(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において灌流不全を評価するためのデバイスであって：
二酸化炭素の分圧を検出するための、二酸化炭素センサ（２２）手段であって、該センサ手段は、患者の上部気道／消化管（Ａ）の粘膜表面に隣接して設置され、かつ該粘膜表面にて二酸化炭素を測定するように適合された、センサ手段と、
該センサ手段に操作可能に接続された指示手段であって、ここで、該指示手段は、該患者の、二酸化炭素の検出された分圧と関連する灌流不全の程度を示す、指示手段と、
を備える、デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスであって、前記デバイスが、前記センサ手段に隣接する前記粘膜表面を取り囲む領域の周囲の空気流を阻害するための単離手段をさらに備える、デバイス。
【請求項３】
請求項２に記載のデバイスであって、前記単離手段がホルダーであり、該ホルダーが、前記患者の口内に適合し、かつ前記粘膜表面に隣接して配置された前記センサを保持するように設計される、デバイス。
【請求項４】
請求項２に記載のデバイスであって、前記単離手段がホルダーであり、該ホルダーが、前記患者の外鼻孔内に適合し、かつ前記粘膜表面に隣接して配置された前記センサを保持するように設計される、デバイス。
【請求項５】
請求項２に記載のデバイスであって、前記デバイスが、前記センサに隣接した前記粘膜表面に水分を供給するための水分供給手段（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ｍｅａｎ）をさらに備える、デバイス。
【請求項６】
前記センサが、光ファイバ二酸化炭素センサである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
患者において灌流不全を評価するために、ｐＣＯ２センサアセンブリとともに用いるためのデバイスであって：
患者の舌（Ｔ）の下で患者の口内に適合するような形状にされた、舌下ホルダー内部（１０４）を有するセンサーホルダーであって、該ホルダーは、ホルダー外部（１０６）から該舌下ホルダー部分まで延びる少なくとも１つのホルダー経路（１１０）を形成している、ホルダー、
を備える、デバイス。
【請求項８】
患者の灌流不全を評価するためのデバイスであって：
患者の上部気道／消化管（Ａ）の粘膜表面に隣接して設置され、かつ
該粘膜表面にて二酸化炭素の分圧を測定するように適合された、二酸化炭素センサ手段（２２）を備え、
ここで、該上部気道／消化管（Ａ）の粘膜表面における二酸化炭素の分圧が、二酸化炭素の通常の分圧よりも実質的に大きく、このことが、該患者における灌流不全を示している、デバイス。
【請求項９】
前記粘膜表面が、前記患者の口内または鼻の内部にある、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記二酸化炭素の分圧が、光ファイバ二酸化炭素センサを用いて測定される、請求項８に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、患者において灌流不全を評価するための方法およびデバイスに関する。より詳細には、本発明は、患者の上部気道／消化管内で、二酸化炭素の局所的分圧を測定することによる、患者の灌流不全の評価に関する。
【０００２】
（背景技術）
非常に低い血流（すなわち、低い「全身灌流」）は、代表的には、低い大動脈圧に起因し、そして多くの要因（出血、敗血症、および心停止）により引き起こされ得る。心臓からの血流の低下が起こると、身体は、血液の大部分を、連続的な血液の供給がなければ長く生存しない重要な器官（例えば、脳）に方向付け、その一方で、血流の一時的な多量の減少によってその生存が脅かされないような重要性が少ない器官（例えば、胃および腸）への血流を制限する。医師は、一般に、灌流不全を評価するために、胃および腸にて測定を行うことにより、この現象をうまく利用する。
【０００３】
重要性が少ない器官（すなわち、灌流不全の間に、そこへの血流が減少する器官）におけるＣＯ２の評価は、灌流の評価において有用である。代謝に関連する二酸化炭素の生成は、血流が低い間でさえも継続する。ＣＯ２は、血流が低い間、急速に除去されないので、ＣＯ２濃度が増加し、これは次に、重要性が少ない器官におけるｐＨの低下およびＣＯ２の分圧（ｐＣＯ２）の増加をもたらす。従って、灌流不全は、一般に、これらの部位（特に、胃および腸）においてｐＨまたはｐＣＯ２を測定することにより、評価される。胃および腸においてｐＨまたはｐＣＯ２を評価するのに用いられるカテーテルの例は、米国特許第３，９０５，８８９号；同第４，０１６，８６３号；同第４，６３２，１１９号；同第４，６４３，１９２号；同第４，９８１，４７０号；同第５，１０５，８１２号；同第５，１１７，８２７号；同第５，１７４，２９０号；同第５，３４１，８０３号；同第５，４１１，０２２号；同第５，４２３，３２０号；同第５，４５６，２５１号；および同第５，７８８，６３１号。
【０００４】
灌流不全の程度を決定するためのｐＣＯ２の測定は、一般に、カテーテルを、喉頭蓋を通過して鼻経路を通すことにより、食道括約筋を通過して食道を介して、胃に通すことにより、および時には胃を通って腸に入れることにより、なされる。あるいは、測定は、肛門を通って通されたカテーテルを用いて、結腸内で実行される。これらの手順は、明らかに極めて侵襲性であり、そして患者に傷害および不快感を引き起こし得る。さらに、この様式でのカテーテルの挿入はまた、複雑であり、かつ時間がかかる。
【０００５】
米国特許第５，５７９，７６３号において、本出願人は、二酸化炭素センサを有するカテーテルを、鼻または経口経路を通し、喉頭蓋を通過させ、そして食道へと導入することにより、カテーテルおよびセンサが食道内に配置されることを記載した。この方法は、胃および／または腸ではなく、患者の食道内でｐＣＯ２を測定することにより、灌流不全を正確に測定するのに用いられ得る。試験は、食道内でのｐＣＯ２の測定が大動脈圧と密接に相関し、そしてさらに、食道内でなされた測定は、胃内でのＣＯ２の測定よりも、より密接に大動脈圧と相関することを示した。この手順は、この手順の侵襲性が低減され、かつ胃内の消化流体により発生するＣＯ２が測定に影響を与えない（なぜなら、食道括約筋がこのような気体を遮断するからである）という点で有利であった。しかし、カテーテルの挿入は、未だにかなりの侵襲性およびそれゆえに患者を傷つける危険性を含んでいた。さらに、喉頭蓋を通過して延びるカテーテルの延長により、患者は、胃酸を含む胃の内容物が反芻する危険に曝される。
【０００６】
灌流不全を測定するための侵襲性がより少ない方法、および灌流（例えば、血液灌流など）を増加させるためになされる方法の有効性をモニタリングするための方法が、必要とされている。
【０００７】
（発明の開示）
患者の上部消化管および／または呼吸器官においてｐＣＯ２（二酸化炭素の分圧）を測定することにより、患者（例えば、灌流不全である患者）において灌流不全を評価するための方法およびデバイスが提供される。この方法は、患者の上部消化管および／または上部気道に二酸化炭素センサを導入する工程を包含し、患者の喉頭蓋を越えてセンサを下向きに通過させることがない。特に、この二酸化炭素センサは、患者の上部消化管および／または上部気道内の粘膜表面に隣接して配置され、好ましくは、患者の口内または患者の鼻の内部に配置される。口を通って喉および喉頭蓋を通過させることを避けることにより、不快感が実質的に回避され、そして傷害の可能性が最小化される。以前には、当該分野での考えは、二酸化炭素の増加した分圧は、灌流不全の間の局所的現象であるというものであった；しかし、本出願人らは、ここで、組織ＣＯ２の増加は、灌流不全の間に、身体全体で起こることを発見し、そして、本発明の方法およびデバイスは、この発見を前提としている。
【０００８】
本出願人らは、二酸化炭素センサを舌下的に、および好ましくは小帯の片側に導入することを好む。このような技術の侵襲性は最小であり、実質的に、経口体温計の使用における侵襲性を越えない。このセンサは、好ましくは、患者の口内に安定に設置されたホルダーの内部端に設置される。このホルダーは、センサーを適切な位置に保持し、そしてセンサが接触している粘膜表面を直接取り囲む領域を、取り囲んでいる空気流（これは、いくらかのＣＯ２を除去し、そして誤った測定値を生じ得る）から単離する。好ましくは、このセンサは、光学ＣＯ２センサである。このセンサの出力は、センサ出力を電気的に変換してＣＯ２濃度値を提供するデバイスにより、検出され得る。このデバイスは、ＣＯ２濃度の変化速度を、患者の状態を示す時間と共にさらに検出し得る。
【０００９】
従って、本発明の１つの局面は、患者において灌流不全を評価するためのデバイスを特徴とし、ここで、このデバイスは、二酸化炭素の分圧（ｐＣＯ２）を検出するための二酸化炭素センサ手段であって、患者の上部気道／消化管の粘膜表面に隣接して設置され、かつ粘膜表面にて二酸化炭素を測定するように適合された、センサ手段と、このセンサ手段に接続された指示手段であって、患者の、二酸化炭素の検出された分圧と関連する灌流不全の程度を示す、指示手段とから構成される。好ましくは、このデバイスはまた、センサ手段を取り囲む領域内の粘膜表面の周囲の空気流を阻害するための単離手段を備える。
【００１０】
好ましい実施態様では、この単離手段は、患者の口に適合し、かつ粘膜表面に隣接して配置されたセンサを保持するように設計されたホルダーである。このホルダーは、患者の舌の下部および口の床部に接触するか、または患者の唇の内部と歯肉の間に適合するように設計され得る。別の実施態様では、この単離手段は、患者の外鼻孔に適合し、かつ粘膜表面に隣接して配置されたセンサを保持するように設計されたホルダーである。
【００１１】
別の好ましい実施態様において、このデバイスは、センサに隣接した粘膜表面に水分を供給するための水分供給手段を備える。
【００１２】
本発明の第２の局面は、患者の灌流不全を評価するために、ｐＣＯ２センサアセンブリとともに用いるためのデバイスを特徴とする。このデバイスは、患者の舌の下で患者の口内に適合するような形状にされた、舌下ホルダー内部を有するセンサーホルダーであって、ホルダー外部から舌下ホルダー部分まで延びる少なくとも１つのホルダー経路を形成しているセンサホルダーから構成される。
【００１３】
本発明の別の局面は、患者において灌流不全を評価するための方法を特徴とし、この方法は、二酸化炭素センサを、患者の上部気道／消化管の粘膜表面に隣接して設置する工程と、粘膜表面にて、二酸化炭素の分圧を測定する工程とを包含する。上部気道／消化管の粘膜表面における二酸化炭素の分圧は、二酸化炭素の通常の分圧よりも実質的に大きく、このことは、患者における灌流不全を示している。好ましい実施態様では、粘膜表面は、患者の口内または鼻の内部である。
【００１４】
本発明の１つの利点は、灌流が、患者において侵襲性を最小にする様式で評価され得ること、および患者にとって不快感または傷つく危険性が最小であることである。
【００１５】
本発明の別の利点は、種々の原因に関連する灌流不全に罹患している患者において灌流が容易に評価され得ることである。種々の原因としては、物理的外傷、感染、低体温、心原性ショック（例えば、急性心筋梗塞、動脈瘤、または不整脈）、閉塞性ショック（例えば、肺塞栓症）、循環血液量減少性ショック（例えば、出血または体液の消耗）および分布性ショック（例えば、敗血症、毒素への曝露、またはアナフィラキシー）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法およびデバイスの感度は、さらに、広範な灌流不全の重篤性にわたる評価を許容し、それにより患者の状態を正確にモニタリングする手段を提供する。
【００１６】
本発明のなおさらなる利点は、デバイスおよび方法が、敏感な患者、半ば意識のある患者、または意識のない患者における使用において容易に適合され得、そしてほんの数分から数時間または数日続く期間にわたる灌流の正確な評価のためにさらに適用され得ることである。
【００１７】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において特に記載される。本発明は、以下の記載を、添付の図面と組み合わせて読むと、最も良好に理解される。
【００１８】
（発明を実施するための最良の態様）
（定義および命名法）
本発明の化合物、組成物、および方法が開示および記載される前に、本発明は、センサ設計、測定技術などに限定されず、それ自体が変動し得ることが理解される。本明細書中で用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のみのためであり、限定することを意図していないことも理解される。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で別に明確に指示しない限り、複数の対象を含むことに留意すべきである。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「灌流不全」は、循環系にわたる不均衡配分に関連して血流が減少すること、および生存している（重要な）組織および器官（例えば、脳および心臓）における血流に対して重要性が低い組織（単数または複数）および／または器官（単数または複数）への血流が減少することを意味する。一般に、「灌流不全」は、正常な灌流に関連するｐＣＯ２よりも顕著にまたは実質的に大きいｐＣＯ２の増加に関連して、血流が減少することを包含することが意図される。
【００２１】
本明細書中で用いられる用語「測定」は、時間に対してなされる単一の測定または一連の測定を意味し、そしてこれは、連続的にまたは間欠的に（例えば、選択された時間間隔で）なされ得る。
【００２２】
本明細書中で用いられる用語「サンプル流体」は、本明細書中で開示されたセンサを用いて分析され得る液体または気体の物質（例えば、蒸気、霧、または気体）を意味する。一般に、灌流不全の過程で分析される「サンプル流体」は、センサホルダー壁と、このセンサホルダーが接触する粘膜表面とにより規定される領域内にトラップされた、気体と流体との混合物である。
【００２３】
本明細書中で用いられる用語「上部気道／消化器管」は、喉頭蓋の表面またはその上部における、上部気道および消化器管の領域を意味する。一般に、「上部気道／消化器管」は、経鼻経路（外鼻孔および鼻腔を含む）、経口経路（口および床部のような口内の空間（例えば、舌下領域）、および口の蓋部（例えば、硬口蓋）、軟口蓋、唇と歯肉との間の領域、ならびに頬と歯肉との間の領域を含む）、鼻咽頭、ならびに、喉頭蓋の頂部表面および領域へと延びる喉の上部を包含する。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「経口−経鼻腔」は、経鼻経路（外鼻孔および鼻腔を含む）、経口経路（口および床部のような口内の空間（例えば、舌下領域）、および口の蓋部（例えば、硬口蓋）、軟口蓋、唇と歯肉との間の領域、ならびに頬と歯肉との間の領域を含む）、ならびに鼻咽頭を包含する、上部気道／消化器管の領域を意味する。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「舌下」は、舌の下または直下の領域を意味する。  本明細書中で用いられる用語「粘膜表面」は、粘液分泌腺を含むまたはそれに関連し、かつ身体の経路、管構造、および器官に沿って並んだ、粘膜の表面を意味する。一般に、「粘膜表面」は、消化器管および気道に裏打ちされた膜の表面を意味する。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「隣接する」（例えば、「粘膜表面に隣接する」）は、例えば、二酸化炭素センサによる二酸化炭素の受容可能な正確な測定を許容する、粘膜表面からの距離で、近傍にあるかまたは接触していることを意味する。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「患者」は、低い血流およびそれゆえの灌流不全に関連する症状を有するか、有する疑いがあるか、あるいはこのような症状に対して疑わしいかまたは疑わしくあり得る、哺乳動物被験体（好ましくはヒト被験体）を意味する。
【００２８】
本発明は、組織のＣＯ２の増加が灌流不全の間に身体全体にわたって起こり、当該分野で以前に考えられていたような局所的な現象ではないという、本出願人らの発見に基づいている。従って、本発明の方法およびデバイスは、ＣＯ２の分圧を上部気道／消化器管内の簡便な部位にて測定するように設計されており、それゆえに、侵襲性が最小である様式で実行される。一般に、ｐＣＯ２の測定は、上部気道／消化器管内の選択された部位にて粘膜表面の領域を単離し、そして選択された部位にてｐＣＯ２を検出するためのセンサを用いることにより、なされる。
【００２９】
図１は、ヒトの上部気道／消化器管系または管Ａを例示しており、そして特に、経鼻経路Ｂ、経口経路Ｃ，および喉頭蓋Ｅの頂部に延びる喉の上部Ｄを含んでいる。下部消化器管（または胃腸管）は、食道Ｆ、食道括約筋Ｇ、胃Ｈ、および腸Ｊを含む。上記のように、本出願人は、灌流不全の正確な評価は、患者の食道においてｐＣＯ２を測定することにより得られ得ることを最初に見出した。これらの測定は、ＣＯ２センサ１２を端部に有するカテーテル１０（図１）を、経鼻経路Ｂまたは経口経路Ｃを通し、喉頭蓋Ｅを通過させ、そして食道Ｆへと挿入することを包含する。センサ１２を有するカテーテルの端部１４は、両方が、食道の内部に配置されるおそれがある（ｔｈｒｅａｔ）。この手順は、この手順の侵襲性が低減され、かつ食道の括約筋がこのような気体を遮断するために胃中の消化流体により発生するＣＯ２が測定に影響しないという点で、有利である。しかし、カテーテルを喉頭蓋Ｅを通過させて食道に挿入することは、未だにかなりの侵襲性を含んでいる。カテーテルを適切な位置に通すことにより起こり得る傷害に加えて、カテーテルが喉頭蓋Ｅを通過して延びるという事実により、患者は、胃酸を含む胃の内容物が反芻するという危険にもまた曝される。
【００３０】
本発明によれば、出願人は、有用性が高い灌流不全の測定は、上部気道／消化器管Ａにおいて、喉頭蓋Ｅの表面または喉頭蓋Ｅにてその上に配置されたセンサを用いてＣＯ２を測定することにより得られ得るので、センサを喉頭蓋Ｅに通過させる必要がないということを見出した。好ましくは、センサは、経口−経鼻腔内の部位、例えば、経鼻腔内、口内（例えば、舌の下であって舌または口の床部と接触している部位、唇と歯肉の間または頬と歯肉の間の領域、口蓋、または軟口蓋）、または鼻咽頭にて配置される。最も好ましくは、このセンサは、患者の咽頭反射を回避するかそうでなければ不快感を最小化するような部位に配置される。
【００３１】
ＣＯ２センサは、組織中でＣＯ２を効率的に測定するために、上部気道／消化器管Ａの粘膜表面に隣接して配置される。二酸化炭素は、粘膜を容易に通過し得るので、代謝活動により生じたＣＯ２（これは、粘膜表面下の組織中で発生し、血流によって除去されない）は、粘膜表面を通って容易に移動する。本発明による、上部気道／消化器管Ａの粘膜表面に隣接したＣＯ２センサの設置には、全ての時点（処置が最も効果的である、灌流不全の開始後の最も重要な数分間を含む）において、灌流不全の非常に良好な定量化を提供する。
【００３２】
図２は、本発明のデバイスまたは装置の１つの実施態様を示す。ここで、管２０は、その前部端にＣＯ２センサ２２を備え、経口経路に挿入され、そして患者の舌Ｔの下に（好ましくは、小帯Ｖの片側に）配置される。挿入後、患者の口Ｍが管の周囲で閉じて保持される場合、空気（これは、いくらかの二酸化炭素を除去する）がＣＯ２センサの周囲を循環しないので、望ましい。しかし、他の器具が口を通して通常的に挿入される場合、および患者が重篤な状態にある場合、患者は通常、口を開けたままに保つことができない。また、患者が鼻から呼吸する場合、口の周囲にいくらかの空気流が存在する。このような場合、デバイスは、以下に記載するようなホルダーを用いて適合され得る。
【００３３】
図２に例示するように、管２０およびセンサ２２は、装置２４の一部であり、この器具は、試験装置３０へと延びる可撓性ケーブル２６を備え、試験装置３０は、代表的には、灌流不全の程度の指標を提供するＣＯ２の分圧（ｍｍ水銀（ｍｍＨｇ））を示す。管２０は実質的に硬質であるが、ケーブル２６は可撓性である。カテーテルが中程度の可撓性を有するにすぎないのに対して、ケーブル２６は、使用を容易にするために、高度に可撓性であるように作製され得る。通常、カテーテルは、湾曲した身体経路を通過するのに十分な可撓性を必要とするが、カテーテルの近位端に付与される、身体経路に沿った遠位端の挿入および遠位端の移動を達成するのに必要な力に耐えるために、カラム型破壊（ｃｏｌｕｍｎ−ｔｙｐｅ  ｃｏｌｌａｐｓｅ）に耐えなければならない。図２のデバイス中のケーブル２６は、押される必要がなく、使用を容易にするために、より高い可撓性を有し得る。高度に硬質の管２０は、好ましくは、１フィート（３分の１メートル）を越えない長さを有する。なぜなら、より長い長さは、扱いにくいからである。食道を通って胃に挿入するためのカテーテルは、一般に２フィート（０．６１ｍ）よりずっと長い長さを有する。図３は、センサ２２の例を示しており、このセンサは、舌下の粘膜表面と接触した膜３２に接触して配置されている。
【００３４】
舌下ｐＣＯ２の増加を伴う灌流不全の補正、ならびに灌流の回復および舌下ｐＣＯ２における減少の補正を、弾丸による傷害または他の重篤な傷害で起こり得るような血液の急速な損失または流血を模倣した動物モデルにおいて、試験した。灌流の回復は、血液灌流を有する動物において連続的に再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｎｇ）することにより、模倣された。この結果を図４に示す。グラフ線５０（白三角形）は、試験の間にわたる、平均大動脈圧（ｍｍＨｇ）の測定値である。グラフ線６０（黒丸）は、センサにより得られた舌下ｐＣＯ２の測定値である。
【００３５】
試験の開始時（時間＝０）において、かなりの量の血液を、以前に良好な健康状態であった動物から吸引した。この血液は、数分間の期間内で吸引した。グラフ線５０のグラフ部分５２は、試験の最初の数分間の間に、大動脈圧が急速に約３０％低下したことを示している。約２時間の引き続く期間５４において、大動脈圧は、正常より低い約４０％のままであった。グラフ６０は、舌下ｐＣＯ２が最初の３０分の間に約３５％増加したが、その一方、大動脈圧５０は約４０％減少したことを示している。グラフの点６２により示されるように、約５０分〜約１２０分の間、ｐＣＯ２は、ｐＣＯ２がその初期値から３００％を越えて増加するまで急激に増加した。これらのデータは、舌下ｐＣＯ２における増加が、灌流不全の間の大動脈圧に反比例して相関することを示している。
【００３６】
灌流の回復の間のｐＣＯ２と大動脈圧との関係を、動物を血液灌流を用いて１２０分にて灌流することにより、試験した。大動脈圧が試験前の初期圧力の約９０％まで回復するまで（グラフの点５９において示される）、動物の大動脈圧は急激に増加した（グラフの点５６および５８に示される）。舌下ｐＣＯ２は、点６２（正常から３００％を越える）から、点６４（正常から２５％だけ越える）まで、急速に減少した。
【００３７】
動物モデルにおける結果を外挿して、灌流不全（弾丸による傷害あるいは機械またはナイフによる重篤な切り傷に関連するような灌流不全）に罹患したヒト被験体を表し得る。従って、グラフ５０は、血液の流出が圧力の付与または他の止血手段によって止められるまで、大動脈圧が血液損失の間に急速に減少することを図示している。本発明は、これらの現象をうまく利用して、灌流不全に関連する症状を有するまたは疑わしい患者の診断および処置において医師または他のヘルスケア供給者を補助するための方法およびデバイスを提供する。
【００３８】
例えば、救急医療士または他のヒトからの補助は、最初の第１次の傷害の直後に利用可能であるが、患者が病院に到達するまで、３０分またはそれ以上を要し得る。この時間の経過は、患者の症状および灌流不全の存在および／または重篤性を正確に評価することを困難にし得る。本発明による舌下ｐＣＯ２の測定および／またはモニタリングは、医師または他のヘルスケア供給者が、正常値に対するｐＣＯ２のレベルおよびｐＣＯ２の速度変化を容易に検出することを許容する。ｐＣＯ２の急速な増加は、患者が、数時間以内に血液の損失を受けたことを示唆し、その一方で、高レベルのｐＣＯ２は、患者が、現在、低レベルの大動脈圧および灌流不全に罹患していることを示唆している。この方法により、本発明は、患者の症状を評価して、適切な治療の適切かつ迅速な選択を許容するのに用いられ得る。
【００３９】
本発明はまた、患者において灌流不全を処置するための再灌流または他の治療レジメンの効率をモニタリングするのに用いられ得る。例えば、医師、救急医療士、または他の救急供給者は、血液または血液成分の輸血が指示されていることを決定し、そして輸血は、急速に増加する大動脈圧において効を奏し（図４中のグラフ点５６〜５８において例示されるとおり）、次いで、この成功は、ｐＣＯ２の急激な低下に反映される（図４中のグラフ点６２〜６６において例示されるとおり）。大動脈圧は、この急激な増加に続いて、安定化するまで中程度に増加するだけである；対照的に、ｐＣＯ２の安定化は、わずかに遅延する。このｐＣＯ２の安定化の遅延は、増加した血流による、この部位でのＣＯ２の除去における遅延に起因するようである。図４は、ｐＣＯ２の舌下測定が、灌流不全の良好な指標を提供することを示す。
【００４０】
図５は、ｐＣＯ２の舌下測定を行うのに適切な、本発明のデバイスの好ましい実施態様を示している。この実施態様において、センサアセンブリ装置１００は、主に患者の口内に配置されたセンサホルダー１０２により、適切な位置に保持される。センサホルダーは、舌下内部１０４を有し、舌下内部１０４は、患者の舌Ｔの下（そして特に、舌が口の下部または床部Ｋに併合する位置の近傍）に適合し、かつ、口の下部に配置されるような形状にされている。ホルダーは、内部の外側に配置される外部１０６を有し、この外部は、口の外側から接近可能である。特定の外部１０６は、口の外側に配置され、そして、水平方向（Ｌ）に延びる溝または凹部１０８を有し、溝または凹部１０８は、患者の下部デンターＭおよび下唇Ｐに配置された溝壁を有する。
【００４１】
ホルダー１０２は、ホルダー経路１１０を形成し、ホルダー経路１１０は、ホルダーの内部１０４および外部１０６の間に延びる。この経路は、少なくとも、内部ポート１１２、外部ポート１１４を有し、そして好ましくは、ホルダーの全長に沿って、内部方向Ｉおよび外部方向Ｏに延びる。センサアセンブリ１００は、ＣＯ２センサ１２４を支持する内部端１２２を有するフレーム１２０を有する。センサ１２４は、ホルダーから内部に向かって突出しており、そして、患者の粘膜表面Ｑに実質的に直接接触している。このフレームは、患者の口の外側に配置される外部端１２６を有する。ＣＯ２センサとともに使用することが必要とされる場合、１対の導体またはワイヤ１３０、１３２が、フレーム内で、センサとハンドル１３８に取り付けられた電気回路部分１３６との間の経路の長さに沿って延長し得、回路部分１３６は、好ましくは前置増幅器であるが、おそらくはコネクタにすぎない。
【００４２】
ホルダー１０２は、少なくとも２つの目的を提供し得る。第１に、ホルダーは、単離手段として働き、測定部位（たとえば、センサが粘膜表面Ｑに接触する位置）およびそのすぐ周囲（例えば、約１ｃｍまたは２ｃｍ以内）にて、粘膜表面を口内の空気流から単離する。センサの周囲の空気流は、いくらかのＣＯ２を掃き出して、不正確な読み取り値をもたらし得る。さらに、このような単離はまた、粘膜表面から、またはデバイスからの水分をトラップして、測定が行われる領域へ水分を添加し、センサが乾き過ぎることに関連し得るいかなる煩雑さもまたは測定の不正確さも低減し得る。この目的のために、ホルダーの舌下内部１０４は、好ましくは、センサ１２４の対向する側面にて、ならびにセンサの上部および下部にて、口の壁に近接して配置される。ホルダー１３４の上部表面は、舌Ｔが少なくともその内部に配置されて、密封をさらに提供し、そして患者の疲れを回避するために舌を支持するように、設計されている。
【００４３】
このホルダーは、本発明で用いられる例示および好ましい単離手段であるが、実質的に同じ機能を提供する他の単離手段が、このホルダーと置き換えられ得るか、またはこのホルダーと組み合わせて用いられ得る。例えば、シースはＣＯ２センサを包囲し得るが、ここで、このシースは、センサの外周の周囲の粘膜表面に接触し、それによりセンサを空気流から単離する。センサおよびシースは、上記したものと同じホルダーにより適切な位置に保持され得るが、デバイスの全てが全体でより小さいサイズ（例えば、口内での配置のために）であり得るという利点を有する。
【００４４】
ホルダーの第２の目的は、センサアセンブリ１００およびセンサ１２４の位置を実質的に固定して、患者のＣＯ２が測定されている間の数分間または数時間にさえわたる長い期間の間、センサが動かないようにすることである。必要であれば、ハンドルとホルダーとの間に延びる張力コイルバネを使用して、フレーム１２０を内向きに穏やかに付勢し得る。ホルダ−１０２は、好ましくは、軟質ゴムまたは軟質発泡体のようなエラストマー材料（ヤング率が５０，０００ｐｓｉ（３，４４６．５×１０５Ｐａ）未満である）から形成されて、患者を不快にさせ得る患者の口内での高度に局在化した圧力を回避する。
【００４５】
ホルダーの第３の任意の目的は、ＣＯ２センサの乾燥を防止するかまたは遅延させることである。本出願人らにより実行された、延長された持続試験の間に観察されるように、ＣＯ２センサは、乾燥する傾向にある。ＣＯ２センサの乾燥は、実際に存在するＣＯ２レベルよりも低いＣＯ２レベルを示す、誤った読み取り値に関連し得る。図１７は、センサが試験の間に異なる環境に置かれた場合のＣＯ２ドリフトを示している。グラフの線１５１、１５２、１５３、および１５４は、それぞれ、０．２％塩溶液、ヒト唾液、ラット唾液、および空気の環境を示す。ＣＯ２センサを、実質的に単離も追加の水分も存在しない空気中で使用した場合、最も大きいドリフトが観察された。
【００４６】
このホルダーは、上記のように、空気流からセンサを単離することにより、ＣＯ２センサの乾燥を回避するために用いられ得る。このホルダーはまた、測定が行われる領域に水分を添加するように改変され得る。このＣＯ２センサは、完全に意識のある（ａｌｅｒｔ）患者の分類において、約１〜２分の期間にわたって、ホルダーも水分供給もなく、本発明に従って使用され得ることに留意すべきである。しかし、ＣＯ２センサが、センサを乾燥しやすくする様式で使用され得る場合、ＣＯ２センサをホルダーとともに用いるか、および／または測定部位に水分を供給することが好ましい。
【００４７】
好ましくは、センサは、舌の小帯のいずれかの側に配置される。従って、図６および７に示されるように、ホルダー１０２には、好ましくはスロット１４０が設けられ、このスロットは、小帯を受容して、舌下内部１０４が舌下領域の内部端に近接し、それ故にＣＯ２センサを近接して取り囲むようにし得る。示された特定のホルダーは、小帯の対向する側の上の領域に至る２つの経路１１０、１１０Ａを有する。ＣＯ２のレベルは、患者の温度によってわずかに影響されるので、温度計が第２の経路を通って挿入され得る。温度計は、二酸化炭素センサを含む機器に組み込まれ得る。
【００４８】
センサを単離する（例えば、上記で例示したホルダーの使用による）ことの重要性は、健康なヒトボランティアにおいて試験され、このヒトボランティアは、試験の間、口を閉じたまま（ホルダーおよび機器の周囲で）保持し、鼻のみで呼吸した。この結果を、図８のグラフにおいて示す。このグラフは、ホルダー１０２を用いた場合（１５０）および用いない場合（１５２）の時間（分）に対するｐＣＯ２（ｍｍＨｇ）を示している。いずれかの装置を用いて、感知されたＣＯ２のレベルが定常状態に到達するには、２〜３分かかり得る。ホルダーが用いられた場合、感知されたＣＯ２のレベルは、約２分後に定常状態に到達する（グラフ線１５０）。対照的に、ホルダーを用いなかった場合、約３分後に定常状態に到達した（グラフ線１５２）。さらに、測定されたＣＯ２のレベルは、ホルダーを用いなかった場合に比べて、ホルダーを用いた場合の方が、幾分か高かった。これらの結果は、ホルダーを使用することにより、センサにより係合された粘膜表面からのＣＯ２の除去において減少がもたらされることを示唆する。病気の患者は、口を閉じたままに保持し得ないので、センサを通過する空気流は、本実験（被験体が、口を閉じたまま保持した）における空気流よりも大きい。このような患者において、ホルダーの使用は、敏感で正確かつ迅速なＣＯ２測定を提供することにおいてなおさら重要であることが明らかであり得る。
【００４９】
ＣＯ２センサにより提供されるデータは、利用可能な任意の適切な手段により取得されかつ分析され得る。例えば、図９は、ＣＯ２データ分析を容易にするために用いられ得るデータ取得回路を示す。この回路は、前置増幅器１３０および増幅器１６０を含み、これは、ＣＯ２レベルをＡ／Ｄ変換器１６２に示すシグナルを送達する。変換器出力は、メモリ１６４に送達され、メモリ１６４は、この値を記憶し、そしてＣＰＵ（すなわち、中央処理装置）１６６に送達する。ＣＰＵがこのデータを実行するように命令するためのソフトウェアは、メモリディスク１７０内に含まれる。患者の特性のような関連情報は、キーボード１７２により入力され得る。ＣＯ２レベルは、１秒あたり５サンプルの速度で、ＣＰＵに送達される。ＣＰＵは、このデータおよび時計１７４からの経過時間を用いて、患者の灌流状態を示すシグナルを送達する。患者の症状が不良である場合、赤色灯１８０が点灯し、患者の症状が安定である場合、緑色灯１８２が点灯し、そして患者の症状が監視を要する場合、黄色灯１８４が点灯する。この単純化された出力は、軍隊における軍医および救急車の救急医療士のような、中程度の当業者のために有用である。患者の症状の指標は、保健従事者が、患者が治療センターに急行すべきか否か、および／または灌流を増強するための特定の段階（例えば、胸を繰り返して圧迫すること）を実行するべきであるかを決定することを可能にする。
【００５０】
ＣＰＵを制御するソフトウェアは、図１０に例示されるような基本的原理にて作動するようにプログラムされ、３つのシグナル（赤色灯、緑色灯、または黄色灯）のうちいずれが表示されるべきかを決定し得る。一般に、特定の高レベルの二酸化炭素Ｚ、および低レベルの二酸化炭素Ｙが確立される。これらの高レベルおよび低レベルは、例えば、Ｚ＝８０ｍｍＨｇ（１０，６６７Ｐａ）およびＹ＝５０ｍｍＨｇ（６，６６５Ｐａ）であり得る。さらに、ＣＰＵは、ｐＣＯ２の増加または減少の速度を連続的に決定する。例えば、２０ｍｍＨｇ／時間（２，６６６Ｐａ／時間）を越えるｐＣＯ２の速度の増加は、患者にとって非常にネガティブな意味を有する。比較して、２０ｍｍＨｇ／時間（２，６６６Ｐａ／時間）未満のｐＣＯ２の速度の増加は、患者にとって中程度にネガティブであるかまたは中間の意味を有する。ｐＣＯ２レベルが減少している場合、または負である場合、これは通常、ポジティブである。
【００５１】
図１０のチャートに例示するように、Ｚより大きいｐＣＯ２を有する患者は、第１の患者カテゴリー１９０に割り当てられる。これらの第１の患者カテゴリーにおけるｐＣＯ２の変化速度が０または正である場合、患者の状態は不良であると評価され、そして１８０における赤色灯が点灯する（ｅｎｅｒｇｉｚｅｄ）。ｐＣＯ２が減少する場合、黄色灯１８４が点灯して、患者が監視を要する状態であることを示す。最初のｐＣＯ２測定値が２つのレベルＺとＹとの間にある場合、患者は、第２の患者カテゴリー１９２に割り当てられる。第２のカテゴリーの患者の症状は、監視を要するので、黄色灯が点灯し、ｐＣＯ２レベルが２０ｍｍＨｇ／時間（２，６６６Ｐａ／時間）を越えて増加しない場合、赤色灯が点灯する。第３の患者カテゴリー１９４については、二酸化炭素レベルはＹより低く、そして患者は安定な状態にあるとみなされる。二酸化炭素において相当な変化がある場合（例えば、ＣＯ２レベルが２０ｍｍＨｇ／時間（２，６６６Ｐａ／時間）を越える速度で増加するか、または１０ｍｍＨｇ／時間（１，３３３Ｐａ／時間）のような特定の速度で減少する）であって、二酸化炭素レベルがＹより低い場合、ＣＯ２レベルのこの相当な変化は、患者が異常に高い血流に関連する状態にあることを示し得る。
【００５２】
本発明で有用な、追加の例示のホルダーは、図１１および１２に例示される。ホルダー２００は、基本的には、プラスチックおよび好ましくはエラストマー材料の本体２０２を含み、この本体は、その上部表面２０６に、スロット２０４の形状で、装置の通過経路を有する。二酸化炭素センサ２１２を有する、短い硬質の管２１０が、このスロット中にはめ込まれ得る。短い硬質のハンドル２１４は、この管から外向きに延びており、一方、可撓性ケーブル２１６は、ハンドルから主に外向きに延びている。この装置は、好ましくは、約３分の１メートルより短い。
【００５３】
図１２は、ヒトの口内に完全に配置された、ホルダー本体２０２の設置を示す。本体２０２は、Ｋにて、口の床部上に支持され、舌下粘膜表面の領域２２０に隣接して配置されたＣＯ２センサ２１２を有する。ヒトの舌Ｔは、本体の上部表面２０６上に配置され、そして舌の直後の領域を密封している。この本体は、１対の対向する側面２２２、２２４を有し（図１１）、これら側面は、中心２２６よりもわずかに内向きに突出して、感知された領域２２０の対向する面を密封する。本体の残りは、領域２２の下および外側を密封する。管２１０のみが唇の間を通過する。適切であれば、ホルダーおよびセンサは、本体に包埋されたワイヤなどで、共に固定される。
【００５４】
本出願人は、センサを舌下の領域に設置することを好んでいるが、センサは、上部気道／消化器管内の任意の領域に（最も好ましくは、口または鼻の粘膜表面に隣接して）設置され得る。例えば、センサ２３０は、患者の唇Ｘと歯Ｙの間にある粘膜表面Ｗに設置され得る（図１３）。上唇Ｘまたは下唇Ｚの後部の領域は、粘膜表面であり、ここから、ＣＯ２は、血流により引き込まれる。図１３および１４は、患者の唇に隣接した粘膜表面における使用に適切なホルダー２３０を例示している。この実施態様において、ホルダー２３０は、好ましくは、軟質のエラストマー材料（例えば、エラストマー固体または発泡体）あるいは可撓性シェル中の粘性流体でさえある。ホルダーは、センサが接触している粘膜表面領域を空気流から単離し、そしてセンサの動きを防止しかつ１００％に近い水分を維持する。
【００５５】
別の実施態様では、センサ２４０は、患者の外鼻腔（ｎｏｓｔｒｉｌ）内で粘膜表面領域ＡＡに隣接して配置される（図１５）。発泡体プラグ２４２は、センサを適切な位置で支持するため、そしてセンサの周囲の空気流を防止するためのホルダーとして機能する。発泡体プラグは、１００％に近い水分を保持し得る。１対の電線２４４のみが、ホルダーを通ってセンサから延びる。ここで、ＣＯ２センサは光ファイバセンサであり、従って、ホルダーは、光ファイバのみがプラグから延びるように適合され得る。
【００５６】
上記のように、本発明のデバイスのホルダーまたは他の部分を、ＣＯ２センサが乾燥しないように改変することは、望ましくあり得る。図１６は、改変されたホルダー２６０を示し、これは、０．２％塩溶液（水中）を含むスポンジ２６２を含む。穴２６４、２６６は、弱溶液（ｗｅａｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）がホルダーにより単離された領域２６８を通過することを可能にし、そしてここでＣＯ２センサ２７０は、粘膜表面に隣接する。プランジャー２７２は、押されてスポンジを圧迫し、そしてセンサを含む領域（体積）に弱塩溶液を導入して乾燥を防止し得る。代わりに、管が、水分供給器から水蒸気を領域２６８へと通過させるために使用され得る。
【００５７】
本発明の方法およびデバイスにおいて使用されるＣＯ２センサは、本明細書中で記載された様式のＣＯ２の検出に適切な任意のＣＯ２センサであり得る。例えば、本明細書中の実施例で使用され得るＣＯ２センサは、センサを取り囲む溶液におけるｐＨの変化を検出することにより動作する。特に、このようなセンサは、ＣＯ２透過性の膜を有し、この膜は、環境から、重炭酸ナトリウムまたは炭酸（ＨＣＯ３）溶液を分離する。デバイス中のｐＨセンサは、重炭酸ナトリウム溶液のｐＨを測定する。本明細書中の実施例において、出願人により、このタイプの２つの例示のＣＯ２センサ（Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ．Ｉｎｃ．およびＮｉｈｏｎ  Ｋｏｈｄｅｎ  （ＩＳＦＥＴ  ｐＣＯ２センサ）により製造された）が使用された。これらのＣＯ２センサは、乾燥に特に敏感である。なぜなら、センサデバイス中の溶液は、膜を通過して蒸発し得るからである。
【００５８】
あるいは、ＣＯ２センサは、光学ＣＯ２センサであり得る。光ファイバ化学センサの構造、特性、機能、および作動の詳細は、米国特許第４，５７７，１０９号；同第４，７８５，８１４号；および同第４，８４２，７８３号、ならびにＳｅｉｔｚ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．５６（１）：１６Ａ−３４Ａ（１９８４）に見出され得る。本発明において用いるのに適切であり得る、ＣＯ２をモニタリングするための光ファイバセンサには、以下に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第４，８９２，３８３号；同第４，９１９，８９１号、同第５，００６，３１４号；同第５，０９８，６５９号；同第５，２８０，５４８号；および同第５，３３０，７１８号。他の例示の光ファイバＣＯ２センサは、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、「Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４（４６４５）：１２３−１２７（１９８４）およびＶｕｒｅｋら、「Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  ｐＣＯ２  Ｓｅｎｓｏｒ」、Ａｎｎａｌｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒ．１１：４９９−５１０（１９８３）に記載される。
【００５９】
特に好ましい光ファイバＣＯ２センサは、米国特許第５，７１４，１２１（’１２１）に記載されたセンサであり、これは、光学ＣＯ２センサおよびその製造方法を記載する。一般に、’１２１特許のセンサは、伝達のための遠位端と近位領域を有する単一の光ファイバ、および遠位先端からのシグナルを受容するための手段から構成される。所定の波長の光は、光ファイバを通って遠位先端へと向かい、そしてファイバに沿って戻った検出されるべき蛍光を発光し、そしてＣＯ２濃度値へと変換する。カプセル（ＣＯ２透過性シリコーン材料から構成される）は、所定の位置で、遠位端上に配置される。カプセルは、適切なｐＨ−感受性指示成分（一般に、蛍光色素）を有する指示溶液を、好ましくは参照色素と共に含み、そして実質的に空気を含まない。密封手段は、液密シール（ｌｉｑｕｉｄ−ｔｉｇｈｔ  ｓｅａｌ）を提供し、そしてカプセルを遠位先端上に固定する。特に好ましいシステムは、ヒドロキシピレントリスルホン酸（ＨＰＴＳ）を蛍光色素として用い、そしてローダミン色素を分析物非感受性参照色素として用いる。
【００６０】
光学ＣＯ２センサは、一般に、本明細書中に記載されるように、センサの遠位端を粘膜表面に接触させることにより、使用される。所定の波長の光は、外部光源から光ファイバを通って方向付けられ、カプセル化された指示組成物上で遠位的に衝突する。ファイバに沿って戻る放射蛍光の強度は、ファイバ先端に存在するｐＨ感受性指示物質の結果として、サンプル中のＣＯ２濃度に直接関連する（すなわち、指示溶液のｐＨは、炭酸の形成の結果として、ＣＯ２濃度に直接に関連する）。放射光は、光ファイバによってデバイスに運ばれ，ここで、光は検出され、そしてＣＯ２濃度値に電気的に変換される。このセンサは、さらに、指示組成物中に存在する参照色素を有し得る。参照色素から発光した光の強度は、速度決定により、指示器から得られたシグナルを補償するのに用いられ得る。
【００６１】
従って、本発明は、灌流不全を評価するための方法およびデバイスを提供し、この方法は、少ない装置セットアップを用いて迅速に実行され得、そして侵襲性が最小であるかまたは実質的になく、それゆえに患者を傷つける危険性が最小でありそして患者のコンプライアンスの確かさが改善される。この方法は、一般に、ＣＯ２センサを患者の上部消化管／上部気道に導入することを包含し、この方法は、センサを食道（ここで、第１の主要な貫入が起こる）を越えて下向きに通過させることがない。さらに、この方法は、なお、患者の反芻を引き起こすことを回避するように実行され得る。ＣＯ２の測定は、センサが上部消化管／上部気道の粘膜表面（例えば、口または鼻の粘膜表面（例えば、舌下の領域、上唇または下唇と歯との間の領域、あるいは鼻内の領域））に隣接して位置するように保持しながら行われる。ホルダーは、センサの動きを防止する一方で、センサ領域を、粘膜下のＣＯ２を希釈し得るランダムな空気流（例えば、吸い込まれたおよび吐き出された気体）から単離し、そして高い水分量を維持する。本発明は、種々の条件（例えば、緊急時のトリアージ（ｔｒｉａｇｅ）および災害時の条件、麻酔下におけるモニタリング、集中治療、および患者が急性の灌流不全（ショック）を有し得る他の緊急の条件）において有用である。
【００６２】
本発明は、その好ましい特定の実施態様と組み合わせて記載されてきたが、上記記載およびそれに続く実施例は、例示を意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲内の他の局面、利点、および改変は、本発明が関与する当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、患者の消化器系（経鼻経路を含む）の部分断面図であり、試験中に完全に設置された、本出願人の先行技術のセンサを示している。
【図２】図２は、舌下への配置のために患者の口に導入される本発明のセンサを示した等角図である。
【図３】図３は、患者の口内に完全に設置された図２のセンサを示す断面図である。
【図４】図４は、大動脈圧の変化を時間とともに示したグラフ線を含むグラフであり、これは、ラットにおいて実験している間の舌下ｐＣＯ２測定値を時間とともに示したグラフ線もまた含む。
【図５】図５は、本発明の別の実施態様に従って構成されたセンサアセンブリおよびホルダーの断面図であり、患者の口内に設置されていることが示されている。
【図６】図６は、図５のホルダーの内部等角図である。
【図７】図７は、図５のホルダーの外部等角図である。
【図８】図８は、図５のホルダーを用いる場合および用いない場合の舌下応答を示すグラフ線を含むグラフである。
【図９】図９は、図５のＣＯ２センサの出力を含むデータを加工するための回路の電気的ブロックダイヤグラムである。
【図１０】図１０は、図９の回路の論理を示すチャートである。
【図１１】図１１は、本発明の別の実施態様のホルダーの上面および外部の等角図である。
【図１２】図１２は、適切に配置されたセンサアセンブリを有し、患者の口内に配置されていることが示された、図１１のホルダーの断面図である。
【図１３】図１３は、患者の唇と歯との間にセンサが保持されていることが示された、本発明の別の実施態様のセンサアセンブリおよびホルダーの断面図である。
【図１４】図１４は、図１３のホルダーの前面等角図である。
【図１５】図１５は、患者の鼻の中にセンサが保持されていることが示された、本発明の別の実施態様のセンサアセンブリおよびホルダーの断面図である。
【図１６】図１６は、ホルダーがセンサの領域に水分を添加し得る、本発明の別の実施態様のセンサアセンブリおよびホルダーの断面図である。
【図１７】図１７は、異なる環境下でのＣＯ２センサのドリフト（ｄｒｉｆｔ）を、時間とともに示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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