(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
0003549826.tif 000036
｛式中、
Ｒ1およびＲ2は、別個にフェニル［場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキル（この最後の2つの基は、場合によりＣ1-4ハロアルキルまたはＣ1-4ハロアルコキシによって置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい］または、場合により−Ｏ−、−Ｓ−および／または−Ｎ（Ｒ4）−によって中断されていてもよくそして／または場合によりＨｅｔ2、−Ｎ−結合複素環基（ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）またはフェニル[この最後の基は、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキル（この最後の2つの基は、場合によりＣ1-4ハロアルキルまたはＣ1-4ハロアルコキシによって置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい］によって置換されていてもよく、そして／または前記の基を末端に有していてもよいＣ1-6アルキル、を表して；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ3は、ＯＲ5またはＮ（Ｒ6 ）Ｒ7を表して；
Ｒ5は、Ｃ3-6シクロアルキル、−（Ｃ1-4アルキレン）−１−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣ1-6アルキル［この最後の基は、場合によりＣ3-5シクロアルキル、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7、フェニル、フラニルおよびピリジニルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、そして／または前記の基を末端に有していてもよく、そしてＣ1-6アルキル基は、場合によりＣ1-4ハロアルキル基を末端に有していてもよい］を表し；
Ｒ6およびＲ7は、別個に、各々の場合にＨ、Ｃ1-4アルキル（場合によりＣ3-5シクロアルキルまたはＣ1-4アルコキシによって置換されていてもよい）を表すか、またはＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（このＣ1-4アルキル基は、場合によりＣ1-4ハロアルキル基を末端に有していてもよい）またはベンジルを表し；
Ｈｅｔ1は、場合により１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されていてもよくそして場合によりその４−Ｎ−オキシドの形であってもよい４−Ｒ9−１−ピペラジニル基を表して；
Ｒ9は、Ｈ、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ3-6アルケニルまたはＣ1-4アルキル［場合により−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）Ｒ7、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニルまたはフェニル（この最後の基は、場合によりＣ1-4アルコキシによって置換されていてもよい）から選択される１または2個の置換基によって置換されていてもよい］を表し；
Ｈｅｔ2は、場合によりそのモノ−Ｎ−オキシドの形であってもよい１または２個の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基、または２または３個の窒素原子を含むＣ−結合５員複素環基（ここで上記の複素環基のいずれでも、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＮ（Ｈ）Ｒ10で置換されていてもよい）を表し；そして
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルカノイルを表す｝
の化合物、またはその塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が別個に、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、または、Ｈｅｔ2または場合により置換されていてもよいフェニルによって場合により置換されていてもよく、そして／または前記の基を末端に有していてもよいＣ1-4アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＯＲ5を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が場合によりＣ1-2アルコキシによって置換されていてもよく、そして／または前記の基を末端に有していてもよいＣ1-5アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ1が４−Ｒ9−１−ピペラジニル基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ9がＣ1-4アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ2が場合により置換されていてもよい２個の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１ないし７のいずれか1項で定義したとおりの化合物。
【請求項９】
動物用薬剤として使用するための、請求項１ないし７のいずれか1項で定義したとおりの化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義したとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
式II、
【化２】
0003549826.tif 000037
（式中、Ｌ1は、脱離基を表し、そしてＲ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物を式III、
Ｈｅｔ1−Ｈ    III
（式中、Ｈｅｔ1は、請求項１で定義したとおりであるが、但しピペラジンの１−Ｎ原子は、Ｈ−原子に結合している）
の化合物と反応させることより成る方法。
【請求項１１】
請求項１で定義したとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
式XXI、
【化３】
0003549826.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＨｅｔ1は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物を環化させることより成る方法。
【請求項１２】
請求項１で定義したとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
式Ｉの化合物の、ピリジニルまたはイミダゾトリアジノン単位中または上の、フェニルまたはＨｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2）基上の置換基を変換、除去または導入することより成る方法。
【請求項１３】
請求項１で定義したとおりの、Ｒ3がＯＲ5を表す式Ｉの化合物の製造方法であって、
一つのＯＲ5基をアルコキシド変換によって別のものに変換することより成る方法。
【請求項１４】
請求項１で定義したとおりの、Ｈｅｔ1が４−Ｒ9−１−ピペラジニル基（ここでＲ9は、場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｒ9がＨを表す相当する式Ｉの化合物をアルキル化することより成る方法。
【請求項１５】
請求項１０で定義したとおりの式IIの化合物（式中、Ｌ1はハロを表す）。
【請求項１６】
請求項１１で定義したとおりの式XXIの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に５型サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）のようなサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ類（ｃＧＭＰ  ＰＤＥｓ）の阻害において有用である化合物、に関する。これらの化合物は、このため、男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）を包含する種々の治療領域において有用性を有する。
【０００２】
【従来の技術】
特定のｃＧＭＰ  ＰＤＥ−阻害性の２−フェニル置換されたイミダゾトリアジノン誘導体は、国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題解決手段】
本発明の第１の態様に従えば、式Ｉ、
【０００４】
【化４】
0003549826.tif 000002
【０００５】
｛式中、
Ｒ１およびＲ２は、別個にフェニル［場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル（この最後の２つの基は、場合によりＣ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい］または、場合により−Ｏ−、−Ｓ−および／または−Ｎ（Ｒ４）−によって中断されていてもよくそして／または場合によりＨｅｔ２、Ｎ−結合複素環基（ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）またはフェニル［この最後の基は、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル（この最後の２つの基は、場合によりＣ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシによって置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい］によって置換されそして／または停止させられていてもよいＣ１−６アルキル、を表して；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ＯＲ５またはＮ（Ｒ６  ）Ｒ７を表して；
Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）−１−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣ１−６アルキル［この最後の基は、場合によりＣ３−５シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６  ）Ｒ７、フェニル、    フラニルおよびピリジニルから選択される１または２個の置換基によって置換されそして／または停止させられていてもよく、そしてＣ１−６アルキル基は、場合によりＣ１−４ハロアルキル基によって停止させられていてもよい］を表し；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、本明細書中で使用する各々の場合にＨ、Ｃ１−４アルキル（場合によりＣ３−５シクロアルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよい）を表すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（このＣ１−４アルキル基は、場合によりＣ１−４ハロアルキル基によって停止させられていてもよい）またはベンジルを表し；
Ｈｅｔ１は、場合により１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよくそして場合によりその４−Ｎ−オキシドの形であってもよい４−Ｒ９−１−ピペラジニル基を表して；
Ｒ９は、Ｈ、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ１−４アルキル［場合により−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニルまたはフェニル（この最後の基は、場合によりＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよい）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい］を表し；
Ｈｅｔ２は、場合によりそのモノ−Ｎ−オキシドの形であってもよい１または２個の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基、または２または３個の窒素原子を含むＣ−結合５員複素環基（ここで上記の複素環基のいずれでも、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮ（Ｈ）Ｒ１０で置換されていてもよい）を表し；そして
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルを表す｝
の化合物、またはその薬学的または獣医学的に受容できる誘導体が提供され、これらの化合物は一緒にして、本明細書中で以後“本発明の化合物”と呼ぶ。
【０００６】
他に指示しない限り、本明細書中で確認されるアルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、各々、十分な数の炭素原子（例えば３個）があるときは、直鎖または分枝鎖であることができる。本明細書中で確認されるアルカノイル基もまた、十分な数の炭素原子（例えば４個）があるときは、直鎖または分枝鎖であることができる。本明細書中で使用するとき、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。本明細書中で使用するとき、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、好ましくは各々−ＣＦ３および−ＯＣＦ３である。
疑いを避けるために、本明細書中で確認される各Ｒ６およびＲ７基は、各々他のＲ６およびＲ７基から独立している。例えば、Ｒ５およびＲ９がともに、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアルキルを表すとき、この２つの個々の−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７置換基は、お互いに独立していて、必ずしも同一ではない（同一である可能性は、排除されはしないけれども）。
用語“薬学的または獣医学的に受容できる誘導体”は、塩および溶媒和物を包含する。塩基中心を含む本発明の化合物の薬学的または獣医学的に受容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、カルボン酸または有機−スルホン酸を用いて形成される無毒の酸付加塩である。例としては、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、樟脳スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエートがある。本発明の化合物はまた、塩基を用いて、薬学的または獣医学的に受容できる金属塩、特に無毒のアルカリおよびアルカリ土類金属塩、を提供することもできる。例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩がある。薬学的に受容できる誘導体にはまた、Ｃ１−４アルキルアンモニウム塩も包含される。適当な医薬塩に関する検討のためには、Ｂｅｒｇｅ外、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９、１９７７を参照されたい。
【０００７】
本発明の化合物の薬学的に受容できる溶媒和物には、その水和物がある。
その同質異像（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）もまた、本発明の化合物および種々の塩の範囲内に含まれる。
省略形を本明細書の最後に列挙する。
好ましい本発明の化合物には、式中：
Ｒ１およびＲ２が別個に、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、または、Ｈｅｔ２または場合により置換されていてもよいフェニルによって場合により置換されそして／または停止させられていてもよいＣ１−４アルキルを表し；Ｒ３がＯＲ５を表し；
Ｒ５が場合によりＣ１−２アルコキシによって置換されそして／または停止させられていてもよいＣ１−５アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が４−Ｒ９−１−ピペラジニル基を表し；
Ｒ９がＣ１−４アルキルを表し；
Ｈｅｔ２が場合により置換されていてもよい２個、または好ましくは１個、の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基を表す；
化合物が包含される。
さらに好ましい本発明の化合物には、式中：
Ｒ１およびＲ２が別個に、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ベンジルまたはピリジルメチルを表し；
Ｒ３がエトキシ（場合によりメトキシ基によって置換されまたは停止させられていてもよい）、プロポキシまたはブトキシを表し；
Ｈｅｔ１が４−エチル−１−ピペラジニルを表す；
化合物が包含される。
本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。式Ｉの化合物のすべての互変異性形およびそれらの混合物類は、本発明の範囲内に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み、そのため２つ以上の立体異性形で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も起こることができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体および、適当な場合には、その個々の互変異性形、ならびにその混合物類を包含する。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、通常の技術によって、例えば式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーもまた、相当する光学的に純粋な中間体から製造することができるか、または、適当なキラル保持体を使用する相当するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるかまたは相当するラセミ化合物と適宜適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によるような、分割によって製造することができる。
すべての立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
生物学的研究に適する式Ｉの化合物の放射能標識誘導体もまた、本発明の範囲内に包含される。
製法
本発明の別の態様に従えば、以下に具体的に説明するとおりの本発明の化合物の製造方法が提供される。
下記の方法は、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成手順の実例である：
１．式Ｉの化合物は、相当する式ＩＩ、
【０００８】
【化５】
0003549826.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｌ１は、適当な脱離基（例えばハロ）を表し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである］
の化合物を式ＩＩＩ、
Ｈｅｔ１−Ｈ      ＩＩＩ
（式中、Ｈｅｔ１は、本明細書中で前に定義したとおりであるが、但しピペラジンの１−Ｎ原子は、Ｈ−原子に結合している）
の化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応は、典型的には、適当な溶媒（例えばＣ１−３アルコール、酢酸エチルまたはジクロロメタン）、過剰の式ＩＩＩの化合物および、場合により別の適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン）、の存在において−１０℃ないし室温で実施することができる。
【００１０】
式ＩＩの化合物は、相当する式ＩＶ、
【００１１】
【化６】
0003549826.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物から、例えばアミノ基をＳＯ２Ｌ１（ここでＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）基に変換するための当業者には公知の方法を使用して製造することができる。例えば、Ｌ１がクロロである式ＩＩの化合物は、相当する式ＩＶの化合物を約−２５ないし約０℃で、濃塩酸と氷酢酸との混合物中の約１．５ないし２倍過剰の亜硝酸ナトリウムと反応させ、続いて−３０℃ないし室温で、過剰の液体二酸化硫黄および酢酸水溶液中の約３倍過剰の塩化第二銅の溶液で処理することによって製造することができる。
【００１３】
式ＩＶの化合物は、相当する式Ｖ、
【００１４】
【化７】
0003549826.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、環化させることによって製造することができる。このような条件としては、室温ないし還流温度で適当な（ルイス酸性）脱水剤（例えばオキシ塩化リン）および適当な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）の存在において反応させること、または先行技術において別のように記載されたとおりに反応させること、がある。
【００１６】
式Ｖの化合物は、相当する式ＶＩ、
【００１７】
【化８】
0003549826.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば接触水素化のような通常の技術によって、還元することによって製造することができる。典型的には、水素化は、ラネー（登録商標）ニッケルを使用して適当な溶媒（例えばエタノール）中で水素圧１５０ｋＰａないし５００ｋＰａで、４０ないし５０℃で達成することができる。
【００１９】
式ＶＩの化合物は、相当する式ＶＩＩ、
【００２０】
【化９】
0003549826.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｒ１１は、低級（例えばＣ１−６）アルキルを表し、そしてＲ１およびＲ２は、本明細書中で前に定義したとおりである］
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、式ＶＩＩＩ、
【００２２】
【化１０】
0003549826.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物またはその適当な酸付加塩（例えば塩化水素塩）と反応させることによって製造することができる。このような条件としては、例えば、室温ないし還流温度（例えば７０℃）で適当な溶媒（例えばエタノール、エーテル、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ）の存在において反応させること、がある。
【００２４】
式ＶＩＩの化合物は、標準的な技術によって、例えば相当する式ＩＸ、
【００２５】
【化１１】
0003549826.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、脱炭酸することによって、製造することができる。このような条件としては、例えば、高温（例えば還流温度）で適当な溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）の存在において、そして場合により適当な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在において反応させること、がある。
【００２７】
式ＩＸの化合物は、相当する式Ｘ、
【００２８】
【化１２】
0003549826.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、式ＸＩ、
【００３０】
【化１３】
0003549826.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｒ１１およびＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物と反応させることによって製造することができる。このような条件としては、室温ないし還流温度で適当な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはエーテル）、適当な塩基（例えばピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピペリジンまたはトリエチルアミン）の存在においてそして場合により適当な触媒［例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン］の存在において反応させること、がある。
【００３２】
式ＶＩＩの化合物は、別法として、相当する式ＸＩＩ、
【００３３】
【化１４】
0003549826.tif 000012
【００３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、酸素流中のオゾンと反応させ、続いて得られるオゾニドを還元する（例えばこの両工程を当業者には公知の条件下で実施する）ことによって、製造することができる。オゾン化のための条件としては、例えば、周囲以下の温度（例えば−７０℃）での適当な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在における反応、がある。中間体オゾニドの還元のための条件としては、例えば、周囲以下の温度（例えば−７０℃）で適当な還元剤（例えばジメチルスルフィド）と反応させ、続いて適当な塩基（例えばピリジン）で処理する（同一温度で）こと、がある。
【００３５】
式ＸＩＩの化合物は、相当する式ＸＩＩＩ、
【００３６】
【化１５】
0003549826.tif 000013
【００３７】
［式中、Ｌ２は、適当な脱離基（例えば−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３またはハロ）を表し、そしてＲ１およびＲ２は、本明細書中で前に定義したとおりである］
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、式ＸＩＶ、
【００３８】
【化１６】
0003549826.tif 000014
【００３９】
｛式中、Ｍは、Ｈまたは適当な金属−含有成分［例えばＮａ、Ｌｉ、Ｍｇ（ＩＩ）ハロゲン化物、またはキュプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）］を表し、そしてＲ１１は、本明細書中で前に定義したとおりである｝
の化合物と反応させることによって製造することができる。このような条件としては、例えば、式ＸＩＩＩの化合物を、−８０℃ないし室温で適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在において、周囲以下の温度（例えば−７８℃）でＭがＨを表す式ＸＩＶの化合物（例えばエチルビニルエーテル）、適当な有機リチウム試薬（例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム）、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）および場合により適当な金属塩源（例えばＭｇＢｒ２ジエチルエーテラート）を反応させることによって形成される混合物と反応させること、がある。
【００４０】
式ＸＩＩＩの化合物は、相当する式Ｘ（本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物から当業者には公知の条件下で製造することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な技術によって、例えば相当する式ＸＶ、
【００４１】
【化１７】
0003549826.tif 000015
【００４２】
（式中、Ｒ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物またはその酸付加塩（例えば塩化水素塩）を、例えば当業者には公知の条件下で、ヒドラジンと反応させることによって、製造することができる。このような条件としては、例えば、−１０℃ないし室温で適当な溶媒［例えば低級アルキル（例えばＣ１−３）アルコール］の存在において反応させること、または先行技術において別のように記載されたとおりに反応させること、がある。
特定の態様においては、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物を、低温ないし周囲温度（例えば−１０ないし２５℃）でアルコール溶液中でヒドラジン水和物と反応させることによってその場で形成させる。これに続いて式ＶＩＩの化合物を加え、その後混合物を還流させると、結局式ＶＩの化合物が得られる。
【００４３】
式ＸＶの化合物は、相当するシアノピリジンから当業者には公知の条件下で製造することができる。
式ＩＶの化合物は、別法として、相当する式ＸＶＩ、
【００４４】
【化１８】
0003549826.tif 000016
【００４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば当業者には公知の還元条件（例えば式Ｖの化合物の合成について本明細書中で前に説明したとおりの）下で、還元することによって製造することができる。
【００４６】
式ＸＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物と類似した方法で製造することができる。
式ＩＩの化合物は、別法として、相当する式ＸＶＩＩ、
【００４７】
【化１９】
0003549826.tif 000017
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物から、例えば当業者には公知であるチオールの−ＳＯ２Ｌ１基への変換のための条件下で反応させることによって、製造することができる。例えば、Ｌ１がハロを表す式ＩＩの化合物については、反応は、適当な酸化剤（例えば硝酸カリウム）、適当なハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）および適当な溶媒（例えばアセトニトリル）の存在において−１０℃ないし還流温度で実施することができる。
【００４９】
式ＸＶＩＩの化合物は、相当する式ＸＶＩＩＩ、
【００５０】
【化２０】
0003549826.tif 000018
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を適当な硫黄−放出試薬と反応させることによって製造することができる。例えばこの反応は、チオ尿素、適当なカップリング触媒［例えば水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤と組み合わせたジクロロビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）］および適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在において室温ないし還流温度で実施し、続いて得られるチオプソイド尿素を加水分解条件下で（例えば酸化カルシウムのような塩基との反応によって）開裂させて実施することができる。
【００５２】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、相当する式ＸＩＸ、
【００５３】
【化２１】
0003549826.tif 000019
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば式ＩＶの化合物の合成について本明細書中で前に説明したようにして、環化させることによって製造することができる。
【００５５】
式ＸＩＸの化合物は、相当する式ＸＸ、
【００５６】
【化２２】
0003549826.tif 000020
【００５７】
（式中、Ｒ３およびＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば式ＶＩの化合物の合成について本明細書中で前に説明した条件下で、本明細書中で前に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
２．式Ｉの化合物は、別法として、相当する式ＸＸＩ、
【００５８】
【化２３】
0003549826.tif 000021
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＨｅｔ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば式ＩＶの化合物の合成について本明細書中で前に説明したようにして、環化させることによって製造することができる。
【００６０】
式ＸＸＩの化合物は、相当する式ＸＸＩＩ、
【００６１】
【化２４】
0003549826.tif 000022
【００６２】
（式中、Ｒ３およびＨｅｔ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）
の化合物を、例えば式ＶＩの化合物の合成について本明細書中で前に説明した条件下で、本明細書中で前に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６３】
式ＸＸＩの化合物は、別法として、相当する式ＸＸＩＩＩ、
【００６４】
【化２５】
0003549826.tif 000023
【００６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば式Ｉの化合物の合成について本明細書中で前に説明した条件下で、本明細書中で前に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、別法として、例えば国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３（この文書中の開示は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする）に記載されたとおりの、２−置換イミダゾトリアジノン環系の合成のために先行技術に記載された方法に従って、および／またはこれとの類比によって、製造することができる。
式ＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ、ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩの化合物およびその誘導体類は、市販されていないかまたは後に記載されていないときは、本明細書中で前に説明した方法との類比によるか、または標準的な技術に従う一般的な合成手順によるかのいずれかで、容易に入手できる出発物質から適当な試薬および反応条件を使用して得ることができる。
上述の化合物中のフェニルおよびＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２）基上の置換基は、当業者には周知である技術を使用して導入し、除去しそして相互変換することができる。例えば、Ｒ１またはＲ２のいずれかがアルキルフェニル基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す、本明細書中で前に説明したとおりの式Ｉの化合物は、Ｒ１またはＲ２がフェニル基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す相当する式Ｉの化合物のアルキル化によって製造することができる。この反応は、当業者には周知である方法を用いて実施することができる。
習熟した人はまた、特定の式Ｉの化合物内での種々の標準的な置換基または官能基相互変換および変形により他の式Ｉの化合物が提供されるであろうことも認めるであろう。例えば、Ｒ３がＯＲ５を表す式Ｉの化合物については、ピリジン−３−イル置換基の２−位でのアルコキシド交換。さらに特定の式Ｉの化合物、例えばＨｅｔ１が４−Ｒ９−１−ピペラジニル基（ここでＲ９は、Ｈを表さない）を表す化合物は、標準的な手順（例えばアルキル化）を使用して、Ｒ９がＨを表す相当するピペラジン類似体から直接製造することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、通常の技術を使用してその反応混合物から単離することができる。
上記の方法を実施する過程で、中間化合物の官能基を保護基によって保護する必要があるかもしれないことは、当業者によって認められるであろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸がある。ヒドロキシに対する適当な保護基としては、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびアルキルカルボニル基（例えばメチル−およびエチルカルボニル）がある。アミノに対する適当な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルがある。カルボン酸に対する適当な保護基としては、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルエステルがある。
官能基の保護および脱保護は、本明細書中で前に説明した反応工程のいずれかの前または後で行うことができる。
保護基は、当業者には周知である技術に従って除去することができる。
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、ＪＷＦ  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  ＰＧＭ  Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。
当業者はまた、別法で、そしていくつかの場合にはより好都合に式Ｉの化合物を得るために、本明細書中で前に述べた個々の工程は、異なる順序で実施することができ、そして／または個々の反応は、全経路中の異なる段階で実施することができる（すなわち、特定の反応に関連して本明細書中で前に述べたものとは異なる中間体に置換基を加え、そして／またはこれに関して化学的変形を実施することができる）ことも認めるであろう。これは、なかんずく、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、キー中間体の入手可能性および（もしあるならば）採用されるべき保護基戦略のような要因に依存するであろう。明らかに、関係する化学の型は、上記の合成工程で使用する試薬の選択、使用する保護基の要求ならびに型、およびその合成を達成するための順序に影響を与えるであろう。
塩基中心を含む式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、通常の方法で製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、純粋であるかまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理することができ、得られる塩はその後、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかによって単離することができる。薬学的に受容できる塩基付加塩は、式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって同様にして得ることができる。両方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成させまたは相互変換させることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩のすべての適当な同位体変形物をも包含する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩の同位体変形物は、少なくとも１個の原子が、同一原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩として定義される。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩に組み込むことができる同位体の例としては、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体がある。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の特定の同位体変形物、例えば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている同位体変形物は、薬剤および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらの製造の容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈ、のような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば増大した生体内半減期または減少した用量必要性、を得ることができ、このことからいくつかの環境下では好ましいであろう。本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の同位体変形物は、一般に、具体的な説明の方法または適当な試薬の適当な同位体変形物を使用する本明細書で後に実施例および製造例に記載する製法によるような、通常の手順によって製造することができる。
【００６８】
最後の脱保護段階の前に製造されることができる式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体薬理学的活性を有していないかもしれないが、特定の場合には、経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることは、当業者によって認められるであろう。そのためこのような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。さらに、特定の式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することができる。
式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
【００６９】
【発明の効果】
医学的使用
本発明の化合物は、それらが動物、特にヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有するので有用である。そのためこれらは、医薬として、ならびに動物用薬剤として使用するために、適用される。
本発明のさらに別の態様に従えば、医薬および動物用薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば下記の試験において証明されるように、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥ類の有力で選択的な阻害剤であることが見出され、その結果、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥ類が指摘されてｃＧＭＰ  ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ  ＰＤＥ類の阻害が望ましいヒトおよび動物における医学的状態の治療において有用である。
用語“治療“によって、我々は、治療的（治癒的）、緩和的または予防的治療の両方を含ませる。
こうして、本発明のさらに別の態様に従えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例えばｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）が指摘される医学的状態の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用法が提供される。さらに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ（例えばｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）の阻害が望ましいかまたは要求される医学的状態の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用法が提供される。
その結果本発明の化合物は、哺乳類の性障害の治癒的、緩和的または予防的治療のために有用であることが期待される。特に、本化合物は、男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）、インポテンス、女性の性的機能不全（ＦＳＤ）、陰核の機能不全、女性の活動低下性性的意欲障害、女性の性的覚醒障害、女性の性的疼痛障害または女性の性的オルガスム能機不全（ＦＳＯＤ）ならびに脊髄損傷による性的機能不全のような哺乳類の性的機能不全の治療に価値があるが、しかし明らかに、それに対して有力で選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害剤が適用されるその他の医学的状態を治療するためにも有用であろう。このような状態には、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱排出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異形（プリンツメタル型）狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）、末梢血管疾患、発作、硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障および、腸の運動性の障害を特徴とする疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、がある。
有力で選択的なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用され、そして本発明の化合物を用いる治療が有用であり得るさらに別の医学的状態としては、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性腎症、末梢性糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、ナットクラッカー食道、裂肛、痔および低酸素性血管収縮がある。
特に好ましい状態には、ＭＥＤおよびＦＳＤがある。
従って、本発明は、動物（例えばヒトを含む哺乳類）において、それに対してｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療または予防する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物をそのような治療の必要な哺乳類に投与することより成る。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、薬学的に受容できる剤形の、場合により無毒の有機または無機酸または塩基付加塩の形であってもよい活性成分より成る医薬製剤の形で、経口的にまたはいずれかの非経口経路によって投与されるであろう。治療されるべき障害および患者、ならびに投与経路に依存して、本組成物は、変動する用量で投与することができる。
本発明の化合物はまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５のようなｃＧＭＰ−ＰＤＥ類の阻害に有用ないずれかの他の薬剤と組み合わせることもできる。
本発明の化合物、その薬学的に受容できる塩、およびこの両者の薬学的に受容できる溶媒和物は、単独で投与することができるが、しかしヒトの治療においては一般に、意図した投与経路および標準的な製剤法に関連して選択される適当な製剤用賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。
例えば、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物は、即時−、遅延−、修正−、持続−、制御−解放または拍動性送達用に、錠剤、カプセル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、小卵状態、エリキシル剤、溶液または懸濁液（これらは、矯味矯臭または着色剤を含有してもよい）の形で経口、経頬（ｂｕｃｃａｌｌｙ）または舌下投与することができる。本発明の化合物はまた、海綿体内注射によって投与することもできる。本発明の化合物はまた、急速分散または急速溶解剤形によって投与することもできる。
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクト−ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、澱粉（好ましくはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカ澱粉）、ナトリウム澱粉グリコレート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）および特定の複合珪酸塩のような崩解剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グルセリルおよび滑石のような潤滑剤を含むことができる。
同様の型の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。この関係において好ましい賦形剤には、ラクト−ス、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液および／またはエリキシル剤用には、本発明の化合物を、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色料または染料と、乳化剤および／または沈殿防止剤と、および、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびこれらの組み合わせ物のような希釈剤と、組み合わせることができる。
修正解放および拍動性解放剤形は、即時解放剤形について詳述したもののような賦形剤ならびに解放速度調節剤として作用する付加的な賦形剤を含有することができ、これらは、装置（ｄｅｖｉｃｅ）の本体上に塗布されおよび／または装置の本体中に包含される。解放速度調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー（ａｍｍｏｎｉｏ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、硬化ひまし油、カルナウバろう、パラフィンろう、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの混合物類がある。修正解放および拍動性解放剤形は、解放速度調節賦形剤の１つまたはその組み合わせ物を含むことができる。解放速度調節賦形剤は、あるいは、その剤形内、すなわちそのマトリックス内、および／またはその剤形上、すなわち表面または剤皮上、の両方に存在するであろう。
急速分散または溶解投与製剤（ＦＤＤＦｓ）は、下記の成分を含有する：アスパルテーム、アセサルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ジアスコルビン酸（ｄｉａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）、二酸化ケイ素、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。
本発明の化合物はまた、非経口的に、例えば海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に、投与することもでき、またはこれらは、注入技術によって投与することもできる。このような非経口投与用には、これらは、無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、この無菌水溶液は、その他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含有してもよい。この水溶液は、必要ならば適当に緩衝化（好ましくはｐＨ３から９に）しなくてはならない。無菌条件下の適当な非経口用製剤の製造は、当業者には周知の標準的な製剤技術によって容易に達成される。
ヒトの患者に経口および非経口投与するためには、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物の日用量水準は、通常、１０ないし５００ｍｇ（単一または分割用量で）であろう。
こうして、例えば本発明の化合物またはその塩または溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回に１個または２個以上投与するために５ｍｇないし２５０ｍｇの活性化合物を含有することができる。とにかく、医師が、いずれかの個々の患者に最も適当であると思われる実際の用量を決定するであろうし、この量は、その特定の患者の年令、体重および反応によって変わるであろう。上記の用量は、平均的な場合の典型例である。これより高いかまたはこれより低い用量範囲が有益である個々の場合ももちろんあり得て、このようなものは、本発明の範囲内である。熟練者はまた、特定の状態（ＭＥＤおよびＦＳＤを包含する）の治療においては、本発明の化合物を“要求に応じて”（すなわち必要または所望に応じて）単一用量として摂取することができることも認めるであろう。
錠剤用配合物の例
一般に錠剤用配合物は、典型的には約０．０１ｍｇないし５００ｍｇの本発明に従う化合物（またはその塩）を含有することができ、一方錠剤充填重量は、５０ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲であることができる。１０ｍｇ錠剤に対する配合例を具体的に示す：
0003549826.tif 000024
★ この量は、典型的には薬剤の活性に従って調整する。
【００７０】
本発明の化合物はまた、鼻内に、または吸入により、投与することもでき、そして適当な放射薬（プロペラント）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の適当なガス、を使用する加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入物（ｉｎｈａｌｅｒ）またはエーロゾルスプレー提供物（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形で好都合に送達される。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するためのバルブを装備することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器には、例えば溶媒としてエタノールと放射薬との混合物を使用する、本活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができ、この溶媒はさらに潤滑剤、例えばソルビタントリオレエート、を含有していてもよい。吸入器または注入器中で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００７１】
エーロゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは各計測用量または“一吹き”が、患者に送達するために１ないし５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように準備する。エーロゾルによる総日用量は、１ないし５０ｍｇの範囲内であろうが、この量は、単一用量で投与するか、またはより普通には１日を通しての分割用量で投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物はまた、アトマイザによる送達用に製剤化することもできる。アトマイザ装置用の製剤は、可溶化剤、乳化剤または沈殿防止剤として下記の成分を含有することができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、ソルビタントリオレエート、オレイン酸。
【００７３】
別法として、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することができ、またはこれらは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所適用することができる。本発明の化合物またはその塩または溶媒和物はまた、皮膚投与することもできる。本発明の化合物またはその塩または溶媒和物はまた、例えば皮膚用パッチの使用により、経皮的に投与することもできる。これらはまた、眼、肺または直腸経路によって投与することもできる。
【００７４】
眼に使用するためには、本化合物は、等張の、ｐＨ調整した、無菌の食塩水中の超微粉懸濁液として、または好ましくは等張の、ｐＨ調整した、無菌の食塩水中の溶液として、場合により塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のような防腐剤と組み合わせて、製剤化することができる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏中に配合することができる。
【００７５】
皮膚に局所的に適用するためには、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物は、例えば以下のもの：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水、の１つ以上との混合物、中に懸濁または溶解させた本活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。別法として、これらは、例えば以下のもの：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水、の１つ以上の混合物、中に懸濁または溶解させた適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接錯体を形成することが公知である。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成は、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することができる。薬剤−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に対して有用である。本薬剤との直接錯化の別法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、例えばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として、使用することができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
一般に、ヒトにおいては、本発明の化合物の経口投与は、最も便利であり、そして例えばＭＥＤにおいては海綿体内（ｉ．ｃ．）投与に関連する周知の不利を回避して、好ましい経路である。典型的な男性に対するＭＥＤにおける好ましい経口投与養生法は、要求されるときに２５ないし２５０ｍｇの化合物である。レシピエントが嚥下障害または経口投与後の薬剤吸収の障害に罹患している環境においては、この薬剤は、非経口、舌下または経頬投与することができる。
獣医学的使用のためには、本発明の化合物、またはその獣医学的に受容できる塩、またはその獣医学的に受容できる溶媒和物またはプロドラッグは、通常の獣医学的方法に従う適当に受容できる製剤として投与され、獣医は、特定の動物にとって最も適当であると思われる投与養生法および投与経路を決定するであろう。こうして、本発明のさらに別の態様に従えば、薬学的または獣医学的に受容できるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと混合した本発明の化合物を包含する医薬製剤が提供される。
本発明の化合物がサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥｓ）を阻害し、そして特に、有力で選択的なｃＧＭＰＰＤＥ５の阻害剤であるという事実に加えて、本発明の化合物はまた、それらが先行技術で公知の化合物よりも、より有効であり、より毒性が小さく、より広範囲の活性を有し、より有力であり、より副作用が少なく、より容易に吸収されることができるか、またはそれらが先行技術で公知の化合物を超える他の有用な薬理学的特性を有することができる、という利点をも有することができる。
本発明はさらに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤、特に一般式（Ｉ）の化合物と：（ａ）１種以上の天然または合成プロスタグランジンまたはそのエステル類。本発明で使用するための適当なプロスタグランジンには、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、天然合成および半合成プロスタグランジンおよび、２０００年３月１４日に発行され、参照によって本明細書中に組み込まれるものとするＵＳ  ６，０３７，３４６に記載されたもの、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）トロメタミン、ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏ  ｐｒｏｓｔ）、ジェメプロスト（ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、サルプロスタン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、ティアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）およびモキシシレート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）、を包含するその誘導体類、のような化合物がある；および／または
（ｂ）α−アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）またはα−受容体またはα−遮断薬としても公知の１種以上のα−アドレナリン作動性受容体拮抗化合物。本発明で使用するための適当な化合物には：１９９８年６月１４日に発行され、α−アドレナリン作動性受容体に関連するその開示が参照によって本明細書中に組み込まれるものとするＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されたとおりであって、選択的α１−アドレナリン受容体またはα２−アドレナリン受容体および非選択的アドレナリン受容体を包含するα−アドレナリン作動性受容体［適当なα１−アドレナリン受容体には：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、タムサロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ダピプラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベンザミン、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、レコルダチ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）１５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）およびプラゾシン；ＵＳ  ６，０３７，３４６（２０００年３月１４日）からのα２−遮断薬、ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）およびジベナルニン；ＵＳ特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１および２，５９９，０００（これらは各々、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする）に記載されたとおりのα−アドレナリン作動性受容体；があり、α２−アドレナリン受容体には：場合によりピルクサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）のようなカリオトニック剤（ｃａｒｉｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）の存在における、クロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩がある］がある、および／または
（ｃ）１種以上のＮＯ−供与体（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本発明で使用するための適当なＮＯ−供与体化合物には、三硝酸グリセリル（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、四硝酸ペンタエリトリトール、四硝酸エリトリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）を包含する一−、二−または三−硝酸塩のような有機硝酸塩または有機硝酸エステル、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅ  ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（Ｓ−ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉａｍｉｎｅ）（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロロヒドレート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ）、［ＮＯＮＯエート（ＮＯＮＯａｔｅｓ）］、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギネン、ニンジン、ジズフィフラクタス（ｚｉｚｐｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、Ｒｅ−２０４７、発行されたＰＣＴ出願ＷＯ  ００１２０７５に記載されたとおりのＮＭＩ−６７８−１１およびＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシリート（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体、がある；および／または
（ｄ）１種以上のカリウムチャンネル開口剤。本発明で使用するための適当なカリウムチャンネル開口剤には、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、レマカリム（ｌｅｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、チャリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、グリブリド、４−アミニ（ａｍｉｎｉ）ピリジン、ＢａＣｌ２、がある；および／または
（ｅ）１種以上のドーパミン作動性薬剤。本発明で使用するための適当なドーパミン作動性化合物には、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）；アポモルフィンのようなＤ２−アゴニストがある；および／または
（ｆ）１種以上の血管拡張剤。本発明で使用するための適当な血管拡張剤には、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、Ｒｅｃ  １５／２７３９、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ペントキシフィリンがある；および／または
（ｇ）１種以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト；および／または
（ｈ）１種以上のＣＮＳ活性剤；および／または
（ｉ）１種以上の麦角アルカロイド類；適当な麦角アルカロイド類は、２０００年３月１４日に発行されたＵＳ特許６，０３７，３４６に記載されており、これには、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル、リゼルギド、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ペルゴライド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、テルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）がある；および／または
（ｋ）１種以上の、阻害剤または中性エンドペプチターゼのような、心房性ナトリウム利尿因子（また心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても公知である）の作用を調節する化合物；および／または
（ｌ）１種以上の、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）のようなアンギオテンシン−変換酵素を阻害する化合物、および組み合わせたアンギオテンシン−変換酵素の阻害剤およびオマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）のような中性エンドペプチターゼ；および／または
（ｍ）１種以上の、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）のようなアンギオテンシン受容体拮抗物質；および／または
（ｎ）１種以上の、Ｌ−アルギニンのようなＮＯ−シンターゼ用の基質；および／または
（ｏ）１種以上の、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）のようなカルシウムチャンネル遮断薬；および／または
（ｐ）１種以上の、エンドセリン受容体の拮抗物質およびエンドセリン−変換酵素阻害剤；および／または
（ｑ）１種以上の、スタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）およびフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）のようなコレステロール低下剤；および／または
（ｒ）１種以上の抗血小板物質および抗血栓剤、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒルジンおよびその他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；および／または
（ｓ）１種以上の、レズリン（ｒｅｚｕｌｉｎ）のようなインスリン感作剤およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）のような血糖低下剤；および／または
（ｔ）Ｌ−ＤＯＰＡまたはカルビドーパ；および／または
（ｕ）１種以上の、ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；および／または
（ｖ）１種以上のステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤；
との組み合わせ物より成る。
本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験法によって決定することができる。
生物学的試験
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼ類に対する試験管内ＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害のために必要とされる化合物の濃度）の測定によって決定される。
要求されるＰＤＥ酵素は、ヒトの海綿体、ヒトおよびウサギの血小板、ヒトの心室、ヒトの骨格筋およびウシの網膜を包含する種々の源から、本質的にＷ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７１、１０、３１１）の方法によって単離した。特に、ｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ−阻害されたｃＡＭＰ  ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒトの海綿体組織、ヒトの血小板またはウサギの血小板から得て；ｃＧＭＰ−刺激されたＰＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒトの海綿体から得て；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）は、ヒトの心室から得て；ｃＡＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ヒトの骨格筋から得て；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、ウシの網膜から得た。ホスホジエステラーゼ７−１１は、ＳＦ９細胞内にトランスフェクトされた完全な長さのヒトの組換えクローンから産生させた。
検定は、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ外（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７９、１８、５２２８）の“バッチ”法の変法を使用するかまたは、プロダクトコードＴＲＫＱ７０９０／７１００下でアメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ｐｌｃによって記載されたプロトコルの変法を使用するＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近接検定を使用するかのいずれかによって実施した。要約すると、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ５０≒Ｋｉであるような、変化する阻害剤濃度および低基質（濃〜１／３Ｋｍの、標識していないものの［３Ｈ］−標識したものに対する比率３：１のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在において、固定酵素量を検定することによって調査した。最終的な検定体積は、検定用緩衝剤［２０ｍＭ  トリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］で１００μｌにした。反応を、酵素を用いて開始させ、３０℃で３０−６０分間インキュベートして＜３０％基質代謝回転を得て、５０μｌの珪酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９および１１に対する各々の標識していないサイクリックヌクレオチド３ｍＭを含有する）で停止させた。プレートを再密封して、２０分間振とうさせた後、ビーズを暗所で３０分間沈降させ、その後トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）プレート読み取り機［パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コネチカット］上で計数した。放射能単位を未阻害対照（１００％）の％活性に変換して、阻害剤濃度に対してプロットし、‘フィットカーブ（ＦｉｔＣｕｒｖｅ）’マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）エクステンション（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を使用して阻害剤ＩＣ５０値を得た。これらの試験からの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ５の有力で選択的な阻害剤であることを示す。
機能的活性
これは、Ｓ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ外［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、１１８（ｓｕｐｐｌ．）、アブストラクト（ａｂｓｔｒａｃｔ）１５３Ｐ］によって記載されたようにして、本発明の化合物が、前もって収縮させたウサギの海綿体組織のストリップのニトロプルシドナトリウムに誘発された弛緩を増大させる能力を決定することによって試験管内で評価した。
生体内活性
化合物は、Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ外（Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎ．、１９９４、１３、７１）によって記載された方法に基づく方法を使用して、それらが、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射によって誘発された陰茎の海綿体内の圧力上昇を増大させる能力を決定するために、麻酔をかけたイヌにおいてスクリーニングした。
安全性プロフィール
本発明の化合物は、いずれかの都合の悪い効果について観察しながら、マウスおよびイヌのような動物において変化する静脈内および経口用量で試験されるであろう。
【００７７】
【実施例】
本発明を以下の製造例および実施例によって具体的に説明するが、本発明は、これらによって決して限定されない。
製造例１
Ｎ−プロピオニルアラニン
塩化トリメチルシリル（５２．４ｍＬ、０．４１モル）を、氷冷したジクロロメタン（１９０ｍＬ）中のＤ，Ｌ−アラニン（１６．７１ｇ、０．１８８モル）およびトリエチルアミン（５７．５ｍＬ、０．４１モル）の溶液に滴加した。一旦添加が完了したら、この溶液を室温で１時間攪拌し、続いて４０℃で１時間攪拌した。次に、溶液を−１０℃まで冷却し、塩化プロピオニル（１６．２９ｍＬ、０．１８８モル）を１５分かけて滴加して、一旦添加が完了したら、この反応物を−１０℃で２時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌して、その後氷−浴中で冷却した。水（１００ｍＬ）を加えて、混合物を１５分間攪拌した後、各相を分離した。水性層を減圧下で蒸発させて、残留物をアセトンで研和した。得られた固体を濾過して取り、濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。この油を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８９：１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２０ｇ；３３％のトリエチルアミンを含有する）を得た。
【００７８】
【化２６】
0003549826.tif 000025
【００７９】
製造例２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロパンアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．２ｇ、８４．７ミリモル）を、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の製造例１からの酸（１４．８５ｇ、７７．０ミリモル）、トリエチルアミン（２７．９ｍＬ、７２．５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５ｇ、７７ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．３ｇ、８０．８５ミリモル）の懸濁液に加えて、反応物を室温で２３時間攪拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留油を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８．２ｇ）を得た。
【００８０】
【化２７】
0003549826.tif 000026
【００８１】
製造例３
Ｎ−（３−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−３−ブテニル）プロパンアミドｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７０ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、１１９ミリモル）を５分かけて、冷却した（−７８℃）テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のエチルビニルエーテル（１１．４ｍＬ、１１９ミリモル）の溶液に加え、この溶液を１時間かけて−５℃まで温めた。次にこの溶液を−６０℃まで再冷却して、−５０℃より低い内部温度を保持するように臭化マグネシウムジエチルエーテラート（３０．７３ｇ、１１９ミリモル）を数回に分けて加えた。その後混合物を−５℃まで温めて、３０分間攪拌し、−１０℃まで再冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例２からのアミド（２．８ｇ、１４．９ミリモル）の溶液を滴加した後、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
【００８２】
【化２８】
0003549826.tif 000027
【００８３】
製造例４
２−オキソ−３−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エチル
酸素を２分間、冷却した（−７８℃）ジクロロメタン（８５ｍＬ）中の製造例３からのアルケン（１．０ｇ、５．９８ミリモル）およびピリジン（３．２５ｍＬ、４４．９ミリモル）の溶液に通して泡立たせた。次にオゾンを５分間通して泡立たせた後、この溶液を酸素でパージして、窒素雰囲気下に置いた。ジメチルスルフィド（３．２５ｍＬ、４４．９ミリモル）を５分かけて滴加し、溶液を１時間攪拌した後、室温まで温めた。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：エーテル（１００：０ないし５０：５０）の溶離勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３９５ｍｇ）を得た。
【００８４】
【化２９】
0003549826.tif 000028
【００８５】
製造例５
２−ブトキシニコチン酸
２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、６３．５ミリモル）を８０℃でブタノール（１００ｍＬ）中のナトリウム（３ｇ、１３０ミリモル）の溶液に加えて、得られた混合物を４時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸（ｐＨ３−４にするため）との間に分配させて、各層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を固体（１１．９ｇ）として得た。
【００８６】
【化３０】
0003549826.tif 000029
【００８７】
製造例６
２−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸
トリフルオロ酢酸：無水トリフルオロ酢酸（４：１、３５ｍＬ）中の製造例５からの酸（３．４６ｇ、１７．７ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６ｇ、２６．６ミリモル）の混合物を、光を排除して２４時間加熱して還流させた。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。次にこの溶液を逐次、水（２回）、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、１０％クエン酸ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、およびブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をペンタンで研和して、標題化合物を白色固体、３．８６ｇ、６８％、として得た。
【００８８】
【化３１】
0003549826.tif 000030
【００８９】
製造例７
２−ブトキシ−５−ヨードニコチノニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製造例６からの酸（２．２５ｇ、７．０１ミリモル）および塩化オキサリル（３．５５ｇ、２８．０ミリモル）の氷冷懸濁液に加えて、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと共沸させた。酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再懸濁させ、氷浴中で冷却し、０．８８アンモニア（２ｍＬ）を加えて、溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。ジオキサン（２ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１．８２ｇ、８．６７ミリモル）の溶液を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体アミド（１．８５ｇ、５．７８ミリモル）およびピリジン（１．１４ｇ、１４．４ミリモル）の氷冷溶液に加えて、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させて、各層を分離した。有機層を２Ｎ塩酸（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（１００：０ないし９５：５）の溶離勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００９０】
【化３２】
0003549826.tif 000031
【００９１】
製造例８
２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジンカルボキシミドアミドギ酸塩
製造例７からのニトリル（１０ｇ、３３．１ミリモル）を、新しく製造したブタノール（１００ｍＬ）中のナトリウム（１．５ｇ、６５．２ミリモル）の溶液に加えて、反応物を室温で１８時間攪拌した。ギ酸アンモニウム（１７．４ｇ、２７６ミリモル）を加えて、反応物を２時間５０℃に加熱し、続いてさらに２時間８０℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで研和した。この固体を水で研和した後、エーテルで数回研和して標題化合物（２．５３ｇ）を得たが、このものは、それ以上精製することなく使用した。
【００９２】
【化３３】
0003549826.tif 000032
【００９３】
製造例９
２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−７−エチル−５−メチル−イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ヒドラジン水和物（１９４μＬ、３．９８ミリモル）を、エタノール（３．８ｍＬ）中の製造例８からの粗製アミジン（２．０２ｇ、約３．９８ミリモル）の溶液に加えて、この溶液を２０分間攪拌した。エタノール（１ｍＬ）中の製造例４からのエステル（８００ｍｇ、３．９８ミリモル）の溶液を加えて、この反応物を２時間７０℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル（６７：３３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。これをエーテルで研和して、黄色固体、２５０ｍｇ、（所望生成物と所望でない生成物との２：１異性体混合物）を得た。オキシ塩化リン（３６０μＬ、３．９７ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のこの固体（２４３ｍｇ、０．５１６ミリモル）の溶液に加えて、反応物を３０分間加熱して還流させた。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間に分配させて、各層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル（９１：９）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【００９４】
【化３４】
0003549826.tif 000033
【００９５】
製造例１０
２−（２−ブトキシ−５−スルファニル−３−ピリジニル）−７−エチル−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
トリエチルホスフィンの溶液（９ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ；９ミリモル）を、塩化ニッケル（II）六水和物（１．０ｇ、４．２１ミリモル）の氷冷溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿を濾過して取り、真空下で乾燥させて、赤色固体を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の製造例９からのヨウ化物（１３５ｍｇ、０．３０ミリモル）およびチオ尿素（３４ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を７０℃まで加熱した後、先に製造した赤色固体（２２ｍｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えて、混合物を７０℃で２  １／２時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。酸化カルシウム（２５ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて、混合物をさらに９０分間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、塩酸（２Ｎ）の添加によって反応停止させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配させた後、重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨまで塩基性化した。各相を分離し、水性層を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
【００９６】
【化３５】
0003549826.tif 000034
【００９７】
実施例１
２−｛２−ブトキシ−５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−３−ピリジニル｝−７−エチル−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の製造例１０からのチオール（４７ｍｇ、０．１３ミリモル）および硝酸カリウム（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化チオニル（２６．３μＬ、０．３３ミリモル）を加えて、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を重炭酸ナトリウム溶液（８ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との間に分配させ、各層を分離した。水性層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、体積を５ｍＬとした。この溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−エチルピペラジン（８３μＬ、０．６５ミリモル）を加えて、溶液を２０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、ガム状物を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
【００９８】
【化３６】
0003549826.tif 000035
【００９９】
生物学的活性
本発明の化合物は、約１００ｎＭより小さいＩＣ５０値をもちｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の阻害剤としての試験管内活性を有することがわかった。
省略形
下記の省略形を本明細書中で使用するであろう：
Ａｃ        ＝  アセチル
ＤＣＭ      ＝  ジクロロメタン
ＤＭＦ      ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ＝  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ        ＝  エチル
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＨＰＬＣ    ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ      ＝  イソプロピルアルコール（プロパン−２−オール）
Ｍｅ        ＝  メチル
ＭｅＣＮ    ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ    ＝  メタノール
ＯＡｃ      ＝  アセテート
ＴＨＦ      ＝  テトラヒドロフラン