【手続補正書】
【提出日】平成29年7月3日(2017.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれSEQ ID NO：1、2、および3に示す配列を有する重鎖可変（VH）領域CDR1、CDR2、およびCDR3と、それぞれSEQ ID NO：4に示す配列、配列GTN、およびSEQ ID NO：5に示す配列を有する軽鎖可変（VL）領域CDR1、CDR2、およびCDR3とを含む結合領域を含み、第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、E、およびAである、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体。
【請求項２】
VH領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列、
（c）SEQ ID NO：7に示すVH配列、および
（d）SEQ ID NO：9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または少なくとも99％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
VL領域が、
（a）SEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：11に示すVL配列、および
（c）SEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または少なくとも99％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
VH領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列、
（c）SEQ ID NO：7に示すVH配列、および
（d）SEQ ID NO：9に示すVH配列
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５】
VL領域が、
（a）SEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：11に示すVL配列、および
（c）SEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
VH領域およびVL領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（c）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（d）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（e）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（f）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（g）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（h）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（i）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（j）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（k）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、ならびに
（l）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
ヒト化抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
全長抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
第1および第2免疫グロブリン重鎖を含むFc領域を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
第1および第2重鎖が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものである、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１１】
抗体へのC1qの結合が野生型抗体と比較して少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または100％低減するように修飾されたFc領域を含み、
C1q結合がELISAによって決定される、
請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１２】
野生型抗体と比較して前記抗体が少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも99％、または100％低減したFc媒介T細胞増殖を媒介するように修飾されたFc領域を含み、
該T細胞増殖が末梢血単核球（PBMC）に基づく機能アッセイにおいて測定される、
請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１３】
野生型抗体と比較した場合に、前記抗体がFc媒介CD69発現を少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも99％、または100％低減するように修飾されたFc領域を含み、
Fc媒介CD69発現がPBMCに基づく機能アッセイにおいて決定される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１４】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体の第1結合領域と、該第1抗原結合領域とは異なるターゲットに結合する第2結合領域とを含む、二重特異性抗体。
【請求項１５】
第1および第2重鎖を含む、請求項14記載の二重特異性抗体。
【請求項１６】
（a）二重特異性抗体が、請求項11〜13のいずれか一項に従って修飾されたFc領域を含むか、または
（b）第1および第2重鎖の少なくとも一方が、請求項1に記載するように修飾された1つまたは複数のアミノ酸を含む、
請求項15記載の二重特異性抗体。
【請求項１７】
第1および第2重鎖のそれぞれが、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第2重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第1および該第2重鎖が同じ位置では置換されていない、請求項14〜16のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項１８】
ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第1重鎖ではLであり、かつヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第2重鎖ではRであるか、またはその逆である、請求項17記載の二重特異性抗体。
【請求項１９】
第1結合領域が請求項1〜6のいずれか一項に従い、第2結合領域が該第1結合領域とは異なるターゲットに結合する、請求項14〜18のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項２０】
表1に示す1つまたは複数のアミノ酸配列をコードする、核酸コンストラクト。
【請求項２１】
（i）請求項1〜19のいずれか一項記載のヒト化抗体もしくはキメラ抗体の重鎖配列をコードする核酸配列、
（ii）請求項1〜19のいずれか一項記載のヒト化抗体もしくはキメラ抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列、または
（iii）（i）と（ii）の両方
を含む発現ベクター。
【請求項２２】
請求項21記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２３】
組換え真核宿主細胞、組換え原核宿主細胞、または組換え微生物宿主細胞である、請求項22記載の宿主細胞。
【請求項２４】
請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体、請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項24記載の組成物、または請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
疾患の処置に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体、請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項24記載の組成物、または請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
疾患が、がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である、請求項27記載の抗体、二重特異性抗体、組成物、または薬学的組成物。
【請求項２９】
対象に投与された、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体、請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項24記載の組成物、または請求項25記載の薬学的組成物と、CD3発現細胞との結合を検出する工程を含み、任意で該抗体または該二重特異性抗体が検出可能な作用物質で標識されている、CD3発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患について検査するための方法。
【請求項３０】
（a）請求項22〜23のいずれか一項記載の宿主細胞を培養する工程、および
（b）培養培地から抗体を精製する工程
を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体を生産するための方法。
【請求項３１】
請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
【請求項３２】
（a）試料を、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体と、該抗体または二重特異性抗体とCD3との複合体の形成が可能な条件下で接触させる工程、および
（b）複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するための方法。
【請求項３３】
（i）請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または請求項14〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、および
（ii）キットの使用説明書
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するためのキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の局面において、本発明は、本発明の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
[本発明1001]
それぞれSEQ ID NO：1、2、および3に示す配列を有する重鎖可変（VH）領域CDR1、CDR2、およびCDR3と、それぞれSEQ ID NO：4に示す配列、配列GTN、およびSEQ ID NO：5に示す配列を有する軽鎖可変（VL）領域CDR1、CDR2、およびCDR3とを含む結合領域を含む、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体。
[本発明1002]
VH領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列、
（c）SEQ ID NO：7に示すVH配列、および
（d）SEQ ID NO：9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または少なくとも99％のアミノ酸配列同一性を有する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
VL領域が、
（a）SEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：11に示すVL配列、および
（c）SEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または少なくとも99％のアミノ酸配列同一性を有する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1004]
VH領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列、
（c）SEQ ID NO：7に示すVH配列、および
（d）SEQ ID NO：9に示すVH配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1005]
VL領域が、
（a）SEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：11に示すVL配列、および
（c）SEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1006]
VH領域およびVL領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（c）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（d）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（e）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（f）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（g）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（h）SEQ ID NO：7に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（i）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、
（j）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列、
（k）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：11に示すVL配列、ならびに
（l）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：12に示すVL配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1007]
結合領域が、
（a）SEQ ID NO：6に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、
（b）SEQ ID NO：8に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列、ならびに
（c）SEQ ID NO：9に示すVH配列およびSEQ ID NO：10に示すVL配列
からなる群より選択されるVH配列およびVL配列を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ヒト化抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1009]
キメラ抗体である、本発明1001の抗体。
[本発明1010]
全長抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1011]
第1および第2免疫グロブリン重鎖を含むFc領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1012]
第1および第2重鎖が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1013]
抗体へのC1qの結合が野生型抗体と比較して少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、または100％低減するように修飾されたFc領域を含み、
C1q結合がELISAによって決定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1014]
野生型抗体と比較して前記抗体が少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも99％、または100％低減したFc媒介T細胞増殖を媒介するように修飾されたFc領域を含み、
該T細胞増殖が末梢血単核球（PBMC）に基づく機能アッセイにおいて測定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1015]
野生型抗体と比較した場合に、前記抗体がFc媒介CD69発現を少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも99％、または100％低減するように修飾されたFc領域を含み、
Fc媒介CD69発現がPBMCに基づく機能アッセイにおいて決定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1016]
第1および第2免疫グロブリン重鎖を含み、
該第1および該第2免疫グロブリン重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸が、それぞれL、L、D、N、およびPではない、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1017]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置D265に対応する位置のアミノ酸がDではない、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置N297に対応する位置のアミノ酸がNではない、本発明1016の抗体。
[本発明1019]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれLおよびLではない、本発明1016の抗体。
[本発明1020]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれFおよびEであるか、またはAおよびAである、本発明1016および1019のいずれかの抗体。
[本発明1021]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれFおよびEである、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、少なくともヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれAおよびAである、本発明1020の抗体。
[本発明1023]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれL、L、およびDではない、本発明1001〜1016のいずれかの抗体。
[本発明1024]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、E、およびAであるか、またはA、A、およびAである、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、E、およびAである、本発明1024の抗体。
[本発明1026]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれA、A、およびAである、本発明1024の抗体。
[本発明1027]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、A、Q、およびSである、本発明1016の抗体。
[本発明1028]
本発明1001〜1012のいずれかの抗体の第1結合領域と、該第1抗原結合領域とは異なるターゲットに結合する第2結合領域とを含む、二重特異性抗体。
[本発明1029]
第1および第2重鎖を含む、本発明1028の二重特異性抗体。
[本発明1030]
（a）二重特異性抗体が、本発明1013〜1015のいずれかに従って修飾されたFc領域を含むか、または
（b）第1および第2重鎖の少なくとも一方が、本発明1016〜1027のいずれかのように修飾された1つまたは複数のアミノ酸を含む、
本発明1029の二重特異性抗体。
[本発明1031]
第1および第2重鎖のそれぞれが、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第2重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第1および該第2重鎖が同じ位置では置換されていない、本発明1028〜1030のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1032]
ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第1重鎖ではLであり、かつヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第2重鎖ではRであるか、またはその逆である、本発明1031の二重特異性抗体。
[本発明1033]
第1結合領域が本発明1001〜1007のいずれかに従い、第2結合領域が該第1結合領域とは異なるターゲットに結合する、本発明1028〜1032のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1034]
表1に示す1つまたは複数のアミノ酸配列をコードする、核酸コンストラクト。
[本発明1035]
（i）本発明1001〜1033のいずれかのヒト化抗体もしくはキメラ抗体の重鎖配列をコードする核酸配列、
（ii）本発明1001〜1033のいずれかのヒト化抗体もしくはキメラ抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列、または
（iii）（i）と（ii）の両方
を含む発現ベクター。
[本発明1036]
本発明1035の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1037]
組換え真核宿主細胞、組換え原核宿主細胞、または組換え微生物宿主細胞である、本発明1036の宿主細胞。
[本発明1038]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体を含む、組成物。
[本発明1039]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1040]
医薬として使用するための、本発明1001〜1027のいずれかの抗体、本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体、本発明1038の組成物、または本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
疾患の処置に使用するための、本発明1001〜1027のいずれかの抗体、本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体、本発明1038の組成物、または本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1042]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体、本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体、本発明1038の組成物、または本発明1039の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患の処置方法。
[本発明1043]
疾患が、がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である、本発明1040〜1042のいずれかの使用または方法。
[本発明1044]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体、本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体、本発明1038の組成物、または本発明1039の薬学的組成物を対象に投与する工程を含み、任意で該抗体または該二重特異性抗体が検出可能な作用物質で標識される、CD3発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患を診断する方法。
[本発明1045]
（a）本発明1036〜1037のいずれかの宿主細胞を培養する工程、および
（b）培養培地から抗体を精製する工程
を含む、本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体を生産するための方法。
[本発明1046]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
[本発明1047]
（a）試料を、本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体と、該抗体または二重特異性抗体とCD3との複合体の形成が可能な条件下で接触させる工程、および
（b）複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するための方法。[本発明1048]
（i）本発明1001〜1027のいずれかの抗体または本発明1028〜1033のいずれかの二重特異性抗体、および
（ii）キットの使用説明書
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するためのキット。
[本発明1049]
本発明1001〜1027のいずれかの抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。