(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
0003569823.tif 000023
〔ここに、残基R1,R2及びR3のうち２つは、同一又は異なってよく、場合によりハロゲン、CF3,NO2,OH,C1−C8アルコキシ、OCF3,C1−C8アルキルおよびフェノキシより選ばれた１個又は２個の置換基を有するフェニルまたはナフチルか、又は、場合によりハロゲン、CF3,C1−C8アルコキシで置換されている、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン及びキノリンより選ばれた単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、そして残基R1,R2及びR3のうちの第３のものはH,CHO,CO2H,COCO2H,COCO2C1−C8アルキル又はＡ−Ｙを表し、
Ａは、C1−C8アルキレン又はC2−C8アルケニレンを表し、
Ｙは、CO2H,SO3H,OPO（OH）2,テトラゾリル,CHO又はOHを表し、
R4,R5,R6及びR7は、同一又は異なってよく、Ｈ又はC1−C8アルキルを表すか、又はジェミナル残基の２つはそれらが結合している２個の環原子の間の化学結合を表しそして他の２つは上記の意味を有し、
Ｘは、S,SO,SO2又はNR10を表し、ここにR10はアルキル又はフェニルを表し、
Ｂは、CR11R12を表し、ここに、R11及びR12は、同一又は異なってよく、H,C1−C8アルキルを表し、
ａは、0,1又は２を表す。〕
のヘテロ環化合物、及びその光学異性体、塩及びエステル（ただし、式ＩにおいてａがＯであり、R1が水素であり、R2およびR3がフェニルであり、ＸがNR10であり、R10がエチルである化合物を除く。）。
【請求項２】
請求項１の式Ｉの化合物であって、ここに、残基R1,R2及びR3のうち２つは、互いに独立して、フェニル基か、１個若しくは２個のハロゲンで置換されたフェニル基か、又は場合によってハロゲンで置換されてもよい請求項１に規定した芳香族ヘテロ環残基を表し、そして残基R1,R2及びR3の第３のものはＡ−Ｙを表し、
Ａは、C1−C8アルキレンを表し、そして
Ｙは、CO2H,SO2H,CHO又はCOCO2Hを表す、化合物。
【請求項３】
請求項１の式Ｉの化合物であって、ここに残基R1,R2及びR3のうち２つは、互いに独立して、フェニル基か、１個若しくは２個のハロゲンで置換されたフェニル基か、又は場合によってハロゲン置換されていてもよい請求項１に規定した芳香族ヘテロ環残基を表し、そして残基R1,R2及びR3の第３のものは水素原子を表し、R4,R5,R6およびR7は、請求項１に規定した意味を有し、
Ｘは、S,SO,SO2又はNR10を表し、ここに、R10はC1−C8アルキル又はフェニルを表し、
Ｂは、CH2を表し、そして
ａは、0,1又は２を表す、化合物。
【請求項４】
R1はフェニルを表し、R2はフェニル又はハロゲン置換フェニルを表す、請求項２の式Ｉの化合物。
【請求項５】
残基R1,R2及びR3の１つ又は２つは、請求項１に規定した場合により置換された芳香族ヘテロ環残基を表す、請求項１の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式I":
0003569823.tif 000024
〔ここに、X,R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は、請求項１ないし５のいずれかにおいて規定した意味を有する。〕を有する、請求項１ないし５のいずれかの化合物。
【請求項７】
式I"において、ＸはS,SO又はSO2を表し、R1はフェニルを表し、R4は４−クロロフェニルを表し、R3は請求項１においてR1,R2,R3の第３のものについて規定した意味を有し、そしてR4,R5,R6およびR7はＨ又はメチルを表す、請求項６の化合物。
【請求項８】
式Ｉにおいて残基R1,R2及びR3のうちの１つはＡ−Ｙであり、ＹはCO2H又はSO3Hであり、R1,R2及びR3の残り、及びA,R4,R5,R6,R7,X,B及びａは請求項１に規定した意味を有する少なくとも１つの化合物、その光学異性体、その薬剤学的に許容し得る塩、又はその生理学的に容易に加水分解し得るエステルと、任意に薬剤学的に許容し得る担体及び／又は添加剤とを含んでいる、アレルギー的に誘発された疾病の予防のための又はリウマチ性疾患の治療のための薬剤。
【請求項９】
請求項１乃至７うちの何れかの化合物の製造のための方法であって、一般式II:
0003569823.tif 000025
の化合物を一般式III:
0003569823.tif 000026
〔これらの式中、残基R1、R2及びR3のうちの２個は、請求項１に示した意味を有し，そして第３のものは水素原子を表しそしてＺはCl又はBrを表す。〕の化合物との反応によって式I a:
0003569823.tif 000027
〔ここに、R1乃至R7、Ｂ、ａ及びＸは、上記の意味を有する。〕の化合物に変換し、そして
得られた化合物に所望により、場合により更なる反応によって、残基R1、R2及びR3のうちの第３のものの意味に対応する１個の残基を導入することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの第３のものはCH2COOH、CH2COOC1−C8アルキル又はCOCO2Hを表す。〕の製造のために、請求項９の式I aで定義された化合物を、
塩化オキザリルと反応させることによって式Ｉの化合物〔ここに残基R1、R2及びR3の１つはCOCO2Hを表す。〕へと変換し、そして所望によりこの化合物を、該ケトカルボン酸のケト基をCH2基へと還元するのに適した試薬で処理し、それにより式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCH2CO2Hを表す。〕を得ることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９の方法であって、式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの第３のものはCH2COOH、CH2COOC1−C8アルキル又はCOCO2Hを表す。〕の製造のために、請求項９の式I aで定義された化合物を、
ジアゾ酢酸アルキルエステルを反応させることによって式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCH2COOC1−C8アルキルを表す。〕へと変換し、そして所望により、得られた化合物をエステル分解に付して式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCH2CO2Hを表す。〕を得ることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項９の方法であって、式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの第３のものはCH2COOH、CH2COOC1−C8アルキル又はCOCO2Hを表す。〕の製造のために、請求項９の式I aで定義された化合物を、
クロラールと反応させることによって、式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つは−CH（OH）CCl3を表す。〕へと変換し、そして得られた化合物を、活性化された誘導体に変え、これを亜二チオン酸によって式Ｉの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCH2COOHを表す。〕へと還元することを特徴とする方法。
【請求項１３】
ＸがＳを表すものである請求項１の化合物の製造のための方法であって、式VI:
0003569823.tif 000028
〔ここに、R1、R2及びR3は、請求項１において示した意味を有する。〕の化合物を式
0003569823.tif 000029
〔ここに、A-は陰イオンを表し、Ｂ、ａ及びR4乃至R7は、請求項１において示した意味を有する。〕の化合物と反応させることによって、式VII:
0003569823.tif 000030
の化合物へと変換し、式VIIの化合物を五硫化リンの存在下に式
0003569823.tif 000031
の化合物へと閉環することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、結合ａにおいて環化されているピロール、及び薬学におけるその使用、並びにそれらの化合物を含有する薬剤に関する。
アラキドン酸の代謝は、２つの異なった経路で起こることが知られている。シクロオキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナーゼの作用の下にプロスタグランジン類へと代謝される。リポキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、リポキシゲナーゼの作用の下に所謂ロイコトリエン類へと代謝される。
プロスタグランジン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、一方ロイコトリエン類は、喘息、炎症及びアレルギーの発生において、重要な役割を演じている。これらの症状に打ち勝つために、アリール酢酸誘導体、２−アリールプロピオン酸誘導体及びアントラニル酸誘導体等のような非ステロイド性消炎剤がしばしば投与される。これらの誘導体は、シクロオキシゲナーゼを抑制し、そしてそれによりアラキドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。しかしながら、このような誘導体の使用は、それらの副作用によって、懸念のないものではない。リポキシゲナーゼを抑制する医薬は、しかしながら商業的に入手できない。
EP−Ａ−397175は、次式のピロリジン化合物を記述している：
0003569823.tif 000002
〔ここに、残基R3、R4及びR5のうちの２つは、互いに独立して、Ｈ、C5〜C8シクロアルキル、C1〜C12アルキルを表すか又は、ハロゲン、NO2、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル又はフェノキシより選ばれた１個又は２個の残基により場合により置換されているアリールを表し、そして、R3、R4及びR5のうちの第３のものは、CHO、CO2HO、COSC1〜C4アルキル又はＡ−Ｘを表し、ここにＡは、直鎖の又は分枝のあるC1〜C8アルキレン基又はC2〜C8アルケニレン基を意味し、そしてＸは、CO2H、SO3H、CHO、OH又はSHを表す。〕これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であり、それ故に、リウマチ性疾患の患者の治療に及びアレルギー的に誘発される疾病の予防に有用である。
驚くべきことに、今や特定のヘテロ環状化合物が、それらの作用においてそして特にリポキシゲナーゼの阻害において、上に記述されたピロリジン化合物より優れているということが見出された。
本発明の目的物は、従って、次式Ｉ
0003569823.tif 000003
〔ここに、
残基R1、R2及びR3のうちの２つは、同一又は異なってよく、水素原子を表すか、ハロゲン、偽ハロゲン、CF3、NO2、OH、アルコキシ、OCF3、アルキル及びアリールオキシより選ばれた１つ又は２つの置換基を有するアリール残基を表すか、又は、少なくとも酸素、窒素及び／又は硫黄原子を有しそしてフェニル若しくはナフチル残基と場合により縮合しそしてハロゲン、CF3、アルキル若しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、そして
残基R1、R2及びR3のうちの第３のものは、Ｈ、CHO、CO2H、COOアルキル、COSアルキル、COCO2H、COCO2アルキル又はＡ−Ｙを表し、
Ａは、C1〜C8アルキレン又はC2〜C8アルケニレンを表し、
Ｙは、CO2H、SO3H、OPO（OH）２、OP（OH）２、酸等価体を有する基、COOアルキル、SO2Oアルキル、CHO、OH又はCONR8R9を表し、
R8及びR9は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、OH、アシル、SO2アルキル又はSO2フェニルを表し、ここに、該スルホニル基のアルキル残基は、１個又はより多くのハロゲン原子によってそして該アリール残基は１個又はより多くのハロゲン残基、C1〜C8アルキル残基若しくはC1〜C8アルコキシ残基によって、場合により置換されており、
R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、上述の定義に従ったＹ若しくはＡ−Ｙを表すか、又は、これらのビジナル残基のうちの２個はそれらが結合している２個の環原子の間の化学結合を表しそして他の２個は上記の意味を有するか、又は、これらのジェミナル残基のうちの２個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基若しくはそのチオ類縁基を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CO又はNR10を表し、ここに、R10は、Ｈ、アルキル、上述の定義に従ったＡ−Ｙを表すか、又は、ハロゲン、C1〜C8アルキル若しくはC1〜C8アルコキシによって場合により置換されたアリールを表し、
Ｂは、CR11R12を表し、ここに、R11及びR12は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、Ｙ又はＡ−Ｙを表しそしてＡ及びＹは上記の意味を有するか、又は、R11及びR12はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基若しくはそのチオ類縁基を表し、そして
ａは、０、１又は２を表す。〕のヘテロ環状化合物、及びその光学異性体、塩及びエステルである。
薬剤学的に許容し得る塩は、この場合、酸付加塩又は塩基付加塩であってよい。酸付加塩としては、塩酸、硫酸若しくはリン酸等のような無機酸、又は、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸その他のような有機酸が使用される。
塩基付加塩には、式Ｉの化合物の水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のような無機塩基との又はモノ、ジ若しくはトリエタノールアミン等のような有機塩基との塩が挙げられる。
式Ｉの化合物のエステルには、特に、生理学的に容易に加水分解され得るエステル、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル及びメトキシメチルエステルが挙げられる。
「アルキル、アルコキシ等」という表現は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルのような、直鎖の又は分枝のあるアルキル基を包含する。
別途述べない限り、「アルキル」は、特にC1〜C8アルキルを、取り分けC1〜C6アルキルを、そしてなかんずくC1〜C4アルキルを表す。
「アリール」は、特にナフチルを、取り分けフェニルを表す。
「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を、取り分けフッ素原子又は塩素原子を包含する。「偽ハロゲン」は、取り分けCN、OCN、SCN又はN3を表す。
「アルキレン」又は「アルケニレン」は、特に１乃至６個又は２乃至６個、取り分け１乃至４個又は２乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝のあるアルキレン基又はアルケニレン基を表す。アルキレン基及び取り分けメチレン基が特に好ましい。
「アシル」は、RCOを表し、ここにＲは、特に、上に「アルキル」及び「アリール」について提示した意味を有する。アセチルが特に好ましい。
酸等価体を有する基は、取り分け、テトラゾリル基である。
「芳香族ヘテロ環残基」によって、取り分け、上に提示したように置換及び縮合されていてよい５員及び６員ヘテロ環残基をいう。例としては、チオフェン残基、ピロール残基、イミダゾール残基、チアゾール残基、チアジアゾール残基、フラン残基、オキサゾール残基、イソキサゾール残基、ピリジン残基、ピリミジン残基、ベンゾフラン残基又はキノリン残基がある。該ヘテロ環が置換されているとき、ハロゲン、C1〜C8アルキル及びC1〜C8アルコキシより選ばれる１、２又は３個の置換基が存在する。チオフェン及びハロゲン取り分け塩素によって置換されたチオフェンが特に好ましい。
アリール基の置換基は、特に、ハロゲン取り分けフッ素又は塩素、CF3、NO2及びフェノキシより選ばれる。該アリール基においてフェニル環に関するときは、該置換基は、特に、ｍ−及び／又はｐ−位に在る。
ＹがCONR8R9を表すときには、R8は特に水素原子を、そしてR9は場合によりハロゲン置換されたSO2C1〜C8アルキル又は場合によりC1〜C8アルキル置換されたSO2フェニルを、取り分けSO2CH3、SO2CF3、SO2フェニル又はSO2トルイルを表す。
残基R1、R2及びR3のうちの第３のものは、特に、ピロリジン環の５位にある。
特に好ましい実施形態は、R1、R2及びR3のうちの２個が、互いに独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン置換若しくはCF3置換されたフェニル（１個、２個若しくは３個のハロゲン原子）又は、上に定義された種類の５員若しくは６員のヘテロ環を表し、残基R1、R2及びR3のうちの第３のものがＡ−Ｙを表し、ここにＡがC1〜C8アルキレンを表しそしてＹがCO2H、COOC1〜C8アルキル、SO3H、SO2OC1〜C8アルキル、CHO、COCO2H、COCO2C1〜C8アルキル又はCONR8R9を表し、ここにR8及びR9が上述の意味を有し取り分けＨ、アルキル、SO2アルキル又は、上記の置換基を場合により有するSO2フェニルを表すものである、上記式Ｉの化合物である。
更に好ましい実施形態の一つは、R1がＨ又はフェニルを表し、R2がフェニル、ハロゲン置換されたフェニル又は５員若しくは６員のヘテロ環を表し、そしてR3がＡ−Ｙを表し、ここにＡ及びＹが上記の意味を有するものである、上記式Ｉの化合物である。
特に好ましくは、Ａ−ＹはCH2COOH又はCH2CONHSO2Rを表し、ここにＲはCH3、CF3、フェニル又はトルイルを表す。
特に好ましい実施形態の一つは、残基R4及びR6並びにR5及びR7のうちの２個が一緒になって一つの化学結合を表すか又は残基R4〜R7がＨ又はアルキルを表すものである、上記式Ｉの化合物である。これらの化合物は、式：
0003569823.tif 000004
を有する。
残基R1乃至R7及びＸは、ここに上記の意味を有する。
Ｘは、特に、O,S,SO,SO2又はNR10を、そして取り分けS,SO及びSO2を表す。
Ｂは、特に、CH2又はCH2CH2を表し、
ａは、特に、０又は１を、取り分け０を表す。
本発明の化合物が不斉中心を提示する限り、ラセマート並びに光学異性体（鏡像体、ジアステレオマー）が包含される。
本発明の化合物の合成は、スキーム１〜５に記述されている方法Ａ乃至Ｏに準じて行われる。これら、部分的には、EP−Ａ−397 175に記載されている。この刊行物及びそこに参照されている引用文献を、ここに引用する。
本発明の化合物の製造のための出発化合物は、式II:
0003569823.tif 000005
〔ここに、R1、R4乃至R7、〔Ｂ〕ａ及びＸは、上記の意味を有する。〕の化合物である。これらの化合物は、文献に知られているか又はそれらは、例えば、Ｄ−及びＬ−アミノ酸より誘導されたアミノアルコールの、アミノチオールの及びジアミンの、イミドエステルに対応して置換されたカルボン酸による変換によって、既知の方法に準じて製造される（図1b,A1/A2）。
式IIの化合物は、式III
0003569823.tif 000006
〔ここに、ＺはCl又はBrを表し、そしてR2及びR3は所望の意味を有する。〕の化合物によって変換される。式IIIの化合物は、同様に、文献に知られているか又はそれらは既知の方法に準じて製造され、例えば、R2が芳香族ヘテロ環残基を表しているそれらの化合物は、J.J.RiehlによりC.R.Hebd.Seance.Acad.Sci.Ser.C（1957）,245,p.1321−1322に記述されている方法に準じて、製造される。
方法Ａに従った変換は、特にエーテル類又は芳香族炭化水素、例えばジエチルエーテル、ベンゼン又はトルエン等のような中において行われる。それにより、通常、中間に形成された第４級化された化合物が沈殿する。それは水の除去の下に単離され、次いで、例えばジクロロメタン等のような不活性の溶媒中において、例えばトリエチルアミン等のような塩基によって処理される。反応温度は、重要ではなく、全体として室温乃至その溶媒の沸点の範囲にある。
これらの変換から、式I aの化合物が製造される。
0003569823.tif 000007
ここにおいて、残基R1、R2及びR3のうちの少なくとも１つが水素原子を表す場合には、次式の化合物が製造される。
0003569823.tif 000008
この水素原子の位置に応じて、系列a,b又はｃの化合物がここから誘導される。
この反応並びに次に述べる反応は、図1a−c,2,3a,3b,4,5a及び5bに、系列ａの化合物を例としてスケッチされている。系列ｂ及びｃの化合物の合成及び誘導体形成には、同様のことが当てはまる。
EP−Ａ−397 175に記述されている方法（方法Ａ）に加えて、ヘテロ環IV a,IV b及びIV cの構築に対して、更なる方法（方法Ｂ）が適用できる（図２）。これらの方法の出発点は、文献（a:Rio,G.und Sekiz,B.Bull.Soc.Chim.Fr.1976,1491,1495,b:Padwa,A.,Brookhart,T.Dehm,D.und Wubbels,G.,J.Am.Chem.Soc.1978,100,8247,8259.）に記述されている方法に準じて、構造Ｖのカルボン酸塩及び構造IIIのハロゲンアルデヒド及びハロゲンケトンより製造される（図２）、対応して置換された２−（5H）フラノン（VI）である。文献に知られている方法に準じて、これらは、1,5−ジヒドロ−２−ピロロン（VII並びにVIII）へと変換される（c:松田他、薬学雑誌95,［1975］190,194（C.A.83［1975］42 780;d:Rio,G.und Sekis,B.,上掲参照）。
環化ヘテロ環への環化は、使用する縮合試薬及び先述の刊行物中に紹介されている二官能性アミン類NH2−CR4R5CR6R7−〔Ｂ〕ａ−OH並びにNH2−CH2CH（OCH3）２の第２の官能基に依存して、部分水素添加された（式I",図2:B1/B2）並びに脱水素された式（式I',図2:B3,B4,B5）へと導く。
所望により、このヘテロ環の骨格に、更なる置換基が、専門家に知られた方法に従って導入される。これらの方法には、例えば以下のものが挙げられる。
ａ）  カルボン酸ハロゲン化物Hal OC−A'−COOアルキル〔ここに、A'は、化学結合、C1〜C7アルキレン又はC2〜C7アルケニレンを表し、そしてHalは、Cl又はBrを表す〕による、式IVの化合物の変換（図3a,方法C/変法Ａ）。得られた式I aの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つは、CO−A'−CO2アルキルを表す。〕は、次いで、カルボニル基をCH2基にするのに適した試薬例えばヒドラジン、NaCNBH3又は亜鉛アマルガムで処理される。カルボン酸ハロゲン化物による変換は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のような不活性な溶媒中において、場合により触媒の存在下に実施される。ヒドラジンによる還元は、特に好ましくは、高沸点アルコール例えばジエチレングリコール中において行われる。これらの方法により、式XVIの化合物が製造される。
ｂ）  式I aの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはＡ−CONR8R9を表す。〕の製造は、式I aのカルボン酸〔ここに、残基R1、R2又はR3のうちの１つはACO2Hを表す。〕の対応する活性化誘導体から出発して、対応するスルホンアミド、ヒドロキシルアミン、アミン又はアミドを経て行われる（図3a,式XVIII,A＝CH2を参照）。適した活性化カルボン酸誘導体は、専門家に知られており、特に好ましくは、イミダゾリド誘導体である。
この変換は、不活性な溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のようなエーテル類中において、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施される。反応温度は、室温乃至該溶媒の沸点に達する範囲にある。
ｃ）  特に好ましい基CH2CO2Hの導入のためには、幾つかの方法が自由に用い得る（図3a,3b及び４を参照）。第１の可能性は、式IVの化合物を塩化オキザリルで変換し（図5b）、それにより式Ｉの化合物（ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCOCO2Hを表す。）を得ることである。この化合物は、次いで、ケトカルボニル基の還元に適した試薬例えばヒドラジン、NaCNBH3又は亜鉛アマルガム等で処理される。特に好ましくは、ヴォルフ−キシュナー還元の条件下におけるヒドラジンによる還元であり、取り分け、そのハン−ミンロン変法（上記ａをも参照のこと。）である。
更なる可能性は、ジアゾ酢酸アルキルエステルによって式IVの化合物を式Ｉの化合物（ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つは、CH2COOアルキルを表す。）へと変換することである。この化合物は、次いで、所望により、対応する遊離のカルボン酸へと、エステル分解に付される（図3a,XVII）。
ジアゾ酢酸エステルによる変換は、不活性な溶媒例えばトルエン又はキシレン中において、銅粉又は第一銅錯塩又は第二銅錯塩の存在下に行われる。この反応は、高めた温度のもとで、合目的的には使用した溶媒の沸騰温度のもとで、実施される。
更なる可能性は、クロラールによる式IVの化合物の式XIVの化合物への変換及び、亜二チオン酸塩例えば亜二チオン酸ナトリウム又はスルフィン酸塩例えばヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム塩による、この活性化された化合物の処理である。
ｄ）  ピロール環中へのホルミル基又はメチロール基の導入は、式IVの化合物の塩化ホスホリル／ジメチルホルムアミドによる変換によって行われる（図3bを参照）。この変換は、不活性な溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中において、高めた温度にて（合目的的には使用した溶媒の沸点にて）実施される。式IXの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つはCHOを表す。〕が得られる。これらのホルミル基は、次いで、通常の方法例えば不活性な溶媒例えばテトラヒドロフラン中において水素化アルミニウムリチウムで、又は水性のアルカリ性溶液中において水素化ホウ素ナトリウムで、対応するヒドロキシメチル化合物XIXへと還元される（図3b）。これは、次いで、望みの基を導入のための更なる変換のために出発材料として役立てることができる（方法K,J;図3b）。
更に、このホルミル基は通常の条件下において実施されるヴィッティヒ反応において、化合物Ｘの生成下に、対応するアルキレン基へと変えることができる（図3bの化合物Ｘを参照）。これを再び、所望により通常の方法で、対応するアルキレン化合物（XXIII、図４）へと水素添加することができる。
ｅ）  式IVの化合物の、式：
0003569823.tif 000009
の無水物による変換は、対応する式Ｉのケトカルボン酸〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの１つは、CO（CH2）nCO2Hを表す。〕を生ずる。このケトカルボニル基は、既に述べた試薬によって、CH2−基へと還元することができる（図3,3a,XI〜XVIを参照）。
ｆ）  カルボキシル基は、不活性な溶媒中において、低温下、生成される有機リチウム化合物の溶液を通してCO2ガスを連続的に導入しつつ、ｎ−ブチルリチウムによる化合物IVの変換によって導入することができ、式XXIIの化合物が得られる（図４、方法Ｌを参照）。
ｇ）  カルボン酸からエステル化によってエステルを、及びエステルからエステル分解によりカルボン酸を、通常の方法で製造することができる。
他の発明化合物の製造は、同様にして（図3a,3b,4）、場合により、専門家に知られている更なる変形のもとに行われる。
本発明の化合物は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤及び／又はリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明した。それらは、従って、アラキドン酸代謝の変化によって起こる疾病の治療に有用である。取り分け、リウマチ性疾患を挙げること、及びアレルギー的に誘発される疾患の予防のために、有用である。本発明の化合物は、有効な抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、抗アレルギー薬及び気管支緩解薬を作り出し、抗気管支収縮作用があり、従って、血栓症予防にそしてアナフィラキシーショックの予防に、並びに、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性及び非アレルギー性の急性及び慢性の発疹等のような皮膚疾病の治療に、有用である。
本発明の化合物は、単独の治療作用成分としても或いは他の治療作用成分との混合物としても提供することができる。すなわち、それらはそのまま提供することができるが、一般には、それらは薬剤の形で、すなわち作用成分と適当な薬剤担体又は希釈剤との混合物として提供されることができる。該化合物又は薬剤は、経口又は非経口で供給され、特にそれらは経口の投与形態で提供される。
薬剤の及び薬剤担体すなわち希釈剤の種類は、所望の提供様式に依存している。経口薬剤は、例えば錠剤又はカプセル剤として提供でき、そして、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は網剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等のような通常の賦形剤を含有することができる。経口液剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤又は噴霧剤等の形で提供することができ、又は、水又は他の適当な担体によって復元するための乾燥粉末として提供することができる。このような溶剤は、通常の添加剤例えば懸濁化剤、矯味剤、希釈剤又は乳化剤を含有することができる。非経口での提供のためには、通常の薬剤担体との溶液又は懸濁液を導入することができる。
本発明の化合物又は薬剤は、哺乳動物（ヒト及び動物）に約0.5mg乃至約100mg/kg体重／日の投与量で提供することができる。それらは、一回投与量として又は数回の投与量として提供することができる。
本発明の化合物の効果は、５−リポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼの阻害により規定される。Dannhardt et al.J.Pharm.Pharmacol.1992,44:419−424に従って研究が行われた。実施例１の化合物（Ｘ＝Ｎ−Ph）が５−リポキシゲナーゼを１μmol/Lで95％まで阻害することが見出されたのに対し、技術の状態に対応する化合物（Ｘ＝CH2）は、僅かな阻害作用を示したに過ぎなかった。
以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度表示は未補正のものである。IRスペクトルは、結晶性化合物ではKBrプレス加工物として、油状物質ではフィルムとしてとられた。NMRスペクトルは、別途述べない限り、CDCl3中でテトラメチルシラン（TMS）を内部標準としてとられた200MHzスペクトルである。IRスペクトルは、cm-1で、NMRスペクトルはδ（ppm）で与えられている。
実施例１
4,6,7−トリフェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−イミダゾール酢酸
0003569823.tif 000010
Ａ）  ２−ベンジル−Ｎ−フェニルイミダゾリン
0.88molモルのHClガスを−20℃にて65mLの無水エタノール中に溶解させた。次いで冷却下、0.8molのシアン化ベンジルを、内部温度が15℃を超えないように滴下した。15〜20℃にて２時間攪拌後、160mLのエタノール中の0.76molのアンモニアガスの溶液を滴下し、その際温度が20℃を超えないように注意した。続いて、0.8molのＮ−フェニルエチレンジアミンを滴下した。室温にて１時間の攪拌の後、泥状物が110℃の温度になるまでエタノールを溜去した。冷却後、250mLの水を加え、NaOHでアルカリ性にしそし塩化メチレンで何度も抽出した。乾燥させた有機相の蒸発の後に残った残渣を、分別蒸留した。望みの生成物は、135〜145℃/0.5mbarにおいて溜去された。収率35％。
IRスペクトル:3720,3055,2930,1621,1613,1490,1385  1312,1255,1178,1025,754,734,715cm-1
1H−NMRスペクトル（200MHz）:7.3−6.9（m,10H,arom.）,3.86−3.77（m,4H），（Ｎ−CH2−CH2−Ｎ）,3.63（s,2H,−CH2−Ph）
Ｂ）  4,6,7−トリフェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−イミダゾール
0003569823.tif 000011
60mLの乾燥ジエチルエーテル中の48mmolの臭化フェナシルの溶液中に、60mLのジエチルエーテルに溶解させた48mmolの２−ベンジル−１−フェニル−Δ２−イミダゾリンを、攪拌下に滴下した。最後の添加の後、更に１時間攪拌し、次いで終夜放置した。懸濁液を注意深く傾捨し、沈殿物を250mLの乾燥塩化メチレンに加え、そして160mLのジエチルエーテルを加えた。続いて48mLの乾燥トリエチルアミンを攪拌下に滴下した。添加終了後、更に６時間室温で攪拌した。揮発性の成分を、減圧下に蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、移動相THF）。油状の生成物をジエチルエーテルによって結晶化させた。
収率:48％
融点:172℃
IRスペクトル:1596,1555,1493,1430,1393,1315,1100,1019,757,697
1H−NMRスペクトル（200MHz）7.48−6.67（m,15H,arom）,6.59（s,1H,−CH＝Ｃ）,4.45（t,2H,J＝10Hz）,4.19（t,2H,J＝10Hz）
ｃ）  4,6,7−トリフェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−イミダゾール−５−イル−酢酸エチルエステル
0003569823.tif 000012
ステップＢの生成物の10mmolを、80mLの乾燥トルエン中に溶解させ、そして0.6gの銅粉及び40mmolのジアゾ酢酸エステルを加えた。混合物を還流下に１時間加熱した。銅粉の濾過と溶媒の除去の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（中性水酸化アルミニウム、移動相ｎ−ヘキサン／イソプロピルエーテル）。生成物をイソプロパノールより結晶化させた。
収率:31％
融点:116℃
IRスペクトル:1723,1598,1559,1495,1435,1190,1026,748,694
1H−NMRスペクトル:7.31−6.54（m,15H,arom）,4.43（t,2H,J＝7.3Hz）,4.19（t,2H,J＝7.3）,4.20（q,2H,J＝7.2,エチル）,3.55（s,2H,−CH2−Ｃ＝Ｏ）,1,30（t,3H,J＝7.2,エチル）
Ｄ）  4,6,7−トリフェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−イミダゾール−５−イル−酢酸
ステップＣからの最初の化合物を、メタノール中に溶解させ、10％だけモル過剰の細かい粉末にした炭酸ナトリウムと共に１時間攪拌した。個体の濾去の後に得られた濾液を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物を89％でナトリウム塩の形で得、それより、所望により酸性化することにより遊離酸を得ることができる。
融点:181℃
IRスペクトル:1704（Ｃ＝Ｏ）
1H−NMRスペクトル:7.30−6.48（m,15H,Ar.）,4.42（t,2H,J＝7.3Hz）,4.21（t,2H,J＝7.3Hz）,3.48（s,2H,CH2）
実施例２
｛〔３−メチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル〕ピロロ−〔2,1−ｂ〕−チアゾール−５−イル｝酢酸
0003569823.tif 000013
Ａ）  ２−ベンジル−４−メチルチアゾール
15gのチオフェニルアセタミド（0.1mol）を220mLのトルエン中に懸濁させ、そしてこのトルエン懸濁液を還流するまで加熱した。生成した溶液に、13.9gのクロルアセトン（0.15mol）を滴下し、続いてこの混合物を更に１時間、還流下に加熱した。氷浴中で冷却した後、沈殿を傾捨した。このチアゾールを重炭酸ナトリウム溶液により塩化水素から遊離させ、そしてイソプロピルエーテル中に採った。水性溶液を何度もイソプロピルエーテルで抽出した。イソプロピル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、油状の残渣を分別蒸留した。14g（74％の標記化合物）を得る。更なる変換のためには、イソプロピルエーテルの蒸発後に得られる残渣を、蒸留することなく使用することができる。
1H−NMRスペクトル:2.426（d,J＝0.8Hz,3H）,4.29（s,2H）,6.725（q,J＝0.8Hz,1H）,7.0−7.5（5H,m）
Ｂ）  ６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕チアゾール
0003569823.tif 000014
（１）  9.4gの２−ベンジル−４−メチルチアゾール（0.05mol）及び11.6gのω−ブロモ−４−クロロアセトフェノン（0.05mol）を、水浴中で２時間80℃に加熱し、その際、混合物の最初の液化の後、再び個体が形成された。固くなった固まりを、粉砕しそしてクロロホルムと共に攪拌した。この結晶性の固体を吸引濾過し、クロロホルムで洗浄し、そして続いて乾燥させた。
収率:13.6g（66％）
（２）  （１）に従って得られたチアゾリウム塩の13gを、3.8gのトリエチルアミンと共に、200mLのクロロホルム中で２時間還流下に加熱した。冷却後濾過し、濾液を２回200mLの水で抽出した。クロロホルム相を続いて乾燥させ、そして蒸発させた。8.2g（67％）の標記化合物を粘稠な固まりとして得た。
1H−NMRスペクトル:2.395（d,3H,J＝0.8Hz）,6.308（q,1H,J＝0.8Hz）,7.16（s,1H）,7.1−7.4（m,9H,Ar2）
Ｃ）  ２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−チアゾール−５−イル〕−２−オキソ酢酸エチルエステル
0003569823.tif 000015
（Ｂ）に従って得られた生成物の0.75g（2.3mmol）を、10mLの塩化メチレンに溶解させ、続いてこの溶液に室温下に、2mLの塩化メチレン中の0.31gのオキザロ酢酸エチルエステル酸塩化物を滴下した。続いて、この混合物を更に１時間攪拌し、5mLの水を加え、そして塩化メチレン相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させた。融点＞200℃（分解）を有する0.6gの標記化合物を得た。
IRスペクトル:1725,1711
1H−NMRスペクトル:1.1（t,3H,J＝7Hz,CH3）,2.71（d,3H,J＝0.8Hz）,3.72（q,2H,CH2,J＝7Hz）,6.3（q,1H,J＝0.8Hz）,7.07 7.04（m,9H,Ar.）
Ｄ）  ２−〔６−〔４−クロロフェニル〕−３−メチル−７−フェニル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−チアゾール−５−イル〕酢酸
0003569823.tif 000016
標記化合物は、対応する４−オキソ酪酸からの、ヒドラジンでの還元による４−（ジフェニル−2,3−ヒジドロ−1H−ピロリジニル）酪酸の製造のための、EP−Ａ−397 175中の一般的作業記載に従って製造された。標記化合物が73％の収率で得られ、融点194〜196℃（分解）を有した。
IRスペクトル:3430,1710,1595,1518,1396,1222,1088,1011,841,711cm-1
1H−NMRスペクトル:7.3−7.03（m,9H,arom.）,6.325−6.320（d,1H,J＝0.8Hz）,3.76（s,−CHH2−,2H）,2.569−2.566（d,2H,J＝0.8Hz）
実施例３
｛〔６−（４−クロロフェニル）−３−メチル〕−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−チアゾール−５−イル｝酢酸
0003569823.tif 000017
Ａ）  ３−メチル−６−（４−クロロフェニル）−ピロロ−〔2,1−ｂ〕チアゾール
0003569823.tif 000018
製造は、実施例２のステップ（Ｂ）に準じて行った。標記化合物を53％の収率得、融点は116℃であった。
１−NMRスペクトル:2.365（3,d,J＝0.8Hz,CH3）,6.262（q,1H,0.8Hz）,6.480（d,1H,J＝1.6Hz）,7.289（d,1H,J＝1.6Hz）,7.3−7.6（AA'BB',4H）
Ｂ）  ６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕−チアゾール−５−イル−酢酸エチルエステル−３−メチル
0003569823.tif 000019
ステップ（Ａ）に従って得られた化合物の1.2g（0.005mol）を、20mLのトルエン中に加熱により溶解させ、そして0.5gの銅粉を加えた。2.3g（20mmol）のジアゾ酢酸エステルを少量ずつ加え、そして反応混合物を、更に８時間還流下に加熱した。銅粉を濾去し、濾液を蒸発乾固させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物0.8gを油状物として得た。
IRスペクトル:1728（Ｃ＝Ｏ）
1H−NMRスペクトル:1.12（t,3H,CH3,J＝6.7Hz）,2.62（d,3H,J＝0.8Hz,CH3）,3.58（q,2H,CH2,J＝6.7）,6.35（s,1H）,6.58（q,1H,J＝0.8Hz）,7.18−7.41（AA'BB',Ar.）
Ｃ）  ６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル−２−オキソ−酢酸エチルエステル
0003569823.tif 000020
合成は、実施例２のステップ（Ｃ）に準じて行われた。標記化合物67％を得、融点は＞200℃（分解）であった。
IRスペクトル:1732,1617
1H−NMRスペクトル:1.087（t,3H,CH3）,2.698（d,3H,J＝0.8Hz）,3.664（q,2H,CH2）,6.37（1H,s,J＝6.7Hz）,6.523（q,1H,J＝0.8Hz）,7.20−7.40（AA'BB',4H）
Ｄ）  ｛［６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ピロロ−〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル｝−酢酸
実施例２のステップ（Ｄ）に準じて合成を行った。標記化合物81％を得、融点は＞190℃（分解）であった。
IRスペクトル:1690cm-1（Ｃ＝Ｏ）
1H−NMRスペクトル:2.52（d,3H,CH3）,4.00（s,2H,CH2）,6.15（q,1H,＝CH）,6.21（s,1H,＝CH）,7.25−7.5（m,4H,Ar）
実施例４
２−［６−クロロフェニル］−2,3−ジメチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕酢酸
方法A3に従う
Ａ）  ２−ベンジル−4,5−ジメチルチアゾール実施例２、活字Ａに準じる：
トルエン（40mL）中のフェニルチオアセタミド（3.75g,0.025mol）の熱溶液に、３−ブロモ−２−ブタノンを滴下し、そして更に２時間還流させた。冷却後トルエンから傾捨した残渣を、クロロホルム（50mL）に溶解させ、Na2CO3溶液（20mL、10％）で中和し、クロロホルム相を乾燥させ（Na2SO4）、真空下に濃縮し、そして残った黄褐色の残渣を蒸留した：黄色油状物，沸点98〜100℃（５・10-1）。
C12H13NS（MG＝203.3）
IR（cm-1）:2915,1599,1551,1488,1449,1424,1122,1026,755,702
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.10（m,5H,arom.）,4.208（s,2H,CH2）,2.294（s,3H,CH3）,2.258（s,3H,CH3）．
Ｂ）  臭化２−ベンジル−３−〔２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル〕−4,5−ジメチル−チアゾリウム
C20H19BrClNOS（MG＝436.8）
CHCl3からの粘稠な固まり。物質を単離せず、粗生成物として更に変換。
Ｃ）  ６−（４−クロロフェニル）−2,3−ジメチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
C20H16ClNS（MG＝337.87）
IR（cm-1）:1594,1514,1411,1088,831,756,696
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.35−7.10（m,5H,arom.）,7.07（s,1H,pyrr）,2.31（s,3H,CH3）,2.29（s,3H,CH3）
Ｄ）  ２−〔６−（４−クロロフェニル）−2,3−ジメチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−２−オキソ−酢酸エチルエステル
C24H20ClNO3S（437.9）
融点:167℃
IR（cm-1）:1724,1623,1396,1274,1244,1020,750,694
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.05（m,9H,2arom.）,3.635（q,2H,J＝7.1Hz,CH2）,2.564（q,3H,J＝0.6Hz,CH3）,2.393（q,3H,J＝0.6Hz,CH3）,1.10（t,J＝7.1Hz,CH3）
Ｅ）  ２−〔６−（４−クロロフェニル）−2,3−ジメチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕酢酸
C22H18ClNO2S（MG＝395.9）
融点:166℃
IR（cm-1）:3425,3070,2950,1710,1596,1517,1482,1394,1214,1008,1010,840
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.05（m,9H,2arom.）,3.92（s,2H,CH2）,2.448（s,3H,CH3）,2.297（s,3H、CH3）
実施例５
２−〔６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
方法A3に従う：
Ａ）  臭化２−ベンジル−３−〔２−（４−クロロチエニル）−２−オキソ−エチル〕−４−メチル−チアゾリウム
２−ベンジル−４−メチル−チアゾール及び２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニル）−エタノンより、実施例２、活字Ａに準ずる：
C17H15BrClNOS2（MG＝428.8）
1H−NMR（200MHz,DMSO−d6）:7.91（d,1H,J＝4.2Hz,thien.）,7.56（s,1H,thiaz.）,7.00（s,5H,arom.）,6.88（d,1H,J＝4.2Hz,thien.）,6.101（s,2H,CH2CO）,4.369（s,2H,−CH2Ph）,2.155（s,3H,CH3）
Ｂ）  ６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
C17H12ClNS2（MG＝329.87）
IR（cm-1）:1591,1522,1395,1160,791,762,719,694,624
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.43−7.16（m,6H,arom.+pyrr.）,6.782（d,1H,J＝3.8Hz,thien.）,6.658（d,1H,J＝3.8Hz,thien.）,6.302（s,1H,thiaz.,J＝1.25Hz）,2.374（q,3H,J＝1.25Hz,CH3）
Ｃ）  ２−〔６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−２−オキソ−酢酸クロライド（変法Ｂ）：
THF（300mL）中の６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール（43.9g,0.15mol）の溶液に、氷冷下に塩化オキザリル（22.5g,0.2mol）を滴下し、混合物を室温にて更に15分間攪拌し、注意深く水（20mL）を加える。
生成した酸塩化物を単離することなく、粗生成物として、ジエチレングリコール中のヒドラジン水和物/KOHにより直接に変換する。
Ｄ）  ２−〔６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
活字Ｃ）の下に得られた水性THF相に、氷冷下に、ヒドラジン水和物（75mL）を加え、続いて真空下にTHFを溜去する。冷却された残渣にジエチレングリコール（120mL）を加え、KOH（120g）を加える。徐々に140℃まで加熱し、そして水分離器に僅かな水が移るだけになるまでその温度に維持し、そして泡状物が後に残る。この熱い反応混合物を氷（1L）上に注ぎ、そしてHClで酸性（pH＝２）とする。分離したカルボン酸を、素早くジエチルエーテル（1L）に採る。エーテル相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。固まった沈殿から加温して得られたトルエン溶液を、カルボン酸を結晶化させるために冷却する。17g（29％）のクリーム色の結晶、融点182〜183℃。
C19H14ClNO2S2（MG＝387.91）
IR（cm-1）:3425,1694,1596
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.1（m,5H,arom.）,6.871（d,1H,J＝4.0Hz,thien.）,6.731（d,1H,J＝4.0Hz,thien.）,6.306（s,1H,thiaz.,J＝1.0Hz,）4.043（s,2H,CH2）,2.554（q,3H,J＝1.0Hz,CH3）
実施例5a
方法Ｉによる：
２−〔６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−Ｎ−メチルスルホニル−アセタミド
２−〔６−（５−クロロ−２−チエニル）−３−メチル−７−フェニル−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸（1.16g、3mmol）をTHF（30mL）に溶解させる。1,1'−カルボニルジイミダゾール（CDCI、1.04g、6mmol）の添加の後、１時間攪拌し、続いて、メタンスルホン酸アミド（1.0g、10mmol）〔THF（30mL）中の該アミドの溶液にNaH（0.4g、ホワイト油中80％）を加えて加温（50℃）下に攪拌（１時間）することによって調製する。〕のナトリウム塩を滴下した。20時間後、水（200mL）を加えそしてHCl（3N）で酸性化（pH1）する。水相のエーテル抽出液（200mL）を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。0.9g、65％、融点203〜204℃。
C20H17N2O3S3（MG＝456.01）
IR（cm-1）:3430,3175,3161,1678,1596,1466,1438,1341,1133
1H−NMR（200MHz,DCDl3）:8.2−7.7（b,NH）,7.40−7.1（m,5H,arom.）,6.9（d,1H,J＝4.0Hz,thien.）,6.69（d,1H,J＝4.0Hz,thien.）,6.38（s,1H,thiaz.,J＝1.0Hz,）,4.07（s,2H,CH2）,3.271（s,3H,SO3CH3）,2.554（q,3H,J＝1.0Hz,CH3）
実施例６
２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
（合成:5−カルポキシメチレン−６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニルー2,3−ジヒドロ−ピロロ（2,1−ｂ〕チアゾール）
方法A2）
Ａ）  ３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルアセタミド−プロパン
水性10％NaOH中、２−アミノ−２−メチル−プロパノール（0.12mol）及び塩化フェニルアセチル（0.1mol）より（ショッテン−バウマン）。
C12H17NO2（MG＝207.3）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40〜7.20（m,5H,arom.）,5.76（b,1H,NH）,3.53（s,4H,2CH2）,2.10（b,1H,−OH）,1.205（s,6H,2CH3）．
13C−NMR（50,MHz,CDCl3）:24.5,44.2,56.2,70.46,127.4,129.0,134.8,172.2
Ｂ）  ２−ベンジル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール
公知の方法（Thewalt,K.Renkhoff,G.,Fette,Seifen,Antrichm.1968,70（９）,684−653）に準じて、３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルアセタミド−プロパンと五硫化リンより。
C12H15NS（MG＝205.3）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.10（m,5H,arom.）,3.776（s,2H,CH2）,3.053（s,2H,−CH2）,1.372（s,6H,2CH3）
13C−NMR（50,MHz,CDCl3）:27.5,40.9,45.6,78.2,127.1,128.6,128.9,136.2,166.3
Ｃ）  臭化２−（２−ベンジル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノニウム
臭化２−ベンジル−３−〔２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル〕−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−チアゾリウム
単利せず：実施例１、活字Ｂ）に準じて、粗生成物の生成した粘稠な暗色の塊を、トリエチルアミンの添加によりそのまま結晶化させた：カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン1:5）,Al2O3:収率37％
Ｄ）  ６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
C20H18ClNS（MG＝339.89）
融点151〜153℃
IR（cm-1）:1597,1515,1478,1364,1180,1084,1009,825,750,689
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.26−7.13（m,9H,arom.）,6.753（d,J＝0.9Hz,1H,pyrr.）,3.489（d,J＝1.9Hz,2H,CH2）,1.590（ｓ、6H,2CH3）
13C−NMR（50MHz,CDCl3）:134.59,131.40,129.39（2C）,128.31（2C）,128.28（2C）,128.25（2C）,127.69,126.73,125.34,114.27,112.33,62.54,48.04,26.27（2C）
Ｅ）  ２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−２−オキソ−酢酸エチルエステル
C24H22ClNO3S（MG＝439.96）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:2つの異性体、シス／トランス:7.32−7.11（m,7H）,7.00−6.89（m,2H）,3.689/3.676（2s,2H,CH2）,3.556/3.455（q,2H,J＝7.1Hz,CH2）,1.865（s,6H,2CH3）,1.090/1.046（t,3H,J＝7.1Hz,CH3）．
Ｆ）  ２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕酢酸
５−カルボキシメチレン−６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
C22H20ClNO2S（MG＝397.92）
IR（cm-1）:3423,2932,1714,1617.5,1346.3  1091 836
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.3−7.10（m,9H,2arom.）,3.82（s,2H,CH2）,3.465（ｄ、Ｊ＝1.7Hz、2H,CH2）,1.590（s,6H,2CH3）．
方法B2）
Ａ）  ４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピロロ−２−オン
実施例７の指示、活字Ａに従う（下記参照）：
C20H20ClNO2（MG＝341.84）
IR（cm-1）:3420,1660,1631,1485,1438,1387,1361,1219,1085,1057,1009,827
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.354（s,5H,arom.）,7.30−7.18（AA'BB',4H,arom.）,5.30（b,1H,OH）,4.359（s,2H,CH2）,3.845（b,2H,CH2OH）,1.448（s,6H,2CH3）．
Ｂ）  実施例７、活字Ｃに準じた閉環：生成物は実施例Ｄ）と同一。1.2g、収率19％。
実施例７
方法B2）
２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,1−ｂ〕−1,3−チアジン−５−イル〕−酢酸、８（図５を参照）。
Ａ）  ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２（5H）−フラノン（３）
既知の方法（a:Rio,G.und Sekiz,B.Bull.Soc.Chim.Fr.1976,1491,1495.b:‘adwa,A.,Brookhart,T.,Dehm,D.und Wubbels,G.,J.Am.Chem.Soc.1978,100,8247,8259）によって製造。
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（２,102.6g,0.44mol）及びフェニル酢酸カリウム（１,104.5g,0.6mol）を、ジメチルホルムアミド（600mL）中において、攪拌下に４時間80℃に加温し、続いて冷却した。水（1L）の添加の後、クロロホルム（３×300mL）で抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、続いて、乾燥させ（Na2SO4）、そして蒸発乾固させた。結晶化させるために、ジイソプロピルエーテル（500mL）を加え、冷却下に形成した融点111〜113℃の結晶を集めた（収量92g,２に対し78％）。
C16H11ClO2（MG＝270.27）
IR（cm-1）:1740.0,1156.0,1028.0,694
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.39（s,5H,arom.）,7.36−7.20（AA'BB',4H,arom.）,5.154（s,2H,CH2）
Ｂ）  ４−（４−クロロフェニル）−１−（2,2−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピロロ−２−オン（５）
変法A:
保護ガス雰囲気下（N2）において、４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２（5H）−フラノン（３,26g,0.08mol）及び３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミン（４，ネオペンタノールアミン、80g,0.8mol）の混合物を、攪拌下に、上に蒸留器を取り付けて190〜210℃に加熱する。１時間後、減圧下に過剰のアミノアルコールを反応によって生じた水と共に溜去する。冷却後、残った残渣を塩化メチレン中にとり、希塩酸（200mL,1N）で抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）そして減圧下に濃縮する。残った残渣を、結晶化のためにジイソプロピルエーテルと一緒にし、形成する融点167℃の結晶を集める（20.2g,71％）。
C21H22ClNO2（MG＝355.87）
IR（cm-1）:3375,1657,1487,1450,1401,1156,1089,1047,749
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.37−7.35（m,5H,arom.）,7.30−7.15（AA'BB',4H,arom.）,4.73（t,1H,−OH）,4.410（s,2H,CH2N）,3.39（s,2H,CH2N）,3.262（d,2H,J＝7.5,CH2OH）,0.994（s,6H,2CH3）
Ｃ）  ７−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−８−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,1−ｂ〕−1,3−チアジン（６）
４−（４−クロロフェニル）−１−（2,2−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピロール−２−オン（５,10.7g,0.03mol）を、170〜180℃の浴温にて、N2−保護雰囲気下に五硫化リン（3.33g,2.5当量、0.015mol）によって溶かし、これを、ガス発生が停止するまで少量ずつ加える（１時間）。続いて、冷却した反応混合物を苛性ソーダ液（100mL,10％）でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し乾燥させる。クロロホルムの蒸発後、残った残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。融点147〜148℃（5.5g,52％）。
C21H20ClNS（MG＝353.9）
IR（cm-1）:1596,1510,1481,1381,1168,1089,1009,833,695
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.4−7.00（m,9H,arom.）,6.758（s,1H,pyrr.）,3.69（s,2H,CH2N）,2.758（s,2H,CH2S）,1.217（s,6H,2CH3）
13C−NMR（50MHz,CDCl3）:25.9,31.2,37.8,56.9,120.6 122.5,125.6,125.9,128.0 128.0,128.1,1218.2,128.25,129.2,129.7,130.2,131.2,13.5,134.0,134.7,135.2
Ｄ）  ２−〔７−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−８−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,1−ｂ〕−1,3−チアジン−６−イル〕−２−オキソ−酢酸エチルエステル（７）
オキザロ酢酸エチルエステル塩化物を用い、実施例２、活字Ｃ）にある変換に準じる。C25H24ClNO3S（MG＝453.99）  ２つの異性体の混合物：シス／トランス比4:6
異性体a:融点169℃：
IR（cm-1）:1733,1611,1251,1193,699
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.30−6.95（m,9H,arom.）,4.335（s,2H,CH2）,3.552/3.470（q,2H,CH2,J＝7.2Hz）,2.821/2.812（s,2H,CH2）,1.259（s,6H,2CH3）,1.080/1.036（t,3H,CH3,J＝7.2Hz）
Ｅ）  ２−〔７−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−８−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,1−ｂ〕−1,3−チアジン−６−イル〕−酢酸（８）
実施例２、活字Ｄ）に準ずる：
C23H22ClNO2S（MG＝411.954）
融点:148℃
IR（cm-1）:1702,1596,1220,1512,832,698
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.35−7.00（9H,m,2Ar.）,5.7（b,COOH）,3.639（s,2H,CH2）,2.747（s,2H,CH2）,1.217（s,6H,2CH2）
実施例８
方法B2）
（Ｒ）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
（13,図５参照）
Ａ）  （Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−３−1,3−ジヒドロ−ピロール−２−オン（10）
変法2:
酢酸アンモニウムによる3,4−ジフェニル−２（5H）−フラノンの3,4−ジフェニル−1,5−ジヒドロ−ピロール−２−オンへの変換（Rio,G.,und Sekiz,B.（上記参照））に準ずる：
酢酸（24g,0.4mol）と等モル量のＲ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（35.6g,0.4mol）の注意深い混合により製造した酢酸（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブチル−アンモニウム（９）の融解物に、４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２（5H）−フラノン（３,11g,0.04mol）を加え、そして混合物を蒸留器にて保護ガス雰囲気下に180〜200℃に加熱し、生成した遊離の酢酸を留去する。１時間の後、冷却し、固化した塊を塩化メチレン（150mL）中にとる。水（200mL）、希NaHCO3（100mL,10％）、HCl（50mL,1N）及び水（100mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、そして減圧下に溶液を蒸発させ、残った残渣をジエチルエーテルから結晶化させるか又はカラムクロマトグラフィー（SiO2,ジエチルエーテル）により精製する（6g,44％）。
C20H20ClNO2（MG＝341.84）
融点139〜140℃
IR（cm-1）:3378,2964,1660,1497,1402,1364,1231,1091,824,777,751,742
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.15（m,9H,arom.）,4.407/4.240（AB,JAB＝19.4Hz）,4.4−4.0/4.0−3.7（m,3H,CH−CH2）,3.1（b,1H,OH）,2.0−1.6（m,2H,CH2）,0.991（t,3H,CH3）
Ｂ）  （Ｒ）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール（11）
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−３−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピロロ−２−オン（10,10.65g,0.03mol）を、170〜180℃の浴温までN2保護雰囲気下に五硫化リン（6.3g,少量ずつ）によってガス発生が停止するまで溶かす（１時間）。続いて、冷却した反応混合物を、苛性ソーダ（100mL,10％）でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、そして乾燥させる。クロロホルムを蒸発させた後に残る残渣を、ゆっくりと結晶化させる：（3.9g,37％）。融点58〜60℃
C20H18ClNS（MG＝339.89）
IR（cm-1）:2926,1700,1594,1520,1386,1084,1170,850,700
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.50−6.90（m,9H,arom.）,6.807（s,1H,pyrrol.）,4270（m,1H,CH）,3.9−3.7/3.5−3.3（ABX系中のAB部,CH−CH2−,2H）,2.3−1.6（m,2h,CH2）,1.091（t,3H,CH3）
Ｃ）  （Ｒ）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−２−オキソ−酢酸エチルエステル、次イソプロピルエーテルからの黄色結晶、9g、37％、融点：
C24H22ClNO3S（MG＝439.9）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.35−7.10（m,7H,arom.）,7.05−6.95（m,2H,arom.）,5.34（m,1H,CH）,4.10−3.95/3.65−3.45（m,2H,CHCH2−系のAB部）,3.60（q,2H,J＝7.2Hz,CH2）,2.1−1.7（m,2H,CH2）,1.074（t,3H,CH3）,1.047（t,3H,CH3）
Ｄ）  （Ｒ）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
C22H20ClNO2S（MG＝397.93）
IR（cm-1）:3427,1707,1601,1522,1362,1487,1459,1091,835,700
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.5−6.9（m,9H,arom.）,4.52（m,1H,CH）,4.05−3.85/3.5−3.35（m,ABX系CHCH2−のAB部）,3.65−3.55（m,CH2−CO）,2.2−1.6（m,2H,CHCH2CH3）,1.052（ｔ、3H,J＝7.4Hz,CH3）
Ｅ）  （Ｓ）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール−５−イル〕−酢酸
同様の方法で、（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシ−２−ブチルアミンから物質Ｄ）の鏡像体が得られた：
1H−NMRは、（Ｒ）−鏡像体のスペクトルと同一である。
IR（cm-1）:3427,2965,2931,1601,1522,1091
融点:102〜104℃
実施例９
（R,S）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
Ａ）  ４−（４−クロロフェニル）−１−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−プロピル〕−３−フェニル−1,5−ジヒドロ−ピロール−２−オン
実施例８に準じて方法B2により３から得られた（図５を参照）。10.6g,65％。
C19H18ClNO2（MG＝327.81）
融点:97.5〜98.5℃（ジイソプロピルエーテルより）。
IR（cm-1）:3395,1672,1485,1451,1399,826,695
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.40−7.30（m,5H,arom.）,7.30−7.18（AA'BB',4H,arom.）,4.437（s,2H,CH2）,4.16（m,1H,CH）,3.70−3.50（m,2H,ABX系CHCH2のAB部）,3.19（d,1H,OH,J＝4.3Hz）,1.273（d,3H,CH3,J＝6.3Hz）
Ｂ）  （R,S）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
酢酸エチル／ヘキサン（2:8）によるSiO2上のカラムクロマトグラフィー精製の後、粘稠な塊。結晶化せず。4.8g,50％ラセミ化合物。
C19H16ClNS（MG＝325.86）
IR（cm-1）:1697,1594,1516,1479,1440,1391,1369,1084,1008,829,694
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.4−7.0（m,9H,arom.）,6.79（s,1H,pyrrl）,4.5−4.2/4.1−3.7（m,2H,ABX系CHCH２のAB部）,3.82（m,1H,CH）,1.61−1.54（m,3H,CH3,J＝6.3Hz,J＝0.6Hz）
実施例10
２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
実施例６に記載された方法B2に従って製造し塩化メチレン中に溶解させ（50mL）た６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール（340mg,1mmol）を、塩化メチレン中のｐ−クロロ過安息香酸（850mg,55％,2.5mmol）の乾燥させた（Na2SO4）溶液中に滴下する。還流下に、薄層クロマトグラフィー対照（SiO2,CH2Cl2）により、未反応物（Rf＝0.95）が検出できなくなるまで攪拌し、主に生成したスルホキシド（Rf＝0.1）を更にスルホン（Rf＝0.3）にまで変換させる（16時間）。精製は、ジエチルエーテルによって中性Al2O3上のカラムクロマトグラフィーにより行う：スルホン（Rf＝0.75,230mg,スルホキシド（Rf＝0.5,30g）。
C20H18ClNO2S（MG＝371.89）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.36−7.22（m,5H,arom.）,7.28−7.20/7.18/7.10（AA'BB',4H,arom.）,6.91（s,1H,pyrr.）,3.755（s,2H,CH2SO2）,1.804（s,6H,2CH3）
実施例11
（R,S）−２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾール
方法B2）に従って得られた２−〔６−（４−クロロフェニル）−3,3−ジメチル−７−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピロロ〔2,1−ｂ〕チアゾールより
実施例10に準ずる：少量のｍ−クロロ過安息香酸が加えられ（1.2当量,400mg）そして低温で処理されると（−20℃,2時間）、スルホキシドが主として生成する。
実施例10に記載の手段である中性Al2O3上のジエチルエーテルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって、精製が行われる。未反応物（20mg），スルホン（80mg），スルホキシド（170mg）。
C20H18ClNOS（MG＝355.89）
1H−NMR（200MHz,CDCl3）:7.45−7.30（m,5H,arom.）,7.35−7.20/7.20−7.15（AA'BB  4H,arom.）,6.95（s,1H,pyrr.）,3.60−3.48（AB,2H,JAB＝13.6Hz,CH2SO）,1.937（s,3H,CH3）,1.713（s,3H,CH3）
同様にして、纏められている化合物を図１乃至５に対応する方法に従って製造した。実施例１乃至11の化合物も、同様に表に掲げた。
0003569823.tif 000021
0003569823.tif 000022
【図１ａ】
0003569823.tif 000032
【図１ｂ】
0003569823.tif 000033
【図１ｃ】
0003569823.tif 000034
【図２】
0003569823.tif 000035
【図３ａ】
0003569823.tif 000036
【図３ｂ】
0003569823.tif 000037
【図４】
0003569823.tif 000038
【図５ａ】
0003569823.tif 000039
【図５ｂ】
0003569823.tif 000040