(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の一面に、粘着剤１００重量部、１７−β−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体よりなる群から選ばれた一種以上の薬物１〜６重量部、ならびに経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が積層されている経皮吸収製剤であって、上記粘着剤が２−エチルヘキシル（メタ）アクリレ−トおよびドデシル（メタ）アクリレ−トよりなる群から選ばれた二種以上のアクリレ−ト化合物からなるアクリル系共重合体であり、上記経皮吸収促進剤が炭素数８〜１６の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物である脂肪酸アミド１〜５重量部および炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜１８のアルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エステル１〜２０重量部からなることを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】
粘着剤層に、さらに、ノルエチステロンおよびそのエステル体よりなる群から選ばれた一種以上の薬物１〜６重量部添加されてなる請求項１記載の経皮吸収製剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１７−β−エストラジオ−ル（エステル体）は、エストロゲンの一種であり、更年期障害の軽減効果や骨粗鬆症、月経異常などに有効であることが知られている。また、ノルエチステロン（エステル体）は、プロゲストゲンの一種であり、避妊効果や更年期障害の軽減効果などが知られている。さらに、１７−β−エストラジオ−ル（エステル体）とノルエチステロン（エステル体）との共投与が避妊効果や更年期障害の軽減に有効であることも知られている（特開昭６１−９３１１９号公報、特開昭６２−１５３２１９号公報等）。
【０００３】
しかしながら、このようなプロゲストゲンは副作用が大きいため、大量投与すると、脳血栓、脳梗塞、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞等の原因となるという欠点を有していた。また、エストロゲンは、大量に連続投与すると子宮内膜症、子宮癌等の発生リスクが増加すると共に、脂質代謝系、血液凝固系、心血管系等に悪影響を及ぼすという欠点があった。更に、経口投与した場合は、注射した場合と比較して薬効が非常に低いという欠点があった。
【０００４】
この欠点を解消するため、経皮吸収させることにより徐放化する方法が種々報告されている。例えば、特表平２−５００７４０号公報には、シリコ−ン系ポリマ−基剤中にエストロゲン〔例えば、１７−β−エストラジオ−ル（エステル体）〕とプロゲストゲン〔例えば、ノルエチステロン（エステル体）〕を含有する経皮吸収製剤が提案され、特開平３−２２０１２１号公報には、アクリル酸エステル系ポリマ−基剤中にエストロゲン〔例えば、１７−β−エストラジオ−ル（エステル体）〕を含有する経皮吸収製剤が提案されている。
【０００５】
しかしながら、上記２つの製剤においては、１７−β−エストラジオ−ル、ノルエチステロン等を用いた場合、血中への吸収性が速いため徐放性が十分ではないという欠点を有しており、これらのエステルを用いた場合においても、初期は徐放性が発揮されるが、皮膚代謝によって１７−β−エストラジオ−ル、ノルエチステロン等に変化するので結果的に徐放性が十分でなくなるという欠点を有していた。
【０００６】
また、特表平３−５０２９２５号公報には、（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エストラジオ−ル、ならびに、イソプロピルミリスチレ−トおよびグリセリルモノラウレ−トよりなる皮膚透過向上剤からなる感圧接着剤皮膜が支持体の一面に設けられた経皮吸収製剤が提案されているが、この経皮吸収製剤においては、徐放性は向上するものの、単位面積当たりの薬物の経皮吸収量が十分でなく、薬物を必要量吸収させるためには皮膚への貼付面積を大きくする必要があり、その結果、貼付時に違和感を生じたり、皮膚刺激による紅斑を生じたりすることがあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記欠点に鑑みてなされたものであって、その目的とするところは、長期間均一に、１７−β−エストラジオ−ル（エステル体）を、必要に応じて、ノルエチステロン（エステル体）と共に、角質を有する皮膚を通して供給することのできる、経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性に優れた経皮吸収製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明で使用される支持体としては、例えば、酢酸セルロ−ス、エチルセルロ−ス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレ−ト−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポリブチレンテレフタレ−ト等の樹脂フィルム、アルミニウムシ−トなどが挙げられ、これらの積層シ−トであってもよく、織布や不織布と積層されてもよい。
【００１０】
本発明で使用される粘着剤は、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレ−トおよびドデシル（メタ）アクリレ−トよりなる群から選ばれた二種以上のアクリレ−ト化合物からなるアクリル系共重合体であり、例えば、２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタクリレ−トおよびドデシルメタクリレ−トを構成成分とするアクリル系共重合体が好適に使用される。
上記２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタクリレ−トおよびドデシルメタクリレ−トの含有量は、多くなっても少なくなっても、薬物（１７−β−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体）との相溶性のバランスがくずれ、相溶性がよすぎる場合は薬物の徐放性が低下し、相溶性が悪い場合は粘着剤の粘着力が低下するので、上記アクリル系共重合中、２−エチルヘキシルアクリレ−トは３〜６０重量％が好ましく、２−エチルヘキシルメタクリレ−トは３５〜９０重量％が好ましく、ドデシルメタクリレ−トは２〜３０重量％が好ましい。
上記アクリル系共重合体は、薬物との相溶性のバランスがくずれない範囲で多官能性モノマ−が添加されてもよく、多官能性モノマ−としては、例えば、１，６−ヘキサングリコ−ルジメタクリレ−ト、テトラエチレングリコ−ルジアクリレ−ト、トリメチロ−ルプロパントリアクリレ−ト等が挙げられ、その含有量は上記アクリル系共重合体中０．００５〜０．５重量％が好ましい。
【００１１】
本発明で使用される粘着剤を調製するには、通常、重合開始剤の存在下で所要モノマ−の溶液重合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また、重合反応条件は主としてモノマ−の種類により適宜選定される。
溶液重合を行う場合、例えば、所要モノマ−の所定量に、酢酸エチルまたはその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置および冷却還流装置を備えた反応器中で、アゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。なお、上記モノマ−および溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが好ましい。
上記アゾビス系重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）等があげられ、過酸化物系重合開始剤としては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅｒ−ブチル）パ−オキサイド等があげられる。
【００１２】
本発明で使用される薬物は、１７−β−エストラジオ−ルおよびその１７−エステル体よりなる群から選ばれ、エステル体はモノエステルであってもよいし、ジエステルであってもよい。
上記１７−β−エストラジオ−ルのエステル体は、１７−β−エストラジオ−ルを酸でエステル化することにより得られ、酸としては酢酸、吉草酸、安息香酸、プロピオン酸、ウンデシレン酸、エナント酸等の有機モノカルボン酸が挙げられる。
【００１３】
上記薬物の添加量は、少なくなると必要な皮膚透過量が得られず薬効がなくなり、多くなると基剤中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くなるので、前記粘着剤１００重量部に対して１〜６重量部に制限される。
【００１４】
本発明で使用される経皮吸収促進剤は、脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物である脂肪酸アミドおよび高級脂肪酸とアルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エステルよりなる。
【００１５】
上記脂肪酸アミドは、脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物であり、該脂肪族モノカルボン酸は、炭素数が小さくなると揮発性が増して製剤化しにくくなるとともに、皮膚への移行性が大きく身体に害を与えるようになり、炭素数が大きくなると粘着剤に対する溶解性が低下して製剤化しにくくなるので、その炭素数は８〜１６に限定され、脂肪族モノカルボン酸としては、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等が挙げられる。
上記脂肪酸アミドとしては、ラウリン酸モノ（ジ）エタノ−ルアミドが好適に使用され、その添加量は、少なくなると経皮吸収促進効果が得られなくなり、多くなると粘着剤の粘着性が低下するので、前記粘着剤１００重量部に対して１〜５重量部に限定される。
【００１６】
上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸とアルコ−ルとの反応生成物であり、該高級脂肪酸は、炭素数が小さくなると揮発性が増して製剤化しにくくなるとともに、製剤の保存安定性が低下し、炭素数が大きくなると経皮吸収促進効果が低下するので、その炭素数は１０〜１８に限定され、高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノ−ル酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸およびセバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸が挙げられる。
【００１７】
また、上記アルコ−ルは、炭素数が大きくなると経皮吸収促進効果が低下するので、１〜２０に限定され、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、ペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル、ヘプチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、デシルアルコ−ル、セチルアルコ−ル等の脂肪族飽和アルコ−ルが挙げられる。
上記高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが好適に使用され、その添加量は、少なくなると経皮吸収促進効果が得られなくなり、多くなると粘着剤の粘着性が低下するので、前記粘着剤１００重量部に対して１〜２０重量部に限定され、好ましくは３〜１０重量部である。
【００１８】
本発明で使用される粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねばならず、その結果、粘着力が低下し、厚くなると製剤中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇するだけで性能は向上しないので、１０〜２００μｍが好ましい。
【００１９】
本発明２の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層にさらに、ノルエチステロンおよびそのエステル体よりなる群から選ばれた一種以上の薬物が添加されてなる。
上記薬物の添加量は、少なくなると必要な皮膚透過量が得られず薬効がなくなり、多くなると基剤中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くなるので、前記粘着剤１００重量部に対して１〜６重量部に制限される。
【００２０】
本発明のテ−プ製剤の構成は上述の通りであり、その製造は従来公知の粘着テ−プの製造方法が使用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その他ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等があげられる。
溶剤塗工を行う場合、例えば、粘着剤、薬物および経皮吸収促進剤を所定量、酢酸エチル等の溶媒に溶解または分散させ、得られた液を支持体上に塗布、乾燥する方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に転写する方法等が好適に使用される。
【００２１】
【実施例】
つぎに、本発明の実施例を説明する。なお、以下「部」とあるのは「重量部」を意味する。
粘着剤Ａ〜Ｄの合成
表１に示した所定量のモノマ−および酢酸エチル２５６．０部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌および窒素置換しながら７０℃に昇温した。過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘキサン１００．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを２７部づつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。
【００２２】
粘着剤Ｅの合成
表１に示した所定量のモノマ−および酢酸エチル４００．０部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌および窒素置換しながら７０℃に昇温した。過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘキサン１００．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを５０部づつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。
【００２３】
粘着剤Ｆ
ダウ・コ−ニング社製のシリコ−ン系粘着剤（商品名；シラスコン３５５）をそのまま用いた。
【００２４】
粘着剤Ｇの合成
天然ゴム１００部、ポリブテン２０部、ポリテルペン樹脂（安原樹脂社製、商品名；ＹＳレジンＰＸ１１５０）８０部、ブチルヒドロキシトルエン２部および酢酸エチル１５００部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、１４５℃に昇温して６時間攪拌して樹脂を溶解した。次いで、酢酸エチル１０００部を添加して固形分１６．７重量％の粘着剤を得た。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
実施例１〜１８、比較例１〜１０
表２および表３に示した所定量の粘着剤、１７−β−エストラジオ−ル、酢酸ノルエチステロン、ラウリン酸ジエタノ−ルアミドおよびミリスチン酸イソプロピルを容器に供給し、酢酸エチルで希釈しながらミックスロ−タ−にて１８時間均一に混合して固形分（粘着剤固形分、薬物および経皮吸収促進剤の合計重量）２８重量％の混合液を得た。得られた混合液を、シリコン処理されたポリエチレンテレフタレ−トフィルム（厚み４０μｍ）上に塗布、６０℃で３０分間乾燥して厚さ６０μｍの粘着剤層を形成し、次いで、厚さ５０μｍのポリエチレンテレフタレ−ト・エチレン−酢酸ビニル共重合体積層フィルムのエチレン−酢酸ビニル共重合体層上に粘着剤層を転写して本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
【表３】
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【００２９】
皮膚透過量試験
実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤を用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透過量（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状のレセプター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状のドナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中央部には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設されフランジ５が設けられている。レセプター槽２の上部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出したサンプリング口７が取り付けられている。フランジ５とフランジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３とレセプター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられている。また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が入れてある。
【００３０】
ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で完全に閉じた。
得られた経皮吸収貼付剤１０を円形（３．１４ｃｍ２  ）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接するように皮膚片８の中央部に貼付した。
【００３１】
レセプター層２にはレセプター溶液を満たし、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪拌した。試験開始後、５、１８、２４時間に、サンプリング口７からレセプター液１ｍｌを採取し、採取したレセプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィにより測定した。レセプター液の採取に際しては、採取後レセプター液を補充した。また、試験はｎ＝３で行い、平均値を計算した。結果を図２〜９に示した。
【００３２】
なお、レセプター液は、ＮａＨ２ＰＯ４    ５×１０−４ｍｏｌ  、Ｎａ２ＨＰＯ４    ２×１０−４ｍｏｌ  、ＮａＣｌ１．５×１０−１ｍｏｌ  及びゲンタマイシン１０ｐｐｍ  が溶解された水溶液にＮａＯＨの１Ｎ水溶液を添加してｐＨを  ７．２に調製した水溶液８０部にポリエチレングリコ−ル４００を２０部溶解することにより得た。
【００３３】
皮膚刺激性試験
実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤、ならびに日本薬局方絆創膏（標準製剤）を用い、健常人男子１０人に対して以下の試験を行い、下記判定基準（Ｄｒａｉｚｅ法、紅斑判定基準に準拠）にて評価を行い、その最頻値の結果を表４に示した。
〔試験法〕
上記製剤を５ｍｍ角にして左右上腕部に貼付し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、製剤を剥離し、剥離３０分後および２４時間後の皮膚の状態を目視評価した。
〔評価基準〕
０：紅斑なし、１：非常に軽度な紅斑（やっと認められる程度）、
２：明らかな紅斑、３：中程度ないし強い紅斑
【００３４】
皮膚貼付性試験
実施例１〜１８および比較例１〜１０で得られた製剤、ならびに日本薬局方絆創膏（標準製剤）を用い、健常人男子１０人に対して以下の試験を行い、下記判定基準にて評価を行い、その結果を表４に示した。
〔試験法〕
上記製剤を５ｍｍ角にして左右上腕部に貼付し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、皮膚に対する製剤の剥がれ状態を目視評価した。
〔評価基準〕
５：全ての被験者で剥がれが認められなかった（２０％未満の剥がれ面積許容）
４：剥がれ面積２０％以上の被験者が１〜３人
３：剥がれ面積２０％以上の被験者が半分以上（剥落１人以下）
２：剥がれ面積２０％以上の被験者が３０〜８０％（剥落３人以下）
１：剥がれ面積２０％以上の被験者が全員（剥落７人以下）
０：８人以上の剥落が認められた
【００３５】
【表４】
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【００３６】
【発明の効果】
本発明の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであり、特定の経皮吸収促進剤（脂肪酸アミドおよび高級脂肪酸エステル）を特定量含有するから、長期間均一に１７−β−エストラジオ−ル（１７−βエステル体）、必要に応じて、ノルエチステロン（エステル体）を皮膚を通して供給することができ、かつ皮膚に対する刺激性が低く、しかも貼付性に優れる。
【００３７】
【図面の簡単な説明】
【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図である。
【図２】実施例１〜４および比較例１、２の透過試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフである。
【図３】実施例５〜８および比較例３、４の透過試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフである。
【図４】実施例９〜１１および比較例５、６の透過試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフである。
【図５】実施例１２〜１４および比較例７、８の透過試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフである。
【図６】実施例１５〜１８および比較例９、１０の透過試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラフである。
【図７】実施例２、４〜６および比較例３、４の透過試験（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグラフである。
【図８】実施例８、１０、１２、１４および比較例６、８の透過試験（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグラフである。
【図９】実施例１６、１８および比較例１０の透過試験（酢酸ノルエチステロン）の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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