(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その中に含まれる液体高圧ガス中の物質浮遊物を投与するためのエアロゾル容器のためのバルブであって、
バルブは、所定量の浮遊物が容器からバルブへと移行することを許容する少なくとも１つの開口を有するバルブ体を備え、
バルブは更に、バルブ体の周囲に配置されたリングを備え、
リングは、バルブが下方に位置するような容器の姿勢において、少なくとも１つの開口の下方の容器内に収容され得る浮遊物の体積を低減するために、少なくとも１つの開口の下方に配置されており、
リングは、少なくとも１つの開口の下方のバルブ体の周囲にくぼみを与えるような少なくとも１つの部分を有し、
リングはさらに、その周囲でスロットによって分離されると共に、バルブが下方に位置するような容器の姿勢において実質的に上方に延びる複数の羽根を有している
ことを特徴とするエアロゾル容器のためのバルブ。
【請求項２】
バルブは、計測チャンバと、サンプリングチャンバと、所定量の浮遊物がサンプリングチャンバから計測チャンバへ移行し得る際に通る移行路と、浮遊物の１回分量が計測チャンバから投与され得る際に通る投与路を有するバルブ柄部と、を有する計測バルブであり、
バルブ柄部はバルブ体内で滑り移動可能であり、第１位置では投与路が計測チャンバから隔離されて計測チャンバが移行路を介してサンプリングチャンバと連通状態となり、第２位置では投与路が計測チャンバと連通状態となり移行路が計測チャンバから隔離され、
バルブ体は容器からサンプリングチャンバ内へ所定量の浮遊物が移行することを許容する複数の開口を有している
ことを特徴とする請求項１に記載のバルブ。
【請求項３】
開口は、略軸方向に延びるスロットである
ことを特徴とする請求項２に記載のバルブ。
【請求項４】
スロットは、サンプリングチャンバの実質的に全体の軸長にわたって延びている
ことを特徴とする請求項３に記載のバルブ。
【請求項５】
２以上のスロットが設けられている
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載のバルブ。
【請求項６】
リングはさらに、容器を密封するためのガスケットを設置するための台座を有している
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載のバルブ。
【請求項７】
液化したHFA134a内の薬剤の浮遊物を投与するための請求項１乃至６のいずれかに記載のバルブを備えたエアロゾル容器。
【請求項８】
薬剤は、フルチカソンプロピオネートである
ことを特徴とする請求項７に記載のエアロゾル容器。
【発明の詳細な説明】
本発明は、その助力によってその内容物の量が投与され得るという、エアロゾル容器のためのバルブに関している。本発明は、特に薬剤の測定された一回分量の投与への応用を有している。もっとも、それは一般的にエアロゾルの投与に応用可能である。
エアロゾルの形態で固体を投与する際に、サスペンション（懸濁）エアロゾルとして知られているものを用いることが一般的である。これは、投与されるべき固体が浮遊する液体高圧ガスを使用している。当然、高圧ガスと投与されるべき固体とのそれぞれ特有の重量の間には、わずかではあるが差異がある。このことは、時間の経過及び他の主要な相互作用の不在によって、２つの成分が容器内で分離して、時間と共に軽い成分が上方へ行き重い成分が底部に行くという傾向があることを意味している。
薬剤エアロゾルにおいては、薬品の粒子は高圧ガスよりも密度が高く、粒子は容器の底部に沈殿する傾向がある。この現象は、その物理的安定性を高めるために必要な薬品体裁の付加的構造によって、例えばその制御されたフロキュレーション（凝結、凝集）によって、強調され得る。サスペンションの制御されたフロキュレーションは、散乱する有効粒子の大きさを、10μｍより小さい程度から100μｍより大きい程度にまで増大させ得る。粒子半径の適合依存は、そのような状況では沈殿速度を直接的に増大する。
サスペンションエアロゾルの使用者は、使用前に、容器をよく振るように常に教示される。しかしながら、振り終了時とエアロゾルからの粒子投与作動時との間の短い間隔でさえ、沈殿が生じることを許容するのには十分である。このことは、浮遊する物質が薬剤である場合に特別な問題となる。なぜなら、それは、正確な体積の一回分量が、少な過ぎる、あるいは多過ぎる薬剤を含み、これを患者が受容することになり得るからである。
この問題は、HFA134aとして知られ、従来のCFC含有高圧ガスより密度の小さい高圧ガス1,1,1,2−テトラフルオロエタンを用いたCFCの無いエアロゾル形成の開発において特に重大であることが知見されている。この高圧ガスを用いたエアロゾル薬剤形成では、容器が底部のバルブで方向付けられる時、薬剤粒子はバルブの上または周囲に急速に沈殿し、例えば搬送時に引起こされる振動によって、バルブ体内に運ばれる。捕えられた薬剤は、その後、バルブ体の制限によって、振り動かし時でさえ完全には投与されない。そして、バルブ作動の放出時に、捕えられた薬剤は、それに続く作動によって供給される一回分量の高い薬剤内容物を導く計測チャンバに入る。この問題は、薬剤がフルチカソンプロピオネート（fluticasone propionate）の場合に、特に顕著である。
英国特許第2195986号（UKP  No.2195986）は、ピックアップ点、すなわち、液体が容器の内部からバルブのサンプリングチャンバ内に移行する地点が、容器が底部にバルブで方向付けられる時、最も近い略水平面から適当な鉛直距離だけ離れた位置にある、エアロゾルバルブを開示している。このバルブは、投与作用に続いて計測チャンバに入る液体が、沈殿した薬剤粒子が集まる最も近い領域の上方から来ることを確実にするけれど、サンプリングチャンバ内に引き入れられた沈殿薬剤粒子が、サンプリングチャンバ内の浮遊状態から沈殿する薬剤粒子と共に捕えられてしまう傾向があって、振り動かし時にも投与されない。さらに、ピックアップ点を容器の最下点より明らかに故意に高く配置することによって、有意な量の容器の内容物が投与され得ず、有意の量の廃棄物を生じる。
これらの問題を緩和するバルブを提供することが目的である。
本発明によれば、この中に含まれる液体高圧ガス中の物質浮遊物を投与するためのエアロゾル容器のためのバルブであって、
バルブは、所定量の浮遊物が容器からバルブへと移行することを許容する少なくとも１つの開口を有するバルブ体を備え、
バルブは更に、バルブ体の周囲に配置されたリングを備え、
リングは、容器が底部にバルブで方向付けられている時に、少なくとも１つの開口の下方の容器内に収容され得る浮遊物の体積を低減するために、少なくとも１つの開口の下方に配置されており、
リングは、少なくとも１つの開口の下方のバルブ体の周囲にくぼみを与えるため、少なくとも１つの軸厚を低減された部分を有する、
ことを特徴とするエアロゾル容器のためのバルブが提供される。
容器が底部のバルブで方向付けられている時に、開口の下方の容器内に収容され得る浮遊物の体積を低減するために、少なくとも１つの開口の下方にリングを設けることによって、容器の内容物のほとんど全てが投与され得て、廃棄物量が低減され、一方、少なくとも１つの軸厚の低減された部分によって設けられた開口の下方のバルブ体の周囲のくぼみが、薬剤粒子沈殿物を収容するように機能して、サンプリングチャンバに入る浮遊物が沈殿した薬剤粒子が集まる領域の上方から来ることを確実にする。
好ましくはバルブは、計測チャンバと、サンプリングチャンバと、所定量の浮遊物がサンプリングチャンバから計測チャンバへ移行し得る際に通る移行路と、浮遊物の１回分量が計測チャンバから投与され得る際に投与路を有するバルブ柄部と、を有する計測バルブであり、バルブ柄部はバルブ体内で滑り移動可能であり、第１位置では投与路が計測チャンバから隔離されて計測チャンバが移行路を介してサンプリングチャンバと連通状態となり、第２位置では投与路が計測チャンバと連通状態となり移行路が計測チャンバから隔離され、バルブ体は容器からサンプリングチャンバ内へ所定量の浮遊物が移行することを許容する複数の開口を有している。
容器からサンプリングチャンバ内へ浮遊物が移行することを許容する複数の開口を有するバルブ体を設けることによって、浮遊物はサンプリングチャンバを通って自由に流れ得て、サンプリングチャンバ及び容器内に含まれる浮遊物が容器を振られた時に混合してサンプリングチャンバ内の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを許容する。
好適には、開口は、略軸方向に延びるスロットである。好ましくは、スロットは、サンプリングチャンバの実質的に全体の軸長にわたって延びている。
スロットがサンプリングチャンバの全長にわたっていることにより、浮遊物は全体のサンプリングチャンバを通って自由に流れ得て、サンプリングチャンバ内の薬剤粒子沈殿物の最大の散乱を許容する。
好ましくは、２以上のスロットが設けられる。
好適には、リングはさらに、容器を密封するために、容器とバルブとの間にガスケットを設置するための台座を有している。
ガスケットを設置するためにリングに台座を設けることにより、ガスケットは大きさが低減され、容器の内容物にさらされるガスケットの領域もまた低減される。
好適には、リングはさらに、容器が底部のバルブで方向付けられている時に、その周囲でスロットによって分離されると共に、実質的に上方に延びる複数の羽根を有している。
リングの周囲にスロットによって分離される羽根を設けることにより、浮遊物は、容器が振られた時に羽根の周り及びスロットを通って流され、結果として生じる浮遊物の渦巻き運動が、リング上及びリング周囲の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを助ける。
好適には、散乱される物質は、液化したHFA134a内に浮遊する薬剤である。好ましくは、薬剤はフルチカソンプロピオネートである。
本発明は、添付の図面を参照して、以下により詳細に説明される。
図１は、本発明の第１の実施の形態による計測バルブの断面図である。
図２は、本発明の第２の実施の形態による計測バルブの断面図である。
図３は、本発明によるバルブで用いるためのリングの、一部分を切除した状態の斜視図である。
図１に示す本発明の第１の実施の形態によるバルブは、ひだ部によって口輪２内にシールされたバルブ体１を備えている。口輪自体は、公知の態様でのガスケット３の介在により、容器（図示せず）の首部に設置されている。容器は、液体高圧ガスHFA134a内の薬剤の浮遊物で充満している。この目的に好適な薬剤は、例えば、ぜんそん、気管支炎、慢性の肺障害病及び胸部感染症のような呼吸器系の障害を手当てするためのものである。付加的な薬剤は、吸入療法で有用な他のあらゆる好適な薬剤から選択され得て、それは浮遊物として提供され得る。適切な薬剤は、例えば；鎮痛剤、例えばコデイン（codeine）、ジヒドロモルヒネ（dihydromorphine）、エルゴタミン（ergotamine）、フェンタニル（fentanyl）またはモルヒネ（morphine）；狭心症用薬剤、例えばジルチアゼム（diltiazen）；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート（cromoglycate）、ケトチフェン（ketotifen）またはネオドクロミル（neodocromil）；抗伝染剤、例えばセハロスポリン（cephalosporins）、ペリシリン（penicillins）、ストレプトマイシン（streptomycin）、スルホンアミド（sulphonamides）、テトラシクリン（tetra−cyclines）及びペンタミジン（pentamidine）；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン（methapyrilene）；抗炎症剤、例えばフルチカソンプロピオネート（fluti−casone propionate）、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone dipr−opionate）、フルニソライド（flunisolide）、ブデソナイド（budesonide）またはトリアムシノロンアセトナイド（triamcinolone acetonide）；鎮咳剤、例えばノスカピン（noscapine）；気管支拡張薬、例えばサルメテロール（salmeterol）、サルブタモール（salbutamol）、エフェドリン（ephedrine）、アドレナリン（ａ−drenaline）、フェノテロール（fenoterol）、フォルモテロール（formoterol）、イソプレナリン（isoprenaline）、メタプロテレノール（metaproterenol）、フェニルエフリン（phenylehrine）、フェニルプロパノールアミン（phenylpropa−nolamine）、ピルブテロール（pirbuterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、テルブタリン（terbutaline）、イソエタリン（is−oetharine）、ツロブテロールオルシプレナリン（tulobuterol orciprenaline）または（−）−４−アミノ（amino）−3,5−ジクロロ（dichloro）−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル（pyridinyl）エトキシ（ethoxy）］−ヘキシル（hexyl）］アミノ（amino）］メチル（methyl）］ベンゼンメタノール（benze−nemethanol）；利尿剤、例えばアミロライド（amiloride）；コリン抑制剤、例えばイプラトロピウム（ipratropium）、アトロピン（atropine）またはオキシトロピウム（oxitropium）；ホルモン剤、例えばコルチソン（cortisone）、ハイドロコルチソン（hydrocortisone）またはプレドニソロン（prednisolone）；キサンチン剤、例えばアミノフィリン（aminophylline）、クロリンテオフィリネート（choline theophyllinate）、リジンテオフィリネート（lysine theophyllina−te）またはテオフィリン（theophyllin）；治療用タンパク質及びペプチド、例えばインシュリン（insulin）またはグルカゴン（glucagon）である。適切な場合、薬剤の活性および／または安定性を最適にするために、薬剤は塩の形態（例えば、アルカリ金属またはアミン塩または酸付加塩）や、エステル（例えば低アルキルエステル）や、ソルベート（例えば水和物）として用いられ得る。��ましい薬剤は、サルブタモール（salbutamol）、サルブタモールサルフェイト（salbutamo−l sulphate）、サルメテロール（salmeterol）、サルメテロールキシナフォエイト（salmeterol xinafoate）、フルチカソンプロピオネート（fluticasone propi−onate）、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）及びテルブタリンサルフェイト（terbutaline sulphate）である。薬剤の浮遊物は、純粋に、１以上の活性成分からなり得ることが理解され得る。
バルブ体１は、その下方部分に計測チャンバ４が形成され、その上方部分に、戻りバネ６のためのハウジングとしても機能するサンプリングチャンバ５が形成されている。ここで「上方」及び「下方」という用語は、図１に示されているように、バルブの方向付けに対応する、容器の首部及びバルブが容器の下方端となる使用中の方向付け時の容器のために用いられる。バルブ体１の内側には、バルブ柄部７が配置されており、その一部８が下側柄部シール９及び口輪２を貫いてバルブの外側に延びている。柄部の一部８は、柄部の外側端に開口する内部の軸方向または長手方向の管路10を有するように形成されており、それは放射状路11と連通している。
柄部７の上方部分は、それが上側柄部シール12内の開口を貫いて摺動可能であって、その開口の周縁と係合して十分に密封性を提供するような直径を有している。上側柄部シール12は、スリーブ14によって、上方部分と下方部分との間のバルブ体１内に形成された段部13に対する位置に保持されている。スリーブ14は、下側柄部シール９と上側柄部シール12との間に計測チャンバ４を規定している。バルブ柄部７は、柄部が図示の作動しない正の位置にある時に計測チャンバ４とサンプリングチャンバ５との間の連通状態を提供する通路15を有している。サンプリングチャンバ５は、それ自体、バルブ体１の側部に形成されたオリフィス（開口）16を介して容器の内部と連通している。オリフィス16は、バルブ体１の周囲に等角度に配置され、それに対する軸方向に延びる３つのスロットを有している。各スロットは、約1mmの幅と、サンプリングチャンバ５の長さよりわずかに短い長さとを有しており、容器内の浮遊物が全体のサンプリングチャンバ５にわたって自由に流れることが可能になっている。
バルブ柄部７は、戻りバネ６によって、作動しない位置まで下方側に付勢されており、下側柄部シール９に対して当接する肩部17が設けられている。図１に示す作動しない位置では、肩部17が下側柄部シール９に対して当接し、放射状路11が下側柄部シール９の下方で開放し、計測チャンバ４が管路10から隔離されて内部の浮遊物が漏れることがない。
リング18が、スロット下方のバルブ体の周囲に配置されており、バルブ体の周囲にいくつかのくぼみ19を形成すべく、放射方向に延びるＵ型断面を与えるいくつかの軸厚の低減された部分を有している。図１及び図３に示すように、リングは、ナイロンや他の好適な材料から作られる独立要素として形成され、バルブ体１の上方部分と摩擦結合するのに好適な直径の内側環状接触リムを有している。リングは、スロット16の下方の段部13に対して着座している。もっとも、リング18は、代わりに、バルブ体１の一体成形部分として形成されてもよい。
リングの外側壁部は、軸方向に延ばされており、図３で最も良く示されているように、リングの下方部分から上方に延びる羽根20を生成する等角度に間隔の空いたいくつかのスロットが形成されている。図３に示されたリングでは、６個のスロットと６個の羽根とがある。もっとも、切断された状態の図であるので、全ては図示されていない。より多くの、あるいはより少ないスロット及び羽根が用いられ得ることは明らかである。リングの下方部分にはさらに、ガスケット３のための台座21が設けられている。それは、ガスケットを組立時に正確な位置に位置決めすることを助けると共に、ガスケットの内側径が増大することを許容し、これによってガスケットの質量及び容器内の材料にさらされるガスケットの領域を低減することができる。このことは、含まれている物質内にガスケットから不純物が浸出するという問題がある場合に、重大な利益を提供し得る。
本装置を用いるために、容器は、容器内の浮遊物を均質化するために振り動かされる。容器が振り動かされる時、容器内の浮遊物はサンプリングチャンバ５のスロット16を通って自由に流れて、サンプリングチャンバ内の浮遊物が容器内の浮遊物と完全に混合されることを確実にする。このことは、容器及びサンプリングチャンバ内の浮遊の均質化を確実にするだけでなく、浮遊物の流れがサンプリングチャンバ５内の浮遊物から沈殿した薬剤粒子沈殿物を散乱させるために役立つことをも確実にする。また、容器の振れ動きは、浮遊物を羽根20の周りに流させて、結果的に浮遊物の乱流及び渦流運動がリング上及びリング周囲の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを助ける。
使用者は、その後、バネ６の力に対抗して、バルブ柄部７を押す。バルブ柄部７が押されると、通路15の両端が、計測チャンバ４から離れて上側柄部シール12の側に位置するようになる。従って、一回分量が計測チャンバ内で計測される。バルブ柄部の連続的な押しは、放射状路11を計測チャンバ４内に移動させる。この間、上側柄部シール12はバルブ柄部体に対して密封（シール）した状態を保つ。従って、計測された一回分量が、放射状路11及び出口管路10を通って排出され得る。
バルブ柄部を解放することは、それが、バネ６の力によって図示の位置に戻ることを引起こす。通路15は、その時再び、計測チャンバ４とサンプリングチャンバ５との間の連通状態を提供する。従って、この段階で、液体は圧力を受けて容器からスロット16を通って通路15を通ってそこから計測チャンバ４内に移動して、それを充満させる。
図示のような容器とバルブの作動方向付けにおいて、バルブ体の周囲のリング18の「Ｕ」型の形態が、スロット16の下方のかなりの距離に存在するくぼみ19を提供することが理解され得る。このくぼみは、浮遊物内に再散乱されることに失敗した薬剤粒子沈殿物を収容するように作用し、従って、スロット16を通ってサンプリングチャンバ５に入る浮遊物が、薬剤粒子沈殿物のない均質な浮遊物を含む領域から引き込まれることを確実にする。
リング18は、さらに、スロット16の下方の容器内に収容され得る浮遊物の量を低減するのに役立つ。このことは、浮遊物の高さがそれがサンプリングチャンバに入り得る高さより下方に下がった後にスロット下方に残存する量が低減されることに対応して、容器の内容物のほとんどが投与され得て、廃棄される必要のある浮遊物の量が少なくなることを確実にする。
表１及び表２は、各々、５個の吸入器の２セットから供給されるmg単位での寿命動作重量の結果を示している。両方の表が、液化HFA134a内のフルチカソンプロピオネートの浮遊物の160動作の等量、目標供給量は120動作であるが目減りや漏れを許容すべく40動作分過剰充填した量、を含む吸入器から得られたデータを示している。吸入器の両セットのデータがこの回数まで矛盾していないので、動作回数115からのデータのみが示されている。表１は、リングのないバルブを有する５個の従来の吸入器の第１のセットからのデータを示している。表２は、本発明によるリングを有するバルブを有する５個の吸入器の第２のセットからのデータを示している。
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表１から、リングのないバルブでは、動作重量が動作回数124の後にかなり不一致となり始めることが理解され得る。一方、表２から、リングを含む本発明によるバルブでは、動作重量が動作回数137までかなり一致し続けて、その後急速に低下することが理解され得る。従って、リングが、供給される重量の寿命動作の結果において、重大な効果を有することが明らかである。
図２に示すように、本発明の第２の実施の形態によるバルブは、図１に示されているバルブの変形であり、対応する要素には、図１で用いられたのと同じ参照符号が与えられている。２つの実施の形態の間の主たる相違点は、図２のバルブが、サンプリングチャンバ５と容器の内部との間の連通状態を許容する単一のオリフィス26を有する異なるデザインのバルブ体１を用いていることである。このバルブは、図１に示されているバルブについて説明されたのと全く同じ態様で作動される。図２に示されているバルブは、サンプリングチャンバ内での沈殿という問題はさほど重大ではないが、バルブ周囲の沈殿がそれでも問題として残存するような浮遊物と共に用いられ得る。
表３は、液化HFA134a内のフルチカソンプロピオネートの浮遊物を投与するために用いられる時の、図２に示す単一オリフィスを有する本体部を有する本発明の第２の実施の形態によるバルブと比較して、図１に示す３つのスロットを有する本体部を有する本発明の第１の実施の形態によるバルブを用いて達成された改良された一回分量の再生性を示している。表内に与えられている値は、少なくとも５個の吸入器から投与された平均の一回分量の重量である。各吸入器について、２動作からの一回分量が、搬送の効果を模擬実験するための振動試験に各吸入器をさらす前に計測され、その後に、さらなる２動作からの一回分量が計測された。
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表３に示されたデータは、単一のサンプリング点（オリフィス）を有するバルブで生じる極端な一回分量の変化の特性が、それは液化HFA134a内のフルチカソンプロピオネートの高い沈殿性のためなのであるが、３つのスロット体ではかなり低減されることを明確に示している。
本説明は、説明の目的のためにのみなされたものであり、本発明は、修正、変形及びその改良へと広がるものであることが理解され得る。
【図３】
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【図１】
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【図２】
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