【手続補正書】
【提出日】平成28年11月17日(2016.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化３１】
2016501871.tif 000001
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
アミノ、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣＨ３、
ＯＨ、
Ｎ３、
又は
ハロゲンであり、
Ｒ２は：
Ｈ、
ＯＨ、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ハロゲン、
Ｂｎ−Ｏ−、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＢｎ−、又は
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＰｈ−である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２がα位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、メチルカルボキシ、シアノ又はハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はシアノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＢｎである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル又はＢｎである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
１７−メチル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
１７−メチル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン又は
１７−ベンジル−３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロンである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロン、１７−ベンジル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、及び３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロンからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、
式ＩＩＩ：
【化３２】
2016501871.tif 000002
［式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化３３】
2016501871.tif 000003
［式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである］で示される化合物と、メチルトリフラート及び不均一系酸捕捉剤の存在下で反応させること、又は
式Ｖ：
【化３４】
2016501871.tif 000004
［式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである］で示される化合物と、不均一系酸捕捉剤の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項１１】
人体又は動物体の病状を処置するための方法で使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
前記病状が、精神及び神経疾患；神経変性疾患；代謝障害；中毒症、依存症、乱用再発及び関連疾患；膀胱及び胃腸疾患；脂肪症などの肝疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変；アルコール性脂肪症；炎症性疾患；心臓血管疾患；腎障害；緑内障；痙縮；ガン；骨粗鬆症；肥満；自己免疫性肝炎及び脳炎；疼痛又は繁殖障害、並びに皮膚炎症性疾患及び繊維性疾患からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】プレグネノロンの３−（４’−置換）−ベンジル−エーテル誘導体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、合成神経刺激性ステロイドに関し、より詳細には、合成プレグネノロン誘導体、及び人体又は動物体を処置するための方法での合成プレグネノロン誘導体の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
副腎及び生殖腺で合成される種々のステロイドは、中枢神経系でニューロン興奮性をモジュレーションできる。これらの化合物について「神経刺激性ステロイド」という用語が造られ（Majewska et al., 1986）、脳がde novo合成できるものには「神経ステロイド」という用語が造られた（Baulieu, 1991）。
【０００３】
ステロイドホルモンは、動物及びヒトにおいて鎮静性、麻酔性、抗痙攣性を有することが長く認められている（Aird, 1944; Aird and Gordan, 1951; Gyermek et al., 1967; Green et al., 1978）。過去２０年間の研究により、プロゲステロン及びデオキシコルチコステロンが、それぞれ内因性神経ステロイドのアロプレグナノロン（５α−プレグナン−３α−オール−２０−オン）及びＴＨＤＯＣ（５α−プレグナン−３α，２１−ジオール−２０−オン）の前駆体として働くことが明らかになった（Reddy, 2003; 2009a）。アンドロスタンジオール（５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール）及びエストラジオールなどのテストステロン誘導性アンドロゲンは神経ステロイドと考えることができる（Reddy, 2008）。一般的に、神経ステロイドの急性効果は、遺伝子転写をレギュレーションする古典的ステロイドホルモンレセプターとの相互作用とは無関係である。さらに、神経ステロイドは、細胞内ステロイドレセプターにおいてそれ自体では活性がない。神経ステロイドは、主にニューロン膜レセプター及びイオンチャネルと相互作用することで、もっぱらＧＡＢＡ−Ａレセプターと相互作用することで、脳興奮性をモジュレーションする（Lambert et al., 2003; Reddy, 2003; Akk et al., 2009）。
【０００４】
神経刺激性について記載されている（Paul and Purdy, 1992; Rupprecht, 1997）硫酸プレグネノロン、ＤＨＥＡ−Ｓ、エストラジオール、又はプロゲステロンなどの内因性ステロイドに加えて、様々なＧタンパク質共役レセプター及びリガンド依存性イオンチャネルをモジュレーションするという内因性同等物（endogenous counterpart）の特徴を共有する合成ステロイドが近年開発されている（Gasior et al., 1999）。
【０００５】
より優れた薬物動態及び効力を示す複数の合成神経ステロイドが、鎮静及び抗不安作用（ミナキソロン）、麻酔作用（アルファキサロン）及び抗てんかん（ガナキソロン）作用について評価されている。
【０００６】
しかし、神経刺激性ステロイドの多様なin vivo作用は、１つの神経伝達物質レセプターに特定して結合せずに複数に結合する天然及び合成ステロイドの特異性の欠如によるものである。前駆体とは異なる薬理学的特性を示す代謝物を有する神経刺激性ステロイドの代謝もまた、１つのステロイドが多様な作用を示す原因である。排他的なレセプター特異性を示す、又は代謝による副作用を回避する、天然又は合成ステロイドの誘導体はまだ開発されていない。
【０００７】
発明の概要
天然ステロイドの中で、プレグネノロンによるin vivo効果を証明する研究は非常に少ないものの、これらの研究はこのステロイドの有益な役割を示している。プレグネノロンの投与が、ラット大脳皮質及び海馬において穿通性病変後の神経膠組織の生成を減少させることが分かった（Garcia-Estrada et al., 1999）。プレグネノロンは、海馬細胞株（ＨＴ−２２）の培養でグルタミン酸及びタンパク質βアミロイドによって誘導される毒性を防ぐことが判明した（Gursoy et al., 2001）。さらに、プレグネノロンは、記憶力を高めることも示唆されている（Mathis et al., 1994）。しかし、プレグネノロンのこれらの効果は、伝統的には、それ自体は下流活性ステロイドの不活性前駆体と考えられるプレグネノロンの下流代謝物によるものであるとされている。したがって、プレグネノロンは、ＧＡＢＡレセプター及び興奮性アミノ酸レセプターである神経刺激性ステロイドの主要なターゲットに影響がない。
【０００８】
近年、本発明者らは、プレグネノロンが、オルソステリックアンタゴニスト及び他の神経刺激性ステロイドとは異なる薬理学的特性を有するヒトＣＢ１レセプターの阻害剤として働くことを示したが、これは、プレグネノロンはＣＢ１のオルソステリックアンタゴニスト及び他の神経刺激性ステロイドより非特異的で望ましくない作用が少ないことを表している（WO2012/160006に基づき公開された特許出願第PCT/EP2012/059310号; Vallee et al., 2013）。
【０００９】
プレグネノロンが脳及び他の器官でのステロイド合成の第一段階であることを考慮すれば、プレグネノロンは合成神経刺激性ステロイドの誘導元とするのに良好なターゲットとは考えられない。
【００１０】
実際、このようなプレグネノロン誘導体は、代謝されるリスクが高い。生成された代謝物は、それらの前駆体とは異なる薬理学的特性を示し、副作用を引き起こすかもしれない。
【００１１】
本発明者らは、３−ベンジルオキシ官能基（置換又は非置換）を含む、プレグネノロンから誘導された分子が、プロゲステロン活性、アンドロゲン活性、エストロゲン活性、及びグルココルチコイド活性を備える代謝物に変換されないことを見出した。従って、プレグネノロン代謝物に変換されないか、実質的に変換されないプレグネノロン誘導体を使用することで副作用が回避される。
【００１２】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2016501871.tif 000005
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
アミノ、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣＨ３、
ＯＨ、
Ｎ３、
又は
ハロゲンであり、
Ｒ２は：
Ｈ、
ＯＨ、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ハロゲン、
Ｂｎ−Ｏ−、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＢｎ−、又は
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＰｈ−である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
「アゴニスト」という用語は、別の化合物又はレセプター部位の活性を高める化合物を指す。
【００１４】
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、レセプター部位で別の化合物の活性を低減又は阻止する化合物を指し、より一般的には、レセプターの活性化及び／又は活性を低減又は阻止する化合物を指す。
【００１５】
「処置又は処置する」という用語は、治療処置、及びターゲットの病的状態又は疾患を予防又は遅らせることを目的とした予防策（prophylactic measure）又は防止策（preventive measure）の双方を指す。処置を必要とするものには、既に疾患を有するもの、疾患に罹りやすいもの、又は疾患を予防すべきものが含まれる。そのため、本明細書においては、処置されるべき被験体は、疾患を有すると診断されていてもよく、又は疾患に罹りやすい体質であるか、若しくは罹りやすくてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「被験体」という用語は、げっ歯類、ネコ科動物、イヌ科動物、霊長類などの哺乳動物を意味する。好ましくは、本発明による被験体はヒトである。
【００１７】
「治療上有効な量」は、被験体に治療効果又は予防効果を与えるのに必要な活性剤の最低限量を意味する。例えば、哺乳動物に対する「治療上有効な量」は、病的症状、疾患進行、又は疾患を患うことに関与若しくは抵抗する生理学的状態の改善を誘導するか、向上させるか、又はその他の方法で引き起こすような量である。
【００１８】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなる一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。Ｃ１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。
【００１９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキル部分である］の部分を意味する。
【００２０】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を示す。「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を備えた炭素原子２〜６個の直鎖又は分枝鎖を表わす。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表わす。
【００２２】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＣＮ基を表わす。
【００２３】
「ヒドロキシル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＯＨ基を表わす。
【００２４】
「ニトロ」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＮＯ２基を表わす。
【００２５】
「カルボキシル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、−ＣＯＯＨ基を表わす。
【００２６】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書中で定義するようなアルキルである］の部分を意味する。
【００２７】
略語Ｂｎは、ベンジル基を指す。
【００２８】
略語Ｐｈは、フェニル基を指す。
【００２９】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがない、ヒト及び動物の組織との接触使用に適した塩を指す。適切な塩の例として、カリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩が挙げられ、無機酸及び有機酸との酸付加塩には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、ヘミコハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
分子の平面より上の置換基は実線
【化２】
2016501871.tif 000006
として示され、βと記載し；平面より下のものは破線
【化３】
2016501871.tif 000007
で示し、αと記載する。
【００３１】
本発明の化合物
一般式：
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2016501871.tif 000008
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
アミノ、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣＨ３、
ＯＨ、
Ｎ３、
又は
ハロゲンであり、
Ｒ２は：
Ｈ、
ＯＨ、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ハロゲン、
Ｂｎ−Ｏ−、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＢｎ−、又は
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＰｈ−である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３２】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２はα位にある。
【００３３】
この実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化５】
2016501871.tif 000009
［式中：
Ｒ１は：
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
ＣＮ、
ＮＯ２、
アミノ、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣＨ３、
ＯＨ、
Ｎ３、
又は
ハロゲンであり、
Ｒ２は：
Ｈ、
ＯＨ、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ハロゲン、
Ｂｎ−Ｏ−、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＢｎ−、又は
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、ＣＯＯＨ若しくはハロゲンで場合により置換されているＰｈ−である］
を有する。
【００３４】
一つの好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はハロゲン、より好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はシアノである。
【００３５】
一つの好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルケニル又はＢｎ、より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル又はＢｎである。
【００３６】
より好ましくは、本発明の化合物は：
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロン、
【００３７】
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
１７−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、
【００３８】
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
１７−メチル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
１７−メチル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−メチル−プレグネノロン、
【００３９】
１７−エチル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エチル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−エチル−プレグネノロン、
【００４０】
３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
１７−メトキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−メトキシ−プレグネノロン、
【００４１】
１７−エトキシ−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−エトキシ−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−１７−エトキシ−プレグネノロン、
【００４２】
１７−アリル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−アリル−３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロン、
【００４３】
１７−ベンジル−３−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−エチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−エトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−クロロベンジルオキシ）−プレグネノロン、
１７−ベンジル−３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、又は
１７−ベンジル−３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロンである。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロン、１７−ベンジル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−プレグネノロン、３−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−プレグネノロン、及び３−（ｐ−シアノベンジルオキシ）−プレグネノロンからなる群より選択される。
【００４５】
本発明の好ましい化合物は、３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロンである。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４７】
製造の方法
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法に関し、式ＩＩＩ：
【化６】
2016501871.tif 000010
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化７】
2016501871.tif 000011
［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される化合物と、不均一系酸捕捉剤（heterogeneous acid scavenger）及びメチルトリフラートの存在下で反応させるか、式Ｖ
【化８】
2016501871.tif 000012
［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される化合物と、不均一系酸捕捉剤の存在下で反応させることを含む。
【００４８】
式Ｖで示される化合物の場合、ＯＴｆ基のおかげで、メチルトリフラートの存在は必要とされない。
【００４９】
一実施形態では、本発明の化合物を製造する方法は、式ＩＩＩ：
【化９】
2016501871.tif 000013
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化１０】
2016501871.tif 000014
［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される化合物と、不均一系酸捕捉剤及びメチルトリフラートの存在下で反応させることを含む。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物を製造する方法は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2016501871.tif 000015
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りである］で示される化合物を、式Ｖ：
【化１２】
2016501871.tif 000016
［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される化合物と、不均一系酸捕捉剤の存在下で反応させることを含む。
【００５１】
好ましくは、この反応の溶媒は、トリフルオロトルエン又はトルエンなどの芳香族溶媒である。
【００５２】
好ましくは、不均一系酸捕捉剤は炭酸カリウム又は酸化マグネシウムである。
【００５３】
式ＩＩＩで示される化合物の合成のための方法は先行技術に詳しく記載されている（Glazier E.R., 1962, Marshall et al., 1948, Jones et al., 1965）。
【００５４】
例えば、式ＩＩＩ［式中、Ｒ２は、アルキル、−アリル、−ベンジル又は−アリールである］で示される化合物の合成は、プレグネノロンをＡｃ２Ｏと反応させ、エノールアセタートを形成することで行うことができる。その後、エノールアセタートをグリニャール試薬と反応させてエノラートを生成させ、次いでハロゲノ−Ｒ２でトラップさせる。
【００５５】
さらに、例えば、式ＩＩＩ［式中、Ｒ２は、アルコキシ、ベンジルオキシ又はアリールオキシである］で示される化合物の合成は、Ｃｕ２＋の存在下で、プレグネノロンを対応するアルコールと反応させることで行うことができる。
【００５６】
処置の方法
本発明はまた、人体又は動物体を処置するための方法で使用するための上記で定義する本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５７】
本発明はまた、必要とする被験体に上記で定義する本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む、前記被験体の病状又は疾患の処置のための方法に関する。
【００５８】
本発明の化合物で処置され得る病状は、プレグネノロンにより処置され得るもの、例えば、ＣＢ１レセプターの阻害剤としての作用のため、プレグネノロンにより処置され得る病状である。
【００５９】
そのような病状の例として、精神及び神経疾患；神経変性疾患；代謝障害；中毒症、依存症、乱用再発及び関連疾患；膀胱及び胃腸疾患；脂肪症などの肝疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変；アルコール性脂肪症；炎症性疾患；心臓血管疾患；腎障害；緑内障；痙縮；ガン；骨粗鬆症；肥満；自己免疫性肝炎及び脳炎；疼痛又は繁殖障害、並びに皮膚炎症性疾患及び繊維性疾患が挙げられる。
【００６０】
本発明はまた、上記病状のいずれかを処置するための薬品を調製するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００６１】
以下の図面及び実施例により本発明をさらに説明する。しかし、これらの実施例及び図面は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００６２】
実施例
Ａ．  プレグネノロン誘導体の合成の例：
プレグネノロンは周知で市販されているステロイド（ＣＡＳ番号１４５−１３−１）である。
【００６３】
以下に示すように、プレグネノロンは、その誘導体の合成の前駆体として使用できる。
【００６４】
１．  Ｃ１７において置換されたプレグネノロン誘導体の合成
まず、プレグネノロンをＣ１７において置換する。
【００６５】
Ｃ１７がＲで置換されたプレグネノロン誘導体の合成の例：
以下に示すように、Ｃ１７位においてアルキル、アリル又はアリールで置換したプレグネノロンを合成するために、第１の工程では、プレグネノロンをＡｃ２Ｏと反応させることにより対応するエノールアセタートを形成する。その後、エノールアセタートを、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬と反応させてエノラートを生成し、次いで求電子剤でトラップさせる。求電子剤は、好ましくはＲ−ヨード−又はＲ−ブロモ［式中、Ｒは、アルキル、−アリル、−ベンジル又は−アリールである］である。
【００６６】
【化１３】
2016501871.tif 000017
【００６７】
エノールアセタート中間体の合成の例
以下に示すように、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ；５．９mmol；０，９３当量）を、プレグネノロン（２ｇ；６．３mmol；１当量）の無水酢酸（２３０ml）溶液に加えた。反応媒体を還流下で５時間撹拌し、無水酢酸をゆっくり蒸留した。２０℃まで放冷し、反応媒体を砕氷に入れ、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／０から９０／１０））により精製し、白色固体としてプレグネノロンエノールアセタート（２．２ｇ；８５％）を得た。
【００６８】
【化１４】
2016501871.tif 000018
【００６９】
１７α−メチル−プレグネノロンの合成の例
以下に示すように、ＭｅＭｇＢｒ２（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ；２５ml；７５mmol；１０当量）を、プレグネノロンエノールアセタート（３ｇ；７．５mmol；１当量）の無水ＴＨＦ（６５ml）溶液に加えた。反応媒体を還流下で１時間撹拌し、次いで２０℃まで放冷した。ＣＨ３Ｉ（４．６ml；７５mmol；１０当量）を加え、反応媒体を還流下で撹拌した。ＣＨ３Ｉの添加を４０当量になるまで４５分おきに繰り返した。２０℃まで冷却した後、ＮＨ４Ｃｌの水溶液を加え、その後混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７５／２５））により精製し、白色固体として１７α−メチル−プレグネノロン（６００mg；２５％）を得た。
【００７０】
【化１５】
2016501871.tif 000019
【００７１】
Ｃ１７が−ＯＲで置換されたプレグネノロン誘導体の合成の例
Ｃ１７位においてアルコキシ−、ベンジルオキシ−又はアリールオキシ−で置換されたプレグネノロンを合成するために、Ｃｕ２＋の存在下で、プレグネノロンを対応するアルコール（Ｒ−ＯＨ）と反応させる。
【００７２】
【化１６】
2016501871.tif 000020
【００７３】
１７−メトキシ−プレグネノロンの合成の例：
以下に示すように、ＣｕＢｒ２（４．０５ｇ；１８．１３mmol；１．９当量）を、プレグネノロン（３ｇ；９．４８mmol；１当量）のメタノール（３６０ml）懸濁液に加えた。反応媒体を還流下で２４時間撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び水中で溶解した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０））により精製し、次いで再結晶（アセトン）させることで、白色固体として１７−メトキシ−プレグネノロン（５１０mg；１５％）を得た。
【００７４】
【化１７】
2016501871.tif 000021
【００７５】
２．  式ＩＶで示される化合物の合成
式ＩＶで示される化合物のいくつかは、例えば、２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリン(methylquinoleine)のように市販されているかもしれない。
【００７６】
式ＩＶで示される化合物はまた、下記のスキームに従い、１８−クラウン−６及びＫＯＨの存在下で２−クロロ−４−メチルキノリン及びパラ置換ベンジルアルコールを反応させることにより合成してもよい。
【００７７】
【化１８】
2016501871.tif 000022
【００７８】
２−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−４−メチルキノリンの合成の例
以下に示すように、２−クロロ−４−メチルキノリン−（５００mg；２．８mmol；１当量）の無水トルエン（１０ml）溶液に、４−メチルベンジルアルコール（４０９mg、３．３５mmol；１．２５当量）、ＫＯＨ（６３０mg；１１．２mmol；４．０当量）、続いて１８−クラウン−６（４５mg、０．１６mmol、０．０６当量）を連続的に加えた。反応媒体は、ディーン・スターク・トラップを用いて、還流下で１．５時間加熱した。その後、反応媒体を室温まで冷却し、次に水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その後真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５））により精製し、無色の油状物として２−（ｐ−メチルベンジルオキシ）−４−メチルキノリン（６６０mg；８９％）を得た。
【００７９】
【化１９】
2016501871.tif 000023
【００８０】
３．  式Ｖで示される化合物の合成
式Ｖで示される化合物は、下記のスキームに従い、まず、１８−クラウン−６及びＫＯＨ又はｔ−ＢｕＯＫの存在下で、２−クロロピリジンとパラ置換ベンジルアルコールを反応させ；次に、得られた生成物をメチルトリフラートと反応させて塩形成を行う、２工程で合成してもよい。
【００８１】
【化２０】
2016501871.tif 000024
【００８２】
２−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１−メチルピリジニウムトリフラートの合成の例：
以下に示すように、２−クロロピリジン（０．９ml；９．６mmol；１．２当量）の無水トルエン（１６ml）溶液に、４−ブロモベンジルアルコール（１．５ｇ、８．０mmol；１当量）、ＫＯＨ（１．３５ｇ；２４mmol；３．０当量）、続いて１８−クラウン−６（１０５mg、０．４mmol、０．０５当量）を連続的に加えた。反応媒体は、ディーン・スターク・トラップを用いて、還流下で１時間撹拌した。反応媒体を室温まで冷却し、次に水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１））により精製し、無色の油状物として２−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−ピリジン（２ｇ；７８％）を得た。
【００８３】
第２の工程については、メチルトリフラートすなわちＭｅＯＴｆ（４５０μL；３．９７mmol；１．０５当量）を、２−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−ピリジン（１ｇ；３．７mmol；１当量）の冷溶液に加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で蒸発し、白色固体として２−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１−メチルピリジニウムトリフラート（１．６ｇ）を定量的に得た。
【００８４】
【化２１】
2016501871.tif 000025
【００８５】
２−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−１−メチルピリジニウムトリフラートの合成の例：
以下に示すように、２−クロロピリジン（１．１３ml；１２．０mmol；１．０当量）の無水ジオキサン（４８ml）溶液に、４−メチルカルボキシ−ベンジルアルコール（１．５ｇ、８．０mmol；１当量）及びｔ−ＢｕＯＫ（２ｇ；１８mmol；１．５当量）を連続的に加えた。反応媒体を還流下で１６時間加熱した。反応媒体を室温まで冷却し、次いで水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９６／４））により精製し、無色の油状物として２−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−ピリジン（１．１３ｇ；３９％）を得た。
【００８６】
第２の工程については、ＭｅＯＴｆ（２９３μL；２．５９mmol；１．０５当量）を、２−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−ピリジン（６００mg；２．４６mmol；１当量）の冷溶液に加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で蒸発し、白色固体として２−（ｐ−メチルカルボキシベンジルオキシ）−１−メチルピリジニウムトリフラート（０．９ｇ）を定量的に得た。
【００８７】
【化２２】
2016501871.tif 000026
【００８８】
４．  Ｃ３がパラ置換ベンジルオキシで置換されたプレグネノロン誘導体の合成
プレグネノロン又はＣ１７に適切な基を有するプレグネノロン誘導体から出発し、プレグネノロン又はプレグネノロン誘導体を、アルコールのベンジル化の公知の方法（Poon KWC. et al. 2006, Giannis et al., 2009, Nwoye, E. O et al., 2007）に従い、下記のように、Ｃ３においてＯＢｎ−Ｒ１基で置換する。
【００８９】
【化２３】
2016501871.tif 000027
又は
【化２４】
2016501871.tif 000028
【００９０】
プレグネノロンのベンジル化の例
以下に示すように、ＭｇＯ（４６mg；１．１４mmol；２当量）及び２−ベンジルオキシ−１−メチルピリジニウムトリフラート（４００mg；１．１４mmol；２．０当量）を、プレグネノロン（１８１mg；０．５７mmol；１当量）のトリフルオロトルエン（４ml）溶液に加えた。反応媒体を８５℃で一晩撹拌し、その後セライトでろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５））により精製し、白色固体として３β−ベンジルオキシ−プレグネノロン（０．１６ｇ；７０％）を得た。
【００９１】
【化２５】
2016501871.tif 000029
【００９２】
１７α−ベンジルプレグネノロンのベンジル化の例
以下に示すように、ＭｇＯ（１１６mg；２．４２mmol；２．０当量）及び２−ベンジルオキシメチルピリジニウムトリフラート（１ｇ；２．８６mmol；２．０当量）を、１７α−ベンジルプレグネノロン（５８０mg；１．４３mmol；１当量）のトリフルオロトルエン（１５ml）溶液に加えた。反応媒体を８５℃で一晩撹拌し、その後セライトでろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５））により精製し、白色固体として３β−ベンジルオキシ−１７α−ベンジル−プレグネノロン（３００mg；４２％）を得た。
【００９３】
【化２６】
2016501871.tif 000030
【００９４】
３β−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロンの合成の例
以下に示すように、プレグネノロン（４７７mg；１．５１mmol；１当量）の無水α，α，α−トリフルオロトルエン（９mL）溶液に、ＭｇＯ（１２１mg；３．０２mmol；２．０当量）、次いで２−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−１−メチルピリジニウムトリフラート（１．２９ｇ；３．０２mmol；２．０当量）を加えた。反応媒体を１００℃で２０時間撹拌し、その後セライトでろ過した。水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９６／４））により精製し、次いでアセトンで粉状にし、白色固体として３β−（ｐ−ブロモベンジルオキシ）−プレグネノロン（３７５mg；４９％）を得た。
【００９５】
【化２７】
2016501871.tif 000031
【００９６】
３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロンの合成の例：
以下に示すように、プレグネノロン（２５０mg；０．７９mmol；１当量）の無水トルエン溶液に、ＭｇＯ（６３mg；１．５８mmol；２．０当量）、２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリン（４４１mg；１．５８mmol；２．０当量）及びメチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）（１８０μl；１．５８mmol；２当量）を連続的に加えた。反応媒体を６０℃で２０時間撹拌し、その後セライトでろ過した。水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１））により精製し、白色固体として３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−プレグネノロン（１６０mg；４３％）を得た。
【００９７】
【化２８】
2016501871.tif 000032
【００９８】
３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロンの合成の例：
１７α−メチル−プレグネノロンを上記のように合成した。
【００９９】
１７α−メチル−プレグネノロン（１７０mg；０．５mmol；１当量）の無水トルエン溶液に、ＭｇＯ（４０mg；１mmol；２当量）、２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリン（２９０mg；１mmol；２当量）及びメチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）（０．１１ml；１mmol；２当量）を連続的に加えた。反応媒体を８５℃で一晩撹拌し、その後セライトでろ過した。水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／０から９５／５））により精製し、アセトンで粉状にし、白色固体として３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロン（８０mg；３５％）を得た。
【０１００】
【化２９】
2016501871.tif 000033
【０１０１】
３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−ベンジル−プレグネノロンの合成の例
１７α−ベンジル−プレグネノロンを上記のように合成した。
【０１０２】
１７α−ベンジル−プレグネノロン（１．９ｇ；４．６６mmol；１当量）の無水トルエン（４５ml）溶液に、ＭｇＯ（３７３mg；９．３mmol；２当量）、２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリン（２．６ｇ；９．３３mmol；２当量）及びメチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）（１．０６ml；９．３３mmol；２当量）を連続的に加えた。反応媒体を４０℃で一晩撹拌し、その後セライトでろ過した。水を加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で蒸発させる。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１））により精製し、アセトンで粉状にし、白色固体として３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−ベンジル−プレグネノロン（１．１８ｇ；４９％）を得た。
【０１０３】
【化３０】
2016501871.tif 000034
【０１０４】
Ｂ．  プレグネノロン誘導体のプレグネノロンから誘導される他の活性ステロイドに変換されない能力
材料及び方法
代謝のin vitro試験
一方、培養中にプレグネノロンを代謝する酵素を発現する任意の細胞株に化合物を投与し、その後ＧＣ／ＭＳにより細胞内又は細胞培地上のプレグネノロンの代謝物の量を測定し、これらの濃度を、賦形剤又はプレグネノロンのみが接種された細胞培養中の代謝物と比較することもできる。
【０１０５】
この例では、ＣＨＯ細胞株を使用した。卵巣由来のこれらの細胞は、プレグネノロンを下流ステロイドに代謝するために必要とされる酵素をすべて有する。
【０１０６】
ＣＨＯ培地中のアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）、エピアロプレグナノロン（ＥＰＩＡＬＬＯ）、プレグネノロン（ＰＲＥＧ）、ＤＨＥＡ、及びテストステロン（ＴＥＳＴＯ）の量をＧＣ／ＭＳによって測定した。
【０１０７】
結果：
in vitroでの下流活性ステロイドへの変換が制限されるプレグネノロン誘導体
本発明者らは、ＣＨＯ細胞におけるin vitro試験を用いてプレグネノロン誘導体の代謝を分析した。
【０１０８】
これらの細胞にプレグネノロン（１μM）を投与して４８時間で、培地のアロプレグナノロン及びエピアロプレグナノロンが著しく増加した（表１）。
【０１０９】
【表１】
2016501871.tif 000035
【０１１０】
Ｃ３がベンジルオキシで置換されたプレグネノロン誘導体をＣＨＯ細胞においてin vitro試験を用いて試験した。
【０１１１】
結果を下の表２に示す。結果は、プレグネノロンで処理したＣＨＯ細胞との変化率（％）として、又はpg/ml（０＝検出限界未満の濃度）として表す。
【０１１２】
【表２】
2016501871.tif 000036
【０１１３】
表２に示すように、化合物６８の３β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１７α−メチル−プレグネノロンはプレグネノロンに代謝されず、化合物６３及び４１はプレグネノロンにほとんど代謝されない（代謝＜１％）。
【０１１４】
３−ベンジルオキシ基（置換又は非置換）を含むプレグネノロン誘導体は、ＤＨＥＡ及びテストステロンへのプレグネノロン誘導体の検出可能な代謝を示さず、アロプレグナノロン及びエピアロプレグナノロンへのごく僅かな代謝を示す。
【０１１５】
これらの結果は、Ｃ３にＯＢｎ−Ｒ基が存在することで、プレグネノロン及びプレグネノロン代謝物、特にプレグネノロンが前駆体であり、プロゲステロン活性、アンドロゲン活性、エストロゲン活性、グルココルチコイド活性、又は神経調節特性を備える代謝物へのプレグネノロン誘導体の変換が回避されることを示している。
【０１１６】
参考文献
本出願全体にわたり、種々の参考文献により、本発明の属する分野の技術水準が記載されている。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に組み込まれる。
【０１１７】
【表３】
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