【手続補正書】
【提出日】平成29年1月16日(2017.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）
ｉ）ＰＣＳＫ９タンパク質であって、アロステリック調節を誘導する結合部位および低密度リポタンパク質受容体結合部位を含む、ＰＣＳＫ９タンパク質と、
ｉｉ）前記結合部位に結合可能な、３〜８の範囲のアミノ酸配列からなる合成リガンドと、
ｉｉｉ）低密度リポタンパク質受容体および低密度リポタンパク質を含む複数の肝細胞と
を提供することと、
ｂ）前記合成リガンドを前記結合部位に結合することであって、前記合成リガンドが前記タンパク質の立体構造の変化を誘導することと、
ｃ）前記立体構造の変化により、前記低密度リポタンパク質受容体に対する前記低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性を調節することと
を含む方法。
【請求項２】
前記合成リガンドが、アロステリック阻害剤リガンドであり、前記調節により、前記低密度リポタンパク質受容体に対する前記低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性が減少し、それにより前記複数の肝細胞による前記低密度リポタンパク質の内部移行が増大する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記合成リガンドがアロステリックエンハーサーリガンドであり、前記調節により、前記低密度リポタンパク質受容体に対する前記低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性が増大し、それにより前記複数の肝細胞による前記低密度リポタンパク質の内部移行が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記タンパク質の前記立体構造の変化が、誘導適合型の変化および生体力学的な変化からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記合成リガンドが、ＶＹＶＲＦＷ（配列番号２）、ＶＬＥＬＹＷ（配列番号３）、およびＩＳＤＬＳＹ（配列番号４）からなる群から選択される合成ペプチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アロステリック阻害剤がペプチドであり、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６１（配列番号７）、ＳＲＸ６２（配列番号８）、ＳＲＸ６３（配列番号９）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６５（配列番号３）およびＳＲＸ６６（配列番号１１）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記アロステリックエンハーサーペプチドが、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６７（配列番号１２）、ＳＲＸ６８（配列番号１３）、ＳＲＸ６９（配列番号１４）、ＳＲＸ７２（配列番号１７）およびＳＲＸ７３（配列番号１８）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ａ）
ｉ）ＰＣＳＫ９タンパク質であって、アロステリック調節を誘導する結合部位および低密度リポタンパク質受容体結合部位を誘導する結合部位を含む、ＰＣＳＫ９タンパク質と、
ｉｉ）前記結合部位に結合可能な、３〜８の範囲のアミノ酸配列からなる合成リガンドと、
ｉｉｉ）低密度リポタンパク質受容体の集合を含む複数の肝細胞と
を提供することと、
ｂ）前記結合部位に前記合成リガンドを結合することであって、前記合成リガンドが前記タンパク質の立体構造の変化を誘導することと、
ｃ）前記立体構造の変化により前記低密度リポタンパク質リポタンパク質受容体の前記集合を調節することと
を含む、方法。
【請求項９】
前記合成リガンドが、アロステリック阻害剤リガンドであり、前記調節により、前記肝細胞の細胞表面で測定可能な前記低密度リポタンパク質受容体の前記集合が増加する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記合成リガンドが、アロステリックエンハーサーリガンドであり、前記調節により、前記肝細胞の細胞表面で測定可能な前記低密度リポタンパク質受容体の前記集合が減少する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記タンパク質の前記立体構造の変化が、誘導適合型の変化および生体力学的な変化からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記リガンドが合成ペプチドであり、ＶＹＶＲＦＷ（配列番号２）、ＶＬＥＬＹＷ（配列番号３）、およびＩＳＤＬＳＹ（配列番号４）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記アロステリック阻害剤がペプチドであり、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６１（配列番号７）、ＳＲＸ６２（配列番号８）、ＳＲＸ６３（配列番号９）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６５（配列番号３）およびＳＲＸ６６（配列番号１１）からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記アロステリックエンハーサーがペプチドであり、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６７（配列番号１２）、ＳＲＸ６８（配列番号１３）、ＳＲＸ６９（配列番号１４）、ＳＲＸ７２（配列番号１７）およびＳＲＸ７３（配列番号１８）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化１】
2016508722.tif 000001
であって、式中、
ｉ）アミノ酸残基の数ｎが、３〜８の範囲の整数であり；
ｉｉ）構成アミノ酸が、独立して選択した天然または天然ではないアミノ酸の単一のエナンチオマーであり；
ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、置換型または非置換型ベンゾイル、アルキルまたはアリール、メシル−スルホニル、トシル−スルホニルおよびカルバモイルからなる群から選択され；
ｉｖ）Ｒ１が、−ＯＨおよび−ＮＲ４−Ｒ５からなる群から選択され；
ｖ）Ｒ４およびＲ５が独立して、水素；低級アルキル、アリール、シクロアルキル、芳香複素環、ピリジン、テトラゾール、アルコキシ、シクロアルコキシからなる群から選択され；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、ピペリジン；ピロリジン；モルフォリン；ピペラジン；４−メチルピペラジンなどの置換型複素環；またはジヒドロキノリンもしくはインドリンなどの縮合複素環などの複素環として結合し；ｖｉ）Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３が側鎖であり、少なくとも１つの側鎖が、極性基、負電荷極性基、および陽電荷極性基から選択される、
式の化合物。
【請求項１６】
負電荷極性基をさらに含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記負電荷極性基が、側鎖Ｓ１、Ｓ２、またはＳｎに組み込まれるＯ−ホスフェート、Ｏ−スルファート、５−Ｏ−、および５−Ｎ−テトラゾールからなる群のうち少なくとも１つから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記側鎖のうちの少なくとも１つががホスホセリンを含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記側鎖Ｓ１が、−ＣＨ２−ＮＨ−テトラゾールを含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
極性Ｃ末端をさらに含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号２）、β−Ａｌａ−Ｐｈｅ（３−ＣＨ２ＮＨ２）−Ｖａｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｐ）−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０）、Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（配列番号３）、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号１１）、Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（配列番号１２）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１４）、Ａｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１６）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１８）からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、医薬組成物として製剤化される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が医薬品をさらに含む、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記医薬品が、スタチン、心血管治療薬、代謝薬、および高血圧治療薬からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記医薬品が、エゼチミブ、アムロジピンベシル酸塩、シタグリプチン、メトホルミン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、錠剤、液剤、ゲル、カプセル、小袋、マイクロ粒子、リポソーム、ナノ粒子、塩、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、ストリップ剤、座薬、スプレー、および粉体からなる群から選択されるように製剤化される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記極性基が、シトルリンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記極性Ｃ末端がグリシンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
前記陽電荷極性基がアミドである、請求項１５に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
一実施形態では、本発明は、ａ）ｉ）ＰＣＳＫ９タンパク質であって、アロステリック調節を誘導する結合部位および低密度リポタンパク質受容体結合部位を含む、ＰＣＳＫ９タンパク質、ｉｉ）上記結合部位に結合可能なリガンド、ｉｉｉ）低密度リポタンパク質受容体および低密度リポタンパク質を含む複数の肝細胞を提供することと、ｂ）上記結合部位に上記合成リガンドを結合することであって、上記合成リガンドが、上記タンパク質の立体構造の変化を誘導することと、ｃ）上記立体構造の変化により上記低密度リポタンパク質受容体に対する上記低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性を調節することとを考察する。一実施形態では、結合部位は、ＰＣＳＫ９タンパク質（配列番号１）のＨｉｓ４１７、Ｌｙｓ４２１、Ｐｒｏ４４６、Ｔｒｐ４５３、Ｇｌｎ４５４、Ｇｌｕ６２８、Ｇｌｙ６２９、Ａｓｎ６５２、およびＴｈｒ６５３を含む。一実施形態では、合成リガンドは、アロステリック阻害剤のリガンドであって、上記調節が、上記低密度タンパク質受容体に対する低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性を減少することにより、上記複数の肝細胞による低密度リポタンパク質の内部移行が増加する。一実施形態では、合成リガンドは、合成リガンドは、アロステリックエンハーサーのリガンドであり、上記調節が、上記低密度リポタンパク質受容体に対する上記低密度リポタンパク質受容体結合部位の親和性を増大させることにより、上記複数の肝細胞による上記低密度リポタンパク質の内部移行が減少する。一実施形態では、上記タンパク質の立体構造の変化は、誘導適合型の変化および生体力学的な変化からなる群から選択される。一実施形態では、合成リガンドは、ＶＹＶＲＦＷ（配列番号２）、ＶＬＥＬＹＷ（配列番号３）およびＩＳＤＬＳＹ（配列番号４）からなる群から選択される合成ペプチドである。一実施形態では、アロステリック阻害剤はペプチドであり、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６１（配列番号７）、ＳＲＸ６２（配列番号８）、ＳＲＸ６３（配列番号９）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６５（配列番号３）およびＳＲＸ６６（配列番号１１）からなる群より選択される。一実施形態では、アロステリックエンハーサーはペプチドであり、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６７（配列番号１２）、ＳＲＸ６８（配列番号１３）、ＳＲＸ６９（配列番号１４）、ＳＲＸ７２（配列番号１７）およびＳＲＸ７３（配列番号１８）からなる群から選択される。一実施形態では、合成ペプチドは約３〜８つのアミノ酸を含む。一実施形態では、合成ペプチドは６つのアミノ酸を含む。一実施形態では、合成ペプチドは１，３００Ｄａ未満である。一実施形態では、合成ペプチドは約４６６〜１０６７Ｄａの範囲にある。一実施形態では、合成ペプチドは、約１７５〜１，０００Ｄａの範囲にある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
一実施形態では、本発明は、ａ）ｉ）アロステリック調節を誘導する結合部位および低密度リポタンパク質受容体結合部位を含むＰＣＳＫ９タンパク質、ｉｉ）上記結合部位と結合可能な合成リガンド、ｉｉｉ）低密度リポタンパク質受容体の集合を含む複数の肝細胞を提供することと、ｂ）上記結合部位に上記合成リガンドを結合することであって、上記合成リガンドが、上記タンパク質の立体構造の変化を誘導することと、ｃ）上記立体構造の変化により、上記低密度リポタンパク質受容体の集合を調節することとを含む方法を考察する。一実施形態では、結合部位は、ＰＣＳＫ９タンパク質（配列番号１）のＨｉｓ４１７、Ｌｙｓ４２１、Ｐｒｏ４４６、Ｔｉｐ４５３、Ｇｌｎ４５４、Ｇｌｕ６２８、Ｇｌｙ６２９、Ａｓｎ６５２、およびＴｈｒ６５３を含む。一実施形態では、合成リガンドはアロステリック阻害剤のリガンドであって、上記調節は、上記複数の肝細胞の細胞表面で測定可能な低密度リポタンパク質受容体の集合を増加させる。一実施形態では、合成リガンドは、アロステリックエンハーサーのリガンドであって、上記調節は、上記複数の肝細胞の細胞表面で測定可能な低密度リポタンパク質受容体の集合を減少させる。一実施形態では、上記タンパク質の立体構造の変化は、誘導適合型の変化および生体力学的変化からなる群から選択される。一実施形態では、リガンドは、ＶＹＶＲＦＷ（配列番号２）、ＶＬＥＬＹＷ（配列番号３）およびＩＳＤＬＳＹ（配列番号４）からなる群から選択される合成ペプチドである。一実施形態では、アロステリック阻害剤のペプチドは、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６１（配列番号７）、ＳＲＸ６２（配列番号８）、ＳＲＸ６３（配列番号９）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６５（配列番号３）およびＳＲＸ６６（配列番号１１）からなる群から選択される。一実施形態では、アロステリックエンハーサーのペプチドは、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６７（配列番号１２）、ＳＲＸ６８（配列番号１３）、ＳＲＸ６９（配列番号１４）、ＳＲＸ７２（配列番号１７）およびＳＲＸ７３（配列番号１８）からなる群から選択される。一実施形態では、合成ペプチドは、約３〜８つのアミノ酸を含む。一実施形態では、合成ペプチドは、６つのアミノ酸である。一実施形態では、合成ペプチドは、１，３００Ｄａ未満である。一実施形態では、合成ペプチドは約４６６〜１０６７Ｄａの範囲にある。一実施形態では、合成ペプチドは約５０〜１，０００Ｄａの範囲にある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、式
【化１】
2016508722.tif 000002
であって、
式中、
ｉ）アミノ酸残基の数のｎが、３〜８の範囲の整数であり；
ｉｉ）構成アミノ酸が、独立して選択される天然または天然ではないアミノ酸の単一のエナンチオマーであり；
ｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３が、水素、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、置換型または非置換型ベンゾイル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（たとえばメシルまたはトシル）およびカルバモイル（たとえばＢＯＣ）からなる群から独立して選択され；
ｉｖ）Ｒ１が、−ＯＨおよび−ＮＲ４−Ｒ５からなる群から選択され；
ｖ）Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素；低級アルキル、アリール、シクロアルキル、芳香複素環、ピリジン、テトラゾール、アルコキシ、シクロアルコキシからなる群から選択され；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、ピペリジン；ピロリジン；モルフォリン；ピペラジン；４−メチルピペラジンなどの置換型複素環；またはジヒドロキノリンもしくはインドリンなどの縮合複素環などの複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）として結合し、Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が側鎖である、
式の化合物を考察する。一実施形態では、本化合物は負電荷極性基をさらに含む。一実施形態では、負電荷極性基は、上記側鎖Ｓ１、Ｓ２、またはＳｎに組み込まれるＯ−ホスフェート、Ｏ−スルファート、５−Ｏ−および５−Ｎ−テトラゾールからなる群のうちの少なくとも１つから選択される。一実施形態では、Ｓ１、Ｓ２、およびＳｎからなる群から選択される側鎖はホスホセリンを含む。一実施形態では、側鎖Ｓ１は、−ＣＨ２−ＮＨ−テトラゾールを含む。一実施形態では、本化合物は、グリシンＣ末端をさらに含む。一実施形態では、本化合物は、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号２）、β−Ａｌａ−Ｐｈｅ（３−ＣＨ２ＮＨ２）−Ｖａｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｐ）−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＨＰｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０）、Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（配列番号３）、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号１１）、Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（配列番号１２）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１４）、Ａｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１６）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１７）、Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１８）からなる群から選択される。一実施形態では、本化合物は、約３〜８つのアミノ酸を含む。一実施形態では、本化合物は６つのアミノ酸である。一実施形態では、本化合物は、１，３００Ｄａ未満である。一実施形態では、本化合物は４６６〜１０６７Ｄａの範囲にある。一実施形態では、本化合物は約１７５〜１，０００Ｄａの範囲にある。一実施形態では、本化合物は合成ペプチドを含む。一実施形態では、本化合物は医薬組成物として製剤化される。一実施形態では、医薬組成物は、医薬品をさらに含む。一実施形態では、医薬品は、スタチン、心血管治療薬、代謝薬、および高血圧治療薬からなる群から選択される。一実施形態では、医薬品は、エゼチミブ、アムロジピンベシル酸塩、シタグリプチン、メトホルミン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤、液剤、ゲル、カプセル、小袋、マイクロ粒子、リポソーム、ナノ粒子、塩、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、ストリップ剤、座薬、スプレー、および粉体からなる群から選択されるように製剤化される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、ａ）ｉ）ＰＣＳＫ９タンパク質であって、アロステリック調節部位オルソステリック低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）結合部位を含むＰＣＳＫ９タンパク質、およびｉｉ）上記アロステリック調節部位に結合可能なアロステリック合成ペプチドを提供することと、ｂ）上記アロステリック調節部位に上記アロステリック合成ペプチドを結合することであって、上記アロステリック合成ペプチドが、上記オルソステリックＬＤＬＲ結合部位の立体構造の変化を誘導することとを含む、方法を考察する。一実施形態では、上記アロステリック調節部位への上記アロステリック合成ペプチドの結合は、上記オルソステリックＬＤＬＲ結合部位の誘導適合した立体構造の変化を阻害する。一実施形態では、この結合は上記ＰＣＳＫ９タンパク質の立体構造の変化を誘導する。一実施形態では、結果として得られるＰＣＳＫ９の立体構造の変化は、上記ＬＤＬＲに対する上記オルソステリックＬＤＬＲ結合部位の相互作用の結合親和性を低減し、ここで低密度リポタンパク質のクリアランスは増大する。一実施形態では、立体構造の変化は、低密度リポタンパク質受容体からの上記オルソステリック低密度リポタンパク質受容体の結合部位の解離を高める。一実施形態では、立体構造の変化は、結合リガンドに対するオルソステリックＣｉｓ−Ｈｉｓリッチドメイン（ＣＨＲＤ）の結合部位を低減する（たとえば、低ｐＨで小胞輸送を促進する；ＤｅＶａｙ  ｅｔ  ａｌ，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／Ｋｅｘｉｎ  Ｔｙｐｅ  ９（ＰＣＳＫ９）  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｖｉａ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  （ＡＰＬＰ２）”  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８８（１５）：１０８０５−１０８１８  （２０１３））。一実施形態では、オルソステリック低密度リポタンパク質受容体結合部位の立体構造の変化は、融合適合型の阻害を含む。一実施形態では、上記アロステリック合成ペプチドの結合は、ＰＣＳＫ９のオルソステリックＬＤＬＲ結合部位の誘導適合に必要な立体構造の変化を低減し、上記オルソステリックＬＤＬＲ相互作用の結合親和性を阻害し、低密度リポタンパク質のクリアランスを増加させる。一実施形態では、上記オルソステリック低密度リポタンパク質受容体結合部位の立体構造の変化の誘導は生体力学的である。一実施形態では、立体構造の変化は、ＰＣＳＫ９の触媒ドメインとＰＣＳＫ９のＣ末端ドメインとの間の結合ループの生体力学的硬化をもたらす。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ酸のアラニン４４３の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ酸バリン４４１の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ酸アスパラギン酸４４２側鎖および主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ���スレオニン１６２の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ酸プロリン４４５の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、アミノ酸プロリン４４６の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動を含む。一実施形態では、生体力学的な立体構造の変化は、ヒスチジン４４９の再配向および転移を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸アラニン４４３の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸バリン４４１の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸アスパラギン酸４２２の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸スレオニン１６２の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸プロリン４４５の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な機構は、アミノ酸プロリン４４６の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、生体力学的な変化は、ヒスチジン４４９の側鎖および／または主鎖の転移性および／または回転性の移動の阻害を含む。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドはＶＹＶＲＦＷ（配列番号２）である。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドはＶＬＥＬＹＷ（配列番号１３）である。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドはＩＳＤＬＳＹ（配列番号４）である。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドは、約３〜８つのアミノ酸を含む。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドは６つのアミノ酸である。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドは１，３００Ｄａ未満である。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドは約４６６〜１０６７Ｄａの範囲にある。一実施形態では、アロステリック合成ペプチドは約１７５〜１，０００Ｄａの範囲にある。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号２）の化合物を考察する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
一実施形態では、本発明は、式β−Ａｌａ−Ｐｈｅ（３−ＣＨ２ＮＨ２）−Ｖａｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｐ）−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号５）の化合物を考察する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６）の化合物を考察する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７）の化合物を考察する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８）の化合物を考察する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９）の化合物を考察する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０）の化合物を考察する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
一実施形態では、本発明は、式Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（配列番号３）の化合物を考察する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一実施形態では、本発明は、式Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号１１）の化合物を考察する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（配列番号１２）の化合物を考察する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３）の化合物を考察する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１４）の化合物を考察する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１５）の化合物を考察する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
一実施形態では、本発明は、式Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１６）の化合物を考察する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１７）の化合物を考察する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
一実施形態では、本発明は、式Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１８）の化合物を考察する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号１９）、Ａｌａ−Ｐｈｅ（３−ＣＨ２ＮＨ２）−Ｖａｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｐ）−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号２０）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２１）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２２）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２３）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２４）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２５）、Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号２６）、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号２７）、Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号２８）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号２９）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号３０）、Ａｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号３１）およびＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号３２）を含む化合物を考察する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨＣＨ３（配列番号３３）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨＣＨ３（配列番号３４）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号３５）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−４−メチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）（配列番号３６）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ピペリジン（配列番号３７）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ピロリジン（配列番号３８）を含む化合物を考察する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号３９）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４０）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４２）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４３）、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（配列番号４４）、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号４５）、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（配列番号４６）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４７）を含む化合物を考察する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号４９）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号５０）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号５１）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号５２）およびＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号５３）を含む化合物を考察する。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５４）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５８）およびＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号５９）を含む化合物を考察する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６０）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６２）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６３）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６４）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６５）を含む化合物を考察する。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号６６）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号６７）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号６８）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号６９）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号７０）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号７１）を含む化合物を考察する。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７２）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７３）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７４）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７６）およびＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７７）を含む化合物を考察する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号７８）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号７９）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号８０）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｎｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号８１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号８２）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号８３）を含む化合物を考察する。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８４）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８５）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８８）およびＴｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８９）を含む化合物を考察する。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９０）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９２）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９３）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９４）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号９５）を含む化合物を考察する。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９９）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１００）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０２）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０３）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１０４）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１０５）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１０６）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１０７）を含む化合物を考察する。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Αｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０９）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１０）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１１）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１２）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１３）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１４）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１１５）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１１６）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Αｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１１７）、Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１１８）およびＡｃ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１１９）を含む化合物を考察する。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ａｃ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２０）、Ａｃ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２１）、Ａｃ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２２）、Ａｃ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２３）、Ａｃ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１２４）、Ａｃ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１２５）、Ａｃ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１２６）およびＡｃ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１２７）を含む化合物を考察する。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２８）、ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１２９）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３０）、ＢＯＣ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３１）、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１３２）、ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１３３）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１３４）およびＢＯＣ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１３５）を含む化合物を考察する。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一実施形態では、本発明は、限定するものではないが、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ３）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３６）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３７）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−３，４−ジフルオロフェニル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３８）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−３−ヒドロキシフェニル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３９）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−３−メチルフェニル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１４０）およびＡｃ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）−ＮＨ２（配列番号１４１）を含む化合物を考察する。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
一実施形態では、本発明は、式Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ｇｌｙ（Ｅｔ）−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１４２）を有する化合物を考察する。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
一実施形態では、本発明は、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（６−ＯＭｅ）−Ｇｌｙ（配列番号１４３）、Ａｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１４４）、ピバロイル−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１４５）、メシル−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１４６）、ＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１４７）、
【化３】
2016508722.tif 000003
および
2016508722.tif 000004
からなる群から選択される化合物を考察する。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ（３ＣＦ３）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１４８）の化合物を考察する。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ（３Ｃｌ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１４９）の化合物を考察する。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１５０）の化合物を考察する。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ（配列番号１５１）の化合物を考察する。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
一実施形態では、本発明は、式ＮＡｃ−ＮＭｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ（３ＯＨ）−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号１５２）の化合物を考察する。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ（３ＣＦ３）−Ｇｌｙ（配列番号１５３）の化合物を考察する。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｎ（Ｍｅ）（Ｐｈ３ＣＦ３）（配列番号１５４）の化合物を考察する。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ（３ＯＨ）−Ｄ−Ｔｒｐ（配列番号１５５）の化合物を考察する。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ（３ＯＨ）−Ｄ−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号１５６）の化合物を考察する。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
一実施形態では、本発明は、式プロピオニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ（３ＯＨ）−Ｄ−Ｔｒｐ（配列番号１５７）の化合物を考察する。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号１５８）の化合物を考察する。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
一実施形態では、本発明は、式Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号１５９）の化合物を考察する。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
一実施形態では、本発明は、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号１６０）の化合物を考察する。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
一実施形態では、本発明は、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号１６１）の化合物を考察する。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
一実施形態では、本発明は、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｗ（Ｃｉｔ＝シトルリン）（配列番号１６２）の化合物を考察する。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
本明細書で使用される用語「親和性」は、複数の複合体を形成するよう会合し、この複合体で会合を維持するための２つ以上の分子の熱力学的傾向の測定を指す。たとえば、ＳＲＸ５５（配列番号２）リガンドは、ＰＣＳＫ９に高親和性を有し、複合体を形成するために熱力学的に適している。条件の変化（たとえば、受容体の内部移行工程の間のｐＨ）、たとえば、ＬＤＬＲおよび２つの分子に対するＬＤＬ親和性が減少すると、互いに解離または分離してもよいことが理解されるものである。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
【図１】ＨｕＨ７細胞においてＦＡＣにより測定したＷＴ  ＰＣＳＫ９阻害の例示的なデータを示す。ＨｕＨ７細胞は、存在なし（Ｃｎｔ）もしくは０．７５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９−ＷＴタンパク質単独で存在（ＷＴ）する中で、１８時間インキュベートするか、または１００μＭの多様なＳＲＸペプチドと混合した。細胞表面のＬＤＬＲのレベルを、抗ヒトＬＤＬＲ  ＡｂおよびＡｌｅｘａ  ６４７で標識した適切な二次抗体を使用して、ＦＡＣＳにより測定した。細胞表面のＬＤＬＲをＣｎｔと比較して記録した。活性の％阻害を［ＳＲＸ−ＷＴ］／［Ｃｎｔ−ＷＴ］×１００として計算した。
【図２】多くのＰＣＳＫ９アロステリック調節ペプチドによるＷＴ  ＰＣＳＫ９活性の例示的なデータを示す。ＨｕＨ７細胞を、存在なし（Ｃｎｔ）もしくは０．７５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９−ＷＴタンパク質単独で存在（ＷＴ）する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、１００μＭの多様なＳＲＸペプチドと混合した。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加した。４時間後、蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。
【図３】多くのＰＣＳＫ９アロステリック調節ペプチドによる変異型ＰＣＳＫ９タンパク質（「機能獲得型」（ＧＯＦ）−Ｄ３７４Ｙ）調節の例示的なデータを示す。ＨｕＨ７細胞を、存在なし（Ｃｎｔ）もしくは０．５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９−Ｄ３７４  Ｙタンパク質単独で存在（ＤＹ）する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、または１００μＭの多様なＳＲＸペプチドと混合した。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加した。４時間後、蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。
【図４】ＨｕＨ７細胞におけるｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みにより測定される、ＳＲＸ５５（配列番号２）による用量依存性阻害を示す変異型ＰＣＳＫ９タンパク質（「機能獲得型」ＧＯＦ−Ｄ３７４Ｙ）調節の例示的なデータを示す。ＨｕＨ７細胞を、存在なし（Ｃｎｔ）もしくは０．５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９  ＧＯＦ−Ｄ３７４Ｙタンパク質単独の存在（ＤＹ）する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、または増大した濃度の多様なＳＲＸペプチドと混合した。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加した。４時間後、蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。
【図５】ＨｅｐＧ２細胞におけるｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みにより測定される、ＳＲＸ５５（配列番号２）による用量依存性阻害を示す変異型ＰＣＳＫ９タンパク質（「機能獲得型」ＧＯＦ−Ｄ３７４Ｙ）調節の例示的データを示す。ＨｅｐＧ２細胞を、存在なし（Ｃｎｔ）もしくは２μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９  ＧＯＦ−Ｄ３７４Ｙタンパク質単独（ＤＹ）で存在する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、または増大する濃度のＳＲＸ５５（配列番号２）ペプチドと混合した。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加した。４時間後、蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。
【図６】存在なし（Ｃｎｔ）もしくはＰＣＳＫ９タンパク質単独（Ｄ３７４Ｙ：０．６μｇ／ｍｌ；ＷＴ：１．２μｇ／ｍｌ）で存在する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、または増大する濃度のＳＲＸ５５（配列番号２）ペプチドと混合した。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加したＨｅｐＧ２細胞の例示的なデータを示す。４時間後蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。ＰＣＳＫ９および−／＋ＳＲＸ５５（配列番号２）混合物を、細胞に添加する前に３時間にわたり３７℃で予めインキュベートした。
【図７】存在なし（Ｃｎｔ）もしくはＰＣＳＫ９タンパク質単独（Ｄ３７４Ｙ：０．６μｇ／ｍｌ；ＷＴ：１．２μｇ／ｍｌ）で存在する中で、合計２０時間９６ウェルプレートでインキュベートするか、または増大する濃度のＳＲＸ５５（配列番号２）ペプチドと混合したＦＬ−８３Ｂ細胞の例示的なデータを示す。１６時間後、ｄｉｌ−ＬＤＬ（５μｇ／ｍｌ）をインキュベーション混合物に添加した。４時間後、蛍光を測定した（Ｅｘ：５２０ｎｍ／Ｅｍ：５７５ｎｍ；カットオフ：５５０ｎｍ）。Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを、細胞の数に関して補正したＲＦＵとして計算した。ＰＣＳＫ９および−／＋ＳＲＸ５５（配列番号２）混合物を、細胞に添加する前に、３時間にわたり３７℃でインキュベートした。
【図８】アロステリック調整合成ペプチド（たとえばＳＲＸ５５）のＰＣＳＫ９（配列番号２）タンパク質に対する結合を示す例示的な実施形態を提示する。プロドメインは、水色で示される。ＰＣＳＫ９「触媒」ドメインの２つの両半分は、黄色および暗青色でそれぞれ示される。ＥＧＦ−Ａ結合部位は、青色および黄色の空白埋めで示される。ＳＲＸ５５（配列番号２）（緑）は、アロステリックリガンド結合部位への結合を示す。Ｎ末端へリックスは白色で示される。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
例示的な実施形態は、アロステリック調節合成ペプチド（たとえばＳＲＸ５５（配列番号２））のＰＣＳＫ９タンパク質に対する結合を示す。図８を参照されたい。プロドメインは水色で示される。ＰＣＳＫ９「触媒」ドメインの両半分は黄色および暗青色でそれぞれ示される。ＥＧＦ−Ａ結合部位は、青色および黄色の空白埋めで示される。ＳＲＸ５５（配列番号２）（緑）は、アロステリックリガンド結合部位に対する結合を示す。Ｎ末端へリックスは白色で示される。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
ＰＳＣＫ９遺伝子は、分泌性のスブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属するプロタンパク質変換酵素をコードする。コードされるタンパク質は、小胞体内での自己触媒分子内処理を経る可溶性の酵素前駆体として合成される。タンパク質は、プロタンパク質変換酵素として機能してもよい。たとえば、ヒトＰＣＳＫ９のアミノ酸配列は、
【化５】
2016508722.tif 000005
（配列番号１）である。
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
本明細書で提示されたデータは、ＰＣＳＫ９アロステリック部位に結合することにより媒介されるＬＤＬ−Ｒに結合するＰＣＳＫ９の特質に関して様々な作用を有する１６の合成ペプチドを例示する。たとえば、これらの合成ペプチドは、ＨｕＨ７細胞におけるＦＡＣＳにより測定するように、ＷＴ  ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ−Ｒ複合体の形成を予防することにより、ＬＤＬ−Ｒの細胞表面の発現を、６０〜９５％増大させることができた。特に、１つの合成ペプチド（ＳＲＸ５５（配列番号２））は、ＷＴ  ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ−Ｒ複合体の親和性を変えることにより、ＬＤＬの細胞表面の発現を１００％増大させることができた。図１を参照されたい。これらの同一の３つの合成ペプチドは、ＨｕＨ７細胞におけるｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みにより測定されるように、ＬＤＬ内部移行を３０〜５０％増大させると判定された。別の試験では、１つのペプチドは、ＨｅｐＧ２細胞におけるｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みにより測定されるように、ＧＯＦ  ＰＣＳＫ９−Ｄ３７４Ｙの活性を１００％、ＨｕＨ７細胞におけるｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みにより測定されるように、示される４つのペプチドの活性を２０〜３０％阻害できた。
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
特に、本データは、ＰＣＳＫ９にペプチドを結合することにより、ＬＤＬＲの細胞表面レベルを調節するＰＣＳＫ９アロステリック合成ペプチドの特質を示す。図１を参照されたい。この実験では、肝細胞培養モデル（ＨｕＨ７細胞）のＬＤＬＲレベルを、実施例ＩＩＩにしたがってＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ）により測定した。細胞表面のＬＤＬＲは、ＬＤＬＲの基礎レベルのパーセンテージとして記録されており、上部のグラフのＣｎｔ＿Ａｍｍ．Ｂｉｃ、Ｃｎｔ＿Ａｃ．Ａｃｉｄ、およびＣｎｔのバーにより示される。図１（上部パネル）を参照されたい。外因性ＰＣＳＫ９の存在下でのＬＤＬＲレベルは、ＷＴ＿Ａｍｍ．Ｂｉｃ、ＷＴ−Ａｃ．Ａｃｉｄ、およびＷＴとして示され、試験ペプチドと併用した外因性ＰＣＳＫ９は、ＳＲＸ＃＃として示される。測定したＬＤＬＲレベルは、それぞれのグループの％対基礎対照（Ｃｎｔ）として記録される。ＬＤＬＲ細胞表面を陽性的に調節する（増加する）ペプチド（たとえばアロステリック合成阻害剤ペプチド）の例として、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、およびＳＲＸ６２（配列番号８）が挙げられ、ＬＤＬＲ細胞表面レベルを陰性的に調節する（減少する）例示的なペプチド（たとえばアロステリック合成エンハーサーペプチド）として、ＳＲＸ６９（配列番号１４）、ＳＲＸ７２（配列番号１７）、およびＳＲＸ７３（配列番号１８）が挙げられる。これを、パーセント阻害としてさらに示し（％阻害は、［ＳＲＸ−ＷＴ］／［Ｃｎｔ−ＷＴ］×１００％で計算した）、ＬＤＬＲレベルの陽性調節（増加）は、陽性％阻害として記録し、ＬＤＬＲレベルの陰性調節（減少）は、陰性％阻害として記録する。図１（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込み対Ｃｎｔにより記録されるように、ＬＤＬ内部移行は、試験ＳＲＸペプチドの存在する中、モデルとなる肝細胞株（ＨｕＨ７）で調節できる。図２（上部パネル）を参照されたい。ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、およびＳＲＸ６７（配列番号１２）などのアロステリック合成阻害剤ペプチドにより陽性的に調節（増大）されることが示された。ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ３６（配列番号１６）、ＳＲＸ６１（配列番号７）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、ＳＲＸ６５（配列番号３）、ＳＲＸ６６（配列番号１１）、およびＳＲＸ７３（配列番号１８）などのアロステリック合成エンハーサーペプチドにより陰性的に調節（減少）できる。パーセント阻害は、ＬＤＬの内部移行における陽性調節（増加）が、＞０％阻害と記録され、ＬＤＬの内部移行における陰性調節（減少）が、＜０％阻害と記録されることを示す。図２（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込み対Ｃｎｔにより記録されるように、ＬＤＬの内部移行は、臨床的に関連する病理学的な機能獲得型Ｄ３７４Ｙ外因性ＰＣＳＫ９（ＤＹ）と組み合わせた試験ＳＲＸペプチドの存在により、モデルとなる肝細胞株（ＨｕＨ７）で調節できる。図３（上部パネル）を参照されたい。ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ５６（配列番号５）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６３（配列番号９）、ＳＲＸ６４（配列番号１０）、およびＳＲＸ６６（配列番号１１）などのアロステリック合成阻害剤ペプチドにより陽性的に調節（増大）することが示された。ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ３６（配列番号１６）、ＳＲＸ７１、ＳＲＸ７２（配列番号１７）、およびＳＲＸ７３（配列番号１８）などのアロステリック合成エンハーサーペプチドにより陰性的に調節（減少）できる。パーセント阻害は、ＬＤＬの内部移行における陽性調節（増大）が、＞０％阻害と記録され、ＬＤＬの内部移行における陰性調節（減少）が、＜０％阻害と記録されることを示す。図３（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込み対Ｃｎｔにより記録されるように、ＬＤＬの内部移行は、臨床的に関連する病理的機能獲得型Ｄ３７４Ｙ  ＰＣＳＫ９（ＤＹ）と組み合わせたアロステリック合成阻害剤ペプチド（ＳＲＸ５５（配列番号２）、ＳＲＸ６０（配列番号６）、ＳＲＸ６６（配列番号１１）およびＳＲＸ５６（配列番号５））の存在により陽性的に調節（増大）できる。ＳＲＸ５５（配列番号２）は、用量依存性の方法で陽性的な調節を伴うことを示した。図４（上部パネル）を参照されたい。パーセント阻害は、ＬＤＬの内部移行における陽性調節（増大）が、＞０％阻害と記録され、ただし１１．１μＭのＳＲＸ５５（配列番号２）は、０％のサンプリングノイズの範囲内にあることを示す。図４（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込み対Ｃｎｔにより記録されるように、ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ５５（配列番号２）を用いる用量依存性の方法での、臨床的に関連する病理的機能獲得型Ｄ３７４Ｙ  ＰＣＳＫ９（ＤＹ）と組み合わせた第２のモデルとなる肝細胞株（ＨｅｐＧ２）で陽性的に調節（増大）できる。図５（上部パネル）を参照されたい。この陽性的な調節は、さらにパーセント阻害として示され、ここでＬＤＬの内部移行における陽性調節（増大）が、＞０％阻害と記録される。図５（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込み対Ｃｎｔにより記録されるように、ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ５５（配列番号２）を用いる用量依存性の方法で臨床的に関連する病理的機能獲得型Ｄ３７４Ｙ  ＰＣＳＫ９（ＤＹ）または正常なＰＣＳＫ９（ＷＴ）と組み合わせて予めインキュベーションする際に第２の肝細胞株（ＨｅｐＧ２）で陽性的に調節できる。図６（上部パネル）を参照されたい。この陽性調節は、さらにパーセント阻害として示され、ここでＬＤＬの内部移行における陽性調節（増大）が、＞０％阻害と記録される。図６（下部パネル）を参照されたい。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
ｄｉｌ−ＬＤＬ％取り込みｖｓＣｎｔにより記録されるように、ＬＤＬの内部移行は、ＳＲＸ５５（配列番号２）を用いる用量依存性の方法で、臨床的に関連する病理的機能獲得型Ｄ３７４Ｙ  ＰＣＳＫ９（ＤＹ）または正常なＰＣＳＫ９（ＷＴ）と組み合わせて予めインキュベートする際に第３の肝細胞株（ＦＬ８３Ｂ）で陽性的に調節（増大）できる。図７（上部パネル）を参照されたい。この陽性調節は、さらにパーセント阻害として示され、ここでＬＤＬの内部移行における陽性調節（増大）が、＞０％阻害と記録される。図７（上部パネル）を参照されたい。
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
最実も有効なペプチド（たとえばＳＲＸ５５（配列番号２）：化合物１）は、全てのアッセイおよびＰＣＳＫ９表現型を通して一貫した桁で施した。次いで、改善型ペプチドを、予備的な解析結果に応じて設計される際に良好な薬剤様の特性を有すると予測されるよう設計した。概して、これらの改善型ペプチドの設計は、リン酸塩、硫酸塩、テトラゾール、またはカルボン酸などの負電荷極性基と共に組み込まれたＣ末端由来の第１の３つのアミノ酸のうちの少なくとも１つを有する。たとえば、化合物３では、極性基は、リン酸基：
【化６】
2016508722.tif 000006
化合物３：Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６）
を含む。
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
あるいは、化合物１４では、Ｃ末端のグリシンは、極性基：
【化７】
2016508722.tif 000007
（配列番号１７）を含む。
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
本発明の機構を理解する必要はないが、ＰＣＳＫ９アロステリック阻害剤合成ペプチド（たとえばＳＲＸ５５（配列番号２））の投与が、ＰＣＳＫ９タンパク質の立体構造の変化を誘導し、それにより、低密度リポタンパク質受容体に対する低密度リポタンパク質結合部位の親和性が減少し、ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ−Ｒ複合体の形成が減少すると考えられる。ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ−Ｒ複合体の形成の減少は、循環ＬＤＬへの結合に関するＬＤＬ−Ｒ受容体の生物学的利用率の増加をもたらし、これによりＬＤＬ−ＲによるＬＤＬの内部移行およびクリアランスを増大させる。さらに、ＰＣＳＫ９アロステリック阻害剤ペプチドが、肝細胞のＬＤＬ‐Ｒの生物学的利用率の増加をもたらすと考えられる。
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
一部のＰＣＳＫ９アロステリック合成ペプチドおよびそれらの物理的な特徴を以下に列挙する。
化合物１（ＳＲＸ−５５）：Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号２），計算値  ｍ／ｚ：８６８．４６；観測値：８６９．００
化合物２：（ＳＲＸ−５６）β−Ａｌａ−Ｐｈｅ（３−ＣＨ２ＮＨ２）−Ｖａｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｐ）−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（配列番号５），計算値８６４．３６；観測値：８６４．８０
化合物３（ＳＲＸ−６０）：Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号６），計算値  ｍ／ｚ：１０５３．３９；観測値：１０５３．８０   
化合物４（ＳＲＸ−６１）：Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号７），計算値  ｍ／ｚ：１０６４．４２；観測値：１０６４．９０
化合物５：（ＳＲＸ−６２）Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号８），計算値  ｍ／ｚ１０２７．４６；観測値：
化合物６：（ＳＲＸ−６３）Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｐｈ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号９），計算値  ｍ／ｚ：１０２１．４２；観測値：１０２２．３０
化合物７：（ＳＲＸ−６４）Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ（ＣＨ２−Ｐｈ）−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ（３−Ｍｅ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１０），計算値  ｍ／ｚ：１０６７．４０；観測値：１０６７．８０
化合物８：（ＳＲＸ−６５）Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（配列番号３），計算値  ｍ／ｚ：８２１．４３；観測値：８２１．９０
化合物９：（ＳＲＸ−６６）Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（配列番号１１），計算値  ｍ／ｚ：７４０．３７；観測値：７４０．８０
化合物１０：（ＳＲＸ−６７）Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（配列番号１２），計算値  ｍ／ｚ：７２２．３９；観測値：７２２．８０
化合物１１：（ＳＲＸ−６８）Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１３），計算値  ｍ／ｚ：５００．１３；観測値：５００．１５
化合物１２：（ＳＲＸ−６９）Ａｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１４），計算値  ｍ／ｚ：４８４．１４；観測値：４８４．４０
化合物１３：（ＳＲＸ−７０）Ａｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１５），計算値  ｍ／ｚ：５７１．１８；観測値：５７１．００
化合物１４：（ＳＲＸ−７２）Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ（配列番号１７），計算値  ｍ／ｚ：４６６．１９；観測値：４６６．４７
化合物１５：（ＳＲＸ−３６）Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｐ）（配列番号１６），計算値  ｍ／ｚ：８６０．３３；観測値：８６０．００
化合物１６：（ＳＲＸ−７３）Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（ｐ）−モルフォリン（配列番号１８），計算値  ｍ／ｚ：５４８．２０；観測値：５４８．００