(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1) 体表面に由来する複数の温度を測定し、体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量との算出に用いる情報を得る熱量測定部と、
(2) 血流量に関する情報を得る血流量測定部と、
(3) 少なくとも２つの異なる波長の光を発生する光源と、前記光源からの出射光を体表面に照射するための光学系と、体表面へ照射した後の光を検出する少なくとも３つの異なる光検出器とを有し、血中のヘモグロビン濃度・ヘモグロビン酸素飽和度を得るための光学測定部と、
(4) 前記複数の温度、血流量、血中のヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度に各々対応するパラメータと血糖値との関係を記憶した記憶部と、
(5) 前記熱量測定部、血流量測定部及び光学測定部から入力される複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、前記パラメータを前記記憶部に記憶した前記関係に適用して前記血糖値を演算する演算部と、
(6) 前記演算部によって算出された血糖値を表示する表示部とを含み、
前記光学測定部は、第１の波長光を発生する第１の光源と、第２の波長光を発生する第２の光源と、第１の光検出器と、第２の光検出器と、第３の光検出器とを備え、
前記第１の光源と第２の光源は時分割で発光して被検体表面の光入射点に前記第１の波長光と前記第２の波長光を時分割で照射し、
前記第１の光検出器には、前記第１の光源が発光しているとき前記光入射点からの第１の波長光の反射光が主として入射し、前記第２の光源が発光しているとき前記第２の波長光の散乱光が主として入射し、
前記第２の光検出器には、前記第２の光源が発光しているとき前記光入射点からの第２の波長光の反射光が主として入射し、前記第１の光源が発光しているとき前記第１の波長光の散乱光が主として入射し、
前記第３の光検出器は、被検体表面の前記光入射点から離れた領域から出射する光を受光することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項２】
請求項１記載の血糖値測定装置において、被検体表面の前記光入射点に対する前記第１の波長光の入射面と、第２の波長光の入射面とはほぼ直交していることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項３】
請求項２記載の血糖値測定装置において、第１の光源からの出射光は第１の光ファイバを介して被検体表面の前記光入射点に照射され、第２の光源からの出射光は第２の光ファイバを介して被検体表面の前記光入射点に照射され、前記第１の光検出器への入射光は第３の光ファイバを介して前記第１の光検出器に入射し、前記第２の光検出器への入射光は第４の光ファイバを介して前記第２の光検出器に入射することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項４】
請求項３記載の血糖値測定装置において、前記第１の光ファイバの出射端、前記第２の光ファイバの出射端、前記第３の光ファイバの入射端、前記第４の光ファイバの入射端は、前記光入射点を頂点とする円錐面の付近に配置されていることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項５】
請求項３記載の血糖値測定装置において、被検体表面の前記光入射点から離れた領域から出射する光を前記第３の検出器に伝達する第５の光ファイバを備え、前記第５の光ファイバの入射端は被検体表面と接触する位置に設けられていることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項６】
請求項３記載の血糖値測定装置において、前記第５の光ファイバの入射端は、前記第１の波長光の入射面あるいは前記第２の波長光の入射面上に位置することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項７】
請求項３記載の血糖値測定装置において、前記第５の光ファイバの入射端は、前記第１の波長光の入射面及び前記第２の波長光の入射面に対してそれぞれ略４５゜をなす平面上に位置することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項８】
請求項１記載の血糖値測定装置において、前記第１の波長は酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しい波長であり、前記第２の波長は酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンの吸光度の差を検出するための波長であることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項９】
請求項１記載の血糖値測定装置において、
前記光学測定部はさらに前記第１の光源と第２の光源の発光を制御する制御部を有し、
前記制御部は前記第１の光源と第２の光源を交互に発光させて、前記被検体表面の光入射点に前記第１の波長光と前記第２の波長光を交互に照射させ、
前記第１の光検出器には、前記第１の光源が発光しているとき前記被検体表面の前記光入射点からの第１の波長光の反射光が主として入射し、前記第２の光源が発光しているとき前記第２の波長光の散乱光が主として入射し、
前記第２の光検出器には、前記第２の光源が発光しているとき前記被検体表面の前記光入射点からの前記第２の波長光の反射光が主として入射し、前記第１の光源が発光しているとき前記第１の波長光の散乱光が主として入射することを特徴とする血糖値測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、採血せずに生体中のグルコース濃度を測定する無侵襲血糖値測定及びそれに適した光学測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
Hilsonらは、糖尿病患者にグルコースを静脈注射すると、その後に顔面及び舌下温度が変化することを報告している（非特許文献１）。Scottらは、糖尿病患者と体温調節の問題を論じている（非特許文献２）。これらの研究知見に基づき、Choらは、採血を伴わずに、温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提案している（特許文献１，２）。
【０００３】
また、採血を伴わないグルコース濃度の算出に関しては更に様々な試みがなされている。例えば、測定部位へ３つの波長の近赤外光を照射して透過光強度を検出するとともに生体温度を検出し、吸光度の２次微分値の代表値を求め、予め定めた基準温度からの生体温度のずれに対応して上記代表値を補正し、補正された代表値に相当する血糖濃度を求める方法が提案されている（特許文献３）。また、測定部位において生体温度をモニタしながら加熱もしくは冷却を行い、温度が変化する瞬間に光照射に基づく減光度を測定して、減光度の温度依存性の原因となっているグルコース濃度を測定する装置が提供されている（特許文献４）。また、参照光と試料に照射した後の透過光との出力比をとり、出力比の対数と生体の温度との１次式からグルコース濃度を算出する装置が報告されている（特許文献５）。また、２つの光源で光を照射した結果を３つの赤外光検出器で検出するとともに、温度を検出し、グルコース濃度を測定する装置が提供されている（特許文献６）
【０００４】
【非特許文献１】Diabete & Metabolisme, “Facial and sublingual temperature changes following intravenous glucose injection in diabetics” by R.M. Hilson and T.D.R. Hockaday, 1982, 8, 15-19
【非特許文献２】Can. J. Physiol. Pharmacol., “Diabetes mellitus and thermoregulation”, by A.R. Scott, T. Bennett, I.A. MacDonald, 1987, 65, 1365-1376
【特許文献１】米国特許第５，９２４，９９６号公報
【特許文献２】米国特許第５，７９５，３０５号公報
【特許文献３】特開２０００−２５８３４３号公報
【特許文献４】特開平１０−３３５１２号公報
【特許文献５】特開平１０−１０８８５７号公報
【特許文献６】米国特許第５，６０１，０７９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血液中のグルコース（血糖）は細胞内でグルコース酸化反応に使われ、生体の維持に必要なエネルギーを産生する。特に基礎代謝の状態においては、産生されたエネルギーの大部分は体温を維持するための熱エネルギーとなるのであるから、血中グルコース濃度と体温との間には何らかの関係があることは予想されるところではある。しかし、病気による発熱を考えれば明らかなように、体温は血中グルコース濃度以外の要因によっても変動する。従来、採血を伴わずに温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法が提案されてはいたが、十分な精度を有するものとは言い難かった。
【０００６】
また、２つの光源で光を照射した結果を３つの赤外光検出器で検出するとともに、温度を検出し、グルコース濃度を求める方法が提案されていたが、２種類の光強度検出だけでは、十分な精度を有するものとは言い難かった。
【０００７】
本発明は、被験者の温度データと光データをもとに採血を伴わずに高精度で血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
血糖は、血管系、特に毛細血管によって全身の細胞に供給されている。ヒトの体内には複雑な代謝経路が存在するが、グルコース酸化は、根源的には血糖と酸素が反応し、水と二酸化炭素とエネルギーを産生する反応である。ここでいう酸素とは血液から細胞へ供給される酸素であり、酸素供給量は血液中のヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量によって決まる。一方、グルコース酸化によって体内で産生した熱は、対流、熱輻射、伝導等の形で体から奪われる。我々は、体温は体内でのグルコース燃焼によるエネルギー産生量、すなわち熱産生とこれら熱放散のバランスによって決まると考え、次のようなモデルを考えた。
（１）熱産生量と熱放散量とは同等視される。
（２）熱産生量は、血中グルコース濃度と酸素供給量の関数である。
（３）酸素供給量は、血中ヘモグロビン濃度と、血中ヘモグロビン酸素飽和度と、毛細血管内の血流量によって決まる。
（４）熱放散量は、主に熱対流と熱輻射とによって決まる。
【０００９】
このモデルに従い、体表を熱測定し、同時に血液中の酸素濃度に関するパラメータ及び血流量に関するパラメータを測定し、これらの測定結果を用いて血糖値を高精度に求めることができることを見出し、本発明を完成した。一例として、上記パラメータを求めるための測定は、ヒトの体の一部、例えば指先を測定対象として行うことができる。対流と輻射に関するパラメータは指先を熱測定することにより求めることができる。血中ヘモグロビン濃度及び血中ヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータは、血液中のヘモグロビンを分光学的に測定し、酸素と結合しているヘモグロビンと結合していないヘモグロビンの比率により求めることができる。血流量に関するパラメータは、皮膚からの熱移動量を測定することにより求めることができる。
【００１０】
本発明による光学測定装置は、一例として、第１の波長光を発生する第１の光源と、第２の波長光を発生する第２の光源と、第１の光検出器と、第２の光検出器と、第３の光検出器とを備え、第１の光源と第２の光源は時分割で発光して被検体表面の光入射点に前記第１の波長光と前記第２の波長光を時分割で照射し、第１の光検出器には、第１の光源が発光しているとき光入射点からの第１の波長光の反射光が主として入射し、第２の光源が発光しているとき第２の波長光の散乱光が主として入射し、第２の光検出器には、第２の光源が発光しているとき光入射点からの第２の波長光の反射光が主として入射し、第１の光源が発光しているとき第１の波長光の散乱光が主として入射し、第３の光検出器は、被検体表面の前記光入射点から離れた領域から出射する光を受光する。
【００１１】
本発明による光学測定装置は、他の例として、第１の波長光を発生し、被検体表面の光入射点に照射する第１の光源と、第２の波長光を発生し、第１の波長光とは異なる方向から被検体表面の前記光入射点に照射する第２の光源と、光入射点で反射された第１の波長光の反射光及び第２の波長光の散乱光が入射する第１の光検出器と、光入射点で反射された第２の波長光の反射光及び第１の波長光の散乱光が入射する第２の光検出器と、被検体表面の光入射点から離れた領域から出射する光を受光する第３の検出器とを備える。
【００１２】
被検体表面の光入射点に対する第１の波長光の入射面と、第２の波長光の入射面とはほぼ直交しているのが好ましい。ここで、入射面とは、入射光線と被検体表面の入射点における法線を含む面をいう。また、本明細書においては、被検体表面の入射点に照射された後、入射面内に出射する光線を反射光と呼び、入射点近傍から入射面以外の方向に出射する光を散乱光と呼ぶ。入射点から被検体内部に侵入し、入射点から離れた被検体表面の位置から散乱して出射する光を伝達光と呼ぶ。
【００１３】
各光源からの出射光はそれぞれ光ファイバを介して被検体表面の光入射点に照射され、被検体からの反射光、散乱光、伝達光はそれぞれ光ファイバを介して各光検出器に入射するのが好ましい。このとき、光照射用の光ファイバの出射端及び反射光あるいは散乱光検出用の光ファイバの入射端は、被検体表面の光入射点を頂点とする円錐面の付近に配置するのが好ましい。第１の波長は酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しい波長、第２の波長は酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンの吸光度の差を検出するための波長とすることができる。
【００１４】
本発明による血糖値測定装置は、一例として、(1) 体表面に由来する複数の温度を測定し、体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量との算出に用いる情報を得る熱量測定部と、(2) 血流量に関する情報を得る血流量測定部と、(3) 少なくとも２つの異なる波長の光を発生する光源と、光源からの出射光を体表面に照射するための光学系と、体表面へ照射した後の光を検出する少なくとも３つの異なる光検出器とを有し、血中のヘモグロビン濃度・ヘモグロビン酸素飽和度を得るための光学測定部と、(4) 複数の温度、血流量、血中のヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度に各々対応するパラメータと血糖値との関係を記憶した記憶部と、(5) 熱量測定部、血流量測定部及び光学測定部から入力される複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、そのパラメータを記憶部に記憶した関係に適用して血糖値を演算する演算部と、(6) 演算部によって算出された血糖値を表示する表示部とを含み、光学測定部は、第１の波長光を発生する第１の光源と、第２の波長光を発生する第２の光源と、第１の光検出器と、第２の光検出器と、第３の光検出器とを備え、第１の光源と第２の光源は交互に発光して被検体表面の光入射点に第１の波長光と第２の波長光を交互に照射し、第１の光検出器には、第１の光源が発光しているとき被検体表面の光入射点からの第１の波長光の反射光が主として入射し、第２の光源が発光しているとき第２の波長光の散乱光が主として入射し、第２の光検出器には、第２の光源が発光しているとき被検体表面の光入射点からの第２の波長光の反射光が主として入射し、第１の光源が発光しているとき第１の波長光の散乱光が主として入射し、第３の光検出器は、被検体表面の光入射点から離れた領域から出射する光を受光する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、無侵襲測定でありながら従来の侵襲法と変わらない精度で血糖値を求めることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
【００１７】
最初に、前記モデルの具体化について説明する。熱放散量について考えると、その主要な要因である対流熱伝達は、環境温度（室温）と体表温の間の温度差が関係し、他の主要な要因である輻射による熱放散量はシュテファン・ボルツマンの法則より体表温の４乗に比例する。従って、人体からの熱放散量には、室温と体表温が関係していることが分かる。一方、熱産生量に関係するもう一つの要因である酸素供給量は、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量の積として表される。
【００１８】
ここで、ヘモグロビン濃度は、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる波長（等吸光波長）の吸光度より測定できる。ヘモグロビン酸素飽和度は、上記の等吸光波長の吸光度と、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数の比が既知の最低限他の１波長の吸光度を測定し、連立方程式を解くことにより測定できる。すなわち、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度は、最低２波長の吸光度測定によって得ることができる。しかし、正確にヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸化飽和度を吸光度から求めるためには、妨害成分の影響を補正しなければならない。ここで吸光度に影響を与える妨害成分には、皮膚（表皮）の厚さなどがある。この妨害成分は種々の方法で測定することが可能であるが、その測定方法の一例を以下に示す。
【００１９】
皮膚の厚さの測定法としては、皮膚に光を当てた箇所から、ある距離ｄだけ離れた箇所まで皮膚内部を伝達した光だけの強度を測定する方法がある。図１は、皮膚表面に連続光を照射した場合の光のふるまいを示したものである。ある波長、強度の光を照射したとき、照射された光は皮膚表面で反射・散乱する。一部の光は皮膚内部に入り、散乱・拡散を繰り返す。このような光のふるまいの中で、ある距離ｄへ伝達される光の侵入深さは波長に応じてほぼ一定となる。皮膚は血液を含まないので流動性が低く、そのため吸光度が小さくなり、真皮は血液を含むため流動性が高くなり、吸光度が大きくなる。よって、皮膚の厚さが薄いときは、より深く真皮に光が侵入するため吸光度が大きくなり、逆に皮膚の厚さが厚いときは、真皮を通る距離が短くなるため吸光度が小さくなる。ある距離ｄを伝達した光だけを検出した強度と、厚さが既知の標準物質につき同様に伝達した光を検出した際の強度との比をとることによって、皮膚厚さを推定することができる。
【００２０】
測定は、反射光を主に検出する反射光検出器と、散乱光を主に検出する散乱光検出器と、伝達光を検出する伝達光検出器との少なくとも３つの検出器によって行う。
【００２１】
なお、反射光検出器は、体表面で反射される反射光を主に検出するとともに、体の内部を伝達して体表面から再度出射する散乱光の一部を検出し得る。また、散乱光検出器は、体の内部を伝達して体表面から再度出射する散乱光を主に検出するとともに、体表面で散乱した散乱光の一部を検出し得る。更に、伝達光検出器については、伝達光以外の光、すなわち反射光と散乱光に由来する光の検出を防ぐため、伝達光検出器までの伝達光の通路を遮光する。これにより、伝達光のみを検出し、皮膚厚さを推定することができる。検出にあたって、反射光検出器と、散乱光検出器と、伝達光検出器とを各々少なくとも１つずつ、合計で少なくとも３つの検出器を用いる。ここで、波長の種類に応じた高い検出感度を有し、かつ同様の機能を有する検出器を更に加えて用いてもよい。また、必要に応じ、検出部位を透過した光の検出を行う透過光検出器を加えてもよい。
【００２２】
また、本明細書に記載した波長の値は、モル吸光係数が等しくなる波長での吸光度を得る場合や、吸光度のピークを得る場合等、各々目的とする吸光度を得るために最も適当な値を記載したものである。従って、本明細書に記載した波長の他、その周辺の波長等を使用しても、同様の計測が可能である。
【００２３】
残るのは血液の流量である。血流量は種々の方法で測定することが可能であるが、その測定方法の一例について以下に説明する。
【００２４】
図２は、ある程度の熱容量を有する固体ブロックを体表面に一定時間接触してから離したときの、体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図である。ブロックの材質はプラスチック等の樹脂、例えば塩化ビニルとすることができる。ここでは、ブロックの体表面と接触した部分の温度Ｔ１の時間変化と、ブロック上の体表面から離れた位置における温度Ｔ２の時間変化に着目する。血流量は主に温度Ｔ２（ブロック上の空間的に離れた点の温度）の時間変化を追跡することで推定することができる。以下に詳細を説明する。
【００２５】
ブロックが体表面と接触する前には、ブロックの２点の温度Ｔ１，Ｔ２は室温Ｔｒに等しい。体表温Ｔｓが室温Ｔｒより高い場合、ブロックが体表面と接触すると、温度Ｔ１は皮膚からの熱移動によって速やかに上昇し、体表面温度Ｔｓに近づく。一方、温度Ｔ２は、ブロック内を伝導してきた熱がブロック表面から放熱されるため、Ｔ１よりも減衰され、かつ穏やかに上昇する。温度Ｔ１，Ｔ２の時間変化は、体表面からブロックへの熱移動量に依存する。体表面からブロックへの熱移動量は、皮膚下を流れる毛細血管中の血流量に依存する。毛細血管を熱交換器とみなせば、毛細血管から周囲の細胞組織への熱伝達係数は、血流量の関数として与えられる。従って、温度Ｔ１，Ｔ２の時間変化を追跡することによって、体表面からブロックへの熱移動量を測定すれば、毛細血管から細胞組織への熱伝達量を推定でき、これから血流量を推定することが出来る。
【００２６】
図３は、ブロックにおける体表面と接触した部分の温度Ｔ１、及び体表面接触位置から離れたブロック上の位置の温度Ｔ２の測定値の時間変化を示す図である。ブロックを体表面に接触させるとＴ１測定値は速やかに立ち上がり、離すと緩やかに立ち下がる。
【００２７】
図４には輻射温度検出器によって測定した温度Ｔ３の測定値の時間変化を示す。温度Ｔ３としては体表面からの輻射による温度を測定するので、他のセンサよりも温度変化に対して敏感に反応する。輻射熱は電磁波として伝播するものであるから、瞬時に温度変化を伝えることができるものである。そこで、例えば、後述する図８に示すように、輻射温度検出器を体表面からの輻射熱を検出するべくブロックと体表面接触位置の近傍に設定すれば、温度Ｔ３の変化からブロックと体表面との接触開始時刻tstart及び接触終了時刻tendを検出することができる。例えば、図４に示すように温度しきい値を設定し、温度しきい値を超えたときを接触開始時刻tstart、温度しきい値から下がったときを接触終了時刻tendとする。温度しきい値は、例えば３２℃等の温度に設定する。
【００２８】
つづいて、時刻tstartと時刻tendの間のＴ１測定値をＳ字曲線、例えばロジスティック曲線で近似する。ロジスティック曲線は温度をＴ、時刻をtとして、下記の式で表される。
【００２９】
【数１】
0003590047.tif 000002
【００３０】
非線形最小二乗法により係数a,b,c,dを求めることで測定値を近似することができる。求めた近似式に対して、Ｔを時刻tstartから時刻tendで積分した値をＳ１とする。
【００３１】
同様にして、Ｔ２測定値から積分値Ｓ２を算出する。このとき、（Ｓ１−Ｓ２）が小さいほど、体表面からＴ２の位置への熱移動量が大きいことを意味する。また、（Ｓ１−Ｓ２）は体接触時間tＣＯＮＴ（＝tend−tstart）が長いほど大きくなる。そこで、a５を比例係数として、a５／（tＣＯＮＴ×（Ｓ１−Ｓ２））を血流量を示唆するパラメータＸ５とする。
【００３２】
以上の説明から、前記モデルによって血中グルコース濃度を求めるために必要な測定量は、室温（環境温度）、体表面温度、体表面に接触されるブロックの温度変化、体表面からの輻射による温度及び最低限２波長についての反射光又は散乱光の吸光度と、伝達光の強度であることが分かる。
【００３３】
図５は、各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図である。体表面と接触するブロックを用意し、その２箇所に設置した２個の温度センサによって２種類の温度Ｔ１とＴ２の時間変化を測定する。別途、体表面の輻射温度Ｔ３と室温Ｔ４を測定する。また、ヘモグロビンの吸収に関係する少なくとも２種類の波長で散乱光と反射光の吸光度Ａ１，Ａ２を測定する。最低１種類の波長で伝達光の強度I１を測定する。この強度は、前記２種類の波長で計測し、例えばその平均値やメディアン値等を使用しても良い。温度Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４から血流量に関するパラメータが得られる。温度Ｔ３から輻射伝熱量に関するパラメータが得られ、温度Ｔ３と温度Ｔ４から対流伝熱量に関するパラメータが得られる。また吸光度Ａ１とＡ２と強度I１からヘモグロビン濃度に関するパラメータとヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータが得られる。
【００３４】
次に、本発明の原理に従って無侵襲血糖値測定を実現する具体的な装置構成について説明する。
【００３５】
図６は、本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図である。この装置では、体表面として指先の腹の皮膚を使うが、他の体表面を使うことも可能である。
【００３６】
装置上面には、操作部１１、測定対象となる指が置かれる測定部１２、測定結果の表示、装置の状態や測定値などを表示する表示部１３が設けられている。操作部１１には、装置の操作を行うための４個の押しボタン１１ａ〜１１ｄが配置されている。測定部１２にはカバー１４が設けられ、カバー１４を開けると（図はカバーを開けた状態を示す）、楕円型の周縁を持つ指置き部１５がある。指置き部１５の中には、輻射温度センサ部の開口端１６と接触温度センサ部１７と光学センサ部１８がある。
【００３７】
図７に、装置の操作手順を示す。操作部のボタンを押し装置の電源を入れると、液晶表示器に「ウォーミングアップ」が表示され、装置内の電子回路がウォーミングアップされる。同時に、チェックプログラムが作動し、電子回路を自動的にチェックする。「ウォーミングアップ」が終了すると、液晶表示部に「指を置いてください」と表示される。指置き部に指を置くと、液晶表示部にカウントダウンが表示される。カウントダウンが終了すると、液晶表示部に「指を離してください」と表示される。指置き部から指を離すと、液晶表示部に「データ処理中」が表示される。その後、液晶表示部に血糖値が表示される。この時点で、表示された血糖値は、日時・時間とともにＩＣカードに記憶される。表示された血糖値を読み取ったら、操作部のボタンを押す。装置は、約１分後に次の測定を待つ「指を置いてください」が液晶表示部に表示された状態になる。
【００３８】
図８は測定部の詳細を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）はそのＸＸ断面図、（ｃ）はそのＹＹ断面図、（ｄ）はそのＺＺ断面図である。
【００３９】
最初に、本発明の無侵襲血糖値測定装置による温度測定について説明する。被検部（指の腹）が接触する部分には熱伝導率の高い材料、例えば金でできた薄いプレート２１が配置され、そのプレート２１に熱的に接続されかつプレート２１より熱伝導率の低い材料、例えばポリ塩化ビニルからなる棒状の熱伝導部材２２が装置内部に伸びている。温度センサとしては、プレート２１の温度を測定し、被検部に対して隣接的な温度検出器であるサーミスタ２３と、プレート２１から一定距離だけ離れた熱伝導部材の部分の温度を測定し、被検部に対して間接的な温度検出器であるサーミスタ２４とが設けられている。指置き部１５に置かれた被検部（指の腹）を見通せる装置内部の位置に赤外線レンズ２５が配され、赤外線レンズ２５の下方に赤外線透過窓２６を介して焦電検出器２７が配置されている。また、焦電検出器２７に近接して別のサーミスタ２８が設置されている。
【００４０】
このように測定部の温度センサ部は４個の温度センサを有し、次の４種類の温度を測定する。
（１）指表面の温度（サーミスタ２３）：Ｔ１
（２）熱伝導部材の温度（サーミスタ２４）：Ｔ２
（３）指の輻射温度（焦電検出器２７）：Ｔ３
（４）室温（サーミスタ２８）：Ｔ４
【００４１】
次に、光学センサ部１８について説明する。光学センサ部は、酸素供給量を求めるために必要なヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定するためのものである。ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定するには最低２波長での散乱光の吸光度測定、最低１波長での反射光の吸光度測定、最低１波長での伝達光の強度測定が必要である。反射光の吸光度は、可能であれば複数波長で取得し平均値を使用した方が精度が向上するため、本実施例では、２波長の反射光の吸光度測定を行う。伝達光の強度も、可能であれば複数波長で取得し平均値を使用した方が精度が向上する。図８（ｂ）〜（ｇ）は、２個の光源３６〜３７と３個の検出器３８〜４０によって測定を行うための構成例を示している。
【００４２】
光学センサ部１８には、５個の光ファイバ３１〜３５の端部が位置する。光ファイバ３１，３２は光照射用の光ファイバであり、光ファイバ３３〜３５は受光用の光ファイバである。図８（ｃ）に示すように、光ファイバ３１は支線となる光ファイバ３１ａにつながり、それの末端には１つの波長の発光ダイオード３６が配されている。同様に、光ファイバ３２は支線となる光ファイバ３２ａにつながり、それの末端には１つの波長の発光ダイオード３７が配されている。受光用光ファイバ３３の末端にはフォトダイオード３８が、受光用光ファイバ３４の末端にはフォトダイオード３９が、受光用光ファイバ３５の末端にはフォトダイオード４０がそれぞれ配されている。光ファイバ３１や３２には、支線の光ファイバとその光ファイバの末端に発光ダイオードを配したものを各々複数つなげることが可能である。発光ダイオード３６は波長８１０ｎｍの光を出射し、発光ダイオード３７は波長９５０ｎｍの光を出射する。波長８１０ｎｍは、酸素結合型ヘモグロビンと還元型（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる等吸光波長であり、波長９５０ｎｍは酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数の差が大きい波長である。
【００４３】
２個の発光ダイオード３６，３７は時分割的に発光し、発光ダイオード３６，３７から発生された光は光照射用光ファイバ３１と３２から被検者の指に照射される。光照射用光ファイバ３１から指に照射された光は、指の皮膚で反射し、反射光は受光用光ファイバ３３に入射してフォトダイオード３８によって検出され、散乱光は受光用光ファイバ３４に入射してフォトダイオード３９によって検出され、伝達光は受光用光ファイバ３５に入射してフォトダイオード４０によって検出される。伝達光受光用ファイバ３５は、反射光や散乱光が直接入射しないよう、指表面に密着して反射光や散乱光から遮光された構造となっている。また、光照射用光ファイバ３２から指に照射された光は、指の皮膚で反射し、反射光は受光用光ファイバ３４に入射してフォトダイオード３９によって検出され、散乱光は受光用光ファイバ３３に入射してフォトダイオード３８によって検出され、伝達光は受光用光ファイバ３５に入射してフォトダイオード４０によって検出される。このように、２個の発光ダイオード３６と３７を時分割的に発光することで、光照射用光ファイバの照射位置により、フォトダイオード３８と３９で検出するものを変えることが可能である。上記構造により、受光用光ファイバの数を減らすことが可能となり、光学センサ部１８の大きさもより小さくすることが可能となる。但し、光照射用光ファイバ３２から指に照射された光に関し、受光用光ファイバ３５にて伝達光を検出しないことも可能である。
【００４４】
また、図８（ｃ）に対応する図８（ｅ）、及び図８（ｄ）に対応する図８（ｆ）に示すように、受光用光ファイバ３３や受光用光ファイバ３４を使用せずに、受光用光ファイバ３３の先端の位置に直接フォトダイオード３８を、受光用光ファイバ３４の先端の位置に直接フォトダイオード３９を配置することも可能である。このような配置に変えることにより、各フォトダイオードで検出する受光量を増やすことが可能となる。受光用光ファイバ３５に関しても、同様に受光用光ファイバ３５の先端の位置に直接フォトダイオード４０を配置して受光量を増やすことは可能である。しかし、フォトダイオード４０を直接受光用光ファイバ３５の先端に配置することで、光学センサ部１８の大きさが大きくなってしまうため、光学センサ部１８の大きさをより小さくするには受光用光ファイバ３５を使用するのが望ましい。
【００４５】
図９は、発光ダイオードを時分割で発光させるための回路例を示すブロック図である。制御器１は、以下の(1)と(2)を繰り返しながら、時分割に発光ダイオード３６，３７を点灯する。図９は、２波長（２つのLED）の場合の図である。
(1) クロック発生器のクロックに合わせながら、ある一定時間、制御器１より制御信号２を選択する為の制御信号１を制御器２に送る。これにより、スイッチング回路５１がONになって電源が入り、発光ダイオード３６が点灯する。
(2) 次に、ある一定時間経過後、クロック発生器のクロックに合わせながら、ある一定時間、制御器１より制御信号３を選択する為の制御信号１を制御器２に送る。これにより、スイッチング回路５２がONになって電源が入り、発光ダイオード３７が点灯する。
【００４６】
また、図１０（ａ）〜（ｄ）に示すように、２個の発光ダイオード３６〜３７は時分割ではなく、ほぼ同時に発光することも可能である。プリズムや回折格子等の分光計４１ａ，４１ｂ，４１ｃを使用することにより、各波長の光は分光される。光照射用光ファイバ３１から被検者の指に照射された光は、指の皮膚で反射し、反射光を含む光は受光用光ファイバ３３に入射して分光計４１ａにより分光され、分光された反射光が受光用光ファイバ３３ａに入射してフォトダイオード３８ａによって検出される。散乱光を含む光は受光用光ファイバ３４に入射して分光計４１ｂにより分光され、分光された散乱光が受光用光ファイバ３４ａに入射してフォトダイオード３９ａによって検出される。
【００４７】
また、光照射用光ファイバ３２から指に照射された光は、指の皮膚で反射し、反射光を含む光は受光用光ファイバ３４に入射して分光計４１ｂにより分光され、分光された反射光が受光用光ファイバ３４ｂに入射してフォトダイオード３９ｂによって検出される。散乱光を含む光は受光用光ファイバ３３に入射して分光計４１ａにより分光され、分光された散乱光が受光用光ファイバ３３ｂに入射してフォトダイオード３８ｂによって検出される。
【００４８】
複数の波長の伝達光を含む光は受光用光ファイバ３５に入射して分光計４１ｃにより分光される。分光された、光照射用光ファイバ３１から指に照射された光由来の伝達光は、受光用光ファイバ３５ａに入射してフォトダイオード４０ａによって検出される。分光された、光照射用光ファイバ３２から指に照射された光由来の伝達光は、受光用光ファイバ３５ｂに入射してフォトダイオード４０ｂによって検出される。
【００４９】
複数の光源からの光を分離して検出する方法としては、他にも各光源をそれぞれ異なる変調周波数で変調して駆動する方法がある。複数の光源をそれぞれ異なる周波数で変調した場合には、光検出器の検出信号に含まれる周波数成分に着目することにより、それぞれの光源からの光を分離して検出することができる。
【００５０】
光学センサ部１８の各光照射用光ファイバと各受光用光ファイバの配置については、以下の（１）から（３）の理論に基づいて配置を行う。
【００５１】
（１）光照射用光ファイバに対する反射光の受光用光ファイバの位置は、理論的に反射光を受光する位置、つまり被検体への光入射面内で、被検体の光入射点への入射角と等しい出射角の方向に反射された光を受光する位置に受光用光ファイバの受光端を置くのが最適である。この位置に反射光の受光用光ファイバを配置すれば、受光量中に反射光が占める割合が最大になる。
【００５２】
（２）散乱光の受光用光ファイバは、被検体への光入射面に対しておよそ９０度の角度をなす面内に、その受光端を配置する。散乱光の受光用光ファイバを反射光の受光用光ファイバに対しておよそ９０度に配置するのは、上記（１）の理論とは逆に散乱光として検出される光の起源をできる限り散乱現象に絞りたい、又はおよそ９０度という大きな角度を設けることで散乱検出の対象とする現象のレンジを大きくしたいためである。
【００５３】
（３）伝達光の受光用光ファイバの受光端は、被検体への光入射面内で、光照射用光ファイバに対して反射光の受光用光ファイバの受光端より遠い位置に配置する。伝達光の受光用光ファイバの受光端を被検体への光入射面内に配置するのは、皮膚内に入って内部を散乱していく過程で光の分布は広がるが、それでも入射方向に最も多く分布するので、皮膚から再び出てくる光の量もこの方向に最も多くなる。従って最も効率よく伝達光を検出できるためである。更に、伝達光の受光用光ファイバの受光端を、光照射用光ファイバに対して反射光の受光用光ファイバの受光端より遠い位置に配置する。この配置により、皮膚内に入って内部を散乱していく過程で毛細血管を流れる血液中のヘモグロビンによる光の吸収の情報や皮膚の厚さ等の情報を多く検出可能となる。但し、伝達光の検出量は減るが、被検体への光入射面内以外にも伝達光の受光用光ファイバは配置可能である。
【００５４】
上記（１）から（３）の理論に基づいた光学センサ部１８の光照射用光ファイバの出射端と受光用光ファイバの受光端の配置は、図１１（ａ）の平面図に示すようになる。即ち、この平面図上で、光照射用光ファイバ３１と反射光の受光用光ファイバ３３と伝達光の受光用光ファイバ３５は、実質的に同一直線ＸＸ上に配置する。また、光照射用光ファイバ３１と反射光の受光用光ファイバ３３とを結ぶ直線ＸＸに対し、角度αがおよそ９０度の位置である直線ＹＹ上に、光照射用光ファイバ３２と光照射用光ファイバ３１の散乱光の受光用光ファイバ３４を配置する。更に、光照射用光ファイバ３１と３２と受光用光ファイバ３３と３４は、直線ＸＸと直線ＹＹが交差する点を中心とする同一円P上に大体位置している。
【００５５】
光照射用光ファイバ３１と受光用光ファイバ３３の光の放射角度と検出角度に関する配置は、図１１（ａ）の直線ＸＸと直線ＹＹが交差する点の上部に位置する点（被検体への光入射点）γ、即ち図８（ｇ）の点γにおいて光照射用光ファイバ３１から出射した光が反射した際に、光照射用光ファイバ３１の軸と入射点γに被検体表面に垂直に立てた垂線とが成す入射角θと同じ角度で入射点γから反射した光線を受光するように反射光の受光用光ファイバ３３を置く。つまり、角度θと角度φが実質的に同じとなる配置とする。
【００５６】
図１１（ａ）のように光照射用光ファイバ３１と受光用光ファイバ３３と伝達光の受光用光ファイバ３５を同一直線上で配置することにより、受光用光ファイバ３５で最も多くの伝達光を検出することが可能となる。但し、受光用光ファイバ３５は、光照射用光ファイバ３１と光照射用光ファイバ３２から放射する方向と同じ方向に位置するため、受光量中に反射光や散乱光を含む割合が増える。また、受光用光ファイバ３３とプレート２１とそれにつながる熱伝導部材２２とサーミスタ２４が同一直線上に位置することになり、受光用光ファイバ３３を配置するためには、直線ＸＸ方向に、受光用光ファイバ３３からプレート２１とそれにつながる熱伝導部材２２とサーミスタ２４を離れた位置に配置する必要がある。従って、図１１（ａ）の光学センサ部の大きさが大きくなる。
【００５７】
また、上記（１）から（３）の理論に基づいた光学センサ部１８の光照射用光ファイバの出射端と受光用光ファイバの受光端は、図１１（ｂ）の平面図に示す位置にも配置可能である。即ち、この平面図上で、光照射用光ファイバ３１と反射光の受光用光ファイバ３３を同一直線ＸＸ上に配置する。また、前記光照射用光ファイバ３１と反射光の受光用光ファイバ３３とを結ぶ直線ＸＸに対し、角度がおよそ９０度の位置である直線ＹＹ上に、光照射用光ファイバ３２と光照射用光ファイバ３１の散乱光の受光用光ファイバ３４を配置する。伝達光の受光用光ファイバ３５は、直線ＹＹに対し、角度αがおよそ４５度の位置で交差する直線ＺＺ上に配置する。更に、光照射用光ファイバ３１、３２と、受光用光ファイバ３３、３４は、直線ＸＸと直線ＹＹが交差する点を中心とする同一円Ｐ上に大体位置している。光照射用光ファイバ３１と受光用光ファイバ３３の光の放射角度と検出角度に関する配置は、図１１（ｂ）の直線ＸＸと直線ＹＹが交差する点の上部に位置する点（被検体への光入射点）γ、即ち図８（ｇ）の点γにおいて光照射用光ファイバ３１から出射した光が反射した際に、光照射用光ファイバ３１の軸と入射点γに被検体表面に垂直に立てた垂線とが成す入射角θと同じ角度で入射点γから反射した光線を受光するように反射光の受光用光ファイバ３３を置く。つまり、角度θと角度φが実質的に同じとなる配置とする。
【００５８】
図１１（ｂ）のように伝達光の受光用光ファイバ３５を直線ＺＺ上で配置することにより、受光用光ファイバ３５で検出できる伝達光の受光量は少なくなるが、直線ＸＸと直線ＹＹの交差する点と受光用光ファイバ３５の距離を直線ＺＺ方向に小さくすることが可能となり、光学センサ部１８の大きさを小さくすることが可能となる。また、光照射用光ファイバ３１と光照射用光ファイバ３２から放射する方向とおよそ４５度離れた位置に受光用光ファイバ３５を位置するため、反射光や散乱光の影響を受けることが少なく、受光量中に多くの伝達光を検出することが可能となる。
【００５９】
更に、上記（１）から（３）の理論に基づいた光学センサ部１８の光照射用光ファイバの出射端と受光用光ファイバの受光端は、図１１（ｃ）の平面図に示す位置にも配置可能である。即ち、光照射用光ファイバ３１，３２と受光用光フイバ３３，３４は、直線ＸＸと直線ＹＹがおよそ９０度に交差する関係を保てば、中心βと光照射用光ファイバ３１を結ぶ直線を半径とし、中心をβとする円Ｐ上のどこの位置にも配置可能である。例えば、図１１（ｃ）に示すとおり、光学センサ部１８は以下の構成が可能となる。図１１（ｂ）の受光用ファイバ３３の位置に光照射用光ファイバ３１を配し、図１１（ｂ）の光照射用光ファイバ３１の位置に受光用光ファイバ３３を配する。また、図１１（ｂ）の受光用光ファイバ３４の位置に光照射用光ファイバ３２を配し、図１１（ｂ）の光照射用光ファイバ３２の位置に受光用光ファイバ３４を配する。伝達光の受光用光ファイバ３５は、直線ＹＹとおよそ４５度の角度で交差する直線ＺＺ上に配置する。光照射用光ファイバ３１と受光用光ファイバ３３の光の放射角度と検出角度に関する配置は、図１１（ｃ）の直線ＸＸと直線ＹＹが交差する点の上部に位置する点（被検体への光入射点）γ、即ち図８（ｇ）の点γにおいて光照射用光ファイバ３１から出射した光が反射した際に、光照射用光ファイバ３１の軸と入射点γに被検体表面に垂直に立てた垂線とが成す入射角θと同じ角度で入射点γから反射した光線を受光するように反射光の受光用光ファイバ３３を置く。つまり、角度θと角度φが実質的に同じとなる配置とする。
【００６０】
この配置の場合、光照射用光ファイバ３１と光照射用光ファイバ３２から放射する方向とは逆方向に伝達光の受光用光ファイバ３５が位置するため、受光用光ファイバ３５での受光量はかなり小さいが、反射光や散乱光を殆ど含まず、受光量の大部分を伝達光が占めることになる。
【００６１】
また、上記図１１（ａ）〜（ｃ）に示す光学センサ部１８の光照射用光ファイバと受光用光ファイバの配置に関し、光照射用光ファイバ３２を使用せずに、光照射用光ファイバ３１に支線となる光ファイバ３２ａと、その末端に配する発光ダイオード３７を纏めることが可能である。この光ファイバと発光ダイオードを纏めた配置の上面図を、図１１（ｄ）に示す。図１１（ｅ）は、図１１（ｄ）のＸＸ断面図、図１１（ｆ）はＹＹ断面図である。図１１（ｄ）のＺＺ断面図は図８（ｂ）と同様である。
【００６２】
なお、光学センサ部１８に関して、光照射用光ファイバ３１，３２及び受光用光ファイバ３３，３４は、いずれも被検体上の光入射点γ（図８（ｇ）参照）を照準していれば、その出射端あるいは受光端の位置が光ファイバの軸方向に多少ずれていても構わない。その場合には、光照射用光ファイバ３１，３２と受光用光ファイバ３３，３４が図示されるような同一円P上ではなく、上下の高さ方向にずれた位置に配置されることになる。しかし、上下の高さ方向にずれた位置に光照射用光ファイバ３１と３２を別々に配置することにより、体表面に近い場合には照射光の強度が増し、体表面から遠い場合は低下する。また、上下の高さ方向にずれた位置に受光用光ファイバ３３と３４を別々に配置することにより、体表面に近い場合は検出光の強度が増し、体表面から遠い場合は光の広がりにより検出光の強度は低下するので、均一な環境での測定が難しくなり、フォトダイオードで検出した情報の補正処理が必要となる。また、一般に光照射用光ファイバと受光用光ファイバは、光が照射される位置に対して近づけて配置することにより高精度な測定が可能となる。本発明の構成では、温度等の他の計測機能を妨げない範囲で光照射用光ファイバと受光用光ファイバを最も体表面に近づけた配置が実現されるとともに、同一円P上、さらに一般的には被検体への光入射点γを頂点とする円錐面の付近に光照射用光ファイバ３１，３２と受光用光ファイバ３３，３４を配置することで、放射光と検出光の測定環境が均一になり、高精度な測定が可能となる。
【００６３】
更に、上記図１１（ａ）から図１１（ｄ）の光学センサ部１８に関して、図１１（ｇ）の点線に示すように、伝達光の受光用光ファイバ３５は、中心βと受光用光ファイバ３５を結ぶ直線を半径とし、中心をβとする円上のどこの位置にも配置可能である。この場合には、光照射用光ファイバの出射端（光入射点）から伝達光の受光用光ファイバ３５の受光端（すなわち受光対象光の入射端）までの距離は、当該光入射点から受光用光ファイバ３３の受光端及び受光用光ファイバ３４の受光端までの距離より大きくなる。このような配置をとる場合には、伝達光の受光用光ファイバ３５の配置が自由に設定でき、必要に応じて様々な光学センサ部１８の構成が可能となる。
【００６４】
フォトダイオード３８及び３９による測定データは反射率Ｒであり、吸光度は近似的にlog(１／Ｒ)で計算される。波長８１０ｎｍと波長９５０ｎｍの光について各々照射を行い、各々につきＲを測定し、かつlog(１／Ｒ)を求めることにより、波長８１０ｎｍの吸光度ＡD11と吸光度ＡD21と、波長９５０ｎｍの吸光度ＡD12と吸光度ＡD22が測定される。また、一部の光は表皮から指内部へ侵入し、指内部で散乱を繰り返しながら一定距離ｄだけ伝達される。その伝達光強度ＩD3iはフォトダイオード４０で測定される。（反射光を検出するフォトダイオードによって検出された波長λiの反射光吸光度をＡD1i、散乱光を検出するフォトダイオードによって検出された波長λiの散乱光吸光度をＡD2i、フォトダイオード４０によって検出された波長λiの伝達光強度をＩD3iのように表記する）。
【００６５】
還元型ヘモグロビン濃度を[Hb]、酸素結合型ヘモグロビン濃度を[HbO2]とすると、波長λiの散乱光吸光度ＡD2iは次式で表される。
【００６６】
【数２】
0003590047.tif 000003
【００６７】
ここで、AHb(λｉ)と、AHbO2(λｉ)はそれぞれ還元型ヘモグロビン、酸素結合型ヘモグロビンのモル吸光係数であり各波長で既知である。a、ｂ、ｃは比例係数である。ＡＤ１ｉは波長λｉの反射光吸光度であり、ＩＤ３ｉは波長λｉの伝達光強度である。上式から、反射光と散乱光の関係から求まるパラメータａＲ、及び皮膚厚さのパラメータＤは定数として求めることができ、ＡD2iの式に代入することができる。反射光と散乱光の関係から求まるパラメータは、例えば皮膚の表面粗さ等に関するパラメータであり、これにより皮膚の表面粗さ等の影響を補正することができる。皮膚の厚さのパラメータは伝達光検出器の測定値から求めることができ、これにより皮膚の厚さによる影響を補正することができる。ここでｉ＝２波長であり、ＡD2iの式が２つできる。求めたい変数は[Hb]、[HbO2]の２つでありこれらの連立方程式を解くことにより、求めたい変数をそれぞれ求めることができる。ヘモグロビン濃度[Hb]+[HbO2]、ヘモグロビン酸素飽和度[HbO2]/([Hb]+[HbO2])は上式から求めた[Hb]、[HbO2]から求めることができる。
【００６８】
なお、ここでは２波長による吸光度測定によってヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する例について説明したが、酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数の差が大きい波長を１波長以上追加して吸光度を測定することによって、より測定精度を高めることも可能である。
【００６９】
そこで、６波長を用いた測定を想定すると、上記（１）から（３）の理論に基づいた光学センサ部１８の光照射用光ファイバと受光用光ファイバの配置は、図１１（ａ）や図１１（ｂ）、もしくは図１１（ｃ）のどの構成にも配置可能である。但し、６波長の場合、図１１（ｂ）のＺＺ断面図に相当する図は図８（ｂ）と同様の構成であるが、図１１（ｂ）のＸＸ断面図に相当する図は図１２（ａ）であり、図１１（ｂ）のＹＹ断面図に相当する図は図１２（ｂ）のようになる。光照射用光ファイバ３１につき、３つの支線となる光ファイバ３１ａ，３１ｂ，３１ｃを連結し、その各々の末端に発光ダイオード３６ａ，３６ｂ，３６ｃを配して纏める配置構成とする。また、同様に光照射用光ファイバ３２につき、３つの支線となる光ファイバ３２ａ，３２ｂ，３２ｃを連結し、その各々の末端に発光ダイオード３７ａ，３７ｂ，３７ｃを配して纏める配置構成となる。このように、１つの光照射用光ファイバに３つの支線となる光ファイバを１つに束ねて連結させ、纏めることにより、光学センサ部１８の大きさを小さくすることが可能となる。ここで、例えば発光ダイオード３６ａは８１０ｎｍ、発光ダイオード３６ｂは８８０ｎｍ、発光ダイオード３６ｃは９５０ｎｍの光を照射し、発光ダイオード３７ａは４５０ｎｍ、発光ダイオード３７ｂは５２０ｎｍ、発光ダイオード３７ｃは６６０ｎｍの光を照射する。上記の６波長の光の照射に基づく光検出結果を利用することによって、ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を吸光度から求める際の妨害成分であるメラニン色素やビリルビンや血液の濁り等の影響を補正することができ、その結果として測定精度を高めることが可能となる。
【００７０】
図１３は、２波長の装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図である。本例の装置には、サーミスタ２３，サーミスタ２４，焦電検出器２７，サーミスタ２８、フォトダイオード３８〜４０からなる３個の光検出器がある。フォトダイオード３８，３９では、波長８１０ｎｍの吸光度と波長９５０ｎｍの吸光度を測定し、フォトダイオード４０では、波長８１０ｎｍと波長９５０ｎｍの強度を測定するため、装置には温度、熱、光測定データを合わせて、１０種類の測定値が入力されることになる。また、精度向上のため波長８８０ｎｍの波長を追加した場合は、１３種類の測定値が入力されることになる。
【００７１】
７種類のアナログ信号は、それぞれ増幅器Ａ１〜Ａ７を経由して、アナログ・デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ７によってデジタル変換される。デジタル変換された値からパラメータｘｉ（i=1,2,3,4,5）が計算される。ｘｉを具体的に表記すると以下のとおりとなる。（ｅ１〜ｅ５は比例係数）
【００７２】
【数３】
0003590047.tif 000004
【００７３】
つづいて、実際の多数の健常者及び糖尿病患者のデータから得られたパラメータｘｉの平均値と標準偏差から正規化パラメータを算出する。各パラメータｘｉから正規化パラメータＸｉ（i=1,2,3,4,5）を次の式で計算する。
【００７４】
【数４】
0003590047.tif 000005
【００７５】
前述の５つの正規化パラメータをもって、最終的な表示を行うためのグルコース濃度への変換計算が行われる。処理計算に必要なプログラムは、装置に組み込まれたマイクロプロセッサに内蔵されたＲＯＭに記憶されている。また、処理計算に必要なメモリー領域は、同様に装置に組み込まれているＲＡＭに確保される。計算処理された結果は、液晶表示部に表示される。
【００７６】
ＲＯＭには処理計算に必要なプログラム構成要素として、特にグルコース濃度Ｃを求めるための関数が入っている。この関数は以下のように定められたものである。まず、Ｃは以下の式（１）で表現される。ai（i=0,1,2,3,4,5）は、複数の測定データから前もって決定されている。aiを求める手順は以下のとおり。
（１）正規化パラメータとグルコース濃度Ｃの関係を示す重回帰式を作成する。
（２）最小二乗法によって得られた式から正規化パラメータに関する正規方程式（連立方程式）を求める。
（３）正規方程式から係数ai（i=0,1,2,3,4,5）の値を求め、重回帰式に代入する。
【００７７】
初めに、グルコース濃度Ｃと正規化パラメータＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５の関係を示す次の回帰式（１）を作る。
【００７８】
【数５】
0003590047.tif 000006
【００７９】
つづいて、酵素電極法によるグルコース濃度測定値Ｃｉとの誤差が最小になるような重回帰式を求めるため、最小二乗法を用いる。残差の二乗和をＥとすると、Ｅは次式(2)で表される。
【００８０】
【数６】
0003590047.tif 000007
【００８１】
残差の二乗和Ｅが最小になるのは、式(2)をａ０，ａ１，…，ａ５で偏微分してゼロとなるときなので、次式が得られる。
【００８２】
【数７】
0003590047.tif 000008
【００８３】
Ｃ、Ｘ１〜Ｘ５の平均値をそれぞれＣｍｅａｎ、Ｘ１ｍｅａｎ〜Ｘ５ｍｅａｎとするとＸｉｍｅａｎ＝０（ｉ＝１〜５）であるので、式(1)から式(4)が得られる。
【００８４】
【数８】
0003590047.tif 000009
【００８５】
また、正規化パラメータ間の変動・共変動は、式(5)で表され、正規化パラメータＸｉ（ｉ＝１〜５）とＣとの共変動は式(6)で表される。
【００８６】
【数９】
0003590047.tif 000010
【００８７】
式(4)(5)(6)を式(3)に代入して整理すると、連立方程式（正規方程式）(7)が得られ、これを解くことでａ１〜ａ５が求まる。
【００８８】
【数１０】
0003590047.tif 000011
【００８９】
定数項ａ０は、式(4)を用いて求める。以上で求めた ai（i=0,1,2,3,4,5）は装置製造時にＲＯＭに格納されている。装置による実際の測定では、測定値から求めた正規化パラメータＸ１〜Ｘ５を回帰式(1)に代入することで、グルコース濃度Ｃが算出される。
【００９０】
以下にパラメータＸｉの算出過程の具体例を示す。具体例として健常者の測定値の一例を示す。予め測定された温度データ、光測定データからパラメータ算出式の係数が決められており、マイクロプロセッサのＲＯＭには下記のパラメータの算出式が格納されている。
【００９１】
【数１１】
0003590047.tif 000012
【００９２】
測定値の一例としてＴ３=36.5℃を上記の式に代入するとｘ１=1.74×103となる。次にＴ４=19.7℃を上記の式に代入するとｘ２=2.08×10となる。次にｘ３を求める前に、[Hb]と[HbO2]を求める必要がある。予め測定したそれぞれの物質の散乱光吸光係数より、濃度算出式の係数が決められている。その式を使用すると２波長測定の場合、以下の連立方程式を解くことにより[Hb]と[HbO2]を求めることができる。
【００９３】
【数１２】
0003590047.tif 000013
【００９４】
この連立方程式を解くと、[Hb]=0.17mmol/L、[HbO2]=2.17mmol/Lが得られる。これらよりｘ３=3.18、ｘ４=2.48を得ることができる。次にＳ１=1.76×102、Ｓ２=1.89×10、ｔＣＯＮＴ=22secを代入するとｘ５=4.40×102を求めることができる。
【００９５】
ヘモグロビン濃度（[Hb]+[HbO2]）を計算すると、2.34m mol/Lとなる。一方、同時刻にヘモグロビン濃度の計測を侵襲法、すなわち血液採血により行ったところ、ヘモグロビン濃度は2.28 m mol/Lであった。
【００９６】
同様にして同時刻に受光用光ファイバ３５で伝達光を検出しない場合、皮膚の厚さのパラメータの情報がなくなる。その場合の連立方程式は以下となり、この連立方程式を解くと[Hb]=0.18mmol/L、[HbO2]=2.26mmol/Lが得られる。ヘモグロビン濃度（[Hb]+[HbO2]）を計算すると、2.44m mol/Lとなる。
【００９７】
【数１３】
0003590047.tif 000014
【００９８】
以上により、受光用光ファイバ３５で伝達光を検出しない計算結果より、受光用光ファイバ３５で伝達光を検出する計算結果の方が、血液採血によるヘモグロビン濃度計測の値に近くなることが確認された。これにより、受光用光ファイバ３５を配する光学センサ部１８を具備することで、より高精度に測定できることが示せた。
【００９９】
次にＸ１〜Ｘ５を求める。Ｘ１〜Ｘ５は上記で求めたパラメータｘ１〜ｘ５を正規化したものである。パラメータの分布が正規分布であると仮定すると、正規化パラメータの95％は−２から＋２の間の値をとる。正規化パラメータは以下の式で求めることができる。
【０１００】
【数１４】
0003590047.tif 000015
【０１０１】
上記の式より正規化パラメータはＸ１=-0.06、Ｘ２=+0.04、Ｘ３=+0.05、Ｘ４=-0.12、Ｘ５=+0.10 となる。
【０１０２】
以下にグルコース濃度の算出過程の具体例を示す。予め健常者及び糖尿病患者に対して測定した多数のデータから回帰式(1)の係数が決められており、マイクロプロセッサのＲＯＭには下記のグルコース濃度の算出式が格納されている。
【０１０３】
【数１５】
0003590047.tif 000016
【０１０４】
Ｘ１〜Ｘ５を上記の式に代入するとＣ＝96mg/dlとなる。また、糖尿病患者の測定値の１例として求めることができる、正規化パラメータＸ１=+1.15、Ｘ２=-1.02、Ｘ３=-0.83、Ｘ４=-0.91、Ｘ５=-1.24 を上記の式に代入するとＣ＝213mg/dlとなる。
【０１０５】
従来の測定方法である、採血によって得た血液を試薬と反応させ、この反応によって発生した電子量を測定して血糖値を測定する酵素電極法による測定結果と本発明の１実施例による測定結果について以下に述べる。健常者の測定値の１例として、酵素電極法によるグルコース濃度が89mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ１=-0.06、Ｘ２=+0.04、Ｘ３=+0.07、Ｘ４=-0.10、Ｘ５=+0.10 を上記の式に代入するとＣ＝95mg/dlとなる。また、糖尿病患者の測定値の例として、酵素電極法によるグルコース濃度が238mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ１=+1.15、Ｘ２=-1.02、Ｘ３=-0.86、Ｘ４=-1.02、Ｘ５=-1.24 を上記の式に代入するとＣ＝216mg/dlとなる。上記の結果より、本発明による方法によって、高精度でグルコース濃度を求められることが確認された。
【０１０６】
図１４は、縦軸を本法によるグルコース濃度の算出値、横軸を酵素電極法によるグルコース濃度の測定値として、複数の患者に対してそれぞれの測定値をプロットした図である。本法の様に酸素供給量・血流量を測定することで良好な相関が得られる（相関係数＝０．９３９４）。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】皮膚表面に連続光を照射した場合の光伝達を示したモデル図。
【図２】体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図。
【図３】温度Ｔ１及び温度Ｔ２の測定値の時間変化を示す図。
【図４】温度Ｔ３の時間変化の測定例。
【図５】各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図。
【図６】本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図。
【図７】装置の操作手順を示す図。
【図８】測定部の詳細図。
【図９】発光ダイオードを時分割で発光させるための回路例を示すブロック図。
【図１０】分光計を備えた測定部の詳細図。
【図１１】光学センサ部と測定部の詳細図。
【図１２】複数波長の測定部の詳細図。
【図１３】装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図。
【図１４】本発明によるグルコース濃度算出値及び酵素電極法によるグルコース濃度測定値のプロット図。
【符号の説明】
【０１０８】
１１…操作部、１２…測定部、１３…表示部、１５…指置き部、１６…輻射温度センサ部の開口端、１７…接触温度センサ部、１８…光学センサ部、２１…プレート、２２…熱伝導部材、２３…サーミスタ、２４…サーミスタ、２５…赤外線レンズ、２６…赤外線透過窓、２７…焦電検出器、２８…サーミスタ、３１，３２，３３，３４、３５…光ファイバ、３６、３７…光源、３８，３９，４０…フォトダイオード
【要約】
【課題】温度測定に基づいて無侵襲に血糖値測定を行う。
【解決手段】温度測定方式による無侵襲血糖値測定値を血中酸素飽和度と血流量で補正し、更に散乱光と反射光と皮膚内部に侵入し再び体表面から出射する光を検出する光学センサを配し、血中酸素飽和度に対し皮膚の厚さの影響を考慮することにより測定データの安定化を図る。
【選択図】図１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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