(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族ポリ酸無水物、芳香族ポリ酸無水物、ポリラクトンホモポリマー、ポリラクトンコポリマー、ポリ（エステル酸無水物）、ポリイミノカーボネート、シュウ酸のポリエステル、リンゴ酸のポリエステル、酒石酸のポリエステル、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、無毒性ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート - コ - ヒドロキシバレレート）、バクテリアによって誘導されたポリエステル、ポリホスファゼン、ポリエステルアミド、及びポリエチレングリコールとポリラクトンとのブロックコポリマーから成る群から選ばれた、体が吸収することができる吸収性ポリマーであって、以下の式：
【化１】
0003590665.tif 000007
によって表される繰り返し単位を有するポリ［スクシンイミド］を、組成物の重量の１０から８０％の量で充填剤として含む吸収性ポリマーを含んで成る吸収性組成物。
【請求項２】
脂肪族ポリ酸無水物、芳香族ポリ酸無水物、ポリラクトンホモポリマー、ポリラクトンコポリマー、ポリ（エステル酸無水物）、ポリイミノカーボネート、シュウ酸のポリエステル、リンゴ酸のポリエステル、酒石酸のポリエステル、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、無毒性ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート - コ - ヒドロキシバレレート）、バクテリアによって誘導されたポリエステル、ポリホスファゼン、ポリエステルアミド、及びポリエチレングリコールとポリラクトンとのブロックコポリマーから成る群から選ばれた、体が吸収することができる吸収性ポリマーであって、以下の式：
【化２】
0003590665.tif 000008
によって表される繰り返し単位を有するポリ［スクシンイミド］を、組成物の重量の１０から８０％の量で充填剤として含む吸収性ポリマーを含んで成る組成物を溶融加工することによって製造される外科装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、生物吸収性充填剤を含む吸収性ポリマーの組成物に関する。更に詳細には、それは、ポリマー組成物の剛性を高めるが、それでいて体の組織と生物適合性である成分に分解する、強化する充填剤を含む吸収性ポリマー組成物に関する。
【０００２】
外科処置が益々入り組みそして複雑になるので、金属部材から作られた外科及び医療装置を置き換えるニーズは成長し続けている。このような金属の装置の置き換えのための推進力は、体が吸収することができる材料から成る装置に対するニーズである。生物吸収性材料は、それらの外科機能が達成された後で生物吸収性材料を除去する必要がないという点で、金属材料を凌ぐ顕著な利点を明らかに意味する。対照的に、金属装置は体の中に留まり、そして金属装置と取り囲む体の組織との長い接触によって、又は金属の腐食の副生成物によって起きる、あり得る悪い反応を防止するために、外科治療が完了した時にしばしば除去の必要がある。
【０００３】
外科手術におけるそしてその他の医療応用のための生物吸収性材料に対する急速に成長するニーズの結果として、これらの装置の構造部材として生物吸収性ポリマーを利用する多数の技術が開発された。このやり方においては、一度装置がその機能を実行すると、それが作られている生物吸収性ポリマーは、物質交代で変化させることができるか又は体の組織を通過することができる無毒性区分に容易に分解する。例えば、米国特許第４，０５２，９８８号は、１，４−ジオキサノン及び１，４−ジオキセパン−２−オンのポリマーから吸収性外科装置を製造することを述べている。これらの吸収性ポリマーから製造することができる装置は、縫合材、管状移植片、外科網、釘、及び円筒状ピン、棒又はネジを含む。装置が作られるポリマーの特性は、１，４−ジオキサノン若しくは１，４−ジオキセパン−２−オンを他のラクトンモノマー、例えばラクチド若しくはグリコリドと共重合させることによって、又はホモポリマーと他の吸収性ポリマーとの混合物を生成させることによって変えることができる。
【０００４】
その他の例は、外科装置のための主要部材としての生物吸収性ポリマーの使用にある。米国特許第４，７４１，３３７号は、ラクチド及びグリコリドのホモポリマー及びコポリマーから誘導されたポリマーブレンドから作られた外科留め具、特に釘を述べている。生体内で長い時間の間その強度を保留し、それでいてその後では短期間に無形になることができる留め具を生成させるために、ポリマーのブレンディングを最適化する。
【０００５】
吸収性ポリマーから作られた外科装置のもう一つの例は、米国特許第４，６４６，７４１号中に見い出すことができる。この特許は、ポリマーブレンドから作られた外科留め具を述べている。このブレンドは、ラクチド及びグリコリドのコポリマー並びに１，４−ジオキサノンのホモポリマーを含む。もう一度、留め具のための最適特性を得るために、ブレンド中のポリマーの割合を注意深く制御する。
【０００６】
吸収性ポリマーの外科及び医療装置は、ポリマーの装置は体から除去する必要がないので金属の装置を凌ぐ利点を有するが、このようなポリマーの装置は、それらの応用を限定してきた大きな欠点をしばしば有する。詳細には、吸収性ポリマーは、典型的には金属部材の強度及び剛性を欠く。強度は、体の組織に侵入するように又は重い荷重に耐えるように設計される装置のための重要な長所である。これらの応用のためには、吸収性ポリマーは、侵入力又はそれらに課される荷重に耐えるために十分に剛性でなければならない。剛性のこの重要な属性に鑑みて、吸収性ポリマーは、外科装置のために使用される金属及び金属合金の性能特徴に合致することは通常はできない。
【０００７】
従って、外科及び医療装置が作られる生物吸収性ポリマーの剛性を増加させるための試みがなされてきた。米国特許第４，４７３，６７０号は、外科装置例えば結きつクリップ及び釘のために、細かく分割された塩化ナトリウム又は塩化カリウムを含む吸収性ポリマーを製造することを述べている。この塩の充填剤は、ポリマーのある種の特性、最も顕著にはその剛性を強める。使用することができる吸収性ポリマーは、ラクチド、グリコリド及び１，４−ジオキサノンのホモポリマー及びコポリマーを含む。類似のやり方で、米国特許第４，６１２，９２３号は、吸収性ポリマーの剛性を増加させるために充填剤を使用するもう一つの例を開示している。この場合には、吸収性ガラスを充填剤として使用する。
【０００８】
不幸なことに、生物吸収性ポリマーのための充填剤としての生物吸収性ガラス又は無機塩の使用は、ある種の欠点を有する。第一に、吸収性ポリマーマトリックスが有機材料であり、そしてこれらの特許中で述べられた充填剤が無機化合物であるので、吸収性ポリマーマトリックスと充填剤との間の接着が、適切な性能のために望ましいよりも低い可能性がある。即ち、充填剤とポリマーマトリックスとの間の接着の欠如は、それらの組み合わせの相乗的な効果を減少させる傾向があるであろう。また、剛性の顕著な改善を実現することはできない。第二に、吸収性ガラス充填剤の使用は、ガラス充填されたポリマーからの装置が体の内部で分解する時に柔らかい組織の石灰化を引き起こす可能性がある。
【０００９】
先行技術の欠陥に鑑みて、必要とされるものは、充填剤が容易に生物適合性区分に分解され得る吸収性ポリマーのための生物吸収性充填剤である。加えて、そして最も重要なことには、また必要とされるものは、強化する充填剤として使用されそして吸収性ポリマーマトリックスと適合性であり、その結果特性、殊にポリマーの剛性の最適な改善のために良好な接着及びブレンディングを確立することができる有機化合物である。
【００１０】
【発明の要約】
本発明は、体が吸収することができる吸収性ポリマーを含んで成る組成物である。このポリマーは、ポリマーの剛性を増加させるのに十分な量でポリ［スクシンイミド］を充填剤として含む。
【００１１】
驚くべきことに、ポリ［スクシンイミド］充填剤は、ポリ［スクシンイミド］充填剤を含まない射出成形された部品と比較して吸収性ポリマーから作られた射出成形された装置の剛性を、その装置のヤング率によって測定されるように、増加させる。ポリ［スクシンイミド］は、体の中で容易に排除することができる無毒性の簡単なアミノ酸に生物分解する。
【００１２】
吸収性ポリマーのための充填剤としての吸収性ガラスの使用とは対照的に、ポリマーのための充填剤としてポリ［スクシンイミド］を使用する時には組織の石灰化がない。加えて、ポリ［スクシンイミド］は、当該技術において述べられた無機充填剤とは異なって、吸収性ポリマーマトリックスと適合性である有機ポリマーである。この理由で、吸収性ポリマーとポリ［スクシンイミド］充填剤との間の接着は、吸収性ポリマーと無機ガラス又は塩充填剤との間で達成されるであろう接着よりも大きい。更にまた、ポリマーマトリックスとポリ［スクシンイミド］充填剤との間の本来良好な接着は、ブレンディング操作に先立つ表面処理によって改善することができる。それ故、吸収性ポリマー組成物の剛性の顕著な増加は、吸収性ポリマー組成物中に有機のポリ［スクシンイミド］充填剤を組み入れることによって達成することができる。
【００１３】
最後に、ポリ［スクシンイミド］は、約２００℃の非常に高いガラス転移温度を有する無定形ポリマーである。この特性の重要性は、ポリスクシンイミドは、そのガラス転移温度未満の処理温度で吸収性ポリマー組成物中にそれを組み入れる時に、軟化又は反応しないということである。かくして、ポリ［スクシンイミド］充填剤は、ポリマーの剛性を改善するために、処理しそして吸収性ポリマー組成物中にうまく組み入れるのが容易である。
【００１４】
本発明の組成物は、このような組成物を想定することができる任意の応用のために使用することができるが、それらは医療及び外科装置の製造のために殊に有用である。
【００１５】
【発明の詳細な記述】
ポリ［スクシンイミド］は既知のポリマー化合物であり、そしてアスパラギン酸の熱重合によるポリ［スクシンイミド］の合成は以下の引用文献中に報告されている：Ｓ．Ｗ．Ｆｏｘ，Ｊ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ  Ｍ．Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１０４８（１９５５）；Ｊ．Ｋｏｖａｃｓ，Ｉ．Ｋｏｅｎｙｖｅｓ，ａｎｄ  Ａ．Ｐｕｓｚｔａｉ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，９，４５９（１９５９）；Ｊ．Ｋｏｖａｃｓ  ａｎｄ  Ｉ．Ｋｏｅｎｙｖｅｓ，Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ，４１，３３３（１９５３）；Ａ．Ｖｅｇｏｔｓｋｙ，Ｋ．Ｈａｒａｄａ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗ．Ｆｏｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，３３６１（１９５８）；Ｋ．Ｈａｒａｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，１６６２（１９５９）。ポリ［スクシンイミド］の改善された合成が発表され、そして８５重量％のリン酸を使用するＤ．Ｌ−アスパラギン酸の重縮合を含んでいた。Ｐ．Ｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｇ．Ａｎｔｏｎｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．，８，２５（１９８２）を参照せよ。
【００１６】
本発明を規定する目的のために、ポリ［スクシンイミド］は、アスパラギン酸、無水アスパラギン酸、又はアスパラギン酸若しくは無水アスパラギン酸の任意の置換された等価物［これらの化合物の立体異性体のすべての可能な組み合わせを含む］から誘導される任意のポリマーである。加えて、ポリ［スクシンイミド］は、前の文で述べたポリマーの任意のものの構造的等価物を生成させるであろう任意の重合反応生成物である。最も好ましいポリ［スクシンイミド］は、以下の化学式：
【００１７】
【化３】
0003590665.tif 000002
【００１８】
によって表される繰り返し単位を有するポリマーである。
【００１９】
ポリマーは、それを、害なしで物質交代によって変化され得るか又は体から排除され得る小さな無毒性の区分に分解することができる場合に、本発明の意味内で“吸収性”である。一般には、吸収性ポリマーは、体の組織への暴露に際して膨潤し、加水分解し、そして分解して、結果としてかなりの重量損失をもたらす。この加水分解反応は、ある場合には酵素で接触することができる。完全な生物吸収、即ち完全な重量損失にはある程度時間がかかるであろうけれども、好ましくは完全な生物吸収は１２カ月以内、最も好ましくは６カ月以内に起きる。
【００２０】
本発明の吸収性ポリマーは、天然に産出するポリマー例えばバクテリアのポリエステル、又は合成ポリマーで良い。適切な合成吸収性ポリマーは、脂肪族ポリ酸無水物（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第４，７５７，１２８号中に述べられた）、芳香族ポリ酸無水物（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５，２６４，５４０号中に述べられた）、放射線に安定なポリラクトン（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第４，４３５，５９０号、第４，５１０，２９５号、第４，５３２，９２８号及び第４，６８９，４２４号中に述べられた）、ポリ（エステル酸無水物）（１９９３年５月１４日に提出されそしてＥｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．に譲渡された特許出願連番第０３／０６２，８６５号中に述べられた）、ポリイミノカーボネート、逐次成長重合によって作られたポリエステル、殊にシュウ酸（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第４，１４１，０８７号中に述べられた）、リンゴ酸、又は酒石酸から作られたもののように吸収性であるポリエステル、逐次成長又は開環重合によって作られたポリアミド、Ｎ−カルボキシ無水物の開環重合によって又は遺伝子工学によって作られた無毒性の構造的なポリ（アミノ酸）又はポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート - コ - ヒドロキシバレレート）、その他のバクテリアによって誘導されたポリエステル（Ｌｅｎｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２２，１１０６（１９８９）；２３  ５０５９（１９９０）；２４  ５２５６（１９９１）；２５  １８５２（１９９２）中に述べられた）、ポリホスファゼン、ポリモルホリンジオン（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第４，４４１，４９６号及び第４，９１６，２０９号中に述べられた）のようなポリエステルアミド、及びポリエチレングリコールとポリラクトンとのブロックコポリマー（引用によって本明細書中に組み込まれる米国特許第４，４５２，９７３号中に述べられた）から成る群から選ばれたポリマーを含む。好ましくは、吸収性ポリマーは合成ポリマーである。好ましい合成吸収性ポリマーは、当該技術において一般にラクトンモノマーと呼ばれる種類のモノマー（吸収性ポリマーを生成させるために使用することができるこれらのモノマーの酸等価物を含む）から誘導される。ラクトンモノマーの例は、グリコリド、ラクチド、１，４−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及びこれらの化合物の置換された等価物、並びにこれらの化合物の環状ダイマーを含む。
【００２１】
上で述べたラクトンモノマーのコポリマーから成る組成物もまた、本発明の範囲内に想定される。任意のラクトンモノマーのランダム、ブロック又はグラフトコポリマーを、本発明の範囲内に入る組成物を作るために製造することができる。類似のやり方で、吸収性ポリマーがブレンドされて個々のポリマー成分の混合物が製造されるポリマーブレンドを使用することができる。
【００２２】
好ましい吸収性ポリマーは、ラクチド、グリコリド及び１，４−ジオキサノンの重合から誘導された合成ポリマーである。最も好ましいポリマーは、１，４−ジオキサノンのホモポリマー、及びラクチドとグリコリドとのコポリマーである。ポリマーが、外科又は医療装置を製造するための溶融加工のために十分である分子量を有することが有利である。
【００２３】
ポリマーの剛性を増加させるのに十分であるポリ［スクシンイミド］充填剤の量は、選ばれた特定のポリマー及びポリマー組成物が使用されるための応用を含む多数の要因に依存するであろう。剛性を増加させるための量は、実験的に容易に決定することができる。しかしながら、一般則として、ポリマー中のポリ［スクシンイミド］充填剤の濃度は、充填された組成物の重量の約１０〜約８０％の範囲にわたって変わることができる。好ましくは、約２０〜約４０重量％のポリ［スクシンイミド］充填剤を使用する。濃度が約１０重量％未満の充填剤であるとした場合には、ポリマーの剛性における所望の増加を実現することはできない。逆に、充填剤の濃度が約８０重量％よりも高いとした場合には、複合物の加工性が危うくされるであろう。
【００２４】
充填剤は、組成物を製造するために使用される設備にとって適切でありそして所望の最終特性を達成するために必要である任意の構造的な形で良い。例えば、ポリ［スクシンイミド］充填剤は粉末で良く、又はそれは連続若しくは短繊維の形で良い。それはまた、マイクロファイバー、ホイスカー又はプレートの形で良い。ポリマー組成物における一軸又は二軸延伸が望まれる時には、ファイバーが好ましい形であろう。機械的特性における最大の増加は、充填剤が高いアスペクト比を有する時に達成される。他方では、ポリマーマトリックス中の充填剤の均一な分配が望まれる時には、粉末が好ましいであろう。加工性が第一の関心事である場合には、充填剤は、好ましくは、細かく分割された粉末の形である。このような細かく分割された粉末は、ポリマー全体にわたって均一に分布するのがしばしば最も容易である。
【００２５】
ポリ［スクシンイミド］充填剤として細かく分割された粉末を使用する場合には、粉末の粒径分布は広い範囲にわたって変わることができるが、約５０〜約１５０ミクロンの範囲の粒径分布を有することが典型的には好ましい。しかしながら、約５０ミクロン未満の粒径でさえ、吸収性ポリマーを堅くするために使用することができる。ポリ［スクシンイミド］は単離されそして沈殿によって精製される。沈殿技術は、ポリ［スクシンイミド］充填剤のサイズ及びある程度までは形を制御するために使用することができる。一般に、細かく分割された粉末が必要とされる時には、沈殿したポリ［スクシンイミド］を粉砕しそして篩を通してふるい分けて、比較的均一な粒径分布を生成させる。ポリマーマトリックス中のこれらのポリ［スクシンイミド］粒子の均一な分布はまた、最適な特性を達成するためにも望まれる。
【００２６】
吸収性ポリマー中へのポリ［スクシンイミド］充填剤の組み入れは、慣用的な方法を使用して達成することができる。好ましくは、充填剤として細かく分割された粉末を使用する時には、ポリ［スクシンイミド］粉末を、乾燥し、粉砕し、そして所望のサイズ分布の十分な量の粒子を製造するまで適切なミクロンの篩を通してふるい分ける。ふるい分けた粒子は、それらを適切なミキサー中で吸収性ポリマーとブレンドすることができるまで、真空下の貯蔵によって望ましくは乾燥して保持する。混合操作は、ポリマー中のポリ［スクシンイミド］粒子の均一な分散が達成されるまで実行されなければならない。ポリ［スクシンイミド］を連続又は短繊維の形で使用する場合には、繊維状製品の処理のための慣用的な技術を使用することができる。
【００２７】
ポリ［スクシンイミド］充填剤はまた、適切な混合が使用されるという条件下で、モノマー又はコモノマーの重合の時点でモノマー供給物に添加することもできる。
【００２８】
一度本発明の組成物が作られれば、慣用の溶融加工技術を使用してそれらを容易に加工して、多数の医療及び外科装置を製造することができる。本発明の組成物を押出成形して縫合材及び結きつ糸のための繊維を製造することができる。好ましくは、本発明の組成物を射出成形して、体の組織に侵入するように又は重い荷重に耐えるように設計される非常に多数の装置を製造する。このような装置の中に含まれるのは、外科釘及び結きつクリップである。
【００２９】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示することを意図している。本発明は添付された請求の範囲において輪郭を描かれるので、これらの実施例は決して本発明の範囲及び精神を限定すると考えられてはならない。当業者には多数の追加の実施態様が容易に明らかになるであろう。
【００３０】
実施例１
Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸からのポリ［スクシンイミド］の製造
機械的撹拌機、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅバルブを有する窒素ガス入り口、及びベントを備えた３リットルの三ッ口丸底フラスコ中に、２００．４ｇ（１．５０モル）のＤ，Ｌ−アスパラギン酸、及び１０１．２ｇ（０．８７８モル）の８５重量％水性リン酸溶液を入れた。この懸濁液を、オイルバスによって２００℃に加熱した。この混合物は沸騰し始めたが、窒素の流れによってスチームを反応フラスコから運び出した。１５〜３０分後に、つまみクランプを有する真空ホースをベントに接続し、そして段階的につまみクランプを開くことによってゆっくりと真空に引いた。真空蒸留の間に窒素ガスを切った。発泡は、反応室中の圧力が減少するので問題であった。圧力を注意深く調節することによって発泡を制御した。完全な真空は、通常は４５〜６０分後に得られた。反応混合物を高真空下で２００℃で２時間保持し、そして次に、窒素下で室温に冷却せしめた。
【００３１】
１．５リットルのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を反応フラスコに添加し、そしてすべてのポリ［スクシンイミド］が溶解してしまうまで、生成した混合物を１５０℃に加熱した。この溶液を大きなステンレススチールブレンダー中に移し、そして３．７５リットルの蒸留水を添加する間激しく撹拌した。黄褐色粉末を吸引濾過によって単離し、数リットルの蒸留水で洗浄し、そして最後に１リットルのメタノールで洗浄した。濾過ケークをブフナー漏斗の上で空気乾燥し、そして１１０℃で２４時間真空乾燥した。真空トラップは、脱蔵（ｄｅｖｏｌａｔｉｚａｔｉｏｎ）サイクルの間、周期的に清掃した。
【００３２】
１３８ｇのポリ［スクシンイミド］の薄い黄褐色粉末が収集された。固有粘度は、２５℃でＤＭＦ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）で０．２３ｄＬ／ｇであった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−１）：３４９０（広い），２９５４，１８０１，１７１４，１３８９，１３６３，１２８８，１２５７，１２１４，１１６２，９３５，７００，６３６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ７−ＤＭＦ、ｐｐｍ）δ  ２．８５［ｂｓ，１Ｈ］、３．３５［ｂｓ，１Ｈ］、５．５［広い２本のライン、１Ｈ］。ガラス転移温度は、窒素下で１分あたり２０℃で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定して２００℃であった。
【００３３】
実施例２
Ｄ−アスパラギン酸からのポリ［スクシンイミド］の製造
機械的撹拌機、蒸留ヘッド及び収集フラスコを備えた５００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ中に、５０．０ｇ（０．３７６モル）のＤ−アスパラギン酸及び２５．３ｇ（０．２１９モル）の８５重量％水性リン酸溶液を入れた。反応フラスコをオイルバス中に沈め、そしてＦｉｒｅｓｔｏｎｅバルブによって窒素ガスラインと真空ラインとの両方に接続した。懸濁液を不活性雰囲気下でオイルバスによって２００℃に加熱した。混合物は沸騰し始め、そして水を収集した。収集フラスコをドライアイスによって冷却した。幾らかの発泡が起き、そして反応混合物の粘度が増加した。約１時間後に、機械的撹拌を停止し、そして反応混合物をゆっくりと真空に引いた。水は留出し続けた。発泡は由々しい問題ではなかった。反応混合物を、高真空下で２時間２００℃で保持し、そして次に窒素下で室温に冷却せしめた。
【００３４】
２７５ミリリットルのＤＭＦを反応フラスコに添加し、そしてすべてのポリ［スクシンイミド］が溶解してしまうまで、生成した混合物を１５０℃に加熱した。この溶液を５００ｍＬの分液漏斗中に移し、そして激しく撹拌しながら、２リットルの蒸留水の入った大きなステンレススチールブレンダー中に添加した。黄褐色の粉末が溶液から沈殿したが、これを吸引濾過によって単離した。濾過ケークを、数リットルの蒸留水で、そして次に約５００ｍＬのメタノールで洗浄し、そしてブフナー漏斗の上で空気乾燥した。湿った濾過ケークは、黄褐色のペーストでありそして重量が１６９．３ｇであったが、これを、皿の中に移し、そして最後に１１０℃で２４時間真空乾燥した。真空トラップは、この脱蔵ステップの間、周期的に清掃した。３５．６ｇの黄褐色物質が単離されそして乳鉢及び乳棒で細かい粉末に粉砕された。このポリ［スクシンイミド］の固有粘度は、２５℃でＤＭＦ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）で０．３９ｄＬ／ｇであった。ＤＳＣによって２００℃と３００℃の間で広い吸熱遷移が観察された。熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、熱分解は３９０℃あたりで起き始めた。ポリ［スクシンイミド］は、分解の開始によって約３．９０重量％を失った。
【００３５】
実施例３
Ｌ−アスパラギン酸からのポリ［スクシンイミド］の製造
機械的撹拌機、蒸留ヘッド及び収集フラスコを備えた５００ｍＬの三ッ口丸底フラスコ中に、５０．０ｇ（０．３７６モル）のＬ−アスパラギン酸及び２５．３ｇ（０．２１９モル）の８５重量％水性リン酸溶液を入れた。反応フラスコをオイルバス中に沈め、そしてＦｉｒｅｓｔｏｎｅバルブによって窒素ガスラインと真空ラインとの両方に接続した。懸濁液を不活性雰囲気下でオイルバスによって２００℃に加熱した。混合物は沸騰し始め、そして水を収集した。収集フラスコをドライアイスによって冷却した。幾らかの発泡が起き、そして反応混合物の粘度が増加した。約１時間後に、機械的撹拌を停止し、そして反応混合物をゆっくりと真空に引いた。水は留出し続けた。発泡は今回は由々しい問題ではなかった。反応混合物を、高真空下で２時間２００℃で保持し、そして次に窒素下で室温に冷却せしめた。
【００３６】
３００ミリリットルのＤＭＦを反応フラスコに添加し、そしてすべてのポリ［スクシンイミド］が溶解してしまうまで、生成した混合物を１５０℃に加熱した。この溶液を５００ｍＬの分液漏斗中に移し、そして激しく撹拌しながら、２リットルの蒸留水の入った大きなステンレススチールブレンダー中に添加した。黄褐色の粉末が溶液から沈殿したが、これを吸引濾過によって単離した。濾過ケークを、数リットルの蒸留水で、そして次に約５００ｍＬのメタノールで洗浄し、そしてブフナー漏斗の上で空気乾燥した。１９５ｇの湿った濾過ケークを１１０℃で２４時間真空乾燥した。真空トラップは、この脱蔵プロセスの間、周期的に清掃した。３６．３ｇの黄褐色物質が単離されそして乳鉢及び乳棒で細かい粉末に粉砕された。このポリ［スクシンイミド］の固有粘度は、２５℃でＤＭＦ中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）で０．３８ｄＬ／ｇであった。ＤＳＣによって２００℃と３００℃の間で広い吸熱遷移が観察された。ＴＧＡによって測定して、熱分解は３９０℃あたりで起き始めた。ポリ［スクシンイミド］は、分解の開始によって約９．０重量％を失った。
【００３７】
実施例４
生体内吸収及び組織反応の検討
実施例１中で述べたようにして製造されそして０．２９ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２．５ｇのポリ［スクシンイミド］を、５０ｍＬのエーレンマイヤーフラスコ中で室温で１０ｍＬのＤＭＦ中に溶かした。グローブボックス中で、生成した粘性溶液を、シラン化された（ｓｉｌａｎｉｚｅｄ）皿の中に注ぎ、そして溶媒の蒸発を遅くするために大きなビーカーで覆った。２週間後に、フィルムはまだ柔らかかった。次に、蒸発速度を速めるために、そのボトムを切り離した、キャップを外した１ガロンのミルク水差しのトップ部分によってビーカーを置き換えた。次の２週間後には、脆い琥珀色のフィルムが生成していた。次に、このフィルムを熱いスパチュラで切って０．３Ｘ２．０ｃｍのストリップにした。ストリップのエッジを爪やすりによって磨いて滑らかにした。これらのポリ［スクシンイミド］ストリップを、真空オーブン中での貯蔵によって乾燥して保持し、そして後で包装材中に入れ、エチレンオキシド暴露によって殺菌し、そして窒素下で密封した。３００  ＭＨＺ  １Ｈ  ＮＭＲ分光法によってポリ［スクシンイミド］ストリップ中には残留ＤＭＦは検出されなかった。
【００３８】
ポリ［スクシンイミド］の殺菌されたストリップを、ラットにおける筋肉内組織反応及び吸収に関して評価した。３及び７日での組織反応は、軽度ないし中程度であった。異常なことは何も観察されなかった。組織反応は移植時間につれて着実に減少した。５６日後には、ポリ［スクシンイミド］は、幾つかの動物においては完全に吸収されそしてその他の動物においては殆ど完全に吸収された。ポリマーの二三の小さな破片が残った。１１９日後にポリ［スクシンイミド］の吸収を再びチェックしたが、この時には、ポリ［スクシンイミド］のすべてが完全に消失していたことが観察された。
【００３９】
実施例５
ポリスクシンイミドの粉砕及びふるい分け
実施例２及び３からのポリ［スクシンイミド］のバッチを、乳鉢及び乳棒を使用して細かな粉末に粉砕した。各々の物質を、１５０ミクロンの篩を通してそして次に５０ミクロンの篩を通してふるい分けて、１５０〜５０ミクロンの範囲の粒径から成る１０ｇの物質（即ち、１５０μｍの篩を通るが５０μｍの篩は通らずにふるい分けられた物質）を製造した。粉砕されそしてふるい分けられた物質を、室温で真空オーブン中に貯蔵した。
【００４０】
また、実施例２のポリ［スクシンイミド］を乳鉢及び乳棒を使用して粉砕し、５０ミクロンの篩を通過する８．０ｇの物質を生成させた。
【００４１】
実施例６
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
ベンチの上に乗る（ｂｅｎｃｈｔｏｐ）射出成形機（Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されたＭｉｎｉ  Ｍａｘ  Ｍｏｌｄｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＳ−１８２ＭＭＸ）で、３０℃でヘキサフルオロイソプロパノール中（ｃ＝０．１０ｇ／ｄＬ）で１．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ［１，４−ジオキサノン］から円筒状バーベルを成形した。これらのバーベルは１２０〜１３０℃で成形した。Ｍｉｎｉ  Ｍａｘ  Ｍｏｌｄｅｒ中の滞留時間は約３分であった。バーベルは金型に接着しなかった。バーベルを窒素雰囲気下で１８時間８５℃でアニールした。
【００４２】
実施例７
ブラベンダープラスチコーダー中で混練された後での
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
実施例６において使用したのと同じバッチのポリ［１，４−ジオキサノン］（Ｉ．Ｖ．＝１．８ｄＬ／ｇ）を、ローラーブレードを備えたブラベンダープラスチコーダー（モデル  ＰＬ  ２０００）の小さな混合ボウル中に入れ、そしてブレードを１分あたり５回転で回転させながら１３０℃で３０分間加熱した。次に、混合ボウルを解体し、そしてポリマーを取り出した。粉砕に先立って、ポリ［１，４−ジオキサノン］を真空下で暗所で貯蔵した。このポリマーを液体窒素中で凍らせ、そしてＷｉｌｅｙミル中で粉砕して６ｍｍの篩を通過させた。生成した粗い粉砕されたポリ［１，４−ジオキサノン］の樹脂を、射出成形に先立って少なくとも２４時間真空下で貯蔵した。この混練されたポリ［１，４−ジオキサノン］の円筒状バーベルを実施例６中で述べたように成形しそしてアニールした。
【００４３】
実施例８
ブラベンダー押出機中で混練された後での
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
実施例７を繰り返した。この実施例は、より小さな粒径ブレンドを製造しそして成形する時に行われたただもう一つの対照実験である。
【００４４】
実施例９
ポリ［スクシンイミド］充填された
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
実施例２において作られそして実施例５においてふるい分けられた１５０〜５０ミクロン粒径の９．０ｇのポリ［スクシンイミド］を、１．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２１．０ｇのポリ［１，４−ジオキサノン］とジャーの中で合わせ、そして数分間手で振った。次に、この混合物を、ブラベンダープラスチコーダーの小さな混合ボウルに１３０℃で添加し、そしてブレードを１分あたり５回転で回転させながら３０分間ブレンドした。混合ボウルを解体し、そしてブレンドを取り出した。ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドを真空下で暗所で貯蔵した。このブレンドを液体窒素中で凍らせ、そしてＷｉｌｅｙミル中で粉砕して６ｍｍの篩を通過させた。粉砕後、射出成形に先立って、サンプルを少なくとも２４時間真空下で貯蔵した。
【００４５】
このポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドの円筒状バーベルを、金型を完全に満たすために１５０℃〜１７０℃でＭｉｎｉ  Ｍａｘのベンチの上に乗る射出成形機で成形し、一方未充填のポリ［１，４−ジオキサノン］を１２０℃〜１３０℃で成形した。Ｍｉｎｉ  Ｍａｘ中の滞留時間は約３分であり、そしてバーベルは金型に接着しなかった。生成したバーベルをガラス皿の中に入れ、そして窒素雰囲気下で８５℃で１８時間アニールした。
【００４６】
実施例１０
ポリ［スクシンイミド］充填された
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
実施例３において作られそして実施例５においてふるい分けられた１５０〜５０ミクロン粒径の９．０ｇのポリ［スクシンイミド］を、１．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２１．０ｇのポリ［１，４−ジオキサノン］とジャーの中で合わせ、そして数分間手で振った。次に、この混合物を、ブラベンダープラスチコーダーの小さな混合ボウルに１３０℃で添加し、そしてブレードを１分あたり５回転で回転させながら３０分間ブレンドした。混合ボウルを解体し、そしてブレンドを取り出した。ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドを真空下で暗所で貯蔵した。このブレンドを液体窒素中で凍らせ、そしてＷｉｌｅｙミル中で粉砕して６ｍｍの篩を通過させた。粉砕後、射出成形に先立って、サンプルを少なくとも２４時間真空下で貯蔵した。
【００４７】
このポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドの円筒状バーベルを１５０℃〜１７０℃でＭｉｎｉ  Ｍａｘのベンチの上に乗る射出成形機で成形した。Ｍｉｎｉ  Ｍａｘ中の滞留時間は約３分であり、そしてバーベルは金型に接着しなかった。生成したバーベルをガラス皿の中に入れ、そして窒素雰囲気下で８５℃で１８時間アニールした。
【００４８】
実施例１１
ポリ［スクシンイミド］充填された
ポリ［１，４−ジオキサノン］バーベルの射出成形
実施例２において作られそして実施例５においてふるい分けられた５０ミクロン以下の粒径の８．０ｇのポリ［スクシンイミド］を、ジャーの中の１．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１８．６ｇのポリ［１，４−ジオキサノン］に添加し、そして数分間手で振った。次に、この混合物を、ブラベンダープラスチコーダーの小さな混合ボウルに１３０℃で添加し、そしてブレードを１分あたり５回転で回転させながら３０分間ブレンドした。混合ボウルを解体し、そしてブレンドを取り出した。ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドを真空下で暗所で貯蔵した。このブレンドを液体窒素中で凍らせ、そしてＷｉｌｅｙミル中で粉砕して６ｍｍの篩を通過させた。粉砕後、射出成形に先立って、サンプルを少なくとも２４時間真空下で貯蔵した。
【００４９】
このポリスクシンイミド充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドの円筒状バーベルを、１５０℃〜１７０℃でＭｉｎｉ  Ｍａｘのベンチの上に乗る射出成形機で成形した。Ｍｉｎｉ  Ｍａｘ中の滞留時間は約３分であり、そしてバーベルをガラス皿の中に入れたが金型に接着しなかった。生成したバーベルをガラス皿の中に入れ、そして窒素雰囲気下で８５℃で１８時間アニールした。
【００５０】
実施例１２
バーベルの引張試験
ポリ［１，４−ジオキサノン］の、そしてポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドの引張特性を、２つの異なる粒径の充填剤に関して表Ｉ及びＩＩ中に示す。
【００５１】
【表１】
0003590665.tif 000003
【００５２】
【表２】
0003590665.tif 000004
【００５３】
２つのポリ［１，４−ジオキサノン］対照を用いた。第一の対照（実施例６）は、すべての実験において使用された、１．８ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ［１，４−ジオキサノン］だけであった。この物質を１２０℃で射出成形してバーベルにし、次にそれらをアニールしそして引張試験した。第二のポリ［１，４−ジオキサノン］対照（実施例７及び８）は、ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンドを製造したのと同じやり方でブラベンダープラスチコーダー中で溶融しそして混練した後で射出成形した。表Ｉの最初の２列中に示されたように、混練されなかった及び混練されたポリ［１，４−ジオキサノン］のバーベルは実質的に同じ機械的特性を有していたが、これは、この検討において使用された溶融ブレンディングプロセスはポリ［１，４−ジオキサノン］を何ら認め得る程度まで変えなかったことを示す。
【００５４】
２つのポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］ブレンド（実施例９及び１０）を、１５０〜５０ミクロンの粒径を有する類似の分子量の２つの異なるバッチのポリ［スクシンイミド］（実施例２及び３）を使用して製造した。これらのブレンドは３０重量％のポリ［スクシンイミド］を含んでいた。これらの充填されたシステムの引張特性を表Ｉの最後の２列中に示すが、殆ど同一である。ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］のヤング率は、未充填ポリ［１，４−ジオキサノン］のものに対して約６０％増加し、破壊時の伸びは減少した。更にまた、ポリ［スクシンイミド］充填されたポリ［１，４−ジオキサノン］の引張強さは、未充填ポリ［１，４−ジオキサノン］のものよりも少し高く、これはポリ［スクシンイミド］充填剤が均一に分散されそしてポリ［１，４−ジオキサノン］マトリックスへの妥当に良好な接着を有することを示唆する。
【００５５】
同様に、表ＩＩ中にリストされたように、５０ミクロン以下の粒子から成るポリ［１，４−ジオキサノン］とポリ［スクシンイミド］とのブレンドから作られたバーベル（実施例１１）は、そのままのポリ［１，４−ジオキサノン］バーベル（実施例８）のヤング率を上回る、ヤング率における３８％の増加を示した。  本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
【００５６】
１．脂肪族ポリ酸無水物、芳香族ポリ酸無水物、ポリラクトンホモポリマー、ポリラクトンコポリマー、ポリ（エステル酸無水物）、ポリイミノカーボネート、シュウ酸のポリエステル、リンゴ酸のポリエステル、酒石酸のポリエステル、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、無毒性ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート - コ - ヒドロキシバレレート）、バクテリアによって誘導されたポリエステル、ポリホスファゼン、ポリエステルアミド、及びポリエチレングリコールとポリラクトンとのブロックコポリマーから成る群から選ばれた、体が吸収することができる吸収性ポリマーであって、以下の式：
【００５７】
【化４】
0003590665.tif 000005
【００５８】
によって表される繰り返し単位を有するポリ［スクシンイミド］を、前記ポリマーの剛性を増加させるのに十分な量で充填剤として含む吸収性ポリマーを含んで成る吸収性組成物。
【００５９】
２．合成吸収性ポリマーが少なくとも一種のラクトンモノマーから誘導される、上記１記載の組成物。
【００６０】
３．ラクトンモノマーが、ラクチド、グリコリド、１，４−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、これらの環状ダイマー、及びこれらの２以上の組み合わせから成る群から選ばれる、上記２記載の組成物。
【００６１】
４．吸収性ポリマーが１，４−ジオキサノンのホモポリマー及びラクチドとグリコリドとのコポリマーから成る群から選ばれる、上記３記載の組成物。
【００６２】
５．吸収性ポリマーが１，４−ジオキサノンのホモポリマーである、上記４記載の組成物。
【００６３】
６．吸収性ポリマー中のポリ［スクシンイミド］充填剤の量が組成物の重量の約１０〜約８０％である、上記１記載の組成物。
【００６４】
７．吸収性ポリマー中のポリ［スクシンイミド］充填剤の量が組成物の重量の約２０〜約４０％である、上記６記載の組成物。
【００６５】
８．ポリ［スクシンイミド］が粉末の形にある、上記７記載の組成物。
【００６６】
９．ポリ［スクシンイミド］が連続又は短繊維の形にある、上記７記載の組成物。
【００６７】
１０．粉末が約５０〜約１５０ミクロンの粒径分布を有する、上記８記載の組成物。
【００６８】
１１．脂肪族ポリ酸無水物、芳香族ポリ酸無水物、ポリラクトンホモポリマー、ポリラクトンコポリマー、ポリ（エステル酸無水物）、ポリイミノカーボネート、シュウ酸のポリエステル、リンゴ酸のポリエステル、酒石酸のポリエステル、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、無毒性ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート - コ - ヒドロキシバレレート）、バクテリアによって誘導されたポリエステル、ポリホスファゼン、ポリエステルアミド、及びポリエチレングリコールとポリラクトンとのブロックコポリマーから成る群から選ばれた、体が吸収することができる吸収性ポリマーであって、以下の式：
【００６９】
【化５】
0003590665.tif 000006
【００７０】
によって表される繰り返し単位を有するポリ［スクシンイミド］を、前記ポリマーの剛性を増加させるのに十分な量で充填剤として含む吸収性ポリマーを含んで成る組成物を溶融加工することによって製造される外科装置。
【００７１】
１２．装置が外科釘である、上記１１記載の装置。
【００７２】
１３．装置が結きつクリップである、上記１１記載の装置。
【００７３】
１４．合成吸収性ポリマーが少なくとも一種のラクトンモノマーから誘導される、上記１１記載の装置。
【００７４】
１５．ラクトンモノマーが、ラクチド、グリコリド、１，４−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、これらの環状ダイマー、及びこれらの２以上の組み合わせから成る群から選ばれる、上記１４記載の装置。
【００７５】
１６．吸収性ポリマーが１，４−ジオキサノンのホモポリマー及びラクチドとグリコリドとのコポリマーから成る群から選ばれる、上記１４記載の装置。
【００７６】
１７．吸収性ポリマーが１，４−ジオキサノンのホモポリマーである、上記１６記載の装置。
【００７７】
１８．吸収性ポリマー中のポリ［スクシンイミド］充填剤の量が組成物の重量の約１０〜約８０％である、上記１１記載の装置。
【００７８】
１９．吸収性ポリマー中のポリ［スクシンイミド］充填剤の量が組成物の重量の約２０〜約４０％である、上記１１記載の装置。