【手続補正書】
【提出日】平成29年7月11日(2017.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有するコンジュゲート：
【化１】
2016529230.tif 000001
式中、
前記オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドであり；
前記生物学的に活性な物質が、任意の生物学的に活性な物質であり；
前記リンカーが、前記リガンドと前記オリゴヌクレオチドまたは他の生物学的に活性な物質との間の連結基であり；および
前記リガンドが糖に由来し、ここで、（ｉ）前記リガンドは、前記リンカー中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよく、かつ（ｉｉ）前記コンジュゲートが、１〜１２個のリガンドを含有し、
少なくとも１個のリンカーが、下記表１（ここで、ＤＭＴｒ基が、除去され、かつ隣接する酸素原子が、前記オリゴヌクレオチドまたは他の生物学的に活性な物質への前記リンカーの結合部位である）または下記表１Ａに記載のものから選択される、および／または
少なくとも１個のリガンドが、
（ａ）下記表２または２Ａ中のリガンド、
（ｂ）−Ｒ２−（Ｒ３）ｋ（ここで、
Ｒ２が、存在しないか、またはＲ３基のための２つ以上の結合部位を有するスペーサであり、
Ｒ３が、下記表３に記載のものから選択される標的化モノマーであり、かつｎが、１〜５であり、各Ｒ３は、Ｒ２中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよく、
ｋが、１〜６である）、
（ｃ）以下の構造の１つを有するリガンド、
【化２】
2016529230.tif 000002
（式中、
矢印が、前記オリゴヌクレオチドコンジュゲートへの結合点を示し（すなわち、前記リガンドは、そのカルボニル基を介して結合される）；
Ｒ６が、ＨまたはＡｃであり；
Ｒ７が、−ＯＨまたは−ＮＨＲ９であり；
Ｒ８が、ＡｃまたはＲ９であり、ここで、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、窒素含有部分であり；
Ｒ９が、
【化３】
2016529230.tif 000003
であり；
Ｑ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化４】
2016529230.tif 000004
であり；
Ｑ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、ＨまたはＭｅであり；
Ｙが、Ｈ、Ａｃ、またはＣＯＣＦ３であり；および
ｎが、１〜８である）
および
（ｄ）下記表４または４Ａ中のリガンド
から選択される。
【表１−１】
2016529230.tif 000005
【表１−２】
2016529230.tif 000006
【表１Ａ−１】
2016529230.tif 000007
【表１Ａ−２】
2016529230.tif 000008
【表１Ａ−３】
2016529230.tif 000009
【表１Ａ−４】
2016529230.tif 000010
【表２−１】
2016529230.tif 000011
【表２−２】
2016529230.tif 000012
【表２−３】
2016529230.tif 000013
【表２−４】
2016529230.tif 000014
【表２−５】
2016529230.tif 000015
【表２Ａ−１】
2016529230.tif 000016
【表２Ａ−２】
2016529230.tif 000017
【表２Ａ−３】
2016529230.tif 000018
【表２Ａ−４】
2016529230.tif 000019
【表３−１】
2016529230.tif 000020
【表３−２】
2016529230.tif 000021
【表３−３】
2016529230.tif 000022
【表３−４】
2016529230.tif 000023
【表３−５】
2016529230.tif 000024
【表３Ａ−１】
2016529230.tif 000025
【表３Ａ−２】
2016529230.tif 000026
【表３Ａ−３】
2016529230.tif 000027
【表４】
2016529230.tif 000028
【表４Ａ】
2016529230.tif 000029
【請求項２】
前記オリゴヌクレオチドが、（ｉ）前記オリゴヌクレオチドの３’または５’末端、（ｉｉ）位置に関係なく前記オリゴヌクレオチド中に存在するヌクレオシドの１つ以上の糖部分、または（ｉｉｉ）位置に関係なく存在する前記ヌクレオシドの１つ以上の塩基部分、を介して前記リンカーに結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドコンジュゲートにおいて、オリゴヌクレオチド中の少なくとも１個のヌクレオシドが、糖質含有リガンドにコンジュゲートされ、前記コンジュゲートされたヌクレオシドが下記式を有する、オリゴヌクレオチドコンジュゲート：
【化５】
2016529230.tif 000030
式中、
５’および３’末端がそれぞれ、前記オリゴヌクレオチドの別のヌクレオシドまたは末端に結合し；
Ｒ６が核酸塩基であり、かつ任意選択的に、該核酸塩基に結合した窒素含有部分を有し；
Ｒ７がリンカーであり、ここで、Ｒ７が、Ｒ６中の窒素原子に結合し；および
各Ｒ８が、独立して、請求項１に記載の−Ｒ２−Ｒ３から選択されるリガンドまたは請求項１に記載の表２、２Ａ、４、もしくは４Ａからのリガンドであり、各Ｒ８は、前記リンカーＲ７中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよい。
【請求項４】
Ｒ６が、５位においてアミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたウラシルであり、ここで、Ｒ７が、前記アミド基の窒素原子を介してＲ６に結合する、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ６が、５位においてアミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたシトシンであり、ここで、Ｒ７が、前記アミド基の窒素原子を介してＲ６に結合する、請求項３に記載のオリゴヌクレオチドコンジュゲート。
【請求項６】
オリゴヌクレオチドコンジュゲートにおいて、オリゴヌクレオチド中の少なくとも１個のヌクレオシドが、その２’位において糖質含有リガンドにコンジュゲートされ、前記コンジュゲートされたヌクレオシドが下記式を有する、オリゴヌクレオチドコンジュゲート：
【化６】
2016529230.tif 000031
式中、
５’および３’末端がそれぞれ、前記オリゴヌクレオチドの別のヌクレオシドまたは末端に結合し；
Ｒ６が核酸塩基であり；
Ｒ７がリンカーであり；
各Ｒ８が、独立して、請求項１に記載の−Ｒ２−Ｒ３から選択されるリガンドまたは請求項１に記載の表２、２Ａ、４、もしくは４Ａからのリガンドであり、各Ｒ８は、前記リンカーＲ７中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよい。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスフェート、ホスホロチオエート、またはそれらの組合せを介して前記リンカーに結合する、請求項３〜６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドコンジュゲート。
【請求項８】
下記式Ｉを有するコンジュゲート：
【化７】
2016529230.tif 000032
式中、
前記オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドであり；
前記生物学的に活性な物質が、任意の生物学的に活性な物質であり；
前記リンカーが、請求項１の表１または表１Ａに記載のものから選択され；
前記コンジュゲートが、１〜１２個のリガンドを含有し；および
各リガンドが、１〜６個の標的化モノマーを含む。
【請求項９】
前記リガンドが肝臓を標的にする、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記リガンドがＡＳＧＰＲを標的にする、請求項８または９に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
各リガンドが糖含有基を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
下記式Ｉを有するコンジュゲート：
【化８】
2016529230.tif 000033
式中、
前記オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドであり；
前記生物学的に活性な物質が、任意の生物学的に活性な物質であり；
前記リンカーが、それを介して前記リガンドが前記オリゴヌクレオチドまたは他の生物学的に活性な物質と結合する化学基であり；
前記コンジュゲートが、１〜１２個のリガンドを含有し、ここで、前記リガンドは、前記リンカー中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよく；および
各リガンドが、請求項１の表２、２Ａ、４、または４Ａに記載のものから選択される。
【請求項１３】
下記式Ｉを有するコンジュゲート：
【化９】
2016529230.tif 000034
式中、
前記オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドであり；
前記生物学的に活性な物質が、任意の生物学的に活性な物質であり；
前記リンカーが、それを介して前記リガンドが前記オリゴヌクレオチドまたは他の生物学的に活性な物質と結合する化学基であり；
前記コンジュゲートが、１〜１２個のリガンドを含有し、ここで、前記リガンドは、前記リンカー中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよく；および
各リガンドが、式−Ｒ２−（Ｒ３）ｋのものであり、式中、Ｒ２がスペーサであり、Ｒ３が、請求項１の表３に記載のものから選択される標的化モノマーであり、およびｋが１〜６であり、各Ｒ３は、Ｒ２中の窒素原子に結合し、Ｒ２中の同じ原子に結合してもまたは異なる原子に結合してもよい。