【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１０１】
2016518341.tif 000001
（式中、
Ｌはエーテル結合脱離要素であり、
Ｔは標的化要素であり、
Ｄは検出可能要素である）
を有するプロテアーゼを標識化することにおける使用のための化合物。
【請求項２】
Ｄが蛍光標識、放射標識またはキレータである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、蛍光標識である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記蛍光標識がフルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記蛍光標識が、シアニン標識である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記シアニン標識が、Ｃｙ５である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、システインプロテアーゼへと、化合物を標的化させる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが、非ペプチド性標的化要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記非ペプチド性標的化要素が、トリアゾール構造を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物、
【化１０２】
2016518341.tif 000002
の１つから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、ペプチド性標的化要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄ−Ｔ−が、
【化１０３】
2016518341.tif 000003
（式中、Ｌ１はリンカーであり、
ＡＡ１はアミノ酸側鎖であり、
ＵはＯ、ＮまたはＳであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて１〜３個のＡ基で置換され、
各Ａは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置き換えられる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡＡ１が、必要に応じて１〜３個のＡ基で置換される、アラルキルアミノ酸側鎖である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＵがＯである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄが蛍光標識、放射標識またはキレータである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが蛍光標識である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記蛍光標識がシアニン標識である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記シアニン標識が、Ｃｙ５である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌがクエンチャーを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＬがＬ２−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２がフェノキシ基であり、
Ｌ３がリンカーであり、
Ｑがクエンチャーである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが
【化１０４】
2016518341.tif 000004
であり、式中各Ｙが独立して電子求引基または水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｙが独立して、ハロゲンまたは水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが
【化１０５】
2016518341.tif 000005
であり、Ｌ３が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子に置き換えられる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが、
【化１０６】
2016518341.tif 000006
であり、
ＲがＱＳＹクエンチャーであり、
ｎが１〜１６の整数である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ＱＳＹクエンチャーが、親水性ＱＳＹクエンチャーである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記親水性ＱＳＹクエンチャーが、スルホ−ＱＳＹクエンチャーである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）
【化１０７】
2016518341.tif 000007
（式中Ｄは蛍光標識であり、
Ｌ３はリンカーであり、
Ｑはクエンチャーである）を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩＩ）
【化１０８】
2016518341.tif 000008
（式中、ＲはＱＳＹクエンチャーであり、
Ｄはシアニン色素であり、
ｍおよびｎは独立して、１〜１６の整数である）
を有する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲがＱＳＹ２１またはスルホ−ＱＳＹ２１であり、ＤがＣｙ５である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の化合物
【化１０９】
2016518341.tif 000009
（式中、Ｒ＝ＱＳＹ２１およびｎ＝６、
Ｒ＝スルホ−ＱＳＹ２１およびｎ＝６、
Ｒ＝ＱＳＹ２１およびｎ＝２および
Ｒ＝スルホ−ＱＳＹ２１およびｎ＝２）の１つから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、動物中のプロテアーゼを標識化することにおける使用のための組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を含む、動物内のプロテアーゼを標識するための組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を含む、動物内の腫瘍を可視化するための組成物であって、カセプシンシステインプロテアーゼとの化合物の反応から、前記動物中で発生した検出可能シグナルが測定され、前記検出可能シグナルが、前記動物内の腫瘍に関連する、組成物。
【請求項３６】
前記検出可能シグナルが蛍光シグナルである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記蛍光シグナルが、腫瘍マージンにて発生する、請求項３６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
特定の方法実施形態において、検出可能シグナルは、蛍光シグナルである。他の特定の方法実施形態において、蛍光シグナルは、腫瘍マージンにて産出される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１０１】
2016518341.tif 000010
（式中、
Ｌはエーテル結合脱離要素であり、
Ｔは標的化要素であり、
Ｄは検出可能要素である）
を有するプロテアーゼを標識化することにおける使用のための化合物。
（項目２）
Ｄが蛍光標識、放射標識またはキレータである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｄが、蛍光標識である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記蛍光標識がフルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記蛍光標識が、シアニン標識である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記シアニン標識が、Ｃｙ５である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｔが、システインプロテアーゼへと、化合物を標的化させる、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｔが、非ペプチド性標的化要素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記非ペプチド性標的化要素が、トリアゾール構造を含む、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
以下の化合物、
【化１０２】
2016518341.tif 000011
の１つから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｔが、ペプチド性標的化要素である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｄ−Ｔ−が、
【化１０３】
2016518341.tif 000012
（式中、Ｌ１はリンカーであり、
ＡＡ１はアミノ酸側鎖であり、
ＵはＯ、ＮまたはＳであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて１〜３個のＡ基で置換され、
各Ａは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである）である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌ１が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置き換えられる、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＡＡ１が、必要に応じて１〜３個のＡ基で置換される、アラルキルアミノ酸側鎖である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
ＵがＯである、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｄが蛍光標識、放射標識またはキレータである、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｄが蛍光標識である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記蛍光標識がシアニン標識である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記シアニン標識が、Ｃｙ５である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｌがクエンチャーを含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
ＬがＬ２−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２がフェノキシ基であり、
Ｌ３がリンカーであり、
Ｑがクエンチャーである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｌが
【化１０４】
2016518341.tif 000013
であり、式中各Ｙが独立して電子求引基または水素である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
各Ｙが独立して、ハロゲンまたは水素である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌが
【化１０５】
2016518341.tif 000014
であり、Ｌ３が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子に置き換えられる、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｌが、
【化１０６】
2016518341.tif 000015
であり、
ＲがＱＳＹクエンチャーであり、
ｎが１〜１６の整数である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記ＱＳＹクエンチャーが、親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーが、スルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
式（ＩＩ）
【化１０７】
2016518341.tif 000016
（式中Ｄは蛍光標識であり、
Ｌ３はリンカーであり、
Ｑはクエンチャーである）を有する、項目１２に記載の化合物。
（項目３０）
式（ＩＩＩ）
【化１０８】
2016518341.tif 000017
（式中、ＲはＱＳＹクエンチャーであり、
Ｄはシアニン色素であり、
ｍおよびｎは独立して、１〜１６の整数である）
を有する項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＲがＱＳＹ２１またはスルホ−ＱＳＹ２１であり、ＤがＣｙ５である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
以下の化合物
【化１０９】
2016518341.tif 000018
（式中、Ｒ＝ＱＳＹ２１およびｎ＝６、
Ｒ＝スルホ−ＱＳＹ２１およびｎ＝６、
Ｒ＝ＱＳＹ２１およびｎ＝２および
Ｒ＝スルホ−ＱＳＹ２１およびｎ＝２）の１つから選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、動物中のプロテアーゼを標識化することにおける使用のための組成物。
（項目３４）
前記動物に、項目３３に記載の組成物を投与する工程を含む、動物内のプロテアーゼを標識する方法。
（項目３５）
前記動物に、項目３３に記載の組成物を投与する工程と、
カセプシンシステインプロテアーゼとの組成物の反応から、前記動物中で発生した検出可能シグナルを測定する工程と、
を含み、前記検出可能シグナルが、前記動物内の腫瘍に関連する、動物内の腫瘍を可視化する方法。
（項目３６）
前記検出可能シグナルが蛍光シグナルである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記蛍光シグナルが、腫瘍マージンにて発生する、項目３６に記載の方法。