(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シクロヘキセノンを順次塩化スルフリル及び立体障害塩基（hinderd base）と反応させて２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを生じ、
（ｂ）２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−［1,2C］［1,3,2］オキサザボロール及びボランテトラヒドロフラン錯体又はボラン硫化ジメチル錯体と反応させて（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールを生じ、
（ｃ）（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールをトリクロロアセトニトリルと反応させて、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを生じ、
（ｄ）（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを加熱反応させて（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを生じ、
（ｅ）（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを、メタノール、エタノール、又は水と反応させて、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを生じ、
（ｆ）（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンをフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体と反応させて（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを生じ、
（ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、メタノールの存在下にオゾンと反応させて、反応を還元的に仕上げた即ちワークアップさせた後、Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドメチルエステルを生じ、
（ｈ）Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸と反応させる、
ことからなる、（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
【請求項２】
化合物、（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロシクロヘキス−２−エニル）−アセトアミド。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルの新規な製法に関する。この化合物は、エンケファリナーゼ及びアンギオテンシン変換酵素の阻害剤として有用な、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び製薬上受入れられるその塩類の調製において有用な中間体である［欧州特許出願第0 481 522 A1、1992年４月22日公開］。
本発明の方法と中間体類は、（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルの新規なエナンチオマー特異的な製法を提供している。
発明のまとめ
本発明は（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルの新規な製法を提供しており、この方法は以下の段階
（ａ）  シクロヘキセノンを逐次的に適当な塩素化剤及び適当な塩基と反応させて、２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを生じ、
（ｂ）  ２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを適当なキラル補助剤及び適当な還元剤と反応させて、（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールを生じ、
（ｃ）  （Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールをトリクロロアセトニトリルと反応させて、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを生じ、
（ｄ）  （Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを加熱反応させて、（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを生じ、
（ｅ）  （Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを適当な加溶媒分解剤と反応させて、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを生じ、
（ｆ）  （Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンをフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体と反応させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを生じ、
（ｇ）  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、メタノールの存在下に、オゾンと反応させて、還元的ワークアップ後、Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドメチルエステルを生じ、
（ｈ）  Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを適当な環化剤と反応させることからなる。
更に、本発明は式
0003547749.tif 000002
［式中Ｒは水素又はトリクロロアセチルである］の新規な中間体を提供している。
発明の詳細な記載
本明細書で使用されている用語について。
ａ）
0003547749.tif 000003
の記号は、ページ面から前に突き出ている結合を指す。
ｂ）
0003547749.tif 000004
は、ページ面から後ろに突き出ている結合を指す。
ｃ）
0003547749.tif 000005
の指定は、立体化学が指定されない場合の結合を指す。
ｄ）  「製薬上受け入れられる塩類」は、酸付加塩類又は塩基付加塩類を指す。
「製薬上受け入れられる酸付加塩類」は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸又は［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、又はその中間体類の任意のもの、の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩類を生成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、またオルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸金属塩類である。適当な塩類を生成する有機酸類の例は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類を包含する。このような塩類は、水和型、又は実質的に無水型で存在しうる。
「製薬上受け入れられる塩基付加塩類」という表現は、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸又は［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、又はその中間体類の任意のもの、の任意の無毒性有機又は無機塩基付加塩に適用することが意図される。適当な塩類を生成する塩基類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族、環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン、及びピコリンを包含する。
当業者に認められるように、本出願で明らかにされている方法は、（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルのエナンチオマー類全部とジアステレオマー類全部、従ってまた、それらからつくられるエンケファリナーゼ及びアンギオテンシン変換酵素の阻害剤のエナンチオマー類とジアステレオマー類、を調製するのに使用できる。本発明によって生成される（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルの立体異性体は、２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンの立体化学とフタルイミド−フェニルアラニン誘導体の立体化学に依存している。
一般的な合成手順は反応経路Ａに記載されている。反応経路Ａで、別の指定がなされない限り、すべての置換基はすでに定義された通りである。反応経路Ａで使用される出発材料、試薬、手法、及び手順は当業者に認められた周知のものである。
0003547749.tif 000006
0003547749.tif 000007
反応経路Ａ、段階ａで、シクロヘキセノンを適当な塩素化剤及び適当な塩基と逐次的に接触させると、２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを生ずる。
適当な塩素化剤は、不都合な量の過剰塩素化生成物を生じることなく提案の2,3−ジクロロシクロヘキサン−１−オン中間体を生じ得る塩素化剤である。2,3−ジクロロシクロヘキサン−１−オンは、この技術で、段階ａの中間体として提案されている。本発明は、段階ａでの中間体としての2,3−ジクロロシクロヘキサン−１−オンの技術での提案によって、いかなる形でも制限されないことを意図している。
適当な塩基は、親核性攻撃の副生物を生成することなく３−位置の塩素除去を助けるような塩基である。
例えば、シクロヘキセノンを同じモル量の適当な塩素化剤と接触させる。反応はジクロロメタンのような適当な溶媒中で実施される。2,6−ルチジンのような立体障害塩基を塩素化中に使用するのは、過剰塩素化生成物の生成を防ぐ上で有利である。反応は−40℃〜20℃の温度で行なわれ、−５℃〜０℃の温度が好ましい。生成物はこの技術で周知のように、抽出と蒸発によって反応帯域から単離できる。生成物はクロマトグラフィーと再結晶化などのこの分野で周知の技術で精製できる。
反応経路Ａ、段階ｂで、２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを適当なキラル補助剤と適当な還元剤に接触させると、（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールを生ずる。
適当なキラル補助剤は、２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンの立体選択的な還元をもたらすものである。
適当な還元剤は、適当なキラル補助剤とのキラル錯体の形成に参加して、立体選択的に還元された生成物を生ずる還元剤である。適当な還元剤はこの技術で周知であり、ボランテトラヒドロフラン錯体とボラン硫化ジメチル錯体を含むが、これらに限定はされず、ボラン硫化ジメチル錯体が好ましい。
例えば、２−クロロシクロヘキス−２−エン−１−オンを（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−［1,2C］［1,3,2］オキサザボロール［ディー・ジェイ・マスア（D.J.Mathre）ら、J.Org.Chem.56巻751−762頁（1991年）］のような適当なキラル補助剤の小モル量、及び適当な還元剤のややモル過剰量と接触させる。適当なキラル補助剤の量は使用のキラル補助剤にもよるが、0.05−0.5モル当量の範囲にある。反応は、エノン官能基の過度の還元を生じず、キラル補助剤錯体のエナンチオ選択的な還元を許容するような温度で実施される。反応はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。生成物は、メタノールのようなプロトン性溶媒で反応を停止させること、及び抽出によって反応帯域から単離できる。生成物をそれ以上精製せずに使用するか、又はクロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の方法によって精製できる。
反応経路Ａ、段階ｃで、（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールをトリクロロアセトニトリルと接触させると、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを生ずる。
例えば、（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコールをモル過剰量のトリクロロアセトニトリルと接触させる。反応は、触媒量の水素化ナトリウムのような塩基の存在下に実施される。触媒量は0.05−0.20モル当量の範囲にある。反応はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。反応は−20℃〜20℃の温度で行なわれ、０℃が好ましい。生成物は蒸発や抽出によって反応帯域から単離され、それ以上精製せずに使用されるか、又はクロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の方法によって精製できる。
反応経路Ａ、段階ｄで、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを加熱すると、（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを生ずる。
例えば、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンを130℃〜150℃の温度に加熱する。反応はクロロベンゼンのような適当な溶媒中で実施される。生成物は、蒸発や抽出によって反応帯域から単離でき、クロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の方法によって精製できる。
反応経路Ａ、段階ｅで、（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを適当な加溶媒分解剤で処理すると、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを生ずる。
適当な加溶媒分解剤は、メタノール、エタノール、及び水など、この技術で周知である。
例えば、（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミドを水と接触させると、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを生ずる。反応はエタノール、メタノール、水、メタノール／水混合物、又はエタノール／水混合物のような適当な溶媒中で実施される。反応は、炭酸カリウムのような適当な塩基の添加によって促進される。反応は、50℃〜90℃の温度で実施され、70℃が好ましい。生成物は直接使用できる。メタノール／水混合物又はエタノール／水混合物を使用する時は、生成物はアルコール溶媒除去後、直接に使用できる。生成物は蒸発や抽出によって反応帯域から単離でき、それ以上精製せずに使用されるか、又はクロマトグラフィ及び塩形成及び再結晶のような、この技術で周知の方法によって精製できる。
反応経路Ａ、段階ｆで、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを適当なフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体と反応させると、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを生ずる。
適当なフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体は、フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン基を転移させるもの、例えばフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸、フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸無水物、フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸混合無水物、フタルイミドイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸塩化物、又はフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドである。
例えば、（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンを適当なフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体と接触させる。フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸の時には、反応は酸類とアミン類とのカップリングを助ける試薬、例えば−1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−エチル−１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンの存在下に実施される。適当なフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン誘導体がフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸無水物、フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸混合無水物、フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸塩化物、又はフタルイミド−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドである時は、反応過程で放出される酸を中和するために、反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又は重炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。反応は、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又は酢酸エチル／水混合物のような適当な溶媒中で実施される。反応は、−20℃〜40℃の温度で実施され、０℃が好ましい。この技術で周知のように、生成物は抽出と蒸発によって反応帯域から単離される。生成物はクロマトグラフィ及び再結晶のような、この技術で周知の手法によって精製される。
反応経路Ａ、段階ｇで、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドをメタノールの存在下にオゾンと接触させると、還元的ワークアップ（本願明細書でワークアップとは反応を仕上げることを意味するものと定義する）後、Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドメチルエステルを生ずる。
例えば、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、メタノールの存在下にオゾンと接触させる。反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行なわれる。反応は−100℃〜−60℃の温度で実施されるが、−70℃が好ましい。反応は、トリブチルホスフィン又は硫化ジメチルのような適当な還元剤の添加によって、還元的に仕上げられる。生成物は蒸発によって反応帯域から単離され、それ以上精製せずに使用される。生成物はクロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の方法によって精製できる。
反応経路Ａ、段階ｈで、Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドを適当な環化用の酸と接触させると、（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステルを生ずる。
例えば、Ｎ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸のような適当な環化用の酸と接触させる。反応は、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で実施される。反応は溶媒の還流温度で実施される。反応にはディーン・スターク・トラップを使用するか、又は還流物を３又は４オングストロームの分子ふるい床に通すなど、還流物が生成するにつれて乾燥するような形で反応を行なう。生成物を蒸発によって単離し、クロマトグラフィと再結晶のような、この技術で周知の手法によって精製できる。
以下の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限することを意図していない。以下の実施例に使用される次の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「μＬ」はミクロリットルを指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。「［α］20D」は１デシメートルのセル中で得られる20℃でのナトリウムＤ線の比旋光度を指す。「ｃ」はg/mLでの濃度を指す。「Ｍ」はモルを指す。「Ｌ」はリットルを指す。「MeOH」はメタノールを指す。「２−PrOH」はイソプロパノールを指す。「DIAD」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。及び「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。
実施例１
反応経路Ａ、段階a:2−クロロシクロヘキセノン
シクロヘキセノン（19.2g,200mmol）とジクロロメタン（75mL）を一緒にする。不活性雰囲気下に置く。溶液を−10℃に冷却する。ジクロロメタン（30mL）中の塩化スルフリル（17.0mL,200mmol）の溶液を調製する。上の冷却溶液に塩化スルフリル溶液3mLを加える。2,6−ルチジン（1.0mL,10mmol）を加える。塩化スルフリル溶液の残りを、反応混合物温度が−10℃と０℃の間にとどまるような速度で加える。塩化スルフリルの添加が終ってから、−10℃で15分かきまぜる。ジクロロメタン（20mL）中のトリエチルアミン（30mL,215mmol）を加え、反応混合物温度を０℃より低温に保つ。０℃に温め、30分かきまぜる。ジクロロメタン（200mL）で希釈し、10％塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、固体を生ずる。固体をヘキサンから再結晶させると、表題化合物を固体として生ずる。mp70−72℃。
実施例２
反応経路Ａ、段階b:（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコール
２−クロロシクロヘキセノン（20.77g,160mmol）と（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ−［1,2C］［1,3,2］オキサザボロール（13mmol）［ディー・ジェイ・マスア（D.J.Mathre）ら、J.Org.Chem.56巻751−762頁（1991年）］をテトラヒドロフラン（150mL）中で一緒にする。−５℃に冷却し、ボラン硫化ジメチル錯体（50mL,2Mテトラヒドロフラン溶液、100mmol）を30分間かけて加える。溶液を−５℃で３時間かきまぜる。メタノール（5mL）を加え、ガス発生がやむまでかきまぜる。メタノール（100mL）を加え、周囲温度で12時間かきまぜる。真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンと10％塩酸溶液との間で分配する。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。分離された有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を油として生じ、これはそれ以上精製せずに使用できる。
実施例３
反応経路Ａ、段階c:（Ｒ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミン
水素化ナトリウム（0.50g,油中60％、12mmol）とジエチルエーテル（50mL）を一緒にし、０℃に冷却する。ジエチルエーテル（40mL）中の（Ｒ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアルコール（23.0g,160mmol）の溶液を15分間かけて添加する。ガス発生がやむまでかきまぜる。ジエチルエーテル（30mL）中のトリクロロアセトニトリル（20mL,200mmol）の溶液を加える。０℃で30分かきまぜ、次に1.5時間かけて周囲温度まで温める。反応混合物を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
実施例４
反応経路Ａ、段階d:（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミド
上で得られる（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−１−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニロキシ）−エチリデンアミンとクロロベンゼン（200mL）を一緒にし、140℃に加熱する。８時間後、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、30％ジクロロメタン／ヘキサン、50％ジクロロメタン／ヘキサン、70％ジクロロメタン／ヘキサン、及びジクロロメタンで次々に溶離する。生成物を含有するフラクションを蒸発させると、固体を生ずる。ジクロロメタン／ヘキサンから固体を再結晶させると、表題化合物を固体として生ずる。mp78−79℃。比旋光度［α］20D＝−77.30゜（ｃ＝0.920,CHCl3）。
実施例５
反応経路Ａ、段階e:（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミン
（Ｓ）−2,2,2−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−アセトアミド（5.55g,20mmol）と炭酸カリウム（5.60g,40mmol）を1/1水／メタノール（40mL）中で一緒にする。70℃で48時間かきまぜる。メタノールを真空中で除去すると、水溶液中の表題化合物を生ずる。
実施例６
反応経路Ａ、段階f:（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド
上で得られる（Ｓ）−２−クロロ−シクロヘキス−２−エニルアミンの水溶液を０℃に冷却する。フタルイミド−Ｌ−フェニルアラニン酸塩化物（23mL,酢酸エチル中27％、20.5mmol）を加える。１時間かけて周囲温度まで温める。反応混合物をジクロロメタン中に注ぎ、1M塩酸と飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、固体を生ずる。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物を固体として生ずる。mp189−190℃。比旋光度［α］20D＝−147.30゜（ｃ＝0.983,CHCl3）。元素分析:C23H20ClN2O3の計算値:C,67.56;H,5.18;N,6.85.測定値:C,67.68;H,5.13;N,6.83.
実施例７
反応経路Ａ、段階g:N−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドメチルエステル
ジクロロメタン（30mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−シクロヘキス−２−エニル）−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド（0.818g,2.0mmol）をメタノール（20mL）と一緒にする。溶液を−78℃に冷却する。持続的な青色が得られるまで、溶液にオゾン化酸素流を吹込む。溶液が無色になるまで窒素流を通す。トリブチルホスフィン（1.05mL,4.0mmol）を加え、−70℃で30分かきまぜる。周囲温度に温め、５時間かきまぜる。真空中で蒸発させると、表題化合物を無色の油として生ずる。
実施例８
反応経路Ａ、段階h:（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステル
無色の油として上で得られるＮ−［２（Ｓ）−［（６−オキソ）−ヘキサン酸メチルエステル］］−２−［２（Ｓ）−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドメチルエステル、ジクロロメタン（70mL）、及びトリフルオロ酢酸（200μＬ）を一緒にする。ディーン・スターク・トラップの使用によって還流物を乾燥しながら加熱還流する。２時間後、真空下に蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を固体として生ずる。mp145−146℃。
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸及び［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の調製
実施例９
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸（500g,3.33モル）と無水トリフルオロ酢酸（74.8mL,0.53モル）を一緒にし、窒素雰囲気下に置く。かきまぜ、塩化メチレン（1L）中の（Ｓ）−１−［２（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステル（200g,0.48モル）の溶液を冷却しながら、ポット温度を35℃より低温に保つような速度で加える。周囲温度で２日かきまぜる。激しくかきまぜながら、氷水（5L）中に注ぎ、30分かきまぜる。酢酸エチル（３×1L）で抽出する。有機層を一緒にし、水（３×500mL）で抽出する。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を酢酸エチル（4L）に溶解し、1/4飽和炭酸水素カリウム（1L）、次に1/3飽和炭酸水素カリウム（７×1L）で抽出する。水性抽出液を一緒にし、酢酸エチル（2L）で希釈する。生ずる混合物をかきまぜ、５−10℃に冷却する。濃塩酸（約750mL）を使用して、pH2に調製する。
有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×1L）で抽出する。酢酸エチル層を一緒にし、水（３×1L）、次に飽和塩化ナトリウム（0.8L）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、酢酸エチル（３×200mL）で洗う。真空中で蒸発させると、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を無色のフォームとして生ずる。
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（1,3−（ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（113.9g,0.28モル）を塩化メチレン（1.2L）中に溶解し、無水MgSO4（60g）で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（３×200mL）で洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（860mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（98.8g,0.3モル）を一度に加える。周囲温度で45分かきまぜる。ブロモジフェニルメタン（164.8g,0.67モル）を加える。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。反応を酢酸エチル（2.464L）と水（630mL）によって停止させる。有機相を分離し、水（７×625mL）、1/4飽和炭酸水素カリウム（625mL）、水（625mL）、及び飽和塩化ナトリウム（625mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させると、油214.4gを生ずる。一緒にした洗浄水を酢酸エチル（３×500mL）で抽出し、水（４×300mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）する。濾過し、真空中で蒸発させると、追加の油20.2gを生ずる。
粗生成物（234.6g）を塩化メチレン（200mL）中に溶解し、シリカゲル213gに通してプラグ濾過し、塩化メチレン（2L）で溶離する。溶媒を留去し、ヘキサン（3L）と置き換え、ポット温度は最大65℃に達する。周囲温度に冷却し、沈殿した油を傾斜分離し、結晶化（9Aエタノール）させると、表題化合物を生ずる。mp153−155℃。
実施例10
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（170.9g,0.3モル）、ヒドラジン一水塩（34.4g,0.68モル）及びメタノール（3.4L）を窒素雰囲気下に一緒にする。還流下に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除くために濾過する。濾液を真空中で残留物まで蒸発させ、クロロホルム（600mL）中でスラリー状にする。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によって除去し、クロロホルム（４×210mL）で洗う。濾液を水（４×429mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物の固体残留物を生ずる。
実施例11
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（Ｓ）−３−フェニル酢酸（11.17g,67.2mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3mL）とを一緒にする。無水酢酸（6.34mL,67.2mmol）を10分間かけて加える。45分かきまぜながら、90℃に温める。放冷し、ジエチルエーテル中に注ぎ、水で３回抽出する。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮すると、（Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸を白色の油として生ずる。
（Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸（3.6g,17mmol）と［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（7.6g,17mmol）を塩化メチレン（50mL）中で一緒にする。EEDQ（4.3g,17mmol）を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に18時間かきまぜる。2N塩酸で抽出し、有機層を分離し、水で抽出し、次に飽和炭酸水素ナトリウムで抽出する。乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮すると、オフホワイト色のフォームを生ずる。シリカゲル・クロマトグラフィ（30％、次に40％、次に50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例12
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（11.0g,17.4mmol）をエタノール（75mL）とテトラヒドロフラン（40mL）に溶解し、水酸化リチウム（1M水溶液22mL,22mmol）を加える。反応混合物を２時間かきまぜる。溶媒を真空中で35℃で除去し、残留物を酢酸エチルと1M塩酸との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィ（1:1テトラヒドロフラン／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
元素分析:C37H36N2O5の計算値:C,75.49;H,6.16;N,4.76;測定値:C,75.30;H,6.44;N,4.54.
実施例13
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（59mg,0.1mmol）、トリフェニルホスフィン（39mg,0.15mmol）及び酢酸（8.7μL,0.15mmol）を無水テトラヒドロフラン（3mL）に溶解する。０℃でDIAD（32mg,0.15mmol）で処理する。０℃で５分かきまぜてから、周囲温度で45分かきまぜる。揮発物を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（3:1ヘキサン／テトラヒドロフラン）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例14
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（366mg,0.58mmol）をメタノール（5mL）とテトラヒドロフラン（5mL）に溶解し、水酸化リチウム（1M水溶液0.8mL,0.8mmol）を加える。反応混合物を２時間かきまぜ、溶媒を真空中で除去する。酸性化し、塩化メチレンと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮すると、白色フォームを生ずる。
別の実験で、［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（100mg,0.16mmol）をメタノール（5mL）とテトラヒドロフラン（5mL）に溶解し、水酸化リチウム（水中1M溶液0.2mL,0.2mmol）を加える。反応混合物を１時間かきまぜ、水（50mL）で希釈し、酸性にし、ジエチルエーテル（50mL）で抽出する。有機相を分離し、水（２×50mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。
両実験からの材料を一緒にし、シリカゲル・クロマトグラフィ（30％、次に50％テトラヒドロフラン／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を白色フォームとして生ずる。
実施例15
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
DIAD（31mg,0.15mmol）、トリフェニルホスフィン（39mg,0.16mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2mL）を一緒にする。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30分かきまぜる。［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（59mg,0.1mmol）を固体として加え、次に直ちにチオール酢酸（11μL,0.15mmol）を加える。反応物を周囲温度に温め、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン、次に50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例16
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（51mg,0.079mmol）を周囲温度でアルゴン雰囲気下に、アニソール（４滴）とトリフルオロ酢酸（1mL）中に溶解する。45分放置し、トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン50mL、次に５％酢酸を加えた40％酢酸エチル／ヘキサン50mL）によって精製すると、表題化合物を生ずる。
実施例17
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製造
［4S−［４α,7α（Ｒ＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（57mg,0.12mmol）を、水酸化リチウム（0.25mL,1M水溶液、0.25mmol）を含有する脱酸素化メタノール（3mL）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温度で30分かきまぜる。真空中で容量を1.5mLに減らし、次に2M塩酸（2mL）の急速かきまぜ溶液に滴加する。生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を白色静電粉末として生ずる。