【手続補正書】
【提出日】平成29年6月23日(2017.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦｃＲＨ５ｃの細胞外ドメインのアイソフォームｃ特異的領域に結合する、単離された抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項２】
アイソフォームｃ特異的領域が、Ｉｇ様ドメイン９を含む、請求項１に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項３】
アイソフォームｃ特異的領域が配列番号１のアミノ酸７４３〜８５０を含む、請求項１又は２に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項４】
抗ＦｃＲＨ５抗体が、
（ａ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｃ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｅ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｆ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｇ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｈ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖
（ｉ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｊ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；
（ｋ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；又は
（ｌ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項５】
抗ＦｃＲＨ５抗体が、
（ａ）配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｂ）配列番号１３５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列
（ｃ）配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｄ）配列番号１１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｅ）配列番号１１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｆ）配列番号１１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｇ）配列番号１２１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１２０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｈ）配列番号１２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｉ）配列番号１２５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１２４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｊ）配列番号１２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１２６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｋ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、
（ｌ）配列番号１３１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列 、又は
（ｍ）配列番号１３３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、及び／又は配列番号１３２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項６】
抗ＦｃＲＨ５抗体が、
（ａ）配列番号１１１のＶＨ配列、及び／又は配列番号１１０のＶＬ配列、
（ｂ）配列番号１３５のＶＨ配列、及び／又は配列番号１３４のＶＬ配列 
（ｃ）配列番号１１３のＶＨ配列、及び／又は配列番号１１２のＶＬ配列 、
（ｄ）配列番号１１５のＶＨ配列、及び／又は配列番号１１４のＶＬ配列 、
（ｅ）配列番号１１７のＶＨ配列、及び／又は配列番号１１６のＶＬ配列 、
（ｆ）配列番号１１９のＶＨ配列、及び／又は配列番号１１８のＶＬ配列 、
（ｇ）配列番号１２１のＶＨ配列、及び／又は配列番号１２０のＶＬ配列 、
（ｈ）配列番号１２３のＶＨ配列、及び／又は配列番号１２２のＶＬ配列 、
（ｉ）配列番号１２５のＶＨ配列、及び／又は配列番号１２４のＶＬ配列 、
（ｊ）配列番号１２７のＶＨ配列、及び／又は配列番号１２６のＶＬ配列 、
（ｋ）配列番号１２９のＶＨ配列、及び／又は配列番号１２８のＶＬ配列 、
（ｌ）配列番号１３１のＶＨ配列、及び／又は配列番号１３０のＶＬ配列 、又は
（ｍ）配列番号１３３のＶＨ配列、及び／又は配列番号１３２のＶＬ配列、を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項７】
抗ＦｃＲＨ５抗体が、
（ａ）モノクローナル抗体である、
（ｂ）ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、
（ｃ）ＦｃＲＨ５に結合する抗体断片である、
（ｄ）ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、ＩｇＧ２ｂ抗体である、
（ｅ）二重特異性抗体；及び／又は
（ｆ）標識にコンジュゲートされている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項８】
抗ＦｃＲＨ５抗体が、以下の特徴の１以上を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体：（ａ）全長のヒト及びカニクイザルＦｃＲＨ５と交差反応する、（ｂ）ＦｃＲＨ１、ＦｃＲＨ２、ＦｃＲＨ３、及び／又はＦｃＲＨ４と交差反応しない、（ｃ）内在性ＦｃＲＨ５に結合する、（ｄ）ＦｃＲＨ５ａと交差反応しない、及び（ｅ）ＦｃＲＨ５の他のＩｇ様ドメインと交差反応しない。
【請求項９】
二重特異性抗体がＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する、請求項７に記載の抗体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項１１】
請求項１０の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項１２】
抗ＦｃＲＨ５抗体を生産するために、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗ＦｃＲＨ５抗体の生産方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体と、細胞障害性薬物とを含む、イムノコンジュゲート。
【請求項１４】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有する、請求項１３に記載のイムノコンジュゲートであって、
式中、
（ａ）Ａｂは請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体であり、
（ｂ）Ｌはリンカーであり、
（ｃ）Ｄは、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリチアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される薬剤であり、
（ｄ）ｐは１〜８の範囲である、イムノコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｄがアウリスタチンである、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｄが式ＤＥ
2016528882.tif 000001
（式中、Ｒ２及びＲ６は、それぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれイソプロピルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ７はｓｅｃ−ブチルであり、各Ｒ８は、独立してＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ、及びＨから選択され；Ｒ９はＨであり；Ｒ１８は−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリールである）を有する、請求項１５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
薬剤がＭＭＡＥである、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｄが式Ａ：
2016528882.tif 000002
（式中、点線は、Ｃ１及びＣ２、又はＣ２及びＣ３間の二重結合の任意の存在を示し 、
Ｒ２は、独立してＨ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから選択され、又はハロ若しくはジハロから更に選択されてもよく、ここで、ＲＤは、独立してＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され 、
Ｒ６及びＲ９は、独立してＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され 、
Ｒ７は、独立してＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され 、
Ｑは、独立してＯ、Ｓ及びＮＨから選択され 、
Ｒ１１は、Ｈ若しくはＲであるか、又はＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであり、ここで、Ｍは金属カチオンであり 、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され、ＮＲＲ’基に関しては、Ｒ及びＲ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４、５、６又は７員環複素環を形成していてもよく 、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７は、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７について定義された通りであり 、
Ｒ’’はＣ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は置換されていてもよい芳香環により中断されていてもよく、
Ｘ及びＸ’は、独立してＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択される）のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｄが、構造：
2016528882.tif 000003
（式中、ｎは０又は１である）を有する、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｄが、
2016528882.tif 000004
2016528882.tif 000005
（式中、ＲＥ及びＲＥ’’は、それぞれ独立してＨ又はＲＤから選択され、ＲＤは、独立してＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ５−２０アリールであり、
ｎは０又は１である）から選択される構造を有する、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｄが、式Ｂ：
2016528882.tif 000006
（式中、水平の波線はリンカーとの共有結合部位を示し、
ＲＶ１及びＲＶ２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換フェニル、及びＣ５−６ヘテロシクリルから選択され、
ｎは０又は１である）のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄがネモルビシン誘導体である、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
Ｄが、
2016528882.tif 000007
2016528882.tif 000008
から選択される構造を有する、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
リンカーが、プロテアーゼにより切断可能である、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
リンカーが、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）ジペプチド又はフェニルアラニン−ホモリジン（Ｐｈｅ−ｈｏｍｏＬｙｓ）ジペプチドを含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
リンカーが酸に不安定である、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
リンカーがヒドラゾンを含む、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２８】
下記構造を有する、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
2016528882.tif 000009
（式中、Ｓはイオウ原子である）
【請求項２９】
2016528882.tif 000010
2016528882.tif 000011
から選択される式を有する、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３０】
2016528882.tif 000012
2016528882.tif 000013
2016528882.tif 000014
から選択される式を有する、請求項２３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３１】
ｐが２〜５の範囲である、請求項１４〜３０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体、及び／又は請求項１４〜３１のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート、並びに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬製剤。
【請求項３３】
追加の治療薬を更に含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
ＦｃＲＨ５陽性のがんの治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体、及び／又は請求項１４〜３２のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
【請求項３５】
ＦｃＲＨ５陽性のがんがＢ細胞増殖性障害である、請求項３４に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又はイムノコンジュゲートの使用。
【請求項３６】
医薬が追加の治療薬との投与のために製剤化されている、請求項３４又は３５に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又はイムノコンジュゲートの使用。
【請求項３７】
ＦｃＲＨ５陽性細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体、及び／又は請求項１４〜３２のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートの使用であって、ＦｃＲＨ５陽性細胞の表面上で抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又はイムノコンジュゲートがＦｃＲＨ５に結合するのを許容する条件下で、ＦｃＲＨ５陽性細胞が抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又はイムノコンジュゲートに曝露され、それによってＦｃＲＨ５陽性細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項３８】
ＦｃＲＨ５陽性細胞がＢ細胞である、請求項３７に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又はイムノコンジュゲートの使用。
【請求項３９】
標識がポジトロン放射体である、請求項７に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項４０】
ポジトロン放射体が８９Ｚｒである、請求項３９に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体。
【請求項４１】
生物試料中のヒトＦｃＲＨ５を検出するための医薬の製造における、請求項１〜９、３９、及び４０のいずれか１項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体の使用であって、抗ＦｃＲＨ５抗体が天然のヒトＦｃＲＨ５に結合する条件下で、生物試料が抗ＦｃＲＨ５抗体と接触せしめられ、生物試料中で、抗ＦｃＲＨ５抗体と天然のヒトＦｃＲＨ５との間に複合体が形成されるかどうかが検出される、使用。
【請求項４２】
生物試料が血液試料である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＦｃＲＨ５陽性がんを患っているか、疑わしい被験者において、ＦｃＲＨ５陽性がんを検出するための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体の使用であって、抗ＦｃＲＨ５抗体が標識されており、かつ被験者における標識された抗ＦｃＲＨ５抗体の検出が、被験者中のＦｃＲＨ５−陽性がんを示す、使用。
【請求項４４】
標識された抗ＦｃＲＨ５抗体が、ポジトロン放射体にコンジュゲートされた抗ＦｃＲＨ５抗体を含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
ポリトロン放射体が８９Ｚｒである、請求項４３又は４４に記載の使用。