【手続補正書】
【提出日】平成29年9月29日(2017.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約１２０ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、好ましくは少なくとも約１５０ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、少なくとも約２００ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇまたは少なくとも約５００ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、のリパーゼ比活性を有する、高活性パンクレアチン（ＨＡ−パンクレアチン）。
【請求項２】
請求項１に記載のＨＡ−パンクレアチンを含む、高力価医薬組成物。
【請求項３】
前記パンクレアチンがブタ由来である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
投与単位あたり少なくとも約９，０００、約２０，０００、約４０，０００、約６０，０００、約８０，０００、または約１００，０００ＵＳＰ  ＩＵリパーゼを含み、好ましくはＨＡ−パンクレアチンの被覆粒子を複数含み、前記被覆粒子が少なくとも１種の腸溶性ポリマーで被覆されたコアを含む、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
粉末、ペレット、ミクロスフェア、カプセル、サシェ、錠剤、液体懸濁液または溶液の形態の、請求項２、３または４に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも約１２０ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇのリパーゼ比活性を有するＨＡ−パンクレアチンの調製のための工程であって、
２８〜４５（ＭＰａ）０．５の間に含まれるヒルデブランド溶解度パラメーターを有する溶媒でパンクレアチンを処理することを含み、
前記溶媒が、単一の有機溶媒、または有機溶媒の混合液、または少なくとも１種の有機溶媒と水性溶媒との混合液であり、
工程温度が室温を下回る、
工程。
【請求項７】
前記溶媒が２８〜３８（ＭＰａ）０．５の間、２８〜３４（ＭＰａ）０．５の間、３４〜３８（ＭＰａ）０．５の間、３４〜４５（ＭＰａ）０．５の間、または３８〜４５（ＭＰａ）０．５の間に含まれるヒルデブランド溶解度パラメーターを有する、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
少なくとも約１５０ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、好ましくは少なくとも約２００ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、より好ましくは少なくとも約２５０ＵＳＰ  ＩＵ／ｍｇ、のリパーゼ比活性を有するパンクレアチンの調製のための、請求項６または７に記載の工程。
【請求項９】
次の：
ａ１）パンクレアチンを懸濁し、不溶性部分を３４〜４５（ＭＰａ）０．５の間に含まれるヒルデブランド溶解度パラメーターを有する溶媒中で、好ましくは約４℃の温度にて約６０分間、沈殿させる段階；
ａ２）段階ａ１の不溶性部分を可溶性部分から分離する段階；
ａ３）段階ａ２の不溶性部分を乾燥させる段階、
を含む、請求項６に記載の工程。
【請求項１０】
次の：
ａ１．１）パンクレアチンを撹拌しながら水性溶媒中に懸濁する段階；
ａ１．２）少なくとも１種の有機溶媒またはそれらの混合液を段階ａ１．１の懸濁液に添加することによって不溶性部分を沈殿させる段階；
ａ２）段階ａ１．２の不溶性部分を可溶性部分から分離する段階；
ａ３）段階ａ２の不溶性部分を乾燥させる段階、
を含む、請求項６または９に記載の工程。
【請求項１１】
次の：
ａ１．１）パンクレアチンを撹拌しながら水性溶媒中に懸濁する段階；
ａ１．２）段階ａ１．１の可溶性部分を不溶性部分から分離する段階；
ａ１．３）少なくとも１種の有機溶媒またはそれらの混合液を段階ａ１．２の可溶性部分に添加することによって、好ましくは４℃の工程温度で約３０分間、不溶性部分を沈殿させる段階；
ａ２）段階ａ１．３の不溶性部分を可溶性部分から分離する段階；
ａ３）段階ａ２の不溶性部分を乾燥させる段階、
を含む、請求項６または９に記載の工程。
【請求項１２】
次の：
ａ１．１）パンクレアチンを懸濁し、不溶性部分を３８〜４５（ＭＰａ）０．５の間に含まれるヒルデブランド溶解度パラメーターを有する溶媒中で沈殿させる段階；
ａ１．２）段階ａ１．１の可溶性部分を前記不溶性部分から分離する段階；
ａ１．３）少なくとも１種の有機溶媒またはそれらの混合液を段階ａ１．２の可溶性部分に添加することによって不溶性部分を沈殿させて２８〜３６の間に含まれるヒルデブランド溶解度パラメーターを有する混合物を得る段階；
ａ２）段階ａ１．３の前記不溶性部分を可溶性部分から分離する段階；
ａ３．１）段階ａ１．２の不溶性部分を乾燥させる段階；
ａ３．２）段階ａ２の不溶性部分を乾燥させる段階；
ａ４）段階ａ３．１の不溶性部分と一緒に段階ａ３．２の不溶性部分を混合する段階、
を含む、請求項９に記載の工程。
【請求項１３】
段階ａ１．１のパンクレアチンが０．０５〜０．３ｇ／ｍＬの間に含まれる量である、請求項１０、１１または１２に記載の工程。
【請求項１４】
段階ａ．１の水性溶媒およびａ１．２または段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有する、請求項１０に記載の工程。
【請求項１５】
段階ａ１．１の溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有し、段階ａ１．３の溶媒が３６（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有する、請求項１２に記載の工程。
【請求項１６】
（ｉ）前記有機溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、炭素四塩化物、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トリクロロエチレン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ジメチルスルホキシドブチルアルコール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、およびメチレンクロリドの群から選択され、好ましくは前記有機溶媒が、アセトン、イソプロパノール、およびエタノールの群から選択されるか、
（ｉｉ）前記水性溶媒が緩衝溶液であり、好ましくは前記緩衝溶液がｐＨ＝７またはｐＨ＝４を有するか、
（ｉｉｉ）前記有機溶媒がアセトンであり、前記水性溶媒が、ｐＨ＝７を有する緩衝溶液であるか、
（ｉｖ）前記有機溶媒がエタノールであり、前記水性溶媒が、ｐＨ＝７を有する緩衝溶液であるか、
（ｖ）前記有機溶媒がアセトンであり、前記水性溶媒が、ｐＨ＝４を有する緩衝溶液であるか、
（ｖｉ）前記有機溶媒がエタノールであり、前記水性溶媒が、ｐＨ＝４を有する緩衝溶液である、
請求項６〜１５のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１７】
（ｉ）段階ａ．１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有し、前記溶媒がアセトンとｐＨ＝７を有する緩衝溶液との混合液であり、段階１．１ａのパンクレアチンが０．１ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｉｉ）段階ａ１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度を有し、前記溶媒がアセトンとｐＨ＝４を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．１ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｉｉｉ）段階ａ１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度を有し、前記溶媒がエタノールとｐＨ＝４を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．１ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｉｖ）段階ａ１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度を有し、前記溶媒がアセトンとｐＨ＝７を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．３ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｖ）段階ａ１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度を有し、前記溶媒がアセトンとｐＨ＝４を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．３ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｖｉ）段階ａ１．１の水性溶媒および段階ａ１．３の有機溶媒により構成される溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度を有し、前記溶媒がエタノールとｐＨ＝４を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．３ｇ／ｍＬの濃度であるか、
（ｖｉｉ）段階ａ１．１の溶媒が３８（ＭＰａ）０．５のヒルデブランド溶解度パラメーターを有し、それがアセトンとｐＨ＝７を有する緩衝溶液との混合液であり、段階ａ１．１のパンクレアチンが０．１ｇ／ｍＬの濃度である、
請求項１０に記載の工程。
【請求項１８】
微生物および／またはウイルスの負荷量減少の段階を含み、好ましくは、前記細菌および／またはウイルス負荷量減少がろ過、加熱、電離放射線、高圧によって行われるか、またはアルキル化により行われる、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１９】
膵臓酵素不全に関連する生理学的状態に陥っている患者の処置の方法において使用するための請求項２、３、４または５に記載の組成物であって、前記方法が、前記患者に医薬的に許容可能な量の請求項２、３、４または５に記載の組成物を投与することを含む、組成物。
【請求項２０】
飽和硫酸アンモニウムを用いてネイティブパンクレアチンの溶液からパンクレアチンを沈殿させることを含む、ＨＡ−パンクレアチンを調製する方法。
【請求項２１】
次の：
ａ）ネイティブパンクレアチンを水性緩衝液中に懸濁する段階；
ｂ）ネイティブパンクレアチンの前記懸濁液を遠心する段階；
ｃ）段階ｂの上清を静かに移す段階；
ｄ）硫酸アンモニウム溶液を前記上清に添加して沈殿物を生成させる段階；
ｅ）段階ｄの懸濁液を遠心してＨＡ−パンクレアチンを含むペレットを生成させる段階、
を含む、ＨＡ−パンクレアチンを調製する方法。
【請求項２２】
前記硫酸アンモニウム溶液が飽和硫酸アンモニウム溶液であり、好ましくは、５０〜７５％飽和硫酸アンモニウムの最終濃度、より好ましくは６０％飽和硫酸アンモニウムの最終濃度、になるように飽和硫酸アンモニウムが前記上清に添加される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
次の：
ｆ）前記ペレットを硫酸アンモニウムで洗浄する段階、
をさらに含むか、
前記ペレットを水性緩衝液中で可溶化してＨＡ−パンクレアチンの溶液を生成させることをさらに含み、
好ましくは、前記ＨＡ−パンクレアチン溶液がゲルろ過により脱塩され、
好ましくは、ゲルろ過が、架橋デキストランゲルを含むカラム上で行われる、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ｉ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのリパーゼ活性の少なくとも６０％を有するか、
（ｉｉ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのアミラーゼ活性の少なくとも７５％を有するか、
（ｉｉｉ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのプロテアーゼ活性の少なくとも５０％を有するか、
（ｉｖ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのタンパク質濃度の２〜５倍のタンパク質濃度を有するか、
（ｖ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのリパーゼ活性の少なくとも６０％、アミラーゼ活性の少なくとも７５％、およびプロテアーゼ活性の少なくとも５０％を有するか、
（ｖｉ）前記ＨＡ−パンクレアチンが前記ネイティブパンクレアチンのリパーゼ活性の少なくとも６０％、アミラーゼ活性の少なくとも７５％、およびプロテアーゼ活性の少なくとも５０％ならびに前記ネイティブパンクレアチンのタンパク質濃度の２〜５倍のタンパク質濃度を有する、
請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２５】
請求項６〜１７のいずれか１項に記載の工程によって調製されるＨＡ−パンクレアチンを含む、高力価医薬組成物。