【手続補正書】
【提出日】平成29年10月19日(2017.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤であって、
緩衝剤と、
等張化剤と、
絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）改変ポリペプチドとを含み、
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドは、
成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰとからなるＣＴＰ改変ポリペプチドか、または
成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰと、前記１つのＣＴＰのアミノ末端に付加されたシグナルペプチドとからなるＣＴＰ改変ポリペプチドのいずれかであることを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記緩衝剤が、１０ｍＭクエン酸であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記等張化剤が、１４７ｍＭ塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項４】
当該製剤が、液体製剤であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
当該製剤のｐＨが、６．２〜６．４であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも１つのＣＴＰの配列が、配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つのＣＴＰが、グリコシル化されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＣＴＰが、断片化されていることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記成長ホルモンにリンカーを介して少なくとも１つのＣＴＰが任意選択的に付加され、
前記リンカーが、ペプチド結合であり得ることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記成長ホルモンが、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記シグナルペプチドの配列が、配列番号４９に記述されているものであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰと、前記１つのＣＴＰ（前駆ポリペプチド）のアミノ末端に付加されたシグナルペプチドとからなり、前記ＣＴＰ改変ポリペプチドの配列が、配列番号３９または配列番号４０のいずれかに記述されているものであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰとからなり、前記ＣＴＰ改変ポリペプチドの配列が、
（ａ）配列番号３９に記載のものから配列番号４９に記載のＮ末端シグナルペプチド配列を除いた結果の、配列番号３９の２７番目から３０１番目のアミノ酸からなる配列であるか、または
（ｂ）配列番号４０に記載のものから配列番号４９に記載のＮ末端シグナルペプチド配列を除いた結果の、配列番号４０の２７番目から２８５番目のアミノ酸からなる配列であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、配列番号４４または配列番号４５の記載の核酸配列によってコードされることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤が、成長ホルモン（ＧＨ）療法を必要とする対象の治療のための医薬の製剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記対象が、ヒト小児であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記医薬が、週１回投与されるものであることを特徴とする請求項１５または１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記対象が、成長ホルモン欠乏症を有することを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記医薬が、静脈内投与または皮下投与されるものであることを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を製造する方法であって、
前記医薬は成長ホルモン欠乏症を有する対象に週１回投与するためのものであり、前記方法は、
ａ．前記成長ホルモンのアミノ末端に、絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を１つ付加し、かつ前記成長ホルモンのカルボキシ末端に絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを２つ一列に付加することにより、成長ホルモンを改変するステップと、
ｂ．前記ステップａの前記改変成長ホルモンと、前記緩衝剤、および前記等張化剤を、６．２〜６．４のｐＨで混合するステップと、
ｃ．前記製剤をシリンジに予め充填するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤をシリンジに充填する方法であって、
ａ．既定量のＣＴＰ改変ｈＧＨを有する、週１回投与形態の前記ＣＴＰ改変ｈＧＨを製剤化するステップと、
ｂ．前記医薬製剤をシリンジに充填するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
医薬組成物を製造するための絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）改変ポリペプチドの使用であって、
前記医薬組成物は、ヒト対象の正常範囲内にインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）のレベルを上昇させるための医薬組成物か、ヒト対象の正常範囲内にインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）のレベルを維持するための医薬組成物か、またはヒト対象の正常範囲内にインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）のレベルを上昇させ、かつ維持するための医薬組成物のいずれかであるか、若しくは
前記医薬組成物は、成長ホルモン療法を必要とする対象の治療のための医薬組成物であって、前記対象がヒト小児である場合には、成長ホルモンを含む前記ＣＴＰ改変ポリペプチドを約０．６６ｍｇ／（体重）ｋｇ／週の投与量で週１回または２週に１回投与される、該医薬組成物であり、
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、
成長ホルモンと、
前記成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰからなるＣＴＰ改変ポリペプチドか、または
成長ホルモンと、
前記成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰと、
前記１つのＣＴＰのアミノ末端に付加されたシグナルペプチドとからなるＣＴＰ改変ポリペプチドのいずれかであることを特徴とする使用。
【請求項２３】
前記医薬組成物は、成長ホルモン療法を必要とする対象の治療のための医薬組成物であり、小児への前記投与の結果、６ヶ月後の中間解析に基づく年率換算身長成長速度が、少なくとも約１４．３７ｃｍとなることを特徴とする請求項２２の使用。
【請求項２４】
少なくとも１つのＣＴＰの配列が、配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのＣＴＰが、グリコシル化されていることを特徴とする請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのＣＴＰが、断片化されていることを特徴とする請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記成長ホルモンにリンカーを介して少なくとも１つのＣＴＰが任意選択的に付加され、
前記リンカーが、ペプチド結合であり得ることを特徴とする請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記成長ホルモンが、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であることを特徴とする請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
前記シグナルペプチドの配列が、配列番号４９に記述されているものであることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰと、前記１つのＣＴＰ（前駆ポリペプチド）のアミノ末端に付加されたシグナルペプチドとからなり、前記ＣＴＰ改変ポリペプチドの配列が、配列番号３９または配列番号４０のいずれかに記述されているものであることを特徴とする請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、成長ホルモンならびに該成長ホルモンのアミノ末端に付加された１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記成長ホルモンのカルボキシ末端に一列に付加された２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰとからなり、前記ＣＴＰ改変ポリペプチドの配列が、
（ａ）配列番号３９に記載のものから配列番号４９に記載のＮ末端シグナルペプチド配列を除いた結果の、配列番号３９の２７番目から３０１番目のアミノ酸からなる配列であるか、または
（ｂ）配列番号４０に記載のものから配列番号４９に記載のＮ末端シグナルペプチド配列を除いた結果の、配列番号４０の２７番目から２８５番目のアミノ酸からなる配列であることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＣＴＰ改変ポリペプチドが、配列番号４４または配列番号４５の記載の核酸配列によってコードされることを特徴とする請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
ヒト対象のＩＧＦ−１の前記正常範囲が、ＳＤＳ値で±２の範囲であることを特徴とする請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
初回の投与の４日後に測定された前記ＩＧＦ−１レベルに基づいて、２回目以降の前記医薬組成物の投与量を変化させることができることを特徴とする請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＩＧＦ−１レベルは、前記ＣＴＰ改変ポリペプチドを含む医薬組成物の投与の４日後に試験されたサンプルのレベルであることを特徴とする請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬組成物の２回目以降の投与での投与量は１週間毎に与えられることを特徴とする請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記対象がまだ投薬を受けてない対象であるとを特徴とする請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
週１回投与製剤であって、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を含むことを特徴とする製剤。