【手続補正書】
【提出日】平成29年10月13日(2017.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３８】
2016533391.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
ｎは、１〜５０から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
各Ｗが、Ｏである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
各Ｒ３が、水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、アミノ保護基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、固体支持体である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
ｎが、１〜３０の整数である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化３９】
2016533391.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、酸不安定なアミノ保護基であり、
Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ａは、１〜４から選択される整数であり、
ｂは、１〜４から選択される整数であり、
Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、脱離基であり、
Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
Ｂ１は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である］
の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｗが、Ｏである、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｂ１が、プリンおよびピリミジンである、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｂ１が、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、水素である、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ５が、メチルである、請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択される、請求項１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、ハロゲンである、請求項１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択され、Ｒ６が、ハロゲンである、請求項１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）
【化４０】
2016533391.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される］
の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｗが、Ｏである、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
各Ｒ３が、水素である、請求項２５〜２９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、請求項２５〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、水素である、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、アミノ保護基である、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ２が、水素である、請求項２５〜３３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、請求項２５〜３３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、ヒドロキシル保護基である、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、固体支持体である、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
【化４１】
2016533391.tif 000004
から選択される化合物またはその塩。
【請求項４０】
【化４２】
2016533391.tif 000005
【化４３】
2016533391.tif 000006
【化４４】
2016533391.tif 000007
【化４５】
2016533391.tif 000008
から選択される化合物またはその塩。
【請求項４１】
オリゴヌクレオチドのヌクレオシドサブユニットが、サブユニット間結合によってつながっているオリゴヌクレオチドであって、
該サブユニット間結合の少なくとも１つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
該オリゴヌクレオチドが、式（ＩＶ）
【化４６】
2016533391.tif 000009
［式中、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
ｎは、１〜２５から選択される整数である］
の部分またはその塩を含み、
ただし該オリゴヌクレオチドが、３’末端または５’末端において式ＩＶの該部分で終結している場合、末端基−Ｏ−または−ＮＨ−が、式ＩＶの該部分に適した原子価を提供するために水素を含む、オリゴヌクレオチド。
【請求項４２】
前記サブユニット間ホスホロチオエートまたはホスフェート結合が、式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間に置かれる、請求項４１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４３】
式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスホロチオエートである、請求項４１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４４】
式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスフェートである、請求項４１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４５】
ａ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの５’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分を含み、
ｂ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの３’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分を含み、
ｃ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの５’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分と、３’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分との間に位置しているホスホロチオエート結合またはホスフェート結合によって連結した３〜３０の連続ヌクレオチドを含む、
請求項４１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４６】
各Ｗが、Ｏである、請求項４１〜４５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４７】
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項４１〜４６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４８】
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、請求項４１〜４６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項４９】
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項４１〜４６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５０】
各Ｒ３が、水素である、請求項４１〜４９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５１】
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、請求項４１〜５０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５２】
各ｎが、１〜１０の整数である、請求項４１〜５１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５３】
前記オリゴヌクレオチドが、立体障害によってｍＲＮＡの翻訳を防止する、請求項４１〜５２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５４】
前記オリゴヌクレオチドが、遺伝子由来のｍＲＮＡのＲＮａｓｅ−Ｈ媒介性分解のための基質である、請求項４１〜５２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
【請求項５５】
テロメラーゼＲＮＡの配列（配列番号１）の任意の部分に相補的な領域を含む配列を含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物または請求項４１〜５４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５６】
ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号２）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）、およびＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）からなる群から選択される配列を含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物または請求項４１〜５４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５７】
ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）の配列を含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物または請求項４１〜５４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５８】
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物、請求項４１〜５４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５９】
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物、請求項４１〜５４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、またはその塩を含むキット。
【請求項６０】
式（ＩＩ）
【化４７】
2016533391.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、酸不安定なアミノ保護基であり、
Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ａは、１〜４から選択される整数であり、
ｂは、１〜４から選択される整数であり、
Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、脱離基であり、
Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
Ｂ１は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である］
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（Ａ）
【化４８】
2016533391.tif 000011
の化合物を、式：
【化４８−１】
2016533391.tif 000012
を有するリン酸化試薬と接触させるステップを含む方法。
【請求項６１】
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホリル化合物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホロジクロリデートである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
式（Ｉ）
【化４９】
2016533391.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
ｎは、１〜５０から選択される整数である］
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化５０】
2016533391.tif 000014
の化合物を式（Ｂ）
【化５１】
2016533391.tif 000015
の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６５】
前記混合が、ＬｉＢｒの存在下で実施される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１がアミノ保護基であり、前記アミノ保護基を除去するステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ２がヒドロキシル保護基であり、前記ヒドロキシル保護基を除去するステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本発明によれば、本明細書に開示されている化合物およびオリゴヌクレオチドを使用して、リボザイムなどの触媒ＲＮＡとして有効に作用させる方法が提供される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化３８】
2016533391.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
ｎは、１〜５０から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
（項目２）
各Ｗが、Ｏである、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目４）
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目５）
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目６）
各Ｒ３が、水素である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目７）
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目８）
Ｒ１が、水素である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目９）
Ｒ１が、アミノ保護基である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
Ｒ２が、水素である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１１）
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
Ｒ１およびＲ２が、水素である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１３）
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、固体支持体である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１４）
ｎが、１〜３０の整数である、項目１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目１５）
式（ＩＩ）
【化３９】
2016533391.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ａは、１〜４から選択される整数であり、
ｂは、１〜４から選択される整数であり、
Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、脱離基であり、
Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
Ｂ１は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である］
の化合物またはその塩。
（項目１６）
Ｗが、Ｏである、項目１５に記載の化合物またはその塩。
（項目１７）
Ｂ１が、プリンおよびピリミジンである、項目１５に記載の化合物またはその塩。
（項目１８）
Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、項目１５に記載の化合物またはその塩。
（項目１９）
Ｂ１が、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目１５に記載の化合物またはその塩。
（項目２０）
Ｒ３が、水素である、項目１５〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２１）
Ｒ４およびＲ５が、メチルである、項目１５〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２２）
Ｒ１が、水素である、項目１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２３）
Ｒ１が、アミノ保護基である、項目１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２４）
Ｒ６が、ハロゲンである、項目１５〜２２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２５）
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ６が、ハロゲンである、項目１５〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目２６）
式（ＩＩＩ）
【化４０】
2016533391.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される］
の化合物またはその塩。
（項目２７）
Ｗが、Ｏである、項目２６に記載の化合物またはその塩。
（項目２８）
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目２６に記載の化合物またはその塩。
（項目２９）
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、項目２６に記載の化合物またはその塩。
（項目３０）
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目２６に記載の化合物またはその塩。
（項目３１）
各Ｒ３が、水素である、項目２６〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３２）
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、項目２６〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３３）
Ｒ１が、水素である、項目２６〜３２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３４）
Ｒ１が、アミノ保護基である、項目２６〜３２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３５）
Ｒ２が、水素である、項目２６〜３４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３６）
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、項目２６〜３４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３７）
Ｒ１およびＲ２が、水素である、項目２６〜３２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３８）
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、ヒドロキシル保護基である、項目２６〜３２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目３９）
Ｒ１が、アミノ保護基であり、Ｒ２が、固体支持体である、項目２６〜３２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（項目４０）
【化４１】
2016533391.tif 000019
から選択される化合物またはその塩。
（項目４１）
【化４２】
2016533391.tif 000020
【化４３】
2016533391.tif 000021
【化４４】
2016533391.tif 000022
【化４５】
2016533391.tif 000023
から選択される化合物またはその塩。
（項目４２）
オリゴヌクレオチドのヌクレオシドサブユニットが、サブユニット間結合によってつながっているオリゴヌクレオチドであって、
該サブユニット間結合の少なくとも１つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
該オリゴヌクレオチドが、式（ＩＶ）
【化４６】
2016533391.tif 000024
［式中、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
ｎは、１〜２５から選択される整数である］
の部分またはその塩を含み、
ただし該オリゴヌクレオチドが、３’末端または５’末端において式ＩＶの該部分で終結している場合、末端基−Ｏ−または−ＮＨ−が、式ＩＶの該部分に適した原子価を提供するために水素を含む、オリゴヌクレオチド。
（項目４３）
前記サブユニット間ホスホロチオエートまたはホスフェート結合が、式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間に置かれる、項目４２に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４４）
式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスホロチオエートである、項目４２に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４５）
式（ＩＶ）の前記部分の２つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスフェートである、項目４２に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４６）
ａ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの５’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分を含み、
ｂ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの３’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分を含み、
ｃ．前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの５’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分と、３’末端上に位置している式（ＩＶ）の前記部分との間に位置しているホスホロチオエート結合またはホスフェート結合によって連結した３〜３０の連続ヌクレオチドを含む、
項目４２に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４７）
各Ｗが、Ｏである、項目４２〜４６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４８）
各Ｂ１が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目４２〜４７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目４９）
各Ｂ１が、独立に、Ｔｈｙ（チミン）、ＢｚＣｙｔ（４−ベンゾイル−シトシン）、ＢｚＡｄｅ（６−ベンゾイル−アデニン）、ＡｄｅＤＭＦ（６−ジメチルホルムアミジノ−アデニン）、ｉＢｕＧｕａ（２−イソブチリル−グアニン）、およびＧｕａＤＭＦ（２−ジメチルホルムアミジノ−グアニン）から選択される、項目４２〜４７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５０）
各Ｂ１が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目４２〜４７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５１）
各Ｒ３が、水素である、項目４２〜５０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５２）
各Ｒ４および各Ｒ５が、メチルである、項目４２〜５１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５３）
各ｎが、１〜１０の整数である、項目４２〜５２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５４）
前記オリゴヌクレオチドが、立体障害によってｍＲＮＡの翻訳を防止する、項目４２〜５３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５５）
前記オリゴヌクレオチドが、遺伝子由来のｍＲＮＡのＲＮａｓｅ−Ｈ媒介性分解のための基質である、項目４２〜５３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
（項目５６）
テロメラーゼＲＮＡの配列（配列番号１）の任意の部分に相補的な領域を含む配列を含む、項目１〜４１のいずれかに記載の化合物または項目４２〜５５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
（項目５７）
ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号２）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）、およびＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）からなる群から選択される配列を含む、項目１〜４１のいずれかに記載の化合物または項目４２〜５５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
（項目５８）
ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）の配列を含む、項目１〜４１のいずれかに記載の化合物または項目４２〜５５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
（項目５９）
項目１〜４１のいずれかに記載の化合物、項目４２〜５５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目６０）
項目１〜４１のいずれかに記載の化合物、項目４２〜５５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、またはその塩を含むキット。
（項目６１）
式（ＩＩ）
【化４７】
2016533391.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ａは、１〜４から選択される整数であり、
ｂは、１〜４から選択される整数であり、
Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、脱離基であり、
Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
Ｂ１は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である］
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ｂ）式（Ａ）
【化４８】
2016533391.tif 000026
の化合物をリン酸化試薬と接触させるステップを含む方法。
（項目６２）
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホリル化合物である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホロジクロリデートである、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
Ｒ１が、アミノ保護基である、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
式（Ｉ）
【化４９】
2016533391.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−Ｏ−Ｒ３ａから選択され、
各Ｒ３ａは、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、イミダゾリル、−（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃ、または−（ＣＨ２）ａＯＮＲ３ｄ（ＣＨ２）ｂＮＲ３ｂＲ３ｃにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３ｂは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｃは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ３ｄは、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
各ａは、１〜４から選択される整数であり、
各ｂは、１〜４から選択される整数であり、
各Ｗは、独立に、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
各Ｂ１は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ４ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、
各Ｒ５は、−ＮＲ５ａＲ５ｂにより任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５ａは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５ｂは、水素もしくはＣ１〜２アルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
ｎは、１〜５０から選択される整数である］
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ｃ）式（ＩＩ）
【化５０】
2016533391.tif 000028
の化合物を式（Ｂ）
【化５１】
2016533391.tif 000029
の化合物と接触させるステップを含む方法。
（項目６６）
前記混合が、ＬｉＢｒの存在下で実施される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
Ｒ１がアミノ保護基であり、前記アミノ保護基を除去するステップをさらに含む、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
Ｒ２がヒドロキシル保護基であり、前記ヒドロキシル保護基を除去するステップをさらに含む、項目６５に記載の方法。