【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリブリンの合成における中間体を調製する方法であって、前記方法は非大環状中間体に大環化反応を行うことを含み、前記大環化反応はエリブリン構造におけるＣ．１５−Ｃ．１６またはＣ．２−Ｃ．３結合を形成することにより前記エリブリンの合成における中間体を生成し、前記の大環化反応を行うことは前記非大環状中間体をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、方法。
【請求項２】
前記非大環状中間体は、式（ＩＡ）の化合物またはその塩であり：
【化１】
2016536316.tif 000001
ここで
Ｒ１はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ９）２−またはＮＰ５であり、そしてここで各Ｒ９は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１０であり、Ｐ５はＮ−保護基であり、そしてＲ１０はＣ１−６アルキルであり；
（ａ１）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルエーテルであり、そしてＲ４はＨであり；
（ａ２）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ａ３）  Ｒ２およびＲ３は合わさって結合を形成しており、そしてＲ４はＨであり；
（ｂ１）  Ｒ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｂ２）  Ｒ５およびＲ６は合わさって結合を形成しており、そしてＲ７はＨであり；
（ｃ１）  Ｒ８はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは、
（ｃ２）  Ｒ８およびＰ４は合わさって二重結合を形成しており；
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；そして
ここでエリブリンの合成における前記中間体は、式（ＩＢ）の化合物またはその塩である：
【化２】
2016536316.tif 000002
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ３およびＰ４の各々は独立してヒドロキシル保護基であり；Ｐ１およびＰ２の少なくとも１つはヒドロキシル保護基であり；Ｒ２およびＲ３は合わさって結合を形成しており、そしてＲ４はＨであり；および／またはＲ５およびＲ６は合わさって結合を形成しており、そしてＲ７はＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩であり、
【化５】
2016536316.tif 000003
ここで
（ｉ）  Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ２およびＲ３は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｉｉ）  Ｒ１およびＲ２は合わさって結合を形成しており、そしてＲ３はＨであり；
Ｘ３はオキソであり、あるいはＸ３はそれが付く炭素原子と合わさってケタール、チオケタール、または−（ＣＨ（ＯＰ５））−を形成しており、ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ２はオキソであり；あるいは、両方のＰ３基およびＸ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成しており；
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；そして
ここで、エリブリンの合成における前記中間体は、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩である：
【化６】
2016536316.tif 000004
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；両方のＰ３基およびＸ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成しており；Ｐ１およびＰ２の少なくとも１つはヒドロキシル保護基であり；Ｘ３はそれが付く炭素原子と合わさって−（ＣＨ（ＯＰ５））−を形成しており；Ｒ１およびＲ２は合わさって結合を形成しており、そしてＲ３は、Ｈである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記オレフィンメタセシス触媒はルテニウム−カルベン錯体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＸはＯである、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＸはＮである、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
【化１３】
2016536316.tif 000005
を調製する方法であって、
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＡ）の化合物またはその塩から式（ＩＢ）の化合物またはその塩を生成することを含み、前記式（ＩＡ）の化合物は以下の構造を有し：
【化１４】
2016536316.tif 000006
ここで
Ｒ１はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ９）２−またはＮＰ５であり、そしてここで各Ｒ９は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１０であり、Ｐ５はＮ−保護基であり、そしてＲ１０はＣ１−６アルキルであり；
（ａ１）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルエーテルであり、そしてＲ４はＨであり；
（ａ２）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ａ３）  Ｒ２およびＲ３は合わさって結合を形成しており、そしてＲ４はＨであり；
（ｂ１）  Ｒ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｂ２）  Ｒ５およびＲ６は合わさって結合を形成しており、そしてＲ７はＨであり；
（ｃ１）  Ｒ８はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは、
（ｃ２）  Ｒ８およびＰ４は合わさって二重結合を形成しており；
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；
前記式（ＩＢ）の化合物は以下の構造を有し：
【化１５】
2016536316.tif 000007
（Ｂ）前記式（ＩＢ）の化合物またはその塩から式（ＩＣ）の化合物またはその塩を生成することを含み、前記式（ＩＣ）の化合物は以下の構造を有し：
【化１６】
2016536316.tif 000008
（Ｃ）前記式（ＩＣ）の化合物またはその塩から式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することを含み、前記式（ＩＤ）の化合物は以下の構造を有し：
【化１７】
2016536316.tif 000009
ここで
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ２はオキソであり；あるいは両方のＰ３基およびＸ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成しており；
そして
（Ｄ）前記式（ＩＤ）の化合物またはその塩からエリブリンまたはエリブリンメシラートを生成することを含む、方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ８はＨであり、そしてＰ４はＨであり；および／または前記の式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することは、前記式（ＩＣ）の化合物またはその塩を１，４−還元剤と反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することは、前記式（ＩＣ）の化合物またはその塩を１，４−還元剤と反応させた後に、ヒドロキシル保護基除去剤と反応させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＤ）の化合物において、ＸはＯであり、そしてＰ２はＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
【化２２】
2016536316.tif 000010
を調製する方法であって、
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩から式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩を生成することを含み、前記式（ＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造を有し：
【化２３】
2016536316.tif 000011
ここで
（ｉ）  Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ２およびＲ３は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｉｉ）  Ｒ１およびＲ２は合わさって結合を形成しており、そしてＲ３はＨであり；
Ｘ３はオキソであり、あるいはＸ３はそれが付く炭素原子と合わさってケタール、チオケタール、または−（ＣＨ（ＯＰ５））−を形成しており、ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ２はオキソであり；あるいは両方のＰ３基およびＸ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成しており；
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；
前記式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造を有し：
【化２４】
2016536316.tif 000012
前記の式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩を生成することは、前記式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含み；
（Ｂ）前記式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩から式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することを含み、前記式（ＩＤ）の化合物は以下の構造を有し：
【化２５】
2016536316.tif 000013
そして
（Ｃ）前記式（ＩＤ）の化合物またはその塩からエリブリンまたはエリブリンメシラートを生成することを含む、方法。
【請求項１５】
前記の式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することは、前記式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩を酸化することを含み、ここで前記式（ＩＩＩＢ）の化合物において、Ｘ３はそれが付く炭素と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＰ５）−を形成しており、ここでＰ５はＨであり；および／または前記の式（ＩＤ）の化合物またはその塩を生成することは、前記式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその塩をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含み、ここで前記式（ＩＩＩＢ）の化合物においてＰ４はヒドロキシル保護基であり、Ｘ３はＯである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
エリブリンメシラートは、メタンスルホン酸によりエリブリンを塩化することによって生成される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であって：
【化５５】
2016536316.tif 000014
ここで
Ｒ１はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ９）２−またはＮＰ５であり、そしてここで各Ｒ９は独立してＨ、または−ＣＯＯＲ１０であり、Ｐ５はＮ−保護基であり、そしてＲ１０はＣ１−６アルキルであり；
（ａ１）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキルエーテルであり、そしてＲ４はＨであり；
（ａ２）  Ｒ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ａ３）  Ｒ２およびＲ３は合わさって結合を形成しており、そしてＲ４はＨであり；
（ｂ１）  Ｒ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｂ２）  Ｒ５およびＲ６は合わさって結合を形成しており、そしてＲ７はＨであり；
（ｃ１）  Ｒ８はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは、
（ｃ２）  Ｒ８およびＰ４は合わさって二重結合を形成しており；
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成している化合物、あるいはそれらの塩。
【請求項１８】
式（ＩＣ）の化合物であって：
【化５６】
2016536316.tif 000015
ここで
各Ｐ３は独立してヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、そしてＰ２はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
または、
Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成している化合物、またはその塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物であって：
【化５７】
2016536316.tif 000016
ここで
各Ｒは独立して任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり；
（ｉ）  Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ２およびＲ３は合わさって二重結合を形成しており；
あるいは、
（ｉｉ）  Ｒ１およびＲ２は合わさって結合を形成しており、そしてＲ３はＨであり；
各Ｐ３は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ２はオキソであり；あるいは両方のＰ３基およびＸ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成しており；
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ＸはＯであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
ＸはＮであり、そして
Ｐ１はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は合わさって任意にマスク化されたアミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成している化合物、あるいはそれらの塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
第３の態様において、本発明は、エリブリンの合成における中間体を調製する方法を提供し、本方法は、式（ＶＩＩＡ）の化合物を式（ＶＩＩＢ）の化合物およびＲ３ＯＨと接触させることによって、プリンス反応を行うことを含み、
ここでＲ３は、任意に置換されたアシルでありえ；
ここで式（ＶＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有することがありえる：
【化３４】
2016536316.tif 000017
ここで
Ｙ１は、ＳＯ２Ｒ１またはＣＯＯＲ１であり、そしてＲ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルであり；
Ｘ１はＯ、またはＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、環状アセタールを形成しており；そして
Ｘは、Ｏであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は、独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
Ｘは、Ｎであり、そして
Ｐ１は、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は、合わさって任意にマスク化アミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；
ここで式（ＶＩＩＢ）の化合物は、以下の構造を有することがありえる：
【化３５】
2016536316.tif 000018
ここで
【化３６】
2016536316.tif 000019
であり、
ここでＰ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ４は、独立してヒドロキシル保護基であり、または両方のＰ４基は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；そしてＲ４は、Ｈ、または−ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ２は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ５であり、ここでＰ５は、スルホニルであり；
そしてここで中間体は、式（ＶＩＩＣ）の化合物である。
【化３７】
2016536316.tif 000020
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
第５の態様の化合物は、式（ＶＩＩＣ）の化合物
【化５７】
2016536316.tif 000021
またはその塩でありえ、
ここで
Ｙ１は、ＳＯ２Ｒ１またはＣＯＯＲ１であり、そしてＲ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルであり；
【化５８】
2016536316.tif 000022
であり、
ここでＰ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ４は、独立してヒドロキシル保護基であり、または両方のＰ４基は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；そしてＲ４は、Ｈ、または−ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ２は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ５であり、ここでＰ５は、スルホニルであり；
Ｒ３は、任意に置換されたアシルであり、そして
Ｘは、Ｏであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は、独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
Ｘは、Ｎであり、そして
Ｐ１は、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は、合わさって任意にマスク化アミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
エリブリンのＣ．２０−Ｃ．３５、Ｃ．１６−Ｃ．３５およびＣ．１４−Ｃ３５フラグメントの調製におけるアレン−プリンス反応
本発明はさらに、エリブリンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、エリブリンメシラート）の合成における中間体となりうる、エリブリンのフラグメント（例えば、Ｃ．２０−Ｃ．３５、Ｃ．１６−Ｃ．３５およびＣ．１４−Ｃ３５フラグメント）を調製する方法を特徴とする。エリブリンのＣ．１４−Ｃ．３５、Ｃ．１６−Ｃ．３５およびＣ．２０−Ｃ．３５フラグメントの現行の合成に対する本方法の利点としては、Ｃ．２３脱離基を使用しない非金属媒介アセンブリが挙げられる。加えて、本方法は、キラル配位子の必要性をなくす。本方法は、式（ＶＩＩＡ）の化合物、式（ＶＩＩＢ）の化合物、およびＲ３ＯＨにおいてアレン−プリンス反応を行い、エリブリンの合成の中間体をもたらすことを含み、
ここでＲ３は、任意に置換されたアシルであり；
ここで式（ＶＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有する：
【化１０１】
2016536316.tif 000023
ここで
Ｙ１は、ＳＯ２Ｒ１またはＣＯＯＲ１であり、そしてＲ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、またはＸ１は、Ｘ１が付く炭素と一緒になって、環状アセタールを形成しており；
Ｘは、Ｏであり、そして
Ｐ１およびＰ２の各々は、独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；
あるいは、
Ｘは、Ｎであり、そして
Ｐ１は、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸおよびＰ２は、合わさって任意にマスク化アミノを形成しており；
または、
Ｐ１およびＰ２は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってアミナールまたは１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルを形成しており；そして
ここで式（ＶＩＩＢ）の化合物は、以下の構造を有する：
【化１０２】
2016536316.tif 000024
ここで
【化１０３】
2016536316.tif 000025
であり、
ここで
Ｐ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ４は、独立してヒドロキシル保護基であり；あるいは、両方のＰ４基は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成しており；そしてＲ４は、Ｈ、または−ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ２は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ５であり、ここでＰ５は、スルホニルであり；
そしてここでエリブリンの合成における中間体は、式（ＶＩＩＣ）の化合物である：
【化１０４】
2016536316.tif 000026
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
実施例７：式（ＶＩＩＣ）の化合物の調製
【化２３２】
2016536316.tif 000027
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４１】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−（２−メトキシアセトキシ）メチル−６−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾアート
【化２３５】
2016536316.tif 000028
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチルオクタ−６，７−ジエン−１−イルピバラート（１．１４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾアート（３．４１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）は、ＣＨ２Ｃｌ２（４７．７ｍＬ）に溶解され、そして−４０℃冷却された。混合物は、メトキシ酢酸（５．４４ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−ＯＥｔ２（１．８０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）により、順次処理された。混合物は、−３０℃まで１時間にわたり温められ、そして−３０℃で０．５時間撹拌された。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１９ｍＬ）により停止され、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出された。有機層は合わせられ、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１０から２／３）により精製されて、標題化合物（３．６１ｇ、８６％）をもたらした。
【数６４】
2016536316.tif 000029
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４２】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−メチレン−６−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾアート
【化２３６】
2016536316.tif 000030
脱気ＴＨＦ（３６．１ｍＬ）におけるＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４６７ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４２４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物は、６０℃まで加熱され、そして５分間撹拌された。当該混合物は、脱気ＴＨＦ（３６．１ｍＬ）における（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−（２−メトキシアセトキシ）メチル−６−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルジベンゾアート（３．６１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．７７５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物で処理された。混合物は、６０℃で５２時間撹拌された。室温まで冷却後、混合物はＭＴＢＥ（３６．１ｍＬ）で希釈され、そして水（１８．１ｍＬ）により、それから塩水により洗浄された。濃縮後、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１０から１／２）により精製されて、標題化合物（２．８ｇ、アレンから２ステップで７４％）をもたらした。
【数６５】
2016536316.tif 000031
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９４】
実施例９：Ｃ．０−Ｃ．１大環化による式（ＩＤ）の化合物の調製
【化２８４】
2016536316.tif 000032
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシアセトキシ）メチル−４−メチル−６−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルビス（４−ニトロベンゾアート）
【化２９０】
2016536316.tif 000033
３−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロピルピバラート（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルビス（４−ニトロベンゾアート）（０．５７３ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に溶解され、そして−３０℃に冷却された。混合物は、メトキシ酢酸（０．６５７ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、それからＢＦ３−ＯＥｔ２（０．２１７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）により、順次処理され、そして、−３０℃から−２０℃の間で７時間撹拌された。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１４．４ｍＬ）によって停止され、そしてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出された。有機層は合わせられ、そして塩水で洗浄された。濃縮後、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１０から２／３）により精製されて、標題化合物（５１８ｍｇ、８３％）をもたらした。
【数８９】
2016536316.tif 000034
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−メチレン−６−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルビス（４−ニトロベンゾアート）
【化２９１】
2016536316.tif 000035
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）におけるＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の（キャップ付きバイアルにおける）混合物は、６０℃まで加熱され、そして５分間撹拌された。当該混合物は、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）における（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−（（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシアセトキシ）メチル−４−メチル−６−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−５−（３−（ピバロイルオキシ）プロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，２−ジイルビス（４−ニトロベンゾアート）（０．２３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０４０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物により処理された。混合物は、６０℃（バス）で４６時間撹拌された。室温まで冷却後、混合物は、水（１０．５ｍＬ）で処理され、そしてＭＴＢＥ（１０．５ｍＬ）で２回抽出された。有機層は合わせられ、そして塩水（１０ｍＬ）により洗浄された。濃縮後、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１０から１／２）により精製されて、標題化合物（１４８ｍｇ、７０％）をもたらした。
【数９０】
2016536316.tif 000036