(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
0003569550.tif 000078
(式中、Ａは
【化２】
0003569550.tif 000079
ＸはＯまたはＳ;
Ｒ１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−ＣＨ２−炭素数３〜６のシクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２−チエニルおよび−ＣＨ２−チアゾリルからなる群から選ばれるか、またはＲ１とＲ１２はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数５のシクロアルキルを形成;
Ｒ２は水素または
【化３】
0003569550.tif 000080
Ｒ３は、水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
Ｒ６は炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；
mは０または１;
ＹはＣＨ２またはＯ、但し、mが１のときのみ、ＹはＯ;
nは１または２;および
rは０または１である)
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素;
Ｒ１がベンジル、シクロプロピルメチル、または炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；
Ｒ１２が水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素または
【化９】
0003569550.tif 000081
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳ; ＹがＣＨ２; nが２; mが１; rが０または１; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル、またはイソブチル; およびＲ１２が水素; または
ＸがＳ; ＹがＣＨ２; nが１; mが１; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル; およびＲ１２が水素; または
ＸがＳ; ＹがＣＨ２; nが２; mが０; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル、シクロプロピルメチル、n−ブチル、イソブチル、n−プロピル、または−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３; およびＲ１２が水素; または
ＸがＯ; ＹがＣＨ２; nが２; mが１; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル; およびＲ１２が水素; または
ＸがＯ; ＹがＣＨ２; nが２; mが０; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル; およびＲ１２が水素; または
ＸがＯ; ＹがＯ; nが２; mが１; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル; およびＲ１２が水素; または
ＸがＳ; ＹがＯ; nが２; mが１; rが０; Ｒ２が水素; Ｒ１がベンジル; およびＲ１２が水素
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸１,１−ジメチルエチルアミン塩;
[４Ｓ−[４α(Ｓ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[３Ｒ−[３α(Ｓ＊),６α,９aβ]]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアジン−６−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(３−シクロプロピル−２−メルカプト−１−オキソプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソヘキシル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−４,４−ジメチル−１−オキソペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸;
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸;
または
[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式:
【化１０】
0003569550.tif 000082
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
式:
【化１２】
0003569550.tif 000083
(式中、ＸはＯまたはＳ;
nは１または２;
mは０または１;
ＹはＣＨ２またはＯ、但し、mが１のときのみ、ＹはＯ;および
Ｒ３は水素または炭素数１〜４の低級アルキルであって、ＸがＯおよびnが１のとき、mが０およびＹがＣＨ２の場合を除く)
で示される化合物、またはその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、
式:
【化１５】
0003569550.tif 000084
のアシルメルカプト側鎖化合物またはその活性体を、カップリング試薬の存在下、式:
【化１６】
0003569550.tif 000085
のアミンとカップリング反応させ（上記式中、Ｘ，Ｙ，m, n, Ｒ３，Ｒ６，r，Ｒ１およびＲ１２は請求項１の記載と同意義）、次いで必要に応じて式:
【化１７】
0003569550.tif 000086
のアシル基を脱離し、さらに必要に応じてカルボン酸エステル基（Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルキルの場合）をカルボン酸基（Ｒ３が水素の場合）に変換することを特徴とする製造法。
【請求項９】
式:
【化２８】
0003569550.tif 000087
(式中、ＸはＯまたはＳ;
nは１または２;
mは０または１;
ＹはＣＨ２またはＯ、但し、mが１のときのみ、ＹはＯ; および
Ｒ３は酸保護基であって、ＸがＯおよびnが１のとき、mが０およびＹがＣＨ２の場合を除く)
の化合物の製造法であって、
a)  式:
【化２９】
0003569550.tif 000088
のアミノ酸を、式:
【化３０】
0003569550.tif 000089
のアミノ酸エステルと反応させて、式:
【化３１】
0003569550.tif 000090
のジペプチドを得(上記式中、Ｐ１はアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ２はヒドロキシまたはメルカプト保護基である)、
b)  工程(a)の生成物からＰ２保護基を選択的に脱離し、
c)  工程(b)の生成物を環化して、式:
【化３２】
0003569550.tif 000091
を得、次いで
d)  工程(c)の生成物のＰ１保護基を脱離する
ことを特徴とする製造法。
【請求項１０】
ＸがＳ; nが１または２; ＹがＣＨ２; およびmが０または１であって、
a)  式:
【化３３】
0003569550.tif 000092
のアミノ酸を、式:
【化３４】
0003569550.tif 000093
のアミノ酸エステルとカップリング反応させて、式:
【化３５】
0003569550.tif 000094
のジペプチドを得(上記式中、Ｐ１はアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ２はヒドロキシ保護基である)、
b)  工程(a)の生成物からＰ２保護基を選択的に脱離して、対応するヒドロキシ化合物を得、
c)  工程(b)のヒドロキシ化合物を式:
【化３６】
0003569550.tif 000095
のメルカプタンに変換し、
d)  工程(c)のメルカプタンを環化して、式:
【化３７】
0003569550.tif 000096
を得、次いで
e)  工程(d)の生成物から、Ｐ１保護基を脱離する
ことから成る請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
ＸがＳ; nが２; ＹがＯ; およびmが１であって、
a)  式:
【化３８】
0003569550.tif 000097
のアミノ酸を、式:
【化３９】
0003569550.tif 000098
のアミノ酸エステルとカップリング反応させて、式:
【化４０】
0003569550.tif 000099
のジペプチドを得(上記式中、Ｐ１はアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ２はヒドロキシ保護基である)、
b)  工程(a)の生成物からＰ２保護基を選択的に脱離して、対応するヒドロキシ化合物を得、
c)  工程(b)のヒドロキシ化合物を式:
【化４１】
0003569550.tif 000100
のメルカプタンに変換し、
d)  工程(c)のメルカプタンを環化して、式:
【化４２】
0003569550.tif 000101
を得、次いで
e)  工程(d)の生成物からＰ１保護基を脱離する
ことから成る請求項９に記載の製造法。
【請求項１２】
式:
【化４３】
0003569550.tif 000102
(式中、ＸはＯまたはＳ;
nは１または２;
mは０または１; および
Ｒ３は酸保護基である)
の化合物の製造法であって、
a)  式:
【化４４】
0003569550.tif 000103
のアミノ酸を、式:
【化４５】
0003569550.tif 000104
のヒドロキシアミノ酸エステルとカップリング反応させて、式:
【化４６】
0003569550.tif 000105
のジペプチドを得(上記式中、Ｐ１はアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ２はヒドロキシまたはメルカプト保護基である)、
b)  工程(a)のヒドロキシ生成物を酸化して、式:
【化４７】
0003569550.tif 000106
のアルデヒドとし、
c)  工程(b)のアルデヒドからＰ２保護基を選択的に脱離し、
d)  工程(c)の生成物を環化して、式:
【化４８】
0003569550.tif 000107
を得、次いで
e)  工程(d)の生成物のＰ１保護基を脱離する
ことを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は縮合二環式環含有化合物およびその製造法に関する。更に詳しくは、本発明はアンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用な縮合二環式環を含有する新規化合物に関し、またこれら新規化合物の幾つかは、中性エンドペプチダーゼ抑制活性をも有する。また本発明は、かかる新規な選択的または二元作用抑制剤化合物を含有する医薬組成物および該医薬組成物の使用方法にも関係する。さらに本発明は、当該新規化合物の製造法、並びに新規中間体およびその製造法に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】
本発明の新規縮合二環式抑制剤化合物には、下記式Ｉで示される化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩が包含される。
【化６２】
0003569550.tif 000002
（式中、Ａは
【化６３】
0003569550.tif 000003
【化６４】
0003569550.tif 000004
ＸはＯまたはＳ−（Ｏ）ｔ；
Ｒ１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール−アルキレン−からなる群から選ばれるか、またはＲ１とＲ１２はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロアルキル環またはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成；
Ｒ２は水素、
【化６５】
0003569550.tif 000005
またはＲ１１−Ｓ−；
Ｒ３，Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（ＣＨ２）ｐ−、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−、
【化６６】
0003569550.tif 000006
からなる群から選ばれる；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、置換アルキル、アリール−（ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−；
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、アリール−（ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−；
Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキル、またはフェニル；
Ｒ９は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはフェニル；
Ｒ１０は低級アルキルまたはアリール−（ＣＨ２）ｐ−；
Ｒ１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、アリール−（ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（ＣＨ２）ｐ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−、または対称ジルスルフィドを形成する−Ｓ−Ｒ１１、ここでＲ１１は
【化６７】
0003569550.tif 000007
ｍは０または１；
ＹはＣＨ２、Ｓ−（Ｏ）ｔ  またはＯ、但し、ｍが１のときのみ、ＹはＳ−（Ｏ）ｔまたはＯ；
ｎは１または２；
ｐは０または１〜６の整数；
ｑは０または１〜３の整数；
ｒは０または１；  および
ｔは０、１または２である）
但し、上記化合物（Ｉ）にあって、本発明は、
Ａが
【化１３５】
0003569550.tif 000008
ＸがＯまたはＳ；
Ｒ１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−ＣＨ２−炭素数３〜６のシクロアルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２−チエニルおよび−ＣＨ２−チアゾリルからなる群から選ばれるか、またはＲ１とＲ１２がそれらが結合する炭素と共に合して炭素数５のシクロアルキルを形成；
Ｒ２が水素または
【化１３６】
0003569550.tif 000009
Ｒ３が水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
Ｒ６が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；
ｍが０または１；
ＹがＣＨ２またはＯ、但し、ｍが１のときのみ、ＹはＯ；
ｎが１または２；および
ｒが０または１である
場合の化合物のみを対象とする。
【０００３】
本明細書において用いる各種語句の定義は、以下の通りである。
「アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を指称する。「低級アルキル」とは、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ上記アルキルの好ましい小群である。
「置換アルキル」とは、少なくとも１個、好ましくは１、２または３個の水素がヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置換された、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖を指称する。
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環基を指称し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが最も好ましい。
【０００４】
「アルケニル」とは、１または２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称する。好ましいアルケニル基は、１つの二重結合を有する炭素数３〜５の直鎖基である。
「置換アルケニル」とは、水素がヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、またはカルボキシで置換された、１または２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称する。
「アルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を指称し、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、
【化６８】
0003569550.tif 000010
等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指称する。「置換アリール」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、−ＮＨ（低級アルキル）または−Ｎ（低級アルキル）２から選ばれる１つの置換基を有するフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、並びにメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基を有するジおよびトリ置換のフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指称する。
【０００５】
「ヘテロアリール」とは、１または２個のＯおよびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を含有する（但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下）、５員または６員の不飽和環基を指称する。ヘテロアリール環は、有効炭素または窒素原子を介して結合する。好ましいヘテロアリール基としては、２−、３−または４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２−および３−チエニル、２−および３−フリルが包含される。またヘテロアリールは、上述のＯ、Ｓ、Ｎ原子を含有する５員または６員環がベンゼンまたはピリジル環に縮合した二環式環基をも包含する。好ましい二環式環基は、２−および３−インドリル、４−および５−キノリニルである。モノまたは二環式ヘテロアリール環は、有効炭素において低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルで別途置換されていてもよい。さらに、モノまたは二環式環が有効Ｎ原子を有する場合、かかるＮ原子はＮ−保護基、たとえば
【化６９】
0003569550.tif 000011
、２，４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルで置換することができる。
【０００６】
Ａが
【化７０】
0003569550.tif 000012
、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ２、ＯまたはＳである化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化７１】
0003569550.tif 000013
のアシルメルカプト側鎖化合物（ＩＩ）を、式：
【化７２】
0003569550.tif 000014
の縮合二環式環化合物（アミン）（ＩＩＩ）とカップリング反応させて、式：
【化７３】
0003569550.tif 000015
の生成物（ＩＶ）を得る（上記式中、Ｒ３は水素または酸保護基、たとえばメチル、エチル、ｔ−ブチル、またはベンジルである）。上記反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬の存在下で行うことができる。別法として、式ＩＩのアシルメルカプトカルボン酸は、カップリング反応に先立ち、活性体、たとえば酸クロリド、混合無水物、対称無水物、活性化エステル等に変換することができる。
【０００７】
式ＩＶの生成物は公知の方法で、Ｒ２が水素およびＲ３が水素である式Ｉのメルカプタン生成物に変換することができる。たとえば、Ｒ６がメチルおよびＲ３がメチルまたはエチルのとき、メタノール性水酸化ナトリウム、次いで水性酸による処理によって、Ｒ２およびＲ３が水素の生成物が得られる。
【０００８】
Ｒ２が水素である式Ｉの生成物を、式：
【化７４】
0003569550.tif 000016
（式中、ハロはＦ、ＣｌまたはＢｒである）
のアシルハライド（Ｖ）で、または式：
【化７５】
0003569550.tif 000017
の無水物（ＶＩ）でアシル化することにより、Ｒ２が
【化７６】
0003569550.tif 000018
の式Ｉの生成物を得ることができる。
【０００９】
Ｒ２が−Ｓ−Ｒ１１およびＲ１１がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、アリール−（ＣＨ２）ｐ−、置換アリール−（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ｐ−である式Ｉの生成物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、Ｒ２が水素の式Ｉの生成物を水性アルコール溶媒中、式：
（ＶＩＩ）      Ｈ３Ｃ−ＳＯ２−Ｓ−Ｒ１１
のスルホニル化合物（ＶＩＩ）と反応させて、所望生成物を得る。式ＶＩＩの化合物は、文献で知られているか、あるいは公知の方法で製造することができる［たとえばスミスらの「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１４、７６６〜７７１頁、１９７５年）参照］。
【００１０】
Ｒ２がＳＨである式Ｉの生成物は、Ｒ２が水素である式Ｉの生成物を、Ｒ１１がトリフェニルメチルまたはトリアルキルシリルである式ＶＩＩの化合物と反応させた後、酸性条件下でトリフェニルメチルまたはトリアルキルシリル基を脱離することによって製造することができる。
式Ｉの対称ジスルフィド生成物は、Ｒ２が水素である式Ｉの生成物を、公知の操作に従い、ヨウ素で直接酸化することにより製造することができる［たとえばオンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１０５７７６参照］。
Ｒ１２が水素である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖化合物は、文献に記載されている。たとえばオンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１０５７７６および４３３９６００、ハスランジャーらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８０１６０９、デラネィらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７２２８１０等参照。
【００１１】
Ｒ１およびＲ１２が共に水素以外、およびｒが０である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖化合物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化７７】
0003569550.tif 000019
の置換カルボン酸（ＶＩＩＩ）を、リチウム・ジイソプロピルアミドの存在下、ビス［［（４−メトキシ）フェニル］メチルジスルフィドと反応させて、式：
【化７８】
0003569550.tif 000020
の化合物（ＩＸ）を得る。化合物（ＩＸ）をトリフルオロメタンスルホン酸などの強酸で処理して、メトキシベンジル保護基を脱離した後、式Ｖのアシルハライドまたは式ＶＩの無水物でアシル化して、Ｒ１およびＲ１２が共に水素以外、およびｒが０である式ＩＩの化合物を得る。
【００１２】
別法として、式ＶＩＩＩの置換カルボン酸を、リチウム・ジイソプロピルアミドおよび硫黄と反応させて、式：
【化７９】
0003569550.tif 000021
のメルカプタン（Ｘ）を得ることができる。次にメルカプタン（Ｘ）を、式Ｖのアシルハライドまたは式ＶＩの無水物でアシル化することにより、Ｒ１およびＲ１２が共に水素以外、およびｒが０である式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００１３】
Ｒ１およびＲ１２が共に水素以外、およびｒが１である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖化合物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化８０】
0003569550.tif 000022
の置換カルボン酸（ＸＩ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド／ピリジンと反応させて、式：
【化８１】
0003569550.tif 000023
のラクタム（ＸＩＩ）を得る。ラクタム（ＸＩＩ）をジメチルホルムアミドの存在下、式：
【化８２】
0003569550.tif 000024
のセシウムチオ酸（ＸＩＩＩ）で処理して、Ｒ１およびＲ１２が共に水素以外、およびｒが１である式ＩＩの所望のアシルメルカプト側鎖化合物を得る。
【００１４】
Ａが
【化８３】
0003569550.tif 000025
、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ２、ＯまたはＳである化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化８４】
0003569550.tif 000026
（式中、Ｒ７は酸保護基である）
の酸（ＸＩＶ）を上述のカップリング試薬の存在下、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物とカップリング反応させて、式：
【化８５】
0003569550.tif 000027
の生成物（ＸＶ）を得る。
【００１５】
別法として、酸（ＸＩＶ）はカップリング反応に先立ち、酸クロリドなどの活性体に変換することができる。
なお、上記酸（ＸＩＶ）はワルシャウスキィらのヨーロッパ特許出願Ｎｏ．５３４３９６および５３４４９２に記載されている。
【００１６】
Ａが
【化８６】
0003569550.tif 000028
、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ２、ＯまたはＳである化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化８７】
0003569550.tif 000029
のケト酸またはエステル（ＸＶＩ）を還元条件下、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物と反応させて、式：
【化８８】
0003569550.tif 000030
の生成物（ＸＶＩＩ）を得る。
【００１７】
式ＸＶＩのケト酸およびエステルは、文献に記載されている。たとえばルイール（Ｒｕｙｌｅ）のＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５８４２９４およびパーソンズらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７３２３５参照。
別法として、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物を、式：
【化８９】
0003569550.tif 000031
のトリフレート（ＸＶＩＩＩ）と反応させて、式ＸＶＩＩの生成物を得ることができる。
【００１８】
Ａが
【化９０】
0003569550.tif 000032
、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ２、ＯまたはＳである化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化９１】
0003569550.tif 000033
（式中、Ｒ５は低級アルキルまたはベンジルである）
のホスホノクロリデート（ＸＩＸ）を、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物とカップリング反応させて、式：
【化９２】
0003569550.tif 000034
の生成物（ＸＸ）を得る。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）のＲ３は低級アルキルまたはベンジルである。次いで、Ｒ３およびＲ５酸保護基を脱離、たとえば水素添加に付して、Ｒ３およびＲ５が水素である式Ｉの対応生成物を得ることができる。
【００１９】
式ＸＩＸのホスホノクロリデートは、文献において公知である。たとえばカラニュウスキィらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４３２９７１および４４３２９７２、およびカラニュウスキィのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４６０５７９参照。
ＸもしくはＹのいずれかまたは両方がＳ−（Ｏ）ｔ、およびｔが１または２である式Ｉの生成物は、式ＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩまたはＸＸの化合物を、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、モノ過オキシフタル酸マグネシウム塩・６水和物などの公知酸化剤で酸化することによって製造することができる。酸化剤の量および反応時間のコントロールによって、ｔが１または２の生成物が得られる。
【００２０】
Ｒ５またはＲ７が
【化９３】
0003569550.tif 000035
である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ５またはＲ７が水素およびＲ３が酸保護基である式Ｉの対応化合物を、式：
【化９４】
0003569550.tif 000036
（式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオキシなどの脱離可能基である）の化合物（ＸＸＩ）で処理した後、Ｒ３酸保護基を脱離することによって製造することができる。
【００２１】
Ｒ３が
【化９５】
0003569550.tif 000037
である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ３が水素およびＲ２が
【化９６】
0003569550.tif 000038
である式Ｉの対応化合物を、化合物（ＸＸＩ）で処理することによって製造することができる。
【００２２】
式ＩＩＩの縮合二環式環化合物は、以下に示す方法に従って製造することができ、かかる化合物（ＩＩＩ）も本発明の一部を構成する。たとえば、ＹがＣＨ２のとき、式：
【化９７】
0003569550.tif 000039
のＮ−保護アミノ酸（ＸＸＩＩ）を、式：
【化９８】
0003569550.tif 000040
のアミノ酸エステル（ＸＸＩＩＩ）とカップリング反応させて、式：
【化９９】
0003569550.tif 000041
のジペプチドを得ることができる。上記式中、Ｐ１はベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなどのアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基（たとえばフタルイミド）を形成する基；  Ｐ２はヒドロキシまたはメルカプト保護基；  およびＲ３は容易に脱離しうるエステル保護基である。ＸがＳのときの好ましいＰ２保護基は、アセチルまたはベンゾイルなどのアシル基、特にアセチルである。ＸがＯのときの好ましいＰ２保護基は、アシル基、テトラヒドロピラン基、ヒンダードシリル基およびトリチル基、特にトリフェニルメチルおよび１，１−ジメチルエチルジメチルシリルである。このカップリング反応は、カップリング試薬、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドまたはメタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールの存在下で行うのが好ましい。
【００２３】
Ｐ２が保護基たとえば、Ｐ２がアセチルまたはベンゾイルのときナトリウムメトキシド／メタノールによる処理、またはＰ２がアセチル、ベンゾイル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは１，１−ジメチルエチルジメチルシリルのときｐ−トルエンスルホン酸などの酸／メタノールによる処理によって、式ＸＸＩＶの中間体から選択的に脱離することができる。次いで、得られる生成物を好ましくは、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸、または商業上入手しうるポリスチレンスルホネートポリマー型イオン交換樹脂、たとえばアンバーライト１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５、登録商標）で処理する酸触媒環化反応に付す。この環化反応は、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの中性溶媒中で行い、式：
【化１００】
0003569550.tif 000042
の中間体（ＸＸＶ）を得ることができる。
【００２４】
化合物（ＸＸＩＶ）は、Ｐ２保護基の脱離後およびＸがＯの場合の環化前に、ＸがＳの対応化合物に変換することができる。この変換は種々の方法で行うことができる。たとえば、Ｐ２基の脱離後の化合物（ＸＸＩＶ）を、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびチオ酢酸で処理することができる。次いで得られるチオアセテートをナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、対応するメルカプタンを得、これを上述の如く環化することができる。
【００２５】
他の方法では、Ｐ２基の脱離後の化合物（ＸＸＩＶ）を公知の方法で処理して、式：
【化１０１】
0003569550.tif 000043
（式中、Ｌはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ヨードまたはブロモなどの脱離可能基である）
の化合物（ＸＸＶＩ）を得る。たとえば、Ｐ２保護基の脱離後の化合物（ＸＸＩＶ）をメタンスルホニルクロリドで処理して、Ｌがメタンスルホニルオキシの化合物（ＸＸＶＩ）を得る。
【００２６】
次いで化合物（ＸＸＶＩ）をチオ酢酸セシウムで処理して、対応するチオアセテートを得る。ナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、対応するメルカプタンを得、次いでこれを上述の如く環化することができる。
別法として、ＸがＯの化合物（ＸＸＩＶ）を、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸、または商業上入手しうるポリスチレンスルホネートポリマー型イオン交換樹脂（たとえばアンバーライト１５）で処理することにより、直接的に中間体（ＸＸＶ）へ交換することができる。
【００２７】
次にＮ−保護基を、たとえばＰ１がＮ原子と合してフタルイミド基を形成するときヒドラジン・１水和物による処理、またはＰ１がベンゾイルオキシカルボニルのときヨードトリメチルシランもしくはパラジウム／炭素およびギ酸アンモニウムもしくは水素による処理、またはＰ１がｔ−ブトキシカルボニルのとき塩酸／ジオキサンまたは他の強酸による処理で、化合物（ＸＸＶ）から脱離して、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物を得る。
【００２８】
さらに他の方法において、ＹがＣＨ２のとき、Ｎ−保護アミノ酸（ＸＸＩＩ）を、式：
【化１０２】
0003569550.tif 000044
のヒドロキシアミノ酸エステル（ＸＸＶＩＩ）とカップリング反応させて、式：
【化１０３】
0003569550.tif 000045
（式中、Ｐ１およびＰ２は上記と同意義である）
のジペプチド（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。このカップリング反応は、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールまたはエチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下で行うのが好ましい。
【００２９】
次にヒドロキシ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を酸化、すなわち、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、次いで第３アミン／中性溶媒（たとえば塩化メチレン）で処理して、式：
【化１０４】
0003569550.tif 000046
のアルデヒド（ＸＸＩＸ）とする。次いでアルデヒド（ＸＸＩＸ）を上述の如く処理して、Ｐ２保護基を脱離し、次いで上述の酸触媒環化反応に付して、中間体（ＸＸＶ）を得る。
【００３０】
ｍが１の式ＸＸＩＩＩの出発物質は、Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシンのＮ原子の選択的保護により、式：
【化１０５】
0003569550.tif 000047
（式中、Ｐ３はＮ−保護基である）
を得ることにより製造することができる。たとえばＰ３とＮ原子はフタルイミド成分を形成しうる。次に式ＸＸＸのＮ−保護Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシンにＲ３酸保護基を導入する処理、たとえばＲ３がメチルの場合では、塩基存在下のヨウ化メチルによる処理または強酸／メタノールによる処理を行う。次に該エステルを酸化して、式：
【化１０６】
0003569550.tif 000048
のアルデヒド（ＸＸＸＩ）を得る。次いでアルデヒド（ＸＸＸＩ）を式：
（ＸＸＸＩＩ）
ＨＣ−（Ｏ−アルキル）３
のオルトホルメート（ＸＸＸＩＩ）により、強酸触媒および対応するアルコール（すなわち、ＨＯ−アルキル、ここでアルキルはオルトホルメート（ＸＸＸＩＩ）と同一である）の存在下で処理して、式：
【化１０７】
0003569550.tif 000049
を得る。Ｎ−保護基（Ｐ３）をたとえば、Ｐ３とＮ原子がフタルイミド成分を形成するときヒドラジン水和物で処理して脱離を行い、ｍが１の出発物質（ＸＸＩＩＩ）得る。
【００３１】
ｍが０の式ＸＸＩＩＩの出発物質は、以下の手順で製造することができる。すなわち、γ−ベンジルグルタメートのＮ原子を保護して、式：
【化１０８】
0003569550.tif 000050
（式中、Ｐ３はｔ−ブチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基であるか、またはＰ３とＮ原子はフタルイミド成分を形成しうる）を得る。次いで式ＸＸＸＩＶのＮ−保護グルタミン酸に上述の如く、Ｒ３酸保護基を導入する処理を行って、式：
【化１０９】
0003569550.tif 000051
を得る。Ｒ３が低級アルキルのとき水添分解を行い、化合物（ＸＸＸＶ）からベンジルエステル基を脱離して、式：
【化１１０】
0003569550.tif 000052
を得る。化合物（ＸＸＸＶＩ）の選択的還元、たとえばエタンチオール、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン、次いでトリエチルシラン、パラジウム／炭素およびアセトニトリルで処理して、式：
【化１１１】
0003569550.tif 000053
のアルデヒド（ＸＸＸＶＩＩ）を得る。次いでアルデヒド（ＸＸＸＶＩＩ）を上述の如くオルトホルメート（ＸＸＸＩＩ）で処理し、Ｎ−保護基（Ｐ３）を上述の如く脱離して、ｍが０の出発物質（ＸＸＩＩＩ）を得る。
【００３２】
出発物質のヒドロキシアミノ酸エステル（ＸＸＶＩＩ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、ジエチルアセトアミドマロネートの溶液を水素化ナトリウムの撹拌懸濁液と反応させた後、式：
【化１１２】
0003569550.tif 000054
（式中、ハロはＢｒ、ＩまたはＣｌである）
のハロアルキルアセテート（ＸＸＸＶＩＩＩ）と反応させて、式：
【化１１３】
0003569550.tif 000055
の化合物（ＸＸＸＩＸ）を得る。
【００３３】
このジエチルエステル（ＸＸＸＩＸ）の溶液を、水酸化ナトリウムおよび熱で処理し、次いで酸性化し、再度加熱して、式：
【化１１４】
0003569550.tif 000056
のヒドロキシアミノ酸（ＸＬ）を得る。
【００３４】
次いでヒドロキシアミノ酸（ＸＬ）をブタ腎臓アシラーゼまたは他の適当な加水分解酵素で処理して、式：
【化１１５】
0003569550.tif 000057
の分割ヒドロキシアミノ酸（ＸＬＩ）を得る。
【００３５】
次にヒドロキシアミノ酸（ＸＬＩ）を通常の方法で式ＸＸＶＩＩのエステルに変換する。たとえば、ヒドロキシアミノ酸（ＸＬＩ）をメタノール中、トリメチルシリルクロリドで処理して、式ＸＸＶＩＩのメチルエステルの塩酸塩を得る。
出発物質（ＸＸＩＩ）は以下の手順で製造することができる。ＸがＯのとき、式：
【化１１６】
0003569550.tif 000058
のヒドロキシα−アミノ酸（ＸＬＩＩ）に、Ｐ１およびＰ２保護基を導入する反応を行う。たとえば、ヒドロキシα−アミノ酸（ＸＬＩＩ）を炭酸ナトリウムの存在下Ｎ−カルベトキシフタルイミドで処理した後、クロロトリフェニルメタンおよびトリエチルアミンで処理して、ＸがＯ、Ｐ１がＮ原子と合してフタルイミドを形成、およびＰ２がトリチルである出発物質（ＸＸＩＩ）を得る。別法として、ヒドロキシα−アミノ酸（ＸＬＩＩ）を、水性炭酸ナトリウムおよびアセトン中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドで処理した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたは式ＶもしくはＶＩのアシル化剤で処理して、ＸがＯ、Ｐ１がベンジルオキシカルボニル、およびＰ２がｔ−ブチルジメチルシリルまたはアセチルなどのアシル基である出発物質（ＸＸＩＩ）を得る。
【００３６】
ＸがＳおよびｎが１のとき、Ｎ，Ｎ’−ビス［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−シスチンを亜鉛粉および水性硫酸で処理して、式：
【化１１７】
0003569550.tif 000059
のメルカプタン（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。
次いでメルカプタン（ＸＬＩＩＩ）にＰ２保護基を導入する処理を行う。たとえば、メルカプタン（ＸＬＩＩＩ）を無水酢酸で処理して、ＸがＳ、ｎが１、Ｐ２がアセチルおよびＰ１がベンジルオキシカルボニルである出発物質（ＸＸＩＩ）を得る。
【００３７】
ＸがＳおよびｎが２のとき、Ｌ−メチオニンのＮ原子を保護することができる。たとえば、ベンジルクロロホルメートまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドで処理して、Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニンを得、次いでこれをｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、アルコール（アルキル−ＯＨ）で処理してエステル化を行う。水性溶媒中Ｎ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理して、式：
【化１１８】
0003569550.tif 000060
のスルホキシド（ＸＬＩＶ）を得る。
【００３８】
次いでスルホキシド（ＸＬＩＶ）を、無水酢酸などの酸無水物で処理して、式：
【化１１９】
0003569550.tif 000061
の化合物（ＸＬＶ）を得る。水酸化アルカリ金属で処理した後、ホルムアルデヒド基を脱離、たとえば還元剤（ホウ水素化ナトリウムなど）で処理し、次いで無水酢酸などの酸無水物で処理して、ＸがＳ、ｎが２、Ｐ２がアセチル、およびＰ１がベンジルオキシカルボニルである出発物質（ＸＸＩＩ）を得る。
【００３９】
ＹがＳまたはＯおよびｍが１である式ＩＩＩの縮合二環式環化合物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、Ｎ−保護アミノ酸（ＸＸＩＩ）を、式：
【化１２０】
0003569550.tif 000062
のアミノ酸エステル（ＸＬＶＩ）とカップリング反応させて、式：
【化１２１】
0003569550.tif 000063
（式中、Ｐ１およびＰ２は前記と同意義、およびＲ３は酸保護基である）
のジペプチド（ＸＬＶＩＩ）を得る。このカップリング反応は、カップリング試薬、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはエチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドの存在下で行うことが好ましい。
【００４０】
Ｐ２保護基をたとえば、Ｐ２がアセチルもしくはベンゾイルなどのアシル基のときナトリウムメトキシド／メタノールによる処理、またはＰ２がトリチル、テトラヒドロピラニルまたはヒンダードシリル基のときｐ−トルエンスルホン酸などの酸／メタノールによる処理に付して、中間体（ＸＬＶＩＩ）から選択的に脱離することができる。次いで得られる生成物を上述の酸触媒環化反応に付して、式：
【化１２２】
0003569550.tif 000064
の中間体（ＸＬＶＩＩＩ）を得る。
【００４１】
またＸがＳおよびｎが２の中間体（ＸＬＶＩＩＩ）は、ＸがＯおよびｎが２の化合物（ＸＬＶＩＩ）を適当に処理して、Ｐ２基を選択的に脱離しかつ上述の如くヒドロキシをメルカプタンに変換した後、酸触媒環化反応を行うことによっても製造することができる。
次いでＮ−保護基をたとえば、Ｐ１がＮ原子と合してフタルイミド基を形成するときヒドラジン・１水和物による処理、またはＰ１がベンジルオキシカルボニルのときヨードトリメチルシランまたはパラジウム／炭素およびギ酸アンモニウムまたは水素による処理に付して、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）から脱離することにより、縮合二環式環化合物（ＩＩＩ）を得る。
【００４２】
ＹがＯである出発物質（ＸＬＶＩ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化１２３】
0003569550.tif 000065
のＮ−フタルイミノ保護アミノ酸エステル（ＸＬＩＸ）を、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、アリルトリクロロアセトイミデートと反応させて、式：
【化１２４】
0003569550.tif 000066
の化合物（Ｌ）を得る。
【００４３】
化合物（Ｌ）をオゾン／メタノール、次いでジメチルスルフィドで処理した後、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下オルトホルメート（ＸＸＸＩＩ）で処理して、式：
【化１２５】
0003569550.tif 000067
の保護された化合物（ＬＩ）を得る。Ｎ−保護基をたとえばヒドラジン水和物による処理で脱離して、ＹがＯの出発物質（ＸＬＶＩ）を得る。
【００４４】
ＹがＳである出発物質（ＸＬＶＩ）は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化１２６】
0003569550.tif 000068
のシステインエステル（ＬＩＩ）を、水素化リチウムおよびヨウ化カリウムの存在下、式：
（ＬＩＩＩ）
Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＨ−（Ｏ−アルキル）２
のブロモアセタール（ＬＩＩＩ）と反応させて、式：
【化１２７】
0003569550.tif 000069
のアミノ酸エステル（ＬＩＶ）を得る。
【００４５】
化合物（Ｉ）は、化学構造の縮合二環式部に３つの不斉中心および側鎖に可能性のある追加の不斉中心を含有する。光学的に純粋な形状の上記縮合二環式生成物が好ましいが、かかる形状の全ては本発明の技術的範囲内に属する。なお、上述の製造法において、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、それらを通常のクロマトグラフィー法または分別結晶法で分離することができる。橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）炭素に結合する水素は、下式に示される配置にあることが好ましい。
【化１２８】
0003569550.tif 000070
【００４６】
Ｒ３，  Ｒ５および／またはＲ７が水素である化合物（Ｉ）は、医薬的に許容しうる塩の形状で単離することができる。この目的に適当な塩は、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸から誘導される塩、並びにアルキルアミン（たとえばｔ−ブチルアミン、ｔ−アミルアミン等）、置換アルキルアミン（たとえばベンジルアミン）、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン（たとえばＮ−メチルグルカミン）、トリアルキルアミン、置換トリアルキルアミンなどのアミンから誘導される塩、および第４級アンモニウム塩である。これらの塩は、遊離酸形状の化合物を、当該塩が析出する媒体中または水性媒体中で所望のイオンを供給する塩基と反応させ、次いで凍結乾燥することによって、得ることができる。
【００４７】
好ましい化合物は、
Ａが
【化１２９】
0003569550.tif 000071
Ｒ２が水素、
【化１３０】
0003569550.tif 000072
、またはＲ１１−Ｓ−；
Ｒ３が水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
ｒが０または１；
Ｒ１１が炭素数１〜４の低級アルキル；
Ｒ１がアリール−ＣＨ２−、置換アリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ２−、シクロアルキル−ＣＨ２−（ここで、シクロアルキルの炭素数は３〜７）、または炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキルおよびＲ１２が水素；  またはＲ１とＲ１２がそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数５〜７のシクロアルキル環を形成；
Ｒ６が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；
ｎが１または２；
ｍが０または１；
ＸがＯまたはＳ；  および
ＹがＣＨ２、ＯまたはＳ、但し、ｍが１のときのみ、ＹはＯまたはＳ
の場合の化合物である。
【００４８】
上記化合物にあって、最も好ましいのは、
Ｒ２が水素または
【化１３１】
0003569550.tif 000073
、特に水素；
Ｒ３が水素；
ｒが０または１、特に１；
Ｒ１がベンジル、シクロプロピルメチル、または炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、特にベンジル；
Ｒ１２が水素；
ｎが１または２；
ｍが０または１；
ＸがＯまたはＳ；  および
ＹがＣＨ２、ＯまたはＳ、但し、ｍが１のときのみ、ＹがＯまたはＳ
の場合である。
【００４９】
単一の最も好ましい化合物は、［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸、すなわち、式：
【化１３２】
0003569550.tif 000074
の化合物である。
【００５０】
Ａが
【化１３３】
0003569550.tif 000075
である化合物（Ｉ）は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）を抑制する能力を有する二元抑制剤である。Ａが
【化１３４】
0003569550.tif 000076
である化合物（Ｉ）は、ＡＣＥを抑制する能力を有する選択的抑制剤である。従って、化合物（Ｉ）はその医薬的に許容しうる塩をも含め、ＡＣＥ抑制剤が有用であることがわかっている生理学的症状の治療に使用することができる。このような症状としては、心血管疾患、特に高血圧やうっ血性心不全、緑内障を含め、血圧、眼内圧、およびレニンの異常を特徴とする疾患状態、並びに腎疾患、たとえば腎不全、糖尿病ネフロパシー、およびシクロスポリンあるいは他の免疫抑制薬による治療に伴う腎障害が包含される。ＡＣＥ抑制剤がアテローム硬化の進行の抑制、高血圧性または糖尿病性網膜症の予防または治療、心筋梗塞中またはこれに伴う心筋機能不全の改善、および血管移植後の再狭窄の予防に有用であると報告されている他の症状としては、肝硬変が含まれる。また二元抑制剤は、ＮＥＰ抑制剤が有用であることがわかっている生理学的症状の治療にも使用することができる。またこのような症状としては、心血管疾患、特に高血圧、高アルドステロン血症、腎疾患、緑内障、並びに急性または慢性痛みのレリーフが包含される。従って、化合物（Ｉ）は、血圧の低下に有用で、式（Ｉ）の二元抑制剤は別途、その利尿およびナトリウム排泄増加特性に基づき、該特性目的にも使用できる。二元抑制剤は特に、うっ血性不全の治療に有用である。
【００５１】
化合物（Ｉ）はその医薬的に許容しうる塩をも含め、ＡＣＥ抑制剤の場合に以前に用いられていた量と同様な量で投与して、上述の薬理効果を得ることができる。たとえば、化合物（Ｉ）を哺乳動物宿主、たとえばヒトに対し、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／体重（ｋｇ）で投与することができる。化合物（Ｉ）の投与は経口投与が好ましいが、局所投与法として、皮下注射、筋肉注射および静脈注射などの非経口投与も使用できる。１日用量を１回投与で行うか、あるいは１日を通じて２〜４回に分ける分割用量で投与することができる。
【００５２】
化合物（Ｉ）の抑制剤は、ヒトＡＮＦ９９−１２６と組合せて投与することができる。かかる組合せは、約１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）の化合物（Ｉ）と、約０．００１〜０．１ｍｇ／体重（ｋｇ）のヒトＡＮＦ９９−１２６を含有する。
化合物（Ｉ）の抑制剤は、他の種類の医薬的活性化合物と組合せて投与することができる。かかる医薬的活性化合物として、たとえば利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャンネル活性化薬、コレステロール低下剤、β−遮断薬等が挙げられる。
【００５３】
上述の医薬用途の場合、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩および他の医薬的に許容しうる成分を配合しうる。経口投与用の適当な組成物としては、錠剤、カプセル剤およびエリキシル剤が、また非経口投与用の適当な組成物としては、殺菌溶液および懸濁液が包含される。また緑内障治療用の適当な組成物としては、局所組成物、たとえば溶液、軟膏、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４２０８９に記載の固形インサートが包含される。約１０〜５００ｍｇの活性成分を、許容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と調合する。
【００５４】
【実施例】
次に挙げる実施例は、本発明の具体例（但し、実施例２０を除く）である。なお、実施例の温度は℃で示す。また薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、他に特別に言及がない限り、シリカゲルで行った。
実施例１
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］（１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−２−フタルイミド−４−ヒドロキシブタン酸トリエチルアミン塩
水（６０ｍｌ）中のＬ−ホモセリン（３．０ｇ、２５．２ミリモル）および炭酸ナトリウム（２，６７０ｇ、２５．２ミリモル）の溶液を、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（５．５７０ｇ、２５．４ミリモル）で処理する。室温で２時間撹拌後、溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、塩化メチレン（４０ｍｌ）中のトリエチルアミン（４．０ｍｌ）の溶液に濾過する。濁った溶液を濃縮し、酢酸エチルおよびエチルエーテルと共にトリチュレートして、５．１１ｇの標記ａ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１４２−１４４℃、ＴＬＣ（５％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．３６、［α］Ｄ＝−６．２°（ｃ＝０．８、クロロホルム）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として）
計算値：Ｃ６１．７０、Ｈ７．４８、Ｎ７．９９
実測値：Ｃ６１．４５、Ｈ７．４７、Ｎ７．８４
【００５５】
ｂ）（Ｓ）−２−フタルイミド−４−（トリフェニルメトキシ）ブタン酸トリエチルアミン塩
クロロホルム（２０ｍｌ）中の上記ａの生成物（１．８９０ｇ、５．４ミリモル）の均質溶液を、トリエチルアミン（８０μｌ）、次いでクロロトリフェニルメタン（１．５９０ｇ、５．７０ミリモル）で処理する。室温で２．５時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）間に分配する。有機層を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、塩化メチレン（３０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．０ｍｌ）の溶液に濾過する。溶液を濃縮して油状物とし、油状物を少量の塩化メチレンおよび酢酸エチルに再溶解し、溶液が不透明になるまでエチルエーテルと共にトリチュレートする。混合物に種結晶を加え、室温で静置せしめる。得られる沈澱物を濾取し、酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗い、減圧乾燥して２．５３８ｇの標記ｂ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１６５〜１７０℃（分解）、ＴＬＣ（１０％メタノール／クロロホルム），Ｒｆ＝０．２３、［α］Ｄ＝＋７．０°（ｃ＝１．２、クロロホルム）。
【００５６】
ｃ）（Ｓ）−２−フタルイミド−６−ヒドロキシヘキサン酸
水（１２ｍｌ）中の（＋）−Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシン［ボタンスキイらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２１、１０３０〜１０３５頁、１９７８年）に記載の操作に従って製造］（１．０３０ｇ、７．０ミリモル）および炭酸ナトリウム（７４５ｍｇ、７．０ミリモル）の溶液を、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（１．４９５ｇ、７．０ミリモル）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濾過し、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化して、白色沈澱物を得る。固体を濾取し、８０℃で１時間減圧乾燥して、１．２９７ｇの標記Ｃ化合物を得る。ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃、［α］Ｄ＝−３５．７°（ｃ＝１．３、メタノール）。
【００５７】
ｄ）（Ｓ）−２−フタルイミド−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（４４ｍｌ）中の上記ｃの生成物（３．７５２ｇ、１３．５ミリモル）および炭酸セシウム（２．１７８ｇ、６．７ミリモル）のスラリーを、ヨウ化メチル（３．０ｍｌ、６．８４ｇ、４８．２ミリモル）で処理する。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、少量の重亜硫酸ナトリウムを含む水、水、５０％飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピング（ｓｔｒｉｐ）して中間体エステルを無色油状物（３．８２５ｇ）で得る。油状物はＴＬＣ（アセトン／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．３７により、均質であった。
乾燥塩化メチレン（５８ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．３７ｍｌ、２．００ｇ、１５．７ミリモル）の−７８℃溶液を、塩化メチレン（２ｍｌ）中の乾燥ジメチルスルホキシド（２．２４ｍｌ、２．４７ｇ、３１．６ミリモル）の溶液で滴下処理する。１０分後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の上記アルコール−エステル（３．８２５ｇ、１３．１ミリモル）の溶液を加える。さらに１５分後、トリエチルアミン（８．０ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温する。混合物を酢酸エチル／エチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングして粗所望アルデヒドを得る。油状物はＴＬＣ（アセトン／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．４８により均質であった。
【００５８】
メタノール（１７ｍｌ）および塩化メチレン（１７ｍｌ）中の上記アルデヒドの溶液を、トリメチルオルトホルメート（１．７ｍｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１８０ｍｇ）で処理する。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルと５０％飽和重炭酸ナトリウム間に分配する。有機層を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付し、純生成物画分を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、分析上純粋な標記ｄ化合物（第１収得３．４５２ｇおよび第２収得２１５ｍｇ）を白色針状晶で得る。ｍ．ｐ．６９〜７０℃、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．３５、［α］Ｄ＝−２７．４°（ｃ＝１．５、クロロホルム）。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ６として）
計算値：Ｃ６０．８９、Ｈ６．３１、Ｎ４．１８
実測値：Ｃ６０．８０、Ｈ６．３２、Ｎ４．１６
【００５９】
ｅ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−フタルイミド−４−（トリフェニルメトキシ）−１−オキソブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
メタノール（１８ｍｌ）中の上記ｄの生成物（２．５４０ｇ、７．５７ミリモル）のスラリーを、ヒドラジン・１水和物（３７８μｌ、３９０ｍｇ、７．８０ミリモル）で処理する。混合物は１０分以内で均質になる。室温で３日間撹拌後、得られるスラリーを濾過し、ストリッピングし、塩化メチレンにスラリー化し、濾過し、再度ストリッピングして、粗中間体アミンを無色油状物で得る。他方、塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記ｂのトリエチルアミン塩生成物（４．６２２ｇ、７．８０ミリモル）の溶液を０℃にて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．５１９ｇ、７．９５ミリモル）で処理する。混合物を３５分間撹拌し、次いで塩化メチレン（１５ｍｌ）中の上記アミンの溶液で処理する。０℃で１０分および室温で２時間後、溶液をエチルエーテルと水間に分配する。有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６：４）に付して、３．５８０ｇの純標記ｅ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝６：４），Ｒｆ＝０．３２、［α］Ｄ＝＋２６．２℃（ｃ＝０．６、クロロホルム）。
【００６０】
ｆ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［（２−フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル）アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
メタノール（６０ｍｌ）中の上記ｅの生成物（５．４２０ｇ、８．０ミリモル）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５２０ｍｇ）で処理する。室温で１．５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム間に分配する。各相を分離し、水性層を再び酢酸エチルで抽出する。プールした有機油状物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝８：２、次いで５％メタノール／酢酸エチル）に付して、２．８６０ｇの標記ｆ化合物を無色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝７：３），Ｒｆ＝０．２６、［α］Ｄ＝＋１８．７°（ｃ＝１．３、クロロホルム）。
【００６１】
ｇ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の上記ｆの生成物（２．１０ｇ、４．９５ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５イオン交換樹脂（２４０ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフラン、次いで塩化メチレンで連続して予備洗浄）で処理する。室温で２．５時間撹拌後、溶液を濾過し、ストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６：４、次いで１００％酢酸エチル）に付して、１．４０ｇの標記ｇ化合物を白色泡状物で得る。
【００６２】
ｈ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸
硫酸（２．５Ｎ、３６５ｍｌ）中のＤ−フェニルアラニン（３０．０ｇ、１８１ミリモル）および臭化カリウム（７３．５ｇ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇ、２８０ミリモル）を１時間にわたって加え、その間、反応混合物の温度を０℃に維持する。混合物をさらに０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、エーテルを水で逆抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留して、２５．７ｇの（Ｒ）−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸を得る。ｂ．ｐ．１４１℃（０．５５ｍｍＨｇ）、［α］Ｄ＝＋１４．５°（ｃ＝２．４、クロロホルム）。
【００６３】
アセトニトリル（１８０．５ｍｌ）中のチオ酢酸（７ｍｌ、９７．９ミリモル）および水酸化カリウム（５．４８ｇ、９７．９ミリモル）の混合物を、アルゴン下室温にて１．７５時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸（２０．４ｇ、８９ミリモル）の溶液を１０分にわたって加える。反応液をアルゴン下室温にて５時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、１０％重硫酸カリウムおよび水で洗う。酢酸エチルを減圧除去して、１９．６ｇの粗生成物を得る。粗生成物を、結晶溶剤としてイソプロピルエーテルを用い、そのジシクロヘキシルアミン塩を経由して精製する。酢酸エチルより再結晶して、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩の分析試料を調製する。ｍ．ｐ．１４６〜１４７℃、［α］Ｄ＝−３９．６℃（ｃ＝１．３９、クロロホルム）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３Ｓ・Ｃ１２Ｈ２３Ｎとして）
計算値：Ｃ６８．１１、Ｈ８．７０、Ｎ３．４５、Ｓ７．９１
実測値：Ｃ６７．９３、Ｈ８．７１、Ｎ３．３７、Ｓ７．９４
ジシクロヘキシルアミン塩を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配して、遊離酸を再生することにより、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸を得る。［α］Ｄ＝−７０．１°（ｃ＝１．９１、クロロホルム）。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３Ｓとして）
計算値：Ｃ５８．９１、Ｈ５．３９、Ｓ１４．３０
実測値：Ｃ５８．７３、Ｈ５．４１、Ｓ１４．５３
【００６４】
ｉ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１０ｍｌ）中の上記ｇの生成物（６２０ｍｇ、１．６６ミリモル）を、ヒドラジン・１水和物（８５μｌ、８８ｍｇ、１．７５ミリモル）で処理し、溶液を室温で４４時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液をストリッピングし、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再び濾過し、ストリッピングして、粗アミンを濁った油状物（約４００ｍｇ）で得る。
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（４１０ｍｇ、１．８３ミリモル）およびトリエチルアミン（２５０μｌ、１８２ｍｇ、１．８０ミリモル）の冷（０℃）溶液を、上記アミン（塩化メチレン８ｍｌの溶液で）、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８０８ｍｇ、１．８３ミリモル）で処理する。透明のほぼ無色溶液を０℃で４０分、次いで室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル／エチルエーテルと水間に分配する。有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、６０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６０２ｍｇの純標記ｉ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝６：４），Ｒｆ＝０．２７。
【００６５】
ｊ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸
メタノール（１０ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）中の上記ｉの生成物（５９０ｍｇ、１．３２ミリモル）の０℃溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）で処理する。１５分の撹拌後、溶液を室温まで加温し、アルゴン下で撹拌をさらに４．５時間続ける。混合物を５％重硫酸カリウムで酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して約３ｍｌとする。残渣を酢酸エチルと少量のヘキサンにスラリー化し、生成する固体を濾取し、減圧乾燥して４１３ｍｇの標記化合物を得る。ｍ．ｐ．１８０．５℃（分解）、ＴＬＣ（２％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．３９、［α］Ｄ＝−３７．６°（ｃ＝０．３６、メタノール）。
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳカラム（６．０×１５０ｍｍ）；４０％Ａ（水９０％／メタノール１０％／リン酸０．２％）および６０％Ｂ（水１０％／メタノール９０％／リン酸０．２％）で溶離；流速１．５ｍｌ／分，２２０ｎｍで検出；ｔＲ＝６．７３分（９５．７％）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１２酢酸エチルとして）
計算値：Ｃ５８．０５、Ｈ６．２４、Ｎ６．９５、Ｓ７．９６
実測値：Ｃ５８．２３、Ｈ６．３４、Ｎ６．８３、Ｓ７．８１
【００６６】
実施例２
［３Ｒ−［３α（Ｓ＊），６α，９ａβ］］−ヘキサヒドロ−３−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−４−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸の製造：−
ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−システイン
メタノール（３５ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ビス［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−シスチン（４．６５８ｇ、９．１６ミリモル）の溶液を、２Ｎ硫酸（２３ｍｌ）で処理した後、亜鉛粉（２．４４２ｇ、３７．３ミリモル）で少量づつ処理する。混合物を７０℃で１．５時間加熱し、なお温かい状態で濾過し、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ、回転エバポレータ）にて濃縮する。残留溶液をエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣（油状物）を四塩化炭素に溶解し、０℃に冷却し、種結晶を加え、ゆっくりと沈澱物を得る。固体を濾取し、冷四塩化炭素で洗って、２．６４８ｇの生成物を得る。母液をストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル、次いで４％酢酸／酢酸エチル）に付し、結晶化後に別途生成物を得る。生成物のトータル収量２．８９４ｇ。ＴＬＣ（５％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．５８。
【００６７】
ｂ）Ｓ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−システイン
重炭酸カリウム（２．１４０ｇ、２１．４ミリモル）を含有する水（３０ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）中の上記ａの生成物（２．７０ｇ、１０．６ミリモル）の均質溶液を、無水酢酸（８．０ｍｌ、８．６６ｇ、８４．８ミリモル）で処理する。室温で１０分後、混合物を１０％塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。エチルエーテル抽出物を水および塩水で２回洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングして油状物を得る。残渣をトルエンと３回、エチルエーテル／ヘキサンと２回共沸した後、油状物を結晶化する。残渣をエチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートし、固体を濾取して、２．１９ｇの純標記ｂ化合物を得る。ＴＬＣ（５％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．５６。
【００６８】
ｃ）（Ｓ）−２−［［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル−Ｓ−アセチル−Ｌ−システィニル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
メタノール（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−フタルイミド−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル（１．１５８ｇ、３．４５ミリモル、実施例１／ｄの記載に準じ製造）のスラリーを、ヒドラジン・１水和物（１７６μｌ、１８２ｍｇ、３．６３ミリモル）で処理する。混合物は１０分以内で均質になる。室温で６７時間撹拌後、得られるスラリーを濾過し、ストリッピングし、塩化メチレンにスラリー化し、再び濾過し、ストリッピングして、粗中間体アミンを無色油状物で得る。他方、塩化メチレン（１４ｍｌ）中の上記ｂの生成物（１．１８５ｇ、３．９８ミリモル）の不完全スラリーを、トリエチルアミン（５５５μｌ、４０３ｍｇ、３．９８ミリモル）で処理する。かかる均質溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン（７ｍｌ）溶液の上記アミンで処理し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７６２ｇ、３．９８ミリモル）で処理する。混合物を０℃で２．５時間、次いで室温で４５分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６５：３５）に付して、１．１５ｇの純標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝７５：２５），Ｒｆ＝０．４２。
元素分析（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｓとして）
計算値：Ｃ５４．５３、Ｈ６．６６、Ｎ５．７８、Ｓ６．６２
実測値：Ｃ５４．７９、Ｈ６．７２、Ｎ５．７７、Ｓ６．９５
【００６９】
ｄ）［３Ｒ−（３α，６α，９ａβ）］−ヘキサヒドロ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１２ｍｌ）中の上記ｃの生成物（１．０４０ｇ、２．１５ミリモル）の脱酸素化（アルゴン吹き込み）溶液を０℃にて、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、４９０μｌ、４６３ｍｇ、２．１４ミリモル）で処理する。２０分後、混合物を飽和塩化アンモニウムを加えて反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）に再溶解し、室温でアンバーライト１５イオン交換樹脂（８２０ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフラン、次いで塩化メチレンで連続して予備洗浄）と共に撹拌する。３時間後、溶液を濾過し、ストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６５：３５）に付して、７５７ｍｇの標記ｄ化合物を無色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝７５：２５），Ｒｆ＝０．５８。
【００７０】
ｅ）［３Ｒ−（３α，６α，９ａβ）］−ヘキサヒドロ−３−アミノ−４−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中の上記ｄの生成物（７５２ｍｇ、１．９９ミリモル）の溶液を、室温にてヨードトリメチルシラン（６２０μｌ、８７２ｍｇ、４．３６ミリモル）で処理する。３時間の撹拌後、混合物に水を加えて反応を抑え、少量の１０％塩酸で処理し、エチルエーテルで抽出する。各層を分離し、エーテル層を水で逆抽出する。プールした水性層を１０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１３）とし、塩化メチレンで２回抽出する。プールした塩化メチレン抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングして２９０ｍｇの粗標記ｅ化合物を無色油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．３８。
【００７１】
ｆ）［３Ｒ−［３α（Ｓ＊），６α，９ａβ］］−ヘキサヒドロ−３−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（８ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（２９４ｍｇ、１．３１ミリモル）およびトリエチルアミン（１８０μｌ、１３１ｍｇ、１．２９ミリモル）の冷（０℃）溶液を、塩化メチレン６ｍｌ溶液の上記ｅの生成物（２８７ｍｇ、１．１７ミリモル）で処理する。次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５７５ｍｇ、１．３０ミリモル）を加える。透明なほぼ無色溶液を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌する。溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。有機層を水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付して、４１２ｍｇの純標記ｆ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．２７、［α］Ｄ＝−１０７．０℃（ｃ＝０．６、クロロホルム）。
【００７２】
ｇ）［３Ｒ−［３α（Ｓ＊），６α，９ａβ］］−ヘキサヒドロ−３−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−４−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）中の上記ｆの生成物（４０６ｍｇ、０．９０ミリモル）の０℃溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）で処理する。１時間の撹拌後、溶液を室温まで加温し、アルゴン下で撹拌をさらに１．２５時間続ける。混合物を５％重硫酸カリウムで酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２％酢酸／酢酸エチル）に２回付す。生成物画分をＨＰＬＣでチェックする。所望画分をプールし、ストリッピングし、酢酸エチルと２回共沸する。残渣を少量の酢酸エチルに溶かし、ヘキサンと共にトリチュレートする。ストリッピングし、残渣をヘキサンにスラリー化し、ストリッピングし、減圧乾燥して９８．３ｍｇの標記化合物を硬い白色泡状物で得る。ＴＬＣ（２％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．４６、［α］Ｄ＝−５７．０℃（ｃ＝０．４、クロロホルム）。
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳカラム（６．０×１５０ｍｍ）；４０％Ａ（水９０％／メタノール１０％／リン酸０．２％）および６０％Ｂ（水１０％／メタノール９０％／リン酸０．２％）で溶離；流速１．５ｍｌ／分、２２０ｎｍで検出；ｔＲ＝８．３３分（９５．０％）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．２酢酸エチルとして）
計算値：Ｃ５４．７９、Ｈ５．７７、Ｎ６．８０、Ｓ１５．５６
実測値：Ｃ５４．５９、Ｈ６．０４、Ｎ６．５９、Ｓ１５．１６
【００７３】
実施例３
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−フタルイミド−４−（アセチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．１４３ｇ、４．３６ミリモル）の冷（０℃）溶液を、ジイソプロピルアジドジカルボキシレート（８６０μｌ、８８３ｍｇ、４．３７ミリモル）で処理する。５分以内で白色スラリーが出現する。３０分後、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［（２−フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル［実施例１／ｆの記載に準じ製造、９２８ｍｇ、２．１９ミリモル］の溶液を加えた後、正味のチオ酢酸（３１２μｌ、３３２ｍｇ、４．３６ミリモル）を加える。混合物を０℃で１．２５時間撹拌し、次いで５０％飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣を酢酸エチルに再溶解し、少量のヘキサンで処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させる。混合物を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６５：３５）に付して、８９４ｍｇの標記ａ化合物を無色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝７５：２５），Ｒｆ＝０．４３。
【００７４】
ｂ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１５ｍｌ）中の上記ａの生成物（８１４ｍｇ、１．６５ミリモル）の脱酸素化（アルゴン吹き込み）溶液を０℃にて、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１．０５ｍｌ、４．６ミリモル）で処理する。５分後、混合物に飽和塩化アンモニウムを加えて反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣を塩化メチレン（１８０ｍｌ）に再溶解し、室温でアンバーライト１５イオン交換樹脂（２８５ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフラン、次いで塩化メチレンで連続して予備洗浄）と共に撹拌する。４６時間後、溶液を濾過し、ストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付して、３１４ｍｇの標記ｂ化合物を白色泡状物で得る。この泡状物をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標記ｂ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝７５：２５），Ｒｆ＝０．５６、［α］Ｄ＝−１４３．２°（ｃ＝０．６、クロロホルム）。
【００７５】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８ｍｌ）中の上記ｂの生成物（２８０ｍｇ、０．７２ミリモル）を、ヒドラジン・１水和物（４２μｌ、４３．３ｍｇ、０．８６ミリモル）で処理し、溶液を室温で６７時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液をストリッピングし、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再び濾過し、ストリッピングして、粗アミンを黄色油状物で得る（約２０５ｍｇ）。
塩化メチレン（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（１７８ｍｇ、０．７９ミリモル）およびトリエチルアミン（１１１μｌ、８０ｍｇ、０．８０ミリモル）の冷（０℃）溶液を、上記アミン（塩化メチレン７ｍｌ溶液で）、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５３ｍｇ、０．８０ミリモル）で処理する。溶液を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。ストリッピングし、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。有機層を水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付して、２７２ｍｇの純標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。
【００７６】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）中の上記ｃの生成物（２２７ｍｇ、０．４９ミリモル）の室温溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化）で処理する。１時間の撹拌後、混合物を１０％塩酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。生成する固体を酢酸エチルにスラリー化し、濾取する。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、１％酢酸／酢酸エチル）に付し、所望画分をプールし、ストリッピングし、酢酸エチル／エチルエーテルと共にトリチュレートして、追加の固体を得る。固体をプールして、トータル１５０ｍｇの標記化合物を得る。ｍ．ｐ．２１６〜２１７℃（分解）、ＴＬＣ（２％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．５６、［α］Ｄ＝−７２．６°（ｃ＝０．２８、ジメチルホルムアミド）。
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳカラム（６．０×１５０ｍｍ）；４０％Ａ（水９０％／メタノール１０％／リン酸０．２％）および６０％Ｂ（水１０％／メタノール９０％／リン酸０．２％）で溶離；流速１．５ｍｌ／分、２２０ｎｍで検出；ｔＲ＝９．４８分（９７．４％）
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．１４酢酸エチルとして）
計算値：Ｃ５５．８２、Ｈ６．０２、Ｎ６．６６、Ｓ１５．２４
実測値：Ｃ５５．５３、Ｈ６．０１、Ｎ６．６３、Ｓ１４．９１
【００７７】
実施例４
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−２−フタルイミド−５−オキソ−５−（フェニルメトキシ）ペンタン酸炭酸ナトリウム（７．８１ｇ、７３．７０ミリモル）水溶液（１８０ｍｌ）およびジオキサン（１２０ｍｌ）中のγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート（１７．４９ｇ、７３．７０ミリモル）の溶液に、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（１６．５０ｇ、７５．２７ミリモル、１．０２当量）を加える。室温で４．５時間撹拌後、反応混合物を６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍｌ×２）に抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を５０％塩水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、粗油状物（４１．４ｇ）を得る。エチルエーテル（１００ｍｌ）中の粗残渣の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１４ｍｌ）を加える。冷凍機で一夜静置後、エチルエーテルを回転蒸発で除去し、油状残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化する。生成する沈澱物を濾取し、ヘキサンで洗い、減圧乾燥して２１．２１ｇの標記ａ化合物をジシクロヘキシルアミン塩で得る。このジシクロヘキシルアミン塩の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液を、５％重硫酸カリウム（５０ｍｌ×３）、塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．５ｇの標記ａ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（３％酢酸／（酢酸エチル／ヘプタン＝９：１）），Ｒｆ＝０．３０
【００７８】
ｂ）（Ｓ）−２−フタルイミド−５−オキソ−５−（フェニルメトキシ）ペンタン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の上記ａの生成物（１３．２２ｇ、３６．０ミリモル）および炭酸セシウム（５．８６ｇ、１８．０ミリモル）の溶液に、ヨードメタン（８．１ｍｌ、１２９．６ミリモル、３．６当量）を加える。黄色溶液を２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル抽出物を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．６８ｇの黄色油状物で得る。残渣を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮して１０．０ｇの標記ｂ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．４５
【００７９】
ｃ）（Ｓ）−２−フタルイミド−４−（カルボキシ）ブタン酸メチルエステル
酢酸エチル（１１５ｍｌ）中の上記ｂの生成物（１０．０ｇ、２６．２２ミリモル）の溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１．９０ｇ）を加え、得られる懸濁液を水素雰囲気（バルーン）下２．５時間撹拌する。混合物を濾過し、酢酸エチルで十分に洗い、濃縮し、減圧乾燥して７．２９ｇの粗標記ｃ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃、ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．４３。
【００８０】
ｄ）（Ｓ）−２−フタルイミド−５−オキソ−５−（エチルチオ）ペンタン酸メチルエステル
塩化メチレン（１２５ｍｌ）中の上記ｃの生成物（７．２７ｇ、２４．９５ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、エタンチオール（４．８１ｍｌ、６４．９２ミリモル、２．６当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６０９ｍｇ、４．９９ミリモル、０．２当量）およびエチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩（５．２７ｇ、２７．４７ミリモル、１．１当量）を加える。０℃で２時間および室温で１時間撹拌後、反応液を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、５％重硫酸カリウム（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して８．３０ｇの標記ｄ化合物を粗油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．４７。
【００８１】
ｅ）（Ｓ）−２−フタルイミド−５−オキソペンタン酸メチルエステル
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（８．３０ｇ、２４．７５ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１．２４ｇ）の懸濁液をアルゴン下、トリエチルシラン（７．９１ｍｌ、４９．５ミリモル、２当量）で滴下処理する。室温で４５分間撹拌後、混合物を濾過し、濃縮し、減圧乾燥する。粗残渣を５×２５ｃｍのシリカゲルカラムにて、２５％酢酸エチル／ヘキサン（４ｌ）、次いで３５％酢酸エチル／ヘキサン（２ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインして、５．６０ｇの標記ｅ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．３２。
【００８２】
ｆ）（Ｓ）−２−フタルイミド−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（６０ｍｌ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）中の上記ｅの生成物（５．６０ｇ、２０．３４ミリモル）の溶液を、トリメチルオルトホルメート（３．８ｍｌ、３４．５９ミリモル、１．７当量）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２８０ｍｇ）で処理する。室温で１．５時間撹拌後、２ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え、濃縮し、酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油状物とする。この粗残渣を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、３０％酢酸エチル／ヘキサン（２ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して６．２０ｇの標記ｆ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．４０。
【００８３】
ｇ）（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（１２５ｍｌ）中の上記ｆの生成物（６．１６ｇ、１９．１８ミリモル）の溶液を、ヒドラジン・モノ水和物（０．９８ｍｌ、２０．１４ミリモル、１．０５当量）で処理する。室温で６日間撹拌後、得られるスラリーを濾過し、濃縮し、塩化メチレンにトリチュレートし、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して３．５７ｇの標記ｇ化合物を濁った油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．４１。
【００８４】
ｈ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−フタルイミド−４−（トリフェニルメトキシ）−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−フタルイミド−４−（トリフェニルメトキシ）ブタン酸トリエチルアミン塩［実施例１／ｂの記載に準じ製造、１１．６２ｇ、１９．６０ミリモル、１．０５当量］の溶液を０℃にて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート試薬（８．６７ｇ、１９．６０ミリモル、１．０５当量）で処理する。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記ｇの生成物（３．５７ｇ、１８．６７ミリモル）の溶液で処理する。０℃で１０分および室温で２時間後、溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル層を５０％飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーで精製して、８．５８ｇの標記ｈ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．２０。
【００８５】
ｉ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［（２−フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル）アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中の上記ｈの生成物（８．５８ｇ、１２．９１ミリモル）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（８５０ｍｇ）で処理する。室温で３．５時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と１０％飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）間に分配する。各相を分離し、水性層を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（８：２、１ｌ）、次いで１％メタノール／酢酸エチル（２ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して４．３３ｇの標記ｉ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．２１。
【００８６】
ｊ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（９０ｍｌ）中の上記ｉの生成物（１．８９ｇ、４．４８ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５イオン交換樹脂（４００ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄）で処理する。室温で３時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．５１ｇの標記ｊ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．３２。
【００８７】
ｋ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１５ｍｌ）中の上記ｊの生成物（７６４ｍｇ、２．１３ミリモル）を、ヒドラジン・１水和物（１０９μｌ、２．２４ミリモル、１．０５当量）で処理し、溶液を室温で４日間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再び濾過し、濃縮する。残渣を２×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、３％メタノール／塩化メチレン（３ｌ）、次いで１０％メタノール／塩化メチレン（１ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮して４５１ｍｇの標記ｋ化合物を油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．１８。
【００８８】
ｌ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ベンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩［実施例１／ｈの記載に準じ製造、８７０ｍｇ、２．１４ミリモル、１．１４当量］の懸濁液を、５％重硫酸カリウム（２０ｍｌ×５）、５０％塩水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、一夜減圧乾燥して、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸を得る。
【００８９】
この遊離酸を乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し（氷／塩浴）、トリエチルアミン（２９８μｌ、２．１４ミリモル）で処理した後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の上記ｋの生成物（４３０ｍｇ、１．８８ミリモル）の溶液およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９４７ｍｇ、２．１４ミリモル、１．１４当量）で処理する。得られる溶液を０℃で５０分、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ、登録商標）に吸着し、シリカゲルカラム（５×１０ｃｍ）にて６０％酢酸エチル／ヘキサン（３ｌ）で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮して７７９ｍｇの純標記ｌ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝６：４），Ｒｆ＝０．１７。
【００９０】
ｍ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸
メタノール（１５ｍｌ）中の上記ｌの生成物（７５４ｍｇ、１．７４ミリモル）の溶液をアルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却し（氷／塩浴）、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もってパージ（アルゴン、３０分）した溶液（１２ｍｌ）で滴下処理し、かつ該滴下中および反応期間にわたりアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウムでｐＨ１に酸性化し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を５０％塩水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して白色泡状物を得る。この残渣を２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル（５００ｍｌ）および０．３％酢酸／酢酸エチル（１ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃縮し、クロロホルムと共にストリッピングし、五酸化リン上５０℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色泡状物で得る。ｍ．ｐ．８８〜９２℃、［α］Ｄ＝−６３．８°（ｃ＝１．０、メタノール）、ＴＬＣ（１％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−２．３１（ｍ、７Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２６．４、３２．０、３２．６、４１．２、４４．２、５３．０、５９．４、７０．６、８９．４７、１２６．９、１２８．４、１２９．３、１３７．４、１７１．２、１７１．６、１７４．８
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．８５Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５４．９１、Ｈ６．０７、Ｎ７．１２、Ｓ８．１４
実測値：Ｃ５４．８５、Ｈ５．６８、Ｎ７．１８、Ｓ８．１４
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．５分（９６．７％、ＵＶ２２０）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；３０％Ｂ：Ａ−１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸）、流速１．５ｍｌ／分
【００９１】
実施例５
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−フタルイミド−４−（アセチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．７９ミリモル、１．５当量）の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９４３μｌ、４．７９ミリモル）で処理する。得られる白色スラリーを３０分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［（２−フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル）アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル［実施例４／ｉの記載に準じ製造、１．３５ｇ、３．２０ミリモル］の溶液で処理した後、正味のチオール酢酸（３４３μｌ、４．７９ミリモル）で処理する。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）と５０％重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、セライトに吸着し、減圧乾燥する。この粗物質を２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１ｌ）および酢酸エチル／ヘキサン（６：４、１ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して１．３５ｇの標記ａ化合物を油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４２。
【００９２】
ｂ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［（２−フタルイミド−４−メルカプト−１−オキソブチル）アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（２５ｍｌ）中の上記ａの生成物（１．３３ｇ、２．７６ミリモル）の脱酸素化（アルゴン吹き込み）溶液を０℃にて、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１．５２ｍｌ、６．６３ミリモル、２．４当量）で処理する。３分後、混合物に飽和塩化アンモニウム（３ｍｌ）を加えて反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン［１：１（３ｌ）、次いで８：２（２ｌ）］で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望生成物含有画分をコンバインし、濃縮して８５３ｍｇの標記ｂ化合物を油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４３。
【００９３】
ｃ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の上記ｂの生成物（８４７ｍｇ、１．９３ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５イオン交換樹脂（７００ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄）で処理する。室温で１７時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、６９１ｍｇの標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４８。
【００９４】
ｄ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１７ｍｌ）中の上記ｃの生成物（８９９ｍｇ、２．４０ミリモル）を、ヒドラジン・１水和物（１２２μｌ、２．５２ミリモル、１．０５当量）で処理し、溶液を室温で３日間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再び濾過し、濃縮し、減圧乾燥して５７２ｍｇの標記ｄ化合物を濁った油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．１３。
【００９５】
ｅ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩［実施例１／ｈの記載に準じ製造、１．０４５ｇ、２．５８ミリモル、１．１当量］の懸濁液を、５％重硫酸カリウム（２５ｍｌ×５）、５０％塩水（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、１時間減圧乾燥して（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸を得る。
この遊離酸を乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し（氷／塩浴）、トリエチルアミン（３６０μｌ、２．５８ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４１ｇ、２．５８ミリモル）で処理し、次いで塩化メチレン（１０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（５７２ｍｇ、２．３４ミリモル）の溶液で処理する。得られる溶液を０℃で３０分、次いで室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。この粗生成物をセライトに吸着し、シリカゲルカラム（５×１０ｃｍ）にて、２５％（５ｌ）、３０％（２ｌ）、３５％（２ｌ）および４０％（２ｌ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。混合画分をコンバインし、再度同じ勾配で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮して４９０ｍｇの純標記生成物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．１６。
【００９６】
ｆ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール／テトラヒドロフラン（８ｍｌ／４ｍｌ）中の上記ｅの生成物（４９０ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却し（氷／塩浴）、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もってパージ（アルゴン、３０分）した溶液（１０ｍｌ）で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウムでｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチル（７５ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（７５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して白色泡状物（４８９ｍｇ）を得る。この残渣を２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘプタン（９：１、４００ｍｌ）および０．５％酢酸／（酢酸エチル／ヘプタン＝９：１）（１ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃縮し、塩化メチレン／ヘプタンと共にストリッピングし、減圧乾燥して４２８ｍｇの生成物を得る。この純物質を酢酸エチル／メタノール／ヘキサン混合物より再結晶する。結晶を濾取し、エチルエーテルで十分に洗い、五酸化リン上４０℃にて一夜減圧乾燥して、３０５ｍｇの標記ｆ化合物を白色結晶で得る。ｍ．ｐ．２０６〜２０８℃、［α］Ｄ＝−９６．３°（ｃ＝１．０、メタノール）、ＴＬＣ（５％酢酸／（酢酸エチル／ヘプタン＝９：１）），Ｒｆ＝０．２９。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  Ｗ／２滴ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  Ｗ／２滴ＣＤ３ＯＤ）：δ２７．６、３１．１、３２．１、３２．９、４１．１、４４．０、５２．８、６０．４、６２．２、１２６．７７、１２８．３、１２９．０、１３７．４、１７０．２、１７１．４、１７２．６
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．０８Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５４．６０、Ｈ５．６４、Ｎ７．０７、Ｓ１６．１９
実測値：Ｃ５４．６５、Ｈ５．５４、Ｎ７．０２、Ｓ１５．８０
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．０分（９８．８％、ＵＶ２２０）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；４０％Ｂ：Ａ〜１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分
【００９８】
実施例６
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
なお、実施例５の化合物も以下の手順で製造した。
ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリン
水（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物中のＬ−ホモセリン（１０．２４ｇ、８５．９８ミリモル）および重炭酸ナトリウム（７．９５ｇ、９４．５８ミリモル、１．１当量）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２３．５７ｇ、９４．５８ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。アセトンを減圧下で除去し（ロトバップ）、水溶液を塩化メチレン（７５ｍｌ×２）で洗う。次いで水性層に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした酢酸エチル層を水（１００ｍｌ×２）および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して１９．５４ｇの標記ａ化合物を白色固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ブタノール／酢酸／水＝２：１：１：１），Ｒｆ＝０．７４。
【００９９】
ｂ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−（トリフェニルメチル）−Ｌ−ホモセリン
クロロホルム（２５０ｍｌ）中の上記ａの生成物（１９．５１ｇ、７７．０４ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（１２．３５ｍｌ、８８．５９ミリモル、１．１５当量）を加える。均質混合物をトリフェニルメチルクロリド（２４．７０ｇ、８８．５９ミリモル）で処理し、反応液を３時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し（ロトバップ）、酢酸エチル（４００ｍｌ）と５％重硫酸カリウム（２００ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル層を５％重硫酸カリウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ×２）および塩水（２００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４５．４ｇの物質を得る。この残渣を１０×３０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（６：４、２ｌ）、次いで１％酢酸／（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２）で溶離するクロマトグラフィーに付して、８．７６ｇの純標記ｂ化合物を得る。
【０１００】
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−フタルイミド−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル［実施例４／ｆの記載に準じ製造、３．３５ｇ、１０．４３ミリモル］を、ヒドラジン・１水和物（５３１μｌ、１０．９５ミリモル、１．０５当量）で処理し、溶液を室温で６日間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再び濾過し、濃縮し、減圧乾燥して１．８９ｇの標記ｃ化合物を濁った油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．３９。
【０１０１】
ｄ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記ｂの生成物（５．２８ｇ、１０．６５ミリモル、１．１当量）の溶液を０℃にて、トリエチルアミン（１．４８ｍｌ、１０．６５ミリモル）で処理した後、乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中の上記ｃの生成物（１．８５ｇ、９．６８ミリモル）、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．７１ｇ、１０．６５ミリモル、１．１当量）で処理する。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル層を５０％飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ×２）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、セライトに吸着し、７×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、４０％酢酸エチル／ヘキサン（３ｌ）、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサン（２ｌ）で溶離して精製を行い、４．８４ｇの標記ｄ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．２２。
【０１０２】
ｅ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（７０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（４．８０ｇ、７．１８ミリモル）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３００ｍｇ）で処理する。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）と２５％飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）間に分配する。各相を分離し、水性層を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（７：３（１ｌ）、８：２（１ｌ）］、次いで１０％メタノール／酢酸エチル（２ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して２．９２ｇの標記ｅ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．０９。
【０１０３】
ｆ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（アセチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（３．０６ｇ、１１．６５ミリモル、１．７当量）の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２９ｍｌ、１１．６５ミリモル）で処理する。得られる白色スラリーを３０分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン中の上記ｅの生成物（２．９２ｇ、６．８５ミリモル）の溶液、次いで正味のチオール酢酸（８３３μｌ、１１．６５ミリモル）で処理する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）と５０％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）間に分配する。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、セライトに吸着し、減圧乾燥する。粗物質を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、３ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して２．５８ｇの標記ｆ化合物をオフホワイト固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４０。
【０１０４】
ｇ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メルカプト−１−オキソブチル］アミノ］−５，５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
メタノール（５０ｍｌ）中の上記ｆの生成物（２．５６ｇ、５．２８ミリモル）の脱酸素化した（アルゴン吹き込み）溶液を０℃にて、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、３．６２ｍｌ、１５．８４ミリモル、３当量）で処理する。１０分後、混合物に飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）を加えて反応を抑え、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水（１００ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、３ｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望化合物をコンバインし、濃縮して１．９９ｇの標記ｇ化合物を油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４３。
【０１０５】
ｈ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記ｇの生成物（２．１６ｇ、４．８８ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５イオン交換樹脂（６２０ｍｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄）で処理する。室温で３時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、５×２０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、１．３４ｇの標記ｈ化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．５１。
【０１０６】
ｉ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）中の上記ｈの生成物（１．２０ｇ、３．１７ミリモル、トルエンと共に３回ストリッピングし、一夜減圧乾燥する）の溶液をヨードトリメチルシラン（６３２μｌ、４．４４ミリモル、１．４当量）で処理し、アルゴン下室温にて１．５時間撹拌する。混合物に水（５０ｍｌ）を加えて反応を抑え、１０％塩酸（５ｍｌ、ｐＨ１）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗う。水性相を１０％水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する（３回）。プールした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して３９６ｍｇの標記ｉ化合物を透明油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．１０。
【０１０７】
ｊ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
乾燥塩化メチレン中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸の溶液を、トリエチルアミンで処理する。次いで塩化メチレン中の上記ｉの生成物の溶液を加えた後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを加える。得られる溶液を実施例５／ｅの記載と同様にワークアップして、［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルを得る。
このメチルエステル生成物の、アルゴンでパージしたメタノール／テトラヒドロフラン中の懸濁液を０℃に冷却し、前もってパージした１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理する。実施例５／ｆに記載のワークアップを行い、標記化合物を得る。
【０１０８】
実施例７
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中の［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル［実施例１／ｈの記載に準じ製造、７３８ｍｇ、１．９５ミリモル、トルエンと共に３回溶媒除去および一夜減圧乾燥］の溶液を、ヨードトリメチルシラン（３８９μｌ、２．７３ミリモル、１．４当量）で処理し、アルゴン下室温にて撹拌する。２時間後、反応液を追加のヨードトリメチルシラン（４０μｌ）で処理し、３０分間撹拌する。混合物にメタノール／ジオキサン（９：１、９．７ｍｌ）の０．４Ｍ塩酸溶液を加えて反応を抑え、５分間撹拌する。揮発分を減圧除去し（ロトバップ）、残渣を水と酢酸エチル間に分配する。分離した酢酸エチル層を水洗し、コンバインした水性相を酢酸エチルで洗う。水性相を０℃に冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０．３に調整する（ｐＨメータで監視）。水性相を塩化メチレンで抽出し（３回）、次いで水性相を塩で飽和にし、再び塩化メチレンで抽出する（３回）。プールした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して４５５ｍｇの遊離アミンを透明油状物で得る。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．２８。
【０１０９】
この遊離アミンを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３５４ｍｇ、１当量）の溶液で処理する。直ちに白色結晶が形成する。結晶を冷凍機（５℃）で３０分間貯蔵し、次いで濾取し、かつエチルエーテルで十分に洗い、一夜減圧乾燥して６３９ｍｇの標記ａ化合物を白色固体で得る。
【０１１０】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩
５００ｍｌパール（Ｐａｒｒ）水素添加フラスコにおける２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）中のＤ−フェニルアラニン（５．２０ｇ、３１．５ミリモル）の溶液を、窒素ガスでパージし、酸化プラチナ（６４０ｍｇ、２．８２ミリモル）で処理する。水素添加を密封フラスコにてＰｏ＝４２．４ｐｓｉで開始し、必要に応じて補充する。６時間にわたるトータル水素消費量は８３．４ｐｓｉであった（理論量８３．８ｐｓｉ）。反応液を窒素ガスでパージし、セライトで濾過し、濾過ケーキを温水で洗う。濾液を約４０ｍｌに濃縮し、５℃で一夜貯蔵する。生成する固体を集め、少量の冷水で洗い、６０℃で減圧乾燥して５．４６ｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸・塩酸塩を得る。
【０１１１】
２．５Ｎ硫酸（３２ｍｌ）中の上記塩酸塩（２．８１ｇ、１３．５ミリモル）の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム（１０．０ｇ、８４ミリモル）を加える。反応混合物を−４℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体（１．７５ｇ、２５．４ミリモル）を１時間にわたり少量づつ加え、かつ温度を０℃以下に維持する。反応液は泡立ち、油状物が形成し始める。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。次いで反応混合物をエーテルで２回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して２．３ｇの（Ｒ）−２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を無色油状物で得る。
【０１１２】
乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（１．０７ｇ、９．３６ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下０℃にて、アセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロピオン酸（２．２０ｇ、９．３６ミリモル）の溶液を１０分にわたって加える。反応液を室温まで加温し、１６時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発する。残渣を酢酸エチルに再溶解し、５％重硫酸カリウム溶液で１回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発する。油状黄色残渣（２．２１ｇ）をエーテルに溶解し、５ｍｌのエーテル中のジシクロヘキシルアミン（１．８ｍｌ、９．０ミリモル）の溶液で処理する。フラスコ面をガラス棒で引掻いて、２．３８ｇの白色結晶の標記ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ．１５９−１６１℃、［α］Ｄ＝−４１．２°（ｃ＝１．０、クロロホルム）。
元素分析（Ｃ２３Ｈ４１ＮＳＯ３として）
計算値：Ｃ６７．１１、Ｈ１０．０４、Ｎ３．４０、Ｓ７．７９
実測値：Ｃ６６．９５、Ｈ１０．１２、Ｎ３．２５、Ｓ７．８９
【０１１３】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（２８５ｍｇ、０．６９ミリモル、１．０５当量）の懸濁液を、５％重硫酸カリウム（１０ｍｌ×３）、５０％塩水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし（２回）、１時間減圧乾燥して（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸を油状物で得る。
【０１１４】
この遊離酸を乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し（氷浴）、トリエチルアミン（９６μｌ、０．６９ミリモル、１．０５当量）、次いで上記ａの生成物（２７５ｍｇ、０．６６ミリモル）、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０５ｍｇ、０．６９ミリモル）で処理する。得られる溶液を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム（２０ｍｌ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をセライトに吸着し、シリカゲルカラム（２．５×１０ｃｍ）にて４０％（１ｌ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮して２４６ｍｇの純標記ｃ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．５３。
【０１１５】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（６ｍｌ）中の上記ｃの生成物（２４５ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却し、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もってパージ（アルゴン、３０分）した溶液（５ｍｌ）で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウムでｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を５０％塩水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を２．５×１０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘプタン（７：３、３００ｍｌ）および１％酢酸／（酢酸エチル／ヘプタン＝７：３）（５００ｍｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし、減圧乾燥して１７２ｍｇの標記化合物を白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−１１６．９°（ｃ＝０．５、メタノール）、ＴＬＣ（１％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．３５。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２６．０、２６．１、２７．５、３１．５、３２．３、３３．０、３３．３、３５．２、４０．７、４３．０、５２．９、６０．６、６２．５、１７０．９、１７２．７、１７５．３
元素分析（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２として）
計算値：Ｃ５３．９８、Ｈ７．０５、Ｎ６．９９、Ｓ１６．０１
実測値：Ｃ５３．９７、Ｈ７．１８、Ｎ６．８４、Ｓ１５．７５
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６分（＞９９％、ＵＶ２１７）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ，５０％Ｂ：Ａ−１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分
【０１１７】
実施例８
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−（メルカプト−１−オキソヘキシル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸
２．５Ｎ硫酸（７７ｍｌ）中のＤ−ノルロイシン（５．０ｇ、３８ミリモル）の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム（１５．９ｇ、１３３ミリモル）を加える。反応混合物を−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体（３．９４ｇ、５７ミリモル）を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃に維持する。添加終了後、泡状反応液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。次いで反応混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して３．３ｇの粗標記ａ化合物を得る。
【０１１８】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ヘキサン酸ジシクロヘキシルアミン塩
５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム（２．１１ｇ、１８．５ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、２６ｍｌのアセトニトリル中の上記ａの生成物（３．２７ｇ、１６．８ミリモル）の溶液を加える。反応液を５時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発する。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％重硫酸カリウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をエーテル（６４ｍｌ）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（３．４ｍｌ、１６．８ミリモル）で処理する。このエーテル溶液を減圧濃縮し、ヘキサンよりトリチュレートして白色固体を得、これをエチルエーテル／ヘキサンより再結晶して、標記ｂ化合物を得る。母液を濃縮し、２回再結晶して、トータル収量２．２ｇの標記ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃、［α］Ｄ＝−３３．８°（ｃ＝１．０８、クロロホルム）。
【０１１９】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソヘキシル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（１５ｍｌ）中の上記ｂのジシクロヘキシルアミン塩生成物（２５５ｍｇ、０．６９ミリモル、１．０５当量）の懸濁液を、５％重硫酸カリウム（５ｍｌ×３）および塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし（２回）、１時間減圧乾燥して遊離酸を油状物で得る。
この油状物を乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し（氷浴）、トリエチルアミン（９６μｌ、０．６９ミリモル、１．０５当量）、次いで［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［実施例７／ａの記載に準じ製造、２７５ｍｇ、０．６６ミリモル］、トリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ミリモル）、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０５ｍｇ、０．６９ミリモル）で処理する。得られる溶液を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム（２０ｍｌ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をセライトに吸着し、シリカゲルカラム（２．５×１０ｃｍ）にて、４０％（１ｌ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮して２５８ｍｇの純標記ｃ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．５４。
【０１２０】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソヘキシル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却した、メタノール（５ｍｌ）中の上記ｃの生成物（２５５ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もってパージした（アルゴン、３０分）溶液（５ｍｌ）で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウムでｐＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を、５０％塩水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を２．５×１０ｃｍのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘプタン（７：３、３００ｍｌ）および１％酢酸／（酢酸エチル／ヘプタン＝７：３）（５００ｍｌ）で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし、減圧乾燥して１７０ｍｇの標記化合物を白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−１３５．１°（ｃ＝０．５、メタノール）、ＴＬＣ（１％酢酸／酢酸エチル），Ｒｆ＝０．３２。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．８、２２．２、２７．６、２９．２、３１．４、３２．６、３３．１、３５．３、４３．０、５２．８、６０．５、６２．４２、１７０．７、１７２．５、１７４．０
元素分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｎ４Ｓ２Ｏ・０．０８Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ４９．７９、Ｈ６．７３、Ｎ７．７４、Ｓ１７．７２
実測値：Ｃ４９．９０、Ｈ６．９２、Ｎ７．６３、Ｓ１７．５７
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．４分（＞９９％、ＵＶ２２０）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；５０％Ｂ：Ａ〜１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分
【０１２２】
実施例９
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸
２．５Ｎ硫酸（４７ｍｌ）中のＤ−ロイシン（３．０ｇ、２３ミリモル）の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム（９．５ｇ、８０ミリモル）を加える。反応混合物を−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体（２．４ｇ、３４ミリモル）を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃に維持する。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。次いで反応混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出物をエーテルで１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して２．７ｇの粗標記ａ化合物を得る。
【０１２３】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−４−メチルペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩
５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム（１．７ｇ、１５．０ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１７ｍｌのアセトニトリル中の上記ａの生成物（２．６ｇ、１３ミリモル）の溶液を加える。反応液を４時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発する。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％硫酸水素カリウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をエーテル（６４ｍｌ）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（２．７ｍｌ、１４ミリモル）で処理する。溶液から直ちに白色固体が沈澱し始める。溶液を濾過し、白色固体を集めて、２．０ｇの標記ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ．１５３〜１５８℃、［α］Ｄ＝−５４．５°（ｃ＝０．６１、クロロホルム）。
【０１２４】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−４−メチルペンチル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（１５ｍｌ）中の上記ｂのジシクロヘキシルアミン塩生成物（２３４ｍｇ、０．６３ミリモル）の撹拌懸濁液を、５％水性重硫酸カリウム（５ｍｌ×３）で洗う。有機抽出物を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、ヘキサンより２回蒸発せしめる。得られる油状物を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、窒素下０℃で撹拌する。この溶液に、トリエチルアミン（８８μｌ、０．６３ミリモル）、次いで［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［実施例７／ａの記載に準じ製造、２４９ｍｇ、０．６ミリモル］、追加のトリエチルアミン（８４μｌ、０．６０ミリモル）および１０分後に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７９ｍｇ、０．６３ミリモル）を加える。１時間後、反応液を室温まで加温し、２時間撹拌する。得られる無色溶液を３０℃以下で蒸発し、油状残渣を酢酸エチルに再溶解する。溶液を５％重硫酸カリウム溶液で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および塩水で１回洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、５ｇのシリカゲルカラム上で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶離）で精製して、２０３ｍｇの標記ｃ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１０１〜１０３℃、［α］Ｄ＝−１５７．５°（ｃ＝１．０４、クロロホルム）、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．１９。
【０１２５】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
５ｍｌのメタノール中の上記ｃの生成物（１８４ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を、窒素で１０分間パージし、０℃に冷却する。この溶液に、窒素パージした５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを滴下する。反応中溶液に窒素をゆっくりと吹き込む。２時間後、反応液を２ｍｌの６Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。ヘキサンより再蒸発および残渣をメタノール／水中でトリチュレートして、１３２ｍｇの標記化合物を結晶固体で得る。ｍ．ｐ．９４〜９６℃、［α］Ｄ＝−１５８．６°（ｃ＝０．４２、メタノール）、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝４：４：０．１），Ｒｆ＝０．１３。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｓ２Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ４８．１７、Ｈ６．８７、Ｎ７．４９、Ｓ１７．１５
実測値：Ｃ４８．３３、Ｈ６．５１、Ｎ７．３７、Ｓ１６．８２
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．６分（９９．２％）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；０％〜１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配および１５分ホールド、１．５ｍｌ／分；
Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸；
Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；
２２０ｎｍ
【０１２６】
実施例１０
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−（メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）２，２，２−トリクロロアセトイミド酸２−プロペニルエステル
乾燥エーテル（３０ｍｌ）中の８０％水素化ナトリウム（９４５ｍｇ、３１．５ミリモル、２５ｍｌのヘキサンで２回洗う）の懸濁液を、乾燥エーテル（４５ｍｌ）中の２−プロペン−１−オール（２１．４ｍｌ、１８．３ｇ、３１５ミリモル）の溶液で滴下処理し、アルゴン下室温にて２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却する（氷／塩浴）。トリクロロアセトニトリル（３０ｍｌまたは４２．３ｇ、０．３０モル）を１５分にわたって加え、褐色がかった溶液を０℃で４０分間、１０℃で１０分間および室温で１０分間撹拌する。反応混合物を濃縮してシロップとし、ペンタン（３０ｍｌ）中のメタノール（１．２ｍｌ）の溶液で処理し、５．０分間激しく撹拌する。明褐色沈澱物を濾別し、ペンタン（３０ｍｌ×２）で洗い、コンバインした濾液を濃縮して、明褐色液体とする。この液体をペンタン（３０ｍｌ）に再溶解し、２．３分撹拌し、得られる懸濁液を濾過し、得られる沈澱物をペンタン（３０ｍｌ）で洗い、この操作を少なくとも１回以上繰返す。透明濾液を濃縮し、減圧乾燥して５４．０ｇの標記ａ化合物を明赤色液体で得る。この物質をヘキサン溶液で１０℃にて貯蔵する。
【０１２７】
ｂ）Ｎ−フタロイル−Ｌ−セリン・メチルエステル
水（３５０ｍｌ）中のＬ−セリン・メチルエステル塩酸塩（２５ｇ、１６１ミリモル）の懸濁液を、ジオキサン（２５０ｍｌ）で希釈し、得られる透明溶液を炭酸ナトリウム固体（１７ｇ、１．０当量）、次いでＮ−カルベトキシフタルイミド（３７ｇ、１．０５当量）で処理する。反応混合物をアルゴン下室温で２．５時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした有機抽出物を５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）、５％重硫酸カリウム（２５０ｍｌ）および塩水（２５０ｍｌ）で連続して洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１：２）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付し、所望画分をコンバインし、蒸発乾固し、減圧乾燥して３１ｇの標記ｂ化合物をどろどろのシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．５２。
【０１２８】
ｃ）Ｎ−フタロイル−Ｏ−（２−プロペニル）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中の上記ｂの生成物（７．３７ｇ、２９．５ミリモル）の溶液を、シクロヘキサン（６０ｍｌ）中の上記ａの生成物（１１．９７ｇ、５９．１ミリモル、２当量）の溶液、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（０．３７ｍｌ）で処理し、反応混合物をアルゴン下室温にて２０時間撹拌する。沈澱物を濾別し、最小量の塩化メチレンで洗い、コンバインした濾液を５％重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、蒸発乾固し、減圧乾燥して７．５６ｇの標記ｃ化合物を透明のどろっとしたシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．７０
【０１２９】
ｄ）Ｎ−フタロイル−Ｏ−（アセトアルデヒド）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥塩化メチレン（４６．４ｍｌ）およびメタノール（４．６ｍｌ）混合物中の上記ｃの生成物（２．５ｇ、８．６４ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、ブルー色が持続するまで（約１５分）、オゾンで処理する。次いで混合物を窒素で１０分間パージし（ブルー色が持続するまで）、ジメチルスルフィド（１４．０ｍｌ、０．１９モル、２２．１当量）で処理し、室温まで加温し、窒素下で２．５時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留シロップを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
この粗生成物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：９、１：４、１：２）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．５４ｇの標記ｄ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．３３。
【０１３０】
ｅ）Ｎ−フタロイル−Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥塩化メチレン（８．３ｍｌ）および乾燥メタノール（８．３ｍｌ）混合物中の上記ｄの生成物（１．５４ｇ、５．２９ミリモル）の溶液を、トリメチルオルトホルメート（０．８４ｍｌ、７．６８ミリモル、１．４５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９２ｍｇ）で処理する。反応混合物をアルゴン下室温にて２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）間に分配する。有機相を水（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カルムを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．３５ｇの標記ｅ化合物をどろっとした透明シロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．５８。
【０１３１】
ｆ）Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥メタノール（１４ｍｌ）中の上記ｅの生成物（２．０ｇ、５．９３ミリモル）の溶液を、ヒドラジン水和物（０．３０ｍｌ、６．１ミリモル）で処理し、アルゴン下室温にて４日間撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、沈澱物をメタノール（１４ｍｌ×２）で洗い、濾液を濃縮乾固する。シロップを塩化メチレンに再溶解し、さらに沈澱物がもはや得られなくなるまで２回以上濾過する。透明濾液を濃縮して、１．１７ｇの標記ｆ化合物を明黄色シロップで得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝９：１），Ｒｆ＝０．５４。
【０１３２】
ｇ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｌ−ホモセリン
乾燥ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリン［実施例６／ａの記載に準じ製造、３．０ｇ、１１．８５ミリモル］の溶液を、（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（１０．７２ｇ、７１．１ミリモル）およびイミダゾール（９．６５ｇ、０．１４モル）で処理し、アルゴン下室温にて２４時間撹拌する。反応混合物をメタノール（２０７ｍｌ）で希釈し、さらに室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮してシロップとする。残留シロップを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸（７５ｍｌ×２）および塩水で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル／酢酸（９９．５：０．５）で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮し、トルエンより数回蒸発して３．５６ｇの標記ｇ化合物をワックス状固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／酢酸＝９５：５），Ｒｆ＝０．８２。
【０１３３】
ｈ）Ｎ−［Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリル］−Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥塩化メチレン中の上記ｇの生成物（２．１８ｇ、５．９３ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し（氷／塩浴）、乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）中の上記ｆの生成物（１．７１ｇ、５．６５ミリモル）の溶液、トリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６５ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６３ｇ、６．０ミリモル）まで連続して処理する。反応混合物を０℃で３０分間および室温で１時間４５分撹拌する。反応混合物をエチルエーテル（１００ｍｌ×２）および水（３０ｍｌ）間に分配し、コンバインした有機抽出物を５０％飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：４、１：３、１：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、２．３８ｇの標記ｈ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．４０。
【０１３４】
ｉ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）中の上記ｈの生成物（１．０ｇ、１．８ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５イオン交換樹脂（酸型）およびメタノール（０．１ｍｌ）で処理し、得られる混合物をアルゴン下室温にて３日間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別し、少量の塩化メチレンで洗い、濾液を濃縮してシロップとする。粗生成混合物をシリカゲルカラムにて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグラフィーに付して、３３９ｍｇの標記ｉ化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝３：１），Ｒｆ＝０．５３。
【０１３５】
ｊ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（２５ｍｌ）中の上記ｉと同様に製造した生成物（７７１ｍｇ、２．０４ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（１２５ｍｇ）で処理し、室温で１６時間水素添加する（バルーン）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノール（２５ｍｌ×２）で洗う。透明濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して、４４８ｍｇの標記ｊ化合物をシロップで得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝９：１），Ｒｆ＝０．２２。
【０１３６】
ｋ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩（８１３ｍｇ、２．０１ミリモル）を、酢酸エチル（７０ｍｌ）に懸濁し、５％重硫酸カリウム（９．３ｍｌ×５）および塩水（９．３ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
この遊離酸を乾燥塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し（氷／塩浴）、乾燥塩化メチレン（４．０ｍｌ）中の上記ｊの生成物（４４８ｍｇ、１．８４ミリモル）の溶液、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８０ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８２３ｍｇ、１．８６ミリモル）で連続して処理する。反応混合物をアルゴン下、０℃で１時間および室温で２時間撹拌する。反応混合物をストリッピングして乾固せしめ、得られるシロップを酢酸エチル（６０ｍｌ）に再溶解し、０．５Ｎ塩酸（１１ｍｌ×２）、水（１１ｍｌ）および塩水（１１ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１：２）混合物で溶離するクロマトグラフィー（２回）に付して、６６５ｍｇの標記ｋ化合物をシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝３：１），Ｒｆ＝０．３０。
【０１３７】
ｌ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸
メタノール（１３ｍｌ）中の上記ｋの生成物（６５０ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液をアルゴンで３０分間パージし、０℃まで冷却し（氷／塩浴）、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．８４ｍｌ、前もってアルゴンで３０分間パージしておく）で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で５．０時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウム（２５．４ｍｌ）で反応を抑える。混合物を室温まで加温し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水（１５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をヘキサン／塩化メチレン（１３０：７）と共にトリチュレートし、得られる固体をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：２、１：１）混合物、次いで塩化メチレン／メタノール／酢酸（１００：４：０．２）で溶離するクロマトグラフィーに付す。
【０１３８】
所望画分をコンバインし、蒸発乾固し、トルエンより数回蒸発して３６４ｍｇの標記化合物を得、９．０時間減圧乾燥する。次いで得られる生成物を塩化メチレン／ヘキサン（１：１０）、ヘキサン（５０ｍｌ）およびペンタン（５０ｍｌ×２）と共にトリチュレートし、かつ最初に５０ｍｌのペンタンと共に４時間、次にアルゴン下５０ｍｌのペンタンと共に一夜撹拌する。溶媒をデカントし、固体を６．０時間減圧乾燥して、純標記化合物を固体非晶質泡状物で得る。［α］Ｄ＝−４９．１°（ｃ＝０．４８、メタノール）、ＴＬＣ（トルエン／酢酸＝５：１），Ｒｆ＝０．１７。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．５６Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．４５、Ｈ５．７６、Ｎ６．９３、Ｓ７．９２
実測値：Ｃ５３．４５、Ｈ５．５３、Ｎ６．７５、Ｓ７．４８
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．４５分（９８．３％）；ＹＭＳ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ＝１８）６．０×１５０ｍｍ；４４％（１０％水／９０％メタノール／０．２％リン酸／５６％（９０％水／１０％メタノール／０．２％リン酸）、イソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）；１．５ｍｌ／分
【０１３９】
実施例１１
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
なお、実施例３の化合物も以下の手順で製造した。
ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｌ−ホモセリン
ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリン［実施例６／ａの記載に準じ製造、４１．５６ミリモル］の溶液に、［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］クロリド（３７．５ｇ、２４９ミリモル）を加えた後、イミダゾール（３３．９５ｇ、４９８ミリモル）を加える。得られる明黄色溶液を室温で２２時間撹拌する。メタノール（５００ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに６時間撹拌し、次いでメタノールとほとんどのジメチルホルムアミドを減圧除去する。残った残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸（３００ｍｌ×２）で洗い、コンバインした水性相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。コンバインした酢酸エチル相を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣をヘキサンと共に蒸発し、白色粉末を形成する。この粉末を減圧乾燥して１２．９４２ｇの標記ａ化合物を得る。
【０１４０】
ｂ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
０℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中の上記ａの生成物（２２．７８ｇ、６１．９７ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６．８１ｍｌ、６１．９７ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル［実施例１／ｅの記載に準じ製造、１０．６ｇ、５１．６４ミリモル］／塩化メチレン（５０ｍｌ）、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１．８８ｇ、６１．９７ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈し、５％重硫酸カリウム（２００ｍｌ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）、水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）する。濾液を濃縮し、残渣をエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶かす。得られる懸濁液を濾過し、集めた固体をエチルエーテルで十分に洗う。濾液を濃縮乾固して、３０ｇの粗標記ｂ化合物を油状化合物で得、これを精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．５５。
【０１４１】
ｃ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
０℃に冷却したメタノール（１５０ｍｌ）中の上記ｂの生成物（３０ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．９６ｇ）を加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌの水中１．３ｇの重炭酸ナトリウム）で反応を抑える。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）間に分配する。分離した水性相を酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした酢酸エチル層を１０％重炭酸ナトリウム、塩水（２回）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を１０×２５ｃｍのシリカゲルカラムにて、８０％酢酸エチル／ヘキサン（５ｌ）、酢酸エチル（３ｌ）および２％メタノール／酢酸エチル（５ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して１７．４５ｇの標記ｃ化合物を淡黄色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．１７。
【０１４２】
ｄ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−［（メタンスルホニル）オキシ］−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
−１５℃（氷／アセトン）に冷却した、乾燥塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の上記ｃの生成物（１７．４０ｇ、３９．５０ミリモル）（トルエンと共に３回ストリッピングし、一夜減圧乾燥する）の溶液に、トリエチルアミン（８．２６ｍｌ、５９．２８ミリモル、新たに蒸留）、次いでメタンスルホニルクロリド（３．６７ｍｌ、４７．４ミリモル）を滴下する。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）で反応を抑える。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈し、５％重硫酸カリウム、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を減圧乾燥して、２０．４０ｇの標記ｄ化合物を黄色油状物で得、精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．３５。
【０１４３】
ｅ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−（アセチルチオ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中のチオ酢酸（５．０９ｍｌ、７１．１０ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１０．８１ｇ、３３．１８ミリモル）を加える。得られる溶液を減圧濃縮する。固体を乾燥アセトン（３回）と共にトリチュレートし、次いで五酸化リン上で一夜減圧乾燥して、チオ酢酸セシウムを得る。
乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（２０．４０ｇ、３９．５０ミリモル）の溶液をカニューレで、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の上記チオ酢酸セシウム（１０．５７６ｇ、５０．８５ミリモル）の懸濁液に加える。得られる黄色溶液をアルゴン下室温にて一夜撹拌し、次いで高減圧下で濃縮して、ほとんどのジメチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチル（１ｌ）に溶かし、１０％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ×４）、塩水（４００ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）する。濾液を濃縮し、残渣をトルエン（３回）と共に蒸発し、次いで減圧乾燥して２０ｇの標記ｅ化合物を明黄色固体で得、精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４７。
【０１４４】
ｆ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−メルカプト−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
０℃に冷却したメタノール（２５０ｍｌ）中の上記ｅの生成物（２０ｇ、３９．５０ミリモル）の溶液を、アルゴンで１５分間パージする。アルゴンパージを続けながら、２５％（ｗ／ｗ、比重＝０．９４５）のナトリウムメトキシド／メタノール溶液（９．１７ｍｌ、４０ミリモル）を滴下する。５分の撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）で反応を抑え、混合物を酢酸エチル（１ｌ）と水（２００ｍｌ）間に分配する。水性相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）、塩水（４００ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して１７．５ｇの標記ｆ化合物を黄色油状物で得、精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝８：２），Ｒｆ＝０．４５。
【０１４５】
ｇ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（６００ｍｌ）中の上記ｆの生成物（１７．５ｇ、３８．３ミリモル）の溶液に、アンバーライト１５イオン交換樹脂（６ｇ、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンで予備処理し、乾燥する）を加える。懸濁液をアルゴン下室温にて１８時間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をセライトに吸着し、１０×３０ｃｍのシリカゲルカラムにて、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製する。所望画分をコンバインし、減圧蒸留乾固して、９．１８ｇの標記ｇ化合物を黄色油状物で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．３２。
【０１４６】
ｈ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の上記ｇの生成物（９．１ｇ、２３．１９ミリモル、トルエンと共に３回蒸発し、一夜減圧乾燥する）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（４．９５ｍｌ、３４．７８ミリモル）を滴下する。得られる黄色溶液をアルゴン下室温にて１．５時間撹拌し、次いでメタノール／ジオキサン中の０．４Ｎ塩酸（１２０ｍｌ）で反応を抑える。揮発分を減圧除去し、残渣をエーテル（５００ｍｌ）と水（７００ｍｌ）間に分配する。有機相を０．１Ｎ塩酸で抽出し、コンバインした酸性の水性抽出物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０．５に塩基性化する（ｐＨメータで監視）。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して６．４５ｇの標記ｈ化合物を黄色油状物で得、精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン＝１：９），Ｒｆ＝０．２０。
【０１４７】
ｉ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メメカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
塩化メチレン中の（Ｓ）−（２−アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸およびトリエチルアミンの冷（０℃）溶液を、塩化メチレン中の上記ｈの生成物の溶液、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理する。反応液を実施例３／ｃに記載の操作に従いワークアップして、［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルを得る。
このメチルエステル生成物の脱酸素化メタノール中の溶液を、実施例３／ｄの操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を得る。
【０１４８】
実施例１２
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−２−［（アセチルチオ）メチル］ベンゼンプロピオン酸エフェドリン塩
ジエチルエーテル（１７５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン（１７．３ｇ、１０５ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（１７５ｍｌ）中の２−［（アセチルチオ）メチル］ベンゼンプロピオン酸（５０．０ｇ、２１０ミリモル）の溶液に一度に加える。室温で１６時間静置後、結晶化したエフェドリン塩を濾取する（１９．７ｇ）。ｍ．ｐ．１１４〜１２５℃、［α］Ｄ＝−４０．６°（Ｃ＝１、メタノール）。濾液から、室温で２０時間放置後に追加量の固体を分離した［８．９ｇ、ｍ．ｐ．１２１〜１２６℃、［α］Ｄ＝−４７．２°（Ｃ＝１、メタノール）］。これらの固体をコンバインし、アセトニトリル（１５００ｍｌ）より再結晶する。室温で１６時間後、２０．８ｇの固体を集める。ｍ．ｐ．１２５〜１３０℃、［α］Ｄ＝−４８．９°（Ｃ＝１、メタノール）。この物質を同様にアセトニトリル（３００ｍｌ）より再結晶して、１８．７ｇを得る。ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃、［α］Ｄ＝−４８．９°（Ｃ＝１、メタノール）。アセトニトリル（２２５ｍｌ）より３回目の再結晶を行い、１７．４ｇの（Ｓ）−２−［（アセチルチオ）メチル］ベンゼンプロピオン酸エフェドリン塩固体を得る。ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃、［α］Ｄ＝−５０．１°（Ｃ＝１、メタノール）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３Ｓ・Ｃ１０Ｈ１５ＮＯとして）
計算値：Ｃ６５．４８、Ｈ７．２４、Ｎ３．４７、Ｓ７．９５
実測値：Ｃ６５．４６、Ｈ７．３４、Ｎ３．２１、Ｓ８．００
【０１４９】
ｂ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（５ｍｌ）中の上記ａのエフェドリン塩（３３３．１ｍｇ、０．８２２ミリモル）の撹拌懸濁液を、５ｍｌ部の１Ｎ塩酸溶液で３回洗う。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、３０分間減圧乾燥する。得られる油状物を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、窒素下０℃で撹拌する。この溶液に、塩化メチレン（６ｍｌ）中の［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル［２００．０ｍｇ、０．７７４ミリモル、実施例３／ｃの記載に準じ製造］の溶液、次いでトリエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．８１３ミリモル）、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０．０ｍｇ、０．８１３ミリモル）を加える。反応液を０℃で撹拌し、室温までゆっくりと加温する。１９時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％重硫酸カリウム溶液（２０ｍｌ）で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で１回、塩水で１回洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して黄色泡状物とする。酢酸エチル／ヘキサン（４：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０ｐｓｉの窒素圧下２３０〜４００メッシュ）に付して精製を行い、３０３ｍｇの生成物を透明油状物で得る。
【０１５０】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（６．５ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）中の上記ｂの生成物（３０３．１ｍｇ、０．６３５ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（６．５ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）で処理する。窒素によるパージを続けながら０℃で１時間の撹拌後、反応液を室温まで加温する。トータル３時間後、５％重硫酸カリウムで反応液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし、水、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して２１９ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．２００℃（分解）、ＴＬＣ（酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６：０．０１：３．９９），Ｒｆ＝０．１５。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２６．３分、２７．０分で不純物；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；０〜１００％Ｂ：Ａ、３０分直線勾配および１０分ホールド、１．５ｍｌ／分；Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２２０ｎｍ
元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ４Ｎ２Ｓ２・０．１１Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．０７ＣＨ２Ｃｌ２として）
計算値：Ｃ５６．２２、Ｈ６．２１、Ｎ６．３９、Ｓ１４．６３
実測値：Ｃ５６．４６、Ｈ６．２８、Ｎ６．３１、Ｓ１４．５９
【０１５１】
実施例１３
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸
２．５Ｎ硫酸（４７ｍｌ）中のＤ−ロイシン（３．０ｇ、２３ミリモル）の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム（９．５ｇ、８０ミリモル）を加える。反応混合物を−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体（２．４ｇ、３４ミリモル）を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃に維持する。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。次に反応混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して２．７ｇの粗標記ａ化合物を得る。
【０１５２】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−４−メチルペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩
５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム（１．７ｇ、１５．０ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１７ｍｌのアセトニトリル中の上記ａの生成物（２．６ｇ、１３ミリモル）の溶液を加える。反応液を４時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発する。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％重硫酸カリウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をエーテル（６４ｍｌ）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（２．７ｍｌ、１４ミリモル）で処理する。溶液から直ちに白色固体が沈澱し始める。溶液を濾過し、白色固体を集めて、２．０ｇの標記ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ．１５３〜１５８℃、［α］Ｄ＝−５４．５°（Ｃ＝０．６１、クロロホルム）。
【０１５３】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−４−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（５ｍｌ）中の上記ｂの生成物（４０３．３ｍｇ、１．０９ミリモル）の撹拌懸濁液を、５ｍｌ部の５％重硫酸カリウム溶液で３回洗う。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、３０分間減圧乾燥する。得られる油状物（１７９．４ｍｇ、０．９４３ミリモル）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、窒素下０℃にて撹拌する。この溶液に、塩化メチレン（６ｍｌ）中の［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル［２３２．０ｍｇ、０．８９８ミリモル、実施例３／ｃの記載に準じ製造］の溶液、次いでトリエチルアミン（０．１３１ｍｌ、０．９４３ミリモル）、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４１７．１ｍｇ、０．９４３ミリモル）を加える。反応液を０℃で１時間および室温で３．５時間撹拌する。トータル４．５時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％重硫酸カリウム溶液（２０ｍｌ）で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で１回、塩水で１回洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して黄色泡状物とする。酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０ｐｓｉの窒素圧下で２３０〜４００メッシュ）で精製して、２０９．４ｍｇの標記ｃ化合物を透明油状物で得る。
【０１５４】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）中の上記ｃの生成物（２０９．４ｍｇ、０．４８６ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）で処理する。窒素によるパージを続けながら０℃で１時間撹拌後、反応液を室温まで加温する。トータル２．５時間後、５％重硫酸カリウムで反応液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし、水、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。窒素でパージした酢酸エチル／酢酸／ヘキサン（６：０．０１：３．９９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０ｐｓｉの窒素下で２３０〜４００メッシュ）で精製して、１４２．０ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６：０．１：３．９），Ｒｆ＝０．２０、［α］Ｄ＝−１０３．０°（Ｃ＝０．４３、クロロホルム）。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２６．７分；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；０〜１００％Ｂ：Ａ、３０分直線勾配および１０分ホールド、１．５ｍｌ／分；Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２２０ｎｍ
元素分析（Ｃ１６Ｈ２６Ｏ４Ｎ２Ｓ２・０．１９Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．１８Ｃ７Ｈ１６・０．９Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５０．８７、Ｈ７．６３、Ｎ６．５８、Ｓ１５．０７
実測値：Ｃ５０．５７、Ｈ７．２０、Ｎ６．８３、Ｓ１４．７５
【０１５５】
実施例１４
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソブチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−ブロモブタン酸
２．５Ｎ硫酸（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−アミノブタン酸（２．０ｇ、１９．４０ミリモル）の溶液に、臭化カリウム（７．８５ｇ、６５．９４ミリモル）を加え、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（２．０６ｇ、２９．８７ミリモル）を数回にわけてゆっくりと加える。この添加中、温度を２℃以下に保持する。反応液を０℃で１時間および室温で１６時間撹拌し、次いで３〜５０ｍｌ部の酢酸エチルで抽出する。コンバインした酢酸エチル層を２〜５０ｍｌ部の水、１〜５０ｍｌ部の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して２．８６ｇの標記ａ化合物を粗油状物で得る。
【０１５６】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩
室温で撹拌した、１５ｍｌのアセトニトリル中の２．１４ｇ（１８．７７ミリモル）のチオ酢酸カリウムのスラリーに、１５ｍｌのアセトニトリル中の（Ｒ）−２−ブロモブタン酸（２．８３ｇ、１７．０７ミリモル）の溶液を１５分にわたって滴下する。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる油状物を３０ｍｌのエチルエーテルに溶解する。エーテル層を２〜２０ｍｌ部の５％重硫酸カリウム、２〜２０ｍｌ部の水、２〜２０ｍｌ部の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過する。濾液に、３．４ｍｌ（１７．０７ミリモル）のジシクロヘキシルアミンを加える。室温で２時間撹拌後、スラリーを濾過して１．２４ｇのジシクロヘキシルアミン塩生成物を得る。また濾液から、第２収得の７２４ｍｇのジシクロヘキシルアミン塩生成物を得る。
【０１５７】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−［（アセチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
上記ｂのジシクロヘキシルアミン塩生成物（２２７ｍｇ、０．６６ミリモル）を１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１０ｍｌ部の重硫酸カリウムで３回、１０ｍｌ部の塩水で１回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して１０８ｍｇの（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ブタン酸を透明油状物で得る。
０℃に冷却した、５ｍｌの乾燥塩化メチレン中の上記遊離酸（１０８ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（９０μｌ、０．６６ミリモル）を加えた後、［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［２５０．０ｍｇ、０．６６ミリモル、実施例５／ｄに記載の物質から製造］および２回目のトリエチルアミン（９０μｌ、０．６６ミリモル）を加える。反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９２ｍｇ、０．６６ミリモル）を一度に加える。反応液を０℃で１時間撹拌し、５６時間冷凍し、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、３０ｍｌの酢酸エチルに再溶解し、２０ｍｌの５％重硫酸カリウム、２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、２０ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗油状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２５×１００ｍｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝２：３）に付して、２０８ｍｇの標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。
【０１５８】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソブチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ）中の上記ｃの生成物（２２５ｍｇ、０．５５９ミリモル）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却する。この溶液に、５ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを滴下し、さらにアルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却する。アルゴンパージを続けながら、反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで５％重硫酸カリウム溶液でｐＨ２に酸性化する。混合物を３〜４０ｍｌ部の酢酸エチルで抽出し、コンバインした酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗泡状物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２５×１８０ｍｍ、３％酢酸／酢酸エチル）に付して、白色泡状物を得、これを塩化メチレンに溶解し、ヘキサンと共にトリチュレートして、１７６ｍｇの標記化合物をコンパクトな白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−１２５．４°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）、ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン＝１：９），Ｒｆ＝０．１６。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．５分（９７％トータル領域、ＵＶ２２０ｎｍ）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８、１２０Ａ）６×１５０ｍｍ；０％Ｂ：Ａ−１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２リン酸）；流速１．５ｍｌ／分
元素分析（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｓ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ６Ｈ１４・０．１ＣＨ２Ｃｌ２として）
計算値：Ｃ４６．１０、Ｈ６．６６、Ｎ７．５２、Ｓ１７．２１
実測値：Ｃ４６．００、Ｈ６．１７、Ｎ７．５２、Ｓ１６．８２
【０１５９】
実施例１５
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソペンチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸
（Ｒ）−２−アミノブタン酸の代わりにＤ−ノルバリンを用いる以外は、実施例１４／ａの操作と同様にして、（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸を得る。
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩
（Ｒ）−２−ブロモペンタン酸をチオ酢酸カリウム／アセトニトリルと反応させた後、実施例１４／ｂの操作に従ってジシクロヘキシルアミンで処理して、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩を白色固体で得る。
【０１６０】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソペンチル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
実施例１４／ｃの操作に従い、上記ｂのジシクロヘキシルアミン塩の遊離酸を［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキシピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルと反応させ、標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソペンチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール中の上記ｃの生成物の溶液を、実施例１４／ｄの操作に従い、１Ｍ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物をコンパクトな白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−１２２．８°（Ｃ＝１．０、ＣＤＣｌ３）、ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン＝１：９），Ｒｆ＝０．１５。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０．５分；（９７％トータル領域、ＵＶ２２０ｎｍ）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８、１２０Ａ）６×１５０ｍｍ；０％Ｂ：Ａ−１００％Ｂ：Ａ、２５分直線勾配（Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分
元素分析（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｓ２Ｏ４・０．６５Ｈ２Ｏ・０．２０Ｃ６Ｈ１４として）
計算値：Ｃ４８．６３、Ｈ７．０１、Ｎ７．４６、Ｓ１７．０８
実測値：Ｃ４８．８６、Ｈ６．７０、Ｎ７．２４、Ｓ１６．７４
【０１６１】
実施例１６
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−４，４−ジメチル−１−オキソペンチル）］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン酸
２．５Ｎ水性硫酸（３ｍｌ、３３ミリモル）中の（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（９５０ｍｇ、６．５５ミリモル）の溶液を、−５℃に冷却し、臭化カリウム（２．７２ｇ、２２．９ミリモル）で一度に処理する。無色溶液を亜硝酸ナトリウム（６８０ｍｇ、９．８６ミリモル）で少量づつ処理し、かつ２５分にわたって温度を０〜３℃に保持する。反応混合物を０℃で１時間および室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぐ。生成物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記ａ化合物を無色液体で得る。
【０１６２】
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−４，４−ジメチルペンタン酸
チオ酢酸カリウム（７５０ｍｇ、６．５８ミリモル）およびアセトニトリル（１０ｍｌ、モレキュラーシーブズで乾燥）のスラリーを、０℃に冷却し、アセトニトリル（２ｍｌ）中の上記ａの（Ｒ）−２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン酸の溶液で５分にわたり処理する。反応混合物を室温まで加温せしめ、２．５時間撹拌する。スラリーを濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣をエーテル（５０ｍｌ）に希釈し、５％水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。淡黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、１２×３ｃｍ、１０％メタノール／塩化メチレン）で精製して、５７５ｍｇの標記ｂ化合物を淡黄色油状物で得る。
【０１６３】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−４，４−ジメチル−１−オキソペンチル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ、水素化カルシウムより蒸留）中の上記ｂの生成物（１４８ｍｇ、０．７２ミリモル）の透明溶液を、０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍｌ、水酸化カルシウムより蒸留）中の［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［２５０．０ｍｇ、０．６０ミリモル、実施例５／ｄに記載の物質から製造］の溶液、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２ミリモル）で処理した後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３１９ｍｇ、０．７２ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で２４時間および室温で５時間撹拌する。粗反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、５％水性重硫酸カリウム（５０ｍｌ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル２０ｇ、酢酸エチル）で精製して、２４４ｍｇの標記ｃ化合物を白色泡状物で得る。
【０１６４】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−４，４−ジメチル−１−オキソペンチル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（２ｍｌ、窒素スパージ）中の上記ｃの生成物（２４０ｍｇ、０．５６ミリモル）の透明溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．２７ｍｌ、２．２４ミリモル、アルゴンスパージ）で滴下処理し、かつ０℃でスパージを続ける。混合物を０℃で３時間および室温で３時間撹拌する。５％重硫酸カリウム水溶液（アルゴンスパージ）で、混合物をｐＨ１に酸性化する。生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ、窒素スパージ）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンより再結晶して、７５ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃、［α］Ｄ＝−１７５°（Ｃ＝０．２５、メタノール）、ＴＬＣ（酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１：５：９４），Ｒｆ＝０．６５。
ＨＰＬＣ：ｔＲ（ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；３０分にわたる１．５ｍｌ／分直線勾配０〜１００％Ｂ、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸＝１０：９０：０．２、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸＝９０：１０：０．２）＝２４．４分、２５４ｎｍでトータルピーク領域の９５％
元素分析（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．１３Ｃ６Ｈ１４として）
計算値：Ｃ５２．２４、Ｈ７．２８、Ｎ７．２６、Ｓ１６．６２
実測値：Ｃ５１．９７、Ｈ７．２６、Ｎ７．０９、Ｓ１６．２３
【０１６５】
実施例１７
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸
（Ｒ）−アミノブタン酸の代わりにＤ−アラニンを用いる以外は、実施例１４／ａの操作と同様にして、（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸を明黄色油状物で得る。
ｂ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）プロピオン酸
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（３．９４ｇ、３４．５ミリモル）の明緑色溶液に、アセトニトリル（１２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸（４．８ｇ、３１ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下室温で加える。得られる白色スラリーを室温で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に希釈し、１０％重硫酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０ｇ、酢酸／酢酸エチル／ヘキサン＝１：４５：５４）で精製して、３．７ｇの標記ｂ化合物を明黄色油状物で得る。［α］Ｄ＝−１１４°（Ｃ＝０．５０、メタノール）。
【０１６６】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ、水素化カルシウムより蒸留）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）プロピオン酸（８６ｍｇ、０．５８ミリモル）の透明溶液を、０℃に冷却し、塩化メチレン（５ｍｌ、水素化カルシウムより蒸留）中の［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［２００．０ｍｇ、０．４８ミリモル、実施例５／ｄに記載の物質から製造］の溶液、トリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ミリモル）で処理した後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２５５ｍｇ、０．５８ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で２２時間および室温で２時間撹拌する。粗反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に希釈し、５％水性重硫酸カリウム（３０ｍｌ）、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル４０ｇ、酢酸エチル）で精製して、１８０ｍｇの標記ｃ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃。
【０１６７】
ｄ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（２ｍｌ）中の上記ｃの生成物（１８０ｍｇ、０．４８ミリモル）の透明溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃に冷却し、アルゴンスパージした１Ｎ水酸化ナトリウム（１．９５ｍｌ、１．９５ミリモル）で滴下処理し、かつ温度を０℃以下に保持する。０℃でアルゴンスパージしながら、混合物を３時間撹拌する。アルゴン雰囲気下５％重硫酸カリウム水溶液でｐＨ１に酸性化する。生成物を窒素スパージした酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル４０ｇ、酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１：５：９４）で精製して、１５４ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１５０〜１５２℃、［α］Ｄ＝−１５６°（Ｃ＝０．５０、メタノール）。ＴＬＣ（酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１：５：９４），Ｒｆ＝０．２８。
ＨＰＬＣ：ｔＲ（ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；３０分にわたる１．５ｍｌ／分直線勾配、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸（１０：９０：０．２）、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸（９０：１０：０．２））＝１４．６９分、２５４ｎｍでトータルピーク領域の９５％以上
元素分析（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．７５ＣＨ３ＣＯ２Ｈとして）
計算値：Ｃ４４．６１、Ｈ５．８２、Ｎ７．７１、Ｓ１７．６４
実測値：Ｃ４４．７６、Ｈ５．７１、Ｎ７．８１、Ｓ１７．７６
【０１６８】
実施例１８
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（３−シクロプロピル−２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸
Ｄ−アリルグリシン（２．８ｇ、２４．３ミリモル）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ、ケチルより蒸留）の混合物を、均質になるまで室温で撹拌し、次いで氷浴で冷却する。この急速撹拌溶液に、約５ｍｌの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで約１ｇのベンジルクロロホルメートを滴下する。この操作をさらに４回繰返して、トータル２８ｍｌの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および４．８０ｇ（９５％、２７ミリモル）のベンジルクロロホルメートを加える。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌し、次に５０ｍｌのエーテルで抽出する。水性層に６Ｎ塩酸溶液（約１０ｍｌ）を加えて酸性化し（ｐＨ＝１．５）、次いで５０ｍｌ部のエーテルで３回抽出する。３つのエーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して６．０１ｇの標記ａ化合物を無色油状物で得る。
【０１６９】
ｂ）（Ｒ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸フェニルメチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の上記ａの生成物（５．９６ｇ、２３．９ミリモル）の溶液に室温にて、炭酸セシウム（４．２８ｇ、１３．１ミリモル）を加える。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（４．５ｇ、２６．３ミリモル）を急速に加える（穏やかに発熱）。混合物を３０分間撹拌し、次いで１００ｍｌの水と１００ｍｌのエーテル間に分配する。有機層を分離し、１００ｍｌ部の水（３回）、５０ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２４×５．０ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：４））で精製して、６．１３ｇの標記ｂ化合物を無色油状物で得る。
【０１７０】
ｃ）（Ｒ）−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンプロピオン酸フェニルメチルエステル
無水エーテル（６０ｍｌ）中の上記ｂの生成物（５．７８ｇ、１７．１ミリモル）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、１０分間撹拌する。得られる混合物を０℃に冷却し、過剰量のエーテル性ジアゾメタン（Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン１２ｇ／エーテル１２０ｍｌより製造）を約１５分間にわたって少量づつ加える。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで１ｍｌの氷酢酸を加えて反応を抑える。溶液を分液漏斗に移し、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２０×５．０ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）で精製して、５．７４ｇの標記ｃ化合物を無色油状物で得る。
【０１７１】
ｄ）（Ｒ）−（α−アミノ）シクロプロパンプロピオン酸
メタノール（７５ｍｌ）中の上記ｃの生成物（５．７１ｇ、１６．２ミリモル）の溶液に、パラジウム／炭素触媒（１０％、１．１４ｇ）を加え、水素雰囲気下（バルーン）で室温にて４８時間撹拌する。反応混合物を濾過して触媒を除去し、触媒を温水でリンスする。次いで濾液を０．４μｍのポリカーボネート膜フィルターに通す。濾液を減圧濃縮して、２．０３ｇの標記ｄ化合物を白色固体で得る。
【０１７２】
ｅ）（Ｓ）−α−（アセチルチオ）シクロプロパンプロピオン酸
２．５Ｎ水性硫酸（３０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（２．００ｇ、１５．５ミリモル）の混合物を、均質になるまで室温で撹拌し、次いで−５℃に冷却する。この溶液に臭化カリウム（６．５０ｇ、５４．６ミリモル）を一度に加える。混合物を均質になるまで撹拌する。次いで亜硝酸ナトリウム（１．６０ｇ、２３．２ミリモル）を約２５分にわたり少量づつ加え、かつ反応温度を０℃以下に維持する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１．５時間撹拌する。得られる混合物を３０ｍｌの水で希釈し、３０ｍｌ部のエーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を２５ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して２．８２ｇの粗（Ｒ）−（α−ブロモ）シクロプロパンプロピオン酸を淡黄色油状物で得る。
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（１．８３ｇ、１６．１ミリモル）の撹拌スラリーに、氷浴で冷却しながら、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の上記粗（Ｒ）−（α−ブロモ）シクロプロパンプロピオン酸の溶液を５分にわたって加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物を得る。油状物を５０ｍｌのエーテルと５０ｍｌの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液間に分配する。有機層を分離し、２５ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、１２×５．０ｃｍ、メタノール／塩化メチレン＝１：１９）で精製して、１．５２ｇの標記ｅ化合物を黄色油状物で得る。
【０１７３】
ｆ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（３ｍｌ、水素化カルシウムより蒸留）中の［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［２５０ｍｇ、０．６０ミリモル、実施例５／ｄに記載の物質から製造］、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ミリモル）、および塩化メチレン（３ｍｌ、水素化カルシウムより蒸留）中の上記ｅの生成物（１２２ｍｇ、０．６５ミリモル）の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９２ｍｇ、０．６６ミリモル）を一度に加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１．５時間撹拌する。得られる混合物を２０ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの１Ｍ重硫酸カリウム水溶液間に分配する。有機層を分離し、２０ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、１２×３．０ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製して、１９１ｍｇの標記ｆ化合物を固体白色泡状物で得る。
【０１７４】
ｇ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，９ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（３−シクロプロピル−２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（３ｍｌ）中の上記ｆの生成物（１８５ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液を、０℃にてアルゴンで１０分間スパージし、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ、アルゴンで１０分間新たにスパージ）を加える。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、かつアルゴンスパージを続け、次いで２０ｍｌの１Ｍ重硫酸カリウム溶液を加えて酸性化し、２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を２０ｍｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮してゴム状物を得る。ゴム状物を無水エーテルでリンスし、次いで油ポンプ減圧下で濃縮して、１２１ｍｇの標記化合物を白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−１０３°（Ｃ＝０．２３、メタノール）、ＴＬＣ（酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１：１０：９０），Ｒｆ＝０．４６。
ＨＰＬＣ：ｔＲ（ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ６．０×１５０ｍｍ；１．５ｍｌ／分、３０分にわたる直線勾配０〜１００％Ｂ、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸（１０：９０：０．２）、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸（９０：１０：０．２））＝２０．７分、２５４ｎｍでトータルピーク領域の９７％以上
元素分析（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．２０Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ４９．７７、Ｈ６．２３、Ｎ７．７４、Ｓ１７．７１
実測値：Ｃ５０．０１、Ｈ６．２７、Ｎ７．５０、Ｓ１７．４０
【０１７５】
実施例１９
［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（１−メルカプトシクロペンチル）カルボニル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）１−メルカプトシクロペンタンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１７．６ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（５．４ｍｌ、３８．５ミリモル）およびｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１５．４ｍｌ、３８．５ミリモル）から窒素下、温度を−３〜０℃に維持しながら、リチウムジイソプロピルアミドの溶液を調製する。１５分の撹拌後、０〜３℃にてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のシクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ、１７．５ミリモル）を２５分にわたって加える。０℃で１５分後、浴を取除き、反応液を１５分以上撹拌して、温度を１５℃まで上昇せしめる。乳状白色溶液を−７８℃に冷却し、硫黄（Ｓ８、６１８．０ｍｇ、１９．３ミリモル）を固体で加え、かつ温度を−７８℃に維持する。反応液を現場で室温まで加温せしめる。７０時間後、反応液を０℃に冷却し、水（ｐＨ８〜９）で反応を抑え、素早く６Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。水溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して２．６２ｇの標記ａ化合物を黄色油状物で得る。
【０１７６】
ｂ）１−（アセチルチオ）シクロペンタンカルボン酸
窒素スパージした１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、１９．７ミリモル）中の上記ａの生成物（１．４４ｇ、９．８９ミリモル）の溶液に０℃にて、無水酢酸（０．９３ｍｌ、９．８９ミリモル）を加える。形成した油状物を可溶化するため、テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）を加える。０℃（ｐＨ７）で１時間撹拌後、反応液を室温まで加温し、追加の無水酢酸（０．４７ｍｌ、４．９ミリモル）、並びにｐＨ１０にする炭酸カリウム固体（２．０４ｇ、１４．８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加える。室温で一夜撹拌後、１Ｎ塩酸で反応混合物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得る（１．６１ｇ）。固体を酢酸エチル／ヘキサンより２回再結晶して、６１４ｍｇの標記ｂ化合物を明褐色固体で得る。ｍ．ｐ．１１９．５〜１２１．５℃。
【０１７７】
ｃ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［１−（アセチルチオ）シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（３．６ｍｌ）中の上記ｂの生成物（９４．５ｍｇ、０．５０２ミリモル）の溶液に窒素下０℃にて、トリエチルアミン（７０μｌ、０．５０２ミリモル）を加えた後、［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［実施例５／ｄに記載の物質から製造、１９８．９ｍｇ、０．４７８ミリモル］を一度に加え、次いでトリエチルアミン（６６．６μｌ、０．４７８ミリモル）を加える。反応液を０℃で５分間撹拌する。次いで、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２２．０ｍｇ、０．５０２ミリモル）を固体で加える。反応液を０℃で１時間、次いで室温で２．２５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム（２０ｍｌ）間に分配する。有機層を半飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して透明油状物とする。酢酸エチル／ヘキサン（１１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、１６９．３ｍｇの標記ｃ化合物を透明油状物で得る。
【０１７８】
ｄ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（１−メルカプトシクロペンチル）カルボニル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（４ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）中の上記ｃの生成物（１６７．３ｍｇ、０．４０４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）で処理する。窒素で絶えずパージしながら０℃で１．５時間撹拌後、反応液を室温まで加温する。トータル３時間後、５％重硫酸カリウムで反応液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし、水（２０ｍｌ）、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮し、ヘキサンより再蒸発して、白色固体を得る。該化合物を無水ジオキサンに溶解し、凍結乾燥して１１０ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。［α］Ｄ＝−１０６．５°（Ｃ＝０．６８、クロロホルム）、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝７：２．９：０．１），Ｒｆ＝０．１２。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２１．５分；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；０％〜１００％Ｂ：Ａ、３０分直線勾配および１０分ホールド、１．５ｍｌ／分；Ａ＝９０％水／１０％メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／１０％水＋０．２％リン酸；２２０ｎｍ
元素分析（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．７Ｈ２Ｏ・０．０８Ｃ６Ｈ１４として）
計算値：Ｃ４９．３７、Ｈ６．６３、Ｎ７．１６、Ｓ１６．３９
実測値：Ｃ４９．０３、Ｈ６．３７、Ｎ７．２１、Ｓ１６．６５
【０１７９】
実施例２０
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−［（２−カルボキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）３−（フェニルメチル）プロパンジ酸モノエチルエステル
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（フェニルメチル）プロパンジ酸ジエチルエステル（２．５ｇ、１０ミリモル）を、１０ｍｌの１Ｎ水酸化リチウムと共に一夜撹拌する。反応混合物を１１ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化し、５０ｍｌ部の酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。濃縮物をシリカゲル（８０ｇ）にて、５％メタノール／クロロホルム溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付す。適切画分をコンバインし、濃縮して１．２３ｇの標記ａ化合物を得る。
【０１８０】
ｂ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−［［２−（エトキシカルボニル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
上記ａの生成物（０．２２２ｇ、１ミリモル）および［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル［０．２５８ｇ、１ミリモル、実施例３／ｃの記載に準じ製造］を、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ミリモル）を加え、反応混合物を１時間撹拌する。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４４２ｇ、１ミリモル）を加え、溶液を０℃で１時間および室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、水、１０％重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付す。適切画分をコンバインし、減圧濃縮して０．２２ｇの標記ｂ化合物を得る。
【０１８１】
ｃ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−［（２−カルボキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
上記ｂの生成物（０．２２ｇ、０．４７６ミリモル）を、室温にて１Ｎ水酸化リチウム（５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（５ｍｌ）と共に３時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して３ｍｌとし、この時点で、生成物が晶出する。０℃で一夜静置後、固体を濾別し、乾燥して０．１６ｇの標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１５９〜１６２℃、［α］Ｄ＝−８４．９２°（Ｃ＝０．７、メタノール）、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９：１），Ｒｆ＝０．２３，０．２８。
ＨＰＬＣ；ｔＲ＝１６．１５，１６．３５分；（ＵＶ２５４ｎｍ）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ、３μ端末フタ付きカラム、０．２％リン酸含有の５０〜９０％水性メタノールの直線勾配、２０分、１．５ｍｌ／分（４４．９％，５５．１％異性体混合物）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２ＳＯ６・０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５６．８９、Ｈ５．７８、Ｎ６．６６、Ｓ７．５９
実測値：Ｃ５６．９８、Ｈ５．６８、Ｎ６．５８、Ｓ７．１５
【０１８２】
実施例２１
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリル］−Ｌ−セリン・メチルエステル
メタノール（６５ｍｌ）中のＮ−［Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリル］−Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｌ−セリン・メチルエステル［５．５６ｇ、１０ミリモル、実施例１０／ｈの記載に準じ製造］の溶液を、０℃（氷塩浴）に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３８６ｍｇ、２．０ミリモル）で処理し、０℃で１．５時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ水中１９８ｍｇ）で反応を抑え、５分間撹拌し、次いで蒸発してメタノールを除去する。水性相を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を水（１１０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム（８０ｍｌ）および塩水（８０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（２：１）および酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離するクロマトグラフィーに付して、３．９７５ｇの標記ａ化合物をシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１），Ｒｆ＝０．１７。
【０１８３】
ｂ）Ｏ−（２，２−ジメチルオキシエチル）−Ｎ−［Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリル］−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥塩化メチレン（５２ｍｌ）中の上記ａの生成物（３．９７５ｇ、８．９８ミリモル）の溶液を、−１５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．８２ｍｌ、１３．１ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．８２ｍｌ、１０．６ミリモル）で処理し、−１５℃で３０分間撹拌する。反応混合物に２５％塩化アンモニウム（１９ｍｌ）を加えて反応を抑え、室温まで加温し、酢酸エチル（７５０ｍｌ）で希釈する。有機相を５％重硫酸カリウム（１００ｍｌ）、５０％飽和塩水（１００ｍｌ）および飽和塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して４．９ｇの標記ｂ化合物をワックス状固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１），Ｒｆ＝０．３２。
【０１８４】
ｃ）Ｎ−［Ｓ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシスティニル］−Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｌ−セリン・メチルエステル
乾燥メタノール（４０ｍｌ）中のチオール酢酸（２．６ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．５６ｇ、１７．０４ミリモル）を加え、１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成する固体をアセトン（８ｍｌ×７）と共にトリチュレートし、得られるオフホワイト固体を減圧乾燥して、４．３９ｇのセシウムチオール酢酸を得る。
乾燥ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ）中のセシウムチオール酢酸（２．４３ｇ、１．３当量）の懸濁液を、乾燥ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）中の上記ｂの生成物（４．９ｇ、８．９８ミリモル）の溶液で処理し、アルゴン下室温にて１６時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（１．０ｌ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ×２）、水（１５０ｍｌ×２）および塩水（１５０ｍｌ）で連続して洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：１，２：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、３．９３ｇの標記ｃ化合物をワックス状固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１），Ｒｆ＝０．６３。
【０１８５】
ｄ）Ｏ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−セリン・メチルエステル
メタノール（８．０ｍｌ）中の上記ｃの生成物（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、０℃（氷／塩浴）に冷却し、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（０．１１ｍｌ、０．５ミリモル）で添加処理し、かつ添加中および反応期間を通してアルゴン吹き込みを維持する。０℃で５分後、混合物に２５％塩化アンモニウム（２．３ｍｌ）を加えて反応を抑え、酢酸エチル（１２ｍｌ×２）と水（２．３ｍｌ）間に分配する。コンバインした有機抽出物を２５％塩化アンモニウム（４．６ｍｌ）および塩水（４．６ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して１８３．２ｍｇの標記ｄ化合物を白色固体で得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１），Ｒｆ＝０．６２。
【０１８６】
ｅ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−５−オキソ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
乾燥塩化メチレン（２．０ｍｌ）中の上記ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を、アンバーライト１５（Ｈ＋型、１３ｍｇ）で処理し、アルゴン下室温で３日間撹拌し、さらにアンバーライト１５（１３ｍｇ）で処理し、３日間撹拌する。溶液をデカントし、シリカゲルカラム（メルク）にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、２１．１ｍｇの標記ｅ化合物をシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１），Ｒｆ＝０．７０。
【０１８７】
ｆ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）中の上記ｅの生成物（４２１ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液を、トリメチルシリルヨージド（０．７２ｍｌ、５．０６ミリモル）で処理し、アルゴン下室温にて１．７５時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、得られるシロップをエチルエーテル（５０ｍｌ）と０．２Ｎ塩酸（２５ｍｌ×２）間に分配する。水性相を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）でｐＨ１０に調整し、塩化ナトリウム固体（２．０ｇ）で処理し、塩化メチレン（７５ｍｌ×３）で抽出して、２１９ｍｇの標記ｆ化合物をシロップで得る。水性相の塩化ナトリウム（２．０ｇ）による２回目の処理および塩化メチレン（１００ｍｌ×２）による再抽出を行い、別途３７ｍｇの標記ｆ化合物を得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝９：１），Ｒｆ＝０．２３。
【０１８８】
ｇ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（５１６ｍｇ、１．３２ミリモル、１．２当量）を、酢酸エチル（４２ｍｌ）に懸濁し、５％重硫酸カリウム（６．０ｍｌ×５）および塩水（６．０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
この遊離酸を乾燥塩化メチレン（９．５ｍｌ）に溶解し、０℃（氷／塩浴）に冷却し、乾燥塩化メチレン（４．２ｍｌ）中の上記ｆの生成物（２８５．５ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．１５ミリモル）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４８４ｍｇ、１．０９ミリモル）で連続的に処理する。反応混合物をアルゴン下、０℃で１．０時間および室温で２．０時間撹拌し、次いでストリッピングして乾固する。残留シロップを酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸（６．６ｍｌ×２）、水（６．６ｍｌ）および塩水（６．６ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム（メルク）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、１：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、３８２．９ｍｇの標記ｇ化合物をシロップで得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒｆ＝０．２８。
【０１８９】
ｈ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ［１，４］オキサジノ［３，４−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（９．０ｍｌ）中の上記ｇの生成物（３８２．９ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、０℃（氷／塩浴）に冷却し、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３．３２ｍｌ、４．０当量、予めアルゴンで３０分間パージ）で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃で５．０時間および室温で１．０時間撹拌し、５％重硫酸カリウム（１４．５ｍｌ）でｐＨ２．０に調整し、室温まで加温し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。得られるシロップをヘキサン（２５ｍｌ）より２回蒸発し、得られる固体泡状物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムをトルエン／酢酸（１００：１、５０：１、２０：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、２１２ｍｇの標記化合物を固体で得る。ｍ．ｐ．２２４〜２２６℃、［α］Ｄ＝−５０．２°（Ｃ＝０．４５、メタノール）、ＴＬＣ（トルエン／酢酸＝５：１），Ｒｆ＝０．２８。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３７分（ＵＶ２２０ｎｍ）（９８．９％）；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６×１５０ｍｍ；６０％（１０％水−９０％メタノール−０．２％リン酸）／４０％（９０％水−１０％メタノール−０．２％リン酸）、イソクラチック
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２・０．１４Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５２．３４、Ｈ５．４４、Ｎ６．７８、Ｓ１５．５３
実測値：Ｃ５２．５８、Ｈ５．５７、Ｎ６．４４、Ｓ１５．１６
【０１９０】
実施例２２
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
なお、実施例３の化合物も以下の手順で製造した。
ａ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（６．１１ｇ）を、酢酸エチル（約１００ｍｌ）に溶解し、メタノール（３ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４．５２ｇ）の溶液で処理する。直ちに沈澱物が形成する。混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、固体を濾取する。固体をエチルエーテルで洗い、減圧乾燥して７．９０８ｇの標記ａ化合物を淡黄色固体（純度９８％）で得る。ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃（分解）。
【０１９１】
ｂ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の上記ａの生成物（６３６ｍｇ、１．４８ミリモル）のスラリーを、Ｎ−メチルモルホリン（１６３μｌ、１５０ｍｇ、１．４８ミリモル）、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０８ｍｇ、１．５２ミリモル）で処理する。次いで明黄色溶液を（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（３３３ｍｇ、１．４８ミリモル）／塩化メチレン（５ｍｌ）で処理し、氷浴で冷却する。エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２．８８ｍｇ、１．５０ミリモル）を加え、混合物を０℃で１時間および室温で１．５時間撹拌する。溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸間に分配する。酢酸エチル抽出物を水（２回）、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、ストリッピングして６５１．２ｍｇの標記ｂ化合物を白色泡状物で得る。
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
脱酸素化メタノール中の上記ｂのメチルエステル生成物の溶液を、実施例３／ｄの操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を得る。
【０１９２】
実施例２３
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
なお、実施例３、１１および２２の化合物も以下の手順で製造した。
ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニン
機械式撹拌器および内部温度計を備えた２ｌフラスコにおいて、水酸化ナトリウム（６１．６５ｇ、１．５４１モル）を蒸留水（１０００ｍｌ）に溶解する。この溶液に、室温でＬ−メチオニン（１００．０ｇ、０．６７０モル）を加える。溶液を氷浴（内部温度３℃）で冷却し、ベンジルクロロホルメート（１１０ｍｌ、０．７３７モル）を１０分にわたって加える。１５分誘導期間後、内部温度は３０分にわたり３℃から１２℃へ上昇し、次いで１５分にわたって０℃まで降下する。反応液を０℃で２時間撹拌し、この間に、初め濁っていた反応混合物が物質となる。氷浴を取除き、反応液を１時間わたり室温まで加温せしめる。反応混合物を分液漏斗へ移し、ヘキサン（３００ｍｌ×２）で洗う。水性層を６Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈する。混合物をさらにｐＨ２に酸性化する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（６００ｍｌ×３）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩水（７５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して明黄色油状物を得る。この粗生成物（油状）をトルエン（１５００ｍｌ）に溶解し、溶液をその半容量まで濃縮する。２回目のトルエン（７５０ｍｌ）を加え、６３０ｍｌのトルエンが残存するように再び濃縮する。この溶液を５℃で一夜貯蔵し、この間に、溶液から幾つかの生成物が晶出する。固体を室温まで温ためて再溶解する。次いでトルエン（１３４ｍｌ）を加える（２・３の種結晶が残る）。機械撹拌下、ヘプタン（５００ｍｌ）を１０分間隔で３０ｍｌづつ加える（トータルの添加時間約３時間）。この時点で、溶液から生成物が晶出し始める。追加のヘプタン（１０２０ｍｌ）を１．５時間にわたって加え、得られるスラリーを２時間撹拌する。生成物を減圧濾過で集め、トルエン／ヘプタン（１：２、１５０ｍｌ×３）およびヘプタン（５００ｍｌ×３）で洗い、風乾して１５８．６ｇの標記ａ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．６６℃、［α］Ｄ＝−１．５°（Ｃ＝１、９５％エタノール）、ＴＬＣ（エタノール／水＝３：１），Ｒｆ＝０．７８。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４Ｓとして）
計算値：Ｃ５５．１１、Ｈ６．０５、Ｎ４．９４、
実測値：Ｃ５４．９６、Ｈ６．２０、Ｎ４．８３
【０１９３】
ｂ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニン・メチルエステル
機械式撹拌器およびアルゴン入口を備えた３ｌフラスコにおいて、上記ａの生成物（１００．０ｇ、０．３５３モル）をメタノール（２ｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６．７１ｇ、０．０３５モル）を加える。反応混合物をアルゴン下で２１時間撹拌する。トリエチルアミン（４．９ｍｌ、０．０３５モル）を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、淡黄色油状物とする。油状物を酢酸エチル（９００ｍｌ）に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸（７４０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（７４０ｍｌ×２）および塩水（７４０ｍｌ）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して明黄色油状物とする。油状物をヘキサン（１００ｍｌ×２）より濃縮して、９８．２２ｇの標記ｂ化合物を白色固体で得る。
【０１９４】
ｃ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−メチオニン・スルホキシド・メチルエステル
機械式撹拌器を備えた３ｌフラスコにおいて、上記ｂの生成物（９７．９５ｇ、０．３２９モル）をメタノール（１６７５ｍｌ）および蒸留水（２１５ｍｌ）に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、重炭酸ナトリウム（２８．５ｇ、０．３３９モル）を加える。内部温度が７℃を越えないように、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４．０ｇ、０．３２９モル）を少量づつ２５分にわたって加える。混合物を氷浴中１時間撹拌し、次いで１時間にわたり室温まで加温せしめる。混合物の約７５％を減圧濃縮して、メタノールを除去し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、塩水（５００ｍｌ）で洗う。塩水層を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で逆抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、透明な粘稠油状物を得る。油状物をトルエン（１００ｍｌ×３）より濃縮し、残った溶媒を高減圧下で除去し、粗標記ｃ化合物を透明油状物で得、白色固体（１３１．４ｇ）に固化せしめる。この粗生成物は、ＮＭＲにより、１２重量％のスクシンイミドおよび９重量％のトルエンを含有する。生成物はスルホキシドジアステレオマーの混合物であった。
【０１９５】
ｄ）Ｓ−［（アセチルオキシ）メチル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイン・メチルエステル
上記ｃの生成物（補正重量１０２．８ｇ、０．３２８モル）を含有する１ｌフラスコに、トルエン（４８０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（３２．３ｇ、０．３９４モル）および無水酢酸（１８６ｍｌ、１．９７０モル）を加える。得られる混合物をアルゴン下で１８時間還流する（１１８℃）。暗褐色反応混合物を室温まで冷却する。室温で１時間後、反応混合物は固体を伴って非常にどろどろとなる。固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解し、混合物の一部を減圧濃縮して粘稠褐色残渣とする。残渣をトルエン（２４０ｍｌ）より濃縮して、無水酢酸を除去し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（６８０ｍｌ×４）で注意して洗う。有機層を塩水（４５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残留溶媒を高減圧下で除去して、明褐色固体を得る。粗生成物を、加温（３５℃）および撹拌しながら、酢酸ｎ−ブチル（４５０ｍｌ）に溶解する。室温まで冷却後、溶液に撹拌下、ヘキサン（２００ｍｌ）を１５分にわたりゆっくりと加える。この時点で、溶液から生成物が晶出する。追加のヘキサン（７００ｍｌ）を３０分にわたって加え、得られるスラリーを３時間撹拌する。生成物を濾取し、酢酸ｎ−ブチル／ヘキサン（１：２、２００ｍｌ）、酢酸ｎ−ブチル／ヘキサン（１：４、２４０ｍｌ×２）、およびヘキサン（２５０ｍｌ×２）で洗う。生成物を風乾し、次いで高減圧下で乾燥して、８７．７ｇの標記ｄ化合物を淡褐色固体で得る。ｍ．ｐ．７３℃、［α］Ｄ＝−１．６°（Ｃ＝１、９５％エタノール）、ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン），Ｒｆ＝０．８０。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ６Ｓとして）
計算値：Ｃ５４．０７、Ｈ５．９５、Ｎ３．９４
実測値：Ｃ５３．４８、Ｈ５．７４、Ｎ３．８２
【０１９６】
ｅ）Ｓ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイン１ｌフラスコにおいて、テトラヒドロフラン（４１５ｍｌ）中の上記ｄの生成物（８３．０ｇ、０．２３３モル）の溶液を、アルゴンで３０分間スパージする。機械式撹拌器およびアルゴン入口を備えた別の２ｌフラスコにおいて、蒸留水（２８０ｍｌ）中の８６．８％水酸化カリウム（６２．７ｇ、０．９６９モル）溶液を、アルゴンで１５分間スパージする。
上記水酸化カリウム溶液（内部温度２０℃）に、アルゴン下激しく撹拌しながら、カニューレで上記テトラヒドロフラン溶液を急速に添加する。上記ｄの生成物含有のフラスコを、２０ｍｌのテトラヒドロフラン（アルゴンで１５分間スパージ）でリンスし、このリンス液を反応混合物に加える。３０分後、反応液は透明な二相となり、かつ２８℃への発熱が起る。
さらに２時間後、反応液を１℃（内部温度）に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２．７５ｇ、０．０７３モル）を一度に加える（６．８℃に発熱）。反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで３０分にわたり１１℃まで加温せしめる。反応混合物を１℃に冷却し、無水酢酸（６８．６ｍｌ、０．７２７モル）を１０分にわたって加える。添加中に１０℃への発熱が起る。内部温度が４℃まで降下してから、添加を終了する。冷却浴を取除き、反応液を周囲温度で４５分間撹拌する。
【０１９７】
反応混合物をそのほぼ半容量まで減圧濃縮し、６Ｎ塩酸（１７５ｍｌ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１．１ｌ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（５６０ｍｌ）で洗う。有機層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物とする。酢酸ｎ−ブチル（３８０ｍｌ）を加え、溶液をその半容量まで減圧（４５℃）濃縮する。２回目の酢酸ｎ−ブチル（１９０ｍｌ）を加え、１９０ｍｌの酢酸ｎ−ブチルが残存するように再び濃縮する。撹拌しながら、ヘプタン（３００ｍｌ）をゆっくり加えて、淡くかすませ（ｈａｚｉｎｅｓｓ）、種結晶を加える。１５分後、溶液から白色固体が晶出する。２回目のヘプタン（５７０ｍｌ）を３０分にわたってゆっくり加え、得られるスラリーを室温で一夜撹拌する。生成物を濾取し、酢酸ｎ−ブチル／ヘプタン（１：３、２７５ｍｌ×２）およびヘキサン（２７５ｍｌ×２）で洗い、風乾し、次いで高減圧下で乾燥して、５０．１ｇの標記ｅ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．７３〜７４℃、［α］Ｄ＝−１．３°（Ｃ＝１、９５％エタノール）、ＴＬＣ（エタノール／水＝３：１），Ｒｆ＝０．８３。
元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ５Ｓとして）
計算値：Ｃ５４．０１、Ｈ５．５０、Ｎ４．５０
実測値：Ｃ５３．８８、Ｈ５．４５、Ｎ４．４４
濾液を１００ｍｌの酢酸ブチルが残存するように濃縮する。この溶液を上述の如く３１０ｍｌのヘプタンで処理して、第２収得の８．４ｇの標記ｅ化合物を白色固体で得る。トータル収量５８．５ｇ。
【０１９８】
ｆ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−（アセチルチオ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
Ｓ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイン（０．４５６モル）を、塩化メチレン（６００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合物に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６４．７２ｇ、０．４７９モル）を加える。混合物を氷浴で冷却し、塩化メチレン（６００ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル［実施例１／ｅの記載に準じ製造、９３．７ｇ、０．４５６モル］の溶液を加える。最後に、エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩（９１．８３ｇ、０．４７９モル）を加え、反応液を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。かかる時間の終りに、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３ｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１ｌ）間に分配する。有機抽出物を水（１ｌ）、５％重硫酸カリウム（１ｌ）、水（１ｌ）および塩水（１ｌ）で洗い、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して２３８ｇの粗生成物とする。粗生成物を酢酸エチル／塩化メチレン（１：１、３００ｍｌ）に溶解し、メルクシリカゲルの１０×１５ｃｍパッドに適用する。酢酸エチル／ヘキサン（８：２、７ｌ）、次いで酢酸エチル（４ｌ）で溶離を行って、２０５．２８ｇの標記ｆ化合物を得る。
【０１９９】
ｇ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
メタノール（２ｌ）中の上記ｆの生成物［２０５．２８ｇ、０．４１２モル、塩化メチレン／トルエン中蒸発して乾燥］の溶液を、０℃（氷浴）に冷却し、アルゴンで３０分間パージする。アルゴンパージを続けながら、ナトリウムメトキシド／メタノールの２５重量％溶液（９５．１ｍｌ、１．０１当量）を急速に加え、反応液を１０分以上撹拌し、次いで１ｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を抑え、０．５ｌの水で希釈し、３ｌの酢酸エチルで処理する。得られる混合物を二等分し、これらを別々に減圧濃縮して、有機物（酢酸エチルおよびメタノール）を除去する。濃縮した残渣を再びコンバインし、１ｌの酢酸エチルで処理する。有機層を分離し、０．５ｌの飽和塩化アンモニウムでリンスする。コンバインした水溶液を１ｌの酢酸エチルで再抽出する。有機抽出物をコンバインし、１ｌの水および１ｌ部の塩水で２回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。残渣をさらに塩化メチレンと共に蒸発し、減圧乾燥して１８２．６５ｇの上記ｆの生成物の遊離スルフヒドリルを得る。
この遊離スルフヒドリル中間体（０．４００モル）を塩化メチレン（４ｌ）に溶解し、３０．８ｍｌ（０．４００モル）のトリフルオロ酢酸で処理する。反応混合物を１６時間還流し、次いで冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣を２ｌの酢酸エチルに溶解し、次いで４００ｍｌの０．１Ｎ塩酸、１ｌの水、１ｌの飽和重炭酸ナトリウム、１ｌの水、および１ｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。残渣を塩化メチレンと共に蒸発し、減圧乾燥して１６６．２４ｇの標記ｇ化合物を得る。
【０２００】
ｈ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１．５ｌ）に溶解した上記ｇの生成物（１６２．４３ｇ、０．４１４モル）の溶液にアルゴン下、ヨードトリメチルシラン（７６．６ｍｌ、０．５３８モル）を加える。１．５時間の撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１ｌの酢酸エチルと７００ｍｌの１Ｎ塩酸間に分配する（ＣＯ２発生、ｐＨ１．２）。酢酸エチル層を分離し、３００ｍｌの１Ｎ塩酸で抽出する。コンバインした酸性の水性抽出物をさらに１ｌの酢酸エチルで洗い、次いで０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム（約２７５ｍｌ）でｐＨ１０．０に塩基性化する。水性層を塩化ナトリウム固体で飽和にし、次いで１ｌ部の塩化メチレンで５回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を１ｌの塩化メチレンに再溶解し、０．５ｌの塩水でリンスし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して９８．８ｇの標記ｈ化合物を得る。
【０２０１】
ｉ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（１７３．１ｇ、０．４２７モル）を、酢酸エチル（１ｌ）と１０％重硫酸カリウム（８００ｍｌ）間に分配する。有機層を分離し、５％重硫酸カリウム（１ｌ）、５０％塩水（１ｌ）および塩水（１ｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンと共に数回蒸発し、次いで一夜減圧乾燥して、９７．３ｇの粗（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸を得る。
この（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（０．４２７モル）を塩化メチレン（９００ｍｌ）に溶解した溶液を、氷浴で冷却し、塩化メチレン（６００ｍｌ）中の上記ｈの生成物（１００．２８ｇ、０．３８８モル）の溶液、トリエチルアミン（１５４．１ｍｌ、０．３８８モル）で処理し、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８８．９ｇ、０．４２７モル）を一度に加える。０℃で１時間および室温で２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、２ｌの酢酸エチルに溶解する。有機溶液を減圧濃縮し、２ｌの酢酸エチルに溶解する。有機溶液を０．５ｌの塩水、１ｌの０．５Ｎ塩酸、１ｌの水、２ｌの飽和重炭酸ナトリウム、１ｌの水、および１ｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。この時点で、これらの生成物（ＴＬＣ指示）含有リンス液を、酢酸エチルと共に再抽出する。酢酸エチル抽出物を通常の方法でワークアップし、全てをコンバインして、粗黄色油状生成物を得る。黄色油状物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中の１５×１５ｃｍのシリカゲルパッドに適用し、７ｌの酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、次いで４ｌの酢酸エチル／ヘキサン（６：４）、最後に２ｌの酢酸エチル／ヘキサン（７：３）で溶離する。所望生成物含有の濾液を濃縮して、１２３．５７ｇの標記ｉ化合物を得る。
【０２０２】
ｊ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
滴下漏斗および機械式撹拌器を備えた１２ｌ三ッ首フラスコに、メタノール（１．１ｌ）中の上記ｉの生成物（９６．０ｇ、０．２０７モル）の溶液を入れる。溶液をアルゴンで３０分間パージし、次いで内部温度が＋７℃になるまで、水浴で冷却する。トータル１．４５ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（予めアルゴンで３０分間スパージしておく）を、１時間にわたって加える。反応混合物を添加中、アルゴンで絶えずスパージする。反応温度は＋１２℃に上昇し、添加中この温度を維持する。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで水浴を用いて室温まで加温し、スパージしながら、２．５時間撹拌する。約２５０ｍｌの６Ｎ塩酸を１５〜２０分にわたって滴下し、ｐＨを２に調整する。この酸性化中にゴム状沈澱物が形成する。さらに２時間の連続撹拌後、沈澱物は微細な白色固体に変化し、同時に幾つかの大きいチャンク（ｃｈｕｎｋ）の固体生成物が存在する。生成物を６００ｍｌの焼結ガラス漏斗に集める。集めた固体を１ｌの水、次いで２ｌの無水エーテルで洗い、最後に減圧乾燥して７０．３ｇの標記化合物を微細な白色固体で得る。ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（分解）、ＴＬＣ（酢酸／酢酸エチル＝１：９９），Ｒｆ＝０．４８。
ＨＰＬＣ：ｔＲ（ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ６．０×１５０ｍｍ；１．５ｍｌ／分、イソクラチック６０％Ｂ、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸（１０：９０：０．２）、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸（９０：１０：０．２））＝９．３３分、２２０ｎｍでトータルピーク領域の９９．３％
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として）
計算値：Ｃ５５．８６、Ｈ５．９２、Ｎ６．８６、Ｓ１５．７０
実測値：Ｃ５５．８３、Ｈ５．８３、Ｎ６．９６、Ｓ１５．７０
【０２０３】
実施例２４
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの製造：−
なお、実施例３／ｃ、１１／ｉ、２２／ｂおよび２３／ｉに記載のカップリング反応も以下の手順で実施した。
乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（１．８３ｇ、８．１４ミリモル）および［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（２．１１ｇ、８．１７ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ、９．３２ミリモル）を一度に加える。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで油状泡状物に濃縮する。次いで残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）間に分配する。有機相を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ×２）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して３．４３ｇの標記化合物を白色泡状物で得る。
【０２０４】
実施例２５
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチルアミン塩の製造：−
還流コンデンサーを備えた１５ｍｌ三ッ首フラスコを排気し、アルゴンを３回再充満せしめる。かかるフラスコに、［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸（０．２０ｇ）および脱泡無水エタノールとアセトニトリル（１：１）の溶液（１．０ｍｌ）を充填する。不均質混合物を撹拌しながら、ｔ−ブチルアミン（５３．０μｌ、１．０３当量）を滴下する。該アミンの滴下終了後３分以内で、溶液は均質となる。溶液（内部温度２０℃）に、アセトニトリルをゆっくり滴下して、最終容量１０ｍｌに希釈する。さらに２時間の撹拌後、固体を濾別し、１００％アセトニトリル（５ｍｌ）で１回洗い、風乾し、高減圧下に２時間置き残留溶媒を除去して、０．２ｇの標記化合物を白色結晶固体で得る。
【０２０５】
上記物質を別工程の物質とコンバインし、以下の手順で再結晶する。還流コンデンサー、磁気撹拌棒および滴下漏斗を備えた２５ｍｌ三ッ首フラスコを排気し、アルゴンを３回再充満せしめる。かかるフラスコに、各バッチの１，１−ジメチルアミン塩生成物（０．３７ｇ）と５９％アセトニトリル／エタノール（２．２８ｍｌ）を加える。フラスコと内容物を２９〜３２℃に加温して、固体を溶解する。溶液をアセトニトリル（２７ｍｌ）で希釈する。加熱浴を取除き、フラスコを室温（２０℃）まで冷却せしめる。さらに１時間の撹拌後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（１０ｍｌ）で１回洗い、風乾し、高減圧下に置いて残留溶媒を除去し、０．２９ｇの標記化合物を白色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．として、１６０℃で収縮し、温度を１９０〜１９１℃まで上げるとゆっくりと融解しかつ分解する（１９０〜１９１℃で、残りの光沢物質は急速に融解する）。
【０２０６】
実施例２６
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの製造：−
なお、この実施例３／ｃ、１１／ｈおよび２３／ｈの中間体も以下の手順で製造した。
ａ）２−（アセチルアミノ）−２−［４−（アセチルオキシ）ブチル］プロパンジ酸ジエチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の９５％水素化ナトリウム（６０．８ｇ、２．５３２モル）の撹拌懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃（氷浴）に冷却する。無水ジメチルホルムアミド（１，２ｌ）中のジエチルアセトアミドマロネート（５００ｇ、２．３０２モル）の溶液を４５分にわたって添加し、その間、反応温度を１８℃以下に保持する。添加終了後、この不透明溶液を室温まで徐々に加温する。室温で１時間の撹拌後、酢酸４−ブロモブチル（４７１．５ｇ、２．４１７モル）を加える。次いで混合物を５９〜６０℃で１８時間撹拌する。得られるスラリーを室温まで冷却し、無水エタノール（４０ｍｌ）および氷酢酸（４ｍｌ）で反応を抑え、約１５分間撹拌し、１０％塩化リチウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３ｌ×２）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を１０％塩化リチウム（３ｌ×３）で洗い、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧蒸発して７５０ｇの標記ａ化合物を油状物で得る。
【０２０７】
ｂ）２−（アセチルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸
上記ａの生成物（７３０ｇ、２．２モル）を、５ｌ三つ首フラスコ（温度計、磁気撹拌器および空冷コンデンサーを装備）に秤量し、無水エタノール（３００ｍｌ）で希釈した後、６Ｎ水性水酸化ナトリウム（１．６ｌ、９．６モル）を加える。反応混合物を６８〜７０℃で５時間加熱し、均質溶液を得る。反応液を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸（１．３２ｌ）をゆっくり加え、ｐＨ１．３とする。フラスコに短路蒸留ヘッドを備えて、温度をゆっくり８７〜９０℃に上げ、この温度を８．５時間維持しながらエタノールを留去する。遅い二酸化炭素の発生が見られる。蒸留物のトータル量は６００ｍｌであった。最終溶液のｐＨは３．０。反応混合物を、全ての水が蒸発するまで減圧濃縮し、次いでトルエン（５００ｍｌ×２）より濃縮する。半固体素材を無水エタノール（１ｌ）と共にトリチュレートし、濾過し、さらに無水エタノール（５００ｍｌ）でリンスする。濾液を減圧濃縮して、５０９ｇの粗油状物（純度８２％）を得、これはエタノールとトルエンを含有していた。
【０２０８】
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸
上記ｂの粗生成物（４４３ｇ、少量のトルエンとエタノールを含有、出発物質量を３４９ｇに概算）を、水（３．３ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウムをｐＨが７．５になるまで加える（１．５３ｌが必要）。混合物を３５℃に加熱し、アシラーゼ（ブタ腎臓からのグレード１、０．４ｇ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌する。この撹拌時間の終わりのｐＨは７．３３であった。１Ｎ水酸化リチウム（約２ｍｌ）でｐＨを７．５に再調整し、さらにアシラーゼ（０．４ｇ）を加え、反応液を１７時間以上撹拌する（ｐＨ７．３）。溶液のｐＨを酢酸で５．９に調整する。セライト（２０ｇ）と活性炭（２０ｇ）を加え、反応液を９２℃に加熱し、５分間維持する。反応液をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して半ペーストにする（４４１ｇ）。これを水／エタノール／ジメチルホルムアミド（１：５：１０）と共にトリチュレートする。元のケーキをばらばらにするのに、若干の加温が必要である。反応混合物を一夜冷凍し、濾過し、上記溶剤混合物２００ｍｌで洗って、２１４ｇの粗物質（約４０％がＮ−アセチル物質）を得る。この物質をメタノール（５００ｍｌ）に懸濁し、スチーム浴で加温し、２時間静置し、濾過する。この操作を２回繰返して、１０８ｇの標記ｃ化合物を得る。［α］Ｄ＝＋２２°（ｃ＝１．４４、６Ｎ塩酸）。
【０２０９】
別法として、上記工程ｂおよびｃを以下の手順でも行った。
ｂ）２−（アセチルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸
機械式撹拌器および熱電対温度計を備えた５ｌ三つ首フラスコに、上記ａの生成物（６３１ｇ、１．９３３モル）およびテトラヒドロフラン（２５９ｍｌ）を充填する。撹拌溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３８５ｍｌ、８．３１モル）を４０分にわたって加える。強発熱が起こり、温度を６０℃以下に保持するのに、反応混合物を氷浴で冷却する必要がある。次いで反応混合物を５．５時間加熱して軽度の還流を行う（ポット温度６７〜６８℃）。
混合物を室温で一夜（１６．５時間）撹拌する。６Ｎ塩酸溶液（１１５０ｍｌ、６．９モル）を徐々に加えてｐＨを１２．７５から１．３０に調整し、かつ温度を約２５℃に維持する。混合物を短路蒸留ヘッドを用いて徐々に加熱せしめ、蒸留およびガス（二酸化炭素）発生が開始し（ポット温度７２．３℃、ヘッド温度７０℃）、そして蒸留がストップしかつガス発生が非常に遅くなるまで（ポット温度９４．１℃、ヘッド温度５０℃）、加熱を続ける。集めたトータル蒸留物は４１０ｍｌで、ポット残渣のｐＨは３．９であった。もはやガス発生がなくなるまで、加熱をさらに１０分間続ける。蒸留開始からのトータル加熱時間は７．５時間である。
【０２１０】
室温で一夜撹拌後、透明反応混合物（ｐＨ３．５０）を減圧下６０℃浴にて、回転エバポレータでストリッピングし、ペースト状残渣を無水エタノール（７５０ｍｌ）と共に撹拌する。得られる結晶性懸濁液を回転エバポレータ（ポンプ減圧、６０℃浴）でストリッピングし、ペースト状残渣を無水エタノール（７５０ｍｌ×２）で追い出す。最終残渣に、無水エタノール（１５００ｍｌ）を加え、混合物を６０℃浴で撹拌せしめ、微細な結晶性懸濁液とし（約２０分）、次いで室温で２０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを無水エタノール（３００ｍｌ×２）で洗う。濾液は淡くかすみが生じ、さらにセライトパッドで濾過して透明にする。この透明濾液を回転エバポレータでストリッピングして、４３４．６ｇの標記ｂ化合物を黄褐色のどろっとしたシロップで得る。ＴＬＣ（メタノール／酢酸／水＝１０：１：１），Ｒｆ＝０．５９。
【０２１１】
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸
機械式撹拌器および温度計を備えた５ｌ三つ首フラスコに、上記ｂの生成物（４３４ｇ、１．９３モル）および水（３ｌ）を充填する。かすんだ溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化リチウム（７０５ｍｌ）の添加で４．０５から７．５０に調整する。溶液を３６℃に加温し、ブタ腎臓のアシラーゼＩ（０．７１０ｇ）を加える。混合物を３５〜３６℃で２３．５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（４．４ｍｌ）を加えて、ｐＨを７．０から５．９に調整する。セライト（２９ｇ）および活性炭（２９ｇ）を加え、撹拌しながら温度を９１℃まで上げる。加熱をやめ、混合物を室温まで冷却せしめる。懸濁液を１８．５ｃｍ濾紙ディスクで濾過し、ケーキを水で十分に洗う。無色濾液（約３．９ｌ）を６０°の回転エバポレータで濃縮して、４７６ｇの透明などろっとした油状物で得る。無水エタノール（７２０ｍｌ）を加え、混合物を均質な結晶性懸濁液となるまで撹拌する。溶媒を再びストリッピングし、白色固体残渣に無水エタノール（１５８４ｍｌ）を加える。懸濁液を回転エバポレータで室温にて一夜（１５時間）回転せしめ、１８．５ｃｍ濾紙で濾過する。ケーキを無水エタノール（１００ｍｌ×７）で洗い、減圧下一定量まで乾燥して、８５．８ｇの白色結晶性の標記ｃ化合物を得る。ＴＬＣ（メタノール／水／酢酸＝１０：１：１），Ｒｆ＝０．６２。
元素分析（Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３として）
計算値：Ｃ４８．２５、Ｈ８．９４、Ｎ９．３８
実測値：Ｃ４８．６６、Ｈ８．７７、Ｎ９．４３
【０２１２】
ｄ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−（アセチルチオ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル
メタノール（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（１．０ｇ、６．８ミリモル）のスラリーを、アルゴン下室温にて撹拌し、トリメチルシリルクロリド（１．９ｍｌ、１５ミリモル）で処理する。得られる溶液を室温で１８時間撹拌する。溶媒量を減圧下約３．５ｍｌに縮少する。アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、溶液を−１０℃に冷却する。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１５ｍｌ、２３．８ミリモル）を加え、溶液を−４０℃に冷却して、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル含有溶液を得る。
【０２１３】
別のフラスコにおいて、アセトニトリル（５ｍｌ）中のＳ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモシステイン［実施例２３／ｅの記載に準じ製造、２．１１７ｇ、６．８ミリモル］の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍｌ、６．８ミリモル）で処理する。また別のフラスコにおいて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１０４ｇ、０．６８ミリモル）およびメタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール（１．４５０ｇ、６．８ミリモル）をアセトニトリルに溶解し、−１８℃に冷却する。この溶液に、先に形成したＳ−アセチル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモシステインを滴下し、その間、内部温度を−１０℃以下に維持する。−１８〜−１２℃で３時間撹拌後、得られる溶液を、前述の（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル含有溶液へ−４０℃にて滴下する。混合物を１８時間にわたりゆっくりと１６℃まで加温せしめる。次いで反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に注ぐ。混合物を分液漏斗に移し、各層を分離する。水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出する。有機層をコンバインし、次いで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗う。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体とする。この固体にｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、得られるスラリーを室温で４時間撹拌し、濾過する。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗い、乾燥して２．０８７ｇの標記ｄ化合物を得る。ｍ．ｐ．８９〜９０℃。
【０２１４】
ｅ）［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−（アセチルチオ）−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン（１６ｍｌ）中の塩化オキサリル（５４６μｌ、６．２７ミリモル）の溶液に−６５℃（内部温度）にて、塩化メチレン（１３ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（９０５μｌ、１２．５４ミリモル）の溶液を１２分にわたって滴下し、その間、内部温度を−６５〜−６０℃に維持する。かかる反応フラスコに、塩化メチレン（７ｍｌ）中の上記ｄの生成物（１．９０ｇ、４．１８ミリモル）の溶液を２０分にわたって加え、不透明混合物を得る。アルコールを反応フラスコへ完全に移すため、追加の塩化メチレン（１ｍｌ）を用い、次いで反応液を−６５℃で４０分間撹拌する。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２０．９０ミリモル）を加えて、透明溶液を得る。さらに−６５℃で３０分間撹拌後、反応液を２時間にわたり−１８℃まで加温せしめる。１０％水性重硫酸カリウム（３０ｍｌ）で反応を抑え、次いで室温まで加温し、反応混合物を２５ｍｌの水で希釈し、混合し、各相を分離する。水性画分を塩化メチレン（２５ｍｌ×２）で逆抽出する。コンバインした有機抽出物を１０％水性重硫酸カリウム（２５ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ×２）、塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して１．８４ｇの標記ｅ化合物を白色固体で得る。
【０２１５】
ｆ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
アルゴン下の乾燥フラスコに、上記ｅの生成物（１．７６ｇ、３．８９ミリモル）およびメタノール（１７ｍｌ）を充填する。溶液を０℃に冷却し、アルゴンで２５分間スパージする。反応混合物に、ナトリウムメトキシド溶液（２５重量％メタノール溶液、９８３μｌ、４．２８ミリモル）を１５秒にわたって加える。１時間後１Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）で反応を抑え、次いで室温まで加温する。酢酸エチル（３５ｍｌ）を加え、混合後、各層を分離する。水性画分を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で逆抽出する。コンバインした有機画分を１Ｎ塩酸溶液（１５ｍｌ）、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、１．６９ｇの［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−［［４−メルカプト−１−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチルエステルを白色泡状物で得る。
【０２１６】
塩化メチレン（１７ｍｌ）中の上記白色泡状物およびトリフルオロ酢酸（３０５μｌ、３．９５ミリモル）の溶液を、２．２５時間還流する。室温に冷却後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ×２）および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して１．５０ｇの標記ｆ化合物を白色泡状物で得る。
ｇ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
上記ｆの生成物を、実施例２３／ｈまたは１１／ｈの操作に従い、ヨードトリメチルシランで処理してＮ−保護基を脱離し、所望の標記４−アミノ化合物を得る。
【０２１７】
実施例２７
（Ｓ）−２−フタルイミド−６−ヒドロキシヘキサン酸の製造：−
なお、この実施例１／ｃの中間体も以下の手順で製造した。
無水エタノール（３００ｍｌ）中の２−（アセチルアミノ）−２−［４−（アセチルオキシ）ブチル］プロパンジ酸ジエチルエステル［７３０ｇ、２．２モル、実施例２４／ａの記載に準じ製造］の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．６ｌ）を加える。反応液を７０〜７５℃で５時間加熱し、次いで９０〜９５℃で加熱して、エタノールのほとんどを留去する。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸（約１．３ｌ）でｐＨ１．３に酸性化し、次いで９０〜１００℃で加熱して脱カルボキシル化を行う。終了時、粗反応混合物を室温まで冷却する。
上記粗反応混合物を３５℃に加熱し、約６００ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムで処理した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整する（最終容量５．３ｌ）。この混合物に、０．６ｇのブタ腎臓アシラーゼＩを加える。３５℃で一夜撹拌後のｐＨは７．２５であった。ｐＨを７．５に調整し、さらに３００ｍｇのアシラーゼを加える。一夜撹拌後、反応の約９０％が完了しているように思われる。次に反応混合物を２０ｇの活性炭および２０ｇのセライトで処理し、次いで８５℃に加熱し、同温度で１０分間維持し、次いで５０℃に冷却し、濾過する。この時点で、濾液のトータル量は約４．９ｌ。濾液を５℃に冷却し、炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨを９．３に調整する。Ｎ−カルベトキシフタルイミド（２６３．０４ｇ、１．２モル）を一度に加え、ｐＨを９．３に保持するため必要に応じて炭酸ナトリウムを加える。５℃で２時間、次いで室温で３時間後、ｐＨが８．５に降下し、試薬のほとんどが溶解する。反応混合物を濾過し、５℃に冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ２．３に酸性化する。沈澱した固体を濾取し、２００ｍｌの冷水で洗い、次いで減圧乾燥して２２０ｇの標記化合物を得る。
【０２１８】
実施例２８
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−３−（１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（アセチルアミノ）（１−ナフタレニルメチル）プロパンジ酸ジエチルエステルエタノール（１００ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液、４．６１３ｇ、６７．８ミリモル）の溶液に、ジエチルアセタミドマロネート（１４．７４ｇ、６７．８ミリモル）、次いで１−（ブロモメチル）ナフタレン（１０．０ｇ、４５．２ミリモル）を加える。溶液を室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮して、オレンジ色油状物とする。油状物を酢酸エチルに溶解し、５０％飽和塩化アンモニウム、水および塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色固体を得る。固体を酢酸エチルおよびヘキサンより再結晶して、ジエチルアセタミドマロネートが混入したベージュ色結晶を得る。この固体を５０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、メルクシリカゲルにて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純生成物を含有する画分をコンバインし、濃縮して１０．２２５ｇの標記ａ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃、Ｒｆ＝０．５７（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２１９】
ｂ）α−アミノ−１−ナフタレンプロピオン酸
上記ａの生成物（１６．１８２ｇ、４７．５ミリモル）の溶液を、４８％臭化水素（１００ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下で１４時間還流する。溶液から生成物の臭化水素塩を白色固体で濾別し、次いでこれを温（５０℃）水（５００ｍｌ）に溶かし、溶液を濃水酸化ナトリウムで中和する。溶液から生成物が微細白色固体で析出する。濾過しおよび高減圧下で一夜（１８時間）乾燥して、８．３３５ｇの標記ｂ化合物を毛羽立った白色固体で得る。ｍ．ｐ．２６４℃。
【０２２０】
ｃ）α−ブロモ−１−ナフタレンプロピオン酸
０℃に保持した、２．５Ｎ硫酸（３５ｍｌ）中の上記ｂの生成物（４．００ｇ、１８．６ミリモル）および臭化カリウム（７．６３ｇ、６３．２ミリモル）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．９２ｇ、２７．８ミリモル）を１時間にわたって加える。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、２．５時間撹拌する。次いで反応混合物をエーテル（３回）で抽出する。エータル層をコンバインし、水および塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲルにて、テーリングを下げるため１％の酢酸を加えた７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。臭化物含有の画分をコンバインし、濃縮して少し不純物が混った標記ｃ化合物をオレンジ色油状物で得、これを一夜放置して固化せしめる。Ｒｆ＝０．４０（４０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸）。
【０２２１】
ｄ）α−（アセチルチオ）−１−ナフタレンプロピオン酸
アセトニトリル（３００ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（０．９１２ｇ、８．００ミリモル）のスラリーに０℃にて、上記ｃの生成物（２．０３０ｇ、７．２７ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）溶液で加える。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１５時間撹拌する。次に反応混合物から臭化カリウムを濾去し、濾液を濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、１０％重硫酸カリウムおよび塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物をメルクシリカゲルにてテーリングを下げるため、１％の酢酸を添加した５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有の画分は全て、Ｒｆ＝０．４３の化合物が混入する。これらの画分をプールし、濃縮してオレンジ色油状物を得る。粗生成物は、オレンジ色油状物をエーテルに溶解し、溶液に当量のジシクロヘキシルアミン（１．３２ｇ、７．２７ミリモル）を加えることにより、ジシクロヘキシルアミン塩を経由して精製する。ジシクロヘキシルアミン塩は、なおわずかに不純物が混入した２収得の褐色結晶（１．４５０ｇ）で得られる。結晶を酢酸エチルに懸濁し、１０％重硫酸カリウム（３回）と共に振とうする。次いで有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して８７５ｍｇの標記ｄ化合物を黄色油状物で得る。Ｒｆ＝０．４０（４０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸）。
【０２２２】
ｅ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−３−（１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン中の上記ｄのラセミ酸生成物の溶液と、塩化メチレン中の［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの溶液を、実施例２３／ｉの操作に従い、トリエチルアミンおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させて、標記ｅ化合物を得る。
ｆ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−３−（１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール中の上記ｅの生成物の溶液を、実施例２３／ｊの操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を得る。
【０２２３】
実施例２９
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｓ）−α−（アセチルチオ）−２−チオフエンプロピオン酸
２．５Ｎ塩酸（２５ｍｌ）中のβ−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン（１．３７ｇ、８．０３ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、塩化カリウム（３．０ｇ、４０．１ミリモル）を加える。１０分間撹拌後、得られる混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７２０ｍｇ、１０．４４ミリモル）で処理する。２．５時間後、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチル間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。残渣を１％酢酸／（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル）に付して、７６０ｍｇの（Ｒ）−α−クロロ−２−チオフェンカルボン酸を黄色油状物で得る。
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の上記塩化物（７５０ｍｇ、４．７３ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、チオ酢酸セシウム（２．９５ｇ、１４．１９ミリモル）を加える。２時間撹拌後、反応混合物を１０％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、残渣を１％酢酸／（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル）に付して、５００ｍｇの標記ａ化合物を油状物で得る。ＴＬＣ［２％酢酸／（酢酸エチル／ヘキサン＝３：１）］，Ｒｆ＝０．７３。
【０２２４】
ｂ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン中の上記ａの生成物の溶液と、塩化メチレン中の［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの溶液を、実施例２３／ｉの操作に従い、トリエチルアミンおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させて、標記ｂ化合物を得る。
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−１−オキソ−３−（２−チエニル）プロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール中の上記ｂの生成物の溶液を、実施例２３／ｊの操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を得る。
【０２２５】
実施例３０
［４Ｓ−［４α（Ｓ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＬ−フェニルアラニンを用いる以外は、実施例１／ｈの操作と同様にして、（Ｒ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得る。
ｂ）［４Ｓ−［４α（Ｓ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（３５３．５ｍｇ、０．８７２ミリモル）の撹拌懸濁液を、５％重硫酸カリウム溶液（５ｍｌ×３）で洗う。有機抽出物をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、ヘキサンより２回ストリッピングして、（Ｒ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸を油状物で得る。
【０２２６】
得られる遊離酸（１８１．４ｍｇ、０．８０９ミリモル）を、塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、窒素下０℃にて撹拌する。この溶液に、塩化メチレン（６ｍｌ）中の［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７７４ミリモル）の溶液、次いでトリエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．８１３ミリモル）、最後にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ、０．８１３ミリモル）を加える。反応液を０℃で撹拌し、次いで室温までゆっくり加温する。トータル２０時間後、反応液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重硫酸カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して黄色固体とする。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：３で溶離）で精製を行い、２６１．７ｍｇの標記ｂ化合物を透明油状物で得る。
【０２２７】
ｃ）［４Ｓ−［４α（Ｓ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
メタノール（６ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）中の上記ｂの生成物（２６１．１ｍｇ、０．５６２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍｌ、窒素吹き込みによる脱酸素化）で処理する。窒素で絶えずパージしながら、０℃で１時間撹拌後、反応液を室温まで加温する。室温で３０分間撹拌後、透明溶液を得る。５．５時間後、５％重硫酸カリウムで反応液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし、水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６：０．０１：３．９９）で精製を行い、１９０ｍｇの標記化合物を白色固体で得る。［α］Ｄ＝−８７．５°（ｃ＝０．５１、クロロホルム）、ＴＬＣ（酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６：０．０１：３．９９），Ｒｆ＝０．２０。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２５．３分；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ；０％〜１００％Ｂ：Ａ、３０分直線勾配および１０分ホールド、１．５ｍｌ／分；Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２２０ｍｍ
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ４Ｎ２Ｓ２・０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．１５Ｃ７Ｈ１６・０．３９Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５５．８９、Ｈ６．４５、Ｎ６．３１、Ｓ１４．４５
実測値：Ｃ５６．１９、Ｈ６．５０、Ｎ６．７１、Ｓ１３．９６
【０２２８】
実施例３１
［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−１−オキソ−３−（４−チアゾリル）プロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造：−
ａ）（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸
ジオキサン（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸（２．０ｇ、７．３ミリモル）の溶液に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水（３ｍｌ）に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整し、この溶液を２０ｍｌのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ、登録商標）ＡＧ５０（Ｈ＋）に通す。カラムを水（２５０ｍｌ）、次いで２％ピリジン／水（３００ｍｌ）で溶離する。生成物含有画分を減圧濃縮して、０．９４ｇの標記ａ化合物を得る。
【０２２９】
ｂ）（Ｒ）−２−ブロモ−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸
水（５．９４ｍｌ）および硫酸（０．４３ｍｌ）中の上記ａの生成物（０．５１６ｇ、３ミリモル）および臭化カリウム（１．１９ｇ、１０．１ミリモル）の溶液を、−１０℃で５分間撹拌後、亜硝酸ナトリウム（０．３１８ｇ、４．６１ミリモル）を１０分にわたって滴下する。反応混合物をさらに０℃で１０分および室温で１時間撹拌し、次いでエーテル（１００ｍｌ×３）で抽出する。エーテル抽出物を塩水（２０ｍｌ×２）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して０．３７ｇの標記ｂ化合物を得る。［α］Ｄ＝＋３７．３５°（ｃ＝０．７、メタノール）。なお、２．６７ミリモルの上記ａの生成物を出発物質とし、上述と同様な操作で２回目の製造を行い、別途０．３５ｇの標記ｂ化合物を得る。
【０２３０】
ｃ）（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸
上記ｂの生成物（０．７２ｇ、３．０５ミリモル）およびチオ酢酸カリウム（０．３５ｇ、３．０５ミリモル）をアセトニトリル（９ｍｌ）中、室温で一夜および３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解し、水（５０ｍｌ×２）および塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して０．５２ｇの標記ｃ化合物を得る。［α］Ｄ＝−１５．８９°（ｃ＝０．６、メタノール）。
【０２３１】
ｄ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−（４−チアゾリル）プロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［０．３６７ｇ、０．８８２ミリモル、実施例５／ｄに記載の物質から製造］を、０℃にて塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６５ミリモル）を加える。この溶液に上記ｃの生成物（０．２ｇ、０．８６５ミリモル）を加えた後、２回目のトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６５ミリモル）を加える。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８３ｇ、０．８６５ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解する。有機抽出物を５％水性重硫酸カリウム（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ×２）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。この粗物質を１００ｇのメルクシリカゲルにて、０．２％メタノール／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付す。スロー異性体を多量に含む画分を減圧濃縮して、０．１３４ｇの標記ｄ化合物を得る。
【０２３２】
ｅ）［４Ｓ−（４α，７α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４−［［２−メルカプト−１−オキソ−３−（４−チアゾリル）プロピル］アミノ］−５−オキソピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸
上記ｄの生成物（０．１３５ｇ、０．２９ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、該溶液にアルゴンを０℃にて３０分間吹き込む。この溶液に、これもアルゴンでパージした１Ｎ水酸化ナトリウム（１．３２ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌し、かつ溶液に１時間アルゴンを吹き込み、次いで室温で２時間撹拌する。５％水性重硫酸カリウム（２０ｍｌ）を加えて反応を抑え、有機物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。酢酸エチル溶液を、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。濃縮物を４０ｇのメルクシリカゲルにて、５％メタノールおよび０．５％酢酸含有のクロロホルムを用いるクロマトグラフィーに付す。適切画分をコンバインし、濃縮し、２０ｍｌの酢酸エチルと５％水性重硫酸カリウム間に分配する。酢酸エチル溶液を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。残渣をジオキサン（４ｍｌ）より凍結乾燥して、３６ｍｇの標記化合物を異性体混合物（７０：３０）で得る。ｍ．ｐ．９５〜１１５℃、［α］Ｄ＝−１９１．７°（ｃ＝０．０６、クロロホルム）、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／酢酸＝８：２：０．２），Ｒｆ＝０．５９。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分；ＹＭＣ  Ｓ−３  ＯＤＳ（Ｃ−１８）６．０×１５０ｍｍ、３μの端末フタ付カラム、イソクラチック６０％水性メタノール（０．２％リン酸含有）、２５分、１．５ｍｌ／分（９５．４％）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ３・０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．９Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ４３．５９、Ｈ５．１９、Ｎ９．６５、Ｓ２２．０９
実測値：Ｃ４３．５４、Ｈ４．８９、Ｎ９．４４、Ｓ２１．９０
【０２３３】
0003569550.tif 000077
それぞれ上記成分を含有する１０００個の錠剤を十分なバルク量から以下の手順で製造する。すなわち、実施例の化合物とコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合し、混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。粗砕下でアビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混和する。混合物をタブレット成形機で打錠して、各１００ｍｇの活性成分含有の１０００個の錠剤を形成する。
上記と同様にして、実施例１１、２、４〜２３、２５および２８〜３１の化合物２００ｍｇを含有する錠剤を製造することができる。
また同様な操作で、１０−５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤を形成しうる。