【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳ疾患、障害および／または損傷の予防および／または処置のための医薬であって、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、ここに記載する化合物のいずれか、例えば、式Ｉ〜XIの化合物のいずれか)の有効量を含むものであり、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与が対象の細胞内ｃＡＭＰレベルを調節する、医薬。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式II
【化１】
2016518343.tif 000001
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
または
(ｖ) Ｒ５は
ｇ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｈ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｉ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
2016518343.tif 000002
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、
ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により１個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキル
で置換されていてよく、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式Ｉ
【化３】
2016518343.tif 000003
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｆ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
2016518343.tif 000004
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式III
【化５】
2016518343.tif 000005
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるかまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(ｖ) Ｒ５は
ｊ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)
で置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)であるか、
またはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｋ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｌ) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化６】
2016518343.tif 000006
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されていてよく；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式IV
【化７】
2016518343.tif 000007
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｆ) 式IVのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化８】
2016518343.tif 000008
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｖ
【化９】
2016518343.tif 000009
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５が式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１０】
2016518343.tif 000010
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり；
ここで、アリールは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく；または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態、塩形態または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の式VI
【化１１】
2016518343.tif 000011
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
【化１２】
2016518343.tif 000012
であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルをいう。
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式VII
【化１３】
2016518343.tif 000013
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)である。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式VIII
【化１４】
2016518343.tif 000014
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで、
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルをいう。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式IX
【化１５】
2016518343.tif 000015
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であって、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)；
−Ｇ−Ｊであって、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
４) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)、
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であって、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であって、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
５) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
６) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化１６】
2016518343.tif 000016
の部分であり、
ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦであり)；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式Ｘ、例えば、式ＸＡまたは式ＸＢ
【化１７】
2016518343.tif 000017
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)であり、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、
Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル,)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば、−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
2016518343.tif 000018
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはＲ１０は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば、＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)であり；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１２】
ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式XI
【化１９】
2016518343.tif 000019
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、場合により１個以上のアミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの(例えば、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル,２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))であり；
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
【化２０】
2016518343.tif 000020
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１３】
ＣＮＳ疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
ＣＮＳ疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
ＣＮＳ疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬。
【請求項１６】
ＣＮＳ疾患、障害または損傷が神経変性障害である、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病から選択される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
ＰＮＳ疾患、障害または損傷の処置または予防のための医薬であって、対象のｃＡＭＰの細胞内レベルを上げるための有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を含む、医薬。
【請求項１９】
ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクのある対象におけるＣＮＳ疾患または障害の発症を予防する医薬であって、
１.)対象からサンプルを得て；
２.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し；
３.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し；
４.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し；
５.)対象の細胞内カルシウムに基づき、ＣＮＳ疾患または障害の発症のリスクがあるとする対象にＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)
ことを含む方法により使用されることを特徴とする、医薬。
【請求項２０】
対照対象(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するためのものである、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬。