【手続補正書】
【提出日】平成29年10月23日(2017.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを含み、前記組成物は、ＡＳＤの症状または特徴の少なくとも１つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与されるものであることを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
ｍＲＮＡをリポソーム内に封入する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リポソームが、１種以上のカチオン性脂質、１種以上の非カチオン性脂質、１種以上のコレステロール系脂質及び１種以上のＰＥＧ修飾脂質を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
１種以上のカチオン性脂質が、Ｃ１２−２００、ＭＣ３、ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎｋＣ２ＤＭＡ、ｃＫＫ−Ｅ１２、ＩＣＥ（イミダゾール系）、ＨＧＴ５０００、ＨＧＴ５００１、ＤＯＤＡＣ、ＤＤＡＢ、ＤＭＲＩＥ、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＧＳ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＤＭＡ及びＤＭＤＭＡ、ＤＯＤＡＣ、ＤＬｅｎＤＭＡ、ＤＭＲＩＥ、ＣＬｉｎＤＭＡ、ＣｐＬｉｎＤＭＡ、ＤＭＯＢＡ、ＤＯｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＤＡＰ、ＤＬｉｎｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＣＤＡＰ、ＫＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉＮ−Ｋ−ＸＴＣ２−ＤＭＡ、ＨＧＴ４００３、並びにその組み合わせからなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
１種以上のカチオン性脂質が、ｃＫＫ−Ｅ１２
【化６】
2016534992.tif 000001
を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上の非カチオン性脂質が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ））、ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（、２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び／またはＰＥＧ化コレステロールである、請求項３〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
１種以上のＰＥＧ修飾脂質が、鎖長Ｃ６−Ｃ２０のアルキル鎖（複数可）を有する脂質に共有結合している鎖長が最高５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、請求項３〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約３０〜５０％を構成する、請求項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約４０％を構成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、モル比で約４０：３０：２０：１０である、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、重量で約４０：３０：２５：５である、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、重量で約４０：３２：２５：３である、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
リポソームが、
ｃＫＫ−Ｅ１２、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；
Ｃ１２−２００、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；
ＨＧＴ４００３、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；または
ＩＣＥ、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ
から選択される組み合わせを含む、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
リポソームのサイズが約１００ｎＭ未満である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ｍＲＮＡが、範囲が約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ｍＲＮＡが、範囲が約０．１〜３．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ｍＲＮＡが、範囲が約０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が静脈内に投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物が週１回投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が週２回投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が月２回投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が月１回投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
組成物が１４日に１回投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
ＡＳＳ１タンパク質が、肝臓に発現する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ＡＳＳ１タンパク質量の発現量が約１００ｎｇ／ｍｇ以上になることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物の投与により、ＡＳＳ１タンパク質血清濃度が上昇することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下することを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下することを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約５０μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下することを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約３００μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下することを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約１５００μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下することを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
ｍＲＮＡがコドンが最適化されているｍＲＮＡである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
コドンが最適化されたｍＲＮＡが、配列番号３、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ｍＲＮＡが、配列番号４の５’ＵＴＲ配列をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ｍＲＮＡが、配列番号５または配列番号６の３’ＵＴＲ配列をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
ｍＲＮＡは、配列番号７または配列番号８を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
ｍＲＮＡは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
１つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、Ｎ−１−メチル−プソイドウリジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニルシチジン、Ｃ−５プロピニルウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び／または２−チオシチジンを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ｍＲＮＡが修飾されていない、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
カチオン性脂質ｃＫＫ−Ｅ１２
【化７】
2016534992.tif 000002
を含むリポソーム内にアルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量封入した、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物。
【請求項４２】
リポソームが１種以上の非カチオン性脂質、１種以上のコレステロール系脂質、及び１種以上のＰＥＧ修飾脂質をさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
１種以上の非カチオン性脂質が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ））ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（、２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
１種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び／またはＰＥＧ化コレステロールから選択される、請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４５】
１種以上のＰＥＧ修飾脂質が、鎖長Ｃ６−Ｃ２０のアルキル鎖（複数可）を有する脂質に共有結合している鎖長が最高５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
リポソームが、ｃＫＫ−Ｅ１２、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋを含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約３０〜５０％を構成する、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約４０％を構成する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３０：２０：１０である、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３０：２５：５である、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３２：２５：３である、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
リポソームのサイズが約１００ｎＭ未満である、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
組成物を、静脈内投与用に製剤化する、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
ｍＲＮＡが、配列番号３配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含む、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
ｍＲＮＡが、配列番号４の５’ＵＴＲ配列をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
ｍＲＮＡが、配列番号５または配列番号６の３’ＵＴＲ配列をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
ｍＲＮＡが、配列番号７または配列番号８を含む、請求項４１〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記ｍＲＮＡは、配列番号３、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びＰＥＧ修飾脂質を含む、前記組成物。
【請求項５９】
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記ｍＲＮＡは、配列番号７または配列番号８を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びＰＥＧ修飾脂質を含む、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、以降に記載の発明を実施するための形態、図面及び請求項において明らかである。しかしながら、発明を実施するための形態、図面、及び請求項は、本発明の実施形態を指してはいるが、あくまで例示的なものに過ぎず、それに限定されないことを理解されるべきである。本発明の範囲内でのさまざまな変更及び修正は当業者には明らかとなるであろう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療する方法であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを含む組成物を、ＡＳＤの症状または特徴の少なくとも１つを、強度、重症度、若しくは頻度の点で低減させる、または発症を遅延させるような有効用量及び投与間隔で、治療を必要としている被検体に投与することを含む、前記治療方法。
（項目２）
ｍＲＮＡをリポソーム内に封入する、項目１に記載の方法。
（項目３）
リポソームが、１種以上のカチオン性脂質、１種以上の非カチオン性脂質、１種以上のコレステロール系脂質及び１種以上のＰＥＧ修飾脂質を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
１種以上のカチオン性脂質が、Ｃ１２−２００、ＭＣ３、ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎｋＣ２ＤＭＡ、ｃＫＫ−Ｅ１２、ＩＣＥ（イミダゾール系）、ＨＧＴ５０００、ＨＧＴ５００１、ＤＯＤＡＣ、ＤＤＡＢ、ＤＭＲＩＥ、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＧＳ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＤＭＡ及びＤＭＤＭＡ、ＤＯＤＡＣ、ＤＬｅｎＤＭＡ、ＤＭＲＩＥ、ＣＬｉｎＤＭＡ、ＣｐＬｉｎＤＭＡ、ＤＭＯＢＡ、ＤＯｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＤＡＰ、ＤＬｉｎｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＣＤＡＰ、ＫＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉＮ−Ｋ−ＸＴＣ２−ＤＭＡ、ＨＧＴ４００３、並びにその組み合わせからなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
１種以上のカチオン性脂質が、ｃＫＫ−Ｅ１２
【化６】
2016534992.tif 000003
を含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
１種以上の非カチオン性脂質が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ））、ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（、２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、項目３〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
１種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び／またはＰＥＧ化コレステロールである、項目３〜６に記載の方法。
（項目８）
１種以上のＰＥＧ修飾脂質が、鎖長Ｃ６−Ｃ２０のアルキル鎖（複数可）を有する脂質に共有結合している鎖長が最高５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、項目３〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約３０〜５０％を構成する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
カチオン性脂質が、重量で、リポソームの約４０％を構成する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、モル比で約４０：３０：２０：１０である、項目３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、重量で約４０：３０：２５：５である、項目３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
カチオン性脂質：非カチオン性脂質：コレステロール：ＰＥＧ化脂質の比が、重量で約４０：３２：２５：３である、項目３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
リポソームが、
ｃＫＫ−Ｅ１２、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；
Ｃ１２−２００、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；
ＨＧＴ４００３、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ；または
ＩＣＥ、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋ
から選択される組み合わせを含む、項目２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
リポソームのサイズが約１００ｎＭ未満である、項目２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
ｍＲＮＡを、範囲が約０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
ｍＲＮＡを、範囲が約０．１〜３．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ｍＲＮＡを、範囲が約０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効用量で投与する、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
組成物を静脈内に投与する、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
組成物を週１回投与する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
組成物を週２回投与する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
組成物を月２回投与する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
組成物を月１回投与する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
組成物を１４日に１回投与する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ＡＳＳ１タンパク質が、肝臓に発現する、項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
組成物の投与により、肝臓の総タンパク質量中ＡＳＳ１タンパク質量の発現量が約１００ｎｇ／ｍｇ以上になる、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
組成物の投与により、ＡＳＳ１タンパク質血清濃度が上昇する、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
組成物の投与により、被検体のシトルリン量が治療前ベースラインのシトルリン量と比較して低下する、項目１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
組成物の投与により、被検体のアンモニア濃度が治療前ベースラインのアンモニア濃度と比較して低下する、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約５０μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下する、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約３００μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下する、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
組成物の投与により、アンモニア血漿濃度が約１５００μｍｏｌ／Ｌ以下まで低下する、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
ｍＲＮＡがコドンが最適化されているｍＲＮＡである、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
コドンが最適化されたｍＲＮＡが、配列番号３、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ｍＲＮＡが、配列番号４の５’ＵＴＲ配列をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ｍＲＮＡが、配列番号５または配列番号６の３’ＵＴＲ配列をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
ｍＲＮＡは、配列番号７または配列番号８を含む、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ｍＲＮＡは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
１つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、Ｎ−１−メチル−プソイドウリジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニルシチジン、Ｃ−５プロピニルウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び／または２−チオシチジンを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
ｍＲＮＡが修飾されていない、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
カチオン性脂質ｃＫＫ−Ｅ１２
【化７】
2016534992.tif 000004
を含むリポソーム内にアルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量封入した、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物。
（項目４２）
リポソームが１種以上の非カチオン性脂質、１種以上のコレステロール系脂質、及び１種以上のＰＥＧ修飾脂質をさらに含む、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
１種以上の非カチオン性脂質が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ））ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（、２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
１種以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び／またはＰＥＧ化コレステロールから選択される、項目４２または４３に記載の組成物。
（項目４５）
１種以上のＰＥＧ修飾脂質が、鎖長Ｃ６−Ｃ２０のアルキル鎖（複数可）を有する脂質に共有結合している鎖長が最高５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、項目４２〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４６）
リポソームが、ｃＫＫ−Ｅ１２、ＤＯＰＥ、コレステロール及びＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋを含む、項目４１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４７）
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約３０〜５０％を構成する、項目４１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４８）
カチオン性脂質が、モル比で、リポソームの約４０％を構成する、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３０：２０：１０である、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３０：２５：５である、項目４２〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５１）
ｃＫＫ−Ｅ１２：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＤＭＧ−ＰＥＧ２Ｋの比が、モル比で約４０：３２：２５：３である、項目４２〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５２）
リポソームのサイズが約１００ｎＭ未満である、項目４１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５３）
組成物を、静脈内投与用に製剤化する、項目４１〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５４）
ｍＲＮＡが、配列番号３配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含む、項目４１〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５５）
ｍＲＮＡが、配列番号４の５’ＵＴＲ配列をさらに含む、項目５４に記載の組成物。
（項目５６）
ｍＲＮＡが、配列番号５または配列番号６の３’ＵＴＲ配列をさらに含む、項目５４に記載の組成物。
（項目５７）
ｍＲＮＡが、配列番号７または配列番号８を含む、項目４１〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５８）
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記ｍＲＮＡは、配列番号３、配列番号１３、配列番号１４または配列番号１５を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びＰＥＧ修飾脂質を含む、前記組成物。
（項目５９）
アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（ＡＳＤ）を治療するための組成物であって、アルギニノコハク酸合成酵素（ＡＳＳ１）をコードするｍＲＮＡを有効用量リポソーム内に封入して含み、ここで、前記ｍＲＮＡは、配列番号７または配列番号８を含み、さらに、前記リポソームは、カチオン性脂質または非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びＰＥＧ修飾脂質を含む、前記組成物。