【手続補正書】
【提出日】平成29年5月10日(2017.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【化１４】
2016522195.tif 000001
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
化合物が下記式：
【化１５】
2016522195.tif 000002
のもの、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が下記式：
【化１６】
2016522195.tif 000003
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が下記式：
【化１７】
2016522195.tif 000004
のもの、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る佐剤、希釈剤及び／若しくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項７】
化合物が請求項２記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が請求項３記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が請求項４記載の化合物である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛を治療するための医薬。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛を予防するための医薬。
【請求項１２】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１３】
疼痛が脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷による疼痛又は多発性硬化症による疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛が、末梢性神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛、腰仙部神経根障害に関連する疼痛及び帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛からなる群より選択される、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１５】
疼痛が三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型又は複合性局所疼痛症候群II型である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１６】
疼痛が腰痛、股関節痛又は下肢痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１７】
疼痛が後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１８】
疼痛が慢性背部痛又は線維筋痛症である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項１９】
疼痛が腫瘍疼痛、手根管症候群による疼痛、過敏性腸による疼痛、変形性関節症による疼痛又は糖尿病性神経障害による疼痛である、請求項１０又は１１記載の医薬。
【請求項２０】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、過敏性腸症候群、変形性関節症又は糖尿病性神経障害を処置するための医薬。
【請求項２１】
化合物が請求項２記載の化合物である、請求項１０〜２０のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２２】
化合物が請求項３記載の化合物である、請求項１０〜２０のいずれか一項記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
工程３：  チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル
以下の参考文献： Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685の適用により記載されているように調製した。
メチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル ２２４ｇ（０．８３mol）に、チオ酢酸カリウム １８９ｇ（１．６６mol）を加える。懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷まし、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．８Ｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をCelite（登録商標）（２０ｇ）、活性炭（２０ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留油状物をメチルシクロヘキサン（２００mL）及びｎ−ヘプタン（２５０mL）と共沸させて、チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル １３８ｇを与える。収率： ９６％；ＥＳＩ−ＭＳ： １７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
工程４：  ２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステル
トルエン（５００mL）中のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステル ９０ｇ（５１６mmol）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの溶液（２１％、２３１mL）を加え、反応物を５０分間撹拌する。次にα−ブロモイソ酪酸エチル ７６mL（５１６mmol）を加え、反応物を１時間撹拌する。反応混合物に、氷酢酸（８．９mL）及び水（５００mL）を加える。有機層を分離し、水（５００mL）で洗浄する。３つ口丸底フラスコに、水（５００mL）、OOXONE（登録商標）（４７７ｇ、７７５mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素（５ｇ、１５mmol）を入れ、有機層を加える。反応混合物を室温で２日間撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００mL）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、更にトルエンと共沸させて、２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １２５ｇを与える。収率： ８７％；ＥＳ−ＭＳ： ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
工程４：  ２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸
ＴＨＦ（３．４Ｌ）中の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル １７０ｇ（０．５９mol）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート ２２５．４ｇ（１．７６mol）を０．５時間かけて少しずつ加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を２M ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）を用いてｐＨ ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸 １４３ｇを与える。収率： ９３％；ＥＳＩ−ＭＳ： ２６１［Ｍ−Ｈ］−
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
本発明の化合物の調製
実施例７：  Ｎ−［５−（シアノ−ジメチル−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオンアミド
【化９】
2016522195.tif 000005
ＤＭＦ（３mL）中の２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体３）２７０mg（１．２５mmol）に、ＤＩＰＥＡ ４５０μL（２．５８mmol）及びＨＡＴＵ ４８０mg（１．２６mmol）を加える。第２のフラスコ中、水素化ナトリウム １１０mg（油中６０％分散液；２．７５mmol）をＤＭＦ （３mL）中の２−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（中間体６）２１５mg（１．２７mmol）に加える。１０分後、この混合物を活性化された酸に加える。反応混合物を更に３０分間撹拌し、次に濾過し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製して、Ｎ−［５−（シアノ−ジメチル−メチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオンアミド ５０mgを与える。
収率： １１％；ＥＳＩ−ＭＳ： ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）： ０．８４分（方法Ａ）; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92-1.04 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.83 (s, 6H), 2.09 (d, J=6.53 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.79 (dd, J= 11.6, 3.5 Hz, 2H), 11.55 (s, 1H) ppm.