【手続補正書】
【提出日】平成29年11月14日(2017.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）に結合し、ＡＰＬＮＲとアペリンの相互作用をブロックする、単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）ＡＰＬＮＲとアペリンの相互作用をブロックし、競合結合アッセイにおいて少なくとも５０％の結合阻害を示す；
（ｂ）ｃＡＭＰ蓄積のＡＰＬＮＲ媒介阻害を減少させる；
（ｃ）インビトロでのｃＡＭＰ蓄積アッセイで測定した約１０ｎＭ未満のＩＣ５０によりｃＡＭＰのＡＰＬＮＲ媒介阻害を減少させる；
（ｄ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイにおいてＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫ対全ＥＲＫ比を阻害する；または
（ｅ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイで測定した約１００ｎＭ未満のＩＣ５０により、ＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫ対全ＥＲＫ比を阻害する；
請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、及び１３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）；並びに（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、及び１３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ、を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：配列番号４−６−８−１２−１４−１６；２０−２２−２４−２８−３０−３２；３６−３８−４０−４４−４６−４８；５２−５４−５６−６０−６２−６４；６８−７０−７２−７６−７８−８０；８４−８６−８８−９２−９４−９６；１００−１０２−１０４−１０８−１１０−１１２；及び１３２−１３４−１３６−１４０−１４２−１４４、からなる群からそれぞれ選択されるＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３ドメイン、を含む、
請求項３に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下:（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、及び１３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；並びに（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、及び１３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、を含む、請求項４に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、及び１３０／１３８、からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項５に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９８／１０６のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項６に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
ＡＰＬＮＲと結合し、外因性のアぺリンの不存在下で、ＡＰＬＮＲを活性化する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）ｃＡＭＰ蓄積のＡＰＬＮＲ媒介阻害を増加させる；または
（ｂ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイにおいてＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫ対全ＥＲＫ比を増加させる；
請求項８に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：（ａ）配列番号３４、５０、６６、及び８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）；並びに（ｂ）配列番号４２、５８、７４、及び９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲ、を含む、請求項８に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：配列番号３６−３８−４０−４４−４６−４８；５２−５４−５６−６０−６２−６４；６８−７０−７２−７６−７８−８０；及び８４−８６−８８−９２−９４−９６、からなる群からそれぞれ選択されるＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３ドメイン、を含む、請求項１０に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下:（ａ）配列番号３４、５０、６６、及び８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；並びに（ｂ）配列番号４２、５８、７４、及び９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、を含む、請求項１１に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合断片は、以下：配列番号３４／４２、５０／５８、６６／７４、及び８２／９０、からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１２に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１４】
ヒトアペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）に対する結合に関して、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０
２、及び２１０／２１８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対を含む参照抗体と競合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片はヒトＡＰＬＮＲに特異的に結合する、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５】
配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、及び２１０／２１８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対を含む参照抗体と、ヒトアペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）上の同じエピトープに結合する、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の医薬組成物の：
（ａ）癌または転移性疾患の治療；
（ｂ）網膜症の治療；または
（ｃ）病的血管新生の治療；
のための使用。
【請求項１８】
網膜症の治療のための、請求項７に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
【請求項１９】
（ｉ）アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）に結合する免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の抗原結合部分、及び（ｉｉ）アペリンペプチド、またはその類似体、を含むタンパク質。
【請求項２０】
前記Ｉｇ分子はＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の１つまたは複数のＣＤＲを含み、前記アミノ酸配列対は、以下：配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、及び１３０／１３８、からなる群から選択される、請求項１９に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記アペリンペプチドは前記Ｉｇ分子のＮ末端またはＣ末端で前記Ｉｇ分子に融合しており、場合により、前記アペリンペプチドは重鎖または軽鎖のＮ末端またはＣ末端で前記Ｉｇ分子に融合している、請求項１９に記載のタンパク質。
【請求項２２】
前記ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の前記ＣＤＲは連続している、請求項２０に記載のタンパク質。
【請求項２３】
Ｎ’−Ｐ１−Ｘ１（ｎ）−Ａ１−Ｃ’またはＮ’−Ａ１−Ｘ１（ｎ）−Ｐ１−Ｃ’を含むタンパク質であって、式中：
ａ）ポリペプチドの、Ｎ’はＮ末端であり、Ｃ’はＣ末端であり；
ｂ）Ｐ１はＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、重鎖、軽鎖、及びＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ ＳｃＦｖ配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、アぺリン受容体結合ドメインを含み；
ｃ）Ａ１はアペリンペプチドまたはその類似体を含み、及び
ｄ）Ｘ１はペプチドリンカーで、ｎ＝０〜１０である、
前記タンパク質。
【請求項２４】
前記アペリンペプチドは、以下：配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２６２、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２８３、配列番号２８４、及び配列番号２８
５、からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するプレプロアペリンポリペプチドの断片または類似体を含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２５】
前記アペリンペプチドは、アミノ酸残基６−７７、４０−７７、４２−７７、４３−７７、４７−７７、５９−７７、６１−７７、６３−７７、６４−７７、６５−７７、６６−７７、６７−７７、７３−７７、１−２５、６−２５、４２−６４、６１−６４、６１−７４、６１−７５、６１−７６、６５−７６、６５−７５、４２−５８、４２−５７、４２−５６、４２−５５、４２−５４、４２−５３、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を有する前記プレプロアペリンポリペプチドのピログルタミル化アペリン６５−７７からなる群から選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２６】
前記アペリンペプチドは、以下：アペリン４０−７７（アペリン−３８）、アペリン４２−７７（アペリン−３６）、アペリン４３−７７（アペリン−３５）、アペリン４７−７７（アペリン−３１）、アペリン５９−７７（アペリン−１９）、アペリン６１−７７（アペリン−１７）、アペリン６３−７７（アペリン−１５）、アペリン６４−７７（アペリン−１４）、アペリン６５−７７（アペリン−１３）、アペリン６６−７７（アペリン−１２、またはＡ１２）、アペリン６７−７７（アペリン−１１）、アペリン６８−７７（アペリン−１０）、アペリン７３−７７（アペリン−５）、アペリン６１−７６（アペリン−Ｋ１６Ｐ）、アペリン６１−７５（アペリン−Ｋ１５Ｍ）、アペリン６１−７４（アペリン−Ｋ１４Ｐ）、及び［Ｐｙｒ１］アペリン−１３からなる群から選択される、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２７】
前記タンパク質は：
（ａ）ｃＡＭＰ蓄積のＡＰＬＮＲ媒介阻害を活性化させる；
（ｂ）インビトロでのｃＡＭＰ蓄積アッセイで測定した約１００ｎＭ未満のＥＣ５０によるｃＡＭＰのＡＰＬＮＲ媒介阻害を活性化させる；
（ｃ）インビトロでのｃＡＭＰ蓄積アッセイで測定した約１０ｎＭ未満のＥＣ５０によるｃＡＭＰのＡＰＬＮＲ媒介阻害を活性化させる；
（ｄ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイにおいてＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫを活性化させる；
（ｅ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイで測定した約１０ｎＭ未満のＥＣ５０により、前記ＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫ対全ＥＲＫ比を増加させる；または
（ｆ）インビトロでのｐＥＲＫアッセイで測定した約１ｎＭ未満のＥＣ５０により、前記ＡＰＬＮＲ媒介ｐＥＲＫ対全ＥＲＫ比を増加させる；
請求項１９〜２６のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２８】
前記タンパク質は、以下：配列番号１３０／２３５、１３０／２３７、２３９／１３８、２４１／１３８、２４３／１３８、２４５／１３８、２４７／１２２、１１４／２４９、１１４／２５１、２５３／２６、２５５／２６、２５７／２６、２５９／２６、２７４／１３８、２７５／１３８、２７６／１３８、２７７／１３８、２７８／１３８、２７９／２６、２８０／２６、２８１／２６、及び２８２／２６からなる群から選択されるアミノ酸配列対を含む、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２９】
請求項１９〜２８のいずれか１項に記載のタンパク質、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
患者におけるＡＰＬＮＲ活性に関連するまたはそれによって引起される疾患または障害の治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１６または２９に記載の医薬組成物。