【手続補正書】
【提出日】平成29年2月14日(2017.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ１阻害剤を含む、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達経路(例えば心臓組織における)の調節(例えば増強)により軽減しうる状態(例えば心血管疾患)の処置または予防薬剤。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式II
【化１】
2016513111.tif 000001
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
または
(ｖ) Ｒ５は
ｇ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｈ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｉ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素上に結合し、式Ａ
【化２】
2016513111.tif 000002
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはＣ３−８シクロアルキル、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｉ
【化３】
2016513111.tif 000003
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるかまたはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
2016513111.tif 000004
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えばＣｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式III
【化５】
2016513111.tif 000005
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して：
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成する；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｊ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)、
例えば、Ｆは１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｋ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｌ) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
2016513111.tif 000006
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の１個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキルであり；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IV
【化７】
2016513111.tif 000007
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(ｖ) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであって、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立し、場合により次の１個以上で置換されていてよく：
ハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Ｆはヘテロアリール、例えば、
またはＦは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｆ) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化８】
2016513111.tif 000008
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は：
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離または薬学的に許容される塩形態の、式Ｖ
【化９】
2016513111.tif 000009
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル
(例えばＲ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有し、例えば、炭素担持Ｒ３およびＲ４がそれぞれＲおよびＳ配置を有するときである)；
(iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
2016513111.tif 000010
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、それぞれＲ８、Ｒ９またはＲ１０は存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり；
ここで、アリールは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の、式VI：
【化１１】
2016513111.tif 000011
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
【化１２】
2016513111.tif 000012
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式VII
【化１３】
2016513111.tif 000013
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立し、場合により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚが１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６−アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式VIII
【化１４】
2016513111.tif 000014
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はＣ１−６アルキルを指し、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項１０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IX
【化１５】
2016513111.tif 000015
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のアルコキシ(例えばＣ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えばメチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上の次のもので置換されていてよく
Ｃ１−６アルキルまたはアミノ、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノ(例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
４) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール；
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
５) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
６) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１６】
2016513111.tif 000016
の部分であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｘ、例えば
【化１７】
2016513111.tif 000017
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)であってよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで
Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば−ＮＨ２)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン
(例えばｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−２−イン−ｌ−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃｏ−４アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばＣｌまたはＦ)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
ＦはＨ、
ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、ｌ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ｌ−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、ｌ−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
2016513111.tif 000018
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはＲ１０はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項１２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式XI
【化１９】
2016513111.tif 000019
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＣ１−６アルキル(例えば１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、ｌ−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えばピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)で置換されていてよく；
−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキル(例えば(ｌ−メチルピロリジン−２−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり；
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２０】
2016513111.tif 000020
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣおよびＲ８、Ｒ９、
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−ｌ−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−ｌ,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨ(例えばトリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記戴の薬剤。
【請求項１３】
化合物が、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ(例えば心臓組織における)のホスホジエステラーゼ仲介加水分解を阻害し、ホスホジエステラーゼの阻害が心肥大を予防または処置する(例えば逆転させる）、請求項１〜１２のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１４】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ阻害剤である、請求項１〜１３のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１５】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜１４のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１６】
心血管疾患または障害を予防または処置のための、請求項１〜１５のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１７】
狭心症、卒中、腎不全、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、卒中および腎不全、高血圧、炎症性疾患または障害および結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)からなる群から選択されるｃＧＭＰ／ＰＫＧシグナル伝達疾患または障害を有している患者の処置または予防に使用する、請求項１〜１６のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１８】
疾患および障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーに由来する心血管機能不全である、請求項１〜１７のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項１９】
疾患または障害が卒中である、請求項１〜１８のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項２０】
卒中が一過性脳虚血発作により特徴付けられる、請求項１９に記戴の薬剤。
【請求項２１】
心肥大の予防または処置のための、請求項１〜２０のいずれかに記戴の薬剤。
【請求項２２】
ＰＤＥ１阻害剤をＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記戴の薬剤。