【手続補正書】
【提出日】平成29年6月6日(2017.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性、高分子量および／または荷電有機化合物を抗体に結合するための方法であって、
ａ）少なくとも１つの受容体グルタミン残基を有する抗体を提供するステップと、
ｂ）前記抗体と、第１級アミンおよび反応基（Ｒ）を含むリンカーとを、ＴＧａｓｅの存在下、前記リンカーを介して前記反応基（Ｒ）に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップであって、前記反応混合物が有機溶媒を含まないか、あるいは１０％（ｖ／ｖ）未満または５％（ｖ／ｖ）未満の有機溶媒を含有するステップと、
（ｃ）有機溶媒の存在下、任意選択で少なくとも５％（ｖ／ｖ）の有機溶媒の存在下、
（ｉ）前記リンカーを介して反応基（Ｒ）に連結された受容体グルタミンを含むステップ（ｂ）の抗体と、
（ｉｉ）対象の部分（Ｚ）および反応基Ｒと反応することができる反応基（Ｒ’）を含む化合物であって、前記（Ｚ）が、疎水性化合物、荷電有機化合物および／または少なくとも５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する有機化合物である化合物と
を、前記リンカーを介して対象の部分（Ｚ）に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む方法。
【請求項２】
（Ｑ）−ＮＨ−Ｃ−Ｘ−Ｌ−（Ｖ−（Ｙ−（Ｍ）ｚ）ｑ）ｒ 式ＩＶｂ
（式中、
Ｑは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
Ｃは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、前記鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ−、チオール、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、ｎは、前記アルキルまたはヘテロアルキル鎖の原子の長さであり、任意選択で２〜２０個の原子の鎖長を有し；
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓであるか、存在しないか、または結合であり、
Ｌは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数の原子において置換された１〜２００個の原子の炭素含有フレームワークであり、
ｒは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
ｑは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
ｚは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
Ｖは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Ｙは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Ｍは独立して、Ｒまたは（ＲＲ’）−Ｌ’−（Ｖ’−（Ｙ’−（Ｚ）ｚ’）ｑ’）ｒ’であり、
Ｒは反応性部分であり、
（ＲＲ’）は、反応性部分Ｒと相補的反応性部分Ｒ’との付加生成物であり、
Ｌ’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数の原子において置換された１〜２００個の原子の炭素含有フレームワークであり、
Ｖ’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Ｙ’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Ｚは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ＺはＹに直接カップリングされるか、またはＹが存在しない場合にはＶに直接カップリングされるか、またはＹおよびＶがいずれも存在しない場合はＬに直接カップリングされ、
ｚ’、ｑ’およびｒ’はそれぞれ独立して、１、２、３または４の中から選択される整数である）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
の抗体または組成物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法によって作製される抗体。
【請求項４】
式ＩＶｂの複数の抗体を含む組成物であって、前記複数の抗体が同じ重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列を共有し、前記組成物中の抗体の少なくとも９０％が、抗体１つ当たりｍ個の機能化受容体グルタミン残基（Ｑ）を有し、ｍは１、２、３、または４から選択される整数であり、前記受容体グルタミン残基が＋２位置において非アスパラギン酸残基によって隣接されており、前記機能化受容体グルタミン残基が、式ＩＶｂ
（Ｑ）−ＮＨ−（Ｃ）ｎ−Ｘ−Ｌ−（Ｖ−（Ｙ−（Ｍ）ｚ）ｑ）ｒ      式ＩＶｂ
（式中、
Ｑは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
Ｃは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、前記鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ−、チオール、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、任意選択で２〜２０個の原子の鎖長を有し、
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓであるか、存在しないか、または結合であり、
Ｌは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数の原子において置換された１〜２００個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、前記炭素含有フレームワークは、１つまたは複数の原子において任意選択で置換された３〜３０個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、前記炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖（非対称分枝状もしくは対称分枝状）、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー（非対称分枝状もしくは対称分枝状）、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー（線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状）であり、
ｒは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
ｑは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
ｚは、１、２、３または４の中から選択される整数であり、
Ｖは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Ｙは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Ｍは独立して、Ｒまたは（ＲＲ’）−Ｌ’−（Ｖ’−（Ｙ’−（Ｚ）ｚ’）ｑ’）ｒ’であり、
Ｒは反応性部分であり、
（ＲＲ’）は、反応性部分Ｒと相補的反応性部分Ｒ’との付加生成物であり、
Ｌ’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数の原子において置換された１〜２００個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、前記炭素含有フレームワークは、１つまたは複数の原子において任意選択で置換された３〜３０個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、前記炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖（非対称分枝状もしくは対称分枝状）、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー（非対称分枝状もしくは対称分枝状）、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー（線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状）であり、
Ｖ’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Ｙ’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または１つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Ｚは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ＺはＹに直接カップリングされるか、またはＹが存在しない場合にはＶに直接カップリングされるか、またはＹおよびＶがいずれも存在しない場合はＬに直接カップリングされ、
ｚ’、ｑ’およびｒ’はそれぞれ独立して、１、２、３または４の中から選択される整数である）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する、組成物。
【請求項５】
前記受容体グルタミン残基が、位置＋２において、正荷電側鎖を有するアミノ酸残基によって隣接される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記受容体グルタミン残基が、位置＋２においてアルギニン残基によって隣接される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＲまたはＲ’が、生体直交型反応に適合性の反応基、例えば、非保護または保護チオール、エポキシド、マレイミド、ハロアセトアミド、ｏ−ホスフェン芳香族エステル、アジド、フルミナート、スルホン酸エステル、アルキン、シアニド、アミノ−チオール、カルボニル、アルデヒド、オキシムおよびヒドラジンの形成が可能な一般的に任意の基、１，２，４，５−テトラジン、ノルボルネン、その他の染色（ｓｔａｉｎｅｄ）または別の方法で電子的に活性化されたアルケン、置換または非置換シクロアルキン、生体直交型環化付加反応により形成する一般的に任意の反応基、１，３−または１，５−二置換トリアゾール、逆電子要請型Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により反応することができる任意のジエンまたは歪んだアルケンジエノフィル、保護または非保護アミン、カルボン酸、アルデヒド、オキシアミンを含む部分である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒがアジドである、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ’が環状基を含む、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｌが存在し、Ｒが環状基を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ’がアジドである、請求項４または９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗体が全長抗体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法、抗体または組成物。
【請求項１３】
請求項３〜９のいずれか一項に記載の抗体または組成物と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１４】
疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が固形腫瘍である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が血液悪性腫瘍である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
Ｚが疎水性化合物である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法、抗体または組成物。
【請求項１８】
Ｚが、タキサン、アントラサイクリン、カンプトテシン、エポチロン、マイトマイシン、コンブレタスタチン、ビンカアルカロイド、窒素マスタード、マイタンシノイド、カリキアマイシン、デュオカルマイシン、ツブリシン、アマトキシン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、エンジイン、ピロロベンゾジアゼピン、およびエチレンイミンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法、抗体または組成物。
【請求項１９】
Ｚがピロロベンゾジアゼピンである、請求項１８に記載の方法、抗体または組成物。
【請求項２０】
Ｚがアウリスタチンである、請求項１８に記載の方法、抗体または組成物。