【手続補正書】
【提出日】平成29年11月9日(2017.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１８９】
2017501120.tif 000001
によって表され、該方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）
【化１９０】
2017501120.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化１９１】
2017501120.tif 000003
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化１９２】
2017501120.tif 000004
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
該パラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体を含み、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
該塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、
方法。
【請求項２】
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによってインサイチュで調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄｂａが、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃが、アセテートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）が、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）が、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ｃ）化合物（Ｆ）
【化１９３】
2017501120.tif 000005
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化１９４】
2017501120.tif 000006
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化１９５】
2017501120.tif 000007
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化１９６】
2017501120.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（ｅ）化合物（Ｃ）
【化１９７】
2017501120.tif 000009
またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化１９８】
2017501120.tif 000010
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである、工程；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化１９９】
2017501120.tif 000011
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２００】
2017501120.tif 000012
をキニン
【化２０１】
2017501120.tif 000013
および
Ｒ１−ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２０２】
2017501120.tif 000014
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２０３】
2017501120.tif 000015
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１２または１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記エピマー化工程が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、エチルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）
【化２０４】
2017501120.tif 000016
またはその薬学的に許容され得る塩を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、ここで、Ｐｈは、フェニルであり、該パラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
化合物（Ｒ）
【化２０５】
2017501120.tif 000017
をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）
【化２０６】
2017501120.tif 000018
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１と反応させることにより、化合物（Ｑ）
【化２０７】
2017501120.tif 000019
を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程、および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）
【化２０８】
2017501120.tif 000020
を形成する工程
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、エチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルミニウム触媒が、ＥｔＡｌＣｌ２、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物（Ｑ）の前記水素化が、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｑ）をＨ２と反応させる工程を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｒｈ（Ｉ）触媒が、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被毒化Ｐｄ（０）触媒が、ＣａＣＯ３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３）を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）
【化２０９】
2017501120.tif 000021
をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２１０】
2017501120.tif 000022
を形成する工程をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物（Ｎ）
【化２１１】
2017501120.tif 000023
を、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ｌ）化合物（Ｊ）
【化２１２】
2017501120.tif 000024
またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）
【化２１３】
2017501120.tif 000025
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２１４】
2017501120.tif 000026
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである、工程；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）
【化２１５】
2017501120.tif 000027
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１６】
2017501120.tif 000028
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２１７】
2017501120.tif 000029
を形成する工程
をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｃ１−６アルコキシド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、請求項２９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記トシル化工程（ｐ）が、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｉ２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはそれらの任意の組み合わせを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｉである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ヨウ素化剤が、Ｉ２である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｂｒである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記臭素化剤が、Ｂｒ２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２１８】
2017501120.tif 000030
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１９】
2017501120.tif 000031
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルであり、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２２０】
2017501120.tif 000032
を形成する工程
をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第３級ホスフィンリガンドＰＲ３が、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（Ｂｕ３）、ＰＥｔ３、ＰＭｅ３またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、前記脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、該有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒系の有機溶媒が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒系が、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２２１】
2017501120.tif 000033
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２２２】
2017501120.tif 000034
をキニン
【化２２３】
2017501120.tif 000035
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２２４】
2017501120.tif 000036
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２２５】
2017501120.tif 000037
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２２６】
2017501120.tif 000038
を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである、工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２２７】
2017501120.tif 000039
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化２２８】
2017501120.tif 000040
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２２９】
2017501120.tif 000041
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化２３０】
2017501120.tif 000042
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化２３１】
2017501120.tif 000043
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化２３２】
2017501120.tif 000044
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルである、
方法。
【請求項４５】
工程（ａ）の前記パラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記カーボネート塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはそれらの組み合わせを含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４またはそれらの組み合わせを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
脱保護工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｉ）の前記エピマー化が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２３３】
2017501120.tif 000045
によって表され、該方法は、
（ｑ）第１のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２３４】
2017501120.tif 000046
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２３５】
2017501120.tif 000047
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２３６】
2017501120.tif 000048
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２３７】
2017501120.tif 000049
を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２３８】
2017501120.tif 000050
を形成する工程；
（ａ）第２のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化２３９】
2017501120.tif 000051
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化２４０】
2017501120.tif 000052
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒであり；Ｔｓは、トシルである、方法。
【請求項５５】
工程（ａ）の前記第２のパラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含み、前記カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
工程（ｂ）の前記脱保護が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ｑ）の前記第１のパラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（２）は、以下の構造式：
【化２４１】
2017501120.tif 000053
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２４２】
2017501120.tif 000054
をキニン
【化２４３】
2017501120.tif 000055
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化２４４】
2017501120.tif 000056
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）
【化２４５】
2017501120.tif 000057
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２４６】
2017501120.tif 000058
を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２４７】
2017501120.tif 000059
のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）
【化２４８】
2017501120.tif 000060
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２４９】
2017501120.tif 000061
を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）
【化２５０】
2017501120.tif 000062
を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化２５１】
2017501120.tif 000063
をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）
【化２５２】
2017501120.tif 000064
を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２５３】
2017501120.tif 000065
を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２５４】
2017501120.tif 000066
を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２５５】
2017501120.tif 000067
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２５６】
2017501120.tif 000068
を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）
【化２５７】
2017501120.tif 000069
を形成する工程；
（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）
【化２５８】
2017501120.tif 000070
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；
ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルであり；
各Ｘ１は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ２は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ３は、独立して、ＢｒまたはＩである、
方法。
【請求項６３】
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２５９】
2017501120.tif 000071
をキニン
【化２６０】
2017501120.tif 000072
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２６１】
2017501120.tif 000073
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、エチルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２６２】
2017501120.tif 000074
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、方法。
【請求項６４】
エピマー化工程（ｉ）が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
化合物（Ｎ）を調製する方法であって、該方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２６３】
2017501120.tif 000075
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２６４】
2017501120.tif 000076
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ１は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ３は、−Ｂｒである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２６５】
2017501120.tif 000077
を形成する工程
を含む、方法。
【請求項６７】
工程（ｑ）の前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、請求項６７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７８】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１８９】
2017501120.tif 000078
によって表され、該方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）
【化１９０】
2017501120.tif 000079
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化１９１】
2017501120.tif 000080
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化１９２】
2017501120.tif 000081
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
該パラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体を含み、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
該塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、
方法。
（項目２）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによってインサイチュで調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄｂａが、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃが、アセテートである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
工程（ａ）が、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
工程（ｂ）が、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
（ｃ）化合物（Ｆ）
【化１９３】
2017501120.tif 000082
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化１９４】
2017501120.tif 000083
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化１９５】
2017501120.tif 000084
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化１９６】
2017501120.tif 000085
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（ｅ）化合物（Ｃ）
【化１９７】
2017501120.tif 000086
またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化１９８】
2017501120.tif 000087
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである、工程；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化１９９】
2017501120.tif 000088
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２００】
2017501120.tif 000089
をキニン
【化２０１】
2017501120.tif 000090
および
Ｒ１−ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２０２】
2017501120.tif 000091
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２０３】
2017501120.tif 000092
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２または１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記エピマー化工程が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１が、エチルである、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）
【化２０４】
2017501120.tif 000093
またはその薬学的に許容され得る塩を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、ここで、Ｐｈは、フェニルであり、該パラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
化合物（Ｒ）
【化２０５】
2017501120.tif 000094
をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）
【化２０６】
2017501120.tif 000095
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ１と反応させることにより、化合物（Ｑ）
【化２０７】
2017501120.tif 000096
を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである、工程、および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）
【化２０８】
2017501120.tif 000097
を形成する工程
をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１が、エチルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記アルミニウム触媒が、ＥｔＡｌＣｌ２、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
化合物（Ｒ）の前記水素化が、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｒ）をＨ２と反応させる工程を含む、項目２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｒｈ（Ｉ）触媒が、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記被毒化Ｐｄ（０）触媒が、ＣａＣＯ３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３）を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）
【化２０９】
2017501120.tif 000098
をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２１０】
2017501120.tif 000099
を形成する工程をさらに含む、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物（Ｎ）
【化２１１】
2017501120.tif 000100
を、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
（ｌ）化合物（Ｊ）
【化２１２】
2017501120.tif 000101
またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）
【化２１３】
2017501120.tif 000102
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２１４】
2017501120.tif 000103
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである、工程；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）
【化２１５】
2017501120.tif 000104
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１６】
2017501120.tif 000105
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２１７】
2017501120.tif 000106
を形成する工程
をさらに含む、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃ１−６アルコキシド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目２９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記トシル化工程ｘｉｖ）が、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｉ２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｉである、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ヨウ素化剤が、Ｉ２である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ３が、Ｂｒである、項目２９〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記臭素化剤が、Ｂｒ２である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２１８】
2017501120.tif 000107
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２１９】
2017501120.tif 000108
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルであり、Ｘ３は、ＢｒまたはＩである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２２０】
2017501120.tif 000109
を形成する工程
をさらに含む、項目２７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記第３級ホスフィンリガンドＰＲ３が、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＣｙ３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（Ｂｕ３）、ＰＥｔ３、ＰＭｅ３またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、前記脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、該有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記溶媒系の有機溶媒が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記溶媒系が、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２２１】
2017501120.tif 000110
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２２２】
2017501120.tif 000111
をキニン
【化２２３】
2017501120.tif 000112
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２２４】
2017501120.tif 000113
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２２５】
2017501120.tif 000114
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２２６】
2017501120.tif 000115
を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである、工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２２７】
2017501120.tif 000116
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）
【化２２８】
2017501120.tif 000117
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２２９】
2017501120.tif 000118
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）
【化２３０】
2017501120.tif 000119
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）
【化２３１】
2017501120.tif 000120
と反応させることにより、化合物（Ｚ）
【化２３２】
2017501120.tif 000121
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルである、
方法。
（項目４５）
工程（ｈ）の前記パラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記カーボネート塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはそれらの組み合わせを含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４またはそれらの組み合わせを含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
脱保護工程（ｉ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
工程（ｃ）の前記エピマー化が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２３３】
2017501120.tif 000122
によって表され、該方法は、
（ｑ）第１のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２３４】
2017501120.tif 000123
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２３５】
2017501120.tif 000124
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２３６】
2017501120.tif 000125
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２３７】
2017501120.tif 000126
を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）
【化２３８】
2017501120.tif 000127
を形成する工程；
（ａ）第２のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：
【化２３９】
2017501120.tif 000128
またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：
【化２４０】
2017501120.tif 000129
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ３は、−Ｂｒであり；Ｔｓは、トシルである、方法。
（項目５５）
工程（ｅ）の前記第２のパラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ホスフェート塩基が、Ｋ３ＰＯ４を含み、前記カーボネート塩基が、Ｋ２ＣＯ３を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
工程（ｆ）の前記脱保護が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
工程（ａ）の前記第１のパラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、項目５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ｘ１およびＸ２の各々が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
Ｘ１が、−Ｃｌであり、Ｘ２が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（２）は、以下の構造式：
【化２４１】
2017501120.tif 000130
によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２４２】
2017501120.tif 000131
をキニン
【化２４３】
2017501120.tif 000132
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：
【化２４４】
2017501120.tif 000133
との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）
【化２４５】
2017501120.tif 000134
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）
【化２４６】
2017501120.tif 000135
を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ２と反応させることにより、化合物（Ｆ）
【化２４７】
2017501120.tif 000136
のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）
【化２４８】
2017501120.tif 000137
と反応させることにより、化合物（Ｈ）
【化２４９】
2017501120.tif 000138
を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）
【化２５０】
2017501120.tif 000139
を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：
【化２５１】
2017501120.tif 000140
をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）
【化２５２】
2017501120.tif 000141
を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）
【化２５３】
2017501120.tif 000142
を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２５４】
2017501120.tif 000143
を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２５５】
2017501120.tif 000144
を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）
【化２５６】
2017501120.tif 000145
を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）
【化２５７】
2017501120.tif 000146
を形成する工程；
（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）
【化２５８】
2017501120.tif 000147
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；
ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ１は、独立して、エチルであり；
各Ｘ１は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ２は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ３は、独立して、ＢｒまたはＩである、
方法。
（項目６３）
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）
【化２５９】
2017501120.tif 000148
をキニン
【化２６０】
2017501120.tif 000149
およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）
【化２６１】
2017501120.tif 000150
との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ１は、エチルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）
【化２６２】
2017501120.tif 000151
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、方法。
（項目６４）
エピマー化工程（ｃ）が、化合物（Ｃ−１）をＣ１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｃ１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物（Ｎ）を調製する方法であって、該方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）
【化２６３】
2017501120.tif 000152
またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）
【化２６４】
2017501120.tif 000153
またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ１は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ３は、−Ｂｒである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）
【化２６５】
2017501120.tif 000154
を形成する工程
を含む、方法。
（項目６７）
工程（ａ）の前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ｔＢｕ）３を含む、項目６７に記載の方法。