(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃度が１ないし5mg/mlでpHが4.5ないし６のオキサリプラティヌムの水溶液からなり、医薬的に許容される期間の貯蔵後、製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95％であり、該水溶液が澄明、無色、沈殿不含有のままである、腸管外経路投与用のオキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤。
【請求項２】
オキサリプラティヌムの濃度が約2mg/ml水であり、水溶液のpHが平均値約5.3である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
オキサリプラティヌム水溶液が＋74.5゜ないし＋78.0゜の範囲の比旋光度を持つ、請求項１または請求項２記載の製剤。
【請求項４】
すぐ使用でき、密封容器に入れられたオキサリプラティヌム水溶液の形である、請求項１ないし３の何れか１項記載の製剤。
【請求項５】
容器がオキサリプラティヌム50ないし100mgの単位有効用量を含み、それが注入で投与できることを特徴とする、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
容器が医薬用ガラスバイアルであり、少なくともバイアルの内側に広がる表面が上記溶液に不活性な栓で閉じられていることを特徴とする、請求項４または請求項５記載の製剤。
【請求項７】
上記溶液と上記栓の間の空間に不活性ガスが充填されていることを特徴とする、請求項６記載の製剤。
【請求項８】
上記容器が輸液用可撓性袋またはアンプルであることを特徴とする、請求項４または請求項５記載の製剤。
【請求項９】
容器が注射用マイクロポンプを持つ輸液装置の構造部分であることを特徴とする、請求項４または請求項５記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
この発明は、腸管外経路用の、オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤に関するものである。
オキサリプラティヌム（国際一般名）は、ワイ・キダニが、1978年に、ジアミノシクロヘキサン誘導体類（dach−白金）の混合物から製造した光学異性体の一つ、すなわちトランス−１−1,2−ジアミノシクロヘキサンの白金IIシスオキサラト錯体、または「WHO薬剤情報」１巻４号、1987年、によると、（1R,2R）−1,2−シクロヘキサンージアミンーN,N'の（オキサラト（２−）O,O'）白金体である。この白金錯体化合物は、例えばシスプラチンのような他の既知白金錯体化合物と同等またはそれ以上の治療活性を示すことが知られている。
新しいものとして、オキサリプラティヌムは、種々の型の癌、さらに具体的には結腸、卵巣、上気道の癌および類表皮癌および胚芽細胞（精巣、縦隔、松果体など）の癌の治療的処置に使用し得る細胞増殖抑制性抗新生物薬である。オキサリプラティヌムの用途に関する上述した例に加えて、さらにピリミジン抵抗性結腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ種、乳癌、上気道／消化管の癌、悪性黒色種、肝臓癌、尿路上皮癌、前立腺癌など、およびさらに広範に他の型の充実性腫瘍を挙げることができる。
現在、オキサリプラティヌムは、投与直前再構成用および５％ぶどう糖溶液希釈用の凍結乾燥物として、注射用水または等張性５％ぶどう糖溶液と共にバイアルに入れて、前臨床および臨床試験用に入手でき、投与は注入により静脈内に行われる。
しかし、このような投与形態は、比較的複雑で高価につく製造方法（凍結乾燥）および熟練と注意の双方を要する再構成手段の使用を意味する。さらに、実際上、このような方法は、溶液を突発的に再構成するとき間違いが起こる危険性があることが判明した；事実、凍結乾燥物から注射用医薬製剤を再構成するときまたは液剤を希釈するときに、0.9％NaCl溶液を使用するのはごく一般的である。オキサリプラティヌムの凍結乾燥形態の場合にこの溶液を誤って使用すると、有効成分に極めて有害であり、それはNaClで沈殿（ジクロローdach−白金誘導体）を生じ、上記製品の急速な分解を引き起こす。
それ故、製品の誤用のあらゆる危険性を避け、上記の操作を必要とせずに使用できるオキサリプラティヌム製剤を医療従事者または看護婦が入手できるようにするため、直ぐ使用でき、さらに、使用前には、承認された基準に従って許容可能な期間医薬的に安定なままであり、凍結乾燥より容易且つ安価に製造でき、再構成した凍結乾燥物と同等な化学的純度（異性化の不存在）および治療活性を示す、オキサリプラティヌム注射液を得るための研究が行われた。これが、この発明の目的である。
この発明者は、この目的が、全く驚くべきことに、また予想されないことに、腸管外経路投与用の用量形態として、有効成分の濃度とpHがそれぞれ充分限定された範囲内にあり、有効成分が酸性またはアルカリ性薬剤、緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないオキサリプラティヌム水溶液を用いることにより、達成できることを示すことができた。特に、約1mg/mlより低い濃度のオキサリプラティヌム水溶液は、充分安定でないことが見出された。
従って、この発明の目的は、オキサリプラティヌムが１ないし5mg/mlの範囲の濃度と4.5ないし６の範囲のpHで水に溶解し、医薬的に許容される期間の貯蔵後製剤中のオキサリプラティヌム含量が当初含量の少なくとも95％を示し、溶液が澄明、無色、沈殿不含有のままである、腸管外経路投与用のオキサリプラティヌムの安定な医薬製剤である。この製剤は他の成分を含まず、原則として、約２％を超える不純物を含んではならない。
好ましくは、オキサリプラティヌムの水中濃度は約2mg/mlであり、溶液のpHは平均値約5.3である。
オキサリプラティヌムの水溶液の安定性は、＋74.5゜ないし＋78.0゜の範囲にある比旋光度の測定によっても確認された。
従って、「医薬的に安定な」の語は、オキサリプラティヌムの比旋光度の安定性、すなわち溶液の光学純度（異性化がないこと）を意味するものとも理解される。さらに、この発明の製剤が安定であるべき「医薬的に許容される期間」は、ここでは当業界で一般的に要求される期間、すなわち、例えば室温または冷蔵庫の温度で３ないし５年に対応すると理解される。
この発明の製剤の製造は、好ましくはオキサリプラティヌムを、必要ならば制御した攪拌および約40゜への加熱により、注射剤に適する水に溶解し、溶液澄明化用の濾過を行い、溶液無菌化用の濾過を１回またはそれ以上行うことにより実施することができる。選択した一次容器に充填密閉後、製剤をオートクレーブ中で加熱することによりさらに滅菌することができる。
この発明の製剤は、すぐ使用でき、密封した容器に含まれたオキサリプラティヌム水溶液の形であるのが好ましい。
この発明の具体的実施態様において、この発明の製剤は、注入投与用に設計し、目的とする濃度に従って選択した量の注射剤用水中にオキサリプラティヌム50ないし100mgを含む、単位有効用量として提供される。
この用量は、薬剤用中性ガラス製の、少なくともバイアル内に広がる面がオキサリプラティヌム水溶液に対して不活性な栓で閉じられたバイアルに含まれ、所望により、上記溶液と上記栓の間の空間が不活性ガスで満たされているのが有利である。
密封したバイアルはまた、例えば、輸液用可撓性袋、アンプル、さらには注射用マイクロポンプを備えた輸液装置の構成部品であってもよい。
オキサリプラティヌム水溶液は、慣用される方法により、所望ならば治療活性を持つかまたは持たない他の薬剤と共に、この白金誘導体に適応する物理化学的条件下、癌治療において認められた実施法に従って、静脈内投与することができる。
オキサリプラティヌムは、投与毎に、50ないし200mg/m2体表、好ましくは100ないし130mg/m2の範囲で処方され、投与期間は約２ないし５時間であり、投与は一般に３ないし５週間間隔を置き、全部の投与は６ないし10回までの投与を含む。
以下、この発明を、この発明の注射剤、その製造およびその経時安定性に関する下記実施例により詳細に説明する。
実施例1:オキサリプラティヌム水溶液の製造
ガラスまたはステンレス製の恒温容器中に、必要量の約80％の注射用水を入れ、この水を攪拌（800−1200rpm）下40℃±５℃に加温する。
例えば2mg/mlの濃度とするに必要な量のオキサリプラティヌムを別に秤量し、加温した水に加える。秤量用容器を注射用水で３回洗浄し、これを混合物に加える。混合物をさらに上記温度で30±５分間または必要ならそれ以上、オキサリプラティヌムが完全に溶けるまで攪拌する。一つの変法では、酸素含量を減少させるため水に窒素を吹き込むことができる。
次いで、溶液に注射用水を加えて目的容量または重量に調整し、さらに10±２分間（800−1200rpm）ホモジネートし、最後に攪拌しながら約30℃に冷却する。この段階で、通常の試験を実施するため溶液の試料を取り、対照と溶液をそれ自体公知の方法により無菌濾過して澄明な溶液とし、この溶液は充填前には15−30℃で貯蔵する。
出発原料のオキサリプラティヌムとして、例えばタナカ株式会社の特許方法により得られる製品のような、発熱物質無含有製品で医薬用品質の、光学的純品（＞99.9％）を使用するのが好ましい。
実施例2:容器充填
次に、例えば2mg/mlの濃度のオキサリプラティヌム水溶液を、好ましくは不活性雰囲気、例えば窒素中で、滅菌した発熱物質無含有の50mlガラスバイアル中に、無菌的に充填する。
オキサリプラティヌム水溶液の安定性をよくするためには、Ｉ型の中性ガラスを用いるのが好ましい。
栓としては、例えば、テフロン製またはハロゲン化ブチル類を基礎とするエラストマー製の栓を用いることができ、これらは、少なくともバイアルの内側に広がる表面がオキサリプラティヌム水溶液に対して不活性であるように、適当なコーティング、特にふっ素化ポリマー（例えばヘルベット・ファルマ製の「オムニフレックス」タイプのもの）を持つことができる。
所望により、栓と水溶液の間の空間に、不活性ガス、例えば窒素を充填することができる。
実施例3:安定性試験
前記のようにして得られ、種々の容器中、具体的には２種の異なる栓、すなわち：
栓A:「オムニフレックス」
栓Ａ（Ｎ）：同（上部空間にN2充填）
栓B:「グレイブチル」（同上）
を用いて貯蔵したオキサリプラティヌム水溶液について、経時的に安定性試験を実施した。
試験は、13週間にわたって、数種の異なる温度、すなわち５℃±３（冷蔵庫の温度）、27.5゜±2.5（室温）、40゜（相対湿度75％）および50℃で、分解現象の人工的促進を生じさせて経時的に行った；さらに27.5゜の試験は、強力な光源（1100ルクス）の存在下で繰り返した。
使用した分析法は、当業界で現在使用されているものの一つ、すなわち、例えばザ・ジャーナル・オブ・パレンテラル・ドラッグ・アソシエーション108−109頁、1979年に記載されているような、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）である。クロマトグラムのピークの分析は、不純物の含量と百分率の測定を可能にし、そのうち主要なものは蓚酸であると同定した。さらに、各試験において、溶液のpH、色および混濁を、薬局方記載の定法により測定した。
得られた結果は、下記の表に要約するが、使用したすべての実験条件下において、この発明によるオキサリプラティヌム水溶液の安定性が、50℃で３か月以上貯蔵した後においても、回収したオキサリプラティヌムの百分率と要求される値より少ない不純物のそれから考えて、医薬的に許容されると考えられることを示した。また、pHは安定なままであった。さらに、すべての溶液は、澄明、無色で、肉眼で見える固体粒子を含まなかった。最後に、溶液は光学的純粋のままであり（異性化なし）、測定したオキサリプラティヌムの旋光度は約＋75.7゜ないし約＋76.2゜の範囲、すなわち、充分必要な限界内（＋74.5゜ないし＋78.0゜）にあった。
室温および40℃で行った別の一連の測定においても、オキサリプラティヌム水溶液の安定性が10か月を超える期間にわたり確認された。
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