【手続補正書】
【提出日】平成29年7月21日(2017.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．次式Ｉ’：
【化１】
2016527249.tif 000001
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはｐＥ、Ｒ、ｌｓｎ、Ｑ、Ａ、Ｋ、および５−アミノ−吉草酸から選択されるかのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒ、Ａ、ｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｋ、Ｈ、ｈＦ、ｈＫ、Ｆ、Ｅ、またはＯｒｎであり、
Ｘ３は、Ｐ、Ａ、ａ、ｐ、４−ＰｈＰ、Ｋ、Ｄ、ピペコリン酸、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ７位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ４は、Ｒ、Ａ、ｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｆ、Ｅ、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ７位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ５は、Ｌ、Ｃｈａ、Ａ、Ｄ−Ｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌ、Ｋ、Ｄ、４−ＰｈＦ、またはＦであり、
Ｘ６およびＸ１２は、独立して、Ｃ、ｃ、ｈＣ、Ｄ−ｈＣ、Ｋ、Ｄ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、またはＥから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖は、共有結合によって連結し合って、モノスルフィド（−Ｓ−）、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）、またはアミド結合（−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）のいずれかを形成しており；または代わりに、Ｘ６は、Ｋであり、Ｘ１３は、存在せず、かつ、Ｘ１２は、Ｆまたはｆであり、ここで、Ｘ１２のＣ末端は、Ｘ６のアミノ側鎖とアミド結合を形成し、
Ｘ７は、Ｈ、ｈ、Ａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａ、ａ、Ａｉｂ、Ｋ、Ｎａｌ、Ｆ、Ｐ、Ｄａｐ、Ｎ、Ｅ、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ３位にあるシステインの側鎖、またはＸ４位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、Ｋ、ｋ、Ｆ、ｆ、Ａ、ｈＦ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｅ、または４−アミノ−ｌｓｎであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、またはＡｉｂであり、
Ｘ１０は、Ｐ、Ａ、ｐ、４−ＰｈＰ、またはピペコリン酸であり、
Ｘ１１は、Ｍ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｎｌｅ、Ｍ（Ｏ）、Ａ、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、３−ＰｙＡ、またはＣｈａであり、かつ、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、ｆ、Ｎ−Ｍｅ−Ｆ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、３−Ｂｒ−Ｆ、（Ｓ）−β−３−Ｆ、Ｉ、Ａ、ａ、Ｋ、Ｄａｐ、Ｈ、およびＥから選択され、
ここで、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−ｈＣは、Ｄ−ホモシステインであり、
ｈＣは、Ｌ−ホモシステインであり、
ｈＦは、Ｌ−ホモフェニルアラニンであり、
ｈＫは、Ｌ−リシンであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナファタリン（L-naphathaline）であり、
Ｏｒｎは、オルニチンであり、
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり、
Ｄａｂは、（Ｓ）−ジアミノ酪酸であり、
Ｄａｐは、（Ｓ）−２，３−ジアミノプロピオン酸であり、
Ｍ（Ｏ）は、メチオニンスルホンであり、
Ｃｈａは、（Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンであり、
４−アミノ−ｌｓｎは、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸であり、
ｌｓｎは、イソニペコチノイルであり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸であり、
３−ＰｙＡは、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンであり、
４−ＰｈＦは、４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンであり、
ここで、Ｎ末端およびＣ末端は、１、２、３、または４つのグリシンアミノ酸と一緒に、場合により環を形成する、および］
を有するペプチドまたはポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドと、
ｂ．半減期延長性部分と
を含む、バイオコンジュゲートまたはその多量体であって、ここで、前記ペプチドまたはポリペプチドと半減期延長性部分とは、場合によりリンカーを介して、共有結合によって連結または融合する、バイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、次式：
【化２】
2016527249.tif 000002
［  Ｘ１は、存在しない、ｐＥ、Ｒ、Ｑ、またはｌｓｎであり、
Ｘ５は、ＬまたはＣｈａであり、
Ｘ７は、Ｈ、Ａｉｂ、Ｆ、Ｋであり、
Ｘ８は、Ｋ、Ｆ、または４−アミノ−ｌｓｎであり、
Ｘ９は、ＧまたはＡｉｂであり、
Ｘ１１は、ＮｌｅまたはＣｈａであり、
Ｘ１３は、存在しないか、またはＦ、ｆ、Ｋであり、
Ｘ６およびＸ１２は、独立して、Ｃ、ｃ、ｈｃ、Ｄ−ｈｃ、Ｋ、Ｄ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、またはＥから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖は、共有結合によって連結し合って、ジスルフィド結合またはアミド結合のいずれかを形成しており；かつ、ここで、Ｎ末端およびＣ末端は、１、２、３、または４つのグリシンアミノ酸と一緒に、場合により環を形成する］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを有する、請求項１に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項３】
Ｘ６およびＸ１２が、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｅ、およびＤから独立して選択され、かつ、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖が、一緒にアミド結合を形成する、請求項１または２に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項４】
Ｘ６およびＸ１２が、独立して、Ｃ、ｃ、Ｄ−ｈＣ、またはｈＣであり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖が、一緒にジスルフィド結合を形成する、請求項１または２に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、式ＩＩＩ：
【化３】
2016527249.tif 000003
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、請求項１、２、または４に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、式ＩＶ：
【化４】
2016527249.tif 000004
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、式Ｖ：
【化５】
2016527249.tif 000005
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、請求項１、２、および４から６のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、
【化６】
2016527249.tif 000006
2016527249.tif 000007
2016527249.tif 000008
［式中、「＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、それぞれ、その側鎖または末端を介したジスルフィド結合またはアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、かつ、式中、「＊＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、その側鎖を介したジスルフィドまたはその末端を介したアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、かつ、式中、「＊＊＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、その側鎖を介したモノスルフィド結合を形成しているアミノ酸を表す］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩から選択される、請求項１に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、
【化７】
2016527249.tif 000009
［式中、２つのシステインアミノ酸Ｃ＊の側鎖は、一緒にジスルフィド結合を形成する］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩から選択される、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１０】
前記半減期延長性部分が、ＩｇＧ定常ドメインもしくはその断片、またはヒト血清アルブミンである、請求項１から９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１１】
前記半減期延長性部分が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）を有するＦｃＬＡＬＡ改変Ｆｃ断片である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１２】
前記半減期延長性部分が、式ＩおよびＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つに従うポリペプチドに、リンカーを介して融合するＦｃドメインであり、かつ、ここで、前記リンカーは、次式：
−［ＧＧＧＧＳ］ｎ−
を有し、ｎは、１、２、もしくは３であり、または前記リンカーは、ＧＧもしくはＧＳであり、かつ、式ＩおよびＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つに従うポリペプチドは、自然に存在するアミノ酸を含む、請求項１、４から７、１０および１１のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１３】
前記半減期延長性部分が、Ｃ末端リシンが欠失している、またはアラニンで置き換えられているＦｃ変異体である、請求項１２に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが、式Ｉのポリペプチドであり、
式中、
Ｘ１が、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはＲ、Ｑ、Ａ、およびＫから選択されるかのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、またはＥであり、
Ｘ３が、Ｐ、Ａ、Ｋ、またはＤであり、
Ｘ４が、Ｒ、Ａ、Ｆ、またはＥであり、
Ｘ５が、Ｌ、Ａ、Ｋ、Ｄ、またはＦであり、
Ｘ６およびＸ１２が、Ｃであり、かつ、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）結合によって連結し合っており、
Ｘ７が、Ｈ、Ａ、Ｋ、Ｆ、Ｐ、Ｎ、またはＥであり、
Ｘ８が、Ｋ、Ｆ、Ａ、またはＥであり、
Ｘ９が、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｌ、またはＲであり、
Ｘ１０が、ＰまたはＡであり、
Ｘ１１が、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｙ、Ｌ、またはＫであり、かつ、
Ｘ１３が、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、Ｉ、Ａ、Ｋ、Ｈ、およびＥから選択される、
請求項１２または１３に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが、Ｑ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｌ−Ｃ＊−Ｈ−Ｋ−Ｇ−Ｐ−Ｍ−Ｃ＊−Ｆである、請求項１１、１２、１３または１４に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１６】
前記半減期延長性部分がヒト血清アルブミンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１７】
前記半減期延長性部分が脂肪酸である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１８】
前記脂肪酸が、
【化８】
2016527249.tif 000010
［式中、Ａｋ２、Ａｋ３、Ａｋ４、Ａｋ５、およびＡｋ６は、独立して、（Ｃ８−２０）アルキレンであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ８−２０）アルキルである］
から選択される、請求項１７に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項２０】
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項２１】
急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、または子癇前症の治療において使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体と、１種または複数の治療活性のある共薬剤（co-agent）とを含む組合せ。
【請求項２３】
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、請求項２２に記載の組合せ。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５８９】
こうして本発明の例示的な実施形態について述べてきたが、当業者は、内部の開示が例示的なものに過ぎないこと、ならびに本発明の範囲内で他の種々の代替形態、改造形態、および変更形態を案出してもよいことを留意すべきである。したがって、本発明は、本明細書で例示するような詳細な実施形態に限定されない。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
ａ．次式Ｉ’：
【化８４】
2016527249.tif 000011
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはｐＥ、Ｒ、ｌｓｎ、Ｑ、Ａ、Ｋ、および５−アミノ−吉草酸から選択されるかのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒ、Ａ、ｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｋ、Ｈ、ｈＦ、ｈＫ、Ｆ、Ｅ、またはＯｒｎであり、
Ｘ３は、Ｐ、Ａ、ａ、ｐ、４−ＰｈＰ、Ｋ、Ｄ、ピペコリン酸、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ７位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ４は、Ｒ、Ａ、ｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｆ、Ｅ、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ７位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ５は、Ｌ、Ｃｈａ、Ａ、Ｄ−Ｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌ、Ｋ、Ｄ、４−ＰｈＦ、またはＦであり、
Ｘ６およびＸ１２は、独立して、Ｃ、ｃ、ｈＣ、Ｄ−ｈＣ、Ｋ、Ｄ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、またはＥから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖は、共有結合によって連結し合って、モノスルフィド（−Ｓ−）、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）、またはアミド結合（−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）のいずれかを形成しており；または代わりに、Ｘ６は、Ｋであり、Ｘ１３は、存在せず、かつ、Ｘ１２は、Ｆまたはｆであり、ここで、Ｘ１２のＣ末端は、Ｘ６のアミノ側鎖とアミド結合を形成し、
Ｘ７は、Ｈ、ｈ、Ａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａ、ａ、Ａｉｂ、Ｋ、Ｎａｌ、Ｆ、Ｐ、Ｄａｐ、Ｎ、Ｅ、またはシステインであり、ここで、システインの側鎖は、Ｘ３位にあるシステインの側鎖、またはＸ４位にあるシステインの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、Ｋ、ｋ、Ｆ、ｆ、Ａ、ｈＦ、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ、Ｅ、または４−アミノ−ｌｓｎであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、またはＡｉｂであり、
Ｘ１０は、Ｐ、Ａ、ｐ、４−ＰｈＰ、またはピペコリン酸であり、
Ｘ１１は、Ｍ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｎｌｅ、Ｍ（Ｏ）、Ａ、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、３−ＰｙＡ、またはＣｈａであり、かつ、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、ｆ、Ｎ−Ｍｅ−Ｆ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、３−Ｂｒ−Ｆ、（Ｓ）−β−３−Ｆ、Ｉ、Ａ、ａ、Ｋ、Ｄａｐ、Ｈ、およびＥから選択され、
ここで、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−ｈＣは、Ｄ−ホモシステインであり、
ｈＣは、Ｌ−ホモシステインであり、
ｈＦは、Ｌ−ホモフェニルアラニンであり、
ｈＫは、Ｌ−リシンであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナファタリン（L-naphathaline）であり、
Ｏｒｎは、オルニチンであり、
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり、
Ｄａｂは、（Ｓ）−ジアミノ酪酸であり、
Ｄａｐは、（Ｓ）−２，３−ジアミノプロピオン酸であり、
Ｍ（Ｏ）は、メチオニンスルホンであり、
Ｃｈａは、（Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンであり、
４−アミノ−ｌｓｎは、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸であり、
ｌｓｎは、イソニペコチノイルであり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸であり、
３−ＰｙＡは、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンであり、
４−ＰｈＦは、４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンであり、
ここで、Ｎ末端およびＣ末端は、１、２、３、または４つのグリシンアミノ酸と一緒に、場合により環を形成する、および］
を有するペプチドまたはポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドと、
ｂ．半減期延長性部分と
を含む、バイオコンジュゲートまたはその多量体であって、ここで、前記ペプチドまたはポリペプチドと半減期延長性部分とは、場合によりリンカーを介して、共有結合によって連結または融合する、バイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２］
前記ポリペプチドが、次式：
【化８５】
2016527249.tif 000012
［  Ｘ１は、存在しない、ｐＥ、Ｒ、Ｑ、またはｌｓｎであり、
Ｘ５は、ＬまたはＣｈａであり、
Ｘ７は、Ｈ、Ａｉｂ、Ｆ、Ｋであり、
Ｘ８は、Ｋ、Ｆ、または４−アミノ−ｌｓｎであり、
Ｘ９は、ＧまたはＡｉｂであり、
Ｘ１１は、ＮｌｅまたはＣｈａであり、
Ｘ１３は、存在しないか、またはＦ、ｆ、Ｋであり、
Ｘ６およびＸ１２は、独立して、Ｃ、ｃ、ｈｃ、Ｄ−ｈｃ、Ｋ、Ｄ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、またはＥから選択される天然または天然でないアミノ酸であり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖は、共有結合によって連結し合って、ジスルフィド結合またはアミド結合のいずれかを形成しており；かつ、ここで、Ｎ末端およびＣ末端は、１、２、３、または４つのグリシンアミノ酸と一緒に、場合により環を形成する］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチドを有する、上記［１］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［３］
Ｘ６およびＸ１２が、Ｋ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｅ、およびＤから独立して選択され、かつ、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖が、一緒にアミド結合を形成する、上記［１］または［２］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［４］
Ｘ６およびＸ１２が、独立して、Ｃ、ｃ、Ｄ−ｈＣ、またはｈＣであり、ここで、Ｘ６およびＸ１２の側鎖が、一緒にジスルフィド結合を形成する、上記［１］または［２］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［５］
前記ポリペプチドが、式ＩＩＩ：
【化８６】
2016527249.tif 000013
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、上記［１］、［２］、または［４］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［６］
前記ポリペプチドが、式ＩＶ：
【化８７】
2016527249.tif 000014
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［７］
前記ポリペプチドが、式Ｖ：
【化８８】
2016527249.tif 000015
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、上記［１］、［２］、および［４］から［６］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［８］
前記ポリペプチドが、式ＶＩ：
【化８９】
2016527249.tif 000016
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、上記［１］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［９］
前記ポリペプチドが、式ＶＩＩ：
【化９０】
2016527249.tif 000017
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩を有する、上記［１］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［１０］
前記ポリペプチドが、式ＶＩＩＩ：
【化９１】
2016527249.tif 000018
［式中、Ｘ１のＮ末端とＸ１３のＣ末端とは、リンカーＬと一緒に環を形成し、かつ、ここで、Ｌは、（Ｇ）ｒであり、Ｇは、グリシンであり、かつ、ｒは、１、２、３、または４である］
または前記ポリペプチドの塩を有し、かつ、
前記半減期延長性部分が、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、またはＸ１１の側鎖に、共有結合によって連結する、上記［１］、［２］、［５］、［６］、または［７］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［１１］
前記ポリペプチドが、式ＩＸ：
【化９２】
2016527249.tif 000019
［式中、Ｘ１２は、Ｆまたはｆであり、ここで、Ｘ１２のＣ末端は、Ｘ６のアミノ側鎖とアミド結合を形成する］
または前記ポリペプチドのエステル、アミド、もしくは塩を有する、上記［１］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［１２］
Ｘ１がｐＥであり、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、ここで、前記半減期延長性部分が、前記ポリペプチドのＣ末端、または側鎖アミノ官能基に、場合によりリンカーを介して連結する、上記［１］から［９］および［１２］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［１３］
Ｘ１３がＦである、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１４］
Ｘ５がＬである、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１５］
Ｘ７がＨである、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載のその多量体のバイオコンジュゲート、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１６］
Ｘ８がＫである、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１７］
Ｘ９がＧである、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１８］
Ｘ１１がＮｌｅである、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１９］
前記ポリペプチドが、
【化９３】
2016527249.tif 000020
2016527249.tif 000021
2016527249.tif 000022
［式中、「＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、それぞれ、その側鎖または末端を介したジスルフィド結合またはアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、かつ、式中、「＊＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、その側鎖を介したジスルフィドまたはその末端を介したアミド結合を形成しているアミノ酸を表し、かつ、式中、「＊＊＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、その側鎖を介したモノスルフィド結合を形成しているアミノ酸を表す］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩から選択される、上記［１］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２０］
前記ポリペプチドが、
【化９４】
2016527249.tif 000023
［式中、２つのシステインアミノ酸Ｃ＊の側鎖は、一緒にジスルフィド結合を形成する］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩から選択される、上記［１８］に記載のバイオコンジュゲート。
［２１］
前記半減期延長性部分が、ＩｇＧ定常ドメインもしくはその断片、またはヒト血清アルブミンである、上記項目のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２２］
前記半減期延長性部分が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）を有するＦｃＬＡＬＡ改変Ｆｃ断片である、上記項目のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
［２３］
前記半減期延長性部分が、式ＩおよびＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つに従うポリペプチドに、リンカーを介して融合するＦｃドメインであり、かつ、ここで、前記リンカーは、次式：
−［ＧＧＧＧＳ］ｎ−
を有し、ｎは、１、２、もしくは３であり、または前記リンカーは、ＧＧもしくはＧＳであり、かつ、式ＩおよびＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つに従うポリペプチドは、自然に存在するアミノ酸を含む、上記［１］、［４］から［７］、［１３］から［１７］、［２１］から［２２］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
［２４］
前記半減期延長性部分が、Ｃ末端リシンが欠失している、またはアラニンで置き換えられているＦｃ変異体である、上記［２３］に記載のバイオコンジュゲート。
［２５］
前記ポリペプチドが、式Ｉのポリペプチドであり、
式中、
Ｘ１が、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはＲ、Ｑ、Ａ、およびＫから選択されるかのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、またはＥであり、
Ｘ３が、Ｐ、Ａ、Ｋ、またはＤであり、
Ｘ４が、Ｒ、Ａ、Ｆ、またはＥであり、
Ｘ５が、Ｌ、Ａ、Ｋ、Ｄ、またはＦであり、
Ｘ６およびＸ１２が、Ｃであり、かつ、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）結合によって連結し合っており、
Ｘ７が、Ｈ、Ａ、Ｋ、Ｆ、Ｐ、Ｎ、またはＥであり、
Ｘ８が、Ｋ、Ｆ、Ａ、またはＥであり、
Ｘ９が、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｌ、またはＲであり、
Ｘ１０が、ＰまたはＡであり、
Ｘ１１が、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｙ、Ｌ、またはＫであり、かつ、
Ｘ１３が、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、Ｉ、Ａ、Ｋ、Ｈ、およびＥから選択される、
上記［２３］または［２４］に記載のバイオコンジュゲート。
［２６］
前記ポリペプチドが、Ｑ−Ｒ−Ｐ−Ｒ−Ｌ−Ｃ＊−Ｈ−Ｋ−Ｇ−Ｐ−Ｍ−Ｃ＊−Ｆである、上記［２２］、［２３］、［２４］、または［２５］に記載のバイオコンジュゲート。
［２７］
前記半減期延長性部分がヒト血清アルブミンである、上記項目のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２８］
前記ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＶＩＩおよびＩＸのいずれか１つのポリペプチドのＮ末端に、次式のリンカー：
【化９５】
2016527249.tif 000024
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状もしくは分枝状アルキレン、シクロアルキル、ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状または分枝状アルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して化学的に連結する、上記［２７］に記載のバイオコンジュゲート。
［２９］
前記ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つのポリペプチドのＣ末端に、次式のリンカー：
【化９６】
2016527249.tif 000025
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状もしくは分枝状アルキレン、シクロアルキル、ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状または分枝状アルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して化学的に連結する、上記［２７］に記載のバイオコンジュゲート。
［３０］
前記半減期延長性部分が脂肪酸である、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
［３１］
前記脂肪酸が、
【化９７】
2016527249.tif 000026
［式中、Ａｋ２、Ａｋ３、Ａｋ４、Ａｋ５、およびＡｋ６は、独立して、（Ｃ８−２０）アルキレンであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ８−２０）アルキルである］
から選択される、上記［３０］に記載のバイオコンジュゲート。
［３２］
次式：
【化９８】
2016527249.tif 000027
［式中、ペプチドは、ペプチドのＮ末端であり、ｍは、０または１であり、ｎは、１、２、または３であり、Ａは、アラニンであり、Ｈは、ヒスチジンであり、Ｌ２は、リンカーであり、Ｃ１は、フッ素で場合により置換されている単環式、二環式、または三環式の炭素環またはヘテロ環系であり、かつ、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンリンカーであり、ここで、アルキレン鎖は、オキソ（＝Ｏ）で場合により置換されており、かつ、ここで、１個または複数の炭素は、ＯまたはＮＨで置き換えられている］
を有する、上記［１］、［３０］、または［３１］に記載のバイオコンジュゲート。
［３３］
その必要のある対象において、ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
［３４］
前記疾患または障害が、急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、および子癇前症から選択される、上記［３３］に記載の方法。
［３５］
医薬として使用するための、上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［３６］
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
［３７］
急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、または子癇前症の治療において使用するための、上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
［３８］
治療有効量の上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、１種または複数の治療活性のある共薬剤（co-agent）とを含む組合せ。
［３９］
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、上記［３８］に記載の組合せ。
［４０］
治療有効量の上記［１］から［３２］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。