(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003553110.tif 000005
（式中Ｒ１は、水酸基を有していても良い、直鎖あるいは分岐したＣ４からＣ９のアルキル基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なってアシル基を表す。）
で示される化合物を加水分解することによって、一般式（ＩＩ）
【化２】
0003553110.tif 000006
（式中Ｒ１は、水酸基を有していてもよい、直鎖あるいは分岐したＣ４からＣ９のアレキル基を表す。）
で示される２２−オキサビタミンＤ３誘導体を製造する方法。
【請求項２】
アシル基が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル等の低級アシル基、またはベンゾイル等の芳香族アシル基である請求項１の製造方法。
【請求項３】
アシル基がともにアセチルである請求項１の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化３】
0003553110.tif 000007
（式中Ｒ１は、水酸基を有していてもよい直鎖あるいは分岐したＣ４からＣ９のアルキル基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なってアシル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項５】
アシル基が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル等の低級アシル基、またはベンゾイル等の芳香族アシル基である請求項４の化合物。
【請求項６】
アシル基がともにアセチルであり、アルキル基が３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基である請求項４の化合物の結晶。
【発明の詳細な説明】
【００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品として期待される２２−オキサビタミンＤ誘導体を製造する方法及び結晶性の優れた２２−オキサビタミンＤ誘導体に関する。
【００２】
【従来の技術】
これまで２２−オキサビタミンＤ誘導体は、例えば特開昭６１−２６７５５０号公報記載の方法で製造されるが、生成する２２−オキサビタミンＤ誘導体は、結晶性が低く、純度にバラツキを生じるという欠点を有している。またこの欠点は、２２−オキサビタミンＤ誘導体に固有のものであり、通常のビタミンＤ誘導体の製造時にこのような問題はない。
【００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、結晶性の高い新規なビタミンＤ誘導体を提供すると同時に、これを利用して従来の欠点を克服して、純度の高い２２−オキサビタミンＤ誘導体を製造する方法を提供するためになされたものである。
【００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究した結果、１位及び３位の水酸基をアシル基で保護した２２−オキサビタミンＤ誘導体は結晶性がよいこと、およびこの化合物を加水分解することによって得られる２２−オキサビタミンＤ誘導体は純度が極めて高いことを見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００５】
すなわち、本発明は、新規な２２−オキサビタミンＤ誘導体である一般式（Ｉ）
【００６】
【化４】
0003553110.tif 000002
（式中Ｒ１は、水酸基を有していてもよい、直鎖あるいは分岐したＣ４からＣ９のアルキル基を表す。）
で示される化合物とこれを加水分解することによって一般式（ＩＩ）
【００７】
【化５】
0003553110.tif 000003
（式中Ｒ１は、水酸基を有していてもよい、直鎖あるいは分岐したＣ４からＣ９のアルキル基を表す。）
で示される２２−オキサビタミンＤ３誘導体を製造する方法である。
【００８】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、
・１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
・１α，３β−ジプロピオニルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
・１α，３β−ジブチリルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
・１α，３β−ジベンゾイルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
等があげられる。
【００９】
また、本発明は、これらの化合物の結晶をも包含する。本発明の結晶は、例えば、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の方法で分離し、適宜選択した溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン等の溶媒を用いて再結晶することにより得られる。本発明は、１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンのＸ線回析可能な良好な結晶を提供する。
【０１０】
本発明の化合物は、例えば特開昭６１−２６７５５０号公報記載の方法で製造された２２−オキサビタミンＤ誘導体の１位及び３位の水酸基を常法にしたがいアシル化して製造することができる。
【０１１】
また、本発明の化合物は、同公報記載の２２−オキサプロビタミンＤ誘導体の１位及び３位を常法にしたがいアシル化した後、光照射、熱異性化反応に付すことによっても製造することができる。
【０１２】
これらの反応におけるアシル化は、塩基性溶媒中酸無水物あるいは酸ハライドを反応する通常の方法で行うことができる。
【０１３】
塩基性溶媒としては、好ましくはピリジン、コリジン、トリエチルアミン等があげられる。
【０１４】
反応させる酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等があげられる。酸ハライドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル等があげられる。
【０１５】
一般式（ＩＩ）で示される化合物を製造するための加水分解反応は、溶媒中、アルカリ金属水酸化物等を用いて塩基性条件下で行われる。
【０１６】
溶媒としては、反応に不活性であればよく、好ましくは、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が用いられる。
【０１７】
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、これらを適度な濃度の水溶液として用いられる。
【０１８】
次に実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０１９】
【実施例１】
１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンおよびその結晶の製造方法
【０２０】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン４．８１ｇをピリジン２４ｍｌに溶解し、無水酢酸３．２ｍｌを加え、室温で２日間撹拌した。反応液を氷水５０ｍｌに加え、ヘキサン１２０ｍｌで抽出した。抽出液を５％塩酸５０ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して得られた粗結晶を４．１９ｇを蒸留したヘキサン２４ｍｌから再結晶して標記化合物４．１２ｇ（収率７１％）を得た。
【０２１】
融点：８８−８９℃
Ｘ線結晶回折（結晶データ）：ａ＝１６．３５９１（８）Å；ｂ＝６．９３０４（５）Å；ｃ＝１４．１３５２（８）Å；β＝７１．４９９（４）Å；Ｖ＝１５１９．７Å３；空間群：Ｐ２１（単斜晶系）：ｚ＝２；Ｄ（計算値）＝１．０９８ｇ／ｃｍ３；線吸収係数＝５．６７５ｃｍ−１［μ（ＣｕＫα）］
ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λｍａｘ＝２４９．８ｎｍ，λ＝２６６．８，２１０．９
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５０４．０７，２９７１．８０，２９３３．２３，１７３９．５０，１３８０．８０，１２２４．５９，１１５１．３１，１０８３．８１，９６２．３２
【０２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４７８（Ｈ−１，ｄ−ｄ：Ｊ１，２α＝３．９６；Ｊ１，２β＝６．２７），２．０７（Ｈ−２α：ｍ），１．９９（Ｈ−２β：ｍ），５．１７５（Ｈ−３，ｄ：Ｊ２ａ，３＝３．９６；Ｊ２ｂ，３＝８．２５；Ｊ２ａ，３＝３．９６；Ｊ２ｂ，３＝８．２５），２．６４３（Ｈ−４α，ｍ：Ｊ３，４ａ＝３．９６；Ｊ３，４ｂ＝７．９２；Ｊ４ａ，４ｂ＝１３．２０），２．３６１（Ｈ−４β，ｍ），６．３３８（Ｈ−６，ｄ：Ｊ６，７＝１１．２２），５．９３０（Ｈ−７，ｄ：Ｊ６，７＝１１．２２），１．９３（Ｈ−９α，ｍ），１．５１（Ｈ−１１，ｍ），１．８９（Ｈ−１２β，ｍ：Ｊ１１，１２′＝３．６０；１１′，１２′＝１２．５３；１２，１２′＝１２．５３），１．３１（Ｈ−１２α，ｍ：Ｊ１１１，１２′＝３．６０；１１′，１２′＝１２．５３；１２，１２′＝１２．５３），１．７６（Ｈ−１４，ｍ），２．８１７（Ｈ−１５α，ｍ），１．６８（Ｈ−１５β，ｍ：Ｊ１４，１５α＝３．３０；Ｊ１５α，１５β＝１１．２１），１．６８（Ｈ−１６β，ｍ），１．５４（Ｈ−１６α，ｍ），１．５３（Ｈ−１７，ｍ），０．５１２（Ｈ−１８，ｓ），５．３２１（Ｈ−１９α，ｄ：Ｊ＝０．３２），５．０３７（Ｈ−１９β，ｄ：Ｊ＝０．３２），３．２４５（Ｈ−２０，ｍ：Ｊ１７，２０＝７．５９；Ｊ２０，２１＝５．９４），１．１８９（Ｈ−２１，ｄ：Ｊ２０，２１＝５．９４），３．８３５（Ｈ−２３，ｍ），３．４８０（Ｈ−２３，ｍ：Ｊ２３，２４＝５．９４；Ｊ２３，２３＝９．２４），１．７３３（Ｈ−２４，ｄ−ｄ：Ｊ２３，２４＝５．６０），１．２３２（Ｈ−２６  ａｎｄ  Ｈ−２７，ｓ），２．０４７（Ｈ−Ａｃ−Ｍｅ，ｓ），２．０３１（Ｈ−Ａｃ−Ｍｅ，ｓ）
【０２３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４５３（Ｃ１８），１８．８８６（Ｃ２１）２２．１０２（Ｃ１１），２１．１３２（Ａｃ−Ｍｅ），２１．２７５（Ａｃ−Ｍｅ），２３．２３４（Ｃ１６），２５．７３２（Ｃ９），２８．９８４（Ｃ１５），２９．１１０（Ｃ２６  ｏｒ  Ｃ２７），２９．２９０（Ｃ２６  ｏｒ  Ｃ２７），３６．８７３（Ｃ２），３９．５５０（Ｃ１２），４１．５２７（Ｃ４），４１．５６３（Ｃ２４），４４．８１５（Ｃ１３），５６．０４６（Ｃ１４），５７．０８８（Ｃ１７），６５．５６９（Ｃ２３），６９．３７９（Ｃ３），７０．３８５（Ｃ２５），７２．７５７（Ｃ１），７８．７９５（Ｃ２０），１１５．１１０（Ｃ１９），１１７．３９２（Ｃ７），１２４．９９３（Ｃ６），１３１．８９３（Ｃ１０），１４２．１７２（Ｃ５），１４２．６２１（Ｃ８），１６９．８４４（Ａｃ−ＣＯ），１７０．４１９（Ａｃ−ＣＯ）
【０２４】
0003553110.tif 000004
【０２５】
【実施例２】
１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンおよびその結晶の製造方法
【０２６】
ｉ）１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの製造方法
【０２７】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン９．３ｇとジメチルアミノピリジン０．９３ｇをピリジン４６．６ｍｌに溶解し、撹拌しながら室温で無水酢酸４．６６ｍｌを加えた。３０分後、水１８０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。析出してきた結晶を濾取し、水１８０ｍｌで良く洗浄した。結晶を減圧乾燥（５０℃、３時間）する事により、標記化合物１０．０ｇ（収率８９％）を得た。
【０２８】
融点：８１−８４℃（アセトニトリルから再結晶）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５１４，３４９８，３３８８，２９６６，２８７３，１７３９，１４６７，１４６２，１４３３，１３７１，１２３６，１１４９，１０９５，１０３０，９７０，９４３，６１７，６１５
【０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．３−２．７（３Ｈ，ｍ），３．２−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），５．４−５．７（２Ｈ，ｍ）
【０３０】
ｉｉ）１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンおよびその結晶の製造方法
【０３１】
光反応用のセル中で、１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン２３０ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２３０ｍｌに溶解した。この液を氷冷下、アルゴン雰囲気下で３分間光照射（４００Ｗ高圧水銀ランプ、ｖｙｃｏｒフィルター）した。反応液を５０ｍｌのＴＨＦで洗浄しながら容器を移し、１５０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、分取用高速液体クロマトグラフィー（カラム：シリカゲル６０，溶媒；ｃ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、ｎ−ヘキサンにより再結晶することにより標記化合物６０ｍｇ（収率２６％）を得た。
【０３２】
機器データは、実施例１と一致した。
【０３３】
【実施例３】
１α，３β−ジヒドロキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの製造方法
【０３４】
１α，３β−ジアセチルオキシ−２０Ｓ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン４．０２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化カリウム−メタノール溶液２０ｍｌを加え、氷水冷下、２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌとヘキサン４０ｍｌの混合液で抽出した。抽出液を純水２００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、氷水冷下、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去して油状の標記化合物３．４５ｇを得た。このものを酢酸エチル３３．５ｍｌに溶解し、３５℃にて加温撹拌しているところにヘキサン７７．０ｍｌを加えた後、２時間かけて２５℃まで放冷し、更に６時間撹拌晶折した。結晶を濾別し、イソプロピルエーテル３３．５ｍｌで洗浄後、１２時間真空乾燥して標記化合物の精結晶２．０６ｇ（収率６２％）を得た。
【０３５】
このものの純度は、高速液体クロマトグラフィー（逆相（ＯＤＳ）：溶媒；ＴＨＦ、水、アセトニトリルの混合）にて測定して、９９．６％であった。
【０３６】
機器データは、特開昭６１−２６７５５０号公報記載のデータと一致した。