【手続補正書】
【提出日】平成28年12月14日(2016.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒト患者における１つ以上の肝障害の標的治療のための医薬の調製のための治療有効量の、
ａ）少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）ペンタミジンである少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
ｃ）デカミジンである少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
ｄ）ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；または
ｅ）ペンタミジンイセチオン酸塩である少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
の経口使用であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症であり；
前記少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩は経口的に使用され、
前記ジアミンは任意に、前記１つ以上の肝障害の治療のために適用される更なる薬剤と組み合わせて使用される、経口使用。
【請求項２】
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ジアミジンは、
ａ）約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ；
ｂ）約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ；または
ｃ）約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；
の用量で少なくとも１日１回使用される、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ジアミジンは、
・連続１５日より長く；
・連続６０日より長く；
・連続１２０日より長く；または
・連続３６５日より長く；
使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記ジアミジンは、固体投与形態として、好ましくは即時放出性の固体投与形態として使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
前記少なくとも１つのジアミジンは、ペンタミジンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記肝障害は、アルコール性肝炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記肝障害は、ＮＡＦＬＤである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記肝障害は、ＮＡＳＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実施例９：ＧａｌＮ／ＬＰＳ劇症肝傷害生存試験における芳香族ジアミジン
この実験では、２つの異なる芳香族ジアミジン（ペンタミジンイセチオン酸塩（Ｃ５）およびデカミジンイセチオネート（Ｃ１０））を用いて処理した場合または処理しなかった場合のＣ５７ＢＬ／６マウスの８時間生存率を評価した。ＧａｌＮ／ＬＰＳで肝傷害を誘導する３０分前に、両方の化合物をそれらのＭＴＤに近い用量で腹腔内投与した。結果は、芳香族ジアミジンは、肝保護における潜在性を有することを示唆している。
【表１７】
2016503035.tif 000001
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト患者に経口投与するステップを含む１つ以上の肝障害の標的治療のための方法であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である、方法。
［２］
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、［１］に記載の方法。
［３］
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記ジアミジンは、デカミジンである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、［１］または［２］に記載の方法。
［７］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［８］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［９］
前記ジアミジンは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［１０］
前記ジアミジンは、連続１５日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１１］
前記ジアミジンは、連続６０日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１２］
前記ジアミジンは、連続１２０日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１３］
前記ジアミジンは、連続３６５日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１４］
前記ジアミジンは、固体投与形態として経口投与される［１］〜［１３］のいずれか１に記載の方法。
［１５］
ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として経口投与される、［１］〜［１３］のいずれか１に記載の方法。
［１６］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、［１］〜［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１７］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、［１］〜［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１８］
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、［１６］または［１７］に記載の方法。
［１９］
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２０］
前記肝転移は、肝優位性癌転移または肝局限型癌転移である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２１］
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２２］
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて投与される、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２３］
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣ、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られる）、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて投与される、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２４］
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２５］
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２６］
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２７］
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２８］
前記肝障害は、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２９］
前記肝障害は、α１アンチトリプシン欠損症である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［３０］
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［３１］
前記ジアミジンは、前記１つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、［１］〜［１８］および［２５］〜［３０］のいずれか１に記載の方法。
［３２］
１つ以上の肝障害の標的治療を必要とするヒト患者において、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩の経口使用であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である、経口使用。
［３３］
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、［３２］に記載の使用。
［３４］
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３５］
前記ジアミジンは、デカミジンである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３６］
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３７］
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３８］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［３９］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［４０］
前記ジアミジンは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［４１］
前記ジアミジンは、連続１５日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４２］
前記ジアミジンは、連続６０日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４３］
前記ジアミジンは、連続１２０日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４４］
前記ジアミジンは、連続３６５日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４５］
前記ジアミジンは、固体投与形態として使用される、［３２］〜［４４］のいずれか１に記載の使用。
［４６］
前記ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として使用される、［１］〜［１３］のいずれか１に記載の使用。
［４７］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、［３２］〜［４６］のいずれか１に記載の使用。
［４８］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、［３２］〜［４６］のいずれか１に記載の方法。
［４９］
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、［４７］または［４８］に記載の使用。
［５０］
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５１］
前記肝転移は、肝優位型癌転移または肝局限型癌転移である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５２］
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５３］
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて使用される、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５４］
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣ、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られる）、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて使用される、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５５］
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５６］
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、［３２］〜［４９］４９のいずれか１に記載の使用。
［５７］
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５８］
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５９］
前記肝障害は、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６０］
前記肝障害は、α１アンチトリプシン欠損症である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６１］
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６２］
前記ジアミジンは、前記１つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて使用される、［３２］〜［４９］および［５６］〜［６１］のいずれか１に記載の使用。