【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ７−Ｈ４に結合する単離抗体であって、
（ａ）（ｉ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は
（ｂ）（ｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は
（ｃ）（ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は
（ｄ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は
（ｅ）（ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、又は
（ｆ）（ｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む抗体。
【請求項２】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ヒト化抗体又はキメラ抗体である、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
Ｂ７−Ｈ４に結合する抗体断片である、請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５】
Ｂ７−Ｈ４が、配列番号７３のヒトＢ７−Ｈ４である、請求項１から４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項６】
配列番号５１、５２又は５３の重鎖フレームワークＦＲ３配列をさらに含む、又は配列番号７１の重鎖フレームワークＦＲ３配列をさらに含む、請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
【請求項７】
配列番号６５若しくは６６の軽鎖フレームワークＦＲ２配列、及び／又は配列番号４７又は６７の軽鎖フレームワークＦＲ３配列をさらに含む、請求項１から６の何れか一項に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨ配列及び（ｂ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｄ）配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｅ）（ａ）と同様のＶＨ配列及び（ｄ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｆ）配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｇ）配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｈ）（ｆ）と同様のＶＨ配列及び（ｇ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｊ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｋ）（ｉ）と同様のＶＨ配列及び（ｊ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｌ）配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｍ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｎ）（ｌ）と同様のＶＨ配列及び（ｍ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｏ）配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｐ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｑ）（ｏ）と同様のＶＨ配列及び（ｐ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｒ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｓ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、又は
（ｔ）（ｒ）と同様のＶＨ配列及び（ｓ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｕ）配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｖ）（ｕ）と同様のＶＨ配列及び（ｓ）と同様のＶＬ配列、又は
（ｗ）配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、又は
（ｘ）（ｗ）と同様のＶＨ配列及び（ｓ）と同様のＶＬ配列、
を含む、請求項１から７の何れか一項に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号５６のＶＨ配列、配列番号４のＶＨ配列、配列番号１２のＶＨ配列、配列番号２０のＶＨ配列、配列番号４、２８のＶＨ配列、配列番号３６のＶＨ配列、配列番号３７のＶＨ配列、又は配列番号３８のＶＨ配列を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号５５のＶＬ配列、配列番号３のＶＬ配列、配列番号１１のＶＬ配列、配列番号１９のＶＬ配列、配列番号２７のＶＬ配列、配列番号３５のＶＬ配列、又は配列番号５７のＶＬ配列を含む、請求項８又は９に記載の抗体。
【請求項１１】
（ａ）配列番号５６のＶＨ配列及び配列番号５５のＶＬ配列、（ｂ）配列番号４のＶＨ配列及び配列番号３のＶＬ配列、又は（ｃ）配列番号２０のＶＨ配列及び配列番号１９のＶＬ配列、又は（ｄ）配列番号２８のＶＨ配列及び配列番号２７のＶＬ配列、又は（ｅ）配列番号３６のＶＨ配列及び配列番号３５のＶＬ配列、又は（ｆ）配列番号３７のＶＨ配列及び配列番号３５のＶＬ配列、又は（ｇ）配列番号３８のＶＨ配列及び配列番号３５のＶＬ配列、又は（ｈ）配列番号５６のＶＨ配列及び配列番号５７のＶＬ配列を含む、単離抗体。
【請求項１２】
ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体又はＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１から１１の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか一項に記載の抗体をコードする単離核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１５】
抗体が産生されるように請求項１４に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を産生する方法。
【請求項１６】
請求項１から１２の何れか一項に記載の抗体及び細胞傷害剤を含むイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂは抗体であり、
（ｂ）Ｌはリンカーであり、
（ｃ）Ｄはメイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される薬物であり、
（ｄ）ｐは１−８の範囲である、
請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１８】
細胞傷害剤がオーリスタチンである、請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｄが式ＤＥ
2016523810.tif 000001
DE
（式中、Ｒ２及びＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ７はｓｅｃ−ブチルであり、各Ｒ８は、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ及びＨから独立して選択され、Ｒ９はＨであり、Ｒ１８は−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリールである）
を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２０】
薬物がＭＭＡＥである、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｄが、式Ａ：
2016523810.tif 000002
Ａ；
（式中、点線は、Ｃ１及びＣ２の間又はＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、任意選択的にハロ又はジハロからさらに選択され、ＲＤは、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｈ又はＲの何れかであり、又は、ＱがＯの場合は、ＳＯ３Ｍであり、Ｍは金属カチオンであり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され、任意選択的に、ＮＲＲ’基に関して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい４、５、６又は７員複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７について定義した通りであり、
Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、鎖は、１つ又は複数のヘテロ原子及び／又は置換されていてもよい芳香族環によって離断されてもよく、
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択される）
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄが構造：
2016523810.tif 000003
；
（式中、ｎは０又は１である）
を有する、請求項２１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
細胞傷害剤がネモルビシン誘導体である、請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｄが
2016523810.tif 000004
；及び
2016523810.tif 000005
から選択される構造を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、請求項１７、１９、２１、２２、及び２４の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
リンカーがｖａｌ−ｃｉｔジペプチド又はＰｈｅ−ｈｏｍｏＬｙｓジペプチドを含む、請求項２５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
リンカーが酸不安定性である、請求項１７、１９、２１、２２、及び２４の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２８】
リンカーがヒドラゾンを含む、請求項２７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２９】
式：
2016523810.tif 000006
（式中、Ｓは硫黄原子である）
を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３０】
式：
2016523810.tif 000007
を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３１】
2016523810.tif 000008
；
2016523810.tif 000009
；
2016523810.tif 000010
；
2016523810.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）；及び
2016523810.tif 000012
から選択される式を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３２】
ｐが２−５の範囲である、請求項１７、１９、２１、２２、及び２４から３２の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３３】
請求項１１に記載の抗体を含む、請求項１６から３２の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３４】
請求項１６から３３の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
【請求項３５】
追加的な治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
追加的な治療剤がアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）である、請求項３５に記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
請求項１６から３３の何れか一項に記載の有効量のイムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、Ｂ７−Ｈ４陽性のがんを有する個体を治療する方法。
【請求項３８】
Ｂ７−Ｈ４陽性のがんが、乳がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
追加的な治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
追加的な治療剤がアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
細胞表面上のＢ７−Ｈ４へのイムノコンジュゲートの結合が可能な条件下で、請求項１６から３３の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートに細胞を曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む、Ｂ７−Ｈ４陽性細胞の増殖を阻害するインビトロの方法。
【請求項４２】
細胞が、乳がん細胞、卵巣がん細胞又は子宮内膜がん細胞である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
標識にコンジュゲートされた、請求項１から１２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項４４】
標識が陽電子放出体である、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
陽電子放出体が８９Ｚｒである、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
生体試料においてヒトＢ７−Ｈ４を検出する方法であって、天然に存在するヒトＢ７−Ｈ４への抗Ｂ７−Ｈ４抗体の結合が可能な条件下で、請求項１から１２の何れか一項に記載の抗Ｂ７−Ｈ４抗体に生体試料を接触させること、及び生体試料において、抗Ｂ７−Ｈ４抗体と天然に存在するヒトＢ７−Ｈ４の間で複合体が形成されているかどうかを検出することを含む方法。
【請求項４７】
抗Ｂ７−Ｈ４抗体が請求項１１と同様の抗体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
生体試料が、乳がん試料、卵巣がん試料、又は子宮内膜がん試料である、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｂ７−Ｈ４陽性のがんを検出するための方法であって、（ｉ）Ｂ７−Ｈ４陽性のがんを有する又は有することが疑われる被検体に、請求項１から１２の何れか一項に記載の抗Ｂ７−Ｈ４抗体を含む標識抗Ｂ７−Ｈ４抗体を投与すること、及び（ｉｉ）被検体において標識抗Ｂ７−Ｈ４抗体を検出することを含み、標識抗Ｂ７−Ｈ４抗体の検出が被検体のＢ７−Ｈ４陽性のがんを示す方法。
【請求項５０】
標識抗Ｂ７−Ｈ４抗体が、標識された請求項１１と同様の抗体である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
標識抗Ｂ７−Ｈ４抗体が陽電子放出体にコンジュゲートされた抗Ｂ７−Ｈ４抗体を含む、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
陽電子放出体が８９Ｚｒである、請求項５１に記載の方法。