(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の３−クロロ−α−ブロモスチレン。
【化１】
0003569877.tif 000012
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
0003569877.tif 000013
（上記式中、Ｒ1 は塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数１〜１０のアルコキシル基を示す）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体に金属マグネシウムを反応させて、下記一般式（３）
【化３】
0003569877.tif 000014
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるグリニャール試薬を得、次いで当該グリニャール試薬をホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドと反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化４】
0003569877.tif 000015
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法。
【請求項３】
請求項１記載の３−クロロ−α−ブロモスチレンに金属マグネシウムを反応させて、下記式（５）
【化５】
0003569877.tif 000016
のグリニャール試薬を得、次いで当該グリニャール試薬をホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドと反応させることを特徴とする下記式（６）
【化６】
0003569877.tif 000017
の３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの製造法。
【請求項４】
下記一般式（７）
【化７】
0003569877.tif 000018
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α，β−ジブロモエチルベンゼン誘導体に塩基を作用させることを特徴とする下記一般式（２）
【化８】
0003569877.tif 000019
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体の製造法。
【請求項５】
下記一般式（８）
【化９】
0003569877.tif 000020
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α，α−ジブロモエチルベンゼン誘導体に塩基を作用させることを特徴とする下記一般式（２）
【化１０】
0003569877.tif 000021
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体の製造法。
【請求項６】
下記式（１０）
【化１３】
0003569877.tif 000022
の３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼンに塩基を作用させることを特徴とする下記式（１）
【化１４】
0003569877.tif 000023
の３−クロロ−α−ブロモスチレンの製造法。
【請求項７】
下記式（１１）
【化１５】
0003569877.tif 000024
の３−クロロ−α，α−ジブロモエチルベンゼンに塩基を作用させることを特徴とする下記式（１）
【化１６】
0003569877.tif 000025
の３−クロロ−α−ブロモスチレンの製造法。
【請求項８】
下記式（１２）
【化１７】
0003569877.tif 000026
の３−クロロ−アセトフェノンに三臭化リンを作用させることを特徴とする下記式（１）
【化１８】
0003569877.tif 000027
の３−クロロ−α−ブロモスチレンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬、農薬の中間体、特に除草剤の中間体として有用なｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体、それらの中で特に３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンは、特開平２−３０４０４３号公報に記載されている除草剤の中間体として有用な化合物である。
従来、３−クロロ−（α−ヒドロキシメチル）スチレンの製造法としては、テトラヒドロフラン中、１，３−ジクロロベンゼンとマグネシウムからグリニャール試薬を得、当該グリニャール試薬をさらにプロパルギルアルコールと、触媒量のヨウ化銅存在下反応させる製造法が知られている。
しかしながら、上記製造法は収率が６０％程度と低く、プロパルギルアルコールに対し２当量以上のグリニャール試薬が必要であるといった問題点があった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体に金属マグネシウムを反応させてグリニヤール試薬とした後にホルムアルデヒド類を反応させることにより高収率でｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記式（１）の３−クロロ−α−ブロモスチレン
【０００４】
【化１９】
0003569877.tif 000002
【０００５】
および下記一般式（２）
【０００６】
【化２０】
0003569877.tif 000003
（上記式中、Ｒ1 は塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基を示す）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体に金属マグネシウムを反応させて、下記一般式（３）
【０００７】
【化２１】
0003569877.tif 000004
【０００８】
（上記＼式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるグリニャール試薬を得、次いで当該グリニャール試薬をホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドと反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【０００９】
【化２２】
0003569877.tif 000005
【００１０】
（上記式中、Ｒ1 は式（２）の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法、および上記反応で出発原料として用いられる下記式（２）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体の製造法に存する。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
上記一般式（２）、（３）および（４）において、Ｒ1 は塩素原子；フッ素原子；トリフロオロメチル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、iso-プロピル基、tert- ブチル基等の直鎖状またはこれらの基を側鎖に有する分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso-プロポキシ基、tert- ブトキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す。これらの中でＲ1 としては塩素原子が最も好ましい。
本発明では、下記一般式（２）
【００１２】
【化２３】
0003569877.tif 000006
【００１３】
（上記式中、Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体に対し、常法に従って金属マグネシウムを反応させて、下記一般式（３）
【００１４】
【化２４】
0003569877.tif 000007
【００１５】
（上記式中、Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるグリニャール試薬を得、次いで当該グリニャール試薬をホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドと反応させることにより、下記一般式（４）
【００１６】
【化２５】
0003569877.tif 000008
【００１７】
（上記式中、Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体を製造する。
【００１８】
本発明のｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法において、金属マグネシウムはｍ−置換−α−ブロモスチレンに対し、通常５０〜１５０モル％、好ましくは８０〜１２０モル％用いる。
反応は、通常溶媒を用いて行われ、用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒が好適である。溶媒の使用量は、上記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレンに対して、通常１〜１００倍量（重量）、好ましくは１〜１５倍量である。
【００１９】
本反応では、前記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレンをエーテル系溶媒とマグネシウムの混合物中に徐々に滴下し、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃で、滴下終了後５分〜２時間、マグネシウムと反応させる。反応の際、少量のヨウ素、ジブロムエタン等を共存させてもよい。
反応終了後、室温で放置して反応を完結させた後、次いで得られたグリニャール試薬に
ホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドを加え反応させる。ホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドの使用量は特に制限されるものではないが、前記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレンに対して、５０〜２００モル％用いるのが良い。グリニャール試薬とホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドとの反応における反応温度は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃の範囲で実施される。
反応終了後、反応液を酸性とし、有機溶媒と接触させ抽出を行い、蒸留、カラムクロマトグラフィー等を行うことにより、ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレンを容易に単離精製することができる。使用できる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００２０】
本発明のｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレンの製造法において、原料として使用される、前記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体は、例えば、以下の３種の工業的に有利な方法によって容易に製造することができる。
すなわち、下記一般式（７）
【００２１】
【化２６】
0003569877.tif 000009
【００２２】
（Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α，β−ジブロモエチルベンゼン誘導体に塩基を作用させることにより、前記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体を製造することができる。この脱臭化水素反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基および、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５・４・０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。反応に用いられる溶媒には特に制限は無く、無溶媒あるいはヘキサン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が用いられる。脱臭化水素反応は通常０〜１２０℃で、５〜２時間行われる。
【００２３】
なお、上記一般式（７）のｍ−置換−α，β−ジブロモエチルベンゼン誘導体は、ｍ−置換−スチレン誘導体に臭素を反応させることにより、容易に製造することができる。
また、下記一般式（８）
【００２４】
【化２７】
0003569877.tif 000010
【００２５】
（Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−α，α−ジブロモエチル
ベンゼン誘導体に塩基を作用させることにより式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体を製造することができる。この脱臭化水素反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基および、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。反応に用いられる溶媒に特に制限はなく、無溶媒あるいはヘキサン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が用いられる。本反応は、通常０〜１２０℃で、５分〜２時間行われる。
【００２６】
なお、上記一般式（８）のｍ−置換−α，α−ジブロモエチルベンゼン誘導体は、ｍ−置換−エチルベンゼン誘導体に適当なラジカル開始剤の存在下（例えば、光照射あるいは触媒量の過酸化物存在下）で臭素を反応させることにより、容易に製造することができる。
さらに、下記式（９）
【００２７】
【化２８】
0003569877.tif 000011
【００２８】
（Ｒ1 は前記の定義と同一の意義を有す）で表されるｍ−置換−アセトフェノン誘導体に三臭化リンを作用させることにより式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体を製造することができる。この反応は、無溶媒あるいは有機酸溶媒下で行われ、使用される有機酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸等が用いられる。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、通常０〜１００倍量（重量）、好ましくは０〜１０倍量がとする。本反応に用いられる三臭化リンの使用量は、式（９）のｍ−置換−アセトフェノン誘導体に対し、通常５０〜２０００モル％、好ましくは８０〜１０００モル％が適当である。反応は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃の範囲で、３０分〜５時間程度行う。
【００２９】
ここで、前記一般式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体においてＲ1 が塩素原子である化合物，ずなわち３−クロロ−α−ブロモスチレンは新規化合物であり、上記と同様の方法により製造することができる。
以上の３つの方法によって製造された式（２）のｍ−置換−α−ブロモスチレン誘導体は、いずれも常法にて後処理を行い、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等を行うことにより、容易に単離、精製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１  ３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの合成
マグネシウム０．４４ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に少量のヨウ素を加え、次いで３−クロロ−α−ブロモスチレン４．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を、２０℃で５分間かけて滴下した。滴下終了後、２０℃で１時間撹拌した後、氷浴で冷却した反応混合物中にホルムアルデヒド約０．８ｇを吹き込み、そのまま１時間さらに撹拌した。反応混合物を氷冷下、１０％塩酸水５０ｍｌを加えて酸性とし、氷冷下さらに３０分間撹拌した後、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製したところ、３−クロロ−（α−ヒドロキシメチル）スチレン３．５ｇを得た。その収率は３−クロロ−α−ブロモスチレンに対し８０．０％であった。
【００３１】
比較例１  ３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの合成
テトラヒドロフラン８５ｍｌ、マグネシウム８．２ｇの混合物中に１，３−ジクロロベンゼン５ｇと、少量のヨウ素を加えた。反応が始まり次第、１，３−ジクロロベンゼン４５ｇを内温を６０〜６５℃に保ちながらプロパルギルアルコール９．５ｇを滴下した。６０℃にて３０分間反応した後、氷冷下、塩酸水を加えて反応系を酸性にし、室温にて３０分間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。得られた残渣を蒸留にて生成したところ、３−クロロ−（α−ヒドロキシメチル）スチレン１７．１ｇを得た。その収率はプロパルギルアルコールに対し５９．７％であった。
【００３２】
実施例２  ３−クロロ−α−ブロモスチレンの合成
３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼン２０ｇに水酸化カリウム２０ｇのエタノール溶液２００ｍｌを室温で滴下し、滴下終了後、さらに室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷水３００ｍｌに注ぎ、エーテル２００ｍｌで抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮したところ、３−クロロ−α−ブロモスチレン３．５ｇを得た。
【００３３】
実施例３  ３−クロロ−α−ブロモスチレンの合成
３−クロロ−α，α−ジブロモエチルベンゼン２０ｇに水酸化カリウム２０ｇのエタノール溶液２００ｍｌを室温で滴下し、滴下終了後、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷水３００ｍｌに注ぎ、エーテル２００ｍｌで抽出を行い、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮したところ、３−クロロ−α−ブロモスチレン３．５ｇを得た。
【００３４】
実施例４  ３−クロロ−α−ブロモスチレンの合成
３−クロロアセトフェノン２０ｇと酢酸１００ｍｌの溶液に三臭化リン１００ｇを室温で加え、次いで７０℃に昇温し、３時間反応させた。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析、定量したところ、３−クロロ−α−ブロモスチレンが３５％（３−クロロアセトフェノンに対する収率として）生成していた。
【００３５】
実施例５  ３−クロロ−α−ブロモスチレンの合成
３−クロロアセトフェノン２０ｇと酢酸１００ｍｌの溶液に三臭化リン１００ｇを室温で加え、次いで１５０℃に昇温し、６時間反応させた。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析、定量したところ、３−クロロ−α−ブロモスチレンが３５％（３−クロロアセトフェノンに対する収率として）生成していた。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の３−クロロ−α−ブロモスチレンは除草剤等の中間体として有用であり、また本発明の製造法によれば、ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレンを高収率で容易に得ることができ、本発明の工業的価値は高い。