(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収装置であって、
第１の開口端部及び第２の開口端部を備える中空フレームと、
前記中空フレームの第１及び第２の開口端部の間に配置される不透過性の壁部と、
前記中空フレーム、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第１の開口端部によって形成される第１のチャンバと、
前記中空フレーム、前記不透過性壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部によって形成される第２のチャンバと、前記第２のチャンバは、薬剤学的に活性な処方物の所定量を収容することが可能であることと、
使用者の皮膚を加熱するとともにその温度を所望の時間において所望の、かつ昇温した温度の範囲内に調節するための加熱エレメントと、前記加熱エレメントは、前記第１のチャンバの内部に配置され、かつ周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄、水、塩、又はそれらの組み合わせからなる組成物からなる熱発生媒体を含むこととを備え、
前記中空フレームの第１開口端部は、前記周囲空気と熱発生媒体との接触を制御するための構造物によって覆われており、同構造物は、所定の空気透過性を有する材料から形成されているか、又は、空気を透過しない領域と、開口部、又は空気透過性を有する材料からなる領域とから形成されているかのいずれか一方であり、同開口部、又は同空気透過性を有する材料からなる領域の大きさは、前記加熱エレメントの所望の加熱時間及び加熱温度を得るために調整可能である装置。
【請求項２】
前記中空フレームの第１の開口端部は、前記熱発生媒体の周囲空気との接触を制御するための構造物によって覆われており、同構造物は、空気を透過しない領域と、開口部、又は空気透過性を有する材料からなる領域とから形成されている請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記空気透過性を有する材料は半透膜を含む請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記空気を透過しない領域は、良好な断熱特性を備えた材料より形成される請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記構造物は、前記開口部、又は空気透過性を有する材料からなる領域の有効表面領域を調整するための手段を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部の間の所定の深さを実質的に維持するために、同不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部との間に配置されるスペーシング手段を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記スペーシング手段は、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部との間の所定の深さをほぼ維持する一方で、前記薬剤学的に活性な処方物を前記第２のチャンバ内に存在させることを可能にするための、グリッド、平行バッフル、同心円、ピン、ポスト、スポンジ状三次元マトリックスあるいはその他任意の形状からなる群より選択される請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記中空フレームは不規則な、あるいは非平面状の表面に適合するための実質的に変形可能な可撓性フォームを含む請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記中空フレームは、前記中空フレームの第２の開口端部に隣接する接着表面を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記第２のチャンバ中に配置される局所麻酔薬を含有する薬剤学的に活性な処方物を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬を含有する薬剤学的に活性な処方物は油相及び水相を備える乳剤を含むことと、
前記油相は局所麻酔薬の共融混合物であり、前記共融混合物中の少なくとも一つの局所麻酔薬は水と接触した場合、加水分解による劣化を受けやすいことと、前記処方物中の局所麻酔薬の共融混合物の重量百分率は、前記百分率の更なる増加が麻酔薬の作用発現時間を顕著に短縮しないが、前記処方物中の前記局所麻酔薬の前記加水分解による劣化への総消失量の割合を顕著に減少するように上記百分率より高い百分率とすることと、
前記処方物が、乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤として作用する少なくとも一つの化合物を含むこととを備える請求項10に記載の装置。
【請求項１２】
迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収装置であって、
不規則な、又は非平面状の表面に適合するために本質的に変形可能な可撓性フォームである中空フレームと、前記中空フレームは第１の開口端部及び第２の開口端部を備えることと、
前記中空フレームの第１及び第２の開口端部の間に配置される不透過性の壁部と、
前記中空フレーム、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第１の開口端部によって形成される第１のチャンバと、
前記中空フレーム、前記不透過性壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部によって形成される第２のチャンバと、
前記第２のチャンバは、薬剤学的に活性な処方物の所定量を収容することが可能であることと、
使用者の皮膚を加熱して、その温度を長時間にわたり、所望の昇温された狭い範囲内に調節するための加熱エレメントと、前記加熱エレメントは前記第１のチャンバ内に配置されるとともに、周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄、水及び／又は塩から形成される化学的組成物である熱発生媒体を含むことと、
前記中空フレームの第１の開口端部は、前記周囲空気の熱発生媒体との接触を制御するための構造物によって覆われていることと、前記構造物は開口部、又は半透膜よりなる領域を含み、同開口部、又は同半透膜よりなる領域は、同開口部又は同半透膜よりなる領域の大きさを調整可能にするための構造を含むことと、
前記不透過性壁部と前記中空フレームの第２の開口端部との間の所定の深さを実質的に維持するために、同不透過性壁部と同中空フレームの第２の開口端部との間に配置されるスペーシング手段と、前記スペーシング手段は、前記不透過性の壁部及び前記中空フレームの第２の開口端部との間の所定の深さを実質的に維持する一方で、前記薬剤学的に活性な処方物を前記第２のチャンバ内に存在させることを可能にするための、グリッド、平行バッフル、同心円、ピン、ポスト、スポンジ状三次元マトリックスあるいはその他任意の形状からなる群より選択されることと、
前記中空フレームの第２の開口端部が使用者の皮膚と接触した状態で、同フレームを同使用者の皮膚に接着させるための手段とを備える装置。
【請求項１３】
特定の局所麻酔薬の総分解速度を低減するとともに非侵襲性の皮膚麻酔薬を改善するための処方物であって、
油相及び水相を備える乳剤と、
前記油相は局所麻酔薬の共融混合物であって、前記共融混合物中の少なくとも一つの局所麻酔薬は、水と接触した際に加水分解を受けやすく、前記処方物中の局所麻酔薬の共融混合物の重量百分率は、前記百分率の更なる増加が麻酔薬の作用発現時間を顕著に短縮しないが、前記処方物中の前記局所麻酔薬の前記加水分解による劣化への総消失量の割合を顕著に減少するように上記百分率より高い百分率とすることと、
前記処方物が、乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤である少なくとも一つの化合物を含むこととを備える処方物を含む請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記乳剤がゲル化される請求項13に記載の装置。
【請求項１５】
前記ゲル化された乳剤が加熱によって軟化あるいは溶融する請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記ゲル化された乳剤は、約30℃以上に加熱された場合、迅速に溶融されるか、あるいは顕著に軟化される請求項14に記載の装置。
【請求項１７】
前記乳剤は、周囲温度では、ほぼ非流動性かつ粘着性であるように増粘されている請求項13に記載の装置。
【請求項１８】
前記ゲル化された乳剤は前記加熱によって溶融しないか、あるいは顕著に軟化されない請求項14に記載の装置。
【請求項１９】
pH調節剤、着色剤、透過促進剤あるいはそれらの組み合わせを更に含む請求項13に記載の装置。
【請求項２０】
局所麻酔薬の共融混合物はテトラカイン及びリドカインを含む請求項13に記載の装置。
【請求項２１】
テトラカインのリドカインに対する比率が1:0.5〜1:1.5の間である請求項20に記載の装置。
【請求項２２】
前記共融混合物中におけるテトラカイン及びリドカインはほぼ１対１の重量比にて処方されている請求項20に記載の装置。
【請求項２３】
前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約６％より大きい請求項13に記載の装置。
【請求項２４】
前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約12％より大きい請求項13に記載の装置。
【請求項２５】
前記処方物中における共融混合物の重量百分率が約18％より大きい請求項13に記載の装置。
【請求項２６】
任意の局所麻酔薬の総分解速度を低減するとともに非侵襲性の皮膚麻酔薬を改善するための処方物であって、
約30℃以上の温度に加熱した際、溶融するか又は顕著に軟化する、油相及び水相を備えるゲル化された乳剤、あるいは約30℃以上の温度に加熱した際、溶融しないか又は顕著に軟化しない、油相及び水相を備えるゲル化された乳剤のいずれかを含むことと、
前記油相は、テトラカイン及びリドカインの共融混合物であることと、
前記乳剤中における前記共融混合物の重量百分率は約６％より大きいことと、
前記処方物は乳化剤、ゲル化剤あるいは増粘剤である少なくとも一つの化合物を含むことと、
前記ゲル化された乳剤は選択的に、pH調整剤、着色剤、透過促進剤あるいはそれらの組み合わせを含むこととを備える処方物を含む請求項１に記載の装置。
【請求項２７】
迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤皮膚吸収を促進するための装置であって、
第１及び第２の、互いに上下に重ねられ、ほぼ横方向に優先的に同一に広がる、壁部によって分離される二次元のチャンバを形成するハウジングと、
熱発生媒体を含む前記第１のチャンバを備える加熱及び温度調節エレメントと、
薬剤学的に活性な処方物を包含するための前記第２のチャンバとを備え、
前記熱発生媒体は周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄、水、塩、又はそれらの組み合わせからなる組成物を含み、
前記加熱及び温度調節エレメントは使用者の皮膚の温度を所望の時間において所望のかつ昇温した温度の範囲内に調節可能であり、かつ、
前記ハウジングは第１の開口端部を含み、同第１の開口端部は、前記周囲空気と熱発生媒体との接触を制御するための構造物によって覆われていることと、前記構造部は所定の空気透過性を有する材料から形成されているか、又は、空気を透過しない領域と、開口部、又は空気透過性を有する材料からなる領域とから形成されているかのいずれか一方であり、同開口部、又は同空気透過性を有する材料からなる領域の大きさは、前記加熱エレメントの所望の加熱時間及び加熱温度を得るために調整可能である装置。
【請求項２８】
前記チャンバは前記第１のチャンバ内にある前記熱発生媒体が周囲空気と触れる程度を制御するように構成されている請求項27に記載の装置。
【請求項２９】
前記構造物は、前記周囲空気が前記熱発生媒体と接触することによって前記ハウジングの表面領域を調整できるように形成されている請求項28に記載の装置。
【請求項３０】
前記第２のチャンバは、前記装置が適用されるべき使用者の皮膚と、含有される薬剤学的に活性な処方物が直接接触するための前記壁部の領域と相対向するとともにほぼ同一に延びる領域上に開口している請求項27に記載の装置。
【請求項３１】
前記壁部及び前記開口領域との間に延びるとともに前記第２のチャンバの深さを画定するための離間構造を更に含む請求項30に記載の装置。
【請求項３２】
前記ハウジングは患者の身体の外側の輪郭に対して弾性的に変形可能である請求項27に記載の装置。
【請求項３３】
前記ハウジングを使用者の皮膚に貼付するために、前記ハウジング上の前記開口領域の外周の少なくとも一部の周りに配置される接着剤を更に含む請求項27に記載の装置。
【請求項３４】
前記開口領域とほぼ完全に接触した状態にて、前記ハウジングを使用者の皮膚に貼付するための接着剤を更に含む請求項27に記載の装置。
【請求項３５】
前記第２のチャンバ内に薬剤学的に活性な処方物を更に含む請求項27に記載の装置。
【請求項３６】
前記薬剤学的に活性な処方物は少なくとも６％の局所麻酔薬の共融混合物を含むゲルである請求項35に記載の装置。
【請求項３７】
迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚吸収を促進するための装置であって、
二次元のチャンバを優先的に画定するハウジングと、
熱発生媒体を含む前記チャンバを備える加熱及び温度調節エレメントと、
前記ハウジングを、使用者の皮膚の上にある独立した薬物送達システム上に貼付するための構造物とを備え、
前記熱発生媒体は周囲空気と接触することにより活性化される、炭素、鉄、水、塩、又はそれらの組み合わせからなる組成物を含み、
前記加熱及び温度調節エレメントは使用者の皮膚の温度を所望の時間において所望の、かつ昇温した温度の範囲内に調節可能であり、かつ、
前記ハウジングは第１の開口端部を含み、同第１の開口端部は、前記周囲空気と熱発生媒体との接触を制御するための構造物によって覆われていることと、前記構造部は所定の空気透過性を有する材料から形成されているか、又は、空気を透過しない領域と、開口部、又は空気透過性を有する材料からなる領域とから形成されているかのいずれか一方であり、同開口部、又は同空気透過性を有する材料からなる領域の大きさは、前記加熱エレメントの所望の加熱時間及び加熱温度を得るために調整可能である装置。
【請求項３８】
前記チャンバは、同チャンバ内の前記熱発生媒体と前記周囲空気との接触の程度を制御するように構成されている請求項37に記載の装置。
【請求項３９】
前記構造物は、前記周囲空気が前記熱発生媒体と接触すべき前記ハウジングの表面領域の調整を可能とするように形成されている請求項37に記載の装置。
【請求項４０】
前記ハウジングは、患者の身体の外部輪郭に対して弾性的に適合可能である請求項37に記載の装置。
【請求項４１】
前記貼付用の構造物は前記ハウジングと連結される接着剤を含む請求項37に記載の装置。
【請求項４２】
前記構造物は、所定の空気透過性を有する材料から形成されている請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野  本発明は、薬剤学的に活性を有する物質の新規な処方物及び同処方物のより迅速な、効果的、かつ変動の少ない皮膚吸収を得るための新規なデバイス及び方法に関し、より詳細には、注入、カニューレ挿入、皮膚移植、バイオプシー、表皮の小手術等のような疼痛を伴う医療処置の前に、迅速な、効果的かつ変動の少ない非侵襲性の麻酔を皮膚に行うためのデバイス、処方物及び方法に関する。
技術背景  薬物の局所的な皮膚投与は、医療行為において久しく知られている。（この適用における目的に対して、「dermal」及び「skin」という用語は、ヒトの皮膚及び粘膜に関し、薬剤学的に活性な物質が同皮膚及び粘膜を介して送達されるか、又は同皮膚帯び粘膜へ送達される。これらの薬剤学的に活性な物質としては、局所的、領域的及び全身に標的化される薬物が含まれるが、これらに限定されない。）1970年初頭において、改善された経皮薬物送達システムに関する特許が発行されはじめた。これらのデバイスは、一つあるいはそれ以上の薬物を保持するように設計されるとともに、同薬物を吸収する目的にて使用者の皮膚と薬物が接触するように、同使用者に貼付されていた。
1980年代初頭において、1981年９月１日に発行されたChandraseka−ranの米国特許第4,286,592号のような更に改善されたシステムが開発された。この特許は、不透過性の支持層、薬物及び担体から構成される薬物リザーバ層並びに包帯が皮膚に貼付される接触付着層からなる、使用者の皮膚に薬物を投与するための包帯を開示している。
温度が上昇すると薬物の皮膚への吸収が増大することは周知である。従って、皮膚の温度の変動が皮膚薬物送達システムにおける薬物吸収の変動を引き起こし、その現象が変動する作用発現時間（onset time）のような臨床プロファイルの変動を引き起こすことが考えられる。現在のところ、皮膚の薬物吸収の変動を最小限にすることは、主として、速度を制限する膜を使用することによって行われており、皮膚の温度を調節することにより、皮膚の薬物吸収の変動を最小にする試みは従来技術においてはなされていない。1990年２月６日に発行されたLatzke等による米国特許第4,898,592号は、経皮吸収可能な活性物質及び支持剤を浸透させた担体を含む加熱された経皮吸収可能な活性物質を適用するデバイスに関する。支持剤は、一つあるいは複数のポリマー層より構成されたラミネートであり、選択的に熱伝導エレメントを含む。熱伝導エレメントは、活性物質の吸収を高めるために患者の身体の熱を分配するために使用される。しかしながら、このデバイスは熱発生エレメントあるいは熱発生の機能を備えていない。従って、身体の熱を分配するためにこの熱伝導エレメントを使用することは、熱によって経皮吸収を高めるための効果的あるいは信頼できる方法ではない。その理由は、患者によって放出される身体の熱の量は、環境温度及び患者の体調に依存して変動し得るからである。
1988年５月31日に発行されたKuratomi等による米国特許第4,747,841号は、火傷の瘢痕を残すことなく患者の皮膚に処置する「モグサ」を加熱及び気化する目的にて、熱発生エレメントを使用した灸療法のための方法及び装置を開示している。更に、この特許の目的は、身体に熱刺激を与えることであり、皮膚の透過性を増大させることではない。身体に熱刺激を与えるこの示唆は、身体への刺激を、特に小児科の患者においては最小限とする本発明とは相反する。即ち、引例は、モグサの成分を完全に利用することができないという理由から皮膚を低温にて加熱することは示唆していない。
1980年10月28日に発行されたHarwoodによる米国特許第4,230,105号は、使用者の皮膚における薬物吸収速度を促進するために、好ましくは混合された薬物及び熱発生物質を含む包帯を開示している。分離された薬物及び熱発生物質層も開示されている。加熱物質を活性化させるために包帯に水を加える必要がある。加えて、同特許に開示されている水和過程は、本発明の熱発生媒体より単位質量当りのエネルギーの発生は遥に少ない。更に、（本発明において使用された媒体と比較して）熱の大部分が比較的短時間に発生するので、長時間にわたって安定した熱を供給することが不可能である。更に、長時間にわたって所望の範囲に皮膚の温度を調節することも不可能である。一旦活性化されると、発熱温度を制御することができない。
1987年８月11日に発行されたKonno等による米国特許第4,685,911号は、薬物成分と、体温が薬物を含む処方物を溶融することが不適当である場合、同処方物を溶融するための加熱エレメントを選択的に含む皮膚用パッチを開示している。加熱エレメントは実質的には薬物リザーバと同一の広がりを有しておらず、同リザーバはかなりの厚みがあるので、加熱の均等かつ迅速な開始は不可能である。
例えば、注入、カニューレ挿入、皮膚移植、バイオプシー、表皮の小手術等のような疼痛を伴う医療処置を行う前に非侵襲的に皮膚を麻酔をすることが望ましい。Astra社製のリドカイン−プリロカイン処方物であるEMLA（商標名）（局所麻酔薬の共融混合物）は、これらの目的において広く使用されている。同薬剤は通常クリーム剤として適用され、プラスチック製の包帯にて覆われる（クリーム−プラス−カバー・システム）。EMLAの発現時間（本明細書中において、「発現時間（onset time）」という用語は、薬物送達システムの投与開始時から所望の臨床効果が発現するまでの間の時間と定義される）は、大部分の場合、約45分〜90分の範囲、あるいはそれ以上であり、個人差及び皮膚の位置及び状態に依存する。この長い、非常に変動する発現時間により、多くの場合において、患者、医師及び看護婦が待機する時間を予測することが、延長されたり困難となる。
EMLAが長時間のかつ変動の激しい発現時間であることは、使用される二つの局所麻酔薬（リドカイン及びプリロカイン）、並びに皮膚温度の加熱及び制御の不足に起因する。完全な深さまで皮膚を麻痺させるにはテトラカインはリドカインより遥かに優れていると考えられるが、テトラカインは加水分解による劣化を非常に受けやすい。
テトラカイン／リドカイン共融混合物は、1985年７月16日に発行された米国特許第4,529,601号（「′601特許」）に示唆されているが、同特許のクレームには開示されていない。
McCafferty等は、彼らの刊行物及び特許「国際特許出願第PCT/GB88/00416号；英国特許第2163956号;Br.J.Anaesth.60:64（1988）;61:589（1988）,62:17（1989）,71:370（1993）」において、非侵襲的な皮膚麻酔のための種々のシステム及び処方物を示しており、クリーム−プラス−カバー・システムに優るパッチ・システムの利点を示唆している。効果的な調製物は、所望の臨床効果を発現させることに矛盾しない最小濃度の局所麻酔薬を含むべきであり、発現時間は、処方物における局所麻酔薬の濃度を増大させても、ある濃度を超えると、それ以上減少させることができないと彼らは述べている。
加えて、非侵襲的な皮膚麻酔のための従来のシステムにおいて、皮膚の温度を調節及び増大するためのエレメントあるいは機構を有するものはない。皮膚の温度が低く、かつ制御されていないと、麻酔効果の発現時間が遅くなり、かつ変動も激しくなる。即ち、薬物の皮膚透過性は、通常、周囲温度及び使用者の体調により影響を受ける皮膚の温度に左右されやすいので、もし制御されていなければ、変動が激しくなる。
従って、皮膚の加熱及び皮膚温度の調節手段によって、より迅速な、効果的かつ変動の少ない薬剤の皮膚透過を達成する装置及び方法を開発することは有効なことであり、より詳述すると、麻酔剤とともに使用した場合、発現時間の短縮を可能にし、しかも、皮膚温度を所望の狭い範囲にて迅速に加熱するとともに所望の時間にわたりこの範囲に温度を維持することによって発現時間における変動より少なくすることも可能になる。更に、加水分解による劣化を受けやすい薬剤学的に活性な物質を含む製品の貯蔵期間をかなり改善できる新規な製品である処方物を開発することも有効である。
発明の開示
本発明は、新規な装置を用いた迅速な、効果的かつ変動の少ない皮膚の薬物吸収のための薬剤学的に活性を有する処方物及びデバイス並びにこれらを用いる方法の従来技術にまさる重要な利点を提供する。更に、非侵襲的な皮膚麻酔のための従来の処方物及び装置にまさる重要な利点を備えた新規な処方物及び装置を提供する。
本発明は、薬剤学的に活性な物質の皮膚吸収による改善された治療効果を達成するための新規な装置及び処方物並びに同装置及び処方物を使用する方法を提供する。更には、処方物中における化学的に不安的なある種の成分の、相対的な化学的安定性を増大させるための方法を提供する。
本発明の一態様は、不透過性壁部によって分離された薬剤処方物リザーバ及び熱発生チャンバを備える薬剤学的な投与デバイスであり、リザーバ及びチャンバはハウジング中に形成されるか、あるいは同ハウジングによって支持されており同ハウジングはデバイス及び使用者の皮膚の間にて発生する熱をより良好に含むための断熱材料で完全に、又は部分的に形成され得る。薬剤処方物リザーバは、所定量の薬剤学的に活性な処方物を収容するか、あるいは収容可能であり、使用されるゲル化剤に依存して、加熱時にはゲルのままで維持されるか、溶融するか、あるいは顕著に軟化するかのいずれかである、室温／保存温度では硬いゲルであることが好ましい。
熱発生チャンバ（加熱エレメント）は制御された熱（電気的、化学的など）を発生させるための手段を含む。熱発生手段は、空気（酸素）との接触により活性化される炭素、鉄、水及び／又は塩からなる化学的な組成物であると好ましい。好ましい熱発生チャンバは、熱発生媒体の周囲空気との制限及び制御された接触を可能とするような手段、例えば、開口部、又は半透膜で形成された領域を備えるカバー又はハウジング、あるいは全面が半透膜で形成されたもののような手段を有する。この種の化学的な熱発生組成物により得られる利点としては、この適用のための装置において使用された場合、単位質量当りの高い熱エネルギー、迅速な加熱の開始、長期間にわたり安定かつ制御可能な加熱温度、軽量、独立操作性（即ち、電気加熱システムにおいて必要とされるような機械への取付けを必要としない）及び比較的低コストが挙げられる。
本発明に従う典型的な加熱デバイスの例（最適である必要はない）は、以下に示す値及びパラメータを有する：
・単位cm2当り、0.2gの熱発生媒体
・熱発生媒体の組成:2:2:3（W:W:V）の活性炭素：還元された鉄粉:10％NaCl/水溶液（即ち、2g:2g:3ml）
・頂部膜領域の約1.5％は、微細な孔を有するポリエチレンフィルム（例えば、3M社製のmsx1137P（商標名））を含む。頂部膜領域の残りの部分は、不透過性の膜あるいは独立気泡フォーム・テープからなる。
通常の条件下にて使用した場合、デバイスが活性化された後、約３分以内にて温かさが感じられるべきである。活性化から10分以内には、温度は、変動が２℃あるいはそれ以下の範囲である一定した状態の温度となるべきである。一定した状態の温度は、熱発生媒体及び制御機構の最適化によって更に迅速に到達することが可能となる。皮膚における温度は、好ましくは30分あるいはそれ以上の間、一定した状態の温度（±２℃の変動）にほぼ維持された後に徐々に冷却されるべきである。
この薬剤学的な投与デバイスを使用するために、使用者は皮膚領域に隣接すべき薬剤学的に活性な物質を含む処方物を備えたデバイスを貼付した後に、熱発生チャンバを活性化する（好ましい実施形態では、使用者は、デバイスを気密性の保存容器から取り出すことにより同デバイスを空気にさらす）。
デバイスの変動は、薬物リザーバが充填されていない場合を除いては、上述の記載と同様の特徴を有する。使用時において、加熱エレメントを活性化させるために使用者はデバイスを気密性の容器から取り出し、選択された薬剤処方物を空の薬物リザーバに置いた後、薬剤処方物が皮膚に隣接した状態にて充填されたデバイスを皮膚に貼付する。この装置は、改善された臨床効果を達成するために、使用者が選択された個々の処方物を同一のデバイスとともに使用することを可能にする。
デバイスは、薬物リザーバを備えずに、熱発生チャンバ壁部の底部の下側が接着性であるように形成することも可能である。このデバイスは、現実的には「加熱カバー」であり、例えば、例示のみの目的で挙げるならば、クリーム、ゲルあるいはパッチ剤のような選択された独立した（別の）経皮薬物送達システムとともに使用され得る。使用時において、使用者は「加熱カバー」を気密性の容器から取り出し、皮膚に独立した皮膚薬物送達システムを適用した後に、同独立した皮膚薬物送達システムの頂部（上部）に「加熱カバー」を置く。選択された独立した皮膚薬物送達システムの発現時間並びに同発現時間の変動は、加熱カバー中にて熱を発生させることによってかなり低減され得る。このデバイスは、改善された臨床効果を達成するために、種々の独立した皮膚薬物送達システムと共に使用することが可能となる。例えば、本明細書の例３に示されるように、EMLAの発現時間はこの「加熱カバー」を使用することによって短縮され得る。
薬剤学的な投与デバイスは、不透過性の壁部と使用者の皮膚表面との間に薬剤処方物のリザーバを隔てるスペーシングあるいは離間手段を含むことも可能である。スペーシングあるいは離間手段は、使用者の皮膚表面上における薬剤処方物の所定の厚み及び接触表面領域を維持する。スペーシング又は離間手段、あるいはハウジングの外周は、ゲル化した、固化した、あるいは粘性の処方物を係合するとともに、同処方物を薬剤処方物リザーバ中に維持するための構造を含み得る。
本発明の薬剤学的な投与デバイスは、迅速かつ変動の少ない皮膚薬物吸収を達成するために、十分な時間にわたり所望の狭い温度範囲に皮膚を加熱させることを可能にし、使用方法も簡便である（即ち、軽量、小型、他の装置に装着する必要がない等）。
加えて、薬剤学的な投与デバイスを局所麻酔薬の投与に使用した場合、発現時間の短縮及び発現時間における変動が少ないことに加え、現在周知の非侵襲的な局所麻酔薬投与技術と比べて、使用法がより簡便である。
本発明は、開示された薬剤学的な投与デバイスとともに使用され得る新規な麻酔処方物も含む。麻酔処方物は、乳剤の処方物、好ましくは、ゲル化された乳剤である。麻酔薬の好ましい処方物は、油相が局所麻酔薬（好ましい処方物ではテトラカイン塩基及びリドカイン塩基）の共融混合物であり、水相がゲル化剤及び／又は増粘剤並びに選択的にpH調節剤及び／又は着色剤を含む水であるゲル化された乳剤である。ゲル化された乳剤は、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤に依存して、体温あるいは外部からの加熱によってゲルとして維持され得るかあるいは軟化又は溶融され得る。
同様の適用法を有する唯一公知であり広く使用されている製品である、EMLAと比較して、クレームされた本発明は、麻酔薬の発現時間を短縮するとともに、同発現時間のより小さな変動（本明細書中の例1,3及び４を参照）並びに効果の長期わたる持続性（EMLAが２時間であるのに対し、約５〜８時間）を提供する。
既に述べたように、着色剤を処方物中に混合することも可能である。皮膚上の処方物によって残る色は、処置された皮膚の領域、従って、麻痺した領域を示すことを可能にする。
【図面の簡単な説明】
明細書は、本発明として見なされる特に指摘すべき、かつ明確に請求されるクレームに集約されているが、本発明の目的及び利点は添付した図面と共に読み取られた場合、本発明の以下に示す詳細な説明によりより容易に認識され得る。
図１は、予め充填された薬剤学的に活性な処方物を含む薬剤学的な投与デバイスの実施形態の側断面図である。
図２は、使用する直前に薬剤学的に活性な処方物を充填すべき空のリザーバを備えた薬剤学的な投与デバイスの別の実施形態の側断面図である。
図３は、リザーバを省略するとともに最初に皮膚に適用される独立した皮膚薬物送達システム上に置かれる薬剤学的な投与デバイスの更に別の実施形態の側断面図である。
本発明を実施するための形態
図１は、薬剤学的な投与デバイス10の実施形態の側断面図である。デバイス10は、２つの主要な区画領域、即ち、不透過性の壁部16にて分離される薬剤処方物リザーバ12及び熱発生チャンバ14を有する。薬剤処方物リザーバ12及び熱発生チャンバ14は、円形、長方形あるいはその他任意の適切な形状であるフレームあるいはハウジング18中に形成されているか、あるいは同フレームあるいはハウジング18によって支持されている。薬剤処方物リザーバ12は、薬剤学的に活性な物質を含む処方物20の所定量を収容する。リザーバ12及びチャンバ14は、活性な物質を含む処方物20を均一に加熱するために、ほぼ同一の広がりを有すると好ましい。
熱発生チャンバ14は、種々の公知の加熱手段（電気的、化学的など）を使用可能である。好ましい熱発生チャンバ14は、空気（酸素）と接触することにより活性化される炭素、鉄、水及び／又は塩からなる熱発生媒体28を含む。同好ましい熱発生チャンバ14は、例えば、独立気泡フォーム・テープのような良好な断熱材料により好ましくは形成されている領域のようなほぼ空気を透過しない領域24及び開口部又は所望の空気透過性を有する材料（即ち、微細な孔を有する半透膜）からなる領域26を有する構造物22によって覆われている。構造物全体22が所望の空気透過性を有する半透膜から形成され得ることも考えられる。その場合、表面22は、開口部あるいは空気を透過しない領域を備えていない。構造物22を横切る空気（酸素）透過は、加熱工程の温度及び持続性を調整するために変更され得る。
従って、熱発生媒体28の時期尚早な活性化を回避するために、気密性のパッケージ又は容器に好ましいデバイス10の全体を保存すること、あるいは半透膜あるいは開口部26上に除去可能なバリア（図示しない）を設けることは必要である。
使用前にデバイス10は容器から除去される。熱発生媒体28は、表面22の少なくとも一つの開口部、又は少なくとも一つの半透膜の領域26を介して空気が流入し始めると、活性化されるか、又は好ましい実施形態においては熱を発生し始める。使用者は、薬剤学的に活性な物質を含む処方物20をさらすために薬剤リザーバ・チャンバ12を覆う底部保護バリア層（図示しない）を除去する。選択的に、ハウジング18は、底部保護層を除去することにより同時にさらされる接着面30をその外周に沿って備えることもできる。その後、薬剤学的に活性な物質を含む処方物20が皮膚領域32に隣接するようにデバイス10は処置されるべき皮膚領域32に貼付されるか、あるいは選択的に、デバイス10を皮膚領域32上の所定の位置に固定するために、接着面30が同皮膚領域32の一部に接着する。ハウジング18は、皮膚領域32の表面の輪郭に沿ってほぼ変形可能である可撓性のフォームから形成されると好ましく、それにより、処方物と皮膚の緊密な接触を確実にするとともに、薬剤処方物リザーバ12、ハウジング18及び皮膚領域32の境界部内に処方物20を含むことを容易にする。
デバイス10は、不透過性の壁部16及び皮膚領域32の間にスペーシングあるいは離間手段34を含むことも可能である。スペーシングあるいは離間手段34は、第１の不透過性の壁部16及び皮膚領域32の間の間隙を繋ぐ、即ち橋架するグリッド、平行なバッフル、同心円、ピン、ポスト、スポンジ様の三次元マトリックス、あるいはその他任意の形状をとることが可能であるが、その際、処方物20が薄い薬剤処方物リザーバ12に収容可能であるか、あるいは三次元マトリックスを使用した場合同マトリックス内に収容可能であることが必要となる。スペーシングあるいは離間手段34は、皮膚領域32の薬剤処方物の厚みを維持するとともに、処方物20と皮膚領域32との間の完全に設計された接触面領域を維持するために薬剤処方物が皮膚領域32から押し出されることを回避する。
更に、別の実施形態では、底部保護層が処方物20をさらすために除去された際、デバイス10中にゲル状、固体状、あるいは粘性の処方物20を保持するために、薬剤処方物リザーバ12の内部あるいは同リザーバ12の周りに処方物保持構造を設けることも可能であり、かつ好ましい。そのような保持構造は、壁部16に固定されるフック、バーブあるいはループであり得るとともに、スペーシングあるいは離間手段34中に組み込むことも可能である。ハウジング、あるいはフレーム18は、ゲル状、固体状あるいは粘性の処方物20をその外周にて係合するために、リップ、内向きに延びるフランジあるいは傾斜した側壁を備えて形成され得る。上述の目的における種々の構造を明確にする目的にて図２に示したが、同図における薬剤処方物リザーバ12には処方物20は配置されていない。
当然のことながら、薬剤学的投与デバイス10は、例えば、抗真菌剤（即ち、シクロピロックス等）、抗生物質（即ち、ムピロシン（mupirocin）、エリスロマイシン等）、防腐剤（即ち、安息香酸、ニトロフラゾン等）及び抗炎症剤（即ち、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等）のような種々の薬物（例示のみの目的であって、これらの薬物に限定されるものではない）を送達するために使用され得ることを理解されたい。薬物は、局所的、領域的、あるいは全身的に標的化される薬剤（即ち、ケトロラク、インドメタシン等）であり得る。付随的に、透過促進剤を混合することもできる。しかしながら、好ましい用途の一つは、局所麻酔薬の送達である。麻酔薬の好ましい処方物は、油相が局所麻酔薬の共融混合物（好ましい処方物中のテトラカイン塩基及びリドカイン塩基）であるとともに水相がゲル化剤及び／又は乳化剤並びに選択的にpH調整剤及び／又は着色剤を含む水であるゲル化乳剤である。着色剤が処方物中に混合されると、処方物によって残された色が処置された皮膚領域、従って麻痺すべき領域を示すことが可能となる。
本明細書中にて表示される百分率（％）は、特に表示されないかぎり、重量％を示すものであると理解すべきである。
ゲル化乳剤は、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤に依存して、体温あるいは外部からの加熱によってゲルとして留まるか、軟化されるか、あるいは溶融され得る。
典型的な処方物の例（最適な処方物である必要はないが）における成分及びその量を以下に示す：
油相（処方物全量の12％）：
・（1:1  W:W）テトラカイン／リドカイン共融混合物。
水相（処方物全量の88％）：
・水中に５重量％カラゲニン（ゲル化剤）、0.093重量％NaOH（pH調節剤）を含む。
遥に低い割合と比較して、好ましい処方物中にて使用されるリドカイン及びテトラカインの共融混合物の割合は、より短い発現時間を提供しないように思われる。しかしながら、この技術分野にて主流となる信念及び示唆に反するこの新規な試みは、水と接触した場合、加水分解による劣化を受けやすい化合物であるテトラカイン塩基のより大きな割合のものを共融混合物の油滴中に「隠して」、水との接触を避けることを可能にした。従って、処方物中におけるテトラカイン塩基全体の化学的安定性は著しく改善された。即ち、処方物中の全テトラカインのうちのより少ない割合のみが単位時間当りにおいて加水分解による劣化で消失されることを意味する（以下に記載の表１−３を参照）。この安定性の改善は、処方物の貯蔵期間を十分長くすることを可能にし、それにより、実用的かつ商業的に使用できる薬剤製品に使用され得る。
油性溶剤あるいは共融混合物中にその他の麻酔薬を含むものを処方物中に使用することも可能である。
好ましくは、薬剤学的に活性な物質（そのような物質が麻酔薬であってもその他の薬剤であっても）を含む処方物20は、室温／保存温度においてゲルであり、同ゲルは、使用されるゲル化剤及び／又は増粘剤に依存して、約30℃あるいはそれ以上に加熱した場合、ゲルとして留まるか、溶融あるいは軟化される。ゲル化処方物は、この分野において現在広く使用されているクリーム−プラス−カバー・システムより簡便に使用されるパッチ型のデバイスに容易に充填することを可能にする。加熱によって顕著に軟化あるいは溶融する処方物は、皮膚とのより密接な接触を提供可能にする。仮に、処方物中の油相の移動を制限することにより活性薬物の吸収の速度及び／又は持続性に非常に有害な影響が生じるとしたら、上記処方物はまた、より持続可能な、及び／又は速効作用を与え得る。薬剤学的な投与デバイス10における熱発生媒体28の使用は、皮膚の温度を迅速に所望の狭い範囲にすると共に、同温度を所望の期間においてその範囲内に維持し、発現時間の長さ及び変動性を顕著に減少すると共に、麻酔薬及び他の薬剤の薬物通過量（drug flux）を増大する。通過量とは、持続された放出において、単位時間及び単位面積当りの皮膚を通過する薬物の量と定義される。
水中油型の乳剤処方物中の活性薬物が皮膚に進入するメカニズムとしては以下の二つが考えられる：第１のメカニズムとしては、油滴が皮膚と接触し、皮膚に薬物を送達する、更に、第２のメカニズムとしては、水相中に溶解した薬物が皮膚と接触するとともに浸透する。与えられた処方物には両方のメカニズムが存在し得るが、一方が他方を支配することにより発現時間が決定されると考えられる。油相が局所麻酔薬の共融混合物である本発明の乳剤処方物においては、活性薬物の大部分が油相に存在する。従って、本発明の処方物では第１のメカニズムが支配的であると考えられた。第１のメカニズムが支配的であるという状態において、薬物は皮膚に吸収される際、薬物が皮膚と接触され得るように油滴が処方物中を比較的自由に移動することが非常に重要であると考えられる。従って、マトリックスのゲル化は、ある例においては、重大な好ましくない影響を与えると考えられる。その理由は、ヒドロゲルは溶媒を保持する三次元ポリマー鎖フレームワークであり、より大きな粒子の移動は、より小さな粒子の移動により妨害されるからである（油滴はたとえそれが小さいサイズであっても、溶解した分子よりは数桁も大きいサイズである）。ゲル及び軟化したクリーム状のマトリックスの両方の利点を利用するために、本発明の実施において、本発明のマトリックスとして溶融したゲルを使用することがもっとも有効であると考えられた。しかしながら、驚くべきことに、溶融型のゲルでも非溶融型のゲルでも同様の発現時間が得られ、発現時間は、処方物中の総薬物量の内のほんの僅かの割合である水相中に溶解された薬物（特にテトラカイン）の皮膚吸収量によって決定されることが示唆された。この驚くべき知見により、発現時間を妥協することなく、殆どパッチによって必要とされる処方物のゲル化が可能となった。当然のことながら、異なる処方物では異なるメカニズムが支配することもあり得る。
既に述べたように、好ましい処方物では、高い割合の局所麻酔薬共融混合物を使用し、それにより、水を含む処方物中においては加水分解を受けやすい局所麻酔薬化合物（例えば、テトラカイン）全体の化学的安定性を顕著に増大する。
McCafferty等は、彼らの非侵襲性皮膚麻酔処方物中において、麻酔薬の発現時間は、ある地点を越えると、局所麻酔薬化合物（テトラカイン）の割合を増大させてもそれ以上短縮しないことを指摘している。本発明の実験結果は、本発明の好ましい処方物においても同様に当てはまることを示唆している。リドカイン塩基及びテトラカイン塩基の割合が1:1である共融混合物を約６重量％及び約12重量％含む処方物は、ほぼ同一の麻酔薬発現時間であることが観察された。従って、発現時間に対する濃度の関係に関する知見及び高い活性薬物濃度に関連する欠点から、当業者はこの必要な濃度より高い濃度の局所麻酔薬を使用することを選択しないであろう。しかしながら、本明細書に示される発明者による実験結果は、より高濃度の共融混合物を使用することは、共融混合物の一成分である加水分解を受けやすい化合物の総分解速度を顕著に減少し、それにより処方物の貯蔵期間を延長できることを示している。
油相がリドカイン及びテトラカイン（加水分解を受けやすい化合物）の共融混合物である乳剤処方物を使用した分析を以下に示す。このような水中油型乳剤における加水分解を受けやすい化合物は、油相（油滴中に）及び水相（溶解して）のいずれにも存在する。水相及び油滴表面に存在する加水分解を受けやすい化合物のみが加水分解を受ける。その理由は、そのような（加水分解）反応は、水が存在しないと起こり得ないからである（油滴の内部にも微量の水が存在しており、油滴内部において加水分解を引き起こすかもしれないが、その影響は僅かであると考えられる）。所定の水相中に存在し得る加水分解を受けやすい化合物の最大量は、水に対する溶解性によって制限され、同溶解性は、リドカイン及びテトラカイン塩基では非常に低い。従って、ある地点を越えると、処方物中の共融混合物の割合が増大しても、水相中に溶解し、加水分解による劣化を受ける、加水分解を受けやすい化合物の量はそれ以上増大しない（油滴表面における加水分解を受けやすい化合物の量は僅かに増大するかもしれないが、この影響は非常に小さい）。言い換えれば、水中油型乳剤中における加水分解を受けやすい化合物を含む共融混合物の割合が高くなれば高くなるほど、加水分解による劣化をうける加水分解を受けやすい化合物全体の割合は低くなる。それにより、貯蔵期間が長くなる。
クリーム−プラス−カバー処方物中に高い割合で局所麻酔薬が含まれることは、特に処方物が適切に使用されない（即ち、影響を受ける皮膚の広い範囲に適用された）場合、全身に対する毒性の可能性が増大するので、望ましくない。しかしながら、本発明のパッチ剤の設計は、図示したように、薄い（浅い）薬物リザーバを使用することにより、この問題を最小限に留めることを可能にする。同リザーバは十分に画定された接触領域を提供するとともに、高い割合ではあるものの多すぎることはない麻酔剤の総量を使用することを可能にする。
貯蔵期間を延長可能にすることは、以下に記載の実際の実験結果より示される。３つの処方物（A,B及びＣ）が調製された。処方物は、同一の水相組成物（５部（重量）のゼラチン,B型125ブルーム並びに0.4％（重量）のペヌレン（Pemulen）TR2（商標名）（B.F.Goodrich社製造の高分子乳化剤）及び0.186％のNaOHを含む95部の水）であるが、テトラカイン：リドカインの割合が1:1である共融混合物の濃度が異なり、Ａは6.0％、Ｂは12.1％及びＣは2.8％（重量）である。処方物の一部は約48℃のオーブンに置かれ、その他のものは室温に置かれた。混合物中のテトラカイン（加水分解を受けやすい化合物）及びリドカインの濃度は、約４日及び55日後に、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定された。
テトラカインの濃度の変化は、共融混合物の割合が増大するにつれて安定性が増大することに明らかに反映すべきであり、実際にはそうであった。しかしながら、水性環境においては、リドカインのほうかテトラカインよりはるかに安定であるので、所定のサンプル中におけるテトラカイン／リドカインの濃度比は、テトラカインの安定性を述べる場合には、テトラカインの量そのものより良好なパラメータであると言える。その理由は、実験における誤差が殆どないからである（即ち、サンプル重量、希釈等）。換言すれば、テトラカイン／リドカインの比率が高いほど、テトラカインはより安定である。以下に実験結果を示す：
0003547453.tif 000002
0003547453.tif 000003
0003547453.tif 000004
結果は、室温及び48℃のいずれにおいても時間の経過に対し、共融混合物の濃度が高いほど、処方物中におけるテトラカインの分解速度が低くなることを示している。
テトラカインの非常に改善された総安定性を得るために、処方物中におけるテトラカイン／リドカイン共融混合物の好ましい重量％は、約6.0％以上、好ましくは約12.0％以上、最も好ましくは約18％以上である。
本発明の重要かつ新規な特徴は、デバイスが、皮膚の温度を所望の昇温された、狭い範囲に十分長時間にわたって加熱及び調節する能力を備えることである。既に述べたように、長く、かつ変動の大きい発現時間は、非侵襲性の皮膚麻酔薬製品として唯一広く使用されているEMLAの二つの大きな欠点である。更に、薬剤学的に活性な物質の皮膚透過性は、周囲温度及び使用者の体調に依存して広く変動する皮膚の温度によって非常に影響を受けやすい。従って、皮膚の温度を十分長い時間にわたって昇温された狭い範囲に調節することは、発現時間の短縮のみならず、発現時間の変動を低減するとともに薬剤学的に活性な物質の通過量即ち吸収をも高めると考えられる。これら両方の特徴は、患者及び医師／看護婦にとっても重要な利益をもたらす。しかしながら、本適用において皮膚の温度を加熱／調節するためのデバイスは、設計及び形成が簡単ではない。その理由は、種々の重要かつ独創的な条件：十分な加熱時間を維持するために小容量の熱発生媒体に十分な熱エネルギーが必要であること、所望の一定した状態の温度に均衡された加熱の迅速な開始、軽量、簡便な使用法（好ましくは機器等に取付ける必要がないこと）及び低コストの条件を満たす必要があるからである。更に、活性化の後に、加熱温度を変更できることが望ましい。このような目的、あるいはこれらの条件の全てをみたすことを可能にすべく設計あるいは形成されたデバイスは従来技術においては見いだせない。
本発明の好ましい加熱及び温度調節エレメントは、炭素、鉄粉、水及び／又は塩を含む化学的な熱発生組成物28を備える。この加熱エレメントによって得られる利点としては、単位質量当りの高い熱エネルギー、迅速な発熱発現時間、長期間にわたる制御された比較的安定な加熱温度、軽量、独立操作性（即ち、任意の装置に取付ける必要がない）及び低コストが含まれる。迅速な加熱開始及び所定の一定した状態の温度は、単位面積当りの熱発生媒体28の量及び組成を選択するとともに、空気の流れる速度を制御することによって達成される。
選択的に、使用者が加熱温度を低減及び制御できるメカニズムを備えると有効である。加熱エレメントに対する好ましい実施形態（即ち、活性炭：還元された鉄粉:10％NaCl/水溶液）において空気の流れを低減すると、ゆっくりとした発熱反応が進み、加熱が低減される。
空気の流れる速度を低減するための一つの手段としては、デバイスの適切な位置に非常に微小なテープ片31を置くことが挙げられる（図１参照）。テープは剥離可能であり、開口部26、半透膜領域26又は図１に点線にて示される半透膜表面の頂部に配置され、空気の流れ、それによる温度を低減する。
空気の流れる速度を低減するための別の手段は、調整可能な（回転的にあるいは直線的に摺動可能な）蓋部33を備えた開口部あるいは半透膜のさらされた領域を設けること（図２参照）であり、同蓋部33はさらされた領域の一部あるいは全てを閉鎖する。整列した孔35が蓋部33に含まれ、複数の開口部あるいは領域26の部分的な閉鎖、即ち閉塞を可能にする。
既に参照されたように、典型的な加熱デバイスの実施例（最適なデバイスである必要はない）は、以下に示す値及びパラメータを備える：
・平方センチメートル（cm2）当たり0.2グラムの熱発生媒体。
・熱発生媒体の組成:2:2:3（W:W:V）の活性炭素：還元された鉄粉:10％NaCl/水溶液（即ち、2g:2g:3ml）
・1.2％の頂部膜領域（周囲空気と接触機能な領域）は微細な孔を有するポリエチレンフィルム（例えば、3M社製のmsx1137P（商標名））より形成されている。残りの部分（即ち、頂部膜領域の98.8％）は、不透過性材料より形成されている。
この熱発生媒体を設計されたように使用すると、デバイスが活性化されてから約３分後には暖かみを感じることができる。温度は、活性化から10分以内に一定した状態の温度より２℃あるいはそれ以下の範囲内の温度のなるべきである。本発明の熱発生媒体及び制御メカニズムを最適化することにより更に時間の短縮が達成され得る。皮膚における温度は、好ましくは30分間あるいはそれ以上の間、一定した状態の温度（±２℃の変動値）にほぼ維持された後に徐々に冷却されるべきである。
図２は、薬剤学的な投与デバイス10の別の実施形態の側断面図である。図２に示す実施形態は、図１に示す実施形態に非常に類似している。従って、同一部材に対する符号は同一である。図２に示す実施形態は、デバイス10の最初の構造における薬剤学的に活性な物質を含む処方物20を含まない。むしろ、薬剤処方物は患者の皮膚にデバイス10を適用する直前に薬剤処方物リザーバ12内に置かれる。図２に示すデバイス10は、薬剤処方物及び熱発生チャンバ14を収容するための空の薬剤処方物リザーバ12を備え、二つの区画は、ハウジング18によって支持される不透過性の壁部16によって分離されている。熱発生チャンバ14は、図１において既に述べたように、少なくとも一つの開口部26又は少なくとも一つの半透膜領域26のような周囲空気と接触するための手段を備えた不透過性の膜24を含む少なくとも一つの表面22、あるいは所望の空気透過性を備えた表面全体が半透膜であるものを備える。デバイス10は、図１に関して上述したように、第１の不透過性壁部16及び皮膚領域32の間にスペーシング又は離間手段34も含み得る。
デバイス10は、気密性の容器（図示しない）に保存される。使用前に、デバイス10が容器から取り出され、薬剤処方物がデバイス10の薬剤処方物リザーバ12中に置かれる。その後、デバイス10が処置されるべき皮膚領域32に適用される。
本発明は、図３に示すように、薬物リザーバを備えない構造とすることもできる。即ち、頂部に熱発生チャンバ42を備えたテープ40（「加熱カバー」）である。テープは図１及び２の構造と同様の材料で製造され得る。皮膚と接触する熱発生チャンバの壁部46の下側44は好ましくは接着性であるか、あるいは接着性のスカート43（点線にて示す）が熱発生チャンバ42の外周の周りに形成され得る。別の実施形態において、熱発生チャンバ42の上壁部48は開口部あるいは半透膜領域50が設けられているか、あるいは完全に半透膜より形成されていてもよい。テープあるいは蓋型の温度調節部材も提供され得る。この「加熱カバー」は、改善された臨床効果を達成するために、皮膚の温度を上昇及び調節する目的にて種々の型（即ち、クリーム、パッチ、軟膏）の独立した皮膚薬物送達システム（通常52として点線で示されている）の頂部に置かれる。
図３の加熱カバーの実施形態は、発明者の知識の範囲内において従来のデバイスとは異なっており、従来技術のデバイスでは、皮膚の薬物送達を促進するために自由に自立構造で立っている（即ち、独立した）加熱部材として形成されるか、あるいは上述のクリーム、パッチあるいは軟膏剤のようなその他の分離かつ独立した皮膚薬物送達システムとともに使用されるものは存在しない。更に、公知の従来技術では、加熱の迅速な発現時間、薬物送達に適する範囲内の一定した状態の温度、一定状態の加熱が十分持続すること、及び軽量のいずれも兼ね備えることは不可能であった。
例１
I.例示される試作品の製造法
1.処方物
液相＃１（水相）:5部（重量）のゼラチン（タイプB,250ブルーム）を、0.4％のペヌレン（Pemulen）TR2（商標名）（B.F.Goodrich社製）、0.186％のNaOH及び水を加えて95部（重量）とした水溶液中に加えた。ゼラチンが溶解するまで混合物を加熱及び攪拌した。遠心分離によって気泡を除去した。この溶液の4.08グラムを使い捨てのシリンジ中へ注入した。
液相＃２（油相）：等重量のテトラカイン塩基及びリドカイン塩基をガラス製のバイアルに加えた。混合物を約60℃に加熱し、均一な液体が得られるまで振とうした後、室温まで冷却した。混合物（リドカイン及びテトラカインの共融混合物）は室温では液体状態である。この液体の1.04グラムを第２の使い捨てのシリンジ中へ注入した。
二つのシリンジは、３方向バルブに連結され、シリンジの内容物を60回前後に移動させて、白色の乳剤を得た。温度が約30℃より高い場合、乳剤は、流動性を備えた粘性の液体状態として存在するが、温度が顕著に冷却されると固化する。
2.パッチにおける薬物リザーバ
環状の発泡テープ（内径2.38センチメートル（15/16インチ）、外径3.49センチメートル（１−3/8インチ）、厚さ0.08センチメートル（1/32インチ），発泡テープ9773（3M社製））は、発泡テープシートから切断され、直径3.49センチメートル（１−3/8インチ）の剥離ライナー・ディスク上に置かれ、高さ0.08センチメートル（1/32インチ）、直径2.38センチメートル（15/16インチ）である薬物リザーバが形成された。液体の状態のままで、処方物がリザーバに注入された。リザーバの頂部は、ディスク状のポリマー・テープで覆われた。処方物は、冷却することによりゲルとなった。
3.熱発生チャンバ
工程２において記載された環状の発泡テープが得られ、工程２において形成された薬物リザーバの頂部に置かれた。これが熱発生チャンバを構成する。
ガラス製のバイアルにおいて、1.5グラムの活性炭、2.1グラムの還元された鉄粉及び2.1ミリリットルの10％NaClがガラス製のバイアルに加えられ、完全に混合された。バイアルは気密状態に覆われた。これが熱発生媒体である。
3.49センチメートル（１−3/8インチ）の直径を有するディスクが0.08センチメートル（1/32インチ）の厚さの発泡テープから切断された。発泡テープには３つの孔があけられ、同孔の各々は、0.15cmの直径を有するとともに、ディスクの中心から約0.6cmの位置にあり、互いに120度離間している。2.38センチメートル（15/16インチ）のディスクが微細な孔を有するポリエチレンフィルム（例えば、msx1137P,3M社製）から切断され、孔を備えた発泡テープ・ディスクの接着面に置かれた。これが熱発生チャンバのカバーである。
約0.4グラムの熱発生媒体は、熱発生チャンバのカバーが熱発生リザーバの頂部に置かれる前に、熱発生リザーバ中へ加えられた。
4.デバイスの保管容器
上述の方法にて製造されたデバイスは、製造後直ちに気密容器中に置かれた。次いで、容器の開口部をバッグ・シーラーで密封した。
熱発生チャンバをより深く形成するとともにより多量の熱発生媒体をチャンバ中に置くことによって、並びに、特定の適用に対して空気の流れる速度を最適化することによって、上述のデバイスの機能を更に改善できる可能性のあることを明記しておきたい。
II.EMLAと比較したデバイスの使用法及び効果
EMLAを容器から取り出して、ヒト被験者（本明細書中においては発明者の一人）の右手の甲に置き、プラスチック製のテープにて覆った。上述の方法にて製造された本発明のデバイスを保管容器から取り出した。デバイスをヒト被験者の左手の甲に貼付する前に、薬物リザーバの底部の剥離ライナーを剥離した。所定の間隔をおいて、処置されるべき皮膚領域を鈍い針で刺して、痛感を記録した。効果のスコアは以下のように定義した。
0:効果なし
1:麻痺なしと中度の麻痺の間
2:中度の麻痺
3:殆ど完全な麻痺
4:完全な麻痺（深くない）
5:完全な麻痺（深い）
結果を以下に示す：
0003547453.tif 000005
この結果は、本発明のデバイスの発現時間がEMLAの発現時間より遥に短いことを明らかに示唆している。
例２
実施例処方物の一つの可能性のある製造工程を以下に示す：
工程1:
テトラカイン塩基：リドカイン塩基の比（重量比）が1:1である混合物を、均一な液体が得られるまで、60℃以上の温度まで加熱し、撹拌した。その後、液体を室温まで冷却した。これが油相である。
工程2:
選択されたゲル化剤（即ち、カラゲニン、ゼラチン）を水に加えた。形成されるべきゲルの融点より高い温度に水を加熱した（即ち、ゼラチンでは35℃より高い温度、カラゲニン、又はカラゲニン／ゼラチン混合物では70℃より高い温度である）。均一な溶液となるまで撹拌した。気泡を除去するために遠心分離した。これが水相である。
工程3:
水相を液体とするのに十分に暖かい状態で、油相及び水相（重量比は、5:95〜50:50であり、好ましくは、8:92〜30:70、最も好ましくは、12:88〜24:76である）を乳化する。この乳化された液体（粘性を有する白色流体）をデバイスの薬物リザーバへ注入するまで、同液体の融点より高い温度に維持した。乳化工程の開始から注入までの最大時間は24時間であり、好ましくは６時間、そして最も好ましくは１時間である（高温では、高い比率となるテトラカインの加水分解による劣化を最小とするため）。
工程4:
処方物を液体とするのに十分に暖かい状態で、薬物リザーバ中へ注入し、その後冷却してゲルを得る。
例３
EMLAを容器から取り出して、ヒト被験者（本明細書では発明者の一人）の左足の腿の皮膚の２つの領域に置いた。二つの選択された領域の各々は約４平方センチメートル（cm2）であり、それらの中心は、約4cm離れている。EMLAを適用した後、領域の一方をプラスチック製のテープにて覆い、他方を図３に関して記載される発熱カバーを含む例１に記載の発熱チャンバと同様の活性化された加熱エレメントにて覆った。右腿の対応する位置に、例１に記載されたものと同様の処方物及び加熱エレメントを備えたデバイスを適用した。痛覚及び効果スコアは例１のセクションIIで既に記載した方法と同様の方法にて測定した。結果を以下に示す：
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これらの結果は以下の２つを支持する：
1.本発明のシステムは、EMLAを加熱エレメント（「加熱カバー」）と共に使用した場合と比較しても、EMLAより短い発現時間であった。これは、本発明の処方物が優れていることに起因すると考えられる。
2.加熱されたEMLAは、加熱されないEMLAより短い発現時間となった。これは、独立した皮膚薬剤送達システムと共に使用した場合の「加熱カバー」（図３）の効果を示す。
例４
EMLAの適用される位置及び本発明のデバイスの適用位置は、本明細書における発明者の一人である、被験者の足の下方部分である。
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例１及び３と共に示されるこれらの結果は、本発明が発現時間を短縮するのみならず、発現時間における変動を少なくすることを示唆している。これらの例において使用されるデバイスは、商業的な生産において要求されるような、厳格な品質管理化において最終的に最適化あるいは製造されたものではないことも指摘しておきたい。システムの最適化、特に加熱エレメントの最適化は、更に良好な結果を得ることが期待できる。加熱は10〜15分持続する。被験者の皮膚は、加熱開始時は非常に冷たかった。
例５
別の加熱媒体組成物の例は、比率が1:1（W:W）である活性炭及び鉄粉である。56部のC:Fe粉末（重量比）に10重量％のNaCl水溶液を42部（容量比）加えた。例えば、1:1のC:Fe粉末5.6gを4.2mlの10％NaCl水溶液に完全に混合し、緩い顆粒を得た。顆粒は凍結後、適切なハウジング中へ置かれる。活性化された場合、ハウジング中におけるこの処方物によって発生する熱は加熱デバイス及び発泡テープ間に配置される熱電対を用いて測定された。活性化されて３分以内に29℃の温度となり、約10分以内に、37℃の比較的安定な温度が得られ、この温度は、熱電対が除去された場合、約50分間維持された。
従って、本発明の好ましい実施形態に詳細に記載されるように、添付されたクレームによって定義された発明は、既に記載されている特定の詳細な説明のみによって限定されるものではなく、種々の変更は発明の精神あるいは範囲を超えない範囲において可能であることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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