【手続補正書】
【提出日】平成29年3月3日(2017.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物
【化３１】
2016510745.tif 000001
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、
Ａｒは、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫの２個以下しかＮではなく、
Ｒ３は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ、および置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される）
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
【化３２】
2016510745.tif 000002
を除外する、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫがそれぞれ、ＣＲ１６、好ましくはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはスルホンアミドから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、
【化３３】
2016510745.tif 000003
（式中、
Ｗは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、
Ｒ２０は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され、
Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される）から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが６員のアリール環またはヘテロアリール環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が、二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が構造
【化３４】
2016510745.tif 000004
（式中、
Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
ｎは、０〜４の整数である）
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミドまたはアミジノから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
構造
【化３５】
2016510745.tif 000005
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤または溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
対象においてＡｐｏＢ−１００またはＬＤＬの循環レベルを低下させるための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、後天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、糖尿病、高脂肪食および／または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原性に関連する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントを低減するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防するための組成物であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害するための組成物であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防するための、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、およびウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
細胞の拡大増殖または分化を誘発するための組成物であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２８】
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記細胞がインビトロである、請求項２７または２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害するための組成物であって、ヒトＡＬＫ５の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
【請求項３１】
前記小分子が、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０よりも１０００倍低いＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害するための組成物であって、ヒトＡＬＫ１の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
【請求項３３】
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害するための組成物であって、ヒトＡＬＫ３の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
【請求項３４】
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害するための組成物であって、ヒトＡＬＫ４の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
【請求項３５】
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害するための組成物であって、ヒトＡＬＫ６の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
【請求項３６】
前記小分子が、
【化３６】
2016510745.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩ではない、請求項３０から３５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書において開示されている化合物のプロドラッグに接触させる工程を含むことができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの構造を有する化合物
【化３１】
2016510745.tif 000007
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、
Ａｒは、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫの２個以下しかＮではなく、
Ｒ３は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ、および置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される）
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
【化３２】
2016510745.tif 000008
を除外する、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫがそれぞれ、ＣＲ１６、好ましくはＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはスルホンアミドから選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４が、
【化３３】
2016510745.tif 000009
（式中、
Ｗは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、
Ｒ２０は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され、
Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される）から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが６員のアリール環またはヘテロアリール環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｌ１が、二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｌ１が存在する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｌ１が構造
【化３４】
2016510745.tif 000010
（式中、
Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
ｎは、０〜４の整数である）
を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌ１が存在しない場合、
Ｒ４が、Ｈ、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミドまたはアミジノから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
構造
【化３５】
2016510745.tif 000011
を有する、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤または溶媒を含む、医薬組成物。
（項目１３）
対象においてＡｐｏＢ−１００またはＬＤＬの循環レベルを低下させる方法であって、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目１４）
対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置する方法であって、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目１５）
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、後天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、糖尿病、高脂肪食および／または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原性に関連する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目２１）
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目２２）
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する方法であって、前記細胞を項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
（項目２３）
前記方法は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、およびウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、前記細胞を項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
（項目２８）
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記細胞がインビトロである、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ５の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
前記小分子が、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０よりも１０００倍低いＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ１の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ３の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ４の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
（項目３５）
ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ６の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
（項目３６）
前記小分子が、
【化３６】
2016510745.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩ではない、項目３０から３５のいずれかに記載の方法。