(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003590643.tif 000021
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され、
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
ＲはＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり、
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４はα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマーから選択される〕、α−アラルキルアミノ基〔フェニルグリシルおよび該α−アラルキルアミノ基のエナンチオマーから選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４はアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ並びにフェニルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸および該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマーから選択される〕から選択される〕
の７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類を製造するにあたり、
（ａ）９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒、不活性溶媒、塩基と混合し、そして式：
【化２】
0003590643.tif 000022
〔式中、
Ｑはハロゲン〔臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択される〕であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモメチル、α−クロロエチル、
α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスルホネートである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと０．５〜５時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を回収し、そして
（ｂ）９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒中で、ヘリウム、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下に、式Ｒ４Ｈ（式中、Ｒ４は上記で定義したとおりである）を有する求核物質と０．５〜２時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を単離することを特徴とする前記式Ｉの７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類の製造方法。
【請求項２】
式：
【化３】
0003590643.tif 000023
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩    素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１,１−ジメチルエチル    であり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピ    ルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基〔ブロモメ    チル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエ    チル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスル    ホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスルホネートである〕の新規な直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔(ハロアシル)アミド〕−７−(置換された)−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類を製造するにあたり、
（ａ）９−アミノ−７−(置換された)−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒、不活性溶媒、塩基と混合し、そして式：
【化４】
0003590643.tif 000024
〔式中、
Ｑはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕であり、そして
Ｙおよびｎは上記で定義したとおりである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと０.５〜５時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を回収する
ことを特徴とする前記式ＩＩの直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
１．発明の分野
本発明は以下では７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類と称する〔４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）〕−４−（ジメチルアミノ）−７−（置換された）−９−〔〔（置換されたアミノ）置換された〕アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド類の新規な製造方法に関し、それらは抗生物質剤として有用である。
【０００２】
本発明はまた本発明の新規化合物の製造のために有用な新規な直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン中間生成物の製造に関する。
【０００３】
【発明の要旨】
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化５】
0003590643.tif 000002
【０００５】
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
ＲはＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４はα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマー類から選択される〕、α−アラルキルアミノ基〔フェニルグリシルおよび該α−アラルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４はアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、
ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ並びにフェニルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸および該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択される〕
により示される７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシサイクリン類の新規な製造方法に関し、該方法は式：
【０００６】
【化６】
0003590643.tif 000003
【０００７】
〔式中、
ｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモメチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスルホネートであり；そして
Ｑはハロゲン〔臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択される〕である〕の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドを式：
【０００８】
【化７】
0003590643.tif 000004
【０００９】
〔式中、
Ｘは上記で定義したとおりである〕
の９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩と反応させて、式：
【００１０】
【化８】
0003590643.tif 000005
【００１１】
〔式中、
Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義したとおりである〕
の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリン中間生成物またはその有機もしくは無機塩を得、そして該中間生成物である９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を式Ｒ４Ｈ（式中、Ｒ４は上記で定義したとおりである）の求核物質と反応させて、式Ｉに従う７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシサイクリン化合物またはその有機および無機塩を得ることを特徴とする。
【００１２】
この新規方法は７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシサイクリン化合物またはそれの薬学的に許容可能な有機および無機塩類の効率的な製造方法である。この新規方法により、これらの化合物は二反応で製造される。第一の反応は一般的な中間生成物である９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩類を生成する。第二の反応により、該共通の中間生成物を広範囲のアミン類と反応させることができ、そして広範囲の７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシサイクリン化合物またはそれの薬学的に許容可能な有機および無機塩類を生成する。困難な保護基の使用は回避されるため、最終生成物は二反応で生成可能となる。
【００１３】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチルであり；ＲがＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４がα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマー類から選択される〕、α−アラルキルアミノ基〔フェニルグリシルおよび該α−アラルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４がアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ並びにフェニルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸および該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択される、
上記式Ｉに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が好適である。
【００１４】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
ＲがＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４がα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマー類から選択される〕、α−アラルキルアミノ基〔フェニルグリシルおよび該α−アラルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４がアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ並びにベンジルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸および該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択される、
式Ｉに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が特に好適である。
【００１５】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
ＲがＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４がα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマー類から選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４がアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ並びにベンジルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリルおよび１−ピロリルから選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸から選択される〕から選択される、
式Ｉに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が最も特に好適である。
【００１６】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチルまたはエチルであり；
ＲがＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４がα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、および該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマー類から選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒがアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される）、シクロプロピルアミノおよびベンジルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１−イミダゾリルから選択される〕から選択される、
式Ｉに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が特に興味がある。
【００１７】
本発明には上記の式Ｉの化合物を製造するために有用な新規な直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリン中間生成物の製造方法も包含される。そのような中間生成物には、式ＩＩ：
【００１８】
【化９】
0003590643.tif 000006
【００１９】
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、
α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスルホネートである〕
を有するもの並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩が包含される。
【００２０】
式ＩＩの中間生成化合物の新規な製造方法は、９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを式：
【００２１】
【化１０】
0003590643.tif 000007
【００２２】
〔式中、
Ｙ、ｎおよびＱは上記で定義したとおりである〕
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００２３】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチルであり；そしてｎ＝０である時には、
Ｙが直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１−４である時には、
Ｙがハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トル    エンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル    ホネートである、
式ＩＩに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が好適である。
【００２４】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙが直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙがハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トル    エンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル    ホネートである、
式ＩＩに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が特に好適である。
【００２５】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンが臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙが直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１−４である時には、
Ｙがハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トル    エンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル    ホネートである、
式ＩＩに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が最も特に好適である。
【００２６】
Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２である時およびＲ１＝メチルまたはエチルである時には、Ｒ２＝メチルまたはエチルであり；
Ｙが直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙがハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トル    エンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル    ホネートである、
式ＩＩに従う化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法が特に興味がある。
【００２７】
【好適態様の記載】
本発明の新規な方法である反応式ＩＩＩは、７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−デオキシテトラサイクリン類またはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩類の比較的容易な製造方法を提供するものである。この新規な方法は、反応式ＩまたはＩＩに示されている先行技術方法のいずれを用いても製造することが非常に難しい一部の７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−デオキシテトラサイクリン類またはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造する方法を提供する。
【００２８】
【化１１】
0003590643.tif 000008
【００２９】
【化１２】
0003590643.tif 000009
【００３０】
反応式Ｉに示されている方法は９−（グリシルアミド）−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの還元性Ｎ−アルキル化に基づいている。この方法は２個の置換基が窒素上に加えられる時にのみ使用することができる。還元性アルキル化条件は２個の水素が同時に置換されるようなものであるため、２個の異なる置換基を窒素上に加えることは操作不能であろう。従って、反応式Ｉの使用を使用すると、１個の置換基を効率的に加えることができないであろう。さらに、（スクシニルオキシカルボニル）メチルカルバミン酸ターシャリー−ブチルエステルと適当な９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンとの最初の反応は中程度の収率しか与えない。
【００３１】
反応式ＩＩに示されている方法はモノ−またはジ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アミノ置換されたアシル酸から酸塩化物を生成しそしてそのようにして生成された酸塩化物を９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの９−位置においてアミンと反応させることに基づいている。典型的には、酸塩化物は適当なモノ−またはジ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アミンとハロ酢酸類（もしくはエステル類）またはそれらの合成同等物、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ酢酸またはメタンスルホニルオキシ酢酸、との反応により製造される。Ｎ−（モノ置換された）アミノ酸類の場合には、反応式ＩＩに示されている方法は窒素保護基の使用によってのみ使用することができる。しかしながら、保護基はアシル塩化物生成反応後まで残存しなければないが、最終生成物から付随しているテトラサイクリン核に害を与えずに容易に除去しなければならない。この方法における保護基の含有は追加段階を生じさせ、そして操作的に複雑である。反応式ＩＩに示されている方法うにより、それぞれの新規な構造体、例えば９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリン、に関しては、最少４個の合成段階をそして多くて８個の合成段階を必要となるであろう。
【００３２】
対照的に、本発明の新規方法は最終生成物の生成を２個の合成段階だけで可能にする。反応式ＩＩＩ中の新規方法に従うと、９−〔（ハロアシル）アミノ〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類上へのモノ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アミン類またはジ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アミン類の加入には窒素保護基の使用を必要としない。従って、この方法は構造的に独特なまたは化学的に敏感なアミン類、例えば過剰の酸により分解するかもしれないアミン類、の使用を可能にする。これらの貴重なアミン類を該方法において操作上効率的に使用することができる。多くのアミン類は揮発性であるため、真空蒸留による反応混合物からのそれらの除去は精製工程を複雑にさせる可能性がある副生物を最少にするであろう。推論では、アミン類をその後の使用のために回収することもできよう。最も重要なことは、広範囲の構造体が２個以下の合成段階で得られる。
【００３３】
【化１３】
0003590643.tif 000010
【００３４】
本発明の新規方法である反応式ＩＩＩに従うと、１９９１年１０月４日に出願された米国特許出願第７７１，５７６号に記載されている方法により製造される出発物質である９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたは薬学的に許容可能な有機および無機塩を、
ａ）極性−非プロトン性溶媒、例えば以下ではＤＭＰＵと称する１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、以下ではＨＭＰＡと称するヘキサメチルホスホルアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタンまたはそれらの同等物、
ｂ）不活性溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはそれらの同等物、
ｃ）塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸リチウムまたはそれらの同等物、並びに
ｄ）式：
【００３５】
【化１４】
0003590643.tif 000011
【００３６】
〔式中、
Ｙ、ｎおよびＱは上記で定義したとおりであり、
ハロアシルハライド中のハロおよびハロゲンは同一もしくは相異なることができそして臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライド、例えば臭化ブロモアセチル、塩化クロロアセチルまたは臭化２−ブロモプロピオニル、
と、
ｅ）０．５〜５時間にわたり室温−反応の還流温度において混合して、対応する９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩を生成せしめる。
【００３７】
７−（置換された）−９−〔（ハロアシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれの薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造するためには、９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩を、アルゴン、窒素またはヘリウムの雰囲気下で、
ａ）求核物質Ｒ４Ｈ（ここでＲ４は上記で定義したとおりである）、例えばアミン、置換されたアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、プロピルアミンまたはｎ−ヘキシルアミン、を用いて
ｂ）極性−非プロトン性溶媒、例えばＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、または極性−プロトン性溶媒、例えば水、メタノールもしくはそれらの同等物、の中で、
ｃ）０．５〜２時間にわたり室温においてまたは還流温度下で処理して、希望する７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそれらの薬学的に許容可能な有機および無機塩類を生成せしめる。
【００３８】
無機および有機塩形を希望する場合には、７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類は無機および有機塩類として当業者に既知である方法を用いて得られる（リチャード・Ｃ・ラロック（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨパブリッシャーズ、４１１−４１５、１９８９）。適当な塩形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性を基にして選択されるということは当技術の専門家に良く知られている。好適には、７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類は無機塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩もしくは硫酸塩、または有機塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システインもしくは他のアミノ酸類、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩もしくはアリールスルホン酸塩、として得られる。使用される酸類の化学量論性により、Ｃ（４）−ジメチルアミノ基（１当量の酸）とのまたはＣ（４）−ジメチルアミノもしくはＷ基（２当量の酸）の両者との塩生成が起きる。塩類は経口的および非経口的投与用に好適である。
【００３９】
以下に記載する反応式の化合物のある種のものはＲ４置換基を有する炭素のところで不整中心を有している。従って、化合物は少なくとも２種の立体異性体形で存在している。本発明は他の立体異性体を含まないかまたはエナンチオマー類のあらゆる割合で立体異性体と混合されているかどうかを問わず立体異性体類のラセミ混合物並びに化合物類の全ての立体異性体を包含する。化合物の絶対的配置は一般的なＸ−線結晶写真により測定することができる。
【００４０】
反応工程全体にわたりテトラサイクリン単位上の立体化学中心（すなわち、Ｃ−４、Ｃ−４ａ、Ｃ−５ａおよびＣ−１２ａ）はそのままである。
【００４１】
【実施例】
実施例１
（スクシニルオキシカルボニル）メチルカルバミン酸ターシャリー−ブチルエステル
８．７６ｇのＮ−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）グリシンおよび５．７５ｇのＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドの１００ｍｌのジオキサンおよび１６０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の５℃溶液に、１０．３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。混合物を０℃に２４時間保った。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして濾液を真空中で固体が生じるまで濃縮した。固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、集め、そして乾燥して、１２ｇの希望する中間生成物を与えた。
【００４２】
上記の実験はＪＡＣＳ、８６巻、１８３９（１９３９）中に見られる文献工程である。
【００４３】
実施例２
〔７Ｓ−（７α，１０ａα）〕−２−〔〔（９−アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
０．８５０ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、０．６８０ｇの酢酸ナトリウムの２５ｍｌのテトラヒドロフランおよび５ｍｌの水中混合物を２５℃において５分間撹拌した。溶液を０．３５９ｇの実施例１からの生成物で処理し、そして２時間撹拌しそしてクロロホルムで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、０．５０ｇの希望する生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
実施例３
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（アミノアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一（トリフルオロ酢酸塩）
０．０３０ｇの実施例２からの生成物および１．０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を室温に２４時間保ち、その後に真空中で濃縮した。残渣をメチルアルコールと共に粉砕し、そして固体を集めて、０．０２４ｇの希望する生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【００４５】
実施例４
塩化ジメチルアミノアセチル塩酸塩
１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（粉砕されそして真空炉中で４５−５０℃において２４時間乾燥された）および１３．８５ｇの塩化チオニルの混合物を砂浴中で非常にゆっくり７８℃に加熱し、そしてこの温度に１１／２時間保った。トルエンを混合物に加え、そして過剰の液体をピペットで除去した。この段階を数回繰り返した。次に固体をブフナー漏斗に移し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で５０℃において２４時間乾燥して、１４．２ｇの希望する中間生成物を生成した。
【００４６】
実施例５
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
６．６８ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩の１２０ｍｌのＤＭＰＵ中混合物に、６．５７ｇの炭酸ナトリウムを加えた。混合物を５分間撹拌し、その後に２．８３ｇの実施例４からの生成物を加えた。反応物を１時間撹拌し、濾過し、そして濾液を塩化メチレン／ジエチルエーテル（１２００ｍｌ／４００ｍｌ）の混合物にゆっくり加えた。固体を集め、２５０ｍｌのメチルアルコール中に溶解させ、そして１６００ｍｌの塩化メチレンにゆっくり加えた。沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、５．７５ｇの希望する生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
実施例６
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（クロロアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
０．３３４ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、６ｍｌの以下ではＤＭＰＵと称されている１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、および２ｍｌのアセトニトリルの室温溶液に、０．３１８ｇの炭酸ナトリウムを加えた。混合物を５分間撹拌し、その後に０．０６８ｇの塩化クロロアセチルを加えた。反応物を３０分間撹拌し、濾過し、そして濾液を１ｍｌのジエチルエーテル中１Ｍ塩酸を含有している１００ｍｌのジエチルエーテルに滴々添加した。生じた固体を集めそして乾燥して、０．３４０ｇの希望する中間生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
実施例６Ａ
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（クロロアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド（遊離塩基）
実施例６の工程により、０．５１ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩、５０ｍｌのＤＭＰＵ、５ｍｌのアセトニトリル、０．６６８ｇの炭酸ナトリウムおよび０．４５２ｇの塩化クロロアセチルを使用して、０．５２ｇの希望する生成物を遊離塩基として与えて、標記化合物を製造した。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）。
【００５０】
実施例７
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（ブロモアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一臭化水素酸塩
５．０１ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１００ｍｌのＤＭＰＵおよび２５ｍｌのアセトニトリルの溶液に、５．０ｇの炭酸ナトリウムを加えた。反応物をアルゴン下で室温において５分間撹拌し、その後に３．０３ｇの塩化ブロモアセチルを添加した。撹拌をさらに１時間続けた。固体を集めそして濾液をイソプロピルアルコール／ジエチルエーテル（２００ｍｌ／７５０ｍｌ）にゆっくり加えた。黄色の固体を集め、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、５．７７ｇの希望する中間生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。実施例７Ａ
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（ブロモアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド（遊離塩基）
０．２０ｇの実施例７からの生成物の３ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中溶液に、０．３０ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、そして濾過した。濾液を１５ｍｌのジエチルエーテルに加え、そして生じた沈澱を集めて、０．１５０ｇの希望する中間生成物を遊離塩基として与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
実施例８
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（ブロモアセチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
実施例６の工程により、０．６６８ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、６ｍｌのＤＭＰＵ、２ｍｌのアセトニトリル、０．６３６ｇの炭酸ナトリウムおよび０．２１５ｇの塩化ブロモアセチルを使用して、標記化合物を製造した。０．７ｇの希望する中間生成物が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
実施例９
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド臭化水素酸塩
実施例６の工程により、１．００ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１．０ｇの炭酸ナトリウムおよび０．６４８ｇの臭化ブロモプロピオニルを使用して、０．９８１ｇの希望する中間生成物を与えて、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：
ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
実施例１０
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−〔（４−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
実施例６の工程により、１．２４ｇの９−アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン二硫酸塩、１．２ｇの炭酸ナトリウム、２４ｍｌのＤＭＰＵ、８ｍｌのアセトニトリルおよび０．３８９ｇの塩化４−ブロモブチリルを使用して、１．４５ｇの希望する生成物を与えて、標記化合物を製造した。
【００５４】
実施例１１
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
０．１５ｇの実施例６からの生成物の４ｍｌのＤＭＰＵ中溶液に、０．８５ｇのジメチルアミン（水中４０％）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、その後に真空中で濃縮して過剰のジメチルアミンを除去した。混合物を濾過し、そして濾液を７０ｍｌのイソプロピルアルコール／ジエチルエーテル（１：１）に滴々添加した。この溶液に１ｍｌの１Ｍ塩酸／ジエチルエーテルを加えた。生じた沈澱を集め、イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、０．１１ｇの希望する中間生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
実施例１２
〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド二塩酸塩
０．１２５８ｇの実施例７からの生成物の５ｍｌの水中の４０％メチルアミンおよび５ｍｌのメチルアルコール中混合物をアルゴン下で室温において３０分間撹拌した。過剰のメチルアミンを真空中で除去し、そして残渣を少量のメチルアルコールで希釈した。希釈された反応溶液を１ｍｌのジエチルエーテル中１Ｍ塩酸および１０ｍｌのイソプロピルアルコールを含有している１００ｍｌのジエチルエーテルに滴々添加した。生じた固体を集めそして乾燥して、０．１０６ｇの希望する中間生成物を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
上記の実施例１２に詳細に記されている方法に実質的に従い、以下の実施例１３−３３に挙げられている本発明の化合物類を製造した。
【００５７】
【表１】
0003590643.tif 000012
【００５８】
【表２】
0003590643.tif 000013
【００５９】
【表３】
0003590643.tif 000014
【００６０】
【表４】
0003590643.tif 000015
【００６１】
【表５】
0003590643.tif 000016
【００６２】
実施例３４
〔７Ｓ−（７α，１０ａα）〕−Ｎ−〔２−〔〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，７−１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕グリシンフェニルメチルエステル
０．３０ｇのベンジルグリシン塩酸塩の３ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中溶液に、０．６０ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を室温において１５分間撹拌し、そして濾過した。濾液に０．２０ｇの実施例７Ａからの生成物を加えた。反応混合物を室温において１時間撹拌し、そして次にジエチルエーテルに加えた。生じた固体を集めた。
【００６３】
実施例４３
〔７Ｓ−（７α，１０ａα）〕−Ｎ−〔２−〔〔９−（アミノカルボニル）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，７−１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕グリシン
１０ｍｌの２−メトキシエタン中の０．１ｇの実施例３４からの生成物をパルシェーカー中で０．１０ｇの炭素上１０％パラジウムを用いて２時間にわたり還元した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、０．０５０ｇの希望する生成物を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００６５】
１．式：
【００６６】
【化１５】
0003590643.tif 000017
【００６７】
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり、
ＲはＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４はα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、α−アミノプロピル、α−アミノブチルおよび該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマーから選択される〕、α−アラルキルアミノ基〔フェニルグリシルおよび該α−アラルキルアミノ基のエナンチオマーから選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒ４はアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、
ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ並びにフェニルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される〕；カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基〔アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸および該カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー類から選択される〕から選択される〕
の７−（置換された）−９−〔（置換されたグリシル）アミド〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類の製造方法であって、
（ａ）９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒、不活性溶媒、塩基と混合し、そして式：
【００６８】
【化１６】
0003590643.tif 000018
【００６９】
〔式中、
Ｑはハロゲン〔臭素、塩素、弗素またはヨウ素から選択される〕であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモメチル、α−クロロエチル、
α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１−４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスルホネートである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと０．５〜５時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を回収し、そして
（ｂ）９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシ−テトラサイクリンまたはそれの薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒中で、ヘリウム、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下に、式Ｒ４Ｈ（式中、Ｒ４は上記で定義したとおのである）を有する求核物質と０．５〜２時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を単離する
ことを特徴とする方法。
【００７０】
２．Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチルまたはエチルであり；
ＲがＲ４（ＣＨ）ｎＣＯ−から選択され、ｎ＝０〜４であり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｒ４がα−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔α−アミノメチル、α−アミノエチル、および該α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基のエナンチオマーから選択される〕から選択され；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｒがアミノ；モノ置換されたアミノ基〔直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される）、シクロプロピルアミノおよびベンジルアミノから選択される〕；ジ置換されたアミノ基〔ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（ブチル）アミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１−イミダゾリルから選択される〕から選択される、
化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造するための上記１の方法。
【００７１】
３．式：
【００７２】
【化１７】
0003590643.tif 000019
【００７３】
〔式中、
Ｘはアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２であり且つＲ１＝水素である時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり；
そしてＲ１＝メチルまたはエチルである時には、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−プロピルである時には、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル
または２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルエチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝ｎ−ブチルである時には、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり；
そしてＲ１＝１−メチルプロピルである時には、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
そしてｎ＝０である時には、
Ｙは直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、
α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙはハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トルエンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル
ホネートである〕
の新規な直鎖状もしくは分枝鎖状の９−〔（ハロアシル）アミド〕−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類の製造方法であって、（ａ）９−アミノ−７−（置換された）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を、極性−非プロトン性溶媒、不活性溶媒、塩基と混合し、そして式：
【００７４】
【化１８】
0003590643.tif 000020
【００７５】
〔式中、
Ｙ、ｎおよびＱは上記で定義してとおりである〕
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと０．５〜５時間にわたり室温ないし反応の還流温度において反応させ、そして式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な有機および無機塩を回収する
ことを特徴とする方法。
【００７６】
４．Ｘがアミノ、−ＮＲ１Ｒ２またハロゲンから選択され、ハロゲンは臭素、塩素、弗素およびヨウ素から選択され；
そしてＸ＝−ＮＲ１Ｒ２である時およびＲ１＝メチルまたはエチルである時には、Ｒ２＝メチルまたはエチルであり；
Ｙが直鎖状もしくは分枝鎖状のα−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基〔ブロモメチル、クロロメチル、アイオドメチル、α−ブロモエチル、α−クロロエチル、α−ブロモブチルおよびα−クロロ−イソブチルから選択される〕であり；
そしてｎ＝１〜４である時には、
Ｙがハロゲン〔臭素、塩素、ヨウ素および弗素から選択される〕、Ｏ−トル    エンスルホネート、Ｏ−メチルスルホネートまたはトリフルオロメチルスル    ホネートである、
化合物並びに薬学的に許容可能な有機および無機塩類を製造するための上記３の方法。
【００７７】
５．該極性−非プロトン性溶媒が１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、水、メタノールおよびそれらの同等物から選択される上記１または３の方法。
【００７８】
６．該不活性溶媒がアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびそれらの同等物から選択される上記１または３の方法。
【００７９】
７．該塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸リチウムおよびそれらの同等物から選択される上記１または３の方法。