(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸を配合した製剤において、クロタミトン及び非イオン性界面活性剤を配合してなる製剤（但し、トルナフテートを配合しない。）。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル類である請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はサリチル酸を配合した製剤に関する。さらに詳しくは、高濃度のサリチル酸の配合をも可能としサリチル酸の皮膚浸透性を高め、かつ使用感を向上させた外用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サリチル酸は微生物に対して抗菌性があり、また角質軟化作用を有することから乾せん、白せん（小水疱性白せん、汗疱状白せん、頭部浅在性白せん）、癜風、湿疹、角化症等の皮膚疾患の治療用外用剤として軟膏剤及び外用液剤として利用されている。
【０００３】
サリチル酸を配合した軟膏剤には、ポリエチレンを重質流動パラフィン中にゲル化させた基剤であるプラスチベースを用いたもの、ワセリン中にサリチル酸を分散させたもの及びサリチル酸の溶解性が比較的高いマクロゴールを基剤として用いたものが市販されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、プラスチベースやワセリンを用いたサリチル酸配合軟膏剤は使用時にサリチル酸の結晶によるざらつき及び基剤自体のべたつきがあり使用感が著しく悪く、またサリチル酸の皮膚への移行は非常に少なく十分な角質軟化作用が得られない。また、マクロゴールを用いた軟膏ではマクロゴールのサリチル酸に対する親和性が強いため、サリチル酸は皮膚面にごく一部しか移行せず、マクロゴール自体べたつきがあり満足できる使用感は得られないなどの問題を有していた（今日の皮膚外用剤、１９８１年、第６号、軟膏剤、南山堂）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の問題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、溶解補助剤としてクロタミトンを配合し、非イオン性界面活性剤を用いることにより高濃度のサリチル酸の配合をも可能としサリチル酸の皮膚浸透性を高め、かつ使用感を向上させることを見いだし本発明を完成した。さらに、本発明のサリチル酸配合製剤は水溶性高分子物質を配合することにより、長期間の保存を可能とすることができた。
【０００６】
即ちサリチル酸の溶解性をクロタミトンの添加により高め、耐酸性に優れた非イオン性界面活性剤を配合することによって、安定な外用製剤を提供することが可能であり、さらに必要に応じ水溶性高分子物質を配合することにより保存の安定性は著しく向上する。
【０００７】
本発明に用いるクロタミトンは、Ｎ−エチル−Ｏ−クロトノトルイジンで、通常、鎮痒薬として用いられる。
本発明に用いる非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル類が挙げられ、これらは単独または２種以上組み合わせて配合することができる。
本発明に用いる水溶性高分子物質はキサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グアーガム、カラギーナン、ゼラチン、アラビアゴム、ペクチン、アルギン酸、寒天、カゼイン、アルブミン、タマリンドシードガムなどが挙げられ、これらは単独または２種以上組み合わせて配合することができる。
本発明のサリチル酸配合製剤は、サリチル酸を  ０．１〜２０．０  Ｗ／Ｗ％、クロタミトンを  １．０〜２０．０  Ｗ／Ｗ％、非イオン性界面活性剤を  １．０〜２０．０  Ｗ／Ｗ％、水溶性高分子物質を０〜５．０Ｗ／Ｗ％の割合で配合される。本発明のサリチル酸配合製剤は、一般的な軟膏剤などの製造法によって製することができる。本発明のサリチル酸配合製剤は、クリーム剤、歯磨き剤などの乳剤性軟膏とすることが好ましい。
【０００８】
本発明のサリチル酸配合製剤は、目的に応じてクロトリマゾール等の抗菌剤、ソルビトール、グリセリン、尿素、プロピレングリコール等の保湿剤、アスコルビン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、トコフェロール、塩酸ピリドキシン等のビタミン類、抗炎症剤としてグリチルレチン酸等、局所麻酔剤としてリドカインや塩酸ジブカイン、抗ヒスタミン剤として塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン等の薬効成分や、歯磨き用リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、無水ケイ酸等の歯磨き用添加剤、エデト酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の安定化剤、エタノール、メチルエチルケトン等の溶剤、パラフィン、セタノール、パルミチン酸イソプロピル、ステアリルアルコール、ミリスチン酸ミリスチル等の基剤、メントール、ボルネオール等の清涼化剤及び香料等の添加剤も加えることができる。このようにして得られたサリチル酸配合製剤は後述のごとく基剤のべたつきもなく良好な使用感を得ることができ、かつサリチル酸の皮膚への浸透性もマクロゴール、プラスチベース、ワセリンなどを用いた従来の軟膏剤に比較して著しく良好であった。
【０００９】
【実施例】
本発明を詳細に説明するために以下に実施例、比較例及び対照例を挙げるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
サリチル酸５ｇ、尿素５ｇ、グリチルレチン酸１ｇ、クロタミトン１０ｇ、リドカイン  ０．５ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル２ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル３ｇ、セタノール１０ｇ、固形パラフィン８ｇ及び軽質流動パラフィン３ｇを均一に加熱溶解し、熱水を加え  １００ｇとし、攪拌、乳化した後冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１１】
実施例２
サリチル酸１ｇ、歯磨き用リン酸水素カルシウム４０ｇ、沈降炭酸カルシウム５ｇ、クロタミトン２ｇ、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル２ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル３ｇ、カルボキシメチルセルロース１ｇ、ソルビトール液（７０％）２５ｇ及び流動パラフィン１ｇに熱水を加え  １００ｇとし攪拌乳化した後、冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填し歯磨き剤とした。
【００１２】
実施例３
サリチル酸  ０．２ｇ、酢酸ｄ−αトコフェロール２ｇ、塩酸ピリドキシン  １ｇ、クロタミトン３ｇ、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル  ３．９ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル  ３．１ｇ、セタノ−ル９ｇ、固形パラフィン８ｇ、ラノリン  ３．５ｇ、エデト酸ナトリウム  ０．５ｇ及び軽質流動パラフィン  ２．５ｇを均一に溶解し、キサンタンガム  ０．３ｇを溶解した熱水を加え  １００ｇとし、攪拌、乳化した後冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１３】
実施例４
サリチル酸  ０．２ｇ、酢酸ｄ−αトコフェロール２ｇ、グリチルレチン酸１ｇ、クロタミトン１０ｇ、塩酸ジブカイン  ０．２ｇ、ポリオキシエチレン（７）セチルエーテル  ３．３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル  ２．７ｇ、ステアリルアルコール９ｇ、固形パラフィン３ｇ及び流動パラフィン  ２．５ｇを均一に溶解し、カラギーナン  ０．２ｇを溶解した熱水を加え  １００ｇとし、攪拌、乳化した後冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１４】
実施例５
サリチル酸５ｇ、トルナフテート１ｇ、ジフェンヒドラミン  ０．５ｇ、クロタミトン１２ｇ、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル  ３．８ｇ、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル  ６．２ｇ、セタノール１０ｇ、固形パラフィン８ｇ及び軽質流動パラフィン３ｇを均一に加熱溶解し、アラビアゴム  ０．１ｇを溶解した熱水を加え  １００ｇとし、攪拌、乳化した後冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１５】
比較例１
サリチル酸５ｇ、尿素５ｇ、グリチルレチン酸１ｇ、リドカイン  ０．５ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル２ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル３ｇ、セタノール１０ｇ、固形パラフィン８ｇ及び軽質流動パラフィン３ｇを均一に加熱溶解し、熱水を加え  １００ｇとし、攪拌、乳化した後冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１６】
比較例２
サリチル酸１ｇ、歯磨き用リン酸水素カルシウム４０ｇ、沈降炭酸カルシウム５ｇ、クロタミトン２ｇ、ポリオキシエチレン（４）モノステアレート  １．７ｇ、ポリオキシエチレン（４５）モノステアレート  ３．３ｇ、カルボキシメチルセルロース１ｇ、ソルビトール液（７０％）２５ｇ及び流動パラフィン１ｇに熱水を加え  １００ｇとし攪拌乳化した後、冷却し均一なエマルジョンとし、アルミニウムチューブに充填し歯磨き剤とした。
【００１７】
比較例３
サリチル酸  ０．２ｇ、酢酸ｄ−αトコフェロール２ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇにマクロゴール  ４００及びマクロゴール４０００の等量混合物を加え  １００ｇとし、均一に加熱溶解し冷却後、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１８】
比較例４
サリチル酸  ０．２ｇ、酢酸ｄ−αトコフェロール２ｇ、グリチルレチン酸１ｇ、塩酸ジブカイン  ０．２ｇにワセリンを加え  １００ｇとし均一に分散するまで攪拌した後、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００１９】
比較例５
サリチル酸５ｇ、トルナフテート１ｇ、ジフェンヒドラミン  ０．５ｇにプラスチベースを加え  １００ｇとし均一に分散するまで攪拌した後、アルミニウムチューブに充填しクリーム剤とした。
【００２０】
【作用】
経時試験
各実施例及び比較例で得た製剤を５０℃、４０℃−７５％ＲＨの条件下に保存して、経時的に外観の変化を観察した。結果を表１及び表２に示す。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
【表２】
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【００２３】
使用感試験方法
実施例３〜５及び比較例３〜５で得た製剤を手の甲に適量塗り、指で延ばし、そのときに感じた、ざらつき、べたつきを「感じない」〜「強く感じる」の４段階で評価した。試験は１種類の製剤について、３０名の健康な成人を用いて行った。また試験の順序はすべてランダマイズし、各被験製剤には乱数を付け、ブラインドテストとした。結果を各評価の人数として表３及び表４に示す。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
【表４】
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【００２６】
皮膚透過試験方法
実施例３〜５及び比較例３〜５で得た製剤に関して拡散セルを用いた方法（今日の皮膚外用剤、１９８１年、第６号、軟膏剤、南山堂）に準拠して、ヘアレスラットの腹部の皮膚を用いて真皮側に生理食塩水を入れ、角質側に調製した被験製剤を一定量塗布しサリチル酸の皮膚透過量を測定した。試験は１種類の製剤について３回行った。結果は透過量の平均値で表５に示す。
【００２７】
【表５】
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【００２８】
以上のように比較例１〜２では経時的に分離し外観的に不安定であり、比較例３〜５では使用感が著しく悪く、サリチル酸の皮膚透過が好ましくないのに対し、本発明のサリチル酸配合製剤では外観安定性が良く、使用感が良好であり、かつ皮膚への浸透性も優れていた。
【００２９】
【発明の効果】
本発明のサリチル酸配合製剤は経時的に安定であり使用感が良く、さらにサリチル酸の皮膚浸透性が良く極めて有用である。