【手続補正書】
【提出日】平成29年6月19日(2017.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式
【化１】
2016523258.tif 000001
で示される、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａ)。
【請求項２】
非溶媒和物形態である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
溶媒和物形態である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
アルコールとの溶媒和物形態である、請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールとの溶媒和物形態である、請求項４に記載の結晶。
【請求項６】
非水和物または水和物形態である、請求項２〜５のいずれかに記載の結晶。
【請求項７】
ａ) １４.３４、１１.６５、１０.８３、７.９１、７.１６、６.８９、６.５９、５.８２、５.３７、５.０３、４.８７、４.６４、４.４８、４.２３、４.０６、３.９３、３.８５、３.７５、３.５９、３.４５、３.３５、３.２１、３.１４、３.０１、２.８９、２.８１、２.７４、２.６８、２.６１、２.４７、２.４２、２.３４および２.２８Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｂ) １４.６７、１１.６８、１０.９６、７.９５、７.３９、７.３０、６.８０、５.８５、５.５７、５.４２、４.８６、４.６０、４.３６、４.２３、４.１４、４.０３、３.９５、３.８２、３.７１、３.５１、３.４６、３.３４、３.２２、３.１０、３.０２、２.９４、２.９１、２.８６、２.７７、２.６２、２.５５、２.５１、２.４２および２.３３Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｃ) １４.６７、１１.５３、１０.８０、７.９５、７.２５、６.９３、６.５９、５.９５、５.７６、５.４１、４.８６、４.６８、４.４７、４.３３、４.２４、４.０６、３.９５、３.８２、３.６１、３.４４、３.３６、３.２５、３.１９、３.０２、２.９６、２.８７、２.７７、２.７１、２.６３、２.５８、２.５３、２.４８、２.３８、２.３５および２.３２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｄ) １９.１１、１２.５１、１１.４１、１１.０１、９.５８、８.９５、８.４０、６.６０、６.３７、６.１０、５.７４、５.３３、５.１３、４.８３、４.５６、４.３９、４.１６、３.９１、３.８１、３.５８、３.３７、３.２６、３.１５、３.０３、２.９７、２.８７および２.８４Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｅ) １２.５８、１０.７５、８.８９、７.７６、７.３６、６.９５、６.５７、６.１０、５.５０、５.１６、４.７４、４.４７、４.１２、３.９６、３.８７、３.８０、３.７２、３.６３、３.４７、３.３３、３.２５、３.１４、３.０６、２.９９、２.９１、２.８６、２.８１、２.７８、２.６１、２.５６、２.４７および２.３３Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；および
ｆ) １２.５１、１０.８０、８.９５、７.７８、７.２８、６.９３、６.６２、６.１４、５.５３、５.１３、４.７７、４.４５、４.１４、３.９６、３.７９、３.６４、３.５２、３.４０、３.２８、３.１５、３.０５、２.６５、２.６３、２.５１および２.４７Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン
から選択されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項８】
ａ) １４.３４、１１.６５、１０.８３、５.８２、４.８７、４.６４、４.４８、４.２３、３.９３および３.２１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｂ) １４.６７、１１.６８、１０.９６、５.８５、４.８６、４.６０、４.２３、４.０３、３.９５および３.２２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｃ) １４.６７、１１.５３、１０.８０、５.７６、４.８６、４.６８、４.４７、４.２４、４.０６および３.９５Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｄ) １２.５１、１１.４１、１１.０１、９.５８、８.９５、６.６０、５.１３、４.１６および３.８１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；
ｅ) １２.５８、１０.７５、５.５０、４.７４、４.４７、３.９６、３.８７、３.８０、３.７２および３.１４Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン；および
ｆ) １２.５１、１０.８０、５.５３、４.７７、４.４５、４.１４、３.９６、３.７９、３.６４、３.４０、３.２８および３.１５Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターン
から選択されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項９】
ａ) 約１０７℃〜１０８℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンまたは図１−Ａまたは６−Ｂに対応するまたは実質的に図１−Ａまたは６−Ｂに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；
ｂ) １１２〜１１８℃の範囲に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンまたは図２−Ａに対応するまたは実質的に図２−Ａに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；
ｃ) 約９７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンまたは図３−Ａに対応するまたは実質的に図３−Ａに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；
ｄ) 約１２６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンまたは図４−Ａに対応するまたは実質的に図４−Ａに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；
ｅ) 約８４〜８５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンまたは図５−Ａに対応するまたは実質的に図５−Ａに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；および
ｆ) 約７９℃、例えば約７８.６℃に吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン；または図７−Ａに対応するまたは実質的に図７−Ａに表示しているような示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターン
の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)融解吸熱パターンを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項１０】
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａ)を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に、所望により溶媒中の酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法。
【請求項１１】
該塩が塩結晶である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該塩結晶がフマル酸塩、リン酸塩、(１−ヒドロキシ−２)−ナフトエ酸塩、メシル酸塩または安息香酸塩の結晶から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程(２)の酸がフマル酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および安息香酸から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程(１)および／または(２)の溶媒がメタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合物である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａ)を溶媒に溶解し；
(２) 工程(１)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し、そして
(３) 工程(２)で得られた混合物を撹拌して、目的のモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法。
【請求項１６】
工程(１)における溶媒がアセトンおよびアセトニトリルから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程(２)における溶媒がアセトンまたはアセトニトリルから選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程(２)で添加すべきリン酸の量が工程(１)の非溶媒和物形態または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基の結晶(化合物Ａ)の量と殆ど(およそ)等モル量である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
工程(２)においてさらに水を添加する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
工程(３)において混合物を２０〜７０℃で撹拌する、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
混合物を約５０℃、約３２℃、約３８℃または約３９℃で撹拌する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態またはモノ安息香酸塩非溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶。
【請求項２３】
ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態であり、１４.６７、１１.９７、１０.９９、８.１９、７.４１、６.９８、６.４６、６.１４、５.８９、５.５９、５.２０、５.０１、４.６６、４.６１、４.３０、４.０７、３.９３、３.７４、３.５９、３.４７、３.３４、３.２３、３.０６、３.００、２.９４、２.８６、２.８０、２.６２、２.５４、２.５１および２.４０Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２に記載の塩結晶。
【請求項２４】
ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態であり、１４.６７、１１.９７、７.４１、６.９８、６.４６、５.２０、５.０１、４.６６、４.３０、４.０７、３.９３、３.７４および３.５９Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２または２３に記載の塩結晶。
【請求項２５】
ヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物形態であり、実質的に図８−Ｂに表示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２、２３または２４に記載の塩結晶。
【請求項２６】
実質的に図８−Ａに表示するような示差走査熱量測定パターンを示す、請求項２２〜２５のいずれかに記載の塩結晶。
【請求項２７】
モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、１４.１５、１２.１７、７.３１、５.９３、５.５９、５.１５、４.５２、４.０７、３.９２、３.６４、３.５０、３.４２、３.２９、３.２１および３.１１Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有する少なくとも５個のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２に記載の塩結晶。
【請求項２８】
モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、１４.１５、７.３１、５.１５、４.０７および３.９２Åからなる群から選択されるｄ−スペーシング値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２に記載の塩結晶。
【請求項２９】
モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、実質的に図９−Ｂに表示するようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２２に記載の塩結晶。
【請求項３０】
実質的に図９−Ａに表示するような示差走査熱量測定パターンを示す、請求項２２、２７、２８または２９に記載の塩結晶。
【請求項３１】
溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の結晶の製造法であって、
(１) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し、
(２) 有機層を分離し、
(３) 工程(２)で得られた有機溶液に溶媒を添加し、そして
(４) 工程(３)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得る
ことを含む、方法。
【請求項３２】
製造される(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の結晶がエタノール溶媒和物形態であり；工程(１)の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]−ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶が非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩結晶であり；そして工程(３)の溶媒がエタノールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程(１)の非溶媒和物または溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)ヘミフマル酸塩の塩結晶が(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンヘミフマル酸塩、０.５酢酸エチル、０.３アセトン溶媒和物の塩結晶である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
エタノール溶媒和物形態の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の結晶が(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物の結晶である、請求項３１、３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに請求項３１〜３４のいずれかに従い化合物Ａの遊離塩基結晶を製造する工程を含む、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
化合物Ａのモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(ａ) 非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し；
(ｂ) 有機層を分離し；
(ｃ) 工程(ｂ)で得られた有機溶液にエタノールを添加し；
(ｄ) 工程(ｃ)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得て；
(ｅ) 工程(ｄ)で得られた結晶を単離し；
(ｆ) 工程(ｅ)で得られた結晶を溶解し；
(ｇ) 工程(ｆ)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し；そして
(ｈ) 工程(ｇ)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
方法IIIの工程(１)の塩結晶は、(１)塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下、溶媒中で(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)を撹拌し；(２)有機層を分離し；(３)工程(２)で得られた溶液へ、所望により溶媒中の、酸を添加し、そして工程(３)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得ることにより製造し得る。工程(１)の有用な塩基、パラジウム触媒、リガンドおよび溶媒は、方法IIIにおいて先に定義している。工程(２)の有用な酸は、方法Ｉにおいて先に定義している(例えば、フマル酸、リン酸、酒石酸(例えば、Ｌ−酒石酸)、メタンスルホン酸ならびに安息香酸)である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
【図１−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図１−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図２−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−プロパノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−２−プロパノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図３−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−２−プロパノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の非溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図４−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)の非溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノメタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図５−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノメタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノエタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフおよび熱重量分析(ＴＧＡ)を示す。
【図７−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図７−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン遊離塩基(化合物Ａ)モノ−ｎ−ブタノール溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図８−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図８−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)のヘミフマル酸塩０.５酢酸エチル０.３アセトン溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９−Ａ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の安息香酸塩非溶媒和物結晶の示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラフを示す。
【図９−Ｂ】(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン(化合物Ａ)の安息香酸塩非溶媒和物結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。