【手続補正書】
【提出日】平成29年10月16日(2017.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における自己免疫疾患の治療に使用するための、バチルス・カルメット-ゲラン(BCG)を含む医薬組成物であって、前記対象が、
(i) 前記対象由来のCD8+ T細胞集団を含むin vitro生物学的サンプルを、TNFR2活性化因子を含む組成物と接触させるステップ；および
(ii) 前記集団中の自己反応性CD8+ T細胞の表面上のCD8タンパク質密度を測定するステップ；
によりBCGに応答しやすいと診断されており、ここで基準CD8+ T細胞と比較した、前記自己反応性CD8+ T細胞の表面上のCD8タンパク質密度の低下は、前記対象がBCGに応答しやすいことを示す、
前記医薬組成物。
【請求項２】
前記基準CD8+ T細胞が、自己免疫疾患を有し、且つTNFR2活性化因子により治療または前治療されていない対象に由来する基準サンプルに由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記基準CD8+ T細胞が、健康な対象に由来する基準サンプルに由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記測定が、抗CD8抗体を用いて行われる、請求項１〜３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗体が蛍光色素にコンジュゲートされている、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記生物学的サンプルが、前記接触の前にダサチニブと共にインキュベートされる、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記接触の前に、前記生物学的サンプルが少なくとも4時間ダサチニブと共にインキュベートされる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記接触の前に、前記生物学的サンプルが最大48時間ダサチニブと共にインキュベートされる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記自己免疫疾患が、1型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アディソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下、特発性肺線維症、特発性血症板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、デビック病、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症ならびに自己免疫神経障害からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記自己免疫疾患が、1型糖尿病、セリアックスプルー皮膚炎、クローン病、グレーブス病、甲状腺機能低下、ループス、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記自己免疫疾患が、1型糖尿病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記自己免疫神経障害が、ニューロンに対する自己免疫媒介性損傷、自己免疫性アルツハイマー病、自己免疫性パーキンソン病、または自己免疫媒介性筋萎縮性側索硬化症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記TNFR2活性化因子が、BCG、完全フロイントアジュバント、TNF-α、TNF-α受容体IIアゴニスト、TNF-αムテイン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、組織プラスミノーゲン因子、リポ多糖(LPS)、リンホトキシンおよびカケクチンからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記TNFR2活性化因子がBCGである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象における1型糖尿病の治療に使用するための、BCGを含む医薬組成物であって、前記対象は、前記治療前に、前記対象由来のin vitroサンプル中のCペプチドのレベルを決定することによってBCGに応答しやすいと同定されており、実質的に検出不能なCペプチドレベルは前記対象がBCGに応答しにくいことを示し、また1.5pmol/L以上のCペプチドレベルは前記対象がBCGに応答しやすいことを示す、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記実質的に検出不能なCペプチドレベルが、前記対象がBCGを投与されるべきではないことを示す、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象由来の尿サンプルが約4.0pmol/mmol未満の、クレアチニンに対するCペプチドの比率を示す場合、前記対象はBCGを投与されない、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象由来の尿サンプルが約4.0pmol/mmol以上の、クレアチニンに対するCペプチドの比率を示す場合、前記対象がBCGに応答しやすいと同定される、請求項１５〜１７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記対象がヒトである、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記対象が長期糖尿病患者である、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、2x106 CFU超/BCG用量を含む、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、2.3x106 CFU超/BCG用量を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、4x106 CFU未満/BCG用量を含む、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が凍結乾燥BCGを含む、請求項２１〜２３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、BCGの生理食塩水溶液を含む、請求項２１〜２３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、前記対象への1回以上の投与用に製剤化されている、請求項２１〜２５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、前記対象への2回以上の投与用に製剤化されている、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、前記対象への2回の投与用に製剤化されている、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、少なくとも2週間の間隔での投与用に製剤化されている、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、少なくとも4週間の間隔での投与用に製剤化されている、請求項２７〜２９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内および鼻腔内からなる群から選択される経路による投与のために製剤化される、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が皮内投与用に製剤化される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記溶液が、1用量当たり約0.2cc未満の体積を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記溶液が、1用量当たり0.1ccの体積を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、前記対象においてTNF-αの発現を誘導することができることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、前記対象の自己反応性免疫細胞におけるNF-κB経路の活性化を誘導することができることを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記自己反応性免疫細胞が、自己反応性CD8+ T細胞である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、前記対象において自己反応性免疫細胞の死滅を引き起こすことを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、前記対象において調節T細胞の増殖を引き起こすことを特徴とする、請求項１〜３８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記調節T細胞が、調節CD4+ T細胞である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、前記対象において高血糖症に由来する合併症を予防することを特徴とする、請求項１〜４０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記高血糖症に由来する合併症が、腎障害、神経障害、心血管損傷、網膜への損傷、足への損傷、脚への損傷、心臓への損傷、およびケトアシドーシスからなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、1つ以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含む、請求項１〜４２のいずれか1項に記載の医薬組成物。