【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2016512824.tif 000001
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
（式中、
環Ａは、任意選択で置換されている３つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ａは、Ｙ置換基に対してα置換又はβ置換されており；
環Ｂは、任意選択で置換されている５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立にＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ12であり；
Ｒ10とＲ11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであり；Ｒ12は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2で
ある場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化され
た形態にならないものとし；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリールであり；
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化２】
2016512824.tif 000002
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）
の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（ＶはＯ、ＮＯＲ80、又はＮＮＲ81Ｒ82である）であり；
Ｒ80は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81とＲ82は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、及びＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）。
【請求項２】
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化３】
2016512824.tif 000003
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）
の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（ＶはＯである）である、
請求項１に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ’）の、請求項２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩：
【化４】
2016512824.tif 000004
（式中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル
は１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ（Ｏ）−、又はＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
ｐは、０、１、２又は３である）。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＡ、式ＩＢ又は式ＩＣのものである、請求項２又は３に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩：
【化５】
2016512824.tif 000005
（式中、
【化６】
2016512824.tif 000006
は、任意選択で置換されている５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは
１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ（Ｏ）−、又はＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
ｐは、０、１、２又は３である）。
【請求項５】
環Ａが、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３つにより置換されており、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されている、請求項２又は３に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｂが、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、及びＣＯＯＲ15から独立して選択される１〜３つにより置換されており；
Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１
０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、請求項２又は３に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙ−Ｚが、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、
前記置換基の右手側が環Ｃと結合している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、
【化７】
2016512824.tif 000007
（式中、
ｘは０、１又は２であり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、
【化８】
2016512824.tif 000008
（式中、
ｘは０、１又は２であり；
Ｒ14はＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化９】
2016512824.tif 000009
【化１０】
2016512824.tif 000010
からなる群から選択される化合物、若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩、または、請求項１０に記載の化合物若しくはそのＮオキシド又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩、請求項１０に記載の化合物若しくはそのＮオキシド又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物を含む、酸素欠乏に関連する病態の治療用医薬。
【請求項１３】
前記病態が、鎌状赤血球症、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷から選択される、請求項１２に記載の治療用医薬。
【請求項１４】
前記病態が鎌状赤血球症である、請求項１３に記載の治療用医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
別の実施形態において、Ｒは
【化２９】
2016512824.tif 000011
である（式中、
Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル
、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化３１】
2016512824.tif 000012
【化３２】
2016512824.tif 000013
（式中、上記実施例では、Ｒ43はＣ10〜Ｃ22アルキル又はアルキレンであり、Ｒ44はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ45は天然αアミノ酸中に存在する側鎖アルキル基を表す）
【化３３】
2016512824.tif 000014
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２〜４であり、ＣＯ−Ｒ47−ＮＨ2はアミノアシ
ル基を表す）；又は
【化３４】
2016512824.tif 000015
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２〜４であり、Ｒ47は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝１〜３であり、Ｒ49はＯ又はＮＭｅである）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート３１ａ（Ｒ1＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンア
ナログ３１ｂ（Ｒ1＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボ
キシラート３１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3などの塩基（１〜１．２当量）を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を、室温で、４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７
に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
全般的な方法工程３−３２ａから３２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物３２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ3ＰＯ4（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物３２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ3ＰＯ4（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボン酸エステル８の二重結合をパラジウム触媒水素化条件下で還元し、シス−ヘテロシクロヘキサンカルボン酸エステル１１−シスを得る（工程６）。ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬで１１−シスのエステル基を還元し、シス−アルコールである１２−ＯＨ−シスを得る（工程８）。アルコール１２−ＯＨ−シスのその塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステル（メシレート、トシレートなど）１３−Ｘ−シスへの変換は、塩化チオニル、又はＰｈ3ＰＢｒ2、又は塩化スルホニル（塩化メシル又は塩化トシルなど）と反応させることにより達成することができる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボン酸エステル１１−シスはまた、アルコキシド（例えば、エトキシド）アルコール溶液で処理することにより、熱力学的により安定なトランス−異性体である１１−トランスに異性化することもできる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハロゲン化物への変換は、対応するシス−異性体に関するものと類似の工程８及び工程９の条件を適用することにより達成される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
【化４５】
2016512824.tif 000016
複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０及び２１を製造するための一般的方法Ｆスキーム２。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下、トリフレート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理することにより、ケトンエステル１４をトリフレート中間体１５に変換する（工程１）。トリフレート１５とボロン酸又はボロン酸エステルとの鈴木カップリングを行うことにより、ヘテロシクロカルボキシレート１６を得る（工程２）。その後、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬでエステル基を還元し、対応するアルコール１８を得る（工程３）。アルコール１８を塩化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2（若しくはＣＢｒ4
−Ｐｈ3Ｐ若しくはＰＢｒ3）、又はアルキル／アリールスルホニルクロライドとさらに反応させて、対応する塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステル１９を生成する（工程４）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
プロドラッグの合成
エステルプロドラッグの合成は、第三級アミンを有する遊離カルボン酸から開始する。非プロトン性溶媒中でエステルを生成するために遊離酸を活性化させた後、遊離アルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性塩基の存在下で反応させて、エステルプロドラッグを得る。カルボン酸の活性化条件には、非プロトン性溶媒中で塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用し、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物を生成した後、蒸発させることが含まれる。非プロトン性溶媒の例としては、塩化メチレン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。或いは、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート等（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）の試薬を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで活性化を行った後、遊離アルコールと反応させることができる。弱酸性水溶液に対して酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し；続いて塩基性になるように酸性水相を塩基処理し；続いて、有機溶媒、例えば、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出し；有機溶媒層を蒸発させ；エタノールなどの溶媒から再結晶することにより、エステル生成物の単離に影響を行うことができる。必要に応じて、溶媒をＨＣｌ又は酢酸などの酸で酸性化させて、その薬学的に許容される塩を得ることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化した形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通液し、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水で溶出した後；蒸発させることができる。