【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年3月15日(2017.3.15)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ジベカシン及びアルベカシンの合成方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成方法、具体的には、ジベカシン及びアルベカシンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９４４年にＷａｋｓｍａｎらがストレプトミセス菌がストレプトマイシンを産することを発見して以来、報告された天然と半合成のアミノ配糖体系抗生物質は３０００種を超え、その中で微生物から生産された天然のアミノ配糖体系抗生物質は２００種近くに達する。アミノ配糖体系抗生物質は、広い抗菌範囲、徹底した殺菌、ベータラクタム系等の抗生物質との良好な協同作用、多くの病原菌に対する後抗生物質効果等の特徴を有する。細菌の薬剤抵抗性が現れるので、耳、腎毒性及びベータラクタム系等の抗生物質の広範な使用はアミノ配糖体系抗生物質の大量の使用を制限するが、それらは生命を脅かすグラム陰性菌の深刻な感染に対していまなお重要な治療薬物であり、結核病の治療にも不可欠な薬物である。
【０００３】
多くのアミノ配糖体系抗生物質の中で、アルベカシンが現在最も優れており、その治療効果はセファメジン、セフメタゾール、チエナム、メチシリン、エリスロマイシン、及びオフロキサシン等の薬物より著しく、且つ薬物耐性株及び気道や尿道等の感染及び敗血症が発生しにくい。２００５年２月、世界保健機関はアルベカシンを２１世紀の極めて重要な抗生物質の一つに取り入れ、更にジベカシンはアルベカシンの合成に重要な中間生成物であるとともに、抗生物質として治療効果も優れている。ジベカシンの構造式は式（I）に示し、アルベカシンの構造式は式（II）に示す。
【０００４】
【化１】
2016515589.tif 000001
【０００５】
ジベカシンとアルベカシンを合成する原料としてのカナマイシンBは、カナマイシンAを析出した母液から析出し純化した後、得られ、その抗菌活性はカナマイシンAの２倍〜４倍になるが、その毒性もカナマイシンAの１倍〜１．５倍になることから、現在カナマイシンBは国内で獣用だけである。カナマイシンBの低い経済的な効果により、国内の多くの企業は、例えば、斉発薬業（国内で最大のカナマイシンの発酵生産基地）、遼源本溪製薬株式会社等は、カナマイシンAを析出した母液を廃液として水処理系統へ排出する。そうすると、水処理の負担が増し且つ非常に多くの無駄も生じているが、しかし、国外では様々な化学方法によって高効率で、薬剤耐性で、酵素耐性で、薬効範囲が広く、低毒のジベカシン及びアルベカシンを獲得している。
【０００６】
ジベカシン及びアルベカシンは合成プロセスが長く、技術が複雑で、世界で全て独自に合成できる企業は極めて少ない。現在、ジベカシン及びアルベカシンの半合成技術は主に日本の企業に掌握されており、国内の多くの大学及び研究機関は２００５年から次々と合成技術を開発したものの、多くのは合成の難しさなどにより失敗に終わっている。したがって、国内や国外ではアルベカシンの原料が購入しにくいだけでなく、その国際価格も非常に高く、高値と品切れになる現状を招いている。現在、我が国で輸入品がなく、国内市場でも販売されていない。
【０００７】
したがって、カナマイシンBを原料としてジベカシン及びアルベカシンを合成するプロセスを開発でき且つ産業化を実現できたことは、それは我が国のアミノ配糖体系抗生物質の研究、開発及び発展に追い風となる。
【０００８】
現在、従来技術において公開されているジベカシンの合成方法は主に以下の数種がある。
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、ジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
【０００９】
【化２】
2016515589.tif 000002
【００１０】
【化３】
2016515589.tif 000003
【００１１】
【化４】
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【００１２】
【化５】
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【００１３】
【化６】
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【００１４】
【化７】
2016515589.tif 000007
【００１５】
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する。
【００１６】
（１）化学反応ｃには、ヨウ化ナトリウムの用量が多過ぎる。その添加量は産物の２倍〜１０倍になり、深刻なヨウ素汚染を生じ環境への負荷を与える一方、２“水酸基は化学反応過程でヨウ素に取って代わられることが多く収率の下降を引き起こす。
【００１７】
（２）５つのアミノ基及び２“水酸基のブロック基を脱離するために、液体アンモニア・金属ソーダ還元法を採用する。この方法は-60℃で行う必要があり、且つ大量の金属ソーダも添加する必要があるため、量産が難しいばかりでなく、操作にもかなりの危険を伴う。
【００１８】
（３）この方法でジベカシンを合成すると後処理ステップはより複雑になり、反応ａ，ｅ，ｆの産物は全てイオン交換樹脂柱を通して分離する必要があり、反応ｂ，ｃ，ｄの産物全て有機溶剤での抽出を必要としているため、コストが高く且つ生産周期が長く、経済効果の面だけでなく、大規模化生産の面でも、大きな弊害がある。
【００１９】
中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）は、他のジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
【００２０】
【化８】
2016515589.tif 000008
【００２１】
【化９】
2016515589.tif 000009
【００２２】
【化１０】
2016515589.tif 000010
【００２３】
式中、Rは水素原子、アルキル基又は芳香基団を示す。R１はベンゾイル基を示す。R2はベンジルスルホニル基、メチル・スルホニル基を示す。Zはアルキリデン基、アリーレン基、シクロヘキシリデン基を示す。
【００２４】
この特許文献に公開された合成方法は、中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａにおけるヨウ化ナトリウムを大量に使用することを克服し、環境汚染を減らし、保護基を脱離する時に液体アンモニア・金属ソーダの厳しい条件を回避するが、しかし以下の問題を依然として有する。
【００２５】
（１）反応Cにおいて水酸基を選択的に保護する時に、反応に影響する要素が多く、例えば、原料と試剤の水含量、添加されたベンゾイルクロライドの量及び滴下速度、反応時間並びに温度等、選択的保護は制御しにくく大規模な生産にはある程度問題がある。
【００２６】
（２）反応Eにピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩を採用する。ピリジンは部分的に回収できるが、しかし残余のピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩は特殊な刺激臭と強い毒性を有し、後処理には廃水が多く且つ大量のクロロホルムで抽出する必要があり、大規模に生産する時に廃水の排出及び排気の処理にはある程度問題がある。それは深刻な環境汚染を引き起こし、作業者の健康に危害をもたらす。
【００２７】
（３）このプロセス経路は長く、単位操作が多く、生産周期が長い。
現在、従来技術において公開されているアルベカシンの合成方法は以下の数種がある。
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、アルベカシンの合成方法を公開している。その合成プロセスを、以下に示す。
【００２８】
【化１１】
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【００２９】
【化１２】
2016515589.tif 000012
【００３０】
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する。
【００３１】
（１）反応ｇにおいてジ−t-ブチルジカーボネートの添加量は制御しにくく且つ一位のアミノ基の活性は他のアミノ基（例えば３位と３’’位）の活性と大差がなく、産物７の低収率及び大量の構造が似かよった不純物をもたらしやすい。
【００３２】
（２）反応iに選択して使用されたトリフルオロ酢酸はコストが高い一方で、強い揮発性と腐蝕性をもっているため、生産設備と作業者に対して大きな危害をもたらす。
【００３３】
また、中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）にも、アルベカシンの合成方法が公開されている。その合成プロセスを、以下に示す。
【００３４】
【化１３】
2016515589.tif 000013
【００３５】
【化１４】
2016515589.tif 000014
【００３６】
この方法は中国特許文献CN１０１５７５３５４においてBoc2Oの採用によって４つのアミノ基を選択的に保護する条件が制御しにくいこととトリフルオロ酢酸を使用するという問題を克服するが、しかしながら以下の問題がある。
【００３７】
（１）反応IにおいてPHBA,NOP,DCCを一斉に反応液に添加するのは１位のアミノ基より３位のアミノ基にアシル化を容易にさせ、産物の構造が似かよっており且つ分離が容易ではない不純物を過度に生じ、更にこの反応に加える水はアシル化反応を抑えて不完全な反応を引き起こす。
【００３８】
（２）反応IにおいてTHFは溶剤としてコストが比較に高い一方、アシル化反応の活性が高くないため、添加される活性のエステルの量が多くなり、多くの位置でアシル化された大量の不純物を生成し、産物の分離及び純化を困難にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
本発明の目的は操作が簡単で、収率が高く、生産コストの低い且つ環境に良好なジベカシン及びアルベカシンの合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明が提供するジベカシン及びアルベカシンの合成方法は以下のステップを含む。
【００４１】
(1) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBの合成ステップであって、
カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ、
【００４２】
(2) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBの合成ステップであって、
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ（１）で得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ、
【００４３】
(3) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、６０〜１５０℃で１〜７時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
【００４４】
（４）3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
メタノールを溶剤とし、ステップ（３）で得られた産物及び塩酸を添加し、０〜６０℃で１〜７時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
【００４５】
（5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成ステップであって、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物及び活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃で２〜４８時間反応させ、式（I）に示す3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ、
【００４６】
【化１５】
2016515589.tif 000015
【００４７】
(6) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、８０〜１００℃で２〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
【００４８】
(7)1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBの合成ステップであって、
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成ステップであって、
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得るステップ、及び
【００４９】
（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）で得られた産物及び水を添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、ステップ（i）で得られた１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを添加し、０〜５０℃で０．５〜５時間反応させ、塩酸を添加した後さらに１〜４時間反応させ、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
【００５０】
（8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
【００５１】
(9) 1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成ステップであって、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、１0〜４0℃で６〜４８時間反応させ、式（II）に示す1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
【００５２】
前記のステップ（１）では、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１である。水とイソプロパノールの体積比が０．２〜１：１である。反応温度は２０〜３０℃が好ましい。反応時間は４〜６時間が好ましい。
【００５３】
前記のステップ（２）では、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ（１）で得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１である。反応温度は２０〜40℃が好ましい。反応時間は8〜16時間が好ましい。
【００５４】
前記のステップ（３）では、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾールとステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、好ましくは1〜2:3〜5:1.5〜3:1である。反応温度は１００〜１40℃が好ましく、より好ましくは１１０〜１３０℃である。反応時間は8〜16時間が好ましく、２〜４時間がより好ましい。
【００５５】
前記のステップ（６）では、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランとステップ（４）で得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である。
【００５６】
前記のステップ（７）では、水とステップ（６）で得られた産物のモル比が１０〜１００：１であり、好ましくは２０〜５０：１である。γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと、ステップ（６）で得られた産物のモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である。
本発明の合成プロセスを以下に示す。
【００５７】
【化１６】
2016515589.tif 000016
【００５８】
【化１７】
2016515589.tif 000017
【００５９】
【化１８】
2016515589.tif 000018
【００６０】
【化１９】
2016515589.tif 000019
【００６１】
【化２０】
2016515589.tif 000020
【００６２】
【化２１】
2016515589.tif 000021
【００６３】
【化２２】
2016515589.tif 000022
【００６４】
【化２３】
2016515589.tif 000023
【００６５】
【化２４】
2016515589.tif 000024
【００６６】
本発明の方法は従来の技術に比べて以下の有益な効果を有する。
（１）3′,4′位の水酸基を脱離するのに、3′,4′,2′′位の水酸基を選択的に保護する必要がなく、中国特許文献CN102786564Aにおける水酸基を選択的に保護することが制御しにくい問題を回避し、工業生産に有利である。
【００６７】
（２）3′,4′位の水酸基の脱離、即ち二重結合の形成には、ワンステップ二重結合の方法を用い、水酸基を保護した後ヨウ化反応を行って脱離し、或いは先ずエポキシ構造を形成し、脱離して二重結合とする必要がない。中国特許文献CN101575354Aにおけるヨウ化ナトリウム及び亜鉛粉末を大量に使用することを避け、環境汚染を減らす。中国特許文献CN102786564Aに比べて、二重結合を形成する時に刺激臭を有するN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩及びピリジン、ベンジルスルホニル塩素等の有毒物質を使用することを避け、環境保全を実現する。
【００６８】
（３）反応ステップは少なく、プロセスは簡単である。3′,4′位の水酸基の脱離は、ワンステップ二重結合の方法を用いた。中国特許文献CN101575354Aに比べて、後処理は３ステップ反応で有機溶剤を用いて抽出する必要がなく、ワンステップ反応で水で抽出するだけでよく、プロセスを簡素化する。中国特許文献CN102786564Aに比べて、二重結合を形成する時に３ステップ反応を短縮し、実験操作を大いに簡素化し、生産周期を縮める。
【００６９】
（４）中国特許文献CN102786564Aに比べて、一位にアミノアシル化をする時に先ず１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを調製し、次にアシル化を行って３位にアシル化反応が容易に発生することを避け、後続の製品の分離純化の難度を下げる。アシル化をする前に先ず反応液の水を取り除き水が反応を抑えることを避け、反応の活性を向上する。
【００７０】
（５）反応Gにおいて、アセトンを反応溶剤とするのは、中国特許文献CN102786564Aに比べて生産コストを減らす一方、アシル化の活性を高め、活性エステルの量を減らし、工業生産に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
具体な実施方式
【００７２】
実施例１
（１）９．６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカナマイシンB及び１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水５０ｍｌに溶かし、更にイソプロパノール（５０ｍｌ）を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g（120 mmol）を量ってそこに添加し、30℃で６時間反応させ、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.3 g）を得る。収率は９３％である。
【００７３】
（２）18.3 g（18.6 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB及び0.64 g（3.7 mmol）の無水トルエンスルホン酸を測って取り、それらを100 mLのN、Nージメチルホルムアミドに溶かし、7.7 mL（55.8 mmol）の１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加して、４０℃で１２時間反応させた後、反応を停止する。反応液を１Lの水に注入して分散処理をし、濾過する後濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．２ｇ）を得る。収率は９２％である。
【００７４】
（３）１８．２ｇ（17.1 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを量って取り、それを200 mLのメチルベンゼンに溶かし、11.4 g（25.6 mmol）の2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、17.9 g（68.4 mmol）のトリフェニルホスフィン及び2.9 g（42.8 mmol）のイミダゾールを添加し、１２０℃で４時間反応させた後、反応液を水で３回洗い、メチルベンゼンを脱離して100 mLのメタノールを添加し、１Lの水に注入して分散処理をし、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．９ｇ）を得る。収率は４５％である。
【００７５】
（４）７．９ｇの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、それを100 mLのメタノールに溶かし、40 mLの濃塩酸を添加し、３０℃で４時間反応させた後、200 mLの水を注入してPH値を６〜７までNaOH水溶液で調節し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を得る。収率は９０％である。
【００７６】
（５）3.1gの3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、32 mLの酢酸と8 mLの水を添加して溶解し、0.16 gの酸化白金を添加して室温と標準の気圧で水素を注入して２４時間反応させた後、濾過して瀘液を濃縮し、アンモニア水でPH値を６〜７まで調節し、水を注入し、弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（3.0 g）を得る。収率は９６％である。
【００７７】
（６）2.24 g（5 mmol）の3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、30 mLのアセトニトリルに入れて攪拌し、8.5 mL（40 mmol）のヘキサメチルジシラザンを注入し、次に0.25 mL（2 mmol）のトリメチルクロロシランを添加し、90℃で１６時間回流反応させた後、静かに放置して分離して両層になり、上層の液を回収して利用し、下層の黄色の濃密な液体を回転して乾燥させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を得る。収率は７３％である。
【００７８】
(7) （i）1.27 g（5.11 mmol）のγ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、0.92 g（5.62 mmol）のN-ヒドロキシフタルイミド及び1.16 g（5.62 mmol）N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを量って取り、40 mLのアセトンで溶かし、30℃で１時間反応させ、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得る。
（ii）4.0 g（3.65 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量り取り、40 mLのアセトンで溶かし、2.0 mLの水（110 mmol）を注入し、10℃で０．５時間反応させ、回転して溶剤を取り除き、40 mLのアセトンで溶かし、前記１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃で３時間反応させて濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、２時間続けて反応させ、回転して溶剤を取り除け、粗1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る。
【００７９】
（8）ステップ（７）で得られた粗1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを60 mLのエチルアルコール及び60 mLの水で溶かし、アンモニア水でPh値を７〜８まで調節し、30 mLの４０％のヒドラジンヒドラートを注入し、80℃で回流して１時間反応させ、反応液を冷却した後、６Nの塩酸でPh値を６〜７まで調節して濾過し、瀘液を弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB0.82ｇを得る。収率は４１％である。
【００８０】
（９）ステップ（８）で得られた1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB0.82ｇを１2 mLの酢酸と３mLの水で溶解し、０．０４ gの酸化白金を添加し、室温と標準の気圧で水素を注入して２４時間反応させた後、回転して溶剤を取り除け、アンモニア水でPh値を６〜７まで調節し、弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、0.81 gのアルベカシンを得る。収率は９８％である。
【００８１】
実施例2
ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２１．８ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（16.1 g）を得る。収率は８２％である。
【００８２】
実施例3
ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が１０：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは４３．６ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.５ g）を得る。収率は９４％である。
【００８３】
実施例4
ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6：8：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２６．２ｇ、炭酸ソーダは１７ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.0 g）を得る。収率は９１％である。
【００８４】
実施例5
ステップ（１）において、イソプロパノールの添加量は１００mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1４．２ g）を得る。収率は７２％である。
【００８５】
実施例6
ステップ（１）において、イソプロパノールの添加量は250 mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1２．４ g）を得る。収率は６３％である。
【００８６】
実施例7
ステップ（１）において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（７．６８g）を得る。収率は３９％である。
【００８７】
実施例8
ステップ（１）において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１６．５g）を得る。収率は８４％である。
【００８８】
実施例9
ステップ（１）において、反応時間は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１２．２g）を得る。収率は６２％である。
【００８９】
実施例10
ステップ（１）において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１７．３g）を得る。収率は８８％である。
【００９０】
実施例11
ステップ（１）において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１５．０g）を得る。収率は７６％である。
【００９１】
実施例12
ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.0５：0.５：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１２．５ｇ）を得る。収率は６３％である。
【００９２】
実施例13
ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.５：5：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．１ｇ）を得る。収率は８６％である。
【００９３】
実施例14
ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5：3：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０１．６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは７．７ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を得る。収率は８４％である。
【００９４】
実施例15
ステップ（2）において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（５．２ｇ）を得る。収率は２６％である。
【００９５】
実施例16
ステップ（2）において、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を得る。収率は８４％である。
【００９６】
実施例17
ステップ（2）において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を得る。収率は４３％である。
【００９７】
実施例18
ステップ（2）において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．６ｇ）を得る。収率は４３％である。
【００９８】
実施例19
ステップ（2）において、反応時間は８時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．９ｇ）を得る。収率は９０％である。
【００９９】
実施例20
ステップ（2）において、反応時間は16時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．０ｇ）を得る。収率は９１％である。
【０１００】
実施例21
ステップ（2）において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．４ｇ）を得る。収率は８８％である。
【０１０１】
実施例22
ステップ（2）において、反応温度は０℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を得る。収率は４３％である。  
【０１０２】
実施例23
ステップ（2）において、反応温度は６０℃であり、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１４．１ｇ）を得る。収率は７１％である。
【０１０３】
実施例24
ステップ（2）において、反応温度は６０℃であり、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１１．９ｇ）を得る。収率は６０％である。
【０１０４】
実施例25
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：２：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは１．２ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．６ｇ）を得る。収率は１５％である。
【０１０５】
実施例26
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：8：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは３５．８ｇ、イミダゾールは５．８ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．３ｇ）を得る。収率は１９％である。
【０１０６】
実施例27
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4：２：2：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは３０．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．３ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．０ｇ）を得る。収率は１７％である。
【０１０７】
実施例28
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：1.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１３．４ｇ、イミダゾールは１．７ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．２ｇ）を得る。収率は３５％である。
【０１０８】
実施例29
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは２２．４ｇ、イミダゾールは３．５ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を得る。収率は３６％である。
【０１０９】
実施例30
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：4：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．９ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を得る。収率は３７％である。
【０１１０】
実施例31
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．３：４：２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは９．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を得る。収率は３９％である。
【０１１１】
実施例32
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．７：４：２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１２．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を得る。収率は３９％である。
【０１１２】
実施例33
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：4：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは１．２ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．０ｇ）を得る。収率は４０％である。
【０１１３】
実施例34
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：４：３：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは３．５ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を得る。収率は４３％である。
【０１１４】
実施例35
ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：２：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．９ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を得る。収率は３１％である。
【０１１５】
実施例36
ステップ（3）において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．９ｇ）を得る。収率は１１％である。
【０１１６】
実施例37
ステップ（3）において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．８ｇ）を得る。収率は２７％である。
【０１１７】
実施例38
ステップ（3）において、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を得る。収率は３７％である。
【０１１８】
実施例39
ステップ（3）において、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を得る。収率は３９％である。
【０１１９】
実施例40
ステップ（3）において、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．９ｇ）を得る。収率は２８％である。
【０１２０】
実施例41
ステップ（3）において、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を得る。収率は１８％である。
【０１２１】
実施例42
ステップ（3）において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を得る。収率は１８％である。
【０１２２】
実施例43
ステップ（3）において、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．４ｇ）を得る。収率は２５％である。
【０１２３】
実施例44
ステップ（3）において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を得る。収率は３３％である。
【０１２４】
実施例45
ステップ（3）において、反応時間は5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を得る。収率は３６％である。
【０１２５】
実施例46
ステップ（3）において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．６ｇ）を得る。収率は２６％である。
【０１２６】
実施例47
ステップ（3）において、反応温度は150℃であり、反応時間は１．５時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を得る。収率は３３％である。
【０１２７】
実施例48
ステップ（3）において、反応温度は100℃であり、反応時間は７時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を得る。収率は２９％である。
【０１２８】
実施例49
ステップ（4）において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．８g）を得る。収率は５２％である。
【０１２９】
実施例50
ステップ（4）において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．０g）を得る。収率は５８％である。
【０１３０】
実施例51
ステップ（4）において、反応時間は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．２g）を得る。収率は６３％である。
【０１３１】
実施例52
ステップ（4）において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．７g）を得る。収率は７９％である。
【０１３２】
実施例53
ステップ（5）において、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（２．３g）を得る。収率は７５％である。
【０１３３】
実施例54
ステップ（5）において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（０．７g）を得る。収率は２２％である。
【０１３４】
実施例55
ステップ（5）において、反応時間は48時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（３．０g）を得る。収率は９６％である。
【０１３５】
実施例56
ステップ（6）において、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．８ｇ）を得る。収率は６９％である。
【０１３６】
実施例57
ステップ（6）において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を得る。収率は７１％である。
【０１３７】
実施例58
ステップ（6）において、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．４ｇ）を得る。収率は２６％である。
【０１３８】
実施例59
ステップ（6）において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．６ｇ）を得る。収率は６６％である。
【０１３９】
実施例60
ステップ（6）において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を得る。収率は７１％である。
【０１４０】
実施例61
ステップ（6）において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5：0.25：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは５．３ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．１６ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を得る。収率は５６％である。
【０１４１】
実施例62
ステップ（6）において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15：0.75：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは１５．９ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．４７ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を得る。収率は７３％である。
【０１４２】
実施例63
ステップ（7）において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１０：１であり（即ち、水は０．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６ｇ）を得る。収率は１６％である。
【０１４３】
実施例64
ステップ（7）において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20：１であり（即ち、水は１．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６６ｇ）を得る。収率は３３％である。
【０１４４】
実施例65
ステップ（7）において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50：１であり（即ち、水は３．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を得る。収率は３４％である。
【０１４５】
実施例66
ステップ（7）において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100：１であり（即ち、水は６．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５８ｇ）を得る。収率は２９％である。
【０１４６】
実施例67
ステップ（7）において、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を得る。収率は３４％である。
【０１４７】
実施例68
ステップ（7）において、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５２ｇ）を得る。収率は２６％である。
【０１４８】
実施例69
ステップ（7）において、水を注入する後反応周期は２時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６４ｇ）を得る。収率は３２％である。
【０１４９】
実施例70
ステップ（7）において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１：１：１：１であり（即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は０．９１ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは０．６ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは０．７５ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．４６ｇ）を得る。収率は２３％である。
【０１５０】
実施例71
ステップ（7）において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が３：３：３：１であり（即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は２．７ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは１．８ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは２．２ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．２８ｇ）を得る。収率は１４％である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジベカシン及びアルベカシンの合成方法であって、前記合成方法は以下のステップを含む：
(1) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを合成するステップであって、カナマイシンＢを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ；
(2) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを合成するステップであって、トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ（１）で得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ；
(3)1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、６０〜１５０℃で１〜７時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メタノールを溶剤とし、ステップ（３）で得られた産物及び塩酸を添加し、０〜６０℃で１〜７時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃で２〜４８時間反応させ、式（I）で表される3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ；
【化１】
2016515589.tif 000025
(6)1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、８０〜１００℃で２〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(7) 1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを合成するステップであって、
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成、すなわち
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得ることを含み；
（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）で得られた産物及び水を添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、ステップ（i）で得られた１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを添加し、０〜５０℃で０．５〜５時間反応させ、塩酸を添加した後、１〜４時間反応を継続させ、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；および
(9) 1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、１0〜４0℃で６〜４８時間反応させ、式（II）で表される1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
【請求項２】
前記ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダ及びカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１であり、水とイソプロパノールとの体積比が０．２〜１：１であり、反応温度が２０〜３０℃であり、反応時間が４〜６時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ（１）で得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１であり、反応温度が２０〜40℃であり、反応時間が8〜16時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、反応温度が１００〜１40℃であり、反応時間が１．５〜５時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜２：３〜５：１．５〜３：１である請求項４に記載の合成方法。
【請求項６】
前記ステップ（３）において、反応温度が１１０〜１３0℃であり、反応時間が２〜４時間である、請求項４に記載の合成方法。
【請求項７】
前記ステップ（６）において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びステップ（４）で得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である請求項１に記載の合成方法。
【請求項８】
前記ステップ（７）において、水とステップ（６）で得られた産物とのモル比が１０〜１００：１である請求項１に記載の合成方法。
【請求項９】
前記ステップ（７）において、水とステップ（６）で得られた産物とのモル比が２０〜５０：１である請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
前記ステップ（７）において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド及びステップ（６）で得られた産物とのモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である請求項１に記載の合成方法。