【手続補正書】
【提出日】平成29年7月31日(2017.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質複合体（ＬＣ）であって、
ａ．ステロール、胆汁酸、ビタミンＥ、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、及びそれらの誘導体から成る群から選択された、１以上の脂質；及びｂ．治療剤（ＴＡ）を含み、
該ＴＡはペプチドであり、且つ１以上の前記脂質は、前記ペプチド上でシステイン残基を介して前記ＴＡに結合される、脂質複合体（ＬＣ）。
【請求項２】
前記ＴＡは、１以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項３】
１以上のシステイン残基は、１以上の前記アミノ酸の付加又は置換、或いはそれらの組み合わせにより導入される、ことを特徴とする請求項２に記載のＬＣ。
【請求項４】
前記ＴＡは、リラキシン、Ｈ１リラキシン、Ｈ２リラキシン、Ｈ３リラキシン、及びそれらの誘導体から成る群から選択されたペプチドを含み、前記誘導体は１以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項５】
前記ＴＡはリラキシン又はその誘導体を含む、ことを特徴とする請求項４に記載のＬＣ。
【請求項６】
前記ＴＡはリラキシン誘導体を含む、ことを特徴とする請求項５に記載のＬＣ。
【請求項７】
前記リラキシン誘導体は、追加され、欠失され、又は置換され、或いはそれらの組み合わせを行った１以上のアミノ酸を含む、リラキシンの修飾されたＡ鎖を含む、ことを特徴とする請求項６に記載のＬＣ。
【請求項８】
前記リラキシン誘導体は、追加され、欠失され、又は置換され、或いはそれらの組み合わせを行った１以上のアミノ酸を含む、リラキシンの修飾されたＢ鎖を含む、ことを特徴とする請求項６に記載のＬＣ。
【請求項９】
リラキシン誘導体は、追加され、欠失され、又は置換され、或いはそれらの組み合わせを行った１以上のアミノ酸を含む、リラキシンの修飾されたＡ鎖；及び、追加され、欠失され、又は置換され、或いはそれらの組み合わせを行った１以上のアミノ酸を含む、リラキシンの修飾されたＢ鎖を含む、ことを特徴とする請求項６に記載のＬＣ。
【請求項１０】
前記リラキシン誘導体は、追加され、欠失され、又は置換され、或いはそれらの組み合わせを行った１以上のアミノ酸を含む、修飾されたプロリラキシンを含む、ことを特徴とする請求項６に記載のＬＣ。
【請求項１１】
前記ＴＡは、Ｈ１リラキシン、Ｈ２リラキシン、Ｈ３リラキシン、ヒトＩＮＳＬ３、ヒトＩＮＳＬ４、ヒトＩＮＳＬ６、ヒトＩＧＦ１、ヒトＩＧＦＩＩ、又はヒトインスリン、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、グルカゴン、ＧＬＰ−１ＲとＧＩＰＲのデュアルアゴニスト、ＧＬＰ−１ＲとＧＣＧＲのデュアルアゴニスト、レプチン、ベータトロフィン、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１１、ＡＮＧＰＴＬ３、ペプチドベースの毒素、Ｍｏｋａ、ＶＭ−２４、及びそれらの誘導体から選択され、前記誘導体は、１以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１２】
前記ＴＡは、オキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−４、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、グルカゴン、ＧＬＰ−１Ｒ／ＧＩＰＲのデュアルアゴニスト、ＧＬＰ−１Ｒ／ＧＣＧＲのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載のＬＣ。
【請求項１３】
前記システイン残基は、前記ペプチド上のアミノ酸付加又はアミノ酸置換である、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１４】
前記システイン残基は、前記ペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置する、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１５】
前記システイン残基は、前記ペプチドの非末端位置に位置する、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１６】
１以上のポリエチレングリコールのサブユニットを更に含む、請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１７】
１以上の前記脂質はペグ化される、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１８】
１以上の前記脂質は、オクタデカン二酸、テトラデシルアミン、ミリスチン酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、リトコール酸エステル、コール酸、及びパルミチン酸から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項１９】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−５６から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２０】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−５６から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２１】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−５６からなる群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約５０％相同するアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２２】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−５６からなる群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも８０％相同するアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２３】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−５６からなる群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも９９％相同するアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２４】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４−５６と３２−３６からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２５】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６と４３−５６からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２６】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６、４３、４５、４９−５２、５５、及び５６からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２７】
前記ＴＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５のアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２８】
前記ＬＣは、以下の構造を有し：
【化１】
2016531156.tif 000001
式中：
ＴＡは治療剤であり；
Ａ１は、ＴＡ、及びＰ１、又はＬを連結する化学基であり；
Ｐ１は単結合であるか、又はポリグリコールを含み；及び
Ｌは脂質である
ことを特徴とする請求項１に記載のＬＣ。
【請求項２９】
Ｐ１は単結合である、ことを特徴とする請求項２８に記載のＬＣ。
【請求項３０】
ＴＡのシステイン残基の硫黄原子は、化学結合を介してＡ１に接続される、ことを特徴とする請求項２８に記載のＬＣ。
【請求項３１】
Ａ１は、
【化２】
2016531156.tif 000002
から選択され、
Ｐ１は−ＰＥＧ−Ａ２−であり；
ＰＥＧは、
【化３】
2016531156.tif 000003
から選択され、
Ａ２は、単結合、
【化４】
2016531156.tif 000004
から選択され、
Ｌはテトラデカン酸、オクタデカン二酸、テトラデシルアミン、ミリスチン酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、リトコール酸エステル、コール酸、及びパルミチン酸であり、
Ｘは単結合、ＮＲ５、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−ＳＲ５、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ５、及び−ＯＲ５から独立して選択され；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＯＨ又は−ＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され；
ｍとｎは独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；及び
ｓは、１、２、３、４、又は５であり、
ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；及び
ｑは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である
ことを特徴とする請求項２８に記載のＬＣ。
【請求項３２】
ＬＣは以下から選択される、ことを特徴とする請求項３１に記載のＬＣ。
【化５】
2016531156.tif 000005
【化６】
2016531156.tif 000006
【請求項３３】
請求項１乃至３２の何れか１つに記載のＬＣを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
被験体の疾患又は疾病を処置する際に使用するための請求項１に記載のＬＣ。
【請求項３５】
前記疾患又は疾病は心血管障害、急性心不全、線維症、または疼痛である、ことを特徴とする請求項３４に記載のＬＣ。
【請求項３６】
疼痛は、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛である、ことを特徴とする請求項３５に記載のＬＣ。
【請求項３７】
前記ＬＣは、１以上の追加の治療剤と共に投与される、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
１以上の追加の治療剤は、抗炎症薬、スタチン、利尿薬、ベータ遮断薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
治療剤及び１以上の半減期延長部分を含む、修飾された治療剤であって、前記治療剤は、ペプチド上のシステイン残基を介して、１以上の半減期延長部分の各々に共有結合される、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６と４３−５６からなる群から選択されたアミノ酸配列に少なくとも８０％相同するペプチドであり、及び、修飾された治療剤の半減期は、ペプチドだけの半減期よりも長い、修飾された治療剤。
【請求項４０】
治療剤はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６と４３−５６からなる群から選択されたペプチドを含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４１】
治療剤はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６、４３、４５、４９−５２、５５、及び５６からなる群から選択されたペプチドを含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４２】
治療剤はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５からなる群から選択されたペプチドを含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４３】
１以上の前記半減期延長部分の各々は、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４４】
１以上の前記半減期延長部分の各々は、脂質を含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４５】
１以上の前記半減期延長部分の各々は、ポリグリコール領域を含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４６】
１以上の前記半減期延長部分の各々は、脂質とポリグリコール領域を含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４７】
前記脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンＥ誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコール、及びそれらの誘導体から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４８】
前記ポリグリコール領域は、１以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項４９】
前記ペプチドは、１以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の修飾された治療剤。
【請求項５０】
前記システイン残基は、前記ペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置する、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項５１】
前記システイン残基は、前記ペプチドの非末端位置に位置する、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項５２】
前記システイン残基は、前記ペプチド上のアミノ酸付加又は置換である、ことを特徴とする請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項５３】
請求項３９乃至５２の何れか１つの修飾された治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
被験体の疾患又は疾病を処置する際に使用するための請求項３９に記載の修飾された治療剤。
【請求項５５】
前記疾患又は疾病は心血管障害、急性心不全、線維症、または疼痛である、ことを特徴とする請求項５４に記載の修飾された治療剤。
【請求項５６】
疼痛は、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛である、ことを特徴とする請求項５５に記載の修飾された治療剤。
【請求項５７】
１以上の追加の治療剤の投与をさらに含む、ことを特徴とする請求項５４に記載の修飾された治療剤。
【請求項５８】
１以上の追加の治療剤は、抗炎症薬、スタチン、利尿薬、ベータ遮断薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項５７に記載の修飾された治療剤。
【請求項５９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６、４３−４７、４９−５２、及び５４−５６からなる群から選択されるペプチドを含む、ことを特徴とする治療剤。