(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003586226.tif 000013
［式中、ＸはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮを、ｎは０ないし５を示す］で表される化合物。
【請求項２】
結晶形態にある請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ３ＣＯＯＨである請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において回折角１６．３２，  １９．０６，  １９．９０，  ２０．９８，  ２３．２４°附近にピークを有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において回折角１１．８２，  １７．１６，  １７．８０，  １９．３２，  ２０．００，  ２１．２０，  ２１．７８，  ２２．９４，  ２４．１０，  ２７．０２°附近にピークを有する請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨである請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において回折角１６．３０，  １８．８４，  １９．７０，  ２１．８０，  ２３．１８°附近にピークを有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１または２記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
抗菌剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
▲１▼式：
【化２】
0003586226.tif 000014
で表される化合物と▲２▼ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと▲３▼水とを混合、溶解し、晶出させることを特徴とする式：
【化３】
0003586226.tif 000015
［式中、ＸはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮを、ｎは０ないし５を示す］で表される化合物の結晶の製造法。
【請求項１２】
ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと水との使用割合（容積比）が１：０．１ないし１０である請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
▲１▼式：
【化４】
0003586226.tif 000016
で表される化合物と▲２▼ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと▲３▼水とを混合、溶解し、晶出させて得られる結晶。
【請求項１４】
式：
【化５】
0003586226.tif 000017
で表される化合物のジナトリウム塩。
【請求項１５】
結晶形態にある請求項１４記載のジナトリウム塩。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折において回折角１７．０２，  １８．９４，  ２２．８６，  ２３．３６，  ２６．４８°附近にピークを有する請求項１４または１５記載のジナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は優れた抗菌活性を有するホスホノセフェム化合物の医薬として有用な化合物（特にその結晶）およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平１１−２５５７７２には優れた抗菌活性を有するホスホノセフェム化合物が記載されており、その具体例の一つとして、式：
【０００３】
【化６】
0003586226.tif 000002
【０００４】
で表される７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートの凍結乾燥品が記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
一般に医薬としては、吸収性、溶解性、純度、安定性、保存性、取り扱い易さ等の品質に優れているものがよい。よって、本発明の課題は、医薬品として十分に満足できる品質を有する抗菌剤（特に抗ＭＲＳＡ剤）を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、上記式（Ｉａ）で表される特定の化学構造を有するホスホノセフェム化合物を数多くあるホスホノセフェム化合物の中から選出し、この化合物と水と特定の溶媒（ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）とを混合、溶解すると、予想外にも医薬品として格別に品質の優れた抗菌活性を有する化合物（特に晶出させることに成功して得られた結晶）を得ることができ、当該化合物は医薬品として十二分に優れた品質（例えば固体安定性が大で、かつ高純度であるなど）を有していることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）式：
【０００８】
【化７】
0003586226.tif 000003
【０００９】
［式中、ＸはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮを、ｎは０ないし５を示す］で表される化合物。
（２）結晶形態にある上記（１）記載の化合物。
（３）ｎが１である上記（１）記載の化合物。
（４）ＸがＣＨ３ＣＯＯＨである上記（１）または（２）記載の化合物。
（５）粉末Ｘ線回折において回折角１６．３２，  １９．０６，  １９．９０，  ２０．９８，  ２３．２４°附近にピークを有する上記（４）記載の化合物。
（６）粉末Ｘ線回折において回折角１１．８２，  １７．１６，  １７．８０，  １９．３２，  ２０．００，  ２１．２０，  ２１．７８，  ２２．９４，  ２４．１０，  ２７．０２°附近にピークを有する上記（４）記載の化合物。
（７）ＸがＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨである上記（１）または（２）記載の化合物。
（８）粉末Ｘ線回折において回折角１６．３０，  １８．８４，  １９．７０，  ２１．８０，  ２３．１８°附近にピークを有する上記（７）記載の化合物。
（９）上記（１）または（２）記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
（１０）抗菌剤である上記（９）記載の医薬組成物。
（１１）▲１▼式：
【００１０】
【化８】
0003586226.tif 000004
【００１１】
で表される化合物と▲２▼ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと▲３▼水とを混合、溶解し、晶出させることを特徴とする式：
【００１２】
【化９】
0003586226.tif 000005
【００１３】
［式中、ＸはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮを、ｎは０ないし５を示す］で表される化合物の結晶の製造法。
（１２）ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと水との使用割合（容積比）が１：０．１ないし１０である上記（１１）記載の製造法。
（１３）▲１▼式：
【００１４】
【化１０】
0003586226.tif 000006
【００１５】
で表される化合物と▲２▼ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮと▲３▼水とを混合、溶解し、晶出させて得られる結晶。
（１４）式：
【００１６】
【化１１】
0003586226.tif 000007
【００１７】
で表される化合物のジナトリウム塩。
（１５）結晶形態にある上記（１４）記載のジナトリウム塩。
（１６）粉末Ｘ線回折において回折角１７．０２，  １８．９４，  ２２．８６，  ２３．３６，  ２６．４８°附近にピークを有する上記（１４）または（１５）記載のジナトリウム塩。
等に関する。
【００１８】
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉａ）１分子と、酢酸、プロピオン酸またはアセトニトリル１分子と、水０ないし５分子とからなる化合物である。化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉａ）と酢酸またはプロピオン酸とが塩を形成しているものであっても、化合物（Ｉａ）と酢酸、プロピオン酸またはアセトニトリルとが溶媒和物を形成しているものであってもよい。また、化合物（Ｉ）は、水を含んでいてもよく、その場合、当該水は、結晶水として取り込まれていても、単なる付着水であってもよい。また化合物（Ｉ）は、純度および固体安定性の点から結晶形態にあるのが好ましい。
【００１９】
化合物（Ｉ）は、▲１▼化合物（Ｉａ）、▲２▼酢酸、プロピオン酸またはアセトニトリルおよび▲３▼水から製造することができる。化合物（Ｉａ）としては、特開平１１−２５５７７２に記載の凍結乾燥品を用いてもよく、化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩、ジカリウム塩、ジアンモニウム塩を含む溶液に例えば塩酸、硫酸、硝酸などを加えて得られる化合物（Ｉａ）を用いてもよい。上記化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩を含む溶液は、化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩を合成する種々の反応の結果得られる化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩を含む反応液であってもよいし、化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩の結晶を溶解したものであってもよい。化合物（Ｉ）は上記▲１▼、▲２▼および▲３▼を混合して溶液とし、この溶液から晶出等通常の単離手段を用いて単離することによって製造することができる。▲１▼、▲２▼および▲３▼の混合順序はいずれの順序であってもよい。例えば、まず▲１▼と▲２▼とを混合しこれを▲３▼と混合してもよく、▲１▼と▲３▼とを混合しこれを▲２▼と混合してもよく、あるいは▲２▼と▲３▼とを混合しこれを▲１▼と混合してもよい。混合した後に、溶液とするには、例えば超音波処理（超音波照射）、攪拌などを行うのがよい。溶液にすると同時に結晶が析出してくる場合もあるが、晶出しない場合には、例えば冷却する、超音波処理や攪拌等の刺激を与える、種結晶を加える等によって晶出させてもよい。また、析出する結晶の物理的性質を制御するために、混合液に糖類を添加した状態で結晶化させてもよい。
【００２０】
結晶化させる場合の溶媒▲２▼と水▲３▼との混合割合は、▲２▼と▲３▼との容量比が通常１：０．１ないし１０、好ましくは１：０．５ないし５、特に好ましくはおよそ１：１である。結晶化させる場合の▲１▼に対する▲２▼および▲３▼の使用量は、結晶化する範囲内であれば特に限定されないが、通常、▲１▼１重量部に対し▲２▼および▲３▼の総量が２ないし１００重量部であり、好ましくは３ないし５０重量部、さらに好ましくは５ないし３０重量部である。結晶化は、上記の溶液を冷却したり、減圧により▲２▼および▲３▼の量を減らしたり、また種結晶を添加するなどの結晶化手段をとることにより行うことができる。混合液に添加する糖類は、▲３▼に溶解する最大量まで添加することができるが、▲１▼に対して通常０．０５ないし１０重量部添加し、０．１ないし０．５重量部添加するのが好ましい。通常は糖類を▲３▼に溶解して用いるのが好ましい。該糖類としては、グルコース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、マルトースなどが挙げられ、特にグルコース、マンニトールが好ましい。
【００２１】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、通常の分離手段（例えば濾過、遠心分離など）により溶液から分離し、通常の精製手段（例えば溶媒などによる洗浄）により精製することができる。
【００２２】
このようにして得られる化合物（Ｉ）（特にその結晶）は例えば高純度であり、また固体安定性等に優れているため、医薬製剤に用いることができる。
【００２３】
化合物（Ｉ）の結晶は、乾燥の程度により、水の含有量を変えることができる。水を含まないものも本発明の範囲に含まれる。
【００２４】
化合物（Ｉａ）はジナトリウム塩、ジカリウム塩、ジアンモニウム塩などのジアルカリ塩にすることができる。化合物（Ｉａ）のジアルカリ塩は、例えば化合物（Ｉａ）を含む溶液［例、製造直後の化合物（Ｉａ）を含む反応液（親水性溶媒を含まない場合にはこれを加えたもの）、化合物（Ｉａ）を親水性溶媒に溶かした溶液等］に例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどを加えてアルカリ性にすることにより製造することができる。該親水性溶媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸類、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、例えばアセトンなどのケトン類、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類など、およびこれらの混合溶媒などの親水性有機溶媒、ならびにこれらと水との混合溶媒が挙げられる。中でも、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、メタノール、エタノール、乳酸およびこれらと水との混合溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸、プロオピン酸、およびこれらと水との混合溶媒が好ましい。
【００２５】
化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩の結晶は、例えば上述したような親水性溶媒から化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩を結晶化させることにより製造することができる。
【００２６】
結晶化させる場合、化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩と溶媒との使用割合は、結晶化する範囲であれば特に限定されないが、通常、該ジナトリウム塩１重量部に対し溶媒が２ないし１００重量部であり、好ましくは３ないし５０重量部、さらに好ましくは５ないし３０重量部である。結晶化は、上記の溶液を冷却する、減圧により溶媒および水の量を減らす、または種結晶を添加するなどの結晶化手段をとることにより行うことができる。
【００２７】
このようにして結晶化した結晶は、通常の分離手段（例えば濾過、遠心分離など）により溶液から分離し、通常の精製手段（例えば溶媒などによる洗浄）により精製することができる。
【００２８】
このようにして得られる化合物（Ｉａ）のジナトリウム塩の結晶は高純度であるため化合物（Ｉａ）の生成などに用いることができる。例えば化合物（Ｉａ）を生成する際に一旦化合物（Ｉａ）をそのジナトリウム塩として晶出させて結晶を分離し、これを前記親水性溶媒に溶かし、これに塩酸、硫酸、硝酸などを加えて化合物（Ｉａ）に変換することにより化合物（Ｉａ）を高純度かつ高収率で得ることができる。
【００２９】
化合物（Ｉ）は、優れた抗菌力を有しており、また、スペクトルの広い抗菌活性を有し、毒性が低いので人をはじめ各種哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚等）における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染、尿路感染の予防ならびに治療のため安全に使用され得る。抗菌剤として化合物（Ｉ）を使用する場合に対象となる菌は、化合物（Ｉ）が抗菌活性を示す菌であれば特に限定されず、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌がその対象となるが、特に、ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に優れた抗菌作用を示す。化合物（Ｉ）は生体内において式：
【００３０】
【化１２】
0003586226.tif 000008
【００３１】
で表される化合物［以下、単に化合物（ＩＩ）という］に変換し、抗菌活性を示すと考えられる。
【００３２】
また化合物（Ｉ）（特にその結晶）は、優れた安定性を有し、公知のペニシリン剤、セファロスポリン剤と同様に注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与でき、特に注射剤として投与するのが好ましい。注射剤として投与する場合、その投与量は、例えば前記したような病原性細菌に感染した人および動物の体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として通常０．５〜８０ｍｇ／日、より好ましくは２〜４０ｍｇ／日であり、通常１日２〜３回に分割して投与される。
【００３３】
注射剤として用いる場合、通常、化合物（Ｉ）の結晶と溶解液（例えば、蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖液など）とを別個に包装して注射剤として提供し、用時に化合物（Ｉ）の結晶を溶解液に溶解して投与する。また、化合物（Ｉ）は補液等の医療用点滴剤と共に混合して投与することも可能である。注射剤としては、通常、ｐＨ調節剤（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどのリン酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムなどの酢酸塩、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸カルシウムなどのクエン酸塩）、また塩基性アミノ酸類（例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リジンなど）、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられ、中でも、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および塩基性アミノ酸類）を含有しているものが好ましく、特にＬ−アルギニンが好ましい。これらのｐＨ調節剤は用時における注射溶液のｐＨが４から１０になるような量、好ましくは４．５から８．５になるような量、より好ましくは５．０から８．０になるような量、さらに好ましくは５．０から７．５になるような量で用いられる。Ｌ−アルギニンを用いる場合、主薬に対し、通常０．１当量〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量、より好ましくは２．５〜３．２当量用いられる。これらのｐＨ調節剤は、通常、溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物（Ｉ）の結晶と混合して包装しておいてもよく、また化合物（Ｉ）の結晶および溶解液とは別に包装して提供し、用時三者を混合して用いてもよい。さらに、上記注射剤は、還元性を有する溶解補助剤を添加することにより、用時における注射剤溶液の安定性を高めることができる。還元性を有する溶解補助剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システインなどが挙げられる。これらの還元剤は主薬に対し、通常０．００１当量〜２．０当量、好ましくは０．０１〜０．５当量、より好ましくは０．０５〜０．２当量用いられる。これらの還元性を有する溶解補助剤は、通常、溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物（Ｉ）の結晶と混合して包装しておいてもよく、ｐＨ調節剤と混合して包装しておいてもよく、また化合物（Ｉ）の結晶、ｐＨ調節剤および溶解液とは別に包装して提供し、用時これらを混合して用いてもよい。
【００３４】
注射剤１製剤における、化合物（Ｉ）の結晶の含量は、化合物（Ｉａ）に換算して、１００から２０００ｍｇ、好ましくは２００から１０００ｍｇである。
【００３５】
注射剤における、溶解液の割合は、重量比で化合物（Ｉ）の結晶１に対し、１０〜５００、好ましくは２０〜３００である。またｐＨ調節剤の割合は化合物（Ｉ）の結晶を化合物（Ｉａ）に換算し、これ１当量に対しｐＨ調節剤は通常１．０〜３．０当量である。
【００３６】
なお、本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）単独であってもよく、通常薬剤に用いられる担体（例えば注射剤の場合は、溶解液および上記ｐＨ調節剤）などが含まれていてもよい。
【００３７】
化合物（Ｉ）のうち、ＸがＣＨ３ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨである化合物およびその結晶が好ましい。ＸがＣＨ３ＣＯＯＨの場合、粉末Ｘ線回折において、回折角１６．３２，  １９．０６，  １９．９０，  ２０．９８，  ２３．２４°附近にピークを有する化合物、ならびに回折角１１．８２，  １７．１６，  １７．８０，  １９．３２，  ２０．００，  ２１．２０，  ２１．７８，  ２２．９４，  ２４．１０，  ２７．０２°附近にピークを有する化合物が特に好ましい。ＸがＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨである場合、粉末Ｘ線回折において回折角１６．３０，  １８．８４，  １９．７０，  ２１．８０，  ２３．１８°附近にピークを有する化合物が特に好ましい。上記回折角における「付近」とは、±０．２°を意味する。
【００３８】
次に、本発明の原料として用いられる化合物（Ｉａ）の製法について記載する。
【００３９】
【化１３】
0003586226.tif 000009
【００４０】
［式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）中、Ｐｈはフェニル基を、ＢＨはベンズヒドリル基を示し、式（ＶＩＩＩ）中、ＢＨはベンズヒドリル基を示し、式（ＩＶ）中、Ｍは例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子または例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属原子を示す。またｉ−ＢｕＯＨはイソブタノールを示す。］
【００４１】
まず、化合物（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）で表される化合物［以下単に化合物（ＩＶ）という］とを反応させることにより式（Ｖ）［以下単に化合物（Ｖ）という］で表される化合物を製造する。化合物（ＩＩＩ）は公知化合物であり、例えばザ  ジャーナル  オブ  ザ  オーガニック  ケミストリー  ［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ５４，  ４９６２−４９６６］  に記載されている。この反応は通常、溶媒の存在下に行われ、例えばトルエン等の炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の不活性溶媒中で行うのが好ましく、これらの溶媒の２ないし３種類の混合物を溶媒として用いることもでき、上記溶媒と水との混合物も溶媒として利用できる。中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール等が好ましく、特にテトラヒドロフラン、メタノールまたは両者の混合物が望ましい。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１ないし３モルであり、好ましくは１ないし２モルである。反応温度は、−４０℃から８０℃であり、好ましくは−２０℃から５０℃である。反応時間は、５分から１２時間であり、好ましくは３０分から８時間である。また、必要に応じ本反応は塩基や塩類を添加することができ、この添加により反応を加速させることができる。そのような塩基および塩類としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム等のアルコキシド、ならびに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミンのような有機アミンが挙げられる。中でも、水酸化ナトリウムおよびナトリウムメトキシドが好ましい。また、塩類としては、テトラブチルアンモニウム塩といった第４級アンモニウム塩等が用いられる。
【００４２】
化合物（Ｖ）と式（ＶＩ）で表されるヨードメタン［以下単に化合物（ＶＩ）という］などの第４級アンモニウム化試薬とを反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。この反応は通常、溶媒の存在下に行われ、該溶媒としては、通常、トルエン等の炭化水素類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの不活性溶媒が挙げられる。これらの溶媒の２ないし３種類の混合物を溶媒として用いることもでき、上記溶媒と水との混合物も溶媒として利用できる。中でも、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドが好ましく、特にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが望ましい。第４級アンモニウム化試薬の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１ないし２０モルであり、好ましくは１ないし１０モルである。反応温度は、−５℃から８０℃であり、好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は、３０分から４８時間であり、好ましくは２時間から２０時間である。
【００４３】
次いで、化合物（ＶＩＩ）をアミノ基の脱保護反応に付すことにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物［以下単に化合物（ＶＩＩＩ）という］を製造することができる。この反応は、化合物（ＶＩＩ）に対して、五塩化リン１ないし１０モル好ましくは１ないし５モルと、第３級アミン（例、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジンなど）１ないし１０モル好ましくは１ないし５モルとを用い、これらの化合物を不活性溶媒中反応させ、引き続きアルコール類（例、メタノール、エタノール、イソブタノール、イソプロピルアルコールなど）２ないし２００モル好ましくは３ないし１２５モルと反応させることにより反応を完結させる。好ましい第３級アミンとしては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられ、特にピリジンが好ましい。好ましいアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソブタノールが挙げられ、特に、メタノール、イソブタノールが好ましい。不活性溶媒としては、通常、トルエン等の炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒の２ないし３種類の混合物を溶媒として用いることもできる。中でも、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類が好ましく、特にジクロロメタンが好ましい。反応温度は、−４０℃から８０℃であり、好ましくは−２０℃から５０℃である。反応時間は、３０分から４８時間であり、好ましくは２時間から２４時間である。
【００４４】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）をカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより式（ＩＸ）で表される化合物［以下単に化合物（ＩＸ）という］を製造する。この反応は、通常、溶媒中酸を用いて行われる。該溶媒としては、通常、トルエン等の炭化水素類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などの不活性溶媒が挙げられ、これらの溶媒の２ないし３種類の混合物を溶媒として用いることもできる。中でも、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類が望ましく、特にアセトニトリル、酢酸エチル、および両者の混合物が好ましい。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。酸の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して、２ないし２００モル好ましくは３ないし５０モルである。この場合、反応を加速するために陽イオン捕捉剤（ｃａｔｉｏｎ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）としてアニソール、フェノールなどを添加するのがよい。反応温度は、−４０℃から８０℃であり、好ましくは−２０℃から５０℃である。反応時間は、３０分から４８時間であり、好ましくは２時間から２４時間である。
【００４５】
本製造法により得られる化合物（ＩＸ）は、通常１ないし２酸付加塩として得られ、有機溶媒、水または両者の混合物から、１ないし２酸付加塩の結晶として取り出すことができる。１ないし２酸付加塩の酸としては、鉱酸、有機酸が挙げられるが、中でも塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。使用する有機溶媒としては、先に述べた不活性溶媒が挙げられるが、中でもアセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランが好ましく、特にアセトニトリル、酢酸エチル、エタノールが好ましい。
【００４６】
次いで、化合物（ＩＸ）と式（Ｘ）で表される化合物［以下、単に化合物（Ｘ）という］とを反応させることにより化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００４７】
化合物（ＩＸ）としては酸付加塩の結晶を用いるのがよい。この反応は、通常、化合物（ＩＸ）１モルに対し化合物（Ｘ）１ないし５モル好ましくは１ないし２モルを、反応において発生する酸を捕捉する酸捕捉剤存在下、反応を阻害しない溶媒中、反応させる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、アセトンまたはこれら溶媒と水との混合物が好ましく、特にアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルと水、テトラヒドロフランと水との混合物が好ましい。酸捕捉剤としては、通常用いられるような、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウムなどの塩類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン、例えばプロピレンオキシド、エピクロルヒドリンなどのアルキレンオキシド類などが挙げられ、これらの中から２ないし３種を混合して用いてもよい。中でも、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムとトリエチルアミンとの組み合わせが好ましく、特に炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムとトリエチルアミンとの組み合わせが好ましい。この反応においては、ジクロロホスホリル基も順次加水分解されて、ホスホノ基に変換される。反応温度は、−４０℃から８０℃であり、好ましくは−２０℃から５０℃である。反応時間は、２０分から４８時間であり、好ましくは３０分から２４時間である。化合物（Ｘ）は、特開平１１−２５５７７２記載の方法で対応する式（ＸＩ）で表される化合物［以下単に化合物（ＸＩ）という］と五塩化リンから合成することができる。
【００４８】
【化１４】
0003586226.tif 000010
【００４９】
この反応は、通常、溶媒中、化合物（ＸＩ）１モルに対し五塩化リンを１ないし５モル好ましくは１ないし３モル反応させる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエンまたはこれらの混合物が好ましく、特に、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルエーテルまたはこれらの混合物が好ましい。反応温度は、−４０℃から６０℃であり、好ましくは−１０℃から２５℃である。反応時間は、１０分から８時間であり、好ましくは２０分から４時間である。反応後の単離操作は、水を用いた抽出による通常の方法、ならびに反応液に貧溶媒または貧溶媒と水とを直接添加し析出する固体を得る方法のいずれも利用できる。添加する貧溶媒としては、トルエン、イソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンおよびこれらの混合物が好ましく、特にトルエン、イソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、およびこれらの混合物が好ましい。
【００５０】
【実施例】
本発明を下記の参考例、実施例および実験例でさらに詳しく説明するが、これらは単なる例示であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００５１】
以下の参考例、実施例および実験例において、室温とは１０〜２５℃を意味する。
【００５２】
融点はヤナコＭＰ−Ｊ３を用いて測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシラン（ＣＤＣｌ３，  ＤＭＳＯ−ｄ６）または３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム−２，２，３，３−ｄ４（Ｄ２Ｏ）を内部標準とし、バリアン社Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値を  ｐｐｍ  で示した。
【００５３】
超音波処理はＳＨＡＲＰ  ＵＴ−２０４（水浴型）、ＴＡＩＴＥＣ  ＶＰ−６０（ホーン型）を用いた。
【００５４】
カラム用シリカゲルはメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＨＰＬＣ用カラム充填剤ＯＤＳはＹＭＣ株式会社製、ダイアイオンＨＰ−２ＯＳＳおよびＳＰ−２０７は三菱化学株式会社製である。
【００５５】
カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）またはＨＰＬＣによる観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製の６０Ｆ２５４を、展開溶媒として、目的化合物がＲｆ値０．１ないし０．８の範囲内で展開される溶媒またはこれに類似した溶媒を、検出法としてＵＶ検出法を採用した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例および実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ            ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ            ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ            ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ            ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ＡＢｑ        ：ＡＢ型クワルテット（ＡＢ  ｔｙｐｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ          ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ            ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ            ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【００５６】
実施例１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１００ｍｇ  （０．１５１ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （０．５ｍｌ）  と酢酸  （０．５ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。本溶液を室温で一夜静置した。析出した結晶をスパーテルで粉砕し、濾取した。注射用蒸留水  １．２ｍｌ  で洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥し、種結晶を得た。収量７９ｍｇ（７３％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート３５０ｍｇ  （０．５１ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （２．３８ｍｌ）  と酢酸  （２．３８ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。種結晶を加え、室温で４時間撹拌下結晶を晶出させ、さらに冷蔵庫内で一夜静置した。注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ０．８ｍｌ  を加え、析出した結晶をスパーテルで粉砕し、濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ０．８ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  １．０ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ２６０ｍｇ  （６８％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３７．７９，  Ｈ  ３．５７，  Ｎ  １４．６９，  Ｐ  ４．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３７．９７，  Ｈ  ３．３０，  Ｎ  １４．３７，  Ｐ  ３．８８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．９１  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３２０２，  １７５５，  １６６８，  １６４５，  １５３７，  １３９２，  １２７３，  １０３９．
図１に、本実施例で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【００５７】
実施例２
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート６０ｇ  （８７．６ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （４０８ｍｌ）  と酢酸  （４０８ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。実施例１で得た種結晶を加え、室温で５時間撹拌下結晶を晶出させ、さらに冷蔵庫内で一夜静置した。析出結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ６８ｍｌ  で２回、注射用蒸留水  ８５ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ４４．５ｇ  （６８％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３７．７９，  Ｈ  ３．５７，  Ｎ  １４．６９，  Ｐ  ４．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３７．９７，  Ｈ  ３．３０，  Ｎ  １４．３７，  Ｐ  ３．８８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．９１  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３２０２，  １７５５，  １６６８，  １６４５，  １５３７，  １３９２，  １２７３，  １０３９．
【００５８】
実施例３
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート５８ｇ  （８４．７ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （２０８ｍｌ）  と酢酸  （２０８ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。実施例１で得た種結晶を加え、室温で超音波処理（ホーン型超音波装置）を３０分間行った。注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  １０８ｍｌを追加し、結晶を粉砕後、室温で１時間攪拌した。
さらに注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  １０８ｍｌを追加し、結晶を粉砕後、室温でさらに１時間攪拌した。上記操作をさらに繰り返し、冷蔵庫内で一夜静置した。析出結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  １２０ｍｌ  で２回、注射用蒸留水  １２０ｍｌ  で５回洗浄した。五酸化二リンを乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ４２．６ｇ  （６８％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３７．７９，  Ｈ  ３．５７，  Ｎ  １４．６９，  Ｐ  ４．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３７．９７，  Ｈ  ３．３０，  Ｎ  １４．３７，  Ｐ  ３．８８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．９１  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３２０２，  １７５５，  １６６８，  １６４５，  １５３７，  １３９２，  １２７３，  １０３９．
【００５９】
実施例４
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０ｇ  （２．９２ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （７．５ｍｌ）  と酢酸  （７．５ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。室温で１６時間静置し、結晶を晶出させた。結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ５ｍｌ  で２回、注射用蒸留水  ５ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  １．４１ｇ  （６５％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３７．７９，  Ｈ  ３．５７，  Ｎ  １４．６９，  Ｐ  ４．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３７．９７，  Ｈ  ３．３０，  Ｎ  １４．３７，  Ｐ  ３．８８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．９１  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３２０２，  １７５５，  １６６８，  １６４５，  １５３７，  １３９２，  １２７３，  １０３９．
【００６０】
実施例５
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートとプロピオン酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１００ｍｇ  （０．１５ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （０．５ｍｌ）  とプロピオン酸  （０．５ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。室温で２．５時間撹拌下結晶を晶出させた。析出した結晶を濾取し、注射用蒸留水  ０．５ｍｌ  で洗浄した。五酸化二リンを乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ９７ｍｇ  （８８％）
融点：２２７〜２３０℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３８．６６，  Ｈ  ３．７６，  Ｎ  １４．１６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３８．５１，  Ｈ  ３．７６，  Ｎ  １４．１６．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９９  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．２１  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ３．５９，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３３  （３Ｈ，ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５２，  ８．９８  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ９．００  （１Ｈ，ｓ），  ９．２４  （１Ｈ，ｍ），  ９．６８  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３０８８，  １７５７，  １６６８，  １５３７，  １３９２，  １２３４，  １１９０，  １０４３．
図２に、本実施例で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【００６１】
実施例６
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートとアセトニトリルとの結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１００ｍｇ  （０．１５ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （１．２ｍｌ）  とアセトニトリル  （１．２ｍｌ）  の混合液に懸濁し、超音波処理および５０℃に加温して溶解した。本溶液を室温で一夜静置した。析出した結晶を濾取し、水／アセトニトリル（４：１）で洗浄し、恒量になるまで風乾した。収量  ６３ｍｇ  （５９％）
融点：２１０〜２１５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２３  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．０７  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３３  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３４  （１Ｈ，ｍ），  ９．７１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
図３に、本実施例で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【００６２】
実施例７
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート４００ｍｇ  （０．８３４ｍｍｏｌ）  を蒸留水  ２４ｍｌ  に撹拌して溶解した。氷冷撹拌下、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液  ４．１８ｍｌ  を加えた。２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド２９４ｍｇ  （０．８３６ｍｍｏｌ）  をアセトニトリル  ２ｍｌ  に溶解し、上記反応液に氷冷撹拌下一度に加えた。室温で１時間１５分撹拌した。反応液に酢酸エチル  ２０ｍｌ  を加えて、分液した。水層を分取し、メンブランフィルター（０．４５  μｍ）  で濾過した。濾液を減圧下でほぼ乾固した。残留固形物を蒸留水  ４ｍｌ  で溶かした。エタノール  ４ｍｌ  を加え、撹拌した。徐々に結晶が析出した。エタノール  ４ｍｌ  を徐々に追加し、結晶成長を促進した。氷冷下で３０分間静置し、析出した結晶を濾取した。結晶を蒸留水／エタノール  （１：２）  ４ｍｌ  およびエタノール  ４ｍｌ  で順次洗浄した後、ロート上で風乾した。収量  ５５４ｍｇ  （９１％）
融点：２１７〜２２２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ：  Ｄ２Ｏ  ＝  ８  ：  ２）  δ：  １．２７  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．４０，  ３．８９  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３０  （３Ｈ，ｓ），  ５．２３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．３７，  ８．７７  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３１８４，  １７６１，  １６４３，  １６１４，  １５３７，  １３９０，  １３４６，  １１９０，  １０４１．
図４に、本実施例で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【００６３】
実施例８
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート６０ｇ  （１２５ｍｍｏｌ）  を蒸留水  ３．６Ｌ  に撹拌して溶解した。氷冷撹拌下、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液  ７００ｍｌ  を加えた。２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド５２．８ｇ  （１５０ｍｍｏｌ）  をアセトニトリル  ３００ｍｌ  に溶解し、上記反応液に氷冷撹拌下一度に加えた。本溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル  ３Ｌ  を加えて、分液した。水層を分取し、メンブランフィルター（０．４５  μｍ）  で濾過した。濾液を減圧下で６００ｍｌまで濃縮した。エタノール  ６００ｍｌを加えた。徐々に結晶が析出した。エタノール  ６００ｍｌ  を徐々に追加し、氷冷下で３０分間静置した。析出した結晶を濾取し、蒸留水／エタノール  （１：２）  ４５０ｍｌ  およびエタノール  ６００ｍｌ  で順次洗浄した。洗浄後、ロート上で風乾した。収量  １２８．７ｇ  （定量的）
融点：２１７〜２２２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ：  Ｄ２Ｏ  ＝  ８  ：  ２）  δ：  １．２７  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．４０，  ３．８９  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．２４  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３０  （３Ｈ，ｓ），  ５．２３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．３７，  ８．７７  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３１８４，  １７６１，  １６４３，  １６１４，  １５３７，  １３９０，  １３４６，  １１９０，  １０４１．
【００６４】
実施例９
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート４．０  ｇ  （５．８４  ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （１２  ｍｌ）  に懸濁し、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液（５．８４  ｍｌ）を加えて溶解した。酢酸  （２４  ｍｌ）  、続いて１Ｍ硫酸（５．７８  ｍｌ）を加えた後、種結晶を加え、室温で２４時間静置した。析出結晶を粉砕し、濾取した。濾取した結晶を注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ４  ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  ４  ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  １．４８  ｇ  （３８％）
融点：２２１〜２２３℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ８Ｏ１０Ｓ４Ｐ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３７．７９，  Ｈ  ３．５７，  Ｎ  １４．６９，  Ｐ  ４．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３７．９７，  Ｈ  ３．３０，  Ｎ  １４．３７，  Ｐ  ３．８８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．９１  （３Ｈ，ｓ），  ３．５８，  ３．９５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３２０２，  １７５５，  １６６８，  １６４５，  １５３７，  １３９２，  １２７３，  １０３９．
【００６５】
実施例１０
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
注射用蒸留水を５％ブドウ糖注射液に変更した以外は、実施例９と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  １．３４  ｇ  （３５％）
【００６６】
実施例１１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
注射用蒸留水を２０％  Ｄ−マンニトール注射液に変更した以外は、実施例９と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  １．８８  ｇ  （４８％）
【００６７】
実施例１２
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート４．０  ｇ  （５．８４  ｍｍｏｌ）  を５％ブドウ糖注射液  （１２  ｍｌ）  に懸濁し、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液（５．８４  ｍｌ）を加えて溶解した。酢酸  （２４  ｍｌ）  、続いて１Ｍ硫酸（５．７８  ｍｌ）を加えた後、種結晶を加え、室温で２４時間攪拌した。析出結晶を濾取した。濾取した結晶を注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ４  ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  ４  ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ２．０１  ｇ  （５２％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００６８】
実施例１３
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
２Ｍ  酢酸ナトリウム水を２Ｍ  酢酸アンモニウム水に変更した以外は、実施例１２と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  １．４４  ｇ  （３７％）
【００６９】
実施例１４
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
注射用蒸留水を２０％  Ｄ−マンニトール注射液に変更した以外は、実施例１２と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  ２．３３  ｇ  （６０％）
【００７０】
実施例１５
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１０  ｇ  （１４．６  ｍｍｏｌ）  を５％ブドウ糖注射液  （３０  ｍｌ）  に懸濁し、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液（１４．６  ｍｌ）を加えて溶解した。酢酸  （６０  ｍｌ）  、続いて１Ｍ硫酸（１４．４６  ｍｌ）を加えた後、種結晶を加え、室温で２時間攪拌後、２２時間静置した。析出結晶を粉砕し、濾取した。濾取した結晶を注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  １０  ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  １０  ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ６．９０  ｇ  （７１％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００７１】
実施例１６
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１０  ｇ  （１４．６  ｍｍｏｌ）  を注射用蒸留水  （３０  ｍｌ）  に懸濁し、２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液（１４．６  ｍｌ）を加えて溶解した。酢酸  （６０  ｍｌ）  、続いて１Ｍ  硫酸（１４．４６  ｍｌ）を加えた後、種結晶を加え、室温で５時間攪拌後、１時間静置した。析出結晶を濾取した。濾取した結晶を注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  １０  ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  １０  ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ５．５５  ｇ  （５７％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００７２】
実施例１７
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
注射用蒸留水を５％ブドウ糖注射液に変更した以外は、実施例１６と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  ５．７０  ｇ  （５９％）
【００７３】
実施例１８
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
注射用蒸留水を２０％  Ｄ−マンニトール注射液に変更した以外は、実施例１６と同様に操作を行い、標記化合物を得た。収量  ６．２１  ｇ  （６４％）
【００７４】
実施例１９
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
２０％  Ｄ−マンニトール注射液  （１６０  ｍｌ）  と２Ｍ  酢酸ナトリウム水溶液（１１６．８  ｍｌ）の混合液中に３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート８０  ｇ  （１１６．８  ｍｍｏｌ）  を徐々に加えて溶解した。酢酸  （４００  ｍｌ）  、続いて１Ｍ硫酸（１１５．７  ｍｌ）を加えた後、種結晶を加え、室温で３時間攪拌した。析出結晶を濾取した。濾取した結晶を注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ８０  ｍｌ  で３回洗浄し、注射用蒸留水  １６０  ｍｌ  で５回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥した。収量  ５０  ｇ  （６４％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００７５】
実施例２０
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１６００ｇ  （２．３４ｍｏｌ）  を酢酸ナトリウム４２８．２ｇ  （５．１４ｍｏｌ）、Ｄ−マンニトール４２５．７ｇ  （２．３４ｍｏｌ）と注射用蒸留水  （６．１Ｌ）  の溶液に溶解し、酢酸  （８Ｌ）  と２Ｍ硫酸１８６４ｍｌ  （３．７３ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、種結晶１６ｇを添加し、更に２時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  （２０Ｌ）  で洗浄した。恒量になるまで通気乾燥を行った。収量１３９０ｇ（７４％）
【００７６】
実施例２１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート９４．８ｇ  （１３８ｍｍｏｌ）  を２５％  アンモニア水１０．４ｇ  （１５３ｍｍｏｌ）と注射用蒸留水  （４０６ｍｌ）  に溶解し、酢酸  （５００ｍｌ）  と１０％  硫酸８８．３ｇ  （９０ｍｍｏｌ）を加えた。種結晶８０ｍｇを添加し、室温で２．５時間撹拌した。その後３０分に１回の割合で撹拌を計５時間行い、一晩静置した。注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  （５００ｍｌ）  を加えた後結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  （２００ｍｌ）で３回洗浄した。恒量になるまで通気乾燥を行った。収量７５．５ｇ（７１．５％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００７７】
実施例２２
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１０ｇ  （１４．６ｍｏｌ）  を２５％  アンモニア水２．１８ｇ  （３２．１ｍｍｏｌ）、Ｄ−マンニトール２．６６ｇ  （１４．６ｍｏｌ）と注射用蒸留水  （３８ｍｌ）  の溶液に溶解し、酢酸  （５０ｍｌ）  と２Ｍ硫酸１２ｍｌ  （２４．０ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、種結晶０．１ｇを添加し更に１．５時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  （５０ｍｌ）  で２回、注射用蒸留水／酢酸  （１：４）  混合液  （５０ｍｌ）  で２回、エタノール／酢酸  （１：１）  混合液  （５０ｍｌ）  で１回洗浄した。恒量になるまで通気乾燥を行った。収量６．５３ｇ（６０％）
物理化学的データは実施例１と同様であった。
【００７８】
実施例２３
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶
参考例２５の方法に準じて実施したカラムクロマトグラフィーにて得られたジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート水溶液を減圧濃縮し、５２．２  ｇ（含量１９．２％，  １３．７  ｍｍｏｌ）に調製した。この液に酢酸  （５２．２ｍｌ）  と１Ｍ  硫酸２７．４ｍｌ  （２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。種結晶を加え、室温で５時間撹拌後１時間静置した。結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  （１００ｍｌ）、注射用蒸留水  （２００ｍｌ）で洗浄した。恒量になるまで真空乾燥を行った。収量７．０２ｇ（６８．８％）
【００７９】
実施例２４
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物
酢酸ナトリウム  １００１  ｇ  （１２．２ｍｏｌ）の注射用蒸留水  １５  Ｌ溶液に、３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート３７４０  ｇ（５．４６  ｍｏｌ）を加えて溶解した。０．２  μｍのメンブランフィルターで濾過し、注射用蒸留水  ９  Ｌで洗浄した。濾液と洗浄液の混合溶液に酢酸  ２８  Ｌ  、続いて２Ｍ硫酸  ４．３５  Ｌを加えた後、種結晶  ３．７４  ｇを加え３０℃で５時間撹拌した。析出結晶を濾取し、注射用蒸留水／酢酸  （１：１）  混合液  ７５  Ｌ、注射用蒸留水／酢酸  （１：４）  混合液  １９  Ｌ、エタノール／酢酸  （１：１）  混合液  １９  Ｌでそれぞれ撹拌洗浄した。露点  −５℃の空気を通し、結晶を乾燥した。収量  ２０１１  ｇ  （４９％）
図５に、本実施例で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【００８０】
参考例１
ベンズヒドリル  ７β−アミノ−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ベンズヒドリル  ７β−フェニルアセチルアミノ−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート４．１５ｇ  （６．０ｍｍｏｌ）  をジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、氷冷下ピリジン０．７２６ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）、五塩化リン１．８７ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液にイソブタノール８．０ｍｌを一度に加え、室温で１時間攪拌した。イソプロピルエーテル３００ｍｌを滴下した後、１０分間攪拌した。溶媒をデカンテーションによって除いた。残留オイルを酢酸エチル６００ｍｌに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを滴下後、１５分間攪拌した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエーテル６０ｍｌを加えて、析出した粉末を濾取し、イソプロピルエーテル２０ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  ３．１８ｇ  （９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．５１，  ３．７７  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．８２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．０２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，ｓ），  ７．２−７．５  （１０Ｈ，ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，ｓ），  ７．７３，  ８．６８  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．
【００８１】
参考例２
ベンズヒドリル  ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ベンズヒドリル  ７β−アミノ−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート３．０ｇ  （５．３７ｍｍｏｌ）  をテトラヒドロフラン４０ｍｌに懸濁し、二炭酸ジブチル２．３４ｇ  （１０．７ｍｍｏｌ）  を加えた。室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、シリカゲルカラム（３０ｇ）に付した。酢酸エチルで溶出される標記化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下で留去した。残渣にイソプロピルエーテル５０ｍｌを加え、析出する粉末を濾取し、イソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  １．４ｇ  （４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４５  （９Ｈ，ｓ），  ３．５１，  ３．７４  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆１０Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，ｓ），  ７．１−７．５  （１０Ｈ，ｍ），  ７．７０−７．７４  （３Ｈ，ｍ），  ８．６７  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．
【００８２】
参考例３
ベンズヒドリル  ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイド
ベンズヒドリル  ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート  １．３ｇ  （１．９７ｍｍｏｌ）  をジメチルホルムアミド２．６ｍｌに溶解し、ヨードメタン１．２３ｍｌ  （１９．７ｍｍｏｌ）  を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテル１００ｍｌを加え、１０分間攪拌した。析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテル２０ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  １．５７ｇ  （９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４１  （９Ｈ，ｓ），  ３．６８，  ３．９７  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．３４  （３Ｈ，ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８．６Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，ｓ），  ７．１−７．５  （１０Ｈ，ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．５３，  ９．００  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ９．０２  （１Ｈ，ｓ）．
【００８３】
参考例４
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩
ベンズヒドリル  ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイド１．３ｇ  （１．６２ｍｍｏｌ）  をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、濃塩酸３ｍｌを加えて３５〜４０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール３０ｍｌを加えた。析出した粉末を濾取し、エタノール１０ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  ２３９ｍｇ  （３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．８２，  ３．９６  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．３５  （３Ｈ，ｓ），  ５．２７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．６１，  ９．０６  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ９．１６  （１Ｈ，ｓ）．
【００８４】
参考例５
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール  ナトリウム塩
８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２５Ｌ（１０ｍｏｌ）中に、４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール１９４ｇ（１．０ｍｏｌ）を粉末にて添加し、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｌ）で洗浄して得られた湿結晶をイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）から再結晶することにより標記化合物１６６ｇ（０．７７ｍｏｌ）を、黄色結晶として得た。収率７７％。
融点２７２℃（分解）。
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ５Ｎ２Ｓ２Ｎａ・０．７５Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ４１．８２，  Ｈ  ２．８５，  Ｎ  １２．１９．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ４１．７８，  Ｈ  ２．９８，  Ｎ  １２．１１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５  （１Ｈ，ｓ），  ７．７１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ８．４８  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【００８５】
参考例６
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール  ナトリウム塩
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール１９４ｇ（１．０ｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に懸濁し、２５℃でナトリウムメチラート７１．５ｇ（１．２ｍｏｌ）の粉末を添加した。３０分間攪拌し、反応液を５０〜６０ｍｌまで減圧濃縮し、一夜冷蔵庫にて保存した。析出した結晶を濾取し、五酸化リン存在下４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物１６０ｇ（０．７４ｍｏｌ）を得た。収率７４％。
【００８６】
参考例７
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート５００ｇ（１ｍｏｌ）をアセトニトリル（２Ｌ）に溶解し、攪拌下、−４０℃にてエチルジイソプロピルアミン１８３ｍｌ（１．０５ｍｏｌ）を１０分間で滴下した。次いでメタンスルホニルクロリド８６ｍｌ（１．１ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、−４０℃で４０分間攪拌した。反応液を８Ｌの氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。沈殿を水（２Ｌ）、及び酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物５４４ｇ（０．９４ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た。収率９４％。
融点１５７℃。
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ２：  Ｃ  ６０．１９，  Ｈ  ４．５３，  Ｎ  ４．８４，  Ｓ  １１．０８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ５９．８６，  Ｈ  ４．７２，  Ｎ  ４．７３，  Ｓ  １０．７７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９  （３Ｈ，ｓ），  ３．４８−３．７５  （４Ｈ，ｍ），  ５．０２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，ｓ），  ７．２４−７．４１  （１５Ｈ，ｍ）
【００８７】
参考例８
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート５００ｇ（１ｍｏｌ）をアセトン（２Ｌ）に溶解し、攪拌下、−２０℃にてメタンスルホニルクロリド８６ｍｌ（１．１ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。次いでエチルジイソプロピルアミン１８３ｍｌ（１．０５ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、−２０℃で４０分間攪拌した。反応液を８Ｌの氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。次いで水（２Ｌ）、酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物５２３ｇ（０．９０ｍｏｌ）を得た。収率９０％。
【００８８】
参考例９
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−ピリジル−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
参考例５の方法にて調製した４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオールナトリウム塩１９４ｇ（１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に懸濁し、氷冷下、ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−セフェム−４−カルボキシレート１９６ｇ（０．９１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）に溶解したものを、３０分間かけて滴下した。０℃で２時間攪拌し、飽和食塩水（７Ｌ）を添加し、酢酸エチル（５Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより標記化合物の結晶を得た。結晶を酢酸エチル（０．５Ｌ）に懸濁してグラスフィルター上で濾取し、メタノール（１Ｌ×２）で洗浄した。減圧乾燥して標記化合物４１２ｇ（０．７１ｍｏｌ）を得た。収率７８％。
融点１３４℃。
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ３・０．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ６３．０５，  Ｈ  ４．１１，  Ｎ  ８．１７，  Ｓ  １４．０２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ６３．１６，  Ｈ  ４．１５，  Ｎ  ８．２７，  Ｓ  １３．９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１−３．７３  （４Ｈ，ｍ），  ５．０２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，ｓ），  ７．２７−７．７２  （１７Ｈ，ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【００８９】
参考例１０
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−ピリジル−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール２２５ｇ（１．１６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に懸濁し、２５℃で２８％  ナトリウムメチラート−メタノール溶液２３５ｇ（１．２２ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷し、ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−セフェム−４−カルボキシレート４７９ｇ（０．８３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に溶解したものを３０分間かけて滴下した。０℃で１時間攪拌し、酢酸（５０ｍＬ）とメタノール（５Ｌ）と水（７Ｌ）の混合液を３０分間かけて滴下した。０℃で２時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール（１Ｌ×２）で洗浄し減圧乾燥することにより標記化合物を４３８ｇ（０．６３ｍｏｌ）得た。収率７６％。
【００９０】
参考例１１
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイド
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−ピリジル−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート３００ｇ（０．４３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．６Ｌ）に溶解し、２５℃でヨウ化メチル３２４ｇ（２．１７ｍｏｌ）を添加した。８時間攪拌したのち反応液を酢酸エチル（６Ｌ）に注ぎ、析出物を濾取した。濾取した析出物を酢酸エチル（０．５Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物３５１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を黄色粉末として得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８  （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ），  ３．７４  （２Ｈ，ｂｒｓ），  ４．３５  （３Ｈ，ｓ），  ５．１１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，ｓ），  ７．１８−７．４２  （１５Ｈ，ｍ），  ８．３０  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ８．４１  （１Ｈ，ｓ），  ８．７５  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００９１】
参考例１２
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイド
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−ピリジル−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート３００ｇ（０．４３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６Ｌ）に溶解し、２５℃でヨウ化メチル６４８ｇ（４．３４ｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（６Ｌ）に注ぎ、析出物を濾取した。酢酸エチル（０．５Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物３１７ｇ（０．３９ｍｏｌ）を黄色粉末として得た。収率８９％。
【００９２】
参考例１３
ベンズヒドリル  ７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・クロライド  一塩酸塩
五塩化リン３１２ｇ（１．４４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８Ｌ）に懸濁し、氷冷下ピリジン１１５ｇ（１．４４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、３０分間攪拌した。次いでベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイドの粉末４００ｇ（０．４８ｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、１時間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却しイソブチルアルコール（５．６Ｌ）を加え、２５℃にて３時間攪拌した。次いで酢酸エチル（６Ｌ）を加えさらに３時間攪拌した。沈殿物をグラスフィルター上に濾取し、酢酸エチル（０．５Ｌ）、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥することにより標記化合物２７０ｇ（０．４２ｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４  （２Ｈ，ｂｒｓ），  ４．３５  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，ｓ），  ７．２５−７．４０  （１０Ｈ，ｍ），  ８．５９  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ９．０７  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ９．１９  （１Ｈ，ｓ）．
【００９３】
参考例１４
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
ベンズヒドリル  ７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・クロライド  一塩酸塩４３０ｇ（０．６６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３．５Ｌ）に懸濁し、濃塩酸（３．５Ｌ）を加え１０分間攪拌した。次いで反応液に酢酸エチル（７Ｌ）を添加し、５時間攪拌した。析出物を濾取し、アセトニトリル（１Ｌ×２）で洗浄した。減圧乾燥して標記化合物２３６ｇ（０．４９ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た。収率７４％。
融点２０２℃（分解）。
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ３・２ＨＣｌ：Ｃ４０．０８，Ｈ３．３６，  Ｎ  １１．６９，  Ｓ  ２０．０７．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３９．８３，  Ｈ  ３．４３，  Ｎ  １１．７８，  Ｓ  ２０．０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０  （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ），  ４．３５  （３Ｈ，ｓ），  ５．２６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ８．６１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ９．０５  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ９．１７  （１Ｈ，ｓ）．
【００９４】
参考例１５
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート  二塩酸塩
五塩化リン３１．２ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下ピリジン１１．５ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、３０分間攪拌した。次いでベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨーダイドの粉末４１．７ｇ（４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、１時間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却しイソブチルアルコール（２５０ｍｌ）を加え、２５℃で３時間攪拌した。反応液を１００ｍｌ程度まで濃縮し、アセトニトリル（２５０ｍｌ）、次いで濃塩酸（２５０ｍｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。析出物を濾取し、アセトニトリル（１００ｍｌ×２）で洗浄した。減圧乾燥して標記化合物１４．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）を得た。収率６３％。
【００９５】
参考例１６
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート  一塩酸塩
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート凍結乾燥品５．８ｇ  （１４．３ｍｍｏｌ）  を水２９０ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｎ塩酸を加えてｐＨ  １．３に調整した。溶液を約３０ｍｌまで減圧下で濃縮後、氷冷下エタノール７０ｍｌを徐々に加えて振り混ぜ、氷冷下で２時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール／水（５：１）３０ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  ４．１ｇ  （６５％）
融点：１２０〜１４０℃（分解）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ３Ｃｌ・３．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３８．６７，  Ｈ  ４．２６，  Ｎ  １１．２７，  Ｃｌ  ８．００．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３８．５８，  Ｈ  ３．９２，  Ｎ  １１．２６，  Ｃｌ  ８．１８．
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：  ３．６４，  ３．９９  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．３７  （３Ｈ，ｓ），  ５．２３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．３１，  ８．７６  （ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４００，  １８００，  １７７０，  １６４０，  １５３０，  １４０５，  １３３０，  １１９０，  １０２０．
【００９６】
参考例１７
２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド
五塩化リン  １．４６ｇ  （７．０ｍｍｏｌ）  を酢酸エチル  ４．１７ｍｌ  に懸濁し、氷冷下で５分間撹拌した。氷冷撹拌下、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸  ６００ｍｇ  （２．７７ｍｍｏｌ）  を一度に加え、溶解した。氷冷下で３０分間撹拌した。氷冷下で反応液をトルエン  １６．８ｍｌ  で希釈して溶解した。この溶液に−５℃以下に冷却した飽和食塩水１１．１ｍｌ  を加え、氷冷下で５分間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、振り混ぜずに有機層を分取した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、母液を減圧下で留去した。氷冷下で３０分間静置した（残留オイルから結晶析出）。ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン  （１：１）  ５．６７ｍｌ  を加えてスパーテルで結晶を粉砕した。氷冷下で１５分間静置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン  （１：１）  ５．６７ｍｌ  で洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  ６３１ｍｇ  （６４％）
融点：  １１６〜１１９℃
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ３Ｐ：  Ｃ  ２０．５０，  Ｈ  １．７２，  Ｎ  １５．９４，  Ｐ  ８．８１．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ２０．５２，  Ｈ  １．７７，  Ｎ  １５．９９，  Ｐ  ８．９０．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４２  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３０６３，  ２９８４，  １７８４，  １５９３，  １２２３，  １０５７．
【００９７】
参考例１８
２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド
五塩化リン  ７８ｇ  （３７５ｍｍｏｌ）  を酢酸エチル  ２２５ｍｌ  に懸濁し、氷冷撹拌下、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸  ３２．４ｇ  （１５０ｍｍｏｌ）  を加えた。氷冷下で３０分間撹拌した。氷冷下で反応液をトルエン  ９００ｍｌ  で希釈して溶解した。この溶液に−５℃以下に冷却した飽和食塩水６００ｍｌ  を加え、氷冷下で１０分間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、有機層を分取した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、母液を減圧下で留去した（結晶析出）。ジイソプロピルエーテル３００ｍｌ  を加えてスパーテルで結晶を粉砕した。氷冷下で３０分間攪拌後、３０分間静置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル２０ｍｌ  で洗浄後、減圧下で乾燥した。収量  ２３．５ｇ  （４５％）
融点：  １１６〜１１９℃
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ３Ｐ：  Ｃ  ２０．５０，  Ｈ  １．７２，  Ｎ  １５．９４，  Ｐ  ８．８１．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ２０．５２，  Ｈ  １．７７，  Ｎ  １５．９９，  Ｐ  ８．９０．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４２  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３０６３，  ２９８４，  １７８４，  １５９３，  １２２３，  １０５７．
【００９８】
参考例１９
２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸１．０ｋｇ  （４．６ｍｏｌ）を酢酸エチル２．４Ｌ、ジイソプロピルエーテル１．６Ｌに懸濁し、窒素ガス置換しながら−１℃以下に冷却した。五塩化リン２．０ｋｇ  （９．６ｍｏｌ）  を５℃以下で加え３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル２．０Ｌ、水１２０ｍｌ、ｎ−ヘキサン１２Ｌを２℃以下で加え、同温度で１時間撹拌した。析出した結晶を窒素気流下濾取し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン  （１：２）  ２．０Ｌ、ｎ−ヘキサン  ２．０Ｌで洗浄し、窒素気流下通気乾燥した。収量８７６．０ｇ  （４９．７％）
【００９９】
参考例２０
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１．４３ｇ  （１．９６ｍｍｏｌ）  を  １％（ｖ／ｖ）  酢酸水  １４ｍｌ  に室温で徐々に溶解した。溶液をＳＰ−２０７カラム  （６０ｍｌ）  に充填した。２％（ｗ／ｖ）  食塩水  １８０ｍｌ、３％（ｖ／ｖ）  エタノール水  ６０ｍｌ  で順次溶出後、１０％（ｖ／ｖ）  エタノール水で溶出される標記化合物を含む画分  １５００ｍｌ  を集めて減圧下で約  ２０ｍｌ  まで濃縮した。氷冷下、振り混ぜながら６Ｎ  塩酸  （約１．５ｍｌ）  を徐々に加えて、ｐＨ  ０．５  に調整すると白色粉末が析出した。氷冷下で３０分間静置した後、析出粉末を濾取し、蒸留水  ２ｍｌ  で３回洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、恒量になるまで減圧下で乾燥した。収量  ８００ｍｇ  （５９％）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８Ｓ４Ｐ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３６．６６，  Ｈ  ３．５０，  Ｎ  １５．５５，  Ｐ  ４．３０．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３６．９４，  Ｈ  ３．４６，  Ｎ  １５．５７，  Ｐ  ３．９５．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２３  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．５８，  ３．９４  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３３  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３０５５，  １７７８，  １６８２，  １６４３，  １５２０，  １３８５，  １１９０，  １０３８．
【０１００】
参考例２１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１２８ｇ  （１．９６ｍｍｏｌ）  を  １％（ｖ／ｖ）  酢酸水  １．２８Ｌ  に室温で徐々に溶かした。溶液をＳＰ−２０７カラム  （２．５Ｌ）  に充填した。１％（ｖ／ｖ）  酢酸水９Ｌで溶出後、０．１Ｍ  酢酸ナトリウム：０．１Ｍ  酢酸：エタノール  （９６０：３０：１１０）で溶出される標記化合物を含む画分  ３２Ｌ  を集めて減圧下で約  ７００ｍｌ  まで濃縮した。氷冷下、振り混ぜながら６Ｎ  塩酸  （４８０ｍｌ）  を徐々に加えて、ｐＨ  ０．５  に調整すると、白色粉末が析出した。氷冷下で３０分間静置した後、析出粉末を濾取し、蒸留水  ３００ｍｌ  で洗浄した。モレキュラーシーブズ  ３Ａ  （１／１６）  を乾燥剤として用いて、恒量になるまで減圧下で乾燥した。収量  ６０．９ｇ  （６８％）
Ａｎａｌ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８Ｓ４Ｐ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ  ３６．６６，  Ｈ  ３．５０，  Ｎ  １５．５５，  Ｐ  ４．３０．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ３６．９４，  Ｈ  ３．４６，  Ｎ  １５．５７，  Ｐ  ３．９５．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２３  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．５８，  ３．９４  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．３３  （３Ｈ，ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆８Ｈｚ），  ８．５１  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．９９  （３Ｈ，ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，ｍ），  ９．７０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３０５５，  １７７８，  １６８２，  １６４３，  １５２０，  １３８５，  １１９０，  １０３８．
【０１０１】
参考例２２
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート１．３０  ｋｇ  （２．７１  ｍｏｌ）  を水７．８０  Ｌに懸濁し、氷冷下、３Ｍ酢酸ナトリウム１．８１  Ｌ  （５．４２  ｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０  Ｌ  （１４．４  ｍｏｌ）  を順次加えた。２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド１１４３．７  ｇ  （３．２５  ｍｏｌ）  をテトラヒドロフラン３．１Ｌに溶解後、−２０℃以下に冷却し、上記反応液に加えた。１５−２５℃まで昇温し、３Ｍ酢酸ナトリウム５．７８  Ｌ  （１７．４ｍｏｌ）、酢酸エチル６．５０  Ｌを順次加え、分液した。水層にエタノール３０  Ｌを滴下し、氷冷後、析出した粉末を濾取し、水／エタノール（１：２）  ６．５  Ｌ、エタノール１３Ｌで順次洗浄した。通気乾燥後、希食塩水１９．５  Ｌに溶解し、カラムクロマトグラフィー用の原液とした。収量  ２３．３ｋｇ  （含量  ６．６１％、収率  ７８％）
【０１０２】
参考例２３
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート５．０  ｇ（１０．４１  ｍｍｏｌ）を水／テトラヒドロフラン  （５：１）  ３０  ｍＬに懸濁し、３Ｍ酢酸ナトリウム６．９  ｍＬ（２０．８  ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下、トリエチルアミン７．２  ｍＬ（５２．０  ｍｍｏｌ）を加えた。２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド５．８７ｇ  （１６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２  ｍＬに溶解し、上記反応液に滴下した。１５〜３０℃まで昇温し、３Ｍ酢酸ナトリウム２８．４  ｍＬ（８５．３  ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２５  ｍＬを順に加え、分液した。水層にエタノール１２０  ｍＬを滴下し、氷冷後、析出した粉末を濾取し、水／エタノール（１：２）  、エタノールで順次洗浄し、通気乾燥した。収量  ７．７８ｇ（含量  ６６．２％、収率  ７０％）
【０１０３】
参考例２４
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
７β−アミノ−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート５．００  ｇ（１０．４  ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（１０：１）  ３３  ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン１９．１  ｍＬ（７０．７  ｍｍｏｌ）の一部を加えた。２−（５−ジクロロホスホリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセチルクロリド５．８７  ｇ（１６．６  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２ｍＬに溶解し、トリエチルアミンの残量を滴下しながら、上記反応液に滴下した。２５℃まで昇温し、３Ｍ酢酸ナトリウム１９．１  ｍＬ（５７．２  ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２５  ｍＬを順に加え、分液した。水層にエタノール  １２０  ｍＬを滴下し、氷冷後、析出した粉末を濾取した。粉末を水／エタノール（１：２）  ２５  ｍＬ、エタノール５０  ｍＬで順次洗浄し、通気乾燥した。収量  ６．７８ｇ（含量  ７３．１％、収率  ６８％）
【０１０４】
参考例２５
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートの精製
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート水溶液７．３３  ｋｇ（含量４．９８％，  ０．５１６  ｍｏｌ）をＳＰ−２０７カラムクロマトグラフィー  （１８  Ｌ）に付して希食塩水、エタノール水で順次溶出し、得られた主流液をエバポレーターにて濃縮した。回収量  ２．１６  ｋｇ（含量  １４．４％、収率  ８３％）
【０１０５】
参考例２６
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート水溶液１．８９  ｋｇ（含量１６．１％，  ０．４１９  ｍｏｌ）に活性炭（１５．３  ｇ）を加え、撹拌した。活性炭を濾去後、水で洗浄し、濾液に水を加えて３．９６  ｋｇとした。酢酸９５．０  ｍＬ（１．６８  ｍｏｌ）を添加し、エタノール４  Ｌを添加した。６Ｎ塩酸１５４  ｍＬ（０．９２２  ｍｏｌ）を添加後、氷冷し、析出粉末を濾取した。粉末を水／エタノール（１．０  ：  １．１）  ０．７１Ｌ、エタノール  ２．１Ｌで順次洗浄し、通気乾燥した。収量  ２４９．７  ｇ（含量  ９０．８％、収率  ８０％）
【０１０６】
参考例２７
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート水溶液５７．３  ｇ（含量８．７３％，  ６．８６  ｍｍｏｌ）に水を加えて６５  ｇとした。室温で、酢酸１．５７ｍＬ（２６．２ｍｍｏｌ）、エタノール６５  ｍＬを添加後、１０％硫酸８．７  ｍＬ（８．８８  ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下、撹拌後、析出粉末を濾取した。粉末を水／エタノール（１：１）  １０ｍＬ、エタノール  ３０ｍＬで順次洗浄し、減圧乾燥した。収量  ３．８ｇ（８１％）
【０１０７】
参考例２８
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ジナトリウム  ３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホネートアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート水溶液６６４  ｇ（含量１２．１％，  ０．１１４  ｍｏｌ）に水を加えて１０４４  ｇとした。１０℃以下で、６Ｎ塩酸５６．９  ｍＬ（０．３４１  ｍｏｌ）を滴下し、撹拌後、析出粉末を濾取した。粉末を水５６３  ｍＬで洗浄し、減圧乾燥した。収量  ８１．４  ｇ（含量８１．６％、収率８１％）
【０１０８】
参考例２９
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール
４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール・臭化水素酸塩８９．３ｇ  （０．３２ｍｏｌ）を窒素気流下、水６２７  ｍｌに懸濁し、２５％  水酸化ナトリウム水溶液  １１０．５  ｇ  （０．６９ｍｏｌ）を加え溶解した。不溶物を濾過し、水１００  ｍｌで洗浄した。濾液に３５％  塩酸３１  ｍｌを加えｐＨ  ６．８とした。析出した結晶を濾取し、水２０ｍｌ、メタノール２０  ｍｌで洗浄した。得られた結晶をメタノール６２７ｍｌに懸濁し、２時間撹拌後濾過し、乾燥した。収量  ４７．６  ｇ  （７５．６  ％）
【０１０９】
参考例３０
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート
ベンズヒドリル  ７β−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−セフェム−４−カルボキシレート９００  ｇ（１．５６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  ３．６  Ｌに溶解し、−３℃に冷却した。同温度を保ちながら、参考例２９と同様にして得られた４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−チオール  ３６２．５  ｇ（１．８７ｍｏｌ）の２８％  ナトリウムメチラート−メタノール溶液３６０  ｇ  （１．８７ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン  ７２０  ｍｌ  溶液を加え、１．５時間撹拌した。酢酸  １８．７  ｇを加え３０分撹拌した後、メタノール９  Ｌ、水５．４  Ｌを加え、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール１６  Ｌで洗浄し減圧乾燥した。収量  ８８４  ｇ  （８４％）
【０１１０】
実験例１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートと酢酸との結晶１０２．４ｍｇ  （０．１３１ｍｍｏｌ）  と、炭酸水素ナトリウム２７．６ｍｇ  （０．３２８ｍｍｏｌ）とをバイアルに充填し、生理食塩水０．９１８ｍｌを徐々に加えた。これらの化合物は炭酸ガスを発生しながら溶解し、澄明な溶液を得た。この溶液を生理食塩水で薄め２．０ｍｌとして、５０ｍｇ／ｍｌ濃度の投薬液を調製した。
【０１１１】
実験例２
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレートとプロピオン酸との結晶１０１．９ｍｇ  （０．１２９ｍｍｏｌ）  と、炭酸水素ナトリウム２７．１ｍｇ  （０．３２２ｍｍｏｌ）とをバイアルに充填し、生理食塩水０．９０２ｍｌを徐々に加えた。これらの化合物は炭酸ガスを発生しながら溶解し、澄明な溶液を得た。この溶液を生理食塩水で薄め２．０ｍｌとして、５０ｍｇ／ｍｌ濃度の投薬液を調製した。
【０１１２】
実験例３
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．７  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム２９．２  ｍｇ  （０．１６８  ｍｍｏｌ）  をバイアルに充填し、生理食塩水５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１３】
実験例４
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．７  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム２１．２  ｍｇ  （０．１６８  ｍｍｏｌ）  をバイアルに充填し、生理食塩水５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１４】
実験例５
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．７  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム０．４２  ｍｇ  （０．００３  ｍｍｏｌ）  をバイアルに充填し、生理食塩水５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１５】
実験例６
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．８  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、亜硫酸ナトリウム１．２５  ｍｇ  を含む５％ブドウ糖液５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１６】
実験例７
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．８  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、亜硫酸水素ナトリウム１．２５  ｍｇ  を含む５％ブドウ糖液５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１７】
実験例８
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．８  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、ピロ亜硫酸ナトリウム１．２５  ｍｇ  を含む５％ブドウ糖液５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１８】
実験例９
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物２５０  ｍｇ  （０．３３６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４２．８  ｍｇ  （０．４０３  ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、Ｌ−システイン１．２５  ｍｇ  を含む５％ブドウ糖液５  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１１９】
実験例１０
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物５６７  ｍｇ  （０．７６  ｍｍｏｌ）、Ｌ−アルギニン３８１．６  ｍｇ  （２．１９  ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム４．６  ｍｇ  （０．０３６  ｍｍｏｌ）  をバイアルに充填し、生理食塩水５０  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１２０】
実験例１１
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物５６７  ｍｇ  （０．７６  ｍｍｏｌ）、Ｌ−アルギニン３８１．６  ｍｇ  （２．１９  ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム１８．４  ｍｇ  （０．１５  ｍｍｏｌ）  をバイアルに充填し、生理食塩水５０  ｍｌを加え、澄明な溶液を得た。
【０１２１】
実験例１２
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物  １１３．４ｍｇにＬ−アルギニン  ８１．４ｍｇ（３．２当量）と亜硫酸ナトリウム  １．８ｍｇ（０．１当量）を添加し、１３Ｐバイアルに充填して空間部を低湿エアーで置換した製剤を調製した。
得られた製剤を生理食塩水２ｍＬで溶解すると２４時間まで澄明であった。
また、得られた製剤につき安定性試験を実施したところ、表１の結果に示すように安定であった。
【０１２２】
【表１】
0003586226.tif 000011
【０１２３】
実験例１３
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物  １．１３５ｇにＬ−アルギニン  ７６３．３ｍｇ（３．０当量）と亜硫酸ナトリウム  １８．４ｍｇ（０．１当量）を添加し、３５Ｋバイアルに充填して空間部を低湿エアーで置換した製剤を調製した。
得られた製剤を生理食塩水１０ｍＬで溶解すると２４時間まで澄明であった。
【０１２４】
実験例１４
３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−７β−［２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・一酢酸溶媒和物  １．１３５ｇを３５Ｋバイアルに充填し、空間部を低湿エアーで置換し、ゴム栓で封栓した製剤を調製した。
専用溶解液として、Ｌ−アルギニン  ７６３．３ｍｇ（３．０当量）と亜硫酸ナトリウム  １８．４ｍｇ（０．１当量）を１０ｍＬの蒸留水に溶解し、アンプル１０Ｐに充填し、空間部を窒素で置換し熔閉した。
専用溶解液を使用して、上記製剤を溶解すると溶解２４時間まで澄明であり、実施例１４と同等の注射剤の品質を示した。
また、専用溶解液を１２１℃×２０分でオートクレイブした後のＬ−アルギニン含量および亜硫酸ナトリウム含量を、それぞれ電位差計およびイオンクロマトグラフィーで測定した。表２に示すように専用溶解液はオートクレイブ後も品質の低下はなかった。
【０１２５】
【表２】
0003586226.tif 000012
【０１２６】
【発明の効果】
本発明の化合物（特に結晶）は固体安定性が大であり、長期間安定に保存することができる等の優れた品質を有する抗菌剤（特に抗ＭＲＳＡ剤）として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】図２は、実施例５で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図３】図３は、実施例６で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図４】図４は、実施例７で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図５】図５は、実施例２４で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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