【手続補正書】
【提出日】平成29年7月21日(2017.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸酸化異常症を治療するためのＳ−ニトロシル化剤。
【請求項２】
請求項１記載のＳ−ニトロシル化剤において、前記脂肪酸酸化異常症は、極長鎖アシルコエンザイムＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤＤ）、長鎖３−ヒドロキシアシルコエンザイムＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＨＡＤＤ）、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤＤ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤＤ）、中／短鎖Ｌ−３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（Ｍ／ＳＣＨＡＤＤ）、多種アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＡＤＤ）、ミトコンドリア三頭タンパク質欠損症、短鎖３−ケトアシルＣｏＡチオラーゼ欠損症（ＳＫＡＴＤ）、中鎖３−ケトアシルＣｏＡチオラーゼ欠損症（ＭＣＫＡＴＤ）、２，４−ジエノイルＣｏＡレダクターゼ欠損症、およびグルタル酸血症ＩＩ型（ＧＡ−ＩＩ）から成る群から選択される、Ｓ−ニトロシル化剤。
【請求項３】
請求項２記載のＳ−ニトロシル化剤において、前記脂肪酸酸化異常症はＶＬＣＡＤＤである、Ｓ−ニトロシル化剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のＳ−ニトロシル化剤において、前記Ｓ−ニトロシル化剤は、亜硝酸（ａｃｉｄｉｃ ｎｉｔｒｉｔｅ）、塩化ニトロシル、亜硝酸アルキル、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、グルタチオン（ＧＳＨ）、グルタチオンオリゴマー、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、ニトログリセリン、ニトロプルシド、一酸化窒素、Ｓ−ニトロソヘモグロビン、Ｓ−ニトロソアルブミン、５−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、５−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−デルタ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソアルブミン、および薬学的に許容されるそれらの塩から成る群より選択される、Ｓ−ニトロシル化剤。
【請求項５】
請求項４記載のＳ−ニトロシル化剤であって、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン（ＳＮＯ−ＮＡＣ）である、Ｓ−ニトロシル化剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載のＳ−ニトロシル化剤、及び前記脂肪酸酸化異常症の治療のための少なくとも一つの別の治療剤。
【請求項７】
請求項６記載のＳ−ニトロシル化剤において、前記別の治療剤はトリヘプタノインまたはベザフィブラートである、Ｓ−ニトロシル化剤。
【請求項８】
脂肪酸酸化異常症と診断された対象における脂肪酸酸化異常症を治療するための、請求項１〜７のいずれか１つに記載のＳ−ニトロシル化剤。
【請求項９】
脂肪酸酸化異常症を診断する方法であって、
ａ）対象から得られた生体試料における極長鎖アシルコエンザイムＡ脱水素酵素（ＶＬＣＡＤＤ）の酵素活性を決定する工程と、
ｂ）工程ａ）で決定されたＶＬＣＡＤ酵素活性量と、健康な対象由来の対応する生体試料におけるＶＬＣＡＤ酵素活性量とを比較する工程であって、前記健康な対象と比べた前記対象の生物試料におけるＶＬＣＡＤ酵素活性の低下は、前記対象における脂肪酸酸化異常症の兆候である、前記比較する工程と
を有する方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法であって、前記対象から得た生体試料中の前記極長鎖アシルコエンザイムＡ脱水素酵素（ＶＬＣＡＤＤ）をコードする核酸分子における変異の存在を決定する工程であって、ＶＬＣＡＤをコードする核酸分子中の変異の存在は、前記対象における脂肪酸酸化異常症の兆候である、前記決定する工程を有する方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載のＳ−ニトロシル化剤において、前記Ｓ−ニトロシル化剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と共に組成物に製剤化される、Ｓ−ニトロシル化剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ＶＬＣＡＤ欠損症は１９９３年に初めて確認された常染色体劣性遺伝疾患であり、現在ではミトコンドリアのβ酸化異常症の中でも二番目に多いと考えられている。この関連疾患は３つの主な表現型を示す。最も重篤な型のＶＬＣＡＤ欠損症では新生児期の心筋症および肝疾患を示し、通常生後一年以内に死亡に至る。乳幼児期型の表現型は通常、幼児期の低ケトン性低血糖および肝腫大を示し、心筋症を伴わない。最も軽度の表現型は遅発型の発作性筋疾患と関連しており、間欠的な横紋筋融解症、筋の痙攣および／または筋肉痛、および運動障害を伴う。今日まで、１００以上の病的突然変異が知られており、ヌル（通常この疾患の最も重症型と関連する）およびＶＬＣＡＤタンパク質全長にわたって起こり、且つこの疾患の軽症型と関連しているミスセンス変異を含む。ミスセンス変異は酵素活性の低下および／またはこのタンパク質の低安定性を引き起こし、ミトコンドリア内のアシルＣｏＡ活性の定常状態レベルの低下をもたらす。ＶＬＣＡＤ疾患の診断に際しては、その発症の予防に重きが置かれる。患者は通常、中鎖脂肪酸トリグリセリドによって補給されるカロリー追加を伴う低脂肪のやり方の下に置かれる。より良い治療および予防法が必要とされる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１０／００６２０５９号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００３／０１９９５２９号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２０１１／００９２５９４号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２０１１／０１０５４５８号明細書
（特許文献５）  国際公開第９４／１６７４０号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＤＯＵＬＩＡＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ−Ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ  ６６（２５６）：  １−１７，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１３．［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２８．０９．２０１４］．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ．<ＵＲＬ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓｌＰＭＣ４０１０１５６／>．
（非特許文献２）  ＲＵＩ−ＱＩＯＮＧ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｌｏｗｅｒｓ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ−ｌｉｋｅ  ｍｉｃｅ  ａｔ  ｅａｒｌｙ  ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｇｅ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２４（１９）：  ３１４１−３１４７，２０１１．［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ０１．１０．２０１４］．Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ．<ＵＲＬ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｍｊ．ｏｒｇｌｃｈ／ｒｅａｄｅｒ／ｃｒｅａｔｅＪ）ｄｆ．ａｓｐｘ？ｆｉｌｅ＿ｎｏ＝２０１１９３０３４３３０７  ４０&ｆｌａｇ＝１  &ｙｅａｒ  ＿ｉｄ＝２０１１&ｑｕａｒｔｅＵｄ＝１９>．ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ