(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003592296.tif 000007
で示される化合物のγ結晶形であって、回折計（銅対陰極）を用いて測定し、そして面間隔ｄ、ブラッグ角２シータ、強度及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表した、下記：
【表１】
0003592296.tif 000008
0003592296.tif 000009
で示される粉末Ｘ線回折ダイアグラムを特徴とするγ結晶形の製造方法であって、
クロロホルム中のペリンドプリルtert−ブチルアミン塩の溶液を加熱還流し、次いで同溶液を０℃に冷却し、得られる固体を濾過により回収することを特徴とする、方法。
【請求項２】
酢酸エチル中のペリンドプリルtert−ブチルアミン塩の溶液を加熱還流し、同溶液を急速に冷却し、こうして得られる固体を次いで濾過により回収し、それをクロロホルムに懸濁し、懸濁液を周囲温度で５〜１０日撹拌して、次いで固体を濾過により回収することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のγ結晶形の製造方法。
【請求項３】
クロロホルム中の式（Ｉ）の化合物の濃度が、１５０〜３００g/lであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の濃度が、７０〜９０g/lであることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
0003592296.tif 000002
【０００３】
で示される、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の新しいγ結晶形、その製造方法及びこれを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容しうる塩、そして特にそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的性質を有する。その主な性質は、アンギオテンシンＩ変換酵素（即ち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、そしてこれは、一方では、オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩ（血管収縮物質）へのデカペプチドのアンギオテンシンＩの変換を妨げ、他方では、不活性ペプチドへのブラジキニン（血管拡張物質）の分解を妨げる。これら２つの作用は、心血管疾患、特に動脈高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有用な作用に寄与する。
【０００５】
ペリンドプリル、その製造法及び処置におけるその使用は、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ ０，０４９，６５８に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬剤としての価値から見て、これを非常に高い純度で入手することが重要であった。また、工業規模に容易に変換できる製造法によって、特に迅速な濾過及び乾燥が可能な形で、これを合成できることが重要であった。最後に、この結晶形は、完全に再現性があり、容易に処方され、そして温度、光、湿度又は酸素レベルについての特殊な要求なく長期にわたる貯蔵が可能であるよう充分に安定である必要があった。
【０００７】
特許明細書ＥＰ ０，３０８，３４１は、ペリンドプリルの工業的合成法を記載している。しかしこの文書は、再現性あるようにこれらの性状を示す形でペリンドプリルを入手するための条件を特定していない。
【０００８】
本出願人らは今や、ペリンドプリルの特定の塩である、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩が、特に処方に有用な性状を示す、充分に明確で、完全に再現性ある結晶形で入手できることを見い出した。
【０００９】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物のγ結晶形であって、ジーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５００５回折計（銅対陰極）を用いて測定し、そして面間隔ｄ、ブラッグ角２シータ、強度及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表した、下記：
【００１０】
【表２】
0003592296.tif 000003
0003592296.tif 000004
【００１１】
で示される粉末Ｘ線回折ダイアグラムを特徴とするγ結晶形に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のγ結晶形の製造方法であって、
−第１の実施態様に従って、クロロホルム中のペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の溶液を加熱還流し、次いでその溶液を急速に０℃に冷却し、撹拌の後、得られる固体を濾過により回収すること、又は
−第２の実施態様に従って、酢酸エチル中のペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の溶液を加熱還流し、その溶液を急速に０℃〜５℃に冷却し、こうして得られる固体を次いで濾過により回収する。固体をクロロホルムに懸濁し、懸濁液を周囲温度で５〜１０日撹拌し、次いで固体を濾過により回収すること、
のいずれか
を特徴とする、製造方法に関する。
【００１３】
・本発明の結晶化プロセスでは、任意の製造法により得られる式（Ｉ）の化合物を使用することができる。有利には、特許明細書ＥＰ ０，３０８，３４１に記載された製造方法により得られる式（Ｉ）の化合物が使用される。
【００１４】
・本発明によるプロセスの第１の実施態様において、クロロホルム中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、好ましくは１５０〜３００ｇ／ｌである。
【００１５】
・本発明によるプロセスの第２の実施態様において、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、好ましくは７０〜９０ｇ／ｌである。クロロホルム中の得られる固体の濃度は、好ましくは１００〜１５０ｇ／ｌである。
【００１６】
本発明はまた、１つ以上の適切で不活性な非毒性賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）の化合物のγ結晶形を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤などに言及することができる。
【００１７】
有用な用量は、障害の性質及び重篤度、投与経路並びに患者の年齢及び体重により変化させることができる。これは、１日当たり１〜５００ｍｇで変化させることができ、これを１回又は数回で投与する。
【００１８】
本発明の医薬組成物はまた、インダパミドのような利尿薬を含んでもよい。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００２０】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の実験条件下で測定した：
−ジーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５００５回折計、シンチレーション検出器、
−銅対陰極（λ＝１．５４０５Å）、電圧４０ｋＶ、強度４０ｍＡ、
−マウンティングθ−θ、
−測定範囲：５°〜３０°、
−各測定間の増分：０．０２°、
−工程当たりの測定時間：２秒、
−可変スリット：ｖ６、
−フィルターＫβ（Ｎｉ）、
−内部標準なし、
−ジーメンススリットを用いるゼロ合わせ手順、
−ＥＶＡソフトウェア（バージョン５．０）を用いて処理される実験データ。
【００２１】
実施例１：ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のγ結晶形
特許明細書ＥＰ ０，３０８，３４１に記載される方法によって得られたペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩１００ｇを、クロロホルム５００ｍｌに溶解して還流加熱した。次に溶液を０℃に冷却し、その温度で一晩撹拌した。得られた固体を濾過により回収した。
【００２２】
粉末Ｘ線回折ダイアグラム：
ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のγ結晶形の粉末Ｘ線回折プロフィール（回折角）は、強度及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）と一緒に下記の表に照合される有効な線によって与えられる。
【００２３】
【表３】
0003592296.tif 000005
0003592296.tif 000006
【００２４】
実施例２：ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のγ結晶形
特許明細書ＥＰ ０，３０８，３４１に記載される方法によって得られたペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩１２５ｇを、酢酸エチル１．５リットルに溶解して還流加熱した。次に溶液の温度を急速に０〜５℃にした。次いで得られた固体を濾過により回収し、次いでクロロホルム７５０ｇに懸濁した。懸濁液を周囲温度で５〜１０日撹拌し、次いで固体を濾過により回収した。
【００２５】
実施例３：医薬組成物
それぞれ活性成分４ｍｇを含む錠剤１０００錠のための調剤処方：
実施例１の化合物                                      ４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          ２ｇ
コムギデンプン                                      １０ｇ
乳糖                                              １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３ｇ
タルク                                                ３ｇ