【手続補正書】
【提出日】平成29年8月9日(2017.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩及びＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる結晶多形２型。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶多形２型と１以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
さらなる医薬活性剤と組合わせて投与するための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カテプシンＫによって媒介される障害の治療における使用のための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該障害が：
骨粗鬆症；
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患；
ページェット病；
悪性の高カルシウム血症；
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌；
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患；及び
疼痛からなるリストより選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
該障害が骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
該障害が転移性骨疾患、例えば新生物が含まれる骨癌であることを特徴とする、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
該障害が骨関節炎であることを特徴とする、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
該障害が関節リウマチであることを特徴とする、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２に記載の医薬組成物が１以上のさらなる医薬活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４〜請求項９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
１以上のさらなる医薬活性剤が、有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレータ；アンドロゲン受容体モジュレータ；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ビタミンＤ又はその類似体、ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）；インターロイキン−１−βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤、ＲＡＮＫＬ阻害剤；抗スクレロスチン抗体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物より選択される、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項２に記載の医薬組成物と１以上のさらなる医薬活性剤が経口投与されることを特徴とする、請求項１０又は請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項２に記載の医薬組成物が経口投与されて、１以上のさらなる医薬活性剤が静脈内投与より投与されることを特徴とする、請求項１０又は請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド遊離塩基を、アセトン、ＩＰＡ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、及びＭＥＫより選択される溶媒の存在下に塩酸と反応させる工程と、前記溶媒より結晶多形２型を結晶させる工程を含んでなる、請求項１に記載の結晶多形２型の調製の方法。
【請求項１５】
該溶媒がアセトンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
結晶させる工程を徐冷又は温度サイクリングの条件下で実施する、請求項１４又は請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
結晶させる工程を請求項１に記載の結晶多形２型の種結晶量（a seed amount）の存在下に実施する、請求項１４〜請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
結晶させる工程をＴＢＭＥのような貧溶媒の使用によって促進する、請求項１４〜請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
（ｉ）Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド遊離塩基をアセトン及びＴＢＭＥの存在下に塩酸と反応させる工程；
（ｉｉ）該溶液に結晶多形２型を播種する工程；及び
（ｉｉｉ）アセトン及びＴＢＭＥの添加によって結晶化を引き起こす工程を含んでなる、請求項１に記載の結晶多形２型の調製の方法。
【請求項２０】
請求項１４〜請求項１９のいずれか１項に記載の方法によって入手可能な結晶多形２型。
【請求項２１】
請求項１に記載の結晶多形２型を１以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体と会合させる工程を含んでなる、請求項２に記載の医薬組成物の調製の方法。
【請求項２２】
図１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する請求項１に記載の結晶多形２型。
【請求項２３】
６．８、１２．４、１４．９、１６．７、１７．０、１７．８、２４．１、２４．６、２４．８、２７．２、２８．２、３２．１（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は全１２のピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する請求項１に記載の結晶多形２型。
【請求項２４】
６．８、１２．４、１４．９、１６．７、１７．８、２４．１、２４．６、及び２４．８（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、６、７、又は全８つのピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する請求項２３に記載の結晶多形２型。
【請求項２５】
６．８、１４．９、１７．８、２４．１、２４．６、及び２４．８（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、又は全６つのピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する請求項２４に記載の結晶多形２型。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩及びＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる結晶多形２型。
［２］［１］に記載の結晶多形２型と１以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
［３］［１］に記載の結晶多形２型をさらなる医薬活性剤と一緒に含んでなる医薬組合せ。
［４］医薬品としての使用のための［１］に記載の結晶多形２型。
［５］カテプシンＫによって媒介される障害の治療における使用のための［１］に記載の結晶多形２型。
［６］該障害が：
骨粗鬆症；
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患；
ページェット病；
悪性の高カルシウム血症；
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌；
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患；及び
疼痛からなるリストより選択されることを特徴とする、［５］に記載の使用のための結晶多形２型。
［７］該障害が骨粗鬆症であることを特徴とする、［６］に記載の使用のための結晶多形２型。
［８］該障害が転移性骨疾患、例えば新生物が含まれる骨癌であることを特徴とする、［６］に記載の使用のための結晶多形２型。
［９］該障害が骨関節炎であることを特徴とする、［６］に記載の使用のための結晶多形２型。
［１０］該障害が関節リウマチであることを特徴とする、［６］に記載の使用のための結晶多形２型。
［１１］［１］に記載の結晶多形２型が１以上のさらなる医薬活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、［４］〜［１０］のいずれかに記載の使用のための結晶多形２型。
［１２］１以上のさらなる医薬活性剤が、有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレータ；アンドロゲン受容体モジュレータ；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ビタミンＤ又はその類似体、ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）；インターロイキン−１−βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤、ＲＡＮＫＬ阻害剤；抗スクレロスチン抗体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物より選択される、［１１］に記載の使用のための結晶多形２型。
［１３］［１］に記載の結晶多形２型と１以上のさらなる医薬活性剤が経口投与されることを特徴とする、［１１］又は［１２］に記載の使用のための結晶多形２型。
［１４］［１］に記載の結晶多形２型が経口投与されて、１以上のさらなる医薬活性剤が静脈内投与より投与されることを特徴とする、［１１］又は［１２］に記載の使用のための結晶多形２型。
［１５］［１］に記載の結晶多形２型の安全で有効な量を投与することを含んでなる、カテプシンＫによって媒介される障害の治療のための方法。
［１６］該障害が：
骨粗鬆症；
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患；
ページェット病；
悪性の高カルシウム血症；
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌；
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患；及び
疼痛からなるリストより選択されることを特徴とする、［１５］に記載の方法。
［１７］該障害が骨粗鬆症であることを特徴とする、［１６］に記載の方法。
［１８］該障害が転移性骨疾患、例えば新生物が含まれる骨癌であることを特徴とする、［１６］に記載の方法。
［１９］該障害が骨関節炎であることを特徴とする、［１６］に記載の方法。
［２０］該障害が関節リウマチであることを特徴とする、［１６］に記載の方法。
［２１］［１］に記載の結晶多形２型が１以上のさらなる医薬活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］さらなる１以上の医薬活性剤が、有機ビスホスホネート；エストロゲン受容体モジュレータ；アンドロゲン受容体モジュレータ；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ビタミンＤ又はその類似体、ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）；インターロイキン−１−βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤、ＲＡＮＫＬ阻害剤；抗スクレロスチン抗体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物より選択される、［２１］に記載の方法。
［２３］［１の結晶多形２型と１以上の医薬活性剤がすべて経口投与されることを特徴とする、［２１］又は［２２］に記載の方法。
［２４］［１の結晶多形２型が経口投与されて、１以上のさらなる医薬活性剤が静脈内投与より投与されることを特徴とする、［２１］又は［２２］に記載の方法。
［２５］Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド遊離塩基を、アセトン、ＩＰＡ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、及びＭＥＫより選択される溶媒の存在下に塩酸と反応させる工程と、前記溶媒より結晶多形２型を結晶させる工程を含んでなる、［１］に記載の結晶多形２型の調製の方法。
［２６］該溶媒がアセトンである、［２５］に記載の方法。
［２７］結晶させる工程を徐冷又は温度サイクリングの条件下で実施する、［２５］又は［２６］に記載の方法。
［２８］結晶させる工程を［１］に記載の結晶多形２型の種結晶量（a seed amount）の存在下に実施する、［２５］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］結晶させる工程をＴＢＭＥのような貧溶媒の使用によって促進する、［２５］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］（ｉ）Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド遊離塩基をアセトン及びＴＢＭＥの存在下に塩酸と反応させる工程；
（ｉｉ）該溶液に結晶多形２型を播種する工程；及び
（ｉｉｉ）アセトン及びＴＢＭＥの添加によって結晶化を引き起こす工程を含んでなる、［１］に記載の結晶多形２型の調製の方法。
［３１］［２５］〜［３０］のいずれかに記載の方法によって入手可能な結晶多形２型。
［３２］［１］に記載の結晶多形２型を１以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体と会合させる工程を含んでなる、［２］に記載の医薬組成物の調製の方法。
［３３］図１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する結晶多形２型の形態の、Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩とＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる材料。
［３４］６．８、１２．４、１４．９、１６．７、１７．０、１７．８、２４．１、２４．６、２４．８、２７．２、２８．２、３２．１（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は全１２のピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する結晶多形２型の形態の、Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩とＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる材料。
［３５］６．８、１２．４、１４．９、１６．７、１７．８、２４．１、２４．６、及び２４．８（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、６、７、又は全８つのピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する［３４］に記載の材料。
［３６］６．８、１４．９、１７．８、２４．１、２４．６、及び２４．８（±０．２°，２θ値）より選択される３、４、５、又は全６つのピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する［３５］に記載の材料。
本発明により、Ｎ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩とＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる結晶多形２型を提供する。