【手続補正書】
【提出日】平成29年11月1日(2017.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016535095.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、式
【化２】
2016535095.tif 000002
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＊＊（ここで＊＊は、フェ
ニル環への結合点を表す）または酸素を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシを表す）
の基を表し、
Ｒ３は、
【化３】
2016535095.tif 000003
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ
１４Ｒ１５）を表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲンにより三置換までされていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよ
びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によ
り置換されていてもよく、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル
もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシもしくは（Ｃ
１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、４員から７員のヘテロシクリルもしくは５員から６員のヘテロアリールを
表し、
ここで４員から７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカル
ボニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されてい
てもよく、
ここで５員から６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルよ
りなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていても
よく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ
４）−アルコキシを表し、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルコキシを表す）を表し、
または
Ｒ３は、
【化４】
2016535095.tif 000004
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
環Ｑは、５員から７員のヘテロシクリルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリール
を表し、
ここで５員から７員のヘテロシクリルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、
ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、（Ｃ１−Ｃ
６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１から４個の置
換基により置換されていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、今度は
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４員から７員のヘテロシクリルの群から独立して
選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ならびに
ここで５員から７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２個の（Ｃ１−Ｃ６
）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環
を形成してもよく、
Ｒ１６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シを表し、
ｎは、数０、１、２もしくは３を表す）
を表す］
化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、式
【化５】
2016535095.tif 000005
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチル
を表す）
の基を表し、
Ｒ３が、
【化６】
2016535095.tif 000006
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ
１４Ｒ１５）を表し、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、５員もしくは６員のヘテロシクリルを表し、
ここで５員もしくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルおよびオキソよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換
基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
を表し、
または
Ｒ３が、式
【化７】
2016535095.tif 000007
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｇ１は、Ｃ＝ＯもしくはＳＯ２を表し、
Ｇ２は、ＣＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ＮＲ２２、ＯもしくはＳを表し、
式中、
Ｒ２１Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはヒドロキシを表
し、
Ｒ２１Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはトリフル
オロメチルを表し、
もしくは
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６
員の炭素環を形成し、
Ｒ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア
ルキルを表し、
Ｒ１９は、フッ素もしくはメチルを表し、
ｎは、数０もしくは１を表し、
Ｒ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキ
ルを表す）の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、式
【化８】
2016535095.tif 000008
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は、塩素またはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ３が、
【化９】
2016535095.tif 000009
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メトキシもしくはエトキシを表し、
もしくは
Ｒ１１は、式
【化１０】
2016535095.tif 000010
（式中、＃＃は、フェニル環への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくはメチルを表す）
を表し、
または
Ｒ３が、式
【化１１】
2016535095.tif 000011
（式中、＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表す）
の基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１２】
2016535095.tif 000012
［式中、Ｒ３は上で定義されている通りである］
の化合物を、不活性溶媒中で、亜硝酸ナトリウムおよび好適な酸を用いてジアゾ化するこ
とで、式（ＩＩ−１）
【化１３】
2016535095.tif 000013
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
このジアゾニウム塩を、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2016535095.tif 000014
［式中、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）
【化１５】
2016535095.tif 000015
［式中、Ｒ３およびＴ１はそれぞれ上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（Ｖ）
【化１６】
2016535095.tif 000016
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
続いて、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリ
フェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中
で、式（ＶＩ）
【化１７】
2016535095.tif 000017
の化合物と反応させることで、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2016535095.tif 000018
［式中、Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式
（Ｉ−１）
【化１９】
2016535095.tif 000019
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化２０】
2016535095.tif 000020
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式
（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2016535095.tif 000021
［式中、
Ｒ１Ａは水素を表し、
および
Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
酸性官能基を次いでエステル化することで、式（ＩＸ）
【化２２】
2016535095.tif 000022
［式中、
Ｒ３は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物を与え、
これを続いてプロセス［Ａ］と同様に、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレ
ート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、および
ホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用
した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化２３】
2016535095.tif 000023
［式中、Ａ、ｍおよびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用して、式（Ｉ−２）
【化２４】
2016535095.tif 000024
［式中、Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物へと変換すること、
または
［Ｃ］式（Ｉ−２）の化合物を不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分
解することで、式（Ｉ−１）
【化２５】
2016535095.tif 000025
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
任意の保護基を脱離し、ならびに／または式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適
切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その
溶媒和物、塩および／もしくは塩の溶媒和物へと変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から３のいずれかに定義される化合
物。
【請求項６】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法における使用のための、請求項１から
３のいずれかに定義される化合物。
【請求項７】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための薬剤を調製するための、請求項１
から３のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、１または複数の不活性の、非毒性で
薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、
カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、
バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体
ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒ
ｈｏキナーゼ阻害剤、利尿剤、キナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、ならびに、ホスホジエステラー
ゼ阻害剤よりなる群から選択される１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて含む
、薬剤。
【請求項１０】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害およ
び皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための、請求項８または９に記載の薬剤
。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれかに定義される少なくとも１の化合物または請求項８から１０
のいずれかに定義される薬剤を有効量用いる、非ヒト動物における心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法。