【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、そのＮオキシド、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩である化合物：
【化１】
2016514131.tif 000001
（式中、
Ｒは、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分、又は別のプロモイエティであり、Ｒ１は、３〜６のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、各Ｒ３１が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、ホスファート、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５、又はＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５であり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３４、及びＲ３５は、以下に表にされた通り定義される請求項１に記載の化合物。
【表１】
2016514131.tif 000002
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の化合物：
【化２】
2016514131.tif 000003
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、
水素、
任意選択で置換されている１〜３のＣ６〜Ｃ１２アリール基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール；及び
保護基
からなる群から独立に選択され；且つ
ｚは、１、２、又は３である）。
【請求項６】
式（Ｖ−Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物：
【化３】
2016514131.tif 000004
【請求項７】
式（Ｖ−Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物
【化４】
2016514131.tif 000005
【請求項８】
請求項１〜４及び６〜７のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学
的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項９】
ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させるための、請求項１〜４及び６〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１０】
鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療するための、請求項１〜４及び６〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１１】
癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、又は創傷を治療するための、請求項１〜４及び６〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ２基を利用する：
【化２５】
2016514131.tif 000006
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ４１）−ＣＯ２Ｅｔ（式中、Ｒ４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）２。各ヘテロシクリル基は、１つ以上の、好ましくは、１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
別の実施形態において、Ｒは
【化２６】
2016514131.tif 000007
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つＲ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化２８】
2016514131.tif 000008
【化２９】
2016514131.tif 000009
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化３０】
2016514131.tif 000010
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
【化３１】
2016514131.tif 000011
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ｂ（スキーム１）。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。