【手続補正書】
【提出日】平成29年2月20日(2017.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）、
【化１】
2016517435.tif 000001
（Ｉ）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体（但し、
【化２】
2016517435.tif 000002
は単結合又はなしであり、
【化３】
2016517435.tif 000003
は単結合又は二重結合であり、
ＲＡは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、
【化４】
2016517435.tif 000004
、＝ＮＨ、又は
【化５】
2016517435.tif 000005
であり、
ＲＣは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＦは水素又はメチルであり、且つ、
ＲＡが非置換Ｃ４脂肪族である場合、ＲＣは非置換Ｃ６−Ｃ１２脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである）。
【請求項２】
ＲＡは、置換若しくは非置換の６−１４員アリール、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換の３−７員単環式カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＣは、置換若しくは非置換の６−１４員アリール、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル、又は置換若しくは非置換の３−７員単環式カルボシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2016517435.tif 000006
（Ｉ−Ａ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式（Ｉ−Ａ−１）、
【化７】
2016517435.tif 000007
（Ｉ−Ａ−１）
の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項６】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2016517435.tif 000008
（Ｉ−Ｂ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｃ）
【化９】
2016517435.tif 000009
（Ｉ−Ｃ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｄ）
【化１０】
2016517435.tif 000010
（Ｉ−Ｄ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を有するトリブロックコポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にｎｍ２毎に少なくとも０．０１の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約１ｋＤａ且つ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、少なくとも約３０％且つ約９５％未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にｎｍ２毎に少なくとも０．０１の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記コアの平均サイズが約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
被覆された前記粒子の平均サイズが約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記コア及び／又は被覆された前記粒子の多分散性指数は約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、又は約０．０５未満である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約０．０５重量％から約５重量％の間の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記表面改変剤は、ｎｍ２毎に少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．３、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約１０、又は少なくとも約３０の密度で、前記コアの外表面上に存在する、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記トリブロックコポリマーの少なくとも１つの親水性ブロックはポリ（エチレングリコール）を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ（プロピレンオキシド）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記トリブロックコポリマーはポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ポリマーは、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％が加水分解されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ポリマーは、約９５％未満、約９０％未満、又は約８０％未満が加水分解されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記トリブロックコポリマーの２つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、又は少なくとも約６０重量％、及び／又は、前記トリブロックコポリマーの約８０重量％未満を構成する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記トリブロックコポリマーの分子量は、約２００ｋＤａ未満、約１８０ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、又は約３０ｋＤａ未満である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約２ｋＤａであり、２つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記トリブロックコポリマーはＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）Ｆ１２７である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含む医薬組成物、又は請求項９から３２のいずれか１項に記載の医薬組成物であり、治療有効量で患者に吸引投与される気道疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式（ｉ−Ａ）の化合物又はその塩を、式（ｉ−Ｂ）の化合物と反応させ、式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を得る工程と、
【化１１】
2016517435.tif 000011
（ｉ−Ａ）
【化１２】
2016517435.tif 000012
（ｉ−Ｂ）
【化１３】
2016517435.tif 000013
（ｉ−Ｃ）
前記式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を、塩基及び式（ｉ−Ｄ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を得る工程と、
【化１４】
2016517435.tif 000014
（ｉ−Ｄ）
（但し、ＲＤは電子求引基であり、ＲＥは脱離基である）を含む製造法。
【請求項３５】
ＲＤは、
【化１５】
2016517435.tif 000015
であり、
ｎは１又は２である、請求項３４に記載の製造法。
【請求項３６】
ＲＥは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ１であり、
ｗは１又は２であり、
ＲＥ１は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項３４に記載の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】メロペネム誘導体及びその製造法
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
『ナノ結晶』は実質的に単結晶質なナノ構造である。そのため、ナノ結晶は、約１０００ｎｍより小さい、例えば、約４００ｎｍより小さい、約３００ｎｍより小さい、約２００ｎｍより小さい、約１００ｎｍより小さい、又は約５０ｎｍより小さい寸法を有する少なくとも１つの領域又は特徴寸法を有する。通常、領域又は特徴寸法は構造の最小軸に沿ったものであろう。こうした構造の例としては、ナノワイア、ナノロッド、ナノチューブ、分岐ナノワイア、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボンなど挙げられる。ナノ構造は、実質的に材料特性が均質であってもよいし、また、ある実施形態では、均質でなくても（例えば、ヘテロ構造であっても）よい。任意に、ナノ結晶は１つ以上の表面配位子（例えば、界面活性剤）を備えていてもよい。ナノ結晶は、任意に、構造中で実質的に単一な結晶（『単一結晶ナノ構造』又は『単結晶質ナノ構造』）である。本発明で用いるナノ構造は本質的に任意の便利な材料又は材料から製造することが可能であり、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導体又は半導体材料から製造される。導体又は半導体ナノ構造は、しばしば、一次元量子閉じ込めを示し、例えば、電子はしばしば構造の一次元のみに沿って移動し得る。ナノ結晶は、実質的に材料特性が均質であってもよいし、また、ある実施形態では、均質でなくても（例えば、ヘテロ構造であっても）よい。『ナノ結晶』という用語は、様々な欠損、積層欠陥、原子置換を含む実質的に単結晶質なナノ構造を、これらの欠損、欠陥、及び置換を有しない実質的に単結晶質なナノ構造に加えて、包含することを意図する。コアと１つ以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合、ナノ結晶のコアは、通常、実質的に単結晶質であるものの、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は本質的に任意の便利な材料又は材料から製造することが可能である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
ある実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2016517435.tif 000016
（Ｉ）
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体（但し、
【化１２】
2016517435.tif 000017
は単結合又はなしであり、
【化１３】
2016517435.tif 000018
は単結合又は二重結合であり、
ＲＡは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、
【化１４】
2016517435.tif 000019
、＝ＮＨ、又は
【化１５】
2016517435.tif 000020
であり、
ＲＣは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＦは水素又はメチルであり、且つ
ＲＡが非置換Ｃ４脂肪族である場合、ＲＣは非置換Ｃ６−Ｃ１２脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである）を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2016517435.tif 000021
（Ｉ）
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体（但し、
【化１７】
2016517435.tif 000022
は単結合又はなしであり、
【化１８】
2016517435.tif 000023
は単結合又は二重結合であり、
ＲＡは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、
【化１９】
2016517435.tif 000024
、＝ＮＨ、又は
【化２０】
2016517435.tif 000025
であり、
ＲＣは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＦは水素又はメチルであり、且つ
ＲＡが非置換Ｃ１−４脂肪族である場合、ＲＣは非置換Ｃ６−Ｃ１２脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである）を提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
粒子の非限定的実施例をこれから説明する。図１の例示的実施形態に示すように、粒子１０は、コア１６（粒子の形態であってもよい、ここではコアと呼ぶ）及びこのコアを囲む被膜２０を含んでいる。いくつかの実施形態では、コアの大部分は、特定の有効効果及び／又は治療効果をもたらし得る１種以上の固体医薬剤（例えば、本発明に係る化合物）から形成されている。コアは、例えば、医薬剤のナノ結晶（即ち、ナノ結晶粒子）であってもよい。ある実施形態では、コアはポリマー性担体を含み、ポリマー性担体は任意でコアにカプセル化された又は他の手段によりコアと結び付けられている１種以上の医薬剤を有する。ある実施形態では、コアは、脂質、タンパク質、ゲル、液体、及び／又は患者への送達に適したその他の材料をを含む。コアは、１種以上の表面改変剤を付けることのできる表面２４を含む。いくつかの実施形態では、コア１６は、内表面２８と外表面３２を含む被膜２０により囲まれている。被膜は、少なくとも部分的には、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び／又はペンダント水酸基を有するポリマー）などの１種以上の表面改変剤３４から形成されていてもよい。表面改変剤３４はコアの表面２４に結び付けられてもよい。表面改変剤３４は、例えば、コア粒子に共有結合し、コア粒子に非共有結合し、コアに吸収され、又はイオン性相互作用、疎水性及び／若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、若しくは、その組み合わせを介してコアに結合すること等により、コア粒子に結び付けられてもよい。いくつかの実施形態では、表面改変剤又はその一部は、粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）を通過する又は粘液バリア内への粒子の輸送を促進するよう選択される。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、１種以上の表面改変剤３４は被膜内で特定の配置で配向されている。表面改変剤が（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の配置を有するトリブロックコポリマーなどのトリブロックコポリマーであるいくつかの実施形態では、疎水性ブロックはコアの表面に向けて配向され、親水性ブロックはコア表面から遠ざかって（例えば、粒子の外側に向けて）配向され得る。親水性ブロックは、以下でより詳細に説明するように、粘液バリアを通過する粒子の輸送を促進する性質を有し得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
いくつかの実施形態では、一旦粒子が患者内の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）内に及び／又は粘液バリアを超えて成功裡に輸送されると、粒子と患者との間のさらなる相互作用が生じ得る。相互作用は、被膜及び／又はコアを介して生じ得、例えば、１種以上の患者の成分から粒子１０への及び／又は粒子１０から１種以上の患者の成分への材料（例えば、医薬剤、治療剤、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、及び栄養素）の交換を伴い得る。コアが医薬剤を含むいくつかの実施形態では、粒子に由来する医薬剤の変換、分解、放出、及び／又は輸送は患者での特定の有益効果及び／又は治療効果をもたらし得る。そこで、本発明に係る粒子は特定の病気の治療及び／又は予防に用いることができる。病気が病原性微生物により引き起こされたものである場合、粒子と微生物との間でも同種の相互作用が生じ得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
本発明に係る粒子の使用についての実施例を、患者の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）への投与での適格性に関し、以下に示す。ここで示す実施形態の多くは、こうした適格性及び粘液バリアを超えた材料の輸送に関する病気への有益性の提供に関し記載されているものの、本発明はこれらに限られるものではなく、本発明に係る、粒子、医薬組成物、及びキットは他の病気を治療及び／又は予防するために用いることもできることを理解されたい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
吸引器又は噴霧器は噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。噴射剤は、噴射剤よりも高い極性及び／又は沸点を有する極性補助剤を含んでもよい。ある実施形態では、極性補助剤は噴射剤の安定性を向上させる。極性補助剤は、エタノール、イソプロパノール、及びプロピレングリコールなどの、脂肪族（例えば、Ｃ２−６）アルコール及び脂肪族ポリオールを含む。吸引器又は噴霧器中での極性補助剤の含量が高い（例えば、５ｗ／ｗ％を超える）と、医薬剤を溶かしてしまう傾向があるかもしれない。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は極性補助剤を少量だけ（例えば、０．０５−３．０ｗ／ｗ％の範囲で、例えば、約１ｗ／ｗ％又は約０．１ｗ／ｗ％）含む。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は実質的に極性補助剤を含まないものでもよい。噴射剤は、また、揮発性補助剤を含んでもよい。揮発性補助剤の例としては、飽和炭化水素（例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、及びイソペンタン）及びアルキルエーテル（例えば、ジメチルエーテル）が挙げられる。ある実施形態では、噴射剤中の揮発性補助剤の含量は約５０ｗ／ｗ％未満である。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は１種より多くの噴射剤を含む。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含まない。いくつかの実施形態では、医薬剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２、及びＣＦ３ＣＣｌ３などの１種以上のクロロフルオロカーボンを含む噴射剤を含まない。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
本発明に係る医薬組成物は、適切な容器内で、例えば、音波処理により、本発明に係る化合物又は粒子を選んだ噴射剤及び／又は共噴射剤中に分散させることにより製造できる。本化合物又は粒子は、共噴射剤中に懸濁され、適切な容器に充填されてもよい。その後、容器の弁が所定の位置に刻印され、噴射剤は従来の方法で弁を通して圧送注入により導入される。こうして、本化合物又は粒子は、液化噴射剤中に懸濁又は溶解され、定量弁付きの容器に封入され、そして、作動装置に組み込まれてもよい。こうした定量吸入器は本技術分野で周知である。定量弁は、１０から５００μＬ、ある実施形態では、２５から１５０μＬを量り取ることができる。ある実施形態では、（依然として乾燥粉末である）本化合物又は粒子用の乾燥粉末吸引器（例えば、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ）を用いて分散を行ってもよい。いくつかの実施形態では、ナノスフィアを水性液体中に懸濁し、霧化して微細な水滴とし、気道にエアロゾルとして散布する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
粉末及びスプレーは、本発明に係る化合物又は粒子に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレーは、追加で、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣用されている噴射剤を含んでもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
溶媒を粉砕のために用いることができる。粉砕に適した溶媒の選択は、粉砕される固体材料（例えば、個体医薬剤）、安定剤／表面改変剤の種類（例えば、粒子に粘液浸透性を付与するもの）、及び研磨材料などの要因に依存し得る。粉砕に適した溶媒は、固体材料も研磨剤料も実質的に溶解させないものの、安定剤／表面改変剤を適切な程度まで溶解させる溶媒の一つであってもよい。粉砕に適した溶媒の例としては、１つ以上の医薬賦形剤、ポリマー、医薬剤、塩、保存剤、調粘剤、等張化調整剤、矯味剤、酸化防止剤、及びｐＨ調整剤などの他の成分を任意に含んでもよい、水、水溶液、緩衝液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、及びブタノール）、及びその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、粉砕に適した溶媒は有機溶媒である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
（政府資金援助）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所に属する国立心肺血液研究所による助成金第１Ｒ４３ＨＬ１０６８９９−０１号に基づく政府援助によりなされた。合衆国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
［付記］
［付記１］
以下の式（Ｉ）、
【化６１】
2016517435.tif 000026
（Ｉ）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体（但し、
【化６２】
2016517435.tif 000027
は単結合又はなしであり、
【化６３】
2016517435.tif 000028
は単結合又は二重結合であり、
ＲＡは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、
【化６４】
2016517435.tif 000029
、＝ＮＨ、又は
【化６５】
2016517435.tif 000030
であり、
ＲＣは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＦは水素又はメチルであり、且つ、
ＲＡが非置換Ｃ４脂肪族である場合、ＲＣは非置換Ｃ６−Ｃ１２脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである）。
［付記２］
ＲＡは置換又は非置換の６−１４員アリールである、付記１に記載の化合物。
［付記３］
ＲＡは置換フェニルである、付記１に記載の化合物。
［付記４］
ＲＡは非置換フェニルである、付記１に記載の化合物。
［付記５］
ＲＡは置換又は非置換アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記６］
ＲＡは置換Ｃ１−６アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記７］
ＲＡは非置換Ｃ１−６アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記８］
ＲＡは置換３−７員単環式カルボシクリルである、付記１に記載の化合物。
［付記９］
ＲＡは非置換３−７員単環式カルボシクリルである、付記１に記載の化合物。
［付記１０］
ＲＣは置換又は非置換の６−１４員アリールである、付記１に記載の化合物。
［付記１１］
ＲＣは置換フェニルである、付記１に記載の化合物。
［付記１２］
ＲＣは非置換フェニルである、付記１に記載の化合物。
［付記１３］
ＲＣは置換又は非置換アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記１４］
ＲＣは置換Ｃ１−６アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記１５］
ＲＣは非置換Ｃ１−６アルキルである、付記１に記載の化合物。
［付記１６］
ＲＣは置換３−７員単環式カルボシクリルである、付記１に記載の化合物。
［付記１７］
ＲＣは非置換３−７員単環式カルボシクリルである、付記１に記載の化合物。
［付記１８］
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ａ）
【化６６】
2016517435.tif 000031
（Ｉ−Ａ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記１に記載の化合物。
［付記１９］
以下の式（Ｉ−Ａ−１）、
【化６７】
2016517435.tif 000032
（Ｉ−Ａ−１）
の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
［付記２０］
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｂ）
【化６８】
2016517435.tif 000033
（Ｉ−Ｂ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記１に記載の化合物。
［付記２１］
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｃ）
【化６９】
2016517435.tif 000034
（Ｉ−Ｃ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記１に記載の化合物。
［付記２２］
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｄ）
【化７０】
2016517435.tif 000035
（Ｉ−Ｄ）
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記１に記載の化合物。
［付記２３］
付記１から２２のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［付記２４］
付記１から２２のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を有するトリブロックコポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にｎｍ２毎に少なくとも０．０１の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
［付記２５］
付記１から２２のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約１ｋＤａ且つ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、少なくとも約３０％且つ約９５％未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にｎｍ２毎に少なくとも０．０１の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
［付記２６］
前記コアの平均サイズが約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記２７］
被覆された前記粒子の平均サイズが約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記２８］
被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記２９］
前記コア及び／又は被覆された前記粒子の多分散性指数は約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、又は約０．０５未満である、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３０］
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％を構成する、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３１］
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩の水溶性は、２５℃で、１ｍｇ／ｍＬ未満、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、又は０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３２］
前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約０．０５重量％から約５重量％の間の量で前記医薬組成物中に存在する、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３３］
前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３４］
前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３５］
前記表面改変剤は、ｎｍ２毎に少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．３、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約１０、又は少なくとも約３０の密度で、前記コアの外表面上に存在する、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記３６］
前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、付記２５に記載の医薬組成物。
［付記３７］
前記トリブロックコポリマーの少なくとも１つの親水性ブロックはポリ（エチレングリコール）を含む、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記３８］
前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ（プロピレンオキシド）である、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記３９］
前記トリブロックコポリマーはポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）である、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４０］
前記ポリマーは、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％が加水分解されている、付記２５に記載の医薬組成物。
［付記４１］
前記ポリマーは、約９５％未満、約９０％未満、又は約８０％未満が加水分解されている、付記２５に記載の医薬組成物。
［付記４２］
前記トリブロックコポリマーの２つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、又は少なくとも約６０重量％、及び／又は、前記トリブロックコポリマーの約８０重量％未満を構成する、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４３］
前記トリブロックコポリマーの各ブロックの分子量は、独立して、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、又は少なくとも約５ｋＤａである、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４４］
前記トリブロックコポリマーの前記疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、若しくは少なくとも約６ｋＤａ、及び／又は、約２０ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、若しくは約８ｋＤａ未満である、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４５］
前記トリブロックコポリマーの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、又は少なくとも約１２０ｋＤａである、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４６］
前記トリブロックコポリマーの分子量は、約２００ｋＤａ未満、約１８０ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、又は約３０ｋＤａ未満である、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４７］
前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約２ｋＤａであり、２つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４８］
前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記４９］
前記トリブロックコポリマーはＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）Ｆ１２７である、付記２４に記載の医薬組成物。
［付記５０］
前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はこれらの組み合わせ中にカプセル化されている、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記５１］
抗真菌剤、抗原虫剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗増殖剤、及び鎮痛剤からなる群より選択される医薬剤をさらに含む、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記５２］
前記医薬組成物は患者への吸引投与に適している、付記２４又は２５に記載の医薬組成物。
［付記５３］
前記医薬組成物は気道疾患を治療するためのものである、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５４］
前記患者はヒトである、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５５］
前記気道疾患は気道感染症である、付記５３に記載の医薬組成物。
［付記５６］
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記５５に記載の医薬組成物。
［付記５７］
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記５５に記載の医薬組成物。
［付記５８］
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記５５に記載の医薬組成物。
［付記５９］
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記５３に記載の医薬組成物。
［付記６０］
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記５３に記載の医薬組成物。
［付記６１］
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記５３に記載の医薬組成物。
［付記６２］
付記１から２２のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は、付記２６から６１のいずれか１つに記載の医薬組成物と、
前記化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は前記医薬組成物を投与するため指示書と、
を含むキット。
［付記６３］
治療を必要とする患者の気道疾患を治療する方法であって、
治療有効量の、付記１から２２のいずれか１つに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、又は付記２３から６１のいずれか１つに記載の医薬組成物を、前記患者に吸引投与する工程、
を含む方法。
［付記６４］
前記吸引投与工程は、独立して、前記化合物、又は、薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を、前記患者の体重１ｋｇ毎に、少なくとも約０．００３ｍｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ、少なくとも約０．０３ｍｇ、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、又は少なくとも約３０ｍｇ含む服用を１回以上投与する工程を含む、付記６３に記載の方法。
［付記６５］
前記吸引投与工程は、連続した服用の間に、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間の期間をあけて、２回以上の服用を投与する、付記６３又は６４に記載の方法。
［付記６６］
投与後少なくとも１２時間の間、前記患者において、前記化合物又はその活性代謝産物の有効水準を維持する工程をさらに含む、付記６３に記載の方法。
［付記６７］
前記患者はヒトである、付記６３に記載の方法。
［付記６８］
前記気道疾患は気道感染症である、付記６３に記載の方法。
［付記６９］
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記６８に記載の方法。
［付記７０］
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記６８に記載の方法。
［付記７１］
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記６８に記載の方法。
［付記７２］
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記６３に記載の方法。
［付記７３］
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記６３に記載の方法。
［付記７４］
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記６３に記載の方法。
［付記７５］
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式（ｉ−Ａ）の化合物又はその塩を、式（ｉ−Ｂ）の化合物と反応させ、式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を得る工程と、
【化７１】
2016517435.tif 000036
（ｉ−Ａ）
【化７２】
2016517435.tif 000037
（ｉ−Ｂ）
【化７３】
2016517435.tif 000038
（ｉ−Ｃ）
前記式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を、塩基及び式（ｉ−Ｄ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を得る工程と、
【化７４】
2016517435.tif 000039
（ｉ−Ｄ）
（但し、ＲＤは電子求引基であり、ＲＥは脱離基である）を含む製造法。
［付記７６］
ＲＤは、
【化７５】
2016517435.tif 000040
であり、
ｎは１又は２である、付記７５に記載の製造法。
［付記７７］
ＲＥは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ１であり、
ｗは１又は２であり、
ＲＥ１は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、付記７５に記載の製造法。