【手続補正書】
【提出日】平成29年4月4日(2017.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2016515610.tif 000001
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1〜R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1〜R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1〜2であり、
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
【請求項２】
式(II)で表される請求項1に記載の化合物
【化２】
2016515610.tif 000002
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1〜R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
【請求項３】
化合物が下記のいずれでもである、請求項1に記載の化合物
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;
XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート; 
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカルバメート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカルバメート; 
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。
【請求項４】
存在する場合はその立体異性体又はその医薬的に許容され得る塩としての、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
I. 塩基及び溶媒の存在下に式1のアセトフェノンのヒドロキシル基を保護剤で保護する工程;
【化３】
2016515610.tif 000003
II. 工程(i)で得られた式1の化合物を式2の化合物と塩基及び溶媒の存在下で反応させて、式3のカルコンを得る工程;
【化４】
2016515610.tif 000004
III. エポキシ化剤又は塩基の存在下に式3のカルコンを化合物4に変換する工程;
【化５】
2016515610.tif 000005
IV. 工程IIIで得られた化合物のヒドロキシル基(1つ以上)を保護してもよい工程;
V. 工程III又は工程IVの化合物をキラル/アキラル還元剤の存在下に還元して、
式6と7の4H-クロメン化合物と2H-クロメン化合物の混合物を得る工程;
【化６】
2016515610.tif 000006
VI. 工程Vで得られた4H-クロメンと2H-クロメンの化合物を脱保護して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
I. 式12のフラバン-3-オールのヒドロキシル基を保護剤で保護する工程;
II. 工程Iの保護されたフラバン-3-オールを酸化剤で処理して、式13の化合物を得る工程;
【化７】
2016515610.tif 000007
III. 化合物13のオキソ基を官能基化して、式14の化合物を得る工程;
【化８】
2016515610.tif 000008
IV. 工程IIIで得られた化合物を脱保護して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
i. 式11のフラバン-3-オールのヒドロキシル基を保護剤で保護してもよい工程;
ii. 化合物15の保護された/保護されていないヒドロキシル基を官能基化して、式16の化合物を得る工程;
【化９】
2016515610.tif 000009
iii. 工程iiで得られた化合物を脱保護して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
i. 溶媒の存在下に式3のカルコンを還元剤で周囲温度から還流までの範囲にある温度で処理して、式10の化合物を得る工程;
【化１０】
2016515610.tif 000010
ii. キラル助触媒の有無にかかわらずヒドロキシル化剤及び適切な溶媒の存在下に式10の化合物を式11の化合物に周囲から還流までの範囲にある温度で変換する工程;
【化１１】
2016515610.tif 000011
iii. 適切な溶媒の存在下に式11の化合物のヒドロキシル基を適切な試薬で官能基化して、式12の化合物を得る工程;
【化１２】
2016515610.tif 000012
iv. 式12の化合物を酸化剤で処理して、式13の化合物を得る工程;
【化１３】
2016515610.tif 000013
iv. 工程ivで得られた化合物をキラル還元剤の存在下に-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒の存在下で還元して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項1〜3のいずれか1項に記載されている化合物及び任意に医薬的に又は栄養補助的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ミトコンドリア機能不全に関連した疾患の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させるための、請求項９に記載の医薬組成物。