(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）フォトダイナミック治療に好適な少なくとも１つの特性波長または特性波長帯を有する光源と、
（ｂ）侵襲的かつ経皮的に埋め込まれるようにされ、内部、すなわち、生体内処置場所の近くで、患者の体内に閉じ込められたままにされ、かつ、光を前記内部、すなわち、生体内処置場所に直接供給するようにし、前記光源の支持構造体と、
（ｃ）前記光源が埋め込まれている患者の体の外に延びる導体を用いることなしに前記光源を付勢させる電流を供給する電源と、
を備え、前記光源から発せられた光は所望の治療変化をおこさせる、内部、すなわち、生体内処置場所においてフォトダイナミック処置治療を行って、所望の治療変化をおこさせる装置。
【請求項２】
前記光源は少なくとも１つの発光ダイオードを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記光源は少なくとも１つのレーザダイオードを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記電源は赤外線源と、赤外線を光源の付勢に用いる前記電流に変換する赤外線検出器とを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記赤外線源は患者の体に向けられる赤外線を発生するようにされ、前記赤外線は、患者の体を貫いて前記赤外線検出器に到達し、前記赤外線検出器は患者の体内に配置されるようにされる、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記支持構造体はカテーテルを備え、前記カテーテルは前記内部、すなわち、生体内処置場所に配置されるようにされた末端部と、患者の体外に留まる近端部とを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記カテーテルは、前記近端部から前記端部まで前記カテーテル全体に延びる少なくとも１つのルーメンを含み、光反応剤供給源を更に備え、前記光反応材剤給源は前記少なくとも１つのルーメンに流体が通じるようにして連結されて前記内部、すなわち、生体内処置場所に灌流し、かつ、患者の体外に配置され、前記光反応剤は前記光反応剤供給源から前記少なくとも１つのルーメンを通って、前記カテーテルの前記末端部において前記少なくとも１つのルーメンを出る、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記カテーテルは、前記近端部から前記末端部まで前記カテーテル全体に延びる少なくとも１つのルーメンを含み、前記カテーテルの前記近端部は患者の体外にとどまり、前記電源は患者の外部にあり、前記電源に電気的に結合される導電体を更に備え、前記導電体は前記カテーテル内部の前記少なくとも１つのルーメンを通って前記光源まで延長し、前記導電体は前記電源から前記電流を伝えて前記光源を付勢する、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記支持構造体は、前記カテーテルの前記末端部に配置されるプローブをさらに備え、前記プローブは基板を含み、前記基板の上に前記光源が取り付けられる、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】
前記基板は絶縁体であり、前記支持構造体は第１の導体と第２の導体を更に含み、前記第１の導体と前記第２の導体とは前記電源を前記光源に電気的に結合する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記プローブは長手軸線を有し、前記基板は細長く、前記プローブ内を前記長手軸線に全体として平行に延長し、前記光源は前記基板に沿って離隔して配置される複数の発光素子を備える、請求項10に記載の装置。
【請求項１２】
前記複数の発光素子は前記基板の両側に取り付けられる、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記複数の発光素子は前記基板に形成されている、対応する複数の穴に装着されて、前記基板の両側から光を外に向けて放出する、請求項11に記載の装置。
【請求項１４】
前記プローブは構造体内部に納められ、前記構造体は、
（ａ）ほぼ光学的に透明で、
（ｂ）熱伝導性であり、
（ｃ）光拡散器を含み、
（ｄ）電気絶縁性である、
請求項９に記載の装置。
【請求項１５】
前記構造体を構成する材料が、前記プローブ内部に配置されている前記光源によって発生された廃熱を前記処置場所に伝えることを前記構造体に可能にさせる熱伝導特性を有するものとして選択され、前記廃熱を前記処置場所に加えることによって前記フォトダイナミック処置の有効性を増大させる、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記電源は、交流電源に結合される一次トランス巻線と、患者の体内に完全に配置されるようにされて、整流器に電気的に結合される二次トランス巻線とを備え、前記整流器によって発生された直流が前記光源に電気的に結合され、前記一次トランス巻線は前記二次トランス巻線に経皮的に誘導結合されるようにされ、前記二次トランス巻線中に発生された交流電流が前記整流器によって整流されて、患者の体内に配置されている前記光源を付勢するために用いられる前記電流を生ずる、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記光源は発光ダイオードとレーザダイオードの少なくとも１つを備え、前記プローブの温度を、前記発光ダイオードと前記レーザダイオードの少なくとも１つの、電流−電圧特性の関数として監視する手段を備える、請求項９に記載の装置。
【請求項１８】
少なくとも１つの流体を保持する少なくとも１つの容器と、前記少なくとも１つの流体を前記少なくとも１つの容器から前記処置場所に制御可能に灌流するための手段とを更に備える請求の範囲１に記載の装置。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの容器は患者の体内に配置されるように構成される、請求項18に記載の装置。
【請求項２０】
前記支持構造体は、近端部と未端部を有する多重ルーメンカテーテルを備え、前記ルーメンの少なくとも１つは前記カテーテルの前記末端部に開口部を有し、前記少なくとも１つのルーメンのおのおのは異なる対応する容器に結合し、前記容器は患者の体外に配置され、各対応する容器から前記カテーテルを通じて前記処置場所に流体を灌流できるようにするために、前記内部、すなわち、生体内処置場所に流体が通じるようにする、請求項18に記載の装置。
【請求項２１】
前記支持構造体は、前記内部、すなわち、生体内処置場所に所定の照射パターンを供給するように構成されたアレイで、前記光源を構成する複数の発光素子を支持するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記支持構造体と前記光源とは、前記内部、すなわち、生体内処置場所がフォトダイナミックに処置される時間だけ患者の体内に埋め込まれるように、生理学的に不活性な物質で構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
前記光源はアレイに配置された複数のレーザを備え、前記支持構造体は、上に前記複数のレーザを装着するパネルを備え、前記複数のレーザのうちの選択されたものが順次励起されて、前記内部、すなわち、生体内処置場所の種々の部分を照射する光を発生する、請求項１に記載の装置。
【請求項２４】
所定の光パターンを前記内部、すなわち、生体内処置場所に供給するために前記複数のレーザが個々に制御可能である、請求の範囲23に記載の装置。
【請求項２５】
前記光源は少なくとも１つの垂直共振型面発光レーザを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項２６】
前記光源は前記内部、すなわち、生体内処置場所の上に光を拡散するための手段を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２７】
（ａ）フォトダイナミック処置のために求められる所定の光吸収波長または光吸収波長帯にほぼ等しい少なくとも１つの放出波長または放出波長帯を有し、発光ダイオードとレーザダイオードの少なくとも１つを備える光源と、
（ｂ）侵襲的かつ経皮的に埋め込まれるようにされ、前記内部、すなわち、生体内処置場所の近くで、患者の体内に閉じ込められたままにされ、かつ、光を前記内部、すなわち、生体内処置場所に直接供給し、前記光源が取り付けられるプローブを備える末端部を有する、前記光源の支持構造体と、
（ｃ）前記プローブの温度を、前記発光ダイオードと前記レーザダイオードの少なくとも１つの、電流−電圧特性の関数として監視する手段と、
（ｄ）前記光源を付勢させる電流を供給する電源と、
を備え、前記光源によって放出された光は所望の治療変化をおこさせる、内部、すなわち、生体内処置場所においてフォトダイナミック処置を行って、所望の治療変化をおこさせる装置。
【請求項２８】
（ａ）フォトダイナミック処置のために求められる少なくとも１つの所定の放出波長または放出波長帯をおのおの有し、内部、すなわち、生体内処置場所から離隔されている、個々にアドレスできる発光素子のアレイと、
（ｂ）所望の治療変化をおこさせるために、内部、すなわち、生体内処置場所を照射する光を放出する時に、前記発光素子の特定のものを選択的に付勢する手段と、
（ｃ）前記選択的に付勢する手段に結合され、電流を供給して前記アレイ中の特定の発光素子を付勢し、前記アレイが埋め込まれている患者の体の外に伸びる導体を用いることなしに前記発光素子の特定のものを付勢する電流を供給する電源と、を備え、前記内部、すなわち、生体内処置場所で所望の治療変化をおこさせるフォトダイナミック処置のための装置。
【請求項２９】
前記選択的に付勢する手段は、１度に所定数の前記発光素子を付勢するだけで前記発光素子を多重化する手段を含む、請求項28に記載の装置。
【請求項３０】
前記アレイを構成する前記発光素子からの光を前記内部、すなわち、生体内処置場所まで伝える光路を更に備える、請求項28に記載の装置。
【請求項３１】
前記光路は、前記発光素子と前記内部、すなわち、生体内処置場所との間に延びる光ファイバを備える、請求項30に記載の装置。
【請求項３２】
前記選択的に付勢する手段は、前記発光素子の光強度を変調して、前記内部、すなわち、生体内処置場所の上に所望の照射パターンを発生する手段を含む、請求項28に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
本発明は、全体として光照射による組織のフォトダイナミック治療装置に関するものであり、更に詳しくいえば、たとえば、がん細胞を選択的に破壊するために、灌流された光反応剤を選択的に吸収した治療場所に光を照射する装置に関するものである。
発明の背景
異常な細胞を含む腫瘍が、その場所に灌流されたある色素を、周囲の組織よりも非常に多く選択的に吸収することが知られている。たとえば、すい臓および結腸の腫瘍は、ある種の色素を正常な細胞と比較して体積で２ないし３倍も吸収でき、頭蓋内神経膠瘍は28倍のレベルの吸収を示す。色素により標識をつけることによって予め増感されると、色素の吸収波長または波長帯に対応する適切な波長または適切な波長帯の光を照射することによって、正常な組織の損傷を少なくして、がんすなわち異常な細胞を破壊することができる。フォトダイナミック治療法（PDT）として知られているこの治療法は転移した乳がん、ぼうこうがん、肺がん、食道がん、基底細胞がん、悪性黒色腫、眼性腫瘍、頭部および首部のがん、およびその他の種類の悪性腫瘍を治療するために臨床的に使用されている。PDTはより多くの色素を吸収した異常な細胞を選択的に破壊できるから、脳中の周囲の良性腫瘍に対する作用が小さく、悪性組織を殺すため、およびその他の臨床領域にPDTを使用して成功することができる。
典型的には、患者の体内の治療部位に接近するために採用される外科手術中に、PDTの侵襲的な応用が用いられてきた。治療時間を短縮し、したがって、外科手術を行うために必要な時間を短縮し、かつ、強度が非常に強い光が悪性細胞の全てを殺す傾向が一層強い、ということを従来技術の大部分が示しているから、比較的高い強度の光源を使用する。光源によって発生された熱から周囲の組織に加えられる損傷を減少するために、手持ちプローブ中の光ファイバをしばしば用いて、外科的に露出されている治療部位に離れた源から強い光を供給する。光ファイバに結合されている高出力レーザ、または離れている光源中の固体レーザダイオードを光源として通常使用する。PDTのための典型的な従来の光源は、強度が高く、持続時間が短い好ましい露光を達成するために、約0.1ワットから約1.0ワットを超える光出力を供給する。それを達成するために用いられる光の強さと、出力が比較的高いために、PDTは物理的に大きすぎること、および患者の周囲を動かすためには重すぎることがしばしばである。
PDTの背後の理論的な基礎は、悪性細胞中の色素分子によって吸収された光エネルギーが、溶解している酸素に移されて「一重項酸素」と呼ばれる反応種を生ずることである。この極めて反応性に富む態様の酸素はがん細胞を殺し、腫瘍脈管構造に損傷を与える。細胞中の溶解酸素の濃度は比較的低いから、利用可能な全ての酸素が活性化され、または細胞物質と反応し、あるいは、活性化されかつ反応した後では、光を一層強くしても腫瘍に対する効果の増大、または悪性細胞を殺す効果の増大は無視できるほどである。PDTにおける悪性細胞の死ぬ率を制限する要因は、追加の酸素が周囲の組織から脈管系を通じて治療部位へ補充される率でもある。従来技術のほとんどの教示に反して、治療領域に照射される各光子の効果は、長い治療時間にわたって非常に低い光強度において最高のことがあり、かつ光効率は露光レベルの上昇に伴って実際には低下することがある。
フォトダイナミック治療における細胞障害のレベルが、光の瞬時強度ではなくて、積分した露光量と光反応剤の濃度との積に比例するようであることを、ハース（Haas）他を含めた何人かの研究者が示している。いいかえると、PDTの応答度は治療時間中に光反応剤によって吸収された光の総量によって支配される。したがって、（ａ）目標組織中の光反応剤濃度が治療レベルに維持され、（ｂ）延長した期間だけ適切な波長の光を治療場所に供給する装置を利用できるならば、何日または何週間かの期間にわたってあまり攻撃的でなく、かつ潜在的に費用があまりかかることなしにPDTの利益を実現することができる。より低い照射量率で長い期間にわたって治療すると、別の利点も得られる。その理由は、より高い照射量率で延長した期間にわたって照射すると、正常な組織の応答に悪影響を与える結果になることがあるからである。
治療用光反応剤レベルの維持は困難ではない。PDT光反応剤の人体中での半減期が長いことは周知である。ある場合には、日焼けすなわち光毒性副作用を避けるために、患者は30日まで直射日光に当たることを避ける必要がある。
ある場合には、低い光レベルでPDTにおける治療結果を改善することが可能であることが示されている。（1983）プレナム・プレス（Plenum  Press）、ポルフィリン光線感作（Porphyrin  Photosensitization）、91〜108ページ所載の「光放射線治療における光生物学的考察（Photobiologic  Consideration  in  Photoradiation  Therapy）」においてパリッシュ（J.A.Parrish）によって報告されているように、ヘマトポルフィリンおよび可視光による予備的研究室実験が、相互効果が常には当てはまらないこと、および低い光強度が、絶対的な意味で、PDTにおいてもっと効果的なことがあること、を示唆している。それらの実験においては、ラットの新生仔のわき腹の皮下腫瘍を、強さが7.5、28および75mW/cm2の620nmの放射線を同じ照射量で治療した。同じ総計照射量で、使用した最低光強度においてより大きい腫瘍の壊死が起きたことをパリッシュは見出した。
更に、ある光反応剤と低い光レベルの組合わせが非常に強力な細胞障害作用を示した事を、何人かの研究者が発表している。たとえば、グラム陽性スタヒロコッカス・アウレウスおよびストレプトコッカス糞便バクテリア培養菌（Staphylococcus  aureus  and  Streptoococcus  faecalis  bacterial  cultures）にデュテロポルフィリン（deuteroporphilin）を１〜10マイクログラム/ml最初に投与したならば、タングステン電球からの5mW/cm2の広帯域光を30分間照射することによって、99％より多いグラム陽性スタヒロコッカス・アウレウスおよびストレプトコッカス糞便バクテリア培養菌を殺すことができる。光を10〜11時間連続して照射すると培養菌中に殺菌状態が生ずる結果となる、すなわち、バクテリアは生きていない。
ラブロウッセ（Labrousse）とサトレ（Satre）が、低濃度の４′５′−ジイオドフルオレシェイン・イソチオシアネート・デキストラン（４′５′−Diiodofluorescein  isothiocyanate  dextran）を投与し、タングステン灯から８〜10mW/cm2の広帯域光を30分間照射することによって、類似のフォトダイナミック・アメーバ根絶を明らかにしている。それらの実験結果の両方とも、各光反応材の吸収波長帯が狭いために、タングステン灯の出力エネルギーのうち、いずれの光反応剤によっても吸収できる部分が小さいから、とくに重要である。
すべてのPDT光源に対して、組織に供給された光出力の大部分は最終的には熱になる。治療の見通しから、組織の温度が高いと化学反応速度が高くなるために、この熱負荷は治療を強める傾向がある。また、約43℃より高く保たれると生きていけないことも真実である。この効果は、実際に、過高熱を用いるがんの治療に用いられている。その状況においては、標的腫瘍を無線周波数エネルギーによって43〜45℃程度の温度まで加熱し、周囲の健康な組織を43℃より低く維持することが試みられる。両方の治療の有効性を増大するために、過高熱を従来の経皮PDTに組合わせることがヘンダーソン（B.Henderson）他によって示されている（がん治療（Cancer  Research）45巻、6071（1985年12月）所載の「フォトダイナミック治療および過高熱の相互作用：生体内部のマウスの治療後の腫瘍応答および細胞生存（Interaction  of  Photodynamic  Therapy  and  Hyperthemia  Tumor  Response  and  Cell  Survival  after  Treatment  of  Mice  in  Vivo）」参照）。たとえば、本発明の埋め込み可能なプローブによって行われるPDTを過高熱治療に組合わせると、腫瘍の破壊に単独で使用するいずれの治療の効果も高める傾向が非常にある。
本発明の装置によって、腫瘍の破壊を超えて、広範囲の治療の利益を実現することができる。それらの利益にはその他の種類の異常細胞の破壊、治療目的のための正常な組織の破壊、病原微生物、ウィルス、およびその他の自己複製疾患源の選択的破壊、血管または血液の異常な治療、炎症の軽減または抑制、および損傷治癒または免疫応答などの正常細胞の機能の増強が含まれるが、それに限定されるものではない。植物および動物にそのような治療の利益を提供するために、以下に開示するPDT装置を適用できることを意図するものである。
埋め込みできるプローブで光を、患者の皮下系が手術中にさらされる時間中に利用できる時間を十分に超える、延長した時間だけ照射する方法および装置の開発が従って望ましい。従来技術は、埋め込まれた光源によって供給される光を用いる長時間露光の利益を教示しておらず、そのような治療を管理する適切な装置を開示していない。この技術を実行するために開発された、ここで開示するこの装置の利益および利点は、好適な実施例についての以下の詳細な説明および添付図面から明らかになるであろう。
発明の概要
本発明に従って、（ａ）フォトダイナミック治療に適当な少なくとも１つの特性波長または特性波長帯を有する光源と、（ｂ）患者の体内に侵襲的に配置されるように構成され、光源を内部、すなわち、生体内処置場所の近くに支持し、かつ光を光源から直接処置場所に送るように形成され、更に経皮的に挿入されて、その場所に放置されるようにされ、光源を選択的に励起できるようにして、光によって内部、すなわち、生体内処置場所を照射して、処理場所において所望の治療変化を行わせる、光源のための支持構造体と、（ｃ）光源を励起する電流を供給する電源と、を備え、光源によって発生された熱は処置場所によって吸収される、内部、すなわち、生体内処置場所においてフォトダイナミック処置治療を行って、所望の治療変化を行わせる装置が提供される。
【図面の簡単な説明】
添付図面を参照して行う以下の詳細な説明を参照することによって本発明が一層良く理解されるようになるにつれて、本発明の上記態様および付随する利点の多くが一層容易に分かるようになるであろう。
第１図は本発明のフォトダイナミック治療の有効性を決定するための研究所試験において使用する装置を示す。
第2A図は治療場所に埋め込まれた光源の第１の実施例の切り欠き図である。
第2B図は、外部電源に誘導結合されるように構成されている、治療場所に埋め込まれた光源の第２の実施例の切り欠き図である。
第2C図はたわみ可能なカテーテルによって外部電源に結合されている光源の第３の実施例である。
第3A図、第3B図、および第3C図は、それぞれ埋め込み可能なプローブの切り欠き上面図、プローブの切り欠き斜視図、埋め込み可能なプローブに装着されたLEDを示す側面図の一部の分解図である。
第４図は大電流LEDとそれの駆動電流のパワー出力の、２つの動作状態におけるグラフである。
第５図はむき出しのLEDと、光ファイバを通じて光を伝えているLEDとの光学的有効性のグラフである。
第６図はいくつかのレーザダイオードとLEDの動作有効性及び波長を比較するグラフである。
第7A図、第7B図、第7C図および第7D図は、それぞれ、PDTを行うための埋め込み可能なプローブの別の実施例の切り欠き上面図、側面図、横断面図（断面線7C−7Cに沿って切断した）、および分解図である。
第7E図は第7A図〜第7D図のプローブに類似するが、透明なセラミック管を用いて製作した埋め込み可能なプローブの実施例の切り欠き上面図である。
第８図は腫瘍のフォトダイナミック治療、過高熱治療、およびフォトダイナミック過高熱を組合わせた治療との相対的な有効性を示す（従来技術の）グラフである。
第9A図および第9B図は、埋め込み可能なプローブに結合されている光ファイバの２つの構成を示す、マルチルーメンカテーテルを通して見た断面図である。
第10A図および第10B図は、それぞれ、埋め込み可能なプローブの別の実施例の側面図および端部図である。
第11A図および第11B図は、それぞれ、埋め込み可能なプローブの別の実施例の上面図および端部図である。
第12A図、第12B図および第12C図は、それぞれ、埋め込み可能なプローブの更に別の実施例の平面図、横断面図（断面線12B−12Bに沿って切断した）、および分解斜視図である。
第12D図はカテーテルを構成している物質を通じて埋め込み可能なプローブまで光を伝える変更したカテーテルの、第12B図の横断面図に類似する横断面図である。
第13A図および第13B図は、光源のアレイおよび光源に設けられた光ファイバアレイの横断側面図、および横断面図（断面線13B−13Bに沿って切断した）である。
第14図は複数の光ファイバに結合されている光源のアレイの別の実施例の斜視図である。
第15A図および第15B図は、それぞれ、複数の光ファイバに結合されている埋め込み可能なプローブの別の実施例の側面図および端面図である。
第16A図および第16B図は、それぞれ、外部の源からの流体の注入と光の伝導を同時に行う装置の立面図および横断面図（（断面線16B−16Bに沿って切断した）である。
第17図はPDTを行うためにも使用されるカテーテルで、流体の注入と、光の伝導と、風船の膨脹とを行う装置の立面図である。
第18図は光ファイバの周囲を封じるためのルエ（Luer）ロックナットの横断面図である。
第19A図および第19B図は、頭骨内の洞腔にPDTを加える技術を示す、人の頭蓋骨の概略側面図および概略正面図である。
第20図は本発明に使用する光源制御器の電気図である。
題21A図および第21B図は、VCSELを含む埋め込み可能なプローブの別の実施例の平面図および端部立面図である。
好適な実施例の詳細な説明
低い強度の光を用いるPDT有効性の実験的証明
本発明の基礎を成す基本的な前提は、適切な光反応剤を注入されている治療場所に、比較的低い強度の光を延長した時間照射することによって、比較的高い強度の光を比較的短い時間照射する従来のPDTに匹敵する治療利益が得られることである。
低照射率の有効性の確認が、第１図に示す装置で行った次の生体内PDT実験によって得られている。それらの試験においては、平らな金属板29に埋め込まれた個々のLED27（ピーク放出波長が660nmであるスタンレー電気株式会社のFH1011型）の４×４アレイを含む低い強度の光源26を用いた。その板をひれ付き放熱器28に取り付けて、LEDにより発生された廃熱を周囲の空気中に放出させた。公称駆動電圧2.2ボルトで動作させると、それらのLEDは、板の底の2.5cm下の平面において測定して、約2.6mW/cm2の光を発生した。
有効性試験のために、光反応剤としてメチレンブルーを用いた。寒天で覆った２ポケット・シャーレ22の各半分に等量のスタヒロコッカス・エピデルミディス・バクテリアを接種し、それから左半分に５マイクログラム/mlのメチレンブルーを添加した0.5mlの緩衝剤24aを充填し、右半分に類似の量の緩衝剤24bを充填した。それから、この２ポケット・シャーレ22の表面全体にLEDのアレイからの光を2.6mW/cm2の光束密度で照射した。第２のほぼ同一の２ポケット・シャーレ（図示せず）に同様に接種して、感光剤を与えた。しかし、その後でアルミニウム箔で巻いて光を照射しなかった。両方のシャーレを、37℃の温度で14時間培養した後では、メチレンブルーを含み、培養期間中にLED光を常に照射した部分を除き、シャーレのすべての部分でバクテリアが猛繁殖していることが観察された。その１つの部分ではバクテリアは繁殖していなかった。この実験を数回繰り返したが結果は同一であった。
この先行実験は、臨床的に使用されているものよりはるかに低い強度の光を、光反応剤で敏感にしたバクテリア細胞に比較的長く照射すると、バクテリア細胞が破壊されることを示している。光反応剤を注入した組織または体液のPDTと、比較的低い強度の光を、従来のPDTと比較して比較的長い期間照射することによって、同じ有効な結果を得られるものと信ぜられる。
PDTに使用する埋め込み可能なプローブについての説明
上記実験によって提供された原理の証明が与えられて、この技術の商用的な実施を容易にするために、低い強度の光を治療場所に延期した時間供給するための安価で、小型の埋め込み可能な供給装置が求められている。治療場所が外科的に露光される限られた時間中に、光反応剤を注入された腫瘍またはその他の治療場所に照射するための、比較的高い強度の光源に依存させられる代わりに、医療実施者は、埋め込み可能なプローブに低い強度の光源を含んでそのプローブを埋め込むか、外部の低い強度の光源から埋め込み可能なプローブまで光を伝える光ファイバを使用するプローブを埋め込むかを選択する。もちろん、比較的高い強度の埋め込まれた光源を周期的に衝撃的に動作させて、治療場所に短時間光を照射することも意図されるから、埋め込み可能なプローブを使用することは低い強度の光源に限定されるものではない。埋め込み可能なプローブは、治療場所を開く外科手術中に治療場所に侵襲的に配置でき、または、たとえば、神経循環系に埋め込み可能なプローブを挿入し、それから手術で治療場所の近くの切開部をふさいだ後でその場所に放置できるようにする切開部によって、患者の内部系に接近できるようにする。外科手術中に、または埋め込み可能なプローブを所定の場所に配置した後で、光反応剤を治療場所に注入する。それから、埋め込み可能なプローブから放出された光が、光反応剤を注入された治療場所を、連続的に、または断続的に、典型的には、少なくとも数時間、およびおそらくは数日または数週間照射する。要求に応じて追加の光反応剤を治療場所に注入する。
この開示および後の請求の範囲のために、「光反応剤」を少なくとも１つの光反応種または少なくとも１つの前駆光反応種を含む溶液として定義する。溶液はフォトダイナミック治療を強める他の試薬または薬剤を含むことがある。たとえば、特定のpHに緩衝されたフォトダイナミック種を含む溶液、または抗生物質、および二次反応を最小にし、あるいは、治療有効性を向上するその他の薬剤との組合わせでフォトダイナミック種を含む溶液を注入することによって、治療場所のpHを調整することが望ましいことがある。
溶液中の全ての光反応剤が同じ波長または波長帯において光学的活動性を持たないことも可能である。内部光源アレイまたは外部光源アレイを使用することによって、２つまたはそれ以上の波長または波長帯で現れるLEDまたはLDと、希望に応じて所与の波長または波長帯で動作するLEDsまたはLDを選択的に起動させる性能とを組み込むこともでき、したがって、光源から異なる波長または異なる波長帯の光が順次または同時に治療場所に供給される。そのような多重波長／波長帯の光源を選択できることによって、既存の単一波長または波長帯の光源では可能ではないPDT治療法を臨床家に提供することができる。
酸素を活性化しないが、その代わりに希望の治療的変化を行う別の機構を有する、溶解したフォトダイナミック種を含む溶液を治療場所に注入することが望ましいこともある。例として、酸素の活性化に有効である波長よりはるかに長い波長の光を吸収するフォトダイナミック種を含む溶液を治療場所に注入することができる。それらの種のあるもの、すなわち、長い波長、すなわち、700〜1500nm範囲、の光の特性吸収のために知られている種は、熱および光に対して不安定であることを種に示させることがある、大きくて長く引き伸ばされた分子軌道を持つ。それらの先駆種が治療場所に注入され、それから長い波長の光を、可能であれば熱との組合わせで、照射することによって断片に分解されるならば、形成された結果としての遊離基または類似の分子種をとくに効果的な治療剤にすることができる。
先駆種が分解されてなる遊離基または一層小さい分子の可能な高い反応性および比較的短い寿命のために、先駆種を治療場所に注入する前に分解を開始させるために先駆種に照射することは実際的ではないかもしれない。その代わりに、治療場所に注入した後で先駆種を活性化するためにフォトダイナミック治療を行う方がより可能性がある。長い波長の光を吸収し、PDT活動を示すことが予測される先駆種の例には、長鎖シアニン色素、フタロシアニン色素の二量体、および一次元伝導ポリマー鎖が含まれる。
赤外線は可視光よりも深く組織中に浸透するから、フォトダイナミック治療を向上させるために赤外線源を用いて、より少ない分布光源、またはより多くの分布光源が治療場所において先駆種を活性化できるようにすることができる。
埋め込み可能なプローブ装置の３種類の構成を弟2A図ないし第2C図に示す。それらの図および後の図においては、共通の機能を有するが、形または構成が異なる本発明の要素を同じ参照番号で識別し、′または″の記号を付加することによって相互に区別することにする。たとえば、第2A図においては、悪性脳腫瘍42を治療するために使用するものとして埋め込み可能なプローブ40が示され、第4B図には埋め込み可能なプローブ40′が示され、第4C図には埋め込み可能なプローブ40″を示す。埋め込み可能なプローブ装置のそれらの３種類の構成のおのおのにおいては、LEDのアレイ54が埋め込み可能なプローブ中に配置され、それらのLEDには、たわみ可能なカテーテル44を通じて（または第4C図の実施例においてはたわみ可能なカテーテル44′を通じて）延長するリード（図示せず）を介して電力が供給される。埋め込み可能なプローブのこの実施例およびほとんどの他の実施例においては、光源としてLEDの代わりに固体レーザダイオード（LD）チップを使用できる。それら３つの図のうちの最初の図の埋め込み可能なプローブ40はヘッド46を含む。このヘッドはカテーテル44の近端部の、たとえば、患者の頭皮48と頭骨50の間に配置される。装置のヘッド46の内部にLED（またはLD）駆動モジュール56が配置され、および、LEDからの光を治療場所に永く照射する間に、たわみ可能なカテーテル44を通じて悪性脳腫瘍42に定期的に注入される光反応剤を保持する光反応剤容器52が、希望によって配置される。
この開示を簡単にするために、以下の説明はLEDおよびLED駆動モジュールについてとくに言及したが、説明はLDまたはLDのアレイ（適切であれば）に、およびLD駆動モジュールに説明を適用することも理解されるであろう。一般に、とくに述べた場合を除き、それらの要素の説明において「LED」という用語の代わりに「LD」を使用することができる。
LEDまたはLDのための電力はいくつかのやり方を用いて得ることができる。それらのやり方の任意の１つをいずれの種類の光源にも応用することができる。比較的短い露光のためには、LED駆動モジュール56内部の小型電池（独立しては示していない）がアレイ54に電力を供給する。第2B図に示すように、PDTを長時間露光のためには、埋め込み可能なプローブ46′は、LED駆動モジュール56′を含むヘッド46′を有する。LED駆動モジュール56′には、二次トランス鉄心64と、電力パック58に経皮的に誘導結合できる二次巻線66が配置される。電力パック58は、一次トランス鉄心60と、交流電源または脈動電源（図示せず）に電気的に接続される一次巻線62とを含む。二次巻線66中に誘導される電流は整流されてから、LEDアレイ54に結合される。希望によっては、PDT中に追加の光反応剤を治療場所に注入するために、光反応剤容器52′がヘッド46′に含まれる。
より短い波長では、患者の体内に埋め込まれて、プローブのLEDに電気的に結合されているアンテナアレイ（図示せず）へマイクロ波電力を送信する、患者の体内のマイクロ波発振器（図示せず）を用いて、電力を埋め込み可能なプローブに結合することができる。光の波長のパワーを外部の赤外線源から、体内に埋め込まれている赤外線感知光検出器に電気的に結合することができる。埋め込み可能なプローブに電力を供給するために使用する方法は、求められている電力伝達効率と、ハードウェアのコストと、患者にとっての便利さとによって影響される。
図4Cに示す、埋め込み可能なプローブ40″の第３の代わりの実施例におけるたわみ可能なカテーテル44′が、患者の頭皮を貫通して外部のDC源と外部の光反応剤源（いずれも示されていない）に結合される。外部の光反応剤源からの光反応剤は、PDT中に必要に応じてたわみ可能なカテーテル44′を通じて治療場所に注入される。第2A図ないし第2C図に示す埋め込み可能なプローブの各実施例は利点と欠点を有する。たとえば、埋め込み可能なプローブ40″を最も永く置くことができる。その理由は、注入に利用できる光反応剤の量およびLEDアレイを付勢するために必要な電力は、埋め込み可能なプローブ40の場合とは異なって、電池によって制限されないからである。しかし、埋め込み可能なプローブ40″を外部電源と光反応剤に結合しなければならないが、患者が動き回っている間は、PDTを行うには便利さが低下することになる。同様に、埋め込み可能なプローブ40′中のLEDアレイ54は、外部電源パックがヘッド46′の上に配置された時に起動させられるだけである。それはPDT中に患者が動き回る自由に影響を及ぼすことがある。
求められるPDTの持続時間は、治療場所の形と寸法、酸素その他の試薬をそれに注入する速さ、および反応生成物が治療場所から拡散する速さなどの、治療応用に関連する多くの変数に依存する。一般に、治療期間はそれらの基準の関数として、光学的有効性を最適にするために選択される。
埋め込み可能なプローブ40の内部構造の詳細を第3A図ないし第3C図に示す。埋め込み可能なプローブ40′と40″を同様に構成できることに注目すべきである。LEDアレイ54を構成する各LEDは約0.2〜0.3平方mmで、0.2〜0.25mmの高さを持つことが好ましく、多層平面光棒72の、約1.5〜3.5mm離れている上面と底面に装置される。第3C図に示されている埋め込み可能なプローブの一部の拡大図に最も明らかに示すように、多層平面光棒72は導電箔76/78と絶縁膜80の交番層を有する。あるいは、LEDアレイ54を光棒72の１つの側にだけ配置でき、たとえば、絶縁膜80によって分離されている導電箔層76aと78のみを要する。たわみ可能な印刷回路基板を製作作するために使用する材料が、導電箔層および絶縁膜として使用するために適当である。光軸72の１つの側が、0.038mm厚のポリイミド膜コア（絶縁膜80）の各側に接合された0.019mm厚の銅（導電箔層76aと78）を含むことがある。銅、近、銀、またはそれらの合金などの機械的に軟らかい金属を導電層のために使用することが好ましい。デュポン・エレクトロニクス（Dupont  Electronics）のたわみ可能な二重側面PC回路基板材料、「Pyralux」型LF7022、などの市販されているラミネートの片を光棒72のために使用することができる。そのPyraluxは両面に銅箔が貼り合わされた絶縁ポリイミド膜を含む。
説明した埋め込み可能なプローブの好適な態様においては、LEDアレイ54を構成するLEDが、光棒72の１つの面の導電箔層76aに、および光棒の反対側の面の導電箔層76bに、導電性接着剤82を用いて、接合される。導電箔層76aと76bは電力リード70に共通に電気的に接続される。他の電力リードが２つの導電箔層78に電気的に結合される。それらの層は背中合わせに結合され、光棒72まで長手方法に延長する。リード84は、埋め込み可能なプローブの末端部の近くに配置されている穴86の所に露出されている導電層に電気的に接続される。穴８は、適切なフォトレジスト画像と通常のPC回路基板エッチング剤を用いて導電箔層76aと76bを最初にエッチングし、それからガスプラズマでポリマエッチングを行うことによってあける。プラズマエッチング作業を行うために、導電箔層は自然マスクを形成する。半導体産業において通常のものである金線接合技術を用いることによって、すべてのLEDの上側リード84によって図示のように一緒に接続することができる。
LEDアレイ154を構成するLEDは導電箔層76a、76bとリード84の間に並列結合することが好ましいが、導電箔と線の構成を適切に変更することによって、それらを直列接続することができる。直列接続構成および並列接続構成のおのおのには利点と欠点がある。並列接続はLEDアレイを駆動するために必要な電圧が低く、それに対して直列接続ではLEDアレイ中のLEDが同じ駆動電流を確実に流して、ほぼ同じ量の光を放出する。
光棒72は電気絶縁、光拡散半透明ポリマ74の中に収められる。そのポリマはLEDを体液から保護し、電力をLEDに伝える導電箔層76/78を絶縁する。LEDアレイ54を構成するLEDを電流が流れると、光が発生され、LEDの上壁と側壁を通じて放出され、半透明ポリマ74を通り、たとえば、治療場所42における周囲の組織を照射する。
LEDアレイ54から比較的一様な空間光出力を確実に生じさせるために、半透明ポリマ74は光拡散物質を少量含む。光エポキシにおいて通常使用されている、この目的のために使用できる拡散物質は、米国マサチューセッツ州ロウレイ（Rowley）所在のトランセーヌ会社（Transene  Co.）によって製造されているLED−101Cである。
埋め込み可能なプローブ40は、筒形の熱伝導遷移片88によって、たわみ可能なカテーテル44に結合することができる。PDTを過高熱に温度上昇させることに関連する遷移片88の重要性は、本発明のその態様を含む以下の説明から明らかであろう。図示していないのは、たわみ可能なカテーテル44を通じて延長するルーメンと、光反応剤容器52または52′から光反応剤を治療場所42まで送るための、遷移片に配置されて、ルーメンに流体的に通じるポートとである（第2A図および第2B図参照）。しかし、ルーメンとポートは、埋め込み可能なプローブの別の実施例に関連して第12C図に示すルーメン182とポート184に類似する。
光棒72とは異なる形態の光棒108を第7A図および第7B図に示す。主としてLED（LDではない）に使用する光棒108は、光棒72よりも一様な周辺方向光放出を行うために必要なLEDはより少ない。光棒は埋め込み可能なプローブ40′の内側に示されているが、埋め込み可能なプローブ40と40″にも使用することができる。第7C図に明らかに示すように、光棒108は２つの導電箔層110と112を含む。それらの層は絶縁層114の反対側にそれぞれ接合される。光棒108の長手軸に沿って離隔されたアレイ中に形成されている複数の長方形の穴122が、LED120の１つずつを取り付ける位置をおのおの定める。各LED120を取り付けるために、導電箔層110をマスクし、エッチング舌片116を形成する。その舌片は１つの穴122の一端部を通って下に折り曲げられる。舌片の裏面の導電箔層112が、舌片の舌の絶縁層114を構成するポリマ膜基板のように、各穴において除去される。銀または金を含むエポキシまたはその他の導電性接着剤を用いて、１つのLED120を各舌片116に接合する。次に金の接合線118をLEDの上の面に取り付ける。舌片116を下に折り曲げ、LEDの端末軸線が光棒72′の長手軸に位置するようにし、金線の自由端部が、光棒の下側で、導電膜層112に接合されるようにする。
光棒108のこの構成においては、各LED120は光棒118の両側で光を放出して、第１の構成で求められた、追加のLED（光棒の両側に設けられる）を設ける必要をなくし、より細い直径の埋め込み可能なプローブを製作することを潜在的に許す。しかし、この構成では光棒108がそれの平面に平行な光放出を妨害するから、この構成は光棒72より効率が多少低い。
第7E図は、外部多結晶セラミック管75を含む埋め込み可能なプローブ40″の実施例における光棒108を示す。再び、この同じ要素を埋め込み可能なプローブ40と40′で使用することができる。光棒108を囲んでいる、セラミック管75の内部体積は透明なポリマ77で充たされる。光拡散器として作用するセラミック管のために適切なセラミックを選択する。たとえば、酸化アルミニウムをベースとするセラミックをセラミック管のために使用することができる。その理由は、それらのセラミックの熱伝導率がステンレス鋼のそれと同じ程度で、それの微細構造のために光を非常に良く拡散するからである。そのような物質の電気的降伏強度も非常に高い。
上で開示した埋め込み可能なプローブのおのおのは、プローブに設けられる光源を選択的に多重化する回路を希望によって含むことができる。したがって、全ての光源より少ない光源が１度に付勢される。それによって、埋め込み可能なプローブによって希望の幾何学的光パターンを治療場所に形成することができる。更に、全定格強度より低い強度が光源によって発生されるように、希望によって各光源の強度を選択的に制御することができる。それらの選択は、電源と光源の間に結合される、適切な多重化回路と変調回路の少なくとも一方を含むことによって、実現することができる。これ以外の詳細を、埋め込み可能なプローブの別の実施例に関連して、以下に説明する。
PDTのためにLEDを使用することの利点
埋め込み可能なプローブ40、40′、40″に、PDTのための光源として、レーザダイオードの代わりに、LEDを使用することの利点が存在する。それらの装置にレーザダイオードを使用できるが、レーザダイオードは動作温度に敏感で、駆動電流を比較的狭い範囲に維持する必要があるために、レーザダイオード光源は一層慎重な設計を必要とする。定格レベル以下の電流が供給されると、レーザダイオードはレーザ作用を起こさず、一方、定格電流より僅かに高い電流が供給されると、それの動作寿命が極めて短くなる。レーザダイオードはLEDよりもかなり高価である。対照的に、LEDははるかに広い電流範囲および温度範囲にわたって動作する比較的簡単な装置である。LEDは100,000時間以上で元の出力強度のおよそ半分に劣化する。これは埋め込み可能なプローブを使用する時間または日数よりはるかに永い。したがって、PDTにおける使用期間にわたるLEDの出力強度の変化は何等関係はない。
以下に詳しく説明するように、外部源によって発生されて、光ファイバを通じて治療場所に供給される光を用いてPDTを行うこともできる。しかし、光源としてLEDを埋め込み可能なプローブ内部に設けると、外部光源で必要とされる光ファイバが無くなり、LEDのアレイによって放出された光のほぼ全てが治療場所に供給される。
LEDは比較的広い放出パターンを持ち、光の約半分が側壁を通じて放出され、残りがLEDの上部を通じて放出される。その結果、放出された光の全てを集中させて、近くの光ファイバの端部に向け、外部源からの光を治療場所における埋め込み可能なプローブに供給することが困難である。典型的には、ランバートLED放出パターンを仮定すると、光ファイバは放出された光の僅かに約36％しか集めることができない。これに比べて、埋め込み可能なプローブの上記実施例においては、LED120によって放出された光のほとんど全てを、治療場所における組織に注入された光反応剤を活性化するために利用することができる。
第４図はむき出しのLED（スタンレーFH1011型）の出力光強度と、放熱器に取り付けられて、直径1mmのプラスチック光ファイバに結合されている同じLEDの出力光強度とを、出力パワー（mW）および駆動電流（mA）に関して示す。この評価においては、UDTインスツルメンツ（UDT  Instruments）によって製作された、積分球面付き光度計を用いて装置の出力パワーを監視した。むき出しのLEDについての線90と、光ファイバ付きの線92とを比較すると、最高出力パワー、むき出しLEDの出力が14mW以上、光ファイバのそれが約3mWであることが判明した。結合損失（LEDを光ファイバに結合する）は従って約82％である。指向性が一層高いレーザダイオードの光ファイバに対する典型的な結合損失は約10％である。
第５図は、上記むき出しのLEDの効率（カーブ94）と、光ファイバに結合されているLEDの効率（カーブ96）との比較を示すものである。第６図においては、線98によって表されている、電気的変換効率とレーザダイオード（フィリップス（Phillips）CQL800/D型）の波長の関係を、線98によって表されているLED（スタンレーFH1011型）のそれとの比較のために示す。LEDは匹敵する変換効率を持つが、それのコストは各レーザダイオードの1/100以下である。また、LEDの開発は内部吸収と、装置／空気の境界面における内部反射とを減少させることをことを目的としたものではないことは明らかである。小型のLEDを使用するとそれらの損失を減少することができ、この応用のためにLEDの全体の出力効率を高くするために反射防止膜を使用することができる。
PDTの過高熱増大
埋め込み可能なプローブは治療場所42における組織に直接埋め込まれるから、PDTの効率を高くするために、LED120または対応するLEDによって発生された廃熱を、それの放出した光に組合わせて使用することができる。外径が約1.5mmで、熱出力が0.8W/長さcmである光棒について行った計算によれば、埋め込み可能なプローブの表面温度が60〜90℃であることが示された（注入量が少ない組織について）。この温度は細胞を殺すために必要な温度より十分高く、正常細胞を傷つけることがある。このときに利用できる匹敵するがん治療法はないから、熱をベースとするそのようながん治療のための安全な上限動作範囲についての実験データもない。しかし、下記のように、この組織に関連する許容熱束レベルについて従来技術での示唆がある。
埋め込み可能なプローブ内部での熱の移転と消費のための包括的なやり方が提案されている。第3A図ないし第3C図および第7A図ないし第7E図にそれぞれ示す埋め込み可能なプローブの実施例においては、光棒の外面を構成する導電箔層が延長させられて遷移片88（金属製）に熱伝導接触させられる。その遷移片は光棒の直後に配置される。各LED120からの熱は光棒の導電泊を通じて遷移片88まで伝わる。そうするとその遷移片は周囲の組織、たとえば、治療場所42中の（第2A図ないし第2C図）、に対する熱伝達環境部として使用される。適切な長手軸方向の熱伝導を確保するために、導電箔層の伸長な寸法決定に加えて、このやり方は、光棒と遷移片の内部との間の良い熱接触を要する。光棒を遷移片88のI.D.より僅かに広くし、光棒の縁部に沿ってしまりばめとすることによって、接触を容易に行うことができる。遷移片の内部に熱伝導エポキシ（図示せず）を後ろから充填することによって、または遷移変88の内部に延長する光拡散プラスチック被覆74を介して、熱移転を一層向上させることができる。
第7E図に示す埋め込み可能なプローブ40″においては、セラミック管74によって熱は周囲の組織中に一層直接に消費される。セラミック層は、埋め込み可能なプローブの別の実施例で用いられている光拡散被覆よりも良好な熱導体である。希望によっては遷移片88を埋め込み可能なプローブ40"に依然として設けられるが、セラミック管はその目的のために十分であるから、廃熱を周囲の組織に伝えるためには不要である。
ここで提案された熱束は、生体内のある条件の下で許容されるレベルに広く匹敵する。上記の例について受け容れることができると信じられる熱束はプローブの表面において1.7W/cm2以上である。光治療の進歩についての会議（Proc.of  Conf.on  Advance  in  Phototherapy）（1989）の報告書中の「フォトダイナミック作用の電子増強（Electron  Enhancement  of  Photodynamic  Action（EP−PA）」において、シュワルツ（M.Schwartz）およびクラーク（G.Clark）は、0.112W/cm2をPDTプロトコルで供給すること、および腫瘍温度が２℃より小さく上昇したことを示す試験を開示している。この温度上昇を熱束に換算したとすると、1.7W/cm2の照射が組織温度を30℃だけ上昇させるはずである。医科学におけるレーザ（Lasers  in  Medical  Science）４巻、229（1989）所載の「使い捨ての筒形拡散光ファイバチップの製作方法（Ａ  Method  for  the  Construction  of  Disposable  Cylindrical  Diffuing  Fibre  Optic  Tips）」においてフェザー（J.Fether）他が、損傷なしに全血液に1.1W/cm2までの露出光を加えることができることを示している。ニューロサージリイ（Neurosurgery）、９巻（６）、672（1981）所載のロウス（E.Laws）他の「悪性脳腫瘍の治療における光照射治療:Phase  Ｉ（可能性）研究（Photoradiation  Therapy  in  the  Treatment  of  Malinant  Brain  Tumors:A  Phase  Ｉ（Feasibility）Study）」が、0.3〜0.4ワットの光パワーを光ファイバを通じて腫瘍に供給する悪性脳腫瘍の治療について記述している。この場合には、光ファイバの末端部におけるパワー束は23W/cm2であった。その実験セットにおいては、温度はファイバの先端部における76℃から、光ファイバから5mmの距離における45℃までの範囲であった。
がん研究（Cancer  Research）、45巻、6071（1985年12月）所載のヘンダーソン（Henderson）他の論文「フォトダイナミック治療および過高熱の関連：マウスの生体中の治療後の腫瘍応答および細胞の生存（Interaction  of  Photodynamic  Therapy  and  Hyperthermia:Tumor  Response  and  Cell  Survival  after  Treatment  of  Mice  in  Vivo）」が、とくに関連し、一部が、LEDまたはLDによって発生された廃熱によって、埋め込み可能なプローブ中の光棒に供給される過高熱増大のために、ここで述べる埋め込み可能なプローブがる種の腫瘍を他のPDT手法よりもはるかに効果的に殺すことができる、と信じられることの理由を与えるものである。ヘンダーソン他は、一連の実験について記述している。それらの実験においては、放射線によって線維肉腫から取り出された腫瘍線をC3H/Hejマウスの右わき腹に移植した。４種類の治療技術を試みた。１つのプロトコルにおいては、20匹のマウスに標準的な過高熱治療を施した。この治療では、局所マイクロ波エネルギーを用いて、腫瘍を44℃まで加熱した。第２のプロトコルにおいては、PDT（外部光源からの）のみを60匹のマウスに施した。治療は、光反応剤フォトフィリンIIを10mg/Kg注入した後で、波長が630nmの光を135J/cm2の強度で経皮的に24時間照射することである。第３のプロトコルにおいては、20匹のマウスに過高熱治療を施し、その後で、PDTを外部から施した。第４の治療においては、40匹のマウスに外部からPDTを施し、その後で過高熱を施した。最後に、第５のプロトコルにおいては、20匹のマウスに対して過高熱の前に光感知剤を24時間施したが、PDTは行わなかった。
それらのプロトコルについての治療の有効性について劇的な違いを研究者たちは見出した（第８図参照）。過高熱のみを施したマウスでは、１月後には触診断可能な腫瘍を示したのはたった５％であった。光感知剤を投与し、過高熱を施した（ただしPDTではない）マウスは、過高熱の後でPDTを施したマウスにおけるように、触診断可能な腫瘍を全て示した。PDT単独の治療では、１月後に腫瘍を示さなかったものは約10％であった。しかし、PDTを最初に施し、その後で0.5時間以内に過高熱を施した場合には、月の終りには約45％のマウスに腫瘍がなかった。
マウスにおける腫瘍のこの種の治療のためには、PDTと熱は強力な組合わせであった。種々の腫瘍系統は種々の熱感度を示すが、それらのデータは、治療場所において熱も発生するPDTのための埋め込み可能なプローブ供給装置が、現在開発中の従来の光ファイバ光棒よりも大きな成功を収めることが予測でき、PDTのために使用することができる。これは外部光源を使用しているために、治療場所の意図的な加熱は行わない。
しかし、そのような治療中に組織を極めて高温にさらすことは避けるべきである。LEDまたはLDを高温度で動作させるとそれの効率が低下し、１つのLED（またはLD）から次のLED（またはLD）の間の光出力を一様でなくすることに寄与し、光棒内部の接合と物質を潜在的に劣化させる。過大な温度にさらされた正常な組織に対する損傷も生ずることがある。したがって、光棒構造中のおよび周囲の組織中の温度上昇、および温度勾配を制御し、監視することが望ましい。
組織温度およびその他のパラメータの監視
埋め込み可能なプローブ内部および周囲の温度を監視する洗練された簡単な方法は、例えば、埋め込み可能なプローブ40″中のLED120の電圧−電流特性を使用することである。LED120の代わりに用いられるLDに同じ技術を応用することができる。LED120などのpn接合装置の順導電度および逆導電度が温度に指数的に依存することは周知である。したがって、プローブ温度を監視する最も簡単な方法は、LED120へ流れる電流の流れを、埋め込み可能なプローブ40″が周囲の組織の温度と平衡に達することができるのに十分な時間だけ停止させ、それから低い順バイアス電圧または低い逆バイアス電圧をLEDアレイに加え、LEDを流れる電流の流れを測定することである。この測定は、LED（またはLD）が光を放射しているか、平衡を達成する前の光放出の停止直後に行うものとすると、LEDの温度を決定することができる。あるいは、LED（またはLD）の付勢が解除されてから十分な時間が経過したとすると、測定によって治療場所における組織温度を決定することができる。更に、追加のリードを用いることなしにこの測定を行うことができる。これは非常に望ましいことであるが、埋め込み可能なプローブ40″（または別の埋め込み可能なプローブ）が外部に延長するリードを持つこと、または内部回路が必要なスイッチングおよび温度検査（インターロゲーション）を行うことを必要とする。後者の場合には、温度情報を外部監視回路に中継できる埋め込み可能なプローブにテレメータ回路を組み込むことが望ましい。そうするとそれはLED（またはLD）出力を直接調整し、またはテレメータリンクを介して調整する。
光棒の温度を監視することによって、最適治療養生法を実行でき、過高熱をPDTに組合わせて実行するものとすると、周囲の組織の温度を監視して過熱を避けることもでき、かつ組合わされた治療の有効性を最高にすることができる。LED120に加えられる電力（電圧、電流または両方）を調整して、最適な組織温度、または最高光出力、あるいは、両方を維持することができる。測定および制御回路が埋め込み可能なプローブと一体であるならば電流調整を人体内部で完に実行できるが、より小型で安価な代わりの回路がこの機能のすべてまたは一部を行う回路を遠隔の電源に置いて、埋め込み可能なプローブにおける必要な動作のすべてまたは一部を実行するためにあつらえた集積回路の必要を解消する。ここで説明している回路のいくつかは埋め込むことができて、延長した時間だけ連続して、または断続的に動作させることができるから、電圧または電流をオン・オフするのではなくて、LEDのオン・オフ時間を調整する制御回路を用いることが好ましい。こうすることによって、無視できるパワーが温度／光出力の制御において消費されるから、システム全体の効率が高くなる。
第20図を参照する。LED316の電圧−電流特性を監視する制御回路の例300が示されている。LED316は１つまたは複数のLED120（または対応するLD）を表すものであって、治療場所に配置される。監視はLEDの温度、またはそれの直接の環境、たとえば、周囲の組織の温度、あるいは、両方を決定する。制御回路300はマイクロコントローラ302と、電流源306と、デジタル／アナログ変換器（DAC）304と、アナログ／デジタル変換器（ADC）308と、演算（OP）増幅器310と、電子式双極、双投（DPDT）スイッチ314とを含む。DPDTスイッチ314は、それとマイクロコントローラ302を接続する破線で図に示すように、マイクロコントローラによって制御される。LED316を光源として用いてPDTを行うときは、DPDTスイッチ314は図示の位置にあるから、電流源306からの電流は、マイクロコントローラによって制御されるレベルでLEDを通って流れる。電流源306によって供給される電流のレベルは、マイクロコントローラ302によって発生されたデジタル信号を基にしている。マイクロコントローラはDPDTスイッチをそれの別の位置に周期的にトグルして、LED316の端子を比較的低い順バイアス電圧V+とOP増幅器310の反転入力端子に接続する。抵抗312がOP増幅器310の利得を、したがって、OP増幅器の出力レベルを決定する。それはLED316の順方向電圧降下に対応する。この順方向電圧降下はLEDの温度の関数であり、温度が平衡に達した後では、治療場所における周囲の組織の温度の関数である。LED316がそれのすぐ近くの環境とほぼ温度平衡に達するまで十分待った後で、OP増幅器310のアナログ出力がデジタル化され、その結果としてのデジタル値がマイクロコントローラ302に入力される。LED316（またはそれの環境）の所定の許容温度範囲に対応する所定の許容電圧範囲を基にして、マイクロコントローラ302はDAC304に加えられるデジタル出力を調整して電流を制御し、PDTまたは組合わせたPDT/過高熱治療に対して希望の最適光強度または動作温度を達成するために必要に合わせて電流を増加または減少させる。しかし、LED316に光を放出させるためにLEDを励起するのに加えられる電流のレベルを調整する代わりに、希望温度レベル、露光時間、またはその他のパラメータを示す適切なセンサ入力信号を基にして、それらのパラメータを維持するためにLEDのオン・オフ時間をマイクロコントローラ302が制御できることに注目すべきである。
埋め込み可能なプローブによるその他のプローブパラメータの測定は、プローブの先端部に設けられている超小型電子センサまたは超小型光センサを用いて行われる。そのようなセンサ（図示せず）を用いて埋め込み可能なプローブの動作を確認または制御すること、あるいは、治療効率を確認すること、の少なくとも一方を行うことができる。それらのセンサによって収集できる潜在的に貴重な情報には、光出力強度、光反応剤の組織濃度、温度（LEDの電圧−電流特性を監視する代わりにサーミスタその他のセンサを用いて）、pO2、およびpHが含まれる。
光出力強度を監視する従来の方法は、埋め込み可能なプローブのLEDアレイ54の近くに置かれた光ダイオード（図示せず）を、埋め込み可能なプローブのLED駆動モジュール56または56′内の電流−電圧演算増幅器回路（図示せず）とともに使用することである。このやり方は、LED駆動モジュールから埋め込み可能なプローブの先端部まで延長する１本または２本の追加のリード線を必要とするが、これは実行可能な選択である。しかし、第9A図および第9b図に示すように、多重ルーメン・カテーテル444内部に置かれた光ファイバ142を用いて光信号をLEDへ戻す方が一層有利なことがある。この光ファイバは、LED駆動モジュール56または56′に含まれている光ダイオード／増幅器監視回路（図示せず）とインタフェースする。第9A図では、電力リード70′が２つのルーメン140を通って延長し、かつ光ファイバ142が第３のルーメン140を通って延長し、第9B図には、らせんコイル状に巻かれた電力リード70′が示されていることに注意されたい。それら２つの図に示されているたわみ可能なカテーテル実施例のその他の面は同じである。
光棒の他の構成
これまで説明した埋め込み可能なプローブの実施例は、筒形構造を基にしていた。本発明はその他の形の埋め込み可能なプローブでも実施できることが明らかである。とくに、球形またはパンケーキ形の埋め込み可能なプローブはある用途では最適なことがある。第10A図および第10B図は埋め込み可能なプローブ144のそのような１つのやり方を示すものであって、プラスチック製光拡散回転楕円体152内部に１個のLED148が装着される。光拡散回転楕円体152はたわみ可能なカテーテル44′の末端部に取り付けられる。LED148はペデスタル放熱器146aによって支持される。その放熱器はたわみ可能なカテーテル44′の末端部内部まで延長し、１本の電力リードに接続される。他の電力リード70は放熱器146とリード戦150を介してLED148に結合される。
埋め込み可能なプローブ144の球面形状は、ぼうこうまたは消化管（GI）においてPDTを行うのに使用するなどの、球面状に一様な光り放出界を発生するために最適である。光拡散回転楕円体を構成するポリマに光分散剤を加えることによって、または回転楕円体の表面をざらざらにすることによって、光の一様な分散を強めることができる。光拡散回転楕円体の寸法を大きくすることによって、種々の半径方向に面する追加のLED（図示せず）を設計に統合でき、より大きい治療領域を埋め込み可能なプローブ144でアクセスすることができる。
パンケーキの形の、たわみ可能な埋め込み可能なプローブ160を第11A図と第11B図に示す。このプローブは腫瘍、血管、またはその他の全体として細長い治療場所（図示せず）の周囲を巻くために構成される。埋め込み可能なプローブのこの幾何学的変更例においては、LEDアレイ166が光棒162の背骨168に沿っておかれる。この実施例においてはそれをとくに示していないが、それは、埋め込み可能なプローブ40に関連して上で説明したラミネートに類似する、導電性箔層と絶縁層の多重ラミネートを含む。熱を放散して、電気的接続を行うように、LEDは光棒162の上に装着されているのが示されている。各LEDの他の端子は線70によって背骨168に結合される。LEDおよび光棒は、シリコンゴムまたはポリウレタンなどの、たわみ可能な光分散ポリマ164内に封じ込まれる。光棒162の表面は、光出力を最高にするために反射性にでき、または希望の光放射パターンを発生させるためにざらざらにすることができる。封じ込め剤として使用するたわみ可能な光分散ポリマは、埋め込み可能なプローブ160がPDTが行われる曲りをとったときに、装置の長手方向に沿って、またはそれの幅を横切った特定の放射パターンを発生するためにざらざらした表面すなわち微細な突起つきの表面（図示せず）を有することもできる。
遠隔LEDまたはレーザ光源
本発明のある応用に対しては、周囲の組織に対する熱の影響を最小にし、光源として使用するLEDまたはレーザダイオードを、たとえば、光源がLED駆動モジュール（第2A図または第2B図参照）内に、または、たとえば、埋め込み可能なプローブ40″（第2C図参照）の変更例（図示せず）において、たわみ可能なカテーテル44′を介して埋め込み可能なプローブに伝えられる光を供給する外部光源に結合されている光ファイバを含むことによって、体外に配置されるように、光棒の上ではなくて遠隔の場所における光源として使用されるLEDまたはレーザダイオードを置くことが望ましい。それらのあらゆる場合に、埋め込み可能なプローブに光を伝えることが可能な最大の直径で、最高の開口数の光ファイバを使用して、源から光ファイバを通じて伝わることに伴う効率低下が最小に保たれるようにすることが望ましい。
しかし、医師は多少異なる展望を有する。彼または彼女は、断面積が比較的小さく、挿入のために強化でき、蛍光透視法その他の画像発生技術を用いることによって監視でき（患者の体内のそれの位置を決定するために）、治療場所に挿入される長さを調整できるようにする、たわみ可能なカテーテル／埋め込み可能なプローブを好む。たわみ可能なカテーテルを通じて光反応剤または医薬を常に注入する選択、または分析のために体から流体試料を抜き出す選択におけるように、治療期間中のカテーテルのたわみ可能性は望ましい。
第12A図ないし第12C図に示す埋め込み可能なプローブ174はこの目標を達成する。この実施例に使用される戦略は、多重ルーメンたわみ可能なカテーテル176を使用することである。このたわみ可能なカテーテル176は開口数の高いプラスチックまたはガラス製の光ファイバ180であって、開放中央ルーメン182の周囲に束ねられる。中央ルーメンはたわみ可能なカテーテル176と埋め込み可能なプローブ174を置く間に使用され、光反応剤を供給するためのものである。
たわみ可能なカテーテルを置く間は、中央ルーメン182に案内ワイヤ（図示せず）が挿入される。このワイヤは光分配チップ178を希望の治療場所に向けて、配置させるために用いる。置く作業中に埋め込み可能なプローブの視覚化を支援するために、電波に対して不透明な物質または磁気共鳴（MR）可視物質をたわみ可能なカテーテル176に付加することができる。光分配チップ178が所定場所に置かれた後で、ワイヤを抜き、たわみ可能なカテーテルの後ろを、例えば、LEDのアレイレ、レーザダイオードによって発生される外部光源に接続される。そのような外部光源の例を以下に開示する。
各光ファイバ180は単一ルーメンを占め、たわみ可能なカテーテルの端部においてのみ封じられる、すなわち、光ファイバはたわみ可能なカテーテル176の長さのほとんどに沿ってルーメンの内面に接合されない。多重単部封じ光ファイバ180を使用することによって、光ファイバがたわみ可能なカテーテルの全長に沿ってルーメンの内面に接合された場合よりも、たわみ可能なカテーテル176をはるかにたわみ可能にすることができる。光分配チップ178は埋め込み可能なプローブ174によって放出された光を、光ファイバ180の末端部から拡散させることによって、一様に分配する。各光ファイバは光分配チップ178の内部に接着接合され、または熱融着される。光ファイバ180の末端部の外面はざらざらにされて、一様な光分配と光分配チップへの結合を行う。もちろん、このやり方は、球面、パンケーキ形、第10A図と第11A図にそれぞれ示されている埋め込み可能なプローブ144の形に似た形などの、他の幾何学的形状を有する他の光分配チップに接続するために使用することができる。
あるいは、光分配チップを筒形（図示せず）で押し出し、数と寸法が光ファイバ180に一致する軸線方向貫通穴のアレイを有するようにもすることができる。この場合には、個々の光ファイバの光学的被覆は除去され、光ファイバは光分配チップの全長を通じてねじ込まれる。、ファイバの表面のざらざらと、接着剤と、光分配チップの押し出される形とを調整することによって、埋め込み可能なプローブ174によって非常に一様な光放射界を発生することができる。
上記のように、ルーメン182と、ルーメンから半径方向外側に延長するポート184とは、PDT中に光反応剤を外部源から治療場所に注入するための流体路を構成する。
第12D図に示すように、カテーテル176′が、ポリメチルメタクリレート（PMMA）またはシリコンゴムなどの非常に透明な物質で製作されたならば、カテーテル自体を光ガイドとして使用することによって、カテーテル内部の個別光ファイバアレイを解消することが可能である。その場合には、カテーテル176′の外面は非常に滑らかな輪郭で形成され、カテーテルの近端部から末端部まて光が伝わる間に光がカテーテルの内部に捕らえられるようにするために、カテーテル本体の屈折率より低い屈折率を持つ物質181の薄い層または外装膜でカテーテル176′の外面は被覆される。治療場所への光の分配は、物質被覆181をカテーテルの希望の出力領域ではがすか、光案内カテーテルの外面を研磨で粗くするか、あるいは、物質181の被覆をカテーテルの希望の出力領域ではがし、かつ光案内カテーテルの外面を研磨で粗くすることによって、カテーテルの末端部で行うことができる。種々の形の個別光分配チップ178は透明接着剤を用いて取り付けることもできる。
ワイヤで案内して置くために中央ルーメン182を組み込み、使用することは、内面を特殊に準備することなく可能である。中央ルーメンその他の内部ルーメンを、光反応剤の注入、監視光ファイバを置くことのために、またはそのような各ルーメンの外面に低屈折率物質181の層183が被覆されたとすると、電子センサ用リードのための導管として、使用できる。カテーテル176′をPMMAで形成したとすると、物質181と層183は低屈折率シリコンまたはフッ素化炭化水素を含むことができる。
たわみ可能なカテーテルと光源の間の物理的接続によって、源内部のLEDまたはLDから光の光案内カテーテル176′まで、またはたわみ可能なカテーテル176内の光ファイバ180まで、光を効率的に必ず送る。たわみ可能なカテーテル176と光ファイバ180に使用する光源190とカップリング192との設計の例を第13A図と第13B図に示す。たわみ可能なカテーテル176は、長手方法に延長する４個の小さい軸線方向外部リブを、それの近端部に含むように成型されている。それらのリブはカップリング192の対応して長手方法に延長する内部溝194に滑り込み、かつその溝にはめ合わされ、たわみ可能なカテーテルを回転の向きに位置合わせし、軸上のホース返し196がたわみ可能なカテーテル176を同軸のようにして配置させる。ベース197内の、光ファイバ180の近くの突き合わせ端部から全く逆に、各光ファイバに光を供給する４個のLED198（図には２個だけが示されている）が設けられる。LEDと対応する光ファイバの突き合わせ端部の間の小さい間隙に、透明な屈折率一致ゲル（とくに参照番号はつけず図にも示していない）が充たされる。そのゲルは光結合効率を高くし、継ぎ目を体液から遮蔽する。ほとんどの5LEDの直径は約200〜300ミクロンで、直径が500〜1000ミクロンである従来のプラスチック光ファイバを、良い結合効率でLEDに整列できる。また、プラスチック光ファイバを使用するとファイバ端部の処理費用が低減する。これは石英をベースとする従来の通信ファイバではかなりのコストである。カテーテル176′が光ガイド（光ファイバの代わりに）であるとすると、それの回転整列は不要で、外部リブ186も不要である。
いずれの場合でも、LED（またはLD）を光ガイドに結合するために使用する、第13A図と第13B図に示す結合器192で、光供給効率を妥協することなしに、使用者がたわみ可能なカテーテルを任意の長さまで（近端部において）はがす事を可能にできる。この性能によって、種々の深さの腫瘍を処置するために製作しなければならない種々の長さのカテーテルの数が減少する。
この調整可能な性能はガラス光ファイバでは実現が困難である。ガラス光ファイバの突き合わせた部を研磨する問題に加えて、ガラスファイバはプラスチックよりはるかに固く、取扱いの柔軟性が乏しいことに苦しむことなしに大きな直径のガラス光ファイバを使用することは可能ではない。また、大きな直径のガラス光ファイバの開口数は典型的には約0.38に限定され、一方、プラスチック光ファイバの開口数は0.6と大きくできる。この仕様は、同じ直径のガラス光ファイバと比較して、プラスチック光ファイバの光スループットが約2.5倍になることになる。プラスチック光ファイバはプラスチック製たわみ可能なカテーテルの熱膨張特性にも一層良く一致する。
プラスチック光ファイバ180または透明なカテーテル176′の使用に伴う唯一の潜在的な否定面は、損失が高いこと（長さ１メートル当たり約５〜10％）、およびプラスチックファイバに使用するある種のポリマ部分が、水中に長期間つけた後で透明性が失われる傾向があることである。この応用に使用されるほとんどのたわみ可能なカテーテルは比較的短いために、高い損失も重要な問題ではない。長期間水中につけることの種々のプラスチック光ファイバ材料に及ぼす影響は、良く理解されていない。水吸収に起因するかすみは典型的には増大が遅く、数日までの埋め込み期間では問題にならないかもしれない。プラスチック光ファイバ180への種々のポリマ被覆もこのかすみ過程を遅らせることができる。
第12A図および第12B図に示す埋め込み可能なプローブ174を内部電源に使用できるが、外界との接続によって、流体注入と流体試料抽出の少なくとも一方を、たわみ可能なカテーテル176内の中央ルーメンまたは光案内カテーテル176′を通じて行うなどの、他の臨床作業も行える。主題であるPDT装置のこの実施例においてシステムの機能性を増大させるためには、比較的小さな修正だけを必要とする。
埋め込み可能なプローブ174に使用する光源を外部に設けるとすると、外部光源190にLEDの代わりに市販のパッケージされている低電力レーザダイオード（むき出しチップではない）を使用することがより実際的である。典型的には、１〜20mWを発生するパッケージされている低電力固体レーザダイオードは、従来のPDTシステムのために開発された大電力レーザダイオードよりはるかに安価である。それらのレーザダイオードの主な用途はバーコード読取り器および光ディスクに使用するための光源である。パッケージされている低電力レーザダイオードの価格はLEDよりおよそ10〜50倍であるが、この特定の様式では、レーザダイオードはほぼ点源であるのに、LEDは拡散が大きい光放出器であるから、レーザダイオードより多くの光を送ることが可能である。
レーザダイオードアレイの新しい世代が開発されている。それは本発明のPDTシステムの内部光源または外部光源に組み込みためにとくに興味がある。それらのレーザダイオードアレイは垂直空所表面−放出レーザ（VCSELs）を用いる。背景情報として使用するため、したがって、図には示さないが、従来のほとんどのレーザダイオードはいわゆる縁部放出器であったことに注目すべきである。それは半導体ウェハーの表面に形成されているチャネルの軸線に沿って光を放出する。光を放出するために、上にレーザダイオードが形成されているウェハーを、チャネルに垂直にはがして、その結果得られたチップを放熱器に対して90度で取り付けなければならない。
縁部放出レーザダイオードとは対照的に、VCSELは多少類似のプレーナプロセスを用いて製造されるが、光放出は本質的にはウェハーに対して垂直で、任意の一次元または二次元の光源アレイをウェハー基板上に製造することができ、ウェハー基板に本質的に放熱機能を持たせることができる。アレイ素子当たり２〜3mWの出力パワーを達成しており、32×＃”アレイのプロトタイプが開発されている。したがって、レーザダイオードアレイを単一のVCSELよりはるかに高くないコストで製造することができる。VCSELアレイを含んでいるパッケージはコスト−効果的なPDTを実現可能にする。その場合、個々のレーザダイオードは選択的にターンオンまたはターンオフでき、あるいは、強度を変調して治療場所に最適な光パターンを供給することができる。そのような選択は、大出力レーザ装置では、またパッケージされた低出力レーザダイオードでは、実用的ではなく、または少なくとも一部分は実用的ではない。上記の32゜×32アレイでは、個別にパッケージされた個別光放出装置のコストは使用できないほどである。
典型的な縁部放出レーザダイオードは19゜×60゜放出パターンを持つかもしれないが、典型的なVCSELダイオードはチョッキが10ミクロンより小さい放出面積を持ち、円形ビームの発散は７〜８゜である。この特性によってVCSELを光ファイバにはるかに容易に結合することができる。
第14図は本発明のPDTシステムに使用するための外部VCSEL光源212を示す。こぼ外部VCSEL光源212においては、束210を含む複数の光ファイバ214が、対応する複数のVCSELダイオード216によって放出された一定間隔の細い放出ビームに結合される。それらのダイオードはベース218に装着される。これ全体の結合効率は非常に良い。収束レンズの成型された組立体（図示せず）を希望によって用いて、放出された光をはるかに細い光ファイバに集中させることができる。この場合、コストが少し増大し、構成が少し複雑になる。より小さくて、よりフレキシブルな光ファイバ214を用いることによって、カテーテルのたわみ性と光供給効率の少なくとも一方を向上させることができる。
外部VCSEL光源212によって、治療場所に巻くことができるほど十分にフレキシブルな平な、またはパンケーキ形の埋め込み可能なプローブ224を製造することができる。この場合、束210を含む光ファイバ214の光放出末端部は、第15A図と第15B図に示すように、プローブ224の内部で広げられる。それらの図においては、田か226を通じて延長する個々の光ファイバは、透明なポリマの平な帯28に成型されている。プローブ224中の光ファイバの配置を変更して広範囲の光放出パターンを発生することができる（先に説明した埋め込み可能なプローブの別の実施例におけるLED54と54′ができるように）。
VCSEL光源は長期間PDT治療のために患者の体内で実現することもできる。そのような埋め込み可能なプローブ340の例を第21A図と第21B図に示す。埋め込み可能なプローブ340は全体として四辺形の平らな基板342を含み、この基板の上に16個のVCSEL344が取り付けられて、隔てられてアレイ346を形成する。VCSEL344を付勢する電力は、カテーテル352内部の対応するルーメン350aと350bを通って延長する導体348aと348bを通じて供給される、カテーテル352の末端部は埋め込み可能なプローブ340を支持し、導体を電源（図示せず）まで運ぶ。電源は処置場所から離れて、患者の体外、または患者の体内の処置場所とは異なる場所に配置される。導体348aと348bは埋め込まれている多重化（または変調）回路354に電気的に接続される。それは16個のVCSEL344のいずれか（たとえば、VCSEL344′）を選択的に付勢して処置場所に希望の希望の幾何学的光パターンを供給する。全部で16個より少ないVCSELがある時に付勢されるようにVCSELを多重化することによって、電源が供給しなければならない瞬時電流は、アレイ346中のVCSELの全てが同時に付勢される場合よりも小さい。あるいは、埋め込まれた多重化回路の代わりに、埋め込まれた変調器回路が基板342に設けられたとすると、VCSELによって放出された光の強さを選択的に制御できる。いずれの場合にも、埋め込まれた多重化（または変調）回路354は、導体348aと348bを介して送られたパルスを用いて制御でき、または患者の体外からの電磁的に結合されている信号に応答して、オペレータの制御の下に制御できる。その回路の詳細は当業者には周知であるからここで説明する必要はない。
埋め込み可能なプローブ340におけるVCSEL344と基板342はプラスチック・ハウジング内部に納められ、またはそれの生理学的な両立性、光学的特性、および熱伝導性について選択された物質を有する。平らな形の基板342によって、埋め込み可能なプローブを処置場所の近くまたは離れている、種々の場所に容易に置くことができる。
多重機能PDTシステム
付加機能を提供する非常に融通がきく単一光ファイバ光源PDTシステムを製造できる。第16図Ａ、第16図Ｂおよび第17図は２つのPDTシステムを示す。それらのPDTシステムは、PDTの開始前にたわみ可能なカテーテルを置くための案内ワイヤの使用を許すばかりでなく、PDT中に光反応剤または医薬品の注入を行えるようにする。。第16A図と第16B図のPDTシステム230（外部レーザダイオードまたはLED光源、図示せず）はたわみ可能なカテーテル241を含む。このカテーテルを通じて単一の光ファイバ234が環状流れチャネル内部を延長する。PDTシステム230は注射器236を含む。この注射器は二方弁238に結合される。この二方弁の１つのポートは従来のルエ（Luer）取り付け具240を介してＴ金具242に連結され、それを介して光ファイバ241は延長する。Ｔ金具は、光ファイバの周囲を封じ、たわみ可能なカテーテル241を通って進む特定の点にそれを固定し、光ファイバの周囲のどの様な流体漏れも阻止するシールロックナット244を含む。複数の位置マーカー246が光ファイバ234に設けられて、患者の体内で光ファイバの末端部がたわみ可能なカテーテルの末端部を越えて進んだ程度を決定する。封じロックナット244を使用することによって、たわみ可能なカテーテルを末端部である長さに切断できるようにされ、かつ、使用者が必要に応じて光ファイバ234を除去または交換できるようにもする。また、案内ワイヤ（図示せず）をＴ金具にねじこむことができ、たわみ可能なカテーテルを患者の体内に置くために所定場所に一時的に固定される。
光反応剤を注射器236で環状流れチャネル232を通じて注入でき、たわみ可能なカテーテルの末端部で出ることによって、PDTの前および最中に、光ファイバ234が正しく配置された後で処置場所に光反応剤を次に再び注入する。あるいは、血液その他の体液の試料をたわみ可能なカテーテル241の末端部で、処置場所から環状流れチャネル232を通じて取り出すことができる。二方弁238が、二方弁の位置に応じて使用者が注射器で流体を注入したり、抜き出したりできるようにする。
第17図は３ルーメン風船型カテーテル252を示す。このカテーテルPDTシステム230′とともに使用するように設定された末端風船250を有する。線254が近くのルーメンハブ256をたわみ可能なカテーテル262中のルーメンの１つに、流体が流れるようにして結合し、末端風船250を圧縮流体で膨脹できるように、せん258が風船膨脹弁260を別のルーメンに流体が通じるように結合する。たわみ可能なカテーテル241を除き、PDTシステム230′の全ての他の部品はPDTシステム230と同じである。風船膨脹弁260を通じて供給された圧縮流体で膨脹風船を膨脹させることによって、患者の血管系の血管中の流体の流れをPDT処置中は停止できる。あるいは、PDTに関連して行われる血管形成術プロセスのために使用できる。
埋め込み可能なプローブの外部使用
上で開示した埋め込み可能なプローブは主として体内で使用することを意図しているもので、恐らく小さな手術を必要とする皮膚切開を導入する必要があり、埋め込み可能なプローブを処置場所に配置する必要がある。ある状況においては、それらを適用して患者の体表面にPDTを行うことができる。埋め込み可能なプローブ160（第11A図および第11B図）をそのような外部から適用されるPDTにとくに適応できる。
PDTのとくに興味がある挑戦的な応用は、かぜ症候群の合併症の治癒または軽減である。適切な光反応剤を含んでいるスプレーを鼻、口、のどに局所的に吹き付け、その後で第19A図および第19B図入に示すように、光を一晩中当てることによって、かぜ症候群の程度を軽くし、長さを短縮できる。このPDTシステムは部分顔被覆マスクを含む。このマスクは２つの埋め込まれたLEDアレイ280と、２つの個別LED280を含む。LED280のアレイはインバータ278の上に配置されてあごの上の皮膚と、じ骨組織を照明し、個別LEDは鼻の穴の各前庭282を通って注入し、露出した洞表面および鼻空洞表面を内部で照明するように構成される。
このPDTは、徴候を隠し、または体の自然反応を変更する一時しのぎの処置ではない。それよりも、図示のように、LEDからの直接光および反射光でアクセスできる、患者の頭骨の処置された部位、のどの内部、鼻、および洞空所ではウイルス負荷が軽減されるから、患者はより良く機能する。
PDTの可能な動作機構を考えると、ウィルスがこの処置に抵抗性を持つことは困難であるかもしれない。また、有効性を示す光のレベルは正常な目を害しないから光反応剤は一般に無害であり、LED280を励起するために使用する動作電圧は通常は20ボルトより低く、この処置をカウンター越しに販売することも可能になるかもしれない。
このときにおける開かれた質問は、もちろん、ウィルス対感染した組織または粘膜に対するPDTの総体的な効果である、一重項酸素を活性化するPDT技術を適用することの困難さ、発生された酸素が正常な細胞を殺したり、破壊して、治療の選択性を示さないことである。しかし、かぜおよび流感のウィルスは独特の構造を持ち、体と独特の相互作用を行うから、ウィルス性病原菌をとくに目標にする光反応剤を発生または識別することは可能かもしれない。そのような病原菌の処置はより長い波長の光りを含むかもしれない。その光は一重項酸素の発生には無効であるが、それでも１つまたは複数の光反応剤と相互作用できて、細胞障害反応パスウエイを介して抗ウィルス活動を行うことができる。
鼻空洞に注入するために使用するLED/LDにLED/LDの点画像を、鼻の前庭を通るほぼ半分の経路の焦点に発生するレンズを設けることができる。光のこのピント合せは鼻に入れることができる比較的細いビームを供給し、かつ内部で１回迅速に発散して、あらゆる表面に対する光の分散を最大にする。寿命サイズも出る頭に置ける光り分散の研究は、鼻の内部の種々の複雑な表面が高い散乱を助けるべきであること、およびある光がのどの咽頭表面にまで到達すべきであることを指示する。
本発明の好適な実施例を示し、説明したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなしにそれを種々変更できることが分かるであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図９Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図９Ｂ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｄ】
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【図６】
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【図１０Ａ】
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【図１１Ａ】
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【図１２Ａ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【図１８】
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【図１２Ｃ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２１Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図２０】
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【図１７】
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【図２１Ａ】
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