【手続補正書】
【提出日】平成29年3月17日(2017.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹患している患者を治療するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬を含み、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である、前記組み合わせ物。
【請求項２】
前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または神経芽細胞腫である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、式Ｉ−Ｃ１ａ：
【化４４】
2016514727.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩：
［式中、
Ｅ２は、Ｈであり；Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であり；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、前記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する］
によって表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、サブクラス１ａ：
【化４５】
2016514727.tif 000002
によって表される、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＭＬＮ０１２８）、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、式（Ｖ）：
【化４６】
2016514727.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩；
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｒ１、−Ｔ−Ｒ１、−Ｒ２、及び−Ｔ−Ｒ２からなる群から選択され；
Ｔは、フルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）２、及び−ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される］
によって表される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、または薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される塩が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムである、請求項７に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、オーロラＡの過剰発現は強力な推進力ではなく、オーロラＡによる細胞形質転換は、ｍＴＯＲ／Ａｋｔ経路の構成的活性化及びＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の減少などの追加の発癌性イベントを必要とすると考えている。したがって、オーロラＡ及びｍＴＯＲＣ１／２活性を同時に阻害することで、抗腫瘍効力の増強を得、かつ別個の機構の両方によって影響を受けている腫瘍を有する患者の治療パラダイムを改善することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬をオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である、前記方法。
（項目２）
前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または神経芽細胞腫である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、式Ｉ−Ｃ１ａ：
【化４４】
2016514727.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩：
［式中、
Ｅ２は、Ｈであり；Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であり；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、前記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する］
によって表される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、サブクラス１ａ：
【化４５】
2016514727.tif 000005
によって表される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＭＬＮ０１２８）、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、式（Ｖ）：
【化４６】
2016514727.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩；
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｒ１、−Ｔ−Ｒ１、−Ｒ２、及び−Ｔ−Ｒ２からなる群から選択され；
Ｔは、フルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）２、及び−ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される］
によって表される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、または薬学的に許容されるその塩である、項目７に記載の方法。
（項目８）
前記薬学的に許容される塩が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムである、項目８に記載の方法。