【手続補正書】
【提出日】平成29年8月18日(2017.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１２３のエピトープ及びＣＤ３のエピトープに特異的に結合できる、配列最適化ダイアボディであって、
前記ダイアボディは、互いに共有結合した第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み：
Ａ．前記第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端の方向に：
ｉ．ドメイン１であって：
（１）ＣＤ３に結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（ＶＬCD3）（配列番号２１）を含むサブドメイン（１Ａ）；及び
（２）ＣＤ１２３に結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（ＶＨCD123）（配列番号２６）を含むサブドメイン（１Ｂ）
を含み、前記サブドメイン１Ａ及び前記サブドメイン１Ｂはペプチドリンカー（配列番号２９）によって互いから分離されている、ドメイン１；
ｉｉ．ドメイン２であって、前記ドメイン２はＥコイルドメイン（配列番号３４）又はＫコイルドメイン（配列番号３５）であり、また前記ドメイン２はペプチドリンカー（配列番号３０）によって前記ドメイン１から分離されている、ドメイン２
を含み；
Ｂ．前記第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端の方向に：
ｉ．ドメイン１であって：
（１）ＣＤ１２３に結合できるモノクローナル抗体のＶＬドメイン（ＶＬCD123）（配列番号２５）を含むサブドメイン（１Ａ）；及び
（２）ＣＤ３に結合できるモノクローナル抗体のＶＨドメイン（ＶＨCD3）（配列番号２２）を含むサブドメイン（１Ｂ）
を含み、前記サブドメイン１Ａ及び前記サブドメイン１Ｂはペプチドリンカー（配列番号２９）によって互いから分離されている、ドメイン１；
ｉｉ．ドメイン２であって、前記ドメイン２はＫコイルドメイン（配列番号３５）又はＥコイルドメイン（配列番号３４）であり、また前記ドメイン２はペプチドリンカー（配列番号３０）によって前記ドメイン１から分離されており；かつ前記第１のポリペプチド鎖の前記ドメイン２及び前記第２のポリペプチド鎖の前記ドメイン２は、両方がＥコイルドメインではなく、又は両方がＫコイルドメインではない、ドメイン２
を含み、かつ；
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖の前記ＶＬドメイン及び前記第２のポリペプチド鎖の前記ＶＨドメインは、ＣＤ３のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し；
（ｂ）前記第２のポリペプチド鎖の前記ＶＬドメイン及び前記第１のポリペプチド鎖の前記ＶＨドメインは、ＣＤ１２３のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する、配列最適化ダイアボディ。
【請求項２】
前記第１のポリペプチド鎖は更に、ペプチドリンカー（配列番号３１）を介して前記ドメイン２に連結した、アルブミン結合ドメイン（配列番号３６）を含む、請求項１に記載のダイアボディ。
【請求項３】
前記第２のポリペプチド鎖は更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号３７）を含むドメイン３を含み、
前記ドメイン３は、ペプチドリンカー（配列番号３３）を介して前記ドメイン１に連結する、請求項１に記載のダイアボディ。
【請求項４】
前記第１のポリペプチド鎖は更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号３７）を含むドメイン３を含み、
前記ドメイン３は、ペプチドリンカー（配列番号３３）を介して前記ドメイン１に連結する、請求項１に記載のダイアボディ。
【請求項５】
前記第２のポリペプチド鎖は更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号３７）を含むドメイン３を含み、
前記ドメイン３は、ペプチドリンカー（配列番号３２）を介して前記ドメイン２に連結する、請求項１に記載のダイアボディ。
【請求項６】
前記第１のポリペプチド鎖は更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号３７）を含むドメイン３を含み、
前記ドメイン３は、ペプチドリンカー（配列番号３２）を介して前記ドメイン２に連結する、請求項１に記載のダイアボディ。
【請求項７】
前記ダイアボディは更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号１１）を含む第３のポリペプチド鎖を含む、請求項３又は４に記載のダイアボディ。
【請求項８】
前記ダイアボディは更に、免疫グロブリンＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（配列番号１１）を含む第３のポリペプチド鎖を含む、請求項５又は６に記載のダイアボディ。
【請求項９】
前記第１のポリペプチド鎖の前記ドメイン２はＫコイルドメイン（配列番号３５）であり、前記第２のポリペプチド鎖の前記ドメイン２はＥコイルドメイン（配列番号３４）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のダイアボディ。
【請求項１０】
前記第１のポリペプチド鎖の前記ドメイン２はＥコイルドメイン（配列番号３４）であり、前記第２のポリペプチド鎖の前記ドメイン２はＫコイルドメイン（配列番号３５）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のダイアボディ。
【請求項１１】
前記ダイアボディは、ヒト及び霊長類両方のＣＤ１２３及びＣＤ３タンパク質と交差反応できる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のダイアボディ。
【請求項１２】
ＣＤ１２３のエピトープ及びＣＤ３のエピトープに特異的に結合できる二重特異性ダイアボディであって、
前記ダイアボディは、互いに共有結合した第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、
前記ダイアボディは：
Ａ．配列番号１のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖；及び
Ｂ．配列番号３のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖
を含み、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに共有結合する、ダイアボディ。
【請求項１３】
ＣＤ１２３のエピトープ及びＣＤ３のエピトープに特異的に結合できる二重特異性ダイアボディであって、
前記ダイアボディは、互いに共有結合した第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、
前記ダイアボディは、更に第３のポリペプチド鎖を含み、
前記ダイアボディは：
Ａ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖；
Ｂ．配列番号１５のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖；及び
Ｃ．配列番号５４のアミノ酸配列を有する第３のポリペプチド鎖
を含み、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに共有結合する、ダイアボディ。
【請求項１４】
ＣＤ１２３のエピトープ及びＣＤ３のエピトープに特異的に結合できる二重特異性ダイアボディであって、
前記ダイアボディは、互いに共有結合した第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み、
前記ダイアボディは、更に第３のポリペプチド鎖を含み、
前記ダイアボディは：
Ａ．配列番号１７のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド鎖；
Ｂ．配列番号１のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド鎖；及び
Ｃ．配列番号５４のアミノ酸配列を有する第３のポリペプチド鎖
を含み、
前記第１のポリペプチド鎖及び前記第２のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに共有結合する、ダイアボディ。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のダイアボディ。
【請求項１６】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする疾患又は状態の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のダイアボディ。
【請求項１７】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする前記疾患又は状態は、癌である、請求項１６に記載のダイアボディ。
【請求項１８】
前記癌は：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬ及びＣＭＬに関連したアベルソン癌遺伝子の急性転化（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；リヒター症候群又はＣＬＬのリヒター転化を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞白血病（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫；全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項１７に記載のダイアボディ。
【請求項１９】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする前記疾患又は状態は、炎症状態である、請求項１６に記載のダイアボディ。
【請求項２０】
前記炎症状態は：自己免疫性狼瘡（ＳＬＥ）；アレルギー；喘息；及び関節リウマチからなる群から選択される、請求項１９に記載のダイアボディ。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のダイアボディ及び生理学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする前記疾患又は状態は、癌である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；ＣＭＬ及びＣＭＬに関連したアベルソン癌遺伝子の急性転化（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；リヒター症候群又はＣＬＬのリヒター転化を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；芽形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）；マントル細胞白血病（ＭＣＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；ホジキンリンパ腫；全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＣＤ１２３の発現に関連する又はＣＤ１２３の発現を特徴とする前記疾患又は状態は、炎症状態である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記炎症状態は：自己免疫性狼瘡（ＳＬＥ）；アレルギー；及び喘息からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。