(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流路を通じて直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの範囲の孔を有する可とう性の使い捨て多孔性膜の表面の上方に空気を引き込むこと、製剤から流路を通じて引き込まれた空気の方向へ凸状構成に膜を外側に突出させるように、薬学的に活性な薬物と担体とを含む製剤を膜の孔を通過させること、エアロゾル化粒子に接触させた空気を積極的に加熱することによって該粒子にエネルギーを加えること含み、患者の肺に粒子を吸入させるエアロゾルを生成する方法。
【請求項２】
力を加えるとつぶれる壁、直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの孔を有し力が加えられたときに外側へ凸状構成に突出するように十分な可とう性を有する可とう性の多孔性膜で少なくとも部分的に覆われた容器の開口部、及び膜の孔を通過するときに患者の肺に吸入されうる粒子のエアロゾルを形成でき、薬学的に活性な薬物と担体とを含む製剤を備えた使い捨て容器から、前記製剤が押し出されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記使い捨て容器は、開口部が、開口部自体から破壊可能なシールへ至る開放流路を形成し、該破壊可能なシールを越えた領域が、可とう性の多孔性膜で覆われた領域である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記使い捨て容器は、孔が、直径0.25ミクロンから6.0ミクロンの小さな端部の開口部と小さな端部の直径の２倍から10倍の大きな端部の開口部とを含む断面構成を有する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
可とう性膜が、流路内に生成された空気流の境界層を越えて外側に突出し、空気が、ほぼ直線的な流路を介して、突出した膜の上方から流路の端部へと引き込まれる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
流路内の空気流を測定し吸気流量及び吸気体積を決定すること、並びに吸気流量及び吸気体積のリアルタイム値に基づいて製剤を膜の孔を通過させるための開始点を判定することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
約0.10リットル／秒から約2.0リットル／秒の範囲の吸気流量及び約0.15リットルから約1.5リットルの範囲の吸気体積で行われる通過がほぼ同じ吸気流量及び吸気体積で反復的に開始されるように、吸入段階、測定段階、判定段階、及び輸送段階を繰り返すことをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
測定が機械的に行われる、請求項６記載の方法。
【請求項９】
測定が電子的に行われる、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
粒子が形成されたときに粒子中の担体の50％以上が粒子が患者に到達する前に蒸発するような量だけエネルギーが加えられ、患者が吸入を行う前に加熱された加熱材料内を空気を通過させることにより空気を積極的に加熱することによって該エネルギーが加えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
粒子が患者に到達する前に実質的に乾燥する程度に担体が蒸発するような量だけエネルギーが加えられ、該担体が水、エタノール、及びそれらの混合物からなる群より選択され、さらに多孔性膜が約0.1mm2から約1cm2の領域に10個から10,000個の孔を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記空気が、乾燥空気を得るために空気から水蒸気を吸収するデシケータを通じて流路内へ引き込まれる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
デシケータが、P2O5、Mg（ClO4）、KOH、H2SO4、NaOH、CaO、CaCl2、ZnCl2、及びCaSO4からなる群より選択されるものである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
製剤の孔の通過に関するパラメータが、
（ａ）毎秒0.1リットルから毎秒2.0リットルの範囲内の吸気流量、
（ｂ）0.15リットルから2.0リットルの範囲内の吸気体積、
（ｃ）孔の直径が0.5ミクロンから６ミクロンの範囲内の多孔性膜を使用すること、
（ｄ）薬物が0.01％から12.5％の範囲で担体中に存在する製剤を使用すること、
（ｅ）製剤10μｌ当たり20ジュールから100ジュールの量のエネルギーを加えることにより吸入された空気を加熱することによって、製剤に熱を加えること、
（ｆ）575キロヘルツから15,000キロヘルツの範囲内の周波数で振動を生じさせること、
（ｇ）100psiから500psiの範囲の圧力を加えることによって製剤を多孔性膜を通過させることと、
（ｈ）吸入された空気に周囲の湿度の測定に基づきエネルギーを加えること、及び
（ｉ）最初の輸送に関して（ａ）〜（ｈ）のいくつかを考慮し、その後、輸送が再現可能になるように（ａ）〜（ｈ）のいくつかに関して実質的に同じ点で製剤を多孔性膜を通過させること、からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
加熱が、流路内に引き込まれた空気の一部を加熱要素へ送ることによって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
加熱が、流路内に引き込まれた空気の一部を予め加熱された要素を通じて引き込むことによって行われ、該要素が、流路を通じて引き込まれた空気の温度を一定に維持するように加熱されている、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
空気が流路を通じて引き込まれる間だけ加熱要素が活動化される、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
加熱要素が、空気が流路を通じて引き込まれる50ミリ秒から500ミリ秒前に活動化され、製剤が孔を通過した後に非活動化される、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
加熱が、液体担体を所定の量だけ蒸発させ、かつ周囲の温度及び湿度にはかかわらず一定の粒径が得られるように、周囲の温度及び湿度に基づいて変化する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
周囲の湿度が湿度計によって測定される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
内部に空気を吸入することができる第１の開口部と、患者が空気を引き込むための第２の開口部とを有する流路、作動時に製剤に物理的力を加える機構、及び流路内に吸入された空気にエネルギーを加える空気加熱装置を備える、総重量が１キログラム以下の手持ち内蔵式装置である薬物輸送装置によってなされる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
製剤に物理的力を加える機構が、ピストンと振動装置とからなる群より選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
空気加熱装置によって加えるべきエネルギーの量を求めるために使用される情報を供給する、周囲の湿度を測定するための湿度計をさらに備える、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤が、力を加えるとつぶれる壁、容器から出口経路を覆い、直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの範囲の孔を有し、剛性であり、出口経路から上向きに突出する凸状構成を有する多孔性膜を含む使い捨て容器から押し出されるものであって、さらに、膜の孔を通過するときに患者の肺に吸入されうる粒子のエアロゾルを形成できる薬学的に活性な薬物と担体とを含むものである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
出口経路が、破壊可能なシールに至る開放流路に至り、該破壊可能なシールを越えた領域が、多孔性膜で覆われた領域である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
膜の厚さが５ミクロンから200ミクロンである、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
前記使い捨て容器は、相互接続された複数の使い捨て容器を備える、使い捨てパッケージの一部である、請求項24に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は一般的に、薬学的に活性な薬物を輸送するための装置、パッケージング、及び方法の分野に関する。詳細には、本発明は、エアロゾル化薬物を輸送するための電子機械的装置、使い捨てパッケージ、及び方法に関する。
発明の背景
薬学的に活性な薬物の肺内輸送は、いくつかの異なる方法によって行われる。１つの方法によれば、薬学的に活性な薬物を、低沸点推進薬（CFCまたはHFA）中に分散させ、加圧されたキャニスタに装填し、一般に計量吸入器（MDI）として知られる装置を使用することによってキャニスタから薬物／推進製剤を放出させることができる。放出後、推進薬は蒸発し、薬物粒子が患者に吸入される。他の方法では、振動を使用して、薬物の溶液または懸濁液から微粒子のミストを生成する噴霧器が使用され、このミストが口及び／または鼻を通じて患者に吸入される。他の方法では、乾燥粉末状の薬物（パケットに含めることができる）が吸入される。これらの方法は、後述のような患者の適合性および投与量に関係する重大な問題によって妨げられる。
システムにおいて乾燥粉末を使用すると、いくつかの固有の難点が生じる。第１に、乾燥粉末は保管するのが困難であり、容易に水蒸気で汚染され粉末が凝集する恐れがある。乾燥粉末を含まないシステムには、液体担体中に溶液または懸濁させた薬物が含まれる。このようなシステムには利点があるが（たとえば、粉末粒子の凝集が回避される）、このようなシステムはまた、周囲の空気中の水分、すなわち湿度の影響を受ける。具体的には、そのようなシステムでは、エアロゾル化粒子を生成させるために、水を担体として使用し、すなわち薬物と水とを含む製剤を使用する。粒子中に存在する（水などの）担体は、粒子が形成された後に蒸発する。しかし、周囲の湿度が変動する場合、蒸発の速度および量が変動することがある。蒸発の量は、粒径に影響を及ぼし、粒径は、肺に達する粒子の量および粒子が到達できる肺の特定の面積に影響を及ぼす。本発明のいくつかの局面は、周囲の湿度による粒径の変化を排除することを目的とする。
発明の概要
患者の肺に薬物を効率的かつ反復可能に輸送できるようにする、エアロゾルを生成する装置、パッケージング、及び方法を提供する。装置は、携帯式の密封式装置であり、患者の吸気流周期中の同じ放出点で自動的に作動する。この放出点は、機械的に自動的に決定されるか、またはより好ましくは、センサからデータを受信して吸気流量および吸気体積を求められるようにするマイクロプロセッサによって算出される。この装置には、薬学的に活性な薬物の個別に破壊可能な容器のパッケージを保持する外側ハウジングで構成されたカセットが装填される。この装置を作動させることによって、薬物が、直径が約0.25ミクロンから6.0ミクロンの範囲の孔を有する、容器の多孔膜を通過する。多孔膜は、患者が空気を吸入するための流路の表面に位置合わせされて位置決めされる。この流路を通過する空気の流量プロフィールは、流路の表面での流量が流路の中央での流量よりも少なくなるようなプロフィールである。膜は、常に外側に突出しているように設計されるか、または薬物が膜に当たり膜を通過するときに可とう性膜が流路の流量境界層を越えて外側に、より高速に移動する空気中へ突出するように可とう性に設計される。膜が流路のより高速に移動する空気中へ突出するため、形成されたエアロゾルの粒子どうしが衝突する可能性は低く、一様な粒径を有する微細なエアロゾルミストを形成することができる。
一つの態様において、エアロゾルミストが流路に放出された後、担体を蒸発させ、それによって粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーが粒子に能動的に加えられる。装置に引き込まれた空気を、患者の吸入が始まる前に加熱された加熱容器内を通過させることによって能動的に加熱する。加えられるエネルギーの量は、所望の粒径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量、及び担体の組成などの因子に応じて調整することができる。
粒径は一般に、粒子が押し出される孔の直径の約２倍である。直径が2.0ミクロン以下の孔を作製することは技術的に困難であるので、孔寸法が1.5ミクロンをかなり超える場合でも、蒸発を利用して粒径を3.0ミクロン以下に減少させることができる。すべての担体または実質的にすべての担体を蒸発させ、それによって乾燥粉末状薬物または非常に濃縮された薬物の粒子を患者に供給するのに十分な量だけエネルギーを付加することができる。該粒子は、粒径が周囲の湿度にかかわらず均一で、担体が蒸発するためにより小さいものである。担体が水であるときに、空気から水分を除去し、それによって蒸発効率を向上させる乾燥剤を含むデシケータを通じて、患者によって装置に引き込まれた空気を引き込むことができる。別法として、水蒸気またはエアロゾル水を流路に導入することにより、吸入された空気を飽和させ、それによって担体の蒸発を防止し粒径を維持することができる。エネルギーを加えることによって、担体の一部又は全部を蒸発させることができる。別法として、水を添加することによって蒸発を防止することができる。装置を使用する空気の周囲湿度に関わらず、粒径を修正または維持することができるので、いずれの手順によっても所望の結果が得られる。
本発明の一つの目的は、エアロゾル化すべき薬物を保持し、静止状態において外側に突き出ているか、または、薬物が膜自体に当たり膜を通過するときに凸状表面を形成する力が付与された際に外側に突出する多孔膜を備える容器を提供することである。
本発明の他の目的は、流路内の多孔膜の表面全体にわたって空気を引き込み、、膜が流量境界層を通じて、流路のより高速に移動する空気中へ突出するように、製剤に膜を通過させることを含む、エアロゾルを生成する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、担体中の薬物を含む製剤のエアロゾル化粒子を生成し、担体を蒸発させ総粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーを粒子に加える薬物輸送装置を提供することである。
他の目的は、水蒸気を除去し、それによって周囲の湿度が変動するときでも一貫した粒径を与えるように空気を乾燥させるためのデシケータを含む、薬物輸送装置を提供することである。
他の目的は、空気を飽和させ担体の蒸発を制限または防止するように、吸入された空気に水蒸気を加える機構を含む薬物輸送装置を提供することである。
他の目的は、エアロゾルが放出される空気流を加熱し、加熱が、周期温度および湿度に基づいて変化し、それによって一貫した粒径のエアロゾルを患者に与える薬物輸送方法を提供することである。
他の目的は、固状湿度計を介して湿度を測定するエアロゾル輸送装置を提供することである。
本発明の一つの特徴は、薬物を水などの液体担体中に分散または溶解させ、乾燥粒子またはほぼ乾燥した粒子として患者へ分散させることができるという点である。
本発明の他の特徴は、多孔膜が、凸状表面を有するか、又は可とう性であり力の付与時に外側に突出するために凸状表面になるという点である。
本発明の一つの利点は、粒子が、流路を通じて患者に吸引される比較的高速に移動する空気中へ、突出する凸状多孔膜から放出されるので容易には凝集しないことである。
本発明の他の利点は、加えられるエネルギーの量、したがって得られる蒸発の量を調整することによって粒径を調整できることである。
他の利点は、輸送される粒子の粒径が、周囲の湿度の影響を受けないことである。
本発明の開示を読み、その一部を形成する図を検討したときに、当業者に、本発明のこれらおよびその他の目的、利点、及び特徴が明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の容器の断面図である。
図２は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。
図３は、薬物輸送装置の流路内で使用される図２の容器の断面図である。
図４は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。
図５は、温度に対して空気中の水蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図６は、温度に対して空気中のエタノール蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図７は、（ａ）静脈注射（I.V.）、（ｂ）本発明、（ｃ）噴霧器を介して投与されたモルヒネの血漿濃度を時間に対してプロットしたグラフである。
図８は、本発明のパッケージの斜視図である。
図９は、本発明の容器の斜視図である。
好ましい態様の詳細な説明
容器の前に、本発明の装置および方法について説明する。本発明が、説明する特定の容器、装置、システム、構成要素、製剤、及び方法に限定されず、当然変更できるものであることを理解されたい。本明細書で使用する語が、特定の態様を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されることも理解されたい。
本明細書および添付の請求の範囲では、特に明示しないないかぎり、単数形「ａ」、「an」、及び「the」には複数形も含まれることに留意されたい。したがってたとえば、「製剤（a formulation）」との記載は、いくつかの異なる製剤の混合物を含み、「エネルギー生成構成要素（an energy generating component）」との記載は、いくつかの構成要素およびその等価物を含み、「治療法（the method of treatment）」との記載は、当業者に既知の等価な工程および方法を含み、以下同様である。特定の薬物および製剤に関連して本発明を説明することもあるが、本発明を使用して広範囲の薬物および製剤を輸送することができる。
特に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門用語および科学用語は、本明細書の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際には、本明細書で説明する方法および材料と同様な、またはそれらと等価の方法および材料を使用することができるが、下記では好ましい方法および材料について説明する。本明細書内で述べるすべての刊行物は、特定の情報を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれる。
定義
「薬物の速度」または「粒子の速度」という語は、患者の口に当たる有孔膜又は弁などの放出点から移動する製剤の粒子の平均速度を意味するものとする。
「バルク流量」という語は、流量が流路の中央で最大であり、流路の内側表面で最小になると考える場合に、空気が流路内を流れる際の平均速度を意味するものとする。
「流量境界層」という語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定する１組の点を意味するものとする。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量よりも実質的に小さく、たとえばバルク流量の50％以下である。
「投与事象」という語は、患者の吸気流経路に薬物を放出することを伴う、必要に応じた肺内投与経路による薬学的に活性な薬物の患者への投与を意味すると解釈されるものとする。したがって、投与事象は、１つまたは複数の容器内に含まれる薬物の放出が含まれる。続いてさらに薬物輸送が行われる場合に、新しい投与事象の開始を示す監視事象によって、投与事象が妨害されることはない。
「担体」という語は、薬物を懸濁させ、またはより好ましくは溶解させた薬学的に許容される流動可能な液体賦形剤を意味するものとする。有用な担体は、薬物との不利益な相互作用を行わず、担体を含む製剤が、直径0.25ミクロンから6.0ミクロンの孔を通過する際に、エアロゾル化粒子、好ましくは直径0.5ミクロンから12.0ミクロンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ましい担体には、水、エタノール、及びそれらの混合物が含まれる。適当なエアロゾルを生成するように製剤化することができ、薬物又は人間の肺組織に悪影響を与えない担体であれば、他の担体も使用することができる。
「測定」という語は、エアロゾル化薬物を放出すべき吸気周期中の最適な点を判定するために患者の吸気流量と吸気体積のいずれかを測定する事象を意味する。流量と体積の両方を実際に測定してもよいし、または流量を直接測定し、測定された流量に基づいて体積を算出してもよい。薬物輸送中および薬物輸送後に吸気流量を測定し続けること、並びに薬物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量および体積を記録することも好ましい。そのような記録によって、薬物が患者に適切に輸送されたかどうかを判定することができる。
「監視」事象という語は、本明細書で定義した患者の肺機能を薬物輸送の前及び／又は後に評価できるように吸気流量及び／又は吸気体積などの肺機能を測定し、それによって治療の効率を評価できるようにすることを意味するものとする。
「吸気流量」という語は、測定装置内のある特定の点を通過する空気の速度に基づいて算出された空気流の値を意味するものとする。測定は、好ましくは、大気圧±５％、そして約10℃から40℃の範囲の温度で実施される。
「吸気流」という語は、ある特定の点を通過する空気の速度に基づいて算出された空気流の値を意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した空気の体積を意味すると解釈されるものとする。測定は、好ましくは、大気圧±５％、そして約10℃から約40℃の範囲の温度で実施される。
「吸気流プロフィール」という語は、患者に輸送すべき薬物の放出に最適な患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流および累積体積を測定する１つまたは複数の事象で算出されたデータを意味すると解釈されるものとする。吸気周期内の薬物を放出するのに最適な点は、部分的には、薬物の最大輸送を与える可能性が高い吸気周期内の点に基づき、部分的には、薬物の各放出時に再現可能な量の薬物が患者に輸送される可能性が最も高い周期中の点に基づくものである。輸送量の再現性が一次的な基準であり、輸送量を最大にすることは、重要であるが、二次的な基準である。したがって、多数の異なる薬物放出点を選択することができ、選択した点を再び次の放出時に選択すれば、これらの点によって投与を反復することができる。薬物輸送を最大にするには、ある特定のパラメータ内の点を選択する。
「呼吸器薬物」という語は、呼吸器の病気の治療、特に喘息、気管支炎、肺気腫、及び嚢胞繊維症などの病気の治療で使用される薬学的に有効な化合物を意味すると解釈されるものとする。有用な「呼吸器薬物」には、「内科医の卓上参考書（Physician's Desk Reference）（最新版）」内に挙げられた薬物が含まれる。そのような薬物には、アルブテロール（albuterol）、イソプロテレノール硫酸（isoproterenol sulfate）、メタプロテレノール硫酸（metaproterenol sulfate）、テルブタリン硫酸（terbutaline sulfate）、ピルブテロール酢酸（pirbuterol acetate）、サルメテロールキシノトエート（salmeterol xinotoate）、ホルモトロール（formotorol）などの気管支拡張薬を含むベータアドレナリン作動薬、ベクロメタゾンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）、フルニソライド（flunisolide）、フルチカゾン（fluticasone）、ブデゾニド（budesonide）、及びトリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）を含むステロイドが含まれる。呼吸器の病気の治療に関連して使用される抗炎症薬には、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone diporopionate）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、フルニソライド（flunisolide）、及びフルチカゾン（fluticasone）などのステロイドが含まれる。その他の抗炎症薬には、クロモリンナトリウム（cromolyn sodium）などのクロモグリク酸塩（cromoglycates）が含まれる。気管支拡張薬とみなされる他の呼吸器薬物には、臭化イプラトロピアム（ipratropium bromide）を含む抗コリン作用薬が含まれる。本発明は、そのような呼吸器薬物の遊離酸、遊離塩基、塩、アミン、及び、半水和物を含む様々な水和物を包含し、好ましくは保存料など他の添加物なしで、当業者に一般的に知られている薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて製剤化される、該薬物の薬学的に許容される製剤に関する。好ましい薬物には、保存料など、全体的な組成に重大な影響を与える添加成分は含まれない。したがって、好ましい製剤は本質的に、薬学的に活性な薬物と薬学的に許容される担体（たとえば、水及び／またはエタノール）とからなる。しかし、薬物が賦形剤を含まない液体である場合、製剤は本質的に、本発明のディスペンサを使用してエアロゾル化できるほど十分に低い粘度を有する薬物で構成することができる。
「薬物」という語は、「呼吸器薬物」、及び全身に有効な薬物など他の型の薬物を含むものとする。この語は、治療に使用される現在入手可能な薬学的に活性な薬物を包含し、さらに肺内経路によって投与できる治療に有効な開発中の薬物を包含するものである。
「治療指数」という語は、LD50/ED50として定義された薬物の治療指数を指す。LD50（致死量、50％）は、試験中の動物の50％を屠殺する薬物の量として定義され、ED50は、治療中の個体の50％に有効な薬物量として定義される。治療指数が１に近い（すなわち、LD50/ED50がほぼ１に等しい）薬物は、毒性レベルに非常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓（therapeutic window）、すなわち投与することができる投与量範囲が狭い。
「製剤」、「液体製剤」などの語は、本明細書において、直径0.5ミクロンから12.0ミクロンの粒子にエアロゾル化できるような特性を有する、流動可能な液体形の薬学的に許容される担体と共に存在する薬学的に活性な薬物をさすために互換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは、溶液、たとえば水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水、及びコロイド懸濁液である。製剤は、低沸点推進剤中に薬物を溶解させたものでも懸濁させたものでもよい。好ましい製剤は、水中に溶解した薬物である。
「肺機能（lung function）」、「肺の機能（pulmonary function）」という語は、（１）吸気流量、（２）呼気流量、及び（３）肺体積を含むが、これらに限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解釈されるものとする。肺の機能を定量的に測定する方法を使用して肺機能が測定される。肺の機能の定量的判定が重要であるのは、肺病が通常、肺の機能の劣化に関連するためである。臨床慣習で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測定するための吸気動作および呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活量（FVC）では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総体積が測定される。このパラメータを１秒率（FEV1）と共に評価すると、気管収縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努力肺活量動作（すなわち、最大吸気から最大呼気までの努力呼出）が技術に大きく依存することである。言い換えれば、ある特定の患者は、連続FVC動作シーケンス中にそれぞれの異なるFVC値を示すことがある。努力呼出動作の中間部で判定されるFEF25−75または努力呼気流量は、FVCほど技術に依存しない傾向がある。同様に、FEV1は、FVCほど技術に依存しない傾向がある。肺の機能の指数として呼気の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異なる部分での、毎分リットル単位の流量の測定も、患者の肺の機能の状況を判定するうえで有用である。特に、ピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル単位の最高空気流量として得られ、喘息およびその他の呼吸器疾患の患者の全体的な肺の機能に強く相関する。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投与し、監視事象において肺機能を監視することによって、治療を実施する。一連のそのような事象を実施し、肺機能が向上しているかどうかを判定できるような時間、繰り返すことができる。
前述の各パラメータは、定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の成績をその個人の最良のデータと比較することも、または個人の患者に関して個別の指数を互いに比較することも（たとえば、FEV1をFVCで除すと、急性喘息徴候の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる）、またはこれらの指数のそれぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれる指数の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される。たとえば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺活量測定試験などの監視事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータと共に報告される。
「実質的に乾燥した」という語は、製剤の粒子が粒子中の薬物の量（重量単位）以下の量の担体（たとえば、水又はエタノール）を含むことを意味するものとする。
「呼吸器疾患」という語は、任意の肺病または肺機能の障害を意味すると解釈されるものとする。そのような病気には、拘束性の病気および閉塞性の病気、並びに頻繁に心臓発作障害を伴う肺の異常膨張を伴う肺気腫などの病気が含まれる。拘束性の病気は、患者が吸気および呼気を通じて交換できる空気の総量を制限する傾向がある。したがって、ある種の繊維症の過程に存在するような拘束性の病気は、FVC指数の低減によって検出することができる。喘息の患者に存在するような閉塞性の病気は、吸気および呼気を通じて交換可能な空気の総体積には影響を及ばさずに、空気の努力呼出に必要な時間に影響を与える傾向がある。特に、FEV1は、急性喘息徴候を有する患者では著しく低減する。具体的には、FEV1は、FVCの比（すなわち、FEV1をFVCで除した値）として得られ、急性喘息の患者では著しく低減する。急性気管支収縮病が存在すると、最大努力呼気に必要な時間が延長されるだけでなく、通常の努力呼出において測定されるピーク呼気流量が低減する傾向がある。呼吸器疾患は、肺機能が向上した場合、その向上が一時的なものであっても「治療された」ものと理解される。
「エアロゾル化粒子」および「製剤のエアロゾル化粒子」という語は、薬学的に活性な薬物と担体とを含む製剤を、好ましくは可とう性の多孔膜の形のノズルを通過させたときに形成される、製剤の粒子を意味するものとする。粒子は、形成されたときに、患者がその粒子を肺に吸入するのに十分な時間にわたって空気中に懸濁したままになるように十分に小さな寸法を有する。好ましくは、粒子は、直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの範囲の可とう性の多孔膜の孔を通過させることによって形成された、0.5ミクロンから約12ミクロンの範囲の寸法を有する。孔は、約１平方ミリメートルから約１平方センチメートルの大きさの領域に、約10個から10,000個の量で膜上に存在する。
薬物輸送に影響を及ぼす因子
エアロゾル化薬物輸送の反復可能性および効率は、いくつかの因子を同時に考慮することによって向上させることができる。下記の因子を調整すべきである。
（１）患者の吸気流量における放出点を約0.10リットル／秒から約2.0リットル／秒、好ましくは約0.2リットル／秒から約1.8リットル／秒、より好ましくは0.15リットル／秒から1.7リットル／秒の範囲内に調整する。
（２）患者の吸気体積における放出点を約0.15リットルから約2.0リットル、好ましくは0.15リットルから0.8リットル、より好ましくは0.15リットルから0.4リットルに調整する。
（３）全身輸送に関する粒径を約0.5ミクロンから６ミクロン、より好ましくは0.5ミクロンから約３ミクロンの範囲に調整し、肺への輸送に関する粒径を0.5ミクロンから12ミクロン、好ましくは2.0ミクロンから7.0ミクロン、より好ましくは2.0ミクロンから5.0ミクロンの範囲に調整する。
（４）担体中の薬物の濃度を約0.01％から約12.5％の範囲に調整する。
（５）空気に加える熱量を、製剤10μｌ当たり、約20ジュールから100ジュール、好ましくは20ジュールから約50ジュールに調整する。
（６）製剤10μｌ当たりの、患者の吸入によって加えられる空気の相対体積を、蒸発の場合には、約100mlから2l、好ましくは約200mlから1lに、蒸発がない場合には50mlから750ml、好ましくは200mlから400mlに調整する。
（７）多孔膜の振動速度を575キロヘルツから17,000キロヘルツに調整する。
（８）孔寸法を直径約0.25ミクロンから約6.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲に調整する。
（９）製剤の粘度を水の粘度の約25％から1,000％の範囲に調整する。
（10）押し出し圧力を約50psiから600psi、好ましくは約100psiから500psiの範囲に調整する。
（11）大気温度を15℃から30℃に、大気圧を１気圧と１気圧の75％の間に調整する。
（12）液体担体どうしの比が一定となるように調整する。
（13）可溶性の高い薬物を使用するために、薬物の担体に対する可溶性を調整する。
（14）デシケータが空気からの水蒸気の除去を最大にするように調整する。
（15）孔開口部の形状を直径が円形に、断面が円錐形になり、円錐の小さな端部と大きな端部の直径の比が約1/2から1/10になり、多孔膜の形状が縦長の楕円形になるように調整する。
（16）膜の厚さを５ミクロンから200ミクロン、好ましくは10ミクロンから50ミクロンに調整する。
（17）膜が凸状形状を有するか、または製剤が膜を通過するときに外側へ流量境界層を越えて凸状に突出するように可とう性に調整する。
（18）作動点が、各パラメータ（１〜17）に関する各放出時に実質的に同じ点になるように、すなわち投与を反復可能にするために薬物の各放出が実質的に同じ点になるように調整する。
使い捨て容器を用いた薬物輸送
図１は、破壊可能な壁２によって形状付けられた本発明の容器１の断面図を示す。容器１は、取り外し可能な層４で覆われた可とう性の多孔膜３で覆われた開口部を有する。膜３は剛性であり、製剤５から上向きに凸状型に突出することができる。層４を取り外すと、壁２をつぶすことができ、それによって製剤５が可とう性の多孔膜３に当たり、可とう性の多孔膜３は次いで、外側に凸状に突出する。
図２は、本発明の容器１のより好ましい態様の断面図である。容器は破壊可能な壁２によって形状付けられている。容器１は、製剤５が容器から押し出されることによって生成される力が付与されたときに破壊されるアバットメント７を含む開放流路６に至る開口部を含む。アバットメント７が破壊されると、製剤５が可とう性の多孔膜３に隣接する領域へ流れ、破壊不能なアバットメント８によってさらに流路内で流れることは妨げられる。
図３は、使用中の図２の容器１の断面図である。壁２は、図３に示したピストン９などの機械的構成要素によってつぶされる。ピストンは、バネによって、圧縮ガスによって、または電動機の円運動を直線運動に変換する歯車に接続されたモータによって駆動できる。製剤５は、開放流路６に押し込まれ（図２に示したアバットメント７を破壊し）、膜３に当たり膜３を通過し、図３に示したように膜３を外側へ凸状形に突出させる。
ピストン９は、患者10が矢印「Ｉ」の方向へ吸入を開始した後に容器壁２に押し当てられている。患者10は、口を通じて管状流路11から吸入を行う。流量プロフィール12を決定するためには、流路11の流路29内を通過する空気の速度を流路の直径と交差するように測定することができる。すなわち流路11内を流れる空気は、流路の内側表面から離れるにつれて速度が高くなる。流路11の内側表面のすぐ隣の（すなわち、表面に無限に近い）空気速度は、非常に遅い（すなわち、零に近づく）。流量境界層13は、それらの点の下方では（流路の中央から流路の内側表面の方へ向かう方向）、空気の流量がバルク流量よりも実質的に低く、すなわちバルク流量の50％以下である１組の点を画定する。
空気が流路11を自由に通過できるようにするために、可とう性の多孔膜３の上面は流路11の内側表面と実質的に同一の表面（すなわち、実質的に同じ平面）をなす。したがって、製剤５は、孔を通過したときに膜３が所定の位置のままである場合、境界層13の下方の低速に移動する空気、または実質的な「停滞空気」中に放出される。しかし、膜３は、境界層13を通じて外側の、より高速に移動する空気中へ突出する。これは、粒子の凝集を回避するのを助けるという点で望ましい。具体的には、製剤は、孔から出るときに当然、球形粒子を形成する。そのような粒子は、それが通過しなければならない空気によって生成される摩擦抵抗のために減速する。これらの粒子の後方に存在する粒子は、前述の粒子が空気をわきへ移動させているので、より低い空気摩擦を受けることができる。したがって、後者の放出粒子は、前述の放出粒子に追いつき合体する。これによって連鎖反応が起こり、その結果、肺には容易に吸入できない大型の粒子が形成され、たとえば直径が約12.0ミクロン以上の粒子が形成される。
本発明の薬物輸送装置40の簡単な態様の平面図を図４内に示す。装置40は、パッケージ46を形成する相互接続された複数の使い捨て容器１を備え、これらの使い捨て容器と共に動作する。装置40の個別の構成要素の詳細を説明する前に、装置およびその動作について概略的に説明する。
従来型の計量吸入器および噴霧器にはいくつかの欠点がある。これらの欠点のために、これらの装置を使用して同じ量の薬物を繰り返し患者に輸送することはできない。これらの欠点は、１つには、特に、それぞれの大幅に異なる湿度条件を有する様々な環境で装置を使用するか、それぞれの異なる量の薬物を固定量の空気中に供給するか、または同様な量の薬物をそれぞれの異なる量の空気中に供給するときに、粒径を制御できないことによるものである。担体を蒸発させるのに十分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒径は一様な最小値に減少され、湿度の変動が粒子の変動性に影響を与えることはなくなる。さらに、本発明の薬物投与装置は、好ましくは、ユーザが直接薬物の放出を活動化することを不要にする電子構成要素及び／または機械構成要素を含む。具体的には、装置は、好ましくは、吸気流量および吸気体積を測定し（薬物を毎回同じ点で放出できるように）この両方を同時に測定した結果として電気信号を送信する手段を含み、また好ましくは、流量を測定する手段の電気信号を受信し、処理し、分析し、記憶し、適当な限界内の信号値の受信時に、機械手段に作動信号を送信し、それによって多孔膜の孔から薬物を押し出させるようにプログラムされたマイクロプロセッサを含む。
図４に示した装置40は、使い捨てパッケージ46を備える。患者（図３参照）は、装置40を使用するために、マウスピース30から空気を吸入する。開口部38（および任意選択でデシケータ41）を通じて引き込まれた空気は、流路11の流路29内を流れる。使い捨てパッケージ46は、複数の使い捨て容器１で構成される。各容器１は、薬物５を含み、多孔膜３で覆われる。流路29に空気加熱機構14が配置される。空気加熱機構14は、通路29内を流れる空気の全部または一部のみがヒータを通過するように、たとえばフロー・ベント・フラップが空気の所望の部分をヒータ14を通じて送ることができるように位置決めすることが好ましい。熱は、好ましくは、吸入前に30秒以下だけオンにし、薬物輸送後にオフにして電力を節約する。
装置40は、手持ちの携帯型装置であり、（ａ）少なくとも１つ、好ましくは多数の薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置と、（ｂ）（パッケージ上の）容器の内容物を多孔膜を通過させる機械機構とを含む。好ましくは、装置はさらに、（ｃ）粒子が放出される空気流にエネルギーを加える加熱機構と、（ｄ）患者の吸気流を分析するモニタと、（ｅ）吸気流量及び／または体積が所定の点に達した後に機械手段を自動的に解放または作動させるスイッチと、（ｆ）大気温度および湿度を測定する手段と、（ｇ）電源、たとえば従来型の電池とを含む。
使い捨てパッケージを保持する装置は、外側に延びる２つのバー42とバー82との間に作製された単なる幅の狭い開口部であってもよく、またはそのようなバーの端部に取り付けられた１つまたは複数のホィール、スプロケット、又はローラなどの追加構成要素を含んでいてもよい。ローラは、パッケージの表面に一定の圧力を与えるようにバネ取り付けすることができる。装置は、ローラが回転したときにパッケージを１つの容器から次の容器へ移動させるように、ローラに駆動力を与えることを含む輸送機構を含んでいてもよい。ローラを駆動する電源43は、パッケージ39を１つの容器１から次の容器へ移動するのに十分なだけローラを回転させるようにマイクロプロセッサ26を介してプログラムされる。装置40を使用するには、装置40を「装填」し、すなわち薬学的に活性な薬物の流動可能な液体製剤を有する薬物投与単位を含むパッケージに接続しなければならない。装置40全体は、内蔵式であり、軽量で（装填時に1kg未満であり、好ましくは0.5kg未満である）携帯可能である。電源43は、標準的なアルカリ乾電池であることが好ましい。２本の9V乾電池によって、粒子に接触する空気を約100回にわたって約20℃だけ加熱するのに必要な熱を供給することができた（必要なエネルギーについては図および図６を参照されたい）。
製剤は、膜３の孔を通過しエアロゾル化された後に加熱することが好ましく、すなわち流路29内の任意の場所に位置決めされた空気加熱機構14により周囲の空気を加熱することによってエネルギーを加えることが好ましい。製剤加熱機構45または空気加熱機構５によって加えられるエネルギーの量は、容器１中の製剤の量、並びに薬物の濃度及び周囲の湿度などの他の因子に基づいてマイクロプロセッサ26によって制御される。湿度計50および温度計51は、マイクロプロセッサ26に電気的に接続され、これらにより、大気湿度および温度に基づいて、加えるべき熱の量を調整することができる。
水、エタノール、及び／またはそれらの混合物における可溶性が高い有効な薬物は、少量で高濃度で使用することができ、したがって担体を蒸発させるのに必要なエネルギーが少ないので、本発明において特に有用である。たとえば、フェンタニール（極めて有効な麻酔薬）の処方量は100マイクログラムであり、10マイクロリットルの水に溶解させることができる。直径が6.3ミクロンの粒子を形成し、蒸発させ、直径が１ミクロンの粒子を得ることができる。気道内で、この１ミクロン粒子は、気道の高湿度環境から付加される水分のために３ミクロンの粒子に成長することが予想される。
図５は、エアロゾル化小滴からの担体の蒸発量を制御することによって、輸送された小滴の寸法を制御するのに必要なエネルギーの量を算出する際に使用できるグラフである。図５のグラフは、２種類の情報、すなわち蒸発する水の密度対温度および相対湿度と、水が蒸発する際の空気の冷却とを含む。温度と共に急激な増加を示す４本の線は、相対湿度が25％、50％、75％、100％のときの空気中の水蒸気の密度を示す。100％相対湿度曲線は、空気1l当たりに蒸発できる水の最大ミリグラム値を表す。斜め線は、水小滴が蒸発するにつれての空気の温度変化を示す（下記では、空気質量軌跡曲線と呼ぶ）。蒸発が進行するにつれて、密度および温度は、この曲線に平行に移動することによって変化する。この曲線を算出するために、空気密度が1.185グラム／リットルであり、空気比熱が0.2401カロリー／グラムであり、水潜在気化熱が0.583cal/mgであると仮定した。これらの値は、1lの空気が、1mg蒸発するたびに２℃だけ冷却され、すなわち10マイクロリットル蒸発することによって空気1lが20℃だけ冷却されることを意味する。
図５は、エアロゾル化粒子中のすべてまたは実質的にすべての担体を蒸発させるのに必要な予熱量を算出するために使用することができる。一例として、初期大気温度が25℃であり、相対湿度が50％であると仮定する。さらに、薬物の水溶液から水10μｌ（10mg）だけ蒸発させたいと仮定する。これらの条件の下で、水性担体は完全に蒸発するわけではない。具体的には、最終的な粒子は、ほぼ等しい量の薬物と水とを含む。この輸送法で加えるべきエネルギーの量を算出するために、図５を参照する。25℃および相対湿度50％に対応する点を見つける。10ミリグラム、すなわち蒸発すべき水の量だけ上方に移動する。次に、75％RH曲線と交差するまで左へ移動する。これは、約29℃で行われる。これらの条件（RH75％および29℃）は、患者に輸送される空気の状態を表す。しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するにはエネルギーをさらに加えなければならない。この熱量を算出するには、約47℃で初期大気水蒸気密度に達するまで空気質量軌跡曲線に平行に移動する（下方および右側）。したがって、蒸発をほぼ完全なものにするには空気の温度を22℃だけ上昇させるのに十分な熱を加えなければならない。
図６は、同様に使用できるエタノールに関する同様な情報を含む。図５は、それぞれ25℃、50℃、75℃の、100％飽和状態の空気中の水蒸気の密度を示し、蒸発時の空気質量軌跡も示す。同じことが、空気中のエタノールの密度に関して図６に示されている。
水溶性小滴の蒸発速度および成長速度は、小滴の初期直径、小滴中に溶解した薬物の量（濃度）、及び大気相対湿度の関数である。確定因子は、小滴の表面での水蒸気濃度が、周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、低いかという点である。粒子（すなわち、エアロゾル化製剤の小滴）の表面での相対湿度は、すべての高濃度製剤の場合に100％に近いので、５ミクロン小滴は、湿度０％での蒸発時には20ms未満で１ミクロン乾燥粒子となる。しかし、直径１ミクロンの薬物粒子は、肺に吸入された場合（湿度99.5％）、湿潤肺環境の水を蓄積することによって約１秒で直径約３ミクロンに成長する。
開口部38は、流路29に引き込まれた空気から水蒸気を除去する材料を含む、開口部内に位置決めされたデシケータ41を有することができる。空気の水蒸気を低減させるか、またはより好ましくはなくすることによって、製剤の粒子中の水をより効率的に蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は、製剤の粒子から水を蒸発させるエネルギーを加えない場合でも、より小さくかつより一様な寸法を有する。
装置は、流路29の端部にマウスピース30を含むことができる。患者は、マウスピース30から吸気し、そのことにより、流路内の流量センサ31によって吸気流が測定される。該流路は、非線形流量−圧力関係にあってよく、またそれが好ましい。この吸気流によって、空気流トランスジューサ37が信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサへ搬送され、マイクロプロセッサは、吸気流路29内のトランスジューサ37からの信号を連続的に毎分リットル単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサ26はさらに、この連続空気流量信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサは、吸気周期中の適当な点で、湿度計50、温度計51、並びに製剤の粒径及び量から得た情報を使用する空気加熱機構14へ、電源43からの電力を送るための信号を送信することができる。マイクロプロセッサは、機械的手段（たとえば、ピストン24）に薬物をパッケージの容器から装置の吸気流路29に流し込ませ、最終的に患者の肺に流し込ませるアクチュエータにも信号を送信する。薬物および担体は、放出された後、多孔性膜３を通過して製剤をエアロゾル化され、その後患者の肺に侵入する。
膜３の凸形状は、この点で重要な役割を果たす。この膜は剛性で凸状であってよく、図９には剛性の凸状膜80が示されている。別法として、容器１が薬物放出位置にあるときに、ピストン又はプレート24などの供給源から力を加え、製剤５を可とう性膜３に押しつけ、それによって膜３を膜３自体の静止表面の平面を越え、表面または膜３に整列した流路11の内側表面の平面を越えて凸状に突出させることによって、製剤５が容器１から吐出される。膜３の凸形状を図３に示す。膜の孔が（図３に示した）境界層13を越えて、流路29のより高速に移動する空気中に位置決めされるため、膜が凸状に上向きにゆがむことが重要である。図８に示したように、いくつかの容器を接続してパッケージ46を形成することができる。パッケージ８は、縦長のテープの形であるが、たとえば円形、方形、矩形などのいかなる構成をとってもよい。
膜３の孔を、境界層を越えて、流路のより高速に移動する空気中に位置決めすると、利点が得られる。具体的には、（１）孔から出る製剤が空気流へ移動し、それによって容易に患者へ運ぶことができ、（２）形成された粒子が、低速に移送する空気または「停滞」空気には入らず、したがってこの粒子の後方の粒子が第１の粒子に追いつき、衝突し、合体するほど急激に減速することはない。粒子の衝突が望ましくないのは、（ａ）大きすぎるために肺に効率的に吸入することができない粒子が生成され、（ｂ）様々な予想できない粒径を有するエアロゾルが生成されるためである。（ａ）と（ｂ）のいずれか、または両方のために投与量が不規則になることがある。
空気加熱機構14は、流路29内の周囲空気を加熱する。これによって、製剤中の担体はより容易に蒸発する。十分な熱が加えられた場合、乾燥した粉末薬物が、患者に到達する実質的に唯一の物質である。
本発明の方法は、プラグイン電源から電力を得る装置を用いて実施することができる。しかし、この装置は、電池駆動の内蔵式手持ち装置であることが好ましい。様々な型の加熱機構を使用することができる。たとえば、参照として本明細書に組み込まれる仏特許第2,673,142号のプラスチック製結腸切開術バッグ用の内蔵式携帯シーラ内の加熱機構を参照されたい。「フレーバー輸送アーティクル（Flavor delivering article）」と題する欧州特許出願第0,430,566A2号および「電気エネルギーを利用する発煙アーティクル（Smoking articles utilizing electic energy）」と題する第0,358,002号でも携帯ヒータが開示されている。これらはいずれも、電池から電力を供給される加熱構成要素を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。
製剤５が担体の全部または一部として水を含むとき、流路29内にデシケータ41を含むことも望ましい。デシケータ41は、好ましくは初期開口部38に配置されるが、製剤がエアロゾル化粒子の形で流路内へ放出される場合、流路内の点よりも前の流路29内のいずれかの場所に配置することができる。デシケータ41を通じて空気を引き込むことによって、空気内の水蒸気が部分的または完全に除去される。したがって、流路の残りの部分に引き込まれるのは乾燥した空気だけである。空気が完全に乾燥されるので、エアロゾル化粒子内の水担体は容易に蒸発する。これによって、加熱装置14に関するエネルギーの必要性が減少する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を吸収するいかなる化合物であってもよい。たとえば、デシケータ材料は、P2O5、Mg（ClO4）、KOH、H2SO4、NaOH、CaO、CaCl2、ZnCl2、及びCaSo4からなる群より選択された化合物でよい。
装置の作動しきい値が好ましくは、装置内の空気流量または患者が吸入を開始した後の特定の時間など単一の基準に基づくものではないことに留意されたい。作動しきい値は、患者の吸気流プロフィールの分析に基づくものである。これは、装置を制御するマイクロプロセッサが、瞬間空気流量ならびに累積吸気流体積を考慮に入れることを意味する。これらは共に、各薬物放出を用いて同じ量の薬物を再現可能に患者に輸送することに関して最も好ましい患者の吸気周期中の最適な点を判定するために同時に考慮される。
この装置は好ましくは、マイクロプロセッサ26を、読取り／書込みメモリ手段および流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することもできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケージ上の記録手段に記録することができる。
図４は、本発明の手持ち内蔵式携帯呼吸作動吸入器装置40の断面平面図を示す。この装置40は、円筒形側壁及びハンド・グリップ21を有するホルダ20と共に示されている。ホルダ20は、容器１を含むという点で容器を「装填」される。複数（２つ以上）の容器１を好ましくは、パッケージ46を形成するよう結合させる。
図４に示した態様は、本発明の簡単な態様である。この装置40の作動および装填は手動で行うことができる。具体的にはユーザがバネ22を、作動機構23の下方に押し込まれるまで圧縮することができる。ユーザが作動機構23を押すと、バネ22が解放され、プレート24の形の機械的手段が上向きに容器１の壁２に押し付けられる。容器１が圧縮されると、その内容物が膜３を通じて押し出され、エアロゾル化される。左側に示した２つの追加容器１は未使用である。図４の装置では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。後述の監視構成要素および電子構成要素を使用することによって本発明の多数の他の特徴および利点を得ることができる。
本明細書の治療法（呼吸器疾患の治療法を含む）を実施するために様々な装置を使用できることに留意されたい。しかし、この装置は、容器内の薬剤をエアロゾル化できなければならず、好ましくは、マイクロプロセッサ26によって読み取ることができる基準を介して機械的または電子的に設定される、予めプログラムされた基準に基づく放出点を用いて製剤を多孔性膜を通じてそのように押し出す。マイクロプロセッサ26の詳細、ならびに本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサおよび圧力トランスジューサを含むその他の薬物輸送装置の詳細は、「吸気に関するエアロゾル化薬物の輸送（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題する、1995年４月11日に発行された米国特許第5,404,871号に記載され開示されている。この特許は、参照として完全に本明細書に組み込まれ、特に、本発明と共に使用されるマイクロプロセッサ・プログラム技法を説明し開示するために組み込まれる。そのようなマイクロプロセッサを薬物輸送装置と共に使用することは、参照として本明細書に組み込まれた1993年５月21日に出願された本出願者らの関連米国特許出願第08/065,660号で開示されている。予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することが可能な非揮発性メモリ内に含まれる。他の態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリ装置と交換することができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。さらに他の態様において、予めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリを備えたマイクロプロセッサ26は、装置に挿入される。この３つの各態様において、マイクロプロセッサ26によって読み取ることができるメモリ装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサ26が異なるようにプログラムされることによって装置の動作が著しく変更される。これは、異なる型の治療法のための異なる薬物に適応させるために行われる。
マイクロプロセッサ26は、電気接続部27を介して電気作動装置28へ信号を送信し、電気作動装置28は、機械的プレート24を作動させて容器１内の薬剤をエアロゾル化し、それによって、可とう性膜３が外側に流量境界層へ突出するときに、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路29内へ輸送されるようにする。流路29内の空気に熱エネルギーを加えるための信号もヒータ14へ送信される。装置28は、ソレノイドでも、モータでも、または電気エネルギーを機械エネルギーに変換する任意の装置でもよい。さらに、マイクロプロセッサ26は、外部装置によって順番に読み取ることができる読取り／書込み非揮発性メモリを使用してすべての薬物投与時間および投与量の記録を維持する。別法として、この装置は、パッケージ１上の電子ストリップまたは磁気ストリップ上に情報を記録する。記録された情報は後で看護者によって読み取られ、治療の効果を判定することができる。装置を使い易くするために、吸気流路29をマウスピース30で囲むことができる。
電気作動装置28は、毎分約０リットルから約800リットルの流量を測定することができる流量センサ31と電気的に接続される。吸気流量が呼気流量よりも少なく、たとえば吸気の最大値が200lpmであり呼気の最大値が800lpmであることに留意されたい。参照として本明細書に組み込まれた、1995年３月７日に発行された米国特許第5,394,866号、1995年４月11日に発行された米国特許第5,404,871号、1995年９月12日に発行された米国特許第5,450,336号により、様々な異なる型の流量センサを使用することができる。流量センサ31は、互いに約1/4"だけ離れて位置決定されるが、単一の画面で構成することも、または非直線流路を含むこともできるスクリーン32、33、及び34を含む。あらゆる測定において水蒸気をなくすことが考慮されるように、流路内のスクリーン32、33、及び34よりも前の点にデシケータ41を含めることが好ましい。
チューブ35および36はスクリーン32、33及び34の間の領域に開放しており、従来型の差圧トランスジューサ37に接続される。開口部38からの流出量を測定するように設計された他のトランスジューサも含めることが好ましく、または流量センサ31は、同じ構成要素が流入量および流出量を測定することができるように設計される。ユーザが吸気流路29を通じて空気を引き込むと、空気はスクリーン32、33、及び34を通過し、差分空気圧トランスジューサ37によって空気流量を測定することができる。別法として、空気道内の従来型の測定装置など、空気流に関係する圧力差を測定する他の手段を使用することができる。流量センサ31は（プロセッサ26へのコネクタ39を介して）電気的作動手段28に接続され、空気流のしきい値に達すると（プロセッサ26がそのように判定すると）、電気的作動手段28は、機械的手段28を解放させてプレート24を解放させ、プレート24は製剤を容器１から強制的に放出させ、それによって、制御された量の呼吸器薬物が患者に輸送されるようにする。マイクロプロセッサ26は、作動させることができる本発明の選択的な振動装置45に選択的に接続される。
振動装置
振動装置45は、好ましくは膜３の平面に直角な超音波振動を生成する。装置45は、圧電セラミック結晶またはその他の適当な振動機構の形であってよい。圧電結晶の形の振動装置45は、減衰器ホーンまたは伝音機構によって多孔性膜に接続することができ、減衰器ホーンまたは伝音機構は、圧電結晶周波数に正しく合致すると、圧電結晶の超音波振動を共振空洞および多孔性ポリカーボネート膜へ効率的に伝達し、正しく寸法決定された場合、超音波エネルギーをポリカーボネート膜３に合焦させ、液体製剤５のエアロゾル化に対してエネルギーを最大限に使用できるようにする。減衰器ホーンの寸法および形状は、特に重要ではない。この装置が手持ちであるという点で比較的小さな寸法を維持することが好ましい。構成要素は、多孔性材料として使用される特定の材料、使用される特定の製剤に基づき、使用中の周波数での高調波関係を達成するための膜を通じた超音波の速度を考慮して選択される。
高周波数信号発生装置は、圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約800キロヘルツ（Khz）から4,000キロヘルツの信号を生成することができる。必要な電力出力は、単位時間当たりに噴霧する液体の量、ならびに薬物輸送単位を生成するために使用される（一般に高分子プラスチック状材料で構成された）膜の面積および有孔性、及び／または接続の効率に依存する。
製剤５がポリカーボネート膜３の孔から押し出されている間に振動が加えられる。製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができる。別法として、ある条件で振動を加えると、液体、孔の寸法、及び孔の形状に応じて、液体を押し出すのに必要な圧力を変化させることができるが、このような圧力は、一般には約50psiから600psi、好ましくは100psiから500psiの範囲であり、ピストン、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスの送風、またはその他の適当な装置によって達成することができる。使用される振動周波数および加えられる圧力は、押し出される液体の粘度、ならびに開口部または孔の直径および長さに応じて変化させることができる。
圧力が低い方が、製剤の放出中に膜が破れる可能性が低減され、かつより薄い膜を作製することができるので、比較的低い圧力、たとえば500psiよりも低い圧力で製剤を多孔性膜を通過させることが望ましい。合焦レーザを使用して膜の穴または孔が作製されるので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を作製することが容易になる。穴の断面を円錐形にすることによって圧力をさらに低減させることができる。膜に穴を形成するために、円錐焦点を有するレーザが使用される。この円錐形の直径のより大きな部分は製剤の隣に位置決定され、より直径の小さな開口部は、最終的に製剤が流れる開口部である。より大きな開口部に対するより小さな開口部の直径の比は、約1:2から約1:10の範囲であり、すなわち、より大きな開口部はより小さな開口部の直径の２倍から10倍である。円錐のより小さな端部の直径が６ミクロンよりも小さい円錐形開口部を作製することによって、直径が12ミクロンよりも小さな粒子を生成することができ、500psiよりも低い圧力を使用して製剤に孔を通過させることもできる。円錐形開口部の小さな端部の直径は、好ましくは全身輸送の場合は３ミクロンよりも小さく、肺輸送の場合は５ミクロンよりも小さく、製剤に孔を通過させるために使用される圧力は好ましくは350psiよりも低い。
小さなエアロゾル化粒子が空気中に流し込まれると、粒子は実質的な摩擦抵抗に出会う。これによって、粒子が、必要なよりも迅速に減速し、互いに衝突し、結合することがある。これは、エアロゾル内で好ましい粒径を維持するという点に関して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを補助するために、空気流および可とう性膜３に衝突を防止するための手段を含ませることができる。具体的には、患者は吸気し、それによって、突出した膜３を介して自分の方向への空気流を生成する。空気流は、形成された粒子を保持し、粒子が互いに衝突するのを防止する助けとなる。容器開口部の形状、開口部を覆う膜の形状、ならびに膜３の孔から出る製剤の方向に相対的な流路11内の空気流の位置決定及び角度付けを、粒子の衝突を防止するのを助けるように設計することができる。開口部の縁部と開口部の中心との間の距離を最小限に抑えるように開口部および合致する膜を形づくることが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心との間の距離を最大にする円形開口部を形成することは望ましくなく、図８に示したように剛性の膜80で覆われた幅の狭い縦長の長方形開口部を形成することが望ましい。そのような構成を使用すると、膜３の孔から吐出される製剤のすべての粒子に対して空気流をより効率よく使用することができる。円形開口部を使用すると、円の中心へ向かう粒子は、膜３の上方に引き込まれる空気では保持できず、互いに衝突する。円内に縦長の矩形を形成し、それによって環状開口部を構成することができ、形成した円の外縁および内縁から空気を外側へ吐出させることができる。該方法に関する詳細は、1994年５月20日に出願された米国特許出願第08/247,012号に開示されている。これは、該方法を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。
装置40の動作
図４の装置は、単一の手持ち携帯呼吸作動装置内に存在するすべての構成要素、たとえば、薬物の電子呼吸作動放出を行うために使用されるマイクロプロセッサ26および流量センサ31を示す。図４の装置は、保持手段と機械的手段とを含み、好ましくは電子的に動作し、すなわち、好ましくは作動手段がユーザによって直接解放されることはない。患者は、マウスピース30を形成することができる吸気流路29を通じて吸気する。空気は開口部38を介して装置に進入する。吸入は、差圧トランスジューサ37を使用して計測事象を得るために実施される。さらに、吸気流が、予めプログラムされた基準のしきい値を満たすと、マイクロプロセッサ26はアクチュエータ解放電気機構28へ信号を送信し、それによってバネ22およびプレート24、またはそれらの等価物を解放し、エアロゾル化製剤を流路11に押し込み、膜３から流路29内へ吐出し、そこで任意選択で、粒子を囲む空気が空気ヒータ14によって加熱される。図４のマイクロプロセッサ26に関するさらなる詳細は、流量測定、流量測定と共に使用されるマイクロプロセッサおよびプログラム技法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれた、「自動的なエアロゾル薬剤の輸送の系及び方法（An Automaic Aerosol Medication Delivery System and Methods）」と題する1995年３月７日発行の米国特許第5,394,866号内に開示されている。
図４のマイクロプロセッサ26は、外部非揮発性読取り／書込みメモリ・サブシステムと、このメモリ・システムをサポートする周辺装置と、リセット回路と、クロック発振器と、データ収集サブシステムと、視覚報知器サブシステムとを含む。離散構成要素は、従来の方式で構成された入力ピンと出力ピンとを有する従来型の部品であり、接続は装置製造業者から与えられる指示に従って行われる。本発明の装置と共に使用されるマイクロプロセッサは、作動時に制御された反復可能な量の呼吸器薬物を患者に供給するように特別に設計されプログラムされる。マイクロプロセッサは、計算をリアルタイムで行うのに十分な容量を有さなければならない。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それが考慮されるように、プログラムを調整することができる。これは、患者が空気流を測定するために試験として装置を通じて吸気する（監視事象）ことによって行うことができ、好ましい薬物輸送点が、特定の各患者による数回の吸入の結果に基づいて、求められる。このプロセスは、何らかの理由で吸気流プロフィールが変化したときに容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すると、プログラムは自動的に、薬物の放出に必要なしきい値レベルを低減させる。この「バックダウン」機能によって、薬物輸送を必要とするが肺機能が低下した患者への薬物投与が保証される。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごとに行うことも、毎日行うことも、毎週行うことも、または装置内の新しいセルラ・アレイを交換することによって行うこともできる。
本発明のマイクロプロセッサ26は、関連する周辺装置と共に、一定の期間内に一定の回数よりも多くの回数にわたって作動機構28が作動するのを防止するようにプログラムすることができる。この機能によって、患者に対して過度の投与を行うのを防止することができる。過度の投与を防止する機能は、個別の各患者を念頭において特別に設計することも、または特定の患者群を念頭において設計することもできる。たとえば、マイクロプロセッサは、通常１日当たり約100μｇの薬物を投与するときに、１日当たりにある特定の呼吸器薬物を約200μｇよりも多く放出することを防止するようにプログラムすることができる。この装置は、緊急事態に薬物を輸送できるようにこのロックアウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。
システムは、特定の投与事象時に呼吸器薬物など一定の量の特定の薬物のみが与えられるように設計することもできる。たとえば、システムは、各吸入と共に１μｇの薬物が輸送される約10回の吸入を患者が行う15分の一定期間に、約10μｇの呼吸器薬物が与えられるように設計することができる。この機能を与えることによって、時間をかけて徐々に呼吸器薬物を輸送し、それによって患者に対して過度の投与を行うことなしに呼吸器疾患の徴候を軽減することがさらに確実になる。
本発明のマイクロプロセッサ26を外部装置に接続することができ、それによって外部装置は、本発明のマイクロプロセッサへ外部情報を伝達し、その情報をマイクロプロセッサが利用可能な非揮発性読取り／書込みメモリ内に記憶することができる。その場合、本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から伝達されたこの情報に基づいて薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の軽量吸入器装置に有利に匹敵する寸法を有する、患者に使用できる携帯プログラム可能電池駆動手持ち装置において提供される。
本発明のマイクロプロセッサ26は、薬物を輸送することなしに吸気流から得たデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事象の前に行われる一定回数の監視事象時に患者の吸気流プロフィールを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好ましい点を算出することができる。算出されるこの点は、測定吸気流量ならびに計算累積吸気流体積の関数である。この情報は、記憶され、投与事象中に吸入周期を繰り返すときに電子作動手段を作動させるために使用される。
投与方法
本発明の方法および装置により、病気、特に低治療指数の薬物、たとえば（生命を脅かす）糖尿病を治療するための（有効な）インシュリンなどの薬物を用いて治療される病気の治療に必要な制御された再現可能な投与方法を実施できるようにするいくつかの機能が提供される。第１に、粒子の衝突をなくすのを補助するよう、膜は、常に凸状であるか、または可とう性であり高速に移動する空気中へ突出する。第２に、本発明によってエアロゾル化粒子から担体をなくし、一様な寸法を有するように生成できる乾燥薬物粒子を患者に与えることができる。一様な寸法の粒子を輸送することによって、周囲の環境、たとえば異なる湿度条件に関わらず投与の再現性が向上する。第３に、この装置では、各薬物輸送点での吸気流量および吸気体積に関して同じ点で薬物を投与することができ、それによって投与の再現性が向上する。
本発明の方法には、パッケージとして相互接続できる個別の使い捨て容器からの流動可能な液体薬物の放出が含まれる。これは、流動可能な液体薬物が無菌環境下でパッケージ化される点において望ましく、したがって、液体製剤を開放し、空気に露出し、閉鎖し、後で再び使用する場合に、該製剤に通常必要とされる抗真菌剤、静菌剤、及び保存料などの追加材料を必要とせず、好ましくは含まない。容器の膜も使い捨てであり、それによって再使用時に起こる孔の詰まりが防止される。本発明では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。低沸点推進剤によって、保存料、抗真菌性化合物、及び静菌化合物が不要になるため、従来型の計量吸入器装置においてそのような低沸点過フッ化炭化水素を使用することが望ましい。しかし、低沸点過フッ化炭化水素を使用することには環境上の潜在的な危険性がある。したがって、本発明は、環境上の潜在的な利益を与え、政府の規制によって低沸点フッ化炭化水素を用いた装置の他の用途が妨げられている場合に特に有用である。
本発明は、環境上の利点だけでなく、エアロゾル分散が患者に輸送される速度が比較的低いために利点がある。大量のエアロゾル化粒子を患者の口の内部および患者の喉の裏側に接触させる、従来型の計量吸入器装置により、比較的高い速度で外側へエアロゾルが放出される。このため、エアロゾルが比較的低速で輸送され、このエアロゾルを患者がゆっくり吸入することができる本発明のシステムと比べて、患者の肺に実際に投与される薬物の量は減少する。
この方法は、好ましくは患者が物理的圧力を加えることによってボタンが押されることも、または弁が解放されることもないという意味で、患者が直接作動することのない薬物輸送装置を使用する。逆に、本発明の装置では、容器から薬物を吐出させる作動機構は、空気流量監視装置などの監視装置から受信されたデータに基づいて信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサから信号を受信したときに自動的に作動する。この装置を使用する患者は、マウスピースから空気を引き込み、監視事象時に患者の吸気流量および計算吸気体積が１回または複数回にわたって同時に測定され、ある量の望ましい薬物を放出するための吸入周期中の最適点が求められる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、好ましくはその患者の１回または複数回の監視事象時に吸気流を測定し記録する。薬物を放出するための患者の吸気周期内の好ましい点を推定するために、記録した情報を好ましくはマイクロプロセッサによって分析する。この好ましい点は、再現可能な投与事象をもたらす可能性の最も高い点に基づいて算出される。
流量監視装置は、情報を連続的にマイクロプロセッサへ送信し、マイクロプロセッサが、呼吸周期中の最適点に達したと判定したときに、機械的手段を作動させる構成要素を作動させ（かつ振動装置を作動させ）、薬物を容器から吐出させエアロゾル化させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性および薬物の周辺への付着を最大にするように特異的に選択された特定の患者の吸気流プロフィールにおける事前にプログラムされた位置で繰り返し輸送される。本発明の装置が、薬物輸送効率を向上させるために使用することができ、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは最も重要な特徴ではない。より重要な特徴は、制御された反復可能な量の薬物の個別の各患者の肺への輸送、すなわち厳密に制御された投与量を用いた肺内薬物輸送を確実に行えるように、呼吸周期中の同じ特定の点での、厳密に制御された量の薬物の反復的な放出が再現可能であることである。
得られる血漿濃度
図７は、３つの異なる経路で投与されたモルヒネに関するモルヒネの経時的な血漿濃度をプロットしたグラフである。具体的には、グラフ内に示したように、静脈内注射、本発明の「AERx」システム、及び噴霧器を介した輸送に関して血漿濃度が経時的にプロットされている。３つの異なるシステムを用いて異なる量を投与している。しかし、本発明を使用して４ミリグラムを投与した場合、ミリリットル当たりナノグラム単位で測定されて得られる血漿濃度に関して、２ミリグラムの静注投与に非常に近い効果が得られることが理解されよう。したがって、図７は、本発明が患者への薬物投与に関する非常に高い効率を与えることを示しており、その効果の程度は、静注投与に非常に良く合致することが分かる。
加熱構成要素及び／または水蒸気を除去するデシケータは、患者に到達する粒子が周囲の湿度に関わらず同じ寸法を有するという点で、投与を再現可能にするうえで助けとなる。各投与事象で粒径を同じにすることによって、各事象において肺の同じ通常の領域に粒子が蓄積される。このような特徴によって、再現性、ならびに最適な流量及び呼吸器薬物を放出する時間を算出するために頻繁に行われる監視事象と組み合わされた薬物放出機構の自動制御が向上する。さらに、周期環境の湿度にかかわらずすべての担体が除去されるので、粒子は一様な寸法を有する。薬物放出機構は、自動的に作動し手動操作されないので、吸気周期中のその同じ点で予測可能にかつ反復的に作動させることができる。好ましくは、投与事象の前に監視事象が行われるので、患者の特定の状態に基づいて吸気周期中の放出点を再調整することができる。たとえば、喘息の患者は、薬物を投与することによって非常に変化しうるある程度の肺機能不全症を有する。マイクロプロセッサによる監視事象ではこのような変化が考慮に入れられ、マイクロプロセッサは、各投与事象で患者が現在必要としている量の呼吸器薬物を患者に投与できるように、計算に応じて呼吸器薬物の放出点を再調整する。
本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で10μｌから1,000mlの薬剤を投与することができるが、より好ましくは、約50μｌから10,000μｌの薬剤が投与される。薬学的に許容される液体賦形剤内に非常に少量の薬物（たとえば、ナノグラム量）を溶解または分散させ、容易にエアロゾル化できる流動可能な液体製剤を生成することができる。容器には、薬物を約10ngから300μｇ、より好ましくは約50μｇだけ有する製剤が含まれる。輸送できる量の範囲が広いのは、異なる装置、製剤、及び患者ごとに薬物の潜在力および輸送効率が異なるためである。
投与事象全体では、各吸入時に装置から薬物を与えられることにより、患者は吸入を数回行うことができる。たとえば、装置は、単一の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、または相互接続された容器のパッケージ上で１つの容器から次の容器へ移動するようにプログラムすることもできる。いくつかの容器から少量の薬物を投与することには利点がある。各容器および各吸入ごとに少量の薬物しか輸送されないので、所与の吸入による薬物の輸送が完全に失敗してもそれほど重大ではなく、投与事象の再現性が著しく低下することはない。さらに、各吸入ごとに比較的少量の薬物が輸送されるので、患者は、過剰量投与を恐れずにさらに数マイクログラムの薬物（または、ある薬物については数ミリグラム）を安全に投与することができる。
薬物の潜在性および輸送効率だけでなく、薬物の感度を考慮に入れなければならない。本発明では、経時的に感度が変化する場合、ならびに／またはユーザの適合性及び／または肺効率が変化する場合に、投与量を経時的に変化させることができる。
前記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定される直前の監視事象に基づいて装置から実際に放出される投与量または薬物（特に呼吸器薬物）の量を変更できることが理解されよう。
投与量の変更は、各容器から放出され患者に輸送される既知量の呼吸器薬物に反応する１つまたは複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも大きい場合、投与量（解放される容器の数）が減少されるか、または最小投与間隔が増加される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも小さい場合、投与量が増加されるか、または最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは単一の投与事象および監視事象ではなく平均値に基づいて行われる（10回以上の投与事象の後の肺機能パラメータの10回以上の読取り値の平均）。本発明の好ましい薬物輸送装置は、投与事象および肺機能パラメータを経時時に記録し、平均値を算出し、呼吸器薬物の投与における好ましい変更を導き出すことができる。
本発明の１つの重要な特徴および利点は、投与回数に関するいくつかの異なる基準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサをプログラムできることである。たとえば、マイクロプロセッサは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラムすることができ、すなわちある一回の輸送の後、ある時間が経過するまで別の薬物を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、設定最大量を超える量の薬物をある一定時間内に輸送することができないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、ある特定の薬物を１時間以内に200μｇ以上分散させるのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なことには、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。したがって、装置は、投与間の最小時間間隔及びある一定期間内に放出すべき薬物の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは、最小で５分間だけ間隔をあけた各放出ごとに25μｇだけ放出することができる、ある特定の薬物を１時間内に最大200μｇ放出させるようにプログラムすることができる。
投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、１日当たり250μｇの呼吸器薬物を必要とする場合、吸入装置のマイクロプロセッサは、ある１日以内に250μｇが投与された後に警報を発し、その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、ロックアウトしないことによって、肺機能が低下した場合に必要に応じて及び／または輸送を試みたときにせきまたはくしゃみなどのために呼吸器薬物の投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加の薬物を投与できる。
装置が、放出された呼吸器薬物の量を監視し、様々な肺機能パラメータを監視することに基づいて患者に輸送される呼吸器薬物の近似量を算出できることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用する際には、装置が患者の吸入に応答して作動するので、装置が作動するたびに、患者に薬物が投与される。具体的には、この装置の好ましい態様では、単に呼吸器薬物を空気中または容器内に吹き込むためのボタンを手動で作動させることによって呼吸器薬物を放出させるわけではない。
本発明の分散装置の様々な異なる態様が企図される。一態様によれば、装置を手動でコッキングを行う必要がある。これは、たとえば薬物を含む容器の下方にピストンを配置できるようにバネを収縮させることなどによってエネルギーを蓄積することを意味する。同様に、ピストンが、解放されたときに空気分散ベントを通じて空気を排出するように、バネに接続されたピストンを引き込むことができる。薬剤及び空気流の両方の強制格納システムの自動コッキングは、別々に行うことも、または１つの単位として行うこともできる。さらに、一方を手動で行い、それに対して他方を自動に行うこともできる。一態様によれば、この装置は、手動でコッキングが行われるが、患者の吸気流の監視に基づいて自動的かつ電子的に作動する。製剤は、様々な異なる方法で膜の孔を物理的に通過することができる。製剤は、ピストンによってまたは製剤に力を加えずに、エアロゾルを生成するのに十分な周波数で振動させた膜を通過させることができる。
本発明のマイクロプロセッサ26は、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常呼吸器薬物を投与することが予想されるときに視覚信号または音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべき呼吸器薬物の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、呼吸器薬物を投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべき薬物の量（容器の数）として「１投与単位」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべき呼吸器薬物の残りの量を引き続き示す。所定量（表示された容器数）が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、薬物の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者はこのことを知る。
薬物の投与に関する他の情報は、薬物、特に呼吸器の薬物ならびに他の有用な薬物および製剤の投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー（McGraw Hill Book Company）」から発行されている、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principle of Internal Medicine）（最新版）」および「薬物評価手引き（Drug Evaluation Manual）、1993（薬物のAMA分類及び毒物学（AMA−Division of Drugs and Toxicology））」に記載されている。
補足的治療法
本発明は、多数の型の薬物を輸送するために使用することができる。全身性効果を有する薬物（たとえば、麻酔薬、インシュリンなどのタンパク質、及び抗生物質）ならびに主として肺に対する局所効果を有する薬物（たとえば、気管支拡張剤DNAseまたはステロイドなど）を投与するために、具体的には、使い捨て容器、パッケージ、及び薬物輸送装置を使用することができる。本発明では、薬物を直接に肺へ輸送することができるので、本発明を薬物の投与に使用して呼吸器疾患を治療することに関してはある種の利点がある。このため、本発明の施行の大部分は、呼吸器薬物の投与に関連して説明した。しかし、本本発明は、呼吸器薬物に限らず、本明細書に記載した実施例は、全身性効果を有する薬物の輸送に関して適用される。このことは下記の補足的治療法にも当てはまる。ただし、呼吸器薬物を用いて治療される呼吸器疾患に特に関連してこの方法を説明する。
呼吸器疾患などのある病気を患っている患者は、前記で示した呼吸器薬物、すなわち肺内輸送のみで治療することができる。しかし、肺内輸送及び経口投与などの他の投与手段の組合せを用いてそのような患者を治療することができる。経口薬物を好ましくは、肺機能などの体機能を許容されるレベルで維持するのに十分なベースライン・レベルの薬物を循環系内に維持するような量だけ与える。しかし、喘息発作などの呼吸器障害などのストレス期間中に肺機能などの体機能を向上させるには血液に対する薬物の割合（または血清血液レベル）のベースライン・レベルを上昇させなければならず、これは、本発明を使用して呼吸器薬物などの薬物を肺内投与することによって行うことができる。
前記のことに基づいて、当業者には、ただ一人の患者を治療するために複数の異なる治療および投与手段を使用できることが理解されよう。たとえば、経皮投与による呼吸器薬物、本発明による肺内投与を介した呼吸器薬物、及び経口投与される薬物を用いて同時に治療することができる。
図４に概略的に示した装置40は具体的には、下記のように操作することができる。装置６に容器１を装填する。次いで、装置を準備し、すなわちバネ装着ピストン24などのピストンのコッキングを行う。必要に応じて、二重容器システム内の液体製剤を圧縮するために使用される他のピストン（図示せず）のコッキングを行う。さらに、パッケージの容器１を所定の位置に移動させ、多孔性膜３からカバーを外す。その後、患者はマウスピース30から空気を引き込み、マイクロプロセッサ26を使用して患者の吸入プロフィールが作成される。吸入プロフィールが決定された後、マイクロプロセッサは、たとえば、呼吸速度対時間の曲線をプロットし、投与を再現可能にする可能性が最も高い曲線上の点を判定することによって、投与の再現性を最大にするために薬物を放出すべき、吸入プロフィール内の点を算出する。しかし、本発明による方法を実施する場合は、呼吸速度対時間の曲線をプロットする必要はない。装置は、薬物が吸気流量および吸気体積に関してほぼ同じ点で反復的に放出されるように設定することができる。装置が毎回同じ吸気流量および吸気体積で反復的に作動する場合、患者は実質的に同じ投与量を受ける。投与を再現可能にするには、この両方の基準を測定し作動時に使用しなければならない。
改良された投与効率だけでなく改良された投与再現性も得ることに関する詳細は、1994年７月11日に出願され、参照として本明細書に組み込まれた「治療に適切な吸気流量／吸気体積値における肺内薬物輸送（Intrapulmonary Drug Delivery Within Therapeutically Relevant Inspiratory Flow/Volume Values）」と題する関連出願の米国特許第08/273,375号に開示されている。本発明のマイクロプロセッサは、下記のすべてまたはいくつかのパラメータに基づいて薬物を放出するようにプログラムすることができる。
（１）投与は、毎秒約0.10リットルから約2.0リットルの範囲内の吸気流量で行うべきである（効率は、毎秒0.2リットルから約1.8リットル、より好ましくは0.15リットルから1.7リットルの範囲の流量で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に実質的に同じ吸気流量で薬物を放出することによって得られる。
（２）輸送は、約0.15リットルから約2.0リットルの患者の吸気体積内の点で行うべきである（さらなる輸送効率は、0.15リットルから約0.8リットル、より好ましくは0.15リットルから0.4リットルの範囲内で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に同じ吸気体積で投与することによって得られる。
（３）輸送は、粒子が約0.5ミクロンから約12.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから６ミクロン、より好ましくは0.5ミクロンから約３ミクロンの範囲である、全身輸送のための粒子を生成するシステムを提供することによって向上する。この寸法は肺輸送、すなわち治療のための肺表面への輸送の場合にはいくらか大きくなり、この場合、粒子は、0.5ミクロンから12ミクロン、好ましくは2.0ミクロンから７ミクロン、より好ましくは2.0ミクロンから5.0ミクロンの範囲である。
（４）約0.01％から約12.5％、好ましくは0.1％から10％の範囲の担体中薬物濃度を得ておくことが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲に維持することによって、輸送に望ましい大きさよりもいくらか大きな粒子を生成するが、担体を蒸発させることによってそのような粒子の寸法を減少させることができる。
（５）エアロゾル化粒子の流路に引き込まれた空気は、製剤10μｌ当たり約20ジュールから100ジュール、より好ましくは20ジュールから50ジュールの量のエネルギーを加えることによって加熱される。加熱された空気は、湿度の効果を低減させるうえで助けとなり、粒子から担体を蒸発させ、それによって吸入のためのより小さな粒子を形成する。
（６）患者がエアロゾル化ミストにエアロゾル製剤10マイクロリットル当たり約100ミリリットルから２リットルの量の空気を引き込むことによって、エアロゾル化製剤に空気が加えられる。
（７）575キロヘルツから32,000ヘルツ、好ましくは1,000キロヘルツから17,000キロヘルツ、より好ましくは2,000キロヘルツから4,000キロヘルツの振動を多孔性膜に与えることができる。
（８）膜の孔径は、0.25ミクロンから約6.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲内で調整される。この寸法は、製剤が膜から出るときに通過する孔の直径を指す。製剤が流れ込む開口部の直径は、膜の孔径の２倍から10倍であり、それによって円錐形構成が形成される。
（９）製剤の粘度は、製剤を孔を通過させるために加える必要がある圧力の量に影響を及ぼし、水の粘度の25％から1,000％の範囲にすべきである。
（10）押し出し圧力は、50psiから600psi、より好ましくは100psiから500psiの範囲内で調整される。孔径に関して円錐形構成を使用することによって、より低い圧力を得ることができる。
（11）マイクロプロセッサには、周囲の温度および大気圧に関する情報も与えられるべきである。温度は、好ましくは室温、すなわち15℃から30℃の範囲に近い。大気圧は一般には１気圧であり、または高度が高い場合はわずかに低く、たとえば１気圧の約75％である。
（12）投与量を一定に保つには、担体と薬物の比を一定に維持すべきであり、より溶解度の高い薬物がより望ましい。しかし、懸濁液を生成することによって、または溶解促進剤を使用することによって、不溶性の薬物を使用することもできる。
（13）患者が流路に引き込んだ空気から水蒸気を除去するためにデシケータを使用することが好ましい。
（14）孔は、縦長楕円形構成または縦長矩形構成で多孔性膜に配置されることが好ましい。孔をこのように構成し、この構成のより狭い部分の上方に垂直に空気を引き込むことによって、粒子間の衝突の量を低減させ、それによって粒子が衝突し付着するのを回避することができる。
（15）膜の厚さは、好ましくは５ミクロンから200ミクロン以上、より好ましくは10ミクロンから50ミクロンの範囲内で調整する。製剤を膜を通過させるために必要な圧力がより低いので、より薄い膜が有用である。膜の引張り度は5,000psiから20,000psi、好ましくは8,000psiから16,000psi、より好ましくは14,000psiから16,000psiである。
（16）膜は、患者の吸入によって生成されたより高速に移動する空気中に突出する凸状構成を有するように設計されるか、または製剤を膜を通過させるときに凸状構成を有するように、可とう性になるように設計される。
（17）薬物放出点を選択するための上記のパラメータまたは測定値に関する情報がマイクロプロセッサに与えられた後、マイクロプロセッサは、投与が反復可能になるように、引き続き、各薬物輸送における実質的に同じ作動点に戻る。
薬物が輸送された後、流量及び／または体積に関する読取りを停止することができる。しかし、薬物が放出された後に両方の基準に関する読取りを継続することが好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送方式の適切さを判定することができる。すべての事象はマイクロプロセッサによって記録される。記録された情報は、分析のために看護者に提供することができる。たとえば、看護者は、患者が薬物を正しく投与するために吸入操作を正しく実施したかどうかを判定することができ、かつ患者の特定の状態を治療するうえでの薬物の効果を判定するために薬物（たとえば、呼吸器薬物）によって患者の吸入プロフィールが実施されているかどうかを判定することができる。必要に応じて、特定の所望の結果を得るために薬物の型や粒径などに様々な調整を施すことができる。
本明細書において、本発明は、最も実際的で好ましい態様と考えられるものについて示されている。しかし、本発明の範囲内で本発明から改変を行うことができ、かつ当業者なら、本開示を読めば自明の修正が構想されることが認識されよう。
【図１】
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【図２】
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【図９】
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【図３】
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【図８】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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