(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003549575.tif 000009
［式中、Ｒ１  は光学活性アルコール残基を表し、＊はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）であることを表す。］
で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体。
【請求項２】
＊で示される不斉炭素の絶対立体配置が（Ｓ）であり、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル基または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル基である請求項１記載の光学活性ヒドロインダノン誘導体。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003549575.tif 000010
［式中、Ｒ１  は光学活性アルコール残基を表し、Ｒ２  は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］
で示されるホスホノエステル誘導体を塩基性化合物存在下に不斉環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化３】
0003549575.tif 000011
［式中、Ｒ１  は前記定義の通りであり、＊はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）であることを表す。］
で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体の製造方法。
【請求項４】
＊で示される不斉炭素の絶対立体配置が（Ｓ）であり、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル基または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル基である請求項３記載の光学活性ヒドロインダノン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法に関する。本発明により提供される光学活性ヒドロインダノン誘導体は光学活性ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ステロイド化合物の中間体として利用されるヒドロインダノン誘導体としては、ビタミンＤ２  （エルゴカルシフェロール）の酸化的開裂反応によりデ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−ジオールを得る方法［例えばエフ・ジェー・サルディナ（Ｆ．Ｊ．Ｓａｒｄｉｎａ）、エー・ムリーニョ（Ａ．Ｍｏｕｒｉｎｏ）、エル・カステド（Ｌ．Ｃａｓｔｅｄｏ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５１巻、１２６４から１２６９ページ（１９８６年）参照］、光学活性アミノ酸を用いるプロキラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法［例えばエヌ・コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第９巻、４１２から４１７ページ  （１９７６年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法のうちビタミンＤ２  の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価でありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料がもともと光学活性であること、大量に得ようとするとオゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラル（光学不活性）であり、不斉源を触媒的に用いることができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミンＤ誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。
【０００４】
しかして本発明の一つの目的は、ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を提供することにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を容易に入手可能な化合物より製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
0003549575.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１  は光学活性アルコール残基を表し、＊はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）であることを表す。］
で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体［以下、これをヒドロインダノン誘導体（Ｉ）と称することがある。］及び一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】
0003549575.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１  は前記定義の通りであり、Ｒ２  は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］
で示されるホスホノエステル誘導体［以下、これをホスホノエステル誘導体（ＩＩ）と称することがある］を塩基性化合物存在下に不斉環化させることを特徴とするヒドロインダノン誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ１  が表す光学活性アルコール残基としては、光学活性でありかつホスホノエステル誘導体（ＩＩ）が調製可能であり、更に不斉環化反応によりヒドロインダノン誘導体（Ｉ）へ誘導することが可能であれば、特に限定はされないが、入手の容易さ、不斉環化の選択性などを考慮するとメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基が好ましく、特にメンチル基、８−フェニルメンチル基が好ましい。
【００１１】
また上記一般式（ＩＩ）においてＲ２  が表す置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００１２】
反応は、ホスホノエステル誘導体（ＩＩ）と塩基性化合物を接触させることにより行われる。
【００１３】
本発明において使用される塩基性化合物としては、ホスホノエステル誘導体  （ＩＩ）のα位の脱プロトン化を起こすことができ、かつ不斉環化反応を妨げないものであれば特に限定されないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの金属アミド；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミロキシドなどの金属アルコキシド；などが挙げられる。
【００１４】
使用される塩基性化合物の使用量は、通常ホスホノエステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して、約０．８から２０モルの範囲内、好ましくは１から５モルの範囲内である。
【００１５】
使用される塩基性化合物の形態は、反応に悪影響を与えないかぎりどのようなものでもよく、たとえば塩基性化合物そのもの、適当な有機溶媒中の溶液または鉱油中の分散物などの形態で使用することもできる。
【００１６】
反応は、通常溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系の溶媒；トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系の溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物などが挙げられる。
【００１７】
溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常ホスホノエステル誘導体（ＩＩ）に対して、約５から２００倍重量の範囲内である。
【００１８】
反応は、通常−１００℃から１００℃の範囲内の温度、好ましくは−８０℃から２０℃の範囲内の温度で行われるが、反応時間を短縮するために、途中から反応温度を高めることもできる。
【００１９】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体（Ｉ）は、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法に従って単離・精製することができる。例えば、反応混合物に希塩酸を加え、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンあるいはそれらの混合物で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより粗生成物が得られる。これをクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによりヒドロインダノン誘導体（Ｉ）が得られる。
【００２０】
得られるヒドロインダノン誘導体（Ｉ）の＊により示される不斉炭素の絶対立体配置、立体異性体の選択性はＲ１  で示される光学活性アルコール残基を選ぶことにより制御することができる。例えばＲ１  として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル基を用いれば、＊により示される不斉炭素の絶対立体配置が  （Ｓ）であるヒドロインダノン誘導体（Ｉ）が９８％の選択性で得られる。
【００２１】
また、選択性が低い場合でもジアステレオマを分離する方法として一般に用いられるクロマトグラフィ、再結晶などの方法を用いることにより光学純度の高いヒドロインダノン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００２２】
また、例えば以下に述べる様にラセミのヒドロインダノン誘導体を光学活性なアルコールのエステルとすることによりジアステレオマの混合物とし、これを分離することにより光学活性なヒドロインダノン誘導体（Ｉ）を得ることも可能である。
【００２３】
【化６】
0003549575.tif 000004
【００２４】
すなわち一般式（ＩＩＩ  ）で示されるアリルエステルを上記と同様にして環化させ、式（±）−（ＩＶ）で示されるインダノン誘導体を得、このアリル基を除去したのち式（±）−（ＶＩ）で示される酸塩化物へ誘導し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメントールと縮合させることにより式（Ｓ）−（Ｉ−１）及び式  （Ｒ）−（Ｉ−１）で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体の混合物を得、これを分離することによりそれぞれの立体異性体を得ることができる。なお式  （Ｓ）−（Ｉ−１）及び式（Ｒ）−（Ｉ−１）で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体はそれぞれヒドロインダノン誘導体（Ｉ）に包含される。
【００２５】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体（Ｉ）は、例えば以下の方法に従い、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  の合成中間体に変換される。
【００２６】
【化７】
0003549575.tif 000005
【００２７】
［式中、Ｒ３  は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル基を表す。］
【００２８】
すなわち、一般式（Ｓ）−（Ｉ−１）で示されるヒドロインダノン誘導体をイソプロペニル化し、得られる一般式（ＶＩＩ  ）で示される三級アルコールを一般式（ＶＩＩＩ）で示される炭酸エステルを経て、一般式（ＩＸ）で示されるエステルへと誘導する。一般式（ＩＸ）で示されるエステルの側鎖二重結合を酸化的に開裂し、一般式（Ｘ）で示されるケトンへと変換したのち、ケトンを保護して一般式（ＸＩ）で示されるアセタールを得、二重結合を異性化しエステル（ＸＩＩ  ）を得る。このエステルを還元し、式（ＸＩＩＩ）で示されるアルコールへと誘導する。この還元の際に光学活性アルコールが副成するので、これを回収して再使用することも可能である。このアルコールを保護して式（ＸＩＶ  ）で示される安息香酸エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタール保護基を除去して式（ＸＶＩ  ）で示されるケトンへと変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法に従って１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  に変換される。
【００２９】
【化８】
0003549575.tif 000006
【００３０】
（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥＳはトリエチルシリル基を表す）
【００３１】
式（ＸＶＩ  ）で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式（ＸＶＩＩ）で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばＭａｎｄａｉらの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］の方法に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式（ＸＶＩＩＩ  ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（ＸＩＸ  ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式（ＸＸ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  のＡ環部に相当するスルホンとを縮合させ、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式（ＸＸＩＩ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  へと変換することができる。
【００３２】
ホスホノエステル誘導体（ＩＩ）は、例えば以下の方法により調製することができる。
【００３３】
【化９】
0003549575.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｒ１  及びＲ２  は前記定義の通りである。）
【００３５】
すなわち、式（ＸＸＩＩＩ  ）で示される２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンの２位をアリル化し、式（ＸＸＩＶ）で示されるジケトンへ変換したのち、ケトンを保護し、式（ＸＸＶ  ）で示されるビスアセタールへ誘導し、これを式（ＸＸＶＩ）で示されるヨウ化物へと変換したのち、一般式（ＸＸＶＩＩ  ）で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることによりホスホノエステル誘導体（ＩＩ）が得られる。
【００３６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３７】
参考例１  ヨウ化物（ＸＸＶＩ）の調製
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンを得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）．
【００３８】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌したのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  （４０ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル  （２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【００３９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１．０８（ｓ，３Ｈ），１，８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３  （ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１
【００４０】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフラン  （２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体  ．２ｍｌ；２１．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【００４１】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１  （ｍ，８Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３
【００４２】
参考例２  ホスホノ酢酸エステルの調製
（−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得た。
【００４３】
融点：６４．０〜６５．０℃
比旋光度：［α］Ｄ    ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四塩化炭素）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２８．０，１５１．７，１６６．３．
【００４４】
ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。混合物より過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホスホノ酢酸ジメチルの
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００４５】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．９．
【００４６】
参考例３  ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【００４７】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２１５．９，２１５．９３．
【００４８】
実施例１
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル  （１．１７ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％であった。
【００４９】
比旋光度：［α］Ｄ    ＋１３７．５°（ｃ＝０．５８９、クロロホルム）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３０（５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６６．２，２１９．２．
元素分析：実測値  Ｃ  ７９．５０，  Ｈ  ９．２０％；計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｏ３  ）  Ｃ  ７９．３７，  Ｈ  ８．８８％
【００５０】
実施例２〜５
反応温度と反応時間以外は実施例１と同様にして反応を行うことにより（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。表１にその結果を示す。
【００５１】
【表１】
0003549575.tif 000008
【００５２】
参考例４  イソプロペニル化反応
（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水  （３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２４５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００５３】
融点：１２４．０〜１２５．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，８６．０，１１０．４，１２１．０，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６１．７，１６６．５．
【００５４】
参考例５  炭酸エステル化反応
（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【００５５】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．
【００５６】
参考例６  脱酸素化反応
パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（３４ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ  ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，０．１Ｈ）．
【００５７】
参考例７  二重結合の酸化的開裂反応
（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００５８】
融点：１４６〜１４６．５℃
比旋光度：［α］Ｄ    ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、ベンゼン）
元素分析：実測値  Ｃ  ７９．５７，  Ｈ  ９．５０％；計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｏ３  ）  Ｃ  ７９．７７，  Ｈ９．２４％
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．
【００５９】
参考例８  ケトンの保護反応
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより８０ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【００６０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６７．２．
【００６１】
参考例９  二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体および８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００６２】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７３．０．
【００６３】
また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００６４】
参考例１０  エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色結晶として得た。
【００６５】
融点：７３．０〜７４．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４９．９．
【００６６】
参考例１１  水酸基の保護反応
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリモル）を加えた。室温で０．５時間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを無色油状物として得た。
【００６７】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４８．９，１６６．６．
【００６８】
参考例１２  二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを白色結晶として得た。
【００６９】
融点：７２．５〜７３．５℃
比旋光度：［α］Ｄ    ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベンゼン）
元素分析：実測値  Ｃ  ７６．３５，  Ｈ  ８．５３％；計算値（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３  ）Ｃ  ７６．４０，  Ｈ  ９．３４．
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
１３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．
【００７０】
実施例６
参考例３と同様にして調製した５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステル（１８８ｍｇ；０．４１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．４５ミリモル）を加えた。反応混合物を−８０℃で２０時間、−７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより１３４ｍｇの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、９２．１ｍｇ（収率６７％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を高速液体クロマトグラフィにより検定したところ４．１対１であった。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
０．７５（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，０．２Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），０．８９と０．８９（それぞれ２本のｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，合わせて６Ｈ），０．９３−１．１４（２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２５−１．５７（３Ｈ），１．６２−２．１０（１０Ｈ），２．１７−２．３５（３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２，８７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７１】
実施例７
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステル（１９２ｍｇ；０．４２ミリモル）をジエチルエーテル（４．２ｍｌ）に溶解し、−７２℃でｎ−ブチルリチウム溶液（０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間５０分間かけて室温まで加温した。反応混合物に１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、ベンゼン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより１４５ｍｇの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１０６ｍｇ（収率７０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を１  Ｈ核磁気共鳴スペクトルで検定したところ１．８対１であった。
【００７２】
参考例１３  ラセミのカルボン酸（±）−（Ｖ  ）の調製
水素化ナトリウム（６０％、１６５ｍｇ；４．１２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルのアリルエステル（０．９２７ｇ；４．４６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （３ｍｌ）溶液を滴下した。室温で４５分間撹拌したのち、２−（３−ヨードプロピル）−２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオンのビスエチレンアセタール（１．４１ｇ；３．４３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をベンゼン（２５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１．７ｇの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより１．１７ｇ（収率７７％）の５−［（１，３−ビスエチレンジオキシ）−２−メチル−２−シクロペンチル］−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを得た。
【００７３】
上記で得られた５−［（１，３−ビスエチレンジオキシ）−２−メチル−２−シクロペンチル］−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル（８２４ｍｇ；１．８４ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、アンバーリスト−１５を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮することにより７２５ｍｇの明黄色油状物を得た。これを蒸留により精製し、６３１ｍｇ（収率９５％）の５−（１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを明黄色油状物として得た。
【００７４】
上記で得られた５−（１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル（２５３ｍｇ；０．７０３ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６９ｍｌ；０．８４３ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をベンゼン（２０ｍｌ）で希釈し、１規定塩酸（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１５４ｍｇの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１３６ｍｇ（収率８３％）の６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸のアリルエステルを無色油状物として得た。
【００７５】
酢酸パラジウム（１３．４ｍｇ；０．０６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（６２．９ｍｇ；０．２４ミリモル）を上記で得られた６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸のアリルエステル  （１３６ｍｇ；０．５８ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液に加え、蟻酸トリエチルアンモニウム（２．０Ｍベンゼン溶液、１．４５ｍｌ；２．９０ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１５ｍｌ＋１５ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、２回）で洗浄し、水層をすべて合わせ、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１５ｍｌ＋１５ｍｌ）で洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（２５ｍｌ＋２５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより１０４ｍｇ（収率９２％）の６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸を白色結晶として得た。
【００７６】
実施例８
参考例１５で得られた６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸（８３ｍｇ；０．４２８ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）をジクロロメタン（３ｍｌ）中で混合し、室温で塩化オキザリル（０．１１ｍｌ；１．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物から過剰の塩化オキザリルとジクロロメタンを留去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈した。この混合物に４−メチルアミノピリジン（９６ｍｇ；０．８５６ミリモル）および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメントール（１９８ｍｇ；０．８５６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、ベンゼン（５０ｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより３５３ｍｇの褐色油状物を得た。これをピリジン（１ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１ｍｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ベンゼン（４０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１規定塩酸（２０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより３２４ｍｇの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、２４．９ｍｇ（収率１５％）の６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのジアステレオマ混合物を無色油状物として得た。これを高速液体クロマトグラフィ［カラム；ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ  ＯＤＳ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、溶出液；メタノールと水の混合物（１０対１）、１ｍｌ／分］で分析したところ、保持時間１２．７分と１３．８分に面積比２対３の２本のピークを与え、この内１３．８分のピークは実施例１で得られた化合物と同じ保持時間を示した。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ  ）：
３．１２−３．２３（ｍ，０．４Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，０．６Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，０．６Ｈ）．
【００７７】
【発明の効果】
容易に入手可能な原料を用いて光学活性ステロイド化合物、とくにビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体が提供される。