(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
0003601840.tif 000063
［ここに、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８または次式
【化２】
0003601840.tif 000064
で示される基であり、
Ｗは（ＣＨ２）ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ＹはＣＨＲ７、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であって、
ＺはＮＲ６、ＣＨＲ７またはＣＨであるか、あるいは
ＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるか、ＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、
次の符号
【化４１】
0003601840.tif 000065
で示される結合は単結合または二重結合であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはアシルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、ブロモ、ヨードまたはクロロであり、
Ｒ６はアシルであり、
Ｒ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはテトラゾール−５−イルであり、
ｎは０、１または２であるものとする。
但し、ＹがＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ＺはＣＨＲ７またはＣＨであるものとし、
また、ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＹはＣＨＲ７であり、ＺはＣＨＲ７またはＣＨであるか、ＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるものとし、
また、ＷとＺがＣＨ２である場合は、ＹはＳではないものとし、
また、ＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである場合は、ＺはＣＨＲ７であるものとする］
で示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩。
【請求項２】
６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸またはその医薬的に受容し得る塩である請求項１の化合物。
【請求項３】
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸またはその医薬的に受容し得る塩である請求項１の化合物。
【請求項４】
活性成分としての請求項１から３のいずれかの化合物を医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤のうち一または一以上とともに含む、興奮性アミノ酸受容体を阻害することにより哺乳動物の神経学的疾患を処置するための医薬的製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は興奮性アミノ酸受容体拮抗剤である新規化合物およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
中枢神経系における興奮性シナプス伝達の主たる媒介物質として、グルタミン酸およびアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸の役割はよく確認されている。ＷａｔｋｉｎｓとＥｖａｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２１巻、１６５頁（１９８１年）、Ｍｏｎａｇｈａｎ、ＢｒｉｄｇｅｓとＣｏｔｍａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２９巻、３６５頁（１９８９年）、およびＷａｔｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎとＨｏｎｏｒｅ、Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１巻、２５頁（１９９０年）。これらのアミノ酸基は興奮性アミノ酸受容体を介してシナプス伝達の中で機能している。これらのアミノ酸は運動の制御、呼吸、心臓血管の調節、感覚的知覚および認識のような他の多種の生理的過程にも寄与している。
【０００３】
興奮性アミノ酸受容体は二つのタイプに大別される。ニューロンの細胞膜にあるカチオン・チャネルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノトロピック」と命名される。このタイプの受容体は少なくとも三種のサブタイプに分けられる。それらは選択的作動薬であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる。第二のタイプはＧ−蛋白または第二のメッセンジャーに関与する「メタボトロピック」な興奮性アミノ酸受容体である。第二タイプは、作動薬であるクィスカレート、イボテネートまたはトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸によって活性化された時、シナプス後部細胞中ホスホイノシチドの加水分解を強化する。両タイプの受容体は興奮経路の沿う正常なシナプスの伝達を媒介すると思われるのみでなく、生涯を通じてシナプス伝達の効率における発達と変化の間にシナプス結合の修飾に関与するように思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、ＢｏｃｋａｅｒｔとＳｌａｄｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１１巻、５０８頁（１９９０年）、ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、４１頁（１９９０年）。
【０００４】
興奮性アミノ酸受容体を過剰または不適当に刺激すると毒性促進と呼ばれる機構によりニューロン細胞の障害または喪失をもたらす。この過程はいろいろな条件下にニューロンの変性を媒介すると示唆されている。このようなニューロン変性の医学的重要性はこの変性の神経学的過程の阻止を重要な医療的目標とした。興奮性アミノ酸の毒性促進は多数の神経学的疾患の病理学に関連付けられて来た。この毒性促進性は心臓バイパス手術と移植術による大脳欠陥、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因の痴呆、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、視力障害と網膜症および特発性または薬品誘発性パーキンソン病を含む急性および慢性のニューロ変性症状に関連付けられている。グルタメート機能不全が引き起こす他の神経学的症状も神経的調節を必要とする。この神経学的症状には筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と禁断症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、痙攣および晩発性ジスキネジーを含む。ＡＭＰＡ受容体拮抗剤のような神経保護剤の使用はこれらの疾患の治療および／またはこれらの疾患に伴う神経学的障害の程度を軽減するために有用と信じられている。ＥＡＡ拮抗剤は鎮痛剤としても有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
最近の研究によれば、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤が神経保護剤であることが局部的および全般的虚血モデルで示された。競合的ＡＭＰＡ受容体拮抗剤であるＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン）は局部的および全般的な虚血性損傷の予防に効果的であるとの報告がある。Ｓｈｅａｒｄｏｗｎなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４７巻、５７１頁（１９００年）、Ｂｕｃｈａｎなど、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２巻、４７３頁（１９９１年）、ＬｅＰｅｉｌｌｅｔなど、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７１巻、１１５頁（１９９２年）。非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害剤ＧＫＹＩ５２４６６はラットの全般的虚血モデルで効果的な神経保護剤であることが示されている。ＬｅＰｅｉｌｌｅｔなど、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７１巻、１１５頁（１９９２年）。これらの研究は脳虚血における遅発性ニューロン変性は少なくとも部分的にはＡＭＰＡ受容体活性化が媒介するグルタメートの毒性促進が関連することを強く示唆している。故に、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は神経保護剤として有用であり、ヒトの脳虚血の神経学的成果を改善しうる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は興奮性アミノ酸受容体拮抗剤である化合物に関する。さらに、本発明はＡＭＰＡ受容体に選択的な化合物に関する。本発明は次式
【化３】
0003601840.tif 000002
［ここに、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルであり、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アルキル、シ  クロアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮ  ＨＳＯ２Ｒ８または次式
【化４】
0003601840.tif 000003
で示される基であり、
Ｗは（ＣＨ２）ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、ＹはＣＨＲ７、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ  またはＳＯ２であり、ＺはＮＲ６、ＣＨＲ７またはＣＨであるか、あるいはＷとＹ  が結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるか、ＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはアシルであり  、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、ブロモ、ヨードまたはクロロであり、Ｒ６はアシルであり、Ｒ７は独立に水素、Ｃ１〜  Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはテトラゾール−５−イルであり、ｎは０、１または２であるものとする。
但し、ＹがＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ＺはＣＨＲ７またはＣＨであるものとし、
また、ＷがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＹがＣＨＲ７であり、ＺがＣＨＲ７またはＣＨであるかＹとＺが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるもの
とし、
また、ＷとＺがＣＨ２である場合は、ＹはＳではないものとし、
また、ＷとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである場合は、ＺはＣＨＲ７
であるものとする］
で示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩に関する。
【０００７】
また、本発明は式Ｉで示される化合物および医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤からなる医薬的組成物に関する。
本発明の態様にはさらにＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体の阻害方法および式Ｉで示される化合物を投与することからなる興奮性アミノ酸受容体に関連する神経学的疾患を処置する方法に関する。式Ｉで示される化合物で処置されるこの神経学的疾患の例は心臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因する痴呆、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、阿片耐性と禁断症状、視力障害と網膜症、特発性または薬品誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛および晩発性ジスキネジーを含む。式Ｉで示される化合物は鎮痛剤としても有用である。
【０００８】
また、本発明はＲ１がアルコキシカルボニルまたはアシルであり、Ｒ２がＣ１〜  Ｃ６アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである式  Ｉで示される化合物を加水分解して式ＩでＲ１が水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ２が水素である化合物を製造する方法に関する。
【０００９】
また、本発明は前記ＡＭＰＡ受容体拮抗剤の製造に有用な化合物に関する。
すなわち、本発明は第二に式
【化５】
0003601840.tif 000004
［ここに、Ｒ９はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、Ｕはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ホ  ルミル、ブロモメチル、ブロモエチルまたはヒドロキシエチルであり、Ｖは水素であるか、ＵとＶが結合してメチレンまたはメトキシメチレンである］
で示される化合物に関する。
【００１０】
本発明は第三に式ＶＩＩＩｂ
【化６】
0003601840.tif 000005
［ここに、Ｒ９はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０はキラルなア  ンモニウム基、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである］
で示される化合物の製法に関する。
【００１１】
本発明は第四に式
【化７】
0003601840.tif 000006
［ここに、Ｒ９はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアシルである］
で示される化合物の製法に関する。
【００１２】
本発明はさらに式
【化８】
0003601840.tif 000007
［ここに、Ｒ９はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアシルである］
で示される化合物の製法に関する。
【００１３】
本発明はさらに式
【化９】
0003601840.tif 000008
［ここに、Ｊは式
【化１０】
0003601840.tif 000009
で示される基であり、Ｇは窒素保護基または水素であり、Ｒ５は前記定義の通り  であり、Ｒ９はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アル  キルまたはアリールである］
で示される化合物の製法に関する。
【００１４】
また、本発明は多数のＡＭＰＡ受容体拮抗剤製造に有用な化合物に関する。
その他に、本発明は式
【化１１】
0003601840.tif 000010
［ここに、Ｊは式
【化１２】
0003601840.tif 000011
で示される基であり、ＱはＣＨＲ７Ｐ＋（Ｐｈ）３Ｘ−、ＣＨＲ７ＰＯ（Ｐｈ）２、ＣＲ７ＳｉＲ’３、ＣＨ（ＳｉＲ’３）ＰＯ（ＯＲ’）２またはＣＨ２ＳｎＲ’３であり、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、Ｒ５およびＲ７は前記定義の通りで  あり、Ｇは窒素保護基または水素であり、ＭはＬｉ＋またはＭｇ＋２Ｘ−であり、
Ｘ−はブロミド、クロリド、ヨーディド、四フッ化ボレートまたは六フッ化ホス  フェートである］
で示される化合物に関する。
【００１５】
前記式において、用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は炭素原子１個から１０個を持  つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基には  メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−オクチル、デシルなどを含む。用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」  には用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」を内包する。典型的なＣ１〜Ｃ６アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。典型的なＣ１〜Ｃ４アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
用語「アシル」はカルボニル基に結合した水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。典型的なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびカプロイルを含む。
用語「置換アルキル」はここではヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの１個またはそれ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。置換アルキル基の例はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブロモエチル、パーフルオロメチルなどを含む。
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのような基を示す。
用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を示す。
用語「置換フェニル」は、ここではハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルまたはトリフルオロメチルからなる群から選ばれた１個または２個の基で置換されたフェニル基を示す。置換フェニル基の例は４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−ジフェニルメチル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−アミノフェニルなどを含む。
用語「アリール」はフェニルおよび前記置換フェニルのような基を示す。
用語「アリールアルキル」はアリール基を持つＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。後者の代表例はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル、（２，６−ジクロロフェニル）メチル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、（２，４−ジニトロフェニル）メチルなどを含む。
用語「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのようなＣ３〜Ｃ７環状アルキル基を示す。
用語「アルコキシカルボニル」はカルボニル炭素に酸素原子を介して結合するＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つカルボキシ基を意味する。この基の代表例はｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルを含む。
用語「アリールオキシカルボニル」はカルボニル炭素に酸素原子を介して結合するアリール基を持つカルボキシ基を意味する。この基の代表例はフェノキシカルボニル、（４−クロロフェノキシ）カルボニルと（３−ニトロフェノキシ）カルボニルを含む。
用語「キラル・アンモニウム基」はキラルな基を持つアミンを示し、このアミンはデカヒドロイソキノリン環（Ｃ−３）の窒素の隣の炭素原子に結合するカルボン酸基と付加塩を形成する。キラル基を持ち、Ｃ−３カルボン酸基と反応してキラルなアンモニウム付加塩を形成できる掌性基を持つアミンの例はＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−（２−ナフチル）エチルアミン、ヨヒンビン、（＋）−アンフェタミン、（−）−エフェドリン、ストリキニン、ブルシン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンなどを含む。
用語「窒素保護基」はトリチル、ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフェニルシリルを含む。
【００１６】
式Ｉで示される本発明の化合物はすべてＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗剤であると信じられるが、そのうちの幾つかはこの目的に適している。好ましいのは、Ｒ１が水素またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、
【化１３】
0003601840.tif 000012
ＷがＳまたは（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０、１または２であり、ＹがＣＨＲ７、Ｓ、Ｓ  Ｏ２またはＯであり、ＺがＣＨＲ７またはＮＲ６であり、ＹとＺが結合してＨＣ＝  ＣＨであり、Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはフェニルであり、Ｒ６  がホルミルであり、Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはテトラゾール−５−イルであるものである。
【００１７】
この好ましい化合物の群からの代表的化合物は、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルムアミド］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロピル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チア−１−プロピル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−（２−カルボキシエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸などを含む。
【００１８】
本発明の化合物のあるものはＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗剤としてさらに好適である。より好ましくはＲ１が水素またはアルコキシカルボニルであり、  Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６であり、Ｒ３がＳＯ３Ｈおよび式
【化１４】
0003601840.tif 000013
で示される基から選ばれる基であり、ＷがＳ、ＳＯ２または（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝  ０、１または２であり、ＹがＣＨＲ７、ＳまたはＳＯ２であり、ＺがＣＨＲ７であ  り、Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ４ア  ルキルまたはフェニルである。この好ましい化合物の群からの代表的化合物は、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロピル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チア−１−プロピル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸などを含む。
【００１９】
本発明の化合物のあるものはＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗剤として最も好適である。最も好ましくはＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式
【化１５】
0003601840.tif 000014
で示される基からなる群から選ばれる基であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎが０であり、ＹがＣＨＲ７、ＳまたはＳＯ２であり、ＺがＣＨＲ７であり、Ｒ５が水素、Ｃ１  〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。この最も好ましい化合物の群からの代表的化合物は、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸などを含む。
【００２０】
本発明の式Ｉで示される化合物は下記の相対的立体化学を持つ化合物である。
【化１６】
0003601840.tif 000015
ＺがＣＨ以外の本発明の化合物は少なくとも４個の不斉炭素原子を持つ。不斉中心は環ＮＲ１基（３）の隣の置換炭素原子、Ｚが環に結合する炭素原子（６）、  および橋頭炭素原子２個（４ａおよび８ａ）である。化合物はジアステレオマーとして存在でき、各々はエナンチオマーのラセミ混合物として存在できる。本発明の化合物はラセミ体のみならず各エナンチオマーをも含む。ＺがＮＲ６である  時は、ジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＲＳであり、エナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲである。ＺがＣＨＲ７である時は、ジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４  ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳである。但し、Ｒ７が水素であり、ＹがＣＨ２であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時は、ジアステレオマーの好適な立体配置が３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳであり、Ｒ７が水素であり、ＹとＺが結合し  てＨＣ＝ＣＨである時はジアステレオマーの好適な立体配置が３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳであり、ＹがＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎ  で、ｎ＝０である時はこのジアステレオマーの好適な立体配置が３ＳＲ，４ａＳＲ，６ＳＲ，８ａＲＳである。ＺがＣＨＲ７である時はエナンチオマーの好適な  立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲである。但し、Ｒ７が水素であり、Ｙが  ＣＨ２であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時はこのエナンチオマーの好適  な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲであり、Ｒ７が水素であり、ＹとＺが  結合してＨＣ＝ＣＨである時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲであり、ＹがＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎ  で、ｎ＝０である時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲである。ＺがＣＨである時、このジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，８ａＲＳである。但し、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時はこのジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳである。ＺがＣＨである時、エナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，８ａＲである。但し、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＳ，８ａＲである。ＺとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである時はこのジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ、８ａＲＳである。但し、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時はこのジアステレオマーの好適な立体配置は３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ、８ａＳＲである。ＺとＹが結合してＨＣ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ、８ａＲである。但し、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０である時はこのエナンチオマーの好適な立体配置は３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ、８ａＳである。さらに好適な相対的および絶対的立体化学は下式で示される。
【化１７】
0003601840.tif 000016
【００２１】
本発明の化合物はテトラゾール環を持ちうるが、これはタウトマー構造として存在することが知られている。１位窒素原子に二重結合を持ち、２位窒素原子に水素を持つテトラゾールは２Ｈ−テトラゾールと呼ばれ、下記構造で表される。
【化１８】
0003601840.tif 000017
対応するタウトマー型は水素が１位窒素原子にあり、二重結合が４位窒素原子にあって１Ｈ−テトラゾールと呼ばれる。この１Ｈ−テトラゾールは下式で示される。
【化１９】
0003601840.tif 000018
両タウトマーの混合物をここでは１（２）Ｈ−テトラゾールと示す。本発明は両タウトマー型と同時に両タウトマーの組合わせも意図する。
同様に、本発明の化合物はトリアゾール環も含みうる。トリアゾールは１，２，４−トリアゾールおよび１，２，３−トリアゾールの二種の位置異性体型で存在する。各型は各々タウトマー構造として存在し得る。二重結合を１位窒素原子に持ち、水素を２位窒素原子の持つトリアゾール環を２Ｈ−トリアゾールと呼ぶ。水素が１位窒素原子にあり、二重結合が２位窒素原子にあるタウトマー型を１Ｈ−トリアゾールと呼ぶ。水素が３位または４位窒素原子にあるタウトマー型を各々３Ｈ−トリアゾールまたは４Ｈ−トリアゾールと呼ぶ。タウトマーの混合物をここでは１（２−４）Ｈ−トリアゾールと示す。本発明は両位置異性体および各タウトマー型およびその組合わせも意図する。
【００２２】
本発明は式Ｉで定義される化合物の医薬的に受容し得る塩を含む。この塩は分子の酸性または塩基性部分と結合して存在でき、さらに酸付加、一級、二級、三級または四級アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としても存在できる。一般に、酸付加塩は酸と式ＩでＲ１が水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルである化合物との反応で製造される。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は一般に所期の金属塩の水酸化物と式ＩでＲ２が水素である  化合物との反応で製造される。
このような塩の製造に普通に用いる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機塩と同様にパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような有機酸および関連する無機および有機酸を含む。かかる医薬的に受容し得る塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、アンモニウム、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ−燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フルマリン酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、カルシウム塩などの塩を含む。
【００２３】
式ＩＩで示される本発明の化合物はすべてＡＭＰＡ受容体拮抗剤製造に有用であると信じられるが、そのうちの幾つかはこの目的に好適である。好ましいものではＲ９がアルコキシカルボニルであり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｕが  ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはホルミルであり、Ｖが水素であるかＵとＶが結合してメチレンまたはメトキシメチレンである。さらに好ましいものではＵがヒドロキシメチルまたはホルミルであるか、ＵとＶが結合してメチレンまたはメトキシメチレンである。最も好ましいものはＲ９がメト  キシカルボニルであり、Ｒ１０がエチルである。この最も好ましい化合物の群の代表的化合物は、６−メチリデン−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル、２−メトキシカルボニル−６−（メトキシメチレン）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル、６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルおよび６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルを含む。
【００２４】
次の一般式
【化２０】
0003601840.tif 000019
［ここにＪとＱは前記定義の通り］
で示される化合物は式ＩでＺがＣＨまたはＣＨＲ７でＹがＣＨ２である化合物の合成に有用である。この目的に好適な本発明の化合物がある。好ましくはＱはＣＨ（ＳｉＲ’３）ＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＨＲ７ＰＯ（Ｐｈ）２またはＣＨＲ７Ｐ＋（Ｐｈ）３Ｘ−であり、Ｘ−は四フッ化ボレート、六フッ化ホスフェート、ヨーディド、ブ  ロミドまたはクロリドであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、水素またはフェニルであり、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒ’はＣ１〜  Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、Ｇは水素またはトリチルであり、Ｊは式
【化２１】
0003601840.tif 000020
で示される基である。
さらに好ましくは、Ｑが式ＣＨＲ７ＰＯ（Ｐｈ）２またはＣＨＲ７Ｐ＋（Ｐｈ）３  Ｘ−であり、Ｘ−がヨーディド、クロリドまたはブロミドであり、Ｒ５が水素、メ  チルまたはフェニルであり、Ｒ７が水素、メチルまたはフェニルであり、Ｊが式
【化２２】
0003601840.tif 000021
で示される基である。
最も好ましいものはＱがＣＨＲ７Ｐ＋（Ｐｈ）３Ｘ−であり、Ｘ−がブロミドまた  はクロリドであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｊが式
【化２３】
0003601840.tif 000022
で示される基である。
【００２５】
本発明の式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示される化合物は共通の中間体である６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）から化学的に合成できる。この化合物の合成はここに参考のために引用する米国特許第４９０２６９５号に記載がある。この中間体をｄ，ｌ−ｍ−チロジンから製造する改良製法を反応式Ｉに示す。
【化２４】
0003601840.tif 000023
一般に、ｍ−チロジン（ＩＶ）をホルムアルデヒドと縮合させて６−ヒドロキシ置換テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｖ）を形成する。この化合物のカルボキシル基をエステル化し、環窒素を適当な保護基で閉鎖して二重に保護された中間体（ＶＩ）を得る。この中間体を還元して保護された６−ヒドロキシデカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（ＶＩＩ）を製造する。この６−ヒドロキシル基を酸化して６−オキソ基とすれば共通の中間体ＶＩＩＩを得る。
【００２６】
本発明は両環がシス結合である中間体ＶＩＩＩを合成するための改良工法に関する。ｍ−チロジン、好ましくはラセミ体のｍ−チロジン、はホルムアルデヒドと縮合してヒドロキシ置換テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（Ｖ）を形成する。この反応は、好ましくは濃塩酸を含む脱イオン水中で約５５℃から７０℃の温度で約０．５から約２時間行う。式Ｖで示される化合物は、好ましくは反応混合物を約３℃から約１０℃の温度に冷却し、生成物を濾取して単離する。
この化合物は、好ましくは３−カルボキシル基と環窒素の両方を保護する。アミノ基とカルボキシル基の保護法は一般的にＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ．Ｎ．Ｙ．，１９７３およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｚ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９１に記載されている。カルボキシル基はＣ１〜Ｃ６アルキル、置換アルキルまたはアリールエステルとして保護されうる。好適なエステルはＣ１〜Ｃ６アルキルエステルで、エチルエステルは最も好適である。このエステルは中間体Ｖとエタノールおよび濃硫酸の混合物との反応で製造する。この反応は、好ましくは溶媒の還流温度で約１６時間行う。環窒素はアシルまたはアルコキシカルボニル基で保護されうる。好適な保護基はｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルである。最も好適な保護基はメトキシカルボニルである。
２−メトキシカルボニル保護基は標準的有機合成技術により導入される。中間体Ｖのエチルエステルとクロロギ酸メチルを炭酸カリウムの存在下に反応して中間体ＶＩを形成する。この反応は、好ましくは約１℃から約１５℃の温度で約２時間行う。また、この反応は、好ましくはエステル化反応混合物に炭酸カリウムとクロロギ酸エステルを逐次添加して行う。Ｒ９がメトキシカルボニルであり、  Ｒ１０がエチルである中間体ＶＩは、好ましくは抽出と結晶化（エタノール／水）によって単離する。
【００２７】
中間体ＶＩＩは中間体ＶＩを還元して製造する。好適な還元法は接触水素化である。適当な触媒はパラジウム／炭、白金／炭、パラジウム／アルミナ、酸化白金、ルテニウム／アルミナ、ロジウム／アルミナまたはロジウム／炭を含む。好適な触媒はルテニウム／アルミナ、ロジウム／アルミナまたはロジウム／炭である。この反応に最適な触媒はロジウム／炭である。この反応に適当な溶媒は酢酸エチル、メタノール、エタノールのような極性有機溶媒を含む。酢酸エチルはこの反応に好適な溶媒である。還元は水素圧約１００ｐｓｉから約１０００ｐｓｉで約８０℃から約１５０℃の温度で行う。反応にロジウム／アルミナを使う時は反応は約２４時間後には完了する。触媒を濾過で除去、保護された６−ヒドロキシデカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートは単離せずに次段に用いる。中間体ＶＩＩの６−ヒドロキシ基を６−オキソ基まで酸化して中間体ＶＩＩＩを製造する。この変換は、好ましくは温和な酸化剤を用いて達成する。適当な温和な酸化剤は次亜塩素酸ナトリウム、三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウムおよび三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸を含む。クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジョーンズ試薬、ジメチルスルホキシド／Ｎ−クロロサクシンイミド、テトラプロピルアンモニウム過ルチネート（ＴＰＡＰ）、ピリジン／ＳＯ３およ  び次亜塩素酸のような他の酸化剤もこの変換に用いうる。好ましくは、中間体ＶＩＩを含む酢酸エチル溶液を濾過後、三塩化ルテニウムおよび水で処理し、得られる混合物を約−１０℃から約２５℃に冷却する。この二層混合物を過ヨウ素酸で処理する。過ヨウ素酸添加後、反応混合物を約２０℃から約３５℃の温度まで温める。所期の生成物である中間体ＶＩＩＩは標準技術を用いて単離する。  別法では、中間体ＶＩを還元して中間体ＶＩＩＩを製造する。好適な還元法は接触還元である。この反応は６−ヒドロキシ中間体ＶＩＩと６−ケト中間体ＶＩＩＩの混合物を与える。さらに精製することなく、これら中間体の混合物を次段に用いて混合物中の６−ヒドロキシ中間体ＶＩＩを単離することなく酸化して中間体ＶＩＩＩとする。この変換に適当な触媒はパラジウム／炭およびロジウム／炭を含む。好適な触媒はロジウム／炭である。この反応のために適当な溶媒は酢酸エチル、メタノールおよびエタノールのような極性有機溶媒である。酢酸エチルはこの反応用に好適な溶媒である。還元は約３０ｐｓｉから約２００ｐｓｉの水素圧で約７０℃から約９０℃の温度で行う。この変換に好適な条件は水素圧約１００ｐｓｉ、温度約８５℃である。反応にロジウム／炭を使う時、反応は約２時間から約２４時間後には完了する。触媒は濾去し、生成物は精製せずに次段の反応に用いうる。
【００２８】
前段記載の合成反応式はジアステレオマー混合物を生成するが、その相対的立体配置はＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂで示される。
【化２５】
0003601840.tif 000024
この反応式からの主なジアステレオマーは中間体ＶＩＩＩａである。このジアステレオマー混合物は強塩基で処理すればＶＩＩＩｂが主ジアステレオマーである混合物にまで平衡化する。この平衡化に適当な強塩基はナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドのような金属アルコキシドを含む。この平衡化に好適な強塩基はナトリウムエトキシドである。金属アルコキシドを塩基として用いる時には対応するアルコールを溶媒として用いうる。この平衡化に好適な溶媒はエタノールである。ナトリウムエトキシドとエタノールを用いる時、平衡化は室温付近から溶媒の還流温度付近までの温度で実施しうる。ナトリウムエトキシドとエタノールを用いる時、平衡化反応は、好ましくは約４０℃で実施する。この平衡化は約１から約６時間を要する。好適なジアステレオマーである中間体ＶＩＩＩｂはエーテルから結晶化して単離される（Ｒ９がメトキシカルボニルでＲ１０がエチルの場合）。
【００２９】
中間体ＶＩＩＩの各ジアステレオマー対はエナンチオマーを標準的分割技術で分割する。Ｊａｃｑｕｅｓ，ＣｏｌｌｅｔとＷｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．，１９８１年参照。ジアステレオマーおよびエナンチオマーの好適な分割法はキラルなアミンを用いてジアステレオマー塩を形成するものである。適当なキラルアミンはＪａｃｑｕｅｓ等、５章、２５３〜２５９頁に記載されており、ここに参考のために引用する。適当なキラルアミンの例はＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−（２−ナフチル）エチルアミン、ヨヒンビン、（＋）−アンフェタミン、（−）−エフェドリン、ストリキニン、ブルシン、キニーネ、キニジン、シンコニン、シンコニジンなどを含む。好適なキラルアミンはα−メチルベンジルアミン、ブルシン、キニーネ、キニジン、シンコニンおよびシンコニジンである。最も好適なキラルアミンはα−メチルベンジルアミン、ブルシンおよびキニーネである。ＶＩＩＩｂの分割に最も好適なキラルアミンはα−メチルベンジルアミンである。
エナンチオマーの分割に好適な方法を以下に記載する。エチルエステル中間体ＶＩＩＩｂ、すなわちＲ９がメトキシカルボニルでＲ１０がエチルであるものを５  Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて約２５℃から約４０℃の温度で約０．５から約２時間加水分解する。この変換用に適当な溶媒はメタノールおよびエタノールのようなアルコールを含む。酢酸エチルで抽出して単離しうる。遊離酸は、好ましくは酢酸エチル溶液中で、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンと約２５℃から約３５℃の温度で約１５から約６０分間処理する。中間体（−）−ＶＩＩＩｂ（Ｒ１０が水素）は反応液からＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩として沈殿する。この物質を温（４５〜５０℃）酢酸エチル中で再スラリー化して精製する。同様にして、（＋）−ＶＩＩＩｂはＳ−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて製造する。これらの中間体の構造の相対的および絶対的立体化学を以下に示す。中間体（−）−ＶＩＩＩｂは好適なエナンチオマーである。
【化２６】
0003601840.tif 000025
分割されたエナンチオマーは３−カルボキシル基をエステル化して後続化学修飾に用いる。好適なエステルはエチルエステルである。適当なエステル化条件は中間体ＶＩＩＩ（Ｒ１０は水素）の塩基存在下のアルキル化剤との反応を含む。この変換用に適当なアルキル化剤はヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチルおよび硫酸ジエチルを含む。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる。エステル化用に適当な溶媒はジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルのような極性有機溶媒である。このエステル化は、好ましくは臭化エチルおよびトリエチルアミンをアセトニトリル中で溶媒の還流温度で約１から２時間用いて実施する。
【００３０】
本発明の化合物は共通の中間体ＶＩＩＩから多数の異なる経路で化学的に合成される。ここに記載する特定の合成工程を他の仕方で結合しても式Ｉで示される化合物を製造しうる。以下の記載は本発明範囲の限定を意図するものではなく、また、そう理解すべきでもない。式Ｉで示され、かつＹがＣＨ２であり、ＺがＣ  ＨＲ７であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎまたはＳで、ｎ＝０である化合物を反応式ＩＩに  示すように製造した。
【化２７】
0003601840.tif 000026
一般に、中間体ＶＩＩＩはホーナーエモンズ試薬と反応してＲ１１が保護カルボキシル基である不飽和中間体ＩＸを形成する。この化合物を還元して中間体Ｘとする。カルボキシル基を次に還元してヒドロキシル基とし、これをブロモ中間体ＸＩに変換する。中間体ＸＩは各種求核基と反応し、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎ＝０であり、Ｒ３がＣＯ２ＨまたはＳＯ３ＨであるかＷがＳで、Ｒ３がトリアゾールまたはテトラゾールである式Ｉで示される化合物を与える。
より具体的な中間体ＶＩＩＩは一般式（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＰＯＣＨ（Ｒ７）Ｒ１１（但し、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、  Ｒ１１は保護カルボキシである）で示されるホーナーエモンズ試薬と反応させる。適当なカルボキシ保護基はエチルおよびベンジルエステルを含む。この反応は一般に適当なジエチルホスホネートを水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基とで処理してホスホネートのナトリウム塩を形成し、これを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性有機溶媒中でＶＩＩＩと処理して達成し、中間体ＩＸを与える。この反応は一般に０℃と反応混合物の還流温度との間で実施する。ホスホネートアニオンを僅か過剰に用いる時、反応は室温では一般に約６時間には完了する。
次に中間体ＩＸを還元して中間体Ｘを得る。この還元を達成する好適な方法は好ましくは触媒の存在下の水素化である。この還元の適当な触媒はパラジウム／炭および白金／炭を含む。この還元の適当な溶媒はエタノールおよび酢酸エチルのような極性有機溶媒を含む。還元は典型的には約６０ｐｓｉから約１００ｐｓｉの水素圧で実施する。この反応は一般に室温では約４時間後には完了する。
次に中間体Ｘを式ＸＩで示される化合物の製造に用いる。この変換は一般にはＲ１１がカルボキシまたは保護カルボキシ基である中間体Ｘを還元して達成する。カルボキシル基は当該技術分野でよく知られた方法によってアルコールに還元できる。適当な経路の一つはカルボキシ化合物をボラン−硫化メチルで処理するものである。この変換は一般にテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約０℃の温度で実施する。ヒドロキシ化合物は次にヒドロキシ置換化合物をトリフェニルホスフィンと臭素で処理して式ＸＩで示される化合物に変換する。この変換は一般に塩化メチレンのような極性有機溶媒中で約０℃の温度で実施する。
中間体ＸＩは多数の求核試薬と反応して式Ｉで示される化合物を与える。そのような求核試薬の例はチオシアネート、チオトリアゾールおよびチオテトラゾールを含む。例えば、ブロモ中間体ＸＩとチオテトラゾールとのアミン塩基存在下の反応はＲ３がテトラゾール、ＷがＳである式Ｉで示される化合物を与える。こ  の反応用に適当なアミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよびコリジンを含む。この反応は好ましくはアセトニトリルなどの極性有機溶媒中で約５０℃から約１００℃の温度で実施する。この反応の生成物は６Ｎ−塩酸で処理してアミンとカルボキシの保護基を除去し、Ｒ１とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物に変換する。
また、中間体ＸＩは亜硫酸イオンと反応しうる。水性有機溶媒混合物中でのブロモ中間体ＸＩと亜硫酸ナトリウムとの反応はＲ３がＳＯ３Ｈである式Ｉで示される化合物を形成する。この反応は一般に水性／有機溶媒混合物中で溶媒の還流温度で実施する。アミノおよびカルボキシの保護基は次に６Ｎ−塩酸で処理して除去する。
ＷがＳである式Ｉで示される化合物はＷがＳＯまたはＳＯ２である式Ｉで示さ  れる化合物の製造に有用である。一般に、ＷがＳである式Ｉで示される化合物を酸化剤で処理して対応するＷがＳＯまたはＳＯ２である化合物を製造する。この  変換のための適当な酸化剤は３−クロロ過安息香酸である。酸化は一般に塩化メチレンのような極性有機溶媒中で実施する。ＷがＳＯである式Ｉで示される化合物は対応するＷがＳである式Ｉで示される化合物を酸化剤で約−７８℃から−３０℃の温度で処理して製造する。反応は一般に約１から約４時間で完了する。ＷがＳＯ２である式Ｉで示される化合物は対応するＷがＳまたはＳＯである式Ｉで  示される化合物を室温付近から約５０℃の温度で酸化剤で処理して製造する。好ましくは、酸化は塩化メチレン中で室温で過剰の３−クロロ過安息香酸を用いて実施する。反応は一般に約１８時間後には完了する。
【００３１】
第二群のＲ３がＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎが０であり、ＹとＺがＣＨ＝ＣＨであるかＹとＺがＣＨ２である式Ｉで示される  化合物は反応式ＩＩＩに示すようにして製造する。
【化２８】
0003601840.tif 000027
一般に、中間体ＶＩＩＩをウイッティヒ試薬と反応させ、生成物を加水分解して６−ホルミル中間体ＸＩＩとする。この化合物をホーナーエモンズ試薬と反応させて不飽和化合物ＸＩＩＩを製造する。中間体ＸＩＩＩは標準的化学技術を用いて還元および／または修飾しうる。
より具体的には中間体ＶＩＩＩを式Ｐｈ３ＰＣＨＯＣＨ３で示されるウイッティヒ試薬と反応させてＲ７が水素でＲ１１がメトキシである中間体ＩＸを製造する。  この反応は塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で処理してイリドを発生させ、これを次に乾燥テトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で中間体ＶＩＩＩと反応させる。この反応は一般に約０℃から約２５℃の温度で実施する。反応は約０℃では一般に約３０分後には完了する。次に、中間体ＩＸを水性の酸で処理して６−ホルミル中間体ＸＩＩに変換する。この変換に適当な酸は１Ｎ−塩酸のような希塩酸である。この反応は一般に室温で約２から約８時間実施する。
中間体ＸＩＩを次にホーナーエモンズ試薬と反応させて式ＸＩＩＩで示される化合物を得る。このホーナーエモンズ試薬は一般式（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＰＯＣＨ２Ｒ１２（但し、Ｒ１２はエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、テトラゾール、トリアゾールまたはチアジアゾールのような保護カルボキシルである）を持つ。反応は一般に適当なジエチルホスホネートを水素化ナトリウムのような強塩基で処理してそのホスホネートのナトリウム塩とし、これを乾燥テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させて式ＸＩＩＩで示される化合物を得る。この反応は一般に０℃から２５℃の温度で実施する。室温の反応では、反応は一般に約３０分から約４時間後には完了する。
次に中間体ＸＩＩＩを還元して中間体ＸＩＶを得る。好適な中間体ＸＩＩＩの還元法は不活性溶媒中、好ましくはパラジウム／炭または白金／炭存在下の接触還元である。適当な不活性溶媒はエタノールおよび酢酸エチルを含む。カルボキシル保護基がベンジル基である時、この基は接触還元で除去される。中間体ＸＩＶは次に酸および窒素官能基を脱保護して、Ｒ１およびＲ２が水素である式Ｉで示される化合物に変換される。これは一般に中間体ＸＩＶを６Ｎ−塩酸で処理して実施する。好適な方法は中間体化合物を６Ｎ−塩酸中で約１８時間還流するものである。
Ｒ１２が保護カルボキシル基である中間体ＸＩＶは、Ｒ３がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８で  ある式Ｉで示される化合物の製造に用い得る。カルボキシ中間体ＸＩＶとカルボニルジイミダゾールとの反応と、続く置換アミンの添加は対応する置換アミドを与える。カルボキシ中間体ＸＩＶと１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応は好ましくは乾燥テトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で溶媒の還流温度で実施する。この反応の生成物は次に塩基の存在下に置換アミンで処理する。適当な置換アミンの一例はメタンスルホンアミドである。この反応用の適当な塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、コリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを含む。この反応は好ましくは室温では約６から約２０時間実施する。３−カルボキシル基の保護基は次にアミド中間体ＸＩＶを１Ｎ−水酸化ナトリウム処理して除去する。この変換は室温では約１８時間実施する。環窒素の保護基はアミド中間体のクロロホルムのような極性有機溶媒中でヨードトリメチルシラン処理によって除去する。この脱保護法は６Ｎ−塩酸の使用よりもアミド基が維持されるので好適である。
【００３２】
カルボキシ中間体ＸＩＶはまた本発明の別の化合物、例えばＲ３がＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８またはテトラゾールであり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎが２であり、ＹとＺがＣＨ２である式Ｉで示される化合物の製造に用い得る。これを反応式Ｉ  Ｖに示す。
【化２９】
0003601840.tif 000028
一般に、中間体ＸＩＶをアルデヒド中間体ＸＶＩに変換する。この化合物をホーナーエモンズ試薬と反応させて不飽和化合物ＸＶＩＩを製造する。この化合物を還元して化合物ＸＶＩＩＩを製造する。
より具体的には、カルボキシ中間体をボラン−硫化メチルのような適当な還元剤でヒドロキシ中間体ＸＶに還元する。この反応は好ましくはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約０℃から約２５℃の温度で実施する。
ヒドロキシ中間体を次にアルデヒド中間体ＸＶＩに変換する。ヒドロキシル基を化学技術でよく知られている試薬でアルデヒド基に酸化する。かかる試薬の一つは塩化オキサリルとジメチルスルホキシドの組合せである。一般に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と塩化オキサリルとを塩化メチレンのような有機溶媒中で約−７８℃で有機溶媒中で混合して酸化剤を形成する。約５から約１５分後、冷酸化剤溶液にアルコールの溶液を加える。この混合物を次にトリエチルアミンのようなアミン塩基で処理後、室温に戻す。
アルデヒド中間体ＸＶＩを次にＲ１３が保護カルボキシまたはシアノである一般式（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＰＯＣＨ２Ｒ１３で示されるホーナーエモンズ試薬と反応させる。この反応は一般に適当なジエチルホスホネートを水素化ナトリウムのような強塩基で処理してホスホネートのナトリウム塩とし、これを乾燥テトラヒドロフランのような有機溶媒中で中間体ＸＶＩと反応させて中間体ＸＶＩＩを得る。この反応は一般に０℃から２５℃の温度で約３０分から約２時間実施する。
次に中間体ＸＶＩＩを還元して対応する飽和同族中間体ＸＶＩＩＩを得る。この還元を達成する方法は接触還元で、好ましくはパラジウム／炭または白金／炭の存在下に行う。この還元を達成する第２の方法は溶解性金属還元である。この変換に用いる溶解性金属はメタノールのような極性有機溶媒中のマグネシウムである。
Ｒ１３がシアノであるシアノ中間体ＸＶＩＩＩはテトラゾール中間体に変換できる。シアノ中間体をアジ化トリブチル錫と約５０℃から約１２０℃、好ましくは約８０℃の温度で反応させる。生成物を単離できるが、好ましくは直接加水分解してＲ１とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物とする。加水分解は６Ｎ−塩酸中で約１００℃で約２から約２４時間行ってＲ３がテトラゾールである式Ｉで示  される化合物を製造する。ニトリルからテトラゾールを形成するこの操作はまたチオシアネートからチオテトラゾール化合物への変換にも適当である。
【００３３】
ＹとＺが一緒になってＣ≡Ｃである式Ｉで示される化合物は反応式Ｖに示すようにして製造される。
【化３０】
0003601840.tif 000029
一般に、６−ホルミル中間体ＸＩＩはＣｏｒｅｙとＦｕｃｈｓが記載した操作によりジブロモオレフィン中間体ＸＩＸからエチニル中間体ＸＸに変換する（Ｃｏｒｅｙ、Ｆｕｃｈｓ、Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，３６巻、３７６９〜３７７２頁（１９７２年））。エチニル中間体は本文記載の方法および標準的技術を用いて修飾して式Ｉで示される化合物を製造する。
より具体的には、６−ホルミル中間体ＸＩＩをトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素の混合物で処理してジブロモオレフィン中間体ＸＩＸを作る。この反応は一般に塩化メチレン中で約０℃の温度で約５分から約１時間実施する。または亜鉛末、トリフェニホスフィンおよび四臭化炭素の混合物を塩化メチレン中で室温で約２４から約３０時間反応させた後に６−ホルミル中間体と反応させる。この第二の反応は塩化メチレン中で約２０℃から約３０℃の温度で約１から約２時間実施する。
ジブロモオレフィン中間体ＸＩＸは次にエチニル中間体ＸＸに変換する。ジブロモオレフィン中間体を約２当量のｎ−ブチルリチウムで処理するとＲ１３がＬｉであるリチウムアセチリドＸＸを得る。この変換は典型的にはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中、約−７８℃から約２５℃の温度で実施する。リチウムアセチリドを塩化メトキシメチル、５−ブロモメチル−３−メトキシイソオキサゾール、３−ジフェニルメトキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チアジアゾール、二酸化炭素、テトラゾールジスルフィドなどのような求電子試薬と反応させて式Ｉで示される化合物を製造する。典型的な例では、リチウムアセチリドを固体ＣＯ２と約−７８℃から約−６０℃の温度で処理してＲ１３がＣＯ２Ｈであるプロパルギル酸中間体ＸＸを製造する。この化合物は本文記載のようにさらに修飾しうる。
さらに、プロパルギル酸中間体ＸＸをＲ１３がテトラゾール基であるエチニルテトラゾール中間体ＸＸに変換しうる。この変換のために、カルボキシ基をクロロホーメートとアミン塩基の処理および続くアンモニア処理によってカルボキサミドに変換する。典型的なクロロホーメートはメチルクロロホーメート、エチルクロロホーメート、ブチルクロロホーメートなどを含む。変換用に適当なアミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを含む。反応は一般に約−１０℃から約２５℃の温度、好ましくは０℃の温度で実施する。
エチニルカルボキサミド中間体はＲ１３がＣＮであるエチニルニトリルに変換しうる。カルボキサミドを脱水してニトリルとする標準的化学技術はＭａｒｃｈとＬａｒｏｃｋが記載している。Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ・ａｎｄ・Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、９３２〜９３３頁（３刊、１９８５年）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、（１９８９年）。典型的な例では、カルボキサミドをフェニルホスホン酸二塩化物とピリジン／塩化メチレン中で約０℃の温度で処理して脱水する。ニトリル中間体はアジ化トリブチル錫で本文記載のように処理してテトラゾールに変換する。
ＷとＹが結合してＣ≡Ｃである式Ｉで示される化合物は前記に準じて製造される。一般に、Ｒ１１がヒドロキシである中間体Ｘを前記に準ずる操作を用いて酸化してＲ１１がホルミルであるアルデヒド中間体とする。このアルデヒドを前記のようにジブロモオレフィンとリチウムアセチリドに変換する。
【００３４】
ＺがＮＲ６である式Ｉで示される化合物は反応式ＶＩに示すようにして製造さ  れる。
【化３１】
0003601840.tif 000030
一般に、中間体ＶＩＩＩをアミンと反応させてシッフ塩基を形成させる。このシッフ塩基を還元して中間体ＸＸＩを製造する。この化合物の窒素をアシル化して式ＸＸＩＩで示される化合物を製造する。この化合物はさらに本文記載のように修飾してＺがＮＲ６である式Ｉで示される化合物を製造しうる。
さらに具体的には中間体ＶＩＩＩを一般式Ｒ１５ＮＨ２で示されるアミンと反応  させてシッフ塩基を形成し、これを還元して中間体ＸＸＩとする。好ましくは、Ｒ１５は−ＣＨ（Ｒ７）ＷＲ３であり、Ｗ、Ｒ７およびＲ３は前記と同意義である。基Ｒ１５はまたシアノメチルのような−ＣＨ（Ｒ７）ＷＲ３基を造るための前駆体となりうる。この反応は一般にエタノールのような極性有機溶媒中で粉末４Åモレキュラーシ−ブスの存在下に室温で実施する。一般に、中間体ＶＩＩＩおよびアミンを混合し、これに約２０分から２時間後に還元剤を加える。この変換に適当な還元剤は水素化シアノホウ素ナトリウムである。
中間体ＸＸＩを次にアシル化して中間体ＸＸＩＩを製造する。適当なアシル化剤は活性エステルおよび混合無水物を含む。活性エステルの例はｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを含む。無水物の例はギ酸無水物である。典型的な例ではアミン中間体ＸＸＩをテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約２５℃から溶媒の還流温度までの温度でアシル化剤で処理する。
アルキル基Ｒ１５を化学的に修飾して式Ｉで示される化合物を製造しうる。例えばＲ１５がシアノメチルである時には中間体ＸＸＩＩをアジ化トリブチル錫で前記のように処理すればテトラゾリルメチル誘導体となる。カルボキシル保護基および環窒素保護基は１Ｎ−水酸化ナトリウムとヨードトリメチルシランで前記のように処理すれば選択的に除去されてＲ１とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物が得られる。
ＹがＮＲ４である式Ｉで示される化合物は前記に準ずる方法で製造される。一  般に、この化合物は６−ホルミル中間体ＸＩＩとアミンとの反応でシッフ塩基を造り、これを還元して製造する。この変換に適当なアミンはＲ３が前記と同意義  であり、Ｗが（ＣＨ２）ｎで、ｎが０、１または２である一般式Ｒ３ＷＮＨ２で示されるアミンまたはＲ３ＷＮＨ２で示される基の前駆体を含む。
より具体的には、６−ホルミル中間体ＸＩＩをアミノアセトニトリルと反応させて対応するシッフ塩基を形成する。この反応は一般にエタノールまたはメタノールのような極性有機溶媒中で粉末４Åモレキュラーシ−ブスの存在下に実施する。次にシッフ塩基を水素化シアノホウ素ナトリウムのような適当な還元剤で還元する。アミノ基を前記のようにアシル化してＲ４がアシル基である式Ｉで示さ  れる化合物を製造する。ニトリル基は前記のようにしてテトラゾールまたはカルボキシル基に変換しうる。
ＺがＣＨＲ７で、ＹがＣＨ２である式Ｉで示される化合物は反応式ＶＩＩに示すようにして製造される。
【化３２】
0003601840.tif 000031
一般に、エノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩはα，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和ニトリルと塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下に反応させて不飽和中間体ＸＸＩＶを製造する。適当なα，β−不飽和カルボニル化合物はα，β−不飽和ケトン、エステル、アルデヒドおよびアミドを含む。中間体ＸＸＩＶは要すれば式Ｉで示される化合物への中間体まで還元する。
より具体的には中間体ＶＩＩＩを強塩基処理、続いてトリフレート化によってエノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩに変換する。この変換に適当な強塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドを含む。得れれるエノレートアニオンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物かＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドかでアシル化する。この変換は典型的にはテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で実施する。
エノールトリフレート中間体ＸＸＩＩＩをアルキル化して不飽和中間体ＸＸＩＶを造る。この反応は一般にトリフレートをＲ１６が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルである式ＨＣＲ１６ＣＨＣＮで示される置換α，β−不飽和ニトリルで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下に処理して達成する。この反応は一般にジメチルホルムアミドのような脱ガス化した極性有機溶媒中でトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に約７０℃から約８０℃の温度で実施する。
要すれば、中間体ＸＸＩＶは還元して対応する飽和同族体である中間体ＸＸＶを与える。中間体ＸＸＩＶはＭｇとメタノールのような溶解金属還元または接触還元によって還元できる。この変換に適当な方法は接触還元である。この変換に適当な触媒は５％パラジウム／炭および５％白金／炭、好ましくはパラジウム／炭を含む。還元は一般に水素圧約６０ｐｓｉから約１００ｐｓｉで約２５℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。この反応に適当な溶媒はエタノールおよび酢酸エチルのような極性有機溶媒を含む。
シアノ中間体ＸＸＶは次に前記のように式Ｉで示される化合物に変換される。この中間体は前記のようにアジ化トリブチル錫との反応によってＲ３がテトラゾ  ールである式Ｉで示される化合物に変換できる。他にシアノ中間体ＸＸＶはＲ３  がＣＯ２Ｈである式Ｉで示される化合物に変換できる。この化合物はシアノ中間  体と濃塩酸との反応で製造されるが保護基も除去される。
【００３５】
ＹがＳ、ＳＯまたはＳＯ２で、ＺがＣＨ２である式Ｉで示される化合物は反応式ＶＩＩＩに示すようにして製造する。
【化３３】
0003601840.tif 000032
一般に、中間体ＶＩＩＩを６−ホルミル中間体（Ｒ７が水素）または６−アシ  ル中間体に変換し、次に還元してヒドロキシ中間体ＸＸＶＩとする。この化合物はブロモ中間体ＸＸＶＩＩに変換し、各種チオールと反応させてＹがＳである式Ｉで示される化合物を製造する。この化合物を酸化してＹがＳＯまたはＳＯ２で  ある式Ｉで示される化合物を製造しうる。
より具体的には、中間体ＶＩＩＩを前記のようにしてＲ１１がメトキシである中間体ＩＸに変換する。この中間体を希水性酸でテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で処理して中間体ＸＩＩを得る。この化合物を還元してヒドロキシメチル中間体ＸＸＶＩを形成する。適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを含む。還元は一般にエタノールまたはイソプロパノールのような極性有機溶媒中で２℃から約２５℃の温度で実施する。次にヒドロキシメチル中間体ＸＸＶＩを標準的化学反応を用いてブロミドに変換する。典型的な例ではヒドロキシメチル中間体をトリフェニルホスフィンと臭素で塩化メチレンのような極性有機溶媒中で処理し、続いてピリジンのようなアミン塩基を加えてブロモ中間体ＸＸＶＩＩを得る。
中間体ＸＸＶＩＩＩを一般式Ｒ１７ＳＨで示される化合物と反応すれば中間体ＸＸＶＩＩＩを得る。好ましくは、基Ｒ１７はｎおよびＲ３が前記定義の通りである  式−（ＣＨ２）ｎＲ３で示される基である。典型的な例では中間体ＸＸＶＩＩを１  Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールとアミン塩基で処理して中間体ＸＸＶＩＩＩを製造する。適当なアミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよびコリジンを含む。反応は一般に約５０℃から約１００℃の温度で約４から約１８時間実施する。中間体ＸＸＶＩＩＩは水性酸と処理してＲ１とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物を製造しうる。
他に、中間体ＸＸＶＩＩＩを酸化剤と処理してＹがＳＯまたはＳＯ２である式  Ｉで示される化合物を製造しうる。この変換に適当な酸化剤は３−クロロ過安息香酸である。酸化は一般に塩化メチレンのような極性有機溶媒中で実施する。ＹがＳＯである式Ｉで示される化合物は対応するＹがＳである式Ｉで示される化合物を約−７８℃から約−３０℃の温度で酸化剤で処理して製造する。反応は一般に約１から約４時間後には完了する。ＹがＳＯ２である式Ｉで示される化合物は  対応するＹがＳまたはＳＯである式Ｉで示される化合物を室温付近から約５０℃で酸化剤で処理して製造する。好ましくは、酸化は室温で塩化メチレン中で過剰の３−クロロ安息香酸で実施する。反応は一般に約１８時間後には完了する。
【００３６】
Ｙが酸素である式Ｉで示される化合物は一般に反応式ＩＸに示すようにして製造する。
【化３４】
0003601840.tif 000033
一般に、中間体ＶＩＩＩを６−ヒドロキシメチル中間体ＸＸＶＩに変換する。この中間体を各種ハロゲン化アルキルでアルキル化する。この生成物を本文記載の標準的合成技術を用いて式Ｉで示される化合物に変換する。
より具体的には、前記のように製造したヒドロキシメチル中間体ＸＸＶＩを一般式Ｒ１８Ｘ’で示される化合物でアルキル化する。好ましくは、基Ｒ１８はｎおよびＲ３が前記定義の基である−（ＣＨ２）ｎＲ３で示される基である。基Ｘ’はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシまたはトジルオキシである。好ましくはＸ’はブロモ、クロロまたはヨードである。アルキル化剤の例は５−ブロモメチル−３−メトキシイソオキサゾール、３−ジフェニルメトキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チアジアゾールなどを含む。他に、基Ｒ１８はシアノメチル、メトキシエトキシメチルおよびメトキシメチルのような基−（ＣＨ２）ｎＲ３の前駆体で  あり得る。一例では、中間体ＸＸＶＩおよびアミン塩基を極性有機溶媒中でアルキル化剤で処理する。適当なアミンはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびコリジンを含む。適当なアルキル化剤の一例はクロロメチルメチルエーテルである。典型的には反応は約０℃から約１０℃で実施する。この反応の生成物をシアン化トリメチルシリルおよび三フッ化ホウ素エーテレートで順次処理してシアノメチル中間体ＸＸＩＸに変換する。この反応は塩化メチレンのような極性有機溶媒中で約０℃から約１０℃の温度で実施する。
得られるシアノメチル中間体ＸＸＩＸはアジ化トリブチル錫で前記のように処理してテトラゾリルメチル中間体に変換できる。他に、シアノメチル中間体はシアノメチル中間体を酸で処理してカルボキシメチル中間体に変換できる。好ましくは、酸は塩酸のような水性酸であり、反応は溶液の還流温度で実施する。この操作はカルボキシル基および環窒素の保護基も除去してＲ１とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物を与える。
【００３７】
ここまでに述べた例は式Ｉで示される化合物をラセミ混合物としてまたは単一のエナンチオマーとして製造するのに有用である。合成をラセミの中間体ＶＩＩＩで始めると生成物は一般にラセミ混合物である。合成を中間体（−）−ＶＩＩＩｂで始めると生成物は一般に純エナンチオマーである。ＺがＣＨ２である化合  物中の環の６位炭素原子の相対的配位は反応式ＸおよびＸＩに示すようにして制御しうる。
【化３５】
0003601840.tif 000034
一般に、反応式Ｘは式示の相対的立体化学を持ち式ＸＸＶＩａで示される化合物の製造法を示す。エナンチオマー的に純粋のＶＩＩＩを標準的なウィッティヒ条件下に不飽和中間体ＩＸに変換する。生成物をハイドロボレーションおよび酸化によって立体選択的に中間体ＸＸＶＩａに変換する。
具体的には中間体ＶＩＩＩを臭化メチルトリフェニルホスホニウムのようなウィッティヒ試薬と反応させてＲ１１が水素である中間体ＩＸを製造する。この反応は一般に前記のように臭化ホスホニウムをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で処理してイリドとする。このイリドは次に乾燥テトラヒドロフランのような極性有機溶媒中でＶＩＩＩと反応させて式ＩＸで示されるメチレン誘導体を与える。この反応は一般に０℃から溶媒の還流温度の間で実施する。僅かに過剰のホスホニウム塩を用いる時、反応は一般に約６時間後には完了する。
中間体ＩＸは次に立体選択的に中間体ＸＸＶＩａに変換する。この変換を行う好適な方法はハイドロボレーションと酸化である。このハイドロボレーションに適当な試薬はボラン−硫化メチルである。このハイドロボレーションは一般にテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約０℃から室温付近の温度で実施する。反応は一般に約２から約４時間後には完了する。次にハイドロボレーション生成物を酸化して中間体ＸＸＶＩａとする。この変換に適当な酸化剤は過酸化水素である。酸化は一般にハイドロボレーション反応混合物を室温で過酸化水素で処理し、混合物を室温で撹拌して行う。反応は一般に約１から２時間後には完了する。
【００３８】
他に、環のＣ−６位炭素原子の配位はＣ−６位水素原子がＣ−４ａ位水素原子と相対的にトランスにある式Ｉで示される化合物を形成するように反応式ＸＩに示すようにして制御しうる。
【化３６】
0003601840.tif 000035
一般に、エナンチオマー的に純粋のＶＩＩＩをウィッティヒ試薬と反応させて中間体ＩＸを形成する。この化合物を次に立体選択的に加水分解して６−ホルミル中間体ＸＩＩａとする。
具体的には、中間体ＶＩＩＩを式Ｐｈ３ＰＣＨＯＣＨ３で示されるウィッティヒ試薬と反応させてＲ１１がメトキシである中間体ＩＸを製造する。この反応は一般に前記のようにして行う。中間体ＩＸは次に水性酸で処理して中間体ＸＩＩａに変換する。この変換に適当な酸は１Ｎ−塩酸のような希塩酸である。反応は一般にアセトニトリルのような極性有機溶媒中で６０℃で約２から約１８時間実施する。
他に、中間体ＸＩＩａは中間体ＸＸＶＩａから製造できる。エナンチオマー的に純粋なアルコールＸＸＶＩａを標準的Ｓｗｅｒｎ酸化条件または他のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による試薬を用いて対応するアルデヒドに酸化する。Ｍａｎｃｕｓｏ，Ｈｕａｎｇ，Ｓｗｅｒｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、２４８０〜２４８２頁（１９７８年）、Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｓｗｅａｔ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、６７巻、２４７〜２６０頁（１９６７年）、Ｓｍｉｔｈ，Ｌｅｅｎａｙ，Ｌｉｎ，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｂａｌｌ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２９巻、４９〜５２頁（１９８８年）。Ｃ−６水素が橋頭水素とシスであるアルデヒドを弱塩基と処理すればＸＩＩａを得る。適当な弱塩基はトリエチルアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む三級アミンおよび重炭酸ナトリウムを含む。Ｃ−６水素のエピマー化をＳｗｅｒｎ酸化の後処理中に起こさせるのが好ましい。
【００３９】
本発明はまた式
【化３７】
0003601840.tif 000036
［ここに、Ｊは式
【化３８】
0003601840.tif 000037
で示される基であり、
ＱはＣＨＲ７Ｐ＋（Ｐｈ）３Ｘ−、ＣＨＲ７ＰＯ（Ｐｈ）２、ＣＲ７ＭＳｉＲ’３、ＣＨ（ＳｉＲ’３）ＰＯ（ＯＲ’）２またはＣＨ２ＳｎＲ’３であり、
Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｇは窒素保護基または水素であり、
ＭはＬｉ＋またはＭｇ＋２Ｘ−であり、
Ｘ−はブロミド、クロリド、ヨーディド、四フルオロボレートまたは六フルオ  ロホスフェートであり、
Ｒ５とＲ７は前記と同意義である］
で示される化合物に関する。
一般に、この化合物は二段階操作で製造される。この段階は適当なヘテロ環の合成と官能基の相互変換からなる。テトラゾール、ヒドロキシ置換イソオキサゾール、トリアゾールおよびヒドロキシ置換チアジアゾールのようなヘテロ環は一般的標準的合成方策を用いて製造される。このヘテロ環系の製造を以下に記載する。官能基相互変換はヘテロ環の合成時には不活性な基をトリフェニルホスホニウム、トリアルキルスタナン、ホスホネート、リチウム、グリニヤーまたはジフェニルホスフィンオキシド基に変換することからなる。この官能基相互変換の例を以下に記載する。トリアルキルスタナンおよびジフェニルホルフィンオキシド基はヘテロ環の合成前にも製造しうる。
【００４０】
テトラゾール環は標準的合成方策を用いて製造する。Ｂｕｔｌｅｒ「Ｒｅｃｅｎｔ・Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｔｅｔｒａｚｏｌｅ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１巻、３５４〜３６１頁（１９７７年）参照。テトラゾールはニトリルとアジ化剤との反応で不活性溶媒中で形成する。適当なアジ化試薬はアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化アンモニウムのような無機アジドおよびアジ化１，１，３，３−テトラメチルグアニジニウムおよびアジ化トリブチル錫のような試薬を含む。適当な反応条件はジメチルホルムアミド中のアジ化リチウムまたはアジ化アンモニウム、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩酸塩中のアジ化ナトリウム、またはジメトキシエタン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような非反応性溶媒中のアジ化トリブチル錫を含む。無機アジ化物を使う時、三塩化アルミニウムの存在が反応を強化することが見出されている。他に、ニトリルはアジ化ナトリウム、塩酸およびトリアルキルアミンと反応させうる。この反応に適当なトリアルキルアミンはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンを含む。反応は一般に反応混合物の還流温度付近に加熱する。変換はこの条件では一般に約１から約３日間で完了する。ニトリルをテトラゾールに変換する好適な方法はニトリルとアジ化ナトリウムと塩化トリブチル錫混合物との反応である。この反応はトルエンのような有機溶媒中で約７５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応の完了には一般に約２０から約３０時間を要する。
【００４１】
ヒドロキシ置換イソオキサゾールは標準的合成方策により製造される。Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ、Ｓｏｋｏｌｏｖ、「Ｒｅｃｅｎｔ・Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ・ｉｎ・Ｉｓｏｘａｚｏｌｅ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２巻、３６５〜２７８頁（１９６３年）参照。一般に、β−ケトエステルまたはβ−ケト酸をヒドロキシルアミンと縮合させてヒドロキシ置換イソオキサゾールを形成する。Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏｋｓｎｅ、Ｐｒｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３８７〜３８８頁（１９６１年）、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、６２巻、１９４０頁（１９８４年）参照。β−ケトエステルはヒドロキシルアミンおよび濃塩酸で処理して対応するオキシム誘導体に変換される。この反応はメタノールまたはエタノールのようなアルコール共溶媒、好ましくはエステル基に対応するアルコールを共溶媒に用いる溶媒中で実施される。この反応は約０℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは約２５℃から約５０℃で実施する。オキシム製造後、オキシム中間体を環化してイソオキサゾール環を形成する。この環化は典型的にはオキシム中間体を２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１０で処理して実施する。この反応は一般に０℃から５０℃、好ましくは室温で実施する。オキシム中間体が水に不溶の時、メタノールまたはアセトニトリルのような有機共溶媒を用い得る。この反応の完了には一般に約１０時間から約２４時間を要する。
他に、ヒドロキシ置換イソオキサゾールはプロパルギルアルコールとジブロモホルムアルドキシムとの反応と、続くブロモ基の加水分解で製造される。まず、プロパルギルアルコールをジブロモホルムアルドキシムと反応して環状付加物を製造する。この反応は約１５℃から約５０℃の温度、好ましくは室温で実施する。この反応に適当な溶媒は酢酸エチルである。環状付加物である３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾールは次に水性塩基で処理してブロモ基を加水分解する。適当な水性塩基は水酸化ナトリウムと水酸化カリウム、好適には水酸化カリウムを含む。反応は水とメタノールのような水混和性有機溶媒の混合物中で実施する。反応は好ましくは溶媒混合物の還流温度で実施する。
【００４２】
トリアゾールは標準的合成方策を用いて製造する。Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｇｙｍｅｒ、「１，２，３−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６巻、３３〜６３頁（１９７４年）、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８巻、１０６頁（１９７５年）参照。１，２，３−トリアゾールは一般にアジドとα−ジケトンまたは置換アセチレンとの反応で製造する。適当なアジド試薬はアジ化ナトリウム、アジ化リチウムまたはアジ化アンモニウムのような無機アジドを含む。適当な反応条件はアジ化リチウムまたはアンモニウムのジメチルホルムアミド中での使用およびアジ化ナトリウムのジグライムおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン塩酸塩の使用を含む。他に、１，２，３−トリアゾールは一級アミンとクロライドのような脱離基２個をアミドラゾンアミンのα−位に持つＮ−トジルアミドラゾンとの反応で製造される。Ｓａｋａｉ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、５９巻、１７９頁（１９８６年）。この反応の適当な溶媒はメタノールのようなアルコール性溶媒を含む。反応は約−１０℃から約２５℃の温度、好ましくは０℃で実施する。１，２，４−トリアゾールは一般にアシルヒドラジンとヒドラジンかＮ−置換ヒドラジンかの反応で製造する。この反応は典型的にはアセトニトリルとトリエチルアミンとの混合物中で約０℃から約５０℃の温度、好ましくは室温で実施する。他に、１，２，４−トリアゾールは強塩基中でアミドラゾンとアシルヒドラゾンとの反応で製造する。この変換に適当な強塩基はナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドである。この反応は典型的には乾燥エタノールとｐ−キシレン混合物のような無水条件下に行う。この変換は典型的には室温で実施する。Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２８巻、５１３３頁（１９８７年）。
テトラゾールおよびトリアゾールは要すれば窒素保護基で保護する。適当な窒素保護基はトリチル、ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフェニルシリルを含む。保護化合物はテトラゾールまたはトリアゾールとトリチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルの塩化物または臭化物のようなハロゲン化物との塩基の存在下の反応で製造する。適当な塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような三級アミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含む。適当な溶媒は水およびジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよび塩化メチレンのような極性有機溶媒を含む。ｔ−ブチル基はテトラゾールまたはトリアゾールとイソブチレンとの強酸中での反応で製造する。適当な酸は硫酸およびトルエンスルホン酸を含む。
【００４３】
１，２，５−チアジアゾールは標準的合成方策を用いて製造する。Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０巻、６５〜６６頁（１９８２年）参照。一般に、１，２，５−チアジアゾールは対応するジアミンまたはα−アミノアミドと二塩化硫黄または塩化チオニルとの反応で製造する。Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１２６３頁（１９６６年）。この反応に適当な溶媒は乾燥ジメチルホルムアミドである。反応は典型的には約−１０℃から約２５℃の温度、好ましくは０℃で実施する。二塩化硫黄または塩化チオニルの添加完了後、反応は典型的には室温に戻す。
他の反応にはヘテロ環の合成では反応性がない官能基のトリフェニルホスホニウム、トリアルキルスタナン、ホスホネート、リチウム、グリニヤーまたはジフェニルホスフィンオキシド基への変換を含む。
【００４４】
トリフェニルホスホニウム化合物は標準的合成方策を用いて製造する。この化合物はトリフェニルホスフィンとヘテロ環アルキルの臭化物、塩化物またはヨウ化物との反応で製造する。この反応に適当な溶媒はアセトニトリル、トルエン、キシレンおよびジメチルホルムアミドのような有機溶媒である。反応は無溶媒でも実施しうる。反応は典型的には約８０℃から約１５０℃の温度または溶媒の還流温度で実施する。他に、トリフェニルホスホニウム化合物はヘテロ環ヒドロキシルアルキル化合物とトリフェニルホスフィン臭化水素塩との反応でも製造される。この反応は一般にトルエンまたはキシレンのような共沸脱水に適する溶媒中で共沸混合物の沸点以上の温度で実施する。反応は無溶媒でも実施しうる。この反応の完了には一般に約１時間から約５時間を要する。
【００４５】
トリアルキルスタナンは標準的有機金属化学方策を用いて製造する。トリアルキルスタナンはヘテロ環アルキルの臭化物または塩化物のようなハロゲン化物と塩化トリブチル錫および亜鉛との反応で製造する。Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、９巻、３０５３頁（１９９０年）。この反応は典型的には塩化メチレンのような極性有機溶媒中で約−７０℃から約５℃の温度で実施する。他にヘテロ環臭化アルキルをマグネシウムと反応してグリニヤール錯体を形成した後に塩化トリブチル錫で処理しても製造しうる。Ｄｅｌｍｏｎｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、２６巻、７頁（１９７１年）。臭化アルキルとマグネシウムの反応はエ−テルやテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で−１０℃から約５０℃の温度で実施しうる。好ましくは、反応は乾燥エーテル中で実施する。グリニヤー中間体と塩化トリブチル錫との反応は典型的には溶媒の還流温度で実施する。
ジフェニルホスフィンオキシド基は標準的合成方策を用いて製造する。一般にヘテロ環アルキルのハライド、トシレートまたはメシレートをリチウムジフェニルホスフィンと反応させる。リチウムジフェニルホスフィン試薬はジフェニルホスフィンとｎ−ブチルリチウムとの反応で製造する。反応は典型的にはエーテルまたはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約−２０℃から約０℃の温度で実施する。Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．ＩＩ、９１頁（１９８７年）。中間体ヘテロ環アルキルジフェニルホスフィン化合物を希漂白液（次亜塩素酸ナトリウム）を用いて反応の後処理中に酸化してジフェニルホスフィンオキシドとする。
α−シリルホスホネート化合物は標準的合成方策を用いて製造する。Ａｂｏｕｊａｏｕｄｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３４〜９３７頁（１９８６年）。ヘテロ環アルキルの臭化物や塩化物のようなハロゲン化物をトリエチルホスフェートと反応して対応するホスホネートを製造する。この反応は典型的にはトルエンのような有機溶媒中で溶媒の還流温度で実施する。中間体ホスホネートは次にリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基で処理し、続いて塩化トリメチルシリルを加えてα−シリルホスホネートとする。シリル化反応は典型的にはエ−テルまたはテトラヒドロフランのような乾燥有機溶媒中で約−７８℃から約−５０℃の温度で実施する。
【００４６】
ペーターソン試薬、α−シリルグリニヤー試薬とリチウム化合物は標準的な合成方策を用いて製造する。この試薬は臭化物または塩化物のようなヘテロ環アルキルα−シリルハライドとマグネシウム金属またはリチウム金属との反応で製造する。Ｂｏａｚ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、１９７１。塩化α−シリルはこのグリニヤー試薬の製造に好適である。Ｓｅｘｔｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、６９８頁（１９９１年）。臭化α−シリルはヘテロ環アルキルリチウム化合物の製造に好適である。反応は典型的にはテトラヒドロフランまたはエーテルのような乾燥有機溶媒中で０℃から室温付近の温度で実施する。
より具体的には、臭化［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムを３−ヒドロキシプロピオニトリルから製造する。ヒドロキシニトリルはまず対応するテトラゾール化合物に変換する。ニトリルをテトラゾールに変換する好適な方法はニトリルとアジ化ナトリウムおよび塩化トリブチル錫混合物との反応である。この反応はトルエンのような有機溶媒中で約７５℃から１００℃の温度で実施する。この反応の完了には一般に約２０から約３０時間を要する。この反応の生成物、５−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール、をトリフェニルホスフィン臭化水素塩と反応して臭化［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムを製造する。この反応は一般にトルエンおよびキシレンのような反応中に生成する水を除去する共沸脱水に適当な溶媒中で共沸混合物の沸点以上の温度で実施する。反応は脱水なしにも実施しうる。反応をキシレン中で実施する時は反応温度は約１２０℃から１５０℃である。反応の完了には一般に約１から約５時間を要する。
【００４７】
ＺがＣＨである式Ｉで示される化合物は反応式ＸＩＩのようにして製造する。
【化３９】
0003601840.tif 000038
一般に、中間体ＶＩＩＩをウイッテイヒ試薬、ホーナーエモンズ試薬またはその変形と反応させて式ＸＸＸで示される化合物を製造する。より具体的には、中間体ＶＩＩＩをＱが前記と同意義でＲ１９が−ＹＷＲ３である一般式ＱＣＨ２Ｒ１９の試薬と反応させる。一般式ＱＣＨ２Ｒ１９の化合物は好ましくはＪとＱが前記と同  意義である式ＪＣＨ２Ｑで示される化合物である。典型的な例では、ＱはＣＨ２Ｐ（Ｐｈ）３＋Ｃｌ−でＲ１９（Ｊ）はテトラゾール−５−イルメチルである。この反  応は一般にホスホニウム試薬と水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基処理してイリドとし、これを次にジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中でＶＩＩＩと反応して式ＸＸＸで示されるメチレン誘導体を製造する。この反応は一般に約０℃から約３０℃の温度、好ましくは室温で、約１から約３時間実施する。Ｒ９がメトキシカルボニルでＲ１０がエ  チルである式ＸＸＸで示される化合物は５Ｎ−水酸化ナトリウムと加温してＲ１  とＲ２が水素である式Ｉで示される化合物を製造する。
【００４８】
要すれば、式ＸＸＸで示される化合物を還元してＺがＣＨ２である式Ｉで示さ  れる化合物を製造する。Ｒ９がアルコキシカルボニルでＲ１０がＣ１〜Ｃ６アルキル  である時、この還元で立体選択的に式
【化４０】
0003601840.tif 000039
で示される化合物が製造される。立体選択的変換のための還元法は接触還元である。好適な触媒は重量比約５％の酸化白金である。この還元用の適当な溶媒はエタノールおよび酢酸エチルを含む。還元は好ましくは約１気圧の水素圧で約２０℃から約３０℃の温度で実施する。好ましくは、還元は室温で実施する。反応は一般に約２４時間後には完了する。Ｒ３がテトラゾール基である時には立体選択  性は約６：１（６−Ｈベータ：６−Ｈアルファ）。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリールアルキルまたはアシルである式Ｉで示される化合物は対応するＲ１が水素である化合物から製造する。Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アル  キルまたはアリールアルキルである化合物は還元的アルキル化で製造する。一般に、対応するＣ１〜Ｃ１０アルキル基またはアリールアルキル基のアルデヒドまた  はケトンをＲ１が水素である式Ｉで示される化合物と反応させて中間体シッフ塩  基を形成する。この反応はメタノールのような極性有機溶媒またはジメチルホルムアミドとメタノール混合物のような極性有機溶媒混合物中で、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。シッフ塩基の形成反応は好ましくは約２５℃から約３０℃の温度で約３０分から約２時間にメタノール中で実施する。
中間体シッフ塩基は次に、好ましくは単離なしに還元してＣ１〜Ｃ１０アルキル  またはアリールアルキル誘導体を製造する。シッフ塩基の還元は水素化シアノホウ素ナトリウムのような化学還元剤を用いて実施する。反応はメタノールのような極性有機溶媒またはジメチルホルムアミドとメタノールのような極性有機溶媒混合物中で実施する。還元は約２５℃から約１００℃の温度で約１から５時間実施する。還元は好ましくは過剰の水素化シアノホウ素ナトリウムをメタノール中で用い、約２５℃から約４０℃で約１から２時間実施する。
Ｒ１がアシルである式Ｉで示される化合物はＲ１が水素である式Ｉで示される化合物と所期アシル基の活性エステルとの反応で製造する。用語「活性エステル」はアシル化基のカルボキシル官能をデカヒドロイソキノリン環のアミノ基と結合するために活性化させるエステルを意味する。好適な活性エステルは２，４，５−トリクロロフェニルエステルである。反応はジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で約２５℃から１１０℃の温度で約１から約５時間実施する。好ましくは式Ｉで示される化合物のアシル誘導体の形成反応は約３０℃から約７０℃で約２から約４時間実施する。
Ｒ２が置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである式Ｉで示  される化合物はＲ２が水素である対応する化合物から製造する。この化合物は一  般に標準的合成方策を用いて製造する。典型的な一例ではＲ１が水素である式Ｉ  で示される化合物を塩基の存在下に臭化ベンジルのようなアリールアルキルハライドと反応させてアリールアルキルエステル誘導体を製造する。この変換に適当な塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよびコリジンのような三級アルキルアミンおよび炭酸ナトリウムである。反応は典型的にはテトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行う。他に、Ｒ１が水素である式Ｉ  で示される化合物を置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルのアルコールと酸の存在下に反応して対応するエステルを製造する。典型的には、この反応は過剰のアルコールと濃硫酸の存在下に実施する。
【００４９】
【作用】
本発明の式Ｉで示される化合物は興奮性アミノ酸拮抗剤である。特に、この化合物はＡＭＰＡサブタイプの興奮性アミノ酸受容体に選択的である。故に、本発明は興奮性アミノ酸のニューロ伝達の減少を必要とする哺乳類に医薬的有効量の式Ｉで示される化合物を投与することからなる哺乳類におけるＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体の阻害法に関する。
用語「医薬的有効量」はここでは本発明の化合物がＡＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体を阻害することのできる量を示す。投与する本発明の化合物の用量は投与される化合物、投与経路、処置すべき症状などの配慮を含むその症例をめぐる状況によって決定するのは勿論である。この化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内を含む種々の経路で投与できる。他に、この化合物は継続的点滴によって投与しうる。典型的な日用量は本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。好適な日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１から約５ｍｇ／ｋｇである。各種の生理的機能は過剰または不適当な興奮性アミノ酸によるニューロ伝達の刺激によって影響されることは証明されている。本発明の式Ｉで示される化合物は心臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷のような急性の神経学的疾患を含むこの状況に関わる哺乳類の各種神経学的疾患を処置する能力を持つと信じられる。式Ｉで示される化合物はアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因する痴呆、視力障害と網膜症および特発性または薬品誘発性パーキンソン病のような各種慢性神経学的疾患の処置する能力を持つと信じられる。本発明はまた必要とする患者に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することからなるこれらの疾患を処置法に関する。
本発明の式Ｉで示される化合物はまた他にグルタメート機能不全に関わる哺乳類の種々の神経学的疾患たとえば筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と禁断症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛および晩発性ジスキネジーを処置する能力があると信じられる。式Ｉで示される化合物はまた鎮痛剤としても有用である。故に、本発明は必要とする患者に有効量の式Ｉで示される化合物を投与することからなるこれらの疾患の処置法にも関する。
【００５０】
本発明の式Ｉで示される化合物のα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾ−ル−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）サブタイプの興奮性アミノ酸受容体における選択的阻害活性を証明する実験を行った。式Ｉで示される化合物のＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体結合能力をラットの膜で［３Ｈ］Ｃ  ＧＳ１９７５５、［３Ｈ］ＡＭＰＡおよび［３Ｈ］ＫＡを用いてラジオリガンド結合検定法によりテストした。すべてのラジオリガンド結合検定には雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。ラットの前脳のトリトン−Ｘ−処理したシナプトソーム膜に選択的に結合した［Ｈ３］ＣＧＳ１９７５５（１０ｎＭ）の  置換を用いてＮＭＤＡ受容体親和性を測定した。非選択的結合は１０μモルのグルタメートを用いて測定した。標品を氷浴中で３０分間インキュベートし、ＷＨＡＴＭＡＮ・ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで急速濾過して結合リガンドを非結合リガンドから分離した。Ｍｕｒｐｈｙなど、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９５巻、９３２〜９３８頁（１９８８年）。カイネート結合はラット前脳の洗浄シナプトソーム膜を用いてＳｉｍｏｎなどの記載に従って行った。Ｓｉｍｏｎなど、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２６巻、１４１〜１４７頁（１９７６年）。トリチル化したカイネート（５ｎＭ）を組織蛋白２００〜３００μｇ／ｍＬを含む５０ｍＭのトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に加えた。標品を氷浴中で３０分間インキュベートし、次にＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスタおよびＷＨＡＴＭＡＮ・ＧＦ／Ｃフィルターを用いて急速濾過した。フィルターは冷水３ｍＬで２回洗った。非選択的結合は１００μＭ非標識カイネートを用いて測定した。［３Ｈ］ＡＭＰＡ（５ｎＭ）の結合はＮｉｅｌｓｏｎなどの記載のよ  うに１００ミリモルＫＳＣＮの存在下にラット前脳の粗製膜で行った。Ｎｉｅｌｓｏｎなど、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、２１巻、４３３〜４３７頁（１９８６年）。非選択的結合は１０μＭ非標識ＡＭＰＡについて測定した。結合を５０％阻害した式Ｉで示される化合物の濃度（ＩＣ５０、平均値±標準誤差、ｎ＝３）は、測定した置換値をＨｉｌｌ式に変換し、Ｂｅｎｎｅｔｔ記載のように線形回帰法によって算出した。Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ・Ｒｅｃｅｐｔｏｒ・Ｂｉｎｄｉｎｇ、５７〜９０頁（１９７８年）。
【００５１】
ラジオリガンド結合検定の結果を表Ｉ（表１〜６）および表ＩＩ（表７〜８）に示す。
【表１】
0003601840.tif 000040
【表２】
0003601840.tif 000041
【表３】
0003601840.tif 000042
【表４】
0003601840.tif 000043
【表５】
0003601840.tif 000044
【表６】
0003601840.tif 000045
註）ａ．記載の相対的立体化学のラセミ混合物として測定。
ｂ．特に記載のない時は平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
ｃ．１回の実験による測定値。
【００５２】
【表７】
0003601840.tif 000046
【表８】
0003601840.tif 000047
註）ａ．記載の相対的および絶対的立体化学の純エナンチオマーとして測定。
ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
ｃ．１回の実験による測定値。
【００５３】
ラット皮質ウエッジの消極を用いて式Ｉで示される化合物のＡＭＰＡ拮抗剤としての選択性と力価をＨａｒｒｉｓｏｎとＳｉｍｍｏｎｄｓの記載と同様の技術を用いて検定した。Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｓｉｍｍｏｎｄｓ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８４巻、３８１〜３９１頁（１９８４年）。一般に、ＮＭＤＡ（４０μＭ）、ＡＭＰＡ（４０μＭ）およびカイネート（１０μＭ）４ｍＬを安定な反応が得られるまでグレイ・マターを１５〜２０分間隔で洗浄（２ｍＬ／分）した。組織を種々の濃度の式Ｉで示される化合物に１５分間接触させた後、アゴニストを再検査した。ＩＣ５０値を各点が１匹以上の動物から取った別の切片について少なくとも３個の測定値の平均値であるログ−用量−反応曲線の線形回帰法で算出した。この検査の結果を表ＩＩＩおよび表ＩＶに示す。
【００５４】
データは式Ｉで示される化合物がＡＭＰＡイオノトロピックなグルタメート受容体に対して選択的親和性を持つことを示す。ラジオリガンド結合検定はＡＭＰＡ選択性とＫＡ選択性とを区別する好適な検定法である。式Ｉで示される化合物、特に化合物１、４、５、１３、１５、１８および１９は選択的に３Ｈ−ＡＭＰ  ＡをＩＣ５０値１５μＭ（表Ｉ）以下で置換した。皮質ウエッジ検定はＡＭＰＡ選択性およびＮＭＤＡ選択性とを区別する好適な検定法である。この検定はまたアゴニスト活性とアンタゴニスト活性を区別する。
【００５５】
式Ｉで示される化合物、殊に化合物１、４、５、１３、１５および１９は選択的ＡＭＰＡ受容体拮抗剤であることが示される（表ＩＩＩ（表９〜１３））。また、データはＣ−３の立体化学がＳである式Ｉで示される化合物が好適であることを示す（表ＩＩおよびＩＶ（表１４〜１５））。
【表９】
0003601840.tif 000048
【表１０】
0003601840.tif 000049
【表１１】
0003601840.tif 000050
【表１２】
0003601840.tif 000051
【表１３】
0003601840.tif 000052
註）ａ．記載の相対的立体化学のラセミ混合物として測定。
ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
【００５６】
【表１４】
0003601840.tif 000053
【表１５】
0003601840.tif 000054
註）ａ．記載の相対的および絶対的立体化学の純エナンチオマーとして測定。
ｂ．平均値±標準誤差（ｎ＝３）。
【００５７】
本発明の化合物は好ましくは投与前に製剤化する。故に、本発明は式Ｉで示される化合物および医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤に関する。
本発明の医薬的製剤は公知の操作により、公知の容易に入手し得る成分を用いて製造する。本発明の製剤を製造する時は、活性成分は通常担体と混合するか、担体で希釈するかまたはカプセル、分包包装、紙のような容器である担体に封入する。担体は希釈剤を兼ねる時は、活性成分のための基剤、添加剤または媒体の役割をする固体、半固体または液体物質である。組成物は錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、分包包装、オブラート剤、エリキシ−ル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾ−ル、例えば１０％重までの活性化合物を含む軟膏剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装粉末の形であることができる。
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキストロ−ス、ショ糖、ソルビト−ル、マンニト−ル、澱粉、ゴム、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ−ス、水シロップ、メチルセルロ−ス、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含むことができる。本発明の組成物は患者に投与後に活性成分が急速、保持または遅延放出をするように当該技術分野でよく知られている操作を採用して製剤化しうる。
組成物は好ましくは単位用量剤の型で各用量が約５から約５００ｍｇ、より普通には約２５から約３００ｍｇの活性成分を含むように製剤化する。「単位用量剤」はヒトまたは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所期の治療効果を示すように計算された量の活性物質を適当な医薬的担体と共に含む物理的に区別された単位を示す。
【００５８】
【実施例】
以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
製剤例１  下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。
0003601840.tif 000055
前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量を充填する。
【００５９】
製剤例２  下記成分を用いて錠剤を製造する。
0003601840.tif 000056
前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とする。
【００６０】
製剤例３  下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。
0003601840.tif 000057
活性成分をエタノールと混合する。混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで薄める。バルブを容器に取付ける．
【００６１】
製剤例４  活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のように製造する。
0003601840.tif 000058
活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末に加え、米局方１４番篩を通した。得られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。予め米局方６０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００６２】
製剤例５  活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤を以下のように製造する。
0003601840.tif 000059
活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６３】
製剤例６  活性成分２２５ｍｇを含む坐剤を以下のように製造する。
0003601840.tif 000060
活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【００６４】
製剤例７  ５ｍｌ当り活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。
0003601840.tif 000061
活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し、ペーストとする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水を撹拌しながら加える。水を加えて所定容量とする。
【００６５】
製剤例８  静脈注射剤を以下のように製造する。
0003601840.tif 000062
【００６６】
【実施例】
以下の実施例で本発明の化合物とその合成法をさらに説明する。この実施例は説明の目的のみで記載するものであって、いかなる面からも本発明の範囲の限定を意図するものではないと理解すべきである。全ての実験は陽圧の乾燥窒素の下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は使用前にナトリウム上で蒸留した。他の溶媒および試薬は入手したままで用いた。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）はＧＥ・ＱＥ−３００スペク  トロメーター、３００．１５ＭＨｚまたはＢｒｕｅｋｅｒ社のＡＭ５００スペクトロメーターで５００ＭＨｚで得た。Ｄ２Ｏ測定値のうち本文記載個所では少量  の４０％ＫＯＤ水溶液を加えてＮＭＲ標品の解析に供した。ＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣでのクロマトグラフ分離には一般にヘキサンと記載溶媒との直線的傾斜濃度を用いて実施した。反応の完了は一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて観察した。薄層クロマトグラフィーはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のキーゼルゲル６０Ｆ２５４板、５×１０ｃｍ、０．２５ｍｍ厚を用いて行った。スポット  はＵＶと化学的検出（板をセリウムモリブデン酸アンモニウム液［モリブデン酸アンモニウム７５ｇと硫酸セリウム（ＩＶ）４ｇの１０％硫酸水５００ｍＬ溶液］に浸漬後、ホットプレートで加熱］を用いて検出した。フラッシュクロマトグラフィ−はＳｔｉｌｌなどが記載の方法で行った。Ｓｔｉｌｌ，Ｋａｈｎ，Ｍｉｔｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、２９２３頁（１９７８年）。炭素、水素、窒素の元素分析はコントロールエクイップメント社４００エレメンタルアナライザーで行った。融点は開口毛細管中でガレンカンプ社ホットエアバス融点測定器で測定し、未補正である。
【００６７】
実施例１
６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｖ）
ｄｌ−ｍ−チロシン１．９１ｋｇの希塩酸（濃塩酸７６ｍＬ、水１１．５Ｌ）スラリーを５５〜６０℃に加熱し、ホルムアルデヒド１．１８Ｌを加えた。５５〜７０℃での加熱を２時間継続し、次に反応混合物を２時間３〜１０℃に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を脱イオン水とアセトンで洗った。固体を５５〜６０℃の真空乾燥機で乾燥して標記化合物１．８８ｋｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＫＯＤ）：δ６．７５（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３・０．８５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．７１。実験値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．６９。
【００６８】
実施例２
６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩ）
実施例１の化合物９１．２ｇとエタノール４５５ｍＬの混合物に濃硫酸２７．５ｍＬを２分間かけて加えた。初期発熱反応後、溶液を１６時間加熱還流した。この溶液を氷浴上冷却し、炭酸カリウム１３０．５ｇの水１３０．５ｍＬ溶液を加えた。これにｐＨ６．９以上で温度が１４℃以下になる速度でクロロギ酸メチル３６．５ｍＬを加えた。さらに２時間後、反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬと水５００ｍＬの間に分配した。両層を分離し、水層を酢酸エチル各１００ｍＬで２回抽出した。有機層を集め、減圧濃縮して固体の残渣を得た。この残渣を還流エタノール１８０ｍＬに溶かし、水３６０ｍＬで薄め、混合物を４℃で２４時間撹拌して結晶化した。結晶性固体を濾取し、４０℃の真空乾燥機で２３時間乾燥して標記化合物９３．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．０６と４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８と３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ、アミド基回転による分離）。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ５として計算値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，６．１４；Ｎ，  ５．０２。実験値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．９８。
【００６９】
実施例３
２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）
（方法１）
Ａ．６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩ）の製造
酢酸エチル３５０ｍＬに３％ロジウム／アルミナ６．９ｇと実施例２の化合物６９．０３ｇを加えた。容器を閉じ、窒素を水素で置換した。反応物を１００ｐｓｉ圧で８５℃に２３時間加熱した。ロジウム／アルミナ１．４ｇを追加してさらに２時間加圧下に加熱した。触媒を濾去、標記化合物を含む濾液を次の工程に用いた。
Ｂ．２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）の製造
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）６９ｍｇの水９．８ｍＬ溶液に実施例３Ａの濾液を加えた。この二層混合物を氷水浴で冷却し、過沃素酸６９ｇの水２６．９ｍＬ溶液を加えた。過ヨウ酸溶液は反応混合物の温度が７．８℃以下になる速度で加えた。過沃素酸添加後、氷浴を除去し、反応混合物を室温に戻した。１時間１５分後、水層を去り、有機層を水各５０ｍＬで２回洗った。有機層を減圧濃縮乾固して標記化合物６７．７ｇを油状物として得た。
【００７０】
（方法２）
６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩ）および２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）の製造
酢酸エチル６７Ｌに３％ロジウム／炭１．０ｋｇと実施例２の化合物１３．２ｋｇを加え、約８５℃、１００ｐｓｉ圧で水素化した。２３時間後、反応混合物を室温に戻し、触媒を濾別し、酢酸エチル１０Ｌで洗い、濾、洗液を合わせた。
前節の酢酸エチル溶液の一部を取り、真空濃縮して無色油３．２９５ｇを得たが、これはＣ−６ケトンとＣ−６アルコールとの混合物であった。この混合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで塩化メチレンから塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）、続いて酢酸エチルの直線的傾斜濃度を用いて分離し、二生成物を得た。第一の生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物ＶＩＩＩ１．１８ｇを得た。第二の生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物ＶＩＩ１．３６ｇを得た。
【００７１】
実施例４
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（（−）−ＶＩＩＩｂ）
Ａ．２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例３Ｂの化合物１．９１３ｋｇを２１％ナトリウムエトキシド５０９ｇのエタノール８Ｌ溶液に加えた。この溶液を６時間加熱還流し、２４時間室温に戻した。この溶液を５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２．４Ｌで処理し、約２５℃から約４０℃に２時間保持した。反応混合物を減圧濃縮してエタノールを除いた。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル各５Ｌで２回抽出後、濃塩酸１．７Ｌを加えて水層のｐＨを約１．５から約２．５に調整した。標記化合物を水層から酢酸エチル４×３Ｌで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、フロリジル９６０ｇおよび硫酸ナトリウム９６０ｇで処理した。標記化合物を含む酢酸エチル濾液を精製せずに次の工程に用いた。
【００７２】
Ｂ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸α−メチルベンジルアミン塩の製造
実施例４Ａの酢酸エチル濾液にＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを１時間に約２５℃から約３０℃で加えた。得られたスラリーを室温に２４時間保持した後、沈殿を濾取した。洗液が無色になるまで固体を酢酸エチルで数回洗った。固体を約４５〜５０℃の真空乾燥機で乾燥した。この物質を再度酢酸エチル１０容に取り、約４５℃から約５０℃で約４時間保ち、溶液を常温に冷し、固体を濾取した。固体を約４５℃から約５０℃で減圧乾燥して標記化合物１．０９２ｋｇを得た。
［α］Ｄ＝−５７．０°（ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．５０；Ｎ，７．４４。実験値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，７．３３；Ｎ，７．３３。
【００７３】
Ｃ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−（−）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（（−）−ＶＩＩＩｂ）の製造実施例４Ｂの化合物５０ｇとアセトニトリル２５０ｍＬの混合物をトリエチルアミン２６．８ｇおよび臭化エチル７３ｇで処理した。この混合物を加熱還流して反応剤を溶解した。約１から約２時間後、反応物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル２５０ｍＬで処理した。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を３Ｎ−塩酸で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧  濃縮して標記化合物３４．９ｇを得た。
［α］Ｄ＝−５１．３°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２  ）。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ５として計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，７．４７；Ｎ，  ４．９４。実験値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，７．２０；Ｎ，４．９０。
【００７４】
Ｄ．（３Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−（＋）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（（＋）−ＶＩＩＩｂ）の製造標記化合物を実施例４Ａのラセミ混合物から実施例４Ｂおよび４Ｃに記載の操作により、Ｓ−α−メチルベンジルアミンを用いて製造した。
【００７５】
実施例５
（３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（（±）−ＶＩＩＩｂ）の製造
Ａ．６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２の化合物１５８．９ｇ、５％ルテニウム／アルミナ８０ｇとエタノール１７６０ｍＬの混合物を２０００ｐｓｉ圧で水素化した。約１８０℃で１６時間後、冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで薄めた。この混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して標記化合物１５６．７ｇを得た。
【００７６】
Ｂ．２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）    の製造
ピリジニウムクロロホーメート２６０．５ｇ、粉末４Åモレキュラーシーブスと塩化メチレン１４００ｍＬの混合物を１時間撹拌後、実施例５Ａの化合物１５６．７ｇの塩化メチレン３００ｍＬ溶液を加えた。２時間後、反応混合物をエーテルで薄め、セライトとシリカゲルの層を通して濾過した。固体はエーテルで洗い、エーテル溶液を集め、減圧濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、セライトとシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの混合物１２８．８ｇ（ＶＩＩＩａ：ＶＩＩＩｂ＝７８：２２）を得た。
【００７７】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−（±）−２−メトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩｂ）の製造
実施例５Ｂの混合物１２８．８ｇのエタノール１０００ｍＬ溶液を水素化ナトリウム１．８２ｇのエタノール１００ｍＬ溶液で処理し、得られた混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン／エーテル（１：１）に溶かし、１０％硫酸水素ナトリウム水で洗った。水層をエーテルで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣでヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンの直線的傾斜濃度を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＶＩＩＩａとＶＩＩＩｂ（ＶＩＩＩａ：ＶＩＩＩｂ＝１３：８７）の混合物１０６．９ｇを得た。この混合物をエーテルから再結晶して標記化合物６７．０ｇを得た。融点７８〜７９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ４．７６（ｄ，１Ｈ），４．１２４（ｑ，２Ｈ  ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｄ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｔ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ５として計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，７．４７；Ｎ，  ４．９４。実験値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，７．６１；Ｎ，４．９７。
【００７８】
実施例６
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−カルボキシエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１１）
Ａ．２−メトキシカルボニル−６−（メトキシメチレン）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめＴＨＦとペンタンで洗い、室温で減圧乾燥した塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム３７．８ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に０℃で１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ１００ｍＬ溶液を加えた。３０分後、この溶液を実施例５Ｃの化合物２０．２ｇのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に約０℃で加えた。反応液に水１５０ｍＬを加えて反応を止めた。この溶液をエーテル１５０ｍＬで薄め、有機層を取り、水１５０ｍＬで洗った。水層を集め、エーテル２×１５０ｍＬで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、この懸濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁、室温で撹拌し、濾過した。酢酸エチル／ヘキサン濾液を集め、減圧濃縮した。生成物をＷＡＴＥＲＳＰＲＥＰ５００ＬＣでヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度のシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物２０．９ｇを得た。
【００７９】
Ｂ．６−（エチル２−カルボキシエテニル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６Ａの化合物３．３３ｇをＴＨＦ５８ｍＬと１Ｎ−塩酸８５ｍＬの混合物に加えた。４時間後、溶液を塩化メチレン１２５ｍＬと水１００ｍＬとに分配した。有機層を取り、水層を塩化メチレン２×６５ｍＬで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、さらに精製することなく、次節に用いた。
あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム０．６ｇをＴＨＦ２０ｍＬに懸濁し、ホスホノ酢酸トリエチル３．３６ｇを加えた。室温で３０分後、この混合物に前節のＴＨＦ溶液を加えた。さらに室温で３０分後、反応物に順次水２５ｍＬとエーテルを加えた。有機層を取り、水層はエーテルで２回洗った。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次節に用いた。
【００８０】
Ｃ．６−（エチル２−カルボキシエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６Ｂの化合物３．９ｇと５％パラジウム／炭１．０ｇの混合物をエタノール９６ｍＬに加え、６０ｐｓｉの水素圧で室温で水素化した。３時間後、混合物をセライトを通して濾過し、セライト床をエーテルで洗い、濾液を集めて減圧濃縮した。残渣をＬＯＢＡＲ・Ｃカラム上、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するクロマトグラフィーで精製してジアステレオマーを含む画分３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第３画分）と３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第１画分）とその混合物（第２画分）を得た。合計収量は３．２２ｇであった。
【００８１】
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−カルボキシエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例６Ｃからの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体を６Ｎ−塩酸５０ｍＬに加え、得られる混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８（１００〜２００メッシュ）上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．６３ｇを得た。融点１９０〜１９１℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４として計算値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，８．４８；Ｎ，  ５．１２。実験値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．０７。
【００８２】
実施例７
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（４）および（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（５）
Ａ．６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６Ａの化合物１１．１ｇのＴＨＦ１２５ｍＬ溶液に１Ｎ−塩酸１６０ｍＬを加えた。４．７５時間後、反応混合物を水１００ｍＬで薄め、エーテルで３回抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この物質はさらに精製することなく、直ちに次段に用いた。
【００８３】
Ｂ．６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例７Ａの化合物１０．６２ｇのエタノール１０８ｍＬ溶液を０℃に冷却、水素化ホウ素ナトリウム１．３４ｇを加えた。１０分後、溶液を減圧濃縮した。残渣を１０％硫酸水素ナトリウムと塩化メチレンに分配した。有機層を取り、水層は塩化メチレンで３回洗った。有機抽出液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次段に用いた。
【００８４】
Ｃ．６−ブロモメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
トリフェニルホスフィン１４．０５ｇの塩化メチレン２２５ｍＬ溶液に臭素を黄色が持続するまで加えた（約８．５６ｇ）。さらにトリフェニルホスフィンを加えると、溶液が無色になった。この溶液を実施例７Ｂの化合物１０．６９ｇとピリジン５．６５ｇの塩化メチレン１８５ｍＬ溶液で処理した。室温で２時間後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。水性抽出液はエーテルで３回抽出した。エーテル抽出液を有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで処理し、沈殿するトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、僅かに残るトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第３画分）、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第１画分）およびこの混合物（第２画分）のジアステレオマーを含む画分を得た。標記化合物の全収量は１０．７３ｇであった。
【００８５】
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例７Ｃの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性体８．３３ｇ、チオテトラゾール２．５８ｇおよびトリエチルアミン４．６５ｇの無水アセトニトリル７０ｍＬの溶液を８０℃に加熱した。２０分後、反応液を酢酸エチルと１０％硫酸水素ナトリウムに分配した。両層を分離、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エチル／トルエン（４：３６：６０）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をメタノールで薄め、減圧濃縮し、クロロホルムで薄め、減圧濃縮して標記化合物８．９１ｇを得た。
【００８６】
Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例７Ｄの化合物８．９１ｇの６Ｎ−塩酸１００ｍＬ溶液を９０℃に３時間加熱した。溶液を室温まで冷やし、濾過し、固体を水とアセトンで洗った。固体を室温で約１８時間減圧乾燥して標記化合物の塩酸塩５．３６ｇを得た。融点２８５℃。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，４３．７１；Ｈ，６．０９；Ｎ，２０．９８。実験値：Ｃ，４３．４３；Ｈ，６．１７；Ｎ，２０．７７。
【００８７】
Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イルチアメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例７Ｃの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体を実施例７Ｄと７Ｅに記載の方法で標記化合物に変換した。標記化合物はＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。融点２５７℃。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，６．４４；Ｎ，２３．５５；Ｓ，１０．７８。実験値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，６．５５；Ｎ，２３．２５；Ｓ，１１．０８。
【００８８】
実施例８
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８）および（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（９）
Ａ．６−（ベンジルオキシカルボニルメチレン）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム３．１１ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ懸濁液をジエチルホスホノ酢酸ベンジル２２．２ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液で処理した。３０分後、得られる透明な溶液を実施例５Ｃの化合物２０ｇのＴＨＦ８０ｍＬ溶液で処理した。室温で５時間後、反応液を水１００ｍＬと食塩水１００ｍＬで処理した。有機層を取り、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物２６．３ｇを得た。
【００８９】
Ｂ．６−カルボキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８Ａの化合物２６．１５ｇと５％パラジウム／炭５ｇの混合物を酢酸エチル２７０ｍＬ中で水素圧６０ｐｓｉで室温で水素化した。４時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣２０．５ｇをさらに精製することなく、次段に用いた。
Ｃ．６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８Ｂの化合物２０．５ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液を０℃で２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨＦ溶液６１ｍＬで処理した。４時間後、この溶液を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。この混合物をエーテル３００ｍＬで抽出し、エーテル抽出物を飽和食塩水で洗った。炭酸水素ナトリウム溶液はエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１９．３４ｇを油状物として得た。この化合物はさらに精製することなく次段に用いた。
【００９０】
Ｄ．６−（２−ブロモエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
トリフェニルホスフィン２４．３ｇの塩化メチレン３００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、臭素１４．９ｇで処理した。トリフェニルホスフィンを溶液が無色になるまで追加した。この溶液を実施例８Ｃの化合物１９．３４ｇおよびピリジン９．７６ｇの塩化メチレン２２５ｍＬ溶液で処理した。０℃で１５分後、反応液を１０％硫酸水素ナトリウムで２回抽出した。水を追加して析出した沈殿を溶解し、次にエーテルで２回洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を濾去した。この操作を２回反復した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの直線的傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第１画分）、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第３画分）およびこの混合物（第２画分）のジアステレオマーを含む画分を得た。３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体を含む画分を集め、減圧濃縮して３．７１ｇを得た。３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性体を含む画分を集め、減圧濃縮して５．２７ｇを得た。
【００９１】
Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプロパ−１−イル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ異性体２．０ｇ、チオテトラゾール０．６ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬのアセトニトリル１８ｍＬ溶液を８５℃に約１８時間加熱した。チオテトラゾール０．１２ｇおよびトリエチルアミン０．２ｍＬを追加し、加熱を続けた。４時間後、反応液を冷却し、実施例７Ｄのように後処理した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エチル／トルエン（４：３６：６０）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．０５ｇを得た。
Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例８Ｅの化合物１．９ｇを６Ｎ−塩酸２５ｍＬに溶かし、約１８時間加熱還流した。溶液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄めると標記化合物が結晶化した。結晶性物質を濾取し、固体を水、アセトンおよびエーテルで洗った。母液は減圧濃縮し、残渣を同様な操作に付して第２結晶を得た。結晶性物質を集め、６０℃で真空乾燥して標記化合物０．９４ｇを得た。融点１８５℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５Ｃ３Ｈ６Ｏとして計算値：  Ｃ，４９．３０；Ｈ，７．０７；Ｎ，２０．９０。実験値：Ｃ，４９．４８；Ｈ，６．９８；Ｎ，２１．２５。
【００９２】
Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チアプロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体を実施例８Ｅと８Ｆに記載と同様な操作を用いて標記化合物に変換した。融点２０１℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４７．９２；Ｈ  ，６．９９；Ｎ，２１．４９。実験値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，６．９１；Ｎ，２１．４７。
【００９３】
実施例９
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルムアミド］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−（シアノメチル）アミノ−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造実施例５Ｃの化合物８．０ｇとアミノアセトニトリル塩酸塩２５．１５ｇのエタノール１００ｍＬ溶液に４Åモレキュラーシーブス８．０ｇを室温で加えた。２０分後、混合物を水素化シアノホウ素ナトリウム１．７ｇで処理した。室温でさらに１８時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、固体をエタノールで洗った。濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、塩化メチレン溶液を１５％水酸化ナトリウムで洗った。両層を分離し、水層を塩化メチレンとエーテルで２回で抽出した。有機抽出液を集め、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（５０：４９：１）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７．０ｇを得た。
【００９４】
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−（シアノメチル）ホルムアミド］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９Ａの化合物１．５ｇの乾燥ＴＨＦ溶液をギ酸酢酸混合無水物１．３ｇで処理した。室温で１時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、減圧濃縮した。この操作を４回反復した。残渣をシリカゲル上、メタノール／ヘキサン／酢酸エチル（２：２３：７５）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．０ｇを得た。
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルムアミド］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例９Ｂの化合物およびアジ化トリブチル錫１０ｍＬの混合物を８０℃に加熱した。４日後、アジ化トリブチル錫３ｍＬを反応混合物に追加した。さらに３日後、反応混合物を室温に戻し、エーテル１００ｍＬで希釈した。この溶液を塩化水素ガスで処理して白色固体を得た。混合物をアセトニトリル１００ｍＬで薄め、ヘキサンで５回抽出した。アセトニトリル層を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
【００９５】
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルムアミド］−２−カルボキシメトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９Ｃの化合物１ｇのエタノール５０ｍＬ溶液を１Ｎ−水酸化ナトリウム２．７５ｍＬで処理した。１８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール１ｍＬを加えた酢酸エチルにとかし、溶液が濁るまでヘキサンを加えた。この溶液を冷凍庫に４時間置いた。液体を除き、結晶性物質をヘキサンで３回洗った。結晶性物質をアセトンにとかし、減圧濃縮した。残渣をエタノール２０ｍＬにとかし、１Ｎ−水酸化ナトリウム５ｍＬで処理した。約１８時間後、溶液のｐＨを４．０に調整し、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。両層を分離、水層を酢酸エチルで３回抽出した。水層を減圧濃縮、標記化合物を得た。
Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルホルムアミド］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９Ｄの化合物をクロロホルム１０ｍＬにとかし、ヨウ化トリメチルシリル１．１ｍＬで処理し、この溶液を加熱還流した。２時間後、反応混合物を室温に戻した。この混合物を水とエーテルに分配した。両層を分離し、水層をエーテルで３回抽出し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物１１０ｍｇを得た。融点１１７〜１２２℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３・１．３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，  ６．８６；Ｎ，２５．３３。実験値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，６．７１；Ｎ，２５．９８。
【００９６】
実施例１０
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６）Ａ．６−メチリジン−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
臭化メチルトリフェニルホスホニウム７６．３ｇをＴＨＦ８００ｍＬにとかした。この混合物を室温で１５分間撹拌後、濾過した。濾液を約５０℃で３０分間減圧濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ２２０ｍＬに懸濁して得た混合物を０℃に冷却した。冷混合物を１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ２１３．６ｍＬ溶液で処理した。１５分後、この溶液を実施例５Ｃのラセミ化合物４３．２ｇのＴＨＦ３２０ｍＬ冷（０℃）溶液に淡黄色が持続するまで加えた。反応混合物を水２５０ｍＬとエーテル５００ｍＬで処理し、両層を分離した。有機層を水１０ｍＬで抽出し、水層はエーテルで２回抽出した。有機層を集め、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンに懸濁し、室温で撹拌した。１時間後、混合物を濾過、固体を２５％酢酸エチル／ヘキサンで洗った。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４０．６７ｇを得た。
【００９７】
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０Ａの化合物４０．６７ｇのＴＨＦ２８５ｍＬ冷（０℃）溶液を１０Ｍ−ボラン−硫化メチル９．７ｍＬで処理した。０℃で２時間後、反応物を室温に戻した。２．５時間後、反応混合物を０℃に冷やし、エタノール２５ｍＬ、３Ｎ−水酸化ナトリウム２００ｍＬと３０％過酸化水素２００ｍＬで処理した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に戻した。室温でさらに２時間後、この混合物をエーテルで３回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物４０．３６ｇを得た。
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
ジメチルスルホキシド２２．１ｍＬの塩化メチレン２５０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル１３．０５ｍＬで処理した。５分後、この冷溶液を実施例１０Ｂの化合物３７．３４ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液で処理した。さらに１５分後、この混合物をトリエチルアミン８６．９ｍＬで処理した。さらに−７８℃で４５分後、反応混合物を室温に戻し、１０％硫酸水素ナトリウム５００ｍＬとエーテル５００ｍＬで処理した。両層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣はさらに精製することなく次段に用いた。
【００９８】
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（ベンジル２−カルボキシエチレン）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム１．１３ｇのＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液にジエチルホスホノ酢酸ベンジル１．８ｇを加えた。室温で１５分後、混合物を約０℃に冷却した。冷混合物を実施例１０Ｃの化合物５．６０ｇのＴＨＦ２５ｍＬ溶液で処理した。さらに１５分後、反応混合物を水とエーテルで処理した。有機層を取り、水層をエーテルで２回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物７．３５ｇを得た。
Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−カルボキシエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０Ｄの化合物７．２１ｇと５％パラジウム／炭２．５ｇとの混合物を酢酸エチルに入れ、室温、水素圧６０ｐｓｉで水素化した。４時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物と出発物質の混合物６．１８ｇを得た。この混合物を２回目の水素化に付し、標記化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０Ｅの化合物５．７ｇのＴＨＦ４０ｍＬ溶液を２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨＦ１７ｍＬ溶液で処理した。０℃で３時間後、この溶液を水で処理した。実施例８Ｃのように後処理した。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物３．７１ｇを得た。
【００９９】
Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−（３−シアノプロパ−１−イル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
トリフェニルホスフィン３．１５ｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、臭素１．９２ｇで処理した。トリフェニルホスフィンを溶液が無色になるまで追加した。この溶液を実施例１０Ｆの化合物１．９６ｇおよびピリジン１．５ｍＬの塩化メチレン１０ｍＬ溶液で処理した。反応混合物を室温に戻した。室温で２時間後、反応液を１０％硫酸水素ナトリウムで２回抽出した。水を追加して生成する沈殿を溶解し、次に水層を集め、エーテルで洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで薄め、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を濾去した。この操作を２回反復した。
前節の生成物とシアン化ナトリウム０．５９ｇのジメチルスルホキシド１０ｍＬ溶液を６０℃に加熱した。２時間後、溶液を室温に戻し、食塩水の５０％溶液５０ｍＬで処理した。この混合物を塩化メチレン５回とエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．７２ｇを得た。
Ｈ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１０Ｇの化合物１．６２ｇとアジ化トリブチル錫４．１ｇの混合物を９０℃に加熱した。３日後、この混合物を６Ｎ−塩酸５０ｍＬと処理し、この混合物を１００℃に加熱した。約１８時間後、反応混合物を室温に戻し、塩化メチレンとエーテルで抽出した。水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物３９０ｍｇを得た。融点２０７℃。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５４．７９；Ｈ  ，８．０５；Ｎ，２２．８２。実験値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，７．８５；Ｎ，２２．８６。
【０１００】
実施例１１
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（７）Ａ．６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６Ａの化合物２０ｇの１Ｎ−塩酸８５ｍＬとアセトニトリル３３５ｍＬの溶液を室温に保持した。４５時間後、反応物をエーテル１Ｌと飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍＬに分配した。両層を分離し水層をエーテル３×８０ｍＬで抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。
前節の残渣をエタノール１７０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。冷溶液を水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇで処理した。１０分後、反応液を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと塩化メチレンに分配した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）および（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（シアノメトキシ）メチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１１Ａの化合物４．７９ｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル１．５４ｇで処理した。反応混合物を約０℃に３０分間保持した後、反応混合物を室温に戻した。約３時間後、反応液にクロロメチルメチルエーテル０．５ｍＬを追加した。約１８時間後、反応物を１０％硫酸水素ナトリウムで処理した。両層を分離し、水層はエーテルで２回抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残留する油を塩化メチレン５０ｍＬにとかし、この溶液をシアン化トリメチルシリル９．６３ｍＬで処理した。この溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテレート５．９２ｍＬで処理した。この溶液を室温に戻した。室温で１時間後、反応混合物を１０％炭酸カリウム１００ｍＬで処理した。両層を分離し、水層を塩化メチレン２回とエーテルで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して各ジアステレオマー、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ（第２画分）および３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ（第１画分）を得た。標記化合物の全収量は２．８５ｇであった。
【０１０１】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１１Ｂの（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）異性体１．９５ｇをアジ化トリブチル錫３．８３ｇを８０℃に加熱した。３日後、反応混合物を６Ｎ−塩酸２０ｍＬで処理し、９０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に戻した。白色沈殿を含む冷混合物をエーテルで薄め、濾過した。固体をエーテルで３回とアセトンで洗い、６０℃で減圧乾燥して標記化合物１．１６ｇを得た。融点２６３℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，６．６８；Ｎ，２１．１１。実験値：Ｃ，４６．８０；Ｈ，６．８５；Ｎ，２１．０７。
【０１０２】
実施例１２
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ブタ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０）Ａ．６−（３−オキソ）プロパ−１−イル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
ジメチルスルホキシド０．９８ｇの塩化メチレン１０．２ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル０．５３ｍＬで処理した。２分後、実施例１０Ｆの化合物１．６５ｇの塩化メチレン６ｍＬ溶液をこの冷溶液に加えた。さらに１５分後、反応溶液をトリエチルアミン３．５ｍＬで処理し、この混合物を約４５分間に室温に戻した。反応混合物を次に１０％亜硫酸水素ナトリウムとエ−テルで処理した。両層を分離し、水層はエ−テルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣はさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．６−（４−シアノプロパ−３−エン−１−イル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム０．２８ｇのＴＨＦ７．５ｍＬ懸濁液を０℃に冷却した。冷混合物にシアノメチルホスホン酸ジエチル１．２５ｇを０℃で加えた。３０分後、この混合物を実施例１２Ａの化合物１．７２ｇの無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液で処理し、この混合物を室温に戻した。３０分後、反応混合物を水３０ｍＬで処理し、エ−テルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣はさらに精製することなく次段に用いた。
【０１０３】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−（４−シアノブタ−１−イル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１２Ｂの化合物１．７６ｇのメタノ−ル５０ｍＬ溶液をマグネシウム２．４５ｇで処理した。４時間後、反応混合物を１Ｎ−塩酸２５０ｍＬで処理し、この混合物をエ−テルで３回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで２種の生成物を分離した。第１の生成物を含む画分を減圧濃縮して標記化合物０．５６ｇを得た。第２の生成物を含む画分を集めて標記化合物のメチルエステル０．４１ｇを得た。これらの生成物を集めて次段に用いた。
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ブタ−１−イル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１２Ｃの化合物０．９７ｇとアジ化トリブチル錫１．７８ｇを６０℃に加熱した。３日後、混合物を６Ｎ−塩酸６０ｍＬで処理、１００℃に加熱した。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。この混合物をエ−テルで６回抽出、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この操作を反復した。残渣を水とアセトンの１：１混合物で薄め、固体を濾取した。この物質を６０℃で減圧乾燥して標記化合物０．７０ｇを得た。
元素分析：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１．３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，  ８．４１；Ｎ，２１．１７。実験値：Ｃ，５４．４８；Ｈ，８．３０；Ｎ，２０．９９。
【０１０４】
実施例１３
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１２）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−スルホエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例８Ｄの３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ異性体１．８ｇのエタノ−ル１１ｍＬと水１８ｍＬ溶液を亜硫酸ナトリウム０．６４ｇで処理し、この混合物を加熱還流した。約１８時間加熱後、反応液に亜硫酸ナトリウム０．５９ｇを追加した。さらに１８時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をエ−テルと水に分配した。両層を分離し、エ−テル層を水で抽出した。水層を集め、減圧濃縮した。物質はさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−スルホエチル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１３Ａの化合物の６Ｎ−塩酸８０ｍＬ溶液を加熱還流した。約１８時間後、溶液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をＢＩＯ・ＲＡＤ・ＡＧ１×８（水酸化物型）上、６Ｎ−酢酸で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．８８ｇを得た。融点２６５℃。
元素分析：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，７．３２；Ｎ，４．７３。実験値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．５０。
【０１０５】
実施例１４
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１３）
Ａ．３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾ−ルの製造
炭酸水素カリウム３２．５ｇ、水４．４ｍＬと酢酸エチル３９５ｍＬの混合物にプロパルギルアルコ−ル１２．１ｇを加えた。この混合物をジブロモホルムアルドキシム２１．９７ｇの酢酸エチル４４ｍＬ溶液で７時間に渡って処理した。約１８時間後、反応混合物を水１５０ｍＬで処理した。両層を分離し、有機層を水と食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．３−ブロモ−５−カルボキシイソオキサゾ−ルの製造
実施例１４Ａの化合物３５．２ｇのアセトン溶液をジョーンズ試薬９５０ｍＬで処理した。６時間後、反応混合物をイソプロパノ−ル１Ｌで処理した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエ−テルに溶かし、水で抽出した。水層を集め、エ−テルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３４．１ｇを得た。
【０１０６】
Ｃ．５−カルボキシ−３−メトキシイソオキサゾ−ルの製造
実施例１４Ｂの化合物３４．１ｇ、水酸化カリウム１６５ｇ、メタノ−ル５８０ｍＬと水１０３ｍＬの溶液を加熱還流した。４時間後、反応混合物を室温に戻した。この混合物を濃塩酸４５０ｍＬで処理し、水３５０ｍＬで薄めた。この溶液をエ−テルで６回抽出した。有機抽出物を集め，硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をトルエンとメタノールでうすめ、減圧濃縮して標記化合物２０．２ｇを得た。
Ｄ．５−ヒドロキシメチル−３−メトキシイソオキサゾ−ルの製造
実施例１４Ｃの化合物２０．２ｇのＴＨＦ溶液をトリエチルアミン１４．３ｇで処理し、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル１９．３ｇのＴＨＦ３５ｍＬ溶液を冷溶液に加えた。１時間２５分後、沈殿を濾取２１０ｍＬ、ＴＨＦで洗った。濾液を水素化ホウ素ナトリウム１３．４ｇの水１４０ｍＬ溶液に注意深く加えた。４．５時間後、反応混合物を１Ｎ−塩酸で処理し、これをエ−テルで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物９．１０ｇおよび４−ヒドロキシメチル−３−メトキシイソオキサゾ−ル１．３８ｇを得た。
【０１０７】
Ｅ．５−ブロモメチル−３−メトキシイソオキサゾ−ルの製造
トリフェニルホスフィン２７．７ｇの塩化メチレン４２５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、黄色が持続するまで臭素１６．９ｇで処理した。トリフェニルホスフィンを黄色が消失するまで追加した。無色の溶液に実施例１４Ｄの化合物９．１０ｇとピリジン１１．２ｇの塩化メチレン１１．４ｍＬ溶液を加えた。１０分後、反応液を１０％硫酸水素ナトリウムで２回抽出した。有機層を集め、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、１０％酢酸エチル／ヘキサンと２０％酢酸エチル／ヘキサンの段階濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して１０．８ｇを得た。
Ｆ．［（３−メトキシイソオキサゾ−ル−５−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルの製造
実施例１４Ｅの化合物１０．８ｇのトルエン溶液を亜燐酸トリエチル１８．７ｇで処理した。この溶液を約１２０℃に加熱した。約１８時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、酢酸エチルから５％エタノ−ル／酢酸エチルの直線傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物１１．７７ｇを得た。
【０１０８】
Ｇ．６−［２−（３−メトキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エテニル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１４Ｆの化合物３．７１ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液を−１７℃に冷却し、１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ１４．９ｍＬ溶液で処理した。３０分後、この溶液を実施例７Ａの化合物３．１５ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液で処理した。この溶液を室温に戻した。１．５時間後、反応液を水で処理し、エ−テルで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、１５％酢酸エチル／トルエンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．９５ｇを得た。
Ｈ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−メトキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１４Ｇの化合物２．３３ｇと５％パラジウム／炭２．３３ｇと酢酸エチル５０ｍＬの混合物を水素圧６０ｐｓｉで水素化した。室温で６時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで薄め、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、５％酢酸エチル／トルエンから１５％酢酸エチル／トルエンの直線傾斜濃度でで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．０ｇを得た。
【０１０９】
Ｉ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ヒドロキシイソオキサゾ−ル−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１４Ｈの化合物０．９２ｇと４８％臭化水素酸との混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。残渣を水でうすめ、固体をろしゅした。固体をアセトンで洗い、室温で減圧濃縮して０．２６ｇを得た。この物質をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．１１５ｇを得た。融点２５６℃。
元素分析：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，  ７．７４；Ｎ，８．９６。実験値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，７．７５；Ｎ，９．０７。
【０１１０】
実施例１５
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１４）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例７Ｃの化合物９．２２ｇの無水ジメチルホルムアミド９２ｍＬ溶液を１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオ−ル３．０９ｇとトリエチルアミン６．１９ｇで処理した。この溶液を１００℃に約１８時間加熱した。冷却した溶液を１０％硫酸水素ナトリウム２００ｍＬで処理し、クロロホルム／酢酸エチル（１：１）とエ−テルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧下に５０℃に加熱して残留するジメチルホルムアミドを除いた。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ・ＬＣ２０００上、３５％酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルの直線傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで薄め、１Ｎ−塩酸と食塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物９．３７ｇを得た。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１５Ａの化合物１．７７ｇと６Ｎ−塩酸１０ｍＬの混合物を１００℃に加熱した。約１８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水でうすめ、減圧濃縮した。この操作を４回反復し、残渣を一夜減圧乾燥した。この物質をアセトンに溶かし、１時間加熱還流した。この混合物を室温に戻し、標記化合物を濾取した。固体をアセトンとエ−テルで洗い、４０℃で減圧乾燥して標記化合物０．３７ｇを得た。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２．０Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，  ７．２７；Ｎ，１６．８５。実験値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，７．３３；Ｎ，１６．７４。
【０１１１】
実施例１６
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５）
実施例１５Ａの化合物９．３７ｇの塩化メチレン１０５ｍＬ溶液に３−クロロ過安息香酸１３．２５ｇを３回に分けて３０分間に加えた。室温で約１８時間後に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサン５００ｍＬと酢酸エチル２Ｌで展開する段階的フラッシュクロマトグラフィーで精製して透明油８．９８ｇを得た。
この透明油に６Ｎ−塩酸２５０ｍＬを加え、１１０℃に加熱した。約１８時間後に反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を水１００ｍＬに溶かし、この溶液をエ−テルで抽出した。両層を分離し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この操作を２回反復し、残渣を約１８時間減圧濃縮した。この残渣をアセトン２５０ｍＬで薄め、１時間還流した。標記化合物を濾取し、アセトンとエ−テルで洗った。固体を６０℃で約１８時間減圧乾燥して標記化合物３．５６ｇを得た。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，６．  ４０；Ｎ，１６．１７。実験値：Ｃ，４５．４０；Ｈ，６．３１；Ｎ，１６．３９。
【０１１２】
実施例１７
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１６）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル１．９ｇの無水ＴＨＦ２５ｍＬ溶液に実施例１０Ｅの化合物４ｇのＴＨＦ２５ｍＬ溶液を加えた。この溶液を１時間加熱還流し、次に室温に戻した。冷溶液をメタンスルホンアミド１．１１ｇで処理した。１０分後、この溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液で処理した。約１８時間後、この溶液を１Ｎ−塩酸１５０ｍＬで処理した。この混合物をエ−テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。両層を分離し、水層を５Ｎ−塩酸で酸性にした。酸性水溶液をエ−テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物４．３５ｇを得た。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１７Ａの化合物のエタノ−ル４５ｍＬ溶液を１Ｎ−水酸化ナトリウム２２．６ｍＬで処理した。室温で約１８時間後、反応液を部分的に減圧濃縮してエタノ−ルを除いた。残留物を酢酸エチルで抽出した。水層を５Ｎ−塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３．７ｇを得た。この物質はさらに精製することなく次段に用いた。
【０１１３】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１７Ｂの化合物３．７ｇのクロロホルム４０ｍＬ溶液をヨウ化トリメチルシラン１１．４ｇで処理した。この溶液を２時間加熱還流し、次に減圧濃縮した。残渣を水２５ｍＬで処理し、エ−テルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物２．７５ｇを得た。融点２０８〜２１５℃。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３。実験値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，７．４７；Ｎ，８．５５。
【０１１４】
実施例１８
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１７）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１０Ｅの化合物４ｇの乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル１．９ｇの乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液で処理した。この溶液を１時間加熱還流後、５−アミノテトラゾ−ル１ｇを加えた。約１８時間加熱還流後、反応液を室温に戻した。冷溶液に１Ｎ−塩酸１５０ｍＬを加え、エ−テルで抽出した。有機抽出物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム液で抽出した。水性炭酸水素塩抽出物を集め、５Ｎ−塩酸で酸性にし、エ−テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物４．６ｇを得た。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）カルボキサミド）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１８Ａの化合物４．４ｇのエタノ−ル４５ｍＬ溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム２３．７ｍＬを加えた。室温で約１８時間後、溶液を部分的に減圧濃縮してエタノ−ルを除いた。残渣を５Ｎ−塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和食塩で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３．９ｇを得た。
【０１１５】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（Ｎ−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）カルボキサミド）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１８Ｂの化合物３．９ｇのクロロホルム４５ｍＬ溶液をヨードトリメチルシラン１２．３ｇで処理した。この溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、残渣に水３０ｍＬを加えた。この混合物をエ−テルで抽出し、次に水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物３．１ｇを得た。融点＞２２０℃。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・２．３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，  ７．３７；Ｎ，２３．１０。実験値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，７．６５；Ｎ，２３．１４。
【０１１６】
実施例１９
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１８）
Ａ．２−メトキシカルボニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオクタヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
１Ｍ−リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液１００ｍＬを無水ＴＨＦ１８０ｍＬに入れ、−７８℃に冷却し、実施例５Ｃのラセミ化合物２５．８ｇの無水ＴＨＦ６０ｍＬ溶液を加えた。−７８℃で１時間後、冷溶液をＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３２．５ｇのＴＨＦ溶液で処理した。この溶液を室温に戻した。約３時間後、反応液をエ−テル１００ｍＬで薄め、１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。水性抽出液を集め、エ−テルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンの８−Ｌ傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物２４．４ｇを得た。
Ｂ．６−（２−シアノ−１−メチルエテニル）−２−メトキシカルボニルオクタヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１９Ａの化合物２．５ｇのジメチルホルムアミド２１ｍＬ溶液に窒素を通じて脱ガスしたものにクロトノニトリル１ｇ、トリエチルアミン２．１ｇと塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）９７ｍｇを加えた。混合物を窒素中約７０℃から約８０℃に加熱した。約７５℃で約１８時間後、反応混合物に水１００ｍＬを加えた。この混合物をエーテル／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機抽出物を集め、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．１７ｇを得た。
【０１１７】
Ｃ．６−（２−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１９Ｂの化合物１．１ｇと５％パラジウム／炭の混合物を室温でエタノール８０ｍＬ中、水素圧６０ｐｓｉで水素化した。６時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、この溶液を０．２μＡＣＣＣＯＤＩＳＣを通して濾過した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から酢酸エチル／ヒキサン（３：７）の直線的傾斜濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．６６ｇを得た。
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例１９Ｃの化合物６００ｍｇをアジ化トリブチル錫１．１８ｇに加え、混合物を約８０℃に加熱した。４日後、混合物を６Ｎ−塩酸５ｍＬで処理し、加熱還流した。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。混合物をエーテルで抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．３７ｇを得た。
元素分析：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・１．１Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，  ８．１１；Ｎ，２２．３６。実験値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，８．０１；Ｎ，２２．１６。
【０１１８】
実施例２０
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１９）
Ａ．６−（２−シアノ−１−フェニルエテニル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例１９Ａの化合物２．５ｇのジメチルホルムアミド２１ｍＬ溶液を使用前に窒素で脱ガスし、シンナモニトリル１．９４ｇ、トリエチルアミン２．１ｇと塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）９７ｍｇを加えた。この混合物を窒素中、約７０℃から約８０℃に加熱した。約７５℃に約１８時間加熱した後、反応混合物に水１００ｍＬを加えた。この混合物をエーテル／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機抽出物を集め、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から酢酸エチル／ヘキサン（３：７）の直線的傾斜濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．４５ｇを得た。
Ｂ．６−（２−シアノ−１−フェニルエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２０Ａの化合物１．３５ｇと５％パラジウム／炭の混合物を室温でエタノール８５ｍＬ中、６０ｐｓｉの水素圧で水素化した。６時間後、触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルにとかし、０．２μＡＣＣＯＤＩＳＣを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から酢酸エチル／ヘキサン（２：３）の直線的傾斜濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．６１ｇを得た。
【０１１９】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニルエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２０Ｂの化合物０．５９ｇをアジ化トリブチル錫６ｇに加え、混合物を約８０℃に加熱した。４日後、混合物を６Ｎ−塩酸５ｍＬで処理し、加熱還流した。この混合物をエーテルで抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．３８ｇを得た。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１．８Ｈ２Ｏ・０．２５Ｃ３Ｈ６Ｏとして計算値：Ｃ  ，５８．９５；Ｈ，７．５４；Ｎ，１７．４０。実験値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．０１。
【０１２０】
実施例２１
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２０）
Ａ．３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールの製造
２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩２０．２５ｇのアセトニトリル２７０ｍＬ溶液にＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１７２ｇを加えた。１時間後、この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン２０ｍＬを加えた。約５分後、この溶液を液体二酸化硫黄３０．７５ｍＬのアセトニトリル１１３．２５ｍＬ溶液で処理した。二酸化硫黄の添加完了後、氷浴を去り、反応混合物を室温に戻した。３時間後、反応混合物を一夜冷蔵庫に置いた。室温で２時間放置後、反応混合物を水８．５５ｍＬで処理した。１５分後にこの混合物を減圧濃縮した。残渣を水４００ｍＬで処理し塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を除き、水層を減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ２５０ｍＬを加えて超音波を照射後、濾過した。ＴＨＦ濾液を減圧濃縮した。残渣を熱アセトン３６ｍＬにとかし、得られる溶液をクロロホルム１６５ｍＬで処理した。この混合物を水浴上濃縮して約１６５ｍＬ容とし、次に濾過した。濾液を約１５０ｍＬまで濃縮し、冷却し、超音波を照射し、冷蔵して標記化合物５．９ｇを得た。
Ｂ．３−ヒドロキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チアジアゾールの製造
実施例２１Ａの化合物５．９０ｇの無水アセトニトリル９０ｍＬ溶液にＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１８．５９ｇとヨードトリメチルシラン２６．８０ｇを加えた。この溶液を５５℃に１５時間および室温に３．５時間保持した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム３００ｍＬにとかした。有機溶液を水、１Ｎ−亜硫酸水素ナトリウムと水で洗った。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル６２ｍＬと水６．４ｍＬを加えた。室温で４０分後、この混合物を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル８．３ｍＬを加え、濾過し、固体をアセトニトリルで洗った。濾液を減圧濃縮し、次に水２０．８ｍＬで処理した。室温で１５分後、この混合物を濾過し、固体を水洗した。この物質を６０℃で減圧乾燥して標記化合物５．９９ｇを得た。
【０１２１】
Ｃ．３−ジフェニルメトキシ−４−ヨードメチル−１，２，５−チアジアゾールの製造
実施例２１Ｂの化合物５．９９ｇの塩化メチレン１００ｍＬの溶液にジフェニルジアゾメタン４．８０ｇを加えた。約１０分後、ジフェニルジアゾメタンを追加した。さらに１０分後、反応液に酢酸を加え、次に減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、８−Ｌ傾斜濃度のヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物６．３５ｇを得た。
Ｄ．３−（ジエチルホスホノメチル）−４−ジフェニルメトキシ−１，２，５−チアジアゾールの製造
実施例２１Ｃの化合物６．０５ｇと亜燐酸トリエチル４．９２ｇのトルエン１２０ｍＬ溶液を加熱還流した。約１８時間後、亜燐酸トリエチル０．２５当量を追加した。約３時間後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物５．７１ｇを得た。
【０１２２】
Ｅ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ジフェニルメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った水素化ナトリウム０．４９ｇの新たに蒸留したテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁し、０℃に冷却し、実施例２１Ｄの化合物５．１０ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加えた。約３０分後、この溶液を実施例７Ａの化合物３．４５ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液で処理した。この混合物を室温に戻した。３０分後、反応物を実施例１４Ｇ記載のように後処理して標記化合物５．４３ｇを得た。
Ｆ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２１Ｅの化合物５．４３ｇの塩化メチレン１１９ｍＬ溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン１１．２２ｇとトリフルオロ酢酸２２．０ｇで処理した。０℃で１時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、減圧濃縮して標記化合物３．５５ｇを得た。
【０１２３】
Ｇ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）エテニル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２１Ｆの化合物１．１０ｇの６Ｎ−塩酸約２５ｍＬ溶液を約９０℃に加熱した。約１８時間後、反応液を室温に戻した。この混合物を水１５ｍＬで処理した。この溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に調整した。溶液に５Ｎ−塩酸を加えて酸性（ｐＨ５）にした。沈殿を濾取し、水、アセトンとエ−テルで洗った。この物質を室温で減圧乾燥して標記化合物０．３３ｇを得た。融点２３９〜２４２℃。
元素分析：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．７４。実験値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．８５。
【０１２４】
実施例２２
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１）
Ａ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−シアノ−１−エテニル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム６．９８ｇのＴＨＦ１８５ｍＬ懸濁液をシアノメチルホスホン酸ジエチル３０．９３ｇで処理した。この混合物を０℃に冷却し、実施例１０Ｃの化合物３７．１ｇのＴＨＦ１８５ｍＬ溶液を加えた。４５分後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリウム２００ｍＬとエ−テル４００ｍＬで処理した。両層を分離し、水層はエ−テルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物３７．８４ｇを得た。
Ｂ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−（２−シアノエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２２Ａの化合物３７．８ｇのメタノ−ル１１５０ｍＬ溶液をマグネシウム５７．４ｇで処理した。室温で１５分後、反応混合物を氷浴で冷却した。１．５時間後、反応混合物を塩化メチレン１．５Ｌで処理し、セライトで濾過した。濾液を２分し、各部分を１０％硫酸ナトリウム２Ｌで抽出した。両層を分離し、水層は塩化メチレン３回とエ−テル１回で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの直線傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物と対応するメチルエステルとその混合物を含む画分を得た。この画分を集め、減圧濃縮して標記化合物と対応するメチルエステルの混合物２８ｇを得た。
【０１２５】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造実施例２２Ｂの化合物２７．９６ｇとアジ化トリブチル錫５７．９６ｇとの混合物を８０℃に加熱した。４８時間後、混合物に６Ｎ−塩酸２００ｍＬを加え、９０℃に加熱した。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。この混合物を水で処理し、ｐＨを約５に調整した。この混合物を減圧濃縮して白色沈殿を含む溶液を得た。この固体を濾取し、水とアセトンで洗って標記化合物１３．４２ｇを得た。融点２２０℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，  ７．６９；Ｎ，２４．２９。実験値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，７．２５；Ｎ，２４．２６。
【０１２６】
実施例２３
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２）
Ａ．６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６Ａの化合物２８．８５ｇと１Ｎ−塩酸５２ｍＬのアセトニトリル１５５ｍＬ溶液を室温に保持した。４．５時間後、反応混合物をエ−テル１．５Ｌと飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍＬで薄めた。両層を分離し水層をエ−テルで２回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．６−（２−シアノエテニル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム５．９１ｇのＴＨＦ１１４ｍＬ懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル２２．９８ｇを加えた。２０分後、この混合物を０℃に冷却した。冷反応液を実施例２３Ａの化合物２７．５６ｇのＴＨＦ１４３ｍＬ溶液で処理し、この混合物を室温に戻した。１時間後、反応混合物に水２００ｍＬを加え、エ−テルで抽出した。エ−テル抽出物を集め、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３３．７ｇを得た。この物質をさらに精製することなく次段に用いた。
【０１２７】
Ｃ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２２Ｂの化合物９．１７ｇと５％パラジウム／炭３．０ｇの混合物をエタノ−ル２８５ｍＬに入れ、水素圧６０ｐｓｉで室温で水素化した。６時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。この物質をクロロホルムで薄め、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＷＡＴＥＲＳ・ＰＲＥＰ５００ＬＣ上、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの直線的傾斜濃度で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＲＳの各ジアステレオマーおよびその混合物を含む画分を得た。標記化合物の収量は０．７４ｇであった。
Ｄ．（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造実施例２３Ｃの化合物のうち、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳラセミ混合物とアジ化トリブチル錫１．５２ｇの混合物を８０℃に加熱した。６６時間後、混合物を６Ｎ−塩酸１１ｍＬで処理し、１００℃に加熱した。約１８時間加熱後、混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を水２０ｍＬで処理し、約８０℃に加熱して溶解した。この混合物を室温に戻し、セライトで濾過し、固体を水で洗った。濾液と洗液を集め、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をアセトンに懸濁し、１時間加熱還流し、室温に戻した。この混合物を濾過し、沈殿をアセトンとエ−テルで洗った。この物質を８０℃で減圧乾燥して標記化合物０．３６ｇを得た。融点２５４〜２５５℃。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ３Ｈ６Ｏとして計算値：Ｃ，  ５４．４５；Ｈ，７．７９；Ｎ，２３．３４。実験値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，７．４１；Ｎ，２３．３３。
【０１２８】
実施例２４
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−（−）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２１）
Ａ．５−（２−ヒドロキシエチル）−１（２）Ｈ−テトラゾ−ルの製造
アジ化ナトリウム３４．４ｇとトルエン１５０ｍＬを塩化トリブチル錫１５３ｍＬで処理した。室温で１５分後、この混合物を３−ヒドロキシプロピオニトリル４８ｍＬで処理した。この混合物を約９０℃に加熱した。２０分後、６Ｍ−塩酸２モル当量を加え、この混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、分液漏斗に移した。水層を取り、１，２−ジクロロエタン４×５０ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬで洗った。水層を減圧濃縮して粘いスラリーとした。この物質をエタノ−ル１８０ｍＬで処理し、固体（ＮａＣｌ）を濾去した。濾液を減圧濃縮して標記化合物２９．４ｇを得た。
Ｂ．臭化［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムの製造
実施例２４Ａの化合物１２．８０ｇとキシレン７６ｍＬの混合物にトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩３８．４８ｇを加えた。得られる粘いスラリーを約１５０℃に加熱して水を共沸蒸留により除去した。２時間後、反応混合物を約１００℃に冷やし、１，２−ジクロロエタン１００ｍＬで処理した。この混合物を約１００℃に３０分間加熱し、室温に戻した。この混合物を濾過して標記化合物１８．１ｇを得た。濾液を減圧下濃縮乾固した。この残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物をさらに２２．３ｇ回収した。融点２２２．２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｍ，１５Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３５．０８，１３５．０５，１３３．  ７３，１３３．５９，１３０．３４，１３０．１７，１１８．１１，１１６．９７。
高精度質量スペクトル（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｐ＋として計算値３５９．１４２５６。実験値：３５９．１４３２０。
【０１２９】
Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エテニル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例４Ｃの化合物０．６５ｇ、実施例２４Ｂの化合物１．１９ｇとジメチルホルムアミド１０ｍＬの混合物を０℃に冷却した。冷懸濁液を１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ６．０ｍＬ溶液で処理した。０℃で２時間後、この懸濁液を水３０ｍＬで処理した。この混合物を酢酸エチル４×２５ｍＬで抽出した。水層を１Ｍ−塩酸でｐＨ２に酸性化し、再び酢酸エチル４×２５ｍＬで抽出した。酢酸エチルを集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−（−）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造実施例２４Ｃの化合物０．２２０ｇと１０％パラジウム／炭０．２０ｇとエタノ−ル５ｍＬの混合物を水素圧５０ｐｓｉで室温で水素化した。約３日後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を６Ｍ−塩酸６ｍＬで処理し、加熱還流した。約３時間後、反応混合物を室温に戻した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を減圧濃縮して標記化合物０．１７９ｇを得た。融点２５０〜２５７℃。
［α］Ｄ＝−３０．０°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ３Ｈ６Ｏとして計算値：Ｃ，  ５３．９８；Ｈ，７．７７；Ｎ，２３．６６。実験値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，７．３８；Ｎ，２３．３２。
【０１３０】
実施例２５
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２２）
Ａ．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−２−メトキシカルボニル−６−（メトキシメチレン）デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめペンタン中のＴＨＦで洗い、室温で減圧乾燥した塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム１１．９ｇのテトラヒドロフラン３５ｍＬ懸濁液に０℃で１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ３４．６ｍＬ溶液を加えた。３０分後、反応液を実施例４Ｃの化合物７．００ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液に約０℃の温度で加えた。水を加えて反応を止めた。この溶液をエーテルで薄め、有機層を分離し、水で洗った。有機溶液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、得られる懸濁液を室温に１０分間保持、濾過し、濾液を減圧濃縮した。固体を別の酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に懸濁し、室温で撹拌し、濾過した。酢酸エチル／ヘキサン濾液を集め、減圧濃縮した。生成物をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物６．７２ｇを得た。
Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ホルミル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２５Ａの化合物６．７２ｇのアセトニトリル２００ｍＬ溶液を１Ｎ−塩酸５０．５ｍＬで処理し、６０℃に加熱した。約１８時間後、反応液を室温に戻した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、この混合物をエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物５．６６ｇを得た。
【０１３１】
Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（２−シアノエテニル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
あらかじめヘキサンで洗った６０％水素化ナトリウム０．３８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ懸濁液を０℃に冷却した。冷懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル１．６７ｇを加えた。３０分後、この混合物を室温に戻し、実施例２５Ｂの化合物２．０ｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液で処理した。１５分後、反応混合物を水３０ｍＬで処理し、エーテルで３回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２．１１ｇを得た。
Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（２−シアノエチル）−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２５Ｃの化合物６２．６ｇと１０％パラジウム／炭１５．５ｇと酢酸エチル１２５ｍＬの混合物を常圧で水素化した。室温で６時間後、触媒をＨＹＦＬＯＷで濾去し、ＨＹＦＬＯＷ上の固体は酢酸エチルで洗った。濾液を集め、減圧濃縮して標記化合物５８．１３ｇを得た。この化合物はさらに精製することなく次段に用いた。
【０１３２】
Ｅ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２５Ｄの化合物１．４８ｇとアジ化トリブチル錫２．９６ｇの混合物を８０℃に加熱した。３日後、反応混合物をトルエン１５ｍＬで処理し、アジ化トリブチル錫２ｇを追加し、加熱を再開した。６日後、反応物を６Ｎ−塩酸５０ｍＬで処理し、加熱還流した。１８時間加熱後、混合物を室温に戻した。混合物をエーテルで６回抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この操作を反復した。残渣をアセトンで薄め、加熱還流した。１時間加熱後、混合物を濾過し、固体をエーテルで洗った。固体物質を６０℃で１８時間減圧乾燥して標記化合物１．１３ｇを得た。融点２０１〜２０９℃。
［α］Ｄ＝＋２０．４°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，５３．３２；Ｈ  ，７．７４；Ｎ，２３．９１。実験値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，７．８０；Ｎ，２４．０９。
【０１３３】
実施例２６
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２３）Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−６−メチレニル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
臭化メチルトリフェニルホスホニウム６．６６ｇ、１Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ１８ｍＬ溶液、および実施例４Ｃの化合物３．１ｇを実施例１０Ａ記載のように反応させて粗製の標記化合物を得た。この物質をシリカゲル上、３０％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．８８ｇを得た。
Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２６Ａの化合物２．８２ｇのＴＨＦ４０ｍＬ冷溶液（０℃）を２Ｍ−ボラン−硫化メチルのＴＨＦ７．５ｍＬ溶液で処理した。３時間後、反応液をエーテルと３Ｎ−水酸化ナトリウム１５ｍＬと３０％過酸化水素１５ｍＬとで処理した。０℃で１５分後、この混合物を１０％硫酸水素ナトリウム４０ｍＬで処理した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、６５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．３４ｇを得た。
【０１３４】
Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−ブロモメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
トリフェニルホスフィン２．２３ｇの塩化メチレン１８ｍＬ溶液に黄色が持続するまで臭素１．１４ｇを加えた。溶液が無色になるまでトリフェニルホスフィンを追加した。この溶液を実施例２６Ｂの化合物１．３３ｇとピリジン０．８８ｇと塩化メチレン５ｍＬで処理した。反応混合物を０℃に２５分間置き、室温に戻した。室温でさらに２５分後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリウム５０ｍＬで処理した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．４０ｇを得た。
Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２６Ｃの化合物１．３１ｇ、チオテトラゾール０．４１ｇとトリエチルアミン０．７３ｇの無水アセトニトリル１２ｍＬ溶液を８０℃に加熱した。１８時間後、反応液を酢酸エチルで薄め、この混合物を１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、酢酸／酢酸エチル／ヘキサン（４：３６：６０）で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をトルエンで処理し、減圧濃縮した。この残渣をメタノールで処理、減圧濃縮し、続いて酢酸エチルで処理、減圧濃縮した。得られる残渣をクロロホルムにとかし、濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１．３７ｇを得た。
【０１３５】
Ｅ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２６Ｄの化合物１．３０ｇの６Ｎ−塩酸２０ｍＬ溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をアセトンで処理し、０．５時間加熱還流した。冷後、混合物を濾過し、固体をアセトンとエーテルで洗い、約１８時間６０℃で減圧乾燥して標記化合物０．７３ｇを得た。融点１９９〜２０７℃。
［α］Ｄ＝−５３．２°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，６．４４；Ｎ，２３．５５。実験値：Ｃ，４８．３７；Ｈ，６．７４；Ｎ，２３．８０。
【０１３６】
実施例２７
（３Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［２−（１（２，Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２４）標記化合物０．８１ｇを実施例４Ａの化合物から実施例２６に記載の操作を用いて製造した。融点１６５〜１７２℃。
［α］Ｄ＝＋４９．３°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ５Ｈ５として計算値：Ｃ，  ４７．７７；Ｈ，６．５７；Ｎ，２２．７２。実験値：Ｃ，４７．９７；Ｈ，６．７５；Ｎ，２２．７５。
【０１３７】
実施例２８
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５）Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２５Ｂの化合物１．９２ｇのエタノール１９．５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．２４ｇで処理した。２０分後、溶液を注意深く１０％硫酸水素ナトリウム１５ｍＬで処理した。この混合物を塩化メチレンで２回とエーテルで２回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１．９４ｇを得た。この物質はさらに精製することなく次段に用いた。
Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−ブロモメチル−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
トリフェニルホスフィン４．７２ｇの塩化メチレン１０．５ｍＬ溶液を黄色が持続するまで臭素で処理した２．５８ｇ。トリフェニルホスフィンを溶液が無色になるまで追加した。溶液に実施例２８Ａの化合物１．９３ｇとピリジン１．５３ｇの塩化メチレン１０．５ｍＬ溶液を加えた。室温で２時間後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリウムで抽出した。水性抽出物をエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで処理し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに取り、残存する痕跡量のトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサンで展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．５６ｇを得た。
【０１３８】
Ｃ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２８Ｂの化合物１．５６ｇ、チオテトラゾール０．５３ｇとトリエチルアミン０．  ９６ｇの無水アセトニトリル１３ｍＬ溶液を８０℃に加熱した。４  時間後、反応液を酢酸エチルと１０％硫酸水素ナトリウムに分配した。両層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を２分し、各々を３５％酢酸エチル／ヘキサンと平衡化したＣＨＲＯＭＡＴＯＴＯＲＯＮ（４ｍｍ板）上、酢酸／酢酸エチル／ヘキサン（４：３６：６０）て展開するシリカゲル放射クロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．１４ｇを得た。
Ｄ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チアエチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２８Ｃの化合物１．１４ｇの６Ｎ−塩酸５０ｍＬ溶液を１００℃に加熱した。１８時間加熱後、反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、減圧濃縮した。この操作を反復した。残渣をアセトンで処理し、得られた混合物を１時間加熱還流した。室温に戻した後、混合物を濾過した。固体をアセトンとエーテルで洗い、６０℃で減圧乾燥して標記化合物０．１９７ｇを得た。
［α］Ｄ＝＋３４．６°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４７．６；Ｈ，  ６．５２；Ｎ，２３．１３。実験値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，６．２３；Ｎ，２３．１０。
【０１３９】
実施例２９
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２６）
Ａ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［２−（１（２）Ｈ−トリアゾール−５−イル）−２−チアエチル］−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例２６Ｃの化合物２．８０ｇの無水ジメチルホルムアミド２３ｍＬ溶液を１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール０．９４ｇとトリエチルアミン１．８８ｇで処理した。この溶液を窒素中、１００℃に加熱した。４時間後、反応液を室温に戻し、１０％硫酸水素ナトリウムで処理した。得られた混合物をクロロホルム／酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、３５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）と続いて７５％酢酸エチル／ヘキサン（２Ｌ）で段階濃度で展開するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．７２ｇを得た。
Ｂ．（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２９Ａの化合物２．７２ｇの塩化メチレン溶液に３−クロロ過安息香酸３．８４ｇを３分して３０分間に加えた。室温で１８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）および２．５％酢酸／酢酸エチル（５００ｍＬ）で展開する段階濃度フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣をトルエン／メタノールにとかし、減圧濃縮した。この残渣をメタノールにとかし、減圧濃縮し、クロロホルムにとかし、減圧濃縮して２．５０ｇを得た。
前節の生成物を６Ｎ−塩酸５０ｍＬに溶解、１１０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温に戻し、エーテルで抽出した。水層を減圧濃縮した。残渣をＤＯＷＥＸ５０×８−１００上、１０％ピリジン／水で展開するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。標記化合物を含む画分を集め、減圧濃縮した。残渣を水で薄め、減圧濃縮した。この工法を２回反復し、残渣を約１８時間減圧濃縮した。この残渣をアセトンでうすめ、１時間還流した。標記化合物を濾取、アセトンとエーテルで洗った。固体を６０℃で約１８時間減圧乾燥して標記化合物１．６０ｇを得た。融点２８６〜２８７℃。
［α］Ｄ＝−３９．４°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．６Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４６．０３；Ｈ  ，６．３０；Ｎ，１６．５２。実験値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１６．１７。
【０１４０】
実施例３０
（３Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（１（２−４）Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニルメチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２７）
標記化合物１．１６ｇを実施例４Ａの化合物から実施例２６Ａ〜２６Ｃおよび２９に記載の操作を用いて製造した。融点２６７〜２７０℃。
［α］Ｄ＝＋３３．８°（ｃ＝１、１Ｎ−ＨＣｌ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，６．  ４０；Ｎ，１６．１７。実験値：Ｃ，４５．４７；Ｈ，６．５７；Ｎ，１６．１６。