(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１０１】
0003554539.tif 000040
を有する化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び結晶形。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式ＩＩ：
【化１０２】
0003554539.tif 000041
［式中、Ａはキラル補助基又は−ＯＲp基であり、ここで、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択され、Ｒpは保護基である。］
の化合物を転換することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式ＩＩＩ：
【化１０３】
0003554539.tif 000042
の化合物を、以下の式ＩＶ：
【化１０４】
0003554539.tif 000043
［式中、Ａは−ＯＨ、キラル補助基又は−ＯＲp基であり、ここで、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択され、Ｒpは保護基であり、Ｘは−ＯＨ又は脱離基であり、そしてＱはＨである。］
の化合物と反応させ、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式Ｖの化合物：
【化１０５】
0003554539.tif 000044
［式中、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−４−ＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＡはキラル補助基であり、ここで、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択される。］
をジアステレオ異性体的に分離し、その後得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式Ｖ：
【化１０６】
0003554539.tif 000045
［式中、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−４−ＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＡは−ＯＨ又は−ＯＲpであり、ここで−Ｒpは保護基である。］
の化合物を鏡像異性体的に分離し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式ＶＩＩ：
【化１０７】
0003554539.tif 000046
［式中、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−４−ＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＡは−ＯＨ、キラル補助基又は−ＯＲp基であり、ここで、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択され、−Ｒpは保護基である。］
の化合物を不斉還元し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式ＸＩＩ：
【化１０８】
0003554539.tif 000047
［式中、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−４−ＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＡは−ＯＨ、キラル補助基又は−ＯＲp基であり、ここで、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択され、−Ｒpは保護基である。］
の化合物をアルキル化し、その後必要な場合は、得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式ＸＶ：
【化１０９】
0003554539.tif 000048
の化合物を以下の式ＩＸ：
【化１１０】
0003554539.tif 000049
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−４−ＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＡは産物にキラル性を誘導するために使用されるキラル補助基であり、キラル補助基はキラルアミン、キラルアルコールおよびキラルオキサゾリジノンから選択される。］
の化合物と反応させ、その後得られた化合物を加水分解することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、以下の式Ｉrac：
【化１１１】
0003554539.tif 000050
のラセミ体を分割することを特徴とし、その後所望する場合は、得られた化合物を、医薬的に受容可能なその塩、及び／又は水和物のような溶媒和物に転換する方法。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
有効成分として請求項１に記載の化合物を、所望により医薬的に受容可能な担体、賦形剤及び／又は希釈剤と共に含む、医薬製剤。
【請求項１２】
インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び／又は治療が、そのような状態の異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）の予防及び／又は治療である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び／又は治療が、インスリン非依存性糖尿病の高血糖症の予防及び／又は治療である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
有効成分が請求項１に記載の化合物である、インスリン抵抗性に伴なう臨床状態の予防及び／又は治療に使用するための医薬製剤。
【請求項１６】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸である化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体、インスリン抵抗性に伴なう臨床状態に用途を有する、そのような化合物の調製のための方法及び中間体、治療におけるその使用の方法、並びにそれを含む医薬品組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
インスリンの作用に対する、全身又は骨格筋、心筋層、脂肪及び肝臓のような個々の組織の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又は糖尿病ではない多くの個体で優勢となっている。インスリン抵抗性症候群、ＩＲＳは、高インスリン血症、或いはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；動脈性高血圧症；中枢性（内臓性）肥満症；典型的には高いＶＬＤＬ（超低比重リポタンパク質）及び低いＨＤＬ（高比重リポタンパク質）濃度並びに低いフィブリン溶解によって特徴付けられる、障害を受けたリポタンパク質の濃度として観察される異常脂質血症を伴なうインスリン抵抗性を含む一群の発症を指す。
【０００３】
最近の疫学の研究は、インスリン抵抗性を持つ個体は、心臓血管の罹病率及び死亡率、特に心筋梗塞及び発作による、増大する大きな危険性を持つことを詳細に報告している。インスリン非依存性糖尿病において、これらのアテローマ性動脈硬化症に関係する状態は、全死亡数の８０％までの原因となっている。
【０００４】
臨床医学において、ＩＲＳにおけるインスリン感受性を増加させ、そしてそれによってアテローマ性動脈硬化の進行を加速させると考えられる異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）を正す必要性については、現在限られた知識しかない。
【０００５】
更に、ＩＲＳに伴なう代謝障害を、充分に正すための利用可能な薬物治療法は現在のところない。今日まで、ＮＩＤＤＭの治療は、疾患に伴なう炭水化物代謝の乱れた制御を、正すことに焦点が当てられている。スルホニル尿素のような分泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、及び必要な場合の外因性インスリンの投与が、血糖を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、しかし、それどころか、これはインスリン抵抗性を更に助長し、そしてＩＲＳの他の発症を矯正せず、更に心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させもしないであろう。更にこのような治療は、合併症を伴なう低血圧症の重大な危険性を含んでいる。
【０００６】
他の治療戦略は、メトホルミンのようなビグアニド、又はアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）のようなグルコシダーゼ阻害剤を含む、グルコースの代謝又は吸収の異常型に焦点を当てている。これらの試薬は、ある程度の効果を有するが、これらの限られた効果は副作用を伴なう。
【０００７】
新規な治療戦略は、少なくとも部分的にその効果をアンタゴニスト性作用を経由して核受容体に媒介する、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作剤の使用を含む。シグリタゾン（Ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、この群のプロトタイプである。ＩＲＳの動物実験において、これらの化合物は、脂質の運搬及び処理上の効果を経由して、骨格筋、肝臓及び脂肪組織中のインスリンの作用を助長するように導き、インスリン感受性を改良することによって、インスリン抵抗性並びにそれに伴なう高トリグリセリド血症及び高インスリン症、並びに糖尿病の高血糖症を矯正するようにみうけられる。
【０００８】
臨床開発中の、シグリタゾン並びに後記されるチアゾリジンジオンは、報告によれば、受容できない毒性又は不充分な効力を示したかいずれかのために中止されている。従って、インスリン感作の特性を持つ、新規な、そしてより良好な化合物の必要性がある。
【０００９】
従来の技術
米国特許第５  ３０６  ７２６号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９１／１９７０２に開示されている、以下の式の化合物：
【００１０】
【化１３】
0003554539.tif 000002
【００１１】
及び：
【００１２】
【化１４】
0003554539.tif 000003
【００１３】
並びにこれらのある種の誘導体は、血糖降下剤又はコレステロール降下剤として有用であると記載されており、そして米国特許第５  ２３２  ９４５号においては高血圧の治療に有用であることが記載されている。
【００１４】
ＡＵ６５０  ４２９は、構造的に同類の化合物を開示しているが、しかし異なった特性を有すること：利尿、抗高血圧、血小板抗凝集及び抗リポキシゲナーゼ特性が特許請求されている。
【００１５】
欧州特許第６５０  ４２９号は、血中脂質及び血糖値を低下させる能力を有する化合物を開示している。これらの中で、ＮＩＤＤＭ又は低下した耐糖能の治療のために、市場に達した化合物は、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）である。
【００１６】
発明の説明
以下の式Ｉ：
【００１７】
【化１５】
0003554539.tif 000004
【００１８】
を有する新規な化合物（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸が、インスリン抵抗性に伴なう状態に効果的であることが、いまや驚きをもって見出された。
【００１９】
本発明は、更に医薬的に受容可能な式Ｉの化合物の塩、水和物のような溶媒和物及び結晶形にも関する。
本明細書において、“医薬的に受容可能な塩”の表現は、制約されるものではないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、バリウム及びマグネシウム）、アルミニウム、亜鉛及びビスマス塩、アンモニウム塩、アルギニン、リシンのような塩基性アミノ酸との塩、並びにエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、クロロプロカイン、コリン、メグルミン、プロカイン、クレミゾール及びピペラジンのような有機アミンとの塩のような塩、と定義することを意図している。
【００２０】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、示した化学式又は名称は、全ての医薬的に受容可能なその塩、その結晶形及び例えば水和物のような溶媒和物を包含している。
【００２１】
調製方法
本発明の化合物は、以下に概略を記載するように方法Ａ−Ｈのいずれかによって調製してもよい。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されるものではなく、化合物は、更に従来の技術で構造的に同類の化合物のために記載されているように調製してもよい。
【００２２】
Ａ．式Ｉの本発明の化合物は、以下の式ＩＩ：
【００２３】
【化１６】
0003554539.tif 000005
【００２４】
［式中、Ａは、−ＯＲｐであり、ここでＲｐは保護基、例えばエチルであり、或いはＡは、キラルアミン、例えば（Ｒ）−フェニルグリシノールのようなキラル補助基、メントールにようなキラルアルコール又は（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジノンである。］
の化合物を転換することによって、調製することができる。転換は、酸性又は塩基性のいずれでもあることができる加水分解として行うことができ、そして当業者に既知の標準的な方法、又は実験の部に記載するように行うことができる。
【００２５】
Ｂ．式Ｉ又は式ＩＩの化合物［Ａはキラル補助基又は−ＯＲｐであり、そしてＲｐは上記で定義した通りである］は、以下の式ＩＩＩ：
【００２６】
【化１７】
0003554539.tif 000006
【００２７】
［式中、ＸはＯＨ又はスルホネート若しくはハロゲンのような脱離基である。］の化合物を、以下の式ＩＶ：
【００２８】
【化１８】
0003554539.tif 000007
【００２９】
［式中、ＱはＨであり、そしてＡはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、そしてＲｐは上記で定義した通りである。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、アルキル化反応又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のいずれかによって行うことができる。
【００３０】
アルキル化反応において、脱離基Ｘは、メシラート、ノシラート、トシラートのようなスルホネート、又は臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンであることができる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物を、概略等モル量又はいずれかの化合物の過剰で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在中で、イソプロパノール又はアセトニトリルのような不活性溶媒中の還流温度に加熱する。
【００３１】
混合物を、必要な時間、典型的には０．５時間ないし２４時間還流する。作業手順は通常、固体の塩を取り出すための濾過、蒸発、中和（Ａ＝ＯＨの場合）、並びに水及びジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出を含む。
【００３２】
粗産物は、所望する場合は、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー法によって精製される。
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、標準的な方法によって、或いは例えば、Ｔｓｕｎｏｄａ  Ｔ．，Ｙａｍａｍｉａｙａ  Ｙ．，Ｉｔｏ  Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，１６３９−１６４２（１９９３）又はＯ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，ｐ．１に記載されているように行うことができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用する場合、Ａは、−ＯＨであることはできない。
【００３３】
典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、式ＩＩＩの化合物［Ｘ基がヒドロキシル基である］及び式ＩＶの化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、概略等モル量又はいずれかの化合物の過剰で混合する。わずかにモル過剰、即ち１−４当量のＤＥＡＤ又はＡＤＤＰのようなアゾジカルボン酸塩及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン（１−４当量）を加え、そして反応物を充分高い温度−例えば室温−で、そして充分長い時間（１−２４時間）撹拌して、産物を得て、これを標準的な文献の方法で処理することができ、そして所望する場合は、例えば標準的なクロマトグラフィー法によって精製することができる。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、当業者に既知の標準的な方法によって、又は実験の部に記載するように調製することができる。
式ＩＶの化合物［ＱはＨであり、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りである］は、以下の実験の部に記載するように、又は以下の式ＩＶ：
【００３５】
【化１９】
0003554539.tif 000008
【００３６】
［式中、ＱはＲｑであり、ここでＲｑは保護基、例えばベンジルであり、そしてＡはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りである。］
の化合物を転換することによって調製することができる。
【００３７】
Ｃ．式ＩＩの化合物［Ａはキラル補助基である］及び式ＩＶの化合物［Ａはキラル補助基であり、そしてＱは、水素又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式Ｖ：
【００３８】
【化２０】
0003554539.tif 000009
【００３９】
［式中、Ａはキラル補助基であり、Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物のジアステレオマー的分離によって調製することができる。ジアステレオマーの分離は、結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかによって行うことができる。クロマトグラフィーによる分離は、実験の部に記載したように行うことができる。
【００４０】
式Ｖの化合物［Ａはキラル補助基であり、Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＶＩ：
【００４１】
【化２１】
0003554539.tif 000010
【００４２】
［式中、Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、そしてＲｘは水素又はＲｐであり、ここでＲｑ及びＲｐは上記で定義した通りである。］の化合物を、例えばキラルアミン又はキラルアルコールと反応させることにより転換することによって調製することができる。
【００４３】
Ａがキラルアミンの場合、式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を、（Ｒ）−フェニルグリシノールのようなキラルアミンと、例えばペプチドカップリング系（例えば、ＤＭＦ中のＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ又は塩化オキサリル）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ又はＤｉＰＥＡ）及び適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はＤＭＦ）の存在中で、当業者に公知の方法によって反応させることによって、又は実施例中に記載するように調製することができる。
【００４４】
Ａがキラルアルコールの場合、式Ｖの化合物は、キラルアミンの代わりに、メントールのようなキラルアルコールを使用して同様な方法で、又は塩化ピバロイル及びキラルアルコールのリチウム塩による混成無水物法によって調製することができる。
【００４５】
式Ｖの化合物［Ａはキラル補助基であり、Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］及び式ＶＩの化合物［Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、そしてＲｘは、水素又はＲｐであり、ここでＲｑ及びＲｐは上記で定義した通りである］は、以下の式ＶＩＩ：
【００４６】
【化２２】
0003554539.tif 000011
【００４７】
［式中、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物の還元によって調製することができ、そして所望する場合は、その後保護基を除去する。
【００４８】
オレフィンの還元は、適当な触媒の存在中の接触水素化又はジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートのような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元する幅広い既知の還元法を使用することによって行ってもよい。
【００４９】
接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸中で、単独又は混合物のいずれかで使用して行うことができる。使用される触媒の例は、パラジウム黒、木炭上のパラジウム、酸化白金又はＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒を含む。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異なった温度及び圧力で行うことができる。
【００５０】
ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートによる水素転移反応の場合、反応は等モル量の反応物を混合し、そして混合物を不活性雰囲気又は真空中で、融解（１４０ないし２５０℃）するまで温めることによって行うことができる。
【００５１】
式ＶＩＩの化合物［Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００５２】
【化２３】
0003554539.tif 000012
【００５３】
［式中、Ｑは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
のカルボニル化合物の、以下の式ＩＸ：
【００５４】
【化２４】
0003554539.tif 000013
【００５５】
［式中、式Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りである。］
の化合物或いは以下の式Ｘ：
【００５６】
【化２５】
0003554539.tif 000014
【００５７】
［式中、式Ａはキラル補助基又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、Ｌ１＝Ｌ２＝Ｌ３は、フェニルであるか、又はＬ１＝Ｌ２が、−Ｏアルキルであり、そしてＬ３は＝Ｏである。］
の化合物との、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ又はＷｉｔｔｉｇ型の反応のような、縮合反応によって調製することができ、そして所望する場合、引き続き保護基の除去又は例えばＣａｃｃｈｉ  Ｓ．，Ｃｉａｔｔｉｎｉ  Ｐ．Ｇ．，Ｍｏｒｅｒａ  Ｅ．，Ｏｒｔａｒ  Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（２８）１９８７，ｐｐ３０３９−３０４２に記載されているようなアリール化反応を行う。
【００５８】
縮合工程において、概略等モル量の反応物を塩基の存在中で混合して、オレフィン化合物を得る。この工程は、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−２０℃及び混合物の融点間の温度で行ってもよい。オレフィン化合物を得るために、脱水剤を加えることが必要かもしれない。
【００５９】
典型的なこのような反応においては、式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中で混合する。無水のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを低温、即ち−２０℃で、ゆっくりと加える。反応を酢酸でクエンチする。粗産物を分離し、トルエンに再溶解し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で、ｐ−トルエンスルホン酸で還流する。溶液を冷却し、そして産物を分離し、そして標準的方法によって精製する（Ｇｒｏｇｅｒ  Ｔ．，Ｗａｌｄｍａｎｎ  Ｅ．，Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ  ８９，１９５８，ｐ３７０を参照されたい）。
【００６０】
縮合工程は、更にＷｉｔｔｉｇ型の反応（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｌ．１  ｐ．７５５−７８１  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）のように、又は実験の部に記載するように行ってもよい。
【００６１】
典型的なこのような反応において、概略等モル量の式ＶＩＩＩ及び式Ｘの反応物を、１−５倍のモル過剰のテトラメチルグアニジン又は炭酸カリウムのような塩基の存在中で撹拌する。この工程は、ジクロロメタン又はアセトニトリルのような不活性溶媒の存在中及び適当な温度（−１０℃  ＋６０℃）で、そして充分に長い時間行ってもよい。
【００６２】
Ｑが−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３の場合、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物［Ｘは−ＯＨ或いはスルホネート又はハロゲンのような脱離基である］の以下の式ＸＩ：
【００６３】
【化２６】
0003554539.tif 000015
【００６４】
の化合物とのカップリングによって調製することができる。
Ｘがスルホネート又はハロゲンのような脱離基の場合、反応はアルキル化反応として、そしてＸが−ＯＨの場合、先に記載したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応として行ってもよい。
【００６５】
Ｄ．式Ｉ又は式ＩＩの化合物［Ａは−ＯＲｐであり、そしてＲｐは上記で定義した通りである］及び式ＩＶの化合物［ＡはＯＨ又は−ＯＲｐであり、そしてＱはＨ又はＲｑであり、ここでＲｐ及びＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式Ｖ：
【００６６】
【化２７】
0003554539.tif 000016
【００６７】
［式中、Ａは−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、そしてＱはＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｐ及びＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物のキラルクロマトグラフィーのような鏡像異性体的な分離によって調製することができる。
【００６８】
Ｅ．式Ｉ又は式ＩＩの化合物［Ａはキラル補助基又は−ＯＲｐであり、そしてＲｐは上記で定義した通りである］及び式ＩＶの化合物［Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＶＩＩ：
【００６９】
【化２８】
0003554539.tif 000017
【００７０】
［式中、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、そしてＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物の不斉還元によって調製することができる。
【００７１】
不斉還元は、Ｒｈ−ＢＩＮＡＰ又は［Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ（ＣＯＤ）］のような適当なキラル触媒の存在下における接触水素化、或いは不斉性を導入するためのキラル補助基を使用した、炭素上のパラジウムのような適当な触媒による接触水素化のような、炭素−炭素二重結合を還元する既知の幅広い還元方法を使用して行うことができる。
【００７２】
接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸のような幅広い溶媒を、単独又は混合物のいずれかで使用する中で行うことができる。この反応は、目的とする反応の反応性によって、異なった温度及び圧力で行うことができる。
【００７３】
Ｆ．式Ｉ又は式ＩＩの化合物［Ａはキラル補助基又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りである］及び式ＩＶの化合物［Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＸＩＩ：
【００７４】
【化２９】
0003554539.tif 000018
【００７５】
［式中、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物を、アルキル化することによって、使用する反応条件によって必要な立体配置（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で調製することができる。
【００７６】
アルキル化は、ハロゲン化エチル又は硫酸ジエチルのような、各種のアルキル化剤を使用して行ってもよい（例えば、Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  Ｄ．Ｒ．，Ｂｉａｎｃｈｉ  Ｔ．Ａ．，Ｃａｔｅ  Ｌ．Ａ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７９），ｐｐ．４２８−４２９、Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  Ｊ．，Ａｌｏｎｓｏ−Ｃｉｒｅｓ  Ｌ．，Ｃａｍｐｏｓ  Ｐ．Ｊ．，Ａｓｅｎｓｉｏ  Ｇ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，ｐ．５３−５５、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ，１９８６，５９，２４８１、Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｎｋａｇｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＮＹ，１９６７，４４５−４９８又はＳｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｌ  １，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９７０，ＮＹ，ｐ．２８５−３２８を参照されたい）。
【００７７】
式ＸＩＩの化合物［Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＸＩＩＩ：
【００７８】
【化３０】
0003554539.tif 000019
【００７９】
［式中、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物の不斉還元によって調製することができる。
【００８０】
不斉還元は、ケトンをエナンチオ選択的に還元することが知られている、幅広い還元法を使用して行ってもよい（Ｆｌｙｎｎ  Ｇ．Ａ．，Ｂｅｉｇｈｔ  Ｄ．Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９（４），１９８８，ｐｐ．４２３−４２６を参照されたい）。
【００８１】
式ＸＩＩの化合物［Ａはキラル補助基であり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、更に式ＸＩＩＩの化合物［Ａはキラル補助基であり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］のキラル誘導還元によって調製してもよい（Ｘｉａｎｇ  Ｙ．Ｂ．，Ｓｎｏｗ  Ｋ．，Ｂｅｌｌｅｙ  Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，ｐｐ９９３−９９４を参照されたい）。
【００８２】
式ＸＩＩの化合物［Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＸＩＶ：
【００８３】
【化３１】
0003554539.tif 000020
【００８４】
［式中、Ａはキラル補助基、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは上記で定義した通りであり、そしてＱは水素、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物を転換することによって、使用する反応条件によって、必要な立体配置で調製することができる（例えば、Ｋ．Ｋｏｇａ，Ｃ．Ｃ．Ｗｕ及びＳ．Ｙａｍａｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｎｏ．２５，１９７１，ｐ  ２２８３−２２８６、Ｋｕｎｚ  Ｈ．，Ｌｅｒｃｈｅｎ  Ｈ−Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（１７）１９８７，ｐｐ．１８７３−１８７６を参照されたい）。
【００８５】
Ｇ．式ＩＩの化合物［Ａはキラル補助基である］及び式ＩＶの化合物［Ａはキラル補助基であり、そしてＱはＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＸＶ：
【００８６】
【化３２】
0003554539.tif 000021
【００８７】
［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートのような脱離基であり、そしてＱは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物を、以下の式ＩＸ：
【００８８】
【化３３】
0003554539.tif 000022
【００８９】
［式中、Ａはキラル補助基である。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
アルキル化工程において、式ＸＶの化合物を、アセトニトリル、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような不活性溶媒中の、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウム又はＬＨＭＤＳのような一つ又はそれ以上に塩基の存在中で、適当な温度及び時間で式ＩＸの化合物と反応させる。反応は、文献中で既知の標準的な方法で行うことができる。（例えば、Ｐｅａｒｓｓｏｎ  Ｗ．Ｈ．，Ｃｈｅｎｇ  Ｍ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１（１９）１９８６，３７４６−３７４８、Ｍｙｅｒｓ  Ａ．Ｇ．，Ｙａｎｇ  Ｂ．Ｈ．，Ｇｌｅａｓｏｎ  Ｊ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，ｐｐ９３６１−９３６２、Ｎｅｇｒｅｔｅ  Ｇ．Ｒ．，Ｋｏｎｏｐｅｌｓｋｉ  Ｊ．Ｐ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，２，２，ｐｐ．１０５−１０８、Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｇ．，Ｓａｎｇａｎｅｅ  Ｈ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，６，３，ｐｐ．６７１−６７４，１９９５、Ｈｕｌｉｎ  Ｂ．，Ｎｅｗｔｏｎ  Ｌ．Ｓ．，Ｌｅｗｉｓ  Ｄ．Ｍ．，Ｇｅｎｅｒｅｕｘ  Ｐ．Ｅ．，Ｇｉｂｂｓ  Ｅ．Ｍ．，Ｃｌａｒｋ  Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，３８９７−３９０７（１９９６）及びＳａｖｉｇｎａｃ  Ｍ．，Ｄｕｒａｎｄ  Ｊ−Ｏ，Ｇｅｎｅｔ  Ｊ−Ｐ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，５，４，ｐｐ．７１７−７２２，１９９４を参照されたい）。
【００９０】
式ＸＶの化合物［Ｘはハロゲン又はスルホネートのような脱離基であり、そしてＱは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、以下の式ＸＶＩ：
【００９１】
【化３４】
0003554539.tif 000023
【００９２】
［式中、Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである。］
の化合物から、当業者に既知の標準的な方法を使用して調製することができる。
【００９３】
式ＸＶＩの化合物［Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、式ＶＩＩＩの化合物［Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−４−ＯＳＯ２ＣＨ３又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］の、当業者に既知の標準的方法による還元によって調製することができる。
【００９４】
Ｈ．式Ｉの本発明の化合物及び式ＩＶの化合物［Ａは−ＯＨであり、そしてＱは水素又はＲｑであり、ここでＲｑは上記で定義した通りである］は、そのラセミ体の分割によって調製することができ、そして所望する場合、引き続いて中和する。分割は、式Ｉの本発明の化合物又は式ＩＶの化合物のいずれかからなるラセミ体の塩及びキニンにようなキラル塩基の、酢酸エチル又はトルエンのような不活性溶媒中の分離性の結晶化によって行うことができる（例えば、Ｄｕｈａｍｅｌ  Ｐ．，Ｄｕｈａｍｅｌ  Ｌ．，Ｄａｎｖｙ  Ｄ．，Ｐｌａｑｕｅｖｅｎｔ  Ｊ．Ｃ．，Ｇｉｒｏｓ  Ｂ．，Ｇｒｏｓ  Ｃ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ．Ｃ．，Ｌｅｃｏｍｔｅ  Ｊ．Ｍ．，ＵＳ５１３６０７６、Ｓｔｅｐｈａｎｉ  Ｒ．，Ｃｅｓａｒｅ  Ｖ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，１０，１９９７，ｐ．１２２６及びＹａｍａｍｏｔｏ  Ｍ．，Ｈａｙａｓｈｉ  Ｍ．，Ｍａｓａｋｉ  Ｍ．，Ｎｏｈｉｒａ  Ｈ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，２，６，ｐｐ．４０３−４０６，１９９１を参照されたい）。
【００９５】
本発明の化合物は、その反応混合物から慣用的な技術を使用して分離してもよい。
当業者は、本発明の化合物を、別の方法及びある場合には更に都合のよい方法で得るために、本明細書中で先に記載した個々の操作工程を異なった順序で行ってもよいこと及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行ってもよい（即ち、化学的成分置換は、本明細書中で先に記載した特定の反応に伴なうものとは、異なった中間体に行ってもよい）ことを認識するであろう。
【００９６】
先に記載した調製方法Ａ−Ｈのいずれにおいても、必要な場合には、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性の基は、保護基Ｒｐ又はＲｑを使用して、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる標準的な教本“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版（１９９１）に記載されているように保護してもよい。保護基Ｒｐ又はＲｑは、またＷａｎｇ樹脂又は塩化２−クロロトリチル樹脂のような樹脂であってもよい。反応基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後で行ってもよい。保護基は、当業者のとって公知の技術によって除去してもよい。
【００９７】
“不活性溶媒”の表現は、出発物質、試薬、中間体又は産物と、所望する産物の収率に悪影響を与えるような反応をしない溶媒を指す。
他に記載され又は示されない限り、キラル補助基の用語は、キラルアルコール又はアミン、例えば、（−）−メントール、（＋）−イソメントール、（−）−ノルネオール、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−２−フェニルグリシノール、（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン又は（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのようなキラル基を示し、これらはカルボニル基に結合した場合、対応する酸に容易に切断することができる。
【００９８】
中間体
本発明の式Ｉの化合物を調製する場合、以下の式ＩＶ：
【００９９】
【化３５】
0003554539.tif 000024
【０１００】
［式中、Ｑは水素であり、Ａは、−ＯＨ又は−ＯＲｐであり、ここでＲｐは保護基、例えば、エチルであるか、或いはＡは、キラルアミン、例えば（Ｒ）−フェニルグリシノール、又はメントールのようなキラルアルコール、又は（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのようなキラルオキサゾリジンのようなキラル補助基である。］
の中間体は、特に有用である。これは先に記載したように調製される。同じ表題で、本発明の最終化合物の調製のための中間体としての使用について、記載される。
【０１０１】
医薬調製物
本発明の化合物は、通常経口、非経口、静脈、口内、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路経由及び／又は吸入経由で、遊離酸又は医薬的に受容可能な有機又は無機塩基の付加塩のいずれかとして、有効成分を含む医薬調製物の形で、医薬的に受容可能な投与形態で投与される。疾患及び治療される患者並びに投与の経路によって、組成物は異なった投与量で投与してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、高血圧症、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病及び肥満症のようなアテローマ性動脈硬化症の発生及び進行に伴なう疾患の治療に有用である、他の治療剤と更に組み合わせてもよい。
【０１０３】
ヒトの医療的処置における、本発明の化合物の一日当たりの適当な投与量は、体重当たり約０．００５−５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重当たり０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１０４】
本発明の更なる側面によれば、所望による医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体との混合物中の、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体を含む医薬製剤が提供される。
【０１０５】
薬理学的特性
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリンに対する低下した感受性（インスリン抵抗性）及び関連する代謝疾患に伴なう臨床的状態の予防及び／又は治療に適応されるであろう。これらの臨床的状態は、制約されるものではないが、特徴としてインスリン抵抗性と共に発現する、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））及び異常脂質血症（血漿リポタンパク質障害）を含むであろう。表現型Ｂのアテローム発生リポタンパク質の形態としてもまた知られるこの異常高脂質血症は、適度に高い非エステル化脂肪酸、高い超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール及び少量の密な低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療は、アテローマ性動脈硬化症に伴なう、心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患の状態は、心筋梗塞、脳血管性疾患及び下肢の末梢動脈不全症の原因となる大血管障害を含む。そのインスリン感作効果のために、式（Ｉ）の化合物は、更に腎臓病及び網膜損傷の原因となる微小血管障害のような、糖尿病の慢性の高血糖症に伴なう臨床状態の進行を軽減させることも期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症症候群のような、心臓血管系以外のインスリン抵抗性に伴なう各種の状態の治療に、有用かもしれない。本発明の化合物は、驚くほど良好な治療効果及び薬物動態学的特性を伴ない、そして望ましくない体重増加を伴なわない、非毒性インスリン感作剤である。
【０１０６】
一般的実験方法
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲの測定は、それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数並びにそれぞれ７５、１００及び１２５ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作される、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＣＰ３００並びにＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹプラス４００及び５００分光計で行った。
【０１０７】
他に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としたｐｐｍで与えられる。
実験実施例
実施例１
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸。
【０１０８】
ａ）メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル
ｐ−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５ｇ；０．１０８ｍｏｌｅ）を、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（２７．３ｇ；０．２７ｍｏｌｅ）を加え、引き続いてジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル（２７．２ｇ；０．２３９ｍｏｌｅ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に達するまで放置し、次いで室温で撹拌し、そして引き続いてＴＬＣを行った。反応混合物を濾過し、そして濾液を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で蒸発して、２８ｇ（８８％収率）のメタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルを得た。
【０１０９】
【化３６】
0003554539.tif 000025
【０１１０】
ｂ）メタンスルホン酸４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニル
メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル（３０ｇ；０．１０２ｍｏｌｅ）を、アセトニトリル中に溶解し、そしてアセトニトリル中の、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１．１ｇ；０．２５５ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（４１．４６ｇ；０．３ｍｏｌｅ）の混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルが消費されるまで還流した。塩を濾過して除去し、溶媒を真空中で蒸発し、ジクロロメタンを加え、そして有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発した後、シリカゲルのクロマトグラフィーのジクロロメタンを溶出剤として使用した精製により、２１．６ｇ（６６％収率）のメタンスルホン酸４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルを得た。
【０１１１】
【化３７】
0003554539.tif 000026
【０１１２】
ｃ）２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（９ｇ；７８ｍｍｏｌｅ）を、クロロホルム（３００ｍｌ）中の、メタンスルホン酸４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニル（２７ｇ；８４．２ｍｍｏｌｅ）及び塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキシエチル）トリフェニルホスホニウム（３０ｇ；７２ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣にジエチルエーテルを加え、そして不溶物を濾過して除去した。更にジエチルエーテルを加え、そして混合物を再び濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を蒸発した。残渣をエタノールから再結晶化して、２０．２ｇ（６４．６％収率）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステルを得た。
【０１１３】
【化３８】
0003554539.tif 000027
【０１１４】
ｄ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（１．４７ｇ；３．３８ｍｍｏｌｅ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で、Ｐｄ／Ｃ（５％；０．７５ｇ）を触媒として使用して、常圧で３時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を真空中で蒸発して、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（１．４４ｇ；９８％収率）を得た。
【０１１５】
【化３９】
0003554539.tif 000028
【０１１６】
ｅ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
水（１０ｍｌ）中に溶解した、水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８２ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（１．１２ｇ；２．５６ｍｍｏｌｅ）の溶液にゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、そしてテトラヒドロフランを真空中の蒸発で除去した。水の残留物を塩酸（２Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、１ｇ（９６％収率）の２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
【０１１７】
【化４０】
0003554539.tif 000029
【０１１８】
ｆ）（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパンアミド
乾燥したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（１０．５ｇ；２５．７ｍｍｏｌｅ）の溶液を、氷浴で冷却し、そしてＥＤＣ（５．４２ｇ；２８．３ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍｌ；２８．３ｍｍｏｌｅ）及びＨＯＢｔｘＨ２Ｏ（３．８２ｇ；２８．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。２０分後、氷浴を取り除き、そして（Ｒ）−フェニルグリシノール（３．８８ｇ；２８．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、クエン酸（６０ｍｌ；１０％）及び酢酸エチルを加え、そして相を分離した。有機相をクエン酸（６０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２×６０ｍｌ）及び食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物を酢酸エチル／ヘプタンで２回結晶化して、４．４３ｇの（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパンアミドを得た。母液を混合し、溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘプタン（酢酸エチル２５ないし１００％の勾配溶出）を使用して精製して、５．１４ｇ（３８％収率）の（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパンアミド及び０．５１ｇ（合計４．９４ｇ、３６％収率）の（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパンアミドを得た。
【０１１９】
【化４１】
0003554539.tif 000030
【０１２０】
ｇ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパンアミド（４．４９ｇ；８．５９ｍｍｏｌｅ）、濃硫酸（１２．５ｍｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を、８０℃で６時間撹拌した。冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、そして産物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。シリカゲルのクロマトグラフィーで、ヘプタン：酢酸エチル：酢酸（１０：１０：１）を勾配溶出剤として使用し、そしてトルエンと共沸蒸留して、２．７８ｇ（７９％収率）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
【０１２１】
【化４２】
0003554539.tif 000031
【０１２２】
実施例２
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（３３ｇ；０．２８６ｍｏｌｅ）を、ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５９．１ｇ；０．２７８ｍｏｌｅ）及び塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキシエチル）（トリフェニル）ホスホニウム（１０１．８ｇ；０．２３７ｍｏｌｅ）の溶液に０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残渣を重亜硫酸ナトリウム（飽和水溶液）及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固形物を濾過して除去し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー及びイソプロパノールからの結晶化により精製して、６６．８ｇ（８６．３％収率）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【０１２３】
【化４３】
0003554539.tif 000032
【０１２４】
ｂ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（０．５ｇ；１．５ｍｍｏｌｅ）を、メタノール（２０ｍｌ）中で木炭上のロジウムを触媒（５％、５０ｍｇ）として使用して、常圧で水素化した。粗産物をクロマトグラフィーでヘプタン：酢酸エチル（５：１）を溶出剤として使用して精製して、５０ｍｇ（１０％収率）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０１２５】
【化４４】
0003554539.tif 000033
【０１２６】
ｃ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸
水（１５０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（７．４ｇ；１７７ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン（１５０ｍｌ）中の、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（２３．２５ｇ；７０．８ｍｍｏｌｅ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、ジオキサンを真空中で蒸発し、水を加え、そして混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発して、２１．１ｇ（９９．２％収率）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０１２７】
【化４５】
0003554539.tif 000034
【０１２８】
ｄ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパンアミド
乾燥したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸（２．９２ｇ；９．７４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、氷浴で冷却し、そしてＥＤＣ（２．０３ｇ；１０．６１ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍｌ；１０．６１ｍｍｏｌｅ）及びＨＯＢｔｘＨ２Ｏ（１．４３ｇ；１０．６１ｍｍｏｌｅ）を加えた。３０分後氷浴を取り外し、そして（Ｒ）−フェニルグリシノール（１．４６ｇ；１０．６１ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を硫酸水素カリウム（１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗産物をシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘプタンを使用して精製して、１．５ｇ（３７％収率）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパンアミド及び１．２５ｇ（３１％収率）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパンアミドを得た。
【０１２９】
【化４６】
0003554539.tif 000035
【０１３０】
ｅ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパンアミド（８．９ｇ；２１．２２ｍｍｏｌｅ）を、水（１０４ｍｌ）中の濃硫酸（２７ｍｌ）及びジオキサン（１０４ｍｌ）で、９０℃で５時間加水分解した。反応混合物を水（２２０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして溶媒を真空中で蒸発して、６．８５ｇの３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の混合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０１３１】
【化４７】
0003554539.tif 000036
【０１３２】
ｆ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
塩化水素（ガス）を、エタノール（４００ｍｌ）中の、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸（６．８５ｇ）の溶液を通して泡状で流した。塩化チオニル（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を２時間還流した。溶媒を真空中で蒸発して、８ｇの３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルの混合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０１３３】
【化４８】
0003554539.tif 000037
【０１３４】
ｇ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを、酢酸エチル中で、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、常圧で２時間水素化した。シリカゲルのクロマトグラフィーでトルエン：酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、３．８３ｇ（３工程の収率７６％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１３５】
【化４９】
0003554539.tif 000038
【０１３６】
ｈ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
アセトニトリル（１１．８ｍｌ）中の、メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル（実施例１ａに記載した）（２．４１ｇ；８．１４ｍｍｏｌｅ）溶液を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．３ｇ；５．４６ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（２．２６ｇ；１６．４ｍｍｏｌｅ）及び硫酸マグネシウム（１ｇ）の混合物に加えた。反応混合物を１９時間還流した。更にメタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル（０．８ｇ；２．７３ｍｍｏｌｅ）を加え、そして反応混合物を更に２５時間還流した。固形物を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で蒸発して、３．６ｇの（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１３７】
ｉ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
水（６ｍｌ）中に溶解した、水酸化リチウム水和物（０．２２９ｇ；５．４５ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（２．２９ｇ；５．２４ｍｍｏｌｅ）の混合物に、５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、５℃で２．５時間、２０℃で３時間、０℃で１５時間、そして２０℃で３．５時間撹拌した。更に水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）を、１０℃で加えた。更に１０℃で２１．５時間撹拌した後、更に水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（４４ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、そして次いで２℃で６７時間保持した。テトラヒドロフランを真空中で蒸発し、そして次いで水及び酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過して除去し、そして濾液の相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、塩酸（２Ｍ；３．２ｍｌ）で酸性化し、そして酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、１．９ｇ（２工程で７２％収率）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
【０１３８】
【化５０】
0003554539.tif 000039
【０１３９】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的な活性を、Ｕｍｅａ  ｏｂ／ｏｂ系の肥満糖尿病マウスで試験した。マウスのグループに、試験化合物を胃管注入により一日一回７日間与えた。実験の最終日に、マウスに絶食状態で投与した２時間後に麻酔をかけ、そして切開した動脈から血液を採取した。血漿をグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度について分析した。同年齢の処置を受けない肥満糖尿病マウスのグループを、対照として使用した。マウスの体重を実験の前と後で測定し、そして体重の増加を対照マウスの体重の増加と比較した。試験グループのマウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度の個々の値は、対照グループの対応する値のパーセントとして表現した。
【０１４０】
所望の“治療効果”を、グルコース、インスリン及びトリグリセリドの三つの変数の対照マウスの濃度以下への平均減少パーセントとして計算した。本発明の試験化合物の治療効果を、１００μｍｏｌ／ｋｇの経口投与量で７日間胃管注入により投与された、従来の技術の化合物であるトログリタゾンの同様な効果と比較した。
【０１４１】
本発明の試験化合物の優れた効果は、同一の経口投与量を与えた場合のトログリタゾンと比較して、特許請求の化合物の増大した効能及び効果を証明する。
略語
ＮＩＤＤＭ  インスリン非依存性糖尿病
ＶＬＤＬ  超低比重リポタンパク質
ＨＤＬ  高比重リポタンパク質
ＩＳＬ  インスリン抵抗性症候群
ＰＰＡＲ  ペルオキシソーム増殖体活性化受容体
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＡＤＤＰ  アゾジカルボニルジピペリジン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣｘＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＢＴＵ  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＢＴＵ  テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＢｙＢｏｐ  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＤｉＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＯＤ  シクロオクタジエン
ＬＡＤ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシリルアミン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｐｄ／Ｃ  木炭上のパラジウム
ＨＯＢｔｘＨ２Ｏ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
ｍ  多重線
ｔ  三重線
ｓ  単一線
ｄ  二重線
ｑ  四重線
ｑｕｉｎｔ  五重線
ｂｒ  広幅線
ｄｍ  二重線の多重線
ｒａｃ  ラセミ体