【手続補正書】
【提出日】平成29年5月15日(2017.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）を処置する方法で使用するためのＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物であって、該方法が、ＰＣＳＫ９遺伝子の一方または両方の対立遺伝子において機能獲得型変異（ＧＯＦｍ）を担持する患者を選択することと、該患者に該医薬組成物を投与することとを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＧＯＦｍがＶ４Ｉ、Ｅ３２Ｋ、Ｄ３５Ｙ、Ｅ４８Ｋ、Ｐ７１Ｌ、Ｒ９６Ｃ、Ｌ１０８Ｒ、Ｓ１２７Ｒ、Ｄ１２９Ｎ、Ｒ２１５Ｈ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８Ｓ、Ｒ３５７Ｈ、Ｄ３７４Ｈ、Ｄ３７４Ｙ、Ｓ４６５ＬおよびＲ４９６Ｗからなる群から選択されるアミノ酸置換を含む、ＰＣＳＫ９変異体タンパク質をコードする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＧＯＦｍがＳ１２７Ｒ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８Ｓ、Ｒ３５７ＨおよびＤ３７４Ｙからなる群から選択されるアミノ酸置換を含むＰＣＳＫ９変異体タンパク質をコードする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の投与前に、前記患者が、約７０ｍｇ／ｄＬを超えるかまたはそれに等しい血漿ＬＤＬ−Ｃ値を有することに基づいて選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の投与時、および／またはそれより前に前記患者がバックグラウンド脂質低下療法にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記バックグラウンド脂質低下療法がスタチン、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の投与前に、前記患者が、約１８．０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を有することに基づいてさらに選択される、請求項
１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＰＣＳＫ９阻害薬が、ＰＣＳＫ９を特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬２０ｍｇ〜２００ｍｇを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬５０ｍｇ〜１５０ｍｇを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬５０ｍｇを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬７５ｍｇを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬１００ｍｇを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬１５０ｍｇを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０／９２および２１８／２２６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：２２６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体としてＰＣＳＫ９上の同じエピトープに結合する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＰＣＳＫ９への結合に関して、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７
８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＰＣＳＫ９に対するｐＨ依存性結合特性を示す、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが酸性ｐＨよりも中性ｐＨで、より高い親和性でＰＣＳＫ９を結合する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）を処置するための治療レジメンで使用するためのＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物であって、該治療レジメンが、ＰＣＳＫ９遺伝子の一方または両方の対立遺伝子において機能獲得型変異（ＧＯＦｍ）を担持する患者を選択することと、該患者に該医薬組成物の複数の用量を投与することとを含み、その際、該用量が、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１０週間毎に１回および１２週間毎に１回からなる群から選択される投与頻度で該患者に投与される、前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＧＯＦｍがＶ４Ｉ、Ｅ３２Ｋ、Ｄ３５Ｙ、Ｅ４８Ｋ、Ｐ７１Ｌ、Ｒ９６Ｃ、Ｌ１０８Ｒ、Ｓ１２７Ｒ、Ｄ１２９Ｎ、Ｒ２１５Ｈ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８Ｓ、Ｒ３５７Ｈ、Ｄ３７４Ｈ、Ｄ３７４Ｙ、Ｓ４６５ＬおよびＲ４９６Ｗからなる群から選択されるアミノ酸置換を含むＰＣＳＫ９変異体タンパク質をコードする、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＧＯＦｍがＳ１２７Ｒ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８Ｓ、Ｒ３５７ＨおよびＤ３７４Ｙからなる群から選択されるアミノ酸置換を含むＰＣＳＫ９変異体タンパク質をコードする、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記患者が、ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の投与前に約７０ｍｇ／ｄＬを超える、またはそれに等しい血漿ＬＤＬ−Ｃ値を有することに基づいてさらに選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記患者が、前記ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の初回投与時に、かつ／またはその前にバックグラウンド脂質低下療法にある、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記バックグラウンド脂質低下療法がスタチン、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記患者が、前記ＰＣＳＫ９阻害薬を含む医薬組成物の初回投与前に約１８．０ｋｇ／ｍ2を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を有することに基づいてさらに選択される、請求
項２４〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＰＣＳＫ９阻害薬が、ＰＣＳＫ９を特異的に結合する抗体または抗原結合性フラグメントである、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬２０ｍｇ〜２００ｍｇを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬５０ｍｇ〜１５０ｍｇを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬５０ｍｇを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬７５ｍｇを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬１００ｍｇを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が前記ＰＣＳＫ９阻害薬１５０ｍｇを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０／９２および２１８／２２６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号のアミノ酸配列：２２６を有するＬＣＶＲを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体としてＰＣＳＫ９上の同じエピトープに結合する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＰＣＳＫ９への結合に関して、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＰＣＳＫ９に対するｐＨ依存性結合特性を示す、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、酸性ｐＨよりも中性ｐＨで、より高い親和性でＰＣＳＫ９を結合する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）を有する、または発症するリスクがある
対象を特定するためのカスケードスクリーニング方法であって、（ａ）特定のＰＣＳＫ９機能獲得型変異（「ＰＣＳＫ９−ＧＯＦｍ」）を担持するＡＤＨを有する個体を最初に確認することと、（ｂ）ＰＣＳＫ９−ＧＯＦｍの存在に関して最初の個体の生物学的に関連する親族をスクリーニングすることとを含み、その際、１つまたはそれ以上の生物学的に関連した親族におけるＰＣＳＫ９−ＧＯＦｍの存在により、このような親族を、ＡＤＨを有するか、または発症するリスクがある対象として特定する方法。
【請求項４８】
前記ＰＣＳＫ９−ＧＯＦｍが、Ｖ４Ｉ、Ｅ３２Ｋ、Ｄ３５Ｙ、Ｅ４８Ｋ、Ｐ７１Ｌ、Ｒ９６Ｃ、Ｌ１０８Ｒ、Ｓ１２７Ｒ、Ｄ１２９Ｎ、Ｒ２１５Ｈ、Ｆ２１６Ｌ、Ｒ２１８Ｓ、Ｒ３５７Ｈ、Ｄ３７４Ｈ、Ｄ３７４Ｙ、Ｓ４６５ＬおよびＲ４９６Ｗからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。