(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003590590.tif 000009
〔式中、Ｒ1は、低級アルキルであり、Ｒ2は、水素であり、あるいはＲ1およびＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）n−であり、ｎは、２または３であり；Ｒ3は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ4は、水素または低級アルキルである〕
で示されるジアゼピン誘導体を製造する方法において、一般式（II）：
【化２】
0003590590.tif 000010
で示される化合物を、一般式（III）：
【化３】
0003590590.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは、上記の意味を有する〕
で示される化合物と反応させる工程を含み、該一般式（II）の化合物と該一般式（III）の化合物とを、非極性溶媒の存在下で化学反応に付すことを特徴とする方法。
【請求項２】
該溶媒が、置換されたベンゼン環である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該溶媒が、ｐ−キシレンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該溶媒が、キシレン類の混合物である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
該式（Ｉ）の化合物が、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
反応温度が、該反応混合物の沸点を０〜３０℃下回る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
0003590590.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ１は、低級アルキルであり、Ｒ２は、水素であり、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、２または３であり；Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ４は、水素または低級アルキルである〕
で示されるジアゼピン誘導体を製造する方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンのような、中枢ベンゾジアゼピン受容体の作用薬としての優れた精神薬理学的特性を示すイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン誘導体の製造のための、価値のある中間生成物である。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【０００６】
【化５】
0003590590.tif 000003
【０００７】
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記の意味を有する〕
で示される化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【０００８】
【化６】
0003590590.tif 000004
【０００９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する〕
で示される化合物と反応させることからなる公知の方法によって得られる。この反応の工程は、たとえばＤＭＦのような極性溶媒中で、大気圧下、１１０℃ないし反応混合物の沸点の温度で実施される。
【００１０】
一方、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００１１】
【化７】
0003590590.tif 000005
【００１２】
〔式中、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する〕
で示される化合物を
【００１３】
（ａ）ＴＨＦ中でホスゲンおよび塩酸とか；または
（ｂ）ジオキサン中でハロゲノギ酸エチル、たとえばクロロギ酸エチルと反応させ、次いで塩化アセチルで処理することによって得ることができる。
【００１４】
両工程とも、回分系で、大気圧下、反応混合物の沸点で実施される〔たとえばＧ．Ｍ． Ｃｏｐｐｏｌａ， “Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓａｔｏｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ”， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， （１９８０）， ｐｐ． ５０５−５３５を参照されたい〕。
【００１５】
上記の生成経路の最後の工程は、低収率を特徴とする。これは、主として、反応物の低い転化と、ある場合には、一般式（Ｖ）で示される副生物の形成に起因する、所望の生成物に対する低い選択性にもよる：
【００１６】
【化８】
0003590590.tif 000006
【００１７】
これらの低い収率および選択性は、式（Ｉ）の化合物の製造に対する、より高い原価を意味し、しかも式（Ｖ）の化合物は他の目的に用いることができず、そのため処分または再利用しなければならないことから、重大な廃棄問題をもたらす。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の根底にある課題は、上記の短所を克服できる、一般式（Ｉ）の化合物の製造法を提供することである。
【００１９】
【課題が解決しようとする手段】
この課題は、本発明によれば、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含む、一般式（Ｉ）のジアゼピン誘導体を製造する方法であって、該一般式（ＩＩ）の化合物と該一般式（ＩＩＩ）の化合物とを、溶媒の不在下でか、または非極性溶媒の存在下で化学反応に付すことを特徴とする方法によって解決される。
【００２０】
意外にも、この転化、およびある場合には式（Ｉ）の化合物に対する選択性も、反応成分〔すなわち式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物〕を反応混合物中で溶媒和させないならば、強力に増加することが見出された。この状況は、反応混合物に溶媒を全く加えないか、あるいは反応物および／または生成物が所与の溶媒に可溶性でない場合にのみ、発生し得る。本発明の化合物が極性を有する性質であることから、非極性溶媒を本発明の方法に用いて、望みの結果を達成することができる。
【００２１】
特に好ましい溶媒は、置換されたベンゼン環、たとえばキシレン類、メシチレン、エチレンベンゼン、イソプロピルベンゼン等である。最も好ましくは、ｐ−キシレン、またはキシレン類の混合物を、本発明による方法を実施するための溶媒として用いる。
【００２２】
反応温度は、好ましくは、反応混合物の沸点を０〜３０℃下回って設定する。
【００２３】
本発明の方法は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオンの製造に特に適する。
【００２４】
【実施例】
例示のため、本発明の好適な実施態様を、ここに説明することにする。比較試験を実施し、そこでは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を慣用の方式で、すなわちＤＭＦを（極性）溶媒として用いる反応に付した。
【００２５】
表１に示した化合物（Ｉ）の収率〔Ｙ（ＣＩ）〕は、精製された生成物について測定した。表２に示した化合物（Ｉ）および（Ｖ）との比〔Ｒ（ＣＩ）およびＲ（ＣＶ）〕は、ＨＰＬＣ測定（ＨＰ１０５０、カラムＣＣ７０／４、ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５Ｃｌ８ＨＤ）から直接得て、反応の粗生成物中のＣＩおよびＣＶのモル百分率を意味する。
【００２６】
Ｙ（ＣＩ）＝１００×〔ＣＩモル数／ＣＩＩモル数〕
ＣＩ、ＣＩＩ、ＣＶ＝一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物
【００２７】
例１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン２５．０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）およびサルコシン１２．４ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン１００ｍｌに懸濁させ、還流（油浴温（Ｔｅｘｔ）＜１５０℃）にて２時間加熱した。室温（ｒ．ｔ．）まで冷却した後、懸濁液をさらに１時間攪拌した。沈澱を、濾取し、ｐ−キシレン２５ｍｌで２回洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥した。得られた固体を、水７５ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ（ｄｉｇｅｓｔ）、濾取し、水２５ｍｌで洗浄し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン２５．２ｇ（８８モル％）を得た（融点＝２３０〜２３２℃）。
【００２８】
ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ＋，５２）；１５３（６８）；４４（１００）
【００２９】
例２
６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
５−メチル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）およびサルコシン０．５７ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン４ｍｌに懸濁させ、還流（Ｔｅｘｔ＜１５０℃）にて５．５時間加熱した。ｐ−キシレンを、減圧下で除去し、固体の残渣を、水５．０ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ、濾取し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥して、６−メチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン０．９３ｇ（８１モル％）を得た（融点＝２０３．５〜２０５℃）。
【００３０】
ＭＳ（ＥＩ）：２０４（Ｍ＋，９４）；１７５（３８）；１３３（１００）；４４（１００）
【００３１】
例３
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびサルコシン０．５４ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン４．０ｍｌに懸濁させ、還流にて４時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、沈澱を濾取した。得られた固体を、脱イオン水５ｍｌ中で０℃で３０分間熟成させ、濾取し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥して、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン０．９２ｇ（８０モル％）を得た（融点＞２５０℃）。
【００３２】
ＭＳ（ＥＩ）：２０８（Ｍ＋，９４）；１７９（１００）；１３７（９２）
【００３３】
例４
７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）およびサルコシン０．４５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン４．０ｍｌに懸濁させ、還流（Ｔｅｘｔ＝１４５℃）まで７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、脱イオン水２．０ｍｌ中で室温で１時間熟成させた。沈澱を、濾取し、メタノール１０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍｌ中で晶出させて、７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン０．６３ｇ（５６モル％）を得た（融点＞２５０℃）。
【００３４】
母液の濃縮、ならびにメタノール３ｍｌおよびジエチルエーテル９ｍｌからの晶出によって、さらに０．１３ｇ（１１％）の７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオンを得た（融点＞２５０℃）。
【００３５】
ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ＋，５６）；２１３（５８）；１７１（７６）；４４（１００）
【００３６】
例５
（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン０．３２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン４．０ｍｌに懸濁させ、還流（Ｔｅｘｔ＜１５０℃）にて２．５時間加熱した（黄色の溶液が得られる）。室温まで冷却すると、沈澱が形成され、これを濾取し、減圧下、６０℃で乾燥した。得られた固体を、水１．５ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ、濾取し、水１．０ｍｌで洗浄し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥して、（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン０．４９ｇ（７８モル％）を得た（融点＞２５０℃）。
【００３７】
ＭＳ（ＥＩ）：２５０（Ｍ＋，４０）；２２１（３０）；７０（１００）
【００３８】
例６
（Ｓ）−１，１０ａ−５−クロロ−２Ｈ−アゼト〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−４，１０（９Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸０．５６ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン６．０ｍｌに懸濁させ、還流まで２４時間加熱した。ｐ−キシレンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水との間に分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の固体を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で室温で１６時間熟成させ、濾取し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１，１０ａ−５−クロロ−２Ｈ−アゼト〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−４，１０（９Ｈ）−ジオン０．９９ｇ（８２モル％）をベージュ色の粉末として得た（融点＝１８０〜１９８℃）。
【００３９】
ＭＳ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋，４４）；１８０（２４）；１５３（６２）；５６（１００）
【００４０】
例７
（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン
Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．５ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン０．３６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を、ｐ−キシレン１．０ｍｌに懸濁させ、還流まで１時間加熱した（加熱すると溶液になる）。室温まで冷却した後、反応混合物を、ジクロロメタン１０ｍｌおよび脱イオン水５ｍｌで希釈し、相を分離した。水相を、ジクロロメタン８ｍｌで２回抽出した。合せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２ｍｌ中で室温で２時間熟成させて、（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン０．５３ｇ（８１．５モル％）をベージュ色の結晶として得た（融点＝１１７〜１１８．５℃）。
【００４１】
ＭＳ（ＥＩ）：２３０（Ｍ＋，５６）；１６１（９９）；１３３（９０）；１０５（８８）；７０（１００）
【００４２】
例８
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびサルコシン０．５０ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を、キシレン類の混合物４．０ｍｌに懸濁させ、還流（Ｔｅｘｔ＜１５０℃）にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、懸濁液をさらに１時間攪拌した。沈澱を、濾取し、ヘキサン１．５ｍｌで２回洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥した。得られた固体を、水３．０ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ、濾取し、水２．０ｍｌで洗浄し、減圧下、６０℃で４時間乾燥して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン０．８６ｇ（７４モル％）を得た（融点＝２３５〜２３７℃）。
【００４３】
ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ＋，４８）；１９５（３４）；１５３（６０）；１２６（３６）；４４（１００）
【００４４】
例９
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン１．０ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）およびサルコシン０．６７ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）を、完全に混合し、１４０℃に２時間、次いで１５０℃に２０時間加熱した。得られた褐色粉末を、室温まで冷却し、水４．０ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ、濾過し、水１．０ｍｌで洗浄した。減圧下で乾燥した後、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン１．０ｇ（８８モル％）をベージュ色の粉末として得た（融点＞２５０℃）。
【００４５】
ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ＋，７８）；１９５（８６）；１５３（８０）；４４（１００）
【００４６】
例１０
（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン０．４３ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を、まとめて微細に粉砕し、１５０℃に１８時間加熱した。得られた褐色粉末を、水２．０ｍｌ中で０℃で１時間熟成させ、濾取し、冷水２．０ｍｌで洗浄して、減圧下で乾燥した後に、（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−べンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン０．５７ｇ（９１モル％）をベージュ色の粉末として得た（融点＞２５０℃）。
【００４７】
ＭＳ（ＥＩ）：２５０（Ｍ＋，３６）；２２１（２８）；１９４（２８）；１５３（３２）；１２６（３０）；７０（１００）
【００４８】
【表１】
0003590590.tif 000007
【００４９】
【表２】
0003590590.tif 000008
【００５０】
上の表に示したとおり、本発明による方法は、望みの生成物における、慣用の方法で得られるものよりはるかに高い収率へと導く。したがって、本発明による方法は、生産性の上昇を可能にし、それによって原価および廃棄問題を軽減する。
【００５１】
上記のとおり、本発明による方法で得られる生成物は、優れた精神薬理学的特性を有するイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン誘導体を製造するのに用いることができる。例１１は、そのようなジアゼピン誘導体の一つを製造できる可能性のある方法を例示する。
【００５２】
例１１
７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
【００５３】
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン２５．０ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、トルエン２００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン３２．１ｍｌに懸濁させた。この懸濁液を１００℃まで加熱し、オキシ塩化リン１１．２ｍｌを３０分間かけて加え、攪拌を１００℃で２．５時間続けた。暗橙色の溶液を４０℃まで冷却し、減圧下でトルエンを除去して、暗橙色の油８２ｇを得た。
【００５４】
一方、ヘキサメチルジシラザン８１．２ｍｌおよびテトラヒドロフラン２６５ｍｌを混合し、−３５℃まで冷却した。ブチルリチウム２２９．５ｍｌを４５分間かけて加え、−３５℃で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン７０．４ｍｌ中の（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）酢酸エチル３５．２ｇの溶液を、３０分間かけて加えた。得られた橙色の溶液を、−３５℃でさらに１時間攪拌し、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の粗イミノ塩化物の溶液を、−１５℃で１時間かけて加えた。暗赤色の溶液を、−１５℃で１時間、次いで室温（ｒ．ｔ．）で１８時間攪拌した。酢酸７５ｍｌを１０分間で加え、次いで脱イオン水７５ｍｌを一度に加え、橙色の懸濁液を還流にて２時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン２００ｍｌと脱イオン水１００ｍｌとの間に分配した。相を分離し、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液１００ｍｌで２回、そして脱イオン水１００ｍｌで洗浄した。水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。合せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン２００ｍｌ中で室温で３０分間熟成させ、濾取した。得られた粘着性の結晶を、エタノール２１３．５ｍｌ中で還流にて３０分間熟成させ、次いで室温で３時間、そして−２０℃で２時間攪拌した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル）を濾取し、エタノール２０ｍｌで３回洗浄し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥した。粗生成物：２３．４ｇをベージュ色の粉末として得た（融点：２２５．５〜２２６．５℃）。
【００５５】
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル２２．８ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９１．２ｍｌに懸濁させた。ホルムアミド１４．１ｍｌおよびナトリウムメタノラート１３．９ｍｌを順次加えて、清澄な明橙色の溶液を得たが、１０分後に白色懸濁液に変化した。この懸濁液を３０℃で２時間攪拌した。脱イオン水２００ｍｌを一度に加え、１，４−ジオキサンを、減圧下、４０℃で留去した。残留する白色懸濁液を、０℃で２時間攪拌し、濾過した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド）を、脱イオン水５０ｍｌで３回洗浄し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１９．４３ｇを白色粉末として得た（融点＞２５０℃）。
【００５６】
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド１９．０ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９５ｍｌに懸濁させ、オキシ塩化リン６．５８ｍｌを一度に加えた。反応混合物を、還流まで１時間加熱して、黄色の溶液を得て、減圧下、５０℃で濃縮した。残渣を脱イオン水１００ｍｌ中で室温で２時間熟成させた。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル）を濾取し、脱イオン水３０ｍｌで３回洗浄し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．３ｇを明黄色粉末として得た（融点：２３８．５〜２３９．５℃）。
【００５７】
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル１６．８ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０１ｍｌに懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン１３．４８ｇを一度に加えた。次いで、ナトリウムメタノラ−ト３４．２ｍｌを６０分間かけてこの黄色の懸濁液に加えたところ、無色の懸濁液となった。これを室温でさらに１時間攪拌し、次いで０〜２℃に冷却し、脱イオン水２０２ｍｌを３０分間かけて加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後、沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム（ＶＩＩＩ））を濾取し、脱イオン水４０ｍｌで２回洗浄し、減圧下、７０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．８４ｇを白色粉末として得た（融点：＞２５０℃）。
【００５８】
７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム８．０ｇおよび酸化マグネシウム１．０ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン１６０ｍｌに懸濁させた。クロロアセチルクロリド２．７ｍｌを一度に加え、得られた白色の粘稠なゲルを、室温で４時間、次いで還流にて１７時間攪拌して、明橙色の液体の懸濁液を得た。ジオキサン１００ｍｌを留去し、反応混合物を室温まで冷却した。脱イオン水１８０ｍｌを１５分以内に加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。沈澱を、濾取し、脱イオン水５０ｍｌで２回洗浄し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物８．３ｇを明桃色の粉末として得た。この粗生成物を、還流にてテトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶解し、０．８３ｇの活性炭Ｄａｒｃｏ Ｇ ６０を加えた。系を１時間還流し、次いでＤｉｃａｌｉｔ−Ｓｐｅｅｄｅｘ２５ｇ上で濾過し、フィルターケーキを温テトラヒドロフラン５０ｍｌの３倍量で洗浄した。濾液を、減圧下、４０℃で濃縮した。残渣を、エタノール８０ｍｌ中で還流にて１時間熟成させ、次いで、室温で１６時間、最後に２℃で２時間攪拌した。沈澱（７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（ＩＸ））を濾取し、冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌの２倍量で洗浄し、減圧下、８０℃で５時間乾燥した。粗生成物：７．６ｇを明ベージュ色の粉末として得た（融点：２３４〜２３８℃）。
【００５９】
７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン７．０ｇを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン７０ｍｌに懸濁させ、ジメチルアミン（エタノール中３３％）２５．７ｍｌを６０分間かけて加えた。反応混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、次いで溶媒を、減圧下、３５℃で除去した。残渣を、ジクロロメタン５０ｍｌと脱イオン水２０ｍｌとの間に分配した。相を分離し、有機相を脱イオン水２０ｍｌで２回洗浄した。水相を、同量のジクロロメタン２５ｍｌで別個に２回抽出した。合せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物：８．０ｇを明黄色のフォームとして得た。
【００６０】
精製
粗生成物を、エタノール４０ｍｌに還流にて溶解し、４００ｍｇの活性炭Ｄａｒｃｏ Ｇ ６０を加えた。系を、還流にて１時間攪拌し、次いでＤｉｃａｌｉｔ−Ｓｐｅｅｄｅｘの熱パッド上で濾過し、これを熱エタノール４０ｍｌの２倍量で洗浄した。濾液を、減圧下で１４ｇまで濃縮し、還流まで加熱し、さらにこの温度で加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌを５分間かけて加えた。懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、１６時間攪拌し、２℃までさらに冷却した。２℃で１時間攪拌した後、沈澱を、濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌで洗浄し、減圧下、６０℃で１時間乾燥した。そうして得られた粉末を、還流にて酢酸エチル２６ｍｌに溶解した。次いで、酢酸エチル６．５ｍｌを留去し、得られた混濁溶液を、室温まで、次いで０℃まで徐々に冷却した。０℃で１時間攪拌した後、沈澱を濾取し、冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥した。そうして得られた粉末（７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ））を、上記の手順に従って、酢酸エチル２４．３ｍｌ中で２回晶出させた。生成物：５．５ｇを白色粉末として得た（融点：１５１．５〜１５３℃）。