【手続補正書】
【提出日】平成28年12月14日(2016.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2016508969.tif 000001
式中、
Ｒが、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、もしくは−ＣＦ３であり、
Ｒ２がＨであり、またはＲ及びＲ２が
【化２】
2016508969.tif 000002
として組み合わされて、それらに結合する炭素と共に二環式部位を形成し、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）ＣＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、
【化３】
2016508969.tif 000003
であり、
ｎは、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、
ＲがＭｅの場合はＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３ではない、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が
【化４】
2016508969.tif 000004
である、化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨである、化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３である、化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１が
【化５】
2016508969.tif 000005
である、化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、Ｒがメチルである、化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物において、Ｒが−Ｃ１−Ｃ５シクロアルキルである、化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物であって、
【化６】
2016508969.tif 000006
2016508969.tif 000007
から選択される、化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化７】
2016508969.tif 000008
式中、
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化８】
2016508969.tif 000009
であり、
Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ７がＨもしくは
【化９】
2016508969.tif 000010
である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ４がメチルである、化合物。
【請求項１２】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７が
【化１０】
2016508969.tif 000011
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ＯＨもしくは−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１１】
2016508969.tif 000012
である、化合物。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物において、Ｒ８がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７がＨである、化合物。
【請求項１７】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１２】
2016508969.tif 000013
である、化合物。
【請求項１８】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が
【化１３】
2016508969.tif 000014
である、化合物。
【請求項１９】
請求項１０記載の化合物であって、
【化１４】
2016508969.tif 000015
2016508969.tif 000016
から選択される、化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化１５】
2016508969.tif 000017
式中、
Ｒ９が−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１６】
2016508969.tif 000018
であり、
Ｒ１１がＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ９がメチルである、化合物。
【請求項２２】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物において、Ｃ１−Ｃ４アルキルがエチルである、化合物。
【請求項２４】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１７】
2016508969.tif 000019
である、化合物。
【請求項２５】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１８】
2016508969.tif 000020
である、化合物。
【請求項２６】
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が
【化１９】
2016508969.tif 000021
である、化合物。
【請求項２７】
請求項２０記載の化合物であって、
【化２０】
2016508969.tif 000022
から選択される、化合物。
【請求項２８】
式ＩＶＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、
【化２１】
2016508969.tif 000023
式中、
Ｒ１３が−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４がＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
請求項２８記載の化合物において、Ｒ１３がメチルである、化合物。
【請求項３０】
請求項２８記載の化合物において、Ｒ１４がメチルである、化合物。
【請求項３１】
請求項２８記載の化合物であって、
【化２２】
2016508969.tif 000024
から選択される、化合物。
【請求項３２】
癌を治療する方法であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を投与する工程を有する、方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、前記癌が、副腎皮質癌腫、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発腫瘍が不明の癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼の癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、舌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、成人リンパ腫、ホジキン病、小児リンパ腫、非ホジキン病、成人リンパ腫、非ホジキン病、小児、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発腫瘍不明の転移性扁平頸部癌、多発性骨髄腫及び他の形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞種、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、外分泌系膵臓癌、島細胞癌腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、脳下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、小児、直腸癌、腎細胞癌、腎盂尿管癌、移行上皮癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部肉腫、成人軟部肉腫、小児、胃癌、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、稀な小児癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、並びにこれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
【請求項３４】
ＣＮＫＳＲ１を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を投与する工程を有する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＲＡＳ遺伝子（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）のうちの少なくとも１つの単一点突然変異は、多くのヒトの癌において、とくに結腸、肺、及び膵臓癌において見られる。ＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳにおいて最も一般的に（約８５％）、ＮＲＡＳにおいてはより低い頻度で（約１２％）、またＨＲＡＳにおいては稀に（３％）見られる。ＫＲＡＳは２つのスプライスバリアントＡ及びＢをコードし、エクソン４の代替的利用に起因する異なるＣ末端配列を伴う。変異型ＫＲＡＳ（ｍｕｔ−ＫＲＡＳ）は、全てのヒト腫瘍の最大約２５％に存在しうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳは、腫瘍の成長及び治療に対する耐性を推進するにあたり重要な役割を果たしうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対して穏やかな効果しか有さない薬剤でさえ、またはｍｕｔ−ＫＲＡＳのサブセットの選択的阻害を示す薬剤は、治療に重要な影響を有し、また苦しむ癌患者及び罹患率を低下させうる。従って、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ腫瘍の成長を阻害する新しい薬剤の発見が望ましい。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第２００３／０７６４３６号
（特許文献２）  国際公開第２００３／０８４４７３号
（特許文献３）  国際公開第２００５／０００８６２号
（特許文献４）  国際公開第２００５／００５４２１号
（特許文献５）  国際公開第２００５／０９０４６１号
（特許文献６）  国際公開第２００５／０９７７５８号
（特許文献７）  国際公開第２００６／０４６９１４号
（特許文献８）  国際公開第２００７／０３９１７３号
（特許文献９）  国際公開第２００８／０８３１５８号
（特許文献１０）  国際公開第２００９／１２９２６７号
（特許文献１１）  国際公開第２０１０／０８５９６８号
（特許文献１２）  国際公開第２０１１／０３２１６９号
（特許文献１３）  国際公開第２０１４／０９３９８８号
（特許文献１４）  国際公開第２０１６／１７２１９１号
（特許文献１５）  米国特許第４，９３９，１４０号明細書
（特許文献１６）  米国特許第４，２５１，５２８号明細書
（特許文献１７）  米国特許第６，９２４，２８４号明細書
（特許文献１８）  米国特許出願公開第２０１１／０１４４０６６号明細書
（特許文献１９）  米国特許第６，０６６，３１１号明細書
（特許文献２０）  米国特許出願公開第２０１２／０１８９６７０号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＡＮＷＡＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ５−ａｒｙｌ−２−ｔｈｉｏｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａ−ｚｏｌｅｓ"Ｊａｎｕａｒｙ  １，１９８１，Ｒｏｍａｎｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６（８）：１１２７−１１３４
（非特許文献２）  ＢＡＮＫＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ"１９７９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献３）  ＣＡＲＰＴＥＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ａ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＡＫＴ１  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ"Ｊｕｌｙ  ２６，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８（７１５２）：４３９−４４４
（非特許文献４）  ＣＡＳＴＩＬＬＯ  ｅｔ  ａｌ．"Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ａｎｄ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ａｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ  １５，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（８）：２７８２−９２
（非特許文献５）  ＣＡＴＬＥＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｌｋｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒｉｎ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｍｏｄｅｌ"Ｊｕｌｙ  ２００７，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３５（７）：１０３８−１０４６（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献６）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  １０２２２５０−１６−３）ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｍａｙ  ２５，２００８
（非特許文献７）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  １０２２５５７−０１−２）ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｍａｙ  ２６，２００８
（非特許文献８）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  ４７７４８２−９９−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２００２
（非特許文献９）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  （ＣＡＳ  ＲＮ  ４７７４８３−０４−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １２，２００２
（非特許文献１０）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳ  ＲＮ  ９１９４５８−５４−１），ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｄａｔｅ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ６，２００７
（非特許文献１１）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １１，２００５  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．  ＣＩＤ３８００３０２
（非特許文献１２）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，２００５  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＣＩＤ３２６８１６５
（非特許文献１３）  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｐｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ；  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２９，２００８  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＣＩＤ２４２８３８０５
（非特許文献１４）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １１１８１８７１
（非特許文献１５）  ＦＥＬＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３’−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎｓａｓｅ１（ＰＤＫ−１）"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐ．２（２４９）：７７
（非特許文献１６）  ＦＥＮＧＬ  "Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ"  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２２，  ２００２，  Ｅｎｅｒｅｘ．ｃａ  ５  ｐａｇｅｓ
（非特許文献１７）  ＧＩＬＬＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｋｔ"Ｍａｒｃｈ  ２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５（３）：７１３−７２２
（非特許文献１８）  ＧＩＲＡＮＤＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ｎｏｖｅｌ  ＡＴＰ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｓｌｏｗ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐ．２（２４６）：７６−７７
（非特許文献１９）  ＧＯＯＤＭＡＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  ｅｄ．"  １９８０，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献２０）  ＨＵＭＰＨＲＥＹＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  １，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ"１９６２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２２：４８３−５５０
（非特許文献２１）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ３，２０１４  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／７５５０５
（非特許文献２２）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｍａｙ  ２６，２０１１  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８８１３
（非特許文献２３）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９，２００９  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２４）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，２００９  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２５）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  ２９，２０１６  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２８４１４
（非特許文献２６）  ＫＩＭ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３  Ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ"Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ６（１２）：１２５０−１２５８
（非特許文献２７）  ＫＯＭＡＮＤＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｄｋ１  ｂｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ"  ２００４，ＥＭＢＯ  Ｊ．２３（２０）：３９１８−３９２８
（非特許文献２８）  ＫＵＭＡＲ  ｅｔ  ａｌ．"ＡＫＴ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ＡＫＴ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４（５０）：７４９３−７５０１
（非特許文献２９）  ＬＩ  "Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｋｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ"２００７，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １７：１０７７−１１３０
（非特許文献３０）  ＭＡＨＡＤＥＶＡＮ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＡＫＴ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００８，  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７（９）：２６２１−２６３２
（非特許文献３１）  ＭＡＨＩＥＵ  ｅｔ  ａｌ．  "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｉｏｌｓ"  Ｊａｎｕａｒｙ  １，  １９８６，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １６（１３）：１７０９−１７２２
（非特許文献３２）  ＭＥＵＩＬＬＥＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ａｋｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＸ−３１６"２００４，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１４（１０）：５１３−５２７（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献３３）  ＭＥＵＩＬＬＥＴ  ｅｔ  ａｌ．"Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｋｔ２  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｂｙ  Ｄ−３−ｄｅｏｘｙ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ  ２００３，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．２（４）：３９０−３９９
（非特許文献３４）  ＭＩＬＢＵＲＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｎｇｅ"２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７５：５３１−５３８
（非特許文献３５）  ＭＩＹＡＨＡＲＡ  ｅｔ  ａｌ．"Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２−Ａｃｙｌａｍｉｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ．３０（１２）：４４０２−４４０６
（非特許文献３６）  ＭＯＳＥＳ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ＡＫＴ"Ｊｕｎｅ  １５，２００９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（１２）：５０７３−５０８１
（非特許文献３７）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄ  Ｍａｙ  ２，２０１３
（非特許文献３８）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｎｅ  １１，２０１４
（非特許文献３９）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｌｙ  １０，２０１３
（非特許文献４０）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２５，２０１４
（非特許文献４１）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ３０，２０１２
（非特許文献４２）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄ  Ｊｕｎｅ  １８，２０１２
（非特許文献４３）  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｄ  ｉｎ  Ｕ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１３／７８９，２０９  ｄａｔｅｄ  Ｊｕｎｅ  ２５，２０１４
（非特許文献４４）  ＰＥＮＧ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｗａｒｆｉｓｍ，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｓｋｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｔｒｏｐｈｙ，Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｉｍｐｅｄｅｄ  Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｌａｃｋｉｎｇ  Ａｋｔ１  ａｎｄ  Ａｋｔ２"Ｊｕｎｅ  １，２００３，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７（１１）：１３５２−１３６５
（非特許文献４５）  ＰＯＷＥＬＬ  ｅｔ  ａｌ．"Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ  ｉｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  ＨＣＴ１１６  Ｃｅｌｌｓ"２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３５６：４８１−４８６
（非特許文献４６）  ＲＵＮＧＥ  ｅｔ  ａｌ．"Ｕｂｅｒ  ｅｉｎｉｇｅ  ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｓｈｃｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｓｃｈｅ  Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ，ＩＩ"Ｊｕｌｙ  １，１９６３，Ｊ．Ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  ２１（１−２）：３９−４９（ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  Ｇｅｒｍａｎ／  ｎｏ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）
（非特許文献４７）  ＳＡＳＳＩＶＥＲ  ｅｔ  ａｌ．"２−Ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−，１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９６６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（４）：５４１−５４５
（非特許文献４８）  ＳＴＥＩＮ  ｅｔ  ａｌ．"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ＥＴＡ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３４４−１３５４
（非特許文献４９）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １７，２０１２  ｆｏｒ  ＥＰ  １０８１６２８９
（非特許文献５０）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｄａｔｅｄ  Ａｐｒｉｌ  １４，２０１６  ｆｏｒ  ＥＰ１３８６３２８０
（非特許文献５１）  ＴＨＯＭＡＳ  ｅｔ  ａｌ．"Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ａｋｔ  Ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ（３，４，５）−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ"Ｊｕｌｙ  ２００２，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１２（１４）：１２５６−１２６２