【手続補正書】
【提出日】平成29年9月4日(2017.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１及び第２の容器；
前記第１及び前記第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記第１の容器と流体連通しているコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含むバイオセンサーであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または前記第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び１つまたは複数の、フェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記バイオセンサー。
【請求項２】
前記第１または前記第２の容器のいずれかが、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤、触媒及び１つまたは複数のフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々に含む、請求項１に記載のバイオセンサー。
【請求項３】
第１の電極、前記第２の容器と流体連通している電極、ワイヤーによって、電流計、電圧計、分光光度計またはそれらの組み合わせに作動可能に接続された電極をさらに含み、ここで、前記電極は、フェニルアラニンデヒドロゲナーゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、ヒスチジンアンモニアリアーゼ、チロシンアンモニアリアーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン酸アンモニアリアーゼ、スレオニンデヒドロゲナーゼ、スレオニンアンモニアリアーゼ、セリンデヒドロゲナーゼ、セリンアンモニアリアーゼ、ロイシンデヒドロゲナーゼ、アスパラギン酸デヒドロゲナーゼ、アスパラギン酸アンモニアリアーゼ、バリンデヒドロゲナーゼ、グリシンデヒドロゲナーゼ、アラニンデヒドロゲナーゼ、プロリンデヒドロゲナーゼ、リシンデヒドロゲナーゼ、またはその機能的断片から選択される１つまたは複数の代謝酵素を含む、請求項１または請求項２に記載のバイオセンサー。
【請求項４】
前記バイオセンサーが、以下の１つまたは複数を含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載のバイオセンサー：（ｉ）ウリカーゼまたはその機能的断片；（ｉｉ）デキストランまたはその誘導体を含むヒドロゲル；（ｉｉｉ）細菌細胞；（ｉｖ）電気泳動用に配置された電子双極子；（ｖ）液体アンモニアを気体状態に変換するために配置される気化器、ガスクロマトグラフまたは発熱体；及び（ｖｉ）３，４−ＤＨＢ。
【請求項５】
約１００μＬを超えない試料容量を保持するように前記第１のコンジットが配置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項６】
バイオセンサーの外部のいかなる任意の刺激への暴露にも機能的に依存しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項７】
デジタルディスプレイ、前記分光光度計並びに前記分光光度計からのデジタル情報を受け取るように、及びデジタル情報を前記デジタルディスプレイに送るように配置された１つまたは複数のワイヤーに作動可能に接続されたプロセッサーを含む電子回路をさらに含む、請求項３に記載のバイオセンサー。
【請求項８】
前記アルカリ緩衝剤が約０．１Ｍ〜約５Ｍの酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、酢酸カルシウム、酢酸亜鉛、または塩化ナトリウムを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項９】
前記フェノール試薬またはインドフェノール関連化合物がフェノール、２−フェニルフェノールまたはナフトールから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項１０】
前記アルカリ緩衝剤が、約０．５〜約１．５Ｍ塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウムまたは酢酸亜鉛である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項１１】
前記膜が約０．００１ｍｍ〜約０．０６９ｍｍの厚さを有するＮａｆｉｏｎ（登録商標）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項１２】
（ｉ）プロセッサーと、ダイオード、分光光度計、電圧計または電流計の１つまたは組み合わせとに作動可能に接続されているコンピューター記憶メモリー、および
（ｉｉ）前記ダイオード、分光光度計、電圧計及び／または電流計からデジタルディスプレイに波長、電流及び／または電圧差の測定値に対応する電気信号を運ぶことができるワイヤーによって、前記バイオセンサーの読み出し部に作動可能に接続されている前記デジタルディスプレイ
をさらに含み、前記触媒がインドフェノール反応を触媒するのに十分な期間にわたって、前記バイオセンサーの前記読み出し部が試料と接触している場合に、前記デジタルディスプレイが、前記試料中のアンモニア、アンモニウムイオン及び／またはアミノ酸の濃度値を示すように配置される、請求項２〜１１のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサーおよび１つまたは複数の容器を含むキットであって、
前記バイオセンサーが、
第１及び第２の容器；
前記第１及び前記第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記第１の容器と流体連通しているコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含み、
前記膜がイオノマーを含み、
前記１つまたは複数の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及びフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記キット。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサーに体液試料を接触させることを含む、試料におけるアンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度の定量方法。
【請求項１５】
対象の代謝疾患の診断方法における使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサーであって、前記方法が、
（ａ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサーに体液試料を接触させること；
（ｂ）前記試料中のアンモニアの１つまたは複数の濃度値を定量すること；
（ｃ）前記試料中のアンモニアの１つまたは複数の濃度値を、健康な範囲にあると特定されたアンモニア濃度の閾値と比較すること；及び
（ｄ）前記試料中のアンモニアの前記１つまたは複数の濃度値が前記閾値を超えるか下回る場合に、代謝疾患を有するとして前記対象を特定すること
を含む、前記バイオセンサー。
【請求項１６】
前記代謝疾患が高アンモニア血症である、請求項１５に記載のバイオセンサー。
【請求項１７】
第１及び第２の容器；
前記第１及び第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記第１の容器と流体連通しているコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含む固体支持体を含む検査ストリップであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び１つまたは複数の、フェノール試薬、インドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記検査ストリップ。
【請求項１８】
前記検査ストリップが、
ダイオード、
分光光度計、
電圧計及び／または電流計並びに
デジタルディスプレイ
を含む携帯用デバイス用に適合させられ、その結果、前記検査ストリップが前記デバイス内に位置する場合、前記第１及び第２の電極が、前記分光光度計、電圧計及び／または電流計並びに前記デジタルディスプレイを含む閉じた電気回路に作動可能に接続されるようになり、試料に接触する際に、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及びフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物がインドフェノール反応を触媒し、その結果、前記試料中のアンモニアの濃度値に対応する電流が第１の電極で生じ、そうした濃度値がデジタルディスプレイで読み取り可能である、請求項１７に記載の検査ストリップ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明の実施形態の利点は、例示的実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて考慮すべきである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも第１及び第２の容器；
前記第１及び前記第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記少なくとも第１の容器と流体連通している少なくとも１つのコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含むバイオセンサーであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または前記第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び少なくとも１つの、フェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記バイオセンサー。
（項目２）
前記第１または前記第２の容器のいずれかが、ヒオハライト、アルカリ緩衝剤、触媒及び少なくとも１つのフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々に含む、項目１に記載のバイオセンサー。
（項目３）
少なくとも第１の導電性支持体、前記少なくとも第２の容器と流体連通している前記導電性支持体、少なくとも１つのワイヤーによって、電流計、電圧計、分光光度計またはそれらの組み合わせに作動可能に接続された前記導電性支持体をさらに含む、項目１に記載のバイオセンサー。
（項目４）
前記少なくとも１つの導電性支持体が、少なくとも１つのワイヤーによって分光光度計に作動可能に接続された、項目３に記載のバイオセンサー。
（項目５）
前記導電性支持体がヒドロゲル及び少なくとも１つの代謝酵素またはそれらの機能的断片をさらに含む、項目３に記載のバイオセンサー。
（項目６）
前記少なくとも１つの導電性支持体が、表２から選択される代謝酵素またはそれらの機能的断片の少なくとも１つまたはそれらの組み合わせを含む、項目３に記載のバイオセンサー。
（項目７）
前記バイオセンサーが少なくとも第１及び第２の導電性支持体を含み、前記第１の導電性支持体がヒドロゲルに付着しており、ヒドロゲルが少なくとも１つの代謝酵素またはそれらの機能的断片を含み、前記第１及び第２の導電性支持体が、その間に電圧を印加するように前記電圧計及び／または電流計に作動可能に接続されている、項目３に記載のバイオセンサー。
（項目８）
前記バイオセンサーが、以下の１つまたは複数を含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載のバイオセンサー：（ｉ）ウリカーゼまたはその機能的断片；（ｉｉ）デキストランまたはその誘導体を含むヒドロゲル；（ｉｉｉ）細菌細胞；（ｉｖ）電気泳動用に配置された電子双極子；及び（ｖ）３，４−ＤＨＢ。
（項目９）
液体アンモニアを気体状態に変換するために配置される気化器、ガスクロマトグラフまたは発熱体を含まない、項目１〜８のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１０）
約５μＬ〜約１００μＬの試料容量を保持するように前記少なくとも第１のコンジットが配置される、項目１〜９のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１１）
バイオセンサーの外部のいかなる任意の刺激への暴露にも機能的に依存しない、項目１〜１０のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１２）
前記少なくとも１つのワイヤーを含む回路、並びに前記分光光度計からのデジタル情報を受け取るように、及びデジタル情報を前記デジタルディスプレイに送るように配置されたプロセッサーに作動可能に接続されたデジタルディスプレイをさらに含む、項目４に記載のバイオセンサー。
（項目１３）
ある量の体液を受け取るように配置された前記第１コンジットを含む検査ストリップをさらに含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１４）
前記アルカリ緩衝剤が約０．１Ｍ〜約５Ｍの酢酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムを含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１５）
前記少なくとも１つの酵素が、表２の酵素または、表２に開示されている配列に対して７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するそれらの機能的断片であり；前記ヒドロゲルがトレハロースを含み、前記ヒドロゲルのアルギン酸濃度が、前記少なくとも１つの導電性支持体に付着した全量の量に対して約１％〜約３％の重量であり；前記導電性支持体が、電圧計及び／または電流計に作動可能に接続された銀及び塩化銀を含むワイヤーを含む、項目１５に記載のバイオセンサー。
（項目１６）
前記膜が図５の式（式中、ｘ、ｙ及びｚは任意の正の整数である）を有するブロックポリマーを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１７）
前記少なくとも１つの導電性支持体が、セルロースまたはその誘導体を含む膜で覆われていない、項目１〜１６のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１８）
前記次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩またはブリーチから選択される、項目１〜１７のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目１９）
前記少なくとも１つのインドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物がフェノール、２−フェニルフェノールまたはナフトールから選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目２０）
前記アルカリ緩衝剤が、約１．０Ｍ塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウムまたは酢酸亜鉛である、項目１〜１９のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目２１）
前記膜がＮａｆｉｏｎを含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目２２）
前記膜が酸性溶液及び／または過酸化水素溶液で前処理されたＮａｆｉｏｎを含む、項目１〜２１のいずれか１項に記載のバイオセンサー。
（項目２３）
少なくとも１つのコンピューター記憶メモリーに作動可能に接続されている項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーを含む、システム。
（項目２４）
全血を含む試料をさらに含む、項目２３に記載のシステム。
（項目２５）
前記ダイオード、分光光度計、電圧計及び／または電流から前記デジタルディスプレイに波長、電流及び／または電圧差の測定値に対応する電気信号を運ぶことができる電気回路によって、前記少なくとも１つの導電性支持体に作動可能に接続されているデジタルディスプレイをさらに含み、前記少なくとも１つの触媒が前記インドフェノール反応を触媒するのに十分な期間にわたって、前記少なくとも１つの導電性支持体が前記試料と接触している場合に、前記デジタルディスプレイが、試料中のアンモニア、アンモニウムイオン及び／またはアミノ酸の濃度値を示すように配置される、項目２３または２４に記載のシステム。
（項目２６）
前記少なくとも１つのコンピューター記憶メモリーと作動可能に接続されたコンピュータープロセッサーをさらに含む、項目２３〜２５のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２７）
少なくとも第１及び第２の容器；
前記第１及び前記第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記少なくとも第１の容器と流体連通している少なくとも１つのコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含むバイオセンサーまたは検査ストリップを含むキットであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または前記第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び少なくとも１つのフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記キット。
（項目２８）
前記アルカリ緩衝剤が約１Ｍの塩化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである、項目２７に記載のキット。
（項目２９）
以下の少なくとも１つをさらに含む、項目２７に記載のキット：１種または複数の導電性支持体を含む複数の検査ストリップ（ここでは、前記１種または複数の導電性支持体は、アルギン酸、体液の対照または参照試料を含むヒドロゲルを含む）、閾値を含むデータのセット及び命令のセット（前記命令のセットまたは前記データのセットは、任意に、電子媒体を介して遠隔的にアクセス可能である））。
（項目３０）
少なくとも第１及び第２の容器を含む固体支持体；
前記少なくとも第１及び第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
前記固体支持体の外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記少なくとも第１の容器と流体連通している少なくとも１つのコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含むキットであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または前記第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び少なくとも１つのインドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記キット。
（項目３１）
第１及び第２の電極をさらに含み、前記第１の電極がヒドロゲルを含み、前記ヒドロゲルが、少なくとも１つの電子メディエーター、少なくとも１つの還元物質及び少なくとも１つの代謝酵素またはそれらの機能的断片を含み、前記第２の電極が対照または参照電極である、項目３０に記載のキット。
（項目３２）
前記固体支持体が、前記第１及び第２の電極に付着した検査ストリップである、項目３０に記載のキット。
（項目３３）
試料中のアンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度の決定または特定方法であって、項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップに試料を接触させること；及び試料中のアンモニアまたはアンモニウムイオンの量を決定することを含む、前記方法。
（項目３４）
前記試料が全血である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップに体液試料を接触させることを含む、アンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度の定量方法。
（項目３６）
前記定量または特定ステップによって得られた濃度値を、１種または複数の代謝疾患に関連する閾値と比較することをさらに含む、項目３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記接触ステップが、インドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物の改変が、インドフェノールまたはインドフェノール反応生成物への改変になることを可能にするのに十分な期間にわたって、項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップに、前記試料を曝露することを含む、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
少なくとも１つの導電性支持体に前記試料を接触させるより前に、任意の外部刺激または試薬に前記体液試料を曝露することを含まない、項目３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記体液試料が対象からの全血である、項目３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記体液試料が尿を含まない、項目３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
対象の代謝疾患の診断方法であって、
（ａ）項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップに体液試料を接触させること；
（ｂ）前記試料中のアンモニアの１つまたは複数の濃度値を定量すること；
（ｃ）前記試料中のアンモニアの１つまたは複数の濃度値を、健康な範囲にあると特定されたアンモニア濃度の閾値と比較すること；及び
（ｄ）前記試料中のアンモニアの前記１つまたは複数の濃度値が前記閾値を超えるか下回る場合に、代謝疾患を有するとして前記対象を特定すること
を含む、前記方法。
（項目４２）
前記代謝疾患が高アンモニア血症である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
療法に対する患者の応答性の決定方法であって、
（ａ）項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップに体液試料を接触させること；
（ｂ）１つまたは複数のアンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度値を定量すること；
（ｃ）前記１つまたは複数の濃度値を代謝疾患と関連する１つまたは複数の閾値と比較すること
を含む、前記方法。
（項目４４）
少なくとも第１及び第２の容器；
前記少なくとも第１及び第２の容器の間に位置する流体交換開口部；
バイオセンサーの外部の箇所から流体を受け取るように配置された、前記少なくとも第１の容器と流体連通している少なくとも１つのコンジット；並びに
前記流体交換開口部に置かれた膜
を含む固体支持体を含む検査ストリップであって、
前記膜がイオノマーを含み、
前記第１の容器または第２の容器が、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び少なくとも１つの、フェノール試薬、インドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物を個々にまたは組み合わせて含む、前記検査ストリップ。
（項目４５）
前記検査ストリップが、ダイオード、分光光度計、電圧計及び／または電流計並びにデジタルディスプレイを含む携帯用デバイス用に適合させられ、その結果、前記検査ストリップがデバイスに接触する場合、前記第１及び第２の電極が、前記電圧計及び／または電流計並びに前記デジタルディスプレイを含む閉じた電気回路に作動可能に接続されるようになり、試料に接触する際に、次亜ハロゲン酸塩、アルカリ緩衝剤及び少なくとも１つのインドフェノール試薬またはインドフェノール関連化合物がインドフェノール反応を触媒し、その結果、前記試料中のアンモニアの濃度値に対応する電流が第１の電極で生じ、そうした濃度値が携帯用デバイスのディスプレイで読み取り可能である、項目４４に記載の検査ストリップ。
（項目４６）
前記第１及び／もしくは第２の容器の間に前記膜を固定することを含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；または本明細書に開示される任意の検査ストリップの製造方法。
（項目４７）
試料中のアミノ酸の存在、非存在または量の検出方法であって、
（ａ）項目１〜２２のいずれか１項に記載のバイオセンサーもしくは項目２３〜２７いずれか１項に記載のシステム；本明細書に開示される検査ストリップ；または本明細書に開示される任意のカートリッジに体液試料を接触させること；
（ｂ）１つまたは複数のアンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度値を定量すること；
（ｃ）前記１つまたは複数のアンモニアまたはアンモニウムイオンの濃度値をアミノ酸の１つまたは複数の量と相関させること
を含む、前記方法。