【手続補正書】
【提出日】平成29年9月22日(2017.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのＰＩ３Ｋα阻害剤を含む、癌を治療するための薬学的組成物であって、投与を必要とする対象に対して前記薬学的組成物が７日サイクルの範囲内において３日間にわたって１日あたり１回投与されることを特徴とし、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤は（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンであり、前記癌は、乳癌、子宮内膜癌および腎細胞癌から選択される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的組成物が７日サイクルの範囲内において３連続日で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬学的組成物が７日サイクルの範囲内において隔日で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物が少なくとも１つの７日サイクルにわたって投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明の新規特長は、添付の特許請求の範囲に特定的に記載される。本発明の特長及び利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する、以下の実施するための形態及び添付図面を参照することによって得られる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＰＩ３キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）により媒介される障害の治療のための薬学的レジメンであって、ＰＩ３Ｋα阻害剤を、それを必要とするヒト対象に、少なくとも１週間にわたって断続的に投与することを含み、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンであり、約６００ｍｇよりも高い前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、前記レジメン。
（項目２）
前記レジメンが、１０５０ｍｇより高い前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目３）
前記レジメンが、約６００ｍｇ〜約３０００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目４）
前記レジメンが、約９００ｍｇ〜約３０００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目５）
前記レジメンが、約１２００ｍｇ〜約３０００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目６）
前記レジメンが、約１２００ｍｇ〜約２７００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目７）
前記レジメンが、約１８００ｍｇ〜約２７００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目８）
前記レジメンが、約２７００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目９）
前記レジメンが、約３０００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の毎週最大耐容用量（ＭＴＤ）を可能にする、項目１に記載の薬学的レジメン。
（項目１０）
障害を治療するための薬学的レジメンであって、ＰＩ３キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）阻害剤を含む薬学的組成物を、それを必要とするヒト対象に、少なくとも１週間にわたって断続的に投与することを含み、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンであり、前記断続的レジメンが、前記レジメンに従って投与された毎週合計投与量が３００ｍｇの毎日投与に匹敵する、またはそれよりも少ないとき、１日１回の薬学的組成物の投与により得られるものに少なくとも匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）を生じる、前記レジメン。
（項目１１）
前記断続的レジメンが、前記レジメンに従って投与された毎週合計投与量が２００ｍｇの前記毎日投与に匹敵する、またはそれよりも少ないとき、１日１回の薬学的組成物の投与により得られるものに少なくとも匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）を生じる、項目１０に記載の薬学的レジメン。
（項目１２）
前記断続的レジメンが、前記レジメンに従って投与された毎週合計投与量が１５０ｍｇの前記毎日投与に匹敵する、またはそれよりも少ないとき、１日１回の薬学的組成物の投与により得られるものに少なくとも匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）を生じる、項目１１に記載の薬学的レジメン。
（項目１３）
前記断続的レジメンが、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が少なくとも１日１回投与され、その後に前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が少なくとも１日投与されない中断が続く、少なくとも１つのサイクルを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目１４）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、２、３、４、５、６または７連続日で投与され、その後に前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が少なくとも１、２、３、４、５または６日投与されない中断が続く、項目１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目１５）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、１週間に３日、ヒト対象に投与される、項目１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目１６）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、１週間にわたって連続日で前記ヒト対象に投与され、その後に中断が続く、項目１〜１５のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目１７）
前記レジメンが、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が３連続日で投与され、その後に４連続日の中断が続く、少なくとも１つの７日サイクルを含む、項目１６に記載の薬学的レジメン。
（項目１８）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、１週間にわたって隔日で前記ヒト対象に投与され、その後に中断が続く、項目１〜１７のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目１９）
前記レジメンが、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤を７日サイクルの範囲内において隔日で少なくとも３回投与することを含む、項目１８に記載の薬学的レジメン。
（項目２０）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が前記ヒト対象に投与されるそれぞれの日において、１日１回（ＱＤ）投与される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２１）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が前記ヒト対象に投与されるそれぞれの日において、１日２回（ＢＩＤ）投与される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２２）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において４５μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２３）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において４８．５μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２４）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において５０μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２５）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において１００μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目１〜２４のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２６）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において１５０μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目２２に記載の薬学的レジメン。
（項目２７）
前記レジメンが、１投与日にわたって前記対象において２００μｇ＊ｈ／ｍＬを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、項目２３に記載の薬学的レジメン。
（項目２８）
前記レジメンが、前記ヒト対象において有意な肝臓酵素の上昇をもたらさず、前記肝臓酵素のレベルが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）または血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルを測定することによって決定される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目２９）
前記肝臓酵素レベルが、１週間後に正常な上限（ＵＬＮ）の２．５倍を超えない、項目２８に記載の薬学的レジメン。
（項目３０）
前記肝臓酵素レベルが、１週間後に正常な上限（ＵＬＮ）の５．０倍を超えない、項目２８に記載の薬学的レジメン。
（項目３１）
追加の治療剤が前記対象に投与される、項目１または１０に記載の薬学的レジメン。
（項目３２）
前記追加の治療剤が抗癌剤である、項目３１に記載の薬学的レジメン。
（項目３３）
前記追加の治療剤が、パクリタキセル、フルベストラント、エキセメスタン、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、ダコミチニブ（ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、ベバシズマブ、ペメトレキセド、モテサニブ、クリゾチニブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、クスチルセン（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）及びオナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）の１つ以上から選択される、項目３１に記載の薬学的レジメン。
（項目３４）
前記追加の治療剤がフルベストラントである、項目３３に記載の薬学的レジメン。
（項目３５）
前記障害が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目３６）
前記障害が乳癌である、項目３５に記載の薬学的レジメン。
（項目３７）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体発現に対して陽性である、項目３６に記載の薬学的レジメン。
（項目３８）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びヒト上皮増殖因子受容体２の発現に対して陽性である、項目３６に記載の薬学的レジメン。
（項目３９）
新生物状態の治療を、その必要性のある対象において行う方法であって、ＰＩ３キナーゼα阻害剤とエストロゲン受容体拮抗剤との組み合わせの治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が断続的に投与され、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、以下の式、
【化８】
2016536282.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェァート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’及びＲ”は、窒素と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒのアミドであり、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式からなる群から選択されるか、または（Ｒ）２基は、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員環を形成する、
前記方法。
（項目４０）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、
【化９】
2016536282.tif 000002
である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記エストロゲン受容体拮抗剤がフルベストラントである、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記新生物状態が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌である、項目３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記新生物状態が乳癌である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体発現に対して陽性である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びヒト上皮増殖因子受容体２の発現に対して陽性である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、２、３、４、５、６または７連続日で投与され、その後に少なくとも１、２、３、４、５または６連続日の中断が続く、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクルにおいて３非連続日で投与される、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクルにおいて３連続日で投与され、その後に少なくとも１日の中断が続く、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクル毎に３連続日で投与され、その後に４連続日の中断が続く、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
ＰＩ３Ｋα阻害剤の用量が、単回投与あたり約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇである、項目３９〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の用量が、単回投与あたり約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇである、項目３９〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記投与されるＰＩ３Ｋα阻害剤の量が、７日サイクルにおいて約３００ｍｇ〜約３６００ｍｇである、項目３９〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
ＰＩ３キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）により媒介される障害を治療する薬学的レジメンであって、少なくとも１つのエストロゲン受容体拮抗剤及び少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤を、それらを必要とするヒト対象に投与することを含み、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が断続的に投与され、前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、以下の式：
【化１０】
2016536282.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１は、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェァート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’及びＲ”は、窒素と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒのアミドであり、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環式からなる群から選択されるか、または（Ｒ）２基は、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員環を形成する、
前記レジメン。
（項目５４）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、
【化１１】
2016536282.tif 000004
である、項目５３に記載の薬学的レジメン。
（項目５５）
前記エストロゲン受容体拮抗剤がフルベストラントである、項目５３に記載の薬学的レジメン。
（項目５６）
前記障害が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される癌である、項目５３〜５５のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目５７）
前記障害が乳癌である、項目５６に記載の薬学的レジメン。
（項目５８）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体発現に対して陽性である、項目５７に記載の薬学的レジメン。
（項目５９）
前記乳癌が、ホルモン受容体アッセイにより決定すると、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びヒト上皮増殖因子受容体２の発現に対して陽性である、項目５７に記載の薬学的レジメン。
（項目６０）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクルにおいて３非連続日で投与される、項目５３〜５９のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目６１）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクルにおいて３連続日で投与され、その後に少なくとも１日の中断が続く、項目５３〜５９のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目６２）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤が、７日サイクル毎に３連続日で投与され、その後に４連続日の中断が続く、項目５３〜５９のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目６３）
投与されるＰＩ３Ｋα阻害剤の用量が、単回投与あたり約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇである、項目５３〜６２のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目６４）
前記ＰＩ３Ｋα阻害剤の用量が、単回投与あたり約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇである、項目５３〜６２のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。
（項目６５）
前記投与されるＰＩ３Ｋα阻害剤の量が、７日サイクルにおいて約３００ｍｇ〜約３６００ｍｇである、項目５３〜６２のいずれか一項に記載の薬学的レジメン。