【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号５５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号６３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号６５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号７５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号８３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号８４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号８５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号９３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号９５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１０３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号１０５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号１２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号１４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１５５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１６３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１６４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号１６５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１７５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１８３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１８４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号１８５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１９３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１９４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号１９５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２０３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２０４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２０５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号２１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号２３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む、単離抗体またはその断片。
【請求項２】
配列番号９を有する可変重鎖および配列番号１９を有する可変軽鎖配列、配列番号２９を有する可変重鎖配列および配列番号３９を有する可変軽鎖配列、配列番号４９を有する可変重鎖配列および配列番号５９を有する可変軽鎖配列、配列番号６９を有する可変重鎖配列および配列番号７９を有する可変軽鎖配列、配列番号８９を有する可変重鎖配列および配列番号９９を有する可変軽鎖配列、配列番号１０９を有する可変重鎖配列および配列番号１１９を有する可変軽鎖配列、配列番号１２９を有する可変重鎖配列および配列番号１３９を有する可変軽鎖配列、配列番号１４９を有する可変重鎖配列および配列番号１５９を有する可変軽鎖配列、配列番号１６９を有する可変重鎖配列および配列番号１７９を有する可変軽鎖配列、配列番号１８９を有する可変重鎖配列および配列番号１９９を有する可変軽鎖配列、配列番号２０９を有する可変重鎖配列および配列番号２１９を有する可変軽鎖配列、ならびに配列番号２２９を有する可変重鎖配列および配列番号２３９を有する可変軽鎖配列からなる群から選択される、可変重鎖配列および可変軽鎖配列を含む、単離抗体またはその断片。
【請求項３】
一本鎖の単離抗体またはその断片である、  請求項１または２に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項４】
前記単離抗体またはその断片が、Ｎｏｔｃｈ３受容体のＬＮＲ領域を、自己阻害状態で安定化させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項５】
Ｎｏｔｃｈ３受容体のコンフォメーショナルエピトープを認識する単離抗体またはその断片であって、
前記コンフォメーショナルエピトープが、Ｎｏｔｃｈ３受容体のＮｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｇｉｏｎ（ＮＲＲ）ドメインの、ＬＮＲ（Lin Notch Repeat）領域内、ヘテロ二量体化（ＨＤ）ドメイン内、およびリンカー領域内の、連続アミノ酸配列および非連続アミノ酸配列を含み、前記ＬＮＲ領域が、ＬＮＲ−Ａ、ＬＮＲ−Ｂ、ＬＮＲ−Ｃからなる群から選択され、
前記ＨＤドメインが、Ｎ末端ＨＤおよびＣ末端ＨＤからなる群から選択され、
前記抗体またはその断片が、リガンド依存性シグナル伝達を遮断する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項６】
前記ＬＮＲ領域が、ＬＮＲ−Ｂであり、前記ＨＤドメインが、ＨＤα３へリックスである、請求項５に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項７】
前記ＬＮＲ領域が、ＬＮＲ−Ｃであり、前記ＨＤドメインが、ＨＤα２へリックスである、請求項５に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項８】
前記コンフォメーショナルエピトープが、更に、
ａ）ＮＲＲ領域のＬＮＲ−Ａ／Ｂリンカー内、
ｂ）ＮＲＲ領域のＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカー内、
ｃ）ＮＲＲ領域のＬＮＲ−ＨＤリンカー内、
ｄ）ＨＤβ４−α３ループ内、または、
ｅ）ＬＮＲ−Ａ／Ｂリンカー内、ＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカー内、ＬＮＲ−ＨＤリンカー内、および、ＨＤβ４−α３ループ内のアミノ酸残基を含む、
請求項５〜７のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項９】
前記コンフォメーショナルエピトープが、更に、
ａ）ＮＲＲ領域のＬＮＲ−Ｂ内、
ｂ）ＮＲＲ領域のＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカー内、
ｃ）ＨＤα３−β５ループ内、または、
ｅ）ＬＮＲ−Ｂ内、ＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカー内、および、ＨＤα３−β５ループ内のアミノ酸残基を含む、
請求項８に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１０】
前記単離抗体またはその断片が、アミノ酸残基：１４２７〜１４２９（ＬＮＲ−Ａ／Ｂリンカーの）、１４４２、１４４４〜１４４５、１４４７〜１４５０、１４５３、１４５８（ＬＮＲ−Ｂの）、１４６１〜１４６２、１４６４（ＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカーの）、１５０７〜１５０８、１５１０（ＬＮＲ−ＨＤリンカーの）、１５９２、１５９４〜１５９９、１６０２（ＨＤβ４−α３ループの）、および１６０６（ＨＤα３へリックスの）、またはこれらのサブセットを含むコンフォメーショナルエピトープに結合する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１１】
前記コンフォメーショナルエピトープが、アミノ酸残基：１４４０（ＬＮＲ−Ｂの）、１４６３、１４６５〜１４６８（ＬＮＲ−Ｂ／Ｃリンカーの）、１４６９〜１４７２、１４７４、１４８６〜１４８７、（ＬＮＲ−Ｃの）、１５３４（ＨＤα２へリックスの）、ならびに１６１８、１６１９、および１６２１（α３−β５ループの）、またはこれらのサブセットを含む、  請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１２】
前記抗体またはその断片のＶＨが、以下のＮｏｔｃｈ３残基：Ａｒｇ１４６３、Ｔｈｒ１４６６、Ａｓｎ１４６８、Ｐｒｏ１４６９、Ｖａｌ１４７０、Ｔｙｒ１４７１、Ｔｙｒ１４７４、Ｇｌｎ１４８６、およびＧｌｙ１４８７のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１３】
前記抗体またはその断片のＶＬが、以下のＮｏｔｃｈ３残基：Ｓｅｒ１４４０、Ａｒｇ１４６５、Ｔｈｒ１４６６、Ａｓｎ１４６８、Ｐｒｏ１４６９、Ｖａｌ１４７０、Ｇｌｕ１４７２、Ａｒｇ１４３４、Ｇｌｕ１６１８、Ａｒｇ１６１９、およびＡｓｐ１６２１のうちの少なくとも１つに結合する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１４】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および合成抗体からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１５】
Ｎｏｔｃｈ３リガンド駆動レポーター遺伝子アッセイ、ＦＡＣＳアッセイ、Ｎｏｔｃｈ３標的遺伝子ｍＲＮＡの定量化、ＴＡＬＬ−１細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける増殖、およびＮｏｔｃｈ３細胞内ドメイン（ＩＣＤ：intracellular domain）のガンマセクレターゼ切断形態の検出からなる群から選択されるアッセイにより評価される、Ｎｏｔｃｈ３シグナル伝達を阻害する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１６】
下記表２に記載された抗体と同じコンフォメーショナルエピトープに結合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【表２】
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【請求項１７】
表２に記載された抗体と交差競合する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項から選択される抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
乳がん、結腸直腸がん、肺がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、肝がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（ＴＡＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、ユーイング肉腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、骨肉腫、有棘細胞癌、末梢神経鞘腫瘍、シュワン細胞腫、頭頸部がん、膀胱がん、食道がん、神経膠芽腫、軟組織明細胞肉腫、悪性中皮腫、神経線維腫症、腎がん、および黒色腫からなる群から選択される、Ｎｏｔｃｈ３シグナル伝達経路により媒介されるがんの治療薬の製造における、請求項１から１８に記載の抗体またはその断片の使用。
【請求項２０】
患者ががんを罹患する、または患者のがんが発達する上昇した可能性を決定するためのキットの製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用であって、前記決定が
患者から得られた生体試料を、Ｎｏｔｃｈ３活性化突然変異の存在について、（配列番号２４３）配列を認識するＮｏｔｃｈ３細胞内ドメイン３（ＩＣＤ３）抗体またはその断片を含むアッセイを用いて評価するステップ；および、
患者から得られた生体試料を、非がん性のまたは正常コントロール細胞と比較するステップであって、前記Ｎｏｔｃｈ３変異の存在が、がんの発達の可能性を示すステップ
を含む、使用。
【請求項２１】
前記がんが、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（ＴＡＬＬ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
生体試料中の、Ｎｏｔｃｈ３受容体の活性形態の存在を検出するための方法であって、該方法が、
前記生体試料を、（配列番号２４３）配列を認識するＮｏｔｃｈ３細胞内ドメイン３（ＩＣＤ３）抗体またはその断片と接触させるステップ；
前記試料およびＩＣＤ３抗体またはその断片を、前記ＩＣＤ３抗体またはその断片と、もし試料中に存在すればＮｏｔｃｈ３受容体の結合が誘導され複合体を形成する状況下でインキュベートするステップ；および
ＩＣＤ３抗体を検出し、それにより、試料中のＮｏｔｃｈ３受容体の活性形態の存在が検出されるステップ、
を含む方法。
【請求項２３】
前記Ｎｏｔｃｈ３受容体が変異を含む請求項２２に記載の方法。