(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0003557593.tif 000025
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮＲ2 を表し、ここで該Ｒ2 は、水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、そして
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 、または次式：
【化２】
0003557593.tif 000026
で表される基を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 から選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される。〕で表されるが、ただし化合物フェニル１−（１，２−ジオキソ）−プロピル−２−ピロリジンカルボキサミドは除く神経栄養化合物、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項２】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する、請求項１記載の神経栄養化合物。
【請求項３】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である、請求項２記載の神経栄養化合物。
【請求項４】
ロタマーゼ活性を阻害し得る、請求項１記載の神経栄養化合物。
【請求項５】
上記式中、ＺおよびＲ1 が親油基を表す、請求項１記載の神経栄養化合物。
【請求項６】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−
ロイシンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、および
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−イソロイシンエチルエステル
からなる群より選択される、請求項１記載の神経栄養化合物。
【請求項７】
神経栄養有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。
【請求項８】
次式：
【化３】
0003557593.tif 000027
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項９】
上記式中、Ｒ1 が、炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、２−シクロヘキシル基、４−シクロヘキシル基、２−フラニル基、２−チエニル基、２−チアゾリル基、および４−ヒドロキシブチル基からなる群より選択される、請求項８記載の神経栄養化合物。
【請求項１０】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する、請求項８記載の神経栄養化合物。
【請求項１１】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である、請求項１０記載の神経栄養化合物。
【請求項１２】
ロタマーゼ活性を阻害し得る、請求項８記載の神経栄養化合物。
【請求項１３】
上記式中、ＺおよびＲ1 が親油基を表す、請求項８記載の神経栄養化合物。
【請求項１４】
神経栄養有効量の請求項８記載の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。
【請求項１５】
次式：
【化４】
0003557593.tif 000028
〔式中、
Ｚ’は
次式：
【化５】
0003557593.tif 000029
で表される基を表し、
ここで
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 からなる群より選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択される。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項１６】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する、請求項１５記載の神経栄養化合物。
【請求項１７】
ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である、請求項１６記載の神経栄養化合物。
【請求項１８】
ロタマーゼ活性を阻害し得る、請求項１５記載の神経栄養化合物。
【請求項１９】
上記式中、Ｚ’が親油基を表す、請求項１５記載の神経栄養化合物。
【請求項２０】
神経栄養有効量の請求項１５記載の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＦＫＢＰ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物(neurotrophic compound) 、それらの製法およびイムノフィリンタンパク質と関係がある酵素活性の阻害剤、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての使用方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イムノフィリンという用語は主要な免疫抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６およびラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロフィリン、およびＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用する。
【０００３】
イムノフィリンはペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）またはロタマーゼ酵素活性を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノフィリンタンパク質のシスおよびトランス異性体の相互変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められている。
【０００４】
イムノフィリンは免疫組織において最初に発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それにより免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起こすことが当業者により当初推定された。さらに研究され、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示されている（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  等，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９０，  ｖｏｌ．  ２５０，  ｐｐ．  ５５６−５５９）。イムノフィリン−薬剤複合体は作用のそれらの様式として第３のタンパク質の標的と相互作用することが示されている（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  等，  Ｃｅｌｌ，  １９９１，ｖｏｌ．  ６６，  ｐｐ．  ８０７−８１５）。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６およびＦＫＢＰ−ＣｓＡの場合、薬剤−イムノフィリン複合体はＴ細胞増殖を導く信号を伝達するＴ細胞受容体阻害性の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイシンとＦＫＢＰとの複合体はＲＡＦＴ１／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、そしてＩＬ−２受容体からの信号伝達を阻害する。
【０００５】
イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経組織内でイムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒素合成および神経伝達物質放出に影響を及ぼすようである。
【０００６】
ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５０６およびラパマイシンがＰＣ１２細胞および知覚神経、すなわち後根神経節細胞（ＤＲＧ）における軸索の成長を刺激することが見出されている（Ｌｙｏｎｓ  等，  Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９４，ｖｏｌ．  ９１，  ｐｐ．  ３１９１−３１９５  ）。全身の動物実験において、ＦＫ５０６は表面的な神経損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そして座骨神経機能障害を伴う動物における機能回復を結果的に導く。
【０００７】
驚くべきことに、ＦＫＢＰに対する高い親和性を有する薬剤が神経栄養作用を引き起こす強力なロタマーゼ阻害剤であることが見出されている（Ｌｙｏｎｓ  等）。これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン再成長の増加における免疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化（ＡＬＳ）が該障害において影響を受けたニューロンの特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減少した利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示されている。
【０００８】
中枢神経系における特定のニューロン集合体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されている。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失に起因することが推定されている。このため、アルツハイマー病患者を外因性神経成長因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア誘導神経因子、毛様体神経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加するためのニューロトロピン−３で治療することが提案されている。
【０００９】
種々の神経学的疾病状態におけるこれらのタンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大きいタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさにより妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性および特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与されると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷および不可逆的な間隙性線維症（Ｋｏｐｐ等，  １９９１，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １：１６２）；神経学的欠損、例えば不随意の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の頭痛（Ｄｅ  Ｇｒｅｏｎ等，  １９８７，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１７：８６１）；および血管系の高血圧やそれに起因する合併症（Ｋａｈａｎ  等，  １９８９，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：１７２５  ）等を含む多くの非常に危険な副作用を示す。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
免疫抑制剤化合物の使用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系（脊髄および脳）への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含して促進され得るための、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮側索硬化を包含する神経変性に関連する神経学的障害の治療のための、小分子ＦＫＢＰロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明はＦＫＢＰ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神経栄養化合物はイムノフィリンタンパク質と関係がある酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻害剤であり、それによりニューロン再生および成長を刺激する。本発明化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の他には、顕著な免疫抑制活性を何ら示さないということである。
【００１２】
本発明の好ましい態様は、次式：
【化６】
0003557593.tif 000002
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮＲ2 を表し、ここで該Ｒ2 は、水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、そして
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 、または次式：
【化７】
0003557593.tif 000003
で表される基を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基
もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 から選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される。〕で表されるが、ただし化合物フェニル１−（１，２−ジオキソ）−プロピル−２−ピロリジンカルボキサミドは除く神経栄養化合物、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００１３】
本発明のもう一つの好ましい態様は、次式：
【化８】
0003557593.tif 000004
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基
、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様は、次式：
【化９】
0003557593.tif 000005
〔式中、
Ｚ’は
次式：
【化１０】
0003557593.tif 000006
で表される基を表し、
ここで
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 からなる群より選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択される。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００１５】
本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害するＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物である。
【００１６】
本発明の別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する化合物の治療有効量を投与することからなる、動物の神経学的障害を治療する方法である。
【００１７】
本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物においてニューロン再生および成長を促進する方法である。
【００１８】
本発明のさらに別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効量を動物に投与することからなる、動物において神経変性を防止する方法である。
【００１９】
本発明の新規な神経栄養化合物は、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、例えばラパマイシン、ＦＫ５０６およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に比べ比較的小さい分子である。
【００２０】
本発明の神経栄養化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰ−１２に対する親和性を有する。本発明の神経栄養化合物がＦＫＢＰに結合されると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ活性を突然阻害し、そして軸索の成長を刺激する一方、免疫抑制作用を示さないことが見出されている。とりわけ本発明は、次式Ｉ：
【化１１】
0003557593.tif 000007
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される
１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮＲ2 を表し、ここで該Ｒ2 は、水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、そして
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル鎖または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 、または次式：
【化１２】
0003557593.tif 000008
で表される基を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 から選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される。〕で表されるが、ただし化合物フェニル１−（１，２−ジオキソ）−プロピル−２−ピロリジンカルボキサミドは除く神経栄養化合物、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、または
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。
【００２１】
好ましい化合物は、次式ＩＩ：
【化１３】
0003557593.tif 000009
〔式中、
Ｒ1 は、
場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、
炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、または
Ａｒ1 を表し、
ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシル基で置換されてもよく、
該Ａｒ1 は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは、
炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基であって、該アルキル基または該アルケニル基は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されている基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、
炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、または
Ａｒ2 を表し、
ここで該Ａｒ2 は、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００２２】
もう一つの好ましい態様において、本発明の新規化合物は次式ＩＩＩ：
【化１４】
0003557593.tif 000010
〔式中、
Ｚ’は
次式：
【化１５】
0003557593.tif 000011
で表される基を表し、
ここで
Ｒ3 は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記のＡｒ1 で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1 からなる群より選択され、
Ｘ2 は、ＯまたはＮＲ5 を表し、ここで該Ｒ5 は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択され、
Ｒ4 は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択される。〕で表される神経栄養化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００２３】
本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの立体異性体として存在する。１位（式１）での立体化学はＲまたはＳであり、Ｓが好ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマー混合物が本発明の範囲内に包含される。エナンチオマーならびにジアステレオマーは当業者に公知の方法により分離され得る。
【００２４】
ＦＫＢＰのようなイムノフィリンは次式：Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙａａ（式中、ＸａａおよびＹａａは親油性アミノ酸残基を表す）で表されるモチーフを含有するペプチド基質を優先的に認識する（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  等，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５，  ４９８４−４９８６；  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  およびＳｔｅｉｎ，  １９９０，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２９，  ３８１３−３８１６）。親油置換基を有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド化合物はＦＫＢＰ活性部位の疎水コアに対して高い親和性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害するであろう。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は以下のものを包含する：
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、および
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−イソロイシンエチルエステル。
【００２６】
本発明の化合物は無機または有機酸および塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのような酸塩には以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（パルミチン酸塩）、ペクチン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、カルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級アルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例として臭化ベンジルおよびフェンエチル等で四分化されていてもよい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【００２７】
本発明の神経栄養化合物は患者に周期的に投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニューロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的および神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。
【００２８】
本発明の新規化合物はロタマーゼ活性の強力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的障害には以下のものが包含されるが、それらに限定されるものではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊または脱出インバータブラエ（ｉｎｖｅｒｔａｂｒａｅ）  椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害（ｐｌｅｘｕｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、胸部出口破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、マダニ、プロフィリア（ｐｒｏｐｈｙｒｉａ）  またはギャン−バレー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病およびパーキンソン病。
【００２９】
上記の目的のために、本発明の化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与配合剤中の移入レザバーを介して投与され得る。本明細書において使用されるような非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内（脳室内）、胸骨内および頭蓋内注射または注入（輸液）法を包含する。
【００３０】
中枢神経系標的として治療を有効にするために、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない本発明の化合物は心室内（脳室内）経路により有効に投与され得る。
【００３１】
薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口（注射）に適合し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあらゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体の製造における用途を見出す。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
【００３２】
化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および／または香味料および／または着色料が添加され得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【００３４】
本発明の化合物はまた、特に治療が行われる病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。
【００３５】
眼への使用のために、上記化合物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含み、もしくは含まずに等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のために、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されてもよい。
【００３６】
皮膚への局部的適用のために、上記化合物は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適当な軟膏、例えば以下の１種またはそれ以上の混合物中に製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、上記化合物は例えば以下の１種またはそれ以上の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。
【００３７】
より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行われ得る。
【００３８】
上記有効化合物約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体および投与の特定の様式に応じて変化するであろう。
【００３９】
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。
【００４０】
上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例えば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導神経因子、脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作用に依存するであろう。
【００４１】
【発明の実施の形態】
Ｋｉ  試験方法
本発明化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は文献（Ｈａｒｄｉｎｇ，  Ｍ．  Ｗ．等，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：  ７５８−７６０  （１９８９）；  Ｈｏｌｔ等，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１５：  ９９２３−９９３８）に記載の公知方法により評価され得る。これらの値は見掛けのＫｉ  として得られ、そして表１に実施例１−３０のいくつかに対して提示されている。モデル基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての１次速度定数における変化として分析されて、見掛けのＫｉ  値が得られる。
【００４２】
プラスチック製キュベット中に、氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス−Ｃｌ  ｐＨ７．５中２．５ｍＭ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール）１０ｍｌ、キモトリプシン（１ｍＭ  ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌおよびジメチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験化合物１０ｍｌを添加する。反応は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ  ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌの添加により開始される。
【００４３】
時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光光度計を用いて９０秒間追跡され、そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。
上記実験に対するデータが表１にまとめられている。
【００４４】
【表１】
0003557593.tif 000012
【００４５】
哺乳細胞において、ＦＫＢＰ−１２はイノシトール三リン酸受容体（ＩＰ３  Ｒ）およびリアノジン（ｒｙａｎｏｄｉｎｅ）  受容体（ＲｙＲ）と複合化する。本発明の神経栄養化合物は、カルシウシムチャンネルに「漏れ（ｌｅａｋｙ）  」を引き起して（Ｃａｍｅｒｏｎ  等，  １９９５）、上記複合体からＦＫＢＰ−１２を解離すると考えられている。カルシウム流（フラックス）は軸索伸長に関連し、その結果、ＩＰ３  Ｒ受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神経栄養作用に関連するであろう。薬剤はＩＰ３  Ｒ受容体としてＦＫＢＰ−１２と同じ部位に結合するので、該薬剤はＦＫＢＰ−１２からのチャンネル（流れ）を置き換えると推定される。
【００４６】
ニワトリ後根ガングリオン培養および軸索成長
後根ガングリオンが妊娠１０日目のニワトリの胚から切断された。全体のガングリオン外植片が薄層マルチゲルコート１２ウエルプレート上で２ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭシトシンβ−Ｄアラビノフラノシド（Ａｒａ  Ｃ）を含有するリーボビッツ（Ｌｉｅｂｏｖｉｔｚ）  Ｌ１５＋高グルコース培地と共に５％ＣＯ２  を含有する環境中３７℃で培養された。２４日後、ＤＲＧは神経成長因子、イムノフィリンリガンドまたはＮＧＦと薬剤の組合せの種々の濃度で処理された。薬剤処理４８日後、ガングリオンは相コントラストまたはツァイス・アキシオベルト（Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ）倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラストの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成され、そして軸索成長が測定された。各実験条件毎の測定された軸索の全数と共に、ＤＲＧの直径より大きい軸索が陽性として計測された。３ないし４のＤＲＧがウエル毎に培養され、そして各処理は２重に行われた。
上記実験に対するデータは表２にまとめられている。
【００４７】
【表２】
0003557593.tif 000013
【００４８】
【実施例】
以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明であり、そしてそれにより本発明を制限するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての％は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合剤の重量％に基づいており、そして全量は１００重量％に等しい。
【００４９】
本発明の化合物は確立された化学変換を利用する種々の合成シーケンスにより製造され得る。本発明化合物への一般的経路はスキームＩに記載されている。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、スキームＩに示されるように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることにより製造され得る。得られるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応されて、中間体化合物が得られ得る。これら中間体は次いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ酸残基と反応され、本発明のプロピルエステルおよびアミドが得られる。
【化１６】
0003557593.tif 000014
【００５０】
実施例１
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩化水素（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）と処理する。窒素雰囲気下に形成されるスラリーを１５分間攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍｌ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下して添加する。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌する。固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４  上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物３．５２ｇ（８８％）を得る。シス−トランス回転異性体の混合物；トランス回転異性体に対するデータを示す。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
【００５１】
実施例２
ピロリジニルアルキルオキサメートの合成のための一般的方法〔メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの製法を例示〕
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中の１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌと処理する。得られる均質混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート２．１０ｇ（７５％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【００５２】
実施例３
ピロリジンカルボン酸の製造のための一般的方法〔（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の製法を例示〕
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間および室温で一晩攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、そして塩化メチレン１００ｍｌ中に抽出する。有機抽出物をブライン（塩水）で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を必要としない雪のような白色固体１．７３ｇ（８７％）を生成する。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【００５３】
実施例４
【化１７】
0003557593.tif 000015
プロリルエステルの合成のための一般的方法〔３−フェニル−１−プロリル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの製法を例示〕
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製し、無色油状物として生成物７２０ｍｇ（８０％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００５４】
実施例５
【化１８】
0003557593.tif 000016
３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．９）；４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．１３−７．５０（ｍ，５Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００５５】
実施例６
【化１９】
0003557593.tif 000017
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，６１％，  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００５６】
実施例７
【化２０】
0003557593.tif 000018
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，６６％，  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１１（ｍ，５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ，２Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００５７】
実施例８
【化２１】
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３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，７０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．８７−２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．６）；４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）；６．２０−６．３４（ｍ，１Ｈ）；６．５０−６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．１３−７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）；７．４７（ｓ，１Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００５８】
実施例９
【化２２】
0003557593.tif 000020
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８２％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００５９】
実施例１０
【化２３】
0003557593.tif 000021
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）；７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法により製造される。
【００６０】
実施例１１
必須の置換されたアルコールは有機合成の当業者に公知の多くの方法により製造され得る。スキームＩＩに記載されるように、置換されたベンズアルデヒドは、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートとの反応で種々のトランス−シンナメートを得ることにより、フェニルプロパノールに同族体化され得る。上記シンナメートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応によるか、または適当な還元剤により飽和エステルの接触水素添加および還元による二重結合の段階的な還元により飽和アルコールに還元され得る。また、トランス−シンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用により（Ｅ）アリルアルコールに還元され得る。
【化２４】
0003557593.tif 000022
【００６１】
より長い長鎖アルコールはベンジルおよび高級アルデヒドの同族体化により製造され得る。また、これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、およびフェニルエチルと高級アルコールの変換により製造され得る。
【００６２】
実施例１２
アクリル酸エステルの合成のための一般的方法〔メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートの製法を例示〕
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を一晩還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水２×２００ｍｌで洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製し、白色結晶性固体としてシンナメート５．６３ｇ（８８％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。
【００６３】
実施例１３
メチル（４，５−ジクロロ）トランス−シンナメート，８０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．１）；７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）；７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。この化合物は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドからの実施例１１の方法により製造される。
【００６４】
実施例１４
メチル（４，５−メチレンジオキシ）トランス−シンナメート，７４％，  １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。この化合物は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドからの実施例１１の方法により製造される。
【００６５】
実施例１５
メチル（２−シクロヘキシル）−（Ｅ）−アクリレート，８０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．１２−１．４３（ｍ，５Ｈ）；１．５２−１．８７（ｍ，５Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１５．８）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１５．８）。この化合物は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドからの実施例１１の方法により製造される。
【００６６】
実施例１６
アクリル酸エステルから飽和アルコールの合成のための一般的方法〔（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールの製法を例示〕
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、攪拌しながら、そしてアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４ミリモル）の溶液に滴下して添加する。添加完了後、混合物を７５℃に４時間加熱する。冷却後、２Ｎ  ＮａＯＨ１５ｍｌ、次に水５０ｍｌの注意深い添加により冷却する。得られる混合物をセライトを通して濾過し、固体を除去し、そして濾過固体を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶離して精製し、透明油状物としてアルコール０．８６ｇ（５３％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．２３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）。
【００６７】
実施例１７
アクリル酸エステルからトランス−アリルアルコールの合成のための一般的方法〔（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノールの製法を例示〕
トルエン（２５ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を−１０℃まで冷却し、そしてトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１．０Ｍ溶液１１．２５ｍｌ；１１．２５ミリモル）と反応させる。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、そして次にメタノール３ｍｌで冷却し、ｐＨ１になるまで、１Ｎ  ＨＣｌで冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製すると、粘稠油状物０．９６ｇ（８０％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．７）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】
実施例１８
（４，５−ジクロロ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノール，８９％，  １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．５５（ｓ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４）；６．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．３）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６）。この化合物は（３，４，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートからの実施例１６の方法により製造される。
【００６９】
実施例１９
（４，５−メチレンジオキシ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノール，８０％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．５９（ｂｒ，１Ｈ）；４．２９（ｂｒ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１，２）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２）。この化合物は（３，４，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートからの実施例１６の方法により製造される。
【００７０】
実施例２０
フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノール，８５％，  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．７２（ｂｒ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７）；６．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７）；６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．０２−７．５５（ｍ，５Ｈ）。この化合物は（３，４，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートからの実施例１６の方法により製造される。
【００７１】
実施例２１
側鎖の１位に置換基を有するアルコールはスキームＩＩＩに記載されるように、適当な求核試薬をアルデヒドに添加することにより通常製造され得る。眼に活性な置換アルコールが望ましい場合、当業者には公知の種々の方法の一つによりラセミアルコールがプロキラルケトンに酸化され、不斉還元が施され得る。
【化２５】
0003557593.tif 000023
【００７２】
実施例２２
１−置換アルカノールの製造のための一般的方法〔１，３−ジフェニルプロパノールの合成を例示〕
乾燥ジエチルエーテル５０ｍｌ中の２−（ブロモエチル）ベンゼン（１７．４５ｇ；９４．３ミリモル）の溶液を、エーテル５０ｍｌ中のマグネシウムターニングス（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（２．５０ｇ；１０２．８ミリモル）の攪拌スラリーに窒素雰囲気下で滴下して添加する。混合物を最初、還流が自己維持となるまでヒートガンで加熱する。添加完了後、混合物を還流が維持されるまで３０分間外部から加熱する。エーテル２０ｍｌ中のベンズアルデヒド１０．０１ｇ（９４．３ミリモル）の溶液を次に滴下して添加し、そして還流を３０分間継続する。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム１５０ｍｌ中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。溶媒の除去後に得られる粗製物をフラッシュカラム上、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色油状物としてアルカノール１３．７３ｇ（６９％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．９３−２．３０（ｍ，３Ｈ）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｂｒ，１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ）。
【００７３】
実施例２３
プロキラルケトンを介する眼に活性な１−置換アルカノールへのラセミ１−置換アルカノールの変換のための一般的方法〔（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロパノールの合成を例示〕
ラセミ１，３−ジフェニル−１−プロパノール（１．２６ｇ；５．９４ミリモル）の溶液をアセトン１０ｍｌ中に溶解させ、そして橙色が維持されるまでジョーンズ試薬を添加する。３０分間の攪拌後、反応物を２−プロパノール２ｍｌの添加により冷却する。溶媒を沈澱固体からデカンテーションにより分離し、酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水２×２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗製物をシリカゲルのプラグを通し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して濾過すると、白色結晶性固体として１，３−ジフェニルプロパノン１．０７ｇ（８６％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ
３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）；３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）；７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）。
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１，３−ジフェニルプロパンの溶液（１．０７ｇ；５．０９ミリモル）を−２３℃まで冷却し、そしてＴＨＦ２０ｍｌ中の不斉還元剤（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニル−ボラン（１．８０ｇ；５．６０ミリモル）と処理し、そして得られる溶液を−２３℃で一晩放置する。乾燥まで蒸発させた後、残渣をエーテル（６５ｍｌ）およびジエタノールアミン（１．０ｇ）で処理し、そして３時間攪拌する。混合物を次に濾過し、固体を除去し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム上で、グラジエント溶離液（５％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル）を用いて精製すると、結晶性白色固体として（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロパノール６６０ｍｇ（６１％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  １．９５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，７．８）；７．１４−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。
【００７４】
実施例２４
【化２６】
0003557593.tif 000024
プロリルジペプチドの合成のための一般的方法〔１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの製法の例示〕
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．１７ｇ；４．８５ミリモル）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩化水素（１．２３ｇ；５．３３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１０ｇ；５．３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ；４．８５ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中の混合物をトリエチルアミン（１ｍｌ；７２６ｍｇ；７．１７ミリモル）と処理し、そして一晩攪拌する。混合物をセライトを介して濾過して固体を除去し、濃縮し、そして溶媒除去後の粗製物をシリカゲルカラム上で、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル２．０２ｇ（１００％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ）：ｄ  ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．１６−１．２８（ｍ，９Ｈ）；１．５８−１．９１（ｍ，５Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３８−３．４１（ｍ，２Ｈ）；４．１１−４．１８（ｍ，４Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５）；４．７８−４．８０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，５Ｈ）。
【００７５】
本発明は上記のように、同じものが多くの方法で変更され得ることが明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみなされ、そしてそのような全ての変更が本発明の特許請求の範囲内に包含されるものと意図される。