【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１０１】
2016513663.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルあるいは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３ｂは、水素であるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；
それぞれの場合のＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；
Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のカルボシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基ならびに置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；
Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基であり；
【化１０２】
2016513663.tif 000002
は、単結合または二重結合を表し、但し、単結合が存在する場合には、Ｃ５の水素は、α配座にあり；
さらに、但し、
（１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または
（２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または
（３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である］
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換のＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０３】
2016513663.tif 000003
またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１０４】
2016513663.tif 000004
またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１０５】
2016513663.tif 000005
またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つがフッ素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方ともフッ素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ６ａが−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換された、水素ではない基であり、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ６ａが、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である、請求項１７に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルである、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｒ６ｂが水素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ６ｂが−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｒ６ａが−ＣＦ３であり、Ｒ６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換されており、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Ｒ６ａが、非置換Ｃ２〜４アルキル、非置換Ｃ２〜３アルケニルまたは非置換Ｃ２〜３アルキニルまたは非置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが水素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリルからなる群から選択される水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３２】
Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であるか、あるいは１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基であり、ＲＡ６は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３６】
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３７】
Ｒ６ａは、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３８】
以下：
【化１０６】
2016513663.tif 000006
【化１０７】
2016513663.tif 000007
【化１０８】
2016513663.tif 000008
【化１０９】
2016513663.tif 000009
【化１１０】
2016513663.tif 000010
【化１１１】
2016513663.tif 000011
【化１１２】
2016513663.tif 000012
【化１１３】
2016513663.tif 000013
【化１１４】
2016513663.tif 000014
およびその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択されるもの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
有効な量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、または請求項３９に記載の医薬組成物を含む、ＣＮＳに関連する状態を処置または予防するための組成物。
【請求項４１】
前記ＣＮＳに関連する状態が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社交恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（鬱病、双極性障害および気分変調性障害を含む）、統合失調症または他の精神障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠症を含む）、化学物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質に対する突然変異を伴うものを含む）、神経発達障害（Ｒｅｔｔ症候群、結節性硬化症複合体を含む）、疼痛（急性および慢性の疼痛を含む）、医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗−ＮＭＤＡ受容体脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えば、Ｄｒａｖｅｔ病を含む）、卒中、外傷性脳傷害、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴りである、請求項４０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の発明者らは、ＮＭＤＡ調整のためのＯｒｇ−１類似体の探求の真っ最中に、本明細書に参考として組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４２６１に記載されるものの一部から、比較的優れた特性を有するＮＭＤＡモジュレーターを与えるいくつかの具体的な要素の組み合わせを発見した。例えば、表１に示されるように、Ｃ５にβ−水素を有する化合物は、ＮＭＤＡ受容体の増強作用がないことに起因して、Ｃ５にα−水素またはＣ５〜Ｃ６に二重結合を有する化合物と比較して、望ましくない。Ｃ２１でのメチルの除去によっても、ＮＭＤＡ受容体の増強作用の顕著な消失が生じる。Ｃ３での二置換は、これらの化合物の代謝安定性を高めると予想され、従って、本発明の好ましい特徴である。Ｃ１７側鎖でのフッ素化は、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されている。Ｃ１７側鎖にある二級または三級の末端アルコールは、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されており、従って、本発明の好ましい特徴であり、末端に２〜３個の炭素を含むより嵩高い基、またはフッ素置換基を含む基が好ましい。このような特性は、ＮＭＤＡ受容体のより大きな最大増強作用を達成する化合物に対し、グルタメートによって引き起こされる神経毒性を誘発する危険性を制限すると予想される。本発明の化合物は、優れたＮＭＤＡモジュレーターを与えるこれらの特定の特徴の種々の組み合わせを包含する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１０１】
2016513663.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルあるいは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３ｂは、水素であるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；
それぞれの場合のＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；
Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のカルボシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基ならびに置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；
Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基であり；
【化１０２】
2016513663.tif 000016
は、単結合または二重結合を表し、但し、単結合が存在する場合には、Ｃ５の水素は、α配座にあり；
さらに、但し、
（１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または
（２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または
（３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である］
またはその医薬的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒ１が、非置換のＣ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０３】
2016513663.tif 000017
またはその医薬的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１０４】
2016513663.tif 000018
またはその医薬的に許容され得る塩である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１０５】
2016513663.tif 000019
またはその医薬的に許容され得る塩である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つがフッ素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方ともフッ素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ６ａが−ＣＦ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換された、水素ではない基であり、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、項目８または９に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６ａが、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルである、項目８または９に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６ｂが水素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６ｂが−ＣＨ３または−ＣＦ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６ａが−ＣＦ３であり、Ｒ６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである、項目８または９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換されており、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６ａが、非置換Ｃ２〜４アルキル、非置換Ｃ２〜３アルケニルまたは非置換Ｃ２〜３アルキニルまたは非置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが水素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリルからなる群から選択される水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキルから選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、項目８または９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であるか、あるいは１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基であり、ＲＡ６は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、項目８または９に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、項目８または９に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ６ａは、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
以下：
【化１０６】
2016513663.tif 000020
【化１０７】
2016513663.tif 000021
【化１０８】
2016513663.tif 000022
【化１０９】
2016513663.tif 000023
【化１１０】
2016513663.tif 000024
【化１１１】
2016513663.tif 000025
【化１１２】
2016513663.tif 000026
【化１１３】
2016513663.tif 000027
【化１１４】
2016513663.tif 000028
およびその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択されるもの、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
前記項目のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
（項目４０）
有効な量の項目１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を、ＣＮＳに関連する状態の処置または予防を必要とする被検体に投与することを含む、ＣＮＳに関連する状態を処置または予防するための方法。
（項目４１）
前記ＣＮＳに関連する状態が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社交恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（鬱病、双極性障害および気分変調性障害を含む）、統合失調症または他の精神障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠症を含む）、化学物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質に対する突然変異を伴うものを含む）、神経発達障害（Ｒｅｔｔ症候群、結節性硬化症複合体を含む）、疼痛（急性および慢性の疼痛を含む）、医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗−ＮＭＤＡ受容体脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えば、Ｄｒａｖｅｔ病を含む）、卒中、外傷性脳傷害、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴りである、項目４０に記載の方法。特定の実施形態では、これらの化合物は、鎮静作用または麻酔作用を誘発するために使用することができる。