【手続補正書】
【提出日】平成29年11月9日(2017.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体において、以下の式１：
2016535788.tif 000001
（式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素に相当し；
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４に相当し；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、以下の組：Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルキニル基、および置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、置換または非置換の５〜７員複素環を形成し、ここで、５〜６員飽和環が、１〜２個の窒素原子ならびに以下の組：ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含み；
ここで、置換は、所与の基上に存在する１個または複数の水素原子（好ましくは、窒素原子上に存在する水素原子）が、以下の組：Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、アミノ保護基（好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル）およびハロゲンから選択される置換基）で置換される場合を指す）
に示される一般構造を有することを特徴とする、Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、以下の組：Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択され；または、Ｒ３およびＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、置換または非置換の５〜６員飽和環を形成し、ここで、前記５〜６員飽和環が、１個または２個の窒素原子ならびに以下の組：Ｏから選択される任意選択的な１個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体において、Ｒ２が、以下の組：
2016535788.tif 000002
（式中、
2016535788.tif 000003
が、結合部位を示し；
ここで、置換は、所与の基上に存在する１個または複数の水素原子が、以下の組：Ｃ１〜Ｃ４アルキル基およびハロゲンから選択される置換基で置換される場合を指す）
から選択される置換または非置換の基であることを特徴とする、Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体。
【請求項４】
Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体において、前記誘導体の一般構造が、以下：
2016535788.tif 000004
Ｒ１＝ＨまたはＦ
2016535788.tif 000005
（式中、置換基Ｒ２が、環状イミンまたはジアルキル置換アミンに相当し、かつＲ１が、水素またはフッ素に相当する）
に示されるとおりであることを特徴とする、Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体。
【請求項５】
請求項１または４に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体において、以下の組：
2016535788.tif 000006
から選択される化合物であることを特徴とする、Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体。
【請求項６】
請求項１または４に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体の調製のための方法において、以下の工程：
2016535788.tif 000007
（ｄ）式５に示される化合物（２−ブロモメチル−トリプタンスリン）を、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒中でＲ２Ｈと反応させて、式１（式中、Ｒ１およびＲ２が、上に定義されるとおりである）に示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、工程（ｄ）の前に工程（ｃ）：
2016535788.tif 000008
（ｃ）式４に示される化合物を、不活性溶媒中で臭素化剤と反応させて、式５に示される化合物を得る工程をさらに含み；ここで、使用される前記臭素化剤が、好ましくはＮＢＳであることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項４に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体の調製のための方法において、合成経路が、以下：
2016535788.tif 000009
Ｒ１＝ＨまたはＦ
2016535788.tif 000010
のとおりであり、具体的な工程は：
（１）メチルイサト酸無水物（３）の合成
５−メチルイサチンを、乾燥ジクロロメタン中で懸濁させ、およびメタ−クロロペルオキシ安息香酸を、０℃で何回かに分けて加え、次に、室温で１．５〜２．５時間撹拌し；ＴＬＣによって反応が完了したことが確認されたら、前記反応において生成された白色の固体をろ過して取り除き、および酢酸エチルで３回洗浄して、５−メチルイサト酸無水物を得る工程であって、５−メチルイサチンおよびメタ−クロロペルオキシ安息香酸のモル比が、（０．５〜１）：１である、工程；
（２）２−メチルトリプタンスリン（４）の合成
メチルイサト酸無水物と、５−フルオロイサチンと、トリエチルアミンとの混合物を乾燥トルエン中で懸濁させ、次に、１００〜１２０℃の温度で３．５〜４．５時間加熱し、および減圧下で前記溶媒を蒸留して取り除き；得られた黄色の固体をジクロロメタンに溶解させ、および酢酸エチルを加え、次に、得られた黄色の固体をろ過し、かつ酢酸エチルで３回洗浄して、２−メチルトリプタンスリンを得る工程であって、メチルイサト酸無水物、５−フルオロイサチンおよびトリエチルアミンのモル比が、（０．２〜０．５）：（０．２〜０．５）：１である、工程；
（３）２−ブロモメチル−トリプタンスリン（５）の合成
工程（２）で得られた前記２−メチルトリプタンスリンを、窒素ガスの保護下で、７５〜８５℃で乾燥ジクロロメタンに溶解させ、次に、ＮＢＳとＡＩＢＮとの混合物を何回かに分けて加え；反応溶液を、７５℃で１５〜１７時間加熱し、およびＴＬＣによって反応が完了したことを確認し；前記反応溶液が室温に冷めたら、塩溶液での洗浄および無水硫酸ナトリウム上での乾燥を行い；有機相を濃縮して、黄色の生成物を得る工程であって、２−メチルトリプタンスリン、ＮＢＳおよびＡＩＢＮのモル比が、１：１：（０．００５〜０．０２）である、工程；および
（４）Ｎ−ベンジルトリプタンスリン（１）の合成
１．５〜２．５時間にわたって乾燥ＤＭＦ中で、室温で２−ブロモメチル−トリプタンスリン、脂肪族アミンおよびトリエチルアミンを一緒に撹拌し、およびＴＬＣによって反応が完了したことが確認されたら、５０ｍｌの水を加え、かつ１０ｍｌのジクロロメタンを用いた３回連続抽出を行い；次に、得られたジクロロメタンの全体積を水で３回洗浄し、および次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ；シリカゲルを用いて、得られた濃縮された黄色の固体の分離を行って、黄色のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体を得る工程であって、２−ブロモメチル−トリプタンスリン、前記脂肪族アミンおよびトリエチルアミンのモル比が、１：（１〜２）：（２〜５）である、工程
であることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１または４に記載のＮ−ベンジルトリプタンスリン誘導体の利用において、病理学的特徴としてＩＤＯによって媒介されるトリプトファン代謝の異常を含む疾患を予防および／または治療するように設計された薬剤の調製におけることを特徴とする、利用。
【請求項１０】
請求項１または４に記載の式１に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の利用において、
（ｉ）ＩＤＯ阻害剤の調製；
（ｉｉ）トリプトファン代謝異常に関連する疾患の治療のための薬剤の調製；および
（ｉｉｉ）インビトロでのＩＤＯの非治療的阻害
に使用されることを特徴とする、利用。
【請求項１１】
医薬組成物において、（ｉ）請求項１または４に記載の式１に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩；ならびに（ｉｉ）薬学的に許容できる担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
ＩＤＯ阻害剤において、請求項１または４に記載の式１に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことを特徴とする、ＩＤＯ阻害剤。
【請求項１３】
インビトロでのＩＤＯ活性を非治療的に阻害するための方法において、以下の工程：請求項１または４に記載の式１に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、有効な阻害をもたらす量で、阻害標的と接触させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１４】
トリプトファン代謝の異常に関連する疾患を治療するのに使用される医薬組成物の調製のための方法において、請求項１または４に記載の式１に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、治療的に有効な量で、薬学的に許容できる担体と混合して、医薬組成物を生成することを特徴とする、方法。