【手続補正書】
【提出日】平成29年6月1日(2017.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨吸収の抑制を必要とするヒト対象における骨吸収を抑制するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、組成物。
【請求項２】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
骨吸収の抑制を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨粗鬆症または骨減少症を患っているヒト男性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
骨代謝回転の抑制を必要とするヒト対象における骨代謝回転を抑制するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における（ｉ）骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させ、かつ（ｉｉ）骨形成の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、組成物。
【請求項６】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
骨形成の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）を含む、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
骨塩密度（ＢＭＤ）の増加を必要とするヒト対象における骨塩密度を増加させるための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１％増加させるのに有効である、組成物。
【請求項１０】
前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記量が前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、請求項９または請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
骨塩密度の増加を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨減少症または骨粗鬆症を患っているヒト男性である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒト対象における骨関連障害を治療するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させ、かつ／あるいは前記対象におけるＢＭＤを少なくとも約１％増加させるのに有効である、組成物。
【請求項１４】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、５〜２０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、１２．５〜２５ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、２５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、または少なくとも１年間投与されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記対象がヒト男性である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記男性が、約４００ｎｇ／ｄｌ未満または約３００ｎｇ／ｄｌ未満のテストステロンレベルを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記男性が二次性腺機能低下症男性である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ヒト男性が少なくとも５０歳のヒト男性である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ヒト男性が少なくとも６０歳のヒト男性である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デセチルクロミフェンからなる群から選択されるトランス−クロミフェンの類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩を含み、０ｗ／ｗ％のシス−クロミフェンを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物がトランス−クロミフェンクエン酸塩を含む、請求項２３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書に記載される方法に従ってトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、所望の結果を達成するのに十分な期間投与される。一態様において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、またはさらに少なくとも２年間、３年間、４年間、または５年間投与される。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、骨吸収の１つ以上のマーカー（例えば、ＣＴＸ）のレベルは、その患者群における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間もしくはそれ以上の間、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上減少する。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、Ｐ１ＮＰ等の骨形成の１つ以上のマーカーのレベルは、その患者群における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間もしくはそれ以上の間、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれ以上減少する。例として、治療の開始から３か月後、骨吸収マーカーまたは骨形成マーカーのレベルは、その患者集団における前治療レベルと比較して、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％減少する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
骨吸収の抑制を必要とするヒト対象における骨吸収を抑制するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、前記方法。
（項目２）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ）を含む、項目１に記載の前記方法。
（項目３）
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効である、項目１または項目２に記載の前記方法。
（項目４）
骨吸収の抑制を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨粗鬆症または骨減少症を患っているヒト男性である、項目１〜３のいずれかに記載の前記方法。
（項目５）
骨代謝回転の抑制を必要とするヒト対象における骨代謝回転を抑制するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における（ｉ）骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させ、かつ（ｉｉ）骨形成の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、前記方法。
（項目６）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、項目５に記載の前記方法。
（項目７）
骨形成の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）を含む、項目５または６に記載の前記方法。
（項目８）
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、項目５〜７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９）
骨塩密度（ＢＭＤ）の増加を必要とするヒト対象における骨塩密度を増加させるための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１％増加させるのに有効である、前記方法。
（項目１０）
前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である、項目９に記載の前記方法。
（項目１１）
前記量が前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、項目９または項目１０に記載の前記方法。
（項目１２）
骨塩密度の増加を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨減少症または骨粗鬆症を患っているヒト男性である、項目９〜１１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１３）
ヒト対象における骨関連障害を治療するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させ、かつ／あるいは前記対象におけるＢＭＤを少なくとも約１％増加させるのに有効である、前記方法。
（項目１４）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、項目１３に記載の前記方法。
（項目１５）
前記組成物が、５〜２０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれかに記載の前記方法。
（項目１６）
前記組成物が、１２．５〜２５ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１７）
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１８）
前記組成物が、２５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１７に記載の前記方法。
（項目１９）
前記組成物が毎日投与される、項目１〜１８のいずれかに記載の前記方法。
（項目２０）
前記組成物が、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、または少なくとも１年間投与される、項目１〜１９のいずれかに記載の前記方法。
（項目２１）
前記対象がヒト男性である、項目１〜２０のいずれかに記載の前記方法。
（項目２２）
前記男性が、約４００ｎｇ／ｄｌ未満または約３００ｎｇ／ｄｌ未満のテストステロンレベルを有する、項目２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記男性が二次性腺機能低下症男性である、項目２２に記載の前記方法。
（項目２４）
前記ヒト男性が少なくとも５０歳のヒト男性である、項目２１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２５）
前記ヒト男性が少なくとも６０歳のヒト男性である、項目２４に記載の前記方法。
（項目２６）
前記組成物が、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デセチルクロミフェンからなる群から選択されるトランス−クロミフェンの類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２５のいずれかに記載の前記方法。
（項目２７）
前記組成物が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩を含み、０ｗ／ｗ％のシス−クロミフェンを含む、項目１〜２６のいずれかに記載の前記方法。
（項目２８）
前記組成物がトランス−クロミフェンクエン酸塩を含む、項目２３に記載の前記方法。