(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステルに加え、その際、水酸化カリウム１モルに対してマロン酸ジエチルエステルを少なくとも１．５モルのモル比で使用し、かつ水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効果的に分散させることを特徴とする、マロン酸モノエチルカリウムの製造方法。
【請求項２】
場合によればさらに他の不活性の低沸点溶剤を含むエタノール溶液の形の水酸化カリウムを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
選択的鹸化が、温度８０℃未満で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
選択的鹸化が、温度６０℃未満で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
選択的鹸化が、温度０℃から３０℃において行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
水酸化カリウム１モルに対してマロン酸ジエチルエステル１．５から１２モルの間のモル比で使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水酸化カリウム１モルに対してマロン酸ジエチルエステル２から８モルの間のモル比で使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
水酸化カリウム１モルに対してマロン酸ジエチルエステル３から５モルの間のモル比で使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
固体のマロン酸モノエチルカリウムを分離した後に得られる母液ならびに形成されたアルコールおよび付加的に反応に導入された不活性の低沸点溶剤の分離の後および消費されたマロン酸ジエチルエステルの補充の後の洗浄液を原料および反応媒体として工程に再循環させる、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
水酸化カリウムを、アルコール溶液として、かつマロン酸ジエチルエステルを塊状で使用し、その際、アルコールを水酸化カリウムに対して３から１０倍の重量で使用する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチル（またはマロン酸ジエチルエステル：以下にはＤＥＭと呼ぶ）の選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウム（またはマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩：以下にはＫＥＭと呼ぶ）の製造方法であって、その際、目的化合物が、高い純度で得られる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＫＥＭは、キノロン構造を有する薬剤有効成分の合成のための原料製品として使用される。とりわけ、薬剤分野における合成のための使用には、製品の純度に高い要求が課される。殊に、マロン酸ジカリウム（以下ＤＫＭと呼ぶ）の高い含有量は望ましくない。
【０００３】
すでに前世紀において、フォン・ファント・ホッフ（ｖｏｎ  ｖａｎ’ｔ  Ｈｏｆｆ，  Ｂｅｒ．  Ｄｔｓｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｇｅｓ．，  ７，  １５７２）  が記載し、かつ今日でも実用化されているマロン酸モノエチルカリウムの合成は、ＤＥＭから出発し、これを水酸化カリウムと一緒に選択的に鹸化する。欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書によると、これは等モル量の原料を用いてアルコール性媒体中で行われる。ただし、目的とする選択的鹸化は、不十分な程度にしか進まず、ＤＫＭにより著しく汚染された目標製品が得られるに過ぎない。ＤＫＭの含有率は、通常数重量％の程度である。マロン酸ジカリウムのマロン酸モノエチルカリウムからの分離は、後者の薬剤原料としての利用のために必要であるが、困難であり、かつ多数の精製操作を含む。公知の方法の別の欠点は、その中でこの方法が実施されなければならない比較的高い希釈度にある。水酸化カリウムに対して、１９〜２８倍の重量のアルコールを使用する。この高いアルコール量は、空時収率に不利に作用し、かつ溶剤の回収のための経費を高くする。上記の方法において、ＤＥＭがアルコール溶液としても使用されるので、アルコール量はさらに高くなる。
【０００４】
ボックスら（Ｂｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．３２，  Ｎｏ．２，  １９９１  ２４５ｆｆ）は、ＫＥＭが中間製品となるβ−ラクトンおよびβ−ラクタムの合成を記載している。実験の部において、２４７頁に、ＤＥＭおよびＫＯＨからＫＥＭの製造が記載されている。両方の原料は、欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書の方法と同様に、等モル量、すなわちいずれも１００ミリモルが使用される。しかし、ＤＥＭ２０．２２５ｇは１２６ミリモルであり、これはＫＯＨに対して１．２６倍のモル量に相当するので、ＤＥＭのＫＯＨに対するモル比は誤って計算されている。さらに、使用された水酸化カリウムが通常市販されているように約９０重量％（残りは水）のＫＯＨ含有率を有すると考えると、ＤＥＭ２０．２２５ｇはＫＯＨ（１００％として計算）の１．３８倍のモル量に相当する。モル比１．２６：１および１．３８：１を用いて追試すると、この方法により、ＤＫＭ０．５重量％以下を含有する純ＫＥＭが得られるが、しかしこの生成ＫＥＭは、濾過が著しく困難である。実験生成物では、２時間以上の濾過時間に達した。このような時間は、工業規模の製造には禁止的である。さらに、ボックスらによると、上記の欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書の場合と同様に、大量のアルコールが必要である。さらに、ＫＥＭの収率も満足できない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の欠点を避けた、すなわち大量のアルコールを一緒に使用しなくても、高い収率で純粋であり、ＤＫＭ分が少なくかつ容易に濾過できるＫＥＭが得られるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法の提供である。
【０００６】
【課題を解決するための方法】
この課題は、本発明により、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化カリウムを少なくとも１．５のモル比において使用し、かつ、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効果的に分散させる方法により解決された。
【０００７】
本発明による方法では、薬剤合成に必要とされるＤＫＭ含有率１重量％以下を有するマロン酸モノエチルカリウムが生成し、許容できる濾過時間を示し、かつアルコールおよび過剰のマロン酸ジエチルエステルの回収のために、比較的少ないエネルギー消費を要するだけである。ＫＥＭの高い純度は意外であったが、それというのも本発明による方法は、同族体のマロン酸ジメチルエステル（またはマロン酸ジメチル：ＤＭＭ）の場合には比較できるような効果を示さないからである。比較例２および３から、ＤＭＭは、本発明によるＫＯＨとＤＥＭのモル比でなくても、かつ水酸化カリウムの効果的な分散がなくても、低いＤＫＭ含有量を有するマロン酸モノメチルカリウム（ＫＭＭ）が得られることは明らかである。さらに、ＫＥＭは、比較例６から明らかなように、本発明によると決定的に良好な濾過が可能であることも意外であり、工業的規模の製造のために有利である。この効果は、後になってからでも説明できない。さらに、ＫＥＭと同様に、マロン酸モノエチルナトリウム（ＮａＥＭ）は本発明による条件下において、マロン酸ジナトリウムの含有率が高いＮａＥＭが得られるが、しかし不良な収率であることは意外であり、これは比較例４に示されている。さらに、ＮａＥＭ反応混合物は、相当する本発明によるＫＥＭ混合物よりも著しく不良な濾過性である。前者の濾過は、約１０倍の時間を要し、同時にこれに相当して不良な空時収率である。
【０００８】
本発明による方法の重要な特徴は、反応の経過の間に常に過剰に存在するマロン酸ジエチルエステルに水酸化カリウムを加えることである。水酸化カリウムは、有利には溶液、殊にはアルコール溶液の形で使用される。エステル交換を避けるために、有利にはエタノールをアルコール溶剤として使用する。このために、共沸混合物として水−アルコール混合物を蒸留の際に生成する９６重量％エタノールが使用できる。あるいは、他の同様な低い水含有率のエタノールまたは有利にはいわゆる純粋で無水のアルコールも使用できる。溶液は、さらに不活性の低沸点溶剤、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素を特別の利点を伴うことなく含むことができる。溶液中で、アルコールおよび場合によりその他の溶剤は通常、水酸化カリウムに対して３〜１０倍、有利には４〜８倍の重量で存在する。本発明による方法は、このように従来技術による上記の方法よりも少ないアルコールおよび溶剤を用いる。
【０００９】
本発明による方法の別の重要な特徴は、マロン酸ジエチルエステルが使用されるモル過剰にあり、かつしかも有利には塊状で、すなわち溶剤または希釈剤を用いないことである。水酸化カリウム１モルに対してマロン酸ジエチルエステル１．５〜１２モル、有利には２〜８モルおよび殊には３〜５モルのモル比を用いて、一方では本発明による方法の特徴である高い純度に達し、かつ他方では、反応混合物が、結晶として析出する目標製品であっても懸濁液として処理できる状態となることを確実にする。水酸化カリウム溶液のために使用されるアルコールならびにその他の溶剤の量が上記の限界内の上方の部分にある場合に、過剰量は、上記の限界内において低くてもよい。過剰のマロン酸ジエチルエステルは、蒸留により実質的に完全に回収できる。
【００１０】
本発明の第三の重要な特徴は、混合物に対するせん断力の作用による過剰のマロン酸ジエチルエステル中における添加した水酸化カリウムの効果的な分散（または良好な混合）にある。これは例えば反応混合物の殊に効果的な撹拌および／またはポンプ循環、場合によれば混合を促進する内部構造を有する管によりおよび／または混合ノズルにより得ることができる。この特徴「効果的な分散」は、定量的な記述には適しない。条件決定のための試験により、最適な分散（または効果的な混合）を困難なく得ることができる。これは、その他は同じ条件下におけるエネルギー投入の上昇が、収率および／または製品品質の向上につながらならない場合に得られる。
【００１１】
本発明による方法は、好ましくは温度８０℃未満、有利には６０℃未満および殊には０℃〜約３０℃において実施される。この条件下では、マロン酸ジエチルエステルの部分鹸化は、迅速かつ選択的に進行する。反応は、すべての水酸化カリウムが添加されると実質的に終了し、これ以上の長い継続反応時間は不要である。反応終了後に、場合によれば低沸点成分、例えばエタノールまたはその他の低沸点溶剤を留去して、温度を上昇させることができる。
【００１２】
本発明による方法は、例えば非連続的に実施でき、その場合には、マロン酸ジエチルエステルを室温において撹拌式反応器中に装入し、かつできるだけ水分が低いかまたは無水の水酸化カリウムのエタノール溶液を強く撹拌しながら３０分間〜４時間以内に次々と流下させる。その際、撹拌の強度が水酸化カリウム溶液添加の速度を決定する。マロン酸ジエチルエステルは、例えば回収した過剰マロン酸ジエチルエステルを使用または併用する場合に、希釈しないで添加するかまたは溶剤を含んでいてもよい。使用する原料の量に応じて、温度は特別な手段を用いなくても上記の範囲内に留まるか、または間接冷却により温度がこの範囲内に留まるように操作する。
【００１３】
本方法の連続法実施態様の場合に、水酸化カリウム溶液を過剰のマロン酸ジエチルエステル中に添加し、かつ混合物を分散ノズルを通じて、数秒ないし数分間で部分鹸化が進行する混合流路内に導く。
【００１４】
目的製品のマロン酸モノエチルカリウムは、固体の形で析出し、かつ反応終了後、場合によればこれも連続法により、通常の固／液分離、例えば吸引濾過、フィルタープレスまたは遠心分離により分離できる。低沸点溶剤、有利にはアルコールを用いる洗浄により、付着している過剰のマロン酸ジエチルエステルを除去する。マロン酸モノエチルカリウムを容易に濾過でき、かつ洗浄できる形で析出させることも本発明による方法のもう１つの特徴であり、これは同時に高い製品純度および比較的低い溶剤使用量に寄与する。濾液として得られる母液ならびに洗浄液は、部分鹸化により形成されるかもしくは水酸化カリウムを同伴しているアルコールならびに場合によれば追加して反応中に導入された溶剤の分離の後、および消費されたマロン酸ジエチルエステルの補充の後に、原料および反応媒体として本方法に再循環させる、すなわち新たに不連続法原料として使用されるか、または連続法に再循環させることもできる。アルコールおよび溶剤は、温和な条件下、すなわち減圧下および／または共沸混合物形成性の不活性共留剤を一緒に用いて分離できる。これにより、望ましくない副製品の生成を防止する。アルコールの留去を容易にする不活性共留剤の例としては、殊には脂肪族および／または芳香族炭化水素が挙げられ、これらは、反応終了後または反応の間またはその前でも加えることができる。
【００１５】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものもであり、その利用分野を制限するものではない。
【００１６】
【実施例】
実施例１−ＫＥＭの製造
９８％エタノール５００ｇ中のＫＯＨ１１１．１ｇ（９１重量％；１．８モル）の溶液を１５〜２０℃において約２時間以内に強く撹拌しながらＤＥＭ９００ｇ（５．６モル）に加える。撹拌は、毎分３００回転で駆動されているＫＰＧ攪拌機を用いて行う。生成する懸濁液を濾別する。吸引濾過器および水流真空を用いる濾過は、約３分間を要する。濾過ケークをエタノールを用いて十分に洗浄し、真空中で乾燥させる。ＫＥＭ２６１．９ｇが得られ、これはＫＯＨに対して理論値の８５．５％に相当する。ＤＫＭの含有率は０．３重量％である。これは、本実施例および以下の実施例において、イオンクロマトグラフィーにより測定した。
【００１７】
濾液および洗浄液から、蒸留により、低沸点物質を回収する。ボトム残留物は、過剰のＤＥＭならびに溶解残留物ならびに洗浄の際に再溶解したＫＥＭを含む。反応により消費されたＤＥＭを追加し、回収低沸点物質から調製した新たな追加ＫＯＨ溶液に加える。このようにして、多数の再循環の後に、ＫＥＭは、平均収率が理論値の約９５％、かつＤＫＭ平均含有率０．６重量％以下で得られる。
【００１８】
比較例１−マロン酸モノエチルカリウムの製造
実施例１と同様に操作するが、しかし、ＤＥＭ３２０．４ｇ（２．１モル）のみを装入し、かつＫＰＧ攪拌機を毎分５０回転で駆動する。ＫＥＭ２５２．５ｇが得られ、これは理論値の８２．６％に相当し、かつＤＫＭ含有率５重量％以上である。
【００１９】
実施例１および比較例２から、過剰のＤＥＭと良好な撹拌との組合せは、収率および製品品質を改善することが明らかである。
【００２０】
比較例２−マロン酸モノメチルカリウム（ＫＭＭ）の製造
ＫＯＨ１１１．６ｇ（１．８モル）をメタノール５００ｇ中に溶かし、溶液を２時間以内に室温においてマロン酸ジメチル２６４．２ｇ（２モル）に加える。その際、ＫＰＧ攪拌機を毎分５０回転で駆動する。これにより、反応懸濁液は、不十分に撹拌され、広い境界ゾーンがほとんど撹拌されないまま残る。引き続き、反応懸濁液を濾過し、濾過ケークをメタノールを用いて洗浄し、真空中で乾燥する。ＫＭＭ２１４．２ｇが得られ、これは収率が理論値の約７６％に相当し、かつＤＫＭ含有率０．２重量％以下である。
【００２１】
比較例３−マロン酸モノメチルカリウムの製造
比較例１と同様に操作するが、しかしＫＰＧ攪拌機を毎分２００回転で駆動すると、ＫＭＭ２１７．８ｇが得られ、これは理論値の約７７．５％に相当し、かつＤＫＭ含有率０．２重量％以下である。
【００２２】
比較例２および３から、ＫＭＭ製造の際に、撹拌の方法は収率および製品品質にいかなる影響も与えないことが明らかである。
【００２３】
比較例４−マロン酸モノエチルナトリウム（ＮａＭＥ）の製造
比較例１と同様に操作するが、しかしカセイカリ溶液の代わりに１２．６重量％カセイソーダ溶液４２９ｇ（ＮａＯＨ１．４モル）を用いる。ＮａＭＥ３９．０ｇが得られ、これは理論値の約１５．２％に相当し、かつマロン酸ジナトリウム（ＤＮａＭ）含有率１８．６重量％である。
【００２４】
この比較例は、ＤＥＭの過剰ならびに良好な撹拌は、ＮａＭＥの場合には、ＫＥＭの場合に得られたような収率および製品品質とはならないことを示している。
【００２５】
比較例５−マロン酸モノエチルカリウム（ＫＭＭ）の製造
ＫＯＨ２８．２ｇ（９１重量％；０．４６モル）を９８％エタノール５００ｍｌ中に溶かす。溶液を滴下して１時間以内にＫＰＧ攪拌機（毎分２５０回転）を用いて撹拌している９８％エタノール５００ｍｌ中のＤＥＭ１００．９ｇ（０．６３ミリモル）の溶液に加え、その際、温度を０℃に保持した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌し、析出する結晶を真空濾過（水流ポンプ真空）により分離し、９８％アルコールを用いて洗浄した。濾過には２．３時間を要した。ＫＥＭ５３．３ｇが得られ、理論値の６８．８％に相当し、かつＤＫＭ含有率０．１重量％であった。
【００２６】
この比較例は、ボックスら（上記文献）の実験条件が、著しく純粋なＫＥＭは生成するが、不満足な収率となり、さらに大量のエタノールを使用し、かつ長い濾過時間を要することを示している。