【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０１】
2016515119.tif 000001
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、少なくとも１つの非プロチウム（１Ｈ）置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、ＢおよびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される）。
【請求項２】
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０２】
2016515119.tif 000002
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、ここで、
Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）、ヒドロキシル、低級アルキル（好ましくはメチル）、および低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される）。
【請求項４】
Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、請求項２または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
【化３０３】
2016515119.tif 000003
から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ａｒが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ａｒが置換または非置換の６員環である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｌ１が、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項７または８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｌ１が存在しない、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｌ１が以下の構造
【化３０４】
2016515119.tif 000004
（式中、
Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ｎは、０〜４の整数であり、
ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている）
を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化３０５】
2016515119.tif 000005
および
【化３０６】
2016515119.tif 000006
から選択され、式中、
Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、
Ｒ２０は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される１〜４つの置換基を表し、
Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ４が
【化３０７】
2016515119.tif 000007
であり、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０８】
2016515119.tif 000008
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成し、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＷはＣＨもしくはＣＣＨ３であるか、またはＲ６およびＲ７の両方はＨではない）。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７がどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ６が、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
【化３０９】
2016515119.tif 000009
から選択される、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ａｒが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ａｒが置換または非置換の６員環である、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｗが、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項２１または２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ａ、ＧおよびＪが、それぞれＣＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物、または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
細胞の拡大増殖または分化を誘発するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３２】
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記細胞がインビトロである、請求項３１または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
対象においてＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させるための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項３５】
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３６】
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項４１】
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項４２】
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項４３】
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、肝機能障害を予防および処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書中で開示されている化合物のプロドラッグに接触させるステップを含むことができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０１】
2016515119.tif 000010
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、少なくとも１つの非プロチウム（１Ｈ）置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、ＢおよびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される）。
（項目２）
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０２】
2016515119.tif 000011
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、ここで、
Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）、ヒドロキシル、低級アルキル（好ましくはメチル）、および低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される）。
（項目４）
Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目２または３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
【化３０３】
2016515119.tif 000012
から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ａｒが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ａｒが置換または非置換の６員環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｌ１が、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌ１が存在しない、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｌ１が以下の構造
【化３０４】
2016515119.tif 000013
（式中、
Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ｎは、０〜４の整数であり、
ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている）
を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、
【化３０５】
2016515119.tif 000014
および
【化３０６】
2016515119.tif 000015
から選択され、式中、
Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、
Ｒ２０は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される１〜４つの置換基を表し、
Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が
【化３０７】
2016515119.tif 000016
であり、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成する、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化３０８】
2016515119.tif 000017
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成し、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＷはＣＨもしくはＣＣＨ３であるか、またはＲ６およびＲ７の両方はＨではない）。
（項目１５）
Ｒ６およびＲ７がどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ６が、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、項目１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
【化３０９】
2016515119.tif 000018
から選択される、項目１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ａｒが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、項目１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ａｒが置換または非置換の６員環である、項目１４から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｗが、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ａ、ＧおよびＪが、それぞれＣＨである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
（項目２６）
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させるステップを含む、方法。
（項目２７）
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、項目２８に記載の組成物。
（項目３１）
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、該細胞を項目１から２４のいずれかに記載の化合物に接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記細胞がインビトロである、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
対象においてＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させる方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目３６）
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４１）
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４２）
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４３）
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載されている化合物を投与するステップを含む、方法。