【手続補正書】
【提出日】平成29年4月11日(2017.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：    
【化６４】
2016517857.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、水素、ハライド、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい）；
Ｒ２は、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６である［ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【表３−１】
2016517857.tif 000002
【表３−２】
2016517857.tif 000003
【表３−３】
2016517857.tif 000004
【表３−４】
2016517857.tif 000005
から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下の立体化学を示す以下の化合物：    
【表４−１】
2016517857.tif 000006
【表４−２】
2016517857.tif 000007
【表４−３】
2016517857.tif 000008
【表４−４】
2016517857.tif 000009
【表４−５】
2016517857.tif 000010
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
大腸菌（E. coli）から発現およびＮ末端Ｈｉｓタグを用いて精製された組換えヒトＢＲＤ４（１−４７７）ブロモドメインを用いた、前記ブロモドメイン、前記化合物およびテトラアセチル化ヒストンペプチドの結合性混合物中の、ＢＲＤ４時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０に相当するＢＲＤ４阻害活性を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
単位剤形での治療有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、組合せ。
【請求項１３】
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグを含み、前記疾患が癌である、医薬組成物。
【請求項１４】
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
【表２−１】
2016517857.tif 000011
【表２−２】
2016517857.tif 000012
【表２−３】
2016517857.tif 000013
【表２−４】
2016517857.tif 000014
【表２−５】
2016517857.tif 000015
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式Ｉの化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩： 
【化６４】
2016517857.tif 000016
［式中：
Ｒ１は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ２は、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
［２］
Ｒ１が、ハライド、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ２が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［６］
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［７］
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［８］ 
【表３−１】
2016517857.tif 000017
【表３−２】
2016517857.tif 000018
【表３−３】
2016517857.tif 000019
【表３−４】
2016517857.tif 000020
から選択される、［１］に記載の化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩。
［９］
以下の立体化学を示す以下の化合物： 
【表４−１】
2016517857.tif 000021
【表４−２】
2016517857.tif 000022
【表４−３】
2016517857.tif 000023
【表４−４】
2016517857.tif 000024
【表４−５】
2016517857.tif 000025
から選択される、［１］に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
［１０］
置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オンＢＲＤ４阻害剤。
［１１］
前記インドリンのＣ３に１または２個の置換基を含む［ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、［１０］に記載のＢＲＤ４阻害剤。
［１２］
前記インドリンのＣ３に２個の置換基を含む［ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、［１０］に記載のＢＲＤ４阻害剤。
［１３］
大腸菌（E. coli）から発現およびＮ末端Ｈｉｓタグを用いて精製された組換えヒトＢＲＤ４（１−４７７）ブロモドメインを用いた、前記ブロモドメイン、前記化合物およびテトラアセチル化ヒストンペプチドの結合性混合物中の、ＢＲＤ４時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０に相当するＢＲＤ４阻害活性を有する、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
単位剤形での治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１５］
治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、組合せ。
［１６］
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要としているヒトに、治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグを投与することを含み、前記疾患が癌である、方法。
［１７］
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。