【手続補正書】
【提出日】平成29年8月30日(2017.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2016512831.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Y1、Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y3a、Y3b、Y3c、およびY3dの各々は、独立に水素または重水素であり、
Y4a、Y4b、Y4c、Y4d、Y5a、Y5b、Y5c、およびY5dの各々は、重水素であり；
R1およびR2の各々は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から独立に選択され；
Zは、水素、-C(O)OCH2OP(O)(OH)2、および-C(O)OCH2OC(O)CH(R3)NH2から選択され；
R3は、水素、-C1〜C7アルキル、および-(C0〜C5アルキレン)-C6〜C10アリールから選択され、ここでR3の任意のアルキル、アルキレン、またはアリール部分が-OHで置換されていてもよい。
【請求項２】
Y2aおよびY2bの各々が同一であり；
Y2cおよびY2dの各々が同一であり；
Y3aおよびY3bの各々が同一であり；かつ
Y3cおよびY3dの各々が同一である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Y2a、Y2b、Y2c、およびY2dの各々が同一であり；かつ
Y3a、Y3b、Y3c、およびY3dの各々が同一である、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1およびR2の各々が、CH3およびCD3から独立に選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1がCH3であり、かつR2がCD3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1がCD3であり、かつR2がCH3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R1がCD3であり、かつR2がCD3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R1がCH3であり、かつR2がCH3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Zが水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Y2a、Y2b、Y2c、およびY2dの各々が同一であり；Y3a、Y3b、Y3c、およびY3dの各々が同一であり；R1が-CH3であり；Zが水素であり、かつ、前記化合物が以下の表：
2016512831.tif 000002
に示されている化合物のいずれか一つから選択され、重水素と指定されていない原子がいずれも、その天然同位体存在度で存在する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
重水素と指定されていない原子がいずれも、その天然同位体存在度で存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患、およびアレルギーから選択される疾患または状態を治療するための、請求項12に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記疾患または状態が、乳癌、固形腫瘍、結腸直腸癌、肝細胞癌、脂肪肉腫、卵巣癌、多発性骨髄腫、急性白血病、マントル細胞リンパ腫、骨髄異形成、神経膠芽腫、および非小細胞肺癌から選択される癌である、請求項13に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記薬学的組成物が、一つまたは複数の第2治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項13または14に記載の薬学的組成物：
ここで、
a．前記疾患が結腸直腸癌である場合には、前記第2治療剤が5-FUおよびオキサリプラチンのうちの一つもしくは複数から選択され；
b．前記疾患が多発性骨髄腫である場合には、前記第2治療剤がデキサメタゾンおよびボルテゾミブのうちの一つもしくは複数から選択され；
c．前記疾患が乳癌である場合には、前記第2治療剤がアナストロゾール、レトロゾール、およびパクリタキセルのうちの一つもしくは複数から選択される；または
d．前記疾患がマントル細胞リンパ腫である場合には、前記第2治療剤がボルテゾミブである。
【請求項１６】
ある位置が、Ｄまたは重水素と明確に指定される場合、その位置は少なくとも90％の重水素組込みを有すると理解される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ある位置が、Ｄまたは重水素と明確に指定される場合、その位置は少なくとも95％の重水素組込みを有すると理解される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、式I：
2016512831.tif 000003
の化合物およびその薬学的に許容される塩（式中、各可変部は本明細書において定義されている通りである）を提供することによって、そのようなニーズを満たす。本発明は、式Iの化合物を作製する方法および使用する方法も提供する。
[本発明1001]
式I：
2016512831.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Y1、Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y3a、Y3b、Y3c、Y3d、Y4a、Y4b、Y4c、Y4d、Y5a、Y5b、Y5c、およびY5dの各々は、独立に水素または重水素であり；
R1およびR2の各々は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から独立に選択され；
Zは、水素、-C(O)OCH2OP(O)(OH)2、または-C(O)OCH2OC(O)CH(R3)NH2から選択され；
R3は、水素、-C1〜C7アルキル、および-(C0〜C5アルキレン)-C6〜C10アリールから選択され、ここでR3の任意のアルキル、アルキレン、またはアリール部分が-OHで置換されていてもよく；かつ、
Y1、Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y3a、Y3b、Y3c、Y3d、Y4a、Y4b、Y4c、Y4d、Y5a、Y5b、Y5c、およびY5dの各々が水素でありかつR2がCH3である場合、R1は、CH2D、CHD2、およびCD3から選択される。
[本発明1002]
Y2aおよびY2bの各々が同一であり；
Y2cおよびY2dの各々が同一であり；
Y3aおよびY3bの各々が同一であり；
Y3cおよびY3dの各々が同一であり；
Y4aおよびY4bの各々が同一であり；
Y4cおよびY4dの各々が同一であり；
Y5aおよびY5bの各々が同一であり；かつ
Y5cおよびY5dの各々が同一である、
本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Y2a、Y2b、Y2c、およびY2dの各々が同一であり；
Y3a、Y3b、Y3c、およびY3dの各々が同一であり；
Y4a、Y4b、Y4c、およびY4dの各々が同一であり；かつ
Y5a、Y5b、Y5c、およびY5dの各々が同一である、
本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R1およびR2の各々が、CH3およびCD3から独立に選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R1がCH3であり、かつR2がCD3である、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R1がCD3であり、かつR2がCH3である、本発明1004の化合物。
[本発明1007]
R1がCD3であり、かつR2がCD3である、本発明1004の化合物。
[本発明1008]
R1がCH3であり、かつR2がCH3である、本発明1004の化合物。
[本発明1009]
Zが水素である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Y2a、Y2b、Y2c、およびY2dの各々が同一であり；Y3a、Y3b、Y3c、およびY3dの各々が同一であり；Y4a、Y4b、Y4c、およびY4dの各々が同一であり；かつ、Y5a、Y5b、Y5c、およびY5dの各々が同一であり；R1が-CH3であり、かつ、前記化合物が表（下記）：
2016512831.tif 000005
に示されている化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
重水素と指定されていない原子がいずれも、その天然同位体存在度で存在する、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
本発明1001〜1011のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1013]
細胞を本発明1001〜1011のいずれかの化合物と接触させる工程を含む、細胞内のCDK-4および／またはCDK-6の活性を阻害する方法。
[本発明1014]
それ必要とする対象において、癌、自己免疫疾患、およびアレルギーから選択される疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする該対象に本発明1012の組成物の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1015]
前記疾患または状態が、癌であり、かつ、乳癌、固形腫瘍、結腸直腸癌、肝細胞癌、脂肪肉腫、卵巣癌、多発性骨髄腫、急性白血病、マントル細胞リンパ腫、骨髄異形成、神経膠芽腫、および非小細胞肺癌から選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
それを必要とする細胞または対象に一つまたは複数の第2治療剤を共投与する更なる工程を含む、本発明1013〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
a．前記疾患が結腸直腸癌であり、かつ前記第2治療剤が5-FUおよびオキサリプラチンのうちの一つもしくは複数から選択される；
b．前記疾患が多発性骨髄腫であり、かつ前記第2治療剤がデキサメタゾンおよびボルテゾミブのうちの一つもしくは複数から選択される；
c．前記疾患が乳癌であり、かつ前記第2治療剤がアナストロゾール、レトロゾール、およびパクリタキセルのうちの一つもしくは複数から選択される；または
d．前記疾患がマントル細胞リンパ腫であり、かつ前記第2治療剤がボルテゾミブである、
本発明1016の方法。