(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造式（Ｉ）を有する式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）の化合物：
【化１】
0003569524.tif 000060
ｉ）式（ＩＡ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化２】
0003569524.tif 000061
式中：
Ｒ１は、２−（ピラゾリル−１−イル）エチル、３−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）プロピル、２−（イソチアゾール−３−イルオキシ）エチル、２−（チアジアゾール−３−イルオキシ）エチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピル、ｔ−ブチル、２−モルホリノ−１，１−ジメチルエチル、２−ピロリジン−１−イル−１，１−ジメチルエチル、２−メチルチオ−１，１−ジメチルエチル、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、１−メトキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−エトキシプロプ−２−イル、１−プロポキシプロプ−２−イル、エトキシエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルであり；
Ｒ２は、水素であり；あるいは
Ｒ１とＲ２は一緒に２，２−ジメチルアジリジン−１−イルを形成している；
ｉｉ）式（ＩＢ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化３】
0003569524.tif 000062
式中：
Ｒ１は、ピリド−２−イルメチル、２−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−ピリド−２−イルエチル、２−ピリダジン−３−イルエチル、２−（３，５−ジメチルトリアゾール−４−イル）エチル、２−ピリド−３−イルエチル、２−メトキシエチル、３−（５−メチルピラゾール−４−イル）プロピル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、２−エトキシエチル、２−フェノキシエチル、２−（４−メトキシフェノキシ）エチル、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル、２−（ビニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシ）エチルおよび２−（プロポキシ）エチルであり；
Ｒ２は、水素またはシアノであり；
ただし、Ｒ１が２−メトキシエチルである場合、Ｒ２はシアノである；
ｉｉｉ）式（ＩＣ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化４】
0003569524.tif 000063
式中：
Ｒ１は、水素、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ヘテロサイクリル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＣ１−６アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロまたはシアノであり；
ただし、Ｒ１が２−メトキシエチル、シクロプロピルメチルまたはピリド−２−イルメチルである場合、Ｒ２は水素ではない；
ｉｖ）式（ＩＤ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化５】
0003569524.tif 000064
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−３アルキルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ３は、Ｃ２−６アルキルである；
ｖ）式（ＩＥ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化６】
0003569524.tif 000065
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−３アルキルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは、１〜２であり；Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；Ｒ５は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；
ただし、この化合物は４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−メチルアニリノ］ピリミジンではない；
ｖｉ）式（ＩＦ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化７】
0003569524.tif 000066
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−３アルキルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４は、Ｃ２−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；Ｒ５は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよい；
ｖｉｉ）式（ＩＧ）の化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容できる塩から選択される：
【化８】
0003569524.tif 000067
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−３アルキルであり；Ｒ１は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４は、ｎ−プロピルまたはＣ４−６アルキルである。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
下記のものから選択される式（ＩＡ）の化合物：
２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１−エトキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１−プロポキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；および
２−｛４−［Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
式（ＩＢ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
下記のものから選択される式（ＩＢ）の化合物：
４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（２−プロポキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
２−｛４−［Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；および
２−｛４−［Ｎ−（２−ビニルオキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
式（ＩＣ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項６に記載される下記の式（ＩＣ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、水素、２−メトキシエチル、メチル、２−エトキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−プロポキシエチル、２−（シクロプロピルメトキシ）エチル、３−（ｔ−ブトキシ）プロピル、３−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］プロピル、３−（２−メトキシエトキシ）プロピル、カルボキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチル、Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチルまたはメトキシカルボニルメチルであり；
Ｒ２は、水素またはブロモであり；
ただし、Ｒ１が２−メトキシエチルである場合、Ｒ２は水素ではない。
【請求項８】
下記のものから選択される式（ＩＣ）の化合物：
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−プロポキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−｛Ｎ−［２−シクロプロピルメトキシ）エチル］スルファモイル｝アニリノ）ピリミジン；および
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（メチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
式（ＩＤ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載される下記の式（ＩＤ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、シクロプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【請求項１１】
下記のものから選択される式（ＩＤ）の化合物：
４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−プロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；および
４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
式（ＩＥ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載される下記の式（ＩＥ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、水素または２−メトキシエチルであり；
Ｒ２は、フルオロであり；
ｐは、１であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルである。
【請求項１４】
下記のものから選択される式（ＩＥ）の化合物：
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］−２−フルオロアニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；および
２−（４−スルファモイル−２−フルオロアニリノ）−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
式（ＩＦ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載される下記の式（ＩＦ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メトキシプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ベンジル、テトラヒドロフル−２−イルメチル、３−エトキシプロピルまたは３−モルホリノプロピルであり；
ｐは、０であり；
Ｒ３は、水素またはブロモであり；
Ｒ４は、イソプロピルであり；
Ｒ５は、メチルである。
【請求項１７】
下記のものから選択される式（ＩＦ）の化合物：
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−（４−メシルアニリノ）ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（テトラヒドロフル−２−イルメチルスルホニル）アニリノ］ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−エトキシプロピルスルホニル）アニリノ］ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−メトキシプロピルスルホニル）アニリノ］ピリミジン；および
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルスルホニル）アニリノ］ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１８】
式（ＩＧ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載される下記の式（ＩＧ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはシクロプロピルであり；
ｐは、０であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ｎ−プロピルまたはイソブチルである。
【請求項２０】
下記のものから選択される式（ＩＧ）の化合物：
４−（１−プロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−プロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−プロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソブチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；および
４−（１−イソブチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２３】
医薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じる際に用いる医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
充実性腫瘍、白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２６】
癌の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
癌が、白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝癌、腎癌、皮膚癌、または外陰部の癌から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じる際に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２９】
充実性腫瘍、白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３０】
癌の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３１】
白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝癌、腎癌、皮膚癌、または外陰部の癌の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３２】
悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛の予防に用いる医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの細胞増殖阻害（たとえば抗癌）活性のため有用であり、したがってヒトまたは動物の身体の処置方法に有用である、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明は、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において細胞増殖阻害作用を生じる際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーは、細胞周期において中心的役割をもつ。サイクリンの合成と分解は、細胞周期においてそれらの発現レベルが変動するように厳密に制御されている。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合が細胞内でのＣＤＫ（たとえばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性に必須である。これらの各因子が連結してＣＤＫ活性を調節する詳細な様式は厳密にはほとんど分かっていないが、両者の均衡は細胞が細胞周期を続行するか否かを支配する。
【０００３】
近年集中して行われた癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子に関する研究から、細胞周期への進入の調節は腫瘍における有糸分裂の鍵となる制御点であることが確認された。さらに、ＣＤＫは多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションによる、および／または内因性阻害物質の欠失によるＣＤＫ活性調節異常が、有糸分裂シグナリング経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（これらはそれぞれＳ−期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期において作動する）の阻害薬は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物がＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示して細胞周期キナーゼの作用を予想外に阻害し、したがって細胞増殖阻害特性をもつという知見に基づく。そのような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると期待される。
【発明の開示】
【０００６】
したがって本発明は、下記の一般構造式（Ｉ）を有する式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【０００７】
【化１】
0003569524.tif 000002
【０００８】
式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐは下記に定めるものである。
詳細には、本発明によれば式（ＩＡ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【０００９】
【化２】
0003569524.tif 000003
【００１０】
式中：
Ｒ1は、２−（ピラゾリル−１−イル）エチル、３−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）プロピル、２−（イソチアゾール−３−イルオキシ）エチル、２−（チアジアゾール−３−イルオキシ）エチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピル、ｔ−ブチル、２−モルホリノ−１，１−ジメチルエチル、２−ピロリジン−１−イル−１，１−ジメチルエチル、２−メチルチオ−１，１−ジメチルエチル、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、１−メトキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−エトキシプロプ−２−イル、１−プロポキシプロプ−２−イル、エトキシエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルであり；
Ｒ2は、水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ2は一緒に２，２−ジメチルアジリジン−１−イルを形成している。
【００１１】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＢ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００１２】
【化３】
0003569524.tif 000004
【００１３】
式中：
Ｒ1は、ピリド−２−イルメチル、２−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−ピリド−２−イルエチル、２−ピリダジン−３−イルエチル、２−（３，５−ジメチルトリアゾール−４−イル）エチル、２−ピリド−３−イルエチル、２−メトキシエチル、３−（５−メチルピラゾール−４−イル）プロピル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、１，１−ジメチルプロプ−２−イニル、２−エトキシエチル、２−フェノキシエチル、２−（４−メトキシフェノキシ）エチル、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル、２−（ビニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシ）エチルおよび２−（プロポキシ）エチルであり；
Ｒ2は、水素またはシアノであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチルである場合、Ｒ2はシアノである。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＣ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００１５】
【化４】
0003569524.tif 000005
【００１６】
式中：
Ｒ1は、水素、ヘテロサイクリル、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、ヘテロサイクリル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＣ1-6アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、ハロまたはシアノであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチル、シクロプロピルメチルまたはピリド−２−イルメチルである場合、Ｒ2は水素ではない。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＤ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００１８】
【化５】
0003569524.tif 000006
【００１９】
式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ3は、Ｃ2-6アルキルである。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＥ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００２１】
【化６】
0003569524.tif 000007
【００２２】
式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシであり；
ｐは、１〜２であり；Ｒ2の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ3は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；Ｒ5は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；
ただし、この化合物は４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−５−メチルアニリノ］ピリミジンではない。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＦ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００２４】
【化７】
0003569524.tif 000008
【００２５】
式中：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；Ｒ2の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ3は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ4は、Ｃ2-6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；Ｒ5は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、式（ＩＧ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【００２７】
【化８】
0003569524.tif 000009
【００２８】
式中：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；Ｒ2の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ3は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ4は、ｎ−プロピルまたはＣ4-6アルキルである。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、下記の式（ＩＡ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
Ｒ1は、２−（ピラゾリル−１−イル）エチル、３−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）プロピル、２−（チアゾール−３−イルオキシ）エチル、２−（チアジアゾール−３−イルオキシ）エチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルアジリジン−１−イル、ｔ−ブチル、２−モルホリノ−１，１−ジメチルエチル、２−ピロリジン−１−イル−１，１−ジメチルエチル、２−メチルチオ−１，１−ジメチルエチル、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、１−メトキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−エトキシプロプ−２−イル、１−プロポキシプロプ−２−イル、エトキシエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルであり；
Ｒ2は、水素である。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、下記の式（ＩＢ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
Ｒ1は、ピリド−２−イルメチル、２−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−ピリド−２−イルエチル、２−ピリダジン−３−イルエチル、２−（３，５−ジメチルトリアゾール−４−イル）エチル、２−ピリド−３−イルエチル、２−メトキシエチル、３−（５−メチルピラゾール−４−イル）プロピル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、１，１−ジメチルプロピン−２−イルまたは２−エトキシエチルであり；
Ｒ2は、水素またはシアノであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチルである場合、Ｒ2はシアノである。
【００３１】
本発明の他の態様によれば、下記の式（ＩＣ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロまたはシアノであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチルある場合、Ｒ2は水素ではない。
【００３２】
本発明の他の態様によれば、下記の式（ＩＦ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は１個以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシであり；
ｐは、０〜２であり；Ｒ2の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ3は、水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ4は、Ｃ2-6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；Ｒ5は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定される。たとえば”Ｃ1-6アルキル”、”Ｃ2-6アルキル”、”Ｃ1-4アルキル”および”Ｃ1-3アルキル”には、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。”Ｃ4-6アルキル”の例には、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用される。たとえば”Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル”には、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチルおよび２−シクロペンチルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００３４】
任意置換基が”１個以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基または特定された基のうち２以上から選択される置換基が含まれると理解すべきである。
【００３５】
”ヘテロサイクリル（複素環式基）”は、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、４〜６個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素結合し、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”複素環式基”の例および適切な基は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイソオキサゾリルである。適切には、”ヘテロサイクリル”はテトラヒドロフリルである。本発明の他の態様において、適切には”ヘテロサイクリル”はピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００３６】
”Ｃ1-6アルコキシ”および”Ｃ1-3アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”Ｃ1-3アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルコキシ）2アミノ”の例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノが含まれる。”Ｃ2-6アルケニル”および”Ｃ2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。”Ｃ2-4アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｃ3-6シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。”ヘテロサイクリルＣ1-3アルキル”の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。”Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル”の例は、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシプロピルおよび２−エトキシエチルである。”Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ”の例は、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシプロポキシおよび２−エトキシエトキシである。
【００３７】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明化合物中の任意のカルボキシ基において形成できる。
【００３９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、たとえばエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００４０】
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ可能性があり、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると解すべきである。
【００４１】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもついずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。特にＲ4が水素である場合に式（Ｉ）に記載したイミダゾール環が互変異性体を形成する可能性があることは、当業者には自明であろう。
【００４２】
ある式（Ｉ）の化合物は溶媒和した形および溶媒和しない形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである。
【００４３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐの好ましい基は下記のものである。そのような基を前記または後記に定めた定義、特許請求の範囲または態様のいずれについても適宜使用できる。
【００４４】
式（ＩＣ）の化合物について
Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルである。
Ｒ1は、メチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルである。
【００４５】
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、３−（ｔ−ブトキシ）プロピル、３−エトキシプロピルおよびピロリジニルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、２−エトキシエトキシ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペリジニルで置換されていてもよく；ピロリジニルまたはピペリジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はメチル、エチルまたはベンジルで置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ1は、水素、２−メトキシエチル、メチル、２−エトキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−プロポキシエチル、２−（シクロプロピルメトキシ）エチル、３−（ｔ−ブトキシ）プロピル、３−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］プロピル、３−（２−メトキシエトキシ）プロピル、カルボキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチル、Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチルまたはメトキシカルボニルメチルである。
【００４７】
Ｒ2は、水素またはハロである。
Ｒ2は、水素またはブロモである。
下記の式（ＩＣ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、３−（ｔ−ブトキシ）プロピル、３−エトキシプロピルおよびピロリジニルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、２−エトキシエトキシ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペリジニルで置換されていてもよく；ピロリジニルまたはピペリジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はメチル、エチルまたはベンジルで置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素またはハロであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチルまたはシクロプロピルメチルである場合、Ｒ2は水素ではない。
【００４８】
下記の式（ＩＣ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、水素、２−メトキシエチル、メチル、２−エトキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−プロポキシエチル、２−（シクロプロピルメトキシ）エチル、３−（ｔ−ブトキシ）プロピル、３−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］プロピル、３−（２−メトキシエトキシ）プロピル、カルボキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチル、Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチルまたはメトキシカルボニルメチルであり；
Ｒ2は、水素またはブロモであり；
ただし、Ｒ1が２−メトキシエチルである場合、Ｒ2は水素ではない。
【００４９】
式（ＩＤ）の化合物について
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個のメトキシで置換されていてもよい。
【００５０】
Ｒ1は、シクロプロピル、２−メトキシエチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルである。
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ1は、シクロプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルである。
Ｒ2は、水素である。
【００５２】
Ｒ3は、エチルまたはイソプロピルである。
Ｒ3は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
下記の式（ＩＤ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００５３】
下記の式（ＩＤ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、シクロプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００５４】
式（ＩＥ）の化合物について
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個のメトキシで置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ1は、水素または２−メトキシエチルである。
Ｒ2は、ハロである。
Ｒ2は、フルオロである。
【００５６】
ｐは、１である。
Ｒ3は、水素である。
Ｒ4は、メチルである。
【００５７】
下記の式（ＩＥ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個のメトキシで置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロであり；
ｐは、１であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、メチルである。
【００５８】
下記の式（ＩＥ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、水素または２−メトキシエチルであり；
Ｒ2は、フルオロであり；
ｐは、１であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、メチルである。
【００５９】
式（ＩＦ）の化合物について
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシ、トリフルオロメチルまたはジメチルアミノで置換されていてもよい。
【００６０】
Ｒ1は、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メトキシプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたはブチルである。
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノまたはフェニルで置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ1は、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メトキシプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ベンジル、テトラヒドロフル−２−イルメチル、３−エトキシプロピルまたは３−モルホリノプロピルである。
【００６２】
ｐは、０である。
Ｒ3は、水素である。
Ｒ3は、水素またはハロである。
【００６３】
Ｒ3は、水素またはブロモである。
Ｒ4は、イソプロピルである。
Ｒ5は、メチルである。
【００６４】
下記の式（ＩＦ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたはヘテロサイクリルＣ1-3アルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノまたはフェニルで置換されていてもよく；
ｐは、０であり；
Ｒ3は、水素またはハロであり；
Ｒ4は、イソプロピルであり；
Ｒ5は、メチルである。
【００６５】
下記の式（ＩＦ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メトキシプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ブチル、ベンジル、テトラヒドロフル−２−イルメチル、３−エトキシプロピルまたは３−モルホリノプロピルであり；
ｐは、０であり；
Ｒ3は、水素またはブロモであり；
Ｒ4は、イソプロピルであり；
Ｒ5は、メチルである。
【００６６】
式（ＩＧ）の化合物について
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。
【００６７】
Ｒ1は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはシクロプロピルである。
ｐは、０である。
Ｒ3は、水素である。
【００６８】
Ｒ4は、ｎ−プロピルまたはイソブチルである。
下記の式（ＩＧ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；Ｒ1は炭素において１個以上のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよく；
ｐは、０であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、ｎ−プロピルまたはイソブチルである。
【００６９】
Ｒ1は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたはシクロプロピルであり；
ｐは、０であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、ｎ−プロピルまたはイソブチルである；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【００７０】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
【００７１】
誤解を避けるために、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物について述べた本発明の態様はいずれも式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）または（ＩＧ）の化合物にも関する。
【００７２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法を提供する（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐは、別途明記しない限り式（Ｉ）に定めたものであり、あるいは式（Ｉ）にＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐが定められていない場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5は水素であり、および／またはｐは０である）：
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【００７３】
【化９】
0003569524.tif 000010
【００７４】
（式中のＬは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【００７５】
【化１０】
0003569524.tif 000011
【００７６】
を反応させる；
または
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【００７７】
【化１１】
0003569524.tif 000012
【００７８】
と式（Ｖ）の化合物：
【００７９】
【化１２】
0003569524.tif 000013
【００８０】
（式中のＴはＯまたはＳであり；Ｒxは同一でも異なってもよく、Ｃ1-6アルキルである）を反応させる；
方法ｃ）式（Ｉ）においてＲ1がアミノもしくは基Ｒ1−ＮＨ2−である化合物については、式（ＶＩ）のピリミジン：
【００８１】
【化１３】
0003569524.tif 000014
【００８２】
（式中のＸは置換可能な基である）と式（ＶＩＩ）のアミン：
Ｒa−ＮＨ2
(VII)
（式中のＲaは水素またはＲ1である）を反応させる；
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）のピリミジン：
【００８３】
【化１４】
0003569524.tif 000015
【００８４】
と式（ＩＸ）の化合物：
【００８５】
【化１５】
0003569524.tif 000016
【００８６】
（式中のＹは置換可能な基である）を反応させる；
方法ｅ）式（ＩＦ）の化合物については、式（Ｘ）の化合物：
【００８７】
【化１６】
0003569524.tif 000017
【００８８】
を酸化する；
次いで必要ならば；
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【００８９】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適した基はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９０】
Ｘは置換可能な基であり、Ｘに適した基はたとえばフルオロまたはクロロ基である。好ましくは、Ｘはフルオロである。
Ｙは置換可能な基であり、Ｙに適した基はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００９１】
前記反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）：式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリンを、下記の条件で互いに反応させることができる：
ｉ）適切な溶媒、たとえばケトン類（アセトンなど）またはアルコール類（エタノールまたはブタノールなど）または芳香族炭化水素（トルエンなど）またはＮ−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸（塩酸または硫酸など）または有機酸（酢酸またはギ酸など）（または適切なルイス酸）の存在下に、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で；あるいは
ｉｉ）標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で（たとえばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451；J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066参照）、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒（トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど）中において、適切な塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）または有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、適切な配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下に、２５〜８０℃の温度で。
【００９２】
式（ＩＩ）においてＬがクロロであるピリミジンは、反応経路１に従って製造できる：
【００９３】
【化１７】
0003569524.tif 000018
【００９４】
式（ＩＩＩ）のアニリンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール中、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で互いに反応させる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【００９５】
式（Ｖ）の化合物は、反応経路２に従って製造できる：
【００９６】
【化１８】
0003569524.tif 000019
【００９７】
式（ＩＶ）および（Ｖａ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
方法ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のアミンを、不活性溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはピリジン中、塩基、たとえば無機塩基（炭酸セシウムなど）の存在下または有機塩基（過剰の（ＶＩＩ）など）の存在下に、２５〜８０℃の温度で互いに反応させることができる。
【００９８】
式（ＶＩ）の化合物（Ｘはクロロである）は、反応経路３に従って製造できる：
【００９９】
【化１９】
0003569524.tif 000020
【０１００】
式（ＶＩａ）の化合物は、方法ａ、方法ｂまたは方法ｄに従って製造できる。ただし化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＸ）はＲ1ＳＯ2−で置換されていない。
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアミンを、方法ａに記載した標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で互いに反応させることができる。
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、反応経路１に記載されている。
式（ＩＸ）の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
【０１０２】
式（ＶＩ）のアミンは市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
方法ｅ）式（Ｘ）の化合物を標準的硫黄酸化条件下で酸化することができる；たとえば過酸化水素およびトリフルオロ酢酸（ある温度で）、またはオキソン（メタノールおよびアセトン中）；あるいはチタンイソプロポキシドおよびクメンヒドロペルオキシド（酢酸ブチル中）を用い；０℃から還流までの温度、好ましくは室温またはその付近で。
【０１０３】
式（Ｘ）の化合物は、前記に式（ＩＦ）の化合物の製造について記載した方法で製造できる。ただし式（ＩＦ）のスルホンはスルフィドである。
本発明の１態様においては、方法ａ）、方法ｂ）、方法ｃ）または方法ｄ）から選択される、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【０１０４】
本発明の他の態様においては、方法ｅ）である式（ＩＦ）の化合物の製造方法が提供される。
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０５】
本明細書に述べる反応のうちのあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護することが必要または望ましい例および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【０１０６】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル）、またはアロイル基（たとえばベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）を用いる処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンを用いる処理により除去できる。
【０１０７】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基（たとえばベンゾイル）、またはアリールメチル基（たとえばベンジル）である。上記保護基の脱保護条件は選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）を用いる加水分解により除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【０１０８】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いる加水分解により除去でき；あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸（トリフルオロ酢酸など）を用いる処理により除去でき；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【０１０９】
保護基は任意の好都合な合成段階において、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は細胞増殖阻害活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえばＷＯ０２／０４４２９に記載の方法で評価できる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って異なるが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性はＷＯ０２／０４４２９に記載されるインビトロアッセイ法において２５０μＭ〜１ｎＭのＩＣ50濃度または用量で証明できる。
【０１１１】
ＷＯ０２／０４４２９に記載されるＳＲＢアッセイ法で試験した場合、本発明化合物の一般的なＩＣ50値は１ｍＭ〜１ｎＭである。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【０１１２】
組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入を含む）に適した剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１１３】
一般に本発明組成物は常法により、一般的賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、温血動物に普通は５〜５０００ｍｇ／ｍ2（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
【０１１４】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１５】
本発明者らは、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（細胞増殖阻害薬）であることを見いだした。この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素のみにより仲介されるかまたは一部がＣＤＫ酵素により仲介される疾病または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物は、その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じさせるのに使用できる。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。すなわち本発明化合物は、ＣＤＫ阻害のみによりまたは一部がＣＤＫ阻害により仲介される増殖阻害作用を生じさせるのに使用できる。ＣＤＫは多数の一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌および卵巣癌に関与することが指摘されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物はこれらの癌に対する抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は、広範な白血病、悪性リンパ腫、ならびに肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における充実性腫瘍、たとえば癌および肉腫に対する活性をもつと期待される。特にそのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。殊にそのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性充実性腫瘍、特に増殖および拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。”癌”は特に、白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、肝癌、腎癌、皮膚癌、または外陰部の癌から選択される。
【０１１６】
さらに、本発明化合物は広範な他の疾病状態にある他の細胞増殖性疾患、たとえば白血病、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患に対する活性をもつと期待される。
【０１１７】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；ならびにヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１１８】
本発明の他の態様によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置、特に癌の処置に使用する医薬の製造に用いる、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１９】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた化合物を動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、殊にＣＤＫ２の阻害によりＳ−期への進入または進行を阻止することによって阻害作用を生じさせる。
【０１２１】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
特に、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌を処置する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１２３】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じさせる際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２４】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本発明の他の態様においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１２６】
必須なＳ−期開始活性の阻害、たとえばＣＤＫ２開始の阻害により細胞がＤＮＡ合成に進入するのを阻止することは、身体の正常細胞を周期特異的医薬の毒性から保護するのにも有用となりうる。ＣＤＫ２または４の阻害により、正常細胞が細胞周期に進入するのを阻止し、これによりＳ−期、Ｇ２期または有糸分裂に作用する周期特異的医薬の毒性を制限できる。そのような保護により、これらの薬剤に普通は伴う脱毛を防ぐことができる。
【０１２７】
したがって本発明の他の態様によれば、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２８】
したがって本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛の予防に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１２９】
脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬の例には、下記のものが含まれる：アルキル化剤、たとえばイホスファミド（ifosfamide）およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）；代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（methotrexate）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（gemcitabine）およびシタラビン（cytarabine）；ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）；タキサン類、たとえばパクリタキセル（paclitaxel）およびドセタキセル（docetaxel）；トポイソメラーゼＩ阻害薬、たとえばイリノテカン（irinotecan）およびトポテカン（topotecan）；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、アクチノマイシン−Ｄおよびマイトマイシン；ならびに他の薬剤、たとえばエトポシド（etoposide）およびトレチノイン（tretinoin）。
【０１３０】
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、１種類以上の上記医薬と併用投与できる。この場合、式（Ｉ）の化合物を全身的または非全身的手段で投与できる。特に、式（Ｉ）の化合物を非全身的手段で、たとえば局所投与により投与できる。
【０１３１】
したがって本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際の脱毛を予防する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
本発明の他の態様においては、ヒトなどの温血動物において、１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防する方法であって、有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および該医薬、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防する際に使用する医薬組成物が提供される。
【０１３４】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬を含むキットが提供される。
【０１３５】
本発明の他の態様によれば、下記を含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；
ｂ）第２単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬；ならびに
ｃ）第１剤形および第２剤形を収容するための容器部材。
【０１３６】
本発明の他の態様によれば、悪性症状を医薬により処置する際に生じる脱毛を予防するのに使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１３７】
本発明の他の態様においては、脱毛を予防するための併用療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、悪性症状を処置するための有効量の医薬と同時、逐次または別個にヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１３８】
前記のように、個々の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位量が考慮される。
【０１３９】
前記に定めたＣＤＫ阻害活性を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような組合わせ療法は、個々の処置要素を同時、逐次または別個に実施することにより達成できる。癌医療の分野では癌患者それぞれを異なる療法形態の併用により処置することが普通に行われる。癌医療において前記に定めた細胞周期阻害処置のほかに行われる組合わせ療法の他の要素（１以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法である。そのような化学療法には３つの主カテゴリーの療法薬が含まれる：
（ｉ）前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬；
（ｉｉ）細胞毒性薬剤、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））；プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））；アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））；抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））；ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（たとえば酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolide））；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride）；抗侵襲薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬マリマスタット（marimastat）など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬）；および増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（ｉｉｉ）癌医療に用いられる増殖阻害薬／抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類５−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類：ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ミトラマイシン（mithramycin）など）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ（thitepa））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド：ビンクリスチンなど、およびタキソイド類：タキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere）など）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン：エトポシドおよびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカンなど）。本発明のこの態様によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物および癌の併用療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製剤が提供される。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての使用のほか、新規療法薬探索の一部として実験動物（たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）において細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および規格化する際に、薬理学的道具としても有用である。
【０１４１】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別の好ましい態様も適用される。
本明細書に記載するある中間体は新規であり、したがって本発明の他の態様として提供される。たとえば本発明の他の態様は、式（Ｘ）の化合物に関する。一つの具体的な式（Ｘ）の化合物は４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（メチルチオ）アニリノ］ピリミジン（方法８６）である。
【実施例】
【０１４２】
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量分析データを示した；
（ｖｉ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない；より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、別途指示しない限り３００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される；
（ｘ）質量分析は７０ｅＶの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）方式で直接照射プローブを用いて実施された；指示した場合、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚ値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ）+である；
（ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいｍＭ比である；
（ｘｖｉ）以下の略号を用いた：
ＤＭＦＤＭＡ：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
エーテル：ジエチルエーテル；
ＭｅＯＨ：メタノール；および
ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【０１４３】
ｘｖｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムと述べた場合、これは塩基性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちベンゼンスルホン酸ベースの強カチオン交換吸着剤を収容したポリプロピレンチューブを意味する；これはInternational Sorbent Technologies Limited、Dyffryn Business Park，Hengoed，Mid Glamorgan，英国CF82 7RJから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
ｘｖｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムと述べた場合、これは酸性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちシリカ粒子に共有結合したアミノシランを収容したポリプロピレンチューブを意味する；これはInternational Sorbent Technologies Limited、Dyffryn Business Park，Hengoed，Mid Glamorgan，英国CF82 7RJから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
ｘｉｖ）Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラムと述べた場合、これは水を除去するための抽出カートリッジ、すなわちケイソウ土を収容したポリエチレンチューブを意味する；これはVarian、米国カリフォルニア州ハーバー・シティーから入手され、製造業者の指示に従って用いられる；
【０１４４】
実施例１
４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
クロロスルホン酸（２８０μｌ，４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３０；２７９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却）に滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで９０℃に９０分間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を高真空下で（＜２ｍｍＨｇ）１時間乾燥させた。得られた固体を窒素下に置き、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中における２−エトキシエチルアミン（３３６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルアミン（１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、揮発性成分を真空下で蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（２５ｍｌ，２回）で抽出した。ＤＣＭを乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９７：３に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物を得た。この白色泡状物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．５５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、６０℃で真空乾燥して、表題化合物（１２８ｍｇ，４７％）を黄色固体として得た；NMR: 1.05 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 4.76 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.14 (brs, 1H); m/z 431。
【０１４５】
実施例２〜４１
実施例１の方法により、適宜なアミン、ならびに２−アニリノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３０；実施例２〜１１、１５、１６、３１〜３４）、２−アニリノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３４；実施例１２〜１４）、２−アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３１；実施例１７、１８、２３〜３０および３５〜４１）、２−アニリノ−４−［１−（２−メチルプロピル）−２−メチルイミダゾール−５−イル］ピリミジン（方法３８；実施例１９〜２０）、および２−アニリノ−４−（２−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３７；実施例２１〜２２）を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１４６】
【化２０】
0003569524.tif 000021
【０１４７】
【表１】
0003569524.tif 000022
【０１４８】
【表２】
0003569524.tif 000023
【０１４９】
【表３】
0003569524.tif 000024
【０１５０】
【表４】
0003569524.tif 000025
【０１５１】
【表５】
0003569524.tif 000026
【０１５２】
【表６】
0003569524.tif 000027
【０１５３】
1  遊離塩基として単離；
2  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）；
3  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９６：４まで高める）；
4  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）；
5  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９０：１０まで高める）。残留物をさらにアルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）；
6  水（１５ｍｌ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ，５回）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、蒸発させた；
7  アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９６：４から８０：２０まで高める）；
8  アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９０：１０まで高める）；
9  アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９６：４から９０：１０まで高める）。残留物をさらにシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３））：アンモニア（極性を１００：０から９９：１まで高める）；
10  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムにより精製；
11  ＭｅＯＨから再結晶；
12  出発アミン−方法７８；
13  出発アミン−方法７９；
14  出発アミン−ＪＡＣＳ，１９５０，７２，３５３９。
【０１５４】
実施例４２〜４５
実施例１の方法により、適宜なアミン、ならびに２−アニリノ−４−（１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３６；実施例４２、４４および４５）および２−アニリノ−４−（１−エチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３２；実施例４３）を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１５５】
【化２１】
0003569524.tif 000028
【０１５６】
【表７】
0003569524.tif 000029
【０１５７】
実施例４６
４−（１−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
クロロスルホン酸（２５０μｌ，３．６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１−エチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３２；２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却）に滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで９０℃に９０分間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を高真空下で（＜２ｍｍＨｇ）１時間乾燥させた。得られた固体を窒素下に置き、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中におけるシクロプロピルアミン（１ｍｌ，１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、揮発性成分を真空下で蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、得られた固体を水（１０ｍｌ，２回）、エーテル（１０ｍｌ，２回）で洗浄し、６０℃で１８時間、真空乾燥した。得られた固体をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．６２ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、６０℃で真空乾燥して、表題化合物（２２０ｍｇ，５６％）を金色固体として得た；NMR: 0.34 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 2.21 (m, 1H), 4.77 (q, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H); m/z 385。
【０１５８】
実施例４７〜６４
実施例４６の方法により、適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０１５９】
【化２２】
0003569524.tif 000030
【０１６０】
【表８】
0003569524.tif 000031
【０１６１】
【表９】
0003569524.tif 000032
【０１６２】
【表１０】
0003569524.tif 000033
【０１６３】
【表１１】
0003569524.tif 000034
【０１６４】
1  遊離塩基として単離；
2  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）；
3  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８５：１５）；
4  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９５：５から９０：１０まで高める）；
5  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムにより精製；
6  ＭｅＯＨの代わりにｉ−ＰｒＯＨを使用。
【０１６５】
実施例６５
２−｛４−［Ｎ−（１−モルホリノ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−［４−（２，２−ジメチルアジリジン−１−イルスルホニル）アニリノ］−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例４７；２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を加温しながらモルホリン（４．７ｍｌ、過剰）に溶解し、室温で３日間撹拌した。過剰のモルホリンを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、水（４０ｍｌ，３回）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕処理し、濾過し、エーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物（２００ｍｇ，８２％）を白色固体として得た；NMR 1.03 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); m/z 486。
【０１６６】
実施例６６
実施例６５の方法により、適宜な出発物質を用いて実施例６６を製造した。
【０１６７】
【表１２】
0003569524.tif 000035
【０１６８】
実施例６７
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３９；１６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４４；４００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍｌ）中における撹拌溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（２５８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに注入し、まずＭｅＯＨ（３０ｍｌ，１０回）で溶離し、次いで生成物を５％メタノール性アンモニア（３０ｍｌ，１０回）で溶離した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９７：３に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡状物を得た。これをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（３５０μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）で５分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させると黄色泡状物が得られ、これをエーテルで摩砕処理し、濾過した後、表題化合物を黄色固体として得た（１４１ｍｇ，３９％）；NMR: 1.05 (t, 3H), 1.53 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.32 (m, 4H), 5.58 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.18 (brs, 1H); m/z 445。
【０１６９】
実施例６８〜７６
実施例６７の方法により、適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０１７０】
【化２３】
0003569524.tif 000036
【０１７１】
【表１３】
0003569524.tif 000037
【０１７２】
【表１４】
0003569524.tif 000038
【０１７３】
1  遊離塩基として単離；
2  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２）：アンモニア（極性を１００：０から９９：１まで高める）。残留物をさらにシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）；
3  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９０：１０まで高める）；
4  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ3（１％ｖ／ｖ）（極性を９５：５から８５：１５まで高める）；
5  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（極性を９７：３から９５：５まで高める）；
6  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）；
7  他方の中間体は４−ブロモ−フェニルメチルスルホン（市販）であった。
【０１７４】
実施例７７
４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（１，３−ジメトキシプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
クロロスルホン酸（２３０μｌ，３．３１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（６ｍｌ）中における２−アニリノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法３４；３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、１．５時間、加熱還流した。混合物を室温に放冷し、エタノール（２０ｍｌ）およびジメチルエチルアミン（０．５ｍｌ）中における過剰の１，３−ジメトキシ−２−アミノロパン（方法５９）の溶液を残留物に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集し、６０℃で真空乾燥した。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）により精製して、表題化合物を得た；NMR: 2.40 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3.20 (d, 4H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 9.89 (s, 1H); m/z 447。
【０１７５】
実施例７８〜８０
実施例７７の方法により、適宜なアミンを用いて下記の化合物を製造した。
【０１７６】
【化２４】
0003569524.tif 000039
【０１７７】
【表１５】
0003569524.tif 000040
【０１７８】
【表１６】
0003569524.tif 000041
【０１７９】
1  出発物質：方法５２；
2  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）；出発物質：方法６０；
3  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９３：７）；
4  シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）；出発物質：方法６１。
【０１８０】
実施例８１
２−｛４−［Ｎ−（１−メチルチオ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−［４−（２，２−ジメチルアジリジン−１−イルスルホニル）アニリノ］−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例４７；２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＳＭｅ（１７６ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物を不活性ガス下に室温で一夜撹拌した。酢酸（１５０μｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、揮発性成分を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）で処理し、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで摩砕処理し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２０５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た；NMR 1.10 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (2, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), m/z 447。
【０１８１】
実施例８２
実施例８０の方法により、方法７２を出発物質として用いて下記の化合物を製造した。
【０１８２】
【表１７】
0003569524.tif 000042
【０１８３】
実施例８３
５−シアノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
５−ブロモ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法８０；０．３５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍｌ，０．１Ｍ）中における懸濁液を脱泡し（Ｎ2パージ）、次いで１２０℃に４８時間加熱した。混合物を冷却し、ケイソウ土で濾過し、次いで真空濃縮し、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）により精製して、表題化合物を黄色の油（８０ｍｇ，２６％）として得た；NMR 1.22 (t, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.41 (q, 2H), 5.08 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 442。
【０１８４】
実施例８４
２−［４−（２，２−ジメチルアジリジン−１−イルスルホニル）アニリノ］−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法８１；２．１４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の、アセトン（７３ｍｌ）中における溶液に、粉末状無水炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（１．３６ｇ，９１％）を白色固体として得た；NMR 1.42 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 10.0 (s, 1H), m/z 399。
【０１８５】
実施例８５
２−［４−（ベンジルスルホニル）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
１００ｖｏｌ．過酸化水素（０．３ｍｌ）を、２−［４−（ベンジルチオ）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法５０；１６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の、氷酢酸（２ｍｌ）中における溶液に添加し、混合物を６０〜７０℃に１時間加熱した。さらに過酸化水素（０．３ｍｌ）を添加し、さらに３０分間加熱を続けた。砕いた氷の添加により混合物を希釈および冷却し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍｌ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて水（２０ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をシリカ上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した遊離塩基生成物（５５ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（１４０μｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発させ、エーテルで摩砕処理して、表題化合物（５３ｍｇ）を得た；NMR: 1.52 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 5.58 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.60 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.30 (s, 1H), 15.00 (br s, 1H); m/z 448。
【０１８６】
実施例８６
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−モルホリノプロピルスルホニル）アニリノ］ピリミジン
水（０．５ｍｌ）およびオキソン（４００ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびアセトン（０．５ｍｌ）中における４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−モルホリノプロピルチオ）アニリノ］ピリミジン（方法８５；２６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間撹拌し、水（１ｍｌ）中におけるメタ亜硫酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）の溶液を添加し、混合物をさらに２０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去した。残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して溶液を塩基性にした。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ，２回）で抽出し、抽出液を合わせてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残留物をシリカ上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９２：８に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（２７０μｌ）を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理して、表題化合物（１２０ｍｇ，４３％）を得た；NMR: 1.52 (d, 6H), 1.98 (br t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.88-3.00 (br m, 6H), 3.33 (t, 2H), 3.77 (br s, 4H), 5.53 (sept, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.77 (s, 1H); m/z 485。
【０１８７】
実施例８７
５−ブロモ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−（４−メシルアニリノ）ピリミジン
臭素（５０μｌ，０．９４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３．５ｍｌ）中における４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−（４−メシルアニリノ）ピリミジン（実施例６９；３５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃に１４０分間加熱し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水と共沸させるとガムが得られ、次いでこれをＥｔＯＡｃで摩砕処理して固体（４７０ｍｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９５：５に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をＥｔＯＡｃで摩砕処理して、表題化合物（１２５ｍｇ，３０％）を固体として得た；NMR: 1.39 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); m/z 450。
【０１８８】
実施例８８
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−カルボキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メチルオキシカルボニルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（実施例４１；９０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を、水（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における水酸化リチウム・１水和物（９．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。粗製固体残留物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素（５０８μｌ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、揮発性成分を蒸発により除去して、表題化合物の塩酸塩（塩化リチウムとの１：１混合物）（１０４ｍｇ，１００％）を黄色固体として得た；NMR: 1.51 (d, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); m/z 431。
【０１８９】
方法ｅ）の実施例−実施例６９の合成別法
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）アニリノ］ピリミジン
チタンイソプロポキシド（１８８μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸ブチル（４．９ｍｌ）中における４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（メチルチオ）アニリノ］ピリミジン（方法８６；７００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を５０℃に加熱した。クメンヒドロペルオキシド（８００μｌ，４．３２ｍｍｏｌ）を４０分かけて添加し、混合物を２０℃に放冷した。生じた沈殿を濾過により採集し、酢酸ブチルで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物（３３１ｍｇ，４２％）を得た。
【０１９０】
出発物質の製造
前記実施例に用いた出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば下記の反応は前記反応に用いた出発物質の例示であるが、限定ではない。
【０１９１】
方法１〜２１
下記の化合物をＪＯＣ，１９８７，２７１４−２７１６に記載の方法により合成した。
【０１９２】
【表１８】
0003569524.tif 000043
【０１９３】
【表１９】
0003569524.tif 000044
【０１９４】
【表２０】
0003569524.tif 000045
【０１９５】
方法２２
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１，２−ジメチルイミダゾール
２−メチル−４−アセチルイミダゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，）１９８５，２６（２９），３４２３−３４２６；１２９ｇ，１．０４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９００ｍｌ）とＤＭＦＤＭＡ（１．５ｌ）の混合物に溶解し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷すると、生成物が結晶化した。固体生成物を濾過により採集し、ＤＭＦＤＭＡ、次いでエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、表題化合物（１１５ｇ，５７％）を淡褐色固体として得た；NMR: 2.13 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (s, 1H); m/z 194。
【０１９６】
方法２３〜２９
下記の化合物を方法２２の方法により合成した。
【０１９７】
【表２１】
0003569524.tif 000046
【０１９８】
【表２２】
0003569524.tif 000047
【０１９９】
1  溶媒としてＤＭＦ.ＤＭＡのみを使用；
2  シリカゲル上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を９８：２から９２．５：７．５まで高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製。
【０２００】
方法３０
２−アニリノ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−エチル−２−メチルイミダゾール（方法２３；２．１０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（２．２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）に懸濁し、混合物を１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、水（５０ｍｌ）に注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせて水（５０ｍｌ，２回）、次いでブライン（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、風乾して、表題化合物（１．４８ｇ，５３％）を赤褐色固体として得た；NMR 1.17 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.52 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.35 (s, 1H); m/z 280。
【０２０１】
方法３１〜３８
下記の化合物を方法３０の方法により合成した。
【０２０２】
【表２３】
0003569524.tif 000048
【０２０３】
【表２４】
0003569524.tif 000049
【０２０４】
1  固体をＥｔＯＡｃから結晶化；
2  ＭｅＯＨから再結晶。
【０２０５】
方法３９
２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール（方法２４；４．９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（５．３ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（７０ｍｌ）に懸濁した。ＮａＯＭｅ（４．８ｇ，８８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を窒素雰囲気下で３時間、加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去した。水（５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ，３回）で抽出した。有機層を合わせて真空下で乾燥蒸発させた。残留物をイソヘキサンで摩砕処理して、表題化合物を褐色固体（１．９ｇ，４０％）として得た；NMR: 1.46 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); m/z 218。
【０２０６】
方法４０
下記の化合物を方法３９の方法により合成した。
【０２０７】
【表２５】
0003569524.tif 000050
【０２０８】
方法４１
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−ヨードスルホニルオキシ）エチル）−４−ヨードスルホンアミド
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．３４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンに溶解し、不活性ガス下で０℃に冷却した。温度を＜２℃に維持しながら、塩化ピプシル（９．５２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ添加した。０℃でさらに１０分間、次いで室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を激しく撹拌した氷水に注入し、濃ＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．０３ｇ，７５％）を褐色固体として得た；NMR (CDCl3) 1.29 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (d, 2H)。
【０２０９】
方法４２
２，２−ジメチルアジリジン−１−イル−４−ヨードスルホンアミド
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−ヨードスルホニルオキシ）エチル）−４−ヨードスルホンアミド（方法４１；７．０ｇ，１１．２７ｍｍｏｌ）の、アセトン（１１２ｍｌ）中における撹拌溶液に、粉末状の無水炭酸カリウム（１．７１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間、加熱還流し、室温に２日間放置した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ：イソヘキサン（３：１）により精製して、表題化合物（３．３６ｇ，８８％）を白色固体として得た；NMR (CDCl3) 1.53 (s, 6H), 2.43 (s, 2 H), 7.63 (d, 2H), 7.85 (d, 2H); m/z 337。
【０２１０】
方法４３
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メトキシエチル）−４−ヨードスルホンアミド
２，２−ジメチルアジリジン−１−イル−４−ヨードスルホンアミド（方法４２；３．３５ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中における撹拌溶液に、不活性ガス雰囲気下でＮａＯＭｅ（２．６８ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を速やかに添加した。この懸濁液を不活性ガス下で６時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、次いで蒸留水と酢酸（３．１ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に注いだ。エーテル（１００ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をエーテル／イソヘキサンで摩砕処理し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．４４ｇ，６７％）を白色固体として得た；NMR 1.03 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.93 (d, 2H); m/z 370。
【０２１１】
方法４４
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
２−エトキシエチルアミン（２．１４ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これに塩化ピプシル（６．０５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を１８時間撹拌した。揮発性成分を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、０．３３Ｍクエン酸（５０ｍｌ，２回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させると油が得られた、これを放置すると凝固し、表題化合物を淡黄色固体（６．９７ｇ，９８％）として得た；NMR: 1.01 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.97 (d, 2H); m/z 354 (M-H)-。
【０２１２】
方法４５
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
方法４４の方法で適宜な出発物質を用いて表題化合物を製造した；NMR: 2.79 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (d, 2H); m/z 326 (M-H)-。
【０２１３】
方法４６
Ｎ−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（５８５μｌ，３．３６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２６０μｌ，３．３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中におけるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４５；１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５℃で窒素下に添加した。反応物を周囲温度に高め、２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍｌ，３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，３回）、ブライン（２５ｍｌ，２回）で洗浄し、次いで乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をシリカ上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９９：１に高める）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６２ｍｇ，４５％）を白色固体として得た；NMR: 3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.03 (t, 1H); m/z 405。
【０２１４】
方法４７
Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１３６ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中におけるシクロプロピルメタノール（２７５μｌ，３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素下に徐々に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（６ｍｌ）中におけるＮ−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４６；５５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応物を周囲温度に高め、１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に水（３０ｍｌ）を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ，３回）で抽出し、抽出液を合わせて水（４０ｍｌ，３回）、ブライン（３０ｍｌ，２回）で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をシリカ上、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（極性を１００：０から９９：１に高める）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２８ｍｇ，７４％）を無色の油として得た。これを放置すると凝固した；NMR: 0.09 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.96 (d, 2H); m/z 380 (M-H)-。
【０２１５】
方法４８
１−（テトラヒドロフル−２−イルメチルスルホニル）−４−ブロモベンゼン
４−ブロモチオフェノール（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）中で撹拌した。テトラヒドロフルフリルブロミド（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで混合物を４５℃に２時間加熱した。混合物を放冷し、不溶分を濾去し、フィルターパッドをアセトンで洗浄した。濾液から揮発性成分を蒸発により除去すると、粗製１−（２−テトラヒドロフリルメチルチオ）−４−ブロモベンゼン（３．１ｇ）が油（ｍ／ｚ  ２７３）として得られた。この粗生成物をメタノール（６０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。オキソン（８ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を２．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、メタノールを蒸発により除去した。水性残留物にさらに水（２０ｍｌ）を添加し、次いでこれをＤＣＭ（５０ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせてブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上、ＤＣＭ／イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：８：２）で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７ｇ，５６％）を固体として得た；NMR (CDCl3): 1.56 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); m/z 305。
【０２１６】
方法４９
１−（３−エトキシプロピルスルホニル）−４−ブロモベンゼン
１−ブロモ−３−エトキシプロパン（２．２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を方法４８の記載に従って処理して表題化合物（２．９ｇ，７１％）を得た；NMR (CDCl3): 1.12 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 2H); m/z 307。
【０２１７】
方法５０
２−［４−（ベンジルチオ）アニリノ］−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
方法６７の方法で適宜な出発物質を用いて表題化合物を製造した；NMR: 1.48 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.58 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.59 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.79 (s, 1H); m/z 416。
【０２１８】
方法５１
１−（１−メチルシクロプロパン）カルボキシアミド
塩化オキサリル（８．２４ｍｌ，０．０９５ｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（数滴）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中における１−（１−メチルシクロプロパン）カルボン酸（９．４２ｇ，０．０９４ｍｏｌ）の溶液（５℃に冷却）に添加し、混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発により除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（過剰）（５℃に冷却）に添加した。混合物を周囲温度に高め、揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た；NMR: 0.29 (q, 2H), 0.71 (q, 2H), 1.02 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
【０２１９】
方法５２
１−アミノ−１−メチルシクロプロパン
臭素（２．８７ｍｌ，０．０５６ｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（１３．５ｇ，０．３３８ｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で添加した。次いで水（５０ｍｌ）中における１−（１−メチルシクロプロパン）カルボキシアミド（方法５１；５．７０ｇ，０．０５６ｍｏｌ）のスラリーを添加し、反応混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に２４時間放置した。次いで混合物を８０℃に２．５時間加熱し、放冷し、混合物を蒸留して表題化合物（沸点７５〜８０℃）を得た；NMR: 0.2 (q, 2H), 0.14 (q, 2H), 0.96 (s, 3H), 1.42 (s, 2H)。
【０２２０】
方法５３
１，３−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシプロパン
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中における１，３−ジメトキシ−２−ヒドロキシプロパンの溶液（３．８４ｇ、０．０３２ｍｏｌ、５℃に冷却）にトリエチルアミン（５ｍｌ，０．０３２ｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２．７２ｍｌ，０．０３５ｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカフラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ：イソヘキサン（３：１）により精製して、表題化合物（３．７４ｇ，５９％）を得た；NMR 3.15 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.52 (d, 4H), 4.78 (q, 1H)。
【０２２１】
方法５４〜５５
方法５３の方法で適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０２２２】
【表２６】
0003569524.tif 000051
【０２２３】
方法５６
１，３−ジメトキシ−２−アジドプロパン
１，３−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシプロパン（方法５３；３．７４ｇ，１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（２．０３ｇ，３１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５５ｍｌ）中で１００℃に８時間加熱し、次いで周囲温度に２４時間放置した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ、揮発性成分を蒸発により除去して、表題化合物（２．０ｇ，７４％）を透明な油として得た。
【０２２４】
方法５７〜５８
方法５６の方法で適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０２２５】
【表２７】
0003569524.tif 000052
【０２２６】
方法５９
１，３−ジメトキシ−２−アミノプロパン
カーボン上１０％パラジウム（５００ｍｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中における１，３−ジメトキシ−２−アジドプロパン（方法５６；２ｇ，０．０１４ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下に周囲温度で６時間撹拌した。触媒をケイソウ土で濾過することにより除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄して、表題化合物のエタノール溶液（２０ｍｌ）を得た。
【０２２７】
方法６０〜６１
方法５９の方法で適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０２２８】
【表２８】
0003569524.tif 000053
【０２２９】
方法６２
１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ］−４−ブロモベンゼン
３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（３．４８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中における４−ブロモチオフェノール（３．７８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加し、反応混合物を６０℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（１００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせてブライン（１００ｍｌ，３回）で洗浄し、乾燥（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１０１０）および蒸発させて、表題化合物（５．２５ｇ，９６％）を淡黄色の油として得た；NMR 1.76 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (d, 2H); m/z 276。
【０２３０】
方法６３
１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−４−ブロモベンゼン
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（６４０μｌ，６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における４−ブロモチオフェノール（９４５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせてブライン（３０ｍｌ，３回）で洗浄し、乾燥（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１０１０）および蒸発させて、表題化合物（１．３６ｇ，９５％）を淡黄色の油として得た；NMR 2.56 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H); m/z 285 (M+)。
【０２３１】
方法６４
１−（１−ブチルチオ）−４−ブロモベンゼン
方法６３と同様な方法で表題化合物を合成した；NMR 0.85 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H); m/z 244 (M+)。
【０２３２】
方法６５
１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ブロモベンゼン
オキソン（１４ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中における１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ］−４−ブロモベンゼン（方法６２；５．２４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに注ぎ、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ，６回）で洗浄し、生成物を２％メタノール性アンモニア（４０ｍｌ，１０回）で溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９４：６に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．６８ｇ，８０％）を淡黄色の油として得た；NMR 1.62 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.19 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.81 (m, 4H); m/z 306。
【０２３３】
方法６６
１−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−４−ブロモベンゼン
オキソン（３．７ｇ，６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中における１−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−４−ブロモベンゼン（方法６３；１．３６，４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出液を乾燥させ（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１００５）、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物（１．４３ｇ，９５％）を白色固体として得た；NMR 2.62 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 7.86 (s, 4H); m/z 316 (M+)。
【０２３４】
方法６７
１−（１−ブチルスルホニル）−４−ブロモベンゼン
方法６４から方法６６と同様な方法で表題化合物を合成した；NMR: 0.80 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); m/z 276 (M+)。
【０２３５】
方法６８
３−メトキシ−１−プロパノールメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（１．７５ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中における３−メトキシ−１−プロパノール（１．８１ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴内で冷却）に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、相を分離させ、水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）および蒸発させて、表題化合物３．２５ｇ（９７％）を淡黄色の油として得た；NMR 2.00 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 4.38 (t, 2H)。
【０２３６】
方法６９
１−（３−メトキシプロピルスルホニル）−４−ブロモベンゼン
炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における３−メトキシプロパン−１−イルメタンスルホナート（方法６８；３．２５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモチオフェノール（３．４８ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、水（１００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）させ、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶解し、オキソン（１３．４ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、この溶液をＤＣＭ（５０ｍｌ，３回）で抽出した。抽出液を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＣｈｅｍｅｌｕｔカラムＣＥ１０１０）および蒸発させた。残留物をシリカゲル上、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（極性を１００：０から９０：１０に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３２ｇ，６２％）を無色の油として得た；NMR 1.95 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。
【０２３７】
方法７０
炭酸水素２−フルオロフェニルグアニジン
水（４．８ｍｌ）中の濃塩酸（６ｍｌ）を、２−フルオロアニリン（７．９４ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）およびシアナミド（６．９８ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１１５℃に２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、４０％水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加することにより溶液をｐＨ１３に調整した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発性成分を蒸発により除去した。粗生成物を水（４０ｍｌ）に溶解し、懸濁液のｐＨが一定（約ｐＨ９）に維持されるまで二酸化炭素ガスを溶液に吹き込んだ。沈殿した固体を濾過により採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１１．９５ｇ，７８％）を白色固体として得た；NMR: 6.83 (m, 2H), 7.0 (m, 2H); m/z: 154。
【０２３８】
方法７１〜７２
方法４６の方法で適宜な出発物質を用いて下記の化合物を製造した。
【０２３９】
【化２５】
0003569524.tif 000054
【０２４０】
【表２９】
0003569524.tif 000055
【０２４１】
方法７３
３−ヒドロキシイソオキサゾール
塩酸ヒドロキシルアミン（３５ｇ，０．５ｍｏｌ）を、水（５８０ｍｌ）中における水酸化ナトリウム（５８ｇ，１．４５ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いでＭｅＯＨ（６００ｍｌ）、続いてプロピオル酸エチル（３８ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で６日間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いで塩化ナトリウムを飽和させた。この溶液をＤＣＭ（５００ｍｌ，８回）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。固体残留物を熱イソヘキサン（３００ｍｌ，３回）で洗浄し、最終懸濁液を放冷し、生じた固体を濾過により採集し、真空乾燥して、表題化合物（１１．１６ｇ，３５％）を結晶化した白色固体として得た；NMR 6.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.16 (s, 1H). m/z 85 (M+)。
【０２４２】
方法７４
エチニルカルバモイル
液体アンモニア（３００ｍｌ）に、温度を−７０℃に維持しながら２時間かけてプロピオル酸メチル（５２．４ｇ，０．６２ｍｏｌ）を添加した。アンモニアを自然蒸発させ、反応混合物を真空下で蒸発させると表題化合物（４３ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。融点５４〜５５℃。
【０２４３】
方法７５
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール
エチニルカルバモイル（方法７４；４３ｇ，０．６２ｍｏｌ）の、水（３２０ｍｌ）中における撹拌溶液（氷浴内で冷却）に、チオ硫酸アンモニウム（９２．３５ｇ，０．６２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５時間かけて室温に高めた。反応混合物に、ＭｅＯＨ（１ｌ）中におけるヨウ素（７９．２ｇ，０．３１ｍｏｌ）の溶液を１０分で速やかに添加すると、濃色の溶液が得られた。黄色の溶液が得られるまでチオ硫酸アンモニウムを添加した。溶媒を約４００ｍｌに蒸発させ、エーテル（３００ｍｌ，３回）で抽出した。エーテル溶液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、相分離紙に通し、真空下で蒸発させて、表題化合物を淡橙色固体（３２．８ｇ，５２％）として得た。融点７０〜７１℃。
【０２４４】
方法７６
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１，２，５−チアジアゾール
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（８５０μｌ，５．５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール（方法７５；５１０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（極性を１００：０から４：１に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１７ｇ，９５％）を白色固体として得た；NMR 1.38 (s, 9H), 3.31 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.35 (s, 1H); m/z 246。
【０２４５】
方法７７
方法７６と同様な方法で、適宜なアミンおよび複素環式化合物を出発物質として用いて下記の化合物を合成した。
【０２４６】
【表３０】
0003569524.tif 000056
【０２４７】
方法７８
３−（２−アミノメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１０ｍｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中における３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１，２，５−チアジアゾール（方法７６；１．１７ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２日間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８０３ｍｇ，９３％）を白色固体として得た；NMR 3.20 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 8.36 (m, 4H); m/z 146。
【０２４８】
方法７９
方法７８と同様な方法で下記の化合物を合成した。
【０２４９】
【表３１】
0003569524.tif 000057
【０２５０】
方法８０
５−ブロモ−４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
臭素（８μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２ｍｌ）中における４−（１−エチル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法７１；５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃に加熱した。混合物を６０℃に４時間加熱し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラム１００５）、ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（極性を１００：０から９７：３に高める）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ，６０％）を白色泡状物として得た；NMR 1.25 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.82 (m, 3H), 8.61 (s, 1H); m/z 497。
【０２５１】
方法８１
２−｛４−［Ｎ−（１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例５９；２．３６ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５５ｍｌ）に溶解し、溶液を撹拌し、不活性ガス下で０℃に冷却した。固体ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．６１ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分かけて添加した。反応物を０℃で１０分間、次いで室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、生じた油を沈降させた。上清の水層をデカントし、残留油をさらに水で洗浄し、これをデカントした。この操作を繰り返し、次いで油をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物をガム（１．９４ｇ，６０％）として得た；NMR 1.0 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.87 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.9 (s, 1H); m/z 571。
【０２５２】
方法８２
１−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−４−ニトロベンゼン
３−クロロプロパノール（６．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）を、水（１２０ｍｌ）中における４−ニトロチオフェノール（８．２ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．２ｇ）の溶液に滴加し、窒素下で８０℃に加熱撹拌し、混合物を８０℃に２０５分間加熱した。混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥および蒸発させて、表題化合物（１１．１ｇ，９８％）を得た；NMR (CDCl3) 1.99 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.13 (d, 2H)。
【０２５３】
方法８３
４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）アニリン
鉄粉（３３０ｍｇ）および濃塩酸（０．３ｍｌ）を、エタノール（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）中における１−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−４−ニトロベンゼン（方法８２；１ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を９０℃に３時間、加熱撹拌し、さらに鉄粉（３００ｍｇ）および濃塩酸（０．２ｍｌ）を添加し、さらに２時間加熱を続けた。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ケイソウ土で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ，２回）で洗浄した。水層を濃水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ，２回）で抽出した。抽出液を合わせてブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（９００ｍｇ，１００％）を得た。ｍ／ｚ  １８４。
【０２５４】
方法８４
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）アニリノ］ピリミジン
２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）およびシアナミド（５００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）中における４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）アニリン（方法８３；９００ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を還流下で１９時間撹拌し、さらに２Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）およびシアナミド（４００ｍｇ）を添加し、さらに６時間加熱を続けた。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に水（５ｍｌ）を添加し、混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１より高い塩基性にした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ，２回）で抽出し、水（５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液を合わせて蒸発させ、メタノールと共沸させると、粗製４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニルグアニジン（８８０ｍｇ）が紫色の油（ｍ／ｚ  ２２６）として得られた。この粗生成物を５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール（方法２４；４００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）で方法３０の記載に従って処理して、表題化合物（４００ｍｇ，５８％）を得た；NMR: 1.44 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 5.70 (sept, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z 384。
【０２５５】
方法８５
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−モルホリノプロピルチオ）アニリノ］ピリミジン
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）アニリノ］ピリミジン（方法８４；２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁し、室温で窒素下に撹拌した。トリエチルアミン（１００μｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（５０μｌ）を滴加した。混合物を２．５時間撹拌し、次いで１８時間放置した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１２０μｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃に３．５時間加熱撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。水層を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ９の塩基性にした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。抽出液を合わせて水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させて、表題化合物（２６０ｍｇ，８８％）を得た。ｍ／ｚ  ４５３。
【０２５６】
方法８６
４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（メチルチオ）アニリノ］ピリミジン
Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］グアニジン1（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）および５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール（方法２４；１．２２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中における混合物を、２４時間、加熱還流した。混合物を６０℃に放冷し、イソヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、次いで５℃に冷却した。生じた沈殿を濾過により採集し、トルエン／イソヘキサン（１：１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物（１．３ｇ，７０％）を得た；NMR: 1.51 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.53-5.66 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) 8.00 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.70 (s, 1H);   m/z 340。
【０２５７】
1  たとえば下記を参照：Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences (1988), 2(2) 130-2；Archive der Pharmazie (ドイツ国ワインハイム) (1985), 318 (11), 1043-5；およびArchive der Pharmazie (ドイツ国ワインハイム) (1979), 312 (5), 426-31。
【０２５８】
実施例８９
ヒトにおいて治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（以下においては化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
【０２５９】
【表３２】
0003569524.tif 000058
【０２６０】
【表３３】
0003569524.tif 000059
【０２６１】
注釈
前記配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法により腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースコーティングを施すことができる。
【要約】
【要約】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0003569524.tif 000068
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐは明細書中に定めたものである）ならびにその医薬的に許容できる塩類およびインビボ加水分解性エステルを記載する。それらの製造方法、および医薬としての、特にヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（細胞増殖阻害）作用を生じるための医薬としてのそれらの使用も記載する。