(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0003544694.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。Ｂｕｔはｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類をラネーニッケル又はラネーコバルトの存在下で７０〜１３０℃にて水素添加せしめることを特徴とする一般式（２）：
【化２】
0003544694.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｕｔは前記と同じ。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）：
【化３】
0003544694.tif 000008
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同じか或は異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。）で示されるシアノピラジン類を硫酸の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させて得られる一般式（１）：
【化４】
0003544694.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。Ｂｕｔはｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類を、ラネーニッケル又はラネーコバルトの存在下で、水素添加せしめることを特徴とする一般式（２）：
【化５】
0003544694.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｕｔは前記と同じ。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法。
【請求項３】
水素添加を７０〜１３０℃で行うことを特徴とする請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の方法で得られる化合物の一つであるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドが、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドの水素添加により得られることが特開平１−１１７８６９号に示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記従来法では、高価な酸化白金触媒を用い、１００気圧（１．０１×１０4ｋＰａ）の高圧下で６時間要して水素添加反応を行わねばならず、必ずしも工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００４】
本発明は、経済的で工業的に有利な条件でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類の水素添加を行って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため種々検討した結果、安価なラネーニッケル又はラネーコバルトを触媒として用い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類の水素添加を行うと、意外にも、工業的に取扱が容易な低圧下で、しかも短い反応時間でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類を高収率で製造できることを見出し本発明を完成させた。
【０００６】
即ち本発明は、▲１▼一般式（１）：
【化４】
0003544694.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。Ｂｕtは、ｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類をラネーニッケル又はラネーコバルトの存在下で、水素添加せしめることを特徴とする一般式（２）：
【化５】
0003544694.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢｕtは前記と同じ。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造方法、
【０００７】
▲２▼水素添加を７０〜１３０℃で行うことを特徴とする▲１▼項記載の方法、並びに、
【０００８】
▲３▼一般式（３）：
【化６】
0003544694.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子を表わす。）で示されるシアノピラジン類を硫酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させて得られる一般式（１）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類を原料として用いることを特徴とする▲１▼項又は▲２▼項記載の方法に関する。
【０００９】
更に本発明を詳細に説明すると、原料である一般式（１）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（以下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）という。）において置換基であるＲ1及びＲ2は、同じか或いは異なって、アルキル基又は水素原子であり、アルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）の具体例としては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３、５又は６−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３、５又は６−エチル−２−ピラジンカルボキサミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５、３，６又は５，６−ジメチル−２−ピラジンカルボキサミド等が挙げられる。
【００１０】
本発明の方法で原料として用いられるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）は、前記一般式（３）のシアノピラジン類（以下、シアノピラジン類（３）という。）を硫酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることにより製造することができる。
【００１１】
反応方法の例としては、まず硫酸中にシアノピラジン類（３）を滴下して加え、シアノピラジン類（３）の硫酸溶液を調製する。硫酸は、５０〜１００％の硫酸を用いることができるが、７０〜９０％硫酸水溶液が好ましい。硫酸の使用量は、シアノピラジン類（３）１モルに対して硫酸を２モル以上、好ましくは２〜５モル、より好ましくは３．３〜５モルであり、かかる使用量は高収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）を得るのに好適である。シアノピラジン類（３）１モルに対する硫酸の使用量が２モル以下の場合、収率は低下する。
【００１２】
次に、以上のようにして調製したシアノピラジン類（３）の硫酸溶液中に撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを滴下して反応させる。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの使用量は、シアノピラジン類（３）１モルに対して当モル以上であり、経済的な観点から１〜２モル程度が適当である。反応温度は、０〜９０℃で行うことができるが、低温側で行うのが高収率を達成するために好ましい。好ましい反応温度は０〜５０℃、より好ましくは０〜２０℃である。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを０．５〜５時間で滴下し、その後同温度に保ち０〜１０時間で反応を完結させる。
【００１３】
反応終了後、反応液より生成物を単離するには、反応液を水中に、或いは反応液中に水を加え、次にアルカリを加えて中和する。析出した結晶をろ別して水洗後、乾燥することにより本発明方法の原料であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）を得ることができる。
【００１４】
このようにして得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）は、乾燥して、或いは乾燥することなしに水洗後の水分を含んだ状態でそのまま、本発明方法の水素添加に用いることができる。
【００１５】
また、一般式（１）において、Ｒ2が水素原子で且つ３位にあるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）は、一般式（４）：
【化７】
0003544694.tif 000005
（式中、Ｒ1はアルキル基又は水素原子を表わす。Ｂｕtはｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）で示される化合物を加熱して脱炭酸反応せしめて製造することもできる。
【００１６】
一般式（４）で示される化合物は、相当する２，３−ジシアノピラジン類を硫酸の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール或いはイソブチレンと反応させて得られる相当するＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ピラジンジカルボキサミド類及び／又は３−シアノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類をアルカリ性下で加水分解すれば得られる。
【００１７】
本発明の水素添加は、通常、オートクレーブにＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）、ラネーニッケル又はラネーコバルト、及び溶媒を仕込み、ここへ水素を導入しながら、５０気圧（５．１×１０3ｋＰａ）以下の加圧下で５０〜１５０℃に加熱撹拌すれば、１〜５時間で水素吸収がなくなり反応は完結し、一般式（２）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（以下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）という。）が高収率で生成する。反応温度がこの範囲より低いと反応が進行しにくくなり長時間を要するため、一方高いと副反応が多くなり目的物の収率が低下するため好ましくない。
【００１８】
好ましくは水素添加を７０〜１３０℃で行い、反応を完結させると、目的物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）がほぼ定量的に生成する。
【００１９】
触媒であるラネーニッケル又はラネーコバルトの使用量は多く用いる程、短時間で反応が完結するため好ましいが、経済的な観点からＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）に対し、重量比で５〜３０％用いるのが好ましい。
【００２０】
溶媒はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）を溶解し、それ自身は水素添加されないものであれば特に限定されない。具体的には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等を挙げることができる。
【００２１】
反応終了後、目的物を単離精製するには、反応液を冷却して触媒を濾過して除いた後、溶媒を蒸発留去する。目的物が高収率で生成するため、これだけで高純度のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）を得ることができるが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いて再結晶を行うことにより更に高純度のものが得られる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド１００ｇ（０．５６モル）、ラネーニッケル２０ｇ、メタノール１３０ｇをオートクレーブに仕込み、撹拌下、水素を導入しながら１００℃まで昇温した。当該温度を保ち、反応圧４０気圧（４．１×１０3ｋＰａ）で水素の導入を１時間続けると反応は終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ラネーニッケルを濾別した。次にエバポレーターでメタノールを蒸発留去すると結晶１０３ｇが得られた。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は純度９７．３％のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドであり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの収率は９６％であった。
【００２４】
実施例２
ラネーニッケルの代わりにラネーコバルト２０ｇを使用した以外は、実施例１と同様に行い、結晶１０３ｇを得た。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は純度９９．２％のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドであり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの収率は９８％であった。。
【００２５】
実施例３
８０％硫酸１０３０ｇ（８．４０モル）中に撹拌下、内温を４０℃以下に保ち、２−シアノピラジン２２０．５ｇ（２．１０モル）を滴下した。次に内温を９〜１５℃に保ち、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１８７ｇ（２．５２モル）を３時間かけて滴下し、更に同温度に２．５時間保った。その後、撹拌下、水３５００ｇ中に反応液を投入し、次に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した結晶を濾別し、水洗後乾燥してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド３３８．７ｇ（１．８９モル）を得た。融点８８〜９０℃。尚、濾液からはトルエン抽出により、更にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドが７．１７ｇ（０．０４モル）得られた。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドの収率は９１．９％であった。
【００２６】
このようにして得られた乾燥前の含水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド１３０ｇ（純分１００ｇ、水３０ｇ）を用いた以外は、実施例２と同様に行い、実施例２と同様の結果（収率９８％）でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを得た。
【００２７】
【発明の効果】
請求項１の方法においては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）の水素添加を安価なラネーニッケル又はラネーコバルトを触媒として用いて行うことにより、低圧下で短時間反応で医薬品の中間体として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）を高収率で製造することができるので、本発明の方法は工業的にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）を製造する方法として優れたものである。
【００２８】
請求項２の方法においては、反応温度が７０〜１３０℃であるので、ほぼ定量的にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）を製造することができる。
【００２９】
請求項３の方法においては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド類（１）がシアノピラジン類（３）から高収率で製造できるので、当該シアノピラジン類（３）から高収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類（２）を製造することができる。