【手続補正書】
【提出日】平成29年7月7日(2017.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523935.tif 000001
式中、
Ａは、ｔ−ブチル、または置換されていてもよいシクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、もしくは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、またはＣＯ２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ６は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
【請求項２】
Ｒ１が独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ１およびＲ３が互いに結合して、＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ２が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、Ｑが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはアゼチジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ａが、ｔ−ブチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、前記シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ３から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項８】
環Ｂが、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Ｂが、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項９】
環Ａが、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルであり、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルが１つの−ＯＨで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１０】
構造式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2016523935.tif 000002
式中、
Ａ'は、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、ここでＡ'は、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ３から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよいか；またはＡ'は、ｔ−ブチルであり；
環Ｂ'は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）３２−または−ＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；アルキレンがメチルで置換されていてもよくかつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択される。
【請求項１１】
Ａ'が、ｔ−ブチル、シクロヘキセニル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、３−シクロヘキサ−２−エノニル、３−ヒドロキシ−１−シクロヘキセニル、３−ヒドロキシシクロへキシル、３−メチルシクロへキシル、シクロヘキサン−３−オンリ（ｏｎｌｙ）、３，５−ジメチルシクロへキシル、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンイル、４−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンリ（ｏｎｌｙ）、および４−ピペリジン−２−オンイルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１２】
環Ｂ'が、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、２−（１−ヒドロキシイソプロピル）ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−４−イル、６−エトキシピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−（１−メトキシシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−（プロパン−１−オン）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノイソプロピル）ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、ピコリナート−２−イル（ｐｉｃｏｌｉｎａｔ−２−ｙｌ）、ピリミジン−５−イル、１−プロピルピラゾール−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）（Ｒ３ａ）で表される前記部分が、２−メチルシクロプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−シクロプロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１４】
環Ａ’が、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルであり、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルが１つの−ＯＨで置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１５】
2016523935.tif 000003
2016523935.tif 000004
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物は、突然変異ＩＤＨ２、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異ＩＤＨ２を阻害する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を処置するためにそのような組成物を使用する方法についても本明細書に記載される。
[本発明1001]
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
2016523935.tif 000005
式中、
Ａは、ｔ−ブチル、置換されていてもよい3〜7員単環式カルボシクリル、または置換されていてもよい3〜7員単環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ1およびＲ3はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ1の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよく；
Ｒ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）1〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ（Ｏ）0〜2−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ2に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ2に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＣＮ、またはＣＯ2Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ6は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ1およびＲ2は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）Ａが置換されていてもよいシクロプロピルである場合、環Ｂは、置換されていてもよいオキサジアゾリルではなく；
（ｉｉ）Ａが置換されていてもよいシクロプロピルであり、かつ環Ｂが置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはピロリルである場合、Ｎ（Ｒ4）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）は、ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2でも、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2でも、ＮＨ（ＣＨ2）3−（1Ｈ−イミダゾール−1−イル）でも、ＮＨ（ＣＨ2）3−（4−モルホリニル）でも、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨでも、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2でもなく；かつ
（ｉｉｉ）化合物は、
（1）Ｎ2−（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ4−（1−メチル−1−フェニルエチル）−6−（4−メチル−1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（2）Ｎ2−［5−（2−フラニル）−1Ｈ−ピラゾール−3−イル］−Ｎ4−（1−メチル−1−フェニルエチル）−6−（4−メチル−1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（3）Ｎ2−（2，4−ジメトキシフェニル）−Ｎ4−（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピロリジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（4）Ｎ2−（2，4−ジメトキシフェニル）−Ｎ4−（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（5）Ｎ2−（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピペリジニル）−Ｎ4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（6）Ｎ2−（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−Ｎ4−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（7）Ｎ2−［4−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ4−（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピペリジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（8）Ｎ2−［4−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ4−（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（9）Ｎ2−6−ベンゾチアゾリル−Ｎ4−（1，1−ジメチル−2−フェニルエチル）−6−（1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、および
（10）2−メチル−2−［［4−（4−モルホリニル）−6−（フェニルアミノ）−1，3，5−トリアジン−2−イル］アミノ］−1−プロパノール
から選択される化合物ではない。
[本発明1002]
Ｒ1が独立して、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ1およびＲ3が互いに結合して、＝Ｏを形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ2が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）；−（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｎ（Ｒ6）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、Ｑが、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタニル、アゼチジニル、フェニル、およびピリジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ａが、ｔ−ブチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルから選択され、前記シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニルおよび1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルは、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ3から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Ｂが、ハロ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ0〜Ｃ2アルキレン）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキレン）−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）2−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ2から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
構造式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2016523935.tif 000006
式中、
Ａ'は、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルから選択され、ここでＡ'は、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ3から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよいか；またはＡ'は、ｔ−ブチルであり；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、ここで環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；−Ｓ（Ｏ）2−アゼチジン−1−イル；−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ1ａ）（Ｒ2ａ）（Ｒ3ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）32−または−ＯＨで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；アルキレンがメチルで置換されていてもよくかつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ3またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ1アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択される。
[本発明1010]
Ａ'が、ｔ−ブチル、シクロヘキセニル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、3−シクロヘキサ−2−エノニル、3−ヒドロキシ−1−シクロヘキセニル、3−ヒドロキシシクロへキシル、3−メチルシクロへキシル、シクロヘキサン−3−オンリ（ｏｎｌｙ）、3，5−ジメチルシクロへキシル、5，6−ジヒドロピリジン−2（1Ｈ）−オンイル、4−5，6−ジヒドロピリジン−2（1Ｈ）−オンリ（ｏｎｌｙ）、および4−ピペリジン−2−オンイルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
環Ｂ'が、2−（モルホリン−4−イル）ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノピリジン−4−イル、3−（2−メチオキシエチル）フェニル（3−（2−ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、3，5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノメチルフェニル、3−シアノフェニル、3−（シクロプロピルメチル）フェニル、3−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、3−ジメチルアミノスルホニルフェニル、3−エチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−フルオロフェニル、3−（1−ヒドロキシイソプロピル）フェニル、3−メチルスルホニル−5−クロロフェニル、3−メチルスルホニル−5−フルオロフェニル、3−（Ｎ−2，2，2−トリフルオロエチルアミノスルホニル）フェニル、3−（Ｎ−シクロプロピル）ベンズアミド、5−クロロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−3−イル、2−（1−ヒドロキシイソプロピル）ピリジン−4−イル、5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、6−クロロピリジン−4−イル、6−シアノピリジン−4−イル、2−シアノピリジン−4−イル、6−シクロプロピルピリジン−4−イル、6−エトキシピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、5，6−ジフルオロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−4−イル、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−（1−メトキシシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−シクロプロピルピリジン−4−イル、2−（プロパン−1−オン）ピリジン−4−イル、2−（1−メチルシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−（1−シアノシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−（1−シアノイソプロピル）ピリジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピコリナート−2−イル（ｐｉｃｏｌｉｎａｔ−2−ｙｌ）、ピリミジン−5−イル、1−プロピルピラゾール−4−イル、6−メチル−ピリダジン−4−イル、およびチアゾール−5−イルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1012]
Ｃ（Ｒ1ａ）（Ｒ2ａ）（Ｒ3ａ）で表される前記部分が、2−メチルシクロプロピル、−（ＣＨ2）3ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）3、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロプロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1013]
本発明1001の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[本発明1014]
癌の処置に有用な第2の治療剤をさらに含む、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−2−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ2突然変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明1013の組成物を投与するステップを含む、方法。
[本発明1016]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140ＱまたはＲ172Ｋ突然変異である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2  Ｒ140Ｑ突然変異である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、本発明1015の方法。
[本発明1019]
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、本発明1015の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ２の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。２ＨＧは野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４（非特許文献３））。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
突然変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、構造式ＩもしくはＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、処置される癌は、対象においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
一実施形態では、処置される癌は、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における突然変異の存在および特定の性質（例えば、そこに存在するアミノ酸の変化）を判定することによって分析することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ２突然変異により、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が酵素にもたらされているＩＤＨ２の突然変異アレル、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異は、癌の細胞特性または体内の局在に関わらず、すべてのタイプの癌のサブセットを特徴付づけると考える。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の突然変異アレル、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの癌を処置するために有用である。