【手続補正書】
【提出日】平成29年3月3日(2017.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表１の配列の群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号１を参照して決定される４２３位がＫまたはＲ以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を含み、前記ポリペプチドは、軟骨形成活性がある、ポリペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、表１の配列の群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記４２３位のアミノ酸はＱもしくはＳであるか、または前記４２３位のアミノ酸は欠失している、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記４２３位のアミノ酸はＱである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記４２３位のアミノ酸はＳである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドが、配列番号２８を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、配列番号２８からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドがペグ化されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、免疫グロブリン重鎖定常領域（Ｆｃ）、ポリヒスチジン、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、プロテインＡ、プロテインＧもしくはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）またはそのフラグメントのいずれかから選択される異種ペプチドと融合している、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記異種ペプチドは、前記ポリペプチドのアミノ末端において融合している、請求項１５に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
前記異種ペプチドは、前記ポリペプチドのカルボキシ末端において融合している、請求項１５に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１９】
ヒアルロン酸またはその誘導体をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口用サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、カルトゲニン、ステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、前記方法は、間葉系幹細胞を有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドと接触させて前記間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む、方法。
【請求項２２】
前記組成物は、患者において関節炎または関節損傷を治療、改善または予防するためのものである、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
【表７】
2016510763.tif 000001
2016510763.tif 000002
2016510763.tif 000003
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2016510763.tif 000011
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
表１の配列の群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号１を参照して決定される４２３位がＫまたはＲ以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を含み、前記ポリペプチドは、軟骨形成活性がある、ポリペプチド。
［２］
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記［１］に記載のポリペプチド。
［３］
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記［２］に記載のポリペプチド。
［４］
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、上記［１］に記載のポリペプチド。
［５］
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、上記［４］に記載のポリペプチド。
［６］
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、または配列番号７０のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、上記［１］に記載のポリペプチド。
［７］
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、上記［６］に記載のポリペプチド。
［８］
前記ポリペプチドが、表１の配列の群から選択されるアミノ酸配列である、上記［１］に記載のポリペプチド。
［９］
前記ポリペプチドが、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０のいずれか１つである、上記［８］に記載のポリペプチド。
［１０］
前記ポリペプチドが、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、または配列番号６４のいずれか１つである、上記［９］に記載のポリペプチド。
［１１］
前記４２３位のアミノ酸はＱもしくはＳであるか、または前記４２３位のアミノ酸は欠失している、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［１２］
前記４２３位のアミノ酸はＱである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［１３］
前記４２３位のアミノ酸はＳである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［１４］
前記ポリペプチドがペグ化されている、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［１５］
前記ポリペプチドが、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、免疫グロブリン重鎖定常領域（Ｆｃ）、ポリヒスチジン、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、プロテインＡ、プロテインＧもしくはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）またはそのフラグメントのいずれかと融合している、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［１６］
前記異種ペプチドは、前記ポリペプチドのアミノ末端において融合している、上記［１５］に記載のポリペプチド。
［１７］
前記異種ペプチドは、前記ポリペプチドのカルボキシ末端において融合している、上記［１５］に記載のポリペプチド。
［１８］
上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
［１９］
ヒアルロン酸またはその誘導体をさらに含む、上記［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］
経口用サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、カルトゲニン、ステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される薬剤をさらに含む、上記［１８］に記載の医薬組成物。
［２１］
患者において関節炎または関節損傷を治療、改善または予防する方法であって、前記方法は、前記患者の関節に治療有効量の上記［１８］に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、それにより、前記患者において関節炎または関節損傷を治療、改善または予防する、方法。
［２２］
前記患者は、関節炎または関節損傷がある、上記［２１］に記載の方法。
［２３］
前記患者は、関節炎または関節損傷のリスクがある、上記［２１］に記載の方法。
［２４］
前記関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、上記［２２］または上記［２３］に記載の方法。
［２５］
前記組成物は、ヒアルロン酸をさらに含む、上記［２１］から［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］
冒された関節への外科的手技をさらに含む、上記［２１］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］
前記医薬組成物を投与するステップは、外科的手技の間または後に行われる、上記［２１］から［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記医薬組成物を投与するステップは、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植（ＡＣＩ）、マトリックス誘導自家軟骨細胞移植（matrix-induced autologous chondrocyte implantation）（ＭＡＣＩ）のいずれか１つと併せて行われる、上記［２６］に記載の方法。
［２９］
前記医薬組成物を投与するステップは、１つまたは複数の追加の軟骨形成因子と併せて行われる、上記［２１］〜［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
前記医薬組成物を投与するステップは、マトリックスまたは生体適合性の足場において行われる、上記［２１］〜［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、前記方法は、間葉系幹細胞を有効量の上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載のポリペプチドと接触させて前記間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導するステップを含む、方法。
［３２］
前記方法はインビボにおいて行われ、前記幹細胞はヒト対象中に存在する、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
前記対象は、関節炎または関節損傷がある、上記［３２］に記載の方法。
［３４］
前記対象は、関節炎または関節損傷のリスクがある、上記［３２］に記載の方法。
［３５］
前記関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、上記［３３］または上記［３４］に記載の方法。
［３６］
対象の冒された関節への外科的手技をさらに含む、上記［３２］から［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
前記ポリペプチドを投与するステップは、外科的手技の間または後に行われる、上記［３２］から［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］
前記ポリペプチドを投与するステップは、１つまたは複数の追加の軟骨形成因子と併せて行われる、上記［３２］〜［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３９］
前記ポリペプチドを投与するステップは、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植（ＡＣＩ）、マトリックス誘導自家軟骨細胞移植（ＭＡＣＩ）のいずれか１つと併せて行われる、上記［３６］に記載の方法。
［４０］
前記ポリペプチドを投与するステップは、マトリックスまたは生体適合性の足場において行われる、上記［３６］に記載の方法。
［４１］
対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に治療有効量の上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載のポリペプチドを投与するステップを含み、前記対象は関節損傷もしくは関節炎があるか、またはそのリスクがある、方法。
［４２］
前記患者は、関節炎または関節損傷がある、上記［４１］に記載の方法。
［４３］
前記患者は、関節炎または関節損傷のリスクがある、上記［４１］に記載の方法。
［４４］
前記関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎である、上記［４２］または上記［４３］に記載の方法。
［４５］
ヒアルロン酸を投与するステップをさらに含む、上記［４１］から［４４］のいずれか一項に記載の方法。
［４６］
冒された関節への外科的手技をさらに含む、上記［４１］から［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］
前記ポリペプチドを投与するステップは、外科的手技の間または後に行われる、上記［４１］から［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］
前記ポリペプチドを投与するステップは、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植（ＡＣＩ）、マトリックス誘導自家軟骨細胞移植（ＭＡＣＩ）のいずれか１つと併せて行われる、上記［４６］に記載の方法。
［４９］
前記ポリペプチドを投与するステップは、１つまたは複数の追加の軟骨形成因子と併せて、またはそれに加えて行われる、上記［４１］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］
前記ポリペプチドを投与するステップは、マトリックスもしくは生体適合性の足場とともに、またはそれに加えられる、上記［４１］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。