【手続補正書】
【提出日】平成29年4月10日(2017.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのアミノ酸配列（配列番号４及び配列番号５に対応する）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30  [I]
［式中、
X2は、Aib、Acb、又はAcprを表し；
X3は、Gln又はHisを表し；
X10は、Leuを表し；
X12は、Lys又はArgを表し；
X15は、Asp又はGluを表し；
X16は、Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val、又はLysを表し；
X17は、Arg又はLysを表し；
X18は、Arg、Ala、又はLysを表し；
X20は、Gln、Arg、Glu、Aib又はLysを表し；
X21は、Asp、Glu、Ser、又はLysを表し；
X24は、Gln、Ala、Arg、Glu、Aib、又はLysを表し；
X27は、Met、Leu、又はValを表し；
X28は、Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu、又はLysを表し；
X29は、Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu、又はLysを表し；
X30はLysを表すか、又はX30は存在せず；
このアミノ酸配列は、12、16、17、18、20、21、24、28、29、及び／又は30位の1つ又は複数にリシン残基を含む］
を含むグルカゴン誘導体であって、
前記グルカゴン誘導体は、親油性部分及び少なくとも３個の負荷電部分を含む置換基を含み、前記負荷電部分の１個は、前記親油性部分から遠位にあり、前記置換基は、アミノ酸16、17、18、20、21、24、28、29、又は30位の１個の中のリシン残基のε位に結合しており；
前記グルカゴン誘導体はＣ末端アミドである、グルカゴン誘導体
又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
グルカゴン受容体のアゴニスト及びGLP-1受容体のアゴニストである、請求項１に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記置換基が、式II：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-  [II]
［式中、
Z1は、式IIaによる構造
【化１】
2016526012.tif 000001
（式IIa中のnは6〜20であり、記号*は、隣接する基の窒素との結合点を表す）を表し；Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10は個別に、次のアミノ酸：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、及びAdoによって表されるか、又は存在せず、
残基Z2〜Z10の少なくとも２個は存在し、
前記置換基は、式IのLysのε位に結合しており、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて、少なくとも３個の負電荷を有する］
を有する、請求項１又は２に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
グルカゴン（配列番号１）と比較して、３〜１５のアミノ酸残基改変、例えば、置換又は付加等を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記置換基が、次の９つの式（Chem.A〜Chem.I）のいずれか１つによる構造を表し、*は、式IのLys残基のε位の窒素原子との結合点を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2016526012.tif 000002
【化３】
2016526012.tif 000003
【化４】
2016526012.tif 000004
【請求項６】
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化５】
2016526012.tif 000005
Nε21-(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化６】
2016526012.tif 000006
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化７】
2016526012.tif 000007
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化８】
2016526012.tif 000008
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化９】
2016526012.tif 000009
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lysアミド
【化１０】
2016526012.tif 000010
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化１１】
2016526012.tif 000011
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１２】
2016526012.tif 000012
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１３】
2016526012.tif 000013
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化１４】
2016526012.tif 000014
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１５】
2016526012.tif 000015
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１６】
2016526012.tif 000016
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１７】
2016526012.tif 000017
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１８】
2016526012.tif 000018
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化１９】
2016526012.tif 000019
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２０】
2016526012.tif 000020
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２１】
2016526012.tif 000021
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２２】
2016526012.tif 000022
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-グルカゴンアミド
【化２３】
2016526012.tif 000023
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２４】
2016526012.tif 000024
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化２５】
2016526012.tif 000025
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２６】
2016526012.tif 000026
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２７】
2016526012.tif 000027
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２８】
2016526012.tif 000028
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化２９】
2016526012.tif 000029
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３０】
2016526012.tif 000030
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３１】
2016526012.tif 000031
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-グルカゴンアミド
【化３２】
2016526012.tif 000032
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-グルカゴンアミド
【化３３】
2016526012.tif 000033
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３４】
2016526012.tif 000034
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３５】
2016526012.tif 000035
Nε16-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
【化３６】
2016526012.tif 000036
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３７】
2016526012.tif 000037
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３８】
2016526012.tif 000038
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化３９】
2016526012.tif 000039
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４０】
2016526012.tif 000040
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４１】
2016526012.tif 000041
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４２】
2016526012.tif 000042
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４３】
2016526012.tif 000043
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化４４】
2016526012.tif 000044
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４５】
2016526012.tif 000045
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４６】
2016526012.tif 000046
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４７】
2016526012.tif 000047
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４８】
2016526012.tif 000048
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化４９】
2016526012.tif 000049
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５０】
2016526012.tif 000050
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５１】
2016526012.tif 000051
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５２】
2016526012.tif 000052
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５３】
2016526012.tif 000053
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５４】
2016526012.tif 000054
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５５】
2016526012.tif 000055
Nε28(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５６】
2016526012.tif 000056
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５７】
2016526012.tif 000057
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５８】
2016526012.tif 000058
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化５９】
2016526012.tif 000059
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６０】
2016526012.tif 000060
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６１】
2016526012.tif 000061
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６２】
2016526012.tif 000062
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６３】
2016526012.tif 000063
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６４】
2016526012.tif 000064
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６５】
2016526012.tif 000065
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６６】
2016526012.tif 000066
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６７】
2016526012.tif 000067
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化６８】
2016526012.tif 000068
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-グルカゴンアミド
【化６９】
2016526012.tif 000069
Nε29-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴンアミド
【化７０】
2016526012.tif 000070
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７１】
2016526012.tif 000071
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７２】
2016526012.tif 000072
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７３】
2016526012.tif 000073
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７４】
2016526012.tif 000074
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７５】
2016526012.tif 000075
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７６】
2016526012.tif 000076
及び
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７７】
2016526012.tif 000077
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７８】
2016526012.tif 000078
である、請求項１に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Nε28(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化７９】
2016526012.tif 000079
である、請求項１に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化８０】
2016526012.tif 000080
である、請求項１に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Nε28-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化８１】
2016526012.tif 000081
である、請求項１に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-グルカゴンアミド
【化８２】
2016526012.tif 000082
である、請求項１に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｃ末端アミド、及びグルカゴン（配列番号１）と比較して次の改変：
a) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；
b) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；
c) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]；
d) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；
e) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
f) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]；
g) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；
h) [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；
i) [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
j) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；
k) [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
l) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
m) Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；
n) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；
o) [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]；
p) [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
q) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
r) [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
s) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；
t) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
u) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
v) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
w) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
x) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
y) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
z) [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aa) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
bb) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]；
cc) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]；
dd) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ee) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；
ff) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]；
gg) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hh) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ii) [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
jj) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
kk) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
ll) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
mm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
nn) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；
oo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
pp) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qq) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rr) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ss) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
tt) [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
uu) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
vv) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ww) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
xx) [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
yy) [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
zz) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
aaa) [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；
bbb) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ccc) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ddd) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
eee) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；
fff) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
ggg) [Acb2.Leu10.Arg12.Glu15.Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
hhh) [Aib2.Leu10.Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
iii) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
jjj) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
kkk) [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；
lll) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；
mmm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；
nnn) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；
ooo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
ppp) [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
qqq) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
rrr) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]；
sss) [Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]；
ttt) [Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]；
uuu) [Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；又は
vvv) [Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]；
のいずれか１つを含む、グルカゴンペプチドの形態の中間体生成物、又は薬学的に許容されるその塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項１３】
GLP-1化合物又はインスリン化合物と組み合わせた、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
前記GLP-1化合物が、
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37)
【化８３】
2016526012.tif 000083
及び
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)：
【化８４】
2016526012.tif 000084
並びに薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキル、又はエステルからなる群から選択される、請求項１３に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
インスリン化合物が、
N-ε-B29-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブチリル]デスB30ヒトインスリン
【化８５】
2016526012.tif 000085
である、請求項１３に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含み、かつ１種又は複数の薬学的に許容される添加剤を含むか又は含まない医薬組成物。
【請求項１７】
医療において使用するための、１種又は複数の追加の治療活性化合物と組み合わせられているか又は組み合わせられていない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のグルカゴン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
肥満を治療し、過体重を予防し、かつ／又は体重を減少させる際に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、及び／又は１型糖尿病を治療又は予防する際に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。