【手続補正書】
【提出日】平成29年11月6日(2017.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016538337.tif 000001
（式中、
ｎは１および２から選択される整数であり、
Ｒ１は、
水素原子、
式（ＩＩ）のピコリン酸アーム：
【化２】
2016538337.tif 000002
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど）、カルボン酸、活性化カルボン酸（例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など）、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド（例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど）、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基、
を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど）、カルボン酸、活性化カルボン酸（例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など）、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド（例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど）、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
水素原子、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドおよびマレイミド、ハロゲン化物、−ＯＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、アルキル、アリールから選択される）を含む群から選択される活性化官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ７はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル部分がＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されている、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニルを含む群から選択されるリンカー
を表す）の配位子と、
銅（ＩＩ）、銅（Ｉ）、ガリウム（ＩＩＩ）、ジルコニウム（ＩＶ）、テクネチウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、レニウム（ＶＩ）、アスタチン（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、アクチニウム（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ルテチウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）またはホルミウム（ＩＩＩ）を含む群から選択される金属カチオンとの錯体形成から得られるキレート。
【請求項２】
前記配位子は、式（Ｉａ’）または（Ｉａ’’）：
【化３】
2016538337.tif 000003
（式中、−Ｌ１−Ｒ１は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化４】
2016538337.tif 000004
（式中、ｍ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して、０〜１０の範囲、好ましくは０、１、２、３または４の整数を表し、Ｘは、ハロゲン、好ましくはＣｌを表す）から選択される）の配位子である、請求項１に記載のキレート。
【請求項３】
前記配位子は、
６−（（１１−（４−イソチオシアナトフェネチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１１−（４−イソチオシアナトフェネチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸メチル、
６−（（６−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸メチル、
６−（（１３−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イルメチル）ピコリン酸、
６−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４−イルメチル）ピコリン酸、
６，６’−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４，１１−ジイルビス（メチレン））ジピコリン酸、
６，６’−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４，１１−ジイルビス（メチレン））ジピコリン酸
から選択される、請求項１または請求項２に記載のキレート。
【請求項４】
前記金属カチオンは、放射性同位体、好ましくは６４Ｃｕ（ＩＩ）、６７Ｃｕ（ＩＩ）、６８Ｇａ（ＩＩＩ）、８９Ｚｒ（ＩＶ）、９９ｍＴｃ（ＩＩＩ）、１１１Ｉｎ（ＩＩＩ）、１８６Ｒｅ（ＶＩ）、１８８Ｒｅ（ＶＩ）、２１０Ａｔ（ＩＩＩ）、２１２Ｂｉ（２１２Ｐｂ）、２１３Ｂｉ（ＩＩＩ）、２２５Ａｃ（ＩＩＩ）、９０Ｙ（ＩＩＩ）、１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）、１５３Ｓｍ（ＩＩＩ）、１４９Ｔｂ（ＩＩＩ）または１６６Ｈｏ（ＩＩＩ）を含む群から選択される放射性同位体、より好ましくは６４Ｃｕ（ＩＩ）、６７Ｃｕ（ＩＩ）または６８Ｇａ（ＩＩＩ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキレート。
【請求項５】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に請求項１〜４のいずれか１項に記載のキレートを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のキレートを含む薬。
【請求項７】
核医学で使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載のキレート。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化５】
2016538337.tif 000005
（式中、
ｎは１および２から選択される整数であり、
Ｒ１は、
水素原子、
式（ＩＩ）のピコリン酸アーム：
【化６】
2016538337.tif 000006
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど）、カルボン酸、活性化カルボン酸（例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など）、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド（例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど）、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど）、カルボン酸、活性化カルボン酸（例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など）、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド（例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど）、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
水素原子、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシグルタルイミドおよびマレイミド、ハロゲン化物、−ＯＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、アルキル、アリールから選択される）を含む群から選択される活性化官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン（スペルミンなど）を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ７はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル部分がＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されている、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニルを含む群から選択されるリンカー
を表す）の配位子。
【請求項９】
−Ｌ１−Ｒ１、−Ｌ２−Ｒ２、−Ｌ３−Ｒ３および−Ｌ４−Ｒ４の少なくとも１つは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）：
【化７】
2016538337.tif 000007
（式中、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ独立して、０〜１０の範囲、好ましくは０、１、２、３または４の整数を表し、Ｘは、ハロゲン、好ましくはＣｌを表す）から選択される、請求項８に記載の配位子。
【請求項１０】
式（Ｉａ’）または（Ｉａ’’）：
【化８】
2016538337.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＬ１は、請求項８および請求項９に定義されているとおりである）の、請求項８または請求項９に記載の配位子。
【請求項１１】
式（Ｉｂ−Ｒ５）、（Ｉｃ−Ｒ５）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化９】
2016538337.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２およびＬ３は、請求項８に定義されているとおりであり、ｎは１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｎは１に等しい）の請求項８〜１０のいずれか１項に記載の配位子。
【請求項１２】
６−（（１１−（４−イソチオシアナトフェネチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１１−（４−イソチオシアナトフェネチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸メチル、
６−（（６−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸メチル、
６−（（１３−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（（１３−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）メチル）ピコリン酸、
６−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イルメチル）ピコリン酸、
６−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４−イルメチル）ピコリン酸、
６，６’−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４，１１−ジイルビス（メチレン））ジピコリン酸、
６，６’−（１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．３］ヘプタデカン−４，１１−ジイルビス（メチレン））ジピコリン酸
から選択される、請求項８に記載の配位子。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のキレートの合成のための、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の配位子の使用。
【請求項１４】
金属カチオンの捕捉による液体媒体の浄化のための、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の配位子の使用。
【請求項１５】
式（ｉ）：
【化１０】
2016538337.tif 000010
（式中、
Ｌ２、Ｒ２、Ｌ３およびＲ３は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりであり、
Ｍ１は、
水素原子，
例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート基、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、アリールスルホニル、または当業者に知られているあらゆる他の好適なアミノ保護基などのアミノ保護基、
−Ｌ１−Ｒ１（式中、Ｌ１およびＲ１は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりである）
を表す）の化合物を、
式（ｉｉ）：
【化１１】
2016538337.tif 000011
（式中、
Ｌ４およびＲ４は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりであり、
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＣｌを表し、
Ｍ５は、
アルキル基から選択される保護基、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル
水素原子を表さない限り、Ｒ５、（式中、Ｒ５は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりである）
を表す）の化合物と反応させて、
式（ｉｉｉ）：
【化１２】
2016538337.tif 000012
（式中、Ｌ２、Ｒ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４およびＲ４は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｍ１およびＭ５は上に定義したとおりである）
の化合物を得る工程と、
必要であれば（ｉｉｉ）に対して、
・Ｍ５によって保護されている前記酸性官能基を脱保護して、請求項８において定義されている式（ｉ）（式中、Ｒ５は水素原子を表す）の化合物を得る工程、
・前記酸性官能基上に活性化官能基またはベクター化基を導入して請求項８において定義されている式（ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は活性化官能基またはベクター化基を表す）を得る工程、
・Ｍ１によって保護されている前記アミン官能基を脱保護して請求項８において定義されている式（ｉ）の化合物（式中、−Ｌ１−Ｒ１は−Ｈを表す）を得る工程、
・前記アミン官能基上に−Ｌ１−Ｒ１（−Ｌ１−Ｒ１は、請求項８に定義されている式（Ｉ）の定義のとおりである）を導入して式（ｉ）の化合物を得る工程
から選択される１つ以上のその後の工程を行う工程と、
を含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の配位子の製造方法。
【請求項１６】
請求項８〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の配位子を、銅（ＩＩ）、銅（Ｉ）、ガリウム（ＩＩＩ）、ジルコニウム（ＩＶ）、テクネチウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、レニウム（ＶＩ）、アスタチン（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、アクチニウム（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、ルテチウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）またはホルミウム（ＩＩＩ）を含む群から選択される金属カチオンと反応させる工程を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキレートの製造方法。