(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
0003590638.tif 000046
[式中、Ｒは
【化２】
0003590638.tif 000047
で示される(４−epi−バンコサミニル)−Ｏ−グルコシル基;
Ｘは クロロ;
Ｙは クロロ;
Ｒ1およびＲ3はそれぞれ個別に水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ9アルカノイル、または
【化４】
0003590638.tif 000048
【化５】
0003590638.tif 000049
もしくは
【化６】
0003590638.tif 000050
で示される基;
Ｒ2は、Ｃ8〜Ｃ12アルキル、 または
【化２６】
0003590638.tif 000051
もしくは
【化２８】
0003590638.tif 000052
で示される基；
nは１〜３;
Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたは
【化７】
0003590638.tif 000053
で示される基;
Ｒ5およびＲ6は独立に水素またはＣ1〜Ｃ3アルキル;
pは０〜２;
mは２または３;および
rは３−mを表わす ］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒが(４−epi−バンコサミニル)−Ｏ−グルコシル基、 Ｒ１およびＲ３が水素、Ｒ２がn−オクチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが(４−epi−バンコサミニル)−Ｏ−グルコシル基、 Ｒ１およびＲ３が水素、Ｒ２が
【化８】
0003590638.tif 000054
で示される基(基中、nは１、Ｒ４はクロロ)である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
活性成分として請求項１、２または３記載の化合物を、適当な薬学的担体と組合わせて含有する薬理学的抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はグリコペプチド誘導体、更に詳しくはグリコペプチド誘導体またはその関連誘導体の改良化合物に関する。
【０００２】
本発明は式：
【化９】
0003590638.tif 000002
で示される新規グリコペプチド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
［式中、Ｒは水素または
【化１０】
0003590638.tif 000003
で示される（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、または
【化１１】
0003590638.tif 000004
で示されるグルコシル基；
Ｘは水素またはクロロ；
Ｙは水素またはクロロ；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイルまたは
【化１２】
0003590638.tif 000005
【化１３】
0003590638.tif 000006
もしくは
【化１４】
0003590638.tif 000007
で示される基；
ｎは１〜３；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは
【化１５】
0003590638.tif 000008
で示される基；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル；
ｐは０〜２；ｍは２または３；ｒは３−ｍを表わす。但しＲが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて水素でない。Ｒが水素またはグルコシル基である場合、Ｒ１およびＲ３はその双方が水素でない］に関する。
【０００３】
また本発明は、式：
【化１６】
0003590638.tif 000009
［式中、Ｒ７は水素または
【化１７】
0003590638.tif 000010
で示される（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、または“化１１”で示されるグルコシル基；
Ｘは水素またはクロロ；
Ｙは水素またはクロロ；
を表わす］
で示される化合物［ＩＩ］と、
（ａ）  式：
【化１８】
0003590638.tif 000011
［式中、ＲｘはＨ、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルまたは
【化１９】
0003590638.tif 000012
もしくは
【化２０】
0003590638.tif 000013
で示される基（基中、ｎは１〜３、Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは“化１５”（ここにＲ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル）、ｍは２または３、ｒは３−ｍ）を表わす］
で示されるアルデヒドと反応させてシツフ塩基中間体を製し、次いでこれを還元してＮ−アルキル誘導体を得るか、または
（ｂ）  式：
【化２１】
0003590638.tif 000014
［式中、ＲｙはＣ１〜Ｃ８アルキルまたは
【化２２】
0003590638.tif 000015
で示される基、ｐは０〜２、Ｚは活性化基を表わす］
で示される所望のアシル基を有するアルカン酸誘導体の活性化エステルを反応させることから成る化合物［Ｉ］の製造法に関する。
【０００４】
また本発明は、化合物［Ｉ］を、細菌感受性感染症を処置するための薬剤に関する。本発明の組成物［Ｉ］を用いて細菌感受性感染症を処置する方法はまた本発明の一部である。
改良された新しい抗生物質は、特にヒトの疾病を治療するために絶えず必要とする。病原菌抑制効力を増大させ、その範囲を拡大し、生体内薬効を増強させることは、改良された抗生物質の目標の一部分である。
【０００５】
腸球菌類は重要なヒトの病原体である。腸球菌に起因する感染症は一般に治療困難である。バンコマイシンおよびテイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）のようなグリコペプチド類は、腸球菌類に起因する感染症の処置における重要な治療手段となった。しかし最近、バンコマイシンに対して耐性を有するエンテロコッカス・フエシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）およびエンテロコッカス・フエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の菌株が単離された［レクラーク（Ｒ．Ｌｅｃｌｅｒｃｑ）ら“バンコマイシンおよびテイコプラニンに対するエンテロコッカス・フエシウムのプラスミド介在抵抗性”（Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ  ｉｎＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆａｅｃｉｕｍ）ザ・ニユー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデイシン（Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）３１９（３）巻１５７〜１１６（１９８８年）、およびアトレイ（Ａ．Ｈ．Ｃ．Ｕｔｔｌｅｙ）ら“バンコマイシン−耐性腸球菌類”（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）第１巻５７〜５８頁（１９８８年）］。また単離された菌株は他の抗生物質に対しても耐性を有する。
【０００６】
バンコマイシンおよびテイコプラニンのようなグリコペプチド類は血清タンパクと種々の度合で結合する。バンコマイシンおよびテイコプラニンのヒト血清タンパクとの結合濃度は、それぞれ５５％および約９０％である［メーレリング（Ｒ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ）ら”正常なヒトおよび腎機能の低下した患者におけるバンコマイシンの薬物動態学”（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）レビュウス・オブ・インフェクシアス・デイジーズ（Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）第３巻（補遺）Ｓ２３０〜Ｓ２３５頁（１９８１年）、ならびにアッサンドリー（Ａ．Ａｓｓａｎｄｒｉ）およびベルナレジー（Ａ．Ｂｅｒｎａｒｅｇｇｉ）“テイコプラニンのヒト血清アルブミンとの結合”（Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ）ユーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第３３巻１９１〜１９５頁（１９８７年）］。テイコプラニンにより示される血清タンパクとの結合％は高濃度の結合であると考えられるが、バンコマイシンにより示される血清タンパクとの結合濃度は比較的に低い。遊離型または未結合型抗生物質は生物学的活性に関与する型である。それ故抗生物質の血清タンパクへの結合は、抗生物質の薬理学的性質に影響を及ぼす。
【０００７】
新規抗生物質の研究において、公知抗生物質の構造上の改良を試みることはいずれの場合でも可能である。グリコペプチド抗生物質は、より小形の変化が困難な複雑な構造を有する。更にこれらの変化により形成される抗菌性および生理学的性質における効果を予言することは困難である。それ故、公知抗生物質の改良法およびかかる方法により製せられる新規活性誘導体は、その大なる重要性を保持し続ける。
【０００８】
以前にグリコペプチド・バンコマイシン、Ａ５１５６８Ａ、Ａ５１５６８Ｂ、Ｍ４３ＡおよびＭ４３ＤのＮ−アルキルおよびＮ−アシル誘導体が製せられた（米国特許第４，６３９，４３３号、第４，６４３，９８７号および第４，６９８，３２７号）。これら数種の化合物はバンコマイシンに耐性を有する単離菌株に対して微生物学的活性を現わした［ナイカス（Ｔ．Ｎｉｃａｓ）ら、アンチミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）第３３（９）巻１４７７〜１４８１頁（１９８９年）］。
【０００９】
本発明によれば、バンコマイシンに耐性を有する単離菌株に対して抗微生物活性を現わす高度に好ましい性質を有し、比較的低い血清タンパク結合濃度を有する新規グリコペプチド誘導体を提供することができる。
また本発明は、新規グリコペプチド誘導体［Ｉ］の製造法を提供する。更に本発明は、新規グリコペプチド誘導体［Ｉ］の有効量と適当な薬学的担体を含有する薬理学的組成物を提供する。
【００１０】
化合物［Ｉ］はグリコペプチド類抗生物質に属する新規化合物である。これらの新規化合物は、公知Ａ８２８４６グリコペプチド類、因子Ａ、ＢおよびＣ（ＥＰＯ２６５，０７１Ａ１）ならびにＰＡ−４２８６７−Ａ（ＥＰＯ２３１，１１１Ａ２）のＮ−アルキルおよびＮ−アシル誘導体である。代表的化合物［Ｉ］はバンコマイシンに耐性の単離菌株に対して抗微生物活性を現わす。また新規化合物は、他のグリコペプチド類のような高い血清タンパク結合性はない。化合物［Ｉ］の血清タンパク結合濃度はバンコマイシンにより現わされる濃度と同様である。この濃度はテイコプラニンのような他の高い結合能を有するグリコペプチド類の結合能より非常に低い。
【００１１】
Ｎ−アルキル誘導体という語句は、Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６Ｂ、Ａ８２８４６ＣまたはＰＡ−４２８６７−Ａのアミノ基の水素原子１個ないしそれ以上がアルキル基もしくは置換アルキル基で置換された誘導体を意味する。
Ｎ−アシル誘導体という語句は、Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６Ｂ、Ａ８２８４６ＣまたはＰＡ−４２８６７−Ａのアミノ基の水素原子１個ないしそれ以上がアルカノイル基もしくは置換アルカノイル基で置換された誘導体を意味する。
【００１２】
アルキルという語は、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖もしくは分枝状炭化水素基たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘプチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、３−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メチルノニル、ｎ−デシル、２−メチルデシル、ｎ−ウンデシル、２−メチルウンデシルまたはｎ−ドデシルを意味する。アルキルがＣ１〜Ｃ８アルキルとして記載されているとき、この基はたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルを意味する。アルキルがＣ８〜Ｃ１２アルキルとして記載されているとき、この基はたとえばｎ−オクチル、２−メチルオクチル、３−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メチルノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、２−メチルウンデシルまたはｎ−ドデシルを意味する。アルキルがＣ８〜Ｃ１０アルキルとして記載されているとき、この基はたとえばｎ−オクチル、２−メチルオクチル、３−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メチルノニルまたはｎ−デシルを意味する。アルキルがＣ１〜Ｃ３アルキルとして記載されているとき、この基はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味する。
【００１３】
Ｃ２〜Ｃ９アルカノイルは、カルボニル基に結合した前記のような直鎖もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を意味する。
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシは、酸素原子に結合した前記のようなＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシおよびｎ−オクチルオキシを包含する。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲンを意味する。
【００１４】
化合物［Ｉ］の薬理学的に許容される付加塩は本発明の一部である。薬理学的に許容される付加塩類は、その塩型の毒性が非塩型の毒性より大でないという点で温血動物の化学療法において有用な塩である。各化合物［Ｉ］は、反応により種々の塩を形成することができるカルボキシル基及び１個ないしそれ以上のアミノ基を有する。化合物［Ｉ］と有機酸または無機酸の双方との標準的反応により生成する酸付加塩は好ましい塩である。薬理学的に許容される塩の例は、化合物［Ｉ］と塩酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リン酸または酢酸との反応により生成する塩である。
【００１５】
Ｒが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基である化合物［Ｉ］は、Ａ８２８４６抗生物質、因子Ａ、ＢおよびＣ、ならびにＰＡ−４２８６７−Ａから製せられる。これらの抗生物質の構造を下記式［ＩＩＩ］に示す。Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６ＢおよびＡ８２８４６Ｃの製造法は欧州特許公報２６５，０７１Ａ１に開示されている。ＰＡ−４２８６７−Ａの製造法は欧州特許公報２３１，１１１Ａ２に開示されている。
【化２３】
0003590638.tif 000016
0003590638.tif 000017
【００１６】
Ｒが水素またはグルコシル基である化合物［Ｉ］は、Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６Ｂ、Ａ８２８４６ＣおよびＰＡ−４２８６７−Ａの酸加水分解生成物から製せられる。酸加水分解生成物の構造を式［ＩＶ］および［Ｖ］に示す。ＰＡ−４２８６７−Ａ、デス−（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−ＰＡ−４２８６７−Ａ［ＩＶｄ］、およびデス−（４−ｅｐｉ−バンコサミニル−Ｏ−グルコシル）−ＰＡ−４２８６７−Ａ［Ｖｄ］の酸加水分解生成物の製造法は、欧州特許公報２３１，１１１Ａ２に開示されている。Ａ８２８４６Ａ、ＢおよびＣのデス−（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）およびデス−（４−ｅｐｉ−バンコサミニル−Ｏ−グルコシル）誘導体は、Ａ８２８４６Ａ、ＢまたはＣを、約−１０〜８０℃で約１〜６０時間トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより製せられる（グリコペプチド様抗生物質から糖成分を選択的に脱離させる方法について米国特許第４，５５２，７０１号の記載参照）。Ａ８２８４６Ａ、ＢおよびＣ（式［ＩＶａ］〜［ＩＶｃ］）のデス−（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）誘導体の製造のため、短時間たとえば１〜２時間および低温度（０℃）の反応が好ましい。
【化２４】
0003590638.tif 000018
0003590638.tif 000019
【００１７】
本発明のＮ−アルキル誘導体は次のように製造する。化合物［ＩＩ］とアルデヒド体を反応させてシツフ塩基中間体を製する。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒、またはジメチルホルムアミドとメタノールの混合物のような極性有機溶媒混合物中、約２５〜１００℃で進行させる。このシツフ塩基生成反応は好ましくはジメチルホルムアミドとメタノールの混合物中、約６０〜７０℃で３０分間ないし２時間処理する。
【００１８】
得られたシツフ塩基中間体を、好ましくは単離することなく還元してＮ−アルキル誘導体を製する。シツフ塩基中間体の還元は、水素化ホウ素金属たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのような化学的還元剤を用いて進行させることができる。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒、またはジメチルホルムアミドとメタノールのような極性有機溶媒混合物中で行なうことができる。この還元は約２５〜１００℃で１〜５時間反応させることにより行なうことができる。還元は好ましくはジメチルホルムアミドとメタノールの混合物中、水素化シアノホウ素ナトリウム過剰量を用い、約６０〜７０℃で１〜２時間反応させて行なわれる。
【００１９】
本発明化合物の製造法に用いることができるアルデヒド類は、式：“化１８”［式中、Ｒｘは水素、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルまたは“化１９”もしくは“化２０”で示される基；
ｎは１〜３；ｍは２または３；ｒは３−ｍ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは“化１５”で示される基；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル；
ｐは０〜２；
ｍは２または３；ｒは３−ｍを表わす］
で示される。
【００２０】
アルデヒド体の化合物［ＩＩ］に対する比および反応条件は反応生成物を決定する。モノアルキル化誘導体の生成は、わずかに過剰量のアルデヒド体を用い、より短時間およびより低い温度の反応が好ましい。モノアルキル化誘導体は、１個のアミノ基の水素原子がアルキル基または置換アルキル基で置換されたＮ−アルキル誘導体である。一般に（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基が存在するとき、そのアミノ基を最初にアルキル化してＲ２がアルキル量または置換アルキル基、Ｒ１およびＲ３が水素である化合物［Ｉ］を製造する。化合物［ＩＩＩ］のジアルキル化およびトリアルキル化誘導体ならびに化合物［ＩＶ］および［Ｖ］のジアルキル化誘導体の製造のため、大過剰量のアルデヒド体を使用するのが好ましい。ジアルキル化誘導体は、アミノ基２個の水素原子をアルキル基または置換アルキル基で置換したＮ−アルキル誘導体である。一般にこの部類の化合物［ＩＩＩ］誘導体は、Ｒ２およびＲ１またはＲ３のいずれかがアルキル基または置換アルキル基、Ｒが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基である化合物［Ｉ］を包含する。化合物［ＩＶ］および［Ｖ］のジアルキル化誘導体は、Ｒ１およびＲ３がアルキル基または置換アルキル基、Ｒがそれぞれグリコシル基（［ＩＶ］の場合）および水素（［Ｖ］の場合）である化合物［Ｉ］である。トリアルキル化誘導体は、Ｒが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がアルキル基または置換アルキル基である化合物［Ｉ］である。
【００２１】
本発明のＮ−アルキル誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ個別にＣ１〜Ｃ１２アルキルまたは水素である化合物［Ｉ］を包含する。この部類の好ましいＮ−アルキル誘導体はＲが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ１およびＲ３が水素、Ｒ２がＣ８〜Ｃ１２アルキルである化合物である。好ましいアルキル誘導体の例として、Ｒ２がｎ−オクチル、２−メチルオクチル、３−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メチルノニル、ｎ−デシル、２−メチルデシル、ｎ−ウンデシル、２−メチルウンデシルまたはｎ−ドデシルである化合物が挙げられる。より好ましくはＸおよびＹはクロロ、Ｒ２はｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルである。
【００２２】
また本発明のＮ−アルキル誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ個別に水素または“化１２”で示される置換アルキル基である化合物［Ｉ］を包含する。
【００２３】
ｎが１であるとき、この置換アルキル基の例は次の基を包含する：ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ヨードベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｍ−ブロモベンジル、ｍ−ヨードベンジル、ｏ−フルオロベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｏ−ブロモベンジル、ｏ−ヨードベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−エチルベンジル、ｐ−プロピルベンジル、ｐ−イソプロピルベンジル、ｐ−ブチルベンジル、ｐ−ペンチルベンジル、ｐ−ヘキシルベンジル、ｐ−ヘプチルベンジル、ｐ−オクチルベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｍ−エチルベンジル、ｍ−プロピルベンジル、ｍ−イソプロピルベンジル、ｍ−ブチルベンジル、ｍ−ペンチルベンジル、ｍ−ヘキシルベンジル、ｍ−ヘプチルベンジル、ｍ−オクチルベンジル、ｏ−メチルベンジル、ｏ−エチルベンジル、ｏ−プロピルベンジル、ｏ−イソプロピルベンジル、ｏ−ブチルベンジル、ｏ−ペンチルベンジル、ｏ−ヘキシルベンジル、ｏ−ヘプチルベンジル、ｏ−オクチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−エトキシベンジル、ｐ−プロポキシベンジル、ｐ−イソプロポキシベンジル、ｐ−ブトキシベンジル、ｐ−ペントキシベンジル、ｐ−ヘキシルオキシベンジル、ｐ−ヘプチルオキシベンジル、ｐ−オクチルオキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｍ−エトキシベンジル、ｍ−プロポキシベンジル、ｍ−イソプロポキシベンジル、ｍ−ブトキシベンジル、ｍ−ペントキシベンジル、ｍ−ヘキシルオキシベンジル、ｍ−ヘプチルオキシベンジル、ｍ−オクチルオキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｏ−エトキシベンジル、ｏ−プロポキシベンジル、ｏ−イソプロポキシベンジル、ｏ−ブトキシベンジル、ｏ−ペントキシベンジル、ｏ−ヘキシルオキシベンジル、ｏ−ヘプチルオキシベンジル、ｏ−オクチルオキシベンジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、ｐ−エチルアミノベンジル、ｐ−ジエチルアミノベンジル、ｐ−プロピルアミノベンジル、ｐ−ジプロピルアミノベンジル、ｍ−アミノベンジル、ｍ−メチルアミノベンジル、ｍ−ジメチルアミノベンジル、ｍ−エチルアミノベンジル、ｍ−ジエチルアミノベンジル、ｍ−プロピルアミノベンジル、ｍ−ジプロピルアミノベンジル、ｏ−アミノベンジル、ｏ−メチルアミノベンジル、ｏ−ジメチルアミノベンジル、ｏ−エチルアミノベンジル、ｏ−ジエチルアミノベンジル、ｏ−プロピルアミノベンジルまたはｏ−ジプロピルアミノベンジル。
【００２４】
好ましくはＲ４はハロ、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルコキシまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである。かかる置換アルキル基の好ましい例としてｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｐ−オクチルベンジル、ｐ−オクチルオキシベンジルおよびｐ−ジエチルアミノベンジルが挙げられる。より好ましくし置換アルキル基はｐ−ブロモベンジル、ｐ−オクチルベンジル、ｐ−オクチルオキシベンジルまたはｐ−ジエチルアミノベンジルである。
好ましくはＲ４がハロ、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルコキシまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノであるとき、ＸおよびＹはクロロである。より好ましくはＲは（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ１およびＲ３は水素である。最も好ましくはＲ２はｐ−ブロモベンジル、ｐ−オクチルベンジル、ｐ−オクチルオキシベンジルまたはジエチルアミノベンジルである。
【００２５】
ｎが２であるとき、この置換アルキル基の例を示せばフェニルエチル、（ｐ−フルオロフェニル）エチル、（ｐ−クロロフェニル）エチル、（ｐ−ブロモフェニル）エチル、（ｐ−メチルフェニル）エチル、（ｐ−エチルフェニル）エチル、（ｐ−メトキシフェニル）エチルおよび（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチルを包含する。好ましくはこの置換アルキル基はフェニルエチル（Ｒ４が水素）である。より好ましくはＲは（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ２はフェニルエチル、ＸおよびＹはクロロ、Ｒ１およびＲ３は水素である。
ｎが３であるとき、この置換アルキル基の例はフェニルプロピル、（ｐ−フルオロフェニル）プロピル、（ｐ−クロロフェニル）プロピル、（ｐ−ブロモフェニル）プロピル、（ｐ−メチルフェニル）プロピル、（ｐ−エチルフェニル）プロピル、（ｐ−メトキシフェニル）プロピルおよび（ｐ−ジメチルアミノフェニル）プロピルを包含する。好ましくはこの置換アルキル基はフェニルプロピル（Ｒ４が水素）である。
【００２６】
また本発明のＮ−アルキル誘導体は、アルキル基が“化１４”で示される置換アルキル基である化合物［Ｉ］を包含する。この基の例はジフェニルエチル（ｍ＝２、ｒ＝１）およびトリフェニルエチル（ｍ＝３、ｒ＝０）である。好ましくはＸおよびＹはクロロ、Ｒは（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ３は水素、Ｒ１およびＲ２はそのいずれかが水素またはジフェニルエチルである。
【００２７】
本発明のＮ−アシル誘導体は、化合物［ＩＩ］を、所望のアシル基含有アルカン酸の活性化エステル体と反応させることにより製せられる。活性化エステル体という語は、グリコペプチドのアミノ基に結合させるため、アシル化剤のカルボキシル基を反応性にしたエステル誘導体を意味する。Ｎ−アシル化反応は、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中、約５０〜１１０℃で１〜５時間反応させることにより行なわれる。このＮ−アシル誘導体生成反応は好ましくは約７０〜８０℃、約２〜４時間で行なわれる。
【００２８】
活性化エステル誘導体は、所望のアシル基を有する遊離酸を、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレインイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのような活性化試薬でエステル化することにより製せられる。活性化エステル誘導体は式：
【化２５】
0003590638.tif 000020
［式中、ＲｙはＣ１〜Ｃ８アルキルまたは“化２２”で示される基；ｐは０〜２；Ｚは活性基を表わす］で示される。好ましい活性化エステル誘導体は２，４，５−トリクロロフェノールエステルである。
【００２９】
活性化エステルの化合物［ＩＩ］に対する比および反応条件は反応生成物を決定する。モノアシル化誘導体の生成は、わずかに過剰量のエステルを用い、短い反応時間で反応させるのが好ましい。モノアシル化誘導体は、アミノ基１個の水素原子をアルカノイルまたは置換アルカノイル基で置換されたＮ−アシル誘導体である。一般に化合物［ＩＩＩ］のモノアシル化誘導体は、Ｒが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のいずれかがアルカノイル基もしくは置換アルカノイル基である化合物［Ｉ］である。化合物［ＩＶ］または［Ｖ］のモノアシル化誘導体は、Ｒ１あるいはＲ３がアルカノイル基もしくは置換アルカノイル基、Ｒがそれぞれグリコシル基（［ＩＶ］の場合）または水素（［Ｖ］の場合）である化合物［Ｉ］である。化合物［ＩＩＩ］のジアシル化およびトリアシル化誘導体ならびに化合物［ＩＶ］および［Ｖ］は、大過剰量の活性エステル体を用いることにより製せられる。ジアシル化誘導体は、２個のアミノ基の水素がアルカノイル基または置換アルカノイル基で置換されたＮ−アシル誘導体である。一般に化合物［ＩＩＩ］の上記のような誘導体群は、Ｒが（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの２個がアルカノイル基または置換アルカノイル基である化合物［Ｉ］である。化合物［ＩＶ］または［Ｖ］のジアシル化誘導体は、Ｒ１およびＲ３の双方がアルカノイル基または置換アルカノイル基、Ｒがそれぞれグリコシル基（［ＩＶ］の場合）または水素（［Ｖ］の場合）である化合物［Ｉ］である。トリアシル化誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がアルカノイル基または置換アルカノイル基である化合物［ＩＩＩ］の誘導体である。
【００３０】
本発明のＮ−アシル誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ個別にＣ２〜Ｃ９アルカノイルまたは水素である化合物［Ｉ］を包含する。アシル誘導体のアシル基としてたとえばアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイルおよびｎ−ノナノイルが例示される。好ましいアシル基はｎ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイルおよびｎ−ヘプタノイルである。好ましくはＲは（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ３は水素、Ｒ１またはＲ２はアシル基である。
【００３１】
また本発明のＮ−アシル誘導体は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ個別に水素または“化１３”で示される置換アルカノイル基である化合物［Ｉ］を包含する。この置換アシル基としてベンゾイル、フェニルアセチルおよびフェニルプロピオニルが例示される。好ましくはＲは（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル基、Ｒ３は水素、Ｒ１またはＲ２のいずれかが置換アシル基である。
【００３２】
前記のように製造されて本発明の一部を構成する化合物を化合物［Ｉ］として以下の表１、表２および表３に示す。
【００３３】
【表１】
0003590638.tif 000021
0003590638.tif 000022
【００３４】
【表２】
0003590638.tif 000023
0003590638.tif 000024
【００３５】
【表３】
0003590638.tif 000025
【００３６】
化合物［Ｉ］はグラム陽性病原細菌に対して試験管内および生体内活性を有する。特定の細菌を抑制する化合物［Ｉ］の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を表４、表５、表６、表７、表８、表９および表１０に示す。ＭＩＣ値は標準寒天−希釈試験法を用いて測定した。
【００３７】
表中の供試微生物名を以下に列挙する：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・プネウモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｂｌｕｅｎｚａｅ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・プネウモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
【００３８】
【表４】
0003590638.tif 000026
【００３９】
【表５】
0003590638.tif 000027
【００４０】
【表６】
0003590638.tif 000028
【００４１】
【表７】
0003590638.tif 000029
【００４２】
【表８】
0003590638.tif 000030
【００４３】
【表９】
0003590638.tif 000031
【００４４】
【表１０】
0003590638.tif 000032
【００４５】
注）ａは表１、表２および表３記載の化合物Ｎｏ．
ｂは以前のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  Ｘ６６
ｃは以前のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  ２０４１
【００４６】
また化合物［Ｉ］は、実験的に感染を誘発させた実験動物に対して生体内抗微生物活性を示す。供試微生物に実験的に感染させたマウスに試験化合物を２回投与量で投与したとき、観察される活性をＥＤ５０値［供試動物を５０％保護する有効投与量ｍｇ／ｋｇ（ウィツク（Ｗ．Ｗｉｃｋ）ら、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｃｏｌ．）第８１巻２３３〜２３５頁（１９６１年）参照）］として測定した。実例の化合物について観察されたＥＤ５０値を表１１に示す。
【００４７】
【表１１】
0003590638.tif 000033
0003590638.tif 000034
0003590638.tif 000035
【００４８】
化合物［Ｉ］の抗微生物活性に関する一つの重要な観点は、バンコマイシン耐性腸球菌類に対する活性である。この活性を表１２に示す。表１２は、代表的バンコマイシン耐性およびバンコマイシン感受性腸球菌類に対する例示の化合物［Ｉ］の活性を標準寒天−希釈試験法で測定した比較結果を要約したものである。２４時間培養後の終点を読取る。バンコマイシン耐性菌株に対する化合物のＭＩＣ平均値をバンコマイシン感受性菌株に対する化合物のＭＩＣ平均値で割ることによりその比を算出する。高い比の数値は、その化合物がバンコマイシン−感受性菌株に比しバンコマイシン−耐性菌株に対する活性が非常に低いことを示す。化合物［Ｉ］は、約２〜１０ｍｃｇ／ｍｌの範囲の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）平均値によって証明されるように、一般にバンコマイシン−耐性菌株に対して活性である。
【００４９】
【表１２】
0003590638.tif 000036
【００５０】
化合物［Ｉ］の上記以外の重要な性質は、この化合物が他のグリコペプチド抗生物質と比較して血清タンパクとの結合性が低いことである。ブドウ球菌類および腸球菌類に属する６種のバンコマイシン感受性菌株に対する選択された化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ヒト血清の不存在（−）およびヒト血清で４０％に補足したヒト血清存在（＋）のそれぞれの培養液中、ＭＩＣを測定する。細菌の相当数１０５／ｍｌを含む培地０．２ｍｌ容量を用い、一連の希釈試験法でＭＩＣ値を測定した。結果を表１３に示す。血清を加えた血清存在下に測定したＭＩＣ値の血清不存在下に測定したＭＩＣ値に対する比（表中、単に比と表示）は、血清との結合度を示す指標である。およそ１例の化合物における比は、血清の存在が試験管内抗微生物活性に影響しないこと、およびその化合物が高度には血清と結合しないことを示した。１より大なる値たとえば約１０の比の値は、その化合物の血清との結合度が高いことを示す。
【００５１】
【表１３】
0003590638.tif 000037
【００５２】
化合物［Ｉ］が血清と低い結合度を現わすことは予期できなかったことである。表１３に示されるようにほぼ２例の比は、その化合物が約５０％血清と結合することを示している。この結合度はバンコマイシンにより現わされる度合と同様である。従来、バンコマイシンのＮ−アルキル誘導体は、バンコマイシンにより現わされる血清との結合度より高い結合度（５〜１０の比）を現わすことが見いだされている。バンコマイシンのアミノ基１個ないしそれ以上のアルキル化は、血清タンパクとの結合度増大の原因であると考えられるが、本発明の化合物［Ｉ］は予期に反して親化合物（すなわちＡ８２８４６Ｂ）とほぼ同等の血清結合度を現わす。
【００５３】
化合物［Ｉ］の薬剤はまた本発明の一部である。このように化合物［Ｉ］好ましくはその薬理学的に許容される塩型化合物を、細菌感染症治療または予防のための経口的もしくは非経口的投与薬剤として製造することができる。
【００５４】
たとえば化合物を常套の薬学的担体および賦形剤と混合し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエーファスなどの剤型で使用することができる。化合物［Ｉ］を含有する薬剤組成物は、該活性化合物約０．１〜９０重量％、より一般的には約１０〜３０％を含有させる。薬剤組成物は、これに通常の担体および賦形剤、たとえばコーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、シュクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸を含有させることができる。
【００５５】
本発明の製剤中に通常使用する崩壊剤は、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶セルロース、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコラートおよびアルギン酸を包含する。
【００５６】
錠剤に含有させることができる結合剤は、アラビアゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シュクロース、スターチおよびメチルセルロースである。
【００５７】
使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属のステアリン酸塩類、ステアリン酸、流体シリコーン、タルク、ワックス類、油類およびコロイド状シリカを包含する。
またハッカ、冬緑油、チェリー着香料などのような着香料を使用することができる。
投与剤型の外観をより美しくし、その生成物の同一性を助けるため、着色料を加えるのが好ましいこともある。
【００５８】
静脈内（ＩＶ）投与のため、水溶性型の抗生物質を通常使用する静脈内投与用流体に溶解し、注射により投与することができる。たとえば生理的食塩水、リンゲル溶液または５％デキストロース溶液のような流体を使用することができる。
筋肉内投与製剤のため、適当な可溶性塩型化合物たとえば塩酸塩の滅菌調製物を、発熱性物質を含まない水（蒸留水）、生理的食塩水または５％グルコース溶液のような薬学的希釈剤に溶解し、これを投与することができる。適当な不溶性型化合物は、これを水性基剤または薬学的に許容される油性基剤たとえばオレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸エステル中に懸濁した懸濁液として製造し、これを投与することができる。
【００５９】
経口的使用のため、適当な塩型抗生物質たとえば塩酸塩を蒸留水または脱イオン水のような希釈剤中に調製した滅菌製剤が特に有用である。
また別途、この抗生物質の単位投与剤型は、抗生物質好ましくはその塩型化合物の適当な滅菌希釈剤溶液を密封したアンプル剤であることができる。単位投与剤型中の抗生物質の濃度は、抗生物質の特定の種類、その溶解性および医師の要求する投与量に依存してたとえば約１〜５０％の範囲で変えることができる。
【００６０】
更に別の観点から本発明は、動物の感染症特にグラム陽性微生物により引起こされる感染症の治療法を提供するものである。本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌類により引起こされる感染症を処置するのに有用である。また本発明化合物は腸球菌類に起因する感染症を処置するのに有用である。かかる疾病として、重篤なブドウ球菌感染、すなわちブドウ球菌による心内膜炎およびブドウ球菌による敗血症が例示される。動物は微生物に感受性を有するかまたは感染するかいずれかであるといってもよい。治療法はこの目的のために有効な化合物［Ｉ］の有効量を動物に投与することから成る。一般に化合物［Ｉ］の有効量は約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量である。好ましい投与量は活性化合物約１〜６０ｍｇ／ｋｇである。成人の典型的１日当り投与量は約５０ｍｇ〜１．０ｇである。
【００６１】
かかる処置法の実施において、抗生物質を１日１回または１日当り複数回投与することができる。処置療法は期間を延ばして、たとえば数日間または１〜６週間投与する必要があることもある。１回投与当り量または全投与量は、感染の性質および重篤度、患者の年令および一般的健康状態、抗生物質および微生物に対する患者の耐性、または感染症に伴う微生物のような因子に依存する。
【００６２】
処置法を実施する好都合な方法は、抗生物質を静脈注射により投与する方法である。この方法において抗生物質の適当な可溶性塩の滅菌調製物を５％デキストロース溶液のような生理的流体中に配合し、この溶液をゆっくり静脈内注射する。また別法として静脈注射の相乗り（ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋ）方法を用いることができる。
【００６３】
本発明の実施をより十分に説明するため、以下に実施例（製造例を含む）を述べる。一般に化合物［ＩＩＩ］および［ＩＶ］は製造例１および２に述べるように製造する。Ｎ−アルキル誘導体は実施例１および２に述べるように製造する。またＮ−アシル誘導体は実施例３および４に述べるように製造する。
【００６４】
製造例１
化合物［ＩＩＩａ］および［ＩＶａ］の製造
Ａ８２８４６Ａ（５００ｍｇ、０．３２ミリモル）をアニソール１０ｍｌ含有トリフルオロ酢酸１００ｍｌに溶解する。この混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌する。減圧下に揮発性溶媒を除き、灰褐色残留物を得る。残留物をジエチルエーテル／クロロホルム（１：１）で（５０ｍｌ×２回）摩砕処理する。得られた固体物質（トリフルオロ酢酸塩）を水（５０ｍｌ相当量）に溶解し、溶液のｐＨをピリジンで６．２に調節する。この溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して灰白色粉末４２６ｍｇを得る。高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）分析により、２個の主要ピーク（２３％相当および４３％の量）が示された。
【００６５】
ウォータース・プレプ−パック（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ−ｐａｋ）カラム（ミルフォード、Ｍａ．）を用い、分取−スケールの逆相ｈｐｌｃにより、１％ピリジニウム酢酸塩水溶液からアセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液（１：３）までの勾配溶離剤８ｌ、次いで１％ピリジニウム酢酸塩水溶液で溶離することにより、２個の主生成物を分離する。各２５０ｍｌ分画を２５０ｍｌ／分の流速で集め、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）およびｈｐｌｃで分析する。
【００６６】
化合物［ＩＩＩａ］を含む分画（＃１０〜１６）を合して凍結乾燥し、クリーム色の固体として化合物［ＩＩＩａ］８２ｍｇを得る。ＦＡＢ質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）（Ｍ＋１）：１４１４（正確な質量計算値：Ｃ６６Ｈ７７Ｎ９Ｏ２４Ｃｌ＝１４１４．４７７０；実測値：１４１４．４０）。
また化合物［ＩＶａ］を含む分画（＃２７〜２９）を合して凍結乾燥し、クリーム色の粉末として化合物［ＩＶａ］１２８ｍｇを得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１２５２，１１０９
（質量計算値：Ｃ６０Ｈ６７Ｎ９Ｏ１９Ｃｌ＝１２５２．４２４２；実測値：１２５２．４２４０）
【００６７】
製造例２
化合物［ＩＩＩｂ］および［ＩＶｂ］の製造
Ａ８２８４６Ｂ（１ｇ）をアニソール１０ｍｌ含有トリフルオロ酢酸２００ｍｌに溶解する。この混合物を窒素雰囲気下、室温で約２時間撹拌する。
【００６８】
前記製造例１記載のように処理して反応を終結させ、生成物の混合物１．１２ｇを得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４４８，１３０５，１２８６，１２５２，１１４２。高速液体クロマトグラフィー分析により、この物質は２個の主要ピーク（それぞれ４２％相当および４３％の量）を含むことが証明された。
前記製造例１記載の条件により分取スケールの逆相ｈｐｌｃを行ない、化合物［ＩＩＩｂ］２８３ｍｇを得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４４８（計算値：Ｃ６６Ｈ７６Ｎ９Ｏ２４Ｃｌ２＝１４４８．４３８０；実測値：１４４８．４３７５）。
また分取スケールの逆相ｈｐｌｃにより、化合物［ＩＶｂ］２７０ｍｇを得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐ＋１）：１２８６（計算値：Ｃ６０Ｈ６６Ｎ９Ｏ１９Ｃｌ２＝１２８６．３８５２；実測値：１２８６．３８７９）。
【００６９】
参考例１(製造法Ａ)
化合物１、２および３の製造
Ａ８２８４６Ａ遊離塩基(２９３．５mg、０．１９ミリモル)を、ジメチルホルムアミドとメタノール(各１０ml)の混合物に溶解する。溶液をn−オクチルアルデヒド(４４．８mg、０．３５ミリモル)で処理し、７０℃で１．７５時間撹拌する。溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(７５mg、１．１９ミリモル)で処理し、７０℃で更に２時間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水２５mlで希釈し、この溶液を凍結乾燥する。逆相高速液体クロマトグラフィー(hplc)により、ウォータース(Ｗaters)Ｃ１８カラム(１９mm×１５０mm)を用い、１５％アセトニトリル／０．０５％トリエチルアミン・リン酸塩水溶液(pＨ３)から６０％アセトニトリル／０．０５％トリエチルアミン・リン酸塩水溶液(pＨ３)までの２０分線型勾配溶離剤で溶離することにより、生成物を分離する。ＨＰ２０ＳＳ樹脂を用い、分析的hplcで証明された生成物含有分画を、メタノール／０．１％酢酸(８:２)で脱塩する。溶出液を蒸発乾固し、水で処理し、凍結乾燥して化合物１(３６．６mg、収率１４．８％)、化合物２(３９．６mg、収率１６．０％)および化合物３(１１．７mg、収率３．５％)を得る。
【００７０】
実施例１(製造法Ｂ)
化合物３８の製造
Ａ８２８４６Ｂ遊離塩基(１．１g、０．６９ミリモル)をジメチルホルムアミド(５０ml)に溶解する。溶液をn−オクチルアルデヒド(１９５mg、１．５２ミリモル)で処理し、７０℃で３０分間撹拌する。この溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(１６２．６mg、２．５ミリモル)で処理し、７０℃で９０分間撹拌する。室温に冷やした後、反応溶液を濾過する。残留物をメタノール(５０ml)中５％酢酸に溶解し、溶液を室温で一夜撹拌する。この溶液を減圧下に蒸発乾固し、残留物を水５０mlとn−ブタノール(数滴)で処理し、凍結乾燥する。逆相hplcによりライニン(Ｒainin)Ｃ１８カラム(５cm×３５cm、ウォバーン(Ｗoburn)ＭＡ)を用い、２０％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液から４０％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液までの２０分線型勾配溶離剤で溶離することにより、生成物を精製し、化合物３８(１２０mg、収率１０％)を得る。
【００７１】
参考例２ (製造法Ｃ)
化合物２８および２９の製造
Ａ８２８４６Ａ遊離塩基(１００．５mg、０．０６ミリモル)をジメチルホルムアミド(１５ml)に溶解する。溶液を３−フェニルプロピオン酸２,４,５−トリクロロフェニルエステル(７５mg、０．２３ミリモル)で処理し、７０℃で２時間撹拌する。この溶液を減圧下に蒸発乾固し、残留物を水で処理し、凍結乾燥する。この残留物をジクロロメタンで摩砕処理して未反応の活性化エステル体を除く。逆相hplcにより、ウォーターズＣ１８カラム(１９mm×１５０mm)を用い、１５％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液から４０％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液までの３０分線型勾配溶離剤で溶離することにより生成物を分離し、化合物２８(４．０mg、収率３．７％)および化合物２９(３．６mg、収率３．３％)を得る。
【００７２】
実施例２(製造法Ｃ)
化合物２８および２９の製造
Ａ８２８４６Ａ遊離塩基(１００．５mg、０．０６ミリモル)をジメチルホルムアミド(１５ml)に溶解する。溶液を３−フェニルプロピオン酸２,４,５−トリクロロフェニルエステル(７５mg、０．２３ミリモル)で処理し、７０℃で２時間撹拌する。この溶液を減圧下に蒸発乾固し、残留物を水で処理し、凍結乾燥する。この残留物をジクロロメタンで摩砕処理して未反応の活性化エステル体を除く。逆相hplcにより、ウォーターズＣ１８カラム(１９mm×１５０mm)を用い、１５％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液から４０％アセトニトリル／１％ピリジニウム酢酸塩水溶液までの３０分線型勾配溶離剤で溶離することにより生成物を分離し、化合物２８(４．０mg、収率３．７％)および化合物２９(３．６mg、収率３．３％)を得る。
【００７３】
実施例３
例示の化合物の製造法および物性を要約して表１４に示す。生成物の収率は、特定の試剤としての化合物[ＩＩ]、[ＩＩＩ]または[ＩＶ]の量を用いて計算する。合成法は実施例１〜４記載の製造法を引用する。試剤の当量は、化合物[ＩＩ]、[ＩＩＩ]または[ＩＶ]の量に関連して対応するＮ−アルキルもしくはＮ−アシル誘導体に対するアルデヒド体または活性化エステル体のいずれかのモル当量を示す。高速液体クロマトグラフィー(hplc)保持時間(ｔＲ)は、ウォータース・ミューボンダパック(Ｗaters  μbondapak)Ｃ１８カラム(４mm×３００mm、Ｐ／Ｎ２７３２４)を用い、５％アセトニトリル／０．２％トリエチルアミン・リン酸塩水性緩衝液(pＨ＝３)から８０％アセトニトリル／０．２％トリエチルアミン・リン酸塩水性緩衝液(pＨ＝３)までの１５分線型勾配溶離剤で流速１ml／分の下に溶離し、２８０nm紫外線で検出することにより、測定する。
【００７４】
【表１４】
0003590638.tif 000038
0003590638.tif 000039
0003590638.tif 000040
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【００７５】
【表１５】
0003590638.tif 000042
【００７６】
実施例４
カプセル剤の製造
次に示す成分を用い化合物３８(２５０mg)を含むカプセル剤を製造する
0003590638.tif 000043
化合物３８(塩酸塩型、２５５．４mg)、コーンスターチの流動性粉末(１５０mg)およびコーンスターチ(１４４．６mg)を適当な混合機中で均質になるまで混和する。この混合物を用いて硬質ゼラチンカプセル中に充填し、正味充填重量５５０mgとする。
【００７７】
実施例５
懸濁液剤の製造
滅菌した不溶性型化合物３８を粉砕するか、または篩にかけて懸濁液に適当粒形にする。この微粒物質を次に示す担体中に懸濁する。
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【００７８】
実施例６
錠剤の製造
次の組成を有する成分を用いて化合物３８(２５０mg)を含む錠剤を製造する。
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