【手続補正書】
【提出日】平成29年3月2日(2017.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2016510752.tif 000001
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項２】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１】
2016510752.tif 000002
【請求項３】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表２】
2016510752.tif 000003
【請求項４】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表３】
2016510752.tif 000004
【請求項５】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表４】
2016510752.tif 000005
【請求項６】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、請求項１に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表５】
2016510752.tif 000006
【請求項７】
有効量の少なくとも請求項１に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
式：
【化２】
2016510752.tif 000007
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレートであって、
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３】
2016510752.tif 000008
の不純物Ｉ１、Ｉ３、及びＩ８を実質的に含んでいない、ヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項９】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化４】
2016510752.tif 000009
の不純物Ｉ５を更に実質的に含んでいない、請求項８に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項１０】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．２％超の式：
【化５】
2016510752.tif 000010
の不純物Ｉ７を含有していない、請求項９に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項１１】
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．０６％超の式：
【化６】
2016510752.tif 000011
の不純物Ｉ７を含有していない、請求項１０に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
【請求項１２】
有効量の少なくとも請求項８に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の少なくとも請求項９に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも請求項１０に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の少なくとも請求項１１に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化７】
2016510752.tif 000012
の化合物のヘミタートレート塩を、低アルキルアルコール溶媒中で形成して、ヘミタートレート塩アルコール混合物を産出することと、
前記混合物から式２．１：
【化８】
2016510752.tif 000013
の固形のヘミタートレートを第１結晶化することと、
前記固形のヘミタートレートを、低アルキルアルコール含有媒体内に溶解し、低アルキルアルコール含有ヘミタートレート溶液を産出することと、
前記ヘミタートレート溶液から、式２．１の再結晶化ヘミタートレートを第２結晶化することと、
前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第３結晶化し、式（３）：
【化９】
2016510752.tif 000014
の前記固体テトラヒドレートヘミタレートを形成することと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．８％の純度を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を産出することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記水性テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第４結晶化し、式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、更にを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第４結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．９％の純度を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第２結晶化し、式（３）：
【化１０】
2016510752.tif 000015
の固形のテトラヒドレートヘミタートレート形成することと、を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を形成することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第３結晶化し、式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、を更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約４時間撹拌することと、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第４結晶化することは、前記生成物水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、該水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約１時間撹拌することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、前記水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化１１】
2016510752.tif 000016
の化合物のヘミタートレート塩を水中で形成し、ヘミタートレート塩水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種し、接種水溶液を得ることと、
前記接種水溶液から、式（３）：
【化１２】
2016510752.tif 000017
の固形のテトラヒドレートヘミタレートを結晶化することと、を含む、方法。
【請求項３１】
前記式（３）の固形のテトラヒドレートヘミタートレートは、式：
【化１３】
2016510752.tif 000018
の少なくとも不純物Ｉ１及びＩ３を実質的に含まない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヘミタートレート塩を形成することは、式（２）の化合物を水中のＬ−（＋）−酒石酸と反応させることを含み、前記結晶化することは、約５℃まで、前記接種水溶液を冷却することを含む、請求項３０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
実施例を参照して本発明を例証してきたが、本発明が上述の発明を実施するための形態
に限定することを意図するものでないと理解される。
上記の開示によって提供される本願発明の具体例として、以下の発明が挙げられる。
[１]  式：
【化２０】
2016510752.tif 000019
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−
ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−
アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[２]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１４】
2016510752.tif 000020
[３]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１５】
2016510752.tif 000021
[４]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１６】
2016510752.tif 000022
[５]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１７】
2016510752.tif 000023
[６]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[１]に記載のヘミタートレートテトラヒドレート。
【表１８】
2016510752.tif 000024
[７]  有効量の少なくとも[１]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８]  式：
【化２１】
2016510752.tif 000025
の前記［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートの多形体Ｂであって、
前記多形体ＢのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、多形体Ｂ。
【表１９】
2016510752.tif 000026
[９]  前記多形体ＢのＸ線回析プロファイルは、以下のピークを含む、[８]に記載の多形体。
【表２０】
2016510752.tif 000027
[１０]  有効量の少なくとも[８]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[１１]  ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態に罹患しているか、又は該疾病、疾患、又は医学的状態と診断された対象を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の少なくとも[１]に記載の化合物を投与することを含む方法。
[１２]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症である、[１１]に記載の方法。
[１３]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免疫疾病、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択される、[１１]に記載の方法。
[１４]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、好中球喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、敏感肌、アトピー性皮膚炎、じんま疹、眼炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗腺膿瘍、リンパ腫のような悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺病／副甲状腺機能亢進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、精神病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、痔、接触性皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾患、免疫介在真性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、バーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、シューグレン症候群、及びそう痒症から選択される、[１１]に記載の方法。
[１５]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、及びそう痒症から選択される、[１１]に記載の方法。
[１６]  前記炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうち１つである、[１１]に記載の方法。
[１７]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、寄生虫感染である、[１４]に記載の方法。
[１８]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、真菌感染である、[１４]に記載の方法。
[１９]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、シラミ感染、疥癬、水泳性痒疹、いんきんたむし、水虫のうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２０]  前記悪性腫瘍は、リンパ腫である、[１４]に記載の方法。
[２１]  前記悪性腫瘍は、ホジキン病である、[１４]に記載の方法。
[２２]  前記薬剤誘導性痒みは、光線皮膚症、モルヒネ誘導性痒み、あへん剤誘導性痒み、及びクロロキン誘導性痒み）のうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２３]  前記妊娠に関連した痒みは、妊娠性胆汁うっ滞症、痒みを伴うじんま疹、妊娠性丘疹及びプラーク、並びに妊娠性ヘルペスのうち１つである、[１４]に記載の方法。
[２４]  前記自己免疫性神経障害は、ギラン・バレー神経障害である、[１４]に記載の方法。
[２５]  前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である、[１４]に記載の方法。
[２６]  前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である、[１４]に記載の方法。
[２７]  ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患しているか、又は該疾病、疾患、若しくは医学的状態と診断された対象を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の少なくとも[８]に記載の化合物を投与することを含む方法。
[２８]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症である、[２７]に記載の方法。
[２９]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、炎症疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、及び免疫不全疾患からなる群から選択される、[２７]に記載の方法。
[３０]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、好中球喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、そう痒症、敏感肌、アトピー性皮膚炎、じんま疹、眼炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻痒み、寄生虫感染又は真菌感染、汗腺膿瘍、リンパ腫のような悪性腫瘍、黄疸、赤血球増加症、斑状掌蹠角皮症、甲状腺病／副甲状腺機能亢進症、糖尿病、水疱瘡、鉄欠損貧血、精神病、薬剤誘導性痒み、胆汁うっ滞、妊娠に関連した痒み、乾燥症、日焼け、ふけ、かさぶた／傷跡、虫さされ、ツタウルシ、ウルシ、痔、接触皮膚炎、老化に関連した痒み、透析に関連した痒み、強皮症、自己免疫甲状腺疾患、免疫介在糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、バーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、シューグレン症候群、及びそう痒症から選択される、[２７]に記載の方法。
[３１]  前記疾病、疾患、又は医学的状態は、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、及びそう痒症から選択される、[２７]に記載の方法。
[３２]  前記炎症性腸疾患は、大腸炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３３]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、寄生虫感染である、[３０]に記載の方法。
[３４]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、真菌感染である、[３０]に記載の方法。
[３５]  前記寄生虫感染又は真菌感染は、シラミ感染、疥癬、水泳性痒疹、いんきんたむし、水虫のうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３６]  前記悪性腫瘍は、リンパ腫である、[３０]に記載の方法。
[３７]  前記悪性腫瘍は、ホジキン病である、[３０]に記載の方法。
[３８]  前記薬剤誘導性痒みは、光線皮膚炎、モルヒネ誘導性痒み、あへん剤誘導性痒み、及びクロロキン誘導性痒みのうち１つである、[３０]に記載の方法。
[３９]  前記妊娠に関連した痒みは、妊娠性胆汁うっ滞症、痒みを伴うじんま疹、妊娠性丘疹及びプラーク、並びに妊娠性ヘルペスのうち１つである、[３０]に記載の方法。
[４０]  前記自己免疫性神経障害は、ギラン・バレー神経障害である、[３０]に記載の方法。
[４１]  前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である、[３０]に記載の方法。
[４２]  前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である、[３０]に記載の方法。
[４３]  ［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化２２】
2016510752.tif 000028
の化合物のヘミタートレート塩を、低アルキルアルコール溶媒中で形成して、ヘミタートレート塩アルコール混合物を産出することと、
前記混合物から式２．１：
【化２３】
2016510752.tif 000029
の固形のヘミタートレートを第１結晶化することと、を含む、方法。
[４４]  前記第１結晶化することは、一回実施され、前記一回実施された結晶化の後に得られる前記式（２．１）の固形のヘミタートレートは、少なくとも約９８．９％の純度を有する、[４３]に記載の方法。
[４５]  前記固形のヘミタートレートを、低アルキルアルコール含有媒体内に溶解し、低アルキルアルコール含有ヘミタートレート溶液を産出することと、
前記ヘミタートレート溶液から、式２．１の再結晶化ヘミタートレートを第２結晶化することと、を更に含む、[４３]に記載の方法。
[４６]  前記第１結晶化することは、一回実施され、前記第２結晶化することは、一回実施され、前記一回実施された第２結晶化の後に得られる前記式（２．１）の再結晶化ヘミタートレートは、少なくとも約９９．２％の純度を有する、[４５]に記載の方法。
[４７]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、ヒドロアルコール性溶媒である、[４５]に記載の方法。
[４８]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、ヒドロアルコール性溶媒である、[４６]に記載の方法。
[４９]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、少なくとも１種の低アルキルアルコールを含有する媒体である、[４５]に記載の方法。
[５０]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、少なくとも１種の低アルキルアルコールを含有する媒体である、[４６]に記載の方法。
[５１]  前記ヘミタートレート塩を形成することは、前記式（２）の化合物をＬ−（＋）−酒石酸と反応させることを含み、前記低アルキルアルコール溶媒は、変性エタノールである、[４３]に記載の方法。
[５２]  前記第１結晶化することは、前記アルコール混合物に対して、以下の操作、すなわち、約７０〜７５℃まで加熱することとと、続いて、約１時間寝かすことと、続いて、約０〜５℃まで約２時間冷却することと、続いて、約２０分間寝かせることと、を実施することを含む、[４３]に記載の方法。
[５３]  前記固形のヘミタートレートを低アルキルアルコール含有媒体内に溶解することは、変性エタノールと水混合溶媒との混合物内に溶解することを含み、前記低アルキルアルコール含有ヘミタートレート溶液は、変性エタノール及びヘミタートレート水溶液である、[４５]に記載の方法。
[５４]  前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート溶液に対して、以下の操作、すなわち、約７８〜８０℃まで加熱することと、続いて、前記溶媒を部分的に蒸留することと、約５０〜５５℃まで冷却することと、化合物２．１の種を接種することと、約１８〜２２℃まで冷却することと、を実施することを含む、[５３]に記載の方法。
[５５]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールを含み、前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート溶液に対して、以下の操作、すなわち、化合物２．１を接種することと、少なくとも５サイクル、周期的に加熱及び冷却することと、を実施することを含む、[５３]に記載の方法。
[５６]  前記ヒドロアルコール性溶媒は、変性アルコール及び水である、[４７]に記載の方法。
[５７]  前記ヒドロアルコール性溶媒は、変性アルコール及び水である、[４８]に記載の方法。
[５８]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノールである、[４９]に記載の方法。
[５９]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールである、[４９]に記載の方法。
[６０]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノールである、[５０]に記載の方法。
[６１]  前記低アルキルアルコール含有媒体は、メタノール及び変性エタノールである、[５０]に記載の方法。
[６２]  前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第３結晶化し、式（３）：
【化２４】
2016510752.tif 000030
の前記固体テトラヒドレートヘミタレートを形成することと、を更に含む、[４５
]に記載の方法。
[６３]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６４]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６５]  第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．８％の純度を有する、[６２]に記載の方法。
[６６]  前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を産出することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記水性テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第４結晶化し、式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、更にを含む、[６２]に記載の方法。
[６７]  前記第４結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．９％の純度を有する、[６６]に記載の方法。
[６８]  前記ヘミタートレートを水中で溶解し、ヘミタートレート水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記ヘミタートレート水溶液を第２結晶化し、式（３）：
【化２５】
2016510752.tif 000031
の固形のテトラヒドレートヘミタートレート形成することと、を更に含む、[６３]に記載の方法。
[６９]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９％の純度を有する、[６８]に記載の方法。
[７０]  前記式（３）のテトラヒドレートヘミタートレートを水中で溶解し、テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を形成することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液に、前記ヘミタートレートのテト
ラヒドレートの結晶種を接種することと、
前記テトラヒドレートヘミタートレート生成物水溶液を第３結晶化し、式（３）の再結
晶化テトラヒドレートヘミタートレートを産出することと、を更に含む、[６８に記
載の方法。
[７１]  前記第３結晶化することは、一回実施され、前記式（３）の再結晶化テトラヒドレートヘミタートレートは、少なくとも約９９．５％の純度を有する、[６８]に記載の方法。
[７２]  前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約４時間撹拌することと、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６２]に記載の方法。
[７３]  前記第４結晶化することは、前記生成物水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、該水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６６]に記載の方法。
[７４]  前記第２結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約３５〜４０℃にて約１時間撹拌することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[６８]に記載の方法。
[７５]  前記第３結晶化することは、前記ヘミタートレート水溶液に対して、以下の操作、すなわち、約４０℃にて約１時間、前記水溶液を維持することと、続いて、約５℃まで冷却することと、を実施することを含む、[７０]に記載の方法。
[７６]  ［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの精製された医薬的に許容可能な塩を得る方法であって、
式（２）：
【化２６】
2016510752.tif 000032
の化合物のヘミタートレート塩を水中で形成し、ヘミタートレート塩水溶液を産出することと、
前記水溶液に、前記ヘミタートレートのテトラヒドレートの結晶種を接種し、接種水溶液を得ることと、
前記接種水溶液から、式（３）：
【化２７】
2016510752.tif 000033
の個形のテトラヒドレートヘミタレートを結晶化することと、を含む、方法。
[７７]  前記式（３）の固形のテトラヒドレートヘミタートレートは、式：
【化２８】
2016510752.tif 000034
の少なくとも不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含まない、[７６]に記載の方法。
[７８]  前記ヘミタートレート塩を形成することは、式（２）の化合物を水中のＬ−（＋）−酒石酸と反応させることを含み、前記結晶化することは、約５℃まで、前記接種水溶液を冷却することを含む、[７６]に記載の方法。
[７９]  式：
【化２９】
2016510752.tif 000035
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのフマル酸メタノラート。
[８０]  有効量の少なくとも[７９]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８１]  式：
【化３０】
2016510752.tif 000036
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのフマル酸メタノラートであって、
前記フマル酸メタノラートは、式：
【化３１】
2016510752.tif 000037
の少なくとも不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含んでいない、フマル酸メタノラート。
[８２]  有効量の少なくとも[８１]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８３]  式：
【化３２】
2016510752.tif 000038
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのリン酸塩。
[８４]  有効量の少なくとも[８３]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[８５]  式：
【化３３】
2016510752.tif 000039
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレートであって、
前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３４】
2016510752.tif 000040
の不純物ｌ１、ｌ３、及びｌ８を実質的に含んでいない、ヘミタートレートテトラヒドレート。
[８６]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、少なくとも式：
【化３５】
2016510752.tif 000041
の不純物ｌ５を更に実質的に含んでいない、[８５]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８７]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．２％超の式：
【化３６】
2016510752.tif 000042
の不純物ｌ７を含有していない、[８６]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８８]  前記ヘミタートレートテトラヒドレートは、約０．０６％超の式：
【化３７】
2016510752.tif 000043
の不純物ｌ７を含有していない、[８７]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートテトラヒドレート。
[８９]  有効量の少なくとも[８５]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９０]  有効量の少なくとも[８６]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９１]  有効量の少なくとも[８７]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９２]  有効量の少なくとも[８８]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９３]  式：
【化３８】
2016510752.tif 000044
の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレートであって、
前記ヘミタートレートは、式：
【化３９】
2016510752.tif 000045
の不純物ｌ１及びｌ３を実質的に含んでいない、ヘミタートレート。
[９４]  前記ヘミタートレートは、約０．０２％超の式：
【化４０】
2016510752.tif 000046
の不純物ｌ８を含有していない、[９３]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート。
[９５]  前記ヘミタートレートは、約０．２５％超の式：
【化４１】
2016510752.tif 000047
のそれぞれの不純物ｌ５及びｌ７を含有していない、[９３]に記載の［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンのヘミタートレート。
[９６]  有効量の少なくとも[９３]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９７]  有効量の少なくとも[９４]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９８]  有効量の少なくとも[９５]に記載の化合物を含む、ヒスタミンＨ4受容体活性によって介在された疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための医薬組成物。
[９９]  [４４]に記載の方法によって得られた生成物。
[１００]  [４６]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０１]  [７７]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０２]  [６２]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０３]  [６３]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０４]  [６４]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０５]  [６５]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０６]  [６６]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０７]  [６７]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０８]  [６９]に記載の方法によって得られた生成物。
[１０９]  [７１]に記載の方法によって得られた生成物。
[１１０]  式Ｂ２の化合物を調製する方法であって
【化４２】
2016510752.tif 000048
式Ｂ１のスルホンを、式Ａ２のジアミンと反応させることを含み、式中、Ｒ6は、Ｈ又は好適な窒素保護基であり、Ｙは、ＣＮ又はＣＯ2Ｃ1〜4アルキルであり、Ｒxは、非分岐Ｃ1〜4アルキルである、方法。
[１１１]  Ｒ6は、Ｈであり、Ｙは、ＣＮであり、Ｒxは、非分岐Ｃ1〜4アルキルである、[１１０]に記載の方法。
[１１２]  前記非分岐Ｃ1〜4アルキルは、メチル及びエチルのうち１つである、[１１１に記載の方法。
[１１３]  前記反応させることは、二相媒体において実施される、[１１１]に記載の方法。
[１１４]  前記二相媒体は、トルエン及び水である、[１１１]に記載の方法。
[１１５]  前記反応させることは、有機溶媒中の前記スルホンを、水性溶媒中の前記ジアミンと混合することによって実施される、[１１１]に記載の方法。
[１１６]  前記有機溶媒は、トルエンである、[１１５]に記載の方法。
[１１７]  式２の化合物を調製する方法であって、式Ｂ２２
【化４３】
2016510752.tif 000049
の化合物を触媒の存在下でＨ2(g)で水素化することを含み、前記触媒は、ラネーニッケルであり、前記ラネーニッケル触媒は、不足当量で存在する、方法。
[１１８]  前記水素化は、酢酸水溶液媒体において実施される、[１１７]に記載の方法。
[１１９]  前記水素化は、溶媒中で実施され、アルデヒドＢ３３を有する溶液を産生し
【化４４】
2016510752.tif 000050
前記溶媒は、酢酸水溶液である、[１１７]に記載の方法。
[１２０]  無水コハク酸と有機溶媒をアルデヒドＢ３３を有する前記溶液に加え、二相水性−有機媒体を形成することを更に含む、[１１９]に記載の方法。
[１２１]  前記媒体は、約９より大きいｐＨにｐＨ調節される、[１２０]に記載の方法。
[１２２]  前記ｐＨは、約９．５である、[１２１]に記載の方法。
[１２３]  前記水性−有機媒体を水性部分と有機部分とに相分離することと、前記有機部分を抽出することと、を更に含み、前記有機部分は、溶解したアルデヒドＢ３３を含有する、[１２１]に記載の方法。
[１２４]  前記溶解したアルデヒドＢ３３を酸性水性媒体内に抽出することと、続いて、前記酸性水性媒体内の前記溶解したアルデヒドＢ３３を１，２−ジアミノ−３，５−ジメチルベンゼンジヒドロクロリドと反応させることと、更にを含む、[１２３]に記載の方法。
[１２５]  前記酸性水性媒体は、約４以下のｐＨである、[１２４]に記載の方法。
[１２６]  前記ｐＨは、約３．５である、[１２５]に記載の方法。
[１２７]  前記溶解したアルデヒドＢ３３を反応させた後、約９のｐＨまでｐＨ調節することと、式２の溶解化合物を、式２の溶解化合物を有する有機層内に抽出することと、を更に含む、[１２４]に記載の方法。
[１２８]  前記式２の化合物を、式２の溶解化合物を有する前記有機層から結晶化することを更に含む、[１２７]に記載の方法。