【手続補正書】
【提出日】平成29年3月15日(2017.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離された核酸分子であって、ＣＡＲは、ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインを包含する抗体または抗体フラグメント、膜貫通ドメイン、および刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗ＣＤ１９結合ドメインは、表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、および表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む、核酸分子。
【請求項２】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、
配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、
配列番号２７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、
配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２２、２１または２３のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および
配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）
を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項３】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の単離された核酸分子。
【請求項４】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の単離された核酸分子。
【請求項５】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の単離された核酸分子。
【請求項６】
配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるいずれかの軽鎖可変領域をコードする、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項７】
配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるいずれかの重鎖可変領域をコードする、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項８】
配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるいずれかの軽鎖可変領域および配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるいずれかの重鎖可変領域をコードする、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項９】
ＣＤ１９結合ドメインがｓｃＦｖである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１０】
軽鎖可変領域が、配列番号３２、３１または３３〜４２に示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列、または配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１１】
重鎖可変領域が、配列番号３２、３１または３３〜４２に示される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列、または配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１２】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１３】
抗ＣＤ１９結合ドメインをコードする核酸配列が、配列番号６２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群より選択される核酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１４】
配列番号８６、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５および配列番号９６からなる群より選択される核酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１５】
コードされたＣＡＲが、Ｔ細胞受容体、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４のアルファ、ベータまたはゼータ鎖からなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１６】
コードされたＣＡＲが、ＣＤ８のアルファ鎖の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを包含する、請求項１５に記載の単離された核酸分子。
【請求項１７】
コードされた膜貫通ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むか、または、
配列番号１５のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を含むアミノ酸配列、または配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または、
膜貫通ドメインをコードする核酸配列が、配列番号５６の核酸配列、またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
【請求項１８】
コードされた抗ＣＤ１９結合ドメインが、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の単離された核酸分子であって、所望により
ヒンジ領域がＣＤ８のアルファヒンジであるか、
コードされたヒンジ領域が、配列番号１４のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
ヒンジ領域をコードする核酸配列が、配列番号５５の核酸配列、またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含む、
単離された核酸分子。
【請求項１９】
細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激ドメインを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の単離された核酸分子であって、所望により
共刺激ドメインが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群より選択されるタンパク質から得られた機能的なシグナル伝達ドメインであるか、
コードされた共刺激ドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を有するアミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
共刺激ドメインをコードする核酸配列が、配列番号６０の核酸配列、またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含む、
単離された核酸分子。
【請求項２０】
細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の単離された核酸分子であって、所望により
コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが、４−１ＢＢの機能的なシグナル伝達ドメインおよび／またはＣＤ３ゼータの機能的なシグナル伝達ドメインを含むか、
コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが、（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列および／または配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列、または（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列および／または配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を有するアミノ酸配列、または（ｉｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列および／もしくは配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列および配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列を含み、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が、同じフレーム中で単一のポリペプチド鎖として発現されるか、または
細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が、配列番号６０の核酸配列、もしくはそれと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列、および／または配列番号１０１もしくは配列番号４４の核酸配列、もしくはそれらと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含む、
単離された核酸分子。
【請求項２１】
リーダー配列をさらにコードする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の単離された核酸分子であって、所望によりリーダー配列が、配列番号１３のアミノ酸配列または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の核酸分子によってコードされた単離されたポリペプチド分子。
【請求項２３】
配列番号３２、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１および配列番号４２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項２４】
（ｉ）ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインを包含する抗体または抗体フラグメント、（ｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）分子であって、ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインが、表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、ならびに表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む、単離されたＣＡＲ分子。
【請求項２５】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、
配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、
配列番号２７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、
配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２２、２１または２３のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および
配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）
を含む、請求項２４に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項２６】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項２７】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項２８】
ＨＣ  ＣＤＲ２が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項２９】
抗ＣＤ１９結合ドメインがｓｃＦｖである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３０】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号３２、３１または３３〜４２に示されるアミノ酸配列の軽鎖および重鎖を含む、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３１】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、（ｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｉｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される軽鎖可変領域と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３２】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、（ｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される重鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｉｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２に示される重鎖可変領域と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３３】
抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号３２、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１および配列番号４２からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項２４〜３２のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３４】
Ｔ細胞受容体、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４のアルファ、ベータまたはゼータ鎖からなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインをさらに含む、請求項２４〜３３のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子であって、所望により、
ＣＡＲ分子がＣＤ８のアルファ鎖の膜貫通ドメインを含むか、または
膜貫通ドメインが、（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を有するアミノ酸配列、または（ｉｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、
単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３５】
ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインが、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続されている、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子であって、所望により、
ヒンジ領域がＣＤ８のアルファ鎖であるか、または
コードされたヒンジ領域が、配列番号１４もしくは配列番号１０２のアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３６】
細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激ドメインを含む、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子であって、所望により、
共刺激ドメインが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群より選択されるタンパク質の機能的なシグナル伝達ドメインを含むか、または
共刺激ドメインが、（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を有するアミノ酸配列、または（ｉｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３７】
細胞内シグナル伝達ドメインが一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項２４〜３６のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子であって、所望により、
細胞内シグナル伝達ドメインが、４−１ＢＢの機能的なシグナル伝達ドメインおよび／またはＣＤ３ゼータの機能的なシグナル伝達ドメインを含むか、
細胞内シグナル伝達ドメインが、（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列および／または配列番号１７のアミノ酸配列または配列番号４３のアミノ酸配列、または、（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列および／もしくは配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが２０、１０もしくは５個以下の改変を有するアミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列および／もしくは配列番号１７もしくは配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列および配列番号１７または配列番号４３のアミノ酸配列を含み、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が、同じフレーム中で単一のポリペプチド鎖として発現される、
単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３８】
リーダー配列をさらに含む、請求項２４〜３７のいずれか一項に記載の単離されたＣＡＲ分子であって、所望によりリーダー配列が、配列番号１３のアミノ酸配列、または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、単離されたＣＡＲ分子。
【請求項３９】
表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、および表３に列挙したいずれかのヒト化抗ＣＤ１９重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む、ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン。
【請求項４０】
配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、
配列番号２７のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、
配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、
配列番号２２、２１または２３のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および
配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）
を含む、請求項３９に記載のヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン。
【請求項４１】
ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインが、（ｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２のいずれかのアミノ酸配列の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含むｓｃＦｖ、または（ｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２のいずれかに示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域または（ｉｉｉ）配列番号３２、３１または３３〜４２のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列、および／または配列番号３２、３１または３３〜４２のいずれかに示される重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つもしくは３つの改変であるが３０、２０もしくは１０個以下の改変を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号３２、３１または３３〜４２のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３９または４０に記載のヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン。
【請求項４２】
請求項２４〜３８のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする核酸分子を含むベクターであって、所望により、
ベクターが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミドまたはウイルスベクターからなる群より選択されるか、
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはレトロウイルスベクターであるか、
ベクターが、プロモーターをさらに含むか、
所望によりプロモーターがＥＦ−１プロモーターであるか、
所望によりＥＦ−１プロモーターが配列番号１００の核酸配列を含むか、
ベクターが、インビトロで転写されたベクターであるか、
ベクター中の核酸配列が、ポリ（Ａ）テールをさらに含むか、または
ベクター中の核酸配列が、３’ＵＴＲをさらに含む、
ベクター。
【請求項４３】
請求項４２に記載のベクター、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の核酸、または請求項２４〜３８のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子を含む細胞であって、所望により細胞がヒトＴ細胞であるか、所望によりＴ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞である、細胞。
【請求項４４】
細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第二のポリペプチドと会合した、阻害分子の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドを含む阻害分子をさらに発現する、請求項４３に記載の細胞であって、所望により阻害分子が、ＰＤ１の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドと、共刺激ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドとを含む、細胞。
【請求項４５】
請求項４２に記載のベクターまたは請求項１〜２１のいずれか一項に記載の核酸でＴ細胞を形質導入することを含む、細胞を作製する方法。
【請求項４６】
インビトロで転写されたＲＮＡまたは合成ＲＮＡを細胞に導入することを含む、ＲＮＡが加工された細胞の集団を生成する方法であって、ＲＮＡは、請求項２４〜３８のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子をコードする核酸を含む、方法。
【請求項４７】
ＣＤ１９の発現に関連する疾患を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項４３または４４に記載の細胞、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の核酸または請求項２４〜３８のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子の使用であって、所望により、
ＣＤ１９発現に関連する疾患が、がんもしくは悪性腫瘍などの増殖性疾患、または脊髄形成異常、骨髄異形成症候群もしくは前白血病状態などの前がん状態から選択されるか、またはＣＤ１９の発現に関連する非がん関連の徴候であるか、または
疾患が、これらに限定されないが、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を包含する、１種または複数の急性白血病；これらに限定されないが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を包含する、１種または複数の慢性白血病；これらに限定されないが、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および前白血病状態を包含する、追加の血液がんもしくは血液学的状態からなる群より選択される血液がんであるか、ならびにそれらの組み合わせであるか、
ＣＡＲ分子発現細胞が、ＣＡＲ分子発現細胞の効能を増加させる薬剤、ＣＡＲ分子発現細胞の投与に関連する１つまたは複数の副作用を改善する薬剤、ＣＤ１９に関連する疾患を処置する薬剤、または阻害分子を阻害する薬剤と組み合わせて投与されるか、
阻害分子が、所望によりＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０および２Ｂ４から選択されるか；
ＣＡＲ分子発現細胞が、細胞１０４から１０９／ｋｇ体重の投薬量、細胞１０５から１０６／ｋｇ体重の投薬量、投与あたり細胞１．４×１０７から１．１×１０９、最大細胞５×１０７、１×１０７〜５×１０８、または投与あたり１×１０８〜５×１０８で投与されるか；または
対象が、それに続く１回または複数の請求項４３または４４に記載の細胞の投与を受ける、
使用。
【請求項４８】
ＣＤ１９の発現に関連する疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項４３または４４に記載の細胞、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の核酸または請求項２４〜３８のいずれか一項に記載のＣＡＲ分子の使用であって、所望により、
ＣＤ１９発現に関連する疾患が、がんもしくは悪性腫瘍などの増殖性疾患、または脊髄形成異常、骨髄異形成症候群もしくは前白血病状態などの前がん状態から選択されるか、またはＣＤ１９の発現に関連する非がん関連の徴候であるか、
疾患が、これらに限定されないが、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を包含する、１種または複数の急性白血病；これらに限定されないが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を包含する、１種または複数の慢性白血病；これらに限定されないが、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および前白血病状態を包含する、追加の血液がんもしくは血液学的状態からなる群より選択される血液がんであるか、
細胞が、ＣＡＲ分子発現細胞の効能を増加させる薬剤、ＣＡＲ分子発現細胞の投与に関連する１つまたは複数の副作用を改善する薬剤、ＣＤ１９に関連する疾患を処置する薬剤、または阻害分子を阻害する薬剤と組み合わせて投与されるか、阻害分子が、所望によりＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０および２Ｂ４から選択されるか；
ＣＡＲ分子発現細胞が、細胞１０４から１０９／ｋｇ体重の投薬量、細胞１０５から１０６／ｋｇ体重の投薬量、投与あたり細胞１．４×１０７から１．１×１０９、最大細胞５×１０７、１×１０７〜５×１０８、または投与あたり１ｘ１０８〜５ｘ１０８で投与されるか；
使用が、ＣＡＲ分子を発現する細胞の１週間あたり１回より多くの投与（例えば、１週間あたり２、３または４回の投与）を含む、
使用。
【請求項４９】
ＣＤ１９の発現に関連する疾患を処置するための医薬の製造のための、ＣＤ１９  ＣＡＲ細胞の使用であって、細胞は、
ＰＤ１の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むＰＤ１  ＣＡＲであって、ＰＤ１  ＣＡＲは、所望により配列番号１２１において下線で示されたＰＤ１の細胞外ドメインまたは配列番号１２１のアミノ酸配列を含み、所望により、ＣＤ１９  ＣＡＲおよびＰＤ１  ＣＡＲが同じ細胞によって発現される、ＰＤ１  ＣＡＲ；
ＧＩＴＲアゴニスト；
ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０および２Ｂ４の１以上を阻害する薬剤；
ＣＡＲ分子発現細胞の投与に関連する１つまたは複数の副作用を改善する薬剤、例えばＩＬ−６阻害剤、例えばトシリズマブ；または
ｍＴＯＲ阻害剤
と組み合わせて投与される、使用。
【請求項５０】
細胞移植前の細胞調整療法（cellular conditioning therapy）に対する医薬の製造のための、ＣＤ１９  ＣＡＲ細胞の使用。
【請求項５１】
ＣＤ１９ＣＡＲがヒト化ＣＤ１９ＣＡＲである、請求項４９または５０の使用。
【請求項５２】
ＣＤ１９  ＣＡＲをコードするＤＮＡ配列のインビトロでの転写を行うことを含む、インビトロで転写されたＣＤ１９ＣＡＲ、例えばヒト化ＣＤ１９ＣＡＲをコードするＲＮＡを産生する方法であって、所望によりインビトロで転写されたＲＮＡは５’キャップおよび１００から５０００アデノシンの間のポリＡテールを含む、方法。