【手続補正書】
【提出日】平成29年7月7日(2017.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523976.tif 000001
式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールであり；
ＷおよびＸはＮであり、かつＹはＣＨであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されているカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
【請求項２】
構造式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523976.tif 000002
式中、
環Ａ'は、ピリジン−２−イルであり、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−６−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
ＷおよびＸはＮであり、かつＹはＣＨであり；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ１アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択される。
【請求項３】
Ｒ１が独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ１およびＲ３が互いに結合して＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ２が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびアゼチジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項８】
環Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、環Ａは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項９】
環Ｂが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、環Ｂは、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１０】
環Ａが、６−アミノピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチルピリジン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１１】
環Ｂが、ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−シアノピリジン−２−イル、４−イソプロピルピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−２−イル、４−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル、４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチピリジン−３−イル（５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）、６−クロロピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−４−イル、６−エトキシピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−４−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１２】
Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される前記部分が、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メチルシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、
2016523976.tif 000003
シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、オキセタン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テルトラヒドロピラン−４−イル、およびテトラヒドロピラン−３−イルから選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１３】
構造式ＩＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523976.tif 000004
式中、
環Ａおよび環Ｂは、それぞれ置換されていないフェニルであり；
ＸおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＸがＮである場合は、ＷはＣＨであり；そしてＷがＮである場合は、ＸはＣＨであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）であり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルもしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく；
ここで、化合物は、以下のものではない：
（１）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（２）Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（３）Ｎ２，６−ジフェニル−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（４）Ｎ４−［５−（２−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、
（５）Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン、および
（６）Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，６−ジフェニル−２，４−ピリミジンジアミン。
【請求項１４】
2016523976.tif 000005
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2016523976.tif 000092
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2016523976.tif 000103
2016523976.tif 000104
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは水和物または請求項１５もしくは１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置することにおける使用のための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物は、突然変異ＩＤＨ２、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異ＩＤＨ２を阻害する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を処置するためにそのような組成物を使用する方法についても本明細書に記載される。
[本発明1001]
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523976.tif 000105
式中、
環Ａは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）であり；
Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ1の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、および−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ2に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＮ、またはＣＯ2Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ6は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
Ｒ1およびＲ2は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが5員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ3）−（4−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが5員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが6員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、3−置換ピリド−2−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが6員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（1）Ｎ4−［2−（4−メチル−1−ピペラジニル）エチル］−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（2）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（3）Ｎ4−（2−メトキシエチル）−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（4）Ｎ4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（5）3−（1−シアノ−1−メチルエチル）−Ｎ−［3−［［6−（シクロプロピルアミノ）−2−（3−ピリジニル）−4−ピリミジニル］アミノ］−4−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（6）Ｎ4−（4−クロロフェニル）−Ｎ6−［2−（ジエチルアミノ）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（7）Ｎ4−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−Ｎ6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（8）Ｎ−［2−（3−クロロフェニル）−6−（4−ピリジニルアミノ）−4−ピリミジニル］−アセトアミド、
（9）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−1Ｈ−インダゾール−3−イル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（10）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−（3−メチル−1Ｈ−1，2，4−トリアゾール−5−イル）−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（11）Ｎ4，2−ジフェニル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（12）Ｎ4−シクロへキシル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（13）2−［［2−フェニル−6−（フェニルアミノ）−4−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（14）2−（2−フラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（15）Ｎ−［2−［4−［（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−［（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−5−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（16）2−（2−ベンゾフラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（17）5−［4−アミノ−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−2−チオフェンスルホンアミド、
（18）4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（19）2−アミノ−4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（20）4−アミノ−2−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（21）3−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（22）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（23）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（24）6−（4−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（25）6−（3−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（26）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（4−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（27）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（3−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（28）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−6−［4−（1−ピペラジニル）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（29）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−［4−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（30）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（31）6−［［4−（2−クロロフェニル）−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（32）6−［［4−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−フェニル−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（33）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−（3−ピリジニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（34）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（2−フェニルエチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（35）Ｎ4−［3−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（36）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（フェニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（37）Ｎ4−［5−（2−フラニル）−1Ｈ−ピラゾール−3−イル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（38）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（39）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（40）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（4−カルボキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸5−エチルエステル、
（41）2−［［4−（4−シアノフェニル）−6−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（42）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3，4，5−トリメトキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（43）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3−ピリジニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（44）3−［5−［2−［（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル）アミノ］−6−［［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］アミノ］−4−ピリミジニル］−2−チアゾリル］−安息香酸、
（45）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（46）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（47）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（48）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（49）1−［4−［［4−（ブチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（50）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（51）2−［［4−［［（3，4−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（52）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（53）2−［［4−［［（4−クロロフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（54）2−フェニル−Ｎ4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ6−［1−［3−（トリフルオロメチル）フェニル］−1Ｈ−イミダゾール−2−イル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（55）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（56）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（57）Ｎ4−メチル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン。
[本発明1002]
構造式Ｉａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2016523976.tif 000106
式中、
環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−2−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、イソオキサゾリ−4−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−4−ｙｌ）、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−6−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；−Ｓ（Ｏ）2−アゼチジン−1−イル；−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく；
Ｘ、ＹおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＹがＮである場合は、ＷはＮでありかつＸはＣＨであるか、またはＸはＮでありかつＷはＣＨであり；そしてＹがＣＨである場合は、ＷおよびＸの両方がＮであり；かつ
−Ｃ（Ｒ1ａ）（Ｒ2ａ）（Ｒ3ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ3またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ3またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが5員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ3）−（4−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イルでもなく；
（ｖ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが5員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｖｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが6員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、3−置換ピリド−2−イルでなければならず；
（ｖｉｉ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが6員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖｉｉｉ）化合物は、以下のものではない：
（1）Ｎ4−［2−（4−メチル−1−ピペラジニル）エチル］−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（2）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（3）Ｎ4−（2−メトキシエチル）−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（4）Ｎ4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（5）3−（1−シアノ−1−メチルエチル）−Ｎ−［3−［［6−（シクロプロピルアミノ）−2−（3−ピリジニル）−4−ピリミジニル］アミノ］−4−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（6）Ｎ4−（4−クロロフェニル）−Ｎ6−［2−（ジエチルアミノ）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（7）Ｎ4−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−Ｎ6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（8）Ｎ−［2−（3−クロロフェニル）−6−（4−ピリジニルアミノ）−4−ピリミジニル］−アセトアミド、
（9）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−1Ｈ−インダゾール−3−イル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（10）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−（3−メチル−1Ｈ−1，2，4−トリアゾール−5−イル）−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（11）Ｎ4，2−ジフェニル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（12）Ｎ4−シクロへキシル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（13）2−［［2−フェニル−6−（フェニルアミノ）−4−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（14）2−（2−フラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（15）Ｎ−［2−［4−［（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−［（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−5−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（16）2−（2−ベンゾフラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（17）5−［4−アミノ−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−2−チオフェンスルホンアミド、
（18）4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（19）2−アミノ−4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（20）4−アミノ−2−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（21）3−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（22）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（23）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（24）6−（4−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（25）6−（3−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（26）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（4−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（27）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（3−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（28）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−6−［4−（1−ピペラジニル）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（29）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−［4−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（30）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（31）6−［［4−（2−クロロフェニル）−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（32）6−［［4−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−フェニル−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（33）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−（3−ピリジニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（34）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（2−フェニルエチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（35）Ｎ4−［3−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（36）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（フェニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（37）Ｎ4−［5−（2−フラニル）−1Ｈ−ピラゾール−3−イル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（38）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（39）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（40）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（4−カルボキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸5−エチルエステル、
（41）2−［［4−（4−シアノフェニル）−6−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（42）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3，4，5−トリメトキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（43）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3−ピリジニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（44）3−［5−［2−［（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル）アミノ］−6−［［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］アミノ］−4−ピリミジニル］−2−チアゾリル］−安息香酸、
（45）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（46）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（47）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（48）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（49）1−［4−［［4−（ブチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（50）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（51）2−［［4−［［（3，4−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（52）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（53）2−［［4−［［（4−クロロフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（54）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（55）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（56）Ｎ4−メチル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン。
[本発明1003]
ＹがＮであり、ＷがＮであり、かつＸがＣＨである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
ＹがＮであり、ＸがＮであり、かつＷがＣＨである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
ＹがＣＨであり、かつＷおよびＸの両方がＮである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
Ｚが、−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ｒ1が独立して、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ1およびＲ3が互いに結合して＝Ｏを形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Ｒ2が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）；−（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタニル、アゼチジニル、フェニル、およびピリジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
環Ａが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、ここで、環Ａは、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＮＨ2から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、環Ｂは、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）2−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ2から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523976.tif 000107
式中、
環Ａは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）であり；
Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ1の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、および−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ2に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＮ、またはＣＯ2Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ6は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、それらのうちのいずれも置換されていてもよく；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか、または
Ｒ1およびＲ2は互いに結合して、置換されているカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（1）Ｎ4−［2−（4−メチル−1−ピペラジニル）エチル］−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（2）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（3）Ｎ4−（2−メトキシエチル）−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（4）Ｎ4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（5）3−（1−シアノ−1−メチルエチル）−Ｎ−［3−［［6−（シクロプロピルアミノ）−2−（3−ピリジニル）−4−ピリミジニル］アミノ］−4−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（6）Ｎ4−（4−クロロフェニル）−Ｎ6−［2−（ジエチルアミノ）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（7）Ｎ4−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−Ｎ6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（8）Ｎ−［2−（3−クロロフェニル）−6−（4−ピリジニルアミノ）−4−ピリミジニル］−アセトアミド、
（9）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−1Ｈ−インダゾール−3−イル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（10）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−（3−メチル−1Ｈ−1，2，4−トリアゾール−5−イル）−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（11）Ｎ4，2−ジフェニル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（12）Ｎ4−シクロへキシル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（13）2−［［2−フェニル−6−（フェニルアミノ）−4−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（14）2−（2−フラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（15）Ｎ−［2−［4−［（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−［（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−5−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（16）2−（2−ベンゾフラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（17）5−［4−アミノ−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−2−チオフェンスルホンアミド、
（18）4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（19）2−アミノ−4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（20）4−アミノ−2−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（21）3−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（22）2−フェニル−Ｎ4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ6−［1−［3−（トリフルオロメチル）フェニル］−1Ｈ−イミダゾール−2−イル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（23）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（24）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（25）Ｎ4−メチル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン。
[本発明1015]
構造式ＩＩａを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2016523976.tif 000108
式中、
環Ａ'は、フェニルおよびピリジン−2−イルから選択され、ここで、環Ａ'は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、イソオキサゾリ−4−イル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ−4−ｙｌ）、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−6−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、ここで、環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、またはシクロプロピルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；−Ｓ（Ｏ）2−アゼチジン−1−イル；−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ1ａ）（Ｒ2ａ）（Ｒ3ａ）は、ハロまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；アリールが−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ3またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−アリール；アルキレンがメチルで置換されていてもよく、かつシクロアルキルがハロ、−ＯＣＨ3またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロアルキル；ハロまたはメチルで置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択され；
ここで、
（ｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されていてもよいフェニルである場合、環Ｂは、5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルではなく；
（ｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イルである場合、Ｚは、テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イルではなく；
（ｉｉｉ）ＷおよびＸがＮであり、ＹがＣＨであり、かつ環Ａが置換されているフェニルであり、環Ｂが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｖ）化合物は、以下のものではない：
（1）Ｎ4−［2−（4−メチル−1−ピペラジニル）エチル］−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（2）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（3）Ｎ4−（2−メトキシエチル）−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（4）Ｎ4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ6−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（5）3−（1−シアノ−1−メチルエチル）−Ｎ−［3−［［6−（シクロプロピルアミノ）−2−（3−ピリジニル）−4−ピリミジニル］アミノ］−4−メチルフェニル］−ベンズアミド、
（6）Ｎ4−（4−クロロフェニル）−Ｎ6−［2−（ジエチルアミノ）エチル］−2−フェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（7）Ｎ4−［2−（4−モルホリニル）エチル］−2−フェニル−Ｎ6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−4，6−ピリミジンジアミン、
（8）Ｎ−［2−（3−クロロフェニル）−6−（4−ピリジニルアミノ）−4−ピリミジニル］−アセトアミド、
（9）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−1Ｈ−インダゾール−3−イル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（10）2−（2−クロロフェニル）−Ｎ4−（3−メチル−1Ｈ−1，2，4−トリアゾール−5−イル）−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（11）Ｎ4，2−ジフェニル−Ｎ6−（フェニルメチル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（12）Ｎ4−シクロへキシル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン、
（13）2−［［2−フェニル−6−（フェニルアミノ）−4−ピリミジニル］アミノ］−エタノール、
（14）2−（2−フラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（15）Ｎ−［2−［4−［（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−［（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−5−ベンゾフラニル］−シクロプロパンスルホンアミド、
（16）2−（2−ベンゾフラニル）−Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル）−4，6−ピリミジンジアミン、
（17）5−［4−アミノ−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］−2−チオフェンスルホンアミド、
（18）4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
（19）2−アミノ−4−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（20）4−アミノ−2−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（21）3−［（6−アミノ−2−フェニル−4−ピリミジニル）アミノ］−ベンゼンスルホン酸、
（22）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（23）1−［4−［［6−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−2−フェニル−4−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−，シクロブタンカルボン酸，メチルエステル、または
（24）Ｎ4−メチル−Ｎ6，2−ジフェニル−4，6−ピリミジンジアミン。
[本発明1016]
環Ａ'が、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、6−アミノピリジン−2−イル、6−クロロピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、およびフェニルから選択される、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
環Ｂ'が、ピリジン−2−イル、4−クロロピリジン−2−イル、4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、4−シアノピリジン−2−イル、4−イソプロピルピリジン−2−イル、6−クロロピリジン−2−イル、4−（1−シアノシクロプロピル）ピリジン−2−イル、4−ジフルオロメチルピリジン−2−イル、4−（1，1−ジフルオロエチル）ピリジン−2−イル、2−（モルホリン−4−イル）ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノピリジン−4−イル、3−（2−メチオキシエチル）フェニル（3−（2−ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、3，5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノメチルフェニル、3−シアノフェニル、3−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、3−ジメチルアミノスルホニルフェニル、3−エチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−フルオロフェニル、5−クロロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチピリジン−3−イル（5−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎ−3−ｙｌ）、6−クロロピリジン−4−イル、6−シアノピリジン−4−イル、6−シクロプロピルピリジン−4−イル、6−エトキシピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、6−（トリフルオロメチル）ピリミジン−4−イル、およびチアゾール−5−イルから選択される、本発明1015の化合物。
[本発明1018]
Ｃ（Ｒ1ａ）（Ｒ2ａ）（Ｒ3ａ）で表される前記部分が、2−ヒドロキシシクロペンチル、2−メチルシクロプロピル、3，3−ジフルオロシクロブチル、−（ＣＨ2）3ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2（ＣＨ）（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロプロピル、
2016523976.tif 000109
シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、オキセタン−3−イル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタニル、テルトラヒドルピラン−4−イル（ｔｅｒｔｒａｈｙｄｏｒｐｙｒａｎ−4−ｙｌ）、およびテトラヒドロピラン−3−イルから選択される、本発明1015の化合物。
[本発明1019]
構造式ＩＩＩを有する化合物：
2016523976.tif 000110
式中、
環Ａは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
ＸおよびＷは、ＮまたはＣＨであるが、ＸがＮである場合は、ＷはＣＨであり；そしてＷがＮである場合は、ＸはＣＨであり；
Ｚは、Ｈまたは−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）であり；
Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ1の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、および−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ2に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＮ、またはＣＯ2Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ6は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ1およびＲ2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、環Ａが5員ヘテロアリールであり、かつＺがＣＨ（ＣＨ3）−（4−フルオロフェニル）である場合、環Ｂは、ピラジニルでも、5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イルでもなく；
（ｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、ＷがＣＨであり、かつ環Ａが5員ヘテロアリールである場合、Ｚは、Ｈではなく；
（ｉｉｉ）ＹおよびＸがＮであり、かつＷがＣＨである場合、環Ａが6員ヘテロアリールであるとき、環Ａは、3−置換ピリド−2−イルでなければならず；
（ｉｖ）ＷおよびＹがＮであり、ＸがＣＨであり、環Ａが6員単環式アリールまたは6員単環式ヘテロアリールであり、かつ環Ｂが6員単環式アリールである場合、Ｂは、置換されていないフェニルでなければならず；
（ｖ）化合物は、以下のものではない：
（1）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（2）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（3）6−（4−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（4）6−（3−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（5）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（4−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（6）Ｎ2−［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］−6−（3−メトキシフェニル）−Ｎ4−（5−メトキシ−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（7）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−6−［4−（1−ピペラジニル）フェニル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（8）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−［4−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（9）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−［（3−フェニル−5−イソオキサゾリル）メチル］−2，4−ピリミジンジアミン、
（10）6−［［4−（2−クロロフェニル）−6−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（11）6−［［4−［（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）アミノ］−6−フェニル−2−ピリミジニル］アミノ］−1，2−ジヒドロ−3Ｈ−インダゾール−3−オン、
（12）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−6−フェニル−Ｎ2−（3−ピリジニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（13）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（2−フェニルエチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（14）Ｎ4−［3−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（15）Ｎ2，6−ジフェニル−Ｎ4−（フェニルメチル）−2，4−ピリミジンジアミン、
（16）Ｎ4−［5−（2−フラニル）−1Ｈ−ピラゾール−3−イル］−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（17）Ｎ4−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（18）Ｎ4−（5−メチル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ2，6−ジフェニル−2，4−ピリミジンジアミン、
（19）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（4−カルボキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸5−エチルエステル、
（20）2−［［4−（4−シアノフェニル）−6−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（21）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3，4，5−トリメトキシフェニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（22）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（3−ピリジニル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（23）3−［5−［2−［（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジニル）アミノ］−6−［［（1Ｓ）−1−（5−フルオロ−2−ピリジニル）エチル］アミノ］−4−ピリミジニル］−2−チアゾリル］−安息香酸、
（24）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（25）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル、
（26）1−［4−［［4−（シクロペンチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（27）1−［4−［［4−［（1，1−ジメチルエチル）アミノ］−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（28）1−［4−［［4−（ブチルアミノ）−6−（3，5−ジメチル−4−イソオキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
（29）4−メチル−2−［［4−［［［4−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（30）2−［［4−［［（3，4−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、
（31）2−［［4−［［［4−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル、または
（32）2−［［4−［［（4−クロロフェニル）メチル］アミノ］−6−（5−オキサゾリル）−2−ピリミジニル］アミノ］−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル。
[本発明1020]
本発明1001の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[本発明1021]
癌の処置に有用な第2の治療剤をさらに含む、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−2−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ2突然変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明1021の組成物を投与するステップを含む方法。
[本発明1023]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140ＱまたはＲ172Ｋ突然変異である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140Ｑ突然変異である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、本発明1022の方法。
[本発明1026]
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第2の治療剤を投与することをさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1027]
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−2−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ2突然変異の存在を特徴とする癌を処置することにおける使用のための、本発明1021の組成物。
[本発明1028]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140ＱまたはＲ172Ｋ突然変異である、本発明1027の使用のための組成物。
[本発明1029]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140Ｑ突然変異である、本発明1028の使用のための組成物。
[本発明1030]
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管細胞癌または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、本発明1027の使用のための組成物。
[本発明1031]
癌の処置に有用な第2の治療剤をさらに含む、本発明1027の使用のための組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ２の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。２ＨＧは野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４（非特許文献３））。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
突然変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、処置される癌は、対象においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
一実施形態では、処置される癌は、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における突然変異の存在および特定の性質（例えば、そこに存在するアミノ酸の変化）を判定することによって分析することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ２突然変異により、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が酵素にもたらされているＩＤＨ２の突然変異アレル、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異は、癌の細胞特性または体内の局在に関わらず、すべてのタイプの癌のサブセットを特徴付づけると考える。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の突然変異アレル、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの癌を処置するために有用である。