【手続補正書】
【提出日】平成29年4月10日(2017.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
上記表５および表６は、癌と診断された患者を処置するための（より具体的には、上皮細胞関連癌を処置するための）本明細書に記載される処置レジメンの一部として有利に投与され得る構成要素のリストを示す。表６のリストは、各化合物の典型的な１日用量を含む。当技術分野の実務者であれば、リストのどの化合物が、およびそれぞれのどの投薬量が最も有益であるか（すなわち、腫瘍サイズを減少させる可能性が最も高いか）を決定するために、これらの投薬量は、例えば、患者の血液分析の結果、患者の進行のモニタリングなどに基づいて、個々の患者に合わせて調整されると理解するであろう。患者の継続的なモニタリングを通じて、それに応じて化合物および投薬量を調整する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
血管新生、アポトーシス、免疫監視、代謝およびエネルギー論およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも３つの癌関連経路を一緒に標的化する少なくとも３〜８つの薬剤を組み合わせて投与することによって、癌を処置する方法。
（項目２）
少なくとも３〜８つの前記薬剤がいずれも、その最大許容用量で利用される化学療法剤ではない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記薬剤のそれぞれが、約１０超の治療指数を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記薬剤の少なくとも１つをメトロノーム投薬で投与する、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも３つの経路のそれぞれが少なくとも２つの薬剤によって標的化されるように、前記薬剤が選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも３つの経路のそれぞれが少なくとも３つの薬剤によって標的化されるように、前記薬剤が選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
少なくとも３〜８つの前記薬剤が、アルファリポ酸、クルクミン、メトロノームシクロホスファミド、ゲニステイン、メラトニン、メトホルミン、Ｎ−アセチルシステイン、ナルトレキソン、オピオイド成長因子、スクアラミンおよびそれらの等価物からなる群より選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
アルファリポ酸、クルクミン、メトロノームシクロホスファミド、ゲニステイン、メラトニン、メトホルミン、Ｎ−アセチルシステイン、ナルトレキソン、オピオイド成長因子、スクアラミンおよびそれらの等価物からなる群より選択される少なくとも３〜８つの薬剤を、癌を患っている被験体に投与することによって、癌を処置する方法。
（項目９）
前記癌が少なくともＩＩ期、ＩＩＩ期またはＩＶ期にある点で、前記癌が進行している、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が転移している、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記薬剤の最大許容用量を大きく下回る用量で、前記薬剤のそれぞれを投与する、項目８に記載の方法。
（項目１２）
アルファリポ酸の等価物が、ＴＮＦ−α誘導性ＮＦ−カッパＢ経路の活性化を阻害する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
ナルトレキソンの等価物が、他のオピオイド受容体アンタゴニストである、項目８に記載の方法。
（項目１４）
オピオイド成長因子の等価物が、オピオイド成長因子受容体（ＯＧＦｒ）に結合する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目１５）
スクアラミンの等価物が、成長因子を阻害し、かつナトリウム−プロトンアンチポーターポンプシステムを阻害する他の抗生物質剤である、項目８に記載の方法。
（項目１６）
クルクミンの等価物が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ＭＡＰＫおよびＮＦ−κＢ活性化のシグナル伝達経路、ならびにソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）シグナリングを阻害する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目１７）
クルクミンの等価物が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）、インスリン様成長因子１型受容体（ＩＦＧ−１Ｒ）、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）／ＧＬＩ）およびＷｎｔ／ｂ−カテニンおよびＰＡＲＰ、ＩＫＫ、ＥＧＦＲ、ＪＮＫ、ＭＡＰＫ、５−ＬＯＸ、ＳＴＡＴ、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２およびＭＭＰをダウンレギュレートする他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目１８）
ゲニステインの等価物が、ＮＦ−カッパＢおよびＡｋｔシグナリング経路の活性化を阻害する他のイソフラボンである、項目８に記載の方法。
（項目１９）
ゲニステインの等価物が、酸化促進物質シグナリングおよびその結果としての細胞死につながる内因性銅を標的化する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目２０）
シクロホスファミドの等価物が、非毒性低用量で毎日投与する場合には他のメトロノーム抗血管新生細胞傷害性抗腫瘍薬である、項目８に記載の方法。
（項目２１）
メトホルミンの等価物が、酸化ストレス、嫌気的解糖、ワールブルク効果およびＣＯＸ−２活性化を介して細胞代謝に影響を与える他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目２２）
メトホルミンの等価物が、インスリン感受性を改善し、かつインスリン成長因子−１（ＩＧＦ−１）の活性を抑制する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目２３）
メラトニンの等価物が、低酸素状態およびＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ発現の下でＨＩＦ−１α安定化を阻害することによって、腫瘍血管新生を抑制する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目２４）
メラトニンの等価物が、ＣＯＸ−２／ＰＧＥ２、ｐ３００／ＮＦ−κＢおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／シグナリングを抑制すると同時に、Ａｐａｆ−１／カスパーゼ依存性アポトーシス経路を活性化することによって、細胞増殖を阻害し、かつインビトロで癌細胞のアポトーシスを誘導する他の薬剤である、項目８に記載の方法。
（項目２５）
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の等価物が、アポトーシスをレギュレートし、かつ好中球性炎症を制御するためのＣＯＸ−２タンパク質、ＮＦκＢおよびＪＮＫ経路の発現をモニタリングする他の薬剤である、項目８に記載の方法。２Ｒ．少なくとも３〜８つの前記薬剤が、
その最大許容用量でのまたはその最大許容用量付近での投与を特徴とする少なくとも１つの従来の化学療法剤；および
アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、メラトニン、メトホルミン、Ｎ−アセチルシステイン、ナルトレキソン、オピオイド成長因子またはそれらの等価物からなる群より選択される１つまたはそれを超える栄養補助剤または非化学療法剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目２６）
連続レジメンにしたがって、少なくとも３〜８つの前記薬剤の少なくとも一部を投与する、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記方法が、前記癌の１つまたはそれを超える症状または特徴が消散した後に、投与を継続することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
化学療法の補助として、少なくとも３〜８つの前記薬剤を投与する、項目１に記載の方法。
（項目２９）
アルファリポ酸、メトロノームシクロホスファミド、クルクミン、ゲニステイン、メラトニン、メトホルミン、ナルトレキソンからなる群より選択される１つまたはそれを超える薬剤を用いて、癌を処置する方法であって、前記方法は、１つまたはそれを超える前記薬剤を、癌を患っているかまたは癌に感受性の被験体に投与することを含み、その結果、前記被験体が、前記薬剤の少なくとも３つによる治療を受けている、方法。
（項目３０）
前記被験体が、前記薬剤の少なくとも４つによる治療を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記被験体が、前記薬剤の少なくとも５つによる治療を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記被験体が、前記薬剤の少なくとも６つによる治療を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記被験体が、前記薬剤の全部による治療を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記被験体が、以下の投薬レジメン：
【表２０−１】
2016516781.tif 000001
にしたがって、前記薬剤の少なくとも３つによる治療を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
前記被験体が癌を患っている、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記癌が後期癌から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記癌が、ＩＩ期癌、ＩＩＩ期癌またはＩＶ期癌である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記癌が末期癌である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記被験体が転移癌を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記被験体が、別の治療モダリティによる処置後に再発した癌を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４１）
前記被験体が固形腫瘍を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体が上皮起源の腫瘍を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体が、上皮細胞癌、肉腫および血液癌（白血病またはリンパ腫）からなる群より選択される癌を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４４）
前記被験体が、上皮細胞癌または肉腫を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌などからなる群より選択される癌を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体が腺癌腫を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４７）
前記被験体が平滑筋肉腫を患っている、項目３５に記載の方法。
（項目４８）
３つの化合物を含む組成物であって、前記３つの化合物のそれぞれが、癌を患っている個体における癌の進行に関与する特定の代謝経路または細胞内シグナリング経路または細胞間シグナリング経路をレギュレートすることができ、少なくとも３つのこのような経路に対処する、組成物。
（項目４９）
前記３つの化合物が、栄養補助剤および／または非化学療法剤を含む、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
前記３つの化合物が、ナルトレキソン、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
前記組成物が１つまたはそれを超える栄養補助剤をさらに含む、項目５０に記載の組成物。
（項目５２）
少なくとも３つの異なる化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの化合物が以下の表１：
【表２０−２】
2016516781.tif 000002
から選択され、２つまたはそれを超える化合物が、以下の表２、３または４：
【表２０−３】
2016516781.tif 000003
から選択される、組成物。
（項目５３）
前記少なくとも３つの異なる化合物の２つが、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目５２に記載の組成物。
（項目５４）
前記少なくとも３つの異なる化合物が、クルクミン、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目５２に記載の組成物。
（項目５５）
前記癌が上皮起源の癌である、項目４８に記載の組成物。
（項目５６）
少なくとも４つの異なる化合物を含み、少なくとも１つの化合物が、表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目５２に記載の組成物。
（項目５７）
前記４つの異なる化合物が、シクロホスファミド、メトホルミン、メラトニンおよびクルクミンである、項目５６に記載の組成物。
（項目５８）
ゲニステインおよび／またはアルファリポ酸をさらに含む、項目５６に記載の組成物。
（項目５９）
ナルトレキソンをさらに含む、項目５７に記載の組成物。
（項目６０）
少なくとも５つの異なる化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの化合物が、以下の表１〜４：
【表２０−４】
2016516781.tif 000004
のそれぞれから選択される、組成物。
（項目６１）
前記組成物が、クルクミン、シクロホスファミド、メラトニン、メトホルミンおよびナルトレキソンを含む、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
少なくとも６つの異なる化合物を含み、少なくとも１つの化合物が、表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目６０に記載の組成物。
（項目６３）
前記少なくとも６つの異なる化合物が、クルクミン、シクロホスファミド、メラトニン、アルファリポ酸、メトホルミン、ナルトレキソンを含む、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
少なくとも８つの異なる化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの化合物が、以下の表１〜４：
【表２０−５】
2016516781.tif 000005
のそれぞれから選択される、組成物。
（項目６５）
癌を患っている個体を処置するための（より具体的には、上皮細胞関連癌を処置するための）組成物であって、前記組成物は、以下の化合物：
【表２０−６】
2016516781.tif 000006
から選択される少なくとも７つの化合物またはそれらの等価物を、列挙されている１日量を提供するのに十分な投薬量で含む、組成物。
（項目６６）
癌を処置するための組成物の使用であって、前記組成物は少なくとも３つの異なる化合物を含み、少なくとも１つの化合物が、以下の表１：
【表２０−７】
2016516781.tif 000007
から選択され、２つまたはそれを超える化合物が、以下の表２、３または４：
【表２０−８】
2016516781.tif 000008
から選択される、使用。
（項目６７）
前記癌が上皮起源のものである、項目６６に記載の使用。
（項目６８）
前記癌が上皮起源の癌である、項目６６に記載の使用。
（項目６９）
前記少なくとも３つの異なる化合物の２つが、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目６６に記載の使用。
（項目７０）
前記少なくとも３つの異なる化合物が、ナルトレキソン、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目６６に記載の使用。
（項目７１）
前記組成物が、少なくとも４つの異なる化合物を含み、少なくとも１つの化合物が、４つの表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目６６に記載の使用。
（項目７２）
前記組成物が、少なくとも５つの異なる化合物を含み、前記化合物の少なくとも１つが、表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目６６に記載の使用。
（項目７３）
前記組成物が、少なくとも６つの異なる化合物を含み、前記化合物の少なくとも１つが、表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目６６に記載の使用。
（項目７４）
上皮起源の癌を患っている個体を処置するための方法であって、少なくとも３つの化合物を含む組成物を前記個体に投与することを含み、前記３つの化合物のそれぞれが、癌を患っている個体における癌の進行に関与する特定の代謝経路または細胞内シグナリング経路または細胞間シグナリング経路をレギュレートすることができ、少なくとも３つのこのような経路に対処する、方法。
（項目７５）
前記３つの化合物が、栄養補助剤、化学療法剤または非化学療法剤である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記３つの化合物が、ナルトレキソン、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記組成物が１つまたはそれを超える栄養補助剤をさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
上皮起源の癌を患っている個体を処置するための方法であって、少なくとも３つの異なる化合物を含む組成物を前記個体に投与することを含み、少なくとも１つの化合物が、以下の表１：
【表２０−９】
2016516781.tif 000009
から選択され、２つまたはそれを超える化合物が、以下の表２、３または４：
【表２０−１０】
2016516781.tif 000010
から選択される、方法。
（項目７９）
前記少なくとも３つの異なる化合物の２つが、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記少なくとも３つの異なる化合物が、ナルトレキソン、シクロホスファミドおよびメトホルミンである、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記組成物が、少なくとも４つの異なる化合物を含み、少なくとも１つの化合物が、４つの表１、２、３および４のそれぞれから選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記少なくとも４つの異なる化合物が、クルクミン、メトホルミン、メラトニンおよびシクロホスファミドである、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記組成物が、ナルトレキソン、アルファリポ酸およびゲニステインをさらに含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
上皮起源の癌を患っている個体を処置するための方法であって、少なくとも８つの異なる化合物を含む組成物を前記個体に投与することを含み、前記化合物の少なくとも１つが、以下の表１〜４：
【表２０−１１】
2016516781.tif 000011
のそれぞれから選択される、方法。
（項目８５）
前記組成物が、クルクミン、ゲニステイン、シクロホスファミド、メラトニン、アルファリポ酸、およびスクアラミン、メトホルミン、およびナルトレキソンを含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
上皮起源の癌を患っている個体を処置するための方法であって、以下の化合物：
【表２０−１２】
2016516781.tif 000012
から選択される少なくとも７つの化合物またはそれらの等価物を含む組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目８７）
上皮起源の癌を患っている個体を処置するための組成物であって、前記組成物は、以下の化合物：
【表２０−１３】
2016516781.tif 000013
から選択される少なくとも７つの化合物またはそれらの等価物を、列挙されている１日量を提供するのに十分な投薬量で含む、組成物。
（項目８８）
前記個体が、１つまたはそれを超える化学療法剤の投与を含むさらなる処置を受けている、項目１に記載の方法。
（項目８９）
内皮起源の癌を患っている個体を処置するための方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）前記個体における、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−２、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＥＧＦＲ、ＩＬ−６およびレプチンからなる群より選択される１つまたはそれを超える血管新生促進レギュレーターの異常に高いレベルを検出し、ならびに／または前記個体における、トロンボスポンジン−１、アンギオスタチン、エンドスタチンもしくは他の抗血管新生レギュレーターの異常に低いレベルを検出する工程；
（ｂ）以下のグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ：
【表２０−１４】
2016516781.tif 000014
で特定されている少なくとも３つの代謝経路、細胞間シグナリング経路または細胞内シグナリング経路の異常なまたは望ましくない活性化を検出する工程であって、異常なまたは望ましくない活性化は、少なくとも３つの別個のグループにおける経路について検出される、工程：
（ｃ）以下の表：
【表２０−１５】
2016516781.tif 000015
【表２０−１６】
2016516781.tif 000016
にしたがって、（ａ）および（ｂ）で検出された異常に対応する化合物の群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物を投与する工程を含み、ここで上皮起源の癌の癌を示していない個体の正常状態へと前記異常状態を変化させるのに有効な量で前記化合物を投与する、方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
背景
癌は世界中で主な死因であり、２００８年には７６０万件の死亡（全死亡の約１３％）を占めている。世界保健機関によれば、毎年、肺癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌および乳癌は、最も多い癌死の原因である。癌は、米国における死因の第２位であり、心臓病のみがそれを上回る。Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ：１９９９−２００８  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  Ｒｅｐｏｒｔによれば、２００８年には、５６５，０００人を超える人々が癌で死亡し、１４８万人を超える人々が癌と診断されている。毎年、癌のコストは、失われた命の数および新たな診断を超えて拡大している。癌の財政コストも圧倒的である。国立衛生研究所によれば、２０１０年には、米国は、医療費および生産性の損失において、癌のために推定２６３８億ドルの費用がかかっている（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ＡＡＧ／ｄｃｐｃ．ｈｔｍ．を参照のこと）。