【手続補正書】
【提出日】平成29年10月12日(2017.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の水素(H)を含み、該複数の水素の1以上の水素が重水素(D)に置き換えられた、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項２】
複数の核酸塩基をさらに含み、該複数の核酸塩基の1以上の核酸塩基が重水素化される、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
複数のリボース又はデオキシリボースをさらに含み、該複数のリボース又はデオキシリボースの1以上のリボース又はデオキシリボースが重水素化される、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
ヒトSMAD7(配列番号:1)の、10以上、12以上、14以上、16以上、18以上、20以上、22以上、24以上、26以上、28以上、又は30以上の連続するヌクレオチドの領域を標的にする、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
ヒトSMAD7(配列番号:1)の領域108〜128(NM_005904.3のCDS)を標的にする、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
ヒトSMAD7(配列番号:1)のヌクレオチド403、233、294、295、296、298、299、又は533を標的にする、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
【化１】
2017532982.tif 000001
のヌクレオチド配列を含む、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
【化２】
2017532982.tif 000002
のヌクレオチド配列を含む、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項8記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
すべてのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項9記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
2'-デオキシリボヌクレオチドが、対応するリボヌクレオチドによって置き換えられる、請求項8記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
次の配列:
【化３】
2017532982.tif 000003
(式中、Xは、5-メチル-2'-デオキシシチジンであり、かつすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である)を含むSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートである、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
次の配列:
【化４】
2017532982.tif 000004
(式中、Xは、5-メチル-2'-デオキシシチジンであり、かつヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である)を含むSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートである、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
式(I)、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド（次の式(I)の構造を、4ページにわたって描画する）:
【化５】
2017532982.tif 000005
【化６】
2017532982.tif 000006
【化７】
2017532982.tif 000007
【化８】
2017532982.tif 000008
。
【請求項１５】
式(II)、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド（次の式(II)の構造を、4ページにわたって描画する）:
【化９】
2017532982.tif 000009
【化１０】
2017532982.tif 000010
【化１１】
2017532982.tif 000011
【化１２】
2017532982.tif 000012
(式中、Vは、酸素又は硫黄であり、W、X、Y、及びZは、水素又は重水素である)。
【請求項１６】
式(II)のDであるW、X、Y、及びZの割合の相対的サイズが、表1に従う関係を有する、請求項15記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
式(III)のSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド（次の式(III)の構造を、4ページにわたって描画する）:
【化１３】
2017532982.tif 000013
【化１４】
2017532982.tif 000014
【化１５】
2017532982.tif 000015
【化１６】
2017532982.tif 000016
(式中、1以上のHは、Dに置き換えられる)。
【請求項１８】
請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドと、医薬として許容し得る補助剤及び/又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、経口用医薬組成物である、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
炎症性腸疾患(IBD)を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項1記載の重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、ここで、該重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、IBDを治療するのに有効である、前記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
IBDは、消化管の慢性炎症性疾患である。2つの最も一般的な種類のIBDは、クローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)である。CDは、主として回腸末端部及び右側結腸に影響を与え、消化管全体に影響を与え得るが、主として回腸(小腸の遠位部分又は下部部分)及び大腸に影響を与える。UCは、主として結腸及び直腸に影響を与える。CDとUCのどちらのための現在の治療にも、アミノサリチル酸、抗生物質、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、及び腫瘍壊死因子α(TNFα)アンタゴニストが含まれる。しかし、これらの治療に対する患者の応答は、疾患の重さによって変わる可能性があり、現在の多くの治療は、望ましくない副作用を伴う。したがって、CD及びUCを含めたIBDのための新規の治療を特定する必要性が存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
いくつかの実施態様では、Wの1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、又は97%超は、重水素である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
いくつかの実施態様では、Xの1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、重水素である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
いくつかの実施態様では、Yの1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、重水素である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
いくつかの実施態様では、Zの1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、97%超、98%超、又は99%超は、重水素である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたWの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたXの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたXの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたYの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたZの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内のD-リボース又はD-デオキシリボースのC2’及び/又はC5’の5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、45%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、キラル中心である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
いくつかの実施態様では、式(II)中のWの1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、又は97%超は、Dである。いくつかの実施態様では、式(II)中の100%のWは、Dである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
いくつかの実施態様では、式(II)中のXの5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、Dである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
いくつかの実施態様では、式(II)中のYの1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、Dである。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
いくつかの実施態様では、式(II)中のZの1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、97%超、98%超、又は99%超は、Dである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたWの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたWの重水素化の程度は、100%である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたXの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたXの重水素化の程度は、100%である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたYの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたYの重水素化の程度は、100%である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたZの重水素化の程度は、1%超、3%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、又は99%超である。いくつかの実施態様では、式(II)のいずれか1つの重水素化されたZの重水素化の程度は、100%である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
いくつかの実施態様では、部位特異的な重水素化は、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドにおける、例えば、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内のD-リボース又はD-デオキシリボースのC2’又はC5’での、1以上のキラル中心の導入をもたらすことができる。いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内のD-リボース又はD-デオキシリボースのC2’及び/又はC5’の5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、45%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、又は95%超は、キラル中心である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の本質的にすべてのDは、核酸塩基(例えば、シトシン又はグアニン)内に存在する。いくつかの実施態様では、SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の本質的にすべてのDは、糖部分内に、例えば、リボース又はデオキシリボース内に存在する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の本質的にすべてのDは、対象となる1以上のヌクレオチド内に存在する。いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の本質的にすべてのDは、対象となる1以上の核酸塩基(例えば、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル)内に存在する。いくつかの実施態様では、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の本質的にすべてのDは、重水素化されたSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチド内の対象となる1以上の糖部分(例えば、リボース又はデオキシリボース部分)内に存在する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
企図される抗SMAD7療法製剤(例えば粒内相及び/又は粒外相を含む)は、限定はされないが、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アカシアゴム、及びこれらの組み合わせを含めたその他のものなどの、崩壊剤を含むことができる。例えば、粒内相及び/又は粒外相は、崩壊剤を含むことができる。