(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機合成ポリマーとして、生体内分解吸収性のポリ乳酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とカプロラクトンの共重合体、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体、ポリ乳酸とポリプロピレングリコールの共重合体のいずれかのポリマーを、このポリマーの溶剤である塩化メチレンと、この塩化メチレンより高い６０℃〜１１０℃（１気圧下）の範囲内で沸点を有し上記ポリマーを溶解できない一価アルコール又はこのアルコールと水からなる非溶剤との混合溶媒に溶解してポリマー溶液を調製し、このポリマー溶液を型内に充填して、塩化メチレンの沸点より低い１０℃以下の低温に冷却して増粘し、減圧下に混合溶媒を気散させることによりポリマーを沈殿させることを特徴とする、連続気泡のセル構造体の製造方法。
【請求項２】
前記型内に前記ポリマー溶液をフィルム状ないしシート状の厚さに充填して前記溶剤の沸点より低い温度で前記混合溶媒を気散させた後、更にその上に前記ポリマー溶液を同様に充填して前記混合溶液を同様に気散させる操作を複数回繰り返し、肉厚のセル構造体を製造することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒の溶剤と非溶剤との体積比率が１０：１〜１０：１０であることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
前記ポリマー溶液を充填する型が、前記ポリマーを通過させず、前記混合溶媒のみを通過させる微細な通気孔を無数に有する多孔質の型であることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記ポリマー溶液に生体活性物質が含まれていることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記ポリマー溶液に薬物が含まれていることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記の連続気泡のセル構造体が、厚さが１ｍｍ以上で、発泡倍率が３倍以上であることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記の連続気泡のセル構造体が、生体の損傷部治癒再建のための足場もしくは隔壁、又は薬物放出のための担体となるものであることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、有機合成ポリマーのセル構造体（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の新規な製造方法、即ち、該ポリマーの溶液沈殿法（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  −Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ：ＳＰＴ）と称することができる新規な製造方法に関する。
【０００２】
特に、本発明の製造方法は、環境に還元できる生分解性のセル構造体や、生体材料としての用途が期待される生体内分解吸収性のセル構造体を製造する場合に極めて有効な方法である。
【０００３】
【従来の技術】
最近、生分解性あるいは生体内分解吸収性ポリマーの研究とその用途の開発が盛んである。生分解性ポリマーは使用時まではその機能を果たし、その後は環境下の光、空気、水、微生物などにより徐々に分解してＣＯ２，Ｈ２Ｏなどに復して環境汚染を回避する無公害のプラスチック製品のうちの一つを目的に開発されている。中でも、生分解性の発泡体は材料の量の軽減が図れるので、省資源の立場からみて有意義である。そこで、従来の発泡法をこれらのポリマーに適用することが試みられているが十分でなく、より簡便で真にこれらのポリマーに適した方法が要望されている。
【０００４】
生分解性ポリマーは菌体外分泌酵素で一次分解され、微生物に代謝されて完全分解される。現在までに多くの生分解性プラスチックが開発されているが、市販の域に達しているものは次の三つの種類に別けられる。
▲１▼水溶性ポリマー（ポリビニルアルコール，アクリル系ポリマー，ポリエチレンオキシドブレンド系ポリマーなど）、
▲２▼澱粉系ポリマー（熱可塑性ポリマーを基材として６０％のトウモロコシ澱粉を混ぜたもの，澱粉を基材としたポリマー）、
▲３▼脂肪族ポリエステル（ＰＣＬ：ポリカプロラクトン，ＰＬＡ：ポリラクチド，Ｐ（ＨＢ／ＶＬ）：ヒドロキシブチレート／バレレートコポリマー，ＰＥＳＵ：ポリエチレンサクシネート，ＰＢＳＵ：ポリブチレンサクシネート）。
【０００５】
この▲３▼に属するポリマーは、ａ）人工的合成法により、ＰＣＬ、ＰＬＡ、ＰＥＳＵ、ＰＢＳＵがつくられ、ｂ）微生物による合成により、ＰＨＢ：ポリヒドロキシブチレート、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−３ＨＶ）：３−ヒドロキシブチレートと３−ヒドロキシバレレートの共重合体（ＨＢの中にヒドロキシ吉草酸ユニット（ＨＶ）をランダムにＨＶモル比５〜２０％組込んだＰＨＢを改良したポリマー）、Ｐ（３ＨＢ−４ＨＢ）：３ＨＢと４−ヒドロキシブチレートの共重合体、Ｐ（３ＨＢ−３ＨＰ）：３ＨＢと４−ヒドロキシプロピオネートの共重合体などがつくられる。この脂肪族ポリエステルの中でＰＣＬとＰＬＡは生体内で分解するという意味の生分解性を有する生体内吸収性のポリマーでもある。特にＰＬＡは生体内での安全性、生体適合性が確認された生体内吸収性材料として、現在では骨折固定材や薬物除放製剤の担体（ｃａｒｒｉｅｒ）として実用されている。
【０００６】
因みに、現在までに医療用途を目的に利用されているか、研究開発中である生体内吸収性材料には以下のものがある。
▲１▼有機高分子材料
（ａ）天然高分子  ｉ）タンパク質：コラーゲン（天然、再生）、ゼラチン（架橋体）、フィブリン、アルブミン（変性体）、ｉｉ）多糖類：セルロース（酸化物）、デンプン（架橋体）、キチン、キトサン、ヒアルロン酸（架橋体）など、
（ｂ）合成高分子：ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｌ体，ＤＬ体）、ＬＡ／ＧＡ共重合体、ポリ乳酸−ポリエチレングリコール（ＰＬＡ／ＰＥＧ）共重合体、ポリ乳酸−ポリプロピレングリコール（ＰＬＡ／ＰＰＧ）共重合体、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸−カプロラクトン共重合体Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）、グリコール酸−カーボネート共重合体、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、シアノアクリレート重合体、合成ポリペプチドなど、
▲２▼無機材料  ｉ）リン酸系：水酸化アパタイト（ＨＡ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、ｉｉ）炭酸系：炭酸カルシウムなど。
【０００７】
この中で、（ｂ）のＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＡ／ＰＧＡ、ＰＣＬ、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）、ＰＤＳ、ＰＬＡ／ＰＥＧ、ＰＬＡ／ＰＰＧは生体内での安全性（毒性）と代謝に関して種々の側面から研究され、それらがもつ物性上の可能性から種々の生体材料の用途を目標に盛んに検討されている。また、先記の生分解性ポリマーの脂肪族系ポリマーの中で、生体内で分解によって最終的にＣＯ２  とＨ２Ｏ  に帰するＰＨＢ系のポリマーは、生体内での安全性が確認されるならば、近い将来、生体材料として使われる可能性がある。
【０００８】
さて、吸収性生体材料の使用目的は、１）手術補助（血止、固定、内腔保持、血管閉塞など）、２）損傷部治癒（創部治癒、組織増殖、器官再生など）、３）薬物放出（癌治療、創傷治癒促進、血栓防止、感染防止など）である。このうち、２）と３）は吸収性材料にとって将来大いに期待のもてる医療用途であり、移植片と薬剤の徐放性製剤の生体材料を目的に研究が盛んである。
【０００９】
生体は自己修復能力がかなり旺盛であり、例えば骨や筋肉などの結合組織や肝臓のような内臓は損傷を受けても自己修復する。損傷時に細胞が増殖しやすい足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）や他の組織の浸入を防ぐ隔壁（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）があると、損傷部の再建（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）がより容易となる。治癒後にはこれらは吸収されて消滅するので、非吸収性材料のように長期の埋入で異物反応を生ずる危惧がないから都合がよい。このとき、細胞の増殖や分化を促進するペプチド性の種々の因子や骨組織を誘導する能力のあるバイオセラミック（ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃ）などを吸収性材料に包含しておけば、失われた組織や臓器の再建がより速やかに行われるので理想的であるので、それを目的にした移植片の研究が盛んである。ただし、ポリペプチド性の各種増殖因子を分解や変性させずに、吸収性材料にうまく包含させることは容易なことではない。また、これらの各種増殖因子を吸収性材料の分解に伴って損傷部に徐々に必要な一定量を放出し続け、放出終了後の早期に、残存している吸収性材料を生体が吸収して消滅するようにコントロールすることもまた技術的に容易なことではない。
【００１０】
同様にして、制（抗）癌剤、抗血栓剤、抗菌剤、生理活性物質、サイトカインなどの多くの種類の薬剤を生体内分解吸収性ポリマーに担持した製剤をつくり、目的の生体部分に有効濃度だけ持続的あるいは間歇的に制御しながら放出する治療のシステム（ＤＤＳ：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｌｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）の研究も盛んである。この場合もポリマーの分解・吸収の速度と放出制御のコントロールは容易なものではない。現在、損傷部位の治癒や薬物放出を目的に検討されている人工的移植片や製剤の形状は主に、非発泡体である固体（ｓｏｌｉｄ）のフィルム、シート、ロッド（タブレット）などの比較的厚みの薄いものであるが、ＤＤＳではさらにマイクロカプセルのような微粒子に薬剤を包含したものが多く研究されている。
【００１１】
ところで、ある形状をもつ生体内分解・吸収性ポリマーが分解・吸収する過程では、非吸収性材料には見られない、分解して生じた細片（ｄｅｂｒｉｓ）による生体の異物反応（ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が起きることが多く、それにより一過性の炎症反応（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が認められることもある。この過程は以下のように説明できる。例えば粘度平均分子量が１０万以上のある形状をもつＰＬＡを生体の比較的血流の良いある部位に埋入したとき、最初に加水分解はその表層から開始する。表面は白化し、それが時間とともに内部の透明層に徐々に進展する。このとき表層に亀裂が生じはじめるので、小さな力で容易に破壊が生ずる。表面の分子量はかなり低下し、周囲は線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ）で覆われる。加水分解（分子量低下）の更なる進行とともに、更に細かな破片へと崩壊が進む。一般に２０〜３０μｍ程度の非常に多くの細片ができるときに周囲の組織に異物反応が生ずる。ただし、細片が一時期に集中して多量に発生しなければ炎症が発現することは少ない。しかし、多量に発生してそれが貧食される量を上回わっているまでの間は一過性の炎症が発生、継続する。この時期の組織反応は２〜３μｍ以下の細片が多核巨細胞（ｍｕｌｔｉｎｕｌｅａｔｅ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ）やマクロファージなどの細胞によって貧食され、乳酸となって代謝される過程の裏付けの現象である。
【００１２】
さて、分解を決定づける要因は種々あるが、埋入部位と材料の化学的条件（分子構造、分子量、分子量分布）を同一のものとしたとき、その分解の速さは材料の大きさ（厚み、形状）、形態（結晶、非結晶、多孔質であるか否か）、表面の粗さの度合に主として左右される。加水分解（酵素分解）は材料の接触表面から進行するので、表面積が大きいほど初期分解が速く起きることになる。その点からすれば、表面積の大きい発泡体（特に連続気泡体）は分解を速めるのに有利である。また、局所に分解物である細片が多量にできないことを望めば、材料が稀薄である発泡体の方が組織反応の生成の可能性を軽減する。今一つ、連続気泡体のように分解以前から気孔が内部まで細胞の浸入が可能な２００μｍ以上の大きさで連結している場合は周囲組織の浸入が容易であり、その置換が速い。そして発泡体が強度を維持している間の一時期、周囲組織との絡みによる結合を付与することが利点となる場合がある。
【００１３】
以上の事実からすれば、生体内分解・吸収性材料をセル構造体（発泡体）とすることの長所は主として
▲１▼全分解・吸収までの速度を早める、
▲２▼材料の量を減らし、組織との異物反応を軽減する、
▲３▼周囲組織の浸入を容易にする、
であり、▲１▼の長所は薬剤徐放の担体として用いる際の放出速度の制御と効率の調製に有効な要因でもある。
【００１４】
このような長所に鑑みて、近年、組織再建と薬剤の徐放化製剤を目的とした生体内吸収性の発泡体からなる生体材料の開発が種々試みられている。ここで、従来からある発泡体の製造方法について記述する。
【００１５】
気泡の生成の原理を基準にして従来の発泡体（セル構造体）の製法を分類すると、１）ガス混入法、２）発泡剤分解法、３）溶剤気散法、４）化学反応法、５）焼結法、６）溶出法、７）その他（凍結乾燥法など）、の七つに分類できる。
【００１６】
また、視点を変えて発泡技術を基準に分類すると、ａ）常圧加熱法、ｂ）押出発泡法、ｃ）加圧（プレス）発泡法、ｄ）射出発泡法、ｅ）ビーズ発泡法、ｆ）二液混合法、ｇ）ウレタン発泡法、ｈ）焼結法、ｉ）溶出法、ｊ）その他、の１０種になる。
【００１７】
それらの原理を要約すると次の通りである。
【００１８】
ガス混入法：素材中に混入した空気または不活性ガスの膨脹により発泡する、
発泡剤分解法：熱分解または化学反応によってガスを発生する分解型発泡剤の発生ガスにより発泡する、
溶剤気散法：水または低沸点有機溶媒（蒸発型発泡剤）の気化膨脹により発泡する、
化学反応法：素材の重合過程で生成するガスにより発泡する、
焼結法：粉粒状の素材を焼結して連結した粉、粒子間の空隙を気泡とする、
溶出法（抽出法）：素材中に混和した可溶性物質を溶出（抽出）除去し、その跡を孔とする、
その他：凍結乾燥法は低温で結晶する溶媒を混和し、凍結状態で減圧下にその結晶を昇華してその跡を孔とする。また中空微小球を混和する方法などもある。
【００１９】
以上の方法の中で化学反応法以外は難易の差と、できた発泡体の品質の善し悪しを度外視すれば、原理的には生分解性あるいは生体内分解吸収性ポリマーの発泡体をつくることはできるであろう。しかし、混和や発泡などの工程で加熱を要する方法は、微量の水が介在しただけで加水分解が促進されるので、生分解性あるいは生体内分解吸収性ポリマーにとって適切ではない。また発泡剤の分解残渣がセル構造体中に残る発泡剤分解法、あるいはポリマーの粘度調製のために増粘剤や架橋剤を使う必要のある樹脂改質法は、折角のポリマー自体の安全性が無駄になる危険性が高いので生体内分解吸収性ポリマーの場合は回避すべきである。
【００２０】
現在、先述した生体材料を目的に検討されているセル構造体の製造方法には加熱を伴わない以下の方法がある。
【００２１】
１）溶出法：該ポリマーを溶剤であるクロロホルムに溶解し、これに所定の大きさにふるい分けした、ＮａＣｌ、デンプン、クエン酸ソーダの微粒子を加えて混和する。この溶液をガラス板上にキャストして溶剤を気散させてフィルムあるいはシートを得る。その後、水中に漬けて水に可溶性の微粒子を溶出してその溶出跡を孔とする。この試料調製法は学術文献中によく見られる（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｉｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５（１９９４）１８１−１８９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ６  ６５−６８など）多孔質のフィルムをつくる常套手段である。
【００２２】
２）凍結乾燥法：該ポリマーを溶剤である例えばジオキサン（ｍ．ｐ．１１℃）に溶解（約５％）し、支持板上にキャストする。ジオキサンの融点以下に冷却して、ジオキサンを結晶させ、次いでこれを減圧真空下にジオキサンを昇華気散させる。ジオキサンの結晶の気散跡が気孔となる。但し、ポリマーのジオキサン溶液に１）の微粒子を混和する１）と２）を組合わせた方法もある。この凍結乾燥法は既に多方面で使われている方法であるが、ベンゼン溶液を用いる方法は米国特許第４，１８１，９８３号に記載がある。また溶剤が１，４−ジオキサンのみならずヘキサフルオロイソプロパノール又は１，４−ジオキサンとＣ２〜Ｃ５のアルコールの酢酸エステルとの混合溶媒であり、且つ繊維状補強要素と溶出すべき可溶性粒子を包含させた後、凍結乾燥して連続気泡体を得、これを移植片に使用することを目的とした技術の記載が特開昭６３−２５５０６８号に見られる。
【００２３】
３）溶剤気散法：Ｐ（３ＨＢ−４ＨＢ）をクロロホルム、ジクロロメタン、アセトンなどの溶剤に溶解し、この溶液を流延して、溶剤の飛散速度を調整して多孔質フィルムを得る方法であり、特開平４−３２６９３２号に記載がある。他の溶剤気散法として、加圧下で超臨界状態にある液体と接触させ、ポリマーに液体を含浸させた後、臨界圧力以下に除圧して多孔質マトリックスを得る方法が特表平４−５０５７７５号に記載されているが、これは本質的に従来の発泡方法の一つである溶剤気散法の域を出るものであると言えない。また、ＣＯ２  を超臨界流体として使う場合の装置は決して簡便とは言い難い。
【００２４】
上記の方法は次のような欠点をもっている。
【００２５】
イ）溶出法と凍結乾燥法はいずれも数１００μｍ以下のフィルムやシートの厚みの多孔体をつくるための方法であり、それ以上の厚みのプレートやロッドあるいは異形状の成形体をつくるのに適していない。
【００２６】
ロ）溶出法は微粒子の溶出に時間がかかり、場合によっては１０日間余りも要する。それでもなお完全溶出しているかどうか不安を残す。
【００２７】
ハ）凍結乾燥は低温で固体を昇華する方法であるから、昇華に長時間を要してなお溶剤の残留による安全性が危惧される。そのため、この方法はフィルム、シートの薄物のみにしか適用できない。また溶剤の結晶がマトリックスに占める割合は高く（時として８０％以上）、溶剤に薬物やバイオセラミックなどを溶かしたり、混和した場合は溶剤の抜けた孔の中にその殆どが存在し、ポリマー中にはその残りしか存在しない状態となるので、この方法による多孔体を徐放化製剤としたり、増殖因子を含んだ損傷部位の足場とする場合、薬物は単にこの孔から抜け出すだけであるから放出は正確に制御できない。
【００２８】
ニ）これらの方法では発泡倍率の高い高空隙率の発泡体（セル構造体）は得られない。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の方法が抱える課題を解決することを目的とする。即ち
１）簡便であり、加熱、加水分解によって劣化する工程がなく、また、最終の製品中に残存する添加物を用いず、ポリマーが本来の生分解性あるいは生体内分解吸収性、生体安全性、生体適合性を有する場合はそのまま保持させることができるセル構造体の製造方法であること、
２）フィルム状、シート状などの薄肉のセル構造体に限らず、数ｃｍ以上の厚い異形状のセル構造体をつくることができ、しかも発泡倍率の高いものを得ることができる製造方法であること、
３）気泡が均一で微細なセル構造体から、気泡が均一で大きなセル構造体までつくることができる製造方法であること、
４）ポリマーマトリックス（セル壁）中にポリマーと相溶性のある薬物は勿論、非相溶性の薬物やバイオセラミックなどの無機物を包含することができ、ポリマーの分解と相応して薬物を正確に放出制御できるセル構造体を得ることができる製造方法であること、
５）生体の損傷部位の複雑な三次元空間を形状的に任意にあてはめることができるように成形されたセル構造体であって、三次元的足場の構築と一時的な補綴材として機能し、周囲組織の浸入により、立体的な損傷部位の再建ができるセル構造体を得ることができる製造方法であること、
６）手術中に、埋入すべき生体の欠損部の形状に合わせて加熱変形して密着充填でき、骨、軟骨のような硬組織に限らず、軟組織の損傷部位の三次元的形状の誘導が可能な理想的な足場となる硬質ないし軟質のセル構造体を得ることができる製造方法であること、
等を目的とする。
【００３０】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するため、本発明のセル構造体の製造方法は、有機合成ポリマーを、互いに相溶性のある、このポリマーを溶解できる溶剤と、この溶剤より高い沸点を有し上記ポリマーを溶解できない非溶剤との混合溶媒に溶解してポリマー溶液を調製し、このポリマー溶液を型内に充填して、溶剤の沸点より低い温度で混合溶媒を気散させることによりポリマーを沈殿させることを特徴とする。
【００３１】
ここに、セル構造体とは、焼結体のように空隙（ｐｏｒｏｓｉｔｙ）が０〜３０％の低い、小さな空洞を含んだ固体はもちろん、空隙率７５％以上の軽量化を図った多孔質材料まで含まれる。後者は個々の気孔とそれを取り囲む固体とともに一つの構造単位である細胞（ｃｅｌｌ）とみなせるので、セル構造体（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｏｌｉｄｓ）と定義できる。このセル構造体はセルの壁（ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ）を相互に継ぎ合わせたネットワークからなる固体のことである。本明細書においては、セル構造体を発泡体または多孔体と表現していることもあるが、本質的に同じものを意味している。また、沈殿とは、ポリマー溶液中で生成したポリマーの固相が溶液の全域にわたって沈み、淀んで、明確な不均一相を形成する現象を意味する。
【００３２】
本発明の方法によるセル構造形成の原理は、以下のように考察できる。
【００３３】
いま、溶剤に塩化メチレン（ｂ．ｐ．  ４０℃，ｖ．ｐ．：ｖａｐｏｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ２４８．９ｍｍＨｇ  ａｔ  ２０℃）、非溶剤にイソプロピルアルコール（ｂ．ｐ．８２．４℃，ｖ．ｐ．３２．４ｍｍＨｇ  ａｔ  ２０℃）を用い、両者の体積比率が１０：５となるように混合した混合溶媒にＰＬＡ（粘度平均分子量２０万）を溶解してポリマー溶液を調製し、これを型内に充填して、１気圧、２０℃で混合溶媒を気散させる場合を考える。
【００３４】
まず、混合溶媒のうち、ＰＬＡの溶剤である低沸点の塩化メチレンが優先して気散する。すると沸点の高い非溶剤のイソプロピルアルコールの比率が次第に上昇する。溶剤に対する非溶剤がある比率に達すると、最早や溶媒はＰＬＡを溶解することができなくなり、溶解していたＰＬＡが急激に沈殿する。つまり非溶剤が沈殿剤として機能する。このとき溶媒（主成分のイソプロピルアルコールと気散した残りの低い比率の塩化メチレン）がＰＬＡの薄い壁に内包された状態にあるセル構造が形成される。つまり、ＰＬＡはセル状の壁（ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ）を連結させた形態をつくる。この連結は、ＰＬＡが溶剤に溶解された状態から、非溶剤の比率が高くなって沈殿し、急激に収縮、固化して固定化されるために起こるものである。その後、更に放置すると残りの溶剤は気散し、併行して溶剤よりも沸点の高い非溶剤も気散する。それらが気散した後には、セルに包まれていた溶媒の溜め跡が気孔として固定して残る。このとき溶剤はセル壁の一部分を破壊しながら細孔をつくり、溶媒がセル構造体の表層からセル構造体の外部に気散するのを効率的にする役割をはたす。従って、形成されたセル構造体は基本的に孔（ｆｏａｍ  ｃｏｒｅ）が連結（ｐｏｒｅ  ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ）した連続気泡体（ｏｐｅｎ  ｃｅｌｌ）となる。ただし、溶媒組成、ポリマー溶液の粘度、ポリマー濃度などの要因で、セルが個々に独立した気泡（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｅｌｌ）が一部分介在することもある。いずれにせよ、様々な厚みがあり、無秩序な空間配置をしたポリマーの薄膜からなる孔壁が連結したミクロな孔を有するセル構造体が形成される。
【００３５】
上記のようにポリマー溶液が外気と接触している表面から逐次沈殿してセルを形成するので、本発明の方法は溶液沈殿法（ＳＰＴ：Ｓｏｌｕｔｉｏｎ−Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）と称することができる。
【００３６】
本発明の方法は、従来の発泡法の一つである溶剤気散法のように、低温で揮発する低沸点の溶剤を加圧下にポリマーに含浸し、その後除圧、加熱下に溶剤が気化して膨脹する力を利用してセル構造体をつくる方式とは異なる。つまり、ポリマーの溶剤はポリマーを溶解するために用い、非溶剤はポリマーを沈殿させるために用い、初期に溶解していたポリマー溶液の溶剤と非溶剤の比が溶剤の気散により変化して、非溶剤の比率が上昇することにより、ポリマーが沈殿してセル構造体を生成するという方式の多孔化方法である。この方法は発泡剤の混和や膨脹のための加熱が不要であり、その点でも従来の方法とは異なっている。
【００３７】
このように、本発明の方法は簡便であり、しかも、加熱や加水分解によって劣化する工程がなく、且つ、セル構造体中に残存する添加物も用いないので、ポリマーが上記のＰＬＡのように生体安全性、生体適合性を有するものである場合には、その生体安全性、生体適合性をそのまま保持できるので生体材料としてのセル構造体をつくるのに極めて有用である。
【００３８】
以下、本発明の製造方法を更に詳しく説明する。
【００３９】
本発明に用いる有機合成ポリマーは、上記の方法が適用できるものであれば特に限定されない。ただし、究極的に環境に還元する生分解性のセル構造体を得る場合は先記の生分解性の脂肪族ポリエステルが好適に用いられる。また、生体材料としての用途が期待されるセル構造体を得る場合には、先記した生体内分解吸収性の脂肪族ポリエステル系ポリマーが好適に用いられ、その中でも、生体安全性、生体適合性が確認され既に生体材料として実用されているポリ乳酸（ＰＬＡ）、および各種のＰＬＡ共重合体、例えば乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とカプロラクトンの共重合体、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体、ポリ乳酸とポリプロピレンの共重合体などが最適である。
【００４０】
ここに、生体材料とは、Ａ  ｎｏｎ−ｖｉａｂｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ，ｉｎｔｅｎｄｅｄ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓと定義される（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ，４  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｄ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｔｏｋｙｏ  １９８７）ものである。また、生分解性とは、酵素による生物学的な作用による分解と単なる水によって加水分解する性質を指しており、生物学的な分解と生体内での分解の両方の意味をもつものである。
【００４１】
本発明に用いる溶剤（ｓｏｌｖｅｎｔ）は、有機合成ポリマーを溶解できるものであり、常温よりやや高い温度で気散しやすい低沸点の溶剤が適している。例えば有機合成ポリマーが脂肪族ポリエステル系ポリマーである場合には、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，１−ジクロルエタン（ＣＨ３ＣＨＣｌ２）などが使用できる。この中では最も低い沸点と最も高い蒸気圧を示す低毒性の塩化メチレンが最適であり、クロロホルムも好適である。また、フロロカーボン系の溶剤（フレオン）も有効であるが、オゾン層を破壊するので除外する。モノクロルエタンも有効であるが、比較的毒性が強いので望ましくない。
【００４２】
一方、非溶剤（ｎｏｎ  ｓｏｌｖｅｎｔ）は、有機合成ポリマーを溶解できないものであり、沸点は上記の溶剤よりも高くなければならない。そして、溶剤と非溶剤は相溶性をもち、よく溶け合わなければならない。相溶性に劣る非溶剤を用いると、気孔率が高く均一で微細な気孔を有するセル構造体を得ることが困難になる。非溶剤の沸点は、上限が１１０℃付近までであり、溶剤の沸点よりかなり高いことが好ましい。非溶剤が１１０℃より高い沸点を有するものであると、常温での蒸気圧が低く常温での気散が遅すぎるために、セル構造体の製造に時間がかかり、非溶剤がセル内に残留しやすくなる。また、非溶剤と溶剤の沸点差が約１５℃より小さい場合は、溶剤が非溶剤とともに気散し易くなるので、非溶剤の沈殿剤としての働きが低下する。
【００４３】
非溶剤の具体例としては、前記の塩化メチレン等の溶剤と相溶性があり、沸点が６０℃〜１１０℃（１気圧下）の範囲内にある一価アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−ブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｔｅｒ−ペンタノールなどが挙げられるが、毒性、臭などを考慮すれば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが特に好適に使用される。また、このれらの一価アルコールに少量の水を加えた非溶剤も好適に使用される。水はアルコールよりもより強い沈殿剤としての働きを有し、ポリマーの沈殿を促進するからである。
【００４４】
表１に、好ましい溶剤と非溶剤を列挙し、それぞれの沸点と２０℃における蒸気圧を示す。また、表２に、塩化メチレン、クロロホルムと各非溶剤との沸点差及び蒸気圧差を示す。混合溶媒の溶剤と非溶剤の組合わせは、この表１の沸点と蒸気圧を勘案して適宜選択すればよいが、溶剤に塩化メチレンやクロロホルムを選んだときは、表２に示す沸点差と蒸気圧差およびポリマー溶液の粘度等を判断して好ましいポリマー溶液を調製すればよい。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
【表２】
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【００４７】
ポリマー溶液の調製に用いる混合溶媒は、前記の溶剤と非溶剤の体積比率が一般に１０：１〜１０：１０であればセル構造体を得ることができる。これよりも溶剤の比率が大きいと、溶媒の気散終了時までポリマーの溶解が続き、セル壁の沈殿が生ぜず、溶媒の気散後に気泡を介在しない透明なポリマー塊ができるのみである。一方、溶剤の比率が小さいと、僅かの溶剤が気散しただけでポリマーが一挙に沈殿するため、セル間の溶着が不完全となり、セル間の物理的つながりのない脆いセル構造体が出来上がったり、型の形状とは全く異なった収縮、変形したものができるので良くない。三次元空間的にセルが連結してしっかりした形状の安定なセル構造体が構築されるにふさわしい比率の範囲は、溶媒組成によって異なるが、１０：１〜１０：７である。
【００４８】
本発明の製造方法は、溶剤と非溶剤が上記の体積比率に混合された溶媒にポリマーを溶解して調製したポリマー溶液を型内に充填し、溶剤の沸点より低い温度、好ましくは２０℃以下の温度で常圧又は減圧下に溶媒を気散させる工程から成っている。溶剤の沸点以上で溶媒を気散させると、溶剤が沸騰してセル壁を破壊し、溶着するので、良質のセル構造体を得ることはできない。
【００４９】
この工程を密閉された装置の中で行えば、気散した溶媒は回収されるので何度も繰り返して使用することができ、また操作中にも吸入することがないので安全かつ省資源的である。
【００５０】
また、ポリマー溶液の粘度を上げてセル壁の固定化を図る目的で、溶媒を気散させる前に約１０℃以下の低温に冷却して増粘し、減圧下に気散させる操作を採用することも望ましい。この操作は肉厚のシート状や異形状のセル構造体をつくるのに有効である。
【００５１】
本発明の方法によれば、数１００μｍ以下の厚さのフィルム状やシート状のセル構造体であれば、型内にポリマー溶液を薄く充填して室温、常圧で自然に溶媒を気散させだけで容易に見ている間の短時間にセル構造体を得ることができる。完全に溶媒を除去するには更に減圧下に乾燥すればよく、この操作により残留溶媒のない生体材料として用いることのできるセル構造体が得られる。
【００５２】
また、より肉厚の（１ｍｍ以上の厚さの）プレート状の厚さの一定したセル構造体などは、比較的濃厚なポリマー溶液を型内に充填して溶媒を気散させた後、更にその上にポリマー溶液を同様に充填して溶媒を気散させる操作を複数回繰り返すことによって得ることができる。
【００５３】
更に、肉厚の異形状に成形されたセル構造体は、ポリマー溶液を異形状の型内に充填して、前記のように溶媒を気散させることにより、少し長い時間を要するが容易に得ることができる。このとき溶剤が型の全面から均等に急速に気散できるように、前記ポリマーを通過させないが溶媒を通過させる微細な通気孔を無数に有する多孔質の型、例えば素焼きの陶器製の型などを使用するのが好ましい。そして、この場合も、溶媒の気散を速めることと、成形体内部のポリマー溶液の未沈殿部分への陥没と変形を避けて形状を保つことを目的として、ポリマー溶液を約１０℃以下の低温にて増粘し、減圧下に溶媒を強制的に気散させる操作を採ることも一つの方法である。このようにすれば、５ｃｍ以上の厚さをもつブロック状あるいは異形状に成形されたセル構造体を得ることができる。
【００５４】
セル構造体の発泡倍率を決定する要因は、ポリマー溶液の粘度、ポリマー濃度、混合溶媒の組成比、および溶媒の気散の速度であるが、ポリマー溶液が沈殿してセル構造体を形成する原理からすれば、ポリマー濃度が最も重要な要因の一つである。発泡倍率は肉厚の程度や気孔の大きさにも依存するが、数倍から数１０倍のものまで得ることができる。
【００５５】
本発明の方法によって得られる前述の生体内分解吸収性の脂肪族ポリエステル系ポリマーのセル構造体は、生体の損傷部治癒のための足場、薬物放出のための担体を主なる用途とする生体材料として使うことができる。このような生体材料としてのセル構造体を製造する場合は、損傷あるいは切除部位の治療や再建を速める目的で、生体活性物質、薬物、細胞の増殖因子などを含有させたポリマー溶液を調製して、これらの物質や薬物を含んだセル構造体とすることが望ましく、その厚さが１ｍｍ以上で、発泡倍率が３倍以上となるようにセル構造体をつくることが望ましい。
【００５６】
セル構造体に含ませる硬組織の治癒、再建のための生体活性物質としては、骨を誘導し、骨と結合が可能な生体活性ガラスやガラスセラミックス、例えば、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（４５Ｓ５）、Ｃｅｒａｖｉｔａｌ（ＫＧＳ）、Ａ−Ｗ  ｇｌａｓｓ  ｃｅｒａｍｉｃｓ、ＢＩＯＶＥＲＩＴ−１、Ｉｍｐｌａｓｔｏ−Ｌ１などの顆粒、微粒子が挙げられる。そして、骨の増殖因子としては、表３に例示のものが挙げられる。また、薬物としては、骨組織治療薬であるカルシトニン、ビタミンＤ、女性ホルモン、ビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ビタミンＫなどの硬組織関係の薬物以外にも、例えば抗癌剤（特に固形癌のように特定部位に設置埋入して治療する場合に有効）や抗菌剤、各種ホルモン、生理活性物質、各種サイトカインなど、種々の治療薬を含ませることができる。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
本発明の製造方法は凍結乾燥法とは異なり、セル壁のポリマー内部に上記の物質や薬物が大部分包埋された状態のセル構造体が得られるので、ポリマーの分解と併行した薬物の徐放性を正しくコントロールできる。しかも、本発明の製造方法は、生体の損傷部位の複雑な三次元空間を形状的にあてはめることができるように成形されたセル構造体を得ることができるので、そのように成形されたセル構造体の中に上記の物質等が含まれていると、細胞、組織の誘導が要求される生体の立体的形状に沿って生成されるので形を再建できる理想的な足場となる。
【００５９】
また、本発明の製造方法によって得られるセル構造体は、先述したように基本的に連続気泡体であり、発泡倍率が比較的高い場合は極めて大きな表面積を有する。表面積の大きさは見掛けの分解速度を大きくするので、発泡倍率の調節により分解速度（薬剤の徐放速度）をコントロールすることもできる。そして、孔の比率が大きいことは、周囲の細胞、組織の浸入を速めることになり、発泡倍率が大きいことは、セル構造体の重量が非発泡体である元の個体の１／発泡倍率であるから、極めて少ない重量の分解・吸収性ポリマーを生体内に埋入すればよいことになる。従って、分解・吸収過程で組織反応を生ずる原因となる分解細片の量もまた少なくなるので、異物反応の機会が極めて少なくなるという生体材料として重要な多くの性質を付与するものである。また、Ｔｇ（ガラス転移点）が体温以上、１００℃以下の比較的低温であるＰＬＡ（ポリ乳酸）などのセル構造体は、生体への埋入直前に加熱して、自由に変形させることが可能であるから、埋入部位の形状に密着した足場や製剤をつくるのに有利である。
【００６０】
更に、本発明の製造方法を応用すれば、薬物等の濃度が内側と表側で異なる濃度勾配をもったセル構造体や、他の材料と複合化させた高強度のセル構造体を得ることもできる。すなわち、前者の濃度勾配をもつセル構造体は、例えば、薬物等の濃度が異なる数種類のポリマー溶液を調製し、薬物濃度が高いポリマー溶液から、または薬物濃度が低いポリマー溶液から、順々に型内に充填して溶媒を気散させる操作を繰り返すことによって得られる。また、後者の複合化セル構造体は、例えば、生体内分解吸収性あるいは生体不活性な繊維でできた織物、不織布などの補強材料を型内に入れ、ポリマー溶液を型内に充填して溶媒を気散させることにより得られる。
【００６１】
【作用】
本発明の製造方法のように、有機合成ポリマーを溶剤と該溶剤より高沸点の非溶剤との混合溶媒に溶解してポリマー溶液を調製し、このポリマー溶液を型内に充填して、溶剤の沸点より低い温度で混合溶媒を気散させると、既述したように、沸点の低い溶剤が優先的に気散して沸点の高い非溶剤の比率が次第に上昇し、溶剤と非溶剤がある比率に達すると、溶媒はポリマーを溶解することができなくなって、ポリマーが急激に沈殿し、収縮、固化して固定化され、ポリマーの連結した薄いセル壁に溶媒が内包された状態のセル構造が形成される。そして、残りの溶剤がセル壁の一部分を破壊しながら細孔をつくって気散し、沸点の高い非溶剤も気散して、セル壁に包まれていた溶媒の溜め跡が気孔として固定して残り、基本的に気孔が連結した連続気泡のセル構造体が得られる。
【００６２】
【実施例】
以下、本発明の実施例を説明する。
【００６３】
［実施例１］
溶剤に塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、非溶剤（沈殿剤）にエタノール（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）を使用し、溶剤と非溶剤の体積比（溶剤／非溶剤）を１０／０、１０／１、１０／３、１０／５、１０／７、１０／９に変化させた６種類の混合溶媒に、粘度平均分子量が約３０万（分子量分布；分散度Ｍｗ／Ｍｎ＝２．５）のポリ−Ｌ−乳酸を４ｇ／ｄｌの濃度に溶解してポリマー溶液を調製した。
【００６４】
これらのポリマー溶液を、直径が１０ｃｍのシャーレに液面が１３ｍｍの高さとなるように注入し、そのまま室温（１０〜２０℃）で大気圧下に静置してセル構造体をつくった。２４時間後にはポリマー溶液の溶媒は蒸散しており、溶媒の組成比（溶剤／非溶剤）が１０／７と１０／９のもののみが僅かにエタノール臭を残しているに過ぎなかった。その後、減圧乾燥すると、ガスクロマトグラフで溶媒を検知できなくなった。得られたセル構造体の性状等を下記の表４にまとめて示す。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
以上の結果からすれば、塩化メチレンとエタノールの混合溶媒の場合は、溶媒の組成比（塩化メチレン／エタノール）が１０／１〜１０／６で比較的良好なセル構造体が得られる。この範囲の溶媒組成比のポリマー溶液は、低沸点（４０℃）、高蒸気圧（３４８．９ｍｍＨｇ／２０℃）の塩化メチレンが優先的に蒸散するので、残留溶媒中の高沸点（７８．３℃）、低蒸気圧（４４ｍｍＨｇ／２０℃）のエタノールの比率が上昇して、溶液はポリマーを外気と接している溶液表面から内部の方向に徐々に白濁、沈殿させる。このとき残留溶媒を内在した連続気泡壁（ｐｏｒｅ  ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）が形成され、更なる溶媒の気散とともに最終的に全面にセル構造体が形成される。
【００６７】
溶媒組成比が１０／５で発泡倍率１２．７倍という高い値のセル構造体が得られ、発泡倍率とともにセル構造体が厚くなった。これは溶液の外気と接触している表面からポリマーが溶剤の気散により直ちに沈殿、固化し、セル壁を形成して固定化したために厚みが維持されたためと考えられる。この事実は、ある発泡倍率のある厚みのセル構造体を要求するときは、溶媒の組成比とポリマー溶液の濃度を調節すればよいことを示唆している。
【００６８】
溶剤のみの場合は、溶剤が気散完了するまでポリマーを溶解しながら気散するので、溶剤の抜けがらの孔は溶着して孔として残らない。そのために、ポリマー本来の透明なシートが形成された。
【００６９】
溶剤の比率が高い場合は、溶剤の気散により体積が減少し、その分だけ厚みが低下したところで沈殿、固化してセル壁の固定化がなされるために、セル構造体の厚みと発泡倍率が低下したと考えられる。逆に初期の非溶剤（沈殿剤）の比率が高い場合は、溶剤のわずかな気散によって直ちに非溶剤の沈殿剤としての効果が発現され、沈殿が一気に生成する。このとき、ポリマーを溶解して連続したセル壁を形成するだけの量の溶剤が残っていないので、孔が生成するときに大きく収縮したり、沈殿したポリマーの粒子が単に溶着して連結体を形成し、それが気孔を介在したような一種の焼結体のごときセル構造体を形成すると考えられる。実際に、溶媒組成比が１０／７では沈殿、固化するときの収縮が厳しく、表面に多くの皺のある変形したセル構造体が得られ、溶媒組成比が１０／９では脆くて粒子が容易に脱落するセル構造体が得られた。しかし、セル構造体を形成する比率の上限は１０／１０と考えられる。この事実は本発明のセル構造の生成機構を良く裏付けている。
【００７０】
このように、本発明の極めて簡便な方法は、従来の凍結乾燥法や溶出法のように長時間を要して、なおかつフィルム、シートなどの薄物、低発泡倍率の多孔体しか得られない方法とは明らかに異なり、肉薄、低発泡倍率のセル構造体は勿論のこと、肉厚の高発泡倍率のセル構造体まで得ることができるものであることを実証している。更に、本発明の方法によれば異形状の成形体も容易につくることができる。それは異形状の型内にポリマー溶液を充填するか、できたセル構造体を後に熱変形（ｐｏｓｔ−ｔｈｅｒｍｏｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ）する方法に依ればよい。
【００７１】
［実施例２］
溶媒の組成比（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ）を１０／５に固定し、実施例１のポリ−Ｌ−乳酸の濃度を１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０ｇ／ｄｌに変えてポリマー溶液を調製した。そして、これらのポリマー溶液を実施例１と同形のシャーレに充填し、同様にしてセル構造体を得た。得られたセル構造体の性状を下記表５にまとめて示す。
【００７２】
【表５】
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【００７３】
この結果から、発泡倍率が濃度に比例的に依存することが明らかである。
【００７４】
［実施例３］
実施例で用いたポリ−Ｌ−乳酸を、塩化メチレンとエタノールと水の混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０／５／０．３）に４ｇ／ｄｌの濃度で溶解してポリマー溶液を調製した。
【００７５】
このポリマー溶液を、型内に液面が８ｃｍの高さとなるまで充填し、５日間、室温、常圧下に静置した。その結果、厚さが３．１ｃｍ、発泡倍率が約１０倍のセル構造体が得られた。このセル構造体は実施例１の溶媒組成比が１０／１の場合のそれよりも硬かった。これは水の影響によりポリマーの沈殿、固化が急激であり、結晶化度がやや高くなったこと、およびセル壁の固定が強固になったためと考えられる。
【００７６】
以上の実施例１〜３で得られたセル構造体は、生体内分解吸収性の生体材料（医用材料）として有用である。例えば、これらのセル構造体は生体の損傷部位の一時的な充填材として機能する組織置換のための足場や、三次元空間への細胞培養を目的とする多孔性基材などに有用である。また、ポリ乳酸のようにガラス転移点が６５℃付近であり、体温より高い場合は、６５℃以上の熱水中で暖めた後、生体部位の形状に合わせて任意に後熱変形（ｐｏｓｔ−ｔｈｅｒｍｏｔｒａｎｓｆｏｒａｍｉｎｇ）できるので、損傷した生体の複雑な欠損部をもとの形状に誘導復元させるための基材として用いることができる。
【００７７】
［実施例４］
グリコール酸（ＧＡ）とＬ−乳酸（ＬＡ）の共重合体（ＧＡ／ＬＡ＝５０／５０、モル比、重量平均分子量Ｍｗ：７．１万、メディソーブテクニーク製）を、クロロホルム／イソプロピルアルコール＝１０／３（体積比）の混合溶媒に４ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、実施例１と同様の溶液沈殿法によって、厚さが約３．４ｍｍ、発泡倍率が約６倍の連続気泡のセル構造体を得た。これはＧＡ／ＬＡの共重合体であるために実施例１のものと比較すると軟らかい発泡体であった。このセル構造体は約３ケ月以内に生体内で分解吸収する生体材料（医用材料）として有用である。
【００７８】
［実施例５］
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）（プラクセルＨ−７、重量平均分子量Ｍｗ：７万、ダイセル化学工業（株）製）を、クロロホルム／１−プロパノール＝１０／４（体積比）の混合溶媒に８ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、実施例１と同じ溶液沈殿法によって、ガラス転移点が−６０℃の軟質のセル構造体を得た。このものは厚さ７ｍｍ、発泡倍率が約７倍であった。このセル構造体は、自然界で生分解する製品として有用である。
【００７９】
［実施例６］
微生物がつくるポリエステル樹脂である３−ヒドロキシブチレートと４−ヒドロキシブチレートの共重合体［Ｐ（３ＨＢ−４ＨＢ），４ＨＢ含有率約１０モル％と５０モル％、数平均分子量Ｍｎ：約１０万、三菱化成（株）製］を、クロロホルム／エタノール＝１０／５（体積比）の混合溶媒に３ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、実施例１と同様にして溶液沈殿法により、厚さ約１１ｍｍ、発泡倍率約１２倍の連続気泡のセル構造体を得た。
【００８０】
４ＨＢ含有率が約１０モル％のポリマーのセル構造体はやや硬く、ポリプロピレンフォームとよく似た風合いであった。また、４ＨＢ含有率が約５０モル％のポリマーのセル構造体はやや軟らかくポリエチレンフォームとよく似た風合いであった。このポリマーは１７５℃以上で熱分解し溶融粘度が低下するが、本溶液沈殿法では常温でセル構造体を生成するのでポリマーの劣化の危惧は全くなく、初めのポリマーの性質がそのままセル構造体に転化されている。そのため、このセル構造体は自然環境下で分解される生分解性と、生体内で分解吸収される生体内吸収性の両方をそなえている。ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）のホモポリマーは結晶性が高く（約８０％）、融点（１７６℃）と熱分解温度（２００℃）が接近しており、実用上の物性と加工面に問題があるが、生体への適合性がある。本方法は加熱を要しないため、ＰＨＢのホモポリマーであっても本来の性質を変えることなく加工できるので、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）の担体として医療用途への展開を可能にする。
【００８１】
［実施例７］
バイオポリエステルである３−ヒドロキシブチレートと３−ヒドロキシバレレート［Ｐ（３ＨＢ−ＨＶ）、ＨＶのモル比５％（バイオポールＤ３００Ｇ）と１２％（バイオポールＤ６００Ｇ）、重量平均分子量Ｍｗ：７０万、ゼネカ株式会社製］を、塩化メチレン／エタノール＝１０／５（体積比）の混合溶媒に７ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、溶液沈殿法により厚さ１０〜１２ｍｍ、発泡倍率１０〜１２倍の連続気泡のセル構造体を得た。
【００８２】
バイオポールＤ３００Ｇのセル構造体はポリプロピレンフォームに似た風合いであり、バイオポールＤ６００Ｇのセル構造体はポリエチレンと酢酸ビニルの共重合体（ＥＶＡ）によく似た風合いであった。これらは好気、嫌気の両方の自然環境下で微生物分解され、その速度は非発泡体の個体より速いので自然に還元するのに有利である。
【００８３】
［実施例８］
生分解性の熱可塑性脂肪族ポリエステルであるポリエチレンサクシネート（重量平均分子量Ｍｗ：１６．４×１０４  、ビオーレ＃１０００、昭和高分子（株）製）と、ポリブチレンサクシネート（重量平均分子量Ｍｗ：２２．７×１０４  、ビオーレ＃３０００、昭和高分子（株）製）を、塩化メチレン／イソプロピルアルコール＝１０／３（体積比）の混合溶媒に１０ｇ／ｄｌの濃度で溶解した。このポリマー溶液を深さ４０ｍｍの容器に一杯に満たし、溶液沈殿法により、４日間乾燥させて連続気泡のセル構造体を得た。その厚さは１８〜２２ｍｍ、発泡倍率は８〜１２倍であり、＃１０００のセル構造体は＃３０００のセル構造体よりもやや硬い風合いを示し、＃３０００のセル構造体は中密度ポリエチレンフォーム程度の風合いを示した。これらは微生物の存在する湿った土中、活性汚泥水中あるいは海水中などで、微生物によって非発泡体の固体よりも速く分解される。
【００８４】
［実施例９］
粘度平均分子量が２０万（分子量分布；分散度Ｍｗ／Ｍｎ＝３．７）のポリ−Ｌ−乳酸を、塩化メチレン／エタノール／水＝１０／３／０．２（体積比）の混合溶媒に１２ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、高粘度のポリマー溶液を調製した。これに平均粒径が数１０μｍ以下の生体活性ガラスセラミック（Ａ−Ｗ  ｇｌａｓｓｃｅｒａｍｉｃｓ、日本電気ガラス（株）製）を５重量％混合してよく撹拌した。この混合溶液は多くの細かい気泡を含んでいた。
【００８５】
次に、これを縦×横×高さ＝５ｃｍ×５ｃｍ×５ｃｍの素焼きの陶器の中に高さ３ｃｍまで充填した後、減圧乾燥器の中に入れ、１０℃、６００ｍｍＨｇにて３０分間減圧したのち室温、常圧下に一昼夜静置した。その後１０ｍｍＨｇにて数時間減圧乾燥して残留溶媒を除去して得られたセル構造体は、３００μｍ以上の比較的大きな孔径と数１０μｍ以下の細かな孔径を介在する厚さ約２．５ｃｍ、発泡倍率約８．０倍の連続気泡体であった。走査型電子顕微鏡によって、Ａ−Ｗガラスセラミックはそのほとんどがポリマーのセル壁中に存在していたが、一部はセル壁の表面や孔内部に存在したり、セル壁から露出していることが観察された。
【００８６】
この実施例のように生体内吸収性ポリマー中に骨との結合能を有し、骨形成を誘導する種々の生体活性な無機材料（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｃｅｒａｍｉｃｓ）を充填したセル構造体は、孔内に存在したり、孔壁に露出している一部分の該セラミック、あるいは吸収性ポリマーが生体内で加水分解して劣化する過程で露出した生体活性セラミックによって骨の形成が誘導、促進される。また、２００μｍ以上の孔径を多く有する連続気泡体の場合は、周囲組織の細胞の浸入が容易であることが知られているので、ポリマーの吸収に伴い組織との置換がなされる足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）として有用である。本実施例は生体活性なセラミック粉末を混合するものであるが、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）と第二リン酸カルシウム二水塩（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）の粉末を混ぜてポリマーに混合する方法をとれば、ポリマーが分解した部分でこの粉末が体液と接触するので、両者が反応して水酸化アパタイトを生成して固まる。つまり自己固定（ｓｅｌｆ−ｓｅｔｔｉｎｇ）による骨との結合もまた可能である。この場合、ポリマー溶液を充填する型の形状を生体の損傷部位に合わせてつくれば、三次元方向に骨の誘導、形成が可能な足場をつくることができる。生体の損傷部位を三次元空間方向に形状的に復元することは、従来からの形成、再建外科（Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）および整形外科（Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）の一つの未解決の重要課題であったが、本実施例はかかる生体材料を提供できることを示唆している。また、この際、骨の生長因子である各種のＢＭＰ（Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）を混合することにより、より骨の欠損部の回復が確実なものとなる。ここで、ＰＬＡの分子量の分散度を本実施例のように大きくとれば、分子量の大きいものは吸収までに時間を要し、低分子量のものは埋入後の短時間に分解吸収されるので、混合された生体活性材料が露出あるいは放出する速度をコントロールできるという利点がある。
【００８７】
また、本実施例のポリマー溶液を型に注入するときに型内に超高分子量ポリエチレンあるいはポリ−Ｌ−乳酸の糸で織った織物あるいは不織布を内在させて溶液沈殿法によりセル構造体をつくれば、高強度の生体不活性繊維あるいは生体内吸収性繊維で補強されたセル構造体を得ることができる。これは、それぞれ永続的あるいは一時的に強度を有する生体の損傷部位の組織置換の足場として有効に使用できる。この場合、該繊維を三次元織組織もしくは編組織またはこれらを組合わせた複合組織からなる力学的生体適合性を備えたバルク状の構造体（特願平６−２５４５１５号）を該ポリマー溶液に内在させて、溶液沈殿法によりセル構造体をつくれば、三次元空間方向に周囲組織と結合できて、力学的適合性を充足した足場と補綴材の両方の機能をもつ生体材料が得られる。
【００８８】
以上の方法は骨、軟骨などの硬組織に限らず、平均分子量１０万程度の低分子量ＰＬＡやＬＡ／ＧＡ共重合体などの比較的柔軟なセル構造体の場合は軟組織の欠損部の足場として用いることができる。その場合は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）などの増殖因子、あるいはトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）などの増殖抑制因子である各種のサイトカインを内含させてもよい。
【００８９】
［実施例１０］
グリコール酸（ＧＡ）とＤ，Ｌ−乳酸（ＬＡ）の共重合体（ＧＡ／ＬＡ＝２０／８０、モル比、重量平均分子量Ｍｗ：１７万）を、塩化メチレン／エタノール＝１０／５（体積比）の混合溶媒に４ｇ／ｄｌの濃度で溶解した。このポリマー溶液３ｇに抗癌剤であるアドレアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ：ＡＤＭ）の４０ｍｇをマイクロホモジナイザーを用いて溶解した。次に、この溶液を縦１．０ｃｍ、横１．０ｃｍの型に充填して、実施例１と同じ条件の溶液沈殿法により、縦×横×高さ＝１．０×１．０×１．０ｃｍの発泡倍率が約１０倍のＡＤＭの色である紅色に着色した連続気泡のセル構造体を得た。このブロックを縦×横×高さ＝０．５×０．５×０．５ｃｍの四つのブロックに切断し、その一個を３７℃のリン酸緩衝液（ＰＢＳ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に浸漬してＡＤＭの放出の推移を調べた。放出はほぼ０次オーダーで進行し、セル構造体は約３．５ケ月後には形状を留めないまでに崩壊し、ＰＢＳ中に溶解し、ＡＤＭは全て放出された。
【００９０】
一般に発泡体の骨格を形成するセル壁の膜厚は数１０μｍ以下の薄いフィルム程度の厚さしかない。従って、セル壁の膜内に存在する薬が分子レベルで分散（溶解）していても、微粒子で分散していても、膜からの放出は本質的にフィルムの表面からの放出と異なるものではない。しかも連続気泡体（特に高い発泡倍率）の場合は、薄膜が三次元空間的に凹凸をもって密な連結孔を形成しているので、単位空間当たりの膜の表面積は平坦なフィルム表面比べると極めて大きい。従って、このようなセル壁から放出される薬剤の量は多いので、限定された量の薬物しか充填できない劇薬を高濃度に徐放することを求められる抗癌剤などの徐放性製剤の担体として有効である。生体内分解吸収性ポリマーの分解速度は体液と接触する面積がおおきい程、分解の機会が多いので見掛けの分解速度が速くなる。従って、高倍率体ほど分解が速くなる。本発明で得られる生体内分解吸収性セル構造体を徐放性製剤の担体として用いて有効な薬剤は、抗菌剤、抗癌剤、各種ホルモン、生理活性物質、各種サイトカインなど多くの種類があるが、放出量に見合ったポリマーと発泡倍率を選択する必要がある。
【００９１】
【発明の効果】
以上の説明から理解できるように、本発明のセル構造体の製造方法は極めて簡便であり、フィルム状やシート状の薄肉のセル構造体から、数ｃｍ以上の厚い異形状のセル構造体まで容易に製造することができ、発泡倍率や気孔が小さなものから大きいものまで製造することができる。
【００９２】
しかも、本発明の製造方法は、加熱や加水分解によってポリマーが劣化する工程がないので、生分解性の環境に還元する無公害のセル構造体を元のポリマーの物性を損なうことなく製造できる。また、セル構造体中に残存する添加物なども使用しないので、ポリ乳酸などの脂肪族ポリエステル系ポリマーを使用すれば、該ポリマー本来の生体安全性、生体適合性などをそのまま保持した生体内分解吸収性のセル構造体を得ることができる。そして、薬物や生体活性物質などを配合したポリマー溶液を使用すると、セル壁中に薬物などの大部分が包含され、ポリマーの分解に相応して薬物などを正確に放出制御できるセル構造体を得ることができる。
【００９３】
更に、本発明の製造方法によれば、ポリマー溶液を型内に充填することによって、生体の損傷部位の複雑な三次元空間を形状的に任意にあてはめることができるように成形された、三次元的足場の構築と周囲組織の浸入に有利なセル構造体を得ることができ、また、ポリマーとしてガラス転移点が体温以上、１００℃以下の比較的低温であるポリ乳酸などを用いる場合は、生体への埋入直前に加熱変形が可能で埋入部位の形状に密着した理想的な足場を形成できるセル構造体を得ることができる。