【手続補正書】
【提出日】平成29年9月1日(2017.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグ:
【化１】
2017526727.tif 000001
式中において、
R7およびR8はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC3-C10アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、R7およびR8はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRfでもよい；
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい；
R2は、H、-CN、-C(O)Hまたは-C(O)Reである；
Xは、単結合、O、S、NHまたはNRdである；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；R1およびRdは連結して6〜8員の環を形成してもよい；
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい；
nは2〜8である；
環Aは1,2,5-オキサジアゾール環である；
mは0〜2である。
【請求項２】
前記化合物は一般式（II）で表されることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物：
【化２】
2017526727.tif 000002
式中において、
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRbからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；
ここで、Ra、Rb、R3、R4、R1の定義は、請求項1の通りである；
R2はHまたは-CNである；
nは2〜6である。
【請求項３】
R1はC1-C6アルキル基で
R2はHまたは-CNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素で、
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項2に記載の一般式I化合物。
【請求項４】
R1はC1-C4アルキル基で、
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項3に記載の一般式I化合物。
【請求項５】
前記プロドラッグは一般式（III）で表されることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはプロドラッグ：
【化３】
2017526727.tif 000003
式中において、
R1、R2、R3、R4およびR9の定義は、請求項2における記載と同様である；
R10aは、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換の5員または6員のヘテロアリール基、置換または無置換のC1-C12アルキル基、置換または無置換のC1-C12アルコキシ、置換または無置換のC3-C12シクロアルキル基、C3-C12シクロアルコキシ基、NRaRbで、ここで、Ra、Rbの定義は請求項1の通りである；
ここで、前記の「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、-NH2、ニトロ基、-CN、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基を有することをいう。
【請求項６】
前記化合物は、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテートである、
ことを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物。
【請求項８】
請求項1に記載の一般式I化合物の製造方法であって、
【化４】
2017526727.tif 000004
(a) 化合物V1と過酸化物であるモノペルオキシフタル酸マグネシウムを反応させ、化合物V2を得る工程と、
(b) 化合物V2とトリフルオロアセトアミドを反応させ、化合物V3を得る工程と、
(c) 化合物V3を水酸化ナトリウム水溶液において開環させ、同時にトリフルオロアセチルアミノ基を脱離させ、最終産物である一般式I化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法。（各式において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、Xおよび環Aの定義は請求項1の通りである。）
【請求項９】
（i） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤の製造、
（ii） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患を予防および/または治療する薬物の製造、または
（iii） 抗炎症薬の製造、
に使用されることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物の使用。
【請求項１０】
前記インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患は、癌症、神経変性疾患、眼疾患、心理障害、うつ病、不安障害、アルツハイマー型認知症および/または自己免疫疾患であることを特徴とする請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
請求項1に記載の一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグと、
薬学的に許容される担体および/または抗腫瘍薬と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。