【手続補正書】
【提出日】平成28年12月20日(2016.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2016508136.tif 000001
［式中、
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは標的化部位であり；
Ｘは疎水性の自壊性リンカーであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；
式（ＩＩ）：
2016508136.tif 000002
［式中、
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは標的化部位であり；
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；
式（Ｉａ）：
2016508136.tif 000003
［式中、
ｐは１から２０であり、ここで、ｐは１から４であってもよく；
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは標的化部位であり；
Ｘは疎水性の自壊性リンカーであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；
式（ＩＩａ）：
2016508136.tif 000004
［式中、
ｐは１から２０であり、ここで、ｐは１から４であってもよく；
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは標的化部位であり；
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｌ１が：
（ａ）結合であり；又は
（ｂ）第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり、ここで任意選択的に：
（ｉ）Ｌ１がアミノベンジルオキシカルボニルリンカーであり；
（ｉｉ）Ｌ１が、
2016508136.tif 000005
からなる群より選択される；
又は
（ｉｉｉ）Ｌ１が、
2016508136.tif 000006
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２が：
（ａ）結合であり；又は
（ｂ）第二の自壊性リンカーであり、ここで任意選択的に：
（ｉ）Ｌ２がアミノベンジルオキシカルボニルリンカーであり；又は
（ｉｉ）Ｌ２が、
2016508136.tif 000007
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ３が：
（ａ）１から１０のアミノ酸残基のペプチドリンカーであり、ここで、任意選択的に、Ｌ３が、２から４のアミノ酸残基のペプチドリンカーであり；及び／又は
（ｂ）少なくとも一のリシン又はアルギニン残基を含むペプチドリンカーであり；及び／又は
（ｃ）リシン、Ｄ−リシン、シトルリン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、オルニチン及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーであり；及び／又は
（ｄ）バリン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーであり；又は
（ｅ）バリン−シトルリン、プロリン−リシン、メチオニン−Ｄ−リシン、アスパラギン−Ｄ−リシン、イソロイシン−プロリン、フェニルアラニン−リシン、及びバリン−リシンから選択されるジペプチド単位であり、ここで、任意選択的に、Ｌ３がバリン−シトルリンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ４が：
（ａ）結合であり；又は
（ｂ）スペーサーであり、ここで、任意選択的に：
（ｉ）スペーサーがポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンであり；
（ｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｌ４ａ−Ｓ（Ｏ）２、又はＬ４ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨであって、各Ｌ４ａが独立してポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンであり；
（ｉｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンであり；
（ｉｖ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリアルキレングリコールであり；
（ｖ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリエチレングリコールであり；
（ｖｉ）スペーサーが式−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−のものであって、ｍが０から３０の整数であり；又は
（ｖｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがアルキレンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
（ｉ）
2016508136.tif 000008
［式中、各Ｑ２はＮＨ又はＯであり、各ｑは独立して１から１０の整数である］
からなる群；又は
（ｉｉ）
2016508136.tif 000009
［式中、各Ｑ２は独立してＮＨ又はＯであり、各ｑは独立して１から１０の整数であり、ここで、ｑは２、３、４、又は５であってもよい］又は
（ｉｉｉ）
2016508136.tif 000010
［式中、各Ｑ２は独立してＮＨ又はＯである］
からなる群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが抗体であり；ここで、任意選択的にＴが：
（ｉ）配列番号１の三のＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号２の三のＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
（ｉｉ）配列番号３の三のＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号４の三のＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
（ｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸１−１１８を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２のアミノ酸１−１１３を含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸１−１１９を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号４のアミノ酸１−１０８を含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
（ｖ）配列番号１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；又は
（ｖｉ）配列番号３の重鎖アミノ酸配列と、配列番号４の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
重鎖及び／又は軽鎖の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、ここで、任意選択的に：
（ｉ）重鎖の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており；及び／又は
（ｉｉ）抗体のＦｃ領域の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、ここで、任意選択的に、抗体のＦｃ領域の一又は複数のアミノ酸残基が、ＥＵ番号付けを使用の１５７、１６９及び／又は４４２位にあり；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｄが、追加されたシステイン残基を経由してＴに結合している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄがアミノ含有薬物部位であって、該薬物がアミノ基を通じてＬ１又はＸに結合しており、ここで、任意選択的に：
（ｉ）Ｄがデュオカルマイシン、ドラスタチン、ツブリシン、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、パクリタキセル若しくはマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、又はそのアミノ誘導体であり；又は、
（ｉｉ）Ｄが、
2016508136.tif 000011
からなる群より選択され；又は
（ｉｉｉ）Ｄが、
2016508136.tif 000012
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−が、
2016508136.tif 000013
であり、ここで、任意選択的に、−Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｘ−Ｌ１−Ｄが：
（ｉ）
2016508136.tif 000014
；又は
（ｉｉ）
2016508136.tif 000015
；又は
（ｉｉｉ）
2016508136.tif 000016
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
2016508136.tif 000017
、式（ＩＶ）：
2016508136.tif 000018
、又は式（Ｖ）
2016508136.tif 000019
を有し、ここで、Ｔが：
（ａ）配列番号１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；又は
（ｂ）配列番号３の重鎖アミノ酸配列と、配列番号４の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；
であるか、又は
式（ＩＩＩａ）：
2016508136.tif 000020
、式（ＩＶａ）：
2016508136.tif 000021
、又は式（Ｖａ）：
2016508136.tif 000022
を有し、ここで、ｐが１から４であり、Ｔが：
（ａ）配列番号１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；又は
（ｂ）配列番号３の重鎖アミノ酸配列と、配列番号４の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体；
である、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１２】
（ａ）任意選択的に、細胞ががん細胞であり、任意選択的に、がん細胞が胃がん細胞、膵臓がん細胞、結腸直腸がん細胞、肺がん細胞、食道がん細胞、胆嚢がん細胞、頭頸部がん細胞、肝がん細胞、子宮内膜がん細胞、唾液腺がん細胞、リンパ腫細胞、乳がん細胞、子宮頸がん細胞、又は卵巣がん細胞である、細胞を死滅させる際に使用するため；又は
（ｂ）任意選択的に、がんが胃がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、食道がん、胆嚢がん、頭頸部がん、肝がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、リンパ腫、乳がん、子宮頸がん、又は卵巣がんである、癌の治療において使用するための、
請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１３】
任意選択的に、がんの治療における使用説明書を更に含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を含むキット。
【請求項１４】
（ｉ）抗体を化合物Ｚ：
2016508136.tif 000023
又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体と反応させることを含む、式（ＩＩ）：
2016508136.tif 000024
［式中、
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは抗体であり；
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物；
又は
（ｉｉ）抗体を化合物Ｚ：
2016508136.tif 000025
又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体と反応させることを含み；
任意選択的に、抗体が一又は複数のスルフヒドリル基を含む、式（ＩＩａ）：
2016508136.tif 000026
［式中、
ｐは１から２０であり；
Ｄは薬物部位であり；
Ｔは抗体であり；
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであり；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物；
又は
（ｉｉｉ）化合物Ｗ：Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２と化合物Ｉ：
2016508136.tif 000027
とを反応させることを含む、化合物Ｘ：
2016508136.tif 000028
［式中、
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位であり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物；
又は
（ｉｖ）化合物Ｘ：
2016508136.tif 000029
とｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとを反応させて、化合物Ｙ：
2016508136.tif 000030
を形成することと；
化合物ＹをＬ１−Ｄを含む化合物と反応させることを含む、化合物Ｚ：
2016508136.tif 000031
［式中、
Ｄは薬物部位であり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位であり；
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物；
又は
（ｖ）化合物Ｗ１：Ｌ３−Ｌ２と化合物Ｉ：
2016508136.tif 000032
とを反応させることを含む、化合物Ｘ１：
2016508136.tif 000033
［式中、
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物；
又は
（ｖｉ）化合物Ｘ１：
2016508136.tif 000034
とＬ１−Ｄを含む化合物とを反応させることを含む、化合物Ｙ１：
2016508136.tif 000035
［式中、
Ｄは薬物部位であり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物；
又は
（ｖｉｉ）化合物Ｙ１：
2016508136.tif 000036
とＡ−Ｌ４を含む化合物とを反応させることを含む、化合物Ｚ：
2016508136.tif 000037
［式中：
Ｄは薬物部位であり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；
Ａはアシル単位であり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物
である化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を作製するための方法。
【請求項１５】
化合物が請求項１４（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の方法により調製され、抗体が一又は複数のスルフヒドリル基を含む化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１６】
請求項１から１１及び１５の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
式：
（ｉ）
2016508136.tif 000038
［式中、ＲはＮＯ２又はＮＨ２である］
又は
（ｉｉ）
2016508136.tif 000039
［式中：
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位であり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
又は
（ｉｉｉ）
2016508136.tif 000040
［式中：
Ｄは薬物部位であり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位であり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
又は
（ｉｖ）
式：
2016508136.tif 000041
［式中：
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
又は
（ｉｖ）
式：
2016508136.tif 000042
［式中：
Ｄは薬物部位であり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；且つ
Ｒ１は水素、未置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は未置換若しくは置換ヘテロシクリルである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。