【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年2月10日(2017.2.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化４１】
2015508775.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ＊３）−であり、
Ｙが、
【化４２】
2015508775.tif 000002
であり、ここで、＊はＺに対する結合点であり、＃はＷに対する結合点であり、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜３脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊３、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊３）２、（ｅ）−ＳＲ†３、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、および（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシから選択され、
Ｚが、
【化４３−１】
2015508775.tif 000003
【化４３−２】
2015508775.tif 000004
Ｘ４が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊３）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれが、独立して、０、１、または２であるが、
但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２であることを条件とする）であり、
ＲＳ１の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択され、
ＲＳ２の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ４の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ５の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ７の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａの各例が、独立して、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜３，０〜３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ＊６の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ＊４の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ＊３の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ＊２の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ＊１の各例が、独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ†６の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ†４の各例が、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ†３の各例が、独立して、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ†２の各例が、独立して、Ｃ１〜２アルキルであり、
【化４４】
2015508775.tif 000005
ｍ１が、０または１である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが−Ｎ（Ｒ＊１）−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗが−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜３アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、および（ｂ１）メチルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、−Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが、任意に置換されたアリールである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが、下記により表される任意に置換されたフェニル、
【化４５】
2015508775.tif 000006
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）C１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）C１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）C１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜３，０〜３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つが−Ｈである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つが−Ｈである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜２，０〜２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１または２個の基で任意に置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される、請求項８〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）−ＣＨ３、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈである、請求項１１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈである、請求項１１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜２，０〜２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
【化４６】
2015508775.tif 000007
ｍ１、ｍ２、およびｍ３のそれぞれが、独立して、０または１である、請求項８〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、式中、Ａが、−ＣＨ２−、Ｃ０〜１，０〜１ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｃｃ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｇｇ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）−Ｃｌ、−Ｂｒ、（ｂ１）ｔＢｕ、
【化４７】
2015508775.tif 000008
（ｂ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｐｒ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−Ｃｌ）、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３、（ｓ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（ａａ）シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、（ｂｂ）−Ｓ−シクロプロピル−メチル、（ｃｃ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、モルホリン−４−イル、（ｅｅ）フェニル、（ｆｆ）ベンジル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ、（ｇｇ）ピリジン−２−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イルから選択されている、請求項１７または１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＲＳ８．１が、−Ｈである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物が、
【数１０−１】
2015508775.tif 000009
【数１０−２】
2015508775.tif 000010
【数１０−３】
2015508775.tif 000011
【数１０−４】
2015508775.tif 000012
【数１０−５】
2015508775.tif 000013
である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｚが、下記により表される任意に置換されたナフチル、
【化４８】
2015508775.tif 000014
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されているが、
但し、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とする、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つが、−Ｈである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ＲＳ９．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される、請求項２５または２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＲＳ７．１ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択され、
ＲＳ９．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈであり、
ＲＳ９．１が、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシ、および（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２から選択される、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、および−Ｃｌから選択される、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
前記化合物が、
【数１１−１】
2015508775.tif 000015
【数１１−２】
2015508775.tif 000016
である、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｚが、下記により表される任意に置換された縮合アリール、
【化４９】
2015508775.tif 000017
ＲＳ４．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ５．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ８．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
前記アリール基が、Ｃ６アリール基であり、
前記カルボシクリルが、Ｃ５〜６カルボシクリルであり、
前記ヘテロシクリルが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｓ−から選択される１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルである、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
前記カルボシクリルが、飽和Ｃ５〜６カルボシクリルであり、
前記ヘテロシクリルが、飽和５〜６員ヘテロシクリルであり、前記環ヘテロ原子が−Ｏ−である、請求項３４または３５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｚが、任意に置換されたインダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または１，３−ジヒドロイソベンゾフラニルである、請求項３４〜３６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ＲＳ４．２が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択され、
ＲＳ５．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、および（ｆ）−ＣＦ３から選択され、
ＲＳ８．２が、−Ｈであり、
ＲＳ９．２が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、および（ｇ）−ＯＣＦ−３から選択される、請求項３４〜３７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、および（ｂ２）Ｒ＾２−１から選択され、
ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれが−Ｈである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれがメチルであり、
ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれが−Ｈである、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
前記化合物が、
【数１２】
2015508775.tif 000018
である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｚが、下記により表される任意に置換されたヘテロアリール、
【化５０】
2015508775.tif 000019
ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１−２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されているが、
但し、ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｚが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ＊３から選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｚが、任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも２つが−Ｈである、請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択される、請求項４２〜４５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．３ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、および（ｆ）−ＣＦ３から選択される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．３ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈまたは（ｂ１）メチルであり、
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４アルキル、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される、請求項４７または請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）メチル、エチル、ｔＢｕ（ｆ）−ＣＦ３、および（ｅｅ）フェニルから選択される、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が−Ｈである、請求項４２〜５０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
前記化合物が、
【数１３−１】
2015508775.tif 000020
【数１３−２】
2015508775.tif 000021
【数１３−３】
2015508775.tif 000022
【数１３−４】
2015508775.tif 000023
である、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｚが、
【化５１】
2015508775.tif 000024
X４が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊２）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれが、独立して、０、１、または２であるが、
但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２を条件とし、
ＲＳ７．４の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ＲＳ７．４の各例が、独立して、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択され、
Ｒ＃２−１の各例が、独立して、非置換であるか、または（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜２アルキルである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｘ４が−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５３または５４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
ｎ１＋ｎ２＝０または１である、請求項５３〜５５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
ｎ１およびｎ２のそれぞれが０である、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
前記化合物が、
【数１４】
2015508775.tif 000025
である、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
【請求項６０】
少なくとも７０重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態１は、２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも７０重量％結晶形態１。
【請求項６１】
少なくとも８０重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態１は、２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも８０重量％結晶形態１。
【請求項６２】
少なくとも９０重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態１は、２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも９０重量％結晶形態１。
【請求項６３】
少なくとも９５重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態１は、２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも９５重量％結晶形態１。
【請求項６４】
２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
【請求項６５】
少なくとも７０重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態２は、２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも７０重量％結晶形態２。
【請求項６６】
少なくとも８０重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態２は、２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも８０重量％結晶形態２。
【請求項６７】
少なくとも９０重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態２は、２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも９０重量％結晶形態２。
【請求項６８】
少なくとも９５重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートであって、前記形態２は、２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、少なくとも９５重量％結晶形態２。
【請求項６９】
請求項１〜６８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
２θ角度６．７±０．３°の基準ピークを有し、前記基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７２】
ＵＡＥ阻害に反応性の疾患の治療を必要とする対象における、かかる治療のための請求項６９〜７１のいずれかに記載の薬学的組成物であって、前記疾患は、増殖性障害、感染と関連付けられる炎症、癌、神経変性障害、虚血性障害および悪質液から選択され、治療上有効な量の薬学的組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７３】
癌の治療を必要とする対象における、かかる治療のための請求項６９〜７１のいずれかに記載の薬学的組成物であって、治療上有効な量の薬学的組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７４】
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、請求項７３に記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
癌の治療を必要とする患者において、癌を治療する際に使用するための請求項１〜６８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項７６】
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
癌を治療するための薬品の調製のための請求項１〜６８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７８】
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、請求項７７に記載の化合物の使用。
【請求項７９】
式Ｉ−０４４：
【化５２】
2015508775.tif 000026
の化合物（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）-フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
請求項７９に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項８１】
式Ｉ−０４４の化合物である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
請求項８１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項８３】
式Ｉ−１０１：
【化５３】
2015508775.tif 000027
の化合物（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）-フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
請求項８３に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項８５】
式Ｉ−１０１の化合物である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
請求項８５に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項８７】
化合物｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールまたはその塩。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ユビキチン活性化酵素のピラゾロピリミジニル阻害剤
【背景技術】
【０００１】
背景
本出願は、２０１２年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６００，０７０号からの優先権を主張する。
【０００２】
ユビキチンは、小７６−アミノ酸タンパク質であり、ユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌｓ）として知られる翻訳後修飾因子のファミリーの基本構成員である。Ｕｂｌｓは、細胞分割、細胞シグナル伝達、および免疫反応を含む多くの生物学的過程を制御することにおいて重要な役割を果たす。Ｕｂｌｓは、このｕｂｌのＣ末端グリシンとのイソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリシンに共有結合している小タンパク質である。Ｕｂｌ分子は、標的タンパク質の分子表面を改変し、タンパク質−タンパク質相互作用、酵素活性、標的の安定性および細胞局在性等の特性に作用し得る。
【０００３】
８つの既知のヒトＵｂｌ活性化酵素（Ｅ１ｓとして知られる）が存在する（Ｓｃｈｕｌｍａｎ，Ｂ．Ａ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００９，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ１  ｅｎｚｙｍｅｓ：ｔｈｅ  ａｐｅｘ  ｆｏｒ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３１９−３３１）。ユビキチンおよび他のｕｂｌｓは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのアシル−アデニラート中間体の形成を触媒する、特定のＥ１酵素により活性化される。次いで、活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を通してＥ１酵素内の触媒システイン残基に移される。Ｅ１−ｕｂｌ中間体およびＥ２は相互作用し、チオエステル交換をもたらし、ｕｂｌがＥ２の活性部位システインに移される。次いで、ｕｂｌは、直接またはＥ３リガーゼと併せて、標的タンパク質中のリシン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を通じて、標的タンパク質に共役される。真核細胞は、約３５個のユビキチンＥ２酵素、および５００超個のユビキチンＥ３酵素を有する。Ｅ３酵素は、特定の細胞基質タンパク質の選択的標的を媒介する、ユビキチン経路の特異性因子である（Ｄｅｓｈａｉｅｓ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，２００９，ＲＩＮＧ  ｄｏｍａｉｎ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７８：３９９−４３４、Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ，Ｓ．，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，２０１１，ＲＩＮＧｓ  ｏｆ  ｇｏｏｄ  ａｎｄ  ｅｖｉｌ：ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１：６２９−６４３、Ｒｏｔｉｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｕｍａｒ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＣＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３９８−４０９）。
【０００４】
ユビキチン、ＵＡＥ（ユビキチン活性化酵素）、およびＵＢＡ６に対して２つのＥ１酵素が特定された（Ｊｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｕａｌ  Ｅ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｅ２  ｅｎｚｙｍｅ  ｃｈａｒｇｉｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１１３５−１１３８）。ＵＡＥは、細胞内のユビキチン流束の大半に関与するＥ１である。ＵＡＥは、Ｕｓｅ１を除いて、約３５個のＥ２酵素のそれぞれを帯電させることができ、排他的にＵＢＡ６と共働することが知られている唯一のＥ２である（Ｊｉｎ  ｅｔ
ａｌ．，２００７）。ＵＡＥの阻害は、ユビキチン依存性細胞過程の大部分を劇的に障害するのに十分である（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，Ｃｅｌｌ  ３７：５７−６６、Ｆｉｎｌｅｙ，Ｄ．，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｍｕｔａｎｔ  ｔｓ８５，Ｃｅｌｌ  ３７：４３−５５）。
【０００５】
ユビキチンにより生成される細胞シグナルは、多様である。ユビキチンは、単一体として、または１つのユビキチンのＣ末端と第２のユビキチン上の多くのリシンのうちの１つとの間のイソペプチド結合を通じて生成されるポリユビキチンポリマーとして、基質に結合され得る。これらの様々な修飾は、多様な細胞シグナルに翻訳される。例えば、リシン４８結合ポリユビキチン鎖の基質タンパク質への共役は、２６Ｓプロテアソームによる除去のためにタンパク質を標的とすることと主に関連付ける。単一ユビキチン修飾、またはモノユビキチン化は、典型的には、タンパク質の局在化および／または機能に作用する。例えば、モノユビキチン化は、ヒストン２ａおよび２ｂの機能を調節し（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ２Ｂ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓ−ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５：４６０−４６８）、ＰＴＥＮの核細胞質間輸送を制御し（Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＰＴＥＮ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｃｅｌｌ  １２８：１４１−１５６）、ＤＮＡ損傷の部位へのＦＡＮＣＤ２タンパク質の局在化を駆動し（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １３：７７−８２）、ＥＧＦＲのようないくつかの細胞表面受容体の内在化およびエンドソーム／リソソーム代謝回転を促進する（Ｍｏｓｅｓｓｏｎ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｙ．Ｙａｒｄｅｎ，２００６，Ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ：ａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｍｅ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｉｓｒ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ  ８：２３３−２３７）。ポリユビキチン化の他の形態は、細胞周期、ＤＮＡ修復、および自食作用を含む様々な役割を細胞中で果たす、リシン１１、２９、および６３鎖を含む（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２０１１，Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｃｏｄｉｎｇ  ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｈａｉｎｓ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １８：５２０−５２８、Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｅ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００８，ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｍａｒｋｓ  ｔｈｅ  ｓｐｏｔ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １５：２０−２２、Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．，２００９，Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３７：９３７−９５３）。
【０００６】
ＵＡＥ阻害されたユビキチン共役は、タンパク質ホメオスタシス、細胞表面受容体の輸送、転写因子の代謝回転、および細胞周期の進行において重要な役割を果たす。これらの過程の多くは、癌細胞の生存に重要であり、腫瘍細胞は、それらの急速な増殖速度、代謝要求の増加、および癌遺伝子により誘発されるタンパク質ストレスの結果として、ＵＡＥ阻害に対する感受性を高め得ると考えられている。タンパク質ホメオスタシスの崩壊は、癌の治療の有効な治療手段である。ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）は、細胞タンパク質ホメオスタシスを崩壊させ、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の治療のために承認されている。ＭＬＮ４９２４、Ｎｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ）のＥ１阻害剤は、現在、臨床腫瘍学の治験中であり（Ｓｏｕｃｙ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＮＥＤＤ８−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ４５８：７３２−７３６、Ｓｏｕｃｙ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＮＥＤＤ８−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｕｌｌｉｎ−ＲＩＮＧ  ｌｉｇａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：３９１２−３９１６）、ユビキチン／タンパク質ホメオスタシスアリーナ内の多数の他の標的は、腫瘍学の関心対象である（Ｎａｌｅｐａ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ５：５９６−６１３）。ＵＡＥ阻害剤のＰＹＺＤ−４４０９を用いる前臨床研究は、それが白血病および骨髄腫細胞株の双方において細胞死を誘導すること、およびマウス急性骨髄性白血病（ＡＭＬモデル）において抗腫瘍活性を実証することを示した（Ｘｕ，Ｗ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  Ｅ１  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ，Ｂｌｏｏｄ，１１５：２２５１−５９）。したがって、ＵＡＥは、癌の治療のための新規のタンパク質ホメオスタシス標的機会を表す。
ＵＡＥ阻害剤は、細胞過程におけるユビキチンの広範な役割に起因し、腫瘍学以外の他の疾患および状態の治療にも適用可能であると考えられ、例えば、ＵＡＥ阻害剤のように細胞タンパク質ホメオスタシスを改変するプロテアソーム阻害剤は、抗体媒介性移植拒絶反応（Ｗｏｏｄｌｅ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １６：４３４−４３８）、虚血性脳損傷、感染、および自己免疫障害（Ｋｉｓｓｅｌｅｖ，Ａ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ａｒｍｙ  ａｔｔａｃｋｉｎｇ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｔａｒｇｅｔ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １９：９９−１１５）の治療に対する見込みを示す。ユビキチン依存性シグナル伝達および分解は、ＮＦ−ｋＢ経路等の炎症誘発経路の活性化に重要であり、ＵＡＥ阻害剤を潜在的な抗炎症剤として含意する（Ｗｅｒｔｚ，Ｉ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｍ．，２０１０，Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ，２：ａ００３３５０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｌｍａｎ，Ｂ．Ａ．，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，２００９，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ１  ｅｎｚｙｍｅｓ：ｔｈｅ  ａｐｅｘ  ｆｏｒ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３１９−３３１
【非特許文献２】Ｄｅｓｈａｉｅｓ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，２００９，ＲＩＮＧ  ｄｏｍａｉｎ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７８：３９９−４３４
【非特許文献３】Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ，Ｓ．，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，２０１１，ＲＩＮＧｓ  ｏｆ  ｇｏｏｄ  ａｎｄ  ｅｖｉｌ：ＲＩＮＧ  ｆｉｎｇｅｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１：６２９−６４３
【非特許文献４】Ｒｏｔｉｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｓ．Ｋｕｍａｒ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＣＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０：３９８−４０９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要約
一態様において、本発明は化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）に関し、それぞれが式Ｉの化合物：
【化１】
2015508775.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｙ、およびＺは、以下に定義される。
【０００９】
一態様において、本発明は、化学物質のうちの１つ以上、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００１０】
一態様において、本発明は、癌を治療する方法に関し、そのような治療を必要とする患者に化学物質のうちの１つ以上を投与することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、
【化４１】
2015508775.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩を含む化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）であって、式中、Ｗが、−Ｎ（Ｒ＊３）−であり、
Ｙが、
【化４２】
2015508775.tif 000030
であり、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜３脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊３、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊３）２、（ｅ）−ＳＲ†３、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、および（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシから選択され、
Ｚが、
【化４３−１】
2015508775.tif 000031
【化４３−２】
2015508775.tif 000032
Ｘ４が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊３）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれが、独立して、０、１、または２であるが、
但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２であることを条件とする）であり、
ＲＳ１の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択され、
ＲＳ２の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ４の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ５の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ７の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａの各例が、独立して、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜３，０〜３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
Ｒ＊６の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ＊４の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ＊３の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ＊２の各例が、独立して、−ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ＊１の各例が、独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ†６の各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ†４の各例が、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ†３の各例が、独立して、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ†２の各例が、独立して、Ｃ１〜２アルキルであり、
【化４４】
2015508775.tif 000033
（項目２）
Ｗが−Ｎ（Ｒ＊１）−である、項目１に記載の化学物質。
（項目３）
Ｗが−ＮＨ−である、項目２に記載の化学物質。
（項目４）
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜３アルキルから選択される、項目１〜３のいずれかに記載の化学物質。
（項目５）
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、および（ｂ１）メチルから選択される、項目１〜３のいずれかに記載の化学物質。
（項目６）
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれが、−Ｈである、項目１〜３のいずれかに記載の化学物質。
（項目７）
Ｚが、任意に置換されたアリールである、項目１〜６のいずれかに記載の化学物質。
（項目８）
Ｚが、任意に置換されたフェニル、
【化４５】
2015508775.tif 000034
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）C１〜３ハロアルキ
ル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）C１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−Ｎ
Ｏ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）C１〜３ハロアルキ
ル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜３，０〜３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、項目７に記載の化学物質。
（項目９）
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つが−Ｈである、項目８に記載の化学物質。
（項目１０）
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つが−Ｈである、項目８に記載の化学物質。
（項目１１）
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜２，０〜２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、項目８〜１０のいずれかに記載の化学物質。
（項目１２）
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃
２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１または２個の基で任意に置換されている、項目１１に記載の化学物質。
（項目１３）
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される、項目８〜１２のいずれかに記載の化学物質。
（項目１４）
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）−ＣＨ３、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される、項目１３に記載の化学物質。
（項目１５）
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈである、項目１１〜１４のいずれかに記載の化学物質。
（項目１６）
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈである、項目１１〜１４のいずれかに記載の化学物質。
（項目１７）
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ
）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、
式中、Ａが、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０〜２，０〜２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
【化４６】
2015508775.tif 000035
（項目１８）
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、式中、Ａが、−ＣＨ２−、Ｃ０〜１，０〜１ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（ａａ）〜（ｃｃ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）〜（ｇｇ）のそれぞれが、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換されている、項目１７に記載の化学物質。
（項目１９）
ＲＳ９．１が、−Ｈ、（ａ）−Ｃｌ、−Ｂｒ、（ｂ１）ｔＢｕ、
【化４７】
2015508775.tif 000036
（ｂ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｐｒ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−Ｃｌ）、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３、（ｓ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（ａａ）シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、（ｂｂ）−Ｓ−シクロプロピル−メチル、（ｃｃ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、モルホリン−４−イル、（ｅｅ）フェニル、（ｆｆ）ベンジル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ、（ｇｇ）ピリジン−２−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イルから選択される、項目１７または１８のいずれかに記載の化学物質。
（項目２０）
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される、項目１７〜１９のいずれかに記載の化学物質。（項目２１）
ＲＳ８．１が、−Ｈである、項目１７〜１９のいずれかに記載の化学物質。
（項目２２）
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈである、項目１７〜１９のいずれかに記載の化学物質。
（項目２３）
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈである、項目１７〜１９のいずれかに記載の化学物質。
（項目２４）
前記化合物が、
【数１０−１】
2015508775.tif 000037
【数１０−２】
2015508775.tif 000038
【数１０−３】
2015508775.tif 000039
【数１０−４】
2015508775.tif 000040
【数１０−５】
2015508775.tif 000041
である、項目８に記載の化学物質。
（項目２５）
Ｚが、任意に置換されたナフチル、
【化４８】
2015508775.tif 000042
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されているが、
但し、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とする、項目７に記載の化学物質。
（項目２６）
ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つが、−Ｈである、項目２５に記載の化学物質。
（項目２７）
ＲＳ９．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される、項目２５または２６のいずれかに記載の化学物質。
（項目２８）
ＲＳ７．１ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．１ｂが、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される、項目２５〜２７のいずれかに記載の化学物質。
（項目２９）
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択され、
ＲＳ９．１が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される、項目２５〜２８のいずれかに記載の化学物質。
（項目３０）
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１が、−Ｈであり、
ＲＳ９．１が、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシ、および（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２から選択される、項目２９に記載の化学物質。
（項目３１）
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される、項目２５〜２８のいずれかに記載の化学物質。
（項目３２）
ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、および−Ｃｌから選択される、項目３１に記載の化学物質。
（項目３３）
前記化合物が、
【数１１−１】
2015508775.tif 000043
【数１１−２】
2015508775.tif 000044
である、項目２５に記載の化学物質。
（項目３４）
Ｚが、任意に置換された縮合アリール、
【化４９】
2015508775.tif 000045
ＲＳ４．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ５．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ８．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、ＲＳ９．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換されている、項目１〜６のいずれかに記載の化学物質。
（項目３５）
前記アリール基が、Ｃ６アリール基であり、
前記カルボシクリルが、Ｃ５〜６カルボシクリルであり、
前記ヘテロシクリルが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｓ−から選択される１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルである、項目３４に記載の化学物質。
（項目３６）
前記カルボシクリルが、飽和Ｃ５〜６カルボシクリルであり、
前記ヘテロシクリルが、飽和５〜６員ヘテロシクリルであり、前記環ヘテロ原子が−Ｏ−である、項目３４または３５のいずれかに記載の化学物質。
（項目３７）
Ｚが、任意に置換されたインダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または１，３−ジヒドロイソベンゾフラニルである、項目３４〜３６のいずれかに記載の化学物質。
（項目３８）
ＲＳ４．２が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択され、ＲＳ５．２が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、および（ｆ）−ＣＦ３から選択され、
ＲＳ８．２が、−Ｈであり、
ＲＳ９．２が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、および（ｇ）−ＯＣＦ−３から選択される、項目３４〜３７のいずれかに記載の化学物質。（項目３９）
ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれが、独立して、−Ｈ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、および（ｂ２）Ｒ＾２−１から選択され、
ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれが−Ｈである、項目３８に記載の化学物質。
（項目４０）
ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれがメチルであり、
ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれが−Ｈである、項目３９に記載の化学物質。
（項目４１）
前記化合物が、
【数１２】
2015508775.tif 000046
である、項目３４に記載の化学物質。
（項目４２）
Ｚが、任意に置換されたヘテロアリール、
【化５０】
2015508775.tif 000047
ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．３が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．３が、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、
式中、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）C１−２
脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換されており、
（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれが、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されているが、
但し、ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とする、項目１〜６のいずれかに記載の化学物質。
（項目４３）
Ｚが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ＊３から選択される、１または２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、項目４２に記載の化学物質。
（項目４４）
Ｚが、任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルである、項目４２に記載の化学物質。
（項目４５）
ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも２つが−Ｈである、項目４２〜４４のいずれかに記載の化学物質。
（項目４６）
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択される、項目４２〜４５のいずれかに記載の化学物質。
（項目４７）
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．３ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される、項目４６に記載の化学物質。
（項目４８）
ＲＳ８．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、および（ｆ）−ＣＦ３から選択される、項目４７に記載の化学物質。
（項目４９）
ＲＳ７．３ａが、−Ｈであり、
ＲＳ７．３ｂが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が、−Ｈまたは（ｂ１）メチルであり、
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４アルキル、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される、項目４７または項目４８に記載の化学物質。
（項目５０）
ＲＳ９．３が、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）メチル、エチル、ｔＢｕ（ｆ）−ＣＦ３、および（ｅｅ）フェニルから選択される、項目４９に記載の化学物質。
（項目５１）
ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれが、−Ｈであり、
ＲＳ８．３が−Ｈである、項目４２〜５０のいずれかに記載の化学物質。
（項目５２）
前記化合物が、
【数１３−１】
2015508775.tif 000048
【数１３−２】
2015508775.tif 000049
【数１３−３】
2015508775.tif 000050
【数１３−４】
2015508775.tif 000051
である、項目４２に記載の化学物質。
（項目５３）
Ｚが、
【化５１】
2015508775.tif 000052
X４が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊２）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれが、独立して、０、１、または２であるが、
但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２を条件とし、
ＲＳ７．４の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される、項目１〜６のいずれかに記載の化学物質。
（項目５４）
ＲＳ７．４の各例が、独立して、非置換であるか、または（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＢＲ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択され、
Ｒ＃２−１の各例が、独立して、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜２アルキルである、項目５３に記載の化学物質。
（項目５５）
Ｘ４が−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、項目５３または５４のいずれかに記載の化学物質。
（項目５６）
ｎ１＋ｎ２＝０または１である、項目５３〜５５のいずれかに記載の化学物質。
（項目５７）
ｎ１およびｎ２のそれぞれが０である、項目５６に記載の化学物質。
（項目５８）
前記化合物が、
【数１４】
2015508775.tif 000053
である、項目５３に記載の化学物質。
（項目５９）
結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６０）
実質的結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６１）
少なくとも８０重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６２）
少なくとも９０重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６３）
少なくとも９５重量％結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６４）
結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６５）
実質的結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６６）
少なくとも８０重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６７）
少なくとも９０重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６８）
少なくとも９５重量％結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート。
（項目６９）
項目１〜６８のいずれかに記載の化学物質、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目７０）
結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目７１）
結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目７２）
ＵＡＥ阻害に反応性の疾患の治療を必要とする対象における、かかる治療の方法であって、項目６９〜７１のいずれかに記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目７３）
癌の治療を必要とする対象における、かかる治療の方法であって、項目６９〜７１のいずれかに記載の治療上有効な量の薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目７４）
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
癌の治療を必要とする患者において、癌を治療する際に使用するための項目１〜６８のいずれかに記載の化学物質。
（項目７６）
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、項目７５に記載の化学物質の使用。
（項目７７）
癌を治療するための薬品の調製のための項目１〜６８のいずれかに記載の化学物質の使用。
（項目７８）
前記癌が、肺癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、項目７７に記載の化学物質の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートのｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートのラマンパターンを示す。
【図５】図５Ａは、結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの１４５０ｃｍ−１〜１５２０ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。図５Ｂは、結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの１４５０ｃｍ−１〜１５２０ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。
【図６】図６Ａは、結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの１１００ｃｍ−１〜１２４０ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。図６Ｂは、結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの１１００ｃｍ−１〜１２４０ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。
【図７】図７Ａは、結晶形態１無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの約７００ｃｍ−１〜約１１００ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。図７Ｂは、結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの約７００ｃｍ−１〜約１１００ｃｍ−１の領域におけるラマンパターンを示す。
【図８】結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートのｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図９】結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１０】結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図１１】結晶形態２一水和（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートのラマンパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００１３】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和ヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、前述のＣ１〜３アルキル基、ならびにブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、前述のＣ１〜４アルキル基、ならびにペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００１４】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル内）または末端（例えば、１−ブテニル内）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル等が挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル、オクテニル、オクタトリエニル等が挙げられる。
【００１５】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニル内）または末端（例えば、１−ブチニル内）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
【００１６】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「脂肪族」は、上に定義されるように、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を指す。例えば、部分が「Ｃ１〜６脂肪族」で置換され得る場合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルで置換され得る。
【００１７】
別途指定がない限り、「任意に置換された」アルキル、アルケニル、またはアルキニル（総称して、「任意に置換された」脂肪族）の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化２】
2015508775.tif 000054
いくつかの実施形態において、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３≦１である。
【００１８】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜２アルキレン基の例としては、メチレンおよびエチレンが挙げられる。Ｃ１〜４アルキレン基の例としては、前述のＣ１〜２アルキレン基、ならびにトリメチレン（１，３−プロパンジイル）、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、テトラメチレン（１，４−ブタンジイル）、ブチレン（１，２−ブタンジイル）、１，３−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル等が挙げられる。Ｃ１〜６アルキレン基の例としては、前述のＣ１〜４アルキレン基、ならびにペンタメチレン（１，５−ペンタンジイル）、ペンチレン（１，２−ペンタンジイル）、ヘキサメチレン（１，６−ヘキサンジイル）、ヘキシレン（１，２−ヘキサンジイル）、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジイル等が挙げられる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルキレン」）において、アルキレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレン等が挙げられる。
【００１９】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルケニレン基は、２個の炭素原子、すなわち、エテンジイルを有し得る。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、１，４−ブタ−２−エンジイル内）または末端（例えば、１，４−ブタ−１−エンジイル内）であり得る。Ｃ２〜４アルケニレン基の例としては、エテンジイル、１，２−プロペンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−１−エンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイル等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニレン基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，４−ペンタ−２−エンジイル、１，６−ヘキサ−２−エンジイル、２，５−ヘキサ−３−エンジイル、２−メチル−１，４−ペンタ−２−エンジイル等が挙げられる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルケニレン」）において、アルケニレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルケニレン基の例としては、エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイル、１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，６−ヘキサ−３−エンジイル等が挙げられる。
【００２０】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は、２個の炭素原子、すなわち、エチンジイルを有し得る。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、１，４−ブタ−２−インジイル内）または末端（例えば、１，４−ブタ−１−インジイル内）であり得る。Ｃ２〜４アルキニレン基の例としては、エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブタ−１−インジイル、１，４−ブタ−２−インジイル等が挙げられる。Ｃ２〜６アルキニレン基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−インジイル、１，４−ペンタ−２−インジイル、１，６−ヘキサ−２−インジイル、２，５−ヘキサ−３−インジイル、３−メチル−１，５−ヘキサ−１−インジイル等が挙げられる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルキニレン」）において、アルキニレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルキニレン基の例としては、エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブタ−２−インジイル、１，５−ペンタ−１−インジイル、１，６−ヘキサ−３−インジイル等が挙げられる。
【００２１】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ヘテロアルキレン」は、構造Ｃｎ１アルキレン［ψ］Ｃｎ２アルキレンを有するジラルカルを指し、式中、ｎ１およびｎ２は整数であり、それらのうちの少なくとも１つは、ゼロ以外であり（Ｃ０アルキレンは共有結合である）、ψは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｓ−である。Ｃ０−３，０−３ヘテロアルキレンは、Ｃｎ１アルキレン［ψ］Ｃｎ２アルキレンを指し、式中、ｎ１およびｎ２のそれぞれは、独立して、０、１、２、または３であるが、但し、ｎ１＋ｎ２が１、２、３、または４であることを条件とする。Ｃ０−２，０−２ヘテロアルキレンは、Ｃｎ１アルキレン［ψ］Ｃｎ２アルキレンを指し、式中、ｎ１およびｎ２のそれぞれは、独立して、０、１、または２であるが、但し、ｎ１＋ｎ２が１、２、３、または４であることを条件とする。ヘテロアルキレン基の例としては、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２−等が挙げられる。
【００２２】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上が、それぞれ独立してハロで置換されている、アルキル基を指す。いくつかの実施形態（「ペルハロアルキル」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロまたはクロロで置換されている。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルキル」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロで置換されている。ペルフルオロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。ペルハロアルキル基の例としては、前述のペルフルオロアルキル基、ならびに−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＣｌ２ＣＣｌ３等が挙げられる。ハロアルキル基の例としては、前述のペルハロアルキル基、ならびに−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２Ｃｌ等が挙げられる。
【００２３】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜４アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。Ｃ１〜６アルコキシ基の例としては、前述のＣ１〜４アルコキシ基、ならびにペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。アルコキシ基の追加の例としては、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。
【００２４】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上が、それぞれ独立してハロで置換されている、アルコキシ基を指す。いくつかの実施形態（「ペルハロアルコキシ」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロまたはクロロで置換されている。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルコキシ」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロで置換されている。ペルフルオロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。ペルハロアルコキシ基の例としては、前述のペルフルオロアルコキシ基、ならびに−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦＣｌ２、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＣｌ２ＣＣｌ３等が挙げられる。ハロアルコキシ基の例としては、前述のペルハロアルコキシ基、ならびに−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２Ｃｌ等が挙げられる。
【００２５】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アルキルチオ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。Ｃ１〜４アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ等が挙げられる。Ｃ１〜６アルキルチオ基の例としては、前述のＣ１〜４アルキルチオ基、ならびにペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。アルキルチオ基の追加の例としては、ヘプチルチオ、オクチルチオ等が挙げられる。
【００２６】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ハロアルキルチオ」は、水素原子のうちの１つ以上が、それぞれ独立してハロで置換されている、アルキルチオ基を指す。いくつかの実施形態（「ペルハロアルキルチオ」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロまたはクロロで置換されている。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルキルチオ」）において、水素原子の全ては、それぞれフルオロで置換されている。ペルフルオロアルキルチオ基の例としては、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。ペルハロアルキルチオ基の例としては、前述のペルフルオロアルキルチオ基、ならびに−ＳＣＣｌ３、−ＳＣＦＣｌ２、−ＳＣＦ２Ｃｌ、−ＳＣＣｌ２ＣＣｌ３等が挙げられる。ハロアルキルチオ基の例としては、前述のペルハロアルキルチオ基、ならびに−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｂｒ、−ＳＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＳＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２Ｃｌ等が挙げられる。
【００２７】
アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合カルボシクリル、縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロシクリルの実例は、以下の表に示され、ＸはＮ、Ｏ、またはＳ等のヘテロ原子を表す。これらの例は、単にラジカル間の差異を説明することが意図され、いかなる方法においても、示される任意の他の特徴、例えば、結合の位置（縮合環の場合を除き、結合点は、示される環型上に存在しなければならない）、ヘテロ原子（複数可）の位置、ヘテロ原子の数、環のサイズ、環の数等を制限することを意図するものではない。
【化３−１】
2015508775.tif 000055
【化３−２】
2015508775.tif 000056
【００２８】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族単環式または二環式環系のラジカルを指す。そのようなアリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル等が挙げられる。
【００２９】
別途指定がない限り、「任意に置換された」アリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４、１〜３、１〜２、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化４】
2015508775.tif 000057
いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦３である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦１である。
【００３０】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する。Ｃ３〜６カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。Ｃ３〜８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル等が挙げられる。Ｃ３〜１０カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニル等が挙げられる。前記の例が説明する通り、カルボシクリル基は、単環式または二環式であり得（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含む）、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含み得る。
【００３１】
いくつかの実施形態（「シクロアルキル」）において、カルボシクリル基は、単環式、飽和であり、３〜８個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、５または６個の環炭素原子を有する。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００３２】
別途指定がない限り、「任意に置換された」カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３、１〜２、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化５】
2015508775.tif 000058
いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６≦１である。
【００３３】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。そのようなヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
【００３４】
前記の例が説明する通り、ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５〜６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５〜６個の環原子を有し、それらのうちの１または２個はヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、８〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、９〜１０個の環原子を有し、それらのうちの１〜３個はヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、９〜１０個の環原子を有し、それらのうちの１または２個はヘテロ原子である。
【００３５】
別途指定がない限り、「任意に置換された」ヘテロアリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４、１〜３、１〜２、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化６】
2015508775.tif 000059
いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦３である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７″＋ｍ８＋ｍ９≦１である。
【００３６】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する、単環式３〜７員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、環ヘテロ原子に結合される各環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）基にも結合され得る（環炭素原子がカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−基）の炭素原子であるようにする）。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１または２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５〜６個の環原子を有し、それらのうちの１または２個はヘテロ原子である。
【００３７】
別途指定がない限り、「任意に置換された」ヘテロシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３、１〜２、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化７】
2015508775.tif 000060
いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６≦１である。
【００３８】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「縮合アリール」は、２つの隣接した環原子が、追加の原子と一緒に、炭素環または複素環を（それぞれ「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」を参照して定義されるように）形成する、アリール基を指す。縮合アリール基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、１Ｈ−インデン−４−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル等が挙げられる。
【００３９】
別途指定がない限り、「任意に置換された」縮合アリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４、１〜３、１〜２、または１個の置換基（複数可）で置換され、
【化８】
2015508775.tif 000061
いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９≦３である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９≦２である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９≦１である。
【００４０】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「縮合カルボシクリル」は、２つの隣接した環原子が、追加の原子と一緒に、芳香族またはヘテロ芳香族環を（それぞれ「アリール」および「ヘテロアリール」を参照して定義されるように）形成する、または２つの環原子が、追加の原子と一緒に、複素環を（「ヘテロシクリル」を参照して定義されるように）形成する、カルボシクリル基を指す。縮合カルボシクリル基の例としては、１，２，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル等が挙げられる。
【００４１】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「縮合ヘテロアリール」は、２つの隣接した環原子が、追加の原子と一緒に、炭素環または複素環を（それぞれ「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」を参照して定義されるように）形成する、ヘテロアリール基を指す。縮合ヘテロアリール基の例としては、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ−［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル等が挙げられる。
【００４２】
別途指定がない限り、本明細書において使用される場合、単独または別の基の一部として、「縮合ヘテロシクリル」は、２つの隣接した環原子が、追加の原子と一緒に、芳香族またはヘテロ芳香族環を（それぞれ「アリール」および「ヘテロアリール」を参照して定義されるように）形成するか、または２つの環原子が、追加の原子と一緒に、炭素環または複素環を（それぞれ「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」を参照して定義されるように）形成する、ヘテロシクリル基を指す。縮合ヘテロシクリル基の例としては、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、テトラヒドロイソインドール−１−イル、テトラヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ジヒドロベンゾチエン−２−イル、ジヒドロベンゾチエン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、クロメン−２−イル、クロメン−３−イル、クロメン−４−イル、チオクロマン−３−イル、イソクロマン−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、６−（（トリフルオロメチル）−チオ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−オキセピン−５−イル等が挙げられる。
【００４３】
別途指定がない限り、
【００４４】
ＲＳ１の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される。
【００４５】
ＲＳ２の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される。
【００４６】
ＲＳ３の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６ カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換され、（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００４７】
ＲＳ４の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される。
【００４８】
ＲＳ５の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される。
【００４９】
ＲＳ６の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、Ａの各例は、独立して、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０−２，０−２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００５０】
ＲＳ７の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される。
【００５１】
ＲＳ８の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される。
【００５２】
ＲＳ９の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８ カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、Ａの各例は、独立して、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ０−３，０−３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００５３】
【数１】
2015508775.tif 000062
【００５４】
【数２】
2015508775.tif 000063
【００５５】
以下の表に記載される通り、
【表Ａ】
2015508775.tif 000064
【化９】
2015508775.tif 000065
【００５６】
以下の表に記載される通り、
【表Ｂ】
2015508775.tif 000066
【化１０】
2015508775.tif 000067
【００５７】
これらの基のそれぞれにおいて、下位の群が複数の存在により指定される場合、各存在は、独立して選択される。例えば、−Ｎ（Ｒ＊６）２において、Ｒ＊６基は、同じであるか、または異なり得る。
【００５８】
様々なラジカルについて、以下の一般名および省略形が全体で用いられる。
【化１１】
2015508775.tif 000068
化学物質
【００５９】
別途指定がない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子が存在するという点でのみ異なる、化学物質を含むことが意図されている。例えば、水素原子のデュートリウムまたはトリチウムによる置換、または炭素原子の１３Ｃまたは１４Ｃ富化された炭素による置換を除いて、本構造を有する化学物質は、本発明の範囲内である。
【００６０】
立体化学的構成が示されない限り、本明細書に描かれる構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置を含むことが意図されている。したがって、別途指示がない限り、本化学物質の単一立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ラセミ、およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。本発明に例示される化合物を説明するために使用される命名法のさらなる解明として、「（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（ナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート」という名前を持つもの等の化合物は、「（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（ナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート」および「（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（ナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート」の双方のラセミ混合物を説明するが、例えば、「（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファマート」は、化合物の単一エナンチオマーを、特定された立体化学帰属とともに示す。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「結晶」は、構成原子、分子、またはイオンが、規則的な順序で充填され、高度に規則的な化学構造を有する３次元パターンを繰り返す固体を指す。特に、結晶化合物または塩は、１つ以上の結晶形として生成されてよい。本出願の目的で、「結晶形」および「多形」という用語は同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。擬多形は、典型的には、ある物質の異なる溶媒和物であるため、擬多形の特性は互いに異なる。したがって、各別個の多形および擬多形は、本明細書において別個の結晶形であるとみなされる。
【００６２】
「実質的結晶質」は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶質である化合物または塩を指す。いくつかの実施形態において、この化合物または塩は、実質的に結晶質である。結晶形または実質的結晶形の例としては、単一結晶形または異なる結晶形の混合物が挙げられる。特定の重量百分率としては、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％が挙げられる。いくつかの実施形態において、実質的結晶質は、少なくとも７０％結晶質である化合物または塩を指す。いくつかの実施形態において、実質的結晶質は、少なくとも８０％結晶質である化合物または塩を指す。いくつかの実施形態において、少なくとも８５％結晶質である化合物または塩を指す。いくつかの実施形態において、少なくとも９０％結晶質である化合物または塩を指す。いくつかの実施形態において、少なくとも９５％結晶質である化合物または塩を指す。
【００６３】
代表的な溶媒和物としては、例えば、水和物、エタノール和物、およびメタノール和物が挙げられる。
【００６４】
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を指し、「水和物」としては、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、および三水和物が挙げられる。
【００６５】
「播種」という用語は、結晶質物質を溶液または混合物に添加して結晶化を開始することを指す。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物または塩の少なくとも特定の重量百分率が結晶質である、化合物または塩を対象とする。本発明のいくつかの実施形態は、化合物または塩の少なくとも特定の重量百分率が結晶質である、化合物または塩を対象とする。特定の重量百分率としては、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％が挙げられる。化合物または塩の特定の重量百分率が結晶質であるとき、この化合物または塩の残りは、この化合物または塩の非晶形である。化合物または塩の特定の重量百分率が指定された結晶形であるとき、この化合物または塩の残りは、この化合物または塩の非晶形と、指定された結晶形を除くこの化合物または塩の１つ以上の結晶形とのある組み合わせである。
【００６７】
化合物または塩の結晶形が、角度２θとして示される１つ以上のＸＲＰＤピークを使用して特定されるとき、２θ値のそれぞれは、別途明示されない限り、例えば所与の値±０．３と明示されない限り、所与の値±０．２°を意味することが理解される。
【００６８】
化合物または塩の結晶形が、ＤＳＣプロファイルからの１つ以上の温度を使用して特定されるとき（例えば、吸熱転位の開始、融解等）、温度値のそれぞれは、所与の値±２℃を意味することが理解される。
【００６９】
化合物または塩の結晶形が、ｃｍ−１として表されるラマンパターンからの１つ以上のピークを使用して特定されるとき、別途明示されない限り、所与の値±０．２ｃｍ−１を意味することが理解される。
【００７０】
本発明の各化学物質は、式Ｉの化合物
【化１２】
2015508775.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ＊３）−であり、
Ｙは、
【化１３】
2015508775.tif 000070
ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜３脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊３、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊３）２、（ｅ）−ＳＲ†３、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、および（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシから選択され、
Ｚは、
【化１４】
2015508775.tif 000071
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊３）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれが、独立して、０、１、または２であるが、但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２であることを条件とする）である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｎ（Ｒ＊１）−である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＮＨ−である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜３アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、および（ｂ１）メチルから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＲＹ３のそれぞれは、−Ｈである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたアリールである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたフェニルである。
【化１５】
2015508775.tif 000072
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、式中、Ａは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０−３，０−３ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つは、−Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＲＳ９．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜６脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾６−３、（ｃ）−ＯＲ＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｅ）−ＳＲ†６、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊６）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６ カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６ カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６〜１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６〜１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員ヘテロアリール）から選択され、式中、Ａは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０−２，０−２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜２個の基で任意に置換される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）−ＣＨ３、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＦ３、および（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ｂは−Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ＲＳ９．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員ヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、式中、Ａは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ０−２，０−２ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）のそれぞれは、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜２個の基で任意に置換され、
【化１６】
2015508775.tif 000073
【００８１】
いくつかの実施形態において、ＲＳ９．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃６−３、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ†２）３、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ３〜６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ６アリール）、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、式中、Ａは、−ＣＨ２−、Ｃ０−１，０−１ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｃｃ）のそれぞれは、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換され、（ｅｅ）〜（ｇｇ）のそれぞれは、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１個の基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲＳ９．１は、−Ｈ、（ａ）−Ｃｌ、−Ｂｒ、（ｂ１）ｔＢｕ、−Ｃ≡Ｃ、（ｂ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｐｒ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＯＨ）（ＣＨ２−Ｃｌ）、（ｃ）−ＯＭｅ、（ｆ）−ＣＦ３、（ｇ１）−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３、（ｇ２）−Ｓ−ＣＦ３、（ｓ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（ａａ）シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、（ｂｂ）−Ｓ−シクロプロピルメチル、（ｃｃ）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、モルホリン−４−イル、（ｅｅ）フェニル、（ｆｆ）ベンジル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ、（ｇｇ）ピリジン−２−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イルから選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＲＳ８．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ１〜３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†２、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ８．１は−Ｈである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ｂは−Ｈであり、ＲＳ８．１は−Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．１は−Ｈである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたナフチル
【化１７】
2015508775.tif 000074
ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．１は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．１は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換され、（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されるが、
但し、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも１つが−Ｈであることを条件とする。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａ、ＲＳ７．１ｂ、ＲＳ８．１、およびＲＳ９．１のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＲＳ９．１は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａは−Ｈであり、ＲＳ７．１ｂは、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．１は、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択され、ＲＳ９．１は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．１は−Ｈであり、ＲＳ９．１は、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｆ）Ｃ１〜２ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜２ハロアルコキシ、および（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊２から選択される。ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、および（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．１ａおよびＲＳ７．１ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．１およびＲＳ９．１のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、および−Ｃｌから選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換された縮合アリール
【化１８】
2015508775.tif 000075
ＲＳ４．２は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ５．２は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ８．２は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．２は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６ カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換され、（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、アリール基はＣ６アリール基であり、炭素環はＣ５〜６炭素環であり、複素環は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊１）−、および−Ｓ−から選択される１つの環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環である。いくつかの実施形態において、炭素環は、飽和Ｃ５〜６炭素環であり、複素環は、環ヘテロ原子が−Ｏ−である飽和５〜６員複素環である。いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたインダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または１，３−ジヒドロイソベンゾフラニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＲＳ４．２は、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択され、ＲＳ５．２は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、および（ｆ）−ＣＦ３から選択され、ＲＳ８．２は−Ｈであり、ＲＳ９．２は、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、（ｅ）−ＳＲ†２、（ｆ）−ＣＦ３、および（ｇ）−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれは、独立して、−Ｈ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、および（ｂ２）Ｒ＾２−１から選択され、ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれは−Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＳ４．２およびＲＳ５．２のそれぞれはメチルであり、ＲＳ８．２およびＲＳ９．２のそれぞれは−Ｈである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたヘテロアリール
【化１９】
2015508775.tif 000076
ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、および（ｅ）−ＳＲ†４から選択され、
ＲＳ８．３は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２から選択され、
ＲＳ９．３は、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｂ２）Ｒ＾４−２、（ｃ）−ＯＲ＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｅ）−ＳＲ†４、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、（ｈ）−ＮＯ２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ＊４）２、（ａａ）Ｃ３〜６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員ヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ６アリール、および（ｇｇ）５〜６員ヘテロアリールから選択され、（ａａ）および（ｃｃ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜２個の基で任意に置換され、（ｅｅ）および（ｇｇ）のそれぞれは、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される１〜３個の基で任意に置換されるが、
但し、ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも１つが−Ｈであることを条件とする。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、１または２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、その環ヘテロ原子は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ＊３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚは、任意に置換されたチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．３ａ、ＲＳ７．３ｂ、ＲＳ８．３、およびＲＳ９．３のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．３ａは−Ｈであり、ＲＳ８．３は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．３ａは−Ｈであり、ＲＳ７．３ｂは−Ｈであり、ＲＳ８．３は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、および（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、ＲＳ９．３は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４脂肪族、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ８．３は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２アルキル、および（ｆ）−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ７．３ａは−Ｈであり、ＲＳ７．３ｂは−Ｈであり、ＲＳ８．３は−Ｈまたは（ｂ１）メチルであり、ＲＳ９．３は、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜４アルキル、（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルキル、および（ｅｅ）フェニルから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＳ９．３は、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｂ１）メチル、エチル、ｔＢｕ、（ｆ）−ＣＦ３、および（ｅｅ）フェニルから選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．３ａおよびＲＳ７．３ｂのそれぞれは−Ｈであり、ＲＳ８．３は−Ｈである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【化２０】
2015508775.tif 000077
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ＊２）−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎ１およびｎ２のそれぞれは、独立して、０、１、または２であるが、但し、ｎ１＋ｎ２＝０、１、または２であることを条件とし、
ＲＳ７．４の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２、および（ｅ）−ＳＲ†２から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＲＳ７．４の各例は、独立して、（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、（ｂ１）Ｃ１〜２脂肪族、（ｂ２）Ｒ＃２−１、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択され、Ｒ＃２−１の各例は、独立して、非置換であるか、または（ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、（ｃ）−ＯＲ＊２、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ＊２）２から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜２アルキルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ｎ１＋ｎ２＝１である。いくつかの実施形態において、ｎ１およびｎ２のそれぞれは０である。
【０１０２】
本発明の化学物質の化合物の例としては、以下の表に列挙されるものが挙げられる。
【表Ｃ−１】
2015508775.tif 000078
【表Ｃ−２】
2015508775.tif 000079
【表Ｃ−３】
2015508775.tif 000080
【表Ｃ−４】
2015508775.tif 000081
【表Ｃ−５】
2015508775.tif 000082
【表Ｃ−６】
2015508775.tif 000083
【表Ｃ−７】
2015508775.tif 000084
【表Ｃ−８】
2015508775.tif 000085
【表Ｃ−９】
2015508775.tif 000086
【表Ｃ−１０】
2015508775.tif 000087
【表Ｃ−１１】
2015508775.tif 000088
【表Ｃ−１２】
2015508775.tif 000089
【表Ｃ−１３】
2015508775.tif 000090
【表Ｃ−１４】
2015508775.tif 000091
【表Ｃ−１５】
2015508775.tif 000092
【表Ｄ−１】
2015508775.tif 000093
【表Ｄ−２】
2015508775.tif 000094
【表Ｄ−３】
2015508775.tif 000095
【表Ｄ−４】
2015508775.tif 000096
【表Ｄ−５】
2015508775.tif 000097
【表Ｄ−６】
2015508775.tif 000098
【表Ｄ−７】
2015508775.tif 000099
【表Ｄ−８】
2015508775.tif 000100
【表Ｄ−９】
2015508775.tif 000101
【表Ｄ−１０】
2015508775.tif 000102
【表Ｄ−１１】
2015508775.tif 000103
【表Ｄ−１２】
2015508775.tif 000104
【表Ｄ−１３】
2015508775.tif 000105
【表Ｄ−１４】
2015508775.tif 000106
一般合成方法
【０１０３】
本発明の化学物質のこれらおよび他の化合物は、当業者に既知の方法により、および／または以下に示されるスキームを参照することにより、および／または以下の実施例に記載される手順を参照することにより調製することができる。
【０１０４】
スキーム１：２−置換（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの一般経路
【化２１】
2015508775.tif 000107
【０１０５】
Ｚが任意に置換された縮合または非縮合アリールまたはヘテロアリール環である、構造ｉｖにより表される化合物の合成のための一般経路は、スキーム１において上記概説される。化合物ｉ（実施例１ａおよび１ｂの手順において以下に記載される通り、適切な塩基の存在下で、適切に保護されたシクロペンチルアミンまたはその塩を、２−ブロモ−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに結合させることにより得られる）は、パラジウム触媒反応を介して、金属置換された化合物Ｚ−Ｍに結合させることにより、式ｉｉｉの化合物に変換される。式ｉｉｉの化合物は、適切なボロンまたはスズ含有試薬を使用して、最初にｉを式ｉｉの金属置換された化合物に変換させた後、パラジウム触媒反応を介して、ハロゲン置換された化合物Ｚ−Ｘに結合させることにより得ることもできる。次いで、式ｉｖの化合物は、適切なスルファミン酸化試薬との反応（例えば、クロロスルホンアミド、またはＡｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．らの米国特許出願第２００９／００３６６７８号、およびＡｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．らのＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，１４（１０），２６２６−２６２９参照）、続いて適切な脱保護条件により得られる。
【０１０６】
スキーム２：５−ハロゲン置換された２−置換（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの一般経路
【化２２】
2015508775.tif 000108
【０１０７】
Ｚが任意に置換された縮合または非縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｘがハロゲンである、構造ｉｘにより表される化合物の合成のための一般経路は、スキーム２において上記概説される。適切なジエステルおよび適切な塩基を高温で用いるアミノ−ピラゾールｖの環化に続いて、ＰＯＣｌ３等の適切なハロゲン化試薬との高温での反応により、式ｖｉｉの化合物を生じる。次いで、式ｖｉｉｉの化合物は、適切な塩基の存在下、適切に保護されたシクロペンチルアミンまたはその塩との反応により得られる。前述の方法１に従うスルファミン酸化および脱保護は、式ｉｘの化合物を提供する。
【０１０８】
スキーム３：５−アルキル置換された２−置換（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマートの一般経路
【化２３】
2015508775.tif 000109
【０１０９】
Ｚが任意に置換された縮合または非縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒがアルキル置換基である、構造ｘｉｉｉにより表される化合物の合成のための一般経路は、スキーム３において上記概説される。アミノ−ピラゾールｖと適切に置換されたβ−ケトエステルとの高温での環化に続いて、ＰＯＣｌ３等の適切なハロゲン化試薬との高温での反応により、式ｘｉの化合物を生じる。次いで、式ｘｉｉの化合物は、適切な塩基の存在下、適切に保護されたシクロペンチルアミンまたはその塩との反応により得られる。前述の方法１に従うスルファミン酸化および脱保護は、式ｘｉｉｉの化合物を提供する。
固体形態
【０１１０】
本明細書では、結晶形態１無水化合物Ｉ−１０１（（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（「形態１」）を説明するのに十分であるが、それら全てが必須ではない一式の特性化情報が提供される。
【０１１１】
図１は、ＣｕＫα放射線を使用して得られる、化合物Ｉ−１０１の形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図１において特定されるピークは、表１に列挙されるものを含む。
【表１】
2015508775.tif 000110
【０１１２】
いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度２０．７°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度２０．５°および２０．７°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１６．４°、１８．０°、２０．５°、および２０．７°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１４．８°、１６．４°、１８．０°、１９．１°、２０．５°、２０．７°、および２３．６°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１３．６°、１４．８°、１６．４°、１８．０°、１９．１°、２０．５°、２０．７°、２１．３°、２３．６°、２４．６°、および３１．８°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１６．４±０．３°の基準ピークを
有し、基準ピークに対して２θ角度１．６°、４．１°、および４．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は、物質の多形の特徴である、すなわち計器ノイズと区別されると当業者がみなす、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおけるピークを指す。「相対」とは、各ピークの観測された２θ角度が、基準ピークの２θ角度と、そのピークの相対２θ角度との合計となることを意味する。例えば、基準ピークが２θ角度１６．３°を有する場合、相対ピークは、２θ角度１７．９°、２０．４°、および２０．６°を有し、基準ピークが２θ角度１６．４°を有する場合、相対ピークは、２θ角度１８．０°、２０．５°、および２０．７°を有し、基準ピークが２θ角度１６．５°を有する場合、相対ピークは、２θ角度１８．１°、２０．６°、および２０．８°を有する等である。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１６．４±０．３°で基準ピークを有し、基準ピークに対して２θ角度−１．６°、１．６°、２．７°、４．１°、４．３°、および７．２°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、２θ角度１６．４±０．３°で基準ピークを有し、基準ピークに対して２θ角度−２．８°、−１．６°、１．６°、２．７°、４．１°、４．３°、４．９°、７．２°、８．２°、および１５．４°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。物質の多形の特徴であると当業者がみなすピークのいずれかは、基準ピークとして機能することができ、次いで、相対ピークを計算することができる。例えば、基準ピークが２θ角度２０．７°を有する場合、相対ピークは、基準ピークに対して２θ角度−４．３°、−２．７°、および−０．２°を有する。
【０１１４】
図２は、化合物Ｉ−１０１の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグラムは、温度の関数として、試料からの熱流をプロットし、温度の変化速度は約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図２に示されるようなＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる。図２は、約１９２．３℃で始まり、約１９５．３℃でピークとなる発熱事象を示す。
【０１１５】
図３は、化合物Ｉ−１０１の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは、試料の重量損失率を温度の関数としてプロットし、温度の変化速度は約１０℃／分である。図３は、１２０℃までに約０．４％の重量損失を示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図３に示されるようなＴＧＡプロファイルにより特徴付けられる。形態１のカールフィッシャー測定は、約０．７％の含水量を示す。
【０１１６】
図４は、化合物Ｉ−１０１の形態１のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図４に示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。図４において特定される５５ｃｍ−１〜１８００ｃｍ−１の領域内のピークは、以下の表２に列挙されるものを含む。図５Ａは、１４５０ｃｍ−１〜１５２０ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態１のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、１４６９．１ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。図６Ａは、１１００ｃｍ−１〜１２４０ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態１のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図６Ａに示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、１２００．２ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。図７Ａは、約７００ｃｍ−１〜約１１００ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態１のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図７Ａに示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、１０５９．３、９５４．７、８４５．３、および８０５．２ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、９５４．７および８０５．２ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。
【表２】
2015508775.tif 000111
【０１１７】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１０１の形態１は、以下の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）図１に示される通り、２θ角度１６．４°、１８．０°、２０．５°、および２０．７°でピークを有するＸＲＰＤパターン
（Ｉ−ｉｉ）実質的に図２に示されるようなＤＳＣプロファイル
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に図３に示されるようなＴＧＡプロファイル
（Ｉ−ｉｖ）実質的に図４に示されるようなラマンパターン
【０１１８】
いくつかの実施形態において、形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも２つにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも３つにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）の４つ全てにより特徴付けられる。
【０１１９】
本明細書では、結晶形態２一水和化合物Ｉ−１０１（（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（「形態２」）を説明するのに十分であるが、それら全てが必須ではない一式の特性化情報が提供される。
【０１２０】
図８は、ＣｕＫα放射線を使用して得られる、結晶形態２一水和化合物Ｉ−１０１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図８において特定されるピークは、表３に列挙されるものを含む。
【表３−１】
2015508775.tif 000112
【表３−２】
2015508775.tif 000113
【０１２１】
いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７°、１７．６°、２０．０°、および２１．６°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７°、１１．５°、１７．６°、１９．１°、２０．０°、２１．６°、２３．１°、および２３．３°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７°、１１．５°、１５．２°、１６．６°、１７．６°、１９．１°、２０．０°、２０．３°、２１．６°、２３．１°、２３．３°、および２５．４°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７±０．３°で基準ピークを有し、基準ピークに対して２θ角度１０．９°、１３．３°、および１４．９°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。「基準ピーク」および「相対」という用語は、前述と同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７±０．３°で基準ピークを有し、基準ピークに対して２θ角度４．８°、１０．９°、１２．４°、１３．３°、１４．９°、１６．４°、および１６．６°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、２θ角度６．７±０．３°で基準ピークを有し、基準ピークに対して２θ角度４．８°、８．５°、９．９°、１０．９°、１２．４°、１３．３°、１３．６°、１４．９°、１６．４°、１６．６°、および１８．７°でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。物質の多形の特徴であると当業者がみなすピークのいずれかは、基準ピークとして機能することができ、次いで、相対ピークを計算することができる。例えば、基準ピークが２θ角度２０．０°を有する場合、相対ピークは、基準ピークに対して２θ角度−１３．３°、−２．４°、および１．６°を有する。
【０１２３】
図９は、化合物Ｉ−１０１の形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグラムは、温度の関数として、試料からの熱流をプロットし、温度の変化速度は約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に図９に示されるようなＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる。図９は、水の損失に対応して約８１．２℃から始まり、約１０８．３℃でピークとなる吸熱、およびその後の、約１５１．１℃から始まり、約１５３．２℃でピークとなる発熱を示す。
【０１２４】
図１０は、化合物Ｉ−１０１の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。ＴＧＡサーモグラムは、試料の重量損失率を温度の関数としてプロットし、温度の変化速度は約１０℃／分である。図１０は、１２０℃までに約３．１％の重量損失（ｗ／ｗ）を示し、形態２が一水和物であることを示唆する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１０１の形態２は、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡプロファイルにより特徴付けられる。化合物Ｉ−１０１の形態２のカールフィッシャー測定は、約２．９％の含水量を示し、形態２が一水和物であることをさらに裏付ける。
【０１２５】
図１１は、化合物Ｉ−１０１の形態２のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に図１１に示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。図１１において特定される５５ｃｍ−１〜１８００ｃｍ−１の領域内のピークは、以下の表４に列挙されるものを含む。図５Ｂは、１４５０ｃｍ−１〜１５２０ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態２のラマンパターンを示す。図６Ｂは、１１００ｃｍ−１〜１２４０ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態２のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図６Ｂに示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態１は、１２０５．４ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。図７Ｂは、約７００ｃｍ−１〜約１１００ｃｍ−１の領域における化合物Ｉ−１０１の形態２のラマンパターンを示す。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に図７Ｂに示されるようなラマンパターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、９５８．７、および９２３．２ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。
【表４】
2015508775.tif 000114
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１０１の形態２は、以下の特徴（Ｉ−ｖ）〜（Ｉ−ｖｉｉｉ）のうちの少なくとも１つにより特徴付けられる。
（Ｉ−ｖ）図８に示される通り、２θ角度６．７°、１７．６°、２０．０°、および２１．６°でピークを有するＸＲＰＤパターン
（Ｉ−ｖｉ）実質的に図９に示されるようなＤＳＣプロファイル
（Ｉ−ｖｉｉ）実質的に図１０に示されるようなＴＧＡプロファイル
（Ｉ−ｖｉｉｉ）実質的に図１１に示されるようなラマンパターン
【０１２７】
いくつかの実施形態において、形態２は、特徴（Ｉ−ｖ）〜（Ｉ−ｖｉｉｉ）のうちの少なくとも２つにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、特徴（Ｉ−ｖ）〜（Ｉ−ｖｉｉｉ）のうちの少なくとも３つにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、形態２は、特徴（Ｉ−ｖ）〜（Ｉ−ｖｉｉｉ）の４つ全てにより特徴付けられる。
【０１２８】
本発明の化学物質は、ＵＡＥ活性の有用な阻害剤である。阻害剤は、ＵＡＥにより開始されたユビキチンの標的タンパク質への共役の促進作用を低減する（例えば、ユビキチン化の低減）、ユビキチン共役により媒介される細胞内シグナル伝達を低減する、および／またはユビキチン共役により媒介されるタンパク質分解を低減する（例えば、細胞ユビキチン共役、ユビキチン依存性シグナル伝達、およびユビキチン依存性タンパク質分解の阻害（例えば、ユビキチン−プロテアソーム経路））、化学物質を含むことが意図されている。したがって、本発明の化学物質は、本明細書でさらに詳細に提供される方法、または当該技術分野において既知の方法に従い、それらがＵＡＥをインビトロもしくはインビボで、または細胞もしくは動物モデル内で阻害する能力についてアッセイされてよい。化学物質は、それらがＵＡＥ活性を直接束縛または調節する能力について評価されてもよい。代替として、化学物質の活性は、間接的細胞アッセイ、またはＵＡＥにより促進されたユビキチン活性化の下流効果を測定するアッセイを通して評価され、ＵＡＥ阻害の下流効果の阻害（例えば、ユビキチン依存性タンパク質分解の阻害）を評価してもよい。例えば、活性は、ユビキチン共役された基質（例えば、ユビキチン電荷Ｅ２、またはユビキチン化基質）の検出、下流タンパク質基質の安定化（例えば、ｃ−ｍｙｃの安定化、ＩκＢの安定化）の検出、ＵＰＰ活性の阻害の検出、ＵＡＥ阻害および基質安定化の下流効果の検出（例えば、レポーターアッセイ、例えば、ＮＦκＢレポーターアッセイ、ｐ２７レポーターまたは細胞ポリユビキチン損失アッセイ）により評価されてよい。活性を評価するためのアッセイは、実施例セクションで以下に記載され、当該技術分野において既知である。
誘導体
【０１２９】
当然のことながら、本発明の化学物質は、官能基において誘導体化され、インビボで親化学物質に戻る変換が可能であるプロドラッグ誘導体を提供し得る。そのようなプロドラッグの例としては、生理学的に許容され、代謝性変化を起こしやすい誘導体が挙げられる。より具体的に、本発明の化学物質のプロドラッグは、化学物質の−ＮＨ−基のカルバマートもしくはアミド、または化学物質の−ＯＨ基のエーテルもしくはエステルである。
【０１３０】
この化学物質の−ＮＨ−基のそのようなカルバマートプロドラッグとしては、以下のカルバマートが挙げられる：９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル、２−クロロ−３−インデニルメチル、ベンゾ［ｆ］インデン−３−イルメチル、２，７，ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、２−クロロエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチル、Ｎ−２−ピバロイルアミノ）−１，１−ジメチルエチル、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、３−（３’−ピリジル）プロパ−２−エニル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−ブロモベンジル、パラ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−パラ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ’−フェニルアミノチオカルボニル。
【０１３１】
化学物質の−ＮＨ−基のそのようなアミドプロドラッグとしては、以下のアミドが挙げられる：Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−４−ペンテノイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−パラ−フェニルベンゾイル。
【０１３２】
化学物質の−ＯＨ基のそのようなエーテルプロドラッグとしては、以下のエーテルが挙げられる：メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、パラ−メトキシベンジルオキシメチル、パラ−ニトロベンジルオキシメチル、オルト−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８，−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２，−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２，−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、パラ−クロロフェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、オルト−ニトロベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、パラ−シアノベンジル、パラ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、パラ−アシルアミノベンジル、パラ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、パラ−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、パラ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（パラ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（パラ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４″���トリ（レブリノイルオキシフェニル）−メチル、４，４’，４″−トリ（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３″−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３″［Ｎ−イミダゾリルエチル］カルバモイル］トリチル、１．１−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４″−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−パラ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、およびｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル。
【０１３３】
化学物質の−ＯＨ基のそのようなエステルプロドラッグとしては、以下のエステルが挙げられる：ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、パラ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フェニル酢酸エステル、パラ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、ジフェニル酢酸エステル、ニコチン酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−ペンテン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリン酸エステル、ピバル酸エステル、１−アダマンタン酸エステル（adamantoate）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、パラ−フェニル安息香酸エステル、および２，４，６−トリメチル安息香酸エステル。追加として、本明細書に記載される親化学物質をインビボで生成することができる、代謝性変化を起こしやすい、−ＯＨ基のエーテル、エステル、または−ＮＨ−基のカルバマートもしくはアミドに類似の、本化学物質の任意の生理学的に許容される均等物は、本発明の範囲内である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）を参照されたい。
組成物
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化学物質、および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化学物質のプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【０１３５】
薬学的に許容される塩が、これらの組成物中で用いられる本発明の化学物質である場合、塩は、好ましくは無機または有機の酸および無機または有機の塩基に由来する。適切な塩に関するレビューは、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ″）を参照されたい。
【０１３６】
適切な酸付加塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【０１３７】
適切な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リシン）等が挙げられる。
【０１３８】
また塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル塩化物、エチル塩化物、プロピル塩化物、ブチル塩化物、メチル臭化物、エチル臭化物、プロピル臭化物、ブチル臭化物、メチルヨウ化物、エチルヨウ化物、プロピルヨウ化物、およびブチルヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル塩化物、ラウリル塩化物、ミリスチル塩化物、ステアリル塩化物、デシル臭化物、ラウリル臭化物、ミリスチル臭化物、ステアリル臭化物、デシルヨウ化物、ラウリルヨウ化物、ミリスチルヨウ化物、およびステアリルヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物およびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤で四級化されてよい。それにより水溶性もしくは油溶性、または分散性生成物が得られる。
【０１３９】
好ましくは本発明の薬学的組成物は、受容対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適切な形態である。「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において、受容対象と適合し、薬剤の活性を終了させることなく標的部位に活性剤を送達するために適切な物質を指すように使用される。担体と関連付けられる毒性または副作用は、存在する場合、好ましくは、活性剤の意図される使用についての合理的なリスク／利益比に対応する。多くのそのような薬学的に許容される担体は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）を参照されたい。
【０１４０】
本発明の薬学的組成物は、特に従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野において周知の方法により製造され得る。組成物は、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末（凍結乾燥、回転乾燥、または噴霧乾燥した粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射液、乳液、エリキシル、懸濁液、または溶液を含む、様々な形態で生成されてよい。製剤は、任意選択により、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含有してよい。
【０１４１】
これらの組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩または炭酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、プロタミン硫酸塩）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１４２】
好適な実施形態に従い、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤される。本発明のそのような薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、経鼻、頬、膣、または埋め込まれたリザーバーを介して投与されてよい。本明細書において使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または点滴技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、静脈内、または皮下投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型となるように設計されてよい。なおもさらに、化合物は、全身手段ではなく局所手段で投与され、例えば、腫瘍部位での（例えば、注射による）投与であってよい。
【０１４３】
薬学的製剤は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ等の液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製されてよい。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれてもよい。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤が、経口または非経口投与のために添加されてよい。懸濁液は、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油等の油を含んでよい。懸濁調製剤は、脂肪酸のエステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリド）を含有してもよい。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコール等のアルコールを含んでもよい。エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール））、石油炭化水素（例えば、鉱物油およびワセリン）、および水が懸濁製剤に使用されてもよい。
【０１４４】
本発明の組成物の滅菌注射剤型は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において既知の技法に従い製剤されてよい。滅菌注射用調製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられてよい許容される媒体および溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられてもよい。オレイン酸等の脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはひまし油等の天然の薬学的に許容される油であるため、特にそれらのポリオキシエチル化型で、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散液、例えば、乳液および懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有してもよい。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）が、製剤の目的で使用されてもよい。化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤されてもよい。注射用の単位投与形態は、アンプルまたは複数用量容器であってよい。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む任意の経口的に許容される投与形態で経口的に投与されてよい。水性懸濁液が経口用途に必要であるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望される場合、ある甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。そのような固体投与形態において、活性化学物質は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロース、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）分解剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリジノン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、およびそれらの混合物））と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、投与形態は緩衝剤を含んでもよい。
【０１４６】
活性化学物質は、上記の１つ以上の賦形剤とともに、微小カプセル化形態であることもできる。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒という固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤の技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。そのような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されてもよい。そのような投与形態は、通常の実践と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含んでもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択により、乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）を、消化管のある部分のみでまたは選好的に消化管のある部分で、任意選択により遅延方法で放出する組成の投与形態でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０１４７】
代替として、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような物質としては、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４８】
本発明の薬学的組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含むときに、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１４９】
下部消化管の局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で達成され得る。局所経皮パッチが使用されてもよい。局所適用の場合、薬学的組成物は、１つ以上の担体の中に懸濁または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏に製剤されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられる。代替として、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体の中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤されてよい。適切な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【０１５０】
眼科用途の場合、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むか、または含まない、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤されてよい。代替として、眼科用途の場合、薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤されてもよい。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知の技法に従い調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収増強剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて調製されてもよい。
【０１５２】
本発明の薬学的組成物は、特に本明細書に記載される障害（例えば、癌等の増殖障害、炎症性、神経変性障害）に関する治療適用において有用である。「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを意味する。「患者」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒトを意味する。好ましくは、組成物は、治療される関連障害を有するか、またはその関連障害を発症するか、もしくはその再発を経験するリスクのある患者または対象に投与するために製剤される。本発明の好適な薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために製剤されるものである。しかしながら、治療上有効な量の本発明の化学物質を含有する上記投与形態のいずれかは、十分にルーチン実験の境界内であるため、十分に本発明の範囲内である。ある実施形態では、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬をさらに含んでよい。好ましくは、そのような他の治療薬は、治療される障害、疾患、または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０１５３】
「治療上有効な量」とは、単一または複数用量の投与時に、ＵＡＥ活性および／または治療される障害もしくは疾患状態の重症度の検出可能な減少を引き起こすのに十分な化学物質もしくは組成物の量を意味する。「治療上有効な量」は、細胞を治療する、治療される障害または疾患状態の進行を延長または阻止する（例えば、癌の追加の腫瘍増殖を阻止する、追加の炎症反応を阻止する）、そのような治療の不在下で予想される場合を上回って、対象の障害の症状を改善、軽減、緩和、または向上させるのに十分な量を含むことも意図される。必要とされるＵＡＥ阻害剤の量は、与えられる組成物の特定化合物、治療される障害の種類、投与経路、および障害を治療するために必要な時間の長さに依存する。任意の特定患者のための特定の投与量および治療計画は、用いられる特定の化学物質の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定疾患の重症度を含む、多様な因子に依存することも理解されたい。阻害剤が別の薬剤と併せて投与されるある態様において、本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、典型的には、その治療薬を単一活性剤として含む組成物で通常投与される量を超えない。好ましくは、追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲である。
用途
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、試料を本発明の化学物質、または本発明の化学物質を含む組成物と接触させることを含む、試料中のＵＡＥ活性を阻害または減少させる方法に関する。試料としては、本明細書において使用される場合、精製または部分的に精製されたＵＡＥ、培養された細胞または細胞培養物の抽出物、哺乳類から得られる生検細胞もしくは流体、またはその抽出物；および体液（例えば、血液、血清、唾液、尿、便、精液、涙液）またはその抽出物を含む試料が挙げられる。試料中のＵＡＥ活性の阻害は、インビトロもしくはインビボ、インセルロ、またはインサイチューで実行されてよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、障害を有する患者、障害の症状を有する患者、または障害を発症するもしくはその再発を経験するリスクのある患者を治療するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う化学物質または薬学的組成物を患者に投与することを含む。治療は、障害、障害の症状、または障害に対する素因を治療、治癒、軽減、緩和、改変、修復、改善、緩和、改良、または作用する。理論により拘束されるものではないが、治療は、細胞または組織のインビトロまたはインビボでの増殖、切除、または殺傷の阻害を引き起こすか、または他の方法で細胞または組織（例えば、異常細胞、罹患組織）が、障害、例えば、本明細書に記載される障害（例えば、癌、炎症性障害等の増殖性障害）を媒介する能力を低減させると考えられる。本明細書において使用される場合、細胞または組織（例えば、増殖性細胞、腫瘍組織）の「増殖を阻害する」または「増殖の阻害」は、その増殖および転移を遅らせる、妨げる、止める、または停止させることを指し、増殖の完全排除を必ずしも示さない。
【０１５６】
ＵＡＥは、癌およびユビキチン生物学が存在する他のヒト疾患の治療に対する新規のタンパク質ホメオスタシス標的機会を表す。疾患適用は、ＵＡＥ活性の阻害が、罹患細胞または組織の生存および／または拡大に有害である（例えば、細胞はＵＡＥ阻害に敏感である；ＵＡＥ活性の阻害は疾患機構を妨害する；ＵＡＥ活性の低減は疾患機構の阻害剤であるタンパク質を安定化させる；ＵＡＥ活性の低減は罹患機構の活性剤であるタンパク質の阻害をもたらす）障害を含む。疾患適用は、効果的なユビキチン化活性を必要とする任意の障害、疾患、または状態を含むことも意図され、その活性は、ＵＡＥ活性を減少させることにより調節することができる。
【０１５７】
例えば、本発明の方法は、細胞増殖を伴う障害の治療において有用であり、疾患状態の維持および／または進行に効果的なユビキチンリガーゼ依存性ユビキチン化、およびシグナル伝達またはタンパク質分解（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を必要とする障害を含む。本発明の方法は、ＵＡＥ活性により調節される、タンパク質を介して媒介される障害の治療（例えば、ＮＦκＢ活性化、ｐ２７Ｋｉｐ活性化、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１活性化、ｐ５３活性化）において有用である。関連障害としては、増殖性障害、最も顕著には癌、および炎症性障害（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性障害（例えば、アテローム性硬化症、再狭窄）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および器官拒絶反応））；ならびに感染と関連付けられる炎症（例えば、免疫反応）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳卒中）、および悪質液（例えば、様々な生理学的および病理学的状態（例えば、神経傷害、空腹、熱、酸血症、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、およびある内分泌疾患）を伴う加速した筋タンパク質分解が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物および薬学的組成物は、癌の治療に特に有用である。本明細書において使用される場合、「癌」という用語は、制御されないか、または異常調節された細胞増殖、減少した細胞分化、周囲組織に侵攻する不適切な能力、および／または異所で新たな増殖を確立する能力により特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語は、固形腫瘍および血行性腫瘍を含む。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性および転移癌をさらに包含する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。本発明の方法により治療され得る固形腫瘍の例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；直腸癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）；腎癌（例えば、転移性腎細胞癌を含む）；肝細胞癌；気管支および肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含む）；卵巣癌（例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌を含む）；子宮頸癌；子宮内膜癌、膀胱癌、胃癌；食道癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌、鼻咽頭、口腔、および咽頭甲状腺癌、黒色腫を含む）；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、多形性成人神経膠腫、および成人未分化星状細胞腫）；骨肉腫；および軟組織肉腫が挙げられる。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、癌は、血液系腫瘍である。血液系腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（加速されたＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；リンパ腫（ホジキン病（ＨＤ）を含む）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、およびＴ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイド症；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖症候群が挙げられる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、卵巣癌、結腸癌、または乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫である。
【０１６２】
治療される特定の障害または条件に依存して、いくつかの実施形態において、本発明のＵＡＥ阻害剤は、追加の治療薬（複数可）と併せて投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬（複数可）は、治療される障害または状態のある患者に通常投与されるものである。本明細書において使用される場合、特定の障害または条件を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される障害または状態に適切である」と知られている。
【０１６３】
本発明のＵＡＥ阻害剤は、単一投与形態で、または別個の投与形態として他の治療薬とともに投与されてもよい。別個の投与形態として投与されるとき、他の治療薬は、本発明のＵＡＥ阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明のＵＡＥ酵素阻害剤は、増殖性障害および癌の治療に適した細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法から選択される治療薬と併せて投与される。本発明のＵＡＥ阻害剤と併用するのに適した細胞毒性薬の例としては、代謝拮抗剤（例えば、カペシチビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、または５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンを含む）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む）；タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）；白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、およびペグ化リポソームドキソルビシン；アルキル化剤、例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、およびシクロホスファミド（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７を含む）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブを含む）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブを含む）；サリドマイドおよび関連類似体；抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む）；ミトキサントロン；デキサメタゾン；プレドニゾン；およびテモゾロミドが挙げられる。
【０１６５】
本発明の阻害剤が合されてもよい他の薬剤の例としては、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＩ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトキサレート、およびスルファサラジン）；抗菌剤および抗ウイルス薬；ならびにアルツハイマー治療のための薬剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、およびリバスチグミン）が挙げられる。
【０１６６】
本発明をより完全に理解するために、以下の調製例および試験例について記載する。これらの実施例は、単なる例示を目的とし、本発明の範囲をいかなる方法においても制限するものとして見なされるものではない。
実施例
省略形および命名
【０１６７】
ラセミ混合物として合成された化合物は、対応する名称において「（ｒａｃ）−」と特定される。Ｒ／Ｓ立体化学帰属を使用して、分子の相対立体化学を定義した。特に示されない限り、化合物は、そのエナンチオマーとともに、指定された立体化学を持つ化合物を含むラセミ混合物であることが理解される。単一エナンチオマーとして合成された化合物は、対応する名称において「（ｓ．ｅ．）」と特定される。
【数３】
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分析方法
【０１６８】
ＬＣＭＳデータは、（ｉ）Ａｇｉｌａｎｔ  １１００ＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ，３．５μｍ  Ｃ１８  １００×４．６ｍｍ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを使用し、以下の勾配：
ギ酸（ＦＡ）方法：移動相Ａの組成：９９％  Ｈ２Ｏ＋１％  ＡＣＮ［＋０．１％ギ酸］；移動相Ｂの組成：９５％  ＡＣＮ＋５％  Ｈ２Ｏ［＋０．１％ギ酸］。線形勾配：５〜１００％  Ｂ、１ｍＬ／分で１０分実行
酢酸アンモニウム（ＡＡ）方法：移動相Ａの組成：９９％  Ｈ２Ｏ＋１％  ＡＣＮ［＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム］；移動相Ｂの組成：９５％  ＡＣＮ＋５％  Ｈ２Ｏ［＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム］。線形勾配：５〜１００％  Ｂ、１ｍＬ／分で１０分実行
を用いるか、
または（ｉｉ）Ａｇｉｌａｎｔ  １１００ＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１００Ａ、１５０×４．６０ｍｍ、５ミクロン）およびＡｇｉｌａｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳを使用し、以下の勾配：
ギ酸２（ＦＡ２）方法：移動相Ａの組成：９９％  Ｈ２Ｏ＋１％  ＡＣＮ［＋０．１％ギ酸］；移動相Ｂの組成：９５％  ＡＣＮ＋５％  Ｈ２Ｏ［＋０．１％ギ酸］。線形勾配：５〜１００％  Ｂ、１ｍＬ／分で２０分実行
を用いるか、のいずれかにより得られた。
【０１６９】
分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムを使用して実行する。
【０１７０】
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲにより、５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備える３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計、および５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備える４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計を測定に使用して示され、δ値はｐｐｍで表される。
【０１７１】
Ｘ線粉末回折。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線回折計を使用し、ＣｕＫａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、Ｖ４の分岐および受容スリット、Ｇｅモノクロメーター、ならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して実行される。試料は、粉末を使用する平板標本として周囲条件下で実行される。試料は、研磨されたゼロ−バックグラウンド（５１０）シリコンウエハに刻まれた空洞の中に静かに充填される。試料は、分析中にそれ自体の平面で回転される。データは、２〜４２°２θの角度範囲上で、ステップサイズ０．０５°２θおよび収集時間０．５秒／ステップを用いて収集される。全てのデータ収集は、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１ソフトウェアを使用して行われる。データ分析および提示は、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０ソフトウェアを使用して行われる。
【０１７２】
ラマンスペクトルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＸＲ  Ｒａｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用し、以下のパラメータ：レーザー７８０ｎｍ；レーザーパワーレベル２０．０ｍＷ；フィルター７８０ｎｍ；格子４００ライン／ｎｍ；スペクトログラフ開口５０μｍピンホール；曝露時間３０秒；および曝露数２を用いて収集される。ラマンシフトの範囲は、５５．１３〜３４１１．６２ｃｍ−１であった。計器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＯＭＮＩＣ  ８．３である。
【０１７３】
熱分析。熱事象は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して分析される。ＤＳＣデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３Ｅ上で収集される。典型的には、ピンホールを空けたアルミニウムパン中の０．５〜５．０ｍｇの試料は、１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱される。窒素試料パージは、試料全体で５０ｍＬ／分で維持される。計器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０である。ＴＧＡデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ上で収集される。典型的には、５〜３０ｍｇの試料は、事前に計量されたアルミニウム坩堝の上に載せられ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱された。窒素試料パージは、試料全体で５０ｍＬ／分で維持される。計器制御およびデータ分析ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０である。
合成方法
実施例１ａ．（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールの合成
【化２４】
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ステップ１：（ｓ．ｅ．）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロピリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン
【０１７４】
メタノール（４３ｍＬ）中の（ｓ．ｅ．）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（７．００ｇ、３８．１ｍｍｏｌ；第ＷＯ２００８／０１９１２４号に記載される方法により単一エナンチオマーとして得られる）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．２３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメトキシプロパン（３２．３ｍＬ、２６３  ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で終夜攪拌した後、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、乾固するまで濃縮する。残渣を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中に溶かし、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＨ２  １：１（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して（ｓ．ｅ．）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロプリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン（６．８ｇ、収率９５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ４．４９  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ２：（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール
【０１７５】
エタノール（４６．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロプリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル  シクロペンタン（２．７６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．５８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，１２３８−１２４９に記載される方法により得られる）を添加する。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した後、室温に冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣をクロロホルム中に溶解した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。固体をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過して（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（５．０ｇ、収率８８％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ３８３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  −  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１ｂ．（ｒａｃ）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールの合成
【化２５】
2015508775.tif 000117
【０１７６】
（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールを単一エナンチオマーとして合成するために使用される方法に従い、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩から開始して、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールを生成する。
方法Ａ［実施例２］
【０１７７】
以下の手順は、（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールから開始する、エナンチオマー的に純粋な化合物の合成を説明する。同じ手順を使用して、（ｒａｃ）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールから開始する、ラセミ化合物を合成する。
実施例２ａ．（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−９８）の合成
【化２６】
2015508775.tif 000118
ステップ１：（ｓ．ｅ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
【０１７８】
マイクロウェーブバイアルに、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（１．５０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンボロン酸（１．０１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．１６０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／水（６：１、２５ｍＬ）を充填する。反応混合物をマイクロウェーブ中１２０℃で９０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（ｓ．ｅ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１．５ｇ、収率８９％）を提供する。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ４３１。ステップ２：（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−９８）
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２０ｍＬ）中の（ｓ．ｅ．）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１．７６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）が充填されたバイアルに、クロロスルホンアミドを添加する（１．４２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１５３９１に記載される方法により得られる）。１時間後、反応物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチする。水中の６．０Ｍ  塩酸（３．４１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファマートを提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４８  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例２ｂ−Ａ．（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２）の合成。
【０１８０】
（ｒａｃ）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールを、（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノールの代わりに用いることを除いて、方法Ａの手順に従う。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４８  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
方法Ｂ［実施例２ｂ−Ｂ］
実施例２ｂ−Ｂ．（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２）の代替合成。
【化２７】
2015508775.tif 000119
ステップ１：１−ナフトイルアセトニトリル
【０１８１】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４９．９ｍＬ）中のヘキサン中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（４９．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（６．５２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。得られる混濁した混合物を３０分間攪拌する。α−ナフトエ酸エチル（８．８７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌する。反応物を室温に温め、酢酸（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィ（溶離液：５〜１５％  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）により精製し、１−ナフトイルアセトニトリル（６．９９ｇ、収率７２％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ）。
ステップ２：エチル２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート
【０１８２】
１−ナフトイルアセトニトリル（１６１ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．１１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル中で、エタノール（１．１ｍＬ）中７０℃で６０時間加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去する。粗物質を５ｍＬの酢酸エチル中に溶かし、水および塩水で洗浄する。有機層を真空で濃縮し、酢酸（０．３７５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）中に溶解される、３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得る。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．１８２ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３時間、密封したバイアル中で加熱する。反応の間に沈殿物が形成する。反応物を室温に冷却し、固体をブフナー漏斗の中に収集し、試薬等級アルコールで洗浄し、エチル２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１６６ｍｇ、収率６０％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７３  −  ８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ステップ３：２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１８３】
エチル２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１６３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＮａＯＨ（２．４ｍＬ）およびエタノール（１．２ｍＬ）中１００℃で５時間、密封したバイアル中で攪拌し、その時間の間に沈殿物が形成する。反応混合物を、水および塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、ｐＨを約４にする。沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１４５ｍｇ、収率９７％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  −  ８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ）。
ステップ４：２−（ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０１８４】
２−（１−ナフチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬの密封した反応容器中のジメチルスルホキシド（５．０６ｍＬ、７１．２ｍｏｌ）中で攪拌する。塩化ナトリウム（０．５４５ｇ、９．３３ｍｏｌ）を、水（２．２６ｍＬ）中に溶解し、反応混合物に添加する。反応物を１５０℃で３日間加熱し、その時間の間に追加の８ｍＬのＤＭＳＯを、１５ｍＬの追加の水とともに添加する。得られる沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、２−（ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１．４８ｇ、８７％）を提供する。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ２６２。
ステップ５：７−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１８５】
２−（ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル中の塩化ホスホリル（２８ｍＬ）中、１０５℃で加熱し、５時間攪拌する。粗反応混合物を室温に冷却し、氷上にゆっくり注ぐ。得られる固体をブフナー漏斗上に収集し、７−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．３ｇ、収率１００％）を提供する。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ２８０。
ステップ６：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート
【０１８６】
Ｎ−メチルピロリジン（０．８０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート塩酸塩（０．３００ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ；ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０１９１２４号に記載される方法を用いて、ラセミ混合物として得られる）、７−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１６５ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した反応バイアル中、９０℃で加熱し、２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し（溶離液：０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート（０．０８６ｇ、収率２４％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５９９；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  −  ８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  −  ７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８３  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．３２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  −  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  −  ５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ７：（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２）
【０１８７】
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート（０．２４３ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）溶液に、クロロスルホンアミド（１４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１時間攪拌した後、真空で濃縮する。１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、ベンゾアートの加水分解が完了するまで反応物を室温で攪拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノール中に懸濁し、シリンジフィルターを通して濾過する。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製し（溶離液：０〜８％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（５９ｍｇ、収率３１％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４８  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。    
方法Ｃ［実施例３］
実施例３．（ｓ．ｅ．）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（４−クロロ−１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート（Ｉ−１０８）の合成。
【化２８】
2015508775.tif 000120
ステップ１：（ｓ．ｅ．）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール。
【０１８８】
１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中の（ｓ．ｅ．）−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（２−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６３ｍｇ、２．６１ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６３０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で２０時間加熱し、その時間の間に追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１４ｍｇ）を２回に分けて添加する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過して、（ｓ．ｅ．）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（２ｇ）を提供し、これを精製せずに使用する。
ステップ２：（ｓ．ｅ．）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（４−クロロ−１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール
【０１８９】
マイクロウェーブバイアルに、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレン（０．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、および水（０．６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を充填する。反応混合物を、マイクロウェーブ中、１１０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製し（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）、（ｓ．ｅ．）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（４−クロロ−１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（０．４５０ｇ、収率１６７％）を提供する。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ４６５。
ステップ３：（ｓ．ｅ．）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（４−クロロ−１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート（Ｉ−１０８）
【０１９０】
表題化合物は、方法Ａのステップ２に従い、（ｓ．ｅ．）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（４−クロロ−１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールから合成される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
方法Ｄ［実施例４］
実施例４．（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９）の合成。
【化２９】
2015508775.tif 000121
ステップ１：７−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【０１９１】
無水エタノール（９．４４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）中の３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６５４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（０．３９４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１２．５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素雰囲気下で終夜、１２０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を水中に懸濁し、沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン，７−ジオール（５３４ｍｇ、収率６２％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ２７８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【０１９２】
７−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（５３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．９５２ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、五塩化リン（２０５ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、および塩化ホスホリル（８．９８ｍＬ、９６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２０時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぐ。沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、５，７−ジクロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５３８ｍｇ、収率８９％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ３１４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６８  −  ８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
ステップ３：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌ−ジベンゾアート
【０１９３】
テトラヒドロフラン（１．０５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、５，７−ジクロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封した反応バイアル中、８０℃で２．５時間加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製し（溶離液：０〜８０％酢酸エチル：ヘキサン）、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート（１１８ｍｇ、収率５９％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ６３３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  −  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ４：（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９）
【０１９４】
表題化合物は、方法Ｂのステップ７に従い、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−クロロ−２−（１−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアートから合成される（収率１９％）。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５０４；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４８  −  ８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
方法Ｅ［実施例５］
実施例５．（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４）の合成。
【化３０】
2015508775.tif 000122
ステップ１：５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０１９５】
無水トルエン（２．９ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５０１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、および３−オキソブタン酸エチルエステル（０．４３３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したバイアル中、１２０℃で加熱する。２時間後、反応物を室温に冷却する。沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、ヘキサンで洗浄し、５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５７７ｍｇ、収率８１％）を得る。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ２２６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  −  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ２：７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１９６】
５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）は、密封したバイアル中の塩化ホスホリル（１．７４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）中、１００℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷上にゆっくり注ぐ。得られる懸濁液をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製し（溶離液０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン）、７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２３ｍｇ、収率５４％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ２４４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０７  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート
【０１９７】
表題化合物は、ＤＭＦをＴＨＦの代わりに使用することを除いて、方法Ｄのステップ３に従い、７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから合成される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５６３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．０６  −  ７．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ４：（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４）
【０１９８】
表題化合物は、方法Ｂのステップ７に従い、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアートから合成される（収率３５％）。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４３４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６２  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
方法Ｆ［実施例６］
実施例６．（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８９）の合成。
【化３１】
2015508775.tif 000123
ステップ１：７−ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【０１９９】
メタノール（１１ｍＬ）中のメチルマロン酸ジメチル（１．３０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−フェニルピラゾール（１．５０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（６．０４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７５℃で４８時間加熱する。沈殿物をブフナー漏斗の中に収集し、ジクロロメタンで洗浄し、７−ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２．８７ｇ、収率９５％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ２４２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。        
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２００】
表題化合物は、方法Ｄのステップ２に従い、７−ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンから合成される（収率６１％）。
ステップ３：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアート
【０２０１】
表題化合物は、ＤＭＦをＴＨＦの代わりに使用することを除いて、方法Ｄのステップ３に従い、５，７−ジクロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから合成される（収率８５％）。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５９７．  
ステップ４：（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート
【０２０２】
表題化合物は、方法Ｂのステップ７に従い、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルｒｅｌジベンゾアートから合成される（収率７４％）。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ４６８。ステップ５：（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８９）
【０２０３】
圧力ボトルに、（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（１１１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）、およびＰｄ［炭素上１０％／５０％水湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ型）７６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）］を充填する。反応物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（１５ｍｇ、収率１３％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１  ４３４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．０５  −  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６４  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例７．方法Ａにより調製される化合物
【０２０４】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４５９；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３１  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０５】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５０９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０６】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−メチル−２−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５１７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  −  ３．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０７】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１−ｂｏｃ−５−クロロインドール−３−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４９３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ３．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６２  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。  
【０２０８】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１−ｂｏｃ−６−クロロインドール−３−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４９３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０９】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５０９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１４  −  ８．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８８  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１０】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−オキサゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４８７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２２  −  ８．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１１】
（ｓ．ｅ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート（Ｉ−１０２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５３４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにジベンゾチオフェン−４−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４０  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１３】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにジベンゾチオフェン−４−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４０  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１４】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−インドリルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４５９；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１５】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにトリフルオロメチルチオ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ３．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５７  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにトリフルオロメチルチオ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ３．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５７  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１７】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−フルオロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１００）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４−フルオロナフタレン−１−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６０  −  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  −  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０８  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５１８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５９  −  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５３４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８０  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにベンゾチオフェン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  −  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４９４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２１  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−イルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５２６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５１  −  ８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７  −  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  −  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ３．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼンボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  −  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−フェノキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１−ベンゾチエン−７−イルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにｍ−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２０  −  ８．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（３−ピリジン−２−イルフェニル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９７；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７９  −  ８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  −  ７．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−ブロモフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５０６；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６４  −  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５２２；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３３  −  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（キノリン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに８−キノリンボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７１；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０７  −  ９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６６  −  ８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４９  −  ８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３２】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（１−フルオロナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（１−フルオロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４７  −  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  −  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３３】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−フルオロナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（４−フルオロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７０  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３４】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３−フルオロナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（３−フルオロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３５】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（６−フルオロナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（６−フルオロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−エチル−１−ベンゾチオフェン−３−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２３７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（５−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２３８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンゾフラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにベンゾフラン−３−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４６０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  −  ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ３．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５１０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  −  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２０．
【０２４２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２１  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  −  ６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。  （ＤＭＳＯ下で２個のピロリジンプロトン）
【０２４３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ５１０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３−（２−エトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−［３−（１−エトキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０６；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  −  ３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９２；      １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  −  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ７Ｈ）。  
【０２４６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４９４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７１  −  ８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  −  ６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。  
【０２４７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−（モルホリノ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１５  −  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  −  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２３  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２４８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−（ピペリジノ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ５０３。
【０２４９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３−ベンゾイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−ベンゾイルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  −  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  −  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。  
【０２５０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０  −  ８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  −  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  −  ６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３−ベンジルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−ベンジルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０．
【０２５２】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１，１−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１６  −  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  −  ６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２５３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  −  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  −  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（イソキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４−イソキノリンボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  −  ８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  −  ６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８９．
【０２５６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（キノリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにキノリン−２−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（キノリン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにキノリン−７−イルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９６  −  ８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  −  ８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  −  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２５８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（７−クロロキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに７−クロロキノリン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０７  −  ９．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８４  −  ８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８  −  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  −  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  −  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。  
【０２５９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（キノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにキノリン−６−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９４  −  ８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  −  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  −  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−トリフルオロメチルキノリン−８−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５３９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．２２  −  ９．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７９  −  ８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３６  −  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（イソキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにイソキノリン−５−イルボロン酸を使用することにより調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  −  ８．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５  −  ８．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  −  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  −  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（キノリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−キノリンボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３９  −  ６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりにチアナフテン−３−ボロン酸を使用して調製される。（ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８９  −  ８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  −  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  −  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（ナフタレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−ナフタレンボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４７０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  −  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７２）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４５０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２６  −  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６８）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（２−フェノキシフェニル）ボランジオールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３９  −  ８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  −  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２６８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５３８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  −  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  −  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２７０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２３）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２７１】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２４）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−ピナコラートボリルインドールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４５９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  −  ４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  −  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３５  −  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−２１）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４６８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  −  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリメチルシリル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−トリメチルシリルフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９２．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１８  −  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２７５】
（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛３−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７６）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに３−（シクロプロピルメチル）チオフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ５０６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０５  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  −  ０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  −  ０．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３７  −  ０．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２７６】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７５）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４５９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４６８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２７  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ３．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５９）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４８９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ３．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６０  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２７９】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１２０）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ボロン酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５５０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０  −  ４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８０】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２，４−ジクロロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１７）。表題化合物は、ステップ１において、１−ナフタレンボロン酸の代わりに２−（２，４−ジクロロ−１−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５３８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８１】
実施例８．方法Ｂにより調製される化合物
【０２８２】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ビフェニル−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３）。表題化合物は、ステップ１において、α−ナフトエ酸エチルの代わりにメチルビフェニル−３−カルボキシラートを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３９  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１）。表題化合物は、５−アミノ−３−フェニルピラゾールから開始し、ステップ２ｂ〜ステップ７に従い調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４２０；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５９  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１５）。表題化合物は、ステップ１において、α−ナフトエ酸エチルの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸エチルエステルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４７６；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５）。表題化合物は、ステップ１において、α−ナフトエ酸エチルの代わりに３−クロロ安息香酸エチルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）Ｍ＋１  ４５４。
【０２８６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７）。表題化合物は、ステップ１において、α−ナフトエ酸エチルの代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して調製される。ＬＣＭＳ：    Ｍ＋１    ４８８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８７】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１３）。表題化合物は、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩から開始し、ステップ２ｂ〜ステップ７に従い調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例９．方法Ｃにより調製される化合物
【０２８８】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−イソプロポキシナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０９）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−２−イソプロポキシナフタレン１−ブロモ−２−ナフチルイソプロピルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２８９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９３）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに３−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５１０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９０】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６３）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨード−１−メトキシベンゼンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５０６；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２９１】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８５）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに２−ブロモフルオレン−９−オンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５２２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４２  −  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  −  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９２】
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（３−シクロペンテニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４７）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−３−シクロペンタ−１−エン−１−イルベンゼンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２１  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  −  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  −  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  −  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  −  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９３】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５８）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１８  −  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５４  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。  
【０２９４】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１０）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５３６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９５】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（４−メチルナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１５）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−４−メチルナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４８４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５０  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０５  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  −  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９６】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−メチルナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１４）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−２−メチルナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４８４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５４  −  １．３３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９７】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１２）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５３６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５６  −  ８．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９８】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（６−（ジフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１１１）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５２０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２９９】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０４）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５００；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３００】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０７）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５１３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．５０  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５８  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０１】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０６）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ヨード−４−メトキシ−ナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５００；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４９  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０２】
（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０５）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−５−フルオロナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４８８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  −  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０３】
（ｒａｃ）−メチルｒｅｌ−５−［７−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−２−ナフトアート（Ｉ−９６）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに５−ブロモ−２−ナフトエ酸メチルを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５２８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  −  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ３．８７  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．７７  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０４】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−９７）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに１−ブロモ−５−フルオロナフタレンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４８８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  −  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．１４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０５】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８０）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに４−ブロモフェニルトリフルオロメチルスルフィドを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ５２０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２５  −  ８．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０６】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−７９）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに２−ブロモフェニルトリフルオロメチルスルフィドを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ５２０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６４）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４８９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−５２）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４７７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３０９】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８６）。表題化合物は、ステップ２において、１−クロロ−４−ヨード−ナフタレンの代わりに２−ヨード−１−ベンゾフランを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ４６０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
修正された方法Ｃ［実施例１０］
【化３２】
2015508775.tif 000124
実施例１０．（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（３−シクロペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４８）の合成。
ステップ１：（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−シクロペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール
【０３１０】
（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛２−［３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（０．０３９ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中で攪拌する。水酸化パラジウム（４．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素バルーン下で終夜攪拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄し、真空で濃縮して、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−シクロペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（３９ｍｇ、収率１００％）を提供する。精製せずに次のステップで使用する。
ステップ２：（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（３−シクロペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−４８）
【０３１１】
表題化合物は、方法Ａのステップ２に従い、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−シクロペンチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールから合成される（収率４４％）。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４８８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
修正された方法Ｃ［実施例１１］
【化３３】
2015508775.tif 000125
実施例１１．（ｒａｃ）−ｒｅｌ−５−［７−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−２−ナフトエ酸（Ｉ−９９）の合成。
【０３１２】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中の（ｒａｃ）−メチルｒｅｌ−５−［７−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−２−ナフトアート（０．０４８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トルエンを用いて共沸混合物として真空で濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−５−［７−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−２−ナフトエ酸（４．０ｍｇ、収率８．５％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５１４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７１  −  ８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  −  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  −  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２−４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）。
修正された方法Ｃ［実施例１２］
【化３４】
2015508775.tif 000126
実施例１２．（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（３−エチニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８３）の合成。
ステップ１：（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−エチニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール
【０３１３】
（ｒａｃ）−ｒｅｌ−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（０．０６７ｇ、０．０００１４ｍｏｌ；４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルエチニル−トリメチルシランを１−ナフタレンボロン酸の代わりに使用することを除いて、方法Ａのステップ１に従い合成される）を、メタノール（０．０３ｍＬ、０．０００７ｍｏｌ）中に溶解する。炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜攪拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製し（０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−エチニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（０．０４６ｇ、収率８１％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２５  −  ８．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５２  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  −  ５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）。  
ステップ２：（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−（３−エチニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８３）
【０３１４】
表題化合物は、方法Ａのステップ２に従い、（ｒａｃ）−ｒｅｌ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［２−（３−エチニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールから合成される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋  ４４４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２２  −  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６０  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１３．方法Ｄにより調製される化合物
【０３１５】
（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−６）。表題化合物は、ステップ１において、３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−３−フェニルピラゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４５４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１６】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１４）。表題化合物は、ステップ１において、３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピラゾールを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ４８４；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１７】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−８）。表題化合物は、ステップ１において、３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５３２；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１８】
（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１１）。表題化合物は、ステップ１において、３−（１−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４５５；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
修正された方法Ｄ［実施例１４］
【化３５】
2015508775.tif 000127
実施例１４．（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１２）。
【０３１９】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ；方法Ｄのステップ１〜４に従い、５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから開始して合成される）を、メタノール（１．００ｍＬ、０．０２４７ｍｏｌ）中に溶解する。炭素上のパラジウム（１０％、２９．２ｍｇ、０．００２７５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を水素ガスでパージし、水素バルーン（１ａｔｍ）下、３日間室温で攪拌する。反応混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（１．０ｍｇ、収率２２％）を提供する。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４２１；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．７２  −  ８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  −  ６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２０】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−３１）。表題化合物は、修正された方法Ｄに従い、（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（方法Ｄのステップ１〜４に従い、３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから開始して合成される）から開始して調整される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ５０３；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２１】
方法Ｇ［実施例１５］
【化３６】
2015508775.tif 000128
【０３２２】
実施例１５．（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１２１）の合成。
【０３２３】
ステップ１．（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジイルジベンゾアート。表題化合物は、方法Ｆのステップ５に従い、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−クロロ−２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルジベンゾアート（方法Ｄのステップ１〜３に従い、３−（６−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから調製される）から開始して調整される。
【０３２４】
ステップ２．（ｒａｃ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１２１）。表題化合物は、方法Ｂのステップ７に従い、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジイルジベンゾアートから調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ４９８；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３２  −  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２５】
以下も方法Ｇにより調製される。
【０３２６】
（ｒａｃ）−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１２２）。表題化合物は、ステップ１において、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［５−クロロ−２−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイルジベンゾアートの代わりに（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）シクロペンタン−１，２−ジイルジベンゾアートを使用して調製される。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１    ５００；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２７】
実施例１６．（ｒａｃ）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−｛３−［２−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルｒｅｌ−スルファマート（Ｉ−１２３）の合成。
【化３７】
2015508775.tif 000129
【０３２８】
ステップ１．表題化合物は、方法Ａのステップ２に従い、塩酸の添加後に５当量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加して、（ｒａｃ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−（｛２−［３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールから調製される。ＬＣＭＳ：（ａａ）Ｍ＋１  ５２６。
【０３２９】
実施例１７．（ｓ．ｅ．）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，６−ジクロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート（Ｉ−１２４）および（ｓ．ｅ．）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート（Ｉ−１２５）の合成。
【化３８】
2015508775.tif 000130
【０３３０】
ステップ１．（ｓ．ｅ．）−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（２−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート（０．８２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）が中に入っている、０℃に冷却されたバイアルに、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２６ｍｇ、０．０００９４３ｍｏｌ）を１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液として添加する。反応混合物を終夜、室温に温めながら攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質を最初に、カラムクロマトグラフィにより精製し（溶離液：メタノール／塩化メチレン）、次いで、ＨＰＬＣにより精製し、ジクロロ（ＬＣＭＳ：（ＦＡ）Ｍ＋１  ５８８）の表題化合物およびモノクロロ（ＬＣＭＳ：（ＦＡ）Ｍ＋１  ５５４）の表題化合物を得る。
【０３３１】
実施例１８．（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート（Ｉ−１０１）。
【０３３２】
表題化合物は、ステップ２に対する以下の修正のうちのいずれかを伴う実施例２ａに従い調製される：（Ｉ）水中の６Ｍ塩酸の添加および１時間の攪拌後、反応混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にする。溶媒を真空で除去し、メタノールを粗残渣に添加する。得られる懸濁液を、シリンジフィルターを通して濾過し、無機塩を除去した後、真空で濃縮する。粗物質を、ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィのいずれかにより精製する（溶離液：塩化メチレン／メタノール）。（ＩＩ）水中の６Ｍ塩酸の添加および１時間の攪拌後、反応混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にする。溶媒を真空で除去し、メタノールを粗残渣に添加する。得られる懸濁液を、シリンジフィルターを通して濾過し、無機塩を除去した後、真空で濃縮する。粗物質を、ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィのいずれかにより精製する（溶離液：塩化メチレン／メタノール）。（ＩＩＩ）水：テトラヒドロフラン（２．６：１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに溶媒として使用する。水中の１２Ｍ塩酸を、水中の６Ｍ塩酸の代わりに使用する。完了後、固体重炭酸ナトリウムを添加し、反応混合物を中和する。混合物を水で希釈し、真空で濃縮してＴＨＦを除去し、この時間の間に沈殿物が形成される。混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を真空濾過により収集し、真空下で乾燥させる。ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、Ｉ−１０１について以前に記載されたデータに一致する。
【０３３３】
実施例１９．無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１
【０３３４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メトキシ）スルホニル］カルバマートの合成
【０３３５】
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（３．４ｇ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（３２．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３．３４ｇ）を添加した。これは沈殿物を形成し、この白色スラリーに（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（８．１９ｇ）を添加した（Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．らの米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号、およびＡｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．らのＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，１４（１０），２６２６〜２６２９に従い調製される）。ＨＰＬＣが１％未満の残留出発物質を示すまで（約３００分）、混合物を周囲温度で攪拌した。この反応物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。１０分間攪拌した後、相を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１０％塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。次いで、有機層を乾固するまで濃縮し、オフホワイトの固体を得た。固体をアセトニトリル（３５ｍＬ）とともに反応器に戻し、２０分間攪拌した。固体を濾過により単離し、真空オーブン内で、完全真空で終夜乾燥させ（４０℃、１６時間）、ｔｅｒｔ−ブチル−［（｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メトキシ）スルホニル］カルバマート（３．８７ｇ、８８％）を得た。（ＬＣＭＳ：（ＦＡ２）Ｍ＋１  ６６０）。
【０３３６】
ステップ２：無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１
【０３３７】
アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メトキシ）スルホニル］カルバマート（４．０ｇ）溶液に、０℃でリン酸（２０．０ｍＬ）を添加する一方で、温度を１０℃より低く維持した。この混合物を周囲温度に温め、４時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析は、１％未満の出発物質または反応中間体が残留することを示した。この反応物に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。この添加が完了した後、ｐＨが６〜７の間になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０．０ｍＬ）を添加した。１０分間攪拌した後、相を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機層を４体積の酢酸エチルに濃縮した。溶液は、５分以内に沈殿し始めた。この混合物を１６時間攪拌した。得られる白色固体を、フィルターを使用して５分にわたって収集した。固体を真空オーブン内で、完全真空下で終夜乾燥させた（３５℃、１６時間）。これにより、（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート無水形態１を得た（２．８５ｇ、８４％）。ＸＲＰＤデータは図１に示され、ＤＳＣデータは図２に示され、ＴＧＡは図３に示され、ラマンデータは図４、５Ａ、６Ａ、および７Ａに示される。
【０３３８】
形態１は、以下の方法で調製することもできる。
【０３３９】
アセトニトリル（１２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メトキシ）スルホニル］カルバマート（２．４ｇ）溶液に、０℃でリン酸（１２．０ｍＬ）を添加する一方で、温度を１０℃より低く維持した。この混合物を周囲温度に温め、４時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析は、１％未満の出発物質または反応中間体が残留することを示した。この反応物に、酢酸エチル（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を添加した。この添加が完了した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４８．０ｍＬ）を、ｐＨが６〜７の間になるまで添加した。１０分間攪拌した後、相を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、合わせた有機層を水（２４ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層にアセトニトリル（２４ｍＬ）を添加した後、約１０体積に濃縮した。次いで、有機層にアセトニトリル（２４ｍＬ）を添加し、約１０体積に濃縮した。次いで、有機層にアセトニトリル（２４ｍＬ）を添加し、約５体積のアセトニトリルに濃縮した。無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（上記ステップ２において調製される）。溶液は５分以内に沈殿し始めた。この混合物を１６時間攪拌した。得られる白色固体を、フィルターを使用して５分にわたって収集した。固体を真空オーブン内で、完全真空下で終夜乾燥させた（３５℃、１６時間）。これにより、無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（１．３５ｇ、７１％）を得た。分析データは形態１と一致する。
【０３４０】
形態１は、以下の方法で調製することもできる。
【０３４１】
無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（５．０ｇ）に、アセトニトリル（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、この時点で全ての固体は溶液中に存在する。この溶液に、水（４０ｍＬ）を添加する一方で、溶液温度を５０℃に維持する。次いで、溶液に無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（上記ステップ２において調製される）を播種した。シードは溶解せず、次いで混合物を１２時間にわたって２２℃に冷却した。得られる白色固体を、フィルターを使用して５分にわたって収集した。固体を真空オーブン内で、完全真空下で終夜乾燥させ（３５℃、１６時間）、無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（４．２５ｇ、８５％）を得た。分析データは形態１と一致する。
【０３４２】
実施例２０．（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態２一水和化
【０３４３】
アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［（２−｛３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メトキシ）スルホニル］カルバマート（５．０ｇ）溶液に、０℃でリン酸（２５．０ｍＬ）を添加する一方で、温度を１０℃より低く維持した。この混合物を周囲温度に温め、４時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析は、１％未満の出発物質または反応中間体が残留することを示した。この反応物に、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。この添加が完了した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００．０ｍＬ）を、ｐＨが６〜７の間になるまで添加した。１０分間攪拌した後、相を分離し、水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出した。次いで、合わせた有機物を１０％塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機層を４体積の酢酸エチルに濃縮した。溶液は５分以内に沈殿し始めた。この混合物を１６時間攪拌した。得られる白色固体を、フィルターを使用して５分にわたって収集した。固体を真空オーブン内で、完全真空下で終夜乾燥させた（３５℃、１６時間）。これにより、一水和化（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態２（３．０４ｇ、７７％）を得た。ＸＲＰＤデータは図８に示され、ＤＳＣデータは図９に示され、ＴＧＡは図１０に示され、ラマンデータは図１１、５Ｂ、６Ｂ、および７Ｂに示される。
【０３４４】
形態２は、以下の方法で調製することもできる。
【０３４５】
無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１（１．５ｇ）を、９０：１０／ＭｅＣＮ：水（２５．０ｍＬ）中に５０℃で溶解した。この溶液を急速に５℃まで冷却した。溶液に水（２０ｍＬ）を添加する一方で、その温度を維持した。次いで、反応物に一水和化（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態２（上記の通り調製される）を播種した。この溶液を２時間５℃で攪拌したところ、溶液は混濁したままであった。次いで、追加の水（１１．２５ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。次いで、スラリーを濾過し、４８時間乾燥させた。これにより、一水和化（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態２（１．２１ｇ、９５％）を生じた。分析データは形態２と一致する。
【０３４６】
実施例２１．競合スラリー化実験
【０３４７】
無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１および一水和化（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態２の約１０ｍｇの１：１混合物を、バイアルの中に入れ、以下で表５に列挙される１００μＬの溶媒（形態１において既に飽和されている）をバイアルに添加した。このバイアルを以下に示される温度で６０時間攪拌した。この時点で残留する任意の固体は、遠心分離により単離され、ＸＲＰＤにより分析された。
【表５】
2015508775.tif 000131
【０３４８】
研究される全ての溶媒系において、形態２は５℃で単離され、形態１は５０℃で単離され、所望の形態の単離が温度で制御され得ることを示す。
【０３４９】
実施例２２．非経口投与のための（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート溶液の調製
【０３５０】
注射（静脈内または皮下）のための（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート製剤の組成は、表６に示される。
【表６】
2015508775.tif 000132
【０３５１】
非経口投与のための（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート滅菌溶液のバッチは、以下のステップを実行することにより調製される。
１）  表３に示される製剤の定量的組成を使用し、ロット当たりの賦形剤および溶媒の必要量を計算する。
２）  計算された量の無水クエン酸を、計算された量の注射用滅菌水の７５％に添加し、クエン酸が完全に溶解するまで攪拌する。
３）  計算された量のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を溶液に添加し、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）が完全に溶解するまで攪拌する。
４）  計算された量の無水（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート形態１を、溶液に添加し、完全に溶解するまで攪拌する。
５）  溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液を使用して標的の３．３±０．５に調整する。
６）  溶液の体積を、注射用滅菌水を使用して、標的の２．０ｍｇ／ｍＬの（ｓ．ｅ．）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロペンチル）メチルスルファマート濃度に調整する。
７）  それぞれバイオバーデン（ｂｉｏ−ｂｕｒｄｅｎ）の低減および滅菌のために、０．４５μＭ浄化用フィルターに続いて、０．２μＭ滅菌フィルターを使用して、配合されたバルク溶液を濾過する。
８）  滅菌溶液を、滅菌済み脱パイロジェンバイアルの中に無菌で充填する。
９）  充填したバイアルの密封は、滅菌ゴムストッパーを使用し、ポリプロピレンキャップの付いた滅菌アルミニウムクリンプを使用してオーバーシールする。
生物学的アッセイ
ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ
【０３５２】
ＵＡＥ酵素反応は合計５０μＬであり、５０ｍｍｏｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％  ＢＳＡ、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１μＭ  ＡＴＰ、８ｎＭ  ＧＳＴ−Ｕｂｃ−２、３５ｎＭフラグ−ユビキチン、１ｎＭ組み換えヒトＵＡＥまたはマウスＵＡＥを含む。このｈＵＡＥ  ＩＣ５０アッセイのための化合物は、１０．３倍希釈で試験する。このアッセイのための最高濃度は、１μＭである。各化合物は、同じプレート上に二連で並べる。停止液（０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、２０ｍｍｏｌ  ＥＤＴＡ、４１０ｍＭ  ＫＦ、０．５ｎＭ  Ｅｕクリプテート抗ＦＬＡＧ  Ｍ２−Ｋ抗体（Ｃｉｓ−ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、８μｇ／ｍＬ  抗ＧＳＴ  ＸＬ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ））で終了させる前に、酵素反応混合物を、３８４ウェルプレートにおいて、９０分間室温（２４℃）でインキュベートする。１２０分間のインキュベーション後に、ＦＲＥＴの定量をＰｈｅｒｏｓｔａｒ（ＢＭＧ）上で実行する。
【０３５３】
Ｐｈｅｒａｓｔａｒ原データファイルから、阻害％対プレートベース対照を計算する。用量反応データは、４パラメータロジスティックフィットとして実行し、各化合物のＩＣ５０（５０％阻害でのインターセプト）を決定する、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｃｏｎｄｏｓｅｏにおいてさらに処理される。結果は以下の表に示される。値がアスタリスク（＊）でマークされた化合物には、マウスＵＡＥを使用した。全ての他の化合物には、ヒトＵＡＥを使用した。
【数４−１】
2015508775.tif 000133
【数４−２】
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【数４−３】
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【数４−４】
2015508775.tif 000136
【０３５４】
本発明の多数の実施形態が説明されたが、提供される実施例を変更して、本発明の化学物質および方法を用いる、他の実施形態を伝えてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例によって本明細書に表されたこと、ならびに、記載される特定の実施形態により制限されることを意図しないことが理解されるであろう。