(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着剤、賦型剤および水を含む含水ゲル状膏体からなる薬剤層が、ケトチフェンまたはその塩、および高分子吸水性共重合体を含有するパップ剤であって、粘着剤が水−多価アルコール混合物中で粘稠性をあらわすものであり、高分子吸水性共重合体が架橋型アクリル系水溶性樹脂またはこれと無水マレイン酸共重合体の混合物であり（但し、高分子吸水性共重合体が架橋型アクリル系水溶性樹脂単独の場合は、カルボキシビニルポリマーを除く）、薬剤層のｐＨが６.７〜８.５の範囲にあることを特徴とするケトチフェン含有パップ剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ケトチフェン  （化学名：４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフェン−１０（９Ｈ）オン）またはその塩を含有する外用パップ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトチフェンまたはその塩（以下、単にケトチフェンと呼ぶ）は、ケミカルメディエータ遊離抑制作用に基づく抗アナフィラキシー作用、抗ヒスタミン作用をもち、臨床的には継続投与により気道および鼻粘膜の過敏性を減じ、気管支喘息の予防的治療ならびにアレルギー性鼻炎の防止に有効であり、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤およびステロイド剤の減量を可能にするとされている。
【０００３】
現在市販されているフマール酸ケトチフェンの経口剤は持続性があり、１日２回の投与で効果を期待できるとされるが、眠気、胃腸障害、肝障害等の副作用の発現がみられることがある。
【０００４】
これらのことから新規な剤形開発が検討されており、ケトチフェンの外用剤として貼付剤、クリーム剤、ゲル剤、ガレヌス剤、マイクロ乳剤等が報告されている。
【０００５】
例えば、ゲル剤、クリーム剤については、特開昭６２−１６４６２４号公報、特開昭６２−２２３１１９号公報、特開平１−１０２０２４号公報等に報告されており、経皮吸収性の向上が謳われている。しかしながら、剤形がゲル、クリーム状であることから、使用量、塗布面積を一定にすることは難しく、全身的治療として必要な定量性に欠け、また、塗布部のべとつき、衣服への付着など使用上問題となることも多い。
【０００６】
一方、貼付剤はヒト皮膚に一定量吸収させることができ、夜間の喘息発作、特に小児、老人に対し、貼付することによって安心感をもたせることができ、また１日１〜２回の貼付であるから患者の誤飲、飲み忘れを防ぎ、さらに副作用の発生が生じた場合は剥せばよく、極めて有用性の高い剤形であると考えられる。
【０００７】
特開平１−１０６８２０号公報には、ポリビニルアルコールを含有する水性ゲルマトリックス中にケトチフェンを含有せしめて貼付剤とすることにより、経皮吸収を高めることが開示されている。
【０００８】
また、特開昭６２−１９５１７号公報には、経皮吸収性薬物を含む貼付剤に、気触れ防止剤としてケトチフェンを配合することが記載されている。しかしながら、この発明は、薬剤の皮膚貯留性を期待したもので、経皮吸収性の高い全身効果を目的としたものではなく、皮膚局所の気触れ防止（かぶれ防止）に使用することを目的としている。
【０００９】
さらに、特開昭６３−２０３６１３号公報では、テープ剤、プラスター剤の問題点を述べ、またパップ剤において含水による粘着性の経時的低下、安定性の変化および微量含有量のドーズコントロールの困難性を訴え、水の存在を排して構成した親水性投与製剤が開示されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、経皮吸収性に優れたケトチフェン含有外用パップ剤を提供するものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
貼付剤、特にパップ剤においては、通常のｐＨ領域（ｐＨ＝５．０〜６．５）ではケトチフェンの経皮吸収性が悪く、十分な治療効果を期待しうる製剤を供することは困難であった。我々は、その理由について鋭意検討し、基剤として用いられるポリアクリル酸ナトリウムとゼラチンあるいは金属アルミニウムイオンによる高分子ゲルの電解質挙動により、ケトチフェンが電気的に対イオンとして捕えられ、ケトチフェンの放出が制御されていると考え、ケトチフェンを含む薬剤層のｐＨをアルカリ性ないしアルカリ性の近くに保つことによりケトチフェンの拡散移動が高められると考えた。しかし、通常のパップ剤基剤において、ｐＨを高めると薬剤層の保形性が悪くなり、また、ダレ等を防止して熱安定性を確保することが困難であった。
【００１２】
そこで本発明者らはさらに鋭意検討を重ね、高分子吸水性共重合体、例えば架橋型アクリル系水溶性樹脂、無水マレイン酸共重合体などを用いることにより、薬剤層のｐＨを高めても保形性をもち、包蔵水が多く且つ保水性があり安定な製剤が得られ、しかも、ｐＨを６．７〜８．５に設定することにより安定で薬物放出性が極めて高い製剤が得られることを見い出した。
【００１３】
すなわち、本発明のケトチフェン含有外用パップ剤は、粘着剤、賦型剤および水を含む含水ゲル状膏体からなる薬剤層が、ケトチフェンまたはその塩と、架橋型アクリル系水溶性樹脂または無水マレイン酸共重合体から選ばれる高分子吸水性共重合体とを含み、薬剤層のｐＨが６．７〜８．５の範囲にあることを特徴とする。
【００１４】
【発明の実施態様】
ケトチフェンの薬剤層中の配合量は、０．０１〜４．０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．１〜４．０重量％である。
高分子吸水性共重合体としては、架橋型アクリル系水溶性樹脂、無水マレイン酸共重合体などが用いられる。
【００１５】
架橋型アクリル系水溶性樹脂としては、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸−アクリル酸エステル架橋共重合体、デンプン−アクリル酸架橋共重合体などが挙げられる。
【００１６】
また、無水マレイン酸共重合体としては、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体、無水マレイン酸−イソブチレン共重合体、無水マレイン酸−スチレン共重合体、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸架橋共重合体などが挙げられる。
【００１７】
高分子吸水性共重合体は、好ましくは薬剤層中に固形分として０．１〜５．０重量％、さらに好ましくは０．２〜２．０重量％配合される。この配合量が少な過ぎると保形性が損なわれ、一方、多すぎると硬化し、パップ剤としての適当な粘弾性を保ち得ない。
【００１８】
さらに本発明のパップ剤（以下、パップ剤を単に貼付剤と呼ぶこともある）では、上記成分に加えてテルペン系化合物を添加することができ、これにより経皮吸収性をいっそう高めることができる。
テルペン系化合物としては、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、カンフル、ジテルペン、シネオール、チミアン油等があり、これらは単独でまたは２種以上組み合わせて配合される。
【００１９】
また、一般的に吸収促進剤として期待される飽和脂肪酸、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸トリグリセリド、レシチン、オレイン酸、クロタミトン、スクワラン、ベンジルアルコール、イソプロピルミリステート、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を添加することもできる。また、非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリンエステル類を配合できる。
【００２０】
本発明はパップ剤の剤形とされるが、保水性基剤を用いるパップ剤とした場合にもケトチフェンの経皮吸収性を改善できることから、パップ剤としての利用は効果的である。
【００２１】
通常のパップ剤基剤成分に、ケトチフェンおよび高分子吸水性重合体を添加することにより、パップ剤として必要な保形性、保水性、対汗性（いわゆる“だれ”）および粘着性を保ちつつ、薬剤の皮膚への吸収促進効果を高めることができる。
【００２２】
パップ剤としては、ゼラチン等の粘着剤、カオリン等の賦型剤および水を含む含水ゲル状膏体を、不織布等の基体上に塗布して薬剤層を形成し、プラスチックフィルムなどのライナーで被覆したタイプが代表的である。
上記含水ゲル状膏体では、水に加えて、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールを併用することができる。
【００２３】
粘着剤としては、水−多価アルコール混合物中で粘稠性をあらわすものがよく、例えば、ゼラチン、カゼイン、カラギーナン、アラビアゴム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ザンタンガム等、従来と同様のものを用いることができる。粘着剤は、パップ剤の薬剤層中に固形分として３〜３０重量％配合することが好適であり、好ましくは５〜１５重量％である。
【００２４】
賦型剤としては、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、珪酸アルミニウム等、従来のパップ剤に使用されるものを用いることができる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸等が使用される。
【００２５】
本発明の貼付剤は、薬剤層のｐＨが６．７〜８．５、好ましくは７．０〜８．２の範囲にあることが必要である。上記範囲よりｐＨが低いとケトチフェンの経皮吸収効果を十分に改善できず、一方、ｐＨが高くなりすぎるとケトチフェンの保存安定性が悪くなる。薬剤層のｐＨは、基剤成分として用いるポリアクリル酸ナトリウムの酸度を調整したり、あるいは他のｐＨ調整剤を使用することによって調整できる。
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、ケトチフェンおよび高分子吸水性共重合体を配合し、薬剤層のｐＨを６．７〜８．５とすることにより、定量性等の貼付剤のもつ優れた性質を利用でき、しかも、ケトチフェンの経皮吸収性を改善できる。
【００２８】
また、高分子吸水性共重合体を用いた製剤は適度の粘弾性を保ち、布地への水分の移動や水の蒸発による硬化がなく、長期の保存にも耐えることができる。
このような外用貼付剤は、アレルギー性疾患、特に喘息、アレルギー性鼻炎等の治療に供することができ、極めて実用性に優れている。
【００２９】
以下に実施例および評価結果を示す。なお、実施例において特にことわりがない限り、部は重量部である。
【００３０】
【実施例】
実施例１
水３５．２部にゼラチン２部、安息香酸ナトリウム０．１部を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予め７０％ソルビトール溶液３０部にカオリン４部を混合分散した混液を加えて均一に混合する。この混合溶液に、グリセリン１２部、酸化チタン１部、カルボキシメチルセルロースナトリウム１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部、カルボキシビニルポリマー１部を加えて混合分散した混液を加え、さらに予め水５部にポリビニルアルコール−無水マレイン酸架橋共重合体１部を加えて約１００℃に加温溶解した溶液を加えて、約２０分間ニーダにて練合する。さらに、予めフマル酸ケトチフェン０．５部、水１部、水酸化アルミニウム１．２部を溶解分散した液を加えてさらに１０分間練合し、フマル酸ケトチフェン含有含水ゲルを得た。
【００３１】
得られた含水ゲルを不織布にフマル酸ケトチフェンが平方センチメートル当たり  ０．５ｍｇとなるように塗布して薬剤層を形成し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。この薬剤層のｐＨは、８．０であった。
【００３２】
実施例２
前述の実施例１の配合例の中からポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を除き、代わりにポリアクリル酸ナトリウム（ａ）３部、ポリアクリル酸ナトリウム（ｂ）２部を加え、他は同様にしてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
ポリアクリル酸ナトリウム（ａ）および（ｂ）は、酸性度の異なるポリアクリル酸ナトリウムであり、この使用量によって薬剤層のｐＨを調整した。
【００３３】
実施例３
前述の実施例１の配合例の中からポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を除き、代わりにポリアクリル酸ナトリウム（ａ）１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ｂ）４部を加え、他は同様にしてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００３４】
実施例４
水１８部にゼラチン２部、安息香酸ナトリウム０．１部、グルコン酸１部を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予め７０％ソルビトール溶液４５．７部にカオリン２部、尿素２部を混合分散した混液を加えて均一に混合する。この混合溶液に、グリセリン１８部、酸化チタン０．５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部、澱粉−アクリル酸架橋共重合体２部を加えて混合分散した混液を加えて約２０分間ニーダにて練合する。さらに、予めフマル酸ケトチフェン０．５部、水１部、水酸化アルミニウム１．２部を溶解分散した液を加えてさらに１０分間練合し、フマル酸ケトチフェン含有含水ゲルを得た。
【００３５】
得られた含水ゲルを不織布にフマル酸ケトチフェンが平方センチメートル当たり０．５ｍｇとなるように塗布して薬剤層を形成し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００３６】
実施例５
前述の実施例４の配合例の中からポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を除き、代わりにポリアクリル酸ナトリウム（ａ）３部、ポリアクリル酸ナトリウム（ｂ）２部を加え、他は同様にしてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００３７】
実施例６
前述の実施例４の配合例の中からポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を除き、代わりにポリアクリル酸ナトリウム（ａ）１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ｂ）４部を加え、他は同様にしてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００３８】
比較例１
水２２．７部にゼラチン２部、安息香酸ナトリウム０．１部、酒石酸２部、塩酸２部を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予め７０％ソルビトール溶液４０部にカオリン２部を混合分散した混液を加えて均一に混合する。この混合溶液に、グリセリン２０部、酸化チタン０．５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を加えて混合分散した混液を加えて約２０分間ニーダにて練合する。さらに、予めフマル酸ケトチフェン０．５部、水１部、水酸化アルミニウム１．２部を溶解分散した液を加えてさらに１０分間練合し、フマル酸ケトチフェン含有含水ゲルを得た。
得られた含水ゲルを不織布にフマル酸ケトチフェンが平方センチメートル当たり０．５ｍｇとなるように塗布し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００３９】
比較例２
水３２．７部にゼラチン２部、安息香酸ナトリウム０．１部、酒石酸２部を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予め７０％ソルビトール溶液４０部にカオリン２部を混合分散した混液を加えて均一に混合する。この混合溶液に、グリセリン１２部、酸化チタン０．５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム１部、ポリアクリル酸ナトリウム（ａ）５部を加えて混合分散した混液を加えて約２０分間ニーダにて練合する。さらに、予めフマル酸ケトチフェン０．５部、水１部、水酸化アルミニウム１．２部を溶解分散した液を加えてさらに１０分間練合し、フマル酸ケトチフェン含有含水ゲルを得た。
【００４０】
得られた含水ゲルを不織布にフマル酸ケトチフェンが平方センチメートル当たり０．５ｍｇとなるように塗布し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてフマル酸ケトチフェン含有貼付剤を得た。
【００４１】
試験例１
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１５０〜１８０ｇ）の腹部を剃毛し、２４時間後にペントバルビタール麻酔下ラット腹部を切り取る。皮膚２１の真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がリセプターセル１３となるように、切り取った皮膚２１を２−チャンバー拡散セル（図１）に装着する。この角質層側に実施例および比較例の各貼付剤２３を貼り付けた。
【００４２】
貼付剤２３は、空のドナーセル１１とクランプにより固定した。リセプターセル１３の外周部１５に３７℃の温水を循環しておき、リセプターセル１３に１／１５Ｍ−リン酸バッファー（ｐＨ７．４）をサンプリング口１９から３ｍｌ注入し、経時的に採取し、皮膚２１を通過してくるケトチフェンの量を液体クロマトグラフ法により測定した。１７は撹拌子を示す。
【００４３】
ここで、カラムとしてはＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−Ｃ１８を、移動相としてはアセトニトリル：０．１％リン酸水溶液（３：７）を用い、ＵＶ２９５ｎｍで測定した。
【００４４】
試験例２
各貼付剤を６０℃に設定した恒温槽に１週間放置し、この時の貼付剤中のケトチフェンの残存量を液体クロマトグラフ法により測定した。測定条件は試験例１と同様である。
【００４５】
各実施例および比較例の貼付剤の薬剤層のｐＨ、およびこれら貼付剤についての以上の試験結果を、表１に示す。
【００４６】
【表１】
0003554341.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例で用いた実験装置の説明図である。
【符号の説明】
１１  ドナーセル
１３  リセプターセル
１５  外周部
１７  撹拌子
１９  サンプリングロ
２１  皮膚
２３  貼付剤
【図１】
0003554341.tif 000003