【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年6月28日(2017.6.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物の生体試料における癌関連の染色体の欠失もしくは増幅の分析方法であって、
前記生体試料が正常細胞、および潜在的に癌関連細胞に由来する核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中においてセルフリーであり、以下のステップ：
第１染色体領域の前記生物の正常細胞の第１および第２ハプロタイプを決定すること、ここで、前記第１染色体領域は第１の複数の遺伝子座を含み、前記第１および第２ハプロタイプは、前記第１の複数の遺伝子座のそれぞれで異型接合する；
前記生体試料中の複数の前記核酸分子のそれぞれに対して、前記生物の基準ゲノム中の前記核酸分子の位置を同定し、前記核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定すること；
前記同定した位置および決定した対立遺伝子に基づき核酸分子の第１群を前記第１ハプロタイプ由来と同定すること、ここで、前記第１群は前記第１の複数の遺伝子座のそれぞれで位置する少なくとも１つの核酸分子を含む；
前記同定した位置および決定した対立遺伝子に基づき核酸分子の第２群を前記第２ハプロタイプ由来と同定すること、ここで、前記第２群は前記第１の複数の遺伝子座のそれぞれで位置する少なくとも１つの核酸分子を含む；
核酸分子の前記第１群の第１値をコンピュータシステムで算出すること、ここで、前記第１値は前記第１群の前記核酸分子の特性を決定する；
核酸分子の前記第２群の第２値を前記コンピュータシステムで算出すること、ここで、前記第２値は前記第２群の前記核酸分子の特性を決定する；
前記第１値を前記第２値と比較して、前記第１染色体領域がいずれかの癌関連細胞中に欠失または増幅を示すかどうかの分類を評価することを補助すること、
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１染色体領域が癌関連細胞中の欠失または増幅を示すとして分類され、前記癌関連細胞が悪性腫瘍および／または前悪性病巣を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の複数の遺伝子座の各遺伝子座が、前記第１の複数の遺伝子座の別の遺伝子座と少なくとも５００塩基離れている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記比較が前記第１値と前記第２値との間の差または割合を決定することを含み、前記分類が前記差または前記割合を少なくとも１つの閾値と比較することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの閾値が、健常な生物由来であるかまたは欠失もしくは増幅を有しない領域由来であり、逐次確率比検定、ｔ検定、またはカイ二乗検定が前記少なくとも１つの閾値を決定するために使用される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第１値が前記第１群の前記核酸分子のサイズ分布の統計値に対応し、前記第２値が前記第２群の前記核酸分子のサイズ分布の統計値に対応する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１値が前記第１群の前記核酸分子の平均サイズであり、前記第２値が前記第２群の前記核酸分子の平均サイズである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１値ＱＨａｐＩがカットオフサイズより短い前記第１群中の核酸分子の部分であり、第２値ＱＨａｐＩＩがカットオフサイズより短い第２群中の核酸分子の部分である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記比較が前記第１値と前記第２値との間の差を決定することを含み、前記差がΔＱ＝ＱＨａｐＩ−ＱＨａｐＩＩであり、閾値を超す正のΔＱ値は、前記第２ハプロタイプが前記生物中の腫瘍組織の欠失を含むかまたは前記第１ハプロタイプが前記生物中の腫瘍組織の増幅を含むことを示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記比較が前記第１値と前記第２値との間の差の決定を含み、前記差がΔＱ＝ＱＨａｐＩ−ＱＨａｐＩＩであり、ΔＱ値がほぼゼロであることが、前記第１染色体領域中に欠失または増幅が存在しないことを示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１値ＦＨａｐＩおよび第２値ＦＨａｐＩＩがそれぞれのハプロタイプに対してＦ＝Σｗ長／ΣＮ長として定義され、式中Σｗ長はカットオフサイズｗ以下の長さに対応する群の核酸分子長の合計を示し、かつΣＮ長はＮ塩基以下の長さに対応する群の核酸分子長の合計を示し、式中Ｎがｗより大きい、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記比較が前記第１値と前記第２値との間の差を決定することを含み、前記差がΔＦ＝ＦＨａｐＩ−ＦＨａｐＩＩであり、閾値より大きいΔＦの正値は、前記第２ハプロタイプが前記生物中に腫瘍組織の欠失を含むことを示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記比較が前記第１値と前記第２値との間の差を決定することを含み、前記差がΔＦ＝ＦＨａｐＩ−ＦＨａｐＩＩであり、閾値より大きいΔＦの負値は、前記第２ハプロタイプが前記生物中に腫瘍組織の増幅を含むことを示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１群の前記第１値が、前記第１の複数の遺伝子座に位置する核酸分子数に対応し、前記第２群の前記第２値が、前記第１の複数の遺伝子座に位置する核酸分子数に対応する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記生体試料中の癌ＤＮＡの分画濃度を決定するために、前記第１値と前記第２値との比率を算出することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生体試料中の癌ＤＮＡの分画濃度を複数時点で決定すること、
前記生物中の癌レベルを診断、病期決定、予見、もしくは進行をモニタリングすることを補助するために前記複数時点で前記分画濃度を使用すること、
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
複数の他の染色体領域のそれぞれに対して、
請求項１に記載の方法を反復すること、
欠失もしくは増幅を示す染色体領域の第１番号を決定すること、
前記第１番号を１つもしくは複数の閾値と比較して前記生物中の癌レベルを決定することを補助すること、をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
欠失もしくは増幅を示すものとして同定された各染色体領域に対する欠失もしくは増幅量を決定することを補助することと、
前記量を１つもしくは複数の閾値と比較して前記生物中の癌レベルを決定することと、をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法を複数時点で反復すること、
前記生物中の前記癌レベルを診断、病期決定、予見、もしくは進行をモニタリングすることを補助するために前記第１番号を前記複数時点で使用すること、
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記生物中の前記癌レベルを診断、病期決定、予見、または進行をモニタリングすることを補助するために前記第１番号を前記複数時点で使用することが、前悪性状態の前記存在または進行を決定することを補助することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記各染色体領域が所定の長さである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
生物の生体試料を分析する方法であって、
前記生体試料が正常細胞、および潜在的に癌関連の細胞に由来する核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中においてセルフリーであり、以下のステップ：
各染色体領域が複数の遺伝子座を含む、前記生物の複数の重複しない染色体領域を同定することと、
前記生物の生体試料中の複数の核酸分子のそれぞれに対して、
前記生物の基準ゲノムにおける前記核酸分子の位置を同定すること；
多数の非重複染色体領域の各々に対して、核酸分子の各群を、前記同定した位置に基づき前記染色体領域由来であると同定すること、ここで、前記核酸分子の各群は、前記染色体領域の前記複数の遺伝子座のそれぞれに位置する少なくとも１つの核酸分子を含む；
核酸分子の前記各群の各値をコンピュータシステムで算出すること、ここで、前記各値は前記各群の核酸分子の特性を定義する；
前記各値を基準値と比較し、染色体領域が欠失または増幅を示すかどうかの分類を決定すること；
欠失もしくは増幅を示すとして分類される染色体領域の量を決定すること、
前記量を閾値と比較して、前記生物が癌を有するかどうかの分類を評価することを補助すること、
を含む、方法。
【請求項２３】
各染色体領域が所定の長さである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記複数の重複しない染色体領域が前記生物の前記ゲノムにわたる、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
染色体領域が、基準値を超える、核酸分子の同定された群の対応する各値をそれぞれ有する少なくとも特定の数の連続した染色体領域に含まれる時にのみ、前記染色体領域が欠失又は増幅を示すとして分類され、前記特定の数が２つ以上である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記閾値が少なくとも１つの値を有し、該値を前記閾値と比較することが、該値が前記閾値よりも大きいか否かを決定することを含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
正常細胞、および潜在的に癌関連細胞に由来する核酸分子を含む生体試料を用いて生物の染色体異常の進行を決定することを補助する方法であって、
前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中においてセルフリーであり、以下のステップ：
前記生物の基準ゲノムにおける１つまたは複数の重複しない染色体領域を同定すること、ここで、各染色体領域が複数の遺伝子座を含み、
複数時点のそれぞれで、前記生物の生体試料中の複数の核酸分子のそれぞれに対して、前記基準ゲノムにおける前記核酸分子の位置を同定すること；
１つまたは複数の非重複染色体領域の各々に対して、核酸分子の各群を、前記同定した位置に基づき前記染色体領域由来であると同定すること、ここで、前記核酸分子の各群は、前記染色体領域の前記複数の遺伝子座のそれぞれに位置する少なくとも１つの核酸分子を含む；
核酸分子の前記各群の各値をコンピュータシステムで算出すること、ここで、前記各値は前記各群の核酸分子の特性を定義する；
前記各値を基準値と比較し、第1染色体領域が欠失または増幅を示すかどうかの分類を決定すること；
複数時点で前記１つまたは複数の非重複染色体領域の１つまたは複数の分類を使用して、生物の染色体異常の進行を決定することを補助すること、ここで、前記決定は、時間ごとに分類の数値変化を計算し、数値範囲を閾値と比較することによって行われる、
を含む、方法。
【請求項２８】
前記分類が、各時点で各染色体領域において前記各値と前記基準値との間の差を反映する数値である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１つまたは複数の重複しない染色体領域が複数の染色体領域である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数時点のそれぞれで、
欠失もしくは増幅を示すとして分類される染色体領域量を決定すること、
前記量を使用して前記生物の前記癌の進行をモニタリングすることを補助すること、
をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記基準値が、前記核酸分子が得られた時点で欠失または増幅を示さない基準染色体領域由来と同定される核酸分子群から得られる、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
１つまたは複数の重複しない染色体領域の第１染色体領域での前記生物の正常細胞に対する第１および第２ハプロタイプを決定することをさらに含み、ここで、前記第１染色体領域は、第１の複数の遺伝子座を含み、前記２ハプロタイプが前記第１の複数の遺伝子座のそれぞれで異型接合しており、
前記第１の染色体領域の前記各値が前記第１ハプロタイプ由来と同定された核酸分子の第１群から得られ、
前記第１の染色体領域の前記基準値が前記第２ハプロタイプ由来と同定された核酸分子の第２群から得られる、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法に対する作動を実施する処理装置を制御するための複数の命令を記憶するコンピュータ読み取り可能媒体であって、前記命令が請求項１〜３２のいずれか１項で定義された工程を含む、コンピュータ読み取り可能媒体。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項で定義された工程を実行するための手段を含むコンピュータシステムであって、少なくともプロセッサ及びメモリを含む、コンピュータシステム。