【手続補正書】
【提出日】平成29年2月13日(2017.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０８５】
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチド（３２〜３５ｍｇ）をガラス製のバイアルに秤量し、１２
０μＬの水を添加し、バイアルを５０℃で加熱することによりアンチセンスオリゴヌクレ
オチドを溶液に溶解させた。予熱した試料の一部（７５μＬ）をマイクロ粘度計（Ｃａｍ
ｂｒｉｄｇｅ）にピペットで移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定し、試料の粘
度を測定した。８５℃、２６０ｎＭでのＵＶ読み取り（Ｃａｒｙ  ＵＶ機器）のために、
予熱した試料の別の一部（２０μＬ）を１０ｍＬの水にピペットで移した。結果を以下の
表に提示し、これは、アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液の大半の粘度が上述の基準下
で最適であることを示す。最適でなかったものを「粘性」と表示する。特に、ＩＳＩＳ  
４９４３７２の粘度が上述の基準下で最適であった。
【表１７７】
2016522817.tif 000001
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９０１〜３９２０の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の等長部分に相補的な少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３９００〜３９２３の等長部分に相補的な少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様４］
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、態様１〜３のいずれかに記載の化合物。
［態様５］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８の核酸塩基配列の少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様６］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１２〜１３０、１３３、１３４の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１〜のいずれかに記載の化合物。
［態様１０］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様９に記載の化合物。
［態様１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］
ＩＳＩＳ  ４９４３７２および共役基からなる化合物。
［態様２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖を含む、態様１〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
少なくとも１個の修飾糖が二環糖である、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］
少なくとも１個の修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル、３’−フルオロ−ＨＮＡ、または４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’橋を含み、式中、ｎが、１または２である、態様２１に記載の化合物。
［態様２４］
少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、態様１〜２３のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様１〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０、１８〜２４、１９〜２２、１３〜２５、１４〜２５、１５〜２５、１６、または２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜２６のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号５８のうちのいずれかの等長部分に相補的なａ少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様１７６］
以下の式
【化１０５ａ】
2016522817.tif 000002
を有する化合物であって、
式中、ｘが、ＧａｌＮＡｃを含む共役基である、化合物。
［態様１７７］
以下の式
【化１０６ａ】
2016522817.tif 000003
を有する化合物。
［態様１７８］
以下の式
【化１０７ａ】
2016522817.tif 000004
を有する化合物。
［態様１７９］
以下の式
【化１０８ａ】
2016522817.tif 000005
を有する化合物であって、
式中、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ１が、−Ｏ−であり、Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、結果として生じる橋が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、
同一の環上、独立して、各環のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成するかのいずれかであり、そこで、Ｒ３が、−Ｏ−であり、Ｒ４が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、結果として生じる橋が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ−およびＯ−から選択される、化合物。
［態様１８０］
態様１〜１７９のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
［態様１８１］
態様１〜１８０のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
［態様１８２］
動物に態様１〜１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与することを含む、方法。
［態様１８３］
前記動物がヒトである、態様１８１に記載の方法。
［態様１８４］
前記化合物の投与が、心臓血管、代謝性、および／もしくは炎症性疾患行を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、態様１８１に記載の方法。
［態様１８５］
前記化合物または組成物と第２の薬剤を共投与することを含む、態様１８２に記載の方法。
［態様１８６］
前記化合物または組成物と前記第２の薬剤が同時に投与される、態様１８５に記載の方法。
［態様１８７］
前記投与が非経口投与である、態様１７６に記載の方法。
［態様１８８］
前記投与が皮下投与である、態様１７６に記載の方法。
［態様１８９］
動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる方法であって、前記動物に態様１〜１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
［態様１９０］
動物におけるＬｐ（ａ）レベルを減少させる方法であって、前記動物に態様１〜１８１のいずれかに記載の前記化合物または組成物を投与して、前記動物におけるａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させることを含む、方法。
［態様１９１］
治療に用いるための態様１〜１９０のいずれかに記載の前記化合物を含む組成物。
［態様１９２］
ａｐｏ（ａ）の上昇および／またはＬｐ（ａ）の上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、態様１９１に記載の化合物。
［態様１９３］
前記疾患が、炎症性、心臓血管、もしくは代謝性疾患、障害、または状態である、態様１９１に記載の化合物。