(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式化１（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）または、一般式化２（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＰｈ３，化３、化４あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）で示される糖のアノマー位の水酸基の水素が３−メチルチオプロピオニル基で置換されたグリコシル供与体。
【化１】
0003553989.tif 000003
【化２】
0003553989.tif 000004
【化３】
0003553989.tif 000005
【化４】
0003553989.tif 000006
【請求項２】
糖のアノマー位の水酸基とハロゲン化３−メチルチオプロピオニルを塩基共存下反応させる事を特徴とする一般式化１（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）または、一般式化２（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＰｈ３，化３、化４あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）で示される糖のアノマー位の水酸基の水素が３−メチルチオプロピオニル基で置換されたグリコシル供与体の製造法。
【請求項３】
一般式化１（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）または、一般式化２（式中Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＯＣＨ３，−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＣＰｈ３，−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３，−ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＰｈ３，化３、化４あるいは、ＲとＲが結合した−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−，−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−（但し、Ｐｈはフェニル基を示す。）のいずれかを示す。）で示される糖のアノマー位の水酸基の水素が３−メチルチオプロピオニル基で置換されたグリコシル供与体と、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体から選ばれるアルコールとを、過塩素酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩から選ばれる活性化剤と共存させ、反応させる事を特徴とするグリコシド系化合物の製造法。
【請求項４】
活性化剤として過塩素酸トリチルを用いる事を特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項５】
活性化剤としてトリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）を用いる事を特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項６】
ヨウ素を共存させる事を特徴とする請求項４の製造法。
【請求項７】
過塩素酸リチウムを共存させる事を特徴とする請求項５の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の概要】
本発明は新規なグリコシル供与体とその製法及びそれを用いるグリコシド系化合物の製造法に関する。詳しくは糖のアノマー位の水酸基の水素が３−メチルチオプロピオニル基で置換されたグリコシル供与体と、その製法及びそれを用い、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体から選ばれるアルコールとを、過塩素酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩から選ばれる活性化剤を共存させ、反応させる事を特徴とするグリコシド系化合物の製造法に関する。
【０００２】
【産業上の利用分野】
グリコシド系化合物は抗生物質、制ガン剤等として医薬、農薬などの用途に注目をあびているが、特に最近では細胞の接着や分化などと密接に関わっている事が明らかにされ、新たな医薬としてその開発が期待されている。
【０００３】
【従来の技術】
その合成には不安定な中間体を使用するため、工業的に優れた方法は限られている。古くから知られている方法はハロゲノ糖とアルコールを反応させるが、原料のハロゲノ糖の安定性が乏しいこと、高度に脱水した反応条件が必要なこと等欠点が多く工業化は困難である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
既に、アノマー位チオホスフイン酸エステル誘導体を用いる方法を開示しているが（特開昭６０−１３６５９１）、より安価で、安定なグリコシル供与体の開発と立体選択的なグリコシド系化合物の製造法が求められている。本発明者らは上記の事情に鑑み鋭意研究した結果、脱離基として特定のアシル基を用いれば立体選択的なグリコシル化反応とグリコシル供与体の安定性を一挙に解決できる事を知り本発明に到達した。
【０００５】
【発明の要旨】
すなわち、本発明の要旨は、糖のアノマー位の水酸基の水素が３−メチルチオプロピオニル基で置換されたグリコシル供与体と、その製法、及び本グリコシル供与体と、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体から選ばれるアルコールを、過塩素酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩から選ばれる活性化剤と共存させ、反応させる事を特徴とするグリコシド系化合物の製造法である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
まず、本発明の一つ、新規なグリコシル供与体の製造方法について述べる。
【０００８】
新規なグリコシル供与体すなわちグリコシル  ３−メチルチオプロピオネート体は常法により、塩基存在下、アノマー位の水酸基が遊離の糖とハロゲン化３−メチルチオプロピオニルから合成することが出来る。
【０００９】
糖としては周知のものを使用できる。これらの糖のアノマー位はヘミアセタール結合している事が必要である。環状ヘミアセタールは５員環であっても６員環であってもよい。通常アルドースを使用するが、ケトースも使用する事ができる。具体的にはこれらの糖として、エリスロース、スレオース等のテトラオース、リボース、アラビノース、キシロース等のペントース、グルコ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、アロース、タロース等のヘキソース、または２−デオキシグルコース、２−デオキシリボース等これらの糖の一部がデオキシ化された糖あるいは２−アセトアミド−２−デオキシグルコ−ス等のアミノ糖、さらには、ラクトース等のようにこれらの糖が相互にエーテル結合したオリゴ糖や、シアル酸、グルクロン酸などを挙げることができる。また、これらの糖にはＤ体、Ｌ体が存在するが、そのいずれでも、また、混合物でも使用できる。
【００１０】
これらの糖はアノマー位以外の水酸基を全て保護して使用できる事は言うまでもないが、溶解性等のため必要最小限保護した遊離の水酸基を有する誘導体でも差し支えない。
【００１１】
水酸基の保護基としては従来周知のものを使用できる。具体的には、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロルアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル基で保護する方法、アセトアルデヒド、アセトンなどでアセタール化する方法、メチル、ベンジル、トリフェニルメチル基等のアルキル基でエーテル化する方法、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等でシリル化する方法などを挙げることができる。
【００１２】
一方、ハロゲン化３−メチルチオプロピオニルとしては周知の誘導体を使用できる。通常塩化物を使用する。
【００１３】
塩基としては周知のものを使用できる。具体的には、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、タリウムエトキシド等の金属アルコラート類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルまたはアリール金属類あるいはピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−エン等の３級アミン類等を挙げる事ができる。
【００１４】
溶媒としては、アルコール系以外の溶媒を使用できる。すなわち、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン等を挙げる事ができる。
【００１５】
反応温度は特に制限がない。通常、−６０℃から溶媒の沸点までで、好ましくは、−１０℃から室温の範囲である。
【００１６】
ハロゲン化３−メチルチオプロピオニルと塩基は糖に対して大過剰用いる事も可能であるが、通常は、１〜２倍モル使用する。好ましくは、１〜１．２当量程度である。
【００１７】
次に、グリコシド系化合物の製造法について述べる。前述したグリコシル供与体とアルコールを活性化剤の共存下に反応を行う。
【化５】
0003553989.tif 000002
【００１８】
反応させるアルコールとしては周知のアルコールを使用できる。周知のアルコールとしては、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体などの水酸基を有する化合物を使用できる。
【００１９】
脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、セチルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどを挙げる事ができる。勿論、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール、メントール等の環状脂肪族アルコールも使用できる。
【００２０】
芳香族アルコールとしては、フェノール、ｐ−クロロフェノール、ｏ−クロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、α−ナフトール、β−ナフトール、カテコール、レゾルシノール、ハイドロキノン等を挙げる事ができる。
【００２１】
ステロイドアルコールとしては、コレステロール、コレスタノール、スチグマステロール、エストロン、エストラジオール、テストステロン、アンドロステロン等が挙げられる。
【００２２】
グリセロール誘導体としては、グリセリン及びそのモノアシル体、ジアシル体を挙げる事ができる。ここで、アシル基としてはアセチル、ベンゾイル、パルミチル、ステアリル、オレイル基等を挙げる事ができ、ジアシル体では同一のアシル基であっても、異なるアシル基であっても何等支障はない。これらの誘導体には立体異性体が存在するものがあるが、そのいずれであっても混合物であっても使用できる事は言うまでもない。加えて、一部の水酸基が他の官能基に変換された誘導体をもこれらの範疇に含まれる。例えば、スフィンゴシン誘導体、セラミドなどを挙げる事ができる。
【００２３】
糖誘導体としては、周知の糖を使用できる。すなわち、前述した糖を使用できるが、必ずしもアノマー位がヘミアセタール結合している必要はなく、鎖状の糖誘導体をも使用できる。糖には、数多くの水酸基があるが、反応に関与しない水酸基は全て前述した方法により保護しておく方が望ましいが、反応性などを考慮して、保護基の使用を必要最小限にする事も可能である。
【００２４】
アミノ酸誘導体としては、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、チロシンなどを挙げる事ができる。これらのアミノ酸には、Ｄ体とＬ体が存在するが、そのいずれでも、また、混合物であっても使用できる事は言うまでもない。また、種々のアミノ酸から誘導したアミノアルコールやペプチドの誘導体を使用できる。これらの使用に際して、アミノ基やカルボキシル基あるいは他の官能基を常法によって保護した誘導体を使用できる事は当然である。
【００２５】
次に共存させる活性化剤について述べる。活性化剤としては、過塩素酸塩あるいはトリフルオロメタンスルホン酸塩のいずれかを使用する。
【００２６】
過塩素酸塩としては、周知の塩を使用できる。具体的には、過塩素酸銀、過塩素酸リチウム、過塩素酸トリチルなどを挙げる事ができる。とりわけ、過塩素酸トリチルが有効である。過塩素酸トリチルを使用する際にヨウ素を添加させると収率の向上につながる。ヨウ素の使用量は過塩素酸トリチルに対して、０．０１当量〜数当量の範囲であるが、通常０．１〜１．０当量使用する。
【００２７】
トリフルオロメタンスルホン酸塩としては周知の塩を挙げる事ができる。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、トリフルオロメタンスルホン酸リチウムなどを挙げる事ができる。これらの塩の金属の価数は問わない。しかし、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）が優れている。また、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）を使用する際に過塩素酸リチウムを添加すると収率の向上が認められる。ここで、過塩素酸リチウムの使用量は０．０１〜数当量の範囲であるが、通常、０．１〜１．０当量使用する。
【００２８】
反応に用いる溶媒としては、特に制限はない。具体的には、アルコール系の溶媒を除く前述した周知の溶媒を挙げる事ができる。
【００２９】
反応温度としても特に制限はない。しかし、通常、−８０℃から溶媒の沸点の範囲である。また、操作性等を考慮すると−１０℃〜室温の範囲が好ましい。
【００３０】
用いるグリコシル供与体とアルコール及び活性化剤の当量関係にも特に大きな制限はない。例えば、グリコシル供与体あるいはアルコールを過剰に使用する事も可能であるが、両者を等量使用する事も可能である。一方、活性化剤は、その種類にもよるが、通常０．０１〜数等量使用する。好ましくは０．１〜１．０当量で、特に触媒量で使用できる点が本法の利点の一つでもある。
【００３１】
反応時間は反応させる糖やアルコールの構造によっても異なるが、通常数分から数十時間の範囲である。
【００３２】
【発明の効果】
本発明方法によるグリコシド系化合物の製造法は、グリコシル供与体が安定で調製が容易である事、反応性が高く供与体とアルコールのモル比をほぼ等量にしても収率が高い事、また、活性化剤や溶媒等の組み合わせを適宜変える事により生成するグリコシドのアノマーの立体も制御できるなどの利点を有しており、従来の方法における問題点を克服している。従って、本発明の工業的価値は大きい。
【００３３】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例により何等制限を受けるものではない。
【００３４】
【実施例１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１．０１３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）に溶解し、−４０℃にて１．６８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．２６  ｍｌ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。これに塩化３−メチルチオプロピオニル（２８６ｍｇ，  ２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解して加えた。−４０℃で５時間攪拌後、反応溶液に４％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。常法に従い、洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製したところ、α体が６０％、β体が２９％得られた。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ＝９０．２（Ｃ−１，  β），  ９４．１（Ｃ−１，  α）．
【００３５】
【実施例２】
実施例１で合成したグリコシル供与体のβ体（５０  ｍｇ，  ０．０７８ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍｌに溶解し、ヨウ素の０．１Ｍエーテル溶液（７７８  μｌ，  ０．０７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した後にエーテルを減圧留去した。これを再びエーテル１ｍｌに溶解し、０℃にて過塩素酸トリチル（１５ｍｇ，  ０．０３９ｍｍｏｌ）と３β−コレスタノール（３１  ｍｇ，  ０．０７８  ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍｌを用いて加えた。一晩かけて室温まで昇温させ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。常法に従い、酢酸エチルで抽出し、調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製したところ、目的とするグリコシド系化合物を収率８７％、α：β＝８．４：１で得た。
【００３６】
【実施例３】
実施例１で合成したグリコシル供与体のα体（５０  ｍｇ，  ０．０７８  ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍｌに溶解し、これに、過塩素酸トリチル（１５  ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）と３β−コレスタノール（３１  ｍｇ，  ０．０７８  ｍｍｏｌ）をエーテル１ｍｌを用いて加えた。一晩かけて室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。以下、実施例２と同様に行い、目的物を収率７１％、α：β＝８．７：１で得た。
【００３７】
【実施例４】
実施例１で合成したグリコシル供与体のβ体（５０  ｍｇ，  ０．０７８  ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノール（８ｍｇ，  ０．０７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、これに、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）（３２ｍｇ，  ０．０７８  ｍｍｏｌ）と過塩素酸リチウム（１ｍｇ，  ０．００８  ｍｍｏｌ）を加え、９０分間攪拌した。以下実施例３と同様に行い、目的とするグリコシド系化合物を収率８５％，α：β＝１：３．９で得た。
【００３８】
【実施例５】
実施例３と同様に、シクロヘキサノール、メチル  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド、メチル  ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１，６−アンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノースと反応させた。その結果、収率とアノマー比（α：β）は９７％（６．７：１）、７１％（８．７：１）、４６％（４．５：１）、６１％（５．２：１）、８５％（５．２：１）となった。
【００３９】
【実施例６】
実施例４と同様に、メチル  ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド、メチル  ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１，６−アンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノースと反応させた。その結果、収率とアノマー比（α：β）は７４％（１：９．０）、４２％（１：９．２）、６１％（１：１．１）、９４％（１：８．９）となった。