(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003602780.tif 000013
〔式中、
Ｗは、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される、１個以上の同じか又は異なる基により、場合により置換されているナフチル基、
あるいは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、及び１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンから選択される基（ここで、これらの基は、フェニル部分又はフェニル部分以外の環のいずれによっても、式（Ｉ）の化合物の（ＣＨ2）n基に結合することができ、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及びヘテロ環−アルキレン〔ここで、アルキレン部分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても又は分岐していてもよく、そしてここで、ヘテロ環は、５〜６個の環員を有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は芳香族の単環である〕から選択される、１個以上の同じか又は異なる基により、場合により置換されていることができる）を表し、
ｎは、１〜６の整数を表し；
Ｚは、単結合、酸素原子、又は水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これ自体、１個以上のヒドロキシ基により場合により置換されている）及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）から選択される基により置換されている窒素原子を表し；
Ａは、ＣＨ基又は窒素原子を表し；
Ｑは、ＣＨ基又は窒素原子を表し（ただし、Ａ及びＱ基の少なくとも１個は、窒素原子を表し、そしてＺが、単結合を表す場合、Ａは、窒素原子を表すと理解される）；
Ｍは、それが結合しているピリジル環の炭素原子と一緒に、チエノ、フロ、ピロロ又はオキソピロロ基を表す〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｗが、ヘテロ環−アルキレン基（ここで、アルキレン部分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても又は分岐していてもよい）により置換されている場合、該ヘテロ環−アルキレン基は、ヘテロ環−メチレン基（この場合のヘテロ環は、５個の環員を有し、かつ１〜４個の窒素原子を含む、不飽和又は芳香族の単環である）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｗが、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル基、イミダゾール−１−イルメチル基及び１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基から選択されるヘテロ環−メチレン基により置換されている、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｗが、１−ナフチル、イソクロマン−１−イル及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルから選択される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｗが、５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル及び５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルから選択される基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｗが、１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン−１−イル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｚが、単結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項８】
ＡがＣＨ基を表し、Ｑが窒素原子を表し、ｎが１であり、そしてＷが２−ナフチル基を表す場合、Ｚが、水素、メチル及びヒドロキシエチルから選択される基により置換されている窒素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項９】
ｎが、２又は３を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｍが、それが結合しているピリジル環の炭素原子と一緒に、チエニル又はフリル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
４−｛４−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
４−｛４−〔２−（イソクロマン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン又は４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
うつ病、不安症、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療用の、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新しいピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、不安症、恐慌性発作、強迫性障害、衝動性障害、認識障害、恐怖症及びうつ病のような、その病因が、中枢のセロトニン作動系にあり、かつセロトニンの再取り込みにおいて、及び／又は５−ＨＴ１Ａ受容体のレベルで介在することが知られている問題から生じる障害の治療において使用することができる。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
うつ病の治療に関して、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が、現在のところ最も有効な種類の医薬の１つの典型である。しかしこれらの有用な治療効果は、最短でも治療第２週の終わりまで明らかにはならず、そして大抵の場合、第３週又は更に第４週まで明らかにならない。この重大な欠点は、この種類の製品の効力に損害を与えている。この潜時は、細胞体の５−ＨＴ１Ａ受容体の脱感作により説明することができる。実際にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）のようなＳＳＲＩの効力は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化により低下しうる（この活性化により、セロトニン作動性ニューロンの放電頻度の低下が引き起こされる）ことが証明されている（ＴＩＰＳ，  １９９３，  １４，  ２６２）。
【０００４】
したがって、５−ＨＴ１Ａ受容体の遮断によって、更に有効な治療を導くことができた（潜時を短縮することにより）。近ごろ、部分的５−ＨＴ１Ａアゴニストについて行われた臨床試験（Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９５，  １５，  ２１７）は、このような物質が、同時投与したＳＳＲＩの効力を改善し、かつ／又は同時投与したＳＳＲＩが効果を生じるまでにかかる時間の短縮をもたらすことを証明した。
【０００５】
インビトロ及びインビボの実験によって、本発明の化合物が、セロトニンの再取り込みに関する選択的阻害型活性（ＳＳＲＩ）と、５−ＨＴ１Ａ受容体に関する部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性とを合わせ持つことを証明することができた。
【０００６】
即ち、本発明の化合物が新しいという事実に加えて、これらの特異的な薬理学的活性のため、これらは、不安症、うつ病、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用であろう。
【０００７】
類似した構造の化合物は、既に文献に記載されている。これは特に特許出願  ＦＲ  ２，７３８，８２２  及び  ＦＲ  ２，７３８，８２３  にあてはまり、これらは特に４−（１−ピペラジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン基を有する化合物を特許請求している。これらの化合物は、高血圧、心不全、関節炎及び微小循環障害の治療において有用である。米国特許第４，６７７，１０４号は、４−（１−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン基、又は７−（１−ピペラジニル）チエノ、若しくはフロ、若しくは１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン基のいずれかを有する化合物を特許請求しており、これらの化合物は、抗精神病薬又は抗不安薬として有用である。これらの化合物は、ピペラジニル基上で置換されている非常に異なる環系の存在により、本発明に記載される化合物とは実質的に区別される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は特に、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１１】
0003602780.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｗは、ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される、１個以上の同じか又は異なる基により、場合により置換されているナフチル基、あるいは式Ｙ：
【００１１】
【化１２】
0003602780.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｅは、それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５〜７個の環員を有し、かつ酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、不飽和、部分飽和、又は芳香族の単環を表す（ここで、該Ｙ基は、フェニル部分又は単環Ｅのいずれによっても、式（Ｉ）の化合物の（ＣＨ2）n基に結合することができ、該Ｙ基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐のトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロ環−アルキレン〔ここで、アルキレン部分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖であっても又は分岐していてもよく、そしてここで、ヘテロ環は、５〜６個の環員を有し、かつ窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、不飽和又は芳香族の単環である〕及びオキソ〔ただし、この場合Ｙ基は、単一のオキソ基によってのみ置換されていることができ、かつＥは、それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５個の環員を有し、かつ酸素及び窒素から選択される２つの同じか又は異なるヘテロ原子を含む単環を表す〕から選択される、１個以上の同じか又は異なる基により、場合により置換されていることができる）｝で示される基を表し；
ｎは、１〜６の整数を表し；
Ｚは、単結合、酸素原子、又は水素、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これ自体、１個以上のヒドロキシ基により場合により置換されている）及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）から選択される基により置換されている窒素原子を表し；
Ａは、ＣＨ基又は窒素原子を表し；
Ｑは、ＣＨ基又は窒素原子を表し（ただし、Ａ及びＱ基の少なくとも１個は、窒素原子を表し、そしてＺが、単結合を表す場合、Ａは、窒素原子を表すと理解される）；
Ｍは、それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、チエノ、フロ、ピロロ又はオキソピロロ基を表す〕で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル基を意味すると理解される。
【００１４】
有利には、本発明の好ましいＷ置換基は、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン及びインドリル基である。
【００１５】
Ｗが、ヘテロ環−アルキレン基（ここで、アルキレン部分は、直鎖であるか又は分岐しており、かつ１〜６個の炭素原子を含む）により、場合により置換されている場合、該ヘテロ環−アルキレン基は、有利にはヘテロ環−メチレン基（この場合のヘテロ環は、５個の環員を有し、かつ１〜４個の窒素原子を含む、不飽和又は芳香族の単環である）である。好ましくは、該ヘテロ環−メチレン基は、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基である。
【００１６】
特に有利な実施態様において、本発明の好ましいＷ置換基は、１−ナフチル、イソクロマン−１−イル及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル基である。
【００１７】
別の特に有利な実施態様において、本発明の好ましいＷ置換基は、５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基及び５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基である。
【００１８】
第３の特に有利な実施態様において、本発明の好ましいＷ置換基は、１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン−１−イル及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基である。
【００１９】
好ましくは、本発明の化合物においてＺは、単結合を表す。
【００２０】
有用な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、ＡがＣＨ基を表し、Ｑが窒素原子を表し、ｎが１であり、そしてＷが２−ナフチル基を表す場合に、Ｚは、水素、メチル及びヒドロキシエチルから選択される基により置換されている窒素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明の有利な実施態様では、好ましい化合物は、ｎが２又は３を表す化合物である。
【００２２】
本発明の別の有利な実施態様では、好ましい化合物は、Ｍが、それが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、チエニル又はフリル基を表す化合物である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、特に有利には
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
４−｛４−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
４−｛４−〔２−（イソクロマン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、
１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、及び
１−〔２−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
【００２４】
好ましい化合物の、異性体、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩も、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２５】
薬剤学的に許容しうる酸としては、何ら限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２６】
薬学的に許容しうる塩基としては、何ら限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも及び、そしてこの方法は、式（ＩＩ）：
【００２８】
【化１３】
0003602780.tif 000004
【００２９】
〔式中、Ｍは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメシル、トシル若しくはトリフリルのような脱離基を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、
この式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化１４】
0003602780.tif 000005
【００３１】
〔式中、Ｗ、ｎ及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｑ１は、窒素原子を表し、そしてＺ１は、単結合、酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ／ａ）：
【００３２】
【化１５】
0003602780.tif 000006
【００３３】
〔式中、Ｗ、ｎ、Ｚ１、Ａ、Ｍ及びＱ１は、前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（ＩＩ）の化合物を、有機合成の従来条件により式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１６】
0003602780.tif 000007
【００３５】
〔式中、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ２は、Ａが窒素原子を表す場合に、水素原子を表すか、又はＺ２は、ＡがＣＨ基を表す場合に、ＮＨ２基を表す〕で示される化合物に変換し、
この式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）：
Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＯ２Ｈ        （Ｖ）
〔式中、Ｗ及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と、カップリング剤の存在下で反応させて、式（ＶＩ）：
【００３６】
【化１７】
0003602780.tif 000008
【００３７】
〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ３は、Ａが窒素原子を表す場合に、結合を表すか、又はＺ３は、ＡがＣＨ基を表す場合に、ＮＨ基を表す〕で示される化合物を得て、
この式（ＶＩ）の化合物を、有機合成の従来条件により、還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ／ｂ）：
【００３８】
【化１８】
0003602780.tif 000009
【００３９】
〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ、Ｍ及びＺ３は、前記で定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＨＯ          （ＶＩＩ）
〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりである〕で示される化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させて、直接前記で定義したとおりである式（Ｉ／ｂ）の化合物を得るか、あるいは
式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ              （ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｗ及びｎは、前記で定義したとおりであり、そしてＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトシル、メシル若しくはトリフリルのような、脱離基を表す〕で示される化合物と、相間移動物質又は塩基の存在下で反応させて、これも直接前記で定義したとおりである式（Ｉ／ｂ）の化合物を得るが、
これらの式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ／ｃ）：
【００４０】
【化１９】
0003602780.tif 000010
【００４１】
〔式中、Ｗ、ｎ、Ａ、Ｑ及びＭは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺ４は、結合、酸素原子又はＮＨ基を表す〕で示される化合物を構成し、
この式（Ｉ／ｃ）の化合物は、Ｚ４がＺ′４であり、かつＮＨ基を表し、そしてＡがＡ１であり、かつＣＨ基を表す場合に、有機合成の従来法によるアルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ／ｄ）：
【００４２】
【化２０】
0003602780.tif 000011
【００４３】
〔式中、Ｗ、ｎ、Ｑ、Ｍ及びＡ１は、前記で定義したとおりであり、そしてＺ５は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これ自体、１個以上のヒドロキシ基により場合により置換されている）又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖であっても又は分岐していてもよい）により置換されている窒素原子を表す〕で示される化合物を得るが、
これらの化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は、本発明の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、必要であれば、従来の精製法により精製し、所望であれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
【００４４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販化合物であるか、又は有機合成の従来法により得られる化合物のいずれかである。
【００４５】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物にも及ぶ。
【００４６】
本発明の医薬組成物として、特に経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（ｐｅｒ−  ｏｒ  ｔｒａｎｓ−ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適した組成物、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エーロゾル剤、点眼又は点鼻剤などを挙げることができる。
【００４７】
本発明の化合物の、セロトニン再取り込みに関する選択的阻害活性及び５−ＨＴ１Ａ受容体の部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性を考慮すると、少なくとも１つの本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、うつ病、不安症、恐慌性発作、強迫性障害、恐怖症、衝動性障害及び認識障害の治療において有用である。
【００４８】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、障害の性質及び重篤度、並びに可能性ある併用療法の適用により変化し、そして１日当たり１回以上の投与で０．５〜５０ｍｇの範囲である。
【００４９】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００５０】
使用される出発物質は、既知生成物であるか、又は既知の方法により調製される生成物である。
【００５１】
種々の調製法によって、本発明の化合物の調製において使用するための合成中間体が得られる。
【００５２】
実施例及び調製法に記載される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量分析法など）により測定した。融点は、コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）のホットプレート（Ｂ．Ｋ．）又は顕微鏡下のホットプレート（Ｍ．Ｋ．）を使用して測定した。
【００５３】
調製１：４−〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
ジクロロメタン１０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）２．１当量を、−７８℃に冷却した、ジクロロメタン８０ｍｌ中のフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）−オン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  ３２，  １１４７−１１５６）１４．８ｍｍｏｌ及びピリジン２．１当量の溶液に滴下により加えた。反応は、−７８℃で１時間続け、次いで１２時間周囲温度にした。水２０ｍｌの添加による反応混合物の加水分解、次にジクロロメタンによる抽出の後、有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成物を単離することができた。
【００５４】
調製２：４−〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質としてチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４（５Ｈ）−オンを使用して、調製１と同様に処理した。
融点：１１０〜１１２℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５５】
調製３：４−（１−ピペラジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
エタノール２５ｍｌ中の、４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．０６５ｍｏｌ及びピペラジン５当量の溶液を１２０℃で不活性雰囲気下１７時間加熱した。冷却及び減圧下での濃縮後、得られた残渣を、水１５０ｍｌ及びジクロロメタン１５０ｍｌの存在下で撹拌した。デカンテーション及びジクロロメタンによる抽出後、有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的生成物を単離することができた。
融点：９０〜９２℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５６】
調製４：７−（１−ピペラジニル）チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを使用して、調製３と同様に処理した。
【００５７】
調製５：７−（１−ピペラジニル）フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジンを使用して、調製３と同様に処理した。
融点：６０〜６５℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５８】
調製６：４−（１−ピペラジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを使用して、調製３と同様に処理した。
融点：９５〜１００℃（Ｂ．Ｋ．）
【００５９】
調製７：４−（４−ピペリジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程Ａ：１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピペリジン
不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）０．３２ｍｍｏｌを５分間かけて０℃でテトラヒドロフラン７５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン０．３２ｍｍｏｌの溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌後、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ０．３２ｍｍｏｌを加えた。０℃で１時間３０分後、反応混合物を−７０℃に冷却して、テトラヒドロフラン２２５ｍｌ中のＮ−アセチルピペリドン０．２６ｍｍｏｌを加え、次にテトラヒドロフラン３８０ｍｌを加えることにより、反応混合物を希釈した。２時間３０分間撹拌後、ＮａＨ２ＰＯ４の１０％水溶液２００ｍｌの添加により反応混合物を加水分解し、０℃にし、次にエーテル２リットル及び水１リットルで希釈した。デカンテーション及び飽和ＮａＣｌ溶液による洗浄後、有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、目的生成物を単離することができた。
【００６０】
工程Ｂ：１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−トリブチルスタンニル−ピリジン
不活性雰囲気下、ジクロロメタン１５ｍｌ中のメシルクロリド１．３当量を、０℃でジクロロメタン１リットル中の工程Ａで得られた化合物０．１６ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン２．８当量の溶液に滴下により加えた。周囲温度で４日間混合物を撹拌後、ＮａＣｌの飽和水溶液を加えた。抽出、乾燥、濾過及び減圧下での有機相の濃縮後、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９７／３）により、目的生成物を単離することができた。
【００６１】
工程Ｃ：４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
ＬｉＣｌ  ７当量、及び次にＰｄ（ＰＰｈ３）４  ０．０３当量を、アルゴン流下、ジオキサン８００ｍｌ中の調製１の生成物５２．３ｍｍｏｌ及び工程Ｂで得られた生成物１．２当量の溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間、２４時間及び４８時間の反応後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ０．０３当量を連続して加え、そして反応混合物を更に２４時間１００℃に維持した。冷却、セライトでの濾過及び減圧下での濃縮後、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９７／３）により、目的生成物を単離することができた；次に生成物をペンタン中で結晶化した。
融点：１２８〜１３０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００６２】
工程Ｄ：４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．７ｇを、無水メタノール１５０ｍｌ中の工程Ｃで得られた生成物３．４ｇ及びギ酸アンモニウム４．４ｇの溶液にアルゴン流下で加えた。４５分間還流後、反応混合物を冷却し、ギ酸アンモニウム４．４ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを加え、次に反応混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に戻し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮後、残渣を水にとり、次にジクロロメタンで抽出した。抽出、乾燥、濾過及び減圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。
融点：１０８〜１１０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００６３】
工程Ｅ：４−（４−ピペリジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
ＨＣｌ（４Ｎ）８０ｍｌ中の工程Ｄで得られた生成物２．７ｇの溶液を１００℃で１２時間加熱し、次に冷却し、エーテルで洗浄して、水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性にした。ジクロロメタンで抽出後、有機相を乾燥し、濾過して、次に蒸発乾固することにより、目的生成物を得ることができた。
【００６４】
調製８：４−（４−ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程Ａ：２−（２−ニトロエチル）チオフェン
シリカ６０（２３０〜４００メッシュ）１５．７ｇ及び次にＮａＢＨ４  ２．９５ｇを、クロロホルム２１０ｍｌ及びイソプロパノール７０ｍｌ中の２−（２−ニトロビニル）チオフェン３２．２ｍｍｏｌの溶液に加えた。周囲温度で１時間混合物を撹拌後、酢酸５ｍｌを滴下により加え、次に１５分後、生じた懸濁液を濾過し、次いでジクロロメタンですすいだ。減圧下で濾液を濃縮することにより、目的生成物を単離することができた。
【００６５】
工程Ｂ：２−（２−アミノエチル）チオフェン
酸化白金０．５ｇを、メタノール４００ｍｌ中の工程Ａで得られた生成物４２ｇに加え、次に反応混合物を周囲温度で水素流下に置いた。６時間後、セライトで濾過し、続いて溶媒を留去することにより、目的生成物を単離することができた。
【００６６】
工程Ｃ：１−ベンジル−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕−４−ピペリジンカルボキサミド
１−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチル２２．１５ｇ及び工程Ｂで得られた生成物１当量を、無水エタノール１０３ｍｌ中のナトリウム４．１２ｇの溶液に加えた。還流させながら１２時間の反応後、反応混合物から溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンにとり、水で洗浄し、次に有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を留去することにより、油状物を得ることができたが、これをジイソプロピルエーテル中で結晶化した。
【００６７】
工程Ｄ：４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
トルエン８ｍｌ中の工程Ｃで得られた生成物２ｇの溶液、及びＰＯＣｌ３  １２ｍｍｏｌを加熱還流した。４時間後、反応混合物を氷上に注ぎ入れ、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にして、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濾過して、次に溶媒を留去することにより、目的生成物を単離することができた。
【００６８】
工程Ｅ：４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程Ｄで得られた化合物６．５ｇ及びＰｄ／Ｃ（５％）０．３ｇを窒素下２２０〜２４０℃で４０分間加熱し、次にＰｄ／Ｃ  ０．３ｇを再び加え、反応を５０分間続けた。周囲温度まで戻し、エタノールにとり、セライトで濾過して、減圧下で濃縮後、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物を単離することができた。
【００６９】
工程Ｆ：４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペリジンカルボン酸エチル
工程Ｅで得られた生成物１ｇを、トルエン５ｍｌ中のクロロギ酸エチル９３ｍｌ及びＫ２ＣＯ３  ０．８９ｇの懸濁液に滴下により加えた。周囲温度で１２時間後、反応混合物を水で希釈し、トルエンで抽出し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物を単離することができた。
【００７０】
工程Ｇ：４−（４−ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
ＨＣｌ（５Ｎ）４ｍｌ中の工程Ｆで得られた生成物０．５７ｇの溶液を１２時間加熱還流し、次に冷却し、エーテルで洗浄し、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、濾過及び減圧下での有機相の濃縮後、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）により、目的生成物を単離することができた。
【００７１】
調製９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩
工程Ａ：４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｄ／Ｃ（１０％）６ｇを、無水エタノール８００ｍｌ中の１−ベンジル−４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２２４ｍｏｌの溶液に加えた。反応混合物を４ｂａｒの水素圧下に５０℃で４８時間置き、次にセライトで濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を単離することができた。
融点：１５４〜１５６℃（Ｂ．Ｋ．）
【００７２】
工程Ｂ：１−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ中の工程Ａで得られた生成物５．６５ｇ及び調製２の生成物１当量の溶液を５０℃で２時間加熱し、次に氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄後、有機相を乾燥及び濾過し、次に溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）により、目的生成物を単離することができた。
【００７３】
工程Ｃ：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩
気体ＨＣｌ流を、酢酸エチル２００ｍｌ中の工程Ｂで得られた生成物５．４ｇの溶液に注入して、温度を数分間５０℃に上昇させた。混合物を周囲温度に戻して、混合物を２時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過して、酢酸エチルですすぐことにより、目的生成物を単離することができた。
融点：＞２６０℃（Ｂ．Ｋ．）
【００７４】
調製１０：７−（１−ピペラジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
工程Ａ：〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−ニトロ−４−ピリジニル〕アセトニトリル
（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アセトニトリル１５ｇ及びＮ−ベンジル−ピペラジン１．１当量の溶液を８０℃でアルゴン流下１０分間加熱し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９５／５）により、目的生成物を単離することができた。
【００７５】
工程Ｂ：〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−アミノ−４−ピリジニル〕アセトニトリル
塩酸４３ｍｌ及び鉄粉３５ｇを、８０℃で１時間加熱した、無水エタノール１．５ｌ中の工程Ａで得られた生成物５９ｍｍｏｌの懸濁液に加えた。８０℃で２時間３０分後、熱いうちに濾過し、減圧下で反応混合物を濃縮して、残渣を水にとり、２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を乾燥し、濾過して溶媒を留去し、そしてシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）により、目的生成物を単離することができた。
【００７６】
工程Ｃ：７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
塩酸の６Ｎ水溶液３００ｍｌ中の上記工程Ｂで得られた化合物９．２ｇの懸濁液を４時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、固体残渣を水で溶解して、２０％水酸化ナトリウム溶液により塩基性ｐＨに調整した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
融点：２１８〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
【００７７】
工程Ｄ：７−（１−ピペラジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
無水エタノール２５０ｍｌ中の工程Ｃで得られた化合物１．９ｇの懸濁液を、１０％パラジウム担持炭素（０．３当量）の存在下、５０℃、１ｂａｒ下で２日間水素化した。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を留去して、精製し、目的生成物を得た。
融点：２００〜２０４℃（Ｍ．Ｋ．）
【００７８】
調製１１：７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
工程Ａ：｛２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−３−ニトロ−４−ピリジニル｝アセトニトリル
基質として４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用して、調製１０の工程Ａと同様に処理した。
融点：１６０〜１７０℃
【００７９】
工程Ｂ：｛２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−３−アミノ−４−ピリジニル｝アセトニトリル
上記工程Ａで得られた生成物１．９ｇを、メタノール４００ｍｌに溶解し、次に５％パラジウム担持炭素の存在下、周囲温度で８時間水素化した。濾過及び溶媒の留去後、定量的収量で目的生成物を得た。
【００８０】
工程Ｃ：７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
上記工程Ｂで得られた生成物を使用したことを除いて、調製１０の工程Ｃと同様に処理した。
【００８１】
調製１２：７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
無水エタノール２５０ｍｌ中の調製１０の工程Ａで得られた化合物９．２ｇを、６５℃、３ｂａｒ下で４日間、５％パラジウム担持炭素の存在下で水素化した。濾過による触媒の除去及び蒸発による溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：１００／０〜９５／０）により精製して、目的生成物を得た。
【００８２】
調製１３：７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
工程Ａ：７−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として調製１１の工程Ａで得られた化合物を使用して、調製１２と同様に処理した。
【００８３】
工程Ｂ：７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
２．５Ｎ  ＨＣｌのエタノール溶液５０ｍｌを、無水エタノール１００ｍｌ中の上記工程Ａで得られた生成物５．１ｇの溶液に加えた。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水で希釈し、２０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
【００８４】
調製１４：４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩
工程１：１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド３５ｇを、ジオキサン１．５リットル中のトリフェニルホスフィン５２ｇの溶液に加えた。混合物を１時間撹拌後、ジオキサン２００ｍｌ中の１−ベンジル−１，５−ジヒドロピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−オン９ｇを加え、混合物を１５時間加熱還流した。減圧下でジオキサンを除去後、トリエチルアミン１００ｍｌを残渣に加え、次に全体を真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）により、目的生成物を単離することができた。
融点：９５〜１００℃
【００８５】
工程２：１−ベンジル−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
無水エタノール２５ｍｌ中の１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン４．５ｇの溶液及びピペラジン８ｇを１２０℃で１５時間不活性雰囲気下で撹拌し、次に周囲温度にして、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン２００ｍｌにとり、水で洗浄した。有機相を従来法で処理し、次に濃縮することにより、目的生成物を単離することができた。
【００８６】
工程３：４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩
テトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解した工程２で得られた化合物４．１ｇ及びナトリウム１ｇを、液体アンモニア１９０ｍｌに−７５℃で連続して加えた。３５分後、塩化アンモニウム２．３ｇを加え、アンモニアを留去した。次に水２０ｍｌを加え、３０分間撹拌後、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をエタノール２５ｍｌにとり、２．９Ｎ塩化水素エーテル溶液１０ｍｌを加え、次にこの混合物を真空で濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル３０ｍｌ中で１８時間撹拌することにより、沈殿物が形成したが、濾過及び酢酸エチルでの洗浄によって、目的生成物を単離することができた。
融点：３２０〜３２５℃
【００８７】
調製１５：４−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程１：４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５９ｇを、−１０℃に冷却した、ジクロロメタン５００ｍｌ中の４−ヒドロキシピペリジン２５ｇ及びトリエチルアミン３９ｍｌの溶液に、温度を０℃未満に維持しながら加えた。この混合物を１５℃未満の温度で１時間３０分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン５００ｍｌにとり、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄した。従来法で処理し、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を単離した。
融点：５５〜６０℃
【００８８】
工程２：４−ヨード−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ素８６ｇを周囲温度で、アセトニトリル８００ｍｌ中のトリフェニルホスフィン８９ｇ及びイミダゾール２２ｇの懸濁液に加えた。反応は発熱性であった。周囲温度に戻した後、アセトニトリル２５０ｍｌ中の工程１で得られた生成物４５．９ｇを３０分間のうちに加えた。周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物を濾過し、アセトニトリル２００ｍｌですすぎ、得られた濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル２５０ｍｌ中で１時間撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮後、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）により、目的生成物を単離することができた。
【００８９】
工程３：４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，２−ジブロモエタン０．１６ｍｌを周囲温度でアルゴン下、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の粉末亜鉛１．３５ｇの懸濁液に加えた。この混合物を６５℃で５分間加熱し、次に周囲温度にし、次いでトリメチルシリル０．２３ｍｌを加えた。混合物を３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン８ｍｌ中の工程２で得られた化合物４．５ｇの溶液をゆっくり加え、次に４５分後、１０分前にエクスサイチュー（ｅｘ  ｓｉｔｕ）で調製した、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のＰｄ２（ｄｂａ）３  ０．２ｇ及びＰ（２−フリル）３  ０．２ｇの溶液を、アルゴン下カニューレ挿入により加え、そして最後に１／１のテトラヒドロフラン／ジメチルアミン混合物３０ｍｌ中の１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン５．５ｇを加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、次に周囲温度に戻した後、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）により、目的生成物を単離することができた。
【００９０】
工程４：１−ベンジル−４−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
２．９Ｎ  ＨＣｌエタノール溶液１５ｍｌを、エタノール１５ｍｌ中の工程３で得られた化合物０．９ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に真空で濃縮することにより、目的生成物を二塩酸塩の形で単離することができた。前もって２０％水酸化ナトリウム溶液により塩基性ｐＨに調整した水の存在下でのジクロロメタン中の抽出により、二塩酸塩を遊離塩基に変換した。
【００９１】
工程５：４−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として上記工程４で得られた生成物を使用して、調製１４の工程３と同様に処理した。
【００９２】
実施例１：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−４−ピペリジンアミン及びそのフマル酸塩
４−（ナフタ−２−イルメチルアミノ）ピペリジン２．５ｇ及び７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン１．６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．６ｍｌを含むエタノール１０ｍｌに溶解し、加熱還流し、次に蒸発乾固して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）に付した。油状物が得られ、これを結晶化した；エタノール中の２％フマル酸溶液の添加により、この油状物をフマル酸塩に変換した。
融点：２０３〜２０７℃（Ｍ．Ｋ．）（フマル酸塩）
【００９３】
実施例２：７−〔４−（２−ナフチルメトキシ）−１−ピペリジニル〕フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンを使用して、実施例１と同様に処理した。
融点：７４〜７７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９４】
実施例３：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−４−ピペリジンアミン
工程Ａ：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−〔１−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル〕カルバミン酸エチル
ジクロロメタン２０ｍｌ中のクロロギ酸エチル０．３ｍｌを０℃で、ジクロロメタン５０ｍｌ及びトリエチルアミン０．８５ｍｌ中の実施例１の化合物０．９ｇの溶液に加えた。周囲温度で４８時間後、ジクロロメタンで希釈し、水で希釈し、抽出し、乾燥して減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）により、目的生成物を単離することができた。
融点：１１８〜１２０℃
【００９５】
工程Ｂ：１−フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−４−ピペリジンアミン
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の工程Ａで得られた生成物７００ｍｇの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ４  １２３ｍｇの懸濁液に加えた。全体を周囲温度で３時間撹拌し、次に水０．１７ｍｌ、２０％水酸化ナトリウム溶液０．５ｍｌ及び水０．７０ｍｌで加水分解した。全体を濾過し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により精製することによって、目的生成物を単離することができた。
融点：１２５〜１２７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９６】
実施例４：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル−４−ピペリジンアミン  フマル酸塩
基質として７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理した。
融点：１８６〜１９２℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９７】
実施例５：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピペリジンアミン  ヘミ−フマル酸塩
基質として４−クロロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理した。
融点：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９８】
実施例６：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−４−ピペリジンアミン  ヘミ−フマル酸塩
基質として４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理した。
融点：２０８〜２１２℃（Ｍ．Ｋ．）
【００９９】
実施例７：４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びそのフマル酸塩
工程Ａ：１−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペリジニル）−２−（１−ナフチル）−１−エタノン
カルボニルジイミダゾール５．４ｍｍｏｌを、ジクロロメタン３０ｍｌ中の１−ナフチル酢酸０．９２ｇの溶液に加えた。周囲温度で２時間後、ジクロロメタン２０ｍｌ中の調製７の化合物１ｇを加えた。加水分解、抽出、乾燥及び減圧下での濃縮により、目的生成物を単離した。
融点：５０℃（Ｂ．Ｋ．）
【０１００】
工程Ｂ：４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びそのフマル酸塩
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の上記工程Ａで得られた生成物１．４ｇの溶液を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ４  ２１５ｍｇの懸濁液に導入した。周囲温度で２時間後、全体を水２ｍｌで加水分解し、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、不溶性物質を濾過して、濾液から溶媒を留去し、エーテルにとり、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、目的生成物を単離することができた；この生成物をフマル酸塩に変換した。
融点（フマル酸塩）：２２４〜２２６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０１】
実施例８：４−｛１−〔２−（２−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程Ａで２−ナフチル酢酸を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：９６〜９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０２】
実施例９：４−｛４−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａで２−ベンゾフラニル酢酸及び調製３で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０３】
実施例１０：４−｛４−〔２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａで１Ｈ−インドール−５−イル酢酸及び調製３で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：１５３〜１５６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０４】
実施例１１：４−｛４−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル酢酸及び調製３の生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：１０５〜１０７℃
【０１０５】
実施例１２：７−｛４−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調製５で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：１１１〜１１３℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０６】
実施例１３：７−｛４−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調製４で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：９７〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０７】
実施例１４：４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩
基質として工程Ａで調製８の生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点（二塩酸塩）：２５６〜２６０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０８】
実施例１５：４−｛４−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程Ａでベンゾフラン−２−イル酢酸及び調製６で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：９９〜１００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１０９】
実施例１６：４−｛４−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩
基質として工程Ａで２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル酢酸及び調製６で得られた生成物を使用して、実施例７、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点（二塩酸塩）：１４０〜１４５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１０】
実施例１７：７−〔４−（２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇ及び酢酸０．３ｍｌを周囲温度で、ジクロロメタン１００ｍｌ中の２Ｈ−クロメン−３−イルカルバルデヒド０．８ｇ及び調製１２で得られた生成物１ｇの溶液に加えた。２４時間後、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加により反応混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、溶媒を留去して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により精製することによって、目的生成物を単離することができた。
融点：１６５〜１６９℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１１】
実施例１８：７−〔４−（クロマン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質としてクロマン−４−イルカルバルデヒドを使用して、実施例１７と同様に処理した。
融点：２２８〜２３１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１２】
実施例１９：７−｛４−〔２−（クロマン−４−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質としてクロマン−４−イルアセトアルデヒドを使用して、実施例１７と同様に処理した。
融点：２４４〜２４７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１３】
実施例２０：４−｛４−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
アセトン５０ｍｌ、２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタン１．５ｇ、調製３の生成物１．１ｇ及び炭酸カリウム１．５ｇの溶液を２４時間加熱還流した。この溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、１Ｎ塩酸で抽出して、１０％水酸化ナトリウム溶液で酸性水相をアルカリ性にした。塩化メチレンで塩基性相を抽出後、抽出物を乾燥し、溶媒を留去して、エーテルから結晶化することにより、目的生成物を単離することができた。
融点：９４〜９８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１４】
実施例２１：４−｛４−〔２−（２−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタンを使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１１３〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１５】
実施例２２：４−｛４−〔３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩
基質として２−（３−ブロモプロピル）ベンゾフランを使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（二塩酸塩）：１９４〜１９７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１６】
実施例２３：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−〔１−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）−４−ピペリジニル〕アミン
基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調製１３で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１７１〜１７３℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１７】
実施例２４：７−｛４−〔（２−ナフチルメチル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
基質として２−（α−ブロモメチル）ナフタレン及び調製１１で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１８６〜１９０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１８】
実施例２５：７−｛４−〔２−（２−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−オン
基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタン及び調製１０で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１８４〜１８６℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１１９】
実施例２６：７−｛４−〔２−（２−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として２−（ナフタ−２−イル）−１−ブロモエタン及び調製１２で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１４９〜１５１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２０】
実施例２７：７−｛４−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として調製１２で得られた生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１６９〜１７２℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２１】
実施例２８：３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
基質として３−（２−ブロモエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン及び調製１２の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：２２５〜２２７℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２２】
実施例２９：７−｛４−〔２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
基質として２−（２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−ブロモエタン及び調製１２の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１７７〜１８０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２３】
実施例３０：７−｛４−〔２−（２−ナフチル）エチル〕−１−ピペラジニル｝フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン及びそのフマル酸塩
調製５の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（フマル酸塩）：１７５〜１８１℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２４】
実施例３１：７−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジン〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩
基質として２−（α−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン及び調製４の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（二塩酸塩）：１９５〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２５】
実施例３２：４−｛１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩
基質として調製１５の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（塩酸塩）：１８０〜１８５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２６】
実施例３３：４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその三塩酸塩
２−（ナフタ−１−イル）−１−ブロモエタンの代わりに２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−ブロモエタンを使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（三塩酸塩）：１９６〜２００℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２７】
実施例３４：４−（４−｛２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩
基質として調製１４の生成物及び２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−１−ブロモエタンを使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点（二塩酸塩）：２０５〜２１０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１２８】
実施例３５：１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
工程Ａ：１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−３−（１−フェニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
基質として１−（２−ブロモエチル）−３−（１−フェニルビニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを使用して、実施例２０と同様に処理した。
【０１２９】
工程Ｂ：１−〔２−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
この実施例の工程Ａで得られた生成物１．７ｇ、濃塩酸５ｍｌ及び水２０ｍｌから生成した混合物を６５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルで洗浄し、炭酸カリウムの添加によりｐＨ９〜１０まで塩基性にし、次にエーテルで抽出した。乾燥及びシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、目的生成物を得た。
融点：１５２〜１５４℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３０】
実施例３６：１−〔２−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
工程Ａで調製６の生成物を使用して、実施例３５、工程Ａ及びＢと同様に処理した。
融点：２１５〜２２０℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３１】
実施例３７：４−｛４−〔Ｎ−（ナフタ−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程Ａ：｛Ｎ−（ナフタ−２−イルメチル）−Ｎ−〔１−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジニル〕｝アミノ酢酸エチル
実施例６で得られた生成物２．６ｇ、ブロモ酢酸エチル１ｍｌ、炭酸カリウム２．３ｇ及びアセトニトリル５０ｍｌから生成した混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次に濾過して減圧下で濃縮することにより、目的生成物を得ることができた。
【０１３２】
工程Ｂ：４−｛４−〔Ｎ−（ナフタ−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の工程Ａで得られた生成物４ｇの溶液を０℃で、テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム０．４３ｇの懸濁液に注ぎ入れた。この温度で３０秒後、水素化アルミニウムリチウム０．８６ｇを加えて、更に１５分間反応物を接触させておいた。続いて水０．６ｍｌ及び次に２０％水酸化ナトリウム溶液０．５ｍｌにより加水分解を行った。全体を濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、目的生成物を得た。
融点：５３〜５５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３３】
実施例３８：４−｛４−〔２−（イソクロマン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン及びその二塩酸塩
ジクロロメタン１０ｍｌに溶解したメシルクロリド１２．３ｍＭを０℃で、ジクロロメタン１０ｍｌ中の２−（イソクロマン−１−イル）エタノール１１．２ｍＭ及びトリエチルアミン１．２４ｇの溶液に加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌後、ジクロロメタン３０ｍｌに懸濁した調製６の生成物１６．８ｍＭを加え、次に反応混合物を加熱還流して、ジクロロメタンを留去しながらエチレングリコール３５ｍｌを加えた。８０℃で３時間後、反応を周囲温度で１２時間続けた。次に反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、目的生成物を油状物の形で単離することができたが、これを塩化水素エーテル溶液の作用により二塩酸塩に変換した。融点：１４６〜１４８℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３４】
実施例３９：４−（４−｛２−〔５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程１：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモ−３−エトキシカルボニルメチルインドール６ｇの溶液を、０℃に冷却した、テトラヒドロフラン３５ｍｌ中のＬｉＡｌＨ４  ０．９ｇの懸濁液に滴下により加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、次に水０．９ｍｌ、２０％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｍｌ及び水３．６ｍｌで連続して処理した。濾過及び濾液の真空での濃縮後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）に付すことにより、目的生成物を単離することができた。
融点：８５〜８９℃
【０１３５】
工程２：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ブロモエタンジクロロメタン６０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン１１．５ｇの溶液を、０℃に冷却した、ジクロロメタン１００ｍｌ中の工程１で得られた化合物４ｇ及び四臭化炭素７．５ｇの溶液に加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：８０／２０）に付すことにより、目的生成物を単離することができた。
融点：６５〜７０℃
【０１３６】
工程３：４−｛４−〔２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程２で得られた生成物及び調製１４の生成物を使用して、実施例２０と同様に処理した。
融点：１１２〜１１５℃（Ｍ．Ｋ．）
【０１３７】
工程４：３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン中の工程３で得られた化合物１．５ｍｍｏｌの−７８℃の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．８Ｍ）９ｍｍｏｌで処理した。混合物を１時間撹拌後、ジメチルホルムアミド１２ｍｍｏｌを加え、混合物を周囲温度にした。４時間の反応後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により溶液を加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を従来法で処理後、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離することができた。
【０１３８】
工程５：４−｛４−〔２−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
エタノール５０ｍｌ中の工程４で得られた化合物２ｍｍｏｌの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２．２ｍｍｏｌで２４時間処理した。減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣を水にとり、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濾過して、次に減圧下で濃縮することにより、目的生成物を得ることができた。
【０１３９】
工程６：４−｛４−〔２−（５−ブロモエチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
基質として工程５で得られた生成物を使用して、この実施例の工程２と同様に処理した。
【０１４０】
工程７：４−（４−｛２−〔５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
アセトニトリル５０ｍｌ中の工程６で得られた化合物３．７ｍｍｏｌ及びトリチルイミダゾール４．１ｍｍｏｌの溶液を２４時間加熱還流し、次にメタノール５０ｍｌの存在下で６０℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン／２０％水酸化ナトリウム溶液の５／１二相混合物にとった。有機相を乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮することにより、目的生成物を得ることができた。
【０１４１】
実施例４０：４−（４−｛２−〔５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
工程１：（３−｛２−〔４−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
周囲温度で、臭化エチルマグネシウム２．２ｍｍｏｌの３Ｍ溶液、及び次に３０分後、実施例３９の工程４で得られた化合物２．２ｍｍｏｌを、ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール２．０ｍｍｏｌの溶液（０．２５Ｍ）に加えた。１８時間撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、次にジクロロメタンで抽出し、そして有機相を従来法で処理した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、目的生成物を単離することができた。
【０１４２】
工程２：４−（４−｛２−〔５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−５℃に冷却した、ジクロロメタン中の工程１で得られた化合物１．９ｍｍｏｌ及びトリエチルシラン９．５ｍｍｏｌの溶液を、トリフルオロ酢酸１９ｍｍｏｌの溶液で処理した。周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、次に有機相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理した。２０％水酸化ナトリウム溶液で水相を塩基性にして、ジクロロメタンで抽出することにより、乾燥及び有機相の濃縮後、目的生成物を単離することができた。
【０１４３】
本発明の化合物の薬理学的試験
Ａ．インビトロ試験
実施例４１：セロトニン再取り込み部位に対する親和性の測定
〔３Ｈ〕−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（ＮＥＮ、ルウリス（Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ）、フランス）を使用する競合実験により親和性を測定した。ラット前頭皮質から膜を調製し、１．０ｎＭ〔３Ｈ〕−パロキセチン及びコールドリガンドと共に０．４ｍｌの最終容量で２５℃で２時間３重測定でインキュベートした。インキュベーション緩衝液には、５０ｎＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ及び５ｍＭ  ＫＣｌを含有させた。非特異的結合は、１０μＭシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）を使用して測定した。インキュベーション後、インキュベーション媒体を濾過して、冷却緩衝液５ｍｌで３回洗浄した。フィルターに残留した放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。ＩＣ５０値を求めるため、非線形回帰により結合等温線を分析した。これらの値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
〔式中、Ｌは、〔３Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、そしてＫｄは、セロトニン再取り込み部位（０．１３ｎＭ）からの〔３Ｈ〕−パロキセチンの解離定数である〕を用いて解離定数（Ｋｉ）に変換した。結果は、ｐＫｉで表される。
【０１４４】
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み部位に対する非常に良好な親和性を立証した。一例として、実施例７の化合物のｐＫｉは、７．５よりも高かった。
【０１４５】
実施例４２：５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性の測定
〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＮＥＮ、ルウリス（Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ）、フランス）を使用する競合実験により親和性を測定した。５ＨＴ１Ａ受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞から調製される膜を、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９７，  ３６，  ４５１−４５９に記載されるように調製した。この膜を、０．４ｎＭ〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及びコールドリガンドと共に１．０ｍｌの最終容量で２５℃で２．５時間３重測定でインキュベートした。インキュベーション緩衝液には、５０ｍＭヘペス−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有させた。非特異的結合は、１０μＭ    ５−ＨＴを使用して測定した。インキュベーション後、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチレンイミンに含浸したフィルターで濾過して、冷却緩衝液５ｍｌで３回洗浄した。フィルターに残留した放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。ＩＣ５０値を求めるため、非線形回帰により結合等温線を分析した。これらの値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛（１＋Ｌ／Ｋｄ）−１｝
〔式中、Ｌは、〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度であり、そしてＫｄは、５ＨＴ１Ａ受容体（０．６５ｎＭ）からの〔３Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの解離定数である〕を用いて解離定数（Ｋｉ）に変換した。結果は、ｐＫｉで表される。
【０１４６】
一例として、かつ本発明の生成物の活性を説明するため、実施例７の生成物のｐＫｉは、７．５よりも高かった。
【０１４７】
Ｂ．インビボ試験
実施例４３：ラットにおけるマイクロ透析
ラットにペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔をかけた。ラットをコッフ（Ｋｏｐｆ）の定位固定装置（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ）に入れて、以下：ＡＰ＝＋２．２；Ｌ＝±０．６；ＤＶ＝−０．２のとおり  Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ  ａｔｌａｓ（１９８２）に記載される座標によりカニューレガイドを帯状の前頭皮質（ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）に移植した。ラットを別々のケージに入れて、５日後まで透析には使用しなかった。透析の日に、プローブをゆっくり下げて、正しい位置に保持した。プローブは、リン酸緩衝液（０．１Ｍ）でｐＨ７．３に調整した、１４７．２ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ及び２．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の溶液により１μｌ／分の流量で灌流した。移植の２時間後、２０分毎に４時間試料を採取した。試験生成物の投与前に、３回の基線試料をとった。ラットは、実験の間中、個別のケージに入れたままにした。実験が終了したら、ラットは断頭して、脳をとりだし、イソペンタン中で凍結した。１００μｍの厚さの切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して、プローブの局在の検証ができるようにした。ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの同時定量を以下のように行った：透析試料２０μｌをそれぞれ移動相（ＮａＨ２ＰＯ４：７５ｍＭ；ＥＤＴＡ：２０μＭ；１−デカンスルホン酸ナトリウム：１ｍＭ；メタノール：１７．５％；トリエチルアミン：０．０１％；ｐＨ：５．７）２０μｌで希釈し、そしてサーモスタットで４５℃に維持した逆相カラムを使用して、試料３３μｌをＨＰＬＣにより分析し、電量検出器（ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）により定量した。検出器の第１の電極の電位を−９０ｍＶ（還元）に設定し、第２の方を＋２８０ｍＶ（酸化）に設定した。ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）１１６ポンプを使用して、２ｍｌ／分の流量で移動相を注入した。ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は、１試料あたり０．５５ｆｍｏｌである。本発明の全ての生成物は、１．０ｍｌ／ｋｇの容量で皮下注射した。生成物は、蒸留水に溶解し、必要であればここに乳酸数滴を加えた。
【０１４８】
結果：
一例として、かつ本発明の生成物の活性を説明するため、１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した実施例７の化合物は、セロトニンのレベルを１４０．５±１５．２％（０％として定義される基線レベルに比較した作用の最大％）上昇させた。
【０１４９】
実施例４４：隔離マウスにおける攻撃性の試験
本試験により、数ヶ月隔離されていたマウスにおける、生成物の種内抗攻撃活性の評価を行うことができた。
【０１５０】
動物：
本試験では、体重２２〜２５ｇのオスのＣＤマウス（チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ））を使用した。到着後、マウスは格子蓋のついた個別の不透明黒色のケージ（２３×１４×１３ｃｍ）に隔離して、実験室内に長期間（約６ヶ月間）収容した。
【０１５１】
マウスの対の選択
本試験において長期に使用するマウスの攻撃対の選択は、マウスが１ヶ月間隔離されてから開始した。１週に１回又は２回、別のケージからのマウス（侵入者）をある（居住者）マウスのケージに入れて、このトライアルの間に２匹のマウスが互いに攻撃する（におい嗅ぎ、追跡、かじりつき（ｎｉｂｂｌｉｎｇ）、咬みつき（ｂｉｔｉｎｇ））かどうかを調べるためにこれらを観察した。トライアル後（最長持続時間１０分間）、各マウスを再度それぞれのケージに隔離した。攻撃が起これば、同じ対を次のトライアルで再度試験する；攻撃がなければ、その対の各マウスは、次のトライアルでは別のマウスの存在下に置かれる。即ち、１週に１回又は２回の割合で行われる連続するトライアルの過程で、実験に使用されるマウスの最終的な対を選択した。対の選択は、１回のトライアルから次のトライアルまでのマウスの闘争性の安定性、最初の攻撃の潜時の短さ並びに攻撃の頻度及び持続時間に基づく。こうして選択された対で、これらのパラメーターは、試験日の２日前、処置せずに、迅速なトライアルにより各週チェックした。
【０１５２】
試験：
試験は週に１回行った。一緒に入れる３０分前に、対のマウス２匹に同じ処置（生成物又は溶媒）を行い、それぞれのケージに隔離しておいた。Ｔ０に、侵入者マウスを居住者マウスのケージに３分間導入した。最初の攻撃の潜時（秒）並びに攻撃の数及び総持続時間（秒）を記録した。一方のマウスのもう一方に対する優勢の逆転も記録した（一般に、居住者マウスが優勢なマウスである）。試験後、侵入者マウスを自分のケージに戻した；マウスは、翌週、次の迅速なトライアル及び試験まで隔離しておいた。
【０１５３】
結果：
一例として、かつ本発明の生成物の活性を説明するため、実施例７の化合物の阻害用量５０（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｄｏｓｅ  ５０）は、１．５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）未満であった。
【０１５４】
実施例４５：マウスにおけるマーブル埋蔵（ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ）試験
本試験により、マウスの自発的マーブル埋蔵行動を阻害する薬剤の能力（阻害は、抗うつ及び／又は抗衝動行為を予測させる）を評価することができた。実験の日に体重２０〜２５ｇのＮＭＲＩ系のオスのマウス（イッファ−クレド（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ）、ラルブレスル（ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ）、フランス）を、おがくず５ｃｍを含むマクロロン（Ｍａｃｒｏｌｏｎ）箱（３０×１８×１９ｃｍ）に個別に入れて、穴のあいたプレクシグラス板で蓋をした。２４個の「虎目石」ガラスマーブルを、箱の周縁部のおがくず上に均等に散布した。３０分間の自由探索後、マウスを箱からとりだし、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
【０１５５】
結果：
一例として、以下の表は、参照抗うつ薬のフルオキセチンの効果と比較した本発明の生成物の効果を示す。
【０１５６】
【表１】
0003602780.tif 000012
【０１５７】
ＩＤ５０＝阻害用量５０
用量は、ｍｇ／ｋｇ（皮下）で表される。
【０１５８】
実施例４６：医薬組成物：錠剤
それぞれ活性成分５ｍｇを含む１０００錠の調製のための処方：
実施例７の化合物                                                ５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                              ５ｇ
コムギデンプン                                                １０ｇ
乳糖                                                        １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｇ