【手続補正書】
【提出日】平成29年6月16日(2017.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の有効量を含む、癌を有する対象において腫瘍微環境(TME)中の腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の密度を増大させるための薬学的組成物であって、該抗体またはその抗原結合断片が、
(a)可変重鎖(VH)アミノ酸配列SEQ ID NO:9および可変軽鎖(VL)アミノ酸配列SEQ ID NO:17を含む参照モノクローナル抗体と同一のSEMA4Dエピトープに結合できるか、
(b)可変重鎖(VH)アミノ酸配列SEQ ID NO:9および可変軽鎖(VL)アミノ酸配列SEQ ID NO:17を含む参照モノクローナル抗体がSEMA4Dに結合することを競合的に阻害できるか、
(c)SEQ ID NO: 6、7、および8をそれぞれ含むVHCDR1〜3を含む可変重鎖（VH）と、SEQ ID NO: 14、15、および16をそれぞれ含むVLCDR1〜3を含む可変軽鎖（VL）とを含むか、または
(d)SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 17もしくはSEQ ID NO: 10およびSEQ ID NO: 18をそれぞれ含む、VHおよびVLを含む、
薬学的組成物。
【請求項２】
抗体またはその抗原結合断片が、対象のTME中のCD8+ Tリンパ球、CD20+ Bリンパ球、M1+ マクロファージ、またはこれらの組み合わせの密度を増大させることができる、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
抗体またはその抗原結合断片が、TME中のM2+ マクロファージの頻度を減少させる、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
CD8+ Tリンパ球が腫瘍特異的CD8+ Tリンパ球を含む、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片が、TME中の腫瘍特異的CD8+ T細胞活性を改善する、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
腫瘍特異的CD8+ Tリンパ球が、インターフェロンγ(IFNγ)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、またはこれらの組み合わせを対象のTME中に分泌することができる、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合断片が、対象のTME中におけるインターフェロンγ(IFNγ)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、またはこれらの組み合わせの分泌を増大させる、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
癌ワクチンの投与、免疫刺激剤の投与、養子T細胞または抗体療法、免疫チェックポイント遮断阻害剤の投与、制御性T細胞（Treg）調節剤の投与、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、少なくとも1つの他の免疫調節療法と併用される、請求項1〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
免疫チェックポイント遮断阻害剤が、抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)抗体、抗プログラム細胞死1(PD-1)抗体、抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)抗体、抗リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)抗体、抗B7-H3抗体、それらの抗原結合断片、またはこれらの組み合わせである、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
Treg調節剤がシクロホスファミドである、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
養子T細胞療法が、腫瘍を有する対象のTMEから回収されたTILを含む、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
回収されたTILがin vitroで増大されている、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
インビトロにおける増大が、アロ反応性フィーダー細胞、インターロイキン2(IL-2)、抗CD3抗体、またはこれらの組み合わせと一緒に回収されたTILをインキュベートすることを含む、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
養子T細胞療法が、キメラ抗原受容体を形質導入したT細胞を含む、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
キメラ抗原受容体が、標的とする腫瘍抗原に対して反応性である、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
抗体またはその抗原結合断片が、
(a)少なくとも1つの免疫調節療法とは別々に投与するために製剤化されているか、または
(b)少なくとも1つの免疫調節療法と同時に投与するために製剤化されている、
請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
対象が、癌を有する他の対象と比較した際に循環中のB細胞、T細胞、またはB細胞およびT細胞の両方の高いレベルを有する、請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
(a)対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、癌を有する他の患者における循環中のB細胞および／もしくはT細胞の平均数の約1.5〜約5倍である、および／または
(b)対象が、健康な個体のB細胞および／もしくはT細胞の範囲内に入るか、またはそれを上回るB細胞および／もしくはT細胞レベルを有する、
請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
抗体またはその抗原結合断片が、SEMA4Dのその受容体との相互作用を阻害し、該受容体がプレキシン-B1、プレキシン-B2、またはCD72である、請求項1〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
抗体またはその抗原結合断片が、SEMA4D媒介性プレキシン-B1シグナル伝達を阻害する、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
癌が、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、神経内分泌癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、脳癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、食道癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、頭頸部癌、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
癌が、Her2とプレキシンB1またはプレキシンB2のいずれかを発現している、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
癌が固形腫瘍である、請求項1〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
また、癌を有する対象を処置するための方法であって、（a）Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせの発現について該対象の癌細胞をアッセイする段階、ならびに、（b）該対象の癌細胞が、Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせを発現している場合に、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階を含む方法も、提供される。抗HER2/neu結合分子の有効量の投与をさらに含む、請求項48または請求項49記載の方法。単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67と同一のSEMA4Dエピトープに特異的に結合する、請求項48または請求項49記載の方法。単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67がSEMA4Dに特異的に結合することを競合的に阻害する、請求項48または請求項49記載の方法。単離された結合分子が、抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項48または請求項49記載の方法。抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 6、7、および8をそれぞれ含むVHCDR1〜3を含む可変重鎖（VH）、ならびに、SEQ ID NO: 14、15、および16をそれぞれ含むVLCDR1〜3を含む可変軽鎖（VL）を含む、請求項53記載の方法。VHおよびVLが、SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 17、またはSEQ ID NO: 10およびSEQ ID NO: 18をそれぞれ含む、請求項54記載の方法。
[本発明1001]
癌を有する対象において腫瘍成長を阻害、遅延、または低減させるための方法であって、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量と、少なくとも1つの他の免疫調節療法の有効量とを、該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
結合分子が、SEMA4Dのその受容体との相互作用を阻害する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
受容体がプレキシン-B1である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
結合分子が、SEMA4D媒介性プレキシン-B1シグナル伝達を阻害する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
癌が、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、神経内分泌癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、脳癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、食道癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、頭頸部癌、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67と同一のSEMA4Dエピトープに特異的に結合する、本発明1001の方法。
[本発明1007]
単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67がSEMA4Dに特異的に結合することを競合的に阻害する、本発明1001の方法。
[本発明1008]
単離された結合分子が、抗体またはその抗原結合断片を含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 6、7、および8をそれぞれ含むVHCDR1〜3を含む可変重鎖（VH）と、SEQ ID NO: 14、15、および16をそれぞれ含むVLCDR1〜3を含む可変軽鎖（VL）とを含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
VHおよびVLが、SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 17またはSEQ ID NO: 10およびSEQ ID NO: 18をそれぞれ含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
免疫調節療法が、癌ワクチンの投与、免疫刺激剤の投与、養子T細胞または抗体療法、免疫チェックポイント遮断阻害剤の投与、制御性T細胞（Treg）調節剤の投与、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
免疫調節療法が免疫チェックポイント遮断阻害剤を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
免疫チェックポイント遮断阻害剤が、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、またはこれらの組み合わせである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
免疫調節療法が癌ワクチンの投与を含む、本発明1011の方法。
[本発明1015]
Treg調節剤がシクロホスファミドである、本発明1011の方法。
[本発明1016]
単離された結合分子および免疫調節療法が、別々にまたは同時に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
単離された結合分子および免疫調節療法の組み合わせの投与が、単離された結合分子または免疫調節療法単独の投与と比べて増強された治療効力を結果としてもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1018]
対象が、他の癌対象と比較した際にB細胞、T細胞、またはB細胞およびT細胞の両方の高いレベルを有する、本発明1001の方法。
[本発明1019]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、他の癌患者における循環中のB細胞および／またはT細胞の平均数の約1.5〜約5倍である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、それぞれ、約147〜約588および約1173〜約3910の範囲にわたる、本発明1018の方法。
[本発明1021]
対象が、健康な非癌患者のB細胞および／またはT細胞の範囲内に入るか、またはそれを上回るB細胞および／またはT細胞レベルを有する、本発明1001の方法。
[本発明1022]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞レベルが、それぞれ、約225〜約275またはそれより多い、および約1350〜約1650またはそれより多い範囲にわたる、本発明1021の方法。
[本発明1023]
癌を有する対象を免疫療法で処置するための方法であって、
（a）癌を有する対象におけるB細胞および／またはT細胞の数を測定する段階；ならびに
（b）該対象におけるB細胞および／またはT細胞の数が、あらかじめ決定された閾値レベルを超過する場合に、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量、および少なくとも1つの他の免疫調節療法の有効量を該対象に投与し、それにより癌を有する該対象を処置する段階
を含む、方法。
[本発明1024]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のあらかじめ決定された閾値レベルが、他の癌患者における循環中のB細胞および／またはT細胞の平均数の約1.5〜約5倍である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のあらかじめ決定された閾値レベルが、それぞれ、約147〜約588および約1173〜約3910の範囲にわたる、本発明1024の方法。
[本発明1026]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のあらかじめ決定された閾値レベルが、健康な非癌患者のB細胞および／またはT細胞の範囲内に入るか、またはそれを上回る、本発明1023の方法。
[本発明1027]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のあらかじめ決定された閾値レベルが、それぞれ、約225〜約275またはそれより多い、ならびに約1350〜約1650およびそれより多い範囲にわたる、本発明1026の方法。
[本発明1028]
癌を有する対象を免疫療法で処置する方法であって、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量と、少なくとも1つの他の免疫調節療法の有効量との組み合わせを、癌を有する対象に投与する段階を含み、該組み合わせの投与が、該単離された結合分子または該他の免疫調節療法単独の投与と比べて増強された治療効力を結果としてもたらす、方法。
[本発明1029]
免疫調節療法が、癌ワクチンの投与、免疫刺激剤の投与、養子T細胞または抗体療法、免疫チェックポイント遮断阻害剤の投与、制御性T細胞（Treg）調節剤の投与、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
免疫調節療法が免疫チェックポイント遮断阻害剤を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
免疫チェックポイント遮断阻害剤が、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、またはこれらの組み合わせである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
免疫調節療法が癌ワクチンの投与を含む、本発明1029の方法。
[本発明1033]
Treg調節剤がシクロホスファミドである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
単離された結合分子および免疫調節療法が、別々にまたは同時に投与される、本発明1028の方法。
[本発明1035]
対象が、他の癌対象と比較した際にB細胞、T細胞、またはB細胞およびT細胞の両方のいずれかの高いレベルを有する、本発明1028の方法。
[本発明1036]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、他の癌患者における循環中のB細胞および／またはT細胞の平均数の約1.5〜約5倍である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、それぞれ、約147〜約588および約1173〜約3910の範囲にわたる、本発明1036の方法。
[本発明1038]
対象が、健康な非癌患者のB細胞および／またはT細胞の範囲内に入るか、またはそれを上回るB細胞および／またはT細胞のレベルを有する、本発明1028の方法。
[本発明1039]
対象における1マイクロリットルの血液あたりのB細胞および／またはT細胞のレベルが、それぞれ、約225〜約275またはそれより多い、および約1350〜約1650またはそれより多い範囲にわたる、本発明1038の方法。
[本発明1040]
癌が、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、神経内分泌癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、脳癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、食道癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、頭頸部癌、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1041]
単離された結合分子が、VX15/2503または67からなる群より選択される参照モノクローナル抗体と同一のSEMA4Dエピトープに特異的に結合する、本発明1028〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
単離された結合分子が、VX15/2503または67からなる群より選択される参照モノクローナル抗体がSEMA4Dに特異的に結合することを競合的に阻害する、本発明1028〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
単離された結合分子が、抗体またはその抗原結合断片を含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体VX15/2503または67の6個の相補性決定領域（CDR）を含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
抗体またはその抗原結合断片が、モノクローナル抗体VX15/2503または67である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせを発現する腫瘍細胞の成長を阻害、遅延、または低減させるための方法であって、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量と該腫瘍細胞を接触させる段階を含み、該腫瘍細胞の成長が阻害、遅延、または低減される、方法。
[本発明1047]
接触させる段階が、SEMA4D結合分子の癌を有する対象への投与を含み、該対象の癌細胞が、Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせを発現している、本発明1046の方法。
[本発明1048]
癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、または前立腺癌である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
（a）Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせの発現について対象の癌細胞をアッセイする段階；ならびに
（b）該対象の癌細胞が、Her2およびプレキシンB1、プレキシンB2、またはこれらの組み合わせを発現している場合に、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された結合分子の有効量を該対象に投与する段階
を含む、癌を有する対象を処置するための方法。
[本発明1050]
抗HER2/neu結合分子の有効量の投与をさらに含む、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1051]
単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67と同一のSEMA4Dエピトープに特異的に結合する、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1052]
単離された結合分子が、参照モノクローナル抗体VX15/2503または67がSEMA4Dに特異的に結合することを競合的に阻害する、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1053]
単離された結合分子が、抗体またはその抗原結合断片を含む、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1054]
抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 6、7、および8をそれぞれ含むVHCDR1〜3を含む可変重鎖（VH）と、SEQ ID NO: 14、15、および16をそれぞれ含むVLCDR1〜3を含む可変軽鎖（VL）とを含む、本発明1053の方法。
[本発明1055]
VHおよびVLが、SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 17またはSEQ ID NO: 10およびSEQ ID NO: 18をそれぞれ含む、本発明1054の方法。