【手続補正書】
【提出日】平成29年3月7日(2017.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（Ｉ）：
【化１】
2016512825.tif 000001
［式中、Ａは、
【化２】
2016512825.tif 000002
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミドおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘは、(ＣＨ2)n、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ5)または原子価結合手であり；Ｒ5は、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎは、１〜３の整数であり；
Ｍは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＯＮ(Ｒ6)または原子価結合手であり；Ｒ6は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｑは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり；
ｍおよびｐは、独立して、０〜１の整数であり；
Ｂは、Ｃ(＝Ｏ)およびＳ(＝Ｏ)2からなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、
ｔ、ｕ、ｖおよびｗは、独立して、０〜１の整数である（ただし、ｖおよびｗの少なくとも１つは、０である）］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項２】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2016512825.tif 000003
［式中、Ｈｅｔは、
【化４】
2016512825.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ2は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、Ｘは、ＮＲc、Ｏ、Ｓ、およびＲ1への原子価結合手からなる群から選択され、Ｒcは、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒa、Ｒb、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓ、ｔおよびｕは、独立して、０〜１の整数である］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項３】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2016512825.tif 000005
［式中、Ｔは、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、置換されていてもよい、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項４】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、式（ＩＶ）：
【化６】
2016512825.tif 000006
［式中、ＴおよびＲ3は、独立して、置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１記載の医薬。
【請求項５】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式（Ｖ）：
【化７】
2016512825.tif 000007
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド（ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する）、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト（carbamato）、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し；
ｓは、１〜４の整数である］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項６】
Ｘ1、Ｙ1およびＺ1が、同一または異なっており、水素、アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を表す、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
アルコキシ置換基のアルキル部分が、置換されていてもよいアリール基で置換されている、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
アルコキシ置換基のアルキル部分が、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジルおよびフェネチルからなる群から選択される、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、式：
【化８】
2016512825.tif 000008
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロ、ＣＮ、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｓは、１〜４の整数である］
で示される化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項１０】
Ｔが、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、ここで該任意の置換基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシおよび置換されていてもよいアリールアルコキシからなる群から選択される、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
置換されていてもよいアリール基が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０７６）、
１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−ヒドロキシ−５−(３−ヒドロキシフェニル)−４−{４−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８１）、
３−ヒドロキシ−５−(３−ヒドロキシフェニル)−１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−４−{４−[(２−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８４）、
５−(３−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−(７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル)−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０８６）、
３−ヒドロキシ−４−{４−[(３−メチルフェニル)メトキシ]ベンゾイル}−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７７）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７８）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(チオフェン−２−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１７９）、
４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８１）、および
４−[４−(ベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,１８０）
からなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項１３】
該化合物が、下記式：
【化９】
2016512825.tif 000009
で示される４−[４−(ベンジルオキシ)−３−メチルベンゾイル]−３−ヒドロキシ−１−[３−(モルホリン−４−イル)プロピル]−５−(ピリジン−４−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＳＢＣ−１１５,０７６）である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒ1が、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ｓが３である、請求項５記載の医薬。
【請求項１５】
Ｒ1が、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ｓが３である、請求項９記載の医薬。
【請求項１６】
高コレステロール血症、および／または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心血管疾患（ＣＶＤ）もしくは冠動脈心疾患の少なくとも１つの症状の治療用または予防用医薬であって、
４−[２−({５−[(２−メチルフェニル)アミノ]−１,３,４−チアゾール−２−イル}スルファニル)アセトアミド]ベンズアミド（ＳＢＣ−１１０,０３２）、
５−メチル−Ｎ−[４−(メチルカルバモイル)フェニル]−１,２−オキサゾール−３−カルボキシアミド（ＳＢＣ−１１０,０３３）、
４−(２−{[４−シクロプロピル−５−(チオフェン−２−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＳＢＣ−１１０,０３４）、
Ｎ−(４−カルバモイルフェニル)−２−[(４−メチルフェノキシ)メチル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（ＳＢＣ−１１０,０３５）、
Ｎ−[４−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（ＳＢＣ−１１０,０３６）、
４−(２−{[５−(３−メトキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)ベンズアミド（ＳＢＣ−１１０,０３７）、
４−(２−{[４−エチル−５−(３−メトキシフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)ベンズアミド（ＳＢＣ−１１０,０３８）、および
５−(２−{[５−(４−クロロフェニル)−４−[(オキソラン−２−イル)メチル]−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)ベンゼン−１,３−ジカルボキシアミド（ＳＢＣ−１１５,０４８）
からなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体を含む、医薬。
【請求項１７】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、４−(２−{[４−シクロプロピル−５−(チオフェン−２−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、Ｎ−[４−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、４−[２−({５−[(２−メチルフェニル)アミノ]−１,３,４−チアゾール−２−イル}スルファニル)アセトアミド]ベンズアミド、および４−(２−{[５−(３−メトキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)ベンズアミドからなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
該化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体が、４−(２−{[４−シクロプロピル−５−(チオフェン−２−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−[２−({５−[(２−メチルフェニル)アミノ]１,３,４−チアゾール−２−イル}スルファニル)アセトアミド]ベンズアミド、および４−(２−{[５−(３−メトキシフェニル)−４−(４−メトキシフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]スルファニル}アセトアミド)ベンズアミドからなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１９】
経口投与、頬側投与、非経口投与、直腸投与、膣投与または経皮投与；リポソーム媒介送達または耳送達；および吸入または通気法からなる群から選択される経路によって投与するための、請求項１〜１８いずれか１項記載の医薬。
【請求項２０】
経口投与のための、請求項１〜１９いずれか１項記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【図１】図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃは、対照と比べてＬＤＬＲアップレギュレーションに影響を及ぼすが、ＰＣＳＫ９プロセシングおよび分泌に影響を及ぼさない、選択された化合物の構造を示す。
【図２】図２は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるＰＣＳＫ９合成、プロセシングおよび分泌に対する種々のヒットの効果を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。化合物（２５ｕＭ）またはビヒクルを加えた後、さらに４３時間インキュベートした。下記の実施例１に記載されるように、細胞ＰＣＳＫ９、分泌ＰＣＳＫ９および細胞生存率を分析した。
【図３】図３は、ＰＣＳＫ９によるＬＤＬＲの分解の増加を示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞をＭｏｃｋ（レーン１および２）、ＰＣＳＫ９（レーン３および４）、ＬＤＬＲ＆ＰＣＳＫ９（レーン５および６）、およびＬＤＬＲ（レーン７および８）ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。細胞をさらに７２時間インキュベートし、細胞および培地を記載のとおりに分析した。
【図４】図４は、ＰＣＳＫ９アンタゴニストによるＬＤＬＲのアップレギュレーションを示す。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＤＭＥＭ培地中にて播き、３７℃で一夜インキュベートした。上記のように、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にＬＤＬＲ＆ＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。２４時間後、細胞を種々の化合物で処理し、さらに４８時間インキュベートした。上記したように、細胞をＬＤＬＲ発現についてアッセイした。
【図５】図５は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＬＤＬＲアップレギュレーションに対する種々のヒットの効果を示す。ＨｅｐＧ２細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＭＥＭ培地中にて９６ウェルプレートに播き、３７℃で一夜インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−ＬＴＸを使用して、細胞にＰＣＳＫ９  ｃＤＮＡ構築物を一過性トランスフェクトした。化合物を加えた後、さらに４３時間インキュベートした。上記のように、細胞を溶解し、ＬＤＬＲ発現について分析し、細胞生存率を測定した。
【図６】図６は、ＨｅｐＧ２細胞において種々の濃度の２種類の阻害物質を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みの増加を示す。ＳＢＣ化合物を、ＨｅｐＧ２細胞においてＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬの取り込みを増加させるその能力について確認した。データは、μＭ以下の濃度のＳＢＣ−１１５,０７６を使用した場合のＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みの増加を示している。
【図７】図７は、ＳＢＣ−１１５,０７６およびアトルバスタチンの効力を試験するために使用した５つの動物グループのグループごとの異なる処理を示す。
【図８】図８は、通常食摂取マウスと比べた、８匹の高脂肪食（ＨＦＤ）摂取マウスの血清総コレステロールレベルに対するＳＢＣ−１１５,０７６およびアトルバスタチンの効果を示す。
【図９】図９は、高脂肪食摂取マウスにおける血漿ＬＤＬ−Ｃに対するＳＢＣ−１１５,０７６とアトルバスタチンの併用の効果を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
アトルバスタチン（４０ｍｇ／ｋｇ、３週間）を用いて、別の実験を行った。データは、アトルバスタチンを用いた場合、３週間後の総コレステロール濃度が高脂肪食動物の濃度と比べて平均２７％減少（Ｐ＜０.０１）し、通常食のコレステロール濃度に戻すことに関しては４４％減少（Ｐ＜０.０１）したことを示した（図９）。