【手続補正書】
【提出日】平成29年10月20日(2017.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される接合体又はその薬学的に許容できる塩。
Ｂ−Ｌ−Ｐ
（式中、Ｂは、ビタミン受容体結合リガンド、ＰＳＭＡ結合リガンドおよびＰＳＭＡ阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、
Ｌは、二価リンカーであり、
Ｐは、放射性核種または放射性核種含有基などの画像形成剤または放射線治療薬のラジカル、あるいはその前駆体、あるいは金属キレート基などの放射性核種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルである。）
【請求項２】
葉酸−Ａｓｐを含む請求項１に記載の接合体。
【請求項３】
葉酸−Ａｒｇを含む請求項１に記載の接合体。
【請求項４】
前記リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む請求項１に記載の接合体。
【請求項５】
前記リンカーが、式ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨのジラジカルを含まない請求項１に記載の接合体。
【請求項６】
以下の式の部位又はキレート化金属を含むその誘導体を含む請求項１に記載の接合体。
2016540747.tif 000001
【請求項７】
葉酸−ＰＥＧを含む請求項１に記載の接合体。
【請求項８】
以下の式で表される部位又はキレート化金属を含むその誘導体を含む請求項７に記載の接合体。
2016540747.tif 000002
【請求項９】
以下の式で表される部位又はキレート化金属を含むその誘導体を含む請求項７に記載の接合体。
2016540747.tif 000003
【請求項１０】
前記標的薬が、ＰＳＭＡ結合リガンドまたはＰＳＭＡ阻害薬のラジカルである請求項１に記載の接合体。
【請求項１１】
以下の式で表される部位を含む請求項１０に記載の接合体。
2016540747.tif 000004
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選択される整数である。）、あるいは
2016540747.tif 000005
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選択される整数である。）、あるいは
2016540747.tif 000006
（式中、ＷはＯまたはＳである。）
【請求項１２】
前記リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはそれらの組合せを含むポリペプチドを含む請求項１０に記載の接合体。
【請求項１３】
以下の式で表される部位又はキレート化金属を含むその誘導体を含む請求項１０に記載の接合体。
2016540747.tif 000007
【請求項１４】
以下の式で表される部位を含む請求項１０に記載の接合体。
2016540747.tif 000008
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選択される整数である。）
【請求項１５】
前記リンカーが、以下の式で表される部位を含む請求項１０に記載の接合体。
2016540747.tif 000009
【請求項１６】
前記リンカーが、以下の式で表される部位を含む請求項１０に記載の接合体。
2016540747.tif 000010
【請求項１７】
以下の式で表される部位又はキレート化金属を含むその誘導体を含む請求項１４に記載の接合体。
2016540747.tif 000011
【請求項１８】
以下の式の化合物を含む請求項１に記載の接合体。
2016540747.tif 000012
【請求項１９】
さらに陽電子放出放射性核種を含む請求項１８に記載の接合体。
【請求項２０】
前記陽電子放出放射性核種が、６８Ｇａである請求項１９に記載の接合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
標的薬が、葉酸受容体結合リガンドのラジカルである、前述の文節に記載されている接合体。
標的薬が、葉酸のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｓｐを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＬｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｓｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、ポリアミンラジカル、例えば、式ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨのポリアミンジラジカルを含まない、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2016540747.tif 000013
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2016540747.tif 000014
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ６を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ１２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＬｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルが、ＮＯＴＡのラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
実施例：Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ−Ｌｙｓ−ＯｔＢｕ−ＡＭＰＡ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（１１）
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、２Ｘ  Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＡＭＰＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ、およびＦｍｏｃ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）の、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。この樹脂結合ペンタ−ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ脱保護、洗浄、およびＫａｉｓｅｒテストにかけた。もう一度ＤＭＦ洗浄（３×１０ｍＬ）した後、ＤＭＦに溶かしたＥＣ１３８０溶液（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を容器に加え、その溶液をアルゴンで２時間泡立てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｋａｉｓｅｒテストを行って反応の完了を判断した。
2016540747.tif 000015
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例：Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＰＡ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（１２）
Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＰＡ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（ＥＣ２２０９）を、葉酸−ペプチド−ＮＯＴＡ（４）について述べた方法に従って４７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１３１９．５０、実測値１３１９．７０。
2016540747.tif 000016