【手続補正書】
【提出日】平成29年10月5日(2017.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化７】
2016533370.tif 000001
と、
アジピン酸である共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、共結晶。
【請求項２】
前記アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、約１対２である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項２に記載の共結晶。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項２に記載の共結晶。
【請求項５】
請求項３または４に記載の共結晶であって、
ａ）約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．６８、および１９．０７°２θにＣｕ源を用いて室温で得られたＸ線粉末回折ピークを有し；そして／または
ｂ）そのＤＳＣサーモグラムにおいて約１９５℃および約２４５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
【請求項６】
請求項１に記載の共結晶を含む医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり；または式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、約２対１である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、
ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを共結晶形成剤と、固相の前記共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップであって、前記共結晶形成剤が、アジピン酸である、ステップ；あるいは
ｂ）前記共結晶を調製するための種として、既存の共結晶を準備するステップであって、ここで、前記既存の共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含み；そして形成される前記共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含む、ステップ
を含む、方法。
【請求項１０】
ａ）患者におけるがんを処置するための治療レジメンを強化するための；またはｂ）患者におけるがんを処置するための組成物であって、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の共結晶、または請求項１６、１７、もしくは１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、追加の抗がん治療と組み合わせて投与されることを特徴とし；必要に応じて、前記追加の抗がん治療は、抗がん剤もしくは放射線治療またはその両方であり；必要に応じて、前記抗がん剤は、化学療法剤であり；必要に応じて、前記化学療法剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、またはブレオマイシンである、組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載のがんを処置するための治療レジメンを強化するための組成物であって、前記組成物は、追加の抗がん治療と組み合わせて投与されることを特徴とし；必要に応じて、前記追加の抗がん治療は、抗がん剤もしくは放射線治療またはその両方であり；必要に応じて、前記抗がん剤は、化学療法剤であり；必要に応じて、前記化学療法剤は、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、またはブレオマイシンである、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
本明細書に記載の全ての参考文献は、参考としてその全体が本明細書に援用される。本明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式の化合物
【化７】
2016533370.tif 000002
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、共結晶。
（項目２）
前記共結晶形成剤が、アジピン酸であり、アジピン酸対式Ｉの前記化合物のモル比が、約１対２である、項目１に記載の共結晶。
（項目３）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目４）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドである、項目２に記載の共結晶。
（項目５）
約６．４６、７．９１、１１．９２、１２．２６、１２．９９、１４．１９、１８．６８、および１９．０７θにＸ線粉末回折ピークを有する、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
項目３または４に記載の共結晶であって、そのＤＳＣサーモグラムにおいて約１９５℃および約２４５℃にＤＳＣピークを有する、共結晶。
（項目５）
多形形態Ａである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目６）
前記多形形態Ａが、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目５に記載の共結晶。
（項目７）
前記多形形態Ａが、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目６に記載の共結晶。
（項目８）
前記多形形態Ａが、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１８．５、および１４．８ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目７に記載の共結晶。
（項目９）
多形形態Ｂである、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１０）
前記多形形態Ｂが、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目９に記載の共結晶。
（項目１１）
前記多形形態Ｂが、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１０に記載の共結晶。
（項目１２）
前記多形形態Ｂが、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２６．７、および１５．７ｐｐｍにおけるＣ１３固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる、項目１１に記載の共結晶。
（項目１３）
多形形態Ａおよび形態Ｂの混合物である、項目３または４に記載の共結晶。
（項目１４）
共結晶を含む医薬組成物であって、前記共結晶が、以下の式の化合物
【化８】
2016533370.tif 000003
と、
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される共結晶形成剤とを含み、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素である、医薬組成物。
（項目１５）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドであり、それと共結晶形成剤であるアジピン酸が、共に結晶形態である、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が、約２対１である、項目１５または項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、項目１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
追加のアジピン酸をさらに含む、項目１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約８５ｗｔ％：１５ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドを前記共結晶形成剤と、固相の前記共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、前記共結晶形成剤が、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択される、方法。
（項目２３）
共結晶の目的の化学的または物理的特性を調節するための方法であって、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤に対して、目的の前記化学的または物理的特性を測定するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよび前記共結晶形成剤の、目的の前記化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）において決定された前記モル分率を有する前記共結晶を調製するステップと
を含む、方法。
（項目２４）
共結晶を作製する方法であって、前記方法は、前記共結晶を調製するための種として、既存の共結晶を準備するステップを含み、前記既存の共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドと、（ｉｉ）アジピン酸とを含み、形成される前記共結晶が、（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドまたは（Ｓ）−Ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−４’，６’−ジジュウテロ−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドから選択される活性成分と、（ｉｉ）前記アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む、方法。
（項目２５）
（ａ）式（Ｉ）の化合物
【化９】
2016533370.tif 000004
と、
アジピン酸から選択される共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素または重水素であり、式Ｉの前記化合物対アジピン酸のモル比が約２対１である、共結晶、および
（ｂ）アジピン酸
を含む、共晶固体組成物。
（項目２６）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約７０ｗｔ％：３０ｗｔ％から約６０ｗｔ％：約４０ｗｔ％の範囲内である、項目２５に記載の共晶固体組成物。
（項目２７）
式Ｉの前記化合物対アジピン酸の全体的重量比が、約６５ｗｔ％：３５ｗｔ％からの範囲内である、項目２６に記載の共晶固体組成物。
（項目２８）
共結晶を作製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2016533370.tif 000005
を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、前記共結晶を形成するステップを含む方法。
（項目２９）
式（Ｉ）の前記化合物が、アジピン酸と、約１１０℃および約１９５℃の範囲内の高温で混合されて、前記共結晶を形成する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記高温が、約１３０℃および約１８０℃の範囲内である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記高温が、約１４０℃および約１６０℃の範囲内である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
１０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の前記化合物（Ｉ）、および約９０ｗｔ％から１５ｗｔ％のアジピン酸が混合される、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物（Ｉ）が、約３０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約７０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物（Ｉ）が、約５０ｗｔ％から約８０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約５０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物（Ｉ）が、約６０ｗｔ％から７０ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約４０ｗｔ％から約３０ｗｔ％である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物（Ｉ）が、約６５ｗｔ％であり、前記アジピン酸が、約３５ｗｔ％である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物（Ｉ）の前記共結晶形成剤との高温での前記混合が、ホットメルト押出機器を使用して行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３８）
ＤＮＡ傷害を誘発する剤に対して細胞を感受性化する方法であって、前記細胞を、項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目３９）
患者におけるがんを処置するための治療レジメンを強化する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４０）
患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の共結晶、項目１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、または項目２５に記載の共晶固体組成物を投与するステップを含む方法。
（項目４１）
追加の抗がん治療を施すステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記追加の抗がん治療が、抗がん剤もしくは放射線治療、またはその両方から選択され
る、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記抗がん剤が、ＤＮＡ損傷剤から選択される、項目４２に記載の方法。