【手続補正書】
【提出日】平成29年2月13日(2017.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９８４】
さらなる実施形態において、配列番号２２３として本明細書に組み込まれるカニクイザルアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの配列を用いて、カニクイザルアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ  ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計した。ＩＳＩＳ  ３４０３４０（ＧＧＣＡＧＣＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＧＣＡＧ；配列番号１８として本明細書に組み込まれる）は、ＩＳＩＳ  ３０４７８９がハイブリダイズするヒトアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの３’ＵＴＲに対応する領域内の配列番号２２３のヌクレオチド３９７を標的とする。ＩＳＩＳ  ３４０３４０は、５個のヌクレオチド「ウィング」によって両側（５’および３’方向）に隣接する２’デオキシヌクレオチドからなる中央「ギャップ」領域からなる、２０ヌクレオチド長のキメラオリゴヌクレオチド（「ギャップマー」）である。これらのウィングは、２’メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）ヌクレオチドからなる。ヌクレオシド間（骨格）結合は、ヌクレオチド全体にわたってホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。すべてのシチジン残基は、５−メチルシチジンである。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号３の核酸塩基３５３３〜３５５２の等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３の等長部分に相補的な少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１の核酸塩基３５１４〜３５５８の等長部分に相補的な少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様４］
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、態様１〜３のいずれかに記載の化合物。
［態様５］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号８７の核酸塩基配列の少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様６］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号１９〜９６、２０９〜２２１の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、最小９、最小１０、最小１１、少なくとも１２、最小１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、最小１７、最小１８、最小１９、または２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
［態様７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
［態様１０］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様９に記載の化合物。
［態様１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０に記載の化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］
ＩＳＩＳ  ３０４８０１および共役基からなる化合物。
［態様２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾糖を含む、態様１〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
少なくとも１個の修飾糖が二環糖である、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］
少なくとも１個の修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル、３’−フルオロ−ＨＮＡ、または４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’橋を含み、式中、ｎが、１または２である、態様２１に記載の化合物。
［態様２４］
少なくとも１個のヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、態様１〜２３のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様１〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０、１８〜２４、１９〜２２、１３〜２５、１４〜２５、１５〜２５、１６、または２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜２６のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］
修飾オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結したヌクレオシドからなり、かつ配列番号８７のうちのいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシン残基が、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様１７６］
以下の式
【化１１６ａ】
2016526874.tif 000001
を有する化合物。
［態様１７７］
以下の式
【化１１７ａ】
2016526874.tif 000002
を有する化合物。
［態様１７８］
以下の式
【化１１８ａ】
2016526874.tif 000003
［態様１７９］
４．マーカッシュ
【化１１９ａ】
2016526874.tif 000004
式中、Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）であり、Ｒ２が、Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって橋を形成し、そこで、Ｒ１が、−Ｏ−であり、Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ならびに結果として生じる橋が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるように、Ｒ１およびＲ２が直接連結され、各環ごとに独立して、同一の環上のＲ３とＲ４の各対について、Ｒ３が、Ｈおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４が、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって橋を形成し、そこで、Ｒ３が、−Ｏ−であり、Ｒ４が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、結果として生じる橋が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるように、Ｒ３およびＲ４が直接連結され、
Ｒ５が、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、
Ｚが、Ｓ−およびＯ−から選択される、化合物。
［態様１８０］
態様１〜１７９のいずれかに記載の前記化合物またはその塩と、薬剤的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
［態様１８１］
態様１〜１７９のいずれかに記載の前記化合物を含むプロドラッグ。
［態様１８２］
動物に態様１〜１７９のいずれかに記載の前記化合物または前記組成物を投与することを含む、方法。
［態様１８３］
前記動物がヒトである、態様１８２に記載の方法。
［態様１８４］
ＡｐｏＣＩＩＩの上昇に関連した疾患を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる際に用いられる、態様１８２に記載の方法。
［態様１８５］
前記化合物の投与が、前記動物における心臓血管、代謝性、および／もしくは炎症性疾患、障害、または状態を予防するか、治療するか、改善するか、またはその進行を遅らせる、態様１８２に記載の方法。
［態様１８６］
前記化合物または組成物と第２の薬剤とを共投与することを含む、態様１８２に記載の方法。
［態様１８７］
前記化合物または組成物と前記第２の薬剤とが同時に投与される、態様１８６に記載の方法。
［態様１８８］
前記投与が非経口投与である、態様１８２に記載の方法。
［態様１８９］
前記投与が皮下投与である、態様１８２に記載の方法。
［態様１９０］
動物におけるＡｐｏＣＩＩＩ  ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる際に用いられる、態様１８２に記載の方法。
［態様１９１］
前記動物におけるトリグリセリドレベルを低下させる際に用いられる、態様１８２に記載の方法。
［態様１９２］
前記動物におけるＨＤＬレベルを増加させる際に用いられる、態様１８２に記載の方法。
［態様１９３］
前記動物におけるカイロミクロンクリアランスを増加させる際に用いられ、カイロミクロンクリアランスの増加が、前記動物における膵炎を治療するか、予防するか、遅延させるか、改善する、態様１８４に記載の方法。
［態様１９４］
前記動物が、高トリグリセリド血症、フレドリクソンＩ型脂質異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤ、膵炎、糖尿病、インスリン非感受性のうちのいずれか１つ以上を有するか、または有する危険性がある、態様１８４に記載の方法。
［態様１９５］
以下の式
【化１２０ａ】
2016526874.tif 000005
を有する化合物であって、
式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様１９６］
以下の式
【化１２１ａ】
2016526874.tif 000006
を有する化合物であって、
式中、Ｒが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様１９７］
Ｒが反応性エステルである、態様１９６に記載の化合物。
［態様１９８］
Ｒが、以下
【化１２２ａ】
2016526874.tif 000007
であり、
式中、Ｒ２が、ＦまたはＳＯ３−である、態様１９７に記載の化合物。
［態様１９９］
Ｒが、以下
【化１２３ａ】
2016526874.tif 000008
であり、
式中、Ｒ２が、ＨまたはＳＯ３−である、態様１９７に記載の化合物。
［態様２００］
Ｒが、以下
【化１２４ａ】
2016526874.tif 000009
であり、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌである、態様１９７に記載の化合物。
［態様２０１］
Ｒが、以下
【化１２５ａ】
2016526874.tif 000010
であり、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨである、態様１９７に記載の化合物。
［態様２０２］
Ｒが、以下
【化１２６ａ】
2016526874.tif 000011
を含む、態様１９６に記載の化合物。
［態様２０３］
Ｒが、以下
【化１２７ａ】
2016526874.tif 000012
である、態様１９６に記載の化合物。
［態様２０４］
Ｒが、以下
【化１２８ａ】
2016526874.tif 000013
である、態様１９６に記載の化合物。
［態様２０５］
Ｒが、以下
【化１２９ａ】
2016526874.tif 000014
である、態様１９６に記載の化合物。
［態様２０６］
以下の式
【化１３０ａ】
2016526874.tif 000015
を有する化合物であって、
式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２０７］
以下の式
【化１３１ａ】
2016526874.tif 000016
を有する化合物であって、
式中、Ｒが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２０８］
Ｒが反応性エステルである、態様２０７に記載の化合物。
［態様２０９］
Ｒが、以下
【化１３２ａ】
2016526874.tif 000017
であり、
式中、Ｒ２が、ＦまたはＳＯ３−である、態様２０８に記載の化合物。
［態様２１０］
Ｒが、以下
【化１３３ａ】
2016526874.tif 000018
であり、
式中、Ｒ２が、ＨまたはＳＯ３−である、態様２０８に記載の化合物。
［態様２１１］
Ｒが、以下
【化１３４ａ】
2016526874.tif 000019
であり、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌである、態様２０８に記載の化合物。
［態様２１２］
Ｒが、以下
【化１３５ａ】
2016526874.tif 000020
であり、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨである、態様２０８に記載の化合物。
［態様２１３］
Ｒが、以下
【化１３６ａ】
2016526874.tif 000021
を含む、態様２０７に記載の化合物。
［態様２１４］
Ｒが、以下
【化１３７ａ】
2016526874.tif 000022
である、態様２０７に記載の化合物。
［態様２１５］
Ｒが、以下
【化１３８ａ】
2016526874.tif 000023
である、態様２０７に記載の化合物。
［態様２１６］
Ｒが、以下
【化１３９ａ】
2016526874.tif 000024
である、態様２０７に記載の化合物。
［態様２１７］
以下の式
【化１４０ａ】
2016526874.tif 000025
を有する化合物であって、
式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２１８］
以下の式
【化１４１ａ】
2016526874.tif 000026
を有する化合物であって、
式中、Ｒが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２１９］
Ｒが反応性エステルである、態様２１８に記載の化合物。
［態様２２０］
Ｒが、以下
【化１４２ａ】
2016526874.tif 000027
であり、
式中、Ｒ２が、ＦまたはＳＯ３−である、態様２１９に記載の化合物。
［態様２２１］
Ｒが、以下
【化１４３ａ】
2016526874.tif 000028
であり、
式中、Ｒ２が、ＨまたはＳＯ３−である、態様２１９に記載の化合物。
［態様２２２］
Ｒが、以下
【化１４４ａ】
2016526874.tif 000029
を含み、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌである、態様２１９に記載の化合物。
［態様２２３］
Ｒが、以下
【化１４５ａ】
2016526874.tif 000030
を含み、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨである、態様２１９に記載の化合物。
［態様２２４］
Ｒが、以下
【化１４６ａ】
2016526874.tif 000031
を含む、態様２１９に記載の化合物。
［態様２２５］
Ｒが、以下
【化１４７ａ】
2016526874.tif 000032
である、態様２１８に記載の化合物。
［態様２２６］
Ｒが、以下
【化１４８ａ】
2016526874.tif 000033
である、態様２１８に記載の化合物。
［態様２２７］
Ｒが、以下
【化１４９ａ】
2016526874.tif 000034
である、態様２１８に記載の化合物。
［態様２２８］
以下の式
【化１５０ａ】
2016526874.tif 000035
を有する化合物であって、
式中、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２２９］
以下の式
【化１５１ａ】
2016526874.tif 000036
を有する化合物であって、
式中、Ｒが、反応性エステル、無水物、カルバムイミド酸無水物、ハロゲン化アシル、アジ化アシル、またはホスホニウムイオンを含み、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ’が、Ｈおよび保護基から選択される、化合物。
［態様２３０］
Ｒが反応性エステルである、態様２２９に記載の化合物。
［態様２３１］
Ｒが、以下
【化１５２ａ】
2016526874.tif 000037
であり、
式中、Ｒ２が、ＦまたはＳＯ３−である、態様２３０に記載の化合物。
［態様２３２］
Ｒが、以下
【化１５３ａ】
2016526874.tif 000038
であり、
式中、Ｒ２が、ＨまたはＳＯ３−である、態様２３０に記載の化合物。
［態様２３３］
Ｒが、以下
【化１５４ａ】
2016526874.tif 000039
を含み、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌである、態様２３０に記載の化合物。
［態様２３４］
Ｒが、以下
【化１５５ａ】
2016526874.tif 000040
を含み、
式中、Ｒ３が、ＮまたはＣＨである、態様２３０に記載の化合物。
［態様２３５］
Ｒが、以下
【化１５６ａ】
2016526874.tif 000041
を含む、態様２２９に記載の化合物。
［態様２３６］
Ｒが、以下
【化１５７ａ】
2016526874.tif 000042
である、態様２２９に記載の化合物。
［態様２３７］
Ｒが、以下
【化１５８ａ】
2016526874.tif 000043
である、態様２２９に記載の化合物。
［態様２３８］
Ｒが、以下
【化１５９ａ】
2016526874.tif 000044
である、態様２２９に記載の化合物。
［態様２３９］
Ｒ’がＨである、態様２０６〜２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４０］
Ｒ’がアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である、態様２０６〜２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４１］
Ｒ’がベンゾイル（−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）である、態様２０６〜２３８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４２］
態様２０６〜２３８のいずれかに記載の前記化合物のオリゴヌクレオチドへの共役を含む方法であって、前記オリゴヌクレオチドが、５’末端にアミノ基を含む、方法。