【手続補正書】
【提出日】平成28年11月14日(2016.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形を検出するための方法であって、
（ａ）前記試料を標識抗ＴＮＦα薬及び標識ＴＮＦαと接触させて、
（ｉ）前記標識抗ＴＮＦα薬と前記自己抗体との第１標識複合体、及び／又は
（ｉｉ）前記標識抗ＴＮＦα薬と前記標識ＴＮＦαと前記自己抗体との第２標識複合体
を形成するステップと、
（ｂ）前記第１標識複合体及び／又は前記第２標識複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、前記第１標識複合体及び／又は前記第２標識複合体を、遊離標識ＴＮＦα、遊離標識抗ＴＮＦα薬、及び／又は標識抗ＴＮＦα薬と標識ＴＮＦαとの複合体から分離するステップと、
（ｃ）サイズ排除クロマトグラフィー後に前記試料中の前記遊離標識ＴＮＦαのピークの曲線下面積（ＡＵＣ）を測定するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）において測定された前記遊離標識ＴＮＦαのピークのＡＵＣを、対照試料中の遊離標識ＴＮＦαのピークのＡＵＣと比較することで、前記試料中の前記抗ＴＮＦα薬に対する前記自己抗体の中和形を検出するステップであって、前記対照試料は、遊離標識ＴＮＦαのみが加えられた参照試料である、ステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記抗ＴＮＦα薬は、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＴＮＦα薬に対する前記自己抗体は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記対照試料中の前記遊離標識ＴＮＦαのピークのＡＵＣは、サイズ排除クロマトグラフィー後に測定される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記試料は血清である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記試料は、前記抗ＴＮＦα薬による治療を受けている対象からの試料である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記標識抗ＴＮＦα薬及び前記標識ＴＮＦαは異なる蛍光体又は蛍光色素を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記自己抗体の中和形は、中和自己抗体と非中和自己抗体とを含む自己抗体の集団に存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記参照試料が正常ヒト血清（ＮＨＳ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第１抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形が第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性であるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）試料中の前記自己抗体の中和形を、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法を行うことによって検出して、前記試料が前記自己抗体の中和形について陽性であるか陰性であるかを決定するステップ
を含み、
前記自己抗体の中和形について前記試料が陽性であるならば、
（ｂ）前記試料を標識第２抗ＴＮＦα薬と接触させて、前記標識第２抗ＴＮＦα薬と前記自己抗体の中和形との第３標識複合体を形成するステップと、
（ｃ）前記第３標識複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して前記第３標識複合体を分離するステップと、
（ｄ）前記第３標識複合体を検出し、それにより、第１抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形が第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性であるかどうかを決定するステップと、
をさらに含む方法。
【請求項１１】
前記第１及び第２抗ＴＮＦα薬は、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８）、及びそれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１抗ＴＮＦα薬に対する前記自己抗体は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３標識複合体の存在が、前記第１抗ＴＮＦα薬に対する中和自己抗体が前記第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性であることを示す、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第３標識複合体の非存在が、前記第１抗ＴＮＦα薬に対する中和自己抗体が前記第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性でないことを示す、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記試料は血清である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記試料は、前記抗ＴＮＦα薬による治療を受けている対象からの試料である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記標識第２抗ＴＮＦα薬は蛍光体又は蛍光色素を含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＴＮＦα薬による治療コースを受けている対象における、前記抗ＴＮＦα薬の治療のモニタリング又は前記抗ＴＮＦα薬の治療の最適化を行うための方法であって、
（ａ）前記抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形を、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法を行うことによって、治療コース中の複数の時点で、検出するステップと、
（ｂ）前記自己抗体の中和形のパーセント又はレベルの経時的な変化を検出するステップと、
（ｃ）前記対象についての治療コースの後続の用量、又は異なる治療コースを対象に対して実施するべきかを、前記自己抗体の中和形のパーセント又はレベルの経時的な変化に基づいて決定するステップと、
を含む方法。
【請求項１９】
第１抗ＴＮＦα薬による治療コースを受けている対象における治療の最適化及び／又は毒性の低減のための方法であって、
（ａ）前記対象からの試料中の自己抗体の中和形を、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法を行うことで検出することによって、第１抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形が第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性であるかどうかを決定するステップと、
（ｂ）前記自己抗体の中和形が前記第２抗ＴＮＦα薬と交差反応性であるならば、異なる治療コースを前記対象に対して実施するべきと決定するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
試料が、抗ＴＮＦα薬に対する自己抗体の中和形について陽性であるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）前記試料を標識抗ＴＮＦα薬及び標識ＴＮＦαと接触させて、
（ｉ）前記標識抗ＴＮＦα薬と前記自己抗体との第１標識複合体、及び／又は
（ｉｉ）前記標識抗ＴＮＦα薬と前記標識ＴＮＦαと前記自己抗体との第２標識複合体
を形成するステップと、
（ｂ）前記第１標識複合体及び／又は前記第２標識複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、前記第１標識複合体及び／又は前記第２標識複合体を、遊離標識ＴＮＦα、遊離標識抗ＴＮＦα薬、及び／又は標識抗ＴＮＦα薬と標識ＴＮＦαとの複合体から分離するステップと、
（ｃ）サイズ排除クロマトグラフィー後に前記試料中の前記遊離標識ＴＮＦαのピークの曲線下面積（ＡＵＣ）（試料の遊離標識ＴＮＦαＡＵＣ）を測定するステップと、
（ｄ）対照試料中の遊離標識ＴＮＦαのピークのＡＵＣ（対照試料の遊離標識ＴＮＦαＡＵＣ）と比較して、前記自己抗体の中和形のパーセントを、以下の式：
（試料の遊離標識ＴＮＦαＡＵＣ−バックグラウンド）／（対照試料の遊離標識ＴＮＦαＡＵＣ−バックグラウンド）＊１００、
を用いて算出するステップであって、前記対照試料は、遊離標識ＴＮＦαのみを含有する参照試料である、ステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）で算出された前記自己抗体の中和形のパーセントが、約１．２５％〜約１．３０％の閾値より大きい場合、前記試料が前記自己抗体の中和形について陽性であると決定するステップ、
を含む、方法。