【手続補正書】
【提出日】平成29年3月3日(2017.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３２】
2016512198.tif 000001
または、薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項２】
式Ｉ−ａ
【化３３】
2016512198.tif 000002
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項３】
式ＩＩ
【化３４】
2016512198.tif 000003
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化３５】
2016512198.tif 000004
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項５】
式ＩＶ
【化３６】
2016512198.tif 000005
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項６】
式Ｖ
【化３７】
2016512198.tif 000006
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項７】
式ＶＩ
【化３８】
2016512198.tif 000007
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項８】
式ＶＩＩ
【化３９】
2016512198.tif 000008
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項９】
式ＶＩＩＩ
【化４０】
2016512198.tif 000009
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項１０】
式ＩＸ
【化４１】
2016512198.tif 000010
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項１１】
前記化合物が以下の構造：
【化４２】
2016512198.tif 000011
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉ−ａの化合物
【化４３】
2016512198.tif 000012
の合成方法であって、
1）式
【化４４】
2016512198.tif 000013
の化合物を
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した通りである）
式
【化４５】
2016512198.tif 000014
の化合物
（式中、
Ｒ２’−Ｐ及びＲ３’−Ｐは、任意の第一級アミンである第一級アミン保護基を有する上記Ｒ２’及びＲ３’で定義されたものである）
と接触させること
並びに
２）保護基Ｐを除去すること
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つはーＬ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である；）
からなる、前記式Ｉ−ａの化合物の合成方法。
【請求項１４】
心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、骨の病気、疾患もしくは状態、または中毒性の病気、疾患、もしくは状態を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、必要のある患者に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
前記心臓血管病、疾患、または状態が心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄；または薬物療法、心臓発作、虚血再灌流傷害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心毒性から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記炎症性の病気、疾患または状態が喘息または関節リウマチである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記神経系の病気、疾患または状態が疼痛または脳卒中である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記代謝性の病気、疾患、または状態が糖尿病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌または他の増殖性の病気、疾患または状態が骨肉腫、黒色腫、または前立腺癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記中毒性の病気、疾患、または状態がオピオイド耐性または依存症である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＣａＭＫＩＩ酵素の研究；心臓、血管及び他の体内組織で発生する細胞内シグナル伝達経路の研究；並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの新たなＣａＭＫＩＩ阻害剤または他の炎症の制御因子の比較評価にも有用である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３２】
2016512198.tif 000015
または、薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目２）
式Ｉ−ａ
【化３３】
2016512198.tif 000016
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目３）
式ＩＩ
【化３４】
2016512198.tif 000017
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目４）
式ＩＩＩ
【化３５】
2016512198.tif 000018
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目５）
式ＩＶ
【化３６】
2016512198.tif 000019
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目６）
式Ｖ
【化３７】
2016512198.tif 000020
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目７）
式ＶＩ
【化３８】
2016512198.tif 000021
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目８）
式ＶＩＩ
【化３９】
2016512198.tif 000022
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目９）
式ＶＩＩＩ
【化４０】
2016512198.tif 000023
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目１０）
式ＩＸ
【化４１】
2016512198.tif 000024
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目１１）
前記化合物が以下の構造：
【化４２】
2016512198.tif 000025
から選択される、項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（項目１２）
項目１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１３）
式Ｉ−ａの化合物
【化４３】
2016512198.tif 000026
の合成方法であって、
1）式
【化４４】
2016512198.tif 000027
の化合物を
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した通りである）
式
【化４５】
2016512198.tif 000028
の化合物
（式中、
Ｒ２’−Ｐ及びＲ３’−Ｐは、任意の第一級アミンである第一級アミン保護基を有する上記Ｒ２’及びＲ３’で定義されたものである）
と接触させること
並びに
３）保護基Ｐを除去すること
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つはーＬ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である；）
からなる、前記式Ｉ−ａの化合物の合成方法。
（項目１４）
必要のある患者に項目１２に記載の組成物を投与することを含む、心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、
眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、骨の病気、疾患もしくは状態、または中毒性の病気、疾患、もしくは状態の治療方法。
（項目１５）
前記心臓血管病、疾患、または状態が心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄；または薬物療法、心臓発作、虚血再灌流傷害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心毒性から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記炎症性の病気、疾患または状態が喘息または関節リウマチである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記神経系の病気、疾患または状態が疼痛または脳卒中である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記代謝性の病気、疾患、または状態が糖尿病である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記癌または他の増殖性の病気、疾患または状態が骨肉腫、黒色腫、または前立腺癌である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記中毒性の病気、疾患、または状態がオピオイド耐性または依存症である、項目１４に記載の方法。