【手続補正書】
【提出日】平成29年10月2日(2017.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に結合する特異的結合メンバーを備える、患者のがんを治療するための医薬組成物であって、
前記がんが、腫瘍細胞当たり１０以上の平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数を有し、
当該特異的結合メンバーは、
（ａ）当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含み、アミノ酸配列ＦＦＴＹＷ（配列番号１２）及びＤＲＲＲＷＴＡ（配列番号１４）を含有する特異的結合メンバー；又は
（ｂ）ＨＥＲ２に対する結合について（ａ）による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
である、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者から得た腫瘍サンプルが、腫瘍細胞当たり１０以上の平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数を有すると確定されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記がんが、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルを有し、又は有すると確定されており、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、前記患者から得た腫瘍サンプル中の参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数と比較して、前記サンプル中の２００以上のＨＥＲ２  ｃＤＮＡコピー数に対応し、前記サンプル中のＨＥＲ２及び参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数が、ＲＴ−ＰＣＲとその後の定量的ＰＣＲによって確定されるか、あるいは、
前記がんが、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルを有し、又は有すると確定されており、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、前記患者から得た腫瘍サンプル中の参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数と比較して、前記サンプル中の２００以上及び８２０以下のＨＥＲ２  ｃＤＮＡコピー数に対応し、前記サンプル中のＨＥＲ２及び参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数が、ＲＴ−ＰＣＲとその後の定量的ＰＣＲによって確定される、
請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記治療が、
（ｉ）前記患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのＨＥＲ２遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定すること；及び
（ｉｉ）前記平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数が、腫瘍細胞当たり１０以上である場合に、前記特異的結合メンバーで前記患者を治療すること
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＨＥＲ２遺伝子コピー数が、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上又は１８以上である、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記がんが、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）又は子宮内膜がんである、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、トラスツズマブ及び／又はトラスツズマブ＋ペルツズマブに対して不十分な応答を呈する、及び／又は
前記がんが、トラスツズマブ又はトラスツズマブ＋ペルツズマブによる治療に対して不応性である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域ＡＢ及びＥＦ中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１の（ａ）部分及び／又は請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Ｆｃフラグメントである又はそれを含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１の（ａ）部分及び／又は請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号１１のＣＨ３ドメイン、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号１１のＣＨ３ドメインを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の（ａ）部分及び／又は請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号１０のＣＨ２ドメインを更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の（ａ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号８のポリペプチドの二量体、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号８のポリペプチドの二量体である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）、競合的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）又は競合免疫細胞化学により確定される通り、請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、ＨＥＲ２に対する結合について、請求項１の（ａ）部分に記載の前記特異的結合メンバーと競合する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、請求項１の（ａ）部分に記載の特異的結合メンバーと同じＨＥＲ２上のエピトープに結合し、請求項１の（ａ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号８のポリペプチドの二量体、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号８のポリペプチドの二量体である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記治療が、前記患者から得た腫瘍サンプル中のＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルを確定することを含み、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、前記サンプル中の参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数と比較して、腫瘍サンプル中の２００以上のＨＥＲ２  ｃＤＮＡコピー数に対応し、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、腫瘍細胞当たりの平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数が１０以上であることを示す、請求項３から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含み、アミノ酸配列ＦＦＴＹＷ（配列番号１２）及びＤＲＲＲＷＴＡ（配列番号１４）を含有する特異的結合メンバー；又は
（ｂ）ＨＥＲ２に対する結合について（ａ）による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に感受性である患者のがんを同定する方法であって、
（ｉ）前記患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのＨＥＲ２遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり１０以上の平均遺伝子コピー数が、前記がんが前記特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示す、方法。
【請求項１８】
（ａ）特異的結合メンバーであって、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含み、アミノ酸配列ＦＦＴＹＷ（配列番号１２）及びＤＲＲＲＷＴＡ（配列番号１４）を含有する特異的結合メンバー；又は
（ｂ）ＨＥＲ２に対する結合について（ａ）による特異的結合メンバーと競合する特異的結合メンバー
による治療に対するがんの応答を予測する方法であって、
（ｉ）患者から得た腫瘍サンプル中の腫瘍細胞当たりのＨＥＲ２遺伝子の平均遺伝子コピー数を確定することを含み、腫瘍細胞当たり１０以上の遺伝子コピー数が、前記がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性であることを示し、腫瘍細胞当たり１０未満の遺伝子コピー数が、前記がんが特異的結合メンバーによる治療に感受性でないことを示す、方法。
【請求項１９】
前記ＨＥＲ２遺伝子コピー数が、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上又は１８以上である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）又は子宮内膜がんである、請求項１７から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、トラスツズマブ及び／又はトラスツズマブ＋ペルツズマブに対して不十分な応答を呈する、及び／又は
前記がんが、トラスツズマブ及び／又はトラスツズマブ＋ペルツズマブによる治療に対して不応性である、
請求項１７から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１７の（ｂ）部分、又は請求項１８の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含む、請求項１７から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記特異的結合メンバーが、当該特異的結合メンバーのＣＨ３ドメインの構造ループ領域ＡＢ及びＥＦ中に構築されたＨＥＲ２抗原結合部位を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１７の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分又は請求項１８の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、抗原結合Ｆｃフラグメントである又はそれを含む、請求項１７から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１７の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分、又は請求項１８の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号１１のＣＨ３ドメイン、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号１１のＣＨ３ドメインを含む、請求項１７から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１７の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分、又は請求項１８の（ａ）及び／若しくは（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号１０のＣＨ２ドメインを更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１７の（ａ）部分、又は請求項１８の（ａ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号８のポリペプチドの二量体、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号８のポリペプチドの二量体である、請求項１７から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）、又は競合的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）、又は競合免疫細胞化学により確定される通り、請求項１７の（ｂ）部分又は請求項１８の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、ＨＥＲ２に対する結合について、請求項１７の（ａ）部分、又は請求項１８の（ａ）部分に記載の特異的結合メンバーとそれぞれ競合する、請求項１７から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１７の（ｂ）部分、又は請求項１８の（ｂ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、それぞれ請求項１７の（ａ）部分、又は請求項１８の（ａ）部分に記載の特異的結合メンバーと同じＨＥＲ２上のエピトープに結合し、請求項１７の（ａ）部分、又は請求項１８の（ａ）部分に記載の前記特異的結合メンバーが、配列番号８のポリペプチドの二量体、又は１若しくは２つのＣ末端アミノ酸を引いた配列番号８のポリペプチドの二量体である、請求項１７から２８いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者から得た腫瘍サンプル中のＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルを確定することを含み、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、前記サンプル中の参照遺伝子のｃＤＮＡコピー数と比較して、腫瘍サンプル中の２００以上のＨＥＲ２  ｃＤＮＡコピー数に対応し、高いＨＥＲ２  ｍＲＮＡレベルが、腫瘍細胞当たりの平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数が１０以上であることを示す、請求項１７から２９のいずれか１項に記載の方法。