【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年8月7日(2017.8.7)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的サンプルにおける、４つ以上の遺伝子群のそれぞれからの少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを、前立腺癌患者についての臨床転帰の尤度の指標とする方法であって、
前記患者から採取した癌細胞を含む前記生物学的サンプルにおいて、前記４つ以上の遺伝子群のそれぞれからの少なくとも１つのＲＮＡ転写物の前記レベルを決定するステップであって、ここで、前記４つ以上の遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物が、ＢＩＮ１、ＩＧＦ１、Ｃ７、ＧＳＮ、ＤＥＳ、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＴＰＭ２、ＶＣＬ、ＦＬＮＣ、ＩＴＧＡ７、ＣＯＬ６Ａ１、ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＭ２、ＰＡＧＥ４、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＳＲＤ５Ａ２、ＰＲＫＣＡ、ＩＧＦＢＰ６、ＧＰＭ６Ｂ、ＯＬＦＭＬ３、ＨＬＦ、ＣＹＰ３Ａ５、ＫＲＴ１５、ＫＲＴ５、ＬＡＭＢ３、ＳＤＣ１、ＤＵＳＰ１、ＥＧＦＲ１、ＦＯＳ、ＪＵＮ、ＥＧＲ３、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＺＦＰ３６、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＳＰＮ、ＳＦＲＰ４、ＢＧＮ、ＴＨＢＳ２、ＩＮＨＢＡ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＳＰＡＲＣ、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＦＮ１、ＦＡＰ、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＤＣ２０、ＴＰＸ２、ＵＢＥ２Ｔ、ＭＹＢＬ２、ＡＺＧＰ１およびＣＤＫＮ２Ｃから選択され、ここで、前記４つ以上の遺伝子群は、細胞構成遺伝子群、基底上皮遺伝子群、ストレス応答遺伝子群、アンドロゲン遺伝子群、間質反応遺伝子群、および増殖遺伝子群から選択されるステップ；
（１）前記４つ以上の遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物の発現レベルを正規化すること、（２）臨床転帰に対するそれらの寄与により、前記４つ以上の遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物を重み付けすることおよび／または前記４つ以上の遺伝子群を重み付けすること、（３）前記４つ以上の遺伝子群のそれぞれに属する前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物の正規化発現レベルをグループ化することによって、前記患者の定量スコアを算出するステップ
を含み、ここで、
前記患者の臨床転帰の尤度が、前記定量スコアに基づいて予測されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記生物学的サンプルにおいて、少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルをさらに決定するステップであって、ここで、少なくとも１つのＲＮＡ転写物が、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＮＦＡＴ５、ＡＮＰＥＰ、ＩＧＦＢＰ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＥＲＧ、ＡＲ、ＳＲＤ５Ａ２、ＧＳＴＭ１、およびＧＳＴＭ２から選択されるステップ；および
前記臨床転帰に対するその寄与により、前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを重み付けして、前記定量スコアを算出するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記定量スコアが０〜１００に等級化される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記定量スコアが、否定的臨床転帰の尤度と正に相関する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記臨床転帰が、前立腺癌の悪性度進行である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記臨床転帰が、前立腺癌の病期進行である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記臨床転帰が、前立腺癌の再発である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記間質反応遺伝子群から、少なくとも３つのＲＮＡ転写物のレベルを決定し、前記間質反応遺伝子群が、ＡＳＰＮ、ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＦＮ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＩＮＨＢＡ、ＴＨＢＳ２、およびＳＦＲＰ４を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記アンドロゲン遺伝子群から、少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを決定し、前記アンドロゲン遺伝子群が、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、およびＳＲＤ５Ａ２を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞構成遺伝子群から、少なくとも３つのＲＮＡ転写物のレベルを決定するステップをさらに含み、前記細胞構成遺伝子群が、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＧＳＴＭ２、ＩＧＦＢＰ６、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ、ＢＩＮ１、ＶＣＬ、ＩＧＦ１、ＴＰＭ２、Ｃ７、およびＧＳＴＭ１を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記増殖遺伝子群から、少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを決定するステップをさらに含み、前記増殖遺伝子群が、ＴＰＸ２、ＣＤＣ２０、およびＭＹＢＬ２を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
表４に示す前記遺伝子の組み合わせのいずれか１つのレベルを決定する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記定量スコアを、表４に示す前記アルゴリズムのいずれか１つに基づいて算出する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＦＡＭ１３ＣおよびＫＬＫ２のＲＮＡ転写物を以下の遺伝子群：
ａ）間質反応遺伝子群：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、およびＳＦＲＰ４
ｂ）細胞構成遺伝子群：ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、およびＴＰＭ２；ならびに
ｃ）アンドロゲン遺伝子群：ＦＡＭ１３ＣおよびＫＬＫ２
に割り当て、ａ）〜ｃ）の少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを決定する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）〜ｃ）の全てのＲＮＡ転写物のレベルを決定する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ以上のＲＮＡ転写物のレベルを１つ以上のリファレンス遺伝子の発現量に対して正規化する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記臨床転帰の尤度が、悪性病理の尤度であるか、非器官限局性疾患の尤度であるか、高グレード疾患の尤度であるか、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
生物学的サンプルにおける、細胞構成遺伝子群、アンドロゲン遺伝子群、間質反応遺伝子群、および増殖遺伝子群からなる遺伝子群のそれぞれからの少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを、前立腺癌患者の臨床転帰の尤度の指標とする方法であって、
前記患者から採取した癌細胞を含む前記生物学的サンプルにおいて、前記遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物の前記レベルを決定するステップであって、ここで、前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物が、ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＧＳＴＭ２、ＴＰＭ２、ＡＺＧＰ１、ＫＬＫ２、ＦＡＭ１３Ｃ１、ＳＲＤ５Ａ２、およびＴＰＸ２から選択されるステップ、
前記遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物のレベルを正規化することにより、前記遺伝子群のそれぞれからの前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物の正規化発現量を取得するステップ、
前記正規化発現量をリファレンス前立腺癌サンプルの遺伝子発現データと比較するステップ、
を含み、ここで、
前記少なくとも１つのＲＮＡ転写物の正規化発現量に基づいて、前記患者における悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度の１つ以上の尤度が予測されることを特徴とし、
ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、およびＴＰＸ２の正規化発現量は、悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度と正に相関しており、
ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＧＳＴＭ２、ＴＰＭ２、ＡＺＧＰ１、ＫＬＫ２、ＦＡＭ１３Ｃ１、およびＳＲＤ５Ａ２の正規化発現量は、悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度と負に相関している、方法。
【請求項１９】
臨床転帰に対するそれらの寄与により、前記遺伝子群のそれぞれからの１つ以上のＲＮＡ転写物の正規化発現量を重み付けすることによって、患者についての前記遺伝子群に対する１つ以上の定量スコアを算出するステップ
をさらに含み、ここで、
前記１つ以上の定量スコアに基づいて、前記患者についての、悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度の１つ以上の尤度が予測されることを特徴とし、
前記定量スコアが、間質反応群スコア、細胞構成群スコア、アンドロゲン群スコア、増殖群スコア、および再発スコアから選択され、
前記間質反応群スコアが、ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、およびＳＦＲＰ４の正規化発現量を含み；前記細胞構成群スコアが、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、およびＧＳＴＭ２の正規化発現量を含み；アンドロゲン群スコアが、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、およびＳＲＤ５Ａ２の正規化発現量を含み；増殖群スコアが、ＴＰＸ２の正規化発現量を含み；再発スコアが、間質反応群スコア、細胞構成群スコア、アンドロゲン群スコア、および増殖群スコアを含んでおり；
間質反応群スコア、増殖群スコア、および再発スコアが、悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度と正に相関し、細胞構成群スコアおよびアンドロゲン群スコアが、悪性病理の尤度、非器官限局性疾患の尤度、高グレード疾患の尤度、あるいは高グレードまたは非器官限局性疾患の尤度と負に相関している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記生物学的サンプルが、組織サンプルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組織サンプルが、固定され、パラフィン包埋されているか、または新鮮であるか、または凍結されている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上のＲＮＡ転写物のレベルを、定量ＲＴ−ＰＣＲにより決定する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
予測をまとめたレポートを作成するステップをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記遺伝子群のそれぞれからの前記１つ以上のＲＮＡ転写物の代わりに、表８〜１１に挙げる共発現遺伝子が用いられる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＧＳＴＭ２、ＴＰＭ２、ＡＺＧＰ１、ＫＬＫ２、ＦＡＭ１３Ｃ１、ＳＲＤ５Ａ２、およびＴＰＸ２の前記ＲＮＡ転写物のレベルを決定する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
生物学的サンプルにおけるＲＮＡ転写物のレベルを、前立腺癌患者についての臨床転帰の尤度の指標とする方法であって、
（ａ）前記患者から採取した癌細胞を含む生物学的サンプルにおいて、以下の遺伝子：ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２、およびＴＰＸ２のＲＮＡ転写物のレベルを測定するステップ；
（ｂ）前記ＲＮＡ転写物のレベルを正規化することにより、正規化遺伝子発現量を取得するステップ；ならびに
（ｃ）前記患者についての定量スコアを算出するステップであって、前記定量スコア（ＱＳ）は、以下：
ＱＳ＝０．７３５×ＥＣＭ（間質反応）群スコア
−０．３６８×遊走（細胞構成）群スコア
−０．３５２×ＰＳＡ（アンドロゲン）群スコア
＋０．０９５×増殖（ＴＰＸ２）スコア
であり、ここで、
ＥＣＭ（間質反応）群スコア＝０．５２７×ＢＧＮ＋０．４５７×ＣＯＬ１Ａ１＋０．１５６×ＳＦＲＰ４
遊走（細胞構成）群スコア＝０．１６３×ＦＬＮＣ＋０．５０４×ＧＳＮ＋０．４２１×ＴＰＭ２＋０．３９４×ＧＳＴＭ２
ＰＳＡ（アンドロゲン）群スコア＝０．６３４×ＦＡＭ１３Ｃ＋１．０７９×ＫＬＫ２＋０．６４２×ＡＺＧＰ１＋０．９９７×ＳＲＤ５Ａ２閾値
増殖（ＴＰＸ２）スコア＝ＴＰＸ２閾値
であり、ここで、
【数１】
2015511814.tif 000001
【数２】
2015511814.tif 000002
であり、ここで、式中の遺伝子シンボルは、各遺伝子のＲＮＡ転写物の正規化遺伝子発現量を表す、
のとおり算出される、ステップ；
を含み、前記患者についての臨床転帰の尤度が、前記定量スコアに基づいて予測されることを特徴とする、方法。
【請求項２７】
前記生物学的サンプルが、組織サンプルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記組織サンプルが、固定され、パラフィン包埋されているか、または新鮮であるか、または凍結されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つ以上のＲＮＡ転写物のレベルを、定量ＲＴ−ＰＣＲにより決定する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記定量スコアを、以下：
【数４】
2015511814.tif 000003
のとおり等級化するステップをさらに含む、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ＢＧＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＦＲＰ４、ＦＬＮＣ、ＧＳＮ、ＴＰＭ２、ＧＳＴＭ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＫＬＫ２、ＡＺＧＰ１、ＳＲＤ５Ａ２およびＴＰＸ２の正規化発現量が、ＡＲＦ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＣＬＴＣ、ＧＰＳ１およびＰＧＫ１の発現レベルに対して正規化される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記定量スコアが、否定的臨床転帰の尤度と正に相関する、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記臨床転帰が、前立腺癌の悪性度進行である、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記臨床転帰が、前立腺癌の病期進行である、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記臨床転帰が、前立腺癌の再発である、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記臨床転帰が、非器官限局性疾患である、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記臨床転帰が、悪性病理である、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＲＮＡ転写物のレベルの決定が、定量ポリメラーゼ連鎖反応を含む、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記臨床転帰の尤度をまとめたレポートを作成するステップをさらに含む、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２１】
２値ロジスティック回帰モデルで評価した表１２の細胞の組み合わせは以下のものを含む。
細胞２、４、６対１、３、５：非器官限局性疾患
細胞５、６対１、２、３、４：高グレード疾患
細胞２、４、５、６対１および３：高グレードまたは非器官限局性疾患
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４５】
【表６２】
2015511814.tif 000004