【手続補正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ〜約２５００ＩＵ／ｍｌのＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約８．８ｍｇ／ｍｌ〜約１４．６ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｄ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウムと、
（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２】
約１３ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
約２０．０ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１３ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
約１．５５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
約０．８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウムを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
約１．１８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
約０．１３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
約０．２０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
（ａ）約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｄ）約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約０．８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物と、
（ｆ）約０．１３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的キットであって、
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約７５０ＩＵ、約１０００ＩＵ、約１５００ＩＵ、約２０００ＩＵ、約３０００ＩＵ、約４０００ＩＵ、約５０００ＩＵ、または約６０００ＩＵのＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約４０ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約３６ｍｇの塩化ナトリウムと、
（ｉｖ）約３．１ｍｇのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約２．４０ｍｇの塩化カルシウム二水和物と、
（ｖｉ）約０．４０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記第１の容器と、
（ｂ）注射用滅菌水を含む第２の容器であって、前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わされるとき、
（ｉ）それぞれ、約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｉｖ）約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約０．８０ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウムと、
（ｖｉ）約０．１３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、溶液を生成するのに十分な体積で、前記注射用滅菌水を含む第２の容器と、を備える、前記薬学的キット。
【請求項１６】
前記第１の容器が、ゴム栓を備えるガラスバイアルである、請求項１５に記載の薬学的キット。
【請求項１７】
前記第２の容器が注射器本体である、請求項１５または１６に記載の薬学的キット。
【請求項１８】
前記注射器本体がプランジャと関連付けられる、請求項１７に記載の薬学的キット。
【請求項１９】
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩＩポリペプチド及び異種性部分を含む長時間作用型ＦＶＩＩＩポリペプチドである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の薬学的キット。
【請求項２０】
前記異種性部分が、ＦｃＲｎ結合パートナーである、請求項１９に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２１】
前記ＦｃＲｎ結合パートナーが、Ｆｃ領域を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２２】
前記長時間作用型ＦＶＩＩＩポリペプチドが、第２のＦｃＲｎ結合パートナーをさらに含む、請求項２０または２１に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２３】
前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが、第２のＦｃ領域を含む、請求項２２に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２４】
前記ＦｃＲｎ結合パートナー及び前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが結合している、請求項２２または２３に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２５】
前記結合が、共有結合である、請求項２４に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２６】
前記長時間作用型ポリペプチドにおける前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、完全長のＦＶＩＩＩまたはＢドメイン欠失ＦＶＩＩＩである、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２７】
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、一本鎖である、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２８】
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの重鎖を含む第１の鎖及び前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの軽鎖を含む第２の鎖の、２本の鎖内にある、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項２９】
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２０〜２５７８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸２１〜２４７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む第２のサブユニットと、を含む、請求項１〜１４及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項１５〜１８及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的キット。
【請求項３０】
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２０〜２５７８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸２１〜２４７と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む第２のサブユニットと、を含む、請求項１〜１４及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項１５〜１８及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的キット。
【請求項３１】
前記第１のサブユニットが、配列番号２のアミノ酸２０〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２０〜２５７８を含み、前記第２のサブユニットが、配列番号４のアミノ酸２１〜２４７を含む、請求項３０に記載の薬学的組成物、または薬学的キット。
【請求項３２】
１つ以上の出血症状または出血頻度の低下または低減を必要とする対象における１つ以上の出血症状または出血頻度の低下または低減を目的とする、請求項１〜１４及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項１５〜１８及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的キットの使用。
【請求項３３】
出血状態の治療または予防を必要とする対象における出血状態の治療または予防を目的とする、請求項１〜１４及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項１５〜１８及び請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の薬学的キットの使用。
【請求項３４】
前記出血状態が、血液凝固障害によって引き起こされる、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記血液凝固障害が、血友病である、請求項３４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明はまた、出血症状の低下もしくは減少、または出血性病態の治療もしくは予防方法も含み、ＦＶＩＩＩポリペプチドを含む薬学的組成物を投与することを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
薬学的組成物であって、
（ａ）ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、及びこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の安定化剤と、
（ｃ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｄ）Ｌ−ヒスチジンと、
（ｅ）塩化カルシウムと、
（ｆ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記薬学的組成物。
（項目２）
マンニトール、グリシン、アラニン、またはヒドロキシエチルデンプンが含まれない、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
ＮａＣｌが唯一の充填剤である、項目１または２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
スクロースを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５）
約１％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目６）
約１．３％（ｗ／ｖ）のスクロース〜約２．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
約１．３３％（ｗ／ｖ）のスクロース〜約２．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目８）
約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目９）
約１３ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースまたは約２０．０ｍｇ／ｍｌのスクロースを含む、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
約２００ｍＭ〜約２１０ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
約２０５ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
約８．８ｍｇ／ｍｌ〜約１４．６ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１３ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
約２５０ｍＭ〜約３５０ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
約２７５ｍＭ〜約３２５ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
約３０８ｍＭのＮａＣｌを含む、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
約１４．６ｍｇ／ｍｌ〜約２０．５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
約１６ｍｇ／ｍｌ〜約１９ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
約１８．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのＬ−ヒスチジンを含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
約６．６４ｍＭのＬ−ヒスチジンまたは約９．８ｍＭのＬ−ヒスチジンを含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンを含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンまたは約１．５５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
約５ｍＭ〜約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む、項目１〜２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
約５．４ｍＭの塩化カルシウムまたは約８ｍＭの塩化カルシウムを含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物を含む、項目１〜２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
約０．８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物または約１．１８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物を含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
約０．００８％（ｗ／ｖ）〜約０．０２５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
約０．０１３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０または約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む、項目３２に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
約０．０８ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベ
ート８０を含む、項目１〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
約０．１３％ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０または約０．２０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２０〜２５７８と少なくとも９０％または９５％同一であるアミノ酸配列を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸２１〜２４７と少なくとも９０％〜９５％同一であるアミノ酸配列を含む第２のサブユニットと、を含む、項目１〜３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２０〜２５７８を含む第１のサブユニットと、配列番号４のアミノ酸２１〜２４７を含む第２のサブユニットと、を含む、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、約５０ＩＵ／ｍｌ〜約２５００ＩＵ／ｍｌの濃度で存在する、項目１〜３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
８３ＩＵ／ｍｌ、１６７ＩＵ／ｍｌ、２５０ＩＵ／ｍｌ、３３３ＩＵ／ｍｌ、５００ＩＵ／ｍｌ、６６７ＩＵ／ｍｌ、１０００ＩＵ／ｍｌ、１３３３ＩＵ／ｍｌ、１６６７ＩＵ／ｍｌ、または２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドを含む、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、約１００ＩＵ／ｍｌ〜約４０００ＩＵ／ｍｌの濃度で存在する、項目１〜３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
１５０ＩＵ／ｍｌ、２８７．５ＩＵ／ｍｌ、４３１．２５ＩＵ／ｍｌ、５７５ＩＵ／ｍｌ、８６２．５ＩＵ／ｍｌ、１１５０ＩＵ／ｍｌ、１７２５ＩＵ／ｍｌ、２３００ＩＵ／ｍｌ、２８７５ＩＵ／ｍｌ、または３４５０ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドを含む、項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ〜約２５００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約５ｍＭ〜約１５ｍＭのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約５ｍＭ〜約１０ｍＭの塩化カルシウムと、
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）〜約０．０２５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭのＮａＣｌを含む、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
約２００ｍＭ〜約２１０ｍＭのＮａＣｌを含む、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
（ａ）約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、１３３３ＩＵ／ｍｌ、１６６７ＩＵ／ｍｌ、または２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１．３３％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２０５ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約６．６４ｍＭのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約５．４ｍＭの塩化カルシウムと、
（ｆ）約０．０１３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４４に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌ〜約４０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約２５０ｍＭ〜約３５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約５ｍＭ〜約１５ｍＭのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約５ｍＭ〜約１０ｍＭの塩化カルシウムと、
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）〜約０．０２５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
約２７５ｍＭ〜約３２５ｍＭのＮａＣｌを含む、項目４６に記載の薬学的組成物。
（項目４８）
（ａ）約１５０ＩＵ／ｍｌ、約２８７．５ＩＵ／ｍｌ、約４３１．２５ＩＵ／ｍｌ、約５７５ＩＵ／ｍｌ、約８６２．５ＩＵ／ｍｌ、約１１５０ＩＵ／ｍｌ、約１７２５ＩＵ／ｍｌ、約２３００ＩＵ／ｍｌ、約２８７５ＩＵ／ｍｌ、または約３４５０ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約２．０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｃ）約３０８ｍＭのＮａＣｌと、
（ｄ）約９．８ｍＭのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約８ｍＭの塩化カルシウムと、
（ｆ）約０．０２０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ〜約２５００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約８．８ｍｇ／ｍｌ〜約１４．６ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｄ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物と、
（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
約１０ｍｇ／ｍｌ〜１３ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５１）
（ａ）約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｄ）約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約０．８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物と、
（ｆ）約０．１３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
（ａ）約１００ＩＵ／ｍｌ〜約４０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約１４．６ｍｇ／ｍｌ〜約２０．５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｄ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約０．７５ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物と、
（ｆ）約０．０８ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
約１６ｍｇ／ｍｌ〜約１９ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌを含む、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
（ａ）約１５０ＩＵ／ｍｌ、約２８７．５ＩＵ／ｍｌ、約４３１．２５ＩＵ／ｍｌ、約５７５ＩＵ／ｍｌ、約８６２．５ＩＵ／ｍｌ、約１１５０ＩＵ／ｍｌ、約１７２５ＩＵ／ｍｌ、約２３００ＩＵ／ｍｌ、約２８７５ＩＵ／ｍｌ、または約３４５０ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｂ）約２０．０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｃ）約１８．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｄ）約１．５５ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｅ）約１．１８ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物と、
（ｆ）約０．２０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、項目５３に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
薬学的キットであって、
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、及びこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の安定化剤と、
（ｉｉｉ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｉｖ）Ｌ−ヒスチジンと、
（ｖ）塩化カルシウムと、
（ｖｉ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わされるべき注射用の滅菌水を含む第２の容器と、を備える、前記薬学的キット。
（項目５６）
マンニトール、グリシン、アラニン、またはヒドロキシエチルデンプンが含まれない、項目５５に記載の薬学的キット。
（項目５７）
ＮａＣｌが唯一の充填剤である、項目５５または５６に記載の薬学的キット。
（項目５８）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約７５０ＩＵ、約１０００ＩＵ、約１５００ＩＵ、約２０００ＩＵ、約３０００ＩＵ、約４０００ＩＵ、約５０００ＩＵ、または約６０００ＩＵの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約４０ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約３６ｍｇの塩化ナトリウムと、
（ｉｖ）約３．１ｍｇのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約２．４０ｍｇの塩化カルシウム二水和物と、
（ｖｉ）約０．４０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記第１の容器と、
（ｂ）注射用滅菌水を含む第２の容器であって、前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わされるとき、
（ｉ）それぞれ、約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約１．３３％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｉｉｉ）約２０５ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）約６．６４ｍＭのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約５．４ｍＭの塩化カルシウムと、
（ｖｉ）約０．０１３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、溶液を生成するのに十分な体積で、前記注射用滅菌水を含む第２の容器と、を備える、項目５５〜５７のいずれか一項に記載の薬学的キット。
（項目５９）
（ａ）凍結乾燥粉末を含む第１の容器であって、前記粉末が、
（ｉ）約２５０ＩＵ、約５００ＩＵ、約７５０ＩＵ、約１０００ＩＵ、約１５００ＩＵ、約２０００ＩＵ、または３０００ＩＵ、約４０００ＩＵ、約５０００ＩＵ、または約６０００ＩＵの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約４０ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約３６ｍｇの塩化ナトリウムと、
（ｉｖ）約３．１ｍｇのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約２．４０ｍｇの塩化カルシウム二水和物と、
（ｖｉ）約０．４０ｍｇのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、前記第１の容器と、
（ｂ）注射用滅菌水を含む第２の容器であって、前記第１の容器の前記凍結乾燥粉末と組み合わされるとき、
（ｉ）それぞれ、約８３ＩＵ／ｍｌ、約１６７ＩＵ／ｍｌ、約２５０ＩＵ／ｍｌ、約３３３ＩＵ／ｍｌ、約５００ＩＵ／ｍｌ、約６６７ＩＵ／ｍｌ、約１０００ＩＵ／ｍｌ、約１３３３ＩＵ／ｍｌ、約１６６７ＩＵ／ｍｌ、または約２０００ＩＵ／ｍｌの前記ＦＶＩＩＩポリペプチドと、
（ｉｉ）約１３．３ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１２．０ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｉｖ）約１．０３ｍｇ／ｍｌのＬ−ヒスチジンと、
（ｖ）約０．８０ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウムと、
（ｖｉ）約０．１３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む、溶液を生成するのに十分な体積で、前記注射用滅菌水を含む第２の容器と、を備える、項目５５〜５７のいずれか一項に記載の薬学的キット。
（項目６０）
前記第１の容器が、ゴム栓を備えるガラスバイアルである、項目５５〜５９のいずれか一項に記載の薬学的キット。
（項目６１）
前記第２の容器が注射器本体であり、前記注射器本体がプランジャと関連付けられる、項目５５〜６０のいずれか一項に記載の薬学的キット。
（項目６２）
前記注射器本体に前記ガラスバイアルを接続するためのアダプターをさらに備える、項目６１に記載の薬学的キット。
（項目６３）
静脈内注射に適している前記注射器に接続される針と連結する注入チューブをさらに備える、項目６１または６２に記載の薬学的キット。
（項目６４）
血友病を有する対象における年換算出血率を低下させる方法であって、前記対象に、約３日間以上の投与間隔で、項目１〜５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与す
ることを含む、前記方法。
（項目６５）
前記投与が予防的投与であり、前記対象に合わせて個別化され、約５．０未満、約４．９未満、約４．８未満、約４．７未満、約４．６未満、または約４．５未満の年換算出血率をもたらす、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記年換算出血率の中央値が約１．６である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記投与が予防的で、毎週、約９．０未満、約８．９未満、約８．８未満、約８．７未満、約８．６未満、約８．５未満、または約８．４未満の年換算出血率をもたらす、項目６４に記載の方法。
（項目６８）
前記年換算出血率の中央値が約３．６である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記投与がオンデマンドまたは発症時の投与であり、約５５未満、約５４未満、約５３未満、約５２未満、約５１未満、約５０未満、約４９未満、約４８未満、または約４７未満の年換算出血率をもたらす、項目６４に記載の方法。
（項目７０）
前記年換算出血率の中央値が約３３．６である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記薬学的組成物が、約２０ＩＵ／ｋｇ〜約９０ＩＵ／ｋｇである、有効量の前記ＦＶＩＩＩポリペプチドを含む、項目６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記有効量が、２０〜３０ＩＵ／ｋｇ、３０〜４０ＩＵ／ｋｇ、４０〜５０ＩＵ／ｋｇ、５０〜６０ＩＵ／ｋｇ、６０〜７０ＩＵ／ｋｇ、７０〜８０ＩＵ／ｋｇ、または８０〜９０ＩＵ／ｋｇである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記有効量が、２０ＩＵ／ｋｇ、２５ＩＵ／ｋｇ、３０ＩＵ／ｋｇ、３５ＩＵ／ｋｇ、４０ＩＵ／ｋｇ、４５ＩＵ／ｋｇ、５０ＩＵ／ｋｇ、５５ＩＵ／ｋｇ、６０ＩＵ／ｋｇ、６５ＩＵ／ｋｇ、７０ＩＵ／ｋｇ、７５ＩＵ／ｋｇ、８０ＩＵ／ｋｇ、８５ＩＵ／ｋｇ、または９０ＩＵ／ｋｇである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記投与が予防的投与であり、週に２回もしくは３日毎に約２５ＩＵ／ｋｇ〜約６５ＩＵ／ｋｇ、または４日もしくは５日毎に約５０ＩＵ／ｋｇ〜約６５ＩＵ／ｋｇの有効量で個別化される、項目７１〜７３のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの第１の投与量が約２５ＩＵ／ｋｇであり、前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの第２の投与量が約５０ＩＵ／ｋｇである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記投与が予防的投与であり、毎週６５ＩＵ／ｋｇの有効量で毎週行われる、項目７１〜７３のいずれかに記載の方法。
（項目７７）
前記投与が、１２〜２４時間毎に１０ＩＵ／ｋｇ〜７５ＩＵ／ｋｇの有効量でのオンデマンドまたは発症時の投与である、項目７１〜７３のいずれかに記載の方法。
（項目７８）
前記薬学的組成物が、全体重にわたって標準的である固定投与量である有効量を含む、項目６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記固定投与量が、１投与量当たり約２，０００ＩＵ、約２，５００ＩＵ、約３，０００ＩＵ、約３，５００ＩＵ、約４，０００ＩＵ、約５，０００ＩＵ、または約６，０００
ＩＵである、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記薬学的組成物が、層別化した投与量である有効量を含む、項目６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドのトラフレベルが、前記投与後、通常の１％超、２％超、または３％超である、項目６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、約７時間〜約４８時間、約６時間〜約４９時間、約５時間〜約５０時間のＴ１／２ベータ（活性）を有する、項目６４〜８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、少なくとも約２４時間、または少なくとも約２５時間のＴ１／２ベータ（活性）平均を有する、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記Ｔ１／２ベータ（活性）平均が約１９時間である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記Ｔ１／２ベータ（活性）平均が、配列番号２のアミノ酸２０〜１４５７、配列番号６のアミノ酸２０〜２３５１からなるポリペプチド、またはＡＤＶＡＴＥ（登録商標）よりも少なくとも約１．５倍高い、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８６）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの前記血漿トラフレベルが、前記投与後、前記対象におけるベースラインを約１％〜約５％、約１％〜約６％、約１％〜約７％、約１％〜約８％、約１％〜約９％、約１％〜約１０％、約１％〜約１１％、約１％〜約１２％、約１％〜約１３％、約１％〜約１４％、約１％〜約１５％上回るように維持される、項目６４〜８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩＩポリペプチド及び異種性部分を含む長時間作用型ＦＶＩＩＩポリペプチドである、項目１〜３５または３８〜５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物、項目５５〜６３のいずれか一項に記載の薬学的キット、または項目６４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記異種性部分が、ＦｃＲｎ結合パートナーである、項目８７に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目８９）
前記ＦｃＲｎ結合パートナーが、Ｆｃ領域を含む、項目８８に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９０）
前記長時間作用型ＦＶＩＩＩポリペプチドが、第２のＦｃＲｎ結合パートナーをさらに含む、項目８８または８９に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９１）
前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが、第２のＦｃ領域を含む、項目９０に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９２）
前記ＦｃＲｎ結合パートナー及び前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが結合している、項目９０または９１に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９３）
前記結合が、共有結合である、項目９２に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９４）
前記共有結合が、ジスルフィド結合である、項目９３に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９５）
前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが、ペプチド結合によってはアミノ酸配列に結合されない、項目９０〜９４のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９６）
前記長時間作用型ＦＶＩＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩＩ単量体−二量体ハイブリッドである、項目８７〜９５のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９７）
前記長時間作用型ポリペプチドにおける前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、ヒトＦＶＩＩＩである、項目８７〜９６のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９８）
前記長時間作用型ポリペプチドにおける前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、完全長のＦＶＩＩＩまたはＢドメイン欠失ＦＶＩＩＩである、項目８７〜９７のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目９９）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、一本鎖である、項目８７〜９７のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１００）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドがプロセシングされていない、項目８７〜９７のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０１）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの重鎖を含む第１の鎖及び前記ＦＶＩＩＩポリペプチドの軽鎖を含む第２の鎖の、２本の鎖内にある、項目８７〜９７のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０２）
キメラポリペプチドにおける前記ＦｃＲｎ結合パートナーが、ヒトＦｃである、項目８８〜１０１のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０３）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、シグナル配列を含まない、表１１Ａまたは１１Ｂに示されるＦＶＩＩＩアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸２０〜１４５７または配列番号６のアミノ酸２０〜２３５１）と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目８７〜１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０４）
前記ＦｃＲｎ結合パートナーが、シグナル配列を含まない、表１１Ｂに示されるＦｃアミノ酸配列（配列番号４のアミノ酸２１〜２４７）と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目８８〜１０３のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０５）
前記キメラポリペプチドにおける前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが、ヒトＦｃである、項目９０〜１０４のいずれか一項に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０６）
前記第２のＦｃＲｎ結合パートナーが、シグナル配列を含まない、表１１Ｂに示されるＦｃアミノ酸配列（配列番号４のアミノ酸２１〜２４７）と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目１０５に記載の薬学的組成物、薬学的キット、または方法。
（項目１０７）
前記薬学的組成物が、出血症状の周術期管理のための薬学的組成物である、項目１〜５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物、項目５５〜６３のいずれか一項に記載の薬学的キット、または項目６４〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記対象が、出血または出血症状の管理または予防を必要とする、項目６４〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記対象が、軽度の出血、関節血症、浅層筋肉の出血、軟部組織出血、中等度の出血、切開による筋肉内もしくは軟部組織出血、粘膜出血、血尿、大出血、咽頭の出血、咽頭後部の出血、後腹膜腔（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｉｕｍ）の出血、中枢神経系出血、打撲、切り傷、引っ掻き傷、関節出血、鼻血、口の出血、歯茎からの出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、軽度の自然発症型出血、大外傷後の出血、中等度の皮膚損傷、または関節、筋肉、内臓器官、もしくは脳への自然発症型出血における出血の管理または予防を必要とする、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記対象が、外科手術または抜歯と関連する出血の管理を必要とする、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記対象が、大手術を、行うであろう、行っている、または行ったことがある、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記大手術が、整形外科手術、広範囲の口腔外科手術、泌尿器系手術、またはヘルニア手術である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記整形外科手術が、膝、臀部、または他の大関節の置換である、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記対象が、長期的治療を必要とする、項目６４〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドが、静脈内または皮下に投与される、項目６４〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記薬学的組成物が、凍結乾燥前の組成物である、項目１８〜２３、４０、４１、４６〜４８、及び５２〜５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。