【手続補正書】
【提出日】平成29年8月30日(2017.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)４.０より大きいｌｏｇＰを有する親油性抗癌剤；
ｂ)リン脂質(ＰＬ)；および
ｃ)トリグリセリド(ＴＧ)；
を含む安定な、合成低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)ナノ粒子であって、４０〜８０nmの粒子径を有する、ＬＤＬナノ粒子。
【請求項２】
ＬＤＬナノ粒子が６０nmの平均粒度分布を有する、請求項１に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項３】
リン脂質がホスホチジルコリン、ホスホチジルエタノールアミン、対称または不斉１,２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン類、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルエタノールアミン、卵リン脂質、卵ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、卵レシチン、大豆レシチン、レシチン(ＮＯＳ)およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項４】
さらにコレステロールエステル(ＣＥ)またはコレステロール(Ｃ)またはコレステロールエステルとコレステロールの混合物を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項５】
コレステロールエステルがコレステロールのＣ１６−２２エステル、コレステロールおよびこれらの混合物からなる群から選択され；そしてトリグリセリドがダイズ油、トリオレイン、トリパルミチン酸グリセリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項６】
さらにトリオレイン、天然抗酸化剤、ＢＨＴ、ユビキノール、ユビキノール１０、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、リコピン、レチニル誘導体およびベータカロテンまたはこれらの混合物からなる群から選択される薬剤を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項７】
親油性抗癌剤が抗癌剤である、請求項１〜６のいずれかに記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項８】
抗癌剤がタキサン、ａｂｅｏ−タキサン、カンプトテシン、エポチロン、ククルビタシン、クアシノイドおよびアントラサイクリンからなる群から選択される、請求項７に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項９】
抗癌剤がアクラルビシン、カンプトテシン、マソプロコール、パクリタキセル、ペントスタチン、アムルビシン、クラドリビン、シタラビン、ドセタキセル、ゲムシタビン、酢酸エリプチニウム、エピルビシン、エトポシド、フォルメスタン、フルベストラント、イダルビシン、ピラルビシン、トポテカン、バルルビシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される、請求項７に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１０】
抗癌剤のプロドラッグが、
【化１】
2016530331.tif 000001
【化２】
2016530331.tif 000002
【化３】
2016530331.tif 000003
【化４】
2016530331.tif 000004
〔式中、−ＡＬＬ１、−ＡＬＬ２、−ＡＬＬ３および−ＡＬＬ４は各々独立して水素または
式
【化５】
2016530331.tif 000005
の酸不安定親油性基であり、ここで、
Ｒはヒドロキシル担持癌化学療法剤であり；
式１または１.１について：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ５−Ｃ２２アルキルであり；
Ｒ２はＣ５−Ｃ２２アルキルであり；
ＹはＯ、ＮＲ’またはＳから選択され、ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ＱはＯまたはＳであり、ＴはＯまたはＳである、に記載のＬＤＬナノ粒子。；
式２について：
Ｒ２はＣ１−Ｃ２２アルキルであり；
ＴはＯまたはＳであり、
Ｘは水素またはメシレート、スルホネートおよびハロゲン(Ｃｌ、ＢｒおよびＩ)からなる群から選択される脱離基である。〕
およびそれらの分離されたエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはこれらの混合物からなる群から選択される酸不安定親油性分子接合体(ALLMC)である、請求項７に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１１】
親油性抗癌剤が４.０より大きい、６.０より大きいまたは８.０より大きいｌｏｇＰを有する、請求項１〜１０のいずれかに記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１２】
ＰＬ：ＴＧ：ＣＥ：Ｃの重量比が７３：１２：２：１〜７８：１２：２：１の範囲であり；所望によりさらにトリオレイン、天然抗酸化剤、ＢＨＴ、ユビキノール、ユビキノール１０、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、リコピン、レチニル誘導体およびベータカロテンまたはこれらの混合物からなる群から選択される添加剤を含む、請求項４に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１３】
ＰＬ：ＴＧ：ＣＥ：Ｃの重量比が７７：１０：２：１である、請求項１２に記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１４】
さらにＰ１８８、Ｐ２３７、Ｐ３３８、Ｐ４０７、SYNPERONICS、PLURONICSおよびKOLLIPHORまたはこれらの混合物からなる群から選択されるポロクサマーを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載のＬＤＬナノ粒子。
【請求項１５】
ａ)４.０より大きいｌｏｇＰを有する親油性抗癌剤；ｂ)リン脂質(ＰＬ)；およびｃ)トリグリセリド(ＴＧ)を含む安定な、合成低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)ナノ粒子の製造方法であって、
１)親油性抗癌剤、リン脂質およびトリグリセリドを合わせて混合物を形成し；
２)混合物を揮発性溶媒に溶解することにより均質化し；
３)溶媒を除去し；
４)緩衝液中で混合物を形成することにより粗いエマルジョンを形成させて、エマルジョン混合物を形成し；
５)マイクロフルイダイザー装置中でエマルジョン混合物を１００nm以下の粒子調製物を製造するのに十分な時間微流化し；そして
６)ナノ粒子調製物を０.２２ミクロンフィルターを通して滅菌して、平均粒子径４０nm〜８０nmの範囲を有する合成ＬＤＬナノ粒子を得る
工程を含む、方法。
【請求項１６】
合成低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)ナノ粒子混合物において、リン脂質がホスホチジルコリン、ホスホチジルエタノールアミン、対称または不斉１,２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン類、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルエタノールアミン、卵リン脂質、卵ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、卵レシチン、大豆レシチン、レシチン(ＮＯＳ)およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＬＤＬナノ粒子がさらにコレステロールのＣ１６−２２エステル、コレステロールおよびこれらの混合物からなる群から選択されるコレステロール(Ｃ)またはコレステロールエステル(ＣＥ)を含み；トリグリセリドがダイズ油、トリオレイン、トリパルミチン酸グリセリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される；またはコレステロールとコレステロールエステルの混合物を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法により製造された、ａ)４.０より大きいｌｏｇＰを有する親油性抗癌剤；ｂ)リン脂質(ＰＬ)；およびｃ)トリグリセリド(ＴＧ)を含む安定な、合成低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)ナノ粒子。
【請求項１９】
請求項１〜１４および請求項１８のいずれかに記載の安定な、合成低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)ナノ粒子を含む、癌の治療剤。
【請求項２０】
癌が白血病、神経芽腫、神経膠芽腫癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓メラノーマ、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の治療剤。