【手続補正書】
【提出日】平成29年4月3日(2017.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−４に特異的に結合する第一のＶＨ／ＶＬユニット及びＩＬ−１３に特異的に結合する第二のＶＨ／ＶＬユニットを含む抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体であって、該抗体は、
ａ）ＩＬ−４受容体アルファ（ＩＬ−４Ｒα）へのＩＬ−４の結合を阻害する、
ｂ）インビトロで細胞のＩＬ−４誘発性増殖を阻害する、及び／又は
ｃ）インビトロで細胞のＩＬ−１３誘発性増殖を阻害する
抗体。
【請求項２】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号１３又は配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む、請求項１に記載の多重特異性抗体。
【請求項３】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１３又は配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項１又は請求項２に記載の多重特異性抗体。
【請求項４】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１から３の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項５】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨ配列及び（ｂ）に記載のＶＬ配列を含む、請求項１から４の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項６】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１及び３から９から選択されるＶＨ配列を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項７】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号２、１０及び１１から選択されるＶＬ配列を含む、請求項１から６の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項８】
第一のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号９のＶＨ配列及び配列番号１０のＶＬ配列を含む、請求項１に記載の多重特異性抗体。
【請求項９】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、
ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；又は
ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２
を含む、請求項１から８の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１０】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、
ａ）配列番号２１のアミノ酸配列又は配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；又は
ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３
を含む、請求項１から９の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１１】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、
ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
ｂ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１２】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨ配列；
ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬ配列；
ｃ）（ａ）に記載のＶＨ配列及び（ｂ）に記載のＶＬ配列；
ｄ）配列番号４９のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨ配列；
ｅ）配列番号４８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬ配列；
ｆ）（ｄ）に記載のＶＨ配列及び（ｅ）に記載のＶＬ配列
を含む、請求項１から１１の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１３】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１９、５６、又は４９のＶＨ配列を含む、請求項１から１２の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１４】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号２０、５７、又は４８のＶＬ配列を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１５】
第二のＶＨ／ＶＬユニットが、配列番号１９又は５６のＶＨ配列及び配列番号２０又は５７のＶＬ配列；又は配列番号４９のＶＨ配列及び配列番号４８のＶＬ配列を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１６】
配列番号９のＶＨ配列及び配列番号１０のＶＬ配列を含む抗体と、ＩＬ−４に対する結合を競合する、請求項１から１５の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１７】
配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号２０のＶＬ配列を含む抗体と、又は配列番号４９のＶＨ配列及び配列番号４８のＶＬ配列を含む抗体と、ＩＬ−１３に対する結合を競合する、請求項１から１６の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１８】
配列番号２９のアミノ酸７７から８９の範囲内で、又は配列番号２９のアミノ酸８２から８９の範囲内で、エピトープに結合する、請求項１から１７の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項１９】
ＩＬ−４に特異的に結合する第一のＶＨ／ＶＬユニット及びＩＬ−１３に特異的に結合する第二のＶＨ／ＶＬユニットを含む多重特異性抗体であって、第一のＶＨ／ＶＬユニットが配列番号９のＶＨ配列及び配列番号１０のＶＬ配列を含み、第二のＶＨ／ＶＬユニットが配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号２０のＶＬ配列を含む、多重特異性抗体。
【請求項２０】
ＩｇＧ抗体である、請求項１から１９の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項２１】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体である、請求項２０に記載の多重特異性抗体。
【請求項２２】
ＩｇＧ４抗体である、請求項２１に記載の多重特異性抗体。
【請求項２３】
抗体が、第一の重鎖定常領域及び第二の重鎖定常領域を含み、第一の重鎖定常領域がノブ（ｋｎｏｂ）変異を含み、第二の重鎖定常領域がホール（ｈｏｌｅ）変異を含む、請求項１から２２の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項２４】
第一の重鎖定常領域が、ＩＬ−４に結合するＶＨ／ＶＬユニットの重鎖可変領域部分に融合される、請求項２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項２５】
第二の重鎖定常領域が、ＩＬ−１３に結合するＶＨ／ＶＬユニットの重鎖可変領域部分に融合される、請求項２３又は請求項２４に記載の多重特異性抗体。
【請求項２６】
第一の重鎖定常領域が、ＩＬ−１３に結合するＶＨ／ＶＬユニットの重鎖可変領域部分に融合される、請求項２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項２７】
第二の重鎖定常領域が、ＩＬ−４に結合するＶＨ／ＶＬユニットの重鎖可変領域部分に融合される、請求項２３又は請求項２６に記載の多重特異性抗体。
【請求項２８】
ＩｇＧ１抗体であり、ノブ変異がＴ３６６Ｗ変異を含む、請求項２３から２７の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項２９】
ＩｇＧ１抗体であり、ホール変異が、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖから選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は三つの変異を含む、請求項２３から２８の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項３０】
ＩｇＧ４抗体であり、ノブ変異がＴ３６６Ｗ変異を含む、請求項２３から２７の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項３１】
ＩｇＧ４抗体であり、ホール変異が、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は三つの変異を含む、請求項２３から２７及び３０の何れか一項に記載の多重特異性抗体。
【請求項３２】
配列番号３４の配列を含む第一の重鎖定常領域を含む、請求項２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項３３】
配列番号３５の配列を含む第二の重鎖定常領域を含む、請求項２３又は請求項３２に記載の多重特異性抗体。
【請求項３４】
配列番号３６の配列を含む第一の重鎖定常領域を含む、請求項２３に記載の多重特異性抗体。
【請求項３５】
配列番号３７の配列を含む第二の重鎖定常領域を含む、請求項２３又は請求項３４に記載の多重特異性抗体。
【請求項３６】
配列番号３８の配列を含む第一の重鎖、配列番号３９の配列を含む第一の軽鎖、配列番号４０の配列を含む第二の重鎖、及び配列番号４１の配列を含む第二の軽鎖を含む、ＩＬ−４及びＩＬ−１３に結合する多重特異性抗体。
【請求項３７】
ＩＬ−４に結合する単離された抗体であって、
（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び配列番号１３又は配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；又は
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１３又は配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；又は
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨ配列；又は
（ｅ）配列番号１０のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬ配列
を含む、抗体。
【請求項３８】
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；配列番号１３又は配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項３７に記載の単離された抗体。
【請求項３９】
配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列を含む、請求項３７又は請求項３８に記載の単離された抗体。
【請求項４０】
配列番号１及び３から９から選択されるＶＨ配列を含む、請求項３７から３９の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４１】
配列番号２、１０及び１１から選択されるＶＬ配列を含む、請求項３７から４０の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４２】
配列番号９のＶＨ配列及び配列番号１０のＶＬ配列を含む、単離された抗体。
【請求項４３】
（ａ）請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体；
（ｂ）請求項１から３４の何れか一項に記載の多重特異性抗体の第一のＶＨ／ＶＬユニット；又は
（ｃ）請求項１から３４の何れか一項に記載の多重特異性抗体の第二のＶＨ／ＶＬユニット
をコードする単離された核酸。
【請求項４４】
請求項４３に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項４５】
宿主細胞が、大腸菌細胞又はＣＨＯ細胞である、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項４６】
請求項４４又は請求項４５に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を生成する方法。
【請求項４７】
請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体及び細胞傷害性薬物を含む、イムノコンジュゲート。
【請求項４８】
請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体及び許容可能な担体を含む、薬学的製剤。
【請求項４９】
医薬として使用のための、請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５０】
好酸球性疾患、ＩＬ−１３媒介性疾患、ＩＬ−４媒介性疾患又は呼吸器疾患の治療における使用のための、請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５１】
好酸球性疾患が、喘息、重度の喘息、慢性喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、多形性紅斑、水疱性皮膚疾患、乾癬、湿疹、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群（結節性動脈周囲炎プラスアトピー）、好酸球性筋痛症候群、好酸球増加症候群、エピソード血管浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、蕁麻疹、オンコセルカ皮膚炎、好酸球関連胃腸疾患、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、潰瘍性大腸炎、ウィップル病、鼻マイクロポリープ、鼻ポリープ、アスピリン不耐症、閉塞性睡眠時無呼吸、クローン病、強皮症、心内膜心筋線維症、線維症、炎症性腸疾患、特発性間質性肺炎、好酸球性肺炎、過敏性肺炎、杯細胞化生、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、硬化症に続発する肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、ブドウ膜炎、がん、神経膠芽腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５０に記載の抗体。
【請求項５２】
ＩＬ−１３媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５０に記載の抗体。
【請求項５３】
ＩＬ−４媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５０に記載の抗体。
【請求項５４】
呼吸器疾患が、喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、タバコ誘発性肺気腫、気道炎症、嚢胞性線維症、肺線維症、アレルギー性鼻炎、及び気管支拡張症から選択される、請求項５０に記載の抗体。
【請求項５５】
好酸球性疾患、ＩＬ−１３媒介性疾患、ＩＬ−４媒介性疾患又は呼吸器疾患の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体の使用。
【請求項５６】
好酸球性疾患が、喘息、重度の喘息、重度の喘息、慢性喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、多形性紅斑、水疱性皮膚疾患、乾癬、湿疹、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群（結節性動脈周囲炎プラスアトピー）、好酸球性筋痛症候群、好酸球増加症候群、エピソード血管浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、蕁麻疹、オンコセルカ皮膚炎、好酸球関連胃腸疾患、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、潰瘍性大腸炎、ウィップル病、鼻マイクロポリープ、鼻ポリープ、アスピリン不耐症、閉塞性睡眠時無呼吸、クローン病、強皮症、心内膜心筋線維症、線維症、炎症性腸疾患、特発性間質性肺炎、好酸球性肺炎、過敏性肺炎、杯細胞化生、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、硬化症に続発する肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、ブドウ膜炎、がん、神経膠芽腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５５の使用。
【請求項５７】
ＩＬ−１３媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５５の使用。
【請求項５８】
ＩＬ−４媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項５５の使用。
【請求項５９】
呼吸器疾患が、喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、タバコ誘発性肺気腫、気道炎症、嚢胞性線維症、肺線維症、アレルギー性鼻炎、及び気管支拡張症から選択される、請求項５５の使用。
【請求項６０】
請求項１から４２の何れか一項に記載の抗体を含む、好酸球性疾患を有する個体を治療するための医薬。
【請求項６１】
好酸球性疾患が、喘息、重度の喘息、慢性喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、多形性紅斑、水疱性皮膚疾患、乾癬、湿疹、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群（結節性動脈周囲炎プラスアトピー）、好酸球性筋痛症候群、好酸球増加症候群、エピソード血管浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症、蕁麻疹、オンコセルカ皮膚炎、好酸球関連胃腸疾患、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、潰瘍性大腸炎、ウィップル病、鼻マイクロポリープ、鼻ポリープ、アスピリン不耐症、閉塞性睡眠時無呼吸、クローン病、強皮症、心内膜心筋線維症、線維症、炎症性腸疾患、特発性間質性肺炎、好酸球性肺炎、過敏性肺炎、杯細胞化生、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、硬化症に続発する肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、ブドウ膜炎、がん、神経膠芽腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６２】
ＩＬ−１３媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６３】
ＩＬ−４媒介性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、線維症、炎症性腸疾患、クローン病、肺の炎症性疾患、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝線維症、がん、神経膠芽腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６４】
呼吸器疾患が、喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、タバコ誘発性肺気腫、気道炎症、嚢胞性線維症、肺線維症、アレルギー性鼻炎、及び気管支拡張症から選択される、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６５】
ＴＨ２経路阻害剤と個体に併用投与される請求項６０から６４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６６】
ＴＨ２経路阻害剤が、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９受容体、ＩＬ−５受容体、ＩＬ−４受容体アルファ、ＩＬ−１３受容体アルファ１、ＩＬ−１３受容体アルファ２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＬ１７ＲＢ、ＳＴ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃイプシロンＲＩ、ＦｃイプシロンＲＩＩ／ＣＤ２３、Ｆｌａｐ、Ｓｙｋキナーゼ、ＣＣＲ４、ＴＬＲ９、ＣＣＲ３、ＩＬ５、ＩＬ３、及びＧＭ−ＣＳＦから選択される少なくとも一の標的を阻害する、請求項６５に記載の医薬。
【請求項６７】
個体が、中等度から重度の喘息に罹患している、請求項６０から６６の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６８】
個体が、特発性肺線維症に罹患している、請求項６０から６６の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６９】
ＴＨ２経路阻害剤の投与の前、同時、及び／又はその後に個体に投与される請求項６０から６８の何れか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
幾つかの実施態様において、抗ＩＬ−１３抗体が提供され、該抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある実施態様において、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば保存的置換）、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含む抗ＩＬ−１３抗体はＩＬ−１３へ結合する能力を保持する。ある実施態様において、配列番号２０において、合計１から１０のアミノ酸が、置換され、挿入され、及び／又は欠失している。ある実施態様において、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲ外の（すなわちＦＲ内の）領域で生じる。幾つかの実施態様において、抗ＩＬ−１３抗体は、配列番号２０のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。幾つかの実施態様において、抗ＩＬ−１３抗体は、配列番号５７のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。幾つかの実施態様において、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される一、二、又は三つのＨＶＲを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
幾つかの実施態様において、多重特異性抗体は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、ここで抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも一つのＶＬ ＨＶＲ配列、少なくとも二つのＶＬ ＨＶＲ配列、又は三つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む第一のＶＨ／ＶＬユニットを含む。幾つかの実施態様において、多重特異性抗体は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、ここで抗体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも一つのＶＬ ＨＶＲ配列、少なくとも二つのＶＬ ＨＶＲ配列、又は三つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む第二のＶＨ／ＶＬユニットを含む。幾つかの実施態様において、多重特異性抗体は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、ここで抗体は、（ａ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも一つのＶＬ ＨＶＲ配列、少なくとも二つのＶＬ ＨＶＲ配列、又は三つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む第二のＶＨ／ＶＬユニットを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
活性のアッセイ
幾つかの実施態様において、生物学的活性を有する抗ＩＬ−４抗体及び抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３二重特異性抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性は、例えば、ＩＬ−４受容体へのＩＬ−４結合の阻害、ＩＬ−４誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化の阻害、ＩＬ−４誘導性細胞増殖の阻害、ＩｇＥへのＢ細胞のＩＬ−４誘導性スイッチングの阻害、喘息の活動の阻害、及びＩＰＦの活動の阻害を含み得る。幾つかの実施態様において、生物学的活性は、例えば、ＩＬ−１３受容体（例えば、ＩＬ−４Ｒα及びＩＬ−１３Ｒα１を含むヘテロ二量体受容体）へのＩＬ−１３結合の阻害、ＩＬ−１３誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化の阻害、ＩＬ−１３誘導性細胞増殖の阻害、ＩｇＥへのＢ細胞のＩＬ−１３誘導性スイッチングの阻害、ＩＬ−１３誘導性粘液産生の阻害、喘息の活動の阻害、及びＩＰＦの活動の阻害を含む。インビボ及び／又はインビトロにおいて、かかる生物学的活性を有する抗体もまた提供される。かかる生物学的活性の試験のための非限定的で例示的なアッセイが本明細書に記載され及び／又は当技術分野において周知である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
我々は、以前に作製され、特徴づけられているレブリキズマブ（ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）を二重特異性抗体の抗ＩＬ−１３のＦａｂのもとにした。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０６２９６７ Ａ２を参照。レブリキズマブは、１０ｐＭの検出限界未満であるビアコア由来のＫｄで可溶性ヒトＩＬ−１３に結合する。ＩＬ−１３へのレブリキズマブの結合は、ＩＬ−１３Ｒα１へのサイトカインの結合を阻害しないが、ヘテロ二量体シグナル伝達コンピテントＩＬ−４Ｒα／ＩＬ−１３Ｒα１複合体のその後の形成をブロックする（Ultsch, M. et al., 2013, J. Mol. Biol., dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2013.01.024; Corren et al., 2011, N. Engl. J. Med. 365, 1088-1098）。