【手続補正書】
【提出日】平成28年12月20日(2016.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2016505586.tif 000001
式中：
Ｒ2は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、または式ＩＩｃのものであり：
（ａ）
【化２】
2016505586.tif 000002
式中、ＡはＣ5-7アリール基であって、かつ以下のいずれかであり
（ｉ）Ｑ1は単結合であり、かつＱ2は単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、かつｎは１〜３である；または
（ｉｉ）Ｑ1は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＱ2は単結合である；
（ｂ）
【化３】
2016505586.tif 000003
式中；
ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよび無置換のＣ1-2アルキルから選択される；
（ｃ）
【化４】
2016505586.tif 000004
式中、Ｑは、ＯＨ、ＳＨ、およびＮＲNから選択され、かつＲNは、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、Ｘは以下を含む群より選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化５】
2016505586.tif 000005
ＮＨＲN、
式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルを含む群より選択され；
かつ以下のいずれかであり：
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ12は以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ5-10アリール基、この基は以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により随意に選択される：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化６】
2016505586.tif 000006
式中、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、およびシクロプロピルから選択され、この場合Ｒ12基の炭素原子の合計数は５以下である；
（ｉｅ）
【化７】
2016505586.tif 000007
式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、かつ他方は、以下から選択される：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）
【化８】
2016505586.tif 000008
式中、Ｒ24は以下から選択される：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、
Ｒ12は、Ｈまたは
【化９】
2016505586.tif 000009
であり、式中、Ｒ26aおよびＲ26bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、これらのアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換される、から選択されるか；または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨである場合、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される；
Ｒ6およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、随意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、およびＣ5-20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ3-12アルキレン基であって、この鎖は途中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2はＨまたはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジンが存在していてもよく；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ9と同一の群から選択され；
以下のいずれかである：
（Ａ）Ｒ20はＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または
（ｉｉｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである；あるいは
（Ｂ）Ｒ10はＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または
（ｉｉｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。
【請求項２】
Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯであり、Ｒ’’がＣ3-7アルキレンである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6及びＲ9がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、
かつＲ12が：
（ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノおよびメチル−チオフェニルから選択された１〜３個の置換基を有してもよいＣ5-7アリール基； 又は 
（ｂ）メチル、エチルまたはプロピル； 又は 
（ｃ）シクロプロピル； 又は 
（ｄ）以下の式の基：
【化１０】
2016505586.tif 000010
（ただし、Ｒ12基の炭素原子の総数が４以下である）； 又は 
（ｅ）以下の式の基：
【化１１】
2016505586.tif 000011
；  又は  
（ｆ）以下の式の基：
【化１２】
2016505586.tif 000012
（ただし、Ｒ24がＨおよびメチルから選択される）
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ２’およびＣ３’の間に単結合が存在し、Ｒ12が
【化１３】
2016505586.tif 000013
であり、かつ：
（ａ）Ｒ26aおよびＲ26bがともにＨである； 又は 
（ｂ）Ｒ26aおよびＲ26bがともにメチルである； 又は 
（ｃ）Ｒ26aおよびＲ26bのうちの１つがＨであり、他方がＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、該アルキルおよびアルケニル基が任意に置換されている、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2は、式ＩＩａのものであり、かつＡは、フェニルであり、Ｑ1は、単結合であり、Ｑ2は、単結合である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は、式ＩＩｂのものであり、かつＲC1、ＲC2、およびＲC3は、全て、Ｈである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、ＮＨ2である、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2は、式ＩＩｃのものであり、かつＱは、ＮＲNであり、ＲNは、Ｈまたはメチルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、およびＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＹと同一である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ20は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは、両方ともＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ20は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは、一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aは、Ｈである、請求項１２から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ10は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは、両方ともＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ10は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは、一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aは、Ｈである、請求項１５から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
増殖性疾患を治療する医薬の製造における、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
【化１４】
2016505586.tif 000014
式中：
Ｒ22は、以下から選択され：
（ａ）式ＩＶａ：
【化１５】
2016505586.tif 000015
（ｂ）式ＩＶｂ：
【化１６】
2016505586.tif 000016
（ｃ）式ＩＶｃ：
【化１７】
2016505586.tif 000017
Ｌ4は、単結合および以下の群から選択され：
（ａ）：
【化１８】
2016505586.tif 000018
式中、ｎは０〜３であり；
（ｂ）
【化１９】
2016505586.tif 000019
式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；
（ｃ）
【化２０】
2016505586.tif 000020
式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；および
（ｄ）
【化２１】
2016505586.tif 000021
式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり、Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり、かつＦは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり；
Ｌ3は、以下のとおりであり：
【化２２】
2016505586.tif 000022
式中、Ｘは、Ｌ3が、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるものである；
Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択され；
かつ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｒ’’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ10、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ20、Ｒ21a、およびＲ21bは、請求項１から１７のいずれか１項に定義されるとおりである。
【請求項２１】
標的指向剤と連結した、請求項１から１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む結合体。
【請求項２２】
以下の式Ｖを有する結合体：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p    （Ｖ）
式中、Ｌは、リガンド単位であり、
ＬＵは、リンカー単位であり、
ｐは、１〜２０であり；かつ
Ｄは、薬剤単位であって、請求項１から１７のいずれか１項に記載のＰＢＤ二量体であり、式中、ＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤと接続している。
【請求項２３】
前記リンカー単位（ＬＵ）は、以下の式ＶａまたはＶｂ：
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−、    （Ｖａ）
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、１または２であり、
Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、かつ
ｙは、０、１、または２であり、かつ
ｐは１〜２０である；または
【化２３】
2016505586.tif 000023
式中：
−Ａ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結したストレッチャー単位であり、
ａは、１または２であり、
Ｌ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結した特異性単位であり、
ｓは、１〜１２の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、１または２であり、かつ
ｐは、１〜２０である、
を有する、請求項２２に記載の結合体。
【請求項２４】
前記リンカー単位（ＬＵ）は、式ＩＩＩａを有し、Ｌ1は、ジペプチドであり、ｙは、０であり、
Ａ1は、以下：
【化２４】
2016505586.tif 000024
式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、かつｎは０〜６であり；
【化２５】
2016505586.tif 000025
式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、かつｎは０〜６であり；
【化２６】
2016505586.tif 000026
式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、かつｍは０〜３０であり；または
【化２７】
2016505586.tif 000027
式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、かつｍは０〜３０である、
から選択される、請求項２３に記載の結合体。
【請求項２５】
増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する医薬の製造における、請求項２２から２４のいずれか１項に記載の結合体の使用。
【請求項２６】
以下の式ＶＩの薬剤リンカーまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
ＬＵ−Ｄ    （ＶＩ）
式中、ＬＵはリンカー単位であり、かつ式中、Ｄは薬剤単位であって請求項１から１７のいずれか１項に記載のＰＢＤ二量体であるが、ただし、Ｘは、*−Ｏ−q、*−Ｓ−q、*−ＣＯ2−q、*−ＣＯ−q、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−q、*−ＮＨＮＨ−q、*−ＣＯＮＨＮＨ−q、
【化２８】
2016505586.tif 000028
から選択され、式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択され、かつアスタリスクは該薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、かつ波線またはqは、該リンカー単位に結合する結合点を示す。
【請求項２７】
以下の式：
（ａ）
【化２９】
2016505586.tif 000029
式中、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であるかまたは−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊型基を形成し；あるいは
（ｂ）Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−Ｄ、
式中、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であるかまたは自壊型基であり；
式中、Ｌ1およびＬ2は、請求項２４で定義されるとおりである、
で表される請求項２６に記載の薬剤リンカー。