【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
症状の処置を必要とする対象において症状を処置するための組成物であって、該組成物が、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を含む、組成物。
【請求項２】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、シクロデキストリン部位を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる薬剤が、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、少なくとも１０％だけ、水溶解性を増加させる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる薬剤が、少なくとも２５％だけ、水溶解性を増加させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、単位投与形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記単位投与形態が皮下投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記単位投与形態が眼に投与されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１１】
前記症状が眼症状である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記症状が糖尿病性網膜症である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記症状が黄斑変性である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記症状が血管漏出である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記症状が緑内障である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が式：
【化４０１】
2016516068.tif 000001
［式中、Ａｒｙｌ１は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ａｒｙｌ２は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエーテル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり；およびＹはＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、またはＮＨＣＯＲｇであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいは
【化４０２】
2016516068.tif 000002
（式中、
Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合を形成するか、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬ２、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｃはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｄはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；および
ＲｇはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない）
である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ａｒｙｌ１が置換されたまたは置換されていないフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；および
Ｘがアルキレンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ａｒｙｌ１が置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたヘテロアリールであり；および
Ｘがメチレンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、式：
【化４０３】
2016516068.tif 000003
［式中、
Ａｒｙｌ１はパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２は置換されたヘテロアリールであり；
Ｘはメチレンであり；
Ｌ２は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合を形成し；
ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｃはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルであり；および
ＲｄはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルである］
の化合物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
Ａｒｙｌ１がパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が
【化４０４】
2016516068.tif 000004
［式中、
ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｌ２が、Ｌが結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート連結を形成し；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｃがＨであり；および
ＲｄがＨである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物が：
【化４０５】
2016516068.tif 000005
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化合物が：
【化４０６】
2016516068.tif 000006
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがアルキルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物が：
【化４０７】
2016516068.tif 000007
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記化合物が：
【化４０８】
2016516068.tif 000008
である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３１】
Ａｒｙｌ２が：
【化４０９】
2016516068.tif 000009
［式中、ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記化合物が：
【化４０７】
2016516068.tif 000010
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化合物が：
【化４０８】
2016516068.tif 000011
である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３７】
症状の処置を必要とする対象において症状を処置するための医薬の製造における組成物の使用であって、該組成物が、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を含む、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、症状を処置する方法であって、前記方法が、症状の処置を必要とする対象に：治療有効量のａ）Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩；およびｂ）チャネルを含む分子を含む複合体を投与することを含み、ここに、前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、非共有結合相互作用によって前記分子のチャネルに保持される方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方法が、該対象に、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ＨＰＴＰ−ベータに結合する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ホスフェート模倣物である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、アミノ酸骨格を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、スルファミン酸を含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、ポリマーを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、ポリエチレングリコール部位を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、シクロデキストリン部位を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、非共有結合相互作用によって、複合体に保持される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、界面活性剤部位を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる薬剤が、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、少なくとも１０％だけ、水溶解性を増加させる、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる薬剤が、少なくとも２５％だけ、水溶解性を増加させる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる活性化させる該薬剤が、少なくとも５０％だけ、水溶解性を増加させる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記治療有効量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、単位投与形態で共投与される、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記単位投与形態が皮下投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記単位投与形態が眼に投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記症状が眼症状である、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記症状が糖尿病性網膜症である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記症状が黄斑変性である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記症状が血管漏出である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記症状が癌である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記対象がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記対象の視力が少なくとも５文字だけ改良される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が式：
【化４０１】
2016516068.tif 000012
［式中、Ａｒｙｌ１は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ａｒｙｌ２は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエーテル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり；およびＹはＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、またはＮＨＣＯＲｇであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいは
【化４０２】
2016516068.tif 000013
（式中、Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合を形成するか、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬ２、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｃはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｄはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；および
ＲｇはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない）
である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
項目１に記載の方法。
（項目３１）
Ａｒｙｌ１が置換されたまたは置換されていないフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；および
Ｘがアルキレンである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ａｒｙｌ１が置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたヘテロアリールであり；および
Ｘがメチレンである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、式：
【化４０３】
2016516068.tif 000014
［式中、Ａｒｙｌ１はパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２は置換されたヘテロアリールであり；
Ｘはメチレンであり；
Ｌ２は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合を形成し；
ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｃはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルであり；および
ＲｄはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルである］
の化合物である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
Ａｒｙｌ１がパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたチアゾール部位であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｌ２が、Ｌが結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート連結を形成し；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｃがＨであり；および
ＲｄがＨである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
Ａｒｙｌ２が：
【化４０４】
2016516068.tif 000015
［式中、
ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記化合物が：
【化４０５】
2016516068.tif 000016
である、項目３０に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が：
【化４０６】
2016516068.tif 000017
である、項目３０に記載の方法。
（項目４１）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがアルキルである、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
前記化合物が：
【化４０７】
2016516068.tif 000018
である、項目３０に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が：
【化４０８】
2016516068.tif 000019
である、項目３２に記載の方法。
（項目４４）
Ａｒｙｌ２が：
【化４０９】
2016516068.tif 000020
［式中、ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
である、項目３４に記載の方法。
（項目４５）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物が：
【化４１０】
2016516068.tif 000021
である、項目３０に記載の方法。
（項目４９）
前記化合物が：
【化４１１】
2016516068.tif 000022
である、項目３０に記載の方法。
（項目５０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、項目４０に記載の方法。
（項目５１）
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、５００ｎｇ／ｍＬ以下である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象における血漿中濃度が：
ａ）約５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬであり；
ｂ）約１５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬであり；
ｃ）約２２．５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１９０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約１７０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬであり；および
ｄ）約３０ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１３０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬである、項目５１に記載の方法。