【手続補正書】
【提出日】平成28年11月24日(2016.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が配列番号：１４、１５、１７、１８、１９、２１、２２、２３、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７および１１９から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む前記の抗体。
【請求項２】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで該抗体が配列番号：４、５、７、８、９、１１、１２、１３、１０８、１１０、１
１２、１１４、１１６および１１８から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む前記の抗体。
【請求項３】
配列番号：４、５、７、８、９、１１、１２、１３、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６および１１８から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項１の単離モノクローナル抗体。
【請求項４】
該抗体が：
ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号１８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号２２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号２３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号１０９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号１１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｋ）配列番号１１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｌ）配列番号１１５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｍ）配列番号１１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
ｎ）配列番号１１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１１８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項３の単離モノクローナル抗体。
【請求項５】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が配列番号９４、９５、９７、９８、９９、１０１、１０２および１０３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む前記の抗体。
【請求項６】
該抗体が
（ａ）配列番号７４、７５、７７、７８、７９、８１、８２および８３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８４、８５、８７、８８、８９、９１、９２および９３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または
（ｃ）配列番号７４、７５、７７、７８、７９、８１、８２および８３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１並びに配列番号８４、８５、８７、８８、８９、９１、９２および９３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２の双方をさらに含む、請求項５の単離モノクローナル抗体。
【請求項７】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで該抗体が配列番号６４、６５、６７、６８、６９、７１、７２および７３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む前記の抗体。
【請求項８】
請求項７の単離モノクローナル抗体であって、ここで該抗体が
（ａ）配列番号４４、４５、４７、４８、４９、５１、５２および５３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５４、５５、５７、５８、５９、６１、６２および６３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または
（ｃ）配列番号４４、４５、４７、４８、４９、５１、５２および５３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１並びに配列番号５４、５５、５７、５８、５９、６１、６２および６３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２の双方をさらに含む前記の抗体。
【請求項９】
該抗体が配列番号６４、６５、６７、６８、６９、７１、７２および７３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３をさらに含む、請求項５の単離モノクローナル抗体。
【請求項１０】
請求項９の単離モノクローナル抗体であって、ここで該抗体が
（ａ）配列番号７４、７５、７７、７８、７９、８１、８２および８３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８４、８５、８７、８８、８９、９１、９２および９３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４４、４５、４７、４８、４９、５１、５２および５３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、並びに
（ｄ）配列番号５４、５５、５７、５８、５９、６１、６２および６３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２をさらに含む前記の抗体。
【請求項１１】
該抗体が：
ａ）配列番号４４、５４および６４を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７４、８４および９４を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｂ）配列番号４５、５５および６５を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７５、８５および９５を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｃ）配列番号４７、５７および６７を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７７、８７および９７を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｄ）配列番号４８、５８および６８を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７８、８８および９８を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｅ）配列番号４９、５９および６９を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７９、８９および９９を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｆ）配列番号５１、６１および７１を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号８１、９１および１０１を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｇ）配列番号５２、６２および７２を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号８２、９２および１０２を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；
ｈ）配列番号５３、６３および７３を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号８３、９３および１０３を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項４の抗体。
【請求項１２】
一または複数のアミノ酸修飾をさらに含む、請求項４の単離モノクローナル抗体。
【請求項１３】
一または複数のアミノ酸修飾をさらに含む、請求項１１の単離モノクローナル抗体。
【請求項１４】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで前記アミノ酸配列が一または複数のアミノ酸修飾を含む前記の抗体。
【請求項１５】
該修飾が置換である、請求項１３の単離モノクローナル抗体。
【請求項１６】
請求項１４の単離モノクローナル抗体であって、ここで該置換がＡ１０、Ｔ１３、Ｇ５２、Ｎ５３、Ｎ５４、Ｒ５６、Ｐ５７、Ｓ５８、Ｓ７８、Ｒ８１、Ｓ８２、Ｑ９１、Ｙ９３、Ｓ９５、Ｓ９６、Ｌ９７、Ｓ９８、Ｇ９９、Ｓ１００およびＶ１０１から成る群より選択される位置にある前記の抗体。
【請求項１７】
請求項１５の単離モノクローナル抗体であって、ここで該置換がＡ１０Ｖ、Ｔ１３Ａ、Ｇ５２Ｓ、Ｇ５２Ｙ、Ｇ５２Ｈ、Ｇ５２Ｆ、Ｎ５３Ｇ、Ｎ５４Ｋ、Ｎ５４Ｒ、Ｒ５６Ｋ、Ｐ５７Ｇ、Ｐ５７Ｗ、Ｐ５７Ｎ、Ｓ５８Ｖ、Ｓ５８Ｆ、Ｓ５８Ｒ、Ｓ７８Ｔ、Ｒ８１Ｑ、Ｓ８２Ａ、Ｑ９１Ｒ、Ｑ９１Ｇ、Ｙ９３Ｗ、Ｓ９５Ｆ、Ｓ９５Ｙ、Ｓ９５Ｇ、Ｓ９５Ｗ、Ｓ９５Ｅ、Ｓ９６Ｇ、Ｓ９６Ａ、Ｓ９６Ｙ、Ｓ９６Ｗ、Ｓ９６Ｒ、Ｌ９７Ｍ、Ｌ９７Ｇ、Ｌ９７Ｒ、Ｌ９７Ｖ、Ｓ９８Ｌ、Ｓ９８Ｗ、Ｓ９８Ｖ、Ｓ９８Ｒ、Ｇ９９Ａ、Ｇ９９Ｅ、Ｓ１００Ａ、Ｓ１００Ｖ、Ｖ１０１Ｙ、Ｖ１０１ＬおよびＶ１０１Ｅから成る群より選択される前記の抗体。
【請求項１８】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで前記アミノ酸配列が一または複数のアミノ酸修飾を含む前記の抗体。
【請求項１９】
該修飾が置換である、請求項１８の単離モノクローナル抗体。
【請求項２０】
該置換がＮ５４およびＳ５６から成る群より選択される位置にある、請求項１９の単離モノクローナル抗体。
【請求項２１】
該置換がＮ５４Ｇ、Ｎ５４Ｑ、Ｎ５４Ａ、Ｓ５６ＡおよびＳ５６Ｇから成る群より選択される、請求項２０の単離モノクローナル抗体。
【請求項２２】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで前記アミノ酸配列が一または複数のアミノ酸修飾を含む前記の抗体。
【請求項２３】
該修飾が置換である、請求項２２の単離モノクローナル抗体。
【請求項２４】
請求項２３の単離モノクローナル抗体であって、ここで該置換がＴ２５、Ｄ５２、Ｎ５３、Ｎ５４、Ｎ５５、Ｄ９５、Ｎ９８およびＧ９９から成る群より選択される位置にある前記の抗体。
【請求項２５】
請求項２４の単離モノクローナル抗体であって、ここで該置換がＴ２５Ｓ、Ｄ５２Ｙ、Ｄ５２Ｆ、Ｄ５２Ｌ、Ｄ５２Ｇ、Ｎ５３Ｃ、Ｎ５３Ｋ、Ｎ５３Ｇ、Ｎ５４Ｓ、Ｎ５５Ｋ、Ｄ９５Ｇ、Ｎ９８Ｓ、Ｇ９９Ｈ、Ｇ９９ＬおよびＧ９９Ｆから成る群より選択される前記の抗体。
【請求項２６】
ヒト活性化プロテインＣ（ヒトａＰＣ、配列番号３）のエピトープに結合する単離モノクローナル抗体であって、ここで前記エピトープがヒトａＰＣの重鎖由来の残基を含む前記の抗体。
【請求項２７】
ヒト活性化プロテインＣ（ヒトａＰＣ、配列番号３）のエピトープに結合する単離モノクローナル抗体であって、ここで前記エピトープが配列番号３のＳ１９５を含む前記の抗体。
【請求項２８】
ヒト活性化プロテインＣのエピトープに結合する単離モノクローナル抗体であって、ここで前記エピトープが配列番号３のＤ６０、Ｋ９６、Ｓ９７、Ｔ９８、Ｔ９９、Ｅ１７０、Ｖ１７１、Ｍ１７２、Ｓ１７３、Ｍ１７５、Ａ１９０、Ｓ１９５、Ｗ２１５、Ｇ２１６、Ｅ２１７、Ｇ２１８およびＧ２１８から成る群より選択される一または複数の残基を含む前記の抗体。
【請求項２９】
活性化プロテインＣの活性部位に結合する単離モノクローナル抗体。
【請求項３０】
単離モノクローナル抗体であって、ここで前記該抗体が活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへは最小限の結合性しか有さず、ここで前記抗体が完全ヒト抗体である前記の抗体。
【請求項３１】
請求項１〜３０の単離モノクローナル抗体であって、ここで該抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体、および抗体フラグメントから成る群より選択される前記の抗体。
【請求項３２】
該抗体がヒト活性化プロテインＣに結合する、請求項１〜３０の単離モノクローナル抗体。
【請求項３３】
該抗体が非ヒトの種の活性化プロテインＣにさらに結合する、請求項３２の単離モノクローナル抗体。
【請求項３４】
該抗体の存在下において血液凝固時間が短縮される、請求項１〜３０の抗体。
【請求項３５】
請求項１〜３０の抗体と競合する抗体。
【請求項３６】
請求項１〜３０のいずれかのモノクローナル抗体の治療的有効量および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
凝固における遺伝性または後天性の欠乏症または欠損症を治療するための請求項３６の医薬組成物。
【請求項３８】
凝固障害を治療するための請求項３６の医薬組成物。
【請求項３９】
該凝固障害が血友病Ａ、ＢまたはＣである、請求項３８の医薬組成物。
【請求項４０】
凝固障害が外傷性凝固障害または大量出血患者から成る群より選択される、請求項３８の医薬組成物。
【請求項４１】
凝固因子を投与することをさらに含む、請求項３８の医薬組成物。
【請求項４２】
該凝固因子が第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子から成る群より選択される、請求項４１の医薬組成物。
【請求項４３】
出血時間を短縮するための請求項３６の医薬組成物。
【請求項４４】
活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さない抗体をコードする単離核酸分子であって、ここで該抗体が配列番号１４、１５、１７、１８、１９、２１、２２および２３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む前記の核酸分子。
【請求項４５】
活性化プロテインＣに結合しかつ抗凝固活性を阻害するが、しかし非活性化プロテインＣへの最小限の結合性しか有さない抗体をコードする単離核酸分子であって、ここで該抗体が配列番号４、５、７、８、９、１１、１２および１３から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む前記の核酸分子。