【手続補正書】
【提出日】平成28年12月8日(2016.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs), 7〜9頁, 21〜24頁, Elsevier, Amsterdam 1985を参照されたい)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル及び置換又は非置換C6-10アリールエステルである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)  長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０９】
(化合物67: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド)
この化合物は、中間体B1及び2-ブロモ-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
(化合物82: 2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体B1及び(3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８４】
(化合物142: 2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体C2及び1-エチニル-シクロペンタノールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１８】
(化合物176: 1-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
この化合物は、中間体C2及び1-プロパ-2-イニル-イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３８】
(化合物195: 2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド)
【化９４】
2016503765.tif 000001
バイアルに、乾燥ジオキサン(2mL)中、中間体C2(100mg、0.196mmol、1当量)、4-アミノテトラヒドロピラン(40μL、0.391mmol、2当量)、K2CO3(81mg、0.587mmol、3当量)、トランス-ジ-μ-アセタートビス[2-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(0.46mg、0.489μmol、0.0025当量)、ヘキサカルボニルモリブデン(53mg、0.196mmol、1当量)、XPhos(0.67mg、0.00147mmol、0.0075当量)、DMAP(48mg、0.391mmol、2当量)を仕込み、該バイアルを密閉した。その後、反応液を160℃で20分間マイクロ波照射した。反応混合物を分取TLCで直接精製すると、生成物195が得られた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３９】
(化合物196: 2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(オキセタン-3-イルメチル)-アミド)
【化９５】
2016503765.tif 000002
バイアルに、乾燥ジオキサン(2mL)中、中間体C2(100mg、0.196mmol、1当量)、オキセタン-3-イルメタンアミン(40mg、0.46mmol、2.35当量)、K2CO3(81mg、0.587mmol、3当量)、トランス-ジ-μ-アセタートビス[2-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(0.46mg、0.489μmol、0.0025当量)、ヘキサカルボニルモリブデン(53mg、0.196mmol、1当量)、XPhos(0.67mg、0.00147mmol、0.0075当量)、DMAP(48mg、0.391mmol、2当量)を仕込み、該バイアルを密閉した。その後、反応液を160℃で20分間マイクロ波照射した。反応混合物を分取TLCで直接精製すると、化合物196が得られた。