【手続補正書】
【提出日】平成29年3月9日(2017.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
妊娠女性における早産についての確率の決定に使用するための単離されたバイオマーカーのパネルであって、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）を含む、パネル。
【請求項２】
妊娠女性において早産についての確率を決定する方法であって、該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析して該妊娠女性において早産についての該確率を決定することを含む方法。
【請求項３】
前記測定可能な特徴が、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の断片または誘導体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
測定可能な特徴を前記検出することが、前記妊娠女性から得られた生物学的試料において、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の量を定量化することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の前記定量化された量に基づいて、前記妊娠女性において早産についての前記確率を算出することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記測定可能な特徴を前記分析することが、早産についての前記確率を前記決定することの前に、出生時の妊娠期間（ＧＡＢ）の予測を最初に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＧＡＢの前記予測を使用して、早産についての前記確率を決定する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１つまたは複数のリスク兆候が、年齢、以前の妊娠、以前の低出生体重歴または早期出産歴、複数の妊娠第２期自然流産、以前の妊娠第１期人工流産、家族性および世代間要因、不妊歴、未産、胎盤異常、子宮頸部および子宮の異常、妊娠出血、子宮内発育制限、子宮内ジエチルスチルベストロール曝露、多胎妊娠、幼児の性別、低身長、低い妊娠前体重／低ボディ・マス・インデックス、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症、喘息、教育レベル、タバコ使用、および泌尿生殖器感染症からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記断片または誘導体が、アミノ酸配列ＩＡＬＧＧＬＬＦＰＡＳＮＬＲを含む、請求項３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の他の特徴および利点が、詳細な説明から、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
表１から６３に列挙するバイオマーカーのうちのＮ個を含む単離されたバイオマーカーのパネル。
（項目２）
Ｎが、２から２４からなる群から選択される数である、項目１に記載のパネル。
（項目３）
ＡＦＴＥＣＣＶＶＡＳＱＬＲ、ＥＬＬＥＳＹＩＤＧＲ、ＩＴＬＰＤＦＴＧＤＬＲ、表５０に示すバイオマーカー、および表５２に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目２に記載のパネル。
（項目４）
リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、プロトロンビン（ＴＨＲＢ）、補体成分Ｃ５（Ｃ５またはＣＯ５）、プラスミノゲン（ＰＬＭＮ）、および補体成分Ｃ８ガンマ鎖（Ｃ８ＧまたはＣＯ８Ｇ）を含む、項目２に記載のパネル。
（項目５）
リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、プロトロンビン（ＴＨＲＢ）、補体成分Ｃ５（Ｃ５またはＣＯ５）、プラスミノゲン（ＰＬＭＮ）、および補体成分Ｃ８ガンマ鎖（Ｃ８ＧまたはＣＯ８Ｇ）からなる群から選択される少なくとも２個の単離されたバイオマーカーを含む、項目２に記載のパネル。
（項目６）
リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、プロトロンビン（ＴＨＲＢ）、補体成分Ｃ５（Ｃ５またはＣＯ５）、プラスミノゲン（ＰＬＭＮ）、補体成分Ｃ８ガンマ鎖（Ｃ８ＧまたはＣＯ８Ｇ）、補体成分１、ｑサブコンポーネント、Ｂ鎖（Ｃ１ＱＢ）、フィブリノゲンベータ鎖（ＦＩＢＢまたはＦＩＢ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インター−アルファ−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４（ＩＴＩＨ４）、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン（ＣＳＨ）、アンギオテンシノゲン（ＡＮＧまたはＡＮＧＴ）、表５１に示すバイオマーカー、および表５３に示すバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも２個の単離されたバイオマーカーを含む、項目２に記載のパネル。
（項目７）
妊娠女性において早産についての確率を決定する方法であって、該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析して該妊娠女性において早産についての該確率を決定することを含む方法。
（項目８）
前記測定可能な特徴が、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択される前記Ｎ個のバイオマーカーの各々の断片または誘導体を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
測定可能な特徴を前記検出することが、前記妊娠女性から得られた生物学的試料において、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカー、それらの組合せまたは部分および／または誘導体の各々の量を定量化することを含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の前記定量化された量に基づいて、前記妊娠女性において早産についての前記確率を算出することをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
表１から６３に列挙するバイオマーカーのうちのＮ個を含むバイオマーカーパネルを用意する最初のステップをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記妊娠女性からの生物学的試料を用意する最初のステップをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目１３）
医療提供者に前記確率を連絡することをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目１４）
前記連絡によって、前記妊娠女性のために、その後の処置の決定を通知する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｎが、２から２４からなる群から選択される数である、項目７に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｎ個のバイオマーカーが、ＡＦＴＥＣＣＶＶＡＳＱＬＲ、ＥＬＬＥＳＹＩＤＧＲ、ＩＴＬＰＤＦＴＧＤＬＲ、表５０に示すバイオマーカー、および表５２に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離されたバイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記分析が、予測モデルの使用を含む、項目７に記載の方法。
（項目１８）
前記分析が、前記測定可能な特徴を参照特徴と比較することを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記分析が、線形判別分析モデル、サポートベクターマシン分類アルゴリズム、再帰的特徴排除モデル、マイクロアレイモデルの予測分析、ロジスティック回帰モデル、重回帰モデル、生存モデル、ＣＡＲＴアルゴリズム、フレックスツリーアルゴリズム、ＬＡＲＴアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、ＭＡＲＴアルゴリズム、機械学習アルゴリズム、罰則付き回帰法、およびこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数を使用することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記分析がロジスティック回帰を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記確率がリスクスコアとして表される、項目７に記載の方法。
（項目２２）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目２３）
前記生物学的試料が血清である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記定量化することが質量分析（ＭＳ）を含む、項目７に記載の方法。
（項目２５）
前記ＭＳが液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＭＳが多重反応モニタリング（ＭＲＭ）または選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記ＭＲＭ（またはＳＲＭ）がスケジュールされたＭＲＭ（ＳＲＭ）を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記定量化することが、捕捉剤を利用したアッセイを含む、項目７に記載の方法。
（項目２９）
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク質結合試薬、小分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記定量化することが質量分析（ＭＳ）をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記定量化することが共免疫沈降−質量分析（ｃｏ−ＩＰ  ＭＳ）を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
１つまたは複数のリスク兆候についての測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目３４）
前記測定可能な特徴を前記分析することが、早産についての前記確率を前記決定することの前に、出生時の妊娠期間（ＧＡＢ）の予測を最初に含む、項目７に記載の方法。
（項目３５）
前記ＧＡＢの前記予測を使用して、早産についての前記確率を決定する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記１つまたは複数のリスク兆候が、年齢、以前の妊娠、以前の低出生体重歴または早期出産歴、複数の妊娠第２期自然流産、以前の妊娠第１期人工流産、家族性および世代間要因、不妊歴、未産、胎盤異常、子宮頸部および子宮の異常、妊娠出血、子宮内発育制限、子宮内ジエチルスチルベストロール曝露、多胎妊娠、幼児の性別、低身長、低い妊娠前体重／低ボディ・マス・インデックス、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症、喘息、教育レベル、タバコ使用、および泌尿生殖器感染症からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
妊娠女性において早産についての確率を決定する方法であって、（ａ）該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること；（ｂ）該量に所定の係数を乗じること、（ｃ）該個々の積を加えて、該確率に対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において早産についての該確率を決定することを含む方法。
（項目３８）
ＧＡＢを予測する方法であって、妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析してＧＡＢを予測することを含む、方法。
（項目３９）
前記測定可能な特徴が、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択される前記Ｎ個のバイオマーカーの各々の断片または誘導体を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
測定可能な特徴を前記検出することが、前記妊娠女性から得られた生物学的試料において、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカー、それらの組合せまたは部分および／または誘導体の各々の量を定量化することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の前記定量化された量に基づいて、前記妊娠女性において早産についての確率を算出することをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
表１から６３に列挙するバイオマーカーのうちのＮ個を含むバイオマーカーパネルを用意する初期ステップをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記妊娠女性からの生物学的試料を用意する初期ステップをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
医療提供者に前記確率を連絡することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
前記連絡によって、前記妊娠女性のために、その後の処置の決定を通知する、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｎが、２から２４からなる群から選択される数である、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記Ｎ個のバイオマーカーが、ＡＦＴＥＣＣＶＶＡＳＱＬＲ、ＥＬＬＥＳＹＩＤＧＲ、ＩＴＬＰＤＦＴＧＤＬＲ、表５０に示すバイオマーカー、および表５２に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記分析が、予測モデルの使用を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
前記分析が、前記測定可能な特徴を参照特徴と比較することを含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記分析が、線形判別分析モデル、サポートベクターマシン分類アルゴリズム、再帰的特徴排除モデル、マイクロアレイモデルの予測分析、ロジスティック回帰モデル、重回帰モデル、生存モデル、ＣＡＲＴアルゴリズム、フレックスツリーアルゴリズム、ＬＡＲＴアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、ＭＡＲＴアルゴリズム、機械学習アルゴリズム、罰則付き回帰法、およびこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数を使用することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記分析がランダムフォレストアルゴリズムを含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記確率がリスクスコアとして表される、項目３８に記載の方法。
（項目５３）
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目５４）
前記生物学的試料が血清である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記定量化することが質量分析（ＭＳ）を含む、項目３８に記載の方法。
（項目５６）
前記ＭＳが液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ＭＳが多重反応モニタリング（ＭＲＭ）または選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記ＭＲＭ（またはＳＲＭ）がスケジュールされたＭＲＭ（ＳＲＭ）を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記定量化することが、捕捉剤を利用したアッセイを含む、項目３８に記載の方法。
（項目６０）
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク質結合試薬、小分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記アッセイが、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）からなる群から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記定量化することが質量分析（ＭＳ）をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記定量化することが共免疫沈降−質量分析（ｃｏ−ＩＰ  ＭＳ）を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
１つまたは複数のリスク兆候についての測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目６５）
前記１つまたは複数のリスク兆候が、年齢、以前の妊娠、以前の低出生体重歴または早期出産歴、複数の妊娠第２期自然流産、以前の妊娠第１期人工流産、家族性および世代間要因、不妊歴、未産、胎盤異常、子宮頸部および子宮の異常、妊娠出血、子宮内発育制限、子宮内ジエチルスチルベストロール曝露、多胎妊娠、幼児の性別、低身長、低い妊娠前体重／低ボディ・マス・インデックス、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症、喘息、教育レベル、タバコ使用、および泌尿生殖器感染症からなる群から選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
ＧＡＢを予測する方法であって、（ａ）妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること；（ｂ）該量に所定の係数を乗じることおよび／または閾値化すること、（ｃ）該個々の積を加えて、予測された該ＧＡＢに対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において予測された該ＧＡＢ出産を決定することを含む、方法。
（項目６７）
妊娠女性において出産までの時間を予測する方法であって、（ａ）該妊娠女性から生物学的試料を得ること；（ｂ）該生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること；（ｃ）該量を所定の係数により乗じるおよび／または閾値化すること、（ｄ）該個々の積を加えて、予測されたＧＡＢに対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において予測された該ＧＡＢを決定すること；および（ｅ）生物学的試料が得られた時点での推定された該ＧＡを、予測された該ＧＡＢから減算して、該妊娠女性における出産までの時間を予測することを含む、方法。
（項目６８）
妊娠女性において満期出産についての確率を決定する方法であって、該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表１から６３に列挙するバイオマーカーから選択されるＮ個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析して前記妊娠女性において満期出産についての該確率を決定することを含む、方法。
（項目６９）
ＦＬＮＷＩＫ、ＦＧＦＧＧＳＴＤＳＧＰＩＲ、ＬＬＥＬＴＧＰＫ、ＶＥＨＳＤＬＳＦＳＫ、ＩＥＧＮＬＩＦＤＰＮＮＹＬＰＫ、ＡＬＶＬＥＬＡＫ、ＴＱＩＬＥＷＡＡＥＲ、ＤＶＬＬＬＶＨＮＬＰＱＮＬＰＧＹＦＷＹＫ、ＳＥＰＲＰＧＶＬＬＲ、ＩＴＱＤＡＱＬＫ、ＡＬＤＬＳＬＫ、ＷＷＧＧＱＰＬＷＩＴＡＴＫ、およびＬＳＥＴＮＲからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目２に記載のパネル。
（項目７０）
アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）を含む、項目２に記載のパネル。
（項目７１）
アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）からなる群から選択される少なくとも２個の単離されたバイオマーカーを含む、項目２に記載のパネル。
（項目７２）
前記バイオマーカーが、ＦＬＮＷＩＫ、ＦＧＦＧＧＳＴＤＳＧＰＩＲ、ＬＬＥＬＴＧＰＫ、ＶＥＨＳＤＬＳＦＳＫ、ＩＥＧＮＬＩＦＤＰＮＮＹＬＰＫ、ＡＬＶＬＥＬＡＫ、ＴＱＩＬＥＷＡＡＥＲ、ＤＶＬＬＬＶＨＮＬＰＱＮＬＰＧＹＦＷＹＫ、ＳＥＰＲＰＧＶＬＬＲ、ＩＴＱＤＡＱＬＫ、ＡＬＤＬＳＬＫ、ＷＷＧＧＱＰＬＷＩＴＡＴＫ、およびＬＳＥＴＮＲからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目３８に記載の方法。
（項目７３）
前記バイオマーカーが、ＦＬＮＷＩＫ、ＦＧＦＧＧＳＴＤＳＧＰＩＲ、ＬＬＥＬＴＧＰＫ、ＶＥＨＳＤＬＳＦＳＫ、ＩＥＧＮＬＩＦＤＰＮＮＹＬＰＫ、ＡＬＶＬＥＬＡＫ、ＴＱＩＬＥＷＡＡＥＲ、ＤＶＬＬＬＶＨＮＬＰＱＮＬＰＧＹＦＷＹＫ、ＳＥＰＲＰＧＶＬＬＲ、ＩＴＱＤＡＱＬＫ、ＡＬＤＬＳＬＫ、ＷＷＧＧＱＰＬＷＩＴＡＴＫ、およびＬＳＥＴＮＲからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６６に記載の方法。
（項目７４）
前記バイオマーカーが、ＦＬＮＷＩＫ、ＦＧＦＧＧＳＴＤＳＧＰＩＲ、ＬＬＥＬＴＧＰＫ、ＶＥＨＳＤＬＳＦＳＫ、ＩＥＧＮＬＩＦＤＰＮＮＹＬＰＫ、ＡＬＶＬＥＬＡＫ、ＴＱＩＬＥＷＡＡＥＲ、ＤＶＬＬＬＶＨＮＬＰＱＮＬＰＧＹＦＷＹＫ、ＳＥＰＲＰＧＶＬＬＲ、ＩＴＱＤＡＱＬＫ、ＡＬＤＬＳＬＫ、ＷＷＧＧＱＰＬＷＩＴＡＴＫ、およびＬＳＥＴＮＲからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６７に記載の方法。
（項目７５）
前記バイオマーカーが、ＦＬＮＷＩＫ、ＦＧＦＧＧＳＴＤＳＧＰＩＲ、ＬＬＥＬＴＧＰＫ、ＶＥＨＳＤＬＳＦＳＫ、ＩＥＧＮＬＩＦＤＰＮＮＹＬＰＫ、ＡＬＶＬＥＬＡＫ、ＴＱＩＬＥＷＡＡＥＲ、ＤＶＬＬＬＶＨＮＬＰＱＮＬＰＧＹＦＷＹＫ、ＳＥＰＲＰＧＶＬＬＲ、ＩＴＱＤＡＱＬＫ、ＡＬＤＬＳＬＫ、ＷＷＧＧＱＰＬＷＩＴＡＴＫ、およびＬＳＥＴＮＲからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６８に記載の方法。
（項目７６）
前記バイオマーカーが、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目３８に記載の方法。
（項目７７）
前記バイオマーカーが、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６６に記載の方法。
（項目７８）
前記バイオマーカーが、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６７に記載の方法。
（項目７９）
前記バイオマーカーが、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質（Ａ１ＢＧ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１２（ＡＤＡ１２）、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡＰＯＢ）、ベータ−２−ミクログロブリン（Ｂ２ＭＧ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ／ベータ（ＨＰ８ペプチド）、コルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）、補体成分Ｃ６、エンドグリン（ＥＧＬＮ）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）、凝固因子ＶＩＩ（ＦＡ７）、ヒアルロナン結合タンパク質２（ＨＡＢＰ２）、妊娠特異的ベータ−１−糖タンパク質９（ＰＳＧ９）、インヒビンベータＥ鎖（ＩＮＨＢＥ）からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも２個を含む、項目６８に記載の方法。