【手続補正書】
【提出日】平成29年1月23日(2017.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接第Ｘａ因子阻害剤で治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸が、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている修飾、および
ｂ）配列番号１における２３６位に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも１つの修飾を含有する第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
リバーロキサバンまたはアピキサバンで治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕまたはＴｈｒで置換されている第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
出血が少なくとも約５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％低減する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
それを必要とする対象におけるリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕまたはＴｈｒで置換されている第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
それを必要とする対象における直接第Ｘａ因子阻害剤の存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸が、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている修飾、および
ｂ）配列番号１における２３６位に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも１つの修飾を含有する第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
生産されるトロンビンの量が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、または５０倍増大する、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
それを必要とする対象において直接第Ｘａ因子阻害剤の存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸が、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている修飾、および
ｂ）配列番号１における２３６位に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている修飾からなる群から選択される少なくとも１つの修飾を含有する第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
それを必要とする対象においてリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕまたはＴｈｒで置換されている第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
凝血時間が少なくとも約５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％低減する、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
凝血時間の低減がプロトロンビン時間（ＰＴ）を用いて測定される、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記対象における前記ＰＴが、約２５秒、２４秒、２３秒、２２秒、２１秒、２０秒、１９秒、１８秒、１７秒、１６秒、１５秒、１４秒、１３秒、１２秒、１１秒、または１０秒である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象における国際標準化比（ＩＮＲ）が、約４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、または０．７である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＴが、ＦＸａ変異体の投与の１５分、２０分、３０分、４０分、４５分、５０分、６０分、７５分、または９０分後に決定される、請求項１０、１１、または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸が、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている修飾、および
ｂ）配列番号１における２３６位に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも１つの修飾を含有する第Ｘａ因子変異体を含む医薬組成物であって、前記第Ｘａ因子変異体が、直接第Ｘａ因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも１００分の１の血漿濃度で直接第Ｘａ因子阻害剤の影響を無効にする、医薬組成物。
【請求項１５】
配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕまたはＴｈｒで置換されている第Ｘａ因子変異体を含む医薬組成物であって、第Ｘａ因子変異体が、リバーロキサバンまたはアピキサバンの血漿濃度の少なくとも１００分の１の血漿濃度でリバーロキサバンまたはアピキサバンの影響を無効にする、医薬組成物。
【請求項１６】
急性大量出血を有する対象におけるＦＸａ阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、
ａ）配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸が、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、またはＧｌｙで置換されている修飾、および
ｂ）配列番号１における２３６位に対応する位置のアミノ酸が、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＧｌｙで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも１つの修飾を含有する第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
急性大量出血を有する対象におけるＦＸａ阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、配列番号１における２３５位に対応する位置のアミノ酸がＬｅｕまたはＴｈｒで置換されている第Ｘａ因子変異体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
後天的な凝固障害が、直接第Ｘａ因子阻害剤であるリバーロキサバンまたはアピキサバンを用いることによるＦＸａ因子阻害療法に起因するものである、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第Ｘａ因子変異体が、０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１から５ｍｇ／ｋｇ、０．００１から０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００１から０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０１から５ｍｇ／ｋｇ、または０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第Ｘａ因子変異体が、０．０００３から３００ｎＭ、０．００３から３００ｎＭ、０．０３から３００ｎＭ、０．００３から３０ｎＭ、０．０３から３０ｎＭ、または０．３から３ｎＭの血清濃度に達するように投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第Ｘａ因子変異体が、直接第Ｘａ因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも１０分の１、少なくとも２５分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも２５０分の１、少なくとも５００分の１、少なくとも１，０００分の１、少なくとも２，５００分の１、少なくとも５，０００分の１、または少なくとも１０，０００分の１の血漿濃度で、直接第Ｘａ因子阻害剤の影響を無効にする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第Ｘａ因子変異体が、直接第Ｘａ因子阻害剤の血漿濃度に０．１ｘ１０−４から１０００ｘ１０−４、４ｘ１０−４から４０ｘ１０−４、または２０ｘ１０−４から２００ｘ１０−４の範囲にわたる変換係数をかけることによって計算される血漿濃度で、直接第Ｘａ因子阻害剤の効果を無効にするものである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第Ｘａ因子変異体が、直接第Ｘａ因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも１００分の１の血漿濃度で直接第Ｘａ因子阻害剤の影響を無効にする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
第Ｘａ因子変異体が、計画的な外科手術の前、損傷の後、または直接第Ｘａ因子阻害剤の過剰投薬の後に投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
第Ｘａ因子変異体が２回以上投与される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つのさらなる凝固促進剤が投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
凝固促進剤が、異なる第Ｘａ因子変異体、第ＩＸ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩａ因子、ＦＥＩＢＡ、およびプロトロンビン複合体濃縮物（ＰＣＣ）からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
直接ＦＸａ阻害剤の血漿濃度が治療量を超える量である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
直接ＦＸａ阻害剤がリバーロキサバンであり、リバーロキサバンの血漿濃度が、少なくとも約１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、または８００ｎＭである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
直接ＦＸａ阻害剤がアピキサバンであり、アピキサバンの血漿濃度が、少なくとも約５０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、２００ｎＭ、２５０ｎＭ、３００ｎＭ、３５０ｎＭ、または４００ｎＭである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。