(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003553951.tif 000014
［式中、
AlkはC1-4アルカンジイルを表し、
Ｄは式
0003553951.tif 000015
の二環式複素環であり、
ここで各R1は独立してC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、場合によりC3-6シクロアルキル、ハロ、C1-6アルキルオキシもしくはシアノで置換されていてもよいC1-19アルキルであり、そして
各R2は独立して水素またはC1-4アルキルである］
を有する化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学的異性体形。
【請求項２】
R2がメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
AlkがC1-3アルカンジイルであり、R1がC1-12アルキルまたはC1-4アルキルオキシもしくはシアノで置換されたC1-4アルキルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
AlkがC1-2アルカンジイルである請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
AlkがC1-3アルカンジイルであり、R1がC2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項６】
AlkがC1-2アルカンジイルである請求の範囲第５項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−９−プロポキシ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−９−（２−プロペニルオキシ）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−９−（２−プロピニルオキシ）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体形
である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むことを特徴とする抗精神病薬。
【請求項９】
請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容しうる担体と緊密に混合することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の抗精神病薬の製造方法。
【請求項１０】
式
0003553951.tif 000016
［式中、
AlkはC1-4アルカンジイルであり、そして
R2は水素またはC1-4アルキルである］
の中間体、その製薬学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学異性体形。
【請求項１１】
式（II）の３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾールを式（III）のアルキル化剤［式中、Ｗは反応性脱離基であり、そしてAlkおよびＤは請求の範囲第１項で定義されているとおりである］を用いてＮ−アルキル化する
0003553951.tif 000017
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（IV）のオキシム［式中、Ｙは反応性脱離基であり、そしてAlkおよびＤは請求の範囲第１項で定義されているとおりである］を環化する
0003553951.tif 000018
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体［式中、R2は水素またはC1-4アルキルであり、そしてAlkは請求の範囲第１項で定義されているとおりである］を式R1−Ｗ（VI）のアルキル化剤［式中、Ｗは反応性脱離基であり、そしてR1は請求の範囲第１項で定義されているとおりである］を用いてＯ−アルキル化して、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を生成せしめる
0003553951.tif 000019
0003553951.tif 000020
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の転換法に従い相互に転化させ、そしてさらに所望により、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に転化させるか、または逆にアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させ、および／またはそれらの立体化学的異性体形を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、増加した中枢活性を有する神経伝達物質拮抗薬（neurotran smitter antagonists）として有用な式
0003553951.tif 000002
を有する新規な化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩およびそれらの立体化学的異性体形に関する。
US−4,804,663には、抗精神病活性を有する特に4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン基で置換された多くの３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾール類が記載されている。
1990年５月16日に公告されたEP−0,368,388−Ａには、６、７、８または９位置に特異的なヒドロキシまたはC1-19アルキルカルボニルオキシ置換基を有する（6,7,8,9,−テトラヒドロ−４−オキソ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−３−イル）基で置換された多くの構造的に関連のある３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾール類が開示されている。
1991年10月23日に公告されたEP−0,453,042−Ａは９位置に特異的な置換基を有するＨ−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンで置換された３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾール類を記載している。
本発明の新規な化合物は、先行技術とは、それらがピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン部分またはその6,7,8,9−テトラヒドロ同族体の９−位置にエーテル置換基を常に有しておりそして予期せぬことに増加した中枢活性を示す点で異なっている。
本発明は式
0003553951.tif 000003
［式中、
AlkはC1-4アルカンジイルを表し、
Ｄは式
0003553951.tif 000004
の二環式複素環であり、
ここで各R1は独立してC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、場合によりC3-6シクロアルキル、ハロ、C1-6アルキルオキシもしくはシアノで置換されていてもよいC1-19アルキルであり、そして
各R2は独立して水素またはC1-4アルキルである］
を有する化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩およびそれら立体化学的異性体形に関する。
前記の定義および以下において、C1-4アルカンジイルは２価の直鎖状および分枝鎖状の炭素数１〜４のアルカンジイル基、例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイルおよび1,4−ブタンジイルを定義し、C1-4アルキルは直鎖状および分枝鎖状の炭素数１〜４の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび1,1−ジメチル−エチルを定義し、C1-6アルキルは以上で定義したC1-4アルキル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えばペンチルおよびヘキシルを定義し、「C1-6アルキルオキシ」という語の中のC1-6アルキルは以上で定義した通りであり、C1-12アルキルは以上で定義したC1-6アルキルおよびそれより高級の炭素数７〜12の同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを定義し、C1-19アルキルは以上で定義したC1-12アルキルおよびそれより高級の炭素数13〜19の同族体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルなどを定義し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包括し、C3-6シクロアルキルは炭素数３〜６の環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを定義し、C2-4アルケニルは１つの二重結合を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭素数２〜４の炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどを定義し、C2-6アルケニルは以上で定義したC2-4アルケニル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えば２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し、C2-4アルキニルは１つの三重結合を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭素数２〜４の炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニルなどを定義し、C2-6アルキニルは以上で定義したC2-4アルキニル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えば２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどを定義する。
ここで使用されている「立体化学的異性体形」という語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形を定義する。別に記載されたりまたは示されていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式飽和炭化水素基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができ、そしてアルケニル基はＥ−またはＺ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲内に包括される。
式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従ってそれらを適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸を用いる処理によりそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化させることができる。逆に、塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化させることもできる。
Alkは適当にはC1-3アルカンジイル、特に1,2−エタンジイルであり、
各々のR1は独立して適当にはC1-12アルキル、またはC1-4アルキルオキシもしくはシアノで置換されたC1-4アルキルであり、
各々のR2は独立して適当にはC1-4アルキル、特にメチルである。
興味ある化合物は、各々のR1がC1-19アルキル、またはC1-64アルキルオキシもしくはシアノで置換されたC1-19アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
より興味ある化合物は、R1がC1-12アルキル、特にメチル、またはC1-4アルキルオキシもしくはシアノで置換されたC1-4アルキル、特にエトキシメチル、である式（Ｉ）の化合物である。
特に興味ある化合物は、各々のR1が独立してC2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルである式（Ｉ）の化合物である。
より特別な化合物は、各々のR1が独立してC2-4アルケニル、特に２−プロペニル、またはC2-4アルキニル、特に２−プロピニル、である式（Ｉ）の化合物である。
興味ある化合物群は、Ｄが式（ａ）の複素環である式（Ｉ）の化合物である。
他の興味ある化合物群は、Ｄが式（ｂ）の複素環である式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物は、各々のR2がメチルである上記の興味ある式（Ｉ）の化合物である。
最も興味ある化合物は、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−９−プロポキシ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−９−（２−プロペニルオキシ）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−９−（２−プロピニルオキシ）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、
それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体形
である。
式（Ｉ）の化合物は一般的には当該技術分野で既知のＮ−アルキル化工程に従い式（II）の３−ピペリジニル−1,2−ベンズイソキサゾールを式（III）のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化することにより製造できる。
0003553951.tif 000005
式（III）および以下において、Ｄは以上で定義した通りの複素環であり、そしてＷは適当な反応性脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシおよび同様な脱離基である。該Ｎ−アルキル化反応は簡便には反応物を場合により反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルコール、例えばエタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、または該溶媒の混合物の中で、混合することにより実施できる。適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭素水素塩、水酸化物、酸化物、カルボキシレート、アルコキシド、水素化物もしくはアミド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばターシャリーアミン、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどの添加を場合により使用して反応過程中に生成した酸を吸収してもよい。撹拌および幾らか高められた温度が反応速度を速めることもある。
この製造および以下の製造において、反応生成物を媒体から単離することができ、そして必要なら当技術で一般的な方法、例えば抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することもできる。
式（Ｉ）の化合物は式（IV）のオキシム［式中、Ｙは反応性脱離基、例えばハロまたはニトロ、である］を環化することによっても得られる。好適にはＹはハロ基でありそしてより特にフルオロである。
0003553951.tif 000006
式（IV）のオキシムの該環化反応は簡便には適当な塩基を用いる処理により、好適には適当な反応−不活性溶媒中で20゜〜200℃の範囲内の温度において、好適には50゜〜150℃において、そして特に反応混合物の還流温度において、実施することができる。該環化用に適する塩基は、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシドもしくは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、４−エチルモルホリンおよび同様な塩基である。適当な溶媒は、例えば、水、芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばエタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、または該溶媒の混合物である。
式（Ｉ）の化合物は、式R1−Ｗ（VI）のアルキル化剤［式中、Ｗは以上で定義した通りである］を用いる（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体の当技術で既知のＯ−アルキル化反応によっても得られ、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を生成する。式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｄが式（ａ）の複素環である式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｄが式（ｂ）の複素環である式（Ｉ）の化合物である。
0003553951.tif 000007
0003553951.tif 000008
該Ｏ−アルキル化は反応物を反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルコール、例えばエタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、または該溶媒の混合物の中で撹拌することにより行われる。適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物、酸化物、カルボキシレート、アルコキシド、水素化物またはアミド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばターシャリーアミン、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどの添加を場合により使用して反応過程中に生成した酸を吸収してもよい。撹拌および幾らか高められた温度が反応速度を速めることもある。
式（Ｖ−ａ）の中間体は新規であるとみなされる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の転換法に従い互いに転化させることもできる。例えば、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の水素化技術によりC2-6アルキル基を含有する対応する化合物に転化させることもできる。
式（III−ａ）により表されるＤが式（ａ）の複素環がある式（III）の中間体は、式（VII−ａ）の中間体をＯ−アルキル化しそして引き続き式（VIII−ａ）のアルコールを式（III−ａ）の中間体に転換させることにより製造できる。該Ｏ−アルキル化反応は式（Ｖ）の中間体から出発する式（Ｉ）の化合物の製造に関する上記の方法に従い実施される。
0003553951.tif 000009
式（III−ａ）の中間体を当技術で既知の水素化技術により式（III−ｂ）の中間体にさらに転換させることもできる。
式（VIII−ａ）の中間体から出発して式（III−ｂ）の中間体までの反応段階、すなわちアルコール基の反応性脱離基への転換およびその後の水素化、を換してもよい。
ここで使用されている酸付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が製造しうる溶媒和物も含み、そして該溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形は当技術で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマーは物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。最初にラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にジアステレオマー塩または化合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化させることにより、鏡像異性体がラセミ混合物から得られる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、介在する反応が立体特異的に起きる限り、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形からも得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形は本発明の範囲内に包括される。
式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｖ）の中間体、より特に式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性体形は、神経伝達物質のそして特にメディエイタであるセロトニンの拮抗薬である。該メディエイタの拮抗作用はこのメディエイタの放出、特に過剰放出、により誘発される現象に伴われる種々の兆候を抑制または緩和するであろう。本化合物を使用するための治療指示は主としてCNS分野である。しかしながら、本化合物は胃腸および心臓血管分野並びに関連領域における用途を示すこともある。式（Ｉ）の化合物は特に抗精神病剤として特に有用である。セロトニン拮抗薬は報告によると精神病、攻撃行動、不安、鬱病および偏頭痛と戦う際に有効である。さらにこの化合物は自閉症と戦うための有用な治療剤であるようである。さらに、セロトニン拮抗薬には多くの他の性質、例えば肥満の防止において有効であると証明されている食欲の抑制および体重減少の促進、並びに飲酒および喫煙癖を断とうと試みている中毒者における誘発兆候の緩和、も有する。
薬理実施例における結果からわかるように、本発明の化合物は中枢神経系に容易に浸透し、そしてその結果として、増加した中枢活性を有する。
式（Ｉ）の化合物は身体からむしろゆっくり排除されるため長期活性を有するという別の利点も示す。従って、式（Ｉ）の化合物は相対的に長い、例えば数日間または数週間の、間隔でのみ投与する必要があり、ここで実際の投与時間は使用する式（Ｉ）に化合物の性質および処置しようとする患者の状態に依存する。従って、この化合物によってさらに有効な治療が可能になり、ゆっくりした排除性によって安定な血漿濃度が無毒な有効水準に保たれそして投与回数の減少によって処方された投薬法で処置しようとする患者のより良いコンプライアンスがもたらされることを予期できる。
それらの有用な薬学的性質のために、当該化合物は投与目的用の種々の製剤形状に調合することができる。本発明の製剤組成物を製造するためには、有効量の活性成分としての酸付加塩または塩基形の特定化合物を投与用に所望される調合物形状に依存している広範囲の形状をとりうる製剤的に許容可能な担体と良く混合する。これらの製剤組成物は望ましくは、好適には経口、直腸、皮下、または非経口的注射投与に適する単位薬用量形態である。例えば、経口的薬用量形態の組成物を製造する際には、一般的な製剤媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の如き経口的液体調合物の場合の水、グリコール、油、アルコールなど；粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合の固体担体、例えば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために錠剤およびカプセルが最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製剤担体が使用される。非経口的組成物用では担体は一般的に大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための他の成分などを含有することもできる。担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注射溶液を例えば製造できる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期にわたる作用のために油中で調合してもよい。この目的のための適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル並びにこれらのおよび他の油の混合物である。注射懸濁液を調合することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなっていてもよく、この添加剤は皮膚に対して意義ある悪影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオン（spot−on）としてまたは軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩の方が対応する塩基形より増加した水安定性のために水性組成物の製造においては明らかに適している。
上記の製剤組成物を薬用量単位形態に調合することは投与の容易さおよび薬用量の均一性のために特に有利である。明細書および請求の範囲で使用される薬用量単位形態とはここでは単位薬用量として適する物理的に分離した単位を称しており、各々の単位は必要な製剤担体と共に所望する治療効果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤（割り線付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウエファー、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びに分離されたそれらの複数量である。
神経伝達物質の放出に関連する疾病の処置における、特に精神病の処置における、当該化合物の有用性のために、本発明は該疾病、特に精神病に罹った温血動物の処置方法を提供するものであり、該方法が神経伝達物質の放出に伴われる疾病、特に精神病の処置において有効な抗精神病量の式（Ｉ）の化合物またはその製剤的に許容可能な酸付加塩の全身的投与を含む。そのような疾病処置の専門家は以下で示される試験結果から有効量を容易に決めることができるであろう。一般的には、有効な抗精神病量は約0.01mg/kg〜約4mg/kgの体重、より好適には約0.04mg/kg〜約2mg/kgの体重であると考えられる。
以下の実施例は本発明の範囲を説明するものであり限定するものではない。
実験部分
A.中間体の製造
実施例１
２−アミノ−３−ピリジノール（0.9モル）、３−アセチルジヒドロ−２（3H）−フラノン（0.8モル）、４−メチルベンゼンスルホン酸（1g）およびジメチルベンゼン（700ml）の混合物を水分離器を用いて一夜にわたり撹拌しそして還流させた。混合物を冷却し、そして生成物を濾別しそして乾燥した。生成物を２−プロパノール中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥して、120g（58.4％）の９−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン一塩酸塩（中間体１）を生成した。
実施例２
ａ）２−アミノ−３−ピリジノール（0.10モル）、水酸化ナトリウム（50％）（30ml）、１−クロロドデカン（0.20モル）および塩化メチル−トリ−オクチルアンモニウム（8g）のベンゼン（300ml）中混合物を80℃において一夜にわたり撹拌した。反応混合物を冷却した。有機層を分離し、2N NaOHで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を冷却し、そして生じた沈殿を濾別し、ヘキサン、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥して、21g（75％）の３−（ドデシルオキシ）−２−ピリジンアミン（中間体２）を生成した。
ｂ）中間体（２）（0.050モル）、３−アセチルジヒドロ−２（3H）−フラノン（0.050モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（1g）のジメチルベンゼン（150ml）中混合物を水分離器を用いて撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルターの上で精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、13g（66.9％）の３−［１−［［３−（ドデシルオキシ）−２−ピリジニル］アミノ］エチリデン］ジヒドロ−−２（3H）−フラノン（中間体３）を生成した。
ｃ）オキシ塩化燐（75ml）を中間体（３）（0.025モル）に撹拌しながら加えた。混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣を氷水の中で撹拌しそしてこの混合物をアンモニアを用いてアルカリ性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルターの上で精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン／アセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、8.5g（83.5％）の３−（２−クロロエチル）−９−（ドデシルオキシ）−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体４）を生成した。
実施例３
ａ）硫酸ジメチル（0.020モル）を中間体（１）（0.020モル）および水酸化ナトリウム（0.020モル）の水（10ml）中混合物に氷水の中で冷却しながら滴々添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次にそれを温水浴を用いて１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にジクロロメタンで抽出した。分離した水相は沈殿を含有しており、それを濾別しそしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH97/3）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、2g（42％）の３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体５）を生成した。
ｂ）塩化メタンスルホニル（0.013モル）を中間体（５）（0.0115モル）およびN,N−ジエチルエタンアミン（0.013モル）のジクロロメタン（50ml）中の撹拌されそして冷却された（５℃）混合物に滴々添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、2.9g（80％）の９−メトキシ−２−メチル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、融点180.0℃（中間体６）を生成した。
0003553951.tif 000010
実施例４
ａ）中間体（１）（0.050モル）および炭酸カリウム（0.055モル）のN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中混合物を60−70℃において１時間撹拌した。混合物を室温に冷却しそして１−メトキシ−２−ヨードエタン（0.055モル）を滴々添加した。反応混合物を60−70℃において４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌しそしてジクロロメタンを加えた。結晶化が生じた。沈殿を濾別しそしてアセトニトリルから再結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、9.2g（66％）の３−（２−ヒドロキシエチル）−９−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体10）を生成した。
ｂ）中間体（10）（0.0179モル）のオキシ塩化燐（50ml）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌しそしてこの混合物をアンモニアでアルカリ性とした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、3g（57％）の３−（２−クロロエチル）−９−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体11）を生成した。
実施例５
ａ）中間体（５）（0.059モル）のメタノール（250ml）中混合物を50℃において触媒としての活性炭上のパラジウム（10％）（2g）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別した。濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、10g（71％）の（±）−6,7,8,9−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体12）を生成した。
ｂ）塩化メタンスルホニル（0.030モル）を中間体（12）（0.029モル）およびN,N−ジエチルエタンアミン（0.030モル）のジクロロメタン（50ml）中の撹拌されそして冷却された（氷水浴）混合物に滴々添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、8g（84％）の（±）−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体13）を生成した。
同様な方法で、
（±）−９−（エトキシメトキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体14）、および
（±）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−９−プロポキシ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体15）
も製造された。
実施例６
メタノール（250ml）中の中間体（４）（0.010モル）および２−プロパノール中の塩酸（酸性となるまで）の混合物を触媒としての活性炭上のパラジウム（10％）（2g）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させて、4.5g（100％の粗製残渣）の（±）−３−（２−クロロエチル）−９−（ドデシルオキシ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン一塩酸塩（中間体16）を生成した。
同様な方法で、
（±）−３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−（メトキシエトキシ）−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体17）も製造された。
実施例７
９−（エトキシメトキシ）−３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（0.008モル）の12N塩酸（25ml）およびエタノール（100ml）中混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流させた。反応混合物を冷却し、そして沈殿を濾別しそして乾燥して、4g（95.7％）の３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−ヒドロキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン二塩酸塩1.5水和物、融点288.3℃（中間体18）を生成した。
B.最終化合物の製造
実施例８
中間体（６）（0.009モル）の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール一塩酸塩（0.009モル）および炭酸ナトリウム（0.025モル）のN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中混合物を80−90℃において６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却しそして沈殿を濾別し、水中で撹拌しそして再び濾別した。固体をN,N−ジメチルホルムアミド/H2Oから結晶化させた。結晶を濾別してそして乾燥して、1.9g（48％）の３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、融点209.3℃（化合物１）を生成した。
0003553951.tif 000011
実施例９
中間体（13）（0.012モル）、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1,2−ベンズイソキサゾール一塩酸塩（0.010モル）および炭酸ナトリウム（0.025モル）のN,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中混合物を80−90℃において６時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。水を残渣に加えそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH95/5）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル/2,2′−オキシビスプロパンから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、1.6g（36％）の（±）−３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン、融点130.8℃（化合物７）を生成した。
0003553951.tif 000012
C.薬学的実施例
実施例10
２種の試験工程、すなわちラットにおけるアポモルヒネ（APO）、トリプタミン（TRY）およびノルエピネフリン（NOR）の組み合わせ試験、並びに犬におけるアポモルヒネ試験、の少なくとも１つで得られた実験データにより、当該化合物の抗精神病活性が証明される。該アポモルヒネ、トリプタミンおよびノルエピネフリンの組み合わせ試験はArch.Int.Pharmacodyn.,227,238−253（1977）に記載されておりそしてどの薬が特定の神経伝達物質系に中枢的（CNS）並びに末梢的に影響を与えるのか相対的特異性の実験的な評価を与える。特に、この試験はドーパミンに対する（ドーパミン作用薬であるアポモルヒネで誘発される兆候の予防による）、セロトニンに対する（セロトニンまたはトリプタミンで誘発される中枢および末梢兆候（痙攣、充血）の予防による）、並びにノルエピネフリンに対する（α２−作用薬であるノルエピネフリンの投与時の死亡の予防または遅延による）試験した式（Ｉ）の化合物の拮抗薬活性を示している。犬における該アポモルヒネ試験はArzneim.−Forsch.（Drug Res.）,9,765−767（1959）に記載されておりそして試験した化合物の活性期間の測定値を与える。試験はEP−Ａ−0,196,132に記載された方法に従い実施されそして実験データは表４にまとめられている。
0003553951.tif 000013
D.組成物例
これらの実施例全体にわたり使用されている「活性成分」（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、それらの製剤的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形に関する。
実施例11:経口ドロップ
500グラムの活性成分を0.5リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および1.5リットルのポリエチレングリコールの中に60−80℃において溶解させた。30−40℃に冷却した後に、35リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く混合した。次に1750グラムのナトリウムサッカリンの2.5リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら2.5リットルのココア香料および50リットル量にするのに十分なポリエチレングリコールを加えて、10mg/mlの活性成分を含んでなる経口ドロップ溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填した。
実施例12:経口溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰精製水の中に溶解させた。３リットルのこの溶液の中に最初に10グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸をそしてその後に20グラムの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にし、そして12リットルの1,2,3−プロパントリオールおよび３リットルの70％ソルビトール溶液をそれに加えた。40グラムのナトリウムサッカリンを0.5リットルの水中に溶解させそして2mlのラズベリーおよび2mlのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、そして20リットル量にするのに十分な量の水を加えて、小匙１杯分（5ml）当たり5mgの活性成分を含んでなる経口溶液を与えた。生じた溶液な適当な容器の中に充填した。
実施例13;フィルム−コーテイング錠剤
錠剤芯の製造
100グラムの活性成分、570グラムのラクトースおよび200グラムの澱粉の混合物を良く混合し、そしてその後、5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に100グラムの微結晶性セルロースおよび15グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を与えた。
コーテイング
10グラムのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液に５グラムのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加えた。10グラムのポリエチレングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加え、そして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。
実施例14:注射溶液
1.8グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注射用の沸騰水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに十分な水を補充して、4mg/mlの活性成分を含んでなる溶液を与えた。この溶液を濾過により殺菌しそして殺菌性容器の中に充填した。