(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉによって表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたは互変異体（ただし、４−（３−メチルベンゾフラン−５−イル）フェニル酢酸及びそのエチルエステル並びに４−ナフチルフェニル酢酸を除く）。
【化１】
0003600156.tif 000022
［式中、ＺはＣであり；
ＲはＨを表し、Ｒ１は、−Ｃ３−４アルケニル、−Ｃ３−４アルキニル、−Ｘ−Ｃ２−３アルキニル、−Ｘ−Ｃ２−３アルキルおよび−Ｘ−Ｃ２−３アルケニルからなる群から選択されるものを表し；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨを表し；あるいは
ＲとＲ１が一体となり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する環Ａに融合した５または６員の芳香族または非芳香族の環Ｂを表し；
該環Ｂはさらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており；
ＹはＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３を表す。］
【請求項２】
ＲがＨを表し；Ｒ１が、−Ｘ−エチル、−Ｘ−プロピル、−Ｘ−ビニル、−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択されるものを表し；ＸがＯ、ＳまたはＮＨを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲとＲ１が一体となって、下記式の環Ａに融合した５または６員の芳香族または非芳香族の環Ｂを表し；
【化２】
0003600156.tif 000023
各Ｗが独立にＣ、Ｏ、ＳまたはＮを表し；
該環Ｂがさらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており；
ＹがＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ２がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記の構造式のいずれかによって表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の塩、カルボン酸部分のエステルまたは互変異体。
【化３】
0003600156.tif 000024
0003600156.tif 000025
0003600156.tif 000026
0003600156.tif 000027
0003600156.tif 000028
0003600156.tif 000029
【請求項５】
ＹがＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨまたはＦを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣＨ３を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
塩の形である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記塩がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造式のいずれかによって表される請求項１に記載の化合物。
【化４】
0003600156.tif 000030
【請求項１１】
ＣＯＸ−２介在疾患の治療において使用される、請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくは互変異体。
【請求項１２】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくは互変異体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ＣＯＸ−２の阻害薬である化合物、そのような化合物を含む組成物および使用方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
プロスタグランジンＨシンターゼとも称されるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、疼痛、発熱および炎症の介在において示唆される酵素である。それは、アラキドン酸のプロスタグランジンＨ２への酸化的変換を触媒する。後者の化合物は、有益な効果および病理的な効果の両方の各種生理的効果を介在するプロスタグランジン類、プロスタサイクリン類およびトロンボキサン類の生合成経路において非常に重要な中間体である。最近、本質的に多くの組織で発現するＣＯＸ−１と炎症を起こした組織での発現レベルが高くなる誘導アイソフォームであるＣＯＸ−２という２種類のＣＯＸアイソフォームが存在することが発見された。ＣＯＸ−１は、例えば胃細胞保護などの継続的「清掃」機能に関与していると考えられ、ＣＯＸ−２は、上記の病理的効果において示唆されている。
【０００３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として使用されるアスピリン、イブプロフェンおよびインドメタシンなどの現在のシクロオキシゲナーゼ阻害薬は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方を阻害し、潰瘍形成として発現される場合がある胃毒性などの関連する副作用を有する。ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、胃毒性の副作用をほとんど起こさずに効果的なＮＳＡＩＤとして作用する。
【０００４】
最初に発表されたＣＯＸのＸ線結晶構造は、非選択的ＮＳＡＩＤであるフルルビプロフェンと錯体形成したヒツジＣＯＸ−１のものであった。その後、インドメタシン類縁物と錯体形成したヒトＣＯＸ−２の結晶構造が発見された。最近、他のＣＯＸ−２結晶構造が明らかになっている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉによって表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたは互変異体に関する。
【０００６】
【化１２】
0003600156.tif 000002
式中、
ＺはＣまたはＮであり；
ＺがＮの場合、ＲはＨを表すか非存在であり、あるいは下記のＲ１と一体となっており；
ＺがＣの場合、ＲはＨを表し、Ｒ１は
（ａ）エネルギー的に安定なトランソイド配置を取ることができる０〜２個の二重結合を有する原子数３〜４個の直鎖であり、二重結合が存在する場合、その結合はトランス配置である；
（ｂ）親油性または非親油性である環Ａに直接結合した原子を除いて親油性である；および
（ｃ）環Ａとともに約１５°以内までの平面状のエネルギー的に安定な配置で存在する
という特徴を有する部分であり；あるいは
ＲとＲ１が一体となり、環Ａに融合した５または６員の芳香族または非芳香族の環Ｂを表し；該環ＢはＯ、ＳおよびＮから選択される０から３個のヘテロ原子を含み；
該環Ｂはさらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており；
ＹはＮ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表し；ＺがＮの場合、Ｙはカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３を表す。
【０００７】
医薬組成物および治療方法も含まれる。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
別段の断りがない限り、本発明は以下の定義を用いて説明される。
【０００９】
「エネルギー的に安定なトランソイド配置」という用語は、置換基と環とを連結する結合などの水素原子以外を連結する結合を説明するねじれ角が１６５°〜１９５°の間で局所位置エネルギー最小値を有することを意味する。本明細書において位置エネルギー最小値とは、ＭＭＦＦなどの従来の小分子配位場を用いる真空（ｉｎ ｖａｃｕｏ）最小化に当てはまるものである（Ｔ．Ａ．Ｈａｌｇｒｅｎ， Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ． １７， ｐｐ．４９０−５１９ （１９９６）および該文献中の引用文献）。
【００１０】
「親油性置換基」という用語は、主としてそのような置換基で構成された化合物がｌｏｇＰ≧０．８のオクタノール−水分配係数を有すると考えられるような低い極性を有する置換基を意味する。
【００１１】
「０〜２個の二重結合を有する原子数３〜４個の直鎖」という用語は、それの従来の意味で使用されるものであって、炭素数３〜４個の直鎖または実質的に直鎖のアルキル基を含む。従って、プロピルおよびブチルが含まれ、ヘテロ原子を介してフェニル環に結合した炭素数２〜３個の鎖もある。アルケニル基およびアルキニル基も含まれる。
【００１２】
アルケニルとは、適宜１〜２個の二重結合を有する２〜４員の炭素鎖を指す。アルケニル基の炭素数が２または３個の場合、それはヘテロ原子を介して環Ａに連結していても良い。２個の二重結合が存在する場合、それらは共役している。二重結合は、トランス配置である。
【００１３】
アルキニルとは、炭素数２〜４個の直鎖、分岐または環状の炭化水素基であって、１以上の炭素−炭素三重結合を有するものである。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。
【００１４】
ヘテロ原子とは、独立に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００１５】
環状構造には、例えば以下の構造のものなどがある。
【００１６】
【化１３】
0003600156.tif 000003
式中、ＷはＣまたはヘテロ原子を表し、環Ｂは環Ａとともに平面状または実質的に平面状である（約１５°以内）配置を取ることができる。
【００１７】
以下の略称は、下記に示した意味を有する。
【００１８】
ＡＡ＝アラキドン酸
Ａｃ＝アセチル
ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＢＳＳ＝ハンクス液
ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］
ＨＷＢ＝ヒト全血
ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖類
ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
Ｍｓ０＝メタンスルホネート＝メシレート
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬
オキソン（登録商標）＝２ＫＨＳＯ５−ＫＨＳＯ４−Ｋ２ＳＯ４
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル
Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート
ＴＦＯＨ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル
ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート
ＳＯ２Ｍｅ＝メチルスルホン
ＳＯ２ＮＨ２＝スルホンアミド。
アルキル基略称
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００１９】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐および環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニルなどがある。
【００２０】
「アルコキシ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有する指定数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
【００２１】
「アルキルチオ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有する指定数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがある。例を挙げると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。
【００２２】
ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩがある。
【００２３】
本発明の好ましい態様は、下記式Ｉによって表される化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよび互変異体に関する。
【００２４】
【化１４】
0003600156.tif 000004
式中、ＺはＣまたはＮであり；
ＺがＮの場合、ＲはＨを表すか非存在であり、あるいは下記のＲ１と一体となっており；
ＺがＣの場合、ＲはＨを表し、Ｒ１は、−Ｃ３−４アルケニル、−Ｃ３−４アルキニル、−Ｘ−Ｃ２−３アルキニル、−Ｘ−Ｃ２−３アルキルおよび−Ｘ−Ｃ２−３アルケニルからなる群から選択されるものを表し；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨを表し；あるいは
ＲとＲ１が一体となり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する環Ａに融合した５または６員の芳香族または非芳香族の環Ｂを表し；
該環Ｂはさらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており；
ＹはＮ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表し；ＺがＮの場合、Ｙはカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３を表す。
【００２５】
興味深い本発明の別の態様は、ＲがＨを表し；Ｒ１が、−Ｘ−エチル、−Ｘ−プロピル、−Ｘ−ビニル、−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択されるものを表し；ＸがＯ、ＳまたはＮＨを表す式Ｉの化合物に関するものである。
【００２６】
本発明の別の態様は、ＲとＲ１が一体となって、下記式の環Ａに融合した５または６員の芳香族または非芳香族の環Ｂを表し；
【００２７】
【化１５】
0003600156.tif 000005
各Ｗが独立にＣ、Ｏ、ＳまたはＮを表し；
該環Ｂがさらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており；
ＹがＮ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ２がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表す式Ｉの化合物に関するものである。
【００２８】
本発明の化合物の例としては以下のものが挙げられる。
【００２９】
【化１６】
0003600156.tif 000006
【００３０】
【化１７】
0003600156.tif 000007
【００３１】
【化１８】
0003600156.tif 000008
【００３２】
【化１９】
0003600156.tif 000009
【００３３】
【化２０】
0003600156.tif 000010
【００３４】
【化２１】
0003600156.tif 000011
【００３５】
塩およびカルボン酸部分のエステルも含まれる。
【００３６】
【化２２】
0003600156.tif 000012
【００３７】
塩、カルボン酸部分のエステルおよび互変異体も含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される互変異体とは、その形態を取り得る場合の、本発明の化合物のケト−エノール型を指す。互変異体の１例を挙げると以下のものがある。
【００３９】
【化２３】
0003600156.tif 000013
【００４０】
そのような互変異体はいずれも本発明に含まれる。
【００４１】
別の実施態様において本明細書に記載の本発明は、医薬的に許容される担体との組み合わせで式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはエステルを含有する医薬組成物を含むものである。
【００４２】
別の実施態様において本明細書に記載の本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者でのＣＯＸ−２介在疾患の治療または予防方法であって、該ＣＯＸ−２介在疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を前記患者に投与する段階を有する方法を含むものである。本明細書で使用する場合、「ＣＯＸ−２介在疾患」とは、本明細書で言及の疾患および状態を含むものである。
【００４３】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を有することから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる。本発明は、そのような可能な異性体の純粋な形のものならびにラセミ混合物のもの全てを含むものであり、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルを含むものである。
【００４４】
式Ｉの化合物の塩は、例えば医薬的に許容される無機および有機塩基から製造される。好適な塩の代表的な例としては、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などがある。これらの塩の形では、カルボン酸基は、医薬的に許容されるカチオンと会合したアニオンの形で存在する。好ましくは該カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムである。より好ましいものとしては、ナトリウムおよびカリウムである。最も好ましくはナトリウムである。
【００４５】
化合物のエステルも本発明に含まれる。本発明のこの実施態様では、カルボン酸のエステル化は、従来のエステル化試薬を用いて行う。例としては、医薬的に許容される脂肪族アルコール類およびジオール類などがある。好ましくはメチルエステルおよびエチルエステルである。
【００４６】
本明細書に記載の治療方法は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよび互変異体にも同等に適用されるものである。
【００４７】
本発明の化合物は、例えばリューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科手術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。
【００４８】
さらに該化合物は、ＣＯＸ−２を阻害することで、細胞新生物障害および転移性腫瘍成長を阻害し、従って、癌治療で使用することができる。
【００４９】
さらに該化合物は、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形成などのシクロオキシゲナーゼ介在増殖性障害の治療および／または予防において有用なものともなり得る。
【００５０】
さらに本発明の化合物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病のような糖尿病、紅斑性狼瘡および他の狼瘡様症候群、グレーブス病、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、クローン病および他の自己免疫疾患などの自己免疫疾患の治療または予防において有用である。
【００５１】
本発明の化合物はさらに、収縮性プロスタノイド類の合成を防止することで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症、早産、喘息および好酸球関連障害の治療において有用である。該化合物は、アルツハイマー病の治療、特に閉経後女性における骨損失低下（すなわち骨粗鬆症の治療）および緑内障治療においても有用である。
【００５２】
高いＣＯＸ−２に対する活性および／またはＣＯＸ−１に勝るＣＯＸ−２に対する特異性により、該化合物は、非ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤに対する代替薬として有用である。特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、血友病その他の血液関係の問題のある患者；腎臓疾患患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者など、そのような非ステロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。
【００５３】
上記のシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれの治療においても、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される担体含む製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与、経直腸投与または経膣投与することができる。
【００５４】
本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有用である。
【００５５】
上記のように、ここで定義のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療用の医薬組成物は適宜に、上記で挙げた１以上の成分を含有することができる。
【００５６】
本明細書に記載の医薬組成物は、１以上の他の有効成分を含むことができる。
【００５７】
前記組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、液剤、シロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、代表的にはそのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。その賦形剤としては、例えば、ラクトース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。
【００５８】
錠剤は未コーティングとすることができるか、コーティングを施すことができる。コーティングは、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることを目的として行うことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。該材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００５９】
経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００６０】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００６１】
油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００６２】
水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述したものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。
【００６４】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることもできる。
【００６５】
該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【００６６】
注射組成物は代表的には、非経口的に許容される希釈剤中に有効成分を含む無菌液剤もしくは懸濁液の形態である。希釈剤としては、無菌水、ブドウ糖の５％水溶液（Ｄ５Ｗ）、リンゲル液および等張性生理食塩水ならびにこれらの混合液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を用いることもできる。場合によっては、筋肉製剤中の溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。代表的な例としては落花生油がある。さらに、筋肉注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸、保存剤、緩衝剤および局所麻酔剤が用いられる。
【００６７】
化合物Ｉは、坐剤として直腸投与または経膣投与することもできる。その組成物は、常温で固体であるが通常または高い体温で融解する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料の例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール類などがある。
【００６８】
局所投与用には、前記化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤、ならびに経皮投与を含む）。局所投与製剤は医薬用担体を含有し、それには例えば、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤または皮膚緩和剤などがあり得る。
【００６９】
上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有用である。例えば炎症は、当該化合物を約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。
【００７０】
有効成分を担体と組み合わせて製剤を得る。該有効成分の量は、治療対象宿主、特定の投与形態および他の要素に応じて変わるものである。例えば経口投与用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得る）と配合して活性薬剤を０．１ｍｇという低量から約５ｇという高量まで含有させることができる。用量は通常、有効成分約０．１ｍｇという低値から約１５００ｍｇという高値の範囲であり、詳細には約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
【００７１】
特定患者についての用量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかである。従って、用量の決定は熟練臨床医の裁量に委ねられる。
【００７２】
式Ｉの化合物はさらに、従来のＮＳＡＩＤが現在他の薬剤または成分と併用投与される製剤において、該従来のＮＳＡＩＤに代わるものとして有用である。そこで本発明は、式Ｉの化合物と、アセトアミノフェンなどの別の疼痛緩和薬；カフェインなどの強化剤；ファモチジンなどのＨ２拮抗薬；水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの制酸剤；シメチコンなどの整腸剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボデスオキシエフェドリン（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）などの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドンおよびデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、エンプロスチル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、リオプロスチル（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）、オルノプロストール（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）もしくはロサプロストール（ｒｏｓａｐｒｏｓｔｏｌ）などのプロスタグランジン；ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬；鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン剤、ジフェンヒドラミンもしくはロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）ならびに他の活性化合物などの１以上の成分とを含有する上記で定義の医薬組成物を含むものである。
【００７３】
さらに本発明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を、適宜に１以上の直前に挙げたような成分との併用で投与する段階を含む方法を包含するものである。
【００７４】
本発明の化合物は、以下の一般的反応図式に従って合成することができる。
【００７５】
【化２４】
0003600156.tif 000014
【００７６】
中間体Ａ及びＢは通常の技術を用いて製造されるか、あるいは市販されているか、あるいは文献に記載されている。これらの中間体は、遷移金属触媒存在下に反応させる。次に、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を用いてエステルを加水分解することで、式Ｉのカルボン酸を得ることができる。
【００７７】
代表的には、Ｌ１およびＬ２の一方がＢｒ、ＩまたはＯＴｆであり、他方がＺｎ、Ｍｇ、ＢまたはＳｎなどの含金属部分を表す。ＰはＨまたはカルボキシレート保護基を表す。
【００７８】
別法として、ＡとＢの反応後にＲ１基を加えることができる。次に、ジフェニル前駆体のメタ位にあるＢｒなどの脱離基を、遷移金属触媒下に側鎖前駆体と反応させる。次に、前述の方法に従ってエステルを加水分解して、カルボン酸を得ることができる。
【００７９】
官能基が「保護されている」という場合、基を修飾された形として、保護された部位での望ましくない副反応を回避することを意味する。本発明の化合物に好適な保護基は、当業界における技術レベルを考慮し、グリーンらの標準的教科書（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１））を参照することで、本願から明らかであろう。
【００８０】
従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際にカルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される基からなる。そのような従来の封鎖基は溶離に脱離可能である。すなわち、所望に応じて、分子の残りの部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させることができる。そのような方法には、化学的・酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒による処理ならびに接触水素化などがある。
【００８１】
カルボキシル保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。
【００８２】
実施例に記載の化合物の合成に関して、各Ｒ基は実施例にある図面に固有のものであって、本発明の化合物の一般的説明と一致するものではない。原料は実施例に記載の方法で得ることができるか、あるいは通常の技術によって合成することができる。
【００８３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡＭＸ−４００またはＡＭＸ−３００分光計に記録した。化学シフトは、内部標準としての溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍ値で報告している（ｄ６−アセトン：δ２．０４）。低分解能ＡＰＣＩ質量分析スペクトラムは、サイエックス（Ｓｃｉｅｘ）ＡＰＩ１００質量分析計で得た。ＦＡＢ質量分析スペクトラムおよび高分解能質量分析スペクトラムは、マクギル大学生物医学質量分析装置ユニット（ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｕｎｉｔ）から得た。燃焼分析は、モントリオール大学化学部（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ）で行った。
【００８４】
実施例１
２−（４−（３，５−ジエトキシフェニル）−３−フルオロフェニル）プロピオン酸（４）。
【００８５】
【化２５】
0003600156.tif 000015
【００８６】
トリフルオロメタンスルホン酸３，５−ジエトキシフェニル（４ａ）
３，５−ジエトキシフェノール（５８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに無水トリフ酸（８２２μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら２時間かけて昇温し、水を加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（３３％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物９６０ｍｇを得た。
【００８７】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ６．５３（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、６Ｈ）。
【００８８】
３，５−ジエトキシフェニルトリメチルスズ（４ｂ）
実施例３ｂに記載の手順に従って、４ａから標題化合物を製造した。
【００８９】
２−（４−（３，５−ジエトキシフェニル）−３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（４ｃ）
実施例３ｃに記載の手順に従って、４ｂから標題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（４：２：０．５ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２００ｍｇを得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、４Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、６Ｈ）。
【００９１】
２−（３’，５’−ジエトキシ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（４）
化合物２の製造について記載の手順に従って４ｃの加水分解を行った。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／トルエン＋２％ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物３５０ｍｇを得た。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、４Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｎａ）、２８７。
【００９３】
実施例２
２−［４−（３，５−ジエトキシフェニル）フェニル］プロピオン酸（８）。
【００９４】
【化２６】
0003600156.tif 000016
【００９５】
２−［４−（３，５−ジエトキシフェニル）フェニル］プロピオン酸メチル（８ａ）
実施例５ｂに記載の手順に従って、４ａと２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルから本化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。
【００９７】
２−［４−（３，５−ジエトキシフェニル）フェニル］プロピオン酸（８）
化合物２の製造について記載の手順に従って８ｂの加水分解を行った。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物６８ｍｇを得た。
【００９８】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｔ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｎａ）、２６９。
【００９９】
実施例３
２−［４−（３−（チオエチル）フェニル）フェニル］プロパン酸（９）。
【０１００】
【化２７】
0003600156.tif 000017
【０１０１】
１−ブロモ−３−（チオエチル）ベンゼン（９ａ）
３−ブロモチオフェノール（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＫＯＨ（１．７５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にヨウ化エチル（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、７０℃で２時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏを用いて２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、標題化合物３．２ｇを橙赤色油状物として得た。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｑ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０１０３】
（３−（チオエチル）フェニル）トリメチルホウ酸リチウム（９ｂ）
実施例２ｇに記載の手順に従って、９ａから標題化合物を製造した。
【０１０４】
２−［４−（３−（チオエチル）フェニル）フェニル］プロパン酸メチル（９ｃ）
実施例２ｈに記載の手順に従って、９ｂからこの化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物３７３ｍｇを得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）。
【０１０６】
２−［４−（３−（チオエチル）フェニル）フェニル］プロパン酸（９）
化合物２の製造について記載の手順に従って９ｃの加水分解を行った。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％ＡｃＯＨ）によって精製して、標題化合物３４６ｍｇを得た。
【０１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、１Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｎａ）、３０９。
【０１０８】
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｏ２ＳＮａ
計算値：Ｃ、６６．２１；Ｈ、５．５６；Ｓ、１０．４０
実測値：Ｃ、６５．２６；Ｈ、５．５９；Ｓ、１０．４１。
【０１０９】
実施例４
２−［４−（３−（（Ｅ）−１−プロペニル）フェニル）フェニル］プロパン酸（１２）。
【０１１０】
【化２８】
0003600156.tif 000018
【０１１１】
ＭｅＭｇＢｒに代えてＥｔＭｇＢｒを用い、化合物１０の製造について記載の方法によって、１０ｃから本化合物を製造し、オレフィン異性体の１：１混合物として単離した。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．０５〜７．６１（８Ｈ、ｍ）、６．３０〜６．５５（２Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｑ）、１．４７および１．８７（３Ｈ、ｄ）。
【０１１３】
実施例５
２−［４−（５−（（Ｅ）−１−プロペニル）−３−ピリジル）フェニル］プロパン酸（１４）。
【０１１４】
【化２９】
0003600156.tif 000019
【０１１５】
（３−ブロモ−５−ピリジル）トリメチルホウ酸リチウム（１４ａ）
３，５−ジブロモピリジン（５．６８ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）懸濁液を−１００℃とし、それにｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて黄色懸濁液を得た。１５分後、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（７．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。残留物についてＭｅＯＨからの蒸発を２回行って標題化合物９．４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１１７】
２−［４−（５−ブロモ−３−ピリジル）フェニル］プロパン酸メチル（１４ｂ）
２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１４ａ（粗取得物全量、約２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）、ｎＰｒＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液を脱気し、それを４時間加熱還流した。冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）。
【０１１９】
２−［４−（５−（（Ｅ）−１−プロペニル）−３−ピリジル）フェニル］プロパン酸メチル（１４ｃ）
２−メチル−２−ブテン（２Ｍ ＴＨＦ溶液１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＢＨ３・ＤＭＳ（１０Ｍ ＤＭＳ溶液１．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を昇温させて室温とし、１時間経過させてから冷却して−４０℃とした。プロピンガス流（大過剰）を溶液に吹き込み、溶液を昇温させて０℃とし、濃縮した。１４ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３：１：１トルエン：ｎＰｒＯＨ：水２０ｍＬに溶かした。Ｅｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を脱気し、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物３８ｍｇを得た。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）。
【０１２１】
２−［４−（５−（（Ｅ）−１−プロペニル）−３−ピリジル）フェニル］プロパン酸（１４）
１４ｃ（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色溶液を終夜撹拌し、濃縮した。残留物をｐＨのリン酸緩衝液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物３１ｍｇを油状物として得た。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）；
ＨＲＭＳ：
計算値：２９０．１１５７３（Ｍ＋１）
実測値：２９０．１１５７６。
【０１２３】
実施例６
２−［４−（２−メチル−１Ｈ−５−インドリル）フェニル］プロパン酸（１６）。
【０１２４】
【化３０】
0003600156.tif 000020
【０１２５】
５−ヨード−２−メチル−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール（１６ａ）
４−ヨードアニリン（２．０６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−６０℃とし、それに次亜塩素酸ｔ−ブチル（１．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくり加え、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。１−（フェニルチオ）アセトン（２．１７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を３分間かけて加え、反応を−６０℃で１時間進行させた。Ｅｔ３Ｎ（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応を室温でさらに１時間進行させた。反応混合物を水で希釈し、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、黄色ガム状物２０３ｍｇを得た。
【０１２６】
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ２．５２（３Ｈ、ｓ）、７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）。
【０１２７】
２−｛４−［２−メチル−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−５−インドリル］フェニル｝プロパン酸メチル（１６ｃ）
ジボロン・ジピナコレート（２０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液にＮ２を１０分間吹き込むことで脱気を行った。次に、２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチル（１１２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２時間加熱し、放冷して室温とした。その混合物にＮａ２ＣＯ３の２．０Ｍ水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および１６ａ（２０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物にＮ２を１０分間吹き込んで脱気を行った。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で２時間加熱した。追加のパラジウム触媒を加え（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）、反応液をさらに２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物３７ｍｇを黄色ガム状物として得た。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ１．４５（３Ｈ、ｄ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ、ｑ）、７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、１０．７（１Ｈ、ｂ）。
【０１２９】
２−［４−（２−メチル−１Ｈ−５−インドリル）フェニル］プロパン酸メチル（１６ｄ）
１０ｃ（３７ｍｇ、９０μｍｏｌ）、チオサリチル酸（３１ｍｇ、２００μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２４ｍｇを無色ガム状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ１．４８（３Ｈ、ｄ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｑ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、１０．０（１Ｈ、ｂ）。
【０１３１】
２−［４−（２−メチル−１Ｈ−５−インドリル）フェニル］プロパン酸（１６）
１６ｄ（２４ｍｇ、８２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨの１．０Ｎ水溶液（０．２ｍＬ、２００μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＮＨ４ＯＡｃの２５％水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（３０：７０：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ）により、標題化合物２３ｍｇを淡黄色ガム状物として得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ１．４８（３Ｈ、ｄ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ、ｑ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、１０．０（１Ｈ、ｂ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ、陰イオン）２７８（Ｍ−１）、２３４。
【０１３３】
以下に記載のアッセイを用いて、式Ｉの化合物の生理活性を示す。
【０１３４】
精製酵素ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アッセイ
既報の報告（Ｃｒｏｍｌｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９４， ３１４， １９３−１９９；Ｐｅｒｃｉｖａｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９４， ３１５， １１１−１１８）に記載の方法に従って、組換えヒトＣＯＸ−２を発現させ、精製した。組換えヒトＣＯＸ−１を発現させ（Ｃｒｏｍｌｉｓｈ ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｖｃｏｌ．， １９９６， ５２， １７７７−１７８５）、蛋白を１．５％ｗ／ｖのデシルマルトシドに溶かし、０．２％ｗ／ｖデシルマルトシド存在下でイオン交換クロマトグラフィーを行った以外、ＣＯＸ−２について記載の方法に従って精製を行った。リーンドウらの報告に記載の方法（Ｒｉｅｎｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｍ．， １９９７， １２１， １０５−１１７）にわずかに変更を加えて、阻害剤存在下でのＣＯＸ活性を求めた。アッセイ混合物には、上記引用文献に記載の成分以外に、２ｍＭのゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）Ｘ−１００とＣＯＸ−１の場合には１０ＭのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミンを含有させた。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のＩＣ５０値を求め、ＣＯＸ−１ ＩＣ５０／ＣＯＸ−２ ＩＣ５０の比を計算して、ＣＯＸ−１と比較したＣＯＸ−２の化合物に対する選択性を求めた。
【０１３５】
実施例の化合物は、約９〜約１００の範囲のＣＯＸ−１ ＩＣ５０／ＣＯＸ−２ ＩＣ５０比を持っており、それは本発明の化合物においてＣＯＸ−２に対する高レベルの選択性があることを示している。それと比較して、フルルビプロフェンのＣＯＸ−１ ＩＣ５０／ＣＯＸ−２ ＩＣ５０比は約１．１であって、それがＣＯＸ−２選択性ではないことを示している。
【０１３６】
フルルビプロフェンは以下の構造式を有する。
【０１３７】
【化３１】
0003600156.tif 000021
【０１３８】
本明細書においては、ある種の好ましい実施態様について記載されているが、多くの別の実施態様が本発明の範囲内にあるものと想到される。従って本発明は、本明細書に開示の具体的な実施態様に限定されるものではない。