【手続補正書】
【提出日】平成29年5月30日(2017.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を有するヒト対象を処置する方法で使用するための治療薬であって、前記方法が：
（ａ）対象に、第１の濃度を有する第１の用量の前記治療薬を投与すること；および
（ｂ）対象が第１の用量の投与後、参照レベル以下のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを有することが決定された場合、対象に、第１の濃度以上の第２の濃度を有する第２の用量の前記治療薬を投与すること
を含む、前記治療薬。
【請求項２】
対象が参照レベルよりも高いｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを有することが決定されるまで、用量濃度を増加させて工程（ａ）〜（ｂ）の方法を反復することをさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
対象におけるｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを決定することが、
（ａ）対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを測定すること；および
（ｂ）サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること
を含む、請求項１または２に記載の治療薬。
【請求項４】
対象におけるｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高いことが決定される場合、治療薬の用量を維持すること、用量を減少させること、または投与を中止することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項５】
前回の用量から１、２、３、４、５、６もしくは７日後、または１、２、３もしくは４週間後に、それぞれの後続のより高い濃度用量の治療薬が投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項６】
治療薬療法の各用量が少なくとも２回投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項７】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、参照レベルよりも少なくとも約１．１
〜１０倍高い、例えば少なくとも３倍高い場合、または
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、約１００〜７００ｎｇ／ｍｌ、例えば約４００ｎｇ／ｍｌもしくは約５００ｎｇ／ｍｌ、より高い場合、
高ｌｙｓｏ−ＳＰＭレベルが検出される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項８】
生体サンプルが全血、乾燥血液スポット、または血清である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項９】
治療薬が、静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１０】
治療薬が、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ（ｒｈＡＳＭ）または修飾ｒｈＡＳＭを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１１】
参照レベルより高いｌｙｓｏ−ＳＰＭレベルを検出することなく対象が忍容性を示す治療薬の最高濃度以下の濃度を含む維持用量の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１２】
維持用量が、忍容性が示された最高濃度よりも低い濃度の治療効果のある用量である、請求項１１に記載の治療薬。
【請求項１３】
維持用量が、２〜４週毎に対象に投与される、請求項１１または１２に記載の治療薬。
【請求項１４】
ＡＳＭ障害が、ニーマン・ピック病（ＮＰＤ）Ａ型、ＮＰＤ  Ｂ型、またはＮＰＤ  Ｃ型である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１５】
対象が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１６】
変異が、ΔＲ６０８、Ｌ３０２Ｐ、Ｈ４２１Ｙ、またはＲ４９６Ｌである、請求項１５に記載の治療薬。
【請求項１７】
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を有するヒト対象を処置する方法で使用するための、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ（ｒｈＡＳＭ）または修飾ｒｈＡＳＭを含む治療薬であって、前記方法が：
（ａ）ヒト対象に、約０．０３〜約１．０ｍｇ／ｋｇの第１の用量の前記治療薬を投与すること；
（ｂ）対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること；
（ｃ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること；
（ｄ）第１の用量の前記治療薬の投与後、生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベル以下である場合、第１の濃度以上の濃度を有する第２の用量の前記治療薬を投与すること；および
（ｅ）前記用量の治療薬の投与後、ｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルを超えるまで、用量濃度を増加させて工程（ａ）〜（ｄ）の方法を反復すること
を含む、前記治療薬。
【請求項１８】
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を処置する治療法の間、有害な副作用について対象をモニタリングする方法で使用するための治療薬であって、前記方法が：
対象に、ＡＳＭ障害を処置するある用量の前記治療薬を投与すること、
前記用量の治療薬の投与後の対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること、
を含み、
ここで、生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用が検出される、
前記治療薬。
【請求項１９】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、参照レベルよりも少なくとも約１．１〜１０倍高い場合、または
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、約１００〜７００ｎｇ／ｍｌ、例えば約４００ｎｇ／ｍｌもしくは約５００ｎｇ／ｍｌ、より高い場合、
有害な副作用が検出される、請求項１８に記載の治療薬。
【請求項２０】
濃度を増加させて連続用量で治療薬を投与し、ここで有害な副作用は有毒な副作用であり、そして各用量の投与後、生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを測定することにより有毒な副作用について対象をモニタリングする、請求項１８または１９に記載の治療薬。
【請求項２１】
前回の用量の投与後、ｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、高濃度用量の治療薬を投与しない、請求項２０に記載の治療薬。
【請求項２２】
ある用量の治療薬の投与から約１、６、１２、１８もしくは２４時間、１〜７日、または１もしくは２週間超が経過した後、生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用が検出される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項２３】
対象における酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を診断する方法であって、
対象から採取された生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること、を含み、
ここで生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、
対象がＡＳＭ障害を有すると診断される、前記方法。
【請求項２４】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、参照レベルよりも少なくとも約１〜１０倍高い場合、または
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが、約２００〜２０００ｎｇ／ｍｌ、例えば約２００、４００、５２５、５７５、７００、９００もしくは２０００ｎｇ／ｍｌより高い場合、
対象がＡＳＭ障害を有すると診断される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象がＡＳＭ障害を有すると診断された場合、対象に酵素補充療法を投与することをさらに含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
酵素補充療法が、対象にｒｈＡＳＭまたは修飾ｒｈＡＳＭを投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）を含有する生体サンプルを採取するためのデバイスと、生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを測定するキットを使用するための指示書とを含むキット。
【請求項２８】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを測定するためのデバイスをさらに含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較し、酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を診断する、またはＡＳＭ障害の処置の間、サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、有害な副作用を検出するための指示書をさらに含む、請求項２７または２８に記載のキット。
【請求項３０】
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を有するヒト対象を処置する方法で使用するための治療薬であって、前記方法が：
（ａ）対象に、ＡＳＭ障害を処置するための第１の濃度を有する第１の用量の前記治療薬を投与すること；
（ｂ）対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること；
（ｃ）サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること；および
（ｄ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベル以下である場合、第１の濃度以上の濃度を有する第２の用量の前記治療薬を投与すること
を含む、前記治療薬。
【請求項３１】
対象における酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を処置するための治療薬の投与量を検量する方法であって、
（ａ）ＡＳＭ障害を処置するための第１の濃度を有する第１の用量の治療薬の投与後の対象から採取した生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
（ｂ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、
ここで生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベル以下もしくは参照レベルよりも約１．１〜１０倍超低い場合、治療薬の投与量を増量し、または
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高いもしくは参照レベルよりも少なくとも約１．１〜１０倍超高い場合、治療薬の投与量を減量する、前記方法。
【請求項３２】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベル以下である場合、高用量が対象に推奨および／または投与され、ならびに検量が反復される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルと整合するまで、漸増用量で検量が繰り返される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
検量の間に、参照レベルに等しいｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルをもたらす用量として特定された用量である維持用量を対象にさらに投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象における酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を処置するための治療薬の有効用量を決定する方法であって、
（ａ）ＡＳＭ障害を処置するための第１の濃度を有する第１の用量の治療薬の投与後の対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
（ｂ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、
ここで生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベル以下もしくは参照レベルよりも約１．１〜１０倍超低い場合、治療薬の投与量を増量し、または
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高いもしくは参照レベルよりも少なくとも約１．１〜１０倍超高い場合、治療薬の投与量を減量する、前記方法。
【請求項３６】
対象における酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害を処置するための治療薬の過量投与を検出する方法であって、
（ａ）ＡＳＭ障害を処置するための第１の濃度を有する第１の用量の治療薬の投与後の対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
（ｂ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、
ここで生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、または生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも約１．１〜１０倍超高い場合、過量投与が検出される、前記方法。
【請求項３７】
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）障害について対象または対象の集団をスクリーニングする方法であって、
（ａ）ＡＳＭ障害を処置するための第１の濃度を有する第１の用量の治療薬の投与後の対象からの生体サンプル中のｌｙｓｏ−スフィンゴミエリン（ｌｙｓｏ−ＳＰＭ）のレベルを測定すること、および
（ｂ）生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルを参照レベルと比較すること
を含み、
ここで生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＡＳＭ障害を有するまたは有する可能性が高いと特定される、前記方法。
【請求項３８】
参照レベルより高いｌｙｓｏ−ＳＰＭレベルを有する対象が、遺伝子検査またはＡＳＭ酵素活性検査を使用してＡＳＭ障害についてさらに評価される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＡＳＭ障害を有するまたは有する可能性が高いと特定された対象に、ＡＳＭ障害を処置するための治療薬を投与することをさらに含む、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが参照レベルよりも少なくとも約１〜１０倍高い場合、または生体サンプル中のｌｙｓｏ−ＳＰＭのレベルが約２００〜２０００ｎｇ／ｍｌよりも高い場合、対象がＡＳＭ障害を有するまたは有する可能性が高いと特定される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。