【手続補正書】
【提出日】平成29年3月7日(2017.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、生物活性剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２】
式（Ｉ）の部分を含む、請求項１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１】
2016515099.tif 000001
（式中、
Ｔはトリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）
【請求項３】
式（Ｉｂ）の部分を含む、請求項１または２に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化２】
2016515099.tif 000002
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）
【請求項４】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化３】
2016515099.tif 000003
【請求項５】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化４】
2016515099.tif 000004
【化５】
2016515099.tif 000005
【請求項６】
コンジュゲートがプロスタグランジン類似体である生物活性剤を含み、プロスタグランジン類似体は位置１、９、１１および１５から選択される位置でポリマー骨格へコンジュゲートされ、
前記プロスタグランジン類似体がポリマー骨格へエステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基を介してコンジュゲートされる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項７】
プロスタグランジン類似体が式（Ｘ）のものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化６】
2016515099.tif 000006
（式中、
【化７】
2016515099.tif 000007
は二重結合または単結合を表し、
ＷとＵは、ＷとＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する状態、ＷとＵがそれぞれハロである状態、およびＷがＲ１５でＵが水素である状態から成る群から選択され、
Ｒｙはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つがポリマー骨格へ連結され、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合はそれぞれヒドロキシであるか、もしくはＲ９とＲ１１のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格へ連結されない場合はＷがヒドロキシでＵが水素であるか、またはＷとＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
【請求項８】
β遮断薬である生物活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
前記β遮断薬がベータアミノアルコール基を含み、前記ベータアミノアルコール基のアルコール部分と共に形成されたエステル連結基またはカーボネート連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、
前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項９】
生物活性剤が式（ＸＸ）のβ遮断薬である、請求項８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化８】
2016515099.tif 000008
（式中、
Ｅは結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ２はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒ５は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分（多環式部分を含む）である。）
【請求項１０】
複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
式（ＩＶ）
【化９】
2016515099.tif 000009
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、好ましくはＲは１〜１２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、
式（Ｖ）
【化１０】
2016515099.tif 000010
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである、前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１１】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である、請求項１０に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１２】
Ｌが生分解性ポリマーを含む連結部分を含み、好ましくは前記生分解性ポリマーが、エステル、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される少なくとも１つの生分解性部分を含む、請求項１０または１１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１３】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１４】
下記ａ)〜ｃ）の１以上を満たす、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
ａ）式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む；
ｂ）式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘが独立に、下記の群から選択される
【化１１】
2016515099.tif 000011
；および
ｃ）式（ＩＶ）のモノマーにおいて、各Ｑ−Ｘが式（ＶＩＩ）の基である
【化１２】
2016515099.tif 000012
（式中、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）。
【請求項１５】
開裂性連結基Ｚが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−の部分を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１６】
基Ｒが、以下の式からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１３】
2016515099.tif 000013
。
【請求項１７】
Ｄが、以下からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１４】
2016515099.tif 000014
【請求項１８】
式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート。
【化１５】
2016515099.tif 000015
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を表し、
Ｑは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラント。