(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物
【化１】
0006989729.tif 000175
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物
［式中、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ａは、
【化８】
0006989729.tif 000176
であり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｂは、
【化９】
0006989729.tif 000177
であり、
Ｒ７が、メチルであり、
ｎは、０である］。
【請求項２】
式（ＩＩＡ）の請求項１に記載の化合物
【化１０】
0006989729.tif 000178
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物
［式中、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｂは、
【化９】
0006989729.tif 000179
であり、
Ｒ７が、メチルであり、
ｎは、０である］。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成している、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。
【請求項４】
請求項１に記載された
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｓ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチル−シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；および
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。
【請求項５】
請求項１に記載された（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。
【請求項６】
請求項１に記載された
構造
【化１４】
0006989729.tif 000180
の化合物。
【請求項７】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。
【請求項８】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。
【請求項９】
回折ピーク１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。
【請求項１０】
回折ピーク１７．６±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。
【請求項１１】
回折ピーク１１．５±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．４±０．２、および２４．５±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。
【請求項１２】
請求項１に記載された（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファートまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１に記載された
構造
【化１５】
0006989729.tif 000181
の化合物。
【請求項１４】
ヒトにおいて、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物の使用。
【請求項１５】
ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、一水和物、もしくは薬学的に許容できる塩水和物の使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）を阻害するＮ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態、または障害を処置または予防するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、細胞表面７回膜貫通タンパク質の大きなサブファミリーである。これらは機能により、白血球輸送を媒介するＧタンパク質共役型ケモカイン受容体と、非Ｇタンパク質共役型機構を介してシグナル伝達し得て、ケモカインスカベンジャーとして作用して炎症を下方制御するか、またはケモカイン勾配を形成する「非定型ケモカイン受容体」との２つの主な群に分けることができる［Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ、２０１４；Ｍｕｒｐｈｙ、２００２］。ケモカイン受容体の天然リガンドであるケモカインは、白血球の動員を刺激する低分子量タンパク質である。ＮＨ２末端Ｃｙｓ残基の存在および相対的位置に基づき、ケモカインは構造的に、ＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインにグループ分けされている［Ｗｈｉｔｅ、２０１３］。ヒトでは、ケモカインおよびケモカイン受容体は、薬理学的に複雑な系を形成する。多くの場合に、異なる受容体による単一のケモカインの認識、さらには、同じ受容体への異なるケモカインの結合は、異なるシグナル伝達および輸送応答につながる［Ｋｕｆａｒｅｖａ、２０１６］。生理学的に、ケモカインファミリーのメンバーは、明確に定義された白血球サブセットの動員を誘導し、発生、免疫および自己免疫疾患において重要な役割を果たす。
【０００３】
ＣＣケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）は、未熟樹状細胞、Ｂ細胞、メモリーＴ細胞（すべてのＴｈ１７細胞を含む）、好中球、およびＴｒｅｇのサブセットを含む様々な重要な免疫細胞上に発現される。ＣＣＲ６は、ケモカインＣＣＬ２０（別法ではＬＡＲＣまたはＭＩＰ−３ａと命名されている）のための唯一の既知の受容体である。ＣＣＬ２０は、滑膜細胞、結腸上皮細胞、様々な皮膚細胞（例えば、角質細胞および皮膚線維芽細胞）、および肺胞上皮細胞により産生される。リガンド−受容体対のＣＣＬ２０−ＣＣＲ６は、恒常および炎症状態下で、さらには、乾癬および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患において、皮膚および粘膜表面への未熟樹状細胞およびエフェクター／メモリーＴ細胞の遊走を担っている［Ｌｉａｏ、１９９９；Ｓｃｈｕｔｙｓｅｒ、２００３］。
【０００４】
ＣＣＬ２０は、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎および関節リウマチを含む様々な自己免疫疾患における炎症性病変において高度に上方制御される誘導性ケモカインである。ＣＣＲ６陽性Ｔ細胞および樹状細胞の量の増大がＣＣＬ２０発現と共存して、病変において見出された。ＣＣＲ６−ＣＣＬ２０相互作用により維持されるこれらのＴ細胞−樹状細胞クラスターは、疾患の開始および維持にとって重要である。マウスでは、ＣＣＲ６ノックアウトおよび抗ＣＣＬ２０抗体の中和が、ＩＬ−２３誘導性皮膚炎症モデルにおいて防御的であり、ＣＣＲ６−ＣＣＬ２０媒介免疫細胞動員の遮断が自己免疫および炎症性疾患における新規の低分子治療のための魅力的な機構を提示することを示唆している［Ｈｏｍｅｙ、２０００；Ｋｉｍ、２０１４；Ｋｗｏｎ、２００２；Ｓｈｅｎ、２０１０］。
【０００５】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体１型（ＣＸＣＲ１）およびＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＸＣＲ２）は、好中球上に発現されるケモカイン受容体である。両方の受容体がケモカインＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）に高い親和性で結合する。対照的に、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯアルファ）およびＣＸＣＬ２（ＧＲＯベータ）は、９０％の配列相同性で、ＣＸＣＲ２のための特異的なリガンドである。臨床研究では、ナバリキシンなどのＣＸＣＲ１／２デュアルアンタゴニストは、患者において好中球絶対数の可逆性の低下を示す［Ｈａｓｔｒｕｐ、２０１５］。好中球数が減少している患者は、感染リスクが上昇しやすくなり得る。したがって、ＣＸＣＲ２受容体に拮抗する効力が低いＣＣＲ６アンタゴニストは、非識別アンタゴニストと比較して、安全性プロファイルの改善を提供し得る。ヒト遺伝学的証拠およびマウスにおけるノックアウト研究は、骨髄からの好中球の出現がＣＸＣＲ２機能に依存しており、かつＣＸＣＲ２特異的リガンドＣＸＣＬ１（ＧＲＯアルファ）およびＣＸＣＬ２（ＧＲＯベータ）により媒介されることを示唆している［Ａｕｅｒ、２０１４；Ｅａｓｈ、２０１０］。したがって、骨髄好中球動員に対するＣＸＣＲ２阻害薬の薬理学を理解するためには、初代ヒト好中球アッセイシステムにおいて関連ＣＸＣＲ２リガンド（ＣＸＣＬ１またはＣＸＣＬ２）を使用することが重要である。
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＣＣＲ６を阻害し、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する障害を処置または予防するために有用である式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物
【０００８】
【化１】
0006989729.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有する４、５、または６員複素環を形成し、上記複素環は、１、２、または３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ａは、
【０００９】
【化２】
0006989729.tif 000003
であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｂは、
【００１０】
【化３】
0006989729.tif 000004
であり、
Ｒ７は、−Ｆ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８は、出現ごとに、独立に、ジュウテリウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ９は、出現ごとに、独立に、ジュウテリウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ９は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、
ｍは、１、２、３、または４であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＣであり、ＲＣは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。
【図２】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。
【図３】結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩（実施例３６Ｆ）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。
【図４】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。
【図５】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での示差走査熱量測定分析である。
【図６】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での熱重量分析である。
【図７】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。
【図８】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での示差走査熱量測定分析である。
【図９】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での熱重量分析である。
【図１０】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。
【図１１】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の単位格子でのＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。
【図１２】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物
【００３３】
【化４】
0006989729.tif 000005
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ａは、
【００３４】
【化５】
0006989729.tif 000006
であり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂは、
【００３５】
【化６】
0006989729.tif 000007
であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＣ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｘは、Ｏである］。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ａが、
【００３７】
【化７】
0006989729.tif 000008
であり、Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂが、
【００３８】
【化８】
0006989729.tif 000009
であり、Ｒ７が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＣ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはピペラジンを形成し、上記ピペラジンが、メチルで置換されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ａが、
【００４０】
【化９】
0006989729.tif 000010
であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｂが、
【００４１】
【化１０】
0006989729.tif 000011
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ａが、
【００４３】
【化１１】
0006989729.tif 000012
であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００４４】
【化１２】
0006989729.tif 000013
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ａが、
【００４６】
【化１３】
0006989729.tif 000014
であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００４７】
【化１４】
0006989729.tif 000015
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物
【００４９】
【化１５】
0006989729.tif 000016
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂは、
【００５０】
【化１６】
0006989729.tif 000017
であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＣ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００５２】
【化１７】
0006989729.tif 000018
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００５４】
【化１８】
0006989729.tif 000019
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００５６】
【化１９】
0006989729.tif 000020
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００５８】
【化２０】
0006989729.tif 000021
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００６０】
【化２１】
0006989729.tif 000022
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００６２】
【化２２】
0006989729.tif 000023
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００６４】
【化２３】
0006989729.tif 000024
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、ジュウテリウムであり、ｎが、０または２である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００６６】
【化２４】
0006989729.tif 000025
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００６８】
【化２５】
0006989729.tif 000026
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【００７０】
【化２６】
0006989729.tif 000027
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物である。
【００７２】
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドである。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグを投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１８．７±０．２、１９．１±０．２、および２０．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、および２０．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、および２４．３±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．４±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２４．３±０．２、２６．８±０．２、および３０．５±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、１１．４±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２４．３±０．２、２６．８±０．２、および３０．５±０．２度２シータからなる群から選択される３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、図４に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、図５に図示されているとおりの示差走査熱量測定分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、図６に図示されているとおりの熱重量分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．８±０．２、１０．３±０．２、および１０．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、および１８．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．８±０．２、および２１．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．０±０．２、２４．０±０．２、および２５．６±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１１．９±０．２、１３．６±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．０±０．２、２２．３±０．２、２４．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．１±０．２、３１．３±０．２、および３１．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、図１２に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の使用を提供する。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２１５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２１８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２１９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２２０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを提供する。
【０２２７】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１８．５±０．２、１８．８±０．２、および１９．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２２９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．４±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、および１９．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．４±０．２、９．３±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明は、８．４±０．２、９．３±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．４±０．２、２４．５±０．２、２５．１±０．２、および２６．７±０．２度２シータからなる群から選択される３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３２】
別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明は、図７に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明は、図８に図示されているとおりの示差走査熱量測定分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明は、図９に図示されているとおりの熱重量分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。
【０２３９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２４０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２４１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２４２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２４３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２４４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２４５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２４６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２４７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２５２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２５６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２５７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２５８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２５９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２６４】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０２６５】
別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０２６６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２６７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２６９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０２７０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２７１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０２７２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０２７８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物
【０２７９】
【化２７】
0006989729.tif 000028
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂは、
【０２８０】
【化２８】
0006989729.tif 000029
であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＣ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。
【０２８１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２８２】
【化２９】
0006989729.tif 000030
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２８３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２８４】
【化３０】
0006989729.tif 000031
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２８５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２８６】
【化３１】
0006989729.tif 000032
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２８７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２８８】
【化３２】
0006989729.tif 000033
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２８９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２９０】
【化３３】
0006989729.tif 000034
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２９１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２９２】
【化３４】
0006989729.tif 000035
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２９３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、メチル−ｄ３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２９４】
【化３５】
0006989729.tif 000036
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、ジュウテリウムであり、ｎが、０または２である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２９５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２９６】
【化３６】
0006989729.tif 000037
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２９７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０２９８】
【化３７】
0006989729.tif 000038
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０２９９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｂが、
【０３００】
【化３８】
0006989729.tif 000039
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３０１】
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物である。
【０３０２】
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドである。
【０３０３】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３０４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３０５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３０６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３０７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３０８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３０９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３１０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３１１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグの化合物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３１２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０３１９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２０】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２１】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３２３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３２４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３２５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３２６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３２７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３２８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３２９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３３６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０３３７】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０３３８】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０３３９】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３４０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３４１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３４２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０３４３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３４４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３４５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０３４６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３４７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３４８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３４９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３５０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３５１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３５２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０３５３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【０３５４】
【化３９】
0006989729.tif 000040
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂは、
【０３５５】
【化４０】
0006989729.tif 000041
であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。
【０３５６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３５７】
【化４１】
0006989729.tif 000042
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３５８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３５９】
【化４２】
0006989729.tif 000043
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３６０】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３６１】
【化４３】
0006989729.tif 000044
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３６２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３６３】
【化４４】
0006989729.tif 000045
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３６４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３６５】
【化４５】
0006989729.tif 000046
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３６６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３６７】
【化４６】
0006989729.tif 000047
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３６８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３６９】
【化４７】
0006989729.tif 000048
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３７０】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３７１】
【化４８】
0006989729.tif 000049
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３７２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３７３】
【化４９】
0006989729.tif 000050
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３７４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３７５】
【化５０】
0006989729.tif 000051
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３７６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３７７】
【化５１】
0006989729.tif 000052
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３７８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３７９】
【化５２】
0006989729.tif 000053
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３８０】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３８１】
【化５３】
0006989729.tif 000054
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３８２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３８３】
【化５４】
0006989729.tif 000055
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３８４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３８５】
【化５５】
0006989729.tif 000056
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３８６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３８７】
【化５６】
0006989729.tif 000057
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３８８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３８９】
【化５７】
0006989729.tif 000058
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３９０】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３９１】
【化５８】
0006989729.tif 000059
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３９２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３９３】
【化５９】
0006989729.tif 000060
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３９４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３９５】
【化６０】
0006989729.tif 000061
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３９６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０３９７】
【化６１】
0006989729.tif 000062
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０３９８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０３９９】
【化６２】
0006989729.tif 000063
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４００】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４０１】
【化６３】
0006989729.tif 000064
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４０２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４０３】
【化６４】
0006989729.tif 000065
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４０４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４０５】
【化６５】
0006989729.tif 000066
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４０６】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４０７】
【化６６】
0006989729.tif 000067
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４０８】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４０９】
【化６７】
0006989729.tif 000068
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４１０】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４１１】
【化６８】
0006989729.tif 000069
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４１２】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４１３】
【化６９】
0006989729.tif 000070
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４１４】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４１５】
【化７０】
0006989729.tif 000071
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４１６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【０４１７】
【化７１】
0006989729.tif 000072
またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢであり、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＮＨ２で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｂは、
【０４１８】
【化７２】
0006989729.tif 000073
であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ８は、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。
【０４１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４２０】
【化７３】
0006989729.tif 000074
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４２２】
【化７４】
0006989729.tif 000075
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４２３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４２４】
【化７５】
0006989729.tif 000076
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４２６】
【化７６】
0006989729.tif 000077
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４２７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４２８】
【化７７】
0006989729.tif 000078
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４２９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４３０】
【化７８】
0006989729.tif 000079
であり、Ｒ７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４３１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４３２】
【化７９】
0006989729.tif 000080
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４３４】
【化８０】
0006989729.tif 000081
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４３６】
【化８１】
0006989729.tif 000082
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４３７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４３８】
【化８２】
0006989729.tif 000083
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４４０】
【化８３】
0006989729.tif 000084
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４４２】
【化８４】
0006989729.tif 000085
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４４３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４４４】
【化８５】
0006989729.tif 000086
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４４６】
【化８６】
0006989729.tif 000087
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４４７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４４８】
【化８７】
0006989729.tif 000088
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４４９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４５０】
【化８８】
0006989729.tif 000089
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４５１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４５２】
【化８９】
0006989729.tif 000090
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４５３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４５４】
【化９０】
0006989729.tif 000091
であり、Ｒ７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４５５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４５６】
【化９１】
0006989729.tif 000092
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４５７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４５８】
【化９２】
0006989729.tif 000093
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４５９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４６０】
【化９３】
0006989729.tif 000094
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４６１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４６２】
【化９４】
0006989729.tif 000095
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４６３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４６４】
【化９５】
0006989729.tif 000096
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４６５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４６６】
【化９６】
0006989729.tif 000097
であり、Ｒ７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４６７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４６８】
【化９７】
0006989729.tif 000098
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４６９】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４７０】
【化９８】
0006989729.tif 000099
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４７１】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４７２】
【化９９】
0006989729.tif 000100
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４７３】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、
【０４７４】
【化１００】
0006989729.tif 000101
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４７５】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４７６】
【化１０１】
0006989729.tif 000102
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４７７】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、
【０４７８】
【化１０２】
0006989729.tif 000103
であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４７９】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４８０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。
【０４８１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４８２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４８３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４８４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４８５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０４８６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０４８７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０４８８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０４８９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０４９０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。
【０４９１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０４９２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４９３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４９４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４９５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０４９６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０４９７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０４９８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０４９９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０５００】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０５０１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０５０２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。
【０５０３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５０４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５０５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５０６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５０７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。
【０５０８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０５０９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０５１０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０５１１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０５１２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【０５１３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて免疫障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１４】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて神経変性または神経炎症性障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１６】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチ、若年性関節炎、スティル病、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１７】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて狼瘡、全身性エリテマトーデス、若年性全身性エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、シェーグレン症候群、強皮症（全身性硬化症）、レイノー現象若年性強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎−皮膚筋炎、混合性結合組織病、サルコイドーシス、線維筋痛症、脈管炎顕微鏡的多発血管炎、脈管炎、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（以前はチャーグ−ストラウス症候群として公知）、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（以前はヴェグナー肉芽腫症として公知）、結節性多発性動脈炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、若年性脈管炎、結節性多発性動脈炎（結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、クスマウル病、クスマウル−マイアー病またはＰＡＮとしても公知）、血清病、重症筋無力症、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（皮膚粘膜リンパ節症候群）、バージャー病（閉塞性血栓性血管炎）、フォークト−小柳−原田症候群、アディソン病、橋本甲状腺炎、硬化性胆管炎、膜性糸球体症、多発性筋炎、筋炎、アテローム硬化症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫睾丸炎、またはグッドパスチャー病を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１８】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、または肥満細胞症を処置または予防するための方法を提供する。
【０５１９】
別の実施形態では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹皮膚炎、皮膚炎、そう痒症、脱毛症、自己免疫性脱毛症、白斑、表皮過形成、若年性皮膚筋炎、または皮膚筋炎を処置または予防するための方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、乾癬は、ヒトにおける尋常性乾癬、滴状乾癬、乾癬性表皮過形成、倒置乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症であり、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む。
【０５２０】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、自己免疫性肝炎、慢性活動性肝炎、または一次胆汁性硬化症を処置または予防するための方法を提供する。
【０５２１】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、ギラン−バレー病、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、大うつ病性障害、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、または双極性障害を処置または予防するための方法を提供する。
【０５２２】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてグレーヴズ病、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、交感性眼炎、コーガン症候群、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮性ジストロフィー、隔膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼血管新生、または増殖性糖尿病性網膜症を処置または予防するための方法を提供する。
【０５２３】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、または急性呼吸器疾患を処置または予防するための方法を提供する。
【０５２４】
別の実施形態では、本発明は、胃腸／消化管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、乳房および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、膵臓癌、脳腫瘍、または神経膠星状細胞腫を含む神経膠腫を処置または予防するための方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、白血病は、ヒトにおける急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、または成人Ｔ細胞白血病であり、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む。
【０５２５】
別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または若年発症型糖尿病を処置または予防するための方法を提供する。
【０５２６】
定義
使用する場合、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、次の用語は次の意味を有する。
【０５２７】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素を含有し、かつ１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルの代表的な例には、これに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、および３−ブテニルが含まれる。
【０５２８】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０５２９】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ−プロピルが含まれる。
【０５３０】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有し、水素のうちの１〜７個がジュウテリウム（２ＨまたはＤ）に取り換えられている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７の代表的な例には、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、およびエチル−２，２，２−ｄ３が含まれる。
【０５３１】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０５３２】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有し、水素のうちの１〜９個がジュウテリウム（２ＨまたはＤ）に取り換えられている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ｄ１〜９の代表的な例には、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、およびエチル−２，２，２−ｄ３が含まれる。
【０５３３】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【０５３４】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルの代表的な例には、これに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、および２，２−ジメチル−１−オキソプロピルが含まれる。
【０５３５】
本明細書で使用する場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【０５３６】
本明細書で使用する場合の「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【０５３７】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル」という用語は、３〜４個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。本発明の（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル基は、独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＯＨである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０５３８】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルを意味する。（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの代表的な例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルプロピル、３−シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロブチルプロピル、および３−シクロブチルプロピルが含まれる。
【０５３９】
本明細書で使用する場合の「（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル」という用語は、３〜５個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。本発明の（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基は、独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＯＨである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０５４０】
本明細書で使用する場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０５４１】
本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【０５４２】
本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【０５４３】
本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【０５４４】
本明細書で使用する場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有する４、５、または６員環を意味する。複素環の代表的な例には、これに限定されないが、アゼチジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアジアゾリジニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれる。本発明の複素環基は、１、２、または３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。
【０５４５】
本明細書で使用する場合の「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。
【０５４６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、局所投与のための組合せ医薬を提供する。局所投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：第２の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物；これに限定されないが、アプレミラスト（ａｍｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト、ロリプラム、ピクラミラスト、クリサボロール、ＰＦ−０７０３８１２４、ＰＦ−０７０９１９０５、ＰＦ−０７０９０４１４、ＰＦ−０７０６２０８７、ＰＦ−０７０６２０７７、およびＰＦ−０７０５７５６６を含むＰＤＥ４アイソエンザイム阻害薬；これに限定されないが、フルオシノニド、デソキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、ＬＥＯ−１３４３１０Ａおよびマプラコラトを含むコルチコステロイド；これに限定されないが、タクロリムス、ピメクロリムスおよびシクロスポリンを含むカルシニューリン阻害薬；これに限定されないが、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００およびＰＦ−０６７００８４１を含むＪＡＫ阻害薬；これに限定されないが、ＰＦ−０６８２６６４７およびＢＭＳ−９８６１６５を含む、ＴＹＫ阻害薬；これに限定されないが、ＪＴＥ−０５１を含むＩＴＫ阻害薬；これに限定されないが、ホスタマチニブ、セルデュラチニブ、エントスプレチニブ、ＴＡＫ−６５９、ＡＳＮ−００２およびＧＳ−９８７６を含むＳＹＫ阻害薬；これに限定されないが、セルデュラチニブを含むチロシンキナーゼ阻害薬；これに限定されないが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６カルボキサミドを含むＩＲＡＫ４阻害薬；これに限定されないが、ＷＢＩ−１００１およびＭＲＸ−６を含む抗炎症薬；これに限定されないが、アリトレチノインを含むレチノイン酸誘導体；これに限定されないが、ＶＴＰ−３８５４３を含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；これに限定されないが、ＺＰＬ−３８９を含むＨ４受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、アプレピタントおよびトラジピタントを含むＮＫＩ受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含むＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、ＳＵＮ１３８３４を含むキマーゼ阻害薬；これに限定されないが、ＳＢ−０１１を含むＧＡＴＡ−３阻害薬；ならびにこれに限定されないが、ＰＦ−０６７６３８０９、ＥＳＲ−１１４、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８、ＲＴＡ−１７０１、ＢＯＳ−１７２７６７、ＡＵＲ−１０１およびＪＴＥ−４５１を含むＲＯＲＣ２インバースアゴニストが含まれる。
【０５４７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、経口投与のための組合せ医薬を提供する。経口投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：第２の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物；これに限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む経口抗炎症薬、これに限定されないが、アリトレチノインを含む経口レチノイン酸誘導体；これに限定されないが、ＶＴＰ−３８５４３を含む経口肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；これに限定されないが、ＺＰＬ−３８９を含む経口Ｈ４受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、アプレピタントおよびトラジピタントを含む経口ＮＫＩ受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含む経口ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、ＳＵＮ１３８３４を含む経口キマーゼ阻害薬；これに限定されないが、ＳＢ−０１１を含む経口ＧＡＴＡ−３阻害薬；これに限定されないが、ＥＳＲ−１１４、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８、ＲＴＡ−１７０１、ＢＯＳ−１７２７６７、ＡＵＲ−１０１およびＪＴＥ−４５１を含む経口ＲＯＲＣ２インバースアゴニスト；これに限定されないが、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６７００８４１を含む経口ＪＡＫ阻害薬；これに限定されないが、ＰＦ−０６８２６６４７およびＢＭＳ−９８６１６５を含む経口ＴＹＫ阻害薬；これに限定されないが、ＪＴＥ−０５１を含む経口ＩＴＫ阻害薬；これに限定されないが、ホスタマチニブ、セルデュラチニブ、エントスプレチニブ、ＴＡＫ−６５９、ＡＳＮ−００２およびＧＳ−９８７６を含む経口ＳＹＫ阻害薬；これに限定されないが、オザニモドおよびエトラシモドを含む経口Ｓ１Ｐ受容体調節物質；ならびにこれに限定されないが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６カルボキサミドおよびＢＡＹ１８３０８３９を含む経口ＩＲＡＫ４阻害薬が含まれる。
【０５４８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、注射投与のための組合せ医薬を提供する。注射投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：これに限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴルを含むＴＮＦα阻害薬；これに限定されないが、ＳＨＰ６４７を含む抗ＭＡｄＣＡＭ；これに限定されないが、ウステキヌマブを含む抗ＩＬ−１２Ｐ４０；これに限定されないが、リサンキズマブ、ミリキズマブ、ブラジクマブ、グセルクマブ、およびチドラキズマブを含む抗ＩＬ−２３Ｐ１９；これに限定されないが、セクキヌマブ、ブロダルマブおよびイキセキズマブを含む抗ＩＬ−１７；これに限定されないが、ナタリズマブ、ベドリズマブおよびエトロリズマブを含むインテグリン阻害薬が含まれる。
【０５４９】
併用療法は、２種以上の治療薬の同時の、または連続的投与を含む。薬剤は任意の順序で投与することができる。別法では、複数の治療薬を、患者に投与することができる単一の組成物に組み合わせることができる。例えば、単一の医薬組成物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）による化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物、エステルもしくはプロドラッグと、別の治療薬またはその薬学的に許容できる塩、水和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤または担体とを含み得るであろう。
【０５５０】
本明細書で使用する場合の「薬学的に許容できる塩」または「塩」という用語は、当技術分野で周知の塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ  Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩を、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において詳細に記載している。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩には、硝酸塩、ピロ亜硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩など、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩などの金属塩、またはアンモニウム、トリエチルアミン塩などのアミノ塩などが含まれ、これらはすべて、従来の方法により調製することができる。
【０５５１】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド部分の３位にあるヒドロキシ基を、薬学的に許容できる金属カチオンのヒドロキシド、カルボナートもしくはビカルボナートなどの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによりその場で調製することができる。薬学的に許容できる塩は、これに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含む非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０５５２】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む。代表的な例には、これに限定されないが、Ｒ＋がリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどであり、Ｒ２＋が、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどである下に示されている化合物が含まれる。
【０５５３】
【化１０３】
0006989729.tif 000104
【０５５４】
本発明の化合物を単離し、それ自体で、プロドラッグの塩を含めて、それらの薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。本発明では、複数の塩基性窒素原子を含む化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の酸と塩を形成することができる。複数の酸性基を有する化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の塩基性付加分子または陽性対イオンと共に塩基性付加塩を形成することができる。そのような塩はすべて、本発明の範囲内であることは、実務者には理解されるであろう。
【０５５５】
本発明は、合成プロセスにより、または代謝プロセスにより調製される場合の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物を包含する。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製は、ヒトまたは動物の身体（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で起こるものまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで起こるプロセスを含む。
【０５５６】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換により形成される薬学的に活性な代謝産物を企図する。本明細書で使用する場合の薬学的に活性な代謝産物という用語は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換により形成される化合物を指す。生体内変換の十分な考察が、（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９８５））において提示されている。
【０５５７】
上の、または他の処置において使用する場合、治療有効量の本発明の化合物の１種を純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合には、薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ形態で使用することができる。別法では、上記化合物を、目的の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる担体との組み合わせで含有する医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、本明細書に示されている疾患、状態、または障害を処置するために十分な量の化合物を意味する。任意の特定の患者のための具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存することとなる。
【０５５８】
医薬組成物または製剤
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物、または製剤を提供する。本発明の医薬組成物、または製剤を、局所、経口、非経口、槽内、膣内、腹腔内、頬側で、経口噴霧剤として、経鼻噴霧剤として、直腸で坐剤として、またはリポソームの形態で、ヒトおよび他の哺乳類に投与することができる。
【０５５９】
典型的な医薬組成物または製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または添加剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および添加剤には、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存することとなる。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が含まれる。製剤はまた、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および優れた体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を得るための他の公知の添加剤または医薬製品の製造における助剤（すなわち、医薬品の調製で使用するためのもの）を含んでもよい。
【０５６０】
上記製剤を、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルクの薬物物質（すなわち、本発明の化合物またはその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））を、１種または複数の上記添加剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。水溶性が不十分な化合物の溶解速度を、参照により本明細書に援用されるＴａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．らによる「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  （ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）  ｂｙ  ａ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９〜７７３（１９８７）；および欧州特許第０９０１７８６Ｂ１号（米国特許出願公開第２００２／００９４９４号）に記載のものなどの噴霧乾燥分散剤の使用により増強することができる。本発明の化合物は典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬を得る、および患者に、優れていて取り扱いの容易な製品を与えるために、医薬剤形に製剤化される。
【０５６１】
施与するための医薬組成物、または製剤を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法でパッケージングすることができる。一般に、配布のための製品は、医薬製剤が適切な形態でその中に入れられている容器を含む。適切な容器には、ボトル（プラスチックおよびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。上記容器はまた、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するための改ざん防止構築物を含んでもよい。加えて、上記容器には、容器の内容物を説明するラベルが貼られている。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでよい。
【０５６２】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、有効量の、本明細書で定義するとおりの活性薬剤の適切な送達をもたらし、活性薬剤の生物学的活性の有効性を妨害せず、かつ宿主または患者に対して十分に非毒性である担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物性および鉱物性の両方の油、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤は、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）において見出すことができる。薬学的に許容できる担体として役立ち得る物質のさらなる例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用のろうなどの添加剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、さらには、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤であり、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、処方者の判断により、組成物中に存在してよい。
【０５６３】
「薬学的に許容できる局所担体」という用語は、局所施与に適している、本明細書において上記したとおりの薬学的に許容できる担体を指す。活性薬剤（複数可）を懸濁または溶解させ得て、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に施与した場合に非毒性および非炎症性であるという特性を有する不活性な液体またはクリームビヒクルが、薬学的に許容できる局所担体の例である。この用語は、局所用化粧品における使用に承認されている担体物質も包含することを具体的に意図する。
【０５６４】
「局所投与」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面を超えて、根底にある組織に入るような、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面への医薬品の施与を指す。局所投与は、無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への、または破断した、未熟なまたは解放創傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への組成物の施与を含む。医薬品の局所投与は、皮膚および周囲組織への薬剤の限定的な分散をもたらし得るか、または薬剤が血流により処置面から除去される場合には、薬剤の全身分布をもたらし得る。
【０５６５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤が含まれる。活性成分を滅菌条件下で、必要な場合には薬学的に許容できる担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。揮発性である化合物は、適正な投薬送達を確実にするための特別な製剤化剤との、または特別な包装材料との混合を必要とすることがある。加えて、ヒト皮膚浸透性が不十分である本発明の化合物は、１種または複数の浸透性促進剤を必要とすることがある一方で、皮膚を介して急速に吸収される化合物は、吸収遅延剤またはバリアを備えた製剤を必要とすることがある。
【０５６６】
局所投与用の軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、および液剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、防腐剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、色素、不活性な増量剤、抗刺激剤、粘着剤、芳香剤、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、防腐剤、緩衝剤、浸透促進剤、またはその混合物などの薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。局所添加剤は、活性薬剤の生物学的活性の有効性を妨害すべきでなく、かつ上皮細胞またはそれらの機能に有害であってはならない。
【０５６７】
「浸透性促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、薬物が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に浸透する速度を上昇するような、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の浸透性の上昇に関する。そのような促進剤の使用により行われる浸透の増強は、拡散セル装置を使用して、例えば、動物またはヒトの皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介しての薬物の分布速度を測定することにより観察することができる。拡散セルは、Ｍｅｒｒｉｔｔら、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｊ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１（１９８４）、１６１〜１６２頁に記載されている。「浸透促進剤」または「透過促進剤」という用語は、単独で、または組み合わせで、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の浸透性を上昇するように作用する薬剤または薬剤の混合物を意図している。
【０５６８】
「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与または他の施与から生じる、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄のバリアを通過しての薬剤の分散を指す。角質層は、バリアとして作用し、ほとんどの医薬品は無傷の皮膚に浸透することができない。対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に対して浸透性であり、したがって、薬物の吸収は、角質層をすり減らしたか、または剥離して、表皮を露出させている皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介するとより容易に起こる。経皮送達は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分を介しての注射または他の送達、および残りの部分を介しての吸収または浸透を含む。無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介しての吸収は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄への施与前に、活性薬剤を適切な薬学的に許容できるビヒクルに入れることにより増強することができる。受動的局所投与は、活性薬剤を皮膚軟化剤または透過促進剤と組み合わせて、処置部位に直接施与することからなり得る。本明細書で使用する場合、経皮送達は、外皮、すなわち、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介して、またはそれらを超えての浸透による送達を含むことが意図されている。
【０５６９】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。加えて噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素などの従来の噴射剤を含有し得る。
【０５７０】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤などの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる担体と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０５７１】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。
【０５７２】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を含有してもよく、活性成分を腸管のある特定の部分でのみ、またはそこで優先的に、遅延させて放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
【０５７３】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してよい。
【０５７４】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０５７５】
本明細書で使用する場合の「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与様式を指す。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤および滅菌注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０５７６】
注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に、薬物を捕捉することによっても調製される。
【０５７７】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターを介しての濾過により、または滅菌剤を、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。
【０５７８】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤を、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用することができる許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製で使用する。
【０５７９】
直腸または膣投与用の医薬組成物、または製剤は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融して、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの適切な非刺激性担体と混合することにより調製することができる。
【０５８０】
本発明の化合物を、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来し、水性媒体中に分散しているモノ−またはマルチラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容可能で、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを含有してよい。好ましい脂質は、別々に、または一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６）、３３ページ以下を参照されたい。
【０５８１】
本発明の医薬組成物、または製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の活動の抑止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用医薬形態の長時間の吸収を、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により引き起こすこともできる。
【０５８２】
本発明の医薬組成物、または製剤は、懸濁剤であってもよい。懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびそれらの混合物などを含有してよい。
【０５８３】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で所望の治療反応を達成するために有効である活性化合物の量が得られるように、様々であってよい。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および先行の病歴に依存することとなる。しかしながら、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることは、当分野の技能の範囲内である。
【０５８４】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の目的では、より好ましい用量は、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。局所投与では、より好ましい用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望の場合には、有効な１日用量を、投与のために、複数の用量に、例えば、１日当たり２〜４の別々の用量に分割することができる。
【０５８５】
医薬組成物はまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物を含む。「溶媒和物」という用語は、その薬学的に許容できる塩または水和物を含む式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）により表される化合物と、１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが公知の、医薬分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形で存在する。他の溶媒を、より望ましい溶媒和物を調製する際の中間溶媒和物として使用することもできる。中間溶媒には、これに限定されないが、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、１，４−ブチン−ジオールなどが含まれる。
【０５８６】
本発明の化合物は、１種より多い結晶形で存在し得る。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物の多形体、およびその塩（溶媒和物および水和物を含む）は、本発明の一部を形成し、異なる条件下で本発明の化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物の使用；異なる温度での結晶化；結晶化中の非常に急速な冷却から非常にゆっくりな冷却までの範囲の様々な様式の冷却。多形体は、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外（ＩＲ）分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術により決定することができる。
【０５８７】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）により示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、および１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄およびフッ素の同位体が含まれる。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体での置換は、高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬量要求の減少から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は一般に、下のスキームおよび／または実施例に開示の手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることにより調製することができる。
【０５８８】
特に、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）の重水素化化合物を含む。下に示すとおり、本発明の化合物に含有される水素のいずれかが、ピリジン水素を含めて、ジュウテリウムで置き換えられていてよい。
【０５８９】
【化１０４】
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【０５９０】
本発明の重水素化化合物の代表的な例には、これに限定されないが、実施例３９および４０が含まれる。
【０５９１】
列挙されている米国特許および刊行物はすべて（実施例で参照されているすべての技術会報を含む）は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０５９２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、下記の方法、または当業者が熟知している変更形態および誘導形態により調製することができる。本明細書で使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知のルーチン的な方法（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅが出版したＣｏｍｐｇｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＶＩ巻を含む標準的な参照文献に開示の方法など）により調製することができる。好ましい方法には、これに限定されないが、下記のものが含まれる。
【０５９３】
次の合成シークエンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の不安定または反応性の基を保護することが必要である、および/または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基により達成することができる。
【０５９４】
本発明の化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者には周知である。そのような方法には、これに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩またはカンファスルホン酸塩）の優先的結晶化、キラルの非ラセミ試薬による共有結合性誘導体化、続く、一般的な方法（例えば、結晶化、クロマトグラフィー分離、または蒸留）による得られたジアステレオマーの分離、およびスカレミック化合物の化学的復帰、またはキラル固定相を使用する高／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技法は、不斉中心を持つ本発明の最終化合物で、または本発明の化合物に至る任意の中間体で行うことができる。また、上記の方法のいずれかによる分離を促進するために、不斉中心を持つ本発明の化合物または本発明の化合物に至る任意の中間体を一時的に、アキラル試薬と反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技法によりスカレミック化合物に復帰させることができる。
【０５９５】
立体異性体は、キラル炭素原子まわりの置換基の配置に応じて、（Ｒ）または（Ｓ）と指定される。本明細書で使用する（Ｒ）および（Ｓ）という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６）、４５：１３〜３０において定義されているとおりの配置である。特に、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）の変項「Ａ」および「Ｂ」の結合点での立体化学
【０５９６】
【化１０５】
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は独立に、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであってよい。（Ｒ）、（Ｓ）、または＊により示される本発明の鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含有しない。「実質的に含有しない」とは、鏡像異性体過剰率が約９０％超、好ましくは約９５％超、より好ましくは約９９％超であることを意味する。鏡像異性体過剰率の文脈内では、「約」という用語は、±１．０％を意味する。記号＊は、キラル炭素原子まわりの置換基の配置に応じて、キラル炭素原子を（Ｒ）または（Ｓ）立体化学のいずれかと指定している。
【０５９７】
（Ｒ）、（Ｓ）、または＊と指定されていない本発明の化合物は、ラセミ体（すなわち、５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ））として、または一方の鏡像異性体が過剰である２種の鏡像異性体の混合物として存在してよい。例えば、鏡像異性体混合物は、５１％の（Ｒ）鏡像異性体および４９％の（Ｓ）鏡像異性体もしくはその逆、または５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ）のラセミ混合物以外の（Ｒ）および（Ｓ）の任意の組合せを含んでよい。本発明は、本発明の化合物のラセミ体および鏡像異性体混合物を含む。
【０５９８】
本発明の化合物は、分離可能であり得る種々の安定な配座異性形態で存在し得る。不斉単結合まわりの制限された回転による、例えば、立体障害または環ひずみが原因のねじれが、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明の化合物はさらに、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）の化合物の各配座異性体、およびその混合物を含む。
【０５９９】
互変異性体が、本発明の化合物には存在し得て、本発明の範囲内に特に含まれる。本明細書で使用する場合の「互変異性体」という用語は、分子の１個の原子から、その同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを意味し、その際、２種以上の構造的に別個の化合物が相互に平衡している。本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。本発明は、相互に平衡している２種以上の別個の化合物を生成する、１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトによる互変異性体を企図している。特に、本発明の化合物内に含まれるビス（アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン部分は、下に示すとおりに互変異性化し得て、本発明の範囲内に含まれる。
【０６００】
【化１０６】
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【０６０１】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書において下に開示する反応スキームおよび実施例に従って調製することができる。別段に示されていない限り、スキーム中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、上の概要セクションの式（ＩＡ）および（ＩＢ）において定義したとおりである。スキーム、方法および実施例において使用する様々な記号、上付きおよび下付きは、表示を便利にするために用いられており、および／またはスキームに導入される順番を反映しており、添付の特許請求の範囲における記号、上付きまたは下付きに必ずしも対応するようには意図されていないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表している。これらは、本発明の範囲を何ら束縛するものではない。生成物の単離および精製を、当業者に公知の標準的な手順により達成する。
【０６０２】
【化１０７】
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式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＡに記載のとおりに調製することができる。アミノピリジンＡ−１（スキームＢに記載のとおりに調製）と市販の３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（Ａ−２）との間の求核性芳香族置換は、式Ａ−３の化合物をもたらす。Ａ−３とアミンＡ−４（スキームＣ〜Ｇに記載のとおりに調製）との間の第２の求核性芳香族置換は、式Ａ−５の化合物をもたらす。
【０６０３】
【化１０８】
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スキームＡにおいて使用される式Ａ−１の化合物は、スキームＢに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（Ｂ−１）と市販のアミンＢ−２との間でのアミド化は、式Ｂ−３の化合物をもたらす。Ｂ−３とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの間のバックワルドカップリングは、式Ｂ−４の化合物をもたらし、これを酸性条件に掛けると、Ｂｏｃ基を除去し、式Ｂ−５の化合物を得ることができる。Ｂ−５の脱メチル化は、式Ａ−１の化合物をもたらす。
【０６０４】
【化１０９】
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アミンが鏡像異性的に富化されているスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＣに記載のとおりに調製することができる。アルデヒドＣ−２（市販か、または市販の対応するニトリルＣ−１の還元により得られるか、または当技術分野で公知の方法から調製される）の（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−３）でのチタン（ＩＶ）エトキシド媒介縮合は、式Ｃ−４の化合物をもたらす。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハライドＣ−５のメタル化は、Ｃ−４への高度にジアステレオ選択的付加をもたらして、式Ｃ−６のスルホンアミドが主なジアステレオマーとして得られる。その後の酸性条件下でのキラル補助剤の除去は、式Ａ−４の化合物をもたらす。アミンＡ−４の絶対立体化学は、モッシャーのアミド分析および単結晶Ｘ線結晶学を含む当業者に公知の方法により立証され得るか、または既知の化合物との類似により誘導される。
【０６０５】
【化１１０】
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アミンがラセミ混合物またはジアステレオマー混合物のいずれかであるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＤに記載のとおりに調製することができる。式Ｄ−１のカルボン酸（市販か、または本明細書において下記のとおりに調製）は、メトキシメチルアミンとのＨＡＴＵ媒介縮合により、対応するワインレブアミドＤ−２に変換することができる。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハロゲン化物Ｃ−５のメタル化、続く、Ｄ−２との反応は、式Ｄ−３のケトンをもたらす。メタノール中でのアンモニアでのＤ−３の還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミまたはジアステレオマー混合物としてもたらす。
【０６０６】
【化１１１】
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別法では、式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ａが置換ピラゾールとして定義される式Ａ−４の化合物は、スキームＥに記載のとおり３−ハロ−１−アルキルピラゾールＥ−１（Ｒ４＝アルキルおよびＸ＝ブロモまたはヨード）から調製することができる。Ｅ−１のメタル化およびスルフィンアミンＣ−４またはワインレブアミドＤ−２のいずれかへのその付加は、それぞれ式Ｅ−２またはＥ−４の付加生成物をもたらす。Ｒ５置換基の設置を、求電子性芳香族置換により、またはＮＩＳとの反応、次いで、得られたヨウ化物の金属媒介クロスカップリング反応により達成すると、化合物Ｅ−３またはＥ−５を得ることができる。次いで、Ｅ−３のキラル補助剤を酸性条件下で除去すると、式Ａ−４の化合物を得ることができる。メタノール中でのアンモニアでのＥ−５の還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をもたらす。
【０６０７】
【化１１２】
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式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ｂが５−メチルスピロ［２，３］ヘキサン−５−イルと定義されるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＦに記載のとおりに調製することができる。市販のスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（Ｆ−１）は、メトキシメチルアミンとのＨＡＴＵ媒介縮合により、対応するワインレブアミドＦ−２に変換することができる。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハロゲン化物Ｃ−５のメタル化、続く、Ｆ−２との反応は、式Ｆ−３のケトンをもたらす。その後の、アルキルハロゲン化物（ヨードメタンまたはヨードエタンなど）および適切な塩基を用いるＦ−３のアルキル化、続く、メタノール中でのアンモニアを使用しての還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミ混合物としてもたらす。
【０６０８】
【化１１３】
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式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ａが２，５−二置換オキサゾールとして定義されるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＧに記載のとおりに調製することができる。市販されているか、または当技術分野で公知の方法から調製することができる式Ｇ−１のカルボン酸を、ＨＡＴＵの存在下でメトキシメチルアミンで縮合すると、式Ｇ−２のワインレブアミドを得ることができる。化合物Ｇ−２を、グリニャール試薬（イソプロピルマグネシウムブロミドまたはシクロペンチルマグネシウムブロミドなど）と反応させると、ＲおよびＲ’がメチルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜５シクロアルカン環を形成する式Ｇ−３のケトンを得ることができる。その後の、アルキルハロゲン化物（ヨードメタンまたはヨードエタンなど）および適切な塩基を使用してのＧ−３のアルキル化、続く、メタノール中でアンモニアを使用しての還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミ混合物としてもたらす。
【０６０９】
【化１１４】
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式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ｂが（Ｓ）または（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イルとして定義されるスキームＤにおいて使用されている具体的なカルボン酸Ｄ−１は、スキームＨに記載のとおりに調製することができる。アリルトリメチルシランでの市販のエチル２−オキソプロパノアート（Ｈ−１）の塩化チタン（ＩＶ）媒介アリル化は、エチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート（Ｈ−２）を与える。３−クロロ過安息香酸を使用してのＨ−２の末端アルケンのエポキシ化、続く、臭化マグネシウム媒介分子内環化は、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（Ｈ−４）をもたらす。その後の、クロロクロム酸ピリジニウムを用いての第二級アルコールの酸化、続く、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用いてのフッ素化は、エチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（Ｈ−６）をもたらす。エステルＨ−６をベンジルエステルＨ−７にエステル交換し、次いでこれを、キラルＨＰＬＣを使用して分割した。その後のエステルのけん化は個々の鏡像異性体Ｈ−８をもたらし、これをスキームＤにおいて使用することができる。Ｈ−８の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線結晶学により立証された（図３を参照されたい）。
【０６１０】
【化１１５】
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スキームＣ、Ｄ、およびＦに記載の合成方法で使用することができる１，４−二置換−３−ヨードピラゾールは、スキームＩに記載のとおりに調製することができる。ＮＩＳを使用しての市販の４−置換ピラゾール（Ｉ−１）のヨウ素化は、式Ｉ−２の化合物をもたらす。その後の、アルキルハロゲン化物（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン）でのＩ−２のＮ−アルキル化、続く、クロマトグラフィーによる位置異性体の分離は式Ｃ−５の化合物をもたらし、これを上のスキームに記載の合成方法で使用することができる。
【０６１１】
【化１１６】
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別法では、スキームＣ、Ｄ、およびＦに記載の合成方法で使用することができる１，４−二置換−３−ヨードピラゾールは、スキームＪに記載のとおりに調製することができる。１，４−二置換−３−アミノピラゾール（Ｊ−１）を、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムを使用するザントマイヤー反応を介して式Ｃ−５の化合物に変換することができる。式Ｃ−５の化合物は、ＮＩＳを用いる市販の１，４−二置換ピラゾールＪ−２の直接的なヨウ素化により調製することもできる。
【０６１２】
【化１１７】
0006989729.tif 000118
別の変形形態では、スキームＣ〜ＤおよびスキームＦで使用されている１，４−二置換３−ヨードピラゾールは、具体的にＲ４＝Ｒ５＝メチルである、スキームＫに記載のとおりに調製することができる。３−ヨード−１−メチル−１Ｈピラゾール、Ｋ−１を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬でレギオ選択的にホルミル化すると、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｋ−２）を得ることができ、次いでこれを還元すると（ＴＦＡ、トリエチルシラン）、３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｋ−３を得ることができる。
【０６１３】
【化１１８】
0006989729.tif 000119
スキームＣ〜ＤおよびスキームＦにおいて使用されている２，５−二置換４−ブロモチアゾールは、スキームＬに記載のとおりに調製することができる。ＮＢＳを使用しての市販の２，５−二置換チアゾールＬ−１の臭素化は、式Ｃ−５の化合物をもたらす。
【０６１４】
【化１１９】
0006989729.tif 000120
別法では、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＭに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（Ｂ−１）のエステル化は、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート（Ｍ−１）をもたらす。Ｍ−１と市販の３−アミノ−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（Ｍ−２）との間のバックワルドカップリング、続く、アミンＡ−４との求核性芳香族置換は、化合物Ｍ−４をもたらす。酸性条件下でのエステル加水分解、続く、アミンＢ−２を用いてのＨＡＴＵ媒介アミド化および臭化マグネシウムを用いてのＯ−脱メチル化は、式Ａ−５の化合物をもたらす。
【０６１５】
【化１２０】
0006989729.tif 000121
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＮに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートでの式Ａ−５の化合物のアルキル化は、Ｎ−１をもたらす。その後の酸性または中性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基の切断は、化合物Ｎ−２をもたらす。
【実施例】
【０６１６】
本発明は、次の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろうが、それらは、本発明のある特定の態様および実施形態の説明を目的として含まれているに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない。次に、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例およびスキームに例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。
【０６１７】
実験を一般に、特に、酸素−または水分不安定性試薬または中間体を使用する場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には無水溶媒を含めて、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。他の実施例での手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化してよい。一般に、反応に、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を続け、適切な場合には後処理に掛けた。精製は、実験によって変化し得る：一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）を得るために選択した。
【０６１８】
本発明の化合物はＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １６．０により名付けられたか、またはＣｈｅｍｄｒａｗ命名法と一致すると考えられる名称を与えられた。
【０６１９】
次の略語が本明細書では使用されている：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＥＡ、ジエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＰＥ：石油エーテル；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０６２０】
次のＳＦＣ法を使用している。ＳＦＣ法Ａ：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ４＋（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、３．０ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０ｍｍ×３ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ４＋（ＭｅＯＨ中７Ｍ）、３．０ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｄ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｅ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｆ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．８ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｇ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＩＰＡ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｈ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  内径３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃）。ＳＦＣ法Ｉ：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、３５℃。ＳＦＣ法Ｊ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  １５０×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、３５℃。ＳＦＣ法Ｋ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  １００×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．８ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｌ．  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ  Ｗ−１、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ３、３ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｍ．Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、５〜４０％のＭｅＯＨ、２ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．１％エタノールアミン、２．５ｍＬ／分。
【０６２１】
次のＨＰＬＣ法が使用されている。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、Ｈ２Ｏ中０．０６９％ＴＦＡ中の１０〜８０％ＭｅＣＮ、０．８ｍＬ／分、３０℃。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、Ｈ２Ｏ中０．０６９％ＴＦＡ中の１０〜８０％ＭｅＣＮ、０．８ｍＬ／分、３０℃。
【０６２２】
（実施例１）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６２３】
【化１２１】
0006989729.tif 000122
ステップ１Ａ．  １−メチルシクロペンタン−１−カルボニトリル
−７０℃のＬＨＭＤＳの溶液（２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（２６．６７ｇ、２８０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下添加した。３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（５９．７ｇ、２６．２ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。得られた黄色の溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（２．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）を使用して２回精製して、標題化合物６０ｇ（６５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.41 (s,
3H).
【０６２４】
ステップ１Ｂ．  １−メチルシクロペンタン−１−カルボアルデヒド
−６５℃のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（８２４ｍＬ、８２４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボニトリル（３０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を−４０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、２５℃で１０分間激しく撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、次いで、濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物をＤＣＭ／トルエン（３／２、２Ｌ）中の溶液として得た。溶液を定量的収率と仮定して、さらに精製せずにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45 (m,
2H), 1.25 (s, 3H).
【０６２５】
ステップ１Ｃ．  （Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
２０℃のＤＣＭ／トルエン（３／２、２．０Ｌ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボアルデヒド（３０．８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１６３ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．３ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（３Ｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、標題化合物４４．８９ｇ（３８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 216.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.94 (s, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H),
1.55-1.45 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
【０６２６】
ステップ１Ｄ．  ３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
経路Ａ
３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。０℃の濃ＨＣｌ（７．１５ｍＬ）中の１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．７８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．２２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加した。次いで、水（３．６ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．５７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ×２）、続いて、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物９８８ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 223.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
【０６２７】
経路Ｂ
ステップ１．  ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド。ＰＯＣｌ３（４５．０ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後に、反応物を１８時間、６５℃に加熱した。ＮａＨ２ＰＯ４の溶液（２００ｍＬ中５０ｇ）を反応物にゆっくり添加して、温度を２５〜３５℃の間に維持し、ｐＨが４を超えないことを確実にした。添加の後に、反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３を慎重に添加することにより塩基性にした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させて、標題化合物２８．４ｇ（８８％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.00 (s, 4H).
【０６２８】
ステップ２．  ３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。トリエチルシラン（５．０８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．３６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を終夜、５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物０．６４ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
【０６２９】
経路Ｃ
ステップ１：３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール。ＮＩＳ（２１９６．０ｇ、９．７６ｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながらＤＭＦ（５Ｌ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８００．０ｇ、９．７６ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。合わせた混合物を水（２０Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（５Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ、１０：１）で摩砕した。懸濁液を１６℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を真空中で乾燥して、標題化合物１２８０．０ｇ（３２％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).
【０６３０】
ステップ２．  ３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。無水ＴＨＦ（４．５Ｌ）中の鉱油中６０％ＮａＨ（１６５．０ｇ、４．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７１０．０ｇ、３．４１ｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下添加した。混合物を１０℃で1時間撹拌した。ヨードメタン（４９６．０ｇ、３．４９ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（４．５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、２つの画分を得た。第１の画分（１５０ｇ）を石油エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。固体を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物１００．０ｇを白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、第２の画分（１３００ｇ）と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、追加の所望の化合物（５００．０ｇ）を得た。この化合物を石油エーテル（８００ｍＬ）で希釈し、１０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物４４０．０ｇを白色の固体として得た。総収量は５４０ｇ（３５．６％）であった。LCMS m/z 222.8 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7.04 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3 H).
【０６３１】
ステップ１Ｅ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３３ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて、内部温度を窒素下で０〜５℃に維持しながらＴＨＦ中１．０Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１８９ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｇ、９２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１０％酢酸を添加した。有機層を分離し、部分的に濃縮した。ＭＴＢＥおよび水を添加した。混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を濃縮して、標題化合物（純度６６％）を得、これをさらに精製せずに、その後のステップで使用した。
【０６３２】
ステップ１Ｆ．  （Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
粗製の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３１ｇ）をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に懸濁し、１０℃に冷却し、および濃ＨＣｌ（３８．４ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を２０％ＮａＯＨで、ｐＨ１１〜１３まで塩基性にし、ＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物１２０ｇを油状物として得た。標題化合物の絶対立体化学を、文献（Ｒｏｂａｋ，Ｍ．Ｔ．；Ｈｅｒｂａｇｅ，Ｍ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０、１１０、３６００）に記載のとおりの非環状遷移状態（ｏｐｅｎ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）分析に基づき指定し、最終的にモッシャーのアミド分析により確認した。
【０６３３】
ステップ１Ｇ．  （Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩
Ｌ−ピログルタミン酸（７７．７ｇ、０．６ｍｏｌ）を１０〜２０℃のＴＨＦ（１．３Ｌ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（１００ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、１８時間かけて２５℃に冷却した。固体を濾過し、ＴＨＦ（８９０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下で、４５℃で６時間乾燥して、標題化合物２５９．６ｇ（８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (br. s., 1H), 7.40 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96-1.84 (m,
1H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.97 (s, 3H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｍ）ＲＴ＝３．８１分、９９％ｅｅ。
【０６３４】
ステップ１Ｈ．  ４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを、ＷＯ／２０１０／１３１１４５に記載のとおりに調製した。
【０６３５】
ステップ１Ｉ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１８０ｇ、５９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩（２０９ｇ、６２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１Ｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０５ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）の混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌した。ＨＯＡｃ（２３．８ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを６〜７に調節した。次いで、反応混合物を減圧下で、ほぼ半分の体積まで濃縮した。混合物を水（３．２Ｌ）で希釈し、１．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で４０〜５０℃で２０時間乾燥して、標題化合物２５６ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 467.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.59 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H),
8.03-8.00 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18
(s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.14-1.09
(m, 1H), 1.08 (s, 3H). [α]20D =
-78.4 (c = 1.0, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｎ）ＲＴ＝４．７７分、９８．５％ｅｅ。絶対配置を単結晶Ｘ線分析により立証した（図１）。
【０６３６】
（実施例２）
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６３７】
【化１２２】
0006989729.tif 000123
標題化合物を、実施例１と同様に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製した。LCMS m/z 467.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.18 (br. s., 1H), 8.12-7.85 (m, 2H), 7.43 (s, 1H),
5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H),
1.98 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.08 (s,
3H). [α]29D = + 88.49 (c = 0.5,
MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝５．４５分、１００％ｅｅ。
【０６３８】
（実施例３）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６３９】
【化１２３】
0006989729.tif 000124
ステップ３Ａ．  ４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド
０℃のＤＣＭ（５９ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリン酸（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（８．４６ｇ、５．７１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物５．４９ｇ（１００％）を薄黄色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずに、次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０６４０】
ステップ３Ｂ．  ４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイル塩化物（１７５ｇ、０．８５ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７２ｇ、１．７ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（６２ｇ、０．８５ｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物１５３ｇ（７４％）を茶色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま使用した。
【０６４１】
ステップ３Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
ジオキサン（１Ｌ）中の４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５３ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２Ｂｏｃ（８８．５ｇ、０．７６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を散布し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびキサントホス（３６．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０〜６６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１６０ｇ（７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.03-5.00 (m,
0.4H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 0.6H), 2.98 (s, 1.7H), 2.69 (s, 1.3H), 1.54
(s, 9H), 1.25-1.20 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 3H).
【０６４２】
ステップ３Ｄ．  ４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ、７５０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物１５０ｇ（＞１００％）を茶色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０６４３】
ステップ３Ｅ．  ４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（１６８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＢＢｒ３（４２０ｇ、１．６８ｍｏｌ）の溶液を内部温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）でクエンチし、ｐＨを６〜７に調節した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（１Ｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（２Ｌ）で２時間処理した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６００ｍＬ）で１時間処理し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物１４０ｇ（９９％）をピンク色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０６４４】
ステップ３Ｆ．  ４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（１４０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４７ｇ、１．１４ｍｏｌ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１５９ｇ、０．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、後で使用するためにとっておいた。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）に溶解し、ｐＨをＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液）で６に調節し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で２時間摩砕し、次いで、濾過して、標題化合物７３ｇ（３３％）を黄色の固体として得た。母液を、先に単離した濾液と合わせ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、追加の標題化合物３０ｇ（１３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 334.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 13.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H),
5.85-5.80 (m, 0.5H), 4.95-4.88 (m, 2.5H), 3.50-3.31 (m, 1.5H), 3.03-2.95 (m,
1.5H), 1.55-1.50 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 3H).
【０６４５】
ステップ３Ｇ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
オーブン乾燥させた丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（６７ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を装入した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１５．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、付加漏斗を介して１５分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に０℃でゆっくり注いだ。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の油をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）に入れて、均一な溶液を得、これを真空中で濃縮して、固体を得た。固体をヘプタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、真空中で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、ヘプタン（５０ｍＬ）中の最終懸濁液を０℃に冷却して、さらなる固体を形成させた。懸濁液を濾過して標題化合物１１．５ｇ（８０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 312.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 7.34 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 1H),
1.16-1.03 (m, 1H), 1.01 (d, J = 1.8 Hz, 12H).
【０６４６】
ステップ３Ｈ．（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド
５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８．７ｇ、９２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。２０℃で３時間撹拌した後に、溶液を真空中で濃縮して、標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して得た。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 191.2 [M-NH2]+. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 4.25 (s,
1H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75-1.54 (m, 7H), 1.21-1.20 (m, 1H), 1.14 (s,
3H).
【０６４７】
ステップ３Ｉ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
１０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド（３．５０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．１０ｇ、４．３１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液を添加し、得られた茶色の溶液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ×２）と共沸し、得られた黄色の懸濁液を約３０ｍＬに濃縮した。追加のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、標題化合物２．６２ｇ（４４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z 495.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.35 (s, 0.3H), 10.85 (s, 0.7H), 9.88 (s, 1H), 9.11
(d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.81 (s, 0.3H), 4.20 (s, 0.7H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),
1.75-1.51 (m, 6H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 7H), 1.08 (s, 3H).  [α]20D = -49.8 (c = 0.26, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ条件（ＳＦＣ法Ｄ）ＲＴ＝４．６２分、１００％ｅｅ。
【０６４８】
（実施例４）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６４９】
【化１２４】
0006989729.tif 000125
ステップ４Ａ．  ４−クロロ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
Ｎ−メチルエタンアミン（１３８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．３ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（調製ステップ３Ａ）（３２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２２ｇ（６２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d,
J = 1.8 Hz, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.12-2.72 (m, 3H),
1.35-1.05 (m, 3H).
【０６５０】
ステップ４Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（２１．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２Ｂｏｃ（２１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で保護し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (ddd, J = 5.5, 3.8, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz,
1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz,
1H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 1.56 (s, 9H),
1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H).
【０６５１】
ステップ４Ｃ．  ４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液（４．０Ｍ、４０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物１２．７１ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 1H),
3.86 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.00 (s, 1.5),
1.33-1.17 (m, 3H).
【０６５２】
ステップ４Ｄ．  ４−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（５．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＢｒ３（２３．９ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応物を１０℃で１５時間撹拌した。反応物を、内部温度を０℃に維持しながらＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液（ＭｅＯＨ２００ｍＬ、ＮａＯＨ１１．５ｇ、水５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜９％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３．１ｇ（７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 3H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz,
1H), 3.52-3.18 (m, 2H), 2.91 (br. s., 3H), 1.37-0.80 (m, 3H).
【０６５３】
ステップ４Ｅ．  ４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（７．０１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（９．１７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１００％ＤＣＭ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４．７７ｇ（４２％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.62 (br s, 0.5H), 13.50 (br s, 0.5H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (br s, 1H), 3.62 (br
s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H).
【０６５４】
ステップ４Ｆ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５．９２ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩（調製ステップ１Ｇ）（７．４８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：５〜０：１）により精製して、標題化合物４．４ｇ（４９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.22 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H),
5.44 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (br. s., 2H), 3.28-3.06 (m, 3H), 2.09 (s, 3H),
1.92-1.58 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). [α]26D = -77.88 (c = 0.5, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．５２分、９９％ｅｅ。
【０６５５】
（実施例５）
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６５６】
【化１２５】
0006989729.tif 000126
標題化合物を、実施例４と同様に、（Ｓ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（実施例２）を使用して調製した。LCMS m/z 481.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.70 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 1H), 9.15 (br. s.,
1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.43 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H),
3.54 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H),
1.75-1.52 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.25-1.10 (4H), 1.08 (s, 3H). [α]29D = +80.8 (c = 0.5, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝３．１１分、９９％ｅｅ。
【０６５７】
（実施例６）
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０６５８】
【化１２６】
0006989729.tif 000127
ステップ６Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート
０℃のＤＣＭ（３２ｍＬ）中のピリジン（７．９１ｇ、８．０５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（７．９０ｇ、１０．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２６．７ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（調製ステップ３Ａ）（５．４９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、周囲温度に加温し、次いで、還流状態で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに入れて溶解した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物３．１０ｇ（４８％）を液体として得た。LCMS m/z 188.1 [M-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
3.98 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
【０６５９】
ステップ６Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート
ＴＨＦ（１．８Ｌ）中の３−アミノ−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１６９．２ｇ、１．２ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６７．８４ｇ、０．６４ｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート（９７．２ｇ、０．４ｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１５．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ（８．４８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０〜２．５％ＴＨＦ）により精製した。得られた油状物をヘプタン（２５０ｍＬ）で摩砕し、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して、標題化合物８４．７ｇ、６０％を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 4.95 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６６０】
ステップ６Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート
ＤＩＥＡ（６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド（調製ステップ３Ｈ）（４．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で７０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物５．８５ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.97 (s, 1H), 9.06-9.02 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H),
8.09-8.07 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
1.98 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 15H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H), 1.09
(s, 3H).
【０６６１】
ステップ６Ｄ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリン酸
ＴＦＡ（２５ｇ、１６．３ｍＬ、２１９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート（６．６０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で４４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して約８に調節した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物５．８ｇ（９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６２】
ステップ６Ｅ．  （Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−メトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリン酸（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（５７．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＫＨＣＯ２水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずに、定量的収率と仮定してそのまま使用した。LCMS m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.29 (s, 1H),
5.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.01-2.96 (m,
4H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
【０６６３】
ステップ６Ｆ．  （Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
１５℃の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−４−（（３−メトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＢｒ２（６３４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中３０〜５０％ＭｅＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、標題化合物６６ｍｇ（１１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 509.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.28 (s,
1H), 5.44 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 11H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H),
1.50-1.43 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). [α]20D
= -65.6 (c = 0.17, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ条件（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝３．４７分、１００％ｅｅ。
【０６６４】
（実施例７）
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０６６５】
【化１２７】
0006989729.tif 000128
標題化合物を、（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（実施例６）の調製と同様の手順に従って、１−メチルピペラジンを使用して調製して、標題化合物１９．７ｍｇ（９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 522.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.80
(br s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H),
1.35-1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．６６分、９８．６％ｅｅ。
【０６６６】
（実施例８）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６６７】
【化１２８】
0006989729.tif 000129
ステップ８Ａ．  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
−３０℃のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（２０．１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．３５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色の溶液を、３０〜４０℃で２時間撹拌した。反応物を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（３．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を３０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を５℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３．４８ｇ（８４％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
4.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 6H),
1.50-1.43 (s, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).
【０６６８】
ステップ８Ｂ．（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（８０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ溶液）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．５９ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 193.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
4.25 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.31-1.25 (m,
1H), 1.05 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。
【０６６９】
ステップ８Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート
１５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（５．０９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．２５ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．２５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物５．７２ｇ（８８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 176.8 [M-BocNH]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
1.79-1.61 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.17 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).
【０６７０】
ステップ８Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート
ＮＣＳ（３．１２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート（５．７２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を１６時間、５０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後に、反応物を３％ＬｉＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物６．０ｇ（９４％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS m/z 210.7 [M-BocNH]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H),
4.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.42 (s, 9H),
1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).
【０６７１】
ステップ８Ｅ．（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
１５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート（６．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を添加した。混合物を５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 228.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.77 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.90-1.55
(m, 7H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
【０６７２】
ステップ８Ｆ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＤＩＥＡ（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（５．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を水（３０ｍＬ）に懸濁し、３時間、５０℃で加熱した。懸濁液を濾過した。固体を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、標題化合物５．２４ｇ（６６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.67 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.01
(s, 2H), 7.95 (s, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (br s,
3H), 3.05 (br s, 3H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H),
1.07 (s, 3H). [α]24D = -145.151
(c = 0.50, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．８５分、１００％ｅｅ。絶対配置を単結晶Ｘ線分析により立証した（図２）。
【０６７３】
（実施例９）
（Ｓ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６７４】
【化１２９】
0006989729.tif 000130
標題化合物を、実施例８と同様に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製した。LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.68 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (br. s.,
1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),
3.18 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H), 1.74-1.55 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 1H),
1.21-1.14 (m, 1H), 1.07 (s, 3H). [α]20D
= +107.3 [c = 1, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｌ）ＲＴ＝６．２８分、９８％ｅｅ。
【０６７５】
（実施例１０）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６７６】
【化１３０】
0006989729.tif 000131
標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）および（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ８Ｅ）から、実施例８の調製と同じ手順に従って調製した。黄色の固体、６４ｍｇ（４１％）。LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.64 (s,
1H), 5.55 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 0.4H), 4.40-4.20 (m, 0.6H), 3.88 (s, 3H), 3.01
(s, 3H), 1.95-1.62 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 7H), 1.18 (s, 3H).
[α]20D = -75.5 (c = 0.23, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．５９分、１００％ｅｅ。
【０６７７】
（実施例１１）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチル−シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６７８】
【化１３１】
0006989729.tif 000132
ステップ１１Ａ．  ３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＮＩＳ（４．４１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．２０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３１０ｍｇ（７％）を茶色の固体として得た。LCMS m/z 238.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
【０６７９】
ステップ１１Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃の新たに蒸留したＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１５０ｍｇ、３３％を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 327.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.95 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.50-1.42 (m,
2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (s, 3H).
【０６８０】
ステップ１１Ｃ．  （Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 207.3 [M-NH2]+. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 4.19 (s,
1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 1H),
1.25-1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。
【０６８１】
ステップ１１Ｄ．  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
５℃のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（２．４３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１１．８ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）（３．０５ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れ、２０℃で１６時間撹拌した。スラリーを濾過して、標題化合物３．２６ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 511.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.34 (s, 0.3H), 10.84 (s, 0.7H), 9.94 (s, 1H), 9.13
(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.3 Hz,
1H), 4.82 (br s, 0.3H), 4.18 (br s, 0.7H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),
2.95-2.84 (m, 3H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 7H),
1.02 (s, 3H). [α]24D = -114.4 (c
= 0.50, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．５２分、１００％ｅｅ。
【０６８２】
（実施例１２）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６８３】
【化１３２】
0006989729.tif 000133
標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）および（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ１１Ｃ）から、実施例１１の調製についてと同様の手順に従って調製した。黄色の固体、４５ｍｇ（５６％）。LCMS m/z 483.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H),
7.30 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17
(br s, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.20
(m, 1H), 1.11 (s, 3H). [α]24D =
-87.5 (c = 0.50, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝４．８６分、９７．４％ｅｅ。
【０６８４】
（実施例１３）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６８５】
【化１３３】
0006989729.tif 000134
ステップ１３Ａ．  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（６８．９ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８３０ｍＬ）中のピバルデヒド（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４．４ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z 190.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.92 (s, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).
【０６８６】
ステップ１３Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃の新たに蒸留したＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１１Ａ）（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物８０ｍｇ（３６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 301.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.97 (s, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H),
3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
【０６８７】
ステップ１３Ｃ．  （Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
ＨＣｌ（１．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 180.8 [M-NH2]+. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 4.10 (s,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｊ）ＲＴ＝１．８５分、９３．７％ｅｅ。
標題化合物の絶対立体化学を調製実施例１Ｆと同様に指定した。
【０６８８】
ステップ１３Ｄ．  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
１５℃のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６３．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１４〜５４％ＣＨ３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、標題化合物４２．１ｍｇ（５６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 457.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.64 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.01 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67
(s, 3H), 3.19 (br s, 3H), 3.06 (br s, 3H), 0.94 (s, 9H). [α]24D = -110.8 (c = 0.33, MeOH).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｊ）ＲＴ＝３．９５分、１００％ｅｅ。
【０６８９】
（実施例１４）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６９０】
【化１３４】
0006989729.tif 000135
標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）および（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（調製ステップ１３Ｃ）から、実施例１３の調製と同様の手順に従って調製した。黄色の固体、１８ｍｇ（２５％）。LCMS m/z 485.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.18 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.35
(s, 1H), 4.64 (br s, 0.3H), 4.30 (br s, 0.7H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.02
(s, 3H), 1.33-1.20 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝２．７８分、９８．７％ｅｅ。
【０６９１】
（実施例１５）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６９２】
【化１３５】
0006989729.tif 000136
ステップ１５Ａ．  ４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１５℃のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．８６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロジフルオロメタン（８．８１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は発熱性であった。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物７００ｍｇ（４６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 148.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.34 (t, J = 73.03 Hz,
1H), 3.98-3.78 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.6.
【０６９３】
ステップ１５Ｂ．  ４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＮＩＳ（６．３８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８４時間、５０℃で加熱した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取シリカゲルＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物２６０ｍｇ（１０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 275.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.27 (s, 1H), 6.41 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 3.92 (s,
3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ
-83.6.
【０６９４】
ステップ１５Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６６．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．４３ｍＬ、０．０．５５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５０℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を１０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を、分取シリカゲルＴＬＣ（石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物７０ｍｇ（４６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 363.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.25 (s, 1H), 6.37 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 4.33 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H),
1.28-1.13 (m, 10H), 1.08-0.98 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -83.2.
【０６９５】
ステップ１５Ｄ．  （Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（１ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を、５℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．８  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０６９６】
ステップ１５Ｅ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
２０℃のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１５〜５５％ＣＨ３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１０分）を使用して精製して、標題化合物５２ｍｇ（５５％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 519.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (s,
1H), 6.65 (dd, J = 75.5, 72.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (br s,
3H), 3.17 (br s, 3H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H),
1.15 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.1.Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．３４分、１００％ｅｅ。
【０６９７】
（実施例１６）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０６９８】
【化１３６】
0006989729.tif 000137
ステップ１６Ａ．  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＤＭＦ（７００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２３．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間、９０℃で加熱した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３．３０ｇ（２０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 122.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.02 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
【０６９９】
ステップ１６Ｂ．  ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・水（３．５５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．２９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＨ（１．０Ｎ水溶液）でｐＨ＝８まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３９８ｍｇ（２１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 234.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０７００】
ステップ１６Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−６５℃の新たに蒸留したＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．６０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、−６５℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（２６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を１５℃に加温し、３日間撹拌した。反応混合物を１５℃の２５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物８４ｍｇ（１７％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 322.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.76 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.82-3.75 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (s, 3H).
【０７０１】
ステップ１６Ｄ．  （Ｒ）−３−（アミノ（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の４．０Ｍ）を添加した。混合物を１５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 219.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.31 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.90-1.50
(m, 8H), 1.11 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。
【０７０２】
ステップ１６Ｅ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
０℃のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（アミノ（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）および４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１８〜５８％ＭｅＣＮ、２５ｍＬ／分、１２分）を使用して精製して、標題化合物１３ｍｇ（１８％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 478.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.85 (m,
1H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.95-1.65
(m, 6H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）ＲＴ＝８．６５分、９８．０％ｅｅ。
【０７０３】
（実施例１７）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０７０４】
【化１３７】
0006989729.tif 000138
（実施例１７Ａ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
ＮＭＭ（１．０９ｇ、１．１８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０．７ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（３００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで、スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（４６５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４４０ｍｇ（８５％）を油状物として得た。GCMS m/z 169.1 [M]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H),
0.61-0.23 (m, 4H).
【０７０５】
（実施例１７Ｂ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン
ＴＨＦ（２．３６ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（３０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．８２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２２０ｍｇ（９１％）を固体として得た。LCMS m/z 205.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.15 (s, 1H), 4.31 (tt, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.89
(s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 0.59-0.28 (m, 4H).
【０７０６】
（実施例１７Ｃ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン
ＮａＨ（４７．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）およびヨードメタン（２０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．７９ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４０ｍｇ（１９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
（実施例１７Ｄ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン
チタン（ＩＶ）エトキシド（１５７ｍｇ、０．１４４ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＮＨ３（０．９８３ｍＬ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、ＮａＯＨを使用してｐＨ１２まで塩基性にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、さらに精製せずに、定量的収率と仮定して、次のステップでそのまま使用した。
【０７０８】
（実施例１７Ｅ）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
２０℃のＥｔＯＨ（１．９７ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（５２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３８１ｍｇ、０．５２９ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で４日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ  ２１．２×２１．２ｍｍ、内径５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％（ＭｅＯＨ中０．２％７Ｎアンモニア）、８０ｍＬ／分）を使用して精製した。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物２１．６ｍｇ（２３％）をもたらし、第２に溶離する異性体は対応する鏡像異性体（２４ｍｇ、２６％）をもたらした。LCMS m/z 479.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.93 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H),
7.44 (s, 1H), 5.53 (d, J = 10.1, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (br s, 3H), 3.07 (br
s, 3H), 2.28 (d, J = 11.7, 1H), 2.08 (d, J = 11.3, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d,
J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.45-0.28 (m, 4H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ  ２１．２×２１．２ｍｍ、内径５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％（ＭｅＯＨ中０．２％７Ｎアンモニア）、８０ｍＬ／分）ＲＴ＝５．３９分、９８．８％ｅｅ（標題化合物）およびＲＴ＝５．９８分、９６％ｅｅ（鏡像異性体）。
【０７０９】
調製例１〜１４
表１の標題化合物を、（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ１Ｆ）と同様の手法で、適切なアルデヒドおよびヘテロアリールハライドから調製した。
【０７１０】
【表１−１】
0006989729.tif 000139
【０７１１】
【表１−２】
0006989729.tif 000140
【０７１２】
【表１−３】
0006989729.tif 000141
【０７１３】
（実施例１８〜３３）
表２中の標題化合物を、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｉ）と同様の手法で、適切なアミンおよび４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキリルピコリンアミドから調製した。
【０７１４】
【表２−１】
0006989729.tif 000142
【０７１５】
【表２−２】
0006989729.tif 000143
【０７１６】
【表２−３】
0006989729.tif 000144
【０７１７】
【表２−４】
0006989729.tif 000145
【０７１８】
【表２−５】
0006989729.tif 000146
【０７１９】
【表２−６】
0006989729.tif 000147
【０７２０】
（実施例３４）
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。
【０７２１】
【化１３８】
0006989729.tif 000148
ステップ３４Ａ．  （２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
標題化合物を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（調製ステップ１７Ｄ）と同様の手法で、２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸およびシクロペンチルマグネシウムブロミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．２  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０７２２】
ステップ３４Ｂ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中の（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５０ｍｍ×２１ｍｍ×５μｍ、ＭｅＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ４＋（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、８０ｍＬ／分）を使用する鏡像異性体分離に掛けた。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物１６ｍｇ（２１％）をもたらし、第２に溶離する異性体は、対応する鏡像異性体２３ｍｇ（３０％）をもたらした。LCMS m/z 468.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.23-9.10 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.91 (br s,
1H), 5.17-5.15 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),
1.78-1.47 (m, 7H), 1.37-1.10 (m, 3H), 1.05 (s, 3H).ＲＴ＝５．５８分、１００％ｅｅ（ＳＦＣ法Ｃ）
【０７２３】
（実施例３５）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０７２４】
【化１３９】
0006989729.tif 000149
ステップ３５Ａ．  （１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メタンアミン
標題化合物を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（調製ステップ１７Ｄ）と同様の手法で、１−エチルシクロブタン−１−カルボン酸および３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９０．８  ［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０７２５】
ステップ３５Ｂ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メタンアミン（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ中１３〜５３％ＣＨ３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、ラセミ生成物１００ｍｇを得た。ラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  条件（ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％の０．１％ＮＨ４ＯＨ、６０ｍＬ／分）を使用する鏡像異性体分離に掛けた。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物３３ｍｇ（１８％）を黄色の固体としてもたらし、第２に溶離する異性体は、対応する鏡像異性体３４ｍｇ（１９％）を黄色の固体としてもたらした。LCMS m/z 467.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
7.31 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 1H),
2.15-2.05 (m, 4H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.00(t, J = 7.4, 3H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｉ）ＲＴ＝１０．４４分、９７．２％ｅｅ（標題化合物）およびＲＴ＝１４．４５分、９１．９％ｅｅ（鏡像異性体）。
【０７２６】
（実施例３６）
４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０７２７】
【化１４０】
0006989729.tif 000150
ステップ３６Ａ．  エチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート
−７８℃のＤＣＭ（３８０ｍＬ）中のエチル２−オキソプロパノアート（７６ｇ、６５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（１２４ｇ、６５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌すると、これは黄色の懸濁液になった。次いで、アリルトリメチルシラン（９７．２ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を０℃に加温し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１３４ｇ（６３％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 158.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 5.80-5.70 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H),
4.25-4.15 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.41 (s,
3H), 1.32-1.25 (m, 3H).
【０７２８】
ステップ３６Ｂ．  エチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート
０℃のＤＣＭ（１．４５Ｌ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート（４６ｇ、２９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８１．５ｇ、３７８ｍｍｏｌ、純度８０％）を２０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、３５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物８１ｇ（８０％）を、ジアステレオマー混合物からなる薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.20 (m, 2H), 3.50 (s, 0.5H), 3.35 (s, 0.5H), 3.15-3.05 (m,
1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 1.5H),
1.45 (s, 1.5H), 1.35-1.30 (m, 3H).
【０７２９】
ステップ３６Ｃ．  エチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
臭化マグネシウム（１２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９５７ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート（７６ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１６時間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。シリカゲル（７８．６ｇ、１３１０ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（１２２ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。追加のＰＣＣ（１８．８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４．３ｇ（３２％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.47-2.41 (m,
1H), 1.63 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H).
【０７３０】
ステップ３６Ｄ．  エチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
ＤＡＳＴ（３７．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、１０℃のエチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシラートの無溶媒試料（２０．０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）に滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た。粗製物をさらに精製せずに、定量的収率と仮定してそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30-4.20 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.40-2.25 (m,
1H), 1.57 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD)
δ -101, -98.0.
【０７３１】
ステップ３６Ｅ．  ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
１５℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）中のエチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（３６．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１．０Ｍ水溶液（２１４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。溶液のｐＨが３に達するまで、残留物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、臭化ベンジル（２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物（２４．７ｇ、８０％）として得た。ラセミ生成物の一部（５．０ｇ）を、順相キラルクロマトグラフィー条件（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  １０μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨ、２０ｍＬ／分、１２分）を使用するキラル分割に掛けた。第２に溶離するピークの単離は、標題化合物２．５６ｇを無色の油状物としてもたらした。LCMS m/z 274.2 [M+水]. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 5H), 5.21 (s,
2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -101,
-98.0.
【０７３２】
【化１４１】
0006989729.tif 000151
ステップ３６Ｆ．  （Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩
標題化合物の絶対立体化学を、単結晶Ｘ線結晶学により決定した（図３）。ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラートを、対応する酸に加水分解し、エタノールから（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミンで結晶化した。
【０７３３】
ステップ３６Ｇ．  （Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
０℃のＴＨＦ（３．２３ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（３９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（４１３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、＞１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３５１ｍｇ（８９％）を油状物として得た。LCMS m/z 245.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.16 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.34-3.23 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
【０７３４】
ステップ３６Ｈ．  （Ｓ，Ｒ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
メタノール性アンモニア（１．２３ｇ、１０．３ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）中の（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（３５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．９７ｇ、１．８１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を密閉し、６０℃で終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２２４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。混合物が酸性になるまで、ＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液）を残留物に添加し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層をＮａＯＨ（１．０Ｎ水溶液）で中和し、次いで、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の固体として、一ＨＣｌ塩として得た。生成物を、２種のジアステレオマーの混合物として単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０７３５】
ステップ３６Ｉ．  ４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＤＩＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｒ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（２９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｇ）（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。得られたジアステレオマー混合物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ  クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、メタノール中２５％エタノール（０．２％７Ｎアンモニア含有）、８０ｍＬ／分）により分離した。第１に溶離するピークの単離は標題化合物２９９ｍｇ（５５％）を黄色の固体としてもたらした。LCMS m/z 505.4 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ 10.48 (br s, 2 H), 9.23 (br s, 1H), 7.99 (d, J=5.3
Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.49 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.96
(m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (br s, 3H), 3.03 (br s, 3H),
2.55-2.45 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＳＦＣ法Ａ）ＲＴ＝５．２６分、１００％ｅｅ。
【０７３６】
（実施例３７〜３８）
表３中の標題化合物を、４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例３６）と同様の手法で、適切なヘテロアリールハライドを使用して調製した。
【０７３７】
【表３】
0006989729.tif 000152
【０７３８】
（実施例３９）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
【０７３９】
【化１４２】
0006989729.tif 000153
ステップ３９Ａ．  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（メチル−ｄ３）−１，３，２−ジオキサボロラン
凝縮器および付加漏斗を備えた乾燥した窒素充填フラスコに、Ｍｇ金属（１．２６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および片状ヨウ素を添加した。紫色のガスがＭｇ表面上に広がるまで、フラスコ底部をヒートガンで加熱した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ヨウ素の色が消失するまで、溶液を撹拌した。溶液が無色になったら、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中のヨードメタン−ｄ３（５．０ｇ、３４．４９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後に、反応物を２０分間、加熱還流した。形成したグリニャール試薬を、−６０℃のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．４５ｇ、５．６５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。次いで、反応物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０７４０】
ステップ３９Ｂ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸（６０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（５０．２ｇ、５１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９４ｇ、１．９２ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６７ｇ、７０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を蒸留により精製して、標題化合物６２．１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。LCMS 193.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H),
1.73-1.54 (m, 6H), 1.26 (s, 3H).
【０７４１】
ステップ３９Ｃ．  （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）に窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物９９２ｍｇ（７４％）を得た。LCMS 172.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
3.98 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
【０７４２】
ステップ３９Ｄ．  （４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
ＮＩＳ（７０２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４．２ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物５９５ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H),
1.47 (s, 3H).
【０７４３】
ステップ３９Ｅ．  （１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（５３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（メチル−ｄ３）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４水溶液（３．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、８．３６ｍＬ、２．０Ｍ）を含有するバイアルをアルゴンガスで５分間パージした。Ｐ（ｔＢｕ）３Ｐｄ−Ｇ２（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＤＣＭ／ヘプタン）により精製して、標題化合物１８５ｍｇ（５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14
(s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.78-1.61, (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
【０７４４】
ステップ３９Ｆ．  （１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノンオキシム
ＮａＯＡｃ（１２９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（１６５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３．９４ｍＬ）を含有するバイアルを２時間、９５℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物２１２ｍｇを固体として得た。LCMS m/z 225.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H),
1.77-1.60 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
【０７４５】
ステップ３９Ｇ．  （１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）、続いて、Ｚｎ（３１１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノンオキシム（１７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を終夜、６０℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＨＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンと共沸した（３回）。残留物をＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで希釈し、ｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（２：８）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１４５ｍｇ（８７％）を得た。LCMS m/z 194.2 [M-NH2]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 1.81-1.14 (m, 8H), 1.05 (s, 3H).
【０７４６】
ステップ３９Ｈ．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（８４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６７ｍｇ、０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−４−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ体をＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、８０ｍＬ／分、２５％ＭｅＯＨ（０．２％７Ｎアンモニア含有）／ＭｅＯＨ）により分割した。第１に溶離する鏡像異性体の単離は、標題化合物７０ｍｇをもたらした。LCMS m/z 470.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.70 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 8.02 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.22-3.07 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 6H), 1.39-1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).第２に溶離する鏡像異性体を単離して、対応する（Ｓ）−鏡像異性体７０ｍｇを得た。
【０７４７】
（実施例４０）
４−（（２−（（（１Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル−３，４−ｄ２）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【０７４８】
【化１４３】
0006989729.tif 000154
ステップ４０Ａ．  シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸
２５℃のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ：１２５ｍＬ）中のメチル１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキシラート（５０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９ｇ、７９３ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物４０ｇ（９０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 2H), 3.29-3.03 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H).
【０７４９】
ステップ４０Ｂ．  １−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４４６ｍＬ）の溶液に、−３０℃の温度を維持しながらＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（４０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、１５時間撹拌した。次いで、混合物を−３０℃に冷却し、ヨードメタン（５０．６ｇ、２２．２ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃での２時間後に、混合物を３Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４５ｇ（１００％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 (s, 2H), 2.98 (d, J = 14. 7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 14.7 Hz,
2H), 1.36 (s, 3H).
【０７５０】
ステップ４０Ｃ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキサミド
０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（４５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（３８．３ｇ、３９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４８ｇ、１．４６ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）により精製して、標題化合物２３．４ｇ（３９％）を薄黄色の油状物として得た。LC/MS m/z 170.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 5.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.88 (d, J
= 15.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
【０７５１】
ステップ４０Ｄ．  （１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタノン
撹拌棒を備え、隔膜が取り付けられている１２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素を３回逆充填し、その後、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）を、続いて、３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（９１７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１．３Ｍ溶液（５．４５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキサミド（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間の撹拌の後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡ、０〜１００％）により精製して、標題化合物５００ｍｇ（６９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H),
2.44-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
【０７５２】
ステップ４０Ｅ．  Ｎ−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）ホルムアミド
ホルムアミド（１０．５ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタノン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を２０時間、１３５℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得、これを精製せずに、次のステップで使用した。LC/MS m/z=234.0 [M+H]+.
【０７５３】
ステップ４０Ｆ．  （１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタンアミン
１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２４ｍＬ）を、Ｎ−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）ホルムアミド（１．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を２時間、１００℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶液のｐＨを、固体ＮａＯＨでｐＨ約１１に調節した。混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１．１ｇ（１００％）を得た。LCMS m/z 189.1 [M-NH2]+. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 5.66-5.58
(m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H),
1.93-1.83 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
【０７５４】
ステップ４０Ｇ．  ４−（（２−（（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（３００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタンアミン（２４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（９．８３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミ生成物４５０ｍｇを得た。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ、２２．５％メタノール（７Ｎアンモニア０．２％含有）／ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分）により分割した。第１に溶離する鏡像異性体の単離は、標題化合物８０ｍｇをもたらした。LCMS m/z 465.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 12.84 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.02 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 5.63 (br.
s., 2H), 5.50 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (br. s., 3H), 3.19 (br. s., 3H),
2.78-2.64 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.21 (s, 3H).第２に溶離する鏡像異性体を単離して、対応する（Ｓ）−鏡像異性体１００ｍｇを得た。
【０７５５】
ステップ４０Ｈ．  ４−（（２−（（（１Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル−３，４−ｄ２）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
撹拌棒を備えたＰａｒｒ反応器に、４−（（２−（（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０５ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応器を窒素で脱気し、次いで、Ｄ２ガスを１０ｐｓｉまで装入した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１６ｍｇ（８０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 469.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6)
δ 11.75 (br. s., 1H), 9.96 (br. s., 1H), 9.17 (br. s.,
1H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.20 (br. s., 3H), 3.07 (br. s., 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 4H),
1.37-1.31 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
【０７５６】
（実施例４１）
（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファート
【０７５７】
【化１４４】
0006989729.tif 000155
ステップ４１Ａ．  （Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ホスファート
Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１１９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファート（０．６５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（２５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、トルエン：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ：２ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン、Ｈ３ＰＯ４（１Ｍ溶液）および１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をトルエン：ＭＴＢＥ（１ｍＬ：２０ｍＬ）に入れ、冷蔵庫内に置いた。固体沈澱物を収集し、濾液を濃縮した。ヘプタンを濾液に添加して、固体を沈殿させ、これを濾過し、収集し、高真空で乾燥して、標題化合物１４０ｍｇ（３８％）を得た。LCMS 689.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.08 (s, 1H), 8.43-8.08 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.57
(s, 2H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),
2.00 (s, 3H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.18 (m, 2H),
1.09 (s, 3H).
【０７５８】
ステップ４１Ｂ．  （Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファート
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ホスファート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。４５時間の撹拌の後に、溶媒を除去して、標題化合物７３ｍｇ（１００％）をＨＣｌ塩として得た。LCMS 577.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
7.78 (s, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.52-5.40 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 (s, 3H),
3.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 6H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.50-1.41 (m,
1H), 1.22 (s, 3H).
【０７５９】
（実施例４２）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物
【０７６０】
【化１４５】
0006989729.tif 000156
方法Ａ．  水酸化カルシウム（７．９４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）を含有する、撹拌棒を備えた７ｍＬバイアルに添加した。混合物を２時間、５５℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、７２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンを有する黄色の結晶として得た。所望のＰＸＲＤパターンが得られなかった場合、得られた塩をＭｅＯＨ（物質１ｇ／ＭｅＯＨ１０ｍＬ）に入れ、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンが観察されるまでスラリー化した。
【０７６１】
方法Ｂ．  （Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（６．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）、および水（３．６ｍＬ）を、続いて、水酸化カルシウム（４７６ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。懸濁液を４５℃で４時間、次いで、室温で４日間撹拌した。懸濁液を濾過した。次いで、固体を、撹拌棒を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物に、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンを有する標題化合物約１ｍｇを種結晶添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濾過して、標題化合物４．２１ｇをやや黄色の固体として得、これは、図１２におけるＰＸＲＤパターンを有すると決定された。LCMS m/z 467.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.19 (br. d., J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz,
1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.06
(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.22-1.20 (m, 1H),
1.19-1.18 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
【０７６２】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶をエタノールからの再結晶化により調製した。
【０７６３】
データ収集をＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、正方晶系空間群Ｐ４（３）で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０７６４】
尤法（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ；Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。最終Ｒ指数は４．３％であった。最終的な示差フーリエは、不明、または見当外れの電子密度がないことを示した。
【０７６５】
図１は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。この結晶構造データを表４にまとめる。
【０７６６】
【表４】
0006989729.tif 000157
【０７６７】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶を、ヘプタン、酢酸エチル、アセトンおよびＤＣＭの混合物から、４８時間かけてゆっくり蒸発させることにより成長させた。
【０７６８】
データ収集をＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、正方晶系空間群Ｐ４３で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。水は、精密化の間に示差マップから見出され、占有率０．３３でモデリングされた。水に結合している水素原子は、精密化に含まれなかった。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０７６９】
尤法（Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示す。最終Ｒ指数は６．４％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。
【０７７０】
図２は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。この結晶構造データを表５にまとめる。
【０７７１】
【表５】
0006989729.tif 000158
【０７７２】
結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩（実施例３６Ｆ）の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶をエタノールからの再結晶化により調製した。
【０７７３】
データ収集をＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、単斜晶系空間群Ｐ２１で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０７７４】
立体化学は、上記塩基の中心Ｃ４（−Ｒ）、Ｃ７（−Ｒ）、およびＣ８（−Ｓ）から既知のキラル配置に基づいた。最終Ｒ指数は７．６％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。
【０７７５】
図３は、結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩から得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。結晶構造データを表６にまとめる。
【０７７６】
【表６】
0006989729.tif 000159
【０７７７】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。回折放射線を、電動スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器により検出した。一次および二次検出器の両方が２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペアをそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータシータゴニオメーターで、３．０〜４０．０度２シータのＣｕ  Ｋ−アルファ波長のロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄ  ｃｏｕｐｌｅ  ｓｃａｎ）で０．０１度刻みに、１ステップ当たり１．０秒の走査スピードを使用して収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダー（Ｂｒｕｋｅｒ部品番号：Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れることにより準備した。データをＢｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集および分析し、分析をＥＶＡ  Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓソフトウェア（ｖ４．２．１．１０）により行った。一般に、１の閾値値および０．３の幅値を使用して、初期ピーク指定を行った。妥当性を保証するために、手動で調節を行い；自動指定の出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大に対して調節した。≧３％の相対強度を有するピークが一般に選択された。分析されなかったか、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰに記述されている、ＰＸＲＤからの結晶質物質のピーク位置と関連する典型的なエラーは、最大＋／−０．２°  ２シータ（ＵＳＰ−９４１）である。
【０７７８】
図４は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物から得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表７に、２シータ値に関する回折ピークを列挙する。
【０７７９】
【表７−１】
0006989729.tif 000160
【０７８０】
【表７−２】
0006989729.tif 000161
【０７８１】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の示差走査熱量測定分析
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定を、冷蔵冷却装備品を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で行った。すべての実験を標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿内で行った。セル定数はインジウムを使用して決定し、温度較正はインジウムおよびスズを標準として使用して実施した。すべての測定を、連続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／分）下で行った。およそ１〜５ｍｇの固体試料を、Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿に秤量し、気密ではないようにシールし、１０℃／分の加熱速度で２５℃から少なくとも２５０℃に加熱した。市販のソフトウェア（ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、実験データを分析した。
【０７８２】
図５は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物から得られた示差走査熱量測定分析である。
【０７８３】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の熱重量分析
熱重量分析を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）熱重量分析器を使用して行った。およそ１０ｍｇの試料をアルミニウム皿に秤量し、窒素パージ（試料チャンバーおよび天秤の両方について１０ｍＬ／分）下で１０℃／分の加熱速度で周囲から少なくとも２５０℃に加熱した。
【０７８４】
図６は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた熱重量分析である。
【０７８５】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を上記のとおり行った。図７は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表８に、２シータ値に関する回折ピークを列挙する。
【０７８６】
【表８】
0006989729.tif 000162
【０７８７】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の示差走査熱量測定分析
ＤＳＣ測定を上記のとおりに行った。
【０７８８】
図８は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた示差走査熱量測定分析である。
【０７８９】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の熱重量分析
熱重量分析を上記のとおり行った。
【０７９０】
図９は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた熱重量分析である。
【０７９１】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の単結晶Ｘ線分析
固体水酸化カルシウム（０．９７８ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を、撹拌棒を備えたＨＰＬＣバイアルに添加した。メタノール中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）の溶液（０．５０４ｍＬ、０．０２６５ｍｍｏｌ、１．００当量、２５．４ｍｇ／ｍＬ）をバイアルにピペットで添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。この時間中に、黄色の固体が形成した。撹拌を止め、混合物を、−０．１℃／分の速度で２１℃にゆっくり冷却した。黄色の固体（粉末）が、２１℃に冷却した後にも存在した。適切な結晶が形成するまで、固体を数週間、室温で母液中に放置した。
【０７９２】
データ収集をＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、空間群Ｐ２１２１２で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子についてライディング等方性変位パラメーターを含んだ。
【０７９３】
尤法（Ｈｏｏｆｔ  ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示す。最終Ｒ指数は６．９２％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。
【０７９４】
図１０は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。図１１は、対応する単位格子のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。結晶構造データを表９にまとめる。
【０７９５】
【表９】
0006989729.tif 000163
【０７９６】
結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは０．６ｍｍに設定した一方で、二次オプティクスは可変スリットを使用した。回折放射線をＰＳＤ−Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ検出器により検出した。Ｘ線管電圧およびアンペアをそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ−２シータゴニオメーターで、３．０〜４０．０度２シータのＣｕ（ｋ−アルファ平均）で０．０１度のステップサイズおよび１ステップ当たり１．０秒の時間を使用して収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることにより準備し、収集中に回転させた。データをＢｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．６．１）を使用して収集し、分析をＥＶＡ  Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１）により行った。ピーク探索前に、ＰＸＲＤデータファイルを加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアのピーク探索アルゴリズムを用いて、１の閾値で選択されたピークを、初期ピークを指定するために使用した。妥当性を保証するために、手動で調節を行った。自動指定の出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大に対して調節した。≧３％の相対強度を有するピークが一般に選択された。分析されなかったか、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰに記述されている、ＰＸＲＤからの結晶質物質のピーク位置と関連する典型的なエラーは、最大＋／−０．２°  ２シータ（ＵＳＰ−９４１）である。
【０７９７】
図１２は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物で得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表１０に、２シータ値に関して回折ピークを列挙する。
【０７９８】
【表１０−１】
0006989729.tif 000164
【０７９９】
【表１０−２】
0006989729.tif 000165
【０８００】
生物学的データ
ＣＣＲ６＋Ｔ細胞走化性アッセイ。
ヒトＣＤ４＋ＣＣＲ６＋ＣＸＣＲ３−Ｔ細胞を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｋｉｔ．（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１８１６２）を使用して健康なドナーに由来するロイコパック（ｌｅｕｋｏｐａｋ）から単離した。大量の細胞を得るために、ＣＣＲ６＋Ｔ細胞を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ（カタログ番号１１１３２Ｄ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて、１×１０６細胞／ｍＬの密度で、成長培地（血清１０％を含むＲＰＭＩ１６４０培地、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２）中、１：１．５の細胞対ビーズ比で活性化した。活性化から４日目に、Ｄｙｎａｂｅａｄを培養物から除去した。必要な場合には新鮮な成長培地を供給することにより、活性化Ｔ細胞を１〜２×１０６細胞／ｍＬで１５日間維持した。
【０８０１】
ＣＣＲ６＋Ｔ細胞走化性アッセイをＴ細胞活性化後１２〜１５日目に、製造者プロトコルに従って９６ウェルＣｈｅｍｏＴｘ（登録商標）Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  １０１−５）を使用して実施した。アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．２５％ＢＳＡを含有する１×ＨＢＳＳ）で１回洗浄した後に、走化性を開始する前に、細胞を試験化合物と共に３０分間、室温でインキュベートした。ＩＣ５０の決定のために、走化性チャンバーの上部および下部は同じ濃度の化合物を含有した。ＤＭＳＯは、すべてのウェルで０．１％（ｖ／ｖ）で一定に維持した。下部チャンバーにおけるＣＣＬ２０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  ３００−２９Ａ）の最終濃度は、０．５ｎＭである。完全に組み立てられた走化性プレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞培養インキュベーター内に１時間置いた。インキュベーション後に、上部フィルターを取り外し、続いて、下部チャンバーを−８０℃で１時間急速凍結させた。下部チャンバーに移動した細胞を、細胞数の決定のためにＣｙＱＵＡＮＴ色素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ７０２６）で染色した。
【０８０２】
本発明の化合物でのＩＣ５０値（表１１）を用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。
【０８０３】
【表１１】
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【０８０４】
ヒト好中球走化性アッセイ。
ヒト好中球を、新たに採取されたヒト全血から、製造者指示に従ってＥａｓｙＳｅｐＴＭ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１９６６６）を使用して、免疫磁気による負の選択により精製した。
【０８０５】
ヒト好中球走化性アッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ  ９６  ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｓｅｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３５１１６４）を用いて実施した。精製された好中球を走化性バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．２５％ＢＳＡを含有する１×ＨＢＳＳ）に、２×１０６細胞／ｍＬの作用濃度まで再懸濁し、３０分間、３７℃で、細胞染色のためのカルセイン−ＡＭと共にインキュベートした。３０分後に、標識された好中球を走化性バッファー中で２回洗浄し、前回と同様に再懸濁し、ただちに使用した。アッセイのために、試験化合物を、ＩＣ５０を決定するための用量反応形式で試験した。標識された好中球（５０μＬ）を希釈試験化合物（５０μＬ）と共に３０分間、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内でプレインキュベートした。次に、希釈化合物１００μＬを走化性チャンバーの下部で、ＧＲＯα１００μＬ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  ＃３００−１１、２ｎＭ）と混合した。次いで、ＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ多孔膜を含む走化性システムの上部（インサート）を一緒に取り付けた。プレインキュベートされた好中球５０μＬをＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋインサート（上部）に添加し、走化性を、膜を介して特異的なＣＸＣＲ２リガンド、ＧＲＯαへと移動する好中球の能力により測定した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および／またはＴｙｐｈｏｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｅｒ（ＧＥ）を使用して、多孔膜を通過した標識された好中球が生成する４８５／５３５ｎｍでの蛍光シグナル（カルセイン−ＡＭフルオロフォア）の変化を評価した。
【０８０６】
本発明の化合物でのＩＣ５０値（表１２）を、用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。ナバリキシン（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド）をアッセイにおいて、参照対照（ＩＣ５０＝１６．８、ｎ＝５２）として使用した。
【０８０７】
【表１２】
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【０８０８】
ＩＬ−２３誘導性乾癬様皮膚炎症のマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデル。
本発明のＣＣＲ６アンタゴニストの有効性を乾癬様皮膚炎症のマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて評価する。組み換えマウスＩＬ−２３を、皮内注射を介して雌の８〜１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左耳に投与する。これは、左耳の皮膚の肥厚および紅斑を含む乾癬様疾患症状を増加させる。ＩＬ−２３を与えられたマウスを０日目から１１日目まで、ＣＣＲ６アンタゴニストの毎日の（ＱＤ）経口投与、またはＣＣＲ６アンタゴニストの１日２回（ＢＩＤ）投与のいずれかで処置する。加えて、マウス群を、陽性有効性対照としての抗ＩＬ−１７Ａｂで処置する。研究のための代表的な投与群は、以下からなる：
ビヒクル、陰性対照群を１日２回（ＢＩＤ）経口投与される群、
抗ＩＬ−１７Ａｂ（５ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照群を週２回腹腔内注射により投与される群、
化合物Ａを３〜１００ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）経口投与される群、
未処置のナイーブ対照群。
【０８０９】
マウス５匹を含むナイーブ対照群を除いて、１つの処置群あたりマウス１０匹を登録する。研究０日目を、第１の処置日と指定し、耳の厚さの測定は技師用マイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、Ａｕｒｏｒａ、ＩＬ、ＵＳＡ）により毎日行う。各マウスでの耳の腫脹の測定値を基線と比較し、ミクロンで表した。
【０８１０】
本発明の化合物は、好中球走化性と比較してＴ細胞走化性を選択的に阻害する（表１３を参照されたい）。この選択性が、本発明の化合物を、ヒトにおいて炎症性、免疫性、自己免疫性、神経変性および神経炎症性疾患、状態または障害を、低い好中球減少症リスクで処置するための実行可能な治療薬としている。
【０８１１】
【表１３】
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【０８１２】
出願人は予想外にも、水素をヘテロアリール「Ａ」環の結合点に対してアルファのメチル基に置き換えることにより、好中球走化性阻害に対するＴ細胞走化性阻害が増強されることを発見した（表１４を参照されたい）。
【０８１３】
【表１４】
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【０８１４】
比較物質のデータ
ＷＯ２０１０／１３１１４５は、実施例１１２および１２０を開示している。
【０８１５】
【化１４６】
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【０８１６】
出願人は、ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物について、表１５の比較走化性データを提供する。表１５のデータは、実施例１１２および１２０が、好中球遊走の阻害では本発明の化合物よりも効力が高く、かつＴ細胞遊走の阻害では本発明の化合物よりも効力が低いことを実証している。ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物は、本発明の化合物とは逆に、ＣＣＲ６と比較してＣＸＣＲ２について機能的に選択性である。このデータは、ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物が、ＣＣＲ６阻害によるＴ細胞走化性の低下により寛解する疾患、状態、または障害を処置するための薬剤としては魅力が低いこと、およびＷＯ２０１０／１３１１４５化合物が、患者に対して、本発明の化合物と比較して高い好中球減少症のリスクも有することを示唆している。
【０８１７】
【表１５】
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【０８１８】
ＷＯ２０１３／０６１００５は、実施例２２、５０および５３を開示し、それぞれの化合物でのＣＸＣＲ２およびＣＣＲ６機能性データを提示しており、それをＷＯ２０１３／０６１００５から、下の表１６に再掲する。ＣＸＣＲ２アンタゴニスト活性は、Ｐａｔｈ−Ｈｕｎｔｅｒ  ＨＥＫ２９３細胞におけるＣＸＣＬ８での活性化後のβ−アレスチン動員の阻害を介して決定された。ＣＣＲ６アンタゴニスト活性は、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（登録商標)プラットフォームにおいてＣＣＲ６の活性化後の細胞でのＣａ２＋流の阻害を介して決定された。ＣＣＲ６活性化剤は報告されなかった。
【０８１９】
【化１４７】
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【０８２０】
【表１６】
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【０８２１】
本出願人は、次の比較走化性データを表１７において、ＷＯ２０１３／０６１００５の化合物について提示する。表１７のデータは、実施例２２が、Ｔ細胞および好中球走化性の阻害の両方において効力があり、ＣＣＲ６の阻害について効力がやや高い（１．５倍）ことを実証している。ＣＣＲ６についての不十分な選択性と組み合わされた両方の受容体への高い親和性が、この化合物を、好中球減少症の可能性が低い抗炎症薬としては本発明の化合物よりも魅力が低いものとしている。実施例５０は、ＣＣＲ６について親和性が低く、Ｔ細胞走化性よりも良好に好中球走化性を阻害する。実施例５０の走化性プロファイルは、抗炎症薬として開発するには、本発明の化合物よりも魅力が低い。実施例５３は、Ｔ細胞走化性についても好中球走化性についても効力のある阻害薬ではない。ＣＣＲ６についての機能的効力の欠如が、実施例５３を、炎症性疾患の処置について本発明の化合物よりも魅力が低いものとしている。
【０８２２】
【表１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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