【手続補正書】
【提出日】平成29年4月24日(2017.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１６〜２２個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、ｍｉＲ−１２２（配列番号１）に相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’配向の以下のヌクレオシドパターンＩ：
（Ｒ）Ｘ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ−（ＮＺ）Ｙ
［式中、それぞれのＲは、独立して、非二環式ヌクレオシドまたは二環式ヌクレオシドであり；
Ｘは、４〜１０であり；
それぞれのＮＢは、独立して、二環式ヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、独立して、非二環式ヌクレオシドであり；
Ｙは、０または１であり；および
ＮＺは、修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドである］
の少なくとも１６個の連続ヌクレオシドを含む化合物。
【請求項２】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドパターンＩの少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、または２２個の連続ヌクレオシドを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれの二環式ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＥＮＡヌクレオシドから独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれの二環式ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｃＥｔヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
それぞれの非二環式ヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、および２’−フルオロヌクレオシドから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれの非二環式ヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、および２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）Ｘは、７であり；
それぞれのＲは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；およびＹは、０であり；ｂ）Ｘは、４であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４であり、ＮＲ１およびＮＲ３のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、かつＮＲ２およびＮＲ４のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｙは、１であり；およびＮＺは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、
ｃ）Ｘは、４であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４であり、ＮＲ１およびＮＲ４のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、かつＮＲ２およびＮＲ３のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｙは、１であり；およびＮＺは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、
ｄ）Ｘは、７であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４−ＮＲ５−ＮＲ６−ＮＲ７であり、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、およびＮＲ４のそれぞれは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、ＮＲ５およびＮＲ７のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、およびＮＲ６は、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；およびＹは、０であり；ｅ）Ｘは、７であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４−ＮＲ５−ＮＲ６−ＮＲ７であり、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ４、およびＮＲ５のそれぞれは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、ＮＲ６は、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、かつＮＲ７は、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；およびＹは、０であり；ｆ）Ｘは、７であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４−ＮＲ５−ＮＲ６−ＮＲ７であり、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６のそれぞれは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、かつＮＲ７は、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；およびＹは、０であり；ｇ）Ｘは、１０であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４−ＮＲ５−ＮＲ６−ＮＲ７−ＮＲ８−ＮＲ９−ＮＲ１０であり、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６のそれぞれは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、ＮＲ７およびＮＲ９のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＲ８およびＮＲ１０のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；およびＹは、０であり；ｈ）Ｘは、１０であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４−ＮＲ５−ＮＲ６−ＮＲ７−ＮＲ８−ＮＲ９−ＮＲ１０であり、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６のそれぞれは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、ＮＲ７およびＮＲ９のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＲ８およびＮＲ１０のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｙは、１であり、およびＮＺは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ｉ）Ｘは、４であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４であり、ＮＲ１およびＮＲ４のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、かつＮＲ１およびＮＲ３のそれぞれは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｙは、１であり、およびＮＺは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
ｊ）Ｘは、４であり；（Ｒ）Ｘは、ＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４であり、ＮＲ１は、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、ＮＲ２およびＮＲ４のそれぞれは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、かつＮＲ３は、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；それぞれのＮＢは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
それぞれのＮＱは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｙは、１であり、およびＮＺは、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり、またはそれぞれのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり、任意選択的に前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、配列番号３〜６から選択され、それぞれのＴは、ＴおよびＵから独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−１２２のヌクレオ塩基配列に対して０、１、２、または３つのミスマッチを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
構造：
【化１】
2016518842.tif 000001
を有し、
上付き文字「Ｍｅ」は、５−メチルシトシンを示し；下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；下付き文字「Ｅ」が続くヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり；下付き文字「Ｓ」が続くヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；およびそれぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端または３’末端に結合しているコンジュゲート部分を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記コンジュゲート部分は、炭水化物、コレステロール、脂質、リン脂質、抗体、リポタンパク質、ホルモン、ペプチド、ビタミン、ステロイド、およびカチオン脂質から選択される少なくとも１つのリガンドを含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
構造：
Ｌｎ−リンカー−Ｘ１−Ｎｍ−Ｘ２−ＭＯ
を有し、
それぞれのＬは、独立して、リガンドであり、かつｎは、１〜１０であり；それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつｍは、１〜５であり；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり；およびＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造：
【化２】
2016518842.tif 000002
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−、−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−Ｎｍ−Ｘ−、および−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−Ｎｍ−Ｙ−から選択され；
ＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドであり；
ＲＮは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され；
Ｚ、Ｚ’、およびＺ’’は、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択され；
それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり；
ｍは、１〜５であり；
Ｘは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され；
Ｙは、ホスホジエステル結合であり；および
波線は、前記リンカーおよびリガンドの残部への連結を示す］
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは、３である、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つのリガンドは、炭水化物であり、前記炭水化物は、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−ホルミルガラクトサミン、Ｎ−プロピオニル−ガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブタノイルガラクトサミン、およびＮ−イソ−ブタノイル−ガラクトサミンから必要に応じて選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
それぞれのリガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミンである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化３】
2016518842.tif 000003
［式中、それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつｍは、１〜５であり；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり；およびＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドである］
を有する、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、ホスホジエステル結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍは、１である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
それぞれのＮは、非修飾糖部分を含み、それぞれの非修飾糖部分は、独立して、β−Ｄ−リボースまたはβ−Ｄ−デオキシリボースである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１つのＮは、プリンヌクレオ塩基を含み、それぞれのプリンヌクレオ塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、および７−メチルグアニンから独立して選択される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
構造：
【化４】
2016518842.tif 000004
［式中、Ｘは、ホスホジエステル結合であり；ｍは、１であり；Ｎは、β−Ｄ−デオキシリボアデノシンであり；Ｙは、ホスホジエステル結合であり；およびＭＯは、構造
ＡＥＭｅＣＥＡＥＭｅＣＥＭｅＣＥＡＥＴＥＴＧＵＳＣＳＡＣＳＡＣＳＴＣＳＣＳ（配列番号４）
（ここで、上付き文字Ｍｅは、５−メチルシトシンを示し、下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「Ｅ」が続くヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、下付き文字「Ｓ」が続くヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり、およびそれぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり；Ｙは、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端に結合している）を有する修飾オリゴヌクレオチドである］
の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＣＶ感染の治療用である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＨＣＶ感染の症状を低減させる、血清ＨＣＶ  ＲＮＡのリバウンドを予防する、及び／又は、血清ＨＣＶ  ＲＮＡのリバウンドを遅延させる、請求項２７又は２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＨＣＶ感染は、ゲノタイプ１、ゲノタイプ２、ゲノタイプ３、ゲノタイプ４、ゲノタイプ５、およびゲノタイプ６から選択される１つ以上のＨＣＶゲノタイプである、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＨＣＶゲノタイプは、ゲノタイプ１ａ、ゲノタイプ１ｂ、ゲノタイプ２ａ、ゲノタイプ２ｂ、ゲノタイプ２ｃ、ゲノタイプ２ｄ、ゲノタイプ３ａ、ゲノタイプ３ｂ、ゲノタイプ３ｃ、ゲノタイプ３ｄ、ゲノタイプ３ｅ、ゲノタイプ３ｆ、ゲノタイプ４ａ、ゲノタイプ４ｂ、ゲノタイプ４ｃ、ゲノタイプ４ｄ、ゲノタイプ４ｅ、ゲノタイプ４ｆ、ゲノタイプ４ｇ、ゲノタイプ４ｈ、ゲノタイプ４ｉ、ゲノタイプ４ｊ、ゲノタイプ５ａ、およびゲノタイプ６ａから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つの追加の治療剤を含む、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、補因子阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、構造タンパク質阻害剤、非構造タンパク質阻害剤、シクロフィリン阻害剤、侵入阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、およびインターフェロンから選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの治療剤は、プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａ阻害剤、ヌクレオシドＮＳ５Ｂ阻害剤、ヌクレオチドＮＳ５Ｂ阻害剤、非ヌクレオシドＮＳ５Ｂ阻害剤、シクロフィリン阻害剤およびインターフェロンから選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの治療剤は、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、徐放インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロンラムダ、ソホスブビル、リバビリン、テラプラビル、ボセプレビル、バニプレビル、アスナプレビル、リトナビル、セトロブビル、ダクラスタビル、シメプレビル、アリスポリビル、メリシタビン、テゴブビル、ダノプレビル、ソバプレビル、およびネセプレビルから選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
直接作用型抗ウイルス剤非応答者用である、請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＨＣＶ関連疾患用であり、前記ＨＣＶ関連疾患は、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝炎、脂肪症、および肝細胞癌腫から必要に応じて選択される、請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヵ月に１回、２ヵ月に１回、または３ヵ月に１回投与される、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物又はコンジュゲートの前記用量は、１０ｍｇ／ｋｇ以下、７．５ｍｇ／ｋｇ以下、１週間当たり５ｍｇ／ｋｇ以下、４．５ｍｇ／ｋｇ以下、４．０ｍｇ／ｋｇ以下、３．５ｍｇ／ｋｇ以下、３．０ｍｇ／ｋｇ以下、２．５ｍｇ／ｋｇ以下、２．０ｍｇ／ｋｇ以下、１．５ｍｇ／ｋｇ以下、または１．０ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。