【手続補正書】
【提出日】平成28年12月20日(2016.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2016508130.tif 000001
ならびにその塩および溶媒和物であって、式中、
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ2は以下からなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたＣ5-10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化２】
2016508130.tif 000002
Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ2基の炭素原子の総数は５以下であり；
（ｉｅ）
【化３】
2016508130.tif 000003
Ｒ15aおよびＲ15bの一方はＨであり、他方はフェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
（ｉｆ）
【化４】
2016508130.tif 000004
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、
Ｒ2は、
【化５】
2016508130.tif 000005
であり、Ｒ16aおよびＲ16bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で任意に置換され、またはＲ16aおよびＲ16bの一方がＨである場合、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ12は以下からなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたＣ5-10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化６】
2016508130.tif 000006
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ12基の炭素原子の総数は５以下であり；
（ｉｅ）
【化７】
2016508130.tif 000007
Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
（ｉｆ）
【化８】
2016508130.tif 000008
Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合には、
Ｒ12は、
【化９】
2016508130.tif 000009
であり、Ｒ26aおよびＲ26bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で任意に置換され、またはＲ26aおよびＲ26bの一方がＨである場合、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｒ6およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され、
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ＲN2はＨまたはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジン、によって中断されていてもよいＣ3-12アルキレン基であり；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はＲ6、Ｒ7、Ｒ9とそれぞれ同じ群から選択され；
Ｒ20はＨまたはＭｅであり、Ｒ21aおよびＲ21bともにＨであるか、または一体となって＝Ｏを形成し；
ＲLは細胞結合剤に結合させるリンカーであり；
Ｒ11bはＯＨ、ＯＲAから選択され、ＲAはＣ1-4アルキルおよびＳＯzＭであり、ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンである。
【請求項２】
Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯであり、Ｒ’’がＣ3-7アルキレンである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6及びＲ9がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、
かつＲ12が
（ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノおよびメチル−チオフェニルから選択された１〜３個の置換基を有していてもよいＣ5-7アリール基； 
（ｂ）メチル、エチルまたはプロピル； 又は 
（ｃ）シクロプロピル； 
（ｄ）以下の式の基：
【化１０】
2016508130.tif 000010
（ただし、Ｒ12基の炭素原子の総数が４以下である）； 又は 
（ｅ）基：
【化１１】
2016508130.tif 000011
； 又は 
（ｆ）以下の式の基：
【化１２】
2016508130.tif 000012
（ただし、Ｒ24がＨおよびメチルから選択される）
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ２’およびＣ３’の間に単結合が存在し、Ｒ12が
【化１３】
2016508130.tif 000013
であり、かつ：
（ａ）Ｒ26aおよびＲ26bがともにＨである； 又は 
（ｂ）Ｒ26aおよびＲ26bがともにメチルである； 又は 
（ｃ）Ｒ26aおよびＲ26bのうちの１つがＨであり、他方がＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基が任意に置換されている、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ２およびＣ３の間に二重結合が存在し、
かつＲ2が：
（ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノおよびメチル−チオフェニルから選択された１〜３個の置換基を有してもよいＣ5-7アリール基； 又は 
（ｂ）メチル、エチルまたはプロピル； 又は 
（ｃ）シクロプロピル； 又は 
（ｄ）以下の式の基：
【化１４】
2016508130.tif 000014
（ただし、Ｒ2基の炭素原子の総数が４以下である）； 又は 
（ｅ）
【化１５】
2016508130.tif 000015
； 又は 
（ｆ）
【化１６】
2016508130.tif 000016
（ただし、Ｒ14がＨおよびメチルから選択される）
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃ２およびＣ３の間に単結合が存在し、Ｒ2が
【化１７】
2016508130.tif 000017
であり、かつ：
（ａ）Ｒ16aおよびＲ16bがともにＨである； 又は 
（ｂ）Ｒ16aおよびＲ16bがともにメチルである； 又は 
（ｃ）Ｒ16aおよびＲ16bのうちの１つがＨであり、他方がＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基が任意に置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ20がＨまたはＭｅであり、Ｒ21aおよびＲ21bがともにＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ20がＨまたはＭｅであり、Ｒ21aおよびＲ21bが一体となって＝Ｏを形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ20がＨである、請求項９または請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ11bがＯＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ11bがＯＲAである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ11bがＳＯzＭである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＭがＮａ+であり、かつｚが３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
標的指向剤に結合された請求項１から１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、を含む結合体。
【請求項１８】
式ＩＶの結合体：
Ｌ  −  （ＲL’−Ｄ）p    （ＩＶ）
または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物であって、式中、Ｌはリガンド単位、ＲL’はリンカー単位であり、Ｄは式ＩＩであり、
【化１８】
2016508130.tif 000018
波線はＲL’の結合点を示し、残りの基は請求項１から１５のいずれか一項で定義されたとおりである。
【請求項１９】
Ｌ−ＲL’が以下の基であり、
【化１９】
2016508130.tif 000019
式中、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は開裂可能リンカーであって、Ｌ1はジペプチドを含み、ジペプチド（−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−）中の基−Ｘ1−Ｘ2−が以下から選択され：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−、
ＡはＬ1を細胞結合剤へ結合する結合基であり、Ｌ2は共有結合でありまたは−ＯＣ（＝Ｏ）−とともに自壊型リンカーを形成する、請求項１８に記載の結合体。
【請求項２０】
Ｃ（＝Ｏ）ＯおよびＬ2がともに以下の基を形成し、
【化２０】
2016508130.tif 000020
式中、アスタリスクがＮ１０位への結合点を示し、波線がリンカーＬ1への結合点を示し、ＹがＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、ｎが０〜３である、請求項１９に記載の結合体。
【請求項２１】
Ａが以下である、請求項１９から２０のいずれか一項に記載の結合体：
（ｉ）
【化２１】
2016508130.tif 000021
式中、アスタリスクがＬ1への結合点を示し、波線が細胞結合剤への結合点を示し、ｎは０〜６である；または
（ｉｉ）
【化２２】
2016508130.tif 000022
式中、アスタリスクがＬ1への結合点を示し、波線が細胞結合剤への結合点を示し、ｎが０または１であり、ｍが０〜３０である。
【請求項２２】
Ｒ10の細胞結合剤が抗体またはその活性フラグメントである、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２３】
抗体または抗体フラグメントが腫瘍−関連抗原のための抗体または抗体フラグメントである、請求項２２に記載の結合体。
【請求項２４】
置換基のすべてが請求項１から１５のいずれか一項で定義されている、式Ａの化合物：
【化２３】
2016508130.tif 000023
ならびにその塩および溶媒和物。