。
【０１５３】
次に図５を参照すると、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６及び第２の端部１８を縫合した後、ＥＣＭシート１０の第１の側部１３をシートの第２の側部１５に接触するように巻いて、実質的に管状の構造、すなわち、管状のアンカー生体弁１１を形成する。当業者にとって容易に明らかであるように、代替的に、シートの第２の側部１５をシート１０の第１の側部１３に接触するように巻いて、管状の弁構造を形成してもよい。
【０１５４】
図５及び図６に図示されているように、本発明のいくつかの実施形態において、シートの側部の一方、例えば、側部１３は他方の側部、例えば側部１５と重なり合っている。いくつかの実施形態において、図７に図示されているように、第１及び第２の側部１３、１５は当接している(abut)。
【０１５５】
シートの側部１３、１５を合わせた後、側部１３、１５は同様に縫合２１を施される。本発明に従って、縫合２１は、同様に、間隔をあけた縫合または連続する縫合を含み得る。
【０１５６】
ここで、図８を参照すると、上記のアンカー生体弁１１の側面断面図が図示されている。図８に示されるように、第１のアンカー機構（またはアンカー）２０ａは、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を折り重ねることによって形成されたシートポケット２３内に配置されている。第２のアンカー機構（またはアンカー）２０ｂは、ＥＣＭシート１０の第２の端部１８を折り重ねることによって形成されたシートポケット２５内に配置されている。
【０１５７】
次に、図１０を参照すると、心臓血管１００内の配置後の形態にあるアンカー生体弁１１の側面断面図が示され、弁１１（及び／またはＥＣＭ支持部材１０）は血管１００の宿主組織近傍に配置されている。
【０１５８】
本発明に従って、アンカー生体弁１１は、種々の従前の手段または最小の侵襲手段により心臓血管に配置され得る。
【０１５９】
心臓血管に配置されているとき、アンカー生体弁１１は、その弁内を通る矢印「ＢＦ１」で示される方向の正常な血流を可能にし、矢印ＢＦ２で示される方向の血液の逆流を選択的に制限する、すなわち、ＥＣＭシートの第１の端部１６を、形成された管状弁構造（または部材１０）の内面に縫合することによって形成された小葉部３０、３２及び３４が拡張し、そこを通る流体の流れを制限する（図９参照）。
【０１６０】
本発明に従って、小葉部３０、３２、３４は、米国特許第８，２５７，４３４号及び同時係属出願第１３／５６０，５７３号（参照により本明細書に組み込まれる）等に示されるように、種々の形状及びサイズを有することができる。
【０１６１】
それぞれの小葉部３０、３２、３４の形状及び長さ、すなわち、弁構造は、当然ながら、支持部材の端部１６の縫合箇所、及び管状支持部材、よってそれから形成される弁のサイズ、すなわち、有効な直径に依存する。
【０１６２】
本発明のいくつかの実施形態において、小葉部３０、３２、３４は実質的に三角形である。
【０１６３】
次に図１１〜１５を参照して、本発明に係るアンカー生体弁の他の実施形態を詳細に説明する。本発明の好適な実施形態において、アンカー生体弁４０は、同様に、少なくとも一つの内側の小葉部及び少なくとも一つのアンカー機構、より好適には、少なくとも二つのアンカー機構（図１５の符号「４２ａ」及び「４２ｂ」）を有する支持部材１０を含む。
【０１６４】
好適な実施形態において、支持部材１０は同様に、配置前の形態（支持部材、すなわちＥＣＭ材料、従ってそれから形成されるアンカー生体弁を心臓血管内に配置可能な形態）から、配置後の形態（アンカー生体弁が血管の宿主組織に近接して配置されている形態）に変化することができる、拡張可能ＥＣＭ材料を含む。
【０１６５】
本発明の好適な実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、言及された支持部材１０の配置前の形態を容易にし、且つ同様に、配置前の形態から、配置後の形態（支持部材１０、従ってそれから形成されるアンカー弁が血管の宿主組織に近接して配置されている形態）に変化することができる、拡張可能なアンカー機構（またはアンカー）を含む。
【０１６６】
図１１に図示されているように、いくつかの実施形態においては、アンカー機構４２ａ、４２ｂは単一のリング部材を含む。
【０１６７】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（またはリング）は、好適には、およそ０．２５〜１．０ｍｍの範囲にある厚さを有する。いくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、好適には、およそ０．０５〜０．２５ｍｍの範囲にある厚さを有する。
【０１６８】
本発明に従って、アンカー機構４２ａ、４２ｂは同様に、種々の材料、好適には、生体適合性金属、例えばステンレス鋼、及び種々の高分子材料等の生体適合性材料を含み得る。アンカー機構４２ａ、４２ｂはまた、マグネシウム等の種々の生物分解性材料を含み得る。
【０１６９】
従って、いくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂはステンレス鋼を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂはコバルト‐クロムニッケル合金を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、マグネシウムまたはその合金を含む。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、限定することなく、ニチノール（商標）等の生体適合性形状記憶合金を含む。
【０１７３】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、金属アンカー機構４２ａ、４２ｂは、慢性の免疫応答（すなわち、組織の再構築）を上方制御しながら急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、高分子材料、より好適には、限定することなく、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（乳酸）及びポリ（グリコール酸）のホモポリマー及びコポリマー、ｅ‐カプロラクトンのコポリエステル、トリメチレンカーボネート、及びパラ‐ジオキサノン、及びそのような高分子材料等の生体適合性且つ生物分解性の高分子材料を含む。
【０１７５】
本発明に従って、アンカー機構４２ａ、４２ｂは同様に、架橋したＥＣＭ材料を含み得る。
【０１７６】
本発明に従って、アンカー生体弁４０（図１４及び図１５に示す）は以下のとおり、初めに、上記のように支持部材すなわちＥＣＭシート１０の側部を結合して形成される。
【０１７７】
ＥＣＭシート１０の側部を結合後、シート１０の第１の端部１６を内側に折り重ねる。次に第１のアンカー機構（符号「４２ａ」）を、折り重ねた第１のシート端部１６によって形成されたポケット２３内に配置する。
【０１７８】
第１のアンカー機構４２ａをシートポケット２３に配置した後、同様に、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を上面に、三つの、好適には等間隔の位置で縫合し、弁葉部３０、３２、３４を形成する（図９参照）。
【０１７９】
次に第２のアンカー機構「４２ｂ」を、第２のシート端部１８に近接して配置する。いくつかの実施形態では、次に第２のシート端部１８を折り重ねて、折り重ねた端部１８によって形成されたポケット２５内に第２のアンカー機構４２ｂを収容する。次に第２のシート端部１８をＥＣＭシートの表面に縫合する。
【０１８０】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂの近位端部（図１２、図１３の符号「４５ａ」、「４５ｂ」）もまたＥＣＭシート１０に縫合して、それぞれのシートポケット２３、２５（図１５参照）内のアンカー機構４２ａ、４２ｂの位置を保持する。
【０１８１】
記載のように、本発明の好適な実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、配置前の形態（支持部材１０、従って生体弁４０の配置前の形態を同様に容易にする形態）から、配置後の形態（生体弁４０の少なくとも近位及び遠位の端部がアンカー機構４２ａ、４２ｂによって血管壁（すなわち、その宿主組織）に近接して支持され配置されている形態）に変化可能である。
【０１８２】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び以下で述べる拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）の主な機能は、所定の一時的なアンカー支持期間の間、アンカー生体弁４０（及び生体弁５０、６０、７０）を心臓血管の宿主組織に近接して配置させ、接触を維持させることである。
【０１８３】
いくつかの実施形態で、支持部材１０はＥＣＭ材料を含み、一時的なアンカー支持期間は、組織再生のプロセス中である。
【０１８４】
従って、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー支持期間はおよそ１２〜３６カ月の範囲にある。いくつかの実施形態では、アンカー支持期間は、およそ３〜１２か月の範囲にある。いくつかの実施形態では、アンカー支持期間は、およそ１〜３カ月の範囲にある。
【０１８５】
本発明に従って、アンカー支持期間はまた、調節され得る。
【０１８６】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）はアンカー支持期間の後、完全に分解する。
【０１８７】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）の分解はさらに制御され、アンカー機構材料の実質的に全てがＥＣＭ支持部材１０近傍で吸収される。本発明に従って、言及した制御分解は、所定の部材厚さと、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）によってＥＣＭ支持部材１０にもたらされる支持力、及びＥＣＭ支持部材１０（またはその材料）によって実現されるリモデリング特性によって達成され、それによって、アンカー生体弁が血管内に配置されている場合、すなわち、ＥＣＭ支持部材１０及びアンカー機構４２ａ、４２ｂ（または拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）が配置後の形態にある場合に、新しい組織が生成され、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）を包み込む。次にアンカー機構材料は、新しい組織に包み込まれながら吸収され、アンカー機構の断片が血管内に流れて血管をふさぐ可能性が実質的に低減または排除される。
【０１８８】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）の分解は制御され、それによって、組織リモデリングが開始した後、治療中または治療後の所定の期間にわたってアンカー機構４２ａ、４２ｂ（及び拡張可能なアンカー機構５２ａ、５２ｂ、６２ａ、６２ｂ、７２ａ、７２ｂ）が内膜内に包み込まれ（または封入され）、同様に、アンカー断片が血管内に流れて血管をふさぐ可能性が実質的に低減または排除される。
【０１８９】
図１１に図示されているように（及び図１５に図示されているように）、それぞれのアンカー機構４２ａ、４２ｂは、好適には、実質的に環状の「配置後」形態または形状、すなわち、血管内に配置した後の形状を有する。心臓血管内へのアンカー生体弁４０の配置を容易にするために、それぞれのアンカー機構４２ａ、４２ｂはまた、所定の初期の、すなわち「配置前」の形態または形状を有する。
【０１９０】
以下で詳細に述べるように、初期の、すなわち配置前の形態は、アンカー材料に依存する。従って、本発明のいくつかの実施形態では、それぞれのアンカー機構４２ａ、４２ｂは、図１２及び図１３に図示されているような配置前の形態に形成される。
【０１９１】
本発明のいくつかの実施形態において、それぞれのアンカー機構４２ａ、４２ｂは、図１１に示されているような、実質的に環状に形成される。次にアンカー機構４２ａ、４２ｂは、図１２及び図１３に示された配置前形態になるように再構成（機械力手段を介して）される。
【０１９２】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、限定することなく、ステンレス鋼及びマグネシウム等の生体適合性金属を含む。金属はまた、コバルト‐クロム‐ニッケル合金を含み得る。
【０１９３】
これらの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、最初に配置前形態に形成される。本発明の好適な実施形態において、配置前形態は同様に、図１２及び図１３に示されるような、実質的な鞍形を含む。図１４に図示されているように、言及した形状は、弁４０の有効径を低減する、すなわち、弁４０を配置前の形態にして、アンカー弁４０を血管１００内に容易に配置することができる。
【０１９４】
アンカー生体弁４０を血管１００内の所望の位置に配置した後、弁４０は、例えば、バルーンを介して拡張され、それによってアンカー機構４２ａ、４２ｂは塑性変形（すなわち、再構成すなわち拡張）し、実質的に環状（且つ永久的な）形状になり（図１５参照）、アンカー機構４２ａ、４２ｂはＥＣＭ支持部材１０、従って生体弁４０を、血管の宿主組織に近接して配置させる。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、限定することなく、ニチノール（商標）等の生体適合性形状記憶合金を含む。いくつかの実施形態において、アンカー機構４２ａ、４２ｂは、最初に実質的に環状の配置前形態または形状に形成され、続いて第１の温度で熱処理される（すなわち、形状設定熱処理）。
【０１９６】
次にアンカー機構４２ａ、４２ｂは配置前形態または形状に変形または形成される。本発明の好適な実施形態において、配置前形態または形状は、図１２及び図１３に図示されているような実質的な鞍形を含む。
【０１９７】
本技術分野で公知であるように、アンカー機構４２ａ、４２ｂの温度がニチノール（商標）遷移温度に達し、超えるとき（すなわち、応力誘起マルテンサイト組織）―通常は血管内への配置の前―アンカー機構４２ａ、４２ｂはそれらの元の環状に戻り（または拡張し）、それにより、それぞれのアンカー機構４２ａ、４２ｂはＥＣＭ支持部材１０に支持力を及ぼしてＥＣＭ支持部材、従って生体弁４０を血管の宿主組織に近接して配置させる。
【０１９８】
次に図１６及び図１７を参照すると、他の実施形態の拡張可能なアンカー機構５２が図示されている。図１６に示されるように、拡張可能なアンカー機構５２は、管状形態を形成する、少なくとも一つのらせん状に配置されたバンド要素５４を含み、バンド要素５４は、複数の、均一な形状の閉じた互いに連結しているセル５６と、複数の連結要素とを含み、連結要素は、管の長さにわたって長手方向に間隔をおいて配置されたバンド部分の間に延びて、且つそのバンド部分を相互連結している。
【０１９９】
本発明に従って、セル５６は、例えば、矩形及びひし形等の種々の形状を含み得る。図１６及び１７に示す実施形態では、セル５６は、ひし形である。
【０２００】
本発明に従って、アンカー生体弁５０（図１８に示される）は同様に、以下のように、まず、上記のとおりＥＣＭ支持部材１０の側部を結合して形成される。
【０２０１】
ＥＣＭ支持部材１０の側部を結合した後、支持部材１０の第１の端部１６を内側に折り重ねる。次に、第１のアンカー機構（符号「５２ａ」）を、第１の支持部材端部１６を折り重ねることにより形成されたポケット２３内に配置する。
【０２０２】
第１のアンカー機構５２ａをシートまたは部材のポケット２３内に配置した後、同様に好適にはＥＣＭ支持部材１０の第１の端部１６を、三つの、好ましくは等間隔の位置で、上面に縫合し、弁葉部３０、３２、３４を形成する（図９参照）。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭシート１０の第１の端部１６を折り重ねた後、シートを同様に、第１のアンカー機構の近傍で縫合し、シートポケット２３内でアンカー機構５２ａの位置を保持する（図１８参照）。
【０２０４】
次に、第２のアンカー機構（符号「５２ｂ」）を第２の支持部材端部１８の近くに配置する。いくつかの実施形態では、第２の支持部材端部１８を外側に折り重ね、折り重ねた端部１８により形成されるポケット２５内に第２のアンカー機構５２ｂを収容する。次に、第２の支持部材端部１８をＥＣＭシートの表面に縫合する。
【０２０５】
本発明の好適な実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂは同様に、第１の配置前形態（アンカー生体弁５０の配置前形態を容易にする形態、すなわち、弁５０の心臓血管内への配置を可能にする形態）から、第１の配置後形態（生体弁５０の少なくとも近位の端部及び遠位の端部がアンカー機構５２ａ、５２ｂによって血管壁（すなわち、その宿主組織）の近くに支持され、配置されている形態）に変化可能である。
【０２０６】
本発明に従って、アンカー機構５２ａ、５２ｂは同様に、種々の材料、好適には、生体適合性金属、例えば、ステンレス鋼、及び種々の高分子材料のような生体適合性材料を含み得る。アンカー機構５２ａ、５２ｂはまた、マグネシウムまたはマグネシウム合金のような種々の生物分解性材料を含み得る。
【０２０７】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂは、限定することなく、ニチノール（商標）等の生体適合性の形状記憶合金を含む。
【０２０８】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、金属アンカー機構５２ａ、５２ｂは、慢性の免疫応答（すなわち、組織の再構築）を上方制御しながら急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂの主な機能は同様に、所定の「一時的な」アンカー支持期間の間、アンカー生体弁５０を血管の宿主組織に近接して配置させ、接触を維持させることである。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態において、支持部材１０はＥＣＭ材料を含み、アンカー支持期間は、組織再生のプロセス中である。
【０２１１】
図１７に図示されるように、それぞれのアンカー機構５２ａ、５２ｂは好適には、実質的に環状の「配置後」形態を有する。アンカー生体弁５０の心臓血管内への配置を容易にするために、それぞれのアンカー機構５２ａ、５２ｂはまた、配置前形態を有する。
【０２１２】
以下で詳細に述べるように、初期の形態すなわち配置前形態は同様に、アンカー機構材料に依存する。
【０２１３】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂは、限定することなく、ステンレス鋼及びマグネシウム等の生体適合性金属を含む。金属はまた、コバルト‐クロム‐ニッケル合金を含み得る。
【０２１４】
これらの実施形態で、それぞれのアンカー機構５２ａ、５２ｂは、実質的に環状の「圧縮された」配置前形態に形成される。アンカー生体弁５０を血管内の所望の位置に配置した後、弁５０は、例えば、バルーンを介して、拡張し、それによってアンカー機構５２ａ、５２ｂは塑性変形（すなわち、再構成または拡張）し、「拡張された」実質的に環状の、配置後形態になり（図１８参照）、それによって所定のアンカー支持期間の間、アンカー機構５２ａ、５２ｂはＥＣＭ支持部材１０、従って生体弁５０を、血管の宿主組織に近くに配置させるとともに接触を維持させる。
【０２１５】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂは、ニチノール（商標）のような生体適合性形状記憶合金を含む。これらの実施形態において、アンカー機構５２ａ、５２ｂは、最初に実質的に環状の「拡張された」配置前形態または形状に形成され、続いて第１の温度で熱処理される（すなわち、形状設定熱処理）。
【０２１６】
続いてアンカー機構５２ａ、５２ｂは同様に、「圧縮された」配置前形態または形状に変形または形成される。
【０２１７】
アンカー機構５２ａ、５２ｂの温度がニチノール（商標）遷移温度に達し、超えるとき（すなわち、応力誘起マルテンサイト組織）、アンカー機構５２ａ、５２ｂはそれらの元の環状に戻り（または拡張し）、それにより、それぞれのアンカー機構５２ａ、５２ｂは同様に、ＥＣＭ支持部材１０に支持力を及ぼしてＥＣＭ支持部材、従って生体弁５０を血管の宿主組織の近くに配置させる。
【０２１８】
次に図１９〜２２を参照すると、他の実施形態の拡張可能なアンカー機構６２が図示される。図１９及び図２０に示されるように、いくつかの実施形態で、アンカー機構６２は拡張可能なバンド６４を含む。
【０２１９】
次に図２３を参照すると、一つの実施形態のアンカー弁６０が示される。図２３に示されるように、アンカー弁６０は、支持部材１０の第１の端部１６の近傍に配置された第１の拡張可能なアンカー機構（またはバンド）６２ａ、及び部材１０の第２の端部１８の近傍に配置された第２の拡張可能なアンカー機構６２ｂを含む。
【０２２０】
本発明に従って、アンカー弁６０は、上記のアンカー生体弁５０の形成と同様の方法で形成される。
【０２２１】
本発明の好適な実施形態において、拡張可能なアンカー機構またはバンド６２ａ、６２ｂは同様に、配置前形態（支持部材１０、従ってそれから形成されるアンカー生体弁６０の配置前形態が容易になされる形態）（図２１参照）から、配置後形態（生体弁６０の少なくとも近位の端部及び遠位の端部がアンカー機構６２ａ、６２ｂにより血管壁（すなわち、その宿主組織）の近くに配置されている形態）（図２０参照）に変化することが可能である。
【０２２２】
本発明に従って、アンカー機構６２ａ、６２ｂは同様に、種々の材料、好適には、生体適合性金属、例えば、ステンレス鋼、及び種々の高分子材料のような生体適合性材料を含み得る。アンカー機構６２ａ、６２ｂはまた、マグネシウムまたはマグネシウム合金のような種々の生物分解性材料を含み得る。
【０２２３】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構６２ａ、６２ｂは、限定することなく、ニチノール（商標）等の生体適合性形状記憶合金を含む。
【０２２４】
上記のように、金属アンカー機構６２ａ、６２ｂはまた、慢性の免疫応答（すなわち、組織の再構築）を上方制御しながら急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０２２５】
アンカー機構６２ａ、６２ｂの配置前形態と配置後形態への変化とを容易にするために、アンカー機構６２ａ、６２ｂは、不連続のバンドを含む。図２１及び図２２に図示されるように、不連続のバンドは、アンカー機構の第１の端部６５がアンカー機構の第２の端部６７に重なることにより、「圧縮された」配置前形態を容易にするように設計され構成される。
【０２２６】
配置前形態は同様に、アンカー材料に依存する。
【０２２７】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構６２ａ、６２ｂは、限定することなく、ステンレス鋼及びマグネシウム等の生体適合性金属を含む。アンカー機構６２ａ、６２ｂはまた、コバルト‐クロム‐ニッケル合金を含み得る。
【０２２８】
これらの実施形態では、それぞれのアンカー機構６２ａ、６２ｂは、図２１及び図２２に示されるような、実質的に環状の「圧縮された」配置前形態または形状に形成される。アンカー生体弁６０を血管内の所望の位置に配置した後、弁６０は拡張し、それによってアンカー機構６２ａ、６２ｂは、図２０及び図２３に示すような「拡張された」実質的に環状の配置後形態になるように拡張し、アンカー機構６２ａ、６２ｂが、ＥＣＭ支持部材、従って生体弁６０を血管の宿主組織に近接して配置させる。
【０２２９】
本発明に従って、アンカー機構６２ａ、６２ｂは同様に、ニチノール（商標）のような生体適合性形状記憶合金を含み得る。これらの実施形態では、アンカー機構６２ａ、６２ｂは最初に「拡張された」配置前形態に形成され、続いて第１の温度で熱処理される（すなわち、形状設定熱処理）。
【０２３０】
次に、アンカー機構６２ａ、６２ｂは同様に、「圧縮された」配置前形態または形状に変形され、または形成される。
【０２３１】
アンカー機構６２ａ、６２ｂの温度がニチノール（商標）遷移温度（すなわち、応力誘起マルテンサイト組織）に達し、超える場合、アンカー機構６２ａ、６２ｂはそれらの元の環状に戻り（または拡張し）、それにより、それぞれのアンカー機構６２ａ、６２ｂは同様に、ＥＣＭ支持部材１０に支持力を及ぼしてＥＣＭ支持部材、従って生体弁６０を血管の宿主組織に近接して配置させる。
【０２３２】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、アンカー機構は、血管構造内に配置されたとき、ＥＣＭ部材１０及び従ってそれから形成されるアンカー弁の血管構造の壁への接触を維持するように適合された複数の生物分解性のマイクロニードルまたは突刺を有するマイクロニードルアンカー機構を含む。
【０２３３】
適切なマイクロニードルアンカー部材は２０１２年１１月２７日出願の同時係属出願第１３／６８６，１３１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示される。
【０２３４】
本発明に従って、種々の形状のマイクロニードルまたは突刺が、そのマイクロニードルまたは突刺が組織を突き刺し、所定の期間、組織に係合し続けることができる先端（または先端領域）を有する限り、本発明の範囲内で用いられ得る。
【０２３５】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルアンカー部材、及び従ってマイクロニードルは、生物分解性高分子材料、ＥＣＭ材料または薬剤もしくは組成物（すなわち、薬物）、例えば、ヘパリン（商標）、プラビックス（商標）等、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルアンカー部材、及び従ってマイクロニードルは、マグネシウムのような生体適合性且つ生物分解性金属を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルは、薬剤または組成物を宿主組織に直接投与することを容易にする薬剤溶出部材を含む。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態で、薬剤溶出性能は、少なくとも一つ、より好適にはそれぞれのマイクロニードルを薬剤または組成物から形成することによって容易になされ、それによって生物分解性マイクロニードルをレシピエントの組織へ係合させると、マイクロニードルが溶解または分解し、薬剤または組成物が係合部位においてレシピエントに投与される。
【０２３９】
いくつかの実施形態で、薬剤溶出性能は、少なくとも一つ、より好適にはそれぞれのマイクロニードルを薬剤または組成物でコーティングすることによって容易になされ、マイクロニードルをレシピエントの組織へ係合させると、薬剤または組成物が吸収され、従ってレシピエントに投与される。
【０２４０】
本発明のいくつかの実施形態で、少なくとも一つ、より好適にはそれぞれのマイクロニードルが、薬剤または組成物を貯え収容するように適合された内側貯蔵部を有する。本発明に従って、生物分解性マイクロニードルがレシピエントの組織へ係合すると、マイクロニードルが溶解または分解し、貯蔵部に収容された薬剤または組成物がレシピエントに投与される。
【０２４１】
本発明のいくつかの実施形態で、少なくとも一つの、より好適には、それぞれのマイクロニードルが、薬剤または組成物を貯え収容するように適合された内側貯蔵部と、その貯蔵部、従ってそこに収容されている薬剤または組成物と連通する少なくとも一つの、より好適には複数の管腔とを有する。マイクロニードルはまた、その外面に、貯蔵部及び相互に連結された管腔を一時的に封止するための生物分解性または生体吸収性のコーティング（または封止層）を含む。マイクロニードルがレシピエントの組織に係合すると、コーティングが溶解または分解し、貯蔵部に収容された薬剤または組成物がマイクロニードルの管腔を介してレシピエントに投与される。
【０２４２】
同時係属出願第１３／６８６，１３１号に詳細に説明されているように、薬剤または組成物の投与開始及び投与速度は、とりわけ、ベースのマイクロニードルの組成及び／または特性、例えば、溶解速度、管腔のサイズ等、並びに薬剤または組成物、及び封止コーティングの組成及び／または特性により決定され、調節され得る。
【０２４３】
次に、図２４、２５、２６Ａ及び２６Ｂを参照すると、一つの実施形態のマイクロニードルアンカー機構７２が図示される。図２５に示されるように、マイクロニードルアンカー機構７２は、ベース７４と、複数のマイクロニードル７６とを含み、マイクロニードル７６は、マイクロニードルアンカー機構７２を用いたアンカー弁を血管に配置したときに、支持部材、この実施形態ではＥＣＭ支持部材１０を貫通してそこから突き出るように設計され構成される。
【０２４４】
次に図２７を参照すると、本発明のマイクロニードルアンカー機構７２用いた一つの実施形態のアンカー弁７０が図示される。図２７に示されるように、弁７０は、支持部材１０の第１の端部１６に近接して配置された第１のマイクロニードルアンカー機構７２ａ、及び部材１０の第２の端部１８の近くに配置された第２のマイクロニードルアンカー機構７２ｂを含む。
【０２４５】
本発明に従って、アンカー生体弁７０はまた、上記のアンカー弁５０、６０の形成と同様の方法で形成される。
【０２４６】
本発明の好適な実施形態において、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂは同様に、アンカー生体弁７０を配置前形態に容易にさせる、配置前形態から、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂにより、生体弁７０の少なくとも近位の端部及び遠位の端部が血管壁（すなわち、その宿主組織）の近傍に支持され、配置されている配置後形態に変化することが可能である。
【０２４７】
図２４を再び参照すると、配置前形態から配置後形態へのマイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂの変化を容易にするために、それぞれのマイクロニードルアンカー機構ベース７４の第１の端部７８ａは、ベース７４の反対側の端部７８ｂのベース突出部７９を受け入れるように設計され構成された細長いスロット７７を含む。
【０２４８】
ここで、図２６Ａ及び図２６Ｂを参照すると、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂが配置前形態、すなわち、第１の直径（符号「ｄ１」）を有する実質的に環形状であるとき、細長いスロット７７はその中にベース突出部７９を摺動可能に受け入れている。図２６Ｂに示すように、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂが配置後形態に変化した場合、ベース突出部７９は細長いスロット７７内を移行（または移動）して環形状が第２のより大きい直径（符号「ｄ２」）へと拡張（または拡大）することを容易にする。
【０２４９】
本発明に従って、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂを用いたアンカー生体弁を血管に配置すると、マイクロニードルアンカー機構７２ａ、７２ｂは、配置後形態において、支持部材１０、従って生体弁７０の少なくとも端部を、宿主組織または血管組織の近傍に配置させ、保持する。マイクロニードル７６はまた、生体弁７０を貫通し血管組織に係合し、生体弁７０を心臓血管組織近傍に固定する。
【０２５０】
上記のように、本発明のアンカー弁は、限定することなく、罹患した、または欠陥のある大動脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁及び／または末梢静脈弁等の体内の多数の弁を置換するために容易に使用され得る。
【０２５１】
このように、本発明に従って、上記の弁４０、５０、６０、７０等の本発明に係るアンカー弁のサイズまたは直径は、小児及び成人の種々の心臓血管への配置に適合するように、さまざまであり得る。
【０２５２】
当業者に容易に理解されるように、本発明は、従来の人工弁と比較して多数の利点を提供する。とりわけ、以下の利点がある。
・罹患した、または欠陥のある心臓血管弁、末梢静脈弁等を置換するために使用することができる、改良された人工生体弁の提供。
・安全、確実に、一貫して非常に効果的に心臓血管に取り付けることができる人工生体弁の提供。
・少なくとも予め決められた一時的な期間、標的組織に近接して弁を配置させる固有のアンカー機構を含む人工生体弁の提供。
・血管構造との最適な機械的適合性を示す人工生体弁の提供。
・従来の高分子弁及び金属弁に関連する血管への介入後の内膜過形成、及び厳しい生物学的応答を実質的に低減または排除する人工生体弁の提供。
・宿主組織の増殖、新たな組織の生体リモデリングと再生、及び部位特異的な構造的、機能的特性を有する組織構造を誘導する人工生体弁の提供。
・宿主組織に薬剤を投与し、それによって、所望の生物学的及び／または治療的効果をもたらすことができる人工生体弁の提供。
【０２５３】
本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、種々の変更及び修正を本発明に加え、種々の用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図的に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。
本発明は、以下の実施形態を含む。
［１］
アンカー心臓血管弁であって、
前記アンカー心臓血管弁は拡張可能な弁支持部材を含み、
前記支持部材は、該支持部材の心臓血管内への配置を可能にする支持部材配置前形態から、前記支持部材を前記血管の宿主組織に近接して配置可能な支持部材配置後形態に変化することができ、
前記弁支持部材は長手方向の軸線と、外面と、支持部材の内面を画成する内腔と、入口部分と出口部分とを有し、
前記出口部分は前記内腔と連通する出口を画成し、前記出口部分は前記弁支持部材の外側に向かって前記弁支持部材の外面を覆うように折り返され、前記弁支持部材の外面に取り付けられて、そこに第１のアンカーポケットが形成されており、
前記入口部分は前記内腔と連通する入口を画成し、前記入口部分は前記弁支持部材の内腔内に内側に向かって折り返され、前記支持部材の内面に第１の取り付け箇所で取り付けられて、そこに第２のアンカーポケットが形成され、第１の弁葉部が前記弁支持部材の内腔内に形成されており、前記弁葉部は前記支持部材を通る流体の流れを選択的に制限するようにサイズを決められ、構成されており、
前記アンカー心臓血管弁は、
前記第１のアンカーポケット内に配置されている、拡張可能な第１のアンカー機構と、
前記第２のアンカーポケット内に配置されている、拡張可能な第２のアンカー機構と、を含み、
前記第１及び第２のアンカー機構は、前記弁支持部材を前記支持部材配置前形態に構成させるアンカー機構配置前形態から、前記弁支持部材を前記心臓血管の前記宿主組織に近接して配置させて、第１のアンカー支持期間の間、接触を維持するアンカー機構配置後形態に変化することができる、
前記アンカー心臓血管弁。
［２］
前記支持部材の入口部分が、前記支持部材の内面に二つの取り付け箇所において取り付けられており、前記弁支持部材の内腔内に第１及び第２の弁葉部が形成されている、［１］に記載されたアンカー弁。
［３］
前記支持部材の入口部分が、前記支持部材の内面に三つの取り付け箇所において取り付けられており、前記弁支持部材の内腔内に第１、第２及び第３の弁葉部が形成されている、［１］に記載されたアンカー弁。
［４］
前記三つの取り付け箇所が実質的に共通の平面内に配置されており、前記共通の平面が前記弁支持部材の前記長手方向の軸線に実質的に垂直である、［３］に記載されたアンカー弁。
［５］
前記弁支持部材が、哺乳動物組織源由来の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料を含む、［１］に記載されたアンカー弁。
［６］
前記組織源が、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の上皮、すなわち中皮組織、真皮細胞外マトリックス、皮下細胞外マトリックス、消化管細胞外マトリックス、すなわち大腸及び小腸、成長骨の周囲の組織、胎盤細胞外マトリックス、修飾細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス、例えば、心膜及び／または心筋、腎臓細胞外マトリックス、膵臓細胞外マトリックス、肺細胞外マトリックス、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、［１］に記載されたアンカー弁。
［７］
前記ＥＣＭ材料が、追加の薬剤を含む、［１］に記載されたアンカー弁。
［８］
前記薬剤が抗炎症薬を含む、［７］に記載されたアンカー弁。
［９］
前記薬剤がスタチンを含む、［７］に記載されたアンカー弁。
［１０］
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成る群から選択される、［９］に記載されたアンカー弁。
［１１］
前記薬剤が増殖因子を含む、［４］に記載されたアンカー弁。
［１２］
前記増殖因子が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＡ‐α）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）から成る群から選択される、［１１］に記載されたアンカー弁。
［１３］
前記薬剤が抗不整脈薬を含む、［４］に記載されたアンカー弁。
［１４］
前記抗不整脈薬が、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、モリシジン、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン、及びジゴキシンから成る群から選択される、［１１］に記載のアンカー弁。