【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年3月6日(2017.3.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2014505739.tif 000001
Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ４は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、または
Ｒ１およびＲ４は結合して４または６員の炭素環または複素環を形成し、
Ｒ２は独立してハロゲンから成る群から選択され、
Ｒ３は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、または
ｑは２であり、２つのＲ３基は結合して、６員のアリール、５または６員の炭素環、または１〜３個の酸素、窒素、若しくは硫黄原子および４または５個の炭素原子を含む５または６員の複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり
ｑは０〜４であり、および
Ｘ−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナプタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、
ここで、前記炭素環は、環状アルキル基であり、かつ、前記複素環は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である単環式または二環式基であって、飽和されていても、部分的に飽和されていてもよい、単環式または二環式基である、化合物。
【請求項２】
（ａ）少なくとも１つのキラル中心を含む；
（ｂ）鏡像異性体の混合物である；
（ｃ）Ｒ−鏡像異性体である； 
（ｄ）Ｓ−鏡像異性体である； 
（ｅ）ｐが０である；
（ｆ）ｑが０である；
（ｇ）ｎが１である；
（ｈ）ｎが２である；
（ｉ）ｎが３である；
（ｊ）ｍが３である；
（ｋ）ｍが２である；
（ｌ）以下の構造：
【化２】
2014505739.tif 000002
を有する；または
（ｍ）以下の構造：
【化３】
2014505739.tif 000003
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下、ａ）：
【化４】
2014505739.tif 000004
または
ｂ）：
【化５】
2014505739.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
６−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン臭化物、
１，１−ジメチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
７−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニ）アミノ）エチル］−３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム塩化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、および
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物。
【請求項５】
（ｉ）ＴＲＰＶ１受容体活性化因子；および
（ｉｉ）請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせ
を含む医薬組成物。
【請求項６】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子が、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、カンフル、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニラミン、アナンドアミド、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート、オルバニル、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃ１８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポオキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリン阻害剤システインノットペプチドの脂肪アシルアミド、ピペリン、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショオール、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、およびシンポカインから成る群から選択される；
ｂ）対象への経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、鼻腔、膣、硬膜外、髄腔内、膀胱内または眼投与用に処方される；
ｃ）２％の当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子を含む；または
ｄ）０．５％の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせを含む、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせ、および担体を含む、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化６】
2014505739.tif 000006
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化７】
2014505739.tif 000007
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化８】
2014505739.tif 000008
（ｉｖ）当該化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化９】
2014505739.tif 000009
（ｖ）当該化合物６ａを７ａとカップリングして、８ａを形成し、
【化１０】
2014505739.tif 000010
（ｖｉ）水素化によって化合物８ａのベンジル基を除去して、９ａを形成し、
【化１１】
2014505739.tif 000011
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換して、１１ａを形成し、
【化１２】
2014505739.tif 000012
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをＲ４置換すること、
を含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、
Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）１２ａの窒素原子を保護して、１３ａを形成し、
【化１３】
2014505739.tif 000013
（ｉｉ）当該化合物１３ａを塩素化して、１４ａを形成し、
【化１４】
2014505739.tif 000014
（ｉｉｉ）当該化合物１４ａを７ａとカップリングして、１５ａを形成し、
【化１５】
2014505739.tif 000015
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護して、１６ａを形成し、
【化１６】
2014505739.tif 000016
（ｖ）当該化合物１６ａをＲ１置換して、１７ａを形成し、
【化１７】
2014505739.tif 000017
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む、方法。
【請求項１０】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
当該方法は、
（ｉ）１ａを２ｂに変換し、
【化１８】
2014505739.tif 000018
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化１９】
2014505739.tif 000019
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化２０】
2014505739.tif 000020
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂとカップリングして、３９ａを提供し、
【化２１】
2014505739.tif 000021
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基とカップリングして、４０ａを形成し、
【化２２】
2014505739.tif 000022
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化２３】
2014505739.tif 000023
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む、方法。
【請求項１１】
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１２】
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、請求項５〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体が侵害受容器、掻痒受容器またはその組み合わせ上に存在する；
ｂ）当該疼痛が神経因性疼痛である；
ｃ）当該疼痛が炎症性疼痛である；
ｄ）当該疼痛が侵害受容性疼痛である；
ｅ）当該疼痛が処置痛である；または
ｆ）当該疼痛が食道癌、過敏性腸症候群、または特発性ニューロパチーによって引き起こされる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が４：１である；または
ｂ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が１０：１である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化２４】
2014505739.tif 000024
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化２５】
2014505739.tif 000025
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化２６】
2014505739.tif 000026
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化２７】
2014505739.tif 000027
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
【化２８】
2014505739.tif 000028
のラセミ混合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子がリドカインである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
当該化合物１ａが
【化２９】
2014505739.tif 000029
であり、化合物２ａが
【化３０】
2014505739.tif 000030
であり、化合物４ａが
【化３１】
2014505739.tif 000031
であり、化合物５ａが
【化３２】
2014505739.tif 000032
であり、化合物６ａが
【化３３】
2014505739.tif 000033
であり、化合物８ａが
【化３４】
2014505739.tif 000034
であり、化合物９ａが
【化３５】
2014505739.tif 000035
であり、化合物１１ａが
【化３６】
2014505739.tif 000036
である、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、式中、Ａはフェニルであり、当該方法は、
化合物９ｃ：
【化３７】
2014505739.tif 000037
をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項２３】
当該化合物９ｃが
【化３８】
2014505739.tif 000038
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
当該化合物１２ａがピペリジン−２−メタノールであり、化合物１３ａが
【化３９】
2014505739.tif 000039
であり、化合物１４ａが
【化４０】
2014505739.tif 000040
であり、化合物１５ａが
【化４１】
2014505739.tif 000041
であり、化合物１６ａが
【化４２】
2014505739.tif 000042
であり、化合物１７ａが
【化４３】
2014505739.tif 000043
である、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、Ｒ３は２−Ｆであり、ｍは２であり、およびｑは１であり、当該方法は、
化合物９ｄ：
【化４４】
2014505739.tif 000044
をＲ１置換およびＲ４置換すること、を含む方法。
【請求項２６】
化合物９ｄが以下の構造：
【化４５】
2014505739.tif 000045
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、Ａはフェニルであり、当該方法は、
（ｉ）７ａと１８ａをカップリングして、１７ａを形成し、
【化４６】
2014505739.tif 000046
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項２８】
当該化合物１８ａが
【化４７】
2014505739.tif 000047
であり、化合物１７ａが
【化４８】
2014505739.tif 000048
である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、ｍは３であり、当該方法は、
（ｉ）酸を用いて２０ａを還元して、２１ａを形成し、
【化４９】
2014505739.tif 000049
（ｉｉ）ベンジル基で化合物２１ａを保護して、２２ａを提供し、
【化５０】
2014505739.tif 000050
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化５１】
2014505739.tif 000051
（ｉｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングして、２４ａを提供し、
【化５２】
2014505739.tif 000052
（ｖ）当該化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、２５ａを形成し、
【化５３】
2014505739.tif 000053
（ｖｉ）当該化合物２５ａを脱保護して、２６ａを提供し、
【化５４】
2014505739.tif 000054
（ｖｉｉ）当該化合物２６ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項３０】
当該化合物２０ａが
【化５５】
2014505739.tif 000055
であり、化合物２１ａが
【化５６】
2014505739.tif 000056
であり、化合物２２ａが
【化５７】
2014505739.tif 000057
であり、化合物２３ａが
【化５８】
2014505739.tif 000058
であり、化合物２４ａが
【化５９】
2014505739.tif 000059
であり、化合物２５ａが
【化６０】
2014505739.tif 000060
であり、化合物２６ａが
【化６１】
2014505739.tif 000061
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、当該方法は、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化６２】
2014505739.tif 000062
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化６３】
2014505739.tif 000063
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化６４】
2014505739.tif 000064
（ｉｖ）化合物５ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化６５】
2014505739.tif 000065
（ｖ）当該化合物２３ａを７ｂとカップリングして、２４ｃを提供し、
【化６６】
2014505739.tif 000066
（ｖｉ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、８ｃを提供し、
【化６７】
2014505739.tif 000067
（ｖｉｉ）化合物８ｃを脱保護して、９ｆを形成し、
【化６８】
2014505739.tif 000068
（ｖｉｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項３２】
当該化合物１ａが
【化６９】
2014505739.tif 000069
であり、化合物２ａが
【化７０】
2014505739.tif 000070
であり、化合物４ａが
【化７１】
2014505739.tif 000071
であり、化合物５ａが
【化７２】
2014505739.tif 000072
であり、化合物２３ａが
【化７３】
2014505739.tif 000073
であり、化合物２４ｃが
【化７４】
2014505739.tif 000074
であり、化合物８ｃが
【化７５】
2014505739.tif 000075
であり、化合物９ｆが
【化７６】
2014505739.tif 000076
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物１ａが
【化７７】
2014505739.tif 000077
であり、化合物２ｂが
【化７８】
2014505739.tif 000078
であり、化合物３７ａが
【化７９】
2014505739.tif 000079
であり、化合物３８ａが
【化８０】
2014505739.tif 000080
であり、化合物３９ａが
【化８１】
2014505739.tif 000081
であり、化合物４０ａが
【化８２】
2014505739.tif 000082
であり、化合物４１ａが
【化８３】
2014505739.tif 000083
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）ＢＯＣが１２ｂを保護して、３７ａを形成し、
【化８４】
2014505739.tif 000084
（ｉｉ）化合物３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化８５】
2014505739.tif 000085
（ｉｉｉ）化合物３８ａを７ｂとカップリングして、３９ａを形成し、
【化８６】
2014505739.tif 000086
（ｉｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化８７】
2014505739.tif 000087
（ｖ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化８８】
2014505739.tif 000088
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項３５】
化合物１２ｂが
【化８９】
2014505739.tif 000089
であり、化合物３７ａが
【化９０】
2014505739.tif 000090
であり、化合物３８ａが
【化９１】
2014505739.tif 000091
であり、化合物３９ａが
【化９２】
2014505739.tif 000092
であり、化合物４０ａが
【化９３】
2014505739.tif 000093
であり、化合物４１ａが
【化９４】
2014505739.tif 000094
である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、ｎは２であり、当該方法は、
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化９５】
2014505739.tif 000095
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化９６】
2014505739.tif 000096
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項３７】
化合物３９ａが
【化９７】
2014505739.tif 000097
であり、化合物４０ａが
【化９８】
2014505739.tif 000098
であり、化合物４１ａが
【化９９】
2014505739.tif 000099
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）１２ｂを保護して、５ａを形成し、
【化１００】
2014505739.tif 000100
（ｉｉ）化合物５ａを酸化して、２３ｃを形成し、
【化１０１】
2014505739.tif 000101
（ｉｉｉ）化合物２３ｃを７ｂとカップリングして、２４ｆを形成し、
【化１０２】
2014505739.tif 000102
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、８ｅを形成し、
【化１０３】
2014505739.tif 000103
（ｖ）化合物８ｅを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１０４】
2014505739.tif 000104
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換して、６１ｃを形成し、
【化１０５】
2014505739.tif 000105
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項３９】
化合物１２ｂが
【化１０６】
2014505739.tif 000106
であり、化合物５ａが
【化１０７】
2014505739.tif 000107
であり、化合物２３ｃが
【化１０８】
2014505739.tif 000108
であり、化合物２４ｆが
【化１０９】
2014505739.tif 000109
であり、化合物８ｅが
【化１１０】
2014505739.tif 000110
であり、化合物４１ａが
【化１１１】
2014505739.tif 000111
であり、化合物６１ｃが
【化１１２】
2014505739.tif 000112
である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
４１ａをＸ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”と反応させることを含み、
【化１１３】
2014505739.tif 000113
式中、
ｒは１〜４であり、
ｓは１〜４であり、
ＹはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ”は脱離基である、方法。
【請求項４１】
化合物４１ａが
【化１１４】
2014505739.tif 000114
であり、Ｘ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”がＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）７０ａをＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑと反応させて、７ｃを形成し、
【化１１５】
2014505739.tif 000115
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａとカップリングして、８ｆを形成し、
【化１１６】
2014505739.tif 000116
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１１７】
2014505739.tif 000117
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、
【化１１８】
2014505739.tif 000118
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
【請求項４３】
Ｈ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑが
【化１１９】
2014505739.tif 000119
であり、化合物７ｃが
【化１２０】
2014505739.tif 000120
であり、化合物５８ａが
【化１２１】
2014505739.tif 000121
であり、化合物８ｆが
【化１２２】
2014505739.tif 000122
であり、化合物９ｈが
【化１２３】
2014505739.tif 000123
であり、化合物６１ａが
【化１２４】
2014505739.tif 000124
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、Ｒ４はＣＨ３であり、当該方法は、
（ｉ）３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化１２５】
2014505739.tif 000125
（ｉｉ）化合物３８ａを７ｃとカップリングして、４０ａを形成し、
【化１２６】
2014505739.tif 000126
（ｉｉｉ）化合物４０ａを還元して、４１ｃを形成し、
【化１２７】
2014505739.tif 000127
（ｉｖ）化合物４１ｃをＲ１置換すること、
を含む方法。
【請求項４５】
化合物７ｃおよび効果が緩やかな還元剤を含む溶液に化合物３８ａを加えることによって化合物４０ａが調製され、任意に、当該効果が緩やかな還元剤がＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物４０ａの％ｅｅが少なくとも９７％ｅｅである、請求項４３に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】アミノインダン化合物および疼痛治療におけるその使用
【背景技術】
【０００１】
リドカイン等の局部麻酔薬は多数の応用のなかで鎮痛に役に立つが、運動機能を不必要に遮断するという欠点に悩まされる。これらは正常な進行中の感覚に必要なナトリウムチャネル活性と侵害受容器のシグナリングに関与する同様の活性とを区別することができない非選択的なナトリウムチャネル遮断薬である。陽イオンのナトリウムチャネル遮断薬であるＱＸ−３１４は、一過性受容器電位チャネル、サブファミリーＶ、メンバー１（ＴＲＰＶ１）に対するアゴニストであるカプサイシンの存在下に投与されると、侵害受容ニューロンのナトリウムチャネル活性を選択的に遮断する。ＴＲＰＶ１は、直径の小さい一次求心性侵害受容器の周辺に優先的に発現し、慢性疼痛状態において上方制御される。しかし、ＴＲＰＶ１は、触覚感覚を伝達する直径の大きい求心性ニューロンには存在せず、運動ニューロン遠心神経線維にも存在しない。
【０００２】
ＱＸ−３１４はリドカインのＮ−エチル化類似体であり、恒久的な正電荷を持つ。ＱＸ−３１４は、外側に与えられると、ニューロンの細胞膜を通過することができず、開口ＴＲＰＶ１チャネルを通じた細胞質へのアクセスが得られない限り、ニューロンのナトリウムチャネル活性に何の影響も及ぼさない。そのアクセスが得られた場合、ＱＸ−３１４は、ナトリウムチャネル活性の持続的遮断を発生させる。電位固定単一細胞電気生理学的実験では、ＱＸ−３１４はカプサイシンによって活性化されたＴＲＰＶ１チャネルを透過し、ナトリウムチャネル活性を遮断することを示した。Ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ＱＸ−３１４／カプサイシンの組み合わせを座骨の周囲に投与すると、侵害受容器に選択的な、顕著で長期にわたる神経遮断が生じた。
【化１】
2014505739.tif 000128
【０００３】
ＤＲＧニューロン内のナトリウム電流を遮断することについて、ＱＸ−３１４のｉｎ  ｖｉｔｒｏの見かけの親和性（ＩＣ５０）は、（１μＭのカプサイシンを同時投与して、全細胞電位固定法を用いて測定したとき）３０μＭ程度である。
【０００４】
長期または慢性的な疼痛を管理するのに役に立つ化合物および運動機能の障害を最小限にする疼痛管理のための化合物が、当該技術分野において依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑを本明細書に定義する。
【化２】
2014505739.tif 000129
【０００６】
もう１つ別の態様では、式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｄ）の化合物を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑを本明細書に定義する。
【化３】
2014505739.tif 000130
【０００７】
もう１つ別の態様では、本発明は式（Ｉ）〜（Ｉ−ＮＮ）のいずれかの化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、医薬組成物はＴＲＰＶ１受容体活性化因子も含む。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子はリドカインである。
【０００８】
さらなる態様では、医薬組成物を提供し、医薬組成物はリドカインおよび以下の化合物を含み、式中、Ｘは本明細書で定義される。
【化４】
2014505739.tif 000131
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、所望によりリドカインと一緒に、
【化５】
2014505739.tif 000132
または
【化６】
2014505739.tif 000133
の組み合わせを含む医薬組成物を提供し、式中、Ｘは本明細書で定義される。
【００１０】
もう１つ別の態様では、疼痛またはかゆみを治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、方法はＴＲＰＶ１受容体活性化因子の投与も含む。
【００１１】
さらに別の態様では、化合物によるナトリウムチャネル反応の阻害を評価する方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、ヒトＴＲＰＶ１を安定的に発現する神経芽腫細胞株Ｎ１Ｅ１１５を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な記述から容易に明らかとなるだろう。
図１〜１１は、公知の抗侵害受容剤であるＱＸ−３１４、および式（Ｉ）に包含される本明細書に記載の３つの化合物の抗侵害受容効果を示す比較データを提供する。図は、つまみによる疼痛のデータについての、肢逃避・啼鳴の力（paw withdrawal vocalization force）（ｇ）対時間（時間）のプロットまたは、皮膚体幹筋反射モデルデータの場合の最大可能効果％のいずれかである。星３つ（＊＊＊）は確率が０．００１より小さいことを示す。星２つ（＊＊）は確率が０．０１より小さいことを示す。星１つ（＊）は確率が０．０５より小さいことを示す。表の中にバー（├─┤）がある場合は、リドカインがある場合とない場合の抗侵害受容の持続時間の差を表す。最後に、y軸上の矢（→）は、加えられた最も大きい力を表す。実施例のデータ（複数可）は、新しい陽イオン性ナトリウムチャネル遮断薬についての試験化合物のほうがＱＸ−３１４よりもｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて活性が強く、適切なＴＲＰＶ１刺激を同時投与したときに、少なくとも１つの例ではＴＲＰＶ１刺激の同時投与がない場合であっても、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活動の持続時間が長いことを示す（表７を参照のこと）。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１はラットピンチモデル（rat pinch model）を用いたＱＸ−３１４の抗侵害受容効果を示す。薬物併用で固定量（２％）のリドカインの存在下と非存在下で、０．５％ＱＸ−３１４溶液の２つの用量を使用し、1本の後肢の坐骨神経の周囲（すなわち坐骨の周囲）に直接注射した。黒の菱形（◆）はＱＸ−３１４とリドカインを合わせた溶液２００μＬを注射した結果を示す。黒四角（■）はＱＸ−３１４とリドカインを合わせた溶液１００μＬを注射した結果を示す。逆三角形（▼）はＱＸ−３１４だけの溶液２００μＬを注射した結果を示す。三角形（▲）はＱＸ−３１４だけの溶液１００μＬを注射した結果を示す。黒丸（●）は２％のリドカインだけを２００μＬ注射した結果を示す。
【図２】図２は、ラットピンチモデルを用いた、実施例２の化合物、すなわち（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物の抗侵害受容効果を示す。固定量（２％）のリドカインの存在下と非存在下で、（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物の０．５％溶液の２つの用量を使用した。黒の菱形（◆）は（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物（２００μＬ）とリドカインを合わせた溶液２００μＬを注射した結果を示す。黒丸（●）は（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物とリドカインを合わせた溶液１００μＬを注射した結果を示す。逆三角形（▼）は（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物だけの溶液２００μＬを注射した結果を示す。三角形（▲）は（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物だけの溶液１００μＬを注射した結果を示す。
【図３】図３はラットピンチモデルを用いた、実施例３の化合物、すなわち１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物の抗侵害受容効果を示す。固定量（２％）のリドカインの存在下と非存在下で、１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物の０．５％溶液の２つの用量を用いた。黒丸（●）は１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物とリドカインを合わせた溶液２００μＬを注射した結果を示す。黒四角（■）は１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物とリドカインを合わせた溶液１００μＬを注射した結果を示す。三角形（▲）は（１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物だけの溶液２００μＬを注射した結果を示す。逆三角形（▼）は（１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物だけの溶液１００μＬを注射した結果を示す。
【図４】図４はラットピンチモデルを用いた、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（実施例２４）の抗侵害受容効果を示す。固定量（１％および２％）のリドカインの存在下と非存在下で、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の０．２５％および０．５％の溶液の２つの用量を用いた。逆三角形（▼）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．５％）とリドカイン（２％）を合わせた溶液２００μＬを注射した結果を示す。三角形（▲）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．５％）とリドカイン（２％）を合わせた溶液１００μＬを注射した結果を示す。菱形（◆）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．２５％）とリドカイン（１％）を合わせた溶液２００μＬを注射した結果を示す。黒丸（●）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．５％）だけの溶液２００μＬを注射した結果を示す。黒四角（■）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．２５％）だけの溶液２００μＬを注射した結果を示す。
【図５】図５はラットピンチモデルを用いた、実施例４、１６、２３および２４の化合物の抗侵害受容効果を比較する。固定量（２％）のリドカインの存在下で、記載の各化合物（０．５％）の混合溶液の、１００μＬの独立した注射を使用した。逆三角形（▼）は実施例４の化合物の結果を示す。四角（■）は実施例１６の化合物の結果を示す。丸（●）は実施例２３の化合物の結果を示す。三角形（▲）は実施例２４の化合物の結果を示す。  図６〜７は実施例２４の化合物およびリドカインを含む溶液の抗侵害受容効果に対する注射量の効果を示し、肢逃避・啼鳴の力（ｇ）対時間（時間）のプロットである。y軸上の矢（→）は、加えられた最も大きい力を表す。
【図６】図６は固定量（２％）のリドカインの存在下で、実施例２４の化合物を合わせた０．５％の溶液を１００μＬ注射したときのデータを含む。丸（●）はそれぞれ、６例のラットの総コホートについて、時間を関数として、個々の動物の疼痛反応を示す。
【図７】図７は固定量（１％）のリドカインの存在下で、実施例２４の化合物を合わせた０．２５％の溶液を２００μＬ注射したときのデータを含む。丸（●）はそれぞれ、６例のラットの総コホートについて、時間を関数として、個々の動物の疼痛反応を示す。
【図８】図８は、座骨機能の指標とラットの足跡モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物に包含される実施例２４の化合物、すなわち１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の抗侵害受容効果を示す。図は足跡スコア対時間（時間）のプロットである。足跡スコアが０とは、注射された足に体重が全くかかっていなく、足を引きずっているか、足底を表にしてねじ曲げていたことを示す。足跡スコアが１〜３とは、体重が主に膝にかかっており、かかととつま先をわずかに使い、つま先が曲がっている、および／または足底が凹んだように持ち上がっていることを示す。足跡スコアが４〜６とは、体重が主に膝とかかとにかかっており、つま先にはほとんどかかっていないことを示す。足跡スコアが６〜１０であるとは、体重が膝、かかと、つま先全体にかかっており、時に膝関節を控えめに使っていることを示す。足跡スコアが１１であるとは、体重の分布が正常であり、足底が完全に接地していることを示す。固定量（１％および２％）のリドカインの存在下と非存在下で、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の０．２５％および０．５％の溶液の用量を用いた。四角（■）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．５％）とリドカイン（２％）を合わせた溶液を２００μＬ注射したときの結果を表す。丸（●）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．２５％）とリドカイン（１％）を合わせた溶液を２００μＬ注射したときの結果を表す。上向きの三角形（▲）は１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物だけ（０．２５％）の溶液を２００μＬ注射したときの結果を表す。逆三角形（▼）はリドカインだけ（２％）の溶液を２００μＬ注射したときの結果を表す。星３つ（＊＊＊）は確率が０．００１より小さいことを示す。星２つ（＊＊）は確率が０．０１より小さいことを示す。星１つ（＊）は確率が０．０５より小さいことを示す。
【図９】図９は実施例４３の化合物、すなわち（（Ｒ）−２−［２−（インダン−２−イル−ｏ−トリル−アミノ）−エチル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウム臭化物）を０．２％溶液２００μＬを、単独（■）またはリドカイン（２％、●）との併用で、片側注射するものとして、座骨神経の周囲に直接投与したときの抗侵害受容効果を比較する。
【図１０】図１０は実施例４３の化合物、すなわち（（Ｒ）−２−［２−（インダン−２−イル−ｏ−トリル−アミノ）−エチル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウム臭化物０．２％）およびリドカイン（２％）２００μＬを合わせた溶液を座骨神経の周囲に片側注射することが本明細書に記載の歩調をスコア化する方法を用いて評価したときの運動機能に及ぼす影響を示す。実施例４３の化合物によって誘導される無痛および運動機能不全について、時間経過を容易に比較するために、データは図９に用いたものと同じスケールでプロットした。
【図１１】図１１は、実施例４３の化合物、すなわち（（Ｒ）−２−［２−（インダン−２−イル−ｏ−トリル−アミノ）−エチル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウム臭化物、０．２％）を、単独（●）またはリドカインとの併用（２％、■）のいずれかで、１００μＬを皮下注射したときの皮膚体幹筋反射疼痛モデルにおける抗侵害受容効果を示す。併用した溶液のほうが実施例４３の化合物単独より無痛の時間が長かった。実施例４３がないのリドカイン（２％）を１００μＬ同様に注射したときでは、注射後約０．５時間、１００％に達する短い無痛を生じ、約２時間でベースラインに戻った（データ未記載）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと併用して任意に用いるときに組織の障害、損傷または病理によって起こる疼痛またはかゆみを減少させるまたは取り除くことのできる新規の化合物を提供する。新規化合物は、極めて可溶性にする窒素を含む環の中に第四級窒素原子があるおかげで、恒久的に電荷が付される。この化合物は、対アニオンがハロゲン陰イオンであり、すなわち塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオンである第四級アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩等のトルエンスルホン酸塩、または２−ナフタレンスルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（（ナフタレン−１、５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−（スルホネート）−５−スルホネート）、エジシル酸塩（エタン−１、２−ジスルホネートまたはエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホネート）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホネート）、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩または硝酸塩等のナフタレンスルホン酸塩である。
【００１６】
本明細書に開示される電荷を付された新規の化合物は細胞膜を通過することができない。しかし、開ＴＲＰＶ１チャネルを経由して接近するとき、治療有効量で細胞に透過すると考えられている。このことが全細胞膜に自由に透過すると考えられている対応する中性分子と比べて、本発明の電荷を付された化合物の長所の１つである。
【００１７】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化７】
2014505739.tif 000134
【００１８】
これらの化合物内で、ｎは１〜３であり、ｍは１〜４であり、ｐは０〜２であり、およびｑは０〜４である。１つの実施形態では、ｎは１である。もう１つ別の実施形態ではｎは２である。もう１つ別の実施形態ではｎは３である。さらなる実施形態では、ｐは０である。もう１つ別の実施形態では、ｐは１である。もう１つ別の実施形態では、ｐは２である。もう１つ別の実施形態では、ｑは０である。さらなる実施形態では、ｑは１である。さらなる実施形態では、ｑは２である。さらなる実施形態では、ｑは３である。さらなる実施形態では、ｑは４である。さらなる実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。もう１つ別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。さらなる実施形態では、ｍは３であり、ｎは２である。さらなる実施形態では、ｍは３であり、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｍは４であり、ｎは２である。もう１つ別の実施形態では、ｍは４であり、ｎは３である。もう１つ別の実施形態では、ｍは２である。さらなる実施形態では、ｍは３である。
【００１９】
Ａはフェニルまたはヘテロアリールである。
【００２０】
Ｒ１およびＲ４は独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。あるいは、Ｒ１およびＲ４は一緒に結合して、４〜６員の炭素環式または複素環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は一緒に結合して、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタン等の置換されていてもよい炭素環を形成する。もう１つ別の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は一緒に結合して、環状エーテル、アミン、または硫化物等の置換されていてもよい複素環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ４は結合して、環状エーテルを形成する。
【００２１】
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は同じである。もう１つ別の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は異なる。さらなる実施形態では、Ｒ１および／またはＲ４はメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、ブチルベンジル、ペンチル、ヘキシル等である。
【００２２】
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（複素環）である。あるいは、２つのＲ３基は結合して、置換されていてもよい６員のアリール、置換されていてもよい５または６員の炭素環、または１〜３個の酸素、窒素、若しくは硫黄原子および４または５個の炭素原子を含む置換されていてもよい５または６員の複素環若しくはヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。もう１つ別の実施形態では、Ｒ３は塩素またはフッ素である。さらなる実施形態では、Ｒ３はＣＮである。もう１つ別の実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。さらなる実施形態では、Ｒ３はＳＯ２ＣＨ３である。もう１つ別の実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２３】
Ｘ−はハロゲン陰イオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩、または２−ナフタレンスルホン酸塩等のナフタレンスルホン酸塩等のトルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸、アスコルビン酸塩、オレイン酸エステル、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１、５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホネート）、エジシル酸塩（エタン−１、２−ジスルホン酸またはエタン−１−（スルホネート）−２−スルホネート）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホナート）、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、および硝酸塩である。１つの実施形態では、Ｘはハロゲンである。もう１つ別の実施形態では、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。もう１つ別の実施形態では、Ｘはヨウ素である。
【００２４】
本発明では、炭素原子に結合される２つの水素原子（すなわちＣＨ２）が、二重結合で酸素原子または硫黄原子に置換され、それぞれカルボニル（すなわちＣ（Ｏ））、またはチオカルボニル（すなわちＣ（Ｓ））を形成する実施形態があることも考慮されたい。
【００２５】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−ＡＡ）、または（ＩＩ−Ａ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｑは本明細書で定義される。１つの実施例では、ｍは２または３である。
【化８】
2014505739.tif 000135
または
【化９】
2014505739.tif 000136
【００２６】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−ＢＢ）、または（ＩＩ−Ｂ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｐは本明細書で定義される。１つの実施例では、ｍは２または３である。
【化１０】
2014505739.tif 000137
または
【化１１】
2014505739.tif 000138
【００２７】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−ＣＣ）、または（ＩＩ−Ｃ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ａ、およびＸは本明細書で定義される。
【化１２】
2014505739.tif 000139
または
【化１３】
2014505739.tif 000140
【００２８】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｄ）または（Ｉ−ＤＤ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＸは本明細書で定義される。
【化１４】
2014505739.tif 000141
【００２９】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｅ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＸは本明細書で定義される。
【化１５】
2014505739.tif 000142
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｆ）〜（Ｉ−ＦＦＦＦ）または（ＩＩ−Ｆ）〜（ＩＩ−ＦＦＦＦ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＸは本明細書で定義される。
【化１６】
2014505739.tif 000143
【００３０】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ＧＧ）、または（ＩＩ−Ｇ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化１７】
2014505739.tif 000144
【００３１】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｈ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化１８】
2014505739.tif 000145
【００３２】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｊ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化１９】
2014505739.tif 000146
【００３３】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｋ）であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２０】
2014505739.tif 000147
【００３４】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｌ）または（ＩＩ−Ｌ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２１】
2014505739.tif 000148
【００３５】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｍ）または（ＩＩ−Ｍ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２２】
2014505739.tif 000149
【００３６】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｎ）または（ＩＩ−Ｎ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２３】
2014505739.tif 000150
【００３７】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｏ）、（Ｉ−ＯＯ）、（ＩＩ−Ｏ）、または（ＩＩ−ＯＯ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２４】
2014505739.tif 000151
【００３８】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｐ）または（ＩＩ−Ｐ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２５】
2014505739.tif 000152
【００３９】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｑ）または（ＩＩ−Ｑ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２６】
2014505739.tif 000153
【００４０】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｒ）または（ＩＩ−Ｒ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２７】
2014505739.tif 000154
【００４１】
さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｓ）または（ＩＩ−Ｓ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２８】
2014505739.tif 000155
【００４２】
もう１つ別の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｔ）または（ＩＩ−Ｔ）であり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される。１つの実施例ではｍは２または３である。
【化２９】
2014505739.tif 000156
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態は１つ以上のキラル中心を持ち、本発明は鏡像異性体の混合物だけでなくこのような化合物の別個の鏡像異性体をそれぞれ含む。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、あらゆる鏡像異性体およびジアステレオ異性混合物だけでなく、化合物内にそれぞれ可能なキラル中心の組み合わせを含む。特定の立体化学または異性体の形態が特に示されないかぎり、構造のあらゆるキラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態が意図される。ラセミ形態の分割、または光学的に活性の出発材料から合成する等によって、光学的に活性な形態を調製する方法は当該技術分野によく知られている。
【００４４】
以下の定義は本明細書に記載の化合物と結合するときに用いられる。一般的に、所与の基の中の炭素原子の数は「Ｃｘ〜Ｃｙ」で表され、ｘおよびｙはそれぞれ、下限と上限である。定義に用いられるときの炭素数は炭素主鎖および炭素分枝を意味し、アルコキシ置換等の置換基の炭素原子を含まない。他に指示がない限り、本明細書に明示的に定義されない置換基の命名法は、結合点に向かう隣接する官能性に続く官能性の末端部を左から右に名前を付けることによって、決定される。「置換されていてもよい」とは、本明細書に使用するとき、置換されていてもよい基の少なくとも１つの水素原子が置換されていることを意味する。
【００４５】
「アルキル」は直鎖または分岐鎖であってもよい炭化水素の鎖を意味する。１つの実施形態では、アルキルは１〜６（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、アルキルは１〜５（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキルは１〜４（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、アルキルは１〜３（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキルは１〜２（両端を含む）個の炭素原子を含む。炭化水素の鎖を含むアルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチルベンジル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられ、この例の異性体は全て考慮される。
【００４６】
アルキル基は環状アルキル基（すなわち「炭素環」）から成る、または、を含む。炭素環の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。１つの実施形態では、炭素環は３〜６員である。さらなる実施形態では、炭素環は３〜５員である。さらなる実施形態では、炭素環は４〜６員である。もう１つ別の実施形態では、炭素環は３または４員であり、すなわちシクロプロピルまたはシクロブチルである。特に指定がない限り、アルキル基は置換されておらず、すなわち炭素および水素原子だけを含む。しかし、アルキル基または炭素環が置換されているとき、「置換されていてもよい」または「置換されている」という用語で前置きする。アルキル基または炭素環を置換してもよい基として、限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。
【００４７】
「アルケニル」は直鎖または分岐鎖であり、少なくとも１の不飽和度（すなわち１つ以上の炭素-炭素の二重結合）を含む炭化水素の鎖を意味し、または環状アルケニル基から成る、または、それを含む炭化水素基を意味する。アルケニルの二重結合はＥまたはＺ構造の中に存在してもよい。１つの実施形態では、アルケニルは２〜約６（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。もう１つ別の実施形態では、アルケニルは２〜５（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルケニルは２〜４（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、アルケニルは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニルは少なくとも１つの二重結合を含む。１つの実施形態では、アルケニルは１〜３個の二重結合、またはその間の整数を含んでもよい。アルケニル炭化水素鎖の例として、限定されないが、エテン、プロペン、ブテン、ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。シクロアルケニル基から成る、または、を含むアルケニルの例として、限定されないが、シクロペンテン、およびシクロヘキセンが挙げられる。アルケニルは、置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の１つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２。
【００４８】
「アルキニル」は直鎖または分岐鎖であり、少なくとも１の不飽和度（すなわち１つ以上の炭素-炭素の三重結合）を含む炭化水素の鎖を意味する。１つの実施形態では、アルキニルは２〜約６（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。もう１つ別の実施形態では、アルキニルは２〜５（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは２〜４（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、アルキニルは２〜３個の炭素原子を含む。アルキニルは少なくとも１つの三重結合を含む。１つの実施形態では、アルキニルは１〜３個の三重結合、またはその間の整数を含んでもよい。アルキニルの例として、限定されないが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、およびヘキシンが挙げられる。アルキニルは、置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の１つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２。
【００４９】
「アルコキシ」は−Ｏ（アルキル）を意味し、アルキルは置換されていてもよく、上に定義される。１つの実施形態では、アルコキシは１〜６（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。もう１つ別の実施形態では、アルコキシは１〜５（両端を含む）個の炭素原子またはその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、アルコキシは１〜４（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、アルコキシは１〜３（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルコキシは１〜２個の炭素原子を含む。アルコキシの例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。アルコキシ基のアルキル基は「アルキル」について上述されるように、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００５０】
「アルキニルオキシ」は−Ｏ（アルキニル）を意味し、アルキニルは置換されていてもよく、上に定義される。アルキニルオキシの例として、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、およびヘキシニルオキシが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロシクリルオキシ」は−Ｏ（複素環）を意味し、複素環は置換されていてもよく、以下に定義される。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ（ヘテロアリール）を意味し、ヘテロアリールは置換されていてもよく、以下に定義される。
【００５３】
「アリール」は炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味する。１つの実施形態では、アリールは６〜１０個の炭素原子、すなわち、６、７、８、９または１０員である。もう１つ別の実施形態では、アリールは芳香族または部分的に芳香族の二環式の基である。さらなる実施形態では、アリールはフェニル基である。もう１つ別の実施形態では、アリールはナフチル（α−ナフチルまたはβ−ナフチル等）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、またはインダニルである。アリール基は置換されていない、または以下に示す非限定的な基の１つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２。
【００５４】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００５５】
用語「ヘテロ原子」は硫黄、窒素、または酸素原子を意味する。
【００５６】
「ヘテロアリール」は少なくとも１つの環のヘテロ原子を含む単環式芳香族５または６員の環を意味する。１つの実施形態では、ヘテロアリールは１〜５（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは２〜５（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、ヘテロアリール３〜５（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは４または５個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」は二環式芳香族環系も意味し、ヘテロアリール基は、まさに記述されているように、少なくとも１つの他の環状部分に縮合される。１つの実施形態では、フェニル基は５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合され、二環式ヘテロアリールを形成する。もう１つ別の実施形態では、アルキル環は単環式ヘテロアリールに縮合され、二環式ヘテロアリールを形成する。さらなる実施形態では、二環式ヘテロアリールは５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合されるピリジンである。もう１つ別の実施形態では、ヘテロアリール環には環の中に１または２個の窒素原子がある。さらなる実施形態では、ヘテロアリール環には１個の窒素原子および１個の酸素原子がある。もう１つ別の実施形態では、ヘテロアリールには１個の酸素原子および１個の硫黄原子がある。ヘテロアリール基の例として、限定されないが、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリンが挙げられる。ヘテロアリールは置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の１つ以上で置換されていてもよい。ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２。
【００５７】
「複素環」は少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である単環式または二環式基である。複素環は飽和されていても、部分的に飽和されていてもよい。１つの実施形態では、複素環は３〜７（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、複素環は４〜７（両端を含む）個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、複素環は４〜６（両端を含む）個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は５〜６（両端を含む）個の炭素原子を含む。複素環の例として、限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリン、ピロリジン、アゼパン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサジン、アゼカン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３、６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３、８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３、８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２、５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２、７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３、６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５、７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６、８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２、５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−７、９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン、およびジオキサンが挙げられる。もう１つ別の実施形態では、複素環は１または２個の窒素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は１または２個の窒素原子および３〜６個の炭素原子を含む。もう１つ別の実施形態では、複素環は１または２個の窒素原子、３〜６個の炭素原子、および１個の酸素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は５〜８員である。もう１つ別の実施形態では、複素環は５員である。さらなる実施形態では、複素環は６員である。もう１つ別の実施形態では、複素環は８員である。複素環は、置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の１つ以上で置換されていてもよい。ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２。
【００５８】
「アルキルチオ」は、アルキルが置換されていてもよく、上に定義される、−Ｓ（アルキル）を意味する。１つの実施形態では、アルキルチオは１〜６（両端を含む）個の炭素原子または整数またはその間の範囲を含む。アルキルチオの例として、限定されないが、ＳＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが置換されていてもよく、以下に定義される、−Ｓ（ヘテロアリール）を意味する。
【００６０】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが置換されていてもよく、上に定義される、−ＳＯ２（アルキル）を意味する。アルキルスルホニルの例として、限定されないが、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＯ２、（ＣＨ３）３ＣＳＯ２等が挙げられる。
【００６１】
「アルキニルスルホニル」は、アルキルが置換されていてもよく、上に定義される、−ＳＯ２（アルキニル）を意味する。アルキニルスルホニルの例として、限定されないが、ＣＨ≡ＣＳＯ２、ＣＨ≡ＣＨＣＨ２ＳＯ２等が挙げられる。
【００６２】
「複素環スルホニル」は、複素環が置換されていてもよく、上に定義される、−ＳＯ２（複素環）を意味する。
【００６３】
「アルキルアミノ」はＮＨまたはＮ基を意味し、基の窒素原子がそれぞれ１個または２個のアルキル置換基に結合しており、アルキルは置換されていてもよく、上に定義される。アルキルアミノは基の窒素原子を介して結合される。１つの実施形態では、アルキルアミノは−ＮＨ（アルキル）を意味する。もう１つ別の実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）（アルキル）、すなわち「ジアルキルアミノ」を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を意味する。もう１つ別の実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）（複素環）を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）（アリール）を意味する。もう１つ別の実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）（アルケニル）を意味する。窒素原子が２つのアルキル基に結合されるとき、各アルキル基は独立して選択されてもよい。もう１つ別の実施形態では、窒素原子上の２つのアルキル基は、それらが結合される窒素と一緒になって、３〜４員の窒素を含む複素環を形成してもよく、複素環の炭素原子の最大２つはＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（アリール）、Ｎ（ヘテロアリール）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置換されていてもよい。アルキルアミノの例として、限定されないが、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）等が挙げられる。
【００６４】
「アリールアミノ」はＮＨまたはＮ基を意味し、基の窒素原子はそれぞれ、１または２つのアリール置換基に結合しており、アリールは置換されていてもよく、上に定義される。アリールアミノは基の窒素原子を介して結合している。１つの実施形態では、アリールアミノは−ＮＨ（アリール）を意味する。もう１つ別の実施形態では、アリールアミノは−Ｎ（アリール）（アリール）すなわち「ジアリールアミノ」を意味する。窒素原子が２つのアリール基に結合しているとき、各アリールは独立して選択されてもよい。
【００６５】
「アルキルカルボニルアミノ」は−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）を意味し、アルキル基は独立して定義され、上述のように独立して置換されていてもよい。アルキルカルボニルアミノの例として、限定されないが、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ等が挙げられる。
【００６６】
「アリールカルボニルアミノ」は−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）を意味し、アリール基は上述のように定義され、置換されていてもよい。
【００６７】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）を意味し、ヘテロアリール基は上述のように定義され、置換されていてもよい。
【００６８】
「アルキルスルホニルアミノ」は−ＮＨＳＯ２（アルキル）を意味し、アルキル基は上述のように定義され、置換されていてもよい。アルキルスルホニルアミノの例として、限定されないが、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ等が挙げられる。
【００６９】
「エステル」は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）を意味し、炭素原子を介して結合している。アルキル基は上述のように定義され、置換されていてもよい。エステルの例として、限定されないが、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等が挙げられる。
【００７０】
「カルバミン酸」は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）を意味し、アルキル基は独立して定義され、上述のように独立して置換されていてもよい。カルバミン酸の例として、限定されないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００７１】
「尿素」は窒素原子の１つがアルキルまたはヘテロアリール基に結合した−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を有する。アルキルまたはヘテロアリールは上述のように定義され、置換されていてもよい。尿素の例として、限定されないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
【００７２】
「アルキルアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、アルキル基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。アルキルアミノカルボニルの例として、限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ等が挙げられる。
【００７３】
「アリールアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）を意味し、アリール基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。
【００７４】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）を意味し、ヘテロアリール基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。
【００７５】
「複素環アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（複素環）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（複素環）を意味し、複素環基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。
【００７６】
「アルキルアミノスルホニル」は−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２を意味し、アルキル基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。アルキルアミノスルホニルの例として、限定されないが、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３、ＳＯＮＨＣ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等が挙げられる。
【００７７】
「アルキニルアミノスルホニル」は−ＳＯ２ＮＨ（アルキニル）を意味し、アルキニル基は上述のように定義され、置換されていてもよい。アルキニルアミノスルホニルの例として、限定されないが、ＣＨ≡ＣＮＨＳＯ２、ＣＨ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２等が挙げられる。
【００７８】
「ヘテロアリールアミノスルホニル」は−ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＳＯ２Ｎ（ヘテロアリール）２を意味し、ヘテロアリール基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。
【００７９】
「患者」または「対象」は哺乳動物であり、例えば、ヒトまたは獣医学の患者または対象、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはゴリラ等のヒトでない霊長類である。
【００８０】
用語％鏡像体過剰率（％ｅｅ）は本明細書に用いるとき、当業者によって認識され、試料の鏡像異性体の純度を意味し、すなわち試料中のその他の鏡像異性体に対する１つの鏡像異性体の割合である。１つの実施形態では、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、または１００％の「高い」％ｅｅを得ることができる。
【００８１】
用語「含む」および「含んでいる」は、排他的というより包括的に解釈されるものである。用語「から成る」、「から成っている」およびその変形は、包括的というより排他的に解釈されるものである。
【００８２】
用語「約」は本明細書に用いるとき、特に指定がない限り、示される参照から１０％の変動を意味する。
【００８３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を作成する方法を以下の実施例に記載し、スキーム１〜２７に一般化する。当業者は、スキーム１〜２７が本発明に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の化合物を生成するのに適用することができることを認識するであろう。
【００８４】
以下の方法は式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成を概説する。以下の実施例は本発明の任意の実施形態を説明するために表したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。
【００８５】
スキーム１
【化３０】
2014505739.tif 000157
１つの態様では、式（Ｉ−ＯＯ）の化合物はスキーム１に提供される合成ステップを用いて調製され、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｑ、およびｐは本明細書で定義される。このスキームでは、ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等の保護基を有する酸１ａは対応するエステル２ａに変えられる。１つの実施形態では、エステル２ａはクロロギ酸イソブチル、ジアゾメタン、および安息香酸銀または酸化銀を用いて形成される。もう１つ別の実施形態では、保護された酸１ａはＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＢＯＣサイエンス社（ＢＯＣＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ニューヨーク州シャーリー）、Ｂｏｃ−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸、またはＮ−Ｂｏｃ−アゼパン−２−カルボン酸（アスタ・テック社（ＡｓｔａＴｅｃｈ）、ペンシルバニア州ブリストル）である。エステル２ａはその後ベンジルアミン４ａに変えられる。１つの実施形態では、この変換はトリフルオロ酢酸塩、続いて臭化ベンジルを用いて行われる。化合物４ａはその後対応するアルコール５ａに還元される。１つの実施形態では、この還元はヒドリドジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）または水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いて行われる。アルコール５ａはその後、適した塩素化剤を用いて対応する塩化物６ａに変えられる。１つの実施形態では、塩素化剤は塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはカルボン四塩化物とトリフェニルホスフィンの組み合わせである。塩化物６ａはその後、アミノインダン７ａとカップリングし、化合物８ａを提供する。１つの実施形態では、塩化物６ａは、中でもＮａＮＨ２、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、またはブチルリチウム存在下で、アミノインダン７ａとカップリングする。化合物８ａのベンジル基はその後、水素化によって除去され、化合物９ａを提供する。１つの実施形態では、水素化はギ酸アンモニウム、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ、またはＰｄ（ＯＨ）２を用いて行われる。化合物９ａの複素環のＮ原子はその後、置換され、化合物１１ａを提供する。１つの実施形態では、化合物９ａの複素環のＮ原子はＲ１基に置換される。もう１つ別の実施形態では、この置換はアルキル化である。さらなる実施形態では、アルキル化はプロパンアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルムアルデヒド、およびＮａＣＮＢＨ３等のアルデヒドを用いて行われる。同じＮ原子はＲ４基にさらに置換され、式（Ｉ−ＯＯ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、このさらなる置換はアルキル化である。もう１つ別の実施形態では、さらなる置換はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルを用いて行われる。さらなる実施形態では、さらなる置換は、中でも１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩を用いて行われる。
【００８６】
スキーム２
【化３１】
2014505739.tif 000158
スキーム２は、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｑ、およびｐを本明細書に定義し、式（Ｉ−Ｐ）の化合物の合成を記述している。このスキームでは、Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸１は対応するエステル化合物２、すなわち（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルに変えられる。１つの実施形態では、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルはクロロギ酸イソブチル、ジアゾメタン、および安息香酸銀を用いて形成される。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルはその後、ベンジルアミン４、すなわち（Ｓ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）酢酸メチルエステルに変えられる。１つの実施形態では、この変換は臭化ベンジルとの処理に続いてトリフルオロ酢酸塩を用いて行われる。化合物４はその後、対応するアルコール５、すなわち（Ｓ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−エタノールに還元される。１つの実施形態では、この還元はヒドリドジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて行われる。アルコール５はその後、塩化チオニルを用いて、対応する塩化物６、すなわち（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロエチル）−ピペリジンに変えられる。塩化物６はアミノインダン７ａとカップリングし、化合物８ｂを提供する。１つの実施形態では、塩化物６ａはＮａＮＨ２存在下でアミノインダン７ａとカップリングする。化合物８ｂのベンジル基は水素化によって除去され、化合物９ｂを提供する。１つの実施形態では、水素化はギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃを用いて行われる。化合物９ｂの複素環のＮ原子はその後置換され、化合物１１ｂを提供する。１つの実施形態では、化合物９ｂの複素環のＮ原子はＲ１基と置換される。もう１つ別の実施形態では、この置換はアルキル化である。さらなる実施形態では、アルキル化はプロパンアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を用いて行われる。化合物１１ｂの同じＮ原子はＲ４基とさらに置換され、式（Ｉ−Ｐ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、さらなる置換はアルキル化である。もう１つ別の実施形態では、さらなる置換はハロゲン化アルキルを用いて行われる。さらなる実施形態では、さらなる置換は１−ヨードプロパンを用いて行われる。
【００８７】
スキーム３
【化３２】
2014505739.tif 000159
スキーム３は化合物９ｃを式（Ｉ）の化合物に直接変換することを記述し、Ｒ１およびＲ４は同じであり、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。このようにすることにより、中間化合物１１ａまたは１１ｂの生成を回避することができる。この変換は少なくとも２当量のＲ１ＸまたはＲ４Ｘを用いて行われ、Ｘはヨウ素、臭素、または塩素である。１つの実施形態では、少なくとも５当量、１０当量、少なくとも２０当量、少なくとも３０当量、少なくとも４０当量、少なくとも５０当量、少なくとも６０当量、少なくとも７０当量、少なくとも８０当量、少なくとも９０当量、少なくとも１００当量のＲ１ＸまたはＲ４Ｘを用いる。もう１つ別の実施形態では、変換はアルキル化剤を用いて行われる。さらなる実施形態では、変換はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ベンジル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩を用いて行われる。
【００８８】
スキーム４
【化３３】
2014505739.tif 000160
同様に、スキーム４は化合物９ｂを式（Ｉ−Ｑ）の化合物に直接変換することを記述し、Ｒ１およびＲ４は同じであり、Ｒ１〜Ｒ４、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。この変換は少なくとも２当量のＲ１ＸまたはＲ４Ｘを用いて行われ、Ｘはヨウ素、臭素、または塩素である。１つの実施形態では、変換はアルキル化剤を用いて行われる。さらなる実施形態では、変換はヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルを用いて行われる。
【００８９】
スキーム５
【化３４】
2014505739.tif 000161
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびＸを本明細書に定義し、スキーム５に記載の変換に従って調製することもできる。当該スキームの最初のステップは化合物１２ａのＮ原子を保護することを伴い、保護された化合物１３ａを形成する。１つの実施形態では、化合物１２ａのＮ原子は、置換されていてもよいベンジルまたはカルバマート基を用いて保護される。もう１つの実施形態では、化合物１２ａのＮ原子はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、またはＢＯＣで保護される。さらなる実施形態では、化合物１２ａのＮ原子は臭化ベンジル、ｐ−メトキシベンジルブロミド、またはｂｏｃ−無水物等のハロゲン化ベンジルを用いて保護される。化合物１３ａはその後、当該技術分野に公知の試薬および手技を用いて塩化物１４ａに変えられる。１つの実施形態では、化合物１３ａは塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、または四塩化炭素の組み合わせ、およびトリフェニルホスフィンを用いて塩素化される。化合物１４ａはアミノインダンとカップリングし、化合物１５ａを提供する。１つの実施形態では、化合物１４ａはアミノインダン化合物７ａとカップリングし、化合物１５ａを提供する。化合物１５ａのＮ原子はその後、当該技術分野に公知の試薬および手技を用いて脱保護される。１つの実施形態では、Ｎ原子はＰｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、トリフルオロ酢酸塩、またはジオキサン−ＨＣｌ等の触媒の存在下でギ酸アンモニウム、水素ガスを用いて脱保護される。望ましくは、脱保護は高温で行われ、化合物１６ａを提供する。化合物１６ａのＮ原子は当該技術分野に公知の試薬および手技を用いて、Ｒ１に置換されていてもよく、化合物１７ａを提供する。１つの実施形態では、化合物１６ａのＮ原子は、適切に置換されたアルデヒドまたはハロゲン化アルキルを用いて置換されたＲ１であり、化合物１７ａを提供する。１つの実施形態では、化合物１６ａのＮ原子は、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を用いて置換されるＲ１であってもよい。化合物１７ａはＮ原子でＲ４にさらに置換してもよく、式（Ｉ）を提供する。１つの実施形態では、さらなる置換はアルキル化である。１つの実施形態では、さらなる置換はＲ４Ｘ（ヨウ素、塩素、または臭素、トリフレート、またはベシル酸等のＸはハロゲンである）等のハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルを用いて行われる。さらなる実施形態では、さらなる置換は１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩を用いて行われる。
【００９０】
スキーム６
【化３５】
2014505739.tif 000162
同様の様式で式（Ｉ−Ｐ）の化合物はＲ１〜Ｒ４、ｐ、ｑ、およびＸを本明細書に定義し、スキーム６に記載の変換に従って調製することができる。最初のステップはピペリジン−２−メタノール（１２）のＮ原子を保護し、保護された（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−メタノール（１３）を形成することを含む。１つの実施形態では、ピペリジン−２−メタノールのＮ原子は、置換されていてもよいベンジル基を用いて保護される。もう１つ別の実施形態では、ピペリジン−２−メタノールＮ原子はベンジル基で保護される。さらなる実施形態では、ピペリジン−２−メタノールのＮ原子は臭化ベンジル等のハロゲン化ベンジルを用いて保護される。（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−メタノールはその後、当該技術分野に公知の試薬および手技を用いて１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピペリジン（１４）に変えられる。１つの実施形態では、（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−メタノールは塩化チオニルを用いて塩素化される。化合物１４はその後、アミノインダンとカップリングし、化合物１５ｂを形成する。１つの実施形態では、化合物１４はアミノインダン７ａとカップリングし、化合物１５ｂを提供する。化合物１５ｂのＮ原子はその後、当該技術分野に公知の試薬および手技を用いて保護される。１つの実施形態では、Ｎ原子はＰｄ−Ｃ等の触媒の存在下でギ酸アンモニウムを用いて保護される。望ましくは、保護は高温で行われ、化合物１６ｂを提供する。化合物１６ｂのＮ原子はその後、当業者に公知の試薬および手技を用いてＲ１に置換してもよく、化合物１７ｂを提供する。１つの実施形態では、化合物１６ｂのＮ原子は、適切に置換されたアルデヒドを用いてＲ１に置換され、化合物１７ｂを提供する。１つの実施形態では、化合物１６ｂのＮ原子はホルムアルデヒドを用いてＲ１に置換してもよい。化合物１７ｂはＮ原子でＲ４に置換されていてもよく、式（Ｉ−Ｐ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、さらなる置換はアルキル化である。もう１つ別の実施形態では、さらなる置換はＲ４Ｘ（Ｘはヨウ素、塩素、または臭素である）等のハロゲン化アルキルを用いて行われる。さらなる実施形態では、さらなる置換は１−ヨードプロパンを用いて行われる。
【００９１】
スキーム７
【化３６】
2014505739.tif 000163
スキーム７は、式（Ｉ−Ｒ）の化合物が化合物９ｄ、すなわち式（Ｉ）の化合物から形成される実施形態を説明し、Ｒ３はＦであるとき、ｐは１であり、並びにＲ１およびＲ４は同じであり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎ、ｐ、およびＸは本明細書に定義される。このスキームでは化合物９ｄはＮ原子でＲ１またはＲ４に置換される。１つの実施形態では、少なくとも２当量のＲ１ＸまたはＲ４Ｘ（Ｘはヨウ素、塩素、臭素、トリフレート、またはベシル酸等の脱離基である）は化合物９ｄと反応する。もう１つ別の実施形態では、少なくとも２当量のハロゲン化アルキルは化合物９ｄと反応する。さらなる実施形態では、少なくとも２当量のヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、またはトリフレートプロピルは化合物９ｄと反応する。
【００９２】
スキーム８
【化３７】
2014505739.tif 000164
スキーム８は化合物９ｅから式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製を要約し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｐ、およびＸは本明細書で定義される。当該スキームでは、化合物９ｅはＮ原子でＲ１またはＲ４に置換される。１つの実施形態では、少なくとも２当量のＲ１ＸまたはＲ４Ｘ（Ｘはヨウ素、塩素、または臭素等の脱離基である）は化合物９ｅと反応する。もう１つ別の実施形態では、少なくとも２当量のハロゲン化アルキルは化合物９ｅと反応する。さらなる実施形態では、少なくとも２当量のヨウ化メチル、ヨウ化エチル、またはヨウ化プロピルは化合物９ｅと反応する。
【００９３】
スキーム９
【化３８】
2014505739.tif 000165
スキーム９は試薬１８ａを用いて式（Ｉ）の化合物の代替経路を提供し、Ｒ１およびＲ４は同じであっても違っていてもよく、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には、化合物７ａは化合物１８ａと反応し、化合物１７ａを提供する。１つの実施形態では、化合物７ａと１８ａとの間の反応はソーダアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、またはブチルリチウムの存在下で行われる。その後、Ｎ原子はＲ４に置換され式（Ｉ）を提供する。１つの実施形態では、Ｒ４の置換はＮ原子のアルキル化である。１つの実施形態では、Ｒ４Ｘ（Ｘはヨウ素、塩素、または臭素等の脱離基である）を用いてＲ４に置換される。さらなる実施形態では、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、またはヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキルを用いて、Ｒ４に置換される。このようにして式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９４】
スキーム１０
【化３９】
2014505739.tif 000166
スキーム１０は試薬１８ｂを用いて式（Ｉ−Ｔ）の化合物の代替経路を提供し、Ｒ１およびＲ４は同じであっても違っていてもよく、Ｒ１〜Ｒ４、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には化合物７ａは化合物１８ｂと反応し、化合物１７ｃを提供する。１つの実施形態では、化合物７ａと１８ｂとの間の反応はソーダアミドの存在下で行われる。その後、Ｎ原子はＲ４に置換され式（Ｉ−Ｔ）の化合物を提供してもよい。１つの実施形態では、Ｒ４に置換することはＮ原子のアルキル化である。もう１つ別の実施形態では、Ｒ４Ｘ（Ｘはヨウ素、塩素、または臭素等の脱離基である）を用いてＲ４に置換される。さらなる実施形態では、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、またはヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキルを用いて、Ｒ４に置換される。このようにして式（Ｉ−Ｔ）の化合物が提供される。
【００９５】
スキーム１１
【化４０】
2014505739.tif 000167
スキーム１１は試薬２０ａを用いて式（Ｉ−Ｕ）の化合物の調製を提供し、Ｒ１は同じであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ、ｐ、およびｑは本明細書で定義される。具体的には化合物２０ａは酸の存在下で還元され、化合物２１ａを形成する。１つの実施形態では、この還元は、触媒の存在下で水素ガス等の標準的な試薬および条件を用いて行われる。１つの実施形態では、触媒はＰｔＯ２である。化合物２０ａはその後、適切な保護基を用いて保護され、化合物２２ａを提供する。１つの実施形態では、保護基はベンジル基である。もう１つ別の実施形態では、化合物２２ａは臭化ベンジル、またはｐ−メトキシベンジルブロミド等のハロゲン化ベンジルを用いて調製される。化合物２２ａはその後、酸化され対応するアルデヒド２３ａを形成する。この酸化は当業者に公知の試薬および条件を用いて行われる。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびトリエチルアミンを用いて行われる。化合物２３ａはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ａを提供する。当該反応はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で典型的に行われる。アミノインダンの窒素原子はその後、Ｒ３置換フェニル基に置換される。１つの実施形態では、置換はブロモベンゼンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、カリウム、ナトリウムまたはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、２−ジシクロヘキシルホスフィンｏ−２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）等のリン酸化剤、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で置換は行われる。化合物２５ａのベンジル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去される。１つの実施形態では、化合物２５ａはＰｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２等のギ酸アンモニウムおよびパラジウム触媒を用いて、化合物２６ａに変えられる。化合物２６ａはその後アルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４に置換され、化合物（Ｉ−Ｕ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル化剤はなかでも、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩である。
【００９６】
スキーム１２
【化４１】
2014505739.tif 000168
スキーム１２はピリジン−２−プロパンアルデヒドオール（２０）から始まる化合物（Ｉ−ＵＵ）の合成を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｐ、およびｑは本明細書で定義される。具体的には化合物２０はＰｔＯ２および塩酸の存在下で水素ガスを用いて還元され、３−シクロヘキシル−プロパンアルデヒド−１−オール塩酸塩（２１）を提供する。化合物２１はその後、臭化ベンジルを用いてベンジル基で保護され、３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−プロパンアルデヒド−１−オール（２２）を提供する。化合物２２は酸化され、塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて、対応する３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（２３）を形成する。化合物２３はその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ｂを提供し、反応はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド存在下で行われる。アミノインダン部分の窒素原子はその後、ブロモベンゼン、カリウムｔ−ブトキシド、ＤａｖｅＰｈｏｓ、およびＰｄ２（ｄｂａ）３を用いて、フェニル基に置換され、化合物２５ｂを提供する。化合物２５ａのベンジル基はギ酸アンモニウム等の標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物２６ａを提供する。化合物２６ａアルキル化され、化合物（Ｉ−ＵＵ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤は、特に、ハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、または１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩等のベシル酸アルキルである。
【００９７】
スキーム１３
【化４２】
2014505739.tif 000169
スキーム１３は式（Ｉ−Ｖ）の化合物の調製を記述し、Ｒ１およびＲ４は同じであり、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｐ、およびｑは本明細書で定義される。当該スキームでは、Ｂｏｃ保護された酸１ａは酸部分のメチル化によって、対応するエステル２ａに変えられる。１つの実施形態では、化合物１ａはメチル化剤と反応し、化合物２ａを提供する。もう１つ別の実施形態では、化合物１ａは、特に、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、またはメチルベシル酸塩と反応する。エステル２ａはその後、ベンジルアミン４ａに変えられる。１つの実施形態では、変換は、臭化ベンジルに続いてトリフルオロ酢酸塩を用いて行われる。化合物４ａはその後、対応するアルコール５ａに還元される。１つの実施形態では、還元はＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬＡＨを用いて行われる。アルコール５ａはその後、酸化剤を用いて、対応するアルデヒド２３ａに変えられる。１つの実施形態では、酸化剤は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンである。化合物２３ａはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ｃを提供する。１つの実施形態では、化合物２３ａはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、アミノインダン７ｂとカップリングする。化合物２４ｃのＮ原子はその後、置換されていてもよいフェニル基に置換され、化合物８ｃを提供する。１つの実施形態では、化合物８ｃのＮ原子はブロモベンゼンに置換される。化合物８ｃのベンジル基はその後、水素化によって除去され、化合物９ｆを提供する。１つの実施形態では、水素化はギ酸アンモニウム、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ、またはＰｄ（ＯＨ）２を用いて行われる。化合物９ｆの複素環のＮ原子はその後置換され、化合物（Ｉ−Ｖ）を提供する。１つの実施形態では、置換はアルキル化剤を用いて行われる。さらなる実施形態では、置換はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルを用いて行われる。さらなる実施形態では、置換はなかでも、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩を用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換は少なくとも２当量のアルキル化剤を用いて行われる。
【００９８】
スキーム１４
【化４３】
2014505739.tif 000170
スキーム１４は式（Ｉ−ＶＶ）の化合物の合成を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、ｐ、およびｑは本明細書で定義される。当該スキームでは、Ｂｏｃ−ピロリジン−２−カルボン酸（１ｃ）は、なかでもヨウ化メチル、トリフレートメチル、またはメチルベシル酸塩を用いて、酸部分をメチル化することによって、ピロリジン−１、２−ジカルボンサン１−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル２−メチルエステル（２ｄ）に変えられる。エステル２ｄはその後、臭化ベンジルに続いてトリフルオロ酢酸塩を用いて、１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４ｃ）に変えられる。化合物４ｃはその後、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬＡＨを用いて、対応する（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（５ｃ）に還元される。アルコール５ｃはその後、酸化剤を用いて、対応する１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボアルデヒド（２３ｂ）に変えられる。１つの実施形態では、酸化剤は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンである。化合物２３ｂはその後、置換されたアミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ｄを提供する。１つの実施形態では、化合物２３ｂはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でアミノインダン７ｂとカップリングする。化合物２４ｄのＮ原子はその後、フェニル基と置換され、化合物８ｄを提供する。１つの実施形態では、化合物２４ｄのＮ原子の置換はブロモベンゼンを用いて成される。化合物８ｄのベンジル基はその後、水素化によって除去され、化合物９ｇを提供する。１つの実施形態では、水素化はギ酸アンモニウム、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ、またはＰｄ（ＯＨ）２を用いて行われる。化合物９ｇの複素環のＮ原子はその後、ハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルを用いて、アルキル化され、式（Ｉ−ＶＶ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、置換はなかでも、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩を用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換は少なくとも２当量のアルキル化剤を用いて行われる。
【００９９】
スキーム１５
【化４４】
2014505739.tif 000171
もう１つ別の態様では、式（Ｉ−Ｗ）の化合物が調製され、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍ、ｑ、およびｐは本明細書で定義される。当該スキームでは酸１ａはスキーム１に記載されるように、対応するエステル２ｂに変えられる。エステル２ｂはその後、適した還元剤を用いて対応するアルコール３７ａに還元される。１つの実施形態では、還元剤は水素化アルミニウムリチウムまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ等の水素化物の剤である。アルコール３７ａはその後酸化され、ホルムアルデヒド３８ａを形成する。この酸化は当業者に公知の試薬および条件を用いて行ってもよい。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて行われる。化合物３８ａはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物３９ａを提供する。当該反応はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の効果が緩やかな還元剤の存在下で行われてもよい。化合物３９ａの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基に置換され、化合物４０ａを提供する。１つの実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいフェニル基に置換さる。もう１つ別の実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいヘテロアリールに置換される。さらなる実施形態では、置換はブロモベンゼンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換はカリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、ＤａｖｅＰｈｏｓ等のリン酸化剤、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で行われる。化合物４０ａのｔ−ブトキシカルボニル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去される。１つの実施形態では、化合物４０ａはジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩等の酸性媒質を用いて化合物４１ａに変えられる。化合物４１ａはその後、アルキル化剤を用いてＲ１／Ｒ４（Ｒ１およびＲ４は同じ）に置換され、スキーム１に記述されるように化合物（Ｉ−Ｗ）を提供する。
【０１００】
スキーム１６
【化４５】
2014505739.tif 000172
スキーム１６は式（Ｉ−ＷＷ）の化合物の調製を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。当該スキームでは、ピロリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（１ｃ）は対応する２−メトキシカルボニルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（２ｅ）に変えられる。１つの実施形態では、２−メトキシカルボニルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルはクロロギ酸イソブチル、ジアゾメタン、および安息香酸銀を用いて形成される。２−メトキシカルボニルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（２ｅ）はその後、還元剤を用いて、２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（３７）に還元される。１つの実施形態では、還元剤は水素化アルミニウムリチウム等の水素化物の剤である。化合物３７はその後酸化され、２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（３８）を形成する。この酸化は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて行われる。化合物３８はその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物３９ｂを提供する。当該反応はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われてもよい。化合物３９ｂの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基に置換され、化合物４０ｂを提供する。１つの実施形態では、置換はカリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、ＤａｖｅＰｈｏｓ等のリン酸化剤、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で、ブロモベンゼンを任意に用いて行われる。化合物４０ｂのｔ−ブトキシカルボニル基はその後、ジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩を用いて除去され、化合物４１ｂを提供する。化合物４１ｂはその後、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４に置換され、化合物（Ｉ−ＷＷ）を提供する。
【０１０１】
スキーム１７
【化４６】
2014505739.tif 000173
スキーム１７は式（Ｉ−Ｗ）の化合物を調製する第二の経路を提供し、Ｒ１およびＲ４は同じであり、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には、化合物１２ｂの窒素原子は保護され、化合物３７ａを提供する。１つの実施形態では、窒素原子はｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基に保護される。化合物３７ａはその後酸化され、対応するアルデヒド３８ａを形成する。この酸化は当業者に公知の試薬および条件を用いて行われる。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて行われる。化合物３８ａはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物３９ａを提供する。当該反応は典型的にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の効果が緩やかな還元剤の存在下で行われてもよい。化合物３９ａの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基に置換され、化合物４０ａを提供する。１つの実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいフェニル基に置換される。もう１つ別の実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいヘテロアリールに置換される。さらなる実施形態では、置換はブロモベンゼンまたは２−ブロモ−ピリジン、３−ブロモ−ピリジン、または４−ブロモ−ピリジン等のブロモピリジンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換はカリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、Ｐ（ｉ−ＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ等のホスフィン触媒、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で行われる。化合物４０ａの保護基すなわちｔ−ブトキシカルボニル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物４１ａを提供する。１つの実施形態では、脱保護はジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩等の酸性媒質を用いて行われる。化合物２６ａはアルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４（Ｒ１およびＲ４は同じ）に置換され、化合物（Ｉ−Ｗ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル化剤はなかでも、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩である。
【０１０２】
スキーム１８
【化４７】
2014505739.tif 000174
スキーム１８は式（Ｉ−ＷＷＷ）の化合物の調製を提供し、Ｒ１およびＲ４は同じであり、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的にはピペリジン−２−エタノール（１２ｃ）の窒素原子はｔ−ブトキシカルボニル基に保護され、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（３７ｂ）を提供する。化合物３７ｂはその後酸化され、２−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル（３８ｂ）を形成する。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて行われる。化合物３８ｂはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物３９ｃを提供する。反応は、通常、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われる。化合物３９ｃの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基に置換され、化合物４０ｃを提供する。１つの実施形態では、置換は、置換されていてもよいフェニルを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換は、置換されていてもよいヘテロアリールを用いて行われる。さらなる実施形態では、置換はブロモベンゼンまたは２−ブロモ−ピリジン、３−ブロモ−ピリジン、または４−ブロモ−ピリジン等のブロモピリジンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、カリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、Ｐ（ｉ−ＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ等のホスフィン触媒、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で行われる。化合物４０ｃの保護基すなわちｔ−ブトキシカルボニル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物４１ｃを提供する。１つの実施形態では、脱保護はジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩等の酸性媒質を用いて行われる。化合物４１ｃはアルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４（Ｒ１およびＲ４は同じ）に置換され、化合物（Ｉ−ＷＷＷ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル化剤は、特に、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩である。
【０１０３】
スキーム１９
【化４８】
2014505739.tif 000175
スキーム１９は、化合物３９ａによって、化合物（Ｉ−Ｗ）を調製する第３の経路を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書に定義し、化合物３９ａは本明細書のに記述されているように調製されてもよい。化合物３９ａの窒素原子はＡ−（Ｒ３）ｑに置換され化合物４０ａを提供する。１つの実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいフェニルに置換される。もう１つ別の実施形態では、化合物３９ａは置換されていてもよいヘテロアリールに置換される。さらなる実施形態では、置換はブロモベンゼン、ブロモピリジン、またはブロモピリミジンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換はカリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド、Ｐ（ｉ−ＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ等のホスフィン触媒、またはベルカーデ超強塩基等の強塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で行われる。保護基、いわゆる化合物４０ａのｔ−ブトキシカルボニル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物４１ａを提供する。１つの実施形態では、脱保護はジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩等の酸性媒質を用いて行われる。化合物４１ａはアルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４（Ｒ１およびＲ４は同じ）に置換され、化合物（Ｉ−Ｗ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル化剤はそのなかでも、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩である。
【０１０４】
スキーム２０
【化４９】
2014505739.tif 000176
スキーム２０は、化合物３９ｃによって、化合物（Ｉ−ＷＷＷ）を調製するもう１つ別の方法を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書に定義し、化合物３９ｃの窒素原子はＡ−（Ｒ３）ｑに置換され、化合物４０ｃを提供する。１つの実施形態では、置換はブロモベンゼン、ブロモピリジン、またはブロモピリミジンを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換はナトリウムｔ−ブトキシド、Ｐ（ｉ−ＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ、およびＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下で行われる。化合物４０ｃの保護基、すなわちｔ−ブトキシカルボニル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物４８ａを提供する。１つの実施形態では、脱保護はジオキサン−ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸塩を用いて行われる。化合物４８ａはその後、アルキル化剤を用いて、Ｒ１／Ｒ４（Ｒ１およびＲ４は同じ）に置換され、化合物（Ｉ−ＷＷＷ）を提供する。１つの実施形態では、アルキル化剤はそのなかでも１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩等のハロゲン化アルキルである。
【０１０５】
スキーム２１
【化５０】
2014505739.tif 000177
スキーム２１は化合物（Ｉ−ＷＷＷ）のさらなる調製を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には、化合物１２ｂの窒素原子は保護され、化合物５ａを提供する。１つの実施形態では、窒素原子は臭化ベンジル等の試薬を用いて、ベンジル基等の保護基で保護される。化合物５ａはその後酸化され、対応するアルデヒド２３ｃを形成する。この酸化は当業者に公知の試薬および条件を用いて行われる。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル／ＤＭＳＯ等の酸化剤、およびトリエチルアミン等の強塩基を用いて行われる。化合物２３ｃはアミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ｆを提供する。当該反応は典型的にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の効果が緩やかな還元剤の存在下で行われる。化合物２４ｆの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基に置換され、化合物８ｅを提供する。１つの実施形態では、化合物２４ｆは置換されていてもよいフェニルに置換される。もう１つ別の実施形態では、化合物２４ｆは置換されていてもよいヘテロアリールに置換される。さらなる実施形態では、置換はブロモ‐アリールまたはブロモ‐複素環基を用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、置換はブロモベンゼン、ブロモピリジン、またはブロモチオアゾールを用いて行われる。もう１つ別の実施形態では、カリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド等の試薬、ベルカーデ超強塩基等の塩基、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬等の触媒試薬の存在下で行われる。化合物８ｅの保護基、すなわちベンジル基はその後、標準的な脱保護試薬を用いて除去され、化合物４１ａを提供する。１つの実施形態では、脱保護はクロロギ酸イソブチルを用いて行われる。化合物４１ａはその後、Ｒ１に置換され、化合物６１ｃを提供する。１つの実施形態では、Ｒ１の置換はアルキル化である。もう１つ別の実施形態では、アルキル化はプロパンアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルムアルデヒド糖のアルデヒドを用いて行われる。化合物６１ｃはその後、アルキル化剤を用いて、Ｒ４に置換される。１つの実施形態では、アルキル化剤はハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル化剤は、特に、１−ヨードプロパン、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、トリフレートメチル、トリフレートエチル、トリフレートプロピル、またはメチルベシル酸塩である。
【０１０６】
スキーム２２
【化５１】
2014505739.tif 000178
スキーム２２は化合物（Ｉ−ＷＷＷ）のもう１つ別の調製を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には、ピペルジン−２−エタノール（１２ｃ）の窒素原子は保護され、２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）エタノール（５）を提供する。１つの実施形態では、窒素原子は臭化ベンジルを用いて、ベンジル基で保護される。２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）エタノールはその後酸化され、（１−ベンジルピペリジン−２−イル）アセトアルデヒド（２３ｃ）を形成する。１つの実施形態では、酸化は塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンを用いて行われる。（１−ベンジルピペリジン−２−イル）アセトアルデヒドはその後、アミノインダン７ｂとカップリングし、化合物２４ｅを提供する。１つの実施形態では、反応はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われる。化合物２４ｅの窒素原子はその後、Ａ−（Ｒ３）ｑ基で置換され、化合物８ｆを提供する。１つの実施形態では、置換はブロモベンゼン、ブロモピリジン、またはブロモチオアゾール、カリウム、ナトリウム、またはリチウムｔ−ブトキシド等のｔ−ブトキシド等の触媒試薬、ベルカーデ超強塩基等の塩基、およびＰｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム試薬を用いて行われる。化合物８ｆの保護基、すなわちベンジル基はその後、イソブチルベンジルクロルギ酸を用いて除去される。化合物４１ｃはその後、Ｒ１に置換され、化合物６１ｄを提供する。１つの実施形態では、Ｒ１の置換はプロピオンアルデヒド、アセトアルデヒド、またはホルムアルデヒド等のアルデヒドを用いて行われる。化合物６１ｄはその後、ハロゲン化アルキル、トリフレートアルキル、またはベシル酸アルキル等のアルキル化剤を用いて、Ｒ４に置換され、化合物（Ｉ−ＷＷＷ）を提供する。
【０１０７】
スキーム２３
【化５２】
2014505739.tif 000179
スキーム２３は化合物、すなわち化合物（Ｉ−Ｙ）の合成を提供し、Ｒ１およびＲ４は結合され、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｙ、およびＸは本明細書で定義される。具体的には、化合物４１ａの窒素原子は置換されていてもよい−ＣＨ２ＹＣＨ２−基に置換され、式（Ｉ−Ｙ）の化合物を形成してもよい。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は結合され、Ｙが炭素原子である炭素環を形成する。もう１つ別の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は結合され、複素環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ４は結合され、環状エーテルを形成する。さらなる実施形態では、窒素原子の置換は１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−エタン等の１−ハロ−２−（２−クロロ−アルコキシ）−アルカンを用いて行われる。
【０１０８】
スキーム２４
【化５３】
2014505739.tif 000180
スキーム２４は化合物、すなわち化合物（Ｉ−ＹＹ）の合成を提供し、Ｒ１およびＲ４は結合され複素環を形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書で定義される。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は結合され、環状エーテルを形成する。さらなる実施形態では、窒素原子のアルキル化は１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−エタン等の１−ハロ−２−（２−クロロ−アルコキシ）−アルカンを用いて行われる。
【０１０９】
スキーム２５
【化５４】
2014505739.tif 000181
スキーム２５は式（Ｉ）の調製を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書に定義される。この化合物は、最初にアミノ化するケトン７０ａによって調製され、化合物７ｃを提供する。１つの実施形態では、ケトン７０ａは第一級アミンを用いてアミノ化される。もう１つ別の実施形態では、ケトン７０ａはＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑを用いてアミノ化される。この変換はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ等の効果が緩やかな還元剤の存在下で行われる。化合物７ｃはその後アミン５８ａとカップリングし、化合物８ｆを提供する。アミン５８ａの脱離基は当業者によって選択されてもよい。１つの実施形態では、脱離基はハロゲン、メシル酸塩、トシル化物、またはトリフレートである。もう１つ別の実施形態では、化合物７ｃと５８ａのカップリングは、上述のようにアルコキシドを用いて行われる。化合物８ｆはその後、当該技術分野に公知の手技および試薬を用いて、ベンジル基を除去することによって脱保護して化合物９ｈを与える。１つの実施形態では、脱保護は水素化によって行われる。もう１つ別の実施形態では、水素化はギ酸アンモニウム、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ、またはＰｄ（ＯＨ）２を用いて行われる。窒素環原子はその後、上述例えばスキーム１〜２４に関する記述の試薬および条件を用いて、連続的にＲ１、その後Ｒ４に置換され、化合物６１ａおよび（Ｉ）をそれぞれ提供する。
【０１１０】
スキーム２６
【化５５】
2014505739.tif 000182
スキーム２６は式（Ｉ−ＷＷＷＷ）の化合物の調製を提供し、Ｒ１〜Ｒ４、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書に定義される。この化合物はケトン７０ａをアミノ化され、化合物７ｄを提供する。１つの実施形態では、ケトン７０ａはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ等の効果が緩やかな還元剤の存在下でアミン７１ａを用いてアミノ化される。化合物７ｄはその後、アルコキシドの存在下でアミン５８とカップリングし、化合物８ｅを提供する。化合物８ｅはその後、水素化によって脱保護され、化合物９ｉを提供する。化合物９ｉの窒素環原子はその後、上述の試薬および条件を用いて、連続的にＲ１、その後Ｒ４に置換され、化合物６１ｂおよび（Ｉ−ＷＷＷＷ）をそれぞれ提供する。
【０１１１】
スキーム２７
【化５６】
2014505739.tif 000183
スキーム２７は、化合物４０ａを経由して、化合物（Ｉ−Ｚ）の代替経路を提供し、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、およびＸは本明細書に定義される。化合物３７ａはTetrahedran、2007、63:3000-3005（参照により組み込まれる）に検討されるように、調製してもよく、その後酸化され、化合物３８ａを形成する。酸化は次亜塩素酸ナトリウムおよび２、２、６、６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）触媒等の酸化剤を用いて行われてもよい。化合物４０ａはその後、化合物３８ａに化合物７ｃおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨの溶液に加えることによって、調製される。発明者は、この順番の添加が鏡像体過剰率（ｅｅ）の高い化合物４０ａを生成することができることを見出した。化合物４０ａはその後、標準的な還元剤を用いて、ＢＯＣ基を還元することによって脱保護され、ジアミン４１ｃを形成する。１つの実施形態では、ＢＯＣ基は水素化アルミニウムリチウムを用いて、メチル基に還元される。化合物４１ｃの窒素原子はその後、その他のＲ１／Ｒ４置換について上に検討されるようにＲ１に置換され、式（Ｉ−Ｚ）の化合物を提供する。１つの実施形態では、アルキル化は、ジクロロエタンまたはメチルｔ−ブチルベンジルエーテル等の溶媒中のメチル臭化物またはヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルを用いて行われる。当該経路は化合物（Ｉ−Ｚ）の（Ｓ）−鏡像異性体を調製するために用いられてもよい。
【０１１２】
１つの実施形態では、Ａはフェニルである式（Ｉ）を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化５７】
2014505739.tif 000184
を２ａに変換し、
【化５８】
2014505739.tif 000185
（ｉｉ）化合物２ａを４ａに変換し、
【化５９】
2014505739.tif 000186
（ｉｉｉ）化合物４ａを５ａに還元し、
【化６０】
2014505739.tif 000187
（ｉｖ）化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化６１】
2014505739.tif 000188
（ｖ）化合物６ａを７ａとカップリングし、８ａを形成し、
【化６２】
2014505739.tif 000189
【化６３】
2014505739.tif 000190
（ｖｉ）水素化によって化合物８ａのベンジル基を除去し、９ａを形成し、
【化６４】
2014505739.tif 000191
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換し、１１ａを形成し、および
【化６５】
2014505739.tif 000192
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをにＲ４置換する。
【０１１３】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、Ａはフェニルであり、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化６６】
2014505739.tif 000193
を２ａに変換し、
【化６７】
2014505739.tif 000194
（ｉｉ）化合物２ａを４ａに変換し
【化６８】
2014505739.tif 000195
（ｉｉｉ）化合物４ａを５ａに還元し、
【化６９】
2014505739.tif 000196
（ｉｖ）化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化７０】
2014505739.tif 000197
（ｖ）化合物６ａを７ａとカップリングし、８ａを形成し、
【化７１】
2014505739.tif 000198
【化７２】
2014505739.tif 000199
（ｖｉ）化合物８ａのベンジル基を水素化によって除去し、９ａを形成し、
【化７３】
2014505739.tif 000200
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換し、式１１ａを形成し、
【化７４】
2014505739.tif 000201
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをＲ４に置換する。
【０１１４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、Ａはフェニルであり、方法は９ｃをＲ１置換およびＲ４置換することを含む。
【化７５】
2014505739.tif 000202
１つの態様では、化合物９ｃは
【化７６】
2014505739.tif 000203
である。
【０１１５】
もう１つ別の実施形態では、Ａはフェニルである本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉ）を含む。
（ｉ）
【化７７】
2014505739.tif 000204
の窒素原子を保護し、１３ａを形成し、
【化７８】
2014505739.tif 000205
（ｉｉ）化合物１３ａを塩素化し、１４ａを形成し、
【化７９】
2014505739.tif 000206
（ｉｉｉ）化合物１４ａを７ａとカップリングし、１５ａを形成し、
【化８０】
2014505739.tif 000207
【化８１】
2014505739.tif 000208
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護し、１６ａを形成し、
【化８２】
2014505739.tif 000209
（ｖ）化合物１６ａをＲ１に置換し、１７ａを形成し、および
【化８３】
2014505739.tif 000210
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換する。
【０１１６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、Ａはフェニルであり、（ｉ）〜（ｖｉ）を含む。
（ｉ）ピペリジン‐２−メタノールの窒素原子を保護し、１３ａを形成し、
【化８４】
2014505739.tif 000211
（ｉｉ）化合物１３ａを塩素化し、１４ａを形成し、
【化８５】
2014505739.tif 000212
（ｉｉｉ）化合物１４ａを７ａとカップリングし、１５ａを形成し、
【化８６】
2014505739.tif 000213
【化８７】
2014505739.tif 000214
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護し、１６ａを形成し、
【化８８】
2014505739.tif 000215
（ｖ）化合物１６ａをＲ１置換し、１７ａを形成し、および
【化８９】
2014505739.tif 000216
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換する。
【０１１７】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、Ａはフェニルであり、Ｒ３は２−Ｆであり、ｍは２であり、およびｑは１であり、式９ｄをＲ１置換およびＲ４置換することを含む。
【化９０】
2014505739.tif 000217
１つの態様では、化合物９ｄは
【化９１】
2014505739.tif 000218
である。
【０１１８】
さらなる実施形態では、Ａはフェニルである本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化９２】
2014505739.tif 000219
および
【化９３】
2014505739.tif 000220
をカップリングし、１７ａを形成し、
【化９４】
2014505739.tif 000221
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換する。
【０１１９】
もう１つ別の実施形態では、Ａはフェニルである本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化９５】
2014505739.tif 000222
および
【化９６】
2014505739.tif 000223
をカップリングし、１７ａを形成し、
【化９７】
2014505739.tif 000224
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換する。
【０１２０】
さらなる実施形態では、ｍは３である本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖ）を含む。
（ｉ）酸を用いて
【化９８】
2014505739.tif 000225
を還元し、２１ａを形成し、
【化９９】
2014505739.tif 000226
（ｉｉ）化合物２１ａをベンジル基で保護し、２２ａを提供し、
【化１００】
2014505739.tif 000227
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化し、２３ａを提供し、
【化１０１】
2014505739.tif 000228
（ｉｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ａを提供し、
【化１０２】
2014505739.tif 000229
【化１０３】
2014505739.tif 000230
（ｖ）化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基と置換し、２５ａを形成し、
【化１０４】
2014505739.tif 000231
（ｖｉ）化合物２５ａを脱保護し、２６ａを提供し、および
【化１０５】
2014505739.tif 000232
（ｖ）化合物２６ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２１】
さらなる実施形態では、ｍは３である本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖ）を含む。
（ｉ）酸を用いて
【化１０６】
2014505739.tif 000233
を還元し、２１ａを形成し、
【化１０７】
2014505739.tif 000234
（ｉｉ）化合物２１ａをベンジル基と脱保護し、２２ａを提供し、
【化１０８】
2014505739.tif 000235
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化し、２３ａを提供し、
【化１０９】
2014505739.tif 000236
（ｉｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ａを提供し、
【化１１０】
2014505739.tif 000237
【化１１１】
2014505739.tif 000238
（ｖ）化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換し、２５ａを形成し、
【化１１２】
2014505739.tif 000239
（ｖｉ）化合物２５ａを脱保護し、２６ａを提供し、および
【化１１３】
2014505739.tif 000240
（ｖ）化合物２６ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２２】
もう１つ別の実施形態では、Ａはフェニルである本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化１１４】
2014505739.tif 000241
を２ａに変換し、
【化１１５】
2014505739.tif 000242
（ｉｉ）化合物２ａを４ａに変換し、
【化１１６】
2014505739.tif 000243
（ｉｉｉ）化合物４ａを５ａに還元し、
【化１１７】
2014505739.tif 000244
（ｉｖ）化合物５ａを酸化し、２３ａを提供し、
【化１１８】
2014505739.tif 000245
（ｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ｃを提供し、
【化１１９】
2014505739.tif 000246
【化１２０】
2014505739.tif 000247
（ｖ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換し、８ｃを提供し、
【化１２１】
2014505739.tif 000248
（ｖｉ）化合物８ｃを脱保護し、９ｆを形成し、および
【化１２２】
2014505739.tif 000249
（ｖｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２３】
もう１つ別の実施形態では、Ａはフェニルである本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化１２３】
2014505739.tif 000250
を式２ｃに変換し、
【化１２４】
2014505739.tif 000251
（ｉｉ）化合物２ｃを４ｃに変換し、
【化１２５】
2014505739.tif 000252
（ｉｉｉ）化合物４ｃを５ｃに還元し、
【化１２６】
2014505739.tif 000253
（ｉｖ）化合物５ｃを酸化し、２３ａを提供し、
【化１２７】
2014505739.tif 000254
（ｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ｃを提供し、
【化１２８】
2014505739.tif 000255
【化１２９】
2014505739.tif 000256
（ｖ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換し、８ｃを提供し、
【化１３０】
2014505739.tif 000257
（ｖｉ）化合物８ｃを脱保護し、９ｆを形成し、
【化１３１】
2014505739.tif 000258
（ｖｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化１３２】
2014505739.tif 000259
を２ｂに変換し、
【化１３３】
2014505739.tif 000260
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化１３４】
2014505739.tif 000261
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化１３５】
2014505739.tif 000262
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂとカップリングし、３９ａを提供し、
【化１３６】
2014505739.tif 000263
【化１３７】
2014505739.tif 000264
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基とカップリングし、４０ａを形成し、
【化１３８】
2014505739.tif 000265
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護し、４１ａを形成し、および
【化１３９】
2014505739.tif 000266
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化１４０】
2014505739.tif 000267
を２ｂに変換し、
【化１４１】
2014505739.tif 000268
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化１４２】
2014505739.tif 000269
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化１４３】
2014505739.tif 000270
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂとカップリングし、３９ａを提供し、
【化１４４】
2014505739.tif 000271
【化１４５】
2014505739.tif 000272
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基とカップリングし、４０ａを形成し、
【化１４６】
2014505739.tif 000273
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護し、４１ａを形成し、および
【化１４７】
2014505739.tif 000274
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２６】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉ）を含む。
（ｉ）ＢＯＣで
【化１４８】
2014505739.tif 000275
を保護し、３７ａを形成し、
【化１４９】
2014505739.tif 000276
（ｉｉ）化合物３７ａを酸化し、３８ａを形成し、
【化１５０】
2014505739.tif 000277
（ｉｉｉ）化合物３８ａを７ｂとカップリングし、３９ａを形成し、
【化１５１】
2014505739.tif 000278
【化１５２】
2014505739.tif 000279
（ｉｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、４０ａを形成し、
【化１５３】
2014505739.tif 000280
（ｖ）化合物４０ａを脱保護し、４１ａを形成し、および
【化１５４】
2014505739.tif 000281
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２７】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、ｎは２であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む。
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、４０ａを形成し、
【化１５５】
2014505739.tif 000282
【化１５６】
2014505739.tif 000283
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護し、４１ａを形成し、および
【化１５７】
2014505739.tif 000284
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２８】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、ｎは２であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む。
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、４０ａを形成し、
【化１５８】
2014505739.tif 000285
【化１５９】
2014505739.tif 000286
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護し、４１ａを形成し、および
【化１６０】
2014505739.tif 000287
（ｉｉｉ））化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１２９】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）１２ｂを脱保護し、５ａを形成し、
【化１６１】
2014505739.tif 000288
【化１６２】
2014505739.tif 000289
（ｉｉ）化合物５ａを酸化し、２３ｃを形成し、
【化１６３】
2014505739.tif 000290
（ｉｉｉ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ｆを形成し、
【化１６４】
2014505739.tif 000291
【化１６５】
2014505739.tif 000292
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、８ｅを形成し、
【化１６６】
2014505739.tif 000293
（ｖ）化合物８ｅを脱保護し、４１ａを形成し、
【化１６７】
2014505739.tif 000294
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換し、６１ｃを形成し、および
【化１６８】
2014505739.tif 000295
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換する。
【０１３０】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、ｎは２であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む。
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、４０ａを形成し、
【化１６９】
2014505739.tif 000296
【化１７０】
2014505739.tif 000297
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護して４１ａを形成し、および
【化１７１】
2014505739.tif 000298
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換する。
【０１３１】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖｉｉ）を含む。
（ｉ）
【化１７２−１】
2014505739.tif 000299
を脱保護し、５ａを形成し、
【化１７２−２】
2014505739.tif 000300
（ｉｉ）化合物５ａを酸化し、２３ｃを形成し、
【化１７３】
2014505739.tif 000301
（ｉｉｉ）化合物２３ａを７ｂとカップリングし、２４ｆを形成し、
【化１７４】
2014505739.tif 000302
【化１７５】
2014505739.tif 000303
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑ置換し、化合物８ｅを形成し、
【化１７６】
2014505739.tif 000304
（ｖ）化合物８ｅを脱保護し、４１ａを形成し、
【化１７７】
2014505739.tif 000305
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換し、化合物６１ｃを形成し、および
【化１７８】
2014505739.tif 000306
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換する。
【０１３２】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、４１ａとＸ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”とを反応させることを含み、ｒは１〜４であり、ｓは１〜４であり、ＹはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、およびＸ”は脱離基である。
【化１７９】
2014505739.tif 000307
【０１３３】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、
【化１８０】
2014505739.tif 000308
をＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌと反応することを含む。
【０１３４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖ）を含む。
（ｉ）７０ａをＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑと反応させ、７ｃを形成し、
【化１８１】
2014505739.tif 000309
【化１８２】
2014505739.tif 000310
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａとカップリングし、８ｆを形成し、
【化１８３】
2014505739.tif 000311
【化１８４】
2014505739.tif 000312
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１８５】
2014505739.tif 000313
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、および
【化１８６】
2014505739.tif 000314
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換する。
【０１３５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、（ｉ）〜（ｖ）を含む。
（ｉ）７０ａ
【化１８７】
2014505739.tif 000315
を以下の式と反応し、
【化１８８】
2014505739.tif 000316
７ｃを形成し、
【化１８９】
2014505739.tif 000317
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａとカップリングし、８ｆを形成し、
【化１９０】
2014505739.tif 000318
【化１９１】
2014505739.tif 000319
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１９２】
2014505739.tif 000320
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、および
【化１９３】
2014505739.tif 000321
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換する。
【０１３６】
もう１つ別の実施形態では、本発明の化合物を調製する方法を提供し、Ｒ４はＣＨ３であり、（ｉ）〜（ｉｖ）を含む。
（ｉ）３７ａを酸化し、３８ａを提供し、
【化１９４】
2014505739.tif 000322
【化１９５】
2014505739.tif 000323
（ｉｉ）化合物３８ａを７ｃとカップリングし、４０ａを提供し、
【化１９６】
2014505739.tif 000324
【化１９７】
2014505739.tif 000325
（ｉｉｉ）化合物４０ａを還元し、４１ｃを提供し、
【化１９８】
2014505739.tif 000326
（ｉｖ）化合物４１ｃをＲ１置換する。１つの態様では、化合物７ｃおよび効果が緩やかな還元剤を含む溶液に化合物３８ａを加えることによって化合物４０ａを調製する。もう１つ別の態様では、効果が緩やかな還元剤はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨである。さらなる態様では、化合物４０ａの％ｅｅは少なくとも約９７％ｅｅである。
【０１３７】
本発明の医薬組成物／レジメンはその他の薬剤的に不活性（inert）または不活性な（inactive）な成分を含んでもよい式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含む。１つの実施形態では、薬剤的に不活性（inert）または不活性な（inactive）な成分は１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤である。本発明は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と１つ以上の治療剤、すなわち、以下に記述される活性成分を組み合わせていることも考慮される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を１つ以上の不活性（inert）／不活性な（inactive）な成分および１つ以上の治療剤と組み合わせる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、対象の疼痛またはかゆみを治療するのに有効な式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量を含む。具体的には、治療効果を達成するための式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の用量は、剤形、薬剤の薬理学的効果、患者の年齢、体重および性別、治療を受ける病態、患者の症状の重症度、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の特定の化合物、送達経路、患者の反応パターン等の要因に依存する。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の治療および用量は単位剤形で投与されてもよいこと、当業者が作用の相対レベルを反映するように、適宜単位剤形を調節することも考慮される。具体的な使用量（および１日の投与回数）について決定することは、通常の技術を持つ医師の裁量にあり、所望の治療効果を生むために具体的な状況に応じた用量の滴定によって変えてもよい。
【０１３９】
１つの実施形態では、治療有効量は約０．０００１％〜約２５％ｗ／ｗである。もう１つ別の実施形態では、治療有効量は約２０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗより少ない。もう１つ別の実施形態では、治療有効量は約０．０００１％〜約１０％ｗ／ｗである。さらなる実施形態では、治療有効量は約０．００５〜約５％ｗ／ｗである。もう１つ別の実施形態では、治療有効量は約０．０１〜約５％ｗ／ｗである。さらなる実施形態では、治療有効量は約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗである。
【０１４０】
治療有効量は規則的なスケジュール、すなわち毎日、毎週、毎月または毎年基準または投与の日、週、月等様々な変則的なスケジュールで提供されてもよい。あるいは、投与される治療有効量は変えてもよい。１つの実施形態では、最初の用量の治療有効量は、１回以上の次の用量の治療有効量より多い。もう１つ別の実施形態では、１つの実施形態では、最初の用量の治療有効量は、１回以上の次の用量の治療有効量より少ない。限定されないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎および約６ヶ月毎を含む様々な期間で当量の用量が投与されてもよい。治療が完了するコースに対応する用量の回数および頻度は医療従事者の判断に従って決定される。本明細書に記載の治療有効量は所与の期間に投与される総量を意味し、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の１つ以上が投与されるならば、治療有効量は投与される総量に対応する。
【０１４１】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は様々な経路で投与されてもよく、選択されている具体的な条件を考慮する。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、なかでも経口、注射、吸入（経口、鼻腔内、気管内を含む）、眼に、経皮的（単純な受動拡散製剤によって、または例えばイオン泳動、微細針とのマイクロポレーション、ラジオ波焼灼療法等）、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、くも膜下腔内、直腸、膀胱内、膣内に送達されてもよい。望ましくは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は注射、経皮、局所的に投与されてもよい。１つの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は、投与経路に依存して、調製の約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗである。眼に用いるとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は約０．０５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗである。
【０１４２】
皮膚麻酔に用いるとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗである。眼ではない、局所的（例えば、経口、鼻腔、直腸、尿道、膣内）投与に使用される場合、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は約０．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗである。注射に用いるとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は、注射の約０．２５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗである。注入（例えば硬膜外、脊髄麻酔）に用いるとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗである。
【０１４３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、溶液、懸濁液または軟膏として眼に局所的に投与されてもよい。用いられ得る眼に適合性の担体の例として、限定されないが、食塩水、油剤または眼に適合性の保存剤、界面活性剤、緩衝液、および粘度調節剤等を含む軟膏が挙げられる。この組成物に安定化剤、抗菌剤が含まれていてもよく、眼の投与に適した様々な剤形で製造されてもよい。可溶性であっても不溶性であってもよい薬物の挿入物も使用してもよい。
【０１４４】
もう１つ別の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は注射によって投与されてもよい。注射または注入の溶液は水溶液として調製されてもよい。望ましくは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。この溶液に安定化剤、抗菌剤、緩衝液が含まれていてもよく、アンプルまたは容器の様々な剤形で製造されてもよい。
【０１４５】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は直腸に投与されてもよい。直腸投与の剤形は、中性脂肪をベースとする混合物に、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含む軟膏または坐剤の形式で投与されてもよく、または例えば植物油またはパラフィン油の混合物に、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含むゼラチン直腸カプセルの形式で調製されてもよい。少なくとも１つの式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含む軟膏、坐剤またはクリームは痔核の治療に役に立つ。
【０１４６】
もう１つ別の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は経皮的に投与されてもよい。様々な経皮送達系は公知である。この系に用いるために、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、溶液、軟膏、クリーム、ローション、またはゲルを形成するために、例えばｐＨ調節剤、保存剤、および／または透過増強剤を含んでもよい様々な懸濁液と混合してもよい。このような組成物は経皮送達系（「パッチ」等）の成分を形成してもよい。
【０１４７】
本発明の化合物が経皮層を通過し、筋肉組織または神経周囲の空間等の標的の領域に達することができる、または、それを補助する経皮送達系を選択してもよい。このような系は皮膚透過増強剤との製剤を含んでもよい。皮膚透過増強剤の例として、物理的賦活薬（超音波、イオン泳動、電気穿孔、磁気泳動、顕微針）、小胞、微粒子系（リポソーム、ニオソーム、トランスファーソーム、微乳濁液、固体脂質ナノ粒子）、化学的賦活薬（スルホキシド類、アゾン類、グリコール類、アルカノール類、テルペン類等）が挙げられる。化学的な賦活薬の例としてさらに、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられ、化合物に対する皮膚の透過性を増加させ、皮膚を通ってより深い組織に浸透することができる。化学的賦活薬の追加の例について、Sagie&Kohane、”Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade”、PNAS、2010(8):3740-3745、2010を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４８】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、適切にまたは投与のための１つ以上の医薬担体と共に処方されてもよい。医薬担体（複数可）の量は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の可溶性および化学的性質、投与の選択経路および標準的な薬理学的な実行によって決定される。医薬担体（複数可）は固体であっても液体であってもよく、固体と液体担体の両方を組み込んでもよい。様々な適切な液体担体は当業者に知られ、容易に選択することができる。このような担体として、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、食塩水、緩衝食塩水、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）およびその混合物が挙げられる。同様に、様々な固体担体および懸濁液が当業者に知られている。
【０１４９】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、例えば共晶混合物を形成するためにその他の膜安定薬（局部麻酔薬）と共に投与することもできる。
【０１５０】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は単独で投与してもよいが、生理学的に適合性のある１つ以上の医薬担体の存在下で投与してもよい。担体は乾燥または液体の形式であってもよく、薬剤的に許容可能でなければならない。液体医薬組成物は典型的に殺菌溶液または懸濁液である。液体担体を非経口投与に用いるとき、殺菌液体であることが望ましい。液体担体は典型的に溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を調製するときに用いられる。１つの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は液体担体に溶解される。もう１つ別の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は液体担体に懸濁される。製剤の当業者であれば、投与経路に応じて適切な液体担体を選択することができる。あるいは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は固体担体に処方されてもよい。１つの実施形態では、いわゆる錠剤またはカプレットの剤形に組成物を圧縮してもよい。もう１つ別の実施形態では、いわゆるカプセルの剤形に組成物を添加してもよい。さらなる実施形態では、粉末として投与するために組成物を処方してもよい。固体担体は様々な機能を果たしてもよく、いわゆる以下に記載の２つ以上の懸濁剤の機能を果たしてもよい。例えば、固体担体は香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、賦形剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤、崩壊剤、またはカプセル封じ材料として作用してもよい。
【０１５１】
組成物は細かく分割して、適切な質量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含んでもよい。例えば、剤形はパッケージ化された組成物、例えばパッケージ化された粉末、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジまたは液体を含む小袋であってもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と合わせてもよい懸濁液の例として、限定されないが、アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝液、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈液、崩壊剤、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類）、軟化薬、カプセル封じ材料、賦形剤、香味料、滑剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調節器、ｐＨ調整剤（例えば、水素ナトリウム）、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味剤（サッカリン等）、界面活性剤、懸濁剤、シロップ、増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、透過増強剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＤＭ等）または粘度調節剤（粘度を増すためのポリマー等）が挙げられる。例えば、”Handbook of Pharmaceutical Excipients”、5thEdition、Eds.:Rowe、Sheskey、andOwen、APhA Publications(ワシントンDC)、December14、2005に記載されている懸濁液を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１５３】
１つの実施形態では、組成物を吸入剤として用いてもよい。この投与経路のために、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物および噴霧スプレーポンプまたは吹送用の乾燥粉末によって送達するためのビヒクルを用いて、液体剤形として組成物を調製することができる。
【０１５４】
もう１つ別の実施形態では、組成物はいわゆる経口または鼻腔内のエアロゾルとして用いてもよい。この投与経路のために、ガス状または液化性の噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンアルデヒド等と共に加圧されたエアロゾル容器に用いるために、組成物を処方する。１つ以上の作動に計量投与量を送達することも提供される。
【０１５５】
もう１つ別の実施形態では、組成物は放出を調節する送達装置によって投与されてもよい。「放出を調節する」とは本明細書に用いるとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の送達を例えば、少なくとも約８時間（例えば長い送達）から少なくとも約１２時間（例えば持続的な送達）にわたって調節することを意味する。このような装置は急速な送達も可能であってもよい（例えば、約１時間以下または約２時間より少ない時間で治療レベルに達する）。当業者は適切な放出を調節する送達装置を知っている。このような放出を調節する送達装置を用いて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は本明細書に記載されるように処方される。
【０１５６】
さらなる実施形態では、組成物は経皮的、すなわち薬物が溶出するパッチによって投与されてもよい。１つの実施形態では、パッチは、例えばオンボードバッテリーを用いる単純またはより洗練された（例えば、マイクロプロセッサーで制御された）電流を用いて１つ以上の薬物（複数可）が送達される「イオン泳動的な」経皮的パッチである。さらなる実施形態では、パッチは、本発明の医薬組成物で（溶解性または非溶解性の形式で）コーティングされた、または当該医薬組成物を含む「微細針」経皮的パッチである。例えば、米国特許第７、７９８、９８７号および７、５３７、７９５号を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる）。微細針そのものは溶解性であっても非溶解性よい。例えば、「微細針」の技術についてはSullivanら、”Dissolving Polymer Microneedle Patches fまたはInfluenza Vaccination”、NatureMedicine、16:915-920(July 18、2010 online publication)およびLeeら、”Dissolving Microneedle Patch またはTransdermal Delivery of Human Growth Hormone”、Small、January 4、2011 online publicationを参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる）。その他の適切な経皮的送達系として、Sintovら、”Radiofrequency-Driven Skin Microchanneling as a New Way またはElectrically Assisted Transdermal Delivery of Hydrophilic Drugs”、Controlled Release 89:311-320(2003)、および米国特許第７、５５８、６２５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のラジオ波焼灼療法が挙げられる。
【０１５７】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を投与するために役に立つ経皮的パッチの例としてさらに、米国特許第５、４１１、７３８号および５、８２７、５２８号並びにPrausnitz and Langer、”Transdermal drug delivery”、NatureBiotechnology、26(11):1261-1268、November 2006（参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。望ましくは、パッチは皮膚に適切に付着することによって用いられ、少なくとも１時間付着場所に残っている。１つの実施形態では、パッチは約１時間付着場所に残っており、週毎に取りかえられ、全体で約２時間または約３時間装着される。もう１つ別の実施形態では、パッチは約２時間付着場所に残っている。さらなる実施形態ではパッチは約３時間付着場所に残っている。さらなる実施形態ではパッチは約４時間付着場所に残っている。もう１つ別の実施形態では、パッチはもっと長い時間、またはもっと短い時間付着場所に残っている。
【０１５８】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物はその他の薬物（複数可）または治療剤（複数可）と共に投与されることも考慮される。１つの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は単一の組成物の中にその他の薬物または治療剤と共に併用される。しかし、本発明はそのことに限定されない。他の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）のその他の化合物、または以下に記載のその他の薬物または治療剤とは別個に１つ以上の製剤に投与されてもよい。
【０１５９】
１つの実施形態では、本発明の化合物はＴＲＰＶ１受容体活性化因子と組み合わせたときに、疼痛またはかゆみを治療するのに利用してもよい。用語「ＴＲＰＶ１受容体活性化因子」は、本明細書に使用するとき、侵害受容器のＴＲＰＶ１受容体を活性化し、電位依存性イオンチャネル（例えばナトリウムまたはカルシウム）の少なくとも１つの阻害剤の進入を考慮に入れる任意の剤または刺激を意味する。１つの実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子として、限定されないが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシンおよびノルジヒドロカプサイン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、カンフル、クロトリマゾール、アルバニル（Ｎ−アラキドノイルバニラミン）、アナンドアミド、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル（２ＡＰＢ）、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル（ＮＥ１９５５０）、ＯＬＤＡ（Ｎ−オレオイルドーパミン）、Ｎ−アラキドニルドーパミン（ＮＡＤＡ）、６’−ヨードレシニフェラトキシン（６’−ＩＲＴＸ）、Ｃｌ８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポオキシゲナーゼ誘導体（１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸等）、ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｋｎｏｔ（ＩＣＫ）ペプチド（ｖａｎｉｌｌｏｔｏｘｉｎ）、ピペリン、ＭＳＫｌ９５（Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド）、ＪＹＬ７９（Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素）、ヒドロキシ−α−サンショオール、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、ＳＵ２００（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素）ノニブアミド、およびテトラヒドロイソキノリン類の脂肪アシルアミド類が挙げられる。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子はリドカイン、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン（オキセサゼイン）、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン（ｎｅｓａｃａｉｎｅ、ｎｅｓｃａｉｎｅ）、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ｌａｒｏｃａｉｎｅ）、プロポキシカイン、トリメカイン、およびシンポカインである。さらなる実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子はリドカインである。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１活性化因子は、洗剤または界面活性剤であってもよく、例えば、使われることの多い石けんおよびシャンプー等（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の衛生製品である。Liljaら”Surfactant-Induced TRPV1 activity ‐ A Novel Mechanism fまたはEye Irritation?” Technological Sciences、99(1):174-180、2007（参照により本明細書に組み込まれる）を参照こと。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子は熱または炎症である。
【０１６０】
ＴＲＰＶ１受容体活性化因子は、本明細書に使用するとき、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物またはその組み合わせより多いまたは少ない量で用いられてもよい。１つの実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は少なくとも約０．５：１である。さらなる実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は少なくとも約１：１である。さらに別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は２５：１またはそれより小さい。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は約０．５：１〜約２５：１である。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は約１：１より小さい。さらなる実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は少なくとも約２：１である。さらなる実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は少なくとも約３：１である。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は少なくとも約４：１である。さらなる実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は約１０：１である。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせとの比は約０．５〜約１〜約２５〜約１である。
【０１６１】
以下に記載の医薬的な組み合わせおよび方法はイオン依存性イオンチャネルの阻害剤である。１つの実施形態では、電位依存性イオンチャネルはナトリウムまたはカルシウムイオンチャネルである。さらなる実施形態では、電位依存性イオンチャネル阻害剤として、限定されないが、ＱＸ−３１４、Ｎ−メチル−プロカイン（ＱＸ−２２２）、Ｎ−オクチル−グアニジン、９−アミノアクリジン、およびパンクロニウムが挙げられる。もう１つ別の実施形態では、電位依存性イオンチャネルの阻害剤として、限定されないが、Ｄ−８９０（第４級メトキシベラパミル）およびＣＥＲＭ１１８８８（第４級ベプリジル）が挙げられる。さらなる実施形態では、リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、ジイソピルアミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリジン、フルナリジン、アルチカイン、ブピビカイン、メピビカイン、フルスピリレン、オルフェナドリン、フェンベンザミン、ベプリジル、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピリレン、プロピベリン、ジソピラミド、メタドン、、トリジヘキセチル塩、トリペレンナミン、メピラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、カルビノキサミン、レボメタジル酢酸エステル、ガロパミル、ベラパミル、デバパミル、チアパミル、エモパミル、ジクロニン、プラモキシン、ラモトリジン、ミベフラジル、ガバペンチン、アミロライド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、コカイン、メキシレチン、プロパフェノン、キニジン、オキセサゼイン、アルチカイン、リルゾール、ベンシクラン、リファリジン、およびストリキニーネ等の電位依存性イオンチャネル阻害剤は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と組み合わせてもよい。
【０１６２】
電位依存性イオンチャネルの膜透過性阻害剤は、本明細書に記載の組成物、組み合わせ、または方法に、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と組み合わせて用いてもよい。１つの実施形態では、電位依存性イオンチャネルの膜透過性阻害剤として、限定されないが、コカイン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ラモトリジン、プロカインアミド、フェニトイン、オキスカルバゼピン、トピラマート、ゾニサミド、テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、プリロカイン、ジソピラミドリン酸塩、フレカイニド酢酸塩、メキシレチン、プロパフェノン、キニジングルコネート、ポリガラクツロン酸キニジン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、メピバカイン、プラモキシン、プロカイン、テトラカイン、オキセサゼイン、プロピトカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン、リドカイン、モリシジン、トカイニド、プロパラカイン、ロピバカイン、硫酸キニジン、エンカイニド、ロピバカイン、エチドカイン、モリシジン、キニジン、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、ホスフェニトイン、クロロプロカイン、ジクロニン、Ｌ−（−）−ｌ−ブチル−２’、６’−ピペコロキシリジド、およびプラモキシンが挙げられる。
【０１６３】
さらに、疼痛を治療するのに典型的に用いられる１つ以上の剤、いわゆる鎮痛剤は、本明細書に記載の方法、組成物、キットに、本発明の組み合わせと協同して用いてもよい。このような剤として、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、三環系抗うつ薬、アミン輸送体阻害剤、および抗痙攣薬（ガバペンチノイド等）が挙げられる。
【０１６４】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、注射可能な溶液に用いられるとき、血管収縮薬（例えばエピネフリンまたはバソプレシン）と一緒に投与される。
【０１６５】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、注入に、または局所的な鎮痛薬またはかゆみ止めとして用いられるとき、グルコースまたはデキストローズと組み合わせてもよい。
【０１６６】
さらに、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、尿性器の局所処置等の局所的または経皮的に適用するために、増粘剤と組み合わせてゼリーを形成し、または透過増強剤も含んでもよい。
【０１６７】
口腔および／またはｏroｐｈａｒｙｎｘの局所麻酔のためのスプレーは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、サッカリンおよび／またはアルコールを含んでもよい。
【０１６８】
最後に、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、粘膜に接近できる投与に軟膏として処方されてもよい。
【０１６９】
かゆみを治療するために典型的に用いられる１つ以上の追加の剤を本明細書に記載の方法、組成物およびキットに本発明の組み合わせを協同して用いてもよい。
【０１７０】
１つの実施形態では、組み合わせは以下の化合物を含む。
【化１９９】
2014505739.tif 000327
【０１７１】
もう１つ別の実施形態では、組み合わせは以下の化合物およびリドカインを含む。
【化２００】
2014505739.tif 000328
【０１７２】
さらなる実施形態では、組み合わせはリドカインおよび以下の化合物を含む。
【化２０１】
2014505739.tif 000329
【０１７３】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または本明細書に記載の組成物を含む医薬製剤のレジメン、キットまたはパッケージも提供する。キットはそれぞれ所望の時間に取られる単一の製剤または製剤の組み合わせを示すために組織化されてもよい。
【０１７４】
適宜、キットは、所望の送達経路用に処方された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と共にパッケージまたは容器を含む。適宜、キットは、投薬に関する説明書、並びに式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物に関する付記を含む。キットは、生成物の局所レベルまたは循環レベルを監視するための使用説明書、および例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベル等を含むそのようなアッセイを実施するための材料を含んでもよい。このようなキットは所望の指示を処理するために適した様式で、容易に梱包される。例えば、キットは、パッチ、スプレー、ポンプまたはその他の送達装置を使用するための説明書を含んでもよい。このようなキットに含むその他の適切な要素は、当業者に容易に明らかであり、所望の指示および送達経路が考慮される。
【０１７５】
本明細書に記載の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または組成物は、単一投与であってもよいし、または連続的、または周期的な非連続的な投与であってもよい。連続的な投与について、パッケージまたはキットは、各剤形（例えば、溶液、ローション、錠剤、丸薬、薬物が溶出するパッチまたは上述または薬物送達に用いられる剤形）に式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含むことができ、事前に決められた期間、または処方されるように、毎日より短い間隔、毎日、毎週、または毎月投与するための使用説明書を含むことができる。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、非連続的な様式で周期的に送達されるとき、パッケージまたはキットは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が送達されない期間にプラセボを含むことができる。組成物、組成物の要素の濃度、または式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または剤の相対比が経時的に変わることが望まれるとき、パッケージまたはキットは、所望の変動性を提供する一連の剤形を含んでもよい。
【０１７６】
周期的な経口使用について医薬剤を分配するためのいくつかのパッケージまたはキットが当該技術分野に知られている。１つの実施形態では、パッケージには各期間の指標がある。もう１つ別の実施形態では、パッケージはホイルまたはブリスターパッケージ、ラベルされたアンプル、バイアルまたは瓶である。
【０１７７】
キットの梱包方法そのものが、吸入、シリンジ、ピペット、点眼器、またはその他の装置等の投与に向き、そこから製剤が肺等の身体の影響領域に塗布され、対象に注入され、キットのその他の要素に適用され、その要素と混合してもよい。
【０１７８】
このキットの１つ以上の要素は乾燥または凍結乾燥の形で提供されてもよい。試薬または要素が乾燥された形で提供されるとき、適切な溶媒を加えることによって通常は再構築される。溶媒はもう１つ別のパッケージに提供され得ることも認識される。
【０１７９】
本発明のキットは、一般的に、例えば、所望のバイアルが保持される注入またはブロー成型されたプラスチックの容器等の市販のために密封されたバイアルまたはそのほかの適切な梱包方法を含む方法も含む。パッケージの数または種類に関係なく、および上に検討されるように、キットは動物の体内で組成物を注入／投与し、配置することを補助するための別個の道具を含み、または梱包されてもよい。このような道具は吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器または任意の医薬的に許容された送達手段であってもよい。
【０１８０】
１つの実施形態では、キットが提供され、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を含む。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物には、上述の１つ以上の担体または懸濁液があってもなくてもよい。キットは疼痛またはかゆみのある対象に式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を投与するための使用説明書を含んでもよい。
【０１８１】
さらなる実施形態では、キットは提供され、第二の剤形に式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、第三の剤形に上述の１つ以上の担体または懸濁液を含む。キットは疼痛またはかゆみのある対象に式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を投与するための使用説明書を含んでもよい。
【０１８２】
上で検討したように、本発明の方法、組成物、およびキットはいくつかの条件から生じる疼痛およびかゆみを治療するために用いることができる。用語「疼痛」は本明細書に用いるとき、あらゆる種類の疼痛を含む。１つの実施形態では、疼痛は急性または慢性があり得る。もう１つの実施形態では、疼痛は侵害受容、機能障害、突発性、神経障害、身体的、内蔵の、炎症性、および／または処置的なものがあり得る。例えば、疼痛は、偏頭痛、背中の疼痛、首の疼痛、婦人科の疼痛、分娩前または分娩による疼痛、整形外科的疼痛、卒中後の疼痛、手術後の疼痛または処置痛、帯状疱疹後神経痛、鎌状赤血球発症、間質性膀胱炎、泌尿器の疼痛（尿道炎等）、歯痛、頭痛、傷または手術等の医療処置から生じる疼痛（腱膜瘤切除、または腰、膝若しくはその他の関節置換術等）、縫合、骨接ぎ、生検糖から生じ得る。疼痛は癌患者にも生じることがあり、炎症、神経圧迫、および腫瘍の侵襲および骨またはその他の組織への腫瘍転移の結果、組織膨張から生じる機械的な力等の複数の原因があり得る。
【０１８３】
１つの実施形態では、疼痛は帯状疱疹後神経痛等の神経因性疼痛である。もう１つ別の実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。さらなる実施形態では、疼痛は侵害受容性疼痛である。もう１つ別の実施形態では、疼痛は処置痛である。さらなる実施形態では、疼痛は食道癌、大腸炎、膀胱炎、過敏性腸症候群、大腸炎または特発性ニューロパチーによって生じる。
【０１８４】
「体性疼痛」は骨、関節、筋肉、皮膚、または結合組織から生じる疼痛を含む。
【０１８５】
「中枢性疼痛」は脳外傷、卒中、または脊髄損傷の結果として疼痛を含む。
【０１８６】
「内臓痛」は呼吸、呼吸または消化管および膵臓、尿管、生殖器等の内蔵から生じる疼痛を含む。１つの実施形態では、内蔵痛は臓器嚢が関与する腫瘍から生じる。もう１つ別の実施形態では、内蔵痛は中空性臓器の閉塞から生じる。さらなる実施形態では、内蔵痛は膀胱炎または逆流性食道炎等の炎症から生じる。
【０１８７】
「特発性疼痛」は根底の原因がないまたは診断されないでいる病態から生じる疼痛を意味する。
【０１８８】
「機能障害性の疼痛」は侵害刺激、組織損傷または神経系の障害の非存在下で生じる疼痛を意味する。１つの実施形態では、機能障害性の疼痛は関節炎および線維筋痛症、緊張型頭痛、過敏性腸障害および肢端紅痛症等のリウマチ学の病態から生じる。
【０１８９】
「侵害受容性疼痛」は身体組織の脅威となるまたは実際に傷害を与える有害な刺激によって生じる疼痛を含む。１つの実施形態では、侵害受容性疼痛は切傷、打撲傷、骨折、挫滅傷、火傷、外傷、手術、分娩、捻挫、瘤、注射、歯の治療、皮膚生検、閉塞から生じる。もう１つ別の実施形態では、侵害受容性疼痛は皮膚、筋骨格系、臓器に存在する。
【０１９０】
「神経因性疼痛」は周辺または中枢神経系の病変から生じるこれらの系による感覚入力の異常な処理を原因とする疼痛である。１つの実施形態では、神経因性疼痛は慢性であり非悪性である。１つの実施形態では、神経因性疼痛は外傷、手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、糖尿病、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、進行期の癌、切断（乳房切除術等）、手根管症候群、慢性のアルコール使用、放射線曝露、および特定の抗ＨＩＶおよび化学療法薬等の神経毒性治療剤の思わぬ副作用を原因とする。もう１つ別の実施形態では、神経因性疼痛は「やけつく」、「電撃的な」、「ひりひりする」または「刺すような」として記述されてもよい。
【０１９１】
用語「炎症性疼痛」はいくつかの因子によって起こる炎症から生じる疼痛を含む。１つの実施形態では、炎症性疼痛は細胞の損傷または炎症によって起こる。もう１つ別の実施形態では、炎症性疼痛は傷害（関節、筋肉、および腱の傷害を含む）、手術、寒栓および／または関節炎を原因とする。
【０１９２】
「処置痛」は医療処置から生じる疼痛を意味する。医療処置はの内科的、歯科的、または外科的処置のいかなる種類も含む。１つの実施形態では、処置痛は術後にある。もう１つ別の実施形態では、疼痛は注射、膿瘍の排出、手術、皮膚科、歯科的処置、眼科的処置、関節鏡検査、およびその他の医療計測および／または美容外科を原因とする。
【０１９３】
「偏頭痛」は髄膜を神経支配する知覚線維の活性化による頭痛である。
【０１９４】
用語「かゆみ」は全種類のかゆみおよび局所的であっても普遍的であってもよい、および急性、間欠性または持続性であってもよい刺すような感覚を意味する。かゆみは特発性、アレルギー性、代謝性、感染性、薬物誘導性、または肝臓または腎臓疾患または癌を原因とする特定の疾患状態を原因としてもよい。「掻痒症」は重度のかゆみであるが、本明細書に使用するとき、上に定義された「かゆみ」を含むことができる。１つの実施形態では、かゆみはストレス、不安、太陽からのＵＶ照射、代謝性および内分泌の傷害、肝臓病または腎臓病（例えば、肝臓または肝臓疾患、甲状腺機能亢進症）、癌、薬物反応、食物反応、寄生虫感染、真菌寒栓、アレルギー反応、血液疾患（例えば真性多血症）、虫刺、妊娠、代謝障害、肝不全または腎不全、湿疹、および皮膚炎、湿疹または乾癬等の皮膚科学の病態から生じ得る。
【０１９５】
用語「治療する」、「治療すること」またはその変化は、患者または対象の健康問題または病態を治療するために用いられる療法を含む。１つの実施形態では、健康問題または病態は恒久的にまたは短期間取り除かれてもよい。もう１つ別の実施懈怠では、健康問題若しくは病態、または健康問題若しくは病態を特徴とする１つ以上の症状の重症度が、恒久的にまたは短期間軽減されてもよい。疼痛またはかゆみの治療の効果は、本明細書に記載されるように、任意の標準的な疼痛またはかゆみの指標によって明らかにすることができ、または患者が主観的に疼痛またはかゆみを評価することによって明らかにすることができる。疼痛またはかゆみが軽減した、または疼痛またはかゆみの原因であるはずの刺激に対する反応が軽減したという報告があれば、患者は「治療を受けた」と考えられる。
【０１９６】
本明細書に記載の方法、組成物またはキットの効果を測定するために、測定指標を用いてもよい。筋骨格、免疫炎症および神経因性障害を原因とする疼痛の測定に役に立つ指標として、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、リッカート尺度、分類上の疼痛尺度、記述子、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ指標、ＷＯＭＡＣ指標、およびＡＵＳＣＡＮ指標が挙げられ、いずれも当該技術分野に公知である。このような指標は疼痛、かゆみ、機能、こわばりまたはその他の変数を測定するのに用いてもよい。
【０１９７】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は１次元的量の測定値を提供する。ＶＡＳは一般的に一定の距離で引かれたハッシュ記号（例えば１ｃｍ間隔に１０個）が付された直線の図等の距離の図を使用する。例えば、患者は疼痛またはかゆみの感覚に最も対応する直線上の一点を選ぶことによって、疼痛またはかゆみの感覚にランクを付けることができる、直線の一方の端が「疼痛なし」（０ｃｍのスコア）または「かゆみなし」に対応し、もう一方の端が「耐えがたい疼痛」、または「耐えがたいかゆみ」（１０ｃｍのスコア）に対応する。この方法は患者がどの程度疼痛またはかゆみを感じているのかについて量的な情報を単純に速く得ることができる方法を提供する。ＶＡＳ尺度およびその使用については、例えば米国特許第６、７０９、４０６号および６、４３２、９３７号に記述があり、関連の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
リッカート尺度は同様に１次元的量の測定値を提供する。一般的にリッカート尺度には、低い値（例えば、０は疼痛なしを意味する）から高い値（例えば、７は極度の疼痛を意味する）までの具体的な整数値がある。疼痛を感じる患者は低い値と高い値との間の数を選択し、感じる疼痛の程度を表す。リッカート尺度はおよびその使用については、例えば米国特許第６、６２３、０４０号および６、７６６、３１９号に記述があり、関連の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
Ｌｅｑｕｅｓｎｅ指標およびWestern Ontario and McMaster Universities（ＷＯＭＡＣ）骨関節炎（ＯＡ）指標は、自記入式調査票を用いて、骨関節炎（ＯＡ）患者の膝および腰の疼痛、機能、こわばりを評価する。膝と腰は両方ともＷＯＭＡＣに包括され、膝および腰の片方ずつについてはＬｅｑｕｅｓｎｅ調査票がある。この質問票はＶＡＳまたはリッカート尺度を比較した情報内容がもっと多く含まれているので役に立つ。ＷＯＭＡＣ指標もＬｅｑｕｅｓｎｅ指標の質問票も骨関節炎（ＯＡ）に広く認められており、外科的な設定（例えば、膝および腰の関節形成）に含まれている。両者の計量の特徴に有意な差はない。
【０２００】
ＡＵＳＣＡＮ（オーストラリア‐カナダ手関節炎）指標は、妥当性があり、信頼性のある応答性の患者の自己申告による質問票を使用する。例えば、この質問票には３つの次元の中に１５の質問（疼痛について５つの質問、こわばりについて１つの質問、身体的な機能について９つの質問）が含まれる。ＡＵＳＣＡＮ指標は例えば、リッカートまたはＶＡＳ尺度を用いてもよい。
【０２０１】
疼痛を測定するために役に立つその他の指標として、Pain DescriptorまたはScale(PDS)、the Verbal DescriptorまたはScales(VDS)、the Numeric Pain Intensity Scale(NPIS)、the Neuropathic Pain Scale(NPS)、the Neuropathic Pain Symptom Inventory(NPSI)、the Present Pain Inventory(PPI)、the Geriatric Pain Measure(GPM)、the McGill Pain Questionnaire(MPQ)、mean pain intensity(DescriptorまたはDifferential Scale)、numeric pain scale(NPS)global evaluation score(GES)the Short-Form McGill Pain Questionnaire、the Minnesota Multiphasic Personality Inventory、the Pain Profile and Multidimensional Pain Inventory、the Child Heath Questionnaire、およびthe Child Assessment Questionnaireが挙げられる。
【０２０２】
かゆみも当業者に公知の主観的測定法（ＶＡＳ、リッカート、記述子等）によって測定できる。もう１つ別の方法では、振動変換器または運動に感応する計測器を用いて、かゆみに客観的に相互に関係する引っ掻きを測定する。
【０２０３】
１つの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む。さらに、併用して用いる上述の任意の剤を式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物に先立って、同時に、または後に患者に投与してもよい。
【０２０４】
もう１つ別の実施形態では、本明細書に記載の方法は式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびＴＲＰＶ１受容体活性化因子を患者に投与することを含む。１つの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子に先立って患者に投与される。もう１つ別の実施形態では、ＴＲＰＶ１受容体活性化因子は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物に先立って投与される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物およびＴＲＰＶ１受容体活性化因子は同時に患者に投与される。
【０２０５】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の投与は、ＴＲＰＶ１受容体の後に活性化されていることも本発明によって考慮されたい。具体的には、ＴＲＰＶ１受容体が活性化した後に、当該方法を行う。このような活性化は、外因性の活性化合物または刺激の投与から生じ得、またはＴＲＰＶ１受容体を活性化する炎症等の病態生理学的な状態によって誘導される外因性の活性化の結果として生じ得る。
【０２０６】
様々なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよび動物モデルは、内部のナトリウムチャネル阻害によって疼痛を抑制する化合物の能力を評価するのに役に立つ。モデルは物理的、機械的または化学的（例えばカプサイシン）方法によって疼痛を誘導することによって、ＴＲＰＶ１チャネルの開口（活性化）を伴ってよいし、伴わなくともよい。適切なモデルの例として、例えば、Khanら、Anesthesiology、January 2002、96(1):109-116、AM Binshtokら、Anesthesiology、July 2009、111(1):127-137、CR Reisら、Anesthesiology、July 2009、111(1):122-126、P Gernerら、Anesthesiology、November 2008、109(5):872-878、およびAM Binshtokら、Nature、October 2007、449:607-610に記述されるもの（参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。しかしながら、当業者に容易に明示できる様々な理由により、所望の特性をもつ化合物を特定することのできるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを提供することが望ましい。本明細書ではこのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを２つ記述する。
【０２０７】
１つの実施形態では、試験化合物の非特異的対ｈＴＲＰＶ１媒介エントリーを区別することができるように、改変したＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）をベースとするアッセイ系を開発した。アッセイ系の長所として、内部の内部のナトリウムチャネル遮断の評価に続いて熱活性のｈＴＲＰＶ１チャネルの開口を用いることである。アッセイは、恒久的に電荷を付された化合物が開ｈＴＲＰＶ１チャネルに選択的に進入するようにし、同じ細胞の細胞質側からナトリウムチャネルを阻害する化合物の能力を評価し、定量化できる。
【０２０８】
改変したＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイはｈＴＲＰＶ１を機能的に発現する細胞を使用する。
【０２０９】
用語「機能的に発現する」は本明細書に使用するとき、ヒトＴＲＰＶ１を発現し、例えば熱的（例えば加熱）または化学的（例えばカプサイシン、リドカイン）方法を含んで、当該チャネルを自然に開口する刺激に反応する細胞を含む。適切なアッセイついて、本明細書に記載のカルシウムまたは膜電位アッセイ（実施例３６参照のこと）を含んでもよい。しかしながら、その他の機能的なアッセイは当該技術分野に公知である（例えば、Binshtokら、Nature449(4)607-610、2007によって用いられるような電位固定電気生理学）。
【０２１０】
適切な細胞は、シス型またはトランス型のｈＴＲＰＶ１を発現するために選択してもよく、公知の手技を用いて構築してもよい。１つの実施形態では、Ｎ１Ｅ１１５［ＣＲＬ−２２６３］またはＮＤ７／２３［ＥＣＡＣＣカタログ番号：９２０９０９０３］等の神経芽腫細胞株がＴＲＰＶ１の発現のために選択される。しかしながら、例えばＩＭＲ−３２［ＣＲＬ−１２７］、Ｎｅｕｒｏ−２ａ［ＣＲＬ−１３１］、ＮＢ４１Ａ３［ＣＲＬ−１４７］、Ｂ１０４−１−１［ＣＲＬ−１８８７］、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ［ＣＲＬ−２１３７］、ＳＫ−Ｎ−Ｆ１［ＣＲＬ−２１４２］、ＳＫ−Ｎ−ＤＺ［ＣＲＬ−２１４９］、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ［ＣＲＬ−２２６６］、ＢＥ（２）−Ｍ１７［ＣＲＬ−２２６７］、ＢＥ（２）−Ｃ［ＣＲＬ−２２６８］、ＭＣ−ＩＸＣ［ＣＲＬ−２２７０］、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）（ＣＲＬ−２２７１）、ＣＨＰ−２１２（ＣＲＬ−２２７３）、Ｂ３５［ＣＲＬ−２７５４］等のもう１つ別の神経芽腫細胞株を選択してよく、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（バージニア州マナサス（米国））で入手できる。もちろんその他の細胞株を選択してもよい。
【０２１１】
細胞の産生方法についての発生記述については、一般的には、例えばSambrook ら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Cold Spring HarborまたはPress、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク州（米国）２００１を参照のこと。１つの実施形態では、野生種（ｗｔ）または組換えｈＴＲＰＶ１コード配列を用いて、Sambrookらの手記を用いて調製してもよい。例えば、このような細胞株の調製について本明細書に詳細に記述されている（実施例３２を参照のこと）。もう１つ別の細胞株の調製については、国際公開特許第２００７／００６６０６８号に記述があり、ＴＲＰＶ１およびｈＴＲＰＶ１をヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）に形質移入するために、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（登録商標）の方法を製造プロトコル（Ｇｉｂｃｏ）に従って用いてもよい。恒久的に発現する細胞株を作成するために、培地（１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２５０ｎｇ／ｍＬのアンホテリシンＢを含むＤＭＥＭ）を含むジェネテシン（０．６ｍｇ／ｍＬ）にｗｔ−ＴＲＰＶ１形質移入ＨＥＫ細胞をサブクローン化し、選択できるように２週間繁殖させることができる。ＴＲＰＶ１を恒久的に発現する単一の細胞株を得るために、形質移入した細胞を９６ウェルのプレートに蒔き（１ウェルあたり１つの細胞）、その後、単一の細胞から増殖したコロニーは、細胞内カルシウムは増加していることを測定することによって、カプサイシンの反応性の試験を受ける。最終的なクローンを選択し、細胞株が確実に単一の細胞に由来するように、単一の細胞クローニングをさらに３ラウンド繰り返す。当該方法の変形は当業者に容易に明らかになるだろう。もう１つ別の実施形態では、細胞を安定的な細胞株、例えば、ウイルスベクターまたはもう１つ別の適切な遺伝子成分から選択し、トランス型のｈＴＲＰＶ１を発現してもよい。
【０２１２】
１つの実施形態では、配列番号１［ＮＣＢＩ寄託番号ＮＭ＿０８０７０６．３］の配列を有するｈＴＲＰＶ１タンパク質を選択する。
【表０】
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【０２１３】
しかしながら、当業者は、タンパク質の所望の機能性を維持しながら、当該配列に小さな変更を加えてもよい。あるいは、もう１つ別のＴＲＰＶ１タンパク質を（例えば、モルモット、マウス、またはその他の種から）選択し、本明細書に用いる配列を変更すると思われる。このような変更は、例えば、収率または純化を向上させることを含む様々な理由からなされてもよい。
【０２１４】
ｈＴＲＰＶ１発現細胞を調製するために、上で同定されたｈＴＲＶＰ１配列についてのコーディング配列を含む構築物を選択する。１つの実施形態では、コーディング配列は上に同定されたタンパク質をコードする任意の配列である。もう１つ別の実施形態では、コーディング配列はヒトＴＲＰＶ１（ｈＴＲＰＶ１）についてのＮＢＣＩに報告された４つの転写変異体（ＮＭ＿０１８７２７．５、ＮＭ＿０８０７０４．３、ＮＭ＿０８０７０５．３、およびＮＭ＿０８０７０６．３）の１つから選択する。４つの転写物全ての機能タンパク質コーディング配列（ＯＲＦ−オープンリーディングフレーム）は同じである。以下の実施例では、構築物は機能タンパク質コーディング配列だけを含む。しかしながら、もう１つ別の実施形態では、最も長い変異体（変異体３、ＮＣＢＩ寄託番号：ＮＭ＿０８０７０６．３）を含むもう１つ別の変異体を用いてもよい。さらなる実施形態では、もう１つ別のＯＲＦ、またはＯＲＦを含むもう１つ別の配列を選択する。１つの実施形態では、配列は以下の実施例に記述される存在する構築物からクローンされる。もう１つ別の実施形態では、組換え配列を用いる。
【０２１５】
トランス型のｈＴＲＰＶ１を発現するように感染または形質移入される細胞を使用することが可能である一方で、ｈＴＲＰＶ１チャネルを安定的に発現する細胞株を使用することが望ましい。このような細胞株は本明細書で入手でき、当該技術分野で知られている情報を用いて、当業者によって作製することができる。
【０２１６】
１つの実施形態では、細胞株を調製するために、ＩＭＲ３２２  ｃＤＮＡ（神経芽腫細胞株）からＰＣＲによってｈＴＲＰＶ１を増幅させる。ｈＴＲＰＶ１の配列をコードするタンパク質を含んで得られるＰＣＲ産生物は、強力なプロモーターの制御の下、産生ベクターにクローンされる。以下に説明するように、ヒトのサイトメガロウイルスプロモーターを用いた。しかしながら、哺乳動物の宿主細胞の強力な恒常的発現と共にもう１つ別のプロモーターを用いてもよい。任意に、配列はＰＣＲによって検証されてもよい。形質導入されるはずの細胞（例えばＮ１Ｅ１１５細胞）はリポフェクタミン２０００（インビトロジェン社、カタログ番号１１６６８−０１９）を用いて、本明細書に記載されるように調製される。形質導入された細胞は、用いられる通常の方法および標準的な形質転換手技を用いて継代培養される。形質転換した安定的なコロニーが第２週の最後までに現れ、その後、拡張し機能的に試験を行う。試験の最終的なクローン候補は機能アッセイのデータに基づいて選択した。アッセイは、野生型ｈＴＲＰＶ１が反応する少なくとも１つの刺激に接触すると、ｈＴＲＰＶ１チャネルが開口するような機能的な様式でｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の能力を評価する。例えば、機能的ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞は、自然環境で、カプサイシン、または熱、またはｈＴＲＰＶ１のその他の化学的、機械的若しくは物理的な特徴に反応してもよい。適切なアッセイの例を以下の実施例３６に記述し、膜電位およびカルシウムアッセイを含む。その他の適切なアッセイとして、Binshtokら、Nature449(4)607-610、2007に用いられるような標準的な単一細胞の電位固定電気生理学手法を含む。ＴＲＰＶ１アッセイはＦＬＩＰＲ（登録商標）−３８４蛍光測定プラットホーム（モレキュラー・デバイス社）を用いて、膜電位アッセイモードで行われ、または、本明細書に記載のｈＴＲＰＶ１発現細胞を用いて、もう１つ別のシステムを用いて行われる。ＦＬＩＰＲ（登録商標）膜電位アッセイキット（青色と赤色の両方）はモレキュラー・デバイス社（カリフォルニア州サニーベール）から入手でき、以下のアッセイに使用される染色および材料の多くを提供する。しかしながら、同じような材料を必要とされるまたは所望されるその他のソースから入手してもよい。
【０２１７】
本明細書に記載のアッセイは、文献および当該技術分野に典型的に記述されるものとは異なるＴＲＰＶ１チャネルの活性化方法を用いた。細胞内のｈＴＲＰＶ１チャネルに開口するためにカプサイシンを使用することは、ＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５細胞株内のアッセイの続くナトリウムチャネル反応要素の信号雑音ウィンドウを浸食するために不適切であることを証明した。あるいは、本明細書に記載のように調製されるもう１つ別の細胞株は、当該細胞株に置換できることが予想される。したがって、チャネルを開口するもう１つ別の方法を開発しなければならない。本明細書に用いられる加熱活性化手法は、強く再現可能なパフォーマンスを生み出すことが認められた。
【０２１８】
アッセイはマルチウェルプレートの中で容易に行われ、増殖培地内の細胞を加え、アッセイ開始前に、一定時間にわたりコンフルエントな単層を形成することができる条件下でインキュベートされる。通常の培養培地および条件を用いてもよい。各実験で細胞アッセイプレートを二重に調製する。
【０２１９】
細胞を蒔いたプレートから使い切った培地をアッセイの日に取り除き、膜電位Ｄｙｅ−Ｂｌｕｅ（モレキュラー・デバイス社）に取り替える。製造者の指示に従ってアッセイ緩衝液内に染色を調製した。染色と共に細胞を前負荷するために、染色を負荷したプレートを室温（約２５℃）で、約３０分間インキュベートする。試験化合物を加えるのと同時に細胞を染色と共に負荷してもよい。
【０２２０】
説明のアッセイ緩衝液は、表１に記載の純化された脱イオン化した水を用いて調製する。厳密な成分は異なっていてもよいが、当該アッセイ緩衝液のイオンの性質がアッセイの使用に望ましい。ｐＨは水酸化カリウムを用いて７．４に調節し、容量はＭｉｌｌｉ−Ｑｗａｔｅｒ（ミリポア社）で最大５００ｍＬである。その他に断りがない限り、全希釈はアッセイ緩衝液内で行われる。
【表１】
2014505739.tif 000331
【０２２１】
試験化合物はアッセイ緩衝液に希釈し、特異的３８４ウェル「化合物プレート」の各ウェルに加え、ＦＬＩＰＲ（登録商標）プラットフォームを用いて複合添加のためのソースプレートとして役に立つ。化合物のプレート内の化合物の濃度を「細胞プレート」内の細胞に加えたときの所望の最終濃度に達するように調節した。染色インキュベーションの期間が完了した後、染料を細胞プレートに負荷し、化合物のソースプレートを３８４ＦＬＩＰＲ（登録商標）ｔｉｐ  ｂｏｘ（モレキュラー・デバイス社）と共に、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（商標）装置に、製造者の指示に従って挿入した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（商標）装置に欠かせないソフトウェアを用いて、化合物を細胞プレートに負荷された染料にロボットのように添加した。
【０２２２】
化合物を添加した後すぐに、加熱によって二重に調製した細胞プレートの１つでｈＴＲＰＶ１が活性化する。具体的には、化合物と細胞の混合物を含むマルチウェルプレート全体を４７℃で１０分間インキュベートし、その後、室温（約２５℃）にさらに３０分間戻す。４０分間にわたり単に室温に保持された複製した細胞プレートからｈＴＲＰＶ１の加熱活性を取り除いた。
【０２２３】
膜電位の反応は、ナトリウムチャネルアゴニストとして知られるベラトリジンを添加することによって、染色および化合物を負荷された細胞内に誘発される。本明細書の実施例に説明されるように、ベラトリジン（シグマ社）を含むアゴニストのプレートは、前もって調製され、例えばＦＬＩＰＲ（登録商標）ＴＥＴＲＡ（登録商標）装置等の「２回目の添加」に適した装置に製造者に指示されるように挿入した。「アゴニストプレート」内のベラトリジンの濃度は、細胞プレート内に細胞を加えたときに、最終濃度が１００μＭに達するように調節した。最終濃度が１００μＭより大きい、または小さいベラトリジンも用いることができるが、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（商標）装置またはもう１つ別の適切な装置によって測定されるシグナルは適宜異なってもよい。
【０２２４】
細胞プレート内の細胞をベラトリジンに曝露することは、細胞内のナトリウムチャネルを開口するように誘導し、得られるイオン流出はＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（商標）装置による蛍光シグナルとして検知される膜電位の脱分極を産生する。試験化合物の作用は、ベラトリジンが誘発する蛍光シグナルを減弱させる能力によって明らかにされ、最も有望な化合物は、加熱活性されていない細胞プレートより、加熱活性した細胞プレート内で増幅した作用を示す化合物である。この示差的な作用が加熱活性され開口したｈＴＲＰＶ１チャネルによって、化合物の取り込みを高めることを表し、ナトリウムチャネル遮断が試験化合物に細胞膜の細胞質側から作用することを要求する事実がある。
【０２２５】
スクリーニングアッセイを用いて評価すると、動物モデルにおける試験の化合物を選択してもよい。化合物の沈痛性効果の通常の評価は、ｒｏｄｅｎｔ  ｐｉｎｃｈ−ｐａｉｎ  ｔｅｓｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（バイオセブ社（Bioseb）(フランス））を用いて行われた。皮膚をつねることはグレードをつけることができる機械的な刺激を提供し、具体的には激しい機械的な痛みを評価するのに適している（AM Binshtokら、Anesthesiology、July 2009、111(1):127-137に記述があり、参照により本明細書に組み込まれる）。典型的に使われるもう１つ別の齧歯類の疼痛モデルは、具体的には熱性の侵害受容を評価するのに適したＨａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｐｌａｎｔａｒ  ｔｅｓｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＩＩＴＣ（米国））である。もう１つ別のモデルはｐｉｎ−ｐｒｉｃｋ−ｅｖｏｋｅｄ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒｕｎｃｉ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｆｌｅｘ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（いわゆるＣＴＭＲモデル）を用いて、麻酔剤を局所的に皮下注射した後の皮膚の無痛感覚を評価する（Khanら、Anesthesiology、Jan 2002、96(1):109-116、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２２６】
以下の実施例は説明のためだけであり、本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【０２２７】
特に明記しない限り、全ての原料は、商用品一般供給業者（commercially available common supplier）から購入するものとする。トリメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤＣｌ３溶解化合物の内部基準として用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。ＤＭＳＯ−ｄ６、ＭｅＯＤおよびＤ２Ｏ溶解化合物に対して、装置をそれぞれδ２．５ｐｐｍ、δ３．３ｐｐｍおよびδ４．８２ｐｐｍでキャリブレーションした。化学シフト値はδ（百万分率）で引用された。
【０２２８】
ＬＣＭＳ分析では、ＬＣＭＳ／ＭＳ  ＡＰＩ  ２０００（アプライドバイオシステム社）装置が使用された。カラムとしては、以下のものが含まれた：
カラムＶ：  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＷ：  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）延長Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＸ：  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＹ：  Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
カラムＺ：  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）カラム、４．６×５０ｍｍ、５μ
【０２２９】
溶出液（溶媒）には、典型的に以下のものが含まれた（水相としての酸性緩衝液または塩基性緩衝液）：
Ａチャネル：
（ｉ）  ０．０５％ギ酸水溶液；
（ｉｉ）  １０ｍＭ  アンモニウム酢酸水溶液；または
（ｉｉｉ）  ０．０５％ＴＦＡ水溶液。
Ｂチャネル：  アセトニトリル（有機相）。
【０２３０】
検出器は、２波長：２２０ｎｍおよび２６０ｎｍで測定されるＵＶであった。
【０２３１】
ＬＣＭＳの勾配は以下のうちの１つであった：
１．  ＬＣＭＳ反応モニタリングおよび最終化合物分析法（一般的な極性化合物用）
勾配条件：  ５分間の実行時間
時間プログラム：
Ｐ１：水／アセトニトリル中の１０ｍＭ  アンモニウム酢酸塩
Ｑ１：水／アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ、
Ｒ１：水／アセトニトリル中の０．０５％ギ酸。
勾配はアセトニトリルを、１０％〜９０％〜１０％と変化させた。
流速：１．２ｍＬ／分
【０２３２】
２．  １２分間の実行での、ＬＣＭＳ反応モニタリングおよび最終化合物分析法（溶出が近い化合物用）：
勾配条件：  １２分間の実行時間
時間プログラム：
Ｐ２：水／アセトニトリル中の１０ｍＭ  アンモニウム酢酸塩
Ｑ２：水／アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
Ｒ２：水／アセトニトリル中の０．０５％ギ酸
勾配はアセトニトリルを、５％〜９０％〜５％と変化させた。
流速：１．０ｍＬ／分
【０２３３】
３．  ＨＰＬＣ−勾配条件における方法開発後のＬＣＭＳは、ＨＰＬＣと同様である。
質量スペクトルのデータは、以下を用いて得られた：
イオン化法：ＡＰＩ（大気圧イオン化）源を用いるＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
デクラスタリングポテンシャル：化合物のイオン化に応じて、１０〜７０Ｖ
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ
スキャンタイプ：Ｑ１
極性：＋／−ｖｅ
イオン源：ターボスプレー
イオンスプレー電圧：＋ｖｅモードについては＋５５００、−ｖｅモードについては−４５００
質量源温度（Mass Source temperature）：２００℃
【０２３４】
ＨＰＬＣ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）ＬＣ−２０１０、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１２００シリーズ、およびＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＴ装置を用いて、実行された。カラムとしては、以下が含まれた：
（ｉ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）１．８μ
（ｉｉ）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）ｄＣ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）５μ
（ｉｉｉ）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）３μ
（ｉｖ）ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）３μ
（ｖ）ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）５μ
（ｖｉ）ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ）５μ
（ｖｉｉ）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）５μ
（ｖｉｉｉ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）５μ
（ｉｘ）Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）−Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０２３５】
移動相としては以下が含まれ、その移動相の勾配は、Ａ．  ９０％〜１０％〜９０％と変化された。流速は１ｍＬ／分であった。
Ａ．  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、０．０５％酢酸水溶液、１０ｍＭアンモニウム酢酸水溶液（酸性または塩基性の緩衝液）；および
Ｂ．  アセトニトリルまたはメタノール（有機相）。
【０２３６】
超高速クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００シリーズおよび１２００シリーズ装置を用いて、実行した。カラムとしては、周囲温度で作動する、以下のものが含まれた：
（ｉ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）１．８μ
（ｉｉ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＸＤＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）１．８μ
（ｉｉｉ）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）３μ
（ｉｖ）ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）３μ
【０２３７】
移動相としては以下のものが含まれ、移動相の勾配は、Ａ．９５％〜５％〜９５％と変化された。流速は０．８〜１ｍＬ／分で変化した。
Ａ．  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液
Ｂ．  アセトニトリル
【０２３８】
実施例１：基本手順Ａ１−（Ｓ）−１，１，−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２０２】
2014505739.tif 000332
【０２３９】
Ａ．  （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１７５ｍＬ）中のｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸（１；１５ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９．４ｍＬ、８５．１２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え、続いてクロロギ酸イソブチル（９．８ｍＬ、７４．９０ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。得られた混合物をその温度で１時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を反応混合物に加え、その混合物を室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。氷酢酸（１０ｍＬ）を加えることで反応混合物をクエンチし、次に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２４０】
その未精製物質をメタノール（１３０ｍＬ）中に溶解し、安息香酸銀（４ｇ）を氷冷条件で分割添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。ブライン溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４７０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、２３０〜４００メッシュシリカゲルを用い、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、化合物２を液体として得た。
収率：１０．２ｇ（５８．２８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.51 (s, 1H), 3.81 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); 
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．２、室温＝３．５５分、（プログラムＲ１、カラムＸ）。
【０２４１】
Ｂ．  （Ｓ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）酢酸メチルエステル（化合物４）
ジクロロメタン（ＤＣＭ；７０ｍＬ）中の化合物２（１０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；２０ｍＬ）を氷冷条件で滴加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去した。その未精製物質をアセトニトリル（１３０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２７ｇ、１９４．５５ｍｍｏｌ）を氷冷条件で分割添加し、その反応混合物を１５分間撹拌した。次に臭化ベンジル（３；７ｍＬ、５８．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。その混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水（７５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、４．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物４を液体として得た。
収率：６．１ｇ（６３．４７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.21 (m, 5 H), 3.75 (d, J= 14 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.30 (d, J= 14 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.69 (dd, J= 15, 5 Hz, 1 H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H); 
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．０、室温＝３．６１分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４２】
Ｃ．  （Ｓ）−２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）エタノール（化合物５）
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４（６ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ；トルエン中１．２Ｍ、８１ｍＬ、９７．１６ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。次に、反応混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。−５０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ）を加えることで、反応混合物をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５を得た。
収率：５．１ｇ（９５．８７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.18 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 3.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.40-1.23 (m, 5H); 
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２２０．５、室温＝１．７８分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４３】
Ｄ．  （Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロエチル）ピペリジン（化合物６）
クロロホルム（４０ｍＬ）中の化合物５（３．５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（６ｍＬ）、および４滴の濃ＨＣｌの溶液を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、ヘキサン中３．５％ＥｔＯＡｃで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物６を液体として得た。
収率：３．１ｇ（８１．８５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.22 (m, 5H), 3.82 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２３７．８、室温＝３．７８分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４４】
Ｅ．  （Ｓ）−Ｎ−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−フェニルインダン−２−イル−アミン（化合物８）
トルエン（８０ｍＬ）中のＮａＮＨ２（０．７４ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物７（２．９１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷条件で滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。次に、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物６（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に氷冷条件で滴加し、その混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、ヘキサン中１１．２％ＥｔＯＡｃで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物８を得た。化合物８は粘着性の固体として単離された。
収率：１．５ｇ（２８．９０％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 -7.10 (m, 11H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.31 (brs, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 4H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．０、室温＝３．２０分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４５】
Ｆ．  （Ｓ）−２−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（ピペリジン−２−イル）エチル］インダン−２−イル−アミン（化合物９）
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物８（０．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で３０分間パージした。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０７ｇ）を加え、パージをさらに５分間続けた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その未精製物質を５０％アセトニトリル−水混合物中に溶解し、凍結乾燥して、化合物９を得た。
収率：０．４ｇ（９３．１４％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.24-7.10 (m, 6 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 3.38-3.36 (m, 1 H), 3.24-3.11 (m, 3 H), 2.96 (dd, J = 16, 8 Hz, 2 H), 2.93-2.88 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 2 H), 1.66-1.65 (m, 1 H), 1.47-1.45 (m, 4 H), 1.27-1.23 (m, 2 H), 0.96-0.93 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２０．８、室温＝３．０３分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４６】
Ｇ．  （Ｓ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（１−プロピル−ピペリジン−２−イル）エチル］インダン−２−イル−アミン（化合物１１）
メタノール（１５ｍＬ）中の化合物９（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０８２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を氷冷条件で加え、次にその混合物を室温で３０分間撹拌した。プロパンアルデヒド（propanaldehyde）（１０；０．１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に氷冷条件で滴加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｒｏｔａｖａｐｏｕｒを用いて濃縮した。その未精製物質を、ＤＣＭ中４．６％ＭｅＯＨで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物１１を得た。
収率：０．３７ｇ（９３．５９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.15 (m, 6H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 6H), 2.99-2.94 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 10H), 0.85-0.82 (m, 6H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６３．０、室温＝３．４４分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２４７】
Ｈ．  （Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
ジクロロエタン（ＤＣＥ、５ｍＬ）中の化合物１１（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（３ｍＬ）を封管中で加え、その混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を、ｒｏｔａｖａｐｏｕｒを用いて濃縮した。その未精製物質を、ＤＣＭ中５．３％メタノール（ＭｅＯＨ）で溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物を得た。
収率：０．１２ｇ（３１．３２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.95 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 7 Hz, 3H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝４０５．４、室温＝３．４９分；
ＵＰＬＣ：９８．００％、室温＝４．０３分、λ２００ｎｍ、移動相（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  １．８μ。
あるいは、実施例１の化合物は、スキーム２７に記載された方法によっても調製することができる。
【０２４８】
実施例２：基本手順Ａ２−（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２０３】
2014505739.tif 000333
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の化合物９（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化エチル（２ｍＬ）を加え、封管中６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄し、ｒｏｔａｖａｐｏｕｒを用いて濃縮した。その茶色がかった固体の未精製物質を、２３０〜４００メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフを用い、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出させて、精製した。その固体物質をエーテル−ヘキサンで粉砕して、（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物を得た。
収率：０．１７ｇ（７１．６２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.04-2.92 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 6H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３７７．８、室温＝３．３３分；
ＨＰＬＣ：９７．４３％、室温＝２．７３分、λ２００ｎｍ、移動相（ｉ）０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）  １．８μ。
あるいは、実施例２の化合物は、スキーム２７に記載された方法によっても調製することができる。
【０２４９】
実施例３：手順Ｂ１−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２０４】
2014505739.tif 000334
【０２５０】
Ａ．  （１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノール（化合物１３）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）中のピペリジン−２−メタノール（１２；６ｇ、５２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．７８ｇ、７８．１４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６．８５ｍＬ、５７．３０ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させる２３０〜４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、化合物１３を得た。
収率：６．０ｇ（５６．６％）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.21 (m, 5H), 4.05 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H).
【０２５１】
Ｂ．  １−ベンジル−２−（クロロメチル）ピペリジン（化合物１４）
クロロホルム（５０ｍＬ）中の化合物１３（３．６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．３４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その後濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させる２３０〜４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、化合物１４を油状物質として得た。
収率：３．２ｇ（８２．０％）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.32 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 1H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．２、室温＝３．７７分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２５２】
Ｃ．  Ｎ−［（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニルインダン−２−イル−アミン（化合物１５）
トルエン（１０ｍＬ）中のソーダアミド（７０６ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物７（２．７６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。トルエン中の化合物１４（２．６９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させる２３０〜４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、化合物１５を得た。
収率：１．５ｇ（３１．９％）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.11 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14 Hz, 1H) 3.24-3.04 (m, 5H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 4H).
【０２５３】
Ｄ．  Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）インダン−２−イル−アミン（化合物１６）
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物１５（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで２０分間パージした。次に、ギ酸アンモニウム（２．３３ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をさらに１０分間パージした。Ｐｄ−Ｃ（１０％；２１６ｍｇ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その未精製物質を、２％メタノール−ＤＣＭで溶出させる２３０〜４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、化合物１６を得た。
収率：１．０６ｇ（９２．１％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.13 (m, 6H), 6.95 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 7H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 1H).
【０２５４】
Ｅ．  Ｎ−［（１−メチル−ピペリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニルインダン−２−イル−アミン（化合物１７）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物１６（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３５％、０．０８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４１５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および酢酸（ＡｃＯＨ、０．１ｍＬ）を氷冷条件で連続的に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）塩基性化した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、５％メタノール−ＤＣＭで溶出させる２３０〜４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、化合物１７を得た。
収率：０．１２ｇ（５７．４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．０、室温＝３．３２分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２５５】
Ｆ．  １，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１７（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．０５８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その未精製物質を、メタノール−エーテルからの結晶化で精製して、１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物を得た。
収率：０．０６ｇ（４１．６２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27(t, J = 7.76 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 6.90 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.83 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.00-2.98 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 1H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３３５．０、室温＝３．２６分；
ＵＰＬＣ：９９．７２％、室温＝３．９２分、λ２００ｎｍ、移動相（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）  １．８μ。
【０２５６】
実施例４：基本手順Ｂ２−１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２０５】
2014505739.tif 000335
封管中のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の（２−フルオロ−フェニル）−インダン−２−イル−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−アミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（９７μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、焼結式漏斗（sintered funnel）を通して濾過した。濾液を真空濃縮し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１〜５％）を溶出液として用いる、２３０〜４００  シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。その固体を凍結乾燥して、１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）−エチル］ピペリジニウムヨウ化物を得た。
収率：８４ｍｇ（５７．４７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (t, J = 15 Hz, 1 H), 7.22-7.11 (m, 7 H), 4.23-4.19 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.31-3.22 (m, 2 H), 3.10-3.07 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 1 H), 3.01-2.99 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.88-2.85 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.01-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.53 (m, 2 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝３６７、室温＝２．６４分；
ＵＰＬＣ：９８．６３％、室温＝３．９６分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）
【０２５７】
実施例５：基本手順Ｃ−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物の調製
【化２０６】
2014505739.tif 000336
【０２５８】
Ａ．  インダン−２−イル−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］フェニルアミン（化合物１９）
トルエン（１０ｍＬ）中のソーダアミド（２５６ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トルエン（５ｍＬ）中のインダン−２−イル−フェニル−アミン（７；１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の２−（２−クロロエチル）−１−メチル−ピロリジン塩酸塩（１８；０．８０８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、得られた混合物を、１６時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、０．８％メタノール−ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１９を得た。
収率：０．１ｇ（７．１％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.14 (m, 6H), 6.81 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．０、室温＝３．２２分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２５９】
Ｂ．  １，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の化合物１９（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．０５８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その未精製物質を、１％メタノール−ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物を得た。
収率：０．０６ｇ（４１．８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.15 (m, 6H), 6.90 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 6H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３３５．４、室温＝３．６５分；
ＵＰＬＣ：９７．９３％、室温＝３．３７分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ。
【０２６０】
実施例６：Ｎ−（インダン−２−イル）フェニルアミン（化合物７）の調製のための基本手順
【化２０７】
2014505739.tif 000337
ＤＣＭ（１３５ｍＬ）中の２−インダノン（５ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、アニリノ（３．４ｍＬ、３７．８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．１６ｍＬ、３７．８３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１１．２２ｇ、５２．９６ｍｍｏｌ）を、氷冷条件で分割添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中１．７％ＥｔＯＡｃで溶出させて、化合物７を得た。
収率：７．１ｇ（８９．８０％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２、室温＝３．７２分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２６１】
実施例７：基本手順Ｄ−１，１−ジメチル−２−［３−（（インダン−２−イル）フェニル）アミノ］プロピル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２０８】
2014505739.tif 000338
【０２６２】
Ａ：  ３−（ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（化合物２１）
エタノール（３２ｍＬ）中の化合物２０（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（３．２ｍＬ）を加え、その反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。次に、酸化白金（ＰｔＯ２；１ｇ）を加え、５分間脱気した。最後に、反応混合物を、室温で、Ｐａｒｒ装置（Parr apparatus）中、４５ｐｓｉのＨ２圧下で、１６時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物２１を得て、それをそのまま次のステップに使用した。
収率：６．２ｇ（９４．８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (brs, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.40 (d, J = 4 Hz, 2 H), 3.17 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.96 (brs, 1 H), 2.81-2.79 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.71-1.65 (m, 3 H), 1.62-1.58 (m, 1 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.38 (m, 1 H).
【０２６３】
Ｂ：  ３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール（化合物２２）
エタノール（２３ｍＬ）中の化合物２１（３ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．５５ｍｍｏｌ）を、氷冷条件で分割添加した。次に、臭化ベンジル（２ｍＬ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶出液として用いる２３０−４００  シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物２２を得た。
収率：２．６ｇ（６６．７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.29 (m, 4 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.16 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 1.99-1.94 (m, 1 H), 1.60-1.48 (m, 4 H), 1.43-1.24 (m, 4 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２３４．２、室温＝２．０７分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２６４】
Ｃ：  ３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）オプロピオンアルデヒド（化合物２３）
塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で加え、その反応混合物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した化合物２２（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、２１．４５ｍｍｏｌ）を滴加することで反応混合物をクエンチし、その溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、水をその溶液に加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物２３を得て、それをそのまま次のステップに使用した。
収率：８２０ｍｇ（８３％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.67 (brs, 1 H), 2.33 (brs, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 3 H), 1.45-1.21 (m, 4 H).
【０２６５】
Ｄ：  ［３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−プロピル］インダン−２−イル−アミン（化合物２４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２３（８２０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−インダン（４７２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を氷冷条件で滴加した。酢酸（０．２ｍＬ）を反応混合物に加え、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を氷冷条件で分割添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶出液として用いる２３０−４００  シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物２４を得た。
収率：５００ｍｇ（４０．５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, J = 4 Hz, 4 H), 7.22-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.59 (t, J= 7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.11-3.05 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.75-2.70 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.63 (brs, 3 H), 2.29 (brs, 1 H), 2.04-1.97 (m, 1 H), 1.58 (brs, 4 H), 1.45-1.28 (m, 5 H), 1.23 (s, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４９．２、室温＝２．８９分、（プログラムＰ１、カラムＹ）
【０２６６】
Ｅ：  ［３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−プロピル］インダン−２−イル−フェニルアミン（化合物２５）
無水トルエン（１２ｍＬ）中の化合物２４（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモベンゼン（０．１２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間窒素でパージした。最後に、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６時間かけて１１０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反応が完了したことが示された。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の反応混合物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として用いる２３０−４００  シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物２５を得た。
収率：２９０ｍｇ（５９．５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29-7.21 (m, 6 H), 7.16-7.12 (m, 5 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.17-3.07 (m, 5 H), 2.96-2.90 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.60-2.58 (m, 1 H), 2.20 (brs, 1 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.56 (brs, 2 H), 1.48-1.40 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 3 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．８、室温＝３．１４分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２６７】
Ｆ：  インダン−２−イル−フェニル−（３−ピペリジン−２−イル−プロピル）アミン（化合物２６）
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物２５（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５０６ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１５分間パージし、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（６８ｍｇ）を加え、パージをさらに５分間続け、その混合物を１１０℃で６時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機層をロタベーパー（rotavapour）中で濃縮した。少量の水を残渣に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２６を得た。
収率：２４８ｍｇ（９２．６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.16-3.13 (m, 4 H), 3.06 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.99-2.93 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.51-1.45 (m, 2 H), 1.42-1.27 (m, 4 H), 1.14-1.09 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３５．２、室温＝３．７３分、（プログラムＰ１、カラムＺ）。
【０２６８】
Ｇ：  １，１−ジメチル−２−［３−（インダン−２−イル）フェニル］アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物
封管中のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物２６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（９７μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を、ロタベーパー（rotavapour）中で濃縮し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１〜３％）を溶出液として用いる２３０−４００  シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、２−［３−（インダン−２−イル−フェニル−アミノ）−プロピル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウムヨウ化物を得た。
収率：５１ｍｇ（４６．９％）；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1 H), 7.25 (s, 3 H), 7.16 (t, J = 3 Hz, 2 H), 6.89-6.82 (m, 3 H), 4.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3.66-3.50 (m, 1 H), 3.38-3.33 (m, 4 H), 3.27-3.13 (m, 4 H), 3.04-2.97 (m, 5 H), 1.87-1.81 (m, 5 H), 1.68-1.61 (m, 1 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.23 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３６３、室温＝３．３２分。
ＵＰＬＣ：９８．１１％、室温＝３．１１分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ
【０２６９】
実施例８：基本手順Ｅ−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）フェニル）アミノ］メチル］ピロリジニウムヨウ化物の調製
【化２０９】
2014505739.tif 000339
【０２７０】
Ａ：  ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．０ｍＬ、９３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ、２．３ｇ、５７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物２ｄを得た。
収率：５．０ｇ（９３．９１％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18-4.13 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.38-3.32 (m, 2 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 3 H), 1.32 (s, 9 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．２、室温＝３．２８分（プログラムＰ１、カラムＺ）。
【０２７１】
Ｂ：  １−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の化合物２ｄ（６．８ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５．２ｍＬ、２０３．９４ｍｍｏｌ）を氷冷条件で滴加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その未精製物質をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２０．４８ｇ、１４８．４７ｍｍｏｌ）を加え（ｐＨを塩基性に調整した）、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。臭化ベンジル（５．２ｍＬ、４４．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物４ｄを得た。
収率：３．０ｇ（４６．１１％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.21 (m, 5 H), 3.85 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.50 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 1 H), 2.86-2.81 (m, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.84-1.69 (m, 3 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．６、室温＝３．３５分（プログラムＰ１、カラムＸ）。
【０２７２】
Ｃ：  （１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．０３ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４ｄ（３．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷条件で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ブライン溶液を加えることで反応混合物をクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物５ｄを得た。
収率：２．５ｇ（９５．５４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.19 (m, 5 H), 4.37 (t, J= 5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 1 H), 3.32 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.76-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.55 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 3 H); 
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝１９２．０、室温＝１．６７分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７３】
Ｄ：  １−ベンジルピロリジン−２−カルボキサルデヒド
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．７９ｍＬ、３９．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．６９ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、その混合物を１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物５ｄ（２．５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ；９．１ｍＬ、６５．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物３１ａを得た。
収率：２．５９ｇ；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 5 H), 3.73 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 3 H).
【０２７４】
Ｅ：  （１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）インダン−２−イル−アミン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３１ａ（１．６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、２−アミノインダン（１．１２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．３８ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、その未精製物質を、８％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）で精製して、粘着性の化合物２４ｄを得た。
収率：１．５ｇ（５７．９４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.09 (m, 9 H), 3.96 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.25 (d, J= 13 Hz, 1 H), 3.07-2.99 (m, 2 H), 2.78-2.74 (m, 1 H), 2.68-2.55 (m, 5 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 1 H), 1.67-1.55 (m, 3 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０、室温＝３．２３分（プログラムＰ１、カラムＸ）。
【０２７５】
Ｆ：  （１−ベンジルピロリジン−２−イルメチル）インダン−２−イル−フェニルアミン（化合物３３）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物２４ｄ（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．９２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（０．２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１５分間窒素でパージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波の条件下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、濃縮、および６％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって、粘着性の化合物８ｄを得た。
収率：０．２４ｇ（９．６２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.27 (m, 2 H), 7.23-7.13 (m, 9 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.76-6.68 (m, 1 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 4 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.80-2.77 (m, 2 H), 2.15-2.09 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 1 H), 1.62-1.57 (m, 2 H), 1.51-1.48 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．２、室温＝２．６９分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７６】
Ｇ：  インダン−２−イル−フェニルピロリジン−２−イル−メチルアミン（化合物３４）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物８ｄ（０．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ４（２．３２ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素で１５分間パージした。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２８ｇ）を加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶かした。その有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、濃縮、および１０％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー  によって、化合物９ｇを得た。
収率：０．３５ｇ（６５．５０％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.20 (m, 4 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.61-4.57 (m, 1 H), 3.33-3.30 (m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 4 H), 3.01-2.89 (m, 4 H), 1.86-1.67 (m, 3 H), 1.44-1.38 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．０、室温＝２．９０分（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２７７】
Ｈ：  １，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）フェニル）アミノ］メチル］ピロリジニウムヨウ化物
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の化合物９ｇ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、Ｋ２ＣＯ３（０．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中、５０℃で４０時間加熱した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その未精製物質を、２．５％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得て、それをペンタンおよびエーテルで粉砕して、２−［（インダン−２−イル−フェニル−アミノ）−メチル］−１，１−ジメチル−ピロリジニウムヨウ化物を得た。
収率：０．０５６ｇ（３０．４８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.28 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 6 H), 6.96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.46 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09-2.99 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 3 H);
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋］＝３２１．２、室温＝２．９９分；
ＵＰＬＣ：９７．４３％、室温＝４．４４分、λ２００ｎｍ、移動相（ｉ）０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、３μ。
【０２７８】
実施例９−３５
表２に記載されるさらなる化合物を、実施例１〜８およびスキーム１〜２７に記載された方法を用いて、同様に調製した。実施例９〜３５についての、収率および１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、およびＨＰＬＣの特徴付けデータは、以下の表２に直ちに提供される。
【０２７９】
実施例３６：基本手順Ｆ−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物の調製
【化２１０】
2014505739.tif 000340
【０２８０】
Ａ：  ２−メトキシカルボニルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３６）
無水ＴＨＦ中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５（１０ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６．４ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（６．７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ジアゾメタン溶液（ｉｎ  ｓｉｔｕ調製）を−３０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。過剰なジアゾメタンを酢酸（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧留去した。残渣をエーテル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、Ａｇ２Ｏ（５．５ｇ）を氷冷条件で分割添加し、その後室温で２時間撹拌した。クロロホルムを加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その未精製物質を、１〜５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製して、淡黄色の液体化合物３６を得た。
収率：４．０ｇ（４５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.99-3.95 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
【０２８１】
Ｂ：  ２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３７）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（０．９４ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３６（３．０ｇ１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン溶液でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。その未精製物を、２〜３％のメタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、液体化合物３７を得た。
収率：１．４ｇ（５２．８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.37 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 1.83-1.64 (m, 5 H), 1.43-1.41 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１６．０、室温＝２．８３分、（プログラムＰ１、カラムＹ）
【０２８２】
Ｃ：  ２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３８）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．０８ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．２６ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３７（２．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＥＡ（４．９ｍＬ、４８．８３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温めた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、未精製の化合物３８を得た。
収率：２．３ｇ（未精製）
【０２８３】
Ｄ：  ２−［２−（（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３９）
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の化合物３８（２．３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、２−アミノインダン（１．４ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（６．８６ｇ、３２．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。その未精製物質を、３〜４％のメタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物３９を得た。
収率：３．０ｇ（８４．２６％）。
【０２８４】
Ｅ：  ２−［２−（（（インダン−２−イル）フェニル）アミノ）−エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４０）
ジオキサン（２２ｍＬ）中の化合物３９（１．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモベンゼン（１ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．３６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（１．２８ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を再度１５分間パージした。反応混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５〜６％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物４０を得た。
収率：１．７ｇ（９４．４４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.66-4.64 (m, 1 H), 3.62-3.60 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 6 H), 2.97-2.90 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.67-1.65 (m, 2 H), 1.40-1.35 (m, 11 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．０、室温＝２．５３分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２８５】
Ｆ：  ２−［２−（（（インダン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル］ピロリジン（化合物４１）
ジオキサン−ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、化合物４０（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）に０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、未精製の化合物４１を得た。
収率：０．６ｇ（未精製）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 3.21-3.13 (m, 3 H), 3.00-2.95 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 2 H), 2.66-2.64 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1 H), 1.57-1.50 (m, 4 H), 1.08-1.07 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．０、室温＝３．０１分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２８６】
Ｇ：  １，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物
クロロホルム（６ｍＬ）中の化合物４１（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、封管中で、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１〜２％のメタノール−ＤＣＭで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、粘着性の化合物を得た。その化合物を凍結乾燥し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
収率：０．１２ｇ（２４．９９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.89 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.59-3.55 (m, 1 H), 3.45-3.36 (m, 2 H), 3.25-3.05 (m, 8 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.22-2.20 (m, 1 H), 1.92-1.90 (m, 3 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３６３．０、室温＝３．０７分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９８．００％（ＲＴ＝４．９７分、λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０２８７】
実施例３７：基本手順Ｇ−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２１１】
2014505739.tif 000341
【０２８８】
Ａ．  ２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４２）
ＤＣＭ（８０ｍ：）中のピペリジン−２−エタノール（５ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．５ｍＬ、４６．４３ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＣ無水物（９．８ｍＬ、４２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の化合物４２を得た。
収率：１０ｇ（未精製）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.20-4.18 (m, 1 H), 3.82-3.79 (m, 2 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 2.73 (t, J = 13 Hz, 1 H), 1.79-1.72 (m, 1 H), 1.61-1.47 (m, 7 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.22 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．２、室温＝２．９５分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２８９】
Ｂ．  ２−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４３）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．８６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．１３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物４２（２ｇ、８．７３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、その後その溶液を同じ温度で１時間撹拌した。次に、ＴＥＡ（６．０６ｍＬ、４３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粘着性の未精製の化合物４３を得た。
収率：２．４ｇ（未精製）。
【０２９０】
Ｃ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４４）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物４３（２．４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、２−アミノインダン（１．３７ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．７２ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の化合物を、４〜５％メタノール−ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカメッシュを使用）で精製して、所望の化合物４４を得た。
収率：１．６ｇ（４４．４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18-7.13 (m, 2 H), 7.11-7.08 (m, 2 H), 4.19 (brs, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.60 (m, 5 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.57-1.50 (m, 7 H), 1.39 (s, 9 H), 1.25-1.23 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．０、室温＝３．０４分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２９１】
Ｄ：  ２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４５）
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物４４（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリジン（０．１７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．２３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｉ−ＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を再度アルゴンで１５分間脱気し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の化合物を、１〜２％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）で精製して、所望の化合物４５を得た。
収率：０．３２ｇ（４３．６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10-8.08 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.57-6.54 (m, 1 H), 5.29-5.26 (m, 1 H), 4.10-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.22-3.13 (m, 3 H), 2.98-2.91 (m, 2 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.67-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.42 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．６、室温＝３．１８分、（プログラムＲ１、カラムＸ）。
【０２９２】
Ｅ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物４６）
ジオキサン−ＨＣｌ（１０ｍＬ）を化合物４５（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥した。未精製の化合物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の化合物４６を得た。
収率：０．２３ｇ（８７％）；
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．４、室温＝２．２５分、（プログラムＲ１、カラムＺ）。
【０２９３】
Ｆ．  １，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
クロロホルム（５ｍＬ）中の化合物４６（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その未精製物質を、２〜３％のメタノール−ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカを使用）で精製して、所望の化合物を得た。
収率：０．０８ｇ（４４．９６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 6.74 (d, J= 10 Hz, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 5.17-5.10 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 3 H), 3.28-3.25 (m, 2 H), 3.20-3.13 (m, 2 H), 3.07-2.99 (m, 5 H), 2.85 (s, 3 H), 2.12-2.09 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.50 (m, 2 H), 1.40-1.37 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３５０．４、室温＝１．７２分（プログラムＲ１、カラムＺ）
ＵＰＬＣ：９９．５７％（ＲＴ＝２．７０分、λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、１．８μ）。
【０２９４】
実施例３８：基本手順Ｈ−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２１２】
2014505739.tif 000342
【０２９５】
Ａ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４７）
無水トルエン（３５ｍＬ）中の化合物４４（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−ピリミジン（０．５５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．４７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をアルゴンで３０分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびベルカーデ超強塩基（Verkade’s super base）（０．２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を一晩還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１４〜１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物４７を得た。
収率：０．３０３ｇ（２０．６％）；
1H -NMR (DMSO-d6): d 8.35 (d, J= 5 Hz, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.61 (t, J = 5 Hz, 1 H), 5.47-5.43 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.18-3.11 (m, 2 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 12 Hz, 1 H), 1.89-1.87 (m, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H), 1.55-1.37 (m, 6 H), 1.31 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３．２、室温＝２．６２分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２９６】
Ｂ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物４８）
化合物４７（０．３０３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン−ＨＣｌ（２０ｍＬ）を氷冷条件で加え、その溶液を４時間室温で撹拌した。次に、その溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘着性の化合物４８を得た。
収率：０．２１ｇ（９０．８３％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d   8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.22-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.59 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5.37-5.34 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.55-3.53 (m, 2 H), 3.16-3.01 (m, 4 H), 2.9-2.88 (m, 1 H), 1.53-1.45 (m, 5 H), 1.35-1.23 (m, 3 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２２．８、室温＝３．０８分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０２９７】
Ｃ．  １，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の化合物４８（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌを加えた。その溶液を封管中、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１〜１．５％メタノール−ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、所望の化合物を得た。
収率：０．１６ｇ（５１．３４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.39 (d, J= 5 Hz, 2 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.68-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 3.55-3.51 (m, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.26-3.23 (m, 2 H), 3.12-3.05 (m, 7 H), 2.86 (s, 3 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.93-1.36 (m, 7 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３５１、室温＝２．９０分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．９％（ＲＴ＝４．７０分、λ２２０ｎｍ、移動相；Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０２９８】
実施例３９：基本手順Ｉ−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２１３】
2014505739.tif 000343
【０２９９】
Ａ．  ２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）エタノール（化合物４９）
エタノール（２４０ｍＬ）中のピペリジン−２−エタノール（２０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（１０６ｇ、７７５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（１８．４ｍＬ、１５５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、焼結漏斗を通して濾過し、濃縮した。その未精製物質を酢酸エチル中に溶解し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、液体の化合物４９を得た。
収率：２５ｇ（７３．６５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 13 Hz, 4 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 3.88 (d, J= 14 Hz, 1 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.62-2.58 (m, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.66-1.57 (m, 3 H), 1.42-1.26 (m, 4 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０．４、室温＝２．３５分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３００】
Ｂ．  （１−ベンジルピペリジン−２−イル）アセトアルデヒド（化合物５０）
無水ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．８４ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３．５５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４９（６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＥＡ（１３．８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、その反応混合物を撹拌し、室温まで昇温させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粘着性の化合物５０を得た。
収率：７．０ｇ（未精製）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1 H), 7.43-7.21 (m, 5 H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.24 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 1 H), 2.71-2.62 (m, 2 H), 2.58-2.49 (m, 3 H), 2.13-2.03 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 3 H), 1.44-1.35 (m, 4 H), 1.23-1.16 (m, 1 H).
【０３０１】
Ｃ．  ２−［１−ベンジル−２−（（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物５１）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物５０（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、２−アミノインダン（４．２９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２０．５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１〜２％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（chromatrography）で精製して、化合物５１を得た。
収率：６．６ｇ（６１．３７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29-7.0 (m, 9 H), 3.91 (d, J= 14 Hz, 1 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.21 (s, 1 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 3.05-2.99 (m, 2 H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.62-2.55 (m, 5 H), 2.38 (s, 1 H), 2.01-1.95, (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.67-1.60 (m, 3 H), 1.41-1.27 (m, 6 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．８、室温＝３．０分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３０２】
Ｄ．  ２−［１−ベンジル−２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物５２）
無水トルエン（３５ｍＬ）中の化合物５１（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−チアゾール（０．５３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．８０５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２７４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびベルカーデ超強塩基（０．４２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、２０〜２２％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物５２を得た。
収率：０．６８８ｇ（２７．４２％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.29-7.20 (m, 9 H), 7.12 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.79-4.75 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.23-3.07 (m, 3 H), 2.67-2.61 (m, 1 H), 2.5-2.49 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.97-1.95 (m, 1 H), 1.93-1.82 (m, 3 H), 1.73-1.51 (m, 4 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１８．１、室温＝３．９５分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３０３】
Ｅ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物５３）
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の化合物５２（０．６８８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．５３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その溶液を９．５時間還流した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５３を得た。
収率：０．５３ｇ（９８．７８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4-7.18 (m, 4 H), 7.0 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.52-6.48 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.70-4.67 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.73-3.59 (m, 1 H), 3.28-3.10 (m, 3 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.78-2.75 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 1 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.7-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８、室温＝３．０８分、（プログラムＰ１、カラムＸ）。
【０３０４】
Ｆ．  ２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］−１−メチルピペリジン（化合物５４）
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の化合物５３（０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、連続的に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３５％溶液、０．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で加え、その溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１％メタノール−ＤＣＭ溶出の、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーで精製して、化合物５４を得た。
収率：０．２５ｇ（４５．２５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.31-3.20 (m, 3 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.87-1.84 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 1.45-1.38 (m, 1 H), 1.35-1.32 (m, 2 H), 1.23-1.11 (m, 3 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２、室温＝２．９１分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３０５】
Ｇ．  １，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物５４（０．２５ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を封管中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その未精製物質を、１％メタノール−ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、固体の化合物を得た。固体物質をメタノール−エーテルから結晶化させて、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。
収率：０．１４６ｇ（４１．２４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.22 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.39-3.32 (m, 3 H), 3.2-3.08 (m, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.52-1.49 (m, 2 H), 1.38-1.35 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３５６．２、室温＝２．４４分、（プログラムＲ１、カラムＺ）；
ＵＰＬＣ：９９．２８％（ＲＴ＝４．５６分、λ２６０ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３０６】
実施例４０：基本手順Ｊ−１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物の調製
【化２１４】
2014505739.tif 000344
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物５５（化合物７の代わりに化合物７ｅを用い、化合物５の代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペリジンを用いる以外は、化合物８の調製のための基本手順Ａ１に従って調製された）（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルブロマイド（トルエン中２５％溶液、５．２３ｍＬ、１３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を封管中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その未精製物質を、１０％メタノール−ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）により精製して、次にメタノール−エーテルから結晶化して、所望の化合物を得た。
収率：１．５ｇ（９８．１５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.11-7.09 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.02-2.92 (m, 7 H), 2.79 (dd, J= 15, 8 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.51-1.46 (m, 3 H), 1.27-1.25 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３６３．２、室温＝３．３０分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．５４％（ＲＴ＝３．２１分、λ２００ｎｍ、移動相：Ａ  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ  アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３０７】
実施例４１：基本手順Ｋ−７−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニ）アミノ）エチル］−３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン‐６−イウム塩化物の調製
【化２１５】
2014505739.tif 000345
水（１６ｍＬ）中のＮａＯＨ（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）エタン（０．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。次に、メタノール（４〜５滴）および水（４ｍＬ）中の化合物５６（４３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を１６時間還流した。４０％ＮａＯＨを反応混合物に氷塩条件（ice salt condition）で加え、クロロホルムで抽出した。次に、その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、２〜３％メタノール−ＤＣＭで溶出させる中性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、固体を得た。その固体物質を乾燥エーテルで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た。
収率：８８ｍｇ（１５．３５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.31 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 4 H), 7.19-7.10 (m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 3.84-3.73 (m, 3 H), 3.59-3.49 (m, 5 H), 3.12-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.95 (m, 3 H), 2.92-2.81 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.88 (brs, 1 H), 1.71 (brs, 2 H), 1.58-1.48 (m, 4 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝４０５、室温＝３．３２分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９８．５９％（ＲＴ＝５．４７分、λ２２０ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３０８】
実施例４２：基本手順Ｌ−１，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の調製
【化２１６】
2014505739.tif 000346
【０３０９】
Ａ．  Ｎ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル−Ｎ−インダン−２−イルアミン（化合物５７）
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２−インダノン（２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルアミン（２．２８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．８１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）を連続的に０℃で加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、９〜１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物５７を得た。
収率：３．９ｇ（９６．５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.11 (m, 4 H), 6.60-6.56 (m, 1 H), 6.14-6.11 (m, 2 H), 5.41 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.16-4.02 (m, 6 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．２、室温＝３．５４分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３１０】
Ｂ．  ２−［１−ベンジル−２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物５９）
無水トルエン（２５ｍＬ）中の化合物５７（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．６３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その溶液を５０℃で５時間加熱した。次に、無水トルエン（５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸２−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−エチルエステル（５８）（１．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、１６時間還流した。ＴＬＣにより出発物質の変換が不完全であることが示されたため、さらに０．５当量の化合物５８を加え、１６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を水およびブラインで洗浄した。その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、７〜８％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィで精製して、化合物５９を得た。
収率：１．８ｇ（６８．４６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.10 (m, 9 H), 6.69-6.67 (m, 1 H), 6.38 (m, 2 H), 4.35-4.34 (m, 1 H), 4.17-4.14 (m, 4 H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.14-3.07 (m, 4 H), 2.87-2.81 (m, 3 H), 2.49-2.5 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.61-1.23 (m, 8 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８．８、室温＝４．３７分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３１１】
Ｃ．  ２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジン（化合物６０）
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物５９（１．５５ｇ、３  ３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（２．０８ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間窒素パージした。次に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４ｇ）を加え、その溶液を６時間還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６０を得た。
収率：０．９８ｇ（７８．２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20-7.11 (m, 4 H), 6.74-6.71 (m, 1 H), 6.47-6.46 (m, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.20-4.15 (m, 4 H), 3.16-3.11 (m, 3 H), 3.07-3.01 (m, 2 H), 2.88-2.81 (m, 3 H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 1.75-1.67 (m, 4 H), 1.48-1.37 (m, 2 H), 1.37-1.34 (m, 1 H), 1.23-1.17 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６９．２、室温＝３．０５分、（プログラムＰ１、カラムＹ）。
【０３１２】
Ｄ．  ２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］−１−メチルピペリジン（化合物６１）
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の化合物６０（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３５％溶液、０．１７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．８４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を、０℃で連続的に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、５〜５．２％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、化合物６１を得た。
収率：０．２５ｇ（４８．２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.19 (m, 2 H), 7.13-7.11 (m, 2 H), 6.71-6.69 (m, 1 H), 6.41-6.37 (m, 2 H), 4.36-4.33 (m, 1 H), 4.19-4.14 (m, 4 H), 3.14-3.01 (m, 4 H), 2.84 (dd, J = 16, 8 Hz, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.91-1.86 (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.50-1.33 (m, 5 H), 1.20-1.11 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２、室温＝３．０２分、（プログラムＰ１、カラムＹ）
【０３１３】
Ｅ．  １，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の化合物６１（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を封管中、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その未精製物質を６〜７％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで精製して、固体を得た。その固体物質をエーテルで粉砕し、焼結漏斗を通して濾過し、高真空下で乾燥して、所望の化合物を得た。
収率：０．１８５ｇ（５４．３９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20-7.19 (m, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 6.50-6.49 (m, 2 H), 4.34-4.30 (m, 1 H), 4.19-4.17 (m, 4 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 6 H), 3.03-2.8 (m, 8 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝４０７、室温＝２．９０分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＨＰＬＣ：９９．７８％（ＲＴ＝３．０１分、λ２２０ｎｍ、移動相  Ａ．１０ｍＭ  アンモニウム酢酸水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）３μ）。
【０３１４】
実施例４３：基本手順Ｍ−（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物の調製
【化２１７】
2014505739.tif 000347
【０３１５】
アルコール３７ｂを先の記述（Tetrahedron 2007, 63, 3000-3005）の通りに合成した。
【化２１８】
2014505739.tif 000348
【０３１６】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７ｂ（５．０ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．５０ｍＬ）、２．０ｍＬの水中のＫＢｒ（０．５２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液、およびＴＥＭＰＯ（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を充填した。その混合物を約−５℃に冷却した。ＮａＯＣｌ（３１．１ｍＬ、５．２５％、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、その間温度を０℃に維持した。その混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。有機層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を、水（５０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、その混合物を濾過し、濃縮した。その未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物３８ｂ（４．１ｇ、８３％）を無色の油状物質として得た。
【化２１９】
2014505739.tif 000349
【０３１７】
きれいで乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．５９ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）、アミン７ｅ（７．３７ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を充填した。その混合物を撹拌し、約０℃に冷却し、４０ｍＬのジクロロメタン中のアルデヒド３８ｂ（５．０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、その混合物を０℃で約１時間、周囲温度で４０分間さらに撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、その有機層を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物４０ｆ（７．２ｇ、７５．３％）を無色の油状物質として得た。
【化２２０】
2014505739.tif 000350
【０３１８】
きれいで乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（１．５３ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０．０ｍＬ）を充填した。その混合物を加熱還流した。ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のカルバメート４０ｆ（７．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴加した。１５時間還流させた後、その反応混合物を０℃に冷却し、水（１．５５ｍＬ）をゆっくりと慎重に加え、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ（１．５５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１．０時間撹拌した後、ＭｇＳＯ４を加え、その混合物をさらに１５分間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物１１ｅ（４．７ｇ、８４％）を淡黄色の油状物質として得た。キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９．３％ｅｅ。
【化２２１】
2014505739.tif 000351
【０３１９】
きれいで乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジアミン１１ｅ（４．７０ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１２６．０ｍＬ、１３４．８ｍｍｏｌ）中の１．０７Ｍ  ブロモメタンを充填した。室温で２０時間撹拌した後、その反応混合物を濾過した。固体の濾滓をＭＴＢＥで洗浄して、生成物（４．４０ｇ、７３％）を白色の粉末として得た。キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９．３％ｅｅ。
【０３２０】
実施例４４：基本手順Ｎ−（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物の調製
【化２２２】
2014505739.tif 000352
実施例３５の化合物（０．１８５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール：水（１：９、２０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００  塩化物型（chloride form）樹脂で２時間処理した。溶液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、その残渣を２回、トルエンと共沸した。その未精製物質を、１５％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（chromatrography）で精製し（２回）、４〜５のｐＨを示す粘着性の化合物を得た。次に、その化合物を１６時間かけて凍結乾燥した。凍結乾燥後、その固体物質を、１５％メタノール−ＤＣＭで溶出させるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーで再度精製して、ｐＨ６を示す無色の粘着性化合物を得た。その粘着性化合物を１６時間かけて凍結乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た。
収率：０．０７５ｇ（４９．８４％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.15 (m, 4 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.04-4.0 (m, 1 H), 3.43 (d, J= 12 Hz, 1H);3.32-3.26 (m, 1 H), 3.23-3.11 (m, 2 H), 3.01-2.81 (m, 8 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.96-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３６３．２、室温＝３．１４分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９８．０７％（ＲＴ＝５．６６分、λ２００ｎｍ、移動相：Ａ  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ  アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０３２１】
実施例４５〜５２
表２に記載されるさらなる化合物を、実施例３６〜４４およびスキーム１〜２７に記載された方法を用いて、同様に調製した。実施例４５〜５２についての、収率、並びに１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、およびＨＰＬＣの特徴付けデータは、以下の表２に直ちに提供される。
【表２】
2014505739.tif 000353
2014505739.tif 000354
2014505739.tif 000355
2014505739.tif 000356
2014505739.tif 000357
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2014505739.tif 000360
2014505739.tif 000361
2014505739.tif 000362
【０３２２】
実施例９：（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．２５ｇ（６６．４８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 6H), 3.02-2.92 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．６［Ｍ＋］、室温＝３．１８分；
ＨＰＬＣ：９８．４１％、室温＝２．７３分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ。
【０３２３】
実施例１０：（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１ｇ（３３．３５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 6H), 3.02-2.93 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋］、室温＝８．９８分；
ＨＰＬＣ：９６．７８％、室温＝２．７３分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ。
【０３２４】
実施例１１：（Ｒ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．２３ｇ（７２．２９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.02-2.92 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 6H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋］、室温＝３．３５分；
ＵＰＬＣ：９６．６３％、室温＝３．６６分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ。
【０３２５】
実施例１２：（Ｒ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１２ｇ（３２．６９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.85 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 7 Hz, 3H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．０［Ｍ＋］、室温＝３．５４分；
ＵＰＬＣ：９７．８２％、室温＝４．００分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ。
【０３２６】
実施例１３：１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０６ｇ（２１．１５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 6H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋］、室温＝３．３７分；
ＨＰＬＣ：９５．７４％、室温＝１１．２７分、λ２００ｎｍ、移動相  （ｉ）アセトニトリル、（ｉｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）ｄＣ１８（１５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３２７】
実施例１４：１，１−ジメチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：６３ｍｇ（４４．９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27-7.17 (m, 5 H), 1.63 (t, J= 8 Hz, 2 H), 6.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.26-3.17 (m, 6 H), 3.03-2.93 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.00-1.98 (m, 1 H), 1.80 (t, J = 15 Hz, 2 H), 1.67 (d, J= 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.45-1.34 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋］、室温＝２．６６分；
ＵＰＬＣ：９７．８１％、室温＝３．９７分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３２８】
実施例１５：１，１−ジメチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０６５ｇ（４６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 3.17-3.09 (m, 4 H), 2.96-2.87 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 16 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.55-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.37 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋］、室温＝２．５９分；
ＨＰＬＣ：９８．５７％、室温＝４．０１分、λ２０４ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３２９】
実施例１６：１，１−ジエチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：１１９ｍｇ（３８．５３％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 7 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.54-3.49 (m, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.28-3.19 (m, 4 H), 3.11-2.97 (m, 4 H), 2.89-2.84 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 2 H), 1.65 (brs, 4 H), 1.49-1.47 (brs, 2 H), 1.09-1.02 (m, 6 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋］、室温＝３．２５分；
ＨＰＬＣ：９８．７４％、室温＝３．７７分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３３０】
実施例１７：１，１−ジエチル−２−［２−（（３−フルオロ−フェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０６０ｇ（３５．３２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27-7.17 (m, 5 H), 6.65-6.59 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.71-4.68 (m, 1 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.30-3.19 (m, 5 H), 3.03-2.93 (m, 4 H), 1.85 (m, 2 H), 1.66-1.44 (m, 7 H), 1.11 (t, J= 6 Hz, 6 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋］、室温＝３．２５分；
ＨＰＬＣ：９７．９１％、室温＝４．２８分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３３１】
実施例１８：１，１−ジエチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１０１ｇ（３２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (brs, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.95-6.92 (m, 2 H), 4.51 (m, 1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 3.19-3.11 (m, 5 H), 3.01-2.91 (m, 4 H), 1.85 (brs, 2 H), 1.66-1.62 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.06 (m, 6 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋］、室温＝３．２１分；
ＨＰＬＣ：９９．５１％、室温＝３．７１分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３３２】
実施例１９：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０５３ｇ（４０．４７％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (brs, 2 H), 7.16 (t, J= 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.69-6.66 (m, 2 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.43 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (dd, J = 7, 16 Hz, 3 H), 3.00-2.91 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.00 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.36 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．４［Ｍ＋］、室温＝１．２１分；
ＨＰＬＣ：９５．７１％、室温＝３．７９分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３３３】
実施例２０：６−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン臭化物
収率：０．０２０ｇ（１１．７２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.88 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 3.59-3.57 (m, 1 H), 3.50-3.39 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.26-3.17 (m, 7 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 10 H), 1.49-1.44 (m, 3 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋］、室温＝３．６３分；
ＵＰＬＣ：９９．６４％、室温＝３．６２分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３３４】
実施例２１：１,１-ジエチル-２-[２-（（インダン-２-イル）（３-メチルフェニル）アミノ）エチル]ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１９４ｇ（４７．３８％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (brs, 2 H), 7.17 (t, J= 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.49-3.46 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 6 H), 3.03-2.90 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H), 1.66-1.58 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.10 (m, 6 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋］、室温＝３．９５分；
ＵＰＬＣ：９７．７５％、室温＝３．７３分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３３５】
実施例２２：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．２０２ｇ（７３．５６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.29-3.23 (m, 3 H), 3.16-3.09 (m, 3 H), 2.96-2.88 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98 (brs, 1 H), 1.84-1.73 (m, 2 H), 1.67 (d, J= 12 Hz, 2 H), 1.53-1.47 (m, 1 H), 1.39-1.36 (m, 2 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋］、室温＝３．３３分；
ＵＰＬＣ：９９．２５％、室温＝３．３８分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３３６】
実施例２３：１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．３１８ｍｇ（５１．２６％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.54-4.52 (m, 1 H), 3.52-3.48 (m, 1 H), 3.30-3.23 (m, 3 H), 3.21-3.11 (m, 6 H), 3.00-2.90 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H), 1.65-1.59 (m, 4 H), 1.45 (brs, 2 H), 1.11-1.07 (m, 6 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋］、室温＝３．２８分；
ＨＰＬＣ：９８．１０％、室温＝３．９５分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）ＭｅＯＨ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３３７】
実施例２４：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０９２ｇ（３１．３５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.84 (m, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.43-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋］、室温＝２．８５分；
ＨＰＬＣ：９８．６６％、室温＝４．２０分、λ２１０ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３３８】
実施例２５：１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１４０ｇ（３０．１５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m, 6 H), 3.02-2.93 (m, 3 H), 2.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84-1.79 (m, 2 H), 1.69-1.62 (m, 4 H), 1.49-1.43 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋］、室温＝３．４９分；
ＨＰＬＣ：９９．５１％、室温＝８．１１分、λ２１０ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３３９】
実施例２６：１，１−ジエチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：５８ｍｇ（３３％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.15 (m, 6 H), 6.85 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6.69 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.59-3.52 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.19-3.13 (m, 6 H), 3.04-2.93 (m, 4 H), 1.76-1.62 (m, 6 H), 1.46-1.35 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 6 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋］、室温＝３．２９分；
ＵＰＬＣ：９９．４７％、室温＝３．２７分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３４０】
実施例２７：１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：１９３ｍｇ（３２％）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (t, J = 4 Hz, 2 H), 7.14-7.10 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99-2.92 (m, 8 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.39-1.23 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋］、室温＝１．４０分；
ＵＰＬＣ：９９．４２％、室温＝４．４０分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％ＴＦＡ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ。
【０３４１】
実施例２８：１，１−ジメチル−２−［（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：１６４ｍｇ（３０％）；
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.19-7.11 (m, 8 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.01-2.87 (m, 7 H), 1.98 (d, J = 14 Hz, 1 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.33-1.30 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋］、室温＝３．１７分；
ＵＰＬＣ：９９．８７％、室温＝３．１９分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％酢酸水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３４２】
実施例２９：１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：１９３ｍｇ（４２％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.13 (m, 5 H), 6.86 (t, J= 8 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.03 (t, J= 9 Hz, 2 H), 2.98-2.95 (m, 5 H), 2.26 (s, 3 H), 1.95 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.76-1.65 (m, 4 H), 1.35-1.31 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．８［Ｍ＋］、室温＝３．３４分、（移動相：アンモニウム酢酸水溶液／アセトニトリル；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）；
ＵＰＬＣ：９９．８５％、室温＝３．１９分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％酢酸水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３４３】
実施例３０：１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：９０ｍｇ（２９％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17-7.10 (m, 8 H), 4.14-4.08 (m, 1 H), 3.66-3.60 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.39-3.34 (m, 1 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (d, J= 14 Hz, 1 H), 1.89-1.86 (m, 1 H), 1.66 (brs, 3 H), 1.43 (brs, 1 H), 1.16 (t, J = 8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋］、室温＝３．４０分；
ＨＰＬＣ：９５．０６％、室温＝６．０８分、λ２１０ｎｍ、移動相：（ｉ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ。
【０３４４】
実施例３１：１，１−ジメチル−２−［（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：７５ｍｇ（２５％）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.16 (m, 5 H), 6.79 (t, J= 4 Hz, 2 H), 6.64-6.60 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13-3.02 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 1.88-1.70 (m, 5 H), 1.35-1.32 (m, 1 H); 
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋］、室温＝３．０９分；
ＵＰＬＣ：９９．５８％、室温＝３．１５分、λ２００ｎｍ、移動相：（ｉ）０．０５％酢酸水溶液、（ｉｉ）アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
【０３４５】
実施例３２：（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：１ｇ（６９．２％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01-2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．４［Ｍ＋］、室温＝２．９７分；
ＵＰＬＣ：９８．９３％（ＲＴ＝３．１３分；λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ）；
比旋光度：約２５℃で［−９．３°］（ＭｅＯＨ中の０．６０％溶液）；
キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ（ＲＴ＝５．４７分；λ２５４ｎｍ、移動相。
ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ：ＴＦＡ＝６０：４０：０．１：０．１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）５μ)。
【０３４６】
実施例３３：（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．６２ｇ（７８％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.35 (m, 4 H), 3.19 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01-2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋］、室温＝３．０７分；
ＵＰＬＣ：９９．８３％（ＲＴ＝３．１３分；λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ）；
比旋光度：約２５℃で［＋９．３°］（ＭｅＯＨ中０．６０％溶液）；
キラルＨＰＬＣ：９９．３％ｅｅ（ＲＴ＝５．９７分；λ２５４ｎｍ、移動相。
ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ：ＴＦＡ＝６０：４０：０．１：０．１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）５μ)。
【０３４７】
実施例３４：（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１９３ｇ（３９．９％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.93 (m, 2 H), 2.90-2.82 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋］、室温＝３．２３分；
ＨＰＬＣ：９９．１１％（ＲＴ＝４．２８分；λ２１２ｎｍ、移動相  Ａ．１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μ）；
比旋光度：約２５℃で［＋１３．５°］（ＭｅＯＨ中０．５９９％溶液）；
キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ（ＲＴ＝８．６６分；λ２１２ｎｍ、移動相。ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．１：０．１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）５μ)。
【０３４８】
実施例３５：（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．４ｇ（４１．９％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.24 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．８［Ｍ＋］、室温＝３．２０分；
ＵＰＬＣ：９８．８２％（ＲＴ＝４．８６分；λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）；
約２５℃で比旋光度：［−１４．５°］（ＭｅＯＨ中０．６０％溶液）；
キラルＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ（ＲＴ＝１２．７９分；λ２１２ｎｍ、移動相。ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．１：０．１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）５μ)。
【０３４９】
実施例４５：１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．０８１ｇ（１３．９％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ  7.29-7.27 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.01-2.90 (m, 7 H), 2.82-2.76 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 3 H), 1.26 (brs, 2 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３６３、室温＝３．３８分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．４７％（ＲＴ＝５．０２分、λ２２０ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３５０】
実施例４６：１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物
収率：０．０３３ｇ（１０％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ  7.30-7.28 (m, 1 H), 7.24-7.09 (m, 6 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.35-5.34 (m, 1 H), 5.27-5.24 (m, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.73-3.55 (m, 6 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.07-2.95 (m, 5 H), 2.88-2.77 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.95 (brs, 1 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.64-1.61 (m, 3 H), 1.46-1.36 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝４２３、室温＝３．１９分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．７１％（ＲＴ＝４．８９分、λ２２０ｎｍ、移動相：Ａ  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ  アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０３５１】
実施例４７：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物
収率：０．１５ｇ（３６．２０％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.12-5.05 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 3 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02-2.98 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 1 H), 1.51-1.37 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３６４．２、室温＝３．１９分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．３９％（ＲＴ＝４．０４分、λ２２０ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３５２】
実施例４８：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物
収率：０．０５７ｇ（１８．８％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 3.46-3.42 (m, 3 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 5 H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.57 (m, 3 H), 1.47-1.37 (m, 2 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３６４．２、室温＝３．０４分、（プログラムＰ１、カラムＶ）；
ＵＰＬＣ：９９．８７％（ＲＴ＝４．０２分、λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
【０３５３】
実施例４９：（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物
収率：２．９ｇ（２５％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.16 (m, 8 H), 3.04-2.92 (m, 3 H), 1.88-1.86 (m, 2 H), 1.67-1.47 (m, 6 H), 1.10 (t, J = 6 Hz, 6 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３７７．０、室温＝３．１１分、（プログラムＰ１、カラムＹ）；
ＵＰＬＣ：９９．７７％（ＲＴ＝５．０８分、λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）；
キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ（ＲＴ＝６．４７分、λ２５７ｎｍ、移動相．ＭｅＯＨ：ＤＥＡ：ＴＦＡ＝１００：０．１：０．１、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）５μ）；
比旋光度：約２５℃で［−１０．８°］（ＣＨＣｌ３中０．３９％溶液）
【０３５４】
実施例５０：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物
収率：０．１４ｇ（４３％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3.28-3.12 (m, 4 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 2.92-2.80 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.41-1.36 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３６３．２、室温＝２．８５分、（プログラムＰ１、カラムＷ）；
ＵＰＬＣ：９９．２９％（ＲＴ＝５．８０分、λ２００ｎｍ、移動相：Ａ  ０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ  アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０３５５】
実施例５１：（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物
収率：０．０３３ｇ（２０％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3.26-3.10 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.80 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.55-1.47 (m, 1 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＝３６３、室温＝３．５３分、（プログラムＰ１、カラムＶ）；
ＵＰＬＣ：９８．４６％（ＲＴ＝４．９４分、λ２００ｎｍ、移動相：Ａ  ０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ  アセトニトリル；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ）。
【０３５６】
実施例５２：１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物
収率：０．２１５ｇ（４２％）；
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.42 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.79 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］＝３６３．４、室温＝１．８３分、（プログラムＰ１、カラムＶ）；
ＵＰＬＣ：９９．７４％（ＲＴ＝５．８０分、λ２００ｎｍ、移動相  Ａ．０．０５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）１．８μ）。
【０３５７】
実施例５３：ｈＴＲＶＩ１発現細胞およびＩｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞において、熱（４７℃）による刺激後の、化合物でのナトリウムチャネル応答の阻害を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを開発した。
【０３５８】
Ａ．  ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の作製
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおけるさらなる評価へと進展するであろう化合物の選択を促進するために、予備的な選別として、以下の細胞を開発した。
（ｉ）  ｈＴＲＰＶ１を細胞に送達するためのプラスミド
細胞株を作製するために、ｈＴＲＰＶ１をコードするオープンリーディングフレームを、以下のプライマーを用い、ヒト神経芽腫細胞株ＩＭＲ３２２［ＮＣＢＩ  ｄｂＥＳＴ  ＩＤ：１８３５３］に基づいて、ｃＤＮＡライブラリーからのＰＣＲにより増幅した：
（ａ）ＴＲＰＶ１＿ＫｐｎＩＦ（フォワードプライマー）［配列番号２］
５’−ＡＴＡＡＡＣＧＧＴＡＣＣＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＧＡＧＣＡＧＣＡＣ−３’
（ｂ）ＴＲＰＶ１＿ＰｍｅＩＲ（リバースプライマー）［配列番号３］
５’−ＡＴＣＧＧＴＴＴＡＡＡＣＴＣＡＣＴＴＣＴＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＧＧＣ−３’
フォワードプライマーは、ＫｐｎＩ部位［ＧＧＴＡＣＣ（上記（ａ）で下線を引かれた）およびコザック配列［ＧＣＣＧＣＣＡＣＣ（（ａ）で二重線を引かれた）を含有する。リバースプライマーは、ＰｍｅＩ部位［（ｂ）で下線を引かれた、ＧＴＴＴＡＡＡＣ］を含有する。
【０３５９】
ｈＴＲＰＶ１のオープンリーディングフレーム（ＮＣＢＩ  ＮＭ＿０８０７０６．３に対応）は、以下の配列番号４である：
ATGAAGAAATGGAGCAGCACAGACTTGGGGGCAGCTGCGGACCCACTCCAAAAGGACACCTGCCCAGACCCCCTGGATGGAGACCCTAACTCCAGGCCACCTCCAGCCAAGCCCCAGCTCTCCACGGCCAAGAGCCGCACCCGGCTCTTTGGGAAGGGTGACTCGGAGGAGGCTTTCCCGGTGGATTGCCCTCACGAGGAAGGTGAGCTGGACTCCTGCCCGACCATCACAGTCAGCCCTGTTATCACCATCCAGAGGCCAGGAGACGGCCCCACCGGTGCCAGGCTGCTGTCCCAGGACTCTGTCGCCGCCAGCACCGAGAAGACCCTCAGGCTCTATGATCGCAGGAGTATCTTTGAAGCCGTTGCTCAGAATAACTGCCAGGATCTGGAGAGCCTGCTGCTCTTCCTGCAGAAGAGCAAGAAGCACCTCACAGACAACGAGTTCAAAGACCCTGAGACAGGGAAGACCTGTCTGCTGAAAGCCATGCTCAACCTGCACGACGGACAGAACACCACCATCCCCCTGCTCCTGGAGATCGCGCGGCAAACGGACAGCCTGAAGGAGCTTGTCAACGCCAGCTACACGGACAGCTACTACAAGGGCCAGACAGCACTGCACATCGCCATCGAGAGACGCAACATGGCCCTGGTGACCCTCCTGGTGGAGAACGGAGCAGACGTCCAGGCTGCGGCCCATGGGGACTTCTTTAAGAAAACCAAAGGGCGGCCTGGATTCTACTTCGGTGAACTGCCCCTGTCCCTGGCCGCGTGCACCAACCAGCTGGGCATCGTGAAGTTCCTGCTGCAGAACTCCTGGCAGACGGCCGACATCAGCGCCAGGGACTCGGTGGGCAACACGGTGCTGCACGCCCTGGTGGAGGTGGCCGACAACACGGCCGACAACACGAAGTTTGTGACGAGCATGTACAATGAGATTCTGATCCTGGGGGCCAAACTGCACCCGACGCTGAAGCTGGAGGAGCTCACCAACAAGAAGGGAATGACGCCGCTGGCTCTGGCAGCTGGGACCGGGAAGATCGGGGTCTTGGCCTATATTCTCCAGCGGGAGATCCAGGAGCCCGAGTGCAGGCACCTGTCCAGGAAGTTCACCGAGTGGGCCTACGGGCCCGTGCACTCCTCGCTGTACGACCTGTCCTGCATCGACACCTGCGAGAAGAACTCGGTGCTGGAGGTGATCGCCTACAGCAGCAGCGAGACCCCTAATCGCCACGACATGCTCTTGGTGGAGCCGCTGAACCGACTCCTGCAGGACAAGTGGGACAGATTCGTCAAGCGCATCTTCTACTTCAACTTCCTGGTCTACTGCCTGTACATGATCATCTTCACCATGGCTGCCTACTACAGGCCCGTGGATGGCTTGCCTCCCTTTAAGATGGAAAAAACTGGAGACTATTTCCGAGTTACTGGAGAGATCCTGTCTGTGTTAGGAGGAGTCTACTTCTTTTTCCGAGGGATTCAGTATTTCCTGCAGAGGCGGCCGTCGATGAAGACCCTGTTTGTGGACAGCTACAGTGAGATGCTTTTCTTTCTGCAGTCACTGTTCATGCTGGCCACCGTGGTGCTGTACTTCAGCCACCTCAAGGAGTATGTGGCTTCCATGGTATTCTCCCTGGCCTTGGGCTGGACCAACATGCTCTACTACACCCGCGGTTTCCAGCAGATGGGCATCTATGCCGTCATGATAGAGAAGATGATCCTGAGAGACCTGTGCCGTTTCATGTTTGTCTACATCGTCTTCTTGTTCGGGTTTTCCACAGCGGTGGTGACGCTGATTGAAGACGGGAAGAATGACTCCCTGCCGTCTGAGTCCACGTCGCACAGGTGGCGGGGGCCTGCCTGCAGGCCCCCCGATAGCTCCTACAACAGCCTGTACTCCACCTGCCTGGAGCTGTTCAAGTTCACCATCGGCATGGGCGACCTGGAGTTCACTGAGAACTATGACTTCAAGGCTGTCTTCATCATCCTGCTGCTGGCCTATGTAATTCTCACCTACATCCTCCTGCTCAACATGCTCATCGCCCTCATGGGTGAGACTGTCAACAAGATCGCACAGGAGAGCAAGAACATCTGGAAGCTGCAGAGAGCCATCACCATCCTGGACACGGAGAAGAGCTTCCTTAAGTGCATGAGGAAGGCCTTCCGCTCAGGCAAGCTGCTGCAGGTGGGGTACACACCTGATGGCAAGGACGACTACCGGTGGTGCTTCAGGGTGGACGAGGTGAACTGGACCACCTGGAACACCAACGTGGGCATCATCAACGAAGACCCGGGCAACTGTGAGGGCGTCAAGCGCACCCTGAGCTTCTCCCTGCGGTCAAGCAGAGTTTCAGGCAGACACTGGAAGAACTTTGCCCTGGTCCCCCTTTTAAGAGAGGCAAGTGCTCGAGATAGGCAGTCTGCTCAGCCCGAGGAAGTTTATCTGCGACAGTTTTCAGGGTCTCTGAAGCCAGAGGACGCTGAGGTCTTCAAGAGTCCTGCCGCTTCCGGAGAGAAGTGA
【０３６０】
ＡＴＧ：遺伝子の開始コドン（ＯＲＦの開始）
ＴＧＡ：遺伝子の終止コドン（ＯＲＦの終止）
ＧＧＧ→ＧＧＡ：リバースプライマーにおいてなされたゆらぎ（グリシンからグリシン）
ＡＴＧ→ＡＴＣ：Ｇｅｎｅｃａｒｄにおいて報告された一塩基多型（ＳＮＰ）、Ｍｅｔ――――＞Ｉｌｅ、ＳＮＰ  ＩＤ：ｒｓ２２２７４７
【０３６１】
以下のように、２種類の市販ベクターからハイブリッド発現ベクターを作製した。ベクターｐＴＫ−Ｈｙｇｒｏ（クローンテック社  カタログ番号６３１７５０）を、ＨｉｎｄＩＩＩａｎｄ  Ａｖａｌで消化して、ＴＫプロモーター、ハイグロマイシン遺伝子およびＨＳＶ−ＴＫポリＡシグナルを含有するハイグロマイシンカセットを放出した。このハイグロマイシンカセットを、ＡｖｒＩＩ部位を用いて、ｐｃＤＮＡ４ｍｙｃ−ＨｉｓＢ（インビトロジェン社  カタログ番号Ｖ８６３−２０）にクローン化した。ｈＴＲＰＶ１コード配列を、得られたｐｃＤＮＡ  ＨｙｇｒｏベクターのＫｐｎｌ（５’）部位およびＰｍｅｌ（３’）部位に挿入し、それにより、ｈＴＲＰＶ１コード配列は、サイトメガロウイルスプロモーターが上流に隣接し、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが下流に隣接した。ＯＲＦ全体が組み換え発現ベクターＤＮＡ（以後ＤＮＡと記載）に正しく挿入されているかを配列解析により確認した。完全なプラスミド骨格は、ｈＴＲＰＶ１  ＯＲＦに加えて、開始点（ｏｒｉ）のｐＵＣポイント、アンピシリン耐性遺伝子、ｐＣＭＶプロモーター、ＫｐｎＩ部位およびＰｍｅＩ部位を含有する多重クローニング部位、大腸菌ＥＭ−７プロモーター、並びにハイグロマイシン耐性遺伝子を含有する。
【０３６２】
（ｉｉ）  ｈＴＲＰＶ１を発現する組換えＮ１Ｅ１１５の開発
以下の物質を方法に使用した：
【０３６３】
リポフェクタミン２０００（インビトロジェン社、カタログ番号１１６６８−０１９）、ポリ−エチレンイミン（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号Ｊ４０８７２）、ハイグロマイシン−Ｂ（インビトロジェン社、カタログ番号１０６８７−０１０）。超高純度キット（ultra pure kit）により、スーパーコイルＤＮＡが調製され、その間、トランスフェクションが抗菌剤および血清を含まないＤＭＥＭ中で実行された。
【０３６４】
細胞継代について、Ｎ１Ｅ１１５細胞（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、バージニア州マナッサス（米国）、受託番号ＣＲＬ２２６３）を、１７５ｃｍ２フラスコ（ヌンク社）の中で、１×ＤＭＥＭ（シグマ社）＋１０％ＦＢＳ（ギブコ社）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ社）を含有する増殖培地中で培養した。播種をする日に、フラスコからの使用済み培地を吸引し、掌でフラスコを側面から軽く叩いて、細胞をフラスコの底から剥がした。１０ｍＬの増殖培地を加えて細胞を懸濁し、１ｍＬの懸濁細胞液を、３５ｍＬ増殖培地を含む新品のＴ−１７５フラスコに播種した。
【０３６５】
トランスフェクション用の細胞播種プロトコールは以下の通りである。２ｍＬ増殖培地中の０．２×１０６個の細胞を、層流空気流内で、蓋付き６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを、ＣＯ２恒温器（サーモ社（Thermo））中、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。
【０３６６】
リポフェクタミンによるトランスフェクションの日に、ドラフトチャンバー（laminar hood）中で、ＤＮＡおよびリポフェクタミンを以下の方法で希釈した：４μｇのＤＮＡを２５０μＬのＤＭＥＭ中に希釈した。次に、１０μｇのリポフェクタミンを２５０μＬのＤＭＥＭに希釈した。それらの溶液を室温に（ＲＴ）７分間置いて、その後、それらを混合し、室温にさらに２０分間置いた。トランスフェクションミックスを調製した後、播種細胞を５００μＬのＤＭＥＭで洗浄した。洗浄後、５００μＬのリポフェクタミン−ＤＮＡミックスをウェルに加えた。対照ウェルに、リポフェクタミン−ＤＭＥＭを加え、そのプレートを３７℃、５％ＣＯ２で４．５時間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクト細胞からの培地を、細胞を障害せずに慎重にデカントした。次に、細胞を１ｍＬのＤＭＥＭで１回洗浄した。洗浄後に増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を細胞に加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０３６７】
インキュベーションの２４時間後、トランスフェクト細胞を、生存能および接着性について視覚的に検査した。使用済み培地をウェルから除去し、３００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する１．２ｍＬの新しい増殖培地を各ウェルに加えた。ピペッティングで細胞を剥がした。各ウェルから得られた細胞を１：４に分割し、新品の６ウェルプレートに移した（３００μＬ細胞／ウェル）。トランスフェクト細胞および対照細胞を毎日観察し、使用済み培地を一日おきに最初に交換した。２週間目の終わりに、形質移入された安定なコロニーが現われた。次にそれを増殖させ、以下の通りのカルシウムアッセイおよびナトリウムアッセイで機能検査をした。
【０３６８】
（ｉｉｉ）  細胞継代および細胞のクローン単離
【０３６９】
上記の細胞継代プロトコールは、従来通りの細胞継代に従った。そして、以下の通りに、限界希釈法によるクローン単離を行った。
【０３７０】
支持細胞の調製：健常に見えるＮ１Ｅ１１５（野生型細胞）を回収した。１×１０６細胞／ｍＬのＮ１Ｅ１１５細胞を、１０μｇ／Ｌ×１０６細胞の濃度のマイトマイシンＣで、ＣＯ２恒温器中３７℃で２０分間、処理した。２０分後、細胞をＤＭＥＭで５〜６回洗浄した。次に、細胞を１５ｍＬの増殖培地を含有する７５ｃｍ２フラスコに移し、ＣＯ２恒温器中３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション後、支持細胞をＤＭＥＭで洗浄し、細胞を播種可能な状態にした。
【０３７１】
安定な細胞の調製：ＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５の健常に見える細胞をペレットにし、増殖培地中に、９６ウェルプレートに播種された場合に分布が０．３細胞／ウェル／１００μＬ培地となる濃度で、再懸濁した。選択的抗菌剤ハイグロマイシンｂ（３００μｇ／ｍＬ）をそれに加えた。
【０３７２】
支持細胞を、１０００細胞／１００μＬ／ウェルの濃度で、９６ウェルプレートに播種した。細胞はウェルの縁に播種されなかった。２００μＬの無菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を代わりに加えた。支持細胞層に、０．３細胞／ウェル／１００μＬ含有の、１００μＬの安定な細胞の懸濁液を加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。プレートを、ＣＯ２恒温器中で１０日間そのまま放置した。１０日目以降、全ての細胞プレートを、単一コロニー（１個の単一細胞から生じたと考えられる）について、極めて慎重に観察した。１つ１つのウェルを慎重にチェックした。単一コロニーのみを含むウェルに印を付けた。
【０３７３】
印を付けたウェルに対して、培地交換を行い、使用済み培地を廃棄し、３００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含む新しい増殖培地を加えた。単一コロニーを含む、印を付けたウェルを、９６ウェルプレートから４８ウェルプレートへ、続いて６ウェルプレートへと拡張した。最後に、２５ｃｍ２フラスコ（５ｍＬ増殖培地＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ）に、細胞を移した。培養を行ったフラスコから、細胞をカウントし、ナトリウムおよびカルシウムアッセイのプラットフォームに、機能的スクリーニング用に播種した。カルシウムアッセイにおけるカプサイシン誘発カルシウム応答を用いるｈＴＲＰＶ１の強発現、および、膜電位アッセイにおいて強いベラトリジン応答によって判定される恒常的なナトリウムチャネル活性の喪失がないこと、を確認したアッセイデータに基づいて、試験用の最終的なクローン候補を選択した。
【０３７４】
（ｉｖ）  ｈＴＲＰＶ１発現細胞の機能を評価するためのカルシウムアッセイ
【０３７５】
カルシウムアッセイについて、細胞を、５０００個／５０μＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシン／ウェルで、３８４透明底ポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。アッセイ当日、培地を穏やかに除去し、改変タイロード緩衝液（modified Tyrodes buffer）（２０μＬ／ウェル）で洗浄し、その後それを穏やかに除去した。
【表３】
2014505739.tif 000363
【０３７６】
プルロニック酸（pluronic acid）を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ｄｙｅ（モレキュラーデバイス社）に、０．０２５％の濃度（１０ｍＬの色素に対して２５０μＬの１％ストック）で加えた。次に、ウェルごとに、改変タイロード緩衝液（ｐＨ調整前に、プロベネシド（６０μＬの５Ｎ  ＮａＯＨ中４２ｍｇ）を、５０ｍＬ  改変タイロード緩衝液に加えた）中で調製された２０μＬのＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ｄｙｅ（モレキュラーデバイス社）を加え、プレートを２５℃で３０分間インキュベートし、その後、カプサイシンを添加した（カプサイシンストックはＤＭＳＯ中で２０ｍＭ、作業中ストックは１ｍＭ（緩衝液中）であり、アッセイプレート中の最終濃度は１０μＭであり、製造業者の取扱説明書に従ってカルシウムアッセイに使用された）。２０μＬの２×（２０μＭ）カプサイシンを、ＦＬＩＰＲ（登録商標）（モレキュラーデバイス社）中で細胞に加え、１５分間読み取りを行った。
【０３７７】
（ｖ）  ｈＴＲＰＶ１発現細胞におけるナトリウムチャネル機能を評価するための膜電位アッセイ
【０３７８】
細胞を、５０００／５０μＬ（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシン）／ウェルで、３８４透明底ポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。アッセイ当日、培地を穏やかに除去し、各ウェルに３０μＬの色素（ＦＭＰ青色色素をアッセイ緩衝液中で調製した）を加え、室温で２０分間、色素取り込み（dye-loading）を行った。「アゴニスト」薬物添加プレートを、製造業者の取扱説明書に従って、ＦＬＩＰＲ（登録商標）機器用に準備した；このプレートは、ベラトリジン（veratidine）（シグマ・アルドリッチ社、カタログ番号Ｖ５７５４）およびアネモニア・スルカタ（Anemonia sulcata）由来のトキシンＩＩ（ＡＴＸ−ＩＩ、シグマ・アルドリッチ社  カタログ番号Ｔ３２６８）の両方を含む。ＦＬＩＰＲ（登録商標）機器を用いて、１０μＬの混合溶液が細胞プレートに分与されたときに、最終アッセイ濃度である１００μＭおよび３μＭを達成するために、薬物添加プレート中のベラトリジンおよびＡＴＸ−ＩＩの濃度は、それぞれ４００μＭおよび１２μＭであった。蛍光シグナルの読み取りの開始（intiation）と同時になるように、アゴニスト添加をＦＬＩＰＲ（登録商標）機器にプログラムし、そのような読み取りを、１０分間の間、一定間隔で行った。
【０３７９】
Ｂ．  ｈＴＲＰＶ１発現細胞における、熱（４７℃）による刺激後の、化合物によるナトリウムチャネル応答の阻害を評価するために開発されたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５細胞を、１７５ｍＬフラスコ（ヌンク社）中の増殖培地（１×ＤＭＥＭ（シグマ社）＋１０％ＦＢＳ（ギブコ社）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ社）＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（インビトロジェン社、選択マーカーとして）含有）中で培養することにより、継代した。細胞を１：１０に分割した。そのフラスコからの使用済み培地を吸引し、フラスコを掌で側面から軽く叩いて、細胞をフラスコの底から剥がした。増殖培地（１０ｍＬ）を加えて細胞を懸濁し、懸濁させた細胞（１ｍＬ）を、増殖培地（３５ｍＬ）を含む新品のＴ−１７５フラスコに播種した。アッセイ用の細胞播種について、５０μＬの増殖培地中の５０００個の細胞を、層流空気流内で、蓋（グライナー・バイオ・ワン社（Greiner-bio one））付きの、３８４ウェル、透明底、無菌のポリ−Ｄ−リジンコートプレートの各ウェルに加えた。プレートをＣＯ２恒温器（サーモ社）中、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。４８時間後、アッセイの日に、細胞が播種されたプレートを、顕微鏡下で観察して、アッセイ前に健康、接着性および単層の培養密度をチェックした。
【０３８０】
細胞を播種したプレートからの使用済み培地を穏やかにデカントし、ＦＬＩＰＲ（登録商標）膜電位色素‐青（Membrane potential Dye-Blue）（「ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイキット青」と同様に、モレキュラーデバイス社、米国から市販）を、プレートの各ウェル加えた。製造業者の取扱説明書に従って、色素をアッセイ緩衝液中で調製した。色素を加えられたプレートを、プレート恒温器（サーモ社）内で、２５°で３０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液を表３に従って調製した。ｐＨをＫＯＨ（シグマ社）で７．４に調整し、体積をＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水（ミリポア社）で５００ｍＬにメスアップした。特に断りがない限り、全ての希釈はアッセイ緩衝液でなされた。
【表４】
2014505739.tif 000364
2014505739.tif 000365
【０３８１】
化合物はアッセイ緩衝液中に希釈され、３８４ウェル−ポリプロピレン丸底ウェルプレート（コースター社（Costar））に添加されて、化合物添加のソースプレート（source plate）として機能した。色素インキュベーション期間が終了した後、色素を添加されたプレートおよび化合物ソースプレート（compound source plate）を、３８４  ＦＬＩＰＲ（登録商標）チップボックス（モレキュラーデバイス社）を備えたＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（モレキュラーデバイス社）の内部に挿入した。化合物を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（第一添加）システムによって、色素添加プレートに加えた。化合物を添加した後、直ちに、プレートを４７℃プレート恒温器（サーモ社）に移し、１０分間インキュベートして、ｈＴＲＰＶ１を活性化させた。その後直ちに、プレートを２５℃プレート恒温器（サーモ社）に移し、３０分間インキュベートした。活性化させない細胞を播種したプレートを、２５℃プレート恒温器（サーモ社）に移し、３０分間インキュベートした。上記の通りに、第二添加の前に、ベラトリジン（シグマ社）およびＡＴＸ−ＩＩを含むアゴニストプレートを調製した。アゴニスト添加を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）ソフトウェアを用いて達成し、合計１２分間の間、一定間隔で行われる蛍光の読み取りと同時になるように時間を調節した。
【０３８２】
基準化合物、ＱＸ−３１４は、ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイにおいて、７３３ｍＭの、ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５に対する４７℃でのＩＣ５０値を有していた。１００μＭ以下のＩＣ５０は、ＱＸ−３１４よりも１０倍高い活性を示している。
【０３８３】
Ｃ．  ｈＮａｖ１．５−ＨＥＫ２９３細胞における、化合物によるナトリウムチャネル応答の阻害の程度を評価するための方法
以下のアッセイを用いて、試験化合物の、最も優勢な心ナトリウムチャネルアイソフォームを遮断する傾向を評価した。Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルは、ＱＸ−３１４等の第４級のナトリウムチャネル遮断薬を透過させることが知られており、そのため、前記アッセイは、化学的なＴＲＰＶ１アゴニスト無しで行われた。
【０３８４】
ｈＮａｖ１．５−ＨＥＫ−２９３細胞（クレアセル社（CreaCell）、フランス、ヒトＮａｖ１．５ナトリウムチャネルを発現するヒト胎生腎細胞株）を、７５ｍＬ細胞結合フラスコ（cell bind flask）（コーニング社）中で、増殖培地（１×ＤＭＥＭ（ギブコ社）＋１０％ＦＢＳ（ＰＡＡ  Ｇｏｌｄ）＋２％グルタミン  １００ｍＭ（ギブコ社）＋１％ペニシリン  １０，０００Ｕ／ｍＬストレプトマイシン  １０，０００μｇ／ｍＬ（インビトロジェン社）＋１．２ｍｇ／ｍＬ  ジェネテシン  Ｇ４１８（インビトロジェン社）を含有）中で、培養した。以下のステップは記述の通りに行われた。消費された培地を廃棄し、細胞を１×ＰＢＳで一回すすいだ。Ａｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）（１〜２ｍＬ；ＰＡＡ）溶液を加えた。プレートを、３７℃に加温する恒温器に、３〜５分間置いた。細胞が剥がれたらすぐに、３７℃の完全培地（９ｍＬ）を加えた。細胞懸濁液を無菌のピペットに吸い込み、細胞を穏やかにホモジナイズして、細胞集合体を分離させた。トリパンブルー（Blue Trypan）を用い、血球計数器を使用して、細胞をカウントし、次に４００ｇで５分間遠心した。細胞は、Ｔ７５フラスコ中に２，１０５細胞／ｍＬ（最終体積：１５ｍＬ）を播くことによって、増幅（amplify）または維持され得る。５０μＬの増殖培地中の８０００個の細胞を、層流空気流内で、蓋付きの、３８４ウェル、透明底、無菌のポリ−Ｄ−リジンコートプレート（グライナー・バイオ・ワン社）の各ウェルに加えた。プレートを、ＣＯ２恒温器（サーモ社）中、３７℃、５％ＣＯ２で、４８時間インキュベートした。
【０３８５】
アッセイ当日、表４中の成分および量を用いて調製したアッセイ緩衝液で、細胞を洗浄した。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整し、体積をＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水で５００ｍＬにメスアップした。
【表５】
2014505739.tif 000366
【０３８６】
アッセイ緩衝液を細胞に加え、室温で（２５℃）１０分間インキュベートした。化合物をアッセイ緩衝液で希釈した。化合物を添加し、室温で（２５℃）１０分間インキュベートした。赤色ＦＭＰ色素（ＭＤＣ）を細胞に加え、プレートを室温で（２５℃）３０分間インキュベートした。ベラトリジンストック（２０ｍＭ；シグマ社）をＤＭＳＯ中で調製し；アッセイ緩衝液中のベラトリジン（３０μＭの最終濃度）を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）系中で、細胞を播種したプレートの各ウェルに加え、読み取りを１０分間行った。表５は、ｈＴＲＰＶ１発現細胞における、熱刺激の存在または非存在に対する応答における、試験化合物のナトリウムチャネル活性を示すデータを提供している。化合物を、２５℃および４７℃での、並びに２つの試験濃度での、活性の差異について、試験した。最も促進的な特性を示す化合物を、４７℃アッセイにおけるＩＣ５０について、さらに評価した。例を表５に示す。
【表６】
2014505739.tif 000367
2014505739.tif 000368
2014505739.tif 000369
2014505739.tif 000370
2014505739.tif 000371
【０３８７】
同様に、表６は、４７℃で応答の顕著な阻害および２５℃で最小の阻害を示した試験化合物のナトリウムチャネル活性が、Ｎａｖ１．５発現細胞における心ナトリウムチャネルを遮断するそれらの能力について評価されたことを示すデータを提供する。いくつかのそのような化合物についてのデータは表６に示され、ＮａＶ１．５を遮断するのに必要とされるこれらの化合物の濃度は、ＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５細胞株においてナトリウムチャネル応答を遮断するのに必要とされる濃度よりも高いことが示されている。
【表７】
2014505739.tif 000372
【０３８８】
実施例５４：機械的侵害受容のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
このアッセイは、化合物が、単独で、またはリドカインとの組み合わせで、坐骨神経の近傍に直接注射されたときの無痛の時間経過をモニターするために行われた。
【０３８９】
雄スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットは、１８０〜２２０グラムの体重範囲であった。動物を、３日間、検査技師および実験環境に順化させた。１日目、全ての動物に対し、実験室への順化（３０〜４５分）およびタオルで巻くこと（動物あたり１分）を、３セッション行った。２日目、同じ順化スケジュールに従い、それに加えて、セッション３において、鉗子と接触させた（力を加えずに）。３日目、２日目のそれと同様の順化スケジュールに従い、最初のベースラインが記録された。４日目、薬剤／試験化合物注入物（injection）を投与する前に、第二のベースラインが記録された。第二のベースラインは治療効果の評価が考慮された。
【０３９０】
実験日の朝に、全ての動物について、同側（右後）の足の、肢逃避／啼鳴の力の閾値（ＰＷＦ）を記録した。鉗子を、５００グラムのカットオフで、末節骨（last phalange）の付け根、第５中足骨および第４中足骨の中ほどのどこか、に取り付けた。鉗子の鉗子片を、基準化端（gauged end）が足の背側の方を向き、平端が足底面の方を向くように、保持した。ゆっくりと着実に増加するように、鉗子片による加力を行った。およそ６〜７秒でカットオフ値（５００ｇ）に達するように訓練して、加力速度を最適化した。
【０３９１】
注射について、ラットをイソフルラン（バクスター・ファーマ社（Baxter Pharm）（米国）から入手）で短時間麻酔し、肢を広げて腹臥位で固定した。大転子および坐骨結節の場所を触診で確認し、その２つの間に仮想線を引き、その線上、大転子に対し遠位尾側の約３分の１で、一点を推定した。注射針を背外側方向から４５度の角度で進め、針の先端を坐骨に接触させて、それぞれの試験化合物／ビヒクル溶液（約１００μＬまたは２００μＬ、別々の実験）を注射した。ツベルクリン注射器に接続した２７ゲージ針を注射に使用した。注入量をゆっくりと押し入れた。注射後、動物を回復用チャンバに入れ、麻酔からの回復を完了した後に限り、それらをケージに戻した。動物が非常に短い時間だけ麻酔された状態であるように、軽度の麻酔を与えるよう注意した。
【０３９２】
生理食塩液に可溶ではなかった試験化合物を、改変されたビヒクル（クレモフォール（登録商標）試薬の０〜１５％水溶液）中で必要とされる濃度で処方して、溶液製剤を得た。可能であれば、化合物は全て、簡便な生理食塩水製剤の状態で投与した。クレモフォール（登録商標）試薬は、最後の手段として、使用された。次に、リドカインＨＣｌ粉末（シグマ社、米国）を、同じ溶液中に溶解して、試験化合物およびリドカインの混合溶液製剤を得た。必要な場合は、超音波処理を用いて粒径を縮小した。投与前に、最終的な製剤を、注射器の先端に取り付けたフィルター（０．２２μｍ）で、フィルター滅菌した。
【０３９３】
４日目、化合物／ビヒクルの注射後、注射の０．５時間後および２時間後にＰＷＬのその２つの読み取りを行い、その後は、応答がカットオフのままであるかどうか、または感受性回復の兆候を示したかどうかに応じて、１時間または２時間の間隔を置いた読み取りを行った。重量グラム応答（gram-force response）が、薬剤前（pre-drug）のベースラインから大きくは異ならないレベルにまで低下するまで、記録を続けた。別の方法では、１４時間まで記録を続け、次の読み取りを、５日目の、注射から２４時間後に行った。顕著な抗侵害受容効果が２４時間の時点でも観察された場合、４日目のように、記録をさらに継続した。
【０３９４】
ＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ  ５統計ソフトウェアを、解析に用いた。カラム分析の下、各群に対して一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、続いて、異なる時点におけるベースライン値と読み取り値間の  差異の有意性を調べるためのダネット検定を行った。
【０３９５】
Ａ：  化合物と既知の発明ＱＸ−３１４の比較
上で提供された概要およびアッセイを用いて、表７の製剤を調製し、試験した。これらのアッセイの結果を図１〜図７に提供し、表７に要約する。特に、図１〜図７は、肢逃避・啼鳴の力（g）  対  時間（時間）のプロットである。
【表８】
2014505739.tif 000373
2014505739.tif 000374
【０３９６】
これらのデータは、実施例２、３、１１、２４および４３の化合物が、鎮痛効果を少なくとも７時間与えたことを示しており、これは、ＱＸ−３１４よりもより大きい。重要なことは、実施例３の化合物が、リドカイン非存在下で、かなりの期間、鎮痛効果を与えたことである。
【０３９７】
Ｂ：  式（Ｉ）の化合物の比較
上で提供された概要およびアッセイを用いて、表８の製剤を調製し、試験した。これらのアッセイの結果を図５に提供し、表８に要約する。特に、図５は、肢逃避・啼鳴の力（ｇ）  対  時間（時間）のプロットである。
【表９】
2014505739.tif 000375
【０３９８】
これらのデータは、１００μＬの注入量での実施例２４の化合物が、３２時間まで、抗侵害受容効果を示したことを表している。さらに、１００μＬの注入量での実施例１６の化合物は、６時間まで、抗侵害受容効果を示した。
【０３９９】
Ｃ：  注入量および濃度の影響
注射剤を、上に提供された記述に従って調製した。注射剤には、（ｉ）０．５％の実施例２４の化合物および２％リドカインを含有する１００μＬの溶液、並びに（ｉｉ）０．２５％の実施例２４の化合物および１％リドカインを含有する２００μＬの溶液が含まれた。これらの注射剤を、上記と同様に投与し、それによって、１００μＬ対２００μＬの、製剤の体積の影響が分析可能となった。
【０４００】
これらのアッセイの結果を図６および図７に提供する。特に、図６および図７は、肢逃避・啼鳴の力（ｇ）  対  時間（時間）のプロットである。０．５％の試験化合物量では、抗侵害受容の全体的な持続時間が、１００μＬの注入量に対して、減少したことに注目されたい。１００μＬから２００μＬへの注入量増加は、約１２時間までの応答分布に影響を与えず、リドカイン併用は、その固有の効果を除いて、影響を与え、この試験化合物に対して、２０時間の時点で未変化のままであったことにも注目されたい。
【０４０１】
実施例５５：坐骨機能アッセイ
坐骨機能試験は、平面上を歩行する際の動物の足跡の目視検査に基づき、所定のスコア化の尺度に従って、後肢の運動機能の初歩的な評価を与える、単純な、観察に基づく歩行分析である（この試験の基本原理は、Ｌｏｗｄｏｎ（Journal of Neuroscience Methods 24(3), 1988, 279-281）に提供される）。試験物質の注射後、動物の後肢にインクを塗り、その後、動物を平らな紙表面の上に置いて、自由に歩行させた。インクを付けた足蹠によって紙上に残された足跡パターンを詳しく調べ、主観的な評価に基づいて、「足跡スコア」を割り当てた。採点法により、以下のスキームに従って、機能障害の重症度が評価される：０の足跡スコアは、注射された足に体重が全く負荷されなかったことを示しており、足は、足底面が上に向けられて、引きずられるか、またはひねられた。１〜３の足跡スコアは、体重負荷が主に膝に乗せられたこと、足首および足の指が控えめに使用されたことを示しており、足の指は曲げられ、およびまたは、足の足底面が凹状で持ち上げられた。４〜６の足跡スコアは、体重負荷が、主に膝および角（angle）に載せられ、足の指にはほんの少しの体重負荷しかかけられなかったことを示している。６〜１０の足跡スコアは、体重負荷が、膝、足首、および足の指にわたって分配されたこと、並びに、不定期に膝関節が使用されないことがあること、を示している。１１の足跡スコアは、体重分配が正常であり、足の足底面が完璧な配置であることを示している。
【０４０２】
図８におけるデータは、定量（１および２％）のリドカインの存在下および非存在下で、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物の０．２５％および０．５％溶液の用量を、坐骨周囲への注射により、投与を受けたラットのコホートについての、平均足跡スコア  対  時間を示している。四角（■）は、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．５％）およびリドカイン（２％）の混合溶液の２００μＬ注射についての結果を表している。丸（●）は、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物（０．２５％）およびリドカイン（１％）の混合溶液の２００μＬ注射についての結果を表している。上向き三角（▲）は、１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物のみ（０．２５％）の溶液の２００μＬ注射についての結果を表している。逆三角形（▼）は、リドカインのみ（２％）溶液の溶液の２００μＬ注射についての結果を表している。
【０４０３】
図10におけるデータは、２％リドカインと組み合わせて、０．２％の実施例４３の化合物、すなわち、（（Ｒ）−２−［２−（インダン−２−イル−ｏ−トリル−アミノ）−エチル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウム臭化物）の２００μＬの用量を、片側坐骨周囲への注射により、投与を受けたラットのコホートについての、平均足跡スコア  対  時間を示している。注射によって、注射後の２時間、著しい運動障害が生じ、それは、その後４時間をかけて中等症の機能障害（スコア５〜８）に改善し、その後、評価の、残りのおよそ２０時間をかけて徐々に「正常」に戻った。
【０４０４】
実施例５６：局所的な麻酔活性
一定量（０．２５ｍＬ）の試験溶液を、意識のあるウサギ（いずれかの性別；２〜４ｋｇ）の結膜嚢に塗り込み、眼瞼を約２０秒間閉じたままにする。角膜反射を、試験溶液の塗付の前、およびその後の５分毎に調べる。角膜反射を試験するために、角膜を柄のある弾性毛と６回接触させる。麻酔の持続時間を、動物が毛の６回の接触のいずれかを感知しない時点から、動物が再度、６回の接触のうち３回に応答する時点までの期間として、算出する。局所的な麻酔効果の可逆性を検証するために、少なくとも１５分間、動物が６回の毛の接触全てに応答するまで、試験を継続する。
【０４０５】
実施例５７：皮膚麻酔活性
試験を開始する前に、ラットを、環境および研究者に対して数日間順化させた。各実験の約２４時間前に、雄ラットの背中の皮膚を、電動剃刀（electroinc clipper）を用いて剪毛した。試験薬剤の麻酔作用を、皮下注射後に、Khan(Khan et al., Anesthesiology, Jan 2002, 96(1): 109-116)に記載の「ピンプリック」法を用いて決定した。注入量を１００μＬに統一した。各々の注射により小さな膨疹が生じ、その境界をインクで印を付けた。体幹皮筋反射（cutaneous trunci muscle reflex）（ＣＴＭＲ）は、背側皮膚領域の侵害刺激により誘発される、外側胸棘筋（lateral thoracospinal muscle）の単収縮による、皮膚の反射運動である。１８ゲージ針を侵害刺激として使用し、６回の刺激を、「正常な」皮膚の領域に与えて、ベースライン感受性を決定し、次にこれを、膨疹の領域において再び行った。局所麻酔を、応答を誘発しなかった刺激提示の回数に基づいて、評価した。データを、最大可能効果％（ＭＰＥ）として示し、そこで、１００％は、注射された領域における、６回の針の提示（needle presentation）のそれぞれに対する応答の完全な欠如を示している。効力−継続時間プロットを作成するために、局所麻酔の程度を一定間隔で評価した。
【０４０６】
実施例５８：Ｃ．局所（浸潤）麻酔活性
各試験の約１８〜２４時間前に、実施例３６に従って、皮膚の準備を行った。皮内注射後の各薬剤の麻酔作用を、実施例３６に記載のものと同様の「ピンプリック」法を用いて決定する。処置前、および処置後の様々な時点で、２０グラムの所定の最大力で、先の尖った金属性の「痛覚計」を用いる、６回の標準化された皮膚プロービング（probing）に応答しての皮膚単収縮の有無について、前記皮膚領域を試験する。皮膚単収縮応答を生じなかったプロービングの平均回数を、「麻酔スコア」と称する。この系では、６回の刺激に対する６回の応答は、「麻酔活性無し」を表し、６回の刺激に対して応答が無いことは、「最大麻酔活性」を表す。薬剤の皮内注射を用いる実験では、モルモットの背中がマーキングペンにより４つのセクションに分割され、試験化合物の０．２５％、０．５％および１．０％生理食塩水溶液、ビヒクル（生理食塩水）および少なくとも１種の基準化合物の、０．１ｍＬの注射剤が作製され、４つの限定領域のそれぞれに一回注射される。
【０４０７】
実施例５９：マウスにおける急性静脈内投与毒性
２０〜２２ｇの重さのＮＭＲＩ系のマウス（雄）は、試験施設において少なくとも１０日間、および実験室において少なくとも１時間の安定化期間の後に、使用される。試験前の１６時間、水以外の食物を、全ての動物に与えないでおく。動物は、薬剤投与の２時間後から、食物を自由に与え、それは、通常、午前９．００頃に行われる。全ての動物を投与後７日間、毎日観察する。
【０４０８】
本明細書で引用される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明は特定の実施形態に関して記載されているが、本発明の精神から逸脱することなく、変更を行うことが可能であることは理解されよう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるよう意図されている。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2014505739.tif 000376
Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ４は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、または
Ｒ１およびＲ４は結合して４または６員の炭素環式または複素環であり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（複素環）からなる群より選択され、または
ｑは２であり、２つのＲ３基は結合して、置換されていてもよい６員のアリール、置換されていてもよい５または６員の炭素環、または１〜３個の酸素、窒素、若しくは硫黄原子および４または５個の炭素原子を含む置換されていてもよい５または６員の複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり
ｑは０〜４であり、および
Ｘ−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナプタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である化合物。
［２］
炭素原子に結合している２つの水素原子が二重結合で酸素原子に置換されて、カルボニルを形成する、上記［１］に記載の化合物。
［３］
少なくとも１つのキラル中心を含む上記［１］に記載の化合物。
［４］
鏡像異性体の混合物である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ−鏡像異性体である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｓ−鏡像異性体である、上記［１］に記載の化合物。
［７］
ｐが０である、上記［１］に記載の化合物。
［８］
ｑが０である、上記［１］に記載の化合物。
［９］
ｎが１である、上記［１］に記載の化合物。
［１０］
ｎが２である、上記［１］に記載の化合物。
［１１］
ｎが３である、上記［１］に記載の化合物。
［１２］
ｍが３である、上記［１］に記載の化合物。
［１３］
ｍが２である、上記［１］に記載の化合物。
［１４］
以下の構造：
【化２】
2014505739.tif 000377
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１５］
以下の構造：
【化３】
2014505739.tif 000378
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１６］
以下の構造：
【化４】
2014505739.tif 000379
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１７］
以下の構造：
【化５】
2014505739.tif 000380
を有する、上記［１６］に記載の化合物。
［１８］
以下の構造：
【化６】
2014505739.tif 000381
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１９］
以下の構造：
【化７】
2014505739.tif 000382
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［２０］
以下の構造：
【化８】
2014505739.tif 000383
を有する、上記［１９］に記載の化合物。
［２１］
以下の構造：
【化９】
2014505739.tif 000384
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［２２］
【化１０】
2014505739.tif 000385
および
【化１１】
2014505739.tif 000386
のラセミ混合物である、上記［１］に記載の化合物。
［２３］
以下から成る群から選択される、上記［１］に記載の化合物：
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
６−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン臭化物、
１，１−ジメチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
７−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニ）アミノ）エチル］−３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム塩化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、および
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物。
［２４］
（ｉ）ＴＲＰＶ１受容体活性化因子；および
（ｉｉ）その組み合わせの、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、
を含むレジメン。
［２５］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子が、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、カンフル、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニラミン、アナンドアミド、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート、オルバニル、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃ１８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポオキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリン阻害剤システインノットペプチドの脂肪アシルアミド、ピペリン、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショオール、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、およびシンポカインから成る群から選択される、上記［２４］に記載のレジメン。
［２６］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子がリドカインである、上記［２４］に記載のレジメン。
［２７］
対象への経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、鼻腔、膣、硬膜外、髄腔内、膀胱内または眼投与用に処方される、上記［２４］に記載のレジメン。
［２８］
約２％の当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子を含む、上記［２４］に記載のレジメン。
［２９］
約０．５％の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせを含む、上記［２４］に記載のレジメン。
［３０］
上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせ、および担体を含む、組成物。
［３１］
上記［１］に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化１２】
2014505739.tif 000387
【化１３】
2014505739.tif 000388
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化１４】
2014505739.tif 000389
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化１５】
2014505739.tif 000390
（ｉｖ）当該化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化１６】
2014505739.tif 000391
（ｖ）当該化合物６ａを７ａとカップリングして、８ａを形成し、
【化１７】
2014505739.tif 000392
【化１８】
2014505739.tif 000393
（ｖｉ）水素化によって化合物８ａのベンジル基を除去して、９ａを形成し、
【化１９】
2014505739.tif 000394
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換して、１１ａを形成し、
【化２０】
2014505739.tif 000395
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［３２］
当該化合物１ａが
【化２１】
2014505739.tif 000396
であり、化合物２ａが
【化２２】
2014505739.tif 000397
であり、化合物４ａが
【化２３】
2014505739.tif 000398
であり、化合物５ａが
【化２４】
2014505739.tif 000399
であり、化合物６ａが
【化２５】
2014505739.tif 000400
であり、化合物８ａが
【化２６】
2014505739.tif 000401
であり、化合物９ａが
【化２７】
2014505739.tif 000402
であり、化合物１１ａが
【化２８】
2014505739.tif 000403
である、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、式中、Ａはフェニルであり、
（ｖｉｉ）化合物９ｃ：
【化２９】
2014505739.tif 000404
をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［３４］
当該化合物９ｃが
【化３０】
2014505739.tif 000405
である、上記［３３］に記載の方法。
［３５］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１２ａの窒素原子を保護して、１３ａを形成し、
【化３１】
2014505739.tif 000406
【化３２】
2014505739.tif 000407
（ｉｉ）当該化合物１３ａを塩素化して、１４ａを形成し、
【化３３】
2014505739.tif 000408
（ｉｉｉ）当該化合物１４ａを７ａとカップリングして、１５ａを形成し、
【化３４】
2014505739.tif 000409
【化３５】
2014505739.tif 000410
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護して、１６ａを形成し、
【化３６】
2014505739.tif 000411
（ｖ）当該化合物１６ａをＲ１置換して、１７ａを形成し、
【化３７】
2014505739.tif 000412
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む、方法。
［３６］
当該化合物１２ａがピペリジン−２−メタノールであり、化合物１３ａが
【化３８】
2014505739.tif 000413
であり、化合物１４ａが
【化３９】
2014505739.tif 000414
であり、化合物１５ａが
【化４０】
2014505739.tif 000415
であり、化合物１６ａが
【化４１】
2014505739.tif 000416
であり、化合物１７ａが
【化４２】
2014505739.tif 000417
である、上記［３５］に記載の方法。
［３７］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、Ｒ３は２−Ｆであり、ｍは２であり、およびｑは１であり、
（ｖｉ）化合物９ｄ：
【化４３】
2014505739.tif 000418
をＲ１置換およびＲ４置換すること、を含む方法。
［３８］
化合物９ｄが以下の構造：
【化４４】
2014505739.tif 000419
を有する、上記［３７］に記載の方法。
［３９］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、Ａはフェニルであり、
（ｉ）７ａと１８ａをカップリングして、１７ａを形成し、
【化４５】
2014505739.tif 000420
【化４６】
2014505739.tif 000421
【化４７】
2014505739.tif 000422
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［４０］
当該化合物１８ａが
【化４８】
2014505739.tif 000423
であり、化合物１７ａが
【化４９】
2014505739.tif 000424
である、上記［３９］に記載の方法。
［４１］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であり、ｍは３であり、
（ｉ）酸を用いて２０ａを還元して、２１ａを形成し、
【化５０】
2014505739.tif 000425
【化５１】
2014505739.tif 000426
（ｉｉ）ベンジル基で化合物２１ａを保護して、２２ａを提供し、
【化５２】
2014505739.tif 000427
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化５３】
2014505739.tif 000428
（ｉｖ）化合物２３ａを式７ｂとカップリングして、２４ａを提供し、
【化５４】
2014505739.tif 000429
【化５５】
2014505739.tif 000430
（ｖ）当該化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、２５ａを形成し、
【化５６】
2014505739.tif 000431
（ｖｉ）当該化合物２５ａを脱保護して、２６ａを提供し、
【化５７】
2014505739.tif 000432
（ｖ）２６ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４２］
当該化合物２０ａが
【化５８】
2014505739.tif 000433
であり、化合物２１ａが
【化５９】
2014505739.tif 000434
であり、化合物２２ａが
【化６０】
2014505739.tif 000435
であり、化合物２３ａが
【化６１】
2014505739.tif 000436
であり、化合物２４ａが
【化６２】
2014505739.tif 000437
であり、化合物２５ａが
【化６３】
2014505739.tif 000438
であり、化合物２６ａが
【化６４】
2014505739.tif 000439
である、上記［４１］に記載の方法。
［４３］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化６５】
2014505739.tif 000440
【化６６】
2014505739.tif 000441
（ｉｉ）化合物２ａを４ａに変換し、
【化６７】
2014505739.tif 000442
（ｉｉｉ）４ａを５ａに還元し、
【化６８】
2014505739.tif 000443
（ｉｖ）化合物５ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化６９】
2014505739.tif 000444
（ｖ）化合物２３ａを７ｂとカップリングして、２４ｃを提供し、
【化７０】
2014505739.tif 000445
【化７１】
2014505739.tif 000446
（ｖ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、８ｃを提供し、
【化７２】
2014505739.tif 000447
（ｖｉ）化合物８ｃを脱保護して、９ｆを形成し、
【化７３】
2014505739.tif 000448
（ｖｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４４］
当該化合物１ａが
【化７４】
2014505739.tif 000449
であり、化合物２ｃが
【化７５】
2014505739.tif 000450
であり、化合物４ｃが
【化７６】
2014505739.tif 000451
であり、化合物５ｃが
【化７７】
2014505739.tif 000452
であり、化合物３１が
【化７８】
2014505739.tif 000453
であり、化合物２４ｃが
【化７９】
2014505739.tif 000454
であり、化合物８ｃが
【化８０】
2014505739.tif 000455
であり、化合物９ｆが
【化８１】
2014505739.tif 000456
である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）１ａを２ｂに変換し、
【化８２】
2014505739.tif 000457
【化８３】
2014505739.tif 000458
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化８４】
2014505739.tif 000459
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化８５】
2014505739.tif 000460
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂとカップリングして、３９ａを提供し、
【化８６】
2014505739.tif 000461
【化８７】
2014505739.tif 000462
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基とカップリングして、４０ａを形成し、
【化８８】
2014505739.tif 000463
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化８９】
2014505739.tif 000464
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４６］
化合物１ａが
【化９０】
2014505739.tif 000465
であり、化合物２ｂが
【化９１】
2014505739.tif 000466
であり、化合物３７ａが
【化９２】
2014505739.tif 000467
であり、化合物３８ａが
【化９３】
2014505739.tif 000468
であり、化合物３９ａが
【化９４】
2014505739.tif 000469
であり、化合物４０ａが
【化９５】
2014505739.tif 000470
であり、化合物４１ａが
【化９６】
2014505739.tif 000471
である、上記［４５］に記載の方法。
［４７］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）ＢＯＣが１２ｂを保護して、３７ａを形成し、
【化９７】
2014505739.tif 000472
【化９８】
2014505739.tif 000473
（ｉｉ）化合物３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化９９】
2014505739.tif 000474
（ｉｉｉ）化合物３８ａを７ｂとカップリングして、３９ａを形成し、
【化１００】
2014505739.tif 000475
【化１０１】
2014505739.tif 000476
（ｉｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１０２】
2014505739.tif 000477
（ｖ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１０３】
2014505739.tif 000478
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４８］
化合物１２ｂが
【化１０４】
2014505739.tif 000479
であり、化合物３７ａが
【化１０５】
2014505739.tif 000480
であり、化合物３８ａが
【化１０６】
2014505739.tif 000481
であり、化合物３９ａが
【化１０７】
2014505739.tif 000482
であり、化合物４０ａが
【化１０８】
2014505739.tif 000483
であり、化合物４１ａが
【化１０９】
2014505739.tif 000484
である、上記［４７］に記載の方法。
［４９］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、ｎは２であり、
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１１０】
2014505739.tif 000485
【化１１１】
2014505739.tif 000486
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１１２】
2014505739.tif 000487
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［５０］
化合物３９ａが
【化１１３】
2014505739.tif 000488
であり、化合物４０ａが
【化１１４】
2014505739.tif 000489
であり、化合物４１ａが
【化１１５】
2014505739.tif 000490
である、上記［４９］に記載の方法。
［５１］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）１２ｂを脱保護して、５ａを形成し、
【化１１６】
2014505739.tif 000491
【化１１７】
2014505739.tif 000492
（ｉｉ）化合物５ａを酸化して、２３ｃを形成し、
【化１１８】
2014505739.tif 000493
（ｉｉｉ）化合物２３aを７ｂとカップリングして、２４ｆを形成し、
【化１１９】
2014505739.tif 000494
【化１２０】
2014505739.tif 000495
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、８ｅを形成し、
【化１２１】
2014505739.tif 000496
（ｖ）化合物８ｅを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１２２】
2014505739.tif 000497
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換して、６１ｃを形成し、
【化１２３】
2014505739.tif 000498
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換すること、
を含む方法。
［５２］
化合物１２ｂが
【化１２４】
2014505739.tif 000499
であり、化合物５ａが
【化１２５】
2014505739.tif 000500
であり、化合物２３ｃが
【化１２６】
2014505739.tif 000501
であり、化合物２４ｆが
【化１２７】
2014505739.tif 000502
であり、化合物８ｅが
【化１２８】
2014505739.tif 000503
であり、化合物４１ａが
【化１２９】
2014505739.tif 000504
であり、化合物６１ｃが
【化１３０】
2014505739.tif 000505
である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
４１ａをＸ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”と反応させることを含み、
【化１３１】
2014505739.tif 000506
式中、
ｒは１〜４であり、
ｓは１〜４であり、
ＹはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ”は脱離基である、方法。
［５４］
化合物４１ａが
【化１３２】
2014505739.tif 000507
であり、Ｘ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”がＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）７０ａをＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑと反応させて、７ｃを形成し、
【化１３３】
2014505739.tif 000508
【化１３４】
2014505739.tif 000509
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａとカップリングして、８ｆを形成し、
【化１３５】
2014505739.tif 000510
【化１３６】
2014505739.tif 000511
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１３７】
2014505739.tif 000512
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、
【化１３８】
2014505739.tif 000513
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［５６］
Ｈ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑが
【化１３９】
2014505739.tif 000514
であり、化合物７ｃが
【化１４０】
2014505739.tif 000515
であり、化合物５８ａが
【化１４１】
2014505739.tif 000516
であり、化合物８ｆが
【化１４２】
2014505739.tif 000517
であり、化合物９ｈが
【化１４３】
2014505739.tif 000518
であり、化合物６１ａが
【化１４４】
2014505739.tif 000519
である、上記［５５］に記載の方法。
［５７］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、Ｒ４はＣＨ３であり、
（ｉ）３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化１４５】
2014505739.tif 000520
【化１４６】
2014505739.tif 000521
（ｉｉ）化合物３８ａを７ｃとカップリングして、４０ａを形成し、
【化１４７】
2014505739.tif 000522
【化１４８】
2014505739.tif 000523
（ｉｉｉ）化合物４０ａを還元して、４１ｃを形成し、
【化１４９】
2014505739.tif 000524
（ｉｖ）化合物４１ｃをＲ１置換すること、
を含む方法。
［５８］
化合物７ｃおよび効果が緩やかな還元剤を含む溶液に化合物３８ａを加えることによって化合物４０ａが調製される、
上記［５７］に記載の方法。
［５９］
当該効果が緩やかな還元剤がＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、上記［５８］に記載の方法。
［６０］
化合物４０ａの％ｅｅが少なくとも約９７％ｅｅである、上記［５７］〜［５９］のいずれか１項に記載の方法。
［６１］
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせ。
［６２］
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、上記［２４］〜［２９］のいずれか１項に記載のレジメン。
［６３］
当該ＴＲＰＶ１受容体が侵害受容器、掻痒受容器またはその組み合わせ上に存在する、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６４］
当該疼痛が神経因性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６５］
当該疼痛が炎症性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６６］
当該疼痛が侵害受容性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６７］
当該疼痛が処置痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６８］
当該疼痛が食道癌、過敏性腸症候群、または特発性ニューロパチーによって引き起こされる、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６９］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約４：１である、上記［６２］に記載のレジメン。
［７０］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約１０：１である、上記［６２］に記載のレジメン。
［７１］
上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物の、薬剤の調製における使用。