(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロ酢酸エステル、フェノール性化合物およびアルカリ金属アルコラートからアリールオキシ酢酸エステルを製造する方法において、フェノール性化合物を過剰量のクロロ酢酸エステル中に溶解させ、該溶液を反応温度８０〜１２０℃に加熱し、アルカリ金属アルコラートを添加し、かつ生じるアルコールを留去することを特徴とする、アリールオキシ酢酸エステルの製造方法。
【請求項２】
生じたアルカリ金属塩化物をまず分離し、かつ残留した有機相を蒸留するか、または有機相をアルカリ金属塩化物から留去することにより、反応混合物を後処理する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
クロロ酢酸エステルおよびフェノール性化合物を、１．０１：１〜３：１の当量比で使用する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
クロロ酢酸エステルおよびフェノール性化合物を、３：１〜１：１の当量比で使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコラートおよびフェノール性化合物を、３：１〜１：１の当量比で使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属アルコラートおよびフェノール性化合物を、１．１０：１〜１．０２：１の当量比で使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
それぞれフェノール性化合物に対して、過剰量のクロロ酢酸エステルが、過剰量のアルカリ金属アルコラートよりも多い、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
アリールオキシ酢酸エステルを薄層乾燥器内でアルカリ金属塩化物から留去する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
それぞれフェノール性化合物に対して、過剰量のクロロ酢酸エステルが、過剰量のアルカリ金属アルコラートよりも多い、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロロ酢酸エステルとフェノール性化合物およびアルカリ金属アルコラートとの反応により、アリールオキシ酢酸エステルを製造する方法に関する。該反応は以下の反応式：
【０００２】
【化１】
0003600050.tif 000002
【０００３】
により記載することができる。
【０００４】
前記式中、
Ａｒは、アリール基、特に場合により不活性置換基、例えばハロゲン原子、ニトロ基、フェニルまたはベンジル基および特にアルキル基またはアルコキシ基−ＯＲ３を１個以上有するフェニル基またはナフチル基を表し、その際Ｒ３は、１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに無関係に１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｍｅは、ナトリウムまたはカリウムを表し；かつ
ｎは、１〜３の整数を表す。
【０００５】
アリールオキシ酢酸エステルは、香料および例えばペニシリンタイプのための製薬製品を製造するための重要な中間生成物である。
【０００６】
クロロ酢酸エステルおよびフェノール性化合物と、塩化水素受容体としての塩基性物質とからのアリールオキシ酢酸エステルの合成は、文献から公知である。通常の、および例えばＵＳ−Ａ３９４１８８９号に引用されている方法は、Ｊ．  Ｍｕｎｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｏｎにより、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ  ５．５１９［１９５１］に記載されている。この場合、まずエタノール中のナトリウムフェノラートの溶液を製造し、かつ次いで還流温度でエタノール中のクロロ酢酸エステルの溶液を添加する。反応後に塩化ナトリウムを分離し、大量のエタノールを留去し、かつ残留物を水の添加、エーテル抽出および精留により後処理する。収率はわずか６５％であるか、もしくはＤＥ−ＯＳ２３４４６１１号によれば７８％である。さらに前記の方法の場合、大量のエタノールが必要であり、このために難溶性のナトリウムフェノラートが溶液中に残留する。
【０００７】
この問題は、ＥＰ０７９６８７号の方法では、溶融したフェノール性化合物を装入し、かつ同時にクロロ酢酸エステルおよびアルコラートを相応するアルコールに溶解させて添加することにより解決される。アルカリ金属塩化物の分離は、水洗により行う。前記の方法での欠点は、配量が極めて正確でなくてはならないことである。というのは、塩基性アルカリ金属化合物が過剰の場合、難溶性のナトリウムフェノラートが生じ、該フェノラートは沈殿し、かつ反応を困難にするからである。
【０００８】
前記の両方法の場合の問題は、フェノール含有廃水の発生であり、該廃水はフェノール性化合物の毒性のために妥当なコストで生物学的に浄化することができない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、アルカリ金属塩化物以外に固体が生じることなく、かつその際にアルカリ金属塩化物を容易に分離することができ、廃水を生じることのない方法を提供することである。もう１つの課題によれば、技術的に容易に実現することができ、経済的に作業し、かつ高純度のアリールオキシ酢酸エステルが高い収率で得られる方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
前記課題は本発明により、フェノール性化合物を過剰量のクロロ酢酸エステル中に溶解させ、該溶液を加熱し、加熱した該溶液にアルカリ金属アルコラートを添加し、かつ生じるアルコールを留去する、クロロ酢酸エステル、フェノール性化合物およびアルカリ金属アルコラートからのアリールオキシ酢酸の製造方法により解決される。
【００１１】
本発明による反応は、前記の反応式に相応する。アリールオキシ酢酸エステルおよびクロロ酢酸エステルは明らかに異なった沸点を有するので、精留により容易に分離することができる。アリールオキシ酢酸エステルは９９％を上回る純度および９０％を上回る収率で収得される。クロロ酢酸エステルはフェノール性化合物およびそのアルカリ金属フェノラートにとって優れた溶剤である。従って過剰のクロロ酢酸エステルは、その間にアルカリ金属フェノラートを析出させ、かつ反応を邪魔することは確実にない。アリールオキシ酢酸エステルおよび残留したクロロ酢酸エステルの留去の後に残留するアルカリ金属塩化物は、意外にも痕跡量の高沸点物質を不純物として含有するのみであり、流動性で、かつハンドリングが良好である。該塩化物は、新しいアルカリ金属アルコラートを製造するため、またはその他の目的のためにコストのかかるその後の精製を行うことなく、食塩電解に再供給することができる。
【００１２】
有利なクロロ酢酸エステルは、エチルエステルおよび特にメチルエステルである。フェノール性化合物からは、フェノール性ヒドロキシル基を１個または２個有する単核または２核のフェノールが有利である。フェニル基、ビフェニル基またはナフチル基は、前記の不活性置換基を有していてもよい。適切なフェノール性化合物は、フェノール以外に、α−ナフトールおよびβ−ナフトール自体、ならびに置換フェノールおよびナフトール、例えばｏ−クレゾールおよびｐ−クレゾール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、アニソールおよびｐ−クロロフェノールである。有利にはクロロ酢酸エステルおよびフェノール性化合物を１．０１：１〜３：１、特に１．０５：１〜１．５：１で使用する。
【００１３】
有利なアルカリ金属アルコラートは、ナトリウムメチラートおよびカリウムメチラートならびに相応するエチラートである。これらは（フェノール性化合物に対して）当量で使用してもよいが、しかし前記の通り、わずかな過剰量でも害はない。というのはアルカリ金属フェノラートが沈殿することがないからである。前記の過剰量は反応してアルコキシ酢酸エステルになるか、または未反応のまま反応混合物中に残留する。比較的大きな過剰のアルカリ金属アルコラートおよびクロロ酢酸エステルをカップリング生成（Ｋｏｐｐｅｌｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎ）中で適切に使用することにより、アリール酢酸エステルおよびアルコキシ酢酸エステルを製造することができ、該エステルは同様に貴重な中間生成物である。一般に、アルカリ金属アルコラートおよびフェノール性化合物を３：１〜１：１、有利には１．１０：１〜１．０２：１の当量比で使用する。有利には、それぞれフェノール性化合物に対して、過剰のクロロ酢酸エステルは過剰のアルカリ金属アルコラートよりも多いので、完全に反応した後で、反応混合物中にアルカリ金属アルコラートは存在せず、残りのクロロ酢酸エステルが存在する。
【００１４】
本発明による方法は、一般に不活性溶剤を添加しないで実施する。しかし前記の溶剤を併用してもよく、その量は一般に、全反応混合物に対して１０〜８０重量％である。適切な溶剤は例えば、脂肪族または芳香族炭化水素（例えば「マロテルム（Ｍａｒｌｏｔｈｅｒｍ）Ｓ」）、エステルおよびアセタールである。
【００１５】
反応温度は有利には７０〜１５０℃、特に８０〜１２０℃である。７０℃よりも低いと反応速度はわずかであるにすぎない。
【００１６】
本方法は例えば、フェノール性化合物をクロロ酢酸エステル中に溶解させ、該溶液を８０〜８５℃に加熱し、かつアルカリ金属アルコラートを適切なアルコール中の溶液として添加することにより実施する。例えばナトリウムメチラートをメタノール中３０重量％の溶液として添加することができる。溶液を添加している間にアルコールを留去する。アルカリ金属エチラートを使用する場合、有利にはやや高めの温度で作業して、エタノールを留去することができる。アルカリ金属アルコラートの添加の終了後、反応が終了するまで蒸留を行う。次いで反応混合物を種々の方法で後処理することができる。まず生じたアルカリ金属塩化物を、例えば濾過、遠心分離により分離するか、または水洗し、残留した有機相、つまりアリールオキシ酢酸エステルおよび過剰のクロロ酢酸エステルを蒸留してもよい。しかし有利には生じたアルカリ金属塩化物から有機相を、有利には減圧下で蒸留する。これは例えば薄層乾燥器内で行ってもよく、該乾燥器内に流動性のアルカリ金属塩化物が残留する。前記のわずかな過剰のクロロ酢酸エステルで作業する場合には、どちらの後処理変法でも精留を行わずに直接純粋なアリールオキシ酢酸エステルが得られる。
【００１７】
蒸留し、９９％より大の純度を有するアリールオキシ酢酸エステルの収率は明らかに９０％を越える。
【００１８】
【実施例】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、しかしこれは本発明の適用範囲を制限するものではない。
【００１９】
例１
撹拌機を有する２ｌの４口フラスコ、温度計、滴下漏斗およびベール鞍充填体を充填し、長さ５０ｃｍで、上部に蒸留ブリッジを設置した蒸留塔からなるガラス装置内に、クロロ酢酸メチルエステル３５８．１ｇ（３．３モル）を装入する。この中にフェノール２８２．３ｇ（３モル）を溶解し、かつ該溶液を８５℃に加熱する。４時間以内に撹拌下で該溶液に、メタノール中３０重量％のナトリウムメチラートの溶液５５８．４ｇ（３．１モル）を添加する。その際にメタノール４５０ｇを留去する。圧力を６００ミリバールに低下させ、かつ塔底温度を１６３℃に上昇させ、その際に残りのメタノール３１ｇを留去する。
【００２０】
その後、圧力をまず１３０ミリバールおよび次いで１５ミリバールに低下させ、かつ塔底温度を相応して１７７℃ないしは１３３℃に調整する。ＧＣを用いて決定された以下の組成を有する３１ｇの中間留分が生じる：
クロロ酢酸メチルエステル        １９重量％、
メトキシ酢酸メチルエステル      ４０重量％、
フェノール                      １１重量％、
フェノキシ酢酸メチルエステル    １３重量％。
【００２１】
その後、蒸留塔を除去し、かつ蒸留ブリッジを介してフェノキシ酢酸メチルエステルを塩化ナトリウムから留去する。ガスクロマトグラフィーにより決定された純度９９．１％を有するフェノキシ酢酸メチルエステル４７０ｇが生じる。収率は９３％である。残留物として淡灰色の塩化ナトリウム１９４ｇが残り、該塩は複数回の抽出での分析によれば、フェノキシ酢酸メチルエステル０．３重量％および高沸点物質１．４重量％を含有するのみである。
【００２２】
例２
上部に長さ３００ｃｍの篩底カラム（Ｓｉｅｂｂｏｄｅｎｋｏｌｏｎｎｅ）を有する蒸留装置がおかれた５００ｌの撹拌反応器を使用する。装入したクロロ酢酸メチルエステル１８０ｋｇ（１．６６キロモル）中に、フェノール１４１ｋｇ（１．５０キロモル）を溶解させ、かつさらに例１に記載したとおりに行う。メタノール中３０重量％のナトリウムメタノラートの溶液２７９ｋｇ（１．５キロモル）を使用する。中間留分の留去後、塔底生成物を連続的に薄層乾燥器内で蒸留する。留出液として、ガスクロマトグラフィーにより決定された純度９９．２％を有するフェノキシ酢酸メチルエステル２３９ｋｇが得られる。収率は約９５％である。生じる塩化ナトリウムは、フェノキシ酢酸メチルエステル０．１重量％および高沸点物質０．９重量％を含有するのみである。
【００２３】
例３
例１に記載された装置の中に、クロロ酢酸メチルエステル３５８．１ｇ（３．３モル）を装入し、該エステルを約５５℃に加熱し、この中に４−ｔ−ブチルフェノール４５０．７ｇ（３．０モル）を溶解する。該溶液を８０℃に加熱する。次いで４．５時間以内にメタノール中３０重量％のナトリウムメチラートの溶液５５８．４ｇ（３．１モル）を添加し、その際にメタノールを留去する。
【００２４】
その後、蒸留を真空中で、まず４００ミリバールで、および最後に１５〜７ミリバールで行う。主留分として、塔頂温度１５５〜１６０℃で、純度９９．１％を有する４−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸メチルエステル６３７ｇが生じる。収率は、４−ｔ−ブチルフェノールに対して９３．６％である。
【００２５】
例４
例１に記載された温度を使用し、かつ熱媒油「マロテルムＳ」（Ｄ−４５７６４マール（Ｍａｒｌ）在ヒュルス社（Ｈｕｅｌｓ  ＡＧ））２００ｇ、クロロ酢酸メチルエステル３５８．１ｇ（３．３モル）およびフェノール２８２．３ｇを添加する。前記の３つの成分の溶液を約８０℃に加熱し、かつ次いで４．５時間以内にメタノール中３０重量％のナトリウムメチラート溶液を添加する。さらに例１においてと同様に行い、かつ純度９９．３％を有するフェノキシ酢酸メチルエステル４６５．６ｇが、フェノールに対して９３．４％の収率で得られる。蒸留塔底液３９４．２ｇは、生じた塩化ナトリウムを極めて微細な形で含有しており、かつ良好に撹拌およびポンプ輸送することができる。
【００２６】
マロテルムの回収のために、塔底生成物を２ｌのフラスコに移し、かつ水８００ｍｌを添加する。塩化ナトリウムを熱媒油から溶出させる。上部の有機相を分離し、真空中で乾燥させ、かつ次の反応のために反応器に入れる。水相は２９０ｍｇ／ｌの炭素含有量を有し、かつ従って廃水中で廃棄処理することができる。