(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルターをかけた紫外光で対応する９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイドもしくはセコ−ステロイドを照射することにより、９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイドを製造する方法において、インジウムランプを用いて照射を行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フィルターをかけた（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）紫外光で対応する９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイドもしくはセコ−ステロイド（ｓｅｃｏ−ｓｔｅｒｏｉｄ）を照射することによって、９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイドを製造する方法に関する。
【０００２】
９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類は、一般に、人体中で有効な機能を果し得る薬学的に興味の持たれている化合物を合成する時の中間体である。ホルモンの類似物である６−デヒドロ−９ベータ，１０アルファ−プロゲステロン（９ベータ，１０アルファ−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）またはジドロゲステロンは、経口活性を示すプロゲステロン性（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）ホルモンであり、そして一般に、体内のプロゲステロンの不足を補うために用いられている。
【０００３】
従って、利用可能であるか或は容易に入手可能な原料からこの物質および他の９ベータ，１０アルファ−ステロイド類を合成するための良好な可能性は非常に重要である。種々の９アルファ，１０ベータ−ステロイド類、例えばエルゴステロール、プレグネノロンおよびプロゲステロンは、９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類を製造するための原料として利用できる。プレグネノロンからジドロゲステロンを製造することは、Ｒａｐｐｏｌｄｔ他著、  Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｔｒａｖ．  Ｃｈｉｍ．  １９６１、  ８０、  ４３および１９７１、  ９０、  ２７に記述されている。ジドロゲステロンの合成における重要な中間体は、ルミステロール２（ｌｕｍｉｓｔｅｒｏｌ２）、３−（エチレンジオキシ）−９ベータ，１０アルファ−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オンおよび３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−９ベータ，１０アルファ−プレグナ−５，７−ジエンである。これらの中間体は、それぞれ相当する９アルファ，１０ベータ異性体、即ちエルゴステロール、９アルファ，１０ベータ−３−（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オンおよび９アルファ，１０ベータ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンを紫外光で照射することによって製造され得る。この照射は、好適には、フィルターをかけた紫外光を用いて行われる。この目的で、今までは中間圧または高圧水銀ランプが用いられてきた。上述した出版物では、このような光化学的異性化中に、所望の９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類が、変換した９アルファ，１０ベータ−異性体を基に計算して２０％のみの収率で生じていた。このＵＶ照射を２段階で行う場合、即ち最初に短波のＵＶ照射を用いた後、ＮＬ  １１２，５２１に記述されている如き長波のＵＶ照射を用いる場合、単離することができる所望の９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイドの収率は、変換した出発材料を基準に計算して、まだ２０％でなかった。明らかに、このような光化学異性化で、高価な開始材料のかなりの部分が損失しており、これは恐らくは、望まれていない副生成物が生じることによるものであろう。従って、このことが、このような光化学的変換における収率を改良することが非常に重要であることの理由である。
【０００４】
ＤａｕｂｅｎおよびＰｈｉｌｌｉｐｓ（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８２、  １０４、  ３５５および５７８０）は、レーザー光分解を用いることで、所望の９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類の生成が改良され得る、と述べている。しかしながら、ＤａｕｂｅｎおよびＰｈｉｌｌｉｐｓの結果は、Ｍａｌａｔｅｓｔａ他：Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８１、  １０３、  ６７８１の結果とは一致していない。このような問題となり得る結果とは別に、実際上の産業的製造では、取得コストが高いことと高いエネルギーを消費することから、レーザーの使用は非常に魅力的であるとは言えない。従って、特定の光化学的変換を生じさせるためには、ランプを用いた照射の方がレーザー照射よりも遥かに好適である。
【０００５】
ＲａｐｐｏｌｄｔおよびＭｏｓ（ＥＰ  ０，１５２，１３８）によって、通常の中圧水銀ランプの代わりにアンチモンランプをその光源として用いると、９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイド類または適切なセコ−ステロイド類（セコ−ステロイド類）から相当する９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類への光化学的変換をかなりの高収率で行うことが可能である、ことが見付け出された。望まれるならば、２つの異なるランプを連続して用いることで、即ち最初にＵＶ放射線を生じる通常の光源、例えば中圧水銀ランプを用い、続いてアンチモンランプを用いることで、上記照射を行うことも可能であり、これによって、１個のランプを用いた照射に匹敵する結果を得ることが可能である。このようにして、６から７時間の反応時間、相当する９アルファ，１０ベータ化合物を変換することにより、開始材料を基準に計算しておおよそ３０％の収率、或は変換した材料を基準に計算して約７５％の収率で、９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンを製造することが可能であった（ＥＰ  ０，１５２，１３８の実施例ＩおよびＶＩＩ）。
【０００６】
しかしながら、上記公知方法はいくつかの点で未だ満足できるものではない。最初に、この製造容量、即ち時間単位当たり（時当たり）の変換率は、充分には製造業者の期待に到達していない。照射過程の本質的な容量は、照射すべき溶液を希釈する必要があるため、常にかなり小さい。従って、時間単位当たりの改良された変換率は、商業的および技術的に興味が持たれる方法にとって非常に重要である。更に、アンチモンランプを用いた操作は、中圧水銀ランプに比較して高価である。
【０００７】
対応する９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイド類またはセコ−ステロイド類を照射することによって９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類を製造する時の容量を、相当に改良すると共に、その操作コストも低下させることが、本発明の目的である。
【０００８】
この目的は、本発明に従い、インジウムランプからの、フィルターをかけた紫外光で、上記出発材料である９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイドまたはセコ−ステロイドを照射することによって達成され得る。インジウムランプは、インジウムを与えた中圧もしくは高圧水銀ランプである。本発明の方法でこのような光源を用いることにより、アンチモンランプを用いるよりも操作技術および施設がずっと容易で簡単になる。後記実施例から明らかなように、この製造容量、即ち時間単位当たりの所望変換率は、放射線源としてインジウムランプを用いることにより、既知のアンチモンランプに比較して約２倍改良され得る。
【０００９】
本発明の方法に従って、ランプを取り巻いている貯槽にステロイド溶液を通すか、或は照射すべき溶液の中にこのランプを浸漬することにより、上記インジウムランプを用いることができる。前者の照射方法では、数多くのインジウムランプを用い、これらのランプの回りに照射すべき溶液を連続流で通過させることにより、製造容量を改良することが可能である、ことは明らかであろう（環状流れ反応槽）。後者の方法では、浸漬ランプを用いて、これを反応容器中に収容されている溶液中に浸漬することができる（浸漬光化学反応槽）。適切な様式で、上記反応容器の寸法を決定することが可能であり、高電力のインジウムランプ、即ち１００ｋｗに及ぶインジウムランプを用いることが可能である。
【００１０】
好適には、最適の結果を達成する目的で、このインジウムランプを用いた照射を行う前に、ＵＶ放射線を生じる通常の光源、一般に通常の中圧もしくは高圧水銀ランプを用いた照射操作を行う。
【００１１】
原則として、本発明の光化学的変換に適した出発材料として、全ての９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイド類またはセコ−ステロイド類を用いることができるが、但し好適には、この分子中の感光性置換基が保護されていることを条件とする。例えば通常、この材料に本発明に従う光化学的変換を受けさせるに先立って、この開始材料中に任意に存在している敏感なケトン官能をケタール化（ｋｅｔａｌｉｚｅ）するのが望ましい。上記変換に適切なセコ−ステロイド類は、プレビタミンＤ化合物およびタキステロール化合物である。
【００１２】
本発明に従う方法は、より詳細には、一般式
【００１３】
【化１】
0003544682.tif 000002
【００１４】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子；エーテル化されているか、エーテル化されていないか、エステル化されているか、またはエステル化されていないヒドロキシ基；或はケタール化されているか、またはケタール化されていないオキソ官能基であり、そしてＲ２は、所望によりフッ素原子、エーテル化されているか、エーテル化されていないか、エステル化されているか、またはエステル化されていないヒドロキシ基、シクロプロピル基、およびケタール化されているか、またはケタール化されていないオキソ官能基から選択される１個以上の置換基で置換されている、１−１６個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基である〕
を有する原料ステロイド類またはセコ−ステロイド類から９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイド類を製造することに関する。
【００１５】
上記分子中のヒドロキシ基に適切なエステル化剤は、２から５個の炭素原子を有するアルキルクロロカーボネート、または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、またはハロ−、ニトロ−もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換安息香酸）、１から４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこのエステル化反応に適切なこれらの酸類の誘導体（例えば酸クロライドまたは酸無水物）である。
【００１６】
ヒドロキシ基のエーテル化では、原則として、下記の種々のエーテル化剤が適切である：例えば、トリフェニルメチルハライド、２，３−ジヒドロピラン、トリアルキルシリルハライド、ジフェニルアルキルシリルハライド、アルコキシアルキルハライド、トリアルキルシリルエトキシメチルハライド、またはそれらの誘導体であり、それらのアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。
【００１７】
上記の用語「ケタール化（ｋｅｔａｌｉｚｅｄ）」はまた、チオケタール化も包含している。ケタール化の目的で、種々のアルコール類、チオール類、オルソエステル類またはジ（チ）オール類が適切であり、後者が環状ケタール類を生じる。それらの例はメタノール、エタノール、エタンチオール、オルト蟻酸トリ（メ）エチル、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオールおよびエチレンジチオールである。
【００１８】
ジドロゲステロン製造における中間体としての役割を果す適切な原料ステロイド類の例は、エルゴステロール、９アルファ，１０ベータ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンおよび９アルファ，１０ベータ−３−（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オンである。実施例から明らかになるように、これらの化合物を、便利に、本発明の方法を用いて、それぞれ所望の９ベータ，１０アルファ異性体、即ちルミステロール２、９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンおよび相当するモノケタールに変換することが可能である。他の適切な出発材料は、セコ−ステロイド類、特にプレビタミン類およびタキステロール類である。例えば、本発明に従う方法を用いて、プレビタミンＤ２および６Ｚ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエンを容易に、それぞれルミステロール２および９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンに変換することができ、タキステロール２および６Ｅ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエンをそれぞれ照射することによって同じ生成物を製造することができる。
【００１９】
以下に示す特定実施例を参照して、本発明をここにより詳しく説明する。
【００２０】
【実施例】
９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンの製造
４０ｇの９アルファ，１０ベータ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンを４リットルの酢酸メチルに溶解する。この得られる溶液を、次に、冷却しながら窒素雰囲気中、１５００Ｗの中圧水銀ランプ（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＨＯＶＲ）で照射する。２６０ｎｍ以下の波長を有する全ての光を吸収するフィルターを用いる。１．３時間後溶液が得られ、これに溶解している物質は、ＨＰＬＣ分析に従い、下記の組成を有している：４９．５％（１９．８ｇ）の開始材料、３３．９％（１３．６ｇ）の６Ｚ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエン、３．３％（１．３ｇ）の６Ｅ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエン、および９．１％（３．６ｇ）の９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン。その後、この水銀ランプをインジウムランプ（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＨＯＶ  ３２／２０００Ｒ）に置き換えた後、３００ｎｍ以下の波長を有する全ての光を吸収するフィルター液を取り付ける。
【００２１】
該溶液を２．２時間照射した後、再びＨＰＬＣで分析することにより、溶解している物質は下記の組成を有していた：５９．９％（２４．０ｇ）の開始材料、４．７％（１．９ｇ）の６Ｚ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエン、０．２％（０．０８ｇ）の６Ｅ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエン、および３１．０％（１２．４ｇ）の９ベータ，１０アルファ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン。従って、消費された開始材料を基づく所望生成物の収率は７７．３％である。
【００２２】
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００２３】
１．フィルターをかけた紫外光で相当する９アルファ，１０ベータ−５，７−ジエンステロイドもしくはセコ−ステロイドを照射することにより、９ベータ，１０アルファ−５，７−ジエンステロイドを製造する方法において、インジウムランプを用いて照射を行うことを特徴とする方法。
【００２４】
２．インジウム混合水銀放電ランプを用いた該照射に先立って、ＵＶ放射線を生じる通常の光源で該原料ステロイドもしくはセコ−ステロイドを照射することを特徴とする第１項記載の方法。
【００２５】
３．該原料ステロイドもしくはセコ−ステロイドが、一般式
【００２６】
【化２】
0003544682.tif 000003
【００２７】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子；エーテル化されているか、エーテル化されていないか、エステル化されているか、またはエステル化されていないヒドロキシ基；或はケタール化されているか、またはケタール化されていないオキソ官能基であり、そしてＲ２は、所望に応じてフッ素原子、エーテル化されているか、エーテル化されていないか、エステル化されているか、またはエステル化されていないヒドロキシ基、シクロプロピル基、およびケタール化されているか、またはケタール化されていないオキソ官能基から選択される１個以上の置換基で置換されている、１−１６個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基である〕
を有する化合物であることを特徴とする第１または２項記載の方法。
【００２８】
４．該原料ステロイドがエルゴステロール、９アルファ，１０ベータ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンまたは９アルファ，１０ベータ−３−（エチレンジオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オンであることを特徴とする第３項記載の方法。
【００２９】
５．該原料セコ−ステロイドがプレビタミンＤ３または６Ｚ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエンであることを特徴とする第３項記載の方法。
【００３０】
６．該原料セコ−ステロイドがタキステロール３または６Ｅ−９，１０−セコ−３，２０−ビス（エチレンジオキシ）−プレグナ−５（１０），６，８−トリエンであることを特徴とする第３項記載の方法。