【手続補正書】
【提出日】平成29年10月13日(2017.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表される構造、
【化１７７−１】
2016534990.tif 000001
【化１７７−２】
2016534990.tif 000002
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
Ｄは、薬物単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚは、ストレッチャー単位であり、
Ｘは、放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤは、薬物結合単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１４、２〜１２、６〜１４、６〜１２、８〜１４または８〜１２の範囲の整数であり、
下付き文字ｔは、０〜８の範囲の整数であるか、あるいは０、１、２または３であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数であるか、あるいは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、下付き文字ｓが０であるとき、下付き文字ｍは１であり、下付き文字ｓが１であるとき、下付き文字ｍは２、３または４であり、
前記ＰＥＧ単位は、各薬物−リンカー部分の前記薬物単位に対して並列配向であり、前記放出可能なアセンブリー単位は、前記リガンド単位によって標的とされる標的部位に近接して遊離薬物を放出することができる、リガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２】
前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物が、構造、
【化１７８】
2016534990.tif 000003
によって表されるかまたは薬学的に許容されるその塩であり、下付き文字ｓが０であって下付き文字ｍが１であるか、または下付き文字ｓが１であって、下付き文字ｍが２、３または４である、請求項１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３】
前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂ、
【化１７９−１】
2016534990.tif 000004
【化１７９−２】
2016534990.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有し、各並列コネクター単位（Ｌｐ）が、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミン残基を含む、請求項１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４】
各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、以下の構造、
【化１８２】
2016534990.tif 000006
【化１８３】
2016534990.tif 000007
を有し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物内のＬｐの共有結合による結合を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項５】
前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物が、式Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの構造を有し、各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、
【化１８４】
2016534990.tif 000008
の構造を有し、式中、硫黄原子に隣接する波線は、放出可能なアセンブリー単位への共有結合による結合を示す、請求項３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項６】
各並列コネクター（Ｌｐ）単位の構造が、式Ａ、
【化１８５】
2016534990.tif 000009
によって独立に表され、式中、
各並列コネクター（Ｌｐ）単位のＡＡ１は、アミノ酸、任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロから独立に選択され、
下付き文字ｕは、０〜４の範囲の整数であり、各Ｌｐ単位の少なくとも１個のＡＡ１は、ＰＥＧ、ＡＤ、ＡまたはＺ単位またはＸ−Ｄ部分への結合部位を提供する官能化側鎖を有するか、あるいは
各並列コネクター単位（Ｌｐ）の各ＡＡ１が、独立に選択したアミノ酸であり、あるいは任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロであり、ただし、ＡＡ１の２つ以下は、任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロであり、
各任意選択の分岐単位（Ａ）は、存在するとき、１〜１０個のアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せであり、
各薬物結合単位（ＡＤ）は、存在するとき、１〜１０個の独立に選択したアミノ酸またはアミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せであり、
式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物内のＬｐの共有結合による結合を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項７】
Ｚが、
【化１８６】
2016534990.tif 000010
の構造を有し、式中、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Ｚの共有結合による結合を示し、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物内のリンカー−薬物部分の残部への各Ｚの共有結合による結合を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項８】
Ｚが、
【化１８７】
2016534990.tif 000011
の構造を有し、式中、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Ｚの結合を示し、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物内の薬物−リンカー部分の残部への各Ｚの共有結合による結合を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項９】
下付き文字ｔが、０、１または２であり、下付き文字ｐが、６〜１４の範囲の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１０】
前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物が、
【化１８８】
2016534990.tif 000012
の構造によって表されるまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１１】
前記リガンド単位にコンジュゲートした６〜３２個、８〜３２個または６〜１４個の薬物単位が存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、約７２個以下の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位、または約３６個以下の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、合計８〜７２個、８〜６０個、８〜４８個、８〜３６個もしくは８〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位、合計１０〜７２個、１０〜６０個、１０〜４８個、１０〜３６個もしくは１０〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位、または合計１２〜７２個、１２〜６０個、１２〜４８個、１２〜３６個もしくは１２〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有する１個または複数の直鎖状ポリエチレングリコール鎖を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１４】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、
【化１８９】
2016534990.tif 000013
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の結合の部位を示し、
Ｒ２０は、ＰＥＧ結合単位であり、
Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
Ｒ２２は、ＰＥＧカップリング単位であり、
下付き文字ｎは、独立して、４〜７２、６〜７２、８〜７２、１０〜７２または１２〜７２の範囲であり、
下付き文字ｅは、独立して、２〜５の範囲であり、
各下付き文字ｎ’は、独立して、１〜７２の範囲であり、ただし、前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位において、少なくとも４個、少なくとも６個、少なくとも８個、少なくとも１０個、または少なくとも１２個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位が存在する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、
【化１９０】
2016534990.tif 000014
であり、特に、Ｒ２０が、−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２１が、独立に、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＯＨ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ２、Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣ２〜１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から選択され、
各Ｒ２２が、独立に、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、および−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１６】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、
【化１９１】
2016534990.tif 000015
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への共有結合による結合を示し、各下付き文字ｎは、独立して４〜７２の範囲の整数であるか、または各下付き文字ｎは、独立して６〜２４または８〜２４の範囲の整数である、請求項１４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１７】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が、少なくとも６個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位および７２個以下の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有するか、または、少なくとも８個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位および３６個以下のサブ単位−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１８】
前記薬物単位が、疎水性であるか、あるいは２．５またはそれ超のＳｌｏｇＰ値を有する薬物の薬物単位である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１９】
前記疎水性薬物単位が、アウリスタチンである、請求項１８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２０】
前記アウリスタチン薬物単位が、式ＤＥ、
【化１９２】
2016534990.tif 000016
の構造によって表され、式中、それぞれの場所において独立に、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８炭素環からなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリール、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）、および−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）からなる群から選択される、請求項１９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２１】
前記放出可能なアセンブリー単位が、それに対して前記薬物単位が結合しているグリコシド結合を介して自壊的基に連結している糖部分を含み、その結果前記リガンド単位によって標的とされる前記部位におけるグリコシダーゼによる前記グリコシド結合の切断は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物からの遊離薬物の放出をもたらす、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２２】
前記放出可能なアセンブリー単位が、式、
【化１９３】
2016534990.tif 000017
によって表されるグルクロニド単位を含み、式中、
Ｓｕは、糖部分であり、−Ｏ’−は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
各Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、波線は、ＬＰ、ＡＤまたはＡへの、直接的な、または共有結合による結合単位を通した間接的な前記自壊的基の結合を示し、
アスタリスクは、前記薬物単位への、直接的な、またはスペーサー単位を介した間接的な前記自壊的基の結合を示す、請求項２１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２３】
前記放出可能なアセンブリー単位が、カテプシンＢによって切断可能なペプチドを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２４】
−Ｘ−Ｄが、
【化１９４】
2016534990.tif 000018
の構造を有し、式中、ＱＣＯは、任意選択の共有結合による結合単位であり、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２５】
−Ｘ−Ｄが、
【化１９５】
2016534990.tif 000019
の構造を有し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分の残部への共有結合性を示す、請求項２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２６】
−Ｘ−Ｄが、
【化１９６】
2016534990.tif 000020
の構造を有し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物の薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２７】
前記リガンド単位が、モノクローナル抗体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２８】
前記リガンド単位が抗体であり、前記抗体が、前記抗体のシステイン残基の硫黄原子を介して各ストレッチャー単位（Ｚ）にコンジュゲートしている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２９】
前記システイン残基が、天然に存在するものであり、前記抗体の鎖間のジスルフィドからであるか、または、前記システイン残基が、天然に存在しないものであり、前記抗体中に導入されたシステインからである、請求項２８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３０】
下付き文字ｐが８であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドの前記硫黄原子を通してストレッチャー単位（Ｚ）にコンジュゲートしているか、あるいは、下付き文字ｐが、１０〜１４または１０〜１２の範囲の整数であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドからの硫黄原子および前記抗体中に導入されたシステイン残基の両方によって各ストレッチャー単位にコンジュゲートしている、請求項２９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３１】
前記導入されたシステイン残基が、ＥＵインデックスに従って２３９位にある、請求項３０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物の集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記組成物中のリガンド単位当たりの薬物−リンカー部分の平均数が、約４〜約１４、約６〜約１４、約８〜約１４、または約８〜約１２の範囲であるか、または前記組成物中のリガンド当たりの薬物−リンカーの平均分子数が、約８である、医薬組成物。
【請求項３３】
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、
【化１９７】
2016534990.tif 000021
の構造または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｄは、薬物単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Ｘは、放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤは、薬物結合単位であり、
下付き文字ｔは、０〜８または０〜３の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数であるか、あるいは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、下付き文字ｓが０であるとき、下付き文字ｍは１であり、下付き文字ｓが１であるとき、下付き文字ｍは２、３または４である、薬物−リンカー化合物。
【請求項３４】
【化１９８】
2016534990.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項３５】
下付き文字ｓが０であり、それによりＡが存在しないか、あるいは、下付き文字ｓが１であり、下付き文字ｍが２〜４である、請求項３３または３４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項３６】
前記薬物−リンカー化合物が、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａまたはＶＩｂ、
【化１９９−１】
2016534990.tif 000023
【化１９９−２】
2016534990.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有する、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項３７】
ＬＰが、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミン残基である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項３８】
各ＬＰが、
【化２０２】
2016534990.tif 000025
の構造を有する、請求項３７に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項３９】
Ｚ’が、アミン保護基で任意選択で保護された、
【化２０３−１】
2016534990.tif 000026
【化２０３−２】
2016534990.tif 000027
の構造を有し、式中、波線は、前記薬物−リンカー化合物構造の残部への共有結合による結合を示す、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４０】
【化２０４】
2016534990.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４１】
【化２０５】
2016534990.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４２】
【化２０６−１】
2016534990.tif 000030
【化２０６−２】
2016534990.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４３】
【化２０７】
2016534990.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、ｎは、６〜７２、８〜７２、または８〜２４の範囲の整数であるか、あるいは、下付き文字ｎが、８、１２、または２４であり、Ｒ２１が、メチル、エチルまたはプロピルであるＰＥＧキャッピング単位である、請求項３３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４４】
【化２０８】
2016534990.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは、６〜７２、８〜７２、または８〜２４であるか、あるいは、下付き文字ｎが、８、１２、または２４であり、Ｒ２１が、メチル、エチルまたはプロピルであるＰＥＧキャッピング単位である、請求項４３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４５】
各々が薬物−リンカー部分を有するリガンド−薬物コンジュゲート化合物の集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記リガンド−薬物コンジュゲート化合物は、リガンド単位にコンジュゲートした、請求項３３〜４４のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物に構造が対応し、前記組成物中のリガンド当たりの薬物−リンカー部分の平均の数が、約８〜約１４の範囲であり、リガンド−薬物コンジュゲートの各ＰＥＧ単位が、少なくとも８個から２４個以下の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有するか、または少なくとも１２個から２４個以下の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有する、医薬組成物。
【請求項４６】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸ、
【化２０９】
2016534990.tif 000034
の構造を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
−Ｘ−Ｄ部分は、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
Ａ’は、２〜４個のＸ−Ｄ部分への、または２個のＸ−Ｄ部分への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤ’は、−Ｘ−Ｄ部分へと共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
ＬＰ’は、−Ｘ−Ｄ部分への共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字ｔは、０〜８の範囲の整数であるか、あるいは０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数であるか、あるいは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、下付き文字ｓが０であるとき、下付き文字ｍは１であり、下付き文字ｓが１であるとき、下付き文字ｍは２〜４である、リンカー化合物。
【請求項４７】
ＬＰ’が、
【化２１０】
2016534990.tif 000035
の構造を有し、式中、波線は、前記リンカー化合物内の共有結合による結合を示し、ＲＰＲは、チオール保護基である、請求項４６に記載のリンカー化合物。
【請求項４８】
式ＶＩＩＩの構造を有し、下付き文字ｔが１であり、ＡＤ’が、
【化２１１】
2016534990.tif 000036
の構造を有し、式中、ＲＰＲは、チオール保護基であり、波線は、前記リンカー化合物内の共有結合による結合を示す、請求項４６に記載のリンカー化合物。
【請求項４９】
【化２１２】
2016534990.tif 000037
の構造を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、ＲＰＲは、チオール保護基である、請求項４６に記載のリンカー化合物。
【請求項５０】
【化２１３】
2016534990.tif 000038
の構造を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、ＲＰＲは、チオール保護基である、請求項４６に記載のリンカー化合物。
【請求項５１】
式Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩ、
【化２１４】
2016534990.tif 000039
の構造を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ−は、ストレッチャー単位であり、
−Ｘ−Ｄ部分は、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
ＬＰ’は、−Ｘ−Ｄ部分への共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
Ａ’は、２〜４個のＸ−Ｄ部分への、または２個のＸ−Ｄ部分への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤ’は、Ｘ−Ｄ部分への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１４、または約２〜約１２、約６〜約１４、約６〜約１２、約８〜約１４または約８〜約１２の範囲の整数であり、
下付き文字ｔは、０〜８の範囲の整数であるか、あるいは０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数であるか、あるいは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、下付き文字ｓが０であるとき、下付き文字ｍは１であり、下付き文字ｓが１であるとき、下付き文字ｍは２〜４の範囲である、リガンド−リンカー化合物。
【請求項５２】
前記リガンド−リンカー化合物が、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂの構造、
【化２１５−１】
2016534990.tif 000040
【化２１５−２】
2016534990.tif 000041
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項５１に記載のリガンド−リンカー化合物。
【請求項５３】
がんを処置するための医薬の調製のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物、または請求項３２もしくは４５に記載の医薬組成物の使用であって、前記リガンド−薬物コンジュゲートの前記リガンド単位は、前記がんの細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合することができる抗体である、使用。
【請求項５４】
がんを処置するための、請求項３２もしくは４５に記載の医薬組成物、または請求項１〜３１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物を含む組成物であって、前記リガンド−薬物コンジュゲートの前記リガンド単位は、前記がんの細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合することができる抗体である、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
したがって、より高い薬物負荷量を可能とするが、より低く負荷されたコンジュゲートの他の特徴、例えば、好ましいＰＫ特性を維持する、抗体薬物コンジュゲートの型（ｆｏｒｍａｔ）（およびより一般に、他のコンジュゲートのための型）が必要とされている。驚いたことに、本発明は、これらの必要性に取り組む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
リガンド単位、および前記リガンド単位に共有結合的に結合した１個または複数のリンカー−薬物部分を含み、各リンカー−薬物部分は、１個または複数の薬物単位へと各薬物単位についての放出可能なアセンブリー単位の媒介によって前記リガンド単位を接続し、かつ各リンカー−薬物部分の前記薬物単位に対して並列配向でポリエチレングリコール単位を接続する、並列コネクター単位を含み、前記放出可能なアセンブリー単位は、前記リガンド単位によって標的とされる標的部位に近接して遊離薬物を放出することができ、前記リンカー−薬物部分は、リガンド−薬物コンジュゲートへの１〜３２個の薬物単位の負荷量を実現する、リガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２）
前記リガンド−薬物が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）によって表される構造、
【化１７７−１】
2016534990.tif 000042
【化１７７−２】
2016534990.tif 000043
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
Ｄは、薬物単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚは、ストレッチャー単位であり、
Ｘは、放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤは、薬物結合単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１４、好ましくは２〜１２（好ましくは６〜１４、６〜１２、８〜１４または８〜１２）の範囲の整数であり、
下付き文字ｔは、０〜８、好ましくは０、１、２または３であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数、好ましくは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、ｓが０であるとき、ｍは１であり、ｓが１であるとき、ｍは２、３または４である、項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３）
前記リガンド−薬物コンジュゲートが、構造、
【化１７８】
2016534990.tif 000044
によって表されるかまたは薬学的に許容されるその塩である、項目２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４）
下付き文字ｓが、０である、項目２または３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５）
下付き文字ｓが、１であり、下付き文字ｍが、２、３または４である、項目２または３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６）
前記リガンド−薬物コンジュゲートが、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂ、
【化１７９−１】
2016534990.tif 000045
【化１７９−２】
2016534990.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有する、項目２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目７）
各並列コネクター単位（Ｌｐ）が、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンを含む、項目１から６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目８）
各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、構造、
【化１８０】
2016534990.tif 000047
を独立で有し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のＬｐの共有結合による結合部位を示し、Ｒ１１０は、
【化１８１】
2016534990.tif 000048
であり、式中、アスタリスクは、ｘと標識されている炭素への前記Ｒ１１０部分の共有結合による結合を示し、前記Ｒ１１０部分中の波線は、前記リガンド−薬物部分内のＬｐの前記３個の結合部位の１つを示し、
各Ｒ１００は、水素または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ３から独立に選択され、
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され、
各Ｙ’は、ＮＨ、Ｏ、またはＳから独立に選択され、
下付き文字ｃは、１〜１０の範囲の整数、好ましくは１、２、または３から独立に選択される、項目１から６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目９）
各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、構造が下記の式、
【化１８２】
2016534990.tif 000049
に示すようなＤ／Ｌ−リシンに対応し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のＬｐの共有結合による結合部位を示す、項目７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１０）
各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、構造が下記の式
【化１８３】
2016534990.tif 000050
に示すようなＤ／Ｌ−システインまたはＤ／Ｌ−ペニシラミンに対応し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のＬｐの共有結合による結合部位を示す、項目７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１１）
各並列コネクター（Ｌｐ）単位が、
【化１８４】
2016534990.tif 000051
の構造を有し、式中、硫黄原子に隣接する波線は、放出可能なアセンブリー単位への共有結合による結合を示す、項目１０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１２）
各並列コネクター（Ｌｐ）単位の構造が、式Ａ、
【化１８５】
2016534990.tif 000052
によって独立に表され、式中、
ＡＡ１は、アミノ酸、任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン（好ましくは任意選択で置換されているＣ１〜１２ヘテロアルキレン）、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロから独立に選択され、
下付き文字ｕは、０〜４から独立に選択される整数であり、各Ｌｐ単位の少なくとも１個のＡＡ１は、ＰＥＧ、ＡＤ、ＡまたはＺ単位またはＸ−Ｄ部分への結合部位を提供する官能化側鎖を有し、
波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のＬｐの前記共有結合による結合部位を示す、項目２から６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１３）
各並列コネクター単位（Ｌｐ）の各ＡＡ１が、独立に選択したアミノ酸であり、あるいは任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロであり、ただし、ＡＡ１の２つ以下は、任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜１４アリーレン、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクロである、項目１２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１４）
Ａが存在するとき、各Ａが、１〜１０個のアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せである、項目２から１３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１５）
ＡＤが存在するとき、各ＡＤが、１〜１０個の独立に選択したアミノ酸またはアミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せである、項目２から１４のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１６）
Ｚが、
【化１８６】
2016534990.tif 000053
の構造を有し、式中、Ｒ１７は、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）−であり、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Ｚの共有結合による結合を示し、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のリンカー−薬物部分の残部への各Ｚの共有結合による結合を示す、項目２から１５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１７）
Ｚが、
【化１８７】
2016534990.tif 000054
の構造を有し、式中、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Ｚの結合を示し、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のリンカー−薬物部分の残部への各Ｚの共有結合による結合を示す、項目２から１５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１８）
下付き文字ｔが、０、１または２である、項目２から１７のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目１９）
下付き文字ｐが、６〜１４の範囲の整数である、項目２から１８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２０）
前記リガンド−薬物コンジュゲートが、
【化１８８】
2016534990.tif 000055
の構造によって表されるまたは薬学的に許容されるその塩である、項目２、１６、または１７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２１）
前記リガンド単位に結合した６〜３２個または８〜３２個の薬物単位が存在する、項目１から１８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２２）
ＰＥＧが、約７２個以下の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位、好ましくは約３６個以下の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２３）
ＰＥＧが、合計８〜７２個、８〜６０個、８〜４８個、８〜３６個もしくは８〜２４個の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位、１０〜７２個、１０〜６０個、１０〜４８個、１０〜３６個もしくは１０〜２４個の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位、または１２〜７２個、１２〜６０個、１２〜４８個、１２〜３６個もしくは１２〜２４個の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位を含む、項目１から２３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２４）
前記ＰＥＧ単位が、１個または複数の直鎖状ＰＥＧ鎖を含む、項目１から２３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２５）
前記ＰＥＧ単位が、
【化１８９】
2016534990.tif 000056
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への前記ＰＥＧ単位の結合の部位を示し、
Ｒ２０は、ＰＥＧ結合単位であり、
Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
Ｒ２２は、ＰＥＧカップリング単位であり、
ｎは、４〜７２、好ましくは６〜７２、８〜７２、１０〜７２または１２〜７２から独立に選択され、
ｅは、２〜５であり、
各ｎ’は、１〜７２から独立に選択され、ただし、前記ＰＥＧ単位において、少なくとも４個、好ましくは少なくとも６個、少なくとも８個、少なくとも１０個、または少なくとも１２個のＰＥＧ（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブ単位が存在する、項目１から２１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２６）
Ｒ２０が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１〜１
０アルキル−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、
【化１９０】
2016534990.tif 000057
であり、
各Ｒ２１が、独立に、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＯＨ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ２、Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、またはＣ２〜１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２であり、
各Ｒ２２が、独立に、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−である、項目２５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２７）
Ｒ２０が、−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−である、項目２６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２８）
前記ＰＥＧ単位が、
【化１９１】
2016534990.tif 000058
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への結合の部位を示し、各ｎは、４〜７２の範囲の整数から独立に選択される、項目２５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目２９）
ｎが、６〜２４または８〜２４から独立に選択される、項目２８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３０）
前記ＰＥＧ単位が、少なくとも６個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有する、項目１から２９のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３１）
前記ＰＥＧ単位が、少なくとも８個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位および約３６個以下のサブ単位−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を有する、項目１から３０のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３２）
前記薬物単位が、疎水性である、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３３）
前記薬物単位が、２．５またはそれ超のＳｌｏｇＰ値を有する薬物の薬物単位である、項目３２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３４）
前記薬物単位が、アウリスタチンである、項目３２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３５）
前記アウリスタチン薬物単位が、式ＤＥ、
【化１９２】
2016534990.tif 000059
の構造によって表され、式中、それぞれの場所において独立に、
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８炭素環からなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）、Ｃ３〜Ｃ８複素環およびＣ１〜Ｃ８アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）からなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリール、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）、および−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）からなる群から選択される、項目３４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３６）
前記放出可能なアセンブリー単位が、それに対して前記薬物単位が結合しているグリコシド結合を介して自壊的基に連結している糖部分を含み、その結果前記リガンドによって標的とされる前記部位におけるグリコシダーゼによる前記グリコシド結合の切断は、前記リガンド−薬物コンジュゲートからの遊離薬物の放出をもたらす、項目１から３５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３７）
前記放出可能なアセンブリー単位が、グルクロニド単位を含み、式、
【化１９３】
2016534990.tif 000060
によって表され、式中、Ｓｕは、前記グルクロニド部分であり、−Ｏ’−は、酸素グリコシド結合を表し、各Ｒは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、波線は、ＬＰ、ＡＤまたはＡへの前記自壊的基の結合（直接的、または共有結合による結合単位を通して間接的に）を示し、アスタリスクは、前記薬物単位への前記自壊的基の結合（直接的、またはスペーサー単位を介して間接的に）を示す、項目３６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３８）
前記放出可能なアセンブリー単位が、カテプシンＢによって切断可能なペプチドを含む、項目１から３５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目３９）
−Ｘ−Ｄが、
【化１９４】
2016534990.tif 000061
の構造を有し、式中、ＱＣＯは、任意選択の共有結合による結合単位であり、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、項目１から３５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４０）
−Ｘ−Ｄが、
【化１９５】
2016534990.tif 000062
であり、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合性を示す、項目３９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４１）
−Ｘ−Ｄが、
【化１９６】
2016534990.tif 000063
の構造を有し、式中、波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、項目１から３５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４２）
前記リガンド単位が、モノクローナル抗体である、項目１から４１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４３）
前記リガンドが抗体であり、前記抗体が、前記抗体のシステイン残基の硫黄原子を介して各ストレッチャー単位（Ｚ）にコンジュゲートしている、項目１から４２のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４４）
前記システイン残基が、天然に存在するものであり、鎖間のジスルフィドからである、項目４３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４５）
前記システイン残基が、天然に存在しないものであり、前記抗体中に導入されたシステインからである、項目４３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４６）
前記導入されたシステインが、ＥＵインデックスに従って残基２３９にある、項目４５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４７）
前記リガンド単位に結合した６〜１４個の薬物単位が存在する、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４８）
前記リガンド単位が抗体であり、下付き文字ｐが８であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドの前記硫黄原子を通してストレッチャー単位（Ｚ）にコンジュゲートしている、項目２から４７のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目４９）
前記リガンドが、抗体であり、下付き文字ｐが、１０〜１４または１０〜１２の範囲の整数であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドからの硫黄原子および前記抗体中に導入されたシステイン残基の両方によって各ストレッチャー単位にコンジュゲートしている、項目２から４７のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５０）
前記システイン残基が、ＥＵインデックスに従って２３９位にある、項目４９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５１）
前記リガンド単位が、少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する、項目１から５０のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５２）
前記並列コネクター単位が、（ａ）約５００ダルトン以下、好ましくは約２００ダルトン以下の質量を有する、項目２から５１のいずれかに記載のリガンド薬物コンジュゲート化合物。
（項目５３）
前記ストレッチャー単位が、約１０００ダルトン以下、好ましくは約２００ダルトン以下の質量を有する、項目２から５２のいずれかに記載のリガンド薬物コンジュゲート化合物。
（項目５４）
前記分岐単位が存在するとき、前記分岐単位が、約１０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の質量を有する、項目２から５３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５５）
前記薬物結合単位が存在するとき、前記薬物結合単位が、約１０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の質量を有する、項目２から５４のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５６）
前記放出可能なアセンブリー単位が、約５０００ダルトン以下の質量、好ましくは約１００ダルトンから、または約２００ダルトンから、または約３００ダルトンから約１０００ダルトンの質量を有する、項目２から５５のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５７）
前記ＰＥＧ単位は別として、前記リガンド−薬物コンジュゲート中に存在する４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の他のポリエチレングリコールサブ単位が存在する、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５８）
前記リガンド単位および前記薬物単位の間に５０個以下、４５個以下、４０個以下、３５個以下、３０個以下、または２５個以下の介在する原子が存在する、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目５９）
前記リガンド単位および前記放出可能なアセンブリー単位の切断可能な単位の間に４０個以下、３５個以下、３０個以下、または２５個以下の介在する原子が存在する、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６０）
前記ＰＥＧ単位中に存在する原子より、前記リガンドおよび前記薬物単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６１）
前記ＰＥＧ単位中に存在する原子より、前記リガンドおよび前記放出可能なアセンブリー単位の前記切断可能な単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６２）
前記ＰＥＧ単位の遠位端部と前記並列コネクター単位との間に介在する原子より、前記リガンドおよび前記薬物単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６３）
前記ＰＥＧ単位の遠位端部と前記並列コネクター単位との間に介在する原子より、前記リガンドおよび前記放出可能なアセンブリー単位の前記切断可能な単位の間に介在する原子の方がより少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物。
（項目６４）
医薬組成物中のリガンド単位当たりの薬物−リンカー部分の平均数が、約４〜約１４の範囲である、項目１から６３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート化合物の集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目６５）
前記組成物中のリガンド単位当たりの薬物−リンカー部分の平均数が、約６〜約１４の範囲である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６６）
前記組成物中のリガンド単位当たりの薬物−リンカー部分の平均数が、約８〜約１４の範囲である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６７）
前記組成物中のリガンド当たりの薬物−リンカーの平均分子数が、約８〜約１２の範囲である、項目６４に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記組成物中のリガンド当たりの薬物−リンカーの平均分子数が、約８である、項目６６に記載の医薬組成物。
（項目６９）
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、
【化１９７】
2016534990.tif 000064
の構造または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Ｄは、薬物単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Ｘは、放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤは、薬物結合単位であり、
下付き文字ｔは、整数であり、０〜８、好ましくは０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、１〜４の範囲の整数、好ましくは１または２であり、
下付き文字ｓは、０または１であり、ただし、ｓが０であるとき、ｍは１であり、ｓが１であるとき、ｍは２、３または４である、薬物−リンカー化合物。
（項目７０）
【化１９８】
2016534990.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７１）
ｓが、０である（すなわち、Ａが、存在しない）、項目６９または７０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７２）
ｓが、１であり、ｍが、２〜４である、項目６９または７０または７１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７３）
前記薬物−リンカーが、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａまたはＶＩｂ、
【化１９９−１】
2016534990.tif 000066
【化１９９−２】
2016534990.tif 000067
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有する、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７４）
ＬＰが、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンである、項目６９から７３のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７５）
各ＬＰが、
【化２００】
2016534990.tif 000068
の構造を独立に有し、式中、波線は、化合物内の共有結合による結合部位を示し、Ｒ１１０は、
【化２０１】
2016534990.tif 000069
の構造を有し、式中、アスタリスクは、ｘと標識されている炭素への前記Ｒ１１０部分の結合を示し、前記Ｒ１１０部分中の波線は、前記リガンド−薬物コンジュゲート内のＬｐの前記３個の結合部位の１つを示し、
各Ｒ１００は、水素または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、好ましくは水素またはＣＨ３から独立に選択され、
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され、
各Ｙ’は、ＮＨ、Ｏ、またはＳから独立に選択され、
下付き文字ｃは、１〜１０の範囲の整数、好ましくは１、２、または３から独立に選択される、項目６９から７３のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７６）
各ＬＰが、構造が下記の式、
【化２０２】
2016534990.tif 000070
において示すようなＤ／Ｌリシンに対応する、項目７４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７７）
Ａが存在するとき、Ａは、１〜１０個のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン、またはこれらの組合せである、項目７０から７６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７８）
ＡＤが存在するとき、ＡＤは、１〜１０個のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン、またはこれらの組合せである、項目７０から７７のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７９）
Ｚ’が、アミン保護基で任意選択で保護された、
【化２０３−１】
2016534990.tif 000071
【化２０３−２】
2016534990.tif 000072
の構造を有し、式中、波線は、前記薬物−リンカー構造の残部への共有結合による結合を示す、項目６９から７８のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８０）
【化２０４】
2016534990.tif 000073
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８１）
【化２０５】
2016534990.tif 000074
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８２）
【化２０６−１】
2016534990.tif 000075
【化２０６−２】
2016534990.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８３）
【化２０７】
2016534990.tif 000077
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、ｎは、６〜７２、８〜７２、または８〜２４の範囲の整数である、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８４）
【化２０８】
2016534990.tif 000078
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、Ｒ２１は、ＰＥＧキャッピング単位であり、ｎは、６〜７２、または８〜７２、または８〜２４である、項目６９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８５）
ｎが、８、１２、または２４である、項目８３または８４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８６）
Ｒ２１が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目８３または８４または８５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８７）
医薬組成物中のリガンド当たりの薬物−リンカーの平均分子数が、約８〜約１４の範囲である、リガンド単位にコンジュゲートした、項目６９から８６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物に構造が対応する、薬物−リンカー部分を有するリガンド−薬物コンジュゲートの集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目８８）
リガンド薬物コンジュゲートのそれぞれの並列配向されたＰＥＧ単位が、少なくとも８個から２４個以下のＰＥＧサブ単位を有する、項目６４から６８、および８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８９）
リガンド薬物コンジュゲートのそれぞれの並列配向されたＰＥＧ単位が、少なくとも１２個から２４個以下のＰＥＧサブ単位を有する、項目６４から６８および８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９０）
平均薬物−リンカー負荷量についての値がまた、前記組成物中の優勢であるリガンド−薬物コンジュゲートの前記薬物−リンカー負荷量を表す、項目６４から６９および８７から８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９１）
前記ＰＥＧ単位は別として、前記リガンド−薬物コンジュゲート中に存在する他のＰＥＧサブ単位が存在しない、項目１から６３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート。
（項目９２）
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸ、
【化２０９】
2016534990.tif 000079
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
−Ｘ−Ｄは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
Ａ’は、２〜４個のＸ−Ｄ単位、好ましくは２個のＸ−Ｄ単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤ’は、−Ｘ−Ｄ単位へと共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
ＬＰ’は、−Ｘ−Ｄへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字ｔは、整数であり、０〜８、好ましくは０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、整数であり、１〜４、好ましくは１または２であり、
下付き文字ｓは、整数であり、０または１であり、ただし、ｓが０であるとき、ｍは１であり、ｓが１であるとき、ｍは２〜４である、リンカー化合物。
（項目９３）
ＬＰ’が、下記の式において示すような保護されたシステインまたはペニシラミンであり、
【化２１０】
2016534990.tif 000080
式中、波線は、前記化合物内の共有結合による結合を示し、ＲＰＲは、チオール保護基である、項目９２に記載のリンカー化合物。
（項目９４）
式ＶＩＩＩを有し、ｔが、１であり、ＡＤ’が、
【化２１１】
2016534990.tif 000081
であり、式中、ＲＰＲは、チオール保護基であり、波線は、前記化合物内の共有結合による結合を示す、項目９２に記載のリンカー化合物。
（項目９５）
式、
【化２１２】
2016534990.tif 000082
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、ＲＰＲは、チオール保護基である、項目９２に記載のリンカー化合物。
（項目９６）
式、
【化２１３】
2016534990.tif 000083
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、ＲＰＲは、チオール保護基である、項目９２に記載のリンカー化合物。
（項目９７）
下記のような式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、
【化２１４】
2016534990.tif 000084
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位であり、
Ｚ−は、ストレッチャー単位であり、
−Ｘ−Ｄは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
ＬＰは、並列コネクター単位であり、
ＬＰ’は、−Ｘ−Ｄへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
Ａ’は、２〜４個のＸ−Ｄ単位、好ましくは２個のＸ−Ｄ単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Ａは、任意選択の分岐単位であり、
ＡＤ’は、Ｘ−Ｄ単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
下付き文字ｐは、整数であり、１〜１４、好ましくは約２〜約１２（好ましくは約６〜約１４、約６〜約１２、約８〜約１４または約８〜約１２）であり、
下付き文字ｔは、整数であり、０〜８、好ましくは０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、整数であり、１〜４、好ましくは１または２であり、
下付き文字ｓは、整数であり、０または１であり、ただし、ｓが０であるとき、ｍは１であり、ｓが１であるとき、ｍは２〜４である、リガンド−リンカー化合物。
（項目９８）
前記リンカー−リガンドリンカー化合物が、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩＩａまたはＸＩＩｂの構造、
【化２１５−１】
2016534990.tif 000085
【化２１５−２】
2016534990.tif 000086
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、項目９７に記載のリガンド−リンカー化合物。
（項目９９）
前記ＰＥＧ単位を欠いている、または前記ＰＥＧ単位を含有するが、前記抗体および薬物に対して直列配向で配置されているリガンド−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物と比較して、改善された薬物動態特性を示す、項目６４から６８および８７から９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１００）
対応するコンジュゲートしていないリガンドを含む医薬組成物と比較して、同じまたは実質的に同じ薬物動態特性を示す、項目６４から６８および８７から９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
がんを処置する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の項目１から６３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート、または項目６４から６８、８７から９０、もしくは９９から１００のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記リガンド−薬物コンジュゲートの前記リガンド単位は、がん細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合する、方法。
（項目１０２）
前記リガンドが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０（好ましくはキメラもしくはヒト化ＡＣ１０抗体）、ＣＤ３３、ＣＤ７０、アルファ−ｖ−ベータ−６、またはＬｉｖ−１抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体である、項目１から６３のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート。