【手続補正書】
【提出日】平成29年7月3日(2017.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において、
（ａ）末梢の及び／または肝臓のグルコース利用を増加させる；
（ｂ）インスリン抵抗性を低減させる；
（ｃ）肥満を予防すること、または制御する；
（ｄ）持続的な正常血糖を達成する；または、
（ｅ）除脂肪組織の体脂肪に対する比率を増加させる；
ための医薬組成物であって、抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
２型糖尿病の発症及び／または肥満を処置するまたは遅らせる及び／または機能的な膵β細胞の損失を予防するのに有効である、ここで所望により外因性インスリンを投与する必要性が遅延される、請求項１に記載の医薬組成物
【請求項３】
前記対象が、
（ｉ）前糖尿病と診断されているまたは２型糖尿病の発症についての１つまたは複数のリスク因子を呈する；
（ｉｉ）閉経前、閉経期前後、閉経期または閉経後である；
（ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｄＬから１２５ｍｇ／ｄｌ間の空腹時血糖値；７５グラムのグルコース溶液または７５グラムの最大量までの１．７５グラムのグルコース／体重のキログラムのグルコース溶液を経口摂取した２時間後に１４０ｍｇ／ｄＬから１９９ｍｇ／ｄＬ間の血糖値；及び／または５．７パーセントから６．４パーセント間の糖化ヘモグロビンを含む、前糖尿病の１つまたは複数の症状を呈する；
（ｉｖ）１２５ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖値；７５グラムのグルコース溶液または７５グラムの最大量までの１．７５グラムのグルコース／体重のキログラムのグルコース溶液を経口摂取した２時間後に少なくとも２００ｍｇ／ｄＬの血糖値；及び／または少なくとも６．５パーセントの糖化ヘモグロビンを含む、糖尿病の１つまたは複数の症状を呈する、；
（ｖ）２型糖尿病の家族歴；以前に２型糖尿病と診断された１または複数の親または同胞；脂質異常症；少なくとも２００ｍｇ／ｄＬの血中総トリグリセリドレベル；３５ｍｇ／ｄＬ未満の血中高密度リポタンパク質；肥満；２５ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数；妊娠糖尿病の病歴；９ｌｂｓを超える出生時体重の乳児を以前に出産；高血圧；少なくとも１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧；少なくとも９０ｍｍＨｇの拡張期血圧；少なくとも９９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖の以前の測定；血管疾患；多嚢胞性卵巣症候群；または黒色表皮腫を含む、２型糖尿病の発症についての１つまたは複数のリスク因子を呈する；
（ｖｉ）２型糖尿病と診断されている；
（ｖｉｉ）２型糖尿病と診断されており、かつ、ＧＬＰ−１、エキセナチド−１、エキセンディン、エキセンディン類似体、エキセンディン作動薬、リラグルチド、エキセナチドＬＡＲ、ＤＰＰ−４拮抗薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬、または別のＧＬＰ−１作動薬を用いた処置に不応性である；
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片以外の抗糖尿病薬または抗肥満薬との組合せで使用するためのものであり、ここで所望により、
（ｉ）前記抗糖尿病薬または抗肥満薬は、アミリン、アミリン作動薬、スルホニル尿素薬、カルシトニン、グルカゴン、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＧＰＬ−１受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、アミリン類似体、ビグアナイド、ドーパミンＤ２受容体作動薬、メグリチニド、α−グルコシダーゼ阻害薬、抗脂質異常症の胆汁酸吸着剤、エキセンディン、エキセンディン類似体、エキセンディン作動薬、ガストリン阻害ペプチド（ＧＩＰ）、インクレチンペプチド、インスリン、ＳＧＬＴ２阻害薬、グルコース再吸収阻害薬、フェノフィブラート、フィブラート、抗グレリン抗体または抗体断片、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）−１（ＩＩＩｂ）、ＦＧＦＲ−１（ＩＩＩｃ）、抗体または抗体断片、及び／またはＦＧＦＲ−４（ＩＩＩｃ）、抗ＣＤ３８抗体または抗体断片、抗ＭＩＣ−１抗体、またはＭＩＣ−１結合断片、メトホルミンまたは前述の任意の組み合わせの１つまたは複数を含み；または
（ｉｉ）糖尿病薬はメトホルミンである；
前記医薬組成物。
【請求項５】
体重減少を引き起こすのに有効であり、インビボでインスリン分泌を有意に増加させない、および／または、膵炎の発生率または膵臓の炎症に伴うマーカーもしくはサイトカインの発現の増加を生じない請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が前記対象に約０．１から１００．０ｍｇ／レシピエント対象の体重のｋｇの投与量で投与される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ヒト抗体である；非天然型である；非天然型の抗体断片である；ヒト化抗体である；または、キメラ抗体である；請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、
（ｉ）インタクトなＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上の、
ａ．配列番号５２のＶＬ及び配列番号５４のＶＨを含むＡｂ６；
ｂ．配列番号２のＶＬ及び配列番号４のＶＨを含むＡｂ１；
ｃ．配列番号１２のＶＬ及び配列番号１４のＶＨを含むＡｂ２；
ｄ．配列番号２２のＶＬ及び配列番号２４のＶＨを含むＡｂ３；
ｅ．配列番号３２のＶＬ及び配列番号３４のＶＨを含むＡｂ４；
ｆ．配列番号４２のＶＬ及び配列番号４４のＶＨを含むＡｂ５；
ｇ．配列番号６２のＶＬ及び配列番号６４のＶＨを含むＡｂ７；
ｈ．配列番号５２のＶＬ及び配列番号５４のＶＨを含むＡｂ８；
ｉ．配列番号６２のＶＬ及び配列番号６４のＶＨを含むＡｂ９；
ｊ．配列番号７２のＶＬ及び配列番号７４のＶＨを含むＡｂ１０；
ｋ．配列番号８２のＶＬ及び配列番号８４のＶＨを含むＡｂ１１；
ｌ．配列番号９２のＶＬ及び配列番号９４のＶＨを含むＡｂ１２；
ｍ．配列番号１０２のＶＬ及び配列番号１０４のＶＨを含むＡｂ１３；及び
ｎ．配列番号１１２のＶＬ及び配列番号１１４のＶＨを含むＡｂ１４；
からなる群より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同一の直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合する及び／または同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）への結合について競合する；または
（ｉｉ）前記ａ〜ｎからなる群より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体内に含有される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または全６つのＣＤＲを含む；
請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、
（ｉ）ａ．配列番号５２のＶＬ及び配列番号５４のＶＨを含むＡｂ６；
ｂ．配列番号２のＶＬ及び配列番号４のＶＨを含むＡｂ１
ｃ．配列番号１２のＶＬ及び配列番号１４のＶＨを含むＡｂ２；
ｄ．配列番号２２のＶＬ及び配列番号２４のＶＨを含むＡｂ３；
ｅ．配列番号３２のＶＬ及び配列番号３４のＶＨを含むＡｂ４；
ｆ．配列番号４２のＶＬ及び配列番号４４のＶＨを含むＡｂ５；
ｇ．配列番号６２のＶＬ及び配列番号６４のＶＨを含むＡｂ７；
ｈ．配列番号５２のＶＬ及び配列番号５４のＶＨを含むＡｂ８；
ｉ．配列番号６２のＶＬ及び配列番号６４のＶＨを含むＡｂ９；
ｊ．配列番号７２のＶＬ及び配列番号７４のＶＨを含むＡｂ１０；
ｋ．配列番号８２のＶＬ及び配列番号８４のＶＨを含むＡｂ１１；
ｌ．配列番号９２のＶＬ及び配列番号９４のＶＨを含むＡｂ１２；
ｍ．配列番号１０２のＶＬ及び配列番号１０４のＶＨを含むＡｂ１３；及び
ｎ．配列番号１１２のＶＬ及び配列番号１１４のＶＨを含むＡｂ１４；
からなる群より選択される抗体に対し少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるポリペプチド配列を有する；または
（ｉｉ）前記ａ〜ｎからなる群より選択される抗体を含む；
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、
（ｉ）ヒト、キメラもしくはヒト化抗体を含む；または
（ｉｉ）Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、もしくはＩｇＮａｒまたは別の一価抗体断片を含む；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
末梢のまたは肝臓のグルコース利用を増加させる抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を同定する方法であって、抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を対象に投与すること、前記対象における末梢のまたは肝臓のグルコース利用を測定すること、及び前記対象における末梢のまたは肝臓のグルコース利用を少なくとも１の対照対象における末梢のグルコース利用と比較することを含み、ここで所望により対象は、糖尿病のヒト、マウス、ラット、非ヒト霊長目、非ヒト動物モデル、高脂肪食摂取ラット、またはＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットである、前記方法。
【請求項１３】
前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、前記対照対象と比べて末梢のグルコース利用を少なくとも１０％、少なくとも２０％、または少なくとも５０％増加させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１の対照対象が、前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片の投与前の前記対象を含む、請求項１２または１３に記載の方法。