【手続補正書】
【提出日】平成29年5月18日(2017.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
分野
本開示は、新規フェキサラミン類似体、ならびに、胃腸(GI)炎症状態ならびに肥満および糖尿病を含む代謝障害を処置または予防するために該類似体を使用するための方法に関する。
政府支援の承認
本発明は、米国国立衛生研究所(NIH)が授与した助成金第DK062434号および第DK097748号に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
[本発明1001]
下記式:
2017510572.tif 000001
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
R1〜R6およびR8〜R15は、独立して水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、D-ヘテロ脂肪族、または-(CH2)n1-R150-(CH2)n2-R151より選択され、ここでn1およびn2は独立して0、1、2、3、および4からなる群より選択され、R150はO、NR16、または非存在であり、R151はカルボキシルエステルまたはアミノであり;
R7は、H、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族であり;
R16は、水素、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族より選択され;
RaおよびRbは、独立して水素、重水素、脂肪族、またはD-脂肪族であるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
ここで、RaおよびRbが一緒になってπ結合を形成する場合、R1〜R15の少なくとも1つは重水素であるかまたは重水素を含み;
R1〜R16は、いずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、脂肪族、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、脂肪族、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、脂肪族より選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、脂肪族、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、脂肪族より選択される。
[本発明1002]
下記式:
2017510572.tif 000002
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
下記式:
2017510572.tif 000003
を有し、R1〜R15の少なくとも1つが、重水素であるかまたは重水素を含む、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R7が、アルキルまたは重水素化アルキルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R7が、イソプロピルまたは重水素化イソプロピルである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R7が1〜7個の重水素原子を含む、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R1〜R5の少なくとも1つがハロゲンである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R2およびR3がフルオロである、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R16が水素である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R10およびR11が、独立してアルキルまたは重水素化アルキルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R10およびR11が、独立してメチルまたは重水素化メチルである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R10および/またはR11が1〜3個の重水素原子を含む、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
以下：
2017510572.tif 000004
2017510572.tif 000005
より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
下記式：
2017510572.tif 000006
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
R21〜R34は、独立して水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族より選択され;
R35は、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族であり;
R36は、水素、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族であり;
Xは、NまたはCR37であり;
R37は、水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族であり;
ここで、XがNである場合、R21〜R35の少なくとも1つは重水素であるかまたは重水素を含み;
R21〜R37は、いずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、脂肪族、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、脂肪族、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、脂肪族より選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、脂肪族、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、脂肪族より選択される。
[本発明1015]
下記式：
2017510572.tif 000007
を有する、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
下記式：
2017510572.tif 000008
を有する、本発明1014の化合物。
[本発明1017]
R35が、アルキル、シクロアルキル、重水素化アルキル、または重水素化シクロアルキルである、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R35が、シクロアルキルまたは重水素化シクロアルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R35が、シクロヘキシルまたは重水素化シクロヘキシルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R35が1〜11個の重水素原子を含む、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
R36が水素である、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R32がカルボキシルである、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R34がCF3である、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R23がハロゲンである、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R23がクロロである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
キラルである、本発明1014〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1027]
生物学的に活性な立体異性体である、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
S-立体異性体である、本発明1026の化合物。
[本発明1029]
以下：
2017510572.tif 000009
より選択され:
xが0〜4であり;
yが0〜11であり;
zが0〜3である、本発明1014の化合物。
[本発明1030]
下記式：
2017510572.tif 000010
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
R41〜R48およびR52〜R55は、独立して水素、重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族より選択され;
R49〜R51は、独立して水素、重水素、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族より選択され;
R56は、アミノ、シクロアミノ、または置換シクロアミノであり;
YおよびZは、独立してNまたはCR57であり;
各R57は、独立して重水素、ハロゲン、CF3、NO2、OH、アミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、脂肪族、D-脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはD-ヘテロ脂肪族より選択され;
R1〜R16は、いずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、脂肪族、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、脂肪族、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、脂肪族より選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、脂肪族、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、脂肪族より選択される。
[本発明1031]
下記式：
2017510572.tif 000011
を有する、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
下記式：
2017510572.tif 000012
を有する、本発明1030の化合物。
[本発明1033]
下記式：
2017510572.tif 000013
を有する、本発明1030の化合物。
[本発明1034]
下記式：
2017510572.tif 000014
を有する、本発明1030の化合物。
[本発明1035]
R51が、脂肪族またはD-脂肪族である、本発明1030〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R51が、メチルまたは重水素化メチルである、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
R51が1〜3個の重水素原子を含む、本発明1035の化合物。
[本発明1038]
R49およびR50が、独立して水素または重水素である、本発明1030〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R41およびR45が、独立して脂肪族またはD-脂肪族である、本発明1030〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R41およびR45が、独立してメチルまたは重水素化メチルである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
R41および/またはR45が1〜3個の重水素原子を含む、本発明1039の化合物。
[本発明1042]
R56が、シクロアミノまたは置換シクロアミノである、本発明1030〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R56が、ピロリジン、2-メチルピロリジン、モルホリン、4-メチルピペラジン、ピペリジン、またはアゼパンより選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1044]
R41〜R56の少なくとも1つが、重水素であるかまたは重水素を含む、本発明1030〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1045]
以下：
2017510572.tif 000015
2017510572.tif 000016
より選択され、nが1〜3である、本発明1030の化合物。
[本発明1046]
少なくとも本発明1001〜1045のいずれかの第1の化合物; および
さらなる成分
を含む組成物。
[本発明1047]
さらなる成分が薬学的に許容される賦形剤である、本発明1046の組成物。
[本発明1048]
腸溶コーティングをさらに含む、本発明1046または1047の組成物。
[本発明1049]
さらなる成分がさらなる治療用化合物である、本発明1046の組成物。
[本発明1050]
さらなる治療用化合物が本発明1001〜1045のいずれかの第2の化合物である、本発明1049の組成物。
[本発明1051]
対象において代謝障害を処置または予防する方法であって、対象に本発明1001〜1045のいずれかの化合物または本発明1046〜1050のいずれかの組成物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1052]
対象の胃腸管に1つまたは複数の化合物を投与する段階を含む、本発明1051の方法。
[本発明1053]
化合物の吸収が腸管内に限定される、本発明1051の方法。
[本発明1054]
肝臓または腎臓中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させることなく、腸管中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させる、本発明1051〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
食事性体重増加を減少させるかまたは予防する、本発明1051〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
対象における代謝率を増加させる、本発明1051〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
代謝率を増加させることが、対象における酸化的リン酸化を増加させることを含む、本発明1056の方法。
[本発明1058]
対象におけるグルコース恒常性および/または脂質恒常性を改善する段階をさらに含む、本発明1051〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
対象における食物摂取量および/または脂肪消費量の実質的変化を生じさせない、本発明1051〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
対象における食欲の実質的変化を生じさせない、本発明1051〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
代謝障害が、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、本発明1051〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
代謝障害がインスリン非依存性糖尿病である、本発明1051〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
食事性体重増加から保護し、炎症を減少させ、熱産生を増加させ、肝臓中のインスリン感受性を増加させ、脂肪肝を減少させ、褐色脂肪組織(BAT)の活性化を促進し、血糖値を減少させ、体重減少を増大させ、またはそれらの任意の組み合わせを生じさせる、本発明1051〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
肝臓中のインスリン感受性を増加させ、BAT活性化を促進する、本発明1063の方法。
[本発明1065]
対象に、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、αグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシド類似体、またはそれらの組み合わせを投与する段階をさらに含む、本発明1051〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する方法であって、対象に本発明1001〜1045のいずれかの化合物または本発明1046〜1050のいずれかの組成物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1067]
前記投与する段階が、対象の胃腸管に本発明1001〜1045のいずれかの化合物または本発明1046〜1050のいずれかの組成物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与することを含み、それによって、対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する、本発明1064の方法。
[本発明1068]
化合物の吸収が腸管内に限定される、本発明1066または1067の方法。
[本発明1069]
肝臓または腎臓中のファルネソイドX受容体(FXR)標的遺伝子発現を実質的に増加させることなく、腸管中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させる、本発明1066〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
炎症が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸管セリアック病、術後炎症、胃の発がん、またはそれらの任意の組み合わせより選択される臨床状態に関連している、本発明1066〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
1つまたは複数のFXR標的遺伝子がIBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1069または1070の方法。
[本発明1072]
抗生物質治療薬の治療有効量を投与する段階をさらに含み、対象における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する、本発明1070または1071の方法。
[本発明1073]
対象に経口コルチコステロイドおよび/または他の抗炎症治療薬もしくは免疫調節治療薬の治療有効量を投与する段階をさらに含む、本発明1066〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
HSLリン酸化およびβ3アドレナリン受容体発現を増加させる、本発明1051〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
対象における化合物の血清中濃度が、化合物の投与後に、そのEC50未満にとどまる、本発明1051〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
対象における細胞増殖疾患を処置または予防する方法であって、対象の胃腸管に本発明1001〜1045のいずれかの化合物または本発明1046〜1050のいずれかの組成物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1077]
細胞増殖疾患が腺がんである、本発明1076の方法。
[本発明1078]
腺がんが結腸がんである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
対象において代謝障害を処置または予防する方法であって、対象に式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、または式XVIIを有する化合物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1080]
対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する方法であって、対象に式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、または式XVIIを有する化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1081]
対象の胃腸管に1つまたは複数の化合物を投与する段階を含む、本発明1079または1080の方法。
[本発明1082]
化合物の吸収が腸管内に限定される、本発明1079または1080の方法。
[本発明1083]
対象に、式XIII：
2017510572.tif 000017
を有する化合物であって、式中、
G1がCHまたはNであり; G2がOまたはNHであり; R100およびR101が独立してH、低級アルキル、ハロゲン、またはCF3であり; R102が低級アルキルであり; R103およびR10が独立してH、低級アルキル、ハロゲン、CF3、OH、O-アルキル、またはO-ポリハロアルキルである、化合物
の治療有効量を投与する段階を含む、本発明1079または1080の方法。
[本発明1084]
対象に、式XIV：
2017510572.tif 000018
を有する化合物であって、式中、
R205が、COOR210、CONR211R212、テトラゾリル、SO2NR211R212、C1〜6アルキル、SO2-C1〜6アルキル、およびHからなる群より選択され、ここでR210は独立してHまたはC1〜6アルキルからなる群より選択され、R211およびR212は互いに独立してH、C1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン-R213、SO2-C1〜6アルキルからなる群より選択され、ここでR213はCOOH、OH、およびSO3Hからなる群より選択され;
R206が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルからなる群より選択され、いずれもOH、O-C1〜6アルキル、O-ハロ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく;
R207が、NまたはCHより選択され;
R208が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群より選択され、いずれもC1〜6アルキル、ハロ-C1〜6アルキル、ハロゲン、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく;
R209が以下：
2017510572.tif 000019
より選択され、式中、
R214 = CH、N、NOであり;
R215が、水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、C4〜5アルキルシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R216およびR217が、独立して水素、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される、化合物
の治療有効量を投与する段階を含む、本発明1079または1080の方法。
[本発明1085]
対象に、式XVI：
2017510572.tif 000020
を有する化合物であって、式中、
R318が、COOR322、CONR323R324、テトラゾリル、またはHからなる群より選択され、ここでR322は独立してHまたは低級アルキルからなる群より選択され、R323およびR324は互いに独立してH、低級アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキレン-R325、SO2-C1〜6アルキルからなる群より選択され、ここでR325はCOOH、OH、またはSO3Hからなる群より選択され;
R319が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリルからなる群より選択され、いずれもOH、低級アルキル、低級シクロアルキル、またはハロゲンからなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく;
R320が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジルからなる群より選択され、いずれも低級アルキル、ハロゲン、またはCF3からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく;
R321が、以下：
2017510572.tif 000021
であり、式中、
R326が、CH、N、NOであり;
R327が、水素、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C5アルキルシクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜3アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R328およびR329が、独立して水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され;
R334およびR335が、それぞれ独立してHまたはDである、化合物
の治療有効量を投与する段階を含む、本発明1079または1080の方法。
本開示の上述のおよび他の目的および特徴は、添付図面を参照して進行する以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。