【手続補正書】
【提出日】平成28年12月21日(2016.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016504378.tif 000001
［式中、
ＶはＶを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにＣ及びＮから選択され；
Ｒ２はＶがＮであるときには不在であるか又は、存在する場合には、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ３は独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が５員芳香族複素環となるように独立してＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して不在であるか又は独立してＨ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択され；
Ｐは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＨ２であり；
Ｒ８及びＲ９は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく；
ＡはＮ結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アルキルは炭素原子数１０まで（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数３〜１０（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｈ（ＣＨ２）１−３ＣＯＮ（Ｒ１２）（ＣＨ２）１−３−、フルオロ及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは炭素原子数３〜７の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルはアルキル、アルコキシ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基で置換されていてもよく；
環状エーテルは環員炭素の１個を酸素原子で置き換えた炭素原子数４〜７の単環式飽和炭化水素であり；
アルコキシは炭素原子数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は炭素原子数３〜６（Ｃ３−Ｃ６）の分岐鎖Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは独立してアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、フルオロ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及びアルキルから選択され、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になり、飽和されていてもよいし、１又は２個の二重結合により不飽和でもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し、
Ｒ１４とＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になり、飽和されていてもよいし、１又は２個の二重結合により不飽和でもよく、オキソ置換されていてもよい４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであるとき、
Ｒ１０とＲ１１は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する；
あるいは
Ａはアリールであり、アリールは独立してＯＨ、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−（ＣＨ２）３−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり；
アリールｂはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている；
あるいは
Ａはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３及び−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
ヘテロアリールｂは可能であれば独立してＮ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選択される１、２又は３個の環員を含む５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールｂは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＦ３及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。］の化合物並びにその互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む）、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つがアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが
【化２】
2016504378.tif 000002
から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化３】
2016504378.tif 000003
である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が不在であるか又はＨであり、Ａが
【化４】
2016504378.tif 000004
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、Ｗ、Ｙ及びＺがＣである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨであり、Ｒ６及びＲ７がメチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹがＮであり、Ｗ及びＺがＣである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、ＷがＣである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８及びＲ９がＨである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＣであり；
ＸがＮであり；
ＹがＣであり；
ＺがＣであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６及びＲ７がＣＨ３であり；
Ｒ８及びＲ９がＨであり；
Ｒ１０及びＲ１１が同時にＨであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＶがＣである請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がアルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロ及びＣＦ３から選択される請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がアルキルである請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がアルキルである請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（６−フェニルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−チオフェン−３−イルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６−アミノメチルピリジン−３−イルメチル）アミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−フルオロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−クロロベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−トリフルオロメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メトキシベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２−メチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸４−アミノメチルベンジルアミド；
５−メチル−１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−３−フルオロ−２−メチルベンジルアミド；
３−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
５−メチル−１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド；
１−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４−アミノメチル−２，６−ジメチルベンジルアミド
から選択される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
医薬用としての請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２１】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法での使用における請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が視力低下、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血から選択される請求項１９に記載の使用、請求項２０に記載の方法又は請求項２１に記載の使用における化合物。
【請求項２３】
血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である請求項１９に記載の使用、請求項２０に記載の方法又は請求項２１に記載の使用における化合物。