【手続補正書】
【提出日】平成28年12月1日(2016.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロメライン中の１つもしくは複数の化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、
Ｎ−アセチルシステイン：
2016502981.tif 000001
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、
アガリクス（Agaricus Blazei）以外の化学療法剤とを含む、組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのさらなる生物活性化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
生物活性化合物が、Ｎ−グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか１つから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
化学療法剤がシスプラチンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が相乗的な組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
治療において同時に、個別に、または連続的に用いるための、ブロメライン中の１つまたは複数の化合物またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、Ｎ−アセチルシステインまたはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、アガリクス（Agaricus Blazei）以外の化学療法剤と、任意で請求項３に記載の少なくとも１つの生物活性化合物との複合調製物。
【請求項７】
ブロメライン中の１つまたは複数の化合物またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの粘液溶解剤またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む、癌または腹膜偽粘液腫の処置に用いるための組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの粘液溶解剤が、式（Ｉ）の化合物：
2016502981.tif 000002
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｌ１〜Ｌ６が、ＣＲ５Ｒ６、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、およびＮＲ８から独立して選択され；
Ｚ１およびＺ２が、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、およびＮＲ９から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２が、ＯおよびＳから独立して選択され；
Ｘが、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；かつ
ｐ〜ｕが、０〜２０から独立して選択される、
請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの粘液溶解剤が、式（Ｉａ）の化合物：
2016502981.tif 000003
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１、Ｙ１、Ｘ、Ｌ５およびｔが、請求項８に記載されるように定義される、
請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
粘液溶解剤が、Ｎ−アセチルシステインまたはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つのさらなる生物活性化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをさらに含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
生物活性化合物が、化学療法剤、Ｎ−グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか１つから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
生物活性化合物が、化学療法剤である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
化学療法剤がシスプラチンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、虫垂の癌、および卵巣癌から選択される、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
癌が腹部の癌である、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
癌が印環細胞癌である、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
異なるタイプのムチンを分泌するHT29結腸癌のクローンが、一般的な化学療法剤である5FUおよびメトトレキサートに対して多様な耐性を有することが見出されている。結腸直腸癌ムチン組織像を有する患者において、5FUに対する耐性を付与する結腸免疫反応性のムチン（主としてMUC2）およびメトトレキサートに対する耐性を付与する胃反応性のムチンは、化学療法および生存に対する反応率不良に関連している。ムチンは、ヒト膵臓癌細胞の増殖に対する5FUの細胞障害効果を妨害することが知られている。このため、ムチンは、化学療法剤の作用を制限する細胞障壁として作用しうる。このことは、ムチンのO-グリコシル化を阻害すれば、膵臓癌細胞株に対する5FUの細胞障害効果を増強するが、ムチン欠損細胞株に対する5FUの効果は増強しないという事実によってさらに証明される。
[本発明1001]
ブロメライン中の1つもしくは複数の化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、
少なくとも1つの粘液溶解剤、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと
を含む、組成物。
[本発明1002]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、式（I）の化合物：
2016502981.tif 000004
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
L1〜L6が、CR5R6、S、O、CO、N(R7)CO、およびNR8から独立して選択され；
Z1およびZ2が、O、S、Se、およびNR9から独立して選択され；
Y1およびY2が、OおよびSから独立して選択され；
Xが、NR10、O、およびSから選択され；
R1〜R10が、H、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；かつ
p〜uが、0〜20から独立して選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、式（Ia）の化合物：
2016502981.tif 000005
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
R1、Y1、X、L5およびtが、本発明1001に定義される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
少なくとも1つの粘液溶解剤が、N-アセチルシステイン：
2016502981.tif 000006
またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1005]
少なくとも1つのさらなる生物活性化合物、またはその代謝物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをさらに含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1006]
生物活性化合物が、化学療法剤、N-グリコシル化阻害剤、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤、多剤輸送阻害剤、NSAID、抗生物質、および抗炎症剤のいずれか1つから選択される、本発明1005の組成物。
[本発明1007]
生物活性剤が化学療法剤である、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
化学療法剤がシスプラチンである、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
組成物が相乗的な組み合わせである、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1010]
治療において同時に、個別に、または連続的に用いるための、ブロメライン中の1つまたは複数の化合物と、本発明1001〜1004のいずれかの少なくとも1つの粘液溶解剤と、任意で本発明1005〜1008のいずれかの少なくとも1つの生物活性化合物との複合調製物。
[本発明1011]
医薬として用いるための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物。
[本発明1012]
ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物。
[本発明1013]
ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための医薬を製造するための、本発明1001〜1009のいずれかの組成物の使用。
[本発明1014]
本発明1001〜1009のいずれかの組成物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、ムチンが関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、または血栓が関与する1つもしくは複数の疾患を処置するための、方法。
[本発明1015]
ムチンが関与する疾患が、癌、腹膜偽粘液腫、膠耳、嚢胞性線維症、喀痰貯留、胸部感染症、および胆管／膵臓ステントに関連する粘液から選択され、血栓が関与する疾患が、血友病、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中、広範性肺塞栓症、および急性四肢虚血、ステント関連血栓症、または関節血症から選択される、本発明1012の組成物、本発明1013の使用、または本発明1014の方法。
[本発明1016]
癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、虫垂の癌、および卵巣癌から選択される、本発明1015の組成物、使用、または方法。
[本発明1017]
癌が印環細胞癌である、本発明1015の組成物、使用、または方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1009のいずれかの組成物を用いて、それを必要とする患者からムチンを除去するための方法。