【手続補正書】
【提出日】平成29年1月13日(2017.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目への局所投与に適した医薬担体であって、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートと１，２，３−トリアセトキシプロパン、ポリエトキシル化ヒマシ油と１，２，３−トリアセトキシプロパン、およびポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含み、  
前記水が該医薬担体の５０から約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
前記油と界面活性剤が、該医薬担体の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１である、医薬担体。
【請求項２】
前記油がミリスチン酸イソプロピルである、請求項１記載の医薬担体。
【請求項３】
前記油がパルミチン酸イソプロピルである、請求項１記載の医薬担体。
【請求項４】
前記油が中鎖トリグリセリドである、請求項１記載の医薬担体。
【請求項５】
前記一組の界面活性剤が二つのポリソルベートである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項６】
前記一組の界面活性剤がポリソルベートとプロピレングリコールである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項７】
前記一組の界面活性剤がポリソルベートとグリセロールである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項８】
前記一組の界面活性剤がポリソルベートと１，２，３−トリアセトキシプロパンである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項９】
前記一組の界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油と１，２，３−トリアセトキシプロパンである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項１０】
前記一組の界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールである、請求項１から４いずれか１項記載の医薬担体。
【請求項１１】
前記油と前記一組の界面活性剤とを組み合わせて油／界面活性剤混合物を生成し、さらに前記油／界面活性剤混合物を前記水と組み合わせることを含む、請求項１記載の医薬担体を製造する方法。
【請求項１２】
親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）および請求項１記載の医薬担体を含んでなり、目への局所投与のために処方されている医薬組成物。
【請求項１３】
前記親油性ＡＰＩが、抗炎症薬、抗感染症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、抗酸化物質、抗高血圧薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免役調節薬、免役抑制薬、眼圧降下薬、α２−アドレナリン受容体作動薬、β１−アドレナリン受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬縮瞳薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン受容体作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、トロンボキサンＡ２模倣薬、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジンＦ２α受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作用薬およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記親油性ＡＰＩが、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンＡ、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ８−ＴＨＣからなる群より選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記親油性ＡＰＩがフェノフィブレートである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記親油性ＡＰＩがフェノフィブリン酸である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
点眼薬として処方されている、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記油と前記一組の界面活性剤と前記親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを組み合わせて油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を生成し、さらに前記油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を水と組み合わせることを含む、請求項１２記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項１９】
後眼部の疾患を治療するための医薬組成物であって、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートと１，２，３−トリアセトキシプロパン、ポリエトキシル化ヒマシ油と１，２，３−トリアセトキシプロパン、およびポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、
（ｉｉｉ）水、および
（ｉｖ）後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含み、
前記ＡＰＩが該組成物の約０．０１〜約５％（ｗ／ｖ）に相当し、
前記水が該組成物の５０〜約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
前記油と界面活性剤が、該組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油状物の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１であり、
目への局所投与のために処方されている、医薬組成物。
【請求項２０】
前記親油性ＡＰＩが、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンＡ、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ８−ＴＨＣからなる群より選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記親油性ＡＰＩがフェノフィブレートである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記親油性ＡＰＩがフェノフィブリン酸である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記親油性ＡＰＩが、下記式により示される、請求項１９記載の医薬組成物。
【化１】
2016512562.tif 000001
【請求項２４】
前記後眼部の疾患が、炎症、血管新生、血管漏出、線維症またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記後眼部の疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞からなる群より選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記後眼部の疾患が加齢性黄斑変性症である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記後眼部の疾患が糖尿病性網膜症である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２８】
後眼部の疾患の治療のための有効量の下記式で示される化合物および請求項１記載の医薬担体を含んでなり、目への局所投与のために処方されている医薬組成物。
【化２】
2016512562.tif 000002
【請求項２９】
点眼薬として処方されている、請求項２８記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】マイクロエマルジョン局所送達プラットフォーム
【優先権】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１４日付け出願の米国仮特許出願第６１／７８４，００５号明細書の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、マイクロエマルジョン局所送達プラットフォームに関する。
【背景技術】
【０００３】
目への医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達は、目への局所投与により最も都合良く達成することができる。しかしながら、目へのＡＰＩの局所投与は、一般的に、低滞留時間、標的組織への乏しい透過性と送達、および送達への生理学的障壁を含む多くの因子により制限される。これらの制限因子は後眼部に影響を与える疾患について特に著しく、この理由のために、ＡＰＩを後眼部に送達するための他の投与経路、例えば、眼内（硝子体内）注入および全身投与に訴えることが一般的である。
【０００４】
もちろん、硝子体内注入は侵襲的であり、手術室での眼科医の能力を含む高度に特殊化された条件を必要とする。さらに、硝子体内注入には感染のリスク、および、硝子体内挿入の場合は、変位のリスクが付随する。
【０００５】
一方、全身投与、例えば、静脈注射は、要求される技術は少ないが、成功を妨げる生理学的障壁がある。例えば、血液網膜関門（ＢＲＢ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）のように、ＡＰＩが目の内部に達することを制限する。さらに、全身投与は、目の中の有効薬物濃度を達成するためにＡＰＩの受け入れ難いほどの高投与量を必要とする。
【０００６】
マイクロエマルジョンは、極性相（例えば、水）、非極性相（例えば、油）、界面活性剤および補助界面活性剤からなる熱力学的に安定で等方性の製剤である。ナノエマルジョンとは異なり、マイクロエマルジョンはエネルギーの入力を必要とせずに形成される、すなわち、本質的に自発的に形成される。透明性、安定性および殺菌可能性を特徴とする特定のマイクロエマルジョンは、目に導かれるＡＰＩのための局所送達プラットフォーム候補である。
【０００７】
目は、前房および後房と呼ばれる二つの解剖学的区画に分けられる。より小さな前房は、水晶体を含むとともに水晶体の前方にある全ての構造物、例えば、角膜、房水、虹彩および水晶体を含む。かなりより大きな後部は、全ての残りの構造物、すなわち、水晶体の後方にある全ての構造物を含む。これらの構造物は、特に、硝子体液、網膜、網膜血管、黄斑、脈絡膜、強膜の一部および視神経を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、マイクロエマルジョンの特定の処方およびマイクロエマルジョンを製造する方法、および、医薬担体として有用なマイクロエマルジョン製剤に関する。広義では、医薬品有効成分、特に親油性ＡＰＩを任意の組織に局所送達するためにマイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤を用いることができる。例えば、本発明のマイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤は、治療的に意義のある量の特定のＡＰＩを目の内部構造に送達するのに適していることが分かった。本発明のマイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤は、例えば、点眼薬として、目への局所投与に適している。驚くべきことに、本発明のマイクロエマルジョン製剤の局所送達は、後眼部の疾患でさえ治療するのに効果的である。
【０００９】
本発明の一つの態様は、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、および
（ｉｉｉ）水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる、目への局所投与に適した医薬担体であって、
水が医薬担体の５０〜約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
油と界面活性剤が、医薬担体の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１であることを特徴とする医薬担体である。
【００１０】
本発明の一つの態様は、本発明の医薬担体を製造する方法である。その方法は、油と一組の界面活性剤とを組み合わせて油／界面活性剤混合物を生成するステップと、油／界面活性剤混合物を水と組み合わせるステップを含む。
【００１１】
本発明の一つの態様は、親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）および本発明の医薬担体を含んでなり、目への局所投与のために処方されている医薬組成物である。
【００１２】
本発明の一つの態様は、本発明の医薬組成物を製造する方法である。その方法は、油と一組の界面活性剤と親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを組み合わせて油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を生成するステップと、油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を水と組み合わせるステップを含む。
【００１３】
本発明の一つの態様は、後眼部の疾患を治療する方法である。その方法は、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、
（ｉｉｉ）水、および
（ｉｖ）後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる組成物であって、
ＡＰＩが組成物の約０．０１から約５％（ｗ／ｗ）に相当し、
水が組成物の５０から約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
油と界面活性剤が、組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１であり、
目への局所投与のために処方されている
組成物を、それを必要としている被検者の目に局所投与するステップを含む。
【００１４】
一つの実施形態において、ＡＰＩは下記式で示される。
【００１５】
【化１】
2016512562.tif 000003
【００１６】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、炎症、血管新生、血管漏出、線維症またはそれらの任意の組み合わせを特徴とする。
【００１７】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞からなる群より選択される。
【００１８】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、加齢性黄斑変性症である。
【００１９】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、糖尿病性網膜症である。
【００２０】
本発明の一つの態様は、後眼部の疾患の治療のための有効量の下記式で示される化合物および本発明の医薬担体を含んでなる、目への局所投与のために処方されている医薬組成物である。
【００２１】
【化２】
2016512562.tif 000004
【００２２】
一つの実施形態において、医薬組成物は、点眼薬として処方されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、種々の処方の水、油および界面活性剤を含む２０本の透明ガラスバイアルの一重列の一組の写真画像と、バイアル中の処方を示すマップである。上側写真の左端のバイアルはマップ位置Ａ１に対応し、右側に続くバイアルはマップ位置Ａ２、Ａ３などに対応する。下側写真の左端のバイアルはマップ位置Ｂ１に対応し、右側に続くバイアルはマップ位置Ｂ２、Ｂ３などに対応する。バイアルＡ１は、（ｉ）９０％の３：１「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ：プロピレングリコール界面活性剤／補助界面活性剤混合物／１０％のミリスチン酸イソプロピルからなる油相５００μＬ、および（ｉｉ）水５００μＬを含む。バイアルＡ２は、（ｉ）同じ油相４７５μＬ、および（ｉｉ）水５２５μＬを含む。この連続的希釈は、（ｉ）同じ油相２５μＬ、および（ｉｉ）水９７５μＬを含むバイアルＢ１０に至るまで続ける。透明製剤はマイクロエマルジョンを示す。
【図２】図２は、水、油および界面活性剤とそれぞれ表示している頂点において水１００％、油１００％および全界面活性剤１００％とする典型的擬三元相図である。太線で囲まれた領域は、潜在的水中油型マイクロエマルジョン領域（水＞５０％）を表す。各符号は、実施例で試験した異なる水／油／全界面活性剤の組み合わせの実際の組み合わせに対するデータ点を表す（マイクロエマルジョンは、これらの点の一部にしか対応しない）。
【図３】図３は、目への局所投与の１時間後に測定したウサギ房水中のＭＳＨ−１００１の定量化を示すグラフである。Ｘ軸は、個々のエマルジョン製剤中の薬剤の％（ｗ／ｖ）を表す。ＥＤ−００７からＥＤ−０１７はマイクロエマルジョンであり、ＥＤ−００２はナノエマルジョンである。ＡＨ＝房水；ＩＰＭ＝ミリスチン酸イソプロピル。
【図４】図４は、マイクロエマルジョン寸法分布を示すひげプロット図である。上端および下端は、それぞれ、ｄ９０およびｄ１０液滴寸法を示す。
【図５】図５は、マイクロエマルジョン寸法分布を示すひげプロット図である。上端および下端は、それぞれ、ｄ９０およびｄ１０液滴寸法を示す。データは、各マイクロエマルジョンについて１日目および１４日目に測定した値の組み合わせで示す。
【図６】図６は、１日目、１４日目および３７９日目におけるＭＥＭ００４３についてのマイクロエマルジョン寸法分布を示すひげプロット図である。
【図７】図７は、示されたマイクロエマルジョン（ＭＥＭ００４３およびＭＥＭ００４４）中の０．５％フェノフィブレートまたは示されたナノエマルジョン（ＮＥＭ００１およびＮＥＭ００２）中の３％フェノフィブレートとして調製されたフェノフィブレートの点眼薬を１日４回で５日間、目に投与した後に、ＬＣ／ＭＳで測定した、ウサギの網膜（左側パネル）および網膜色素上皮（ＲＰＥ）（右側パネル）におけるフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度を示す棒グラフである。
【図８】図８は、レーザーにより脈絡膜血管新生が誘発されたラットにおいて測定された病変寸法を示す棒グラフである。ビヒクル単独で、または、ナノエマルジョン（ＮＥＭ−００１）中の３％フェノフィブレートもしくはマイクロエマルジョン（ＭＥＭ−００４３）中の０．５％フェノフィブレートとして調製されたフェノフィブレートで、ラットを１日４回、連続して１９日間処置した。ビヒクルと比較してｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ここに記載のように、出願人は、可能な成分の多くの組み合わせの包括的試行錯誤分析を通して、特に眼科使用を含む、親油性薬剤の局所投与における使用に特によく適しているマイクロエマルジョン製剤のグループを確認した。マイクロエマルジョン製剤は、透明で、安定で、忍容性は良好で、目の中の部位を含む標的部位に治療有効量の医薬品有効成分を送達することができる。驚くべきことに、本発明のマイクロエマルジョン製剤は、目への局所投与に続いて治療有効量の医薬品有効成分を後眼部に送達することができる。
【００２５】
本発明の一つの態様は、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる、目への局所投与に適した医薬担体であって、
水が医薬担体の５０から約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
油と界面活性剤が、医薬担体の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１である
ことを特徴とする医薬担体である。
【００２６】
ここで用いられる「水中油型マイクロエマルジョン」は、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の水、通常は少なくとも実質的に水に不混和性である少なくとも一つの有機化学物質（すなわち、油）および少なくとも二つの界面活性剤（界面活性剤および補助界面活性剤と呼ぶことがある）を含むマイクロエマルジョンである。分散油相は連続（水）相中に液滴として分散し、液滴は、典型的には、平均直径が約３００ｎｍ未満、例えば、約５ｎｍから約２００ｎｍである。液滴は、可視波長の光を散乱するには小さ過ぎるので、マイクロエマルジョンは目視検査において透明または半透明の外観を有する特徴がある。マイクロエマルジョンは、典型的には、液晶より低い粘度を有する、例えば、約１０〜４００ｍＰａ・ｓである。
【００２７】
ここで用いられる「中鎖トリグリセリド」または「ＭＣＴ」は、脂肪酸の少なくとも９０％が８〜１０の炭素原子からなるトリグリセリドを表す。その例としては、Ｍｙｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０または８１２（グリセロール、カプリン酸およびカプリル酸のトリエステル；Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，  Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびヤシ油の加水分解、分別およびエステル化により得られる油が挙げられる。Ｂａｃｈ，  Ａら著、（１９８２）  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ３６：２９３。ＭＣＴは、長鎖トリグリセリドよりも水溶性であるが、大量の親油性薬剤を収容する。
【００２８】
ここで用いられる「界面活性剤」という用語は通常の意味を有し、「一組の界面活性剤」は二つの界面活性剤、または同等に、一つの界面活性剤と一つの補助界面活性剤とを意味する。二つの界面活性剤は同じまたは異なる量で存在することができる。
【００２９】
ここで用いられる「ポリソルベート」という用語は、通常、ソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体を意味する。ポリソルベートのよく見られる市販製剤はＴｗｅｅｎ（登録商標）、ＡｌｋｅｓｔまたはＣａｎａｒｃｅｌの名で販売されている。ポリソルベートの命名において、ポリソルベート（すなわち「Ｔｗｅｅｎ」）に続く数値表示は親油性基に言及している。例えば、ポリソルベート２０はモノラウリン酸エステルであり、ポリソルベート８０はモノオレイン酸エステルである。
【００３０】
「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ＢＡＳＦ  ＳＥ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油の化合物であり、その主要成分はリシノール酸グリセロールポリエチレングリコールである。さらなる成分として、遊離ポリエチレングリコールおよびエトキシル化グリセロールが挙げられる。これは、３５モルのエチレンオキシドと各モルのヒマシ油を反応させることにより調製される。産物は、ＣＡＳ番号６１７９１−１２−６が与えられた。
【００３１】
一つの実施形態において、水は医薬担体の５０％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３２】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３３】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３４】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約６５％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３５】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３６】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約７５％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３７】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３８】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００３９】
一つの実施形態において、水は医薬担体の少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）に相当する。
【００４０】
ここで用いられる「ｗ／ｗ」という用語は、成分の重量（グラム）の溶液の重量（グラム）に対する比を意味し、溶液の重量は、油、水および界面活性剤の合計重量を意味する。一例として、１％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピルは、合計重量１００ｇ当たり１ｇのミリスチン酸イソプロピルを意味する。
【００４１】
ここで用いられる「ｗ／ｖ」という用語は、重量（グラム）の体積（ｍＬ）に対する比を意味し、体積は最終的体積を意味する。一例として、１％（ｗ／ｖ）ミリスチン酸イソプロピルは、最終的体積１００ｍＬ当たり１ｇのミリスチン酸イソプロピルを意味する。
【００４２】
一つの実施形態において特定の数値についてここで用いられる「約」という用語は、特定の数値のプラスまたはマイナス５％であることを意味する。すなわち、例えば「約１％（ｗ／ｗ）」という用語は、０．９５から１．０５％（ｗ／ｗ）の値の範囲を含むと解することができる。同様に、「約１０：１」という用語は、９．５：１から１０．５：１の値の範囲を含むと解することができる。
【００４３】
さらに、一つの実施形態において「少なくとも約１０：１」という用語は、約１０：１から約２０：１を意味する。さらなる別の実施形態において、「少なくとも約１０：１」という用語は、約１０：１から約１１：１、約１０：１から約１２：１、約１０：１から約１３：１、約１０：１から約１４：１および約１０：１から約１５：１を意味する。
【００４４】
一つの実施形態において、「少なくとも約１０：１」という用語は、約１０：１を意味する。
【００４５】
一つの実施形態において、油はミリスチン酸イソプロピルである。
【００４６】
一つの実施形態において、油はパルミチン酸イソプロピルである。
【００４７】
一つの実施形態において、油は中鎖トリグリセリドである。
【００４８】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤は二つのポリソルベートである。例えば、一つの実施形態において、一組の界面活性剤はポリソルベート２０とポリソルベート８０である。
【００４９】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤はポリソルベートとプロピレングリコールである。
【００５０】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤はポリソルベートとグリセロールである。
【００５１】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤はポリソルベートとトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）である。
【００５２】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤は「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）である。
【００５３】
一つの実施形態において、一組の界面活性剤は「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とプロピレングリコールである。
【００５４】
本発明の一つの態様は、前述した医薬担体を製造する方法、すなわち、本発明の医薬担体を製造する方法である。この方法は、油と一組の界面活性剤とを組み合わせて油／界面活性剤混合物を生成するステップと、油／界面活性剤混合物を水と組み合わせるステップを含む。組み合わせられた成分は、本質的に自発的にマイクロエマルジョンを形成する。すなわち、全ての成分を接触させるのに充分な、例えば振動または穏やかな渦巻きにより充分に混合するだけで、マイクロエマルジョンの形成に充分である。
【００５５】
好ましいマイクロエマルジョンは、視覚観察すると光学的に透明であり均質であり、熱力学的に安定である。
【００５６】
医薬担体を製造する方法は、任意に、例えば、滅菌濾過、または１２１℃で２０分間オートクレーブ処理することにより、形成された医薬担体を滅菌するさらなるステップを含むことができる。
【００５７】
医薬担体を製造する方法は、任意に、液滴を寸法調整するさらなるステップを含むことができる。
【００５８】
本発明の一つの態様は、親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）および本発明の医薬担体を含んでなり、目への局所投与のために処方されている医薬組成物である。
【００５９】
ＡＰＩは任意の親油性ＡＰＩであり得る。ここで用いられる「親油性」という用語は、室温において、水よりも脂質、油または脂肪に実質的により溶解性であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が３０ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が１ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が０．５ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が０．１ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。一つの実施形態において、「親油性」という用語は、さらに、室温における水への溶解性が無視できる程度であることを意味する。
【００６０】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩは、抗炎症薬、抗感染症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、抗酸化物質、抗高血圧薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免役調節薬、免役抑制薬、眼圧降下薬、α２−アドレナリン受容体作動薬、β１−アドレナリン受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬縮瞳薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン受容体作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬（肥満細胞安定化剤）、トロンボキサンＡ２模倣薬、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジンＦ２α受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ムスカリン様作用薬およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００６１】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩは、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンＡ、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ８−ＴＨＣからなる群より選択される。
【００６２】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩはフェノフィブレートである。
【００６３】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩはフェノフィブリン酸である。
【００６４】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩは、前眼部の疾患の治療に有用なＡＰＩである。
【００６５】
「前眼部の疾患」は、任意の前眼部の疾患を意味する。前眼部の疾患としては、例えば、白内障、角膜血管新生、ドライアイ（乾性角結膜炎）、フックス角膜変性症、緑内障、角膜炎（ヘルペス性角膜炎を含む）および円錐角膜が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、前眼部の疾患は、水晶体の疾患、例えば白内障は特に除外する。一つの実施形態において、前眼部の疾患は緑内障である。
【００６６】
一つの実施形態において、ＡＰＩは、後眼部の疾患の治療に有用なＡＰＩである。
【００６７】
ここで用いられる「後眼部」という用語は、通常の意味を有し、水晶体および前部ヒアリン膜が前側に結合し、目の後部まで伸びている目の部分を意味する。これは、前眼部よりかなり大きく、硝子体液、網膜、網膜血管、黄斑、脈絡膜および視神経を含む。
【００６８】
「後眼部の疾患」は、任意の後眼部の疾患を意味する。特に興味深いのは、後眼部の炎症性、自己免疫、血管および特定の感染性疾患である。後眼部の疾患は、具体的には、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＭＤは、具体的には、乾燥ＡＭＤと湿潤ＡＭＤの両方を含む。これらの疾患および症状の各々は当該分野で良く知られており、ここでさらに説明する必要はない。
【００６９】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、炎症、血管新生、血管漏出、線維症またはそれらの任意の組み合わせを特徴とする。
【００７０】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞からなる群より選択される。
【００７１】
ここで用いられる「局所投与」は、組織の表面への局所投与を意味する。目への局所投与は、目の表面、例えば、通常は瞼の間で触れることのできる目の任意の外側部分への局所投与を意味する。目への局所投与は、通常は、例えば、液滴、洗浄液、軟膏または噴霧により達成することができる。
【００７２】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は点眼薬として処方されている。例えば、組成物は、ネジ蓋／球ピペット点滴蓋の組み合わせが取り付けられた硬質瓶中に提供することができる。一つの実施形態において、組成物は、点滴器として作用するように構成され配置された絞り具と、絞り具を覆うための取り外し可能な蓋とが取り付けられたスクイーズボトル中に提供される。典型的実施形態において、点眼薬は、３０μｌ〜３００μｌの単一液滴として投与される。
【００７３】
本発明の一つの態様は、前述の医薬組成物を製造する方法である。この方法は、油と一組の界面活性剤と親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを組み合わせて油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を生成するステップと、油／界面活性剤／ＡＰＩ混合物を水と組み合わせるステップを含む。
【００７４】
ＡＰＩは、医薬組成物を用いて治療すべき特定の疾患を治療するための治療有効量で、医薬組成物中に含まれる。
【００７５】
ここで用いられる「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに充分な量である。例えば、後眼部の疾患を治療するための治療有効量は、後眼部の疾患を治療するために充分な量である。
【００７６】
治療すべき所定の疾患のための所定のＡＰＩの治療有効量は、疾患を治療するためにＡＰＩを用いる現在の臨床経験に基づいて、または、動物および／またはヒト被検者の生体外および／または生体内において行われる合理的量の実験によって決めることができる。
【００７７】
ＡＰＩの治療量は、マイクロエマルジョンの形成を妨げないように選択されるべきである。通常、ＡＰＩは、医薬組成物の約５％（ｗ／ｖ）以下の量で存在する。様々な個々の実施形態において、ＡＰＩの量は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９および５．０％（ｗ／ｖ）から選択することができる。
【００７８】
本発明の一つの態様は、後眼部の疾患を治療する方法である。この方法は、
（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される油、
（ｉｉ）二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とトリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（ポリエトキシル化ヒマシ油）とプロピレングリコールからなる群より選択される一組の界面活性剤、
（ｉｉｉ）水、および
（ｉｖ）後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性医薬品有効成分（ＡＰＩ）
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなり、
ＡＰＩが組成物の約０．０１から約５％（ｗ／ｖ）に相当し、
水が組成物の５０から約９５％（ｗ／ｗ）に相当し、
油と界面活性剤が、組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）の油の％（ｗ／ｗ）に対する比が少なくとも約１０：１であり、および
目への局所投与のために処方されている
組成物を、それを必要としている被検者の目に局所投与するステップを含む。
【００７９】
ここで用いられる「治療」または「治療する」という用語は、被検者における疾患または症状の進行を遅延させる、進行を停止させる、進行を戻す、または解消することを意味する。一つの実施形態において、「治療」または「治療する」は、さらに、被検者における疾患または症状を予防することを意味する。
【００８０】
ここで用いられる「被検者」は、哺乳動物を意味する。一つの実施形態において、被検者はヒトである。
【００８１】
被検者が組成物をそれ自体に投与することができる、または介護人が組成物を被検者の目に投与することができる。
【００８２】
一つの実施形態において、投与は、１日１回の投与である。一つの実施形態において、投与は、１日２回以上の投与である。種々の実施形態において、投与は、１日２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回または１２回の投与である。一つの実施形態において、１日１回〜６回の投与である。
【００８３】
一つの実施形態において、投与は、組成物の一滴を治療すべき目に局所投与することを含む。そのような一滴投与は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回または１２回の投与を含み得る。
【００８４】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩは、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンＡ、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ８−ＴＨＣからなる群より選択される。
【００８５】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩはフェノフィブレートである。
【００８６】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩはフェノフィブリン酸である。
【００８７】
一つの実施形態において、親油性ＡＰＩは、下記式により示される１−アセチル−５−ヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンである。
【００８８】
【化３】
2016512562.tif 000005
【００８９】
ＣＬＴ−００５としても知られているこの化合物は、Ｆａｒｊｏの米国特許第８，０５８，３１６号明細書に記載されており、その全ての内容がここで参照により援用される。
【００９０】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、炎症、血管新生、血管漏出、線維症またはそれらの任意の組み合わせを特徴とする。
【００９１】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞からなる群より選択される。
【００９２】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は加齢性黄斑変性症である。
【００９３】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は乾燥加齢性黄斑変性症である。
【００９４】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は湿潤加齢性黄斑変性症である。
【００９５】
一つの実施形態において、後眼部の疾患は糖尿病性網膜症である。
【００９６】
本発明の一つの態様は、後眼部の疾患を治療するための有効量の下記式で示される化合物および本発明の医薬担体を含んでなる、目への局所投与のために処方されている医薬組成物である。
【００９７】
【化４】
2016512562.tif 000006
【００９８】
一つの実施形態において、医薬組成物は点眼薬として処方されている。
【００９９】
ここに記載の組成物および方法への他の適切な修飾および適合が、通常の当業者への情報を考慮してここに含まれる本発明の記載から容易に明らかであり、本発明の範囲またはその実施形態から離れることなく設けることができることを当業者は理解する。本発明は、ここで詳細に記載したが、説明の目的のみでここに含まれており本発明を制限する意図のない以下の実施例を参照することにより、より明らかに理解される。
【実施例】
【０１００】
実施例１    マイクロエマルジョン製剤ライブラリー
本発明により有用である候補マイクロエマルジョンを確認するために、異なる油および界面活性剤の異なる組み合わせを示す２万を超える製剤を調製し、特性を示した。試験した数万の製剤のうち、約千が候補マイクロエマルジョンと確認された。油と界面活性剤の各特定の組み合わせについて得られたデータに基づいて擬三元相図を調製したまたは調製することができた。
【０１０１】
以下の実施例２〜４に記載のように、（ｉ）ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドから選択される油および（ｉｉ）「Ｔｗｅｅｎ」２０、「Ｔｗｅｅｎ」８０、ポリプロピレングリコール、グリセロール、トリアセチンおよび「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬから選択される一組の界面活性剤からなる水中油型マイクロエマルジョン製剤が確認された。
【０１０２】
さらに、各マイクロエマルジョンを安定性について特性を示した。
【０１０３】
マイクロエマルジョンの特性を示す作業を続ける際に、特定のマイクロエマルジョンを、マウスにおける目の忍容性について試験した。
【０１０４】
マイクロエマルジョンの特性を示す作業を続ける際に、５％（ｗ／ｖ）までのＣＬＴ−００５と組み合わせてマイクロエマルジョンを用いた。
【０１０５】
図１は、油と界面活性剤と水との一つの組み合わせの部分からの典型的結果を示す。
【０１０６】
図２は、この系統的研究に従って作製された典型的擬三元相図を示す。プロットにおける各黒丸は、マイクロエマルジョンを表す。プロットにおける各白三角は、マイクロエマルジョンではない透明混合物、例えば、液晶を表す。プロットにおける各白丸は、濁った混合物を表す。
【０１０７】
実施例２    ミリスチン酸イソプロピルからなるマイクロエマルジョン製剤
表１〜２６は、ミリスチン酸イソプロピルおよび、「Ｔｗｅｅｎ」２０（「Ｔ２０」）、「Ｔｗｅｅｎ」８０（「Ｔ８０」）、ポリプロピレングリコール（「Ｐ」）、グリセロール（「Ｇ」）、トリアセチン（「ＴｒｉＡｃ」）および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（「ＣＥＬ」）から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は％（ｗ／ｗ）として表す。「界面活性剤」は各製剤における全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）を示す。
【０１０８】
【表１】
2016512562.tif 000007
【０１０９】
【表２】
2016512562.tif 000008
【０１１０】
【表３】
2016512562.tif 000009
【０１１１】
【表４】
2016512562.tif 000010
【０１１２】
【表５】
2016512562.tif 000011
【０１１３】
【表６】
2016512562.tif 000012
【０１１４】
【表７】
2016512562.tif 000013
【０１１５】
【表８】
2016512562.tif 000014
【０１１６】
【表９】
2016512562.tif 000015
【０１１７】
【表１０】
2016512562.tif 000016
【０１１８】
【表１１】
2016512562.tif 000017
【０１１９】
【表１２】
2016512562.tif 000018
【０１２０】
【表１３】
2016512562.tif 000019
【０１２１】
【表１４】
2016512562.tif 000020
【０１２２】
【表１５】
2016512562.tif 000021
【０１２３】
【表１６】
2016512562.tif 000022
【０１２４】
【表１７】
2016512562.tif 000023
【０１２５】
【表１８】
2016512562.tif 000024
【０１２６】
【表１９】
2016512562.tif 000025
【０１２７】
【表２０】
2016512562.tif 000026
【０１２８】
【表２１】
2016512562.tif 000027
【０１２９】
【表２２】
2016512562.tif 000028
【０１３０】
【表２３】
2016512562.tif 000029
【０１３１】
【表２４】
2016512562.tif 000030
【０１３２】
【表２５】
2016512562.tif 000031
【０１３３】
【表２６】
2016512562.tif 000032
【０１３４】
実施例３    パルミチン酸イソプロピルからなるマイクロエマルジョン製剤
表２７−４５は、パルミチン酸イソプロピルおよび、「Ｔｗｅｅｎ」２０（「Ｔ２０」）、「Ｔｗｅｅｎ」８０（「Ｔ８０」）、ポリプロピレングリコール（「Ｐ」）およびグリセロール（「Ｇ」）から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は％（ｗ／ｗ）として表す。「界面活性剤」は、各製剤における全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）を示す。
【０１３５】
【表２７】
2016512562.tif 000033
【０１３６】
【表２８】
2016512562.tif 000034
【０１３７】
【表２９】
2016512562.tif 000035
【０１３８】
【表３０】
2016512562.tif 000036
【０１３９】
【表３１】
2016512562.tif 000037
【０１４０】
【表３２】
2016512562.tif 000038
【０１４１】
【表３３】
2016512562.tif 000039
【０１４２】
【表３４】
2016512562.tif 000040
【０１４３】
【表３５】
2016512562.tif 000041
【０１４４】
【表３６】
2016512562.tif 000042
【０１４５】
【表３７】
2016512562.tif 000043
【０１４６】
【表３８】
2016512562.tif 000044
【０１４７】
【表３９】
2016512562.tif 000045
【０１４８】
【表４０】
2016512562.tif 000046
【０１４９】
【表４１】
2016512562.tif 000047
【０１５０】
【表４２】
2016512562.tif 000048
【０１５１】
【表４３】
2016512562.tif 000049
【０１５２】
【表４４】
2016512562.tif 000050
【０１５３】
【表４５】
2016512562.tif 000051
【０１５４】
実施例４    中鎖トリグリセリドからなるマイクロエマルジョン製剤
表４６−６８は、中鎖トリグリセリド（「ＭＣＴ」）および、「Ｔｗｅｅｎ」２０（「Ｔ２０」）、「Ｔｗｅｅｎ」８０（「Ｔ８０」）、ポリプロピレングリコール（「Ｐ」）、グリセロール（「Ｇ」）、トリアセチン（「ＴｒｉＡｃ」）および「ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」ＥＬ（「ＣＥＬ」）から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は％（ｗ／ｗ）として表す。「界面活性剤」は、各製剤における全界面活性剤の％（ｗ／ｗ）を示す。
【０１５５】
【表４６】
2016512562.tif 000052
【０１５６】
【表４７】
2016512562.tif 000053
【０１５７】
【表４８】
2016512562.tif 000054
【０１５８】
【表４９】
2016512562.tif 000055
【０１５９】
【表５０】
2016512562.tif 000056
【０１６０】
【表５１】
2016512562.tif 000057
【０１６１】
【表５２】
2016512562.tif 000058
【０１６２】
【表５３】
2016512562.tif 000059
【０１６３】
【表５４】
2016512562.tif 000060
【０１６４】
【表５５】
2016512562.tif 000061
【０１６５】
【表５６】
2016512562.tif 000062
【０１６６】
【表５７】
2016512562.tif 000063
【０１６７】
【表５８】
2016512562.tif 000064
【０１６８】
【表５９】
2016512562.tif 000065
【０１６９】
【表６０】
2016512562.tif 000066
【０１７０】
【表６１】
2016512562.tif 000067
【０１７１】
【表６２】
2016512562.tif 000068
【０１７２】
【表６３】
2016512562.tif 000069
【０１７３】
【表６４】
2016512562.tif 000070
【０１７４】
【表６５】
2016512562.tif 000071
【０１７５】
【表６６】
2016512562.tif 000072
【０１７６】
【表６７】
2016512562.tif 000073
【０１７７】
【表６８】
2016512562.tif 000074
【０１７８】
実施例５    ナノエマルジョンとの比較
新規所有権を有する高度に不溶性の小さな分子であるＭＳＨ−１００１は、眼圧を下げることが示されているＡＴＰ−感受性Ｋチャンネル開口薬である。
【０１７９】
種々の特定量のＭＳＨ−１００１を含んでいる１１の異なるマイクロエマルジョンおよび一つのナノエマルジョンを調製した。ナノエマルジョンＥＤ−００２は、８％（ｗ／ｗ）のヒマシ油、２．２％（ｗ／ｗ）のグリセリン、２％（ｗ／ｗ）のプロロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８、１％（ｗ／ｗ）の大豆レシチン、０．００２％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロール、および８５．８％（ｗ／ｗ）の１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／脱イオン水を含む。この実施例で用いたマイクロエマルジョンの組成を表６９に示す。
【０１８０】
【表６９】
2016512562.tif 000075
【０１８１】
点眼一滴６０μＬの投与の１時間後のウサギ房水（ＡＨ）中のＭＳＨ−１００１を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
【０１８２】
典型的結果を図３に示す。種々の点眼薬の局所投与後、０．５％ＭＳＨ−１００１マイクロエマルジョンが、３％ナノエマルジョンおよび１０％微小化懸濁液と同じ水準の薬剤を房水に送達したことが観察された。
【０１８３】
図３に示すように、ＭＳＨ−１００１は、光学的に透明で熱力学的に安定なマイクロエマルジョン点眼薬に調製することができる。これらの点眼薬は、有効成分濃度が二桁低いが、より伝統的な点眼薬製剤と同じ濃度を房水に送達する性能を示した。これらの結果は、このマイクロエマルジョン点眼薬製剤プラットフォーム技術を、他の親油性医薬品有効成分の眼内送達を向上させるために適用することができることを示している。
【０１８４】
実施例６    マイクロエマルジョン液滴寸法
典型的マイクロエマルジョンを、エマルジョンの液滴寸法において特性を示した。図４は、この分析の結果を示している。寸法分布を、ひげプロットを用いてプロットしており、ここで、上端および下端はｄ９０およびｄ１０寸法分布を示す。Ｄ９０およびｄ１０は、それぞれ、粒子分布の最大の１０％と最低の１０％を排除する。図４から観察することができるように、ｄ９０からｄ１０の分布にはばらつきがある。試験した製剤の大部分が、ｄ９０：ｄ１０比が約２であった。１日目および１４日目に測定した選択製剤の寸法の比較である図５の展開において同じことを言うことができる。
【０１８５】
実施例７    フェノフィブレートのマイクロエマルジョン製剤
この実施例においては、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）中にマイクロエマルジョンを形成するフェノフィブレートの性能を評価した。最初にスクリーニングした４５のミリスチン酸イソプロピル製剤のうち、０．５％フェノフィブレートと適合性のある２０の製剤が確認された。表７０は、ＩＰＭおよび界面活性剤としての「Ｔｗｅｅｎ」８０（Ｔ８０）および補助界面活性剤としてのプロパンジオール（Ｐ）を用いて作った典型的製剤を示す。比較のために、界面活性剤としての「Ｔｗｅｅｎ」２０（Ｔ２０）および補助界面活性剤としての「Ｔｗｅｅｎ」８０（Ｔ８０）を用いた製剤も作った。この後のシステムにおいて、１５のスクリーニングした製剤のうち６の製剤が、ＩＰＭとマイクロエマルジョンを形成した（表７１）。
【０１８６】
【表７０】
2016512562.tif 000076
【０１８７】
【表７１】
2016512562.tif 000077
【０１８８】
実施例８    フェノフィブレートのマイクロエマルジョン製剤の安定性
０．５％フェノフィブレートを含むマイクロエマルジョンＭＥＭ００４３を実施例７と同様に調製し、室温で１年を超えて貯蔵した。液滴寸法を、実施例６と同様に１、１４および３７９日目に評価した。結果を図６に示す。一元配置分散分析は、三つのグループの間に有意な差が無いことを示した（ｐ＞０．０５）。
【０１８９】
実施例９    マウスへのフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の生体内送達
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、種々の投与経路によりフェノフィブレートの種々の製剤を投与し、次に、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の眼内濃度をＬＣ／ＭＳを用いて決めた。５連続日、フェノフィブレートを、三種の異なるナノエマルジョンＮＥＭ−００１、ＮＥＭ−００２およびＮＥＭ−００３（各々０．５％および３．０％フェノフィブレートで調製）中において１日４回滴下し、２００ｍｇ／ｋｇの濃度で１日１回経口投与し、０．５％フェノフィブレートで三種のマイクロエマルジョン製剤（ＭＥＭ００４３、ＭＥＭ００４４およびＭＥＭ００４５）を投与した。次に眼球を摘出し、全眼（色素上皮、角膜、網膜、強膜、別名ＰＥＣＲＳ）を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度を測定した。ＬＣ／ＭＳ測定の結果は、三種のマイクロエマルジョンが同様の量のフェノフィブリン酸を送達したこと、全ての三種の０．５％ナノエマルジョンと比較して０．５％マイクロエマルジョンの場合はより多くのフェノフィブレートが測定されたことを示した。ナノエマルジョンは著しくクリーム化し、１週間を超えて安定とは考えられない。
【０１９０】
実施例１０    ラットへのフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の生体内送達
ブラウンノルフェーラットに、フェノフィブレート点眼薬を、３％フェノフィブレートのナノエマルジョン（ＮＥＭ−００１）としてまたは０．５％フェノフィブレートのマイクロエマルジョン（ＭＥＭ００４３）として、１日４回で１９日間投与した。次に眼球を摘出し、網膜をＰＥＣＳ（色素上皮、角膜および強膜）から分離し、硝子体と同様に別途測定した。ＰＥＣＳおよび網膜を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度をＬＣ／ＭＳを用いて測定した。結果（表７２）は、網膜およびＰＥＣＳの両方においてフェノフィブレートの濃度が、０．５％マイクロエマルジョンの場合よりも３％ナノエマルジョンの場合に著しく高いことを示した。しかしながら、フェノフィブリン酸の濃度は、スチューデントＴ検定で測定して、二種の製剤の間で有意に異ならなかった。
【０１９１】
【表７２】
2016512562.tif 000078
【０１９２】
実施例１１    ウサギへのフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の生体内送達
ダッチベルテッドラビットに、フェノフィブレート点眼薬を、１日４回で５日間投与した。この研究のために、３％フェノフィブレートの二種のナノエマルジョン（ＮＥＭ−００１およびＮＥＭ−００２）および０．５％フェノフィブレートの二種のマイクロエマルジョン（ＭＥＭ００４３およびＭＥＭ００４４）を投与した。次に眼球を摘出し、組織を切断した（網膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、硝子体液、房水、強膜、虹彩、角膜および結膜）。組織を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度をＬＣ／ＭＳを用いて測定した。表７３は、これらＬＣ／ＭＳ測定の結果を示し、図７は、全ての四種の製剤について網膜およびＲＰＥにおけるフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度を示す。驚くべきことに、これら後部組織の両方において、０．５％マイクロエマルジョンは、３．０％ナノエマルジョンより高い薬剤濃度を有していた。網膜において、いずれかのナノエマルジョンが投与された眼中にフェノフィブレートまたはフェノフィブリン酸は実質的に無かった。マイクロエマルジョンが投与された眼中において、網膜サンプル中に、かなりの量のフェノフィブレートが存在したが、フェノフィブリン酸はほとんど存在しなかった。ＲＰＥにおいて、全ての四種の製剤においてかなり高い濃度のフェノフィブリン酸を観察することができたが、ナノエマルジョン中にフェノフィブレートは全く検出できず、ＭＥＭ００４３は、ＭＥＭ００４４よりも高濃度のフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸を示した。前部角膜組織において、マイクロエマルジョン製剤中に高濃度のフェノフィブリン酸が検出されたが、ナノエマルジョン中で測定したフェノフィブリン酸の濃度はほぼ二桁低かった。
【０１９３】
図７に示す結果は、マイクロエマルジョン製剤（１３７±４０．３ｎｍ）およびナノエマルジョン製剤（２０５±７４．９ｎｍ）について粒子寸法が類似であるにもかかわらず、処方に応じて目の組織中での薬剤分布が非常に異なっているので、驚くべきことである。
【０１９４】
【表７３−１】
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【０１９５】
【表７３−２】
2016512562.tif 000080
【０１９６】
【表７３−３】
2016512562.tif 000081
【０１９７】
【表７３−４】
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【０１９８】
実施例１２    フェノフィブレートマイクロエマルジョン製剤の生体内効能
フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度が治療的に関係していることを示すために、我々はレーザー誘発脈絡膜血管新生齧歯類モデルを用いた。この研究で用いたラットは、実施例１０で用いた動物と同じであった。１日目に、８週齢雌ブラウンノルウェーラットの両目において３時、６時および９時の位置に３箇所の脈絡膜下血管新生病変／損傷が形成された。２日目に、ラット５匹の群を無作為に治療グループに割り当て、０．０％（ビヒクル）、０．５％ＭＥＭ００４３または３％ＮＥＭ−００１の点眼薬２５μＬを、１日４回で１９日間適用した。２２日目に、フルオレセインナトリウムの腹腔内投与および４８８ｎｍ帯域通過フィルターに接続された眼底鏡の結像を用いて、全てのラットについて生体内フルオレセイン血管造影を行った。フルオレセインおよび眼底鏡カラー像の両方を各眼について撮影し、マスクを付けた観察者が病変面積を手作業で定量化した。図８は、漏出測定の定量化の典型的結果を示している。ナノエマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤の両方における漏出は、ビヒクルと比較して有意に低下した（ｐ＜０．００１）。
【０１９９】
実施例１３    ＣＬＴ−００５の合成
ＣＬＴ−００５は、スキーム１に示すように、またはスキーム２に示すように合成することができる。
【０２００】
【化５】
2016512562.tif 000083
【０２０１】
【化６】
2016512562.tif 000084
【０２０２】
（均等）
理解明瞭の目的で説明および例として本発明をある程度詳細にここで充分に記載したが、当業者には、本発明の範囲またはその特定の実施形態に影響を与えることなく、広く均等の範囲の条件、組成および他のパラメーターの中で本発明を修飾または変化させて同じことを行うことができること、およびそのような修飾および変化が添付の請求項の範囲内に含まれるとされることが明らかである。
【０２０３】
（参照による援用）
先の記載に述べた全ての特許および公開特許出願は、その全体が、ここで参照により援用される。