(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006989505.tif 000166
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体
（式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＮとＲ３またはＲ４どちらかとは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成するか、
または、Ｒ３とＲ４とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
または、Ｒ５とＲ６とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、
または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、アミノ酸またはジペプチドであり、
ＲｃおよびＲｄの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか２つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
ただし、化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニルプロリル−ω−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニルフルオロメタンおよび式：
【化２】
0006989505.tif 000167
ではない。）
【請求項２】
Ｒ５が水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、式（Ｉ−Ｃ）、または式（Ｉ−Ｄ）：
【化３】
0006989505.tif 000168
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ３とＲＮとが、結合して任意に置換されていてもよい４−６員の複素環式環を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ３が式：
【化４】
0006989505.tif 000169
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ４とＲＮとが、結合して任意に置換されていてもよい５員の複素環式環を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、各々非置換Ｃ１−１２アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６とが、結合して任意に置換されていてもよい３−６員の炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい３−６員の複素環式環を形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ６が任意に置換されていてもよい５−６員のカルボシクリルもしくは任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ６が非置換Ｃ１−１２アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ６が式：
【化５】
0006989505.tif 000170
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ８が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１４】
Ｒ８が式：
【化６】
0006989505.tif 000171
【化７】
0006989505.tif 000172
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１５】
式：
【化８】
0006989505.tif 000173
【化９】
0006989505.tif 000174
【化１０】
0006989505.tif 000175
【化１１】
0006989505.tif 000176
【化１２】
0006989505.tif 000177
【化１３】
0006989505.tif 000178
【化１４】
0006989505.tif 000179
【化１５】
0006989505.tif 000180
【化１６】
0006989505.tif 000181
【化１７】
0006989505.tif 000182
【化１８】
0006989505.tif 000183
【化１９】
0006989505.tif 000184
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む、対象における増殖性疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患が癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
増殖性疾患が自己免疫疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌がリンパ腫または白血病である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌が非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、またはＭＡＬＴリンパ腫である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む、対象のまたは生体試料のＭＡＬＴ１またはＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１を阻害するための医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む、対象のまたは生体試料のＡ２０、ＲｅｌＢ、Ｂｃｌ１０、ＣＹＬＤ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＮＩＫ、ＬＩＭＡ１αまたはＭＡＬＴ１の切断を阻害するための医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｄ）のカルボン酸：
【化２０】
0006989505.tif 000185
またはその塩と、式（Ｅ）の化合物：
【化２１】
0006989505.tif 000186
またはその塩と、をカップリングさせることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化２２】
0006989505.tif 000187
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体を調製するための方法。
（式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＮとＲ３もしくはＲ４とは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成するか、
または、Ｒ３およびＲ４は、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、
または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、アミノ酸またはジペプチドであり、
ＲｃおよびＲｄの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか２つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2015年8月28日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/211,629および2015年11月17日に出願されたU.S.S.N. 62/256,672（各々は参照により本明細書に組み込まれる）に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下、優先権を主張するものである。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第R01CA182736号の下、政府の支援によりなされた。
政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、全てのリンパ腫のケースのうち約２５パーセントを占める［１］。遺伝子発現プロファイリングにより同定されたＤＬＢＣＬのサブタイプは、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性型Ｂ細胞型（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬおよび原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）を包含する［２，３］。ＧＣＢサブタイプの患者は、ＡＢＣサブタイプのものと比較し顕著に良好な全生存期間を示す［２，３］。
【０００４】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＮＦ−κＢ経路の発癌的活性化への依存を特徴とする［４］。粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）の下流のＮＦ−κΒシグナル伝達に必須の役割で機能する［５］。ＭＡＬＴ１は、リンパ球の増殖、活性化およびサイトカイン産生を促進することもまた示されている［６，７］。ＮＦ−κΒシグナル伝達において、ＭＡＬＴ１は足場蛋白質として機能し、カスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー１１（ＣＡＲＤ１１）およびＢ細胞リンパ腫１０（Ｂ細胞１０）とのＣＢＭ複合体と称される複合体を形成する。ＣＢＭ複合体のユビキチン化により媒介されるメカニズムを通じて、複数の下流ＮＦ−κΒシグナルが活性化され、最終的に、ΙκΒαのプロテアソーム的分解を誘導し、核移行のためのＮＦ−κΒが放出される［５］。
【０００５】
ＭＡＬＴ１は、足場機能に加えて、リンパ球の制御における幾つかの重要な基質に対するタンパク質分解活性を有するカスパーゼ様ドメインを含有する。ＭＡＬＴ１はパラカスパーゼであり、カスパーゼのアスパラギン酸の代わりに、アルギニンまたはリジン残基の後ろで切断する［８］。ＭＡＬＴ１または融合タンパク質ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１の公知のペプチド基質は、Ａ２０、ＣＹＬＤ、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、レグナーゼ（regnase）−１、ロキン（roquin）−１、ＮＩＫ、ＬＩＭＡ１αおよびＭＡＬＴ１を包含する［８−１６］。ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１はｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）転座からもたらされ、ＭＡＬＴ関連のリンパ腫の患者の最高５５パーセントで検出される［１７］。ＭＡＬＴ１によるこれらのペプチドの切断は、ペプチドの不活化をもたらし、ＮＦ−ＫＢ活性化を増強すること、Ｂ細胞のフィブロネクチンへの接着を増強すること、サイトカイン発現および分泌を促進することを包含する広範な効果をもたらす。これらおよび他のメカニズムを通じて、ＭＡＬＴ１のパラカスパーゼ活性は、リンパ腫および自己免疫疾患における細胞増殖および生残を促進する［５］。特にＡＢＣ−ＤＬＢＣＬに関連する高い化学療法抵抗性および低い生残率のため、ＭＡＬＴ１パラカスパーゼ活性により媒介されるようなリンパ球のシグナル伝達および増殖経路を標的とする、改善された治療剤に対するニーズがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
粘膜関連リンパ組織転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、ＮＦ−κΒ活性化、リンパ球増殖、リンパ球活性化、サイトカイン発現および分泌、ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）受容体活性化を包含する、Ｔ細胞およびＢ細胞のシグナル伝達経路において鍵となる制御因子である。ＭＡＬＴ１は、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体（ＴＣＲおよびＢＣＲ）とＮＦ−κΒ活性化との間のシグナル伝達鎖の足場蛋白質として、かつＮＦ−κΒ制御および他の経路に関与する幾つかのペプチドの切断のためのプロテアーゼとして両方で作用する。タンパク質分解は、保存された残基Ｃｙｓ４６４（Ｃ４６４）およびＨｉｓ４１５を有し、パラカスパーゼドメインと称されるカスパーゼ様ドメインにより触媒される［５］。
【０００７】
同定されたＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性の基質は、腫瘍壊死因子、α誘導性タンパク質（Ａ２０）、Ｂ細胞リンパ腫１０（Ｂｃｌ１０）、円柱腫症（ＣＹＬＤ）、転写因子ＲｅｌＢ、レグナーゼ−１、ロキン−１およびロキン−２を包含する。ＭＡＬＴ１の自己タンパク分解もまた示されている［１６］。加えて、融合タンパク質ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１（ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）転座からもたらされる）は、ＮＦ−κΒ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）およびＬＩＭドメイン−アクチン結合タンパク質１（ＬＩＭＡ１α）を切断する［５］。パラカスパーゼドメインは、アルギニンまたはリジンの後ろでペプチド基質を切断する。ドメインはまた、アルギニンまたはリジン残基の後ろの非荷電アミノ酸（例えばセリン、プロリン、システイン）を要求し得る。
【０００８】
Ａ２０、ＣＹＬＤおよびＲｅｌＢはＮＦ−κΒ活性化の負の制御因子であり、ゆえに、ＭＡＬＴ１によるタンパク質分解は、ＮＦ−κΒ活性化およびＮＦ−κΒ依存性の遺伝子発現を促進する。ＣＹＬＤはまた、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のシグナル伝達を負に調節する［１０］。Ａ２０およびＣＹＬＤは両方とも、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６、ＮＥＭＯ、ＭＡＬＴ１おおびＴＡＫ１などの、ＮＦ−κΒシグナル伝達経路のタンパク質からポリユビキチンを除去するデユビキチナーゼである［８，１０］。ＲｅｌＢはＮＦ−κΒサブユニットであるＲｅｌＡとｃ−Ｒｅｌとに結合し、それらの標的遺伝子の転写を阻害する［１１］。自己タンパク分解によって産生されるＭＡＬＴ１断片は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性を保持しており、Ｂｃｌ１０結合ドメインの切断はＮＦ−κΒ活性化を促進する［１６］。
【０００９】
ＭＡＬＴ１基質であるレグナーゼ−１、ロキン−１およびロキン−２は、転写後制御によって複数の遺伝子の発現を抑制する。レグナーゼ−１は、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ｃ−ＲｅｌおよびＯｘ４０を包含する幾つかの遺伝子のｍＲＮＡの減衰を制御する［１３］。ロキンはまた、転写因子ｃ−Ｒｅｌ、ＩＲＦ４、ＩκＢＮＳおよびΙκΒζのｍＲＮＡと結合し、発現を抑制し、これはＴ細胞分化（例えばＴｈ１７）およびサイトカイン発現（例えばＩＬ−１７）を制御する［１２］。
【００１０】
ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１の基質は、ＮＩＫおよびＬＩＭＡ１αを包含する。ＮＩＫのＡＰＩ２結合は、低い細胞内濃度であってもキナーゼの切断を可能にし、これはプロテアソーム分解に抵抗性のＮＩＫのＣ末端断片を生成する［１４］。Ｃ末端断片の充分なレベルは、非古典的ＮＦ−κΒ活性化を促進し、これは、Ｂ細胞接着およびアポトーシス抵抗性を増強する遺伝子の上方制御に至る。同様に、ＬＩＭＡ１αのＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１切断は、ＬＩＭＡ１αの腫瘍抑制因子機能、ならびにリンパ球増殖および接着機能を喪失した断片を生成する［１５］。
【００１１】
ゆえにＭＡＬＴ１およびＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性は、Ｔ細胞およびＢリンパ球の発癌特性を調節することにおいて極めて重要である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の異なるサブタイプは、ＮＦ−κΒ活性化経路およびＮＦ−κΒ依存性遺伝子発現の異なる表現型を有する。ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性が関与する経路によるＮＦ−κΒの活性化は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞の増殖および生残において極めて重要である［１８］。不可逆的なＭＡＬＴ１阻害剤であるＺ−ＶＲＰＲ−ｆｍｋは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ生存率を低減させることが示されている。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて上方制御されることが公知の遺伝子（例えばＦＬＩＰ、Ａ１、Ａ２０、ＩＬ−６、ＩＬ−１０）は、ＭＡＬＴ１の阻害によって下方制御されることが示されている［１８］。
【化１】
0006989505.tif 000002
【００１２】
フェノチアジン誘導体（例えばメパジン、チオリダジンおよびプロマジン）は、可逆的にＭＡＬＴ１を阻害し、ＭＡＬＴ１依存性Ｂ細胞リンパ腫細胞の抗増殖効果を示すことが示されている［１９］。加えて、ＭＩ−２はインビトロで、および異種移植片マウスモデルで増殖させたＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞を阻害できる不可逆的なＭＡＬＴ１阻害剤として同定されている［２０］。ＭＩ−２の追加のアナログは、ＷＩＰＯ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６９１４１に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。
【化２】
0006989505.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書で提供される化合物は、ＭＡＬＴ１の阻害剤となり得る。ＭＡＬＴ１バリアント、例えば融合タンパク質ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１またはＩＧＨ−ＭＡＬＴ１を阻害する化合物もまた企図される。それらは、Ａ２０、ＣＹＬＤ、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ＮＩＫ、ＬＩＭＡ１αおよびＭＡＬＴ１を包含するがこれらに限定されない基質の切断についてＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１融合タンパク質のタンパク質分解活性を阻害し得る。ＭＡＬＴ１タンパク質分解の阻害は、ＮＦ−ＫＢ活性化を抑制し、ＮＦ−κΒ依存性の遺伝子の発現を下方制御し、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０）の発現を制御し、リンパ球接着を増強し、リンパ球のアポトーシス抵抗性を増強し、および／または、リンパ球増殖を増強し得る。
【００１４】
一つの側面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006989505.tif 000004
【００１５】
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグが提供され、本明細書において定義される可変な位置を有する。
【００１６】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物はトリペプチドである（すなわち、Ｌ１は結合である）。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は式Ｒ８−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１−ｆｍｋのトリペプチドであり、式中、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１はアミノ酸であり、ｆｍｋはフルオロメチルケトンであり、Ｒ８は本明細書に記載のとおりである。いくつかの態様において、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１の各々は、天然に存在するタンパク質原性のアミノ酸である。いくつかの態様において、Ｐ１はアルギニンである。いくつかの態様において、Ｐ２はプロリン、セリンまたはシステインである。いくつかの態様において、Ｐ３はバリン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンである。いくつかの態様において、Ｐ１はアルギニンであり、Ｐ２はプロリンである。
【００１７】
他の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。特定の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の治療的または予防的有効量を包含する。医薬組成物は、必要とする対象の増殖性疾患を処置すること、必要とする対象の増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞におけるプロテインキナーゼ活性を阻害すること、および／または、細胞におけるアポトーシスを誘導することに有用であり得る。医薬組成物は、一つ以上の追加の薬剤（例えば抗増殖剤、抗癌剤）を含有し得る。
【００１８】
別の側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。特定の態様において、増殖性疾患は癌（例えば白血病、リンパ腫）である。いくつかの態様において、疾患は血液学的悪性である。いくつかの態様において、疾患はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの態様において、疾患はＭＡＬＴリンパ腫である。特定の態様において、疾患は自己免疫疾患である。特定の態様において、増殖性疾患は、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患または自己炎症性疾患である。
【００１９】
別の側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物と、化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を用いるための説明書と、を含むキットを提供する。
【００２０】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより対象における核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の活性化を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物と生体試料とを接触させることにより生体試料における核内因子κＢ（ＮＦ−κΒ）の活性化を阻害する方法が提供される。
【００２１】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより、対象における粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の活性を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物と生体試料とを接触させることにより、生体試料における粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の活性を阻害する方法が提供される。特定の態様において、方法はＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、方法はＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）のプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、方法はペプチド基質を切断するＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、ペプチド基質はＡ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１αまたはＭＡＬＴ１である。
【００２２】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより、対象における細胞増殖を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物と生体試料とを接触させることにより、生体試料における細胞増殖を阻害する方法が提供される。いくつかの態様において、Ｔ細胞の細胞増殖が阻害される。いくつかの態様において、Ｂ細胞の細胞増殖が阻害される。いくつかの態様において、Ｔ細胞およびＢ細胞の細胞増殖が阻害される。
【００２３】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより、対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法、または、本明細書に記載の化合物と生体試料とを接触させることにより、生体試料における細胞のアポトーシスを誘導する方法が提供される。いくつかの態様において、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの態様において、細胞はリンパ球である。いくつかの態様において、細胞はＴ細胞である。いくつかの態様において、細胞はＢ細胞である。
【００２４】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を対象に投与することによる、対象における細胞の接着を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物と生体試料とを接触させることによる、生体試料における細胞の接着を阻害する方法が提供される。いくつかの態様において、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの態様において、細胞はリンパ球である。いくつかの態様において、細胞はＴ細胞である。いくつかの態様において、細胞はＢ細胞である。
【００２５】
本発明の特定の態様の詳細は、下記の発明を実施するための形態において記述する。本発明の他の特徴、課題および利点は、定義、実施例、図面および特許請求の範囲から明らかである。
【００２６】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２７】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての化合物を網羅する。
【００２８】
式中、
【化４】
0006989505.tif 000005
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
【化５】
0006989505.tif 000006
は存在しないかまたは単結合であり、
【化６】
0006989505.tif 000007
は単結合または二重結合である。
【００２９】
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在の点で異なる化合物をも包含することを意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用であり得る。
【００３０】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを網羅することが意図される。
【００３１】
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００３２】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００３３】
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００３４】
「ヘテロアルキル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または一つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３または４つのヘテロ原子）を更に包含するアルキル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１０個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜９つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜８つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜７つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜６つの炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜５つの炭素原子と１つまたは２つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜４つの炭素原子と、１つまたは２つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜３つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子と１つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に２〜６つの炭素原子と１つまたは２つのヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４重結合）を有し、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおいて、など）または末端（１−ブテニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化７】
0006989505.tif 000008
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３６】
「ヘテロアルケニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または一つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３または４つのヘテロ原子）を更に包含するアルケニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合（例えば１、２、３または４三重結合）および直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおいて、など）または末端（１−ブチニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３８】
「ヘテロアルキニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または一つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３または４つのヘテロ原子）を更に包含するアルキニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００３９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香環系中に３〜１４個の環構成炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族の環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８つの環構成炭素原子を有する（Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを包含する。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを包含する。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを包含する。上記の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環カルボシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系が含まれ、そのような場合、炭素数は、継続して炭素環系内の炭素数を指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々は独立に非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。特定の態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００４０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環構成炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６つの環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。特定の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。特定の態様において、カルボシクリルは、原子価が許す限り、０、１または２つのＣ＝Ｃ二重結合を炭素環系内に包含する。
【００４１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」の用語は、環構成炭素原子と、１〜４つの環構成ヘテロ原子とを有する３−１４員の非芳香環系のラジカルを指し（「３−１４員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環ヘテロシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系）であり得、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がヘテロシクリルまたはカルボシクリル環上どちらかにある環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロシクリル環系の環員数を指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各々は独立に非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリルは、置換もしくは非置換３−６員単環式ヘテロシクリルであり、原子価が許す限り、ヘテロシクリル環系の１、２または３つの原子は独立に酸素、窒素または硫黄である。
【００４２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４３】
例示的な１つのヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル（thiiranyl）を包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを包含する。例示的な２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。例示的な３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。例示的な２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを包含する。例示的な３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジナニル（トリアジニル）を包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、などを包含する。
【００４４】
「アリール」という用語は、芳香族環系において提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の（例として、二環式のまたは三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４５】
「アラルキル」は「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、環構成炭素原子と１〜４つの環構成ヘテロ原子とを芳香環系内に提供されて有する５−１４員の単環式もしくは多環式（例えば二環式、三環系）の４ｎ＋２（例えば６、１０または１４個のπ電子が環状配列で共有される）芳香環系のラジカルを指し（「５−１４員ヘテロアリール」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をも包含し、そのような場合には、環員数は、縮合多環（アリール／ヘテロアリール）系内の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）どちらかの上にあり得る。特定の態様において、ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の５−６員の単環式ヘテロアリールである。特定の態様において、ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の９−１０員の二環式ヘテロアリールである。
【００４７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４８】
例示的な１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニルおよびチオフェニルを包含する。例示的な２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル基、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含する。例示的な３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアソリルを包含する。例示的な４つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は限定なしに、ピリジニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。例示的な３または４つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。例示的な１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プトレリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を指す。
【００５１】
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する部分を指す。
【００５２】
「飽和の」という用語は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、部分が単結合のみを含有する。
【００５３】
接尾辞「−エン（ene）」を基に付けることは、基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００５４】
特に明示しない限り、基は任意に置換される。「任意に置換される」という用語は、置換されているかまたは非置換であることを指す。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換または非置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。通常、「置換される」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、妥当な置換基、例えば、置換されることにより、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応等により自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基内の１つ以上の置換可能位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときに、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかどちらかである。「置換される」という用語は、有機化合物の全ての妥当な置換基による置換を包含することが企図され、本明細書に記載される、安定化合物の形成をもたらす置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定化合物をに到達するためにいずれかおよび全てのそのような組合せを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いずれかの様式で限定されることを意図されていない。
【００５５】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられる；
Ｒａａの各々は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は独立して、水素、-ＯＨ、-ＯＲａａ、-Ｎ（Ｒｃｃ）２、-ＣＮ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、-ＣＯ２Ｒａａ、-ＳＯ２Ｒａａ、-Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、-Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、-ＳＯ２Ｒｃｃ、-ＳＯ２ＯＲｃｃ、-ＳＯＲａａ、-Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、-Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、-Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、-Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、-Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は独立して、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＳＯ２Ｈ、-ＳＯ３Ｈ、-ＯＨ、-ＯＲｅｅ、-ＯＮ（Ｒｆｆ）２、-Ｎ（Ｒｆｆ）２、-Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ-、-Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、-ＳＨ、-ＳＲｅｅ、-ＳＳＲｅｅ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２Ｒｅｅ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、-ＯＣＯ２Ｒｅｅ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、-ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、-ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、-ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、-ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、-Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、-ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、-ＳＯ２Ｒｅｅ、-ＳＯ２ＯＲｅｅ、-ＯＳＯ２Ｒｅｅ、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、-Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、-ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、-Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、-Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、-ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、-Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、-Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、-ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、-ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００５６】
特定の態様において、炭素原子の置換基は独立に、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａまたは−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２である。特定の態様において、炭素原子の置換基は独立に、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａａ、−ＳＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−ＮＯ２である。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。その延長で、「置換アミノ」という用語は、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。特定の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００６０】
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、１つの水素と水素以外の１つの基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない。
【００６１】
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、ただし親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されていない。
【００６２】
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、３つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、式中、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書で定義されるとおりである。
【００６３】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａおよび−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６４】
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２の一般式を有する基を指し、式中、ＲＸ１は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルキル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、または、２つのＲＸ１基は一緒になって５〜６員の複素環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマートおよび尿素を包含する。アシル基の置換基は、限定なしに、安定部分をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを包含する（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、イミノ、オキソ、イソシアノ、チオオキソ、シアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、など。それらの各々は、更に置換されるかまたは置換されないであり得る）。
【００６５】
「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合する炭素がＳＰ混成し、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ）およびアミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２））から選択される基を指し、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６６】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指し、「チオオキソ」という用語は、＝Ｓ基を指す。
【００６７】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されているとおりである。
【００６８】
特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また本明細書では「アミノ保護基」とも称する）。窒素保護基は、限定なしに、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣＣ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５−１４員ヘテロアリール基を包含し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものを包含する。特定の態様において、本明細書に記載の窒素保護基は、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシルまたはトリフリルである。
【００６９】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００７０】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００７１】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００７２】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。
【００７３】
特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また、本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称する）。酸素保護基は、限定なしに、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、式中、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものが含まれる。特定の態様において、本明細書に記載の酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。
【００７４】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリ���、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ−メトキシベンジルカルボネート、３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、ｏ−ニトロベンジルカルボネート、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。
【００７５】
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために正荷電基と会合した負荷電基である。アニオン対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を包含する）であってもよい。アニオン対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、１つの形式負電荷よりも多くを包含する）であり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート、など）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート、など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。例示的な多価であり得る対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例えば、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバセート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランを包含する。
【００７６】
本発明で用いられる「脱離基」（ＬＧ）は、当分野で周知の用語であり、不均等結合開裂において一対の電子と共に出て行く分子断片を指し、分子断片は、アニオンまたは中性分子である。本明細書で用いられる脱離基は、求核種によって追い出せる原子または基であり得る。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。例示的な脱離基は、限定なしに、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２。式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書に記載のとおりである）を包含する。
【００７７】
本発明で用いられる「少なくとも１つ」という成句の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば、例えば端を含めて１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合をもまた包摂する。
【００７８】
「非水素基」は、水素以外の具体的な可変要素について定義されるいずれかの基を指す。
【００７９】
「アミノ酸」という用語は、ＤまたはＬ型の、天然（天然に存在する）アミノ酸（例えばＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、セレノシステイン、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、および非天然（天然に存在しない）アミノ酸（例えばホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を包含する。「アミノ酸」という用語はまた、天然アミノ酸および非天然アミノ酸のモノラジカルも包含する。「アミノ酸」という用語はまた、天然アミノ酸および非天然アミノ酸のジラジカルも包含する。アミノ酸がモノラジカルであるとき、結合点はＣ末端またはＮ末端であり得る。アミノ酸がジラジカルであるとき、その結合点はＣ末端およびＮ末端であり得る。
【００８０】
「ジペプチド」という用語は、ペプチド結合で連結された、２つのペプチド結合したアミノ酸を包含する。「ジペプチド」という用語はまた、ペプチド結合で連結された、２つのペプチド結合したアミノ酸のモノラジカルを包含する。「ジペプチド」という用語はまた、ペプチド結合で連結された、２つのペプチド結合したアミノ酸のジラジカルを包含する。ジペプチドがモノラジカルであるとき、結合点はＣ末端またはＮ末端であり得る。ジペプチドがジラジカルであるとき、結合点はＣ末端およびＮ末端であり得る。
【００８１】
これらの、および他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例および特許請求の範囲でより詳細に記載する。本発明は、置換基の上の例示的リストにより、いずれかの様式で限定されることを意図されない。
【００８２】
本明細書で用いられる「塩」という用語は、いずれかおよび全ての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包摂する。
【００８３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用するることによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００８４】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００８５】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００８６】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００８７】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８８】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えば、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【００８９】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００９０】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００９１】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【００９２】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
【００９３】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【００９４】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【００９５】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【００９６】
「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患を有さず、かつ有していなかったが、疾患に罹患する危険がある対象、または、疾患を有していたが罹患しておらず、しかし疾患の逆戻りの危険がある対象の予防的処置を指す。特定の態様において、対象は、疾患に罹患する高い危険があるか、対象集団の平均的な健常構成員よりも疾患の逆戻りの高い危険がある。
【００９７】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【００９８】
「増殖性疾患」は、細胞の倍増による正常でない成長または伸展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例として、新生物性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移に見られるような病的な血管新生、と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
【００９９】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は、血管発生を通して形成され、その後、血管新生は、正常なまたは正常でない発生の間、ほとんどの血管成長を担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒において、および肉芽組織の形成において、命にかかわるプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の段階から悪性のものへ腫瘍の移行における根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に繋がる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、結局疾患になってしまう、および／または疾患と関連する、正常でない（例として、過剰なまたは不充分な）血管新生を指す。
【０１００】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用され、組織の正常でない塊を指し、ここで塊の成長は、正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長に見られるような調和をしない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（モルホロジーおよび機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」であっても、または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に十分に分化しており、特徴として悪性新生物よりも低速の成長を有し、元の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、浸潤、侵襲、または遠隔部位へ転移する性質を有さない。例示的な良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含する。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は、後に、悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言及される。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は、一般に不十分に分化しており（退形成）、特徴として進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う急速な成長を有する。しかも、悪性新生物は一般に、遠隔部位へ転移する性質を有する。用語「転移」、「転移性（の）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨へ移動した前立腺がんは、転移性の前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【０１０１】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示的ながんは、これらに限定されないが、血液悪性腫瘍を包含する。追加の例示的ながんは、これらに限定はされないが、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ））；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）��黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。
【０１０２】
用語「血液悪性腫瘍」は、血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍は、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＮＨＬ、例としてびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例としてびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例として活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例として、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）などのリンパ腫；および、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫特権部位のリンパ腫（例として、脳リンパ腫、眼内リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；上に記載の１以上の白血病／リンパ腫の混合物；骨髄異形成；および多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含する。
【０１０３】
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こすことで、正常でない組織の損傷および／または細胞死に繋がる、調節不全の炎症反応をも指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患は、限定せずに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎を包含する。
【０１０４】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例として、自己免疫性甲状腺炎における）ある臓器に制限さてもよく、または（例として、肺および腎臓の両方における基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病における）異なる場所における特定の組織が関与してもよい。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制、例として、免疫応答を減少させる薬剤による。例示的な自己免疫疾患は、これらに限定はされないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症を包含する。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、望ましい生体応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置しようとする状態、投与モード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。特定の態様において、有効量は治療有効量である。特定の態様において、有効量は予防処置である。特定の態様において、有効量は単一のドーズ中の本明細書に記載の化合物の量である。特定の態様において、有効量は複数ドーズ中の本明細書に記載の化合物の合計量である。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療的利益を提供するか、または状態に関連する一つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療との組み合わせで、状態の処置において治療的利益を提供する、治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善し、状態の症状、徴候もしくは原因を低減もしくは回避し、および／または、他の治療薬の治療有効性を増強する量を包摂し得る。特定の態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１を阻害するために充分な量である。特定の態様において、治療有効量は、癌（例えばリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫））を処置するために充分な量である。特定の態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１を阻害し、癌（例えばリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫））を処置するのに充分な量である。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態もしくは状態に関連する一つ以上の症状を予防し、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独もしくは他の薬剤との組み合わせにおいて、状態の予防において予防的利益を提供する、治療薬の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または他の予防薬の予防的有効性を増強する量を包摂し得る。特定の態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１を阻害するために充分な量である。特定の態様において、予防的有効量は、癌（例えばリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫））を予防するために充分な量である。特定の態様において、予防的有効量は、ＭＡＬＴ１を阻害し、癌（例えばリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫））を処置するのに充分な量である。
【０１０８】
本明細書の、酵素の文脈で、例えばＭＡＬＴ１の文脈で用いられる「阻害する」または「阻害」という用語は、酵素活性の低減を指す。いくつかの態様において、酵素活性は、ペプチド切断の活性である。例えば、ＭＡＬＴ１の文脈では、限定されないがＡ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１αおよびＭＡＬＴ１を包含するペプチドの切断に向かうタンパク質分解活性である。いくつかの態様において、用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、最初のレベル（これは、例えば酵素活性のベースラインレベルであり得る）よりも統計学的に有意に低いレベルへの低減を指す。いくつかの態様において、用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、最初のレベル（これは、例えば酵素活性のベースラインレベルであり得る）の７５パーセント未満、５０パーセント未満、４０パーセント未満、３０パーセント未満、２５パーセント未満、２０パーセント未満、１０パーセント未満、９パーセント未満、８パーセント未満、７パーセント未満、６パーセント未満、５パーセント未満、４パーセント未満、３パーセント未満、２パーセント未満、１パーセント未満、０．５パーセント未満、０．１パーセント未満、０．０１パーセント未満、０．００１パーセント未満、または０．０００１パーセント未満であるレベルへの低減を指す。
【０１０９】
「ＭＡＬＴ１」という用語は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１を指す。ＭＡＬＴ１は、タンパク質に加えて、ＲＮＡおよびＤＮＡコード配列を指し得る。ＭＡＬＴ１は、パラカスパーゼファミリーのメンバーである。ヒトＭＡＬＴ１は、ＭＡＬＴ１遺伝子によりコードされる。いくつかの態様において、本明細書で提供されるＭＡＬＴ１阻害剤は、具体的な種に由来するＭＡＬＴ１、例えばヒトＭＡＬＴ１に特異的である。いくつかの態様において、ＭＡＬＴ１という用語は更に、配列バリアントおよび変異体（例えば天然に存在するかまたは合成のＭＡＬＴ１配列バリアントまたは変異体）、ならびに異なるＭＡＬＴ１アイソフォームを包含する。転座によるＭＡＬＴ１融合タンパク質もまた用語ＭＡＬＴ１に包含され、いくつかの態様においては、具体的に（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）参照され得る。いくつかの態様において、用語ＭＡＬＴ１は、ＭＡＬＴ１タンパク質もしくはコード配列に相同であるタンパク質もしくはコード配列、例えばＭＡＬＴ１配列、例えば本発明で提供されるＭＡＬＴ１配列との少なくとも８０パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、少なくとも９９パーセント、または少なくとも９９．５パーセントの配列同一性を有するタンパク質またはコード配列を包含する。ＭＡＬＴ１タンパク質およびコードする遺伝子配列は当業者に周知であり、例示的なタンパク質配列は、限定なしに、次の配列を包含する。追加のＭＡＬＴ１配列、例えば他種由来のＭＡＬＴ１ホモログは当業者にとり明らかであり、本発明は、本明細書で提供される例示的な配列に限定されない。
【０１１０】
>gi|5803078|ref|NP_006776.1|粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１アイソフォームａ［ホモ＝サピエンス］
【数１】
0006989505.tif 000009
【０１１１】
>gi|27886566|ref|NP_776216.1|粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１アイソフォームｂ  ［ホモ＝サピエンス］
【数２】
0006989505.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの態様を例示し、明細書と共に本発明の原理を説明するため供される。
【０１１３】
【図１Ａ】ＯＣＩ−ＬＹ３における、化合物またはビヒクルの示されているドーズによる３０分間前処置、次に２時間にわたるプロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２（５μΜ）による処置後の、ＲｅｌＢおよびＭＡＬＴ１のウエスタンブロットを示す。ｃｌｅｖ＝ＲｅｌＢの切断産物。
【０１１４】
【図１Ｂ】化合物またはビヒクルの示されているドーズの、ＯＣＩ−ＬＹ３におけるＲｅｌＢに対するウエスタンブロット。
【０１１５】
【図２】ＭＡＬＴ１のGLOSENSOR（商標）レポーターのルシフェラーゼ活性に対する、化合物２０２の用量反応効果を示す。ルシフェラーゼ活性は、ＭＡＬＴ１によるレポータータンパク質の切断により増大する。ＲＡＪＩ（バーキットリンパ腫）細胞を、２０２の異なる濃度で１時間処置し、続いてホルボールミリステートアセテート＋イオノマイシン（ＰＭＡ／ＩＯ）で１時間刺激した。
【０１１６】
【図３】化合物１０１とＭＡＬＴ１との共結晶構造を示す。化合物１０１は、ＭＡＬＴ１パラカスパーゼのポケット内に存在する。
【０１１７】
【図４】スキームＥ３を示す。
【０１１８】
【図５】スキームＥ４を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
本明細書では、ＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１バリアント、例えばＭＡＬＴ１配列を含む融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）を阻害し得る化合物および医薬組成物が提供される。化合物および医薬組成物は、本明細書で提供される、増殖性疾患（例えば癌、例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置または予防する方法に有用でありうる。
【０１２０】
本明細書で提供される化合物は、対象または生体試料における細胞増殖を阻害、細胞のアポトーシスを誘導、または細胞接着を阻害することに有用でありうる。いくつかの態様において、細胞はリンパ球である。いくつかの態様において、細胞はＢ細胞である。いくつかの態様において、細胞はＴ細胞である。化合物はまた、ＮＦ−κＢの活性化の阻害、Ａ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１αもしくはＭＡＬＴ１の切断を阻害、サイトカイン産生を調節（例えばＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０またはＩＬ−１７の発現阻害）、フィブロネクチンへのリンパ球接着を阻害、または（例えばＩκＢＮＳ、ΙκΒζ、ｃ−Ｒｅｌ、ＩＲＦ４、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ｃ−ＲｅｌまたはＯｘ４０）遺伝子発現を上方制御することに有用でありうる。
【０１２１】
いずれかの具体的な理論によって拘束されようとするものではないが、化合物は、ＭＡＬＴ１と阻害剤との間に共有的な結合を形成することにより、ＭＡＬＴ１またはそのバリアントを不可逆的に阻害し得る。いくつかの態様において、フルオロメチルケトン基がＭＡＬＴ１のＣｙｓ４６４に共有結合できる。フルオロメチルケトン部分とＭＡＬＴ１のＣｙｓ４６４との近接は、パラカスパーゼの結合ポケットと化合物１０１との共結晶構造で示されている（図３を参照）。いくつかの態様において、阻害剤はＭＡＬＴ１により切断されない。いくつかの態様において、阻害剤はＭＡＬＴ１により（例えばアルギニン部分の後ろで）切断される。いくつかの態様において、共有結合した阻害剤は、ＭＡＬＴ１基質の結合を予防する。
【０１２２】
本明細書では式（Ｉ）の化合物：
【化８】
0006989505.tif 000011
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＮとＲ３もしくはＲ４どちらかとは結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成するか、または、Ｒ３とＲ４と、は結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
または、Ｒ５とＲ６とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、
または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、アミノ酸またはジペプチドであり、
ＲｃおよびＲｄの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか二つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１２３】
特定の態様において、本明細書では式（Ｉ）の化合物：
【化９】
0006989505.tif 000012
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＮとＲ３もしくはＲ４どちらかとは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成するか、または、Ｒ３とＲ４とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
または、Ｒ５とＲ６とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、
または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、アミノ酸またはジペプチドであり、
ＲｃおよびＲｄは各々独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか二つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１２４】
特定の態様において、化合物は式（Ｉ）：
【化１０】
0006989505.tif 000013
またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＮとＲ３もしくはＲ４のいずれかとは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成するか、または、Ｒ３とＲ４とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、
または、Ｒ５とＲ６とは、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成し、
Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、
または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、アミノ酸またはジペプチドであり、
ＲｃおよびＲｄの各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基であるか、
または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか二つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１２５】
特定の態様において、化合物は式：
【化１１】
0006989505.tif 000014
ではない。
【０１２６】
特定の態様において、Ｒ８は、−Ｌ１−Ｒ８ａではない。特定の態様において、Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂではない。特定の態様において、Ｒ８ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルではない。特定の態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基である。特定の態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａまたは窒素保護基である。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６の各々は、３−グアニジノプロピルではない。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６の各々は、グアニジンまたはグアニジン誘導体で置換されたアルキルではない。特定の態様において、ＲおよびＲ４の各々は、ベンジルではない。
【０１２７】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２】
0006989505.tif 000015
の立体異性体、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１２８】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３】
0006989505.tif 000016
の立体異性体、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１２９】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
0006989505.tif 000017
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３０】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ−１）：
【化１５】
0006989505.tif 000018
【０１３１】
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３２】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ−２）：
【化１６】
0006989505.tif 000019
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３３】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ−３）：
【化１７】
0006989505.tif 000020
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３４】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ―Ｂ）：
【化１８】
0006989505.tif 000021
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３５】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−１）：
【化１９】
0006989505.tif 000022
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３６】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−２）：
【化２０】
0006989505.tif 000023
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３７】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−３）：
【化２１】
0006989505.tif 000024
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３８】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２２】
0006989505.tif 000025
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１３９】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化２３】
0006989505.tif 000026
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１４０】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２４】
0006989505.tif 000027
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１４１】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ−１）：
【化２５】
0006989505.tif 000028
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０１４２】
特定の態様で、Ｒ３およびＲ４の炭素は、キラルである。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素は、（Ｓ）配置である。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素は、（Ｒ）配置である。
【０１４３】
特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいアゼチジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいピロリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいオキサゾールまたはチアゾール環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいオキサゾリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいチアゾリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいピペリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいモルホリン環を形成する。特定の態様において、Ｒ４およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、Ｒ４およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいピロリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ４およびＲＮは、結合して任意に置換されていてもよいピペリジン環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲ４は、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、Ｒ３およびＲ４は、結合して任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。特定の態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲＮの組合せは結合しない。特定の態様において、Ｒ３およびＲＮを結合することによって形成された複素環式環は、原子価が許すかぎり、１つ以上（例えば１、２、３、４、５または６つ）の置換基（例えば、ハロゲン、置換および非置換Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ（例えば−ＯＨ）および−ＣＮからなる群から独立に選択される置換基）で置換される。
【０１４４】
特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、一緒になって式：
【化２６】
0006989505.tif 000029
の部分となる。
【０１４５】
特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、一緒になって式：
【化２７】
0006989505.tif 000030
の部分となる。
【０１４６】
特定の態様において、Ｒ３およびＲＮは、一緒になって式：
【化２８】
0006989505.tif 000031
の部分となる。
【０１４７】
特定の態様において、Ｒ４およびＲＮは、一緒になって式：
【化２９】
0006989505.tif 000032
の部分となる。
【０１４８】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ３は水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１４９】
いくつかの態様において、Ｒ３は水素である。いくつかの態様において、Ｒ３は非水素基である。特定の態様において、Ｒ３はハロゲンである。特定の態様において、Ｒ３は−Ｆである。特定の態様において、Ｒ３は−ＣＩ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
【０１５０】
特定の態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいアルキル、例えば任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ３は、非置換アルキル、例えば非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ３はメチルである。特定の態様において、Ｒ３はエチル、プロピルまたはブチルである。特定の態様において、Ｒ３は置換されたメチル（例えば、ハロゲンおよび−ＯＲ８ａ（例えば−ＯＨ）からなる群から独立に選択される１、２または３つの置換基で置換されたメチル）である。特定の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。特定の態様において、Ｒ３はハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。特定の態様において、Ｒ３はペルハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。
【０１５１】
特定の態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、例えば任意に置換されていてもよいＣ３−６カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ３−４カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ４−５カルボシクリルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６カルボシクリルである。特定の態様において、Ｒ３は非置換カルボシクリル、例えば非置換Ｃ３−６カルボシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば任意に置換されていてもよい３−６員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい３−４員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい４−５員のヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ３は非置換ヘテロシクリル、例えば非置換の３−６員のヘテロシクリル、非置換の３−４員のヘテロシクリル、非置換の４−５員のヘテロシクリルまたは非置換の５−６員のヘテロシクリルである。
【０１５２】
特定の態様において、Ｒ３は任意に置換されていてもよいアリール、例えば任意に置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、Ｒ３は非置換アリール、例えば非置換フェニルである。特定の態様において、Ｒ３は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、例えば任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール、または任意に置換されていてもよい９−１０員の二環式ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ３は非置換ヘテロアリール、例えば非置換の５−６員のヘテロアリールまたは非置換の９−１０員の二環式ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ３は任意に置換されていてもよいアラルキル、例えば任意に置換されていてもよいベンジルである。特定の態様において、Ｒ３は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール環で置換されたメチルである。特定の態様において、Ｒ３は非置換アラルキル、例えば非置換ベンジルである。特定の態様において、Ｒ３は非置換ヘテロアラルキル、例えば非置換の５−６員のヘテロアリール環で置換されたメチルである。
【０１５３】
特定の態様において、Ｒ３は式：
【化３０】
0006989505.tif 000033
である。
【０１５４】
特定の態様において、Ｒ３は式：
【化３１】
0006989505.tif 000034
である。
【０１５５】
特定の態様において、Ｒ３は式：
【化３２】
0006989505.tif 000035
である。
【０１５６】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ４は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの態様において、Ｒ４は非水素基である。特定の態様において、Ｒ４はハロゲンである。特定の態様において、Ｒ４は−Ｆである。特定の態様において、Ｒ４は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
【０１５７】
特定の態様において、Ｒ４は任意に置換されていてもよいアルキル、例えば任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ４は非置換アルキル、例えば非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ４はメチルである。特定の態様において、Ｒ４は置換されたメチル（例えば、ハロゲンおよび−ＯＲ８ａ（例えば−ＯＨ）からなる群から独立に選択される１、２または３つの置換基で置換されたメチル）である。特定の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。特定の態様において、Ｒ４はエチル、プロピルまたはブチルである。特定の態様において、Ｒ４はハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。特定の態様において、Ｒ４はペルハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。
【０１５８】
特定の態様において、Ｒ４は式：
【化３３】
0006989505.tif 000036
である。
【０１５９】
特定の態様において、Ｒ４は式：
【化３４】
0006989505.tif 000037
である。
【０１６０】
特定の態様において、Ｒ４は式：
【化３５】
0006989505.tif 000038
である。
【０１６１】
本明細書で一般的に定義されるように、ＲＮは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲＮは水素である。いくつかの態様において、ＲＮは非水素基である。
【０１６２】
特定の態様において、ＲＮは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、ＲＮは非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、ＲＮはメチルである。特定の態様において、ＲＮはエチル、プロピルまたはブチルである。
【０１６３】
特定の態様において、ＲＮは任意に置換されていてもよいアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の態様において、ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｆ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ν（Ｒｆ）２であり、Ｒｆの各々は独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、または、２つのＲｆは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２であり、少なくとも１つのＲｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１６４】
特定の態様において、ＲＮは窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲＮは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシルまたはトリフリルである。
【０１６５】
特定の態様で、Ｒ５およびＲ６の炭素はキラルである。いくつかの態様において、Ｒ５およびＲ６が結合する炭素は、（Ｓ）配置である。いくつかの態様において、Ｒ５およびＲ６が結合する炭素は、（Ｒ）配置である。
【０１６６】
特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよい炭素環式もしくは任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよい３−６員の単環式炭素式環を形成する。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよい３−６員の単環式複素環式環を形成する。特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は、結合して任意に置換されていてもよいテトラヒドロピラン環を形成する。
【０１６７】
特定の態様において、Ｒ５およびＲ６は結合しない。特定の態様において、Ｒ５は、任意に置換されていてもよいアルキル、例えば任意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換アルキル、例えば非置換Ｃ１−１２アルキルである。
【０１６８】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１６９】
いくつかの態様において、Ｒ６は水素である。いくつかの態様において、Ｒ６は非水素基である。特定の態様において、Ｒ６はハロゲンである。特定の態様において、Ｒ６は−Ｆである。特定の態様において、Ｒ６は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
【０１７０】
特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ６はメチルである。特定の態様において、Ｒ６はエチル、プロピルまたはブチルである。特定の態様において、Ｒ６はハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。特定の態様において、Ｒ６はペルハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。
【０１７１】
特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ３−６カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ３−４カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ４−５カルボシクリルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６カルボシクリルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換カルボシクリル、例えば、非置換Ｃ３−６カルボシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、任意に置換されていてもよい３−６員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい３−４員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい４−５員のヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換ヘテロシクリル、例えば、非置換の３−６員のヘテロシクリル、非置換の３−４員のヘテロシクリル、非置換の４−５員のヘテロシクリルまたは非置換の５−６員のヘテロシクリルである。
【０１７２】
特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいアリール、例えば任意に置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換アリール、例えば非置換フェニルである。特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよい９−１０員の二環式ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ６は非置換ヘテロアリール、例えば非置換５−６員のヘテロアリールまたは非置換９−１０員の二環式ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいアラルキル、例えば任意に置換されていてもよいベンジルである。特定の態様において、Ｒ６は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール環で置換されたメチルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換アラルキル、例えば非置換ベンジルである。特定の態様において、Ｒ６は非置換ヘテロアラルキル、例えば、非置換５−６員のヘテロアリール環で置換されたメチルである。
【０１７３】
特定の態様において、Ｒ６は式：
【化３６】
0006989505.tif 000039
である。
【０１７４】
特定の態様において、Ｒ６は式：
【化３７】
0006989505.tif 000040
である。
【０１７５】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ５は水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ５は水素である。いくつかの態様において、Ｒ５は非水素基である。特定の態様において、Ｒ５はハロゲンである。特定の態様において、Ｒ５は−Ｆである。特定の態様において、Ｒ５は−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
【０１７６】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ５はメチルである。特定の態様において、Ｒ５は、エチル、プロピルまたはブチルである。特定の態様において、Ｒ５はハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。特定の態様において、Ｒ５はペルハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。
【０１７７】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ３−６カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ３−４カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ４−５カルボシクリル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６カルボシクリルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換カルボシクリル、例えば非置換Ｃ３−６カルボシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１７８】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、任意に置換されていてもよい３−６員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい３−４員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい４−５員のヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換ヘテロシクリル、例えば、非置換の３−６員のヘテロシクリル、非置換の３−４員のヘテロシクリル、非置換の４−５員のヘテロシクリルまたは非置換の５−６員のヘテロシクリルである。
【０１７９】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいアリール、例えば任意に置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換アリール、例えば非置換フェニルである。
【０１８０】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、任意に置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよい９−１０員の二環式ヘテロアリール）である。特定の態様において、Ｒ５は非置換ヘテロアリール（例えば、非置換の５−６員の単環式ヘテロアリールまたは９−１０員の非置換の二環式ヘテロアリール）である。
【０１８１】
特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいアラルキル、例えば任意に置換されていてもよいベンジルである。特定の態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、任意に置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリール環で置換されたメチルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換アラルキル、例えば非置換ベンジルである。特定の態様において、Ｒ５は非置換ヘテロアラルキル、例えば非置換５−６員の単環式ヘテロアリール環で置換されたメチルである。
【０１８２】
特定の態様において、Ｒ５は式：
【化３８】
0006989505.tif 000041
である。
【０１８３】
特定の態様において、Ｒ５は式：
【化３９】
0006989505.tif 000042
である。
【０１８４】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ８は任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａである。
【０１８５】
特定の態様において、Ｒ８は任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ８は非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒ８はメチルである。特定の態様において、Ｒ８はエチル、プロピルまたはブチルである。特定の態様において、Ｒ８はハロアルキル、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２である。特定の態様において、Ｒ８はペルハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３である。特定の態様において、Ｒ８は任意に置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ３−６カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ３−４カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ４−５カルボシクリル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６カルボシクリルである。特定の態様において、Ｒ８は非置換カルボシクリル、例えば非置換Ｃ３−６カルボシクリルである。いくつかの態様において、Ｒ８はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の態様において、Ｒ８は任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、任意に置換されていてもよい３−６員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい３−４員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい４−５員のヘテロシクリル、任意に置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ８は非置換ヘテロシクリル、例えば、非置換の３−６員のヘテロシクリル、非置換の３−４員のヘテロシクリル、非置換の４−５員のヘテロシクリルまたは非置換の５−６員のヘテロシクリルである。
【０１８６】
特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、式中、Ｒ８ｂは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアシルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、式中、Ｒ８ｂは水素、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアシルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、Ｒ８ｂは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、Ｒ８ｂは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、Ｒ８ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８７】
特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂであり、Ｒ８ｂは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルケニルである。
【０１８８】
特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａであり、式中、Ｒ８ａは独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシルまたは酸素保護基である。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８９】
特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、各Ｒ８ａは独立に水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、窒素保護基であるか、または、２つのＲ８ａは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。特定の態様において、Ｒ８ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、少なくとも１つのＲ８ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１９０】
特定の態様において、Ｒ８は任意に置換されていてもよいスルホニル、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａは任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１９１】
特定の態様において、Ｒ８は窒素保護基である。いくつかの態様において、Ｒ８はＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシルまたはトリフリルである。
【０１９２】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４０】
0006989505.tif 000043
であり、式中、ＲＡの各々は独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、シアノ、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアシルであるか、または、隣接する原子に結合する２つのＲＡは、結合して任意に置換されていてもよいアリールもしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１９３】
特定の態様において、少なくとも１つのＲＡは水素である。特定の態様において、各ＲＡは水素である。特定の態様において、少なくとも１つのＲＡはハロゲンである。特定の態様において、各ＲＡはハロゲンである。特定の態様において、少なくとも１つのＲＡは、置換もしくは非置換アルキル（例えば置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル）である。特定の態様において、各ＲＡは、独立に、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルである。特定の態様において、各ＲＡは、独立に、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１９４】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４１】
0006989505.tif 000044
であり、式中、ＸはＮまたはＣＲＡであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡまたはＣ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各々は独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、または、隣接する原子に結合する２つのＲＡは、結合して任意に置換されていてもよいアリールもしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１９５】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４２】
0006989505.tif 000045
であり、式中、ＸはＮまたはＣＲＡであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡまたはＣ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基であるか、または、隣接する原子に結合する２つのＲＡは、結合して任意に置換されていてもよいアリールもしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１９６】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４３】
0006989505.tif 000046
である。
【０１９７】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４４】
0006989505.tif 000047
である。
【０１９８】
特定の態様において、Ｒ８は式：
【化４５】
0006989505.tif 000048
である。
【０１９９】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｌ１は結合、アミノ酸またはジペプチドである。特定の態様において、Ｌ１はＬ型の天然アミノ酸である。特定の態様において、Ｌ１はＤ型の天然アミノ酸である。特定の態様において、Ｌ１は非天然アミノ酸である。特定の態様において、Ｌ１は独立にＬまたはＤ型である２つの天然アミノ酸のジペプチドである。特定の態様において、Ｒ８は−Ｌ１−Ｒ８ａであり、Ｌ１はアミノ酸（例えばペプチド結合したアミノ酸）である。特定の態様において、Ｒ８は−Ｌ１−Ｒ８ａであり、Ｌ１はジペプチド（例えばペプチド結合で連結された２つのペプチド結合したアミノ酸）である。
【０２００】
特定の態様において、Ｌ１は式：
【化４６】
0006989505.tif 000049
であり、式中、ａはＲ８ａに結合し、ｂは、Ｒｄに結合する窒素に結合し、ＲＬは水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＬはグリシン、システイン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される天然に存在するアミノ酸側鎖である。
【０２０１】
特定の態様において、Ｌ１は式：
【化４７】
0006989505.tif 000050
であり、式中、ａはＲ８ａに結合し、ｂはＲｄに結合する窒素に結合し、ＲＬは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＬは天然に存在するアミノ酸（例えば、グリシン、システイン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはグルタミン酸）の側鎖である。
【０２０２】
特定の態様において、Ｌ１は式：
【化４８】
0006989505.tif 000051
であり、式中、ａはＲ８ａに結合し、ｂはＲｄに結合する窒素に結合し、各ＲＬは、独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、各ＲＬは、独立に、グリシン、システイン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される天然に存在するアミノ酸の側鎖である。
【０２０３】
特定の態様において、Ｌ１は式：
【化４９】
0006989505.tif 000052
であり、式中、ａはＲ８に結合し、ｂはＲｄに結合する窒素に結合し、各ＲＬは、独立に、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、各ＲＬは、独立に天然に存在するアミノ酸（例えば、グリシン、システイン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはグルタミン塩）の側鎖である。特定の態様において、ＲＬの２つは同じである。特定の態様において、ＲＬの２つは互いに異なる。
【０２０４】
本明細書で一般的に定義されるように、ＲｃおよびＲｄは独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは窒素保護基である。特定の態様において、Ｒｃは水素である。特定の態様において、Ｒｄは水素である。特定の態様において、ＲｃとＲｄは、両方とも水素である。特定の態様において、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは非水素基（例えばメチル）である。特定の態様において、Ｒｃは非水素基（例えばメチル）であり、Ｒｄは水素である。特定の態様において、ＲｃおよびＲｄは両方とも非水素基（例えばメチル）である。
【０２０５】
特定の態様において、Ｒｃは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒｃは非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒｃはメチルである。特定の態様において、Ｒｃはエチル、プロピルまたはブチルである。
【０２０６】
特定の態様において、Ｒｄは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキル、または任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒｄは非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、Ｒｄはメチルである。特定の態様において、Ｒｄはエチル、プロピルまたはブチルである。
【０２０７】
特定の態様において、Ｒｃは任意に置換されていてもよいアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の態様において、Ｒｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｆ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ν（Ｒｆ）２であり、Ｒｆの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、または、２つのＲｆは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２であり、少なくとも１つのＲｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２０８】
特定の態様において、Ｒｃは窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲｃはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシルまたはトリフリルである。
【０２０９】
特定の態様において、Ｒｄは任意に置換されていてもよいアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｆ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ν（Ｒｆ）２であり、Ｒｆの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、または、２つのＲｆは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２であり、少なくとも１つのＲｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、Ｒｄは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２１０】
特定の態様において、Ｒｄは窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲｄはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル基、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシルまたはトリフリルである。
【０２１１】
本明細書で一般的に定義されるように、独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルまたは窒素保護基、または、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれか２つは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０２１２】
特定の態様において、ＲＡ１およびＲＡ２は、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、ＲＡ１とＲＡ３またはＲＡ４とは、結合して任意に置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。特定の態様において、ＲＡ２とＲＡ３またはＲＡ４とは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、ＲＡ３とＲＡ４は、結合して任意に置換されていてもよい複素環式環を形成する。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のいずれも、環を形成するために結合しない。
【０２１３】
特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は水素である。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３の各々は水素であり、ＲＡ４は非水素基である。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は水素であり、ＲＡ２は非水素基である。特定の態様において、ＲＡ１およびＲＡ３は水素であり、ＲＡ２およびＲＡ４は非水素基である。
【０２１４】
特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは、任意に置換されていてもよいアルキル、例えば、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、任意に置換されていてもよいＣ１−２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２−３アルキル、任意に置換されていてもよいＣ３−４アルキル、任意に置換されていてもよいＣ４−５アルキルまたは任意に置換されていてもよいＣ５−６アルキルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは、非置換アルキル、例えば、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換Ｃ１−２アルキル、非置換Ｃ２−３アルキル、非置換Ｃ３−４アルキル、非置換Ｃ４−５アルキルまたは非置換Ｃ５−６アルキルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つはメチルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは、エチル、プロピルまたはブチルである。
【０２１５】
特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは任意に置換されていてもよいアシル、例えば−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒｆ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２であり、Ｒｆの各々は独立に、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアシル、酸素保護基または窒素保護基であるか、または、２つのＲｆは、結合して任意に置換されていてもよい複素環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２であり、少なくとも１つのＲｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルケニルである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２１６】
特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは任意に置換されていてもよいスルホニル、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆであり、Ｒｆは水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆであり、Ｒｆは任意に置換されていてもよいアルキル、例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅである。特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆであり、Ｒｆは、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２１７】
特定の態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３またはＲＡ４のうちの少なくとも１つは窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲＡ４は窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲＡ２は窒素保護基である。いくつかの態様において、ＲＡ２は窒素保護基であり、ＲＡ４は窒素保護基である。いくつかの態様において、窒素保護基は、トシル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、メシチル−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル、１，２−ジメチルインドール−３−スルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、５−ジベンゾスベレニル、５−ジベンゾスベリル、２−メトキシ−５−ジベンゾスベリル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよび−ＮＯ２からなる群から選択される。
【０２１８】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５０】
0006989505.tif 000053
である。
【０２１９】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５１】
0006989505.tif 000054
である。
【０２２０】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５２】
0006989505.tif 000055
である。
【０２２１】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５３】
0006989505.tif 000056
である。
【０２２２】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５４】
0006989505.tif 000057
である。
【０２２３】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５５】
0006989505.tif 000058
である。
【０２２４】
特定の態様において、グアニジン部分は式：
【化５６】
0006989505.tif 000059
である。
【０２２５】
特定の態様において、化合物は、テーブル１に列挙される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
【０２２６】
テーブル１：式（Ｉ）の例示的化合物
【化５７】
0006989505.tif 000060
【化５８】
0006989505.tif 000061
【化５９】
0006989505.tif 000062
【化６０】
0006989505.tif 000063
【化６１】
0006989505.tif 000064
【０２２７】
特定の態様において、化合物は、テーブル２に列挙される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
【０２２８】
テーブル２：式（Ｉ）の例示的化合物
【化６２】
0006989505.tif 000065
【化６３】
0006989505.tif 000066
【化６４】
0006989505.tif 000067
【化６５】
0006989505.tif 000068
【化６６】
0006989505.tif 000069
【化６７】
0006989505.tif 000070
【化６８】
0006989505.tif 000071
【０２２９】
特定の態様において、本明細書に記載される化合物は、式：
【化６９】
0006989505.tif 000072
【化７０】
0006989505.tif 000073
【化７１】
0006989505.tif 000074
【化７２】
0006989505.tif 000075
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶もしくはプロドラッグである。
【０２３０】
特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１７２またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１７１またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１３５またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１７４またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１１６またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１４３またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１７３またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１４９またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１５１またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物１７７またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
【０２３１】
特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の、薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶またはプロドラッグである。
【０２３２】
化合物を調製する方法：
本明細書に記載の化合物は、下記のスキームおよび実施例において提示される手順によって合成されうる。記載される試薬および条件は例示的であり、限定しないることを意図されている。当業者に理解されるように、合成反応を改変すること、例えば異なる開始材料、異なる試薬および異なる反応条件（例えば温度、溶媒、濃度等）を用いることにより、種々のアナログが調製され得る。
【０２３３】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物およびその中間体の調製方法を本明細書で提供する。例示的な合成方法をスキーム１および２で示す。特に明記しない限り、下記のスキーム中に図示される変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書に一般的に記載されるとおりである。
スキーム１．
【化７３】
0006989505.tif 000076
【０２３４】
Ｐ１は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアシルまたは酸素保護基である。
【０２３５】
ステップＳ−１は、式（Ｂ）のアミノ酸を式（Ｂ）のアミノ酸エステルとカップリングし、式（Ｃ）のジペプチドエステルを形成することを含む。全てのペプチドカップリング方法が企図される。特定の態様において、カップリングのステップは、カルボキシル活性化剤の存在下で行われる。特定の態様において、カルボキシル活性化剤はカルボジイミドである。いくつかの態様において、カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）もしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、またはそれらの誘導体である。特定の態様において、カルボキシル活性化剤はトリアゾールである。いくつかの態様において、トリアゾールは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵもしくはＰｙＢＯＰ、またはそれらの誘導体である。特定の態様において、カップリングのステップは、塩基の存在下で行われる。いくつかの態様において、塩基は非求核性の塩基である。いくつかの態様において、塩基はアミンである。いくつかの態様において、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン（lutidene）または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンである。いくつかの態様において、カップリングはＤＭＦを含有する溶媒中で行われる。特定の態様において、Ｐ１は非置換Ｃ１−６アルキルである。特定の態様において、Ｐ１は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。いくつかの態様において、Ｐ１はメチルである。特定の態様において、Ｐ１は酸素保護基である。特定の態様において、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。
【０２３６】
ステップＳ−２は、式（Ｃ）のジペプチドエステルのエステルを、式（Ｄ）のカルボン酸に変換することを含む。特定の態様において、変換のステップはエステルの酸加水分解である。特定の態様において、変換のステップはエステルの塩基加水分解である。特定の態様において、変換のステップは塩基の存在下で行われる。いくつかの態様において、塩基は水酸化物、カーボネートまたはリン酸塩である。いくつかの態様において、塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
スキーム２．
【化７４】
0006989505.tif 000077
【０２３７】
ステップＳ−３は、式（Ｃ）のジペプチドエステルと式（Ｅ）のアルギニンアナログとをカップリングすることを含む。全てのペプチドカップリング方法が企図される。いくつかの態様において、カルボジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）もしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、またはそれらの誘導体である。特定の態様において、カルボキシル活性化剤は、トリアゾールである。いくつかの態様において、トリアゾールは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２−シアノ−（ヒドロキシイミノ）２−アセテート、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵもしくはＰｙＢＯＰ、またはそれらの誘導体である。特定の態様において、カップリングのステップは、塩基の存在下で行われる。いくつかの態様において、塩基は非求核性の塩基である。いくつかの態様において、塩基はアミンである。いくつかの態様において、塩基はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンである。いくつかの態様において、カップリングはＤＭＦを含む溶媒中で行われる。
【０２３８】
特定の態様において、式（Ｅ）のアルギニンアナログは、保護されたアルギニン（例えば、ＲＡ４が保護基、ＲＡ４およびＲＡ２が保護基）である。いくつかの態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４の各々は水素である。いくつかの態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４のうちの少なくとも１つは非水素基である。いくつかの態様において、（Ｄ）および（Ｅ）のカップリングのステップは、グアニジン基を脱保護すること（すなわち非水素基をＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３もしくはＲＡ４、またはその組合せから除去すること）を更に含む。幾つかの態様において、グアニジン部分（例えば式（Ｅ）の化合物中）は、式：
【化７５】
0006989505.tif 000078
である。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物またはその中間体を調製する方法は、窒素、酸素もしくは硫黄原子を保護するか、または、窒素、酸素もしくは硫黄原子を脱保護する一つ以上のステップを任意に更に含み得る。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、Ｒ８基または−Ｌ１−Ｒ８を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、ＲＮ基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、Ｒｃ基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、Ｒｄ基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、ＲＡ１基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、ＲＡ２基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、ＲＡ３基を置換することを含む。特定の態様において、脱保護または保護のステップは、ＲＡ４基を置換することを含む。
【０２４０】
一つの側面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
【化７６】
0006989505.tif 000079
またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体またはその互変異性体を調製する方法が提供され、方法は、式（Ｄ）のカルボン酸：
【化７７】
0006989505.tif 000080
またはその塩と、式（Ｅ）の化合物：
【化７８】
0006989505.tif 000081
またはその塩と、をカップリングさせることを含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲＮ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４１】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は更に、式（Ｃ）のエステル：
【化７９】
0006989505.tif 000082
またはその塩を、式（Ｄ）のカルボン酸に変換することを含み、式中、Ｐ１は任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシルまたは酸素保護基である。
【０２４２】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は更に、式（Ａ）の化合物：
【化８０】
0006989505.tif 000083
またはその塩と、式（Ｂ）の化合物：
【化８１】
0006989505.tif 000084
またはその塩と、をカップリングさせ、式（Ｃ）のエステルを得ることを含む。
【０２４３】
医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくはその互変異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤と、を含む。特定の態様において、医薬組成物は増殖性疾患の患者を処置することに有用である。特定の態様において、医薬組成物は癌患者を処置することに有用である。特定の態様において、医薬組成物はリンパ腫の患者を処置することに有用である。特定の態様において、医薬組成物は白血病の患者を処置することに有用である。特定の態様において、医薬組成物は、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはＭＡＬＴリンパ腫の患者を処置することに有用である。特定の態様において、医薬組成物はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者を処置することに有用である。
【０２４４】
特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中で有効量で提供される。特定の態様において、有効量は治療有効量である。特定の態様において、有効量は予防的有効量である。特定の態様において、有効量は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置するための有効量である。特定の態様において、有効量は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を予防するための有効量である。特定の態様において、有効量は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）に罹患する危険を低減するための有効量である。特定の態様において、有効量は、対象における、ＭＡＬＴ１を阻害するための有効量である。特定の態様において、有効量は、対象における、ＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）を阻害するための有効量である。特定の態様において、有効量は、対象における、Ａ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１αまたはＭＡＬＴ１の切断を阻害するための有効量である。特定の態様において、有効量は、対象における、ＩＬ−６の分泌を阻害するための有効量である。
【０２４５】
特定の態様において、有効量は、ＭＡＬＴ１を、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０パーセント、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約４０パーセント、少なくとも約５０パーセント、少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセントまたは少なくとも約９８パーセント阻害するための有効量である。特定の態様において、有効量は、ＭＡＬＴ１を、１０パーセント以下、２０パーセント以下、３０パーセント以下、４０パーセント以下、５０パーセント以下、６０パーセント以下、７０パーセント以下、８０パーセント以下、９０パーセント以下、９５パーセント以下または９８パーセント以下だけ阻害するための有効量である。特定の態様において、有効量は、端を含めて本段落で記載されるある一つのパーセンテージと、本段落で記載される他のパーセンテージとの間の阻害の範囲のための有効量である。
【０２４６】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち「活性成分」）を、担体または賦形剤および／または１以上の他の補助成分と結び付けさせることと、次いで、必要なおよび／または望ましい場合、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとを包含する。
【０２４７】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、かかる投薬量の二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０２４８】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０２４９】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０２５０】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５１】
例示的な造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５２】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２５３】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２５４】
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０２５５】
例示的な酸化防止剤は、アルファ トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２５６】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２５７】
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２５８】
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２５９】
例示的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２６０】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
【０２６１】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６２】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６３】
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６４】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明に記載のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２６５】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０２６６】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２６７】
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、そのときのその溶解速度に依存するが、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル(an oil vehicle)に溶解または懸濁することによって、達成されてもよい。
【０２６８】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤(wetting agent)、（ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０２６９】
類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野において知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外郭(shells)で調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０２７０】
活性成分は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形は、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得るカプセル剤の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２７１】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤および／または必要とされるいずれの保存剤および／または必要に応じて緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体に溶解および／または分配することによって、調製され得る。代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することおよび／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることのいずれかにより、制御され得る。
【０２７２】
局所投与に好適な処方物は、これらに限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液体調製物および／または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルション、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤を包含する。局所的に投与可能な処方物は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高められる。局所投与のための処方物はさらに、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２７３】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、有効成分を含み、約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は便宜上、乾燥粉末リザーバ（絶え間なく続く噴射剤がそれへと導かれることで粉末を分散させ得る）を含むデバイスを使用するか、および／または自己推進溶媒／粉末分注容器（密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなど）を使用する、投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末剤は、重量で少なくとも９８％の粒子が、０．５ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９５％の粒子が、７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。代わりに、重量で少なくとも９５％の粒子が、１ナノメートルより大きい直径を有し、数で少なくとも９０％の粒子が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、単位用量形態で便宜的に提供される。
【０２７４】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／または固体アニオン性の界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは、有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有してもよい）などの、追加の成分を含んでよい。
【０２７５】
経肺送達のために処方された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる処方物は、活性成分を含み、任意に滅菌されている、水性のおよび／または希釈アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、梱包、および／または販売され得、便宜上、噴霧および／または微粒化のいずれかのデバイスを使用して投与されてもよい。かかる処方物はさらに、これらに限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を包含する１以上の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでのの範囲の平均直径を有していてもよい。
【０２７６】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される処方物は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の処方物は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる処方物は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２７７】
経鼻投与のための処方物は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書中に記載される１以上の追加の成分を含んでもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤、および／またはトローチ剤(lozenges)の形態であってもよく、例えば、活性成分を０．１〜２０％（ｗ／ｗ）含んでもよく、その残余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の追加の成分の１以上とを含む。代わりに、口腔内投与のための処方物は、活性成分を含む粉末および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化された処方物は、分散されたとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の追加の成分を１以上含んでもよい。
【０２７８】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための処方物において、調製、梱包、および／または販売され得る。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体担体または賦形剤中、活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を包含する、例えば、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分のうち他の１以上を含んでもよい。他の眼科的に投与可能な有用な処方物は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物において、活性成分を含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤はまた、本開示の範囲内であるとして企図される。
【０２７９】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられるものであるが、かかる組成物が一般に、ありとあらゆる動物への投与に好適であることは、当業者によって理解されるであろう。種々の動物への投与に好適な組成物にするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変することは、十分に理解されており、通常の熟練した獣医の薬理学者(the ordinarily skilled veterinary pharmacologist)は、通常の実験法を用いてかかる改変を設計および／または実施し得る。
【０２８０】
本明細書に提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決められるであろうことが、理解されるであろう。いずれの特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食習慣；投与の時間、投与の経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野において周知な同種の因子を包含する多様な因子に依存するであろう。
【０２８１】
本明細書で提供される化合物および組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、くも膜下腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸内、腟内、腹膜内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／またはドロップによる）、粘膜、鼻腔内、バッカル、舌下、気管内滴下、気管支内滴下および／または吸入により、および／または、経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアゾールとして、を包含するいずれかの経路で投与され得る。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静注）、血管および／またはリンパ管を経た局所投与、および／または患部への直接投与、である。一般的に、最適な投与経路は、薬剤の性質（例えば消化管の環境中でのその安定性）および／または対象の状態（例えば対象が経口投与を忍容できるかどうか）を包含する種々の因子に依存する。特定の態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に好適である。
【０２８２】
有効量を得るために要求される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および一般的な状態、副作用もしくは障害の重症度、具体的な化合物のアイデンティティー、投与モードなどに依存し、対象間で変わる。有効量は、単一のドーズ（例えば単一の経口ドーズ）または複数のドーズ（例えば複数の経口ドーズ）中に包含され得る。特定の態様において、複数のドーズが、対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数のドーズのうちのいずれかの２ドーズは、本明細書に記載の化合物と異なるか、または実質的に同じ量を包含する。特定の態様において、複数のドーズが対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用されるとき、対象への複数のドーズを投与する、または複数のドーズの組織もしくは細胞への適用する頻度は、１日あたり３ドーズ、１日あたり２ドーズ、１日あたり１ドーズ、１日毎に１ドーズ、３日毎に１ドーズ、週１ドーズ、２週毎に１ドーズ、３週毎に１ドーズまたは４週毎に１ドーズである。特定の態様において、対象への複数のドーズを投与する、または複数のドーズの組織もしくは細胞への適用する頻度は、１日あたり１ドーズである。特定の態様において、対象への複数のドーズを投与する、または複数のドーズの組織もしくは細胞への適用する頻度は、１日あたり２ドーズである。特定の態様において、対象への複数のドーズを投与する、または複数のドーズの組織もしくは細胞への適用する頻度は、１日あたり３ドーズである。特定の態様において、複数のドーズが対象に投与されるか、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数のドーズの第１のドーズと最後のドーズとの間の期間は、１日、２日、４日、１週、２週、３週、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織もしくは細胞の一生である。特定の態様において、複数回ドーズの第１のドーズと最後のドーズとの間の期間は、３ヵ月、６ヵ月または１年である。特定の態様において、複数ドーズの第１のドーズと最後のドーズとの間の期間は、対象、組織または細胞の一生である。
【０２８３】
特定の態様において、本明細書に記載のドーズ（例えば単一のドーズまたは複数のドーズのいずれかのドーズ）は、独立に、端を含めて０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇまたは１ｇ〜１０ｇの間の、本明細書に記載の化合物を包含する。特定の態様において、本明細書に記載のドーズは、独立に、端を含めて本明細書に記載の化合物の１ｍｇ〜３ｍｇの間を包含する。特定の態様において、本明細書に記載のドーズは、独立に、端を含めて本明細書に記載の化合物を３ｍｇ〜１０ｍｇの間を包含する。特定の態様において、本明細書に記載のドーズは、独立に、端を含めて本明細書に記載の化合物の１０ｍｇ〜３０ｍｇの間を包含する。特定の態様において、本明細書に記載のドーズは、独立に、端を含めて本明細書に記載の化合物の３０ｍｇ〜１００ｍｇの間を包含する。
【０２８４】
本明細書に記載のドーズ範囲は、成人に対する提供される医薬組成物の投与のためのガイダンスを提供する。例えば、小児または若年者への投与量は、医師または当業者が決定し得、成人への投与量と同じか、またはより少なくあり得る。特定の態様において、本明細書に記載のドーズは、体重７０ｋｇの成人のヒトに対するドーズである。
【０２８５】
本明細書に記載の化合物または組成物は、一つ以上の追加の薬剤（例えば治療的および／または予防的な活性薬剤）との組合せで投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要とする対象の疾患を処置する、それを必要とする対象の疾患を予防する、それを必要とする対象の疾患に罹患する危険を低減する、および／またはＭＡＬＴ１を阻害する活性（例えば力価および／または有効性））を改善し、生物学的利用能を改善し、安全性を改善し、薬剤耐性を低減させ、代謝を低減および／または改変し、排出を阻害し、および／または、対象または細胞における分布を改変する追加の薬剤との組合せで投与され得る。採用される治療法が、同じ障害に対して望ましい効果を達成し得、および／または、異なる効果を達成し得るということもまた理解されよう。特定の態様において、本明細書に記載の化合物と追加の薬剤とを包含する本明細書に記載の医薬組成物は、化合物および追加の薬剤の両方ではなく１つを包含する医薬組成物では不在である相乗効果を示す。
【０２８６】
本発明の化合物または組成物は、本明細書に記載の化合物と異なる一つ以上の追加の薬剤と同時に、先に、または続いて投与され得、例えば、併用療法として有用であり得る。薬剤は、治療的活性薬剤を包含する。薬剤はまた、予防的活性薬剤も包含する。薬剤は、医薬化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）で提供される米国食品医薬品局により、ヒト用もしくは獣医用に承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質にリンクされた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を包含する。
【０２８７】
ＤＬＢＣＬは、複数のタンパク質コード遺伝子に影響を及ぼす大きい変異量（mutational burden）を示す。そのため、単剤療法は疾患を根絶することは予想されない。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、現在の化学療法レジメンに抵抗性である。例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、標準ケアＲ−ＣＨＯＰへの応答性が低く、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬの７４パーセントに対して、４０パーセントの３年間の無増悪生残である。併用療法、例えばＲ−ＣＨＯＰは、ＤＬＢＣＬを処置および／または予防するには有用でありうる。ＭＡＬＴ１阻害は、ＮＦ−κΒを介した細胞生残シグナル伝達を遮断することにより、Ｒ−ＣＨＯＰに対してＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを増感し得るということが可能である。また、ＭＡＬＴ１阻害剤が、ＭＡＬＴ１阻害を補い得る他のより上流のＢＣＲ経路阻害剤と組み合わされるときに、ＭＡＬＴ１を標的とする治療がリンパ腫細胞を相乗的に殺傷し得るということもまた可能である。例えば、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）またはＢｒｕｔｏｎ’ｓチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害することは、ＮＦ−κΒ様のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＮＫまたはＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）と平行する経路の阻害を許して、更に生残および増殖シグナルを阻害し得る。これらのタンパク質の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９またはＣＡＬ−１０１、ＳＹＫ阻害剤Ｒ−４０６またはフォスタマチニブ（Fostamatinib）、ＢＴＫ阻害剤イブルチニブ（Ibrutinib）またはＣＣ−２９２を包含する。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるＭＡＬＴ１併用療法の他の潜在的な標的は、このサブタイプのリンパ腫でしばしば脱制御される他の癌遺伝子、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６およびＭＹＣを包含する。ＢＣＬ２は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬでしばしば増幅され、過剰発現する。ＢＣＬ２およびその抗アポトーシス性ファミリーのメンバーを阻害するための幾つかの薬剤が開発されており、小分子ＢＨ３−模倣化合物、例えばＡＢＴ−７３７およびオバトクラックス（obatoclax）を包含する。ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ２の同時阻害は、ＮＦ−κΒ活性化を低減およびアポトーシスを誘導することが予想され、相乗的にリンパ腫細胞を殺傷するポテンシャルを有する。ＢＣＬ６遺伝子はしばしば転座もしくは変異もし、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいてその脱制御された発現をもたらし、そこで、ＰＲＤＭ１および他の遺伝子の抑制を通じて、細胞周期チェックポイント遺伝子および終末分化を抑制する。抑制複合体を形成するその能力を遮断するＢＣＬ６のペプチド擬態性の小分子阻害剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを包含するＤＬＢＣＬに対する強力な抗リンパ腫活性を有する。ＢＣＬ６阻害剤は、動物に対する毒性を誘導するようには見えず、併用レジメンへのそれらの使用の好適性を支持している。ＭＡＬＴ１パラカスパーゼ活性およびＢＣＬ６の同時阻害は、ＮＦ−ＫＢ活性化を減弱させると同時に、チェックポイント増殖抑制およびアポトーシスを促進することが予想される。ＭＹＣは、ＤＬＢＣＬにおいてしばしば過剰発現する。ＭＹＣの脱制御した発現は、増殖、分化および代謝を包含する多くの細胞内プ���セスに影響を及ぼす。ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）の阻害剤ＪＱ１は、ＭＹＣ転写を下方制御し、ＭＹＣにより誘導される標的遺伝子の下方制御をもたらす。ＪＱ１は、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫および急性骨髄性白血病において、細胞周期停止および細胞老化を引き起こした。ＪＱ１とＭＡＬＴ１阻害の組合せは、細胞増殖のための基本的経路に同時的に影響を及ぼすことにより、相乗的に協働してリンパ腫を殺傷すると予想される。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの約３０パーセントは、ＭＹＤ８８の活性化変異を示し、これはケースの多くの割合において、Ｂ細胞受容体の活性化変異と共存し、ゆえにＭＡＬＴ１の阻害とＴＬＲ７／８／９アンタゴニストまたはＭＹＤ８８もしくはその下流標的ＩＲＡＫＩおよびＩＲＡＫ４の阻害との組み合わせは、２つの経路の並行阻害により相乗的にリンパ腫を殺傷することが予想される。Ｈｓｐ９０は、癌細胞、特にＤＬＢＣＬの生残に要求される熱ショックタンパク質である。１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）およびＰＵＨ７１を包含する幾つかのＨｓｐ９０阻害剤が臨床試験されている。Ｈｓｐ９０阻害は、種々のレベルにおいてＮＦ−κΒシグナル伝達を阻害することが示されており、ＭＡＬＴ１阻害による同時的な処置は、ＤＬＢＣＬの殺傷において相加的または相乗的効果を有すると予想される。
【０２８８】
特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置および／または予防することに有用な薬剤である。追加の薬剤は各々、その薬剤毎に決定されるドーズおよび／または時間計画に従い投与されうる。追加の薬剤は、互いとおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に単一ドーズで、または異なるドーズで別々に投与され得る。あるレジメンで使用される特定の組合せでは、本明細書に記載の化合物と追加の薬剤（単数もしくは複数）との適合性、および／または達成されるべき望ましい処置的および／または予防的効果を考慮に入れるであろう。一般的には、組合せの追加の薬剤（単数または複数）は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの態様において、組合せで利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低い。
【０２８９】
追加の薬剤は、限定されないが、抗糖尿病剤、抗増殖剤、抗癌剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤および鎮痛剤を包含する。特定の態様において、追加の薬剤は抗癌剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗増殖性剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗血管新生剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗炎症薬である。特定の態様において、追加の薬剤はＭＡＬＴ１を阻害する。
【０２９０】
特定の態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、限定されないが、移植（例えば骨髄移植、幹細胞移植）、手術、放射線療法、免疫療法および化学療法を包含する抗癌療法と組み合わせて投与され得る。
【０２９１】
特定の態様において、追加の薬剤は抗増殖剤（例えば抗癌剤）である。特定の態様において、追加の薬剤は抗白血病剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗リンパ腫剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗脊髄形成異常剤である。特定の態様において、追加の薬剤は、本明細書の他所に列記される薬剤である。
【０２９２】
特定の態様において、追加の薬剤は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、レナリドミド、エトポシドもしくはボルテゾミド、またはそれらの組合せである。特定の態様において、追加の薬剤は、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、化学療法レジメン、例えばＣＨＯＰまたはＲ−ＣＨＯＰとの組合せで投与される。ＣＨＯＰは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）およびプレドニゾンまたはプレドニゾロンの投与を含む。Ｒ−ＣＨＯＰは、リツキシマブをＣＨＯＰレジメンに追加する。
【０２９３】
特定の態様において、追加の薬剤は、上流ＢＣＲ経路阻害剤である。特定の態様において、追加の薬剤はＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ−１０１、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、トザセルチブ、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＸ８６６、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＧＴ２２６、ＢＡＹ８０９４６、ＢＡＹ８４１２３６、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、ＰＸ−８６６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＩＮＫ１１１７、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＡＥＺＳ−１３６、ＰＫＩ−５８７、ＰＦ−４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ワートマニン、ジメトキシビリジン、ピクチリシブ、イデラリシブ、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。特定の態様において、追加の薬剤は、ＳＹＫ阻害剤（例えばスタウロスポリン（抗菌性ＡＭ−２２８２）、ＢＡＹ６１−３６０６（ＳＹＫ阻害剤ＩＶ）、ピセアタンノール（アストリンジニン）、Ｒ４０６、ＰＫＣ−４１２、Ｒ７８８（フォスタマチニブ）、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（ＳＹＫ阻害剤ＩＩ）、ＭＮＳ（ＳＹＫ阻害剤ＩＩＩ）、（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−酢酸、ＰＲＴ０６２６０７（Ｐ５０５−１５、ＢＩＩＢ０５７）、エントスプレチニブ（ＧＳ−９９７３）、ＰＲＴ３１８、Ｐ５０５−１５、ＥＲ−２７１３９、Ｒ１１２、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えばＧＤＣ−０８３４、ＣＧＩ−５６０、ＣＧＩ−１７４６、ＨＭ−７１２２４、ＣＣ−２９２（ＡＶＬ−２９２）、ＯＮＯ−４０５９、ＣＮＸ−７７４、ＬＦＭ−Ａ１３、ＰＣＩ−３２７６５（イムブルビカ）、ＱＬ４７、ＢＧＢ−３１１１、ＡＣＰ−１９６、イブルチニブ、ＬＭＡ−１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＤＤＥ１１、ＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２、ＡＶＬ−１０１、ＰＲＮ１００８、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＭＡＰＫ阻害剤（例えば、ＡＭＧ５４８、ＡＳ１９４０４７７、ＣＢＳ３８３０、ジルマピモド（ＳＢ−６８１３１２３）、ドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）、ＦＲ−１６７６５３、ＪＬＵ１１２４、ＬＡＳＳＢｉｏ−９９８、ロスマピモド（ＧＷ８５６５５３）、ＬＹ２２２８８２０、ＬＹ３００７１１３、ＭＬ３４０３、パマピモド、ＰＤ−９８０５９（ＰＤ０９８０５９）、ＰＤ−１６９３１６、ＰＨ−７９７８０４、Ｒ−１３０８２３、ＲＯ３２０１１９５、ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＲＰＲ−２０３４９４、ＲＷＪ−６７６５７、ＳＢ−２０２１９０、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２３９０６３、ＳＢ−２４２２３５、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＤ−２８２、セマピモド（ＣＮＩ−１４９３）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７）、ＴＡＫ−７１５、タルマピモド（ＳＣＩＯ−４６９）、ＵＯ１２６、ＵＲ−１３７５６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＪＮＫ阻害剤（例えばＡＳ００７１４９、ＡＳ６０１２４５、Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ、ＣＤＤＯ−Ｍｅ（トリテルペノイド）、クルクミン、ＤＡ−１２５、ＤＩＭ、エチノシスチン酸、エウパルメリン（Ｅｕｐａｌｍｅｒｉｎ）アセテート、イソオブツシラクトンＡ、マンゴスチン、ノルカンタリジン、プルムバジン、ロカグラミド、ＳＡＭＣ、ＳＰ−６００１２５（アントラピラゾロン）、ＳＰ６００１２９、タンジセルチブ（ＣＣ−９３０）、テトラヒドロキシキノン、ビタミンＥコハク酸、ＸＧ−１０２（Ｄ−ＪＮＫＩ−１）、ＲＷＪ  ６７６５７、ＣＣ−４０１、ベンタマピモド、アロイシンＡ、ＡＥＧ３４８２、ＢＩ７８Ｄ３、ＳＵ３３２７、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＮＦＡＴ阻害剤（例えばＶＩＶＩＴペプチド、ＭＡＧＰＨＰＶＩＶＩＴＧＰＨＥＥ（配列番号３）、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６、タクロリムス、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＢＣＬ２阻害剤（例えばＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ２６３（ナビトクラックス）、ゴシポール、（−）−エピガロカテキンガレート、オバトクラックス、リコカルコンＡ、ＨＡ１４−１、ＴＷ−３７、ＥＭ２０−２５、４−メトキシ−２−［２−（５−メトキシ−２−ニトロソフェニル）エチル］−１−ニトロソベンゼン、ニロチニブ−ｄ３、ＹＣ１３７、ＡＢＴ７３７−ｄ８、ＡＢＴ２６３−ｄ８、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス、ＧＤＣ−０１９９）、ガンボジン酸、ニロチニブ、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＵＭＩ−７７、サブトクラックス、ＡＴ１０１、ＢＡＭ７、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＢＣＬ６阻害剤（例えば２−（（５Ｚ）−５−（５−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）−４−オキソ−２−スルファニリデン−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタン二酸（ＣＩＤ５７２１３５３）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同���体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＭＹＣ阻害剤（例えばＦ３６８０（１００５８−Ｆ４）、Ｏｍｏｍｙｃ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（例えばブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）阻害剤、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）阻害剤、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）阻害剤またはＥ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）阻害剤）である。特定の態様において、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤は、ＪＱ１、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。特定の態様において、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤は、Ｉ−ＢＥＴ１５１、Ｉ−ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−２０３、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ−２０８、ＬＹ２９４００２、ＢＭＳ−９８６１５８、ＧＳＫ５２５７６２、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。特定の態様において、追加の薬剤は、ＴＬＲ７／８／９アンタゴニスト（例えばＩＲＳ６６１、ＩＲＳ９５４、クロロキン（ＮＢＰ２−２９３８６）、キナクリン（ＮＢＰ２−２９３８５）、ＩＭＯ−８４００、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＭＹＤ８８阻害剤（例えばＰｅｐｉｎｈ−ＭＹＤ、ＳＴ  ２８２５、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＩＲＡＫ１阻害剤（例えば１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイミダゾール、パクリチニブ、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＩＲＡＫ４阻害剤（例えば１−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾイミダゾール、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えばタネスピマイシン（１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトオキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ））、ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）、１７−ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン）、ガネテスピブ（Ｓ��Ａ−９０９０）、ＶＥＲ１５５００８、ＰＵＨ７１、ＨＳＰ９９０（ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０）、ＢＩＩＢ０２１、ＡＩＣＡＲ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ラジシコール、ヘルビマイシンＡ、ゲズニン、セラストロール、アメリカウメモドキ（Celastrus scandens）、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ノボビオシン、マクベシンＩ、ＭＰＣ−３１００、ＣＡＹ１０６０７、１７−ＧＭＢ−ＡＰＡ−ＧＡ、１７−ＡＥＰ−ＧＡ、１７−ＤＭＡＰ−ＧＡ、ＫＷ−２４７８、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＡＴ１３３８７、ネルフィナビル、ノボビオシン、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ）である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＣＡＬ−１０１、Ｒ−４０６、フォスタマチニブ、イブルチニブ、ＣＣ−２９２、ＡＢＴ−７３７、obatoclax、ＪＱ１、１７ＡＡＧ、ＰＵＨ７１、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２９４】
本発明の開示にはまた、キット（例えば医薬品パック）が包摂される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物と、任意に容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。幾つかの態様において、提供されるキットは更に、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む第２の容器を任意に含み得る。幾つかの態様において、第１の容器および第２の容器で提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、組み合わせられて一単位の剤形を形成する。
【０２９５】
このように、一つの側面において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の態様において、キットはそれを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置することに有用である。特定の態様において、キットはそれを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を予防することに有用である。特定の態様において、キットはそれを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）に罹患する危険を低減することに有用である。特定の態様において、キットは対象におけるＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）を阻害することに有用である。
【０２９６】
特定の態様において、本明細書に記載のキットは、キットを用いるための説明書（例えば、キットに包含される化合物または医薬組成物を用いるための説明、例えばそれを必要とする患者に化合物または医薬組成物を投与するための説明）を更に包含する。本明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理当局によって要求される情報を包含し得る。特定の態様において、キットに含まれる情報は、処方に関する情報である。特定の態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置することが可能である。特定の態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を予防することが可能である。特定の態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）に罹患する危険を低減することが可能である。特定の態様において、キットおよび説明は、対象または感染性微生物におけるＭＡＬＴ１を阻害することが可能である。本明細書に記載のキットは、別の組成物として、本明細書に記載の一つ以上の追加の薬剤を包含し得る。
【０２９７】
処置および使用方法
本発明はまた、増殖性疾患の処置または予防方法を提供する。特定の態様において、増殖性疾患は癌である。特定の態様において、疾患は自己免疫疾患である。特定の態様において、増殖性疾患は、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患または自己免疫疾患である。特定の態様において、癌はリンパ腫である。特定の態様において、癌は白血病である。特定の態様において、癌はホジキンリンパ腫である。特定の態様において、癌は非ホジキンリンパ腫である。特定の態様において、癌はバーキットリンパ腫である。特定の態様において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の態様において、癌はＭＡＬＴリンパ腫である。幾つかの態様において、癌は、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）または原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）である。幾つかの態様において、癌は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０２９８】
本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、増殖性疾患（例えば癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）の処置において、治療的および／または予防的効果を示し得、および／または、増殖性疾患の処置において、既存の薬剤よりも優れた、治療的または予防的効果を示し得る。加えて、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）またはＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）に対する阻害活性を示し得、Ａ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１αおよびＭＡＬＴ１から選択されるペプチドの切断を阻害する能力を示し得、核因子−κΒ（ＮＦ−κＢ）の活性化を阻害する能力を示し得、ＦＬＩＰ、Ａ１、Ａ２０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０またはＳＴＡＴ３から選択される遺伝子の発現を下方制御する能力を示し得、ＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害する能力を示し得、Ｔ細胞またはＢ細胞活性化を阻害し得、および／または、Ｔ細胞またはＢ細胞増殖を阻害し得る。
【０２９９】
本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、他のタンパク質の阻害と比較し、ＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）に対する選択的阻害を示し得る。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、別のプロテアーゼよりも選択的に、ＭＡＬＴ１またはＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１を阻害する。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、別のパラカスパーゼよりも選択的に、ＭＡＬＴ１またはＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１を阻害する。特定の態様において、別のタンパク質の阻害に対する選択性は、約２倍〜約１０倍の間である。特定の態様において、選択性は約１０倍〜約５０倍の間である。特定の態様において、選択性は約５０倍〜約１００倍の間である。特定の態様において、選択性は約１００倍〜約５００倍の間である。特定の態様において、選択性は約５００倍〜約１０００倍の間である。特定の態様において、選択性は約１０００倍〜約５０００倍の間である。特定の態様において。特定の態様において、選択性は約５０００倍〜約１００００倍の間である。特定の態様において、または少なくとも約１００００倍である。
【０３００】
本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、増殖性疾患の処置に有用となりうる方法を提供する。特定の態様において、化合物は、その薬学的に許容し得る塩、立体異性体または互変異性体として投与される。特定の態様において、化合物は、化合物の薬学的に許容し得る塩として投与される。特定の態様において、化合物は、化合物の特異的な立体異性体、または立体異性体の混合物として投与される。特定の態様において、化合物は、化合物の具体的な互変異性体、または互変異性体の混合物として投与される。特定の態様において、化合物は、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物として投与される。
【０３０１】
本発明はまた、本発明の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび医薬組成物の、増殖性疾患の処置および予防薬の製造への使用を提供する。特定の態様において、増殖性疾患は癌である。特定の態様において、増殖性疾患は、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患または自己免疫疾患である。特定の態様において、癌はリンパ腫である。特定の態様において、癌は白血病である。特定の態様において、癌はホジキンリンパ腫である。特定の態様において、癌は非ホジキンリンパ腫である。特定の態様において、癌はバーキットリンパ腫である。特定の態様において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の態様において、癌はＭＡＬＴリンパ腫である。幾つかの態様において、癌は、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）または原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）である。幾つかの態様において、癌は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０３０２】
特定の態様において、対象は動物である。動物は、どちらかの性であり得、いずれかの成長段階であり得る。特定の態様において、本明細書に記載の対象はヒトである。特定の態様において、対象はヒト以外の動物である。特定の態様において、対象は哺乳動物である。特定の態様において、対象はヒト以外の哺乳動物である。特定の態様において、対象は家畜、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。特定の態様において、対象はコンパニオンアニマル、例えばイヌまたはネコである。特定の態様において、対象は家畜、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギである。特定の態様において、対象は動物園の動物である。他の態様において、対象は実験用動物、例えば齧歯動物（例えばマウス、ラット）、イヌ、ブタまたはヒト以外の霊長類である。特定の態様において、動物は遺伝子改変動物である。特定の態様において、動物は遺伝子導入動物（例えばトランスジェニックマウスとトランスジェニックブタ）である。特定の態様において、対象は魚類または爬虫類である。
【０３０３】
特定の態様において、本明細書に記載の化合物を用いて処置または予防される増殖性疾患は癌である。本明細書で開示される、または当分野で公知の全ての種類の癌が、本発明の範囲内であると企図される。特定の態様において、増殖性疾患は、ＭＡＬＴ１関連もしくは依存性の癌である。特定の態様において、増殖性疾患は、ＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えば、ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）関連もしくは依存性の癌である。特定の態様において、増殖性疾患は、Ｂ細胞リンパ腫１０（Ｂｅｌ１０）関連もしくは依存性の癌である。特定の態様において、増殖性疾患は、カスパーゼリクルートドメイン含有タンパク質（ＣＡＲＤ１）に依存性の関連の癌である。特定の態様において、増殖性疾患は、ＮＦ−κΒに依存性の関連の癌である。例示的な癌は、限定されないが血液学的悪性を包含する。追加の例示的な癌は、限定されないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば胸部腺癌、乳頭乳癌、乳癌、髄様乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、脳癌（例えば髄膜腫、グリア芽細胞腫、神経膠腫（例えば星状細胞腫、乏突起細胞腫）、髄芽細胞腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛膜癌腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣細胞腫、内皮細胞肉腫（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮体癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼性癌（例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆のう癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞癌、頭頸部癌（例えば頭頸部扁平上皮癌）、口腔癌（例えば口扁平上皮癌）、喉頭癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌）、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽細胞腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞アミロイド症、腎臓癌（例えば腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎癌）、肝癌（例えば肝細胞性癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、筋肉癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ、別名：骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）、神経内分泌系癌（例えば消化管ホルモン性神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド）、骨肉腫（例えば骨癌）、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭癌、膵癌（例えば膵臓腺癌、管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮ��）、プラズマ細胞腫瘍形成、パラネオプラスチック症候群、上皮内新生物、前立腺癌（例えば前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨性肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑液膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、睾丸胎児性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺乳頭癌、乳頭甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）、尿道癌、膣癌、および外陰部癌（例えば外陰部のパジェット病）を包含する。
【０３０４】
特定の態様において、癌は血液学的悪性である。例示的な血液学的悪性は、限定されないが、
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））などの白血病；
ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ（例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜付属リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（中枢神経系）リンパ腫（例えば原発性中枢神経系リンパ腫および再発性中枢神経系リンパ腫）などのリンパ腫；
ならびに、Ｔ細胞ＮＨＬ（例えば前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ））（例えば皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、Ｓｅｚａｒｙ症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞性リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫；
免疫寛容部位のリンパ腫（例えば脳リンパ腫、眼性リンパ腫、胎盤リンパ腫、胎児リンパ腫、睾丸リンパ腫）；
上記の一つ以上の白血病／リンパ腫の合併症；
脊髄形成異常；
および多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含する。
【０３０５】
特定の態様において、疾患は自己免疫疾患である。例示的な自己免疫疾患は、限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、多発動脈炎、全身ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身ループスエリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、硬皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ヴェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギランバレー候群、橋本病および心筋症を包含する。
【０３０６】
特定の態様において、疾患はウイルス感染に関連する癌である。幾つかの態様において、疾患はオンコウイルスへの感染からもたらされる癌である。幾つかの態様において、オンコウイルスはＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス（ＨＨＶ−８）、メルケル細胞ポリオーマウイルスまたはエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）である。幾つかの態様において、疾患はヒトＴリンパ球向性ウイルスである。幾つかの態様において、疾患はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスである。幾つかの態様において、疾患はエプスタイン・バーウイルスである。オンコウイルスに関連し得る白血病およびリンパ腫は、ＨＴＬＶの場合は成人Ｔ細胞白血病、ＨＨＶ−８の場合はカースルマン疾患および原発性滲出リンパ腫、ＥＢＶの場合はバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫および移植後リンパ組織増殖性疾患を包含する。
【０３０７】
他の側面において、本明細書では本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における遺伝子発現を下方制御する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料における遺伝子の発現を下方制御する方法が提供される。幾つかの態様において、下方制御される遺伝子はＮＦ−κΒに依存性の遺伝子である。下方制御されうる遺伝子は、限定されないが、ＦＬＩＰ、Ａ１、Ａ２０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０およびＳＴＡＴ３を包含する。
【０３０８】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における細胞増殖を阻害する方法、または本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料に接触させることにより、生体試料における細胞増殖を阻害する方法が提供される。幾つかの態様において、Ｔ細胞の細胞増殖が阻害される。幾つかの態様において、Ｂ細胞の細胞増殖が阻害される。幾つかの態様において、Ｔ細胞およびＢ細胞の細胞増殖が阻害される。
【０３０９】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料における細胞のアポトーシスを誘導する方法が提供される。幾つかの態様において、細胞は腫瘍細胞である。幾つかの態様において、細胞はリンパ球である。幾つかの態様において、細胞はＴ細胞である。幾つかの態様において、細胞はＢ細胞である。
【０３１０】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における細胞接着を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料における細胞接着を阻害する方法が提供される。幾つかの態様において、細胞は腫瘍細胞である。幾つかの態様において、細胞はリンパ球である。幾つかの態様において、細胞はＴ細胞である。幾つかの態様において、細胞はＢ細胞である。
【０３１１】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象におけるＴ細胞またはＢ細胞の活性化を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料におけるＴ細胞またはＢ細胞の活性化を阻害する方法が提供される。
【０３１２】
別の側面において、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の活性化を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料における核因子κＢ（ＮＦ−κΒ）の活性化を阻害する方法が提供される。
【０３１３】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象における粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の活性を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と生体試料とを接触させることにより、生体試料で粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の活性を阻害する方法が提供される。特定の態様において、方法はＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、方法はＭＡＬＴ１融合タンパク質（例えばＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１）のプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、方法は、ＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の、ペプチド基質の切断のためのプロテアーゼ活性を阻害する。特定の態様において、ペプチド基質は、Ａ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１ａまたはＭＡＬＴ１である。阻害剤は、ＭＡＬＴ１またはＭＡＬＴ１融合タンパク質の、第１のペプチド基質の切断のプロテアーゼ活性を、第２のペプチド基質の切断のプロテアーゼ活性よりも選択的に阻害し得る。幾つかの態様において、第１のおよび／または第２の基質は、Ａ２０、Ｂｃｌ１０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＮＩＫ、レグナーゼ−１、ロキン−１、ロキン−２、ＬＩＭＡ１ａまたはＭＡＬＴ１である。特定の態様において、選択性は約１．２５倍〜約５倍である。特定の態様において、選択性は約５倍〜約１０倍の間である。特定の態様において、選択性は約１０倍〜約２５倍の間である。特定の態様において、選択性は約２５倍〜約５０倍の間である。特定の態様において、選択性は約５０倍〜約１００倍の間である。特定の態様において、選択性は約１００倍〜約２５０倍の間である。特定の態様において。特定の態様において、選択性は約２５０倍〜約５００倍の間である。特定の態様において、選択性は約５００倍〜約１０００倍の間である。特定の態様において、または少なくとも約１０００倍である。
【０３１４】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象におけるサイトカイン産生を調節する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料と接触させることにより、生体試料におけるサイトカイン産生を調節する方法が提供される。幾つかの態様において、方法は、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０またはＩＬ−１７から選択されるサイトカインの産生を阻害する。幾つかの態様において、方法は、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０またはＩＬ−１７から選択されるサイトカインの産生を促進する。幾つかの態様において、方法はＴ細胞におけるサイトカインの産生を阻害する。幾つかの態様において、方法はＢ細胞におけるサイトカインの産生を阻害する。
【０３１５】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象におけるｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のリン酸化を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料と接触させることにより、生体試料におけるｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のリン酸化を阻害する方法が提供される。
【０３１６】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象におけるフィブロネクチンへのリンパ球の接着を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料に接触させることにより、生体試料においてフィブロネクチンへのリンパ球の接着を阻害する方法が提供される。
【０３１７】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、遺伝子の発現を上方制御する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料に接触させることにより、生体試料における遺伝子の発現を上方制御する方法が提供される。幾つかの態様において、遺伝子は転写因子または転写制御因子をコードする。幾つかの態様において、転写因子はｃ−ＲｅｌまたはＩＲＦ４である。幾つかの態様において、転写因子はＩκＢＮＳまたはΙκΒζである。幾つかの態様において、遺伝子はサイトカイン（例えばＩＬ−１７）をコードする。幾つかの態様において、遺伝子はｍＲＮＡの分解を阻害することにより上方制御する。幾つかの態様において、ｍＲＮＡはＴ細胞のエフェクター遺伝子をコードする。幾つかの態様において、ｍＲＮＡは、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ｃ−ＲｅｌまたはＯｘ４０から選択される遺伝子をコードする。
【０３１８】
別の側面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することにより、対象におけるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害する方法、または、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を生体試料に接触させることにより、生体試料におけるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害する方法が提供される。
【０３１９】
本明細書に記載の特定の方法は、本明細書に記載の化合物と一つ以上の追加の薬剤とを組み合わせて投与することを更に含み得、または、本明細書に記載の化合物の投与が、他の処置方法、例えば抗癌療法と組み合わされ得る。特定の態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、限定されないが、移植（例えば骨髄移植、幹細胞移植）、手術、放射線療法、免疫療法および化学療法を包含する抗癌療法と組み合わせて投与され得る。薬剤は、治療活性薬剤を含む。薬剤はまた、予防活性薬剤を含む。薬剤は、薬剤には、医薬化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）で提供される米国食品医薬品局により、ヒト用もしくは獣医用に承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、少糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質にリンクした小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が含まれる。特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患（例えば癌（例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患）を処置および／または予防することに有用な薬剤である。各追加の薬剤は、その薬剤毎に決定されるドーズおよび／または時間計画に従い投与されうる。追加の薬剤は、互いとおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に単一のドーズで、または異なるドーズで別々に投与され得る。あるレジメンで使用される特定の組合せは、本明細書に記載の化合物と追加の薬剤（単数もしくは複数）との適合性、および／または達成されるべき望ましい治療的および／または予防的効果を考慮に入れるであろう。一般的には、組み合わせの追加の薬剤（単数または複数）は、それらが個々に利用される場合のレベルを超えないレベルで利用されると予想される。幾つかの態様において、組合せで利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低い。
【０３２０】
追加の薬剤は、限定されないが、抗糖尿病剤、抗増殖剤、抗癌剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤および鎮痛剤を包含する。特定の態様において、追加の薬剤は抗癌剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗増殖性剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗血管新生剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗炎症薬である。特定の態様において、追加の薬剤はＭＡＬＴ１を阻害する。特定の態様において、追加の薬剤は抗癌剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗白血病剤である。特定の態様において、追加の薬剤は抗白血病剤である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＥ、アドリアマイシンＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、アムブロクロリン（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ヘララビン）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（ブスルファン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツマブ）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＥＲＷＩＮＡＺＥ（アスパラギナーゼ・エルウィニアクリサンテミ（Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ））、ＦＬＵＤＡＲＡ（リン酸フルダラビン）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＡＺＹＶＡ（オブニツツマブ）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシラート）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、ＩＣＬＵＳＩＧ（塩酸ポナチニブ）、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＭＡＲＱＩＢＯ（硫酸ビンクリスチン・リポソーム）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（塩酸メクロレタミン）、ＭＹＬＥＲＡＮ（ブスルファン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペガスパルガーゼ）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（メルカプトプリン）、ＰＵＲＩＸＡＮ（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシン・メペスクシネート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＲＥＡＮＤＡ（塩酸ベンダムスチン）、トリＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）またはそれらの組合せである。特定の態様において、追加の薬剤は抗リンパ腫剤である。特定の態様において、追加の薬剤は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（ブレンツキシマブ・ベドチン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、���ＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＬＥＯＤＡＱ（ベリノスタット）、ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＨＯＰ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＥＰＯＣＹＴ（リポソーム型シタラビン）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＰＯＣＨ、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＯＴＹＮ（パララトレキサート）、ＨＹＰＥＲ−ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組み換え型インターフェロンα−２ｂ）、ＩＳＴＯＤＡＸ（ロミデプシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ロムスチン、ＭＡＴＵＬＡＮＥ（塩酸プロカルバジン）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ＭＯＰＰ、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサフォル）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（塩酸メクロレタミン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＥＰＡ、ＯＮＴＡＫ（デニロイキン・ディフティトックス）、ＯＰＰＡ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、ＴＲＥＡＮＤＡ（塩酸ベンダムスチン）、ＶＡＭＰ、ＶＥＬＢＡＮ（硫酸ビンブラスチン）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（硫酸ビンブラスチン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、ＺＥＶＡＬＩＮ（イブリツモマブ・チウキセタン）、ＺＯＬＩＮＺＡ（ボリノスタット）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）またはそれらの組合せである。特定の態様において、追加の薬剤は抗脊髄形成異常剤である。特定の態様において、追加の薬剤はＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドミド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ（イダルビシン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン）またはそれらの組合せである。
【０３２１】
ある態様において、追加の医薬品は、抗マクログロブリン血症剤である。
ある態様において、追加の医薬品は、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはその組み合わせである。
【０３２２】
特定の態様において、追加の薬剤は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、レナリドミド、エトポシドまたはボルテゾミブ、またはそれらの組合せである。特定の態様において、追加の薬剤はプロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）である。特定の態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、化学療法レジメン、例えばＣＨＯＰまたはＲ−ＣＨＯＰとの組合せで投与される。ＣＨＯＰは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはリツキシマブの投与を含む。
【実施例】
【０３２３】
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
化合物の合成
【０３２４】
式（Ｉ）の例示的な化合物を、スキームＥ１からＥ４により調製した。通常、その手順は２つの保護されたアミノ酸のカップリングよりジペプチドエステル（例えばＤＥ−１０１）の調製から開始する。エステルの加水分解により、ジペプチド酸（例えばＤＡ−１０１）が得られ、それをアルギニンアナログとカップリングし、続いて脱保護し、式（Ｉ）の化合物（例えば１０１）を得る。
【０３２５】
化合物１０１〜１１１を、スキームＥ１により調製した。化合物１０１の場合、Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）保護されたバリンと、プロリンメチルエステルとを結合させ、メチルエステルを塩基で脱保護し、ジペプチド酸であるＺ−ＶＰを得た。第２のペプチド結合を、Ｐｍｃ−アルギニン−ｆｍｋとジペプチド酸とのカップリングにより形成した。ＴＦＡによるグアニジンの脱保護により、化合物１０１（Ｚ−ＶＰＲ−ｆｍｋ）を得た。化合物１０２〜１１１は、バリンまたはプロリンまたは両方の代わりに、異なるアミノ酸を用いて同様の経路に従い調製した。
スキームＥ１：
【化８２】
0006989505.tif 000085
【０３２６】
ベンジル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−フルオロ−６−グアニジノ−２−オキソヘキサン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１０１）：
【化８３】
0006989505.tif 000086
（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−アミノ−６−フルオロ−５−オキソヘキシル）カルバミミドイル）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（ＰｍｃＲ−ｆｍｋ、０．１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（０．０８４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０−１００パーセントのＣＨ３ＣＮ）により精製し、得られる茶色の油状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の９０パーセントＴＦＡ混合液中に溶解させ、１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残余物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１−５０パーセントのＣＨ３ＣＮ）により精製し、茶色の油状物（０．０１８ｇ、２ステップで１６パーセントの収率）を得た。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.51 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (s, 3H); 19F NMR (500 MHz) δ -232.48 (t, 1F); MS (m/z): 521.4 [M+l]+。
【０３２７】
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（ＤＡ−１０１）：
【化８４】
0006989505.tif 000087
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（０．１１６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固体を得た（０．４５ｇ、９４パーセントの収率）。MS (m/z): 348.3 [M+l]+。
【０３２８】
メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１０１）：
【化８５】
0006989505.tif 000088
ＨＡＴＵ（３．０３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびメチルＬ−プロリネート（０．５１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−４０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物を得た（１．３１ｇ、９１パーセントの収率）。MS (m/z): 363.8 [M+l]+。
スキームＥ２：
【化８６】
0006989505.tif 000089
【０３２９】
化合物１１２は、スキームＥ２により調製した。Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルをプロリンメチルエステルとカップリングした。Ｂｏｃ基を除去し、Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）で置換した。エステルの塩基加水分解によりジペプチド酸ＤＡ−１１２を得、それをＰｍｃＲ−ｆｍｋにカップリングさせ、脱保護し、化合物１１２（Ｃｂｚ−Ｎ−Ｍｅ−ＶＰＲ−ｆｍｋ）を得た。
【０３３０】
さまざまなＲ８基を有する化合物１１３〜１３０を、スキームＥ３（図４）に従い調製した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−バリンおよびメチルＬ−プロリネートをカップリングさせ、Ｂｏｃ基を除去し、メチルＬ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−プロリネートを得た。アミドが酸（ＲＣＯ２Ｈ）または塩化アシル（ＲＣＯＣｌ）との反応により、尿素がイソシアネート（ＲＮＣＯ）との反応により、およびスルホンアミドが塩化スルホニル（ＲＳＯ２Ｃｌ）との反応により形成された。化合物１０１と同様、プロリンメチルエステルを加水分解し、ジペプチド酸をＰｍｃ−Ｒ−ｆｍｋとカップリングさせた。
【０３３１】
化合物１３１〜１５９を、スキームＥ２およびＥ３の記載と同様の方法により調製した。化合物１４１および１５０は、対応するジペプチド酸とＤ−アルギニンから調製されるＰｍｃ−Ｒ−ｆｍｋ中間体とから調製した。
スキームＥ１３：
【化８７】
0006989505.tif 000090
スキームＥ６：
【化８８】
0006989505.tif 000091
【０３３２】
化合物１６０〜１８６を、対応するジペプチド酸と、（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−アミノ−６−フルオロ−５−オキソヘキシル）カルバミミドイル）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミドまたはＰｂｆ保護されたアルギニンフルオロメチルケトン：（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−アミノ−６−フルオロ−５−オキソヘキシル）カルバミミドイル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドとから、スキームＥ２、Ｅ３およびＥ１３の記載と同様の方法により調製した。化合物１６１および１６６は、対応するジペプチド酸と、Ｄ−アルギニンに由来するＰｂｆ−Ｒ−ｆｍｋ中間体とから調製した。スキームＥ６に記載のように化合物１８７を調製した。
【０３３３】
化合物１０１〜１８７を、質量分析データおよびそれらの調製に用いた対応するジペプチド酸またはアミンと共にテーブルＥ１に列記する。
テーブルＥ１：化合物１０１〜１８７のキャラクタリゼーションデータ：
【表１】
0006989505.tif 000092
【表２】
0006989505.tif 000093
【表３】
0006989505.tif 000094
【表４】
0006989505.tif 000095
【表５】
0006989505.tif 000096
【表６】
0006989505.tif 000097
【表７】
0006989505.tif 000098
【表８】
0006989505.tif 000099
【表９】
0006989505.tif 000100
【表１０】
0006989505.tif 000101
【表１１】
0006989505.tif 000102
【表１２】
0006989505.tif 000103
【表１３】
0006989505.tif 000104
【表１４】
0006989505.tif 000105
【表１５】
0006989505.tif 000106
【表１６】
0006989505.tif 000107
【表１７】
0006989505.tif 000108
【表１８】
0006989505.tif 000109
【表１９】
0006989505.tif 000110
【表２０】
0006989505.tif 000111
【０３３４】
ジペプチド酸中間体は、（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（ＤＡ−１０１）と同様の方法で調製し、それらのキャラクタリゼーションデータおよび調製に用いた対応するジペプチドエステルと共にテーブルＥ２に列記する。
テーブルＥ２：ジペプチド酸中間体のキャラクタリゼーションデータ：
【表２１】
0006989505.tif 000112
【表２２】
0006989505.tif 000113
【表２３】
0006989505.tif 000114
【表２４】
0006989505.tif 000115
【表２５】
0006989505.tif 000116
【表２６】
0006989505.tif 000117
【表２７】
0006989505.tif 000118
【表２８】
0006989505.tif 000119
【表２９】
0006989505.tif 000120
【表３０】
0006989505.tif 000121
【表３１】
0006989505.tif 000122
【表３２】
0006989505.tif 000123
【表３３】
0006989505.tif 000124
【表３４】
0006989505.tif 000125
【表３５】
0006989505.tif 000126
【０３３５】
ジペプチドエステルＤＥ−１０２〜ＤＥ−１０５、ＤＥＡ１およびＤＥ−Ａ２は、対応する酸とメチルＬ−プロリネートとから、メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１０１）と同様の方法で調製した。ジペプチドエステルＤＥ−１０７およびＤＥ−１０８は、対応する酸とメチル（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキシレートから調製した。ジペプチドエステルＤＥ−１０９〜ＤＥ−１１１およびＤＥ−１４０は、（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンと対応するプロリンとセリンエステルとから調製した。ジペプチドエステルＤＥ−１１３、ＤＥ−１１５〜ＤＥ−１３９、ＤＥ−１４５〜ＤＥ−１４８およびＤＥ−１５１〜ＤＥ−１５９は、メチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネートと対応する酸、酸塩化物、イソシアネートまたは塩化スルホニルとから、メチル（２−ブロモベンゾイル）Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１１４）と同様の方法で調製した。ジペプチドエステルＤＥ−１４２〜ＤＥ−１４４およびＤＥ−１４９は、塩化４−ブロモベンゾイルと対応するエステルとから調製した。ジペプチドエステルＤＥ−１６０、ＤＥ−１６２、ＤＥ−１６３およびＤＥ−１７１〜ＤＥ−１８６は、テーブルＥ３の対応するアミンエステルと酸もしくは酸塩化物とから、ＤＥ−１０１またはＤＥ−１１４と同様の方法で調製した。
【０３３６】
中間体として用いたジペプチドエステルを、キャラクタリゼーションデータおよび対応する開始材料と共にテ−ブルＥ３にまとめる。
テーブルＥ３：ジペプチドエステル中間体のキャラクタリゼーションデータ：
【表３６】
0006989505.tif 000127
【表３７】
0006989505.tif 000128
【表３８】
0006989505.tif 000129
【表３９】
0006989505.tif 000130
【表４０】
0006989505.tif 000131
【表４１】
0006989505.tif 000132
【表４２】
0006989505.tif 000133
【表４３】
0006989505.tif 000134
【表４４】
0006989505.tif 000135
【表４５】
0006989505.tif 000136
【表４６】
0006989505.tif 000137
【表４７】
0006989505.tif 000138
【表４８】
0006989505.tif 000139
【０３３７】
メチル−Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１１２）
【化８９】
0006989505.tif 000140
メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（８５６ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、反応液を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、白色の固体（７００ｍｇ）を得、精製せずに直接用いた。この化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（０．４８ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．１４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜７０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物を得た。MS (m/z): 377.3 [M+1]+。
【０３３８】
メチル（２−ブロモベンゾイル）−Ｌ−バリウム−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１１４）：
【化９０】
0006989505.tif 000141
トリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、メチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネート（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および塩化２−ブロモベンゾイル（９６１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、１．２０ｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.97 (d, 3H); MS (m/z): 413.3 [M+1]+。
【０３３９】
メチル（フェニルカルバモイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１２９）
【化９１】
0006989505.tif 000142
フェニルイソシアネート（０．２３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−５０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物を得た（０．５７ｇ、８８パーセントの収率）。MS (m/z): 348.4 [M+1]+。
【０３４０】
メチル（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１３０）：
【化９２】
0006989505.tif 000143
塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（０．４８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−５０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物を得た（０．８０ｇ、９５パーセントの収率）。MS (m/z): 448.8 [M+1]+。
【０３４１】
メチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネート・ＨＣｌ（ＤＥ−Ａ３）：
【化９３】
0006989505.tif 000144
メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。１，４−ジオキサン（４Ｍ、７．５ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加し、混合物を６０℃に加熱した。５時間後、溶媒を減圧除去し、白色の固体を得た（０．８ｇ、９９パーセントの収率）。MS (m/z): 229.7 [M+1]+。
【０３４２】
メチル（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１６４）：
【化９４】
0006989505.tif 000145
トリホスゲン（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、５℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−塩化アニリン（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応液を５℃で３０分間撹拌し、メチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５℃で更に３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残余物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）により精製し、表題化合物を得た（４４０ｍｇ、６１パーセントの収率）。MS (m/z): 382.39 [M+1]+。
【０３４３】
ジペプチドエステルＤＥ−１６５およびＤＥ−１６７は、対応するアニリンとメチルＬ−バリル−Ｌ−プロリネートから、ＤＥ−１６４と同様の方法で調製した。
【０３４４】
テーブルＥ４：ジペプチドエステルＤＥ−１６５およびＤＥ−１６７のキャラクタリゼーション：
【表４９】
0006989505.tif 000146
【０３４５】
メチル（（（４−クロロベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリネート（ＤＥ−１６８）
【化９５】
0006989505.tif 000147
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、メチル（（Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリネート（０．９３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアルコール（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、５パーセントのＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残余物をシリカクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、表題化合物を得た（０．７８ｇ、５２パーセント）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.32 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.94 (d, 3H)。MS (m/z): 397.08 [M+1]+。
【０３４６】
ジペプチドエステルＤＥ−１６９とＤＥ−１７０は、対応するアルコールおよびメチル（（Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリネートから、ＤＥ−１６８と同様の方法で調製した。
【０３４７】
テーブルＥ５：ジペプチドエステルＤＥ−１６９およびＤＥ−１７０のキャラクタリゼーション：
【表５０】
0006989505.tif 000148
【０３４８】
メチル（（Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリネート：
【化９６】
0006989505.tif 000149
トリホスゲン（１．１１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、５℃のＤＣＭ／水（６０ｍＬ／４５ｍＬ）中の、メチルＬ−バリル−Ｌプロリネート（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に添加した。反応液を５℃で５分間撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で再抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得（２．８ｇ、９７パーセント）、更なる精製をせずに用いた。
【０３４９】
アミノエステルＡＥ−１〜ＡＥ−１１は、表Ｅ６に示す対応する酸開始材料とアミン開始材料とのカップリング生成物の脱保護により、メチルＬ−バリル−Ｌプロリネート（ＤＥ−Ａ３）と同様の方法で調製した。テーブルＥ６に示す。
【０３５０】
テーブルＥ６：アミノエステルＡＥ−１〜ＡＥ−４のキャラクタリゼーション：
【表５１】
0006989505.tif 000150
【表５２】
0006989505.tif 000151
【表５３】
0006989505.tif 000152
【０３５１】
酸１〜３は、塩化４−ブロモベンゾイルと対応するアミンのカップリング、および酸１の場合は続いてメチルエステルの加水分解を行うことにより、調製した。
【０３５２】
テーブルＥ７：酸１〜３のキャラクタリゼーション：
【表５４】
0006989505.tif 000153
【０３５３】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フルオロ−２−オキソ−６−（３−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）グアニジノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【化９７】
0006989505.tif 000154
表題化合物は、（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパニル）−Ｌ−プロリン（酸４）と、（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−アミノ−６−フルオロ−５−オキソヘキシル）カルバミミドイル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドとのカップリングにより調製した。MS (m/z): 693.5 [M+1]+。
【０３５４】
（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミン−３−シクロヘキシルプロパニル）−Ｌ−プロリン（酸４）
【化９８】
0006989505.tif 000155
酸４は、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（酸５）とメチルＬ−プロリネートとのカップリング、それに続くエステル加水分解により調製した。(m/z): 403.2 [M+1]+。
【０３５５】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（酸５）
【化９９】
0006989505.tif 000156
酸５は、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸のＣｂｚ保護により調製した。MS(m/z): 306.4 [M+1]+。
【０３５６】
（Ｐｍｃ）アルギニン−ｆｍｋの合成は、スキームＥ４（図５）で示すとおりであり、以下に述べるとおりである。マグネシウムベンジルフルオロマロネート試薬は、参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，２１０，２７２に更に記載されている。
【０３５７】
（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−アミノ−６−フルオロ−５−オキソヘキシル）カルバミミドイル）−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１００】
0006989505.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−フルオロ−２−オキソ−６−（３−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）グアニジノ）ヘキサン−３−イル）カルバマート（０．１２５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、茶色の油状物を得た（０．１ｇ、９８パーセントの収率）。MS (m/z): 457.4 [M+1]+。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−フルオロ−２−オキソ−６−（３−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）グアニジノ）ヘキサン−３−イル）カルバマート
【化１０１】
0006989505.tif 000158
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎω−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−Ｌ−アルギニン（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＣＤＩ（０．７５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。マグネシウムベンジルフルオロマロネート（２．３９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加し、バルーンを使用し反応容器を水素雰囲気化に置いた。混合物を２４時間水素雰囲気下で撹拌し、次にセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）洗浄し、濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−７０パーセントのＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物を得た（０．６３ｇ、６１パーセントの収率）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.28 (d, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.18 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (s, 6H); MS (m/z): 557.4 [M+1]+。
化合物１０１とＭＡＬＴ１のＸ線共結晶構造
【０３５９】
化合物１０１をＭＡＬＴ１とインキュベートして複合体を形成させ、複合体を精製、結晶化し、構造決定に用いた。Ｘ線回折データを回収し、化合物１０１−ＭＡＬＴ１の構造は２．０オングストローム解像度で解析した。例示的な結果を図３に示す。図３は、（１）化合物１０１内の、フッ素原子が直接結合している炭素原子と、（２）ＭＡＬＴ１のＣｙｓ４６４残基中の硫黄原子と、の共有結合の形成を示す図である。共有結合形成を裏付ける一つの例は、化合物１０１からＭＡＬＴ１のＣｙｓ４６４残基にかけての連続的な電子密度の存在である。電子密度を、１．０シグマの等高線の２Ｆｏ−Ｆｃマップで示す。
化合物の生物学的アッセイ
阻害定数（Ｋｉ）
【０３６０】
本開示の例示的化合物に関する、ＭＡＬＴ１の阻害におけるＫｉを測定した（テーブルＥ１１）。１００ｎＭの濃度のＭＡＬＴ１を分析に用いた。
【０３６１】
細胞増殖阻害アッセイ
９６時間の処置の間、対数増殖期のＤＬＢＣＬ細胞株を培養した。ｔ＝０およびｔ＝４８時間に細胞を２回処置し、細胞生存率を発光法（CELLTITER-GLO、Promega社、マディソン、ＷＩ）を使用しＡＴＰの定量により測定した。ビヒクルの対照（僅かな生存率）を基に薬剤処置された細胞の細胞生存率を正規化し、結果を１−分数量（1-fractional）生存率として示した。ＰＲＩＳＭ  ＧＲＡＰＨＰＡＤソフトウェア（Biosoft社、ケンブリッジ、英国）を用い、対照と比較して、細胞株の成長を５０パーセント阻害する薬剤濃度（ＧＩ５０）を測定した。実験は３回の反復で行った。
【０３６２】
ウエスタンブロット：ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞株（ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ型））をＭＡＬＴ１阻害剤の示されているドーズで３０分間前処置し、次に５μΜのプロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２で２時間処置した。次に、１パーセントのＮＰ−４０を含むＰＢＳベースの溶解バッファーでタンパク質を抽出した。等量の総タンパク（５０〜７５μｇ）を用い、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）で分離させ、ニトロセルロースメンブラン上へ電気的に転写した。メンブランを一次抗体（ＭＡＬＴ１：Santa Cruz Biotechnologies社、Santa Cruz、ＣＡ；RELB:Cell Signaling社、ダンバース、ＭＡ；およびα−チューブリンSigma社）、次に西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートした二次抗体とインキュベートし、化学発光（Pierce社、Thermo Scientific、ロックフォード、ＩＬ）により検出した。
【０３６３】
細胞増殖阻害アッセイの例示的な結果をテーブルＥ１１に示す。
テーブルＥ１１：例示的化合物に対する、酵素のＫｉおよびＯＣＩ−ＬＹ３のＧＩ５０
【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
0006989505.tif 000161
選択された細胞株に対する最大殺傷効果
【０３６４】
選択された化合物の細胞株ＯＣＩ−ＬＹ３、ＴＭＤ８およびＯＣＩ−ＬＹｌに対する最大殺傷効果を、２０μΜおよび５μΜの阻害剤濃度で測定した。ＴＭＤ８は、ＡＢＣ型びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫の別の株であり、一方、ＯＣＩ−ＬＹｌは胚中心Ｂ細胞サブタイプのＤＬＢＣＬ株である。テーブルＥ１２は、Ｚ−ＶＲＰＲ−ｆｍｋ、メパジンおよび本開示の例示的化合物を、２０μΜまたは５μΜの濃度で用いた場合の殺傷効果を示す。
テーブルＥ１２：ＤＬＢＣＬ細胞株に対する、例示的化合物の最大殺傷効果：
【表５８】
0006989505.tif 000162
【０３６５】
ＲｅｌＢおよびＭＡＬＴ１に関するウエスタンブロットは、阻害剤２０２、１０９、１１６、２０３、１１２および１０７によるＲｅｌＢ切断の阻害を示す。ＯＣＩ−ＬＹ３細胞を望ましい濃度の阻害剤で前処置し、続いて２時間にわたり５μΜのＭＧ−１３２プロテアソーム阻害剤で処置した。結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。
参考文献
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【０３６６】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０３６７】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語(descriptive terms)が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０３６８】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする(control)ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０３６９】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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