【手続補正書】
【提出日】平成29年3月29日(2017.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子であって、その表面上に、アルブミン、レチノール結合タンパク質、マンノース−６−リン酸修飾アルブミン、脂肪酸エステル、レチニルエステルまたは直鎖樹枝状ハイブリッドポリマーのうちの１つまたは複数を含むナノ粒子、および
該ナノ粒子にあるまたは該ナノ粒子に結合するビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の生物活性を増加させる化合物
を含む、組成物。
【請求項２】
前記ナノ粒子が脂質ナノ粒子またはポリマーナノ粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＶＤＲの生物活性が、細胞によるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質の貯蔵のうちの１つまたは複数を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、星細胞、上皮細胞または両方における前記ＶＤＲの生物活性を増加させる、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、膵臓星細胞、心臓星細胞、肺星細胞、腎臓星細胞または肝星細胞における前記ＶＤＲの生物活性を増加させる、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
化学療法剤、生物製剤またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記化学療法剤がゲムシタビンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物がＶＤＲアゴニストであり、該ＶＤＲアゴニストが、ビタミンＤ、ビタミンＤ前駆体、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体リガンド、ビタミンＤ受容体アゴニスト前駆体またはそれらの組合せである、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物がＶＤＲアゴニストであり、該ＶＤＲアゴニストが、カルシポトリオール、２５−ヒドロキシ−Ｄ３（２５−ＯＨ−Ｄ３）（カルシジオール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）またはそれらの組合せである、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
上皮細胞または星細胞におけるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質を増加させるまたは保持するための、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記上皮細胞または星細胞が被験体に存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記被験体が、肝臓疾患、腎臓疾患または膵臓疾患を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記肝臓疾患が、アルコール性肝臓疾患、脂肪肝臓疾患、肝臓線維症／肝硬変、胆管線維症／胆汁性肝硬変、肝臓がん、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、黄疸、非アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病のうちの１つまたは複数である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記肝臓がんが、肝細胞癌、胆管癌、脈管肉腫または血管肉腫である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記膵臓疾患が、膵臓線維症または膵管腺癌（ＰＤＡ）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腎臓疾患が腎臓の線維症である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
線維症を処置できる作用物質をスクリーニングする方法であって、
星細胞を１種または複数の試験作用物質と接触させるステップ、
該星細胞を、ＴＧＦ−β１の非存在下での発現と比べて該星細胞におけるビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）発現を少なくとも２倍増加させるのに十分な量の該ＴＧＦ−β１と接触させるステップ、
該星細胞によるＶＤＲアゴニストの産生、該星細胞によるＣＹＰ２４Ａ１の産生、該星細胞によるＳＭＡＤ３の産生、翻訳後修飾もしくは発現、またはそれらの組合せを検出するステップ、および
該１種または複数の試験作用物質の非存在下と比べて該星細胞による該ＶＤＲアゴニストの産生を少なくとも５倍増加させる、該１種または複数の試験作用物質の非存在下と比べて該星細胞によるＣＹＰ２４Ａ１の産生を少なくとも５倍増加させる、該１種または複数の試験作用物質の非存在下と比べて該星細胞によるＳＭＡＤ３の産生、翻訳後修飾もしくは発現を少なくとも５倍減少させる、またはそれらの組合せである試験作用物質を選択するステップであって、選択した該試験作用物質が線維症を処置できる作用物質である、ステップ
を含み、ここで、前記方法が、ヒトにおいて実施されるのではない、方法。
【請求項１８】
１種または複数の選択した前記試験作用物質がｉｎ  ｖｉｔｒｏで高カルシウム血性効果を有するかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで高カルシウム血性効果を有さなかった試験作用物質を選択するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
選択した前記試験作用物質のうちの１種または複数を、線維症を有する非ヒト哺乳動物に投与するステップ、および
１種または複数の該試験作用物質が該線維症を処置するかどうかを決定するステップ
をさらに含む、請求項１７から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記線維症を処置した試験作用物質を選択するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記線維症が肝臓線維症である、請求項１７から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
星細胞によるＶＤＲの発現を増加させるための組合せ物であって、該組合せ物は、ＶＤＲアゴニストおよびＴＧＦ−β１を含み、該組合せ物は、ＶＤＲアゴニストの該ＶＤＲへの結合を少なくとも１０倍増強するのに十分な該ＶＤＲアゴニストの量および十分なＴＧＦ−β１の量で、該星細胞と接触することを特徴とする、組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本開示の上述および他の目的および特徴は、添付の図面を参照して進行する、以下の詳細な記載からより明らかになる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ナノ粒子であって、その表面上に、アルブミン、レチノール結合タンパク質、マンノース−６−リン酸修飾アルブミン、脂肪酸エステル、レチニルエステルまたは直鎖樹枝状ハイブリッドポリマーのうちの１つまたは複数を含むナノ粒子、および
該ナノ粒子にあるまたは該ナノ粒子に結合するビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の生物活性を増加させる化合物
を含む、組成物。
（項目２）
前記ナノ粒子が脂質ナノ粒子またはポリマーナノ粒子を含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記ＶＤＲの生物活性が、細胞によるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質の貯蔵のうちの１つまたは複数を含む、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記化合物が、前記ＶＤＲの生物活性を、該化合物の非存在下での該生物活性と比較して、少なくとも２５％増加させる、項目１から３のいずれかに記載の組成物。
（項目５）
前記化合物が、細胞によるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質の貯蔵を、該化合物の非存在下での該貯蔵と比較して、少なくとも２５％増加させる、項目１から４のいずれかに記載の組成物。
（項目６）
前記化合物が、星細胞、上皮細胞または両方における前記ＶＤＲの生物活性を増加させる、項目１から５のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
前記化合物が、膵臓星細胞、心臓星細胞、肺星細胞、腎臓星細胞または肝星細胞における前記ＶＤＲの生物活性を増加させる、項目１から６のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
前記化合物が、星細胞によるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質の貯蔵を、該化合物の非存在下での該貯蔵と比較して、少なくとも２５％増加させる、項目１から７のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
化学療法剤、生物製剤またはそれらの組合せをさらに含む、項目１から８のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
前記化学療法剤がゲムシタビンを含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記ＶＤＲアゴニストが、ビタミンＤ、ビタミンＤ前駆体、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体リガンド、ビタミンＤ受容体アゴニスト前駆体またはそれらの組合せである、項目１から１０のいずれかに記載の組成物。
（項目１２）
前記ＶＤＲアゴニストが、カルシポトリオール、２５−ヒドロキシ−Ｄ３（２５−ＯＨ−Ｄ３）（カルシジオール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）またはそれらの組合せである、項目１から１１のいずれかに記載の組成物。
（項目１３）
上皮細胞または星細胞におけるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質を増加させるまたは保持するための方法であって、
項目１から１２のいずれかに記載の治療有効量の組成物を該上皮細胞または星細胞と接触させ、それにより該上皮細胞または星細胞におけるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質を増加させるまたは保持するステップ
を含む、方法。
（項目１４）
前記上皮細胞または星細胞が被験体に存在し、接触させるステップが、治療有効量の前記組成物を該被験体へ投与し、それにより該上皮細胞または星細胞におけるビタミンＡ、ビタミンＤおよび／または脂質を増加させるまたは保持するステップを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記被験体が、肝臓疾患、腎臓疾患または膵臓疾患を有する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記肝臓疾患が、アルコール性肝臓疾患、脂肪肝臓疾患、肝臓線維症／肝硬変、胆管線維症／胆汁性肝硬変、肝臓がん、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、黄疸、非アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病のうちの１つまたは複数である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記肝臓がんが、肝細胞癌、胆管癌、脈管肉腫または血管肉腫である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記膵臓疾患が、膵臓線維症または膵管腺癌（ＰＤＡ）である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記腎臓疾患が腎臓の線維症である、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
線維症を処置できる作用物質をスクリーニングする方法であって、
星細胞を１種または複数の試験作用物質と接触させるステップ、
該星細胞を、ＴＧＦ−β１の非存在下での発現と比べて該星細胞におけるビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）発現を少なくとも２倍増加させるのに十分な量の該ＴＧＦ−β１と接触させるステップ、
該星細胞によるＶＤＲアゴニストの産生、該星細胞によるＣＹＰ２４Ａ１の産生、該星細胞によるＳＭＡＤ３の産生、翻訳後修飾もしくは発現、またはそれらの組合せを検出するステップ、および
１種または複数の該試験作用物質の非存在下と比べて該星細胞による該ＶＤＲアゴニストの産生を少なくとも５倍増加させる、１種または複数の該試験作用物質の非存在下と比べて該星細胞によるＣＹＰ２４Ａ１の産生を少なくとも５倍増加させる、前記１種または複数の試験作用物質の非存在下と比べて前記星細胞によるＳＭＡＤ３の産生、翻訳後修飾もしくは発現を少なくとも５倍減少させる、またはそれらの組合せである試験作用物質を選択するステップであって、選択した該試験作用物質が線維症を処置できる作用物質である、ステップ
を含む、方法。
（項目２１）
選択した前記試験作用物質が、ＶＤＲの前記ＶＤＲアゴニストへの結合を少なくとも１０倍増強する、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
１種または複数の選択した前記試験作用物質がｉｎ  ｖｉｔｒｏで高カルシウム血性効果を有するかどうかを決定するステップをさらに含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで高カルシウム血性効果を有さなかった試験作用物質を選択するステップをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
選択した前記試験作用物質のうちの１種または複数を、線維症を有する哺乳動物に投与するステップ、および
１種または複数の該試験作用物質が該線維症を処置するかどうかを決定するステップ
をさらに含む、項目２０から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記線維症を処置した試験作用物質を選択するステップをさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記線維症が肝臓線維症である、項目２０から２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
星細胞によるＶＤＲの発現を増加させる方法であって、
該星細胞を、ＶＤＲアゴニストの該ＶＤＲへの結合を少なくとも１０倍増強するのに十分な量のＶＤＲアゴニストおよび十分な量のＴＧＦ−β１と接触させるステップ
を含む、方法。