(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラセミドまたはその塩０．１〜２０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量部およびクロスカルメロースナトリウム１〜２０重量部を含有した医薬組成物であって、該ヒドロキシプロピルセルロースが、ヒドロキシプロポキシル基の含量として５０〜８０％の置換度を有する高置換度ヒドロキシプロピルセルロースである医薬組成物。
【請求項２】
トラセミドまたはその塩１〜１０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５〜１０重量部を含有した請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
トラセミドまたはその塩０．１〜２０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１〜２０重量部、乳糖または結晶セルロースから選ばれる賦形剤１０〜１５０重量部、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．１〜５重量部を含有した請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、高血圧、浮腫の予防・治療剤、利尿剤などとして有用なトラセミド含有医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
トラセミド〔化学名、１−イソプロピル−３−（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スルホニル〕ウレア〕は高血圧症治療用の利尿剤などとして有用である。トラセミドを含有する経口投与製剤としては、主薬に例えば糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、抗粘着剤などの一般的助剤を加え、常法で製剤化することが知られており、例えば乳糖、トウモロコシデンプン、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウムを配合した錠剤として投与されている（特開昭６２−４５５７６号公開特許公報）。
【０００３】
一方、特に長期間保存した場合におけるトラセミド自体の保存安定性の改善、吸湿による製剤外観の変化の改善およびトラセミドの消化管からの吸収性がより一層改善され、バイオアベイラビリティーの優れた医薬製剤の出現が望まれている。従って、本発明は従来技術によるこのような問題点を解決し、優れたトラセミドを含有する経口投与用製剤を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため、一般的な結合剤、崩壊剤、賦形剤、分散剤、溶解助剤等多数の成分中から特定成分の選択、組合せ、配合割合、溶出率、崩壊度、主薬安定性、主薬の吸収性等について広く検討した結果、トラセミド、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有する組成物、さらには乳糖または／および結晶セルロース等の賦形剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を選択組合せた組成物、さらにまたこれらを一定比率で含有した医薬組成物が、いずれも経口投与用製剤として優れた特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明はトラセミド、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有した医薬組成物に関するものであり、特に好適にはトラセミド０．１〜２０部（以下重量部）、ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０部、クロスカルメロースナトリウム１〜２０部を含有した医薬組成物に関するものである。
【０００６】
本発明において、トラセミドとしては、好適には例えば融点１６３〜１６４℃の白色結晶、融点１６９℃の柱状晶、融点１６２℃の葉状晶のものが使用される。トラセミドの製法としては特開昭５０−１４２５７１号、特開昭６２−４５５７６号の各公報等に記載の方法が例示される。トラセミドの塩としては薬理学的に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸との塩が例示される。
【０００７】
本発明では結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが選択され、特に高置換度のものが好ましい。このような高置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度はヒドロキシプロポキシル基の含量（％）として、通常５０〜８０％、好ましくは６０〜７０％である。具体的にはヒドロキシプロピルセルロース（薬局方品）を用いる。
【０００８】
本発明の医薬組成物には、さらに賦形剤、滑沢剤などを配合してもよく、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロースなどが好適に使用され、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムなどが好適に使用される。
【０００９】
本発明の医薬組成物における各成分の配合割合は、通常トラセミド０．１〜２０部（以下重量部）、好ましくは０．５〜１５部、さらに好ましくは１〜１０部、ヒドロキシプロピルセルロース１〜１０部、好ましくは２〜５部、クロスカルメロースナトリウム１〜２０部、好ましくは３〜１５部、さらに好ましくは５〜１０部である。本発明の医薬組成物に配合される他の成分の配合量は、賦形剤１０〜１５０部、好ましくは７０〜１４０部、さらに好ましくは１００〜１３０部、滑沢剤０．１〜５部、好ましくは０．２〜２部、さらに好ましくは０．５〜１．５部である。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、高血圧、浮腫の予防・治療剤、利尿剤等として、好適には経口投与される。
本発明の医薬組成物は常法により各成分を混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤として製剤化される。
【００１１】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の性別、体重、年令、症状などに応じて変動するが、一般に成人では１日量としてトラセミドとして１〜３０ｍｇ程度であり、これを１日１〜数回に分けて投与する。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を具体的に説明するため、実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
トラセミド４０ｇを乳糖１０６４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量６２％）３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇと混合し、水で造粒し、乾燥後に篩過した。このもの４６６ｇにクロスカルメロースナトリウム１２．９ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合し、常法により打錠した。この操作により、１錠当たりトラセミド４ｍｇを含む錠剤約２３００錠を調製した。
【００１４】
実施例２
乳糖の代わりに結晶セルロースを用いて、実施例１に準じて錠剤を調製した。
【００１５】
実験例１
実施例１に準じて表１の組成からなる６種の製剤を調製した。なお、表中Ｎｏ．  １は本発明の実施例、Ｎｏ．  ２以降は比較例を示す。
【００１６】
【表１】
0003586471.tif 000002
【００１７】
各組成物の崩壊時間、溶出率（３０分間）を、第１１改正日本薬局方の溶出試験に基づいて３７℃、５００ｍｌの条件下に調べた結果は、表２に示すとおりである。
【００１８】
【表２】
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【００１９】
各組成物を４０℃、７５％相対湿度の条件下で１４日間放置し、外観、硬度、重量変化を調べた結果を表３〜５で示す。
【００２０】
【表３】
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【００２１】
【表４】
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【００２２】
【表５】
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【００２３】
各組成物を６０℃で１ヶ月保存後に、類縁物質含量を調べた結果は表６のとおり。
【００２４】
【表６】
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【００２５】
実験例２
本発明組成物（Ｎｏ．  １）をトラセミドとして４ｍｇ、イヌ（体重８〜１２ｋｇ、例数６）に経口投与したところ、２４時間目までのトラセミドの血中濃度曲線下面積は４０．５±７．８（μｇ／ｍｌ・ｈｒ）  であった。
【００２６】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明のトラセミド含有医薬組成物は、トラセミドまたはその塩を主薬とし、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを選択することによって、トラセミド自体の保存安定性、吸湿による製剤の外観の変化、トラセミドの吸収性ひいてはバイオアベイラビリティー等が改善されるという効果を有するものである。