【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、糖、ヒスチジンおよび界面活性剤を含み、再構成すると約５−７のｐＨを有し、前記抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣが、オーリスタチンと複合体化された抗ＥＧＦＲ抗体を含む凍結乾燥された製剤であって、
該抗体は、配列番号１５、１６及び１７で表されるアミノ酸配列を含む、相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を含む、重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２０、２１及び２２で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲｓを含む、軽鎖可変領域を含む製剤。
【請求項２】
オーリスタチンがモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＭＭＡＦが、マレイミドカプロイルリンカーにより抗体と複合体化される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
界面活性剤が、ポリソルベートまたはポロキサマーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
製剤が、０．１−０．９ｍｇのポリソルベートを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
ポリソルベートがポリソルベート８０である、請求項４または５に記載の製剤。
【請求項７】
製剤が、約１−１２０ｍｇの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
製剤が、約３２０−４１０ｍｇの糖を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
糖が、マンニトール、ソルビトール、スクロースおよびトレハロースからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
約１−２０ｍｇのヒスチジンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が、再構成すると、約５．５から６．５のｐＨを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
糖がスクロースである、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
界面活性剤がポリソルベートである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
ポリソルベートがポリソルベート８０である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、再構成により、約１−１００ｍｇ／ｍｌの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、約１−１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、約５０−９０ｍｇ／ｍｌの糖および約０．０１−０．２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤を含む製剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
糖がスクロースである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１５または１６に記載の製剤。
【請求項１８】
製剤が、約５．５から６．５のｐＨを有する、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
１−１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
１−４０ｍｇ／ｍｌの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
抗体がヒト化抗体である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
抗体またはこれらの抗原結合部分が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
製剤が、スクロース、ポリソルベート８０およびヒスチジンを含む製剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
１−１２０ｍｇの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
製剤が、約３の平均ＤＡＲを有するＡＤＣ混合物または約２−４のＤＡＲを有するＡＤＣ混合物を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）と複合体化された抗ＥＧＦＲ抗体を含み、前記抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１５、１６および１７で示されるアミノ酸配列を含む相補性ドメイン領域（ＣＤＲｓ）を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２０、２１および２２で示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲｓを含む軽鎖可変領域を含む抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、
スクロース、
ヒスチジン、および
ポリソルベート８０、
を含み、
製剤が、約３の平均ＤＡＲを有するＡＤＣ混合物または約２−４のＤＡＲを有するＡＤＣ混合物を含む、凍結乾燥された医薬製剤。
【請求項２７】
抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
約５から７に及ぶｐＨを有し、１−２０ｍｇのヒスチジン、約３２０−４１０ｍｇの糖、約０．１から０．９ｍｇの界面活性剤および約１−１５０ｍｇの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを含む水性製剤を凍結乾燥するステップを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤を調製する方法。
【請求項２９】
製剤が癌を治療するために使用される、請求項１−２７または３６−４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
癌が、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、肺がん、結腸癌、頭部および頸部癌、乳がん、扁平上皮細胞腫瘍、肛門癌、皮膚癌および外陰癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
癌が、扁平上皮腫瘍、神経膠芽腫、グリオーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺がん、結腸癌、頭部および頸部癌、乳がん、肛門癌、皮膚癌および外陰癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３２】
扁平上皮腫瘍が、扁平上皮肺腫瘍、頭部および頸部の扁平上皮腫瘍ならびに扁平上皮子宮頸部腫瘍からなる群から選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
癌が、ＥＧＦＲの過剰発現を有する固形腫瘍である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３４】
製剤が静脈内投与される、請求項２９−３３または３６−４２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３５】
請求項１−２６または３６−４２のいずれか一項に記載の製剤を含むキット。
【請求項３６】
１−１５０ｍｇの抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣ、糖、ポリソルベート及びバッファーを含む凍結乾燥された医薬製剤であって、
該抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣが、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ１抗体を含み、
該抗体がＭＭＡＦに複合体化されている、
凍結乾燥された医薬製剤。
【請求項３７】
ＭＭＡＦが、マレイミドカプロイルリンカーにより抗体と複合体化される、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
糖が、スクロース、トレハロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される糖である、請求項３６または３７に記載の製剤。
【請求項３９】
３２０−４１０ｍｇの糖を含む、請求項３６−３８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
バッファーが、ヒスチジンバッファー、スクシネートバッファー、ホスフェートおよびシトレートバッファーから選択される請求項３６−３９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４１】
１−１００ｍｇ／ｍｌの濃度で抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣを水で再構成すると、製剤のｐＨが５−７となる請求項３６−４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
水で再構成したとき、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）での分析により、５％未満の抗ＥＧＦＲ  ＡＤＣが分解し、および／または凝集する請求項３６−４１のいずれか一項に記載の製剤。