【手続補正書】
【提出日】平成29年3月17日(2017.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物と骨細胞に分化可能な単離された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを含む医薬組成物において、前記化合物が、 式Ｉの構造を有し、
2016519665.tif 000001
式中、点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａ、Ｂ、Ｅは、炭素または窒素であり、
Ｄは、炭素であり、
Ｆは、窒素であり、かつ
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、メチルカルボニル、トリジュウテロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、１，１−ジメチルプロピルカルボニル、１，２−ジメチルプロピルカルボニル、２−メトキシエチルカルボニル、２−エトキシルエチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アザシクロプロプ−２−イルカルボニル、アザシクロブト−２−イルカルボニル、アザシクロペント−２−イルカルボニル、アザシクロヘキス−２−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、２，３−ジメトキシフェニルカルボニル、２，４−ジメトキシフェニルカルボニル、２，５−ジメトキシフェニルカルボニル、２，６−ジメトキシフェニルカルボニル、３，５−ジメトキシフェニルカルボニル、２，３，４−トリメトキシフェニルカルボニル、２，３，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２，３，６−トリメトキシフェニルカルボニル、２，４，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２，４，６−トリメトキシルフェニルカルボニル、３，４，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２−エトキシフェニルカルボニル、３−エトキシフェニルカルボニル、４−エトキシフェニルカルボニル、２，３−ジエトキシフェニルカルボニル、２，４−ジエトキシフェニルカルボニル、２，５−ジエトキシフェニルカルボニル、２，６−ジエトキシフェニルカルボニル、３，４−ジエトキシフェニルカルボニル、３，５−ジエトキシフェニルカルボニル、２，３，４−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３，６−トリエトキシフェニルカルボニル、２，４，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，４，６−トリエトキシルフェニルカルボニル、３，４，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３−ジメチルフェニルカルボニル、２，４−ジメチルフェニルカルボニル、２，５−ジメチルフェニルカルボニル、２，６−ジメチルフェニルカルボニル、３，４−ジメチルフェニルカルボニル、３，５−ジメチルフェニルカルボニル、２−エチルフェニルカルボニル、３−エチルフェニルカルボニル、２，３−ジエチルフェニルカルボニル、２，４−ジエチルフェニルカルボニル、２，５−ジエチルフェニルカルボニル、２，６−ジエチルフェニルカルボニル、３，４−ジエチルフェニルカルボニル、３，５−ジエチルフェニルカルボニル、２，３−ジフルオロフェニルカルボニル、２，４−ジフルオロフェニルカルボニル、２，５−ジフルオロフェニルカルボニル、２，６−ジフルオロフェニルカルボニル、３，５−ジフルオロフェニルカルボニル、またはペルフルオロフェニルカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−アザシクロプロプ−１−イル、Ｎ−アザシクロブト−１−イル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、またはＮ−プロピルピペラジニルであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記化合物が、 式ＩＩの構造を有し、
2016519665.tif 000002
式中、Ｒ１およびＲ７は、独立して、メチルカルボニル、トリジュウテロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、１，１−ジメチルプロピルカルボニル、１，２−ジメチルプロピルカルボニル、２−メトキシエチルカルボニル、２−エトキシルエチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アザシクロプロプ−２−イルカルボニル、アザシクロブト−２−イルカルボニル、アザシクロペント−２−イルカルボニル、アザシクロヘキス−２−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、２，３−ジメトキシフェニルカルボニル、２，４−ジメトキシフェニルカルボニル、２，５−ジメトキシフェニルカルボニル、２，６−ジメトキシフェニルカルボニル、３，５−ジメトキシフェニルカルボニル、２，３，４−トリメトキシフェニルカルボニル、２，３，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２，３，６−トリメトキシフェニルカルボニル、２，４，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２，４，６−トリメトキシルフェニルカルボニル、３，４，５−トリメトキシフェニルカルボニル、２−エトキシフェニルカルボニル、３−エトキシフェニルカルボニル、４−エトキシフェニルカルボニル、２，３−ジエトキシフェニルカルボニル、２，４−ジエトキシフェニルカルボニル、２，５−ジエトキシフェニルカルボニル、２，６−ジエトキシフェニルカルボニル、３，４−ジエトキシフェニルカルボニル、３，５−ジエトキシフェニルカルボニル、２，３，４−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３，６−トリエトキシフェニルカルボニル、２，４，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，４，６−トリエトキシルフェニルカルボニル、３，４，５−トリエトキシフェニルカルボニル、２，３−ジメチルフェニルカルボニル、２，４−ジメチルフェニルカルボニル、２，５−ジメチルフェニルカルボニル、２，６−ジメチルフェニルカルボニル、３，４−ジメチルフェニルカルボニル、３，５−ジメチルフェニルカルボニル、２−エチルフェニルカルボニル、３−エチルフェニルカルボニル、２，３−ジエチルフェニルカルボニル、２，４−ジエチルフェニルカルボニル、２，５−ジエチルフェニルカルボニル、２，６−ジエチルフェニルカルボニル、３，４−ジエチルフェニルカルボニル、３，５−ジエチルフェニルカルボニル、２，３−ジフルオロフェニルカルボニル、２，４−ジフルオロフェニルカルボニル、２，５−ジフルオロフェニルカルボニル、２，６−ジフルオロフェニルカルボニル、３，５−ジフルオロフェニルカルボニル、ペルフルオロフェニルカルボニルであり、Ｒ４およびＲ’置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−アザシクロプロプ−１−イル、Ｎ−アザシクロブト−１−イル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、またはＮ−プロピルピペラジニルであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記化合物が、 式ＩＩａの構造を有し、
2016519665.tif 000003
式中、Ｒ’’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イルであり
Ｘは、酸素または硫黄であり、かつ
各Ｒ’’’は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
化合物と骨細胞に分化可能な単離された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを含む医薬組成物において、前記化合物が、式ＩＩＩの構造を有し、
2016519665.tif 000004
式中、点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＬは、独立して、炭素または窒素であり、
ＢおよびＤは、炭素であり、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、または非置換であり、Ｒ２置換基は、独立してかつ任意選択で、フェニル、ペルジュウテロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エトキシフェニルカルボニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３，５−ジエトキシフェニル、２，３，４−トリエトキシフェニル、２，３，５−トリエトキシフェニル、２，３，６−トリエトキシフェニル、２，４，５−トリエトキシフェニル、２，４，６−トリエトキシルフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニルカルボニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ペルフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリニル、２−ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アザシクロプロパン−１−イル、アザシクロプロパン−２−イル、アザシクロブタン−１−イル、アザシクロブタン−２−イル、アザシクロペンタン−１−イル、アザシクロペンタン−２−イル、アザシクロヘキサン−１−イル、アザシクロヘキサン−２−イル、テトラヒドルフラン−２−イルであり、Ｒ６およびＲ７置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチル、または２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、環内６員Ｎ−メチルピラジン環、Ｎ−エチルピラジン環、もしくはＮ−プロピルピラジン環を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記化合物が、式ＩＶの構造を有し、
2016519665.tif 000005
式中、Ｒ２は、フェニル、ペルジュウテロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エトキシフェニルカルボニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３，５−ジエトキシフェニル、２，３，４−トリエトキシフェニル、２，３，５−トリエトキシフェニル、２，３，６−トリエトキシフェニル、２，４，５−トリエトキシフェニル、２，４，６−トリエトキシルフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニルカルボニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ペルフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリニル、２−ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アザシクロプロパン−１−イル、アザシクロプロパン−２−イル、アザシクロブタン−１−イル、アザシクロブタン−２−イル、アザシクロペンタン−１−イル、アザシクロペンタン−２−イル、アザシクロヘキサン−１−イル、アザシクロヘキサン−２−イル、テトラヒドルフラン−２−イルであり、Ｒ６およびＲ７置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチルまたは２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチルまたは２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、
またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、環内６員Ｎ−メチルピラジン環、Ｎ−エチルピラジン環、もしくはＮ−プロピルピラジン環を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記化合物が、式ＩＶａの構造を有し、
2016519665.tif 000006
式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチルまたは２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、
またはＲ６およびＲ７は、両方ともヒドロであり、かつ一緒になって、環内６員Ｎ−メチルピラジン環、Ｎ−エチルピラジン環、もしくはＮ−プロピルピラジン環を含み、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、およびＲｖは、独立し、ジュウテロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、アセトアミド、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、または１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリルで構成されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記化合物が、式ＩＶｂの構造を有し、
2016519665.tif 000007
式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、
またはＲ６およびＲ７は、両方ともヒドロでなく、かつ一緒になって、環内６員Ｎ−メチルピラジン環、Ｎ−エチルピラジン環、もしくはＮ−プロピルピラジン環を含み、
ＸおよびＹは、独立して、炭素、酸素、または窒素であり、
かつｍは、０〜６であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
化合物と骨細胞に分化可能な単離された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを含む医薬組成物において、前記化合物が、式Ｖの構造を有し、
2016519665.tif 000008
式中、点線は、任意選択の二重結合を表し、
Ａは、酸素、窒素、硫黄、または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヒドロ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−（ヘテロアルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アミド、Ｓ−アルキルチオ、Ｓ−（ヘテロアルキル）チオ、Ｓ−アリールチオであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ヒドロ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、（ヘテロアリール）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−（ヘテロアルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アミド、Ｓ−アルキルチオ、Ｓ−（ヘテロアルキル）チオ、Ｓ−アリールチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオニル、アリールチオニル、アルキルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、（シクロヘテロアルキル）スルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アミノホスホニル、ホスホネート、またはスルホネートであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物において、前記化合物が、式ＶＩの構造を有し、
2016519665.tif 000009
式中、Ｒ、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒ’、Ｒｉ’、Ｒｉｉ’、Ｒｉｉｉ’は、独立して、ヒドロ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロ、シアノ、グリシン−Ｏ−カルボキシレート、サルコシン−Ｏ−カルボキシレート、アラニン−Ｏ−カルボキシレート、バリン−Ｏ−カルボキシレート、ロイシン−Ｏ−カルボキシレート、イソロイシン−Ｏ−カルボキシレート、フェニルアラニン−Ｏ−カルボキシレート、チロシン−Ｏ−カルボキシレート、トリプトファン−Ｏ−カルボキシレート、アスパラギン−Ｏ−カルボキシレート、グルタミン−Ｏ−カルボキシレート、リシン−Ｏ−カルボキシレート、プロリン−Ｏ−カルボキシレート、２−アミノ−２−メチル−プロピオネート、１−アミノシクロプロピルカルボキシレート、１−アミノシクロブタンカルボキシレート、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−アザシクロプロピル、Ｎ−アザシクロブチル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、またはＮ−プロピルピペラジニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、
またはＲ３およびＲ４は、アルキル鎖と一緒になって、５員環もしくは６員環を定義することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物において、前記化合物が、式ＶＩａの構造を有し、
2016519665.tif 000010
式中、Ｒ、Ｒｉｉｉ、Ｒ’、Ｒｉｉｉ’は、独立して、ヒドロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノであり、
ＲｉおよびＲｉ’置換基は、独立して、ヒドロ、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノであり、Ｒ３およびＲ４置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルであり、
またはＲｉおよびＲｉ’は両方とも、アルキル鎖と一緒になって、５員環もしくは６員環を定義し、かつ
Ｒｖｉは、グリシノイル、サルコシノイル、アラニノイル、バリノイル、ロイシノイル、イソロイシノイル、フェニルアラニノイル、チロシノイル、トリプトファノイル、アスパラギノイル、グルタミノイル、リシノイル、アスパルトイル、グルタモイル、セリノイル、トレオニノイル、メチオニノイル、プロリノイル、（２−アミノ−２−メチル）プロパノイル、（２−アミノシクロプロピルメタノイル、（１−アミノシクロブタン）カルボノイル、または２−アミノ−３−メチルペンタノイル、２−アミノ−４−メチルペンタノイルであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の医薬組成物において、医薬として許容される、前記骨細胞に分化可能な単離された細胞が、単離された骨髄由来間葉幹細胞、脂肪組織の間葉幹細胞、血液の間葉幹細胞、骨アロ移植組織もしくは骨自家移植組織の間葉幹細胞、歯髄の間葉幹細胞、周皮細胞、筋芽細胞、および軟骨細胞、前骨芽細胞、尿幹細胞、またはそれらのそれぞれの前駆細胞、たとえば、羊水もしくは臍帯血から単離された幹細胞、胚性幹細胞、および必要な対象から誘導された多能性幹細胞であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるか、または骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項４乃至７の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるか、または骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項８乃至１０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるか、または骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
リン酸カルシウムマトリックスをさらに含む、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸カルシウムマトリックス上に共有結合されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
リン酸カルシウムマトリックスをさらに含む、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記化合物がリン酸カルシウムマトリックス上に非共有結合されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記化合物が、ｃｉｓ−１−アセチル−２，６−ジメチル−Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミンであり、前記単離された細胞が、必要な対象からの骨髄由来間葉幹細胞であり、かつ前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるかまたは骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
請求項４に記載の医薬組成物において、前記化合物が、３−フェニル−５，６−ジメチル−７−［Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであり、前記単離された細胞が、必要な対象からの骨髄由来間葉幹細胞であり、かつ前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるかまたは骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の医薬組成物において、前記化合物が、（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−（３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）ＨＣｌ塩であり、前記単離された細胞は、必要な対象からの骨髄由来間葉幹細胞であり、かつ前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるかまたは骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の医薬組成物において、前記化合物が、（２Ｓ，２’Ｓ）−４−（３−（３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）ベンジリデン）−２−オキソシクロヘキシリデン）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）フェニルビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）ＨＣｌ塩であり、前記単離された細胞が、必要な対象からの骨髄由来間葉幹細胞であり、かつ前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであるかまたは骨誘導性であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１７、１８、１９、または２０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸カルシウムマトリックスと共有結合されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７、１８、１９、または２０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸カルシウムマトリックスと非共有結合されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、Ｗｎｔタンパク質、トランスフォーミング成長因子、間質由来因子−１、上皮小体成長ホルモン、ビタミンＤ、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、デオキシコール酸、テリパラチド、アスコルビン酸、アスコルビン酸２−リン酸、βグリセロールリン酸、デキサメタゾン、またはそれらのそれぞれの塩、プロドラッグ、またはそれらの組合せをさらに含むことを特徴とする、請求項１７、１８、１９、または２０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式ＩＩａで示される化合物であって、
2016519665.tif 000011
式中、Ｒ’’は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、またはテトラヒドロチエン−３−イルであり、
Ｘは、硫黄であり、かつ
各Ｒ’’’は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであることを特徴とする化合物。
【請求項２５】
式ＩＶａで示される化合物であって、
2016519665.tif 000012
式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ヒドロ、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジプロピルアミノ）プロピル、２−（ピロリジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−プロピル−ピペラジニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロプロパニル）エチル、２−（Ｎ−アザシクロブタニル）エチルであり、またはＲ６およびＲ７は、両方とも置換されて、環内６員Ｎ−メチルピラジン環、Ｎ−エチルピラジン環、またはＮ−プロピルピラジン環を含み、ここで、Ｒ６およびＲ７は、両方ともヒドロではなく、かつ
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、およびＲｖは、独立して、ジュウテロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、アセトアミド、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロピオキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリルであることを特徴とする化合物。
【請求項２６】
式ＶＩａで示される化合物であって、
2016519665.tif 000013
式中、Ｒ、Ｒｉｉｉ、Ｒ’、およびＲｉｉｉ’置換基は、独立して、ヒドロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノであり、
ＲｉおよびＲｉ’置換基は、独立して、ヒドロ、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノであり、Ｒ３およびＲ４置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルであり、
またはＲｉおよびＲｉ’は、アルキル鎖と一緒になって、５員環または６員環を定義し、かつ
Ｒｖｉは、グリシノイル、サルコシノイル、アラニノイル、バリノイル、ロイシノイル、イソロイシノイル、フェニルアラニノイル、チロシノイル、トリプトファノイル、アスパラギノイル、グルタミノイル、リシノイル、アスパルトイル、グルタモイル、セリノイル、トレオニノイル、メチオニノイル、プロリノイル、（２−アミノ−２−メチル）プロパノイル、（２−アミノシクロプロピルメタノイル、（１−アミノシクロブタン）カルボノイル、２−アミノ−３−メチルペンタノイル、または２−アミノ−４−メチルペンタノイルであることを特徴とする化合物。
【請求項２７】
骨関連疾患の治療用医薬を製造するための、請求項２に記載の式ＩＩで示される構造、請求項５に記載の式ＩＶで示される構造、または請求項９に記載の式ＶＩで示される構造を有する化合物の使用。
【請求項２８】
骨細胞に分化可能な単離された細胞と、リン酸カルシウムマトリックスと、請求項２に記載の式ＩＩで示される構造、請求項５に記載の式ＩＶで示される構造、または請求項９に記載の式ＶＩで示される構造、を有する化合物と、を組み合わせて外科ケージ中に導入することにより作製されることを特徴とする骨移植材料。
【請求項２９】
リン酸カルシウム材料への細胞の接着性を増加させる方法において、リン酸カルシウム材料の存在下で、請求項２に記載の式ＩＩで示される化合物、請求項５に記載の式ＩＶで示される構造、または請求項９に記載の式ＶＩで示される構造により、細胞を処理することを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１乃至２３の何れか１項に記載の組成物または請求項２４乃至２６に記載の化合物と、生体接着剤とを組み合わせてなる治療用医薬。
【請求項３１】
骨関連疾患の治療用医薬を製造するための、請求項１乃至２３の何れか１項に記載の組成物または請求項２４乃至２６に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
（ａ）シール可能なチューブ中で請求項１乃至２３の何れか１項に記載の組成物と凍結保存剤とを組み合わせることと、
（ｂ）前記チューブを液体窒素中で凍結させることと、
（ｃ）前記チューブを前記液体窒素中に維持することと、
を含むことを特徴とする、請求項１乃至２３の何れか１項に記載の組成物の凍結保存方法。
【請求項３３】
（ａ）リン酸カルシウム材料の存在下で試験化合物を細胞インキュベーションに添加することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の細胞でアルカリホスファターゼ機能活性を決定することと、または
（ｃ）ステップ（ａ）の細胞でＴｏｌｌ様レセプター発現を決定することと、または
（ｄ）ステップ（ａ）の細胞でＲｕｎｘ２およびＢＭＰ２のｍＲＮＡタンデム発現を決定することと、
を含むことを特徴とする、マトリックスの存在下で骨形成を刺激する新しい化合物の同定方法。