(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン、ポリエチレングリコール、水及びテルペン類を含有するカプセル充填液。
【請求項２】
テルペン類の含有量が、カプセル充填液の全量に対して０．１〜１５重量％である請求項１記載のカプセル充填液。
【請求項３】
テルペン類がメントール、リモネン、ボルネオール、ｄｌ−カンファ、及びハッカ油から選ばれる請求項１又は２に記載のカプセル充填液。
【請求項４】
テルペン類がメントール又はハッカ油である請求項３に記載のカプセル充填液。
【請求項５】
さらに、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、中枢興奮剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤から選ばれる１種または２種以上の薬剤を含有する請求項１〜４のいずれか一項に記載のカプセル充填液。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のカプセル充填液がカプセルに充填されたイブプロフェンカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液及びカプセル製剤に関する。
背景技術
イブプロフェン（Ibuprofen）は、フェニルプロピオン酸系の解熱消炎鎮痛剤であり、医療用医薬品として慢性関節リウマチ、関節痛及び神経痛に対して用いられているほか、一般用医薬品では解熱鎮痛薬やかぜ薬として用いられている。イブプロフェン製剤として、糖衣錠、フィルム錠、顆粒、硬カプセル（顆粒充填）が存在するが、服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性の両立が困難である。このような服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性の両立した製剤として、イブプロフェンを溶解した溶液をカプセルに充填する製剤が考えられる。このようなカプセル製剤としてイブプロフェン単身の製剤が上市されているが、界面活性剤が使用されている。
イブプロフェンの溶解に関するものとしては、特開平８−３３３２４６号、特開平８−３３３２６５号、特開平６−９３８１号、特開平５−３１０５６６号、特開平９−１５７１６２号及び特公平７−１１６０２１号に記載された技術等が知られている。特開平８−３３３２４６号及び特開平８−３３３２６５号には、苦味マスキングのため、イブプロフェンにメントール及び水を配合したイブプロフェン懸濁液剤、及びイブプロフェンにケイヒエキスあるいはショウキョウエキス及び水を配合したイブプロフェン懸濁液剤が開示されているが、カプセル充填液として使用すると水の含量が６０％以上のためカプセルの軟化が起こる。また、特開平８−３３３２４６号及び特開平６−９３８１号に開示されているイブプロフェン製剤ではイブプロフェンは溶解しておらず、懸濁液である。特開平６−９３８１号、特開平５−３１０５６６号及び特開平９−１５７１６２号に記載のイブプロフェン製剤は界面活性剤を必須とし、カプセル皮膜との相互作用でカプセルの軟化が懸念される。特公平７−１１６０２１号に記載のイブプロフェン製剤では、イブプロフェンの安定性に問題がある。
以上の点から、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液は、未だ満足のいくものは得られていなかった。
発明の開示
服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性が両立した製剤として、イブプロフェンを溶解した溶液をカプセルに充填する製剤が望まれていた。カプセル製剤はゼラチン製カプセルが用いられており、カプセルの充填液の全量に対して水が２０重量％未満の配合でなければカプセルの軟化が認められる。一方、硬カプセル剤では、カプセルの充填液に水が配合されていないとカプセルの割れが経時的に認められたり、軟カプセル剤では、成分によってはカプセルが硬化することがあるため、水の配合が必要である。しかし、イブプロフェンを溶解させた充填液に水を配合させるとイブプロフェンの結晶析出が生じる。このため、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液を調製する事は困難であった。
本発明は、上記観点からなされたものであり、服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性の両立を図るために、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液及びカプセル製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討した結果、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液の配合処方を見出した。即ち、イブプロフェン、ポリエチレングリコール及び水の溶液にテルペン類を配合することにより、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないカプセル充填液が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）イブプロフェン、ポリエチレングリコール、水及びテルペン類を含有するカプセル充填液。
（２）テルペン類の含有量が、カプセル充填液の全量に対して０．１〜１５重量％である（１）のカプセル充填液。
（３）テルペン類がメントール、リモネン、ボルネオール、ｄｌ−カンファ、及びハッカ油から選ばれる（１）又は（２）のカプセル充填液。
（４）テルペン類がメントール又はハッカ油である（３）のカプセル充填液。
（５）さらに、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、中枢興奮剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤から選ばれる１種または２種以上の薬剤を含有する（１）〜（４）のいずれかのカプセル充填液。
（６）（１）〜（５）のいずれかのカプセル充填液がカプセルに充填されたイブプロフェンカプセル製剤。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のカプセル充填液は、イブプロフェン、ポリエチレングリコール、水及びテルペン類を配合したものである。
通常、イブプロフェンの１日投与量は、２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍｇ、特に好ましくは４００〜６００ｍｇである。カプセル充填液に配合するイブプロフェンの量は、カプセル当たりの充填液の量（１カプセルあたり通常１ｍL以下、好ましくは０．７ｍL以下）、１日投与数（例えば３〜６カプセル／日）に応じて、投与量が上記範囲となるように上記適宜調整すればよい。具体的には、イブプロフェンの配合量は、カプセル充填液全量に対し、通常５〜５０重量％、好ましくは１０〜２５重量％、特に好ましくは１５〜２０重量％である。
本発明に用いるポリエチレングリコールの平均分子量は、通常１００〜８００、好ましくは１５０〜７００、特に好ましくは２００〜６００である。
水の配合量は、充填液全量に対し、通常０．０１重量％以上、２０重量％未満、好ましくは０．１重量％以上、２０重量％未満、特に好ましくは１重量％以上、１８重量％以下である。
水とポリエチレングリコールの重量比は、通常０．０１〜２０：９９．９９〜８０、好ましくは０．１〜２０：９９．９〜８０、特に好ましくは１〜２０：９０〜８０である。
本発明においてテルペン類とは、テルペン類及びテルペン類を含有する精油を含むものであり、具体的には、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルビオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン類、トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペン類を含有する精油を例示することができる。テルペン類は、一種でもよく、二種以上の混合物として使用してもよい。テルペン類の配合量は、充填液の全量に対して、通常０．１〜１５重量％、好ましくは０．１５〜１０重量％、より好ましくは０．１５〜５重量％、特に好ましくは０．２〜２重量％である。
更に、本発明においてメントールとは、ｌ−メントールもしくはｄｌ−メントールのことを指す。
本発明のカプセル充填液は、イブプロフェンとともに、他の薬剤を併用してもよい。イブプロフェン以外の薬剤としては、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、中枢興奮剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤等があげられる。これらの、薬効成分はイブプロフェンに対して、単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としての使用もできる。
以下に、これらの薬効成分として好ましいものをいくつか例示するが、必ずしも、この例示によって限定されるものではない。
好ましい解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等の各種の解熱鎮痛剤を例示することができる。解熱鎮痛剤は、イブプロフェンの量に対して、通常５０〜１５００重量％、好ましくは７５〜５００重量％、特に好ましくは１００〜２５０重量％である。
好ましい抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の各種の抗ヒスタミン剤を例示することができる。抗ヒスタミン剤は、イブプロフェンの量に対して、通常０．３〜１５００重量％、好ましくは０．４〜５００重量％、特に好ましくは０．５〜２５０重量％である。
好ましい鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン等を例示することができる。鎮咳剤は、イブプロフェンの量に対して、通常１〜２５重量％、好ましくは３〜２０重量％、特に好ましくは５〜１５重量％である。
好ましい去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウムや、グアイフェネシン等を例示することができる。去痰剤は、イブプロフェンの量に対して、通常２０〜１００重量％、好ましくは３０〜８０重量％、特に好ましくは４０〜６０重量％である。
好ましい交感神経興奮剤としては、例えば、dl-塩酸メチルエフェドリンや、dl-メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸フェニルプロパノールアミン等を例示することができる。交感神経興奮剤は、イブプロフェンの量に対して、通常５〜２５重量％、好ましくは７．５〜２０重量％、特に好ましくは１０〜１５重量％である。
好ましい中枢興奮剤としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等を例示することができる。中枢興奮剤は、イブプロフェンの量に対して、通常３〜７５重量％、好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは７〜２５重量％である。
好ましい催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素等を例示することができる。催眠鎮静剤は、イブプロフェンの量に対して、通常５〜１５００重量％、好ましくは１０〜５００重量％、特に好ましくは１５〜２５０重量％である。
好ましい抗炎症剤としては、トラネキサム酸、グリチルリチン酸およびその類縁物質等を例示することができる。抗炎症剤は、イブプロフェンの量に対して、通常１〜１５００重量％、好ましくは３〜５００重量％、特に好ましくは５〜２５０重量％である。
イブプロフェン以外の薬剤は、承認基準の場合は示される１日最大分量及び１回最大分量の範囲内又は基準外処方で、用法及び用量に応じて選択できる。
本発明のカプセル充填液には、さらに可溶化剤、粘稠剤、pH調節剤、着色剤等の経口液剤に配合されている成分を、一般に配合される量で配合してもよい。
以下に、例として配合するのに好ましい化合物をあげるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
可溶化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン等を例示することができる。可溶化剤は、充填液の全量に対して、通常１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、特に好ましくは４〜１２重量％である。
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を例示することができる。粘稠剤は、充填液の全量に対して、通常３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、特に好ましくは１０重量％以下である。
pH調節剤としては、クエン酸、リン酸およびそれらの可食性塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。pH調節剤は、充填液の全量に対して、通常１０重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、特に好ましくは５重量％以下である。本発明のカプセル充填液のpHは、２〜７、好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜５に調整されることが望ましい。
着色剤としては、食用性色素、カラメル等を例示することができる。着色剤は、充填液の全量に対して、通常１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、特に好ましくは０．１重量％以下である。
本発明のカプセル充填液は、一般的な製造方法で得ることが出来るが、例えば、加温した水、ポリエチレングリコール、可溶化剤の混合溶液に上記の各成分を混合し、加温攪拌することによって製造することができる。本発明のカプセル充填液は、軟カプセル又は硬カプセルに充填可能であり、たやすく飲み込むことができる程に少ない溶液量（１カプセルあたり通常１ｍL以下、好ましくは０．７ｍL以下）で医薬品をカプセルに封入する手段を与えるので有用である。カプセル充填液をカプセルに充填した後は、室温または冷所においても結晶析出を生じない。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
実施例１
ポリエチレングリコール４００を２７４ｇと精製水５０ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにイブプロフェン７５ｇとｌ−メントール１ｇを加え、撹拌溶解して無色透明の溶液を得た。上記の透明溶液を常法により、１カプセルあたり４００ｍｇずつ充填し、硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例２〜６及び比較例１〜３
実施例１と同様の方法にて、表１及び表２に示す成分を用いて、実施例２〜６及び比較例１〜３のカプセル剤を製造した。
実施例７
ポリエチレングリコール４００を２２１．４ｇと精製水４０ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにイブプロフェン７５ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン０．６ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン４ｇ、グアイフェネシン４２ｇ及びｌ−メントール７ｇを加え、撹拌溶解して無色透明の溶液を得た。上記の透明溶液を常法により、１カプセルあたり４００ｍｇずつ充填し、硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例８
ポリエチレングリコール４００を２４５ｇと精製水４５ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにイブプロフェン７５ｇ、無水カフェイン７ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１０ｇ、臭化水素酸デキストロメトロファン４ｇ、グアイフェネシン４２ｇ、ｌ−メントール７ｇ及びクエン酸１５ｇを加え、撹拌溶解して無色透明の溶液を得た。上記の透明溶液を常法により、１カプセルあたり４５０ｍｇずつ充填し、硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例９
ポリエチレングリコール４００を２２８．５ｇと精製水４０ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにイブプロフェン７５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン１２．５ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン４ｇ、塩酸ノスカピン８ｇ、ｌ−メントール７ｇ及びポリビニルピロリドン１５ｇを加え、撹拌溶解して無色透明の溶液を得た。上記の透明溶液を常法により、１カプセルあたり４００mgずつ充填し、硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例１〜９及び比較例１〜３のカプセル剤の評価
実施例１〜９及び比較例１〜３のカプセル剤について、外観及び充填液がカプセルに対して及ぼす影響の評価を行った。外観の評価は、製造直後及び−５℃で２週間保存した後の外観を目視で観察することにより行った。イブプロフェンの結晶析出が生じなかった結果を○で、イブプロフェンの結晶析出が生じた結果を×で示した。カプセルに対する影響の評価は、カプセルに充填液を充填した後、室温で１週間、直立放置後のカプセルの様子を目視で観察することにより行った。なお、カプセルに対して影響が認められなかった結果を○で、カプセルに対して特に影響が認められた結果（カプセル割れ、又はカプセルの軟化）を×で示した。
＜評価結果＞
結果を表１〜３に示す。
0003553562.tif 000002
0003553562.tif 000003
0003553562.tif 000004
実施例１〜３及び比較例１を比較すると、イブプロフェンを水及びポリエチレングリコールに溶解させたカプセル充填液にｌ−メントールを配合しカプセルに充填することにより、イブプロフェンの結晶析出を抑えることができることがわかる。
また、実施例４〜６及び比較例２〜３を比較すると、イブプロフェンを溶解させたカプセル充填液に水が配合されていないとカプセル割れが認められ、一方、水の量がカプセル充填液の２０重量％を越えるとカプセルの軟化が認められることがわかる。
実施例７〜９に示されるように、イブプロフェンを溶解させたカプセル充填液に解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、中枢興奮剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤等の薬剤を配合しても、イブプロフェンの結晶析出は認められなかった。
尚、水を含まない比較例２、及び水の量がカプセル充填液の２０重量％を越える比較例３のカプセル以外は、充填液のカプセルに対する影響は、特に認められなかった。
また、上記各実施例のカプセルを、硬カプセルの代わりに軟カプセルを用いて製造した場合も、同様の結果であった。
実施例１０
ｌ−メントールの代わりにリモネンを用いて実施例１と同様の方法で硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例１１
ｌ−メントールの代わりにボルネオールを用いて実施例１と同様の方法で硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例１２
ｌ−メントールの代わりにｄｌ−カンファを用いて実施例１と同様の方法で硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例１３
ｌ−メントールの代わりにハッカ油を用いて実施例１と同様の方法で硬カプセル剤１０００個を製造した。
実施例１０〜１３のカプセル剤の評価
実施例１０〜１３のカプセル剤について、−５℃で２週間保存した後の外観を評価した。結果を表４に示す。
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これらの結果から、ｌ−メントールと同様に、テルペン類又はテルペン類を含む精油でも、イブプロフェンの結晶析出を抑えることができることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明により、水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が生じないイブプロフェンを溶解させたカプセル充填液及びカプセル製剤が提供される。本発明のカプセル剤は、服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性を両立させることができるという効果を有する。