(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、同一又は異なる基であってもよい。）で示される２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（アルキル置換若しくは無置換アンモニオ）エチルホスフェートである親水性単量体(a)を含む単量体組成物を重合してなる重合体を有効成分として含む、水を含む溶媒に対する可溶化剤。
【化１】
0003571878.tif 000009
【請求項２】
式（１）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、同一又は異なる基であってもよい。）で示される２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（アルキル置換若しくは無置換アンモニオ）エチルホスフェートである親水性単量体(a)１００〜２０重量％と、式（２）（式中、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ５は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）で示される（メタ）アクリレートである疎水性単量体(b)０〜８０重量％からなる単量体組成物を重合してなる重合体を有効成分として含む、水を含む溶媒に対する可溶化剤。
【化２】
0003571878.tif 000010
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、可溶化剤に関する。更に詳しくは、各種化合物又は素材を水を含む溶媒に可溶化させる作用を有し、洗剤、塗料、化工品、医薬品等の分野において利用することが可能な可溶化剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
各種界面活性剤は、洗剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤として様々な分野で幅広く使用されている。被可溶化物、被乳化物、被分散物としては、洗浄対象である汚れ、医薬品分野における油脂、薬剤、加工品等が挙げられる。
従来、高分子界面活性剤としては、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム等が知られている。しかしながら、これら高分子界面活性剤を洗剤として皮膚に使用した場合、必ずしも皮膚に良い影響は与えられず、特に皮膚にしっとり感を付与することはできていない。
【０００３】
医薬品の分野では、前記各種高分子界面活性剤が、懸濁剤又は乳化剤として使用できることが知られている（「第１３版改正日本薬局方」東京広川書店発行、1996年）。
さらに、薬物の見かけ上の溶解度を上げるために、生物由来の界面活性剤であるアルブミン、ゼラチン、デンプン又はアガロースが薬物運搬体として使用できることが知られている（「医薬品の開発、第１３巻薬物送達法」瀬崎仁編集、虎川書店発行(1995年)第216頁〜第331頁）。また、非生物由来の界面活性剤であるポリエチレングリコール−ポリアミノ酸ブロック共重合体が薬物運搬体として使用できることが知られている（特開平６−１０７５６５号公報）。
前記生物由来の界面活性剤では、混入物によって、安全性が低下するという問題がある。前記非生物由来の界面活性剤では、被可溶化物、被乳化物、被分散物の性質によっては、可溶化力、乳化力、分散力が不十分であるという問題がある。
【０００４】
ところで、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのホモ重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、親水性単量体及び／又は疎水性単量体との共重合体が、皮膚に対して保湿効果及び肌あれ改善効果を示し、化粧料として使用できることが知られている（特開平５−７０３２１号公報、特開平６−１５７２６９号公報、特開平６−１５７２７０号公報、特開平６−１５７２７１号公報）。しかし、これらの重合体が、可溶化作用、乳化作用及び分散作用を示すことについては知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、洗剤として皮膚に使用した場合にしっとり感を与える性質を有し、また、水を含む溶媒に対する被可溶化物の濃度を、被可溶化物を単独で用いた場合の濃度に比較して高くするか、見かけ上の前記濃度を向上させる性質を有する可溶化剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の問題点を鑑み鋭意検討した結果、親水性単量体の重合体、及び特定の親水性単量体と疎水性単量体とを含む単量体組成物を重合してなる重合体が優れた可溶化剤となることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明によれば、式（１）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、同一又は異なる基であってもよい。）で示される２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（アルキル置換若しくは無置換アンモニオ）エチルホスフェートである親水性単量体(a)を含む単量体組成物を重合してなる重合体を有効成分として含む、水を含む溶媒に対する可溶化剤が提供される。
【化３】
0003571878.tif 000002
更に本発明によれば、式（１）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、同一又は異なる基であってもよい。）で示される２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（アルキル置換若しくは無置換アンモニオ）エチルホスフェートである親水性単量体(a)１００〜２０重量％と、式（２）（式中、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ５は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）で示される（メタ）アクリレートである疎水性単量体(b)０〜８０重量％からなる単量体組成物を重合してなる重合体を有効成分として含む、水を含む溶媒に対する可溶化剤が提供される。
【化４】
0003571878.tif 000003
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において可溶化とは、被可溶化物を水を含む溶媒に溶解させた際に、透明若しくは半透明の均一溶液が得られることを意味する。
本発明の可溶化剤は、樹脂、薬物等をそれ単独で水を含む溶媒に溶解させた場合に比べて、溶解度を更に向上させることが可能な剤であって、前記式（１）で表される親水性単量体(a)、更に必要により疎水性単量体(b)を含む単量体組成物を重合してなる重合体を有効成分とする。
【０００８】
本発明の可溶化剤の原材料となる単量体組成物において、前記式（１）で表される親水性単量体(a)としては、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート等が例示できる。好ましくは、入手性などから、中でも２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（（以下ＭＰＣと略記する）＝２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）が好ましく挙げられる。これらは使用に際して単独若しくは混合物として用いることができる。
【０００９】
本発明の可溶化剤の原材料となる単量体組成物においては、必要により疎水性単量体を含有させることができる。疎水性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、アコニット酸、イタコン酸、メタコン酸、シトラコン酸、フマル酸、マレイン酸、ビニルスルホン酸、アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、及びこれらの各種金属塩；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、及びこれらの各種四級塩；２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−ビニルイミダゾール、Ｎ−メチル−２−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニルイミダゾール、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸モノグリセロール、Ｎ−（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）アクルアミド、ビニルメチルエーテル、ポリエチレングリコール(メタ)アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−(メタ)アクリロイルピロリドン、アクリロイルモルホリン、マレイン酸イミド、酢酸ビニル、無水マレイン酸；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン、アミノスチレン等のスチレン系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、セチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等の各種モノアルキル(メタ)アクリレート；グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメトキシシラン等の反応性官能基含有（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルブチルウレタン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルベンジルウレタン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルウレタン等のウレタン変性（メタ）アクリレート；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジエチルフマレート、ジエチルマレート、アクリロニトリル、ビニルベンジルアミン等が例示できる。中でも前記式（２）で表される疎水性単量体（ｂ）が好ましい。
【００１０】
親水性単量体(a)と疎水性単量体(b)との組合わせとしては、ブチルメタクリレート又は２−エチルヘキシルメタクリレートと前記ＭＰＣとの組合わせが最も好ましい。この中で酢酸ビニル、無水マレイン酸、グリシジル（メタ）アクリレートを用いた場合は重合後に加水分解、または親水性が付与されるような開環反応を行い、親水性を向上させることもできる。またグリシジル(メタ)アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメトキシシランを用いた場合は重合後に疎水性が付与されるような反応を行い、疎水性を向上させることもできる。
【００１１】
前記親水性単量体(a)の単量体組成物中の含有割合は、単量体組成物中の全不飽和単量体中に１００〜２０重量％、特に１００〜３０重量％の範囲が好ましい。２０重量％未満では得られる重合体の水への溶解性が低くなり好ましくない。一方、疎水性単量体(b)の単量体組成物中の含有割合は、単量体組成物中の全不飽和単量体中、０〜８０重量％、特に０〜７０重量％の範囲が好ましい。８０重量％を超えると、得られる重合体の水への溶解性が低くなるので好ましくない。
【００１２】
本発明の可溶化剤の有効成分は、前記単量体組成物を重合してなる重合体である。重合体の重量平均分子量は、特に限定されず、好ましくは５００〜５００００００、より好ましくは１０００〜１５００００である。
【００１３】
前記重合体は、前記単量体組成物を、公知の溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合等の方法を用いて、必要に応じて重合系を不活性ガス、例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウムで置換ないし雰囲気下にし、重合温度０〜１００℃、重合時間１０分〜４８時間の条件でラジカル重合させる方法等により調製することができる。重合にあたっては重合開始剤を用いることができ、該重合開始剤としては、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略記する）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート（商品名「パーブチルＮＤ」、日本油脂（株）社製、以下Ｐ−ＮＤと略記する）又はこれらの混合物等が挙げられる。前記重合開始剤には各種レドックス系の促進剤を用いても良い。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００重量部に対して０．０１〜５．０重量部が好ましい。
重合体の精製は、再沈澱法、透析法、限外濾過法など一般的な精製法により行うことができる。
【００１４】
本発明の可溶化剤によって、可溶化される被可溶化物としては、例えば、インドメタシン、シコニン、ヒドロコルチゾン、エリスロマイシン、アドレアマイシン、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、α−トコフェロール、プロスタグランジン類、生理活性ペプチド、ビタミン類、テトラサイクリン、デキサメタゾン、ジクロフェナミド、ヘレニエン、ジヨードステアリン酸カルシウム、メタゾラミド等の薬剤等が挙げられる。
【００１５】
本発明の可溶化剤には、前記有効成分としての重合体の他に、水に溶解しにくい化合物や薬物を水を主とする水溶性溶剤に溶解するために添加される他の可溶化剤及び各種界面活性剤等を併用してもよい。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の可溶化剤は、溶解しにくい被可溶化物を、従来に比して多量に可溶化させることができる。従って、本発明の可溶化剤は、医薬品、配合品、塗料等の広い範囲に利用することができ、特に、シャンプー、洗顔剤、洗剤等の洗浄成分として有用である。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び比較例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１−１
親水性単量体(a)としてＭＰＣを用い、疎水性単量体(b)としてブチルメタクリレート（以下ＢＭＡと略記する）を用い、それぞれの濃度が０．４７３ｍｏｌ／Ｌ及び１．１０ｍｏｌ／Ｌになるように、これらの単量体をエタノールに溶解混合した。この溶液に窒素を２時間吹き込み、系の温度を６０℃に設定し、重合開始剤としてＰ−ＮＤを０．０５５ｍｏｌ／Ｌになるように添加した。引き続いて、６０℃で３時間攪拌後、７０℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。この溶液を透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）に挿入し、重合溶液の１０倍の体積のエタノール：水＝７：３（Ｖ／Ｖ）を用いて透析操作を行い、１日１回の溶媒交換を７日間続けることによって透析を行って、可溶化剤の有効成分になり得る重合体（以下重合体Ａとする）を含む溶液を調製した。得られた重合体Ａの分子量、粘度、ＭＰＣの含量の測定は、次の方法に従って行った。
【００１８】
分子量測定（ＧＰＣ）
得られた重合体Ａを含む溶液を、０．５重量％の塩化リチウムを含むクロロホルム：メタノール＝６：４（Ｖ／Ｖ）に対して３重量％になるように溶解、希釈し、この溶液を０．５μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。
ＧＰＣの分析条件は、溶離液：０．５重量％の塩化リチウムを含むクロロホルム：メタノール＝６：４（Ｖ／Ｖ）、流速：１ｍｌ／分、試料溶液使用量：１００μｌ、カラム温度：４０℃、カラム：ポリマー・ラボラトリーズ社製ＭＩＸＥＤ−Ｃ（２本）、検出器：示差屈折計、標準物質：ポリメチルメタクリレート（１．００×１０３〜１．５８×１０６の間の分子量既知の材料１０種を用いた）とした。１００μｌの前記試料溶液をインジェクションした。平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は東ソー社製インテグレーター内蔵の分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）を用いてを求めた。結果を表１及び表２に示す。
【００１９】
粘度測定
得られた重合体Ａを含む溶液を、エタノール：水＝７：３（Ｖ／Ｖ）で最終濃度が１０重量％になるように調整し（透析による精製を終えた溶液はそのまま溶媒希釈し、乾燥物の場合は溶媒で溶解した）、一晩放置した。次にこの溶液をＥ型粘度計を用いて、表１及び２に示す回転数で粘度を測定した。測定は続けて５回行い、平均値と偏差を算出した。結果を表１及び表２に示す。
【００２０】
ＭＰＣ含量測定（組成比測定（リン定量・水分測定））
リン定量；得られた重合体Ａを含む溶液を、風乾した後、７０℃で真空乾燥し試料とした。この試料６ｍｇを１０ｍｌのメスフラスコを用いて蒸留エタノールで正確に１０ｍｌに溶解希釈した。次にマイクロ・シリンジを用いてこの溶液を正確に５０μｌ測り取り、洗浄試験管に入れ、１００℃のブロックヒーターを用いて溶媒を除去し常温に戻した。この試験管に０．２５ｍｌの過塩素酸溶液（７０％）を加え、ガラス玉で栓をした。次に試料をブロック・ヒーターへ移し、１８０℃、２０分間加熱することによって重合体を分解し、常温に戻した。１．９０ｍｌの蒸留水、０．４０ｍｌの１．２５％（ｗｔ／ｗｔ）モリブデン酸アンモニウム水溶液、０．４０ｍｌの５％（ｗｔ／ｗｔ）アスコルビン酸水溶液を加え、ボルテックス・ミキサーで攪拌混合後、沸騰水浴で５分間加熱することによって発色させた。この溶液の吸光度を最大吸収波長（約８１７．８ｎｍ）で測定し、別途作製したリン酸を用いた検量線から、被検体のリン濃度を定量した。
水分定量；得られた重合体Ａを含む溶液を風乾後、７０℃で真空乾燥した試験試料は、別途カールフィッシャー法によって水分定量を行った。
この水分定量の値と前記リン定量の値から、精製後の重合体Ａの組成比を求め、ＭＰＣの含有率を算出した。結果を表１及び表２に示す。
【００２１】
実施例１−２〜１−１９
表１及び２に示す組成の単量体を、表１及び表２に示す重合条件等により実施例１−１と同様に、下記の精製方法のいずれかを用いて可溶化剤の有効成分になりうる重合体を含む溶液をそれぞれ調製した。得られた溶液及び重合体について実施例１−１と同様に各種測定を行った。結果を表１及び２に示す。なお、表中のＥＨＭＡは２−エチルヘキシルメタクリレートを表わす。
精製方法；
1);透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）を用いて、エタノール:水＝７：３に対して７回透析を行って精製した。
2);ジエチルエーテルによる再沈澱、乾燥後、透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）を用いて、エタノール：水＝７：３に対して７回透析を行い、更にアセトニトリルによる再沈澱を２回行って精製した。
3);透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）を用いて、エタノール：水＝７：３に対して７回透析を行い、更にアセトニトリルによる再沈澱を２回行って精製した。
4);ジエチルエーテルによる再沈澱、乾燥後、透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）を用いて、エタノール：水＝７：３に対して７回透析を行って精製した。
5)アセトニトリルによる再沈澱を２回行って精製した。
【００２２】
【表１】
0003571878.tif 000004
【００２３】
【表２】
0003571878.tif 000005
【００２４】
実施例２−１；（実施例１−１の重合体Ａによる可溶化）
エタノール１ｇに実施例１−１で調製した重合体Ａ０．５ｇを溶解し、さらにインドメタシン０．０１ｇを加えて溶解した後、透析膜（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「Spectra/por 6, Mw CO. 8000）を用い、６６６ｍｌの精製水を２０回交換して透析を行った。その後、透析処理した溶液をアセチルセルロース製メンブランフィルター（０．４５μｍ）で濾過した。この際、液の状態を目視で観察した。結果を表３に示す。
【００２５】
実施例２−２；（実施例１−１の重合体Ａによる可溶化）
水１ｇに実施例１−１で調製した重合体Ａ ０．５ｇを溶解し、さらにシコニン０．０１ｇを加えてプローブタイプの超音波照射器（スペクトラム・メディカル・インダストリーズ社製、商品名「ASTRASON,XL2020,Heart Systems」）を用い、１０分間超音波照射して、得られた液体をアセチルセルロース製メンブランフィルター（０．４５μｍ）で濾過した。この際、液の状態を目視で観察した。結果を表３に示す。
【００２６】
実施例２−３〜２−１０
表３に示す重合体からなる可溶化剤と、表３に示す薬物である被可溶化物との組成を用いて、実施例２−１の方法（透析法）あるいは実施例２−２の方法（超音波法）で液を調製した。
但し、表３中に添加溶媒の記載がある実施例２−５は、エタノールに加えて表３に示す溶媒のトルエン（実施例２−５）を添加して液を調製した。結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
0003571878.tif 000006
【００２８】
表３の結果より、本発明の可溶化剤は、優れた可溶化作用を示すことがわかる。
【００２９】
参考例１−１
実施例１−１で調製した重合体Ａの水溶液（濃度；１０ｇ／リットル）を洗浄液として用いて、洗浄試験機（Terg−Ｏ−tometer;(株)上島製作所)により洗浄試験を下記の要領で行った。その結果、洗浄率は３４．９％、再汚染率は１．３％であった。
＜洗浄試験＞
前記洗浄試験機の洗浄槽に前記濃度で調製した洗浄液を入れ、続いて、後述の人工汚染布２枚及び再汚染試験のための未処理の綿布（１０×１０ｃｍ）２枚を入れ、洗浄液温４０℃において、１５０ｒｐｍ、３０秒に１回の反転条件で３０分間洗浄した。次いで、試験布を洗浄液から取り出して、４０℃の湯によって、１５０ｒｐｍ、３０秒に１回の反転条件で５分間、２回のリンス洗浄を行った後、試験布を乾燥し測定用試験布とした。
洗浄試験の測定は、前述の洗浄試験における洗浄布、再汚染試験布、後述の人工汚垢による汚染布、および再汚染試験用の未処理の綿布（原布）の計４種類について、それぞれの布４箇所の反射率をカラーコンピューター（スガ試験機（株）製）により測定し、次式に従って汚染布あるいは原布に対する反射率（％）を求めることにより行った。反射率は各布の４箇所の測定平均値とした。
洗浄率(％)＝(((汚染布洗浄後の反射率)−(汚染布の反射率))／((原布の反射率)−(汚染布の反射率)))×１００
再汚染率(％)＝(((原布の反射率)−(原布の再汚染試験後の反射率))／((原布の反射率)−(汚染布の反射率)))×１００
＜人工汚垢による汚染布の調製＞
オレイン酸１．５ｇ、パルミチン酸０．７５ｇ、ミリスチン酸０．７５ｇ、ナタネ硬化油３．０ｇ、コレステロール１．０ｇ、スクワラン０．５ｇ、セチルアルコール１．０ｇ、流動パラフィン１．５ｇ、活性炭１．７５ｇ及び１，１，１−トリクロロエチレン８００ｍｌからなる人工汚垢の分散液に、綿布（１０×１０ｃｍ）２枚を入れ、１分間浸漬後、取り出し、ローラーを用いて絞り率１００％に調整し、乾燥して汚染布を作成した。
【００３０】
比較参考例１
洗浄液として実施例１−１で調製した重合体Ａを含まない１リットルの精製水を用いた以外は参考例１−１と同様にして洗浄試験を行った。その結果洗浄率は３．１％であった。
参考例１−１と比較参考例１の結果から本発明の可溶化剤を含む洗浄剤では洗浄率が高いことがわかる。また参考例１−１では、再汚染率が低いことがわかる。
【００３１】
参考例２−１〜２−３
表４に示すシャンプー組成物を調製し、以下の評価方法により性能を評価した。結果を表４に示す。
＜泡のクリーミー性の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪した際の泡のクリーミー性を評価した。評価は、泡がクリーミーであると感じた場合を２点、ややクリーミーであると感じた場合を１点、泡がクリーミーでなく、粗いと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を泡のクリーミー性が良好と評価した。
＜洗髪時の指通り感の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪した際の指の通り感を評価した。評価は、指がスムースで髪がひっかからないと感じた場合を２点、指通りがスムースで髪がやや指にひっかかると感じた場合を１点、指通りが非常に悪いと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を指通り感が良好と評価した。
＜洗髪後の櫛通り性の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪し、乾燥した際の櫛通り性を評価した。評価は、櫛通りがスムースであると感じた場合を２点、髪がやや櫛にひっかかると感じた場合を１点、櫛通りが非常に悪いと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を櫛通り性が良好と評価した。
＜洗髪後のコンディショニング効果の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪し、乾燥した際のコンディショニング効果を評価した。評価は、コンディショニング効果が優れていると感じた場合を２点、ややコンディショニング効果が得られると感じた場合を１点、コンデイショニング効果が得られないと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上をコンディショニング効果が優れていると評価した。
＜洗髪乾燥後の髪のセット性の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪し、乾燥した際の髪のセット性を評価した。評価は、髪のセット性に優れていると感じた場合を２点、やや髪のセット性に優れていると感じた場合を１点、髪のセット性が悪いと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を髪のセット性に優れていると評価した。
＜洗髪乾燥後の髪のしっとり感の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとしてシャンプー組成物５ｍｌを用いて洗髪し、乾燥した際の髪のしっとり感を評価した。評価は、髪のしっとり感に優れていると感じた場合を２点、やや髪のしっとり感に優れていると感じた場合を１点、髪のしっとり感に優れていないと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を髪のしっとり感に優れていると評価した。
＜組成物の経時的安定性＞
表４に示すシャンプー組成物を濾過滅菌した後、−５℃、２５℃及び４５℃で１か月間保存し、その後、目視で外観の状態を○、△、×の３段階評価した。
○：安定性が良好で外観は透明若しくは微濁状態、△：安定性がやや不良で外観はやや濁りあるいは着色している状態、×：安定性が不良で外観は沈澱物が存在し、着色が著しい状態。
【００３２】
参考比較例２
表４に示すシャンプー組成物を用いた以外は参考例２−１〜２−３と同様に評価した。結果を表４に示す。
【００３３】
【表４】
0003571878.tif 000007
【００３４】
表４の結果から、本発明の可溶化剤は、シャンプー組成物の洗浄剤として用いた場合、洗髪時の指通り感の評価、洗髪後の櫛通り性の評価、洗髪後のコンディショニング効果の評価、洗髪乾燥後の髪のセット性の評価、洗髪乾燥後の髪のしっとり感の評価のいずれの評価も優れていることがわかる。また、組成物は経時安定性が良好であることがわかる。
【００３５】
参考例３−１〜３−３
表５に示す洗顔用組成物を調製し、下記の評価方法により性能評価を行った。結果を表５に示す。
＜泡のクリーミー性の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとして洗顔用組成物５ｍｌを用いて洗顔した際の泡のクリーミー性を評価した。評価は、泡がクリーミーであると感じた場合を２点、ややクリーミーであると感じた場合を１点、泡がクリーミーでなく、粗いと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を泡のクリーミー性が良好と評価した。
＜すすぎ後のぬめり感の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとして洗顔用組成物５ｍｌを用いて洗顔し、約４０℃の温水１リットルずつを用いて洗い流しながら３回すすいだ後のぬめり感を評価した。評価は、ぬめり感が全くないと感じた場合を４点、ぬめり感が殆どないと感じた場合を３点、ぬめり感がややあると感じた場合を２点、ぬめり感がしつこいと感じた場合を１点として平均値を求め、平均点が３．０点以上をぬめり感がないと評価した。
＜すすぎ後のさっぱり感の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとして洗顔用組成物５ｍｌを用いて洗顔し、約４０℃の温水１リットルずつを用いて洗い流しながら３回すすいだ後のさっぱり感を評価した。評価は、さっぱり感があると感じた場合を４点、さっぱり感がややあると感じた場合を３点、さっぱり感が殆どないと感じた場合を２点、さっぱり感が全くないと感じた場合を１点として平均値を求め、平均点が３．０以上をさっぱり感があると評価した。
＜洗顔乾燥後の肌のしっとり感の評価＞
２０人の女性（年齢２０〜６０歳）をパネルとして洗顔用組成物５ｍｌを用いて洗顔し、すすいだ後の肌のしっとり感を評価した。評価は、肌のしっとり感に優れていると感じた場合を２点、やや肌のしっとり感に優れていると感じた場合を１点、肌のしっとり感に優れていないと感じた場合を０点として平均値を求め、平均点が１．５点以上を肌のしっとり感があると評価した。
＜組成物の経時安定性＞
参考例２−１〜２−３のシャンプー組成物の経時安定性評価と同様に評価した。
【００３６】
比較参考例３
表５に示す洗顔組成物を用いた以外は参考例３−１〜３−３と同様に評価した。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
0003571878.tif 000008
【００３８】
表５の結果より、本発明の可溶化剤は、洗顔剤の洗浄剤として用いた場合、すすぎ後のぬめり感の評価、すすぎ後のさっぱり感の評価、洗顔乾燥後のしっとり感の評価のいずれの評価にも優れていることがわかる。また、組成物は経時安定性が良好であることもわかる。
【００３９】
参考例４−１（臨界ミセル濃度の測定）
実施例１−１で調製した重合体Ａを用いて、０．２５５〜２５５ｍｇ／リットルの各濃度の水溶液を調製し、予め６．０×１０−７ｍｏｌ／リットルの濃度に調製したピレン水溶液を等量それぞれに加えて混合した。これらの溶液の蛍光強度をＥｘ＝３８４ｎｍの条件でＥｍ（３５０〜４００ｎｍ）を測定し、３７２〜３７６ｎｍのピーク１（Ｐ−１）と３８３〜３８５ｎｍのピーク３（Ｐ−３）からピーク比((Ｐ−１)／(Ｐ−３))を求め、実施例１−１の重合体Ａの濃度に対してプロットした。結果を図１に示す。
ピレンの蛍光強度のピーク比((Ｐ−１)／(Ｐ−３))は、親水性の状態下では約１．８であり、疎水性状態下では、１．８より低い値となることが知られている。図１の結果から実施例１−１の重合体Ａ水溶液は、約３ｍｇ／リットルの濃度で変極点があり、それ以上の濃度でピーク比((Ｐ−１)／(Ｐ−３))＜１．８となることがわかる。換言すれば、実施例１−１の重合体Ａは、約３ｍｇ／リットルの濃度以上でミセルを形成しており、重合体が可溶化剤、乳化剤又は分散剤として利用可能な界面活性性能を有することがわかる。
【００４０】
参考例４−２（生物学的安全性試験）
細菌を用いる復帰突然変異試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、厚生省薬務局薬審１第２４号（平成元年９月１１日）の変位原性試験法に従い試験を実施した。即ち、Esherichia coli WP2 uvr A 株及び Salmonellatyphimurium TA 系４菌種を用いて、代謝活性化を含む復帰突然変異試験を、実施例１−１で調製した重合体Ａが１５６〜５０００μｇ／平板の濃度で行った。その結果、いずれの場合においても復帰変位コロニー数の増加は認められなかった。以上のことから、重合体Ａの突然変異誘起性は陰性と認められた。
【００４１】
培養細胞を用いたコロニー形成阻害試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、「医療用具及び医療材料の基礎的な生物学的試験のガイドライン」（平成７年薬機第９９号別添）に準拠してコロニー形成阻害試験を行った。即ち、Ｍ０５培地に実施例１−１で調製した重合体Ａが０．５〜２ｍｇ／ｍｌの濃度になるように試料を調整し、チャイニーズハムスター線維芽細胞Ｖ７９株２１代目を用いて、細胞数５０個以上のコロニー数を計測した。その結果、検体及び陰性対照試験液におけるコロニー形成率は無処理試験液に対して特に低下は見られなかった。従って、重合体Ａを含む試料のコロニー形成阻害性は陰性と認められた。
【００４２】
発熱性物質試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、第十二改正日本薬局方一般試験法に準拠し、発熱性物質試験を行った。即ち、実施例１−１で調製した重合体Ａ ５６μｇ／ｍｌの生理食塩水溶液を試料とし、日本白色種雄ウサギに体重１ｋｇあたり１０ｍｌの用量で耳静脈内に投与後、１時間間隔で３回体温測定を行い、対照体温と比較した。その結果、対照体温と比べて０．６℃以上の体温上昇を示すものは認められなかった。この結果から、重合体Ａは発熱性試験陰性であるものと認められる。
【００４３】
皮内反応試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、第十二改正日本薬局方一般試験法に準拠し、皮内反応試験を行った。即ち、実施例１−１で調製した重合体Ａ６４μｇ／ｍｌの生理食塩水溶液を試料とし、日本白色種雄ウサギの脊柱の片側の皮内に０．２ｍｌづつ１０箇所投与した。投与２４時間後、４８時間後、７２時間後、投与部位の観察を行った。その結果、局所的な紅斑、浮腫、出血、壊死などの変化は認められなかった。以上のことから、重合体Ａは皮内反応試験が陰性であるものと認められる。
【００４４】
急性毒性試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、第十二改正日本薬局方一般試験法に準拠し、急性毒性試験を行った。即ち、実施例１−１で調製した重合体Ａ５６μｇ／ｍｌの生理食塩水溶液を試料とし、ｄｄｙ系雄マウスの体重１ｋｇあたり５０ｍｌの用量で尾静脈内に１回投与した。投与後、５日間観察を行った結果、マウスに異常或いは死亡例は認められなかった。この結果から検体は、急性毒性試験が陰性であると認められる。
【００４５】
溶血性試験
実施例１−１で調製した重合体Ａを試料に用い、第十二改正日本薬局方一般試験法に準拠し、溶血性試験を行った。即ち、実施例１−１で調製した重合体Ａ ５μｇ／ｍｌの生理食塩水溶液１０ｍｌに、日本白色種雄ウサギより採血し、調整した脱繊維血０．１ｍｌを加え、３７℃で２４時間放置し、肉眼によって溶血の度合いを調査した。その結果、溶血が認められなかったことから、重合体Ａは溶血性試験が陰性であると認められる。
【００４６】
急性毒性試験（静脈内投与）
実施例１−１８で調製した重合体を試料に用い、マウスにおける急性毒性試験（静脈内投与）を行った。即ち、実施例１−１８で調製した重合体を２００ｍｇ／ｋｇの用量で雌雄マウスの静脈内に単回投与したところ、試験動物に異常或いは死亡例は認められなかった。従って検体のマウスにおける静脈内単回投与による致死量は、雌雄ともに２００ｍｇ／ｋｇ以上であると認められる。
【００４７】
皮膚感作性試験
実施例１−６で調製した重合体を試料に用い、Maximization法によりモルモットを用いて皮膚感作性試験を行った。即ち、予め感作誘導を皮内注射と閉鎖塗布で行ったモルモットの皮膚に、実施例１−６で調製した重合体の５％、０．５％又は０．０５％エタノール溶液を塗布し、２４時間後、４８時間後及び７２時間後の塗布部位をDraize法の評価基準に従って皮膚反応の採点を行い、各観察時における感作陽性率を求めた。その結果、いずれの観察時間、いずれの濃度においても感作陽性率は０％であった。以上のことから、検体は皮膚感作性を有さないものと認められる。
【００４８】
皮膚一次刺激性試験
実施例１−１８で調製した重合体を試料に用い、皮膚一時刺激試験を実施した。即ち、健康な白色ウサギ６羽（１２〜１６週齢、体重２．５０〜３．１１ｋｇ）の背中の毛を剃り、この部位に、０．５ｍｌの実施例１−１８で調製した重合体溶液（４０％水溶液）を滴下した２．５×２．５ｃｍのガーゼを貼付し、次いで、ウサギをコルセットに固定し、１時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後の紅斑及び浮腫の形成について評点した。その結果、評点の平均は０．０であり、試料は無刺激性物質であると認められる。
【００４９】
急性毒性（経口投与）
実施例１−１８で調製した重合体を試料に用い、マウスにおける急性毒性試験（経口投与）を行った。即ち、実施例１−１８で調製した重合体を５０００ｍｇ／ｋｇの用量で、絶食した雌雄マウスの経口内に単回投与したところ、１４日間の観察期間中に、試験動物の異常或いは死亡例は認められなかった。従って、試料のマウスにおける経口単回投与による致死量は、雌雄ともに５０００ｍｇ／ｋｇ以上であると考えられる。
【００５０】
以上の各試験の結果から、本発明の可溶化剤の有効成分として用いる重合体は、生物学的安全性が高いことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】参考例４−１で行った、重合体Ａの臨界ミセル濃度の測定結果を示すグラフである。
【図１】
0003571878.tif 000011