【手続補正書】
【提出日】平成29年8月28日(2017.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記エピトープが少なくとも１つの、少なくとも２つのまたは３つのＮ−グリコシル化されたアミノ酸を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体；
（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体；
（ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体；
（ｄ）配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号６３または配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体；及び
（ｅ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号６６または配列番号６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体から成る群から選択される抗体として同一のＦＯＬＲ１エピトープに特異的に結合するかまたはＦＯＬＲ１への結合を競合して阻害する、前記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）それぞれ配列番号３〜８；
（ｂ）それぞれ配列番号９〜１４；
（ｃ）それぞれ配列番号１５〜２０；
（ｄ）それぞれ配列番号２１〜２６；
（ｅ）それぞれ配列番号３〜５と配列番号５９、７、及び８；
（ｆ）それぞれ配列番号３、６０、及び５と配列番号６〜８；
（ｇ）それぞれ配列番号３、６１、及び５と配列番号６〜８；
（ｈ）それぞれ配列番号３、６０、及び５と配列番号５９、７、及び８；並びに
（ｉ）それぞれ配列番号３、６１、及び５と配列番号：５９、７、及び８から成る群から選択されるＶＨのＣＤＲ１〜３及びＶＬのＣＤＲ１〜３のポリペプチド配列を含む請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号２７及び配列番号２８；
（ｂ）配列番号２９及び配列番号３０；
（ｃ）配列番号３１及び配列番号３２；
（ｄ）配列番号６２及び配列番号６３または配列番号６４；
（ｅ）配列番号６５及び配列番号６６または配列番号６７；
（ｆ）配列番号６８及び配列番号６９から成る群から選択されるポリペプチド配列に対して少なくとも９０％同一である、少なくとも９５％同一である、少なくとも９９％同一である、または１００％であるポリペプチド配列を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
（ｃ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項３または４に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
それぞれ配列番号５１、配列番号５２または５３及び配列番号５４のアミノ酸を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の領域を含むヒト化重鎖可変領域と
それぞれ配列番号４８、配列番号４９及び配列番号５０のアミノ酸を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の領域を含むヒト化軽鎖可変領域と
マウスの定常領域とを含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
前記ヒト化重鎖可変領域が配列番号４５のアミノ酸を含み、前記ヒト化軽鎖可変領域が配列番号４７のアミノ酸を含む請求項６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合断片がマウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、表面再構成、またはヒトのものである請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトのＦＯＬＲ１に結合するが、ＦＯＬＲ２またはＦＯＬＲ３には結合しない請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
ＦＯＬＲ１に特異的に結合するポリペプチドであって、前記ポリペプチドが
（ａ）それぞれ配列番号３〜８；
（ｂ）それぞれ配列番号９〜１４；
（ｃ）それぞれ配列番号１５〜２０；
（ｄ）それぞれ配列番号２１〜２６；
（ｅ）それぞれ配列番号３〜５と配列番号５９、７、及び８；
（ｆ）それぞれ配列番号３、６０、及び５と配列番号６〜８；
（ｇ）それぞれ配列番号３、６１、及び５と配列番号６〜８；
（ｈ）それぞれ配列番号３、６０、及び５と配列番号５９、７、及び８；
（ｉ）それぞれ配列番号３、６１、及び５と配列番号：５９、７、及び８；並びに
（ｊ）１、２、３、または４の保存的アミノ酸置換を含む（ａ）〜（ｉ）の変異体から成る群から選択される配列を含む、前記ポリペプチド。
【請求項１１】
約０．５〜約１０ｎＭのＫｄでヒト葉酸受容体１に結合する請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
約１．０ｎＭまたはそれより良好なＫｄでヒト葉酸受容体１に結合する請求項１〜９および１１のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記抗体、断片またはポリペプチドがＮ−グリコシル化されるアミノ酸を含むＦＯＬＲ１のエピトープに結合する請求項２〜５、８、９、１１および１２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記抗原、その抗原結合断片またはポリペプチドが検出可能に標識される請求項１〜９または１１〜１３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチドを産生する細胞。
【請求項１６】
請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片あるいは請求項１０に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１６に記載のポリヌクレオチドを含む単離されたベクター。
【請求項１８】
請求項１６に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１７に記載の単離されたベクターを含む宿主細胞。
【請求項１９】
請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチドを作製する方法であって、（ａ）請求項１８に記載の細胞を培養することと、（ｂ）前記培養された細胞から前記抗体またはその抗原結合断片、あるいはポリペプチドを単離することとを含む、前記方法。
【請求項２０】
請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項１０に記載のポリペプチドとＦＡＣＳ緩衝液、ＩＨＣ緩衝液及びＥＬＩＳＡ緩衝液から成る群から選択される緩衝液とを含む組成物。
【請求項２１】
試料におけるＦＯＬＲ１の発現の試験管内検出方法であって、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチドあるいは請求項２０に記載の組成物に前記試料を接触させることを含む、前記検出方法。
【請求項２２】
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質による癌療法の高められた有効性を示すことが予想される、癌を有する対象を特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチド、あるいは請求項２０に記載の組成物を含み、ここで、前記特定するための組成物を用いて前記対象に由来する癌性試料にて検出されたＦＯＬＲ１の増加した発現は、前記対象が、前記活性作用物質を用いた癌療法の高められた有効性を示すと予想されることを示す、前記組成物。
【請求項２３】
癌が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質に応答する可能性があることを特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチドあるいは請求項２０に記載の組成物を含み、
（ａ）前記癌に由来する細胞を含む生体試料は、前記特定するための組成物と接触させられることと、
（ｂ）（ａ）の前記生体試料にてＦＯＬＲ１への前記抗体、抗体断片またはポリペプチドの結合が検出されることと、
（ｃ）１以上の参照試料との比較に基づいて、ステップ（ｂ）の前記結合にスコアが割り当てられることと、
（ｄ）ステップ（ｃ）における前記スコアが参照組織または参照細胞のスコアと比較されることであって、その際、正常なまたは低いＦＯＬＲ１を発現している参照試料についてのスコアよりも大きい前記癌のＦＯＬＲ１レベルについてのスコアまたは高いＦＯＬＲ１を発現している参照試料についてのスコアと同等またはそれより大きい前記癌のＦＯＬＲ１レベルについてのスコアは、前記癌が抗ＦＯＬＲ１抗体に応答する可能性があることを特定することとを特徴とする、前記組成物。
【請求項２４】
癌が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＦＯＬＲ１活性作用物質による治療に感受性であることを特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチド、あるいは請求項２０に記載の組成物を含み、
（ａ）前記特定するための組成物を用いて、前記癌に由来する癌性試料にてＦＯＬＲ１発現のレベルが検出され、その際、前記検出は、１以上の参照試料における染色強度または染色均一性と比べてＦＯＬＲ１を発現している癌性試料における染色強度または染色均一性の間を区別する方法の使用を含むことと、
（ｂ）前記癌性試料についてＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のスコアが決定されることと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で決定された前記ＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のスコアが、少なくとも１つの参照試料にてＦＯＬＲ１タンパク質の発現を測定することによって決定される相対値と比較され、その際、前記少なくとも１つの参照試料は前記活性作用物質による治療に感受性ではない組織、細胞または細胞ペレットの試料であり、前記相対値よりも高い、ステップ（ｂ）で決定された前記癌性試料についてのＦＯＬＲ１の染色強度のスコアが前記癌が前記活性作用物質による治療に感受性であることを特定することとを特徴とする、前記組成物。
【請求項２５】
癌が、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＦＯＬＲ１活性作用物質による治療に感受性であることを特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチド、あるいは請求項２０に記載の組成物を含み、
（ａ）１以上の参照試料における膜ＦＯＬＲ１に比べて、前記特定するための組成物を用いて、前記癌に由来する癌性試料にて膜ＦＯＬＲ１発現のレベルが検出されることと、
（ｂ）前記癌性試料についてＦＯＬＲ１のスコアが決定されることと、
（ｃ）少なくとも１つの参照試料にて膜ＦＯＬＲ１を測定することによって決定される相対値とステップ（ｂ）で決定された前記ＦＯＬＲ１のスコアが比較されることであって、その際、前記少なくとも１つの参照試料は前記活性作用物質による治療に感受性ではない組織、細胞または細胞ペレットの試料であり、前記相対値よりも高い、ステップ（ｂ）で決定された前記癌性試料についてのＦＯＬＲ１のスコアが前記癌が前記活性作用物質による治療に感受性であることを特定することとを特徴とする、前記組成物。
【請求項２６】
癌が、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＦＯＬＲ１活性作用物質による治療に感受性であることを特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチド、あるいは請求項２０に記載の組成物を含み、
（ａ）前記特定するための組成物を用いて、前記癌に由来する癌性試料にてＦＯＬＲ１発現のレベルが検出され、その際、前記検出は、１以上の参照試料における染色強度または染色均一性と比べてＦＯＬＲ１を発現している癌性試料における染色強度または染色均一性の間を区別する方法の使用を含むことと、
（ｂ）前記癌性試料についてＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のスコアが決定されることと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で決定された前記ＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のスコアが、少なくとも１つの参照試料にてＦＯＬＲ１タンパク質の発現を測定することによって決定される相対値と比較されることであって、その際、前記少なくとも１つの参照試料は前記活性作用物質による治療に感受性である組織、細胞または細胞ペレットの試料であり、前記相対値よりも大きいまたはそれと同等である、ステップ（ｂ）で決定された前記癌性試料についてのＦＯＬＲ１の染色強度のスコアは前記癌が前記活性作用物質による治療に感受性であることを特定することとを特徴とする、前記組成物。
【請求項２７】
癌が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＦＯＬＲ１活性作用物質による治療に感受性であることを特定するための組成物であって、前記組成物が、請求項１〜９または１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項１０に記載のポリペプチドあるいは請求項２０に記載の組成物を含み、
（ａ）１以上の参照試料における膜ＦＯＬＲ１に比べて、前記特定するための組成物を用いて、前記癌に由来する癌性試料にて膜ＦＯＬＲ１の発現のレベルが検出されることと、
（ｂ）前記癌性試料についてＦＯＬＲ１のスコアが決定されることと、
（ｃ）少なくとも１つの参照試料にて膜ＦＯＬＲ１を測定することによって決定される相対値とステップ（ｂ）で決定された前記ＦＯＬＲ１のスコアが比較されることであって、その際、前記少なくとも１つの参照試料は前記活性作用物質による治療に感受性である組織、細胞または細胞ペレットの試料であり、前記相対値よりも大きいまたはそれと同等である、ステップ（ｂ）で決定された前記癌性試料についてのＦＯＬＲ１のスコアは前記癌が前記活性作用物質による治療に感受性であることを特定することとを特徴とする、前記組成物。
【請求項２８】
前記癌性試料または生体試料が体液、細胞または組織の試料である請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記検出が酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または免疫組織化学法（ＩＨＣ）による請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記細胞のうちの２５％以上における少なくとも２のスコアが、前記癌が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質に応答する可能性があることを特定し、または前記患者が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質の投与から利益を得るであろうことを示す請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記細胞のうちの２５％以上における少なくとも３のスコアが、前記癌が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質に応答する可能性があることを特定し、または前記患者が抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む活性作用物質の投与から利益を得るであろうことを示す請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記癌が、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌及び肺癌から成る群から選択される請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌である請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記癌が、白金耐性である、再発性であるまたは難治性である請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記活性作用物質の前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、メイタンシノイドＤＭ４と、スルホ−ＳＰＤＢリンカーとを含む請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
癌が、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含むＦＯＬＲ１抗体と、メイタンシノイドＤＭ４と、スルホ−ＳＰＤＢリンカーとを含む抗体メイタンシノイド複合体（ＩＭＧＮ８５３）による治療に応答する可能性があることを特定するための組成物であって、前記組成物が配列番号２７のアミノ酸を含む重鎖と配列番号２８のアミノ酸を含む軽鎖とを含む抗体を含み、ＩＨＣアッセイにて前記組成物を用いてＦＯＬＲ１が測定され、少なくとも２の強度での少なくとも２５％のＦＯＬＲ１の膜発現が前記癌は前記治療に応答する可能性があることを示すことを特徴とする、前記組成物。