【手続補正書】
【提出日】平成29年9月25日(2017.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする前記動物に、以下：
αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
【請求項２】
動物における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に、以下：
αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
【請求項３】
動物におけるトラスツズマブ耐性腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞に、以下：
αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
【請求項４】
αＶβ６が過剰発現される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記αＶβ６標的化結合剤及び前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、同時に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記αＶβ６標的化結合剤及び前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、順次投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記悪性腫瘍又は腫瘍細胞が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、頭頸部癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び肝細胞癌細胞から選択される腫瘍細胞を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記動物が、ヒトである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記乳癌細胞又は卵巣癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記αＶβ６標的化結合剤及び／又はＨＥＲ２標的化結合剤が、モノクローナル抗体であり、場合により、モノクローナル抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、トラスツズマブである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記αＶβ６標的化結合剤が、ｓｃ２６４ＲＡＤ、ｓｃ２６４ＲＡＤ／ＡＤＹ、ｓｃ１８８ＳＤＭ、ｓｃ１３３、ｓｃ１３３ＴＭＴ、ｓｃ１３３ＷＤＳ、ｓｃ１３３ＴＭＴ／ＷＤＳ、ｓｃ１８８、ｓｃ２５４、ｓｃ２６４又はｓｃ２９８である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
αＶβ６及びＨＥＲ２を阻害し、場合により、αＶβ６、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＢ６の少なくとも１つのレベルが下方制御される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
αＶβ６及び／又はＨＥＲ２の少なくとも１つの下流標的のレベルが下方制御される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ａｋｔ２及びＳｍａｄ２の少なくとも１つのレベルが下方制御される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
患者におけるαＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２の発現レベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップを含み、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断される方法。
【請求項１８】
患者におけるαＶβ６阻害に対して感受性の癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６のレベルを測定することにより、αＶβ６を過剰発現する癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６が過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６阻害に対して感受性の癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：
αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含み、
ＨＥＲ２のレベルを測定するステップであって、ＨＥＲ２が過剰発現されていれば、前記患者は、ＨＥＲ２阻害に対して感受性の癌を有すると診断されるステップも含む、方法。
【請求項１９】
患者におけるＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２のレベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：
ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
【請求項２０】
患者におけるαＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２のレベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：
αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
【請求項２１】
αＶβ６及びＨＥＲ２を阻害することによって治療することができる患者において、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、以下：
ａ．対象からの生体試料を取得するステップ；
ｂ．前記試料に、αＶβ６に特異的に結合するαＶβ６標的化結合剤を適用するステップであって、αＶβ６の存在によって、αＶβ６標的化結合剤−αＶβ６複合体が形成されるステップ；
ｃ．任意選択で、前記試料に、ＨＥＲ２に特異的に結合するＨＥＲ２標的化結合剤を適用するステップであって、ＨＥＲ２の存在によって、ＨＥＲ２結合剤−ＨＥＲ２複合体が形成されるステップ；並びに
ｄ．ステップｂ）及びｃ）の前記複合体が、αＶβ６及びＨＥＲ２過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、１つ（複数）の実施形態を例示し、説明と一緒に、本明細書に記載する原理を説明する上で役立つ。
本発明はまた、以下に関する。
[項目１]
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする前記動物に、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ｂ．任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目２]
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ｂ．任意選択で、併用療法薬
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目３]
αＶβ６が過剰発現される、項目１又は２に記載の方法。
[項目４]
前記併用療法薬が投与される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
[項目５]
前記αＶβ６標的化結合剤及び前記併用療法薬が、同時に投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
[項目６]
前記αＶβ６標的化結合剤及び前記併用療法薬が、順次投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
[項目７]
前記悪性腫瘍が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、頭頸部癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び肝細胞癌細胞から選択される腫瘍細胞を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
[項目８]
前記動物が、ヒトである、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
[項目９]
前記併用療法薬が、ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤である、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
[項目１０]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
[項目１１]
前記腫瘍細胞が、乳癌細胞である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
[項目１２]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
[項目１３]
前記腫瘍細胞が、卵巣癌細胞である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
[項目１４]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
[項目１５]
前記乳癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
[項目１６]
前記卵巣癌細胞が、トラスツズマブ治療に対して耐性である、項目１〜１０、１３又は１４のいずれか一項に記載の方法。
[項目１７]
前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、トラスツズマブである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
[項目１８]
前記αＶβ６標的化結合剤が、ｓｃ２６４ＲＡＤである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
[項目１９]
αＶβ６及びＨＥＲ２を阻害する、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
[項目２０]
αＶβ６、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＢ６の少なくとも１つのレベルが下方制御される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
[項目２１]
αＶβ６及び／又はＨＥＲ２の少なくとも１つの下流標的のレベルが下方制御される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
[項目２２]
Ａｋｔ２及びＳｍａｄ２の少なくとも１つのレベルが下方制御される、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２３]
前記標的の全レベルが下方制御される、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
[項目２４]
前記標的のホスホレベルが下方制御される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
[項目２５]
２種以上のαＶβ６標的化結合剤が使用される、項目１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
[項目２６]
２種以上の併用療法薬が使用される、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
[項目２７]
前記腫瘍細胞が、膵臓癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目２８]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
[項目２９]
前記腫瘍細胞が、肺癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３０]
前記肺癌細胞が、腺癌細胞、扁平上皮癌細胞、又は小細胞肺癌細胞である、項目１〜２６又は２９のいずれか一項に記載の方法。
[項目３１]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜２６、２９又は３０のいずれか一項に記載の方法。
[項目３２]
前記腫瘍細胞が、大腸癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３３]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜２６又は３２のいずれか一項に記載の方法。
[項目３４]
前記腫瘍細胞が、頭頸部癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３５]
前記併用療法薬が、トラスツズマブ、ＨＥＲ−２阻害剤、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、アブラキサン、フォルフィリノクッス、ドセタキセル、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ゲフィチニブ、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、プラチナ系細胞傷害剤、プラチナ系トリプレット、トリプレット化学療法薬、ソラファニブ、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、放射線照射、５−フルオロウラシル、セツキシマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＴＫ阻害剤、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、ラパログ、エベロリムスＡＺＤ２０１４、ＰＩ３Ｋα阻害剤、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、ＡＺＤ８１８６、ＧＳＫ２６３６７７１、ＳＡＲ２６０３０１、ＰａｎＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ０９４２、ＭＥＫ／ＲＡＦ阻害剤、ベムラファニブ、ＲＡＦ阻害剤、セルエメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、トラメチニブ、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤から選択される、項目１〜２６又は３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３６]
前記腫瘍細胞が、食道癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３７]
前記併用療法薬が、放射線照射又は化学療法薬から選択される、項目１〜２６又は３６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３８]
前記腫瘍細胞が、胃癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目３９]
前記併用療法薬が、トリプレット化学療法薬である、項目１〜２６又は３８のいずれか一項に記載の方法。
[項目４０]
前記腫瘍細胞が、肝細胞癌細胞である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
[項目４１]
前記併用療法薬が、ソラファニブ及びＴＡＣＥ（ＴＮＦα変換酵素）阻害剤から選択される、項目１〜２６又は４０のいずれか一項に記載の方法。
[項目４２]
トラスツズマブ耐性腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞に、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ｂ．ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップを含む方法。
[項目４３]
前記ＨＥＲ２標的化結合剤が、トラスツズマブである、項目４２に記載の方法。
[項目４４]
前記αＶβ６標的化結合剤が、ｓｃ２６４ＲＡＤである、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
[項目４５]
前記αＶβ６標的化結合剤が、モノクローナル抗体である、項目１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
[項目４６]
前記αＶβ６標的化結合剤が、完全ヒトモノクローナル抗体である、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
[項目４７]
前記αＶβ６標的化結合剤が、ＨＴ２９細胞のＴＧＦβ−ＬＡＰ媒介性接着の９９％超を阻害する、項目１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
[項目４８]
前記αＶβ６標的化結合剤が、０．０７０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０で、ＨＴ２９細胞のＴＧＦβ−ＬＡＰ媒介性接着を阻害する、項目１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
[項目４９]
前記αＶβ６標的化結合剤が、３５ナノモル（ｎＭ）未満のＫｄで、αＶβ６に結合する、項目１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
[項目５０]
前記αＶβ６標的化結合剤が、２５ナノモル（ｎＭ）未満のＫｄで、αＶβ６に結合する、項目１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
[項目５１]
前記αＶβ６標的化結合剤が、１０ナノモル（ｎＭ）未満のＫｄで、αＶβ６に結合する、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
[項目５２]
前記αＶβ６標的化結合剤が、６０ピコモル（ｐＭ）未満のＫｄで、αＶβ６に結合する、項目１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
[項目５３]
前記αＶβ６標的化結合剤が、モノクローナル抗体ｓｃ２６４ＲＡＤ、ｓｃ２６４ＲＡＤ／ＡＤＹ、ｓｃ１８８ＳＤＭ、ｓｃ１３３、ｓｃ１３３ＴＭＴ、ｓｃ１３３ＷＤＳ、ｓｃ１３３ＴＭＴ／ＷＤＳ、ｓｃ１８８、ｓｃ２５４、ｓｃ２６４又はｓｃ２９８である、項目１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
[項目５４]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号１４のアミノ酸９８〜１０２を有する少なくともＶＨ  ＣＤＲ３を含む、項目１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
[項目５５]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号２２のアミノ酸９９〜１１３を有する少なくともＶＨ  ＣＤＲ３を含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
[項目５６]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号２６のアミノ酸９９〜１１７を有する少なくともＶＨ  ＣＤＲ３を含む、項目１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
[項目５７]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号３０のアミノ酸９９〜１１４を有する少なくともＶＨ  ＣＤＲ３を含む、項目１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
[項目５８]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号３８のアミノ酸９７〜１１３を有する少なくともＶＨ  ＣＤＲ３を含む、項目１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
[項目５９]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号１４の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
[項目６０]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号２２の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
[項目６１]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号２６の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
[項目６２]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号３０の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
[項目６３]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号３８の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
[項目６４]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号７１の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
[項目６５]
前記αＶβ６標的化結合剤が、配列番号７５の配列を有する重鎖ポリペプチドを含む、項目１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
[項目６６]
前記αＶβ６標的化結合剤が、以下：
ａ．ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と；
ｂ．ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域と
を含む単離されたヒトモノクローナル抗体を含み、
前記重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１４、配列番号２２、配列番号２６、配列番号３０又は配列番号３８、配列番号７１、配列番号７６、配列番号７９及びこれらの保存的配列修飾物から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１６、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２又は配列番号４０、配列番号８５、配列番号９３、及びこれらの保存的配列修飾物から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
[項目６７]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下：
ａ．配列番号７７の配列を含む軽鎖配列、
ｂ．配列番号２４の配列を含む軽鎖配列、
ｃ．配列番号４０の配列を含む軽鎖配列；及び
ｄ．配列番号２８の配列を含む軽鎖配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、項目１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
[項目６８]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号７７を含む前記軽鎖配列を含む、項目１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
[項目６９]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号２４を含む前記軽鎖配列を含む、項目１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
[項目７０]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下：
ａ．配列番号７５の配列を含む重鎖配列、
ｂ．配列番号２２の配列を含む重鎖配列、
ｃ．配列番号３８の配列を含む重鎖配列；及び
ｄ．配列番号２６の配列を含む重鎖配列
から選択される重鎖可変領域を含む、項目１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
[項目７１]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号７５を含む軽鎖配列を含む、項目１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
[項目７２]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、配列番号２２を含む軽鎖配列を含む、項目１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
[項目７３]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下：
ａ．配列番号７７の配列を含む軽鎖配列及び配列番号７５の配列を含む重鎖配列、
ｂ．配列番号２４の配列を含む軽鎖配列及び配列番号２２の配列を含む重鎖配列、
ｃ．配列番号４０の配列を含む軽鎖配列及び配列番号３８の配列を含む重鎖配列；並びに
ｄ．配列番号２８の配列を含む軽鎖配列及び配列番号２６の配列を含む重鎖配列
から選択される重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、項目１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
[項目７４]
前記αＶβ６標的化結合剤が、αＶβ６に結合する単離された抗体を含み、前記抗体は、以下：
ａ．配列番号７５の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と；
ｂ．配列番号７７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と
を含む、項目１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
[項目７５]
患者におけるαＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２の発現レベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップを含み、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断される方法。
[項目７６]
患者におけるαＶβ６阻害に対して感受性の癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６のレベルを測定することにより、αＶβ６を過剰発現する癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６が過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６阻害に対して感受性の癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目７７]
ＨＥＲ２のレベルを測定するステップも含み、ＨＥＲ２が過剰発現されていれば、前記患者は、ＨＥＲ２阻害に対して感受性の癌を有すると診断される、項目７６に記載の方法。
[項目７８]
患者におけるＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２のレベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：  ａ．ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目７９]
患者におけるαＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断及び治療する方法であって、αＶβ６及びＨＥＲ２のレベルを測定することにより、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の存在又は非存在について、患者試料を分析するステップであって、αＶβ６及びＨＥＲ２がいずれも過剰発現されていれば、前記患者は、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を有すると診断されるステップと、前記診断された患者に、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ｂ．ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目８０]
患者試料におけるαＶβ６阻害に対して感受性の癌を治療する方法であって、患者試料が、αＶβ６を過剰発現する癌細胞を含有するか否かを決定するための試験を要請するステップと、前記患者試料が、αＶβ６を過剰発現する癌細胞を含有していれば、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目８１]
患者試料におけるαＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を治療する方法であって、患者試料が、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞を含有するか否かを決定するための試験を要請するステップと、前記患者試料が、αＶβ６及びＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞を含有していれば、以下：
ａ．αＶβ６に特異的に結合して、αＶβ６へのリガンドの結合を阻害するαＶβ６標的化結合剤；及び
ｂ．ＨＥＲ２に特異的に結合して、ＨＥＲ２へのリガンドの結合を阻害するＨＥＲ２標的化結合剤
を治療有効用量で投与するステップとを含む方法。
[項目８２]
前記発現レベルが、タンパク質発現を測定することにより測定される、項目７５〜８１のいずれか一項に記載の方法。
[項目８３]
前記発現レベルが、ｍＲＮＡ発現を測定することにより測定される、項目７５〜８２のいずれか一項に記載の方法。
[項目８４]
前記αＶβ６発現レベルが、ＩＴＧＢ６のｍＲＮＡ発現を測定することにより測定される、項目８３に記載の方法。
[項目８５]
前記αＶβ６発現レベルが増大する、項目８３又は８４に記載の方法。
[項目８６]
αＶβ６を阻害することにより治療することができる患者において、αＶβ６阻害に対して感受性の癌を診断する方法であって、以下：
ａ．対象からの生体試料を取得するステップ；
ｂ．前記試料に、αＶβ６に特異的に結合するαＶβ６標的化結合剤を適用するステップであって、αＶβ６の存在によって、αＶβ６標的化結合剤−αＶβ６複合体が形成されるステップ；
ｃ．ステップｂ）の前記複合体が、αＶβ６過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
[項目８７]
αＶβ６及びＨＥＲ２を阻害することによって治療することができる患者において、αＶβ６及びＨＥＲ２阻害に対して感受性の乳癌を診断する方法であって、以下：
ａ．対象からの生体試料を取得するステップ；
ｂ．前記試料に、αＶβ６に特異的に結合するαＶβ６標的化結合剤を適用するステップであって、αＶβ６の存在によって、αＶβ６標的化結合剤−αＶβ６複合体が形成されるステップ；
ｃ．任意選択で、前記試料に、ＨＥＲ２に特異的に結合するＨＥＲ２標的化結合剤を適用するステップであって、ＨＥＲ２の存在によって、ＨＥＲ２結合剤−ＨＥＲ２複合体が形成されるステップ；並びに
ｄ．ステップｂ）及びｃ）の前記複合体が、αＶβ６及びＨＥＲ２過剰発現を示すレベルで検出される場合、侵襲性形態の乳癌を診断するステップ
を含む方法。
[項目８８]
αＶβ６及び／又はＨＥＲ２が、腫瘍細胞染色の程度及び／又は腫瘍細胞染色の強度により検出される、項目７５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
[項目８９]
αＶβ６及び／又はＨＥＲ２が、０＝０％、１＝＜２５％、２＝２５〜５０％、３＝＞５０％〜７５％、及び４＝＞７５％であるスコアリングシステムを用いて、前記腫瘍細胞染色の程度により検出される、項目７５〜８８のいずれか一項に記載の方法。
[項目９０]
αＶβ６及び／又はＨＥＲ２が、０＝陰性、１＝弱、２＝中、３＝強の腫瘍細胞染色スコアの強度により検出される、項目７５〜８９のいずれか一項に記載の方法。
[項目９１]
スコアリングにおいて、前記腫瘍細胞染色の程度のスコアと前記染色の強度のスコアとが合計されるとき、前記αＶβ６は、それが≧５の最終スコアを有する場合に、過剰発現されると判定される、項目７５〜９０のいずれか一項に記載の方法。
[項目９２]
スコアリングにおいて、前記腫瘍細胞染色の程度のスコアと前記染色の強度のスコアとが合計されるとき、前記ＨＥＲ２は、それが≧５の最終スコアを有する場合に、過剰発現されると判定される、項目７５〜９１のいずれか一項に記載の方法。
[項目９３]
各サンプルが、２人以上の病理学者によってスコアリングされ、且つ前記スコアが平均される、項目７５〜９２のいずれか一項に記載の方法。