(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジルコニム（ＩＶ）を触媒の活性中心原子とし、前記ジルコニウムが２分子の光学活性なビナフチル基と酸素原子を介して結合した構造を有することを特徴とする不斉ジルコニウム触媒。
【請求項２】
光学活性なビナフチル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基またはアルコキシ基で置換されている請求項１の不斉ジルコニウム触媒。
【請求項３】
光学活性なビナフチル基が、Ｒ−体またはＳ−体の、１，１′−ビ−２−ナフチル基または６，６′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフチル基である、次式（Ｉ）で表わされる構造を基本とする請求項１または２の不斉ジルコニウム触媒。
【化１】
0003547590.tif 000007
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかの不斉ジルコニウム触媒のジルコニウム原子にイミダゾール誘導体が配位している不斉ジルコニウム触媒。
【請求項５】
イミダゾール誘導体が、Ｎ−アルキルイミダゾールおよびアルキル置換イミダゾールの群から選ばれる少なくとも１種である、請求項４の不斉ジルコニウム触媒。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれかの不斉ジルコニウム触媒の製造方法であって、次式（ＩＩ）で表わされるジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドと光学活性なビナフトール類とを反応させることを特徴とする不斉ジルコニウム触媒の製造方法。
【化２】
0003547590.tif 000008
【請求項７】
ジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドが、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドである請求項６の不斉ジルコニウム触媒の製造方法。
【請求項８】
イミダゾール誘導体の存在下、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドと光学活性なビナフトールとを、塩化メチレン中で反応させる請求項７の不斉ジルコニウム触媒の製造方法。
【請求項９】
イミンと求核剤との付加反応による光学活性化合物の製造方法であって、請求項１ないし５のいずれかの不斉ジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法。
【請求項１０】
イミンとして、２−アミノフェノール類とカルボニル化合物から調製されるイミンを求核剤と付加反応させる請求項９の光学活性化合物の製造方法。
【請求項１１】
求核剤がシリルエノールエーテルである請求項９または１０の光学活性化合物の製造方法。
【請求項１２】
イミンと求核剤との付加反応による光学活性化合物の製造方法であって、請求項１ないし３のいずれかの不斉ジルコニウム触媒の存在下に、イミダゾール誘導体を添加剤として反応系内に加えて反応させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法。
【請求項１３】
光学活性化合物が、β−アミノエステル類である請求項９ないし１２のいずれかの光学活性化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性なビナフトールにより修飾されたジルコニウムを活性中心に持つ、不斉ジルコニウム触媒とその製造方法、並びにそれを用いた光学活性化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
従来より、光学活性な含窒素化合物の重要な製造法の１つとして不斉イミノアルドール反応が知られているが、それらは光学活性な反応基質を用いるジアステレオ選択的な反応（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３４巻，２８６１頁，１９９５年；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５１巻，６９０２頁，１９９３年；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１１２巻，８２１５頁，１９９０年、他）、もしくは化学量論量以上の不斉源を必要とする方法（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３５巻，９８１頁，１９９６年；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  ２３３頁，１９９２年；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１１６巻，１０５２０頁，１９９４年）に限られていた。
【０００３】
また、一般にも、光学活性な反応基質や不斉源は入手や調製が困難であったり、高価な場合が多い。このため、少量の不斉源から大量の光学活性化合物を合成できる、触媒的な不斉合成反応の開発が強く望まれていた。
有機合成化学の分野においては高収率、高選択的な反応が求められてきており、さらに近年では環境問題などの観点から廃液及び廃棄物の少ない合成反応が求められており、効率的な触媒反応は実験廃棄物の減量化に大きく貢献すると考えられている。
【０００４】
このような観点からも、光学活性な含窒素化合物の不斉合成反応としての不斉イミノアルドール反応について触媒を用いる高収率で、選択的な方法の実現が期待されるところであるが、しかしながら、これまでに触媒的不斉イミノアルドール反応は知られていないのが実情である。
そこで、この出願の発明は、従来の技術的限界を克服し、不斉イミノアルドール反応等の不斉有機合成を高い反応性及び選択性で触媒的に行うことのできる、新規な不斉触媒とその製造方法を提供することを課題としている。また、この発明は、前記不斉触媒を用いた光学活性β−アミノエステル類等の製造方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわちこの出願の発明は、前記の課題を解決するものとして、まず第１には、ジルコニム（ＩＶ）を触媒の活性中心原子とし、前記ジルコニウムが２分子の光学活性なビナフチル基と酸素原子を介して結合した構造を有することを特徴とする不斉ジルコニウム触媒（請求項１）を提供する。
【０００６】
そして、この触媒について、その態様として、光学活性なビナフチル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基またはアルコキシ基で置換されている不斉ジルコニウム触媒（請求項２）をはじめ、光学活性なビナフチル基が、Ｒ−体またはＳ−体の、１，１′−ビ−２−ナフチル基または６，６′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフチル基である、次式（Ｉ）で表わされる構造を基本とする不斉ジルコニウム触媒（請求項３）、
【０００７】
【化３】
0003547590.tif 000002
【０００８】
ジルコニウム原子にイミダゾール誘導体が配位している不斉ジルコニウム触媒（請求項４）、イミダゾール誘導体が、Ｎ−アルキルイミダゾールおよびアルキル置換イミダゾールの群から選ばれる少なくとも１種である、不斉ジルコニウム触媒（請求項５）等も提供する。
第２には、この出願の発明は、以上の不斉ジルコニウム触媒の製造方法であって、次式（ＩＩ）で表わされるジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドと光学活性なビナフトール類とを反応させることを特徴とする不斉ジルコニウム触媒の製造方法（請求項６）を提供する。
【０００９】
【化４】
0003547590.tif 000003
【００１０】
また、その態様として、ジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドが、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドである不斉ジルコニウム触媒の製造方法（請求項７）や、イミダゾール誘導体の存在下、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドと光学活性なビナフトールとを、塩化メチレン中で反応させる不斉ジルコニウム触媒の製造方法（請求項８）も提供する。
【００１１】
さらに、第３として、この出願の発明は、イミンと求核剤との付加反応による光学活性化合物の製造方法であって、前記の不斉ジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法（請求項９）と、その態様としての、イミンとして２−アミノフェノール類と種々のカルボニル化合物から調製されるイミンを求核剤と付加反応させる光学活性化合物の製造方法（請求項１０）、求核剤がシリルエノールエーテルである光学活性化合物の製造方法（請求項１１）、そして、イミンと求核剤との付加反応において、前記不斉ジルコニウム触媒の存在下に、イミダゾール誘導体を添加剤として反応系内に加えて反応させる光学活性化合物の製造方法（請求項１２）、光学活性化合物が、β−アミノエステル類である以上のいずれかの製造方法（請求項１３）をも提供する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、この出願の発明の実施の形態について説明する。
この発明の不斉ジルコニウム触媒については、前記のとおり、その基本構造として、
１）ジルコニウム（ＩＶ）を触媒の活性中心原子とし、
２）このジルコニウムが、２分子の光学活性なビナフチル基と酸素原子を介して結合している
ことをその要件としている。この場合の光学活性なビナフチル基は、代表的には光学活性なビナフトールより導かれるものであるが、ナフタレン環には、不斉触媒としての機能を阻害しないものであれば、環に結合する水素原子が各種の有機基により置換されていてもよい。たとえば、水素原子の少くとも一つが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基等により置換されたものが例として挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が置換したビナフチル基が示される。さらには前記の式（Ｉ）として表わされる、Ｒ−体またはＳ−体の、１，１′−ビ−２−ナフチル基、または６，６′−ジハロゲノ−１，１′−ビ−２−ナフチル基が好適なものの一つとして示される。
【００１３】
このような不斉ジルコニウム触媒については、さらに有機化合物が配位してもよい。このような有機化合物としては、含窒素有機化合物が好ましいものとして例示される。なかでも、イミダゾール類、インドール類、ピリミジン類、ピラジン類等の含窒素複素環化合物やジアミン化合物が挙げられる。より具体的には、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等のＮ−アルキルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール等のアルキル置換イミダゾールが例示される。
【００１４】
以上の不斉ジルコニウム触媒を用いるには、代表的には前記式（ＩＩ）で表わされるジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドと光学活性なビナフトール類とを反応させて得られた不斉ジルコニウム触媒をその触媒合成系から単離して、もしくは単離することなしに所望の有機合成反応に使用することができる。
触媒合成系については、前記のようにジルコニウム（ＩＶ）テトラアルコキシドを原料とする場合には、アルコキシ基については各種のものであってよいが、低級アルコキシ基、なかでも、ｔ−ブトキシ基が好ましいものとして例示される。反応溶媒としては、ハロゲン化炭化水素、アミド類、ニトリル類等が用いられるが、触媒を単離することなしに有機合成反応に用いる場合には、この合成反応を阻害することなく、さらにはその溶媒としても用いられるものから選択することが好ましい。
【００１５】
触媒合成反応の温度や時間や、原料の種類等に応じて適宜に選択すればよく、たとえば温度については、一般的には、−１０〜４０℃程度であってよい。
前記のイミダゾール類等の配位することのできる有機化合物は、触媒合成の反応系に添加しておいてもよいし、あるいは、触媒を用いての有機合成反応系に添加してもよい。
【００１６】
光学活性のビナフトールと、ジルコニウム（ＩＶ）原料化合物としてのｔ−ブトキシド等との仕込み割合は、基本的にはモル比として２：１を目安とすればよい。イミダゾール類等の有機化合物については、ジルコニウム（ＩＶ）原料化合物に対して、１〜３倍モル量を目安とすることができる。
この発明の以上のとおりの不斉ジルコニウム触媒は、各種の不斉有機合成反応に用いることができる。なかでも、この出願の発明としては、イミンと求核剤との付加反応による光学活性化合物の製造に用いることが提案される。
【００１７】
この反応においては、イミンは、アミン化合物とカルボニル化合物との反応により得られるもの等の任意のものであってよく、たとえば、有機合成中間体、医薬や農薬の中間体等として有用な、２−アミノフェノール類とカルボニル化合物から調整されるイミンが例示される。一方の求核剤としても各種のものであってよいが、２−アミノフェノール類との付加反応においては、シリルエノールエーテルが例示されることになる。
【００１８】
これらの有機合成反応系への不斉ジルコニウム触媒の使用量は反応系によっても相違するが、一般的には０．１〜５０モル％程度の割合、より好ましくは１〜３０モル％程度が目安とされる。反応温度、時間等も適宜に決められることになる。
【００１９】
【実施例】
以下に、この発明の実施例を説明する。もちろん、この発明は、以下の例によって限定されることはない。
実施例１
テトラ−ｔ−ブトキシジルコニウム（Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４  ，４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に懸濁させ、このものに６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール（８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液と、Ｎ−メチルイミダゾール（８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温下で加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、減圧乾燥して、前記の式（Ｉ）（Ｘ＝Ｂｒ）に示される構造を持つ不斉ジルコニウム触媒（触媒１）を得た（収量４．５６ｇ）。
【００２０】
この触媒１のＮＭＲスペクトルを図１に示した。
次いで、この触媒１（１０ｍｏｌ％）を塩化メチレン（０．２５ｍｌ）に溶解し−４５℃に冷却した。下記の反応式に従って、１−ナフトアルデヒドと２−アミノフェノールより調整したイミン（０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液、続いて１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロペン（０．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０２５ｍｌ）溶液を加えて１０時間攪拌した後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に氷冷下でテトラヒドロフラン−１Ｎ塩酸（１０：１）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、β−アミノエステル誘導体としての化合物を定量的に得た。光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにより、得られた化合物の光学純度（９２％ｅｅ）を決定した。
【００２１】
この化合物のＮＭＲスペクトルを図２に、ＩＲスペクトルを図３に示した。
【００２２】
【化５】
0003547590.tif 000004
【００２３】
実施例２
実施例１における６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールに代えて１，１′−ビ−２−ナフトールを用いて同様に反応させて不斉ジルコニウム触媒（触媒２）を得た。
この触媒２を用いて実施例１と同様に合成反応を実施し、同一の化合物を、収率８０％、光学純度７０ｅｅ比で得た。
実施例３
実施例１において、Ｎ−メチルイミダゾールを用いることなしに触媒（触媒３）を調製し、この触媒３を用いて実施例１と同様に合成反応を行ったところ、同一の化合物を、定量的に、光学純度５４％ｅｅで得た。
実施例４
テトラ−ｔ−ブトキシジルコニウム（Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４  ，０．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２５ｍｌ）に懸濁させ、続いて６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール（０．０８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液と、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍｌ）溶液を室温にて加えた。１時間攪拌後、−４５℃に冷却して触媒を調整し、この触媒を単離することなしに、実施例１と同様にして合成反応を実施した。同一の化合物を定量的に、９５％ｅｅ光学純度のものとして得た。実施例５
実施例４において、Ｎ−メチルイミダゾールを１，２−ジメチルイミダゾールに代えて、−１５℃の温度において同様に合成反応を実施した。同一の化合物を、定量的に、９１％ｅｅ光学純度のものとして得た。
実施例６
実施例４において、触媒の使用量を１／５量として同様に合成反応を実施した。同一の化合物を、７５％収率で、８６％ｅｅ光学純度のものとして得た。
実施例７
実施例４と同様の方法に従って種々のイミンとシリルエノレートの反応を行った。結果を表１に示した。
【００２４】
【表１】
0003547590.tif 000005
【００２５】
参考例
実施例１において得られた化合物を、下記反応式に従って脱２−ヒドロキシフェニル化反応を行った。すなわち、まずこの化合物（０．４ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍｌ）に溶解させ、室温にてヨウ化メチル（１ｍｌ）を加えた。８時間攪拌後、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してメチルエーテル体を得た。これをアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を氷冷下にて加えた。１時間後、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し遊離のアミノ基を持つβ−アミノエステル誘導体化合物を得た（収率６７％）。
【００２６】
【化６】
0003547590.tif 000006
【００２７】
【発明の効果】
この出願の発明は、以上詳しく説明したとおり、新規な不斉ジルコニウム触媒によってイミノアルドール反応を触媒的に進行させ、高い化学収率及び高い不斉収率で光学活性β−アミノエステル類を与える。また、イミノアルドール反応ばかりでなく類似の反応の不斉触媒としても有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた触媒１のＮＭＲスペクトル図である。
【図２】実施例１で得られた生成化合物のＮＭＲスペクトル図である。
【図３】実施例１で得られた生成化合物のＩＲスペクトル図である。
【図１】
0003547590.tif 000009
【図２】
0003547590.tif 000010
【図３】
0003547590.tif 000011