【手続補正書】
【提出日】平成29年9月6日(2017.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロースである安定性維持フィルム形成剤；
○さらに含んでも良い安定性維持フィルム形成剤；
○および、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い
を含む、コーティング錠。
【請求項２】
前記レファメチニブが微粒子化された形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング錠。
【請求項３】
前記レファメチニブが多形Ａの形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載のコーティング錠。
【請求項４】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤が：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項５】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤がポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項６】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項７】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項８】
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール、とりわけ部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである安定性維持フィルム形成剤；
○さらに含んでも良い安定性維持フィルム形成剤；
○ポリエチレングリコールである可塑剤；
○および、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い
を含む、コーティング錠。
【請求項９】
前記レファメチニブが微粒子化された形態であることを特徴とする、請求項８に記載のコーティング錠。
【請求項１０】
前記レファメチニブが多形Ａの形態であることを特徴とする、請求項８または９に記載のコーティング錠。
【請求項１１】
前記安定性維持フィルム形成剤が、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であり、好ましくは前記安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１２】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤が：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項８から１１のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１３】
前記安定性維持コーティング中に存在する前記１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤が：
＊ポリエチレングリコールでない１または複数の可塑剤；
＊１または複数の着色料；
＊１または複数の防着剤；および
＊１または複数の乳白剤
よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１４】
前記１または複数の可塑剤が：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセロールトリオレエート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載のコーティング錠。
【請求項１５】
前記１または複数の可塑剤が前記安定性維持コーティングの０から３５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１４に記載のコーティング錠。
【請求項１６】
前記１または複数の着色料が：天然または合成の染料または顔料、例えば赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、二酸化チタン、インジゴチン、サンセットイエローＦＣＦ、タルトラジン、エリスロシン、キノリンイエロー、カーボンブラック、アントシアニン、リボフラビン、カルミン、クルクミン、クロロフィル、カロテンなど、またはそれらの混合物、好ましくは二酸化チタンおよび酸化鉄、例えば黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および／または黒色酸化鉄など、より好ましくは酸化鉄および二酸化チタンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１７】
前記１または複数の着色料が、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％、好ましくは１５から４５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１６に記載のコーティング錠。
【請求項１８】
前記１または複数の防着剤が：タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、ダイズレシチン、ミネラルオイル、カルナウバ蝋、アセチル化モノグリセリドおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、好ましくはタルク、レシチン、ダイズレシチンおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、より好ましくはタルク、レシチンおよびダイズレシチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１７のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１９】
前記１または複数の防着剤が、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１８に記載のコーティング錠。
【請求項２０】
前記１または複数の乳白剤が：タルクおよび二酸化チタンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１９のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２１】
前記１または複数の乳白剤が、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項２０に記載のコーティング錠。
【請求項２２】
前記核中に存在する前記１または複数の薬学的に許容される核賦形剤が：
＊１または複数の増量剤またはドライバインダー；
＊１または複数の崩壊剤；
＊１または複数の界面活性剤、とりわけ湿潤剤；
＊１または複数のバインダー（湿式造粒用）；
＊１または複数の潤滑剤
よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２３】
前記増量剤またはドライバインダーが：粉末セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、乳糖（例えば無水形または水和物、例えば一水和物形などとして）、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン  沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプン、好ましくは微結晶性セルロース、マンニトール、および／または乳糖、より好ましくはマンニトール、微結晶性セルロースおよび／または乳糖よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載のコーティング錠。
【請求項２４】
前記増量剤またはドライバインダーが、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２３に記載のコーティング錠。
【請求項２５】
前記崩壊剤が：クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびデンプン、好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドン、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２６】
前記崩壊剤が、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２５に記載のコーティング錠。
【請求項２７】
前記湿潤剤（または「界面活性剤」）が：ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ２０、４０、６０、８０または８５、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５または８０、脂肪アルコール硫酸のナトリウム塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど、スルホコハク酸のナトリウム塩、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなど、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、例えばモノステアリン酸グリセリンなど、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウムおよびエトキシル化トリグリセリド、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２８】
前記湿潤剤が、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２７に記載のコーティング錠。
【請求項２９】
前記バインダー（湿式造粒用）が：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ゼラチン、液状グルコース、アラビアゴム、アルギン酸およびα化デンプン、好ましくは水性造粒液中に可溶である親水性バインダー、より好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン、なおより好ましくはヒプロメロースよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２８のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３０】
前記水性造粒液中に可溶であるバインダーが、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２９に記載のコーティング錠。
【請求項３１】
前記潤滑剤が：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジパルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド  ミネラルオイルおよびポリエチレングリコール、好ましくはステアリン酸マグネシウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から３０のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３２】
前記潤滑剤が、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で存在することを特徴とする、請求項３１に記載のコーティング錠。
【請求項３３】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））である安定性維持フィルム形成剤；
○さらに安定性維持フィルム形成剤を含んでもよく；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む、請求項１から７または１３から３２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３４】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である安定性維持フィルム形成剤；
○前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む、請求項８から３２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３５】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤：
●前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤を含む、請求項１から７または１３から３３のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３６】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤；
●前記安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）；
●前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量で存在するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤
を含む、請求項８から３２または３４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３７】
１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３８】
以下のステップを含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠を調製する方法：
ａ）造粒ステップであって：
ｉ）前記バインダーおよび前記湿潤剤を水中に入れて溶かし、このようにして造粒液を供給し；
ｉｉ）前記造粒液を、例えば粉体層としての微粒子化された多形Ａレファメチニブ、前記増量剤／ドライバインダーおよび前記崩壊剤の混合物に、例えば流動層造粒機内で、例えば２０から３５℃などの温度で、好ましくは２８から３４℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにしてレファメチニブ含有造粒物を供給する、造粒ステップ；
ｂ）打錠ステップであって：
ｉ）前記造粒物を、好適なサイズ、例えば０．５から１．０ｍｍなど、好ましくは０．８ｍｍにふるい分けし、このようにしてふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を供給し；
ｉｉ）前記ふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を前記崩壊剤および前記潤滑剤と混ぜ、このようにして打錠用調製済（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｐｒｅｓｓ）レファメチニブ含有ブレンドを供給し；
ｉｉｉ）前記レファメチニブ含有ブレンドを、例えば回転打錠機上などで錠剤に圧縮し、このようにして例えば１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有するレファメチニブ含有の被覆されていない錠剤を供給する、打錠ステップ；
ｃ）フィルムコーティングステップであって：
ｉ）前記安定性維持フィルム形成剤、前記防着剤および前記着色料、ならびに前記可塑剤を用いてもよい、を水中に分散させ、このようにしてコーティング分散物を供給し；
ｉｉ）前記コーティング分散物を、前記レファメチニブ含有の被覆されていない錠剤に、例えば有孔ドラムコーター内などで、例えば３５から６０℃の温度で、好ましくは４０から５５℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにして請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠を供給する、フィルムコーティングステップ。
【請求項３９】
疾患、とりわけがんの処置または予防における使用のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項４０】
前記疾患が、肝細胞癌、膵臓がん、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫および乳がんである、請求項３９に記載のコーティング錠。
【請求項４１】
１または複数の活性剤、例えば抗過剰増殖剤もしくは細胞毒性剤、シグナル伝達阻害剤などと、または他の抗がん剤もしくは治療、または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）と、同様にそれらの混和物および組み合わせと組み合わせて投与される、請求項４０に記載のコーティング錠。