【手続補正書】
【提出日】平成29年4月6日(2017.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016516767.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ１が、
【化２】
2016516767.tif 000002
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではなく、または
Ｒ１が、
【化３】
2016516767.tif 000003
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではなく、
または
Ｒ１が、
【化４】
2016516767.tif 000004
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではなく、
Ｒ１が、
【化５】
2016516767.tif 000005
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化６】
2016516767.tif 000006
【化７】
2016516767.tif 000007
【化８】
2016516767.tif 000008
【化９】
2016516767.tif 000009
【化１０】
2016516767.tif 000010
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、または
【化１１】
2016516767.tif 000011
【化１２】
2016516767.tif 000012
【化１３】
2016516767.tif 000013
から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
【化１４】
2016516767.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり；
ただし、前記化合物は、
Ｒ１が、
【化１５】
2016516767.tif 000015
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではなく、
Ｒ１が、
【化１６】
2016516767.tif 000016
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の、金属イオンをキレート化することができる、ジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項４】
Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＭｇおよびＣａのイオンをキレート化することができる、請求項３に記載のジカルボン酸ビスアミド誘導体。
【請求項５】
ウイルス性疾患、心臓血管疾患、糖尿病およびその心臓血管合併症、神経変性疾患、癌疾患、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症およびアルコール性肝硬変、鉄過剰貧血および晩発性皮膚ポルフィリン症、または、遷移金属塩中毒から選択された疾患の予防および／または治療用の薬物であって、一般式（Ｉ）：
【化１７】
2016516767.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩である薬物。
【請求項６】
前記ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、または白血病ウイルスなどの発癌性ＲＮＡウイルスにより引き起こされる、請求項５に記載の薬物。
【請求項７】
前記心臓血管疾患が、細胞増殖抑制性心毒性、コレステロール沈着および高血圧により引き起こされる、請求項５に記載の薬物。
【請求項８】
抗酸化剤作用を有する薬物であって、一般式（Ｉ）：
【化１８】
2016516767.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩である薬物。
【請求項９】
金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患の予防および／または治療用の、請求項８に記載の薬物。
【請求項１０】
前記金属依存性フリーラジカル酸化反応関連疾患が、白内障、網膜症、または皮膚色素沈着などの加齢随伴病；脳卒中後遺症；アテローム性動脈硬化症；または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症性疾患である、請求項８または請求項９に記載の薬物。
【請求項１１】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、またはプリオン病である、請求項５に記載の薬物。
【請求項１２】
前記微生物の毒素により引き起こされる疾患が、ボツリヌス症またはガス壊疽である、請求項５に記載の薬物。
【請求項１３】
ウイルス性疾患、心臓血管疾患、糖尿病およびその心臓血管合併症、神経変性疾患、癌疾患、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症およびアルコール性肝硬変、鉄過剰貧血および晩発性皮膚ポルフィリン症、または、遷移金属塩中毒から選択された疾患の予防および／または治療用の医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）：
【化１９】
2016516767.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、または白血病ウイルスなどの発癌性ＲＮＡウイルスにより引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記心臓血管疾患が、細胞増殖抑制性心毒性、コレステロール沈着、または高血圧により引き起こされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗酸化剤作用を有する医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）：
【化２０】
2016516767.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患の予防および／または治療用の、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記金属依存性フリーラジカル酸化反応関連疾患が、白内障、網膜症、または皮膚色素沈着などの加齢随伴病；脳卒中後遺症；アテローム性動脈硬化症；または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症性疾患である、請求項１６または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、またはプリオン病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記微生物の毒素により引き起こされる疾患が、ボツリヌス症またはガス壊疽である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）：
【化２１】
2016516767.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）、
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸を、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、任意選択で溶媒の存在下で、または、テトラヒドロフラン溶液中、縮合剤の存在下、１：２〜２．５のモル比で、縮合することを含む方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、ジカルボン酸ジメチルエーテルまたはジカルボン酸ジエチルエーテルから選択され、前記加熱工程が１５０〜１７０℃の温度で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記縮合剤が、カルボニルジイミダゾールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記縮合工程が、イソアミルアルコール溶液中、沸騰下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）：
【化２２】
2016516767.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）、
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素である］
のジカルボン酸を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと接触させて、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと縮合される一般式（ＩＶ）：
【化２３】
2016516767.tif 000023
の対応するビス−Ｎ−オキシスクシンイミドエステルを形成することを含む方法。
【請求項２６】
前記縮合工程が、０〜５℃の温度で行われる、請求項２５の方法。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）：
【化２４】
2016516767.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸を、有機溶媒中でヒドラジン水和物と接触させて一般式（Ｖ）：
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２・・・（Ｖ）、
のビスヒドラジドを形成すること、
酸性の媒質中、約０℃の温度で前記ビスヒドラジドを亜硝酸ナトリウムで処理して一般式（ＶＩ）：
Ｎ−−Ｎ＋＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｎ＋−Ｎ−・・・（ＶＩ）、
のビスアジドを形成すること、
前記アジ化物を、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）、
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと有機溶媒中で縮合させること、を含む方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒が、アルコール、好ましくはイソプロパノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
一般式（Ｉ）：
【化２５】
2016516767.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2016516767.tif 000026
［式中、
Ｒ３は、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のイミドを、等モル量の一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）、
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、有機溶媒中で縮合させることを含む方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒がアルコール、好ましくはイソプロパノールであり、前記縮合工程が沸騰下行われる、請求項２８に記載の方法。