(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする麻薬の麻薬レセプターへの結合を阻害するための麻薬拮抗剤。
【化１】
0003571114.tif 000009
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ3 は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ4 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示す）
【請求項２】
麻薬がコカイン及び／又はその類縁体から選ばれる１種以上である請求項１記載の麻薬拮抗剤。
【請求項３】
請求項１記載の化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする麻薬依存症予防・治療剤。
【請求項４】
麻薬依存症がコカイン及び／又はコカインの類縁体依存症である請求項３記載の麻薬依存症予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は麻薬拮抗剤及び麻薬依存症の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コカインをはじめとする麻薬はベトナム戦争を契機に、今や世界中に広がっている。これらの麻薬類は強い依存性を有するが故に、一度麻薬依存症になると、その治療は極めて困難である。それ故、各国の多大の麻薬取締の努力にも係わらず、益々広がる勢いが増大している。
【０００３】
かかる観点から、コカイン依存症治療用の化合物の開発が試みられ、例えば、特表平４−５０４８５９号公報に示される様な、神経レセプターに対して作用のあるピペラジン誘導体に麻薬依存症治療作用があることが見いだされて開発されている。しかし、このピペラジン誘導体が薬効を発現する濃度では、他の薬効も強く発現してしまい、当該他の薬効が副作用となってしまう場合が少なくなかった。従って、麻薬レセプターに更に強く作用する物質が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強い麻薬拮抗作用を有する麻薬依存症予防・治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況を踏まえ、各種化合物について、麻薬拮抗作用を指標にスクリーニングを重ねた結果、後記一般式（１）で表される化合物が麻薬の麻薬レセプターへの結合を阻害する強い麻薬拮抗作用を有し、麻薬依存症の予防及び治療剤として有用であることを見いだし、発明を完成させた。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする麻薬の麻薬レセプターへの結合を阻害するための麻薬拮抗剤を提供するものである。
【０００７】
【化２】
0003571114.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１  及びＲ２  は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ３  は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ４  は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示す）
【０００９】
また、本発明は上記一般式（１）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする麻薬依存症予防・治療剤を提供するものである。
【００１０】
上記一般式（１）で示される化合物が、カルシウム拮抗作用、ドーパミン再取り込み阻害作用、セロトニン再取り込み阻害作用及び抗酸化作用を有していることは知られているが、強い麻薬拮抗作用を有していることは知られていなかった。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１  及びＲ２  は水素原子又はハロゲン原子を示すが、ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１２】
Ｒ３  は水素原子、アルキル基又はアシル基を示すが、ここでアルキル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、その具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。またアシル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、このうちホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ４  は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示すが、ここでアルキル基及びアシル基としては前記Ｒ３  と同様のものが例示される。アルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられ、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。またエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基が挙げられる。ここでＣ１−６アルコキシルカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示すが、ここでフェニル基に置換していてもよいハロゲン原子としては前記Ｒ１  と同様のものが挙げられる。またアルキル基としては前記Ｒ３  と同様のものが挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、このうちメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等がより好ましい。また、アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミノ基が挙げられ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等がより好ましい。窒素を含有する単環の複素芳香環基としては、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられるが、ピリジル基が特に好ましい。
【００１５】
また、ｍは１〜５が好ましく、ｎは０〜４が好ましい。
【００１６】
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物は例えばＷＯ９２／０５１６５に記載の方法により製造することができる。
【００１７】
化合物（１）の性状は置換基の種類と数により異なるが、無色から淡黄色の液体、アモルファス又は固体であり、概ね水に溶け難く、メタノール、クロロホルム、ベンゼン等の有機溶媒に溶け易い。化合物（１）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法により容易に精製できる。
【００１８】
化合物（１）は有機溶媒中、酸と混合すること等により、塩とすることができる。この場合、酸としては、その塩が生理的に許容されるものであれば特段の限定は受けず、例えば、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸等の鉱酸；クエン酸、蓚酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等の有機酸などが例示できる。これらの内最も好ましいものは、取扱い、経済性、物性の点からマレイン酸又は塩酸である。
【００１９】
この様にして得られる化合物（１）の塩は、概ね白色、淡黄色ないしは淡青色の固体であり、化合物（１）に比して、水溶性、安定性ともに向上したものである。
【００２０】
本発明に用いられる化合物（１）としては、次に示す表１〜表５に記載された化合物１〜化合物２５が例示できる。
【００２１】
【表１】
0003571114.tif 000003
【００２２】
【表２】
0003571114.tif 000004
【００２３】
【表３】
0003571114.tif 000005
【００２４】
【表４】
0003571114.tif 000006
【００２５】
【表５】
0003571114.tif 000007
【００２６】
化合物（１）は、麻薬に拮抗して麻薬レセプターに強く結合し、麻薬が麻薬レセプターに結合することを阻害する。勿論、化合物（１）に麻薬の様な作用は認められない。従って、化合物（１）は麻薬拮抗剤及び麻薬依存症予防・治療剤として有用である。本発明の医薬が有効な麻薬は、コカイン、アンフェタミン及びフェンシクリジンであり、中でもコカインに対する作用が最も期待できる。その強さは後記実施例に示すが如く、非常に強い。
【００２７】
化合物（１）の安全性は、ＷＯ９２／０５１６５に記載された通り、何れもマウスに於けるＬＤ５０値が１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、安全性に優れたものでる。
【００２８】
本発明の医薬は、化合物（１）又はその塩を有効成分とするものであるが、この化合物以外に、製剤上、一般的に用いられる任意成分を含有させることができる。この様な任意成分としては、例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、被覆剤、糖衣剤、安定剤、崩壊剤、着色剤、滑沢剤、ｐＨ調製剤、可溶化剤、分散剤、増粘剤、等張剤、油剤、ワックス等が例示できる。本発明の医薬はこれら化合物（１）又はその生理的に許容される塩から選ばれる１種以上と製剤上の任意成分を常法に従って製剤化することにより得られる。
【００２９】
本発明の医薬製剤の種類は、法的に許容されているものであれば特段の限定はされず、例えば、通常若しくは徐放の経口投与剤、経皮吸収製剤、経鼻剤、経直腸投与剤、点滴或いはボーラスの注射剤などが例示できるが、好ましいのは、経口投与剤、注射剤又は経鼻剤である。適当な投与量としては、症状、年齢、体型等の患者特性により異なるが、成人１人１日当たり化合物にして、経口投与に於いては、１０〜１０００ｍｇが適当であり、非経口投与に於いては、１〜５００ｍｇが適当である。投与は一日数回に分けて行うのが、血中濃度が維持できるので好ましい。
【００３０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明するが、本発明がこれら実施例に何等限定を受けないことは言うまでもない。
【００３１】
実施例１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏに於けるコカイン誘導体の結合阻害作用
ウィスター系雄性ラットを断頭し、線条体を速やかに摘出し、湿重量を測定し、組織をポリトロンを用いて、氷冷下にて１０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、得られたホモジネートを遠心分離し（３８７００Ｇ、２０分、４℃）、得られた沈渣を元の組織重量の４０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００３２】
５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した粗膜標本とコカインの誘導体である、〔３Ｈ〕ＷＩＮ３５，４２８（リサーチバイオケミカルズ社製，最終濃度：０．５ｎＭ）及び試験薬物（最終濃度：１×１０−１０〜１×１０−５Ｍ）をインキュベーションチューブに入れ、氷冷下（０〜４℃）で２時間反応させた。反応停止は予め０．１％ＢＳＡ溶液に少なくとも４０分間浸したグラスフィルター（ワットマン社製ＧＦ／Ｂ）にセルハーベスターを用いて吸引濾過し、５ｍｌの５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターと１０ｍｌのアクアゾール２（デュポンＮＥＭ社製）をバイアル瓶に入れ、一晩放置した後、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。非特異的結合量は１０μＭ（最終濃度）のＷＩＮ３５，０６５−２（リサーチバイオケミカルズ社製，コカイン誘導体）存在下で得られる結合量を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減ずることによって求め、５０％阻害濃度はヒルプロットより算出した。結果を表６に示す。また、陽性対照としては現在コカインの治療薬として開発が進められているＧＢＲ１２９０９（リサーチバイオケミカルズ社製）を用いた。
【００３３】
【表６】
0003571114.tif 000008
【００３４】
この表より、化合物（１）の多くはＧＢＲ１２９０９よりも強い結合阻害作用を有しており、化合物（１）は今までにない強度の結合阻害作用を有していることが判る。また、本実験に於いては、化合物（１）とコカイン誘導体の平衡系であり、且つコカイン誘導体がレセプターに結合すると脱離し難いことを勘案すると、この平衡系に於いて、化合物（１）がレセプターとコカイン誘導体との結合を切って、レセプターに結合していることが推測できる。即ち、化合物（１）が麻薬患者の治療に有益であることをこの結果は示している。
【００３５】
実施例２
ｅｘ  ｖｉｖｏに於ける結合阻害作用
ウィスター系雄性ラットに化合物１５を３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与し、投与３０分後にラットを断頭し、線条体を速やかに摘出し、湿重量を測定し組織をポリトロンを用いて、氷冷下にて１０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、得られたホモジネートを遠心分離し（２００００Ｇ、２０分、４℃）、得られた沈渣を元の組織重量の２０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００３６】
５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した粗膜標本とコカインの誘導体である〔３Ｈ〕ＷＩＮ３５，４２８（
リサーチバイオケミカルズ社製，最終濃度：０．５ｎＭ）をインキュベーションチューブに入れ、氷冷下（０〜４℃）で２時間反応させた。反応停止は予め０．１％ＢＳＡ溶液に少なくとも４０分以上浸したグラスフィルター（ワットマン社製ＧＦ／Ｂ）にセルハーベスターを用いて吸引濾過し５ｍｌの５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターと１０ｍｌのアクアゾール２（デュポンＮＥＭ社製）をバイアル瓶に入れ、一晩放置した後、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。非特異的結合量は１０μＭ（最終濃度）のＷＩＮ３５，０６５−２（リサーチバイオケミカルズ社製，コカイン誘導体）存在下で得られる結合量を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減ずることにより求めた。尚、コントロールは化合物の代わりに生理食塩水のみを腹腔内に投与した。結果は、生理食塩水投与群の結合阻害率が０％だったのに対して、化合物１５投与群の結合阻害率は８６．１％であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ同様ｅｘ  ｖｉｖｏに於いても同様に優れたコカインに対する結合阻害作用が認められた。更に、本実験に於いては、化合物（１）を前投与しているので、これより化合物（１）が麻薬依存症予防薬としても使用できることが明らかである。
【００３７】
実施例３〜４（製剤例）
下記処方成分をグラッド造粒装置に秤込み、低速で混合した後、徐々に５倍量の５０％エタノール水溶液を噴霧し、高速で造粒し、４８時間４０℃で送風乾燥し、篩過して顆粒剤を得た。
【００３８】
【表７】
（成分）                          （重量部）
結晶セルロース                      ３８
乳糖                                ４０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０
化合物１の塩酸塩                    １０
アウミニウムステアレート              ２
【００３９】
【表８】
（成分）                          （重量部）
結晶セルロース                      ３８
乳糖                                ４０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０
化合物２の蓚酸塩                      ５
化合物３のクエン酸塩                  ５
アウミニウムステアレート              ２
【００４０】
実施例５（製剤例）
下記処方成分を８０℃で加熱溶解し、型に詰めて冷却し型から外し、坐剤を得た。
【表９】
（成分）                          （重量部）
ワセリン                            ２０
サポジトリベースＧ                  ７０
化合物４                            １０
【００４１】
実施例６（製剤例）
化合物１の１ｇを１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１００ｍｌのジエチルエーテルで液液抽出し、エーテル層を採り、水洗後溶媒を溜去し、化合物１のフリー体を得た。このうち１００ｍｇを２０ｍｌの容積を持つエアゾール缶に秤り込み、ノズルを付けて封じ、フロンガスを注入して経鼻剤を得た。
【００４２】
実施例７（製剤例）
下記処方成分をニーダーで加熱、混練り、冷却し経皮吸収製剤を得た。
【表１０】
（成分）                          （重量部）
ワセリン                          ８０
流動パラフィン                      ９
フォスファチジルコリン              １
化合物６                          １０
【００４３】
【発明の効果】
本発明の麻薬拮抗剤は麻薬拮抗作用が強いので、コカイン等による麻薬依存症の予防及び治療に大変有益である。