【手続補正書】
【提出日】平成29年1月4日(2017.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化８４】
2016505621.tif 000001
またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化８５】
2016505621.tif 000002
はウラシルアイソスターであり；
該ウラシルアイソスターは任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環から選択され、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−、−Ｃ（＝Ｖ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｖ）−、任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニル、例えばメタ−ジフルオロフェニル、
【化８６】
2016505621.tif 000003
から選択される部分を含むものであり、
ここで、各Ｖは独立してＯまたはＳであり、
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、またはハロであり、ここで、Ｒ１は上で定義したとおりであり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態、ＮＨもしくはその酸化形態であるか、あるいはＱ１とＱ２が一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−部分を形成しているが；
ただし、Ｑ１とＱ２はともにＯでも、Ｓでもその酸化形態でも、ＮＨでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく、
ここで、各−ＣＨ＝、各−ＣＨ２−、および各−ＮＨ−は任意選択的に置換されており、
Ｗは結合または任意選択的に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｗ１は結合、Ｎ、または任意選択的に置換されたＣＨ基であり；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは結合または直鎖もしくは分枝鎖状の任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（該アルキレンは任意選択でさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、または−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は同じであるか異なっており、各々は水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ１とＲ２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２またはＲ３ＰＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｒ３は水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基である、
化合物またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Ｘが任意選択的に置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンとなるようにＯまたはＳ原子で任意選択的に置き換えられており；
Ｂは、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＺは水素またはヒドロキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が
【化９２】
2016505621.tif 000004
であり、ここで、Ｙ１はＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｕは０、１、２、３または４であり、ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
【化９３】
2016505621.tif 000005
であり；
Ｒ６が水素またはハロであり、
Ｒ７が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化９４−１】
2016505621.tif 000006
【化９４−２】
2016505621.tif 000007
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化９５】
2016505621.tif 000008
であって、式中、Ａは
【化９６】
2016505621.tif 000009
であり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｌ１は
【化９７】
2016505621.tif 000010
であり、
ここで、Ｙ１はＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、
ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されたフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｒ６および該Ｒ６０は互いに対して１，２位に存在しており、
Ｒ６は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ６０は−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ７０は水素またはＲ７である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが
【化１０４】
2016505621.tif 000011
から選択され、
ここで、Ｒ６とＲ７は各々独立して、先の請求項６に定義したとおりであり、
Ｒ６１とＲ６２は各々独立してＮまたはＣＨであるが、ただし、Ｒ６１とＲ６２のうちの少なくとも一方はＮであるものとし、
各Ｒ６３は、独立してＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、
各Ｒ６４は、独立してＮまたはＣＨである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化１０５】
2016505621.tif 000012
の請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物ＰＣＩ  １０５８６またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
以下の式の
【化１０７】
2016505621.tif 000013
請求項１に記載の化合物であって、式中、Ａは
【化１０８】
2016505621.tif 000014
から選択され、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ６０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１、２または３である、
化合物。
【請求項１１】
以下の
【化１１１−１】
2016505621.tif 000015
【化１１１−２】
2016505621.tif 000016
ならびにこれらのジアステレオマーもしくはエナンチオマーから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項１３】
ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１２に記載の組成物であって、ここで、該方法は該ｄＵＴＰアーゼを該組成物と接触させることを含む、組成物。
【請求項１４】
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患を処置する方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１２に記載の組成物であって、ここで、該方法はかかる処置を必要とする患者に有効量の該組成物を投与することを含む、組成物。
【請求項１５】
がん細胞の増殖を抑止する方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１２に記載の組成物であって、ここで、該方法は該細胞を該組成物および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上記の各実施形態において、ｄＵＴＰアーゼ媒介型化学療法の非限定的な一例には、ＴＳ−阻害薬、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有治療薬、例えば５−ＦＵ系補助療法、およびその化学的等価体が含まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化８４】
2016505621.tif 000017
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化８５】
2016505621.tif 000018
はウラシルアイソスターであり；
Ｗは結合または任意選択的に置換された−ＣＨ２−であり；
Ｗ１は結合、Ｎ、または任意選択的に置換されたＣＨ基であり；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは結合または直鎖もしくは分枝鎖状の任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン（該アルキレンは任意選択でさらに、１個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している）であるか、あるいは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、または−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は同じであるか異なっており、各々は水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ１とＲ２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２またはＲ３ＰＯ２−Ｒ４であり、ここで、Ｒ３１とＲ３２は独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該Ｒ３１またはＲ３２と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基を形成しており；
Ｒ３は水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環であり、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−、−Ｃ（＝Ｖ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｖ）−、任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニル、例えばメタ−ジフルオロフェニル、
【化８６】
2016505621.tif 000019
から選択される部分を含むものであり、
ここで、各Ｖは独立してＯまたはＳであり、
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、またはハロであり、ここで、Ｒ１は上で定義したとおりであり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓもしくはその酸化形態、ＮＨもしくはその酸化形態であるか、あるいはＱ１とＱ２が一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−部分を形成しているが；
ただし、Ｑ１とＱ２はともにＯでも、Ｓでもその酸化形態でも、ＮＨでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく、
ここで、各−ＣＨ＝、各−ＣＨ２−、および各−ＮＨ−は任意選択的に置換されている、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ１が、独立して水素またはメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
各Ｒ１が水素である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ１がメチルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｖが、独立してＯである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
各Ｖが、独立してＳである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｑ１が、独立してＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
各Ｑ１が、独立してＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＣＨ２−である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＮＨ−である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｑ２が、独立してＯである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｑ２が、独立してＳである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｑ２が、独立して、任意選択的に置換された−ＣＨ２−である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｑ１が、独立して、任意選択的に置換された−ＮＨ−である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
前記ウラシルアイソスターが
【化８７】
2016505621.tif 000020
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
前記ウラシルアイソスターが
【化８８】
2016505621.tif 000021
である、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記ウラシルアイソスターが
【化８９】
2016505621.tif 000022
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
前記ウラシルアイソスターが
【化９０】
2016505621.tif 000023
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
前記ウラシルアイソスターが
【化９１】
2016505621.tif 000024
である、項目１および２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Ｘが任意選択的に置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンとなるようにＯまたはＳ原子で任意選択的に置き換えられており；
Ｂは、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＺは水素またはヒドロキシである、
項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が
【化９２】
2016505621.tif 000025
であり、ここで、Ｙ１はＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｕは０、１、２、３または４であり、ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚが
【化９３】
2016505621.tif 000026
であり；
Ｒ６が水素またはハロであり、
Ｒ７が、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである、
項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩であって、該化合物が
【化９４−１】
2016505621.tif 000027
【化９４−２】
2016505621.tif 000028
から選択される、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２５）
任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式（ＩＩＩ）の化合物
【化９５】
2016505621.tif 000029
もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩であって、式中、Ａは
【化９６】
2016505621.tif 000030
であり、
Ｒ１０は水素、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１１は水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は上で定義したとおりであり、
ｒは１、２または３であり、
Ｌ１−は
【化９７】
2016505621.tif 000031
であり、
ここで、Ｙ１はＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは０、１、２、３または４であり、
ＲＺはヒドロキシまたは水素であり、
ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されたフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｒ６および該Ｒ６０は互いに対して１，２位に存在しており、
Ｒ６は水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロであり、
Ｒ６０は−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ７０は水素またはＲ７である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。
（項目２６）
Ｌ１が
【化９８】
2016505621.tif 000032
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｌ１が
【化９９】
2016505621.tif 000033
である、項目２７に記載の化合物。
（項目２８）
前記ウラシルアイソスターが
【化１００】
2016505621.tif 000034
である、項目２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０１】
2016505621.tif 000035
である、項目２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０２】
2016505621.tif 000036
である、項目２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記ウラシルアイソスターが
【化１０３】
2016505621.tif 000037
である、項目２５〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚが
【化１０４】
2016505621.tif 000038
から選択され、
ここで、Ｒ６とＲ７は各々独立して、先の項目２５に定義したとおりであり、
Ｒ６１とＲ６２は各々独立してＮまたはＣＨであるが、ただし、Ｒ６１とＲ６２のうちの少なくとも一方はＮであるものとし、
各Ｒ６３は、独立してＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、
各Ｒ６４は、独立してＮまたはＣＨである、
項目２５〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
式
【化１０５】
2016505621.tif 000039
の項目２５に記載の化合物。
（項目３４）
Ｌ１が先の項目２４に定義したとおりであり、
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅまたはＯＣＦ３であり、
Ｒ７が
【化１０６】
2016505621.tif 000040
であり、
ここで、ｔは１、２または３である、
項目２５に記載の化合物。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の立体化学的に純粋なエナンチオマー、またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３６）
化合物ＰＣＩ  １０５８６またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
（項目３８）
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目４０）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記接触がインビボで行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目４７）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記接触がインビボで行われる、項目３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目５４）
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目５３に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
（項目５５）
前記患者が動物またはヒト患者である、項目５３または５４に記載の方法。
（項目５６）
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患ががんである、項目５３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患ががんであり、該がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目５３に記載の方法。
（項目６１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの１種もしくは複数種である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
（項目６３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ｄＵＴＰアーゼがＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目６２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記接触がインビボで行われる、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目６２に記載の方法。
（項目７３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価体である、項目６２〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの１種または複数種である、項目６７２または７３に記載の方法。
（項目７５）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物および１種または複数種のｄＵＴＰアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
（項目７６）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
ａ．該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること；
ｂ．該試料中のｄＵＴＰアーゼの発現レベルを測定すること、
ｃ．試料がｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７もしくは３８に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
（項目７７）
前記疾患ががんである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
以下の式の
【化１０７】
2016505621.tif 000041
項目１に記載の化合物であって、式中、Ａは
【化１０８】
2016505621.tif 000042
から選択され、
Ｘ１０はＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、１〜３個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ６０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｒは１、２または３である、
化合物。
（項目８０）
Ａが
【化１０９】
2016505621.tif 000043
である、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ａが
【化１１０】
2016505621.tif 000044
から選択される、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｘ１０がＣＨ２またはＮＨである、項目７９〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
ｔが１である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８４）
ｔが２である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８５）
ｔが３である、項目７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
以下の
【化１１１−１】
2016505621.tif 000045
【化１１１−２】
2016505621.tif 000046
ならびにこれらのジアステレオマーもしくはエナンチオマーから選択される、項目７９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８７）
項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
（項目８８）
前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
ｄＵＴＰアーゼの阻害またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目７７もしくは８８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目９０）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目８９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記接触がインビボで行われる、項目８９〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記ｄＵＴＰアーゼを項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
（項目９７）
さらに、前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させることを含む、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目９７もしくは９８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼである、項目９６〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記ｄＵＴＰアーゼがＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目９６〜９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目９６〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記接触がインビボで行われる、項目９６〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目１０４）
さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む項目１０３に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
（項目１０５）
前記患者が動物またはヒト患者である、項目１０３または１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記疾患ががんである、項目１０３〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記疾患ががんであり、前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０９）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、項目１０３に記載の方法。
（項目１１１）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの１種または複数種である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
（項目１１３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法との接触が、項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、項目１０２に記載の方法。
（項目１１４）
前記ｄＵＴＰアーゼがヒトｄＵＴＰアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、項目１１２または１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記ｄＵＴＰアーゼがＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記接触がインビボで行われる、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がｄＵＴＰアーゼを過剰発現するものである、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、項目１１２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記化合物または組成物が、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、項目１１２に記載の方法。
（項目１２３）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価体である、項目１１２〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法が、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの１種または複数種である、項目１２２または１２３に記載の方法。
（項目１２５）
項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物および１種または複数種のｄＵＴＰアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
（項目１２６）
処置がｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
ａ．該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること、
ｂ．該試料中のｄＵＴＰアーゼの発現レベルを測定すること、
ｃ．試料がｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の項目７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物または項目８７もしくは８８に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。
（項目１２７）
前記疾患ががんである、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、項目１２７に記載の方法。