【手続補正書】
【提出日】平成29年2月6日(2017.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１０のアミノ酸配列を含む、ＩＬ−６に特異的に結合するアプタマー。
【請求項２】
前記アプタマーが配列番号１０のアミノ酸１６〜３１により定義されるＩＬ−６の領域に特異的に結合する、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項３】
前記アプタマーが配列番号１０のアミノ酸１６〜３１及びアミノ酸１１７〜１２５を含むＩＬ−６のエピトープに特異的に結合する、請求項１または２に記載のアプタマー。
【請求項４】
ＩＬ−６への結合に対して請求項２または３に記載のアプタマーと特異的に競合するアプタマー。
【請求項５】
前記アプタマーがＩＬ−６への結合に対して配列番号１０１のアプタマーと競合する、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項６】
前記アプタマーがＩＬ−６への結合に対して配列番号４００のアプタマーと競合する、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項７】
前記アプタマーが少なくとも１つの修飾ピリミジンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項８】
前記アプタマーがＧカルテットモチーフを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項９】
前記Ｇカルテットモチーフが、
５’−ＧＧ−ＺＺＺ−ＧＧ−Ｑａ−ＧＧ−Ｑｂ−ＧＧ−３’（ＩＩＩ）（配列番号７０２）、
５’−ＧＧ−Ｑａ−ＧＧ−ＺＺＺ−ＧＧ−Ｑｂ−ＧＧ−３’（ＩＶ）（配列番号７０３）、及び
５’−ＧＧ−Ｑａ−ＧＧ−Ｑｂ−ＧＧ−ＺＺＺ−ＧＧ−３’（Ｖ）（配列番号７０４）から
（式中、各ＺがＵ、Ｔ及び修飾ピリミジンから独立して選択され、各Ｑがリンカー、修飾ヌクレオチド、及び非修飾ヌクレオチドから独立して選択され、ａが１〜５０であり、及び／またはｂが１〜５０である）
から選択される構造を含む、請求項８に記載のアプタマー。
【請求項１０】
前記アプタマーが、５’−ＧＧＣＡＧＧＺＺＺＧＧＺＱａＧＺＧＧ−３’（Ｉ）（配列番号７００）
（式中、各ＺがＵ、Ｔ及び修飾ピリミジンから独立して選択され、各Ｑがリンカー、修飾ヌクレオチド、及び非修飾ヌクレオチドから独立して選択され、ａが１〜５０である）の配列を含む、請求項９に記載のアプタマー。
【請求項１１】
前記各Ｑが置換または非置換のＣ２〜Ｃ２０のリンカー、アルキレングリコール、及び
ポリアルキレングリコールから独立して選択される、請求項９にまたは１０に記載のアプタマー。
【請求項１２】
各Ｑが、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２０のリンカー、１，３−プロパンジオール、２〜１００の１，３プロパンジオール単位を有するポリ（１，３−プロパンジオール）、エチレングリコール、及び２〜１００のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールから独立して選択される、請求項１１に記載のアプタマー。
【請求項１３】
前記アプタマーが、
５’−ＹＸＡＸＧＹＡＲＱａＭＧＹＡＡＧＳＣＧＲＹ−３’（ＶＩ）（配列番号７０５）
、及び
５’−ＭＧＹＡＡＧＳＣＧＲＹＱｂＹＸＡＸＧＹＡＲ−３’（ＶＩＩ）（配列番号７０６
）
（式中、各Ｙが修飾ピリミジンから独立して選択され、各Ｘが修飾ピリミジンから独立して選択され、ＭがＣ及びＡから選択され、ＳがＣ及びＧから選択され、各ＲがＧ及びＡから独立して選択され、各Ｑがリンカー、修飾ヌクレオチド、及び非修飾ヌクレオチドから独立して選択され、ａが１〜３０であり、及び／またはｂが１〜３０である）
から選択される配列を含む、ＩＬ−６に特異的に結合するアプタマー。
【請求項１４】
前記配列５’−ＧＧＧＹＸＡＸＧＹＡＧＣＬｂＧＺＧＣＧＹＡＡＧＧＣＧＧＹ−３’（ＩＩ）（配列番号７０１）
（式中、ＺがＵ、Ｔ及び修飾ピリミジンから選択され、各Ｙが修飾ピリミジンから独立して選択され、各Ｘが修飾ピリミジンから独立して選択され、各Ｌがリンカー、修飾ヌクレオチド、及び非修飾ヌクレオチドから独立して選択され、ｂが１〜２０である）を含む、
請求項１２に記載のアプタマー。
【請求項１５】
前記各ＱまたはＬが、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２０のリンカー、アルキレングリコール、及びポリアルキレングリコールから独立して選択される、請求項１３または請求項１４に記載のアプタマー。
【請求項１６】
各ＱまたはＬが、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２０のリンカー、１，３−プロパンジオール、２〜１００の１，３−プロパンジオール単位を有するポリ（１，３−プロパンジオール）、エチレングリコール、２〜１００のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールから独立して選択される、請求項１５に記載のアプタマー。
【請求項１７】
各Ｘが芳香族修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項１８】
各Ｘが図２０及び図２４に示される芳香族修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項１９】
各Ｘが図２４のＮａｐ、２Ｎａｐ、ＮＥ、ＢＦ、及びＢＴから独立して選択される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２０】
各Ｙが図２０及び図２４に示される修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２１】
各Ｙが図２４に示される修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２２】
各Ｚが、Ｕ、Ｔ、並びに図２０及び図２４に示される修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項９〜２１のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２３】
各Ｚが、Ｕ、Ｔ、及び図２４に示される修飾ピリミジンから独立して選択される、請求項９〜２２のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２４】
各置換または非置換のＣ２〜Ｃ２０のリンカーが、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ８のリンカー、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ６のリンカー、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ５のリンカー、置換若しくは非置換のＣ２〜Ｃ４のリンカー、または置換若しくは非置換のＣ３のリンカーである、請求項１１、１２及び１５〜２３のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２５】
各修飾ピリミジンが、
５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＢｎｄＵ）、
５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−フェネチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＰＥｄＵ）、
５−（Ｎ−チオフェニルメチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＴｈｄＵ）、
５−（Ｎ−イソブチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ｉＢｕｄＵ）、
５−（Ｎ−チロシルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＴｙｒｄＵ）、
５−（Ｎ−３，４−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＭＢｎｄＵ）、
５−（Ｎ−４−フルオロベンジルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＦＢｎｄＵ）、
５−（Ｎ−３−フェニルプロピルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＰＰｄＵ）、
５−（Ｎ−イミジゾイルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＩｍｄＵ）、
５−（Ｎ−イソブチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−イソブチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−トリプタミノカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＴｒｐｄＵ）、
５−（Ｎ−Ｒ−スレオニニルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＴｈｒｄＵ）、
５−（Ｎ−トリプタミノカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−トリプタミノカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−［１−（３−トリメチルアンモニウムプロピル］カルボキシアミド）−２’−デオキシウリジンクロリド、
５−（Ｎ−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＮａｐｄＵ）、
５−（Ｎ−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］カルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン）、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（２ＮａｐｄＵ）、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＮＥｄＵ）、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（２ＮＥｄＵ）、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＢＦｄＵ）、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＢＴｄＵ）、
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、及び
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン
から独立して選択される、請求項７〜２４のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２６】
各Ｘが
５−（Ｎ−１−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＮａｐｄＵ）、
５−（Ｎ−１−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−１−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（２ＮａｐｄＵ）、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルメチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＮＥｄＵ）、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−１−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（２ＮＥｄＵ）、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−２−ナフチルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＢＦｄＵ）、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン、
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−デオキシウリジン（ＢＴｄＵ）、
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−Ｏ−メチルウリジン、及び
５−（Ｎ−３−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド）−２’−フルオロウリジン
から独立して選択される、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項２７】
（ａ）配列番号７、８、１１、１９〜２２、２６〜３９、１００〜２３９、３００〜３５６、４００〜４４６、５００〜５７２、及び５９９〜６２５から選択されるヌクレオチド
配列、または
（ｂ）配列番号７、８、１１、１９〜２２、２６〜３９、１００〜２３９、３００〜３５６、４００〜４４６、５００〜５７２、及び５９９〜６２５から選択され、１〜２０のヌクレオチドが置換、欠失または挿入され、前記アプタマーが２０ｎＭ未満の親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に特異的に結合するヌクレオチド配列、または
（ｃ）配列番号７、８、１１、１９〜２２、２６〜３９、１００〜２３９、３００〜３５６、４００〜４４６、５００〜５７２、及び５９９〜６２５から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも８０％以上同一であり、前記アプタマーが２０ｎＭ未満の親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に特異的に結合するヌクレオチド配列
から選択される配列を含むアプタマー。
【請求項２８】
前記アプタマーが１０ｎＭ未満のＩＬ−６アンタゴニスト活性（ＩＣ５０）を有する、
請求項２７に記載のアプタマー。
【請求項２９】
前記アプタマーが、少なくとも２〜６の修飾ピリミジン及び／または２’−ＯＭｅを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項３０】
少なくとも１つ、少なくとも２〜５のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項３１】
前記アプタマーが２０ｎＭ未満の親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に特異的に結合する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項３２】
前記アプタマーが、ＩＬ−６受容体へのＩＬ−６結合、ＳＴＡＴ３リン酸化、及びＳＴＡＴ−媒介転写から選択される少なくとも１つの活性を阻害する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のアプタマー。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つのアプタマー、または薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ＩＬ−６によって媒介される疾患または状態を治療するための請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、炎症性疾患、悪性疾患、感染症、及び自己免疫疾患から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、キャッスルマン病、強直性脊椎炎、冠状動脈性心疾患、関節リウマチにおける心血管疾患、肺動脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、坐骨神経痛、ＩＩ型糖尿病、肥満、巨細胞性動脈炎、急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、非ＳＴ上昇心筋梗塞、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、視神経脊髄炎、慢性糸球体腎炎、及び高安動脈炎から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、骨関節炎、敗血症、喘息、間質性肺疾患、炎症性腸疾患、全身性硬化症、眼内炎症、グレーヴス病、子宮内膜症、全身性硬化症、成人発症スティル病、アミロイドＡアミロイド症、リウマチ性多発筋痛症、寛解傾向があり圧痕を形成する浮腫を伴う血清反応陰性対称性渇膜炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、植片対宿主疾患、ＴＮＦＲ受容体関連周期性症候群から選択される炎症性疾患である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、癌及び癌に関連する状態から選択される悪性疾患である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記悪性疾患が、多発性骨髄腫、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、悪液質、黒色腫、子宮頸癌、卵巣癌、リンパ腫、胃腸、肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、転移性腎臓癌、固形腫瘍、神経膠腫、肝臓癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、口腔癌、骨髄増殖性新生物、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、及び形質細胞性白血病から選択される癌である、
請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記悪性疾患が、非小細胞肺癌に関連する疲労及び癌に関連する食欲不振から選択される癌に関連する状態である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、脳マラリア、尿路感染症、及び髄膜炎菌感染症から選択される感染症である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＩＬ−６によって媒介される前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎症候群、高安動脈炎、クリオグロブリン血症、ミエロペルオキシダーゼ−抗好中球細胞質抗体関連半月体形成性糸球体腎炎、リウマチ性血管炎、クローン病、再発性多発性軟骨炎、後天性血友病Ａ、及び自己免疫性溶血性貧血から選択される自己免疫疾患である、請求項３５に記載の医薬組成物。