【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
本明細書に説明される実施例及び実施形態が実例となる目的のためにのみあるのであって、その点における種々の改変または変更が当業者に対して示唆され、ならびに本出願の精神及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることは理解される。本明細書に引用された公表物、特許、特許出願、及び配列受入番号は、すべての目的のためにこれらの全体が参照により本明細書により組み込まれる。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  対象における腫瘍を治療するための方法であって、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されるバイオマーカーの水準が腫瘍環境において改変される場合、標準的な放射線治療プロトコルを改変することを含む、前記方法。
２．  バイオマーカーＣＤ６８の水準が前記腫瘍環境において高くなっている、上記１に記載の方法。
３．  バイオマーカーＣＤ４４の水準が前記腫瘍環境において高くなっている、上記１に記載の方法。
４．  前記腫瘍環境においてバイオマーカーＣＤ４４の水準が高くなっておりかつＭＦＧ−Ｅ８の水準が低くなっている、上記１に記載の方法。
５．  前記標準的な放射線治療プロトコルは、前記腫瘍へ投与された電離放射線の線量を上げることによって改変される、上記１に記載の方法。
６．  前記標準的な放射線治療プロトコルは、少分割照射によって改変される、上記１に記載の方法。
７．  前記標準的な放射線治療プロトコルは、多分割照射によって改変される、上記１に記載の方法。
８．  前記治療はさらに、抗癌薬を前記対象へ投与することを含む、上記１に記載の方法。
９．  前記抗癌薬は、化学療法薬、放射線増感剤、または免疫調節薬である、上記８に記載の方法。
１０．  ＴＧＦ−β阻害薬を前記対象へ投与することをさらに含む、上記１に記載の方法。
１１．  前記ＴＧＦ−β阻害薬は、ＴＧＦ−βの機能を中和または阻害する抗体または小分子である、上記１０に記載の方法。
１２．  前記ＴＧＦ−β阻害薬はＴＧＦ−βの生成を阻害する、上記１０に記載の方法。
１３．  腫瘍を治療することを必要とする対象における腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）前記対象由来の腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記２つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されること、
（ｂ）前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して改変された場合、前記腫瘍を治療すること
を含む、前記方法。
１４．  正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっている場合、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が改変される、上記１３に記載の方法。
１５．  前記治療は、電離放射線を前記腫瘍へ投与することを含む、上記１３に記載の方法。
１６．  前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、上記１５に記載の方法。
１７．  前記治療はさらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、上記１５に記載の方法。
１８．  前記腫瘍検体は、腫瘍細胞を含む生検である、上記１３に記載の方法。
１９．  前記バイオマーカーは、遺伝子、ＲＮＡ、タンパク質である、上記１３に記載の方法。
２０．  前記発現水準は、ＲＮＡ及び／またはタンパク質の発現を検出することによって判定される、上記１３に記載の方法。
２１．  前記検出することは、免疫組織化学的方法、ＥＬＩＳＡ、ウェスタン分析、ＨＰＬＣ、プロテオミクス、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ノザン分析、及び核酸またはポリペプチドのマイクロアレイからなる群から選択される、上記２０に記載の方法。
２２．  前記正常組織検体は、前記腫瘍と同じ組織型由来の非腫瘍細胞を含む、上記１３に記載の方法。
２３．  前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準はランク分けまたは重み付けされる、上記１３に記載の方法。
２４．  ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８の各々の発現水準が判定される、上記１３に記載の方法。
２５．  前記腫瘍検体由来の少なくとも１つの追加的なバイオマーカーの発現水準を判定することをさらに含む、上記２４に記載の方法。
２６．  前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における同じバイオマーカーの発現水準と比較して改変される場合、既存の治療及び／または治療計画が改変される、上記１３に記載の方法。
２７．  前記既存の治療及び／または治療計画は、前記腫瘍へ投与される電離放射線の有効線量を上げるかまたは下げるよう改変される、上記２６に記載の方法。
２８．  前記有効線量は、前記腫瘍へ投与される電離放射線の線量を上げること及び／または前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることによって上がる、上記２７に記載の方法。
２９．  電離放射線を用いた治療のための候補としての対象を識別する方法であって、
（ａ）前記対象由来の腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記１つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されること、
（ｂ）前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較することと
を含み、この中で、前記正常組織検体における発現水準と比較して改変される腫瘍検体における前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準は、電離放射線を用いた治療のための候補としての対象を識別する、前記方法。
３０．  正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準は改変される、上記２９に記載の方法。
３１．  前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準は、ランク分けまたは重み付けされている、上記２９に記載の方法。
３２．  前記バイオマーカーは、遺伝子、ＲＮＡ、またはタンパク質である、上記２９に記載の方法。
３３．  前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、上記２９に記載の方法。
３４．  前記治療はさらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、上記３３に記載の方法。
３５．  腫瘍を有する対象を治療する方法であって、
正常組織検体における発現水準と比較して改変された腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を有するものとして選択された対象へ、電離放射線を投与し、この中で、前記２つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択され、  それにより、前記対象における前記腫瘍を治療すること
を含む、前記方法。
３６．  正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が改変される、上記３５に記載の方法。
３７．  前記バイオマーカーは、タンパク質またはＲＮＡである、上記３５に記載の方法。
３８．  前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、上記３５に記載の方法。
３９．  前記治療はさらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、上記３５に記載の方法。
４０．  腫瘍を有する対象のための治療を選択するための方法であって、
（ａ）前記対象由来の腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で前記２つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されること、
（ｂ）前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して改変される場合、治療を選択すること
を含む、前記方法。
４１．  正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が改変される、上記４０に記載の方法。
４２．  前記治療は、電離放射線を前記腫瘍へ投与することを含む、上記４０に記載の方法。
４３．  前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、上記４２に記載の方法。
４４．  前記治療はさらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、上記４２に記載の方法。
４５．  ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されるバイオマーカーの発現を検出することのできる試薬を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標準的な放射線治療プロトコルを改変するためのデータを収集する方法であって、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されるバイオマーカーの腫瘍環境における水準を判定することを含み、前記バイオマーカーの水準が改変される場合に、標準的な放射線治療プロトコルが改変される、前記方法。
【請求項２】
バイオマーカーＣＤ６８またはＣＤ４４の水準が前記腫瘍環境において高くなっている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記腫瘍環境においてバイオマーカーＣＤ４４の水準が高くなっておりかつＭＦＧ−Ｅ８の水準が低くなっている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記標準的な放射線治療プロトコルは、前記腫瘍へ投与された電離放射線の線量を上げることによって、または少分割照射によって、または多分割照射によって改変される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記標準的な放射線治療プロトコルの改変はさらに、抗癌薬を対象へ投与することを含み、前記抗癌薬は、化学療法薬、放射線増感剤、または免疫調節薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記標準的な放射線治療プロトコルの改変はさらに、ＴＧＦ−β阻害薬を対象へ投与することを含み、前記ＴＧＦ−β阻害薬は、ＴＧＦ−βの機能を中和または阻害する抗体、リガンドトラップ、ペプチド、アプタマーまたは小分子であるか、若しくはＴＧＦ−β阻害剤はＴＧＦ−βの生成を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
腫瘍を有する対象のための治療を選択するための方法であって、
（ａ）前記対象由来の腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記２つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されること、
（ｂ）前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して改変される場合、治療を選択すること
を含み、
前記治療は、（ｉ）電離放射線を前記腫瘍へ投与すること、（ii）前記腫瘍に投与された電離放射線の有効線量を上げるまたは下げるよう既存の治療経過を改変すること、（iii）化学療法薬、放射線増感剤、抗腫瘍または抗癌薬、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物、及び／または免疫調節薬を前記対象へ投与すること、（iv）（ｉ）および（iii）の組み合わせ、または（ｖ）（ii）および（iii）の組み合わせから選択される、前記方法。
【請求項８】
正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっている場合、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が改変される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記バイオマーカーは、遺伝子、ＲＮＡ、またはタンパク質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記バイオマーカーの水準は、ＲＮＡ及び／またはタンパク質の発現を検出することによって判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記正常組織検体は、前記腫瘍と同じ組織型由来の非腫瘍細胞を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記２つ以上のバイオマーカーの水準はランク分けまたは重み付けされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍検体由来の少なくとも１つの追加的なバイオマーカーの水準を判定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における同じバイオマーカーの発現水準と比較して改変される場合、既存の治療及び／または治療計画が前記腫瘍に投与された電離放射線の有効線量を上げるまたは下げるよう改変され、前記有効線量を上げることが前記腫瘍へ投与される電離放射線の線量を上げること及び／または前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
電離放射線を用いた治療のための候補としての対象を識別する方法であって、
（ａ）前記対象由来の腫瘍検体における２つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記２つ以上のバイオマーカーは、ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されること、
（ｂ）前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較することと
を含み、この中で、前記正常組織検体における発現水準と比較して改変される腫瘍検体における前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準は、電離放射線を用いた治療のための候補としての対象を識別する、前記方法。
【請求項１６】
正常組織検体における発現水準と比較して、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっており、または前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が高くなっておりかつ前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの発現水準が低くなっている場合、前記２つ以上のバイオマーカーの発現水準が改変される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオマーカーは、タンパク質またはＲＮＡである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療はさらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ４４、ＭＭＰ９、ＡＬＤＨ１Ａ１、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、ＭＦＧ−Ｅ８及びＣＤ６８からなる群から選択されるバイオマーカーの発現を検出することのできる試薬を含む、キット。