【手続補正書】
【提出日】平成29年11月14日(2017.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害になる対象のリスクを予測する方法、或いは、対象における心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を診断する方法であって、
（ｉ）トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドと、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する結合剤との間の結合を検出することによって、前記対象からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルを測定し、前記対象のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルを決定するステップと、
（ｉｉ）（ｉ）で測定された前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルと、適切な対照集団からのＴｎＴｕＯＲＦペプチドの基準循環レベルとを比較するステップと
を含み、
前記対照集団のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの基準循環レベルと比較した前記患者の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルの高い数値が、心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害になることの予測であり、或いは、心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を示す、方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｉ）が、第１の時間の点において前記対象から採取された第１の生体試料中の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルを測定し、第１のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルを決定するステップと、
前記対象からより後の時間の点で採取された第２の生体試料中の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルを測定し、第２のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルを決定するステップと、
前記第１のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルと、前記第２のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの循環レベルとを比較するステップと、
を含み、
前記第１の循環レベルに対する前記第２の循環レベルの増加が、心筋梗塞若しくは不安定狭心症以外の心臓障害になるリスク増加を示すか、或いは、心筋梗塞若しくは不安定狭心症以外の心臓障害、及び／又は心筋梗塞若しくは不安定狭心症以外の心臓障害の持続、を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象における、心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害になることの予測であり、或いは、心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を示す１つ又は複数のリスク因子の不存在又は存在を特定するステップをさらに含み、前記リスク因子が心拍数、ヘモグロビン濃度、血圧、年齢、性別、体重、身体活動レベル、肥満の家族歴、糖尿病の家族歴、心イベントの家族歴、並びにトロポニンＴ及びトロポニンＩの循環レベルから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害のための薬物での処置、又は治療での処置に対する対象の反応性をモニターするための方法であって、
（ｉ）トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドと、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する結合剤との間の結合を検出することによって、前記対象からの第１の生体試料中の第１のＴｎＴｕＯＲＦのレベルを測定するステップと、
（ｉｉ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドと、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する結合剤との間の結合を検出することによって、前記第１の生体試料よりの後で、かつ、前記対象が前記薬物での処置、又は前記治療での処置を受けた後の時間の点で、前記対象から採取された第２の生体試料中の第２のＴｎＴｕＯＲＦのレベルを測定するステップと、
（ｉｉｉ）前記測定された前記第１の試料中の第１のＴｎＴｕＯＲＦの測定レベルと、前記測定された前記第２の試料中の第２のＴｎＴｕＯＲＦの測定レベルとを比較するステップと
を含み、
前記第１のＴｎＴｕＯＲＦのレベルに対する前記第２のＴｎＴｕＯＲＦのレベルの増加が、前記薬物での処置、又は前記治療での処置に対する前記対象での反応不良を示し、前記第１のＴｎＴｕＯＲＦのレベルに対する前記第２のＴｎＴｕＯＲＦのレベルの減少が、前記薬物での処置、又は前記治療での処置に対する前記対象での好反応を示す、方法。
【請求項５】
（ａ）前記対照集団が、前記心臓障害であることがわかっている、かつ、前記対象と性別及び年齢を一致させた一人又は複数の対象を含むか、
（ｂ）前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドの基準レベルが、前記対照集団からの平均循環ＴｎＴｕＯＲＦペプチド濃度であるか、
（ｃ）前記心臓障害が、心房細動、心不全、心膜炎、神経伝導障害、血管迷走神経性失神、又はこれらのいずれかの組合せから選択されるか、
（ｄ）前記生体試料が、体液又は心臓組織試料であるか、或いは、
（ｅ）前記体液が、静脈血、動脈血、血漿、血清及び間質液から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する前記結合剤が、
（ｉ）抗体又はその抗原結合断片か、
（ｉｉ）ポリクローナル、モノクローナル、キメラ若しくはヒト化抗体又はそれらの抗原結合断片か、
（ｉｉｉ）モノクローナル抗体又はその抗原結合断片、或いは
（ｉｖ）固相に固定されている結合剤又は抗体
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を有する対象又はそのような心臓障害になるリスクがある対象からの生体試料中のトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドのレベルを測定するアッセイであって、ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合し、かつ、前記対象からの生体試料中の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドとの結合に基づいて定量的に測定することができる結合剤をＴｎＴｕＯＲＦペプチドに結合するステップを含む、アッセイ。
【請求項８】
（ａ）前記アッセイが、
（ｉ）前記対象からの生体試料中のトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドのレベルを測定し、ＴｎＴｕＯＲＦペプチドの測定レベルを得るステップと、
（ｉｉ）（ｉ）の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドの測定レベルと適切な対照集団からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの基準レベルとを比較するステップと
を含み、
（ｉｉ）の前記対照集団からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドの基準レベルと比較した（ｉ）で測定された前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルの増加が、心筋梗塞若しくは不安定狭心症以外の心臓障害になることの予測であり、又は対象を心筋梗塞若しくは不安定狭心症以外の心臓障害と診断するのに役立ち、さらに、前記測定するステップが、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドと、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する結合剤との間の結合を検出することを含むか、
（ｂ）前記アッセイが、イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ又は化学発光アッセイを含むか、或いは、
（ｃ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する前記結合剤が抗体又はその抗原結合断片である、請求項７に記載のアッセイ。
【請求項９】
前記トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を有する対象又はそのような心臓障害になるリスクがある対象からの生体試料中のトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドのレベルを測定するためのキットであって、ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する結合剤を含み、該結合剤は、ＴｎＴｕＯＲＦペプチドとの結合に基づいて定量的に測定することができる、キット。
【請求項１１】
（ｉ）前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する前記結合剤が、抗体又はその抗原結合断片である、及び／又は
（ｉｉ）前記試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドのレベルの測定方法についての取扱説明書をさらに含む、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１３】
トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドに選択的に結合するＴｎＴｕＯＲＦペプチド結合剤であって、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチド結合剤が、下記の（ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つができ：
（ａ）対象からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドに結合し、それによって前記試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドレベルを測定することによって、前記対象の心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害になるリスクを予測すること、
（ｂ）対象からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドに結合し、それによって前記試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドレベルを測定することによって、前記対象における心筋梗塞又は不安定狭心症以外の心臓障害を診断すること、
（ｃ）対象からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドに結合し、それによって前記試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドレベルを測定することによって、前記対象の心イベント後の対象における死亡率を予測すること、並びに
（ｄ）対象からの生体試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドに結合し、それによって前記試料中のＴｎＴｕＯＲＦペプチドレベルを測定することによって、心イベント後に急性非代償性心不全になる対象のリスクを予測する際のＮ末端脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）の感度を改善し、及び偽陽性パフォーマンスを低減すること、
前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチド結合剤は、
ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する前記結合剤が、
（ｉ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片か、
（ｉｉ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合するポリクローナル、モノクローナル、キメラ若しくはヒト化抗体又はそれらの抗原結合断片か、
（ｉｉｉ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片、或いは
（ｉｖ）ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合する固相に固定されている結合剤又は抗体
から選択される、ＴｎＴｕＯＲＦペプチド結合剤。
【請求項１４】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含むトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドに選択的に結合する、請求項１３に記載のＴｎＴｕＯＲＦペプチド結合剤。
【請求項１５】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む、単離されたトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチド。
【請求項１６】
心イベント後の対象における死亡率を予測するための、或いは、心イベント後に急性非代償性心不全になる対象のリスクを予測する際のＮ末端脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）の感度を改善し、及び偽陽性パフォーマンスを低減するアッセイであって、
前記アッセイが、前記対象からの生体試料を、前記生体試料中に存在するトロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドに結合するのに十分な条件及び時間で、結合剤に接触させることを含み、
前記結合剤が、前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドに選択的に結合し、前記対象からの生体試料中の前記ＴｎＴｕＯＲＦペプチドとの結合に基づいて定量的に測定することができる結合剤である、アッセイ。
【請求項１７】
前記トロポニンＴ上流オープンリーディングフレーム（ＴｎＴｕＯＲＦ）ペプチドが、配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のいずれかで示されるアミノ酸配列からなる、請求項１６に記載のアッセイ。