【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）からなり、そして、必要に応じて、配列番号１の配列のＮ末端および／またはＣ末端に１〜５アミノ酸の追加の配列を含む組み換えポリペプチドを含む、被験体における線維症を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記組み換えポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組み換えポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）およびＮ末端の１〜５アミノ酸の追加の配列からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組み換えポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）およびＣ末端の１〜５アミノ酸の追加の配列からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組み換えポリペプチドが、Ｌ−アミノ酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組み換えポリペプチドが、Ｄ−アミノ酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組み換えポリペプチドが、そのＮ末端および／またはＣ末端でキャップされている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
注射によって投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
肺点滴注入によって投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
経口、非経口、局所的、経皮、鼻腔内、気管支内、眼内、または耳内投与によって投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
局所的に投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
全身的に投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記被験体がヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記線維症が肺線維症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記線維症が突発性肺線維症である、請求項１４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
なお、本発明を全て説明したが、されらを、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、および不要な実験をすることなく、均等なパラメーター、濃度、および条件の広範囲内で、実施し得ることは、当業者により理解されるだろう。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）その配列が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、ＣＳＰ−４と指定されたペプチド；
（ｂ）配列番号３の配列のカベオリン１（Ｃａｖ−１）の足場ドメインでない、約２０アミノ酸長までの前記ＣＳＰ−４ペプチドの付加変異体であるペプチド；
（ｃ）（ａ）の前記ＣＳＰ−４ペプチドの共有結合的に修飾された化学誘導体、
（ｄ）（ｂ）の前記変異体の共有結合的に修飾された化学誘導体、
（変異体または化学誘導体は、生体外または生体内アッセイにおいて、前記ＣＳＰ−４ペプチドの、少なくとも、２０％の生物または生化学活性を有する）
から成る群から選択される、線維性肺（ＦＬ）線維芽細胞内のｐ５３タンパク質レベルを増加させ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）を減少させ、およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）発現を増加させるペプチド。
（項目２）
ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、項目１記載のペプチド
（項目３）
少なくとも２つのモノマーを含むペプチド多量体であって、各モノマーが、項目１または２のいずれかに記載の前記ＣＳＰ−４ペプチド、前記変異体または前記化学誘導体であり、前記多量体が：
（ａ）式Ｐ１ｎを有し、式中、
（ｉ）Ｐ１は、前記ペプチド、変異体または化学誘導体であり、および
（ｉｉ）ｎ＝２〜５であり、または
（ｂ）式（Ｐ１−Ｘｍ）ｎ−Ｐ２を有し、式中、
（ｉ）Ｐ１およびＰ２の各々は、独立して、前記ペプチド、変異体または化学誘導体であり、
（ｉｉ）Ｐ１およびＰ２の各々は、同じまたは異なるペプチド、変異体または誘導体であり、
（ｉｉｉ）Ｘは、４個までの酸素原子を含有する、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５ポリエーテルであり；
（ｉｖ）ｍ＝０または１であり；および
（ｖ）ｎ＝１〜７であり、または
（ｃ）式（Ｐ１−Ｇｌｙｚ）ｎ−Ｐ２を有し、式中、
（ｉ）Ｐ１およびＰ２の各々は、独立して、前記ペプチド、変異体または誘導体であり、
（ｉｉ）Ｐ１およびＰ２の各々は、同じまたは異なるペプチドまたは変異体または誘導体であり；
（ｉｉｉ）ｚ＝０〜６であり；および
（ｉｖ）ｎ＝１〜２５であり、
式中、前記ペプチド多量体は、生体外または生体内アッセイにおいて、前記ＣＳＰ−４ペプチドの、少なくとも２０％の生物活性を有する前記ペプチド多量体。
（項目４）
（ａ）項目１〜３のいずれかに記載のペプチド、ポリペプチド、または多量体、および
（ｂ）それと結合または会合した送達または転移分子または部分
を含む送達可能なペプチドまたはポリペプチド組成物。
（項目５）
前記送達または転移分子または部分が、
（ｉ）ＨＩＶ−ＴＡＴタンパク質またはその転移性に活性な誘導体；
（ｉｉ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（配列番号６）を有するペネトラチン；
（ｉｉｉ）配列ＲＱＩＫＩＦＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（配列番号７）を有するペネトラチン変異体Ｗ４８Ｆ；
（ｉｖ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＦＫＫ（配列番号８）を有するペネトラチン変異体Ｗ５６Ｆ；
（ｖ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＦＫＫ（配列番号９）を有するペネトラチン変異体；
（ｖｉ）配列ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号１０）を有するトランスポータン；
（ｖｉｉ）  ＭＤＶタンパク質ＵＬ４９など、異なるヘルペスウイルスからの単純ヘルペスウイルスタンパク質ＶＰ２２またはその転移性に活性なホモログ；および
（ｖｉｉｉ）  配列ＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号１１）を有するＰｅｐ−１
から成る群から選択される、項目４記載の送達可能なペプチドまたはポリペプチド組成物。
（項目６）
（ａ）項目１または２のいずれかに記載のペプチド、変異体または化学誘導体、または項目３記載のペプチド多量体；および
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤
を含む抗線維性医薬組成物。
（項目７）
（ａ）項目４または５のいずれかに記載の送達可能なペプチドまたはポリペプチド組成物；および
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤
を含む抗線維性医薬組成物。
（項目８）
（ｉ）項目６または７に記載の医薬組成物、および
（ｉｉ）ヌトリン３ａ（ＮＴＬ）またはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するＮＴＬのキラルｃｉｓ−イミダゾリン類似体（前記類似体が、生体外または生体内アッセイにおいて、ＮＴＬの少なくとも２０％の生物または生化学活性を有する）
の組み合わせを含む抗線維性医薬組成物。
（項目９）
注射または肺点滴注入用に処方された、項目６〜８のいずれか１つに記載の抗線維性医薬組成物。
（項目１０）
肺点滴注入用に処方された、項目８記載の抗線維性医薬組成物。
（項目１１）
ｐ５３タンパク質とのＭＤＭ２の相互作用およびｐ５３のＭＤＭ２介在性分解を阻害する化合物または組成物の効果量を、前記ＦＬ線維芽細胞に提供することを含む、ＦＬ線維芽細胞内のｐ５３タンパク質レベルを増加させ、ｕＰＡおよびｕＰＡＲを減少させ、ＰＡＩ−１発現を増加させ、および線維芽細胞増殖を減少させる方法であって、前記化合物または組成物が：
（ａ）ＮＴＬまたはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するＮＴＬのキラルｃｉｓ−イミダゾリン類似体（前記類似体が、生体外または生体内アッセイにおいて、ＮＴＬの少なくとも２０％の生物または生化学活性を有する）；
（ｂ）項目１または２のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド変異体；
（ｃ）項目３記載のペプチド多量体；
（ｄ）項目４または５のいずれかに記載の送達可能なペプチド、ポリペプチドまたは多量体組成物；
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組み合わせ；または
（ｆ）項目６〜１０のいずれかに記載の医薬組成物
である前記方法。
（項目１２）
前記化合物が、ＮＴＬである、項目１１記載の方法。
（項目１３）
前記化合物が、前記ＣＳＰ４ペプチドＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、項目１１記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、前記ペプチド多量体である、項目１１記載の方法。
（項目１５）
前記ペプチド多量体が、ペプチドモノマーを含み、前記モノマーの各々が、ＣＳＰ−４ペプチドＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、項目１４記載の方法。
（項目１６）
前記ＮＴＬまたはＮＴＬ類似体が、ＮＴＬである、項目１１記載の方法。
（項目１７）
前記提供が、生体内である、項目１１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
ｐ５３タンパク質のＭＤＭ２介在性分解を阻害することにより、ＦＬ線維芽細胞内のｐ５３タンパク質レベルを増加、ｕＰＡレベルを減少、およびＰＡＩ−１発現を増加させる化合物または組成物の効果量を、対象に投与することを含む、肺線維症により特徴付けられる疾病または状態を有する哺乳類の前記対象の治療方法。
（項目１９）
前記化合物または組成物が：
（ａ）ＮＴＬまたはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するＮＴＬのキラルｃｉｓ−イミダゾリン類似体（前記類似体が、生体外または生体内アッセイにおいて、ＮＴＬの少なくとも２０％の生物または生化学活性を有する）；
（ｂ）項目１または２のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド変異体；
（ｃ）項目３記載のペプチド多量体；
（ｄ）項目４または５のいずれかに記載の送達可能なペプチド、ポリペプチドまたは多量体組成物；または
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組み合わせ；または
（ｆ）項目６〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物
である、項目１８記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、ＮＴＬである、項目１９記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、ＣＳＰ−４であり、その配列が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、項目１９記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、前記ペプチド多量体である、項目１９記載の方法。
（項目２３）
前記ペプチド多量体が、ペプチドモノマーを含み、前記モノマーの各々が、ＣＳＰ−４ペプチドＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号１）である、項目２２記載の方法。
（項目２４）
前記対象が、ヒトである、項目１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
（項目２５）
肺線維症を治療するための化合物または組成物の使用であって、前記化合物が、ＦＬ線維芽細胞内のｐ５３タンパク質のＭＤＭ２介在性分解を阻害して、ｐ５３タンパク質レベルを増加、ｕＰＡレベルを減少およびＰＡＩ−１発現を増加させる前記使用。
（項目２６）
前記化合物が：
（ａ）ＮＴＬまたはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するＮＴＬのキラルｃｉｓ−イミダゾリン類似体（前記類似体が、生体外または生体内アッセイにおいて、ＮＴＬの少なくとも２０％の生物または生化学活性を有する）；
（ｂ）項目１または２のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド変異体；または
（ｃ）項目３記載のペプチド多量体；または
（ｄ）（ａ）〜（ｃ）のいずれかの前記化合物いずれかの組み合わせ
である、項目２３記載の使用。
（項目２７）
前記組成物が、項目４または５のいずれかに記載の送達可能なペプチド、ポリペプチドまたは多量体組成物である、項目２５記載の使用。
（項目２８）
前記組成物が、項目６〜１０のいずれかに記載の医薬組成物である、項目２５記載の使用。
（項目２９）
肺線維症の治療用薬物製造のための化合物または組成物の使用であって、前記化合物が、ＦＬ線維芽細胞内のｐ５３タンパク質のＭＤＭ２介在性分解を阻害して、ｐ５３タンパク質レベルを増加、ｕＰＡレベルを減少およびＰＡＩ−１発現を増加させる前記使用。
（項目３０）
前記化合物が：
（ａ）ＮＴＬまたはＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するＮＴＬのキラルｃｉｓ−イミダゾリン類似体（前記類似体が、生体外または生体内アッセイにおいて、ＮＴＬの少なくとも２０％の生物または生化学活性を有する）；
（ｂ）項目１または２のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド変異体；または
（ｃ）項目３記載のペプチド多量体；または
（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の前記化合物のいずれかの組み合わせ
である、項目２９記載の使用。
（項目３１）
前記組成物が、項目４または５のいずれかに記載の送達可能なペプチド、ポリペプチドまたは多量体組成物である、項目２９記載の使用。
（項目３２）
前記組成物が、項目６〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物である、項目２９記載の使用。