(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003554560.tif 000029
［式中、
ＱはＯ、Ｎ−Ｒ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｘ１及びＸ２は独立して、１）Ｈ、２）ハロゲン、３）ＯＨ、４）ＣＮ、５）ＮＣ、６）ＣＦ３、７）（Ｃ＝Ｏ）ＮＯ２、８）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、１０）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、１１）ＮＯ２、１２）９−フルオレニルメチルカルボニル、１３）ＮＲ５Ｒ６、１４）ＯＣ１−６アルキル、１５）Ｃ１−６アルキル、１６）Ｃ１−６アルキレンアリール及び１７）ＯＣ１−６アルキレンアリールから選択され；
Ｒ及びＲ１は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、５）９−フルオレニルメチルカルボニル、６）フラノース基または７）ピラノース基であり、ただしＲ及びＲ１の１つはフラノース基またはピラノース基であり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＯＨまたはＨであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、１）Ｈ、２）Ｃ１−１０アルキル、３）ＣＨＯ、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、６）Ｃ０−１０アルキレンアリールまたは７）Ｃ０−１０アルキレン−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、４）９−フルオレニルメチルカルボニル、５）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、６）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、７）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３または８）（Ｃ２−８アルケニル）−（Ｒ７）２であるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒になってＮ−フタルイミドを形成し；
Ｒ７は、１）Ｈ、２）ＯＨ、３）ＯＣ１−６アルキルまたは４）ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨから選択される最高２個の基で置換されていてもよいアリールである］
の化合物の製造方法であって、
（ａ）フラノースまたはピラノースを活性化剤と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
（ｂ）前記した活性化糖を水性相及び有機相からなる２相溶媒系において、水酸化アルカリ水溶液及び（Ｒａ）４Ｍ＋Ａ−（式中、ＲａはＣ１−１８脂肪族炭化水素であり、ＭはＮであり、ＡはＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）で表される相間移動触媒の存在下で式ＩＶ：
【化２】
0003554560.tif 000030
［式中、ＱがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−Ｒ（ここで、ＲはＨでない）のときＲ１ａはＨであり、その他の場合にはＲ１ａはＲ１から選択される］
の化合物とカップリングさせて式Ｉで示される化合物を生成するステップ
を含む前記方法。
【請求項２】
ＲまたはＲ１がそれぞれフラノース基またはピラノース基として定義されるときＲ及びＲ１は独立して式ＩＩＡで示されるフラノース基または式ＩＩＢで示されるピラノース基
【化３】
0003554560.tif 000031
（式中、Ｒ８は独立して、１）水素、２）Ｃ１−６アルキル、３）ＯＨ、４）ハロゲン、５）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、６）Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−アリール、７）ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、８）ＯＳＯ２アリール、９）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、１０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、１１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、１２）アジド及び１３）ＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または同一炭素原子上の２個のＲ８は一緒になってオキソ、＝Ｎ−Ｒ５または＝Ｎ−Ｒ７である）
から選択され；ステップ（ａ）のフラノースまたはピラノースはそれぞれ式ＩＩＩＡで示されるフラノースまたは式ＩＩＩＢで示されるピラノースである
【化４】
0003554560.tif 000032
請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）の活性化剤は酸ハロゲン化物から選択され、ステップ（ｂ）の２相溶媒系は炭化水素、ニトリル、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ケトン及び非極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒を含む請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
活性化剤がＳＯＣｌ２及び塩化オキサリルから選択される請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】
２相溶媒系がｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタンまたはトリフルオロトルエンを含む請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項６】
相間移動触媒がトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）の水酸化アルカリ水溶液が５％〜９５％ｗ／ｗの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項８】
水酸化アルカリ水溶液が４５％〜５０％ｗ／ｗの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｖ：
【化５】
0003554560.tif 000033
［式中、
Ｒ４は、１）Ｈ、２）Ｃ１−１０アルキル、３）ＣＨＯ、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、６）Ｃ０−１０アルキレンアリールまたは７）Ｃ０−１０アルキレン−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、４）９−フルオレニルメチルカルボニル、５）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、６）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、７）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３または８）（Ｃ２−８アルケニル）−（Ｒ７）２であるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒になってＮ−フタルイミドを形成し；
Ｒ７は、１）Ｈ、２）ＯＨ、３）ＯＣ１−６アルキルまたは４）ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨから選択される最高２個の基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ９は、１）Ｈ、２）Ｃ１−６アルキル、３）（Ｃ１−６アルキレン）−アリール、４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、５）ＳＯ２アリール、６）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、７）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）または８）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３である］
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＶＩ：
【化６】
0003554560.tif 000034
の糖誘導体を酸塩化物と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
（ｂ）前記した活性化糖をｔ−ブチルメチルエーテル中、水酸化アルカリ水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式ＶＩＩ：
【化７】
0003554560.tif 000035
の化合物とカップリングさせて式Ｖの化合物を生成するステップ
を含む前記方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化８】
0003554560.tif 000036
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＸ：
【化９】
0003554560.tif 000037
の糖誘導体を塩化チオニルと反応させて活性化糖を生成するステップ、
（ｂ）前記した活性化糖をｔ−ブチルメチルエーテル中水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式Ｘ：
【化１０】
0003554560.tif 000038
の化合物とカップリングさせて式ＸＩ
【化１１】
0003554560.tif 000039
で示されるグリコシド化化合物を生成するステップ、
（ｃ）前記したグリコシド化化合物ＸＩを水素ガスの存在下でパラジウム触媒と反応させることにより該グリコシド化化合物ＸＩを脱保護して脱保護グリコシド化生成物ＸＩＩ：
【化１２】
0003554560.tif 000040
を形成するステップ、
（ｄ）前記した脱保護グリコシド化生成物ＸＩＩを水酸化アルカリ水溶液と反応させて無水物ＸＩＩＩ：
【化１３】
0003554560.tif 000041
を形成するステップ、及び
（ｅ）前記した無水物ＸＩＩＩを２−ヒドラジノ−１，３−プロパンジオールと反応させて式ＶＩＩＩで示される化合物を生成するステップ
を含む前記方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）をｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中−１０℃〜３０℃の温度で実施し、ステップ（ｂ）を０℃〜４０℃の温度で実施する請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）において水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを添加した後トリカプリルメチルアンモニウムクロリドを添加する請求の範囲第１１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、よって哺乳動物の癌の治療等に使用されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体を製造するための新規グリコシド化方法に関する。
【０００２】
癌化学療法の分野では、多数の化合物が抗腫瘍剤として実用されてきた。しかしながら、各種腫瘍に対して作用するより有効な化合物の開発が要望され続けている（第４７回日本癌学会総会の予稿集、ｐ．１２−１５（１９８８）参照）。この要望からインドロカルバゾール誘導体が開発された（米国特許第４，４８７，９２５号明細書、同第４，５５２，８４２号明細書、同第４，７８５，０８５号明細書、同第５，５９１，８４２号明細書及び同第５，９２２，８６０号明細書、特開平３−２０２７７１号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４４，ｐ．７２３−７２８（１９９１）、国際公開第９１／１８００３号パンフレット及び同第９８／０７４３３号パンフレット、欧州特許出願公開第０５４５１９５号明細書参照）。上記化合物はトポイソメラーゼ阻害剤として作用し、癌治療において有用であることは判明している（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４（別冊），Ｓ４１−Ｓ４５（１９９４））。
【０００３】
多数の癌の治療において上記化合物が好結果をもたらすためには該化合物の合成に関して改良された方法を開発する必要がある（Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０，４１９（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，５９３７（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，５８５（１９９７）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４１４（１９７６）参照）。しかしながら、従来公知の合成方法には、望ましくない溶媒の使用、水銀または銀塩の使用、低収率、長々としあるいは時間がかかる精製ステップを必要とする望ましくない副生成物の形成を含めた多くの問題がある。
【０００４】
従って、本発明の目的は、従来公知の合成方法に付随する問題を解決し、抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体の新規ルートを提供することである。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制し、よって哺乳動物の癌の治療等に使用されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造において有用な中間体、例えば下記式Ｉで示される中間体を製造するための新規グリコシド化方法に関する。
【０００６】
【化１４】
0003554560.tif 000002
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施態様は、式Ｉ：
【０００８】
【化１５】
0003554560.tif 000003
［式中、
ＱはＯ、Ｎ−Ｒ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｘ１及びＸ２は独立して、１）Ｈ、２）ハロゲン、３）ＯＨ、４）ＣＮ、５）ＮＣ、６）ＣＦ３、７）（Ｃ＝Ｏ）ＮＯ２、８）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、１０）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、１１）ＮＯ２、１２）９−フルオレニルメチルカルボニル、１３）ＮＲ５Ｒ６、１４）ＯＣ１−６アルキル、１５）Ｃ１−６アルキル、１６）Ｃ１−６アルキレンアリール及び１７）ＯＣ１−６アルキレンアリールから選択され；
Ｒ及びＲ１は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、５）９−フルオレニルメチルカルボニル、６）フラノース基または７）ピラノース基であり、ただしＲ及びＲ１の１つはフラノース基またはピラノース基であり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＯＨまたはＨであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、１）Ｈ、２）Ｃ１−１０アルキル、３）ＣＨＯ、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、６）Ｃ０−１０アルキレンアリールまたは７）Ｃ０−１０アルキレン−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、４）９−フルオレニルメチルカルボニル、５）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、６）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、７）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３または８）（Ｃ２−８アルケニル）−（Ｒ７）２であるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒になってＮ−フタルイミドを形成し；
Ｒ７は、１）Ｈ、２）ＯＨ、３）ＯＣ１−６アルキルまたは４）ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨから選択される最高２個の基で置換されていてもよいアリールである］
の化合物の製造方法に関し、その方法は
（ａ）フラノースまたはピラノースを活性化剤と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
（ｂ）前記した活性化糖を２相系において水酸化アルカリ水溶液及び相間移動触媒の存在下で式ＩＶ：
【０００９】
【化１６】
0003554560.tif 000004
［式中、ＱがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−Ｒ（ここで、ＲはＨでない）のときＲ１ａはＨであり、その他の場合にはＲ１ａはＲ１から選択される］
の化合物とカップリングさせて式Ｉで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【００１０】
上記方法の別の実施態様では、ＲまたはＲ１がそれぞれフラノース基またはピラノース基として定義されるときＲ及びＲ１は独立して式ＩＩＡで示されるフラノース基または式ＩＩＢで示されるピラノース基
【００１１】
【化１７】
0003554560.tif 000005
（式中、Ｒ８は独立して、１）水素、２）Ｃ１−６アルキル、３）ＯＨ、４）ハロゲン、５）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、６）Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−アリール、７）ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、８）ＯＳＯ２アリール、９）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、１０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、１１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、１２）アジド及び１３）ＮＲ５Ｒ６から選択されるか、または同一炭素原子上の２個のＲ８は一緒になってオキソ、＝Ｎ−Ｒ５または＝Ｎ−Ｒ７である）
から選択され；ステップ（ａ）のフラノースまたはピラノースはそれぞれ式ＩＩＩＡで示されるフラノースまたは式ＩＩＩＢで示されるピラノースである。
【００１２】
【化１８】
0003554560.tif 000006
【００１３】
別の実施態様では、ステップ（ａ）の活性化剤は酸ハロゲン化物、スルホネート、ホスフェート、スルフェート、ボレート及びアセテートから選択され、ステップ（ｂ）の２相系は炭化水素、ニトリル、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ケトン及び非極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒を含む。
【００１４】
上記方法の更に別の実施態様は、活性化剤はＳＯＣｌ２及び塩化オキサリルから選択される上記製法である。
【００１５】
上記方法の更なる実施態様は、２相系はメチル−ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタンまたはトリフルオロトルエンを含む上記製法である。
【００１６】
更に別の実施態様では、ステップ（ｂ）の相間移動触媒は（Ｒａ）４Ｍ＋Ａ−（式中、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−１８脂肪族炭化水素であり、ＭはＮまたはＰであり、ＡはＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＣＮ、ＭｅＳＯ３またはＰｈＣＨ２ＣＯ２である）である。
【００１７】
上記方法の好ましい実施態様では、相間移動触媒はトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである。
【００１８】
上記方法の別の好ましい実施態様では、ステップ（ｂ）の水酸化アルカリ水溶液は約５％〜約９５％ｗ／ｗの濃度を有し、水酸化アルカリは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される。
【００１９】
上記方法では、水酸化アルカリ水溶液が約４５％〜約５０％ｗ／ｗの濃度を有し、水酸化アルカリが水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであることが好ましい。
【００２０】
より好ましい実施態様は、式Ｖ：
【００２１】
【化１９】
0003554560.tif 000007
［式中、
Ｒ４は、１）Ｈ、２）Ｃ１−１０アルキル、３）ＣＨＯ、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、５）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、６）Ｃ０−１０アルキレンアリールまたは７）Ｃ０−１０アルキレン−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２、３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、４）９−フルオレニルメチルカルボニル、５）ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、６）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、７）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３または８）（Ｃ２−８アルケニル）−（Ｒ７）２であるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒になってＮ−フタルイミドを形成し；
Ｒ７は、１）Ｈ、２）ＯＨ、３）ＯＣ１−６アルキルまたは４）ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）及び（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨから選択される最高２個の基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ９は、１）Ｈ、２）Ｃ１−６アルキル、３）（Ｃ１−６アルキレン）−アリール、４）ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、５）ＳＯ２アリール、６）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、７）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）または８）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３である］
の化合物の製造方法であり、その方法は
（ａ）式ＶＩ：
【００２２】
【化２０】
0003554560.tif 000008
の糖誘導体を酸塩化物と反応させて活性化糖を生成するステップ、及び
（ｂ）前記した活性化糖をｔ−ブチルメチルエーテル中水酸化アルカリ水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式ＶＩＩ：
【００２３】
【化２１】
0003554560.tif 000009
の化合物とカップリングさせて式Ｖで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【００２４】
更に別の好ましい実施態様は、式ＶＩＩＩ：
【００２５】
【化２２】
0003554560.tif 000010
の化合物の製造方法であり、その方法は
（ａ）式ＩＸ：
【００２６】
【化２３】
0003554560.tif 000011
の糖誘導体を塩化チオニルと反応させて活性化糖を生成するステップ、
（ｂ）前記した活性化糖をｔ−ブチルメチルエーテル中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液及びトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの存在下で式Ｘ：
【００２７】
【化２４】
0003554560.tif 000012
で示される化合物とカップリングさせて式ＸＩ
【００２８】
【化２５】
0003554560.tif 000013
で示されるグリコシド化化合物を形成するステップ、
（ｃ）前記したグリコシド化化合物ＸＩを水素ガスの存在下でパラジウム触媒と反応させることにより該グリコシド化化合物ＸＩを脱保護して脱保護グリコシド化生成物ＸＩＩ：
【００２９】
【化２６】
0003554560.tif 000014
を形成するステップ、
（ｄ）前記した脱保護グリコシド化生成物ＸＩＩを水酸化アルカリ水溶液と反応させて無水物ＸＩＩＩ：
【００３０】
【化２７】
0003554560.tif 000015
を形成するステップ、及び
（ｅ）前記した無水物ＸＩＩＩを２−ヒドラジノ−１，３−プロパンジオールと反応させて式ＶＩＩＩで示される化合物を生成するステップ
を含む。
【００３１】
上記方法では、ステップ（ａ）をｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中約−１０℃〜約３０℃の温度で実施し、ステップ（ｂ）を約０℃〜約４０℃の温度で実施することが好ましい。
【００３２】
上記方法の別の実施態様では、ステップ（ｂ）において水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを添加した後トリカプリルメチルアンモニウムクロリドを添加する。
【００３３】
Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「炭素化合物立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」，ｐ．１１１９−１１９０，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行に記載されているように、本発明の化合物は不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物及び各ジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたすべての考えられ異性体及びその混合物が本発明の含まれるとする。更に、本明細書に記載されている化合物は互変異性体として存在し得、１つの互変構造しか記載されていなくても両方の互変異性体が本発明の範囲に包含されるとする。
【００３４】
ある成分において可変因子（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ８、Ｒ９等）が複数回存在するとき、その定義は毎回独立している。また、置換基及び可変因子の組合せにより安定な化合物が生ずる場合にのみそのような組合せも可能である。置換基から環系に引かれた線は、指定の結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを指す。環系が多環式のときには結合は近接の環上のみのいずれの適当な炭素原子にも結合され得ると解される。
【００３５】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ、当業界で公知の技術及び下記の方法を用い、容易に入手し得る出発物質から容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択され得ると理解されたい。
【００３６】
本明細書中、「アルキル」は指定数の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖及び環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」の場合のようなＣ１−６は直鎖、分枝鎖または環状配置で１〜６個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、Ｃ１−６アルキルは具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等、ならびにシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）等を含む。アルキル置換基は未置換であっても、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、アミド、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル及びＯＣ１−６ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。「アルコキシ」は指定数の炭素原子を有するアルキル基が酸素橋を介して結合されている基を指す。
【００３７】
用語「アルケニル」は２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。炭素−炭素二重結合は１個存在することが好ましいが、最高４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分が２重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【００３８】
場合により、置換基は（Ｃ０−６）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６のように０を含めた範囲の炭素で定義され得る。Ｒ５及びＲ６がＨのとき、（Ｃ０−６）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６の定義にはＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が含まれる。これらの場合、２価基上の置換基は末端に限らず任意の位置で結合され得ると解される。
【００３９】
本明細書中、「アリール」は置換及び未置換のフェニルまたはナフチルを意味すると解される。置換アリールの場合、アリールはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、アミド、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル及びＯＣ１−６ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換され得る。
【００４０】
当業者には自明のように、本明細書中の「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと解される。
【００４１】
（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２のような定義を使用する場合、Ｒ７はアルキル部分に沿った任意の位置で結合していると解される。従って、Ｒ７がＯＨとして定義されるとき、（Ｃ１−８アルキル）−（Ｒ７）２の定義にはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等が含まれる。
【００４２】
用語「アルキレン」及び「アルケニレン」は単にそれぞれ指定数の炭素原子を有する、上に定義したアルキルまたはアルケニル基の二価基を指す。例えば、「Ｃ１−４アルキレン」には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−等が含まれる。
【００４３】
Ｒ及びＲ１の定義にはフラノース及びピラノース糖誘導体が含まれる。好ましい糖誘導体はＯ−保護ピラノース、例えばＤ−グルコピラノース、６−デオキシ−６，６−ジフルオロ−Ｄ−グルコピラノース、６−デオキシ−６−アジド−Ｄ−グルコピラノース、６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース、６−アジド−Ｄ−グルコピラノース、６−アミノ−Ｄ−グルコピラノース、４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−６−デオキシ−６−アジド−Ｄ−グルコピラノース、２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース、Ｄ−ガラクトピラノース、４−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、４−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース及び４−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース（例えば、援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第９８／０７４３３号パンフレット参照）である。好ましいフラノースにはキシロフラノース、アラビノフラノース、リボフラノース、アロフラノース及び２−デオキシリボフラノースが含まれる。
【００４４】
Ｒ９は通常公知のＯ−保護基であり得る。前記した保護基の例にはベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリル等が含まれるが、これらに限定されない。より好ましい保護基はベンジル（Ｂｎ）、すなわちＣＨ２Ｐｈである。他の好適な保護基は当業者に公知であり、その例はＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９年）発行に見つけることができる。
【００４５】
本明細書中、「２相系」は水性相及び有機相から構成される２相溶媒系を指す。
【００４６】
カップリングのために糖を活性化するための活性化剤は当業者により容易に選択され得る。活性剤の例には酸ハロゲン化物（ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＳＯＢｒ２、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３及び塩化オキサリル）、ハロゲン化スルホニル等が含まれる。好ましい活性化剤は塩化チオニル及び塩化オキサリルである。塩化チオニルが最も好ましい。活性化において有用な他の活性化剤にはトリフェニルホスフィン／Ｉ２及びトリフェニルホスフィン／アジドジカルボキシレートが含まれる。
【００４７】
糖の活性化反応において使用される適当な溶媒は当業者により決められ得る。好ましい溶媒は炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン及びヘキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、トリフルオロトルエン及びジクロロベンゼン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン及びアセトン）及び非極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１−メチル−２−ピロリジノン）である。より好ましい溶媒はｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランである。最も好ましい溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００４８】
活性化反応は約−５０℃〜約２００℃の温度で実施され得る。好ましい温度は約−１０℃〜約３０℃である。
【００４９】
また、二相カップリング反応において使用するのに好適な溶媒は当業者により容易に決められ得る。適当な溶媒には炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン及びヘキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、トリフルオロトルエン及びジクロロベンゼン）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン及びアセトン）及び非極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１−メチル−２−ピロリジノン）が含まれる。好ましい溶媒はｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン及びトリフルオロトルエンである。
【００５０】
カップリング反応は約−５０℃〜約２００℃の温度で実施され得る。好ましい温度は約０℃〜約４０℃である。
【００５１】
カップリング反応のための好ましい塩基は水酸化アルカリ、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムである。水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムがより好ましい。水中の塩基濃度は約５％〜約９５％ｗ／ｗの範囲で変更可能である。より好ましい濃度は約４５％〜約５０％ｗ／ｗである。
【００５２】
カップリング反応において好ましい相間移動触媒は一般式（Ｒａ）４Ｍ＋Ａ−（式中、Ｒａは独立してＨまたはＣ１−１８脂肪族炭化水素であり、ＭはＮまたはＰであり、ＡはＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＣＮ、ＭｅＳＯ３またはＰｈＣＨ２ＣＯ２である）を有する。好ましい相間移動触媒はトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである。他の好適な相間移動触媒にはトリス−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）、ＢｎＥｔ３Ｎ＋Ｃｌ−及び（Ｂｕ）３ＮＨ＋ＨＳＯ４−が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
スキームの概説
スキームＡは被グリコシド化物質Ａ−６を製造するための１つの可能な包括的方法を例示している。他の方法は当業者に公知であり、そのうちの幾つかは援用により本明細書に含まれるとするＫｏｊｉｒｉらの米国特許第５，９２２，８６０号明細書（２０００年７月１３日発行）に教示されている。スキームＢはＡ−６を相間移動触媒を用いてグリコシド化してタイプＢ−３の中間体を生成する方法を示している。スキームＣ及びＤはトポイソメラーゼ阻害剤として有用であることが公知の化合物を得るための可能な別の変法を示している。
【００５４】
【化２８】
0003554560.tif 000016
【００５５】
【化２９】
0003554560.tif 000017
【００５６】
【化３０】
0003554560.tif 000018
【００５７】
【化３１】
0003554560.tif 000019
【００５８】
（実施例）
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定物質、化合物及び条件は本発明の例示であって、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【００５９】
中間体５を本発明のグリコシド化反応において使用したが、この中間体５は援用により本明細書に含まれるとするＫｏｊｉｒｉらの米国特許第５，９２２，８６０号明細書（２０００年７月１３日発行）に記載されている方法により得ることができる。その方法を以下の実施例１〜５に概説する。
【００６０】
実施例１
式１で示される化合物の製造
【００６１】
【化３２】
0003554560.tif 000020
６−ベンジルオキシインドール（２８４ｇ）をＴＨＦ（３Ｌ）に溶解し、ここにリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として）（２．７Ｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下−１０℃で４５分間撹拌した後、２，３−ジブロモーＮ−メチルマレイミド（３４０ｇ）を含有するＴＨＦ溶液（３Ｌ）を１時間かけて滴下した。添加が終了したら、生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をメタノールから再結晶して所望化合物１を得た。
【００６２】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ４１０．０２９２、計算値  ４１０．０２６６［Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｂｒとして］。
【００６３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３０、３３１８、１７６２、１７０１、１６０６、１５１１、１４５０、１１６５、１１３５、１０４１、７９４。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３３−７．４７（５Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）。
【００６５】
実施例２
式２で示される化合物の製造
【００６６】
【化３３】
0003554560.tif 000021
実施例１で得た化合物１（１．００ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６３７ｍｇ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣を酢酸エチルから再結晶して所望化合物２を得た。
【００６７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４０、１７１４、１６１４、１５２７、１４８７、１４４３、１３７３、１２２７、１１５３。
【００６８】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ５１０．０７７１、計算値  ５１０．０７９１［Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｂｒとして］。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【００７０】
実施例３
式３で示される化合物の製造
【００７１】
【化３４】
0003554560.tif 000022
６−ベンジルオキシインドール（２１８．４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ここにリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として）（２．３５ｍｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下０℃で１５分間撹拌した後、実施例２で得た化合物２（５００ｍｇ）を含有するＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をトルエン−ヘキサンから再結晶して所望化合物３を得た。
【００７２】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ６５３．２５５６、計算値  ６５３．２５２６［Ｃ４０Ｈ３５Ｎ３Ｏ６として］。
【００７３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４０、１７０１、１６４６、１６２３、１５４３、１４４５、１１５５。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６−７．４３（１０Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、１．６７（９Ｈ，ｓ）。
【００７５】
実施例４
式４で示される化合物の製造
【００７６】
【化３５】
0003554560.tif 000023
実施例３で得た化合物３（１００ｍｇ）をメチルアミン（４０％メタノール溶液として）（１０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣をジクロロメタン−アセトン−ヘキサンから再結晶して所望化合物４（６８．６ｍｌ）を得た。
【００７７】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ５５３．１９８２、計算値  ５５３．２００２［Ｃ３５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４として］。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１９、３３５０、１７５９、１６９７、１６２０、１５３３、１４５４、１３８３、１２９２、１１６７。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１１．４８（２Ｈ，ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｓ）、７．２８−７．４５（１０Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ）、５．０４（４Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）。
【００８０】
実施例５
式５で示される化合物の製造
【００８１】
【化３６】
0003554560.tif 000024
実施例４で得た化合物４（１．０１ｇ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４５６．１ｍｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を１１０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶性物質を濾別し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。残渣をジメチルスルホキシド−ジクロロメタン−メタノールから再結晶して所望化合物５を得た。
【００８２】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ５５１．１８２９、計算値  ５５１．１８４５［Ｃ３５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４として］。
【００８３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２５７、１７４０、１６７５、１６２０、１５７１、１４０２、１２４６、１１７８。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１１．４６（２Ｈ，ｓ）、８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５３（４Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４４（８Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄｄ，８．５，０．８Ｈｚ）、５．２５（４Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）。
【００８５】
実施例６
【００８６】
【化３７】
0003554560.tif 000025
【００８７】
ステップ１：
２，３，４，６−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース６−１（１００ｇ，１８５ミリモル）を２３℃でＤＭＦ（３６０ｍｌ）と混合した後、９℃に冷却した。塩化チオニル（１６．２ｍｌ，２２２モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。この間に温度が２０℃に上昇した。溶液を約３０℃に加温し、１時間熟成した。次いで、溶液を−１０℃に冷却し、１０％ｗ／ｗ  ＫＯＨ（約１５０ｍｌ）を添加した。この間温度は０℃を超えなかった。溶液を２２℃に加温した。水性層をｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１×３００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水（１５０ｍｌ）及び水（１×２００ｍｌ）で洗浄した。溶液を減圧下で３５０ｍｌに濃縮し、濃縮物を未精製のまま次ステップで使用した。
【００８８】
ステップ２：
上記実施例５で得た化合物５（７２ｇ，１３１ミリモル）をＭＴＢＥ（６００ｍｌ）に溶解し、２３℃で１０分間撹拌した。次いで、上記ステップ１で製造した化合物６−２の溶液を添加し、１０分後４５％ｗ／ｗ  ＫＯＨ水溶液（３００ｍｌ）を添加した。更に１０分後、４０％ｗ／ｗ  Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（ＭＴＢＥ  １１０ｇ中７２ｇ）を２２分間かけてゆっくり添加した。Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６はウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から販売されているトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの商品名である。溶液を２３℃で６時間熟成した後、水（３５０ｍｌ）を添加し、５分間混合した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（１×３００ｍｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を１０％ｗ／ｗ  クエン酸（１×３００ｍｌ）及び水（１×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を２２℃で一晩撹拌した。この間に生成物６−３は結晶化し始めた。次いで、溶液を大気圧（沸点５５℃）で６２５ｍｌまで濃縮した。この時点で、溶液を２３℃に冷却し、メタノール（２２５ｍｌ）を１時間かけてゆっくり添加した。次いで、スラリーを−５℃に冷却し、４５分間熟成した。固体を単離し、冷却した１：１  メタノール／ＭＴＢＥ（２×４００ｍｌ）で洗浄した。真空下２５〜４０℃で乾燥して、生成物６−３を得た。液体クロマトグラフィーにより測定して生成物の純度は９９％以上であった。
【００８９】
既に援用により本明細書に含まれているＫｏｊｉｒｉの米国特許第５，９２２，８６０号明細書から引用した下記実施例において公知のトポイソメラーゼ９の合成におけるグリコシド化生成物の使用を説明する。
【００９０】
実施例７
式７で示される化合物の製造
【００９１】
【化３８】
0003554560.tif 000026
化合物６−３（１００ｍｇ）を２：１  クロロホルム−メタノール（６ｍｌ）に溶解し、ここに触媒量のパラジウム黒を添加した。生じた混合物を水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮した。生じた残渣をメタノール−アセトン−酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、セファデックスＬＨ−２０で展開し、５：２：２：１  クロロホルム−メタノール−エタノール−テトラヒドロフランで溶離し、アセトン−メタノール−ヘキサンから再結晶して所望化合物７を得た。
【００９２】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ５３３．１４２９、計算値  ５３３．１４３４［Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ９として］。
【００９３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２８、１７３３、１６８３、１６７８、１５４０、１４１７、１１２６、１０８１、６１１。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１１．２０（１Ｈ，ｓ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）、９．７４（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．７Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）。
【００９５】
実施例８
式８で示される化合物の製造：
【００９６】
【化３９】
0003554560.tif 000027
化合物７（１．２ｇ）を１０％水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を添加して反応混合物を中和した後メチルエチルケトン（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をアセトン−ヘプタンから再結晶して所望化合物８を得た。
【００９７】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ５２０．１１４７、計算値  ５２０．１１１８［Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ１０として］。
【００９８】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１１、１８１０、１７３９、１６５２、１６２６、１５５８、１４０５、１０９１、６１１。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１１．４（１Ｈ，ｓ）、９．９５（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．３０−４．１０（６Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例９
式９で示されるトポイソメラーゼ阻害剤の製造
【０１０１】
【化４０】
0003554560.tif 000028
化合物８（５００ｍｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ここに２−ヒドラジノ−１，３−プロパンジオール（１５２ｍｇ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた残渣をセファデックスＬＨ−２０（クロロホルム−メタノール−エタノール−水＝５：２：２：１）で精製して化合物９を得た。
【０１０２】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値  ６０９．１８１６、計算値  ６０９．１８３３［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ１１として］。
【０１０３】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１５、３３５３、１７４９、１６５２、１５７５、１５４０、１３７５、１１９７、６０９。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１１．２０（１Ｈ，ｓ）、９．７８（１Ｈ，ｓ）、９．７５（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．６０（６Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ）。