【手続補正書】
【提出日】平成29年9月15日(2017.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において転移性がん（ここで該がんは、がん幹細胞（ＣＳＣ）およびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）を処置または予防するためのプロテインキナーゼＣシータ（ＰＫＣ−θ）阻害剤を含む医薬であって、該ＰＫＣ−θ阻害剤がＣＳＣの形成、増殖、維持または上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害するか、あるいはＣＳＣの間葉上皮転換（ＭＥＴ）を刺激または誘発するものであり、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害するがんの療法または薬剤と同時に適用することを特徴とする、医薬。
【請求項２】
がんの療法または薬剤が放射線療法、手術、化学療法、ホルモン除去療法、アポトーシス促進療法、幹細胞移植および免疫療法より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
がんの療法または薬剤が抗体療法である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
がんの療法または薬剤が、迅速に分裂する細胞を標的とするか、または細胞周期または細胞分裂を中断させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
がんの療法または薬剤が化学療法薬または放射線照射である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫がん、肝臓がんまたは神経膠腫がんより選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
がんが乳がんである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
ＰＫＣ−θ阻害剤が選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
ＰＫＣ−θ阻害剤が非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４８】
明細書を通して本発明の目的はその好ましい実施態様に記載されており、かかる態様は本発明をいずれか１つの実施態様または特定の特徴の収集体に限定するものではない。従って、当業者は、本発明の開示を考慮して、種々の修飾および変形を本発明の範囲から逸脱することなく例示される特定の実施態様に施すことができる。かかる修飾および変形はすべて添付した特許請求の範囲に含まれるものとする。
さらに本願発明は次の態様を含む。
項１．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の（ｉ）形成；（ｉｉ）増殖；（ｉｉｉ）維持；（ｉｖ）ＥＭＴ；または（ｖ）ＭＥＴの少なくとも１つを改変する方法であって、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞を、形成、増殖、維持、ＥＭＴまたはＭＥＴを調節する量のＰＫＣ阻害剤と接触させることを含むか、接触させることからなるか、あるいは本質的に接触させることからなり、ここでＰＫＣ−θ過剰発現細胞ががん幹細胞（ＣＳＣ）である、方法。
項２．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞を、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の形成を阻害する量のＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる、項１に記載の方法。
項３．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞を、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の増殖を阻害する量のＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる、項１に記載の方法。
項４．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞を、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞のＥＭＴを阻害する量のＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる、項１に記載の方法。
項５．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞を、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞のＭＥＴを刺激または誘発する量のＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる、項１に記載の方法。
項６．ＣＳＣが乳房、前立腺、肺、膀胱、膵臓、結腸、黒色腫、肝臓または神経膠腫のＣＳＣである、項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
項７．ＣＳＣが乳房ＣＳＣである、項６に記載の方法。
項８．乳房ＣＳＣが乳房上皮ＣＳＣである、項７に記載の方法。
項９．乳房上皮ＣＳＣが乳管上皮ＣＳＣである、項８に記載の方法。
項１０．ＣＳＣが多能性幹細胞マーカーであるＯｃｔ４またはＳｏｘ２の発現を減じるかまたは抑止する、項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
項１１．ＣＳＣが、ＡＢＣＢ５、ＡＬＤＨ１、ＡＢＣＧ２、α６インテグリン、α２β１インテグリン、βカテニン活性、ＣＤ１５、ＣＤ１３、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ２６、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、ＣＤ１６６、ＣＤ２７１、ｃ−Ｍｅｔ、ヘッジホッグ−Ｇｌｉ、ネスチン、ＣＸＣＲ４、ＬＧＲ５、トロップ２およびノダル−アクチビンより選択される１または複数のＣＳＣマーカーを発現する、項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
項１２．ＣＳＣが、ＡＬＤＨ１、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、ヘッジホッグ−Ｇｌｉ、α６インテグリンより選択される１または複数のＣＳＣマーカーを発現する、項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
項１３．ＣＳＣがＣＤ２４およびＣＤ４４（例、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、ＣＤ２４ｌｏｗ）を発現する、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
項１４．ＰＫＣ−θ阻害剤が選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
項１５．ＰＫＣ−θ阻害剤が非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
項１６．ＰＫＣ−θ阻害剤が、ＰＫＣ−θ遺伝子の発現を減らすか、あるいはその遺伝子の発現産物のレベルまたは機能的活性を減じる、項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
項１７．ＰＫＣ−θ阻害剤が、ＰＫＣ−θのリガンド結合部位の少なくとも１つの活性を減じるか、または阻止することを含め、その機能を阻害する、項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
項１８．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞をＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる前に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞におけるＰＫＣ−θ遺伝子の過剰発現を検出することをさらに含む、項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
項１９．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞をＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる前に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の核中にあるＰＫＣ−θまたはその増加量を検出することをさらに含む、項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
項２０．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞をＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる前に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞中でのＰＫＣ−θとＣＤ４４またはｕＰＡＲのプロモータとの結合を検出することをさらに含む、項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
項２１．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞をＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる前に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞中でのＰＫＣ−θとクロマチンとの結合を検出することをさらに含む、項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
項２２．ＣＳＣによる多能性幹細胞マーカーであるＯｃｔ４またはＳｏｘ２の発現の軽減または抑止を検出することをさらに含む、項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
項２３．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の１または複数のＣＳＣマーカー（例えば、項１１〜１３のいずれか一項にて定義されるマーカー）の発現を検出することをさらに含む、項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
項２４．対象における、ＣＳＣの形成、増殖または維持を阻害することにより、および／またはＣＳＣのＥＭＴを阻害することにより、および／またはＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発することによりがんを治療または予防する方法であって、その対象にＰＫＣ−θ阻害剤を該がんの治療または予防に効果的な量で投与することを含み、ここで該がんがＣＳＣを含む、方法。
項２５．がんが転移性がんである、項２４に記載の方法。
項２６．適切には、ＰＫＣ−θ阻害剤を投与する前に、対象が転移性がんに罹患しているか、またはそれを発症する危険があるかを確認することをさらに含む、項２５に記載の方法。
項２７．ＣＳＣによる多能性幹細胞マーカーであるＯｃｔ４またはＳｏｘ２の発現の軽減または抑止を検出することをさらに含む、項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
項２８．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の１または複数のＣＳＣマーカー（例えば、項１１〜１３のいずれか一項にて定義されるマーカー）の発現を検出することをさらに含む、項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
項２９．対象における、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖を阻害するか、がんの症状を治療するかまたは改善し、あるいはがんの発症または進行を退行させるかまたは阻害する、少なくとも１種の療法を該対象に共投与することをさらに含む、項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
項３０．がん療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植療法、および抗体療法から選択される、項２９記載の方法。
項３１．がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫がん、肝臓がんまたは神経膠腫がんより選択される、項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
項３２．がんが乳がんである、項２４〜２９のいずれか一項に記載の方法。
項３３．対象においてがん（ここで該がんはＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）を治療または予防する方法であって、該対象にＰＫＣ−θ阻害剤をＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するのに、あるいはＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
項３４．がんが転移性癌である、項３３に記載の方法。
項３５．ＰＫＣ−θ阻害剤を投与する前に、対象がＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがんに罹患しているか、または該がんを発症する危険があるかを確認することをさらに含む、項３３または項３４に記載の方法。
項３６．がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫がん、肝臓がんまたは神経膠腫がんより選択される、項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
項３７．がんが乳がんである、項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
項３８．ＰＫＣ−θ阻害剤を対象に投与する前に、該対象より得られる腫瘍サンプル（ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）中のＰＫＣ−θ遺伝子の過剰発現を検出することをさらに含む、項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
項３９．ＣＳＣによる多能性幹細胞マーカーであるＯｃｔ４またはＳｏｘ２の発現の軽減または抑止を検出することをさらに含む、項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
項４０．ＰＫＣ−θ阻害剤を対象に投与する前に、該対象より得られる腫瘍サンプル（ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）中の１または複数のＣＳＣマーカー（例えば、項１１〜１３のいずれか一項にて定義されるマーカー）の発現を検出することをさらに含む、項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
項４１．対象においてがん（ここで該がんはＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）を治療または予防する方法であって、該対象にＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するのに、あるいはＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するのに効果的な量のＰＫＣ−θ阻害剤、およびＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害するがんの療法または薬剤を同時に投与し、それによりがんを治療または予防することを含む、方法。
項４２．がんの療法または薬剤が、放射線療法、手術、化学療法、ホルモン除去療法、アポトーシス促進療法および免疫療法より選択される、項４１に記載の方法。
項４３．がんの療法または薬剤が、迅速に分裂する細胞を標的とするか、または細胞周期または細胞分裂を中断させる、項４１または項４２に記載の方法。
項４４．がんが転移性がんである、項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
項４５．共投与の前に、対象がＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがんに罹患しているか、または該がんを発症する危険があるかを確認することをさらに含む、項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
項４６．がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫がん、肝臓がんまたは神経膠腫がんより選択される、項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
項４７．がんが乳がんである、項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
項４８．ＰＫＣ−θ阻害剤を対象に投与する前に、該対象より得られる腫瘍サンプル（ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）中のＰＫＣ−θ遺伝子の過剰発現を検出することをさらに含む、項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
項４９．ＣＳＣが乳房ＣＳＣである、項４１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
項５０．ＣＳＣによる多能性幹細胞マーカーであるＯｃｔ４またはＳｏｘ２の発現の軽減または抑止を検出することをさらに含む、項４１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
項５１．ＰＫＣ−θ阻害剤を対象に投与する前に、ＣＳＣの１または複数のＣＳＣマーカー（例えば、項１１〜１３のいずれか一項にて定義されるマーカー）の発現を検出することをさらに含む、項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
項５２．ＰＫＣ−θ阻害剤と、がん治療剤とが、相乗的に有効な量で投与される、項４１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
項５３．対象において、ＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するか、ＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するか、あるいはＣＳＣを含む転移性がんを治療または予防するのに有用である薬剤を確かめるための方法であって、ここで、調製物（（ｉ）ＰＫＣ−θの少なくとも１の生物学的に活性なフラグメントまたはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；または（ｉｉ）ＰＫＣ−θ遺伝子の転写物またはその一部が産生可能であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；または（ｉｉｉ）ＰＫＣ−θ遺伝子の発現を制御し、レポータ遺伝子に作動可能に連結する遺伝的配列の少なくとも一部（例、転写因子）を含むポリヌクレオチドを含む調製物）を試験剤と接触させ；そのポリペプチド、転写物または転写物の一部、あるいはレポータ遺伝子の発現産物のレベルおよび／または機能的活性が、試験剤を含まない正常なまたは基準となるレベルおよび／または機能的活性と比べて減少することを検出し、その減少が試験剤がＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するのに、またはＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するのに、あるいは転移性がんを治療または予防するのに有用であることを示す、方法。
項５４．薬剤がＰＫＣ−θとＰＫＣ−θリガンドの間の結合を阻害することを、ＰＫＣ−θとＰＫＣ−θリガンドを薬剤と接触させ、そのＰＫＣ−θとリガンドとの結合を測定することによって決定する、項５３に記載の方法。
項５５．ＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するか、ＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するか、あるいはＣＳＣを含むがん（例、転移性がん）を治療または予防するための薬剤の製造方法であって、ここで、項５３または５４にて記載されるＰＫＣ−θの機能を阻害すると思われる薬剤を試験し、その薬剤が阻害、刺激／誘発または治療／予防の試験で陽性を示すことに基づき、該薬剤を合成する、方法。
項５６．ＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するか、ＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するか、あるいはＣＳＣを含むがん（例、転移性がん）を治療または予防するための薬剤の効能を改善するのに、薬剤を誘導化することをさらに含み、その誘導化された薬剤が医薬的に許容される担体および／または希釈剤と一緒に処方されてもよい、項５５に記載の方法。
項５７．ＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するか、ＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するか、あるいはＣＳＣを含むがん（例、転移性がん）を治療または予防するためのＰＫＣ−θ阻害剤の使用。
項５８．ＣＳＣの形成、増殖、維持またはＥＭＴを阻害するか、ＣＳＣのＭＥＴを刺激または誘発するか、あるいはＣＳＣを含むがん（例、転移性がん）を治療または予防するための医薬の製造におけるＰＫＣ−θ阻害剤の使用。
項５９．ＰＫＣ−θ阻害剤が、リポソーム、ミセル、デンドリマー、生分解性粒子、人工ＤＮＡナノ構造物、脂質をベースとするナノ粒子、および炭素または金ナノ粒子からなる群より選択されるビヒクルに含有されるか、そうでなければ一緒にアソシエートされる、項５７または項５８に記載の使用。
項６０．ＰＫＣ−θ阻害剤が、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）；ポリマーポリ（乳酸−共同−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、およびＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、あるいはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択されるビヒクルによって対象に投与される、項５９に記載の使用。
項６１．ＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがんの療法または薬剤のがん細胞に対する生物学的効果を強化する方法であって、それを必要とする対象にがん療法または薬剤と一緒に有効量のＰＫＣ−θ阻害剤を投与することを含む、方法。
項６２．がんの療法または薬剤が化学治療薬または放射線療法である、項６１に記載の方法。
項６３．ＰＫＣ−θ阻害剤と、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害するがんの療法または薬剤との、ＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがんを治療または予防するための使用。
項６４．ＰＫＣ−θ阻害剤および所望によりがんの療法または薬剤が、この目的のために医薬として調製または製造される、項６３に記載の使用。