【手続補正書】
【提出日】平成29年4月5日(2017.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法であって、
（ａ）前記薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｂ）前記薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、を含み、
前記薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤である薬剤の投与を含む、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項２】
前記アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤である、請求項１に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項３】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項４】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）ウラシルマスタードと、
（ｂ）６‐メチルウラシルマスタードと、
（ｃ）６‐エチルウラシルマスタードと、
（ｄ）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（ｅ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］アセチルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｆ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐｛１Ｈ，３Ｈ｝ピリミジンジオン］プロパノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｇ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ブタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｈ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ペンタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｉ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘキサノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｊ）３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２‐クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］へプタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｋ）エストラムスチンと、
（ｌ）エストラムスチンの誘導体と、
（ｍ）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（ｎ）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（ｏ）ホスホルアミドマスタードと、
（ｐ）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（ｑ）スピロムスチンと、
（ｒ）スピロムスチンの誘導体と、
（ｓ）ムスタミンと、
（ｔ）ムスタミンの誘導体と、
（ｕ）フェニルアラニンマスタードと、
（ｖ）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（ｗ）マンノムスチンと、
（ｘ）マンノムスチンの誘導体と、
（ｙ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンと、
（ｚ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐６‐メチルピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンと、
（ａａ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐１‐メチルピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンと、
（ａｂ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐１，３‐ジメチルピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンと、
（ａｃ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐６‐プロピルピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンと、
（ａｄ）５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル）‐６‐メチル‐２‐チオキソ‐２，３‐ジヒドロピリミジン‐４（１Ｈ）‐オンと、
（ａｅ）ニトロウラシルと、
（ａｆ）５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロウラシルと、
（ａｇ）５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１‐（４‐ニトロフェニル）ウラシルと、
（ａｈ）５‐ニトロ‐１‐（４‐ニトロフェニル）ウラシルと、
（ａｉ）５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、
（ａｊ）５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、
（ａｋ）５‐ニトロウラシルＮ‐オキシドと、
（ａｌ）プレドニムスチンと、
（ａｍ）プレドニムスチンの誘導体と、
（ａｎ）ニムスチンと、
（ａｏ）ニムスチンの誘導体と、
（ａｐ）ラニムスチンと、
（ａｑ）ラニムスチンの誘導体と、
（ａｒ）カルムスチンと、
（ａｓ）カルムスチンの誘導体と、
（ａｔ）ロムスチンと、
（ａｕ）ロムスチンの誘導体と、
（ａｖ）フォテムスチンと、
（ａｗ）フォテムスチンの誘導体と、
（ａｘ）リボムスチンと、
（ａｙ）リボムスチンの誘導体と、
（ａｚ）システムスチンと、
（ｂａ）システムスチンの誘導体と、
（ｂｂ）４‐クロロウラシルマスタードと、
（ｂｃ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（ｂｄ）４‐シアノウラシルマスタードと、
（ｂｅ）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（ｂｆ）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｇ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（ｂｈ）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｉ）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｊ）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（ａ）〜（ｂｉ）の、誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（以下、「代替物（１）‐（６２）」という）と、
からなる群より選択される、請求項２に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項５】
前記ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択される、請求項１に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項６】
前記薬物療法は、がんである過剰増殖性疾患を治療するために投与され、前記癌は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択される、請求項５に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項７】
（ａ）前記改善が用量変更によって行われ、前記用量変更は、
（１）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（２）隔週投与、
（３）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（４）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（５）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（６）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（７）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（８）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（９）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（１０）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、
（１１）マイクロドージング、
（１２）即時放出投与、
（１３）徐放投与、
（１４）制御放出投与、
（１５）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（１６）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（１７）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（１８）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（１９）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（２０）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（２１）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される用量変更であり、
（ｂ）前記改善が投与経路によって行われ、前記投与経路は、
（１）局所投与と、
（２）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（３）経口投与と、
（４）持続放出経口デリバリと、
（５）髄腔内投与と、
（６）動脈内投与と、
（７）持続注入と、
（８）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路であり、
（ｃ）前記改善が投与スケジュールによって行われ、前記投与スケジュールは、
（１）連日投与と、
（２）毎週投与と、
（３）３週間の毎週投与と、
（４）２週間の毎週投与と、
（５）隔週投与と、
（６）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（７）間欠的増加の用量投与と、
（８）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールであり、
（ｄ）前記改善が使用適用によって行われ、前記使用適用は、
（１）白血病の処置のための使用と、
（２）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（３）血管新生疾患の処置のための使用と、
（４）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（５）乾癬の処置のための使用と、
（６）痛風の処置のための使用と、
（７）自己免疫状態の処置のための使用と、
（８）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（９）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（１０）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（１１）骨髄移植における使用と、
（１２）抗感染症薬としての使用と、
（１３）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（１４）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（１５）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（１６）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（１７）細網肉腫の処置のための使用と、
（１８）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（１９）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（２０）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（２１）白金含有治療剤に対する抵抗性の悪性であって、前記悪性は、卵巣癌及び肺癌からなる群より選択される悪性の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用であり、
（ｅ）前記改善が病期の選択によって行われ、前記病期の選択は、
（１）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（２）口腔内の白板症のための使用と、
（３）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（４）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（５）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（６）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択され、
（ｆ）前記改善が他の適用によって行われ、前記他の適用は、
（１）抗感染症薬としての使用と、
（２）抗ウイルス薬としての使用と、
（３）抗菌薬としての使用と、
（４）胸水の制御のための使用と、
（５）抗真菌剤としての使用と、
（６）抗寄生虫剤としての使用と、
（７）湿疹の処置のための使用と、
（８）帯状疱疹の処置のための使用と、
（９）コンジロームの処置のための使用と、
（１０）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（１１）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（１２）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される適用である、請求項５に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項８】
前記改善が患者選定によって行われ、前記患者選定は、
（１）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（２）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（３）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性
又は高感受性を有する患者の選定と、
（４）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（５）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者の選定と、
（６）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者の選定と、
（７）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（８）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（９）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定であり、
（ｂ）前記改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われ、前記患者又は疾患表現型の分析は、
（１）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（２）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（３）代替化合物投薬と、
（４）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法であり、
（ｃ）前記改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われ、前記患者又は疾患遺伝子型の分析は、
（１）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（２）遺伝子チップの使用と、
（３）遺伝子発現分析の使用と、
（４）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（５）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法であり、
（ｄ）前記改善が前治療／治療後準備によって行われ、前記前治療／治療後準備は、
（１）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（２）利尿剤の使用と、
（３）尿酸排泄薬の使用と、
（４）ウリカーゼの使用と、
（５）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（６）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（７）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（８）カフェインの使用と、
（９）ロイコボリン救助療法の使用と、
（１０）感染管理と、
（１１）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法であり、
（ｅ）前記改善が毒性管理によって行われ、前記毒性管理は、
（１）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（２）尿酸排泄薬の使用と、
（３）利尿薬の使用と、
（４）ウリカーゼの使用と、
（５）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（６）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（７）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（８）カフェインの使用と、
（９）ロイコボリン救助療法の使用と、
（１０）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（１１）アロプリノールの非経口的使用と、
（１２）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（１３）疼痛管理と、
（１４）抗炎症薬の投与と、
（１５）輸液の投与と、
（１６）コルチコステロイドの投与と、
（１７）インスリン管理薬剤の投与と、
（１８）解熱剤の投与と、
（１９）制嘔吐処置の投与と、
（２０）下痢止め処置の使用と、
（２１）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（２２）抗ヒスタミン剤の投与と、
（２３）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（２４）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法であり、
（ｆ）前記改善が薬物混合によって行われ、前記薬物混合は、
（１）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（２）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（３）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（４）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（５）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（６）アルキル化剤との併用と、
（７）抗チューブリン剤との併用と、
（８）代謝拮抗剤との併用と、
（９）ベルべリンとの併用と、
（１０）アピゲニンとの併用と、
（１１）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（１２）ゲニステインとの併用と、
（１３）エトポシドとの併用と、
（１４）シタラビンとの併用と、
（１５）カンプトテシンとの併用と、
（１６）ビンカアルカロイドとの併用と、
（１７）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（１８）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（１９）クルクミンとの併用と、
（２０）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（２１）ロスマリン酸との併用と、
（２２）ミトグアゾンとの併用と、
（２３）メイソインジゴとの併用と、
（２４）イマチニブとの併用と、
（２５）ダサチニブとの併用と、
（２６）ニロチニブとの併用と、
（２７）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（２８）転写因子阻害剤との併用と、
（２９）タキソールとの併用と、
（３０）ホモハリントニンとの併用と、
（３１）ピリドキサルとの併用と、
（３２）スピロゲルマニウムとの併用と、
（３３）カフェインとの併用と、
（３４）ニコチンアミドとの併用と、
（３５）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（３６）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（３７）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用と、
（３８）アルキルグリセロールとの併用と、
（３９）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（４０）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（４１）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（４２）エンドキシフェンとの併用と、
（４３）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（４４）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（４５）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（４６）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（４７）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（４８）フェンフォルミンとの併用と、
（４９）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（５０）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用と、
（５１）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（５２）核輸送モジュレータとの併用と、
（５３）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（５４）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（５５）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（５６）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（５７）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（５８）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（５９）カンナビノイドとの併用と、
（６０）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（６１）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（６２）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（６３）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（６４）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（６５）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（６６）タキサンとの併用と、
（６７）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（６８）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（６９）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（７０）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との併用と、
（７１）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（７２）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（７３）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（７４）コラン酸アミドとの併用と、
（７５）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（７６）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（７７）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（７８）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（７９）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（８０）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（８１）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（８２）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（８３）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（８４）抗酸化剤との併用と、
（８５）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（８６）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（８７）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（８８）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（８９）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（９０）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（９１）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（９２）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（９３）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（９４）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（９５）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（９６）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（９７）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（９８）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（９９）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（１００）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（１０１）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用と、
（１０２）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（１０３）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（１０４）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（１０５）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（１０６）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（１０７）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（１０８）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（１０９）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（１１０）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（１１１）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（１１２）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（１１３）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（１１４）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（１１５）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（１１６）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（１１７）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（１１８）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（１１９）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（１２０）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（１２１）癌ワクチンとの併用と、
（１２２）生物製剤との併用と、
（１２３）制吐治療剤との併用と、
（１２４）シクロホスファミドとの併用と、
（１２５）ドキソルビシンとの併用と、
（１２６）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（１２７）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（１２８）ブレオマイシンとの併用と、
（１２９）ダカルバジンとの併用と、
（１３０）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（１３１）アレムツズマブとの併用と、
（１３２）オファツムマブとの併用と、
（１３３）オビヌツズマブとの併用と、
（１３４）レナリドマイドとの併用と、
（１３５）ボリノスタットとの併用と、
（１３６）プララトレキサートとの併用と、
（１３７）パノビノスタットとの併用と、
（１３８）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（１３９）オマセタキシンとの併用と、
（１４０）幹細胞治療との併用と、
（１４１）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用と、
（１４２）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドとの併用と、
（１４３）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（１４４）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合であり、
（ｇ）前記改善が化学増感又は化学増強によって行われ、前記化学増感又は化学増強は、
（１）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（２）疑似ヌクレオシドと、
（３）疑似ヌクレオチドと、
（４）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（５）シグナル伝達阻害剤と、
（６）シスプラチン又は白金類似体と、
（７）アルキル化剤と、
（８）抗チューブリン剤と、
（９）代謝拮抗剤と、
（１０）ベルべリンと、
（１１）アピゲニンと、
（１２）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（１３）ゲニステインと、
（１４）エトポシドと、
（１５）シタラビンと、
（１６）カンプトテシンと、
（１７）ビンカアルカロイドと、
（１８）５−フルオロウラシルと、
（１９）クルクミンと、
（２０）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（２１）ロスマリン酸と、
（２２）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感又は化学増強としてのアルキル化剤の使用を含み、
（ｈ）前記改善が処置後管理によって行われ、前記処置後管理は、
（１）疼痛管理に関連した治療と、
（２）栄養支援と、
（３）鎮吐剤の投与と、
（４）嘔吐抑制療法と、
（５）抗炎症薬の投与と、
（６）解熱剤の投与と、
（７）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法であり、
（ｉ）前記改善が代替医療／処置後サポートによって行われ、前記代替医療／処置後サポートは、合成的に又は抽出を通して生成された植物薬であり、合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（１）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（２）天然の抗炎症薬と、
（３）免疫刺激剤と、
（４）抗菌剤と、
（５）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群より選択される、請求項５に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項９】
（ａ）前記改善がバルク製剤改善によって行われ、前記バルク製剤改善は、
（１）遊離塩基形としての調製と、
（２）塩の生成と、
（３）同種の結晶構造としての調製と、
（４）非晶構造と、
（５）純異性体としての調製と、
（６）増加された純度と、
（７）多型と、
（８）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（９）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択され、
（ｂ）前記改善が希釈剤の使用によって行われ、前記希釈剤は、
（１）乳剤と、
（２）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（３）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（４）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（５）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（６）エタノールと、
（７）ベンジルアルコールと、
（８）注射用デキストロース含有水と、
（９）クレモフォアと、
（１０）シクロデキストリンと、
（１１）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤であり、
（ｃ）前記改善が溶剤システムの使用によって行われ、前記溶剤システムは、
（１）乳剤と、
（２）ＤＭＳＯと、
（３）ＮＭＦと、
（４）ＤＭＦと、
（５）ＤＭＡと、
（６）エタノールと、
（７）ベンジルアルコールと、
（８）注射用デキストロース含有水と、
（９）クレモフォアと、
（１０）ＰＥＧと、
（１１）塩系と、
からなる群より選択され、
（ｄ）前記改善が賦形剤の使用によって行われ、前記賦形剤は、
（１）マンニトールと、
（２）アルブミンと、
（３）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（４）亜硫酸水素ナトリウムと、
（５）ベンジルアルコールと、
（６）炭酸塩緩衝液と、
（７）リン酸緩衝液と、
（８）ＰＥＧと、
（９）ビタミンＡと、
（１０）ビタミンＤと、
（１１）ビタミンＥと、
（１２）エステラーゼ阻害剤と、
（１３）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（１４）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（１５）有機樹脂と、
（１６）界面活性剤と、
（１７）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（１８）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択され、
（ｅ）前記改善が剤形の使用によって行われ、前記剤形は、
（１）錠剤と、
（２）カプセルと、
（３）局所ゲルと、
（４）局所クリームと、
（５）パッチと、
（６）坐剤と、
（７）凍結乾燥製剤と、
（８）即効性製剤と、
（９）緩効性製剤と、
（１０）放出制御製剤と、
（１１）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（１２）１ｍｇカプセルと、
（１３）５ｍｇカプセルと、
（１４）１０ｍｇカプセルと、
（１５）１ｍｇ錠剤と、
（１６）５ｍｇ錠剤と、
（１７）１０ｍｇ錠剤と、
（１８）コーティング錠と、
（１９）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（２０）安定な液体処方物と、
（２１）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形であり、
（ｆ）前記改善が薬物送達システムの使用によって行われ、前記薬物送達システムは、
（１）経口投与剤形と、
（２）ナノ結晶と、
（３）ナノ粒子と、
（４）共溶媒と、
（５）スラリーと、
（６）シロップと、
（７）生体内分解性ポリマと、
（８）リポソームと、
（９）持続放出注射可能ゲルと、
（１０）ミクロスフェアと、
（１１）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（１２）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（１３）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（１４）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムであり、
（ｇ）前記改善が薬物複合体の使用によって行われ、前記薬物複合体は、
（１）ポリマ系と、
（２）ポリラクチドと、
（３）ポリグリコリドと、
（４）アミノ酸と、
（５）ペプチドと、
（６）多価リンカーと、
（７）免疫グロブリンと、
（８）シクロデキストリンポリマと、
（９）改変トランスフェリンと、
（１０）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（１１）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（１２）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（１３）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（１４）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（１５）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（１６）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（１７）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（１８）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（１９）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（２０）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（２１）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（２２）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（２３）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（２４）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、
（２５）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（２６）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートであって、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される、六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと、
からなる群より選択される薬物複合体であり、
（ｈ）前記改善がプロドラッグ系の使用によって行われ、前記プロドラッグ系は、
（１）二量体の使用；
（２）シッフ塩基の使用；
（３）ピリドキサル錯体の使用；
（４）カフェイン錯体の使用；
（５）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（６）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用からなる群より選択されるプロドラッグ系であり、
（ｉ）前記改善が多剤システムの使用によって行われ、前記多剤システムは、
（１）多剤耐性の阻害剤；
（２）特定薬剤耐性阻害剤；
（３）選択的酵素の特異的阻害剤；
（４）シグナル伝達阻害剤；
（５）メイソインジゴ；
（６）イマチニブ；
（７）ヒドロキシ尿素；
（８）ダサチニブ；
（９）カペシタビン；
（１０）ニロチニブ；
（１１）修復阻害剤；
（１２）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（１３）制吐剤。
からなる群より選択される多剤システムであり、
（ｊ）前記改善が生物療法による強化によって行われ、前記生物療法による強化は、
（１）生物反応修飾物質；
（２）サイトカイン；
（３）リンホカイン；
（４）治療抗体；
（５）アンチセンス療法；
（６）遺伝子療法；
（７）リボザイム；及び
（８）ＲＮＡ干渉
からなる群より選択される治療薬又は技術である治療薬又は技術とともに、増感剤／増強剤として組み合わせて使用することによって実行され、
（ｋ）前記改善が生物耐性調節の使用によって行われ、前記生物耐性調節は、
（１）生物反応修飾物質；
（２）サイトカイン；
（３）リンホカイン；
（４）治療抗体；
（５）アンチセンス療法；
（６）遺伝子療法；
（７）リボザイム；及び
（８）ＲＮＡ干渉
からなる群より選択される治療薬又は技術に抵抗性である腫瘍に対する使用であり、
（ｌ）前記改善が放射線治療強化によって行われ、前記放射線治療強化は、
（１）低酸素細胞増感剤との併用；
（２）放射線増感剤／保護剤との併用；
（３）光線感作物質との併用；
（４）放射線修復阻害剤との併用；
（５）チオール枯渇剤との併用；
（６）脈管標的剤との併用；
（７）放射性シードとの併用；
（８）放射性核種との併用；
（９）放射線標識抗体との併用；及び
（１０）小線源療法との併用
からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術であり、
（ｍ）前記改善が新規の作用機序の使用によって行われ、前記新規の作用機序は、
（１）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（２）脈管構造に影響を与える薬剤；
（３）血管拡張を促進する薬剤；
（４）腫瘍標的薬剤；
（５）シグナル伝達阻害剤；
（６）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（７）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（８）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（９）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（１０）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（１１）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（１２）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（１３）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（１４）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（１５）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（１６）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（１７）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（１８）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（１９）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（２０）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤；
からなる群より選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序であり、
（ｎ）前記改善が選択的標的細胞集団療法の使用によって行われ、前記選択的標的細胞集団療法の使用は、
（１）放射線感受性細胞に対する使用と、
（２）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（３）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（４）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用であり、
（ｏ）前記改善がマスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤との使用によって行われ、前記マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、
（１）ニコチンアミドと、
（２）カフェインと、
（３）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（４）ベルベリンと、
からなる群より選択される薬剤である、請求項５に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための薬剤の調製方法。
【請求項１０】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物であって、
（ａ）治療的に有効量の誘導体、類似体、或いは、治療薬又はプロドラッグであって、誘導体、類似体、或いは、治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する治療的に有効量の誘導体、類似体、或いは、治療薬又はプロドラッグ、
（ｂ）以下に記載の、
（ｉ）治療的に有効量の治療薬、誘導体、類似体、或いは、治療薬のプロドラッグ、    （ｉｉ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤であって、前記組成物が、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する薬剤、
（ｃ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬のプロドラッグ、
（ｄ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬のプロドラッグ、及び
（ｅ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
未改良の治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分である治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬のプロドラッグ、
からなる群より選択された代替物を含む、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、代用品（１）−（６２）からなる群より選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなる群より選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤である、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグである誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｐ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と、
からなる群より選択される付加的な治療薬、
を含む、薬物混合を含む、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感又は化学増強を受けた治療薬を含む、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、以下の代替物；
（ａ）前記アルキル化剤はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（１）遊離塩基形としての調製と、
（２）塩の生成と、
（３）同種の結晶構造としての調製と、
（４）非晶構造と、
（５）純異性体としての調製と、
（６）増加された純度と、
（７）多型と、
（８）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（９）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される組成物、
（ｂ）組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（１）乳剤と、
（２）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（３）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（４）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（５）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（６）エタノールと、
（７）ベンジルアルコールと、
（８）注射用デキストロース含有水と、
（９）クレモフォアと、
（１０）シクロデキストリンと、
（１１）ＰＥＧと
からなる群より選択される組成物、
（ｃ）組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（１）乳剤と、
（２）ＤＭＳＯと、
（３）ＮＭＦと、
（４）ＤＭＦと、
（５）ＤＭＡと、
（６）エタノールと、
（７）ベンジルアルコールと、
（８）注射用デキストロース含有水と、
（９）クレモフォアと、
（１０）ＰＥＧと、
（１１）塩系と
からなる群より選択される組成物、
（ｄ）前記アルキル化剤は、
（１）錠剤と、
（２）カプセルと、
（３）局所ゲルと、
（４）局所クリームと、
（５）パッチと、
（６）坐剤と、
（７）凍結乾燥製剤と、
（８）即効性製剤と、
（９）緩効性製剤と、
（１０）放出制御製剤と、
（１１）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（１２）１ｍｇカプセルと、
（１３）５ｍｇカプセルと、
（１４）１０ｍｇカプセルと、
（１５）１ｍｇ錠剤と、
（１６）５ｍｇ錠剤と、
（１７）１０ｍｇ錠剤と、
（１８）コーティング錠と、
（１９）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（２０）安定な液体処方物と、
（２１）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる組成物、
（ｅ）組成物であって、
（１）経口剤形と、
（２）ナノ結晶と、
（３）ナノ粒子と、
（４）共溶媒と、
（５）スラリーと、
（６）シロップと、
（７）生体分解性ポリと、
（８）リポソームと、
（９）持続放出注射可能ゲルと、
（１０）ミクロスフェアと、
（１１）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（１２）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（１３）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（１４）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む組成物、
（ｆ）前記アルキル化剤は、
（１）ポリマ系と、
（２）ポリラクチドと、
（３）ポリグリコリドと、
（４）アミノ酸と、
（５）ペプチドと、
（６）多価リンカーと、
（７）免疫グロブリンと、
（８）シクロデキストリンポリマと、
（９）改変トランスフェリンと、
（１０）疎水性又は疎水性−親水性ポリマと、
（１１）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（１２）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（１３）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（１４）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（１５）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（１６）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（１７）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（１８）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（１９）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（２０）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（２１）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（２２）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（２３）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（２４）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（２５）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（２６）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートであって、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと、
からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する組成物、
（ｇ）前記アルキル化剤は、プロドラッグシステムの形態で前記組成物中に存在し、前記プロドラックシステムは、
（１）酵素感受性エステルの使用と、
（２）二量体の使用と、
（３）シッフ塩基の使用と、
（４）ピリドキサル錯体の使用と、
（５）カフェイン錯体の使用と、
（６）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（７）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの
使用、
とからなる群より選択される組成物、
（ｈ）前記組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（１）多剤耐性の阻害剤と、
（２）特定薬剤耐性阻害剤と、
（３）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（４）シグナル伝達阻害剤と、
（５）メイソインジゴと、
（６）イマチニブと、
（７）ヒドロキシウレアと、
（８）ダサチニブと、
（９）カペシタビンと、
（１０）ニロチニブと、
（１１）修復阻害剤と、
（１２）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（１３）制吐剤と
からなる群より選択される組成物、及び
（ｉ）前記組成物は、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤をさらに含み、前記アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤は、
（１）ニコチンアミド；
（２）カフェイン；
（３）テタンドリン；および
（４）ベルベリン
からなる群より選択される組成物、の一つである、請求項１０に記載の準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物。