【手続補正書】
【提出日】平成29年4月7日(2017.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における増殖障害の処置に使用するための、Hedgehog経路(HhP)阻害剤を含む組成物であって、HhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量で該組成物が投与される、組成物。
【請求項２】
HhP阻害剤が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mgイトラコナゾール/日の範囲の用量で経口投与され、好ましくは、該SUBA(登録商標)製剤がSuba-CAP製剤である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
対象が、50mgのイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のカプセルまたは粉末を2回/日投与される、請求項2記載の組成物。
【請求項５】
HhP阻害剤による処置開始の約4週間後にHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
処置開始後約2週間以内のHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなり、少なくとも約1,000ng/mLのHhP阻害剤の血漿中トラフレベルを処置の間維持する有効量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも約1,000ng/mLのHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが維持されなければ、HhP阻害剤の後続の用量を増やす、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
約4週時での血漿中トラフレベルが少なくとも1000ng/mLであり、患者が1つまたは複数の副作用を経験しているのであれば、HhP阻害剤の後続の用量を減らす、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
HhP阻害剤が少なくとも1日1回投与される、好ましくは、HhP阻害剤が少なくとも1日2回投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
増殖障害が癌であり、好ましくは、癌が、肺癌、基底細胞癌(BCC)、または前立腺癌である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
増殖障害が前立腺癌であり、測定されたPSAレベルが有効性を示すのであれば、HhP阻害剤療法を維持する、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
増殖障害が前立腺癌であり、測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤による処置を中止する、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
HhP阻害剤以外の前立腺癌に対する処置と共に投与され、好ましくは、該処置が、放射線療法、ホルモン療法、化学療法、免疫療法、外科手術、凍結手術、高密度焦点式超音波療法、および陽子線治療からの1つまたは複数を含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
増殖障害が前立腺癌であり、測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を増やす、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
増殖障害が前立腺癌であり、測定されたPSAレベルが有効性を示すが、対象が1つまたは複数の副作用を経験しているのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を減らす、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
増殖障害が前立腺癌であり、前記組成物がイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
増殖障害が基底細胞癌であり、前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
増殖障害が肺癌であり、前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与され、葉酸代謝拮抗剤および白金ベースの化学療法剤が対象にさらに投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項１９】
100mg〜600mg HhP阻害剤/日の範囲の用量でのSUBA(登録商標)製剤の形で投与される、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
HhP阻害剤がアゾール抗真菌薬を含み、前記組成物が、1つまたは複数の酸性官能基を有する少なくとも1つのポリマーをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の別の局面は、Hedgehog経路(HhP)阻害剤療法を対象に施す工程;および本発明の方法(すなわち、HhP阻害剤療法による前立腺癌処置のアウトカムを予後判定する方法またはHhP阻害剤療法の有効性を決定する方法)を行う工程を含む、対象において前立腺癌を処置するための方法に関する。
[本発明1001]
Hedgehog経路(HhP)阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象において増殖障害を処置するための方法であって、HhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量で該組成物が投与される、方法。
[本発明1002]
HhP阻害剤が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mgイトラコナゾール/日の範囲の用量で経口投与される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
HhP阻害剤療法が、50mgのイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のカプセルまたは粉末の2回/日の投与を含む、本発明1002の方法。
[本発明1005]
SUBA(登録商標)製剤がSuba-CAP製剤である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記組成物が、HhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記組成物が、HhP阻害剤による処置開始の約4週間後にHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量で投与される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記組成物が、処置開始後約2週間以内のHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなり、少なくとも約1,000ng/mLのHhP阻害剤の血漿中トラフレベルを処置の間維持する有効量で投与される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1009]
対象においてHhP阻害剤またはその代謝物の血漿中レベルを1回または複数回測定する工程をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1010]
HhP阻害剤による処置開始の約4週間後に、前記測定する工程が1回または複数回行われる、本発明1009の方法。
[本発明1011]
HhP阻害剤またはその代謝物の血漿中レベルを約4週間〜約12週間の期間に1回または複数回測定する工程をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1012]
少なくとも約1,000ng/mLのHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが維持されなければ、HhP阻害剤の後続の用量を増やす工程をさらに含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
約4週時での血漿中トラフレベルが少なくとも1000ng/mLであり、患者が1つまたは複数の副作用を経験しているのであれば、HhP阻害剤の後続の用量を減らす工程をさらに含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
HhP阻害剤が少なくとも1日1回投与される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1015]
HhP阻害剤が少なくとも1日2回投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
増殖障害が癌である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1017]
癌が肺癌である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
癌が基底細胞癌(BCC)である、本発明1016の方法。
[本発明1019]
癌が前立腺癌である、本発明1016の方法。
[本発明1020]
癌が前立腺癌であり、方法が、HhP阻害剤が投与された後に対象から得られた試料中の前立腺特異的抗原(PSA)レベルをPSA参照レベルと比較する工程をさらに含み、PSA参照レベルと比較した試料中のPSAレベルがHhP阻害剤による処置のアウトカムの予後を示す、本発明1016の方法。
[本発明1021]
HhP阻害剤処置を開始した時のPSAレベルと比べて約25％未満のPSAレベル増加が有効性を示し、約25％以上のPSAレベル増加が有効性の欠如を示す、本発明1020の方法。
[本発明1022]
HhP阻害剤療法の開始後4〜12週間以内に対象から試料を得る、本発明1020または1021の方法。
[本発明1023]
前記投与する工程の後に、対象から試料を得る工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1024]
測定されたPSAレベルが有効性を示すのであれば、HhP阻害剤療法を維持する工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1025]
測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤による処置を中止する工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1026]
HhP阻害剤以外の前立腺癌に対する処置を施す工程をさらに含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記処置が、放射線療法、ホルモン療法、化学療法、免疫療法、外科手術、凍結手術、高密度焦点式超音波療法、および陽子線治療からの1つまたは複数を含む、本発明1025の方法。
[本発明1028]
測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を増やす工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1029]
測定されたPSAレベルが有効性を示すが、対象が1つまたは複数の副作用を経験しているのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を減らす工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1030]
PSAレベルが総PSA(遊離(非結合)PSAおよび結合PSA)のレベルである、本発明1020または1021の方法。
[本発明1031]
PSAレベルがPSA倍加時間である、本発明1020または1021の方法。
[本発明1032]
PSAタンパク質レベルが測定される、本発明1020または1021の方法。
[本発明1033]
PSAタンパク質レベルが、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫放射線測定法(IRMA)、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ドットブロット、スロットブロット、酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイ、ウエスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移、バイオルミネセンス共鳴エネルギー転移、蛍光消光蛍光、蛍光偏光、質量分析(MS)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS)、高速液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(HPLC/MS/MS)、キャピラリー電気泳動、ロッドゲル電気泳動、またはスラブゲル電気泳動によって測定される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
PSA DNAレベルまたはmRNAレベルが測定される、本発明1020または1021の方法。
[本発明1035]
PSA mRNAレベルが、ノザンブロット、サザンブロット、核酸マイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リアルタイム-PCR(RT-PCR)、核酸配列ベース増幅アッセイ(NASBA)、または転写増幅法(TMA)によって測定される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
PSA活性レベルが測定される、本発明1020または1021の方法。
[本発明1037]
試料が血清試料である、本発明1020または1021の方法。
[本発明1038]
対象から試料を得る工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1039]
対象における増殖障害をモニタリングする工程であって、処置に対する増殖障害における臨床応答の欠如が、HhP阻害剤の血漿中トラフレベルを約1000ng/mLよりもさらに上に上げるべきであることを示し、臨床応答の発生および約1000ng/mLより実質的に高いHhP阻害剤の血漿中トラフレベルが、後続の1つまたは複数のHhP阻害剤の用量を減らすことができることを示す工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1040]
対象における増殖障害をモニタリングする工程であって、前記投与の約4週間後の、処置に対する増殖障害における臨床応答の欠如が、HhP阻害剤の用量および/または投与頻度を増やす必要性があることを示す工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1041]
対象における増殖障害をモニタリングする工程であって、前記投与の約4週間後の、処置に対する増殖障害における臨床応答の発生が、HhP阻害剤の用量および/または投与頻度を減らす必要性があることを示す工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1042]
前記モニタリングする工程が、目視検査、触診、画像化、対象から得られた試料中の増殖障害に関連した1つもしくは複数のバイオマーカーの存在、レベル、もしくは活性のアッセイ、または前述の2つ以上の組み合わせを含む、本発明1039〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
1つまたは複数のバイオマーカーが、Gli1、Gli2、Gli3、または前述の2つ以上の組み合わせを含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記モニタリングする工程が、以下のパラメータ:腫瘍サイズ、腫瘍サイズの変化の速度、hedgehogレベルもしくはシグナル伝達、新たな腫瘍の出現、新たな腫瘍の出現の速度、増殖障害の症状の変化、増殖障害に関連した新たな症状の出現、生活の質(例えば、増殖障害に関連した疼痛の量)、または前述の2つ以上の組み合わせの少なくとも1つをモニタリングすることを含む、本発明1039〜1041のいずれかの方法。
[本発明1045]
HhP阻害剤処置後に経時的に対象から得られた複数の試料中のPSAレベルをPSA参照レベルと比較する工程を含む、対象におけるPSAレベルをモニタリングする工程をさらに含む、本発明1020または1021の方法。
[本発明1046]
エプレレノンもしくは他のミネラルコルチコイド阻害剤、またはペメトレキセドもしくは他の葉酸代謝拮抗剤、またはシスプラチンもしくは他の白金ベースの化学療法剤、あるいは前述の2つ以上の組み合わせを対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1047]
対象が、高血圧、末梢性浮腫、および低カリウム血症より選択される副作用に悩まされており、該副作用を処置するのに有効な量でミネラルコルチコイド阻害剤が投与される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
HhP阻害剤が、精製されたイトラコナゾール立体異性体(非ラセミ混合物)、またはイトラコナゾールと比べてsec-ブチル側鎖が1つもしくは複数の部分と交換されているイトラコナゾール類似体である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1049]
対象が真菌感染を有する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象が真菌感染を有さない、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1051]
対象が、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、およびアスペルギルス症より選択される真菌感染を有する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1052]
対象が、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、およびアスペルギルス症より選択される真菌感染を有さない、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1053]
対象が、増殖障害を処置するための事前の化学療法を受けていない、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1054]
処置の期間中、対象にステロイドが投与されない、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1055]
処置の期間中、対象に、CYP3A4と相互作用する薬剤が投与されない、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1056]
HhP阻害剤による処置の期間が約4週間〜約24週間の範囲である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1057]
HhP阻害剤がHhP経路のSmoothenedタンパク質を標的とする、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1058]
HhP阻害剤がシクロパミン競合性である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1059]
HhP阻害剤がシクロパミン競合性であり、増殖障害が前立腺癌を含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1060]
増殖障害が前立腺癌であり、方法が、HhP阻害剤が投与された後に対象から得られた試料中の前立腺特異的抗原(PSA)レベルをPSA参照レベルと比較する工程をさらに含み、PSA参照レベルと比較した試料中のPSAレベルがHhP阻害剤による処置のアウトカムの予後を示す、本発明1059の方法。
[本発明1061]
HhP阻害剤処置を開始した時のPSAレベルと比べて約25％未満のPSAレベル増加が有効性を示し、約25％以上のPSAレベル増加が有効性の欠如を示す、本発明1060の方法。
[本発明1062]
HhP阻害剤療法後に対象から得られた試料中の前立腺特異的抗原(PSA)レベルをPSA参照レベルと比較する工程を含む、対象においてHedgehog経路(HhP)阻害剤療法による前立腺癌処置のアウトカムを予後判定する方法であって、PSA参照レベルと比較した試料中のPSAレベルがHhP阻害剤による処置のアウトカムの予後を示す、方法。
[本発明1063]
参照レベルが、HhP阻害剤療法を開始した時の対象におけるPSAレベルである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
HhP阻害剤療法の開始後に対象から得られた試料中の前立腺特異的抗原(PSA)レベルを測定する工程を含む、ヒト対象における前立腺癌に対するHedgehog経路(HhP)阻害剤療法の有効性を決定する方法であって、HhP阻害剤療法を開始した時の第1の参照PSAレベルと比較した測定されたPSAレベルが有効性を示し、第2の参照PSAレベルと比較した測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示す、方法。
[本発明1065]
HhP阻害剤療法を開始した時のPSAレベルと比べて約25％未満のPSAレベル増加が有効性を示し、約25％以上のPSAレベル増加が有効性の欠如を示す、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
HhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも約1,000ng/mLとなる有効量でHhP阻害剤が経口投与される、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
HhP阻害剤の血漿中トラフレベルが少なくとも1,000ng/mLとなる有効量でHhP阻害剤が経口投与される、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1068]
HhP阻害剤療法が、100mg〜600mg/日の範囲の用量でのHhP阻害剤の経口投与を含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1069]
HhP阻害剤がHhP経路のSmoothenedタンパク質を標的とする、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1070]
HhP阻害剤がシクロパミン競合性である、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1071]
HhP阻害剤が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物を含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1072]
HhP阻害剤が、イトラコナゾールのSUBA(登録商標)製剤(例えば、SUBACAP(商標)製剤)を含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1073]
HhP阻害剤がイトラコナゾールのSUBA(登録商標)製剤を含み、HhP阻害剤療法が、100mg〜600mgイトラコナゾール/日の範囲の用量での該SUBA(登録商標)製剤の投与を含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1074]
HhP阻害剤療法が、50mgのHhP阻害剤のカプセルまたは粉末の2回/日の投与を含む、本発明1071の方法。
[本発明1075]
HhP阻害剤療法が、50mgのHhP阻害剤のカプセルまたは粉末の2回/日の投与を含む、本発明1072の方法。
[本発明1076]
HhP阻害剤療法が、50mgのHhP阻害剤のカプセルまたは粉末の2回/日の投与を含む、本発明1073の方法。
[本発明1077]
HhP阻害剤療法が、HhP阻害剤の前立腺癌病変部または腫瘍の部位への静脈内または局所投与(例えば、直接的な注射による)を含む、本発明1001、1062、または1064のいずれかの方法。
[本発明1078]
HhP阻害剤療法の開始後4〜12週間以内に対象から試料を得る、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1079]
HhP阻害剤を対象に投与する工程、および該投与する工程の後に対象から試料を得る工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1080]
測定されたPSAレベルが有効性を示すのであれば、HhP阻害剤療法を維持する工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1081]
測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤療法を保留する工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1082]
HhP阻害剤以外の前立腺癌に対する処置を施す工程をさらに含む、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記処置が、放射線療法、ホルモン療法、化学療法、免疫療法、外科手術、凍結手術、高密度焦点式超音波療法、および陽子線治療からの1つまたは複数を含む、本発明1082の方法。
[本発明1084]
測定されたPSAレベルが有効性の欠如を示すのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を増やす工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1085]
測定されたPSAレベルが有効性を示すが、対象が1つまたは複数の副作用を経験しているのであれば、HhP阻害剤の用量および/またはHhP阻害剤の投与頻度を減らす工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1086]
PSAレベルが総PSA(遊離(非結合)PSAおよび結合PSA)のレベルである、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1087]
PSAレベルがPSA倍加時間である、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1088]
PSAタンパク質レベルが測定される、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1089]
PSAタンパク質レベルが、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫放射線測定法(IRMA)、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ドットブロット、スロットブロット、酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイ、ウエスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移、バイオルミネセンス共鳴エネルギー転移、蛍光消光蛍光、蛍光偏光、質量分析(MS)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS)、高速液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(HPLC/MS/MS)、キャピラリー電気泳動、ロッドゲル電気泳動、またはスラブゲル電気泳動によって測定される、態様88の方法。
[本発明1090]
PSA DNAレベルまたはmRNAレベルが測定される、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1091]
PSA mRNAレベルが、ノザンブロット、サザンブロット、核酸マイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リアルタイム-PCR(RT-PCR)、核酸配列ベース増幅アッセイ(NASBA)、または転写増幅法(TMA)によって測定される、本発明1090の方法。
[本発明1092]
PSA活性レベルが測定される、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1093]
試料が血清試料である、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1094]
対象から試料を得る工程をさらに含む、本発明1062〜1064のいずれかの方法。
[本発明1095]
HhP阻害剤療法後に経時的に対象から得られた複数の試料中のPSAレベルをPSA参照レベルと比較することを含む、対象におけるPSAレベルをモニタリングする工程を含む、本発明1064の方法。
[本発明1096]
HhP阻害剤療法後に経時的に対象から得られた複数の試料中のPSAレベルを測定することを含む、対象におけるPSAレベルをモニタリングする工程を含む、本発明1064の方法。
[本発明1097]
Hedgehog経路(HhP)阻害剤療法を対象に施す工程;および本発明1062〜1064のいずれかの方法を行う工程を含む、対象において前立腺癌を処置するための方法。
[本発明1098]
対象から得られた試料中のPSAレベルを測定する工程;および測定されたPSAレベルとPSA参照レベルとの比較に基づいてHhP阻害剤の有効用量を決定する工程を含む、前立腺癌を処置するために対象に投与するのに適したHhP阻害剤の用量を決定するための方法。
[本発明1099]
HhP阻害剤がシクロパミン競合性である、本発明1097または1098の方法。
[本発明1100]
増殖障害が前立腺癌であり、前記組成物がイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与される、本発明1001、1064、1066、または1098のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記組成物がイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与される、本発明1018の方法。
[本発明1102]
前記組成物がイトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与され、方法が、葉酸代謝拮抗剤および白金ベースの化学療法剤を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1103]
対象における増殖障害をモニタリングする工程をさらに含む本発明1001の方法であって、前記投与の約4週間後の、処置に対する増殖障害における臨床応答の欠如が、HhP阻害剤の用量を増やす必要性があること、もしくはHhP阻害剤の投与頻度を増やす必要性があること、または先に投与されたHhP阻害剤とは異なる機序によってHhPを阻害するさらなるHhP阻害剤を投与する必要性があること、あるいは前述の2つ以上の組み合わせを示す、方法。
[本発明1104]
HhP阻害剤がシクロパミン競合性である、態様1、62、64、または98の方法。
[本発明1105]
HhP阻害剤が非シクロパミン競合性である、態様1、62、64、または98の方法。
[本発明1106]
前記投与の前に、処置のための対象を選択する工程をさらに含む本発明1001の方法であって、該選択する工程が、
対象から得られた試料中のバイオマーカーを測定する工程であって、該バイオマーカーがHhPシグナル伝達を直接的または間接的に表す、工程、および
測定されたバイオマーカーレベルを参照レベルと比較してHhPシグナル伝達上昇の存在または非存在を決定する工程であって、HhPシグナル伝達上昇の存在が、対象を処置すべきであることを示す、工程
を含む、方法。
[本発明1107]
バイオマーカーが、HhPリガンドまたは神経膠腫関連癌遺伝子ホモログ(Gli)転写因子(例えば、Sonic hedgehog(SHH)、desert hedgehog(DHH)、Indian hedgehog(DHH)、Gli1、Gli2、Gli3、または前述の2つ以上の組み合わせ)である、態様106の方法。
[本発明1108]
対象における増殖障害をモニタリングする工程をさらに含む本発明1001の方法であって、該モニタリングする工程が、
前記投与の後に、対象から得られた試料中のバイオマーカーを測定する工程であって、バイオマーカーがHhPシグナル伝達を直接的または間接的に表す、工程、および
測定されたバイオマーカーレベルを参照レベルと比較して、該比較の後に、HhPシグナル伝達が増加したか、減少したか、または変化しなかったかどうかを決定する工程であって、HhPシグナル伝達が増加した、または変化しなかったことが、HhP阻害剤の用量を増やすことによって、もしくはHhP阻害剤の投与頻度を増やすことによって、または現在投与されているHhP阻害剤の前、間、もしくは後に、さらなるHhP阻害剤を投与することによって、あるいは前述の2つ以上の組み合わせによって、処置を変更する必要性があることを示し、HhPシグナル伝達が減少したことが、HhP阻害剤の用量、HhP阻害剤の投与頻度、および現在投与されているHhP阻害剤の選択が満足のいくものであり、続行し得ることを示す、工程
を含む、方法。
[本発明1109]
さらなるHhP阻害剤と現在投与されているHhP阻害剤とが異なる作用機序によってHhPを阻害する、本発明1108の方法。
[本発明1110]
バイオマーカーが、HhPリガンドまたは神経膠腫関連癌遺伝子ホモログ(Gli)転写因子(例えば、Sonic hedgehog(SHH)、desert hedgehog(DHH)、Indian hedgehog(DHH)、Gli1、Gli2、Gli3、または前述の2つ以上の組み合わせ)である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
増殖障害が基底細胞癌であり、前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与される、本発明1001の方法。
[本発明1112]
増殖障害が肺癌であり、前記組成物が、イトラコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは活性代謝物のSUBA(登録商標)製剤を含み、該SUBA(登録商標)製剤が100mg〜600mg/日の範囲の用量で経口投与され、方法が、葉酸代謝拮抗剤および白金ベースの化学療法剤を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001の方法。