【手続補正書】
【提出日】平成29年3月3日(2017.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つと組み合わせた、式ＩＩ：
【化４８】
2016510748.tif 000001
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、
【化４９】
2016510748.tif 000002
またはそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つと組み合わせたチューブリン阻害剤および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項４】
前記チューブリン阻害剤がドセタキセルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブまたはＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
被験体においてＢＲＡＦ変異癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５０】
2016510748.tif 000003
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、ＢＲＡＦ変異癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項７】
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５１】
2016510748.tif 000004
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、ＢＲＡＦ阻害剤耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項８】
黒色腫を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５２】
2016510748.tif 000005
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、黒色腫に罹患している被験体に、前記黒色腫を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項９】
薬物耐性黒色腫を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５３】
2016510748.tif 000006
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、薬物耐性黒色腫に罹患している被験体に、前記黒色腫を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１０】
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性癌を遅延させるまたは予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５４】
2016510748.tif 000007
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、ＢＲＡＦ阻害剤耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１１】
癌に罹患している被験体において癌転移を処置する、抑制する、低減する、阻害する、除去する、遅延させるまたは予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５５】
2016510748.tif 000008
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、癌転移に罹患している被験体に、前記癌転移を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１２】
以前にタキサン薬物で処置された癌に罹患している被験体においてタキサン薬物に対する耐性がある二次癌を処置する、抑制する、低減する、阻害する、除去する、遅延させるまたは予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、式ＩＩ：
【化５６】
2016510748.tif 000009
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、タキサン薬物に対する耐性がある二次癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１３】
前記タキサンがドセタキセルである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ソラフェニブトシル酸塩、ＬＧＸ８１８またはそれらの任意の組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ＲＯ５０６８７６０、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはそれらの任意の組合せである、請求項６から１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または卵巣癌である、請求項６、７または１０から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌または卵巣癌である、請求項６、７または１０から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記癌が黒色腫である、請求項６、７または１０から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記黒色腫が薬物耐性黒色腫である、請求項８または１４から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記黒色腫がＶ６００Ｅ陽性黒色腫である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記癌が薬物耐性癌である、請求項６から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、ＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、請求項６から２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化５７】
2016510748.tif 000010
またはそれらの組合せである、請求項６から２１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
薬物耐性癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、薬物耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２４】
癌に罹患している被験体において獲得ＢＲＡＦ阻害剤耐性を抑制するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、癌に罹患している前記被験体に、前記獲得耐性を抑制するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２５】
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性の発現を遅延させるまたは予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、癌に罹患している前記被験体に、前記耐性を遅延させるまたは予防するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２６】
癌に罹患している被験体において癌転移を処置する、抑制する、阻害する、除去する、低減する、遅延させるまたは予防するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含み、前記組み合わせ物が、癌に罹患している前記被験体に、前記癌転移を処置する、抑制する、阻害する、低減する、遅延させるまたは予防するのに有効な条件下で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２７】
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、ＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記チューブリン阻害剤が、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ７０１０）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、クリプトフィシン５２、タキソールまたはそれらの任意の組合せである、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
前記チューブリン阻害剤が、ドセタキセル、コルヒチン、ビンブラスチン、タキソールまたはそれらの任意の組合せである、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または卵巣癌である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
前記癌が黒色腫である、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせた、以下の構造：
【化５８】
2016510748.tif 000011
によって表される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた、以下の構造：
【化５９】
2016510748.tif 000012
によって表される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＯ５０６８７６０である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
チューブリン阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
１つの実施形態では、本発明は、薬物耐性癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つと組み合わせてチューブリン阻害剤を含む組成物を、薬物耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。別の実施形態では、チューブリン阻害剤は、ドセタキセル、コルヒチン、ビンブラスチン、タキソールまたはそれらの任意の組合せである。別の実施形態では、癌は、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌または卵巣癌である。別の実施形態では、癌は黒色腫である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つと組み合わせた、式ＩＩ：
【化４８】
2016510748.tif 000013
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目２）
前記式ＩＩの化合物が、
【化４９】
2016510748.tif 000014
またはそれらの組合せである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つと組み合わせたチューブリン阻害剤および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目４）
前記チューブリン阻害剤がドセタキセルである、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブまたはＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
被験体においてＢＲＡＦ変異癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、式ＩＩ：
【化５０】
2016510748.tif 000015
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、ＢＲＡＦ変異癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目７）
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、式ＩＩ：
【化５１】
2016510748.tif 000016
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、ＢＲＡＦ阻害剤耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で、前記被験体に投与することを含む方法。
（項目８）
黒色腫を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、式ＩＩ：
【化５２】
2016510748.tif 000017
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、黒色腫に罹患している被験体に、前記黒色腫を処置するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目９）
薬物耐性黒色腫を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、式ＩＩ：
【化５３】
2016510748.tif 000018
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、薬物耐性黒色腫に罹患している被験体に、前記黒色腫を処置するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目１０）
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性癌を遅延させるまたは予防する方法であって、式ＩＩ：
【化５４】
2016510748.tif 000019
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１１）
癌に罹患している被験体において癌転移を処置する、抑制する、低減する、阻害する、除去する、遅延させるまたは予防する方法であって、式ＩＩ：
【化５５】
2016510748.tif 000020
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１２）
以前にタキサン薬物で処置された癌に罹患している被験体においてタキサン薬物に対する耐性がある二次癌を処置する、抑制する、低減する、阻害する、除去する、遅延させるまたは予防する方法であって、式ＩＩ：
【化５６】
2016510748.tif 000021
［式中、
Ａは、単一または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニルまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＯ２であり；ならびに
ｎは、１から４の間の整数である］
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、互変異性体もしくは異性体と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１３）
前記タキサンがドセタキセルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ソラフェニブトシル酸塩、ＬＧＸ８１８またはそれらの任意の組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ＲＯ５０６８７６０、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはそれらの任意の組合せである、項目６から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または卵巣癌である、項目６、７または１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌または卵巣癌である、項目６、７または１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が黒色腫である、項目６、７または１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記黒色腫が薬物耐性黒色腫である、項目８または１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記黒色腫がＶ６００Ｅ陽性黒色腫である、項目１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記癌が薬物耐性癌である、項目６から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、ＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、項目６から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、
【化５７】
2016510748.tif 000022
またはそれらの組合せである、項目６から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
薬物耐性癌を処置する、抑制する、重症度を低減する、危険度を低減するまたは阻害する方法であって、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、薬物耐性癌に罹患している被験体に、前記癌を処置するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目２４）
癌に罹患している被験体において獲得ＢＲＡＦ阻害剤耐性を抑制する方法であって、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、癌に罹患している前記被験体に、前記獲得耐性を抑制するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目２５）
癌に罹患している被験体においてＢＲＡＦ阻害剤耐性の発現を遅延させるまたは予防する方法であって、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、癌に罹患している前記被験体に、前記耐性を遅延させるまたは予防するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目２６）
癌に罹患している被験体において癌転移を処置する、抑制する、阻害する、除去する、低減する、遅延させるまたは予防する方法であって、チューブリン阻害剤と組み合わせてＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を、癌に罹患している前記被験体に、前記癌転移を処置する、抑制する、阻害する、低減する、遅延させるまたは予防するのに有効な条件下で投与することを含む方法。
（項目２７）
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはそれらの組合せであり、および前記ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、ＲＯ５０６８７６０またはそれらの組合せである、項目２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記チューブリン阻害剤が、パクリタキセル、エポチロン、ドセタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン、コンブレスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ７０１０）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン、ドラスタチン、ハリコンドリン、ヘミアステリン、クリプトフィシン５２、タキソールまたはそれらの任意の組合せである、項目２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記チューブリン阻害剤が、ドセタキセル、コルヒチン、ビンブラスチン、タキソールまたはそれらの任意の組合せである、項目２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または卵巣癌である、項目２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が黒色腫である、項目２３から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせた、以下の構造：
【化５８】
2016510748.tif 000023
によって表される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目３３）
前記ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた、以下の構造：
【化５９】
2016510748.tif 000024
によって表される化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
（項目３５）
前記ＭＥＫ阻害剤がＲＯ５０６８７６０である、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
チューブリン阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。