【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１種または複数のタンパク質；
（ｉｉ）１種または複数の粘度低下剤；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される溶媒；
を含む、注射用液状医薬製剤であって、
該液状医薬製剤は、注射に適した体積にある場合、円錐平板粘度計またはマイクロ流体粘度計を使用して測定すると、２５℃において絶対粘度約１ｃＰ〜約１００ｃＰを有しており、該液状医薬製剤の該絶対粘度が、該１種または複数のタンパク質および該薬学的に許容される溶媒を含むが、該１種または複数の粘度低下剤の代わりに等量のリン酸ナトリウムを含む液状医薬製剤の該絶対粘度よりも低く、
該絶対粘度が外挿したゼロせん断粘度である、
注射用液状医薬製剤。
【請求項２】
前記１種または複数のタンパク質が抗体を含む、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項３】
前記１種または複数の粘度低下剤が、
チアミン、
シメチジン、
１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＡＰＭＩ）、
カンファースルホン酸−ＡＰＭＩ（ＣＳＡ−ＡＰＭＩ）、
プロカイン、
リドカイン、
メピバカイン、
ＣＳＡ−ピペラジン、
４−アミノピリジン、
ＣＳＡ−４−アミノピリジン、
メトクロプラミド、
スコポラミン、
レベチラセタム、
クロロキン、
フェニレフリン、
チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、
ＴＰＰ−ＡＰＭＩ、
ビオチン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ）、または
上記粘度低下剤のうちのいずれかの薬学的に許容される塩
を含む、請求項１または２に記載の液状医薬製剤。
【請求項４】
前記１種または複数のタンパク質が、約７０ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、または約２５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの分子量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項５】
前記１種または複数のタンパク質が、約１２０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項６】
前記１種または複数のタンパク質が、約１４０ｋＤａ〜約１８０ｋＤａの分子量を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項７】
前記１種または複数のタンパク質が、１ｍＬあたり約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（ｍｇ／ｍＬ）の合わせた量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項８】
前記１種または複数のタンパク質が、約１６５ｍｇ／ｍＬ〜約２７５ｍｇ／ｍＬの合わせた量で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項９】
前記液状医薬製剤が、約５．０〜約８．０の間のｐＨを有する水性である、請求項１から８のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１０】
前記１種または複数の粘度低下剤が、約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍの濃度で存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１１】
前記１種または複数の粘度低下剤が、約０．１５Ｍ〜約０．２５Ｍの濃度で存在する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１２】
皮下（ＳＣ）または筋肉（ＩＭ）注射用の１種または複数の薬学的に許容される賦形剤であって、糖、糖アルコール、緩衝剤、保存剤、担体、酸化防止剤、キレート剤、天然ポリマー、合成ポリマー、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、増量剤、安定化剤またはこれらの組合せを含む、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１３】
前記賦形剤の１種または複数が、ポリソルベート、ポロキサマー１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオール、ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリ（ビニルアルコール）である、請求項１２に記載の液状医薬製剤。
【請求項１４】
前記ポリオールが糖アルコールである、請求項１３に記載の液状医薬製剤。
【請求項１５】
前記糖アルコールがソルビトールまたはマンニトールである、請求項１４に記載の液状医薬製剤。
【請求項１６】
前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、円錐平板粘度計を使用して測定すると、２５℃において、約５ｃＰ〜約５０ｃＰである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１７】
前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、前記１種または複数のタンパク質と、前記薬学的に許容される溶媒と、および前記１種または複数の粘度低下剤の代わりの適切な緩衝剤とを含む液状医薬製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約３０％低く、ここで、該緩衝剤が、該１種または複数の粘度低下剤とほぼ同じ濃度で存在する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１８】
前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、前記１種または複数のタンパク質と、前記薬学的に許容される溶媒と、および前記１種または複数の粘度低下剤の代わりの適切な緩衝剤とを含む液状医薬製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約２倍または４倍低く、ここで、該緩衝剤が、該１種または複数の粘度低下剤とほぼ同じ濃度で存在する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項１９】
単位用量バイアル、カートリッジ、容器またはプレフィルドシリンジ中の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２０】
前記液状医薬製剤の体積が、皮下（ＳＣ）注射用の場合、約１．５ｍＬ未満であり、筋肉（ＩＭ）注射用の場合、約３ｍＬ未満である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２１】
ヒト血清に等張である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２２】
前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約０．５ｓ−１のせん断速度で測定される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２３】
前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約１．０ｓ−１のせん断速度で、測定される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２４】
前記液状医薬製剤が対象に投与され、ここで該投与が皮下注射または筋肉内注射を含むことを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２５】
前記注射が、シリンジを用いて行われる、請求項２４に記載の液状医薬製剤。
【請求項２６】
前記シリンジが、加熱シリンジ、自己混合式シリンジ、オートインジェクター、プレフィルドシリンジ、またはそれらの組合せである、請求項２５に記載の液状医薬製剤。
【請求項２７】
前記シリンジが、加熱シリンジであり、前記液状医薬製剤が、２５℃〜４０℃の間の温度を有する、請求項２５または２６に記載の液状医薬製剤。
【請求項２８】
前記液状医薬製剤が、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満の一次刺激インデックスを生じる、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項２９】
前記液状医薬製剤が、前記１種または複数のタンパク質および前記薬学的に許容される溶媒を含むが前記１種または複数の粘度低下剤を含まない液状医薬製剤を同じ様式で投与した場合の射出力よりも、少なくとも１０％小さい射出力によって注射される、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項３０】
前記液状医薬製剤が、前記１種または複数のタンパク質および前記薬学的に許容される溶媒を含むが前記１種または複数の粘度低下剤を含まない液状医薬製剤を同じ様式で投与した場合の射出力よりも、少なくとも２０％小さい射出力によって注射される、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項３１】
前記注射が、直径がゲージ２７〜３１の間の針を使用して行われ、かつ該ゲージ２７の針を使用した場合、前記射出力が３０Ｎ未満である、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。
【請求項３２】
前記１種または複数のタンパク質、前記薬学的に許容される溶媒および前記１種または複数の粘度低下剤を合わせるステップを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の液状医薬製剤を調製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の追加の目的は、タンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮液状製剤を投与する方法を提供することである。本発明の追加の目的は、当業者に公知の濃縮およびろ過技法を使用する、低粘度の高濃度バイオロジックス（biologics）を処理する方法を提供することである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ｉ）１種または複数のタンパク質；
（ｉｉ）１種または複数の粘度低下剤であって、疎水性化合物、ならびに注射用に承認されている活性および不活性な医薬成分からなる群から選択されるかさ高い極性有機化合物である粘度低下剤；
（ｉｉｉ）薬学的に許容される溶媒；
を含む、注射用医薬製剤であって、
該タンパク質が、注射に適した体積で溶媒および粘度低下剤と組み合わされる場合、該製剤が、円錐平板粘度計を使用して測定すると、２５℃において絶対粘度約１ｃＰ〜約５０ｃＰを有しており、該製剤の該絶対粘度が、該粘度低下剤の代わりに等量のリン酸ナトリウムを含む他は同じ該製剤の該絶対粘度よりも低く、
各場合において、該絶対粘度が外挿したゼロせん断粘度である、
注射用医薬製剤。
（項目２）
前記タンパク質（複数可）が、約７０ｋＤａ〜１００ｋＤａまでの間、約１００ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、または約２５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの間の分子量を有する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記タンパク質が、約１２０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの分子量を有する、項目１および２のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４）
前記タンパク質の少なくとも１種が、酵素、抗体もしくは抗体断片、融合タンパク質、またはＰＥＧ化タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５）
前記タンパク質（複数可）が、１ｍＬあたり約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（ｍｇ／ｍＬ）、任意選択で約１５０ｍｇ／ｍＬより多い合わせた量で存在する、項目１から４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目６）
少なくとも２種の異なるタンパク質を含み、好ましくは、該タンパク質の両方が、少なくとも約５０ｋＤａの分子量を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目７）
粘度低下剤を添加する前の、同じ前記タンパク質濃度における初期絶対粘度が、約５０ｃＰを超える、約８０ｃＰを超える、または約１００ｃＰを超える、項目１から６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目８）
液状の前記製剤が、約５．０〜約８．０の間のｐＨを有する水性である、項目１から７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目９）
約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍの濃度で存在する前記粘度低下剤を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１０）
０．３Ｍ未満、または０．１５Ｍ未満の量で存在する前記粘度低下剤を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１１）
皮下または筋肉注射用の１種または複数の薬学的に許容される賦形剤であって、糖または糖アルコール、緩衝剤、保存剤、担体、酸化防止剤、キレート剤、天然または合成ポリマー、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、増量剤および安定化剤からなる群から選択される、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１２）
前記賦形剤の１種または複数が、ポリソルベート、ポロキサマー１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール、ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリ（ビニルアルコール）からなる群から選択されるポリオールからなる群から選択される、項目１１に記載の製剤。
（項目１３）
前記界面活性剤が、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する、項目１１に記載の製剤。
（項目１４）
約２ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量で存在しているポリオールを含む、項目１２に記載の製剤。
（項目１５）
前記絶対粘度が、２５℃において、約５ｃＰ〜約５０ｃＰである、項目１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１６）
前記絶対粘度が、前記粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤に置き換えた以外同一条件下で測定した場合、該粘度低下剤を含まない製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約３０％低い、項目１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１７）
前記絶対粘度が、前記粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤に置き換えた以外同一条件下で測定した場合、該粘度低下剤を含まない製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約２倍または４倍低い、項目１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１８）
単位用量バイアル、容器またはプレフィルドシリンジ中の、項目１から１７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１９）
前記タンパク質、粘度低下剤および／または賦形剤が乾燥形態にあり、好ましくは凍結乾燥されている、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
粘度低下剤、タンパク質および溶媒を組み合わせた場合の前記製剤の体積が、ＳＣ注射の場合、約１．５ｍＬ未満であり、ＩＭ注射の場合、約３ｍＬ未満である、項目１から１９のいずれかに記載の製剤。
（項目２１）
ヒト血清に等張である、項目１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２２）
それを必要とするヒトに投与される条件下で、レオロジー的に、本質的にニュートン液体として挙動する、項目１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２３）
静脈内注入により投与される同じ用量の前記タンパク質と比べて、治療有効な投与量を実現する、項目１から２２のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２４）
前記粘度低下剤が、皮下注射または筋肉内注射により投与される場合、毒性または注射部位の刺激の臨床的に有意な徴候を引き起こさない濃度で存在する、項目１から２３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２５）
前記製剤の前記絶対粘度が、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約０．５ｓ−１のせん断速度で測定される、項目１から２４のいずれかに記載の製剤。
（項目２６）
前記製剤の前記絶対粘度が、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約１．０ｓ−１のせん断速度で、測定される、項目１から２４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２７）
項目１から２６のいずれか一項に記載の製剤の、皮下注射または筋肉内注射を含む、治療有効量のタンパク質を投与する方法。
（項目２８）
前記皮下注射または筋肉内注射が、加熱シリンジ、自己混合式シリンジ、オートインジェクター、プレフィルドシリンジ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるシリンジを用いて行われる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記シリンジが、加熱シリンジであり、前記製剤が、２５℃〜４０℃の間の温度で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記製剤が、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満の一次刺激インデックスを生じる、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
射出力が、前記粘度低下剤を含まないがそれ以外は同じ製剤を同じ様式で投与した場合の射出力よりも、少なくとも１０％または２０％小さい、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記注射が、直径がゲージ２７〜３１の間の針を使用して施行され、かつ該ゲージ２７の針を使用した場合、前記射出力が３０Ｎ未満である、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
項目１から２６のいずれかに記載のタンパク質、溶媒および粘度低下剤を合わせて、液状製剤を形成するステップを含む、医薬製剤を調製する方法。
（項目３４）
投与量単位の前記製剤が、プレフィルドシリンジまたはカートリッジ内にある、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１、または７から１０のいずれかに記載の粘度低下剤の有効量を、タンパク質溶液に加えて、該タンパク質溶液の前記絶対粘度を低下させることを含む、タンパク質の精製を容易にする方法。
（項目３６）
前記タンパク質−粘度低下剤溶液が、限外ろ過／ダイアフィルトレーション、タンジェンシャルフローろ過、遠心濃縮、および透析からなる群から選択される方法を使用して精製または濃縮される、項目３５に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
他の粘度低下剤には、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミンなどのトロパンＮ−複素環およびその塩、ならびにチオトロピウム塩およびイプラトロピウム塩、チアミン、アリチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、スルブチアミン、クオタニウム１５；１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩、クレアチニン；ビオチン、シメチジン、ピペロカイン、シクロメチルカイン、グラニセトロン、モキシフロキサシン、クロロキン、メピバカイン、レベチラセタム、ブピバカイン、シンコカイン、クリンダマイシンおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。チアミンが、とりわけ好ましい粘度低下剤である。