(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤が、CCR5とgp 120の低親和性結合相互作用を調節することができるかどうかを決定するためのアッセイ方法であって：
−上記剤をCCR5及び非標識gp 120とともにインキュベートして、第１反応混合物を形成し、ここで上記gp 120はCD4と会合しており；
−抗‐gp 120抗体を上記第１反応混合物に添加して、第２反応混合物を形成し；そして
−上記剤が、CCR5とgp 120の上記相互作用を調節するかどうかを決定する、
ことを含む前記方法。
【請求項２】
前記低親和性結合が、少なくとも約 200nMの解離定数（Kd）をもつ、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗‐gp 120抗体が検出可能な標識を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記検出可能な標識が、蛍光原子又は蛍光基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記検出可能な標識が、放射性原子Eu3+である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記第２反応混合物に、前記抗‐gp 120抗体に結合することができる第２抗体を添加することをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記第２抗体が検出可能な標識を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記検出可能な標識が、蛍光原子又は蛍光基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記検出可能な標識が、放射性原子Eu3+である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２抗体が抗‐IgG抗体である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
種々の濃度の剤が、一定量のgp120とともにインキュベートされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は方法に関する。特に、本発明はアッセイ法に関する。
より特には、本発明は、候補剤が、ｇｐ  １２０のＣＣＲ５への結合を調節することができるかどうかを同定するためのアッセイ法に関する。
【０００２】
背景技術
ＣＣＲ５およびｇｐ  １２０の相互作用を調節することができる剤を同定することが望ましい。背景となる情報として、ｇｐ  １２０は、標的細胞へウィルスの侵入のために必要とされる、ＨＩＶのエンベロープタンパク質であり、ＣＣＲ５は、β‐ケモカインであるＲＡＮＴＥＳ、Ｍｉｐ−１−αおよびＭｉｐ−１−βへの細胞レセプターである。ＣＣＲ５は、ＨＩＶ感染における重要なレセプターであると同定されてきた。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９８／００５３５号は、コ‐レセプターを有する細胞の表面でのｇｐ  １２０結合を検出するための方法を開示する。この方法は、直接に標識したタンパク質を使用する。この方法は、高親和性相互作用（低いナノモルＫｄ）を必要とする。しかしながら、異なるＨＩＶ株からのｇｐ  １２０タンパク質の親和性は変動する。それ故に、この方法は、生物学的に関連性のある分子の相互作用を調節することができる剤を同定することができないか、または同定するのに適当でないことがあると考えられる。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９６／４１８８８４号は、ＨＩＶ−１感染を阻害することができる剤のスクリーニング方法を開示する。その方法は、それ自体で、ＣＣＲ５およびｇｐ  １２０の結合を混乱させる剤として作用する抗体を使用する。さらに、特定の実施例において使用されるタンパク質は、ＣＣＲ５を結合することができない。それゆえに、特異的標的レセプターはＣＣＲ５ではない。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９７／３７００５号は、ＨＩＶ感染を検出し、防ぐためのアッセイ法を開示する。記載されたアッセイは、ｇｐ  １６０を発現する細胞とＣＤ４およびＣＣＲ５を発現する細胞との融合を検出する。包含（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）および試薬供給の点が、特に大規模での、高処理量スクリーニングのための方法の使用を制限するので、このアッセイは固有の問題を有すると思われる。
【０００６】
米国特許出願ＵＳ−Ａ−５９２８８８１号は、ＣＣＲ５阻害剤を同定することができるアッセイを開示する。このアッセイは、直接に標識したケモカインＲＡＮＴＥＳを必要とする。本発明者らは、このアッセイは、ｇｐ  １２０の結合を常に予言するわけではないと考える。
本発明は、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との低親和性相互作用に対する媒体を調節する剤を同定するための、高処理量スクリーニング形式に容易に適用できる有効なアッセイ法を提供しようと努める。
【０００７】
本発明の概要
本発明は、イン  ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）では、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用が非常に弱くあり得るという発見に基づく。これに関して、組換えタンパク質を用いた本発明者らの研究は、相互作用の解離定数（Ｋｄ）が１０−７Ｍ〜１０−６Ｍの範囲にあり得ることを示唆する。このことは、モデル系、例えば先に挙げた特許出願（例えば、国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９８／００５３５号およびその中の参考文献）において、他の研究者らにより記載された１０−９Ｍの範囲と対照的である。
【０００８】
本発明のアッセイ法はこの発見を用いる。それは、そのような弱い相互作用の検出を可能にする。
幾つかの用途のためには、本発明のアッセイ法は、候補剤とｇｐ  １２０／ＣＣＲ５の組合せとの間の競合的結合の研究として記載され得る。
【０００９】
本発明の詳細な態様
１つの態様においては、本発明は、ある剤がＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができるかどうかを決定するアッセイ法に関し、この方法は、この剤をＣＣＲ５およびｇｐ  １２０と共にインキュベートして、第１の反応混合物を形成すること、ならびに、該剤が、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節するかどうかを決定することを含み、ここで該ｇｐ  １２０はＣＤ４と会合され、かつ該相互作用は低親和性結合である。
【００１０】
別の態様においては、本発明は、本発明の方法によって同定された剤に関し、ここで、該剤はＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができる。
さらなる態様においては、本発明は、（ａ）本発明のアッセイを行うこと；（ｂ）  ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができる１つ以上の剤を同定すること；および（ｃ）大量のそれらの１つ以上の同定された剤を製造することからなる工程を含む方法に関する。
【００１１】
さらなる態様においては、本発明は、ある剤を用いて、ＣＣＲ５のｇｐ  １２０とのインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での相互作用に影響を与える方法に関し、ここで、この剤は、イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイ法においてＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができ、このイン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイ法は、本発明のアッセイ法である。
【００１２】
さらなる態様においては、本発明は、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用に関連する疾病または状態の治療のための薬剤組成物の製造における剤の使用に関し、この剤は本発明の剤であるか、および／または、この剤は、本発明のアッセイ法によってイン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でアッセイされたときに、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができる。
【００１３】
さらなる態様においては、本発明は、剤を用いて対象を治療する方法に関し、この剤は本発明の剤であるか、および／または、この剤は、本発明のアッセイ法によってイン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でアッセイされたときに、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節することができる。
容易に参照するために、本発明のこれらの態様およびさらなる態様をここで、適当な項見出しの下で論じる。しかしながら、各項の下での教示は、必ずしも各特定の項に限定されない。
【００１４】
好ましい態様
好ましくは、この方法は、リガンドを該第１の反応混合物に添加して、第２の反応混合物を形成する工程を含み、ここで、該リガンドは、該剤が該相互作用を調節したかどうかを示すことができる。
【００１５】
好ましくは、該リガンドは検出可能な標識を有する。
好ましくは、該検出可能な標識は、蛍光を発することができる原子または基である。
好ましくは、該蛍光性原子は、Ｅｕ３＋である。
好ましくは、検出は、当分野で公知のエンハンサー溶液の添加により、Ｅｕ３＋原子の自然蛍光を増大させることからなる。
【００１６】
好ましくは、該リガンドは少なくとも第１の抗体を含む。
好ましくは、該第１の抗体は、ｇｐ  １２０に結合することができ、ここで、該結合は高親和性結合である。
好ましくは、該第１の抗体は、検出可能な標識と会合する。
好ましくは、該リガンドは第２の抗体を含むことができる。
【００１７】
好ましくは、該第２の抗体は、該第１の抗体に結合することができる。
好ましくは、該第２の抗体は、抗‐ＩｇＧ抗体である。
好ましくは、該検出可能な標識は、該第２の抗体と会合する。
好ましくは、この剤は、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との弱い結合相互作用を逆に調節することができる。
【００１８】
逆調節の例としては、任意の１つ以上のＣＣＲ５およびｇｐ  １２０の分離、結合の阻止、開裂、および／または、ｇｐ  １２０およびＣＣＲ５の１つ以上が無効であるようにその折り畳み配置を変えることを含む。
逆調節のさらなる例としては、任意の１つ以上のｇｐ  １２０およびＣＤ４の分離、結合の阻止、開裂、および／または、ｇｐ  １２０およびＣＤ４の１つ以上が無効であるようにその折り畳み配置を変えることを含む。
【００１９】
利点
本発明は多くの利点を有する。これらの利点は、以下の記載において明らかになろう。
【００２０】
例として、本発明は、ＣＣＲ５／ｇｐ  １２０結合に関連する状態を治療するためにインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で使用することができる適当な剤を同定するための商業的に有用なアッセイを提供するので、有利である。
さらなる例として、本発明は、この方法が、ＣＣＲ５だけを発現する細胞とｇｐ  １２０との相互作用を検出するので、有利である。
【００２１】
例として、本発明は、この方法が高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）に従うので、有利である。
【００２２】
アミノ酸配列
本明細書において使用されるように、「アミノ酸配列」という語は、「ポリペプチド」および／または「タンパク質」という語と同義である。幾つかの例においては、「アミノ酸配列」という語は、「ペプチド」という語と同義である。幾つかの例においては、「アミノ酸配列」という語は、「タンパク質」という語と同義である。
【００２３】
アミノ酸配列は、適当な供給源から分離されて製造することができるか、または、合成的に作ることができるか、または、組換えＤＮＡ技術の使用によって製造することができる。
１つの態様においては、本発明は、ｇｐ  １２０／ＣＣＲ５結合に影響を及ぼすことができる１種以上の剤および／またはその誘導体を検出するためのアッセイにおいて、標的としてふるまうことができるアミノ酸配列を提供する。
【００２４】
ヌクレオチド配列
本明細書において使用されるように、「ヌクレオチド配列」という語は、「ポリヌクレオチド」という語と同義である。
【００２５】
ヌクレオチド配列は、ゲノムもしくは合成のＤＮＡもしくはＲＮＡまたは、組換え起源のＤＮＡもしくはＲＮＡであることができる。ヌクレオチド配列は、センスもしくはアンチセンス鎖またはそれらの組合せを示して、二重鎖または単鎖であることができる。
幾つかの用途のためには、好ましくはヌクレオチド配列はＤＮＡである。
【００２６】
幾つかの用途のためには、好ましくはヌクレオチド配列は、組換えＤＮＡ技術（例えば組換えＤＮＡ）の使用によって製造される。
幾つかの用途のためには、好ましくはヌクレオチド配列はｃＤＮＡである。
幾つかの用途のためには、好ましくはヌクレオチド配列は、この態様について、天然に生じる形態と同じであることができる。
【００２７】
１つの態様においては、本発明は、ＣＣＲ５／ｇｐ  １２０結合を調節するために物質に影響を及ぼすことができる１種以上の剤および／またはその誘導体を検出するためのアッセイ（例えば、酵母ツーハイブリッドアッセイ）において、標的としてふるまうことができる物質をエンコードするヌクレオチド配列を提供する。
【００２８】
変異体／相同体／誘導体
本明細書において挙げた特定のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列の他に、本発明はまた、それらの変異体、相同体およびそれらの誘導体の使用を含む。ここで、「相同」という語は、「同一」と等しいことができる。
【００２９】
本発明において、相同配列は少なくとも７５、８５または９０％同一であり得る、好ましくは少なくとも９５または９８％同一であるアミノ酸配列を含むことを要する。特に、相同性は典型的には、活性のために不可欠であると知られている配列のそれらの領域（例えば５１、５６および５７位のアミノ酸）に関して考慮されなければならない。相同性はまた、類似性（すなわち、類似の化学的特性／官能性を有するアミノ酸残基）によって考慮されることができるが、本発明においては、配列同一によって相同性を表すのが好ましい。
【００３０】
目によって、またはより普通には容易に入手可能な配列比較プログラムによって、相同性の比較を行うことができる。これらの市販されていて入手可能なコンピュータプログラムは、２つ以上の配列間の％相同性を計算することができる。％相同性は、隣接配列に関して計算することができる。すなわち、１つの配列が他の配列と整列され、一度に１つずつの残基で、１つの配列中の各アミノ酸が、他の配列中の対応するアミノ酸と直接比較される。これは、「ギャップのない（ｕｎｇａｐｐｅｄ）」アライメントと呼ばれる。典型的には、そのようなギャップのないアライメントは、比較的短い数の残基に関してのみ行われる。
【００３１】
これは非常に簡単で堅実な方法であるが、例えば、他の同一配列対において、１つの挿入または欠失は、次のアミノ酸残基がアライメントの外に出される原因となり、よって、もしかすると全体的アライメントが行われるときに％相同性に大きな低下をもたらすかもしれないことを考慮しない。したがって、ほとんどの配列比較法は、全体にわたる相同性スコアに過度にペナルティを科すことなく、可能な挿入および欠失を考慮する最適アライメントを生じるように設計される。このことは、局部的相同性を最大にしようとするために配列アライメントに「ギャップ」を挿入することによって達成される。
【００３２】
しかしながら、これらのより複雑な方法は、同じ数の同一アミノ酸について、できるだけ少ないギャップを有する配列アライメントが、２つの比較された配列間のより高い関連性を反映して、多数のギャップを有するものより高いスコアを達成するように、「ギャップペナルティ」をアライメントにおいて生じる各ギャップに割り当てる。ギャップの存在について比較的高いコストを課し、ギャップ中の各配列残基についてより小さいペナルティを科する「アフィンギャップコスト（ａｆｆｉｎｅ  ｇａｐ  ｃｏｓｔ）」が典型的に使用される。これは、最も普通に使用されるギャップスコアリング系（ｇａｐ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）である。高いギャップペナルティはもちろん、より少ないギャップを有する最適化されたアライメントを生じる。ほとんどのアライメントプログラムは、ギャップペナルティが修飾されるのを可能にする。しかしながら、配列比較のためにそのようなソフトウェアを使用するときには、デフォルト値を用いるのが好ましい。例えば、ＧＣＧ    ウィスコンシンベストフィット  パッケージ（ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔ  ｐａｃｋａｇｅ）（以下参照）を用いるときには、アミノ酸配列についてのデフォルトギャップペナルティはギャップについて−１２、かつ各伸長について−４である。
【００３３】
最大％相同性の計算はしたがって、まず、ギャップペナルティを考慮して、最適アライメントの生成を必要とする。そのようなアライメントを行うための適当なコンピュータプログラムは、ＧＣＧ    ウィスコンシン  ベストフィット  パッケージ（ウィスコンシン大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｕ．Ｓ．Ａ．；デヴェリュークス（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ）ら、１９８４年、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２：３８７）である。配列比較を行うことができる他のソフトウェアの例としては、それらに限定されることはないが、ＢＬＡＳＴ    パッケージ（ＢＬＡＳＴ  ｐａｃｋａｇｅ）（オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら、１９９９  ｉｂｉｄ−  １８章）、ＦＡＳＴＡ（アチュール（Ａｔｓｃｈｕｌ）ら、１９９０，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ４０３−４１０）および比較ツールのＧＥＮＲＷＯＲＫＳ総合ソフトウェア  （ＧＥＮＥＷＯＲＫＳ  ｓｕｉｔｅ）が挙げられる。ＢＬＡＳＴおよびＦＡＳＴＡの両方が、オフラインおよびオンラインサーチのために入手可能である（オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら、１９９９  ｉｂｉｄ，  ７−５８〜７−６０頁参照）。しかしながら、幾つかの用途のためには、ＧＣＧ    ベストフィット  プログラムを使用するのが好ましい。ブラスト  ２  シーケンシーズ（ＢＬＡＳＴ  ２  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）という新しいツールがまた、タンパク質およびヌクレオチド配列の比較のために入手可能である（ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９９９  １７４（２）：  ２４７−５０；ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９９９  １７７（１）：  １８７−８およびｔａｔｉａｎａ＠ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ参照）。
【００３４】
最終的％相同性は、同一性によって測定することができるが、アライメントプロセスはそれ自体、典型的には、全か無かの対比較に基づかない。その代わり、化学的類似性または進化による距離に基づく各対の比較にスコアを割り当てる、見積られた類似性スコアマトリックス（ｓｃａｌｅｄ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ  ｍａｔｒｉｘ）を一般に使用する。通常使用されるそのようなマトリックスは、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスであり、これは、プログラムのＢＬＡＳＴ総合ソフトウェア  （ＢＬＡＳＴ  ｓｕｉｔｅ）のためのデフォルトマトリックスである。ＧＣＧ    ウィスコンシン  プログラムは一般に、パブリックデフォルト値（ｐｕｂｌｉｃ  ｄｅｆａｕｌｔ  ｖａｌｕｅ）または、与えられるならカスタムシンボル比較表（ｃｕｓｔｏｍ  ｓｙｍｂｏｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔａｂｌｅ）（さらなる詳細についてはユーザーマニュアル参照）を使用する。ＧＣＧ    パッケージについてはパブリックデフォルト値を使用するのが好ましく、または他のソフトウェアの場合には、デフォルトマトリックス、例えばＢＬＯＳＵＭ６２を使用するのが好ましい。
【００３５】
ソフトウェアが最適アライメントを生じたなら、％相同性、好ましくは％配列同一性を計算することが可能である。ソフトウェアは典型的には、配列比較の一部としてこれを行い、数で表した結果を生じる。
配列はまた、サイレント変化（ｓｉｌｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅ）を生じ、機能的に等価な物質をもたらすアミノ酸残基の欠失、挿入または置換を有し得る。物質の二次的な結合活性が保持される限り、残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性および／または両親媒性の性質の類似性に基づいて、意図的なアミノ酸置換を行うことができる。例えば、負に荷電したアミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられ；正に荷電したアミノ酸としてはリジンおよびアルギニンが挙げられ；かつ、類似の親水性値を有する荷電していない極性の先端基を有するアミノ酸としてはロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、フェニルアラニンおよびチロシンが挙げられる。
【００３６】
例えば以下の表に従って、保存的置換を行うことができる。第２欄の同じ区画にあるアミノ酸、好ましくは第３欄の同じ行にあるアミノ酸を互いに置換することができる。
【００３７】
【表１】
0003602799.tif 000002
本発明はまた、生じ得る相同の置換（存在するアミノ酸残基を代替の残基で交換することを意味するのに、ここでは置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）および交換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）が両方共使用される）、すなわち同様なものに対して同様なものの置換、例えば塩基性には塩基性、酸性には酸性、極性には極性等の置換を包含する。非相同の置換、すなわち、１つの種類の残基から別の残基への置換、または、あるいは非天然のアミノ酸、例えばオルニチン（以後、Ｚと称する）、ジアミノ酪酸オルニチン（以後、Ｂと称する）、ノルロイシンオルニチン（以後、Ｏと称する）、ピリイルアラニン（ｐｙｒｉｙｌａｌａｎｉｎｅ）、チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグリシンの含有を包含する置換がまた生じ得る。
【００３８】
非天然のアミノ酸による交換をまた行うことができ、そのような非天然のアミノ酸としては、アルファ＊およびアルファ２置換＊アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハライド誘導体、例えばトリフルオロチロシン＊、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｉ−フェニルアラニン＊、Ｌ−アリル−グリシン＊、β−アラニン＊、Ｌ−α−アミノ酪酸＊、Ｌ−γ−アミノ酪酸＊、Ｌ−α−アミノイソ酪酸＊、Ｌ−ε−アミノカプロン酸＃、７−アミノヘプタン酸＊、ｌ−メチオニンスルホン＃＊、Ｌ−ノルロイシン＊、Ｌ−ノルバリン＊、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン＊、Ｌ−ヒドロキシプロリン＃、Ｌ−チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体、例えば４−メチル−Ｐｈｅ＊、ペンタメチル−Ｐｈｅ＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）＃、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）＊、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）＊、Ｌ−ジアミノプロピオン酸＃およびＬ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）＊が挙げられる。（相同または非相同の置換に関して）先に論じた目的のために、誘導体の疎水性の性質を示すのに＊表記を使用し、一方、＃は誘導体の親水性の性質を示すのに使用し、＃＊は両親媒性特性を示す。
【００３９】
変異体アミノ酸配列は、アミノ酸スペーサー、例えばグリシンまたはβ−アラニン残基の他に、アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基間に挿入することができる適当なスペーサー基を含むことができる。変異のさらなる形態（１個以上の、ペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）形状のアミノ酸残基の存在を含む）は、当業者によく理解されている。疑いを避けるために、「ペプトイド形状」は、α−炭素置換基が、α−炭素よりむしろ残基の窒素原子上にある変異体アミノ酸残基をいうのに使用される。ペプトイド形状のペプチドを製造する方法は当技術分野で公知であり、例えば、シモン（Ｓｉｍｏｎ）  ＲＪら、ＰＮＡＳ  （１９９２）  ８９（２０），  ９３６７−９３７１およびホーウェル（Ｈｏｒｗｅｌｌ）  ＤＣ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  （１９９５）  １３（４），  １３２−１３４。
【００４０】
本発明において使用するためのヌクレオチド配列は、その中に合成または修飾されたヌクレオチドを含むことができる。オリゴヌクレオチドに対する多数の異なるタイプの修飾が当技術分野で知られている。これらは、メチルホスホネートおよびホスホロチオエート主鎖および／または分子の３’および／または５’末端でのアクリジンまたはポリリシン鎖の付加を含む。本発明の目的のために、ここで記載したヌクレオチド配列は当技術分野で入手可能な任意の方法によって修飾できることを理解すべきである。そのような修飾は、本発明のヌクレオチド配列のイン  ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性または寿命を増大させるために行われることができる。
【００４１】
本発明はまた、ここで示した配列（もしくは任意の誘導体）と相補的なヌクレオチド配列、その断片または誘導体の使用を含む。配列がその断片と相補的であるなら、その配列は、他の生物体等において同様のコード配列を同定するためにプローブとして使用することができる。
【００４２】
発現ベクター
標的として使用するための、または標的を発現するためのヌクレオチド配列を、組換え複製可能なベクターへと組み込むことができる。ベクターは、適合性の宿主細胞中に、および／または宿主細胞から、ヌクレオチド配列を複製し、かつ発現するために使用することができる。発現は、プロモーター／エンハンサーおよび他の発現調節シグナルを含む制御配列を用いて制御することができる。原核生物のプロモーターおよび真核生物細胞において機能的なプロモーターが使用できる。組織特異的または刺激特異的プロモーターを使用できる。上記した２種以上の異なるプロモーターからの配列要素を含むキメラプロモーターがまた使用できる。
【００４３】
ヌクレオチド配列の発現により、宿主組換え細胞によって製造されたタンパク質は、使用される配列および／またはベクターに依存して、分泌されることができるか、または細胞内に含まれることができる。コード配列は、特定の原核生物または真核生物の細胞膜を通しての物質コード配列の分泌を指示するシグナル配列を用いて設計されることができる。
【００４４】
融合タンパク質
標的アミノ酸配列を、例えば抽出および精製を助けるために、融合タンパク質として製造することができる。融合タンパク質の相手の例としては、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、６ｘＨｉｓ、ＧＡＬ４（ＤＮＡ結合および／または転写活性化ドメイン）および（−ガラクトシダーゼが挙げられる。融合タンパク質配列の除去を可能にするために、融合タンパク質の相手と興味あるタンパク質配列との間のタンパク質分解性の開裂部位を含むことが便利であり得る。好ましくは、融合タンパク質は標的の活性を妨げない。
【００４５】
融合タンパク質は、本発明の物質に融合した、抗原または抗原決定基を含むことができる。この実施態様においては、融合タンパク質は、免疫系の一般化された刺激を提供する意味において、アジュバントとしてふるまうことができる物質を含む天然に生じない融合タンパク質であることができる。抗原または抗原決定基は、物質のアミノ末端またはカルボキシ末端に付けられることができる。
【００４６】
本発明の別の実施態様においては、アミノ酸配列は、融合タンパク質をエンコードするように非相同配列に連結されることができる。例えば、物質の活性に影響を及ぼすことができる剤についてのペプチドライブラリーのスクリーニングのために、市販の入手可能な抗体によって認識される非相同エピトープを発現するキメラ物質をエンコードするのが有用であり得る。
【００４７】
ＣＣＲ５
アッセイの不可欠な成分がＣＣＲ５である。
ＣＣＲ５は、典型的にはヒトの体内のある細胞の表面に存在するケモカインレセプターである。
「ケモカイン」という語は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ケモカインは、通常、重要な構造的特徴を有し、白血球を引きつける能力を有するタンパク質の大きな科を含む。白血球の走化性因子として、ケモカインは体の種々の組織への白血球の誘引において欠くことのできない役割を演じ、炎症および、感染への体の応答の両方のために不可欠なプロセスである。ケモカインおよびそれらのレセプターは、炎症の病態生理学および感染症に対して主要なものであるので、ケモカインおよびそれらのレセプターの活性を調節、好ましくは弱めることにおいて活性な剤は、そのような炎症および感染症の治療処置において有用である。
【００４８】
ケモカインレセプターＣＣＲ５は、炎症および感染症の治療に関して特に重要である。ＣＣＲ５は、ケモカインのためのレセプター、特に、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと呼ばれるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）のためのレセプター、ならびに、活性化すると調節され、正常Ｔ−細胞発現され、分泌されるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）のためのレセプターである。
【００４９】
ＣＣＲ５についての背景となる教示は、ＷＯ−Ａ−９７／３２０１９に見出すことができる。
同じものをエンコードするヌクレオチド配列および同じものについてのアミノ酸配列は、添付の配列リストに示されている。
ＣＣＲ５についての背景となる教示はまた、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）  Ａ．  マッククシック（ＭｃＫｕｓｉｃｋ）らによって、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｏｍｉｍに示されている。ＣＣＲ５に関する以下の情報は、その供給源から抽出した。
【００５０】
サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、ネズミＣ−Ｃケモカインレセプタークローン（ＭＯＰ０２０）に対するその類似性に基づくヒトゲノムＤＮＡライブラリーから、ヒトＣ−Ｃケモカインレセプター遺伝子をクローン化した。ヒト遺伝子（かれらは、ＣｈｅｍＲ１３と呼んだ）は、計算された分子量４０，６００Ｄａおよび潜在的Ｎ−結合グリコシル化部位を有する３５２−アミノ酸タンパク質（彼らにＣＣＣＫＲ５と呼ばれた）をエンコードする。１組の重複するラムダクローンを用いて、かれらは、この遺伝子がＣＭＫＢＲ２遺伝子から１７．５  ｋｂであることを示した。２コード領域は、７５％ＤＮＡおよびアミノ酸配列同一性を分かつ。
【００５１】
サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞系において遺伝子を機能的に発現した。トランスフェクトされた細胞においては、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−αはＣＣＣＫＲ５について最もよく効く作用物質であるように思われ、ＭＩＰ−１−βおよびＲＡＮＴＥＳがまた生理学的濃度で活性である。サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、前骨髄芽球細胞系において遺伝子からの転写を検出し、これは、顆粒球直系増殖および分化におけるケモカインレセプターについて潜在的役割を示唆した。
【００５２】
照射ハイブリッドマッピング（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ｍａｐｐｉｎｇ）によって、リウ（Ｌｉｕ）ら（１９９６）は、ＣＣＲ５遺伝子（彼らにＣＫＲ５と呼ばれた）を染色体３ｐ２１へ局在化させた。
Ｃ−ＣケモカインレセプターＣＭＫＢＲ５は、ヒト免疫不全ウィルス−１（ＨＩＶ−１）のためのコレセプターとして、デン（Ｄｅｎｇ）ら（１９９６）およびドラジック（Ｄｒａｇｉｃ）ら（１９９６）により同定された。ＣＭＫＢＲ５およびフシン（ｆｕｓｉｎ）（１６２６４３）は、ＨＩＶ−１と、ＣＤ４（＋）細胞（ＣＤ４；１８６９４０）の原形質膜との融合を促進する。デン（Ｄｅｎｇ）ら（１９９６）は、フシン（ｆｕｓｉｎ）ではなくＣＭＫＢＲ５が、イン  ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での鍵となる病原性株であると考えられているマクロファージ刺激ウィルスの侵入を促進することを見出した。ドラジック（Ｄｒａｇｉｃ）ら（１９９６）は、ＭＩＰ−１−α、ＭＩＰ−１−βおよびＲＡＮＴＥＳはそれぞれ、ウィルス侵入段階で、主な非シンシチウム誘発（ＮＳＩ）  ＨＩＶ−１株によるＣＤ４（＋）細胞の感染を阻害し、またエンベロープが媒介する（ｅｎｖ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）細胞‐細胞融合を妨げることを示した。両研究グループは、ＣＣＣＫＲ５タンパク質の発現は、非許容性ＣＤ４（＋）細胞がＨＩＶ−１株による感染を受けやすくさせることを示した。アルカティブ（Ａｌｋｈａｔｉｂ）ら（１９９６）は、同様の観察を報告し、ＨＩＶ−１のマクロファージ刺激分離物に影響されやすい細胞タイプにおいてのみ、レセプターのためのｍＲＮＡを検出した。また、それらのレセプターを発現する細胞を感染させるＨＩＶ−１の能力にＣＣＲ５およびＣＣＲ３の両方を関連づけた、チョー（Ｃｈｏｅ）ら参照。
【００５３】
いくつかの個体は、ウィルスに繰り返しさらされたにもかかわらず、ＨＩＶ−１に感染されないままである。リウ（Ｌｉｕ）ら（１９９６）およびサムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）  の両方が、そのようなＨＩＶ−１抵抗性についての分子的基礎を同定した。サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、ＣＭＫＢＲ５遺伝子の変異体がＨＩＶ−１感染に対する比較的または絶対的抵抗性の原因であり得ることを仮定した。病気の進行が遅いＨＩＶ−１感染患者において、サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、転写の翻訳のフレームシフトおよび未熟終止をもたらす、ＣＭＫＢＲ５遺伝子におけるヘテロ接合３２−ｂｐ欠失を同定した。リウ（Ｌｉｕ）ら（１９９６）は、２個体（多数回、ＨＩＶ−１感染にさらされたが、感染せずにいた）においてＣＭＫＢＲ５と共に同じヘテロ接合３２−ｂｐ欠失を同定した。リウ（Ｌｉｕ）ら（１９９６）は、この欠失は、ｃＤＮＡ配列のヌクレオチド７９４〜８２５を含み、アミノ酸１７４の後のリーディングフレームシフト、７個の新規なアミノ酸の含有およびコドン１８２における先端の切り取り（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）をもたらすことを見出した。かれらは、ひどく先端を切り取られた（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）タンパク質は、タンパク質を正常に発現する細胞の表面で検出できなかったことを示した。サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、変異体タンパク質は、レセプターの７個の推定の膜貫通領域の最後の３個ならびに、Ｇタンパク質結合および信号伝達に関連する領域を欠くことを示した。イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の融合アッセイによって、リウ（Ｌｉｕ）ら（１９９６）  およびサムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）の両方が、先端を切り取られたレセプターは、ＣＤ４（＋）細胞と、マクロファージ刺激または二重刺激ウィルスからのエンベロープ（ｅｎｖ）タンパク質発現細胞との融合を可能にしないことを決定した。サムソン（Ｓａｍｓｏｎ）ら（１９９６）は、欠失変異体と野生型ＣＣＲ５との共発現（ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、３つの独立した実験において、２つの異なるウィルスエンベロープタンパク質の融合効率を減らすことを見出した。
【００５４】
ディーン（Ｄｅａｎ）ら（１９９６）は、６つの良く特性決定されたＡＩＤＳコホート研究に含まれる１，９５５個体におけるＣＫＲ５研究の結果を報告した。かれらは、ＣＫＲ５  ３２−ｂｐの欠失対立遺伝子（６０１３７３．０００１）についてホモ接合である１７個体を同定した。欠失ホモ接合体は、ＨＩＶ−１にさらされた抗体陰性の群の６１２人の中に排他的に生じ、１，３４３人のＨＩＶ−１感染した個体においては少しも生じなかった。ＣＫＲ５欠失ヘテロ接合体の頻度は、１０年より多くの間ＨＩＶ−１に耐えてきた個体の群において有意に上昇した。幾らかの危険群において、ＣＫＲ５欠失ヘテロ接合体の頻度は、ＡＩＤＳへの急速進行者の群の２倍の頻度であった。生存者の分析は明らかに、ＣＫＲ５欠失ヘテロ接合体では、正常ＣＫＲ５対立遺伝子についてホモ接合体の個体より、病気の進行がゆっくりであることを示した。ディーン（Ｄｅａｎ）ら（１９９６）は、ＣＫＲ５  ３２−ｂｐの欠失は、「ＨＩＶ−１感染に対して劣性制限遺伝子」としてふるまうことができ、かつ感染した個体中でＡＩＤＳへの進行が遅延された優性表現型を発揮することができると仮定した。ディーン（Ｄｅａｎ）ら（１９９６）は、ＣＫＲ５  ３２−ｂｐ欠失対立遺伝子の他に、かれらが他の患者においてユニーク（ｕｎｉｑｕｅ）単鎖配座多形性（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）（ＳＳＣＰ）を見出し、患者のうちの数人は、長期間進行がみられなかったことを報告した。かれらは、これらの対立遺伝子のうちの少なくとも幾らかはＣＫＲ５の機能を妨害し、ＨＩＶ−１の広がりまたはＡＩＤＳ  への進行を阻害すると推測した。ディーン（Ｄｅａｎ）ら（１９９６）は、他のＣＫＲ５変異体を同定するために、ＣＫＲ５の全部のコード領域が、非進行者および急速進行者においてスクリーニングされることを推奨した。
【００５５】
ＨＩＶ−１伝染および病気の進行におけるＣＫＲ５での３２−ｂｐ欠失の役割を決定するために、ファン（Ｈｕａｎｇ）ら（１９９６）は、複数の機関にまたがったＡＩＤＳコホート研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）のシカゴ部に登録している１，２５２人の同性愛者の男性のＣＫＲ５遺伝子型を分析した。感染していない関与者は、３２−ｂｐ欠失対立遺伝子についてホモ接合であることがわかり、それに対して、おそれがあるが感染していない白色人種関与者の３．６％がホモ接合であり、ＨＩＶ−１の性的獲得に対するこの遺伝子型の高度に保護的な役割を示している。示唆されたヘテロ接合体がＨＩＶ−１感染に対して保護される証拠は見出されなかったが、病気の進行に対する限られた保護的役割が記載された。
【００５６】
チンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）ら（１９９７）は、北アメリカ、アジアおよびアフリカからの個体群におけるＣＭＫＢＲ５の３２−ｂｐ欠失対立遺伝子の頻度を分析した、大きな研究の結果を報告した。アンサリ‐ラリ（Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ）ら（１９９７）はまた、ＣＣＲ５における種々の変異の個体群頻度についてのデータを公開した。この研究は、変異が異なる民族性に比較的特異的であることを示し（アメリカ白色人種個体群では３２−ｂｐ欠失対立遺伝子から離れ、中国および日本の個体群では２つの対立遺伝子）、ＣＣＲ５座は高度の遺伝変異を示さなかった。著者らは、この座における追加の個体群のスクリーニングは、他の配列変異体を同定することができるが、それらの頻度は０．０１未満であるようだと述べた。アメリカの白色人種における３２−ｂｐ欠失対立遺伝子の頻度は約０．１６であり、それより幾らか高い値が、この群について先に報告された。
【００５７】
スミス（Ｓｍｉｔｈ）ら（１９９７）は、２−座遺伝子型を分析し、ＣＣＲ５座での３２−ｂｐ欠失およびＣＣＲ２座での６４Ｉ対立遺伝子が、互いに強い、おそらく完全な連鎖非平衡にあることを見出した。これは、ＣＣＲ５−ｄｅｌ３２が対立遺伝子ＣＣＲ２−６４Ｖを有する染色体上に常に生じ、それに対して、ＣＣＲ２−６４Ｉは、ＣＣＲ５座に野生型（非欠失の）対立遺伝子を有する染色体上に生じることを意味する。したがって、かれらは、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５多形性の独立した効果を見積ることができた。ＨＩＶ−１暴露されてからＡＩＤＳ症状の始まりまで３年未満の急速進行中のＡＩＤＳ患者の見積って３８〜４５％が、これらの座の１つまたは他における野生型状態に帰することができ、それに対して、１６年間以上ＡＩＤＳを避けた長期間生存者の２８〜２９％の生存は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５についての変異体遺伝子型によって説明することができた。
【００５８】
ビティ（Ｂｉｔｉ）ら（１９９７）は、３２−ｂｐ欠失についてホモ接合であることが分かった、ＨＩＶ−１感染した無症状性の、ヨーロッパの家系の個体について報告した。ホモ接合性の存在は、彼の唯一生存している親（ヘテロ接合体）および彼の血縁者（ＣＣＲ５−ｄｅｌ３２ホモ接合の兄弟、ヘテロ接合体の兄弟およびＣＣＲ５野生型のホモ接合体の姉妹）を遺伝子型決定することによって支持された。その患者は、１９９２年に、１ヶ月間セロコンバージョン様の病気が現れ、そのときに彼は、ウェスタンブロットによりＨＩＶ−１血清反応陽性と診断された。かれらの報告時に、彼のＣＤ４＋  Ｔ−細胞計測数は４６０であり、血漿ＲＮＡウィルス負荷試験は１ミリリットル当たり１９，０００個のコピーを示した。ビティ（Ｂｉｔｉ）ら（１９９７）は、感染しているＨＩＶ−１株の向性がなお研究中であることを記載した。
【００５９】
ヒトＣＣＲ５に特異的なモノクローナル抗体のパネルを使用して、ロットマン（Ｒｏｔｔｍａｎ）ら（１９９７）は、免疫組織化学およびフローサイトメトリーによって、ＣＣＲ５が、ＨＩＶ−１感染の標的であることが知られている骨髄誘導細胞により発現されることを示し、これは、血液中のリンパ球および単球／マクロファージの副次集団、一次および二次リンパ性器官および炎症のない組織を含む。中枢神経系においては、ニューロン、星状細胞および小グリア細胞でＣＣＲ５が発現された。他の組織においては、上皮、内皮、脈管平滑筋および線維芽細胞でＣＣＲ５が発現された。慢性の炎症組織は、増加した数のＣＣＲ５陽性単核細胞を含み、免疫反応性細胞の数は、炎症の重症度の組織病理学的相関と直接関連していた。この結果は、ＣＣＲ５陽性細胞が炎症部位に入れられ、それ自体、ＨＩＶ−１のマクロファージ刺激株の伝染を促進し得ることを示唆した。
【００６０】
コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら（１９９７）は、３３人のＨＩＶ−１非進行者のコホートを研究し、ＣＣＲ５座でホモ接合の野生型である２１人の患者を、ＣＣＲ５において３２−ｂｐ欠失変異についてヘテロ接合である１２人と比較した。ＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋のＴ−細胞計測数または、血漿もしくはリンパ節ウィルス負荷における差はなかった。著者らは、数人のＨＩＶ−１感染個体において、ＣＣＲ５が長期間進行しないことの唯一の決定因子ではないと結論した。平均１１年間の感染後で差異は検出されなかったが、著者らは、ＣＣＲ５が、急性感染中のウィルス複製を制限することによって、病気が進行しないことになお役割を演じ得ることを示唆した。
【００６１】
ＣＤ４は、ＨＩＶのための細胞レセプターとして最初に同定されたが、数行の証拠が、ＣＤ４単独の発現では、ウィルスによる感染にかかりやすくするのに不十分であることを示した。とりわけ、ＨＩＶは、ヒトＣＤ４発現ベクターでトランスフェクトされたマウス細胞または、ヒトＣＤ４の発現についてトランスジェニックであるマウスを感染させなかった。さらに、ＨＩＶの結合および内在化は、ケモカインレセプター超科（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）の幾つかのメンバーの１つと共に作用するＣＤ４によって媒介されることができるが、ＣＣＲ５は、感染の初期段階でＨＩＶによって使用される不可欠のコレセプターであると思われる。しかしながら、マウスＣＣＲ５はヒトＣＣＲ５とは有意に異なるので、それはＨＩＶのためのコレセプターとして機能することができず、よって、ヒトＣＤ４の発現単独では、ＨＩＶのマウス細胞への侵入を可能にするのには不充分である。ブラウニング（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ）ら（１９９７）は、ＣＤ４とＣＣＲ５の両方についてトランスジェニックなマウスはＨＩＶ感染にかかりやすいことを見出した。
【００６２】
ザグリー（Ｚａｇｕｒｙ）ら（１９９８）は、ＣＣＲ５多形性以外の要因があることを見出し、ＨＩＶ−１への暴露は通常、感染に至らないという事実を説明した。この事実は、不十分なウィルス力価の故であり得るが、数人の個体が、高力価のＨＩＶに直接さらされたときでさえ、感染に抵抗したという豊富な証拠がある。この保護は、ＣＣＲ５（β‐ケモカインについてのレセプター）におけるホモ接合変異に関係し、初期の研究は、同じケモカインがＨＩＶの非融合細胞誘導変異体（人から人へ伝染する主なウィルスタイプ）を著しく抑制することを示した。しかしながら、ＣＣＲ５変異は、保護の唯一のメカニズムであるとは思われない。というのは、ＨＩＶ−１変異体は、他のケモカインレセプターをコレセプターとして使用することができ、実際に、感染が、そのような変異の存在内で証明されたからである。ザグリー（Ｚａｇｕｒｙ）ら（１９９８）は、ＨＩＶ血液試験の展開前に、１９８０〜１９８５年の間、血漿からのＨＩＶ−１汚染されたファクターＶＩＩＩ濃縮物を繰り返し接種された１２８人の同性愛傾向者のほとんどに、一時的な自然抵抗性超過時間を見出した。さらに、著しく、１４人の対象者は、報告時まで影響を受けないままであり、これらの対象者においては、ホモ接合ＣＣＲ５変異が見出されなかったが、そのほとんどにおいて、β‐ケモカインの過剰生産があった。イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の実験により、これらのケモカインの潜在的抗‐ＨＩＶ抑制効果が確認された。研究されたケモカインは、属的にはＭＭＲと称され、ＭＩＰ−１−α、ＭＩＰ−１−βおよびＲＡＮＴＥＳの略語である。
【００６３】
マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）ら（１９９８）は、ＡＩＤＳにかかった人の５つのコホートの遺伝的関連分析によって、プロモーター対立遺伝子（ＣＣＲ５Ｐ１）を含むＣＣＲ５調節領域の多部位ハプロタイプについてホモ接合の感染した個体は、特に感染後初期の年に、他のＣＣＲ５プロモーター遺伝子型を有するものより速くＡＩＤＳへと進むことを示した。ＣＣＲ５Ｐ１、ＣＣＲ５−デルタ−３２、ＣＣＲ２−６４Ｉ（６０１２６７参照）およびＳＤＦ１−３−プライムＡ（６００８３５参照）を有する遺伝子型の複合遺伝疫学（ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ）分析は、ＡＩＤＳの進行への各遺伝子の明確な調節的影響を断言した。ＨＩＶ−１感染３．５年以内のＡＩＤＳになった患者の見積りで１０〜１７％がそうであった。というのは、かれらは、ＣＣＲ５Ｐ１／Ｐ１についてホモ接合であり、すべての人の７〜１３％がこの影響されやすい遺伝子型を有するからである。これらのＡＩＤＳ制限遺伝子の累積の相互作用の影響は、ＡＩＤＳの病気進行を制限する宿主因子の多遺伝子的性質を説明する。ＣＣＲ５およびＣＣＲ２は、２０ｋｂだけ離れて、３ｐ２２−ｐ２１にしっかりと結合される。両方の遺伝子における通常の対立遺伝子変異体は、感染後のＡＩＤＳへのゆっくりとした進行と関連する。ＣＣＲ５−デルタ−３２およびＣＣＲ２−６４Ｉの保護的影響は、ＡＩＤＳコホートにおいて独立しており、２つの変異は、同じ染色体のハプロタイプに見出されなかった。ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の物理的近接、代替的ＣＣＲ２対立遺伝子生成物のケモカインまたはＨＩＶ−１コレセプターとしての同等の機能的有効性および、ＣＣＲ２レセプターを使用するＨＩＶ−１株の希少性から、ＣＣＲ２−６４Ｉが、おそらくシス‐調節領域（ＣＣＲ２−６４Ｉ保護効果の直接の原因である）において、発見されていないＣＣＲ５変異体とヒッチハイクする（ｈｉｔｃｈｈｉｋｉｎｇ）（または連鎖非平衡によりトラッキングする）ことができるという推測に至る。マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）ら（１９９８）は、５つのＡＩＤＳコホートに登録された２，６０３人の個体中で、ＣＣＲ２−６４Ｉが、ＣＣＲ５Ｐ１を有するハプロタイプに常に見出されること、および、ＣＣＲ５−デルタ−３２が、同様にＣＣＲ５Ｐ１ハプロタイプに堅実に見出されることをみつけた。すべてのＣＣＲ２−６４Ｉ／６４Ｉホモ接合体は、いつもＣＣＲ５Ｐ１／Ｐ１ホモ接合体であった（Ｎ＝４３）。同様に、すべてのＣＣＲ５−デルタ−３２／デルタ−３２ホモ接合体は、ＣＣＲ５Ｐ１／Ｐ１ホモ接合体であった（Ｎ＝１８）。最後に、ＣＣＲ５Ｐ１対立遺伝子を欠いた６５７人の個体はいずれも、ＣＣＲ５−デルタ−３２またはＣＣＲ２−６４Ｉ対立遺伝子を有していなかった。よって、全部のＣＣＲ２−ＣＣＲ５複合体は、複合のＣＣＲ２およびＣＣＲ５ハプロタイプに基づいて、６−対立遺伝子型系として考えることができる。
【００６４】
ＡＩＤＳ患者の変性高圧液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）スクリーニングにおいて、マーティン（Ｍａｒｔｉｎ）ら（１９９８）は、４つの共通対立遺伝子変異体（ＣＣＲ５Ｐ１−Ｐ４）  を検出し；５人のＡＩＤＳコホートの次の単鎖配座多形性（ＳＳＣＰ）スクリーニングをすると、６つの希少な対立遺伝子（ＣＣＲ５Ｐ５−Ｐ１０）が、ヘテロ接合体として発見された。ＣＣＲ５Ｐ１−Ｐ４変異体についてホモ接合の個体のＣＣＲ５プロモーター領域および６つの希少変異体のヘテロ接合体の配列分析は、１０個のＣＣＲ５プロモーターハプロタイプ対立遺伝子（プロモーター対立遺伝子と称する）を記載する１０個の多形性ヌクレオチド位置を示した。マックダーモット（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ）ら（１９９８）は、プロモーター領域の位置３０３に対応するＧ／Ｔ変異体を報告し、これは、ＡＩＤＳへの速い進行との疫学的関連を示した。
【００６５】
ファーザン（Ｆａｒｚａｎ）ら（１９９９）は、ケモカインレセプターＣＣＲ５（主なＨＩＶ−１コレセプター）が、Ｏ−結合グリコシル化およびそのＮ−末端チロシンの硫酸化によって、翻訳後に修飾されることを示した。硫酸化されたチロシンは、ＣＣＲ５のＭＩＰ−１−α、ＭＩＰ−１−βおよびＨＩＶ−１  ｇｐ１２０／ＣＤ４複合体への結合、ならびにＨＩＶ−１の、ＣＣＲ５およびＣＤ４を発現する細胞へ侵入する能力に寄与した。ファーザン（Ｆａｒｚａｎ）ら（１９９９）は、チロシンの硫酸化は多くの７−経膜セグメントレセプターの自然の機能に寄与することができ、霊長類の免疫不全ウィルスコレセプターに共通の修飾であり得ると結論した。
【００６６】
カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ）ら（１９９９）は、同定されたＣＣＲ５のコードおよび５−プライム調節領域内の増加する数の遺伝変異体を概説し、その幾つかは、ＨＩＶ−１の病原について機能的結果を有する。この発見は、ＨＩＶ−１が関連する病気において、ＨＩＶ−１エンベロープおよびＣＣＲ５の相互作用を標的にする治療法の発達のための論理を提供した。
【００６７】
ｇｐ１２０
アッセイの不可欠の成分はｇｐ１２０である。ｇｐ１２０についての情報は先に示した。ｇｐ１２０についてのさらなる教示は、当技術分野において、例えば先に引用した特許出願の幾つかに見出すことができる。
【００６８】
ｇｐ１２０をエンコードするヌクレオチド配列およびそのアミノ酸配列を、添付の配列表に示す。
ＣＤ４
本発明のアッセイにおいては、ｇｐ１２０は典型的にはＣＤ４と会合する。適当なＣＤ４は、市販の入手可能な可溶性バージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）のＣＤ４（バキュロウィルス発現ｓＣＤ４）である。第１の反応混合物の製造において、ｇｐ１２０およびＣＤ４が、逐次、同時または一緒に添加されることができる。
【００６９】
ＣＤ４についての背景となる教示は上記にある。
ＣＤ４についての背景となる教示はまた、ＷＯ−Ａ−８９／０３２２２に見出すことができる。それをエンコードするヌクレオチド配列およびそのアミノ酸配列を、添付の配列表に示す。
さらに、ＣＤ４についてのさらなる背景となる教示は、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ａ．  マッククシック（ＭｃＫｕｓｉｃｋ）らにより、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｏｍｉｍに与えられた。ＣＤ４に関する以下のさらなる情報は、その供給源から抽出した。
【００７０】
循環する成熟Ｔリンパ球は、２つの主な表現型を有する異種細胞の個体群を構成し、１つはその表面にＣＤ４マーカーを発現し（一般に、ヘルパー／誘発物質（ｉｎｄｕｃｅｒ）機能に関連する）、他はＣＤ８抗原を発現する（通常、細胞毒性／サプレッサー活性に関連する）。アマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ）ら（１９９５）は、ＣＤ４／ＣＤ８比の評価が、免疫機能の査定のためにＡＩＤＳ患者にはありきたりのものであると記載し、ＨＩＶ感染だけでなく他の急性ウィルス疾患、例えばサイトメガロウィルス、エプスタイン‐バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウィルスおよびインフルエンザウィルスによる感染が通常、ＣＤ４／ＣＤ８比の逆と関連することを付け加えた。低い比はまた強度のホールマーク（ｈａｌｌｍａｒｋ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｅ）、慢性の免疫応答、例えば同種移植片拒絶反応および対宿主性移植片病である。１．５〜２．５のＣＤ４／ＣＤ８比は通常、正常だと考えられる。時折見出される、他の正常で健康な個体における１未満のＣＤ４／ＣＤ８比は、通常無視される。
【００７１】
多年にわたって常に１未満の比を示した群（Ａ．Ａ．）の１メンバーの一部への個人的興味の故に、かつマウスにおける比が、遺伝的制御下にあることがクラール（Ｋｒａａｌ）ら（１９８３）により示されたので、アマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ）ら（１９９５）は、４６８人の健康な血液ドナーの個体群において比の遺伝の遺伝パターンについて研究した。雌雄における比の分布は有意に異なり、年齢によって有意に影響された。４６人の無作為に選ばれた家族においては、親のＣＤ４／ＣＤ８比は、子の比に有意に影響を与えた。データの複合分離分析は、非遺伝的仮説を拒絶し、試験した遺伝モデルの中で、ポリジーン成分および無作為環境効果を有する、主な劣性遺伝子は最もけちな（ｐａｒｓｉｍｏｎｉｏｕｓ）モデルであった。全体的にみて、アマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ）ら（１９９５）は、ＣＤ４／ＣＤ８比における５７％の変異は、非遺伝（統計学的または環境）因子と反対に、遺伝因子に帰することができることを見出した。マウスにおいては、ＣＤ４／ＣＤ８比は、１つの優性遺伝子の遺伝的制御下にあると思われる（クラール（Ｋｒａａｌ）ら、１９８３）。チャクラバルティ（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ）（１９９５）は、この研究において、単純な観察のいくつかの重要な係わり合いに注意を向けた。第１に、比についての平均は、異なる年齢、性およびおそらく人口についてさえ、別々に定義されなければならない。比を決定する主要遺伝子の可能性は、低い比を有する家族歴が、ＨＩＶまたは他の感染の正確な予測のために考慮される必要があり得ることを意味する。この表現型にある遺伝子の同定は、未成熟胸腺細胞をヘルパーまたは細胞毒性の直系および、それらが機能する発生の鎖における部位に託するメカニズムのよりよい理解に至る。最後に、遺伝子の同定はまた、感染および免疫を制御する遺伝因子についての質問に答えるのを助けるであろう。
【００７２】
ＣＤ４／ＣＤ８比の遺伝の形式を定義するために、クレメンティ（Ｃｌｅｍｅｎｔｉ）（１９９９）は、大きな未選択制御個体群においておよび７０の核家族のメンバーにおいて、ＣＤ４およびＣＤ８細胞の絶対数を調べた。核家族の家系図を、複合分離分析によって分析した。この分析の前に、関連する共通変量（ｃｏｖａｒｉａｔｅ）の効果を除去するように、データを調整した。非遺伝的伝染および多因性モデルは、ＣＤ４およびＣＤ８細胞の両方について容易に拒絶することができた。最良の適合モデルは、高い数のＣＤ４を制御する残留多因性効果を有する主要常染色体劣性遺伝子および、高い数のＣＤ８細胞を制御する残留多因性効果を有する主要常染色体劣性遺伝子であった。著者らは、ＣＤ４＋細胞数およびＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ−細胞の間の比についての知見は、ヒトの免疫不全ウィルス感染の結果を予測するのに有用なパラメーターであり得ることを指摘した。
【００７３】
低親和性結合
本発明に関して使用されるように、好ましくは、「低親和性結合」という語は、少なくとも約２００ｎＭのＫｄ値を意味する。より好ましくは、「低親和性結合」という語は、約２００ｎＭより多いＫｄ値を意味する。
【００７４】
リガンド
好ましい態様においては、本発明のアッセイ法は、リガンドを使用する。このリガンドは、該剤が該相互作用を調節したかどうかを示すことができる。
【００７５】
リガンドは、任意の適当なリガンドであることができる。リガンドは、有機化合物であることができる。リガンドはタンパク質であることができる。
好ましい態様においては、リガンドは検出可能な標識を有する。この検出可能な標識は、調節が生じたなら、例えばリガンドの分光測定法による特性の変化によって、検出可能になることができる。
【００７６】
この標識は、例えば分光測定の手段、例えば分光光度測定手段によって検出可能出あり得る。しかし好ましくは、検出可能な標識は、蛍光標識である。ここで、任意の適当な蛍光を使用できる。
好ましい態様においては、リガンドは少なくとも１つの抗体、好ましくは少なくとも２つの抗体を含む。この点で、この少なくとも１つの抗体は、「第１の抗体」と称される。この第１の抗体は、ｇｐ１２０に対する任意の剤に結合することができる。好ましい態様においては、第１の抗体は高親和性で、特にｇｐ１２０とＣＤ４またはＣＣＲ５との相互作用を妨げないような
方法で、ｇｐ１２０に結合することができる。
【００７７】
リガンドが少なくとも２つの抗体を含むなら、この少なくとも１つの他の抗体は「第２の抗体」と呼ばれる。第２の抗体は、第１の抗体を結合することができる。好ましい態様においては、第２の抗体は、高親和性で、特に第１の抗体とそのリガンドとの相互作用を妨げない方法で、第１の抗体に結合することができる。
【００７８】
好ましくは、リガンドは、第１の抗体および第２の抗体を含む。この実施態様においては、第２の反応混合物を製造するときに、第１の抗体および第２の抗体は、逐次、同時または一緒に添加することができる。
好ましくは、第２の抗体は、検出可能な標識を有する。第２の抗体がないなら、第１の抗体が典型的には、検出可能な標識を有する。
【００７９】
抗体
示されているように、好ましくは、本発明のアッセイ法において使用されるためのリガンドは、１つまたは２つの抗体を含む。
【００８０】
ここで使用される「抗体」としては、これらに限定されることはないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、単鎖、Ｆａｂフラグメントおよび、Ｆａｂ発現ライブラリーによって製造されるフラグメントが挙げられる。そのようなフラグメントは、標的物質に対する結合活性を保持する、抗体そのままのフラグメントであるＦｖ、Ｆ（ａｂ’）およびＦ（ａｂ’）２フラグメントならびに、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、融合タンパク質および、抗体の抗原結合部位を含む他の合成タンパク質を包含する。さらに、抗体およびそのフラグメントは、ヒト化された（ｈｕｍａｎｉｓｅｄ）抗体、例えば米国特許出願Ａ−２３９４００号に記載された抗体であることができる。中和抗体、すなわち、物質ポリペプチドの生物学的活性を阻害するものは、診断および治療のために特に好ましい。
【００８１】
抗体は、標準の技術、例えば本発明の物質で免疫することによって、またはファージ提示ライブラリーを使用することによって製造できる。
ポリクローナル抗体が望ましいなら、選択された哺乳動物（例えばマウス、ウサギ、ヤギ、ウマ等）を、同定された剤および／または本発明の物質から得ることができるエピトープを有する免疫原ポリペプチドで免疫する。宿主の種に依存して、免疫応答を増加させるために種々のアジュバントを使用することができる。そのようなアジュバントとしては、これらに限定されることはないが、フロイントの（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ）無機質ゲル例えば水酸化アルミニウム、および界面活性物質例えばリソレシチン、多ポリオール（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｐｏｌｙｏｌ）、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、鍵穴カサガイ（ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニンおよびジニトロフェノールが挙げられる。ＢＣＧ（バチリ  カルメッテ‐ゲリン（Ｂａｃｉｌｌｉ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））およびコリネバクテリウム  パルバム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）は、全身的な防御を刺激する目的で、精製した物質ポリペプチドを免疫処理された個体に投与するなら、使用することができる潜在的に有用なヒトアジュバントである。
【００８２】
免疫された動物から血清が集められ、公知の方法に従って処理される。同定された剤および／または本発明の物質から得ることができるエピトープに対するポリクローナル抗体を含む血清が、他の抗原に対する抗体を含むなら、このポリクローナル抗体は免疫親和性クロマトグラフィーによって精製することができる。ポリクローナル抗血清を製造し、処理するための技術は、当技術分野で公知である。そのような抗体を作ることができるために、本発明はまた、動物またはヒトにおいて免疫原として使用するために別のポリペプチドに対してハプテン化された（ｈａｐｔｅｎｉｓｅｄ）、本発明のポリペプチドまたはそのフラグメントを提供する。
【００８３】
特定のエピトープに対して指向するモノクローナル抗体はまた、当業者に容易に製造できる。ハイブリドーマによりモノクローナル抗体を作る一般的方法はよく知られている。不死の抗体産生細胞系を細胞融合によって作ることができ、また他の技術、例えば発癌性のＤＮＡを有するＢリンパ球の直接形質転換またはエプスタイン‐バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウィルスを用いたトランスフェクションによって作ることができる。軌道（ｏｒｂｉｔ）エピトープに対して産生されたモノクローナル抗体のパネルは、種々の特性、すなわちイソタイプおよびエピトープ親和性についてスクリーニングされることができる。
【００８４】
モノクローナル抗体は、培養中の連続細胞系による抗体分子の生産を提供する任意の技術を用いて製造することができる。これらとしては、限定されることはないが、ケーラーおよびミルスタイン（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）（１９７５，  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７）により初めに記載されたハイブリドーマ技術、ヒトＢ−細胞ハイブリドーマ技術（コスボー（Ｋｏｓｂｏｒ）ら（１９８３）  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２；コート（Ｃｏｔｅ）ら（１９８３）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８０：２０２６−２０３０）およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（コール（Ｃｏｌｅ）ら（１９８５）モノクローナル抗体および癌治療（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、Ａｌａｎ  Ｒ  Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ．，  ｐｐ  ７７−９６）が挙げられる。さらに、「キメラ抗体」の製造について発達した技術である、適当な抗原特異性および生物学的活性を有する分子を得るための、ヒト抗体遺伝子に対するマウス抗体遺伝子のスプライシングを使用することができる（モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）ら（１９８４）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８１：６８５１−６８５５；ニューバーガー（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ）ら（１９８４）  Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：６０４−６０８；タケダ（Ｔａｋｅｄａ）ら（１９８５）  Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４５２−４５４）。あるいは、単鎖抗体の製造のために記載された技術（米国特許第４，９４６，７７９号）を、物質特異的単鎖抗体を製造するために適用することができる。
【００８５】
抗体はまた、リンパ球群においてイン  ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）製造を誘発することによって、または、オーランディ（Ｏｒｌａｎｄｉ）ら（１９８９，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８６：３８３３−３８３７）およびウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）Ｇおよびミルスタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）Ｃ（１９９１；Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：２９３−２９９）に開示された、非常に特異的な結合試薬の組換え免疫グロブリンライブラリーもしくはパネルをスクリーニングすることによって、製造することができる。
【００８６】
物質に対して特異的結合部位を含む抗体フラグメントをまた生成することができる。例えば、そのようなフラグメントとしては、これらに限定されることはないが、抗体分子のペプシン消化によって製造することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントおよび、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を減らすことによって生成することができるＦａｂフラグメントが挙げられる。あるいは、所望の特異性を有するモノクローナルＦａｂフラグメントのすばやくかつ容易な同定を可能にするために、Ｆａｂ発現ライブラリーを構成することができる（ヒューズ（Ｈｕｓｅ）ＷＤら（１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：１２７５−１２８１）。
【００８７】
アッセイ
任意の１つ以上の適当な標的、例えばアミノ酸配列および／またはヌクレオチド配列を、任意の種々の薬剤スクリーニング技術において、ｇｐ１２０とＣＣＲ５の相互作用を調節することができる剤を同定するために使用することができる。そのような試験で使用される標的は溶液中で遊離であることができ、固体担体に付着することができ、細胞表面に有することができ、または細胞内に配置されることができる。標的活性の廃止または、標的と試験される剤との間の結合複合体の形成を測定することができる。
【００８８】
本発明のアッセイは、スクリーンであることができ、それによって、多数の剤が試験される。１つの態様においては、本発明のアッセイ法は高処理量のスクリーンである。
薬剤スクリーンニングのための技術は、ゲイセン（Ｇｅｙｓｅｎ）の、欧州特許出願公開第８４／０３５６４号（１９８４年、９月１３日公開）に記載された方法に基づくことができる。要約すると、多数の異なる小さいペプチド試験化合物を、固体基質、例えばプラスチックピンまたは何か他の表面上で合成する。ペプチド試験化合物は適当な標的またはそのフラグメントと反応され、洗浄される。次に、結合された存在を、例えば当技術分野でよく知られた適当な適合方法によって検出する。精製された標的はまた、薬剤スクリーニング技術で使用されるために、プレート上に直接コーティングされることができる。あるいは、ペプチドを捕獲し、固体担体上にそれを固定するために、非中和抗体を使用することができる。
【００８９】
本発明はまた、特異的に標的を結合することができる中和抗体が、標的に結合するための試験物質と競争する、競合的薬剤スクリーニングアッセイの使用を企図する。
スクリーニングのための別の技術は、物質への適当な結合親和性を有する剤の高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、ＷＯ−Ａ−８４／０３５６４に詳細に記載されている方法に基づく。
【００９０】
本発明のアッセイ法は、試験化合物の、小規模および大規模スクリーニングの両方のために、ならびに定量的アッセイにおいて適当であることが予期される。１つの好ましい態様においては、本発明は、ｇｐ１２０とＣＣＲ５との間の相互作用を選択的に調節する剤を同定する方法に関する。
好ましい態様においては、本発明のアッセイは、その表面にＣＣＲ５を提示する細胞を使用する。これらの細胞は、そのような細胞を有する対象から分離することができる。しかしながら、好ましくは、細胞は、トランスフェクトすると、それらの細胞がその表面にＣＣＲ５を提示するような細胞をトランスフェクトすることによって製造される。そのようなトランスフェクトされた細胞を製造するための教示は、米国特許出願Ａ−５９３９３２０に見出すことができる。
【００９１】
リポーター
本発明のアッセイ法（ならびにスクリーン）において、広範囲のリポーターを使用することができ、好ましいリポーターは、便利に検出可能なシグナルを（例えば分光法によって）与える。例として、リポーター遺伝子は、光吸収特性を変える反応を触媒する酵素をエンコードすることができる。
【００９２】
他のプロトコールは、酵素連結免疫吸着剤アッセイ（ＥＬＩＺＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および蛍光活性化細胞選別（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ）（ＦＡＣＳ）を含む。２つの非妨害エピトープに反応性のモノクローナル抗体を使用する、２−部位のモノクローナルに基づくイムノアッセイをまた使用することができる。これらのアッセイおよび他のアッセイは、他の場所で、ハンプトン（Ｈａｍｐｔｏｎ）Ｒら（１９９０年、血清学的方法（Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ），  実験室マニュアル（Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ），  ＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓｔ  Ｐａｕｌ  ＭＮ）およびマドックス（Ｍａｄｄｏｘ）ＤＥら（１９８３年、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １５  ８：１２１１）に記載されている。
【００９３】
リポーター分子の例としては、これらに限定されることはないが、ガラクトシダーゼ、インベルターゼ、グリーン蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコール、アセチルトランスフェラーゼ、グルクロニダーゼ、エキソ‐グルカナーゼおよびグルコアミラーゼが挙げられる。あるいは、放射能標識または蛍光標識で標識されたヌクレオチドを、発生期の転写物に組み込むことができ、これは、次に、オリゴヌクレオチドプローブに結合されたときに同定される。
【００９４】
さらなる例として、多数の会社、例えばファルマシア  バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＹ）、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）（Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）およびＵＳ  バイオケミカル社（ＵＳ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ）（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，  ＯＨ）が、市販のキットおよびアッセイ手順のプロトコールを供給している。適当なリポーター分子または標識としては、それらの放射性核種、酵素、蛍光、化学発光または色原体剤ならびに基質、補因子、阻害剤、磁気粒子等が挙げられる。そのような標識の使用について教示する特許としては、米国特許出願Ａ−３８１７８３７；  Ａ−３８５０７５２；  Ａ−３９３９３５０；  Ａ−３９９６３４５；  Ａ−４２７７４３７；  Ａ−４２７５１４９およびＡ−４３６６２４１号が挙げられる。
【００９５】
宿主細胞
本発明において使用するための、例えば標的として使用するための、または標的を発現するためのポリヌクレオチドを宿主細胞に導入することができる。
【００９６】
「宿主細胞」という語は、本発明に関しては、本発明の剤のための標的を含む任意の細胞を包含する。
ここで、ポリヌクレオチドは、原核生物細胞または真核生物細胞、例えば酵母、昆虫または哺乳動物細胞へ導入することができる。
本発明のポリヌクレオチドは、当技術分野で公知の種々の技術、例えばトランスフェクション、形質転換およびエレクトロポレーションを用いて、適当な宿主細胞へ導入することができる。本発明のポリヌクレオチドが哺乳動物に投与されるべきものである場合には、幾つかの技術が当技術分野で公知であり、例えば、組換えウィルスベクター、例えばレトロウィルス、単純ヘルペスウィルスおよびアデノウィルスを用いた感染、核酸の直接注入およびバイオリスティック形質転換（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ  ｔｒａｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）である。
【００９７】
したがって、本発明のさらなる実施態様は、本発明の標的であるか、または標的を発現するポリヌクレオチドを用いて形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。好ましくは該ポリヌクレオチドは、標的であるかまたは標的を発現すべきポリヌクレオチドの複製および発現のためにベクター中に収容される。細胞は、該ベクターと適合性であるように選択され、例えば原核生物（例えば細菌）、菌類、酵母または植物の細胞であり得る。
【００９８】
グラム陰性細菌である大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）は、異種遺伝子発現のための宿主として広く使用される。しかしながら、大量の異種タンパク質は、細胞の内部に蓄積する傾向がある。大量の大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）細胞内タンパク質から所望のタンパク質の次の精製は、時に困難であり得る。
大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）に比べて、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属からの細菌は、培養培地へタンパク質を分泌することができるので、異種宿主として非常に適当である。宿主として適当な他の細菌は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属からの細菌である。
【００９９】
本発明のポリペプチドをエンコードするポリヌクレオチドの性質に依存して、および／または発現されたタンパク質のさらなる加工についての望ましさに依存して、真核細胞の宿主、例えば酵母または他の菌類が好ましくあり得る。一般に、酵母細胞が、操作するのが容易であるので、菌類細胞より好ましい。しかしながら、幾つかのタンパク質は、酵母細胞からほとんど分泌されないか、またはある場合には、適切に加工されない（例えば、酵母における高グリコシル化（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ））。これらの例においては、別の菌類の宿主生物を選択しなければならない。
【０１００】
本発明の範囲内での適当な発現宿主の例は、菌類、例えばアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種（例えば欧州特許出願Ａ−０１８４４３８およびＡ−０２８４６０３号に記載されているもの）ならびにトリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）種；細菌、例えばバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種（例えば欧州特許出願Ａ−０１３４０４８およびＡ−０２５３４５５号に記載されているもの）、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種；ならびに、酵母、例えばクリーベロマイセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）種（例えば欧州特許出願Ａ−００９６４３０およびＡ−０３０１６７０号に記載されているもの）およびサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）種である。例として、典型的な発現宿主は、アスペルギルス  ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス  ニガー  バル．  ツビゲニス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ｖａｒ．  ｔｕｂｉｇｅｎｉｓ）、アスペルギルス  ニガー  バル．アワモリ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ｖａｒ．  ａｗａｍｏｒｉ）、アスペルギルス  アキュレアティス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｉｓ）、アスペルギルス  ニドゥランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス  オルブザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｖｚａｅ）、トリコデルマ  リーセイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）、バチルス  スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス  リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バチルス  アミロリクエファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、クリーベロマイセス  ラクティス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓ）およびサッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）から選択することができる。
【０１０１】
広範囲に修飾されるポリペプチドは、その機能を完成するために正確な加工を必要とし得る。それらの例においては、哺乳動物細胞発現系（例えばＨＥＫ−２９３、ＣＨＯ、ＨｅＬＡ）が必要とされ、ポリペプチドは、適当なリーダー配列が前に置かれるなら、細胞内で、細胞膜上で、または培養培地中に分泌されて、発現される。
本発明の組換え発現産物における最適生物学的活性を与えるのに必要とされ得るので、適当な宿主細胞、例えば酵母、菌類、植物および哺乳動物の宿主細胞の使用は、翻訳後修飾（例えば、ミリストイル化、グリコシル化、先端の切断（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）、ラピデーション（ｌａｐｉｄａｔｉｏｎ）および、チロシン、セリンまたはスレオニンのリン酸化）を提供し得る。
【０１０２】
生物
本発明に関して「生物」という語は、本発明の標的および／またはそれから得られる生成物を含むことができる任意の生物を包含する。生物の例としては、菌類、酵母、または植物を挙げることができる。
【０１０３】
本発明に関して「トランスジェニック生物」という語は、本発明の標的および／または得られる生成物を含む任意の生物を包含する。
【０１０４】
宿主細胞／宿主生物の形質転換
先に示したように、宿主生物は、原核生物または真核生物であることができる。適当な原核生物宿主の例としては、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）およびバチルス  スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）が挙げられる。原核生物宿主の形質転換についての教示は、当技術分野でよく文献に記載されており、例えば、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら（分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、第２版、１９８９年、コールド  スプリング  ハーバー  ラボラトリーズプレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ））およびオースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら、分子生物学における近年のプロトコール（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（１９９５）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．参照。
【０１０５】
原核生物宿主が使用されるなら、ヌクレオチド配列は、形質転換の前に、例えばイントロンの除去によって、適当に修飾される必要があり得る。
別の実施態様においては、トランスジェニック生物は酵母であり得る。これに関して、酵母はまた、異種遺伝子発現のための手段として広く使用されてきた。サッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）種は、工業的使用の長い歴史を持ち、それには、異種遺伝子発現のための使用を含む。サッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）における異種遺伝子の発現は、グッディ（Ｇｏｏｄｅｙ）ら（１９８７年、酵母生物工学（Ｙｅａｓｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），  Ｄ  Ｒ  ベリー（Ｂｅｒｒｙ）ら編、ｐｐ４０１−４２９、Ａｌｌｅｎ  ａｎｄ  Ｕｎｗｉｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ）およびキング（Ｋｉｎｇ）ら（１９８９年、酵母の分子および細胞生物学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ）、Ｅ  Ｆ  ウォルトン（Ｗａｌｔｏｎ）およびＧ  Ｔヤロントン（Ｙａｒｒｏｎｔｏｎ）編、ｐｐ１０７−１３３，  Ｂｌａｃｋｉｅ，  Ｇｌａｓｇｏｗ）によって概説された。
【０１０６】
幾つかの理由のために、サッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）は異種遺伝子発現のためにうまく適している。第１には、これは、ヒトに非病原性であり、ある種のエンドトキシンを生成することができない。第２に、これは、種々の目的で市場で活用した数世紀の後の、安全な使用の長い歴史を持つ。このことは、広い公的な許容性に至る。第３に、この生物にささげられた広い商業的利用および探求は、サッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の遺伝学および生理学についての豊富な知識ならびに大規模発酵特性をもたらした。
【０１０７】
サッカロマイセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）における異種遺伝子発現および遺伝子産物の分泌の原理についての概説は、Ｅヒンククリフ（Ｈｉｎｃｈｃｌｉｆｆｅ）Ｅケニー（Ｋｅｎｎｙ）（１９９３年、「異種遺伝子の発現のための手段としての酵母（Ｙｅａｓｔ  ａｓ  ａ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｇｅｎｅｓ）」、Ｙｅａｓｔｓ，  ５巻、アンソニー（Ａｎｔｈｏｎｙ）Ｈローズ（Ｒｏｓｅ）およびＪスチュアート  ハリソン（Ｓｔｕａｒｔ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ）編、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．）によって与えられる。
【０１０８】
幾つかのタイプの酵母ベクターが入手可能であり、これは、それらの維持のために宿主ゲノムとの組換えを必要とする統合的ベクターおよび自律的に複製するプラスミドベクターを含む。
トランスジェニックのサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）を製造するために、本発明のヌクレオチド配列を、酵母において発現するために設計された構築物中へ挿入することによって、発現構築物が製造される。異種発現のために使用される幾つかのタイプの構築物が開発された。構築物は、本発明のヌクレオチド配列に融合された酵母において活性なプロモーターを含み、通常、酵母由来のプロモーター、例えばＧＡＬ  １プロモーターが使用される。通常、酵母由来のシグナル配列、例えばＳＵＣ２シグナルペプチドをエンコードする配列が使用される。酵母において活性なターミネーターは、発現系を終止する。
【０１０９】
酵母の形質転換のために、幾つかの形質転換プロトコールが開発された。例えば、本発明に従うトランスジェニックサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）を、ヒネン（Ｈｉｎｎｅｎ）ら（１９７８年、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ  ７５，  １９２９）；ベッグズ（Ｂｅｇｇｓ），  Ｊ  Ｄ（１９７８年、  Ｎａｔｕｒｅ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  ２７５，  １０４）；およびイトウ（Ｉｔｏ），  Ｈら（１９８３年、Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ  １５３，  １６３−１６８）の教示に従って製造することができる。
【０１１０】
形質転換した酵母細胞は、種々の選択的マーカーを用いて選択される。マーカーの中で、多数の栄養要求性マーカー、例えばＬＥＵ２、ＨＩＳ４およびＴＲＰ１ならびに優性抗生物質抵抗性マーカー、例えばアミノグリコシド抗生物質マーカー、ｅｇ  Ｇ４１８が、形質転換のために使用される。
別の宿主生物は植物である。遺伝的に修飾した植物の構築における基礎的原理は、挿入された遺伝物質の安定な維持を得るように、植物ゲノムに遺伝情報を挿入することである。遺伝情報を挿入するために幾つかの技術があり、２つの主な原理は、遺伝情報の直接導入およびベクター系の使用による遺伝情報の導入である。一般的技術の概説は、ポトリカス（Ｐｏｔｒｙｋｕｓ）（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ［１９９１］  ４２：２０５−２２５）およびクリストウ（Ｃｈｒｉｓｔｏｕ）（Ａｇｒｏ−Ｆｏｏｄ−Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｈｉ−Ｔｅｃｈ  Ｍａｒｃｈ／Ａｐｒｉｌ  １９９４  １７−２７）による論文に見出すことができる。植物形質転換についてのさらなる教示は、欧州特許出願Ａ−０４４９３７５に見出される。
【０１１１】
本発明のヌクレオチド配列のために適当なさらなる宿主としては、より高等な真核生物細胞、例えば昆虫細胞または脊椎動物細胞、特に哺乳動物細胞（ヒト細胞を含む）または他の多細胞生物からの有核細胞が挙げられる。近年、培養（組織培養）の脊椎動物細胞の増殖が日常的な方法になってきている。有用な哺乳動物宿主細胞系の例は、上皮または繊維芽細胞系、例えばチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞、Ｈｅｌａ細胞または２３９Ｔ細胞である。
【０１１２】
本発明のヌクレオチド配列は、宿主細胞に安定に組み込まれることができるか、または当技術分野で公知の方法を用いて一時的に発現されることができる。例として、安定にトランスフェクトされた哺乳動物細胞は、選択可能なマーカー遺伝子を有する発現ベクターを用いて細胞をトランスフェクトし、かつ、トランスフェクトした細胞をマーカー遺伝子を発現する細胞に選択的な条件下で増殖させることによって製造することができる。一時的なトランスフェクト物を製造するために、哺乳動物細胞をリポーター遺伝子を用いてトランスフェクトして、トランスフェクション効率を監視する。
【０１１３】
そのような安定にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を製造するために、細胞は、十分な量の本発明のヌクレオチド配列を用いてトランスフェクトされなければならない。本発明のヌクレオチド配列の正確は量は経験的に決定され、特定の細胞およびアッセイのために最適化されることができる。
かくして、本発明はまた、宿主細胞を、標的であるかまたは標的を発現すべきヌクレオチド配列を用いて形質転換する方法を提供する。ヌクレオチド配列を用いて形質転換された宿主細胞は、エンコードされたタンパク質の発現のために適当な条件下で培養されることができる。組換え細胞によって生成されたタンパク質は、細胞の表面上で提示され得る。所望なら、また当業者に理解されるように、コード配列を含む発現ベクターは、特定の原核生物または真核生物の細胞膜を通ってのコード配列の分泌を命令するシグナル配列を用いて設計することができる。他の組換え構築物は、可溶性タンパク質の精製を促進するポリヌクレオチドドメインをエンコードするヌクレオチド配列にコード配列を結合することができる（クロール（Ｋｒｏｌｌ）ＤＪら（１９９３）ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２：４４１−５３）。
剤
剤は、有機化合物または他の化学品であることができる。剤は、アミノ酸配列もしくはその化学的誘導体またはそれらの組合せであることができる。剤はまた、ヌクレオチド配列（センス配列またはアンチセンス配列であり得る）であることができる。剤はまた抗体であることができる。
【０１１４】
典型的には、剤は有機化合物である。典型的には、有機化合物は２つ以上のヒドロカルビル基を含む。ここで、「ヒドロカルビル基」という語は、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、任意的に１つ以上の他の適当な置換基を含むことができる。そのような置換基の例としては、ハロ‐、アルコキシ‐、ニトロ‐、アルキル基、環状基等を挙げることができる。置換基が環状基である可能性の他に、置換基の組合せが環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が１つより多いＣを含むなら、これらの炭素は必ずしも互いに結合する必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素は、適当な元素または基を介して結合されることができる。このようにして、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適当なヘテロ原子は、当業者に明らかであり、例えば硫黄、窒素および酸素が挙げられる。幾つかの用途のためには、好ましくは、剤は少なくとも１つの環状基を含む。環状基は、多環式基、たとえば非縮合多環式基であることができる。幾つかの用途のためには、剤は、他のヒドロカルビル基に結合した少なくとも１つの該環状基を含む。
【０１１５】
剤の例は、ＷＯ−Ａ−００／３８６８０（とりわけ、１９９９年９月１０日に出願された英国特許出願第９９２１３７５．３号に優先権主張している）（その内容は、参照することにより本明細書に組入れられる）に開示された化合物であり得る。
ＷＯ−Ａ−００／３８６８０の化合物は、式（Ｉ）を有することができる；
［Ｒｅｇｉｏｎα］‐［Ｒｅｇｉｏｎβ］‐［Ｒｅｇｉｏｎγ］‐［Ｒｅｇｉｏｎδ］        （Ｉ）
ここで、［Ｒｅｇｉｏｎα］は、以下のものからなる群より選択される：
‐Ａ．アリール複素環式置換基成分であって、次のものを含む：
−−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１１６】
【化１】
0003602799.tif 000003
−−−ここで、記号「＊」は、部分式（１．０．０）を有する部分の、以下に定義するＲｅｇｉｏｎβへの結合点を示す；
−−−Ｒ５は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−；および−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−からなる群より選択される部分であり、ここで：
−−−−Ｒ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである；
−−−Ｒ６は、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される部分である；
−−−ｊは、０、１および２から選択される整数である；
−−−ｍは、０、１および２から選択される整数である；
−−−Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−ｐは、０、１および２から選択される整数である；
−−−−Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される；
−−−部分式（１．０．０）において、部分式（１．０．１）によって示される部分：
【０１１７】
【化２】
0003602799.tif 000004
は、単環複素環式基または、該複素環式基を含む２環式ベンゾ縮合環系を表し、ここで、該複素環式基は、全部で５または６個の環構成員を含み、該環構成員の１つまたは２つが窒素であり、任意的な第２の窒素原子の存在は「［Ｎ］」で示され；ここで、該複素環式基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソ‐キノリニル；およびキナゾリニルからなる群より選択され；ここで：
−−−−Ｒ１２ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ９は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より独立して選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１２ｂは存在しないか、または、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここでＲ９は、上記と同じ意味を有するが、ただし、それからは独立して選択される：および
２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１１８】
【化３】
0003602799.tif 000005
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；ｊおよびｍは前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−部分式（１．１．０）において、部分式（１．１．１）：
【０１１９】
【化４】
0003602799.tif 000006
によって示される部分は、以下のものを表す：
−−−−ａ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホリニルからなる群より選択される；または
−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ１３ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択され；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ１１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１３ｂは、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここでＲ１１は、上記と同じ意味を有するが、ただし独立して選択される；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される、（置換）アミド‐アリールまたは複素環式部分：
−−１．部分式（２．０．０）を有する、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換されたアミド−アリール部分：
【０１２０】
【化５】
0003602799.tif 000007
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ４およびＲ６は前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ａは、次のものからなる群より選択される部分である：
−−−−１．部分式（２．０．３）を有する部分
【０１２１】
【化６】
0003602799.tif 000008
−−−−−ここで、記号Ｒ７；Ｒ８およびｍは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−２．部分式（２．０．４）
【０１２２】
【化７】
0003602799.tif 000009
を有する部分であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルからなる群より選択される単環複素環式基を表し、ここで記号Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−３．部分式（２．０．５）
【０１２３】
【化８】
0003602799.tif 000010
を有する部分であって、次のものを表す：
−−−−−ａ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式芳香族基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より選択される；または
−−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−−−ここで、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびｊは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、他方の、部分式（２．０．２）の残余部分への結合点を示す；
−−−Ｒ５ａは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される部分である；
−−−Ｗ１は次のものである：（１．）直接結合；（２．）Ｒ５ａが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合には、Ｗ１が直接結合もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、ここでその任意の１つの炭素原子が０〜２個の置換基Ｒ２３で置換されており、Ｒ２３は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；ここで、該アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、該Ｒ１１は前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；または（３．）部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）を有する部分からなる群より独立して選択される部分である：
【０１２４】
【化９】
0003602799.tif 000011
−−−−ここで、記号「→」は、部分Ｗ１の、部分式（２．０．０）における窒素原子への結合点を示し、記号「＊」は、部分Ｗ１の、他方の、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示し；Ｒ４はさらに前記と同義であるが、独立して選択される；
−−−−−−−−Ｒ２４は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、−ＯＨ；ＦおよびＯＨから選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシからなる群より選択される；
−−−−Ｒ２７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２７を含む該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、ここで：
−−−−Ｒ２８は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０；−ＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０；および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０からなる群より選択され；ここで：
−−−−−Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ、水素および、ＦおよびＣｌからなる群より選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択された部分である；
−−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル置換されたアミド‐アリール部分：
【０１２５】
【化１０】
0003602799.tif 000012
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、ここでｎは０、１および２から選択される整数であり、ｎが０の場合には、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルのα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、該アルキルまたはフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されており；ｎが１または２の場合には、得られるメチレンまたはエチレンは、０または１個のＦ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、ここで、該アルキルおよびフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＮＨ２で置換されており、さらに、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換されており、Ｒ２８は前記と同義であるが、独立して選択される；
−−３．部分式（２．２．０）を有する、アリールおよび、複素環式基で置換されたアミノ−アリール部分：
【０１２６】
【化１１】
0003602799.tif 000013
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３５は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタルアジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルからなる群より選択され、ここで、（１．）該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の炭素原子上で、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、Ｒ２８は前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（２．）  該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の窒素原子（該アリールまたは複素環式部分の結合点ではない）に関して、０〜３個の置換基Ｒ１３ｂで置換されており、Ｒ１３ｂは前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（３．）  該基Ｒ３５は、その任意の硫黄原子（該複素環式部分の結合点ではない）に関して、０または２個の酸素原子で置換されている；
［Ｒｅｇｉｏｎβ］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要素である：
【０１２７】
【化１２】
0003602799.tif 000014
ここで、
−−「＊」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎαへの結合点を表す記号である；
−−「→」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を表す記号である；
−−Ｒ４０およびＲ４１は独立して、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（ジメチルを含む）；ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される；
［Ｒｅｇｉｏｎγ］は、部分式（４．２．０）を有するアザ‐２環式部分である：
【０１２８】
【化１３】
0003602799.tif 000015
−−ここで、
−−「＊」は、部分式（４．２．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎβへの結合点を表す記号である；
−−「→」は、部分式（４．２．０）を有する部分の任意の炭素原子から、Ｒｅｇｉｏｎδへの共有結合を表す記号である；
−−Ｗ４は、直接結合であるか；または部分式（４．２．１）〜（４．２．６）からなる群より独立して選択される部分である：
【０１２９】
【化１４】
0003602799.tif 000016
−−−ここで、
−−−Ｒ５２は、水素；フェニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシおよび−ＣＯ２Ｒ４から独立して選ばれる０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；−ＣＯ２Ｒ４；→Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルからなる群より選択される部分であり、ここでＲ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同義であるが、独立して選択される；
−−Ｒ５１は、存在しないか、または、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシおよび−ＣＯ２Ｒ４［Ｒ４は前記と同義である］から独立して選ばれる０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；および→Ｏからなる群より選択される部分であり、置換基Ｒ５１が存在する場合には、窒素原子は第４級の形状であることが理解される；
−−ｋ、ｌおよびｍはそれぞれ、０、１、２および３から選択される整数である；［Ｒｅｇｉｏｎδ］は、以下のものからなる群より選択される部分である：
−Ａ．部分式（５．０．０）〜（５．０．１０）を有する、２個の窒素原子を含む５員環の複素環式部分：
【０１３０】
【化１５】
0003602799.tif 000017
−−ここで、記号「＊」は、部分式（５．０．０）〜（５．０．１０）を有する部分のそれぞれの、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を表す；
−−Ｒ６０ｂ〜Ｒ６０ｇ、Ｒ６０ｋおよびＲ６０ｌはそれぞれ、水素；−ＣＯ２Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ［Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同義であるが、独立して選択される］；→Ｏ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）および−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴｌ）からなる群より選択される部分であり、ｎは０、１および２から独立して選択される整数であり、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基は独立して、０〜３個の置換基Ｒ６６で置換され、ここで：−−−ＨＥＴｌは、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される複素環式基であり、ここで：
−−−Ｒ６６は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９；−ＮＲ６８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６９；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６８Ｒ６９；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）；および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−Ｒ６８およびＲ６９はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より選択される部分であり、ここで、該：
−−Ｒ６１ａ；Ｒ６１ｄ；Ｒ６１ｅおよびＲ６１ｈ〜Ｒ６１ｌ；Ｒ６４ａ〜Ｒ６４ｌ；Ｒ６５ａ〜Ｒ６５ｃならびにＲ６５ｇ〜Ｒ６５ｉはそれぞれ、水素；−ＯＨ；−ＣＦ３；シアノ；−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ［Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同義であるが、独立して選択される］；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）および−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴｌ）からなる群より選択される部分であり、ｎは０、１および２から独立して選択される整数であり、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基（複素環式基は前記と同義である）は独立して、０〜３個の置換基Ｒ６６で置換され、ここで：
−−−Ｒ６６は前記と同義である、または：
−−Ｒ６４ａ〜Ｒ６４ｃ；Ｒ６４ｇ〜Ｒ６４ｉ；Ｒ６５ａ〜Ｒ６５ｃならびにＲ６５ｇ〜Ｒ６５ｌは、部分式（５．０．０）〜（５．０．２）および（５．０．６）〜（５．０．８）を有する部分の残余部分と一緒に、同じ下付きの命名された対でひとまとめにされて、ベンズイミダゾリル；プリニル、すなわちイミダゾピリミジニル；およびイミダゾピリジニルからなる群より独立して選択される部分を含む縮合２環系を形成することができ、ここで、該縮合２環系は独立して、０〜３個の置換基Ｒ６６で置換され、Ｒ６６は、上記したのとさらに同じ意味を有するが、ただしそれから独立して選択される；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される、（置換）アミド、カルバメートまたは尿素部分：
−−１．部分式（５．１．０）を有する、アルキル−、シクロアルキル−、およびアルケニル−（置換された）−アミド、カルバメートまたは尿素部分：
【０１３１】
【化１６】
0003602799.tif 000018
−−−ここで、記号「＊」は前記と同義である；
−−−Ｒ７３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より選択される部分である；
−−−Ｗ５は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）の部分からなる群より選択される：
【０１３２】
【化１７】
0003602799.tif 000019
−−−−ここで、記号「→」は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）で示される部分Ｗ５の、部分式（５．１．０）における窒素原子への結合点を表し、かつ記号「＊」は、部分Ｗ５の、以下に定義されるＲ７７への結合点を表す；
−−−−Ｒ７４およびＲ７５はそれぞれ、水素；ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから独立して選択される０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より選択される；  および
−−−Ｒ７７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、ｎは０、１および２から選択される整数であり、ここで、Ｒ７７を含む該アルキル、アルケニルおよびシクロアルキル基は、０〜３個の置換基Ｒ７８で置換され、ここで：
−−−−Ｒ７８は、オキソ；−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−ＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７９；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８０；−ＮＲ７９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８０；および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択される部分であり、ここで：
−−−−−Ｒ７９およびＲ８０はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択される部分である；および
−−２．部分式（５．２．０）を有する、アリールおよび複素環式−（置換）−アミド、カルバメートまたは尿素部分：
【０１３３】
【化１８】
0003602799.tif 000020
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ７３およびＷ５は、上記部分式（５．１．０）の定義下と同じ意味を有するが、ただし、それからは独立して選択され；Ｗ５の下では、記号「→」および「＊」は、部分式（５．１．０）下での定義と同様である；および
−−−Ｒ８２は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタルアジニル；キナゾリニル；キノキサリニルからなる群より選択される部分であり；ここで：
−−−−アリールまたは複素環式部分は、０〜３個の置換基Ｒ７８で置換されており、ここでＲ７８は前記と同義であるが、独立して選択される；または
−Ｃ．以下のものからなる群より独立して選択される（置換）複素環式部分：
−−１．部分式（５．３．０）を有する複素環式部分：
【０１３４】
【化１９】
0003602799.tif 000021
−−ここで、記号「＊」は、部分式（５．３．０）の、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を示し；ＱはＮ、ＯまたはＳであり、
−−部分式（５．３．０）は、以下のものを示す：
−−−ａ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式基であって、１つの該環構成員は窒素であり、第２の該環構成員は、ＯおよびＳから選択され、ここで該Ｓは任意的に、スルホネート形であることができ、ここで、該複素環式基は、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチアゾリルからなる群より選択される；または
−−−−ｂ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員は窒素であり、第３または第４の環構成員は独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで該Ｓは任意的に、スルホネート形（−Ｓ（＝Ｏ）２）であることができ、ここで、該複素環式基は、トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルからなる群より独立して選択される；および
−−Ｒ９０ａおよびＲ９０ｂはそれぞれ、水素；−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）および−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ２）からなる群より独立して選択される部分であり、ｎは０、１および２から独立して選択される整数であり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびＨＥＴ２基は独立して、０〜３個の置換基Ｒ９１で置換され、ここで：
−−−ｊは、上記したのと同じ意味を有するが、それからは独立して選択される；
−−−ＨＥＴ２は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される複素環式基であり、ここで：
−−−−Ｒ９１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ９３Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｒ９４；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９４；−ＮＲ９３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９４；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ９３Ｒ９４；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）；および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ９３およびＲ９４はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より選択される部分である；および
２．部分式（５．４．０）を有する複素環式部分：
【０１３５】
【化２０】
0003602799.tif 000022
−−−ここで、Ｒ９０ａ；Ｒ９０ｂ；およびｊは、上記したのと同じ意味を有するが、独立して選択される。
ＷＯ−Ａ−００／３８６８０の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。
【０１３６】
【化２１】
0003602799.tif 000023
【０１３７】
【化２２】
0003602799.tif 000024
【０１３８】
【化２３】
0003602799.tif 000025
【０１３９】
【化２４】
0003602799.tif 000026
【０１４０】
【化２５】
0003602799.tif 000027
【０１４１】
【化２６】
0003602799.tif 000028
【０１４２】
【化２７】
0003602799.tif 000029
【０１４３】
【化２８】
0003602799.tif 000030
【０１４４】
【化２９】
0003602799.tif 000031
【０１４５】
【化３０】
0003602799.tif 000032
【０１４６】
【化３１】
0003602799.tif 000033
【０１４７】
【化３２】
0003602799.tif 000034
ＷＯ−Ａ−００／３８６８０の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択される：
Ｎ−［３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロプロパンカルボキシアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド、
１−（アセチルアミノ）−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
１−メトキシ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
１−アミノ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
１−メチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキシアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［６−  （２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
２−シクロプロピルＮ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
２−シクロプロピル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
２−シクロプロピル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エンド−［［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−［［３−エンド−  （４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−［［３−エキソ−  （４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
２−シクロプロピル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エキソ−［［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
メチル３−［（［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレート、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−アゼチジンカルボキシアミド、
２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−ピロリジンカルボキシアミド、
１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル）−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル）  −１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル）アセトアミド、
２−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル）アセトアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−メチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
（２Ｓ）−１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−アゼチジンカルボキシアミド、
（２Ｒ）−１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−アゼチジンカルボキシアミド、
２−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−ピロリジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシアミド、
２−メトキシ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−メトキシ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−メチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
２−メトキシ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−メトキシ−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
２−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−メチル−３−オキセタンカルボキシアミド、
３−エチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−オキセタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−オキセタンカルボキシアミド、
３−エチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−オキセタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−メチル−３−オキセタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−オキセタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−メチル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］−３−メトキシプロパンアミド、
２−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−［アセチル（メチル）アミノ］−  Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル］プロパンアミド。
【０１４８】
剤の例は、ＷＯ−Ａ−００／３９１２５（とりわけ、１９９９年９月１８日に出願した英国特許出願第９９２２００９．７号に優先権主張）（その内容は、参照することにより、本明細書に組入れられる）に開示された化合物であり得る。
ＷＯ−Ａ−００／３９１２５の化合物は、式（Ｉ）を有することができる；
［Ｒｅｇｉｏｎα］‐［Ｒｅｇｉｏｎβ］‐［Ｒｅｇｉｏｎγ］‐［Ｒｅｇｉｏｎδ］        （Ｉ）
ここで、［Ｒｅｇｉｏｎα］は、以下のものからなる群より選択される：
‐Ａ．アリール複素環式置換基化合物であって、次のものを含む：
−−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１４９】
【化３３】
0003602799.tif 000035
−−−ここで、記号「＊」は、部分式（１．０．０）を有する部分の、以下に定義するＲｅｇｉｏｎβへの結合点を示す；
−−−Ｒ５は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−；および−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−からなる群より選択される部分であり、ここで：
−−−−Ｒ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである；
−−−Ｒ６は、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される部分である；
−−−ｊは、０、１および２から選択される整数である；
−−−ｍは、０、１および２から選択される整数である；
−−−Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−ｐは、０、１および２から選択される整数である；
−−−−Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される；
−−−部分式（１．０．０）において、部分式（１．０．１）によって示される部分：
【０１５０】
【化３４】
0003602799.tif 000036
は、単環複素環式基または、該複素環式基を含む２環式ベンゾ縮合環系を表し、ここで、該複素環式基は、全部で５または６個の環構成員を含み、該環構成員の１つまたは２つが窒素であり、任意的な第２の窒素原子の存在は「［Ｎ］」で示され；ここで、該複素環式基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソ‐キノリニル；およびキナゾリニルからなる群より選択され；ここで：
−−−−Ｒ１２ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ９は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より独立して選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１２ｂは存在しないか、または、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここでＲ９は、上記と同じ意味を有するが、ただし、それからは独立して選択される：および
２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１５１】
【化３５】
0003602799.tif 000037
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；ｊおよびｍは前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−部分式（１．１．０）において、部分式（１．１．１）：
【０１５２】
【化３６】
0003602799.tif 000038
によって示される部分は、以下のものを表す：
−−−−ａ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホリニルからなる群より選択される；または
−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ１３ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択され；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ１１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１３ｂは、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここでＲ１１は、上記と同じ意味を有するが、ただし独立して選択される；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される、（置換）アミド‐アリールまたは複素環式部分：
−−１．部分式（２．０．０）を有する、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換されたアミド−アリール部分：
【０１５３】
【化３７】
0003602799.tif 000039
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ４およびＲ６は前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ａは、次のものからなる群より選択される部分である：
−−−−１．部分式（２．０．３）を有する部分
【０１５４】
【化３８】
0003602799.tif 000040
−−−−−ここで、記号Ｒ７；Ｒ８およびｍは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−２．部分式（２．０．４）
【０１５５】
【化３９】
0003602799.tif 000041
を有する部分であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルからなる群より選択される単環複素環式基を表し、ここで記号Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−３．部分式（２．０．５）
【０１５６】
【化４０】
0003602799.tif 000042
を有する部分であって、次のものを表す：
−−−−−ａ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式芳香族基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より選択される；または
−−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−−−ここで、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびｊは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、他方の、部分式（２．０．２）の残余部分への結合点を示す；
−−−Ｒ５ａは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される部分である；
−−−Ｗ１は次のものである：（１．）直接結合；（２．）Ｒ５ａが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合には、Ｗ１が直接結合もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、ここでその任意の１つの炭素原子が０〜２個の置換基Ｒ２３で置換されており、Ｒ２３は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；ここで、該アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、該Ｒ１１は前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；または（３．）部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）を有する部分からなる群より独立して選択される部分である：
【０１５７】
【化４１】
0003602799.tif 000043
−−−−ここで、記号「→」は、部分Ｗ１の、部分式（２．０．０）における窒素原子への結合点を示し、記号「＊」は、部分Ｗ１の、他方の、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示し；Ｒ４はさらに前記と同義であるが、独立して選択される；
−−−−−−−−Ｒ２４は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、−ＯＨ；ＦおよびＯＨから選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシからなる群より選択される；
−−−−Ｒ２７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２７を含む該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、ここで：
−−−−Ｒ２８は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０；−ＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０；および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０からなる群より選択され；ここで：
−−−−−Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ、水素および、ＦおよびＣｌからなる群より選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択された部分である；
−−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル置換されたアミド‐アリール部分：
【０１５８】
【化４２】
0003602799.tif 000044
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、ここでｎは０、１および２から選択される整数であり、ｎが０の場合には、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルのα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、該アルキルまたはフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されており；ｎが１または２の場合には、得られるメチレンまたはエチレンは、０または１個のＦ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、ここで、該アルキルおよびフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＮＨ２で置換されており、さらに、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換されており、Ｒ２８は前記と同義であるが、独立して選択される；
−−３．部分式（２．２．０）を有する、アリールおよび、複素環式基で置換されたアミノ−アリール部分：
【０１５９】
【化４３】
0003602799.tif 000045
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３５は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタルアジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルからなる群より選択され、ここで、（１．）該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の炭素原子上で、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、Ｒ２８は前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（２．）  該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の窒素原子（該アリールまたは複素環式部分の結合点ではない）に関して、０〜３個の置換基Ｒ１３ｂで置換されており、Ｒ１３ｂは前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（３．）  該基Ｒ３５は、その任意の硫黄原子（該複素環式部分の結合点ではない）に関して、０または２個の酸素原子で置換されている；
［Ｒｅｇｉｏｎβ］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要素である：
【０１６０】
【化４４】
0003602799.tif 000046
ここで：
−−「＊」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎαへの結合点を表す記号である；
−−「→」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を表す記号である；
−−Ｒ４０およびＲ４１は両方共、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（ジメチルを含む）；ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される；
［Ｒｅｇｉｏｎγ］は、部分式（４．０．０）を有するアザ−単環部分である：
【０１６１】
【化４５】
0003602799.tif 000047
−−ここで、
−−「＊」は、部分式（４．０．０）を有する部分の、式（Ｉ）の化合物のＲｅｇｉｏｎβへの結合点を表す記号である；
−−「＊→＊」は、部分式（４．０．０）を有する該アザ−単環部分の任意の炭素原子を、Ｒｅｇｉｏｎδへ付ける共有結合を表す記号である；
−−部分式（４．０．０）における部分式（４．０．１）の部分：
【０１６２】
【化４６】
0003602799.tif 000048
は、全部で４−〜７個の環構成員を含み、１つの該環構成員が窒素である単環複素環式基を表し、ここで、該複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的になる群より独立して選択される；
−−Ｒ４５は、存在しないか、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；ＣＦ３；−ＣＯ２Ｒ４［Ｒ４は前記と同義である］；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから本質的になる群より独立して選択される部分であり；部分式（４．０．０）を有する部分においては、Ｒ４５は、その１つの炭素原子に付いた置換基であることが理解される；ここで：
−−−Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される；
−−Ｒ４６は、存在しないか、または、水素および、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシおよび−ＣＯ２Ｒ４［Ｒ４は前記と同義である］から独立して選択される０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび→Ｏから本質的になる群より独立して選択され；不在である以外の置換基Ｒ４６が選ばれる場合には、該窒素原子および該部分式（４．０．０）の部分は第４級の形をもたらすことが理解される；
［Ｒｅｇｉｏｎδ］は、以下のものからなる群より選択される（置換）複素環式部分である：
−−１．部分式（５．３．０）を有する複素環式基：
【０１６３】
【化４７】
0003602799.tif 000049
−−ここで、記号「＊」は、部分式（５．３．０）の、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を表し；ＱはＮ、ＯまたはＳである、
−−部分式（５．３．０）は次のものを表す：
−−−ａ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式基であって、１つの該環構成員は窒素であり、第２の該環構成員は、ＯおよびＳから選択され、ここで該Ｓは任意的に、スルホネート形であることができ、ここで、該複素環式基は、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチアゾリルからなる群より選択される；または
−−−−ｂ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員は窒素であり、第３または第４の該環構成員は独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで該Ｓは任意的に、スルホネート形（−Ｓ（＝Ｏ）２）であることができ、ここで、該複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルからなる群より独立して選択される；および
−−Ｒ９０ａおよびＲ９０ｂはそれぞれ、水素；−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）および−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ１）からなる群より独立して選択される部分であり、ｎは０、１および２から独立して選択される整数であり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびＨＥＴ１基は独立して、０〜３個の置換基Ｒ９１で置換され、ここで：
−−−ｊは、上記したのと同じ意味を有するが、それからは独立して選択される；
−−−ＨＥＴ１は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される複素環式基であり、ここで：
−−−−Ｒ９１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ９３Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｒ９４；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９４；−ＮＲ９３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９４；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ９３Ｒ９４；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ９３およびＲ９４はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より独立して選択される部分である；および
−−２．部分式（５．４．０）を有する複素環式部分：
【０１６４】
【化４８】
0003602799.tif 000050
−−−ここで、Ｒ９０ａ；Ｒ９０ｂ；およびｊは、上記したのと同じ意味を有するが、独立して選択される。
ＷＯ−Ａ−００／３９１２５の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択することができる：
【０１６５】
【化４９】
0003602799.tif 000051
【０１６６】
【化５０】
0003602799.tif 000052
【０１６７】
【化５１】
0003602799.tif 000053
【０１６８】
【化５２】
0003602799.tif 000054
【０１６９】
【化５３】
0003602799.tif 000055
【０１７０】
【化５４】
0003602799.tif 000056
【０１７１】
【化５５】
0003602799.tif 000057
【０１７２】
【化５６】
0003602799.tif 000058
【０１７３】
【化５７】
0003602799.tif 000059
ＷＯ−Ａ−００／３９１２５の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択することができる：
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル−３−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（３−［４−［３−（４−メトキシフェニル）  −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル−３−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル−３−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］２−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド（ＵＫ−３８３２９０−５１）、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
４−［［５−（１−［（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル）  −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）  −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド（ＵＫ−３８４６４４−５１）、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（２，６−ジフルオロベンジル）  −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド（ＵＫ−３８４６４７−５１）、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［４−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］プロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−［４−［３−（４−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］プロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）  −１−フェニル−３−［４−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］プロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル）プロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−１−メトキシシクロブタンカルボキシアミド、
３−［［５−（１−［（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル）  −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ベンズアミド、
エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−［（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジンカルボキシレート、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −４−シアノ−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［３−［３−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル）  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
１−［（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］  −３−フェニルプロピル］−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）プロパンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）  −２−シクロプロピルアセトアミド、
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−３−［４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル）  −３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［３−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル）  −１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［３−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］  −１−ピペリジニル）  −１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［３−［４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）  −１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］
−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［−３−［４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］プロパンアミド、
Ｎ−（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキシアミド、
４−［［１−（１−［（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］プロピル］４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］  メチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
１−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−３−フランカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
１−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］シクロペンタンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］アセトアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］  −１−フェニルプロピル］プロパンアミド。
【０１７４】
剤の例は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６号（とりわけ、１９９９年９月２５日に出願した英国特許出願第９９２２７０２号に優先権主張）（その内容は、参照することにより、本明細書に組入れられる）に開示された化合物であり得る。
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６号の化合物は、式（Ｉ）を有することができる；
［Ｒｅｇｉｏｎα］‐［Ｒｅｇｉｏｎβ］‐［Ｒｅｇｉｏｎγ］‐［Ｒｅｇｉｏｎδ］        （Ｉ）
ここで、［Ｒｅｇｉｏｎα］は、以下のものからなる群より選択される：
‐Ａ．アリール複素環式置換基化合物であって、次のものを含む：
−−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１７５】
【化５８】
0003602799.tif 000060
−−−ここで、記号「＊」は、部分式（１．０．０）を有する部分の、以下に定義するＲｅｇｉｏｎβへの結合点を示す；
−−−Ｒ５は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−；および−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−からなる群より選択される部分であり、ここで：
−−−−Ｒ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである；
−−−Ｒ６は、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される部分である；
−−−ｊは、０、１および２から選択される整数である；
−−−ｍは、０、１および２から選択される整数である；
−−−Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、ここで：
−−−−ｐは、０、１および２から選択される整数である；
−−−−Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される；
−−−部分式（１．０．０）において、部分式（１．０．１）によって示される部分：
【０１７６】
【化５９】
0003602799.tif 000061
は、単環複素環式基または、該複素環式基を含む２環式ベンゾ縮合環系を表し、ここで、該複素環式基は、全部で５または６個の環構成員を含み、該環構成員の１つまたは２つが窒素であり、任意的な第２の窒素原子の存在は「［Ｎ］」で示され；ここで、該複素環式基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソ‐キノリニル；およびキナゾリニルからなる群より選択され；ここで：
−−−−Ｒ１２ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ９は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より独立して選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１２ｂは存在しないか、または、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ９で置換されており、ここでＲ９は、上記と同じ意味を有するが、ただし、それからは独立して選択される：および
２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニルメチレン部分：
【０１７７】
【化６０】
0003602799.tif 000062
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；ｊおよびｍは前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−部分式（１．１．０）において、部分式（１．１．１）：
【０１７８】
【化６１】
0003602799.tif 000063
によって示される部分は、以下のものを表す：
−−−−ａ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホリニルからなる群より選択される；または
−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基；ここで、該複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ１３ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択され；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここで：
−−−−−Ｒ１１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり、ここで、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている；および
−−−−Ｒ１３ｂは、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフェニルからなる群より選択される部分であり；該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、ここでＲ１１は、上記と同じ意味を有するが、ただし独立して選択される；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される、（置換）アミド‐アリールまたは複素環式部分：
−−１．部分式（２．０．０）を有する、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換されたアミド−アリール部分：
【０１７９】
【化６２】
0003602799.tif 000064
−−−ここで、記号「＊」；Ｒ４およびＲ６は前記と同義であるが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ａは、次のものからなる群より選択される部分である：
−−−−１．部分式（２．０．３）を有する部分
【０１８０】
【化６３】
0003602799.tif 000065
−−−−−ここで、記号Ｒ７；Ｒ８およびｍは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−２．部分式（２．０．４）
【０１８１】
【化６４】
0003602799.tif 000066
を有する部分であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルからなる群より選択される単環複素環式基を表し、ここで記号Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示す；
−−−−３．部分式（２．０．５）
【０１８２】
【化６５】
0003602799.tif 000067
を有する部分であって、次のものを表す：
−−−−−ａ．全部で５個の環構成員を含む単環複素環式芳香族基であって、１つの該環構成員が窒素であり、ＱがＯおよびＳから選ばれ、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より選択される；または
−−−−−ｂ．全部で５−または６個の環構成員を含む単環複素環式基であって、２つの該環構成員が窒素であり、第３または第４の該環構成員が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、該Ｓは任意的にスルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）２であることができる単環複素環式基であり、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルからなる群より選択される；および
−−−−−−ここで、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびｊは、前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択され；記号「＊」は、部分Ａの、他方の、部分式（２．０．２）の残余部分への結合点を示す；
−−−Ｒ５ａは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される部分である；
−−−Ｗ１は次のものである：（１．）直接結合；（２．）Ｒ５ａが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合には、Ｗ１が直接結合もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、ここでその任意の１つの炭素原子が０〜２個の置換基Ｒ２３で置換されており、Ｒ２３は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；およびフェニルからなる群より選択される部分であり；ここで、該アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ１１で置換されており、該Ｒ１１は前記と同義であるが、ただし先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；または（３．）部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）を有する部分からなる群より独立して選択される部分である：
【０１８３】
【化６６】
0003602799.tif 000068
−−−−ここで、記号「→」は、部分Ｗ１の、部分式（２．０．０）における窒素原子への結合点を示し、記号「＊」は、部分Ｗ１の、他方の、部分式（２．０．０）の残余部分への結合点を示し；Ｒ４はさらに前記と同義であるが、独立して選択される；
−−−−−−−−Ｒ２４は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択される；および
−−−−Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、−ＯＨ；ＦおよびＯＨから選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシからなる群より選択される；
−−−−Ｒ２７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２７を含む該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、ここで：
−−−−Ｒ２８は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０；−ＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０；および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０からなる群より選択され；ここで：
−−−−−Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ、水素および、ＦおよびＣｌからなる群より選択される０〜３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択された部分である；
−−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル置換されたアミド‐アリール部分：
【０１８４】
【化６７】
0003602799.tif 000069
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、ここでｎは０、１および２から選択される整数であり、ｎが０の場合には、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルのα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、該アルキルまたはフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されており；ｎが１または２の場合には、得られるメチレンまたはエチレンは、０または１個のＦ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換されており、ここで、該アルキルおよびフェニルは、０、１または２個のＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＮＨ２で置換されており、さらに、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換されており、Ｒ２８は前記と同義であるが、独立して選択される；
−−３．部分式（２．２．０）を有する、アリールおよび、複素環式基で置換されたアミノ−アリール部分：
【０１８５】
【化６８】
0003602799.tif 000070
−−−ここで、Ａ；Ｗ１；記号「＊」；Ｒ４；Ｒ５ａおよびＲ６は、上記したのと同じ意味を有するが、ただし、先に引用した置換基のすべてが、上記の選択とは独立して選択される；
−−−Ｒ３５は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタルアジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルからなる群より選択され、ここで、（１．）該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の炭素原子上で、０〜３個の置換基Ｒ２８で置換され、Ｒ２８は前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（２．）  該基Ｒ３５は、その任意の１つ以上の窒素原子（該アリールまたは複素環式部分の結合点ではない）に関して、０〜３個の置換基Ｒ１３ｂで置換されており、Ｒ１３ｂは前記と同義であるが、ただし独立して選択され；（３．）  該基Ｒ３５は、その任意の硫黄原子（該複素環式部分の結合点ではない）に関して、０または２個の酸素原子で置換されている；
［Ｒｅｇｉｏｎβ］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要素である：
【０１８６】
【化６９】
0003602799.tif 000071
ここで、
−−「＊」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎαへの結合点を表す記号である；
−−「→」は、部分式（３．０．０）を有する部分の、Ｒｅｇｉｏｎγへの結合点を表す記号である；
−−Ｒ４０およびＲ４１は両方共、水素；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（ジメチルを含む）；ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される；
［Ｒｅｇｉｏｎγ］は、部分式（４．０．０）を有するアザ−単環部分である：
【０１８７】
【化７０】
0003602799.tif 000072
−−ここで、
−−「＊」は、部分式（４．０．０）を有する部分の、式（Ｉ）の化合物のＲｅｇｉｏｎβへの結合点を表す記号である；
−−「→」は、部分式（４．０．０）を有する該アザ−単環部分の任意の炭素原子を、Ｒｅｇｉｏｎδへ付ける共有結合を表す記号である；
−−部分式（４．０．０）における部分式（４．０．１）の部分：
【０１８８】
【化７１】
0003602799.tif 000073
は、全部で４−〜７個の環構成員を含み、１つの該環構成員が窒素である単環複素環式基を表し、ここで、該複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的になる群より独立して選択される；
−−Ｒ４５は、存在しないか、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ジメチルを含む）；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ＣＦ３；−ＣＯ２Ｒ４［Ｒ４は前記と同義である］；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル；（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ；および（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから本質的になる群より独立して選択される部分であり；部分式（４．０．０）を有する部分においては、Ｒ４５は、その１つの炭素原子に付いた置換基であることが理解される；ここで：
−−−Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される；
−−Ｒ４６は、存在しないか、または、水素および、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシおよび−ＣＯ２Ｒ４［Ｒ４は前記と同義である］から独立して選択される０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび→Ｏから本質的になる群より独立して選択され；置換基Ｒ４６が存在する場合には、該窒素原子および該部分式（４．０．０）の部分は第４級の形となることが理解される；
［Ｒｅｇｉｏｎδ］は、以下のものからなる部分である：
−部分式（５．１．０）を有する、アリールおよび複素環式−（置換）−アミド、カルバメートまたは尿素部分：
【０１８９】
【化７２】
0003602799.tif 000074
−−−ここで、記号「＊」は前記と同義である；
−−−Ｒ７３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群より選択される部分である；
−−−Ｗ５は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）を有するの部分からなる群より選択される：
【０１９０】
【化７３】
0003602799.tif 000075
−−−−ここで、記号「→」は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）で示される部分Ｗ５の、部分式（５．１．０）における窒素原子への結合点を表し、かつ記号「＊」は、部分Ｗ５の、以下に定義されるＲ８２への結合点を表す；
−−−−Ｒ７４およびＲ７５はそれぞれ、水素；ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから独立して選択される０または１個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；からなる群より選択される；
−−−Ｒ８２は、フェニル、シンノニリル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルからなる群より選択される部分である；ここで：
−−−−アリールまたは複素環式部分は、０〜３個の置換基Ｒ７８で置換されており、ここで：
−−−−Ｒ７８は、オキソ；Ｃｌ；Ｆ；−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７９；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８０；−ＮＲ７９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８０；および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択される部分であり、ここで：
−−−−−Ｒ７９およびＲ８０はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択される部分である。
【０１９１】
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６２号の化合物については、式（５．１．０）の基は、カルバメート、尿素およびアミドからなる群より選択することができる。
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６２号の化合物については、式（５．１．０）の基Ｗ５は、部分式（５．１．４）〜（５．１．１２）からなる群より選択することができる。
【０１９２】
【化７４】
0003602799.tif 000076
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６２号の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択することができる：
【０１９３】
【化７５】
0003602799.tif 000077
【０１９４】
【化７６】
0003602799.tif 000078
【０１９５】
【化７７】
0003602799.tif 000079
【０１９６】
【化７８】
0003602799.tif 000080
【０１９７】
【化７９】
0003602799.tif 000081
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０１３２７６号の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択することができる：
Ｎ−（１−フェニル３−［４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］プロピル）  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−（４−メトキシフェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−フェニルアセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−（３−クロロフェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−フェニルアセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−（３−フルオロフェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−フェニルアセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−（４−クロロフェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル３−（４−［［（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−ピペリジニル）プロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［１−フェニル３−（４−［［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−ピペリジニル）プロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（（３Ｒ）−３−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（３−［４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−３−（４−［［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］プロピル）−１−  ピロリジンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］プロピル）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］プロピル）  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル−３−［４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル］プロピル）  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−［［２−（２−ピリジニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）プロピル］  シクロブタンカルボキシアミド、
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキシアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−［［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−［［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−１−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド。
【０１９８】
選択性
１つの好ましい態様においては、本発明はｇｐ１２０およびＣＣＲ５の間の相互作用を選択的に調節する剤を同定する方法に関する。
【０１９９】
幾つかの用途のためは、好ましくは、剤は、特定の所望の標的に対して少なくとも約１００倍の選択性を有し、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約１５０倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約２００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約２５０倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約３００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約３５０倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約４００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約４５０倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約５００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約６００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約７００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約８００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約９００倍の選択性、好ましくは所望の標的に対して少なくとも約１０００倍の選択性を有する。
【０２００】
立体異性体および幾何異性体
幾つかの剤は、立体異性体および／または幾何異性体として存在することができ、例えば、それらは、１つ以上の不斉中心および／または幾何中心を有することができ、それで、２つ以上の立体異性体形および／または幾何異性体形で存在することができる。本発明は、それらの剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物の使用を企図する。請求の範囲において使用される用語は、これらの形が適当な機能的活性を保持する（同程度である必要はないが）なら、これらの形を含む。
【０２０１】
製薬上の塩
本発明の剤は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。
【０２０２】
製薬上許容される塩は当業者によく知られており、例えば、ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９  （１９７７）に記載されたものが挙げられる。非毒性の塩を形成する酸から、適当な酸付加塩が形成され、そのようなものとしては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【０２０３】
１つ以上の酸部分が存在するときには、適当な製薬上許容される塩基付加塩を、非毒性の塩を形成する塩基から形成することができ、そのようなものとしては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および製薬上活性なアミン、例えばジエタノールアミンの塩が挙げられる。
【０２０４】
本発明の剤の製薬上許容される塩は、剤の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適当に一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって集めることができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
本発明の剤は多形の形態で存在することができる。
【０２０５】
本発明の剤は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、したがって、２つ以上の立体異性体の形態で存在する。剤がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）の立体異性がまた生じ得る。本発明は、剤の個々の立体異性体および、適当な場合には、その個々の互変異性体形をそれらの混合物と共に包含する。
【０２０６】
ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用の技術により、例えば、剤またはそれらの適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成することができる。剤の個々の鏡像異性体がまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または例えば、適当なキラル担体を用いた、対応するラセミ体の例えばＨＰＬＣによる分割によって、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基とを適当に反応させることによって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって製造することができる。
【０２０７】
本発明はまた、すべての適当な、剤または製薬上許容されるその塩の同位体変種（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を包含する。本発明の剤または製薬上許容されるその塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を持つが原子量が天然に通常見出される原子量とは異なる原子で置き換えられたものと定義される。剤および製薬上許容されるその塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。剤および製薬上許容されるその塩のある同位体変種、例えば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布の研究において有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈおよび炭素‐１４、すなわち１４Ｃ同位体は、製造および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性（例えば、イン  ビボの半減期を増加させる、または投与必要量を減少させること）から生じるある種の治療上の利点を与えることができ、故に、ある状況では好ましくあり得る。本発明の剤および本発明の製薬上許容されるその塩の同位体変種は一般に、適当な試薬の適当な同位体変種を用いた慣用の手法によって製造することができる。
【０２０８】
本発明の剤がプロドラッグから誘導できることは、当業者に認識されよう。プロドラッグの例としては、ある種の保護基を有する存在であって、それ自体では薬剤活性を有し得ないが、ある場合には、（例えば経口または非経口的に）投与されることができ、その後、体内で代謝されて薬剤活性な本発明の剤を形成する存在を包含する。
【０２０９】
「副部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として知られるある種の部分、例えば１９８５年、Ｈ．バンドガード，  エルセヴィア（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）による、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」に記載されたようなもの（参照することによって、その開示は本明細書に組入れられる）は、剤の適当な機能性におかれ得ることが、さらに認識される。そのようなプロドラッグはまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１０】
本発明はまた、（適当な場合には）本発明の剤の両性イオン形態の使用を包含する。
請求の範囲において使用される用語は、１つ以上の、ここで記載した形態を包含する。
【０２１１】
溶媒和物
本発明はまた、本発明の剤の溶媒和形態の使用を包含する。
【０２１２】
プロドラッグ
示したように、本発明はまた、本発明の剤のプロドラッグ形態の使用を包含する。
【０２１３】
化学合成法
典型的には、本発明の剤は、化学合成技術によって製造される。
【０２１４】
感受性の官能基が、本発明の化合物の合成中に保護され、そして脱保護される必要があり得ることは、当業者には明らかであろう。これは、例えば、ＴＷグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰＧＭワッツ（Ｗｕｔｓ）による「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．  （１９９１）およびＰ．Ｊ．コシーンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）による「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  （１９９４）に記載されるような慣用の技術によって達成することができる。
【０２１５】
幾つかの反応中に、例えば塩基感受性基を含む光学中心を有する基質との反応において塩基が使用されるなら、存在する任意の立体中心が、ある条件下でレセミ化されることが可能である。このことは、例えばグアニル化（ｇｕａｎｙｌａｔｏｎ）段階中に可能である。例えば、当技術分野でよく知られているような反応配列、条件、試薬、保護／脱保護の管理等の選択によって、このような潜在的な問題を回避することが可能でなければならない。
【０２１６】
本発明の化合物および塩は、慣用の方法によって分離され、精製されることができる。
ジアステレオマーの分離は、慣用の技術、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成することができる。、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または例えば、適当なキラル担体を用いた、対応するラセミ体の例えばＨＰＬＣによる分割によって、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって製造することができる。
【０２１７】
本発明の剤または、その変異体、同族体、誘導体、断片または模倣物は、全部または一部剤を合成するために化学的方法を用いて製造することができる。例えば、それらがペプチドであるなら、ペプチドは、固相法によって合成し、樹脂から切断し、そして分離用高速液体クロマトグラフィー（例えば、クレイトン（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ）（１９８３）、タンパク質構造および分子の原理（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ），  ＷＨ  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＮＹ）によって精製することができる。合成ペプチドの組成は、アミノ酸分析または配列決定（例えば、エドマン分解法（Ｅｄｍａｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）；  クレイトン（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ）、前出）によって確認することができる。
【０２１８】
ペプチド剤（またはその変異体、同族体、誘導体、断片または模倣物）の合成は、種々の固相法（ロバージ（Ｒｏｂｅｒｇｅ）ＪＹら（１９９５）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：２０２−２０４）を用いて行うことができ、自動化された合成は、例えばＡＢＩ  ４３  １  Ａペプチド合成機（パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を用いて、製造業者により提供された指示にしたがって達成できる。さらには、剤またはその任意の一部を含むアミノ酸配列は、直接合成中に変えられるか、および／または、化学的方法を用いて他のサブユニットからの配列もしくはその任意の一部と結合して、変異体の剤を製造することができる。
【０２１９】
本発明の代替の実施態様においては、ペプチド剤（またはその変異体、同族体、誘導体、断片または模倣物）のコード配列は、当技術分野でよく知られている化学的方法（カルサーズ（Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ）ＭＨら（１９８０）  Ｎｕｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  Ｓｙｍｐ  Ｓｅｒ  ２１５−２３，  ホーン（Ｈｏｒｎ）  Ｔら（１９８０）  Ｎｕｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  Ｓｙｍｐ  Ｓｅｒ  ２２５−２３２参照）を用いて、全部または一部、合成されることができる。
【０２２０】
模倣物
本発明はまた、剤の模倣物を含む。ここで、「模倣物」という語は、限定されることはないが、ペプチド、ポリペプチド、抗体または、参照剤と同じ量的活性もしくは効果を有する他の有機化学品を含む任意の化学品に関する。
【０２２１】
化学的誘導体
本明細書において使用される「誘導体」または「誘導された」という語は、剤の化学的修飾を含む。そのような化学的修飾の例は、ハロ基、アルキル基、アシル基またはアミノ基での水素の置換である。
【０２２２】
化学的修飾
本発明の１つの実施態様においては、剤は化学的に修飾された剤であることができる。
【０２２３】
本発明の剤の化学的修飾は、剤と標的との間の、水素結合相互作用、電荷相互作用、疎水性相互作用、ファン  デル  ワールス（Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ）相互作用または双極子相互作用を増大させるか、または減じることができる。
１つの態様においては、同定された剤は、他の化合物の開発のためのモデル（例えば鋳型）としてふるまうことができる。
【０２２４】
組換え法
剤が、アミノ酸配列および／またはヌクレオチド配列であるか、またはそれを含むなら、剤の全部または一部を、組換えＤＮＡ技術によって製造することができる。
【０２２５】
治療
本発明のアッセイ法によって同定された剤は、治療剤として、すなわち治療用途において使用することができる。
【０２２６】
「治療」という語は、病気に効く効果、軽減効果および予防効果を含む。
治療は、ヒトまたは動物においてなされ得る。
任意の剤がＣＣＲ５／ｇｐ１２０相互作用を反対に調節するなら、それらの剤は、抗炎症性疾患および状態の治療において、かつＨＩＶ−１および遺伝的に関連するレトロウィルス感染の治療および予防において有用であり得る。
【０２２７】
ＨＩＶ
本発明の１つの態様においては、アッセイ法は、レトロウィルス感染、特にヒトの免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の蔓延または襲撃の治療または防止のために、すなわち、ＨＩＶ感染を治療もしくは防止するために、および／またはＡＩＤＳを治療もしくは防止するのに使用することができる剤を同定するのに使用される。
【０２２８】
本明細書において使用される「ＡＩＤＳを治療もしくは防止する」および「ＨＩＶによる感染を防止もしくは治療する」という表現は、ＨＩＶに実際に曝されたかまたは曝される可能性のある、症状のあるものと無症状性の両方の、ＨＩＶ感染：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の複合病）の広い範囲の状態の治療を意味するものと意図される。しかし、引用された表現は、列挙された治療に限定されることを意図せず、むしろ、ＡＩＤＳを引き起こす剤に帰する状態に関連する全ての有益な使用を含むことを企図する。例えば、同定された剤は、例えば輸血、器官の移植、体液の交換、性交、噛まれること、針で刺すこと（ｎｅｅｄｌｅ  ｓｔｉｃｋ）、または患者の血液に曝されることによって、疑われる過去のＨＩＶ暴露後にＨＩＶによる感染を治療するのに有用であり得る。さらに、同定された剤は、ＨＩＶによる感染の防止およびＡＩＤＳの予防のために、例えば性交前もしくは性交後の予防または、誕生時、授乳期間中または任意の他の方法での、ＨＩＶウイルスの胎児もしくは子供への母からの伝染の防止に、使用され得る。
【０２２９】
ＨＩＶ感染の蔓延に関して、標的細胞への侵入のために、ヒトの免疫不全ウィルスは、中でもケモカインレセプターであるＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４ならびにウィルスの一次レセプターであるＣＤ４を必要とすることが示された。ＨＩＶの一次マクロファージ‐刺激株のエンベロープ糖タンパク質によって媒介される、侵入のための主要な補因子はＣＣＲ５である。デン（Ｄｅｎｇ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８１，  ６６１−６６６  （１９９６）はさらに、ＣＣＲ５が媒介するＨＩＶ侵入の状況について議論している。
【０２３０】
短く言えば、ＨＩＶは、そのエンベロープタンパク質であるｇｐ１２０の領域を介して細胞上のＣＤ４分子に付着し、ｇｐ１２０は、多‐サブユニット複合体、おそらくｇｐ１６０の三量体、すなわちｇｐ１２０＋ｇｐ４１の一部である。ＨＩＶのｇｐ１２０でのＣＤ４結合部位は、細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用し、三量体の全域で配座の変化を引き起こし、それは、別の細胞表面レセプター、例えばＣＣＲ５への結合を可能にする。これは、次には、ｇｐ４１に細胞膜との融合を誘発し、ウィルスのコアを細胞中へ侵入させることを可能にする。さらに、マクロファージ刺激ＨＩＶおよびＳＩＶエンベロープタンパク質は、ＣＤ４＋細胞上のＣＣＲ５によってシグナルを誘発し、これは、ウィルスの複製を促進させることが示された。この現象の説明のためには、ワイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８９，  ９８１−９８５  （１９９７）参照。さらに、ウー（Ｗｕ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８４，  １７９−１８３  （１９９６）；およびトルコラ（Ｔｒｋｏｌａ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８４，  １８４−１８７  （１９９６）に記載されているように、ｇｐ１２０と可溶性ＣＤ４の複合体が特にＣＣＲ５と相互作用し、天然のＣＣＲ５リガンドの結合を阻害することが示された。さらに、β‐ケモカインおよび関連する分子、例えば（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳが、イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）（ドラジック（Ｄｒａｇｉｃ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８１，  ６６７−６７３  （１９９６）に記載されているように）および動物モデルの両方において、ＨＩＶの細胞膜への融合および次の感染を妨げることが証明された。最後に、ＣＣＲ５の不在は、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８２，  ６６８−６６９  （１９９６）に記載されているように、ＨＩＶ−１感染からの保護を与えると思われる。特に、ＣＣＲ５遺伝子における、遺伝によるフレームシフト変異が、イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での遺伝子の機能的発現を破壊することが示され、変異についてホモ接合の個体は明らかにＨＩＶ感染を受けやすくなく、一方、同時に、彼らは、この変異体によって免疫処理されるようには思われない。さらには、ＨＩＶにより感染されたそれらのヘテロ接合の個体は、悪化した臨床的ＡＩＤＳへ、よりゆっくりと進行する。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割を検証することの他に、上記の観察は、ＣＣＲ５が成体の生物において重要でないことを示唆する。
【０２３１】
現在まで研究されてきたほとんどのＨＩＶ−１分離物は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ−４を使用するが、少なくとも９つの他のケモカインレセプターまたは構造的に関連する分子がまた、ＨＩＶ−１エンベロープ媒介  （ｅｎｖ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）膜融合またはイン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのウィルス侵入をサポートすると記載されてきた。これらは、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４およびＡＰＪを含む。ＣＣＲ３は、イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＨＩＶ−１分離物の有意の画分によって有効に使用され得る（このタンパク質が、トランスフェクトされた細胞において超過発現されるなら）ことの良い証拠がある。それにもかかわらず、一貫した証拠は、ケモカインレセプターに対して標的にされた抗‐ＨＩＶ薬剤は、この変異性によって処理されることができないことを示す。実際、ケモカインであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−α、ＳＤＦ−１は、一次ＨＩＶ分離物の複製を抑制することが示された。ＲＡＮＴＥＳの誘導体である（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球におけるＣＣＲ５機能のナノモル以下の拮抗物質である。ＣＣＲ５に対するモノクローナル抗体は、イン  ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＨＩＶ−１による細胞の感染を妨げることが報告された。ＡＭＤ３１００として同定された、ＣＸＣＲ４の小分子の拮抗物質は、ＣＸＣＲ４依存性一次および実験室適応（ｌａｂ−ａｄａｐｔｅｄ）ＨＩＶウィルスによる影響されやすい培養物の感染を阻止するが、一方、別の小分子のいわゆるＴＡＫ７７９はＣＣＲ５刺激株の進入を妨げることが報告された（ババ（Ｂａｂａ）ら、ＰＮＡＳ，  ９６  （１０），  ５６９８−５７０３  （１９９９））。さらに、初期の疾患段階または後期の疾患段階からの一次株の大多数が、排他的にＣＣＲ５を使用するか、または、他のケモカインレセプターのほかに、ＣＣＲ５依存性感染は、宿主における生産的ＨＩＶ感染の開始および維持に不可欠の役割を演じ得ることを示す。したがって、患者（哺乳動物を含み、特に、正常なケモカインレセプターを有するヒト）におけるＣＣＲ５を妨げるかまたは反対に調節する剤は、健康な個体における感染を防ぎ、かつ感染した患者におけるウィルスの進行を遅らせるかまたは停止することが妥当に期待され得る。
【０２３２】
さらなる生物学的研究
所望なら、本発明のアッセイ法によって同定される剤はさらに、他のアッセイ系を用いて研究されることができる。
【０２３３】
例として、コンバディーレ（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ）  ら、  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ６０，  １４７−５２  （１９９２）に開示された  ＣＣＲ５結合アッセイ法；および／または、同じ著者らにより記載された細胞内カルシウム流動化アッセイを参照することができる。興味あるレセプターを発現する細胞系としては、天然にレセプター、例えばＰＭ−１を発現するもの、またはＩＬ−２で刺激された抹消血リンパ球（ＰＢＬ）、または組換えレセプター、例えばＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２もしくはＨＥＫ−２９３を発現するために操作された細胞が挙げられる。特に、剤はさらに、それらが、ＣＣＲ５に対するさらに公知のケモカインリガンドの結合を阻止することができるかどうかを調べるために研究されることができる。さらに、剤は、それらが、内因性の作用物質に応答して細胞内カルシウム流動化を阻止するかどうか（これは、ＣＣＲ５拮抗物質としての作用と一致する）を調べるために研究されることができる。
【０２３４】
他のアッセイのさらなる例としては、ディミトロフ（Ｄｉｍｉｔｒｏｖ）ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２８，  ７３４−７３７  （１９９０）に記載されたＨＩＶミクロ培養（ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ）アッセイおよびコナー（Ｃｏｎｎｏｒ）ら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０６  （２）  ９３５−４４  （１９９５）に記載された擬似類型化された（ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）ＨＩＶレセプターアッセイが挙げられる。特に、剤は、それらが、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４の両方の刺激ウィルスの複製をサポートすることが知られている、一次血液リンパ球（ＰＢＬ）およびクローン細胞系、例えばＰＭ−１およびＭＯＬＴ４‐クローン８において、実験室適合および一次のＨＩＶ株の複製後のｐ２４の生成を阻止するかどうかを調べるために研究され得る。さらには、剤は、それらが、ＣＣＲ５依存性株（ＡＤＡ）からのエンベロープで擬似類型化された（ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）キメラＨＩＶリポーターウィルスの侵入を阻止するかどうかを調べるために研究され得る。さらには、剤は、それらが、感染した患者の血液から分離されたＨＩＶによる一次細胞の感染を阻止するかどうかを調べるために研究され得る。
【０２３５】
医薬組成物
本発明はまた、治療に有効な量の本発明の剤および、製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤（それらの組合せを含む）を投与することを含む医薬組成物を提供する。
【０２３６】
医薬組成物は、ヒトおよび獣医用の薬剤におけるヒトまたは動物に使用するためのものであることができ、典型的には、任意の１つ以上の製薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。治療用途のための製薬上許容される担体または希釈剤は医薬の技術分野でよく知られており、例えばレミントンの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （Ａ．Ｒ．ジェナーロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９８５年）に記載されている。製薬上の担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路および標準的製薬上の実施に関して選択することができる。医薬組成物は担体、賦形剤または希釈剤として、またはその他に、任意の適当なバインダー、滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０２３７】
防腐剤、安定剤、着色料および調味剤さえ、医薬組成物中に供給することができる。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸および、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル類を挙げることができる。酸化防止剤および懸濁剤をまた使用できる。
異なる放出系（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）によって、異なる組成物／処方物の必要条件があり得る。例としては、本発明の医薬組成物は、ミニ‐ポンプを用いて、または粘膜経路によって、例えば吸入のための鼻スプレーまたはエアゾールとして、摂取可能な溶液として、または、組成物が、放出のために注射可能な形態によって、例えば静脈内、筋肉内または皮下の経路によって処方される場合の非経口的に、投与されるように処方され得る。あるいは、処方物は、多数の経路によって投与されるように設計され得る。
【０２３８】
剤が、胃腸粘膜を通して粘膜的に投与されるべき場合には、胃腸管を通過中に安定なままでいることができなければならない。例えば、タンパク質分解に対して抵抗性で、酸性ｐＨで安定で、かつ胆汁の洗浄作用に抵抗性でなければならない。
適当な場合には、医薬組成物は、吸入によって、坐薬もしくはペッサリーの形態で、局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で、スキンパッチ（ｓｋｉｎ  ｐａｔｃｈ）の使用によって、経口的に、賦形剤、例えばでん粉もしくは乳糖を含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくは卵（ｏｖｕｌｅ）で（単独もしくは賦形剤と混合して）、または、調味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤、溶液もしくは懸濁物の形態で投与することができ、または、それらは、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内もしくは皮下的に注射することができる。非経口投与のためには、組成物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに十分な塩もしくは単糖を含むことができる滅菌水性溶液の形態で最良に使用され得る。口内または舌下の投与のためには、組成物は、慣用のやり方で処方することができる錠剤またはトローチ剤の形態で投与され得る。
【０２３９】
幾つかの実施態様のためには、本発明の剤はまた、シクロデキストリンと組合せて使用することができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが知られている。薬剤‐シクロデキストリン複合体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能、および／または安定性を調節することができる。薬剤‐シクロデキストリン複合体は一般に、ほとんどの投与形態および投与経路のために有用である。薬剤と直接複合化する代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。アルファ‐、ベータ‐およびガンマ‐シクロデキストリンが最も普通に使用され、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０２４０】
剤がタンパク質なら、該タンパク質は、処理される対象物中で、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）製造することができる。この点で、該タンパク質をエンコードするヌクレオチド配列は、該タンパク質が該ヌクレオチド配列から発現されるように、非ウィルス的技術の使用によって（例えばリポソームの使用によって）および／またはウィルス的技術によって（例えばレトロウィルスベクターの使用によって）放出され得る。
【０２４１】
製薬上の組合せ
本発明の剤は、１種以上の他の医薬的に活性な物質と共に投与することができる。例としては、本発明は、本発明の剤ならびに、１種以上のＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤（好ましくは、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）からなるクラスから選択される）（これらに限定されることはないが、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）およびエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）が挙げられ；ヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤の中では、これらに限定されることはないが、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）およびアデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）ジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）が挙げられ；かつ、プロテアーゼ阻害剤の中では、これらに限定されることはないが、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）が挙げられる）での、同時または逐次の治療を包含する。上記した本発明の好ましい実施態様の組合せにおいて有用な他の剤としては、阻害剤の上記のクラスの任意のものからの現今研究されている薬剤および発見されるべく研究されている薬剤を包含し、そのようなものとしては、これらに限定されることはないが、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、フォビブジン  チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、タルビラリン（ｔａｌｖｉｒａｌｉｎｅ）、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が挙げられる。
【０２４２】
本発明の剤と、補助的な治療の目的に使用される補足治療剤との組合せはまた、本発明の好ましい実施態様の範囲内に含まれ、ここで、該補足的治療剤は、増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素；免疫調節剤、例えばサルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）および種々の形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えばＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０および他のケモカインレセプター作用物質／拮抗物質；インテグラーゼ阻害剤、例えばＡＲ１７７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウィルス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；ならびに、ウィルス感染を阻害するか、または異なるメカニズムによってＨＩＶ感染個体の状態もしくは結果を改善する他の剤からなる群より独立して選択される１つ以上の剤を含む。
【０２４３】
幾つかの用途のためには、ＨＩＶ感染を防ぐための本発明の治療または、ＨＩＶに潜在的または実際に感染した無ウィルス血症（ａｖｉｒｅｍｉｃ）および無症状の対象の治療の好ましい方法としては、これらに限定されることはないが、（ｉ）本発明の剤；（ｉｉ）（ｉ）の化合物の他に１つのＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ）  （ｉ）の化合物の他に２つのＮＲＴＩ；（ｉｖ）  （ｉｉ）の組合せの他に１つのＮＲＴＩ；および（ｖ）（ｉｉｉ）と（ｉＶ）の組合せにおいてＮＲＴＩの代わりに使用されるプロテアーゼ阻害剤のクラスから選択される化合物、からなる群より独立して選択される剤の投与が挙げられる。
【０２４４】
幾つかの用途のためには、検出可能なウィルス血症または異常に低いＣＤ４カウントを有するＨＩＶ感染した個体の治療のための本発明の好ましい治療方法は、選択されるべき方法としてさらに、（ｖｉ）確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準の推奨される初期管理法（ｒｅｇｉｍｅｎ）（例えばバートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ），  Ｊ．Ｇ．，  「１９９８年ＨＩＶ感染の医学的管理（１９８８  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ＩＳＢＮ  ０−９２４４−２８０９−０に記載されたような）の他に上記（ｉ）に従う治療を含む。そのような標準の管理法としては、これらに限定されることはないが、プロテアーゼ阻害剤のクラスからの剤と２つのＮＲＴＩとの組合せ；および（ｉｉ）  確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準の推奨される初期管理法（ｒｅｇｉｍｅｎ）（例えばバートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ），  Ｊ．Ｇ．，  「１９９８年ＨＩＶ感染の医学的管理（１９８８  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ＩＳＢＮ  ０−９２４４−２８０９−０に記載されたような）が挙げられ、ここで、プロテアーゼ阻害剤成分またはＮＲＴＩの１つもしくは両方が、本発明の剤で置き換えられる。
【０２４５】
幾つかの用途のためには、抗ウィルス治療に失敗したＨＩＶ感染個体の治療のための本発明の好ましい治療法は、選択されるべき方法としてさらに、（ｖｉｉｉ）そのような患者の治療のための標準の推奨される管理法（ｒｅｇｉｍｅｎ）（例えばバートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ），  Ｊ．Ｇ．，  「１９９８年ＨＩＶ感染の医学的管理（１９８８  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ＩＳＢＮ  ０−９２４４−２８０９−０に記載されたような）の他に上記（ｉ）に従う治療；および（ｉｘ）  抗レトロウィルス治療に失敗した患者の治療のための標準の推奨される初期管理法（例えばバートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ），  Ｊ．Ｇ．，  「１９９８年ＨＩＶ感染の医学的管理（１９８８  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ＩＳＢＮ  ０−９２４４−２８０９−０に記載されたような）を含み、ここで、プロテアーゼ阻害剤成分の１つまたはＮＲＴＩの１つもしくは両方が、本発明の剤で置き換えられる。
【０２４６】
本発明の上記した組合せにおいては、本発明の剤および他の治療活性剤は、別々に、または互いに一緒の投与形態によって、かつ、逐次または同時の投与時間によって投与することができる。かくして、１つの成分の剤の投与は、他方の成分の剤の投与の前、同時、または次であり得る。
投与
「投与した」という語は、ウィルスまたは非ウィルスの技術による放出を含む。ウィルスによる放出のメカニズムとしては、これらに限定されることはないが、アデノウィルスベクター、アデノ‐関連ウィルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウィルスベクター、レトロウィルスベクター、レンチウィルスベクターおよびバキュロウィルスベクターが挙げられる。非ウィルスによる放出のメカニズムとしては、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン（ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ）、カチオン側の（ｃａｔｉｏｎｉｃ  ｆａｃｉａｌ）両親媒性化合物（ＣＦＡ）およびそれらの組合せが挙げられる。
【０２４７】
本発明の剤は、単独で投与することができるが、例えば、成分が、意図する投与経路および標準の製薬上の実施に関して選択される適当な製薬上の賦形剤、希釈剤または担体と混合されるときには、一般に、医薬組成物として投与される。
例えば、剤は、即時の、遅延の、修正の、持続の、パルスの、または制御された放出用途のために、調味剤もしくは着色剤を含むことができる錠剤、カプセル、卵、エリキシル、溶液または懸濁物の形態で（例えば経口的または局所的に）投与することができる。
【０２４８】
医薬が錠剤なら、錠剤は、賦形剤、例えば微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、２塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばでん粉（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカでん粉）、でん粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）およびある種の複合ケイ酸塩ならびに造粒バインダー、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）を含むことができる。追加的に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含むことができる。
【０２４９】
同様のタイプの固体組成物はまた、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。この点で好ましい賦形剤としては、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、でん粉、セルロース、乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）または高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルのためには、剤は、種々の甘味剤または調味剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁剤と、かつ希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、ならびにこれらの組合せと合わせることができる。
【０２５０】
投与（放出）の経路としては、これらに限定されることはないが、経口（例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として）、局所的、粘膜（例えば、吸入のための鼻のスプレーまたはエアゾールとして）、鼻、非経口（例えば注射の形態によって）、胃腸内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、鞘膜内、脳室内、大脳内、皮下の、眼の（硝子体内または眼房内を含む）、経皮の、直腸の、口内、膣の、硬膜外の、舌下のうちの１つ以上を挙げることができる。
【０２５１】
すべての医薬または、医薬のすべての成分が同じ経路により投与される必要はないことを理解すべきである。同様に、組成物が１種より多い活性成分を含むなら、それらの成分は異なる経路により投与されることができる。
本発明の成分が非経口的に投与されるなら、そのような投与の例としては、次のもののうちの１つ以上が挙げられ：静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下的に成分を投与すること；および／または注入技術を用いることによる。
【０２５２】
非経口投与のためには、成分は、他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含むことができる滅菌水性溶液の形態で最良に使用される。水性溶液は、必要なら、適当に（好ましくは３〜９のｐＨに）緩衝されなければならない。滅菌条件下での適当な非経口処方物の調製は、当業者によく知られた標準の製薬技術によって容易に達成される。
【０２５３】
示されているように、本発明の剤は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができ、乾燥粉末吸入器の形態または、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））、二酸化炭素もしくは他の適当な気体を使用した、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくはネブライザーから出てくるエアゾールスプレーの形態で、便利に放出される。加圧したエアゾールの場合には、投与量単位は、計測した量を放出するバルブを提供することによって決めることができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁物を、例えばエタノールと推進剤との混合物を溶媒として用いて含むことができ、追加的に、滑剤、例えばソルビタントリオレエートを含むことができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吹き入れ器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンからできている）は、剤と、適当な粉末基剤、例えば乳糖またはでん粉との混合粉末を含むように処方することができる。
【０２５４】
あるいは、本発明の剤は、坐薬またはペッサリーの形態で投与することができ、または、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所的に施用することができる。本発明の成分はまた、皮膚にまたは経皮的に、例えばスキンパッチを使用することによって、投与することができる。それらはまた、肺または直腸経路によって投与することができる。それらはまた、目の経路によって投与することができる。眼の用途のためには、化合物は、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉化した懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の溶液として、任意的に防腐剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドと組合せて、処方することができる。あるいは、それらは、軟膏、例えばワセリン中に処方することができる。
【０２５５】
皮膚への局所的な施用のためには、本発明の剤は、例えば、１種以上の以下の物質との混合物中に懸濁するかまたは溶かした活性化合物を含む適当な軟膏として処方することができる：鉱物油、液体ワセリン、白ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、例えば、１種以上の以下の物質の混合物中に懸濁するかまたは溶かした、適当なローションまたはクリームとして処方することができる：鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート  ６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０２５６】
幾つかの用途のためには、好ましくは剤は、経口的に投与される。
【０２５７】
投与量
典型的には医師が、個々の対象のために最も適当である実際の投与量を決定する。任意の特定の患者のための特定の投与量および投与頻度は変化し、種々の要因に依存し、そのような要因としては、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食餌、投与の形式および時間、排出の速度、薬剤の組合せ、特定の状態のひどさならびに個々の受けた治療を含む。
【０２５８】
例として、本発明の剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の管理法に従って投与することができる。しかしながら、特に、レトロウィルス感染、より特にはＨＩＶ感染の治療は、治療剤投与中または投与開始前にウィルスの遺伝子型および表現型を決定することによって、左右され得る。このようにして、レトロウィルス、特にヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）による感染の防止または治療のために本発明の剤を投与するときに、投与の管理法および効力を最適化することが可能である。
【０２５９】
必要に応じて、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、剤を投与することができる。
【０２６０】
処方
本発明の剤は、当技術分野で公知の技術を使用して、例えば１種以上の適当な担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって、医薬組成物へと処方することができる。
【０２６１】
医薬的に活性な塩
本発明の剤は、製薬上許容される塩として投与することができる。典型的には、製薬上許容される塩は、適当に所望の酸または塩基を用いて容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、ろ過によって集めることができ、または、溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０２６２】
動物試験モデル
イン  ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のモデルは、ＨＩＶを治療するために治療または治療剤を研究するか、および／または設計するために使用することができる。モデルは、ＨＩＶの展開または治療に影響を与える種々のパラメータへの種々の道具／先導の化合物の効果を研究するために使用することができた。これらの動物試験モデルは、本発明のアッセイと共に使用することができる。動物試験モデルは、非ヒト動物試験モデルである。
【０２６３】
一般的組換えＤＮＡ方法技術
一般に本明細書において記載した技術は当技術分野でよく知られているが、特に、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、分子クローニング、実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）  （１９８９）およびオースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら、分子生物学における短いプロトコール（Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）  （１９９４）  ４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  を参照することができる。ＰＣＲは、米国特許出願Ａ−４６８３１９５、Ａ−４８００１９５およびＡ−４９６５１８８に記載されている。
【０２６４】
要約
かくして、要約すると、本発明は、剤が、ＣＣＲ５とｇｐ１２０との相互作用を調節することができるかどうかを決定するためのアッセイ法を提供する。このアッセイ法は、剤を、ＣＣＲ５およびｇｐ１２０と共にインキュベートして、第１の混合物を形成すること；ならびに、該剤が、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節するかどうかを決定することを含む。この方法においては、ｇｐ  １２０はＣＤ４と会合される。特に、このアッセイ法においては、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用は低親和性結合である。
【０２６５】
本発明はまた、該方法を用いて同定された剤ならびにこれを含む医薬組成物、ならびにこれを用いる治療方法に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、剤が、ＣＣＲ５とｇｐ１２０との相互作用を調節することができるかどうかを決定するためのアッセイ法を提供し、この方法は、この剤をＣＣＲ５およびｇｐ  １２０と共にインキュベートして、第１の反応混合物を形成すること、ならびに、該剤が、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節するかどうかを決定することを含み、ここで該ｇｐ  １２０はＣＤ４と会合され、該相互作用は低親和性結合であり、かつ、該方法は、リガンドを該第１の反応混合物に添加して第２の反応混合物を形成する工程を含み；ここで、該リガンドは該剤が該相互作用を調節したかどうかを示すことができ、かつ該リガンドは検出可能な標識を有する。
【０２６６】
非常に好ましい実施態様においては、本発明は、剤が、ＣＣＲ５とｇｐ１２０との相互作用を調節することができるかどうかを決定するためのアッセイ法を提供し、この方法は、この剤をＣＣＲ５およびｇｐ  １２０と共にインキュベートして、第１の反応混合物を形成すること、ならびに、該剤が、ＣＣＲ５とｇｐ  １２０との相互作用を調節するかどうかを決定することを含み、ここで該ｇｐ  １２０はＣＤ４と会合され、該相互作用は低親和性結合であり、かつ、該方法は、リガンドを該第１の反応混合物に添加して第２の反応混合物を形成する工程を含み；ここで、該リガンドは該剤が該相互作用を調節したかどうかを示すことができ、かつ該リガンドは検出可能な標識を有し、ここで、該リガンドは、少なくとも第１の抗体を含み、該第１の抗体はｇｐ１２０に結合することができ、該結合は高親和性結合であり；かつ該リガンドは、任意的に第２の抗体を含み、第２の抗体は該第１の抗体に結合することができ；該検出可能な標識は、該第２の抗体と会合するか、または第２の抗体が必要とされないなら、第１の抗体と会合する。
【０２６７】
実施例
実施例としてだけ、本発明をここで記載する。実施例においては、記号＠は「約（ａｔ  ａｂｏｕｔ）」を意味する。
【０２６８】
実施例１
本発明にしたがって、ＴＲ−ＦＩＡ（時間分解蛍光イムノアッセイ（ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ））を用いて、９６ウェルプレートにて、ＭＩＰ３４．１０におけるレセプターＣＣＲ５へのｇｐ１２０の結合の阻害のＩＣ５０を測定する。
【０２６９】
このアッセイの原理は、形質転換したＨＥＫ−２９３  ＭＩＰ３４．１０細胞におけるレセプターＣＣＲ５へのｇｐ１２０の結合の競合的阻害に基づく。抗ｇｐ１２０抗体および二次的なＥｕ３＋標識した抗ＩｇＧの添加前に、種々の濃度の化合物およびケモカインを、一定量のｇｐ１２０と共にインキュベートする。ｇｐ１２０／ＣＤ４／抗体／抗体複合体の置換を、ＤＥＬＦＩＡカウンターにて、時間分解蛍光  （ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＴＲＦ）によって測定し、ＸＬソフトウェアを用いて、％阻害を計算する。
【０２７０】
物質および方法：
細胞培養
セル  バイオロジー（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）により供給され、実験室内で継代培養を続けたＭＩＰ３４．１０細胞。
【０２７１】
（ダルベッコーの（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ））ＰＢＳ、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−４００４−Ｌ）
１ｘ細胞解離溶液（非酵素的）‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｃ−５９１４）
増殖培地
５００ｍｌの１ｘダルベッコーの変性イーグルズ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ）、３．７ｇ／ｌの重炭酸ナトリウムを含み、Ｌ−グルタミンを含まない‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−７５０１−Ｌ）
５０ｍｌの胎児子ウシ血清（ＦＣＳ）‐ＰＡＡラボラトリーズ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、オーストリア（カタログ番号：Ａ１５−０４１）
５ｍｌの２００ｍＭ    Ｌ−グルタミン‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：２５０３０−０２４）
５ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン／１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｐ−７５３９）
６．５ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：１０１３１−０１９）
１６２ｃｍ２の細胞培養フラスコ、組織培養処理済み‐コスター（Ｃｏｓｔａｒ）（カタログ番号：３１５１）
インキュベータは約３７℃、５％ＣＯ２に設定し、加湿した。
【０２７２】
標識試薬
標識緩衝液：
５０ｍＭのＮａＨＣＯ３  ｐＨ  ８．５‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ６０１４）
０．９％ＮａＣｌ‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ５１５０）
溶出緩衝液：
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｔ２９１３）
０．９％ＮａＣｌ‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ５１５０）
０．０５％ＮａＮ３‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ８０３２）
ロバ抗ヒツジＩｇＧ‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ２７６３）
デルフィア  Ｅｕ−標識キット（Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｕ−ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｋｉｔ）‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ）  （カタログ番号：１２４４−３０２）
ＰＤ−１０セファデックスＧ−２５予備充填カラム‐アメルシャム  ファルマシア（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）  （カタログ番号：１７−０８５１−０１）
ＵＶ検出器および管系
採集チューブ
分光光度計
【０２７３】
アッセイ試薬
希釈／洗浄１／アッセイ緩衝液：
５００ｍｌの１ｘダルベッコーの変性イーグルズ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ）、３．７ｇ／ｌの重炭酸ナトリウムを含み、Ｌ−グルタミンを含まない‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−７５０１−Ｌ）
５０ｍｌの胎児子ウシ血清（ＦＣＳ）‐ＰＡＡラボラトリーズ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、オーストリア（カタログ番号：Ａ１５−０４１）
洗浄２緩衝液：
１）洗浄濃縮物（ｘ２５）‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ）  （カタログ番号：１３８０−０８６５／Ｒ）
２回蒸留した水で１：２５に希釈
ダルベッコーの（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ）  ＰＢＳ‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：１４１９０−０９４）
エンハンスメント
エンハンスメント溶液‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ）  （カタログ番号：１２４４−１０４）
ｓＣＤ４（ヒト組換えＴ−細胞）‐イムノダイアグノスティックス社（ＩｍｍｕｎｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）  （カタログ番号：７００１）
Ｍ−刺激（Ｍ−Ｔｒｏｐｉｃ）  ＢａＬ  ｓｇｐ  １２０
ヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ  １２０抗体（抗Ｃ末端）‐アールト  バイオ  リエージェンツ社（Ａａｌｔｏ  Ｂｉｏ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）、アイルランド（カタログ番号：Ｄ７３２４）
Ｅｕ３＋標識したロバ抗ヒツジＩｇＧ
ＭＩＰ−１  α，  βまたはＲＡＮＴＥＳ‐Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（カタログ番号：２７０−ＬＤ−０１０、２７１−ＢＭ−０１０および２７８−ＲＮ−０１０）
ＤＭＳＯ組織培養等級‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｄ−２６５０）
バイオコート  セル  エンバイアロンメンツ（Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｍｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ）    ポリ−Ｄ−リジン  ９６−ウェル  黒／透明プレート‐ベクトン  ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）（カタログ番号：６６４０）
血球計計測チャンバー
マルチチャンネル  ピペット‐ラブシステムズ  フィンピペット（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｉｎｎｐｉｐｅｔｔｅ）（カタログ番号：４５１０−０００／０２０／０３０／０４０／０５０）
ピペット  チップ‐ラドレーズ  ＡＢＴ    エアゾール  バリヤ  チップス（Ｒａｄｌｅｙｓ  ＡＢＴ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｔｉｐｓ）（カタログ番号：ＡＢＴ−２０／１００／２０００／１０００）
マルチチャンネル  ピペット用の試薬リザーバー‐コスター（Ｃｏｓｔａｒ）（カタログ番号：４８７０）
ＤＥＬＦＩＡ蛍光計（ＤＥＬＦＩＡ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）（カタログ番号：１２３４−００１）
【０２７４】
手順
細胞培養
セル  バイオロジー（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）により供給されたＭＩＰ３４．１０細胞を、加湿したインキュベータ中で約３７℃にて２〜３日間上記増殖培地中で、５０〜７０％集密まで、１６２ｃｍ２の細胞培養フラスコ中で培養する。
【０２７５】
それらの塊状の性質の故に、かつ全集密ではそれらのレセプターを失う傾向があるので、細胞は低密度で増殖される。
細胞の継代培養のために、５ｍｌの細胞解離溶液（非酵素的）を、１ｘ洗浄した（ＰＢＳ）  １６２ｃｍ２の細胞のフラスコへ添加し、フラスコは、細胞を取り除くために側面でたたき、用途に従って分離し、通常、１：５または１：１０が、２〜４日以内での使用のために十分な細胞を与える。
【０２７６】
ＴＲ−ＦＩＡアッセイのために使用される各１６２ｃｍ２のフラスコを、２０ｍｌのＰＢＳおよび添加された５ｍｌの細胞解離溶液（非酵素的）で１回洗浄し、フラスコを再び、側面でたたいて、細胞を取り除く。
細胞を５０ｍｌの遠心分離管に入れ、１０〜２０ｍｌのアッセイ緩衝液１（過剰希釈しないように注意すべきであるか、または、細胞を遠沈させて（ｓｐｕｎ  ｄｏｗｎ）、もっと少量の体積中に再懸濁させる必要がある）をフラスコに加えて、残留細胞を洗い出した後、遠心分離管中に合わせる。
【０２７７】
細胞を穏やかに振とうした後、血球計で計数する（数えることができるように適当に希釈する）。
細胞を、１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度まで希釈し、ポリ−Ｄ−リジンプレートの全ウェル中に１００ｍＭで培養し、加湿したインキュベータ中で約３７℃にて１晩インキュベートする。
【０２７８】
Ｅｕ３＋抗体の製造
５００ｍｌの標識緩衝液を、抗ヒツジＩｇＧに添加して可溶化し、Ｅｕ標識試薬バイアルへ移し、入念に混合し、２８℃で１晩インキュベートする。
【０２７９】
精製するために、空隙体積の３ｘの溶出緩衝液でＰＤ−１０カラムを平衡させ、反応混合物を添加し、標識バイアルを少量体積の溶出緩衝液ですすぎ、溶出する。
溶出液を２８０ｎｍのＵＶ吸収によって監視し、１〜２ｍｌの画分を集める。
タンパク質のピーク画分をプールし、Ｅｕ３＋濃度を測定する。
Ｅｕ３＋含量：キット（１Ｅ−０４〜１Ｅ−０６）からのエンハンスメント溶液で上記のように逐次希釈し、キットに与えられた１ｎＭ  Ｅｕ３＋標準の蛍光と比較する。
【０２８０】
タンパク質含量：形成された芳香族チオ尿素結合の吸収を引いた後、２８０ｎｍで測定した吸光度から計算する。
計算
Ｅｕ３＋ｍＭ＝（Ｅｕカウントｘ希釈率）／（１０００ｘＥｕ標準のカウント）
タンパク質ｍｇ／ｍｌ＝（吸光度（２８０）―０．００８ｘＥｕｍＭ）／１．３４
タンパク質ｍＭ＝（タンパク質ｍｇ／ｍｌ  ｘ１００００００）／１６００００
収率＝ＥｕｍＭ／タンパク質ｍＭ
回収率＝１００ｘタンパク質ｍｇ／ｍｌｘ画分の体積ｍｌ／加えたタンパク質ｍｇ
【０２８１】
化合物の製造
ＤＭＳＯ中に１ｍｇの化合物を可溶化して、最終濃度１０ｍＭにする。
２）よく混合して化合物を可溶化し、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサーで１０秒間撹拌するか、または必要なら２〜５分間音波浴（ｓｏｎｉｂａｔｈ）に入れる。化合物の溶解度を記録する。
【０２８２】
必要なら、少なくとも６つの希釈物に下げて、アッセイ緩衝液中の一連希釈を調製する（推奨される開始濃度１（Ｍ））。
使用するなら、ケモカインＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＲＡＮＴＥＳを、アッセイ緩衝液だけで調製する。これらは、粘着性のタンパク質であり、これらを調製するには注意をはらわなければならない。１０（ｇの凍結乾燥した物質を再懸濁させて、最終濃度１０（Ｍとし（音波浴に２分間）、これから調製した一連希釈を、２００ｎＭから、６つの３倍希釈に下げる。ＳＰ３特別チップをすべての希釈物に使用する（ＡＢＴエアゾールバリヤ‐上記のアッセイ試薬参照）。
【０２８３】
アッセイプロトコール
１）３６ｎＭのｓＣＤ４（アッセイ緩衝液で１／４０に希釈した１００ｍｇ／ｍｌ溶液）および６０ｎＭのｇｐ１２０（１ｍｇ／ｍｌの１／１２０）の等混合物を加え、氷上で１５分間インキュベートする。  ２）１晩置いたプレートをウェル当たり１００μｌにて洗浄１緩衝液で１度洗浄する。
【０２８４】
３）４０μｌアッセイ緩衝液で置換されるバックグラウンド対照以外は、２０μｌ化合物または対照ケモカインを添加する。
４）各バックグラウンド対照ウェルに２０μｌ  ｇｐ１２０を添加し、バックグラウンド対照ウェル以外は、化合物および反応対照の入った各ウェルに、４０μｌのｓＣＤ４／ｇｐ１２０複合体を添加する。
【０２８５】
各混合物は、次のものを含む：
0003602799.tif 000082
５）９６ウェルプレートを、ロッキングプラットフォーム（ｒｏｃｋｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）上で、約３７℃で６０分間インキュベートする。
【０２８６】
６）プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルの洗浄１緩衝液で１度洗浄する。
７）ヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０抗体の１／５０希釈物を１００μｌ／ウェルにて各ウェルに添加し、室温で振とうしながら９０分間インキュベートする。
８）プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルの洗浄１緩衝液で１度洗浄する。
９）Ｅｕ３＋標識したロバ抗ヒツジＩｇＧ抗体の１／１０００希釈物を１００μｌ／ウェルにて各ウェルに添加し、室温で振とうしながら１５分間インキュベートする。
１０）  プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルの洗浄２緩衝液で１度洗浄する。
【０２８７】
１１）  プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルのＰＢＳ緩衝液で２ｘ洗浄する。
１２）  プレートを空にし、ブロットし、２００μｌ／ウェルのエンハンスメント溶液を添加し、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサーで２〜３分間撹拌する。
１３）  プレートを、ＤＥＬＦＩＡ  １２３４蛍光計で読み取るが、プレートは、１５〜６０分間に読まなければならない。
【０２８８】
データ分析
マイクロソフト  エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）またはジェネシス（Ｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１２）で、すべての計算を行う。
１）繰返し測定値（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）の平均および標準偏差を、ＣＶと共にコンピュータで計算する。
５）ＸＬソフトウェアを用いて、４つの点のロジスティックＳ字曲線の適合によって、ＩＣ５０値を得る。
【０２８９】
実施例２
本発明にしたがって、ＴＲ−ＦＩＡ（時間分解蛍光イムノアッセイ（ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ））を用いて、９６ウェルまたは３８４ウェルのプレートにて、ＭＩＰ３４．１０におけるレセプターＣＣＲ５へのｇｐ１２０の結合の阻害のＩＣ５０を測定する。
【０２９０】
このアッセイの原理は、形質転換したＨＥＫ−２９３  ＭＩＰ３４．１０細胞におけるレセプターＣＣＲ５へのｇｐ１２０の結合の競合的阻害に基づく。Ｅｕ３＋標識した抗ｇｐ１２０抗体の添加前に、種々の濃度の化合物およびケモカインを、一定量のｇｐ１２０と共にインキュベートする。ｇｐ１２０／ＣＤ４／抗体複合体の置換を、ＤＥＬＦＩＡカウンターにて、時間分解蛍光  （ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＴＲＦ）によって測定し、ＸＬソフトウェアを用いて、％阻害を計算する。
【０２９１】
物質および方法：
細胞培養
セル  バイオロジー（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）により供給され、実験室内で継代培養を続けた、ＣＣＲ５トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞。
【０２９２】
ＰＢＳ（ダルベッコーの（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ））、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−４００４−Ｌ）
１ｘ細胞解離溶液（非酵素的）‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｃ−５９１４）
増殖培地
５００ｍｌの１ｘダルベッコーの変性イーグルズ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ）、３．７ｇ／ｌの重炭酸ナトリウムを含み、Ｌ−グルタミンを含まない‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−７５０１−Ｌ）
５０ｍｌの胎児子ウシ血清（ＦＣＳ）‐ＰＡＡラボラトリーズ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、オーストリア（カタログ番号：Ａ１５−０４１）
５ｍｌの２００ｍＭ    Ｌ−グルタミン‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：２５０３０−０２４）
５ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン／１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｐ−７５３９）
６．５ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：１０１３１−０１９）
１６２ｃｍ２の細胞培養フラスコ、組織培養処理済み‐コスター（Ｃｏｓｔａｒ）（カタログ番号：３１５１）
インキュベータは約３７℃、５％ＣＯ２に設定し、加湿した。
【０２９３】
標識試薬
標識緩衝液：
５０ｍＭのＮａＨＣＯ３  ｐＨ  ８．５‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ６０１４）
０．９％ＮａＣｌ‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ５１５０）
溶出緩衝液：
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｔ２９１３）
０．９％ＮａＣｌ‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ５１５０）
０．０５％ＮａＮ３‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｓ８０３２）
デルフィア  Ｅｕ−標識キット（Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｕ−ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｋｉｔ）‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ）  （カタログ番号：１２４４−３０２）
ＰＤ−１０セファデックスＧ−２５予備充填カラム‐アメルシャム  ファルマシア（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）  （カタログ番号：１７−０８５１−０１）
ＵＶ検出器および管系
採集チューブ
分光光度計
時間分解蛍光リーダー（ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｅｒ）（ＤＥＬＦＩＡ  １２３４またはビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ））
【０２９４】
アッセイ試薬
希釈／洗浄１／アッセイ緩衝液：
５００ｍｌの１ｘダルベッコーの変性イーグルズ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）  （ＤＭＥＭ）、３．７ｇ／ｌの重炭酸ナトリウムを含み、Ｌ−グルタミンを含まない‐ＨｙＱリエージェンツ（ＨｙＱ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ＨｙＣｌｏｎｅ（カタログ番号：Ｂ−７５０１−Ｌ）
５０ｍｌの胎児子ウシ血清（ＦＣＳ）‐ＰＡＡラボラトリーズ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、オーストリア（カタログ番号：Ａ１５−０４１）
洗浄２緩衝液：
ダルベッコーの（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ）ＰＢＳ‐ギブコ  ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（カタログ番号：１４１９０−０９４）
エンハンスメント：
エンハンスメント溶液‐ＥＧ＆Ｇ  ワラック（Ｗａｌｌａｃ）  （カタログ番号：１２４４−１０４）
ｓＣＤ４（ヒト組換えＴ−細胞）‐イムノダイアグノスティックス社（ＩｍｍｕｎｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）  （カタログ番号：７００１）
Ｍ−刺激（Ｍ−Ｔｒｏｐｉｃ）  ＢａＬ  ｓｇｐ  １２０
Ｅｕ３＋標識した、親和性精製したヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ  １２０抗体（抗Ｃ末端）‐アールト  バイオ  リエージェンツ社（Ａａｌｔｏ  Ｂｉｏ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）、アイルランド（カタログ番号：Ｄ７３２４）
ＭＩＰ−１  α，  βまたはＲＡＮＴＥＳ‐Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（カタログ番号：２７０−ＬＤ−０１０、２７１−ＢＭ−０１０および２７８−ＲＮ−０１０）
ＤＭＳＯ組織培養等級‐シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号：Ｄ−２６５０）
バイオコート  セル  エンバイアロンメンツ（Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｍｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ）    ポリ−Ｄ−リジン  ９６−ウェル  黒／透明プレート‐ベクトン  ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）（カタログ番号：６６４０）
血球計計測チャンバー
マルチチャンネル  ピペット‐ラブシステムズ  フィンピペット（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｉｎｎｐｉｐｅｔｔｅ）（カタログ番号：４５１０−０００／０２０／０３０／０４０／０５０）
ピペット  チップ‐ラドレーズ  ＡＢＴ    エアゾール  バリヤ  チップス（Ｒａｄｌｅｙｓ  ＡＢＴ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｔｉｐｓ）（カタログ番号：ＡＢＴ−２０／１００／２０００／１０００）
マルチチャンネル  ピペット用の試薬リザーバー‐コスター（Ｃｏｓｔａｒ）（カタログ番号：４８７０）
ＤＥＬＦＩＡ蛍光計（ＤＥＬＦＩＡ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）（カタログ番号：１２３４−００１）
【０２９５】
手順
細胞培養
１）ＭＩＰ３４．１０細胞を、加湿したインキュベータ中で約３７℃にて２〜３日間上記増殖培地中で、５０〜７０％の集密まで、１６２ｃｍ２の細胞培養フラスコ中で培養する。
２）  それらの塊状の性質の故に、かつ全集密ではそれらのレセプターを失う傾向があるので、細胞は低密度で増殖される。
３）  細胞の継代培養のために、５ｍｌの細胞解離溶液（非酵素的）を、１ｘ洗浄した（ＰＢＳ）  １６２ｃｍ２の細胞のフラスコへ添加し、フラスコは、細胞を取り除くために側面でたたき、用途に従って分離し、通常、１：５または１：１０が、２〜４日以内での使用のために十分な細胞を与える。
４）  ＴＲ−ＦＩＡアッセイのために使用される各１６２ｃｍ２のフラスコを、少量体積の増殖培地および添加された５〜１０ｍｌの増殖培地で１回洗浄し、フラスコを、側面でたたいて、細胞を取り除く。
５）  細胞を５０ｍｌの遠心分離管に入れ、さらに５￣１０ｍｌの増殖培地をフラスコに加えて残留細胞を洗い出した後、遠心分離管中に合わせる（過剰希釈しないように注意すべきであるか、または、細胞を遠沈させて（ｓｐｕｎ  ｄｏｗｎ）、もっと少量の体積中に再懸濁させる必要がある）。
６）  細胞を穏やかに振とうした後、血球計で計数する（数えることができるように適当に希釈する）。
７）  細胞を、１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度まで希釈し、ポリ−Ｄ−リジンプレートの全ウェル中に１００μｌで培養し、加湿したインキュベータ中で約３７℃にて１晩インキュベートする。
【０２９６】
Ｅｕ３＋抗体の製造
１）  １ｍｌの標識緩衝液を、２ｍｇのヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ  １２０  ＩｇＧ（供給され、凍結乾燥されたもの）に添加して可溶化し、５００μｌを各Ｅｕ−標識試薬バイアルへ移し（最大の、１ｍｇのタンパク質／０．２ｍｇのユーロピウム標識試薬）、入念に混合し、室温にて１晩インキュベートする。供給されるタンパク質はみな、どのようなアミン（緩衝液、例えばＴｒｉｓ、グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＢＩＣＩＮＥ等）またはアジドも含んではならないことを確実にするように注意を払うべきである。標識の前に、精製を行わなければならない。
２）  精製するために、空隙体積の３ｘの溶出緩衝液で２つのＰＤ−１０カラムを平衡させ、５００μｌの反応混合物をそれぞれに添加し、標識バイアルを少量体積の溶出緩衝液ですすぎ、溶出緩衝液で溶出する。
３）  溶出液を２８０ｎｍのＵＶ吸収によって監視し、０．５ｍｌの画分を集める。
４）  タンパク質のピーク画分をプールし、必要なら工程２および３を繰り返し、Ｅｕ３＋濃度を測定する。
５）  Ｅｕ３＋含量：キット（１Ｅ−０４〜１Ｅ−０６）からのエンハンスメント溶液で上記のように逐次希釈し、キットに与えられた１ｎＭ  Ｅｕ３＋標準の蛍光と比較する。
６）  タンパク質含量：形成された芳香族チオ尿素結合の吸収を引いた後、２８０ｎｍで測定した吸光度から計算する。
７）計算
Ｅｕ３＋μＭ＝（Ｅｕカウントｘ希釈率）／（１０００ｘＥｕ標準のカウント）
タンパク質ｍｇ／ｍｌ＝（吸光度（２８０）―０．００８ｘＥｕμＭ）／１．３４
タンパク質μＭ＝（タンパク質ｍｇ／ｍｌ  ｘ１００００００）／１６００００
収率＝ＥｕμＭ／タンパク質μＭ
回収率＝１００ｘタンパク質ｍｇ／ｍｌｘ画分の体積ｍｌ／加えたタンパク質ｍｇ
【０２９７】
化合物の製造
１）ＤＭＳＯ中に１ｍｇの化合物を可溶化して、最終濃度１ｍＭにする。
２）よく混合して化合物を可溶化し、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサーで１０秒間撹拌するか、または必要なら２〜５分間音波浴（ｓｏｎｉｂａｔｈ）に入れる。化合物の溶解度を記録する。
３）  必要なら、少なくとも１２個の希釈物に下げて、アッセイ緩衝液中の一連希釈を調製する（推奨される開始濃度１μＭ）。
４）  使用するなら、ケモカインＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＲＡＮＴＥＳを、アッセイ緩衝液だけで調製する。１０μｇの凍結乾燥した物質を再懸濁させて、最終濃度１０μＭとし（音波浴に２分間）、これから調製した一連希釈を、２００ｎＭから、６つの３倍希釈に下げる。ＳＰ３特別チップをすべての希釈物に使用しなければならない（ＡＢＴエアゾールバリヤ‐上記のアッセイ試薬参照）。
【０２９８】
アッセイプロトコール
１）  １晩置いたプレートを１００μｌ／ウェルの洗浄１緩衝液で１度洗浄する。
２）  ２０μｌの１／１０  ｇｐ１２０で置換されるバックグラウンド対照以外は、２０μｌの関連化合物の希釈物（３０００ｎＭ〜１．４７ｎＭ（８の希釈、３個中１個）‐アッセイにおける開始濃度１０００ｎＭ‐０．４９ｎＭ）を各ウェルに添加する。２０μｌのアッセイ緩衝液を対照反応のために使用する。
３）等量の３６ｎＭのｓＣＤ４（アッセイ緩衝液で１／４０に希釈した１００μｇ／ｍｌ溶液）およびアッセイ内のプレートの数に十分な（プレート当たり各２ｍｌ）ｇｐ１２０（ＢａＬ  ｇｐ１２０の現行の［Ｊａｎ  ９９］粗製上清ストックの１／１０希釈物）を混合する。
４）４０μｌのｓＣＤ４／ｇｐ１２０複合体を、化合物および反応対照の入った各ウェルに添加する。４０μｌのアッセイ緩衝液をｇｐ１２０バックグラウンドに添加する。
【０２９９】
各混合物は、次のものを含む：
0003602799.tif 000083
５）プレートを、ロッキングプラットフォーム（ｒｏｃｋｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）上で、約３７℃で５％ＣＯ２にて１時間インキュベートする。
６）  プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルの洗浄１緩衝液で１度洗浄する。
７）  プレートを空にし、ブロットし、５０μｌ／ウェルの、Ｅｕ３＋標識した、親和性精製したヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ  １２０（Ｄｅｃ  ９９またはＪａｎ  ００）の１／２０００希釈物を添加し、室温にてロッキングプラットフォーム上で１時間インキュベートする（フィンランド  バッチ（Ｆｉｎｌａｎｄ  ｂａｔｃｈ）  Ｅｕ３＋標識した、親和性精製したヒツジ抗ＨＩＶ−１  ｇｐ  １２０‐１／５００希釈物）。
８）  プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルの洗浄２緩衝液で３度洗浄する。
９）  プレートを空にし、ブロットし、１００μｌ／ウェルのエンハンスメント溶液を添加し、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）ミキサーで２〜３分間撹拌する。
１０）  プレートを、ＤＥＬＦＩＡ  １２３４蛍光計またはビクターで読み取る。
【０３００】
データ分析
マイクロソフト  エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）またはジェネシス（Ｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１２）で、すべての計算を行う。
１）  繰返し測定値（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）の平均および標準偏差を、ＣＶと共にコンピュータで計算する。
２）ＸＬソフトウェアを用いて、４つの点のロジスティックＳ字曲線の適合によって、ＩＣ５０値を得る。
【０３０１】
試験した化合物
上記したタイプの化合物を、本発明に従って試験し、本発明に従って有効であることがわかった。すなわち、それらの化合物は、ＣＣＲ５とｇｐ１２０との相互作用を調節することができる。さらに、本発明者らは、記載されたアッセイにおける活性は、先に参照したミクロ培養（ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ）アッセイにおけるＨＩＶに対する有効性とよく相関することを見出した。
【０３０２】
配列表
説明の一部である配列表は、請求の範囲の後に示す。
上記の明細書において記載した全ての公開物は、参照することによって本明細書に組入れられる。本発明の記載した方法および系の種々の変形および変更は、本発明の範囲および意図から離れることなく、当業者に明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施態様に関して記載されたが、特許請求した本発明は、そのような特定の実施態様に不当に限定されるべきではないことを理解すべきである。実際に、生化学および生物工学または関連分野の当業者に明らかな、本発明を行うための記載された方式の種々の変形が、請求の範囲内にあることが意図される。
【０３０３】
ＣＣＲ５の項のための参考文献
アルクハティブ（Ａｌｋｈａｔｉｂ），Ｇ．；コンバディエレ（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ），  Ｃ．；ブローダー（Ｂｒｏｄｅｒ），  Ｃ．Ｃ．；フェン（Ｆｅｎｇ），  Ｙ．；ケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ），  Ｐ．Ｅ．；マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ），  Ｐ．Ｍ．；バーガー（Ｂｅｒｇｅｒ），  Ｅ．Ａ．：マクロファージ刺激ＨＩＶ−１のための融合補因子としてのＣＣ  ＣＫＲ５：ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１−α、ＭＩＰ−１−βレセプター（ＣＣ  ＣＫＲ５：ａ  ＲＡＮＴＥＳ，  ＭＩＰ−１−−α、ＭＩＰ−１−β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔｒｏｐｉｃ  ＨＩＶ−１）。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：  １９５５−１９５８，  １９９６。
【０３０４】
アルバレツ（Ａｌｖａｒｅｚ），  Ｖ．；ロペツ‐ラレア（Ｌｏｐｅｚ−Ｌａｒｒｅａ），  Ｃ．；コト（Ｃｏｔｏ），  Ｅ．：静脈内薬物使用者間でのＨＩＶ−１感染およびＡＩＤＳ展開への抵抗性におけるＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４遺伝子（ＨＩＶ−１コレセプター）の変異分析（Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５  ａｎｄ  ＣＸＣＲ４  ｇｅｎｅｓ  （ＨＩＶ−１  ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＩＤＳ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｍｏｎｇ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅｒｓ）。Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０２：  ４８３−４８６，  １９９８。
【０３０５】
アンサリ‐ラリ（Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ），  Ｍ．Ａ．；リュ（Ｌｉｕ），  Ｘ．−Ｍ．；メツカー（Ｍｅｔｚｋｅｒ），  Ｍ．Ｌ．；ラット（Ｒｕｔ），  Ａ．Ｒ．；ギブス（Ｇｉｂｂｓ），  Ｒ．Ａ．：ＣＣＲ５遺伝子における遺伝子変異の範囲（Ｔｈｅ  ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５  ｇｅｎｅ）。（ｌｅｔｔｅｒ）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  １６：  ２２１−２２２，  １９９７。
ビティ（Ｂｉｔｉ），  Ｒ．；フレンチ（Ｆｆｒｅｎｃｈ），  Ｒ．；ヤング（Ｙｏｕｎｇ），  Ｊ．；ベネッツ（Ｂｅｎｎｅｔｔｓ），  Ｂ．；ステュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ），  Ｇ．；リアン  （Ｌｉａｎｇ），  Ｔ．：ＣＣＲ５欠損対立遺伝子についてホモ接合の個体におけるＨＩＶ−１感染（ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ａｌｌｅｌｅ）。（ｌｅｔｔｅｒ）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ３：  ２５２−２５３，  １９９７。
【０３０６】
ブラウニング（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ），  Ｊ．；ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ），  Ｊ．Ｗ．；ペテロ‐マントバニ（Ｐｅｔｔｏｅｌｌｏ−Ｍａｎｔｏｖａｎｉ），  Ｍ．；ラッカー（Ｒａｃｋｅｒ），  Ｃ．；ユラソフ（Ｙｕｒａｓｏｖ），  Ｓ．；デピンホ（ＤｅＰｉｎｈｏ），  Ｒ．Ａ．；ゴールドシュタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ），  Ｈ．：ヒトのＣＤ４およびＣＣＲ５についてトランスジェニックなマウスは、ＨＩＶ感染を受けやすい（Ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ＣＤ４  ａｎｄ  ＣＣＲ５  ａｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｔｏ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）。Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９４：  １４６３７−１４６４１，  １９９７。
【０３０７】
カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ），  Ｍ．；ディーン（Ｄｅａｎ），  Ｍ．；マーティン（Ｍａｒｔｉｎ），  Ｍ．Ｐ．；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），  Ｓ．Ｊ．：ＨＩＶ−１感染の遺伝学：ケモカインレセプターＣＣＲ５多形性およびその結果（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣＲ５  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）。Ｈｕｍ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｇｅｎｅｔ．  ８：  １９３９−１９４５，  １９９９。
【０３０８】
チョー（Ｃｈｏｅ），  Ｈ．；ファルザン（Ｆａｒｚａｎ），  Ｍ．；サン（Ｓｕｎ），  Ｙ．；サリバン（Ｓｕｌｌｉｖａｎ），  Ｎ．；ロリンス（Ｒｏｌｌｉｎｓ），  Ｂ．；ポナス（Ｐｏｎａｔｈ），  Ｐ．Ｄ．；ウ（Ｗｕ），  Ｌ．；マッケイ（ｍａｃｋａｙ），  Ｃ．Ｒ．；ラローザ（ＬａＲｏｓａ），  Ｇ．；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），  Ｗ．；ジェラード（Ｇｅｒａｒｄ），  Ｎ．；ジェラード（Ｇｅｒａｒｄ），  Ｃ．；ソドロスキ（Ｓｏｄｒｏｓｋｉ），  Ｊ．：β‐ケモカインレセプターＣＣＲ３およびＣＣＲ５は、一次ＨＩＶ−１分離物による感染を促進させる（Ｔｈｅβ−ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＣＣＲ３  ａｎｄ  ＣＣＲ５  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｒｉｍａｒｙ  ＨＩＶ−１  ｉｓｏｌａｔｅｓ）。Ｃｅｌｌ  ８５：  １１３５−１１４８，  １９９６。
【０３０９】
コーエン（Ｃｏｈｅｎ），  Ｏ．Ｊ．；バッカレッツア（Ｖａｃｃａｒｅｚｚａ），  Ｍ．；ラム（Ｌａｍ），  Ｇ．Ｋ．；ベイルド（Ｂａｉｒｄ），  Ｂ．Ｆ．；ウィルド（Ｗｉｌｄｔ），  Ｋ．；マーフィ（Ｍｕｒｐｈｙ），  Ｐ．Ｍ．；チンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ），  Ｐ．Ａ．；ナットマン（Ｎｕｔｍａｎ），  Ｔ．Ｂ．；フォックス（Ｆｏｘ），  Ｃ．Ｈ．；フーバー（Ｈｏｏｖｅｒ），  Ｓ．；アデルスバーガー（Ａｄｅｌｓｂｅｒｇｅｒ），  Ｊ．；バゼラー（Ｂａｓｅｌｅｒ），  Ｍ．；および他１４人：ＣＣケモカインレセプター５における欠損遺伝子についてのヘテロ接合性は、ＨＩＶ−感染した長期間進行しない患者の免疫学的およびウィルス学的表現型についての唯一の決定子ではない（Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｆｏｒ  ａ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５  ｉｓ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  ｓｏｌｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ＨＩＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｎｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｒｓ）。Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １００：  １５８１−１５８９，  １９９７。
【０３１０】
ディーン（Ｄｅａｎ），  Ｍ．；カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ），  Ｍ．；ウィンクラー（Ｗｉｎｋｌｅｒ），  Ｃ．；ハットレー（Ｈｕｔｔｌｅｙ），  Ｇ．Ａ．；スミス（Ｓｍｉｔｈ），  Ｍ．Ｗ．；アリクメッツ（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ），Ｒ．；ジェデルト（Ｇｏｅｄｅｒｔ），  Ｊ．Ｊ．；バッハビンダー（Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ），  Ｓ．Ｐ．；ビッティンホフ（Ｖｉｔｔｉｎｇｈｏｆｆ），  Ｅ．；ゴンペルツ（Ｇｏｍｐｅｒｔｓ），  Ｅ．；ドンフィールド（Ｄｏｎｆｉｅｌｄ），  Ｓ．；ブラホフ（Ｖｌａｈｏｖ），  Ｄ．；カスロー（Ｋａｓｌｏｗ），  Ｒ．；サー（Ｓａａｈ），  Ａ．；リナルド（Ｒｉｎａｌｄｏ），  Ｃ．；デテルズ（Ｄｅｔｅｌｓ），  Ｒ．；血友病の増殖および発展の研究（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ）；複数の機関にまたがったＡＩＤＳコホート研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）；複数の機関にまたがった血友病コホート研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）；サンフランシスコ市コホート  （Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｃｉｔｙ  Ｃｏｈｏｒｔ）；ＡＬＩＶＥ研究（ＡＬＩＶＥ  Ｓｔｕｄｙ）；  オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），  Ｓ．Ｊ．：ＣＫＲ５構造遺伝子の欠損対立遺伝子によるＨＩＶ−１感染およびＡＩＤＳへの進行の遺伝的制限（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ＡＩＤＳ  ｂｙ  ａ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ａｌｌｅｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＫＲ５  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｇｅｎｅ）。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３：  １８５６−１８６１，  １９９６。
【０３１１】
デン（ｄｅｎｇ），  Ｈ．；リウ（Ｌｉｕ），  Ｒ．；エルメイヤー（Ｅｌｌｍｅｉｅｒ），  Ｗ．；チョー（Ｃｈｏｅ），  Ｓ．；ウナットマズ（Ｕｎｕｔｍａｚ），  Ｄ．；バークハート（Ｂｕｒｋｈａｒｔ），  Ｍ．；ディ  マルツィオ（Ｄｉ  Ｍａｒｚｉｏ），  Ｐ．；マルモン（Ｍａｒｍｏｎ），  Ｓ．；サットン（Ｓｕｔｔｏｎ），  Ｒ．Ｅ．；ヒル（Ｈｉｌｌ），  Ｃ．Ｍ．；デイビス（Ｄａｖｉｓ），  Ｃ．Ｂ．；ペイパー（Ｐｅｉｐｅｒ），  Ｓ．Ｃ．；シャール（Ｓｃｈａｌｌ），  Ｔ．Ｊ．；リットマン（Ｌｉｔｔｍａｎ），  Ｄ．Ｒ．；ランドー（Ｌａｎｄａｕ），  Ｎ．Ｒ．：ＨＩＶ−１の一次分離物についての主要コレセプターの同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１）。Ｎａｔｕｒｅ  ３８１：  ６６１−６６６，  １９９６。
【０３１２】
ドラジック（Ｄｒａｇｉｃ），  Ｔ．；リトウィン（Ｌｉｔｗｉｎ），  Ｖ．；オールアウエー（Ａｌｌａｗａｙ），  Ｇ．Ｐ．；マーティン（Ｍａｒｔｉｎ），  Ｓ．Ｒ．；フアン（Ｈｕａｎｇ），  Ｙ．；ナガシマ（Ｎａｇａｓｈｉｍａ），  Ｋ．Ａ．；カヤナン（Ｃａｙａｎａｎ），  Ｃ．；マドン（Ｍａｄｄｏｎ），  Ｐ．Ｊ．；コープ（Ｋｏｕｐ），  Ｒ．Ａ．；モーア（Ｍｏｏｒｅ），  Ｊ．Ｐ．；パックストン（Ｐａｘｔｏｎ），  Ｗ．Ａ．：ＣＤ４（＋）細胞へのＨＩＶ−１の侵入は、ケモカインレセプターＣＣ−ＣＫＲ−５  によって媒介される（ＨＩＶ−１  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｔｏ  ＣＤ４（＋）  ｃｅｌｌｓ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣ−ＣＫＲ−５）。Ｎａｔｕｒｅ  ３８１：  ６６７−６７３，  １９９６。
【０３１３】
ファーザン（Ｆａｒｚａｎ），  Ｍ．；ミルザベコフ（Ｍｉｒｚａｂｅｋｏｖ），  Ｔ．；コルチンスキ（Ｋｏｌｃｈｉｎｓｋｙ），  Ｐ．；ヤット（Ｗｙａｔｔ），  Ｒ．；カヤビャブ（Ｃａｙａｂｙａｂ），  Ｍ．；ジェラード（Ｇｅｒａｒｄ），  Ｎ．Ｐ．；ジェラード（Ｇｅｒａｒｄ），  Ｃ．；ソドロスキ（Ｓｏｄｒｏｓｋｉ），  Ｊ．；チョー（Ｃｈｏｅ），  Ｈ．：ＣＣＲ５のアミノ末端のチロシン硫酸化がＨＩＶ−１侵入を促進する（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｉｎｏ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ＣＣＲ５  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ＨＩＶ−１  ｅｎｔｒｙ）。Ｃｅｌｌ  ９６：  ６６７−６７６，  １９９９。
【０３１４】
フアン（Ｈｕａｎｇ），  Ｙ．；パックストン（Ｐａｘｔｏｎ），  Ｗ．Ａ．；ウォリンスキ（Ｗｏｌｉｎｓｋｙ），  Ｓ．Ｍ．；ニューマン（Ｎｅｕｍａｎｎ），  Ａ．Ｕ．；ツァン（Ｚｈａｎｇ），  Ｌ．；ヒー（Ｈｅ），  Ｔ．；カン（Ｋａｎｇ），  Ｓ．；セラディニ（Ｃｅｒａｄｉｎｉ），  Ｄ．；ジン（Ｊｉｎ），  Ｚ．；ヤズダンバクシュ（Ｙａｚｄａｎｂａｋｈｓｈ），  Ｋ．；クンストマン（Ｋｕｎｓｔｍａｎ），  Ｋ．；エリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ），  Ｄ．；ドラゴン（Ｄｒａｇｏｎ），  Ｅ．；ランドー（Ｌａｎｄａｕ），  Ｎ．Ｒ．；ファイアー（Ｐｈａｉｒ），  Ｊ．；ホー（Ｈｏ），  Ｄ．Ｄ．；コープ（Ｋｏｕｐ），  Ｒ．Ａ．：ＨＩＶ−１伝染および疾患の進行における変異体ＣＣＲ５対立遺伝子の役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａ  ｍｕｔａｎｔ  ＣＣＲ５  ａｌｌｅｌｅ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）。Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ２：  １２４０−１２４３，  １９９６。
【０３１５】
フサイン（Ｈｕｓａｉｎ），  Ｓ．；ゴイラ（Ｇｏｉｌａ），  Ｒ．；シャヒ（Ｓｈａｈｉ），  Ｓ．；バネーリャ（Ｂａｎｅｒｊｅａ），  Ａ．Ｃ．：ＨＩＶ−１コレセプター‐ＣＣＲ５遺伝子のデルタ‐３２変異体についてヘテロ接合の健康なインド人についての最初の報告（Ｆｉｒｓｔ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｈｅａｌｔｈｙ  Ｉｎｄｉａｎ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｔａ−３２  ｍｕｔａｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ＣＣＲ５  ｇｅｎｅ）。Ｇｅｎｅ  ２０７：  １４１−１４７，  １９９８。
【０３１６】
リバート（Ｌｉｂｅｒｔ），  Ｆ．；コックホクス（Ｃｏｃｈａｕｘ），  Ｐ．；ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ），  Ｇ．；サムソン（Ｓａｍｓｏｎ），  Ｍ．；アクセノバ（Ａｋｓｅｎｏｖａ），  Ｍ．；カオ（Ｃａｏ），  Ａ．；ゼイゼル（Ｃｚｅｉｚｅｌ），  Ａ．；クラウストレス（Ｃｌａｕｓｔｒｅｓ），  Ｍ．；デ  ラ  ルア（ｄｅ  ｌａ  Ｒｕａ），  Ｃ．；フェラーリ（Ｆｅｒｒａｒｉ），  Ｍ．；フェレク（Ｆｅｒｒｅｃ），  Ｃ．；グローバー（Ｇｌｏｖｅｒ），  Ｇ．；グリンデ（Ｇｒｉｎｄｅ），  Ｂ．；グラン（Ｇｕｒａｎ），  Ｓ．；クチンスカス（Ｋｕｃｉｎｓｋａｓ），  Ｖ．；ラビンハ（Ｌａｖｉｎｈａ），  Ｊ．；メルシエル（Ｍｅｒｃｉｅｒ），  Ｂ．；オグール（Ｏｇｕｒ），  Ｇ．；ペルトネン（Ｐｅｌｔｏｎｅｎ），  Ｌ．；ロサテリ（Ｒｏｓａｔｅｌｌｉ），  Ｃ．；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），  Ｍ．；スピットシン（Ｓｐｉｔｓｙｎ），  Ｖ．；ティマー（Ｔｉｍａｒ），  Ｌ．；ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ），Ｌ．；パーメンティア（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ），  Ｍ．；ヴァサート（Ｖａｓｓａｒｔ），  Ｇ：白人母集団においてＨＩＶ−１に対する保護を与えるデルタ−ｃｃｒ５変異は、北東ヨーロッパに１つの最近の起源を有する（Ｔｈｅ  ｄｅｌｔａ−ｃｃｒ５  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ−１  ｉｎ  Ｃａｕｃａｓｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｈａｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｎ  ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ  Ｅｕｒｏｐｅ）。Ｈｕｍ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｇｅｎｅｔ．  ７：  ３９９−４０６，  １９９８。
【０３１７】
リュ（Ｌｉｕ），  Ｒ．；パックストン（Ｐａｘｔｏｎ），  Ｗ．Ａ．；チョー（Ｃｈｏｅ），  Ｓ．；セラディニ（Ｃｅｒａｄｉｎｉ），  Ｄ．；マーティン（Ｍａｒｔｉｎ），  Ｓ．Ｒ．；ホルク（Ｈｏｒｕｋ），  Ｒ．；マクドナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ），  Ｍ．Ｅ．；スタールマン（Ｓｔｕｈｌｍａｎｎ），  Ｈ．；コープ（Ｋｏｕｐ），  Ｒ．Ａ．；ランドー（Ｌａｎｄａｕ），  Ｎ．Ｒ．：ＨＩＶ−１コレセプターにおけるホモ接合欠損は、ＨＩＶ−１感染に多数回さらされたある個体の抵抗性を説明する（Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｙ−ｅｘｐｏｓｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）。Ｃｅｌｌ  ８６：  ３６７−３７７，  １９９６。
【０３１８】
マーティン（Ｍａｒｔｉｎ），  Ｍ．Ｐ．；ディーン（Ｄｅａｎ），  Ｍ．；スミス（Ｓｍｉｔｈ），  Ｍ．Ｗ．；ウィンクラー（Ｗｉｎｋｌｅｒ），  Ｃ．；ジェラード（Ｇｅｒｒａｒｄ），  Ｂ．；ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ），  Ｎ．Ｌ．；リー（Ｌｅｅ），  Ｂ．；ドムス（Ｄｏｍｓ），  Ｒ．Ｗ．；マーゴリック（Ｍａｒｇｏｌｉｃｋ），  Ｊ．；バッハビンダー（Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ），  Ｓ．；ジョデルト（Ｇｏｅｄｅｒｔ），  Ｊ．Ｊ．；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），  Ｔ．Ｒ．；ヒルガートナー（Ｈｉｌｇａｒｔｎｅｒ），  Ｍ．Ｗ．；ヴラホフ（Ｖｌａｈｏｖ），  Ｄ．；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），Ｓ．Ｊ．；カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ），  Ｍ．：ＣＣＲ５のプロモーター変異体によるＡＩＤＳ進行の遺伝的加速（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＩＤＳ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ＣＣＲ５）。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：  １９０７−１９１１，  １９９８。
【０３１９】
マーティンソン（Ｍａｒｔｉｎｓｏｎ），  Ｊ．Ｊ．；チャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ），  Ｎ．Ｈ．；リーズ（Ｒｅｅｓ），  Ｄ．Ｃ．；リウ（Ｌｉｕ），  Ｙ．−Ｔ．；クレッグ（Ｃｌｅｇｇ），  Ｊ．Ｂ．：ＣＣＲ５遺伝子の３２−塩基対欠失の世界的な分布（Ｇｌｏｂａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５  ｇｅｎｅ  ３２−ｂａｓｅｐａｉｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ）。Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  １６：１００−１０３，  １９９７。
マックダーモット（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ），  Ｄ．Ｈ．；チンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ），  Ｐ．Ａ．；ギナルド（Ｇｕｉｇｎａｒｄ），  Ｆ．；クリーバーガー（Ｋｌｅｅｂｅｒｇｅｒ），  Ｃ．Ａ．；レイトマン（Ｌｅｉｔｍａｎ），  Ｓ．Ｆ．；マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ），  Ｐ．Ｍ．：ＣＣＲ５プロモーター多形性およびＨＩＶ−１疾患の進行：複数の機関にまたがったＡＩＤＳコホート研究（ＣＣＲ５  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ａｎｄ  ＨＩＶ−１  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ＡＩＤＳ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ）  （ＭＡＣＳ）。Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：  ８６６−８７０，  １９９８。
【０３２０】
キレント（Ｑｕｉｌｌｅｎｔ），  Ｃ．；オバーリン（Ｏｂｅｒｌｉｎ），  Ｅ．；ブラウン（Ｂｒａｕｎ），  Ｊ．；ローセット（Ｒｏｕｓｓｅｔ），  Ｄ．；ゴンザレツ‐カナリ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｎａｌｉ），  Ｇ．；メタイス（Ｍｅｔａｉｓ），  Ｐ．；モンタニエル（Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ），  Ｌ．；ヴィレリツィエール（Ｖｉｒｅｌｉｚｉｅｒ），  Ｊ．−Ｌ．；アレンザナ‐セイスデドス（Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ），  Ｆ．；ベレッタ（Ｂｅｒｅｔｔａ），  Ａ．：ＣＣＲ５遺伝子の２つの別々の遺伝による変異の組合せによって与えられるＨＩＶ−１抵抗性表現型（ＨＩＶ−１−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｃｏｎｆｅｒｒｅｄ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｓｅｐａｒａｔｅ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＣＲ５  ｇｅｎｅ）。Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：  １４−１８，  １９９８。
【０３２１】
ロットマン（Ｒｏｔｔｍａｎ），  Ｊ．Ｂ．；ガンリー（Ｇａｎｌｅｙ），  Ｋ．Ｐ．；ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ），  Ｋ．；ウー（Ｗｕ），  Ｌ．；マッケイ（Ｍａｃｋａｙ），  Ｃ．Ｒ．；リングラー（Ｒｉｎｇｌｅｒ），  Ｄ．Ｊ．：ケモカインレセプターＣＣＲ５の細胞局在化：ＨＩＶ−１感染の細胞標的に対する相関（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣＲ５：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）。Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈ．  １５１：  １３４１−１３５１，  １９９７。
【０３２２】
サムソン（Ｓａｍｓｏｎ），  Ｍ．；ラッベ（Ｌａｂｂｅ），  Ｏ．；モレリュー（Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ），  Ｃ．；ヴァサート（Ｖａｓｓａｒｔ），  Ｇ．；パーメンティア（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ），  Ｍ．：新しいヒトＣＣ−ケモカインレセプター遺伝子の分子クローニングおよび機能的発現（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｈｕｍａｎ  ＣＣ−ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｅｒ  ｇｅｎｅ）。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：  ３３６２−３３６７，  １９９６。
【０３２３】
サムソン（Ｓａｍｓｏｎ），  Ｍ．；リベルト（Ｌｉｂｅｒｔ），  Ｆ；ドランツ（Ｄｏｒａｎｚ），  Ｂ．Ｊ．；ラッカー（Ｒｕｃｋｅｒ），  Ｊ．；リースナード（Ｌｉｅｓｎａｒｄ），  Ｃ．；ファーバー（Ｆａｒｂｅｒ），  Ｃ．−Ｍ．；サラゴスティ（Ｓａｒａｇｏｓｔｉ），  Ｓ．；ラポーメルーリー（Ｌａｐｏｕｍｅｒｏｕｌｉｅ），  Ｃ．；コニャクス（Ｃｏｇｎｉａｕｘ），  Ｊ．；フォルセイレ（Ｆｏｒｃｅｉｌｌｅ），  Ｃ．；ミルダーマンズ（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ），  Ｇ．；フェルホフステーデ（Ｖｅｒｈｏｆｓｔｅｄｅ），  Ｃ．；バートンボイ（Ｂｕｒｔｏｎｂｏｙ），  Ｇ；ゲオルゲス（Ｇｅｏｒｇｅｓ），  Ｍ．；イマイ（Ｉｍａｉ），  Ｔ．；ラナ（Ｒａｎａ），  Ｓ；イ（Ｙｉ），  Ｙ．；スミス（Ｓｍｙｔｈ），  Ｒ．Ｊ．；コールマン（Ｃｏｌｌｍａｎ），  Ｒ．Ｇ．；ドムス（Ｄｏｍｓ），  Ｒ．Ｗ．；ヴァッサート（Ｖａｓｓａｒｔ），  Ｇ．；パーメンティア（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ），  Ｍ．：ＣＣＲ５ケモカインレセプター遺伝子の変異体対立遺伝子を有する白人個体におけるＨＩＶ−１感染に対する抵抗性（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｕｃａｓｉａｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ａｌｌｅｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ）。Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：  ７２２−７２５，  １９９６。
【０３２４】
スミス（Ｓｍｉｔｈ），  Ｍ．Ｗ．；ディーン（Ｄｅａｎ），  Ｍ．；カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ），  Ｍ．；ウィンクラー（Ｗｉｎｋｌｅｒ），  Ｃ．；ハットレー（Ｈｕｔｔｌｅｙ），  Ｇ．Ａ．；ロム（Ｌｏｍｂ），  Ｄ．Ａ．；ジョダート（Ｇｏｅｄｅｒｔ），  Ｊ．Ｊ．；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），  Ｔ．Ｒ．；ヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ），  Ｌ．Ｐ．；カスロー（Ｋａｓｌｏｗ），  Ｒ．；バッハビンダー（Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ），  Ｓ．；ヴィッティンホフ（Ｖｉｔｔｉｎｇｈｏｆｆ），  Ｅ．；ヴラホフ（Ｖｌａｈｏｖ），  Ｄ．；フーツ（Ｈｏｏｔｓ），  Ｋ．；ヒルガートナー（Ｈｉｌｇａｒｔｎｅｒ），  Ｍ．Ｗ．；血友病の増殖および展開の研究（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ）（ＨＧＤＳ）；複数の機関にまたがったＡＩＤＳコホート研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）（ＭＡＣＳ）；複数の機関にまたがった血友病コホート研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）（ＭＨＣＳ）；サンフランシスコ市コホート  （Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｃｉｔｙ  Ｃｏｈｏｒｔ）（ＳＦＣＣ）；ＡＬＩＶＥ研究（ＡＬＩＶＥ  Ｓｔｕｄｙ）；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），  Ｓ．Ｊ．：ＨＩＶ−１感染および疾患の進行におけるＣＣＲ２およびＣＣＲ５変異体の遺伝的影響の対比（Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ＣＣＲ２  ａｎｄ  ＣＣＲ５  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｎ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：  ９５９−９６５，  １９９７。
【０３２５】
ステフェンズ（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ），  Ｊ．Ｃ．；レイヒ（Ｒｅｉｃｈ），  Ｄ．Ｅ．；ゴールドシュタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ），  Ｄ．Ｂ．；シン（Ｓｈｉｎ），  Ｈ．Ｄ．；スミス（Ｓｍｉｔｈ），  Ｍ．Ｗ．；カリントン（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ），  Ｍ．；ウィンクラー（Ｗｉｎｋｌｅｒ），  Ｃ．；ハットレー（Ｈｕｔｔｌｅｙ），  Ｇ．Ａ．；アリクメッツ（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ），Ｒ．；シュリムル（Ｓｃｈｒｉｍｌ），  Ｌ．；ジェラード（Ｇｅｒｒａｒｄ），  Ｂ．；マラスキー（Ｍａｌａｓｋｙ），  Ｍ．；および他に２７人：ハプロタイプの一体化によるＣＣＲ５−ｄｅｌ３２  ＡＩＤＳ抵抗性対立遺伝子の起源の年代を定める（Ｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＣＲ５−ｄｅｌ３２  ＡＩＤＳ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ）。Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ６２：  １５０７−１５１５，  １９９８。
【０３２６】
ザグリー（Ｚａｇｕｒｙ），  Ｄ．；ラヒガー（Ｌａｃｈｇａｒ），  Ａ．；チャムス（Ｃｈａｍｓ），  Ｖ．；フォール（Ｆａｌｌ），  Ｌ．Ｓ．；ベルナルド（Ｂｅｒｎａｒｄ），  Ｊ．；ザグリー（Ｚａｇｕｒｙ），  Ｊ．−Ｆ．；ビッジニ（Ｂｉｚｚｉｎｉ），  Ｂ．；グリンゲリ（Ｇｒｉｎｇｅｒｉ），  Ａ．；サンタゴスティノ（Ｓａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ），  Ｅ．；ラッパポルト（Ｒａｐｐａｐｏｒｔ），  Ｊ．；フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ），  Ｍ．；オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ），Ｓ．Ｊ．；バーニー（Ｂｕｒｎｙ），  Ａ．；ジャロ（Ｇａｌｌｏ），  Ｒ．Ｃ．：  ＨＩＶタイプ１感染に対する保護において中枢のＣ−Ｃケモカイン（Ｃ−Ｃ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ，  ｐｉｖｏｔａｌ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ  ｔｙｐｅ  １  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）。Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９５：  ３８５７−３８６１，  １９９８。
【０３２７】
チンマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ），  Ｐ．Ａ．；バックラー‐ホワイト（Ｂｕｃｋｌｅｒ−Ｗｈｉｔｅ），  Ａ．；アルクハティブ（Ａｌｋｈａｔｉｂ），  Ｇ．；スパルディング（Ｓｐａｌｄｉｎｇ），  Ｔ．；クボフチク（Ｋｕｂｏｆｃｉｋ），  Ｊ．；コンバディエレ（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ），  Ｃ．；ワイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ），  Ｄ．；コーエン（Ｃｏｈｅｎ），  Ｏ．；ラバート（Ｒｕｂｂｅｒｔ），  Ａ．；ラム（Ｌａｍ），  Ｇ．；ヴァカレッツア（Ｖａｃｃａｒｅｚｚａ），  Ｍ．；ケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ），  Ｐ．Ｅ．；クマラスワミ（Ｋｕｍａｒａｓｗａｍｉ），  Ｖ．；ジョルジ（Ｇｉｏｒｇｉ），  Ｊ．Ｖ．；デテルス（Ｄｅｔｅｌｓ），  Ｒ．；ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ），  Ｊ．；チョペク（Ｃｈｏｐｅｋ），  Ｍ．；バーガー（Ｂｅｒｇｅｒ），  Ｅ．  Ａ．；ファウチ（Ｆａｕｃｉ），  Ａ．Ｓ．；ナットマン（Ｎｕｔｍａｎ），  Ｔ．Ｂ．；マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ），  Ｐ．Ｍ．：ＣＣケモカインレセプター５における変異を不活化することによって与えられるＨＩＶ−１に対する遺伝による抵抗性：臨床的表現型、定義された人種的背景および定量化された危険性を対比しての母集団における研究（Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  ｃｏｎｆｅｒｒｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５：  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｐｏｐｕｉｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｒａｃｉａｌ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ，  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｅｄ  ｒｉｓｋ）。Ｍｏｌｅｃ．  Ｍｅｄ．  ３：  ２３−２６，  １９９７。
ＣＤ４の項のための参考文献
アマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ），  Ａ．；ザマルチ（Ｚａｍａｒｃｈｉ），  Ｒ．；デ  シルベストロ（Ｄｅ  Ｓｉｌｖｅｓｔｒｏ），  Ｇ．；フォルザ（Ｆｏｒｚａ），  Ｇ．；カバットン（Ｃａｖａｔｔｏｎ），  Ｇ．；ダニエリ（Ｄａｎｉｅｌｉ），  Ｇ．Ａ．；クレメンティ（Ｃｌｅｍｅｍｔｉ），  Ｍ．；チエコ‐ビアンキ（Ｃｈｉｅｃｏ−Ｂｉａｎｃｈｉ），  Ｌ．：ヒトにおけるＣＤ４／ＣＤ８  Ｔ−細胞比の遺伝的制御（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＤ４／ＣＤ８  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒａｔｉｏ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ）。Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １：  １２７９−１２８３，  １９９５。
【０３２８】
チャカルバルティ（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ），  Ａ．：ＣＤ４／ＣＤ８比：びんの中の伝言？（Ｔｈｅ  ＣＤ４／ＣＤ８  ｒａｔｉｏ：  ｍｅｓｓａｇｅ  ｉｎ  ａ  ｂｏｔｔｌｅ？）。Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１：  １２４０−１２４１，  １９９５。クレメンティ（Ｃｌｅｍｅｎｔｉ），  Ｍ．；フォラボスコ（Ｆｏｒａｂｏｓｃｏ），  Ｐ．；アマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ），  Ａ．；ザマルチ（Ｚａｍａｒｃｈｉ），  Ｒ．；デ  シルベストロ（Ｄｅ  Ｓｉｌｖｅｓｔｒｏ），  Ｇ．；ディ  ジャンアントニオ（Ｄｉ  Ｇｉａｎａｎｔｏｎｉｏ），  Ｅ．；チエコ‐ビアンキ（Ｃｈｉｅｃｏ−Ｂｉａｎｃｈｉ），  Ｌ．；テンコニ（Ｔｅｎｃｏｎｉ），  Ｒ．：ＣＤ４およびＣＤ８    Ｔリンパ球遺伝：主要な常染色体劣性遺伝子についての証拠（ＣＤ４  ａｎｄ  ＣＤ８  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｓ）。Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０５：３３７−３４２，  １９９９。
【０３２９】
クラール（Ｋｒａａｌ），  Ｇ．；ワイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ），  Ｉ．Ｌ．；ブッチャー（Ｂｕｔｃｈｅｒ），  Ｅ．Ｃ．：近交系マウスにおけるＴ−細胞サブセット提示の遺伝的制御（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ）。Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．  １８：５８５−５９２，  １９８３。
【０３３０】
【表２】
0003602799.tif 000084
【０３３１】
【表３】
0003602799.tif 000085
【０３３２】
【表４】
0003602799.tif 000086
【０３３３】
【表５】
0003602799.tif 000087
【０３３４】
【配列表】
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0003602799.tif 000089
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