【手続補正書】
【提出日】平成29年5月15日(2017.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
GLP-1ペプチドの誘導体であって、該GLP-1ペプチドが、式I:
式I: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり、
Xaa12は、Phe又はLeuであり、
Xaa16は、Val又はLeuであり、
Xaa18は、Ser、Val、Lys、Arg、又はLeuであり、
Xaa19は、Tyr又はGlnであり、
Xaa20は、Leu又はMetであり、
Xaa22は、Gly又はGluであり、
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり、
Xaa25は、Ala又はValであり、
Xaa26は、Arg又はLysであり、
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり、
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり、
Xaa31は、Trp又はHisであり、
Xaa33は、Val、Lys、又はArgであり、
Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn、又はGlnであり、
Xaa35は、Gly又はAlaであり、
Xaa36は、Arg又はGlyであり、
Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa42は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず、
Xaa43は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在しない]
のペプチドであり、
該GLP-1ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の位置27、37、38、39、40、41、42、又は43に対応する位置にLys残基を含み、
前記誘導体は、
Chem.1及びChem.1a:
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*、及び
Chem.1a:HOOC-(CH2)20-CO-*
から選択される第1及び第2の延長部分と、
式Chem.2:
【化１】
2016523243.tif 000001
[式中、
R1は、-(CH2)q-NH-*であり、ここで、qは、0〜5の範囲の整数であり、
R2は、-(CH2)w-NH-*であり、ここで、wは、0〜5の範囲の整数であり、
ただし、wが0の場合、qは1〜5の範囲の整数であり、qが0の場合、wは1〜5の範囲の整数である]
の分岐リンカーと、
式Chem.3:
【化２】
2016523243.tif 000002
[式中、kは、1〜15の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の要素_1を各々含む、第1及び第2の更なるリンカーと、
を含み、
前記第1の延長部分は、その*-CO末端において、前記第1の更なるリンカーを介して、前記分岐リンカーの第1の*-NH末端に結合しており、
前記第2の延長部分は、その*-CO末端において、前記第2の更なるリンカーを介して、前記分岐リンカーの第2の*-NH末端に結合しており、
前記分岐リンカーは、その*-CO末端において、前記GLP-1ペプチドのLys残基のεアミノ基に結合している、
誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項２】
q=4かつw=0である、請求項1に記載の誘導体。
【請求項３】
前記第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーが、各々式Chem.4:
【化３】
2016523243.tif 000003
の要素_2を含む、請求項1又は2に記載の誘導体。
【請求項４】
Xaa8がAibである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項５】
i)Xaa42が存在しない場合、Xaa43も存在せず、
ii)Xaa41が存在しない場合、Xaa42及びXaa43も存在せず、
iii)Xaa40が存在しない場合、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在せず、
iv)Xaa39が存在しない場合、Xaa40、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在せず、並びに/又は
v)Xaa38が存在しない場合、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、及びXaa43も存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
Xaa7が、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、又はα-メチル-ヒスチジンであり;Xaa8が、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12が、Pheであり;Xaa16が、Val又はLeuであり;Xaa18が、Ser、Lys、又はArgであり;Xaa19が、Tyr又はGlnであり;Xaa20が、Leu又はMetであり;Xaa22が、Gly又はGluであり;Xaa23が、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25が、Ala又はValであり;Xaa26が、Arg又はLysであり;Xaa27が、Glu、Lys、又はLeuであり;Xaa30が、Ala又はGluであり;Xaa31が、Trp又はHisであり;Xaa33が、Val、Lys、又はArgであり;Xaa34が、Arg、Lys、又はAsnであり;Xaa35が、Glyであり;Xaa36が、Arg又はGlyであり;Xaa37が、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa39が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa40が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa41が、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa42が、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;Xaa43が、Lysであるか、又は存在しない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項７】
GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較した場合、前記GLP-1ペプチドが最大で12のアミノ酸変化を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項８】
前記第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーが、各々式Chem.5:
【化４】
2016523243.tif 000004
の要素_3を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
前記第1の更なるリンカー及び第2の更なるリンカーが、各々式Chem.6:
【化５】
2016523243.tif 000005
の要素_4を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、Chem.50、Chem.51、Chem.52、Chem.53、及びChem.54から選択されるGLP-1誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの低減、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は治療、
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は治療、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害、
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下、
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は治療
に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの低減、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は治療、
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療、
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は治療、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害、
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下、
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は治療
のための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
【請求項１５】
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの低減、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は治療、
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは治療;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の治療若しくは予防;胃運動性の低減;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療、
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は治療、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害、
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは治療;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下、
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは治療、
(x)重症疾患の予防及び/若しくは治療、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の治療;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、治療、及び/若しくは治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックに罹患する可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は集中治療室の急性疾患患者における血糖、インスリンバランス、及び任意選択で代謝の安定化、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療、
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は治療、
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は治療
のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体を含む医薬組成物。