【手続補正書】
【提出日】平成28年12月5日(2016.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２１
【化５０２】
2016504303.tif 000001
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化５０３】
2016504303.tif 000002
から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ
【化４２９】
2016504303.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２
【化４３０】
2016504303.tif 000004
（式中、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｖｉ）式２２の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
【請求項５】
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９の化合物を、Ｒ４置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０（式中、各Ｒ４が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４３１】
2016504303.tif 000005
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０の前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、請求項４または５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化４３２】
2016504303.tif 000006
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の前記化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化４３３】
2016504303.tif 000007
ｘｘｉ）式１８の前記化合物を選択的に脱保護して、式１９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｘｉｉ）アルコールまたは任意選択的に置換されるＴＨＦの存在下で、式１５
【化４３４】
2016504303.tif 000008
の化合物を水素化して、式１６の前記化合物を生成する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｘ）式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３の化合物を生成する工程と；
【化４３５】
2016504303.tif 000009
ｘｉｖ）式１３の前記化合物を、式１５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｖｉｉｉ）式１１
【化４３６】
2016504303.tif 000010
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４３７】
2016504303.tif 000011
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４３８】
2016504303.tif 000012
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｉ）の前記酸化剤が、ｉＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含み、工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｉｖ）アルコールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、９９％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４３９】
2016504303.tif 000013
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４４０】
2016504303.tif 000014
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４４１】
2016504303.tif 000015
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｉｖ）のアルコールがメタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４４２】
2016504303.tif 000016
ｘｘｉｉｉ）式８の前記化合物を脱保護して、式９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式５
【化５１４】
2016504303.tif 000017
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物。
【請求項１８】
式５の前記化合物は、９８％のｅ．ｅ．、９８％以上の化学的純度、またはその両方を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式５
【化５０９】
2016504303.tif 000018
（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化５１０】
2016504303.tif 000019
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化５１１】
2016504303.tif 000020
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化５１２】
2016504303.tif 000021
ｌ）塩基性条件下で、式３の前記化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化５１３】
2016504303.tif 000022
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の前記化合物を生成する工程であって、
式５の前記化合物が、９８％以上の化学的純度および９８％以上のｅ．ｅ．を有する工程と
を含む方法。
【請求項２０】
式５の化合物は、式５ａ
【化４６０】
2016504303.tif 000023
の化合物である、請求項１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化３３】
2016504303.tif 000024
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化３４】
2016504303.tif 000025
ｘｘｉ）式１８の化合物を選択的に脱保護して、式１９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化８８】
2016504303.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化８９】
2016504303.tif 000027
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化９０】
2016504303.tif 000028
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化９１】
2016504303.tif 000029
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化９２】
2016504303.tif 000030
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化９３】
2016504303.tif 000031
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程と；
ｖｉｉｉ）式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
【化９４】
2016504303.tif 000032
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化９５】
2016504303.tif 000033
ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程と；
【化９６】
2016504303.tif 000034
ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程と；
【化９７】
2016504303.tif 000035
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの化合物を、ＴＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化９８】
2016504303.tif 000036
ｘｘｉ）式１８ａの化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程と；
【化９９】
2016504303.tif 000037
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化１００】
2016504303.tif 000038
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程と；
【化１０１】
2016504303.tif 000039
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａの化合物を生成する工程と；
【化１０２】
2016504303.tif 000040
ｘｖｉ）式２２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
本発明の別の態様は、式１３
【化１１５】
2016504303.tif 000041
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｘ）ＴＨＦおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式１２
【化１１６】
2016504303.tif 000042
の化合物を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させて、式１３の化合物を生成する工程であって、式１３の化合物が、約９７％以上の化学的純度および約９７％以上のｄ．ｅ．を有する工程を含む方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化４０１】
2016504303.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４０２】
2016504303.tif 000044
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５の化合物と反応させて、式１１（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４０３】
2016504303.tif 000045
ｉｉｉ）式１１の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目２）
工程ｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目４に記載の方法。
（項目６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４０４】
2016504303.tif 000046
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４０５】
2016504303.tif 000047
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４０６】
2016504303.tif 000048
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
式Ｉ
【化４０７】
2016504303.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２
【化４０８】
2016504303.tif 000050
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
ｉｘ）式１２の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１０）
式１１および１２の前記化合物中の−ＯＳｉ（Ｒ２）３基のそれぞれが、独立して、
【化４０９】
2016504303.tif 000051
から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
工程ｖｉｉｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４１０】
2016504303.tif 000052
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４１１】
2016504303.tif 000053
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式Ｉ
【化４１２】
2016504303.tif 000054
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化４１３】
2016504303.tif 000055
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；
ｘｉ）式１３の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１９）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
工程ｘ）の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４１４】
2016504303.tif 000056
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４１５】
2016504303.tif 000057
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４１６】
2016504303.tif 000058
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４１７】
2016504303.tif 000059
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４１８】
2016504303.tif 000060
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４１９】
2016504303.tif 000061
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
式Ｉ
【化４２０】
2016504303.tif 000062
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｉｉ）アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５の化合物を水素化して、式１６
【化４２１】
2016504303.tif 000063
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
ｘｉｉｉ）式１６の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目３１）
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化４２２】
2016504303.tif 000064
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；
ｘｉｖ）式１３の前記化合物を、式１５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４２３】
2016504303.tif 000065
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４２４】
2016504303.tif 000066
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４２５】
2016504303.tif 000067
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
工程ｉ）の前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４２６】
2016504303.tif 000068
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４２７】
2016504303.tif 000069
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４２８】
2016504303.tif 000070
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
式Ｉ
【化４２９】
2016504303.tif 000071
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２
【化４３０】
2016504303.tif 000072
（式中、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｖｉ）式２２の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目４３）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、ＣｕＩを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９の化合物を、Ｒ４置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０（式中、各Ｒ４が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４３１】
2016504303.tif 000073
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０の前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化４３２】
2016504303.tif 000074
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化４３３】
2016504303.tif 000075
ｘｘｉ）式１８の前記化合物を選択的に脱保護して、式１９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ｘｉｉ）アルコールまたは任意選択的に置換されるＴＨＦの存在下で、式１５
【化４３４】
2016504303.tif 000076
の化合物を水素化して、式１６の前記化合物を生成する工程をさらに含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ｘ）式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３の化合物を生成する工程と；
【化４３５】
2016504303.tif 000077
ｘｉｖ）式１３の前記化合物を、式１５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４３６】
2016504303.tif 000078
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４３７】
2016504303.tif 000079
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４３８】
2016504303.tif 000080
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
工程ｉ）の前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９９％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４３９】
2016504303.tif 000081
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４４０】
2016504303.tif 000082
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４４１】
2016504303.tif 000083
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４４２】
2016504303.tif 000084
ｘｘｉｉｉ）式８の前記化合物を脱保護して、式９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
式Ｉ
【化４４３】
2016504303.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４４４】
2016504303.tif 000086
ｘｘｉｉｉ）式８の前記化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程と、
【化４４５】
2016504303.tif 000087
ｘｘｉｖ）式９の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程とを含み、
工程ｘｘｉｉ）の前記塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムを含む方法。
（項目６２）
式Ｉ
【化４４６】
2016504303.tif 000088
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４４７】
2016504303.tif 000089
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化４４８】
2016504303.tif 000090
ｉｉｉ）式１１ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目６３）
工程ｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４４９】
2016504303.tif 000091
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４５０】
2016504303.tif 000092
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４５１】
2016504303.tif 000093
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目６２に記載の方法。
（項目７０）
式Ｉ
【化４５２】
2016504303.tif 000094
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａ
【化４５３】
2016504303.tif 000095
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
ｉｘ）式１２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目７１）
工程ｖｉｉｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４５４】
2016504303.tif 000096
の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４５５】
2016504303.tif 000097
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目７０に記載の方法。
（項目７４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
式Ｉ
【化４５６】
2016504303.tif 000098
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化４５７】
2016504303.tif 000099
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；
ｘｉ）式１３の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目７９）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
工程ｘ）の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４５８】
2016504303.tif 000100
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目７８に記載の方法。
（項目８３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４５９】
2016504303.tif 000101
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４６０】
2016504303.tif 000102
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４６１】
2016504303.tif 000103
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４６２】
2016504303.tif 000104
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４６３】
2016504303.tif 000105
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
式Ｉ
【化４６４】
2016504303.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｉｉ）メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａ
【化４６５】
2016504303.tif 000107
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｉｉｉ）式１６ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目８７）
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化４６６】
2016504303.tif 000108
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４６７】
2016504303.tif 000109
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４６８】
2016504303.tif 000110
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４６９】
2016504303.tif 000111
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４７０】
2016504303.tif 000112
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４７１】
2016504303.tif 000113
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４７２】
2016504303.tif 000114
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
式Ｉ
【化４７３】
2016504303.tif 000115
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａ
【化４７４】
2016504303.tif 000116
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｖｉ）式２２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目９２）
前記遷移金属触媒が、＋１酸化状態を有する銅をいずれも含む化合物または錯体を含む、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記遷移金属触媒が、ＣｕＩを含む、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化４７５】
2016504303.tif 000117
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９１に記載の方法。
（項目９５）
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
【化４７６】
2016504303.tif 000118
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの前記化合物を、ＴＢＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化４７７】
2016504303.tif 000119
ｘｘｉ）式１８ａの前記化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
ｘｉｉ）アルコール、任意選択的に置換されるＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａ
【化４７８】
2016504303.tif 000120
の化合物を水素化して、式１６ａの前記化合物を生成する工程をさらに含む、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化４７９】
2016504303.tif 000121
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４８０】
2016504303.tif 000122
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４８１】
2016504303.tif 000123
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４８２】
2016504303.tif 000124
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４８３】
2016504303.tif 000125
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４８４】
2016504303.tif 000126
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４８５】
2016504303.tif 000127
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７ａの化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８ａの化合物を生成する工程と；
【化４８６】
2016504303.tif 000128
ｘｘｉｉｉ）式８ａの前記化合物を脱保護して、式９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
式Ｉ
【化４８７】
2016504303.tif 000129
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４８８】
2016504303.tif 000130
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化４８９】
2016504303.tif 000131
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４９０】
2016504303.tif 000132
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４９１】
2016504303.tif 000133
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４９２】
2016504303.tif 000134
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と；
ｖｉｉｉ）式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
【化４９３】
2016504303.tif 000135
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化４９４】
2016504303.tif 000136
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程と；
【化４９５】
2016504303.tif 000137
ｘｉｉ）メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程と；
【化４９６】
2016504303.tif 000138
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの前記化合物を、ＴＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化４９７】
2016504303.tif 000139
ｘｘｉ）式１８ａの前記化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程と；
【化４９８】
2016504303.tif 000140
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化４９９】
2016504303.tif 000141
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程と；
【化５００】
2016504303.tif 000142
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａの化合物を生成する工程と；
【化５０１】
2016504303.tif 000143
ｘｖｉ）式２２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１０３）
ｘｘｉｖ）有機溶媒の存在下で、式Ｉの前記化合物を、ジエタノールアミンと反応させて、式Ｉの前記化合物のジエタノールアミン塩を生成する工程と
をさらに含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
式２１
【化５０２】
2016504303.tif 000144
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物。
（項目１０５）
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
前記−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化５０３】
2016504303.tif 000145
から選択される、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ１がメチルであり、前記−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化５０４】
2016504303.tif 000146
である、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０８）
式１ａ
【化５０５】
2016504303.tif 000147
の化合物。
（項目１０９）
式１の化合物を精製する方法であって、
【化５０６】
2016504303.tif 000148
ｘｘｘ）式１の化合物を、誘導体化剤と反応させて、ジクロロメタンまたはその混合物に実質的に不溶性の沈殿物を生成する工程と；
ｘｘｘｉ）前記沈殿物を収集し、アルコールを含む溶媒中で前記沈殿物を還流させて、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上のｅ．ｅ．を有する式１の前記化合物を生成する工程と
を含み；
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
（項目１１０）
前記誘導体化剤が、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドを含み、前記アルコールが、メタノールを含む、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
式９の化合物を精製する方法であって、
【化５０７】
2016504303.tif 000149
ｘｌ）式９（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて、式９Ａの化合物を含む沈殿物を生成する工程と；
【化５０８】
2016504303.tif 000150
ｘｌｉ）前記沈殿物を収集し、アルコールの存在下で、前記沈殿物を塩基で処理して、約９５％以上の化学的純度を有する式９の前記化合物を生成する工程とを含み；
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
（項目１１２）
ｘｌｉｉ）工程ｘｌｉ）の前記沈殿物を再結晶化させる工程をさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
式５
【化５０９】
2016504303.tif 000151
（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化５１０】
2016504303.tif 000152
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化５１１】
2016504303.tif 000153
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化５１２】
2016504303.tif 000154
ｌ）塩基性条件下で、式３の前記化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化５１３】
2016504303.tif 000155
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の前記化合物を生成する工程であって、
式５の前記化合物が、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上のｅ．ｅ．を有する工程と
を含む方法。
（項目１１４）
式５
【化５１４】
2016504303.tif 000156
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物。
（項目１１５）
式９ａ
【化５１５】
2016504303.tif 000157
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物。
（項目１１６）
式１３
【化５１６】
2016504303.tif 000158
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物。
（項目１１７）
式１３
【化５１７】
2016504303.tif 000159
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、
ｘ）ＴＨＦおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式１２
【化５１８】
2016504303.tif 000160
の化合物を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させて、式１３の化合物を生成する工程であって、式１３の前記化合物が、約９７％以上の化学的純度および約９７％以上のｄ．ｅ．を有する工程と
を含む方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化１５８】
2016504303.tif 000161
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化１５９】
2016504303.tif 000162
ｘｘｉ）式１８の化合物を選択的に脱保護して、式１９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
実施例１：（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３，５−ジニトロベンゾエート（１ａ）。
【化２６０】
2016504303.tif 000163
トリエチルアミン（８．５２ｇ／ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、窒素下で撹拌しながら、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−グリシドール１（５．００ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．０当量、９９．５％のｅｅ）の溶液に加えた。次に、反応物を３０℃まで温め、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（１６．３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液として２０分間にわたって滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応を、１０％の炭酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、さらに３０分間にわたって撹拌しながら室温に冷ました。２つの相を分離し、有機相を、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を、シリカゲルのプラグに通したろ過によって精製したところ、１４．６９ｇの白色の固体が得られ、これは、キラルＨＰＬＣによって９９．４％のｅ．ｅ．であることが示された。再結晶化（１８０ｍＬの３：２ｖ／ｖのヘプタン−ジクロロメタン）により、１１．５ｇ（６４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．４３（１００％の塩化メチレン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５−９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３、１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝２．６１、４．０７、６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、４．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）．ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ２）、５ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；移動相ヘプタン（８０％）：エタノール（２０％）；保持時間、２７．０分間、純度（１００．０％）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３５】
実施例１２：２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド（１０ｂ）。
【化２７０】
2016504303.tif 000164
酸化マンガン（ＩＶ）（８５．００ｇ、９７７．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のアルコール９ｂ（１７．４２４ｇ、９７．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で１６時間撹拌した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、ろ液を濃縮したところ、５３４ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡色の油（ｐａｌｅ  ｏｉｌ）として得られた。１０ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝５．９、１０．０、１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１．６、１０．１、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｑ，Ｊ＝１．７、１７．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．８、５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
実施例１４：（Ｒ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−２−イン−１−オン（１２ｂ）。
【化２７２】
2016504303.tif 000165
酸化マンガン（ＩＶ）（８６９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のアルコール１１ｃ（５４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で１６時間撹拌した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、ろ液を濃縮したところ、５３４ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡色の油として得られた。１２ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．６２（順相、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．１７、７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７８、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０−６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−５．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２７、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝５．８６、７．８１、１３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．