【手続補正書】
【提出日】平成29年2月20日(2017.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍における活性化ＨＥＲ３の量を測定するための方法であって、
（ａ）腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３の量、および前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；ならびに
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つと、全ＨＥＲ３タンパク質との比を決定することを含み、（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回る場合、および（ｉｉ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体と全ＨＥＲ３との比、前記サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３と全ＨＥＲ３との比、またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体と全ＨＥＲ３との比の少なくとも１つの比が、前記参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体と全ＨＥＲ３との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３と全ＨＥＲ３との中央値比、またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体と全ＨＥＲ３との中央値比の少なくとも１つを上回る場合、前記腫瘍が多量の活性化ＨＥＲ３を有する、方法。
【請求項２】
活性化ＨＥＲ３のレベルを、被験体がＨＥＲ３ターゲティング治療によって処置され得るかどうかの指標として用いる方法であって、
（ａ）前記被験体由来の腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量、およびＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；ならびに
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量と、全ＨＥＲ３の量との比を決定することを含み、ここで、高レベルの活性化ＨＥＲ３は、（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回ること、および（ｉｉ）前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも１つが、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比の少なくとも１つを上回ることを含み、そして、前記被験体が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とする癌を有することは、前記被験体が、ＨＥＲ３ターゲティング治療によって処置され得ることを示す、方法。
【請求項３】
活性化ＨＥＲ３のレベルを、被験体がＨＥＲ３ターゲティング治療に対して反応する可能性が高いかどうかの指標として用いる方法であって、
（ａ）前記被験体の癌由来の生物学的サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量、およびＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；ならびに
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量と、全ＨＥＲ３の量との比を決定することを含み、ここで、高レベルの活性化ＨＥＲ３は、（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回ること、および（ｉｉ）前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも１つが、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比の少なくとも１つを上回ることを含み、そして前記被験体の癌が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とすることは、前記被験体がＨＥＲ３ターゲティング治療に対して反応する可能性がより高いことを示す、方法。
【請求項４】
前記腫瘍が、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌または子宮頸癌の少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍が乳癌を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＨＥＲ３リン酸化特異的抗体またはＨＥＲ３パンホスホ抗体の使用によって、前記生物学的サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量を検出する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＨＥＲ３の１２８９位のチロシン残基でリン酸化されたＨＥＲ３タンパク質に結合するリン酸化特異的抗体を使用することによって、前記腫瘍におけるリン酸化ＨＥＲ３の量を検出する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍サンプル中に存在するＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との比、およびＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも２つを決定することによって、前記腫瘍における活性化ＨＥＲ３の量を検出する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍サンプルにおけるタンパク質−タンパク質相互作用の量を測定することができるアッセイを使用して、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体およびＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を測定する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記ＨＥＲ３抗体組成物とタグ付結合組成物とを接触させる工程であって、前記タグ付結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含み、前記タグ付結合組成物が、前記ＨＥＲ３抗体組成物に特異的に結合する、工程；
ｃ）前記タグ付結合組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３タンパク質の量を決定する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、第１の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第１のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第１のＨＥＲ３結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと、第２の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｃ）前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３タンパク質の量を決定する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、切断可能な結合を介して抗体組成物に結合した分子タグを含む抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｃ）前記抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を決定する工程を含み、
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の測定の場合には、前記抗体組成物がＨＥＲ３に特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ２に特異的に結合するか、または前記抗体組成物がＨＥＲ２に特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合し、
ＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の測定の場合には、前記抗体組成物がＨＥＲ３に特異的に結合し、前記切断プローブがＰＩ３Ｋに特異的に結合するか、または前記抗体組成物がＰＩ３Ｋに特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ２抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程；
ｃ）前記腫瘍サンプルと、前記ＨＥＲ２抗体組成物または前記ＨＥＲ３抗体組成物のいずれかに結合する第１の結合組成物とを接触させる工程であって、前記第１の結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｄ）前記腫瘍サンプルと切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記結合組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｅ）前記抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｆ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量を決定する工程を含み、
前記抗体結合組成物がＨＥＲ３に特異的に結合する場合には、前記切断プローブがＨＥＲ２に特異的に結合するか、または前記抗体結合組成物がＨＥＲ２に特異的に結合する場合には、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、ＨＥＲ３抗体組成物およびＰＩ３Ｋ抗体結合組成物とを接触させる工程であって、一方の抗体組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含み、他方の抗体組成物が、それに対して有効近接距離内にある場合に前記結合組成物の前記切断可能な結合を切断する切断プローブを含む工程；
ｂ）前記切断可能なリンカーを切断して、前記分子タグを放出させる工程；および
ｃ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を決定する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、第１の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第１のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第１のＨＥＲ３抗体組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと、第２の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第２のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第２のＨＥＲ３抗体組成物が、それに対して有効近接距離内にある場合に前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する切断誘導部分を含み、前記第２の結合部位がＨＥＲ３リン酸化部位を含む工程；
ｃ）前記第１のＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量を決定する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＥＲ３ターゲティング治療が、Ｕ３−１２８９／ＡＭＧ８８８、ＭＭ−１２１／ＳＡＲ２５６２１２、ＭＭ−１１１、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、ＡＺＤ−８９３１、ＬＪＭ７１６、Ａｖ−２０３およびペルツズマブからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１７】
全ＨＥＲ２タンパク質の量を測定することをさらに含み、前記全ＨＥＲ２タンパク質の量が、前記被験体がＨＥＲ２陽性癌またはＨＥＲ２陰性癌を有するかの指標として用いられる、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陽性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の下位５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第１のカットオフを下回るか、全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陰性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の上位９５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第２のカットオフを上回るか、または全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回るが、前記第２のカットオフを下回るかを決定することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体がＨＥＲ２陽性癌を有することは、前記被験体が、ＨＥＲ２ターゲティング治療およびＨＥＲ３ターゲティング治療を含む共治療によって処置され得ることを示す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回ることは、前記被験体がＨＥＲ２ターゲティング治療およびＨＥＲ３ターゲティング治療を含む共治療によって処置され得ることを示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＨＥＲ２ターゲティング治療が、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２、４Ｄ５、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＡＥＥ−７８８、ラパチニブ、ネラチニブ、ＡＲＲＹ−３８０およびＡＲＲＹ−５４３からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＥＲ３ターゲティング剤に対する反応性が、前記被験体がＨＥＲ３作用剤で処置されている間の、診断と重大事象の発生との間のより長い疾患時間経過を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
前記重大事象が、ある病期からより進行期への前記癌の進行、転移性疾患への進行、再発、手術または死亡の少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
全ＨＥＲ２タンパク質の量を測定することをさらに含み、前記全ＨＥＲ２タンパク質の量は、前記被験体がＨＥＲ２陽性癌またはＨＥＲ２陰性癌を有するかの指標として用いられる、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陽性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の下位５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第１のカットオフを下回るか、全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陰性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の上位９５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第２のカットオフを上回るか、または全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回るが、前記第２のカットオフを下回るかを決定することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体がＨＥＲ２陽性癌を有することは、前記被験体が、ＨＥＲ２ターゲティング剤およびＨＥＲ３ターゲティング剤の共治療に対して反応する可能性がより高いことを示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記生物学的サンプルにおける全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回ることは、前記被験体が、ＨＥＲ２ターゲティング剤およびＨＥＲ３ターゲティング剤の共治療に対して反応する可能性がより高いことを示す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＨＥＲ２ターゲティング治療が、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２、４Ｄ５、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＡＥＥ−７８８、ラパチニブ、ネラチニブ、ＡＲＲＹ−３８０およびＡＲＲＹ−５４３からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
腫瘍における活性化ＨＥＲ３の量を測定するための方法であって、
（ａ）腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３の量、および前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つと、全ＨＥＲ３タンパク質との比を決定すること；ならびに
（ｃ）（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回る場合、および（ｉｉ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体と全ＨＥＲ３との比、前記サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３と全ＨＥＲ３との比、またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つが、前記参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体と全ＨＥＲ３との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３と全ＨＥＲ３との中央値比、またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体と全ＨＥＲ３との中央値比の少なくとも１つを上回る場合、前記腫瘍が多量の活性化ＨＥＲ３を有することを示すことを含む、方法。
（項目２）
癌を有する被験体を処置する方法であって、
（ａ）前記被験体由来の腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量、およびＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量と、全ＨＥＲ３の量との比を決定すること；
（ｃ）被験体が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とする癌を有するかを決定すること（ここで、高レベルの活性化ＨＥＲ３は、（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回ること、および（ｉｉ）前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ホモ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ１の量と全ＨＥＲ３の量との比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも１つが、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ホモ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比の少なくとも１つを上回ることを含む）；ならびに
（ｄ）前記被験体が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とする癌を有する場合、ＨＥＲ３ターゲティング治療を前記被験体に行うことを含む、方法。
（項目３）
癌を有する被験体のＨＥＲ３ターゲティング治療に対する反応性を予測するための方法であって、
（ａ）前記被験体の癌（ｃｎｃｅｒ）由来の生物学的サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量、およびＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量を測定すること；
（ｂ）ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体、リン酸化ＨＥＲ３またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の少なくとも１つの量と、全ＨＥＲ３の量との比を決定すること；
（ｃ）被験体が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とする癌を有するかを決定すること（ここで、高レベルの活性化ＨＥＲ３は、（ｉ）前記サンプルにおける全ＨＥＲ３の量が、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団の全ＨＥＲ３の中央値量を上回ること、および（ｉｉ）前記サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ホモ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ１の量と全ＨＥＲ３の量との比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも１つが、前記被験体と同じ種類の癌を有する被験体の参照集団におけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ホモ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比、またはＨＥＲ３−ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との中央値比の少なくとも１つを上回ることを含む）；ならびに
（ｄ）前記被験体の癌が、高レベルの活性化ＨＥＲ３を有することを特徴とする場合、前記被験体は、ＨＥＲ３ターゲティング治療に対して反応する可能性がより高いことを示すことを含む、方法。
（項目４）
前記腫瘍が、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌または子宮頸癌の少なくとも１つを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記腫瘍が乳癌を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ＨＥＲ３リン酸化特異的抗体またはＨＥＲ３パンホスホ抗体の使用によって、前記生物学的サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量を検出する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
ＨＥＲ３の１２８９位のチロシン残基でリン酸化されたＨＥＲ３タンパク質に結合するリン酸化特異的抗体を使用することによって、前記腫瘍におけるリン酸化ＨＥＲ３の量を検出する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記腫瘍サンプル中に存在するＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量と全ＨＥＲ３の量との比、リン酸化ＨＥＲ３の量と全ＨＥＲ３の量との比、およびＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量と全ＨＥＲ３の量との比の少なくとも２つを決定することによって、前記腫瘍における活性化ＨＥＲ３の量を検出する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記腫瘍サンプルにおけるタンパク質−タンパク質相互作用の量を測定することができるアッセイを使用して、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体およびＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を測定する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記ＨＥＲ３抗体組成物とタグ付結合組成物とを接触させる工程であって、前記タグ付結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含み、前記タグ付結合組成物が、前記ＨＥＲ３抗体組成物に特異的に結合する、工程；
ｃ）前記タグ付結合組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３タンパク質の量を決定する工程を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ３タンパク質の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、第１の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第１のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第１のＨＥＲ３結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと、第２の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｃ）前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３タンパク質の量を決定する工程を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、切断可能な結合を介して抗体組成物に結合した分子タグを含む抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｃ）前記抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体またはＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を決定する工程を含み、
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の測定の場合には、前記抗体組成物がＨＥＲ３に特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ２に特異的に結合するか、または前記抗体組成物がＨＥＲ２に特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合し、
ＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の測定の場合には、前記抗体組成物がＨＥＲ３に特異的に結合し、前記切断プローブがＰＩ３Ｋに特異的に結合するか、または前記抗体組成物がＰＩ３Ｋに特異的に結合し、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ２抗体組成物とを接触させる工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルとＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程；
ｃ）前記腫瘍サンプルと、前記ＨＥＲ２抗体組成物または前記ＨＥＲ３抗体組成物のいずれかに結合する第１の結合組成物とを接触させる工程であって、前記第１の結合組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｄ）前記腫瘍サンプルと切断プローブとを接触させる工程であって、前記切断プローブが、それに対して有効近接距離内にある場合に前記結合組成物の前記切断可能な結合を切断する工程；
ｅ）前記抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｆ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の量を決定する工程を含み、
前記抗体結合組成物がＨＥＲ３に特異的に結合する場合には、前記切断プローブがＨＥＲ２に特異的に結合するか、または前記抗体結合組成物がＨＥＲ２に特異的に結合する場合には、前記切断プローブがＨＥＲ３に特異的に結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量の測定が、ａ）前記腫瘍サンプルと、ＨＥＲ３抗体組成物およびＰＩ３Ｋ抗体結合組成物とを接触させる工程であって、一方の抗体組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含み、他方の抗体組成物が、それに対して有効近接距離内にある場合に前記結合組成物の前記切断可能な結合を切断する切断プローブを含む工程；
ｂ）前記切断可能なリンカーを切断して、前記分子タグを放出させる工程；および
ｃ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるＨＥＲ３／ＰＩ３Ｋ複合体の量を決定する工程を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記被験体由来の前記腫瘍サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量の測定が、
ａ）前記腫瘍サンプルと、第１の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第１のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第１のＨＥＲ３抗体組成物が、切断可能な結合を介してそれに結合した分子タグを含む、工程；
ｂ）前記腫瘍サンプルと、第２の結合部位でＨＥＲ３タンパク質に特異的に結合する第２のＨＥＲ３抗体組成物とを接触させる工程であって、前記第２のＨＥＲ３抗体組成物が、それに対して有効近接距離内にある場合に前記ＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能な結合を切断する切断誘導部分を含み、前記第２の結合部位がＨＥＲ３リン酸化部位を含む工程；
ｃ）前記第１のＨＥＲ３抗体組成物の前記切断可能なリンカーを切断し、それにより、前記分子タグを放出させる工程；および
ｄ）前記放出された分子タグを定量して、前記腫瘍サンプルにおけるリン酸化ＨＥＲ３の量を決定する工程を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＨＥＲ３ターゲティング治療が、Ｕ３−１２８９／ＡＭＧ８８８、ＭＭ−１２１／ＳＡＲ２５６２１２、ＭＭ−１１１、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、ＡＺＤ−８９３１、ＬＪＭ７１６、Ａｖ−２０３およびペルツズマブからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、項目２または３に記載の方法。
（項目１７）
全ＨＥＲ２タンパク質の量を測定すること、および前記被験体がＨＥＲ２陽性癌またはＨＥＲ２陰性癌を有するかを決定することをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目１８）
全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陽性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の下位５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第１のカットオフを下回るか、全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陰性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の上位９５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第２のカットオフを上回るか、または全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回るが、前記第２のカットオフを下回るかを決定することをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体がＨＥＲ２陽性癌を有する場合、ＨＥＲ２ターゲティング治療およびＨＥＲ３ターゲティング治療を含む共治療を行うことをさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記腫瘍サンプルにおける全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回る場合、ＨＥＲ２ターゲティング治療およびＨＥＲ３ターゲティング治療を含む共治療を行うことをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記ＨＥＲ２ターゲティング治療が、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２、４Ｄ５、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＡＥＥ−７８８、ラパチニブ、ネラチニブ、ＡＲＲＹ−３８０およびＡＲＲＹ−５４３からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
前記被験体がＨＥＲ３作用剤で処置されている間、ＨＥＲ３ターゲティング剤に対する反応性が、診断と重大事象の発生との間のより長い疾患時間経過を含む、項目３に記載の方法。
（項目２３）
前記重大事象が、ある病期からより進行期への前記癌の進行、転移性疾患への進行、再発、手術または死亡の少なくとも１つを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
全ＨＥＲ２タンパク質の量を測定すること、および前記被験体がＨＥＲ２陽性癌またはＨＥＲ２陰性癌を有するかを決定することをさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目２５）
全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陽性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の下位５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第１のカットオフを下回るか、全ＨＥＲ２タンパク質の量が、ＨＥＲ２陰性癌の参照集団における全ＨＥＲ２タンパク質発現の上位９５パーセンタイルに対応する全ＨＥＲ２タンパク質のレベルを含む第２のカットオフを上回るか、または全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回るが、前記第２のカットオフを下回るかを決定することをさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目２６）
前記被験体がＨＥＲ２陽性癌を有する場合、前記被験体が、ＨＥＲ２ターゲティング剤およびＨＥＲ３ターゲティング剤の共治療に対して反応する可能性がより高いことを示すことをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記生物学的サンプルにおける全ＨＥＲ２タンパク質の量が前記第１のカットオフを上回る場合、前記被験体が、ＨＥＲ２ターゲティング剤およびＨＥＲ３ターゲティング剤の共治療に対して反応する可能性がより高いことを示すことをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ＨＥＲ２ターゲティング治療が、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２、４Ｄ５、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＡＥＥ−７８８、ラパチニブ、ネラチニブ、ＡＲＲＹ−３８０およびＡＲＲＹ−５４３からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤を含む、項目２６または２７に記載の方法。
本発明は、以下の非限定的な図面を参照することによってより良く理解され得る。