【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIa又はIIbの化合物を含む組成物であって：
【化１】
2016528304.tif 000001
式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつ
式IIa又はIIbの化合物が、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、前記組成物。
【請求項２】
Lが、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であり、さらに、該腫瘍関連抗原が、AFP、ALK、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CDK4、CEA、CLEC12A、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、HER2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質、MART-1、メソセリン、ML-IAP、MUC1、MUC16又はCA-125、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA、FOLH1、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3からなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記腫瘍関連抗原が、EGFRvIII、HER2、及びMUC16からなる群から選択される、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
式IIa又はIIbの化合物が、95%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIaの化合物である、請求項1〜4のいずれか１項記載の組成物：
【化２】
2016528304.tif 000002
。
【請求項６】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIbの化合物である、請求項1〜4のいずれか１項記載の組成物：
【化３】
2016528304.tif 000003
。
【請求項７】
請求項1記載の組成物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
式IIa又はIIbの化合物が：
【化４】
2016528304.tif 000004
である、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
式IIa又はIIbの化合物が、95%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIaの化合物である、請求項9記載の医薬組成物：
【化５】
2016528304.tif 000005
。
【請求項１１】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIbの化合物である、請求項10記載の医薬組成物：
【化６】
2016528304.tif 000006
。
【請求項１２】
請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又は、請求項7〜11のいずれか１項記載の組成物を含む、疾患を治療するための医薬組成物であって、非経口投与用に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患から選択される、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
腫瘍関連抗原と関連した疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、該腫瘍関連抗原は、AFP、ALK、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CDK4、CEA、CLEC12A、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質、MART-1、メソセリン、ML-IAP、Muc1、Muc16又はCA-125、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA、FOLH1、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3からなる群から選択され、該医薬組成物は、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又は、請求項7〜11のいずれか１項記載の組成物を含み、該医薬組成物は、非経口投与用に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１５】
式Iの化合物を含む組成物であって：
【化７】
2016528304.tif 000007
（式中、
Xは、
【化８】
2016528304.tif 000008
であり、
Y1は、
【化９】
2016528304.tif 000009
であり、
R1及びR2は、独立に、H又はアルキルから選択され、かつ
nは、独立に、0又は1〜50の整数である。）、
式Iの化合物は、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在し、アルキルは、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルから選択される、前記組成物。
【請求項１６】
Y1が、
【化１０】
2016528304.tif 000010
であり、
R1及びR2がHであり、かつ
nが1〜10の整数である、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
式Iの化合物が、
【化１１】
2016528304.tif 000011
である、請求項15又は16記載の組成物。
【請求項１８】
式Iの化合物が、
【化１２】
2016528304.tif 000012
である、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
式Iの化合物が、
【化１３】
2016528304.tif 000013
である、請求項17記載の組成物。
【請求項２０】
前記ジアステレオマー過剰率が、少なくとも95%である、請求項15又は16記載の組成物。
【請求項２１】
式Iの化合物が、実質的に図1に示される1H NMRによって特徴づけられる、請求項15又は16記載の組成物、又は、請求項58記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造を有する式(I)の化合物：
【化１４】
2016528304.tif 000014
を、抗体又はその抗原結合断片と結合させることによって作製される、抗体-薬剤コンジュゲート。
【請求項２３】
立体異性体的に純粋である、式(i)の化合物：
【化１５】
2016528304.tif 000015
。
【請求項２４】
式Iの化合物を製造するための方法であって：
【化１６】
2016528304.tif 000016
（式中、
Xは、
【化１７】
2016528304.tif 000017
であり、
Y1は、
【化１８】
2016528304.tif 000018
であり、
R1及びR2は、独立に、H又はアルキルから選択され、かつ
nは、独立に、0又は1〜50の整数である。）、
(a)(i)式IIIの化合物：
【化１９】
2016528304.tif 000019
(ii)式IVの化合物：
【化２０】
2016528304.tif 000020
(iii)シリカゲル、及び
(iv)有機溶媒及び水を含む希釈剤
を接触させる工程、及び
(b)式Iの化合物を単離する工程を含み、
式Iの化合物が、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、前記方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒がアセトニトリルを含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記有機溶媒及び水が、約1：1〜約4：1又は約1：1〜約10：1の有機溶媒：水の体積比で存在する、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
式IIIの化合物と式IVの化合物のモル比が、約1：1〜約1：3である、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
Y1が、
【化２１】
2016528304.tif 000021
であり、
R1及びR2がHであり、かつ
nが1である、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
成分(i)〜(iv)が、約18時間接触される、請求項24〜28のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
式IVの化合物が、式IIIの化合物に対して、化学量論的過剰で存在する、請求項24〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
工程(a)の後に追加的な量の式IVの化合物を接触させることをさらに含む、請求項24〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
工程(a)において、式IVの化合物と式IIIの化合物のモル比が、約2.3：1である、請求項24〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
工程(a)において、式IVの化合物と式IIIの化合物のモル比が、約1.5：1である、請求項24記載の方法。
【請求項３４】
工程(b)における式Iの化合物の単離が、濾過により達成される、請求項24〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
式Iの化合物を抗体又はその抗原結合断片と結合させて抗体-薬剤コンジュゲートを作製することをさらに含む、請求項24〜34のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
式Iの化合物が、S、O、又はNR3を介して前記抗体又は抗原結合断片に結合され、R3がH又はアルキルである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
式Iの化合物が、
【化２２】
2016528304.tif 000022
であり、
Y1が、
【化２３】
2016528304.tif 000023
であり、
R1及びR2がHであり、かつ
nが1である、請求項24〜36のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
Y1が、
【化２４】
2016528304.tif 000024
であり、
R1及びR2がHであり、
nが1であり、かつ
式Iの化合物が、
【化２５】
2016528304.tif 000025
である、請求項24〜37のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
Y1が、
【化２６】
2016528304.tif 000026
であり、
R1及びR2がHであり、
nが1であり、かつ
式Iの化合物が、
【化２７】
2016528304.tif 000027
である、請求項24〜37のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体又はその抗原結合断片が、腫瘍関連抗原に特異的に結合することができ、さらに、該腫瘍関連抗原が、AFP、ALK、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CDK4、CEA、CLEC12A、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質、MART-1、メソセリン、ML-IAP、Muc1、Muc16又はCA-125、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA、FOLH1、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3からなる群から選択される、請求項35又は36記載の方法。
【請求項４１】
前記腫瘍関連抗原が、EGFRvIII、Her2、及びMuc16からなる群から選択される、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
式IIa又はIIbの化合物を製造するための方法であって：
【化２８】
2016528304.tif 000028
式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつ
式IIa又はIIbの化合物は、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在し、該方法は、
(a)抗体又はその抗原結合断片を式Iの化合物と反応させる工程であって、該化合物が、
【化２９】
2016528304.tif 000029
であり、式Iの化合物が、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、前記工程、及び
(b)式IIa又はIIbの化合物を精製する工程、
を含む、前記方法。
【請求項４３】
Lが、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であり、さらに、該腫瘍関連抗原が、AFP、ALK、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CDK4、CEA、CLEC12A、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質(例えば、MAGE-1、-2、-3、-4、-6、及び-12)、MART-1、メソセリン、ML-IAP、Muc1、Muc16又はCA-125、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA、FOLH1、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3からなる群から選択される、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記腫瘍関連抗原が、EGFRvIII、Her2、及びMuc16からなる群から選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
式IIa又はIIbの化合物が、95%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
式Iの化合物が、95%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、請求項42記載の方法。
【請求項４７】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIaの化合物である、請求項42記載の方法：
【化３０】
2016528304.tif 000030
。
【請求項４８】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIbの化合物である、請求項42記載の方法：
【化３１】
2016528304.tif 000031
。
【請求項４９】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIaの化合物である、請求項42記載の方法：
【化３２】
2016528304.tif 000032
。
【請求項５０】
ジアステレオマー過剰で存在する前記化合物が、以下の構造を有する式IIbの化合物である、請求項42記載の方法：
【化３３】
2016528304.tif 000033
。
【請求項５１】
式Iの化合物が、
【化３４】
2016528304.tif 000034
である、請求項42記載の方法。
【請求項５２】
式Iの化合物が、
【化３５】
2016528304.tif 000035
である、請求項42記載の方法。
【請求項５３】
式Iの化合物が、
【化３６】
2016528304.tif 000036
である、請求項42記載の方法。
【請求項５４】
式Iの化合物が、
【化３７】
2016528304.tif 000037
である、請求項42記載の方法。
【請求項５５】
式Iの化合物が、
【化３８】
2016528304.tif 000038
である、請求項42記載の方法。
【請求項５６】
請求項24〜34及び37〜39のいずれか１項記載の方法によって製造される、式Iの化合物。
【請求項５７】
請求項35〜55のいずれか１項記載の方法によって製造される、式IIa又はIIbの化合物。
【請求項５８】
請求項24〜34及び37〜39のいずれか１項記載の方法によって製造される、式Iの化合物：
【化３９】
2016528304.tif 000039
（式中、
Xは、
【化４０】
2016528304.tif 000040
であり、
Y1は、
【化４１】
2016528304.tif 000041
であり、
R1及びR2は、独立に、H又はアルキルから選択され、かつ
nは、独立に、0又は1〜50の整数である。）。
【請求項５９】
請求項35〜55のいずれか１項記載の方法によって製造される、式IIa又はIIbの化合物であって：
【化４２】
2016528304.tif 000042
式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつ
式IIa又はIIbの化合物が、50%より高いジアステレオマー過剰率で存在する、前記化合物。