【手続補正書】
【提出日】平成29年1月19日(2017.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において、Ｅ6とＣＲＥＢ結合タンパク質及び／またはｐ300との相互作用により媒介される障害を治療または予防するための薬学的製剤であって、
低酸素誘導因子1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを含む、前記薬学的製剤。
【請求項２】
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000001
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000002
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000003
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000004
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、請求項1に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
A.（ｉ）AがX1であり、Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか；または、Ａが、式
2016510327.tif 000005
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない；または
B.オリゴオキソピペラジンがBB2-125である、請求項2に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
前記オリゴオキソピペラジンが、BB2−162またはBB2-164である、請求項3に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000006
、
式ＩB：
2016510327.tif 000007
、または
式ＩC：
2016510327.tif 000008
の式を有する、請求項2に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
(i)前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡの式を有し、式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する；
(ii)前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩBの式を有し、式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する；または
(iii)前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩCの式を有し、式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、請求項5に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記障害が、良性の頸部細胞異常、低悪性度の頸部細胞異常、高悪性度の頸部細胞異常、陰部疣贅、喉頭乳頭腫、またはＨＰＶ関連がんである、請求項1に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
前記ＨＰＶが、ＨＰＶ−16、ＨＰＶ−18、ＨＰＶ−31、ＨＰＶ−33、ＨＰＶ−35、ＨＰＶ−39、ＨＰＶ−45、ＨＰＶ−51、ＨＰＶ−52、ＨＰＶ−56、ＨＰＶ−58、ＨＰＶ−59、ＨＰＶ−68、ＨＰＶ−69、ＨＰＶ−73、及びＨＰＶ−82からなる群から選択される、請求項7に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記ＨＰＶ関連がんが、肛門性器がん、子宮頸がん、外陰がん、膣がん、陰茎がん、肛門がん、口腔咽頭がん、及び頭頸部扁平上皮がんの群から選択される、請求項7に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
1種以上の抗がん剤が前記対象に投与されることをさらに含む、請求項1に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
前記1種以上の抗がん剤が、13−ｃｉｓ−レチノイン酸、2−ＣｄＡ、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、5−ＦＵ、6−メルカプトプリン、6−ＭＰ、6−ＴＧ、6−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−Ｄ、アドセトリス、アドリアマイシン、アドルシル、アフィニトール、アグリリン、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＣＧ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ225、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−11、カペシタビン、カプレルサ、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンウエハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−5013、ＣＣＩ−779、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチナム、シトロボラム因子、クラドリビン、コメトリク、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−11、クリゾチニブ、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、デカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサゾン、デキスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、エクリズマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エリブリン、エリベッジ、エルロチニブ、エルウイニアＬ−���スパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル、エトポホス、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、フォロチン、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−11、ＩＬ−2、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、インターフェロン−アルファ、インターフェロンアルファ−2ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−2、インターロイキン−11、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−2ｂ）、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イストダックス、イクサベピロン、ジェブタナ、キドロラーゼ、キプロリス、ラナコート、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューキン、リュープロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体プレド、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン、リュープロンデポ、マルキボ、マチュレーン、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、メドロール、メゲース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、マイロセル、マイロターグ、ナベルビン、ネララビン、ネオサール、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ネクサバール、ニランドロン、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス、ノバントロン、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパール、オンコビン、オンタック、オンキサール、オプレルベキ��、オラプレド、オラゾン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合物、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、パゾパニブ、ペディアプレド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルゲース、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、パージェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ、プロロイキン、プロリア、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン20、プロベンジ、プリネトール、ラロキシフェン、レゴラフェニブ、レブリミド、リューマトレックス、リツキサン、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（インターフェロンアルファ−2ａ）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、ソリリス、ソル−コーテフ、ソル−メドロール、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ、ＳＴＩ−571、スチバーガ、ストレプトゾシン、ＳＵ11248、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、タルグレチン、タシグナ、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、ＴＩＣＥ、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレンダ、トレチノイン、トレキソール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ、バルルビシン、バルスター、バンデタニブ、ＶＣＲ、ベクティビックス、ベルバン、ベルケード、ＶｅＰｅｓｉｄ、ベサノイド、ビアデュール、ビダザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ＶＬＢ、ＶＭ−26、ボリノスタット、ボトリエント、ＶＰ−16、ブモン、ザーコリカプセル、キセロダ、Ｘｇｅｖａ、エルボイ、ザルトラップ、ザノサール、ゼルボラフ、ゼバリン、ジネカード、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、及びゾメタからなる群から選択される、請求項10に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
細胞のアポトーシスを誘導するための薬学的製剤であって、
ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを含む、前記薬学的製剤。
【請求項１３】
細胞の生存及び／または増殖を減少させるための薬学的製剤であって、
ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを含む、前記薬学的製剤。
【請求項１４】
前記細胞が、がん性である、またはがん性細胞を含有する組織の内皮血管内に含有される、請求項13に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
細胞内でのｐ53の不活性化を予防するまたは元に戻すための薬学的製剤であって、
ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを含む、前記薬学的製剤。
【請求項１６】
細胞における、ｐ300が媒介する転写因子のアセチル化を阻害するための薬学的製剤であって、
ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを含む、前記薬学的製剤。
【請求項１７】
前記転写因子が、ｐ53である、請求項16に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000009
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000010
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000011
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000012
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、請求項12〜17のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本研究において、我々は新規なアプローチをとり、Ｅ６とｐ３００との間の相互作用を遮断することにより、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣにおいてｐ５３を機能的に再活性化した。ｐ３００のＣＨ１ドメインの異所性発現は、Ｅ６を抑えてＥ６−ｐ３００の結合を妨害し、ｐ５３のアセチル化、蓄積、及び活性の増加をもたらした。外因性のＣＨ１は、がん起始細胞（ＣＩＣ）集団の低減に一部起因して、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣにおける多面的な抗がん効果を促進した。ＣＨ１ドメイン阻害剤は、ｐ５３を再活性化し、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣにおけるシスプラチンの有効性を劇的に増強した。総合すると、我々の研究は、他のＨＰＶ陽性がんに移行することが予測されるＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣにおいてｐ５３を再活性化するための、新薬開発につながるようなアプローチを明らかにした。
[本発明1001]
対象において、Ｅ6とＣＲＥＢ結合タンパク質及び／またはｐ300との相互作用により媒介される障害を治療または予防する方法であって、
前記障害を治療または予防するのに効果的な条件下で、低酸素誘導因子1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンを前記対象に投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000013
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000014
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000015
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000016
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
（ｉ）Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか、または、Ａが、式
2016510327.tif 000017
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない、本発明1002の方法。
[本発明1004]
Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−125またはＢＢ2−162である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
Ａが、式
2016510327.tif 000018
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−164である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000019
の式を有する、本発明1002の方法。
[本発明1009]
式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＢ：
2016510327.tif 000020
の式を有する、本発明1002の方法。
[本発明1011]
式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＣ：
2016510327.tif 000021
の式を有する、本発明1002の方法。
[本発明1013]
式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記障害が、ＨＰＶ関連がんである、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記ＨＰＶが、ＨＰＶ−16、ＨＰＶ−18、ＨＰＶ−31、ＨＰＶ−33、ＨＰＶ−35、ＨＰＶ−39、ＨＰＶ−45、ＨＰＶ−51、ＨＰＶ−52、ＨＰＶ−56、ＨＰＶ−58、ＨＰＶ−59、ＨＰＶ−68、ＨＰＶ−69、ＨＰＶ−73、及びＨＰＶ−82からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記ＨＰＶ関連がんが、肛門性器がん、子宮頸がん、外陰がん、膣がん、陰茎がん、肛門がん、口腔咽頭がん、及び頭頸部扁平上皮がんの群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
1種以上の抗がん剤を前記対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記1種以上の抗がん剤が、13−ｃｉｓ−レチノイン酸、2−ＣｄＡ、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、5−ＦＵ、6−メルカプトプリン、6−ＭＰ、6−ＴＧ、6−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−Ｄ、アドセトリス、アドリアマイシン、アドルシル、アフィニトール、アグリリン、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＣＧ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ225、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−11、カペシタビン、カプレルサ、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンウエハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−5013、ＣＣＩ−779、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチナム、シトロボラム因子、クラドリビン、コメトリク、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−11、クリゾチニブ、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、デカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサゾン、デキスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、エクリズマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エリブリン、エリベッジ、エルロチニブ、エルウイニアＬ−���スパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル、エトポホス、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、フォロチン、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−11、ＩＬ−2、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、インターフェロン−アルファ、インターフェロンアルファ−2ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−2、インターロイキン−11、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−2ｂ）、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イストダックス、イクサベピロン、ジェブタナ、キドロラーゼ、キプロリス、ラナコート、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューキン、リュープロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体プレド、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン、リュープロンデポ、マルキボ、マチュレーン、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、メドロール、メゲース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、マイロセル、マイロターグ、ナベルビン、ネララビン、ネオサール、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ネクサバール、ニランドロン、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス、ノバントロン、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパール、オンコビン、オンタック、オンキサール、オプレルベキ��、オラプレド、オラゾン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合物、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、パゾパニブ、ペディアプレド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルゲース、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、パージェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ、プロロイキン、プロリア、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン20、プロベンジ、プリネトール、ラロキシフェン、レゴラフェニブ、レブリミド、リューマトレックス、リツキサン、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（インターフェロンアルファ−2ａ）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、ソリリス、ソル−コーテフ、ソル−メドロール、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ、ＳＴＩ−571、スチバーガ、ストレプトゾシン、ＳＵ11248、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、タルグレチン、タシグナ、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、ＴＩＣＥ、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレンダ、トレチノイン、トレキソール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ、バルルビシン、バルスター、バンデタニブ、ＶＣＲ、ベクティビックス、ベルバン、ベルケード、ＶｅＰｅｓｉｄ、ベサノイド、ビアデュール、ビダザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ＶＬＢ、ＶＭ−26、ボリノスタット、ボトリエント、ＶＰ−16、ブモン、ザーコリカプセル、キセロダ、Ｘｇｅｖａ、エルボイ、ザルトラップ、ザノサール、ゼルボラフ、ゼバリン、ジネカード、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、及びゾメタからなる群から選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、
前記細胞のアポトーシスを誘導するのに効果的な条件下で、前記細胞を、ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンと接触させる段階
を含む、前記方法。
[本発明1020]
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000022
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000023
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000024
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000025
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
（ｉ）Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか、または、Ａが、式
2016510327.tif 000026
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない、本発明1020の方法。
[本発明1022]
Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−125またはＢＢ2−162である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
Ａが、式
2016510327.tif 000027
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−164である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000028
の式を有する、本発明1020の方法。
[本発明1027]
式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＢ：
2016510327.tif 000029
の式を有する、本発明1020の方法。
[本発明1029]
式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＣ：
2016510327.tif 000030
の式を有する、本発明1020の方法。
[本発明1031]
式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1030の方法。
[本発明1032]
細胞の生存及び／または増殖を減少させる方法であって、
前記細胞の生存及び／または増殖を減少させるのに効果的な条件下で、前記細胞を、ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンと接触させる段階
を含む、前記方法。
[本発明1033]
前記細胞が、がん性である、またはがん性細胞を含有する組織の内皮血管内に含有される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000031
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000032
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000033
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000034
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、本発明1032の方法。
[本発明1035]
（ｉ）Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか、または、Ａが、式
2016510327.tif 000035
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない、本発明1034の方法。
[本発明1036]
Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−125またはＢＢ2−162である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
Ａが、式
2016510327.tif 000036
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1035の方法。
[本発明1039]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−164である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000037
の式を有する、本発明1034の方法。
[本発明1041]
式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＢ：
2016510327.tif 000038
の式を有する、本発明1034の方法。
[本発明1043]
式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＣ：
2016510327.tif 000039
の式を有する、本発明1034の方法。
[本発明1045]
式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1044の方法。
[本発明1046]
細胞内でのｐ53の不活性化を予防するまたは元に戻す方法であって、
細胞におけるｐ53の不活性化を予防するまたは元に戻すのに効果的な条件下で、前記細胞を、ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンと接触させる段階
を含む、前記方法。
[本発明1047]
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000040
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000041
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000042
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000043
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、本発明1046の方法。
[本発明1048]
（ｉ）Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか、または、Ａが、式
2016510327.tif 000044
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない、本発明1047の方法。
[本発明1049]
Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−125またはＢＢ2−162である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
Ａが、式
2016510327.tif 000045
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1048の方法。
[本発明1052]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−164である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000046
の式を有する、本発明1047の方法。
[本発明1054]
式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＢ：
2016510327.tif 000047
の式を有する、本発明1047の方法。
[本発明1056]
式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＣ：
2016510327.tif 000048
の式を有する、本発明1047の方法。
[本発明1058]
式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1057の方法。
[本発明1059]
細胞における、ｐ300が媒介する転写因子のアセチル化を阻害する方法であって、
前記細胞における、ｐ300が媒介する前記転写因子のアセチル化を阻害するのに効果的な条件下で、前記細胞を、ＨＩＦ1αのＣ末端トランス活性化ドメインのヘリックスαＢを実質的に模倣するオリゴオキソピペラジンと接触させる段階
を含む、前記方法。
[本発明1060]
前記転写因子が、ｐ53である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記オリゴオキソピペラジンが、式Ｉ：
2016510327.tif 000049
のオリゴオキソピペラジンであり、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ6が、独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ａが、Ｘ1またはＣであり、
Ｘ1が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｃが、式
2016510327.tif 000050
部分であり、
式中、
各Ｘ'が、独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ0が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｂが、ＹまたはＤであり、
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｄが、式
2016510327.tif 000051
部分であり、
式中、
Ｒ5が、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｅが、Ｘ2またはＦであり、
Ｘ2が、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
Ｆが、式
2016510327.tif 000052
部分であり、
式中、
Ｒ6が、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、またはアリールであり；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ7が、アミノ酸側鎖であり；
Ｙが、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、またはタグであり；
Ｒ'が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
各Ｒ'''が、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグである、本発明1059の方法。
[本発明1062]
（ｉ）Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であるか、または、Ａが、式
2016510327.tif 000053
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基もしくは水素結合供与基であり；
（ｉｉ）各Ｒ''が、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、またはタグであり；
（ｉｉｉ）Ｂが、Ｄではない、本発明1061の方法。
[本発明1063]
Ｒ1及びＲ2が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−125またはＢＢ2−162である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
Ａが、式
2016510327.tif 000054
部分であり、Ｒ0及びＲ3が、疎水性であり、Ｒ4が、水素結合受容基または水素結合供与基である、本発明1062の方法。
[本発明1066]
前記オリゴオキソピペラジンが、ＢＢ2−164である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＡ：
2016510327.tif 000055
の式を有する、本発明1061の方法。
[本発明1068]
式ＩＡの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、ｉ＋6、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＢ：
2016510327.tif 000056
の式を有する、本発明1061の方法。
[本発明1070]
式ＩＢの前記オリゴオキソピペラジンのＲ1、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記オリゴオキソピペラジンが、式ＩＣ：
2016510327.tif 000057
の式を有する、本発明1061の方法。
[本発明1072]
式ＩＣの前記オリゴオキソピペラジンのＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、それぞれ、α−ヘリックスの残基ｉ、ｉ＋2、ｉ＋3、ｉ＋4、及びｉ＋7のアミノ酸側鎖を模倣する、本発明1071の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
以下の実施例１８により示されるように、本発明における使用のためのオリゴオキソピペラジン等のＥ６−ｐ３００相互作用を妨害する薬剤は、他の抗がん剤の抗がん作用を増強し得る。したがって、いくつかの実施形態において、オリゴオキソピペラジンは、１種以上の他の抗がん剤と共に使用される。好適な薬剤は、これらに限定されないが、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−Ｄ、アドセトリス、アドリアマイシン、アドルシル、アフィニトール、アグリリン、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＣＧ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、カプレルサ、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンウエハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチナム、シトロボラム因子、クラドリビン、コメトリク、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、クリゾチニブ、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、デカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサゾン、デキスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、エクリズマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エリブリン、エリベッジ、エルロチニブ、エルウイニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル、エトポホス、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、フォロチン、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、インターフェロン−アルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イストダックス、イクサベピロン、ジェブタナ、キドロラーゼ、キプロリス、ラナコート、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューキン、リュープロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体プレド、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン、リュープロンデポ、マルキボ、マチュレーン、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、メドロール、メゲース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、マイロセル、マイロターグ、ナベルビン、ネララビン、ネオサール、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ネクサバール、ニランドロン、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス、ノバントロン、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパール、オンコビン、オンタック、オンキサール、オプレルベキン、オラプレド、オラゾン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合物、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、パゾパニブ、ペディアプレド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルゲース、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、パージェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ、プロロイキン、プロリア、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン２０、プロベンジ、プリネトール、ラロキシフェン、レゴラフェニブ、レブリミド、リューマトレックス、リツキサン、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、ソリリス、ソル−コーテフ、ソル−メドロール、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ、ＳＴＩ−５７１、スチバーガ、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、タルグレチン、タシグナ、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、ＴＩＣＥ、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレンダ、トレチノイン、トレキソール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ、バルルビシン、バルスター、バンデタニブ、ＶＣＲ、ベクティビックス、ベルバン、ベルケード、ＶｅＰｅｓｉｄ、ベサノイド、ビアデュール、ビダザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ボトリエント、ＶＰ−１６、ブモン、ザーコリカプセル、キセロダ、Ｘｇｅｖａ、エルボイ、ザルトラップ、ザノサール、ゼルボラフ、ゼバリン、ジネカード、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、及びゾメタを含む。