【手続補正書】
【提出日】平成29年4月17日(2017.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子操作細胞であって、
（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
（ｂ）ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαとを含む融合タンパク質
を含む、前記細胞。
【請求項２】
前記融合タンパク質が、配列番号６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
前記融合タンパク質が、配列番号６のアミノ酸配列を含む請求項２に記載の細胞。
【請求項４】
前記融合タンパク質が、配列番号７に少なくとも９０％同一である配列を含むＤＮＡによってコードされる請求項１に記載の細胞。
【請求項５】
前記融合タンパク質が、配列番号７の配列を含むＤＮＡによってコードされる請求項４に記載の細胞。
【請求項６】
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡを、前記細胞のゲノム中に組み込む請求項１に記載の細胞。
【請求項７】
前記融合タンパク質をコードするＤＮＡが、染色体外ベクター中に含まれる請求項１に記載の細胞。
【請求項８】
前記融合タンパク質をコードするＤＮＡを、前記細胞のゲノム中に組み込む請求項１に記載の細胞。
【請求項９】
治療を必要とするヒト対象においてがんを治療するための組成物であって、請求項１に記載の１つ以上の細胞を含む組成物。
【請求項１０】
前記細胞が、がん細胞抗原を標的にするＣＡＲを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記対象が、以前に抗がん治療を経験している請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象が、寛解期である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記対象が、前記がんの症状がないが、検出可能ながん細胞を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
配列番号６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＩＬ−１５，ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質。
【請求項１５】
配列番号６のアミノ酸配列を含む請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
配列番号６に少なくとも９０％同一であるＩＬ−１５，ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項１７】
配列番号７に少なくとも９０％同一である配列を含む請求項１６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１６に記載のポリヌクレオチドを含む遺伝子操作細胞。
【請求項１９】
前記細胞が、Ｔ細胞、Ｔ前駆細胞、ＮＫ細胞またはａＡＰＣである請求項１８に記載の細胞。
【請求項２０】
前記がん細胞抗原が、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、ＣＤ５６、ＥＧＦＲ、ＣＤ１２３、ｃ−ｍｅｔ、ＧＤ２、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＭＵＣ−１、ＣＤ２３またはＣＤ３０である請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記がんが白血病または固形腫瘍である請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記融合タンパク質が前記ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαとを連結するリンカーをさらに含む請求項１に記載の細胞。
【請求項２３】
前記リンカーがセリン−グリシンリンカーをさらに含む請求項２２に記載の細胞。
【請求項２４】
前記融合タンパク質が、ＩｇＥシグナルペプチドをさらに含む請求項１に記載の細胞。
【請求項２５】
ＤＮＡを含む遺伝子操作細胞であって、該ＤＮＡは、
（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）；および
（ｂ）ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαとを含む融合タンパク質
をコードする、細胞。
【請求項２６】
トランスポゼースをさらに含む請求項２５に記載の細胞。
【請求項２７】
前記トランスポゼースが、スリーピングビューティトランスポゼースである請求項２６に記載の細胞。
【請求項２８】
前記トランスポゼースが、ＤＮＡ発現ベクターとして提供される請求項２６に記載の細胞。
【請求項２９】
前記トランスポゼースが、スリーピングビューティトランスポゼースをコードするｍＲＮＡである請求項２６に記載の細胞。
【請求項３０】
前記ｍＲＮＡは、キャップ、ポリＡ尾部またはその両方を含む請求項２９に記載の細胞。
【請求項３１】
前記融合タンパク質が、配列番号６に少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む請求項２２に記載の細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、かつ本発明のある態様をさらに実証するために含まれる。本明細書中に提示される具体的な実施形態の詳細な説明と合わせてこれらの図面の１つ以上を参照することによって、本発明がより詳細に理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、
（ａ）細胞の試料を対象から得ることと、ここで、前記試料は、Ｔ細胞またはＴ前駆細胞を含む；
（ｂ）前記細胞を、トランスポゾンフランクキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＤＮＡと前記ＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノム中に組み込むのに有効なトランスポゼースとでトランスフェクトし、トランスジェニックＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団を提供することと；
（ｃ）必要に応じて、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の増殖を選択的に高める培地中で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏにて培養することと、ここで、前記トランスジェニックＣＡＲ  Ｔ細胞は培養され、仮にそうであったとしても、１８日以下である、
を含む、前記方法。
（項目２）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、
（ａ）細胞の試料を対象から得ることと、ここで、前記試料は、Ｔ細胞またはＴ前駆細胞を含み、前記対象から得た際に、約２０〜２００ｍｌの初期容量を有する；
（ｂ）前記細胞を、トランスポゾンフランクキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＤＮＡと前記ＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノム中に組み込むのに有効なトランスポゼースとでトランスフェクトし、トランスジェニックＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団を提供することと；
（ｃ）必要に応じて、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の増殖を選択的に高める培地中で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏにて培養することと
を含む、前記方法。
（項目３）
工程（ｂ）前に前記試料中のＴ細胞を精製または濃縮することをさらに含む項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記試料中のＴ細胞を濃縮することが、単核球分画を回収することを含む項目３に記載の方法。
（項目５）
前記トランスジェニックＣＡＲ  Ｔ細胞が、１４日以下で培養される項目１または２に記載の方法。
（項目６）
工程（ａ）乃至（ｃ）のプロセスが、１８日以下で完了する項目１または２に記載の方法。
（項目７）
前記細胞試料が、前記対象から得た際に、約２０〜２００ｍｌの初期容量を有する項目１に記載の方法。
（項目８）
前記細胞試料が、前記対象から得た際に、約５０〜２００ｍｌ、５０〜１００ｍｌ、または１００〜２００ｍｌの初期容量を有する項目２または７に記載の方法。
（項目９）
前記細胞試料が、凍結保存試料である項目１または２に記載の方法。
（項目１０）
前記細胞試料が、臍帯血由来である項目１または２に記載の方法。
（項目１１）
前記細胞試料が、前記対象からの末梢血液試料である項目１または２に記載の方法。
（項目１２）
前記細胞試料をアフェレーシスにより得た項目１または２に記載の方法。
（項目１３）
前記細胞試料を静脈穿刺により得た項目１または２に記載の方法。
（項目１４）
前記細胞試料が、Ｔ細胞の亜集団である項目１または２に記載の方法。
（項目１５）
前記トランスジェニックＣＡＲ細胞が、内因性Ｔ細胞受容体及び／または内因性ＨＬＡを発現するために不活性化される項目１または２に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞試料を得ることが、前記細胞を第三者から得ることを含む項目１または２に記載の方法。
（項目１７）
工程（ｂ）において、ＣＡＲをコードするＤＮＡを前記Ｔ細胞にエレクトロポレートすることを含む項目１または２に記載の方法。
（項目１８）
工程（ｂ）において、前記細胞をウイルスに感染または該ウイルスで形質導入することを伴わない項目１または２に記載の方法。
（項目１９）
前記細胞をトランスフェクトすることが、膜結合型Ｃγサイトカインをコードする核酸で前記細胞をトランスフェクトすることをさらに含む項目１または２に記載の方法。
（項目２０）
前記膜結合型Ｃγサイトカインが、膜結合型のＩＬ−７、ＩＬ−１５、またはＩＬ−２１である項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記膜結合型Ｃγサイトカインが、ＩＬ−１５−ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質である項目１９に記載の方法。
（項目２２）
ＣＡＲをコードする前記ＤＮＡが、プラスミドである項目１または２に記載の方法。
（項目２３）
前記トランスポゼースが、ＤＮＡ発現ベクターとして提供される項目１または２に記載の方法。
（項目２４）
前記トランスポゼースが、ｍＲＮＡとして提供される項目１または２に記載の方法。
（項目２５）
前記ｍＲＮＡが、キャップド及び／またはポリＡ尾部を含む項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記トランスポゼースが、ポリペプチドまたは発現可能ＲＮＡとして提供される項目１または２に記載の方法。
（項目２７）
前記トランスポゼースが、サケ科型Ｔｃ１様トランスポゼース（ＳＢ）である項目１または２に記載の方法。
（項目２８）
前記トランスポゼースが、ＳＢ１１またはＳＢ１００ｘトランスポゼースである項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養すること（ｃ）が、前記ＣＡＲ発現Ｔ細胞の増殖を刺激する樹状細胞または人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）の存在下で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することを含み得る項目１または２に記載の方法。
（項目３０）
前記ａＡＰＣが、トランスジェニックＫ５６２細胞である項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ａＡＰＣが、（ｉ）前記トランスジェニックＣＡＲ細胞上で発現した前記ＣＡＲにより標的とされる抗原；（ｉｉ）ＣＤ６４；（ｉｉ）ＣＤ８６；（ｉｉｉ）ＣＤ１３７Ｌ；及び／または（ｖ）前記ａＡＰＣの表面上で発現した膜結合型ＩＬ−１５を含む項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ａＡＰＣが、前記ａＡＰＣの表面上で発現したＣＡＲ結合抗体またはその断片を含む項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ａＡＰＣが、Ｔ細胞を活性化または共刺激する付加分子を含む項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記付加分子が、膜結合型Ｃγサイトカインを含む項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ａＡＰＣが不活性化される項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記ａＡＰＣが照射される項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ａＡＰＣが、感染性物質について試験し、該感染性物質を含まないことが確認された項目２９に記載の方法。
（項目３８）
ａＡＰＣの存在下で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することが、ＩＬ−２１及び／またはＩＬ−２を含む培地中で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することを含む項目２９に記載の方法。
（項目３９）
ａＡＰＣの存在下で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞を培養することが、約１０：１〜約１：１０（ａＡＰＣに対するＣＡＲ細胞）の比率で前記細胞を培養することを含む項目２９に記載の方法。
（項目４０）
前記トランスジェニック細胞を培養すること（ｃ）が、７、１４、２１、２８、３５、または４２日以下である項目１または２に記載の方法。
（項目４１）
前記トランスジェニック細胞を培養すること（ｃ）が、前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団の１倍加未満をもたらす項目１または２に記載の方法。
（項目４２）
前記トランスジェニック細胞を培養すること（ｃ）が、前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団の少なくとも１倍加をもたらす項目１または２に記載の方法。
（項目４３）
前記トランスジェニック細胞が、ａＡＰＣの存在下でｅｘ  ｖｉｖｏ培養されない項目１または２に記載の方法。
（項目４４）
工程（ｂ）または工程（ｃ）の後にＣＡＲ発現Ｔ細胞の前記細胞集団を濃縮することをさらに含む項目１または２に記載の方法。
（項目４５）
前記濃縮することが、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含む項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記濃縮することが、ＣＡＲ発現細胞を選別することを含む項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記濃縮することが、常磁性粒子上でＣＡＲ発現細胞を選別することを含む項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ＣＡＲ発現細胞を選別することが、ＣＡＲ結合抗体の使用を含む項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記濃縮することが、ＣＤ５６＋細胞の枯渇を含む項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団の試料を凍結保存することをさらに含む項目１または２に記載の方法。
（項目５１）
前記ＣＡＲが、がん細胞抗原を標的にする項目１または２に記載の方法。
（項目５２）
前記がん細胞抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、ＣＤ２２がん胎児性抗原、アルファフェトプロテイン、ＣＡ−１２５、５Ｔ４、ＭＵＣ−１、上皮腫瘍抗原、前立腺特異抗原、メラノーマ関連抗原、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、葉酸結合タンパク質、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＧＤ２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３、ＣＤ３０、ＣＤ５６、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＧＤ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＩＬ−１１Ｒα、κ鎖、λ鎖、ＣＳＰＧ４、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＶＥＧＦＲ２、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３の組み合わせ、またはＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせである項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記がん細胞抗原が、ＣＤ１９であり、前記ＣＡＲが、ＣＤ１９標的ＣＡＲである項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＣＡＲが、配列番号１に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ１９標的ＣＡＲである項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記ＣＡＲが、ＨＥＲＶ−Ｋエンベロープタンパク質標的ＣＡＲである項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記ＣＡＲが、モノクローナル抗体６Ｈ５のｓｃＦｖ配列を含む項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ＣＡＲが、病原体抗原を標的にする項目１または２に記載の方法。
（項目５８）
前記病原体が、真菌病原体、ウイルス性病原体、または細菌性病原体である項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記病原体が、マラリア原虫、トリパノソーマ、アスペルギルス、カンジダ、ＨＳＶ、ＲＳＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＪＣウイルス、ＢＫウイルス、またはエボラ病原体である項目５７に記載の方法。
（項目６０）
項目１または２に記載の方法により作製されたＴ細胞組成物。
（項目６１）
疾患を有するヒト対象においてＴ細胞応答をもたらす項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
前記疾患が、細胞増殖性疾患である項目６１に記載の組成物。
（項目６３）
前記細胞増殖性疾患が、自己免疫疾患であり、前記ＣＡＲが、前記自己免疫細胞を標的にする項目６１に記載の組成物。
（項目６４）
前記細胞増殖性疾患が、がんであり、前記ＣＡＲが、がん細胞抗原を標的にする項目６２に記載の組成物。
（項目６５）
前記対象が、以前に抗がん治療を経験している項目６１に記載の組成物。
（項目６６）
前記対象が、寛解期であるかまたは、前記対象が、前記がんの症状がないが、検出可能ながん細胞を含む項目６１に記載の組成物。
（項目６７）
前記疾患が、病原体により引き起こされる感染性疾患であり、前記ＣＡＲが、病原体抗原を標的にする項目６１に記載の組成物。
（項目６８）
ＨＥＲＶ−Ｋのエンベロープタンパク質を標的にする発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を含む単離トランスジェニック細胞。
（項目６９）
前記細胞が、ヒト細胞である項目６８に記載の単離細胞。
（項目７０）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡを、前記細胞のゲノム中に組み込む項目６８に記載の単離細胞。
（項目７１）
前記ＣＡＲが、配列番号４に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む項目６８に記載の単離細胞。
（項目７２）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡが、トランスポゾン反復配列によりフランクされる項目６８に記載の単離細胞。
（項目７３）
配列番号５に少なくとも約９０％同一である組み込みＤＮＡ配列を含む項目６８に記載の単離細胞。
（項目７４）
前記ＣＡＲが、モノクローナル抗体６Ｈ５のＣＤＲ配列を含む項目６８に記載の単離細胞。
（項目７５）
前記ＣＡＲが、モノクローナル抗体６Ｈ５のｓｃＦｖ配列を含む項目７３に記載の単離細胞。
（項目７６）
前記ＣＡＲが、配列番号４のアミノ酸配列を含む項目７３に記載の単離細胞。
（項目７７）
前記対象に項目６８に記載のトランスジェニック細胞の有効量を投与することを含む、疾患を有するヒト対象においてＴ細胞応答をもたらす方法。
（項目７８）
発現キメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）及び発現膜結合型ＩＬ−１５を含む単離トランスジェニック細胞であって、
前記膜結合型ＩＬ−１５が、ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαとの間の融合タンパク質を含む、前記単離トランスジェニック細胞。
（項目７９）
前記細胞が、ヒト細胞である項目７８に記載の単離細胞。
（項目８０）
前記膜結合型ＩＬ−１５が、配列番号６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む項目７８に記載の単離細胞。
（項目８１）
前記膜結合型ＩＬ−１５が、配列番号６のアミノ酸配列を含む項目８０に記載の単離細胞。
（項目８２）
配列番号７に少なくとも９０％同一であるポリヌクレオチド配列を含む項目７８に記載の単離細胞。
（項目８３）
配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む項目８２に記載の単離細胞。
（項目８４）
前記ＣＡＲをコードするＤＮＡを、前記細胞のゲノム中に組み込む項目７８に記載の単離細胞。
（項目８５）
前記膜結合型ＩＬ−１５をコードするＤＮＡが、染色体外要素を含む項目７８に記載の単離細胞。
（項目８６）
前記膜結合型ＩＬ−１５をコードするＤＮＡを、前記細胞のゲノム中に組み込む項目７８に記載の単離細胞。
（項目８７）
前記対象に項目７８に記載のトランスジェニック細胞の有効量を投与することを含む、疾患を有するヒト対象においてＴ細胞応答をもたらす方法。
（項目８８）
前記疾患が、がんであり、前記ＣＡＲが、がん細胞抗原を標的にする項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記対象が、以前に抗がん治療を経験している項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記対象が、寛解期である項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記対象が、前記がんの症状がないが、検出可能ながん細胞を含む項目８９に記載の方法。
（項目９２）
配列番号１；配列番号４、または配列番号６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む組み換えポリペプチド。
（項目９３）
配列番号１に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＣＤ１９標的ＣＡＲを含む項目９２に記載のポリペプチド。
（項目９４）
配列番号１のアミノ酸配列を含む項目９３に記載のポリペプチド。
（項目９５）
配列番号４に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＨＥＲＶ−Ｋ標的ＣＡＲを含む項目９２に記載のポリペプチド。
（項目９６）
配列番号４のアミノ酸配列を含む項目９５に記載のポリペプチド。
（項目９７）
配列番号６に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む膜結合型ＩＬ−１５を含む項目９２に記載のポリペプチド。
（項目９８）
配列番号６のアミノ酸配列を含む項目９７に記載のポリペプチド。
（項目９９）
配列番号１；配列番号４、または配列番号６に少なくとも９０％同一であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
（項目１００）
配列番号２；配列番号３；配列番号５、または配列番号７に少なくとも９０％同一である配列を含む項目９９に記載のポリヌクレオチド。
（項目１０１）
項目９２〜９８に記載のポリペプチドまたは項目９９〜１００に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
（項目１０２）
前記細胞が、Ｔ細胞、Ｔ前駆細胞、またはａＡＰＣである項目１０１に記載の宿主細胞。
（項目１０３）
疾患を有するヒト対象においてＴ細胞応答をもたらす方法であって、
（ａ）前記対象から細胞の試料を得ることと、ここで、前記試料は、Ｔ細胞またはＴ前駆細胞を含む；
（ｂ）前記細胞を、トランスポゾンフランクキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＤＮＡと前記ＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノム中に組み込むのに有効なトランスポゼースとでトランスフェクトし、トランスジェニックＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団を提供することと；
（ｃ）必要に応じて、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の増殖を選択的に高める培地中で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏにて培養することと、ここで、前記トランスジェニックＣＡＲ  Ｔ細胞は培養され、仮にそうであったとしても、１８日以下である；
（ｄ）Ｔ細胞応答をもたらすために、前記対象に前記トランスジェニックＣＡＲ  Ｔ細胞の有効量を投与することと
を含む、前記方法。
（項目１０４）
疾患を有するヒト対象においてＴ細胞応答をもたらす方法であって、
（ａ）前記対象から細胞の試料を得ることと、ここで、前記試料は、Ｔ細胞またはＴ前駆細胞を含み、前記対象から得た際に、約２０〜２００ｍｌの初期容量を有する；
（ｂ）前記細胞を、トランスポゾンフランクキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＤＮＡと前記ＣＡＲをコードする前記ＤＮＡを前記細胞のゲノム中に組み込むのに有効なトランスポゼースとでトランスフェクトし、トランスジェニックＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団を提供することと；
（ｃ）必要に応じて、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の増殖を選択的に高める培地中で前記トランスジェニックＣＡＲ細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏにて培養することと；
（ｄ）Ｔ細胞応答をもたらすために、前記対象に前記トランスジェニックＣＡＲ  Ｔ細胞の有効量を投与することと
を含む、前記方法。