(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管疾患の処置における使用のための、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のテムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、前記組成物は、血管壁または血管壁の周囲の組織内の疾患部位へと直接注射により投与され、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり０．００５ｍｇから５ｍｇのテムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を送達する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、外膜送達のためのものであり、そして必要に応じて、前記組成物が、脚における、膝の下の、膝の上の、または膝下膝窩血管もしくは脛骨血管への外膜送達のためのものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
テムシロリムスの治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇであり、必要に応じて、約１０μｇから２０ｍｇであり、そしてさらに必要に応じて、約２５μｇから１０ｍｇである、請求項1または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌであり、必要に応じて、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
テムシロリムスの治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
テムシロリムスの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
脚における、膝の下の、膝の上の、膝下膝窩血管もしくは脛骨血管における、または大腿血管における再狭窄の処置における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、０．９％の塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ヒト対象の末梢動脈における再狭窄の処置における使用のための、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のテムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、前記組成物は、投与時の疾患部位における開存性と比較した場合、投与後の前記疾患部位における開存性を増加させるかまたは減少を最小限にするのに有効な治療有効量で、
血管壁または血管壁の周囲の組織内の疾患部位へと直接注射により投与されるか、
前記末梢動脈へと外膜送達により投与されるか、あるいは
前記ヒト対象の脈管構造を通って前進させたカテーテルから側方に伸長する針を介して、前記末梢動脈の壁の周囲の組織におけるまたは前記末梢動脈の前記壁における血管疾患部位へと直接注射により投与され、
前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり０．００５ｍｇから５ｍｇのテムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を送達する、組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、脚における、膝の下の、膝の上の、または膝下膝窩血管もしくは脛骨血管への外膜送達のためのものである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
テムシロリムスの治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇであり、必要に応じて、約１０μｇから２０ｍｇであり、そしてさらに必要に応じて、約２５μｇから１０ｍｇである、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌであり、必要に応じて、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
テムシロリムスの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬであり、そしてさらに必要に応じて、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬである、請求項９から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、０．９％の塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである、請求項９から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年９月２２日に出願された米国仮出願番号第６２／３９８，４７１号［代理人整理番号３４６３４−７３０．１０１］の利益を主張しており、この仮出願は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
背景
１．開示の分野．本開示は、一般に、医療の方法およびデバイスに関する。さらに詳細には、本開示は、血管の周囲の組織においてテムシロリムスを分配するための医療の方法およびキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
閉塞は、様々な疾患状態下で血管中に形成される可能性がある。アテローム性動脈硬化症において、身体における、特に心臓、脚、頸動脈および腎臓の解剖学的構造における動脈の狭小化は、血流の欠如からの組織虚血に至ることがある。バルーン血管形成、アテレクトミー、ステント留置または外科的動脈内膜切除などの機械的血行再建方法は、血管を開口するとともに下流組織への血流を改善するために使用することができる。残念ながら、機械的血行再建は、血管の硬化および血管壁の瘢痕様組織による肥厚化を引き起こす損傷カスケードに至ることがあり、これは血流を低減し、別の血行再建手技を必要とすることがある。機械的血行再建に続く血管の硬化および肥厚化を低減することで、血管の開存性を維持または改善することが強く要望されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
狭小化された血管の機械的血行再建に続く血管の硬化および肥厚化を低減することで、血管の開存性を維持または改善することが強く要望されている。本開示は、血管疾患を処置するために、血管の周囲の組織にテムシロリムスを分配するための方法および注射可能な組成物を提供する。
【０００５】
ある特定の様態において、対象における血管疾患を処置する方法が本明細書に記載される。対象における血管疾患を処置する方法は、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、疾患部位への直接注射によって投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、針付きカテーテルを介して注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、疾患部位に遠位または近位で注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、疾患部位から少なくとも約２ｃｍ離れて注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、疾患部位にまたはそれに隣接して注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、注射によって血管に投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、血管の周囲の外膜組織に注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、血管の周囲の血管周囲組織に注射される。ある特定の実施形態では、血管は動脈である。ある特定の実施形態では、血管は静脈である。ある特定の実施形態では、動脈は、冠状動脈または末梢動脈である。ある特定の実施形態では、動脈は、腎動脈、大脳動脈、肺動脈、および脚における動脈からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、動脈は膝の下にある。ある特定の実施形態では、動脈は膝の上の脚にある。ある特定の実施形態では、血管は、膝下膝窩血管または脛骨血管である。ある特定の実施形態では、組成物は、血管壁に注射される。ある特定の実施形態では、組成物は、血管壁の周囲の組織に注射される。
【０００６】
ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、約１μｇから５０ｍｇ、約１０μｇから２０ｍｇ、または約２５μｇから１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇ、または１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである。ある特定の実施形態では、組成物の注射体積は、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌ、または約０．５ｍｌから約２０ｍｌである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの注射濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬ、または０．１ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投与の１２カ月後、疾患部位における血管断面積は、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、６０％、５０％または３０％以下減少している。ある特定の実施形態では、組成物は、注射を可視化するための造影媒体をさらに含む。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０００７】
ある特定の実施形態では、血管疾患は、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、不整脈、末梢動脈疾患、跛行または重症虚血肢である。ある特定の実施形態では、血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、バイパスグラフト不全、移植血管障害、血管再狭窄またはステント内再狭窄である。
【０００８】
別の様態において、血管疾患の処置における使用のための、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む注射可能な組成物が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、組成物は、外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、脚における外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝の下の外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝の上の脚における外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝下膝窩血管または脛骨血管への外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、血管疾患部位への直接注射に適切である。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、約１μｇから５０ｍｇ、約１０μｇから２０ｍｇ、または約２５μｇから１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、組成物の注射体積は、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌ、または約０．５ｍｌから約２０ｍｌである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇ、または１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１から０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物は、脚における再狭窄を処置、防止または阻害することにおける使用のためである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物は、膝の下の再狭窄を処置、防止または阻害することにおける使用のためである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物は、膝の上の脚における再狭窄を処置、防止または阻害することにおける使用のためである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物は、膝下膝窩血管または脛骨血管における再狭窄を処置、防止または阻害することにおける使用のためである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物は、大腿血管における再狭窄を処置、防止または阻害することにおける使用のためである。ある特定の実施形態では、注射可能な組成物の薬学的に許容される賦形剤は、０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである。
【０００９】
別の様態において、それを必要とするヒト対象における末梢動脈疾患を処置する方法であって、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、組成物が、ヒト対象の脈管構造を通って前進させたカテーテルの側方に伸長する注射針を介して、末梢動脈の壁の周囲の組織におけるまたは末梢動脈の壁における疾患部位にまたはその近傍に直接注射によって投与され、医薬組成物の量が、投与時の疾患部位における開存性と比較した場合、投与後の疾患部位における開存性の減少をほとんど最小限にするかまたは増加させるのに治療的に有効な量である、方法が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、約１μｇから５０ｍｇ、約１０μｇから２０ｍｇ、または約２５μｇから１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、末梢動脈における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇ、または１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである。ある特定の実施形態では、組成物の注射体積は、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌ、または約０．５ｍｌから約２０ｍｌである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの注射濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬ、または０．１ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投与の１２カ月後、疾患部位における血管断面積は、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、６０％、５０％または３０％以下減少している。ある特定の実施形態では、組成物は、注射を可視化するための造影媒体をさらに含む。ある特定の実施形態では、動脈は膝の下にある。ある特定の実施形態では、動脈は膝の上の脚にある。ある特定の実施形態では、血管は、膝下膝窩血管または脛骨血管である。
【００１０】
別の様態において、ヒト対象の末梢動脈における再狭窄の処置における使用のための、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む注射可能な組成物であって、末梢動脈への外膜送達に適切であり、投与時の疾患部位における開存性と比較した場合、投与後の疾患部位における開存性を増加させるかまたは減少を最小限にするのに有効な治療有効量で、ヒト対象の脈管構造を通って前進させたカテーテルから側方に伸長する針を介して、末梢動脈の壁の周囲の組織におけるまたは末梢動脈の壁における血管疾患部位に直接注射するのに適切である、注射可能な組成物が本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、組成物は、脚における外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝の下の外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝の上の脚における外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、組成物は、膝下膝窩血管または脛骨血管への外膜送達に適切である。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、約１μｇから５０ｍｇ、約１０μｇから２０ｍｇ、または約２５μｇから１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、組成物の注射体積は、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌ、または約０．５ｍｌから約２０ｍｌである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの治療有効量は、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇ、または１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである。ある特定の実施形態では、テムシロリムスの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである。
【００１１】
参照による組み込み
この明細書において記述されている全ての公報、特許および特許出願は、個々の公報、特許または特許出願それぞれが具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているかのように同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本開示の新規な特色は、添付の請求項における詳細とともに説明される。本開示の特色および利点のより良好な理解は、本開示の原理が用いられる例示的な実施形態を説明する以下の詳細な記載、および添付の図面の参照によって得られる：
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａは、本開示の方法およびシステムにおける使用に適切な管腔内注射カテーテルの概略斜視図である。
【００１４】
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａのライン１Ｂ−１Ｂに沿った断面図である。
【００１５】
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａのライン１Ｃ−１Ｃに沿った断面図である。
【００１６】
【図２Ａ】図２Ａは、展開された注射針とともに示されている図１Ａ〜１Ｃのカテーテルの概略斜視図である。
【００１７】
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａのライン２Ｂ−２Ｂに沿った断面図である。
【００１８】
【図３】図３は、本開示の方法に従って、身体管腔の周囲の外膜空間中へ治療剤を注射する、図１Ａ〜１Ｃの管腔内カテーテルの概略斜視図である。
【００１９】
【図４】図４は、本開示の方法において有用な管腔内注射カテーテルの別の実施形態の概略斜視図である。
【００２０】
【図５】図５は、患者の身体管腔の１つに挿入されるときの、本開示の方法において有用な管腔内注射カテーテルのまた別の実施形態の概略斜視図である。
【００２１】
【図６】図６は、本開示の方法およびシステムにおいて有用な針注射カテーテルの斜視図である。
【００２２】
【図７】図７は、退却された構成における注射針とともに示されているカテーテル図６の断面図である。
【００２３】
【図８】図８は、本開示による治療剤または診断剤の送達のために管腔組織中へ側方に前進させた注射針とともに示されている、図７と同様の断面図である。
【００２４】
【図９】図９Ａ〜９Ｅは、より高い引張り応力（ｍｏｄｕｌｕｓ）のアンカー、フレームワークまたは基体内に自立型低引張り応力パッチを作り出すために用いられる例証的な製作プロセスの断面図である。
【００２５】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｄは、本開示の方法において有用な管腔内注射カテーテルの膨張プロセスの断面図である。
【００２６】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、複数の管腔直径を処置するための能力を例示する、本開示の方法において有用な膨張された管腔内注射カテーテルの断面図である。
【００２７】
【図１２】図１２Ａ〜Ｆは、カテーテルを介する針による注射による医薬組成物の送達で、アテローム性動脈硬化症に罹患した血管を処置する概略図である。
【００２８】
【図１３】図１３は、対象における血管疾患を処置する方法のフローチャートである。
【００２９】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、手技後１時間ならびに３日、７日および２８日での、全血中を循環するテムシロリムスおよびシロリムスのレベルを示すグラフである。
【００３０】
【図１５】図１５は、注射部位に沿った様々な位置（２．５ｃｍ）にて、手技後１時間ならびに３日、７日および２８日での、テムシロリムスおよびシロリムスのレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本開示は、対象における血管疾患を処置する方法であって、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、組成物が直接注射によって疾患部位に投与される、方法を記載する。
【００３２】
閉塞は、様々な疾患状態下で血管中に形成される可能性がある。身体における、特に心臓、脚、頸動脈および腎臓の解剖学的構造における動脈の狭小化または狭窄を引き起こすアテローム性動脈硬化症は、血流の欠如から組織虚血に至ることがある。冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症は、一般的に心臓発作と称される心筋梗塞を引き起こすことがあり、これは直ちに致死的となり得るか、またはたとえ生存しても、心臓に傷害を引き起こすことがあり、これは患者を無能力にし得る。他の冠疾患としては、うっ血性心不全、脆いまたは不安定なプラーク、および心不整脈が挙げられ、これらは死亡および無能力を引き起こす。加えて、末梢組織における動脈が狭小化する末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、最も一般的に、脚、腎臓および頸動脈に罹患する。末梢脈管構造における血餅および血栓は、末梢血流を塞ぎ、組織および器官の壊死に至ることがある。ＰＡＤを有する一部の患者は、潰瘍をもたらし得るとともに最悪の症例において切断を必要とし得る重症虚血肢を経験する。腎動脈におけるＰＡＤは、腎血管性高血圧を引き起こすことがあり、頸動脈における血餅は塞栓形成し、脳に移り、虚血性脳卒中を潜在的に引き起こす。
【００３３】
下流組織への血流を改善するため、様々な血行再建方法が使用されることで、動脈をバイパスまたは開口することができる。動脈バイパス手術は、アテローム性動脈硬化症および他の原因に起因する狭窄動脈または狭小化動脈のための有効な処置であり得るが、それは、高価でもあるとともに実質的な入院および回復の時間を必要とする高侵襲的手技である。バルーン血管形成、アテレクトミー、ステント留置、または外科的動脈内膜切除を用いる機械的血行再建方法が使用されることで、動脈を開口するまたは広げることができる。例えば、一般的にバルーン血管形成と称される経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）は、バイパス手術よりも侵襲的でなく、外傷性でなくおよび著しく高価でない。加えて、バルーン血管形成の有効性は、バルーン血管形成によって処置された動脈内に足場構造の留置を伴うステント留置の導入で改善してきた。ステントは、動脈の急激な再閉鎖を阻害し、過形成に起因する後続の再狭窄を低減することにおいて一部の利益を有する。血管をバイパスするよりはむしろサルベージすることによって、より多くの選択肢が疾患のさらなる処置において医師にとって利用可能になる。
【００３４】
残念ながら、機械的血行再建手技は損傷カスケードに至ることがあり、これは、動脈が硬化すること、および新生内膜過形成として公知である、動脈壁の瘢痕様組織とともに肥厚化を引き起こす。内膜としても公知である動脈の内壁が損傷カスケードに対する応答で肥厚化および硬化し得るだけでなく、壁の中膜または中間組織層、および壁の外膜、外層が同様に肥厚化および硬化し得る。過形成としても公知である肥厚化、および硬化症としても公知である硬化は、罹患部位に遠位の組織への血流を低減することがある。結果として、機械的血行再建手技を受けたことがある患者は、過形成に起因する高い発生率の再狭窄を患うことがある。血管の再狭窄もしくは狭窄の再発または狭小化は、再び、患部領域への別の血行再建手技を必要とすることがある。
【００３５】
機械的血行再建に続く硬化症および過形成の蓄積を低減することが強く要望されている。近年、実験試行は、抗増殖薬でコーティングされたステントの移植が過形成の発生を低減することができることを実証している。機械的血管内血行再建は単独で、１年で３３〜５５％、２年で２０〜５０％の開存性率（血管開口性の二元尺度、隣接する非疾患血管と比較して直径が典型的には５０％超）に至り、一方、薬物コーティングバルーンおよび外膜薬物送達は、開存性を１年で８０％、２年で６５〜７０％よりも良好に改善するという能力が示された。
【００３６】
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の機構的標的は、ステントをコーティングするための有望な薬物であることが識別されている。ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであるｍＴＯＲは、細胞成長、増殖、細胞生存および血管形成を調節することに関与する。血行再建手技の物理的侵害に対する応答において、血管における平滑筋および内皮細胞は、細胞増殖、炎症促進性媒介物質および細胞外マトリックス成分の分泌ならびに最終的に再狭窄に至り得るストレス応答経路を活性化することがある。１つまたは複数のストレス応答経路を遮断するのに成功する薬物は、再狭窄の程度を減少することができる。ｍＴＯＲ阻害剤は、細胞の増殖および炎症を低減することができ、インスリン、成長因子およびアミノ酸に対する応答においてｍＴＯＲ活性化を遮断することによって、グラフト対宿主病に、臓器移植におよび一部のがんに首尾よく使用されている。
【００３７】
ｍＴＯＲ阻害剤は、一般に、それらの接尾辞としてのリムスを含めた名前が与えられている。ｍＴＯＲ阻害剤としては、本来のｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシンとしても公知であるシロリムス、およびシロリムスの類似体が挙げられる。これらの類似体としては、エバロリムス、ゾタロリムス、デフォロリムス、バイオリムスおよびテムシロリムスが挙げられる。リムス薬物は、本来、免疫抑制剤として承認され、引き続いて、シロリムスを含めたリムス類似体のいくつかが、様々ながんを処置するために承認されている。テムシロリムスは、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）の処置について承認されているが、それは血管再狭窄の処置について承認されていない。
【００３８】
ＣＣＩ−７７９としても公知であるテムシロリムスは、注射可能な形態において承認されている唯一のシロリムス類似体である。テムシロリムスは、静脈内投与を可能にする、シロリムスよりも高い水溶性を有する。テムシロリムスは、シロリムスのためのプロドラッグであり、ここでテムシロリムスは、活性形態のシロリムスに代謝される。テムシロリムスは、その上、類似体としておよびプロドラッグとして活性であり得、代謝されずにｍＴＯＲを阻害することおよび細胞有糸分裂を妨げることができる。これは、血管疾患の処置のための局所送達にとって重要であり得、なぜなら、全身的に投与される場合薬物は、全身的に投与される場合に代謝される肝臓よりも血管組織におけるほうが代謝反応は少ないからである。
【００３９】
ｍＴＯＲ阻害剤でコーティングされた血管処置デバイスが開発中である。シロリムス、エバロリムスおよびゾタロリムスがステント上にコーティングされている。シロリムスは、ナノ粒子製剤における薬物コーティングバルーンからの放出のためにも開発中である。他のリムス薬物も、血管の内皮壁の内表面中への薬物コーティングバルーン放出のために開発されつつある。
【００４０】
ステントベースの管腔薬物送達の代替として、血管および他の管腔壁中への薬物の直接送達を提案した。標的化組織における医薬剤の治療濃度を増強する方法を提供することは有益である。例えば、方法が、標的化組織領域内の薬剤の治療投与量レベルを提供するために、注射部位から長手方向および半径方向の両方の拡散を含めて送達された医薬剤の体積分配の拡張を提供することができるならば、特に望ましい。方法が標的化組織中への薬物を効果的に送達し、管腔血流中への薬物の損失を制限または回避できるならば、さらに有益である。組織における医薬剤のこうした治療濃度の持続が、特に血管壁の周囲の外膜組織を含めて血管壁から離れている標的化組織においても増加されるならば、また有益である。追加として、血管の周囲の外膜および他の組織の遠隔の、拡張された、および分配された領域にわたる医薬剤送達の均一性および程度を増加させることは有益である。一部の例において、血管内の非疾患部位で血管壁を通る医薬剤の送達を可能にする方法を提供することは有益であり、ここで、薬剤は外膜または他の組織を通って患部へ移行することができる。またさらに、医薬剤のこうした血管内送達が、脈管構造に直接的に関連するものに加えて組織および臓器の疾患および状態を処置するのに有用であるならば、望ましい。
【００４１】
本明細書において開示されている方法によって処置される対象は、血管疾患を呈することがある。１つの例において、血管疾患は、心臓、脚、頸動脈または腎臓の血管におけるアテローム性動脈硬化症であり得る。別の例において、血管疾患は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）であり得る。別の例において、血管疾患は、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、不整脈、末梢動脈疾患、跛行または重症虚血肢であり得る。別の例において、血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、バイパスグラフト不全、移植血管障害、ステント内再狭窄または再狭窄であり得る。１つの例において、血管疾患は、組織および器官の壊死に至る末梢血流を塞ぎ得る血餅、血栓、または血管中の他の閉塞であってもよい。１つの例において、血管疾患は、腎動脈または頸動脈におけるＰＡＤであり得る。一部の例において、再狭窄を有する対象は、血管の開存性を改善する手技または血行再建手技を以前に受けていてもよい。
【００４２】
血管疾患の疾患部位は、血管および血管の周囲の組織を含むことができる。対象の脈管構造は、循環系を指し、動脈系、静脈系、または動脈および静脈系の両方、ならびにそれらの系内の血管を含むことができる。一部の例において、血管は、動脈、細動脈、または動脈系の他の血管であり得る。一部の例において、血管は、静脈、細静脈、または静脈系の他の血管であり得る。１つの例において、動脈は、冠状動脈または末梢動脈であり得る。１つの例において、動脈は、膝の下にあり得る。別の例において、動脈は、膝の上の脚にあり得る。別の例において、血管は、膝下膝窩血管または脛骨血管であり得る。一部の例において、血管は大腿血管であり得る。一部の例において、動脈は、腎動脈、頸動脈、大脳動脈、肺動脈、または脚における動脈であり得る。一部の例において、動脈は大腿動脈であり得る。
【００４３】
再狭窄は、身体における様々な組織および血管にあり得る。一部の例において、再狭窄は、末梢動脈にあり得る。一部の例において、再狭窄は、脚にあり得る。他の例において、再狭窄は、膝の下にまたは膝の上の脚にあり得る。一部の例において、再狭窄は、膝下膝窩血管または脛骨血管にあり得る。一部の例において、再狭窄は、大腿血管にあり得る。他の例において、再狭窄は、大腿動脈にあり得る。
【００４４】
一部の例において、血管の周囲の組織は、断面において血管の管腔から半径方向にある血管の内皮細胞壁の外側の任意の組織を指すことができ、プラークおよび石灰化を含むことがある。一部の例において、血管の周囲の組織は、血管の外膜組織、血管周囲組織、または内皮壁の周囲の任意の組織を含むことができる。一部の例において、外膜組織は、外膜（adventitia）または外膜（tunica adventitia）または外膜（tunica externa）としても公知である。一部の例において、外膜組織は、外部弾性膜の外側にあり得る。一部の例において、血管の周囲の組織は、血管の内膜の外側の組織であり得る。一部の例において、血管の周囲の組織は、血管の中膜の外側の組織であり得る。一部の例において、血管の周囲の組織は、内部弾性膜の外側の組織であり得る。一部の例において、組織は結合組織であり得る。一部の例において、組織は、患部組織、例えばプラーク、線維症、石灰化、または罹患組織および健常組織の組合せであり得る。
【００４５】
一部の例において、開存性は、血管開口性を指すことができる。一部の例において、疾患部位における開存性は、疾患部位における血管の開存性または血管開口性を指すことができる。一部の例において、疾患部位における血管断面積は、疾患部位における血管の開存性を指すことができる。一部の例において、血管断面積は、血管造影によって決定することができる。一部の例において、血管造影は、定量的血管造影（ＱＶＡ）であり得る。他の例において、血管断面積は、血管内超音波（ＩＶＵＳ）によって決定することができる。一部の例において、開存性は、開いているとともに閉塞されていない血管の管腔の直径のパーセントとして記載することができる。一部の例において、開存性は、開いているとともに閉塞されていない血管の管腔の断面積または血管断面積のパーセントとして記載することができる。他の例において、開存性は、開いているとともに閉塞されていない管腔体積のパーセントであってよい。一部の例において、開存性は、血管の内皮壁の境界の決定を必要とし得る。一部の例において、完全に開いているとともに閉塞されていない血管は、１００％開存性を有することができ；即ち、血管は、健常であるとともに身体の同じ部分における正常の健常な血管の典型である断面積を有する。一部の例において、完全に遮断および閉塞されている血管は、０％の開存性を有し得る。一部の例において、開存性は、隣接する非疾患血管と比較して、直径が５０％超の開口性の二元尺度である。一部の例において、開存性は、隣接する非疾患血管と比較して、断面積が５０％超の開口性の二元尺度である。一部の例において、開存性は、隣接する非疾患血管と比較して、管腔体積が５０％超の開口性の二元尺度である。
【００４６】
一部の例において、治療的に有効というのは、疾患部位で血管断面積を増加させることを指すことができる。一部の例において、治療的に有効というのは、医薬組成物の投与後の疾患部位で血管断面積を増加させることを指すことができる。一部の例において、治療的に有効というのは、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、投与後の疾患部位における血管断面積の減少を最小限にすることを指すことができる。一部の例において、治療的に有効というのは、疾患部位で血管断面積を増加させることを指すことができる。一部の例において、治療的に有効というのは、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、投与後の疾患部位で血管断面積を最小限に増加させることを指すことができる。一部の例において、治療的に有効というのは、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、疾患部位における血管断面積を３０％、２０％、１０％または０％以下減少させることを指すことができ；言い換えると、開存性は、投与時の疾患部位における開存性と比較した場合、３０％、２０％、１０％または０％以下減少し得る。一部の例において、疾患部位における血管断面積は、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％以下減少し得る。一部の例において、疾患部位における血管断面積は、投与時の疾患部位における血管断面積と比較した場合、少なくとも６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％増加し得る。
【００４７】
血管疾患を処置するための医薬組成物は、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。一部の例において、テムシロリムスは、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）であってよい。一部の例において、医薬組成物は、０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せをさらに含むことができる。一部の例において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。一部の例において、医薬組成物は、注射可能な組成物において一般的に使用される他の賦形剤を含むことができる。一部の例において、医薬組成物は、医薬組成物の送達の可視化に役立つための造影剤を含むことができる。一部の例において、医薬組成物は、注射可能であり得る。一部の例において、医薬組成物は、液体、懸濁液、溶液またはゲルであり得る。
【００４８】
一部の例において、医薬組成物は、疾患部位のまたはその近傍の様々な位置で注射することができる。一部の例において、疾患部位は、血管疾患に罹患した血管を指すことができる。一部の例において、疾患部位は、管腔を部分的または全体的に閉塞するものを有する血管を指すことができる。一部の例において、疾患部位は、血管壁から決定される場合に非閉塞血管の血管断面積の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満の血管断面積を有する血管を指すことができる。一部の例において、医薬組成物は、疾患部位に遠位または近位で注射することができる。一部の例において、医薬組成物は、疾患部位から少なくとも約２ｃｍ離れて注射することができる。一部の例において、医薬組成物は、疾患部位にまたはそれに隣接して注射することができる。一部の例において、医薬組成物は、血管に注射することができる。一部の例において、医薬組成物は、血管の周囲の外膜組織に注射することができる。一部の例において、医薬組成物は、血管の周囲の血管周囲組織に注射することができる。
【００４９】
テムシロリムスは、血管疾患を処置するのに治療的に有効である用量の範囲を有することができる。一部の例において、テムシロリムスの治療有効量は、約１μｇから５０ｍｇ、約１０μｇから２０ｍｇ、約２５μｇから１０ｍｇ、約１μｇから２ｍｇ、約１０μｇから５００μｇ、約１００μｇから１ｍｇ、または約１００μｇから５００μｇであり得る。一部の例において、テムシロリムスの治療有効量は、約１０μｇ、約２５μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約５００μｇ、約１．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０．０ｍｇまたは約１５．０ｍｇであり得る。一部の例において、テムシロリムスの治療的に有効な体積は、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌ、約０．５ｍｌから約２０ｍｌ、約０．５ｍｌから約２５ｍｌ、約０．５ｍｌから約５ｍｌ、または約１ｍｌから約５ｍｌであり得る。一部の例において、テムシロリムスの治療的に有効な濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．０１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬであり得る。一部の例において、テムシロリムスの治療的に有効な濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、または３．０ｍｇ／ｍｌであり得る。一部の例において、テムシロリムスの治療有効量は、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇ、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇ、血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０５ｍｇから２ｍｇ、または血管における疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．１ｍｇから１ｍｇであり得る。病変の長手方向長さとしても知られる、血管における疾患部位の長手方向長さは、約１ｃｍ、５ｃｍ、１０ｃｍ、２０ｃｍ、３０ｃｍ、４０ｃｍまたは５０ｃｍであり得る。
【００５０】
薬物の注射または注入のカテーテルおよびデバイスは、血管に医薬組成物を注射することで再狭窄を処置するための本明細書に記載されている方法との使用に適切であり得る。デバイスの例としては、Ｍｅｒｃａｔｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡから入手可能なＭｅｒｃａｔｏｒ  Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ−Ｉｎｆｕｓｉｏｎデバイスが挙げられる。他の例としては、全開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１４／６０５，８６５号（代理人整理番号３４６３４−７０３．５０５）および同第１５／６９１，１３８号（代理人整理番号３４６３４−７２１．３０２）に記載されたデバイスが挙げられる。適切なデバイスおよびそれらの使用の例は、以下の通りに記載されている。
【００５１】
血管疾患を処置するための医薬組成物は、薬物注射または注入カテーテルを使用して、血管の周囲の組織に送達することができる。図１Ａ〜２Ｂに示されている通りの薬物注射または注入カテーテルの１つの例において、微細製作された管腔内カテーテル１０は、アクチュエータ本体１２ａおよび中心長手軸１２ｂを有するアクチュエータ１２を含む。アクチュエータ本体は、実質的にその長さに沿って伸長する開口またはスリット１２ｄを有するほぼＣ形状外形を形成する。マイクロニードル１４は、アクチュエータがその非駆動状態（折り畳み状態）である場合、より詳細に下記で考察されている通り、アクチュエータ本体内に配置されている（図１Ｂ）。マイクロニードルは、アクチュエータがその駆動状態（展開状態）であるように作動される場合、アクチュエータ本体の外側に移動される（図２Ｂ）。アクチュエータは、その近位端部１２ｅおよび遠位端部１２ｆで、治療用カテーテル２０のリード端部１６および先端部１８でそれぞれキャップされている。カテーテル先端部は、放射線不透過性のコーティングまたはマーカーの使用によって身体管腔の内側にアクチュエータを配置する手段として供される。カテーテル先端はその上、アクチュエータの遠位端部１２ｆでシールを形成する。カテーテルのリード端部は、アクチュエータの近位端部１２ｅで、必要な相互接続（流体的、機械的、電気的または光学的）を提供する。
【００５２】
保持リング２２ａおよび２２ｂは、アクチュエータの遠位端部および近位端部にそれぞれ配置されている。カテーテル先端は保持リング２２ａに接合され、一方、カテーテルリードは保持リング２２ｂに接合されている。保持リングは、１０ミクロンから１００ミクロン（μｍ）ほどの細い、実質的に可撓性であるが相対的に非膨張性の材料、例えばパリレン（Ｃ型、Ｄ型またはＮ型）、または金属、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼、金、チタンまたはタングステンで作製されている。保持リングは、アクチュエータの各端部で、可撓性であるが相対的に非膨張性の略「Ｃ」形状構造を形成する。カテーテルは、例えば突き合わせ溶接、超音波溶接、一体型ポリマーカプセル化、またはエポキシなどの接着剤によって保持リングに接合することができる。
【００５３】
アクチュエータ本体は、保持リング２２ａと２２ｂとの間に配置されている中央の拡大可能なセクション２４をさらに含む。拡大可能なセクション２４は、活性化用流体がその領域に供給される場合、急速な拡大のための内部開口領域２６を含む。中央セクション２４は、ポリマー、例えば、パリレン（Ｃ型、Ｄ型またはＮ型）、シリコーン、ポリウレタンまたはポリイミドなど、細い、半可撓性であるが相対的に非膨張性の、または可撓性であるが相対的に非膨張性の拡大可能な材料で作製されている。中央セクション２４は、駆動の際に、バルーンデバイスのように幾分拡大可能である。
【００５４】
中央セクションは、開口領域２６への活性化用流体の印加の際に最大約２００ｐｓｉまでの圧力に耐えられる。中央セクションが作製される材料は、活性化用流体が開口領域２６から除去される場合に中央セクションがその本来の構成および配向（非駆動状態）に実質的に戻るという点において、可撓性であるが相対的に非膨張性、または半可撓性であるが相対的に非膨張性である。したがって、この意味において、中央セクションは、本質的に安定な構造を有さないバルーンとは非常に異なる。
【００５５】
アクチュエータの開口領域２６は、カテーテルのリード端部からアクチュエータの近位端部へと伸長する送達導管、チューブまたは流体経路２８に接続されている。活性化用流体は、送達チューブを介して開口領域に供給される。送達チューブは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）または他の不活性プラスチックで構築することができる。活性化用流体は、生理食塩溶液または放射線不透過性染料であってよい。
【００５６】
マイクロニードル１４は、中央セクション２４のほぼ中央に配置することができる。しかしながら、下記で考察されている通り、これは、とりわけ複数のマイクロニードルが使用される場合には必ずしも必要ではない。マイクロニードルは、中央セクションの外部表面２４ａに貼り付けられている。マイクロニードルは、シアノアクリレートなどの接着剤によって表面２４ａに貼り付けられている。代替として、マイクロニードルは、接着剤によって表面２４ａにそれ自体貼り付けられている金属またはポリマーのメッシュ様構造３０によって表面２４ａに接合することができる（図４を参照されたい）。メッシュ様構造は、例えば鋼またはナイロンで作製されていてよい。
【００５７】
マイクロニードルは、鋭い先端１４ａおよびシャフト１４ｂを含む。マイクロニードル先端は、挿入端または挿入点を提供することができる。シャフト１４ｂは中空であってよく、先端は出口ポート１４ｃを有することができ、患者への医薬品または薬物の注射を可能にする。しかしながら、マイクロニードルは、他の作業を達成するために神経プローブのように構成することができるので、必ずしも中空でなくてもよい。
【００５８】
示されている通り、マイクロニードルは、表面２４ａからおよそ垂直に伸長する。したがって、記載されている通り、マイクロニードルは、挿入された管腔の軸に実質的に垂直に移動することで、身体管腔壁の直接的な穿刺または突破を可能にする。
【００５９】
マイクロニードルは、カテーテルリード端部で適切な流体相互接続との流体連通にマイクロニードルを留置する、医薬品もしくは薬物供給の導管、チューブまたは流体経路１４ｄをさらに含む。この供給チューブは、シャフト１４ｂと一体的に形成することができるか、またはそれは、例えばエポキシなどの接着剤によってシャフトに後に接合される別個の部品として形成することができる。
【００６０】
針１４は、３０ゲージまたはそれより小さい鋼針であってよい。代替として、マイクロニードルは、ポリマー、他の金属、金属合金または半導体材料から微細製作することができる。針は、例えば、パリレン、シリコンまたはガラスで作製することができる。マイクロニードルおよび製作方法は、２００１年６月８日に出願され、「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」と題され、本出願の譲受人に譲渡された米国出願番号第０９／８７７，６５３号に記載されており、この全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
カテーテル２０は、使用時に、身体における開口を通って（例えば、気管支または副鼻腔の処置の場合）または経皮穿刺部位を通って（例えば、動脈または静脈の処置の場合）挿入され、患者の身体通路３２内を移動された後、特定の標的化領域３４に到達する（図３を参照されたい）。標的化領域３４は組織傷害の部位であり得るか、またはより通常には、典型的には１００ｍｍ内またはそれより小さい部位に隣接していることで、治療剤または診断剤の移行を可能にする。カテーテルベースのインターベンション手技において周知である通り、カテーテル２０は、患者に前もって挿入されたガイドワイヤ３６に続くことができる。任意選択で、カテーテル２０は、ガイドワイヤを包含する前もって挿入されたガイドカテーテル（示されていない）の進路に続くこともできる。
【００６２】
カテーテル２０の操作中、蛍光透視法または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の周知の方法が使用されることで、カテーテルを画像化し、標的領域にアクチュエータ１２およびマイクロニードル１４を位置付けるのを補助することができる。カテーテルは患者の身体の内側でガイドされるので、マイクロニードルは、外傷が身体管腔壁に引き起こされないように、アクチュエータ本体の内側に折り畳まれているまたは保持されているままである。
【００６３】
標的領域３４に位置付けられた後、カテーテルの移動は終了され、活性化用流体がアクチュエータの開口領域２６に供給され、拡大可能なセクション２４の急速な展開を引き起こし、アクチュエータ本体１２ａの長手方向の中心軸１２ｂに対して実質的に垂直方向にマイクロニードル１４を移動させることで、身体管腔壁３２ａを穿刺する。マイクロニードルがその折り畳み状態からその展開状態に移動するのに、およそ１００ミリ秒から５秒の間だけかかり得る。
【００６４】
保持リング２２ａおよび２２ｂでのアクチュエータの端部は、カテーテル２０に固定されたままである。したがって、それらは駆動中に変形しない。アクチュエータは折り畳み構造として開始するので、そのいわゆる含蓄形状は、不安定な座屈モードとして存在し得る。この不安定性は、駆動時に、アクチュエータ本体の中心軸におよそ垂直のマイクロニードルの大規模な動きを生成し得、大きな運動量の移送なく身体管腔壁の急速な穿刺を引き起こす。結果として、マイクロスケール開口は、周囲組織に対する非常に最小の傷害で生成される。その上、運動量の移送は相対的に小さいので、無視できるほどの付勢力だけが、駆動および穿刺中にカテーテルおよびアクチュエータをその場に保持するために必要とされる。
【００６５】
マイクロニードルアパーチャは、実際に、それが身体管腔組織３２ｂ、ならびに身体管腔の周囲の外膜、中膜または内膜に進入することができるような力で動いていく。追加として、アクチュエータは駆動前に「停止」または中断されるので、より正確な留置および身体管腔壁の浸透に対する制御が得られる。
【００６６】
マイクロニードルの駆動およびマイクロニードルを介する標的領域への薬剤の送達の後、活性化用流体はアクチュエータの開口領域２６から排出され、拡大可能なセクション２４がその本来の折り畳み状態に戻ることを引き起こす。これは、マイクロニードルが身体管腔壁から引き抜かれることも引き起こす。引き抜かれているマイクロニードルは、アクチュエータによって再び覆われる。
【００６７】
様々な微細製作されたデバイスが、針、アクチュエータおよびカテーテルに一体化されることで、流量を計測し、生物学的な組織の試料を捕捉し、ｐＨを測定することができる。デバイス１０は、例えば、マイクロニードルを介して流量を、ならびに配備されている医薬品のｐＨを測定するために電気センサーを含むことができる。デバイス１０は、血管壁を配置するための血管内超音波センサー（ＩＶＵＳ）、および標的領域を見るための当技術分野において周知である通りの光ファイバーも含むことができる。こうした完全なシステムのため、高統合性の電気的、機械的および流体的接続が提供されることで、確実に電力、エネルギー、および医薬品または生物学的薬剤を移送させる。
【００６８】
例として、マイクロニードルは、約２００ミクロンから３，０００ミクロン（μｍ）の間の全長を有することができる。シャフト１４ｂおよび供給チューブ１４ｄの内部断面寸法は、２０ｕｍから２５０ｕｍほどであってよく、一方、チューブおよびシャフトの外部断面寸法は、約１００μｍから５００μｍの間であってよい。アクチュエータ本体の全長は、約５ミリメートルから５０ミリメートル（ｍｍ）の間であってよく、一方、アクチュエータ本体の外部および内部の断面寸法は、それぞれ約０．４ｍｍから４ｍｍの間および０．５ｍｍから５ｍｍの間であり得る。アクチュエータの中央セクションが展開するギャップまたはスリットは、約４〜４０ｍｍの長さ、および約５０〜５００μｍの断面寸法を有することができる。活性化用流体のための送達チューブの直径は、約１００μｍであってよい。カテーテルサイズは、１．５フレンチから１５フレンチ（Ｆｒ）の間であってよい。
【００６９】
本開示の変動は、活性化用流体のための単一の供給チューブを有する多重座屈型アクチュエータを含む。多重座屈型アクチュエータは、異なる位置または時間で注射を提供するために管腔壁にまたはそれを介して挿入することができる複数の針を含む。
【００７０】
例えば、図４に示されている通り、アクチュエータ１２０は、中央の拡大可能なセクション２４０の長さまたは長手方向寸法に沿って異なるポイントに配置されているマイクロニードル１４０および１４２を含む。活性化用流体の作動圧力は、マイクロニードルが同時に移動するように選択される。代替として、活性化用流体の圧力は、マイクロニードル１４０がマイクロニードル１４２の前に移動するように選択することができる。
【００７１】
具体的に、マイクロニードル１４０は、同じ活性化用流体圧力に対してマイクロニードル１４２が配置されている拡大可能なセクション（より高い活性化圧力）の部分の前に、外向きに座屈する拡大可能なセクション２４０（より低い活性化圧力）の部分に配置される。したがって、例えば、拡大可能なセクション２４０の開口領域内の活性化用流体の作動圧力が１平方インチ当たり２ポンド（ｐｓｉ）であるならば、マイクロニードル１４０はマイクロニードル１４２の前に移動する。マイクロニードル１４２が移動するのは、例えば、作動圧力が４ｐｓｉに増加される場合だけである。したがって、この作動モードは、マイクロニードル１４０が時間ｔ１および圧力ｐ１で移動し、マイクロニードル１４２が時間ｔ２およびｐ２で移動する段階的座屈を提供し、ｔ１およびｐ１は、それぞれｔ２およびｐ２よりも小さい。
【００７２】
この種類の段階的座屈は、その上、各部分が個々のマイクロニードルを含む中央セクション２４０の異なる部分での異なる空気圧または油圧接続を用いて提供され得る。
【００７３】
その上、図５に示されている通り、アクチュエータ２２０は、その針２２２および２２４Ａが異なる方向に移動するように構築することができる。示されている通り、駆動時に、針は互いにおよそ９０°の角度で移動することで、管腔壁の異なる部分を穿刺する。針２２４Ｂ（ファントムに示されている通り）は、代替として、針２２４Ａに対して約１８０°の角度で移動するように配列することができる。
【００７４】
ここで図６を参照すると、本開示の原理に従って構築された針注射カテーテル３１０は、遠位端部３１４および近位端部３１６を有するカテーテル本体３１２を含む。通常、ガイドワイヤ管腔３１３は、カテーテルの遠位突出部３５２に提供されるが、オーバーザワイヤ、およびガイドワイヤ留置を必要としない実施形態も、本開示の範囲内である。２ポートハブ３２０は、カテーテル本体３１２の近位端部３１６に付着されており、例えばシリンジ３２４を使用する作動液の送達のための第１のポート３２２、および例えばシリンジ３２８を使用する医薬剤を送達するための第２のポート３２６を含む。往復可能な偏向可能針３３０は、カテーテル本体３１２の遠位端部の近傍に搭載され、図６におけるその側方に前進させた構成で示されている。
【００７５】
ここで図７を参照すると、カテーテル本体３１２の近位端部３１４は、針３３０、往復可能なピストン３３８および作動液送達チューブ３４０を保持する主要管腔３３６を有する。ピストン３３８は、レール３４２上を摺動するように搭載され、針３３０に固定して付着されている。したがって、管腔３４１チューブ３４０を通って蛇腹構造３４４中へ加圧された作動液を送達することによって、ピストン３３８は、遠位先端に向かって軸方向に前進させることで、カテーテル突出部３５２において形成された偏向進路３５０を介して針が通過するのを引き起こすことができる。
【００７６】
図８において見ることができる通り、カテーテル３１０は、従来の方式にてガイドワイヤＧＷ上で冠動脈血管ＢＶに位置付けることができる。ピストン３３８の遠位前進は、それが血管中に存在する場合、針３３０を、カテーテルに隣接する管腔組織Ｔ中へ前進させる。治療剤または診断剤が次いでシリンジ３２８を使用してポート３２６を通って導入されることで、図８に例示されている通りに心臓組織中に薬剤のプルームＰを導入する。プルームＰは、上に記載した通りに組織傷害の領域内にあるか、またはそれに隣接する。
【００７７】
針３３０は、カテーテル本体３１２の全長にわたり伸長させてもよいし、またはより通常には、チューブ３４０における治療剤または診断剤の送達管腔３３７中のみに部分的に伸長させる。針の近位端部が管腔３３７とともに摺動シールを形成することで、針を通る薬剤の加圧送達を可能にすることができる。
【００７８】
針３３０は、弾性材料、典型的には弾性または超弾性金属でできており、典型的にはニチノールまたは他の超弾性金属である。代替として、針３３０は、それが偏向進路を介して通過するように形状化される非弾性的に変形可能な金属または可鍛性金属から形成することができる。しかしながら、非弾性的に変形可能な金属の使用は好ましくなく、というのは、こうした金属は一般に、それらが偏向進路を介して通過した後にそれらの真っすぐな構成を保持しないからである。
【００７９】
蛇腹構造３４４は、パリレンまたは別の共形ポリマー層をマンドレル上に堆積させることおよび次いでポリマーシェル構造内からマンドレルを溶解させることによって作製することができる。代替として、蛇腹３４４は、バルーン構造を形成するためのエラストマー材料から作製することができる。またさらなる代替において、ばね構造は、蛇腹の中、上または至る所で利用されることで、その中の加圧された作動液の非存在下で閉鎖位置へ蛇腹を推進させることができる。
【００８０】
治療材料が、図８に示されている通りに針３３０を介して送達された後、針は退却され、カテーテルは、さらなる薬剤送達のために再び位置付けられるかまたは引き抜かれるかのいずれかである。一部の実施形態では、針は、蛇腹３４４から作動液を吸引することによって単純に退却することができる。他の実施形態では、針退却は、例えばピストン３３８の遠位面と遠位先端３５２の近位壁（示されていない）との間に固定化されている戻りばねによって、および／またはピストンに付着されているとともに管腔３４１を通り抜ける引きワイヤによって補助することができる。
【００８１】
図９Ａ〜９Ｅは、本開示の原理に従って二重引張り応力バルーン構造または係留膜構造を製作するための例証的なプロセスを例示する。製作プロセスの第１のステップは、図９Ａで見られ、ここで、低引張り応力「パッチ」、または膜、材料４００は、除去可能な（例えば溶解可能な）基体４０１と４０２との間の層状である。基体４０１はパッチ４００の１つの全面を被覆し、一方、基体４０２は対向面の一部だけを被覆し、末梢周囲の曝露端または境界領域を残す。
【００８２】
図９Ｂにおいて、「可撓性であるが相対的に非膨張性の」材料４０３の層は、図９Ａからのサンドイッチ構造の片側上へ堆積されることで、低引張り応力パッチが付着されているフレームを提供する。この材料は、例えば、パリレンＮ、Ｃ、またはＤであってよいが、それは、多くの他のポリマーまたは金属の１つであり得る。可撓性であるが相対的に非膨張性の材料がパリレンであり、パッチ材料がシリコーンまたはシロキサンポリマーである場合、化学機械的結合が層間に形成され、２つの材料間に強いおよび漏れのない接合部を創出する。２つの材料間に形成される接合部は、通常少なくとも０．０５Ｎ／ｍｍ２、典型的には少なくとも０．１Ｎ／ｍｍ２、頻繁には少なくとも０．２Ｎ／ｍｍ２のピール強度または界面強度を有する。
【００８３】
図９Ｃにおいて、「可撓性であるが相対的に非膨張性の」フレームまたはアンカー材料４０３は、それが除去され得るようにトリミングまたはエッチングされていることで、基体材料４０２を曝露する。材料４０１および４０２は、多くの化学溶媒の１種によって除去することができる溶解可能なポリマーであってよい。図９Ｄにおいて、材料４０１および４０２は溶解によって除去されており、材料４００および４０３を端と端で接合させておくことで、概して可撓性であるが相対的に非膨張性の材料４０３のフレーム内に低引張り応力またはエラストマーのパッチ４００を形成する。
【００８４】
図９Ｅに示されている通り、陽圧＋ΔＰが構造の片側４０５に適用されると、非膨張性フレーム４０３はわずかだけ変形し、一方、エラストマーパッチ４００はいっそう変形する。低引張り応力材料は、高引張り応力材料の材料引張り応力よりも常に低いとともに典型的には０．１ＭＰａから１，０００ＭＰａの範囲、より典型的には１ＭＰａから２５０ＭＰａの範囲である材料引張り応力を有することができる。高引張り応力材料は、１ＭＰａから５０，０００ＭＰａの範囲における、より典型的には１０ＭＰａから１０，０００ＭＰａの範囲における材料引張り応力を有することができる。材料厚は、両方の場合において、意図される製品の最終サイズに依存して、およそ１ミクロンから数ミリメートルの範囲であってよい。大部分の身体管腔の処置ため、材料層４０２および４０３の両方の厚さは、１０ミクロンから２ｍｍの範囲である。
【００８５】
図１０Ａ〜１０Ｄを参照すると、図９Ａ〜９Ｄのエラストマーパッチは、図１〜５の管腔内カテーテルに一体化される。図１０Ａ〜Ｄにおいて、こうした構造の漸進的加圧を、圧力が増加する順番で表示する。図１０Ａにおいて、バルーンは、身体管腔Ｌ内に留置される。管腔壁Ｗは、特定の管腔の解剖学的構造に依存して、管腔周囲組織Ｔまたは外膜Ａ＊から管腔を分割する。圧力は中立であり、非膨張性構造は、針１４が覆われている図１におけるものと同様のＵ形状の内側に曲がったバルーン１２を形成する。この略図において針が表示されているが、切刃、レーザーもしくは光ファイバー先端、高周波送信機を含めた他の作業要素または他の構造が針と置換され得る。しかしながら、全てのこうした構造に関し、エラストマーパッチ４００は通常、針１４から内側に曲がったバルーン１２の反対側に置かれる。
【００８６】
バルーン１２の駆動は正加圧で生じる。図１０Ｂにおいて、圧力（＋ΔＰ１）が加えられると、可撓性であるが相対的に非膨張性の構造が変形し始め、バルーンが内側に曲がることが、丸い圧力容器のより低いエネルギー状態に向けて、反転を開始することになる。図１０Ｃにおけるより高い圧力＋ΔＰ２で、可撓性であるが相対的に非膨張性のバルーン材料は、その丸くなった形状に達し、エラストマーパッチは拡張し始める。最終的に、図１０Ｄにおいて、またより高い圧力＋ΔＰ３で、エラストマーパッチは、管腔全直径に適応するまで拡張し、針先端に対向力を提供し、管腔壁を介しておよび外膜中に針を摺動させる。この図において企図されている身体管腔に関する典型的寸法は、０．１ｍｍから５０ｍｍの間、より頻繁には０．５ｍｍから２０ｍｍの間、最も頻繁には１ｍｍから１０ｍｍの間である。管腔と外膜との間の組織の厚さは、典型的には０．００１ｍｍから５ｍｍの間、より頻繁には０．０１ｍｍから２ｍｍの間、最も頻繁には０．０５ｍｍから１ｍｍの間である。バルーンの駆動を引き起こすための有用な圧力＋ΔＰは、典型的には０．１気圧から２０気圧の範囲、より典型的には０．５気圧から２０気圧の範囲、頻繁には１気圧から１０気圧の範囲である。
【００８７】
図１１Ａ〜１１Ｃに例示されている通り、本明細書において形成される二重引張り応力構造は、管腔内医療デバイスの低圧力（即ち、体組織を傷害し得る圧力未満）駆動を提供することで、管腔壁との接触でまたはそれを介して針などの作業要素を留置する。定圧の膨張によって、エラストマー材料は、管腔直径と一致することで、完全並置を提供する。二重引張り応力バルーン１２は、図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃで、３つの異なる管腔直径において圧力＋ΔＰ３に膨張される。パッチ４００の漸進的に大きくなる膨張は、直径にかかわらず血管壁を介する針の最適な並置を提供する。したがって、同じカテーテルがある範囲の直径内である身体全体にわたる管腔において用いることができる可変直径システムが作り出される。これは、大部分の医療製品が、それらが使用され得る管腔における非常に厳格な制約（典型的には０．５ｍｍ内）に制限されるので、有用である。この開示に記載される通りのシステムは、それらが有用である管腔直径における数ミリメートルの可変性に適合することができる。
【００８８】
図１２Ａ〜１２Ｆは、対象における血管疾患の例証的処置の概略図を示す。図１２Ａは、アテローム性動脈硬化症に罹患している可能性がある下肢の血管１２１０、または血管の管腔のプラーク１２２０を示す。図１２Ｂは、血管の管腔直径を増加させるための血行再建手技後の罹患血管１２１０を示す。罹患血管の周囲の組織の標的領域は、血行再建手技を以前に受けていた可能性がある。図１２Ｃは、対象の脈管構造を介する標的領域中への処置用カテーテル１０の送達を示す。図１２Ｄは、処置用カテーテルの針１４で、血管の周囲の標的組織１２６０中に穿刺するための処置用カテーテルの拡大可能な要素１２の拡大を示す。拡大可能な要素１２は、アクチュエータとしても公知であり得る。図１２Ｅは、血管１２６０の周囲の標的組織中への、テムシロリムス１２７０を含む医薬組成物の送達を示す。図１２Ｆは、拡大可能な要素１２の収縮および血管の周囲の標的組織１２６０からの針１４の引き抜きの後の処置用カテーテル１０の引き抜きを示す。
【００８９】
図１３は、対象における血管疾患を処置する方法１３００のフローチャートを示す。ステップ１３０５において、血管疾患を処置するのに適切な対象が同定され得る。血管疾患は、上記および本明細書に記載される任意の血管疾患であってよい。例証的な実施形態では、血管疾患は血管形成後の再狭窄である。ステップ１３１０において、処置のために標的化する対象における血管（単数）または血管（複数）が同定され得る。血管は、大腿動脈など、上記および本明細書に記載される任意の血管であってよい。ステップ１３１５において、処置用カテーテルは、テムシロリムスを含む医薬組成物を用いて調製することができる。代替の医薬組成物は同様に使用することができ；処置用カテーテルは、本明細書および上に記載される薬物注射および注入デバイスのいずれかを含むことができる。ステップ１３２０において、カテーテルは、プラークが血管形成によって圧縮されている血管中の標的領域などの標的領域に、対象の脈管構造を通って前進することができる。ステップ１３２５において、カテーテルは、血管の標的領域にまたはその近傍に位置付けることができる。ステップ１３３０において、カテーテルの拡大可能な要素が拡大されることで、バルーン上の針で標的領域を穿刺することができる。拡大可能な要素は、処置用カテーテルの拡大可能なセグメント、拡大可能なセクションまたはバルーンであり得る。針はマイクロニードルであってよい。ステップ１３３５において、処置用カテーテルの針は、針のアパーチャが標的組織に位置付けられ得るように、血管の周囲の組織中に位置付けることができる。ステップ１３４０において、テムシロリムスを含む医薬組成物の治療量が、血管の周囲の標的組織に注射され得る。標的組織は、血管の周囲の外膜組織、血管周囲組織または結合組織であり得る。ステップ１３４５において、針は組織から引き抜くことができ、拡大可能な要素は収縮され得る。ステップ１３５０において、収縮された拡大可能な要素および針を有する処置用カテーテルは、対象の脈管構造から除去することができる。
【００９０】
上記のステップは、実施形態に従って、図１２、および図１３において血管疾患を処置する方法１３００を示すが、当業者は、本明細書に記載される教示に基づく多くの変化形を認識されよう。ステップは、異なる順序で完了することができる。ステップは付加または削除することができる。ステップの一部は、サブステップを含むことができる。ステップの多くは、処置に有益な限り頻繁に反復することができる。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
大腿血管損傷のブタモデル
大腿動脈損傷のブタモデルにおいて、テムシロリムスの用量を、損傷動脈の周りの組織中に、針付きカテーテルを介して直接投与した。ブタ血管の解剖学的構造は、ヒトの解剖学的構造と同様であり、ヒトにおける使用が意図される医療機器の研究を可能にする。ブタ血管病理は、ヒトにおける使用が意図される抗狭窄または抗再狭窄の治療の研究のための狭窄動脈の発症を可能にする。
【００９２】
１１匹のヨークシャーブタにおいて、各脚（後脚）における大腿動脈を、両側性損傷および注射のため、血管形成の過剰拡張によって損傷させ、その後テムシロリムスまたは対照生理食塩水注射が続いた。血管形成バルーンを損傷させた動脈の基準直径よりも４０〜６０％大きいように選択し、頸動脈アクセスによって標的損傷部位へカテーテルによって送達した。血管形成バルーンを標的損傷部位で３０秒の各膨張の間３回１０〜２０気圧に膨張させた。バルーンを除去した後、針付きのＭｅｒｃａｔｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ  Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ−Ｉｎｆｕｓｉｏｎデバイスカテーテルを使用することで、テムシロリムスまたは対照生理食塩水のいずれかを、注射によって各標的損傷部位の中央の損傷動脈の周りの外膜および血管周囲組織中に送達した。注射を蛍光透視法下で投与し、それによって検証した。動物を手技の前、最中および後にモニタリングしたところ、全ての動物が屠殺まで有害な出来事なく生存した。
【００９３】
テムシロリムス調製。２５ｍｇ／ｍｌのＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標）（テムシロリムス）を供給された希釈液で１０ｍｇ／ｍｌに希釈し、０．９％塩化ナトリウム溶液にて４７６μｇ／ｍｌにさらに希釈した。次いで、４７６μｇ／ｍｌのテムシロリムスを、２３８μｇ／ｍｌの最終テムシロリムス濃度のために、造影媒体Ｉｓｏｖｕｅ−３７０と１：１比で混合した。このテムシロリムス調製物を引き続いてテムシロリムス処置群ブタに投与した。同様に、０．９％塩化ナトリウム溶液を造影媒体Ｉｓｏｖｕｅ−３７０と１：１比で混合することによって、対照溶液を調製した。この対照溶液を対照群ブタに投与した。
【００９４】
テムシロリムス処置群。８匹のブタが、１匹の動物当たり２つの用量の合計で、各損傷大腿動脈の周りの組織におけるテムシロリムスの単回用量（２３８μｇ／ｍｌのテムシロリムス１．５ｍｌ）の投与を受けた。各場合において、全てのテムシロリムス処置動物が、大腿動脈外膜中への血管周囲注入を受けた。２匹のブタを手技後１時間、３日、７日および２８日の各時点で屠殺し、各ブタを組織病理、薬物動態および安全性評価について分析した。
【００９５】
対照群。３匹のブタを対照動物とした。ブタの２匹は、１匹の動物当たり合計最大６つまでの損傷部位で、複数の血管において１つの大腿血管当たり２つの損傷を受けた。３匹のブタに合計１２の大腿血管があった。各損傷部位は、造影媒体（Ｉｓｏｖｕｅ−３７０）で１：１の比率で希釈された１．５ｍｌの０．９％塩化ナトリウム（生理食塩水）を受けた。１匹のブタを手技後３日、７日および２８日の各時点で屠殺し、各ブタを組織病理、薬物動態および安全性評価について分析した。
【００９６】
全てのテムシロリムス処置および対照群動物は、大腿動脈の外膜および血管周囲組織に直接投与されたそれぞれの注射を首尾よく受けた。２つの対照部位を除く全ての注射部位は、注射による標的部位の全体的または部分的な外周および長手方向の被覆を有した。
【００９７】
組織病理。０日、３日および７日で、過剰拡張の血管形成手技に起因し得る構造損傷がなかったか、または副次的構造損傷があった。２８日目までに、観察された損傷は治癒され、処置血管の開存性または治癒に対する有害な帰結を生じなかった。テムシロリムス処置血管は、早くも７日目に完全にまたはほぼ完全に治癒され、一般に正常壁を示し、病理的意義がないと考えられる最小から軽度の血管周囲または外膜の線維症および低重症の非特定および局在化の壁性炎症を時折呈する。完全なまたは完全に近い再内皮化があり、新生内膜形成がないかまたは最小から軽度のおよび非狭窄性の新生内膜形成があった。
【００９８】
Ｋｉ−６７染色は、細胞増殖が３日目に血管壁および外膜において増加し、７日目にピークになった後、その後わずかに減少することを示した。テムシロリムス処置血管において、それぞれの対照と比較して、血管壁全体にわたって細胞増殖の中程度から著しい減少が全ての期間（３日目、７日目および２８日目）で観察された。減少は、血管長に沿って実質的であり、一貫していた。
【００９９】
薬物動態。各注射に続いて、５分、２０分、１時間および次いで２４時間で、ならびに屠殺時に、全血試料を採取した。循環するテムシロリムスおよびシロリムスの濃度について、全血試料を分析した。図１４Ａおよび図１４Ｂは、手技後１時間ならびに３日、７日および２８日に全血中を循環するテムシロリムスおよびシロリムスのレベルをそれぞれ示す。全血中の平均テムシロリムスレベルは、第１の注射後１時間で最も高く（３２．１±１１．０ｎｇ／ｍＬ）、２４時間以内に１桁分減少した（２．４±１．０ｎｇ／ｍＬ）。テムシロリムス濃度は、２４時間から３日の間に減少し続け、手技後７日および２８日で定量化の限界を下回った。図１５は、注射部位（２．５ｃｍ）に沿って様々な位置で手技後１時間ならびに３日、７日および２８日でのテムシロリムスおよびシロリムスのレベルを示す。収集された血管組織の分析において、同様の傾向が局所性血管組織中のシロリムス濃度において観察されたが、テムシロリムスの存在はいっそう持続的であり、投薬後最大２８日まで組織中で測定された。シロリムスは、３日間依然として安定であり、７日目までに有意に減少した。
【０１００】
安全性評価。生存持続期間中かまたは死後組織の分析によるかのいずれかで、臨床的観察および臨床的病理によって判定された局所的または全身的毒性の証拠はなかった。Ｍｅｒｃａｔｏｒ  Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）デバイスを用いる直接的な大腿動脈の外膜へのテムシロリムスの全体的な注射は、このモデルにおいて安全に見えた。
【０１０１】
この研究は、テムシロリムスが、カテーテルベースの針注射による血管のバルーン血管形成損傷後に、ブタモデルにおける外膜および血管周囲組織へ安全に送達され得ることを示す。対照群との比較において、テムシロリムス処置群は、Ｋｉ−６７発現によって測定される通り、細胞増殖を低減していた。これは、血管を開口する血管形成またはアテレクトミー手技後の血管疾患における再狭窄を低減するために不可欠であり得る。血管疾患モデルにおける送達部位におけるおよびその近傍における血管平滑筋細胞に対して阻害能を有するテムシロリムスの結果は、新規であるように見える。この結果は、プロドラッグとして記載されてきたテムシロリムスが、送達部位に局所的に、および全身的に送達される場合だけでなく活性であり、したがってシロリムスの活性形態に代謝されることを示唆している。
【０１０２】
本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明したが、こうした実施形態はほんの一例として提供されていることが当業者であれば明白であると予想される。ここで、多数の変化、変更および置き換えが本開示から逸脱することなく当業者に想起されると予想される。本開示を実践する際に、本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代替が用いられ得ることが理解されるものとする。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれに包含されることが意図される。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
それを必要とする対象における血管疾患を処置する方法であって、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記組成物が直接注射によって疾患部位に投与される、方法。
（項目２）
前記組成物が、針付きカテーテルを介して注射される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、前記疾患部位の遠位または近位で注射される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が、前記疾患部位から少なくとも約２ｃｍ離れて注射される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記組成物が、前記疾患部位にまたはそれに隣接して注射される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記組成物が、注射によって血管中に投与される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記組成物が、血管の周囲の外膜組織に注射される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記組成物が、血管の周囲の血管周囲組織に注射される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記血管が動脈である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記血管が静脈である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記動脈が、冠状動脈または末梢動脈である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記動脈が、腎動脈、大脳動脈、肺動脈、および脚における動脈からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記動脈が、膝の下にある、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記動脈が、膝の上の脚にある、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記血管が、膝下膝窩血管または脛骨血管である、項目９に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物が、血管壁に注射される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物が、前記血管壁の周囲の組織に注射される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇである、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約１０μｇから２０ｍｇである、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約２５μｇから１０ｍｇである、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇである、項目６から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、項目６から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌである、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記組成物の注射体積が、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
テムシロリムスの注射濃度が、０．１ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬである、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
テムシロリムスの注射濃度が、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬである、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
テムシロリムスの注射濃度が、０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬである、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、６０％以下減少している、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、５０％以下減少している、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、３０％以下減少している、項目１から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記組成物が、前記注射を可視化するための造影媒体をさらに含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記対象がヒトである、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記血管疾患が、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、不整脈、末梢動脈疾患、跛行または重症虚血肢である、項目１から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、バイパスグラフト不全、移植血管障害、血管再狭窄またはステント内再狭窄である、項目１から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
血管疾患の処置における使用のための、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む注射可能な組成物。
（項目３６）
前記組成物が、外膜送達に適切である、項目３５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目３７）
前記組成物が、脚における外膜送達に適切である、項目３５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目３８）
前記組成物が、膝の下の外膜送達に適切である、項目３５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目３９）
前記組成物が、膝の上の脚における外膜送達に適切である、項目３５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目４０）
前記組成物が、膝下膝窩血管または脛骨血管への外膜送達に適切である、項目３５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目４１）
前記組成物が、血管疾患部位への直接注射に適切である、項目３５から４０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４２）
テムシロリムスの治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４３）
テムシロリムスの治療有効量が、約１０μｇから２０ｍｇである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４４）
テムシロリムスの治療有効量が、約２５μｇから１０ｍｇである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４５）
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４６）
前記組成物の注射体積が、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４７）
テムシロリムスの治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４８）
テムシロリムスの治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目４９）
テムシロリムスの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５０）
テムシロリムスの濃度が、約０．１から０．５ｍｇ／ｍＬである、項目３５から４１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５１）
脚における再狭窄の処置における使用のための、項目３５から５０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５２）
膝の下の再狭窄の処置における使用のための、項目３５から５０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５３）
膝の上の脚における再狭窄の処置における使用のための、項目３５から５０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５４）
膝下膝窩血管または脛骨血管における再狭窄の処置における使用のための、項目３５から５０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５５）
大腿血管における再狭窄の処置における使用のための、項目３５から５０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目５６）
前記薬学的に許容される賦形剤が、０．９％の塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである、項目３５から５５のいずれか一項に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目５７）
それを必要とするヒト対象における末梢動脈疾患を処置する方法であって、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記組成物が、前記ヒト対象の脈管構造を通って前進させたカテーテルの側方に伸長する注射針を介して、末梢動脈の壁の周囲の組織におけるまたは前記末梢動脈の前記壁における疾患部位にまたはその近傍に、直接注射によって投与され、前記医薬組成物の量が、投与時の前記疾患部位における開存性と比較した場合、投与後の前記疾患部位における開存性を増加させるかまたは減少を最小限にするのに治療的に有効な量である、方法。
（項目５８）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約１０μｇから２０ｍｇである、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約２５μｇから１０ｍｇである、項目５７から５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記末梢動脈における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇである、項目５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記末梢動脈における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、項目５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌである、項目５７から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記組成物の前記注射体積が、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、項目５７から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
テムシロリムスの注射濃度が、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬである、項目５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
テムシロリムスの注射濃度が、０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬである、項目５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
テムシロリムスの注射濃度が、０．１ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬである、項目５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、６０％以下減少している、項目５７から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、５０％以下減少している、項目５７から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記医薬組成物の投与の１２カ月後、前記疾患部位における血管断面積が、投与時の前記疾患部位における血管断面積と比較した場合、３０％以下減少している、項目５７から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記組成物が、前記注射を可視化するための造影媒体をさらに含む、項目５７から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記動脈が、膝の下にある、項目５７から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記動脈が、膝の上の脚にある、項目５７から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記血管が、膝下膝窩血管または脛骨血管である、項目５７から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
ヒト対象の末梢動脈における再狭窄の処置における使用のための、テムシロリムスまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む注射可能な組成物であって、前記末梢動脈への外膜送達に適切であり、投与時の疾患部位における開存性と比較した場合、投与後の前記疾患部位における開存性を増加させるかまたは減少を最小限にするのに有効な治療有効量で、前記ヒト対象の脈管構造を通って前進させたカテーテルから側方に伸長する針を介して、前記末梢動脈の壁の周囲の組織におけるまたは前記末梢動脈の前記壁における血管疾患部位に直接注射するのに適切である、注射可能な組成物。
（項目７６）
前記組成物が、脚における外膜送達に適切である、項目７５に記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目７７）
前記組成物が、膝の下の外膜送達に適切である、項目７５または７６のいずれかに記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目７８）
前記組成物が、膝の上の脚における外膜送達に適切である、項目７５または７６のいずれかに記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目７９）
前記組成物が、膝下膝窩血管または脛骨血管への外膜送達に適切である、項目７５または７６のいずれかに記載の使用のための注射可能な組成物。
（項目８０）
テムシロリムスの治療有効量が、約１μｇから５０ｍｇである、項目７５から７９のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８１）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約１０μｇから２０ｍｇである、項目７５から８０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８２）
テムシロリムスの前記治療有効量が、約２５μｇから１０ｍｇである、項目７５から８１のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８３）
前記組成物の注射体積が、約０．０１ｍｌから約５０ｍｌである、項目７５から８２のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８４）
前記組成物の前記注射体積が、約０．５ｍｌから約２０ｍｌである、項目７５から８３のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８５）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．００５ｍｇから５ｍｇである、項目７５から８４のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８６）
テムシロリムスの前記治療有効量が、前記血管における前記疾患部位の長手方向長さの１ｃｍ当たり約０．０２５ｍｇから１ｍｇである、項目７５から８５のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８７）
テムシロリムスの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬである、項目７５から８６のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８８）
テムシロリムスの前記濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬである、項目７５から８７のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目８９）
テムシロリムスの前記濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬである、項目７５から８８のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
（項目９０）
前記薬学的に許容される賦形剤が、０．９％の塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、無水アルコール、ｄｌ−アルファトコフェロール、無水クエン酸、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、またはそれらの組合せである、項目７５から８９のいずれか一項に記載の使用のための注射可能な組成物。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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