【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年5月10日(2017.5.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
一局面において、ヘモペキシンドメイン、ならびにそれにコンジュゲートされたリンカー、基質結合性ドメイン、および／または微生物結合性分子を含む、操作されたヘム結合性分子を、本明細書に記載する。本明細書において使用される場合、「操作された」は、人の手によって操られた局面を指す。例えば、ポリヌクレオチドは、天然ではその順序で連結されていない2つ以上の配列が、操作されたポリヌクレオチドにおいて互いに直接連結されるように人の手によって操られている場合、「操作された」とみなされる。例えば、本発明のいくつかの態様において、操作された分子は、天然において各々見られるが、天然において同じ転写物中には見られない、複数のドメインを含む。一般的でありかつ当業者によって理解されるように、操作されたポリヌクレオチドの子孫およびコピーは、たとえ実際の操作は先のエンティティーにおいて行われたとしても、典型的に依然として「操作された」と呼ばれる。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
切断可能な連結基は、切断剤、例えば加水分解、pH、酸化還元電位または分解性分子の存在、に対して易反応性である。一般に、切断剤は、関心対象（例えば、微生物感染）の部位において、非感染領域よりも多く見られるまたは高レベルもしくは高活性で見出される。そのような分解剤の例は：例えば、酸化もしくは還元酵素または還元剤、例えばメルカプタンを含む、特定の基質に対して選択されたまたは基質特異性を有さない、細胞中に存在する、酸化還元切断可能な連結基を還元により分解することができる、酸化還元剤；エステラーゼ；アミダーゼ；エンドソームまたは酸性環境を形成し得る剤、例えば5またはそれ未満のpHにするもの；一般酸として機能することによって酸切断可能な連結基を加水分解または分解することができる酵素、ペプチダーゼ（基質特異的であり得る）およびプロテアーゼ、ならびにホスファターゼを含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
例示的な切断可能な連結基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：加水分解可能なリンカー、酸化還元切断可能な連結基（例えば、-S-S-および-C(R)2-S-S-、ここで、RはHまたはC1〜C6アルキルであり、少なくとも1つのRはC1〜C6アルキル、例えばCH3またはCH2CH3である）；リン酸ベースの切断可能な連結基（例えば、-O-P(O)(OR)-O-、-O-P(S)(OR)-O-、-O-P(S)(SR)-O-、-S-P(O)(OR)-O-、-O-P(O)(OR)-S-、-S-P(O)(OR)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(OR)-O-、-O-P(O)(R)-O-、-O-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-O-、-S-P(S)(R)-O-、-S-P(O)(R)-S-、-O-P(S)(R)-S-、. -O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O-、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、および-O-P(S)(H)-S-、ここで、Rは置換されてもよい直鎖または分枝鎖のC1〜C10アルキルである）；酸切断可能な連結基（例えば、ヒドラゾン、エステル、ならびにアミノ酸のエステル、-C=NN-および-OC(O)-）；エステルベースの切断可能な連結基（例えば、-C(O)O-）；ペプチドベースの切断可能な連結基（例えば、細胞中の酵素、例えばペプチダーゼおよびプロテアーゼによって切断される連結基、例えば、-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-、ここで、RAおよびRBは2つの隣接するアミノ酸のR基である）。ペプチドベースの切断可能な連結基は、2つまたはそれ以上のアミノ酸を含む。いくつかの態様において、ペプチドベースの切断可能な連結基は、ペプチダーゼまたはプロテアーゼの基質であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、酸切断可能な連結基は、pHが約6.5もしくはそれ未満（例えば、約6.5、6.0、5.5、5.0もしくはそれ未満）の酸性環境下でまたは一般酸として作用し得る酵素等の剤によって切断可能である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
いくつかの態様において、操作されたヘム結合性分子は、基質結合性ドメインをさらに含み得る。基質結合性ドメインの非限定的な例は、FcドメインまたはAKT（SEQ ID NO: 35）を含み得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような分子および／または構成物は、検出可能な標識をさらに含み得る。本明細書において使用される場合、用語「検出可能な標識」は、標的の存在を示す検出可能なシグナルを発生させることができる構成物を指す。検出可能な標識は、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段によって検出可能な任意の構成物を含む。適当な標識は、蛍光分子、放射性同位元素、ヌクレオチド発色団、酵素、基質、化学発光部分、生物発光部分等を含む。従って、標識は、本明細書に記載される方法および装置に必要とされる分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段によって検出可能な任意の構成物である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
そのような標識を検出する手段は、当業者に周知である。従って、例えば、放射性標識は、写真フィルムまたはシンチレーションカウンターを用いて検出され得、蛍光マーカーは、発せられた光を検出する光検出器を用いて検出され得る。酵素標識は、典型的に、その酵素に酵素基質を提供し、酵素基質に対するその酵素の作用によって生じた反応生成物を検出することによって検出され、そして比色標識は、有色の標識を可視化することによって検出され得る。検出可能な標識のインビボ検出または画像化のための例示的な方法としては、X線撮影法、磁気共鳴画像法（MRI）、陽電子断層撮影法（PET）、単一光子放射断層撮影（SPECT、または一般的ではないが、SPET）、シンチグラフィ、超音波、CATスキャン、光音響イメージング、サーモグラフィ、リニア断層撮影法、多重断層撮影法、狭角断層撮影法、オルソパントモグラフィー（OPTまたはOPG）、およびコンピュータ断層撮影（CT）、またはコンピュータX線体軸断層撮影（CATスキャン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
いくつかの態様において、検出可能な標識は、検出可能な物質にコンジュゲートされた酵素基質（例えば、微生物酵素基質）を含み得る。例えば、検出可能な物質は、酵素によって酵素基質から切断された際に、検出可能な部分を形成するが、そのコンジュゲートされた状態では検出可能ではない、任意の部分であり得る。酵素基質、例えば、微生物酵素基質は、検出される微生物の1つまたは複数のタイプに特異的な基質であり得、それはその微生物がどのような酵素を保持または分泌するかに依存して選択され得る。例えば、微生物の検出におけるそのような検出可能な標識の使用に関して、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際特許出願：WO 2011/103144を参照のこと。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
いくつかの態様において、検出可能な標識は、ヘム結合性分子および／または構成物とコンジュゲートしているときは検出不可能であるが、酵素、例えば微生物酵素の存在下で操作された分子から放出された際には色変化を生じる「スマート標識（smart label）」を含むよう構成され得る。従って、微生物が操作された分子に結合した際、微生物は、操作された分子から検出可能な標識を放出させる酵素を放出する。色変化の観察は、サンプル中の微生物の存在を示す。いくつかの態様において、検出可能な標識は、操作された微生物標的化分子に微生物が結合したときに、微生物の放出する酵素が検出可能な標識と相互作用し色変化を誘導することができるような、比色性または発蛍光性の微生物酵素基質であり得る。そのような微生物酵素基質の例としては、インドキシルブチレート、インドキシルグルコシド、エスクリン、マグネタグルコシド（magneta glucoside）、赤色β-グルクロニド、2-メトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニルβ-D-グルコピラノシド、2-メトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニルβ-D-セトアミド（cetamindo）-2-デオキシグルコピラノシド、および当技術分野で知られている任意のその他の微生物酵素基質が挙げられ得るが、これらに限定されない。そのような態様は、微生物もしくは病原体または酵素の存在の指標として機能し得る。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５１】
本明細書に開示されるような方法およびシステムにおいて有用な誘導性プロモーターは、1つまたは複数の生理学的条件、例えば、pH、温度、放射線、浸透圧、食塩水勾配、細胞表面結合、および1つまたは複数の外在性もしくは内在性誘導物質の濃度における変化によって誘導され得る。外在性インデューサまたは誘導物質は、アミノ酸およびアミノ酸アナログ、糖類および多糖類、核酸、タンパク質転写活性化因子および抑制因子、サイトカイン、毒素、石油系化合物、金属含有化合物、塩、イオン、酵素基質アナログ、ホルモン、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。特定の態様において、誘導性プロモーターは、環境条件の変化、例えば、化学物質、金属、温度、放射線、栄養素の濃度における変化、またはpH変化に応答して、活性化または抑制される。従って、本明細書に開示されるような方法およびシステムにおいて有用な誘導性プロモーターは、ファージ誘導性プロモーター、栄養素誘導性プロモーター、温度誘導性プロモーター、放射線誘導性プロモーター、金属誘導性プロモーター、ホルモン誘導性プロモーター、ステロイド誘導性プロモーター、および／またはハイブリッド、ならびにそれらの組み合わせであり得る。好適な環境インデューサとしては、熱への曝露（即ち、熱パルスもしくは一定熱への曝露）、様々なステロイド化合物、二価の陽イオン（Cu2+およびZn2+を含む）、ガラクトース、テトラサイクリン、IPTG（イソプロピル-β-Dチオガラクトシド）、ならびに他の天然および合成インデューサおよび自然の（gratuitous）インデューサが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５６】
いくつかの態様において、本明細書に記載のポリペプチドは、ポリペプチドの1つまたは複数のドメインについて特異的な剤によって、例えば、Fc、リンカー、微生物結合性ドメインなどに特異的に結合する、例えば、基質および／または抗体試薬によって、精製され得る。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０１】
本明細書に記載の技術のいくつかの態様は、以下の番号が付けられた項目のいずれかに従って定義され得る：
1. ヘモペキシンドメインと、
リンカー；微生物結合性分子；および／または基質結合性ドメインからなる群より選択される第2ドメインと
を含む、操作されたヘム結合性分子であって、
第2ドメインがヘモペキシンドメインにコンジュゲートされている、操作されたヘム結合性分子。
2. 基質結合性ドメインがFcドメインまたはAKT（SEQ ID NO: 35）である、項目1の操作されたヘム結合性分子。
3. Fcドメインにコンジュゲートされたヘモペキシンドメインを含むヘム結合性構成物。
4. 検出可能な標識をさらに含む、項目1〜3のいずれかの分子または構成物。
5. 項目1〜4のいずれかのヘム結合性分子またはヘム結合性構成物を含み、さらに微生物結合性ドメインを含む、構成物。
6. 微生物結合性ドメインが、
MBLおよびCRP
からなる群より選択される、項目1または5の構成物。
7. ヘム結合性分子または構成物がコンジュゲートされている固体基板または支持体をさらに含む、項目1〜6のいずれかの構成物または分子。
8. 固体基板または支持体が中空繊維である、項目7の構成物または分子。
9. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の配列を含むポリペプチドである、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
10. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の配列を有するポリペプチドである、項目1〜9のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
11. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基27〜233に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
12. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基1〜233に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
13. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基27〜220に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
14. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基1〜220に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
15. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基27〜213に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
16. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基1〜213に対応する配列を有するポリペプチドを含む、項目1〜8のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
17. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基220〜226に対応する残基が約1〜10アミノ酸長のポリペプチドリンカーで置き換えられている突然変異を含む、項目1〜16のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
18. ヘモペキシンドメインが、SEQ ID NO: 2の残基220〜226に対応する残基が配列GSGS（SEQ ID NO: 18）で置き換えられている突然変異を含む、項目1〜17のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
19. Fcドメインが、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 17の配列を有するポリペプチドである、項目1〜18のいずれかのヘム結合性構成物または分子。
20. SEQ ID NO: 4またはSEQ ID NO: 5の配列を有する、項目3のヘム結合性構成物。
21. 対象の血液と、項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物もしくは分子またはヘモペキシンドメインを含む分子とを接触させる工程を含む、対象の血液中の遊離ヘムのレベルを減少させる方法。
22. 有効量の項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物もしくは分子またはヘモペキシンドメインを含む分子を投与する工程を含む、敗血症を治療する方法。
23. 対象の血液と、項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物もしくは分子またはヘモペキシンドメインを含む分子とを接触させる工程を含む、対象の血液中のミオグロビンのレベルを減少させる方法。
24. 有効量の項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物もしくは分子またはヘモペキシンドメインを含む分子を投与する工程を含む、横紋筋融解症または圧挫損傷を治療する方法。
25. 投与が、対象の血液と、ヘモペキシンドメインを含むヘム結合性構成物または分子とを接触させる工程を含む、項目22または24の方法。
26. 接触させる工程の前に対象の血液の一部分を取り出し、接触させる工程を体外で行い、次いで対象の血液の該一部分を対象へ戻す工程をさらに含む、項目21〜25のいずれかの方法。
27. ヘモペキシンドメインを含むヘム結合性構成物または分子が、体外デバイスの固体基板に結合されている、項目26の方法。
28. 固体基板が、フィルター、アフィニティーカラム、ビーズ、または粒子である、項目27の方法。
29. ヘモペキシンドメインを含む分子が、ヘモペキシンドメインから本質的になる分子である、項目21〜28のいずれかの方法。
30. ヘモペキシンドメインを含む分子が、ヘモペキシンドメインからなる分子である、項目21〜29のいずれかの方法。
31. ヘモペキシンドメインを含む分子が、SEQ ID NO: 1〜2または9〜16のいずれかの配列を有する、項目21〜30のいずれかの方法。
32. タンパク質の産生に適した条件下で項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物または分子をコードする核酸を含む細胞を培養する工程；および
安定化ドメイン結合性試薬を用いたアフィニティー精製、イオン交換精製、またはサイズに基づく精製によって、該ヘム結合性構成物または分子を精製する工程
を含む、ヘム結合性構成物または分子を産生する方法。
33. 細胞が、
微生物細胞；哺乳動物細胞；昆虫細胞；および植物細胞
からなる群より選択される、項目32の方法。
34. タンパク質の産生に適したインビトロ転写および／またはインビトロ翻訳条件下で項目1〜20のいずれかのヘム結合性構成物または分子をコードする核酸を維持する工程；ならびに
安定化ドメイン結合性試薬を用いたアフィニティー精製、イオン交換精製、またはサイズに基づく精製によって、該ヘム結合性構成物を精製する工程
を含む、ヘム結合性分子または構成物を産生する方法。