【手続補正書】
【提出日】平成29年2月8日(2017.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ−Ｉ）の化合物：
【化１】
2016512823.tif 000001
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
環Ａは、１〜３つのハロ及び／若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、又は
【化２】
2016512823.tif 000002
であり、式中、Ｒ７は、３〜５つのフルオロ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｂは、
【化３】
2016512823.tif 000003
からなる群から選択され、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
【化４】
2016512823.tif 000004
は、単結合又は二重結合であり；
環Ｃは、フェニル又は６員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化５】
2016512823.tif 000005
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とする）。
【請求項２】
以下の式の、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2016512823.tif 000006
若しくはその互変異性体、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩（式中、残りの変数は請求項１に定義されている通りである）。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、及び（ＩＩＣ）から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2016512823.tif 000007
若しくはその互変異性体、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ９は、水素、−ＯＲ１、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはその酸化された形態から選択される５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ１２は、−ＯＲ１であり；
式中、Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【請求項４】
環Ａが、１〜３つのハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されているフェニル又は１〜３つのヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、前記複素環が１〜３つのハロにより任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物若しくはその互変異性体、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
【化８】
2016512823.tif 000008
が
【化９】
2016512823.tif 000009
からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
【化１０】
2016512823.tif 000010
が、
【化１１】
2016512823.tif 000011
である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2016512823.tif 000012
若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩を含む、ヘモグロビンＳの酸素親和性増加用の薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩を含む、酸素欠乏に関連する病態の治療用の薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのプロドラッグ、又はそのそ
れぞれの薬学的に許容できる塩を含む、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、急性呼吸器疾患症候群、及び鎌状赤血球症から選択される病態の治療用の薬剤。
【請求項１２】
前記病態が鎌状赤血球症である、請求項１０に記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
別の実施形態において、Ｒは
【化７０】
2016512823.tif 000013
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化７２】
2016512823.tif 000014
【化７３】
2016512823.tif 000015
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化７４】
2016512823.tif 000016
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
【化７５】
2016512823.tif 000017
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の、本明細書に記載されるいずれかの化合物又は組成物の化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の、本明細書に記載されるいずれかの化合物又は組成物の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ｂ（スキーム１）。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１４ａから１４ｂへ）：カルボキシラート１４ａ（Ｒ１＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１４ｂ（Ｒ１＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１４ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基（１〜１．２当量）を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を、室温で、４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶
液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシラート（１．４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、所望の生成物８３０ｍｇ（６２％）を与えた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
ＧＢＴ９１２
【化１７２】
2016512823.tif 000018
ＧＢＴ９１２−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンと２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ−７）から、全般的方法Ａ（光延条件）を利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４に対する実測値：３７６．３．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
【化１７３】
2016512823.tif 000019
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを粗生成物（１７５ｍｇ）として与えた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
ＧＢＴ１１３３
【化１９４】
2016512823.tif 000020
ＧＢＴ１１３３−２−（（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド。化合物を、以下の反応スキームに従って、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから２工程で調製した。
【化１９５】
2016512823.tif 000021
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を入れた。２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫＩ（４０ｍｇ、０．３０当量）を反応物に加えた。生じた溶液を６時間還流加熱し、次いで、それを室温に冷却した。生じた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、それを３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分で３８．０％ＭｅＣＮから５５．０％）。これにより、９８．６ｍｇ（４１％）の２−［（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］オキシ）メチル］ベンズアルデヒドが薄黄色の固体として生じた；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋１］＋