【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ａ）の結合体並びにその塩及び溶媒和物：
【化１】
2016512211.tif 000001
式中、
Ｄは基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
【化２】
2016512211.tif 000002
点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ2は次よりなる基から選択され：
（ｉａ）次よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ5-10アリール基：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビスオキシＣ1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化３】
2016512211.tif 000003
ここで、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、独立してＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ2基中の炭素原子の合計数は５以下であり；
（ｉｅ）
【化４】
2016512211.tif 000004
ここで、Ｒ35a及びＲ35bの一方はＨであり、他方は次のものから選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
（ｉｆ）
【化５】
2016512211.tif 000005
ここで、Ｒ34はＨ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択され；
（ｉｇ）ハロ;
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、
Ｒ2は
【化６】
2016512211.tif 000006
であり、ここで、Ｒ36a及びＲ36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（該アルキル及びアルケニル基はＣ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基で置換されていてよい）から選択され；又は、Ｒ16a及びＲ16bの一方がＨの場合には、他方はニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここで、ＲAはＣ1-4アルキルであり；又は
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；又は
（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＳＯzＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；又は
（ｄ）Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここでＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ10は、次のものから選択され：
（ｄ−ｉ）
【化７】
2016512211.tif 000007
（ｄ−ｉｉ）
【化８】
2016512211.tif 000008
（ｄ−ｉｉｉ）
【化９】
2016512211.tif 000009
ここで、ＲZは、次のものから選択され：
（ｚ−ｉ）
【化１０】
2016512211.tif 000010
（ｚ−ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
（ｚ−ｉｉｉ）ＮＯ2；
（ｚ−ｉｖ）ＯＭｅ；
（ｚ−ｖ）グルクロニド；
（ｚ−ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−ＲZC、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2−ＮＨ−は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCはＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅから選択され；
Ｙは次式Ａ１及びＡ２から選択され：
【化１１】
2016512211.tif 000011
（Ａ１）
【化１２】
2016512211.tif 000012
（Ａ２）
Ｚ1はＣ1-3アルキレン基であり；
Ｚ2はＣ1-3アルキレン基であり；
Ｌは細胞結合剤に結合するリンカーであり；
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ｎは０〜４８の間の整数であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合していている窒素原子と共に、置換されていてよい４、５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ8は次のいずれかであり：
（ａ）Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから独立に選択されるもの；又は
（ｂ）次式Ａ*のもの：
【化１３】
2016512211.tif 000013
式中、
Ｄ’は次の基Ｄ’１又はＤ２のいずれかを表し：
【化１４】
2016512211.tif 000014
ここで、点線は、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が任意に存在することを示し；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅで及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は置換されていてよい）で中断されていてよいＣ3-12アルキレン基であり;
Ｘ及びＸ’は独立してＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択され；
Ｒ22、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれＲ2、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11について定義したとおりである。
【請求項２】
Ｒ6及びＲ9が両方ともＨである、請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１又は２に記載の結合体。
【請求項４】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が（ａ）メチル、エチル又はプロピル；（ｂ）シクロプロピル；（ｃ）次式の基：
【化１５】
2016512211.tif 000015
（ここで、Ｒ2基の炭素原子の総数が３以下である）；（ｄ）次式の基：
【化１６】
2016512211.tif 000016
；（ｅ）
次式の基：
【化１７】
2016512211.tif 000017
（式中、Ｒ34はＨ及びメチルから選択される）
から選択される、請求項１又は２に記載の結合体。
【請求項５】
ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が
【化１８】
2016512211.tif 000018
であり、式中、
（ａ）Ｒ36a及びＲ36bが両方ともＨであり；
（ｂ）Ｒ36a及びＲ36bが両方ともメチルであり；又は
（ｃ）Ｒ36a及びＲ36bの一方がＨであり、他方がメチル及びエチルから選択される、
請求項１又は２に記載の結合体。
【請求項６】
Ｒ10がＨであり、Ｒ11がＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
【請求項７】
Ｒ10及びＲ11が、これらが結合する窒素原子と炭素原子との間で窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
【請求項８】
Ｒ8がＯＲ8Aであり、ここで、Ｒ8AはＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
【請求項９】
Ｒ8が式Ａ*のものであり、Ｘ及びＸ’がＯであり、Ｒ”がＣ3-7アルキレン基であり、Ｒ17がＯＲ17Aであり、ここで、Ｒ17AはＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
【請求項１０】
Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＤ’がそれぞれＲ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＤと同一である、請求項９に記載の結合体。
【請求項１１】
Ｌは次式のものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の結合体：
−ＬA−（ＣＨ2）m−
ここで、ｍは０〜６であり；
ＬAは、次のものから選択される：
【化１９】
2016512211.tif 000019
ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す。
【請求項１２】
前記細胞結合剤が抗体又はその活性な断片であり、該抗体又は抗体断片は腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、請求項１〜１１のいずれかに記載の結合体。
【請求項１３】
前記抗体又は抗体断片が、次の（１）〜（８８）から選択される１種以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１２に記載の結合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴ  Ａｇｓ−ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（Ｌｅｗｉｓ  Ｙ）−ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ−５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的Ｍｉｎｄｉｎ−Ｍｉｎｄｉｎ／ＲＧ−１；
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クラウディン−ＣＬｓ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ−１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体と薬学的に許容される希釈剤、キャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
被検体における癌の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
次式（Ｂ）の化合物：
【化２０】
2016512211.tif 000020
式中、
ＹLは次式Ｂ１及びＢ２から選択され：
【化２１】
2016512211.tif 000021
Ｇは細胞結合剤に結合するためのリンカーであり；
Ｄ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ1、Ｚ2及びｎは、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。
【請求項１８】
Ｇは次式のものである、請求項１７に記載の化合物：
ＧA−（ＣＨ2）m−
ここで、ｍは０〜６であり；
ＧAは、次のものから選択され：
【化２２】
2016512211.tif 000022
ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す。
【請求項１９】
次式（Ｃ）の化合物
【化２３】
2016512211.tif 000023
ここで、
ＹCは次式Ｃ１及びＣ２から選択され：
【化２４】
2016512211.tif 000024
Ｄ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ1及びＺ2は、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。