【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤と、
を含み、
前記キレート剤に対する、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は、重量で４０：１〜１：１０であり、
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、又はそれらの組合せである自己支持性粘膜接着性フィルム製剤組成物。
【請求項２】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で４：１〜１：１０である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で５：１〜１：２である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で１：２〜２：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸四アンモニウム塩、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸四カリウム塩又はエチレンジアミン四酢酸二アンモニウム塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記キレート剤は、全フィルム製剤組成物のうち、０．１〜１０重量％の量で存在し；  前記キレート剤は、（ｉ）全フィルム製剤組成物のうち、０．５〜７．５重量％の量、又は（ｉｉ）全フィルム製剤組成物のうち、１〜２重量％の量で存在してもよい、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
更に、緩衝剤を含み；前記緩衝剤は、ブプレノルフィンに対する緩衝剤が重量で２：１〜１：５となる量で存在してもよい、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマーマトリックスが、ポリエチレンオキシドを、単独又は第２ポリマー成分と組み合わせて含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリエチレンオキシドが、ポリマーマトリックスにおいて３０〜７０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２ポリマー成分が、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマー又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約１６ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩が、塩酸ブプレノルフィンであり、
前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩が、塩酸ナロキソンであり、
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩であり、
前記エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩に対する前記塩酸ナロキソンの比が、重量で４：１〜１：２であり、
更に組成物がクエン酸を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
抗酸化剤を含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
痛みの治療のために使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
フィルム製剤組成物が、ユーザに対して、粘膜を介して投与され、
組成物が頬側に舌下投与されてもよい、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有するフィルム組成物中におけるナロキソンの酸化を防止又は減少するための、キレート剤の使用であって、フィルム組成物が請求項１に記載の自己支持性フィルム製剤組成物であってもよい、使用。
【請求項１９】
ａ．乾燥ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤と、
を含み、
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４０：１〜約１：１０であり、
前記キレ−ト剤が、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定性を向上させる、自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項２０】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で約４：１〜約１：１０である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で約５：１〜約１：２である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記キレート剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記比は、重量で約１：２〜約２：１である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、又はこれらの組み合わせである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩及び前記キレート剤を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有し、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２９】
更に、抗酸化剤を含有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール又はそれらの組合せである、請求項２９に記載の組成物
【請求項３１】
ａ．乾燥ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約５：１〜約１：２であり、
前記ＥＤＴＡが、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定性を向上させる、自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項３２】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約１：２〜約２：１である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、
前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩及び前記ＥＤＴＡを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有し、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
更に抗酸化剤を含む、請求項３１に記載の組成物
【請求項３８】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール又はそれらの組合せである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記抗酸化剤がクエン酸である、請求項３７に記載の組成物
【請求項４０】
ａ．乾燥ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、
ｃ．治療有効量の塩酸ナロキソンと、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
ｅ．クエン酸と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約４：１〜約１：２であり、
前記ＥＤＴＡが、前記塩酸ナロキソンの安定性を向上させる、自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項４１】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記塩酸ブプレノルフィンを含み、かつ前記第２領域は前記塩酸ナロキソン及び前記ＥＤＴＡを含む、請求項４０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
５ＨＮ及びＮＮＯの加算レベルにおいて、２ｍｇＥＤＴＡサンプルと１ｍｇＥＤＴＡサンプルの間で観察される差分からして、１ｍｇレベルのＥＤＴＡは、フィルム製品におけるナロキソンの酸化を大幅に低減するのに十分である。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物。
〔２〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約４：１〜約１：１０である前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約５：１〜約１：２である前記〔１〕に記載の組成物。
〔４〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約１：２〜約２：１である前記〔１〕に記載の組成物。
〔５〕前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１〕に記載の組成物。
〔６〕前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である前記〔１〕に記載の組成物。
〔７〕前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩である前記〔１〕に記載の組成物。
〔８〕前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である前記〔１〕に記載の組成物。
〔９〕前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、かつ前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である前記〔１〕に記載の組成物。
〔１０〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む前記〔１〕に記載の組成物。
〔１１〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物。
〔１２〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約４：１〜約１：１０である前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１３〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約５：１〜約１：２である前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１４〕前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約１：２〜約２：１である前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１５〕前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１６〕前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１７〕前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１８〕前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１９〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む前記〔１１〕に記載の組成物。
〔２０〕前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有する前記〔１１〕に記載の組成物。
〔２１〕前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔１１〕に記載の組成物。
〔２２〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物。
〔２３〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約１：２〜約２：１である前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２４〕前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２５〕前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２６〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２７〕前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有する前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２８〕前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２９〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、
ｃ．治療有効量の塩酸ナロキソンと、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物。
〔３０〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記塩酸ブプレノルフィンを含み、かつ前記第２領域は前記塩酸ナロキソンを含む前記〔２９〕に記載の組成物。
〔３１〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
〔３２〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３３〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３４〕前記作動薬は部分的作動薬である前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３５〕前記作動薬はオピオイド作動薬である前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３６〕前記組成物は約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３７〕治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３８〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む前記〔３７〕に記載の組成物。
〔３９〕前記第１領域は約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔３８〕に記載の組成物。
〔４０〕前記局所ｐＨは約５．５である前記〔３９〕に記載の組成物。
〔４１〕前記第２領域は約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔３８〕に記載の組成物。
〔４２〕前記局所ｐＨは約２である前記〔４１〕に記載の組成物。
〔４３〕前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち少なくとも２５重量％の量の少なくとも１つのポリマーを含む前記〔３１〕に記載の組成物。
〔４４〕前記緩衝剤は、作動薬に対し、約２：１〜約１：５の緩衝剤の量で存在する前記〔３１〕に記載の組成物。
〔４５〕前記組成物は少なくとも１つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む前記〔３１〕に記載の組成物。
〔４６〕前記作動薬は、製剤あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの量で存在する前記〔３１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔４７〕前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及びそれらの組合せを含む前記〔３１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔４８〕前記緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せを含む前記〔３１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔４９〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．緩衝系と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備える自己支持性フィルム製剤組成物。
〔５０〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５１〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５２〕前記作動薬は部分的作動薬である前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５３〕前記作動薬はオピオイド作動薬である前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５４〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５５〕前記作動薬は約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５６〕前記拮抗薬は約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔４９〕に記載の組成物。
〔５７〕ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
〔５８〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔５７〕に記載の方法。
〔５９〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔５７〕に記載の方法。
〔６０〕前記作動薬は部分的作動薬である前記〔５７〕に記載の方法。
〔６１〕前記作動薬はオピオイド作動薬である前記〔５７〕に記載の方法。
〔６２〕前記作動薬は約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔５７〕に記載の方法。
〔６３〕前記作動薬は約５．５の局所ｐＨを有する前記〔５７〕に記載の方法。
〔６４〕前記組成物は、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む前記〔５７〕に記載の方法。
〔６５〕前記拮抗薬は約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔６２〕に記載の方法。
〔６６〕前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介してユーザに投与される前記〔５７〕に記載の方法。
〔６７〕前記フィルム製剤組成物は、少なくとも1分間、前記患者の前記粘膜に残る前記〔６６〕に記載の方法。
〔６８〕ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．約４〜約９の前記作動薬の局所ｐＨを得るのに十分な量の第１緩衝剤と、
ｖ．約２〜約４の前記拮抗薬の局所ｐＨを得るのに十分な量の第２緩衝剤と、
ｖｉ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．ユーザに前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
〔６９〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔６８〕に記載の方法。
〔７０〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔６８〕に記載の方法。
〔７１〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む前記〔６８〕に記載の組成物。
〔７２〕前記作動薬は部分的作動薬である前記〔６８〕に記載の方法。
〔７３〕前記作動薬はオピオイド作動薬である前記〔６８〕に記載の方法。
〔７４〕ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
〔７５〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔７４〕に記載の組成物。
〔７６〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔７４〕に記載の組成物。
〔７７〕前記作動薬は部分的作動薬である前記〔７４〕に記載の組成物。
〔７８〕前記作動薬はオピオイド作動薬である前記〔７４〕に記載の組成物。
〔７９〕前記第１緩衝系は、約４〜約９の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８０〕前記第１緩衝系は、約５．５の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８１〕前記第２緩衝系は、約２〜約４の前記第２領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８２〕前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面上にコーティングされる前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８３〕前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面に積層される前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８４〕前記第１及び第２領域は隣接した配置にある前記〔７４〕に記載の組成物。
〔８５〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．約２〜約４の前記拮抗薬の局所ｐＨを得るのに十分な緩衝系と
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
〔８６〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害しかつ前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な緩衝系と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
〔８７〕ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
〔８８〕前記第１及び第２緩衝系は同じである前記〔８７〕に記載の組成物。
〔８９〕フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
ｂ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、
を含むプロセス。
〔９０〕ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記作動薬に対して約０．６２4〜５．６３８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して約４１．０４〜３２３．７５ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分な量の緩衝系と
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．前記フィルム製剤組成物をユーザに投与するステップと、
を含む治療方法。
〔９１〕ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含み、
前記第２領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第１領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。
〔９２〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９３〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９４〕前記第１ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９５〕前記第２ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９６〕前記第１緩衝系は、前記作動薬に対して約４〜約９の局所ｐＨを与えるのに十分である前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９７〕前記第２緩衝系は、前記拮抗薬に対して約２〜約４の局所ｐＨを与えるのに十分である前記〔９１〕に記載の組成物。
〔９８〕フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、
を含む第１フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｃ. 自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、
を含むプロセス。
〔９９〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１００〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１０１〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は乾燥される前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１０２〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は乾燥される前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１０３〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１０４〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔１０５〕ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｄ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物。
〔１０６〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１０７〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１０８〕前記組成物は、約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１０９〕前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１１０〕前記第１領域は、約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔１０９〕に記載の組成物。
〔１１１〕前記局所ｐＨは約５．５である前記〔１１０〕に記載の組成物。
〔１１２〕前記第２領域は、約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔１０９〕に記載の組成物。
〔１１３〕前記局所ｐＨは約２である前記〔１１２〕に記載の組成物。
〔１１４〕前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち、少なくとも２５重量％の量の少なくとも１つのポリマーを備える前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１１５〕前記緩衝剤は、作動薬に対して、約２：１〜約１：５の緩衝剤の量で存在する前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１１６〕前記組成物は、少なくとも１つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔１１７〕前記作動薬は、製剤あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの量で存在する前記〔１０５〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１１８〕前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びそれらの組合せを含む前記〔１０５〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１１９〕前記緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む前記〔１０５〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２０〕前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔１０５〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２１〕前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔１０７〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２２〕前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約７．５重量％の量存在する前記〔１０７〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２３〕前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約２重量％の量存在する前記〔１０７〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２４〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約０．５；２〜約２：０．５である前記〔１０７〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２５〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約１：２〜約２：１である前記〔１０７〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１２６〕ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｉｖ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
〔１２７〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１２６〕に記載の組成物。
〔１２８〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔１２６〕に記載の組成物。
〔１２９〕前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４〜約９の局所ｐＨを有する前記〔１２６〕に記載の方法。
〔１３０〕前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２〜約４の局所ｐＨを有する前記〔１２６〕に記載の方法。
〔１３１〕前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介して前記ユーザに投与される前記〔１２６〕に記載の方法。
〔１３２〕前記フィルム製剤組成物は、少なくとも１分間前記患者の粘膜に残る前記〔１２６〕に記載の方法。
〔１３３〕前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔９６〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３４〕前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔１２８〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３５〕前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約７．５重量％の量で存在する前記〔１２８〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３６〕前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約２重量％の量で存在する前記〔１２８〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３７〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約０．５：２〜約２：０．５である前記〔１２８〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３８〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約１：２〜約２：１である前記〔１２８〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１３９〕ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ. ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含むフィルム製剤組成物。
〔１４０〕前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４１〕前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４２〕前記第１緩衝系は、約４〜約９の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４３〕前記第１緩衝系は、約５．５の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４４〕前記第２緩衝系は、約２〜約４の前記第２領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４５〕前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面上にコーティングされる前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４６〕前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面に積層される前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４７〕前記第１及び第２領域は隣接した配置にある前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔１４８〕前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔１３９〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１４９〕前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する前記〔１４１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１５０〕前記ＥＤＴＡは、前記第２領域のうち約１〜約７．５重量％の量で存在する前記〔１４１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１５１〕前記ＥＤＴＡは、前記第２領域のうち約１〜約２重量％の量で存在する前記〔１４１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１５２〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約０．５：２〜約２：０．５である前記〔１４１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１５３〕前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約１：２〜約２：１である前記〔１４１〕に記載のフィルム製剤組成物。
〔１５４〕フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、
を含むプロセス。
〔１５５〕ａ．  ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記第２領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第１領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。
〔１５６〕前記第１ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔１５７〕前記第２ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔１５８〕前記第１緩衝系は、前記作動薬に対して約４〜約９の局所ｐＨを与えるのに十分である前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔１５９〕前記第２緩衝系は、前記拮抗薬に対して約２〜約４の局所ｐＨを与えるのに十分である前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔１６０〕フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、
を含む第１フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｃ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、
を含むプロセス。
〔１６１〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は乾燥される前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔１６２〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は乾燥される前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔１６３〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔１６４〕前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に積層する前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔１６５〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔３１〕に記載の組成物。
〔１６６〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔３１〕に記載の組成物。
〔１６７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１６６〕に記載の組成物。
〔１６８〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔３１〕に記載の組成物。
〔１６９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１６８〕に記載の組成物。
〔１７０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔４９〕に記載の組成物。
〔１７１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔４９〕に記載の組成物。
〔１７２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１７１〕に記載の組成物。
〔１７３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔４９〕に記載の組成物。
〔１７４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１７３〕に記載の組成物。
〔１７５〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔５７〕に記載の方法。
〔１７６〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔５７〕に記載の方法。
〔１７７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１７６〕に記載の方法。
〔１７８〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔５７〕に記載の方法。
〔１７９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１７８〕に記載の組成物。
〔１８０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔６８〕に記載の方法。
〔１８１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔６８〕に記載の方法。
〔１８２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１８１〕に記載の方法。
〔１８３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔６８〕に記載の方法。
〔１８４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１８３〕に記載の組成物。
〔１８５〕前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔７４〕に記載の組成物。
〔１８６〕前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔７４〕に記載の組成物。
〔１８７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１８６〕に記載の組成物。
〔１８８〕前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔７４〕に記載の組成物。
〔１８９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１８８〕に記載の組成物。
〔１９０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔８５〕に記載の組成物。
〔１９１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔８５〕に記載の組成物。
〔１９２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１９１〕に記載の組成物。
〔１９３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔８５〕に記載の組成物。
〔１９４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１９３〕に記載の組成物。
〔１９５〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔８６〕に記載の組成物。
〔１９６〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔８６〕に記載の組成物。
〔１９７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１９６〕に記載の組成物。
〔１９８〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔８６〕に記載の組成物。
〔１９９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔１９８〕に記載の組成物。
〔２００〕前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔８７〕に記載の組成物。
〔２０１〕前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔８７〕に記載の組成物。
〔２０２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２０２〕に記載の組成物。
〔２０３〕前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔８７〕に記載の組成物。
〔２０４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２０３〕に記載の組成物。
〔２０５〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔８９〕に記載の方法。
〔２０６〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔８９〕に記載の方法。
〔２０７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２０６〕に記載の方法。
〔２０８〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔８９〕に記載の方法。
〔２０９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２０８〕に記載の方法。
〔２１０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔９０〕に記載の方法。
〔２１１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔９０〕に記載の方法。
〔２１２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２１１〕に記載の方法。
〔２１３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔９０〕に記載の方法。
〔２１４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２１３〕に記載の方法。
〔２１５〕前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔９１〕に記載の組成物。
〔２１６〕前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔９１〕に記載の組成物。
〔２１７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２１６〕に記載の方法。
〔２１８〕前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔９１〕に記載の方法。
〔２１９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２１８〕に記載の方法。
〔２２０〕前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔２２１〕前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔２２２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２２１〕に記載のプロセス。
〔２２３〕前記第２フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔９８〕に記載のプロセス。
〔２２４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２２３〕に記載のプロセス。
〔２２５〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔２２６〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔２２７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２２６〕に記載の組成物。
〔２２８〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１０５〕に記載の組成物。
〔２２９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２２８〕に記載の組成物。
〔２３０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１２６〕に記載の組成物。
〔２３１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１２６〕に記載の組成物。
〔２３２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２３１〕に記載の組成物。
〔２３３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１２６〕に記載の方法。
〔２３４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２３３〕に記載の方法。
〔２３５〕前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔２３６〕前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔２３７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２３６〕に記載の組成物。
〔２３８〕前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１３９〕に記載の組成物。
〔２３９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２３８〕に記載の組成物。
〔２４０〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１５４〕に記載のプロセス。
〔２４１〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１５４〕に記載のプロセス。
〔２４２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２４２〕に記載のプロセス。
〔２４３〕前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１５４〕に記載のプロセス。
〔２４４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２４３〕に記載のプロセス。
〔２４５〕前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔２４６〕前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔２４７〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２４６〕に記載の組成物。
〔２４８〕前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１５５〕に記載の組成物。
〔２４９〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２４８〕に記載の組成物。
〔２５０〕前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔２５１〕前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔２５２〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２５１〕に記載のプロセス。
〔２５３〕前記第２フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない前記〔１６０〕に記載のプロセス。
〔２５４〕前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される前記〔２５３〕に記載のプロセス。