【手続補正書】
【提出日】平成28年12月14日(2016.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤。
【請求項２】
酢酸グラチラマーが約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で；約１５重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で；約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で；または約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の経口錠剤。
【請求項３】
前記１つ以上のゲル形成剤が、約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントの総量で；約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントの総量で；または、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの総量で存在する、請求項１または請求項２に記載の経口錠剤。
【請求項４】
最大約８０重量パーセントの量で；最大約６０重量パーセントの量で；最大約５０重量パーセントの量で：最大約４０重量パーセントの量で；約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で；または約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する賦形剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項５】
最大約３重量パーセントの量で；約０．３重量パーセント〜約１．０重量パーセントの量で；約０．５重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で；または約０．６重量パーセント〜約０．８重量パーセントの量で存在する滑剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項６】
最大約１０重量パーセントの量で；最大約５重量パーセントの量で；約１重量パーセント〜約３重量パーセントの量で；または約１．０重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する潤滑剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項７】
ａ）前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、カルボマー（ナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される；
ｂ）前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される；
ｃ）前記経口錠剤がさらに賦形剤を含み、前記賦形剤が、マンニトール、ラクトース、サッカロース、スクロース、デキストロース、イソマルト、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グルコピラノシルマンニトール、および硫酸カルシウムからなる群より選択される；
ｄ）前記経口錠剤がさらに滑剤を含み、前記滑剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、疎水性ヒュームドシリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される；または、
ｅ）前記経口錠剤がさらに潤滑剤を含み、前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸塩、タルカン粉末、脂肪酸、グリセロールジベヘネート、ヘキサデカン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項８】
ａ）前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマーを含み、前記カルボマーが約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で、約２０重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で、もしくは、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する；
ｂ）前記１つ以上のゲル形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約１重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で、約２重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で、約６重量パーセント〜約８重量パーセントの量で、もしくは、約７重量パーセントの量で存在する；
ｃ）前記錠剤が、約６０ニュートン〜約１５０ニュートンの、約６０ニュートン〜約１１０ニュートンの、約７０ニュートン〜約１２０ニュートンの、約７０ニュートン〜約１００ニュートンの、もしくは、約８０ニュートン〜約９０ニュートンの硬度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項９】
前記錠剤が円形扁平錠剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤が、約６ｍｍ〜約１０ｍｍの直径、または、約８ｍｍの直径を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤の厚さが、約２．６ｍｍである、請求項１０に記載の経口錠剤。
【請求項１２】
前記錠剤が、酢酸グラチラマー約１０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約１００ｍｇ；酢酸グラチラマー約４０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約６０ｍｇ；または、酢酸グラチラマー約５０ｍｇを含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項１３】
ａ）酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇ；
ｂ）酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇ；
ｃ）酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇ；
ｄ）酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇ；
ｅ）酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇ；
ｆ）酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇ；
ｇ）酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇ；
ｈ）酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇ；または、
ｉ）酢酸グラチラマー約５０ｍｇ、カルボマー約４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１０ｍｇ、マンニトール約４７ｍｇ、ヒュームドシリカ約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇ、
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口錠剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する方法。
【請求項１５】
ａ）乾燥条件下で、酢酸グラチラマーを１つ以上の賦形剤と混合し、
ｂ）医薬組成物を形成する、
工程を含む酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物を作成する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
考察
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は、酢酸グラチラマー２０ｍｇを含む溶液１ｍＬを含有するプレフィルドシリンジとして処方される。しかし、酢酸グラチラマーの舌下錠剤製剤を調製する際に、本出願者らは、酢酸グラチラマーは粘着性となり、またクロットを形成し、これらが舌下錠剤の処方化を妨害することを驚くべきことに発見した。多くの実験の後、本出願者らは、乾燥条件下での錠剤製造、たとえば直接打錠法または乾式造粒法／乾式成形法を用いた製造により、この問題に対する有効な解決策が得られること、および酢酸グラチラマーを周口膜全体に有効に送達し、また好ましい溶解特性を有する舌下錠剤を実現することを確認した。上記、例８および図１を参照。
以下に出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］
約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤。
［２］
約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤。
［３］
酢酸グラチラマーが、約１５重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する、［１］または［２］に記載の経口錠剤。
［４］
酢酸グラチラマーが、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、［３］に記載の経口錠剤。
［５］
酢酸グラチラマーが、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する、［４］に記載の経口錠剤。
［６］
前記１つ以上のゲル形成剤が、約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントの総量で存在する、［１］〜［５］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［７］
前記１つ以上のゲル形成剤が、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントの総量で存在する、［６］に記載の経口錠剤。
［８］
前記１つ以上のゲル形成剤が、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの総量で存在する、［７］に記載の経口錠剤。
［９］
最大約８０重量パーセントの量で存在する賦形剤をさらに含む、［１］〜［８］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［１０］
前記賦形剤が、最大約６０重量パーセントの量で存在する、［９］に記載の経口錠剤。
［１１］
前記賦形剤が、最大約５０重量パーセントの量で存在する、［１０］に記載の経口錠剤。
［１２］
前記賦形剤が、最大約４０重量パーセントの量で存在する、［１１］に記載の経口錠剤。
［１３］
前記賦形剤が、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、［１２］に記載の経口錠剤。
［１４］
前記賦形剤が、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する、［１３］に記載の経口錠剤。
［１５］
最大約３重量パーセントの量で存在する滑剤をさらに含む、［１］〜［１４］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［１６］
前記滑剤が、約０．３重量パーセント〜約１．０重量パーセントの量で存在する、［１５］に記載の経口錠剤。
［１７］
前記滑剤が、約０．５重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する、［１６］に記載の経口錠剤。
［１８］
前記滑剤が、約０．６重量パーセント〜約０．８重量パーセントの量で存在する、［１７］に記載の経口錠剤。
［１９］
最大約１０重量パーセントの量で存在する潤滑剤をさらに含む、［１］〜［１８］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２０］
前記潤滑剤が、最大約５重量パーセントの量で存在する、［１９］に記載の経口錠剤。
［２１］
前記潤滑剤が、約１重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する、［２０］に記載の経口錠剤。
［２２］
前記潤滑剤が、約１．０重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する、［２１］に記載の経口錠剤。
［２３］
前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、カルボマー（ナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される、［１］〜［２２］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２４］
前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される、［１］〜［２２］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２５］
前記賦形剤が、マンニトール、ラクトース、サッカロース、スクロース、デキストロース、イソマルト、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グルコピラノシルマンニトール、および硫酸カルシウムからなる群より選択される、［９］〜［２４］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２６］
前記滑剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、疎水性ヒュームドシリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、［１５］〜［２５］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２７］
前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸塩、タルカン粉末、脂肪酸、グリセロールジベヘネート、ヘキサデカン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、［１９］〜［２６］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２８］
前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマーを含み、前記カルボマーが約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する、［１］〜［２７］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［２９］
前記カルボマーが、約２０重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する、［２８］に記載の経口錠剤。
［３０］
前記カルボマーが、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する、［２９］に記載の経口錠剤。
［３１］
前記１つ以上のゲル形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約１重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、［１］〜［３０］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［３２］
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約２重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する、［３１］に記載の経口錠剤。
［３３］
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約６重量パーセント〜約８重量パーセントの量で存在する、［３２］に記載の経口錠剤。
［３４］
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約７重量パーセントの量で存在する、［３３］に記載の経口錠剤。
［３５］
前記錠剤が、約６０ニュートン〜約１５０ニュートンの硬度を有する、［１］〜［３４］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［３６］
前記錠剤が、約６０ニュートン〜約１１０ニュートンの硬度を有する、［１］〜［３４］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［３７］
前記錠剤が、約７０ニュートン〜約１２０ニュートンの硬度を有する、［３５］に記載の経口錠剤。
［３８］
前記錠剤が、約７０ニュートン〜約１００ニュートンの硬度を有する、［３６］に記載の経口錠剤。
［３９］
前記錠剤が、約８０ニュートン〜約９０ニュートンの硬度を有する、［３８］に記載の経口錠剤。
［４０］
前記錠剤が円形扁平錠剤である、［１］〜［３９］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［４１］
前記錠剤の直径が、約６ｍｍ〜約１０ｍｍである、［１］〜［４０］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［４２］
前記錠剤の直径が、約８ｍｍである、［４１］に記載の経口錠剤。
［４３］
前記錠剤の厚さが、約２．６ｍｍである、［４１］または［４２］に記載の経口錠剤。
［４４］
前記錠剤が、酢酸グラチラマー約１０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約１００ｍｇを含有する、［１］〜［４３］のいずれか一に記載の経口錠剤。
［４５］
前記錠剤が、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約６０ｍｇを含有する、［４４］に記載の経口錠剤。
［４６］
前記錠剤が、酢酸グラチラマー約５０ｍｇを含有する、［４５］に記載の経口錠剤。
［４７］
酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
［４８］
酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
［４９］
酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
［５０］
酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
［５１］
酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
［５２］
酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
［５３］
酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
［５４］
酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
［５５］
酢酸グラチラマー約５０ｍｇ、カルボマー約４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１０ｍｇ、マンニトール約４７ｍｇ、ヒュームドシリカ約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを約２ｍｇ含む経口錠剤。
［５６］
［１］〜［５５］のいずれか一に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する方法。
［５７］
前記錠剤が、頬と歯肉との間に配置される、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記錠剤が、舌下に配置される、［５６］に記載の方法。
［５９］
前記錠剤が、就寝時刻に口内に配置される、［５６］〜［５８］のいずれか一に記載の方法。
［６０］
ａ）乾燥条件下で、酢酸グラチラマーを１つ以上の賦形剤と混合し、
ｂ）医薬組成物を形成する、
工程を含む酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物を作成する方法。
［６１］
前記医薬組成物が、舌下錠剤である、［６５］に記載の方法。
［６２］
工程ｂ）が、乾式造粒法により実施される、［６５］または［６６］に記載の方法。
［６３］
工程ｂ）が、直接打錠法により実施される、［６５］または［６６］に記載の方法。