【手続補正書】
【提出日】平成29年2月6日(2017.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号1のアミノ酸130-149内の腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)のエピトープと選択的に結合する単離された非マウス抗体またはその抗原結合フラグメントであって、結合してTNFR2に対してアンタゴニスト作用を有するものである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記エピトープが配列番号1のアミノ酸135-147を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
i)前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、Fab、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv((scFv')2)分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、SMIP、ナノボディ、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムscFv(taFv)フラグメントからなる群より選択されるか、または
ii)前記抗体またはその抗原結合フラグメントが約50nM未満の平衡解離定数(「KD」)を示す、
請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容される賦形剤を含有する組成物。
【請求項５】
CD4+CD25hi T制御性細胞(Treg)が濃縮された組成物を調製するための方法であって、in vitroで、患者由来のヒト血液または骨髄サンプルから得られたTリンパ球を含むヒト細胞の集団を、腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)アゴニストまたはNF-κB活性化剤と接触させ、それによってTregが濃縮された該組成物を調製することを含んでなり、その際、該Tregが該組成物中の細胞の少なくとも60％を構成する、方法。
【請求項６】
前記Tregが前記組成物中の細胞の実質的に100％を構成する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記TregがFOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陽性であるか、あるいはCD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について低いまたは陰性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
前記TNFR2アゴニストが抗体、ペプチド、小分子、およびタンパク質からなる群より選択されるか、または前記NF-κB活性化剤が小分子、ペプチド、タンパク質、ウイルス、および小さい非コードRNAからなる群より選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体がモノクローナル抗TNFR2アゴニスト抗体であるか、または前記NF-κB活性化剤がベツリン酸、トポイソメラーゼ毒VP16、およびドキソルビシンからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が少なくとも5×106個のTregをもたらす、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
CD4+CD25hi Tregが濃縮された組成物であって、該Tregが該組成物中の細胞の少なくとも60％を構成し、かつ該組成物が少なくとも5×106個のTregを含む、組成物。
【請求項１２】
前記Tregが前記組成物中の細胞の実質的に100％を構成する、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記TregがFOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陽性であるか、あるいはCD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について低いまたは陰性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項11または12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、in vitroで、患者由来のヒト血液または骨髄サンプルから得られたTリンパ球を含むヒト細胞の集団を、腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)アゴニストまたはNF-κB活性化剤と接触させることによって調製される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１５】
患者における免疫学的疾患を治療するための、請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１６】
患者における免疫学的疾患の治療のための医薬の製造における、請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
前記免疫学的疾患がアレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植片対宿主病(GVHD)、および移植片拒絶反応からなる群より選択される、請求項15に記載の組成物。
【請求項１８】
i)前記アレルギーが食物アレルギー、季節性アレルギー、ペットアレルギー、蕁麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、ツタウルシアレルギー、オークアレルギー、カビアレルギー、薬物アレルギー、ダストアレルギー、化粧品アレルギー、および化学物質アレルギーからなる群より選択されるか、または
ii)前記自己免疫疾患がI型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト(CREST)症候群、寒冷凝集素症、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性エリテマトーデス(Lupus)、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、
請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
リンパ球が濃縮された組成物を調製するための方法であって、in vitroで、患者由来のヒト血液または骨髄サンプルから得られた該リンパ球を含むヒト細胞の集団を、T制御性細胞(Treg)の増殖を抑制する腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)アンタゴニストまたはNF-κB阻害剤と接触させ、それによってリンパ球が濃縮された該組成物を調製することを含んでなり、その際、該Tregが該組成物中の細胞の10％未満を構成する、方法。
【請求項２０】
前記TNFR2アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子、およびタンパク質からなる群より選択されるか、または前記NF-κB阻害剤が小分子、ペプチド、タンパク質、ウイルス、および小さな非コードRNAからなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗TNFR2アンタゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントであるか、または前記NF-κB阻害剤が2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-フェノール、5-アミノサリチル酸、BAY 11-7082、BAY 11-7085、CAPE(カフェ酸フェネチルエステル)、マレイン酸ジエチル、3,4-ジヒドロキシケイ皮酸エチル、ヘレナリン(Helenalin)、グリオトキシン(Gliotoxin)、NF-κB活性化阻害剤II JSH-23、NF-κB活性化阻害剤III、グルココルチコイド受容体モジュレーター、CpdA、PPM-18、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、(R)-MG-132、ロカグラミド(Rocaglamide)、サリチル酸ナトリウム、QNZ、MG-132[Z-Leu-Leu-Leu-CHO]、アスタキサンチン、(E)-2-フルオロ-4'-メトキシスチルベン、CHS-828、ジスルフィラム(disulfiram)、オルメサルタン(olmesartan)、トリプトリド(triptolide)、ウィサフェリン(withaferin)、セラストロール(celastrol)、タンシノン(tanshinone)IIA、Ro 106-9920、カルダモニン(cardamonin)、BAY 11-7821、PSI、HU 211、ML130、PR 39、ホノキオール(honokiol)、CDI 2858522、アンドログラホリド(andrographolide)、およびジチオカルバメート類からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが配列番号1のアミノ酸130-149内のTNFR2のエピトープに結合する、請求項20または21に記載の方法。
【請求項２３】
前記エピトープが配列番号1のアミノ酸135-147を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
i)前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、Fab、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv((scFv')2)分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、SMIP、ナノボディ、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムscFv(taFv)フラグメントからなる群より選択されるか、または
ii)前記抗体またはその抗原結合フラグメントが約50nM未満の平衡解離定数(「KD」)を示す、
請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項19〜24のいずれか1項に記載の方法により調製された組成物であって、リンパ球が濃縮されており、該組成物中のTregが該組成物中の細胞の10％未満を構成する、組成物。
【請求項２６】
患者における増殖性疾患または感染性疾患を治療するための、請求項4に記載の組成物。
【請求項２７】
患者における増殖性疾患または感染性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項4に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
患者における増殖性疾患または感染性疾患を治療するための、請求項25に記載の組成物。
【請求項２９】
患者における増殖性疾患または感染性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項25に記載の組成物の使用。
【請求項３０】
前記増殖性疾患が、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、AIDS関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌；骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、視経路および視床下部グリオーマ、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、大腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、下垂体癌、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織の肉腫、扁平上皮頸部癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮肉腫、および膣癌からなる群より選択される癌であるか、または、前記増殖性疾患が、脳、肺、乳房、リンパ系、消化管、尿生殖路、咽頭、前立腺、または卵巣の固形腫瘍である、請求項26または28に記載の組成物。
【請求項３１】
前記感染性疾患が細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症からなる群より選択される、請求項26または28に記載の組成物。