【手続補正書】
【提出日】平成29年10月30日(2017.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の治療および／または予防のための方法において使用するためのＣＣＬ２のアンタゴニストであって、前記方法が、対象に前記アンタゴニストを投与することを含み、前記対象に蛋白尿が認められる、ＣＣＬ２のアンタゴニスト。
【請求項２】
前記疾患が腎疾患、心血管疾患、原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症、ループス腎炎、ファブリー病、糸球体腎炎、膜性腎症、肝腎症候群、ＩｇＡ腎症、クリオグロブリン血症、多発性骨髄腫、爪膝蓋骨症候群、遺伝性腎炎、結節性多発動脈炎、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、ＡＮＣＡ関連血管炎、ネフローゼ症候群、急速進行性糸球体腎炎または糖尿病であり、好ましくは、糖尿病は真性糖尿病であり、より好ましくは、糖尿病は２型糖尿病である、請求項１に記載のアンタゴニスト。
【請求項３】
蛋白尿がＡＣＲ（尿中アルブミン／クレアチニン比）で表され、好ましくは、前記対象のＡＣＲが少なくとも３０ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも８８ｍｇ／ｇ、である、請求項１〜２のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項４】
前記対象のＡＣＲが少なくとも３０ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも８８ｍｇ／ｇであり、
前記対象の糸球体濾過量が
（ａ）少なくとも９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｂ）６０〜８９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｃ）４５〜５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｄ）３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｅ）１５〜２９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｆ）１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満、
である、
請求項３に記載のアンタゴニスト。
【請求項５】
前記対象のＡＣＲが少なくとも１００ｍｇ／ｇであり、
前記対象の糸球体濾過量が
（ａ）少なくとも９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｂ）６０〜８９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｃ）４５〜５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｄ）３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｅ）１５〜２９ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または
（ｆ）１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満、
である、
請求項３に記載のアンタゴニスト。
【請求項６】
（ａ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が少なくとも９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であるか、または
（ｂ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも３０３ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも６９５ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が６０〜８９ｍｌ／分／１．７３ｍ２であるか、または
（ｃ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも３０３ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも６９５ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が４５〜５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２であるか、または
（ｄ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも３０３ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも６９５ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が３０〜４４ｍｌ／分／１．７３ｍ２であるか、または
（ｅ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも３０３ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも６９５ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が１５〜２９ｍｌ／分／１．７３ｍ２であるか、または
（ｆ）前記対象のＡＣＲが少なくとも３００ｍｇ／ｇ、好ましくは少なくとも３０３ｍｇ／ｇ、より好ましくは少なくとも６９５ｍｇ／ｇであり、前記対象の糸球体濾過量が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満である、
請求項３〜５のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項７】
前記対象のＨｂＡ１ｃ値が７．９５％超である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項８】
前記対象が、以下の特徴：
（ｉ）前記対象が、米国糖尿病協会（ＡＤＡ）の定義に従って２型糖尿病であると診断されること；
（ｉｉ）前記対象が、高血圧症、高血糖症および／または脂質異常症をコントロールする安定治療を受けていること；ならびに
（ｉｉｉ）前記対象が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）による安定治療を受けていること、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１〜７のいずれか１項、好ましくは請求項４〜７のいずれか１項、に記載のアンタゴニスト。
【請求項９】
前記対象が、以下の特徴：
（ｉ）前記対象が１型糖尿病に罹患していないこと；
（ｉｉ）前記対象のｅＧＦＲが２５ｍｌ／分／１．７３ｍ２以下でないこと；
（ｉｉｉ）前記アンタゴニストの投与開始前の３か月間に、前記対象に心血管事象が全く認められていないこと；
（ｉｖ）前記対象が、コントロールされていない高血圧症に罹患しておらず、好ましくは、前記対象の血圧の上限値が１８０／１１０ｍｍＨｇであること；
（ｖ）前記対象が、前記アンタゴニストの投与開始前の３か月間に、透析を受けていないこと；
（ｖｉ）前記アンタゴニストの投与開始前の３か月間に、前記対象に急性腎傷害が全く認められていないこと；
（ｖｉｉ）前記対象に重篤な浮腫、下肢潰瘍および感染症が全く認められないこと；
（ｖｉｉｉ）前記対象が、チアゾリジンジオン類の薬物および免疫抑制薬からなる群より選択される薬物を使用していないこと；
（ｉｘ）前記対象が、局所使用または吸入によるステロイド療法を除くステロイド療法を受けていないこと；ならびに
（ｘ）前記対象が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、２型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害薬、２剤以上の利尿薬および／またはアリスキレンを慢性的に使用していないこと、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１〜８のいずれか１項、好ましくは請求項４〜８のいずれか１項、に記載のアンタゴニスト。
【請求項１０】
前記アンタゴニストが、Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒおよびアプタマーからなる群より選択される核酸分子であり、好ましくは、前記核酸分子が修飾を含み、より好ましくは、前記修飾が高分子量部分である、および／または前記修飾が動物またはヒトの体内での滞留時間に関して前記核酸分子の特徴を変更することを可能にする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項１１】
２型ＭＣＰ−１結合核酸分子、３型ＭＣＰ−１結合核酸分子、４型ＭＣＰ−１結合核酸分子、１Ａ型ＭＣＰ−１結合核酸分子、１Ｂ型ＭＣＰ−１結合核酸分子および５型ＭＣＰ−１結合核酸分子を含む群から選択される核酸分子である、請求項１０に記載のアンタゴニストであって、
前記２型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、５’→３’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ＡＣＧＣＡ、ＣＧＣＡおよびＧＣＡを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記中央ヌクレオチドストレッチが、ＣＳＵＣＣＣＵＣＡＣＣＧＧＵＧＣＡＡＧＵＧＡＡＧＣＣＧＹＧＧＣＵＣのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、ＵＧＣＧＵ、ＵＧＣＧおよびＵＧＣを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記３型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、５’→３’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチ、第六の中央ヌクレオチドストレッチ、第七の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ＧＵＲＣＵＧＣ、ＧＫＳＹＧＣ、ＫＢＢＳＣおよびＢＮＧＣを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＫＭＧＵのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、ＫＲＲＡＲのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、ＡＣＫＭＣのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、ＣＵＲＹＧＡ、ＣＵＷＡＵＧＡ、ＣＷＲＭＧＡＣＷおよびＵＧＣＣＡＧＵＧを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＧＹおよびＣＷＧＣを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第六の中央ヌクレオチドストレッチが、ＹＡＧＡ、ＣＫＡＡＵおよびＣＣＵＵＵＡＵを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第七の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＣＹＲおよびＧＣＷＧを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ならびに
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、ＧＣＡＧＣＡＣ、ＧＣＲＳＭＣ、ＧＳＶＶＭおよびＧＣＮＶを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記４型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、５’→３’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ＡＧＣＧＵＧＤＵ、ＧＣＧＣＧＡＧ、ＣＳＫＳＵＵ、ＧＵＧＵＵおよびＵＧＵＵを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記中央ヌクレオチドストレッチが、ＡＧＮＤＲＤＧＢＫＧＧＵＲＧＹＡＲＧＵＡＡＡＧ、ＡＧＧＵＧＧＧＵＧＧＵＡＧＵＡＡＧＵＡＡＡＧおよびＣＡＧＧＵＧＧＧＵＧＧＵＡＧＡＡＵＧＵＡＡＡＧＡを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、ＧＮＣＡＳＧＣＵ、ＣＵＣＧＣＧＵＣ、ＧＲＳＭＳＧ、ＧＲＣＡＣおよびＧＧＣＡを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記１Ａ型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、５’→３’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ＡＧＣＲＵＧのヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、ＣＣＣＧＧＷのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＵＲのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、ＲＹＡのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＧＧＧＧＲＣＧＣＧＡＹＣのヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、ＵＧＣＡＡＵＡＡＵＧまたはＵＲＹＡＷＵＵＧのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、ＣＲＹＧＣＵのヌクレオチド配列を含み、
前記１Ｂ型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、５’→３’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ＡＧＹＲＵＧのヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、ＣＣＡＧＣＵまたはＣＣＡＧＹのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＵＧのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、ＡＵＧのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、ＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＡＣＣのヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、ＣＡＵＵＵＵＡまたはＣＡＵＵＵＡのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、ＣＡＹＲＣＵのヌクレオチド配列を含み、
前記５型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号８７〜１１５のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含み、
好ましくは、
（ａ）前記２型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号３７、配列番号１１６、配列番号１１７および配列番号２２８に記載の核酸配列を含み、
（ｂ）前記３型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号５６、配列番号５７〜６１、配列番号６７〜７１および配列番号７３に記載の核酸配列を含む群から選択される核酸配列を含み、
（ｃ）前記４型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号８０および配列番号８１に記載の核酸配列を含み、
（ｄ）前記１Ａ型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号２１に記載の核酸配列を含み、
（ｅ）前記１Ｂ型ＭＣＰ−１結合核酸分子が、配列番号２８および配列番号２７に記載の核酸配列を含む、
アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低く、
好ましくは、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間または１２か月間、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンタゴニスト。
【請求項１３】
対象が、請求項１〜１２のいずれか、好ましくは請求項１〜１２のいずれか１つで定められるＣＣＬ２のアンタゴニストによる治療に感受性であるかどうかを判定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、前記対象に請求項１〜１２のいずれか、好ましくは請求項１〜１２のいずれか１つで定められる蛋白尿が認められるかどうかを判定することを含み、前記対象に請求項１〜１２のいずれか１つで定められる蛋白尿が認められる場合、前記対象は、請求項１〜１２のいずれか、好ましくは請求項１〜１２のいずれか１つで定められるＣＣＬ２のアンタゴニストによる治療に感受性であるとする、方法。
【請求項１４】
対象の腎臓の糸球体濾過をｉｎ  ｓｉｔｕで改善するための方法において使用するための請求項１〜１２のいずれか１項で定められるＣＣＬ２のアンタゴニストであって、前記方法は、前記ＣＣＬ２のアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象に、請求項１〜１２のいずれか１つで定められる蛋白尿が認められ、
好ましくは、前記対象への前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与終了後１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間または１２か月間、前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、糸球体濾過の改善が得られたとする、
ＣＣＬ２のアンタゴニスト。
【請求項１５】
対象の腎臓をｉｎ  ｓｉｔｕで修復する方法において使用するための請求項１〜１２のいずれか１項で定められるＣＣＬ２のアンタゴニストであって、前記方法は、前記ＣＣＬ２のアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象に、請求項１〜１２のいずれか１つで定められる蛋白尿が認められ、
好ましくは、前記対象への前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与終了後１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間または１２か月間、前記ＣＣＬ２のアンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、腎臓が修復されたと見なす、
ＣＣＬ２のアンタゴニスト。