【手続補正書】
【提出日】平成29年4月21日(2017.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における移植された治療用細胞の生存を制御するための組み合わせ物であって、
ａ）該対象に移植されることを特徴とする治療用細胞であって、該治療用細胞が、多量体化領域と、カスパーゼ−９ポリペプチドまたは改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、治療用細胞、および
ｂ）該多量体化領域に結合する多量体リガンドであって、該移植された対象に、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の最大７０％を死滅させるために有効な量で投与されることを特徴とする多量体リガンド
を含み、
該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、改変されていないカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、該多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、
組み合わせ物。
【請求項２】
前記細胞に、前記キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが形質導入またはトランスフェクトされている、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記治療用細胞が、造血幹細胞、誘導性前駆細胞（ｉＰＳ）、胚性幹（ＥＳ）細胞、間葉系幹細胞、形質（Ｂ）細胞、筋細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、腫瘍浸潤リンパ球、およびＴ細胞からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の７０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の６０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の５０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の４０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の３０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｐＭ超である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｐＭ超である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｎＭ超である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｎＭ超である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
治療有効レベルの治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、請求項１から１３までのいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
対象における移植された治療用細胞の生存を制御するための組み合わせ物であって、
ａ）該対象に移植されることを特徴とする治療用細胞の第１のセットであって、治療用細胞の該第１のセットが、多量体化領域と、第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第１の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、治療用細胞の第１のセット、
ｂ）該対象に移植されることを特徴とする治療用細胞の第２のセットであって、治療用細胞の該第２のセットが、多量体化領域と、第２のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第２の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、治療用細胞の第２のセット、および
ｃ）該多量体化領域に結合する多量体リガンドであって、該治療用細胞の該第１のサブセットを治療用細胞の該第２のサブセットよりも多く死滅させるために有効な量で投与されることを特徴とする多量体リガンド
を含む組み合わせ物。
【請求項１６】
前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドおよび前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を含み、異なる基底の活性または異なるＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドが、前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、前記多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、請求項１５または１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
治療用細胞の前記第１のサブセットと治療用細胞の前記第２のサブセットとが異なる型の細胞である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記治療用細胞が、造血幹細胞、誘導性前駆細胞（ｉＰＳ）、胚性幹（ＥＳ）細胞、間葉系幹細胞、形質（Ｂ）細胞、筋細胞、腫瘍浸潤リンパ球、およびＴ細胞からなる群から選択される、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｐＭ超である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｐＭ超である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｎＭ超である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｎＭ超である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記対象に投与されることを特徴とする追加用量の前記多量体リガンドをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与した後に、前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
前記対象に投与されることを特徴とする追加用量の前記多量体リガンドをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与した後に、前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
２回用量の前記多量体リガンドが前記対象に投与されることを特徴とし、該多量体リガンドの２回目の用量が該多量体リガンドの１回目の用量の２４時間より後に投与されることを特徴とする、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記多量体リガンドの２回目の用量が該多量体リガンドの１回目の用量の少なくとも１週間後に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項２５または２６に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記患者における前記移植された治療用細胞によって生じる状態の存在、不在またはステージを含む情報が受け取られることを特徴とする、請求項１５から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物であって、
該組み合わせ物は、前記多量体化領域に結合する多量体リガンドをさらに含み、
ここで、該患者において同定された該状態の存在、不在またはステージに基づいて、該多量体リガンドが、該患者に投与されるか、その後の該多量体リガンドの投薬量が維持されるか、またはその後の該多量体リガンドの投薬量が調整されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２９】
前記状態が移植片対宿主病である、請求項１５から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
前記第１の治療用細胞または前記第２の治療用細胞がＴ細胞である、請求項１５から２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
所望の百分率の第１の治療用細胞が死滅するまで多量体リガンドの濃度を上昇させる、請求項１５から３０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
前記第１の治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、請求項１５から３１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
治療有効レベルの前記第１の治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、請求項１５から３２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
前記第２の治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、請求項１５から３３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記第１の治療用細胞がＴ細胞である、請求項３４に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記第２の治療用細胞が、幹細胞移植後の対象に投与されるＴ細胞である、請求項３５に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記対象ががんを有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記対象が固形腫瘍を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３９】
前記がんが、前記対象の血液または骨髄に存在する、請求項３７に記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記対象が血液疾患または骨髄疾患を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
前記対象が、幹細胞移植によって緩和することができるいずれかの状態または障害と診断されている、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４２】
前記対象が、鎌状赤血球貧血または異染性白質ジストロフィーと診断されている、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４３】
患者が、原発性免疫不全障害、血球貪食リンパ組織球増多症（ＨＬＨ）または他の血球貪食障害、遺伝性骨髄不全障害、異常ヘモグロビン症、代謝障害、および破骨細胞障害からなる群から選択される状態と診断されている、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４４】
前記状態が、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、複合免疫不全症（ＣＩＤ）、先天性Ｔ細胞欠損／欠乏症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性肉芽腫性疾患、ＩＰＥＸ（免疫不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖）またはＩＰＥＸ様、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ＣＤ４０リガンド欠乏症、白血球接着不全症、ＤＯＣＫ８欠乏症、ＩＬ−１０欠乏／ＩＬ−１０受容体欠乏症、ＧＡＴＡ２欠乏症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、軟骨毛髪形成不全症、シュワヒマン・ダイアモンド症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症、ファンコニー貧血、先天性好中球減少症、鎌状赤血球症、サラセミア、ムコ多糖症、スフィンゴリピドーシス、および大理石骨病からなる群から選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４５】
前記対象が、１つまたは複数のステージ１移植片対宿主病の症状を示している、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４６】
前記対象が、１つまたは複数のステージ２移植片対宿主病の症状を示している、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４７】
前記対象が、１つまたは複数のステージ３移植片対宿主病の症状を示している、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４８】
前記対象が、１つまたは複数のステージ４移植片対宿主病の症状を示している、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４９】
前記多量体リガンドの投与後にアロ反応性Ｔ細胞の数が減少する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５０】
前記アロ反応性Ｔ細胞がマーカーおよびＣＤ３を発現する、請求項１から４９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５１】
アロ反応性Ｔ細胞の数が前記多量体リガンドの投与後に約９０％またはそれより多く減少する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５２】
前記多量体リガンドの投与後に、前記対象において、増大することができ、かつウイルスおよび真菌に対して反応性であるドナーＴ細胞が生存する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５３】
前記多量体リガンドの投与後に、前記対象において、増大することができ、かつ該対象における腫瘍細胞に対して反応性であるドナーＴ細胞が生存する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５４】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、Ｓ１４４Ａ、Ｓ１４４Ｄ、Ｙ１５３Ａ、Ｙ１５３Ｆ、Ｓ１８３Ａ、Ｓ１９５Ａ、Ｓ１９６Ａ、Ｓ１９６Ｄ、Ｓ３０７Ａ、Ｄ３１５Ａ、Ａ３１６Ｇ、Ｔ３１７Ａ、Ｔ３１７Ｃ、Ｔ３１７Ｅ、Ｔ３１７Ｓ、Ｐ３１８Ａ、Ｆ３１９Ａ、Ｆ３１９Ｗ、Ｆ３２６Ｋ、Ｄ３２７Ｇ、Ｄ３２７Ｋ、Ｄ３２７Ｒ、Ｑ３２８Ｋ、Ｑ３２８Ｒ、Ｌ３２９Ｅ、Ｌ３２９Ｇ、Ｌ３２９Ｋ、Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ｅ、Ｄ３３０Ｇ、Ｄ３３０Ｎ、Ｄ３３０Ｓ、Ｄ３３０Ｖ、Ａ３３１Ｋ、Ｃ４０３Ａ、Ｃ４０３Ｓ、Ｃ４０３Ｔ、Ｆ４０４Ｔ、Ｆ４０４Ｗ、Ｆ４０４Ｙ、Ｎ４０５Ａ、Ｎ４０５Ｆ、Ｎ４０５Ｑ、Ｎ４０５Ｔ、Ｆ４０６Ａ、Ｆ４０６Ｔ、Ｆ４０６Ｗ、Ｆ４０６Ｙ、Ｇ４０２Ａ、Ｇ４０２Ｉ、Ｇ４０２Ｑ、Ｇ４０２Ｙ、Ｃ４０３Ｐ、Ｆ４０４Ａ、Ｆ４０４Ｓ、およびＦ４０６Ｌからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５５】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、少なくとも１つのアミノ酸置換であるＤ３３０Ａを含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５６】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、少なくとも１つのアミノ酸置換であるＤ３３０Ｅを含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５７】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、少なくとも１つのアミノ酸置換であるＮ４０５Ｑを含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５８】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、Ｄ３３０Ａ−Ｎ４０５Ｑ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１４４Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１４４Ｄ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１８３Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１９６Ａ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ａ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ｄ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１９６Ｄ、Ｎ４０５Ｑ−Ｔ３１７Ｓ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ａｃｏ、Ｎ４０５Ｑ−Ｔ３１７Ｓｃｏ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＩＳＡＱＴ（ＣＡＳＰ−１０）、３１６ＡＴＰＦ３１９ＡＶＰＩ（ＳＭＡＣ／Ｄｉａｂｌｏ）、Ｄ３３０Ａ−Ｎ４０５Ｔ、Ｄ３１５Ａ−Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｙ１５３Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｙ１５３Ｆ、Ｄ３３０Ａ−Ｔ３１７Ｅ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＣＩＶＳＭ（ＣＡＳＰ−３）、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＡＡＡＡＡ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＹＣＳＴＬ（ＣＡＳＰ−２）、および４０２ＧＦＮＦ４０６ＱＰＴＦＴ（ＣＡＳＰ−８）からなる群から選択されるアミノ酸置換を少なくとも２つ含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５９】
前記ポリヌクレオチドが、前記カスパーゼ−９ポリペプチドをコードする最適化されたコドンを含む、請求項１から５８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６０】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号３９の核酸配列によりコードされる、または配列番号８８の改変カスパーゼ−９ポリペプチドＤ３３０Ｅの核酸配列によりコードされる、請求項１から５９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６１】
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、表５または表６のカスパーゼバリアントからなる群から選択されるアミノ酸置換を含む、請求項１から６０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６２】
前記細胞がヒト細胞である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６３】
前記細胞が、間葉系間質細胞、胚性幹細胞、腫瘍浸潤リンパ球、および誘導性多能性幹細胞、前駆細胞、または造血前駆細胞からなる群から選択される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６４】
前記細胞がＴ細胞である、請求項１から６２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６５】
前記細胞が骨髄、臍帯血、末梢血、または末梢血単核細胞から得られているかまたは調製されている、請求項１から６４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６６】
前記ポリヌクレオチドがプロモーターに作動可能に連結している、請求項１から６５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６７】
前記キメラタンパク質がマーカーポリペプチドをさらに含む、請求項６６に記載の組み合わせ物。
【請求項６８】
前記マーカーポリペプチドがΔＣＤ１９ポリペプチドである、請求項６７に記載の組み合わせ物。
【請求項６９】
前記マーカーを発現する細胞が前記対象への投与のために選択される、請求項６７または６８に記載の組み合わせ物。
【請求項７０】
前記カスパーゼ−９ポリペプチドがカスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を欠く、請求項１から６９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７１】
前記多量体化領域が、ＦＫＢＰ、シクロフィリン受容体、ステロイド受容体、テトラサイクリン受容体、重鎖抗体サブユニット、軽鎖抗体サブユニット、柔軟なリンカードメインによって分離されたタンデムな重鎖可変領域および軽鎖可変領域で構成される単鎖抗体、ならびにその変異配列からなる群から選択される、請求項１から７０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７２】
前記多量体化領域がＦＫＢＰ１２領域である、請求項１から７０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７３】
前記ＦＫＢ１２領域がＦＫＢ１２ｖ３６領域である、請求項７２に記載の組み合わせ物。
【請求項７４】
前記多量体化領域がＦｖ’Ｆｖｌｓである、請求項１から７３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７５】
前記多量体化領域が、ＦＫ５０６二量体および二量体ＦＫ５０６類似体リガンドからなる群から選択されるリガンドと結合する、請求項１から７４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７６】
前記リガンドがＡＰ１９０３またはＡＰ２０１８７である、請求項１から７５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７７】
前記多量体化領域が配列番号２９のアミノ酸配列またはその機能性断片を有する、請求項１から７６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７８】
前記多量体化領域が配列番号３０のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされる、請求項１から７６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７９】
前記多量体化領域が配列番号３２のアミノ酸配列またはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、請求項７７に記載の組み合わせ物。
【請求項８０】
前記多量体化領域が配列番号３１のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、請求項７８に記載の組み合わせ物。
【請求項８１】
前記多量体化領域が配列番号３２のアミノ酸配列またはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、請求項７７または７９に記載の組み合わせ物。
【請求項８２】
前記多量体化領域が配列番号３１のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、請求項７８または８０に記載の組み合わせ物。
【請求項８３】
前記多量体化領域が配列番号２９または配列番号３２のアミノ酸配列あるいはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、請求項７７、７９および８１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８４】
前記多量体化領域が配列番号３０または配列番号３１のヌクレオチド配列あるいはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、請求項７８、８０および８２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８５】
前記細胞に、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、または遺伝子発現ベクターが形質導入またはトランスフェクトされている、請求項１から８４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８６】
前記細胞が、前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、異種ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項１から８５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８７】
前記異種ポリペプチドがキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、請求項８６に記載の組み合わせ物。
【請求項８８】
前記細胞が、前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドをコードし、異種ポリペプチドをさらにコードするポリヌクレオチド、および該改変カスパーゼ−９ポリペプチドと該異種ポリペプチドとを連結する切断可能なリンカーポリペプチドを含む、請求項１から８５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８９】
前記異種ポリペプチドがキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、請求項８８に記載の組み合わせ物。
【請求項９０】
前記切断可能なリンカーポリペプチドが２Ａまたは２Ａ様ポリペプチドである、請求項８８または８９に記載の組み合わせ物。
【請求項９１】
前記対象がヒトである、請求項１から９０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９２】
複数回用量の多量体リガンドが、該複数回用量の間で投薬量レベルを漸増させながら前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１から９１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９３】
投薬量レベルの前記漸増により、死滅する治療用細胞の数が増加する、請求項９２に記載の組み合わせ物。
【請求項９４】
前記対象が移植片対宿主病を有し、前記多量体リガンドの投与により該移植片対宿主病が緩和される、請求項１から９３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９５】
前記対象がヒトである、請求項１から９４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９６】
前記治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、請求項１から９５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９７】
前記対象が、前記多量体リガンドの投与前にオフターゲットまたはオフオーガンの毒性の症状を示している、請求項１から９６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９８】
前記対象が、前記多量体リガンドの投与前に腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）の症状を示している、請求項１から９７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９９】
前記多量体リガンドの投与により前記オフターゲットまたはオフオーガンの毒性が緩和される、請求項９８に記載の組み合わせ物。
【請求項１００】
前記多量体リガンドの投与により前記腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）が緩和される、請求項９８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０１】
治療有効レベルの治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、請求項９６から１００のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０２】
追加用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与すべきかどうかが決定されることを特徴とする、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０３】
前記対象に投与されることを特徴とする追加用量の前記多量体リガンドをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与後に、前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０４】
２回用量の前記多量体リガンドが前記対象に投与されることを特徴とし、該多量体リガンドの２回目の用量が前記多量体リガンドの１回目の用量の２４時間より後に投与されることを特徴とする、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０５】
前記多量体リガンドの２回目の用量が該多量体リガンドの１回目の用量の少なくとも１週間後に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０６】
前記患者における前記移植された治療用細胞によって生じる状態の存在、不在またはステージを含む情報が受け取られることを特徴とする、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の組み合わせ物であって、
該組み合わせ物は、前記多量体化領域に結合する多量体リガンドをさらに含み、
ここで、該患者において同定された該状態の存在、不在またはステージに基づいて、該多量体リガンドが、該患者に投与されるか、その後の該多量体リガンドの投薬量が維持されるか、またはその後の該多量体リガンドの投薬量が調整されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１０７】
前記キメラ抗原受容体がキメラＴ細胞受容体である、請求項１から１０６までのいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１０８】
前記キメラ抗原受容体がｓｃＦｖドメインを含む、請求項１から１０６までのいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１０９】
対象における移植された治療用細胞の生存を制御するための組成物であって、
該組成物は多量体リガンドを含み、
該組成物は、
ａ）治療用細胞を該対象に移植するステップであって、該治療用細胞が、多量体化領域と、カスパーゼ−９ポリペプチドまたは改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、および
ｂ）（ａ）の後に、該対象に、該組成物を、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の最大７０％を死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含む方法において使用されることを特徴とし、
該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、改変されていないカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、該多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、組成物。
【請求項１１０】
対象における移植された治療用細胞の生存を制御するための組成物であって、
該組成物は多量体リガンドを含み、
該組成物は、
ａ）治療用細胞の第１のセットを該対象に移植するステップであって、治療用細胞の該第１のセットが、多量体化領域と、第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第１の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、  ｂ）治療用細胞の第２のセットを該対象に移植するステップであって、治療用細胞の該第２のセットが、多量体化領域と、第２のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第２の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、および
ｃ）該対象に、該組成物を、該治療用細胞の該第１のサブセットを治療用細胞の該第２のサブセットよりも多く死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含む方法において使用されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
ある特定の実施形態が以下の説明、実施例、特許請求の範囲および図面にさらに記載さ
れている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象における移植された治療用細胞の生存を制御する方法であって、
ａ）治療用細胞を調製するまたは得るステップ、
ｂ）該治療用細胞に、多量体化領域と、カスパーゼ−９ポリペプチドまたは改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードする核酸をトランスフェクトまたは形質導入するステップであって、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、
ｃ）該形質導入またはトランスフェクトされた治療用細胞を該対象に移植するステップ、および
ｄ）（ｃ）の後に、該対象に、該多量体化領域に結合する多量体リガンドを、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の８０％未満を死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含み、
該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、改変されていないカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、該多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、
方法。
（項目２）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の７０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の６０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の５０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の４０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の３０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記治療用細胞が、異種タンパク質をさらに発現する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記異種タンパク質がキメラ抗原受容体である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｐＭ超である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｐＭ超である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｎＭ超である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｎＭ超である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
対象における移植された治療用細胞の生存を制御する方法であって、
ａ）治療用細胞を調製するまたは得るステップ、
ｂ）該治療用細胞の第１のサブセットに、多量体化領域および第１のカスパーゼ−９ポリペプチドを含むキメラポリペプチドをコードする核酸をトランスフェクトまたは形質導入するステップであって、該第１のカスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、
ｃ）該治療用細胞の第２のサブセットに、多量体化領域および第２のカスパーゼ−９ポリペプチドを含むキメラポリペプチドをコードする核酸をトランスフェクトまたは形質導入するステップであって、該第２のカスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、
ｄ）該形質導入またはトランスフェクトされた治療用細胞の第１のサブセットおよび治療用細胞の該第２のサブセットを該対象に移植するステップ、および
ｅ）（ｄ）の後に、該対象に、該多量体化領域に結合する多量体リガンドを、治療用細胞の該第１のサブセットを治療用細胞の該第２のサブセットよりも多く死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含む方法。
（項目１４）
前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドが、前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、前記多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、項目１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
治療用細胞の前記第１のサブセットまたは前記第２のサブセットがＴ細胞である、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
治療用細胞の前記第１のサブセットまたは前記第２のサブセットがキメラ抗原受容体をさらに発現する、項目１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記治療用細胞が、造血幹細胞、誘導性前駆細胞（ｉＰＳ）、胚性幹（ＥＳ）細胞、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、形質（Ｂ）細胞、筋細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、およびＴ細胞からなる群から選択される、項目１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記対象に投与する前に前記Ｔ細胞をアロ枯渇させない、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
対象における移植された治療用細胞の生存を制御する方法であって、
ａ）治療用細胞を該対象に移植するステップであって、該治療用細胞が、多量体化領域と、カスパーゼ−９ポリペプチドまたは改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、および
ｂ）（ａ）の後に、該対象に、該多量体化領域に結合する多量体リガンドを、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の最大７０％を死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含み、
該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、改変されていないカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、該多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、
方法。
（項目２０）
前記細胞に、前記キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが形質導入またはトランスフェクトされている、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記治療用細胞が、造血幹細胞、誘導性前駆細胞（ｉＰＳ）、胚性幹（ＥＳ）細胞、間葉系幹細胞、形質（Ｂ）細胞、筋細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、腫瘍浸潤リンパ球、およびＴ細胞からなる群から選択される、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の７０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の６０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の５０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の４０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する移植された治療用細胞の３０％未満が、前記多量体リガンドの投与後に死滅する、項目１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｐＭ超である、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｐＭ超である、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｎＭ超である、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｎＭ超である、項目１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、項目１９から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
治療有効レベルの治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、項目１９から３１までのいずれかに記載の方法。
（項目３３）
対象における移植された治療用細胞の生存を制御する方法であって、
ａ）治療用細胞の第１のセットを該対象に移植するステップであって、治療用細胞の該第１のセットが、多量体化領域と、第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第１の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、  ｂ）治療用細胞の第２のセットを該対象に移植するステップであって、治療用細胞の該第２のセットが、多量体化領域と、第２のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは第２の改変カスパーゼ−９ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カスパーゼ−９ポリペプチドまたは該改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むステップ、および
ｃ）該対象に、該多量体化領域に結合する多量体リガンドを、該治療用細胞の該第１のサブセットを治療用細胞の該第２のサブセットよりも多く死滅させるために有効な量で投与するステップ
を含む方法。
（項目３４）
前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドおよび前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を含み、異なる基底の活性または異なるＩＣ５０を有する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドが、前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドと比較して、前記多量体リガンドに対する応答において低下したＩＣ５０および伸長した用量反応曲線を有する、項目３３から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
治療用細胞の前記第１のサブセットと治療用細胞の前記第２のサブセットとが異なる型の細胞である、項目３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記治療用細胞が、造血幹細胞、誘導性前駆細胞（ｉＰＳ）、胚性幹（ＥＳ）細胞、間葉系幹細胞、形質（Ｂ）細胞、筋細胞、腫瘍浸潤リンパ球、およびＴ細胞からなる群から選択される、項目３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｐＭ超である、項目３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｐＭ超である、項目３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．０１ｎＭ超である、項目３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドの前記多量体リガンドに対するＩＣ５０が０．１ｎＭ超である、項目３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
追加用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与するステップをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与した後に、前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
追加用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与するステップをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与した後に、前記第１のカスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記第２のカスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
２回用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与し、該多量体リガンドの２回目の用量を該多量体リガンドの１回目の用量の２４時間より後に投与する、項目３３から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記多量体リガンドの２回目の用量を該多量体リガンドの１回目の用量の少なくとも１週間後に前記対象に投与する、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記患者における前記移植された治療用細胞によって生じる状態の存在、不在またはステージを含む情報を受け取るステップ、および
該患者において同定された該状態の存在、不在またはステージに基づいて、該患者に対して前記多量体化領域に結合する多量体リガンドを投与するか、その後の該多量体リガンドの投薬量を維持するか、またはその後の該多量体リガンドの投薬量を調整するステップをさらに含む、項目３３から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記状態が移植片対宿主病である、項目３３から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記第１の治療用細胞または前記第２の治療用細胞がＴ細胞である、項目３３から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
所望の百分率の第１の治療用細胞が死滅するまで多量体リガンドの濃度を上昇させる、項目３３から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記第１の治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、項目３３から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
治療有効レベルの前記第１の治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、項目３３から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記第２の治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、項目３３から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記第１の治療用細胞がＴ細胞である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記第２の治療用細胞が、幹細胞移植後の対象に投与されるＴ細胞である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記対象ががんを有する、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記対象が固形腫瘍を有する、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記がんが、前記対象の血液または骨髄に存在する、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記対象が血液疾患または骨髄疾患を有する、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記対象が、幹細胞移植によって緩和することができるいずれかの状態または障害と診断されている、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記対象が、鎌状赤血球貧血または異染性白質ジストロフィーと診断されている、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
患者が、原発性免疫不全障害、血球貪食リンパ組織球増多症（ＨＬＨ）または他の血球貪食障害、遺伝性骨髄不全障害、異常ヘモグロビン症、代謝障害、および破骨細胞障害からなる群から選択される状態と診断されている、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記状態が、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、複合免疫不全症（ＣＩＤ）、先天性Ｔ細胞欠損／欠乏症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性肉芽腫性疾患、ＩＰＥＸ（免疫不全、多腺性内分泌障害、腸疾患、Ｘ連鎖）またはＩＰＥＸ様、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ＣＤ４０リガンド欠乏症、白血球接着不全症、ＤＯＣＫ８欠乏症、ＩＬ−１０欠乏／ＩＬ−１０受容体欠乏症、ＧＡＴＡ２欠乏症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、軟骨毛髪形成不全症、シュワヒマン・ダイアモンド症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症、ファンコニー貧血、先天性好中球減少症、鎌状赤血球症、サラセミア、ムコ多糖症、スフィンゴリピドーシス、および大理石骨病からなる群から選択される、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記対象が、１つまたは複数のステージ１移植片対宿主病の症状を示している、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記対象が、１つまたは複数のステージ２移植片対宿主病の症状を示している、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記対象が、１つまたは複数のステージ３移植片対宿主病の症状を示している、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記対象が、１つまたは複数のステージ４移植片対宿主病の症状を示している、項目１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記多量体リガンドの投与後にアロ反応性Ｔ細胞の数が減少する、項目１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記アロ反応性Ｔ細胞がマーカーおよびＣＤ３を発現する、項目１から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
アロ反応性Ｔ細胞の数が前記多量体リガンドの投与後に約９０％またはそれより多く減少する、項目１から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記多量体リガンドの投与後に、前記対象において、増大することができ、かつウイルスおよび真菌に対して反応性であるドナーＴ細胞が生存する、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記多量体リガンドの投与後に、前記対象において、増大することができ、かつ該対象における腫瘍細胞に対して反応性であるドナーＴ細胞が生存する、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
少なくとも１つのアミノ酸置換が、Ｓ１４４Ａ、Ｓ１４４Ｄ、Ｙ１５３Ａ、Ｙ１５３Ｆ、Ｓ１８３Ａ、Ｓ１９５Ａ、Ｓ１９６Ａ、Ｓ１９６Ｄ、Ｓ３０７Ａ、Ｄ３１５Ａ、Ａ３１６Ｇ、Ｔ３１７Ａ、Ｔ３１７Ｃ、Ｔ３１７Ｅ、Ｔ３１７Ｓ、Ｐ３１８Ａ、Ｆ３１９Ａ、Ｆ３１９Ｗ、Ｆ３２６Ｋ、Ｄ３２７Ｇ、Ｄ３２７Ｋ、Ｄ３２７Ｒ、Ｑ３２８Ｋ、Ｑ３２８Ｒ、Ｌ３２９Ｅ、Ｌ３２９Ｇ、Ｌ３２９Ｋ、Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ｅ、Ｄ３３０Ｇ、Ｄ３３０Ｎ、Ｄ３３０Ｓ、Ｄ３３０Ｖ、Ａ３３１Ｋ、Ｃ４０３Ａ、Ｃ４０３Ｓ、Ｃ４０３Ｔ、Ｆ４０４Ｔ、Ｆ４０４Ｗ、Ｆ４０４Ｙ、Ｎ４０５Ａ、Ｎ４０５Ｆ、Ｎ４０５Ｑ、Ｎ４０５Ｔ、Ｆ４０６Ａ、Ｆ４０６Ｔ、Ｆ４０６Ｗ、Ｆ４０６Ｙ、Ｇ４０２Ａ、Ｇ４０２Ｉ、Ｇ４０２Ｑ、Ｇ４０２Ｙ、Ｃ４０３Ｐ、Ｆ４０４Ａ、Ｆ４０４Ｓ、およびＦ４０６Ｌからなる群から選択される、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
少なくとも１つのアミノ酸置換がＤ３３０Ａである、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
少なくとも１つのアミノ酸置換がＤ３３０Ｅである、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
少なくとも１つのアミノ酸置換がＮ４０５Ｑである、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、Ｄ３３０Ａ−Ｎ４０５Ｑ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１４４Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１４４Ｄ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１８３Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｓ１９６Ａ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ａ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ｄ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１９６Ｄ、Ｎ４０５Ｑ−Ｔ３１７Ｓ、Ｎ４０５Ｑ−Ｓ１４４Ａｃｏ、Ｎ４０５Ｑ−Ｔ３１７Ｓｃｏ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＩＳＡＱＴ（ＣＡＳＰ−１０）、３１６ＡＴＰＦ３１９ＡＶＰＩ（ＳＭＡＣ／Ｄｉａｂｌｏ）、Ｄ３３０Ａ−Ｎ４０５Ｔ、Ｄ３１５Ａ−Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｙ１５３Ａ、Ｄ３３０Ａ−Ｙ１５３Ｆ、Ｄ３３０Ａ−Ｔ３１７Ｅ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＣＩＶＳＭ（ＣＡＳＰ−３）、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＡＡＡＡＡ、４０２ＧＣＦＮＦ４０６ＹＣＳＴＬ（ＣＡＳＰ−２）、および４０２ＧＦＮＦ４０６ＱＰＴＦＴ（ＣＡＳＰ−８）からなる群から選択されるアミノ酸置換を少なくとも２つ含む、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記ポリヌクレオチドが、前記カスパーゼ−９ポリペプチドをコードする最適化されたコドンを含む、項目１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、配列番号３９の核酸配列によりコードされる、または配列番号８８の改変カスパーゼ−９ポリペプチドＤ３３０Ｅの核酸配列によりコードされる、項目１から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドが、表５または表６のカスパーゼバリアントからなる群から選択されるアミノ酸置換を含む、項目１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記細胞がヒト細胞である、項目１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記細胞が、間葉系間質細胞、胚性幹細胞、腫瘍浸潤リンパ球、および誘導性多能性幹細胞、前駆細胞、または造血前駆細胞からなる群から選択される、項目１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記細胞がＴ細胞である、項目１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記細胞を骨髄、臍帯血、末梢血、または末梢血単核細胞から得るまたは調製する、項目１から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記ポリヌクレオチドがプロモーターに作動可能に連結している、項目１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記キメラタンパク質がマーカーポリペプチドをさらに含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記マーカーポリペプチドがΔＣＤ１９ポリペプチドである、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記マーカーを発現する細胞を前記対象への投与のために選択する選択ステップをさらに含む、項目８５または８６に記載の方法。
（項目８８）
前記カスパーゼ−９ポリペプチドがカスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）を欠く、項目１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記多量体化領域が、ＦＫＢＰ、シクロフィリン受容体、ステロイド受容体、テトラサイクリン受容体、重鎖抗体サブユニット、軽鎖抗体サブユニット、柔軟なリンカードメインによって分離されたタンデムな重鎖可変領域および軽鎖可変領域で構成される単鎖抗体、ならびにその変異配列からなる群から選択される、項目１から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記多量体化領域がＦＫＢＰ１２領域である、項目１から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記ＦＫＢ１２領域がＦＫＢ１２ｖ３６領域である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記多量体化領域がＦｖ’Ｆｖｌｓである、項目１から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記多量体化領域が、ＦＫ５０６二量体および二量体ＦＫ５０６類似体リガンドからなる群から選択されるリガンドと結合する、項目１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記リガンドがＡＰ１９０３またはＡＰ２０１８７である、項目１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記多量体化領域が配列番号２９のアミノ酸配列またはその機能性断片を有する、項目１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記多量体化領域が配列番号３０のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされる、項目１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記多量体化領域が配列番号３２のアミノ酸配列またはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、項目９５に記載の方法。
（項目９８）
前記多量体化領域が配列番号３１のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記多量体化領域が配列番号３２のアミノ酸配列またはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、項目９５または９７に記載の方法。
（項目１００）
前記多量体化領域が配列番号３１のヌクレオチド配列またはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、項目９６または９８に記載の方法。
（項目１０１）
前記多量体化領域が配列番号２９または配列番号３２のアミノ酸配列あるいはその機能性断片を有するポリペプチドをさらに含む、項目９５、９７または９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記多量体化領域が配列番号３０または配列番号３１のヌクレオチド配列あるいはその機能性断片によりコードされるポリペプチドをさらに含む、項目９６、９８または１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記細胞に、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、または遺伝子発現ベクターを形質導入またはトランスフェクトする、項目１から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記細胞が、前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、異種ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む、項目１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記異種ポリペプチドがキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記細胞が、前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドをコードし、異種ポリペプチドをさらにコードするポリヌクレオチド、および該改変カスパーゼ−９ポリペプチドと該異種ポリペプチドとを連結する切断可能なリンカーポリペプチドを含む、項目１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記異種ポリペプチドがキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記切断可能なリンカーポリペプチドが２Ａまたは２Ａ様ポリペプチドである、項目１０６または１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記対象がヒトである、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
複数回用量の多量体リガンドを、該複数回用量の間で投薬量レベルを漸増させながら前記対象に対して投与する、項目１から１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
投薬量レベルの前記漸増により、死滅する治療用細胞の数が増加する、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記対象が移植片対宿主病を有し、前記多量体リガンドの投与により該移植片対宿主病が緩和される、項目１から１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記対象がヒトである、項目１から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記治療用細胞がキメラ抗原受容体を含む、項目１から１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記対象が、前記多量体リガンドの投与前にオフターゲットまたはオフオーガンの毒性の症状を示している、項目１から１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記対象が、前記多量体リガンドの投与前に腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）の症状を示している、項目１から１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記多量体リガンドの投与により前記オフターゲットまたはオフオーガンの毒性が緩和される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記多量体リガンドの投与により前記腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）が緩和される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１９）
治療有効レベルの治療用細胞であって、前記キメラ抗原受容体を含む細胞が、前記多量体リガンドの投与後に前記対象において活性なままである、項目１１４から１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
追加用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与すべきかどうかを決定するステップをさらに含む、項目１から１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
追加用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与するステップをさらに含み、該追加用量の該多量体リガンドを投与後に、前記カスパーゼ−９ポリペプチドまたは前記改変カスパーゼ−９ポリペプチドを発現する前記移植された治療用細胞の少なくとも１０％が、該追加用量前の該移植された細胞の数と比較して死滅する、項目１から１２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
２回用量の前記多量体リガンドを前記対象に投与し、該多量体リガンドの２回目の用量を前記多量体リガンドの１回目の用量の２４時間より後に投与する、項目１から１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記多量体リガンドの２回目の用量を該多量体リガンドの１回目の用量の少なくとも１週間後に前記対象に投与する、項目１から１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記患者における前記移植された治療用細胞によって生じる状態の存在、不在またはステージを含む情報を受け取るステップ、および
該患者において同定された該状態の存在、不在またはステージに基づいて、該患者に対して前記多量体化領域に結合する多量体リガンドを投与するか、その後の該多量体リガンドの投薬量を維持するか、またはその後の該多量体リガンドの投薬量を調整するステップをさらに含む、項目１から１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記キメラ抗原受容体がキメラＴ細胞受容体である、項目１から１２４までのいずれかに記載の方法。
（項目１２６）
前記キメラ抗原受容体がｓｃＦｖドメインを含む、項目１から１２４までのいずれかに記載の方法。