【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなる、ヒドロゲルカプセル。
【請求項２】
平均直径が１ｍｍ超８ｍｍ未満である、請求項１に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項３】
前記コア層が、治療剤、予防剤または診断剤を含む、請求項１または２に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項４】
前記コア層が、抗炎症剤、フェノール系酸化防止剤および抗増殖薬からなる群から選択される治療剤を含む、請求項３に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項５】
前記コア層が、埋め込み部位で放出される治療剤を含む、請求項３または４に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項６】
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、ヒドロゲルカプセル。
【請求項７】
直径が少なくとも１．２ｍｍである、請求項６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項８】
直径が少なくとも１．５ｍｍである、請求項６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項９】
内側の無細胞コア層、
前記哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
前記外側の無細胞バリアまたは構造層の３層からなる、請求項６から８のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１１】
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１２】
前記カプセルの表面が親水性である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１３】
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１４】
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１５】
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項１６】
細胞を封入したヒドロゲルカプセルの集団であって、該カプセルが、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有し、カプセルの前記集団中の全てのカプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、前記ヒドロゲルカプセルは、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、集団。
【請求項１７】
前記集団中の前記カプセルが、直径が１ｍｍ未満であるカプセルおよび直径が少なくとも８ｍｍであるカプセルから、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であるカプセルを分離することによって選択されたものである、請求項１６に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項１８】
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．２ｍｍである、請求項１６または１７に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項１９】
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．５ｍｍである、請求項１６または１７に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２０】
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２１】
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、請求項１６から２０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２２】
前記カプセルの表面が親水性である、請求項１６から２１のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項２３】
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、請求項１６から２２のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２４】
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、請求項１６から２３のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２５】
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、請求項１６から２４のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
【請求項２６】
機能細胞を、それを必要とする個体に提供するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルであって、該ヒドロゲルカプセルがそれを必要とする前記個体に投与されることを特徴とする、ヒドロゲルカプセル。
【請求項２７】
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなり、
該方法は、３つの別個の同心チューブからなるノズルを出口に有する電気スプレー装置を準備する工程、
１種または複数種の抗炎症薬または撮像試薬を任意選択で含む、ヒドロゲル形成性材料を、該ノズルの最も内側のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料および封入される細胞を含有する第２の流れを、該ノズルの中間のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料を含有する第３の流れを、最も外側のチューブ内へポンプ注入し、３つの流れが該ノズルの該出口で合流し、ヒドロゲル溶液の粘度によって該３つの流れの間の顕著な混じり合いが防止され、それによって、電界下で３つの明瞭な同心層を有する液滴が形成される工程、ならびに
該液滴を、ヒドロゲルを架橋するための二価イオンを含有するゲル浴に落下させ、３層カプセルを形成させる工程
を含む、方法。
【請求項２８】
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、
第１のヒドロゲル流体（その中に懸濁された細胞を有する）および第２のヒドロゲル流体を、二流体同軸電気噴射に提供し、該２つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、該流体が静電気力下で混じり合うことを防止する工程、
コア−シェル構造を有するミクロ液滴を形成する工程、ならびに
二価架橋イオンを含有するゲル化浴中で該ミクロ液滴を架橋して、ヒドロゲルカプセルを形成する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
生体適合性材料を含む埋め込み用生体医療デバイスであって、該デバイスは、直径が少なくとも１ｍｍかつ１０ｍｍ未満であり、該デバイスの表面孔は、０ｎｍ超１０μ未満であり、該デバイスの表面は、中性または親水性であり、該デバイスは、回転楕円体様形状を有し、該デバイスの表面の曲率は、該表面の全ての点において、少なくとも０．２かつ２以下であり、該デバイスの表面は、平面、鋭角、溝または峰を有さず、該デバイスは、直径１ｍｍ未満の同じデバイスより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、デバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
本発明の改変および変形形態は、以下の請求項を参照することによってさらに理解される。本明細書において引用した全ての参考文献は、参照により明確に組み込まれる。
例えば、本発明の特定の実施形態では、以下の項目が提供される。
（項目１）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなる、ヒドロゲルカプセル。
（項目２）
平均直径が１ｍｍ超８ｍｍ未満である、項目１に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目３）
前記コア層が、治療剤、予防剤または診断剤を含む、項目１または２に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目４）
前記コア層が、抗炎症剤、フェノール系酸化防止剤および抗増殖薬からなる群から選択される治療剤を含む、項目３に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目５）
前記コア層が、埋め込み部位で放出される治療剤を含む、項目３または４に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目６）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルであって、
該カプセルは、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、ヒドロゲルカプセル。
（項目７）
直径が少なくとも１．２ｍｍである、項目６に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目８）
直径が少なくとも１．５ｍｍである、項目６に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目９）
内側の無細胞コア層、
前記哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
前記外側の無細胞バリアまたは構造層の３層からなる、項目６から８のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１０）
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目１から９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１１）
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目１から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１２）
前記カプセルの表面が親水性である、項目１から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１３）
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目１から１２のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１４）
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１５）
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目１から１４のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目１６）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルの集団であって、該カプセルが、哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有し、カプセルの前記集団中の全てのカプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、前記ヒドロゲルカプセルは、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、集団。
（項目１７）
前記集団中の前記カプセルが、直径が１ｍｍ未満であるカプセルおよび直径が少なくとも８ｍｍであるカプセルから、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であるカプセルを分離することによって選択されたものである、項目１６に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目１８）
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．２ｍｍである、項目１６または１７に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目１９）
前記集団中の全ての前記カプセルは、直径が少なくとも１．５ｍｍである、項目１６または１７に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２０）
前記ヒドロゲルが、多糖、コラーゲン、アガロース、ポリホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにそれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択されるポリマーを含む、項目１６から１９のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２１）
前記ヒドロゲルが、アルギナート、キトサン、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される多糖である、項目１６から２０のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２２）
前記カプセルの表面が親水性である、項目１６から２１のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセル。
（項目２３）
前記細胞が、膵島細胞または未分化のもしくは部分的に分化したそれらの前駆体である、項目１６から２２のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２４）
前記哺乳動物細胞が、同種異系または自家性である、項目１６から２３のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２５）
前記哺乳動物細胞が膵島細胞である、項目１６から２４のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの集団。
（項目２６）
機能細胞を、それを必要とする個体に提供する方法であって、項目１から２５のいずれか一項に記載のヒドロゲルカプセルの有効量を前記個体に投与する工程を含む、前記方法。
（項目２７）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
内側の無細胞コア層
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の３層からなり、
該方法は、３つの別個の同心チューブからなるノズルを出口に有する電気スプレー装置を準備する工程、
１種または複数種の抗炎症薬または撮像試薬を任意選択で含む、ヒドロゲル形成性材料を、該ノズルの最も内側のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料および封入される細胞を含有する第２の流れを、該ノズルの中間のチューブ内へポンプ注入する工程、
ヒドロゲル形成性材料を含有する第３の流れを、最も外側のチューブ内へポンプ注入し、３つの流れが該ノズルの該出口で合流し、ヒドロゲル溶液の粘度によって該３つの流れの間の顕著な混じり合いが防止され、それによって、電界下で３つの明瞭な同心層を有する液滴が形成される工程、ならびに
該液滴を、ヒドロゲルを架橋するための二価イオンを含有するゲル浴に落下させ、３層カプセルを形成させる工程
を含む、方法。
（項目２８）
細胞を封入したヒドロゲルカプセルを作製する方法であって、
該カプセルは、
哺乳動物分泌細胞、哺乳動物代謝細胞、哺乳動物構造細胞およびそれらの集合体からなる群から選択される移植される細胞を含有する、ヒドロゲル層、ならびに
外側の無細胞バリアまたは構造層
の２つまたはそれ超の層からなり、
該カプセルは、直径が少なくとも１ｍｍかつ８ｍｍ未満であり、直径１ｍｍ未満の同じカプセルより埋め込み後の線維化反応の誘発が少なく、
第１のヒドロゲル流体（その中に懸濁された細胞を有する）および第２のヒドロゲル流体を、二流体同軸電気噴射に提供し、該２つの流体の比較的高い粘度およびそれらの間の短い相互作用時間によって、該流体が静電気力下で混じり合うことを防止する工程、
コア−シェル構造を有するミクロ液滴を形成する工程、ならびに
二価架橋イオンを含有するゲル化浴中で該ミクロ液滴を架橋して、ヒドロゲルカプセルを形成する工程
を含む、方法。
（項目２９）
生体適合性材料を含む埋め込み用生体医療デバイスであって、該デバイスは、直径が少なくとも１ｍｍかつ１０ｍｍ未満であり、該デバイスの表面孔は、０ｎｍ超１０μ未満であり、該デバイスの表面は、中性または親水性であり、該デバイスは、回転楕円体様形状を有し、該デバイスの表面の曲率は、該表面の全ての点において、少なくとも０．２かつ２以下であり、該デバイスの表面は、平面、鋭角、溝または峰を有さず、該デバイスは、直径１ｍｍ未満の同じデバイスより埋め込み後の線維化反応の誘発が少ない、デバイス。