(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化溶剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、補助的な溶剤としてメチルシクロヘキサンを用いるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法。 
【請求項２】
他の溶剤からなる溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメチルシクロヘキサンを含む溶液に置換することによって結晶化される請求項１記載の結晶化方法。
【請求項３】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解しているＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを析出させた後、メチルシクロヘキサンを添加する請求項１または２記載の結晶化方法。
【請求項４】
得られたＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶が、２０〜５０℃の温度で減圧乾燥される請求項１、２または３記載の結晶化方法。
【請求項５】
結晶化溶剤として、４重量部のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１重量部のメチルシクロヘキサンを含む混合物を用いるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法。
【請求項６】
得られたＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶が、２０〜５０℃の温度で減圧乾燥される請求項５記載の結晶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であるリジノプリル（Ｎ2−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン）の製造中間体として有用な、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンは、特開昭６１−３６２９７号に示される方法などによりえることができる。反応でえられたＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを単離・精製する方法としては、晶析による方法が非常に簡便であり、特開昭６１−３６２９７号にはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン（６５０ｍｌ／２４０ｍｌ）を用いる晶析方法が記載されている。また、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５３巻、８３６〜８４３頁（１９８８年）にも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサンやメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン類（Ｃ6Ｈ14）（２２５ｍｌ／８５ｍｌシクロヘキサン）を用いる晶析方法が記載されている。しかしながら、これらの溶剤を晶析溶剤として用いる方法には、溶剤の危険性が高いことや、えられたＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶物性が悪いことなどの問題があり、必ずしも好ましい方法とは言い難い。結晶物性が悪いと固液分離に時間がかかったり、ケーキ洗浄時に母液を充分に置換できなかったりする。また、一旦えられた結晶が融解・油状化（シロップ化）しやすく、固液分離から乾燥の工程において、一部またはほとんどが融解・油状化して分離回収がうまく行なえなかったり、形成された油状物・融解物からの溶剤除去が非常に難しいため、乾燥に長時間を要したり、乾燥が途中で進まなくなったりする。
【０００３】
本発明者らが、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサンあるいはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン類（Ｃ6Ｈ14）以外の晶析溶剤を予備的に探索したところ、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンが晶出しないか、あるいは油状で回収されてしまい、また、ゲル状物はえられてもうまく結晶化しないために濾過による回収ができないなど、結晶化が極めて難しい技術課題であることが判った。
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサンあるいはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン類（Ｃ6Ｈ14）にかわるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを良好な結晶物性で結晶化させうる溶剤を見出すことである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者らは、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを結晶化する溶剤に関して鋭意検討した結果、良好な結晶物性で結晶化できる溶剤は極めて類似した分子構造を有することを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式ＣＲ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4（式中、Ｒ1は塩素原子、臭素原子、メトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、クロロメチル基またはフェニル基を表し、Ｒ2は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ3は塩素原子、臭素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ4は塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、ただし、Ｒ1がメトキシ基で、かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基である組み合わせは除く）で示される化合物の１種もしくは２種以上の混合物を結晶化溶剤として用いるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法に関する。
【０００７】
また、本発明は、一般式ＣＲ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4（式中、Ｒ1は塩素原子、臭素原子、メトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、クロロメチル基またはフェニル基を表し、Ｒ2は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ3は塩素原子、臭素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ4は塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、ただし、Ｒ1がメトキシ基で、かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基である組み合わせは除く）で示される化合物の１種もしくは２種以上とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物を結晶化溶剤として用いるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法に関する。
【０００８】
また、本発明は、前記結晶化溶剤にさらにＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの溶解度、晶析濃度、収率、結晶物性などの晶析条件を制御する補助的な溶剤を使用するＮ2  −（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法に関する。
【０００９】
また、本発明は結晶化溶剤としてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、Ｎ2−（（３）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの溶解度、晶析濃度、収率、結晶物性などの晶析条件を制御する補助的な溶剤としてメチルシクロヘキサンを用いるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の結晶化方法に用いる結晶化溶剤としての一般式ＣＲ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4（式中、Ｒ1は塩素原子、臭素原子、メトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、クロロメチル基またはフェニル基を表し、Ｒ2は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ3は塩素原子、臭素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ4は塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基を表し、ただし、Ｒ1がメトキシ基で、かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基である組み合わせは除く）で示される化合物の例としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、フェニルトリクロロメタン、四臭化炭素、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメトキシプロパン、オルト酢酸トリメチル、オルト炭酸テトラメチル、塩化イソブチル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジクロロプロパン、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，１，２−トリクロロエタン、塩化ネオペンチル、２，２−ジクロロブタンおよびブロモトリクロロメタンなどをあげることができる。これらは２種以上の混合物であってもよい。また、これらの１種もしくは２種以上とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（一般式ＣＲ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4において、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基である組み合わせに相当する）との混合物であってもよい。
【００１１】
前記のごとき本発明に使用しうる結晶化溶剤は、Ｃ（ＣＨ3）4（ネオペンタン）あるいはＣＣｌ4（四塩化炭素）あるいはＣＢｒ4（四臭化炭素）あるいはＣ（ＯＣＨ3）4（オルト炭酸テトラメチル）（いずれも炭素原子を中心として４つの比較的大きさの似た置換基（メチル基、塩素原子、臭素原子、メトキシ基）からなる）なる基本骨格が、少なくとも１つの塩素原子、臭素原子、メトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、クロロメチル基またはフェニル基を持つように置換された分子構造を持つものであって、全体として基本骨格と類似した分子サイズを示す化合物である。
【００１２】
このことから、本来、結晶化しにくいＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを結晶化させるためには、結晶化に使用する溶剤分子の形状、ならびに、適した置換基の存在が重要な要件であると推察される。すなわち、溶剤分子の形状と置換基が、ある好適な範囲内に維持されるばあいにおいて、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンと溶剤分子との間に結晶化を可能とする何らかの相互作用が生じるものと考えられる。
【００１３】
このようにＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンは、前記のような種々の原子や置換基と相互作用しやすく、逆に、前記のような分子形状や原子や置換基を有しない溶剤は、結晶化溶剤として適切ではなく、たとえば、脂肪族炭化水素（たとえば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ネオペンタン、シクロヘキサンやメチルシクロヘキサン）には、相互作用をもたないために溶解度が非常に低く、このような溶剤は単独では全く結晶化溶剤とはならない。
【００１４】
このことを確認するために、本発明者らは、まず、前記のごとき本発明において使用される結晶化溶剤を用いてＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを結晶化させ、結晶内部に存在するこれらの溶剤量を測定した。その結果、溶剤の種類により異なるが、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンに対しておよそ１〜１００モル％の溶剤量であった。そしてこの、結晶内部に存在する溶剤量は、溶剤分子の形状、嵩高さや存在する置換基の種類に影響され、溶剤分子の嵩高さや自由度が増すと結晶内溶剤量（モル％）が減少する傾向が認められた。
【００１５】
さらに、これらの溶剤分子とＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン分子との相互作用を確認するために、ＣＨ3ＣＣｌ3（１，１，１−トリクロロエタン）を用いて結晶化させることにより、えられたＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶を用い、乾燥経時サンプルのＦＴ−ＩＲ測定を実施した。その結果、結晶内に存在する溶剤分子がＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン分子中の、少なくともトリフルオロアセチル部分と相互作用していることが示された。
【００１６】
このことから、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化を行なうには、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン分子中の、トリフルオロアセチルアミノブチル基のような自由度のある基、あるいは結晶化には好適に働きにくい基を、結晶化が可能な状態に維持することが必要であり、このためには分子の形状と置換基が好適な範囲内にある化合物を結晶化溶剤として使用することが重要な要件であると判断される。つまり、結晶内溶剤が結晶化の状態や結晶物性に大きく関係していることがわかった。前述の結晶化溶剤はこの要件にかなうものである。
【００１７】
しかし、当然のことながら、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの溶解度や晶析濃度、収率、結晶物性などの晶析条件を左右する条件が適切でないばあいがあるが、先の条件を制御するために前記のごとき結晶化溶剤に補助的な溶剤を適量加えて使用することができる。このような補助的な溶剤としては、たとえばジエチルケトン、ジオキサン、酢酸エチル、ニトロメタン、塩化メチレン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどがあげられる。
【００１８】
なかでも、塩化メチレンや酢酸エチルを用いて、ある程度溶解度を高めることで晶析濃度を高めたり、メチルシクロヘキサンを用いて収率向上や結晶物性を改善する方法が好ましく使用される。たとえば補助的な溶剤としてメチルシクロヘキサンを用いたばあい、シクロヘキサンを用いたばあいに比べると、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの結晶化溶剤に与える影響は変わらないが、相転移の特性や結晶内溶剤量に与える影響から、より乾燥工程の作業性にすぐれ、融解性の少ない結晶がえられる。
【００１９】
これらの補助的な溶剤は、融点、沸点、蒸気圧特性、相転移など既知の物性や前記結晶内溶剤量、さらにＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンに対する溶解度に与える効果などをもとに、各々の補助的な溶剤の特性にしたがって好ましい割合で結晶化溶剤とともに用いると効果的である。
【００２０】
ところで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンのすぐれた結晶化溶剤として知られているが、その作用機構も本発明の結晶化溶剤に該当する分子構造をもっていることに起因することが明らかになった。したがって、同様に補助的な溶剤と組合せることによってＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの晶析条件を制御できることがわかった。とくに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、補助的な溶剤としてのメチルシクロヘキサンと組合わせて用いると、特開昭６１−３６２９７号に記載されたようなシクロヘキサンとの組合せに比べ、前述のごときメチルシクロヘキサンの特性が発揮される。このばあい、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの使用割合は、特開昭６１−３６２９７号に記載のシクロヘキサンとの組合せにおけるのと実質的に同程度の割合で使用できるが、実際には晶析終了時においてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサンの重量比が１／１〜１／０．１、好ましくは１／０．７〜１／０．２、さらに好ましくは１／０．４〜１／０．２５の範囲で使用するのがよい。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサンの割合が、１／１以下であると不純物が析出してえられる結晶の品質が悪かったり、油状物や結晶性状の悪いものが回収されたりしやすく、１／０．１をこえると回収率が悪かったり、結晶の触解抑制効果が低いことがあるため好ましくない。
【００２１】
ここまでに記載した化合物を溶剤として用いる結晶化方法としては、冷却晶析、濃縮晶析、また、他の溶剤からなる溶液をこれらの化合物からなる溶液に置換していく晶析方法といった、通常の晶析方法を用いることができる。結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。なお、えられるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン結晶の結晶物性、ハンドリング性、回収率などを改善するために、２種以上の混合溶剤として使用することもできるし、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの補助的な溶剤の適当量を、予め添加、または晶析途中で添加するなどして、含ませることもできる。共存不純物の影響で結晶化しにくいばあいには、まず結晶化溶剤だけで結晶化させ、補助的な溶剤は逐次添加することも好ましく行なわれる。
【００２２】
このようにしてえられるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン結晶は、通常の固液分離・ケーキ洗浄の後、乾燥することができる。固液分離の方法としては、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離などの通常用いられる方法を使用できる。また、乾燥方法としては、融解・油状化を抑制するなどの観点から、約２０℃〜約５０℃の低温下での減圧乾燥（真空乾燥）を行なうことが好ましい。湿結晶の結晶物性やハンドリング性を改善するために、本発明の実施において使用しうる化合物を用いて湿結晶を洗浄・置換することもできる。
【００２３】
以下、実施例、参考例により本発明を説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを、最高濃度を１００ｗ／ｖ％とし、これに表１の化合物を溶剤として用いて加温、溶解し、透明な溶液をえた。この溶液を撹拌下に室温まで冷却して、結晶の析出の有無を調べた。
【００２５】
【表１−１】
0003553567.tif 000002
【００２６】
【表１−２】
0003553567.tif 000003
【００２７】
実施例２
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１２ｇを１，１，１−トリクロロエタン１００ｍｌに加温、溶解した。その後、室温まで冷却後、析出した結晶を濾取した。えられた結晶を１，１，１−トリクロロエタンで洗浄し、減圧下で乾燥したところ約９ｇであった。乾燥結晶の融点は７８℃であった。
【００２８】
実施例３
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１５ｇ、四塩化炭素３１ｇ、酢酸イソプロピル２０ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。その後、氷冷して析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタンで充分に洗浄した。えられた結晶は約１５ｇであった。
【００２９】
実施例４
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１５ｇ、四塩化炭素３１ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１７ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。その後、氷冷して析出した結晶を濾取し、シクロヘキサンで充分に洗浄した。えられた結晶は１２ｇであった。
【００３０】
実施例５
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１５ｇ、四臭化炭素６４ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１７ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。その後、氷冷して析出した結晶を濾取し、シクロヘキサンで充分に洗浄した。えられた結晶は１０ｇであった。
【００３１】
実施例６
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン２０ｇ、１，１，１−トリクロロエタン１４ｇ、ジエチルケトン８ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。この溶液を冷却したところ結晶が析出した。析出した結晶は１７ｇであった。
【００３２】
実施例７
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン３０ｇ、四臭化炭素１０ｇ、ジエチルケトン８ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。この溶液を冷却したところ結晶が析出した。析出した結晶は２３ｇであった。
【００３３】
実施例８
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１５ｇ、１，１，１−トリクロロエタン２７ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１７ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。その後、氷冷して結晶を析出させた後、メチルシクロヘキサン１０ｇを添加した。えられた結晶を濾取し、１，１，１−トリクロロエタン８ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｇ、メチルシクロヘキサン３ｇの混合液、ついでメチルシクロヘキサン１０ｇで洗浄した。えられた結晶は１２ｇであった。乾燥結晶の融点は７８℃であった。
【００３４】
実施例９
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン３ｇ、メチルシクロヘキサン３ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。この溶液を冷却したところ、結晶が析出した。析出した結晶は約２ｇであった。
【００３５】
実施例１０
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン６ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｇの混合物を加温溶解して、不溶物を濾過した後、種晶を添加し、冷却して結晶を析出させた。一晩撹拌した後、メチルシクロヘキサン１３ｇを滴下し、さらに氷冷した。濾過した後、冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサン（重量比５：２）で洗浄した。析出した結晶は約６ｇであった。
【００３６】
参考例１
実施例１のＮｏ．３８、３９および４１でえた懸濁液から結晶を濾取した後、ｎ−ヘキサンで充分に洗浄した。このサンプル中の結晶内溶剤量（結晶化に使用した溶剤のＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンに対するモル％、以下同様）を測定し、表２の結果をえた。
【００３７】
【表２】
0003553567.tif 000004
【００３８】
参考例２
実施例１のＮｏ．５２、５３、５４および５５でえた懸濁液から結晶を濾取した後、ｎ−ヘキサンで充分に洗浄した。このサンプル中の結晶内溶剤量を測定し、表３の結果をえた。
【００３９】
【表３】
0003553567.tif 000005
【００４０】
参考例３
実施例３でえられたサンプル中の結晶内溶剤量を測定したところ、四塩化炭素４８モル％、酢酸イソプロピル６モル％であった。
【００４１】
参考例４
実施例４でえられたサンプル中の結晶内溶剤量を測定したところ、四塩化炭素５０モル％、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３１モル％であった。
【００４２】
参考例５
実施例５でえられたサンプル中の結晶内溶剤量を測定したところ、四臭化炭素７０モル％、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２３モル％であった。
【００４３】
参考例６
実施例９でえられたサンプル中の結晶内溶剤量を測定したところ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５５モル％、メチルシクロヘキサン２２モル％であった。湿結晶を室温下真空乾燥し、融点７８℃の乾燥結晶をえた。
【００４４】
参考例７
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン６ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した後、種晶を添加し、冷却して結晶を析出させた。一晩撹拌した後、シクロヘキサン８ｇを滴下し、さらに氷冷した。濾過した後、冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン（重量比５：２）で洗浄した。析出した結晶は約６ｇであった。結晶内溶剤量を測定したところ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル７４モル％、シクロヘキサン１８モル％であった。湿結晶を室温下真空乾燥し、融点７７℃の乾燥結晶をえた。また、この湿結晶を２０℃の大気中で８時間放置したものには、部分的な融解が認められた。
【００４５】
参考例８
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン６ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した後、種晶を添加し、冷却して結晶を析出させた。一晩撹拌した後ｎ−ヘキサン８ｇを滴下し、さらに氷冷した。濾過した後、冷却したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン（重量比５：２）溶液で洗浄したところ、ケーキの収縮性が大きく、洗浄時の操作性が悪かった。析出した結晶は透明感があり、その析出量は約６ｇであった。結晶内溶剤量を測定したところ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５６モル％、ｎ−ヘキサンは検出されなかった。湿結晶は、融解しやすかったので直ちに室温下真空乾燥し、融点７４℃の乾燥結晶をえた。
【００４６】
参考例９
実施例１０でえられたサンプル中の結晶内溶剤量を測定したところ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５６モル％、メチルシクロヘキサン１６モル％であった。湿結晶を室温下真空乾燥し、融点７８℃の乾燥結晶をえた。また、この湿結晶を２０℃の大気中で２４時間放置したところ、全く融解性は認められなかった。
【００４７】
参考例１０
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン３ｇ、メチルシクロヘキサン１７ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２ｇの混合物を加温、溶解して、不溶物を濾過した。この溶液を冷却したところ、油状物がえられた。
【００４８】
参考例１１
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１０ｇをエタノール３０ｍｌに溶解した。この溶液にシクロヘキサンを徐々に添加したところ、油状物がえられた。
【００４９】
参考例１２
Ｎ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン１０ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。この溶液にシクロヘキサンを徐々に添加したところ、油状物がえられた。
【００５０】
参考例１３
実施例２の乾燥経時のサンプルについて、ＦＴ−ＩＲを測定した。ＦＴ−ＩＲの測定結果を図１〜図３に示す。
【００５１】
装置：ＦＴＳ−１５Ｅ／Ｄ（商品名、バイオ ラドたディジラブ（Bio Rad Digilab）          （アメリカ）製）
付属装置：拡散反射スペクトル測定装置
（商品名、スペクトラ  テック（Spectra tech）（アメリカ）製）
（条件）光  源：特殊セラミックス
検出器：ＭＣＴ
分解能：４ｃｍ-1
積算回数：５００回
試料分散媒：なし
【００５２】
その結果、各サンプルの３３００ｃｍ-1、３１００ｃｍ-1付近のピークの吸収位置は表４の通りであった。
【００５３】
【表４】
0003553567.tif 000006
【００５４】
また、図１〜図３から明らかなように、１７２４．４ｃｍ-1のピーク強度に変化が認められた。
【００５５】
これらのことから、結晶中で、溶剤が基質であるＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンと相互作用を有していると考えられ、この相互作用が結晶化と関連があるものと思われる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、結晶化が極めて困難なＮ2−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを安定的に良好な結晶として取得できる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】参考例１３における１，１，１−トリクロロエタン含量が１ｗｔ％のサンプルの、ＦＴ−ＩＲの測定結果を表すチャートである。
【図２】参考例１３における１，１，１−トリクロロエタン含量が５ｗｔ％のサンプルの、ＦＴ−ＩＲの測定結果を表すチャートである。
【図３】参考例１３における１，１，１−トリクロロエタン含量が１５ｗｔ％のサンプルの、ＦＴ−ＩＲの測定結果を表すチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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