【手続補正書】
【提出日】平成29年11月16日(2017.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアンヒドロガラクチトールの製剤に存在する不純物の存在及び量を分析する分析方法であって、ズルシトール及び製剤の他の汚染物質からジアンヒドロガラクチトールを分離する勾配移動相での溶出を使用して、Ｃ１８化合物に結合されるシリカゲルカラムであり及びルイス酸−ルイス塩基の化学を用いるエンドキャッピング手法で仕上げられる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムでジアンヒドロガラクチトールの製剤をＨＰＬＣに供することにより前記製剤を分析するステップを含み；
前記高速液体クロマトグラフィーでは蒸発光散乱検出（ＥＬＤＳ）を用いる、分析方法であって、
溶出が、２つの溶出シーケンス：
（ｉ）０．０５％ギ酸／水の移動相Ａ及び１００％メタノールの移動相Ｂによる第一溶出シーケンスであって、溶出が１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて０分〜２５分、９０％の０．０５％ギ酸／水及び１０％の１００％メタノールを用いて２５分〜２５．１分、１０％の０．０５％ギ酸／水及び９０％の１００％メタノールを用いて２５．１分〜３５分、及び１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて３５．１分〜５０分で行われる、第一溶出シーケンス;及び
（ｉｉ）溶出が１００％の０．０５％ギ酸を用いて０分〜７．５分；９７％の０．０５％ギ酸及び３％のメタノールを用いて７．５分〜７．６分；及び１００％の０．０５％ギ酸を用いて７．６分〜２０分で行われる、第二溶出シーケンス、
で行われる、
方法。
【請求項２】
前記方法は、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、モノエポキシドの二量体、及びズルシトールを検出する、請求項１に記載の分析方法。
【請求項３】
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトールの二量体と濃縮生成物を検出する、請求項２に記載の分析方法。
【請求項４】
ＨＰＬＣに起因するピークがＬＣ−ＭＳによって分析される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトール自体以外の化合物を表す高速液体クロマトグラフィーによって決定される１つ以上のピークの相対濃度を決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記カラム温度は約３０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
流速は約０．５ｍＬ／分である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＥＬＳＤ検出器は、３５℃のドリフト管温度及びゲイン４００、２ｐｐｓ、４５ＰＳＩの冷却モードで操作される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに前記方法は不純物に対する外部較正標準曲線の作成を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記不純物がズルシトール、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、及びジアンヒドロガラクチトールの二量体からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
未知の不純物について、該未知の不純物の含有量がジアンヒドロガラクチトールの基準物質のクロマトグラフィーによって確立される較正標準曲線を使用して推定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＰＬＣ用カラム温度は約３０℃であり、ＨＰＬＣ用試料温度は約５℃であり、ＨＰＬＣ用流速は約０．５ｍＬ／分であり、及び注入量は約１０〜１００μＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＬＳＤについて、ゲインは約４００であり、ドリフト管温度は約４５℃であり、ガス圧は窒素の約３５ＰＳＩであり、ネブライザーは冷却に設定され、データ転送速度は毎秒２ポイントであり、及びレイリー（Ｒａｙｌｅｉｇｈ）係数は約６．０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
２．０％ズルシトール、１．６％ズルシトール、１．０％ズルシトール、０．６０％ズルシトール、０．２０％ズルシトール、及び０．１０％ズルシトールの標準がシステムの感度及び線形性を決定するために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ズルシトールの保持時間は約６．４分であり、ジアンヒドロガラクチトールの保持時間は約１２．１分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ズルシトール不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ズルシトール以外の未知の不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
この明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形は複数形を含む。例えば、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が別に明確に示さない限り、複数の言及を含む。また、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。明細書中で例示的に記載される本発明は、いずれの要素、限定又は制限なしに適切に実施され得る。本明細書中に具体的に開示されない。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的で限定せずに読まれるものとする。また、本明細書中で使用される用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定的でなく、示される及び記載される将来又はその任意の位置の任意の等価物を排除するそのような用語及び表現の使用において意図がなく、様々な変更が請求される本発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい態様及び任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書中に開示される本発明の修正及び変更は、当業者によりあてにされることができ、そのような修正及び変更は、本明細書中に開示される本発明の範囲内であると考えられる。本発明は、本明細書中に広くかつ一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内に入るより狭い種類及び下位概念のグループのそれぞれはまた、それらの発明の一部を形成する。これは、削除した材料がその中に存在するか否かに関わらず、種類からの任意の課題を除く但し書き又は否定的な制限を有する各発明の一般的な記載を含む。また、本発明の特徴又は側面がマーカッシュグループの用語に記載されるところ、当該技術分野の教育を受けた者は、本発明はまた、それによって、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバー又はサブグループの用語で記載されるものであることを認識するだろう。また、上記の記載は、例示的であることを意図され、限定的ではないことが理解されるべきである。多くの態様は、上記の記載を見直す際に、当業者に明らかであるだろう。したがって、本発明の範囲が上記の記載を参照することなく決定されるべきであるが、代わりに添付の特許請求の範囲を参考にして決定されるべきであり、そのような特許請求の範囲に等しい完全な範囲に沿って、権利が与えられる。当業者は、記載される本発明の特定の態様に対する多くの等価物である、通常の実験より多くない使用をして確認することを認識し、又はすることができるだろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲により含まれるこが意図される。
以下に本発明を記す。
［発明ａ１］
ジアンヒドロガラクチトールの製剤に存在する不純物の存在及び量を分析する分析方法であって、ズルシトール及び製剤の他の汚染物質からジアンヒドロガラクチトールを分離する勾配移動相での溶出を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムでジアンヒドロガラクチトールの製剤をＨＰＬＣに供することにより前記製剤を分析するステップを含み；
前記高速液体クロマトグラフィーでは蒸発光散乱検出（ＥＬＤＳ）を用いる、分析方法。
［発明ａ２］
前記ＨＰＬＣカラムは、Ｃ１８化合物に結合されるシリカゲルカラムであり、ルイス酸−ルイス塩基の化学を用いるエンドキャッピング手法で仕上げられる、発明ａ１に記載の分析方法。
［発明ａ３］
溶出が、９５％水／５％アセトニトリルから７０％水／３０％アセトニトリルの勾配で行われ、９５％水／５％アセトニトリルに戻す、発明ａ１に記載の分析方法。
［発明ａ４］
溶離液を変化させるためのタイムスケジュールが次のようである、発明ａ３に記載の分析方法：０分、９５％水／５％アセトニトリル；１５分、９５％水／５％アセトニトリル；１５．１分、７０％水／３０％アセトニトリル；２０分、７０％水／３０％アセトニトリル；２０．１〜３５分、９５％水／５％アセトニトリル。
［発明ａ５］
前記方法は、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、モノエポキシドの二量体、及びズルシトールを検出する、発明ａ１に記載の分析方法。
［発明ａ６］
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトールの二量体と濃縮生成物を検出する、発明ａ５に記載の分析方法。
［発明ａ７］
ＨＰＬＣに起因するピークがＬＣ−ＭＳによって分析される、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ８］
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトール自体以外の化合物を表す高速液体クロマトグラフィーによって決定される１つ以上のピークの相対濃度を決定するステップを含む、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ９］
前記カラム温度は約３０℃である、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１０］
流速は約０．５ｍＬ／分である、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１１］
ＥＬＳＤ検出器は、３５℃のドリフト管温度及びゲイン４００、２ｐｐｓ、４５ＰＳＩの冷却モードで操作される、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１２］
移動相Ａ及び移動相Ｂが、０．０５％ギ酸／水である移動相Ａ及び１００％メタノールである移動相Ｂと一緒に使用される、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１３］
溶出が１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて０分〜２５分、９０％の０．０５％ギ酸／水及び１０％の１００％メタノールを用いて２５分〜２５．１分、１０％の０．０５％ギ酸／水及び９０％の１００％メタノールを用いて２５．１分〜３５分、及び１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて３５．１分〜５０分で行われる、発明ａ１２に記載の方法。
［発明ａ１４］
さらに前記方法は不純物に対する外部較正標準曲線の作成を含む、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１５］
前記方法はさらに、不純物に対する外部較正標準曲線の作成を含む、発明ａ１２に記載の方法。
［発明ａ１６］
前記不純物がズルシトール、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、及びジアンヒドロガラクチトールの二量体からなる群から選択される、発明ａ１４に記載の方法。
［発明ａ１７］
前記不純物がズルシトール、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、及びジアンヒドロガラクチトールの二量体からなる群から選択される、発明ａ１５に記載の方法。
［発明ａ１８］
未知の不純物について、該未知の不純物の含有量がジアンヒドロガラクチトールの基準物質のクロマトグラフィーによって確立される較正標準曲線を使用して推定される、発明ａ１に記載の方法。
［発明ａ１９］
未知の不純物について、該未知の不純物の含有量がジアンヒドロガラクチトールの基準物質のクロマトグラフィーによって確立される較正標準曲線を使用して推定される、発明ａ１２に記載の方法。
［発明ａ２０］
溶出シーケンスの後に、追加の溶出シーケンスが次のように行われる、発明ａ１３に記載の方法：１００％の０．０５％ギ酸を用いて０分〜７．５分；９７％の０．０５％ギ酸及び３％のメタノールを用いて７．５分〜７．６分；及び１００％の０．０５％ギ酸を用いて７．６分〜２０分。
［発明ａ２１］
ＨＰＬＣ用カラム温度は約３０℃であり、ＨＰＬＣ用試料温度は約５℃であり、ＨＰＬＣ用流速は約０．５ｍＬ／分であり、及び注入量は約１０〜１００μＬである、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ａ２２］
ＥＬＳＤについて、ゲインは約４００であり、ドリフト管温度は約４５℃であり、ガス圧は窒素の約３５ＰＳＩであり、ネブライザーは冷却に設定され、データ転送速度は毎秒２ポイントであり、及びレイリー（Ｒａｙｌｅｉｇｈ）係数は約６．０である、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ａ２３］
２．０％ズルシトール、１．６％ズルシトール、１．０％ズルシトール、０．６０％ズルシトール、０．２０％ズルシトール、及び０．１０％ズルシトールの標準がシステムの感度及び線形性を決定するために使用される、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ａ２４］
ズルシトールの保持時間は約６．４分であり、ジアンヒドロガラクチトールの保持時間は約１２．１分である、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ａ２５］
ズルシトール不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ａ２６］
ズルシトール以外の未知の不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、発明ａ２０に記載の方法。
［発明ｂ１］
ジアンヒドロガラクチトールの製剤に存在する不純物の存在及び量を分析する分析方法であって、ズルシトール及び製剤の他の汚染物質からジアンヒドロガラクチトールを分離する勾配移動相での溶出を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムでジアンヒドロガラクチトールの製剤をＨＰＬＣに供することにより前記製剤を分析するステップを含み；
前記高速液体クロマトグラフィーでは蒸発光散乱検出（ＥＬＤＳ）を用い、及び
前記ＨＰＬＣカラムは、Ｃ１８化合物に結合されるシリカゲルカラムであり、ルイス酸−ルイス塩基の化学を用いるエンドキャッピング手法で仕上げられる、分析方法。
［発明ｂ２］
溶出が、９５％水／５％アセトニトリルから７０％水／３０％アセトニトリルの勾配で行われ、９５％水／５％アセトニトリルに戻す、発明ｂ１に記載の分析方法。
［発明ｂ３］
溶離液を変化させるためのタイムスケジュールが次のようである、発明ｂ２に記載の分析方法：０分、９５％水／５％アセトニトリル；１５分、９５％水／５％アセトニトリル；１５．１分、７０％水／３０％アセトニトリル；２０分、７０％水／３０％アセトニトリル；２０．１〜３５分、９５％水／５％アセトニトリル。
［発明ｂ４］
前記方法は、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、モノエポキシドの二量体、及びズルシトールを検出する、発明ｂ１に記載の分析方法。
［発明ｂ５］
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトールの二量体と濃縮生成物を検出する、発明ｂ４に記載の分析方法。
［発明ｂ６］
ＨＰＬＣに起因するピークがＬＣ−ＭＳによって分析される、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ７］
さらに前記方法はジアンヒドロガラクチトール自体以外の化合物を表す高速液体クロマトグラフィーによって決定される１つ以上のピークの相対濃度を決定するステップを含む、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ８］
前記カラム温度は約３０℃である、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ９］
流速は約０．５ｍＬ／分である、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ１０］
ＥＬＳＤ検出器は、３５℃のドリフト管温度及びゲイン４００、２ｐｐｓ、４５ＰＳＩの冷却モードで操作される、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ１１］
移動相Ａ及び移動相Ｂが、０．０５％ギ酸／水である移動相Ａ及び１００％メタノールである移動相Ｂと一緒に使用される、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ１２］
溶出が１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて０分〜２５分、９０％の０．０５％ギ酸／水及び１０％の１００％メタノールを用いて２５分〜２５．１分、１０％の０．０５％ギ酸／水及び９０％の１００％メタノールを用いて２５．１分〜３５分、及び１００％の０．０５％ギ酸／水を用いて３５．１分〜５０分で行われる、発明ｂ１１に記載の方法。
［発明ｂ１３］
さらに前記方法は不純物に対する外部較正標準曲線の作成を含む、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ１４］
前記方法はさらに、不純物に対する外部較正標準曲線の作成を含む、発明ｂ１１に記載の方法。
［発明ｂ１５］
前記不純物がズルシトール、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、及びジアンヒドロガラクチトールの二量体からなる群から選択される、発明ｂ１３に記載の方法。
［発明ｂ１６］
前記不純物がズルシトール、ジアンヒドロガラクチトールのモノエポキシドの分解産物、及びジアンヒドロガラクチトールの二量体からなる群から選択される、発明ｂ１４に記載の方法。
［発明ｂ１７］
未知の不純物について、該未知の不純物の含有量がジアンヒドロガラクチトールの基準物質のクロマトグラフィーによって確立される較正標準曲線を使用して推定される、発明ｂ１に記載の方法。
［発明ｂ１８］
未知の不純物について、該未知の不純物の含有量がジアンヒドロガラクチトールの基準物質のクロマトグラフィーによって確立される較正標準曲線を使用して推定される、発明ｂ１１に記載の方法。
［発明ｂ１９］
溶出シーケンスの後に、追加の溶出シーケンスが次のように行われる、発明ｂ１２に記載の方法：１００％の０．０５％ギ酸を用いて０分〜７．５分；９７％の０．０５％ギ酸及び３％のメタノールを用いて７．５分〜７．６分；及び１００％の０．０５％ギ酸を用いて７．６分〜２０分。
［発明ｂ２０］
ＨＰＬＣ用カラム温度は約３０℃であり、ＨＰＬＣ用試料温度は約５℃であり、ＨＰＬＣ用流速は約０．５ｍＬ／分であり、及び注入量は約１０〜１００μＬである、発明ｂ１９に記載の方法。
［発明ｂ２１］
ＥＬＳＤについて、ゲインは約４００であり、ドリフト管温度は約４５℃であり、ガス圧は窒素の約３５ＰＳＩであり、ネブライザーは冷却に設定され、データ転送速度は毎秒２ポイントであり、及びレイリー（Ｒａｙｌｅｉｇｈ）係数は約６．０である、発明ｂ１９に記載の方法。
［発明ｂ２２］
２．０％ズルシトール、１．６％ズルシトール、１．０％ズルシトール、０．６０％ズルシトール、０．２０％ズルシトール、及び０．１０％ズルシトールの標準がシステムの感度及び線形性を決定するために使用される、発明ｂ１９に記載の方法。
［発明ｂ２３］
ズルシトールの保持時間は約６．４分であり、ジアンヒドロガラクチトールの保持時間は約１２．１分である、発明ｂ１９に記載の方法。
［発明ｂ２４］
ズルシトール不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、発明ｂ１９に記載の方法。
［発明ｂ２５］
ズルシトール以外の未知の不純物の量及びパーセンテージがＨＰＬＣ及びＥＬＳＤの結果から決定される、発明ｂ１９に記載の方法。