【手続補正書】
【提出日】平成29年7月3日(2017.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
(1.2.5.34.化合物64:(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノンの例示的合成)
【化８３】
2016525072.tif 000001
2-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン(100mg、0.13mmol、1当量)のTHF(1.5mL)溶液に、THF中の1M TBAF溶液(134μL、0.13mmol、1当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。その後、該反応混合物を飽和Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcに希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出する。合わせた有機層に、ヘプタンを添加し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜93/7で溶出)により精製すると、化合物64が得られる。
LC-MS: MW(計算値): 578; m/z(観測値): 579(M+H)
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４８】
(工程iv))
【化１３２】
2016525072.tif 000002
窒素雰囲気下、室温の中間体3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルバルデヒド(Gen-5-aag)(50mg、0.098mmol、1当量)のDCM/MeOH(1mL/1mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(7.4mg、0.195mmol、2当量)を添加する。反応液を室温で1時間撹拌し、その後、過剰の水でクエンチし、濾過除去し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 99/1〜97/3で溶出)により精製すると、化合物195が得られる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６０】
(工程iv))
【化１４０】
2016525072.tif 000003
メチル-3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパノエート(Gen-5-aai)(256mg、0.447mmol、1当量)のTHF(4mL)溶液に、MeOH(4mL)及び2M NaOH溶液(4mL、8.00mmol、17.9当量)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させる。水層を1M HCl溶液で弱酸にまで酸性化する。水層をDCMで4回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、Gen-5-aajが得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０９】
(2.25.中間体Gen-11-j: 2-クロロ-1-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エタノン)
【化１５８】
2016525072.tif 000004
クロロ酢酸(100mg、1.058mmol、1当量)及び2,5-ジメチル-ピロリジン(130μL、1.058mmol、1当量)のDCM(15mL)溶液に、DCC樹脂(14mg、2.116mmol、2当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過する。樹脂をMeOH及びDCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-11-jが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用する。
表I.本発明の化合物に対して使用された中間体
【表２】
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表II.本発明の例示的化合物
【表３】
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表III.本発明の例示的化合物のNMRデータ
【表４】
2016525072.tif 000073
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2016525072.tif 000075
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１１】
両時点について、試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MSでの分析用に採取する。残存する化合物のパーセンテージを決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をゼロ時点試料(100％とする)にする。標準化合物プロプラノロール及びベラパミルをアッセイ設計に含める。