【手続補正書】
【提出日】平成29年7月28日(2017.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤化合物、治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項２】
ＡＣＫ阻害剤化合物はＢＴＫ阻害剤である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＢＴＫ阻害剤は不可逆ＢＴＫ阻害剤である、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ＡＣＫ阻害剤は、式（Ａ）の化合物であり：
【化１】
2016529245.tif 000001
式中
Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ５から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換又は非置換のアルキル）、Ｌ２−（置換又は非置換のシクロアルキル）、Ｌ２−（置換又は非置換のアルケニル）、Ｌ２−（置換又は非置換のシクロアルケニル）、Ｌ２−（置換又は非置換の複素環）、Ｌ２−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又はＬ２−（置換又は非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２とＲ３は独立して、Ｈ、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され；
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで
Ｌ３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり；
又は、共に得られたＬ３、Ｘ、及びＬ４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【化２】
2016529245.tif 000002
であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換した低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換した低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、及び置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−Ｌ６−（置換又は非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、又は置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ１０基は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
Ｒ９とＲ１０は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化３】
2016529245.tif 000003
【請求項６】
ＡＣＫ阻害剤は、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、又はＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＨＤＡＣ阻害剤は、式（Ｂ）の化合物であり：
【化４】
2016529245.tif 000004
式中：
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ２−、又は−Ｓ（Ｏ）ｎであり、ここでｎは０−２であり、Ｒ２は水素又はアルキルであり；
Ｙは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり；
Ａｒ１はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ａｒ１は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された１又は２の基で随意に置換され；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり；及び
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ＨＤＡＣ阻害剤は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（即ち、ＰＣＩ−２４７８１／アベキシノスタット）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化５】
2016529245.tif 000005
【請求項９】
ＨＤＡＣ阻害剤は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（即ち、ＰＣＩ−２４７８１／アベキシノスタット）
【化６】
2016529245.tif 000006
であり、及び、
ＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）
【化７】
2016529245.tif 000007
である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
固形剤形の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
カプセルの形態である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
静脈内投与用の溶液の形態である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１４０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
固形腫瘍の処置に使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
癌腫の処置に使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、アベキシノスタット単独の投与よりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％効果的である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、アベキシノスタット単独の投与よりも５０％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、イブルチニブ単独の投与よりも５％。１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、イブルチニブ単独の投与よりも２５％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。