【手続補正書】
【提出日】平成29年10月30日(2017.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）治療に効果的な量の、遺伝的に改変されていない造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）、
（２）（ａ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変されたＨＳＰＣ及び／又は
（ｂ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変された骨髄性幹／前駆細胞、及び遺伝子的に改変されたリンパ球幹／前駆細胞を含む、処方物であって、
（２）における遺伝的に改変された細胞は、
（ｉ）望ましくない細胞上に選択的に発現した細胞マーカーを結合するリガンド結合ドメインを含む細胞外成分、及び
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、を発現する、処方物。
【請求項２】
（１）及び／又は（２）のＨＳＰＣがＣＤ３４＋である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
リガンド結合ドメインが、抗体フラグメントである、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
リガンド結合ドメインが、抗体の単鎖可変フラグメントである、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
リガンド結合ドメインが、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＤ２０、ＷＴ１、Ｈｅｒ２又はＣＤ１２３に結合する、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
リガンド結合ドメインが、ＲＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０８）の配列であるＣＤＲＬ１、ＳＲＬＨＳＧＶ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１１）の配列であるＣＤＲＬ２、ＧＮＴＬＰＹＴＦＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０４）の配列であるＣＤＲＬ３、ＤＹＧＶＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０３）の配列であるＣＤＲＨ１、ＶＴＷＧＳＥＴＴＹＹＮＳＡＬＫＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１４）の配列であるＣＤＲＨ２及びＹＡＭＤＹＷＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１５）の配列であるＣＤＲＨ３を含む、単鎖のＦｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
リガンド結合ドメインが、ＡＳＧＦＤＦＳＡＹＹＭ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０１）の配列であるＣＤＲＬ１、ＴＩＹＰＳＳＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１２）の配列であるＣＤＲＬ２、ＡＤＲＡＴＹＦＣＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１００）の配列であるＣＤＲＬ３、ＤＴＩＤＷＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０２）の配列であるＣＤＲＨ１、ＶＱＳＤＧＳＹＴＫＲＰＧＶＰＤＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１３）  の配列であるＣＤＲＨ２及びＹＩＧＧＹＶＦＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１７）の配列であるＣＤＲＨ３を含むｓｃＦｖである、請求項１に記載の処方物。
【請求項８】
リガンド結合ドメインが、ＳＧＳＤＩＮＤＹＰＩＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０９）の配列であるＣＤＲＬ１、ＩＮＳＧＧＳＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０５）の配列であるＣＤＲＬ２、ＹＦＣＡＲＧＹＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１６）の配列であるＣＤＲＬ３、ＳＮＬＡＷ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１０）の配列であるＣＤＲＨ１、ＲＡＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０７）の配列であるＣＤＲＨ２及びＮＶＳＹＲＴＳＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０６）の配列であるＣＤＲＨ３を含むｓｃＦｖである、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
細胞内成分が、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＤＡＰ１０、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、Ｆｙｎ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、ＬＲＰ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ｐＴα、ＰＴＣＨ２、ＯＸ４０、ＲＯＲ２、Ｒｙｋ、ＳＬＡＭＦ１、Ｓｌｐ７６、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＲＩＭ、Ｗｎｔ及びＺａｐ７０シグナル伝達及び／又は刺激ドメインから選択される１以上の、シグナル伝達及び／又は刺激ドメインを含む、エフェクタードメインを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１０】
細胞内成分が、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８ζ又は４−１ＢＢの細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメインを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１１】
細胞内成分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球官能−関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ及びＢ７−Ｈ３から選択される１以上の共刺激ドメインを含むエフェクタードメインを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１２】
細胞内成分が、
（ｉ）ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、
（ｉｉ）ＣＤ２８のシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、
（ｉｉｉ）４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、または
（ｉｖ）ＣＤ３ζ、ＣＤ２８及び／または４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部を含む、細胞内シグナル伝達ドメイン成分を含む、エフェクタードメインを含む、
請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
細胞内成分が、ＣＤ３ζの変異体及び／又は４−１ＢＢの細胞内シグナル伝達ドメインの一部を含む、エフェクタードメインを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１４】
遺伝的に改変された細胞が、さらにスペーサー領域を発現する、請求項１に記載の処方物。
【請求項１５】
スペーサー領域が、ヒト抗体のヒンジ領域の一部を含む、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１６】
スペーサー領域が、ヒンジ領域、及びＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３又はその組み合わせから選択されるヒト抗体のＦｃドメインの少なくとも１つのほかの部分を含む、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１７】
スペーサー領域が、Ｆｃドメイン及びヒトＩｇＧ４重鎖ヒンジを含む、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１８】
スペーサー領域が、１２以下のアミノ酸、１１９以下のアミノ酸、又は２２９以下のアミノ酸から選ばれた長さの領域である、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１９】
スペーサー領域が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２、又はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１である、請求項１４に記載の処方物。
【請求項２０】
遺伝子的に改変された細胞が、さらに膜貫通ドメインを発現する、請求項１に記載の処方物。
【請求項２１】
膜貫通ドメインが、ＣＤ２８膜貫通ドメイン又はＣＤ４膜貫通ドメインである、請求項２０に記載の処方物。
【請求項２２】
細胞外成分が、さらにタグ配列を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２３】
タグ配列が、細胞内シグナル伝達ドメインを欠いたＥＧＦＲである、請求項２２に記載の処方物。
【請求項２４】
細胞外成分が、ＣＤ１９を結合するリガンド結合ドメインを含み、細胞内成分が、ＣＤ２８又は４−１ＢＢの細胞質ドメインを含むエフェクタードメインを含み、
遺伝子的に改変された細胞が、さらにヒトＩｇＧ４のヒンジ領域を含むスペーサー領域、及びヒトＣＤ４またはＣＤ２８膜貫通ドメインを発現する、請求項１に記載の処方物。
【請求項２５】
遺伝子的に改変された細胞が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４、５３、５４、５５、５６、５７、又は５８のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する、請求項１に記載の処方物。
【請求項２６】
点滴または注射に対応して処方された、請求項１に記載の処方物。
【請求項２７】
（１）治療に効果的な量の、遺伝的に改変されていない造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）、
（２）（ａ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変されたＨＳＰＣ及び／又は
（ｂ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変された骨髄性幹／前駆細胞、及び遺伝子的に改変されたリンパ球幹／前駆細胞であって、
（２）における遺伝的に改変された細胞は、
（ｉ）望ましくない細胞上に選択的に発現した細胞マーカーを結合するリガンド結合ドメインを含む細胞外成分、及び
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、
を発現する細胞であり、及び
（３）キット内の全ての細胞が、免疫適合無しで、非自家性の対象者に投与できることを示す使用説明書、
を含むキット。
【請求項２８】
使用説明書が、キットの細胞が、対象者の免疫系を再増殖することに使用することができ、かつ同じ対象者の望ましくない細胞を標的とすることに使用することができることを示す、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
（１）及び／又は（２）のＨＳＰＣが、ＣＤ３４＋である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３０】
リガンド結合ドメインが、抗体のフラグメントである、請求項２７に記載のキット。
【請求項３１】
リガンド結合ドメインが、抗体の単鎖のＦｖフラグメントである、請求項２７に記載のキット。
【請求項３２】
リガンド結合ドメインが、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＤ２０、ＷＴ１、Ｈｅｒ２、又はＣＤ１２３に結合する、請求項２７に記載のキット。
【請求項３３】
リガンド結合ドメインが、ＲＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０８）のＣＤＲＬ１配列、ＳＲＬＨＳＧＶ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１１）のＣＤＲＬ２配列、ＧＮＴＬＰＹＴＦＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０４）のＣＤＲＬ３配列、ＤＹＧＶＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０３）のＣＤＲＨ１配列、ＶＴＷＧＳＥＴＴＹＹＮＳＡＬＫＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１４）のＣＤＲＨ２配列、及びＹＡＭＤＹＷＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１５）のＣＤＲＨ３配列を含むｓｃＦｖである、請求項２７に記載のキット。
【請求項３４】
リガンド結合ドメインが、ＡＳＧＦＤＦＳＡＹＹＭ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０１）のＣＤＲＬ１配列、ＴＩＹＰＳＳＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１２）のＣＤＲＬ２配列、ＡＤＲＡＴＹＦＣＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１００）のＣＤＲＬ３配列、ＤＴＩＤＷＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０２）のＣＤＲＨ１配列、ＶＱＳＤＧＳＹＴＫＲＰＧＶＰＤＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１３）のＣＤＲＨ２配列、及びＹＩＧＧＹＶＦＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１７）のＣＤＲＨ３配列を含むｓｃＦｖである、請求項２７に記載のキット。
【請求項３５】
リガンド結合ドメインが、ＳＧＳＤＩＮＤＹＰＩＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０９）のＣＤＲＬ１配列、ＩＮＳＧＧＳＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０５）のＣＤＲＬ２配列、ＹＦＣＡＲＧＹＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１６）のＣＤＲＬ３配列、ＳＮＬＡＷ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１１０）のＣＤＲＨ１配列、ＲＡＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０７）のＣＤＲＨ２配列、及びＮＶＳＹＲＴＳＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１０６）のＣＤＲＨ３配列を含むｓｃＦｖである、請求項２７に記載のキット。
【請求項３６】
細胞内成分が、４−１ＢＢ、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＤＡＰ１０、ＦｃＲα、ＦｃＲβ、ＦｃＲγ、Ｆｙｎ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＡＧ３、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、ＬＲＰ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ｐＴα、ＰＴＣＨ２、ＯＸ４０、ＲＯＲ２、Ｒｙｋ、ＳＬＡＭＦ１、Ｓｌｐ７６、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＲＩＭ、Ｗｎｔ及びＺａｐ７０シグナル伝達及び／又は刺激ドメインから選択される、１以上のシグナル伝達及び／又は刺激ドメインを含むエフェクタードメインを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項３７】
細胞内成分が、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８ζ又は４−１ＢＢの細胞内シグナル伝達ドメインを含むエフェクタードメインを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項３８】
細胞内成分が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球官能−関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ及びＢ７−Ｈ３から選択される１以上の共刺激ドメインを含むエフェクタードメインを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項３９】
細胞内成分が、
（ｉ）ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、
（ｉｉ）ＣＤ２８のシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、
（ｉｉｉ）４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、または
（ｉｖ）ＣＤ３ζ、ＣＤ２８及び／または４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインの全てまたは一部、
を含む、細胞内シグナル伝達ドメイン成分を含む、エフェクタードメインを含む、
請求項２７に記載のキット。
【請求項４０】
細胞内成分が、ＣＤ３ζの変異体及び／又は４−１ＢＢの細胞内シグナル伝達ドメインの一部を含む、エフェクタードメインを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項４１】
遺伝的に改変された細胞が、さらにスペーサー領域を発現する、請求項２７に記載のキット。
【請求項４２】
スペーサー領域が、ヒト抗体のヒンジ領域の一部を含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
スペーサー領域が、ヒンジ領域、及びＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３又はその組み合わせから選択されるヒト抗体のＦｃドメインの少なくとも１つのほかの部分を含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４４】
スペーサー領域が、Ｆｃドメイン及びヒトＩｇＧ４重鎖ヒンジを含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４５】
スペーサー領域が、１２以下のアミノ酸、１１９以下のアミノ酸、又は２２９以下のアミノ酸から選ばれた長さの領域である、請求項４１に記載のキット。
【請求項４６】
スペーサー領域が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２、又はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１である、請求項４１に記載のキット。
【請求項４７】
遺伝子的に改変された細胞が、さらに膜貫通ドメインを発現する、請求項４１に記載のキット。
【請求項４８】
膜貫通ドメインが、ＣＤ２８膜貫通ドメイン又はＣＤ４膜貫通ドメインである、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
細胞外成分が、さらにタグ配列を含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項５０】
タグ配列が、細胞内シグナル伝達ドメインを欠いたＥＧＦＲである、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
細胞外成分が、ＣＤ１９を結合するリガンド結合ドメインを含み、細胞内成分が、ＣＤ２８又は４−１ＢＢの細胞質ドメインを含むエフェクタードメインを含み、
遺伝子的に改変された細胞が、さらにヒトＩｇＧ４のヒンジ領域を含むスペーサー領域、及びヒトＣＤ４またはＣＤ２８膜貫通ドメインを発現する、請求項２７に記載のキット。
【請求項５２】
遺伝子的に改変された細胞が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４、５３、５４、５５、５６、５７、又は５８のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する、請求項２７に記載のキット。
【請求項５３】
（１）治療に効果的な量の、遺伝的に改変されていないＨＳＰＣ、
（２）（ａ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変されたＨＳＰＣ及び／又は
（ｂ）治療に効果的な量の、遺伝子的に改変された骨髄性幹／前駆細胞、及び遺伝子的に改変されたリンパ球幹／前駆細胞を含む、医薬であって、
（２）における遺伝的に改変された細胞は、
（ｉ）望ましくない細胞上に選択的に発現した細胞マーカーを結合するリガンド結合ドメインを含む細胞外成分、及び
（ｉｉ）エフェクタードメインを含む細胞内成分、
を発現し、それにより対象の免疫系が再増殖し、望ましくない細胞を標的とするものである医薬。
【請求項５４】
投与の前に、対象者への免疫適合が必要でない、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５５】
細胞が対象者に非自家性である、請求項５４に記載の医薬。
【請求項５６】
対象者が、再発小児急性リンパ性白血病の患者である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５７】
免疫系の再増殖が、化学療法、放射線療法、及び／またはＨＣＴに対応した骨髄機能廃絶療法による、免疫不全、汎血球減少症、好中球減少症、及び／または白血球減少症を治療する、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５８】
増殖が、骨髄抑制または造血欠陥を引き起こす薬剤への暴露に基づいて必要とされる、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５９】
細胞マーカーが、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＤ２０、ＷＴ１、Ｈｅｒ２又はＣＤ１２３である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項６０】
増殖が、造血細胞移植（ＨＣＴ）に対応して骨髄機能廃絶療法への暴露に基づいて行われる必要があり及びその望ましくない細胞が、ＣＤ１９を発現している急性リンパ性白血病細胞である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項６１】
望ましくない細胞が、望ましくないがん細胞である、請求項５３に記載の医薬。