【手続補正書】
【提出日】平成29年9月22日(2017.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に対する追加療法として、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するため医薬の製造における、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の使用であって：
【化１】
2016533323.tif 000001
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３で以外のものであり、
前記医薬の製造において使用される医薬の量は、一緒にしたときには、前記医薬の製造に使用される同量の各物質が単独で投与されるように製剤化されたときよりも、前記被験者を治療するために更に有効であり、任意に、前記医薬は再発型ＭＳまたは再発寛解型ＭＳの治療のために製剤化される前記使用。
【請求項２】
請求項１または２に記載の使用であって、前記医薬を製剤化するために使用される前記量のラキニモドおよび前記医薬を製剤化するために使用される前記量の式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときには、前記被験者におけるＭＳの症状を軽減するのに有効であり、また前記症状は、好ましくは、ＭＲＩでモニターされるＭＳ疾患活性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞のアポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、運動障害、認知障害、脳容積の減少、脳全体ＭＴＲヒストグラムに観察される異常、一般的健康状態、機能状態、生活の質、および／または作業に関する症状の重症度の悪化であり、任意に、
ａ）前記脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって測定され、前記確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増加し、前記認知障害は、記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコアにより評価され、
ｂ）前記身体障害の蓄積は、クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）の拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）のスコアによって測定され、またはクルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより測定される確認される疾患進行アでの時間によって測定され、任意に、前記被験者はベースライン時に０〜５．５、１．５〜４．５、または５．５以上のＥＤＳＳスコアを有し、任意に、確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイントまたは０．５ポイントの増加であり、
ｃ）前記移動障害は時限２５フィート歩行試験、１２項目ＭＳ歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）、移動障害歩行指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢徒手筋肉テスト（ＬＥＭＭＴ）試験によって評価され、
ｄ）前記一般的な健康状態は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）、または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価され、
ｅ）前記機能状態は、被験者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより評価され、
ｆ）前記生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価され、ここで、好ましくは前記被験者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ）が改善され、および／または前記被験者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善され、
ｇ）前記疲労はＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、疲労衝撃スケールのフランス有効版（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価され、および／または
ｈ）前記作業上の症状重症度は、仕事上の生産性および活動減損の一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、ラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物を使用して製造される前記医薬は経口投与を介して投与されるように製剤化され、またはエアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態で投与されるように製剤化される使用。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の使用であって、ラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物を使用して製造される前記医薬は、毎日、１日１回よりも多く、または１日１回よりも少なく投与されるように製剤化される使用。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は毎日投与されるように製剤化され、また前記医薬を製造するために使用されるラキニモドの量は、０．６ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日であり、および／または前記医薬の製造に使用される前記式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、７２０ｍｇ／日である使用。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、前記意図された投与量とは異なるラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物の負荷用量を使用して投与されるように製剤化され、また前記負荷用量は定期的投与の開始時に一定の期間投与され、任意に、前記負荷用量は前記意図された投与量の二倍であるか、または前記負荷用量は前記意図された投与量の半分である使用。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は前記被験者に投与されるように製剤化され、前記被験者は、式（Ｉ）の化合物療法を開始する前に、ラキニモド療法を受けているか、または前記被験者はラキニモド療法を開始する前に式（Ｉ）の化合物を受けており、また任意に、
ａ）前記被験者はラキニモド療法を開始する前に、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けており、および／または
ｂ）前記医薬はラキニモドおおよび前記式（Ｉ）の化合物を使用して製剤化され、また前記医薬は少なくとも３日間、３０日超、４２日超、８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、２４週間超、または６ヶ月以上投与される使用。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬はＭＳに罹患しまたはＣＩＳを提示する被験者に投与されるべく製剤化され、該被験者は既に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、並びに遅効性薬物、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与を受けている使用。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬を製剤化するために使用されるラキニモドの量および前記医薬を製剤化するために使用される式（Ｉ）の化合物の量の各々は、単独で摂取したときに、前記被験者を治療するために有効であり、或いは、前記医薬を製剤化するために使用される前記量のラキニモドもしくは前記医薬を製剤化するために使用される前記量の式（Ｉ）の化合物の何れか一方、または前記医薬を製剤化するために使用される各々の斯かる量は、単独で摂取したときは前記被験者を治療するために有効ではない使用。
【請求項１０】
（ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、
（ｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物と、
【化２】
2016533323.tif 000002
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり：
Ｒ１はまたはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１はまたはＲ２は他方はＣＨ３ではない；更に、
（ｃ）多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなるパッケージ。
【請求項１１】
請求項１０に記載のパッケージであって、
ａ）前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および前記第二の医薬組成物の両者は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態であり、前記錠剤は酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆されており、好ましくは、前記コーティングはセルロースポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含み、
ｂ）前記第一の医薬組成物は更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤および／または充填剤を含有し、好ましくは、前記アルカリ化剤はメグルミンであり、
ｃ）前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、前記第一の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、
ｄ）前記第一の医薬組成物は安定であり、且つ崩壊剤を含まず、
ｅ）潤滑剤が固体粒子として何れかの組成物中に存在し、好ましくは前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、
ｆ）充填剤が固体粒子として何れかの組成物中に存在し、好ましくは前記充填剤はラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであり、
ｇ）前記パッケージは、更に乾燥剤を含み、好ましくは、該乾燥剤はシリカゲルであり、
ｈ）前記第１の医薬組成物は安定であり、且つ４％以下の水分含量を有し、
ｉ）ラキニモドが固体粒子として前記組成物中に存在し、
ｊ）前記パッケージは１リットル当たり１５ｍｇ／日の透湿度を有する密封された包装であり、任意に、該前記密封されたパッケージは、最大透湿度が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパックまたはボトルであり、任意に、前記ボトルは、熱誘導ライナーで閉鎖され、または前記密封パッケージはＨＤＰＥボトルを含んでなり、または前記密封パッケージは酸素吸収剤を含んでなり、
ｋ）前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、または１．０ｍｇであり、
ｌ）前記式（Ｉ）の化合物の量が１２〜７２００ｍｇ、１２０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、または７２０ｍｇであり、
ｍ）前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、同時に、同時存在的に、または随伴的に投与されるように調製され、
ｎ）前記パッケージは、ある形態のＭＳに罹患した被験者、またＣＩＳを呈する被験者を治療することに使用するためのものであるパッケージ。
【請求項１２】
ある量のラキニモドのまたはその医薬的に許容可能な塩、およびある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物：
【化３】
2016533323.tif 000003
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３で以外のものである。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、
ａ）該パッケージはＭＳに罹患した被験者またはＣＩＳを提示する被験者を治療することにおいて使用するためのものであり、前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物が同時に、同時に存在的に、または随伴的に投与されるように調製され、
ｂ）前記ラキニモドがラキニモド酸ナトリウムであり、
ｃ）前記式（Ｉ）の化合物が、その医薬的に許容可能な塩であり、
ｄ）前記医薬組成物はエアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態であり、ここでは任意に、前記錠剤は酸素が錠剤コアと接触するのを妨げるコーティングで被覆され、好ましくは、該コーティングはセルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含み、
ｅ）前記医薬組成物は、更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を含有し、好ましくは、前記アルカリ化剤はメグルミンであり、
ｆ）前記医薬組成物はアルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、アルカリ化剤を含まず且つ酸化還元剤を含まず、
ｇ）前記医薬組成物は安定で、且つ崩壊剤を含まず、
ｈ）前記医薬組成物は更に、潤滑剤を固体粒子として前記組成物中に含有し、好ましくは、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、
ｉ）前記組成物中には充填剤が固体粒子として存在し、好ましくは、該充填剤はラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであり、
ｊ）前記組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、または１．０ｍｇであり、
ｋ）前記式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、４８０ｍｇ、または７２０ｍｇであり、および／または。
ｌ）前記医薬組成物は単位剤形の医薬組成物であり、前記医薬組成物はＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者を治療するのに有効であり、
更に、好ましくは、前記組成物中のラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、前記組成物の１以上の前記単位剤形を同時に投与するときに、前記被験者を治療するために有効であり、および／または前記単位容量中のラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記式（Ｉ）の化合物の不存在下での前記ラキニモドの投与と比較した場合、または前記ラキニモドの不存在下での前記式（Ｉ）の化合物の投与と比較した場合に、前記被験者を治療するためにより効果的である医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９の何れか１項に記載の使用、請求項１０または１１に記載のパッケージ、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、或いは、
式（Ｉ）の化合物において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である使用、パッケージ、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか１項に記載の使用、請求項１０または１１に記載のパッケージ、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物において、
（ａ）Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものであり、
（ｂ）Ｒ１またはＲ２は同じであるか、或いはＲ１またはＲ２は異なるものであり、
（ｃ）Ｒ１はＨで；且つＲ２はＨ；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３； 
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；または
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
であり、
（ｄ）Ｒ１はＨで且つＲ２はＣＨ３であるか、またはＲ１はＨで且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１はＣＨ３で且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３であり、或いは
（ｅ）前記式（Ｉ）の化合物がフマル酸フォルモテロールである、使用、パッケージ、または医薬組成物。