【手続補正書】
【提出日】平成29年7月20日(2017.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタキサロン１００ｍｇ〜６００ｍｇを含有するメタキサロンの単位剤形であって、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いてＳｏｔａｘ溶解装置において試験したとき、前記メタキサロンの溶解速度が、６０分間で少なくとも８０％が溶解するような速度であることを特徴とする単位剤形。
【請求項２】
前記メタキサロンが、５０ｎｍ〜９００ｎｍの体積平均基準のメディアン粒径を有する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３】
６０分間で前記メタキサロンの少なくとも９０％が溶解する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項４】
６０分間で前記メタキサロンの少なくとも９９％が溶解する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項５】
３０分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項６】
２０分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項５に記載の単位剤形。
【請求項７】
１５分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項６に記載の単位剤形。
【請求項８】
２０分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項９】
１５分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項８に記載の単位剤形。
【請求項１０】
１０分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項９に記載の単位剤形。
【請求項１１】
錠剤である請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１２】
前記錠剤が、前記メタキサロンを１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、及び６００ｍｇのいずれか含有する請求項１１に記載の単位剤形。
【請求項１３】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘが、雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１４】
前記単位剤形を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘが、前記雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１２０％以下である請求項１３に記載の単位剤形。
【請求項１５】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞が、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１６】
前記単位剤形を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞が、前記雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１２０％以下である請求項１５に記載の単位剤形。
【請求項１７】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔが、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１８】
前記単位剤形を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔが、前記雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔの１２０％以下である請求項１７に記載の単位剤形。
【請求項１９】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘが、雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項２０】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘが、前記雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１２０％以下である請求項１９に記載の単位剤形。
【請求項２１】
前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔ１／２が、雄性対象に投与したときの平均Ｔ１／２の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項２２】
前記単位剤形を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｔ１／２が、前記雄性対象に投与したときの平均Ｔ１／２の１２０％以下である請求項２１に記載の単位剤形。
【請求項２３】
絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の単位剤形。
【請求項２４】
前記絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する前記喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜１．０である請求項２３に記載の単位剤形。
【請求項２５】
前記絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する前記喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜０．９である請求項２４に記載の単位剤形。
【請求項２６】
絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の単位剤形。
【請求項２７】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜１．０である請求項２６に記載の単位剤形。
【請求項２８】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜０．９である請求項２７に記載の単位剤形。
【請求項２９】
絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３０】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜１．０である請求項２９に記載の単位剤形。
【請求項３１】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜０．９である請求項３０に記載の単位剤形。
【請求項３２】
絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３３】
前記絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する前記喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜１．０である請求項３２に記載の単位剤形。
【請求項３４】
前記絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する前記喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜０．９である請求項３３に記載の単位剤形。
【請求項３５】
絶食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３６】
絶食状態におけるＡＵＣ∞の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３７】
絶食状態におけるＴ１／２の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３８】
喫食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項３９】
喫食状態におけるＡＵＣ∞の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項４０】
喫食状態におけるＴ１／２の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の単位剤形。
【請求項４１】
絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ∞が、１８．７ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４０のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４２】
前記絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ∞が、１８．８ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４０のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４３】
２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、及び６２５ｍｇのいずれかから選択される総投与量を投与したとき、絶食状態における平均ＡＵＣ∞が、７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４２のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４４】
２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、及び６２５ｍｇのいずれかから選択される総投与量を投与したとき、前記絶食状態における平均ＡＵＣ∞が、１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４３のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４５】
前記絶食状態における平均ＡＵＣ∞が７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量において、絶食状態における平均Ｃｍａｘが９８３ｎｇ／ｍＬよりも、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、及び８０％のいずれか大きい請求項１から４４のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４６】
前記絶食状態における平均ＡＵＣ∞が１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量において、前記絶食状態における平均Ｃｍａｘが１，８１６ｎｇ／ｍＬよりも大きい請求項１から４５のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４７】
絶食状態におけるＴｍａｘが、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、及び１．７時間未満のいずれかである請求項１から４６のいずれかに記載の単位剤形。
【請求項４８】
喫食状態におけるＴｍａｘが、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、及び１．７時間未満のいずれかである請求項１から４７のいずれかに記載の単位剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例２：サブミクロンメタキサロン錠剤の調製及び特性評価
粉砕された粉末を、乾式造粒法を用いて錠剤に圧縮した。簡潔に述べると、粉砕された粉末を結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤とブレンドし、次いで、ローラ圧縮システム（ＴＦＣ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ，Ｆｒｅｕｎｄ  Ｖｅｃｔｏｒ）を用いて自由流動顆粒に変換した。これら顆粒を更なる崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤とブレンドし、圧縮して３００ｍｇ力価の錠剤を得た。これら錠剤を、初期時点、６ヶ月間後（４０℃／７５％ＲＨ）、及び９ヶ月間後（２５℃／６０％ＲＨ）における溶解について試験した。安定性条件は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨであった。この分析の結果を図２に示す。８００ｍｇ  Ｓｋｅｌａｘｉｎ錠剤と溶解を比較した。３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いてＳｏｔａｘ溶解装置において溶解を行った。溶解試験溶液のアリコートを濾過し、検出波長２７１ｎｍのインラインＵＶ分光計を用いて分析した。メタキサロンサブミクロン錠剤の溶解（図２）は、用量の１００％が最初の６０分間に溶解することを示した。これは、最初の６０分間で薬物のうちの２％未満（１０．８±０．３ｍｇ）しか溶解しなかった８００ｍｇ  Ｓｋｅｌａｘｉｎ製品（市販製品）とは対照的である。この結果は、市販のＳｋｅｌａｘｉｎ錠剤と比べてサブミクロン錠剤の性能が改善されていることが示す。サブミクロンメタキサロン錠剤の溶解は、９ヶ月間後の２５℃／６０％ＲＨの条件下、及び６ヶ月間後の４０℃／７５％ＲＨの条件下でも差は示さなかった（図２）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
サブミクロン３００ｍｇ錠剤１０錠において含量の均一性を測定したところ、ラベルクレームの９８．５％の薬物含量及び合格判定値２．３９を示し、これは、錠剤間で薬物が均一に分布していることを示す。錠剤及び粉砕された粉末の両方に対して不純物検査を行った。９ヶ月間後の安定性試験期間に亘って不純物の著しい増加は見られなかった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
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