【手続補正書】
【提出日】平成29年5月30日(2017.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-N'-(3-フルオロ-5-(1メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-(2-メトキシエトキシ)-5-オキソ-1,6-ナフチリジン-6(5H)イル)プロパンヒドラジド(「HYDZ」):
【化１】
2016526543.tif 000001
を、(R)-6-(1-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エチル)-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「A」):
【化２】
2016526543.tif 000002
を形成するのに十分な条件下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
反応させることが、HYDZをチオホスフェタン化合物、好ましくは2,4-ビス(アリール)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド化合物、より好ましくは下記化合物:
【化３】
2016526543.tif 000003
と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
化合物Aを、少なくとも7のpHを有する水リッチ溶媒と、化合物Aの一水和物形態を形成するのに十分な条件下で接触させることをさらに含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
反応させることが、HYDZをリン(V)脱水剤、好ましくは構造:
【化４】
2016526543.tif 000004
[式中、各Lは独立してC1〜6アルキル、O-C1〜6アルキル、アリール、O-アリール、Br、Cl又はIであり、好ましくはMe、Et、t-Bu、O-Me、O-Et、O-t-Bu、フェニル、O-フェニル、Br及びClからなる群から選択され、R1はCl、Br又はIである]
を有する化合物と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
化合物Aを酸と、化合物Aの塩を形成するのに十分な条件下で接触させることをさらに含み、酸が、好ましくは塩酸、リン酸、カンファースルホン酸、2-ナフチルスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びその誘導体、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、並びにその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
化合物Aを、アルコール及び水を含む溶液中にて、化合物Aの一水和物形態:
【化５】
2016526543.tif 000005
を形成するのに十分な条件下で結晶化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
HYDZが、(R)-2-(3-(2-メトキシエトキシ)-5-オキソ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロパン酸(「NAPA」):
【化６】
2016526543.tif 000006
を、3-フルオロ-2-ヒドラジニル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(「PYRH」):
【化７】
2016526543.tif 000007
及びカップリング試薬と、HYDZ:
【化８】
2016526543.tif 000008
を形成するのに十分な条件下で反応させることによって形成される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
NAPAが、HCl、HBr、スルホン酸、ジイソプロピルアミン又はカリウムを含む塩であり、スルホン酸が、2-ナフタレンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、m-キシレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ニトロベンゼンスルホン酸、2,5-ジクロロベンゼンスルホン酸、(-)-10-カンファースルホン酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びその組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
カップリング試薬が、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、インモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、ピリジニウム試薬、及びその組合せからなる群から選択される試薬を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
反応させることを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(「DIEA」)、トリエチルアミン(「TEA」)、N-メチルモルホリン(「NMM」)、及びその組合せからなる群から選択される第三級アミン塩基の存在下で行う、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
NAPAが、3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「NAPH」):
【化９】
2016526543.tif 000009
、下記化合物:
【化１０】
2016526543.tif 000010
[式中、R1は、Br、Cl、I又はOTfであり、
R2は、COOH又はC1〜3アルキルエステルであり、好ましくはCOOHである]
及び塩基を、NAPA:
【化１１】
2016526543.tif 000011
を形成するのに十分な条件下で混和することによって形成され、R2がC1〜3アルキルエステルである場合、NAPAを形成する方法が、C1〜3アルキルエステルを加水分解することで酸を形成することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、KOtBu、NaOtBu、LiOtBu、Mg(OtBu)2、Al(OtBu)3、NaOSiMe3、Cs2CO3、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「KHMDS」)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「NaHMDS」)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(「LiHMDS」)、及びその組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
PYRHが、
(i)下記化合物:
【化１２】
2016526543.tif 000012
[式中、
(a) YはF、Cl、Br、I若しくはOTfであり、Zはホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ若しくはケイ素を含むか、又は
(b) Yはホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ若しくはケイ素を含み、ZはF、Cl、Br、I若しくはOTfである]
及び触媒、好ましくはパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル、銅、鉄、又はその組合せを、中間体:
【化１３】
2016526543.tif 000013
を形成するのに十分な条件下で塩基の存在下で混和すること、
並びに
(ii)下記化合物:
【化１４】
2016526543.tif 000014
及びH2NNH2を、PYRH:
【化１５】
2016526543.tif 000015
を形成するのに十分な条件下で混和すること
によって形成される、請求項7に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ(i)における混和を相間移動触媒の存在下で行う、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
NAPHが、
(i)式(I):
【化１６】
2016526543.tif 000016
[式中、R3はCl、Br又はIであり、R4はアルキルである]
のメチルニコチネートを、1,3,5-トリアジン及び塩基と、式(II):
【化１７】
2016526543.tif 000017
のナフチリジノンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(ii)式(II)のナフチリジノンを、メトキシエタノール、好ましくはCs2CO3、KOtBu、K3PO4、K2CO3、及びその組合せからなる群から選択される塩基及び好ましくはCuBr、CuBr-DMS、Cu(OAc)、Cu(OTf)、及びその組合せからなる群から選択される銅(I)触媒と、NAPH:
【化１８】
2016526543.tif 000018
を形成するのに十分な条件下で混和すること
によって形成される、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
NAPHが、
(i)保護されたN-(3-ホルミル-4-アミノ-2-アルコキシ)ピリジン:
【化１９】
2016526543.tif 000019
[式中、PGは保護基であり、R8はアルキルである]
を、1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-スルホネート:
【化２０】
2016526543.tif 000020
及び塩基と、式(III):
【化２１】
2016526543.tif 000021
のナフチリジンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(ii)式(III)のナフチリジンを、NAPH:
【化２２】
2016526543.tif 000022
を形成するのに十分な条件下で酸性化すること
によって形成される、請求項11に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
「(S)-プロピオン酸/エステル」という用語は、(i)S立体化学を有するプロピオン酸、(ii)S立体化学を有するプロピオン酸エステル、又は(iii)(i)及び(ii)の両方を一緒に指す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【化４２】
2016526543.tif 000023
で形成される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化４４】
2016526543.tif 000024
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
特に、化合物Aの調製の第3のステップは、トリアゾロピリジン二環性コアを有する化合物である化合物Aを形成するための、HYDZ上のヒドラジンの脱水である。化合物Aは塩形態(例えば、HCl塩)として又は一水和物形態で単離することができ、空気、水分及び昇温に対して安定である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
適当な触媒の具体例としては:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(「DavePhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(「XPhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(「SPhos」)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(「tBuXPhos」)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(「CyJohnPhos」)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(「JohnPhos」)、ナトリウム2'-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6ジメトキシ-1,1'-ビフェニル-3-スルホネート水和物(「SPhos」)[水溶性]、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(「テトラメチルtBuXPhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(「RuPhos」)、2'-(ジフェニルホスフィノ)-N,N'-ジメチル-(1,1'-ビフェニル)-2-アミン、2-ジフェニルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(「PhDave-Phos」)、2'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン(「t-BuDavePhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-メチルビフェニル、2-メチル-2'-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル(「MePhos」)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2'-メチルビフェニル(「tBuMePhos」)、(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン金(I)クロリド(「JohnPhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル金(I)クロリド(「XPhos AuCl」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル金(I)ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(「XPhos AuNTf2」)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(「BrettPhos」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(「XPhosパラダサイクル」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)-メチル-t-ブチルエーテル付加体(「SPhosパラダサイクル」)、t-BuXPhosパラジウム(II)フェネチルアミンクロリド(「tBuXPhos Pd G1」)、2-{ビス[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィノ}-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(「JackiePhos」)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(「tBuBrettPhos」)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリメトキシ[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-ホスフィン(「BrettPhos Pd G1メチル-t-ブチルエーテル付加体」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(「Xphos Pd G2」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(「SPhos Pd G2」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(「RuPhos Pd G2」)、クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(「CPhos-Pd-G2」)、[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「CPhos-Pd-G3」)、[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソ��ロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「tBuXPhos-Pd-G3」)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「RuPhos-Pd-G3」)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「XPhos-Pd-G3」)、[(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「BrettPhos-Pd-G3」)、[(2-{ビス[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィン-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「JackiePhos-Pd-G3」)、及びその組合せが挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２０】
化合物A-HCl 7.5g及びプロパノール380mL(0.5体積)を適切な容器内で合わせることによって、化合物A-HClシード懸濁液を前もって調製した。シード懸濁液を反応器1に75±5℃で添加した。バッチを60±30分間75±5℃でかき混ぜた。バッチを20±5℃に3±1時間かけて冷却した。バッチを30±15分間20±5℃でかき混ぜた。ヘプタン2.6L(3.5体積)をバッチに2±1時間かけて添加した。次いで、バッチを60±30分間20±5℃でかき混ぜた。バッチの試料をIPT分析のために採取及び濾過した。濾液を化合物A-HClについてアッセイした。濾液中の化合物A-HClの量が5.0mg/mL超の場合、濾過の前にバッチを20℃で少なくとも4時間保持した。濾液中の化合物A-HClの量が2〜5mg.MLの範囲である場合、反応器1の含有物を、≦25μmのPTFE又はPPの濾布を介して濾過し、濾液を適切な容器に送った。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
したがって、実施例7は、本発明による、HCl塩である化合物A-HClからの化合物Aの再結晶化を示している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
したがって、実施例9は、実施例に従ったNAPHの合成を示している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
したがって、実施例10は、本発明によるNAPHの合成を示している。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９０】
したがって、実施例11は、本発明によるNAPAの合成を示している。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
したがって、実施例12は、本発明によるビサルファイト付加物の合成を示している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０８】
したがって、実施例13は、本発明による2,3-ジフルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン、PYRHの前駆体の合成を示している。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１７】
したがって、実施例14は、本発明によるPYRHの合成を示している。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９３】
【化１２８】
2016526543.tif 000025
を加水分解することで、2-(2-メトキシエトキシ)アセトアルデヒド:
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３５】
本明細書において引用されている全ての特許、公報及び文献は、本明細書によって参照により完全に組み込まれる。本発明と組み込まれる特許、公報及び文献との間の不一致の場合においては、本発明が支配すべきである。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）(R)-N'-(3-フルオロ-5-(1メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-(2-メトキシエトキシ)-5-オキソ-1,6-ナフチリジン-6(5H)イル)プロパンヒドラジド(「HYDZ」):
【化１５６】
2016526543.tif 000026
を、(R)-6-(1-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エチル)-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「A」):
【化１５７】
2016526543.tif 000027
を形成するのに十分な条件下で反応させることを含む方法。
（２）反応させることが、HYDZをチオホスフェタン化合物と接触させることを含む、(1)に記載の方法。
（３）チオホスフェタン化合物が2,4-ビス(アリール)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド化合物を含む、(2)に記載の方法。
（４）2,4-ビス(アリール)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド化合物が、下記化合物:
【化１５８】
2016526543.tif 000028
である、(3)に記載の方法。
（５）化合物Aを、少なくとも7のpHを有する水リッチ溶媒と、化合物Aの一水和物形態を形成するのに十分な条件下で接触させることをさらに含む、(2)に記載の方法。
（６）反応させることが、HYDZをリン(V)脱水剤と接触させることを含む、(1)に記載の方法。
（７）脱水剤が、構造:
【化１５９】
2016526543.tif 000029
[式中、各Lは独立してC1〜6アルキル、O-C1〜6アルキル、アリール、O-アリール、Br、Cl又はIであり、R1はCl、Br又はIである]
を有する化合物を含む、(6)に記載の方法。
（８）各Lが、Me、Et、t-Bu、O-Me、O-Et、O-t-Bu、フェニル、O-フェニル、Br及びClからなる群から選択される、(7)に記載の方法。
（９）化合物Aを酸と、化合物Aの塩を形成するのに十分な条件下で接触させることをさらに含む、(1)に記載の方法。
（１０）酸が、塩酸、リン酸、カンファースルホン酸、2-ナフチルスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びその誘導体、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、並びにその組合せからなる群から選択される、(9)に記載の方法。
（１１）化合物Aを、アルコール及び水を含む溶液中にて、化合物Aの一水和物形態:
【化１６０】
2016526543.tif 000030
を形成するのに十分な条件下で結晶化することをさらに含む、(1)に記載の方法。
（１２）HYDZが、(R)-2-(3-(2-メトキシエトキシ)-5-オキソ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)プロパン酸(「NAPA」):
【化１６１】
2016526543.tif 000031
を、3-フルオロ-2-ヒドラジニル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(「PYRH」):
【化１６２】
2016526543.tif 000032
及びカップリング試薬と、HYDZ:
【化１６３】
2016526543.tif 000033
を形成するのに十分な条件下で反応させることによって形成される、(1)に記載の方法。
（１３）NAPAが、HCl、HBr、スルホン酸、ジイソプロピルアミン又はカリウムを含む塩である、(12)に記載の方法。
（１４）スルホン酸塩が、2-ナフタレンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、m-キシレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ニトロベンゼンスルホン酸、2,5-ジクロロベンゼンスルホン酸、(-)-10-カンファースルホン酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びその組合せからなる群から選択される、(13)に記載の方法。
（１５）カップリング試薬が、カルボジイミド試薬、ホスホニウム試薬、ウロニウム試薬、インモニウム試薬、イミダゾリウム試薬、有機リン試薬、酸塩化物試薬、クロロホルメート試薬、ピリジニウム試薬、及びその組合せからなる群から選択される試薬を含む、(12)に記載の方法。
（１６）反応させることを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(「DIEA」)、トリエチルアミン(「TEA」)、N-メチルモルホリン(「NMM」)、及びその組合せからなる群から選択される第三級アミン塩基の存在下で行う、(12)に記載の方法。
（１７）NAPAが、3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「NAPH」):
【化１６４】
2016526543.tif 000034
、下記化合物:
【化１６５】
2016526543.tif 000035
[式中、R1は、Br、Cl、I又はOTfであり、
R2は、COOH又はC1〜3アルキルエステルである]
及び塩基を、NAPA:
【化１６６】
2016526543.tif 000036
を形成するのに十分な条件下で混和することによって形成され、R2がC1〜3アルキルエステルである場合、NAPAを形成する方法が、C1〜3アルキルエステルを加水分解することで酸を形成することをさらに含む、(12)に記載の方法。
（１８）R2がCOOHである、(17)に記載の方法。
（１９）塩基が、KOtBu、NaOtBu、LiOtBu、Mg(OtBu)2、Al(OtBu)3、NaOSiMe3、Cs2CO3、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「KHMDS」)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「NaHMDS」)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(「LiHMDS」)、及びその組合せからなる群から選択される、(17)に記載の方法。
（２０）PYRHが、
(i)下記化合物:
【化１６７】
2016526543.tif 000037
[式中、
(a) YはF、Cl、Br、I若しくはOTfであり、Zはボロン酸、ボロンエステル、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ若しくはケイ素を含むか、又は
(b) Yはボロン酸、ボロンエステル、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ若しくはケイ素を含み、ZはF、Cl、Br、I若しくはOTfである]
及び触媒を、中間体:
【化１６８】
2016526543.tif 000038
を形成するのに十分な条件下で混和すること、
並びに
(ii)下記化合物:
【化１６９】
2016526543.tif 000039
及びH2NNH2を、PYRH:
【化１７０】
2016526543.tif 000040
を形成するのに十分な条件下で混和すること
によって形成される、(12)に記載の方法。
（２１）触媒が、パラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル、銅、鉄、又はその組合せを含む、(20)に記載の方法。
（２２）ステップ(i)における混和を塩基の存在下で行う、(20)に記載の方法。
（２３）YがCl、Br、I又はOTfであり、Zがホウ素、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ又はケイ素を含む、(20)に記載の方法。
（２４）Zがボロン酸、ボロンエステル又はボロネートを含む、(23)に記載の方法。
（２５）Yがホウ素、マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、スズ又はケイ素を含み、ZがCl、Br、I又はOTfである、(20)に記載の方法。
（２６）Yがボロン酸、ボロンエステル又はボロネートを含む、(35)に記載の方法。
（２７）ステップ(i)における混和を相間移動触媒の存在下で行う、(20)に記載の方法。
（２８）NAPHが、
(i)式(I):
【化１７１】
2016526543.tif 000041
[式中、R3はCl、Br又はIであり、R4はアルキルである]
のメチルニコチネートを、1,3,5-トリアジン及び塩基と、式(II):
【化１７２】
2016526543.tif 000042
のナフチリジノンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(ii)式(II)のナフチリジノンを、メトキシエタノール、塩基及び銅(I)触媒と、NAPH:
【化１７３】
2016526543.tif 000043
を形成するのに十分な条件下で混和すること
によって形成される、(17)に記載の方法。
（２９）銅(I)触媒がCuBr、CuBr-DMS、Cu(OAc)、Cu(OTf)、及びその組合せからなる群から選択される、(28)に記載の方法。
（３０）ステップ(i)における塩基がCs2CO3、KOtBu、K3PO4、K2CO3、及びその組合せからなる群から選択される、(28)に記載の方法。
（３１）NAPHが、
(i)保護されたN-(3-ホルミル-4-アミノ-2-アルコキシ)ピリジン:
【化１７４】
2016526543.tif 000044
[式中、PGは保護基であり、R8はアルキルである]
を、1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-スルホネート:
【化１７５】
2016526543.tif 000045
及び塩基と、式(III):
【化１７６】
2016526543.tif 000046
のナフチリジンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(ii)式(III)のナフチリジンを、NAPH:
【化１７７】
2016526543.tif 000047
を形成するのに十分な条件下で酸性化すること
によって形成される、(17)に記載の方法。
（３２）(i)式(I):
【化１７８】
2016526543.tif 000048
[式中、R3はCl、Br又はIであり、R4はアルキルである]
のメチルニコチネートを、1,3,5-トリアジン及び塩基と、式(II):
【化１７９】
2016526543.tif 000049
のナフチリジノンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(ii)式(II)のナフチリジノンを、メトキシエタノール、塩基及び銅(I)触媒と、3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「NAPH」):
【化１８０】
2016526543.tif 000050
を形成するのに十分な条件下で混和すること
を含む方法。
（３３）(i)4-アミノ-2-アルコキシピリジン:
【化１８１】
2016526543.tif 000051
[式中、R8はアルキル基である]
を、式(IV):
【化１８２】
2016526543.tif 000052
[式中、R5はCl、Br又はOC(O)アルキルである]
のピバロイル化合物及び塩基と、N-(2-アルコキシピリジン-4-イル)ピバルアミド:
【化１８３】
2016526543.tif 000053
を形成するのに十分な条件下で混和すること、
(ii)N-(2-アルコキシピリジン-4-イル)ピバルアミドをリチウム試薬と、保護されたN-(3-ホルミル-4-アミノ-2-アルコキシ)ピリジン:
【化１８４】
2016526543.tif 000054
を形成するのに十分な条件下で混和すること、
(iii)保護されたN-(3-ホルミル-4-アミノ-2-アルコキシ)ピリジンを、1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-スルホネート:
【化１８５】
2016526543.tif 000055
及び塩基と、式(III):
【化１８６】
2016526543.tif 000056
のナフチリジンを形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(iv)式(III)のナフチリジンを、3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「NAPH」):
【化１８７】
2016526543.tif 000057
を形成するのに十分な条件下で酸性化すること
を含む方法。
（３４）(i)3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「NAPH」):
【化１８８】
2016526543.tif 000058
、下記化合物:
【化１８９】
2016526543.tif 000059
[式中、R1は、Br、Cl、I又はOTfであり、
R2はCOOH又はC1〜3アルキルエステルである]
及び塩基を、NAPA:
【化１９０】
2016526543.tif 000060
を形成するのに十分な条件下で混和することであって、R2がC1〜3アルキルエステルである場合、NAPAを形成する方法は、C1〜3アルキルエステルを加水分解することで酸を形成することをさらに含み、
(ii)NAPAを3-フルオロ-2-ヒドラジニル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(「PYRH」):
【化１９１】
2016526543.tif 000061
及びカップリング試薬と、(R)-N'-(3-フルオロ-5-(1メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-(2-メトキシエトキシ)-5-オキソ-1,6-ナフチリジン-6(5H)イル)プロパンヒドラジド(「HYDZ」):
【化１９２】
2016526543.tif 000062
を形成するのに十分な条件下で混和すること、並びに
(iii)HYDZを、(R)-6-(1-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)エチル)-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「A」):
【化１９３】
2016526543.tif 000063
を形成するのに十分な条件下で反応させること
を含む方法。