【手続補正書】
【提出日】平成29年2月8日(2017.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
2016510066.tif 000001
[式中、
R1は、それぞれ独立して、H、-OH、-COR4、-COOR4、-OCOOR4、-OCON(R4)2、-(C1-C16)アルキレン-COOR4、-CN、-NO2、-SH、-SR4、-(C1-C16)アルキル、-O-(C1-C16)アルキル、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2R4、-SO2NHR4、-S(＝O)R4、または式：-X1-X2-X3(ここで、X1は、不在であるか、または-O-、-S-または-NH-から選ばれる；X2は、不在であるか、または1つ以上の-ONO2基によって置換されていてもよい(C1-C20)アルキレンである；およびX3は、-NOまたは-ONO2である)で示される一酸化窒素供与体基から選ばれる；ただし、少なくとも1つのR1基は、一酸化窒素供与体基である；
R2は、それぞれ独立して、(C1-C16)アルキル、(C2-C16)アルケニル、または(C2-C16)アルキニルから選ばれる；
R3は、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C14)アリール、または4-12員のヘテロシクリルから選ばれ、それぞれ、-OH、-COR5、-COOR5、-(C1-C8)アルキレン-COOR5、-CN、-NO2、-(C1-C8)アルキル、-O-(C1-C8)アルキル、-N(R5)2、-CON(R5)2、-SO2R5、-SO2NHR5、または-S(＝O)R5で置換されていてもよい；
R4は、それぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C14)アリール、または4-12員のヘテロシクリルから選ばれ、H以外はそれぞれ、-OH、-COR5、-COOR5、-OCOOR5、-OCON(R5)2、-(C1-C8)アルキレン-COOR5、-CN、-NO2、-SH、-SR5、-(C1-C8)アルキル、-O-(C1-C8)アルキル、-N(R5)2、-CON(R5)2、-SO2R5、-SO2NHR5、または-S(＝O)R5で置換されていてもよい；
R5は、それぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C14)アリール、または4-12員のヘテロシクリルから選ばれる；および
nは、1、2または3の整数である]
で示される化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1が、それぞれ独立して、H、-COOR4、-CON(R4)2、または式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基であり；R4がHである、請求項１に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
R2が、それぞれ独立して、(C1-C8)アルキルである、請求項１に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
R2が、同一である、請求項３に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
R3が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキレン-OH、(C1-C8)アルキレン-N(R5)2、または(C1-C8)アルキレン-COOR5であり、R5が、それぞれ独立して、H、または(C1-C8)アルキルである、請求項１に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
X1が不在であるか、または-O-であり；X2が不在であるか、または1つ以上の-ONO2基によって置換されていてもよい(C1-C20)アルキレンであり；およびX3が-NOまたは-ONO2である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
R1が、それぞれ独立して、H、-COOR4、-CON(R4)2、または式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基であり；R2が、それぞれ独立して、(C1-C8)アルキルであり；R3が、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキレン-OH、(C1-C8)アルキレン-N(R5)2、または(C1-C8)アルキレン-COOR5であり；R4がHであり；R5が、それぞれ独立して、H、または(C1-C8)アルキルであり；X1が不在であるか、または-O-であり；X2が不在であるか、または1つ以上の-ONO2基によって置換されていてもよい(C1-C20)アルキレンであり；およびX3が-NOまたは-ONO2である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
(i)nが1であり；およびピロリジン環の3または4位の炭素原子の1つまたは2つが、式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基に結合し；(ii)nが2であり；およびピペリジン環の3〜5位の炭素原子の1つ以上が、式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基に結合し；または(iii)nが3であり；およびアゼパン環の3〜6位の炭素原子の1つ以上が、式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基に結合する、請求項１〜７のいずれか1つに記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
該化合物が、2、3または4つの同一または異なる式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基を含む、請求項８に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式：-X1-X2-X3で示される一酸化窒素供与体基のそれぞれが独立して、-ONO2、-(C1-C6)アルキレン-ONO2、または-O-(C1-C6)アルキレン-ONO2(ここで、該アルキレンは1つ以上の-ONO2基によって置換されていてもよい)である請求項８に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
nが、1であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および
(i)ピロリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびピロリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(ii)ピロリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびピロリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(iii)ピロリジン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2である；または
(iv)ピロリジン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2である；
請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
nが、2であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および
(i)ピペリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびピペリジン環の4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(ii)ピペリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびピペリジン環の4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(iii)ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびピペリジン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(iv)ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびピペリジン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(v)ピペリジン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびピペリジン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(vi)ピペリジン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびピペリジン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(vii)ピペリジン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(viii)ピペリジン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(ix)ピペリジン環の3、4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2である；または
(x)ピペリジン環の3、4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2である；
請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
nが、3であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および
(i)アゼパン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の4、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(ii)アゼパン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびアゼパン環の4、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(iii)アゼパン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の3、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(iv)アゼパン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびアゼパン環の3、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(v)アゼパン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(vi)アゼパン環の3および4位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびアゼパン環の5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(vii)アゼパン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の4および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(viii)アゼパン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびアゼパン環の4および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(ix)アゼパン環の3および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(x)アゼパン環の3および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびアゼパン環の4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；
(xi)アゼパン環の3、4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の6位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(xii)アゼパン環の3、4および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびアゼパン環の6位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(xiii)アゼパン環の3、4および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2であり；およびアゼパン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(xiv)アゼパン環の3、4および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2であり；およびアゼパン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
(xv)アゼパン環の3、4、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-CH2-ONO2である；または
(xvi)アゼパン環の3、4、5および6位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、-ONO2である；
請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
nが、1であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および
(i)ピロリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；およびピロリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-CONH2である；または
(ii)ピロリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；およびピロリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-CONH2である；
請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
nが、2であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および
(i)ピペリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-CH2-ONO2であり；ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-COOHであり；およびピペリジン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；または
(ii)ピペリジン環の3位の炭素原子に結合したR1基が、-ONO2であり；ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-COOHであり；およびピペリジン環の5位の炭素原子に結合したR1基が、Hである；
請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
nが、2であり；R2が、それぞれ、メチルであり；R3が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ピペリジン環の4位の炭素原子に結合したR1基が、-O-CH2-CH(ONO2)CH2-ONO2であり；およびピペリジン環の3および5位の炭素原子に結合したR1基のそれぞれが、Hである；請求項１０に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルアセテート；2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルプロピオネート；もしくは2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルイソブチレート、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
該化合物が、2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルアセテート；2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルプロピオネート；もしくは2,2,5,5-テトラメチル-3-(ニトロオキシメチル)ピロリジン-1-イルイソブチレート、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮下、局所または経口投与のために製剤化されたか、または吸入による投与のために製剤化された、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
酸化ストレスまたは内皮機能不全に関連する疾患、障害または状態を予防、治療または管理するための医薬組成物であって、該酸化ストレスまたは内皮機能不全に関連する疾患、障害または状態が、網膜虚血再かん流傷害；急性前部虚血性視神経症；網膜中心動脈閉塞；球状赤血球、G6PD欠損症、鎌状赤血球症、サラセミアおよび発作性夜間ヘモグロビン尿症などの溶血性疾患；糖尿病性創傷および糖尿病性網膜症などの糖尿病、腎症および心血管疾患；虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血再かん流傷害および心筋梗塞などの心臓血管疾患、急性および慢性四肢虚血再かん流傷害、鬱血性心不全(CHF)、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈性高血圧症、不整脈、特発性肺高血圧症、特発性肺線維症に関連する肺高血圧症、溶血性疾患に関連する肺高血圧症、新生児の原発性肺高血圧症、先天性横隔膜ヘルニアの二次性肺高血圧症および胎便吸引；先天性心疾患に続発する肺高血圧症、心房または心室中隔欠損症に続発する僧帽弁閉鎖不全；造影剤腎症；喘息；外傷；循環血液量減少性、神経性また敗血症性ショック；特発性勃起不全；神経温存前立腺全摘除術に続発する勃起不全；毒物誘発性吸入肺損傷；塩素吸入肺損傷；神経毒性；アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、痙攣(発作)障害、エイズ認知症および学習および記憶に関連する障害；緑内障および眼内高血圧症；胃分泌の障害、腸管(括約筋を含む)の弛緩および蠕動運動；薬物および疾患誘発性腎障害；病理学(早発性)および生理的子宮収縮；細胞防御機能障害；内皮機能障害誘発性疾患；糖尿病におけるインスリン抵抗性；妊娠誘発性高血圧症；脳血管疾患；凝集障害；または膣乾燥などの女性の性的機能不全である、請求項１８〜２０のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
酸化ストレスまたは内皮機能不全に関連する疾患、障害または状態の予防、治療または管理用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体、またはその医薬的に許容しうる塩の使用であって、該酸化ストレスまたは内皮機能不全に関連する疾患、障害または状態が、網膜虚血再かん流傷害；急性前部虚血性視神経症；網膜中心動脈閉塞；球状赤血球、G6PD欠損症、鎌状赤血球症、サラセミアおよび発作性夜間ヘモグロビン尿症などの溶血性疾患；糖尿病性創傷および糖尿病性網膜症などの糖尿病、腎症および心血管疾患；虚血性心疾患、狭心症、心筋虚血再かん流傷害および心筋梗塞などの心臓血管疾患、急性および慢性四肢虚血再かん流傷害、鬱血性心不全(CHF)、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈性高血圧症、不整脈、特発性肺高血圧症、特発性肺線維症に関連する肺高血圧症、溶血性疾患に関連する肺高血圧症、新生児の原発性肺高血圧症、先天性横隔膜ヘルニアの二次性肺高血圧症および胎便吸引；先天性心疾患に続発する肺高血圧症、心房または心室中隔欠損症に続発する僧帽弁閉鎖不全；造影剤腎症；喘息；外傷；循環血液量減少性、神経性また敗血症性ショック；特発性勃起不全；神経温存前立腺全摘除術に続発する勃起不全；毒物誘発性吸入肺損傷；塩素吸入肺損傷；神経毒性；アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、痙攣(発作)障害、エイズ認知症および学習および記憶に関連する障害；緑内障および眼内高血圧症；胃分泌の障害、腸管(括約筋を含む)の弛緩および蠕動運動；薬物および疾患誘発性腎障害；病理学(早発性)および生理的子宮収縮；細胞防御機能障害；内皮機能障害誘発性疾患；糖尿病におけるインスリン抵抗性；妊娠誘発性高血圧症；脳血管疾患；凝集障害；または膣乾燥などの女性の性的機能不全である、使用。