(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
陽イオン交換樹脂及びゲル化剤としてのカルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）からなり、剤型が顆粒剤、散剤又はドライシロップである陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項２】
ゲル化剤としてのカルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）が製剤全重量に対し０．５〜２０％である請求項１記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項３】
陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン酸金属塩である請求項１又は請求項２記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項４】
陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである請求項３記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項５】
さらに結合剤を含む請求項１〜請求項４記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項６】
結合剤が、デキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びエチルセルロース（ＥＣ）よりなる群から選ばれる１種類又は２種類以上の物質である請求項５記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項７】
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である請求項５記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項８】
陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン酸カルシウムである請求項７記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【請求項９】
剤型がドライシロップである請求項８記載の陽イオン交換樹脂製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性及び急性腎不全時の高カリウム血症の治療に用いられる陽イオン交換樹脂製剤に関するものであり、詳しくは陽イオン交換樹脂及びゲル化剤、所望により更に結合剤、矯味剤、崩壊剤等からなる陽イオン交換樹脂製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
急性及び慢性腎不全時の高カリウム血症時には陽イオン交換樹脂療法が日常のカリウム管理にとって最もポピュラーな療法といえる。しかし、陽イオン交換樹脂製剤はほとんど水に溶けず特有の舌触りを有する粉末であり１日の投与量も５〜３０ｇと多いため、内服する際に口腔内及び喉にざらざら感が残り、その不快感等によりコンプライアンスが良好でない症例が存在する。このことは、従来の陽イオン交換樹脂製剤より服用感に優れた陽イオン交換樹脂製剤組成の必要性を明確に示している。
【０００３】
従来、強塩基性の陰イオン交換樹脂（コレスチラミン等）の服用感を改善するために、陰イオン交換樹脂を多量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のガム中に固定しドライシロップ等にする方法（例えば特開昭６３−２９０８２２号及び特開平１−１７２３２４号公報参照）や、高級脂肪酸、その金属塩又はグリセリンエステル、ロウ、ワックス等の疎水性物質及びヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の結合剤を用いて錠剤（例えば特開平２−２８６６２１号公報参照）にする方法が知られている。しかしながら、これらの方法はいずれも陰イオン交換樹脂の服用感を改善する方法に関するものである。また、上記方法ではイオン交換樹脂製剤の服用感の改善に多量の疎水性物質等を必要とし、製造方法が煩雑である上服用量が多くなるという難点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、製造方法が簡便で、ゲル化剤等の添加剤の量が少量であるにもかかわらず服用感に優れた陽イオン交換樹脂製剤組成を提供することにある。本発明の他の目的は服用前にほんの数秒間攪拌するだけで水に容易に分散して懸濁し、かつ懸濁後しばらくは凝集しない製剤を提供することにある。本発明の更に他の目的は、しばらくの間放置して沈降した場合でもほんの数秒間の攪拌により速やかに再分散する製剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、陽イオン交換樹脂に少量のゲル化剤と所望により結合剤等を練り込み、押し出し造粒等することにより得られる製剤が、もとの陽イオン交換樹脂のみからなる製剤に比べて著しく服用しやすくなることを見出し本発明を完成した。
本発明は、陽イオン交換樹脂及びゲル化剤からなる陽イオン交換樹脂製剤であり、好ましくは更に結合剤、矯味剤等を含有してなる陽イオン交換樹脂製剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、その剤型が、顆粒剤、散剤又はドライシロップが好ましく、特にドライシロップが好ましい。
陽イオン交換樹脂としては、ポリスチレンスルホン酸金属塩、特にポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムが好ましい。また、陽イオン交換樹脂の粒子径は、５〜５００μｍ、特に５０〜１００μｍのものが好ましい。
【０００７】
本発明で使用されるゲル化剤としては、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＭＣ−Ｎａ）等を挙げることができる。好ましくは、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣを、特に好ましくはＣＭＣ−Ｎａを挙げることができる。ゲル化剤は、本発明の製剤全重量に対し通常、０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％、更に好ましくは１〜５％使用される。
【０００８】
結合剤としては、デキストリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）等、特にＨＰＣを挙げることができる。結合剤は、本発明の製剤全重量に対し通常、０．１〜２０％、好ましくは１〜１０％使用される。
本発明の製剤は、ゲル化剤、結合剤の他に所望によりカルメロース（ＣＭＣ）、カルメロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）等の崩壊剤を添加することもできる。
【０００９】
本発明の製剤は必要により甘みを高めるため及び／又は味を改善するために少量の矯味剤、例えば果糖、キシリトール、白糖、精製白糖、ブドウ糖、マルトース、Ｄ−マンニトール、ステビオサイド、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩及びソーマチン又は人工甘味料、例えばアスパルテーム、サッカリン及びサッカリンナトリウムを用いることができる。このような天然及び人工の矯味剤は良く知られており、そのすべてが本発明において用いるのに適している。中でも腎不全患者及び／又は糖尿病患者に対して用いる場合には、特にアスパルテームが好ましい。矯味剤は１種類及び２種類以上を組み合わせて使用しても良い。
【００１０】
本発明の製剤は必要により香味を高めるため及び／又は臭いをマスキングするために少量の矯臭剤、例えばミックスフルーツ、パインアップル、ストロベリー、オレンジ、グレープ、ラズベリー、アプリコット、レモン、ライム、チェリー、カンゾウ、スペアミント、ペパーミント、チョコレート、コーヒー、バナナ、バニラ等のフレーバーを用いることができる。矯臭剤は１種類及び２種類以上を組み合わせて使用しても良い。
【００１１】
本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、陽イオン交換樹脂に少量のゲル化剤と所望により更に結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えたものを練り込み、押し出し造粒した後乾燥することにより顆粒を調製し、必要に応じ少量の矯味剤及び／又は矯臭剤を添加することにより製造することができる。また、本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、押し出し造粒法のほかに混練造粒法、流動層造粒法又は転動攪拌流動層造粒法等によっても製造することができる。また、必ずしも造粒を必要とせず陽イオン交換樹脂、ゲル化剤、結合剤等を粉末のまま混合することにより製造することもできる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
【００１３】
実施例１（顆粒剤の調製）
陽イオン交換樹脂である日本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒子径約６０μｍ）３００ｇ、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）３０ｇに水２５０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。得られたペーストを６０℃で１２時間乾燥し、乾燥後の粗顆粒を１３メッシュ（１．２９ｍｍ）スクリーン（ダイス）を装着したオシレート式造粒機により整粒し顆粒剤を調製した。
【００１４】
参考例１〜４
ＣＭＣ−Ｎａ  ３０ｇの代わりに、ゼラチン（参考例１）、デキストリン（参考例２）、カルボポール９４７ＮＦ（中外貿易、カルボキシビニルポリマー）（参考例３）又は寒天末（参考例４）をそれぞれ３０ｇを用いる以外は実施例１と同様に処理して顆粒剤を調製した。
【００１５】
試験例１
実施例１により得られた顆粒剤及び参考例１〜４で得られた顆粒剤を、顆粒剤調製時の造粒性（顆粒の出来具合及び整粒性）及び得られた顆粒剤を直接又は１０倍量の水に懸濁後服用した場合の服用感について評価した。
その結果、実施例１の顆粒剤は造粒性及び服用感共に良かった。これに対し、参考例１及び参考例４の顆粒剤は、造粒性及び服用感とも悪かった。参考例２の顆粒剤は、造粒性は良いものの服用感が悪かった。参考例３の顆粒剤は、造粒性が悪く、服用感はやや改善であった。
尚、服用感は、１０名のパネラーにより、原料の陽イオン交換樹脂と比較して服用感に改善が無いものを悪い、少しだけ服用しやすくなったものをやや改善、明らかに服用しやすくなったものを良いと３段階で評価してもらい、最も多い評価結果を判定に用いた。
【００１６】
実施例２  （ドライシロップ１の調製）
陽イオン交換樹脂（日本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウム）３００ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  ５ｇ及び中粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ）２０ｇに水２５０ｇを加え、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．６ｍｍスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い、粗顆粒を調製した。粗顆粒を乾燥後、３２ｍｅｓｈ（０．４８ｍｍ）スクリーンを装着したオシレート式造粒機により整粒し、核顆粒（円柱顆粒）を調製した。核顆粒にアスパルテーム  ０．４５ｇ及びメトローズＳＭ−１００（信越化学製、メチルセルロース）０．２ｇを粉末で添加した後、ボーレコンテナミキサーを用いて混合し、陽イオン交換樹脂のドライシロップ１を得た。ドライシロップ１の組成を表１に示した。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
実施例３  （ドライシロップ２の調製）
１ｇのアスパルテーム及び４．４５ｇのメトローズＳＭ−１００を２００ｇの水／メタノール混液（１：１、ｗ／ｗ）に溶解してコーティング液を調製した。コーティング液１８０ｇを実施例２で調製した核顆粒３２５ｇに流動層造粒装置を用いてコーティングし、陽イオン交換樹脂のドライシロップ２を得た。ドライシロップ２の組成を表２に示した。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
試験例２
実施例２及び実施例３で得たドライシロップ１及びドライシロップ２ならびに対照として陽イオン交換樹脂（日本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウム）について、溶液安定性評価装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ  ＭＡ２０００（ＦＯＲＭＡＬ  ＡＣＴＩＯＮ社）を用い沈降速度の測定を実施した。結果を表３に示したが、本発明により得られた製剤（ドライシロップ）は従来の製剤（陽イオン交換樹脂）と比べ沈降速度が著しく減少しており、分散性が明らかに改善された。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
試験例３
実施例３により得られたドライシロップ２及び対照として陽イオン交換樹脂（日本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウム）について水に懸濁してから服用する方法及びそのまま服用する方法の２通りの服用法で５３名のパネラーにより官能試験を実施した。各パネラーは、ドライシロップ３．７ｇ（陽イオン交換樹脂として３．３ｇ）を水３３ｍＬで、また陽イオン交換樹脂３．３ｇを水３３ｍＬで、それぞれ懸濁してから服用する方法及びそのまま服用する方法の４通りで服用し、▲１▼味、▲２▼飲みやすさ、及び▲３▼改善度（陽イオン交換樹脂と比較した場合のドライシロップの改善度）を−４〜＋４までの９段階で評価した。得点配分（人数×得点）の結果を表４に、官能試験結果（得点配分の合計）を表５に示した。
尚、５３人のパネラーの年齢は、２０代が３０人、３０代が６人、４０代が８人、５０代が９人であった。また、表４中、計が５３に満たない試験項目は、未回答のパネラーがいることを表す。
【００２３】
【表４】
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【００２４】
【表５】
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官能試験結果から、本発明により得られた製剤は従来の製剤と比べて味及び飲みやすさ共に改善されていることが示唆された。
【００２５】
実施例４  （ドライシロップ３の調製）
陽イオン交換樹脂として日本薬局方ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを用い、以下実施例２と同様に処理することにより陽イオン交換樹脂のドライシロップ３を得た。
得られたドライシロップは実施例３で得たドライシロップ２と同様に、味及び飲みやすさが改善されていた。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、水に懸濁及びそのまま服用した際に、数十秒〜１分程度の間崩壊せずにゲル化及び／又は膨潤するため、陽イオン交換樹脂そのものからなる製剤を服用する時に問題となる口腔内及び喉におけるざらざら感を軽減し味及び飲みやすさ共に改善される。また、本発明製剤は、製剤化により元の陽イオン交換樹脂の薬効が全く損なわれることがない。更に、本発明に用いられるゲル化剤、結合剤等は天然高分子又は人工高分子であるため、多くのイオン交換樹脂製剤の副作用としてみられる便秘傾向を減少させることができる。