【手続補正書】
【提出日】平成29年7月4日(2017.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）トルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換反応において、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、Ｃ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸を含むビニルアルコールのエステルと反応させる工程であり、前記エステルは３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させ、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬにより引き続き加水分解して、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物によって、前記スルホニル誘導体を（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、および、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、エナンチオマー的に純粋なシントン（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法。
【請求項２】
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
を調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキ
シメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）
−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）トルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換反応において、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、Ｃ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸を含むビニルアルコールのエステルと反応させる工程であり、５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させ、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体で得、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、３０〜４５％の変換率にてＰＦＬにより触媒される第２のＰＦＬ反応で反応させ、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物によって、前記スルホニル誘導体を（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、および、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、エナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程
を含む方法。
【請求項１１】
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１１に記載の方法
【請求項１３】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元が、金属水素化物の存在下で起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化１】
2016523940.tif 000001
のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
例１０
（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（Ｒ）−２］の調製
（Ｒ）−９（０．１６０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を添加し、この溶液を一晩室温に保った。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）では、完全な変換が示された。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し（２×５ｍＬ）、次いで、水で洗浄した（３×５ｍＬ）。通常の処理の後、油性の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝９９：１で溶出して、純粋な（Ｒ）−２（０．０８０ｇ、８３％）を油として得た。ｅｅ（９９．４％）をＨＰＬＣにより決定した（ヘキサン／２−プロパノール＝９：１を溶出液とし、流量は０．５ｍＬ  ｍｉｎ-1とした）。反応時間：（Ｒ）−〈２〉は１５．３３、（Ｓ）−〈２〉は１２．９９分。1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, 3H, H-1’); 2.11 (m, 1H, H-3); 2.46 (dd, 1H, H-4); 2.81 (ddd, 1H, H-4); 2.93 (dd, 1H, H-2); 3.31 (ddd, 1H, H-2); 6.56 (d, 1H, H-5); 6.66 (dd, 1H, H-7); 6.98 (d, 1H, H-8); 7.01 (dd, 1H). IR νmax 3318.07, 2943.52, 2831.70, 1448.90, 1415.85, 1114.99, 1022.01 cm-1MS (ESI +) m/z 148.0 [M+1]+. ms/ms 106.0 [M-CH3CHCH2]+ [α]D20 -73.4 (メタノール中c 3)。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、３０〜４０％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させて、対応する（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのＳ異性体を得、これを６０〜７５％に含まれる変換率にてＰＦＬ酵素により引き続き加水分解して、対応するエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた前記化合物（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｓ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程を含む方法。
［２］
エナンチオマー的に純粋な（３Ｒ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）キノリン−３−カルボン酸を、対応するＣ1〜Ｃ4直鎖状もしくは分枝アルキルまたはアリールエステル［ここで、アリールは、フェニルまたはベンジル部分であり、１つ以上のＣ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル基で任意に置換されていてもよい］に転換させる工程、
ｂ）前記エステルを、対応する（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルに還元する工程、
ｃ）前記（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルを還元して（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを用い前記（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアミノ基を保護して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物を、ビニルアルコールとＣ2〜Ｃ8直鎖状または分枝アルキルカルボン酸とのエステルをアシル供与体として用いるトルエン溶液中でのシュードモナス・フルオレセンスリパーゼ（ＰＦＬ）により触媒される第１のエステル交換に供する工程であり、５５〜６５％に含まれるＰＦＬ変換率にて反応を停止させることによって、異性体化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを（Ｓ）−３−（１’−カルボアルコキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの混合体の形態で得、前者を、３０〜４５％に含まれる対応するアシラートへの変換率にて第２のＰＦＬ反応に引き続き供することによって、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る、工程、
ｆ）得られた前記化合物（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、スルホニルクロリドＲ’’−ＳＯ2−Ｃｌ（式中、Ｒ’’は、Ｃ1〜Ｃ4直鎖状または分枝アルキル、フェニルであり、１つ以上のメチル基により任意に置換されていてもよい）を用いて転換させることで、対応するスルホニル誘導体を得る工程、
ｇ）水素化物を用いて、前記スルホニル誘導体を対応する（Ｒ）−３−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに還元する工程、
ｈ）アミノ窒素原子の保護基を除去して、対応するエナンチオマー的に純粋なシントン（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程を含む方法。
［３］
工程ａ）において、前記エステルがメチルエステルである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
工程ｂ）において、前記還元が、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる選択的な水素化である、［１］〜［３］の何れか一に記載の方法。
［５］
工程ｃ）において、前記エステルの前記還元を、金属水素化物を用いて行う、［１］〜［４］の何れか一に記載の方法。
［６］
工程ｅ）において、前記ビニルエステルが酢酸ビニルである、［１］〜［５］の何れか一に記載の方法。
［７］
式（Ｉ）：
【化１２】
2016523940.tif 000002
のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
［８］
ジアステレオマー的に純粋な（２１Ｒ）−アルガトロバンおよびその類似体を調製するための、［７］に記載の（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［９］
ジアステレオマー的に純粋な（２１Ｓ）−アルガトロバンおよびその類似体を調製するための、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［１０］
式（ＩＩ）：
【化１３】
2016523940.tif 000003
のエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）それぞれの化合物を調製するための、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの使用。
［１１］
［１］〜［６］の何れか一に記載の方法において中間体として使用するための、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチルアセタート）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（Ｒ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから成る群から選択される化合物。
［１２］
有機合成においてキラルシントンとして使用するための、（Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシメチルアセタート）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（Ｒ）−３−（１’−スルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから成る群から選択される化合物。