【手続補正書】
【提出日】平成29年3月28日(2017.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016518429.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体
［式中：
Ｒ１はβヒドロキシルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アルキル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲａで置換されており；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、アルキル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲｂで置換されており；
Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲｃで置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立にハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｒ５はヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３２−、または水素であり；また
Ｒ６はヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３２−、または水素である；
あるいはＲ５およびＲ６を、それらが結合している炭素原子とまとめると、カルボニルを形成する］。
【請求項２】
前記化合物が、
【化４】
2016518429.tif 000002
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項３】
Ｒ２またはＲ３の一方がヒドロキシルまたはハロゲンであり、残りのＲ２またはＲ３が水素または未置換のアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項４】
Ｒ２またはＲ３の一方がヒドロキシルであり、残りのＲ２またはＲ３が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項５】
Ｒ５またはＲ６の一方がヒドロキシルであり、残りのＲ５またはＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシルまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項７】
Ｒ３が水素または未置換のアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項８】
Ｒ３がメチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項９】
Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１０】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ５がそれぞれヒドロキシルであり、Ｒ３およびＲ６がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１３】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１４】
Ｒ４が未置換のアルキルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１５】
Ｒ４がエチルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１６】
次式
【化５】
2016518429.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはアミノ酸抱合体、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象者の慢性肝疾患または状態を治療するための組成物であって、
前記組成物は、有効量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはアミノ酸抱合体を含み、
前記慢性肝疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁鬱滞、妊娠の肝内胆汁鬱滞、非経口栄養関連の胆汁鬱滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連の胆汁鬱滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連の移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−抗トリプシン欠乏症からなる群から選択される、
組成物。
【請求項２０】
対象者の慢性肝疾患または状態を治療するための組成物であって、
前記組成物は、有効量の、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはアミノ酸抱合体を含み、
前記慢性肝疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁鬱滞、妊娠の肝内胆汁鬱滞、非経口栄養関連の胆汁鬱滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連の胆汁鬱滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連の移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−抗トリプシン欠乏症からなる群から選択される、
組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2016518429.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体
［式中：
Ｒ１はヒドロキシルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、アルキル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲａで置換されており；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、アルキル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲｂで置換されており；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲンであって、前記アルキルは未置換であるかまたは１つまたは複数のＲｃで置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立にハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｒ５はヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ、ＯＰＯ３２−、または水素であり；また
Ｒ６はヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ、ＯＰＯ３２−、または水素である；
あるいはＲ５およびＲ６を、それらが結合している炭素原子とまとめると、カルボニルを形成する］。
（項目２）
式ＩＩ：
【化２】
2016518429.tif 000005
を有する、項目１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体。
（項目３）
式ＩＩＩ；
【化３】
2016518429.tif 000006
を有する、項目１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体。
（項目４）
式ＩＶ：
【化４】
2016518429.tif 000007
を有する、項目１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体。
（項目５）
前記化合物が化合物である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が前記薬学的に許容できる塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が前記アミノ酸抱合体である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記アミノ酸抱合体がグリシン抱合体である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記アミノ酸抱合体がタウリン抱合体である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２またはＲ３の一方がヒドロキシルまたはハロゲンであり、残りのＲ２またはＲ３が水素または未置換のアルキルである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２またはＲ３の一方がヒドロキシルであり、残りのＲ２またはＲ３が水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５またはＲ６の一方がヒドロキシルであり、残りのＲ５またはＲ６が水素である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２がヒドロキシルまたはハロゲンである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がヒドロキシルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２がハロゲンである、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が水素または未置換のアルキルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が水素である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３がメチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が水素である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５がヒドロキシルである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６が水素である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２およびＲ５がそれぞれヒドロキシルであり、Ｒ３およびＲ６がそれぞれ水素である、項目１〜１４および項目１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４がアルキルまたは水素である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４が未置換のアルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ４がメチルまたはエチルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ４がメチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ４がエチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
次式
【化５】
2016518429.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体。
（項目３０）
前記化合物がＦＸＲ作動薬である、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が、他の核内受容体に対して活性でない、項目１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物がＴＧＲ５を活性化しない、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
前記化合物がアポトーシスを誘発する、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
前記化合物がヒトＨｅｐＧ２肝細胞に対して細胞傷害作用を示さない、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物がＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４（緑色の基質）、ＣＹＰ３Ａ４（青色の基質）、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ２Ｅ１から選択される１つまたは複数のＣＹＰ４５０イソ型を阻害しない、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物がヒトＥＲＧカリウムチャネルを阻害しない、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を合成する方法。
（項目３８）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体を含むキット。
（項目３９）
薬学的に許容できる成分をさらに含む、項目３８に記載のキット。
（項目４０）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
（項目４１）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、対象者の疾病または状態を治療または予防する方法。
（項目４２）
前記疾病または状態がＦＸＲ介在性の疾病または状態である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記疾病または状態に、ＦＸＲ活性低下が介在する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記疾病が、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸病、腎疾患、代謝性疾患、癌、および神経疾患から選択される、項目４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記疾病が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、および高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記疾病が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁鬱滞、妊娠の肝内胆汁鬱滞、非経口栄養関連の胆汁鬱滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連の胆汁鬱滞、自己免疫肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連の移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−抗トリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記疾病が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、および顕微鏡的大腸炎から選択される胃腸病である、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記炎症性腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記疾病が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体腎症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎から選択される腎疾患である、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記疾病が、インスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病、糖尿肥満、および肥満から選択される代謝性疾患である、項目４４に記載の方法。
（項目５１）
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記疾病が癌である、項目４４に記載の方法。
（項目５４）
前記癌が大腸癌である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者のコレステロール値を低下し、かつ／またはコレステロール代謝、異化、食餌性コレステロールの吸収、およびコレステロール逆輸送を調節する方法。
（項目５６）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者のコレステロール値、トリグリセリド値、または胆汁酸値に影響を与える疾病を治療または予防する方法。
（項目５７）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の脂質代謝に影響を与える疾病の１つまたは複数の症状を治療または予防する方法。
（項目５８）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の高コレステロール値と関連した疾病状態を治療または予防する方法。
（項目５９）
前記疾病状態が、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、脳動脈硬化症、および黄色腫から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の胆汁鬱滞の１つまたは複数の症状を治療または予防する方法。
（項目６１）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の胆石を治療または予防する方法。
（項目６２）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者のトリグリセリドを低下させる方法。
（項目６３）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者のメタボリックシンドロームを治療または予防する方法。
（項目６４）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者のコレステロール胆石症を治療または予防する方法。
（項目６５）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の脂質蓄積を減少させる方法。
（項目６６）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の肝再生を増強する方法。
（項目６７）
前記方法が、肝臓移植のための肝再生増進である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の線維症を治療または予防する方法。
（項目６９）
有効量の、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を、必要としている対象者に投与することを含む、前記対象者の臓器線維症を治療または予防する方法。
（項目７０）
前記線維症が肝線維症である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記疾病が神経疾患である、項目４４に記載の方法。
（項目７２）
前記神経疾患が脳卒中である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体が、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、舌下、気管内、吸入、眼内、経膣、直腸、および脳室内から選択される経路で投与される、項目４１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記経路が経口である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記化合物がＦＸＲ作動薬である、項目４１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記化合物が選択的ＦＸＲ作動薬である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記化合物がＴＧＲ５を活性化しない、項目４１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記化合物がアポトーシスを誘発する、項目４１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を細胞に投与することによって、細胞における１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを制御する方法であって、前記遺伝子が胆汁酸ホメオスタシスに関与する、遺伝子の発現レベルを制御する方法。
（項目８０）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を細胞に投与することによって、ＣＹＰ７α１およびＳＲＥＢＰ−１Ｃから選択される１つまたは複数の遺伝子の、細胞における発現レベルを下方制御する方法。
（項目８１）
項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸抱合体を細胞に投与することによって、ＯＳＴα、ＯＳＴβ、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＵＧＴ２Ｂ４、ＭＲＰ２、ＦＧＦ−１９、ＰＰＡＲγ、ＰＬＴＰ、ＡＰＯＣＩＩ、およびＰＥＰＣＫから選択される１つまたは複数の遺伝子の、細胞における発現レベルを上方制御する方法。