【手続補正書】
【提出日】平成29年2月16日(2017.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体をイメージングするための方法であって、
（ａ）励起光を該ヒト被験体に向けて、約０．０１ナノモル／ｋｇ体重〜約１ナノモル／ｋｇ体重の範囲の用量の複数のマルチモーダルシリカ系ナノ粒子を介して、該ヒト被験体に投与された蛍光化合物を励起する工程であって、該ナノ粒子の各々が、以下：
シリカ系コア；
該コア内の該蛍光化合物；および
該コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェル；
を含み、ここで、該ナノ粒子が有機ポリマーでコーティングされており、数が２０個以下の複数のリガンドが、腫瘍マーカーへの結合のために該ポリマーでコーティングされたナノ粒子に結合しており、該ナノ粒子の各々が、１ｎｍ〜１５ｎｍの範囲内の直径を有する、工程；ならびに
（ｂ）該ナノ粒子をイメージングする工程であって、
該ナノ粒子が、投与後２４時間のうちに９０％〜１００％の初期用量（ＩＤ）の範囲内で、該ヒト被験体による腎クリアランスにより排出される、工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子が約１ｎｍ〜約８ｎｍの直径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリラクテート、ポリ乳酸、糖、脂質、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子の各々に結合したリガンドの数が１０個以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンドが、ペプチド、タンパク質、バイオポリマー、合成ポリマー、抗原、抗体、微生物、ウイルス、受容体、ハプテン、酵素、ホルモン、化合物、病原体、毒素、表面改変剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチドが、トリペプチドＲＧＤ、環状ペプチドｃＲＧＤ、オクトレオテート、ＥＰＰＴ１およびα−ＭＳＨのペプチド類似体からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
造影剤またはキレートが前記ナノ粒子に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記造影剤が放射性核種である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記放射性核種が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、１２４Ｉおよび１７７Ｌｕからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キレートが、放射性核種に結合するように適合されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記キレートが、ＤＦＯ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡおよびＤＴＰＡからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記ナノ粒子が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、ＭＲＩ、光学イメージング、生物発光イメージングまたはそれらの組み合わせによって検出可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記光学イメージングが蛍光イメージングである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療剤が前記ナノ粒子に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、抗生物質、抗菌剤、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗酸化剤、内皮細胞成長因子、トロンビン阻害剤、免疫抑制剤、抗血小板凝集剤、コラーゲン合成阻害剤、治療抗体、一酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、創傷治癒剤、治療遺伝子導入構築物、細胞外マトリックス成分、血管拡張剤、血栓溶解剤、代謝拮抗物質、成長因子アゴニスト、抗有糸分裂薬、スタチン、ステロイド、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡならびに抗がん化学療法剤からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療剤が放射標識されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療剤が放射性フッ素１８Ｆに結合されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療剤が放射性核種である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射性核種が、９０Ｙ、１３１Ｉおよび１７７Ｌｕからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ペプチドが、Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ−（Ａｈｘ）２−Ｄ−Ｌｙｓ−ＲｅＣＣＭＳＨである、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト被験体の少なくとも１つまたは複数の画像が細胞異常を検出またはモニターするために使用され、該細胞異常内に存在するか、またはそれに隣接する正常組織構造、神経組織、および／または血管構造が、該正常組織構造を検出またはモニターするためにマークまたは区別される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞異常が、炎症、がん、心血管疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患、眼疾患、感染症、免疫疾患、中枢神経系疾患、遺伝性疾患、代謝性疾患、環境疾患、骨関連疾患、神経変性疾患、および手術関連合併症からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞異常が、センチネルリンパ節における転移性黒色腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記細胞異常が、末梢神経の異常または結節性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ナノ粒子をイメージングする工程が、ポータブル検出デバイスにより該ナノ粒子からの蛍光を検出する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
リンパ節群の少なくとも１つのデュアルチャネル画像を使用者に表示する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記デュアルチャネル画像は、ＲＧＢカラー画像および近赤外（ＮＩＲ）画像を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ナノ粒子の各々が、γプローブを使用して検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
投与４時間後の前記ヒト被験体の肝臓における前記ナノ粒子が、１グラム当たりの注射用量（ＩＤ／ｇ）の０．０１０％未満となるように、前記ナノ粒子が排出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
励起光を向ける工程および前記γプローブの使用が同時に行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機ポリマーがポリエチレングリコールを含み、該ポリエチレングリコールが、該有機ポリマーにおける活性化エステル基に結合したアミノシランを介して、前記ナノ粒子のシリカ表面に結合して、アミド結合が生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ペプチドがＲＧＤ含有ペプチドである、請求項５に記載の方法。
【請求項３３】
前記ナノ粒子の少なくとも１つが、数が２０個以下の複数のＲＧＤ含有ペプチドリガンドの結合のために、マレイミド末端ポリエチレングリコール鎖でコーティングされている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＲＧＤ含有ペプチドが環状である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ナノ粒子の少なくとも１つが、前記数が２０個以下の複数のＲＧＤ含有ペプチドリガンドの結合のために、マレイミド末端ポリエチレングリコール鎖でコーティングされており、少なくとも１つの環状ＲＧＤ含有ペプチドリガンドが、システインリンカーのチオール基を介して、マレイミド末端ポリエチレングリコール鎖に結合している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記数が２０個以下の複数のＲＧＤ含有ペプチドリガンドが、放射性核種で標識されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記数が２０個以下の複数のＲＧＤ含有ペプチドリガンドが、チロシン（Ｙ）リンカーを介して前記放射性核種で標識されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記蛍光化合物が、Ｃｙ５またはＣｙ５．５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
ヒト被験体内の領域のデュアルチャネル光学イメージングのための方法であって、
（ａ）複数のマルチモーダルシリカナノ粒子を投与された該ヒト被験体に光を向ける工程であって、該ナノ粒子の各々は、
シリカ系コア；
該コア内の蛍光化合物；および
該コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェル；
を含み、ここで、該ナノ粒子が有機ポリマーでコーティングされており、数が２０個以下の複数のリガンドが、腫瘍マーカーへの結合のために該ポリマーでコーティングされたナノ粒子に結合しており、該ナノ粒子の各々が、１ｎｍ〜１５ｎｍの範囲内の直径を有する、工程；
（ｂ）第１のチャネルおよび第２のチャネルを介して光を向ける工程であって、デュアルチャネル光学イメージングシステムの該第１のチャネルおよび該第２のチャネルが、異なる波長である、工程；ならびに
（ｃ）検出された光に対応するシグナルを処理して、該ヒト被験体の領域の１つまたは複数の画像を提供する工程；
を含む、方法。
【請求項４０】
前記第１のチャネルは、赤、緑、および青（ＲＧＢ）光を検出する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２のチャネルがＮＩＲ蛍光を検出する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記画像がリアルタイムで提供される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
投与後の前記ナノ粒子の血中滞留半減期が、２時間〜２５時間、または３時間〜１５時間、または４時間〜１０時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
投与後の前記ナノ粒子の腫瘍滞留半減期が、５時間〜５日間、または１０時間〜４日間、または１５時間〜３．５日間である、請求項１に記載の方法。