【手続補正書】
【提出日】平成29年6月13日(2017.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
αヘリックス性セグメントを含むポリペプチドであって、
ポリペプチドはインスリン受容体に結合し、
ポリペプチドは式（Ｉ−１）
Ｒｆ−［ＸＡＡ］ｓ−ＸＡ１−ＸＡ２−ＸＡ３−ＸＡ４−ＸＡ５−ＸＡ６−ＸＡ７−ＸＡ８−ＸＡ９−ＸＡ１０−ＸＡ１１−ＸＡ１２−ＸＡ１３−ＸＡ１４−［ＸＡＡ］ｔ−Ｒｅ
（Ｉ−１）
またはその医薬的に許容される塩であり、
ポリペプチドは、式（ｉ）
【化１】
2016523241.tif 000001
の２つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つ、
または式（ｉｉ）
【化２】
2016523241.tif 000002
の３つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つを含み、
式中、
【化３】
2016523241.tif 000003
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成するか、または任意にＲ２ｂおよびＲ３ｂがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ１、Ｒｃ２、およびＲｃ３のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、
ｑ１、ｑ２、およびｑ３のそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ｙおよびｚのそれぞれは、独立して、１〜１０の整数であり、
各［ＸＡＡ］は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｓは、０または１〜５０の整数であり、
ｔは、０または１〜５０の整数であり、
Ｒｆは、水素、置換および非置換脂肪族、置換および非置換ヘテロ脂肪族、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、および任意にリンカーによってつながっていてもよい標識からなる群から選択されるＮ末端基であり、リンカーは、置換および非置換アルキレン、置換および非置換アルケニレン、置換および非置換アルキニレン、置換および非置換ヘテロアルキレン、置換および非置換ヘテロアルケニレン、置換および非置換ヘテロアルキニレン、置換および非置換アリーレン、置換および非置換ヘテロアリーレン、ならびにアシレンの１つまたは２つ以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｅは、水素、置換および非置換脂肪族、置換および非置換ヘテロ脂肪族、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、ならびに−ＳＲＥからなる群から選択されるＣ末端基であり、式中、ＲＥのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、樹脂、保護基であるか、または２つのＲＥ基が一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
ＸＡ１は、不在であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ２は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ３はアミノ酸Ｆであり、
ＸＡ４はアミノ酸Ｅであり、
ＸＡ５は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ６は天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ７はアミノ酸Ｌであり、
ＸＡ８はアミノ酸Ｈであり、
ＸＡ９はアミノ酸Ｎであり、
ＸＡ１０は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ１１はアミノ酸ＶまたはＡであり、
ＸＡ１２はアミノ酸ＦまたはＡであり、
ＸＡ１３は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＡ１４は、不在であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸である、
前記ポリペプチド。
【請求項２】
αヘリックス性セグメントを含む前駆体ポリペプチドであって、
ポリペプチドはインスリン受容体に結合し、
ポリペプチドは式（ＩＩ−１）
Ｒｆ−［ＸＡＡ］ｓ−ＸＢ１−ＸＢ２−ＸＢ３−ＸＢ４−ＸＢ５−ＸＢ６−ＸＢ７−ＸＢ８−ＸＢ９−ＸＢ１０−ＸＢ１１−ＸＢ１２−ＸＢ１３−ＸＢ１４−［ＸＡＡ］ｔ−Ｒｅ
（ＩＩ−１）
またはその医薬的に許容される塩であり、
ポリペプチドは、式（ｉｉｉ）の少なくとも２つのアミノ酸と任意に式（ｉｖ）の少なくとも１つのアミノ酸とを含み、
【化４】
2016523241.tif 000004
式中、
【化５】
2016523241.tif 000005
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１およびＲａ３のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
ＲＬ１は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ４、Ｒｃ５、およびＲｃ６のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、
ｑ４、ｑ５、およびｑ６のそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ＲＡは、独立して、−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、式中、ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族環を形成し、
ＲＢは、独立して、水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによってつながっていてもよい標識であり、リンカーは、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレンから選択されるか、あるいはＲＡおよびＲＢが一緒になって５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族環を形成し、
ｙおよびｚのそれぞれは、独立して、１〜１０の整数であり、
ＸＢ１は、不在であるか、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ２は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ３はアミノ酸Ｆであり、
ＸＢ４はアミノ酸Ｅであり、
ＸＢ５は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ６は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ７はアミノ酸Ｌであり、
ＸＢ８はアミノ酸Ｈであり、
ＸＢ９はアミノ酸Ｎであり、
ＸＢ１０は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ１１は、アミノ酸ＶまたはＡであり、
ＸＢ１２は、アミノ酸ＦまたはＡであり、
ＸＢ１３は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＢ１４は、不在であるか、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）のアミノ酸であり、
ただし、ポリペプチドは、式（ｉｉｉ）のアミノ酸の少なくとも２つを含む、
前記前駆体ポリペプチド。
【請求項３】
αヘリックス性セグメントを含むポリペプチドであって、
ポリペプチドはインスリン受容体に結合し、
ポリペプチドは式（Ｉ−２）
Ｒｆ−［ＸＡＡ］ｓ−ＸＣ１−ＸＣ２−ＸＣ３−ＸＣ４−ＸＣ５−ＸＣ６−ＸＣ７−ＸＣ８−ＸＣ９−ＸＣ１０−ＸＣ１１−ＸＣ１２−ＸＣ１３−ＸＣ１４−ＸＣ１５−ＸＣ１６−ＸＣ１７−ＸＣ１８−ＸＣ１９−ＸＣ２０−［ＸＡＡ］ｔ−Ｒｅ
（Ｉ−２）
またはその医薬的に許容される塩であり、
ポリペプチドは、式（ｉ）
【化６】
2016523241.tif 000006
の２つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つ、
または式（ｉｉ）
【化７】
2016523241.tif 000007
の３つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つを含み、
式中、
【化８】
2016523241.tif 000008
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成するか、または任意にＲ２ｂおよびＲ３ｂがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ１、Ｒｃ２、およびＲｃ３のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、
ｑ１、ｑ２、およびｑ３のそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ｙおよびｚのそれぞれは、独立して、１〜１０の整数であり、
各［ＸＡＡ］は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
ｓは、０または１〜５０の整数であり、
ｔは、０または１〜５０の整数であり、
Ｒｆは、水素、置換および非置換脂肪族、置換および非置換ヘテロ脂肪族、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、ならびに任意にリンカーによってつながっていてもよい標識からなる群から選択されるＮ末端基であり、リンカーは、置換および非置換アルキレン、置換および非置換アルケニレン、置換および非置換アルキニレン、置換および非置換ヘテロアルキレン、置換および非置換ヘテロアルケニレン、置換および非置換ヘテロアルキニレン、置換および非置換アリーレン、置換および非置換ヘテロアリーレン、およびアシレンの１つまたは２つ以上の組み合わせからなる基であり、
Ｒｅは、水素、置換および非置換脂肪族、置換および非置換ヘテロ脂肪族、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、ならびに−ＳＲＥからなる群から選択されるＣ末端基であり、式中、ＲＥのそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、樹脂、保護基であるか、または２つのＲＥ基が一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロ環式もしくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
ＸＣ１は、不在であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ２は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ３は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ４は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ５はアミノ酸Ｒであり、
ＸＣ６は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ７はアミノ酸Ｔであり、
ＸＣ８はアミノ酸Ｆであり、
ＸＣ９はアミノ酸Ｅであり、
ＸＣ１０は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ１１は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ１２はアミノ酸Ｌであり、
ＸＣ１３はアミノ酸Ｈであり、
ＸＣ１４はアミノ酸Ｎであり、
ＸＣ１５は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸であるか、または２つの他のアミノ酸と一緒になって式（ｉｉ）の架橋を形成するアミノ酸であり、
ＸＣ１６はアミノ酸ＶまたはＡであり、
ＸＣ１７はアミノ酸Ｆであり、
ＸＣ１８はアミノ酸Ｖであり、
ＸＣ１９は、不在であるか、またはアミノ酸Ｗであり、
ＸＣ２０は、不在であるか、または別のアミノ酸と一緒になって式（ｉ）の架橋を形成するアミノ酸である、
前記ポリペプチド。
【請求項４】
αヘリックス性セグメントを含む前駆体ポリペプチドであって、
ポリペプチドはインスリン受容体に結合し、
ポリペプチドは式（ＩＩ−２）
Ｒｆ−［ＸＡＡ］ｓ−ＸＤｌ−ＸＤ２−ＸＤ３−ＸＤ４−ＸＤ５−ＸＤ６−ＸＤ７−ＸＤ８−ＸＤ９−ＸＤ１０−ＸＤ１１−ＸＤ１２−ＸＤ１３−ＸＤ１４−ＸＤ１５−ＸＤ１６−ＸＤ１７−ＸＤ１８−ＸＤ１９−ＸＤ２０−［ＸＡＡ］ｔ−Ｒｅ
（ＩＩ−２）
またはその医薬的に許容される塩であり、
ポリペプチドは、式（ｉｉｉ）の少なくとも２つのアミノ酸と任意に式（ｉｖ）の少なくとも１つのアミノ酸とを含み、
【化９】
2016523241.tif 000009
式中、
【化１０】
2016523241.tif 000010
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１およびＲａ３のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
ＲＬ１は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ４、Ｒｃ５、およびＲｃ６のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、
ｑ４、ｑ５、およびｑ６のそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、
ＲＡは、独立して、−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、式中、ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族環を形成し、
ＲＢは、独立して、水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによってつながっていてもよい標識であり、リンカーは、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレンから選択されるか、あるいはＲＡおよびＲＢが一緒になって５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族環を形成し、
ｙおよびｚのそれぞれは、独立して、１〜１０の整数であり、
ＸＤ１は、不在であるか、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ２は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ３は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ４は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ５はアミノ酸Ｒであり、
ＸＤ６は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ７はアミノ酸Ｔであり、
ＸＤ８はアミノ酸Ｆであり、
ＸＤ９はアミノ酸Ｅであり、
ＸＤ１０は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ１１は、天然もしくは非天然アミノ酸であるか、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ１２はアミノ酸Ｌであり、
ＸＤ１３はアミノ酸Ｈであり、
ＸＤ１４はアミノ酸Ｎであり、
ＸＤ１５は、天然もしくは非天然アミノ酸、または式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、もしくは（ｖ）のアミノ酸であり、
ＸＤ１６はアミノ酸ＶまたはＡであり、
ＸＤ１７はアミノ酸Ｆであり、
ＸＤ１８はアミノ酸Ｖであり、
ＸＤ１９は、不在であるか、またはアミノ酸Ｗであり、
ＸＤ２０は、不在であるか、または式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）のアミノ酸であり、
ただし、ポリペプチドは、式（ｉｉｉ）のアミノ酸の少なくとも２つを含む、
前記前駆体ポリペプチド。
【請求項５】
架橋されたアミノ酸のそれぞれが、独立して、式（ｉ−ｄ）、（ｉｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、または（ｉｉ−ｅ）であり、
【化１１】
2016523241.tif 000011
式中、
Ｙ１およびＹ２のそれぞれは、原子価が許す限り、独立して、結合、−ＣＲ５Ｒ６−、または−ＮＲ１−であり、
Ｒ１は、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、および
ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは、独立して、０または１〜１０の整数である、
請求項１または３に記載のポリペプチド。
【請求項６】
（ａ）Ｒ３ａは式（Ｇ−１）であり、
【化１２】
2016523241.tif 000012
式中、
Ｙ１は、結合、−ＣＲ５Ｒ６−、または−ＮＲ１−であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
ｊは、０または１〜１０の整数である；または
Ｒ３ａは、式（Ｇ−２）または式（Ｇ−３）
【化１３】
2016523241.tif 000013
である；および／または
（ｂ）Ｌ１は式（Ｇ−４）または式（Ｇ−５）
【化１４】
2016523241.tif 000014
であり、
式中、ｇおよびｇ１のそれぞれは、独立して、０または１〜１０の整数である；および／または
（ｃ）Ｒ３ｂは式（Ｇ−６）
【化１５】
2016523241.tif 000015
であり、
式中、
Ｙ２は、結合、−ＣＲ５Ｒ６−、または−ＮＲ１−であり、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、および
ｋは、０または１〜１０の整数である；または
Ｒ３ｂは式（Ｇ−７）または式（Ｇ−８）
【化１６】
2016523241.tif 000016
である；および／または
（ｄ）Ｌ２は式（Ｇ−９）または式（Ｇ−１０）
【化１７】
2016523241.tif 000017
であり、
式中、ｈおよびｈ１のそれぞれは、独立して、０または１〜１０の整数である；および／または
（ｅ）
【化１８】
2016523241.tif 000018
は単結合または二重結合である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
（a）式（ｉｉｉ）の各アミノ酸が、独立して、
【化１９】
2016523241.tif 000019
【化２０】
2016523241.tif 000020
【化２１】
2016523241.tif 000021
【化２２】
2016523241.tif 000022
およびその塩からなる群から選択され、式中、ｇが０または１〜１０の整数である；または
式（ｉｉｉ）の各アミノ酸が、独立して、以下の式
【化２３】
2016523241.tif 000023
【化２４】
2016523241.tif 000024
の１つである；および／または
（ｂ）式（ｉｖ）の各アミノ酸が、独立して、以下の式
【化２５】
2016523241.tif 000025
の１つである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
（ａ）式（ｉｉｉ）
【化２６】
2016523241.tif 000026
のアミノ酸、またはその塩を提供するステップ、
（ｂ）式（ｖ）
【化２７】
2016523241.tif 000027
のアミノ酸、またはその塩を提供するステップ、および
（ｃ）式（ｉｉｉ）および（ｖ）のアミノ酸とαＣＴポリペプチドの少なくとも１つのセグメントとをカップリングするステップ
を含み、任意で、
（ｄ）式（ｉｖ−ａ）
【化２８】
2016523241.tif 000028
のビスアミノ酸を提供するステップ、および
（ｅ）式（ｉｉｉ）、（ｖ）、および（ｉｖ−ａ）のアミノ酸と任意にαＣＴポリペプチドの少なくとも１つのセグメントとをカップリングするステップ
をさらに含む、請求項２または４に記載のポリペプチドを調製する方法。
【請求項９】
触媒によって請求項２または４に記載のポリペプチドを処理することを含み；好ましくは、前記触媒がルテニウム触媒であり；より好ましくは、パラジウム触媒による処理をさらに含む、請求項１または３に記載のポリペプチドを調製する方法。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド、
（ｉｉ）インスリンＡ鎖ポリペプチド、および
（ｉｉ）インスリンＢ鎖ポリペプチド
を含むインスリンアナログであって、
ポリペプチドは、リンカーを介してインスリンＡ鎖ポリペプチドに連結され、リンカーは、任意に置換されていてもよいアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいアルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいヘテロアルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいアルキニレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいヘテロアルキニレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいシクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいアリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいヘテロアリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、任意に置換されていてもよいアラルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−である、
前記インスリンアナログ。
【請求項１１】
リンカーが、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸およびインスリンＡ鎖ポリペプチドのＮ末端アミノ酸に取り付けられている；またはインスリンＢ鎖ポリペプチドが、少なくとも１つのジスルフィド架橋を介してインスリンＡ鎖ポリペプチドに共有結合的に繋がれている、請求項１０に記載のインスリンアナログ。
【請求項１２】
インスリンＡ鎖ポリペプチドおよびＢ鎖ポリペプチドが、ヒトインスリンである；またはインスリンＡ鎖ポリペプチドが、ＧＩＶＥＱＣＣＡＳＶＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮのアミノ酸配列を含む、またはインスリンＡ鎖ポリペプチドが、ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮのアミノ酸配列を含む；またはインスリンＢ鎖ポリペプチドが、ＦＶＮＱＨＬＣＧＤＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴのアミノ酸配列を含む、またはインスリンＢ鎖ポリペプチドが、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴのアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載のインスリンアナログ。
【請求項１３】
（ａ）請求項１に記載のポリペプチドのＣ末端アミノ酸とリンカーとをカップリングして、ポリペプチド−リンカー付加体を与えるステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）からのポリペプチド−リンカー付加体とインスリンＡ鎖ポリペプチドのＮ末端アミノ酸とをカップリングして、ポリペプチド−リンカー−Ａ鎖付加体を与えるステップ、および
（ｃ）ポリペプチド−リンカー−Ａ鎖付加体とインスリンＢ鎖ポリペプチドのＮ末端アミノ酸とをカップリングするステップ
を含む；または
（ａ）請求項１に記載のポリペプチドのＣ末端アミノ酸とリンカーとをカップリングして、ポリペプチド−リンカー付加体を与えるステップ、
（ｂ）少なくとも１つのジスルフィド架橋を介してインスリンＡ鎖とインスリンＢ鎖とをカップリングして、Ａ鎖−Ｂ鎖付加体を与えるステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）からのポリペプチド−リンカー付加体とステップ（ｂ）のＡ鎖−Ｂ鎖付加体のＮ末端アミノ酸とをカップリングするステップ
を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のインスリンアナログを調製する方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチドもしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のインスリンアナログ；および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチドもしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のインスリンアナログの有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、糖尿病状態またはその合併症を処置する方法における使用のための、前記ポリペプチド、前記塩、または前記インスリンアナログ。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチドもしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のインスリンアナログの生理学的有効量を対象に投与することを含む、対照中の、インスリン受容体の活性を調節する、血中グルコースレベルを低下させる、またはインスリン受容体を活性化する方法における使用のための、前記ポリペプチド、前記塩、または前記インスリンアナログ。
【請求項１７】
２つの架橋されたアミノ酸が、αＣＴベース配列中に埋め込まれ、少なくとも２アミノ酸によって離間されている、αＣＴベース配列と２つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つとを含み；
αＣＴベース配列が、ＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶ、ＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶＷまたはＡｃ−ＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶＷである；または
αＣＴベース配列が、ＴＦＥＤＹＬＨＮＡＡＦＶまたはＡｃ−ＴＦＥＤＹＬＨＮＡＡＦＶである；または
αＣＴベース配列が、ＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶＷまたはＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＡＡＦＶＷである；または
αＣＴベース配列が、ＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶまたはＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＡＡＦＶである、
安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。
【請求項１８】
（ａ）２つの架橋されたアミノ酸のそれぞれが、独立して式（ｉ）
【化２９】
2016523241.tif 000029
であり、
式中、
【化３０】
2016523241.tif 000030
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１およびＲａ２のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成するか、または任意にＲ２ｂおよびＲ３ｂがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ１は、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、および
ｑ１は、独立して、０、１、または２である；または
（ｂ）式（ｉｉ）
【化３１】
2016523241.tif 000031
の３つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つを含み、
式中、
【化３２】
2016523241.tif 000032
のそれぞれは、独立して、単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３のそれぞれは、独立して、水素、アシル、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいアルキレン、非置換ヘテロアルキレン、任意に置換されていてもよいカルボシクリレン、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリレンであるか、または任意にＲ２ａおよびＲ３ａがつながって環を形成するか、または任意にＲ２ｂおよびＲ３ｂがつながって環を形成し、
Ｌ１は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は、独立して、結合、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、
Ｒｃ２およびＲｃ３のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、任意に置換されていてもよいヒドロキシル、任意に置換されていてもよいチオール、任意に置換されていてもよいアミノ、アジド、シアノ、イソシアノ、ハロゲン、またはニトロであり、
ｑ２およびｑ３のそれぞれは、独立して、０、１、または２であり、および
ｙおよびｚのそれぞれは、独立して、１〜１０の整数である；または
（ｃ）式（ｉ）
【化３３】
2016523241.tif 000033
の２つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つと、
式（ｉｉ）
【化３４】
2016523241.tif 000034
の３つの架橋されたアミノ酸の少なくとも１つとを含む、
請求項１７に記載の安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。
【請求項１９】
それぞれの２つの架橋されたアミノ酸が、独立して、２、３、または６アミノ酸によって離間されている、請求項１７または１８に記載の安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。
【請求項２０】
それぞれの３つの架橋されたアミノ酸が、独立して、２および３、２および６、３および３、３および６、または６および６アミノ酸によって離間されている、請求項１８（ｂ）または１８（ｃ）に記載の安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。
【請求項２１】
それぞれの２つの架橋されたアミノ酸が、独立して、２、３、または６アミノ酸によって離間されており、それぞれの３つの架橋されたアミノ酸が、独立して、２および３、２および６、３および３、３および６、または６および６アミノ酸によって離間されている、請求項１８（ｃ）に記載の安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。
【請求項２２】
ポリペプチドがＩＲに結合する、
ポリペプチドがインスリンに結合する、
ポリペプチドがＩＲおよびインスリンに結合する、
ポリペプチドがＩＲおよびインスリンに同時に結合する、または
ポリペプチドがＩＲおよびインスリンに順々に結合する、
請求項１〜７および１７〜１９のいずれか一項に記載の安定化されたインスリンαＣＴポリペプチド。