(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を有する共重合体(a) ７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤。
【請求項２】
共重合体(a) が、該（メタ）アクリル酸アルキルエステル７０〜９５重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン５〜３０重量％とを共重合させてなるアクリル系共重合体からなる、請求項１記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
【請求項３】
共重合体(b) が、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものである、請求項１記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
【請求項４】
支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体(a')が、メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）である、アスピリン含有経皮吸収製剤。
【請求項５】
支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体(b) が、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものである、アスピリン含有経皮吸収製剤。
【請求項６】
上記粘着基剤がさらに、脂肪族オキシ酸、脂肪族ジカルボン酸、グリチルリチン酸、（イソ）アスコルビン酸、チオグリコール酸、トコフェロールもしくはその誘導体および没食子酸プロピルよりなる群から選ばれ、かつ生体膜学的に許容される少なくとも１つの化合物１〜３０重量％を含有する、請求項１〜５のうちの１記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、アスピリンを含有した経皮吸収製剤に関するものであり、より詳細には粘着基剤の改良によりアスピリンの保存安定性を向上せしめた経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスピリンすなわちアセチルサリチル酸は、これが発見されてほぼ１世紀になるが、今日でも代表的な非ステロイド系消炎鎮痛薬の一つとして医療機関用、一般家庭用を問わず広く用いられている。現在、アスピリン製剤は内服剤と坐剤の剤形で上市されているが、これらの製剤はいずれも全身性の鎮痛解熱剤であり、特に前者の場合は、副作用の１つである消化管障害が無視できない問題となっている。また、これらの製剤は、一般に薬効の持続性を確保するために、１日２〜３回の投与を行わなければならず、煩わしさを伴う。このような問題点から、副作用が少なく、かつ薬効持続性を有するアスピリン含有経皮吸収剤の開発が重要な意義を持つ。
【０００３】
アスピリンの経皮、経粘膜吸収を企画したものとして下記のものが挙げられる。ＵＳＰ４６４０６８９にはイオントフォレシスによるアスピリンの経皮吸収装置が記載されている。ＵＳＰ４８８５２８７にはアスピリン水溶液、懸濁液、ゲルもしくは軟膏の鼻粘膜投与について記載されている。ＥＰ０１１４１２５Ａ２（ＵＳＰ４４６０３６８）には薬物貯蔵槽と薬物透過膜と粘着テープとからなる薬物経皮吸収装置にアスピリン水溶液を充填し、アスピリンを経皮吸収せしめる装置について記載されている。ＥＰ０１６２２３９Ａ１（ＵＳＰ４９４８５８８）にはグリセロール、ポリグリセロールもしくはアルコールから選ばれる吸収促進剤と、それを用いたアスピリン含有座剤について記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このようにアスピリンの経皮、経粘膜投与に関する試みは従来からなされてきたが、これらの先行技術は、実用に耐え得る有効なアスピリン経皮、経粘膜剤としてははなはだ不充分である。すなわち、アスピリンは極めて加水分解され易く、かつこれらの経皮、経粘膜吸収製剤においてアスピリンの一部もしくは全量が溶解型で含有されているので、このような剤型では実用的な安定性確保が大きな課題となる。しかし、上記先行技術ではこの安定性確保に関する検討は全くなされていない。
【０００５】
アスピリンの安定性の見地から考えると自由水の多い水溶液は極めて不利であり、座剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはテープ剤などの剤型が有利である。しかし座剤は適用部位が直腸に限定され、軟膏剤やゲル剤は鼻粘膜投与などでは有効な剤型であるが、経皮投与では塗布した製剤が衣服に付着してこれを汚したり、投与量が均一でなくなったり、ベタベタ感があるなど使用上の不具合が多い。従ってアスピリンの経皮投与においては、適用しやすく、かつ安定性を確保しやすい点からテープ剤が適当であるが、さらに実用上の安定性を確保するための手段を講じる必要がある。
【０００６】
この発明は上記の如き実情に鑑みてなされたもので、その目的は、副作用が少なく、薬効持続性が優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアスピリン含有経皮吸収製剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明は上記課題を解決すべく工夫されたもので、粘着基剤として特定の物質を用いることによりアスピリンの保存安定性を向上させることができるという知見を得て完成されたものである。
【０００８】
【０００９】
【００１０】
すなわち、この発明による第１のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を有する共重合体(a) ７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンであるものである。
【００１１】
この発明による第２のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体(a')が、メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）であるものである。
【００１２】
この発明による第３のアスピリン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを（共）重合させてなり常温で粘着性を有する（共）重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製剤であって、共重合体(b) が、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものである。
【００１３】
【００１４】
この発明による第１〜３のアスピリン含有経皮吸収製剤は、上記粘着基剤がさらに、脂肪族オキシ酸、脂肪族ジカルボン酸、グリチルリチン酸、（イソ）アスコルビン酸、チオグリコール酸、トコフェロールもしくはその誘導体および没食子酸よりなる群から選ばれ、かつ生体膜学的に許容される少なくとも１つの化合物１〜３０重量％を含有するものであってもよい。これらの化合物は、アスピリンの保存安定効果を示す。
【００１５】
この発明による経皮吸収製剤の構成成分および製造法について詳述する。
【００１６】
ａ）  粘着基剤
(1)   この発明による第１の経皮吸収製剤の共重合体(a) 用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルである。
【００１７】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸ドデシルなどが例示される。
【００１８】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは官能性モノマーとして上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させられる。
【００１９】
共重合に供される全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は６５〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％であり、ビニルピロリドンの割合は１〜３５重量％、好ましくは５〜３０重量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が６５重量％未満であると（ビニルピロリドンの割合が３５重量％を越えると）、粘着基剤の粘着性が不足し、逆に（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が９９重量％を越えると（ビニルピロリドンの割合が１重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００２０】
共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンの他に、別の官能性モノマーを４９重量％以下の範囲で共重合したものでもあり得る。
【００２１】
別の官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、その他の共重合可能なモノマーが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが例示される。アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどの（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルアクリルアミドなどのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示される。その他の共重合可能なモノマーとしては、酢酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンなども使用できる。
【００２２】
アクリル系共重合体の調製において、場合により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重合されることもある。この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示される。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２３】
多官能性モノマーは共重合体の調製に用いられる多官能性モノマー以外のモノマー１００重量部に対し０．００５〜０．５重量部の割合で使用される。多官能性モノマーの含有量が０．００５重量部未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また０．５重量部を超えると重合により得られるアクリル系共重合体がゲル化を起こし易く、アスピリンの拡散・放出にも好ましくない影響が現われる。
【００２４】
【００２５】
第１の経皮吸収製剤の粘着基剤を構成する共重合体(a) の代表例は、アクリル酸２−エチルヘキシル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５重量％の共重合体である。
【００２６】
【００２７】
他方、共重合体(b) は、アスピリンの保存安定化効果を示すと共に、アスピリンの放出性を向上させて、十分な血中濃度を確保する作用を有する。共重合体(b) の調製に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、共重合体(a) 用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと同じ化合物が例示される。
【００２８】
共重合体(b) の調製に用いられる全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は４０〜８０重量％、（メタ）アクリル酸の割合は２０〜６０重量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が４０重量％未満であると（（メタ）アクリル酸の割合が６０重量％を越えると）、共重合体(a) と共重合体(b) の相溶性が悪くなり、逆に（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が８０重量％を越えると（（メタ）アクリル酸の割合が２０重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００２９】
共重合体(b) の具体例としては、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体（オイドラギットＬ１００、レーム・ファルマ社製）、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体（オイドラギットＳ１００、レーム・ファルマ社製）などが例示される。
【００３０】
共重合体(a) と共重合体(b) の配合割合は、共重合体(a) ７０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００３１】
共重合体(a) の割合が７０重量％未満であると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a) の割合が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００３２】
(2)   この発明による第２及び第３の経皮吸収製剤のアクリル系（共）重合体(a')の調製に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、第１の経皮吸収製剤の共重合体用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと同じ化合物が例示される。
【００３３】
アクリル系（共）重合体(a')の代表例は、メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）であり、この発明による第２の経皮吸収製剤においては、アクリル系（共）重合体(a')は、このものに限定される。
【００３４】
アクリル系（共）重合体の調製において、第１の経皮吸収製剤の共重合体の場合と同じ目的で、必要により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重合されることもある。この多官能性モノマーとしては、第１の経皮吸収製剤の共重合体の調製の際に用いられるものと同じ化合物が例示され、添加量も同じである。
【００３５】
他方、共重合体(b) は、この発明による第２の経皮吸収製剤においては、第１の経皮吸収製剤の共重合体(b) と同じものであるが、この発明による第３の経皮吸収製剤においては、メタクリル酸３８〜５２重量％−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタクリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものに限定される。
【００３６】
共重合体(a')と共重合体(b) の配合割合は、共重合体(a')７０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００３７】
共重合体(a')の割合が７０重量％未満であると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a')の割合が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されない。
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
【００４３】
この発明による第１〜３のアスピリン含有経皮吸収製剤において、アスピリンの保存安定用に粘着基剤に含ませられる化合物のうち、脂肪族オキシ酸としては、グリコール酸、乳酸、α−オキシ酪酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などが例示され、脂肪族ジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバチン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸や、フマル酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸が例示される。トコフェロールもしくはその誘導体としては、α−トコフェロール、酢酸−ｄｌ−α−トコフェロールなどが例示される。
【００４４】
該保存安定用化合物は、生体膜学的すなわち皮膚学的および粘膜学的に許容されるものでなければならない。
【００４５】
該保存安定用化合物の含有量は、１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１５重量％である。該化合物の含有量が１重量％未満であると、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮されず、逆に３０重量％を越えると、共重合体の内部凝集力が著しく低下し、剥離時に皮膚に糊残り現象が生じる上に粘着性が低下する。
【００４６】
第１〜３の経皮吸収製剤において、粘着基剤には、場合によって粘着性の調整のために粘着性付与剤を配合してもよい。粘着性付与剤の例としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などが挙げられ、好ましくは水添ロジンエステルなどのロジン系樹脂が用いられる。また、上記粘着基剤中には、可塑剤；充填剤；老化防止剤などの配合剤が場合によっては添加される。
【００４７】
アクリル系（共）重合体を調製するには、通常、重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定される。
【００４８】
ｂ）  薬物
この発明による経皮吸収製剤に使用される薬物は、非ステロイド系消炎鎮痛薬の一つであるアスピリンである。
【００４９】
アスピリンの含有量は、粘着剤層中に好ましくは１〜３０重量％である。含有量が３０重量％より多いと、アスピリンが粘着剤層中に析出したり、常温での粘着剤層の粘着性が不十分になったりする。また、含有量が１％より少ないと有効な消炎鎮痛効果が十分に発揮されない。
【００５０】
ｃ）  支持体
本経皮吸収製剤の支持体としては、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与するものが使用される。支持体の素材としては、アスピリンに対する親和性を有さないものであればよく、具体的には、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例示される。これら素材はたとえば単層のシートないしフィルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布、紙として使用してもよい。上記素材よりなる支持体の中で、製造が容易であり、かつ皮膚面に対して適度な追従性を有することから、特にポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の厚みはアスピリンの含有量などにより異なるが、通常は１０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１００μｍである。
【００５１】
また、支持体と粘着基剤層との接着性を良好ならしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処理を施したり、アンカーコート剤を塗布することもある。
【００５２】
ｄ）  剥離紙
経皮吸収製剤は、使用時までその粘着基剤層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられるが、これは限定的なものではない。剥離紙の厚みは通常５００μｍ以下、好ましくは２０〜２００μｍである。
【００５３】
ｅ）  調製法
この発明による経皮吸収製剤の製法としては、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法、電子線架橋による方法などが用いられる。
【００５４】
この発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法で製造するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さらに場合によっては各種の配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの粘着基剤層を形成する。この粘着基剤層を保護用の剥離紙に密着させ、目的の経皮吸収製剤を得る。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた粘着基剤層を支持体に密着させてもよい。
【００５５】
この発明による経皮吸収製剤をホットメルト法で調製するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さらに場合によっては各種の配合剤を加熱融解した後混合させ、得られた溶融液を支持体表面に直接塗布し、冷却固化させ、粘着剤層を形成させる。この粘着剤層を保護用の剥離紙に密着させ、目的の経皮吸収製剤を得る。また、この溶融液を剥離紙上に塗布し、冷却固化後に得られた粘着剤層を支持体に密着させてもよい。
【００５６】
粘着基剤層の厚みは使用目的により異なるが、通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが１０μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回ると支持体付近の粘着基剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。
【００５７】
【実施例】
つぎに、この発明を具体的に説明するために、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性能試験結果を示す。
【００５８】
なお、実施例１〜４、５〜７および比較例１〜４、５は第１の経皮吸収製剤に対応し、実施例８〜１４および比較例６〜８は第２の経皮吸収製剤に対応する。
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
（ａ）  経皮吸収製剤の製造
実施例１
ｉ）  アクリル系粘着基剤の調製
ａ）アクリル酸−２−エチルヘキシル９０重量％（２２５ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０重量％（２５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。かくして、固形分濃度３７重量％を有する共重合体(a-1) の酢酸エチル溶液を得た。  ｂ）また、メタクリル酸メチル７５重量％（１８７．５ｇ）と、メタクリル酸２５重量％（６２．５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。かくして、固形分濃度３７重量％を有する共重合体(b-1) の酢酸エチル溶液を得た。
ｃ）ついで、共重合体(a-1) の酢酸エチル溶液と、共重合体(b-1) の酢酸エチル溶液とを、各固形分換算値で、共重合体(a-1) が７５重量％、共重合体(b- 1)が２５重量％になるように、均一に混合した。こうして、アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) を得た。
【００７２】
ii)   薬物配合塗工液の調製
上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) に薬物アスピリンを、全固形分中濃度が１５重量％になるように溶解させ、薬物配合塗工液を調製した。
【００７３】
iii)  経皮吸収製剤の調製
厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii) の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、ＰＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製した。
【００７４】
実施例２
工程ｉ) のａ) において、アクリル酸ブチル７５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５重量％を用いて共重合体(a-2) の酢酸エチル溶液を得、工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-2) の溶液と共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が８０重量％、共重合体(b-1) が２０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７５】
実施例３
工程ｉ) のｂ）において、メタクリル酸メチル６０重量％と、メタクリル酸４０重量％を用いて共重合体(b-2) の酢酸エチル溶液を得、工程ｉのｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が８５重量％、共重合体(b-2) が１５重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７６】
実施例４
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-2) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が９０重量％、共重合体(b-2) が１０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７７】
比較例１
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が６０重量％、共重合体(b-1) が４０重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７８】
比較例２
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００７９】
比較例３
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-2) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００８０】
比較例４
工程ｉ) のｃ）において、共重合体(b-1) のみからなるアクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
実施例５
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９５重量％、共重合体(b-1) が５重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１６】
実施例６
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９８重量％、共重合体(b-1) が２重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１７】
実施例７
工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-1) が９９重量％、共重合体(b-2) が１重量％になるように、混合した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１８】
比較例５
実施例１の工程ｉ) において、共重合体(b-2) のみからなるアクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１１９】
実施例８
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２０】
実施例９
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例２と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２１】
実施例１０
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例３と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２２】
実施例１１
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例４と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２３】
実施例１２
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例５と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２４】
実施例１３
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例６と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２５】
実施例１４
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、実施例７と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２６】
比較例６
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２７】
比較例７
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例２と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２８】
比較例８
工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘキシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用いて共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')として用いたこと以外は、比較例３と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。
【０１２９】
（ｂ）  経皮吸収製剤の性能評価
実施例および比較例で得られた各経皮吸収製剤について、下記の項目における性能を評価した。
【０１３０】
ｉ）  粘着基剤層中の薬物の定量
粘着基剤層中の薬物アスピリンの定量は下記の方法で行った。すなわち、３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙の除去後、内部標準物質として一定量のパラヒドロキシ安息香酸エチルを含むテトラヒドロフラン５ｍｌに浸漬し、その粘着基剤層を溶解させた。この溶液にイソプロパノール・水混液（１：１）を５０ｍｌ加え、粘着基剤を沈殿させた。この液の上清を採取し、高速液体クロマトグラフィを用いて、内部標準法により粘着基剤層中のアスピリンを定量した。
【０１３１】
ii）  経皮吸収製剤の保存安定性
３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙を除去せずに、シリカゲル封入袋（山仁薬品社製、ドライヤーン、２ｇ）と共にアルミニウム包材（藤森工業社製、ペットニウム、厚み７４μｍ）に封入し、６０℃の恒温槽中に７日間置いた。その後、７日後の粘着基剤層中のアスピリンを定量した。経皮吸収製剤の粘着基剤層中のアスピリン初期含量に対する７日後のアスピリン残存率を、６０℃における経皮吸収製剤の保存安定性とした。
【０１３２】
【０１３３】
iii)  経皮吸収製剤の凝集力
ＪＩＳ  Ｚ  ０２３７−１９８０に準拠し、各製剤の保持力を測定することにより、凝集力を評価した。試験の繰り返し数は３とし、その平均保持力を求めた。本方法において、皮膚への貼付に際して十分な凝集力を持つものは、保持力として約２０分以上を示す。よって６０分以上の場合、測定を省略し、＞６０と記した。
【０１３４】
iv）  経皮吸収製剤の粘着性
３．１４ｃｍ2 の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の上腕内側部に貼付し、剥離時の抵抗力および剥離後の皮膚への糊残りなどについて官能試験を行った。試験結果を表１〜２にそれぞれ示す。
【０１３５】
表中、○は剥離時に十分な抵抗力がある、
△は剥離時の抵抗力が不十分である、
×は剥離時の抵抗力がないか、もしくは糊残りが生じる、
をそれぞれ意味する。
【０１３６】
v ）  マウスの皮膚透過性
下記の手法によりマウスの摘出皮膚に対する薬物アスピリンの透過性試験を行
った。
【０１３７】
まず、添付図１に示すFranz タイプの拡散セル(1) を準備した。拡散セル(1) は、下側の有底円筒状のレセプター槽(2) と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽(3) とからなる。ドナー槽(3) の底壁中央には開口部(4) が設けられ、またドナー槽(3) の下端およびレセプター槽(2) の上端にはそれぞれ上側フランジ(5) および下側フランジ(6) が設けられている。そして、上側フランジ(5) と下側フランジ(6) を対向状に重ね合わせることによって、ドナー槽(3) とレセプター槽(2) が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レセプター槽  (2) にはその側部に側方突出状のサンプリング口(7) が取付けられ、レセプター槽(2) の内部にはマグネット攪拌子(9) が入れてある。
【０１３８】
ヘアレスマウス（８週齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂肪と筋層を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの摘出皮膚片を得た。この皮膚片(8) を拡散セル(1) の上側フランジ(5) と下側フランジ(6) の間に挟着して、ドナー槽(3) の開口部(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。
【０１３９】
面積３．１４ｃｍ2 に打ち抜いた円形テープ状の経皮吸収製剤試験片(10)を皮膚片(8) の上面に貼付した。
【０１４０】
レセプター槽(2) には、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液からなるレセプター液を満たした。
【０１４１】
ついで、拡散セル(1) を温度３７℃に保たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪拌を行った。試験開始から２４時間後に、サンプリング口(7) からレセプター液を採取し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。試験片の数は製剤毎にそれぞれ３片ずつとした。こうして、試験片１ｃｍ2 当たりの薬物アスピリンの透過量を測定した。
【０１４２】
以上の測定の結果を、表１〜２にそれぞれ示す。
【０１４３】
【表１】
0003554573.tif 000002
【表２】
0003554573.tif 000003
上記表から明らかなように、この発明の範囲に属する実施例の経皮吸収製剤は、いずれも良好なアスピリン保存安定性を示すことが認められる。また、実施例の経皮吸収製剤の薬物皮膚透過性は比較例の製剤のそれと比べ何ら遜色ないことが認められる。
【０１４４】
【発明の効果】
この発明により、鎮痛剤として、副作用が少なく、薬効持続性が優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアスピリン含有経皮吸収製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】Franz タイプの拡散セルを示す斜視図である。
【図１】
0003554573.tif 000004