【手続補正書】
【提出日】平成29年7月31日(2017.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、6.8、10.6、13.6、14.2、及び19.2°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態16である、前記単離された結晶形。
【請求項２】
図34に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１記載の単離された結晶形。
【請求項３】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、8.9、13.0、18.9、23.8、及び28.1°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態1である、前記単離された結晶形。
【請求項４】
図1に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３記載の単離された結晶形。
【請求項５】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、12.7、17.1、19.2、23.0、及び24.2°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態2である、前記単離された結晶形。
【請求項６】
図2に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５記載の単離された結晶形。
【請求項７】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの単離された結晶形であって、7.5、9.3、14.5、18.8、21.3、及び24.8°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態3である、前記単離された結晶形。
【請求項８】
図5に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７記載の単離された結晶形。
【請求項９】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの単離された結晶形であって、14.1、19.1、21.8、23.5、及び25.7°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態7である、前記単離された結晶形。
【請求項１０】
図15に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項９記載の単離された結晶形。
【請求項１１】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの単離された結晶形であって、9.0、9.2、21.9、22.1、24.2、及び24.6°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態8である、前記単離された結晶形。
【請求項１２】
図17に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１記載の単離された結晶形。
【請求項１３】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの単離された結晶形であって、6.5、19.6、20.1、及び21.6°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態9である、前記単離された結晶形。
【請求項１４】
図19に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３記載の単離された結晶形。
【請求項１５】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、7.2、13.6、18.5、19.3、21.9、及び23.5°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態17である、前記単離された結晶形。
【請求項１６】
図37に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１５記載の単離された結晶形。
【請求項１７】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、6.4、8.4、9.8、17.8、及び19.7°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態18である、前記単離された結晶形。
【請求項１８】
図38に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１７記載の単離された結晶形。
【請求項１９】
2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの単離された結晶形であって、8.1、14.1、16.4、17.3、20.5、及び24.1°±0.2°の2θ角度でピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする形態19である、前記単離された結晶形。
【請求項２０】
図39に実質的に類似のX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１９記載の単離された結晶形。
【請求項２１】
それぞれIDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択される進行性血液系悪性腫瘍を治療するための薬剤の製造のための請求項１〜２０のいずれか一項記載の単離された結晶形の使用。
【請求項２２】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
それぞれIDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択される進行性血液系悪性腫瘍を治療するための薬剤の製造のための2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの医薬として許容し得る塩の使用であって、該薬剤が、該医薬として許容し得る塩を約30mg〜約300mg遊離塩基等価強度、1日1回又は1日2回の投与量で送達するように投与される、前記使用。
【請求項２４】
前記投与量が、約75mg、1日1回又は1日2回である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
前記投与量が、約100mg、1日1回又は1日2回である、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
前記投与量が、約150mg、1日1回又は1日2回である、請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
前記投与量が、約200mg、1日1回又は1日2回である、請求項２３記載の使用。
【請求項２８】
前記薬剤が、経口剤形である、請求項２３記載の使用。
【請求項２９】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
前記投与量が、1日1回投与される、請求項２３記載の使用。
【請求項３１】
前記投与量が、1日2回投与される、請求項２３記載の使用。
【請求項３２】
前記2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの医薬として許容し得る塩が、5、10、50、又は200mg遊離塩基等価強度錠剤の任意の組み合わせとして、1日2回又は1日1回経口投与される、請求項２３記載の使用。
【請求項３３】
前記2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールの医薬として許容し得る塩が、2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートである、請求項２３〜３２のいずれか一項記載の使用。
【請求項３４】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及びリンパ腫から選択される、請求項２３〜３３のいずれか一項記載の使用。
【請求項３５】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項３４記載の使用。
【請求項３７】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、請求項３４記載の使用。
【請求項３８】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、リンパ腫である、請求項３４記載の使用。
【請求項３９】
それぞれIDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択される進行性血液系悪性腫瘍を治療するための薬剤の製造のための2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの使用であって、該薬剤が、2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートを、少なくとも30mg遊離塩基等価強度、1日2回の投与量で送達するように投与される、前記使用。
【請求項４０】
前記投与量が、約75mg〜約200mg遊離塩基等価強度である、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
それぞれIDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及びリンパ腫から選択される進行性血液系悪性腫瘍を治療するための薬剤の製造のための2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートの使用であって、該薬剤が、2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オールメタンスルホナートを、約75mg〜約250mg遊離塩基等価強度、1日1回の投与量で送達するように投与される、前記使用。
【請求項４２】
前記投与量が、約75mgである、請求項３９又は４１記載の使用。
【請求項４３】
前記投与量が、約100mgである、請求項３９又は４１記載の使用。
【請求項４４】
前記投与量が、約150mgである、請求項３９又は４１記載の使用。
【請求項４５】
前記投与量が、約200mgである、請求項３９又は４１記載の使用。
【請求項４６】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及びリンパ腫から選択される、請求項３９又は４１記載の使用。
【請求項４７】
前記薬剤が、経口剤形である、請求項３９又は４０記載の使用。
【請求項４８】
前記経口剤形が、錠剤である、請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
前記進行性血液系悪性腫瘍が、再発性又は原発性難治性急性骨髄性白血病である、請求項２２、３５又は４１記載の使用。
【請求項５０】
前記薬剤が、急性骨髄性白血病の第一、第二、第三、又は第四選択治療として投与される、請求項２１〜４９のいずれか一項記載の使用。
【請求項５１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の単離された結晶形を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
非変異、例えば、野生型IDH2は、イソクエン酸のα-ケトグルタル酸(α-KG)への酸化的脱炭酸を触媒し、それにより、例えば、正反応で、NAD+(NADP+)をNADH(NADPH)に還元する:
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
特定の癌細胞に存在するIDH2の変異が、α-ケトグルタル酸のR(-)-2-ヒドロキシグルタル酸(2-HG)へのNADPH依存性還元を触媒する該酵素の新たな能力をもたらすことが発見された。2-HGは、野生型IDH2によっては形成されない。2-HGの産生は、癌の形成及び進行の一因であると考えられている(Dang, Lらの文献(Nature 2009,462:739-44))。
したがって、変異型IDH2及びその新規活性(neoactivity)の阻害は、癌に対する可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシル新規活性を有するIDH2変異体の阻害剤の必要性が継続的に存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
変異型IDH2活性を阻害する方法であって、それを必要とする対象を変異型IDH2阻害剤と接触させることを含む方法が提供される。一実施態様において、変異型IDH2活性を阻害する方法は、それを必要とする対象を化合物1と接触させることを含む。一実施態様において、治療すべき急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、又はリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫)などの本明細書に記載される進行性血液系悪性腫瘍は、IDH2の変異対立遺伝子を特徴とするが、該IDH2変異は、患者におけるα-ケトグルタル酸のR(-)-2-ヒドロキシグルタル酸へのNADPH依存性還元を触媒する該酵素の新たな能力をもたらす。この実施態様の一態様において、変異型IDH2はR140X変異を有する。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140Q変異である。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140W変異である。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140L変異である。この実施態様の別な態様において、変異型IDH2はR172X変異を有する。この実施態様の別な態様において、R172X変異はR172K変異である。この実施態様の別な態様において、R172X変異はR172G変異である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
別な実施態様において、変異型IDH2活性を阻害する方法は、それを必要とする対象を、化合物1若しくはその結晶形;又は化合物3若しくはその結晶形と接触させることを含む。一実施態様において、治療すべき急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、又はリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫)などの本明細書に記載される進行性血液系悪性腫瘍は、IDH2の変異対立遺伝子を特徴とするが、該IDH2変異は、患者におけるα-ケトグルタル酸のR(-)-2-ヒドロキシグルタル酸へのNADPH依存性還元を触媒する該酵素の新たな能力をもたらす。この実施態様の一態様において、変異型IDH2はR140X変異を有する。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140Q変異である。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140W変異である。この実施態様の別な態様において、R140X変異はR140L変異である。この実施態様の別な態様において、変異型IDH2はR172X変異を有する。この実施態様の別な態様において、R172X変異はR172K変異である。この実施態様の別な態様において、R172X変異はR172G変異である。それぞれIDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、又はリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫若しくはB細胞リンパ腫)などの進行性血液系悪性腫瘍は、細胞試料の配列を決定して、IDH2のアミノ酸140及び/又は172での変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在及び具体的な性質を決定することにより分析できる。