【手続補正書】
【提出日】平成29年4月27日(2017.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物であって
【化１】
2016526018.tif 000001
式中、Ｔ２はオリゴマー化合物であり；
ここで当該オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドであり；
ここで当該化合物は、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有し；そして
ここで当該標的核酸はＣ反応性タンパク質およびｅＩＦ−４Ｅの中から選択されるタンパク質をコードする；
前記化合物。
【請求項２】
前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記二環式ヌクレオシドが、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、２’−修飾ヌクレオシドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が標的核酸に対して１００％相補的である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】２８４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【２８４４】
ＳＲＢ−１を標的とする表１２０のオリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃ１共役基で合成
して、ＧａｌＮＡｃリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに
試験した。
【表１２０】
2016526018.tif 000002
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
式（ＸＸＶＩ）
【化１ａ】
2016526018.tif 000003
を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様２］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］
前記リンカーが、以下の式
【化２ａ】
2016526018.tif 000004
を有する、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］
Ｔ２が、以下の式
【化３ａ】
2016526018.tif 000005
を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１〜４のいずれかに記載の化合物。
［態様６］
Ｔ２が、以下の式
【化４ａ】
2016526018.tif 000006
を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１〜５のいずれかに記載の化合物。
［態様７］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様７に記載の化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様８に記載の化合物。
［態様１０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様７〜９のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１０または１１に記載の化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様７〜１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様７〜１３のいずれかに記載の化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様７〜１４のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様７〜１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様７〜１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様７〜１８のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様７〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１８〜２２のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９］
態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様３０］
代謝性障害を治療する方法であって、態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様３１］
心血管障害を治療する方法であって、態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様３２］
式（ＸＸＸＩ）
【化５ａ】
2016526018.tif 000007
を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様３３］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様３２に記載の化合物。
［態様３４］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様３２または３３に記載の化合物。
［態様３５］
前記リンカーが、以下
【化６ａ】
2016526018.tif 000008
である、態様３２〜３４のいずれかに記載の化合物。
［態様３６］
Ｔ２が、以下の式
【化７ａ】
2016526018.tif 000009
を有し、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様３２〜３５のいずれかに記載の化合物。
［態様３７］
Ｔ２が、以下の式
【化８ａ】
2016526018.tif 000010
を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］
Ｔ２またはＴ３が、オリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様３２〜３７のいずれかに記載の化合物。
［態様３９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様３８に記載の化合物。
［態様４０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様３９に記載の化合物。
［態様４１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
［態様４２］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様４１に記載の化合物。
［態様４３］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様４１または４２のいずれかに記載の化合物。
［態様４４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様３８〜４３のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様３８〜４４のいずれかに記載の化合物。
［態様４６］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様３８〜４５のいずれかに記載の化合物。
［態様４７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
［態様４８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
［態様４９］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様３８〜４８のいずれかに記載の化合物。
［態様５０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様３８〜４９のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様５１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様３８〜４９のいずれかに記載の化合物。
［態様５２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５３］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様４９〜５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５６］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様５５に記載の化合物。
［態様５７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様５８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様５９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様６０］
態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様６１］
代謝性障害を治療する方法であって、態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様６２］
心血管障害を治療する方法であって、態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様６３］
式（ＸＸＸＩＩ）
【化９ａ】
2016526018.tif 000011
を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様６４］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様６３に記載の化合物。
［態様６５］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様６３または６４に記載の化合物。
［態様６６］
前記リンカーが、以下
【化１０ａ】
2016526018.tif 000012
である、態様６３〜６５のいずれかに記載の化合物。
［態様６７］
Ｔ２が、以下の式
【化１１ａ】
2016526018.tif 000013
を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様６３〜６６のいずれかに記載の化合物。
［態様６８］
Ｔ２が、以下の式
【化１２ａ】
2016526018.tif 000014
を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様６３〜６７のいずれかに記載の化合物。
［態様６９］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様６３〜５８のいずれかに記載の化合物。
［態様７０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様６９に記載の化合物。
［態様７１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様７０に記載の化合物。
［態様７２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様６９〜７１のいずれかに記載の化合物。
［態様７３］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様７２に記載の化合物。
［態様７４］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様７２または７３のいずれかに記載の化合物。
［態様７５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様６９〜７４のいずれかに記載の化合物。
［態様７６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様６９〜７５のいずれかに記載の化合物。
［態様７７］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様６９〜７６のいずれかに記載の化合物。
［態様７８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
［態様７９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
［態様８０］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６９〜７９のいずれかに記載の化合物。
［態様８１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様６９〜８０のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様８２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様６９〜８０のいずれかに記載の化合物。
［態様８３］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８４］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様８０〜８５のいずれかに記載の化合物。
［態様８７］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様８６に記載の化合物。
［態様８８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様８９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様９０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様９１］
態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様９２］
代謝性障害を治療する方法であって、態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様９３］
心血管障害を治療する方法であって、態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様９４］
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化１３ａ】
2016526018.tif 000015
を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様９５］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様９４に記載の化合物。
［態様９６］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様９４または９５に記載の化合物。
［態様９７］
前記リンカーが、以下
【化１４ａ】
2016526018.tif 000016
である、態様９４〜９６のいずれかに記載の化合物。
［態様９８］
Ｔ２が、以下の式
【化１５ａ】
2016526018.tif 000017
を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様９４〜９７のいずれかに記載の化合物。
［態様９９］
Ｔ２が、以下の式
【化１６ａ】
2016526018.tif 000018
を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様９４〜９８のいずれかに記載の化合物。
［態様１００］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様９４〜９９のいずれかに記載の化合物。
［態様１０１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１００に記載の化合物。
［態様１０２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二
環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１０１に記載の化合物。
［態様１０３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様１００〜１０２のいずれかに記載の化合物。
［態様１０４］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１０３に記載の化合物。
［態様１０５］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１０３または１０４のいずれかに記載の化合物。
［態様１０６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様１０１〜１０５のいずれかに記載の化合物。
［態様１０７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０１〜１０６のいずれかに記載の化合物。
［態様１０８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１０１〜１０７のいずれかに記載の化合物。
［態様１０９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
［態様１１０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
［態様１１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、態様１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１０１〜１１０のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様１１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様１０１〜１１３のいずれかに記載の化合物。
［態様１１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１００〜１１６のいずれかに記載の化合物。
［態様１１８］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様１１７に記載の化合物。
［態様１１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２２］
態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様１２３］
代謝性障害を治療する方法であって、態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１２４］
心血管障害を治療する方法であって、態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１２５］
式（ＸＬ）
【化１７ａ】
2016526018.tif 000019
を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様１２６］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様１２５に記載の化合物。
［態様１２７］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様１２５または１２６に記載の化合物。
［態様１２８］
前記リンカーが、以下
【化１８ａ】
2016526018.tif 000020
である、態様１２５または１２６のいずれかに記載の化合物。
［態様１２９］
Ｔ２が、以下の式
【化１９ａ】
2016526018.tif 000021
を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１２５〜１２８のいずれかに記載の化合物。
［態様１３０］
Ｔ２が、以下の式
【化２０ａ】
2016526018.tif 000022
を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１２５〜１２９のいずれかに記載の化合物。
［態様１３１］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様１２５〜１３０のいずれかに記載の化合物。
［態様１３２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１３１に記載の化合物。
［態様１３３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１３２に記載の化合物。
［態様１３４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様１３１〜１３３のいずれかに記載の化合物。
［態様１３５］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１３４に記載の化合物。
［態様１３６］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１３４または１３５のいずれかに記載の化合物。
［態様１３７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様１３１〜１３６のいずれかに記載の化合物。
［態様１３８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１３１〜１３７のいずれかに記載の化合物。
［態様１３９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１３１〜１３８のいずれかに記載の化合物。
［態様１４０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
［態様１４１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
［態様１４２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様１３１〜１４１のいずれかに記載の化合物。
［態様１４３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１３１〜１４２のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様１４４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１３１〜１４２のいずれかに記載の化合物。
［態様１４５］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４６］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１３１〜１４７のいずれかに記載の化合物。
［態様１４９］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様１４８に記載の化合物。
［態様１５０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５３］
態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様１５４］
代謝性障害を治療する方法であって、態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１５５］
心血管障害を治療する方法であって、態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１５６］
共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびＧａｌＮＡｃを含む共役体を含む、方法。
［態様１５７］
動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がＧａｌＮＡｃを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記標的核酸の前記量または活性を低減させる、方法。
［態様１５８］
前記共役体が、以下の構造
【化２１ａ】
2016526018.tif 000023
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１５９］
前記共役体が、以下の構造
【化２２ａ】
2016526018.tif 000024
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６０］
前記共役体が、以下の構造
【化２３ａ】
2016526018.tif 000025
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６１］
前記共役体が、以下の構造
【化２４ａ】
2016526018.tif 000026
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６２］
前記共役体が、以下の構造
【化２５ａ】
2016526018.tif 000027
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６３］
前記共役体が、以下の構造
【化２６ａ】
2016526018.tif 000028
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６４］
前記共役体が、以下の構造
【化２７ａ】
2016526018.tif 000029
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６５］
前記共役体が、以下の構造
【化２８ａ】
2016526018.tif 000030
を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６６］
前記共役体が、以下の構造
【化２９ａ】
2016526018.tif 000031
【化３０ａ】
2016526018.tif 000032
【化３１ａ】
2016526018.tif 000033
または
【化３２ａ】
2016526018.tif 000034
から選択される分岐基を有する、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６７］
前記共役体が、以下の構造
【化３３ａ】
2016526018.tif 000035
から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１５６または１６７のいずれかに記載の方法。
［態様１６９］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１６８に記載の方法。
［態様１７０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７７］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１６８または１７６のいずれかに記載の方法。
［態様１７８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１７８に記載の方法。
［態様１７９］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８０％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８０］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８５％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８１］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８２］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８３］
前記標的核酸が肝臓において発現される、態様１６８〜１８２のいずれかに記載の方法。
［態様１８４］
前記標的核酸が肝細胞において発現される、態様１６８〜１８３のいずれかに記載の方法。
［態様１８５］
前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、態様１６８〜１８４のいずれかに記載の方法。
［態様１８６］
細胞内のプレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がＧａｌＮａｃを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
［態様１８７］
前記プレｍＲＮＡ標的核酸が肝細胞において発現される、態様１８６に記載の方法。
［態様１８８］
前記細胞が生体外に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１８９］
前記細胞が生体内に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１９０］
前記細胞が動物内に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１９１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１８６または１９０のいずれかに記載の方法。
［態様１９２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、態様１９１に記載の方法。
［態様１９３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、態様１９１または１９２に記載の方法。
［態様１９４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む、態様１９１〜１９３のいずれかに記載の方法。
［態様１９５］
（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、態様１９４に記載の方法。
［態様１９６］
（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、態様１９４または１９５に記載の方法。
［態様１９７］
（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシド、態様１９４〜１９６のいずれかの態様に記載の方法。
［態様１９８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１９４〜１９７のいずれかに記載の方法。
［態様１９９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、態様１９８に記載の方法。
［態様２００］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、態様１９８に記載の方法。
［態様２０１］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、態様１９４〜１９８または２００のいずれかに記載の方法。
［態様２０２］
前記共役体が、以下の構造
【化３４ａ】
2016526018.tif 000036
を含む、態様１８６または２０１に記載の方法。
［態様２０３］
前記共役体が、以下の構造
【化３５ａ】
2016526018.tif 000037
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０４］
前記共役体が、以下の構造
【化３６ａ】
2016526018.tif 000038
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０５］
前記共役体が、以下の構造
【化３７ａ】
2016526018.tif 000039
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０６］
前記共役体が、以下の構造
【化３８ａ】
2016526018.tif 000040
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０７］
前記共役体が、以下の構造
【化３９ａ】
2016526018.tif 000041
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０８］
前記共役体が、以下の構造
【化４０ａ】
2016526018.tif 000042
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０９］
前記共役体が、以下の構造
【化４１ａ】
2016526018.tif 000043
を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１０］
前記共役体が、以下の構造
【化４２ａ】
2016526018.tif 000044
【化４３ａ】
2016526018.tif 000045
【化４４ａ】
2016526018.tif 000046
または
【化４５ａ】
2016526018.tif 000047
から選択される分岐基を有する、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１１］
前記共役体が、以下の構造
【化４６ａ】
2016526018.tif 000048
から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１１のいずれかに記載の方法。
［態様２１３］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２１２に記載の方法。
［態様２１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１８６〜２２０のいずれかに記載の方法。
［態様２２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２１２に記載の方法。
［態様２２３］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様１８６〜２２２のいずれかに記載の方法。
［態様２２４］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様１８６〜２２３のいずれかに記載の方法。
［態様２２５］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡｅ  Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
［態様２２６］
前記ＲＮａｓｅ  Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様２２５に記載のプロドラッグ。
［態様２２７］
前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、態様２２５または２２６に記載のプロドラッグ。
［態様２２８］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
［態様２２９］
前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３０］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも５倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３１］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも８倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３２］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも１０倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３３］
態様２２５〜２３２のいずれかに記載の前記プロドラッグを動物に投与することを含む方法。
［態様２３４］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスＲａｆキナーゼＣ、マウスＦａｓ受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の中から選択される標的核酸に対して１００％相補的ではない、化合物。
［態様２３５］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２３４に記載の化合物。
［態様２３６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２３４または２３５のいずれかに記載の化合物。
［態様２３７］
前記共役基がコランを含まない、態様２３４〜２３６のいずれかに記載の化合物。
［態様２３８］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２３４〜２３７のいずれかに記載の化合物。
［態様２３９］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
［態様２４０］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２３９に記載の化合物。
［態様２４１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２３９または２４０のいずれかに記載の化合物。
［態様２４２］
前記共役基がコランを含まない、態様２３９〜２４１のいずれかに記載の化合物。
［態様２４３］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２３９〜２４２のいずれかに記載の化合物。
［態様２４４］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
［態様２４５］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２４４に記載の化合物。
［態様２４６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、態様２４４または２４５のいずれかに記載の化合物。
［態様２４７］
前記共役基がコランを含まない、態様２５５〜２４６のいずれかに記載の化合物。
［態様２４８］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２４４〜２４７のいずれかに記載の化合物。
［態様２４９］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
［態様２５０］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２４９に記載の化合物。
［態様２５１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２４９または２５０のいずれかに記載の化合物。
［態様２５２］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２４９〜２５１のいずれかに記載の化合物。
［態様２５３］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
［態様２５４］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２５３に記載の化合物。
［態様２５５］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２５３または２５４のいずれかに記載の化合物。
［態様２５６］
前記共役基がコランを含まない、態様２５４または２５５のいずれかに記載の化合物。
［態様２５７］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、化合物。
［態様２５８］
前記共役体が正確に１個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２５９］
前記共役体が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６０］
前記共役体が正確に３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６２］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６３］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６７］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６８］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６９］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７０］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７１］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７２］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７３］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７４］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７５］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７７］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７８］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７９］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８０］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８１］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８２］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８３］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８４］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８５］
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様２３４〜２６３または２６７〜２７２のいずれかに記載の化合物。
［態様２８６］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８７］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８８］
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８９］
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様２８５〜２８８のいずれかに記載の化合物。
［態様２９０］
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２８５〜２８９のいずれかに記載の化合物。
［態様２９１］
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様１５６〜２２４または２７９〜２８４のいずれかに記載の方法。
［態様２９２］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様２９１に記載の方法。
［態様２９３］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様２９１に記載の方法。
［態様２９４］
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様２９１に記載の方法。
［態様２９５］
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様２９１〜２９４のいずれかに記載の方法。
［態様２９６］
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２９１〜２９５のいずれかに記載の方法。