【手続補正書】
【提出日】平成28年12月21日(2016.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ変異ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害する、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項２】
前記ＥＧＦＲ変異が、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失、Ｔ７９０、Ｌ８５８、Ｄ７６１、Ｖ７６５、およびＴ７８３である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ  ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、該オリゴヌクレオチドが、配列番号１〜７からなる群から選択される配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項４】
配列番号１または配列番号２の配列を有する、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項５】
配列番号１の配列を有する、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項６】
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項７】
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、請求項６に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項８】
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項９】
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０欠失ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号８の配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１０】
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１１】
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、請求項１０に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１２】
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、請求項９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１３】
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号９〜１５からなる群から選択される配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１４】
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１５】
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１６】
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列をコードする配列を含むベクター。
【請求項１８】
請求項１７に記載のベクターを含む宿主。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２０】
ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターが、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、ＸＬ６４７（Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＢＭＳ−６６９０５１４（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［［４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル］ピペリジン−３−オール）、ゲフィチニブ、またはエルロチニブである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲ特異的抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
阻害しなければＥＧＦＲ変異タンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害するための組成物であって、該細胞内のＥＧＦＲ変異タンパク質の発現を特異的に阻害するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドのいずれかを含む、組成物。
【請求項２４】
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害するための組成物であって、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質の発現を特異的に阻害するための請求項１〜８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかを含む、組成物。
【請求項２５】
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０欠失ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害するための組成物であって、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０欠失タンパク質の発現を特異的に阻害するための請求項９〜１２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかを含む、組成物。
【請求項２６】
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害するための組成物であって、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒタンパク質の発現を特異的に阻害するための請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかを含む、組成物。
【請求項２７】
被験体におけるＥＧＦＲ依存性癌を処置するための組成物であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を含む、組成物。
【請求項２８】
手術、放射線療法、または化学療法の後に補助療法として使用することができる、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
被験体においてＥＧＦＲ依存性癌を処置するための組成物であって、ＴＫＩインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体および請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を含む、組成物。
【請求項３０】
前記ＴＫＩインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体および請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を同時、連続的、または個別に投与することができる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターが、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、ＸＬ６４７（Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＢＭＳ−６６９０５１４（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［［４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル］ピペリジン−３−オール）、ゲフィチニブ、またはエルロチニブである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＥＧＦＲ特異的抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＥＧＦＲ依存性癌が肺癌である、請求項２７または２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記肺癌がＮＳＣＬＣである、請求項３３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明はまた、被験体におけるＥＧＦＲ依存性癌を処置する方法であって、ＴＫＩインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体ならびに本発明のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を被験体に投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ変異ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害する、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目２）
前記ＥＧＦＲ変異が、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失、Ｔ７９０、Ｌ８５８、Ｄ７６１、Ｖ７６５、およびＴ７８３である、項目１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目３）
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ  ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、該オリゴヌクレオチドが、配列番号１〜７からなる群から選択される配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目４）
配列番号１または配列番号２の配列を有する、項目３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目５）
配列番号１の配列を有する、項目３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目６）
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、項目３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目７）
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、項目６に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目８）
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、項目３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目９）
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０欠失ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号８の配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１０）
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、項目９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１１）
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、項目１０に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１２）
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、項目９に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１３）
オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列であって、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズして、細胞内でのその翻訳を阻害し、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号９〜１５からなる群から選択される配列を有する連続ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１４）
前記修飾された配列が、ヌクレオチド構造上の修飾された塩基、ヌクレオチド間の修飾された結合、または前記オリゴヌクレオチドの５’末端もしくは３’末端に官能基を含む、項目１３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１５）
前記修飾された塩基が、アミン修飾ｄＡ、フェノール修飾ｄＵ、イミダゾール修飾ｄＵ、またはピリジン修飾Ｕである、項目１４に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１６）
前記修飾された配列が、両末端の３塩基の間のホスホロチオエート結合および３’末端のコレステロール−ＴＥＧ基を含む、項目１３に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列。
（項目１７）
項目１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列をコードする配列を含むベクター。
（項目１８）
項目１７に記載のベクターを含む宿主。
（項目１９）
項目１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目２０）
ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体をさらに含む、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターが、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、ＸＬ６４７（Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＢＭＳ−６６９０５１４（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［［４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル］ピペリジン−３−オール）、ゲフィチニブ、またはエルロチニブである、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記ＥＧＦＲ特異的抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
阻害しなければＥＧＦＲ変異タンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害する方法であって、該細胞を項目１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドのいずれかと接触させて、該細胞内のＥＧＦＲ変異タンパク質の発現を特異的に阻害する工程を含む、方法。
（項目２４）
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ
Ｔ７９０Ｍ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害する方法であって、該細胞を項目１〜８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかと接触させて、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質の発現を特異的に阻害する工程を含む、方法。
（項目２５）
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ
Ｅ７４６−Ａ７５０欠失ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害する方法であって、該細胞を項目９〜１２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかと接触させて、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０欠失タンパク質の発現を特異的に阻害する工程を含む、方法。
（項目２６）
阻害しなければＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍタンパク質を発現するであろう細胞内のＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒ変異ｍＲＮＡの発現を特異的に阻害する方法であって、該細胞を項目１３〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列のいずれかと接触させて、該細胞内のＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒタンパク質の発現を特異的に阻害する工程を含む、方法。
（項目２７）
被験体におけるＥＧＦＲ依存性癌を処置する方法であって、有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２８）
手術、放射線療法、または化学療法の後に補助療法として使用することができる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
被験体においてＥＧＦＲ依存性癌を処置する方法であって、ＴＫＩインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体および項目１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記ＴＫＩインヒビターまたはＥＧＦＲ特異的抗体および項目１〜１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたはその修飾された配列を同時、連続的、または個別に投与することができる、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＥＧＦＲ  ＴＫインヒビターが、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、ＸＬ６４７（Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＢＭＳ−６６９０５１４（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［［４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル］ピペリジン−３−オール）、ゲフィチニブ、またはエルロチニブである、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ＥＧＦＲ特異的抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ＥＧＦＲ依存性癌が肺癌である、項目２７または２９に記載の方法。
（項目３４）
前記肺癌がＮＳＣＬＣである、項目３３に記載の方法。