【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルトレキソン又はその類似体を含む、ＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性によって特徴付けられる疾患を有する対象の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
前記対象がＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を有していると特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記疾患が腫瘍／がんである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記腫瘍／がんが、乳がん、子宮頚部扁平上皮がん、胃がん、神経膠腫、肝細胞がん、肺がん、黒色腫、前立腺がん、再発性神経膠芽細胞腫、再発性非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がんから成る群から選ばれる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象がレブラミド、シクロホスファミド、ゲムシタビン、カルボプラチンから成る群から選ばれる少なくとも１つの化学療法剤を投与されているか、または投与されたことがある、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）からなる群から選択される１以上の態様で前記対象に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
（ａ）レブラミドが５ｍｇから２５ｍｇの間の用量、
（ｂ）シクロホスファミドが５０ｍｇから１００ｍｇの間の用量、
（ｃ）ゲムシタビンが２５０ｍｇから２０００ｍｇの間の用量。
【請求項７】
ナルトレキソン又はその類似体を含む、腫瘍／がんを有する対象の支持療法に使用するための医薬組成物。
【請求項８】
前記対象がＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を有していると特徴付けられる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象のマクロファージ、Ｂ細胞、及び樹状細胞からなる群から選択される１以上がＴＬＲ９の過剰発現を有していると特徴付けられる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記樹状細胞が形質細胞様樹状細胞である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象が少なくとも１つの他の免疫調節剤を投与されているか、または投与されたことがある、請求項７から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの他の免疫調節剤が免疫アゴニストである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記免疫アゴニストがシクロホスファミド、レブラミド、イミキモド、マイコバクテリア全菌体、ダウノルビシン、オキサリプラチン、５‐フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゾメタから成る群から選ばれる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記マイコバクテリア全菌体がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅ又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｃｃａｅのＲ株である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ナルトレキソンが、前記組成物の一部として、前記対象に０．０１ｍｇ／ｋｇから０．０８ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ナルトレキソンが、前記組成物の一部として、前記対象に０．０３ｍｇ／ｋｇから０．０６ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ナルトレキソンが、前記組成物の一部として、前記対象に０．０４ｍｇ／ｋｇから０．０５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ナルトレキソン又はその類似体を含む、ワクチンのアジュバント。
【請求項１９】
免疫原投与の前に患者に投与される、請求項１８に記載のワクチンのアジュバント。
【請求項２０】
低用量で投与される、請求項１８または１９に記載のワクチンのアジュバント。
【請求項２１】
前記低用量が、０．０１ｍｇ／ｋｇから０．０８ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２０に記載のワクチンのアジュバント。
【請求項２２】
前記低用量が、０．０３ｍｇ／ｋｇから０．０６ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２０または２１に記載のワクチンのアジュバント。
【請求項２３】
前記低用量が、０．０４ｍｇ／ｋｇから０．０５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２０から２２のいずれか１項に記載のワクチンのアジュバント。
【請求項２４】
ナルトレキソン又はその類似体及び免疫原を含む、ワクチン組成物。
【請求項２５】
０．０１ｍｇ／ｋｇから０．０８ｍｇ／ｋｇの間の用量でナルトレキソンを含む、請求項２４に記載のワクチン組成物。
【請求項２６】
０．０３ｍｇ／ｋｇから０．０６ｍｇ／ｋｇの間の用量でナルトレキソンを含む、請求項２４または２５に記載のワクチン組成物。
【請求項２７】
０．０４ｍｇ／ｋｇから０．０５ｍｇ／ｋｇの間の用量でナルトレキソンを含む、請求項２４から２６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
【請求項２８】
ナルトレキソン又はその類似体を含む、転移性黒色腫の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項２９】
さらにビタミンＤ３を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ナルトレキソンの用量が０．０１ｍｇ／ｋｇから０．０８ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ナルトレキソンの用量が０．０３ｍｇ／ｋｇから０．０６ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２８から３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ナルトレキソンの用量が０．０４ｍｇ／ｋｇから０．０５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
１つの実施形態において、本発明にかかる医薬組成物が、ＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性に特徴付けられた疾患を有する対象の処置のために、免疫応答の調節に使用される。上記の特徴は当業者には処置すべき疾患の特徴として知られているであろう。ＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性に特徴付けられた疾患には、クローン病、全身性エリテマトーデス、乾癬、ある種のがんが含まれるが、それらに限られない。処置の対象自身がＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を有しているとして特徴付けられていてもよい。対象のそのような特徴づけは、類似の条件下で、（特に、前記疾患と病理的に関係する細胞における）ＴＬＲ９の発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングのレベルを、（病気にかかっていない）同じ組織タイプにおけるレベルとの比較において決定する診断試験を通じてなされる。ＴＬＲ９の発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングのレベルの決定のために使われる、当該技術分野で知られている技法には上述のものが含まれるが、それらに限られない。好ましくは、前記疾患は腫瘍／がんである。さらに好ましくは、腫瘍／がん、及び／又はその微小環境は、ＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を含むと特徴付けられ、そのような腫瘍／がんには、乳がん、子宮頚部扁平上皮がん、胃がん、神経膠腫、肝細胞がん、肺がん、黒色腫、前立腺がん、再発性神経膠芽細胞腫、再発性非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がんからなる群から選ばれるものが含まれるが、それらに限られない。しかしながら、他の腫瘍／がんを有し、上記の特徴（腫瘍／がん及び／又はその微小環境がＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を含むと特徴付けられること）を伴う対象の処置のために、本発明の医薬組成物が使用されることも想定される。また、対象は、ナルトレキソンに加え、少なくとも一つの化学療法剤を投与されているか、または投与されたことがあってもよく、好ましくは、前記化学療法剤とその用量は免疫抑制を低下させるために選ばれ、そのような薬剤には、レブラミド（好ましくは５ｍｇから２５ｍｇの間の用量で投与される）、シクロホスファミド（好ましくは５０ｍｇから１００ｍｇの間の用量で投与される）、ゲムシタビン（好ましくは投与量２５０ｍｇから２０００ｍｇの間で投与される）、又は曲線下面積（Ａ
ＵＣ）  ４−６の用量で投与されるカルボプラチンが含まれるが、それらに限られない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、選択的にであるが、少なくとも１つの他の免疫調節剤と共に又は前に又は後に投与されたときには、腫瘍／がんを有する対象に支持療法を提供するために免疫応答を調節するために使用される。前記腫瘍／がんはＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を含むものに限られない。従って、例として、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病が含まれるが、それらに限られず、そのような腫瘍／がんのより具体的な例として扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん（hepatocellular
cancer）、消化器がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん
（liver  cancer）、膀胱がん、肝細胞がん（hepatoma）、乳がん、結腸がん、結腸直腸
がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、黒色腫、外陰がん、甲状腺がん、肝細胞がん（hepatic  carcinoma）、頭部と頸部の種々のがんが含まれる。免疫調節剤が用いられる場合には、免疫アゴニスト、即ち、例えばワクチンのように、免疫応答を誘導する、及び／又は増加させる薬剤が好ましい。さらに好ましくは、免疫アゴニストはシクロホスファミド、レブラミド、イミキモド、マイコバクテリア全菌体、好ましくは（国際公開第０７/０７１９７８に記載の）Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖ
ａｃｃａｅ又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｂｕｅｎｓｅのＲ株（Rough strain）、ダウノルビシン、オキサリプラチン、５‐フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゾメタから成る群から選ばれる。支援療法の対象自身が、ＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を有しているとして特徴付けられていてもよい。対象のそのような特徴づけは、類似の条件化で、ＴＬＲ９の発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングのレベルを、（病気にかかっていない）同じ組織タイプにおけるレベルとの比較において決定する診断試験を通じてなされる。ＴＬＲ９の発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングのレベルの決定のために使われる、当該技術分野で知られている技法には上述のものが含まれるが、それらに限られない。対象がそのように特徴付けられる場合、ＴＬＲ９が生来的に発現している免疫系の細胞がＴＬＲ９の過剰発現を有しているとして特徴付けられていることが好ましい。そのような細胞にはマクロファージ、Ｂ細胞、樹状細胞、特に、形質細胞様樹状細胞が含まれるが、それらに限られない。さらにまた対象がそのように特徴付けられた場合、腫瘍／がん及び／又はその微小環境がＴＬＲ９の過剰発現及び／又はＴＬＲ９介在シグナリングの過剰活性を有することが同定されてもよい。