【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
NOTCH阻害剤による治療のための膵臓癌患者を選択するための方法であって、
(a)該患者由来の腫瘍細胞における1つまたは複数のバイオマーカーの発現のレベルを決定する段階であって、該1つまたは複数のバイオマーカーがNOTCH3を含む、段階、および
(b)該1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルに基づいて該患者を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２】
膵臓癌と診断された患者がNOTCH阻害剤ベースの療法に応答する可能性があるかどうか、またはNOTCH阻害剤による治療を継続すべきかどうかを判定するための方法であって、該方法が該患者由来の腫瘍細胞における1つまたは複数のバイオマーカーの発現のレベルを決定する段階を含み、該1つまたは複数のバイオマーカーがNOTCH3を含み、該1つまたは複数のバイオマーカーの発現のレベルが、該患者が療法に応答する可能性があることを示す、方法。
【請求項３】
以下を含む方法によって選択された膵臓癌患者における膵臓癌を治療する方法に用いるための、治療上有効量のNOTCH阻害剤を含む薬剤：
(a)該患者由来の腫瘍細胞における1つまたは複数のバイオマーカーの発現のレベルを決定する段階であって、該1つまたは複数のバイオマーカーがNOTCH3を含む、段階；および
(b)該1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルに基づいて該患者を選択する段階。
【請求項４】
第2の治療剤と組み合わせて用いられる請求項3記載の薬剤であって、該第2の治療剤が化学療法剤、ヌクレオシド類似体、または有糸分裂阻害剤である、薬剤。
【請求項５】
バイオマーカーの各々が、該バイオマーカーについての参照レベルを上回るレベルで発現されていると決定される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項６】
1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルが、該バイオマーカーのmRNAのレベルまたは該バイオマーカーのタンパク質のレベルを測定することによって決定される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項７】
バイオマーカーのmRNAのレベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によってまたはアレイハイブリダイゼーションによって測定される、請求項6記載の方法または薬剤。
【請求項８】
バイオマーカーがNOTCH3であり、そのmRNAレベルが
(a)SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:38、およびSEQ ID NO:41からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するフォワードプライマー；
(b)SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:42からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するリバースプライマー；ならびに/または
(c)SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:40、およびSEQ ID NO:43からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ
を用いて測定される、請求項7記載の方法または薬剤。
【請求項９】
NOTCH3のmRNAレベルが
(a)SEQ ID NO:35の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:36の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:37の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ；
(b)SEQ ID NO:38の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:39の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:40の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ；または
(c)SEQ ID NO:41の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:42の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:43の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ
を用いて測定される、請求項8記載の方法または薬剤。
【請求項１０】
1つまたは複数のバイオマーカーがMAML2をさらに含み、MAML2発現のレベルがMAML2発現についての参照レベルを上回っていると決定される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１１】
バイオマーカーの参照レベルが所定の値であるか、または対照サンプル中の該バイオマーカーの発現のレベルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１２】
NOTCH3発現についての参照レベルが、膵臓癌または膵臓癌のサブセットにおけるNOTCH3発現についての25パーセンタイル値、30パーセンタイル値、40パーセンタイル値、50パーセンタイル値、60パーセンタイル値、70パーセンタイル値、75パーセンタイル値、または80パーセンタイル値である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１３】
前記患者から取得されたサンプルを用いる、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１４】
前記サンプルが全血、血漿、血清、または組織である、請求項13記載の方法または薬剤。
【請求項１５】
前記サンプルが膵臓腫瘍サンプルである、請求項13または14記載の方法または薬剤。
【請求項１６】
前記サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織である、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１７】
NOTCH阻害剤がγセクレターゼ阻害剤または抗NOTCH抗体である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項１８】
抗NOTCH抗体がヒトNOTCH2および/またはヒトNOTCH3に特異的に結合する、請求項17記載の方法または薬剤。
【請求項１９】
抗NOTCH抗体が、ATCCにPTA-9547として寄託されたポリヌクレオチドによりコードされる、請求項18記載の方法または薬剤。
【請求項２０】
抗NOTCH抗体がヒトNOTCH2および/またはヒトNOTCH3に特異的に結合し、該抗体が、
(a)SSSGMS(SEQ ID NO:3)を含む重鎖CDR1、
2016520289.tif 000001
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:9)もしくはGIFFAI(SEQ ID NO:5)を含む重鎖CDR3；ならびに
2016520289.tif 000002
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:8)を含む軽鎖CDR3
を含むか；または
(b)SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、もしくはSEQ ID NO:26に対して少なくとも約90％の配列同一性を有する重鎖可変領域；およびSEQ ID NO:29もしくはSEQ ID NO:27に対して少なくとも約90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項17記載の方法または薬剤。
【請求項２１】
抗NOTCH抗体が、ヒトNOTCH2および/またはNOTCH3への特異的結合について、
(a)SEQ ID NO:17またはSEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域を含む、抗体と；
(b)SSSGMS(SEQ ID NO:3)を含む重鎖CDR1、
2016520289.tif 000003
を含む重鎖CDR2、およびSIFYTT(SEQ ID NO:9)を含む重鎖CDR3、ならびに
2016520289.tif 000004
を含む軽鎖CDR1、GASSRAT(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、およびQQYSNFPI(SEQ ID NO:8)を含む軽鎖CDR3を含む、抗体と；
(c)ATCCにPTA-9547として寄託されたポリヌクレオチドによりコードされる抗体と
からなる群より選択される抗体と競合する、請求項17記載の方法または薬剤。
【請求項２２】
抗NOTCH抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片である、請求項17〜21のいずれか一項記載の方法または薬剤。
【請求項２３】
SEQ ID NO:35〜43からなる群より選択される配列を含む単離されたポリヌクレオチドを含む、診断用組成物。
【請求項２４】
(a)SEQ ID NO:35の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:36の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:37の配列を有するポリヌクレオチド；
(b)SEQ ID NO:38の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:39の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:40の配列を有するポリヌクレオチド；または
(c)SEQ ID NO:41の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:42の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:43の配列を有するポリヌクレオチド
を含む、請求項23記載の診断用組成物。
【請求項２５】
サンプル中のNOTCH3 mRNAを検出する方法であって、該サンプルを、SEQ ID NO:35〜43からなる群より選択される配列を含むポリヌクレオチドと接触させる段階を含む、方法。
【請求項２６】
前記サンプルを、
(a)SEQ ID NO:35の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:36の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:37の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ；
(b)SEQ ID NO:38の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:39の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:40の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ；または
(c)SEQ ID NO:41の配列を有するフォワードプライマー、SEQ ID NO:42の配列を有するリバースプライマー、およびSEQ ID NO:43の配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ
と接触させる段階を含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
サンプル中のNOTCH3 mRNAを検出するためのキットであって、SEQ ID NO:35〜43からなる群より選択される配列を含むポリヌクレオチドを含む、キット。
【請求項２８】
(a)SEQ ID NO:35の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:36の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:37の配列を有するポリヌクレオチド；
(b)SEQ ID NO:38の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:39の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:40の配列を有するポリヌクレオチド；または
(c)SEQ ID NO:41の配列を有するポリヌクレオチド、SEQ ID NO:42の配列を有するポリヌクレオチド、およびSEQ ID NO:43の配列を有するポリヌクレオチド
を含む、請求項27記載のキット。
【請求項２９】
SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、およびSEQ ID NO:42からなる群より選択される配列を有するプライマー。
【請求項３０】
SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:40、およびSEQ ID NO:43からなる群より選択される配列を有するオリゴヌクレオチドを含むプローブ。