【手続補正書】
【提出日】平成29年3月7日(2017.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（Ｉ）：
【化１】
2016520515.tif 000001
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、ＯおよびＮＲ4からなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されるか、または、ＱもしくはＲ1、および、それぞれが結合している原子と一緒になって置換されていてもよい５員または６員複素環を形成してもよく；
Ａは、ＣＯ、ＣＯＮＲ5、ＳＯ2、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ、またはＲ1への原子価結合手であり；Ｒ5は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、ＣＯおよびＣＲ6Ｒ7からなる群から選択され；Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキル、および、Ｑへの結合手からなる群から選択されるか、または、Ｒ3、およびそれぞれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成してもよく；
Ｑは、ＯおよびＮＲ8からなる群から選択され；Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されるか、または、ＸがＮＲ4であり、ＱがＮＲ8である場合、Ｒ4およびＲ8、ならびに、Ｒ4およびＲ8のそれぞれが結合している窒素原子が、−−−(ＣＲa)n−−−によって表される置換されていてもよい５員または６員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルを表し、ｎ＝１または２である］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項２】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2016520515.tif 000002
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｘは、ＯおよびＮＲ4からなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ａは、ＣＯ、ＣＯＮＲ5、およびＳＯ2からなる群から選択され；Ｒ5は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016520515.tif 000003
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＩＶ）：
【化４】
2016520515.tif 000004
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項５】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（Ｖ）：
【化５】
2016520515.tif 000005
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項６】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＶＩ）：
【化６】
2016520515.tif 000006
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ12は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａは、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは、Ｈ2またはＯである］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１記載の医薬。
【請求項７】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2016520515.tif 000007
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ12は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｈ、ＯＲ14およびＮＲ14Ｒ15からなる群から選択され；Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、窒素原子に結合している場合には一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し；
Ａは、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは、Ｈ2またはＯである］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１または６記載の医薬。
【請求項８】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、循環ＰＣＳＫ９をアンタゴナイズするＰＣＳＫ９機能の調節物質を含む、医薬。
【請求項９】
式：
【化８】
2016520515.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、ＯおよびＮＲ4からなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されるか、または、ＱもしくはＲ1、および、それぞれが結合している原子と一緒になって置換されていてもよい５員または６員複素環を形成してもよく；
Ａは、ＣＯ、ＣＯＮＲ5、ＳＯ2、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ、またはＲ1への原子価結合手であり；Ｒ5は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、ＣＯおよびＣＲ6Ｒ7からなる群から選択され；Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキル、および、Ｑへの結合手からなる群から選択されるか、または、Ｒ3、およびそれぞれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成してもよく；
Ｑは、ＯおよびＮＲ8からなる群から選択され；Ｒ8は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されるか、または、ＸがＮＲ4であり、ＱがＮＲ8である場合、Ｒ4およびＲ8、ならびに、Ｒ4およびＲ8のそれぞれが結合している窒素原子が、−−−(ＣＲa)n−−−によって表される置換されていてもよい５員または６員複素環を形成してもよく、ここで、Ｒaは、Ｈまたは低級アルキルを表し、ｎ＝１または２である］
で示される化合物（ただし、４−(カルバモイルアミノ)安息香酸[(３−クロロ−４−メチルフェニル)カルバモイル](フェニル)メチルを含まない）または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化９】
2016520515.tif 000009
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｘは、ＯおよびＮＲ4からなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ａは、ＣＯ、ＣＯＮＲ5、およびＳＯ2からなる群から選択され；Ｒ5は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2016520515.tif 000010
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９または１０記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化１１】
2016520515.tif 000011
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９または１０記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式（Ｖ）：
【化１２】
2016520515.tif 000012
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ9は、Ｈ、ＯＲ10およびＮＲ10Ｒ11からなる群から選択され；Ｒ10およびＲ11は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９または１０記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化１３】
2016520515.tif 000013
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ12は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａは、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは、Ｈ2またはＯである］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2016520515.tif 000014
［式中、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ12は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｈ、ＯＲ14およびＮＲ14Ｒ15からなる群から選択され；Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選択されるか、または、窒素原子に結合している場合には一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し；
Ａは、ＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｙは、Ｈ2またはＯである］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項９または１４記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【図１】図１は、本発明の選択された化合物の構造を示す。挙げられた化合物は、対照（阻害剤なし）と比べて１.５倍〜３０倍の範囲のＬＤＬＲ倍増（アップレギュレーション）を示す（ＨＥＫ２９３細胞中にて２５ｕＭで）。
【図２】図２は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受入番号Ｑ８ＮＢＰ７（配列番号１）として見出されたヒトＰＣＳＫ９の代表的なアミノ酸配列を示す。
【図３】図３は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるＰＣＳＫ９プロセシングに対する種々の濃度での種々の化合物の効果を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。細胞にＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物をトランスフェクトした。化合物（１〜５０ｕＭ）を加えた後、さらに４３時間インキュベートした。該ＰＣＳＫ９アッセイ前に、細胞培地を同一濃度の化合物またはビヒクルを含有する血清不含培地と取り替え、さらに５時間インキュベートした。細胞培地をＰＣＳＫ９分泌について分析し、細胞生存率を決定した。
【図４】図４は、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬＲの分解の増加の効果を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。細胞をＭｏｃｋ（レーン１および２）、ＰＣＳＫ９（レーン３および４）、ＬＤＲＲ＆ＰＣＳＫ９（レーン５および６）、およびＬＤＬＲ（レーン７および８）ｃＤＮＡ構築物をトランスフェクトした。細胞をさらに４８時間インキュベートし、細胞および培地を上記のとおりに分析した。
【図５】図５は、ＰＣＳＫ９アンタゴニストによるＬＤＬＲのアップレギュレーションを示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。細胞にＬＤＬＲ＆ＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物をトランスフェクトした。２４時間後、細胞を種々の濃度の化合物で処理し、さらに４８時間インキュベートした。上記したように、細胞を溶解し、ＬＤＬＲ発現についてアッセイした。
【図６】図６は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬＲアップレギュレーションに対する特定のＰＣＳＫ９調節物質（濃度４００ｎＭ）の効果を示す。ＰＣＳＫ９トランスフェクトＨｅｐＧ２細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播いた。化合物を加えた後、さらに４３時間インキュベートした。上記のように、細胞を溶解し、ＬＤＬＲ発現について分析し、細胞生存率を測定した。
【図７】図７は、ＨｅｐＧ２細胞において種々の濃度のＰＣＳＫ９阻害物質を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みの増加を示す。同定されたＳＢＣ化合物を、ＨｅｐＧ２細胞においてＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを増加させるその能力について確認した。データは、μＭ以下の濃度のＳＢＣ化合物を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みの増加を示している。
【図８】図８は、式ＩＩＩで示される化合物の一般的合成経路を示し、ここで、多様性要素（diversity element）は、最終段階で導入される。まず、入手可能な４−イソシアナト安息香酸メチルをアンモニアと反応させ、次に、鹸化した後、該安息香酸中間体を酸クロライドに変換し、次に、市販のマンデル酸エチルとカップリングさせることによって、フェニル尿素末端が得られる。第２の鹸化の後、標準的な条件下で、一連のアニリンとのカップリングを介して、式ＩＩＩで示される化合物のライブラリーを得ることができる。
【図９】図９は、上記式ＩＶおよびＶで示される化合物の一般的合成経路を示す。種々のアニリンとＢｏｃ−フェニルグリシンとのカップリングから得られる万能（versatile）フェニルグリシン中間体３を、市販のまたは容易に合成できるアリール酸クロライドでベンゾイル化し、それに続く反応の後、ＳＢＣ−１１０,７１６によって例示される化合物を得ることができる。同様に、中間体３をアリールスルホニル化し、それに続く反応の後、ＳＢＣ−１１０,７１７およびＳＢＣ−１１０,７２８によって例示される化合物を得る。式Ｖで示される化合物は、４−ウレイド−ベンゼン酸クロライドの代わりに市販の４−ウレイド−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する以外は式ＩＶで示される化合物の合成経路と同じ合成経路を使用して製造され得る。
【図１０】図１０は、式ＶＩ（ＡはＣＯ、ＳＯ2であり；ＹはＯである）で示される化合物の一般的合成経路を示す。該合成は、市販の３−フェニル−ピペラジン−２−オンから始まる。Ｂｏｃ保護の後、アリールブロマイドとのＮ−アリール化クロスカップリング反応によって最初の多様性要素Ｒ12が導入される。Ｂｏｃ除去の後、入手可能なまたは合成したベンゾイルクロライドまたはアリール−スルホニルクロライド誘導体の反応によって２つ目の多様性要素を導入して、式ＶＩＩで示される化合物（例えば、ＳＢＣ−１１０,７６１、図１）を得ることができる。
【図１１】図１１は、式ＶＩＩ（ＡはＣＯ、ＳＯ2である）で示される化合物の一般的合成経路を示す。該合成は、市販の２−フェニル−ピペラジンから始まる。クロスカップリング条件下で置換フェニルブロマイドによって選択的Ｎ−アリール化した中間体１４を得た後、４−ニトロベンゾイルクロライドまたは４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させ、次にニトロ還元して、それぞれ、主要なアニリン中間体１５および１６を得る。酢酸中でのアニリン１５とシアン酸ナトリウムとの反応によって、尿素化合物（ＳＢＣ−１１０,７３３およびＳＢＣ−１１０,７３４）とアセトアミド化合物（ＳＢＣ−１１０,７３５、ＳＢＣ−１１０,７３６およびＳＢＣ−１１０,７６９）との混合物が得られ、一方、同条件下で、アニリン１６から尿素化合物（１７）およびアセトアミド化合物（ＳＢＣ−１１０,７７１）が得られる。
【図１２】図１２は、ＳＢＣ−１１０,７２５およびＳＢＣ−１１０,７２６によって例示される式ＶＩＩＩ（Ａは、ＣＯである）で示される化合物の一般的合成経路を示す。該合成は、市販の２−(ピペラジン−１−イル)ピリミジン（７）から始まる。式ＶＩＩＩ（Ａは、ＳＯ2である）で示される化合物は、７との反応において安息香酸アナログの代わりにベンゼンスルホニルクロライドアナログを用いる以外は同じ合成経路を使用して製造され得る。
【図１３】図１３は、式ＶＩＩＩ（Ａは、ＣＯである）で示されるさらなる化合物の一般的合成経路を示す。該合成は、市販のＢｏｃ−ピペラジン、および２−クロロメチルピリジン誘導体によるそのアルキル化から始まる。４−ニトロベンゾイルクロライドによりベンゾイル化し、次にニトロ化した後、該アニリンをシアン酸ナトリウムおよびギ酸と反応させてホルムアミド（ＳＢＣ−１１０,７２９）が得られるか、またはシアン酸ナトリウムおよび酢酸を使用した場合、尿素化合物（１２）およびアセトアミド化合物（ＳＢＣ−１１０,７３０）が得られる。
【図１４】図１４は、本発明の化合物の効力を試験するために使用した５つの動物グループのグループごとの異なる処理を示す。
【図１５】図１５は、対照マウスと比べた高脂肪食摂取マウスにおける総コレステロール濃度（ｍｇ／ｄｌ）に対する化合物の効果を示す。
【図１６】図１６は、高脂肪食摂取マウスを化合物で処理し、対照高脂肪食摂取マウスと比べた場合の１８〜３８％の範囲の総コレステロール濃度減少％を示す。
【図１７】図１７は、高脂肪食摂取マウスにおける血漿ＬＤＬ−Ｃに対するアトルバスタチンとＳＢＣ−１１０,７３６との併用の効果を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
アトルバスタチンを用いて、別の実験を行った。データは、当該化合物とアトルバスタチンとの併用が、高脂肪食摂取マウスにおけるＬＤＬ−Ｃ濃度の減少に対する相加効果をもたらしたことを示した。図１７は、マウスにおけるＳＢＣ−１１０,７３６とアトルバスタチンとの併用によって得られたデータを示しており、２週間処置した後のＬＤＬ−Ｃ濃度の減少の相加効果を示している。