【手続補正書】
【提出日】平成29年7月27日(2017.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための組成物、ここで前記組成物は化合物を含み、該化合物はオステオプロテジェリン結合タンパク質（OPGbp）/NFκB活性化受容体リガンド（RANKL）のNFκB活性化受容体（RANK）との結合のアンタゴニストもしくは阻害剤となる化合物であって、前記化合物はRANKLまたはRANKペプチドと免疫反応するものであって、抗体もしくは抗原結合ドメイン、その断片または誘導体からなる1群から選択されるものである、前記組成物。
【請求項２】
前記化合物が、OPG、OPG（オステオプロテジェリン）を含む融合タンパク質、Fc-OPG、およびヒト免疫グロブリンG1からなる1群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物がデノスマブである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、重鎖および軽鎖が可動性リンカーによって連結された抗体、Fv分子、抗原結合断片、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2 分子、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる1群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物がRANKLシグナル伝達の阻害剤である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
前記の抗体もしくは抗原結合ドメイン、その断片または誘導体が、
i) 配列番号2または配列番号4に記載のアミノ酸配列；
ii) 配列番号3のヌクレオチド1から951に示すヌクレオチド配列を含有するDNA分子によってコードされるアミノ酸配列；
iii) 配列番号11に記載のアミノ酸配列；
iv) i)-iii)に記載の配列のうちいずれか1つの部分配列であって、配列番号11に記載のRANKポリペプチドに結合することができる前記部分配列；ならびに
v) i)-iii)に記載の配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有する配列； からなる1群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれらで構成される、ペプチドもしくはポリペプチドと免疫反応する、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
前記部分配列のアミノ末端アミノ酸残基が、配列番号4のアミノ酸残基番号1-162のいずれか1つである、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記部分配列のカルボキシ末端アミノ酸残基が、配列番号4のアミノ酸残基番号313-317のいずれか1つである、請求項6または7に記載の組成物。
【請求項９】
前記部分配列が、配列番号3のヌクレオチド484-951に示すヌクレオチド配列を含むDNAによってコードされるアミノ酸配列である、請求項6または7に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の抗体もしくは抗原結合ドメインが、
i) 配列番号5に記載のアミノ酸配列；および
ii) i)のアミノ酸の部分配列であって、当該部分配列もしくはバリアントが配列番号6に記載の配列を含んでなる、前記部分配列
からなる1群から選択されるアミノ酸配列と免疫反応する、請求項3〜6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記の抗体もしくは抗原結合ドメインが、ヒトモノクローナル抗体もしくは抗原結合ドメインである、請求項3〜10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗体が全長ヒトモノクローナルIgG2である、請求項3〜11のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、
i) 配列番号7に記載のアミノ酸；
ii) 配列番号7に記載のアミノ酸配列の部分配列；ならびに
iii) i)およびii)に記載のアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる1群から選択されるアミノ酸を含む重鎖を有する、請求項3〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記の、配列番号7に記載のアミノ酸配列の部分配列が、配列番号8に記載の配列を含んでなる、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、
i) 配列番号9に記載のアミノ酸；
ii) i)に記載のアミノ酸配列の部分配列；ならびに
iii) i)およびii)に記載のアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる1群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項3〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記の、配列番号9に記載のアミノ酸配列の部分配列が、配列番号10に記載の配列を含んでなる、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、精子減少症の予防および/または治療のための組成物である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、無精子症の予防および/または治療のための組成物である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、静脈内または皮下に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、皮下に、投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、皮下に、４週間に1回、60-120 mgの用量で投与される、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、精巣内または性器部に投与される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物が陰嚢部に投与される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
当該被験者の精巣組織サンプルの組織学的分析によって検出することができる、いかなるステージの精巣がんにも罹っていない男性被験者、または当該被験者の精巣組織サンプルの組織学的分析によって検出することができる、いかなるステージの精巣がんにも罹っていない年齢15-55歳のヒト男性被験者に投与されるためのものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が医薬組成物である、請求項1〜24のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、1つもしくは複数の生理的に許容される基剤、賦形剤、および/または希釈剤を含有する、請求項1〜25のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、1つもしくは複数の安定化剤、および/または1つもしくは複数の緩衝剤を含有する、請求項1〜26のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記1つもしくは複数の安定化剤が界面活性剤である、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
界面活性剤が、ポリソルベートおよびポリオキシプロピレン-ポリエチレンエステルから選択される、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
界面活性剤が、ポリソルベート、または、ポリソルベート20およびポリソルベート80から選択されるポリソルベートである、請求項28に記載の組成物。
【請求項３１】
界面活性剤が、0.001-1%の濃度、0.002-0.5%、0.004%、または0.01%の濃度で存在する、請求項28〜30のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、ソルビトール、酢酸塩、水酸化ナトリウム、および注射用水を含有する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物のpHが、5.2から6.5までの間である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、カルシウムおよびビタミンDから選択される1つもしくは複数の成分を含有する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３５】
精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防および/もしくは軽減に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための組成物であって、OPG（オステオプロテジェリン）、OPGを含む融合タンパク質、またはヒト免疫グロブリンG1を含む前記組成物。
【請求項３６】
精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防および/もしくは軽減に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための組成物であって、デノスマブを含む前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
したがって、マウス精巣におけるRANKL、RANK、およびOPGの存在が臨床的に重要であること、ならびにOPGおよび/またはデノスマブによる外因性の処理が受精能改善薬として使用できることを示す証拠が与えられる。
[１]  オステオプロテジェリン結合タンパク質（OPGbp）/NFκB活性化受容体リガンド（RANKL）のNFκB活性化受容体（RANK）との結合のアンタゴニストもしくは阻害剤となる化合物であって、精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための、前記化合物。    
[２]  前記化合物がRANKLと結合することができる作用物質である、１に記載の使用のための化合物。    
[３]  前記化合物がタンパク質性選択的結合物質である、1に記載の使用のための化合物。    
[４]  前記化合物が、OPG、OPG（オステオプロテジェリン）を含む融合タンパク質、たとえばFc-OPGなど、およびヒト免疫グロブリンG1からなる1群から選択される、1〜3のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[５]  前記化合物が、RANKLまたはRANKペプチドと免疫反応するものであって、抗体もしくは抗原結合ドメイン、その断片または誘導体からなる1群から選択される、1〜4のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[６]  前記化合物が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、重鎖および軽鎖が可動性リンカーによって連結された抗体、Fv分子、抗原結合断片、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2 分子、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる1群から選択される、1〜5のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[７]  前記化合物がRANKLシグナル伝達の阻害剤である、1〜6のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[８]  前記の抗体もしくは抗原結合ドメイン、その断片または誘導体が、
i) 配列番号2または配列番号4に記載のアミノ酸配列；
ii) 配列番号3のヌクレオチド1から951に示すヌクレオチド配列を含有するDNA分子によってコードされるアミノ酸配列；
iii) 配列番号11に記載のアミノ酸配列；
iv) i)-iii)に記載の配列のうちいずれか1つの部分配列であって、配列番号11に記載のRANKポリペプチドに結合することができる前記部分配列；ならびに
v) i)-iii)に記載の配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有する配列； からなる1群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれらで構成される、ペプチドもしくはポリペプチドと免疫反応する、5に記載の使用のための化合物。    
[９]  前記部分配列のアミノ末端アミノ酸残基が、配列番号4のアミノ酸残基番号1-162のいずれか1つである、8に記載の使用のための化合物。    
[１０]  前記部分配列のカルボキシ末端アミノ酸残基が、配列番号4のアミノ酸残基番号313-317のいずれか1つである、8または9に記載の使用のための化合物。    
[１１]  前記部分配列が、配列番号3のヌクレオチド484-951に示すヌクレオチド配列を含むDNAによってコードされるアミノ酸配列である、8または9に記載の使用のための化合物。    
[１２]  前記の抗体もしくは抗原結合ドメインが、
i) 配列番号5に記載のアミノ酸配列；および
ii) i)のアミノ酸の部分配列であって、当該部分配列もしくはバリアントが配列番号6に記載の配列を含んでなる、前記部分配列
からなる1群から選択されるアミノ酸配列と免疫反応する、5〜8のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[１３]  前記の抗体もしくは抗原結合ドメインが、ヒトモノクローナル抗体もしくは抗原結合ドメインである、5〜12のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[１４]  前記抗体が全長ヒトモノクローナルIgG2である、5〜13のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[１５]  前記抗体が、
i) 配列番号7に記載のアミノ酸；
ii) 配列番号7に記載のアミノ酸配列の部分配列；ならびに
iii) i)およびii)に記載のアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる1群から選択されるアミノ酸を含む重鎖を有する、5〜14のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[１６]  前記の、配列番号7に記載のアミノ酸配列の部分配列が、配列番号8に記載の配列を含んでなる、15に記載の使用のための化合物。    
[１７]  前記抗体が、
i) 配列番号9に記載のアミノ酸；
ii) i)に記載のアミノ酸配列の部分配列；ならびに
iii) i)およびii)に記載のアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる1群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、5〜16のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[１８]  前記の、配列番号9に記載のアミノ酸配列の部分配列が、配列番号10に記載の配列を含んでなる、17に記載の使用のための化合物。    
[１９]  デノスマブである、5〜18のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２０]  前記使用が、精子減少症の予防および/または治療のためである、1〜19のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２１]  前記使用が、無精子症の予防および/または治療のためである、1〜19のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２２]  前記化合物が、静脈内または皮下に投与される、1〜21のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２３]  前記化合物が、皮下に、たとえば4週間に1回、60-120 mgの用量で投与される、1〜22のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２４]  前記化合物が、精巣内または性器部に投与される、1〜23のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２５]  前記化合物が陰嚢部に投与される、1〜23のいずれか1つに記載の使用のための化合物。    
[２６]  当該被験者の精巣組織サンプルの組織学的分析によって検出することができる、いかなるステージの精巣がんにも罹っていない男性被験者、たとえば年齢15-55歳のヒト男性被験者など、に投与される、1〜25のいずれか1つに記載の化合物。    
[２７]  哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防に使用するための、ならびに/または、哺乳動物において男性受精能を改善するための、1〜19のいずれか1つに記載の化合物を含有する組成物。    
[２８]  前記組成物が医薬組成物である、27に記載の組成物。    
[２９]  前記組成物が、1つもしくは複数の生理的に許容される基剤、賦形剤、および/または希釈剤を含有する、27または28に記載の使用のための組成物。    
[３０]  前記組成物が、1つもしくは複数の安定化剤、および/または1つもしくは複数の緩衝剤を含有する、27〜29のいずれか1つに記載の使用のための組成物。    
[３１]  少なくとも1つの安定化剤が界面活性剤である、30に記載の使用のための組成物。    
[３２]  界面活性剤が、ポリソルベートおよびポリオキシプロピレン-ポリエチレンエステル（Pluronic（登録商標））から選択される、31に記載の使用のための組成物。    
[３３]  界面活性剤が、ポリソルベート、たとえば、ポリソルベート20およびポリソルベート80から選択されるポリソルベートである、31に記載の使用のための組成物。    
[３４]  界面活性剤が、0.001-1%の濃度、たとえば0.002-0.5%、たとえば0.004%、または0.01%の濃度で存在する、31〜33のいずれか1つに記載の使用のための組成物。    
[３５]  前記組成物が、ソルビトール、酢酸塩、水酸化ナトリウム、および注射用水を含有する、27〜34のいずれか1つに記載の組成物。    
[３６]  前記組成物のpHが、5.2から6.5までの間、たとえば5.5から6.5までの間、たとえば4.5から5.5までの間、たとえば6.3、または、たとえば5.2である、27〜35のいずれか1つに記載の組成物。    
[３７]  前記組成物が、カルシウムおよびビタミンDから選択される1つもしくは複数の成分を含有する、27〜36のいずれか1つに記載の組成物。    
[３８]  哺乳動物において男性不妊を治療および/もしくは予防する、ならびに/または、哺乳動物において男性受精能を改善するための方法であって、その方法が、治療上有効な量の、1〜18のいずれか1つに記載の化合物、または26〜36のいずれか1つに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。    
[３９]  前記哺乳動物が、26に記載の被験者である、38に記載の方法。    
[４０]  前記化合物または組成物が静脈内もしくは皮下に投与される、38または39に記載の方法。    
[４１]  前記化合物が、皮下に、たとえば4週間に1回、60-120 mgの用量で投与される、38〜40のいずれか1つに記載の方法。    
[４２]  前記化合物が精巣内に投与される、38〜40のいずれか1つに記載の方法。    
[４３]  精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防および/もしくは軽減に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための、OPG（オステオプロテジェリン）、OPGを含む融合タンパク質、たとえばFc-OPG、およびヒト免疫グロブリンG1。    
[４４]  精巣において（生殖）細胞増殖の刺激に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性不妊の治療および/もしくは予防および/もしくは軽減に使用するための、ならびに/または哺乳動物において男性受精能の誘導もしくは改善に使用するための、デノスマブ。