(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV
【化１】
0003554346.tif 000004
で表わされる化合物および式Ｖ
【化２】
0003554346.tif 000005
（式中、R1は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物をアルカリ金属の炭酸塩及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式Ｉ
【化３】
0003554346.tif 000006
（式中、R1およびＸは上記の定義に等しい。）
で表される化合物の製法
【請求項２】
式VI
【化４】
0003554346.tif 000007
（式中、R1は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味する。）
で表わされる化合物および式ＶＩＩ
【化５】
0003554346.tif 000008
（Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物をアルカリ金属の炭酸塩及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式II
【化６】
0003554346.tif 000009
（式中、R1およびＸは上記の定義に等しい。）
で表される化合物の製法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬および農薬として優れた化合物の製造に有用な化合物およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化７に示した１，２−シス−２−  フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平２−２３１４７５号公報参照。）。
【０００３】
【化７】
0003554346.tif 000002
この化合物の１，２−シス−２−  フルオロシクロプロピル基の構築には１，２−シス−２−  フルオロシクロプロパンカルボン酸を使用している。これを得るための該カルボン酸エステルは、ブタジエンを原料にした化８に示す工程で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要，３３，  ３３（１９８４）））。
【０００４】
【化８】
0003554346.tif 000003
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
化８に示した合成法は、トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒドリドを使用する工程を含んでいる。このトリアルキルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用することが困難である。
【０００６】
本発明者らは鋭意研究の結果、１−ハロゲノ−１，２−  シクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）誘導体が、１，２−シス−２−  フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を簡便に得るための合成中間体として非常に優れた化合物であること、さらに、１−ハロゲノ−１，２−  シクロプロパンジカルボン酸のジエステル誘導体が上記のモノエステル誘導体を簡便に与え該化合物の合成中間体として優れた化合物であることを見出し本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、式ＩＶ
【００１３】
【化９】
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯｔＢｕ                        ＩＶ
で表わされる化合物および式Ｖ
【００１４】
【化１０】
Ｘ２ＣＨＣＯＯＲ１                          Ｖ
（式中、Ｒ１は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式Ｉで表される化合物の製法に関する。
【００１５】
そして本発明は、式ＶＩ
【００１６】
【化１１】
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１                        ＶＩ
（式中、Ｒ１は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味する。）
で表わされる化合物および式ＶＩＩ
【００１７】
【化１２】
Ｘ２ＣＨＣＯＯｔＢｕ                        ＶＩＩ
（Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式ＩＩで表される化合物の製法に関する。
【００１８】
また本発明は、式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物の一方のエステルを選択的にカルボキシル基に変換することを特徴とする式ＩＩＩで表される化合物の製法に関する。
【００２０】
式Ｉで表される化合物（以下、化合物Ｉと略す。他の番号を附した化合物についても同様に略す。）について説明する。化合物Ｉは、ハロゲノシクロプロパンジカルボン酸の一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているジカルボン酸ジエステル誘導体である。第三級ブチルエステルでない方のエステル基は、ハロゲン原子が結合しているシクロプロパンの炭素原子に結合している。このエステルは炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。
【００２１】
化合物ＩＩは化合物Ｉと同様に一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているハロゲノシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体である。しかし化合物ＩＩでは、ハロゲン原子が結合している炭素原子に結合したエステルが第三級ブチルエステルとなっている。もう一方のエステルは、炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。
【００２２】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて２のエステル基の各々は、シクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なった側に存在していてもよい。
【００２３】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて、一方のエステル基の結合している炭素原子にはハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。
【００２４】
化合物Ｉおよび化合物ＩＩのエステル基の一方は、第三級ブチルエステル基（第三級ブトキシカルボニル基）である。第三級ブチルエステルは酸処理によって容易にカルボキシル基に変換される一方、アルカリ加水分解に対しては他のアルキルエステルよりも切断されにくい特性を有している。したがって化合物Ｉおよび化合物ＩＩは、処理条件を選択することによって一方のエステルだけを選択的にカルボキシル基に変換することができる。化合物Ｉおよび化合物ＩＩはシクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）に容易に変換することができる特性を備えている。
【００２５】
すなわち本発明の化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて必要な特性は、『ある条件では一方のエステルのみがカルボキシル基に変換され、もう一方のエステルはその条件ではカルボキシル基には変換され難い反応性を備え、シクロプロパンジカルボン酸のモノエステルに容易に変換することができるシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体』ということである（なお、一方のエステルが結合している炭素原子には同時にハロゲン原子も結合している。このために各々のエステル基の反応性が異ることも予想され、これを利用すれば仮に両方が同一のエステルであっても一方を選択的にカルボキシル基に変換できる可能性もある。しかし、エステルの異なる反応性を利用する方法がより簡便である）。
【００２６】
この様な観点からすると化合物Ｉまたは化合物ＩＩとしてふさわしい化合物は、具体的には、▲１▼酸処理によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、▲２▼接触還元によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、▲３▼アルカリ加水分解によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、または▲４▼金属と酸によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステルの中から一方のエステルを選択し、もう一方のエステルはそのエステルのカルボキシル基への変換条件ではカルボキシル基に容易には変換されない反応性のエステルが組み合わされているジカルボン酸ジエステル誘導体であればよいといえるのである。
【００２７】
酸によって容易にカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、テトラヒドロピラニルエステル、メトキシエトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ベルジルオキシメチルエステル、ジフェニルメチルエステル、第三級ブチルエステル、４−メトキシベンジルエステル、２，４，６−トリメチルベンジルエステル等を挙げることができる。
【００２８】
接触還元によってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、ベンジルオキシメチルエステル、フェナシルエステル、ジフェニルメチルエステル、ベンジルエステル等を挙げることができる。
【００２９】
さらに、亜鉛等の金属および酢酸等の酸で処理することによってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、フェナシルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等を挙げることができる。
【００３０】
そこで本発明のジカルボン酸ジエステル誘導体の別の態様としては、上記のエステルを一方のエステルとし、もう一方がメチルもしくはエチルエステルとなったジエステル類を例示することができる。
【００３１】
さらに、アルキルエステルとアリルエステルの組み合わせを有するジエステル誘導体等も例示することができる。
【００３２】
また、例えば上記の３種類の異なる反応性のエステルの群から、同一でない２種を選択して組み合わせても本発明の化合物が要する特性を持ったジエステル誘導体を得ることができる。例えば、第三級ブチルエステルと２，２，２−トリクロロエチルエステルとの組み合わせ、ベンジルエステルと第三級ブチルエステルとの組み合わせ等である。
【００３３】
本発明が要する特性のエステルの組み合わせとしては、第三級ブチルエステルおよびメチルもしくはエチルエステルの組み合わせが最も簡便なものである。
【００３４】
化合物Ｉは、式ＩＶで表されるアクリル酸第三級ブチルエステルおよび式Ｖで表される２，２−ジハロゲノ酢酸エステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。
【００３５】
また化合物ＩＩは、式ＶＩで表されるアクリル酸エステル誘導体および式ＶＩＩ  で表される２，２−ジハロゲノ酢酸第三級ブチルエステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。
【００３６】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は、通常は溶媒中で実施するが溶媒は使用しなくともよい。溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定はない。使用できる溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−  ピロリドン等のＮ−アルキルアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類などを挙げることができるが、この他にもアルコール類も使用することができる。
【００３７】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は塩基性条件下に実施すればよいのであるが、つまり、塩基存在下または塩基と相間移動触媒の共存下に反応を実施すればよい。
【００３８】
塩基としては無機塩基および有機塩基のいずれもが使用できる。無機塩基の例としてはリチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩等を挙げることができる。また、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム等の金属水素化物等も使用できる。
【００３９】
また、第三級ブトキシカリウムもしくはナトリウム、メトキサイド類、エトキサイド類等のアルコキサイド類、またＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等も使用することもできる。
【００４０】
塩基の使用量は、化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して１から２倍当量を使用すればよいが、通常は等当量でよい。
【００４１】
化合物ＩＶまたは化合物ＶＩは、化合物Ｖまたは化合物ＶＩＩ  に対して各々等当量を使用して反応させればよいが、小過剰量を使用してもよい。
【００４２】
反応温度は約零下１０℃から約  １５０℃の範囲でよいが、反応条件によっても変化する。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを塩基として使用するときは、通常約零下１０℃から約５０℃程度の範囲で行なう。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で炭酸塩類を塩基として用いて反応させるときは室温から約  １００℃の範囲で行なうのが普通である。
【００４３】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は、塩基および相間移動触媒の共存下に行なってもよい。
【００４４】
相間移動触媒としては四級アンモニウム型またはホスホニウム型のものを使用することができる。また、クラウンエーテルや三級アミン類（特に、高級脂肪族三級アミン類）を使用してもよい。四級アンモニウム型の触媒の例としてはテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド等を挙げることができる。ホスホニウム型のものとしてはテトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラホスホニウムブロミド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリｎ−オクチルホスホニウムブロミド等を挙げることができる。
【００４５】
相間移動触媒の使用量は化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して重量割合で１％から３０％程度でよいが、通常は５％程度を使用する。
【００４６】
使用する塩基は、二相反応によって反応を実施する場合、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液を使用するのが一般的であり、具体的には水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を使用すればよい。塩基水溶液の濃度は通常は３規定程度でよい。塩基水溶液の使用量は化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して通常は５倍量程度（体積／重量比。例えば、化合物ＩＶ、  １  ｇに対して  ５  ｍｌ  の割合。）でよい。なお二相反応によって反応を実施するときには、通常は水と混和しない溶媒を選択する。
【００４７】
相間移動触媒を使用する場合には二相反応でなくとも反応を実施することができる。この場合、触媒は上に示した相間移動触媒から選択して使用すればよく、その使用量は上記と同様でよい。また、塩基は上記のアルカリ金属原子の水酸化物の他に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を使用することもできる。例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。使用する塩基の量は、１から５倍当量程度でよいが、好ましくは１．２倍当量程度である。また溶媒は、通常はアミド系の溶媒を使用すればよく、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができる。
【００４８】
反応の実際の操作は通常知られた相間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、原料化合物を反応溶媒に混合し、ここに相間移動触媒および塩基を加え適当な温度で充分に攪拌しながら実施する。
【００４９】
化合物Ｉおよび化合物ＩＩは容易にシクロプロパンジカルボン酸モノエステルに変換できる。このような条件としては、▲１▼酸処理、▲２▼接触還元処理、▲３▼アルカリ加水分解、または▲４▼金属と酸による処理等を挙げることができる。これらの条件は、カルボキシル基に変換するエステルおよびカルボキシル基に変換しないエステルの各々の反応性の差異に基づいて使い分ければよい。
【００５０】
酸処理の際に使用できる酸としては有機酸および無機酸のいずれもが使用できる。有機酸としてはメタンスルホン酸や、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸類、そしてトリフルオロ酢酸を例示することができる。また無機酸としては塩酸や、硫酸などを例示することができる。これらの酸類と共に化合物Ｉまたは化合物ＩＩとを適当な溶媒中において、必要に応じて加熱して処理すればよい。溶媒は含水溶媒であってもよい。なお、酸が溶媒を兼ねることができるのであれば特に溶媒を使用しなくてもよい。
【００５１】
接触還元による処理としては、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下に処理すればよいのであるが、例えばラネーニッケル触媒、パラジウム−炭素触媒等を使用して行なえばよい。アルカリ加水分解は、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液と水と混和する溶媒中で室温または加熱下に処理すればよい。金属と酸による処理は代表的なものは酢酸中において亜鉛で処理する反応を挙げることができる。
【００５２】
化合物ＩＩＩ  は、ハロゲン原子の結合した炭素原子上にあるカルボキシル基がエステルとなっているジカルボン酸のハーフエステルである。このエステルは第三級ブチルエステルを含むアルキルエステルでよい。
【００５３】
化合物ＩＩＩ  において、エステルとカルボキシル基はシクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なる側に存在していてもよい。
【００５４】
化合物ＩＩＩ  において、エステルの結合している炭素原子には同時にハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。
【００５５】
この化合物ＩＩＩ  は無機塩または有機塩となっていてもよい。無機塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子との塩を挙げることができる。また有機塩としては、トリアルキルアミン類や、Ｎ−メチルピペリジン等の様なＮ−アルキル環状アミン類、この他にＮ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の、飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環化合物、そしてジアルキルアニリン等の芳香族化合物との塩を挙げることができる。
【００５６】
化合物ＩＩＩ  またはその塩は、無水物でもよいが水和物または溶媒和物となっていてもよい。
【００５７】
この化合物ＩＩＩ  をガス状のフッ素ガスによって処理すると、カルボキシル基の脱炭酸とこのカルボキシル基が結合していた炭素原子に対するフッ素化が同時に進行し、２−フルオロ−１−  ハロゲノシクロプロパンカルボン酸エステルを容易に得ることができる。
【００５８】
【実施例】
本発明を以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５９】
実施例１．メチル  ２−第三級ブトキシカルボニル−１−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；Ｒ１＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｃｌ）
６０％  水素化ナトリウム  ８０  ｇ  を  Ｎ，Ｎ−  ジメチルホルムアミド  １０００  ｍｌに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル  ３５２  ｍｌ  を３０分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸メチルエステル  ２０７  ｍｌ  を反応液の温度が１０℃となる様に保持しながら  １．５時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を１０℃から２０℃に保って２時間攪拌を続けた。反応液に濃塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物  ３８４  ｇを得た。
【００６０】
沸点：９６  −  １０５℃／１．０  ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４，  １．４９（９Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），    １．６１（３／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ９．８  Ｈｚ），
１．８８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ２．１０（２／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），
２．３７（２／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．８  Ｈｚ），  ２．６０（３／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ８．８  Ｈｚ），
３．７８  ａｎｄ  ３．８１（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ）．
【００６１】
実施例２．２−クロロ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸（化合物ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｃｌ）
実施例１で得た化合物  １５８  ｇをジクロロメタン  ３５０  ｍｌ  に溶解し、トリフルオロ酢酸  １６０  ｍｌ  を加えて室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めｎ−ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物  １１６  ｇを得た。
【００６２】
融点：７７．７  −  ７９．１  ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．７６（２／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ９．８  Ｈｚ），  １．９５（３／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），
２．０１（３／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ９．４  Ｈｚ），  ２．２０（２／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ７．８  Ｈｚ），
２．４７（２／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．８  Ｈｚ），  ２．７２（３／５Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．３  Ｈｚ），
３．７９  ａｎｄ  ３．８３（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ）．
【００６３】
実施例３．エチル  ２−第三級ブトキシカルボニル−１−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；Ｒ１＝Ｅｔ，  Ｘ＝Ｃｌ）
６０％  水素化ナトリウム  ８０  ｇ  を  Ｎ，Ｎ−  ジメチルホルムアミド  １０００  ｍｌに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル  ３５２  ｍｌ  を３０分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸エチルエステル  ３１４  ｇを反応液の温度を１０℃以下となる様に保ちながら  １．２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を１０℃以下に保って５時間攪拌を続けた。反応液に１規定塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離後飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物  ３７９  ｇを得た。
【００６４】
沸点：１０３  −  １０６  ℃／０．３  ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３０，  １．３２（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  １．４４  ａｎｄ  １．４９（９Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），
１．６０（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ９．８  Ｈｚ），  １．８７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），
２．０９（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），  ２．３５（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），
２．５９（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ８．８  Ｈｚ），  ４．２２  −  ４．２７（２Ｈ，  ｍ）．
【００６５】
実施例４．２−クロロ−２−  エトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸（化合物ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｅｔ，  Ｘ＝Ｃｌ）
実施例３で得た化合物  ３７９  ｇにトリフルオロ酢酸  ２３５  ｍｌ  を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、無色油状の標記の化合物  ２８８  ｇを得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２８  ａｎｄ  １．３３（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），
１．７６（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．８  Ｈｚ），
１．９７，  １．９９（４／３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．８  Ｈｚ），
２．１９（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），  ２．４７（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ９．８  Ｈｚ），
２．７１（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．３  Ｈｚ），  ４．２３  −  ４．２８（２Ｈ，  ｍ）．
【００６７】
実施例５．２−クロロ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸（化合物ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｃｌ）
実施例１で得た化合物  ３９４  ｇに酢酸  １８３０  ｍｌおよび塩酸  １７０  ｍｌ  を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めｎ−ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物  ２９１  ｇを得た。
融点：７７．７  −  ７９．１  ℃
【００６８】
実施例６．メチル  ２−第三級ブトキシカルボニル−１−  ブロモ−１−  シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；Ｒ１＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｂｒ）
アクリル酸第三級ブチルエステル  ３８  ｍｌとジブロモ酢酸メチルエステル  ２０．１２ｇ  を  Ｎ，Ｎ−  ジメチルホルムアミド  １００  ｍｌ  に溶解し、氷冷下に６０％  水素化ナトリウム  ３．８  ｇを  Ｎ，Ｎ−  ジメチルホルムアミド  １００  ｍｌ  に懸濁して少量づつ加えた。水素化ナトリウムを加えた後さらに１時間攪拌した。反応液を氷水  １５０  ｍｌ  に注ぎ、エーテル  １５０  ｍｌ  で３回抽出した。エーテル層を飽和食塩水  ２００  ｍｌ  にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して茶色油状物の標記の化合物  １９  ｇ  を得た。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４，  １．５０（９Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），    １．６１（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ９．３  Ｈｚ），
１．８５（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ８．３  Ｈｚ），  １．９１（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ９．３  Ｈｚ），
２．０８（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ７．８  Ｈｚ），  ２．３６（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ９．３  Ｈｚ），
２．５２（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ９．３  Ｈｚ），  ３．７６  ａｎｄ  ３．８０（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ）．
【００７０】
実施例７．２−ブロモ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸（化合物ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｂｒ）
実施例６で得た化合物  ４  ｇをジクロロメタン  ４０  ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸  １１．２  ｍｌ  を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、褐色油状物の標記の化合物  ３．０  ｇを得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．７７（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．８  Ｈｚ），  １．９２（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ７．８  Ｈｚ），
２．０４（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．９  Ｈｚ），  ２．１８（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ７．８  Ｈｚ），
２．４６（２／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ９．８  Ｈｚ），  ２．６４（１／３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．８  Ｈｚ），
３．７７  ａｎｄ  ３．８１（３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ）．
【００７２】
実施例８．エチル    ２−第三級ブトキシカルボニル−１−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；Ｒ１＝Ｅｔ，  Ｘ＝Ｃｌ）
アクリル酸第三級ブチルエステル  ７０．３  ｍｌおよびジクロロ酢酸エチルエステル６２．８  ｇを  Ｎ，Ｎ−  ジメチルホルムアミド  ２００  ｍｌ  に溶解し、ここへ炭酸カリウム  ５５．３  ｇを加え、混合物を  １００℃で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル  ２００  ｍｌを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル  ３００  ｍｌ  を加え、２００  ｍｌの水２回で洗浄後更に１規定塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留して沸点  １０６  −  １１５℃／３
ｍｍＨｇの無色油状物  ５９．３  ｍｇを得た。
【００７３】
実施例９．  ２−第三級ブトキシカルボニル−１−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｉ；Ｒ１＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｃｌ）
アクリル酸第三級ブチルエステル  ７０．３  ｍｌおよびジクロロ酢酸メチルエステル４１．４  ｍｌ  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２００  ｍｌ  に溶解し、炭酸カリウム  ５５．３  ｇおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド  ５．０  ｇを加え室温で２０時間、５０℃で２時間、さらに室温で３０時間攪拌した。その後５０℃に加熱し、炭酸カリウム  １１．０  ｇを加え、同温度で１６時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留し標記の化合物を無色の油状物として  ７３．０４  ｇ得た。
沸点：９８  −  １０２℃／３  ｍｍＨｇ
【００７４】
実施例１０．  ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル
ジクロロアセチルクロリド  ２２７  ｇをジエチルエーテル  １６５０  ｍｌに溶解し、氷冷下で第三級ブタノール  １３７  ｇおよびピリジン  １４６．２  ｇをジエチルエーテル  ８５０  ｍｌ  に溶解した溶液を滴下し、その後室温で４時間攪拌した。
【００７５】
反応液に１規定塩酸  ５００  ｍｌ  を加え３０分攪拌した。有機層を分離後、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後標記の化合物  ２７１  ｇを油状物として得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：
１．５３（９Ｈ，  ｓ），  ５．８５（１Ｈ，  ｓ）．
【００７７】
実施例１１．  １−クロロ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル（化合物ＩＩ；Ｒ１＝Ｍｅ，  Ｘ＝Ｃｌ）
ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル  ５５．５  ｇ  およびアクリル酸メチル  ２５．８  ｇ  をジメチルホルムアミド  １６０  ｍｌ  に溶解し、ここに５０℃で炭酸カリウム  ４９．８  ｇ  およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド  ３．４１  ｇ  を加え、同温度にて２４時間攪拌した。
【００７８】
反応液に水  ３２０  ｍｌ  を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合して水、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を減圧下に蒸留し、油状物の標題化合物を  ５６．６  ｇ  得た。これはガスクロマトグラフィーによる分析の結果、シス体とトランス体が  ２．６：１の比率の混合物であることが判明した（ここでシス体とは両方のエステル残基がシクロプロパンの平面に対して同じ側にあるものをいう。）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
シス体δ：
１．５０（９Ｈ，  ｓ），  １．９０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．６６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ，  ｓ）．
トランス体δ：
１．４８（９Ｈ，  ｓ），  １．５６  −  ２．４４（３Ｈ，  ｍ），  ３．７３（３Ｈ，  ｓ）．
沸点：９９  −  １０２℃／１  ｍｍＨｇ（シスおよびトランスの混合物）
【００８０】
実施例１２．  ２−第三級ブトキシカルボニル−２−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボン酸（化合物ＩＩＩ；Ｒ２＝ｔＢｕ，  Ｘ＝Ｃｌ）
１−クロロ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル  ４６．９  ｇ  をメタノール  ３００  ｍｌ  に溶解し、１６％水酸化ナトリウム水溶液（ｗ／ｖ  ）６０  ｍｌ  を０℃で加えそのままの温度で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。
【００８１】
溶媒を減圧留去して得られた残留物に水  ３００  ｍｌ  を加え、塩化メチレンにて洗浄した。水層に濃塩酸を加え、  ｐＨ  １  に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し標題化合物を半結晶物質として  ４１  ｇ  得た。これはＨＰＬＣによる分析の結果シス体とトランス体の比率が  ２．６：１の比率の混合物であった。この半結晶物質はヘキサンにて洗浄することにより、シス体を白色結晶として得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
シス体δ：
１．５０（９Ｈ，  ｓ），  １．９０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．６６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），
９．０５（１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）．
トランス体δ：
１．４６（９Ｈ，  ｓ），  １．６０  −  ２．４４（３Ｈ，  ｍ），  ９．５０（１Ｈ，  ｂｒ−ｓ）．
融点：１２７  −  １３０  ℃（シス体）
【００８３】
実施例１３．  シス−２−  第三級ブトキシカルボニル−２−  クロロ−１−  シクロプロパンカルボン酸カリウム塩
１−クロロ−２−  メトキシカルボニル−１−  シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル  ２０５．８  ｇをメタノール  １３００  ｍｌに溶解し、２６％水酸化ナトリウム水溶液（ｗ／ｖ  ）２２０  ｍｌを反応温度が３０℃以上にならないように加え、その後室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エステルにて洗浄し、固形物を濾取した。集めた固形物を減圧下に乾燥することにより標題の化合物を白色結晶として  ４８．５  ｇ  得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ；重水中に含まれる  ＤＯＨのプロトンのピークを  ４．８０  ｐｐｍ  とする。）δ：
１．５２（９Ｈ，  ｓ），  １．６０  −  ２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．６６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
融点：１９３  −  １９６  ℃（分解）