【手続補正書】
【提出日】平成29年10月30日(2017.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016536362.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ２は、式
【化２】
2016536362.tif 000002
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
その際、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｍは、数０、１又は２を表し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ９Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１３は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、１又は２のハロゲン又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
及び、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ５は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２が、式
【化３】
2016536362.tif 000003
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は酸素を表し；
Ｒ８ａは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを表し；
ここで、５若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル及びエチルは、−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素を表し；
ここで、５員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２が、式
【化４】
2016536362.tif 000004
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１０は、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
Ｒ５が、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを表し；
ここで、５若しくは６員のヘテロシクリルは、１又は２のメチル、エチル又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員ヘテロアリールは、メチル又はアミノで置換されていてもよく；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７が、水素、フッ素又はメチルを表す；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２が、式
【化５】
2016536362.tif 000005
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素を表し；
Ｒ１０は、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素、フッ素又は塩素を表し；
Ｒ５が、式
【化６】
2016536362.tif 000006
2016536362.tif 000007
で表される基を表し；
ここで、＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７が、水素、フッ素又はメチルを表す；
請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２が、式
【化７】
2016536362.tif 000008
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、式
【化８】
2016536362.tif 000009
で表される基を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
請求項１、２、３又は４に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
［Ａ］  式（ＩＩ）
【化９】
2016536362.tif 000010
〔式中、
Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2016536362.tif 000011
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化１１】
2016536362.tif 000012
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１２】
2016536362.tif 000013
〔式中、
Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）
【化１３】
2016536362.tif 000014
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｂ］  式（ＶＩ）
【化１４】
2016536362.tif 000015
〔式中、
Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記意味を有し；及び、
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2016536362.tif 000016
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｃ］  式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2016536362.tif 000017
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、式（ＩＸ）
【化１７】
2016536362.tif 000018
〔式中、
Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｔ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させ、そして、適切な塩基の存在下で環化して、式（Ｘ）
【化１８】
2016536362.tif 000019
〔式中、Ｒ１Ａ及びＲ２は、それぞれ上記意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な触媒及び適切な塩基の存在下、式（ＸＩ）
【化１９】
2016536362.tif 000020
〔式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｔ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、又は、２つのラジカルＴ６は一緒に、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−橋を形成する〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｄ］  式（Ｉ−１）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（Ｉ−２）
【化２０】
2016536362.tif 000021
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記意味を有し；及び、
Ｒ１Ｂは、水素を表す〕
で表される化合物を生成させ；
任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項７】
疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物。
【請求項８】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法において使用するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物。
【請求項９】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物の使用。
【請求項１０】
１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と組み合わせて請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
【請求項１１】
カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤及び活性化剤並びにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
【請求項１２】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための、請求項１０又は１１に記載の医薬。