(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムと、シネオール、リモネン、アネトール及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上と、メントールとを併用してなり、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムの活性酸素消去効果及び粘膜吸収性を向上させたことを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムが、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、アスコルビン酸−３−リン酸エステル、アスコルビン酸−５−リン酸エステル、アスコルビン酸−６−リン酸エステル、アスコルビン酸−２−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−３−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−５−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−６−ポリリン酸エステルのマグネシウム塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アスコルビン酸リン酸エステルと特定のモノテルペノイドあるいは特定のフェニルプロパノイドとを組み合わせることにより、アスコルビン酸リン酸エステルの活性酸素消去効果及び歯肉組織への吸収性を向上させ、歯周疾患の予防・治療効果を高めたことを特徴とする口腔用組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
歯周疾患の多くは、偏性嫌気姓グラム陰性桿菌を主とした細菌による感染症であると考えられている。慢性歯周疾患に特徴的な組織像として、歯周ポケットへの好中球集積、歯肉組織へのリンパ球の湿潤などが認められること、好中球の機能低下を生じるような疾患（例えば糖尿病やエイズなど）の患者において重度の歯周疾患が認められることから、近年、歯周疾患は好中球を中心とした生体の防御機能と細菌感染との相互作用の結果として捉えられてきている。
【０００３】
生体における好中球は、細菌が感染すると血管から浸出して炎症局所へ遊走し、細菌貧食あるいは活性酸素やリソソーム酵素を放出することにより細菌を殺菌して、生体を感染から防御する。このように、本来は生体を防御している好中球であるが、慢性的あるいは急性的刺激を受けた場合には、細胞成分の漏出や過剰な活性酸素を産出し、生体組織に障害を与えて、逆に炎症を悪化させてしまうようになる。
【０００４】
そこで、上記の活性酸素による組織障害を防止するために、様々な抗酸化剤の利用が検討されている。アスコルビン酸リン酸エステルもその一つであり、抗酸化剤としてアスコルビン酸リン酸エステルを配合した口腔用組成物による歯周疾患予防については、例えば特開昭６２−９６４０８号公報に開示されている。
【０００５】
しかし、アスコルビン酸リン酸エステルを単独で抗酸化剤として使用した場合の活性酸素消去効果は、それほど高いものではなく、また、アスコルビン酸リン酸エステルは口腔内で代謝されることでその効果は強まるものの、粘膜への吸収性が悪いため、患部へ到達して高い効果を発揮することができないという問題があった。
【０００６】
本発明は、上記問題を解決すべくなされたもので、歯周炎症組織においてより効果的に活性酸素を消去し、歯周疾患の予防・治療を行うために有効な口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段及び作用】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、アスコルビン酸リン酸エステルと、ある特定のモノテルペノイドあるいは特定のフェニルプロパノイドとを併用することにより、各々の活性酸素消去効果及び粘膜への吸収性が相乗的に高まること、また、上記併用したものに更にメントールを併用するとより効果的であることを見い出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムと、シネオール、リモネン、アネトール及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上と、メントールとを併用してなり、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムの活性酸素消去効果及び粘膜吸収性を向上させたことを特徴とする口腔用組成物を提供する。
【０００９】
以下、本発明を更に詳述すると、本発明において用いられるアスコルビン酸リン酸エステルは、アスコルビン酸の２、３、５、６位のいずれかの位置にリン酸基を有する誘導体であり、例えば、アスコルビン酸−２−リン酸エステル、アスコルビン酸−３−リン酸エステル、アスコルビン酸−５−リン酸エステル、アスコルビン酸−６−リン酸エステル、アスコルビン酸−２−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−３−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−５−ポリリン酸エステル、アスコルビン酸−６−ポリリン酸エステルの水溶性塩を挙げることができる。これらのアスコルビン酸リン酸エステルの１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、特にアスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩が組成物の安定性の点で好ましく用いられる。
【００１０】
本発明の口腔用組成物におけるアスコルビン酸リン酸エステルの配合量は特に制限されないが、組成物全体の０．００１〜１０％（重量％、以下同様）、特に０．０１〜５％が好ましい。０．００１％に満たないとアスコルビン酸リン酸エステルの抗酸化剤としての効果が十分でない場合があり、１０％を超えると口腔用組成物の使用感に悪影響を与える場合がある。
【００１１】
本発明の口腔用組成物は、上記アスコルビン酸リン酸エステルと特定のモノテルペノイド及び特定のフェニルプロパノイドの１種又は２種とを併用してなるものである。
【００１２】
本発明における特定のモノテルペノイドは、シネオール、リモネンであり、これらのモノテルペノイドの１種を単独で又は２種を適宜組み合わせて用いることができる。なお、シネオール、リモネンは、精油から単離したものや合成したものを使用しても良いし、これらを含む精油を使用しても良い。
【００１３】
また、本発明において用いられる特定のフェニルプロパノイドは、アネトール、オイゲノールであり、これらのフェニルプロパノイドの１種を単独で又は２種を組み合わせて用いることができる。上記モノテルペノイド、フェニルプロパノイドの配合量は、組成物全体の０．０００１〜５％、特に０．００１〜１％が好ましい。０．０００１％に満たないとアスコルビン酸リン酸エステルと併用する効果が十分でない場合があり、５％を越えると口腔用組成物の使用感に悪影響を与える場合がある。
【００１４】
本発明では、更にメントールを配合することが望ましく、これによりアスコルビン酸リン酸エステルの活性酸素消去効果及び歯肉組織への吸収性をより向上させることができる。
【００１５】
上記メントールの配合量は、組成物全体の０．０００１〜５％、特に０．００１〜１％が好ましい。０．０００１％に満たないと上記効果が十分でない場合があり、５％を超えると口腔用組成物の使用感に悪影響を与える場合がある。
【００１６】
なお、メントールは、精油から単離したものや合成したものを使用しても良いし、これらを含む精油を使用しても良い。
【００１７】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨等の歯磨剤、マウスウォッシュ、歯肉マッサージクリーム、液状あるいはペースト状の局所塗布剤、チューインガム等の様々な剤型とすることが可能である。この場合、本発明の口腔用組成物には、上述した成分以外にも通常の歯磨剤などに使用される各種の基剤やその他の薬用成分を配合することができる。
【００１８】
例えば歯磨剤の場合であれば、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、第１リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、第３リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ポリメタクリル酸メチル、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、合成樹脂等の１種又は２種以上を配合し得る（配合量通常５〜８０％、練歯磨の場合８〜５０％）。
【００１９】
また、練歯磨等のペースト形態の口腔用組成物の場合には、粘結剤としてカラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビヤガムなどのガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどの合成粘結剤、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、ビーガム、ラポナイトなどの無機粘結剤等の１種又は２種以上を配合し得る（配合量歯磨の場合通常０．１〜５％）。
【００２０】
更に、歯磨類、その他の液状、ペースト状口腔用組成物の製造において、粘稠剤としてソルビット、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール等の１種又は２種以上を配合し得る（配合量歯磨の場合通常５〜８０％）。
【００２１】
また、界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤及び両性イオン界面活性剤の１種又は２種以上を配合し得る（配合量通常０．１〜１０％、好ましくは０．５〜５％）。
【００２２】
ここで、陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストイルザルコシン酸ナトリウムなどのＮ−アシルザルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウムなどのＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等が用いられる。
【００２３】
また、非イオン界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステルなどの糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリン酸モノ又はジエタノールアミド、ミリスチン酸モノ又はジエタノールアミドなどの脂肪酸エタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル等が用いられる。
【００２４】
更に、両性イオン界面活性剤としては、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチルジアミノエチルグリシンなどのＮ−アルキルジアミノエチルグリシン、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウムなどが用いられる。
【００２５】
本発明の口腔用組成物には、更にサッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ソーマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒドなどの甘味剤、防腐剤、香料等を配合し得、例えば練歯磨の場合には上記した所望の成分を適量の水と練合することにより製造し得る。
【００２６】
また、他の口腔用組成物を製造する場合も通常用いられている適宜な成分を使用し、常法に従って製造することができる。
【００２７】
なお、本発明においては、クロルヘキシジン、ベンゼトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、デカリニウムクロライドなどの陽イオン性殺菌剤、トリクロサン、ヒノキチオール、ビオゾール等のフェノール性化合物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、スーパーオキサイドディスムターゼなどの酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフルオロホスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第１錫などのフッ化物、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレスタノール、グリチルリチン酸類、グリチルレチン酸、ビサボロール、グリセロホスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、水溶性無機リン酸化合物等の公知の有効成分を１種又は２種以上配合し得る。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の口腔用組成物は、アスコルビン酸リン酸エステルと特定のモノテルペノイドあるいは特定のフェニルプロパノイドとを併用したことにより、アスコルビン酸リン酸エステルの粘膜への吸収性を高めると共に、生体防御反応により過剰に産出される活性酸素を効果的に消去し、歯周疾患における歯肉組織の破壊を予防・治療するのに有用である。
【００２９】
【実施例】
以下、実験例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３０】
【実験例１】活性酸素消去実験
マウスの腹腔内に２％カゼインを注入し、１６時間後に採取した腹腔細胞をＨＢＳＳで洗浄し、２．５×１０６個／ｍｌこ調整した。この腹腔細胞懸濁液５０μｌに薬剤として表１に示すものを５０μｌを加え、３５℃で５分間インキュベートした。さらにルミノール液１００μ１とポルフィロモナス・ジンジバリス３８１懸濁液（ＯＤ５５０＝１．０）５０μｌを加えて、５分間インキュベートし、産出された活性酸素をルミフォトメーターで測定した。
【００３１】
表１に各種薬剤の活性酸素産出抑制作用の結果を併記する。なお、表１において、ＡＰＭはアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩を示し（以下同様）、ＡＰＭと他の薬剤との組み合わせにおける各薬剤濃度は、単独の場合と同じである。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
表１の結果より、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩とシネオール、リモネン、アネトール、オイゲノールとを併用することにより、活性酸素を相乗的に消去すること、更にメントールを併用すると、より効果的に活性酸素を消去することが認められた。
【００３４】
［実験例２］  ラット歯肉炎改善実験
実験動物としてＯＤＵラット（７週齢）を用い、粉末飼料で２カ月間飼育して下顎前歯部に歯垢を蓄積させ、実験的歯肉炎を惹起させた。１群を５匹としてこの時点（零日）より表２に示す薬剤を配合したゲル剤を１日２回、２０日間下顎前歯部歯肉左右２カ所にスパーテルで塗擦し、零日と２０日目の歯肉炎症面積を実体顕微鏡下で測定し、下記式により炎症の改善度を求めた。
歯肉炎の改善度（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／Ａ
Ａ：零日目の炎症面積
Ｂ：２０日目の炎症面積
表２に各種薬剤のラット歯肉炎改善効果の結果を併記する。
【００３５】
【表２】
0003582537.tif 000003
【００３６】
表２の結果より、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩とオイゲノールとを併用し、更にメントールを併用すると、より効果的に歯肉炎が改善されることが認められた。
【００３７】
［実験例３］  粘膜吸収性促進実験
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（１０ｍＭ）２５ｍｌあるいはこれにカルボン（５ｍＭ）、オイゲノール（５ｍＭ）を加えたもの、更にメントールを加えたものを３７℃で５分間プレインキュベート後、口腔内に５分間含そうした。これをビーカー中へ吐き出し、さらに口腔内を１０ｍｌの蒸留水で５秒間リンスしたものを加え、全体を５０ｍｌにメスアップした。この溶液を３０００×ｇで１０分間遠心後、上清を集めて下記分析条件のＨＰＬＣにより分析、定量を行った。
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表３に各種薬剤の粘膜吸収促進効果の結果を示す。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
表３の結果より、オイゲノールはアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の粘膜吸収性を促進し、更にメントールを配合すると、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の粘膜吸収性はより促進されることが認められた。
【００４１】
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