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【手続補正書】
【提出日】平成29年11月1日(2017.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラクトースα−１，３−ガラクトース部分を含有する、少なくとも１つのコラーゲン含有組織マトリックスを選択するステップと；
前記組織からガラクトースα−１，３−ガラクトース部分を除去するのに十分な条件下で、前記少なくとも１つの組織マトリックスをアルカラーゼ、ブロメライン、トリプシン、およびディスパーゼから選択される少なくとも１つのタンパク質分解酵素と接触させるステップと
を含んでなることを特徴とする、組織製品を調製する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記少なくとも１つのコラーゲン含有組織マトリックスが、細胞組織内に含有されており、方法が、前記細胞組織を脱細胞化するステップをさらに含んでなることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、前記組織マトリックスが、完全に脱細胞化されていることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の方法において、α−ガラクトースが、実質的にまたは完全に前記コラーゲン含有組織マトリックスから除去されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、前記タンパク質分解酵素が、アルカラーゼであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか一項に記載の方法において、前記タンパク質分解酵素が、少なくとも１つの組織マトリックスに損害を与えることなく、ガラクトースα−１，３−ガラクトース部分を除去することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の方法において、アッセイを実施して、ガラクトースα−１，３−ガラクトース部分が、前記少なくともコラーゲン含有組織マトリックスから除去されたかどうかを判定するステップをさらに含んでなることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の方法において、前記プロテアーゼが、アルカラーゼおよびトリプシンの少なくとも１つであり、前記プロテアーゼが、約０．５時間から約２４時間に及ぶ時間にわたり、約０．０００１％から約０．１％に及ぶ濃度で使用されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の方法において、前記プロテアーゼが、ブロメラインおよびディスパーゼの少なくとも１つであり、前記プロテアーゼが約１時間から約２４時間に及ぶ時間にわたり、約１０単位／リットルから約２００単位／リットルに及ぶ濃度で使用されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の方法において、前記組織をα−ガラクトシダーゼに接触させるステップをさらに含んでなることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、前記少なくとも１つのコラーゲン含有組織マトリックスが、骨、皮膚、脂肪組織真皮、腸管、膀胱、腱、靱帯、筋肉、筋膜、血管、神経性、血管、肝臓、心臓、肺、腎臓、および軟骨組織の少なくとも１つに由来する組織マトリックスを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、前記少なくとも１つのコラーゲン含有組織マトリックスが、ブタ組織マトリックスであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において、前記少なくとも１つのコラーゲン含有組織マトリックスが、ブタ無細胞皮膚組織マトリックスからなることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか一項に記載の方法において、１つまたは複数の生存能力があり組織適合性の細胞を前記組織製品に添加するステップをさらに含んでなることを特徴とする方法。
【請求項１５】
必要とする対象を治療するための医薬品の製造における、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法によって調製された組織製品の使用。
【請求項１６】
組織欠陥を治療するための装置の製造における、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法によって調製された組織製品の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月11日(2016.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリナブリンの構造を有する化合物を含む医薬であって、タキサンの誘導する好中球減少症を患う患者においてタキサンの誘導する好中球減少症治療のための医薬。
【請求項２】
タキサン投与前に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
タキサン投与後に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
好中球減少率を、タキサン単独によって誘導されるよりも低減させる、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項５】
タキサンがドセタキセルである、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６】
前記タキサンの誘導する好中球減少症が、４５ｍｇ／ｍ2〜１２０ｍｇ／ｍ2の用量でドセタキセルを投与することで誘導される、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記タキサンの誘導する好中球減少症が、５０ｍｇ／ｍ2〜７５ｍｇ／ｍ2の用量でドセタキセルを投与することで誘導される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
タキサンがパクリタキセルである、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記タキサンの誘導する好中球減少症が、５０ｍｇ／ｍ2〜２５０ｍｇ／ｍ2の用量でパクリタキセルを投与することで誘導される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
タキサンがアブラキサンである、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
１０ｍｇ／ｍ2〜５０ｍｇ／ｍ2の用量でプリナブリンを含有する、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
２０ｍｇ／ｍ2〜３０ｍｇ／ｍ2の用量でプリナブリンを含有する、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
タキサンとプリナブリンの用量が１．５：１〜４：１である、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
タキサン投与の１〜２４時間後に投与される、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
タキサン投与の２時間後に投与される、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
グレード３の好中球減少症につき、好中球減少率を少なくとも４％減少させる、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
グレード４の好中球減少症につき、好中球減少率を少なくとも１５％減少させる、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
プリナブリンの構造を有する化合物を含む、癌治療のための医薬であって、アブラキサンと併用される医薬。
【請求項１９】
アブラキサン投与の少なくとも１時間後に投与される、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
アブラキサンとプリナブリンの用量が１．５：１〜４：１である、請求項１８または１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記癌が、肺癌、結腸腺癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌および多発性骨髄腫から選択される、請求項１８〜１９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２２】
腫瘍サイズが３ｃｍ以上である患者における癌を治療するための、プリナブリン構造を有する化合物を含む医薬であって、タキサンと併用される、医薬。
【請求項２３】
タキサン投与の少なくとも１時間後に投与される、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
腫瘍サイズが５ｃｍ以上である、請求項２２または２３に記載の医薬。
【請求項２５】
腫瘍サイズが７ｃｍ以上である、請求項２２または２３に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
肺がんは、米国、中国、及び世界中で、がん関連死亡率の主要原因である。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、肺がんの全症例の約８０％を占める。ほとんどの患者がＮＳＣＬＣと診断される時までに、病気は既に進行している。進行型ＮＳＣＬＣに対する標準的認可済み療法としては、一般に、プラチン系、タキサン、ビンカアルカロイド系、ペメトレキセド、及び／又は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬を含む一連の化学療法薬が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
医療機関診療毎の鎮吐薬の前投薬（サブスタンスＰ阻害薬、副腎皮質ステロイド及び／又はドーパミンアゴニスト配合薬などの有意な鎮吐薬レジメンを含む）を、プリナブリン又はプラセボの各投与前に提供すべきである。５−ＨＴ3アンタゴニストを、明白に必要
でない限り、プリナブリン又はプラセボの投与に続き、又はその間に、ルーチンに投与するべきではない。患者は、それらの鎮吐作用レジメンの部分としてメトクロプラミドなどの運動改善薬を受けるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における膵炎を治療するための医薬の製造におけるＩＬ−２２二量体の使用であって、該医薬が有効量のＩＬ−２２二量体を含む、使用。
【請求項２】
ＩＬ−２２二量体は、２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ−２２ドメイン及び二量体ドメインを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
各単量体サブユニットは、リンカー配列を介して二量体ドメインに結合したＩＬ−２２ドメインを含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
リンカー配列は約５から約５０のアミノ酸である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
リンカー配列は配列番号１又は配列番号１０の配列を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
二量体ドメインは分子間ジスルフィド結合を形成可能な少なくとも２つのシステインを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
二量体ドメインはＦｃ領域の少なくとも一部を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｆｃ領域は配列番号２又は配列番号９の配列を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
単量体サブユニットの各々のＩＬ−２２ドメインは配列番号３の配列を有する、請求項２から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
単量体サブユニットの各々は配列番号４及び配列番号６〜８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
ＩＬ−２２二量体は静脈内投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ＩＬ−２２二量体は約２μｇ／ｋｇから約２００μｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
膵炎は急性膵炎、慢性膵炎、アルコール誘発性膵炎、再発性膵炎、胆汁逆流膵炎、間質性膵炎、壊死性膵炎、又はＥＲＣＰ後膵炎である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
個体は、血清アミラーゼの上昇、血清リパーゼの上昇、尿中アミラーゼの上昇、又はＣ反応性タンパク質の上昇を示す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
ＩＬ−２２二量体は１週間に約１回以下で投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
二量体ドメインはＩＬ−２２二量体サブユニットのＮ末端にある、請求項２から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
二量体ドメインはＩＬ−２２二量体サブユニットのＣ末端にある、請求項２から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
膵炎を治療するためのキットであって、ＩＬ−２２二量体及びＩＬ−２２二量体を投与するための指示書を含む、キット。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月13日(2017.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ポリマー材料と、少なくとも１つの酸化防止剤と少なくとも１つの架橋剤とをブレンドするステップと、
ｂ．前記ブレンドしたポリマー材料を固結するステップと、
ｃ．前記固結ポリマー材料を、その溶融温度未満の温度またはその溶融温度を超える温度まで加熱し、一定の時間維持するステップと、
ｄ．前記固結ポリマー材料を、その溶融温度未満またはその溶融温度を超える別の温度まで加熱し、一定の時間維持するステップと、
ｅ．前記加熱した固結ポリマー材料を冷却するステップとを含む架橋ポリマー材料の製造方法。
【請求項２】
前記固結が、１８０℃から２１０℃の間で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つの酸化防止剤がビタミンＥまたはテトラキス［メチレン（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシヒドロシンナメート）］メタンである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの架橋剤が過酸化物、２，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチル−３−ヘキシン、または過酸化ジクミルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｃおよびｄを複数回、任意の順序で実施することができる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記架橋ポリマー材料が、医療用インプラントにさらに機械加工される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記固結がラム押出により行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の方法によって作られる医療用インプラント。
【請求項９】
前記医療用インプラントがパッケージ化および滅菌される請求項８に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月30日(2017.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コポリマーエマルジョンの調製のための方法であって、前記方法が、
モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードを同時に混合することによりエマルジョンを生成するステップを含み、ここで、モノマーフィードは、モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの全モノマー重量に対して、少なくとも５０重量％の水溶性モノマーを含み、プレエマルジョンフィードは、モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの全モノマー重量に対して、少なくとも１０重量％の水不溶性モノマーを含み、
前記水不溶性モノマーが、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸トリフルオロエチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソデシル、又はメタクリル酸ジメチルアミノエチルを含む、
方法。
【請求項２】
前記水溶性モノマーが、全モノマー重量の５０％から９７％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水溶性モノマーが、全モノマー重量の少なくとも６０％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性モノマーが、全モノマー重量の少なくとも７５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記水不溶性モノマーが、全モノマー重量の少なくとも１５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水不溶性モノマーが、全モノマー重量の少なくとも２５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性モノマーが、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル及びアクリル酸４−ヒドロキシブチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水不溶性モノマーが、アクリル酸２−エチルヘキシル及びメタクリル酸メチルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードから構成されるモノマー混合物が、５０℃から６０℃の間の温度に保たれ、好ましくは５５℃の温度に保たれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードから構成されるモノマー混合物が、６．０以上のｐＨに保たれ、６．０から７．０の間のｐＨに保たれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノマーフィードが脱イオン水をさらに含み、プレエマルジョンフィードが、脱イオン水、界面活性剤、及び安定化剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムであり、安定化剤がポリビニルアルコールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記モノマーフィードの前記水溶性モノマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記プレエマルジョンフィードの水不溶性モノマーがアクリル酸２−エチルヘキシルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記プレエマルジョンフィードが、アクリル酸２−エチルヘキシル及びメタクリル酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
メタクリル酸が、前記方法において用いられるモノマーの全重量の３％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
安定化剤、界面活性剤、開始剤、及び脱イオン水を含む初期投入物を、反応器に導入し、撹拌するステップと、
反応器内容物を、５５℃の温度、及び６．０を超えるｐＨに保つステップと、
６％のモノマーフィード及び６％のプレエマルジョンフィードを、反応器に導入し、反応器における前記温度及びｐＨを１０分間保つステップと、
活性剤フィードの内容物がモノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの枯渇と同時に又はその後で枯渇するような速度で、活性剤フィードを反応器に導入するステップであって、活性剤フィードは脱イオン水及びヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウムを含む、ステップと、
モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードを、４．５時間にわたって、一定の速度で反応器に導入するステップと、
モノマーフィード、プレエマルジョンフィード、及び活性剤フィードが反応器に完全に導入された後、第２開始剤を含むフィードを反応器に導入し、反応器における前記温度及びｐＨを１時間保って、重合を完了させるステップ
とをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記プレエマルジョンフィードが、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
コポリマーエマルジョンの調製のための方法であって、
モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードを同時に混合することによりエマルジョンを生成するステップを含み、ここで、モノマーフィードは、モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの全モノマー重量に対して、７５重量％の水溶性モノマーを含み、プレエマルジョンフィードは、モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの全モノマー重量に対して、少なくとも３重量％の水不溶性モノマーを含む、方法。
【請求項２０】
プレエマルジョンフィードが、９重量％から１９重量％の間のアクリル酸２−エチルヘキシル、１．５重量％から６重量％の間のメタクリル酸、及び３重量％から１２重量％の間のメタクリル酸メチルを含み、ここで、前記パーセンテージが、モノマーフィード及びプレエマルジョンフィードの全モノマー重量に対するものである、請求項１９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月6日(2017.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ−ＡｘｘｘとＶＥＧＦＲ−２の間の結合の阻害方法であって、このような阻害を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月31日(2017.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの第Ｘａ因子またはその変異体と少なくとも一つの直接ＦＸａ阻害剤とを有する、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、さらに、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を有する、組成物。
【請求項３】
止血関連疾患の治療に使用される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物において、前記止血関連疾患は、血友病Ａ、血友病Ｂ、抑制抗体に関連する血友病Ａおよび血友病Ｂ、凝固因子欠乏症、ビタミンＫエポキシドレダクターゼｃ１欠乏症、ガンマ−カルボキシラーゼ欠損症、外傷または損傷に関連する出血、血栓症、血小板減少症、脳卒中、凝血障害、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：ＤＩＣ）、過剰抗凝固治療による疾患、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマンの血小板無力症、および貯蔵プール欠乏症から成る群から選択される、組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物において、前記凝固因子欠乏症は、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第Ｖ因子、第ＸＩＩ因子、第ＩＩ因子、およびフォン・ウィルブランド因子から成る群から選択される少なくとも一つの凝固因子の欠乏症である、組成物。
【請求項６】
請求項４記載の組成物において、前記過剰抗凝固治療による疾患は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、ワルファリン、低分子抗血栓剤、およびＦＸａ阻害剤から成る群から選択される少なくとも一つの抗凝固剤の事前投与によって引き起こされる、組成物。
【請求項７】
請求項１または３記載の組成物において、前記直接ＦＸａ阻害剤は、アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、およびリバーロキサバンから成る群から選択される、組成物。
【請求項８】
請求項１または３記載の組成物において、前記第Ｘａ因子またはその変異体は軽鎖および重鎖を有し、前記軽鎖は配列ＩＤ番号３と少なくとも９０％の相同性を有し、前記重鎖は配列ＩＤ番号５と少なくとも９０％の相同性を有する、組成物。
【請求項９】
請求項１または３記載の組成物において、前記第Ｘａ因子またはその変異体はキモトリプシン番号システムで１６位にＬｅｕを有する、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
凝血促進に関しては、損傷に対する反応は集中的かつ傷害の大きさに相応でなければならない。ここで述べるように凝固は、タンパク質分解反応の連鎖による酵素の活性化によって進み、最終酵素であるトロンビンが血小板を活性化し構造タンパク質（フィブリノーゲン）を切断してフィブリンを産生し、血液が物理的に血管から漏れるのを防ぐ網目構造を提供することにより、完了する。トロンビンの形成に繋がるタンパク質の異常は出血性の合併症を引き起こす可能性がある。最も一般的な出血性疾患は血友病ＡおよびＢである。血友病Ａは凝固因子ＶＩＩＩの欠陥によって特徴付けられ、友血病Ｂは第ＩＸ因子の欠陥が特徴である。血友病に対する現在の治療は、欠陥または欠損している凝固因子を補充することによって行われる。残念ながら、一定数の患者（約３〜２０％）は高い抗体価を生じてしまい、注入された第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する抑制抗体を産生してしまう。投与したタンパク質に対する阻害因子の形成は血友病の管理における重大な問題を表している。これらのいわゆる阻害因子患者の代替治療法として、活性型プロトロンビン複合体製剤（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ：ａＰＣＣ）や組み換え型ＦＶＩＩａ（ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標））などの内因性経路を迂回する方法が開発されて来た。これらの製品はＦＸａ形成、そして最終的にトロンビンの形成を加速化し、それにより十分な止血を提供する。短い半減期、有効用量の範囲、コストおよび血栓性合併症の可能性を含む多くの問題のため、別の方法が模索される必要がある。一つの代替的な方法はＦＸａを直接注入することである。しかし、これは血漿中において顕著に短い半減期を有する。よって、未だいち早く臨床的な必要性を満たすことが求められている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許第８，４５５，４３９号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２００８／０３１８２７６号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２００９／００４２７８７号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２０１０／０２９７２５７号明細書
（特許文献５）  米国特許出願公開第２０１１／００１５１２８号明細書
（特許文献６）  国際公開第２０１４／１１８６７７号
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月6日(2017.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つ以上のCD33抗体及び1つ以上の脱メチル剤を含む医薬配合物。
【請求項２】
前記CD33抗体が、配列番号:1−14から選択されるCDR1、配列番号:15−28から選択されるCDR2、配列番号:29−42から選択されるCDR3を有する免疫グロブリン重鎖、並びに配列番号:43−56から選択されるCDR4、配列番号:57−70から選択されるCDR5及び配列番号:71−84から選択されるCDR6を有する免疫グロブリン軽鎖を有する、請求項1に記載の医薬配合物。
【請求項３】
前記CD33抗体が、配列番号:85−98から選択される重鎖可変領域及び配列番号:99−112から選択される軽鎖可変領域を有する、請求項1又は2に記載の医薬配合物。
【請求項４】
前記CD33抗体が、配列番号:113−126から選択される免疫グロブリン重鎖及び配列番号:127−140から選択される免疫グロブリン軽鎖を有する、請求項1から3のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項５】
前記CD33抗体が、配列番号:117の免疫グロブリン重鎖及び配列番号:131の免疫グロブリン軽鎖を有し、さらに場合によってFc領域に1つ以上の変異、例えば二重変異S239D/I332Eを含んでいてもよい、請求項１から4のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項６】
前記脱メチル剤が、5-アザシチジン（アザシチジン）及び5-アザデオキシシチジン（デシタビン）、SGI-110から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項７】
配列番号:117の免疫グロブリン重鎖及び配列番号:131の免疫グロブリン軽鎖を有し、さらに場合によってFc領域に1つ以上の変異、例えば二重変異S239D/I332Eを含んでいてもよいCD33抗体、並びに5-アザシチジンを含む、請求項１から6のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項８】
配列番号:117の免疫グロブリン重鎖及び配列番号:131の免疫グロブリン軽鎖を有し、さらに場合によってFc領域に1つ以上の変異、例えば二重変異S239D/I332Eを含んでいてもよいCD33抗体、並びに5-アザデオキシシチジン（デシタビン）を含む、請求項１から7のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項９】
さらに1つ以上の抗新形成薬剤を含む、請求項1から8のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項１０】
1つ以上の医薬的に許容できる希釈剤及び任意に含まれていてもよいさらに別の医薬的に許容できる薬剤と混合された請求項1から9のいずれかに記載の医薬配合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
以下を含む、一体化調製キットの形態にある請求項10に記載の医薬組成物：
（i）請求項2に規定した抗体を含む第一の医薬組成物を含む第一の区画、及び
（ii）請求項3に規定した脱メチル剤を含む第二の医薬組成物を含む第二の区画、及び
（iii）任意に含まれる、1つ以上の追加される抗新形成薬剤を含む1つ以上の医薬組成物を含む第三の区画。
【請求項１２】
請求項1から9のいずれか1項に記載の医薬配合物又は請求項10に記載の医薬組成物の、癌治療用医薬を製造するための使用。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の医薬配合物又は請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の治療で使用するための、請求項1から9のいずれかに記載の医薬配合物又は請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌から選択される、請求項12に記載の使用、又は請求項14に記載の配合物、又は請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
脱メチル剤とCD33抗体を併用して癌又はMDSを治療するための医薬組成物の製造におけるCD33抗体の使用。
【請求項１７】
CD33抗体を含む、癌又はMDSの治療用組成物であって、前記組成物を用いた治療方法が、その必要がある患者への治療的に有効な量のCD33抗体の投与を含み、かつ前記CD33抗体の投与前及び投与後72時間以内に同じ患者に治療的に有効な量の脱メチル剤の投与をさらにまた含む方法である、上記治療用組成物。
【請求項１８】
前記CD33抗体が、配列番号:117の免疫グロブリン重鎖及び配列番号:131の免疫グロブリン軽鎖を有し、さらに場合によってFc領域に1つ以上の変異、例えば二重変異S239D/I332Eを含んでいてもよい、請求項17に記載の治療用組成物。
【請求項１９】
前記脱メチル剤が、5-アザシチジン（アザシチジン）及び5-アザデオキシシチジン（デシタビン）、SGI-110から選択される、請求項17に記載の治療用組成物。
【請求項２０】
前記脱メチル剤の投与が、前記CD33抗体の投与前又は投与後36時間以内、または24時間以内、または12時間以内、または6時間以内、または3時間以内、または2時間以内、または1時間以内、または30分以内に実施される、請求項17に記載の治療用組成物。
【請求項２１】
前記脱メチル剤の投与が前記CD33抗体の投与と同時に実施される、請求項17に記載の治療用組成物。
【請求項２２】
1つ以上の脱メチル剤がCD33抗体の投与前又は投与後72時間以内に同じ患者に投与されることを特徴とする癌又はMDSの治療方法で使用するための医薬組成物の製造におけるCD33抗体の使用。
【請求項２３】
前記CD33抗体が、配列番号:117の免疫グロブリン重鎖及び配列番号:131の免疫グロブリン軽鎖を有し、さらに場合によってFc領域に1つ以上の変異、例えば二重変異S239D/I332Eを含んでいてもよい、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
前記脱メチル剤が、5-アザシチジン（アザシチジン）及び5-アザデオキシシチジン（デシタビン）、SGI-110から選択される、請求項22に記載の使用。
【請求項２５】
前記脱メチル剤の投与が、前記CD33抗体の投与前又は投与後36時間以内、または24時間以内、または12時間以内、または6時間以内、または3時間以内、または2時間以内、または1時間以内、または30分以内に実施される、請求項22に記載の使用。
【請求項２６】
前記脱メチル剤の投与が前記CD33抗体の投与と同時に実施される、請求項22に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月31日(2017.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CD33標的化化合物および少なくとも1種のエピジェネティック因子を含む、薬学的組成物であって、
（a）該CD33標的化化合物が、CD33に特異的に結合する第一の結合ドメインおよびCD3に特異的に結合する第二の結合ドメインを含む、二重特異性構築物であり；かつ
（b）該少なくとも1種のエピジェネティック因子が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）I阻害剤、ヒドロキシ尿素、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）阻害剤、およびATRA（全トランス型レチノイン酸）からなる群より選択される、
薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも1種のエピジェネティック因子が、
（a）パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、N-アセチルジナリン、ベリノスタット、ギビノスタット（givinostat）、エンチノスタット、モセチノスタット、EVP-0334、SRT501、CUDC-101、キシノスタット（Quisinostat）、アベキシノスタット（abexinostat）、LAQ824、およびバルプロ酸からなる群より選択される、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤；
（b）5-アザシチジン、デシタビン、ヒドララジン、ゼブラリン、プロカインアミド、(-)-エピガロカテキン-3-ガレート、MG98、RG108、およびSGI-110からなる群より選択される、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）I阻害剤；ならびに
（c）LSD1（KDM1A）デメチラーゼ阻害剤およびケトシン（chaetocin）からなる群より選択される、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）阻害剤
を含む群から選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
（a）CD33標的化化合物の投与前にエピジェネティック因子が投与されるか；
（b）CD33標的化化合物の投与後にエピジェネティック因子が投与されるか；または
（c）エピジェネティック因子とCD33標的化化合物が同時に投与される、
請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
エピジェネティック因子の第一の用量が、CD33標的化化合物の投与の開始前に投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
エピジェネティック因子の投与が、CD33標的化化合物の投与の間中継続される、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
二重特異性構築物が、二重特異性抗体構築物である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
二重特異性抗体構築物が、二重特異性単鎖抗体構築物である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
二重特異性抗体構築物が、ヒトおよびカニクイザルのCD3ならびにヒトおよびカニクイザルのCD33に結合する、請求項6または7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
二重特異性抗体構築物が、
・SEQ ID NO:6、24、42、60、78、96、114および132に示されるアミノ酸配列を有するVL鎖と、SEQ ID NO:1、19、37、55、73、91、109および127に示されるアミノ酸配列を有するVH鎖を含み、かつCD33に特異的に結合する第一の結合ドメイン；ならびに
・SEQ ID NO:154、157、160、163、166、169および172に示されるアミノ酸配列を有するVL鎖と、SEQ ID NO:155、158、161、164、167、170および173に示されるアミノ酸配列を有するVH鎖を含み、かつCD3に特異的に結合する第二の結合ドメイン
を含む、請求項6〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
二重特異性抗体構築物が、SEQ ID NO:13、15、17、31、33、35、49、51、53、67、69、71、85、87、89、103、105、107、121、123、125、139、141、143、148、150、152、215、217、219、221、223、225および227のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
骨髄性白血病を治療するための請求項1〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
骨髄性白血病が、急性骨髄芽球性白血病、慢性好中球性白血病、骨髄樹状細胞白血病、慢性骨髄性白血病移行期、急性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、慢性好酸球性白血病、急性巨核芽球性白血病、本態性血小板増加症、急性赤白血病、真性赤血球増加症、骨髄異形成症候群、急性汎骨髄症、骨髄肉腫、および急性混合性白血病からなる群より選択される、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
骨髄性白血病の寛解および/または治療剤の製造における、CD33標的化化合物に対する患者の応答性を増加させるエピジェネティック因子の使用であって、
（a）該CD33標的化化合物が、CD33に特異的に結合する第一の結合ドメインおよびCD3に特異的に結合する第二の結合ドメインを含む、二重特異性構築物であり；かつ
（b）少なくとも1種のエピジェネティック因子が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）I阻害剤、ヒドロキシ尿素、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）阻害剤、およびATRA（全トランス型レチノイン酸）からなる群より選択される、
使用。
【請求項１４】
エピジェネティック因子が、
（a）パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、N-アセチルジナリン、ベリノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、EVP-0334、SRT501、CUDC-101、キシノスタット、アベキシノスタット、LAQ824、およびバルプロ酸からなる群より選択される、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤；
（b）5-アザシチジン、デシタビン、ヒドララジン、ゼブラリン、プロカインアミド、(-)-エピガロカテキン-3-ガレート、MG98、RG108、およびSGI-110からなる群より選択される、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）I阻害剤；ならびに
（c）LSD1（KDM1A）デメチラーゼ阻害剤およびケトシンからなる群より選択される、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT）阻害剤
を含む群から選択される、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物、または請求項13または14に規定のエピジェネティック因子および二重特異性CD33標的化化合物を含む、骨髄性白血病の寛解および/または治療に使用するためのキットであって、該二重特異性CD33標的化化合物が、CD33に特異的に結合する第一の結合ドメインおよびCD3に特異的に結合する第二の結合ドメインを含む、キット。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月20日(2017.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（配列番号１２）のアミノ酸残基配列もしくはその医薬上許容される塩；または
配列番号１２と少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸残基配列もしくはその医薬上許容される塩を含む単離ペプチドであって、
前記ペプチドの長さは１０〜３０アミノ酸残基である、ペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドは、ＣＩＲＰの１つ以上の生物活性を阻害する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
前記ペプチドは、ＭＤ２細胞表面受容体に結合するＣＩＲＰを阻害する、請求項１または２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドは、ＴＬＲ４／ＭＤ２複合体に結合するＣＩＲＰを阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ペプチドは、
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（配列番号１３）のアミノ酸残基配列もしくはその医薬上許容される塩
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項６】
前記ペプチドは、
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号１４）のアミノ酸残基配列もしくはその医薬上許容される塩
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチド；および
医薬上許容される担体もしくは希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項８】
炎症状態に罹患している被験者を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記炎症性状態は、急性炎症性状態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性状態は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、イレウス、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、ウィップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、臓器虚血−再潅流障害、臓器壊死、枯草熱、敗血症、敗血症−敗血症性ショック、腐敗症、内毒素性ショック、悪液質、異常高熱、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、副睾丸炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、肺炎、珪性肺塵、肺胞炎、気管支梢炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス感染症、ヘルペス感染症、ＨＩＶ感染症、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心嚢炎、心筋炎、虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、セリアック病、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、髄膜炎、脳炎、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、ページェット病、痛風、歯周病、関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ベルガ−病、ライター症候群、ホジキン病、乾癬、心筋梗塞、脳卒中、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、出血性ショックおよび外傷性出血からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症性状態は、出血性ショックおよび敗血症性ショックからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記被験者はヒトである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのペプチドは、炎症促進性サイトカインの放出を阻害する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのペプチドは、ＴＮＦ−αの放出を阻害する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＩＲＰの１つ以上の生物活性を阻害するための組成物であって：
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチドを含む、組成物。
【請求項１６】
ＣＩＲＰの前記生物活性は、ＣＩＲＰ媒介性シグナル伝達である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ＣＩＲＰの前記生物活性は、ＣＩＲＰ媒介性炎症である、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＣＩＲＰの前記生物活性は、炎症促進性サイトカインのＣＩＲＰ媒介性放出である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ＣＩＲＰの前記生物活性は、ＴＮＦ−αのＣＩＲＰ媒介性放出である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
皮膚創傷に罹患している被験者を治療するための医薬組成物であって：
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記皮膚創傷は、慢性皮膚創傷である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記皮膚創傷は、糖尿病性潰瘍である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記皮膚創傷は、褥瘡である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月11日(2017.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の炎症を軽減又は緩和するための医薬組成物の製造における、配列番号２０〜２２、１〜１９、及び２３〜３１に記されたアミノ酸配列をそれぞれ含む１つ以上の単離タンパク質、又はその生物学的に活性なフラグメント若しくはバリアント又はこれらの組み合わせの使用。
【請求項２】
前記炎症は、対象者における疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかに関連しているか又は続発するものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかは基準療法に抵抗性である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記基準療法は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミノサリチラート、コルチコステロイド、免疫抑制薬、サイトカイン／サイトカインレセプター阻害薬、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの基準作用薬の投与を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬組成物は、少なくとも当初は、基準療法とともに補助的に投与されるものである、請求項３又は請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬組成物は、少なくとも当初は、総用量よりも少なく投与される少なくとも１つの基準作用薬とともに補助的に投与されるものである、請求項３又は請求項４に記載の使用。
【請求項７】
対象者の炎症を予防するための医薬組成物の製造における、配列番号２０〜２２、１〜１９、及び２３〜３１に記されたアミノ酸配列をそれぞれ含む１つ以上の単離タンパク質、又はその生物学的に活性なフラグメント若しくはバリアント又はこれらの組み合わせの使用。
【請求項８】
前記炎症は、対象者における疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかに関連しているか又は続発するものである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかは、免疫学的な疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかである、請求項２〜６及び請求項８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記免疫学的な疾患、障害及び状態のうちの少なくともいずれかは、アジソン病、強直性脊椎炎、セリアック病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、クローン病、脱髄性ニューロパチー、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、インスリン依存型糖尿病（１型）、若年性関節炎、川崎症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋梗塞後症候群、原発性胆汁性肝硬変症、乾癬、特発性肺線維症、ライター症候群、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患は消化管の疾患である、請求項２〜６及び請求項８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患は慢性胃炎又は炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患は呼吸器系の疾患である、請求項２〜６及び請求項８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患は喘息、気腫、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬組成物は、少なくとも１つの追加の作用薬と併用されるものである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの追加の作用薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミノサリチラート、コルチコステロイド、免疫抑制薬、サイトカイン／サイトカインレセプター阻害薬、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記対象者は哺乳動物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
治療上有効な量の、配列番号１〜３１に記されたアミノ酸配列をそれぞれ含む１つ以上の単離タンパク質、又はその生物学的に活性なフラグメント若しくはバリアント又はこれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加の作用薬をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの追加の作用薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミノサリチラート、コルチコステロイド、免疫抑制薬、サイトカイン／サイトカインレセプター阻害薬、抗生物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月27日(2017.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クランクケースとギアおよびウェットクラッチの少なくとも１つとを含む内燃機関の静摩擦を維持する方法であって、該方法が該クランクケースと該ギアおよびウェットクラッチの少なくとも１つとに、以下：
（ａ）潤滑粘性のある油；および
（ｂ）ヒドロカルビル置換無水コハク酸と酸官能化アミン化合物との反応生成物
を含有する潤滑組成物を供給する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記反応生成物がスクシンイミド酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロカルビル置換無水コハク酸または反応性等価体が式（１）：
【化６】
2016536378.tif 000001
（式中、Ｒ１は１０〜１００個の炭素原子を含有するヒドロカルビル基である）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロカルビル置換無水コハク酸のヒドロカルビル置換基が、ポリイソブチル基を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリイソブチル基の数平均分子量が少なくとも４００である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アミン化合物がアリール化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アリール化合物がアミン置換安息香酸またはその誘導体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アミン化合物が式（２）：
【化７】
2016536378.tif 000002
（式中、Ｒ２はアルキレン基または芳香族基である）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アミン化合物がアミノサリチル酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミノサリチル酸が５−アミノサリチル酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応生成物が、前記潤滑組成物の０．１重量％〜４重量％で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ギアに供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ウェットクラッチに供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ギアおよび前記ウェットクラッチの両方に供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記潤滑組成物がさらに、１つまたは複数の耐摩耗剤、分散剤、金属含有清浄剤、粘度指数向上剤、酸化防止剤、消泡剤、および流動点降下剤を含む、動摩擦の低減のための追加的な摩擦調整剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記内燃機関が４ストロークエンジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記４ストロークエンジンがオートバイのエンジンである、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明はさらに、４ストロークエンジンがオートバイのエンジンである、本明細書に開示された方法を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
クランクケースとギアおよびウェットクラッチの少なくとも１つとを含む内燃機関の静摩擦を維持する方法であって、該方法が該クランクケースと該ギアおよびウェットクラッチの少なくとも１つとに、以下：
（ａ）潤滑粘性のある油；および
（ｂ）ヒドロカルビル置換無水コハク酸と酸官能化アミン化合物との反応生成物
を含有する潤滑組成物を供給する工程を含む、方法。
（項目２）
前記反応生成物がスクシンイミド酸である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ヒドロカルビル置換無水コハク酸または反応性等価体が式（１）：
【化６】
2016536378.tif 000003
（式中、Ｒ１は１０〜１００個の炭素原子を含有するヒドロカルビル基である）を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ヒドロカルビル置換無水コハク酸のヒドロカルビル置換基が、ポリイソブチル基を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ポリイソブチル基の数平均分子量が少なくとも４００、または５００または８００、８００〜３０００、または８００〜１，５００である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記アミン化合物がアリール化合物である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記アリール化合物がアミン置換安息香酸またはその誘導体である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記アミン化合物が式（２）：
【化７】
2016536378.tif 000004
（式中、Ｒ２はアルキレン基または芳香族基である）を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記アミン化合物がアミノサリチル酸である、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記アミノサリチル酸が５−アミノサリチル酸である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記反応生成物が、前記潤滑組成物の０．５重量％〜１．２重量％、または０．１重量％〜４重量％または０．２５重量％〜２重量％で存在する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ギア（または多数のギア）に供給される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ウェットクラッチに供給される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記潤滑組成物が、前記クランクケースと前記ギア（または複数のギア）および前記ウェットクラッチの両方に供給される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記潤滑組成物がさらに、１つまたは複数の耐摩耗剤、分散剤、金属含有清浄剤、粘度指数向上剤、酸化防止剤、消泡剤、および流動点降下剤を含む、動摩擦の低減のための追加的な摩擦調整剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記内燃機関が４ストロークエンジンである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記４ストロークエンジンがオートバイのエンジンである、項目１に記載の方法。