【手続補正書】
【提出日】平成29年11月20日(2017.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノウイルスゲノムの非必須領域中に挿入された異種核酸を含む、複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスであって、前記核酸は、転写制御エレメントに作動可能に連結したＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストをコードする配列を含む、複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルス。
【請求項２】
複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスである、請求項１に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルス。
【請求項３】
前記アデノウイルスが、Ｅ３遺伝子領域の一部または全部の欠失を含む、請求項２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項４】
前記異種核酸が、前記アデノウイルスのＥ３が欠失した前記遺伝子領域に挿入されている、請求項３に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項５】
前記ＯＸ４０アゴニストがＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）（ｇｐ３６）である、請求項１〜４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項６】
ＯＸ４０Ｌをコードする前記核酸が、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３３１７．１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一な配列を有するポリペプチドをコードする、請求項５に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項７】
ＯＸ４０Ｌをコードする前記核酸が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３３２６．３の核酸配列またはそれと少なくとも９５％同一な配列を有する、請求項６に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項８】
前記アデノウイルスが、ヒトアデノウイルス５型、またはヒトアデノウイルス５型構成成分を含むハイブリッドである、請求項１〜７のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項９】
前記アデノウイルスが、デルタ−２４またはデルタ−２４−ＲＧＤである、請求項８に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１０】
前記アデノウイルスが、ＩＣＯＶＩＲ−５、ＩＣＯＶＩＲ−７、ＯＮＹＸ−０１５、ＣｏｌｏＡｄ１、Ｈ１０１およびＡＤ５／３−Ｄ２４−ＧＭＣＳＦから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１１】
前記アデノウイルスゲノムが、腫瘍抗原をコードする１または複数の異種核酸配列を含み、それによって、前記アデノウイルスが、その表面上に前記腫瘍抗原を発現する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１２】
前記腫瘍抗原が、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＣＥＡ、チロシナーゼ、ミッドカイン、ＢＡＧＥ、ＣＡＳＰ−８、β−カテニン、ＣＡ−１２５、ＣＤＫ−１、ＥＳＯ−１、ｇｐ７５、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ−１、ＭＵＭ−１、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ｒａｓ、ｔｒｐ−１、ＨＥＲ−２、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＩＬ１３Ｒアルファ、ＩＬ１３Ｒアルファ２、ＡＩＭ−２、ＡＩＭ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｃ９ｏｒｆｌ  ｌ２、ＳＡＲＴ１、ＳＡＲＴ２、ＳＡＲＴ３、ＢＲＡＰ、ＲＴＮ４、ＧＬＥＡ２、ＴＮＫＳ２、ＫＩＡＡ０３７６、ＩＮＧ４、ＨＳＰＨ１、Ｃ１３ｏｒｆ２４、ＲＢＰＳＵＨ、Ｃ６ｏｒｆｌ５３、ＮＫＴＲ、ＮＳＥＰ１、Ｕ２ＡＦ１Ｌ、ＣＹＮＬ２、ＴＰＲ、ＳＯＸ２、ＧＯＬＧＡ、ＢＭＩ１、ＣＯＸ−２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＺＨ２、ＬＩＣＡＭ、リビン、リビン、ＭＲＰ−３、ネスチン、ＯＬＩＧ２、ＡＲＴ１、ＡＲＴ４、Ｂ−サイクリン、Ｇｌｉｌ、Ｃａｖ−１、カテプシンＢ、ＣＤ７４、Ｅ−カドヘリン、ＥｐｈＡ２／Ｅｃｋ、Ｆｒａ−１／Ｆｏｓｌ  １、ＧＡＧＥ−１、ガングリオシド／ＧＤ２、ＧｎＴ−Ｖ、β１，６−Ｎ、Ｋｉ６７、Ｋｕ７０／８０、ＰＲＯＸ１、ＰＳＣＡ、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１１、サバイビン、ＵＰＡＲおよびＷＴ−１またはそれらの免疫原性ペプチドからなる群から選択される、請求項１１に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１３】
前記異種核酸が、前記アデノウイルスのヘキソン遺伝子の超可変領域５に挿入されている、または前記アデノウイルスのファイバー遺伝子のＨＩループ領域に挿入されている、請求項１２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１４】
前記アデノウイルスが、前記アデノウイルスの前記ファイバー遺伝子の前記ＨＩループ領域に挿入されたＥＧＦＲｖＩＩＩもしくはその免疫原性ペプチドをコードする異種核酸および／または前記アデノウイルスの前記ヘキソン遺伝子の前記超可変領域５に挿入されたＮＹ−ＥＳＯ−１もしくはその免疫原性ペプチドをコードする異種核酸を含む、請求項１２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、レナリドミド、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド）、シクロホスファミド（（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサアザホスフィナン２−アミン２−オキシド）、ロムスチン（ＣＣＮＵ；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）、ビス−クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、塩酸メルファラン（４［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン）、ブスルファン（ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ピディリズマブおよびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される１または複数のＴｈ１刺激剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＦＮ−γまたはテモゾロミドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組成物であって、請求項１から１４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスまたは請求項１５から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項１９】
前記患者が、原発性または転移性の脳がん、黒色腫、腺癌、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、結腸がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、子宮がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がんおよび膵臓がんから選択されるがんを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記患者が、低レベルまたは高レベルの神経膠腫を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
腫瘍内、血管内に投与されるか、または神経幹細胞担体もしくは間葉系幹細胞担体において投与されることを特徴とする、請求項１８から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
腫瘍内投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
１０８〜１０１３プラーク形成単位（ｐｆｕ）の用量で、１回または複数回投与されることを特徴とする、請求項１８から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
有効量の前記組成物が、腫瘍塊中または脈管構造中へ注射されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
腫瘍成長が、注射された腫瘍および少なくとも１つの注射されていない腫瘍の両方において低減される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記患者が、２０未満のＩＬ−１２対ＩＬ−４比率を示す、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組合せ物であって、有効併用量の（ｉ）請求項１から１４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスまたは請求項１５に記載の医薬組成物、および（ｉｉ）Ｔｈ１刺激剤を含み、前記患者に共投与されることを特徴とする、組合せ物。
【請求項２８】
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、レナリドミド、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド）、シクロホスファミド（（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサアザホスフィナン２−アミン２−オキシド）、ロムスチン（ＣＣＮＵ；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）、ビス−クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、塩酸メルファラン（４［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン）、ブスルファン（ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ピディリズマブおよびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＦＮ−γまたはテモゾロミドである、請求項２８に記載の組合せ物。
【請求項３０】
前記Ｔｈ１刺激剤が、前記複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスの前に投与されることを特徴とする、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３１】
アデノウイルスが、デルタ−２４またはデルタ−２４−ＲＧＤであり、前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）（ｇｐ３６）である、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記患者がヒトである、請求項１８から３１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
関連の実施形態では、１または複数のＴｈ１刺激剤が、対象においてがん（例えば、神経膠芽腫）を処置するために、上記のような１または複数の免疫細胞刺激受容体アゴニストを発現する複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスと共投与される。一部の実施形態では、対象は、約２０未満のＩＬ−１２／ＩＬ−４比率を有する（即ち、Ｔｈ２インターロイキンパターンを示す）。他の実施形態では、対象は、約２０よりも高いＩＬ−１２／ＩＬ−４比率を有する（即ち、Ｔｈ１インターロイキンパターンを示す）。Ｔｈ１刺激剤には、限定ではないが以下が含まれる：（ｉ）Ｔｈ１サイトカイン、例えば、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γ、（ｉｉ）Ｔｈ１サイトカインの産生を増加させる薬剤、例えば、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、（ｉｉｉ）調節性Ｔ細胞を抑制する薬剤（例えば、アルキル化剤、例えば、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド）、シクロホスファミド（（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサアザホスフィナン−２−アミン２−オキシド）、ロムスチン（ＣＣＮＵ；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）、ビス−クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、塩酸メルファラン（４［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン）、ブスルファン（ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ））ならびに（ｉｖ）細胞媒介性免疫応答を刺激する薬剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ピディリズマブおよびＭＤＸ−１１０５）。本発明の複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスとの共投与に好ましいＴｈ１刺激剤には、ＩＦＮ−γ（好ましくは組換え）およびテモゾロミドが含まれる。本発明の複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスおよびＴｈ１刺激剤は、がんを処置するために、がんを有する対象に、別々に、同時にまたは連続して投与され得る。一実施形態では、Ｔｈ１刺激剤が対象に投与され、その後、複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスが投与される。他の関連の実施形態では、各々、他方と組み合わせて対象においてがんを処置するのに有効な量の、（ｉ）Ｔｈ１刺激剤および（ｉｉ）本明細書に記載されるような、１または複数の免疫細胞刺激受容体アゴニストを発現する複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスを含む、組成物またはキットが、提供される。好ましい実施形態では、組成物またはキットは、（ｉ）組換えＩＦＮ−γ、テモゾロミド、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、塩酸メルファランおよびブスルファンからなる群から選択されるＴｈ１刺激剤、ならびに（ｉｉ）ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＯＸ４０Ｌ）を発現する複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス（例えば、デルタ−２４またはデルタ−２４−ＲＧＤ）を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の他の実施形態は、本出願を通して論じられる。本発明の一態様に関して論じられる任意の実施形態は、本発明の他の態様にも同様に適用され、逆もまた然りである。本明細書に記載される各実施形態は、本発明の全ての態様に適用可能な本発明の実施形態であると理解される。本明細書で論じられる任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関して実行され得、逆もまた然りであることが、企図される。さらに、本発明の組成物およびキットは、本発明の方法を達成するために使用され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
アデノウイルスゲノムの非必須領域中に挿入された異種核酸を含む、複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルスであって、前記核酸は、転写制御エレメントに作動可能に連結したＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストをコードする配列を含む、複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルス。
（項目２）
複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスである、項目１に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性ウイルス。
（項目３）
前記アデノウイルスが、Ｅ３遺伝子領域の一部または全部の欠失を含む、項目２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目４）
前記異種核酸が、前記アデノウイルスのＥ３が欠失した前記遺伝子領域に挿入されている、項目３に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目５）
前記ＯＸ４０アゴニストがＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）（ｇｐ３６）である、前記項目のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目６）
ＯＸ４０Ｌをコードする前記核酸が、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３３１７．１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一な配列を有するポリペプチドをコードする、項目５に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目７）
ＯＸ４０Ｌをコードする前記核酸が、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３３２６．３の核酸配列またはそれと少なくとも９５％同一な配列を有する、項目６に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目８）
前記アデノウイルスが、ヒトアデノウイルス５型、またはヒトアデノウイルス５型構成成分を含むハイブリッドである、前記項目のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目９）
前記アデノウイルスが、デルタ−２４またはデルタ−２４−ＲＧＤである、項目８に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１０）
前記アデノウイルスが、ＩＣＯＶＩＲ−５、ＩＣＯＶＩＲ−７、ＯＮＹＸ−０１５、ＣｏｌｏＡｄ１、Ｈ１０１およびＡＤ５／３−Ｄ２４−ＧＭＣＳＦから選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１１）
前記アデノウイルスゲノムが、腫瘍抗原をコードする１または複数の異種核酸配列を含み、それによって、前記アデノウイルスが、その表面上に前記腫瘍抗原を発現する、項目１から１０のいずれか一項に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１２）
前記腫瘍抗原が、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＣＥＡ、チロシナーゼ、ミッドカイン、ＢＡＧＥ、ＣＡＳＰ−８、β−カテニン、ＣＡ−１２５、ＣＤＫ−１、ＥＳＯ−１、ｇｐ７５、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ−１、ＭＵＭ−１、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ｒａｓ、ｔｒｐ−１、ＨＥＲ−２、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＩＬ１３Ｒアルファ、ＩＬ１３Ｒアルファ２、ＡＩＭ−２、ＡＩＭ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｃ９ｏｒｆｌ  ｌ２、ＳＡＲＴ１、ＳＡＲＴ２、ＳＡＲＴ３、ＢＲＡＰ、ＲＴＮ４、ＧＬＥＡ２、ＴＮＫＳ２、ＫＩＡＡ０３７６、ＩＮＧ４、ＨＳＰＨ１、Ｃ１３ｏｒｆ２４、ＲＢＰＳＵＨ、Ｃ６ｏｒｆｌ５３、ＮＫＴＲ、ＮＳＥＰ１、Ｕ２ＡＦ１Ｌ、ＣＹＮＬ２、ＴＰＲ、ＳＯＸ２、ＧＯＬＧＡ、ＢＭＩ１、ＣＯＸ−２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＺＨ２、ＬＩＣＡＭ、リビン、リビン、ＭＲＰ−３、ネスチン、ＯＬＩＧ２、ＡＲＴ１、ＡＲＴ４、Ｂ−サイクリン、Ｇｌｉｌ、Ｃａｖ−１、カテプシンＢ、ＣＤ７４、Ｅ−カドヘリン、ＥｐｈＡ２／Ｅｃｋ、Ｆｒａ−１／Ｆｏｓｌ  １、ＧＡＧＥ−１、ガングリオシド／ＧＤ２、ＧｎＴ−Ｖ、β１，６−Ｎ、Ｋｉ６７、Ｋｕ７０／８０、ＰＲＯＸ１、ＰＳＣＡ、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１１、サバイビン、ＵＰＡＲおよびＷＴ−１またはそれらの免疫原性ペプチドからなる群から選択される、項目１１に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１３）
前記異種核酸が、前記アデノウイルスのヘキソン遺伝子の超可変領域５に挿入されている、または前記アデノウイルスのファイバー遺伝子のＨＩループ領域に挿入されている、項目１２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１４）
前記アデノウイルスが、前記アデノウイルスの前記ファイバー遺伝子の前記ＨＩループ領域に挿入されたＥＧＦＲｖＩＩＩもしくはその免疫原性ペプチドをコードする異種核酸および／または前記アデノウイルスの前記ヘキソン遺伝子の前記超可変領域５に挿入されたＮＹ−ＥＳＯ−１もしくはその免疫原性ペプチドをコードする異種核酸を含む、項目１２に記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルス。
（項目１５）
前記項目のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１６）
ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、レナリドミド、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド）、シクロホスファミド（（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサアザホスフィナン２−アミン２−オキシド）、ロムスチン（ＣＣＮＵ；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）、ビス−クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、塩酸メルファラン（４［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン）、ブスルファン（ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ピディリズマブおよびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される１または複数のＴｈ１刺激剤をさらに含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＦＮ−γまたはテモゾロミドである、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、項目１から１４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスまたは項目１５から１７のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目１９）
前記患者が、原発性または転移性の脳がん、黒色腫、腺癌、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、結腸がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、子宮がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がんおよび膵臓がんから選択されるがんを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記患者が、低レベルまたは高レベルの神経膠腫を有する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記アデノウイルスが、腫瘍内、血管内に投与されるか、または神経幹細胞担体もしくは間葉系幹細胞担体において投与される、項目１８から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記アデノウイルスが、腫瘍内投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記アデノウイルスが、１０８〜１０１３プラーク形成単位（ｐｆｕ）の用量で、１回または複数回投与される、項目１８から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
腫瘍塊中または脈管構造中への有効量の前記アデノウイルスの注射を含む、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
腫瘍成長が、注射された腫瘍および少なくとも１つの注射されていない腫瘍の両方において低減される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が、２０未満のＩＬ−１２対ＩＬ−４比率を示す、項目１８から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効併用量の（ｉ）項目１から１４のいずれかに記載の複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスまたは項目１５に記載の組成物、および（ｉｉ）Ｔｈ１刺激剤を、前記患者に共投与するステップを含む、方法。
（項目２８）
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、レナリドミド、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド）、シクロホスファミド（（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３，２−オキサアザホスフィナン２−アミン２−オキシド）、ロムスチン（ＣＣＮＵ；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）、ビス−クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、塩酸メルファラン（４［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニン）、ブスルファン（ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、チオテパ、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ピディリズマブおよびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｔｈ１刺激剤が、ＩＦＮ−γまたはテモゾロミドである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｔｈ１刺激剤が、前記複製コンピテントな腫瘍溶解性アデノウイルスの前に投与される、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
アデノウイルスが、デルタ−２４またはデルタ−２４−ＲＧＤであり、前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）（ｇｐ３６）である、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記患者がヒトである、項目１８から３１のいずれか一項に記載の方法。