【手続補正書】
【提出日】平成29年3月1日(2017.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タモキシフェン由来のトリフェニルホスホニウムが付加された脂肪族鎖を持つ、ミトコンドリア標的型のＥ型及び／又はＺ型異性体であって、前記脂肪族鎖はアルキル又はアルケニルである前記異性体、及び
それらの対応する第三級アミン塩であって、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などの有機酸塩、又は硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩などの無機酸塩の群から選択される前記第三級アミン塩、及び／又は
これらの混合物であって、
タモキシフェンのアルキルトリフェニルホスホニウム誘導体は以下の一般化学式Ｉを有し、
【化１】
2016522179.tif 000001
式中、ｎ＝８〜１２であり、Ｚはクエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などの有機酸塩、又は硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩などの無機酸塩の群から選択され、
一般化学式Ｉ中のタモキシフェン部分に位置する交差した二重結合は、当該二重結合がＥ型及び／又はＺ型の配置をとりうることを示し、
タモキシフェンのアルケニルトリフェニルホスホニウム誘導体は一般化学式ＩＡを有し、
【化２】
2016522179.tif 000002
式中、ｎ＝６〜１０であり、Ｚは上述の意味を持ち、
一般化学式ＩＡ中の側鎖に位置する交差した二重結合は、当該二重結合がＥ型及び／又はＺ型の配置をとりうることを示す、
異性体、及びそれらの対応する第三級アミン塩、及び／又はこれらの混合物。
【請求項２】
請求項１記載の一般化学式Ｉのタモキシフェンのアルキルトリフェニルホスホニウム誘導体を調整する方法であって、前記方法は、一般化学式ＩＩのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ−アルキル−トリフェニルホスホニウムであって、
【化３】
2016522179.tif 000003
式中、ｎ＝５〜９であり、
ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はメシルである、前記ホスホニウムから、テトラヒドロフラン中、アルゴン気体下、−７８℃下における有機塩基の処理下において生成されるイリドが、化学式ＩＩＩのアルデヒドと縮合して、
【化４】
2016522179.tif 000004
一般化学式ＩＶのシリル化誘導体を生成し、
【化５】
2016522179.tif 000005
式中、ｎ＝５〜９であり、
一般化学式ＩＶのシリル化誘導体はフッ化テトラブチルアンモニウムによって処理され、一般化学式Ｖのアルケノールを生成し、
【化６】
2016522179.tif 000006
式中、ｎ＝５〜９であり、
これは、触媒存在下の水素気体中において、一般化学式ＶＩのアルコールに還元され、
【化７】
2016522179.tif 000007
式中、ｎ＝５〜９であり、
一般化学式ＶＩのアルコールは、一般化学式ＶＩＩの適切な誘導体に置換され、
【化８】
2016522179.tif 000008
式中、ｎ＝５〜９であり、
ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はメシルであり、
これは、トリフェニルホスフィンとともに加熱することによって、一般化学式Ｉのミトコンドリア標的型のタモキシフェンのアルキルトリフェニルホスホニウム誘導体へと変換される
ことを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項１記載の一般化学式Ｉのタモキシフェンのアルキルトリフェニルホスホニウム誘導体を調整する方法であって、前記方法は、対応する臭化（ヒドロキシアルキル）トリフェニルホスホニウムが塩基によって処理され、室温下テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドの混合物中において化学式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、一般化学式Ｖのアルケノールを生成し、当該アルケノールから、請求項２記載の方法を用いることによって一般化学式Ｉのタモキシフェンのアルキルトリフェニルホスホニウムが得られることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項１記載の一般化学式ＩＡのタモキシフェンのアルケニルトリフェニルホスホニウム誘導体を調整する方法であって、前記方法は、一般化学式ＸＩＩのアルキルビス（トリフェニルホスホニウム）であって、
【化９】
2016522179.tif 000009
式中、ｎ＝７〜１１であり、
ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はメシル又はこれらの組合せである、前記ホスホニウムから、室温下、アルゴン気体下、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドの混合物中の有機塩基の処理下において生成されるイリドが、その後化学式ＩＩＩのアルデヒドと縮合して、一般化学式ＩＡのタモキシフェンのアルケニルトリフェニルホスホニウムを生成することを特徴とする、方法。
【請求項５】
腫瘍性疾患を治療する薬剤を調製するための、一般化学式Ｉ及び／又はＩＡの、タモキシフェンの脂肪族トリフェニルホスホニウム誘導体のミトコンドリア標的型のＥ型及び／又はＺ型異性体、またはそれらの混合物の使用。
【請求項６】
癌腫、肉腫、リンパ腫、及び白血病の治療薬を調製するための請求項５記載の使用。
【請求項７】
星状細胞腫、神経芽腫、膠芽腫、中皮腫、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮頚癌、骨肉腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、白血病を含むがこれらに限定されない腫瘍性疾患の治療薬を調製するための請求項５記載の使用。
【請求項８】
一般化学式Ｉ及び／又はＩＡの、タモキシフェンの脂肪族トリフェニルホスホニウム誘導体のミトコンドリア標的型のＥ型及び／又はＺ型異性体、またはそれらの混合物の使用であって、ＨＥＲ２、ＥＲα、ＧＡＴＡ３又はＫｉ６７タンパク質の異なるレベルでの発現に関係なく、乳癌腫瘍の様々な領域中の癌細胞を死滅させる薬剤を調製するための使用。
【請求項９】
一般化学式Ｉ及び／又はＩＡの、タモキシフェンの脂肪族トリフェニルホスホニウム誘導体のミトコンドリア標的型のＥ型及び／又はＺ型異性体、またはそれらの混合物の使用であって、エストロゲン受容体ＥＲαを抑制する薬剤を調製するための使用。
【請求項１０】
一般化学式Ｉ及び／又はＩＡの、タモキシフェンの脂肪族トリフェニルホスホニウム誘導体のミトコンドリア標的型のＥ型及び／又はＺ型異性体、またはそれらの混合物の使用であって、ミトコンドリア複合体Ｉを介した呼吸を阻害する薬剤を調製するための使用。
【請求項１１】
請求項１記載の、一般化学式Ｉ及び／又はＩＡのタモキシフェンの脂肪族トリフェニルホスホニウム誘導体のＥ型及び／又はＺ型異性体の少なくとも一つを含有することを特徴とする、腫瘍性疾患を治療するための薬剤。
【請求項１２】
請求項１１記載の薬剤であって、腫瘍性疾患が高ＨＥＲ２タンパク質レベルの乳癌であることを特徴とする、薬剤。
【請求項１３】
請求項１１記載の薬剤であって、腫瘍性疾患が低ＨＥＲ２タンパク質レベルの乳癌であることを特徴とする、薬剤。
【請求項１４】
請求項１１記載の薬剤であって、低及び高ＨＥＲ２タンパク質レベルの乳癌以外の腫瘍性疾患に対して有効であることを特徴とする、薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
現時点においては、高ＨＥＲ２タンパク質の乳癌はヒト化抗体であり、ＨＥＲ２活性を抑制する「トラスツズマブ」によって治療されている。この治療法は経済的な要求が高く二次毒性を特徴とし、さらに高ＨＥＲ２タンパク質の患者の大きな割合（約３０％と見積もられている）がトラスツズマブに耐性を示す。また受容体チロシンキナーゼを抑制する最近導入された薬剤のラパチニブも困難が多い（Ｅｗｅｒ  ＭＳ，Ｅｗｅｒ  ＳＭ．Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ：ｗｈａｔ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔ  ｎｅｅｄｓ  ｔｏ  ｋｎｏｗ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１０；７：５６４−５７５．  Ｌｉｎ  ＳＸ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２０１０；６：４８５−４９３．  Ａｈｎ  ＥＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｓ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ａｎｄ  ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｏｒｔｈ  ｔｈｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ？  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２．６：１９１−２０７．）。これに関連する事柄として、ラパチニブは特異的なＨＥＲ２阻害剤ではなく、このことが他の受容体チロシンキナーゼをも阻害し、二次毒性へと繋がる可能性があり、またこの治療法への耐性の発達も同様に予期されうることである（Ｗｅｔｔｅｒｓｋｏｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ＥＲＢＢ２−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３；１−１１）。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第９２／０６０６８号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＭＯＲＥＩＲＡ  ＰＩ  ＥＴ  ＡＬ．："Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ａｎｄ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｆｌａｖｉｎ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ"，Ｊ  ＢＩＯＬ  ＣＨＥＭ，ｖｏｌ．２８１，２００６，ｐａｇｅｓ  １０１４３−１０１５２
（非特許文献２）  ＳＭＩＴＨ  Ｒ  Ａ  Ｊ  ＥＴ  ＡＬ："ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＡＣＴＩＶＥ  ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ  ＴＯ  ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＡ  ＩＮ  ＶＩＶＯ"，ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＡＣＡＤＥＭＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＡＣＡＤＥＭＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ＵＳ，ｖｏｌ．１００，ｎｏ．９，２９  Ａｐｒｉｌ  ２００３（２００３−０４−２９），ｐａｇｅｓ  ５４８７−５４１２