【手続補正書】
【提出日】平成29年10月30日(2017.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＨ３プロファイルを、患者の１種または複数種の癌治療に対する有害反応の可能性の指標とする方法であって、
患者の細胞試料に対しＢＨ３プロファイルを検出すること
を含み、ここで、前記ＢＨ３プロファイルは、前記患者が、１種または複数種の癌治療に対する有害反応の可能性について分類され得ることを示す、方法。
【請求項２】
前記有害反応が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の高い可能性が、前記有害反応を引き起こす前記１種または複数種の癌治療が控えられ得ることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１種または複数種の前記患者の臨床因子を検出することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１種または複数種の臨床因子が、有害反応との関連のために、前記ＢＨ３プロファイルの特異性および／または感受性を高めるように選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記臨床因子が、年齢、細胞遺伝学的リスク状態、全身状態、組織学的サブクラス、性別、ＥＣＯＧ状態、および疾患ステージの内の１種または複数種である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の低い可能性が、前記１種または複数種の癌治療に対する治療効果が評価され得ることを示し、前記評価が、前記患者の腫瘍または癌細胞試料のＢＨ３プロファイルを検出することを含み、ここで、前記ＢＨ３プロファイルは、前記患者が１種または複数種の癌治療に対する治療効果の可能性で分類され得ることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
変異状態、一塩基多型、定常状態のタンパク質レベル、および動的なタンパク質レベル、から選択される追加のバイオマーカーのインビトロでの測定をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が血液癌または固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌治療が、ＢＨ３ミメティック、プロテアソーム阻害剤、エピジェネティック修飾剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、およびキネシンスピンドルタンパク質安定化剤の内の１種または複数種である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌治療が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌治療が細胞エピジェネティック機構の修飾物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
エピジェネティック機構の前記修飾物質が、ボリノスタット、エンチノスタット、アザシチジンおよびデシタビンの内の１種または複数種から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌治療が、エピルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ダウノルビシン、およびイダルビシンの内の１種または複数種である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌治療がシタラビンまたはシタラビン系化学療法剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌治療がＢＨ３ミメティックである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＢＨ３ミメティックが、ＢＣＬ−２、ＢＣＬＸＬ、およびＭＣＬ１の内の１種または複数種である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌治療がＭＣＬ１の阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＢＨ３プロファイリングが、前記患者の癌細胞を透過化処理すること、前記透過化処理した細胞と１種または複数種のＢＨ３ドメインペプチドとの接触時に、ミトコンドリア膜電位の変化を測定すること；およびミトコンドリア膜電位の低下を、前記細胞のアポトーシス誘導化学療法剤への化学療法感受性と相関付けることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＢＨ３プロファイリングが、ＢＩＭ、ＢＩＭ２Ａ、ＢＦＬ、ＢＡＤ、ＢＩＤ、ＨＲＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＢＭＦ、ＢＩＫ、およびＰＵＭＡ２Ａの内の１種または複数種から選択されるペプチドの使用を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＢＨ３プロファイリングが、０．１μＭ〜２００μＭの濃度のペプチドの使用を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記試料が、凍結腫瘍組織試料、培養細胞、循環腫瘍細胞、およびホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織試料から選択される生検材料である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＢＨ３プロファイルを、血液癌患者の１種または複数種の癌治療に対する治療反応の可能性の指標とする方法であって、
患者の腫瘍または癌細胞試料に対しＢＨ３プロファイルを検出すること
を含み、ここで、前記ＢＨ３プロファイルは、前記患者が、１種または複数種の癌治療に対する１種または複数種の有害反応および１種または複数種の癌治療の治療効果の可能性で分類され得ることを示し、
ＢＡＤおよび／またはＰＵＭＡの反応を含むＢＨ３プロファイルが、１種または複数種の癌治療に対する有害反応を示し、ＢＩＭおよび／またはＨＲＫの反応を含むＢＨ３プロファイルが、１種または複数種の癌治療に対する治療効果を示す、方法。
【請求項２４】
前記癌治療が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記サイクリン依存性キナーゼ阻害剤がアルボシジブである、請求項２３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
別の態様では、本開示は、血液癌患者の１種または複数種の癌治療に対する治療反応を判定する方法を提供し、この方法は、患者の腫瘍または癌細胞試料のＢＨ３プロファイルを決定すること、および１種または複数種の癌治療に対する１種または複数種の有害反応の可能性および１種または複数種の癌治療に対する治療効果に関して患者を分類することを含み、ＢＡＤおよび／またはＰＵＭＡを含むＢＨ３プロファイルが１種または複数種の癌治療に対する有害反応の指標となり、また、ＢＩＭおよび／またはＨＲＫを含むＢＨ３プロファイルが１種または複数種の癌治療に対する治療効果の指標となる。いくつかの実施形態では、患者の１種または複数種の癌治療に対する治療反応を判定する方法は、ａ）癌細胞または試料を患者から単離すること、ｂ）癌細胞または試料を１種または複数種のＢＨ３ペプチドと接触させること、ｃ）ミトコンドリア膜透過化を示す信号を検出すること、ｅ）ミトコンドリア膜透過化と１種または複数種の癌治療に対する有害事象との間の相関および１種または複数種の癌治療に対する治療効果を決定すること、およびｆ）１種または複数種の癌治療の有害事象に対する可能性および１種または複数種の癌治療に対する治療効果により患者を分類すること、を含む。いくつかの実施形態では、ＢＡＤおよび／またはＰＵＭＡと癌細胞または試料との接触後のミトコンドリア膜透過化は、１種または複数種の癌治療に対する有害反応の指標となり、また、ＢＩＭおよび／またはＨＲＫと、癌細胞または試料との接触後のミトコンドリア膜透過化は、１種または複数種の癌治療に対する治療効果の指標となる。本開示の詳細は付随する以下の明細書に記載される。本明細書で記載の方法や材料に類似物、または等価物は、本開示の実施または試験で使用することができるが、例示的な方法および材料を以降で記載する。本開示の他の特徴、目的、利点は以下の説明および請求項から明らかになろう。明細書および、添付請求項では、文脈から明示的に別義が示されない限り、単数形は複数形も含む。特に断らなければ、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者により通常理解されているものと同じ意味を有する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
患者の１種または複数種の癌治療に対する有害反応を判定する方法であって、
患者の細胞試料に対しＢＨ３プロファイルを測定すること；および
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の可能性で前記患者を分類すること、を含む方法。
（項目２）
前記有害反応が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
有害反応の可能性を判定するための前記ＢＨ３プロファイリングが、ＢＡＤおよび／またはＰＵＭＡに対する反応を測定することを含む、項目１または２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の高い可能性が、前記有害反応を引き起こす前記１種または複数種の癌治療を控えることを含む治療の方向を示す、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の高い可能性が、前記有害反応を引き起こす前記１種または複数種の癌治療を含まない１種または複数種の癌治療を投与することを含む治療の方向を示す、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
１種または複数種の前記患者の臨床因子を決定することをさらに含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記１種または複数種の臨床因子が、有害反応との関連のために、前記ＢＨ３プロファイルの特異性および／または感受性を高めるように選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記臨床因子が、年齢、細胞遺伝学的リスク状態、全身状態、組織学的サブクラス、性別、ＥＣＯＧ状態、および疾患ステージの内の１種または複数種である、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記臨床因子が、ＥＣＯＧ状態および患者年齢の内の１種または複数種である、項目６〜８に記載の方法。
（項目１０）
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の低い可能性が、前記１種または複数種の癌治療に対する治療効果の評価に向かわせ、前記評価が、前記患者の腫瘍または癌細胞試料のＢＨ３プロファイルを測定すること、および前記患者を１種または複数種の癌治療に対する治療効果の可能性で分類することを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
１種または複数種の癌治療に対する治療効果の可能性のための前記ＢＨ３プロファイルが、ＢＩＭおよび／またはＨＲＫのレベルを測定することを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記治療効果が、高い臨床反応および／または高い全生存を含む、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
１種または複数種の前記患者の臨床因子を決定することをさらに含む、項目９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記１種または複数種の臨床因子が、治療効果との関連のために、前記ＢＨ３プロファイルの特異性および／または感受性を高めるように選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記臨床因子が、年齢、細胞遺伝学的リスク状態、全身状態、組織学的サブクラス、性別、ＥＣＯＧ状態、および疾患ステージの内の１種または複数種である、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記臨床因子が、トリソミー１２状態である、項目１３〜１５に記載の方法。
（項目１７）
変異状態、一塩基多型、定常状態のタンパク質レベル、および動的なタンパク質レベル、から選択される追加のバイオマーカーの測定をさらに含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＢＨ３プロファイリングが、癌患者由来の精製されたＢ細胞に対して行われる、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記癌が血液癌である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記癌が固形腫瘍である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌、卵巣癌、および黒色腫から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記癌治療が、抗癌剤、化学療法剤、手術、アジュバント療法、およびネオアジュバント療法の内の１種または複数種である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記癌治療が、ＢＨ３ミメティック、エピジェネティック修飾剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、およびキネシンスピンドルタンパク質安定化剤の内の１種または複数種である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記癌治療がプロテアソーム阻害剤である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記癌治療が細胞周期調節の修飾物質である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
細胞周期制御の前記修飾物質が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記癌治療が細胞エピジェネティック機構の修飾物質である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
エピジェネティック機構の前記修飾物質が、ボリノスタットまたはエンチノスタットの内の１種または複数種を含む、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
エピジェネティック機構の前記調節剤が、アザシチジンである、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
エピジェネティック機構の前記調節剤が、デシタビンである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記癌治療がアントラサイクリンまたはアントラセンジオンである、項目１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記アントラサイクリンまたはアントラセンジオンが、エピルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシンの内の１種または複数種である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記癌治療が白金系治療薬である、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記白金系治療薬が、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンの内の１種または複数種である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記癌治療がシタラビンまたはシタラビン系化学療法剤である、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記癌治療がＢＨ３ミメティックである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＢＨ３ミメティックが、ＢＣＬ−２、ＢＣＬＸＬ、およびＭＣＬ１の内の１種または複数種である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌治療がＭＣＬ１の阻害剤である、項目１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記ＢＨ３プロファイリングが、前記患者の癌細胞を透過化処理すること、前記透過処理した細胞と１種または複数種のＢＨ３ドメインペプチドとの接触時に、ミトコンドリア膜電位の変化を測定すること；およびミトコンドリア膜電位の低下を、前記細胞のアポトーシス誘導化学療法剤への化学療法感受性と相関付けることを含む、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記ＢＨ３プロファイリングが、ＢＩＭ、ＢＩＭ２Ａ、ＢＦＬ、ＢＡＤ、ＢＩＤ、ＨＲＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＢＭＦ、ＢＩＫ、およびＰＵＭＡ２Ａの内の１種または複数種から選択されるペプチドの使用を含む、項目１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＢＨ３プロファイリングが、０．１μＭ〜２００μＭの濃度のペプチドの使用を含む、項目１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記試料が、凍結腫瘍組織試料、培養細胞、循環腫瘍細胞、およびホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織試料から選択される生検材料である、項目１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記試料が、ヒト腫瘍由来の細胞株である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記試料が、癌幹細胞である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記試料が、固形腫瘍の生検材料に由来する、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記試料が、非固形腫瘍の生検材料に由来する、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記試料が、循環腫瘍細胞に由来する、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
血液癌患者の１種または複数種の癌治療に対する治療反応を判定する方法であって、
患者の腫瘍または癌細胞試料に対しＢＨ３プロファイルを測定すること；および
１種または複数種の癌治療に対する１種または複数種の有害反応および１種または複数種の癌治療の治療効果の可能性で前記患者を分類することを含み、
ＢＡＤおよび／またはＰＵＭＡの反応を含む前記ＢＨ３プロファイルが、１種または複数種の癌治療に対する有害反応を示し、ＢＩＭおよび／またはＨＲＫの反応を含むＢＨ３プロファイルが、１種または複数種の癌治療に対する治療効果を示す方法。
（項目５１）
前記血液癌がＣＬＬである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記癌治療が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記サイクリン依存性キナーゼ阻害剤がアルボシジブである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
患者の１種または複数種の癌治療に対する有害反応を判定する方法であって、
患者の前記有害事象の影響を受けている細胞集団に対しＢＨ３プロファイルを測定すること；および
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の可能性で前記患者を分類すること、を含む方法。
（項目５５）
前記有害反応が、血小板減少症、貧血、および自己免疫反応からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５６）
前記細胞試料が、血小板、赤芽球細胞、免疫調節細胞、マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される細胞を含む、項目１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
１種または複数種の癌治療に対する有害反応の高い可能性が、前記有害反応を引き起こす前記１種または複数種の癌治療を控えることを含む治療の方向を示す、項目１〜５６のいずれか１項に記載の方法。