(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール又はその塩類を含有する経皮吸収製剤。
【請求項２】
テープ剤であることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
基剤中に、湿潤・保湿作用を有する添加剤を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
湿潤・保湿作用を有する添加剤が、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸及びミリスチン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種類である請求項３に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
基剤中に、ｐＨ調節剤として塩基性物質を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
塩基性物質が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンからなる群から選ばれる少なくとも１種類である請求項５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
基剤中に、請求項３又は請求項４に記載した湿潤・保湿作用を有する添加剤と、請求項５又は請求項６に記載した塩基性物質のｐＨ調節剤を組み合わせて含有する請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、低血圧症治療剤であるミドドリンにおいて、その活性本体である２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール（以下、ミドドリン活性体と略）又はその塩類を含有する経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−グリシンアミドエタノールはミドドリンと称され、選択的に血管のα１受容体を刺激することにより末梢血管の緊張を高め、低血圧症の循環動態を正常化し、主として本態性低血圧症及び起立性低血圧症の治療に用いられる。現在、塩酸ミドドリンとして、日本国内では経口剤のみが、ヨーロッパ等では経口剤及び注射剤が市販されており、経口剤の一般的な用法・用量は、通常２ｍｇの朝及び夜の１日２回食後投与である。ミドドリンは、ミドドリン活性体をグリシンで修飾したプロドラッグである。塩酸ミドドリンを経口投与したとき、腸管から吸収後、加水分解を受けて徐々にミドドリン活性体に代謝されることにより持続的な効果が現れ、バイオアベイラビリティを改善させ、急激な血圧上昇による不快感がなくマイルドな血圧上昇作用を有することを特徴とする薬物である。しかしながら、経口剤の場合、個体間の吸収性のバラツキに由来し、ミドドリン活性体の血漿中濃度が急激に上昇し、重篤な副作用である仰臥性高血圧症をもたらすことがある。ミドドリン及びミドドリン活性体の体内薬物動態は、成人に塩酸ミドドリン２ｍｇを経口投与した場合、最高血漿中濃度はミドドリンの約３ｎｇ／ｍＬに対してミドドリン活性体は約５ｎｇ／ｍＬ、消失半減期はミドドリンの約０．９時間に対してミドドリン活性体は約１．５時間である。ミドドリン活性体は、もともと１９６２年にオーストリアで発見されたが、これを主成分とした医薬品は実用化されていない。なお、ミドドリンの構造式は（１）に、ミドドリン活性体の構造式は（２）にそれぞれ示す。
【０００３】
【化１】
0003571511.tif 000002
【０００４】
本態性低血圧症及び起立性低血圧症による不定愁訴は起床時から午前中に集中し、このため錠剤の夕食後投与では、翌朝にミドドリン活性体の血漿中濃度の低下により充分な予防効果が発揮できない。また、朝起き不良の患者の場合、起床時の服用が必要となっておりコンプライアンス上の支障が大きい。更に、急激に血漿中濃度が上昇した場合に重篤な副作用である仰臥性高血圧症が発現することが知られている。これらの問題を解決するため、経皮吸収製剤化が可能であれば経口投与と比較してミドドリン活性体の血漿中濃度が維持され、前日の夜の貼付で翌朝の起床時間帯において充分な血圧コントロールが可能になると考えられる。しかし、大多数の薬物は一般に皮膚透過性が低く、全身作用を目的に実用化された薬物としては硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、スコポラミン、エストラジオール等と特定の限られた薬物のみである。皮膚の構造は大別して表皮、真皮、皮下組織からなり、表皮の最外側は角質層といわれる厚さ１０〜１５μｍの死滅しケラチン化した細胞で覆われている。この角質層は脂溶性が高く、薬物を含む化学物質の流入や流出、水の蒸発に対して制御バリアとして働いている。すなわち、経皮吸収の律速段階は角質層透過過程であることから、経皮吸収製剤を開発する上では、この角質層の薬物透過性を高めること、なお且つ長時間貼付していても皮膚刺激性の少ない安全な薬物や添加剤等を選択することが最も重要な課題であった。ミドドリンについて経皮吸収製剤として検討を行ったが、薬物自身の皮膚透過性は悪く可能性は極めて低かった。また、ミドドリンの経皮吸収製剤は、まだ実用化に至っていない。
【０００５】
【発明が解決しようする課題】
本発明は、上記に鑑みミドドリン活性体の血漿中濃度を持続できる経皮吸収製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール又はその塩類を含有する経皮吸収製剤、好ましくは、テープ剤である経皮吸収製剤により達成することができる。
ミドドリンの皮膚透過性はかなり低く、経皮吸収製剤の開発は極めて困難であった。一方、ミドドリン活性体又はその塩類の角質層透過速度は極めて高く、
血漿中濃度が経口剤を投与したときにほぼ匹敵する。このため、これらを経皮吸収製剤にした場合、経口剤によるミドドリン活性体の血漿中濃度のバラツキを少なくし、結果的に仰臥性高血圧等の副作用の発現を軽減させることができる。また、上述のようにプロドラッグ化したミドドリンの特徴である持続的な効果によるバイオアベイラビリティの改善及びマイルドな血圧上昇作用を生かすことができ、更に経皮吸収製剤そのものの特徴も生かすことが可能となった。ミドドリン活性体は皮膚透過性が極めて高く、しかも皮膚刺激性の面においても刺激性が少なく優れたものであることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明の経皮吸収製剤は以下に示す利点を有する。
（１）低血圧症による不定愁訴は起床時から午前中までに集中するので、就寝前に貼付することにより持続的な効果が期待できる。
（２）低血圧症でめまいや失神の症状を持つ重篤患者については、予防的に貼付することが可能である。
（３）初回通過効果を回避することが可能であるため、バイオアベイラビリィティを改善させることができる。
（４）副作用（悪心、頭重感、熱感等の患者自身が自覚できる副作用）が発生した場合、製剤を剥がすことにより直ちに投与を中止できる。
（５）長時間にわたり安定的に薬物を放出することができ、作用を持続化させることが可能である。
（６）経皮吸収製剤であれば、錠剤等の飲み忘れが無くなりコンプライアンスの改善に繋がる。
【０００８】
ミドドリン活性体の塩類としては特に限定されず、例えば塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
【０００９】
本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、ローション剤等が挙げられる。貼付剤の中では、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、プラスター剤等が挙げられ、患者の使用性の面からテープ剤及びパッチ剤が好ましい。
【００１０】
貼付剤、例えばテープ剤としては、支持体の一面に粘着剤層が形成されたものであれば特に限定されないが、支持体としては薬物不透過性のものが好ましく、例えばポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロース、エチルセルロース、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリウレタン等の樹脂フィルムが挙げられる。支持体には柔軟性が要求されることから、その厚さは通常３００μｍ以下、好ましくは２〜１００μｍである。
【００１１】
本発明のテープ剤は、通常、粘着層表面に剥離シート（セパレーター）を接着しておき、使用時にこれを剥離して粘着面を露出させ皮膚に貼付して投与する。剥離シートは使用時に粘着層から簡単に剥離できることが必要であるため、通常、粘着層との接触面にシリコンコートが施されたポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル等のフィルム、又はグラシン紙等のラミネートフィルム等が用いられる。剥離シートの厚さは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜１５０μｍである。
【００１２】
粘着剤としては、例えば常温で感圧性を有するアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤等が好適に用いられる。
【００１３】
アクリル系粘着剤では、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル（ここで、（メタ）アクリル酸は、メタクリル酸またはアクリル酸の意味である）を主成分単量体とした単独重合物又は他の共重合性モノマーとの共重合体等が好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。共重合性モノマーとしては、例えばアクリル酸、メタアクリル酸、マレイン酸、フマル酸、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。
【００１４】
ゴム系粘着剤としては特に限定されず、例えばスチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。
【００１５】
シリコン系粘着剤としては特に限定されず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコンゴム等が挙げられる。
【００１６】
これらの粘着剤のうち、特にミドドリン活性体又はその塩類との相溶性が良好であり、またテープ剤としたときの物性が良好なアクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体等が特に好ましい。
【００１７】
本発明において、粘着層におけるミドドリン活性体の配合量は、粘着層の乾燥総重量に対して好ましくは０．１〜３０重量％、特に好ましくは０．５〜２０重量％である。０．１重量％未満であるとミドドリン活性体の必要量を経皮吸収させるために広範囲の貼付面積が必要となる。一方、３０重量％を超えると粘着層の粘着性が低下し、長時間の貼付が困難となる。
【００１８】
粘着層の厚さは、好ましくは１０〜２００μｍの範囲である。厚さが１０μｍ未満であると必要量のミドドリン活性体を含有させることが困難であると共に粘着性も不十分となる。厚さが２００μｍを超えると貼付したときの使用感が悪くなり、また貼付終了後に粘着層中に残存するミドドリン活性体の含有量が増え利用率が低下するため好ましくない。
【００１９】
本発明のテープ剤において、薬物含有粘着層を形成する方法としては特に限定されないが、溶液塗工法が好ましい。すなわち、粘着剤、薬物、必要に応じて吸収促進剤、各種添加剤を配合して、有機溶媒に希釈し分散した分散液を支持体の表面にアプリケーターにより塗工し、乾燥させて有機溶媒を除去することによって形成される。上記分散液を剥離シート上に塗工し乾燥させた後、支持体に転写することも可能である。
【００２０】
本発明の経皮吸収製剤が、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤である場合、その基剤は特に限定されず、白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、プラスチベース等の炭化水素類、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸等の高級脂肪酸類、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の増粘剤類、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類等が挙げられる。
【００２１】
本発明の経皮吸収製剤は、ミドドリン活性体又はその塩類自体の皮膚透過性が高いが、さらに経皮吸収性を高めるために適当な添加剤を基剤に配合させても良い。ミドドリン活性体又はその塩類は水溶性が高いため、角質層の水和状態において皮膚からの吸収が促進されることから、角質層を湿潤又は保湿させる作用を有する添加剤（以下、「湿潤・保湿作用を有する添加剤」という）の配合が有効である。また、ミドドリン活性体はｐＫａが高いため、基剤のｐＨをアルカリ性側に保持することにより、ミドドリン活性体が経皮吸収に有利な非イオン型となることから、塩基性物質のｐＨ調節剤の配合が有効である。
【００２２】
湿潤・保湿作用を有する添加剤については限定されないが、
特にグリセリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸及びミリスチン酸が好ましい。その他にポリエチレングリコール、尿素、アラントイン、トリイソオクタン酸グリセリン、アジピン酸ジイソブチル、Ｄ−ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール等も使用することができる。基剤中の含有量は、０．１重量％以上であることが好ましい。０．１重量％以下であると湿潤・保湿作用が弱いためである。
【００２３】
ｐＨ調節剤については塩基性物質が好ましいが、特にこれに限定されるべきものではない。塩基性物質としては、特にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが好ましい。その他にもジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等も使用することができる。ｐＨ調節剤の基剤中の含有量は、０．１〜１０重量％であることが好ましい。０．１重量％以下であるとｐＨ調節剤としての作用が低く、１０重量％を超えると添加剤そのものの皮膚刺激性が現れるためである。
【００２４】
本発明の経皮吸収製剤は、保湿・湿潤作用を有する添加剤が少なくとも１種類、又はｐＨ調節剤が少なくとも１種類が配合されていても良いし、あるいは保湿・湿潤作用を有する添加剤とｐＨ調節剤を組み合わせて配合されていても良い。
【００２５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００２６】
参考例（ミドドリン活性体の製造）
ミドドリン塩酸塩１ｇを６Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬに溶かし、水浴（約６０℃）中で約２時間スターラーで撹拌した。この溶液を氷冷し沸騰に注意しながら水酸化ナトリウム（特級試薬）１２０ｇを少量ずつ加え、更に水酸化ナトリウム（特級試薬）を追加で添加しｐＨを８〜９に調整した。この溶液を分液ロートを用いて約５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムを添加し振とうさせることにより脱水し、濾過して無水硫酸マグネシウムを除去した。この濾液である酢酸エチル溶液をエバポレーターを用いて蒸発乾固し、ミドドリン活性体を得て以下の実施例に使用した。
参考例＜ミドドリン活性体の塩酸塩の製造＞
上記の操作により得られたミドドリン活性体に、塩酸を飽和させたエーテル溶液（エーテル中の塩酸濃度約２９％）を加え、冷却しながらよく撹拌した。析出した結晶を濾過し、氷冷したエーテルで洗浄し、５０℃で約３時間減圧乾燥を行い、ミドドリン活性体の塩酸塩を得た。
【００２７】
実施例１（吸収促進剤無添加）
アクリル酸−２−エチルヘキシル８４．１ｇ、Ｎ−ビニルピロリドン２７．１ｇ及びジメタクリル酸−１，６−ヘキサメチレングリコール２１ｍｇに酢酸エチル１１２．１ｇを加えて１リットル用セパラブルフラスコに仕込んだ。この溶液を窒素雰囲気下で水浴中で６３℃に加熱し、過酸化ラウロイル（重合開始剤）０．６ｇをシクロヘキサン２７．６ｇに溶解した重合開始剤溶液、及び酢酸エチル６６ｇを撹拌しながら少しずつ滴下し重合反応を２４時間継続させ、固形分濃度約３５重量％を有するアクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液を得た。この共重合体溶液を６７．８重量％（塗工乾燥後９５．０重量％）、ミドドリン活性体を１．２５重量％（塗工乾燥後５．０重量％）、酢酸エチルを３０．９重量％となるようにガラス瓶に秤量し、溶媒が揮発しないように密栓し、約５０℃に温めた水浴中で約３０分間超音波処理を行い溶解混合させた。この薬物を含有した粘着剤溶液を厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム上にフィルムアプリケーター（エリクセン社製  モデル４１１型）を用いて厚さ２００μｍに塗工を行った。これを約６０℃で約３０分間乾燥後、塗工面を厚さ７５μｍのポリエチレンテレフタレート製のセパレーターのシリコンコート面と貼り合わせて所定の大きさに裁断し、テープ剤を製造した。
【００２８】
下記の比較例及び実施例２〜１３について、実施例１に準じてテープ剤を製造した。
【００２９】
比較例（ミドドリンのフリー体含有、吸収促進剤無添加）
0003571511.tif 000003
【００３０】
実施例２
0003571511.tif 000004
【００３１】
実施例３
0003571511.tif 000005
【００３２】
実施例４
0003571511.tif 000006
【００３３】
実施例５
0003571511.tif 000007
【００３４】
実施例６
0003571511.tif 000008
【００３５】
実施例７
0003571511.tif 000009
【００３６】
実施例８
0003571511.tif 000010
【００３７】
実施例９
0003571511.tif 000011
【００３８】
実施例１０
0003571511.tif 000012
【００３９】
実施例１１（ミドドリン活性体の塩酸塩含有）
0003571511.tif 000013
【００４０】
実施例１２
0003571511.tif 000014
【００４１】
実施例１３
0003571511.tif 000015
【００４２】
実施例１４（軟膏剤）
カルボキシビニルポリマー５重量％、グリセリン１０重量％、水８５重量％を乳鉢中で良く混合し、トリエタノールアミンを加えてｐＨ７．０に調節し基剤を調製した。このゲル基剤を９０重量％及びミドドリン活性体を１０重量％となるように均一に混合させ、１０％のミドドリン活性体を含有する軟膏剤を調製した。
【００４３】
試験例１（ウサギを用いた血漿中濃度測定）
日本白色種ウサギ（雄性  体重約２ｋｇ）の背部を試験前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く除毛した。実施例１〜１１及び比較例のテープ剤を５×５ｃｍの正方形（面積２５ｃｍ２）に裁断し、除毛部位に貼付し、その上からサージカルテープで固定した。また、実施例１４の軟膏剤については、５×５ｃｍの正方形（面積２５ｃｍ２）のポリエチレン製のフィルム上に軟膏を０．２ｇ秤取し、スパーテルで均一に延ばしたものを除毛部位に貼付し、その上からサージカルテープで固定した。貼付開始前並びに貼付後１、２、４及び６時間に耳介静脈から約２ｍＬの血液を採取し、血漿中のミドドリン活性体濃度を高速液体クロマトグラフ法（蛍光検出器使用）により測定した。実施例１〜１１及び比較例のテープ剤の試験結果を表１に示す。また、実施例１４の軟膏剤の試験結果を表２に示す。
【００４４】
【表１】
0003571511.tif 000016
【００４５】
【表２】
0003571511.tif 000017
【００４６】
表１及び表２に示す結果から明らかなように、比較例のミドドリン（フリー体）を主薬とした経皮吸収製剤は全く吸収性が認められなかったのに対し、ミドドリンの活性体又はその塩酸塩を含有した製剤は吸収が認められた。基剤中に湿潤・保湿作用を有する添加剤、又は塩基性物質のｐＨ調節剤の添加、あるいは両添加剤の組み合わせにより、更なる吸収性の向上が認められた。
【００４７】
試験例２（ビーグル犬を用いた血漿中濃度測定）
ビーグル犬（雄性  体重約７ｋｇ前後）の背部を試験前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く除毛した。実施例１２及び１３のテープ剤を５×５ｃｍの正方形（面積２５ｃｍ２）に裁断し、除毛部位に貼付し、その上からサージカルテープで固定し、更にその上から犬用のジャケットを胴体に巻いた。貼付開始前並びに貼付後１、２、４及び６時間に前腕部静脈から約２ｍＬの血液を採取し、試験例１に準じて血漿中のミドドリン活性体濃度を測定した。その試験結果を表３に示す。
【００４８】
【表３】
0003571511.tif 000018
【００４９】
実施例１２及び１３で製造したテープ剤を用いた試験において、最高血漿中濃度はそれぞれ５．５９及び４．７６ｎｇ／ｍＬであり、ビーグル犬においてもミドドリン活性体の経皮吸収性が認められた。
【００５０】
試験例３（ウサギによる皮膚一次刺激性試験：Ｄｒａｉｚｅ法）
日本白色種ウサギ（雄性  体重約２ｋｇ）６匹の背部を試験前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く除毛し、除毛部分を保護するため胴体にサポーターを巻いた。試験当日、正中線の左右の除毛部分の２箇所に貼付部位を設け、いずれか一方の貼付部位の角質層を１８Ｇの注射針で井桁状に傷を付け損傷皮膚とし、他方を正常皮膚とした。正常皮膚及び損傷皮膚に２．５×２．５ｃｍ（６．２５ｃｍ２）の大きさに裁断した実施例１２で製造したテープ剤２枚を２４時間貼付した。テープ剤はサージカルテープで固定しその上をサポーターで保護した。２４時間後にテープ剤を除去し、剥離直後、２４時間後及び４８時間後に下記のＤｒａｉｚｅ法の評点に基づき皮膚状態を判定し、それぞれの評点から皮膚一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を求めた。その試験結果を表４に示す。
【００５１】
＜Ｄｒａｉｚｅ法による判定基準＞
紅斑及びか皮の形成
０：紅斑なし
１：非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）
２：はっきりした紅斑
３：中等度から強度な紅斑
４：強度な紅斑から軽度なか皮（深部損傷）の形成まで
浮腫の形成
０：浮腫なし
１：非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる）
２：軽度な浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる）
３：中等度な浮腫（約１ｍｍの膨隆）
４：強度な浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を越えた広がり）
【００５２】
＜Ｄｒａｉｚｅ法のスコアの算出方法＞
テープ剤の剥離直後に、正常皮膚及び損傷皮膚において紅斑及びか皮の形成並びに浮腫の形成の２つの評価項目について、上記のＤｒａｉｚｅ法の判定基準に従い判定を行い、６匹の合計点を各項目のスコアとした。同様に、剥離後２４時間並びに剥離４８時間についても評価項目のスコアを算出した。更に、各判定時間ごとの紅斑及びか皮の形成のスコア並びに浮腫形成のスコアの合計を匹数で割って、判定時間ごとの平均値を算出し、それらの全平均値を皮膚一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）とした。
【００５３】
＜Ｄｒａｉｚｅ法の安全性区分＞
安全性区分              皮膚一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）
弱い刺激物                    ０〜２
中等度の刺激物                ３〜５
強い刺激物                    ６〜８
【００５４】
【表４】
0003571511.tif 000019
【００５５】
実施例１２のテープ剤を２４時間貼付したとき、剥離直後の皮膚反応は「非常に軽度な紅斑」又は「はっきりした紅斑」であり、その後経時的に速やかな軽減を示した。皮膚一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）は０．７であり、上記のＤｒａｉｚｅ法による安全性区分から「弱い刺激物」の範疇に区分され、これにより皮膚一次刺激性は弱いものと判断された。
【００５６】
【発明の効果】
これまでミドドリンは経皮吸収性が極めて低く、経皮吸収製剤としての開発が困難とされていたが、本発明に示したミドドリンの活性本体を用いることで経皮吸収性が改善され、しかも皮膚一次刺激性が弱いものであった。本発明の経皮吸収製剤は、本態性低血圧症及び起立性低血圧症治療剤であるミドドリン活性体の有効量を持続的に経皮吸収させることが可能であり実用上好適な製剤である。