【手続補正書】
【提出日】平成29年3月6日(2017.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）マトリックス中のベンゾナテートであって、前記マトリックスは、（ｉ）ベンゾナテート成分と（ｉｉ）前記ベンゾナテートに改変放出プロファイルを付与するのに有効な量の少なくとも１種の薬学的に許容可能な改変放出性のｐＨ非依存性の親水性または疎水性のマトリックス形成性物質、とを含む均一固体分散体である、ベンゾナテートと、（ｂ）前記マトリックス中のベンゾナテート（ａ）を覆う逆腸溶性コーティングとを含む、鎮咳性改変放出性固体経口組成物であって、インビトロ溶出試験で測定される場合に前記ベンゾナテートの約５５％以下が１時間以内に前記組成物から放出され、かつ口腔内での前記組成物からのベンゾナテート放出は実質的にない、鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２】
インビトロ溶出アッセイで測定される場合に前記ベンゾナテートの約２５％以下が１時間以内に放出される、請求項１に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３】
前記ベンゾナテート成分が、シリカまたはケイ酸塩上に吸着されたベンゾナテートを含むベンゾナテート吸着物質である、請求項１に記載の鎮咳性改変放出性固体組成物。
【請求項４】
ベンゾナテートとシリカまたはケイ酸塩との重量比が、約５：１〜約１：１０、または約３：１〜約１：１の範囲内にある、請求項３に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項５】
前記ベンゾナテート吸着物質が、ベンゾナテートと、ケイ酸カルシウム、シリカまたは二酸化ケイ素のうちの少なくとも１つとを含む、請求項３に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項６】
前記ベンゾナテートが、ケイ酸カルシウム上に吸着されている、請求項５に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項７】
ベンゾナテートとケイ酸カルシウムとの重量比が、約２：１〜約１：１の範囲内にある、請求項６に記載の鎮咳性改変放出性組成物。
【請求項８】
前記ベンゾナテート吸着物質が、約６０％ｗ／ｗのベンゾナテート、約４０％ｗ／ｗのケイ酸カルシウム、および二酸化ケイ素を含む、請求項６または７に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項９】
コーティング前の前記組成物の重量に基づき約５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１０】
親水性マトリックス形成性物質が、低粘度ポリマーである、請求項１に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１１】
組成物が、約４０００ｍＰａ−ｓ〜約１００，０００ｍＰａ−ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポリマーのブレンドである低粘度親水性ポリマーを含む、請求項１０に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の疎水性マトリックス形成性物質が、改変放出性の蝋または蝋質物質である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の蝋が、ベヘン酸グリセリルを含む、請求項１２に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１４】
前記マトリックス中のベンゾナテート成分とベヘン酸グリセリルとの比が、約６：１〜約２：１または約５：１〜約４：１の重量比である、請求項１３に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１５】
疎水性マトリックス形成性物質が、セチルアルコールを含む、請求項１２に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１６】
前記疎水性マトリックス形成性物質が、セチルアルコールとステアリルアルコールとを含む、請求項１５に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１７】
セチルアルコールとステアリルアルコールとの比が、約２：１〜約１：２または約１．５：１〜約１：１である、請求項１６に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１８】
ベンゾナテートとセチルアルコールおよびステアリルアルコールの合わせた重量との重量比が、約５：１〜約３：１である、請求項１７に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項１９】
約３０％ｗ／ｗのベンゾナテートと、約３．５〜約４％のセチルアルコールと、約４％〜約５％のステアリルアルコールとを含む請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２０】
前記逆腸溶性コーティングが、（ａ）ｐＨ依存性のメタクリル酸メチルとメタクリル酸ジエチルアミノエチルとのコポリマーまたは（ｂ）メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとをベースとするｐＨ依存性のカチオン性コポリマーを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２１】
前記逆腸溶性コーティングが、メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとをベースとするｐＨ依存性のカチオン性コポリマーを含む、請求項２０に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２２】
前記逆腸溶性コーティングが、前記組成物に添加されて約５％〜約４０％重量または約８〜約２０％重量を構成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２３】
圧縮錠剤である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２４】
前記錠剤が、増量剤、結合剤および滑沢剤のうちの１つ以上から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項２３に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２５】
前記増量剤が、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物のうちの１つ以上から選択される、請求項２４に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２６】
前記結合剤が、ポビドンまたはコポビドンである、請求項２４に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２７】
前記滑沢剤が、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項２４に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２８】
前記錠剤が、少なくとも１種以上のさらなる薬学的活性成分をさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種以上のさらなる活性成分が、解熱薬、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、去痰薬および鬱血除去薬から選択される、請求項２８に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種以上のさらなる活性成分が、独立して、即時放出形態であるか、改変放出形態であるか、またはその両方である、請求項２９に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３１】
前記去痰薬が、グアイフェネシンである、請求項２９に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３２】
前記１種以上のさらなる活性成分のうちの少なくとも１つが、前記マトリックス中にある、請求項２８に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３３】
カプセルである請求項１〜３２のいずれか一項に記載の鎮咳性改変放出性固体経口組成物。
【請求項３４】
コアと前記コアを覆う逆腸溶性コーティングとを含む１２時間鎮咳性改変放出性固体経口錠剤であって、
前記コアは、マトリックス中にベンゾナテートを含んでなり、前記マトリックスは、（ａ）ベンゾナテートとシリカとを含む吸着物質であって、前記吸着物質中のベンゾナテートの重量百分率は、前記吸着物質の重量に基づき約５０重量％のベンゾナテート〜約７５重量％のベンゾナテートである、吸着物質と、（ｂ）前記コアの重量に基づき約４重量％〜約２０重量％の親水性または親水性のマトリックス形成性材料とを含む均一固体分散体であり、ベンゾナテート吸着物質とポリマーとの比は、約８：１〜約１：１であり、
逆腸溶性コーティングは約５重量％〜約２０重量％であり、前記コーティング重量百分率は、あらゆる任意選択のシールコートの前の被覆錠剤総量に基づくものであり、口腔または食道内での前記錠剤からのベンゾナテート放出は実質的になく、かつインビトロ溶出アッセイで測定される場合に１時間以内の前記ベンゾナテートの放出は約２５％以下である、
１２時間鎮咳性改変放出性固体経口錠剤。
【請求項３５】
マトリックス中にベンゾナテートを含んでなる１２時間鎮咳性改変放出性固体経口錠剤であって、前記マトリックスが、（ａ）ベンゾナテートと非金属ベースのシリカとを含む吸着物質と（ｂ）約４％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのベヘン酸グリセリルとを含む均一固体分散体であり、口腔内での前記組成物からのベンゾナテート放出は実質的になく、かつインビトロ溶出アッセイで測定される場合に１時間以内の前記ベンゾナテートの放出は約２５％以下である、１２時間鎮咳性改変放出性固体経口錠剤。
【請求項３６】
ベンゾナテートケイ酸塩吸着物質と、前記ベンゾナテートに１２時間改変放出プロファイルを付与するのに有効な量の少なくとも１種の薬学的に許容可能な改変放出性のｐＨ非依存性の高溶融温度のマトリックス形成性の水不溶性の蝋または蝋質物質とを含む均一分散体を含む１２時間ベンゾナテート改変放出性固体錠剤であって、前記固体錠剤は、前記ベンゾナテート−ケイ酸塩吸着物質−マトリックスを覆う逆腸溶性コーティングをさらに含み、口腔内での前記組成物からのベンゾナテート放出は実質的になく、かつインビトロ溶出アッセイで測定される場合に１時間以内の前記ベンゾナテートの放出は約２５％以下である、１２時間ベンゾナテート改変放出性固体錠剤。
【請求項３７】
前記錠剤が、２４時間の期間中に２回投与される約３００ｍｇのベンゾナテート（６００ｍｇ／日）に相当する１２時間改変放出単回用量の投与後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ（算術平均）；約２８ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ（幾何平均）；約１８０〜約１８５ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）；約１４５ｎｇ−時間／ｍＬ〜約１５５ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）；および約１０〜約１５時間のＴｍａｘにより特徴付けられるベンゾナテート薬物動態プロファイルを有する、請求項３６に記載の１２時間ベンゾナテート改変放出性固体錠剤。
【請求項３８】
前記錠剤が、２４時間の期間中に２回投与される３００ｍｇのベンゾナテートに相当する１２時間改変放出用量の投与後に、約３３ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ（算術平均）；約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ（幾何平均）；約１８２ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）；約１５０ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）；および約１２時間のＴｍａｘにより特徴付けられるベンゾナテート薬物動態プロファイルを有する、請求項３７に記載の１２時間ベンゾナテート改変放出性固体錠剤。
【請求項３９】
前記ベンゾナテートケイ酸塩吸着物質が、約６：１〜約１：１の重量比のベンゾナテート：ケイ酸カルシウムを含む、請求項３７に記載の１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４０】
前記ベンゾナテートケイ酸吸着物質が、約２：１〜約１：１の重量比のベンゾナテート：ケイ酸カルシウムを含む、請求項３６に記載の１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４１】
前記ベンゾナテートケイ酸吸着物質−マトリックスが、約６：１〜約２：１または約５：１〜約４：１の重量比のベンゾナテート−ケイ酸カルシウム吸着物質：高融点改変放出性蝋を含む、請求項３５に記載の１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４２】
前記高融点改変放出性錠剤が、ベヘン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４３】
マトリックス中にベンゾナテートを含んでなる１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤であって、前記マトリックスは、（ａ）ベンゾナテート−弱酸性イオン交換樹脂複合体と（ｂ）前記ベンゾナテートに１２時間改変放出プロファイルを付与するのに有効な量の少なくとも１種の薬学的に許容可能な改変放出性のｐＨ非依存性の高溶融温度のマトリックス形成性の水不溶性の蝋または蝋質物質とを含む均一固体分散体であり、口腔内での前記組成物からのベンゾナテート放出は実質的になく、かつインビトロ溶出アッセイで測定される場合に１時間以内の前記ベンゾナテートの放出は約２５％以下である、１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４４】
１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤であって、２回投与される成人における３００ｍｇのベンゾナテート（６００ｍｇ／日）に相当する用量での前記固体錠剤の１日投与後に、約１２１〜約２４５ｎｇ−時間／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ）ｉｎｆ、約２８〜約３４ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘおよび約８〜１６時間のＴｍａｘを有する幾何平均最大血漿濃度により前記ベンゾナテートが特徴付けられる、１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。
【請求項４５】
請求項４２に記載のマトリックス中にベンゾナテートを含んでなる１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤であって、前記ベンゾナテートが、約１５０ｎｇ−時間／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ）ｉｎｆ、約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘおよび約１２時間のＴｍａｘを有する幾何平均最大血漿濃度により特徴付けられる、１２時間鎮咳性改変放出性固体錠剤。