【手続補正書】
【提出日】平成29年8月23日(2017.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質粒子であって、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、及び該脂質粒子内に封入されているｍＲＮＡ分子を含む、脂質粒子。
【請求項２】
前記カチオン性脂質は下記構造式Ｃまたはその塩を有する、請求項１に記載の脂質粒子：
Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ１
（式Ｃ）
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−ＮＲ２であり、
Ａは、不在であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Ｙは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−からなる群より選択され、
Ｚ１は、３つまたは４つのＲｘ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲｘはＣ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Ｒは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項３】
Ｚ１は下記構造を有する、請求項２に記載の脂質粒子：
【化１】
2016525146.tif 000001
式中、
Ｒ１ｚ及びＲ２ｚの１つは
【化２】
2016525146.tif 000002
からなる群より選択され、
Ｒ１ｚ及びＲ２ｚの他方は
【化３】
2016525146.tif 000003
からなる群より選択され、
Ｒ３ｚ、Ｒ４ｚ、Ｒ５ｚ、Ｒ６ｚ及びＲ７ｚはそれぞれ、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
【請求項４】
Ｚ１は下記構造を有する、請求項２に記載の脂質粒子：
【化４】
2016525146.tif 000004
式中、Ｒ３ｚ、Ｒ４ｚ、Ｒ５ｚ、及びＲ６ｚはそれぞれ、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
【請求項５】
前記カチオン性脂質が、下記並びにこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の脂質粒子。
【化５】
2016525146.tif 000005
【請求項６】
前記非カチオン性脂質が、ＰＥＧ−脂質コンジュゲート及びリン脂質から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項７】
コレステロールを更に含む、請求項１〜６いずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項８】
前記カチオン性脂質が、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン、１，２−ジリノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン、ジリノレイルメトキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（６Ｚ，１６Ｚ）−１２−（（Ｚ）−デカ−４−エニル）ドコサ−６，１６−ジエン−１１−イル５−（ジメチルアミノ）ペンタノエート、及び（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート、またはこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の脂質粒子。
【請求項９】
前記カチオン性脂質はジリノレイルメトキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである、請求項１に記載の脂質粒子。
【請求項１０】
前記リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、またはこれらの混合物を含む、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項１１】
前記ＰＥＧ−脂質コンジュゲートは、ＰＥＧ−ジアシルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＡＧ）コンジュゲート、ＰＥＧ−ジアルキルオキシプロピル（ＰＥＧ−ＤＡＡ）コンジュゲート、ＰＥＧ−リン脂質コンジュゲート、ＰＥＧ−セラミド（ＰＥＧ−Ｃｅｒ）コンジュゲート、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項１２】
前記ＰＥＧ−脂質コンジュゲートはＰＥＧ−ＤＡＡコンジュゲートである、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項１３】
前記ＰＥＧ−ＤＡＡコンジュゲートは、ＰＥＧ−ジデシルオキシプロピル（Ｃ１０）コンジュゲート、ＰＥＧ−ジラウリルオキシプロピル（Ｃ１２）コンジュゲート、ＰＥＧ−ジミリスチルオキシプロピル（Ｃ１４）コンジュゲート、ＰＥＧ−ジパルミチルオキシプロピル（Ｃ１６）コンジュゲート、ＰＥＧ−ジステアリルオキシプロピル（Ｃ１８）コンジュゲート、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１または１２に記載の脂質粒子。
【請求項１４】
前記ＰＥＧ−脂質コンジュゲートはＰＥＧ−ＤＭＡである、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項１５】
前記ＰＥＧ−脂質コンジュゲートはＰＥＧ−ＤＳＡである、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項１６】
前記ｍＲＮＡが前記粒子内に完全に封入されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項１７】
９：１〜２０：１の脂質：ｍＲＮＡ質量比を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項１８】
１２：１の脂質：ｍＲＮＡ質量比を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項１９】
３０ｎｍ〜１５０ｎｍの中位径を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２０】
前記カチオン性脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の５０ｍｏｌ％〜６５ｍｏｌ％を占める、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２１】
前記非カチオン性脂質がリン脂質を含み、該リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の４ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％を占める、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２２】
前記リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の６ｍｏｌ％〜１１ｍｏｌ％を占める、請求項２１に記載の脂質粒子。
【請求項２３】
前記脂質粒子内に存在する総脂質の３０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％の量でコレステロールをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２４】
前記コレステロールは、前記粒子内に存在する総脂質の３２ｍｏｌ％〜３７ｍｏｌ％を占める、請求項２３に記載の脂質粒子。
【請求項２５】
前記非カチオン性脂質がＰＥＧ脂質を含み、該ＰＥＧ脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の０．５ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％を占める、請求項６〜２４のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２６】
前記ＰＥＧ脂質がＰＥＧ−ＤＭＡ及びＰＥＧ−ＤＳＡからなる群より選択され、前記カチオン性脂質が１−Ｂ１１である、請求項２５に記載の脂質粒子。
【請求項２７】
１．６ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質、５４．６ｍｏｌ％のカチオン性脂質、１０．９ｍｏｌ％のリン脂質、および３２．８ｍｏｌ％のコレステロールを含む、請求項７〜２６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２８】
前記ｍＲＮＡが化学修飾されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項２９】
ＰＥＧ２０００−Ｃ−ＤＭＡ（１．６ｍｏｌ％）、ジリノレイルメトキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１−Ｂ１１）（５４．６ｍｏｌ％）、コレステロール（３２．８ｍｏｌ％）、及びＤＳＰＣ（１０．９ｍｏｌ％）を含む、請求項１に記載の脂質粒子。
【請求項３０】
ＰＥＧ２０００−Ｃ−ＤＳＡ（１．６ｍｏｌ％）、ジリノレイルメトキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１−Ｂ１１）（５４．６ｍｏｌ％）、コレステロール（３２．８ｍｏｌ％）、及びＤＳＰＣ（１０．９ｍｏｌ％）を含む、請求項１に記載の脂質粒子。
【請求項３１】
内部を規定する外層を含み、前記ｍＲＮＡ分子が前記内部に位置している、請求項１に記載の脂質粒子。
【請求項３２】
球状である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項３３】
非球状である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項３４】
高電子密度の核を含み、前記ｍＲＮＡは前記高電子密度の核内に位置している、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項３５】
前記高電子密度の核は水性成分及び脂質成分を含み、前記水性成分の量は前記脂質成分の量より少ない、請求項３４に記載の脂質粒子。
【請求項３６】
前記脂質粒子内に封入された複数のｍＲＮＡ分子を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項３７】
前記カチオン性脂質はトリアルキル脂質である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の脂質粒子。
【請求項３８】
前記カチオン性脂質が、下記式Ｂまたはその塩を有する、請求項１に記載の脂質粒子：
Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ
（式Ｂ）
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−ＮＲ２であり、
Ａは、不在であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されてもよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Ｙは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−からなる群より選択され、
Ｚは、３つの鎖を含む疎水部位であり、鎖のそれぞれはＣ８−Ｃ１１アルキル、Ｃ８−Ｃ１１アルケニル、及びＣ８−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ８−Ｃ１１アルキル、Ｃ８−Ｃ１１アルケニル、及びＣ８−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Ｒは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項３９】
Ｚが下記式を有する、請求項３８に記載の脂質粒子：
【化６】
2016525146.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＣ８−Ｃ１１アルキル、Ｃ８−Ｃ１１アルケニル、またはＣ８−Ｃ１１アルキニルであり、Ｃ８−Ｃ１１アルキル、Ｃ８−Ｃ１１アルケニル、及びＣ８−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
【請求項４０】
前記カチオン性脂質が、下記並びにこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の脂質粒子。
【化７】
2016525146.tif 000007
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の脂質粒子及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
タンパク質をコードするｍＲＮＡを細胞内に導入するための組成物であって、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の脂質粒子を含み、細胞に前記脂質粒子を接触させることにより、前記ｍＲＮＡが前記細胞内に導入され、およびその中で発現されて前記タンパク質が生成される、組成物。
【請求項４３】
前記細胞は哺乳類の中にある、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
全身経路により前記粒子を哺乳類に投与することにより、細胞に前記脂質粒子を接触させる、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記哺乳類はヒトである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
ヒトにおけるタンパク質の発現障害に起因する病気に関連する１つ以上の症状をヒトにおいて治療及び／または緩和するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜４０いずれか一項に記載の脂質粒子を含み、前記核酸−脂質粒子内に封入されたｍＲＮＡは前記タンパク質をコードする、組成物。
【請求項４７】
前記粒子は全身経路により投与される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
脂質粒子を含む組成物であって、前記脂質粒子は、（ａ）カチオン性脂質、ＰＥＧ脂質、リン脂質及びコレステロールを含む脂質粒子と、（ｂ）該脂質粒子内に封入されているｍＲＮＡ分子とを含む、組成物。
【請求項４９】
下記構造式Ｃを有する化合物またはその塩：
Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ１
（式Ｃ）
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−ＮＲ２であり、
Ａは、不在であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及びＣ２−Ｃ６アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙの各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Ｙは不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−からなる群より選択され、
Ｚ１は、３つまたは４つのＲｘ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲｘはＣ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Ｒは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項５０】
Ｚ１が下記構造を有する、請求項４９に記載の化合物：
【化８】
2016525146.tif 000008
式中、
Ｒ１ｚ及びＲ２ｚの１つは
【化９】
2016525146.tif 000009
からなる群より選択され、
Ｒ１ｚ及びＲ２ｚの他方は
【化１０】
2016525146.tif 000010
からなる群より選択され、
Ｒ３ｚ、Ｒ４ｚ、Ｒ５ｚ、Ｒ６ｚ及びＲ７ｚはそれぞれ、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
【請求項５１】
Ｚ１は下記構造を有する、請求項４９に記載の化合物：
【化１１】
2016525146.tif 000011
式中、Ｒ３ｚ、Ｒ４ｚ、Ｒ５ｚ、及びＲ６ｚはそれぞれ、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルから独立して選択され、Ｃ６−Ｃ１１アルキル、Ｃ６−Ｃ１１アルケニル、及びＣ６−Ｃ１１アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−ＣＮ、−ＯＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯｎＲｘ、及び−ＳＯｎＮＲｘＲｙから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換され、ここで、ｎは０、１、または２であり、かつＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、Ｒｘ及びＲｙのアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲｘ’、複素環、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＳＯ２Ｒｙ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯｎ’Ｒｘ’、及び−ＳＯｎ’ＮＲｘ’Ｒｙ’から独立して選択される１つ以上の基により置換されてよく、ｎ’は０、１、または２であり、かつＲｘ’及びＲｙ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
【請求項５２】
下記からなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【化１２】
2016525146.tif 000012
【請求項５３】
（ａ）カチオン性脂質、ＰＥＧ脂質、及びリン脂質を含む脂質粒子、並びに
（ｂ）ｍＲＮＡ分子
を含み、前記ｍＲＮＡ分子は前記脂質粒子内に封入されている、核酸−脂質粒子。