【手続補正書】
【提出日】平成29年8月28日(2017.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、静脈内連続注入によって少なくとも48時間、前記対象に投与される、組成物。
【請求項２】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、静脈内連続注入によって投与され、前記コエンザイムQ10が2つ以上の異なる速度で投与される、組成物。
【請求項３】
前記コエンザイムQ10が第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与され、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10がさらに投与される、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記コエンザイムQ10が前記第1の速度で約1時間、約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与される、請求項3〜5のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、請求項3〜6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記コエンザイムQ10が静脈内連続注入によって少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、又は少なくとも144時間投与される、請求項2〜5のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記静脈内連続注入が週に1回投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記連続注入が週に2回投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、請求項3に記載の組成物。
【請求項１２】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が停止される、
組成物。
【請求項１３】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象に、凝固を増大させるための薬剤が投与され、
(d)前記対象において正常な凝固が確認され、
(e)コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１４】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって投与され、前記コエンザイムQ10が2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１５】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が停止される、
組成物。
【請求項１６】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象に、凝固を増大させるための薬剤が投与され、
(d)前記対象において正常な凝固が確認され、
(e)コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１７】
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項13又は16に記載の組成物。
【請求項１８】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１９】
凝固の減少が2超のINR及び50,000/uL未満の血小板閾値を含み、正常な凝固が2以下のINR及び少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、がんを有する対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下する、組成物。
【請求項２２】
前記コエンザイムQ10が静脈内連続注入によって少なくとも72時間、少なくとも96時間、又は少なくとも144時間投与される、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記静脈内連続注入用量が週に1回又は2回投与される、請求項12〜22のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記有害事象が凝固障害を含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項２５】
前記有害事象が出血事象を含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項２６】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約96時間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(d)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される、
組成物。
【請求項２７】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約144時間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(d)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される、
組成物。
【請求項２８】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、請求項26又は27に記載の組成物。
【請求項２９】
前記コエンザイムQ10が、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項26に記載の組成物。
【請求項３０】
前記コエンザイムQ10が、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項27に記載の組成物。
【請求項３１】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約18日間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、
(d)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である、
組成物。
【請求項３２】
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、請求項28に記載の組成物。
【請求項３３】
前記コエンザイムQ10が、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項31に記載の組成物。
【請求項３４】
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%が、その連続注入の最初の1時間の間に投与される、請求項31に記載の組成物。
【請求項３５】
前記コエンザイムQ10が追加の薬剤と一緒に投与される、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
前記追加の薬剤が抗がん剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項３７】
前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項３８】
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
【請求項３９】
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項４０】
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響が限定又は減少される、請求項35〜39のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
前記有害影響が骨髄抑制である、請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
前記有害影響が心臓毒性である、請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
前記がんが固形腫瘍を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４５】
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４６】
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、請求項43に記載の組成物。
【請求項４７】
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、請求項45に記載の組成物。
【請求項４８】
前記がんが白血病を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、請求項48に記載の組成物。
【請求項５０】
前記白血病が急性白血病である、請求項48に記載の組成物。
【請求項５１】
前記コエンザイムQ10が、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
前記コエンザイムQ10が、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
前記コエンザイムQ10が、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
コエンザイムQ10の静脈内連続注入が、注入の最初の1時間、より高い速度で投与される、請求項1、2、及び12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜54のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
前記対象が妥当な凝固を有することについて選択される、請求項1〜52のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、請求項56に記載の組成物。
【請求項５８】
前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、
(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示さない、請求項1〜57のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５８４】
試験の最後に、コエンザイムQ10単剤療法か、又は化学療法剤とのコエンザイムQ10併用療法で治療するための標準的な基準によって、患者を、応答について評価する。治療レジメンに対する対象の利益を判定するために、応答の頻度、期間及び程度を個体群又は歴史的対照と比較する。対象は、本明細書で説明した基準にもとづいて、臨床的に関連する結果(例えば、腫瘍負荷の低下)を達成していることが実証される。対象は、この臨床トライアルより速い注入速度で、4時間注入で送達される静脈内投与によるコエンザイムQ10で治療された対象と比較して、有害な結果についても評価される。注入期間の増大は、対象における有害事象を減少させ、それによってコエンザイムQ10の治療範囲を増大させて、重大な有害事象、例えば、対象が治療を終了する且つ/又はその試験から離脱することが必要となる有害事象を伴うことなく、より高い用量及び/又はより多くの用量のコエンザイムQ10を受け入れることができることが分かっている。対象は、特に併用療法コホートにおいて、骨髄抑制についても評価される。この試験での対象における骨髄抑制のレベルを、歴史的対照と比較して、コエンザイムQ10を用いた同時投与レジメンにおける骨髄抑制の減少を特定する。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法。
［実施形態２］
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法。
［実施形態３］
前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与するステップをさらに含む、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、実施形態4に記載の方法。
［実施形態６］
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する、実施形態3〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約1時間投与する、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、実施形態3〜7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する、実施形態2〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１３］
前記静脈内連続注入を週に1回投与する、実施形態1〜12のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
前記連続注入を週に2回投与する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１５］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態15に記載の方法。
［実施形態１７］
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、実施形態3に記載の方法。
［実施形態１８］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
［実施形態１９］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２０］
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２２］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
［実施形態２３］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２４］
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態23に記載の方法。
［実施形態２５］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２６］
凝固の減少が2超のINRを含み、正常な凝固が2以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２７］
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
凝固の減少が、50,000/uL未満の血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］
正常な凝固が、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下している方法。
［実施形態３１］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３４］
前記静脈内連続注入用量を週に2回投与する、実施形態18〜31のいずれかに記載の方法。
［実施形態３５］
前記静脈内連続注入用量を週に1回投与する、実施形態18〜33のいずれかに記載の方法。
［実施形態３６］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］
前記有害事象が凝固障害を含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態３９］
前記有害事象が出血事象を含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態４０］
前記有害事象が、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態４１］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法。
［実施形態４２］
前記静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法。
［実施形態４４］
前記静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、実施形態41〜44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
前記コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４７］
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態４８］
96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４９］
144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態５０］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法。
［実施形態５１］
前記静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量が等しい、実施形態50に記載の方法。
［実施形態５２］
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５３］
前記コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５４］
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５５］
前記コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する、実施形態1〜54のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５７］
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５８］
前記対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む、実施形態55〜57のいずれかに記載の方法。
［実施形態５９］
前記追加の薬剤が抗がん剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６０］
前記追加の薬剤が化学療法剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６１］
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６２］
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６３］
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
［実施形態６４］
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
［実施形態６５］
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる、実施形態55〜64のいずれかに記載の方法。
［実施形態６６］
前記有害影響が骨髄抑制である、実施形態65に記載の方法。
［実施形態６７］
前記有害影響が心臓毒性である、実施形態65に記載の方法。
［実施形態６８］
前記がんが固形腫瘍を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
［実施形態６９］
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７０］
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７１］
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７２］
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、実施形態70に記載の方法。
［実施形態７３］
前記がんが白血病を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
［実施形態７４］
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７５］
前記白血病が急性白血病である、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７６］
前記コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７７］
前記コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７８］
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７９］
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
［実施形態８０］
連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態８１］
連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態８２］
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する、実施形態1、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
［実施形態８３］
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８４］
前記組成物が、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８５］
前記組成物が、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８６］
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が妥当な凝固を有する、実施形態1〜85のいずれかに記載の方法。
［実施形態８７］
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、実施形態86に記載の方法。
［実施形態８８］
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す、実施形態1〜87のいずれかに記載の方法。
［実施形態８９］
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
［実施形態９０］
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法。
［実施形態９１］
前記コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する、実施形態1〜90のいずれかに記載の方法。
［実施形態９２］
前記実施形態のいずれかに記載の方法において使用するための、静脈内投与されるコエンザイムQ10。
［実施形態９３］
前記方法のいずれかのための、静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用。
［実施形態９４］
前記方法のいずれかのための、コエンザイムQ10を含む医薬組成物。