【手続補正書】
【提出日】平成29年8月21日(2017.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者に投与されるように用いられることを特徴とする、内皮機能障害を処置または予防するための、下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含む医薬:
2016528300.tif 000001
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000002
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項２】
患者が、肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは肺動脈性肺高血圧症の1つもしくは複数の症状を示す、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
肺動脈性肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、請求項2記載の医薬。
【請求項４】
患者が、前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
患者が、前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６】
患者が、前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項７】
患者が、左側心筋症の病歴を有さない、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項８】
患者が、高いBNPレベルを有さない、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項９】
患者が、高いACRを有さない、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１０】
患者が、CKDを有さない、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１１】
患者が、CKDの任意の症状を示さない、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１２】
患者が、CKDを有さないと同定されている、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１３】
患者が心血管疾患を有すると同定されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１４】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症である、請求項13記載の医薬。
【請求項１５】
肺動脈性肺高血圧症を処置または予防するための、下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含む医薬:
2016528300.tif 000003
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000004
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項１６】
肺動脈性肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、請求項15記載の医薬。
【請求項１７】
患者が、心血管疾患を有すると同定されている、請求項15または16記載の医薬。
【請求項１８】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症である、請求項17記載の医薬。
【請求項１９】
肺動脈性肺高血圧症を有すると同定されている患者の肺動脈の血圧を減少させるための、下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含む医薬:
2016528300.tif 000005
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000006
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項２０】
肺動脈性肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、請求項19記載の医薬。
【請求項２１】
患者が、心血管疾患を有すると同定されている、請求項19または20記載の医薬。
【請求項２２】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症である、請求項21記載の医薬。
【請求項２３】
以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者に投与されるように用いられることを特徴とする、心血管疾患を処置または予防するための、下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を含む医薬:
2016528300.tif 000007
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000008
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項２４】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症である、請求項23記載の医薬。
【請求項２５】
心血管疾患が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項24記載の医薬。
【請求項２６】
肺動脈性肺高血圧症が、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症である、請求項25記載の医薬。
【請求項２７】
肺動脈性肺高血圧症が、特発性肺動脈性肺高血圧症である、請求項25記載の医薬。
【請求項２８】
心血管疾患が、肺高血圧症である、請求項24記載の医薬。
【請求項２９】
肺高血圧症が、
(i) 左心疾患に関連する肺高血圧症、
(ii) 肺疾患に関連する肺高血圧症、
(iii) 慢性血栓塞栓性肺高血圧症、または
(iv) 多因子性の原因による肺高血圧症、
である、請求項28記載の医薬。
【請求項３０】
患者が、前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、請求項23〜29のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３１】
患者が、前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、請求項23〜29のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３２】
患者が、前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、請求項23〜29のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３３】
患者が、左側心筋症の病歴を有さない、請求項23〜31のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３４】
患者が、高いBNPレベルを有さない、請求項23〜31のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３５】
患者が、高いACRを有さない、請求項23〜31のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３６】
患者が、COPDを有さないと同定されている、請求項23〜35のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３７】
患者が、喫煙者ではない、請求項23〜35のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３８】
患者が、CKDを有さない、請求項23〜31、36および37のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３９】
患者が、CKDの任意の症状を示さない、請求項23〜31、36および37のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４０】
患者が、CKDを有さないと同定されている、請求項23〜31、36および37のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４１】
患者が、がんを有さないと同定されている、請求項23〜31ならびに36〜40のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４２】
患者が、2型糖尿病を有さないと同定されている、請求項23〜31ならびに36〜41のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４３】
患者が、ヒト患者である、請求項1〜42のいずれか一項記載の医薬。
【請求項４４】
化合物が、下記式または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体としてさらに定義される、請求項1〜43のいずれか一項記載の医薬:
2016528300.tif 000009
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000010
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項４５】
化合物が、下記式：
2016528300.tif 000011
としてさらに定義される、請求項44記載の医薬。
【請求項４６】
化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、請求項45記載の医薬。
【請求項４７】
X線回折パターン(CuKα)が、実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである、請求項46記載の医薬。
【請求項４８】
化合物の少なくとも一部分が、約13.5°に2θのハローピークを有する実質的に図1Cに示す通りのX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(Tg)を有する非晶形として存在する、請求項45記載の医薬。
【請求項４９】
Tg値が、約120℃〜約135℃の範囲である、請求項48記載の医薬。
【請求項５０】
医薬が、約0.1mg〜約300mgの前記化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体の一日量を含む、請求項1〜49のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５１】
経口、動脈内、または静脈内投与用である、請求項1〜50のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５２】
硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化されている、請求項1〜50のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５３】
(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散液剤として製剤化されている、請求項1〜50のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５４】
賦形剤が、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、請求項53記載の医薬。
【請求項５５】
第2の薬物と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜54のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５６】
第2の薬物が、Rhoキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、エポプロステノール誘導体、セロトニン受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、または一酸化窒素である、請求項55記載の医薬。
【請求項５７】
(i) Rhoキナーゼ阻害剤が、HA-1077、HA-1152P、またはY-27632であり、
(ii) チロシンキナーゼ阻害剤が、グリベックであり、
(iii) エポプロステノール誘導体が、トレプロスチニル、ベラプロスト、若しくはイロプロストであり、
(iv) セロトニン受容体アンタゴニストが、サルポグレラートであり、
(v) エンドセリン受容体アンタゴニストが、ボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン、TBC3711、若しくはマシテンタンであり、
(vi) PDE阻害剤が、アムリノン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、エノキシモン、ウデナフィル、若しくはミルリノンであり、
(vii) カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、若しくはベラパミルであり、
(viii) 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬が、リオシグアトである、
請求項56記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
[本発明1001]
内皮機能障害を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む、方法:
2016528300.tif 000012
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000013
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1002]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは肺動脈性肺高血圧症の1つもしくは複数の症状を示す、本発明1001の方法。
[本発明1003]
患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
患者が心不全の病歴を有さない、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
患者が心不全の病歴を有する、本発明1001〜1004および1006〜1007のいずれかの方法。
[本発明1012]
心不全が左心不全である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
心不全が右心不全である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
患者が高いBNPレベルを有さない、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1001〜1004および1006〜1011のいずれかの方法。
[本発明1016]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
患者が高いACRを有さない、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者が高いACRを有する、本発明1001〜1004および1006〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
高いACRが300mg/g超である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が75歳未満である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が70歳未満である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
患者が65歳未満である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
患者が60歳未満である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
患者が55歳未満である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
患者が喫煙者である、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1031]
患者が喫煙者ではない、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1032]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1036]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1034および1035のいずれかの方法。
[本発明1039]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
患者がCKDを有さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1044]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1045]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1046]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1045の方法。
[本発明1047]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1046の方法。
[本発明1048]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1050の方法。
[本発明1052]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1001〜1051のいずれかの方法。
[本発明1057]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1056の方法。
[本発明1058]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1059]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1060]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1061]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1062]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1057の方法。
[本発明1063]
肺動脈性肺高血圧症を処置または予防することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
2016528300.tif 000014
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000015
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1064]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1068]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1069]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1070]
患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、本発明1063〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1063〜1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1063〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
患者が高いACRを有する、本発明1063〜1072のいずれかの方法。
[本発明1075]
高いACRが300mg/g超である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、本発明1063〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、本発明1063〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、本発明1063〜1075のいずれかの方法。
[本発明1079]
患者が75歳未満である、本発明1063〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
患者が70歳未満である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
患者が65歳未満である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
患者が60歳未満である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
患者が55歳未満である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1086]
患者が喫煙者である、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1087]
患者が喫煙者ではない、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1088]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1090]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1091]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1063〜1089のいずれかの方法。
[本発明1092]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1094]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1090および1091のいずれかの方法。
[本発明1095]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1096]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
患者がCKDを有さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1098]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1099]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1100]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1101]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1063〜1095のいずれかの方法。
[本発明1102]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1101の方法。
[本発明1103]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1102の方法。
[本発明1104]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1063〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1104の方法。
[本発明1106]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1106の方法。
[本発明1108]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1110]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1111]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1112]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1063〜1107のいずれかの方法。
[本発明1113]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1112の方法。
[本発明1114]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1115]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1116]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1117]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1113の方法。
[本発明1118]
肺動脈性肺高血圧症を有すると同定されている患者の肺動脈の血圧を減少させる方法であって、該患者に下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を、該患者の肺動脈の血圧を減少させるために十分な量で投与する段階を含む方法:
2016528300.tif 000016
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000017
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1119]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1123]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1124]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1125]
患者が高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベルを有さない、本発明1118〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1118〜1124のいずれかの方法。
[本発明1127]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
患者が高いアルブミン/クレアチニン比(ACR)を有さない、本発明1118〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
患者が高いACRを有する、本発明1118〜1127のいずれかの方法。
[本発明1130]
高いACRが300mg/g超である、本発明1129の方法。
[本発明1131]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、本発明1118〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2以上である、本発明1118〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が60mL/分/1.73m2未満である、本発明1118〜1130のいずれかの方法。
[本発明1134]
患者が75歳未満である、本発明1118〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
患者が70歳未満である、本発明1134の方法。
[本発明1136]
患者が65歳未満である、本発明1135の方法。
[本発明1137]
患者が60歳未満である、本発明1136の方法。
[本発明1138]
患者が55歳未満である、本発明1137の方法。
[本発明1139]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1141]
患者が喫煙者である、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1142]
患者が喫煙者ではない、本発明1118〜1138のいずれかの方法。
[本発明1143]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1145]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1146]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1147]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1149]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1145および1146のいずれかの方法。
[本発明1150]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1118〜1142のいずれかの方法。
[本発明1151]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1152]
患者がCKDを有さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1153]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1154]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1155]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1156]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1118〜1150のいずれかの方法。
[本発明1157]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1156の方法。
[本発明1158]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1157の方法。
[本発明1159]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1118〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1159の方法。
[本発明1161]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1160の方法。
[本発明1162]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1161の方法。
[本発明1163]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1165]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1166]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1167]
患者が心血管疾患を有すると同定されている、本発明1118〜1162のいずれかの方法。
[本発明1168]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1167の方法。
[本発明1169]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1170]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1171]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1172]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1168の方法。
[本発明1173]
心血管疾患を処置または予防することを必要とし、以下の特徴:
(a) 左側心筋症の病歴;
(b) 高いB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)レベル;
(c) 高いアルブミン/クレアチニン比(ACR); および
(d) 慢性腎疾患(CKD)
のうち少なくとも1つを有さないと同定されている患者においてそれを行う方法であって、該患者に薬学的有効量の下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法:
2016528300.tif 000018
式中、
R1は-CN、ハロ、-CF3、または-C(O)Raであり、ここでRaは-OH、アルコキシ(C1〜4)、-NH2、アルキルアミノ(C1〜4)、または-NH-S(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R2は水素またはメチルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メチルであるか、あるいは、これらの基のいずれかがRc基と一緒になる場合は以下に定義の通りであり;
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000019
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
RcおよびR3は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)であり; または
RcおよびR4は一緒になって-O-もしくは-NRd-となり、ここでRdは水素もしくはアルキル(C≦4)である; あるいは
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1174]
患者がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、または血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1173の方法。
[本発明1175]
患者がアテローム性動脈硬化症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1176]
患者が再狭窄を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1177]
患者が肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1178]
患者が肺動脈性肺高血圧症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1179]
患者が血栓症を有するかまたは有する危険性があると同定されている、本発明1174の方法。
[本発明1180]
患者が前記特徴のうち少なくとも2つを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1181]
患者が前記特徴のうち少なくとも3つを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1182]
患者が前記特徴のうち4つすべてを有さないと同定されている、本発明1173〜1179のいずれかの方法。
[本発明1183]
患者の肺動脈の血圧が測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1173〜1182のいずれかの方法。
[本発明1184]
患者の肺動脈の血圧が、前記化合物を投与する前に測定済みであり、前記化合物を投与した後に測定される予定である、本発明1183の方法。
[本発明1185]
患者が左側心筋症の病歴を有さない、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1186]
患者が左側心筋症の病歴を有する、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1187]
患者が左心不全の病歴を有さない、本発明1173〜1184のいずれかの方法。
[本発明1188]
患者が左心不全の病歴を有する、本発明1173〜1181および1183〜1184のいずれかの方法。
[本発明1189]
患者が高いBNPレベルを有さない、本発明1173〜1188のいずれかの方法。
[本発明1190]
患者が高いBNPレベルを有する、本発明1173〜1181および1183〜1188のいずれかの方法。
[本発明1191]
高いBNPレベルが200pg/mL超である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
患者が高いACRを有さない、本発明1173〜1191のいずれかの方法。
[本発明1193]
患者が高いACRを有する、本発明1173〜1181および1183〜1191のいずれかの方法。
[本発明1194]
高いACRが300mg/g超である、本発明1193の方法。
[本発明1195]
患者の推定糸球体濾過量(eGFR)が45mL/分/1.73m2以上である、本発明1173〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2以上である、本発明1173〜1195のいずれかの方法。
[本発明1197]
患者のeGFRが60mL/分/1.73m2未満である、本発明1173〜1194のいずれかの方法。
[本発明1198]
患者が75歳未満である、本発明1173〜1197のいずれかの方法。
[本発明1199]
患者が70歳未満である、本発明1198の方法。
[本発明1200]
患者が65歳未満である、本発明1199の方法。
[本発明1201]
患者が60歳未満である、本発明1200の方法。
[本発明1202]
患者が55歳未満である、本発明1201の方法。
[本発明1203]
患者が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有すると同定されている、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1204]
患者がCOPDを有さないと同定されている、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1205]
患者が喫煙者である、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1206]
患者が喫煙者ではない、本発明1173〜1202のいずれかの方法。
[本発明1207]
患者が腎疾患に罹患している、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1208]
患者が腎疾患に罹患していない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1209]
患者が腎疾患に関連する高レベルの少なくとも1つのバイオマーカーを有する、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1210]
患者が腎疾患に関連する高レベルのバイオマーカーを有さない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1211]
バイオマーカーが血清クレアチニンである、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
バイオマーカーがシスタチンCである、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1213]
バイオマーカーが尿酸である、本発明1209および1210のいずれかの方法。
[本発明1214]
患者が腎疾患に関連する高レベルの任意のバイオマーカーを有さない、本発明1173〜1206のいずれかの方法。
[本発明1215]
患者が慢性腎疾患(CKD)を有するかまたはCKDの1つもしくは複数の症状を示す、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1216]
患者がCKDを有さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1217]
患者がCKDの任意の症状を示さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1218]
患者がCKDを有すると同定されている、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1219]
患者がCKDを有さないと同定されている、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1220]
患者がステージ4のCKDを有さない、本発明1173〜1214のいずれかの方法。
[本発明1221]
患者がステージ3またはステージ4のCKDを有さない、本発明1220の方法。
[本発明1222]
患者がステージ2、ステージ3、またはステージ4のCKDを有さない、本発明1221の方法。
[本発明1223]
患者中のCKDのマーカーのレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1173〜1222のいずれかの方法。
[本発明1224]
マーカーが血清クレアチニンレベルである、本発明1223の方法。
[本発明1225]
患者の血中の血清クレアチニンレベルが測定済みであるかまたは測定される予定である、本発明1224の方法。
[本発明1226]
投与する段階が患者中の血清クレアチニンレベルを減少させる、本発明1225の方法。
[本発明1227]
患者ががんを有すると同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1228]
患者ががんを有さないと同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1229]
患者が2型糖尿病を有すると同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1230]
患者が2型糖尿病を有さないと同定されている、本発明1173〜1226のいずれかの方法。
[本発明1231]
患者がヒト患者である、本発明1001〜1230のいずれかの方法。
[本発明1232]
化合物が下記式または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体としてさらに定義される、本発明1001〜1231のいずれかの方法:
2016528300.tif 000020
式中、
Yは以下である:
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2、もしくは-NCO;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アシルチオ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン;
-アルカンジイル(C≦8)-Rb、-アルケンジイル(C≦8)-Rb、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン、ここでRbは:
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはチオ; または
ヘテロアリール(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-OC(O)NH-アルキル(C≦8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-t-ブチル、-OCH2-アルキルチオ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-(CH2)mC(O)Rc、ここでmは0〜6であり、Rcは
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOH、
2016528300.tif 000021
、もしくはチオ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アルコキシ(C≦8)、-NH-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、-NHC(NOH)-アルキル(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
-NHC(O)Re、ここでReは
水素、ヒドロキシ、アミノ; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1233]
化合物が下記式：
2016528300.tif 000022
としてさらに定義される、本発明1232の方法。
[本発明1234]
化合物の少なくとも一部分が、約8.8、12.9、13.4、14.2、および17.4°に2θの有意な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形として存在する、本発明1233の方法。
[本発明1235]
X線回折パターン(CuKα)が実質的に図1Aまたは図1Bに示す通りである、本発明1234の方法。
[本発明1236]
化合物の少なくとも一部分が、約13.5°に2θのハローピークを有する実質的に図1Cに示す通りのX線回折パターン(CuKα)、およびガラス転移温度(Tg)を有する非晶形として存在する、本発明1233の方法。
[本発明1237]
Tg値が約120℃〜約135℃の範囲である、本発明1236の方法。
[本発明1238]
Tg値が約125℃〜約130℃の範囲である、本発明1237の方法。
[本発明1239]
薬学的有効量が化合物約0.1mg〜約300mgの一日量である、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1240]
一日量が化合物約0.5mg〜約200mgである、本発明1239の方法。
[本発明1241]
一日量が化合物約1mg〜約150mgである、本発明1240の方法。
[本発明1242]
一日量が化合物約1mg〜約75mgである、本発明1241の方法。
[本発明1243]
一日量が化合物約1mg〜約20mgである、本発明1242の方法。
[本発明1244]
一日量が化合物約2.5mg〜約30mgである、本発明1239の方法。
[本発明1245]
一日量が化合物約2.5mgである、本発明1244の方法。
[本発明1246]
一日量が化合物約5mgである、本発明1244の方法。
[本発明1247]
一日量が化合物約10mgである、本発明1244の方法。
[本発明1248]
一日量が化合物約20mgである、本発明1244の方法。
[本発明1249]
一日量が化合物約30mgである、本発明1244の方法。
[本発明1250]
薬学的有効量が体重1kg当たり化合物0.01〜100mgの一日量である、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1251]
一日量が体重1kg当たり化合物0.05〜30mgである、本発明1250の方法。
[本発明1252]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜10mgである、本発明1251の方法。
[本発明1253]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜5mgである、本発明1252の方法。
[本発明1254]
一日量が体重1kg当たり化合物0.1〜2.5mgである、本発明1253の方法。
[本発明1255]
薬学的有効量が1日当たり単一用量で投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1256]
薬学的有効量が1日当たり複数用量で投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1257]
化合物が経口、動脈内、または静脈内投与される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1258]
化合物が硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤または錠剤として製剤化される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1259]
化合物が、(i)該化合物および(ii)賦形剤を含む固体分散液剤として製剤化される、本発明1001〜1238のいずれかの方法。
[本発明1260]
賦形剤がメタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体である、本発明1259の方法。
[本発明1261]
共重合体がメタクリル酸およびアクリル酸エチルを1:1の比で含む、本発明1260の方法。
[本発明1262]
第2の治療をさらに含む、本発明1001〜1261のいずれかの方法。
[本発明1263]
第2の治療が、前記患者に薬学的有効量の第2の薬物を投与する段階を含む、本発明1262の方法。
[本発明1264]
第2の薬物が、Rhoキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、エポプロステノール誘導体、セロトニン受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬、または一酸化窒素である、本発明1263の方法。
[本発明1265]
Rhoキナーゼ阻害剤がHA-1077、HA-1152P、またはY-27632である、本発明1264の方法。
[本発明1266]
チロシンキナーゼ阻害剤がグリベックである、本発明1264の方法。
[本発明1267]
エポプロステノール誘導体がトレプロスチニル、ベラプロスト、またはイロプロストである、本発明1264の方法。
[本発明1268]
セロトニン受容体アンタゴニストがサルポグレラートである、本発明1264の方法。
[本発明1269]
エンドセリン受容体アンタゴニストが、ボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン、TBC3711、またはマシテンタンである、本発明1264の方法。
[本発明1270]
PDE阻害剤が、アムリノン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、エノキシモン、ウデナフィル、またはミルリノンである、本発明1264の方法。
[本発明1271]
カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミルである、本発明1264の方法。
[本発明1272]
可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬がリオシグアトである、本発明1264の方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の特定の態様を示す詳細な説明および具体例は例示のみを目的として示されると理解すべきである。特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することだけで、該化合物が別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。