【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ａ）のコンジュゲート：
【化１】
2016514149.tif 000001
（式中、Ｒ2は
【化２】
2016514149.tif 000002
であり、
式中、Ｒ36a及びＲ36bは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキル基及びアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換され；又は
Ｒ36a及びＲ36bの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｒ6及びＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｙは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６から選択され：
【化３】
2016514149.tif 000003
Ｌは、細胞結合因子に結合されたリンカーであり；
ＣＢＡは、細胞結合因子であり；
ｎは、０から４８の範囲で選択される整数であり；
ＲA4はＣ1-6アルキレン基であり；
さらに以下のいずれかであり：
（ａ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＨ、ＯＲAであり、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；又は
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する；又は
（ｃ）Ｒ10がＨであり、Ｒ11がＯＳＯzＭであり、式中、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の医薬的に許容されるカチオンである；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基及びＣ5-20アリール基より選択され、任意に基ＮＲＲ’に関し、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された４員、５員、６員又は７員複素環を形成し；
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ2についてそれぞれ定義した通りであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｔ及びＴ’は、それぞれ独立して、単結合又はＣ1-9アルキレンから選択され、該アルキレン鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅによって割り込まれてよく、ただし、ＸとＸ’との間の最も短い原子鎖中の原子の数が３〜１２個原子であり；
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択される。）。
【請求項２】
Ｒ9がＨであり、Ｒ6がＨである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｒ7がＯＲ7Aであり、Ｒ7AがＭｅである、請求項１又は請求項２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
ＸがＯであり、Ｔが単結合、Ｃ1及びＣ2アルキレン基から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
ＴがＣ1アルキレン基である、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のコンジュゲートであって、
（ａ）Ｒ36a及びＲ36bがどちらもＨであるか；
（ｂ）Ｒ36a及びＲ36bがどちらもメチルであるか；又は  
（ｃ）Ｒ36a及びＲ36bの一方がＨであり、他方がメチル及びエチルから選択される、
コンジュゲート。
【請求項７】
Ｒ10及びＲ11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｘ’及びＴ’が、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ2、Ｘ及びＴとそれぞれ同じである、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｌが以下の式である、請求項１から８いずれか一項に記載のコンジュゲート：
（ａ）  −ＬA−（ＣＨ2）m−  （Ｌ１）
式中、ｍが０から６であり；
ＬAが以下から選択され：
【化４】
2016514149.tif 000004
式中、ＡｒがＣ5-6アリーレン基を表す；
（ｂ）  −ＬA−（ＣＨ2）m−Ｏ−  （Ｌ２）
式中、ｍが０から６であり；
（ｃ）  −ＬA−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−  （Ｌ３）
式中、ｑが１から３であり、ｐが１から３であり；又は
（ｄ）
【化５】
2016514149.tif 000005
式中、ｍが０から６であり；
Ｘ1及びＸ2が、修飾されていてもよい、天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基である。
【請求項１０】
前記基−Ｘ1−Ｘ2−が以下から選択される、請求項９に記載のコンジュゲート：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
【請求項１１】
前記細胞結合因子が抗体又はその活性断片である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
前記抗体又は抗体断片が、（１）−（３８）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する、抗体又は抗体断片である、請求項１１に記載のコンジュゲート：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮａＰｉ２Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポータ３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺２の６回膜貫通上皮抗原、６回膜貫通前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）又はＨｓ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）；
（３７）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子、ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７；ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン）；及び
（３８）ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９。
【請求項１３】
療法で使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート、医薬的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
対象の増殖性疾患の処置で使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
次の式（Ｂ）の化合物：
【化６】
2016514149.tif 000006
（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ22、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｚ、Ｔ、Ｔ’、Ｘ及びＸ’は、請求項１から８のいずれか一項で定義した通りであり；
ＹLは、式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５及びＢ６の群から選択され：
【化７】
2016514149.tif 000007
Ｇは、細胞結合因子に結合される反応性基であり、
ｎ及びＲA4は、請求項１で定義した通りである）。
【請求項１７】
Ｇが以下の式である、請求項１６に記載の化合物：
（ａ）  ＧA−（ＣＨ2）m−  （Ｇ１）
式中、ｍは０から６であり；
ＧAが以下から選択され：
【化８】
2016514149.tif 000008
式中、ＡｒがＣ5-6アリーレン基を表し；
（ｂ）  ＧA−（ＣＨ2）m−Ｏ−  （Ｇ２）
式中、ｍが０から６であり；
（ｃ）  ＧA−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−  （Ｇ３）
式中、ｑが１から３であり、ｐが１から３であり；
（ｄ）
【化９】
2016514149.tif 000009
式中、ｍが０から６であり；
Ｘ1及びＸ2が、修飾されてよい、天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基である。
【請求項１８】
次の式（Ｃ）の化合物：
【化１０】
2016514149.tif 000010
（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ22、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｚ、Ｔ、Ｔ’、Ｘ及びＸ’は、請求項１から８のいずれか一項で定義した通りであり；
ＹCは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６の群から選択され：
【化１１】
2016514149.tif 000011
式中、ｎ及びＲA4は、請求項１で定義した通りであり；
さらに以下のいずれかであり：
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＯＨ、ＯＲA、であり、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；又は
（ｂ）Ｒ30及びＲ31は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する；又は
（ｃ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＯＳＯzＭであり、式中、ｚは２若しく３であり、Ｍは１価の医薬的に許容されるカチオンである；又は
（ｄ）Ｒ30は、窒素保護基であり、Ｒ31はＯＰｒｏｔOであり、式中、ＰｒｏｔOはヒドロキシ保護基である；
Ｒ40及びＲ41は、Ｒ30及びＲ31についてそれぞれ定義した通りである。）。
【請求項１９】
式（Ｄ）の化合物：
【化１２】
2016514149.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ22、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｚ、Ｔ、Ｔ’、Ｘ及びＸ’は、請求項１から８のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ40及びＲ41は、請求項１８で定義した通りであり；
ＹDは、式Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ６の群から選択され：
【化１３】
2016514149.tif 000013
式中、ＲA4は、請求項１で定義した通りである。）。
【請求項２０】
式（Ｅ）の化合物：
【化１４】
2016514149.tif 000014
（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ22、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｚ、Ｔ、Ｔ’、Ｘ及びＸ’は、請求項１から８のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ40及びＲ41は、請求項１８で定義した通りであり；
ＹEは、式Ｅ１、Ｅ２及びＥ５の群から選択され：
【化１５】
2016514149.tif 000015
式中、ＲE1は、Ｈ及びＴＭＳから選択され；
ＲE2は、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩから選択される。）。