【手続補正書】
【提出日】平成29年8月4日(2017.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血病患者がＤＯＴ１Ｌ阻害剤による治療に対して感受性があるかどうかを判定するための方法であって、
前記白血病患者の組織サンプル中のＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／またはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡの定量レベルを、健常ヒト被験者の組織サンプル中のＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／もしくはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡの定量レベルと、またはあらかじめ決められた閾値と比較すること
を含み、前記定量が、ＨＯＸクラスター遺伝子ＲＮＡまたはＨＯＸクラスター関連遺伝子ＲＮＡに特異的なプライマー対を用いて前記組織サンプル中のＲＮＡを増幅することにより達成されたものであり、
前記白血病患者の前記組織サンプルが、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ部分縦列重複のＭＬＬ再構成を含んでおらず、
前記健常ヒト被験者の組織サンプル中の前記ＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／もしくはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡまたは閾値と比較して、前記白血病患者の組織サンプル中の前記ＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／またはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡのレベルの上昇が存在する場合、前記レベルの上昇がＤＯＴ１Ｌ阻害剤による治療に対する前記患者の感受性の指標である、方法。
【請求項２】
前記プライマー対が、フォワードプライマーとリバースプライマーとを含み、前記フォワードプライマーが、前記ＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／またはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡの５’末端にハイブリダイズし、前記リバースプライマーが、前記ＨＯＸ  ＲＮＡの３’末端にハイブリダイズする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＯＸクラスターＲＮＡおよび／またはＨＯＸクラスター関連ＲＮＡが、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＡ４、ＨＯＸＡ５、ＨＯＸＡ６、ＨＯＸＡ７、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１０、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１３、ＨＯＸＢ１、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ４、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＨＯＸＢ７、ＨＯＸＢ８、ＨＯＸＢ９、ＨＯＸＢ１３、ＭＥＩＳ１、ＰＢＸ３、およびＭＥＩＳ２Ａからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＯＸ  ＲＮＡが、以下の表の左側の列の遺伝子から選択され、前記フォワードプライマーが、前記表の同一の行の中央の列から選択されるヌクレオチド配列を含み、かつ前記リバースプライマーが、前記表の前記同一の行の右側の例から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項３に記載の方法。
【表１】
2016533742.tif 000001
【請求項５】
前記組織サンプルが、血液サンプル、骨髄サンプル、またはリンパ節サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
白血病細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記白血病細胞をＤＯＴ１Ｌ阻害剤と接触させることを含み、前記白血病細胞が、非白血病細胞中のＨＯＸクラスター遺伝子発現のレベルまたはあらかじめ決められた閾値と比較して、ＨＯＸクラスター遺伝子またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現レベルの上昇を呈し、前記白血病細胞が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ部分縦列重複を示さない、方法。
【請求項７】
前記白血病細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記白血病細胞が、ＮＰＭ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＲＵＮＸ１、ＴＥＴ２、ＡＳＸＬ１、およびＮＵＰ９８−ＮＳＤ１からなる群から選択される１つ以上のゲノム配列に突然変異、変化、および／または異常を呈する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、プリン、炭素環置換プリン、および７−デアザプリンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
白血病に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記白血病の増殖の阻害および／またはアポトーシスの促進を行うのに有効な量でＤＯＴ１Ｌ阻害剤を前記患者に投与すること
を含み、
前記患者が、対照のＨＯＸクラスター遺伝子発現もしくはＨＯＸクラスター関連遺伝子発現のレベルまたはあらかじめ決められた閾値と比較して、ＨＯＸクラスター遺伝子またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現レベルの上昇を呈する白血病に罹患しており、かつ
前記白血病が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ部分縦列重複を示さない、方法。
【請求項１１】
前記白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記白血病が、ＮＰＭ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＲＵＮＸ１、ＴＥＴ２、ＡＳＸＬ１、およびＮＵＰ９８−ＮＳＤ１からなる群から選択される遺伝子に突然変異、変化、およびまたは異常を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、約１００ｎＭ〜約１０μＭ、または約２５０ｎＭ〜約５μＭ、または約５００ｎＭ〜約１μＭのＩＣ５０でＤＯＴＩＬを阻害する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、プリン、炭素環置換プリン、および７−デアザプリンからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）ＨＯＸクラスター遺伝子もしくはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現レベルの上昇を呈するかまたはＨＯＸクラスター遺伝子もしくはＨＯＸクラスター関連遺伝子に関連する遺伝子の突然変異変化および／もしくは異常を呈し、かつ（ｉｉ）ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ部分縦列重複を含まない白血病に罹患していることがすでに同定されている患者において白血病を治療するための方法であって、
前記白血病の増殖の阻害および／またはアポトーシスの促進を行うのに有効な量でＤＯＴ１Ｌ阻害剤を前記患者に投与すること
を含む、方法。
【請求項１６】
ＤＯＴ１Ｌ阻害剤による治療に対する白血病患者の感受性を判定するための方法であって、
前記患者の組織サンプルまたは細胞中のＨＯＸクラスター遺伝子発現および／またはＨＯＸクラスター関連遺伝子発現のレベルを、非白血病ドナーの対照組織サンプルもしくは細胞中のＨＯＸクラスター遺伝子発現および／もしくはＨＯＸクラスター関連遺伝子発現の対応するレベルまたはあらかじめ決められた標準と比較すること
を含み、
前記対照組織サンプルもしくは細胞中の前記対応する遺伝子発現のレベルの少なくとも約３倍であるかまたは前記標準よりも高い、前記白血病患者サンプルまたは細胞中の前記ＨＯＸクラスター遺伝子発現および／または前記ＨＯＸクラスター関連遺伝子発現のレベルが、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤の治療有効性の予測因子となり、
前記白血病患者が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成、および／またはＭＬＬ−ＰＴＤを示さない、方法。
【請求項１７】
白血病細胞の増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘発を行うための方法であって、
前記白血病細胞をＤＯＴ１Ｌ阻害剤に接触させること
を含み、
前記白血病細胞が、ＨＯＸクラスター遺伝子および／またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現の上昇に関連することが知られているかまたはそのように判定される遺伝子の突然変異、変化、および／または異常を呈し、
前記細胞が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成、および／またはＭＬＬ−ＰＴＤである遺伝子の突然変異、変化、および／または異常を示さない、方法。
【請求項１８】
白血病患者を治療するための方法であって、
前記白血病患者に、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む組成物もしくは製剤、および／または白血病の治療に有効な１種以上の他の作用剤と組み合わせて１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む組成物もしくは製剤を投与すること
を含み、
前記白血病患者が、ＨＯＸクラスター遺伝子および／またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現の上昇に関連することが知られているかまたはそのように判定される遺伝子の突然変異、変化、および／または異常を呈し、
前記遺伝子の突然変異、変化、および／または異常が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成、および／またはＭＬＬ−ＰＴＤではない、方法。
【請求項１９】
白血病患者を治療するための方法であって、
１つ以上のＨＯＸクラスター遺伝子および／または１つ以上のＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現の上昇に関連することが知られているかまたはそのように判定される遺伝子の突然変異、変化、および／または異常を前記白血病患者の組織サンプルまたは細胞で同定することと、
前記患者に、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む１種以上の組成物もしくは製剤、および／または白血病の治療に有効な１種以上の他の作用剤と組み合わせて１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む１種以上の組成物もしくは製剤を投与すること
を含み、
前記遺伝子の突然変異、変化、および／または異常が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成、および／またはＭＬＬ−ＰＴＤではない、方法。
【請求項２０】
ＨＯＸクラスター遺伝子および／またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現の上昇を呈する白血病患者を治療するための方法であって、
前記白血病患者に、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤、１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む１種以上の組成物もしくは製剤、および／または白血病の治療に有効な１種以上の他の作用剤と組み合わせて１種以上のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む１種以上の組成物もしくは製剤を投与すること
を含み、
前記白血病患者が、ＭＬＬ転座、ＭＬＬ再構成、および／またはＭＬＬ−ＰＴＤを示さない、方法。
【請求項２１】
前記他の作用剤がＦＬＴ３阻害剤であり、かつ前記患者がＦＬＴ３遺伝子の突然変異を有する、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤が、ＳＧＣ−０９４６、ＳＹＣ−５２２、ＳＹＣ−５３４、およびＳＹＣ−６８７からなる群から選択される、請求項８または１２に記載の方法。
【請求項２３】
治療関連白血病のリスクが高い患者において前記リスクを低減するための方法であって、前記患者が、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤により以前に治療されておらず、前記方法が、
治療上有効量のＤＯＴ１Ｌ阻害剤を前記患者に投与すること
を含み、
前記患者が、ＨＯＸクラスター遺伝子またはＨＯＸクラスター関連遺伝子の発現の実際の上昇または推測される上昇を呈し、
前記患者が、ＭＬＬ転座またはＭＬＬ再構成またはＭＬＬ部分縦列重複を有していない、方法。