(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１で示されるアシルヒポタウリン誘導体。
［化１］
R1NH−CH2−CH2SO2M
（式中、Ｒ1は炭素数１０〜２２のアシル基を表わし、Ｍは水素又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を表わす。）
【請求項２】
下記化２で示されるアシルヒポタウリン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする界面活性作用、保湿作用、抗酸化作用、美白作用のいずれかの作用を有する化粧品。
［化２］
R1NH−CH2−CH2SO2M
（式中、Ｒ1は炭素数１０〜２２のアシル基を表わし、Ｍは水素又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を表わす。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な化合物、特に新規な２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体、更に詳細には下記化３で示される〔Ｉ〕式で表わされる新規な２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体及びその塩類、その製造法、並びに、それ（ら）を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化３】
0003592348.tif 000002
【０００３】
本発明に係る化合物は、還元性を有する界面活性作用を有し、しかも保湿作用、抗酸化作用、美白作用を持ち、更には脂溶性を増加させたことを特徴としており、本発明は、医薬、化粧品、飲食品のほか工業薬品の技術分野でも重用されるものである。
【０００４】
【従来の技術】
従来より化粧品の技術分野では、特に美白効果を得る目的でコウジ酸、アルブチン、アスコルビン酸誘導体などが常用されているが、これらは美白効果を示すのみで、保湿・抗酸化といった作用すべてを合わせ持っている化合物は皆無であると言っていい。従ってそれらの効果を有する他の化合物を製剤中に添加することによって効果を補っているのが実情である。
【０００５】
一方、アミノエタンスルホン酸（タウリン）
Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ
が胆汁分泌促進作用、制汗作用といった有用な生理活性を有することは既知である。本発明者等は、この点に着目してタウリン類縁体について莫大な数の化合物を多種に亘る生理活性の検討中に、タウリン類縁体であり、また、生体内に於いてはタウリンの前駆物質である２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）が強力な抗チロシナーゼ活性を有することを発見し、化粧料として有用であることを示した（特公平４−６９１２２）。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】
しかしながら、上記発明は完全なものではなく未だ満足できるものではない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、これらの欠点を解決するとともに皮膚浸透性を更にすぐれたものとする目的で、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）及びその塩について各種誘導体を製造し、その作用面について検討したところ、全く予期せざることに、誘導体としたことによって、更に強力な還元性を有する界面活性作用、美白作用、保湿作用、抗酸化作用等のすぐれた作用が得られるとの新知見を得た。そして更に、その安全性、製剤適合性等についても鋭意研究した結果、これらについても良好な結果が確認され、遂に本発明の完成に至ったものである。
【０００８】
本発明に係る化合物は、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）の誘導体であって、後述する実施例に示す元素分析値、ＩＲ吸収スペクトル、ＮＭＲ等の結果を総合して構造決定を行った結果、下記化４で示される〔Ｉ〕式を有する化合物であると同定され、文献未載の新規化合物であることが確認された。
【０００９】
【化４】
0003592348.tif 000003
【００１０】
本発明に係る化合物である〔Ｉ〕式で示される２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、例えば、原料化合物として２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）を用い、塩基の存在下、脂肪酸クロライドと反応させることによって製造することができる。本発明において原料化合物として用いる２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）及びその塩類は、工業的製法及び精製法も確立されており、容易に入手することができる。また塩基としては、例えば、苛性ソーダや苛性カリといった苛性アルカリを使用すればよい。
【００１１】
このようにして、次のような代表的な化合物を合成した。
Ｎ−アセチル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−プロピオニル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−ラウロイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−ミリストイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−パルミトイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−ステアロイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−ラウロイル−Ｎ−メチル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−オレオイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−リノレオイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
Ｎ−リノレノイル−２−アミノエタンスルフィン酸ナトリウム。
アラニンスルフィン酸カルシウム。
Ｎ−アミジノ−２−アミノエタンスルフィン酸。
【００１２】
本発明に係る皮膚外用剤を調製するには、化粧品や外用剤調製の常法にしたがい、〔Ｉ〕式で示される化合物を有効成分とし常用される化粧品や外用剤基材を用いて、軟膏、クリーム、液剤、乳液その他の剤型に製剤すればよい。
【００１３】
本発明に係る皮膚外用剤は、〔Ｉ〕式で示される化合物を有効成分として製剤化してなるものであって、用いる基剤などによって何ら制限されるものではない。従って一般に外用剤用基材として用いられる動植物脂肪（油）、高級アルコール類、グリコール類、界面活性剤、色素、香料、安定剤及びその他の成分が自由に使用出来る。又本発明に係る有効成分の配合量については特に制限はないが、通常の場合、０．１〜２０％配合するのが好ましい。そして、そのすぐれた界面活性作用から、シャンプーへの応用が可能であり、又、そのすぐれた還元性から、殺菌剤への応用が可能である。又、他の薬効成分であるコウジ酸、アルブチン、ビタミンＣ誘導体等との併用も可能である。更に調製法としては当分野における常法が適宜使用される。
【００１４】
使用法は、通常の皮膚外用剤の場合と異なるものではなくて、使用する薬効成分にもよるけれども、通常の場合患部に１日当り２〜３回適量塗布すればよいし、化粧品として使用した場合でも、通常の化粧品と全く同様に使用しても何ら差し支えがない。また、後記するように、格別の副作用や毒性も認められない。
【００１５】
以下、本発明の試験例、実施例及び処方例について述べるが、先ず、本発明に係る化合物が卓越した保湿作用をあらわす試験例１〜２を示す。
【００１６】
【試験例１：吸湿性試験】
グリセリン、ソルビット及び後述する実施例１〜５の２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体の乾燥試料を、相対湿度８１％、温度２５℃のデシケーターに入れ、経時的に秤量した。なお、吸湿性の指標としては重量増％を用いた。得られた結果を図１に示す。
【００１７】
図１において、Ａは実施例１、Ｂは実施例２、Ｃは実施例３、Ｄは実施例４、Ｅは実施例５の化合物をそれぞれ示し、Ｆはグリセリン、Ｇはソルビットを示す。図１の結果から明らかなように、Ａ〜Ｅの２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、グリセリン及びソルビットよりもすぐれた吸湿効果を有している。
【００１８】
【試験例２：保湿性試験】
グリセリン、ソルビット及び後述する実施例１〜５の２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体の乾燥試料に約１０％の水を混ぜ、相対湿度３５％、温度２５℃のデシケーターに入れ、経時的に秤量した。なお、保湿性の指標としては水分残存率を使用した。
【００１９】
得られた結果を図２に示すが、図２において各アルファベットは試験例１の場合と同じ意味を表わす。図２の結果から明らかなように、Ａ〜Ｅの２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、グリセリン及びソルビットよりもすぐれた保湿効果を有している。
【００２０】
上記した試験例からも明らかなように、本発明に係る保湿剤は、安全性に問題はないことはもとより、現在使用されているグリセリン、ソルビットに比較しても、強力な吸湿、保湿作用を有していることが判明した。
【００２１】
次に、本発明に係る化合物がすぐれたチロシナーゼ活性阻害作用を有することを実証する試験例を示す。
【００２２】
【試験例３：抗チロシナーゼ活性試験】
試験管に、チロシン（０．３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ、トリス緩衝液（ｐＨ７．２）を１ｍｌ、そして、各濃度のＡ〜Ｅの２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体のジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）溶液０．９ｍｌをそれぞれ加えて、３７℃で１０分間インキュベートした後、チロシナーゼ溶液（２，０００ユニット／ｍｌ）０．１ｍｌを加えて攪拌し、直ちに、分光光度計により４７５ｎｍにおける吸光度を経時的に測定した。対照として、試験液の代りにＤＭＳＯを用いて同様の操作を行った。２０分後における阻害率（％）を、下記数１に示す式で求めた。
【００２３】
【数１】
0003592348.tif 000004
【００２４】
得られた結果を下記表１に示す。
【００２５】
【表１】
0003592348.tif 000005
【００２６】
上記結果から明らかなように、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、強力な抗チロシナーゼ活性阻害作用を有しており、すぐれた美白効果を有することが判明した。
【００２７】
次に、本発明に係る化合物がすぐれた抗酸化作用を有することを実証する試験例を示す。
【００２８】
【試験例４：抗酸化作用試験】
エタノールに溶解したリノレン酸メチル１２．５ｍｇに、リボフラビン２．５ｍｇ、及びＡ〜Ｅの各種２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体５×１０４Ｍ／反応液を加え、ウイング緩衝液を用いて５０ｍｌとして溶解し、光照射（東芝製  ＦＬ２０ＳＢＲＦランプ、ＵＶＡ  ０．１ｍＷ／ｃｍ２、ＵＶＢ  ０．１ｍＷ／ｃｍ２、可視光  ０．４ｍＷ／ｃｍ２）を開始した。７．５時間後にサンプルを採取し、過酸化脂質を八木法によって測定した。結果については、過酸化脂質生成阻害率（％）を、下記数２に示す式で求めた。
【００２９】
【数２】
0003592348.tif 000006
【００３０】
得られた結果を下記表２に示す。
【００３１】
【表２】
0003592348.tif 000007
【００３２】
上記結果から明らかなように、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、５×１０−４Ｍという低濃度において、強力な過酸化脂質生成抑制作用を示し、これらの化合物がすぐれた抗酸化作用を有することが判明した。
【００３３】
次に、本発明に係る化合物がすぐれた界面活性作用を有することを実証する試験例を示す。
【００３４】
【試験例５：界面活性試験】
試験例１に記載したＡ〜Ｅの化合物について、ウィルヘルミー法により表面張力を測定し、下記表３の結果を得た。
【００３５】
【表３】
0003592348.tif 000008
【００３６】
上記結果から明らかなように、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、表面張力を顕著に減少させ、強力な界面活性を有することが判明した。
【００３７】
このように、本発明に係る外用剤の有効成分化合物である２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体は、強力な保湿作用、美白作用、抗酸化作用を示すのみでなく、その起源ないし原料化合物からしてもそして実際に行った急性毒性試験その他の安全性試験からしても、毒性が低く極めて安全なことが確認されている。
【００３８】
事実、２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）誘導体を、毎日２００ｍｇ／ｋｇ、１８０日間の長期に亘って、ラットに投与しても、死亡例は全く認められなかっただけでなく、体重曲線にも変化が認められなかった。また、下記表４に示すように、ＳＤ系の雌及び雄性のラットを用いた急性毒性試験において、ＬＤ５０は経口投与の場合、２，０００ｍｇ／ｋｇ以上となり、本有効成分化合物の安全性が確認された。
【００３９】
【表４】
0003592348.tif 000009
【００４０】
そして、細菌を用いた復帰突然変異試験（Ａｍｅｓ．Ｔｅｓｔ）においては、Ｓ９Ｍｉｘ共存、非共存下のいずれにおいても、変異原性は実施例１〜５に示した化合物のいずれにおいても認められなかった。また、ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験、眼粘膜刺激性試験のいずれにおいても、本発明に係る化合物は、すべて陰性であり、これらの面での安全性も確認された。
【００４１】
次に、本発明の実施例について述べる。
【００４２】
【実施例１】
２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）５．４５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌに溶解し、氷冷しておき、これに、塩化ラウロイル  １０．９ｇをエーテル  １０ｍｌに溶解した液を、０℃以下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、減圧乾固し、残渣にエタノールを１５０ｍｌ加え、６０〜７０℃で溶解し、熱時濾過を行った。
【００４３】
放冷後、不純物の結晶を濾去し、濾液をエーテル  １００ｍｌに分散し、１晩冷却し、濾過することにより白色結晶を８．８ｇ得た。収率は５６．２％、融点は１６８℃であった。このものは、下記表５に示す赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析値の結果から、ラウロイルヒポタウリンナトリウムであることが確認された。
【００４４】
【表５】
0003592348.tif 000010
【００４５】
【実施例２】
２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）５．４５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌに溶解し、氷冷しておき、これに、塩化ミリストイル  １２．３ｇをエーテル  １２ｍｌに溶解した液を、０℃以下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、減圧乾固し、残渣にエタノールを１５０ｍｌ加え、６０〜７０℃で溶解し、熱時濾過を行った。
【００４６】
放冷後、不純物の結晶を濾去し、濾液をエーテル  １００ｍｌに分散し、１晩冷却し、濾過することにより白色結晶を１１．０ｇ得た。エーテルを用いて２度再結晶を行い、白色結晶８．２ｇ（収率４８．０％）を得た。このものについて、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析値を実施例１と同様に測定した結果、ミリストイルヒポタウリンナトリウムであることが確認された。
【００４７】
【実施例３】
２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）５．４５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌに混合し、氷冷しておき、これに、塩化パルミトイル  １３．７ｇをエーテル  １５ｍｌに溶解した液を、０℃以下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、減圧乾固し、残渣をエタノール  ２００ｍｌで加熱溶解し、（６０〜７０℃）、熱時濾過を行った。
【００４８】
放冷後、１晩冷却し、エーテル  １００ｍｌに分散させ、濾過し、再び濾液にエーテル  １００ｍｌを加え濾過することにより、白色結晶を１４．５ｇ（収率７８．４％）得た。このものは、融点が１９５℃であり、そして実施例１と同様に赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析値を測定した結果、パルミトイルヒポタウリンナトリウムであることが確認された。
【００４９】
【実施例４】
２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）５．４５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌに混合し、氷冷しておき、これに、塩化ステアロイル  １５．５ｇをエーテル  １５ｍｌに溶解した液を、０℃以下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、減圧乾固し、残渣をエタノール  １５０ｍｌで加熱溶解し、（６０〜７０℃）、熱時濾過を行った。
【００５０】
放冷後、１晩冷蔵庫に放置し、結晶を濾去し、濾液をエーテル  １００ｍｌで分散して、再び濾過することにより、白色結晶を８．２ｇ（収率４３．６％）得た。このものについて、実施例１と同様に赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析値を測定した結果、ステアロイルヒポタウリンナトリウムであることが確認された。
【００５１】
【実施例５】
２−アミノエタンスルフィン酸（ヒポタウリン）５．４５ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌに混合し、氷冷しておき、これに、塩化アセチル  ３．９ｇをベンゼン  ２５ｍｌに溶解した液を、０℃以下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌し、次いで室温で１晩攪拌した。
【００５２】
水層を、ベンゼンで２度洗浄した後、分取し、濃縮した後、エタノールにより２度再結晶することによって、白色結晶を８．０ｇ（収率４６．２％）得た。このものについて、実施例１と同様に融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元素分析値を測定した結果、アセチルヒポタウリンナトリウムであることが確認された。
【００５３】
次に、本発明の処方例について述べる。
【００５４】
【処方例１】
１．エタノール                                  ５．０ｇ
２．植物油                                      ０．１ｇ
３．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油              ０．５ｇ
４．パルミトイルヒポタウリンナトリウム          ２．０ｇ
５．プロピレングリコール                        ５．０ｇ
６．パンテティン−Ｓ−スルホン酸カルシウム      ５．０ｇ
７．防腐剤・香料                                適  量
８．精製水を加えて全量  １００ｍｌとする。
【００５５】
１〜４を溶かし、これを５〜８の溶液に加えて溶かし、水性溶液タイプの外用剤製品とする。
【００５６】
【処方例２】
１．ワセリン                                          ２．５ｇ
２．流動パラフィン                                  １０．０ｇ
３．セトステアリルアルコール                        １２．０ｇ
４．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      ７．０ｇ
５．ソルビタンモノステアレート                        １．０ｇ
６．ラウロイルヒポタウリンカリウム                    ２．０ｇ
７．プロピレングリコール                              ５．０ｇ
８．防腐剤・香料                                      適  量
９．精製水を加えて全量  １００ｇとする。
【００５７】
１〜６の油層、７〜９の水層を、それぞれ７５℃に加温し、混合乳化する。これを３０℃まで冷却して、クリームタイプの外用剤とする。
【００５８】
【処方例３】
１．ミクロクリスタリンワックス                    １．０ｇ
２．ミツロウ                                      ２．０ｇ
３．ラノリン                                      ２．０ｇ
４．流動パラフィン                              ２８．０ｇ
５．ソルビタンセスキオレエート                    ４．０ｇ
６．ツイーン８０                                  １．０ｇ
７．ステアリン酸アルミニウム                      ０．２ｇ
８．ミリストイルヒポタウリンナトリウム            ５．０ｇ
９．グリセリン．                                  ８．０ｇ
１０．アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩          ５．０ｇ
１１．クロタミトン                              １０．０ｇ
１２．防腐剤・香料                                適  量
１３．精製水を加えて全量  １００ｇとする。
【００５９】
１〜８の油層、９〜１３の水層を、それぞれ７０℃に加温し、混合乳化する。これを３０℃まで冷却して、乳液タイプの外用剤とする。
【００６０】
【処方例４】
１．ミツロウ                                              ９．５ｇ
２．スクワレン                                          １０．０ｇ
３．イソオクタン酸セチル                                １０．０ｇ
４．流動パラフィン                                      １０．０ｇ
５．精製ラノリン                                          ３．０ｇ
６．１，３−ブチレングリコール                            ５．０ｇ
７．モノステアリン酸グリセリン                            ３．０ｇ
８．ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（５．Ｅ．Ｏ）      ３．０ｇ
９．ビタミンＥ酢酸エステル                                ０．１ｇ
１０．オレオイルヒポタウリンナトリウム                    ２．０ｇ
１１．プロピレングリコール                                ２．０ｇ
１２．プラセンタエキス                                    １．０ｇ
１３．アルブチン                                          １．０ｇ
１４．精製水を加えて全量  １００ｇとする。
【００６１】
１〜１０の油層、１１〜１４の水層を、それぞれ７５℃に加温し、混合乳化する。これを３０℃まで冷却して、クリーム状外用剤とする。
【００６２】
【処方例５】
0003592348.tif 000011
【００６３】
６に滅菌水を加え、６０〜７０℃に加温撹拌して、約２％の溶液とし、それを、１〜５、８、９、１１、の原料を秤取したものに加えて、７０〜８０℃に加温溶解する。７、１０の原料を加え、ｐＨを６〜７に調節し、撹拌しながら冷却し、４０℃位で製品とし、薬用シャンプーを製造する。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により、〔Ｉ〕式で示される化合物が提供される。本化合物は、文献未載の新規化合物であり、また、還元性を有する界面活性作用、美白作用、保湿作用、抗酸化作用等のすぐれた作用を有し、従来未知の新規な皮膚外用剤としてきわめて有利に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒポタウリン誘導体の吸湿効果を示す。
【図２】ヒポタウリン誘導体の保湿効果を示す。
【図１】
0003592348.tif 000012
【図２】
0003592348.tif 000013