【手続補正書】
【提出日】平成29年1月17日(2017.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）の化合物。
【化１】
2016519087.tif 000001
【請求項２】
１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）を、ｎ−ＢｕＬｉと反応させる工程を含むことを特徴とする、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）の調製方法。
【請求項３】
１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を酸化することにより、前記１−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノン（４）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化することが、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）との酸化を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化することが、ジイソプロピルカルボジイミド、ピリジン、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯＯＨ）、および次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を加えることによる、Ｓｗｅｒｎ酸化を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を、ヨードホルムと反応させることにより、前記１−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジヨードビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（トリチルオキシ）エタノール（３）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
（３ａＲ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１）を、塩化トリチルと反応させることにより、前記（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２）を調製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヨード−４，５−イソプロピリデンジオキシ−１−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エノール（５）を酸化して、（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）を得る工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記酸化することが、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）との酸化を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（３ａＲ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（６）を、ＣｅＣｌ3およびＮａＢＨ4と反応させて、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（７）を、ｔ−ＢＤＰＳＣｌと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を、ＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を脱保護して、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０）を、ＭｓＣｌと反応させて、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル  メタンスルホネート（１１）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル  メタンスルホネート（１１）をシトシンと反応させて、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
実質的に純粋な４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を酸と反応させて、４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
実質的に純粋な４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）のボロン酸中間体を調製する工程と；
前記ボロン酸中間体を加水分解する工程と；
前記加水分解物を、１-クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を得る工程とを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記加水分解工程が、メタノール中の水酸化ナトリウムを加え、その後にトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加する工程を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）であり、および
前記ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）がトリメチルボレートと反応して、前記［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）を得ることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）であり、および
前記ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランと反応して、前記［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）を得ることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を調製する方法であって、
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル  メタンスルホネート（１１）を、シトシンと反応させて、４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を得る工程と；
前記４−アミノ−１−（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２）を、酸と反応させて、４-アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る工程とを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２５】
前記酸がＨＣｌであることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
実質的に純粋な４−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタ−２−エン−１−イル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を単離する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）からｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を調製する方法であって、
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）をボロン酸中間体に変換する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記ボロン酸中間体を、トリフルオロメタンスルホン酸銀で加水分解して、加水分解物を形成する工程と、
前記加水分解物を、１-クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（９）を形成する工程とをさらに含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］ボロン酸（９ｃ−１）は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を、トリメチルボレートと反応させることにより形成されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ボロン酸中間体が、［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリチルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（９ｃ−２）は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−５−ヨード−２，２−ジメチル−６−（（トリチルオキシ）メチル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ）ジフェニルシラン（８）を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランと反応させることにより形成されることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。