【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療するための組成物であって：
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含み；
【化４７】
2016514141.tif 000001
ここに、Ｒ１は：
Ｈ、または、
【化４８】
2016514141.tif 000002
であり;
ここに、Ｒ２は：
【化４９】
2016514141.tif 000003
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５０】
2016514141.tif 000004
【化５１】
2016514141.tif 000005
【化１０１】
2016514141.tif 000006
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基から成る群から選択される；前記組成物。
【請求項２】
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または、舌下に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、更に、薬学的担体物質、賦形剤、及び／または、助剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、前記式（Ｉ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（Ｉ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤と組み合わせて前記被験者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）を有する化合物が、約５０ナノモル未満のヒトＢ２−ブラジキニン受容体に対する標識化ブラジキニンの結合との競合のための半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、更に、１つまたはそれ以上の界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、塩、保存剤、共溶媒、及び、粘度構築剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、溶液、または経皮パッチの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが約５未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物の分子量が約６５０未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
被験者におけるＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療するための組成物であって：
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含む、
【化５３】
2016514141.tif 000007
前記組成物。
【請求項１３】
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または舌下に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤と組み合わせて前記被験者に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を被験者において治療するための組成物であって：
１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−２−シアノ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−（エチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−アミノブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］カルバモイルアミノ］ブタン酸；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−［５−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｚ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｅ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド；
２−（５−ベンゾイル−１−メチルピロール−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］アセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（２−フェニルアセチル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（４−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（６−シアノピリジン−３−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
または、その薬学的に許容可能な塩を含む、前記組成物。
【請求項１８】
前記組成物が前記被験者に経口的に、または、舌下に投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化５４】
2016514141.tif 000008
ここに、Ｒ１は、
Ｈ、または、
【化５５】
2016514141.tif 000009
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化５６】
2016514141.tif 000010
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５７】
2016514141.tif 000011
【化５８】
2016514141.tif 000012
【化１０２】
2016514141.tif 000013
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基から成る群から選択される；
前記経口製剤。
【請求項２０】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、請求項１９に記載の経口製剤。
【請求項２１】
前記経口製剤が、スプレー乾燥分散体の形態である、請求項１９に記載の経口製剤。
【請求項２２】
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（ＩＩ）は、以下の通りである：
【化６６】
2016514141.tif 000014
前記経口製剤。
【請求項２３】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、請求項２２に記載の経口製剤。
【請求項２４】
前記経口製剤がスプレー乾燥分散体の形態である、請求項２２に記載の経口製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
ある実施形態は、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、阻害のための薬剤の製造用に、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の使用を示している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験者における、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法であって：
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする前記被験者に投与することを含み；
【化４７】
2016514141.tif 000015
ここに、Ｒ１は：
Ｈ、または、
【化４８】
2016514141.tif 000016
であり;
ここに、Ｒ２は：
【化４９】
2016514141.tif 000017
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５０】
2016514141.tif 000018
【化５１】
2016514141.tif 000019
【化５２】
2016514141.tif 000020
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基から成る群から選択され；及び
ここに、前記被験者における血漿の血管外溢出は、前記化合物または前記その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物の投与の際に低減する；
前記方法。
（項目２）
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または、舌下に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が、更に、薬学的担体物質、賦形剤、及び／または、助剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記組成物が、前記式（Ｉ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（Ｉ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記方法が、更に、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤を前記被験者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式（Ｉ）を有する化合物が、約５０ナノモル未満のヒトＢ２−ブラジキニン受容体に対する標識化ブラジキニンの結合との競合のための半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
組成物が、更に、１つまたはそれ以上の界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、塩、保存剤、共溶媒、及び、粘度構築剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
組成物が、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、溶液、または経皮パッチの形態である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物のｐＨが約５未満である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記組成物の分子量が約６５０未満である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
被験者におけるＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法であって：
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする前記被験者に投与することを含み、
【化５３】
2016514141.tif 000021
それにより前記被験者の血漿の血管外溢出を低下させる、前記方法。
（項目１３）
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または舌下に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返される、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記方法が、更に、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤を前記被験者に投与することを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の被験者における治療方法であって：
１１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−２−シアノ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−（エチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−アミノブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］カルバモイルアミノ］ブタン酸；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−［５−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｚ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド塩酸塩；
２−（５−ベンゾイル−１−メチルピロール−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］アセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（２−フェニルアセチル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（４−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（６−シアノピリジン−３−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、または溶媒和物；
を含む組成物の治療上有効な量をそれを必要とする被験者に投与することを含み、それにより、前記被験者の血漿の血管外溢出を低下させる、前記方法。
（項目１８）
前記組成物が前記被験者に経口的に、または、舌下に投与される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化５４】
2016514141.tif 000022
ここに、Ｒ１は、
Ｈ、または、
【化５５】
2016514141.tif 000023
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化５６】
2016514141.tif 000024
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５７】
2016514141.tif 000025
【化５８】
2016514141.tif 000026
【化５９】
2016514141.tif 000027
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基から成る群から選択される；
前記経口製剤。
（項目２０）
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、項目１９に記載の経口製剤。
（項目２１）
前記経口製剤が、スプレー乾燥分散体の形態である、項目１９に記載の経口製剤。
（項目２２）
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の使用であって：
ここに、式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化６０】
2016514141.tif 000028
ここに、Ｒ１は：
Ｈ、または
【化６１】
2016514141.tif 000029
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化６２】
2016514141.tif 000030
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化６３】
2016514141.tif 000031
【化６４】
2016514141.tif 000032
【化６５】
2016514141.tif 000033
であり；及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基から成る群から選択される；
前記組成物の使用。
（項目２３）
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（ＩＩ）は、以下の通りである：
【化６６】
2016514141.tif 000034
前記経口製剤。
（項目２４）
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、項目２３に記載の経口製剤。
（項目２５）
前記経口製剤がスプレー乾燥分散体の形態である、項目２３に記載の経口製剤。