【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年12月15日(2016.12.15)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）生体吸収性足場材と、
ｂ）凍結乾燥トロンビン粉末と、
ｃ）凍結乾燥フィブリノゲン粉末と、
ｄ）溶融性バインダー粉末と、を含み、
該トロンビン粉末及びフィブリノゲン粉末が、該生体吸収性足場材に配され、該溶融性バインダー粉末が、該トロンビン粉末及びフィブリノゲン粉末を該生体吸収性足場材に結合する、止血用パッド。
【請求項２】
前記溶融性バインダーが、前記凍結乾燥トロンビン粉末及び／又は前記凍結乾燥フィブリノゲンを完全に包入することはなく、該溶融性バインダーは、融点が約２５℃乃至約１００℃の親水性、生体適合性、かつ生体吸収性の材料である、請求項１に記載の止血用パッド。
【請求項３】
前記溶融性バインダーが、平均分子量約２．４９×１０−２１乃至約３．３２×１０−２０ｇ（約１５００乃至約２０，０００ダルトン）のポリエチレングリコールポリマーを含む、請求項２に記載の止血用パッド。
【請求項４】
前記溶融性バインダーが、実質的に、平均分子量約４．１５×１０−２１乃至約１．３３×１０−２０ｇ（約２５００乃至約８０００ダルトン）、より好ましくは約４．１５×１０−２１乃至約６．６４×１０−２１ｇ（約２５００乃至約４０００ダルトン）のポリエチレングリコールポリマーで構成される、請求項２に記載の止血用パッド。
【請求項５】
前記バインダー粉末用の前記ポリエチレングリコールポリマーの平均分子量が約４．９８×１０−２１ｇ（約３０００ダルトン）である、請求項４に記載の止血用パッド。
【請求項６】
前記バインダー粒子が約４５マイクロメートルの数平均粒径を有する、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項７】
前記止血用パッド上の前記トロンビン粉末、フィブリノゲン粉末及びポリエチレングリコール粉末の総重量に対して、該凍結乾燥トロンビン粉末の重量分率が約１０〜１５％であり、該凍結乾燥フィブリノゲン粉末の重量分率が約５５〜８５％であり、該ポリエチレングリコールの重量分率が２〜２０％である、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項８】
前記生体吸収性足場材が、織られた又は不織の合成又は天然の生体吸収性材料或いはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項９】
前記生体吸収性足場材が、編まれた酸化再生セルロースの層へニードルパンチされたポリグラクチン９１０不織繊維層を含む二層材料であり、前記粉末が該ポリグラクチン９１０不織繊維層にのみ配される、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項１０】
前記凍結乾燥トロンビン粉末及び凍結乾燥フィブリノゲン粉末が、前記止血用パッドの温度を前記ポリエチレングリコールポリマーの前記融点より高い温度に上げることによって、前記生体吸収性足場材に結合される、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項１１】
前記止血用パッドが、貼付時に測定して、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約２００〜６００ＩＵのトロンビンを含有し、貼付時に測定して、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約２０〜８０ｍｇの量でフィブリノゲンを含有し、かつ前記ポリエチレングリコールが、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約６〜２５ｍｇの量存在する、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項１２】
更にＣＭＣ粉末を含む、請求項３に記載の止血用パッド。
【請求項１３】
前記ＣＭＣ粉末が、約２０マイクロメートルの数平均粒径を有し、該ＣＭＣ粉末が、前記止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約１５〜２０ｍｇの量存在する、請求項１２に記載の止血用パッド。
【請求項１４】
止血用パッドを製造する方法であって、
（ａ）凍結乾燥トロンビン粉末、凍結乾燥フィブリノゲン粉末及びポリエチレングリコール粉末の非水懸濁液を形成する工程と、
（ｂ）生体再吸収性材料製の足場に該懸濁液をコーティングする工程と、
（ｃ）該足場が該トロンビン粉末、該フィブリノゲン粉末、及び該ポリエチレングリコール粉末の一部を担持する状態で液体を蒸発させる工程と、
（ｄ）該足場を該ポリエチレングリコール粉末の融点を超える温度に加熱する工程と、
（ｅ）該足場を該ポリエチレングリコールの該融点より低い温度に冷却して該止血用パッドを形成する工程と、を含む方法。
【請求項１５】
前記工程（ｄ）及び（ｅ）の結果、前記ポリエチレングリコールが溶融し、かつ該ポリエチレングリコールが固化して前記凍結乾燥トロンビン粉末及び前記凍結乾燥フィブリノゲン粉末を前記足場に結合させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記バインダー粉末が、約２．４９×１０−２１乃至約３．３２×１０−２０ｇ（約１５００乃至約２０，０００ダルトン）、より好ましくは約４．１５×１０−２１乃至約６．６４×１０−２１ｇ（約２５００乃至約４０００ダルトン）の平均分子量を有するポリエチレングリコール粉末で実質的に構成され、前記生体吸収性足場材が、織られた又は不織の合成又は天然の生体吸収性材料或いはそれらの組み合わせであり、また該ポリエチレングリコール粉末が約４５マイクロメートルの数平均粒径を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記生体吸収性足場材が、編まれた酸化再生セルロースの層へニードルパンチされたポリグラクチン９１０不織繊維層を含む二層材料であり、前記粉末が該ポリグラクチン９１０不織繊維層にのみ配される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記非水懸濁液がＨＦＥ−７０００を含有し、かつ前記足場に該懸濁液をコーティングする工程が、該足場を該懸濁液に浸漬するか、若しくは該足場に該懸濁液を吹きつけることにより実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記懸濁液が、ＣＭＣ粉末粒子を更に含有する、請求項１４に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
一実施形態において、本発明は、（ａ）凍結乾燥トロンビン粉末、凍結乾燥フィブリノゲン粉末及びポリエチレングリコール粉末の非水性液中の懸濁液を形成する工程と、（ｂ）生体再吸収性材料製の足場に懸濁液をコーティングする工程と、（ｃ）足場がトロンビン粉末、フィブリノゲン粉末、及びポリエチレングリコール粉末の一部を担持する状態で液体を蒸発させる工程と、（ｄ）足場を、トロンビン及びフィブリノゲンがかなりの程度変性する温度以下でポリエチレングリコールの融点を超える温度に加熱する工程と、（ｅ）足場を周囲温度に冷却して止血用パッドを形成する工程と、を含む、止血用パッドを製造する方法を対象とする。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
一実施形態において、本発明は、凍結乾燥タンパク質の生体吸収性足場材に対するより強い接着を得、かつ結果としてもたらされる止血用パッドの湿潤性／接着性を改善するために、溶融性ＰＥＧを、オプションとしてＣＭＣの存在下で、使用することによって、溶融後再凝固したＰＥＧが、近接する粒子又は粉末及び足場繊維を結合するが、粉末／粒子を完全にはコーティング又は包入せず、外科的環境で湿気がこれらの生物学的薬剤に接近して、容易に活性化させることができるようにする。その結果、組織接着及び封止機能が、改善されると共に、破砕性低減のための低コストの解決策がもたらされる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
本発明の実験的試験で用いた生体吸収性足場材上に凍結乾燥トロンビン及びフィブリノゲンを含有する止血用パッドは、強化型生物製剤含有止血用パッドと称し、ＯＲＣ裏当て層中にニードルパンチされたポリグラクチン９１０（ＰＧ９１０）繊維の複合材マトリックスで構成されている。マトリックスのＰＧ９１０側には、乾燥した未反応状態のヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビンの粉末がコーティングされている。強化型生物製剤含有止血用パッドを出血部位に貼付すると、タンパク質は、容易に（数秒以内に）水和されて、フィブリノゲンのフィブリンへの転換が起きる結果、フィブリン凝塊が形成される。組織表面上のフィブリン形成は、止血及び組織への接着を促進する。ここで重要なことは、組織への貼付前にはタンパク質が未反応状態に保たれることである。製造又は保存時の水の接触によるフィブリノゲンのフィブリンへの早すぎる転換（事前活性化）は、性能及び安定性にマイナスの影響を及ぼすことが起こり得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
生物製剤含有止血用パッドの生体成分は、好ましくはヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビン製剤原料の凍結乾燥形のものである。生物製剤含有止血用パッドの生体成分は、好ましくはヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビン製剤原料の凍結乾燥形のものである。実験で使用した生物製剤含有止血用パッドの組成は、以下に示すデータから明らかであろう。以下に記載するような有効粉末の量に加えて、本発明の生物製剤含有止血用パッドは、任意の形態として、本文中に後述するように、種々の量のＰＥＧ３０００及びＣＭＣをコーティングした。フィブリノゲン含有パッドの生体成分は、好ましくは、ヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビンの凍結乾燥形のものである。これらの生体成分は、それぞれ、生物学的活性成分、フィブリノゲン及びトロンビン、及びその他の添加剤を含有する。フィブリノゲン含有パッドに適用されるヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビンの組成は、フィブリノゲン２乃至２０ｍｇ／ｃｍ２及びトロンビン１〜１５０ＩＵ／ｃｍ２である。生物製剤含有止血用パッドの足場又はマトリックス成分の組成は、ＯＲＣ（裏当て層として）の約５〜３０ｍｇ／１ｃｍ２、ＰＧ９１０（担体層として）の５〜３０ｍｇ／１ｃｍ２であった、また総マトリックスは約１０〜６０ｍｇ／ｃｍ２の重量を有した。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
その後、その洗浄した多層布地を１０．２×１０．２ｃｍ（４×４”）の片に切断した。１．７０ｇの比活性度（クラウス法による）が０．３ｇ／ｇのＢＡＣ−２（Ｏｍｒｉｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社）、０．３０ｇのトロンビン含有粉末（やはりＯｍｒｉｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社より）、オプションとしての０．４０ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びオプションとしての０．３０ｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）粉末を約１４ｍＬの非水液体のハイドロフルオロエーテルＨＦＥ−７０００とよく混合した。布地を入れるために、１０．２×１０．２センチメートル（４×４インチ）よりわずかに大きな溜付きのトレーにスラリーを注いだ。次に、粉末を布地に十分に付着させるため、布地をスラリー中で浸漬コーティング（dip-coat）した。その結果得られた多層止血用パッドを少なくとも１５分間空気乾燥した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
次に、ＰＥＧを含有する試料を、オプションとしてＣＭＣも含有するいくつかの試料と共に、ＰＥＧの融点を超える温度で熱処理した。試料は、６５〜７０℃の温度設定を有する標準的な真空オーブンに約１５分間入れて加熱した。このようにして、生体吸収性足場材上にコーティングされた凍結乾燥トロンビン及びフィブリノゲン粒子、及びオプションとしてのＣＭＣ粒子は、ＰＥＧ融点を超える温度に加熱することによって足場材に融着される。その後、試料を室温まで放冷した。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
下記のようにして、取り扱いの後の粉末重量損に関する破砕性試験を行った。生物製剤含有止血用パッドの試料に、現在採用されている中における極端に厳しい取り扱い慣行を課した。１０．２×１０．２ｃｍ（４×４”）の生物製剤含有止血用パッドの重量をまず記録した。次に、止血用パッドをコーティング面側を下にしてベンチトップの約７．６ｃｍ（３”）上方に片手で保持した。パッドを外科ばさみを用いて大まかに５．１×１０．２ｃｍ（２×４”）の２つの片に切断した。手で支えられていない試料片は、ベンチトップの外科用ドレープ上に自由に落下させた。その後、５．１×１０．２ｃｍ（２×４”）の２つの各試料片をベンチトップ上の外科用ドレープの３０．５ｃｍ（１２”）上方に保持し、両方共それぞれ３回落下させた。２つの試料片をてんびん秤で計量し、物質収支により元の１０．２×１０．２ｃｍ（４×４”）の試料からの粉末重量損失を計算した。使用した試料は、種々異なるＰＥＧ含有量を持ち、ＣＭＣは無含有であった。結果を表３に示す。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６２】
実施例５．フィブリンゲル化試験
試料がフィブリノゲン溶液を凝結させる時間を測定するフィブリンゲル化試験（傾斜管法）を下記のようにして行ったフィブリノゲン（ＥＲＬ  ＦＩＢ３）を、濃度１０ｍｇ／ｍＬで２００のｍＭトリス（Tris）緩衝食塩水に溶解させた。本発明の生物製剤含有止血用パッド又は対照の生物製剤含有止血用パッド試料（サイズ１ｃｍ２）１２×７５ｍｍの硼珪酸ガラス管の底に置いた。管内の試料は、コーティング面側を上に向けた。その後、１０ｍｇ／ｍＬのフィブリノゲン溶液２ｍＬをガラス管中に添加し、カバーをかけた後直ちに３７℃水浴中の試験管立て立てた。ガラス管を１０秒ごとに手で逆さまにした後、水浴内の試験管立てに戻す操作を行った。ガラス管を逆さまにする都度観察を行い、完全なゲル生成が観察された時、すなわち管中に明らかなバルク状の液体移動が認められなくなった時を観察の終点とした。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
実施例６．水進入の研究
下記のようにして水進入の研究を行った。約１ｃｍ２サイズの生物製剤含有止血用パッド試料をその有効コーティング面にシリンジにより供給される水滴に曝した。その後、水滴が毛管作用によって試料中に入り込む時間を測定した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
（１１）  前記止血用パッドが、貼付時に測定して、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約２００〜６００ＩＵのトロンビンを含有し、貼付時に測定して、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約２０〜８０ｍｇの量でフィブリノゲンを含有し、かつ前記ポリエチレングリコールが、該止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約６〜２５ｍｇの量存在する、実施態様３に記載の止血用パッド。
（１２）  更にＣＭＣ粉末を含む、実施態様３に記載の止血用パッド。
（１３）  前記ＣＭＣ粉末が、約２０マイクロメートルの数平均粒径を有し、該ＣＭＣ粉末が、前記止血用パッドの６．４５ｃｍ２（１平方インチ）当たり約１５〜２０ｍｇの量存在する、実施態様１２に記載の止血用パッド。
（１４）  止血用パッドを製造する方法であって、
（ａ）凍結乾燥トロンビン粉末、凍結乾燥フィブリノゲン粉末及びポリエチレングリコール粉末の非水懸濁液を形成する工程と、
（ｂ）生体再吸収性材料製の足場に該懸濁液をコーティングする工程と、
（ｃ）該足場が該トロンビン粉末、該フィブリノゲン粉末、及び該ポリエチレングリコール粉末の一部を担持する状態で液体を蒸発させる工程と、
（ｄ）該足場を該ポリエチレングリコール粉末の融点を超える温度に加熱する工程と、
（ｅ）該足場を該ポリエチレングリコールの該融点より低い温度に冷却して該止血用パッドを形成する工程と、を含む方法。
（１５）  前記工程（ｄ）及び（ｅ）の結果、前記ポリエチレングリコールが溶融し、かつ該ポリエチレングリコールが固化して前記凍結乾燥トロンビン粉末及び前記凍結乾燥フィブリノゲン粉末を前記足場に結合させる、実施態様１４に記載の方法。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
（１６）  前記バインダー粉末が、約２．４９×１０−２１乃至約３．３２×１０−２０ｇ（約１５００乃至約２０，０００ダルトン）、より好ましくは約４．１５×１０−２１乃至約６．６４×１０−２１ｇ（約２５００乃至約４０００ダルトン）の平均分子量を有するポリエチレングリコール粉末で実質的に構成され、前記生体吸収性足場材が、織られた又は不織の合成又は天然の生体吸収性材料或いはそれらの組み合わせであり、また該ポリエチレングリコール粉末が約４５マイクロメートルの数平均粒径を有する、実施態様１４に記載の方法。
（１７）  前記生体吸収性足場材が、編まれた酸化再生セルロースの層へニードルパンチされたポリグラクチン９１０不織繊維層を含む二層材料であり、前記粉末が該ポリグラクチン９１０不織繊維層にのみ配される、実施態様１４に記載の方法。
（１８）  前記非水懸濁液がＨＦＥ−７０００を含有し、かつ前記足場に該懸濁液をコーティングする工程が、該足場を該懸濁液に浸漬するか、若しくは該足場に該懸濁液を吹きつけることにより実施される、実施態様１４に記載の方法。
（１９）  前記懸濁液が、ＣＭＣ粉末粒子を更に含有する、実施態様１４に記載の方法。
（２０）  傷部位に止血処置又は組織封止を施す方法であって、該傷部位に実施態様１に記載の止血用パッドを貼付する工程を含む、方法。