【手続補正書】
【提出日】平成29年10月5日(2017.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは非ヒトの哺乳動物におけるバクテリア感染を治療および／または予防する方法において用いるための、化合物を含む組成物であって、
前記方法が、前記組成物を、（同時に、別々に、または連続してのいずれかで）β−ラクタム抗生物質と組み合わせて投与することを含む組成物であって、
前記化合物は、以下の式Ｉの化合物であり、。
【化５３】
2016538244.tif 000001
［式中、
Ａは、Ｚｎ2+イオンに対して選択的な、ピコリルアミンから誘導された親油性キレート部分を意味し、前記キレート部分は、２以上の２−ピリジル−メチルユニットを含み；
ａ）Ｌは、共有結合またはリンカーであり；
Ｂは、ベクターであり、前記ベクターは、
ｉ）１以上の以下の基：Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、メソ−ジアミノピメリン酸、Ｄ−２，３−ジアミノプロパン酸、Ｄ−アラニンもしくはＤ−配置を有する他のアミノ酸を含む構成；
ｉｉ）抗菌剤もしくは抗生物質；および
ｉｉｉ）マクロライド
から選択されるか、または、
ｂ）−Ｌ−Ｂは、以下の構造の一つを含む（式中、＊は、部分ＡへのＬの結合位置を意味する。）。］、
【化５４】
2016538244.tif 000002
または、前記式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩である。
【化５５】
2016538244.tif 000003
［式中、
ｐは、０〜４の整数、好ましくは１、２または３、例えば１または２であり；
各Ｘは、Ｃ1-3アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-3アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＮＯ2、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、およびＣ1-3ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）から独立して選択されるか、または、
介在する環原子と共に隣接する２つのＸ基は、任意に置換された炭素環または複素環（例えば、任意に置換されたフェニルまたはベンゾフラニル環）を形成する。］
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であり、
Ａが、式ＩＩＩの基を含む組成物。
【化５６】
2016538244.tif 000004
［式中、
Ｒ1〜Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル（好ましくは、Ｃ1-3アルキル、例えばメチル）、−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、例えばメチルである）、−ＮＲ’’2（式中、各Ｒ’’は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、例えばメチルである）から独立して選択されるか、または、
Ｒ1〜Ｒ8から選択される隣接する２以上の対は、介在する環原子と共に、任意に置換された、炭素環もしくは複素環、好ましくは５もしくは６つの環原子を含む環、例えば、任意に置換されたアリール環もしくはヘテロアリール環（任意のいずれの置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミンおよび置換アミンから選択してもよい）を形成し；
ｎは、０または１〜４の整数、好ましくは０、１または２であり；
＊は、前記リンカーＬへの基Ａの結合位置を意味する。］
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であり、式ＩＩＩ中、Ｒ1〜Ｒ8の各々は、水素である組成物。
【請求項４】
請求項２または３に記載の組成物であり、式ＩＩＩにおいてｎが１である組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物であり、前記リンカーＬは、部分Ａへの結合位置と部分Ｂへの結合位置の間に５０以下の原子の鎖を含む有機基である組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物であり、
リンカーＬは、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルおよび−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、例えばメチルである）から選択された１以上の基で任意に置換されたアルキレン鎖（好ましくは、Ｃ1-6アルキレン）を含み；かつ、
前記アルキレン鎖の１以上の−ＣＨ2−基（例えば、全ての−ＣＨ2−基）が、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ’’−（式中、各Ｒ’’は、独立してＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、例えばメチルである）および任意に置換された炭素環または複素環（単環式環、２環式環、３環式環および縮合環を含む；任意の置換基のいずれも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミンおよび置換アミンから選択されてもよい。）から独立に選択された基により置き換えられていてもよい組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であり、前記リンカーは、任意に置換された、アリール環またはヘテロアリール環、好ましくは、任意に置換されたフェニル環またはトリアゾール環により、割り込まれる組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物であり、前記リンカーＬは、亜鉛原子にキレート可能な電子供与性原子を１以上含む、例えば基Ａの金属キレート能をサポート可能な原子１以上を含む組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であり、前記電子供与性原子が、酸素原子または窒素原子であり、例えば、そのような原子は、リンカーの骨格または置換する環構造もしくは割り込む環構造の１以上の内部に備えられる組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物であり、ベクターＢが、Ｄ−配置を有するアミノ酸の組み合わせを含む構成（例えば、以下：Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、メソ−ジアミノピメリン酸およびＤ−アラニンの１以上を含む構成）である組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の組成物であり、ベクターＢが、−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａもしくは−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−乳酸である組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物であり、ベクターＢが、β−ラクタム抗生物質である組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であり、Ｂが、ペニシリン（例えば、アモキシシリン）、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム、クラブラン酸、スルバクタムおよびダゾバクタム  モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、イミペネム、チオプロピオニルアミノ酸誘導体、チオエステル、コハク酸誘導体およびマレイン酸誘導体からなる群から選択される組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であり、前記β−ラクタムが、ペニシリン、例えばアモキシシリン、ｐｉｖ−アモキシシリン、アンピシリン、ｐｉｖ−アンピシリンまたはクラブラン酸である組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であり、ベクターＢが、ペニシリン−結合タンパク質（ＰＢＰｓ）（例えば、ＭＢＬｓ、セリン  βラクタマーゼ−様タンパク質（ＬＡＣＴＢ）、Ｄ，Ｄ−トランスフェラーゼ、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ，Ｄ）−カルボキシペプチダーゼならびにＤ−アラニル−Ｄ−アラニンジペプチダーゼＶａｎＡ、ＶａｎＸ、およびＶａｎＹからなる群から選択されるＰＢＰ）に対して親和性を有するβ−ラクタムを含む組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であり、ベクターBが、クロラムフェニコールである組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、式ＩＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩である組成物。
【化５７】
2016538244.tif 000005
［式中、
Ｂは、請求項１および１０〜１６のいずれかひとつにおいて定義したベクター、好ましくは１以上の以下の基：Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、メソ−ジアミノピメリン酸、Ｄ−２，３−ジアミノプロパン酸、Ｄ−アラニンもしくはＤ−配置を有する他のアミノ酸を含む構成である。］
【請求項１８】
前記化合物が、以下の化合物、または医薬的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化５８】
2016538244.tif 000006
【化５９】
2016538244.tif 000007
【化６０】
2016538244.tif 000008
【化６１】
2016538244.tif 000009
【化６２】
2016538244.tif 000010
【化６３】
2016538244.tif 000011
【請求項１９】
１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と共に請求項１〜１８のいずれか一つにおいて定義された化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物であって、
前記感染が、１以上の抗生物質（例えば、β−ラクタム抗生物質）に耐性であるグラム陽性菌またはグラム陰性菌（好ましくはグラム陰性菌）と関連があり、
好ましくは前記菌が、メタロ−β−ラクタマーゼを含む組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、
前記グラム陰性菌は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、Klebsiella pneumoniae、アシネトバクターおよび腸内細菌を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれかひとつに記載の組成物であり、
前記化合物およびβ-ラクタム抗生物質は、同じ製剤中に備えられる組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれかひとつに記載の組成物であり、
前記化合物およびβ−ラクタム抗生物質は、異なる製剤中に備えられる組成物。
【請求項２４】
β−ラクタム抗生物質と共に、請求項１〜１８のいずれか一つにおいて定義された化合物を含む製剤処方。
【請求項２５】
（ｉ）  請求項１〜１８のいずれかに一つにおいて定義された化合物または、請求項１９に記載の医薬組成物を含む第１の容器および、
（ｉｉ）  β−ラクタム抗生物質を含む第２の容器
を含むキット。
【請求項２６】
請求項１〜１８および２０〜２５のいずれかに記載の、組成物、製剤処方またはキットであり、
前記β−ラクタム抗生物質は、以下：ペナム、セフェム、モノバクタム、ペネム、カルバペネムおよびクラバムから（好ましくはペナム、セファムおよびカルバペネムから）選択される組成物、製剤処方またはキット。
【請求項２７】
請求項２６に記載の、組成物、製剤処方またはキットであり、
前記β−ラクタム抗生物質は、ペニシリンＧ、メチシリン、セファロスポリン（例えば、セファロリジンまたはニトロセフィン）、セファマイシン、アズトレオナム、ファロペネム、イミペネムまたはクラブラン酸である組成物、製剤処方またはキット。
【請求項２８】
式Ｉによる化合物、
【化６４】
2016538244.tif 000012
［式中、
Ａは、Ｚｎ2+イオンに対して選択的な、ピコリルアミンから誘導された親油性キレート部分を意味し、前記キレート部分は、２以上の２−ピリジル−メチルユニットを含み；
ａ）Ｌは、共有結合またはリンカーであり；
Ｂは、ベクターであり、前記ベクターは、
ｉ）１以上の以下の基：Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、メソ−ジアミノピメリン酸、Ｄ−２，３−ジアミノプロパン酸、Ｄ−アラニンもしくはＤ−配置を有する他のアミノ酸を含む構成；
ｉｉ）抗菌剤もしくは抗生物質；および
ｉｉｉ）マクロライド
から選択されるか、または、
ｂ）−Ｌ−Ｂは、以下の構造の一つを含む（式中、＊は、部分ＡへのＬの結合位置を意味する。）。］
【化６５】
2016538244.tif 000013
または、前記式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩である。
【化６６】
2016538244.tif 000014
［式中、
ｐは、１〜４の整数、好ましくは１、２または３、例えば１または２であり；
各Ｘは、Ｃ1-3アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-3アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＮＯ2、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、およびＣ1-3ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）から独立して選択される。］
【請求項２９】
Ａ、ＬおよびＢは、請求項２~１６のいずれか一項において定義されたとおりであり、
前記化合物は、式ＩＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩である請求項２８に記載の化合物。
【化６７】
2016538244.tif 000015
［式中、
Ｂは、請求項１および１０〜１６のいずれかにおいて定義したベクター、好ましくは１以上の以下の基：Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、メソ−ジアミノピメリン酸、Ｄ−２，３−ジアミノプロパン酸、Ｄ−アラニンもしくはＤ−配置を有する他のアミノ酸を含む構成である。］
【請求項３０】
以下の化合物から選択される、請求項２８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【化６８】
2016538244.tif 000016
【化６９】
2016538244.tif 000017
【化７０】
2016538244.tif 000018
【化７１】
2016538244.tif 000019
【化７２】
2016538244.tif 000020
【化７３】
2016538244.tif 000021
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】亜鉛キレート部位を含むメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）の阻害剤