(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003602449.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、ａ）−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）、
ｂ）−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）又は、
ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ｍは１又は２である）
であり、
Ｒ2は、ベンジルであり、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されており、
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、又はアミノカルボニルであり、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、又はシアノである）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がエチルアセトアミドである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｒ3又は−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ3である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がメトキシプロピル又はヒドロキシプロピルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアミノカルボニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、メタンスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロメタンスルホニル又はアミノカルボニルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がアセチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
１．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド、
２．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、
３．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、
４．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エタノール、
５．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、
６．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル、
７．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、
８．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、
９．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンスルホンアミド、
１０．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミド、
１１．（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、
１２．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１８】
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷に対して活性である活性化合物をさらに含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
終末器官損傷が心不全又は腎不全である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を含む薬物の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
終末器官損傷が心不全又は腎不全である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（II）
【化２】
0003602449.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義したとおりであり、Ｐ1は、ＮＨ保護基である）
の化合物から保護基Ｐ1を開裂することを含む方法。
【請求項２３】
ＮＨ保護基が、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキルシリルアルキルオキシカルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項２２及び２３記載の方法によって調製される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷に関連する疾病を治療するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
終末器官損傷が心不全又は腎不全である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式（II）
【化３】
0003602449.tif 000015
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義したとおりであり、Ｐ1は、ＮＨ保護基である）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン誘導体、その製造方法及び薬物としてのその使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0003602449.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、ａ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３，Ｒ４）（ｋは２、３又は４である）、
ｂ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｒ３（ｋは２、３又は４である）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ｍは１又は２である）又は
ｄ）−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ６（ｌは１、２又は３である）
であり、
Ｒ２は、低級シクロアルキルアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル基は、場合によっては、独立して、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はニトロによって置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、アミノカルボニルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、
Ｒ６は、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、ただし、イミダゾリル又はトリアゾリルがＣ−Ｎ結合を介して結合しているならば、ｌは、２又は３である）の新規なピペリジン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明のピペリジン誘導体は、天然酵素レニンに対して阻害活性を有する。したがって、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に関連する障害の治療に使用することができる。したがって、本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に関連する疾病の予防及び／又は治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。さらには、本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に関連する疾病の治療薬を調製するための当該化合物の使用に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００７】
ＷＯ９７／０９３１１は、類似構造のピペリジン誘導体を開示している。しかし、これらのテトラヒドロキノリン化合物は、低いインビトロ効力しか示さない。
【０００８】
別段記載しない限り、以下の定義を述べて、本明細書の発明を記載するために使用する種々の術語の意味及び範囲を説明し、明確にする。
【０００９】
本明細書で使用する「低級」とは、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基に関していう。
【００１０】
「アルキル」とは、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１６個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００１１】
「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基をいう。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基によって例示される。
【００１２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個の一価の炭素環式基をいう。
【００１３】
「シクロアルキルアルキル」とは、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個の一価の炭素環式基を有する、炭素原子１〜５個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭素基をいう。
【００１４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、フッ素及び塩素が好ましい。
【００１５】
「アルコキシ」とは、基Ｒ′−Ｏ−（Ｒ′はアルキルである）をいう。
【００１６】
「アルキルスルホニル」とは、基−ＳＯ２−Ｒ′（Ｒ′は低級アルキルである）をいう。
【００１７】
「アミノスルホニル」とは、基ＮＨ２−ＳＯ２−をいう。
【００１８】
「アルキルアミノスルホニル」とは、基Ｒ′−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ′はアルキルである）をいう。
【００１９】
「アルキルアミノカルボニル」とは、基Ｒ′−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアルキルである）をいう。
【００２０】
「アルキルカルボニル」とは、基Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアルキルである）をいう。
【００２１】
「アミノカルボニル」とは、基Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」とは、基Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアルコキシである）をいう。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニル」とは、基Ｒ′Ｒ″Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′及びＲ″はアルキルである）をいう。
【００２４】
「薬学的に許容しうる塩」とは、式（Ｉ）の化合物の、生命体に対して非毒性である無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。
【００２５】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【００２６】
【化５】
0003602449.tif 000003
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、ａ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３，Ｒ４）（ｋは２、３又は４である）、
ｂ）−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｒ３（ｋは２、３又は４である）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ｍは１又は２である）又は
ｄ）−（ＣＨ２）ｌ−Ｒ６（ｌは１、２又は３である）
であり、
Ｒ２は、低級シクロアルキルアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル基は、場合によっては、独立して、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はニトロによって置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、アミノカルボニルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、
Ｒ６は、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、ただし、イミダゾリル又はトリアゾリルがＣ−Ｎ結合を介して結合しているならば、ｌは、２又は３である）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、２個のピペリジン環置換基の相対配置が式（Ｉ）に示すようなトランスでなければならない、光学的に純粋なエナンチオマーの形態又はラセミ化合物として存在することができる。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
【００２９】
より具体的には、本発明は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３，Ｒ４）、好ましくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３，Ｒ４）である、上記式（Ｉ）の化合物に関する。さらに好ましくは、Ｒ１はエチルアセトアミドである。これらの種に好ましい残基Ｒ３は水素である。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｒ３（ｋは２、３又は４である）、より好ましくは、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ３又は−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｒ３、より好ましくは−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｒ３である化合物、たとえばＲ１がメトキシプロピル又はヒドロキシプロピルである化合物である。これらの種に好ましい残基Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくは水素及びメチルである。
【００３１】
そのうえ、本発明は、Ｒ２が、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はニトロから独立して選択される基で場合によっては置換されているベンジルであり、好ましくは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される基、たとえばメトキシで場合によっては置換されている、より好ましくは、１個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、たとえばメトキシ基で置換されているベンジルである化合物に関する。好ましい実施態様では、上記置換基、たとえばメトキシ基は、式（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの接続を提供する置換基に対してオルト位置にある。
【００３２】
本発明のさらなる好ましい実施態様では、Ｒ２は、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基及び１〜３個のハロゲンで置換されているベンジルである。好ましくは、ベンジル基は、１個のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基及び１〜３個のハロゲンによって置換されている。より好ましい実施態様では、アルコキシ基はメトキシであり、式（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの接続を提供する置換基に対してオルト位置にあり、ハロゲンはフッ素である。
【００３３】
もう一つの好ましい実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、アミノカルボニル又はＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、より好ましくはメタンスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリフルオロメタンスルホニル又はアミノカルボニル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、もっとも好ましくはアセチルである。
【００３４】
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ５はシアノ又はアミノカルボニルであり、Ｒ６はイミダゾリルである。
【００３５】
本発明は、特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を開示する。
【００３６】
１．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド、
２．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、
３．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトアミド、
４．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、
５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エタノール、
６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、
７．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル、
８．（３Ｒ，４Ｒ）−〔３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−メチル−アミン、
９．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メチル−アミン、
１０．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピルアミン、
１１．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−アセトアミド、
１２．（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−ブチルアミン、
１３．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、
１４．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、
１５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチルアミン、
１６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、
１７．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、
１８．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンスルホンアミド、
１９．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミド、
２０．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−ジメチル−アミン、
２１．（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、
２２．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド、
２３．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、及び
２４．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−７−〔４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンならびに薬学的に許容しうるこれらの塩。
【００３７】
特に好ましい化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３８】
他の特に好ましい化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール及び（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンならびに薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３９】
本発明はまた、上記化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に対して活性である１種以上の化合物をさらに含むことができる。これらのさらなる化合物の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえばカプトプリル、リジノプリル、エナラプリル及びシラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、アンギオテンシン−（１）−受容体拮抗剤、たとえばロルサルタン（ｌｏｒｓａｒｔａｎ）及びバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、メフルシド（ｍｅｆｒｕｓｉｄ）及びフロセミド、エンドセリン受容体拮抗剤、たとえばボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、エンドセリン変換酵素阻害剤もしくは中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤（拮抗剤）、たとえばニフェジピン、ベラパミル及びジルチアゼム、硝酸塩、たとえば三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）及びイソソルビドジニトレート、β受容体遮断剤、たとえばカルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アルプレノロール及びプロプラノロール、α−１−アドレナリン受容体拮抗剤、たとえばプラゾシン及びテラゾシンならびにレセルピンである。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全を治療するための、上記化合物を含む薬物を調製するための上記化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様は、レニンが有意な病理学的役割を演じる障害、特に再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全の予防及び／又は治療の方法であって、上記化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
上記化合物は、式（ＩＩ）
【００４３】
【化６】
0003602449.tif 000004
【００４４】
（式中、Ｐ１は、保護基を表し、残りの記号は、上記意味を有する）
の化合物から保護基を開裂させることによって製造することができる。
【００４５】
保護基Ｐ１の開裂は、そのもの公知の方法で実施することができる。保護基Ｐ１の例は、通常のアミノ保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキルシリルアルキルオキシカルボニル、たとえば２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルである。
【００４６】
これらの保護基の開裂は、酸性もしくは塩基性加水分解、還元法又はルイス酸もしくはフッ化物塩によって実施することができる。酸性加水分解には、不活性溶媒又は溶媒混合物中、鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの溶液を使用することが有利である。適当な溶媒は、アルコール、たとえばメタノール又はエタノール、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレンなどである。塩基性加水分解には、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩、たとえば水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、有機アミン、たとえばピペリジンなどを使用することができる。酸性加水分解に関して上述した不活性有機溶媒を可溶化剤として使用することができる。酸性及び塩基性加水分解の反応温度は、０℃から環流温度までの範囲で異なることができ、約０℃から室温までで反応を実施することが好ましい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒の存在又は非存在で、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸又はギ酸によって開裂させることが簡便である。さらには、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在で、無水臭化亜鉛によって開裂させることができる。トリクロロエトキシカルボニル基の開裂は、好都合には、氷酢酸中、亜鉛によって還元的に実施することができる。反応温度は０℃〜４０℃の範囲であることができ、反応は、室温で実施することが好ましい。２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基の開裂は、不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの存在で、フッ化物イオンにより、好ましくはテトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムにより、約０℃から約室温までの温度で実施することができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームにしたがって調製することができる。
【００４８】
【化７】
0003602449.tif 000005
【００４９】
式１の化合物は、ＷＯ９７／０９３１１に記載されており、式２の化合物の調製のための出発原料として使用することができる。基−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｒ２／Ｐ２の結合は、適当な脱離基を有する、導入される基の誘導体との反応によって選択的に実施することができるが、所望の基はまた、段階を追って構築することもできるし、合成の後寄り段階でさらなる構造的修飾を許す、適当に保護された官能基（Ｐ２）を含むこともできる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラートがアルキル化剤として考慮される。フェノールアルコールとの選択的結合は、そのもの公知であるアルキル化法にしたがって、反応条件下で不活性である溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタン又は極性溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンもしくはピリジン中、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在で、０℃〜１４０℃で実施される。
【００５０】
一般式３及び４の化合物は、２から、脱離基、たとえば臭化物、塩化物、トシルオキシ又はメシルオキシ基によって官能化された７位置にメチレン基を有する適当なキノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体を用いるアルキル化によって得ることができる。第二級アルコールのアルキル化は、そのもの公知である方法にしたがって、たとえば、反応条件下で不活性である溶媒、たとえばエーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、アルコラート形成性塩基、たとえば水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在で、０℃〜４０℃で実施される。アルキル化剤としては、脱離基、たとえば臭化物、塩化物、トシルオキシ又はメシルオキシ基で官能化された７位置にメチレン基を有する適当なキノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体を使用することができる。適当なキノリン誘導体としては、好ましくは、７−ブロモメチル−キノリンヒドロブロミド〔Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， １０５４（１９５５）〕を使用することができる。テトラヒドロキノリン誘導体をアルキル化剤として使用する場合、窒素が、最終的に望まれるか、中間体として適当であるように、保護基又は置換基によって置換されていてもよい。
【００５１】
一般式３のキノリン誘導体は、アルコール溶液、たとえばメタノール又はエタノール中、ニッケル（ＩＩ）又はコバルト（ＩＩ）塩の存在下、０℃〜４０℃でホウ水素化ナトリウムを使用して、一般式４のテトラヒドロキノリン誘導体に還元することができる。
【００５２】
導入される４′置換基が保護官能基Ｐ２を含み、所望の最終置換基を表さない場合、保護官能基、たとえばテトラヒドロピラニル基は、キノリニル−メチル単位の導入ののち、脱離させることができる。そして、脱保護した第一級アルコールをトシラート、メシラート又は適当なハライドに転換し、エーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、アルコラート、たとえばシクロプロピルメタノレート又はトリフルオロエタノレートと反応させると、所望の４′置換基を得ることができる。
【００５３】
一般式４の化合物のテトラヒドロキノリン基のＮアルキル化は、溶媒、たとえばトルエン、テトラヒドフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル−エチル−ケトン、Ｎ−メチル−ピロリドン又はピリジン中、塩基、たとえば水素化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンの存在で、アルキル化剤、たとえばハロ、トシルオキシもしくはメシルオキシ−アルカノール又はアルキルエーテル、ハロ酢酸エステル、ハロ酢酸アミド、ハロアセトニトリル、ハロプロピオン酸エステルもしくはハロ−Ｎ−アルキル−アミドを使用して、０℃〜１４０℃で、最終的には、無機ヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、好ましくはヨウ化カリウム又は有機ヨウ化物塩、たとえばヨウ化テトラメチルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウムであることができる触媒の存在下で実施することができる。
【００５４】
使用されるアルキル化剤は、望まれる完全な置換基を含むこともできるし、合成の後寄り段階でさらなる構造的修飾を可能にする、場合によっては適切に保護された官能基を含むこともできる。さらなる構造態様は、ｉ）ニトリル官能基のアミノ官能基への還元又はｉｉ）アルコールのアミン又はアジ化物への転換を含むことができる。ニトリルの還元は、アルコール溶媒、たとえばメタノール又はエタノール中、ニッケル（ＩＩ）又はコバルト（ＩＩ）塩の存在下、ホウ水素化ナトリウムを使用して、０℃〜４０℃で実施することができる。得られるアミンは、文献で周知である方法、たとえばアミド、スルホンアミド、尿素又はスルホニル尿素誘導体への転換によるさらなる誘導体化の対象になることができる。アルコールのアミン又はアジ化物への転換は、アルコールをハライド、メシラート又はトシラートに転換したのち、第一級、第二級もしくは第三級アミンによる置換又はアジド基による置換を実施し、続いて文献で周知の方法によって第一級アミンに還元することによって実施することができる。
【００５５】
Ｂｏｃ保護基のＰ１の最終的な脱離は、多様な溶媒、たとえばアルコール及びアルコール／水混合物、エーテル及び塩素化炭化水素中、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸の存在で実施することができる。Ｂｏｃ保護基のＰはまた、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中、無水臭化亜鉛によって脱離させることもできる。
【００５６】
したがって、本発明は、式１
【００５７】
【化８】
0003602449.tif 000006
【００５８】
（式中、Ｐ１は、上記で定義したとおりである）
の化合物を式−（ＣＨ２）３−Ｒ２／Ｐ２
（式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりであり、Ｐ２は、Ｒ２の保護基である）
の活性化誘導体と反応させたのち、得られた式２
【００５９】
【化９】
0003602449.tif 000007
【００６０】
の化合物を、７位置にメチレン基を有する活性化キノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体と反応させ、場合によっては、キノリン生成物を還元して式４
【００６１】
【化１０】
0003602449.tif 000008
【００６２】
の化合物を得たのち、式４の化合物をアルキル化剤でＮアルキル化して式５
【００６３】
【化１１】
0003602449.tif 000009
【００６４】
（式中、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１／Ｒ３は、場合によってはさらなる保護基を有する上記Ｒ１を表す）
の化合物を得て、場合によっては保護基を開裂させて上記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む上記方法を含む。
【００６５】
出発化合物１は当該技術で公知であり、ＷＯ９７／０９３１１に記載の方法又は以下の反応にしたがって調製することができる。
【００６６】
式７
【００６７】
【化１２】
0003602449.tif 000010
【００６８】
（式中、Ａは、アリーレン、たとえばフェニルであり、Ｒ１′は、−Ｃ＊Ｒ３′Ｒ４′Ｒ５′であり、Ｒ２′は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルスルホニル、−Ｏ−アリールスルホニル、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ３′は、水素であり、Ｒ４′は、アリールであり、Ｒ５′は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｃ＊は、不斉炭素原子である）
の化合物をヒドロホウ素化して式８
【００６９】
【化１３】
0003602449.tif 000011
【００７０】
の化合物を得たのち、場合によっては所望の立体異性体を単離する。ヒドロホウ素化反応は、当該技術で公知であるヒドロホウ素化反応と同様に、たとえば非キラル又はキラルなヒドロホウ素化試薬を使用して実施することができる。このような化合物の好ましい例は、ＮａＢＨ４／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＢＨ３−ジメチルスルフィド錯体、ＢＨ３−トリエチルアミン錯体、９−ボラビシクロ（３．３．１）−ノナン及びイソピノカンフェイル−ボラン又は前記化合物いずれかの化学的同等物である。特に好ましいものは、式２の化合物をＮａＢＨ４／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＨ３−ＴＨＦ又はイソピノカンフェイルボランと反応させる上記方法である。もっとも好ましいものは、ＮａＢＨ４／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ及びイソピノカンフェイルボランである。最後に、キラルな補助基Ｒ１′及びＲ２′エーテル官能基を、文献に記載されている公知の方法、たとえば水添分解によって開裂させることができる。そして、ピペリジン基を上記保護基Ｐ１で保護することができる。
【００７１】
本発明は、上記方法のいずれかによって調製される、式（Ｉ）のすべての化合物に関する。
【００７２】
本発明はまた、高血圧及び心不全ならびに緑内障、心筋梗塞、腎不全及び再狭窄に関連する疾病の治療のための上記化合物に関する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用可能なその塩は、天然酵素レニンに対して阻害活性を有する。酵素レニンは、腎臓から血中に通過し、そこで、アンギオテンシノーゲンの開裂をもたらすとともにデカペプチドアンギオテンシンＩを形成させる。デカペプチドアンギオテンシンＩは、その後、肺、腎臓及び他の器官でオクタペプチドアンギオテンシンＩＩに開裂される。アンギオテンシンＩＩは、直接的に動脈収縮によってだけでなく、間接的に副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの放出（細胞外液量の増加を伴う）によっても血圧を上昇させる。この増加は、アンギオテンシンＩＩそのものの作用又はそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンＩＩＩの作用に起因する。レニンの酵素活性の阻害薬は、アンギオテンシンＩの形成の減少をもたらし、その結果として、アンギオテンシンＩＩの形成をより少なくする。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少が、レニン阻害薬の血圧低下活性の直接的な理由である。
【００７４】
レニン阻害薬のインビトロ効力は、Ｗ． ＦｉｓｃｈｌｉらによってＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ｖｏｌ． １８（１）， ２２−３１（１９９１）又はＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２２（１）， ９−１７（１９９３）に記載されているように、以下に記載する試験によって実験的に実証することができる。試験は、Ｄ． Ｔ． ＰａｌｓらによってＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ｖｏｌ． ８， １１０５−１１１２（１９８６）に、又はＪ． ＢｏｇｅｒらによってＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２８， １７７９−１７９０（１９８５）に、又はＪ． Ｆ． ＤｅｌｌａｒｉａらによってＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３０， ２１３７−２１４４（１９８７）に、又はＴ． ＫｏｋｕｂｕらによってＢｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １１８， ９２９−９３３（１９８４）に記載された試験と同様にして実施することができる。
【００７５】
純粋なヒトレニンでのインビトロ試験
試験は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ試験管で実施した。インキュベーション混合物は、（１）アンギオテンシンＩ２〜３ｎｇ／ｍｌ／ｈｒのレニン活性に十分な、緩衝剤Ａ（０．１Ｍリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％アジ化ナトリウム及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有）中のヒトレニン１００μｌ、（２）緩衝剤Ａ１４５μｌ、（３）１０ｍＭ塩酸中１０ｍＭヒトテトラデカペプチドレニン基質（ｈＴＤ）３０μｌ、（４）阻害薬の有無を問わないジメチルスルホキシド１５μｌ及び（５）０．０３モル硫酸ヒドロキシキノリン水溶液１０μｌからなるものであった。
【００７６】
サンプルを三組同時に３７℃及び４℃で３時間インキュベートした。試験管１本あたり２×１００μｌサンプルを使用して、アンギオテンシンＩの生成をＲＩＡ（標準ラジオイムノアッセイ、臨床検定固相キット）によって計測した。ＲＩＡに使用した抗体の交差反応性は、アンギオテンシンＩ  １００％、アンギオテンシンＩＩ  ０．００１３％、ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）０．０９％であった。アンギオテンシンＩの生成を、３７℃での試験と４℃での試験との差によって測定した。
【００７７】
以下の対照実験を実施した。
（ａ）レニンなし、阻害薬なしで３７℃及び４℃でのｈＴＤサンプルのインキュベート。これらの二つの値の差がアンギオテンシンＩ生成のベース値を与えた。（ｂ）レニンを使用し、阻害薬なしで３７℃及び４℃でのｈＴＤサンプルのインキュベート。これらの二つの値の差がアンギオテンシンＩ生成の最大値を与えた。
【００７８】
各サンプルで、測定されたアンギオテンシンＩ生成量からアンギオテンシンＩ生成のベース値を差し引いた。最大値とベース値との差が、レニンによる最大基質加水分解の値（＝１００％）を与えた。
【００７９】
結果を、酵素活性が５０％阻害される阻害薬の濃度を示すＩＣ５０値として示す。ＩＣ５０値は、ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇプロットからの線形回帰曲線から決定した。
【００８０】
この試験で得られた結果を以下の表にまとめる。
【００８１】
【表１】
0003602449.tif 000012
【００８２】
Ａ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド、
Ｂ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、
Ｃ＝（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、
Ｄ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、
Ｅ＝（３ＲＳ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル、
Ｆ＝（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、
Ｇ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、
Ｈ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンスルホンアミド、
Ｉ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミド、
Ｊ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、
Ｋ＝（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド
【００８３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化すると、インビボで親化合物に戻すことができるプロドラッグ誘導体が得られることが理解されよう。そのようなプロドラッグの例は、生理的に許容可能であり、代謝的に不安定なエステル誘導体、たとえばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。さらには、代謝的に不安定なエステルと同様な、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理的に許容可能な同等物もまた、本発明の範囲に入る。
【００８４】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物を含む薬物もまた、そのような薬物を製造するための、式（Ｉ）の１種以上の化合物と、所望により、１種以上の他の治療的に貴重な物質とを生薬投与形態に合わせることを含む方法と同様、本発明の目的である。
【００８５】
医薬組成物は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。投与はまた、たとえば坐剤を使用して直腸的に実施することもできるし、たとえば軟膏、クリーム、ゲル又は溶液を使用して局所的又は経皮的に実施することもできるし、たとえば注射溶液を使用して非経口的、たとえば静脈的、筋肉的、皮下的、鞘内的又は経皮的に実施することもできる。さらには、投与は、舌下的に実施することもできるし、眼科用調製物として実施することもできるし、エアゾールとして、たとえばスプレーの形態で実施することもできる。
【００８６】
錠剤、コーティング錠、糖剤又は硬ゼラチンカプセルの調製には、本発明の化合物を、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤とで添加混合することができる。錠剤、糖剤又は硬ゼラチンカプセルに適した賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク又はステアリン酸もしくはその塩を含む。
【００８７】
軟ゼラチンカプセルとで使用するのに適した賦形剤は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質にしたがって、軟ゼラチンカプセルの場合には賦形剤はまったく不要になるかもしれない。
【００８８】
溶液及びシロップの調製には、使用することができる賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースを含む。
【００８９】
注射溶液の場合、使用することができる賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を含む。
【００９０】
坐剤及び局所又は経皮的塗布の場合、使用することができる賦形剤は、たとえば天然もしくは硬化油、ロウ、脂肪及び半固体もしくは液体ポリオールを含む。
【００９１】
医薬組成物はまた、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含むことができる。また、先に述べたように、他の治療的に活性な薬剤を含むこともできる。
【００９２】
調製物の製造に使用されるすべてのアジュバントが非毒性であることが必須条件である。
【００９３】
静脈、筋肉又は経口投与が好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求ならびに適用形態に依存する。一般に、１日あたり約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜３００ｍｇが考えられる。
【００９４】
以下の例が本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
実施例
実施例１
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．５０ｇ（５６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（ＷＯ９７／０９３１１）１２．６８ｇ（５９．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１２．４４ｇ（９０．００ｍｍｏｌ）で順次に処理した。この混合物を１２０℃で２６時間攪拌した。続いて、塩をろ別し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を高真空で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの大部分を除去し、氷／水混合物３００ｍｌに注加し、水相をジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を少量の水で一度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物（３１．６４ｇ）を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離剤として使用して分離し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５．４ｇ（５３．８５ｍｍｏｌ、理論値の９５．８％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４８９（Ｍ＋ＮＨ４＋）＋
【００９６】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４０ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモメチル−キノリンヒドロブロミド（１：１）〔Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， １０５４（１９５５）〕２．１８ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したのち、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．８３ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。続いて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水に注加し、生成物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を蒸留水で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物（黄色の油状物５．２ｇ）をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン２：１を用いてクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イル−メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７７ｇ（６．１５ｍｍｏｌ、理論値の８５．４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イル−メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７７ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物０．７３ｇ（３．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）をメタノール５０ｍｌに溶解した。ホウ水素化ナトリウム０．９３ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ３０分かけて加えた。そして、得られた黒色懸濁液を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、５％塩化アンモニウム溶液１５０ｍｌとエーテル４００ｍｌとの激しく攪拌した混合物にゆっくりと注加した。３０分間さらに攪拌したのち、有機相を分離した。淡青色の水相をエーテル５０ｍｌで５回さらに抽出した。合わせた有機相を蒸留水で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物（黄色の油状物３２．２ｇ）をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いてクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９２ｇ（４．７３ｍｍｏｌ、理論値の７７．０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
（ｄ）アセトニトリル６ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０７ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−２−クロロエチルアセトアミド０．８２ｇ（６．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、無水炭酸ナトリウム０．５３ｇ（５．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びヨウ化カリウム０．０５６ｇ（０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）で順次に処理した。この混合物を４８時間環流させた。続いて、氷／水混合物１００ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として使用して分離し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９１ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、理論値の３９．２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
（ｅ）１，２−ジクロロエタン９ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を無水臭化亜鉛０．６２ｇ（２．７５ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した。懸濁液をアルゴン雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。続いて、氷水１００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０ｍｌとの混合物に注加した。水相を酢酸エチル５０ｍｌで５回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド０．３６ｇ（０．６０ｍｍｏｌ、理論値の４８．０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例２
（ａ）実施例１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ９７／０９３１１）を１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（ＷＯ９７／０９３１１）で処理して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得た。
ＭＳ：４８９（Ｍ＋ＮＨ４＋）＋
【０１０１】
（ｂ）実施例１（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７−ブロモメチル−キノリンヒドロブロミド（１：１）〔Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， １０５４（１９５５）〕で処理して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを非晶質で淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
（ｃ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還元して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
（ｄ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６７ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ブロモ酢酸エチル０．２１ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．０５７ｇ（１．３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）で順次に処理した。そして、混合物を８０℃で２時間攪拌した。次に、水素化ナトリウム懸濁液（鉱油中５５％）０．０４７ｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びブロモ酢酸エチル０．１８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、懸濁液を８０℃でさらに８時間攪拌した。続いて、懸濁液を氷／水混合物１００ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンと酢酸エチルとの１９：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、理論値の３３．０％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
（ｅ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例３
（ａ）実施例２（ｄ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕をヨードアセトアミドでアルキル化して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−カルバモイル−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−カルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを臭化亜鉛で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトアミドを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例４
（ａ）トルエン１０ｍｌ及びＮ−メチル−ピロリドン０．１ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕２．０８ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロパノール１．４１ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、無水リン酸水素二ナトリウム１．４４ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。懸濁液を不活性雰囲気下で２４時間環流させた。続いて、反応混合物を氷／水混合物２００ｍｌに注加し、酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９４ｇ（２．８７ｍｍｏｌ、理論値の８５．２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
（ｂ）メタノール１．５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２００ｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ２Ｎ／メタノール１．５ｍｌで処理した。混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を氷水１００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０ｍｌとの混合物に注加した。水相を酢酸エチル５０ｍｌで５回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン０．１２６ｇ（０．２１９ｍｍｏｌ、理論値の７４．１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例５
（ａ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕を２−ブロモ−１−エタノールでアルキル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エタノールを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例６
（ａ）メタノール５ｍｌ中（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例２（ｄ）〕０．１３３ｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水炭酸カリウム０．１０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を２５℃で１時間攪拌した。塩をろ別し、ろ液を濃縮した。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０６０ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ、理論値の４６．１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例７
（ａ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕をメチル−３−ブロモプロパノエートでアルキル化して、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例８
（ａ）実施例４（ａ）に記載の手順にしたがって、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕を３−ブロモ−１−プロパノールでアルキル化して、（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
（ｂ）ジクロロメタン２ｍｌ中（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０４０ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．０７８ｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１．３当量）の氷冷溶液に塩化メタンスルホニル０．０７４ｇ（０．０６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。次に、反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間攪拌し、氷／水混合物１００ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０２９ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ、理論値の６６．１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
（ｃ）（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０２９ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）を３３％メチルアミンのエタノール溶液１ｍｌに溶解した。２５℃で５時間攪拌したのち、反応混合物を氷／水混合物２５ｍｌに注加し、ジクロロメタン２５ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０１９ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ、理論値の７１．８％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
（ｄ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−メチル−アミンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例９
（ａ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例５（ａ）〕を塩化メタンスルホニルで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
（ｂ）実施例８（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメチルアミンで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
（ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メチル−アミンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１０
（ａ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例４（ａ）〕を塩化メタンスルホニルで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、さらなる特性付けなしでそのまま次の工程に使用した。
ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
（ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌ中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２００ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液を無水アジ化ナトリウム０．０２５ｇ（０．３９８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、５０℃で４５分間攪拌した。そして、反応混合物を氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アジド−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１６２ｇ（０．２３１ｍｍｏｌ、理論値の８６．８％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
（ｃ）ホウ水素化ナトリウム０．０２６ｇ（０．６９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、メタノール１．５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アジド−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１６２ｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物０．０２８ｇ（０．１１６ｍｍｏｌ、０．５当量）の十分に攪拌した溶液に４部に分けて加えた。２５℃で１５分間攪拌したのち、反応混合物を、氷水５０ｍｌと塩化アンモニウム飽和溶液１０ｍｌとの十分に攪拌した混合物に注加し、１５分間攪拌した。淡青色の水相を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１４０：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２０ｇ（０．１７８ｍｍｏｌ、理論値の７７．１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
（ｄ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピルアミンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例１１
（ａ）ジクロロメタン１ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１０（ｃ）〕０．０７０ｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．０１３ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の氷冷溶液に塩化アセチル０．００９ｇ（０．１１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応物を室温まで温まらせたのち、氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アセチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０６８ｇ（０．０９５ｍｍｏｌ、理論値の９１．３％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アセチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを臭化亜鉛で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−アセトアミドを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１２
（ａ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌ中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２００ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した溶液にシアン化カリウム０．０２６ｇ（０．３９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。５０℃で４５分間攪拌したのち、反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−シアノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３０ｇ（０．１９０ｍｍｏｌ、理論値の７１．４％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
（ｂ）無水ＴＨＦ０．５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−シアノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３０ｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した溶液にＴＨＦ中ボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液１ｍｌを滴下した。７０℃で３時間攪拌したのち、反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１４０：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（４−アミノ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０９０ｇ（０．１３１ｍｍｏｌ、理論値の６８．９％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
（ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（４−アミノ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−ブチルアミンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例１３
（ａ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例９（ａ）〕０．２２０ｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール０．３０ｇ（０．４４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５０ｍｌに注加し、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノールの容量比２０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０６７ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ、理論値の３１．５％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例１４
（ａ）無水メタノール３ｍｌ中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１０（ａ）〕０．２４０ｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％懸濁液）０．０１７ｇ（０．３８３、１．２当量）を加えた。そして、反応物を５０℃で６時間攪拌し、室温まで冷まし、氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの容量比２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１４３ｇ（０．２０８ｍｍｏｌ、理論値の６５．２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例１５
（ａ）実施例１０（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例９（ａ）〕をアジ化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アジド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
（ｂ）実施例１０（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アジド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還元して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
（ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチルアミンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例１６
（ａ）トルエン１５ｍｌ及びＮ−メチルピロリドン２ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕２．５０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル０．９６８ｇ（８．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を無水リン酸水素二ナトリウム２．８８ｇ（２０．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。懸濁液を５０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷まし、氷／水混合物１００ｍｌに注加し、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水５０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンと酢酸エチルとの容量比１０：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２８ｇ（３．４８ｍｍｏｌ、理論値の８５．９％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例１７
（ａ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例９（ａ）〕をメタノール／水素化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例１８
（ａ）ジクロロメタン５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．２５０ｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．０４９ｇ（０．４９３ｍｍｏｌ、１．３当量）の氷冷溶液に塩化メタンスルホニル０．０４７ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌したのち、反応混合物を氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの容量比２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２４７ｇ（０．３３５ｍｍｏｌ、理論値の８８．３％）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例１９
（ａ）テトラヒドロフラン３ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．１００ｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）及びスルファミド０．０２９ｇ（０．３０３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を７２時間環流させた。反応混合物を氷／水混合物５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−スルファモイルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０７１ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ、理論値の６３．２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−スルファモイルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１，２−ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミドを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例２０
（ａ）実施例８（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例９（ａ）〕をエタノール中ジメチルアミンで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−ジメチル−アミンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例２１
（ａ）テトラヒドロフラン２ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．１０３ｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水１ｍｌ中シアン酸ナトリウム０．１０１ｇ（１．５６ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液０．１５６ｍｌ（０．１５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応フラスコに栓をし、懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷／水混合物５０ｍｌに注加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によってｐＨを８に調節し、水相を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−ウレイド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１０６ｇ（０．１３３ｍｍｏｌ、理論値の８５．３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
（ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−ウレイド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例２２
（ａ）実施例１１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕を塩化トリフルオロアセチルでアシル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：７５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１，２−ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミドを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例２３
（ａ）実施例１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ｒａｃ−２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン〔Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５３， （１９８８）， ２５， ５９０３−５９０８〕及び炭酸カリウムと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１：１混合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
（ｂ）実施例１（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１：１混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム懸濁液の存在で、７−ブロモメチル−キノリンヒドロブロミド（１：１）〔Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， １０５４（１９５５）〕と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
（ｃ）メタノール２５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）−及び−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物８．７４ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＨＣｌ２Ｎ／メタノール２５ｍｌを加えた。そして、混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌した。反応混合物を氷／水混合物２００ｍｌに注加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によってｐＨを８に調節し、水相を酢酸エチル２００ｍｌで４回抽出した。合わせた有機相を水２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物をエーテルからの結晶化によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．４０ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ、理論値の７２．３％）を白色固体として得た。
ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
（ｄ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メタンスルホニルと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得た。
ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
（ｅ）テトラヒドロフラン２５ｍｌ中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルカルビノール４．９７ｍｌ（４．４２ｇ、６１．３３ｍｍｏｌ、１０．０当量）の氷冷溶液に水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．５３５ｇ（１２．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を分けて加えた。混合物を５５℃に温め、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷／水混合物２００ｍｌに注加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によってｐＨを８に調節し、水相を酢酸エチル２００ｍｌで４回抽出した。合わせた有機相を水２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの容量比１：２混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３２ｇ（６．０７ｍｍｏｌ、理論値の９９．０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
（ｆ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、塩化Ｎｉ（ＩＩ）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還元して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
（ｇ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパンと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
（ｈ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メタンスルホニルと反応させて、粗（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、さらなる精製又は特性付けなしで使用した。
【０１６０】
（ｉ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、粗（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水素化ナトリウム／メタノールで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
（ｊ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例２４
（ａ）実施例２３（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔実施例２３（ｄ）〕を、テトラヒドロフラン中、２，２，２−トリフルオロ−エタノール及び水素化ナトリウム懸濁液と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
（ｂ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
（ｃ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパンでアルキル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
（ｄ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メタンスルホニルと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、さらなる精製又は特性付けなしで使用した。
【０１６６】
（ｅ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水素化ナトリウム／メタノールで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
（ｆ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジンを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
例Ａ：カプセル
組成
１）式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド５０ｍｇ
２）中鎖モノ−、ジグリセリド９５０ｍｇ
【０１６９】
製造
２）を穏やかな加熱によって液化させ、１）を２）に溶解した。この混合物を適当なサイズの硬又は軟ゼラチンカプセルに充填した。硬ゼラチンカプセルは、たとえばＱｕａｌｉ−Ｓｅａｌ技術を使用してシールすることができる。
【０１７０】
例Ｂ：混合ミセル溶液の形態の注射溶液
組成
式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド３．０ｍｇ
グリココール酸ナトリウム９８．５ｍｇ
大豆レシチン１５８．２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム１．８ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム９．５ｍｇ
注射用の水  全体で１．０ｍｌにするための必要量
【０１７１】
製造
式Ｉの化合物、グリココール酸ナトリウム及び大豆レシチンを所要量のエタノール（又は適当な揮発性溶媒）に溶解した。減圧下、わずかに加熱しながら溶媒を蒸発させた。残渣を緩衝水相に溶解した。この溶液を従来の手順によって処理した。
【０１７２】
例Ｃ：錠剤
組成
１）式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミド２００ｍｇ
２）無水ラクトース１６０ｍｇ
３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８ｍｇ
４）ナトリウム−カルボキシメチルセルロース２０ｍｇ
５）ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
錠剤重量４００ｍｇ
【０１７３】
製造
１）と２）とをしっかりと混合した。その後、混合物を３）の水溶液で湿らせ、混練し、得られた素材を粒状化し、乾燥させ、ふるいにかけた。粒状物を４）及び５）と混合し、適当なサイズの錠剤にプレスした。