【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物であって、
該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態であり、
該ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではなく、そして
該組成物は、単位剤形中にあるか、または１つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物中の、前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、ブリバラセタムもしくはセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物中の、前記ブリバラセタムもしくはセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいは薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、認知機能の衰退の速度を低下させるか、またはＳＶ２Ａインヒビターの治療指数を増大させることにおいて使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、請求項８に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１０】
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、請求項９に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、ブリバラセタムもしくはセレトラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、請求項８に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ブリバラセタムもしくはセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、請求項１１に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ＡＣｈＥＩは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの１日の用量で投与される、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の使用するための薬学的組成物。
【請求項１５】
前記認知機能障害は、軽度認知機能障害、健忘軽度認知機能障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、心的外傷後ストレス障害、がん治療、双極性障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、物質の乱用、またはアルツハイマー病のうちの１つまたはそれより多くに関連する、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用するための薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
発明の要旨
本発明の第一の局面によれば、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を罹患するか、またはその危険性がある患者において、認知機能障害を処置するか、または認知機能を改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有し、ここでこのＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態（例えば、カプセル剤または錠剤）である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁物形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液中にある。いくつかの実施形態において、この組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。いくつかの実施形態において、この組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。いくつかの実施形態において、この長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターとしては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態が挙げられる。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有する組成物であって、
該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である、組成物。
（項目２）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、単位剤形中にある、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、錠剤またはカプセルの形態である、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物は、経口投与のためのものである、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、１つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物中の、前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、５００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、７ｍｇ未満、５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ、または０．０５ｍｇ未満の量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物中の、前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物中の、前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物中の、前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の量で存在する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４）
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとを投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと前記ＡＣｈＥＩとは、単位剤形中にある、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターおよび／または前記ＡＣｈＥＩは、これらが他方の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量未満である用量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される、項目２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＡＣｈＥＩは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの１日の用量で投与される、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記ＡＣｈＥＩは、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の１日の用量で投与される、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量で投与される、項目２４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記処置は、前記ＡＣｈＥＩを前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記処置は、前記ＡＣｈＥＩを前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大させる方法であって、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記ＡＣｈＥＩの治療指数の増大は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合の前記ＡＣｈＥＩの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記ＡＣｈＥＩは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数を増大させる方法であって、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数の増大は、ＡＣｈＥＩの非存在下で投与される場合の前記ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記ＡＣｈＥＩは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記認知機能障害は、加齢性の認知機能障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記加齢性の認知機能障害は軽度認知機能障害である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記軽度認知機能障害は健忘軽度認知機能障害である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記認知機能障害は、痴呆に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記痴呆はアルツハイマー病である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記認知機能障害は、統合失調症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記認知機能障害は、筋萎縮性側索硬化症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記認知機能障害は、心的外傷後ストレス障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記認知機能障害は、がん治療に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記認知機能障害は、双極性障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記認知機能障害は、精神遅滞に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記認知機能障害は、パーキンソン病に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記認知機能障害は、自閉症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記認知機能障害は、強迫行動に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記認知機能障害は、物質の乱用に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、臨床的認知症評価尺度によって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのリーリンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのソマトスタチンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
レベチラセタムを長期放出形態で含有し、そしてドネペジルを含有する組成物であって、
レベチラセタムは、７ｍｇ〜３５０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在し、そして
ドネペジルは、２ｍｇ〜１０ｍｇまたは２ｍｇ〜４ｍｇの量で存在する、
組成物。
（項目７１）
レベチラセタムは、１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
ドネペジルは、２ｍｇ〜４ｍｇの量で存在する、項目７０に記載の組成物。
（項目７３）
ドネペジルは、即時放出形態である、項目７０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。