【手続補正書】
【提出日】平成29年6月16日(2017.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2016530254.tif 000001
を有する抗体−薬物コンジュゲート化合物であって、
ここで、
Ａｂは抗体であり；
Ｌは、式：
2016530254.tif 000002
を有するリンカーであり；
ここでＳｔｒは抗体に共有結合したストレッチャー単位であり；Ｐｅｐは２から１２個のアミノ酸残基の任意のペプチド単位であり、Ｓｐは二量体の薬物部分に共有結合した任意のスペーサー単位であり、ｍ及びｎは０及び１から独立に選択され；
ｐは１から８の整数であり；
Ｄは式：
2016530254.tif 000003
を有する二量体薬物部分であり、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、
又はＲａ及びＲｂは、５又は６員複素環基を形成し；
Ｔは、Ｃ３−Ｃ１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）及び（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）から選択されるテザー基であり；
ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１−Ｃ６アルキルで独立に任意置換され、ここでアルキルは、一以上のＦで任意置換され；
又はアルキレン、アルケニレン、アリール及びヘテロアリールは、Ｌへの結合で独立に任意置換され；
Ｄ’は
2016530254.tif 000004
から選択される薬物部分であり、
ここで波線はＴへの結合部位を示し；
Ｘ１及びＸ２は、Ｏ及びＮＲ３から独立して選択され、ここでＲ３は、Ｈ及び任意で一以上のＦで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、又はＬへの結合であり、ここでＲはＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２】
Ｓｔｒが式：
2016530254.tif 000005
を有し、
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリーレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン、アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２からなる群から選択され；ここでＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、ｒは１から１０の範囲の整数である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３】
Ｒ６が（ＣＨ２）５である、請求項２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４】
ｍが０及びｎが０である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項５】
ｍが０及びｎが１である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項６】
Ｓｔｒが式：
2016530254.tif 000006
を有し、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｏ、Ｎ（Ｒ８）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）、及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２から選択され；ここでＲ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル、ｒは１から１０の範囲の整数である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項７】
Ｓｔｒが式：
2016530254.tif 000007
を有し、
ここで、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｏ、（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）、及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２から選択され；ここでＲ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル、ｒは１から１０の範囲の整数である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項８】
Ｌは、抗体のシステインアミノ酸とジスルフィド結合を形成し、Ｒ９は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｏであり、ここでアルキレンは、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１−Ｃ６アルキルと任意置換され、ここでアルキルは一以上のＦと任意置換される、請求項７に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項９】
ｍが１及びｎが１である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１０】
ｍが１であり、Ｐｅｐは、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン、及びシトルリンから独立に選択される２から１２個のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１１】
Ｐｅｐがバリン−シトルリンである、請求項１０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｓｐがパラ−アミノベンジル又はパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１３】
式：
2016530254.tif 000008
を有し、
ここで、ＡＡ１及びＡＡ２は、アミノ酸側鎖から独立に選択され；ｐは１から８の整数である、請求項９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１４】
アミノ酸側鎖は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、請求項１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１５】
式：
2016530254.tif 000009
を有する、請求項１４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１６】
式：
2016530254.tif 000010
を有する、請求項１５に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１７】
式：
2016530254.tif 000011
を有する、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１８】
式：
2016530254.tif 000012
を有する、請求項９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１９】
式：
2016530254.tif 000013
を有する、請求項１８に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２０】
式：
2016530254.tif 000014
を有する、請求項９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２１】
式：
2016530254.tif 000015
を有する、請求項２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２２】
式：
2016530254.tif 000016
を有し、
ここで、Ｒ７はＨ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立に選択される、請求項２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２３】
Ｒａ及びＲｂは、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、及びピロリジニルから選択される５又は６員複素環基を形成する、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２４】
Ｔが、Ｃ３−Ｃ５アルキレンである、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２５】
Ｔが、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４及び（ＣＨ２）５から選択される、請求項２４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２６】
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）であり、Ｙが、Ｌへの結合で置換されるフェニルである、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２７】
Ｔが、（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）であり、Ｙが、Ｌへの結合で置換されるフェニルである、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２８】
Ｙが、フェニル、ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから選択される、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２９】
Ｄ’が
2016530254.tif 000017
である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３０】
Ｄ’が
2016530254.tif 000018
である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３１】
Ｄ’が
2016530254.tif 000019
である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３２】
抗体が、（１）〜（５１）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプタータイプＩＢ）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン ５ｂ Ｈｌｏｇ、セマドメイン（ｓｅｍａ ｄｏｍａｉｎ）、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短い細胞質ドメイン（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２ 遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質 ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エブスタインバーウイルスレセプター）又はＨｓ．７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｂｅｔａ））、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリンレセプターＰ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２）；
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通型プロテオグリカン）；
（３７）ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；（ＳＩ）；（ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）；
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通型タンパク質１；Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ−１；Ｈ７３６５；Ｃ９ｏｒｆ２；Ｃ９ＯＲＦ２；Ｕ１９８７８；Ｘ８３９６１；
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリーレセプターアルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−ＡＬＰＨＡ−１；Ｕ９５８４７；ＢＣ０１４９６２）；
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）；
（４１）ＴＭＥＭ４６（シサホモログ（ｓｈｉｓａ ｈｏｍｏｌｏｇ）２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）；
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型レセプター５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔプロトオンコジーン；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；（ＰＴＣ）；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ１）；
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型レセプター１９；Ｍｍ．４７８７）；
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１レセプター；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸β−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；
（５０）ＴＭＥＭ１１８（リングフィンガータンパク質、膜貫通型２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；及び
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型レセプター１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）
の一以上のレセプターに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３３】
抗体が、抗ＣＤ２２抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３４】
抗ＣＤ２２抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号２のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号３のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号４のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３５】
抗体が、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３６】
抗ＭＵＣ１６抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号７のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号８のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号９のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号１０のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号１１のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項３５に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３７】
抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号１５−３２から選択される軽鎖配列又は配列番号３３−４６から選択される重鎖配列に位置する一以上の遊離システインアミノ酸残基を含むシステイン操作抗体である、請求項３５に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３８】
抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３９】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４０】
抗体が、抗ＣＤ３３抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４１】
抗ＣＤ３３抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号５１のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号５２のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号５３のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号５４のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５５のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号５６のアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４２】
抗ＣＤ３３抗体が、配列番号５７の軽鎖可変領域又は配列番号５８の重鎖可変領域を含む、請求項４０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４３】
抗ＣＤ３３抗体が、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号５９のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号６０のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号６１のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号６２のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号６３のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号６４のアミノ酸配列を含む、請求項４０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４４】
抗ＣＤ３３抗体が、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、及び配列番号７１から選択される軽鎖可変領域又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２から選択される重鎖可変領域を含む、請求項４０に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
請求項１から４４の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項４６】
癌を治療するための医薬であって、請求項４５に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含む、医薬。
【請求項４７】
ａ）請求項４５に記載の薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、癌を治療するためのキット。
【請求項４８】
式：
2016530254.tif 000020
を有するリンカー−薬物中間体であって、
ここで、Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、ブロミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
Ｌは、式：
2016530254.tif 000021
を有するリンカーであり；
ここで、ＳｔｒはＸに共有結合したストレッチャー単位であり；Ｐｅｐは２から１２個のアミノ酸残基の任意のペプチド単位であり、Ｓｐは二量体の薬物部分に共有結合した任意のスペーサー単位であり、ｍ及びｎは０及び１から独立に選択され；
Ｄは式：
2016530254.tif 000022
を有する二量体薬物部分であり、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、又はＲａ及びＲｂは５又は６員複素環基を形成し；
Ｔは、Ｃ３−Ｃ１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）及び（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）から選択されるテザー基であり；
ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１−Ｃ６アルキルで独立に任意置換され、ここでアルキルは、一以上のＦで任意置換され；
又はアルキレン、アルケニレン、アリール及びヘテロアリールは、Ｌへの結合で独立に任意置換され；
Ｄ’は
2016530254.tif 000023
から選択される薬物部分であり、
ここで波線はＴへの結合部位を示し；
Ｘ１及びＸ２は、Ｏ及びＮＲ３から独立に選択され、ここでＲ３は、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、又はＬへの結合であり、ここでＲはＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、リンカー−薬物中間体。
【請求項４９】
Ｘが、
2016530254.tif 000024
である、請求項４８に記載のリンカー−薬物中間体。
【請求項５０】
2016530254.tif 000025
2016530254.tif 000026
2016530254.tif 000027
2016530254.tif 000028
2016530254.tif 000029
から選択される、請求項４８に記載のリンカー−薬物中間体。
【請求項５１】
式：
2016530254.tif 000030
を有するリンカー−薬物中間体に抗体をコンジュゲートすることを含み、
ここで、
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、ブロミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
Ｌは、式：
2016530254.tif 000031
を有するリンカーであり；
ここで、ＳｔｒはＸに共有結合したストレッチャー単位であり；Ｐｅｐは２から１２個のアミノ酸残基の任意のペプチド単位であり、Ｓｐは二量体の薬物部分に共有結合した任意のスペーサー単位であり、ｍ及びｎは０及び１から独立に選択され；
Ｄは式：
2016530254.tif 000032
を有する二量体薬物部分であり、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又はＬへの結合から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され又はＲａ及びＲｂは５又は６員複素環基を形成し；
Ｔは、Ｃ３−Ｃ１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）及び（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）から選択されるテザー基であり；
ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１−Ｃ６アルキルで独立に任意置換され、ここでアルキルは、一以上のＦで任意置換され；
又はアルキレン、アルケニレン、アリール及びヘテロアリールは、Ｌへの結合で独立に任意置換され；
Ｄ’は
2016530254.tif 000033
から選択される薬物部分であり、
ここで波線はＴへの結合部位を示し；
Ｘ１及びＸ２は、Ｏ及びＮＲ３から独立に選択され、ここでＲ３は、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、又はＬへの結合であり、ここでＲはＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
これにより抗体−薬物コンジュゲート化合物が形成される、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を製造するための方法。
【請求項５２】
抗体がシステイン操作抗体であり、リンカー−薬物中間体のＸがマレイミドである、請求項３９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を製造するための方法。
【請求項５３】
式：
2016530254.tif 000034
を有するＣＢＩ二量体薬物部分化合物であって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、
又はＲａ及びＲｂは、５又は６員複素環基を形成し；
Ｔは、Ｃ３−Ｃ１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）及び（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）から選択されるテザー基であり；
ここで、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ１、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され；
ここで、アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１−Ｃ６アルキルで独立に任意置換され、ここでアルキルは、一以上のＦで任意置換され；
又はアルキレン、アルケニレン、アリール及びヘテロアリールは、Ｌへの結合で独立に任意置換され；
Ｄ’は
2016530254.tif 000035
から選択される薬物部分であり、
ここで波線はＴへの結合部位を示し；
Ｘ１及びＸ２は、Ｏ及びＮＲ３から独立に選択され、ここでＲ３は、Ｈ及び一以上のＦで任意置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯ２Ｒであり、ここでＲはＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ただしＸ１−Ｒ１又はＸ２−Ｒ１の一つがＯＨであり、ＴがＣ３−Ｃ１２アルキレン、且つＲ２がＨである場合、もう一方のＸ１−Ｒ１又はＸ２−Ｒ１がＯＨではない、ＣＢＩ二量体薬物部分化合物。
【請求項５４】
2016530254.tif 000036
から選択される、請求項５３に記載のＣＢＩ二量体薬物部分化合物。
【請求項５５】
ｐが、１、２、３又は４である、請求項１から２２の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５６】
ｐが、１又は２である、請求項１から２２の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５７】
2016530254.tif 000037
であって、ｐが、１〜４、Ａｂが抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ３３、抗ＣＬＬ−１、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７９ｂ又は抗ＮａＰｉ３ｂ抗体である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５８】
2016530254.tif 000038
であって、ｐが、１〜４、Ａｂが抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ３３、抗ＣＬＬ−１、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７９ｂ又は抗ＮａＰｉ３ｂ抗体である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５９】
2016530254.tif 000039
であって、ｐが、１〜４、Ａｂが抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ３３、抗ＣＬＬ−１、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ７９ｂ又は抗ＮａＰｉ３ｂ抗体である請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６０】
Ａｂが抗ＨＥＲ２抗体である、請求項５７から５９の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６１】
Ａｂが抗ＣＬＬ−１抗体である、請求項５７から５９の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６２】
Ａｂが抗ＣＤ２２抗体である、請求項５７から５９の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６３】
Ａｂが抗ＣＤ７９ｂ抗体である、請求項５７から５９の何れか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６４】
式：
2016530254.tif 000040
を有する、リンカー−薬物中間体。
【請求項６５】
式：
2016530254.tif 000041
を有し、
ここで、ｐが１〜４であり、Ａｂが抗ＣＤ２２抗体である、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６６】
式：
2016530254.tif 000042
を有し、
ここで、ｐが１〜４であり、Ａｂが、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号２のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号３のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号４のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号６のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ２２抗体である、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６７】
式：
2016530254.tif 000043
を有し、
ここで、ｐが１〜４であり、Ａｂが、３つの軽鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３）及び３つの重鎖超可変領域（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３）を含み、
ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号１のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号２のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号３のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号４のアミノ酸配列を含み；
ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号５のアミノ酸配列を含み；及び
ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号６のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ２２抗体であり、該抗ＣＤ２２抗体がシステイン操作抗体である、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６８】
請求項６５から６７の何れか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
血液疾患を治療するための医薬であって、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの治療的有効量を含む、医薬。
【請求項７０】
白血病を治療するための医薬であって、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの治療的有効量を含む、医薬。
【請求項７１】
リンパ腫を治療するための医薬であって、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの治療的有効量を含む、医薬。
【請求項７２】
式：
2016530254.tif 000044
を有するリンカー−薬物中間体を作製する方法であって、
2016530254.tif 000045
とを反応させて
2016530254.tif 000046
を形成させ、次いでこれが加水分解されて
2016530254.tif 000047
を形成する、方法。
【請求項７３】
2016530254.tif 000048
が、さらに抗ＣＤ２２抗体、Ａｂと反応させられ
2016530254.tif 000049
を形成し、ここで、ｐは１〜４である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
式：
2016530254.tif 000050
を有する化合物。
【請求項７５】
式：
2016530254.tif 000051
を有する化合物。
【請求項７６】
式：
2016530254.tif 000052
を有する化合物。