【手続補正書】
【提出日】平成29年1月10日(2017.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化１】
2016508991.tif 000001
ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の投与量で投与する工程を含む治療方法において、
（ａ）酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；
（ｂ）イピリムマブ；又は
（ｃ）エベロリムス；
と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項２】
Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢＴ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９を含む性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストとさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、
【化２】
2016508991.tif 000002
酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）と組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）が、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）が、プレドニソンとともに約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記プレドニソンが、約５ｍｇ×２回／日の用量で投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、
【化３】
2016508991.tif 000003
イピリムマブと組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記イピリムマブが、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で、３週間毎に合計で４回静脈内注入によって投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、
【化４】
2016508991.tif 000004
エベロリムスと組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記エベロリムスが、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
リュープロライド（Ｌｕｐｒｏｎ）とさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記リュープロライド（Ｌｕｐｒｏｎ）が、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月ごとに約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）とさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）が、皮下埋込として４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化５】
2016508991.tif 000005
ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の投与量で投与する工程を含む、治療方法において、
ドセタキセル又はカバジタキセルを含む、タキサン又はチューブリン阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、
【化６】
2016508991.tif 000006
３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ2〜約７５ｍｇ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与されるドセタキセルと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ2〜約２５ｍｇ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与されるカバジタキセルと組み合わせて用いるための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化７】
2016508991.tif 000007
ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ＣＹＰ１７阻害剤、ここでＣＹＰ１７阻害剤は、
（ｉ）約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニソンとともに約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与される酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；又は
（ｉｉ）約５ｍｇ×２回／日でのプレドニソンとともに約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量範囲で投与されるＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）；又は
（ｉｉｉ）ＴＯＫ−００１（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）；又は
（ｉｖ）ＶＴ−４６４であり、又は、
（ｂ）骨保護剤、ここで、これは、
（ｉ）４週間毎〜６ヵ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与されるＤｅｎｏｓｕｍａｂ；又は
（ｉｉ）４週間毎〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で静脈内注入によって投与されるゾレドロン酸；又は
（ｉｉｉ）ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）；であり、又は、
（ｃ）放射線療法、ここで、これは、
（ｉ）４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与されるＡｌｐｈａｒａｄｉｎ；又は
（ｉｉ）３０ｍＣｉ／ｍ2〜約７０ｍＣｉ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与される177Ｌｕ−Ｊ５９１；又は
（ｉｉｉ）体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法；を含み、又は、
（ｄ）約２週間隔で３回分用量として投与されるＰｒｏｖｅｎｇｅ；又は
（ｅ）皮下注射イピリムマブによって投与されるＰｒｏｓｔｖａｃ；又は
（ｆ）６週間のサイクルで１、１５及び２９日目に約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与されるＢＭＳ−９３６５５８；又は
（ｇ）３週間毎に約１．５ｍｇ／Ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で合計で４回静脈内注入によって投与されるイピリムマブ；又は、
（ｈ）ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）を含む抗−ＳＴＥＡＰ−１抗体薬剤コンジュゲート；又は、
（ｉ）ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７経路調節剤であり、ここで、これは、
（ｉ）毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与されるＯＧＸ−０１１（Ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）；又は
（ｉｉ）約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの負荷用量の後、毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇで静脈内注入によって投与されるＯＧＸ−４２７；又は
（ｉｉｉ）ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、Ｒｅｔａｓｐｉｍｙｃｉｎ又はＡＴ１３３８７；を含む；と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用するための、医薬組成物。
【請求項１９】
ヒト男性患者に対して治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをさらに組み合わせて用いるための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化８】
2016508991.tif 000008
ヒト男性患者における酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ同時阻害剤、ここで、これは、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７を含み、ＴＯＲＣ阻害剤がエベロリムスである場合、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与され；又は、
（ｂ）キナーゼ阻害剤、ここで、これは、
（ｉ）ＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ここで、これは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ−１９７（Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（Ｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（Ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（Ｂｒｉｖａｎｉｂ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、ＡＧ−０１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）を含み、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂの場合、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与され；又は、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤、ここで、これは、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、ＭＥＫ−１６２、Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、又はＡＺＤ−０５３０（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）を含み、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂである場合、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量範囲で経口投与され；Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂである場合、約２５０ｍｇの用量で経口投与され；及びＴｒａｍｅｔｉｎｉｂである場合、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与され；又は、
（ｉｉｉ）ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、ここで、これは、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１を含む；を含む；と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用するための、医薬組成物。
【請求項２１】
ヒト男性患者に対して治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをさらに組み合わせて用いる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化９】
2016508991.tif 000009
ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、
性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、ここで、これは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢＴ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９を含み、Ｌｕｐｒｏｎである場合、４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月毎に３０ｍｇ、又は６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で蓄積注射により投与され、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）である場合、４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で皮下埋込として投与され、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘである場合、約２４０ｍｇの用量で皮下注射により投与され、続いて４週間毎に約８０ｍｇが投与される；
と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用するための、医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化１０】
2016508991.tif 000010
ヒト患者における乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト患者に、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量範囲で、連日投与計画で投与する工程を含む方法において使用するための、医薬組成物。
【請求項２４】
（ａ）酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；
（ｂ）イピリムマブ；又は
（ｃ）エベロリムス；
と組み合わせて使用するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをさらに組み合わせて用いるための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、
【化１１】
2016508991.tif 000011
進行性去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌を有するヒト男性患者を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量範囲で投与する工程を含む、治療方法において、
（ａ）酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；
（ｂ）イピリムマブ；又は
（ｃ）エベロリムス；
と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項２７】
前記治療が、３ヶ月後に、患者の前立腺特異的抗原のレベルがベースラインから少なくとも５０％減少する結果をもたらす、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）３０ｍｇ〜４８０ｍｇの範囲で組成物中に存在する、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
【化１２】
2016508991.tif 000012
（ｂ）医薬的に許容される担体又は賦形剤；及び
（ｃ）エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７；
を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）が５００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量で組成物中に存在する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
プレドニソンをさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
プレドニソンが、５ｍｇの量で組成物中に存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
エベロリムスを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記エベロリムスが、５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の量で組成物中に存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
単位剤形が錠剤である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記錠剤が、３０ｍｇ〜６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
【化１３】
2016508991.tif 000013
を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
単位剤形がソフトゲルカプセルである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ソフトゲルカプセルが、３０ｍｇ〜６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
【化１４】
2016508991.tif 000014
を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
３０ｍｇ〜４８０ｍｇの範囲で存在する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液又は懸濁液を含むソフトゲルカプセルを含有する、医薬組成物。
【化１５】
2016508991.tif 000015
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、３０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の量で組成物中に存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【化１６】
2016508991.tif 000016
【請求項４１】
前記ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、ソフトゲルカプセル中に、大豆油、コーン油、ココナッツ油、トリグリセリン、中鎖又は長鎖脂肪酸のトリグリセリド、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、ポリエチレングリコール、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、又はそれらの組合せを含む溶媒に溶解又は懸濁されて存在し、かつ、組成物が、水、エタノール、グリセリン、ポリビニルピロリドン又はそれらの組合せをさらに含んでもよい、請求項３９に記載の医薬組成物。
【化１７】
2016508991.tif 000017
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、（ａ）蜜蝋及びレシチンと大豆油の混合物；（ｂ）ゲル化油；（ｃ）ＰＥＧ  ８００〜１０００；又は（ｄ）長鎖脂肪酸のグリセリド；を含む溶媒に懸濁される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物がソフトゲルカプセル中に存在し、組成物が、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、ビタミンＥ  ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ  ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【化１８】
2016508991.tif 000018
【請求項４５】
さらに、以下：
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−チオキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル；
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド；
２−クロロー４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；
１−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸；又は
その医薬的に許容される塩；
の１つ又は複数をさらに含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであって、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］  進行性去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性患者の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量範囲で投与する工程を含む、方法。
【化３−１】
2016508991.tif 000019
［２］  式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の連日投与計画において、前記治療によって、３ヶ月後に、患者の前立腺特異的抗原のレベルがベースラインから少なくとも５０％減少する、上記［１］に記載の方法。
【化３−２】
2016508991.tif 000020
［３］  ヒト男性患者における酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化３−３】
2016508991.tif 000021
又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ同時阻害剤であり、好ましくは、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７であり、ＴＯＲＣ阻害剤がエベロリムスである場合、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与され；又は、
（ｂ）キナーゼ阻害剤であり、好ましくは前記キナーゼ阻害剤は：
（ｉ）ＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ−１９７（Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（Ｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（Ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（Ｂｒｉｖａｎｉｂ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、ＡＧ−０１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）であり、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂの場合、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与され；又は、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、ＭＥＫ−１６２、Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、又はＡＺＤ−０５３０（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）であり、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂである場合、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与され；Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂである場合、約２５０ｍｇの用量で経口投与され；及びＴｒａｍｅｔｉｎｉｂである場合、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与され；又は、
（ｉｉｉ）ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１である；と併用して経口投与する工程を含む、方法。
［４］  治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［３］に記載の方法。
［５］  ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物；
【化３−４】
2016508991.tif 000022
又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、好ましくは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢＴ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９、と併用して経口投与する工程を含み、Ｌｕｐｒｏｎである場合、４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月毎に３０ｍｇ、又は６ヶ月毎に４５ｍｇの用量で蓄積注射により投与され、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）である場合、４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で皮下埋込として投与され、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘである場合、約２４０ｍｇの用量で皮下注射により投与され、続いて４週間毎に約８０ｍｇが投与される、方法。
［６］  ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物：
【化３−５】
2016508991.tif 000023
又はその医薬的に許容できる塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ＣＹＰ１７阻害剤であり、好ましくは、ＣＹＰ１７阻害剤は、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ＴＯＫ−００１（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）又はＶＴ−４６４であり、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）である場合、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニソンとともに約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与され、ＣＹＰ１７阻害剤がＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）である場合、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニソンとともに約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量範囲で投与され；又は、
（ｂ）骨保護剤であり、好ましくは、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、ゾレドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）であり、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂである場合、４週間毎〜６ヵ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与され、ゾレドロン酸である場合、４週間毎〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で静脈内注入によって投与され；又は、
（ｃ）放射線療法であり、好ましくは、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、177Ｌｕ−Ｊ５９１、体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法であり、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎである場合、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与され、177Ｌｕ−Ｊ５９１である場合、３０ｍＣｉ／ｍ2〜約７０ｍＣｉ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与され；又は、
（ｄ）Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、又はＰＤ−１阻害剤であり、好ましくは、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂの際には、３週間毎に約１．５ｍｇ／Ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で合計で４回静脈内注入によって投与されるか、又はＰＤ−１阻害剤がＢＭＳ−９３６５５８の際には、６週間のサイクルで１、１５及び２９日目に約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与されるか、又はＰｒｏｖｅｎｇｅである際には、約２週間間隔で３回分が投与されるか、又はＰｒｏｓｔｖａｃである際には、皮下注射によって投与され；又は、
（ｅ）抗−ＳＴＥＡＰ−１抗体薬剤コンジュゲートであり、好ましくは、ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）であり；又は、  （ｆ）ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７経路調節剤であり、好ましくは、ＯＧＸ−０１１（Ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）、ＯＧＸ−４２７、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、Ｒｅｔａｓｐｉｍｙｃｉｎ又はＡＴ１３３８７であり、ＯＧＸ−０１１（Ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）の場合、毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与されるか、ＯＧＸ−４２７である場合、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの負荷用量の後、毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇで静脈内注入によって投与される；と併用して経口投与する工程を含む、治療方法。
［７］  治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［６］に記載の方法。
［８］  ヒト患者における乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症の治療方法であって、前記方法は、以下の式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、かかる治療を必要とするヒト患者に、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、連日投与計画で経口投与する工程を含む、方法。
【化３−６】
2016508991.tif 000024
［９］  ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化３−７】
2016508991.tif 000025
又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日又は約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、タキサン又はチューブリン阻害剤、好ましくは、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ2〜約７５ｍｇ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与されるＤｏｃｅｔａｘｅｌ又は３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ2〜約２５ｍｇ／ｍ2の用量で静脈内注入によって投与されるＣａｂａｚｉｔａｘｅｌと併用して経口投与する工程を含む、方法。
［１０］  治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［９］に記載の方法。
［１１］  式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液を、ソフトゲルカプセル中に含む、医薬組成物：
【化３−８】
2016508991.tif 000026
［１２］  前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、ビタミンＥ  ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ  ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦを含む、上記［１１］に記載の医薬組成物。
【化３−９】
2016508991.tif 000027
［１３］  前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液は、約３％の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物
【化３−１０】
2016508991.tif 000028
［１４］  前記ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１５］  一回単位用量は、約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物、
【化３−１１】
2016508991.tif 000029