【手続補正書】
【提出日】平成29年7月4日(2017.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ19抗原またはＣＤ20抗原に、一価でかつ特異的に結合する、第1の抗原結合ポリペプチド構築物；
ＣＤ3抗原に、一価でかつ特異的に結合する、第2の抗原結合ポリペプチド構築物；
それぞれ修飾ＣＨ3ドメインを含む第1及び第2Ｆｃポリペプチドを含むヘテロ二量体Ｆｃであって、各修飾ＣＨ3ドメインが、約68℃以上の融解温度（Ｔｍ）を有するヘテロ二量体Ｆｃ及び二量体ＣＨ3ドメインの形成を促進する非対称なアミノ酸修飾を含み、前記第1のＦｃポリペプチドが、第1のリンカーを含んでまたは含まずに前記第1の抗原結合ポリペプチド構築物に結合し、かつ前記第2のモノマーＦｃポリペプチドが、第2のリンカーを含んでまたは含まずに前記第2の抗原結合ポリペプチド構築物に結合する、前記ヘテロ二量体Ｆｃ；
を含む、単離二重特異的抗原結合構築物であって、
前記第1の抗原結合ポリペプチド構築物がＦａｂであり、かつ前記第2の抗原結合ポリペプチド構築物がｓｃＦｖであるか、または前記第1の抗原結合ポリペプチド構築物がｓｃＦｖであり、かつ前記第2の抗原結合ポリペプチド構築物がＦａｂである、前記単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項２】
変異体6754、6751、1853、10151、6475、6749、10152、10153、6476、5850、5851、5852、もしくは6325からなる、または
変異体6754、6751、1853、10151、6475、6749、10152、10153、6476、5850、5851、5852、もしくは6325のうち少なくとも3個、少なくとも6個、もしくは少なくとも12個のＣＤＲを含む、または
少なくとも1つのポリペプチドが、変異体6754、6751、1853、10151、6475、6749、10152、10153、6476、5850、5851、5852、もしくは6325のうち少なくとも1つのポリペプチドに、少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項３】
ａ．前記第1の抗原結合ポリペプチド構築物が、4Ｇ7；Ｂ4；Ｂ43；ＢＵ12；ＣＬＢ−ＣＤ19；Ｌｅｕ−12；ＳＪ25−Ｃ1；Ｊ4．119、Ｂ43、ＳＪ25Ｃ1、ＦＭＣ63（ＩｇＧ2ａ）、ＨＤ237（ＩｇＧ2ｂ）、Ｍｏｒ−208、ＭＥＤＩ−551、及びＭＤＸ−1342からなる群から選択される抗体に由来する、ＣＤ19に特異的な前記抗原結合ポリペプチド構築物を含み、
ｂ．かつ、前記第2の抗原結合ポリペプチド構築物が、ＯＫＴ3；テプリズマブ（商標）（ＭＧＡ031，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；Ｍｉｃｒｏｍｅｔ、ブリナツモマブ（商標）；ＵＣＨＴ1；ＮＩ0401；ビジリズマブ；Ｘ35−3、ＶＩＴ3、ＢＭＡ030（ＢＷ264／56）、ＣＬＢ−Ｔ3／3、ＣＲＩＳ7、ＹＴＨ12．5、Ｆ111−409、ＣＬＢ−Ｔ3．4．2、ＷＴ31、ＷＴ32、ＳＰｖ−Ｔ3ｂ、11Ｄ8、ＸＩＩＩ−141、ＸＩＩＩ−46、ＸＩＩＩ−87、12Ｆ6、Ｔ3／ＲＷ2−8Ｃ8、Ｔ3／ＲＷ2−4Ｂ6、ＯＫＴ3Ｄ、Ｍ−Ｔ301、ＳＭＣ2及びＦ101．01から選択される抗体に由来する、ＣＤ3に特異的な前記結合ポリペプチド構築物を含み、
ｃ．かつ／または前記抗原結合構築物が、ａもしくはｂに記載した抗体と競合し、
ｄ．かつ／またはこれらのヒト化版であり、
任意に、前記第1の抗原結合ポリペプチド構築物が、ＣＤ19に特異的な前記抗原結合ポリペプチド構築物に少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一であるアミノ酸配列を含み、かつ前記第2の抗原結合ポリペプチド構築物が、ＣＤ3に特異的な前記抗原結合ポリペプチド構築物に少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項４】
表Ａの前記ヘテロ二量体Ｆｃ、または変異体6754、6751、1853、10151、6475、6749、10152、10153、6476、5850、5851、5852、もしくは6325を含む、または
少なくとも1つのＦｃポリペプチドが、表Ａのヘテロ二量体Ｆｃ、または変異体6754、6751、1853、10151、6475、6749、10152、10153、6476、5850、5851、5852、もしくは6325のうち少なくとも1つのＦｃポリペプチドに少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項５】
前記ヘテロ二量体Ｆｃが
ヒトＦｃである；かつ／または
ヒトＩｇＧ1  ＦｃもしくはＩｇＧ4  Ｆｃである；かつ／または
前記ＣＨ3ドメインのうち少なくとも1つにおける1つ以上の修飾を含む；かつ／または
野生型ホモ二量体Ｆｃに相当する安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進する、前記ＣＨ3ドメインのうち少なくとも1つにおける1つ以上の修飾を含む；かつ／または
表Ａに記載した前記ＣＨ3ドメインのうち少なくとも1つにおける1つ以上の修飾を含み；
少なくとも1つのＣＨ2ドメインを更に含む；かつ／または
1つ以上の修飾を含む少なくとも1つのＣＨ2ドメインを更に含む；かつ／または
表Ｂに記載した前記ＣＨ2ドメインのうち少なくとも1つにおける1つ以上の修飾を含む、少なくとも1つのＣＨ2ドメインを更に含む；かつ／または
Ｆｃγ受容体及び／もしくは補体の選択的結合を促進する1つ以上の修飾を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項６】
各ヘテロ二量体Ｆｃポリペプチドが、リンカーにより各抗原結合ポリペプチド構築物に融合し、任意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーである、または前記リンカーがＩｇＧ1ヒンジ領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項７】
低下したＦｃγ受容体結合を示し、かつ関係する免疫細胞が仲立ちするエフェクター活性を示さない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項８】
前記二重特異的抗原結合構築物が、
ＦＡＣＳ及び／もしくは顕微鏡検査法によりアッセイしたように、ＣＤ19＋ＲａｊｉＢ細胞及びＪｕｒｋａｔＴ細胞間でのシナプス形成並びに結合が可能である；かつ／または
ヒト全血において、Ｔ細胞が導くＣＤ20＋Ｂ細胞の死滅の仲立ちをする；かつ／または
ｖ875と比較して向上した生物物理学的特性を示す；かつ／または
ｖ875と比較して、例えばＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）後に10ｍｇ／Ｌを超えて発現する、向上した収量を示す；かつ／または
同等の発現条件下で、所望の均一種の10倍良好な収量を示す、かつ／または
例えば95％を超えるヘテロ二量体純度を示す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項９】
前記抗原結合構築物が薬剤に結合している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離二重特異的抗原結合構築物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記単離二重特異的抗原結合構築物、及び医薬担体を含み、任意に、前記担体が、緩衝液、酸化防止剤、低分子量分子、薬剤、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、脂質、キレート化剤、安定剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記二重特異的抗原結合構築物を含む、がん治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記単離抗原結合構築物を含む、対象におけるがんの治療方法において使用するための医薬組成物であって、前記がんが、好ましくは、血球系がん、白血病、リンパ腫、血液がん、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＣＤ19溶解抗体、ＣＤ20溶解抗体、及びブリナツモマブのうち少なくとも1種に非応答性のがん、ブリナツモマブでの治療後に退行性となるがん細胞、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＮＨＬ、外套細胞リンパ腫、播種性Ｂ細胞病、並びに脳、肺、肝臓及び／または骨の転位である、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記単離抗原結合構築物を含む、対象における状態の治療方法において使用するための医薬組成物であって、前記状態が、炎症性の状態、増殖性疾患、最小残存がん、腫瘍性疾患、炎症性疾患、免疫不全、自己免疫疾患、感染症、ウイルス性疾患、アレルギー反応、寄生虫反応、移植片対宿主病もしくは宿主対移植片病、または細胞悪性疾患、Ｂ細胞に関係する疾患、抗ＣＤ19抗体及び抗ＣＤ20抗体のうち少なくとも1つによる治療に非応答性の疾患であり、前記自己免疫状態が、好ましくは、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、乾癬、血管炎、ぶどう膜炎、クローン病、及び1型糖尿病の1つ以上である、医薬組成物。
【請求項１４】
前記二重特異的抗原結合構築物の発現に好適な条件下で宿主細胞を培養する段階であって、前記宿主細胞が、上記請求項のいずれか一項に記載の前記単離二重特異的抗原結合構築物をコードするポリヌクレオチドを含む、段階、及び
前記二重特異的抗原結合構築物を精製する段階
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記二重特異的抗原結合構築物の作製方法。
【請求項１５】
サンプルにおけるＣＤ3及び／またはＣＤ19の検出または測定方法であって、前記サンプルを、請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記二重特異的抗原結合構築物と接触させる段階、及び結合複合体を検出または測定する段階を含む、前記検出または測定方法。
【請求項１６】
有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記二重特異的抗原結合構築物を含む、細胞におけるＣＤ3及び／またはＣＤ19シグナル伝達の阻害、低下またはブロック方法に用いるための医薬組成物であって、所望により、低分子または第2の抗体を組み合わせて用いられる、医薬組成物。
【請求項１７】
上記請求項のいずれか一項に記載の前記単離二重特異的抗原結合構築物のうち少なくとも1つのポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸配列を含み、好ましくはｃＤＮＡである、単離ポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
【請求項１８】
請求項17に記載の1つ以上のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットを含む、ベクターまたはベクターのセット。
【請求項１９】
請求項17に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項18に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、ハイブリドーマ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはＨＥＫ293細胞などの、単離細胞。
【請求項２０】
ｖ1813またはｖ1812またはｖ1823からなる単離二重特異的抗原結合構築物。