(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
濃硫酸及び本質的に水と非混和性の第２の溶媒を含んでなる２相溶媒系における、第２の溶媒として加圧下で液化した二酸化炭素を用いることを特徴とするシュードイオノンの硫酸−触媒環化によるβ−イオノンの製造法。
【請求項２】
８０バール〜１２０バールの範囲内の加圧下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
硫酸の濃度が少なくとも８５％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
硫酸の濃度が９５〜９８％であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
２：１ないし５：１の範囲内の硫酸：シュードイオノンのモル比を用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
硫酸：シュードイオノンのモル比が２．５：１ないし３．５：１の範囲内にあることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
−５℃〜＋１０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
０℃〜５℃の温度で行うことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応生成物を氷−水、冷却アルカリ水溶液又は非常に希釈された冷却硫酸と混合することにより反応を停止することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
連続的に行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は２相溶媒系におけるシュードシオノン（ｐｓｅｕｄｏｉｏｎｏｎｅ）からのβ−イオノンの製造法に関する。
【０００２】
不均一液／液（２相）系で多くの重要な工業的合成が行われ、反応は相界面で直接、又は抽出剤（ｅｘｔｒａｃｔａｎｔ）の凝集相（ｂｕｌｋ  ｐｌａｓｅ）で起こる。
【０００３】
中でもビタミンＡの合成における重要な中間段階で、反応性不均一液／液溶媒系の工業的例が見いだされる。この場合反応物及び生成物は２つの液相に分配される。
【０００４】
今日、工業的合成が現存する最適化された製造法と競争している場合、それは系統的にも修正される。特に生成物及び製造−統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）環境保護の重要性の向上は、ほとんど新しいプラント及び装置のみにより満たすことはできない。むしろそれが可能であれば材料系の変更が多くの場合ずっと大きく有用な可能性を与える。ビタミンＡの合成の工業的方法で用いられる塩素化有機溶媒と結び付いた生理学的懸念及び生態学的問題は、代替え法という概念が生まれる刺激となる。工業的方法の場合、経済的及び又生態学的理由で、硫酸の使用量を減少させ、かくして方法で得られる環境的に問題を含む希酸を減少させる試みも成され、そのような試みも同様に刺激となる。
【０００５】
ビタミンＡの工業的合成の目標は、例えば石油化学品などの容易に入手できる成分から、炭素原子数が２０のビタミンＡ構造を構築することである。β−イオノン、環状テルペンケトン［４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブテン−２−オン］の場合、ビタミンＡに対応する立体配置で末端Ｃ６環を含む炭素原子数が１３の分子をすでに利用することができる。従って大規模な方法はすべて中間体としてβ−イオノンを介して進行する。
【０００６】
重要段階がβ−イオノンから形成されたＣ１４成分とＣ６成分の結合に基づいている１９４８年のＩｓｌｅｒ合成（Ｒｏｃｈｅ）は今日までで、ビタミンＡの全合成に関する最も経済的に成功した方法の１つとみなすことができる。工業的に行う場合この合成は１１段階から成り、その第２段階は硫酸の存在下におけるシュードイオノンからβ−イオノンへの環化を含む。β−イオノンはグリシジルエステル合成を介してＣ１４成分である２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ブテン−１−アール（“Ｃ１４アルデヒド”）に変換され、今度はそれがグリニヤル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応を介し、３反応段階で合成されたＣ６成分である３−メチル−２−ペンテン−４−イル−１−オールと結合する。得られたオキセニン（ｏｘｅｎｙｎｅ）から部分的Ｌｉｎｄｌａｒ水添、酢酸無水物を用いたアセチル化、脱水及び転位の後にビタミンＡ酢酸塩が粗製形態で得られる。結晶化による精製及びパルミチン酸メチルを用いたエステル交換反応の後、大規模合成の商業的最終生成物であるビタミンＡパルミチン酸塩が形成される。
【０００７】
すべてのビタミンＡ合成の中心化合物はβ−イオノンであり、これはプロトン性強酸の作用下における閉環反応によりシュードイオノン（６，１０−ジメチルウンデカ−３，５，９−トリエン−２−オン）から得ることができる。この閉環反応において、α−イオノン［４−（２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブテン−２−オン］も同時に得られ、これは環の二重結合の位置のみが、異性体であるβ−イオノンと異なり、（Ｒ）立体配置を有する不整炭素原子が形成される。α−イオノンは香料工業で着臭剤原料として主に用いられる。
【０００８】
有機合成における溶媒として塩素化炭化水素の使用は一般的である。テルペノイド化合物のみでなく、合成において形成される大部分のポリマー副生成物のためのメチレンクロリドの例外的な溶解力は、工業的ビタミンＡ製造でそれを使用する基礎である。さらにメチレンクロリドの高密度はシュードイオノンの環化の間の硫酸の分散に有利であり、２相系における高い物質移動速度を可能にする。しかし同時に、それに続く硫酸相の分離がより困難になる。上記ですでに示した通り、例えばメチレンクロリドなどの塩素化溶媒の使用はますます生態学的論争の主題となっている。溶媒の再加工にもかかわらず、メチレンクロリドの高い蒸気圧を考慮すると、工業的プラントにおける漏れによる損失は避けられない。放出される塩素化炭化水素は大気の構成の変化の原因となり得ると思われる。さらにこれらの溶媒は発癌作用を有すると思われ、医薬品及び食品の製造におけるその使用は生理学的観点からのみでなく疑問である。工業的生産において塩素化炭化水素が与える利点にもかかわらず、これらの理由から代替え溶媒及び方法による置換が強く追及されてきた。
【０００９】
工業的規模のプラントの場合、シュードイオノンは連続的に、非常に濃縮された、例えば９８％の硫酸と完全に反応し、β−イオノンが約９０％の収率で得られる。シュードイオノンは計量ポンプを介して中間体貯蔵槽から取り、メチレンクロリドに溶解する。かくして希釈された抽出物（ｅｌｕｔｅ）を反応領域で硫酸と約１：２（抽出物：酸）の重量比で強く混合する。酸はわずかしかメチレンクロリドに溶解せず、２相液／液系が形成され、反応が相界面で開始される。シュードイオノン抽出物は分散した硫酸滴の表面で反応する。形成された生成物は酸相に縛られて残る。強い発熱反応で放出される熱は、シュードイオノン／メチレンクロリド流の予備冷却及び反応器における強い冷却により除去され、０−５℃、好ましくは約０℃の温度を保つ。硫酸と接触するβ−イオノンは、反応時間が増すと共に高分子量のポリマー副生成物を形成するので、反応の継続を抑制することが必要である。いわゆるクエンチ段階で、通常約１８％の水溶液とするのに十分な量まで水を計り込むことにより硫酸を希釈し、得られる有機相及び酸水溶液相を同時に分離して反応を停止する。この場合、放出される希釈のエンタルピーを除去しなければならない。経済的及び生態学的理由で、硫酸を再利用のために反応系に戻して供給することも非常に望ましいので、非常に希釈された硫酸水溶液を精製し、濃縮しなければならず、必要な濃縮の程度の故に（約１８％から最高約９８％に）それは非常にエネルギー集約的であり、経費がかかる。
【００１０】
上記から、β−イオノン調製のための製造法でこれまで用いられてきたメチレンクロリド溶媒を、前記のメチレンクロリドの欠点を持たないもっと適した溶媒で置換することが熱心に要求されていることは明らかである。ここで驚くべきことに、液化二酸化炭素（加圧下に保たれた）の使用がこの要求を満たすことが見いだされた。濃硫酸及び基本的に水と非混和性の第２溶媒の２相溶媒系におけるシュードイオノンの硫酸−触媒環化によるβ−イオノンの製造のための本発明に従う方法は、第２溶媒として加圧下で液化された二酸化炭素の使用を含む。
【００１１】
本発明に従う方法の最初の反応段階は、主に二酸化炭素相に溶解して存在するシュードイオノン抽出物を、いわゆる反応促進剤として機能する硫酸によりプロトン化することである。プロトン化の後に非常に短時間内で、すなわちプロトン化シュードイオノンの環化により抽出物から所望のβ−イオノン生成物への実際の変換が続く。関連実験によりプロトン化及びそれに続く環化が液化二酸化炭素及び硫酸相の間の相界面で起こることが示された。（まだ）未反応のシュードイオノンはその後二酸化炭素相に残るが、プロトン化された形態の生成物は硫酸相に取り上げられる。氷−水、冷却されたアルカリ水溶液、特に０〜１０℃における２−４モル／ｌ（約７〜１４％）の濃度の水酸化アンモニウム水溶液、又は非常に希釈された冷却硫酸、特に０−１０℃における約３０〜４０％の硫酸を反応混合物に添加することによってのみ、この生成物の脱プロトン化を起こすことができる。それにより反応が停止される。
【００１２】
シュードイオノンと濃硫酸の反応からの実験結果は、もっと複雑な反応パターンを明らかにした。かくしてシュードイオノンは硫酸と反応し、平行にα−及びβ−イオノンを与え、これらの２つの生成物の比率はそれぞれの場合に用いられる反応条件、例えば硫酸の濃度、反応温度（範囲）、抽出物と硫酸の重量比及び反応時間に依存する。さらに硫酸の作用下でα−イオノンからβ−イオノンへの直接の転位が可能である。さらにシュードイオノン抽出物及び所望のβ−イオノン生成物の両方、ならびに本発明に従う方法の副生成物とみなされるα−イオノンは、特に高濃度の硫酸の影響下で望ましくないポリマー形成の傾向があり、プロトン化生成物と二酸化炭素相からの非プロトン化抽出物（シュードイオノン）の接触、及びすでに形成された生成物への過剰の硫酸の攻撃の両方が可能である。例えば２．５分などの最短の反応時間の後でも化学組成の異なるポリマー化合物が有意な量で生じ、生成物全体に対するその割合は反応の間に継続的に上昇し、それは中でも酸濃度及び２相を混合する温度にも依存する。これらの観察は、化学反応系の影響パラメーターのみでなく、反応手順も所望のβ−イオノン生成物の最適収率を得るために調節しなければならないという結論に導く。反応に関与する硫酸が同時に形成されるα−及びβ−イオノンの比率を決定するが、β−イオノンの最高の割合を通過する前に反応を停止するのが反応法の目的である。かくして反応した成分の反応空間における滞留時間が決定的に重要となり、中でもポリマー副生成物の形成が抑制されるようにそれを選ぶことができる。
【００１３】
本発明の方法の場合、二酸化炭素は液化状態で存在しなければならないので、比較的高圧下でなければならない。方法を行う圧力は一般に約５０バールないし約１５０バールの範囲、好ましくは約８０バールないし約１２０バールの範囲内である。
【００１４】
硫酸の濃度に関して、一般に比較的高濃度が所望のβ−イオノンの顕著な形成に導くが、比較的希薄な（約６０％以下）硫酸を使用するとシュードイオノンの環化が開始されない（事実上）。約７５〜８５％の硫酸を用いると、望ましくないα−イオノンが主に形成される。一般に本発明の方法で用いられる硫酸の濃度は少なくとも８５％である。約９５〜約９８％の濃度の硫酸の使用が好ましい。
【００１５】
シュードイオノンに対する硫酸のモル又は質量（重量）比はさらに別の反応パラメーターである。液化二酸化炭素（抽出物のための溶媒として）／硫酸の２相系におけるシュードイオノンは、約５℃の反応温度において２：１より大きい硫酸：シュードイオノンモル比でのみ完全に反応することが決定された。別の表現をすると、シュードイオノンの塩基性中心を完全にプロトン化するために、この温度において少なくとも２倍のモル量の硫酸が必要である。酸が多すぎる（及び／又は酸の濃度が高すぎる）とポリマー副生成物が過剰に形成され、これは硫酸が少なすぎる場合も起こる。例えば約５℃において硫酸：シュードイオノンのモル比が約３：１（質量比１．５：１）の場合にβ−イオノンの最大の収率が得られる。もちろんここで反応温度は特定のモル比における収率に影響を及ぼし、例えば１５℃より高い温度などの高い反応温度はポリマー形成の増加により収率を下げる。本発明の方法は硫酸：シュードイオノンのモル比が約２：１ないし約５：１、好ましくは約２．５：１ないし約３．５：１の範囲内で行うのが適している。
【００１６】
シュードイオノンに対する二酸化炭素の質量比は簡便に１００：１ないし１００：５である。
【００１７】
反応温度の決定の場合、中でも高すぎる温度は過剰のポリマーを形成するが低すぎる温度は不満足な遅い反応に導くことを考慮しなければならない。一般に本発明の方法は約−１５℃ないし約＋１０℃の温度で行われる。約−５℃ないし約＋１０℃の温度範囲、特に約０℃ないし約５℃の温度範囲の使用が好ましく、狭い温度範囲が、満足できる反応速度で望ましくないポリマー副生成物を過剰に形成せずにβ−イオノンの特に高い収率を可能にする。
【００１８】
他の反応条件及びβ−イオノンの可能な最高の収率ならびにα−イオノンやポリマー化合物などの望ましくない副生成物の製造を最低とする必要を考慮し、本発明に従って実現される反応段階における［クエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）段階の前］シュードイオノンからβ−イオノンへの変換は、約１０分〜約４０分で起こる。
【００１９】
シュードイオノンのプロトン化及びそれに続く環化は相界面において硫酸の影響下で起こるので、本発明に従って反応を行う間、硫酸及び二酸化炭素相を強力に混合するのが有利である。この方法で、すなわち小さい液滴半径で可能な限り大きな物質移動面積を生成することにより、酸の使用量を可能な限り最高に利用することができ、反応を有効に行うことができる。
【００２０】
反応段階の後に行われ、反応混合物を急速に希釈することができ、生成物の脱プロトン化、反応混合物の酸水溶液相と有機相（生成物相）への分離を生じ、望ましくない重合も抑制する前記のクエンチは、氷−水、冷却アルカリ水溶液、又は非常に希釈された冷却硫酸の添加により行うのが有利である。クエンチは化学反応の急速で完全な停止、及び生成された熱の急速な除去を可能にする。クエンチに用いられる液体、好ましくは氷−水の量は、硫酸相を約４０〜５０％に希釈するのに必要な量が有利である。分離した生成物相は、簡便に高圧抽出カラム中に生成物相を導入し、溶媒として二酸化炭素で抽出することにより仕上げ、純粋なβ−イオノンを単離する。再循環できる溶媒の除去後、所望のβ−イオノンが得られる。希硫酸相は、例えば濾過又は連続的遠心などの従来の方法により有機残留物から遊離させ、続いて同様にそれ自体既知の方法で濃縮し、得られる高度に濃縮された硫酸を再循環することができる。
【００２１】
本発明の方法はバッチ式で、又は連続的に行うことができる。しかし連続運転が好ましく、その場合中でも可能な限りの液化二酸化炭素、未反応のシュードイオノン及び濃縮された硫酸を反応系に再導入することができる。
【００２２】
抽出物のための溶媒として加圧下の液化二酸化炭素を用いることができる典型的な連続運転工業的プラントの場合、液化二酸化炭素は分散装置を用いることにより反応領域を循環させる。シュードイオノンは循環流中に計り込まれ、静電ミキサー（ｓｔａｔｉｃ  ｍｉｘｅｒ）中で連続相に均一に溶解される。今度は硫酸が分散装置により、簡便に分散装置の直上流に注入することにより抽出物相に分散される。２相系を強力に混合することによりほとんど即座に大きな物質移動面積が得られる。これにより完全に混合された凝集相という制限状態に含まれる混合の状態、及び固定された非混合酸滴の状態が得られる。使用量の酸の可能な最高の利用は、小さい液滴半径で大きな物質移動面積を生むことにより得られる。しかしプロトン化有機化合物が液滴表面に縛られ、そこに過剰の抽出物があるためにイオン機構による重合が有利である。連続二酸化炭素相におけるシュードイオノン濃度の最適化の他に、例えばヒドロサイクロン中への重質生成物相（ｈｅａｖｙ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｐｈａｓｅ）の導入による酸生成物相の急速な除去がこの重合を抑制することができる。これにより有機プロトン化化合物を未消費のシュードイオノンから急速に分離することができ、高分子量の副生成物の形成を抑制することができる。β−イオノンの収率は時間と共に最大を通過するので、反応領域における滞留時間の分布を狭く確保する注意をしなければならない。発熱反応で生成される熱は除去しなければならず、反応は完全に停止しなければならない。静電ミキサー中の循環流の冷却により、反応で発生する熱の制御が可能である。二酸化炭素溶媒中の未消費シュードイオノンを例えばヒドロサイクロン中に再循環する間に、酸生成物相を取り出す。環化反応を完結するために、これを滞留時間反応器に通過させることができる。材料流を反応領域中で方向付ける方法（未反応溶解抽出物の再循環及び酸／生成物相の直線的通過）により、プラントの反応領域において生成される生成物の滞留時間を所望の狭い分布で実施することができる。
【００２３】
熱を急速に除去して化学反応を完全に停止するために、クエンチ領域を反応領域の下流に配置する。プロトン化有機物質及び濃硫酸を含む複雑な反応混合物はここで分解されねばならず、それは酸の急速な希釈により達成される。クエンチ領域は回路として配置することもでき、それにより強力に混合して冷却し、希釈の熱を除去することができる。酸生成物相を、好ましくは約４５％の硫酸含有率まで希釈すると有機生成物相と硫酸水溶液に分離する。有機生成物は精製段階に進む。有機残留物は少なくとも硫酸流の一部から除去することができ、硫酸流は続いて濃縮することができる。
【００２４】
クエンチは冷却アルカリ水溶液、特にアンモニア水溶液の添加によっても行うことができ、複雑な反応混合物が同様に分離されて無機塩溶液が形成される。０〜１０℃において簡便に２〜４モル濃度で（ｌ当たり；約７〜１４％）アンモニア水溶液を計り込むと、有機化合物が軽相として分離し、形成された硫酸アンモニウムが水相に溶液として残る。かくして塩の外被（ｓａｌｔ  ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ）を避けることができる。水相を例えばアセトンなどの有機溶媒で処理し、蒸発させた後、硫酸アンモニウムが白色粉末として残る。濾過の後、水及び有機不純物を溶媒で除去する。前に取り出した有機反応生成物を液体二酸化炭素を用いてストリッピングし、それによりイオノンを高分子量ポリマー生成物から分離することができる。
【００２５】
さらに別の変法として、クエンチを非常に希釈された冷却硫酸を用いて行うことができ、０〜１０℃及び３０〜４０重量％の濃度が有利である。
【００２６】
本発明の方法を行い、続いて所望のβ−イオノンを単離した後、系に再循環させない二酸化炭素を合成生成物から、減圧により残留させずに除去することができる。さらにこの溶媒は生理学的に不活性な物質なので、製造法自身において特別な予備注意を必要とすることもなく、優れた製造方法の恩恵に浴する人間のための複雑な保護手段を省略することができる。特に二酸化炭素は温室ガス（ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ  ｇａｓ）としてますます環境政策における注目の中心となっているので、溶媒としての二酸化炭素の使用はさらに、焼却過程で過剰に製造されるこの物質の環境にやさしい、かくして生態学的に賢い利用の機会を与える。溶媒としての現在の塩素化炭化水素の利用と比較した本発明の方法のさらに別の利点は、反応促進剤である硫酸の量の減少であり、硫酸の再加工又は処理は製造コストのかなりの部分を占めている。メチレンクロリドと比較すると二酸化炭素は硫酸に対する溶解力が低く、反応系からの酸の除去を少なくすることができる。
【００２７】
本発明の方法を以下の実施例によりさらに具体的に説明する。
【００２８】
【実施例】
本発明の方法の連続試験を行うために用いる装置を図１に示す：
圧縮二酸化炭素（ＣＯ２）をシュードイオノンのための溶媒として用いる。シュードイオノン抽出物は循環ＣＯ２流に連続的に計り込まれ、溶解される。さらに重相に溶解し、かくしてガス回路から去る少量のＣＯ２を置換しなければならない。
【００２９】
かくしてシュードイオノンを負荷したガス流を予備冷却する。遠心ポンプの直上流に濃硫酸を計り込む。遠心ポンプは一方で運搬装置として、及び他方で分散装置として働く。かくして形成された乳液は分離器（ヒドロサイクロン）中に進み、気体軽相と硫酸−含有重相に分離される。軽相は再循環し、重相は種々の体積の滞留時間反応器中に進む。滞留時間反応器を出た後、酸生成物相は周囲圧力まで減圧され、希硫酸を供給することによりクエンチされる。希釈の熱を除去した後、分離器で希硫酸をβ−イオノン生成物から分離する。
【００３０】
行われた試験の場合、反応流における処理量は４０〜６０ｋｇ／時の範囲内である。１〜５重量％（ｗｔ．％）、しかし一般的に２重量％のシュードイオノンを循環流に溶解する。この負荷は二酸化炭素中のシュードイオノンの溶解度ではなく、６０ｋｇ／時に制限されている反応流の加熱（除去するべきプロトン化エネルギーのため）により制限される。かくして２重量％の負荷及び５０ｋｇ／時の反応流の処理量の場合、温度上昇はすでに約９℃であり、すなわち循環流を分散装置の上流で所望の反応温度よりこの温度だけ低い温度に冷却しなければならない。
【００３１】
α−イオノンの形成を有効に制限するために、硫酸の濃度は少なくとも９０％でなければならないことが見いだされた。連続試験は９５〜９８％の硫酸を用いて行われ、９８％の硫酸を用いた場合に収率がわずかに高かった。
【００３２】
希硫酸を用いて５５％の酸濃度までクエンチすると、β−イオノンの分解（２０℃で１５分後）は約４重量％であることが見いだされた。４５％以下の酸濃度ではほとんど分解が認められない。この理由で連続試験におけるクエンチは一般に３５％の硫酸を供給して４０％の硫酸濃度を得ることにより行った。再循環硫酸流の処理量は約１６ｋｇ／時である。
【００３３】
試験の結果を下記表に示す。
【００３４】
【表１】
0003553135.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法の連続試験を行なうために用いる装置の概略図である。
【図１】
0003553135.tif 000003