【手続補正書】
【提出日】平成29年4月13日(2017.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2016521275.tif 000001
の錯体あるいはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの混合物を含む、液状医薬組成物であって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体をさらに含み、かつ、１ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、前記組成物：
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−ＣＯＯＨを表し、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、互いに独立して、Ｌ−Ｙを表し、ここで、Ｌは、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を表し、Ｙは、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ７−ＣＯ−Ｒ８を表し、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を表し、かつＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を表し、但し、少なくともＲ７またはＲ８はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｄは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｅは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｆ１は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｋ１〜Ｋ１２は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ３、もしくは−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨ（ｊ＝０〜３かつｉ＝１〜３）を表すか、あるいは、Ｋ３もしくはＫ４とＫ５もしくはＫ６とが共に、および／またはＫ７もしくはＫ８とＫ９もしくはＫ１０とが共に、３〜６個の炭素原子を有する環を形成し；かつ
Ｍは、常磁性金属のイオンを表す。
【請求項２】
Ｒ７および／またはＲ８が、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｐ−ＣＨ２ＯＨ（ｍ＝１〜３、ｐ＝１〜４、かつｍ＋ｐ＝２〜５）、または−Ｃ−（ＣＨ２ＯＨ）３を表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｋ１〜Ｋ１２が、各々独立してＨを表す、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
０．５ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
０．００１〜１．５ｍｏｌ／Ｌである前記式（Ｉ）の錯体の濃度を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＤＯＴＡ−Ｃａの割合が０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌであり、この割合が、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物のｐＨが４．５〜８．５であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物のｐＨが５〜６．５であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス、ＨＥＰＥＳ、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｍが、原子番号２１〜２９、４２〜４４、または５８〜７０を有する常磁性金属のイオンから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｍがランタニドイオンから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の錯体が、式：
2016521275.tif 000002
の錯体から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
無菌であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液状医薬組成物を含む、医用画像用の造影製品。
【請求項１５】
個体の全身または身体の一部を画像化する方法であって、医用画像技術を用いて個体の全身または身体の一部の１つ以上の画像を得る工程を含み、個体の前記全身または前記身体の一部が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４に記載の造影製品を含み、前記画像が、請求項１で定義された式（Ｉ）のキレート配位子と、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物または請求項１４に記載の造影製品に含有されている常磁性金属との錯体に関連する、前記方法。
【請求項１６】
以下の連続工程を含む、請求項１で定義された液状医薬組成物を調製する方法：
（ａ）請求項１で定義された錯体を医薬的に許容される媒体に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の終わりに得られる溶液に、前記組成物中に存在する式（Ｉ）の錯体の量に対して０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌである量の遊離ＤＯＴＡを添加する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の終わりに得られる溶液に、０．００２〜５％ｍｏｌ／ｍｏｌのカルシウム塩または酸化カルシウムを添加する工程。
【請求項１７】
工程（ｂ）で得られた溶液のｐＨをｐＨ４．５〜８．５に調整する工程（ｃ'）をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
滅菌工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法に従って得られる、液状医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
優先的には、本発明に基づく１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のカルシウム錯体は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のモノカルシウム錯体でありうる。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
2016521275.tif 000003
の錯体あるいはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー（優先的には、ＲＲＳ、ＲＳＲおよびＲＳＳから選択される）またはそれらの混合物を含む、液状医薬組成物であって、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸のカルシウム錯体をさらに含み、かつ、1ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満、優先的には0．5ｐｐｍ（ｍ／ｖ）未満の遊離の常磁性金属の濃度を有する、前記組成物：
前記式中、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、−ＣＯＯＨを表し、
Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3は、互いに独立して、Ｌ−Ｙを表し、ここで、Ｌは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基、好ましくは（ＣＨ2）ｎ（ｎ＝1〜3）を表し、Ｙは、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、または−ＮＲ7−ＣＯ−Ｒ8を表し、ここで、Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基、特にＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2、−（ＣＨ2）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｐ−ＣＨ2ＯＨ（ｍ＝1〜3、ｐ＝1〜4、かつｍ＋ｐ＝2〜5）、または−Ｃ−（ＣＨ2ＯＨ）3を表し、かつＲ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基、特にＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル基、有利には−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2、−（ＣＨ2）ｍ−（ＣＨＯＨ）ｐ−ＣＨ2ＯＨ（ｍ＝1〜3、ｐ＝1〜4、かつｍ＋ｐ＝2〜5）、または−Ｃ−（ＣＨ2ＯＨ）3を表し、但し、少なくともＲ7またはＲ8はＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｄは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｅは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｆ1は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｋ1〜Ｋ12は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ2）ｊ−ＣＨ3、もしくは−（ＣＨ2）ｉ−ＯＨ（ｊ＝0〜3かつｉ＝1〜3）、有利にはＨを表すか、あるいは、Ｋ3もしくはＫ4とＫ5もしくはＫ6とが共に、および／またはＫ7もしくはＫ8とＫ9もしくはＫ10とが共に、3〜6個の炭素原子を有する環を形成し；かつ
Ｍは、常磁性金属のイオンを表す。
[本発明1002]
0．001〜1．5ｍｏｌ／Ｌである前記式（Ｉ）の錯体の濃度を有することを特徴とする、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
ＤＯＴＡ−Ｃａの割合が0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌであり、この割合が、前記組成物中の式（Ｉ）の錯体の割合に関係することを特徴とする、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
前記組成物のｐＨが、4．5〜8．5、優先的には5〜6．5であることを特徴とする、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
ラクタート、タータラート、マレート、マレアート、スクシナート、アスコルバート、カルボナート、トリス、ＨＥＰＥＳ、およびＭＥＳ緩衝液、並びにそれらの混合物から選択される緩衝液をさらに含むことを特徴とする、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1006]
Ｍが、原子番号21〜29、42〜44、または58〜70を有する常磁性金属のイオンから選択されることを特徴とする、本発明1001〜1005のいずれかの組成物。
[本発明1007]
Ｍがランタニドイオンから選択されることを特徴とする、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
前記式（Ｉ）の錯体が、式：
2016521275.tif 000004
の錯体から選択されることを特徴とする、本発明1001〜1007のいずれかの組成物。
[本発明1009]
無菌であることを特徴とする、本発明1001〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの液状医薬組成物を含む、医用画像用の造影製品。
[本発明1011]
個体の全身または身体の一部を画像化する方法であって、医用画像技術を用いて個体の全身または身体の一部の1つ以上の画像を得る工程を含み、個体の前記全身または前記身体の一部が、本発明1001〜1009のいずれかの組成物または本発明1010の造影製品を含み、前記画像が、本発明1001で定義された式（Ｉ）のキレート配位子と、本発明1001〜1009のいずれかの組成物または本発明1010の造影製品に含有されている常磁性金属との錯体に関連する、前記方法。
[本発明1012]
以下の連続工程を含む、本発明1001で定義された液状医薬組成物を調製する方法：
（ａ）本発明1001で定義された錯体を医薬的に許容される媒体に溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の終わりに得られる溶液に、前記組成物中に存在する式（Ｉ）の錯体の量に対して0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌである量の遊離ＤＯＴＡを添加する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の終わりに得られる溶液に、0．002〜5％ｍｏｌ／ｍｏｌのカルシウム塩または酸化カルシウムを添加する工程。
[本発明1013]
工程（ｂ）で得られた溶液のｐＨをｐＨ4．5〜8．5に調整する工程（ｃ'）をさらに含むことを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1014]
滅菌工程をさらに含むことを特徴とする、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
本発明1012〜1014のいずれかの方法に従って得られる、液状医薬組成物。