【手続補正書】
【提出日】平成28年12月20日(2016.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、または（ａ）当該化合物の薬学的に許容される塩：
【化１】
2016510317.tif 000001
上記化学式（Ｉ）中、
（ｂ）Ｒ1は、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、
（ｃ）Ｒ2は、‐ＣＨ2Ｄ、‐ＣＨＤ2、または‐ＣＤ3であり、
且つ
（ｄ）Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは重水素である。
【請求項２】
Ｒ1は、水素または‐ＣＨ3であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＤ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化学式（Ｉ）の化合物、または（ａ）当該化合物の薬学的に許容される塩：
【化２】
2016510317.tif 000002
上記化学式（Ｉ）中、
（ｂ）Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではなく、
（ｃ）Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、重水素であり、
且つ
（ｄ）当該化合物が、
【化３】
2016510317.tif 000003
ではない。
【請求項７】
メチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、エチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、（2Ｈ6）ジメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、メチル（４−モルホリノ−１−ブチル）フマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル（2Ｈ3）メチルフマル酸エステル、または（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステルであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各指定した重水素原子のための同位体濃縮係数が、少なくとも３５００であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の（ａ）および（ｂ）を含有していることを特徴とする薬学的組成物：
（ａ）化学式（Ｉ）の化合物、または当該化合物の薬学的に許容される塩；
【化４】
2016510317.tif 000004
（上記化学式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ1およびＲ2が同時に水素ではなく、且つ
Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは重水素である）、
（ｂ）薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤。
【請求項１０】
Ｒ2は、‐ＣＨ2Ｄ、‐ＣＨＤ2、または‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
Ｒ1は、水素または‐ＣＨ3であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
Ｒ1は、‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＤ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＨ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2016510317.tif 000005
上記方法は、上記神経変性疾患のための治療を必要とするヒト対象に対して、上記化合物、または当該化合物の薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を包含し、
上記化学式（Ｉ）中、
（ａ）Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ1およびＲ2が同時に水素ではなく、且つ
（ｂ）Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは重水素である。
【請求項１７】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、急性出血性白質脳脊髄炎、ハースト病、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、脊髄病変、急性壊死性脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性進行性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、放射線ミエロパシー、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、単層性独立性脱髄、橋中心髄鞘崩壊症、および白質ジストロフィー、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、並びに急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＡＩＤＰ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症であることを特徴とする、請求項１８に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
投与が経口であることを特徴とする、請求項１６から１９のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
上記有効な量は、単回投与において投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
上記有効な量は、２等分の用量、３等分の用量、４等分の用量、または６等分の用量に分けて投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
上記方法は、対象に、第１の投与期間にわたって第１の用量を投与し、且つ第２の投与期間にわたって第２の用量を投与することを含むことを特徴とする、請求項１６から２０のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
上記第１の投与期間は、少なくとも１週間であることを特徴とする、請求項２３に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
上記有効な量は、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬との組合せにおいて投与することを特徴とする、請求項１６から２４のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ2は、‐ＣＨ2Ｄ、‐ＣＨＤ2、または‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項１６から２５のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ1は、水素または‐ＣＨ3であることを特徴とする、請求項２６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ1は、‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項２６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項２６から２８のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＤ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１６から２５のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＨ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項１６から２５のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための薬学的組成物：
上記方法は、上記神経変性疾患のための治療を必要とするヒト対象に対して、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量を投与する工程を包含し、
上記薬学的組成物は、以下の（ａ）および（ｂ）を含有している：
（ａ）化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【化６】
2016510317.tif 000006
（上記化学式（Ｉ）中Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立して、水素；重水素；重水素化メチル基；重水素化エチル基；Ｃ1-6脂肪族；フェニル基；飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式炭素環；窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式複素環；または、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している、５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ1およびＲ2が同時に水素ではなく、且つ
Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、独立して、水素または重水素であり、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは重水素である）、
（ｂ）薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤。
【請求項３３】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、急性出血性白質脳脊髄炎、ハースト病、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、脊髄病変、急性壊死性脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性進行性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、放射線ミエロパシー、ＨＴＬＶ−１関連ミエロパシー、単層性独立性脱髄、橋中心髄鞘崩壊症、および白質ジストロフィー、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、並びに急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＡＩＤＰ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３２に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３４】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３５】
上記神経変性疾患は、多発性硬化症であることを特徴とする、請求項３４に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３６】
投与が経口であることを特徴とする、請求項３２から３５のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３７】
上記有効な量は、単回投与において投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３８】
上記有効な量は、２等分の用量、３等分の用量、４等分の用量、または６等分の用量に分けて投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３９】
上記方法は、対象に、第１の投与期間にわたって第１の用量を投与し、且つ第２の投与期間にわたって第２の用量を投与することを含むことを特徴とする、請求項３２から３６のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４０】
上記第１の投与期間は、少なくとも１週間であることを特徴とする、請求項３９に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４１】
上記有効な量は、１種以上の非ステロイド性の抗炎症薬との組合せにおいて投与することを特徴とする、請求項３２から４０のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４２】
Ｒ2は、‐ＣＨ2Ｄ、‐ＣＨＤ2、または‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項３２から４１のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４３】
Ｒ1は、水素または‐ＣＨ3であることを特徴とする、請求項４２に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４４】
Ｒ1は、‐ＣＤ3であることを特徴とする、請求項４２に記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｒ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項４２から４４のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４６】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＤ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項３２から４１のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。
【請求項４７】
Ｒ1およびＲ2の両方は、‐ＣＨ3であり、且つＲ3およびＲ4の両方は、重水素であることを特徴とする、請求項３２から４１のいずれかに記載の神経変性疾患を治療、予防または改善する方法に使用するための、薬学的組成物。