【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016511274.tif 000001
式中、
Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａまたは−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒｄ、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または１以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）ＯＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆ（Ｒｇ）、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｇ、及び−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ置換基で置換されていてもよい、以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の１つであり；
（Ｒ３及びＲ４）または（Ｒ５及びＲ６）または（Ｒ７及びＲ８）が水素でない場合、括弧の対は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＸ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき；
Ｒ９は、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、Ｒｋ（Ｒｌ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｌ（Ｒｌ）ＮＳ（Ｏ）ｎ−；ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、または１以上のアミノ酸残基であり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、同一であるかまたは異なり、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、または共に結合して環状の５若しくは６員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の５若しくは６員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、１以上のＣ１−６アルキル及び／またはＣ１−６ハロアルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄ及びＲｅは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、若しくはＣ３−４シクロアルキル基であり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｌは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または一緒に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｉは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−アリール、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−アリール、またはＣ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｍは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｊは、ＯＲｄまたはＮ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｙ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｙであり；
Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
ｍは、数値０または１の整数であり；
ｎは、数値１または２の整数であり、
ただし、
１）Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである場合、Ｒ２は、ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり、
２）Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅである）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体。
【請求項２】
（Ａ）
ａ．Ｒ１が、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；
ｂ．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；
ｃ．Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；
ｄ．Ｒ４が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｅ．Ｒ５がＨであり；
ｆ．Ｒ６が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｇ．Ｒ７がＨであり；
ｈ．Ｒ８が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；及び／または
ｉ．Ｒ９が、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である；或いは、
（Ｂ）
ａ．Ｒ１が、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；
ｂ．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；
ｃ．Ｒ３が、Ｈまたは置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；
ｄ．Ｒ４が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｅ．Ｒ５がＨであり；
ｆ．Ｒ６が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｇ．Ｒ７がＨであり；
ｈ．Ｒ８が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｉ．Ｒ９が、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａ．Ｒ１が、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；
ｂ．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；
ｃ．Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；
ｄ．Ｒ４が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｅ．Ｒ６が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｆ．Ｒ８が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；及び／または
ｇ．Ｒ９が、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａ．Ｒ１が、
ｉ．−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり、Ｒｂ及びＲｃがＨであり、またはＲｂ及びＲｃが結合して環状の５員環構造を形成し、または脂肪族環系と融合し、好ましくはＲ１が２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イルであり；或いは
ｉｉ．−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり、ＲａがＣ１−２フルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、または−ＣＨ２Ｆであり；またはＲａがＣ１−３アルキル、好ましくは−ＣＨ３であり；
ｂ．Ｒ２が、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり、ＲｊがＯＲｄであり、Ｒｄが好ましくはＣＨ３であり；またはＲｊがＮＨ２であり；
ｃ．Ｒ３が、置換されていないＣ１−６アルキル、好ましくはＣＨ３であり；
ｄ．Ｒ４が、置換されていないＣ１−６アルキル、好ましくは−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；置換されているＣ１−６アルキル、好ましくはアリール置換されたＣ１−６アルキル、より好ましくはフェニル−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−であり、またはフェニルであり；
ｅ．Ｒ６が、置換されているＣ１−６アルキル、好ましくはアリール置換されたＣ１−６アルキル、より好ましくは−アルキル−フェニルまたは−ＣＨ２−インドールであり；置換されていないＣ１−６アルキル、好ましくは−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−であり；フェニルであり；またはベンゾシクロペンチルであり；
ｆ．Ｒ８が、置換されていないＣ１−６アルキル、好ましくは−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ３であり；置換されているＣ１−６アルキル、好ましくはアリール置換されたＣ１−６アルキル、より好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり；ＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−であり；置換されていないアリール、好ましくはフェニルであり；または置換されていないシクロアルキル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロプロピルであり；及び／または
ｇ．Ｒ９が、
ｉ．ＲｉＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、好ましくはＣＨ３−またはフェニル−ＣＨ２−であり；
ｉｉ．ＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールであり；または置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、好ましくはアリール−Ｃ１−１０アルキル−またはＣＨ３（ＣＨ２）８−であり；
ｉｉｉ．ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、好ましくは−ＣＨ２−であり；
ｉｖ．ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｉがアリール、好ましくはフェニルであり；または
ｖ．ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−であり、Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないアリール、好ましくは置換されているアリール、より好ましくは置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａ．Ｒ６が、−ＣＨ２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−ヒドロキシフェニルであり；または−（ＣＨ２）２−フェニルであり；
ｂ．Ｒ９が、
ｉ．ＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｉがアリール−フェニル、好ましくはフェニル−フェニル−またはヘテロアリール−フェニル−であり；ヘテロシクリル−フェニル−、好ましくはモルホリン−フェニル−であり；アルキル−フェニル−、好ましくは（ＣＨ３）２ＣＨ−フェニル−またはＯＨＣＨ２−フェニル−であり；フルオロフェニルであり；フェニルであり；アリール−ヘテロアリール−、好ましくはフェニル−ヘテロアリール−であり；ヘテロアリール−ヘテロアリール−、好ましくはピリジン−イソチアゾール−であり；ピリジンであり；ピラジンであり；インドールであり；またはフェニル−Ｃ１−１０アルキル−、好ましくはフェニル−アルキン−、フェニル−ＣＨ２−またはフルオロアルキル−ジアジリン−フェニル−（Ｃ１−１０アルキル）−であり；または
ｉｉ．ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−であり、Ｒｉがフェニル−フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｉがジアジリン−フェニル−、好ましくはトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−であり；ピリジン−フェニル−であり；オキサジアゾール−フェニル−であり；フェニル−ピラゾール−であり；フェニル−メチルピラゾール−であり；フェニル−チアゾール−であり；フェニル−ピリジン−であり；フェニル−フラザン−であり；フルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−、好ましくはトリフルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−、より好ましくは４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ＣＨ２−であり；またはトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−ＣＨ２−、好ましくは４−［（３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル−ＣＨ２−または３−［３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａ．Ｒ９がＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｍが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、好ましくは置換されている−ＣＨ２−、より好ましくはアリール−ＣＨ２−、さらにより好ましくはフェニル−ＣＨ２−であり；または置換されているか若しくは置換されていないアリール、好ましくはフェニルであり；
ｂ．Ｒ９がＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−であり、Ｒｍがヘテロアリールまたはモルホリンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
【化２】
2016511274.tif 000002
【化３】
2016511274.tif 000003
【化４】
2016511274.tif 000004
【化５】
2016511274.tif 000005
【化６】
2016511274.tif 000006
【化７】
2016511274.tif 000007
【化８】
2016511274.tif 000008
【化９】
2016511274.tif 000009
【化１０】
2016511274.tif 000010
【化１１】
2016511274.tif 000011
【化１２】
2016511274.tif 000012
【化１３】
2016511274.tif 000013
【化１４】
2016511274.tif 000014
【化１５】
2016511274.tif 000015
【化１６】
2016511274.tif 000016
【化１７】
2016511274.tif 000017
【化１８】
2016511274.tif 000018
【化１９】
2016511274.tif 000019
【化２０】
2016511274.tif 000020
【化２１】
2016511274.tif 000021
【化２２】
2016511274.tif 000022
【化２３】
2016511274.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の他の化合物；及び／又は（ｂ）患者の脂質プロファイルを改善する、少なくとも１種の他の活性成分；及び／又は（ｃ）薬剤として許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、または薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９若しくは１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬剤が、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためであり、
ただし、前記化合物が
【化２４】
2016511274.tif 000024
でない、請求項１１に記載の化合物または組成物。
【請求項１３】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１２に記載の化合物または組成物。
【請求項１４】
患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためのキットであって、
（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９若しくは１０に記載の組成物と、
（ｉｉ）（ａ）患者の脂質プロファイルを改善する少なくとも１種の他の活性成分；
（ｂ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の他の化合物、または請求項９若しくは１０に記載の少なくとも１種の他の組成物；
（ｃ）前記化合物及び／または活性成分の容器；及び／または
（ｄ）患者におけるＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療ための前記化合物の使用のための説明書とを含み、
ただし、前記化合物が
【化２５】
2016511274.tif 000025
でない、キット。
【請求項１５】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９若しくは１０に記載の組成物の使用であって、好ましくは前記薬剤が、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためであり、より好ましくは前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症であり、
ただし、前記化合物が
【化２６】
2016511274.tif 000026
でない、使用。