【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１】
2016520529.tif 000001
［式中、Ａは、化合物の第１のポリペプチド成分であり、Ｃは、化合物の第２のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、（ｉ）抗体のＦcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、（ｉｉ）Ｆc受容体に結合し、（ｉｉｉ）システイン、セレノシステイン、ＣＰ、ＣＰＸＣＰ（ここで、Ｘ＝Ｐ、Ｒ又はＳ）、ＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ、ＣＶＥＣＰＰＣＰ、ＣＣＶＥＣＰＰＣＰ、及びＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰからなる群から選択される配列をＮ末端に有し、Ｂは、ＡとＣを連結させる化学構造であり、ＢＣ間の点線は、ペプチジル結合を表し、ＡＢ間の実線は、以下の構造
【化２】
2016520529.tif 000002
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、
【化３】
2016520529.tif 000003
は、
【化４】
2016520529.tif 000004
（ここで、Ｒ5は、アルキル基又はアリール基である）であり、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、ただし、
【化５】
2016520529.tif 000005
が、
【化６】
2016520529.tif 000006
である場合、Ｒ3は、Ｈであり、
【化７】
2016520529.tif 000007
が
【化８】
2016520529.tif 000008
である場合、
【化９】
2016520529.tif 000009
は、
【化１０】
2016520529.tif 000010
を含むトリアゾール環であり、
【化１１】
2016520529.tif 000011
が
【化１２】
2016520529.tif 000012
である場合、
【化１３】
2016520529.tif 000013
は、
【化１４】
2016520529.tif 000014
を含むＮ−アルキル又はアリール置換イソキサゾリン環であり、Ｒ2は、Ａ又はＢの一方と接続する有機構造を表し、Ｒ4は、Ａ又はＢのもう一方と接続する有機構造を表す］。
【請求項２】
ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１５】
2016520529.tif 000015
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、少なくとも１つの直接結合によって連結して、
ｉ）Ｒ1の一部と、
ｉｉ）Ｒ2の一部と、
ｉｉｉ）Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素と、
ｉｖ）アルケン二重結合とを含む環状構造を形成する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１６】
2016520529.tif 000016
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってＲ2に直接結合している、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１７】
2016520529.tif 000017
であり、
Ｒ2は、Ｒ2の窒素原子によってＲ1に結合しており、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１８】
2016520529.tif 000018
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１つにまとまったＲ1及びＲ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１９】
2016520529.tif 000019
であり、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化２０】
2016520529.tif 000020
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化２１−１】
2016520529.tif 000021
【化２１−２】
2016520529.tif 000022
を含む非ペプチジル結合を表し、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化２２】
2016520529.tif 000023
である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、分泌タンパク質を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、タンパク質の細胞外ドメインを含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、抗体の少なくとも１つのＦａｂ若しくはＦａｂ’又は少なくとも１つのＦａｂ若しくはＦａｂ’の一部分を含む、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、単鎖抗体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、ＴＮＦα受容体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ホモダイマーの一部を形成する、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロダイマーの一部を形成する、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９４】
考察
本発明の側面は、大型の結合ドメイン、たとえば、Ｆａｂ自体又は受容体細胞外ドメインを取り込む非タンパク質ヒンジによる抗体の化学半合成を提供する。本発明は、コグネイトタンパク質の未変性の構造および機能に適合し、効率的に進行する連結反応の同定に関する。本発明の側面は、可動性ならびに伸長可能である非タンパク質鎖を有する化合物を提供する。本発明の態様において提供される抗体様分子は、これらの疾患標的への結合親和性を改善した治療薬候補として非常に大きな可能性をもつ。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  以下の構造を有する化合物
【化１２０】
2016520529.tif 000024
［式中、Ａは、化合物の第１のポリペプチド成分であり、Ｃは、化合物の第２のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、（ｉ）抗体のＦcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、（ｉｉ）Ｆc受容体に結合し、（ｉｉｉ）システイン、セレノシステイン、ＣＰ、ＣＰＸＣＰ（ここで、Ｘ＝Ｐ、Ｒ又はＳ）、ＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ、ＣＶＥＣＰＰＣＰ、ＣＣＶＥＣＰＰＣＰ、及びＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰからなる群から選択される配列をＮ末端に有し、Ｂは、ＡとＣを連結させる化学構造であり、ＢＣ間の点線は、ペプチジル結合を表し、ＡＢ間の実線は、以下の構造
【化１２１】
2016520529.tif 000025
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、
【化１２２】
2016520529.tif 000026
は、
【化１２３】
2016520529.tif 000027
（ここで、Ｒ5は、アルキル基又はアリール基である）であり、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、ただし、
【化１２４】
2016520529.tif 000028
が、
【化１２５】
2016520529.tif 000029
である場合、Ｒ3は、Ｈであり、
【化１２６】
2016520529.tif 000030
が
【化１２７】
2016520529.tif 000031
である場合、
【化１２８】
2016520529.tif 000032
は、
【化１２９】
2016520529.tif 000033
を含むトリアゾール環であり、
【化１３０】
2016520529.tif 000034
が
【化１３１】
2016520529.tif 000035
である場合、
【化１３２】
2016520529.tif 000036
は、
【化１３３】
2016520529.tif 000037
を含むＮ−アルキル又はアリール置換イソキサゾリン環であり、Ｒ2は、Ａ又はＢの一方と接続する有機構造を表し、Ｒ4は、Ａ又はＢのもう一方と接続する有機構造を表す］。
［２］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１３４】
2016520529.tif 000038
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい、［１］に記載の化合物。
［３］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１３５】
2016520529.tif 000039
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい、［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１３６】
2016520529.tif 000040
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、Ｒ1は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい、［１］又は［２］に記載の化合物。
［５］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１３７】
2016520529.tif 000041
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、Ｒ1は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい、［１］又は［２］に記載の化合物。
［６］  Ｒ1及びＲ2が、少なくとも１つの直接結合によって連結して、
ｉ）Ｒ1の一部と、
ｉｉ）Ｒ2の一部と、
ｉｉｉ）Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素と、
ｉｖ）アルケン二重結合とを含む環状構造を形成する、
［１］〜［５］の何れか１項に記載の化合物。
［７］  Ｒ1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１３８】
2016520529.tif 000042
からなる群から選択される、［６］に記載の化合物。
［８］  Ｒ1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１３９】
2016520529.tif 000043
である、［７］に記載の化合物。
［９］  Ｒ1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１４０】
2016520529.tif 000044
である、［７］に記載の化合物。
［１０］  Ｒ1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１４１】
2016520529.tif 000045
である、［７］に記載の化合物。
［１１］  Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素が、
ｉ）単結合でＲ2に直接結合しており、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいベンジル、任意に置換されていてもよいアルキル、若しくは任意に置換されていてもよいアルコキシからなる群から独立に選択される２つの置換基で置換されている、又は
ｉｉ）二重結合及び単結合によってＲ2に直接結合している、
［１］〜［１０］の何れか１項に記載の化合物。
［１２］  Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素が、２つの水素で置換されており、単結合でＲ2に直接結合している、［１１］に記載の化合物。
［１３］  Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってＲ2に直接結合している、［１１］に記載の化合物。
［１４］  Ｒ2とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってＲ2に直接結合して、任意の位置で任意に置換されていてもよいフェニル環を形成する、［１３］に記載の化合物。
［１５］  Ｒ2が、
【化１４２】
2016520529.tif 000046
であり、
Ｒ2は、ＪによってＡに結合しており、
Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１４３】
2016520529.tif 000047
である、［１２］に記載の化合物。
［１６］  Ｒ2が、
【化１４４】
2016520529.tif 000048
であり、
Ｒ2は、ＪによってＡに結合し、Ｒ2の窒素原子によってＲ1に結合しており、
Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１４５】
2016520529.tif 000049
である、［１２］に記載の化合物。
［１７］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１４６】
2016520529.tif 000050
であり、Ｒ2は、Ｒ2の窒素原子によってＲ1に結合しており、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１４７】
2016520529.tif 000051
である、［１２］に記載の化合物。
［１８］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１４８】
2016520529.tif 000052
である、［１７］に記載の化合物。
［１９］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１４９】
2016520529.tif 000053
である、［１７］に記載の化合物。
［２０］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５０】
2016520529.tif 000054
である、［１７］に記載の化合物。
［２１］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５１】
2016520529.tif 000055
である、［１７］に記載の化合物。
［２２］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５２】
2016520529.tif 000056
である、［１７］に記載の化合物。
［２３］  Ｒ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５３】
2016520529.tif 000057
である、［１７］に記載の化合物。
［２４］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
【化１５４】
2016520529.tif 000058
であり、ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１５５】
2016520529.tif 000059
である、［１２］に記載の化合物。
［２５］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５６】
2016520529.tif 000060
である、［２４］に記載の化合物。
［２６］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
【化１５７】
2016520529.tif 000061
である、［２４］に記載の化合物。
［２７］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１５８】
2016520529.tif 000062
を含む非ペプチジル結合を表し、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１５９】
2016520529.tif 000063
である、［１］又は［６］〜［２６］の何れか１項に記載の化合物。
［２８］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６０】
2016520529.tif 000064
を含む非ペプチジル結合を表す、［２７］に記載の化合物。
［２９］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６１】
2016520529.tif 000065
を含む非ペプチジル結合を表す、［２７］に記載の化合物。
［３０］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６２−１】
2016520529.tif 000066
【化１６２−２】
2016520529.tif 000067
を含む非ペプチジル結合を表し、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１６３】
2016520529.tif 000068
である、［１］〜［３］又は［６］〜［２９］の何れか１項に記載の化合物。
［３１］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６４】
2016520529.tif 000069
を含む非ペプチジル結合を表す、［３０］に記載の化合物。
［３２］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６５】
2016520529.tif 000070
を含む非ペプチジル結合を表す、［３０］に記載の化合物。
［３３］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６６−１】
2016520529.tif 000071
【化１６６−２】
2016520529.tif 000072
を含む非ペプチジル結合を表し、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１６７】
2016520529.tif 000073
である、［１］〜［３］又は［６］〜［２９］の何れか１項に記載の化合物。
［３４］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６８】
2016520529.tif 000074
を含む非ペプチジル結合を表す、［３３］に記載の化合物。
［３５］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１６９】
2016520529.tif 000075
を含む非ペプチジル結合を表す、［３３］に記載の化合物。
［３６］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１７０】
2016520529.tif 000076
を含む非ペプチジル結合を表し、
ここで、Ｊは、結合であるか、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、分枝残基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１７１】
2016520529.tif 000077
である、［１］に記載の化合物。
［３７］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１７２】
2016520529.tif 000078
を含む非ペプチジル結合を表す、［３６］に記載の化合物。
［３８］  ＡＢ間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
【化１７３】
2016520529.tif 000079
を含む非ペプチジル結合を表す、［３６］に記載の化合物。
［３９］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１７４】
2016520529.tif 000080
を含む非ペプチジル結合を表す、［１５］に記載の化合物。
［４０］  Ｒ1が、Ｈである、［１２］に記載の化合物。
［４１］  Ｊが、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ基を含む有機構造である、［１５］〜［４０］の何れか１項に記載の化合物。
［４２］  Ｊが、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、又は多糖基を含む有機構造である、［１５］〜［４１］の何れか１項に記載の化合物。
［４３］  Ｊが、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を含む有機構造である、［１５］〜［４２］の何れか１項に記載の化合物。
［４４］  Ｊが、スクシンイミドを含む有機構造である、［１５］〜［４３］の何れか１項に記載の化合物。
［４５］  Ｊが、アミンを含む有機構造である、［１５］〜［４４］の何れか１項に記載の化合物。
［４６］  Ｊが、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、又はアジポイルを含む有機構造である、［１５］〜［４５］の何れか１項に記載の化合物。
［４７］  Ｊが、マロニルを含む有機構造である、［４６］に記載の化合物。
［４８］  Ｊが、アミノ酸を含む有機構造である、［１５］〜［４７］の何れか１項に記載の化合物。
［４９］  Ｊが、システインを含む有機構造である、［４８］に記載の化合物。
［５０］  Ｊが、リシンを含む有機構造である、［４９］に記載の化合物。
［５１］  Ｊが、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される３個の部分の鎖からなる有機構造である、［１５］〜［５０］の何れか１項に記載の化合物。
［５２］  Ｊが、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される４個の部分の鎖からなる有機構造である、［１５］〜［５１］の何れか１項に記載の化合物。
［５３］  Ｊが、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、多糖、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、Ｃ1〜Ｃ4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される５個の部分の鎖からなる有機構造である、［１５］〜［５２］の何れか１項に記載の化合物。
［５４］  Ｊが、リシンに結合している［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ基を含む、［１５］〜［５３］の何れか１項に記載の化合物。
［５５］  Ｊが、スクシンイミド基に結合しているＣ1〜Ｃ4アシル基を含む、［１５］〜［５４］の何れか１項に記載の化合物。
［５６］  Ｊが、Ｃ1〜Ｃ4アシルに結合しているリシンを含む、［１５］〜［５５］の何れか１項に記載の化合物。
［５７］  Ｊが、グルタリルに結合している［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ基を含む、［１５］〜［５６］の何れか１項に記載の化合物。
［５８］  Ｊが、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ、スクシンイミド、Ｃ1〜Ｃ4アシル、グルタリル、又はリシンからなる群から選択される５個の部分の鎖からなる有機構造である、［１５］〜［５７］の何れか１項に記載の化合物。
［５９］  Ｊが、結合である、［１５］〜［４０］の何れか１項に記載の化合物。
［６０］  Ｊが、システインである、［１５］〜［４０］の何れか１項に記載の化合物。
［６１］  Ｊが、以下の構造
【化１７５】
2016520529.tif 000081
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）を有する、［１５］〜［４０］の何れか１項に記載の化合物。
［６２］  Ｊが、直鎖状構造を有する、［１５］〜［５８］の何れか１項に記載の化合物。
［６３］  Ｊが、分枝構造を有する、［１５］〜［５８］の何れか１項に記載の化合物。
［６４］  Ｒ2が、
【化１７６】
2016520529.tif 000082
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［１５］に記載の化合物。
［６５］  Ｒ2が、
【化１７７】
2016520529.tif 000083
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［６４］に記載の化合物。
［６６］  Ｒ2が、
【化１７８】
2016520529.tif 000084
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［６４］に記載の化合物。
［６７］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、
【化１７９】
2016520529.tif 000085
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［１４］に記載の化合物。
［６８］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、
【化１８０】
2016520529.tif 000086
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［６７］に記載の化合物。
［６９］  １つにまとまったＲ1及びＲ2が、
【化１８１】
2016520529.tif 000087
（ここで、ｎは、１〜３であり、ｍは、１〜４であり、ｙは、１〜１００であり、ｚは、１〜１０である）である、［６７］に記載の化合物。
［７０］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１８２】
2016520529.tif 000088
を含む非ペプチジル結合を表し、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１８３】
2016520529.tif 000089
である、［１］に記載の化合物。
［７１］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１８４】
2016520529.tif 000090
を含む非ペプチジル結合を表す、［７０］に記載の化合物。
［７２］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１８５】
2016520529.tif 000091
を含む非ペプチジル結合を表す、［７０］に記載の化合物。
［７３］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１８６】
2016520529.tif 000092
を含む非ペプチジル結合を表し、［ＰＥＧ（ｙ）］ｚは、ｙ＝１〜１００及びｚ＝１〜１０の
【化１８７】
2016520529.tif 000093
であり、［ＰＥＧ（ｘ）］ｗは、ｘ＝１〜１００及びｗ＝１〜１０の
【化１８８】
2016520529.tif 000094
である、［１］に記載の化合物。
［７４］  ｙが、１〜２０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［７５］  ｙが、２１〜４０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［７６］  ｙが、４１〜６０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［７７］  ｙが、６１〜８０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［７８］  ｙが、３０〜５０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［７９］  ｙが、１２、２４、３６又は４８である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［８０］  ｚが、１である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［８１］  ｚが、０である、［１５］〜［７３］の何れか１項に記載の化合物。
［８２］  ［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ基の末端カルボニルが、アミド結合の一部である、［１５］〜［８１］の何れか１項に記載の化合物。
［８３］  ［ＰＥＧ（ｙ）］ｚ基の末端アミンが、アミド結合の一部である、［７３］〜［８２］の何れか１項に記載の化合物。
［８４］  Ｒ4が、ｘ＝１〜１００及びｗ＝０〜５の
【化１８９】
2016520529.tif 000095
である、［１］〜［８３］の何れか１項に記載の化合物。
［８５］  ｘが、１〜２０である、［８４］に記載の化合物。
［８６］  ｘが、２１〜４０である、［８４］に記載の化合物。
［８７］  ｘが、４１〜６０である、［８４］に記載の化合物。
［８８］  ｘが、６１〜８０である、［８４］に記載の化合物。
［８９］  ｘが、３０〜５０である、［８４］に記載の化合物。
［９０］  ｘが、１２、２４、３６又は４８である、［８４］に記載の化合物。
［９１］  ｗが、１である、［８４］〜［９０］の何れか１項に記載の化合物。
［９２］  ｗが、０である、［８４］に記載の化合物。
［９３］  Ｒ4が、以下の構造
【化１９０】
2016520529.tif 000096
を有する、［９２］に記載の化合物。
［９４］  Ｒ4が、末端カルボニルの炭素によってＢに結合している、［８４］〜［９３］の何れか１項に記載の化合物。
［９５］  ＡＢ間の実線が、以下の構造
【化１９１】
2016520529.tif 000097
（ここで、ｐ＝０〜５、０〜１０、０〜５０、又は０〜１００）を含む非ペプチジル結合を表す、［１］に記載の化合物。
［９６］  Ｒ2が、炭素−窒素結合又は炭素−硫黄結合によってＡに結合している、［１］〜［９０］の何れか１項に記載の化合物。
［９７］  Ｒ2が、炭素−窒素結合によってＡに結合している、［９１］に記載の化合物。
［９８］  炭素−窒素結合が、アミド結合である、［９２］に記載の化合物。
［９９］  Ｒ2が、ＡのＣ末端アミノ酸とＢにおけるアミノ基との間のアミド結合によってＡに結合している、［９３］に記載の化合物。
［１００］  末端アミノ酸が、システインである、［９４］に記載の化合物。
［１０１］  Ｒ2が、炭素−硫黄結合によってＡに結合している、［９３］に記載の化合物。
［１０２］  Ｒ2が、Ｒ2と遊離チオールとの間で形成される炭素−硫黄結合によってＡに結合している、［９６］に記載の化合物。
［１０３］  Ｒ2が、スクシンイミド−硫黄結合によってＡに結合している、［９７］に記載の化合物。
［１０４］  Ｊが、分枝残基を含む、［１５］〜［４２］又は［５１］〜［５７］の何れか１項に記載の化合物。
［１０５］  Ｊが、前記分枝残基によって２つ以上のＡに結合している、［１０４］に記載の化合物。
［１０６］  Ｂが、分枝残基を含む、［１］に記載の化合物。
［１０７］  Ｂが、それぞれ前記分枝残基による非ペプチジル結合によって２つ以上のＡに結合している、［１０６］に記載の化合物。
［１０８］  Ｂが、有機酸残基である、［１］〜［１０７］の何れか１項に記載の化合物。
［１０９］  Ｂが、１〜５０個のアミノ酸残基及び任意に有機酸残基の一連である、［１］〜［１０７］の何れか１項に記載の化合物。
［１１０］  Ｂが、一連の１〜１０個の連続アミノ酸である、［１０９］に記載の化合物。
［１１１］  Ｂが、ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ、ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ、ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰ（ＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ）３、ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰという配列又はその一部における、一連の連続アミノ酸を含む、［１０９］又は［１１０］に記載の化合物。
［１１２］  Ｂが、Ｃ末端にスレオニンを有する、［１０９］〜［１１１］の何れか１項に記載の化合物。
［１１３］  Ｂが、ＣのＮ末端システイン又はセレノシステインと、Ｂのアミノ酸残基又は有機酸残基との間のペプチジル結合によってＣに連結する、［１］〜［１１２］の何れか１項に記載の化合物。
［１１４］  Ｃが、前記化合物の第２のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分が、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、（ｉ）抗体のＦcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、（ｉｉ）Ｆc受容体に結合し、（ｉｉｉ）ＣＰ、ＣＰＸＣＰ（ここで、Ｘ＝Ｐ、Ｒ又はＳ）、ＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ、ＣＶＥＣＰＰＣＰ、ＣＣＶＥＣＰＰＣＰ、及びＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰからなる群から選択される、天然に存在するシステインを含む配列をＮ末端に有する、［１］〜［１１３］の何れか１項に記載の化合物。
［１１５］  Ｃが、前記化合物の第２のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分が、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、（ｉ）抗体のＦcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、（ｉｉ）Ｆc受容体に結合し、（ｉｉｉ）天然に存在しないシステイン又はセレノシステインを含む配列をＮ末端に有する、［１］〜［１１４］の何れか１項に記載の化合物。
［１１６］  Ｃが、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥからなる群から選択される抗体のＦｃドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１１５］の何れか１項に記載の化合物。
［１１７］  Ｃが、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、抗体のＦｃ６ドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１１５］の何れか１項に記載の化合物。
［１１８］  Ａが、分泌タンパク質を含む、［１］〜［１１７］の何れか１項に記載の化合物。
［１１９］  Ａが、タンパク質の細胞外ドメインを含む、［１］〜［１１８］の何れか１項に記載の化合物。
［１２０］  Ａが、生物学的活性を有する、［１］〜［１１９］の何れか１項に記載の化合物。
［１２１］  前記生物学的活性が、標的結合活性である、［１２０］に記載の化合物。
［１２２］  Ａが、独立にフォールディングするタンパク質又はその一部である、［１］〜［１２１］の何れか１項に記載の化合物。
［１２３］  Ａが、グリコシル化タンパク質である、［１］〜［１２２］の何れか１項に記載の化合物。
［１２４］  Ａが、鎖内ジスルフィド結合を含む、［１］〜［１２３］の何れか１項に記載の化合物。
［１２５］  Ａが、サイトカインに結合している、［１］〜［１２４］の何れか１項に記載の化合物。
［１２６］  サイトカインが、ＴＮＦαである、［１２５］に記載の化合物。
［１２７］  Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、抗体のＦａｂ又はＦａｂ’の重鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１２６］の何れか１項に記載の化合物。
［１２８］  Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、抗体のＦａｂ又はＦａｂ’の軽鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１２７］の何れか１項に記載の化合物。
［１２９］  Ａが、抗体の少なくとも１つのＦａｂ若しくはＦａｂ’又は少なくとも１つのＦａｂ若しくはＦａｂ’の一部分を含む、［１］〜［１２８］の何れか１項に記載の化合物。
［１３０］  Ａが、Ｆａｂ若しくはＦａｂ’又はその一部分の少なくとも２、３、４、５，６、７、８、９、又は１０個のコピーを含む、［１２７］〜［１２９］の何れか１項に記載の化合物。
［１３１］  Ａが、抗体のＦａｂ−１若しくはＦａｂ’１又はその一部分を含む、［１２７］〜［１３０］の何れか１項に記載の化合物。
［１３２］  Ａが、抗体のＦａｂ−２若しくはＦａｂ’２又はその一部分を含む、［１２７］〜［１３０］の何れか１項に記載の化合物。
［１３３］  Ａが、抗体の２つのＦａｂ又はＦａｂ’の手を含む、［１２７］〜［１３０］の何れか１項に記載の化合物。
［１３４］  前記Ｆａｂ又はＦａｂ’が、アダリムマブに存在する、［１２７］〜［１３３］の何れか１項に記載の化合物。
［１３５］  Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、単鎖抗体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１２６］の何れか１項に記載の化合物。
［１３６］  Ａが、少なくとも１つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、ＴＮＦα受容体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、［１］〜［１２６］の何れか１項に記載の化合物。
［１３７］  ＴＮＦα受容体が、ＴＮＲ１Ｂである、［１３６］に記載の化合物。
［１３８］  ホモダイマーの一部を形成する、［１］〜［１３７］の何れか１項に記載の化合物。
［１３９］  ヘテロダイマーの一部を形成する、［１］〜［１３７］の何れか１項に記載の化合物。
［１４０］  ［１］〜［１３７］の何れか１項に記載の化合物を含むホモダイマー。
［１４１］  ［１］〜［１３７］の何れか１項に記載の化合物を含むヘテロダイマー。
［１４２］  前記ダイマーの各化合物が、少なくとも１つのジスルフィド結合によって、他方に結合することができる、［１３８］〜［１４１］の何れか１項に記載のダイマー。
［１４３］  前記ダイマーの各化合物が、各化合物のＣ間の少なくとも１つのジスルフィド結合によって、他方に結合することができる、［１３８］〜［１４２］の何れか１項に記載のダイマー。
［１４４］  前記ダイマーの各化合物が、少なくとも１つのジスルフィド結合によって、他方に結合する、［１３８］〜［１４３］の何れか１項に記載のダイマー。
［１４５］  前記ダイマーの各化合物が、各化合物のＣ間の少なくとも１つのジスルフィド結合によって、他方に結合する、［１３８］〜［１４４］の何れか１項に記載のダイマー。
［１４６］  前記ダイマーの各化合物が、他方に非共有結合する、［１３８］〜［１４１］の何れか１項に記載のダイマー。
［１４７］  以下の構造を有する化合物
【化１９２】
2016520529.tif 000098
［式中、Ａは、化合物の第１のポリペプチド成分であり、Ｃは、化合物の第２のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、（ｉ）抗体のＦcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、（ｉｉ）Ｆc受容体に結合し、（ｉｉｉ）システイン、セレノシステイン、ＣＰ、ＣＰＸＣＰ（ここで、Ｘ＝Ｐ、Ｒ又はＳ）、ＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ、ＣＶＥＣＰＰＣＰ、ＣＣＶＥＣＰＰＣＰ、及びＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰからなる群から選択される配列をＮ末端に有し、Ｂは、ＡとＣを連結させる化学構造であり、ＢＣ間の点線は、ペプチジル結合を表し、ＡＢ間の実線は、以下の構造
【化１９３】
2016520529.tif 000099
を含む非ペプチジル結合を表し、ここで、
【化１９４】
2016520529.tif 000100
は、
【化１９５】
2016520529.tif 000101
（ここで、Ｒ5は、アルキル基又はアリール基である）であり、Ｒ1は、Ｈ、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、Ｒ1又はＲ1の一部を含み、Ｒ2又はＲ2の一部、及びＲ2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、ただし、
【化１９６】
2016520529.tif 000102
が、
【化１９７】
2016520529.tif 000103
である場合、Ｒ3は、Ｈであり、
【化１９８】
2016520529.tif 000104
が
【化１９９】
2016520529.tif 000105
である場合、
【化２００】
2016520529.tif 000106
は、
【化２０１】
2016520529.tif 000107
を含むトリアゾール環であり、
【化２０２】
2016520529.tif 000108
が
【化２０３】
2016520529.tif 000109
である場合、
【化２０４】
2016520529.tif 000110
は、
【化２０５】
2016520529.tif 000111
を含むＮ−アルキル又はアリール置換イソキサゾリン環であり、Ｒ2は、Ａ又はＢの一方と接続する有機構造を表し、Ｒ4は、Ａ又はＢのもう一方と接続する有機構造を表す］を生成するための方法であって、
ａ）Ａ又はＡの誘導体と、第１の末端反応性基とを含むＡ’を得る工程と
ｂ）Ｂ又はＢの誘導体と、第２の末端反応性基と、第３の末端反応性基とを含み、第２の末端反応性基が、第１の末端反応性基と反応して、非ペプチジル結合を形成することができるＢ’を得る工程と、
ｃ）Ｃ又はＣの誘導体と、第４の末端反応性基とを含み、第４の末端反応性基が、第３の末端反応性基と反応して、ペプチジル結合を形成することができるＣ’を得る工程と、
ｄ）Ａ’、Ｂ’及びＣ’を任意の順序で反応させて、化合物を生成する工程とを含む、
方法。
［１４８］  工程ｄ）を、まず、Ａ’とＢ’とを反応させることにより行って、
【化２０６】
2016520529.tif 000112
（ここで、Ｂ’’は、Ｂと、第３の末端反応性基を含み、Ｂ’’Ａ間の実線は、非ペプチジル結合を表す）を生成し、次いで、
【化２０７】
2016520529.tif 000113
をＣ’と反応させて、化合物を生成する、［１４７］に記載の方法。
［１４９］  工程ｄ）を、まず、Ｃ’とＢ’とを反応させることにより行って、
【化２０８】
2016520529.tif 000114
（ここで、Ｂ’’は、Ｂと、第２の末端反応性基を含み、Ｂ’’Ｃ間の点線は、ペプチジル結合を表す）を生成し、次いで、
【化２０９】
2016520529.tif 000115
をＡ’と反応させて、化合物を生成する、［１４７］に記載の方法。
［１５０］  第１の末端反応性基が、アジド、チオール、ニトロン、又はアルキンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［１５１］  第１の末端反応性基が、アルキンである、［１５０］に記載の方法。
［１５２］  アルキンが、シクロアルキンである、［１５１］に記載の方法。
［１５３］  アルキンが、８員環である、［１５１］に記載の方法。
［１５４］  アルキンが、アザシクロオクチンである、［１５１］に記載の方法。
［１５５］  シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、［１５４］に記載の方法。
［１５６］  シクロアルキンが、シクロオクチンである、［１５３］に記載の方法。
［１５７］  アルキンが、末端アルキンである、［１５１］に記載の方法。
［１５８］  第１の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、［１５０］に記載の方法。
［１５９］  第１の末端反応性基が、アジドである、［１５８］に記載の方法。
［１６０］  第１の末端反応性基が、チオールである、［１５８］に記載の方法。
［１６１］  第１の末端反応性基が、ニトロンである、［１５８］に記載の方法。
［１６２］  第１の末端反応性基が、Ｎ−アルキルニトロンである、［１６１］に記載の方法。
［１６３］  第１の末端反応性基が、Ｎ−アリールニトロンである、［１６１］に記載の方法。
［１６４］  第２の末端反応性基が、アジド、チオール、ニトロン、又はアルキンである、［１４７］〜［１６３］の何れか１項に記載の方法。
［１６５］  第２の末端反応性基が、アルキンである、［１６４］に記載の方法。
［１６６］  アルキンが、シクロアルキンである、［１６５］に記載の方法。
［１６７］  アルキンが、８員環である、［１６５］に記載の方法。
［１６８］  アルキンが、アザシクロオクチンである、［１６７］に記載の方法。
［１６９］  シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、［１６８］に記載の方法。
［１７０］  シクロアルキンが、シクロオクチンである、［１６７］に記載の方法。
［１７１］  アルキンが、末端アルキンである、［１６５］に記載の方法。
［１７２］  第２の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、［１６４］に記載の方法。
［１７３］  第２の末端反応性基が、アジドである、［１７２］に記載の方法。
［１７４］  第２の末端反応性基が、チオールである、［１７２］に記載の方法。
［１７５］  第２の末端反応性基が、ニトロンである、［１７２］に記載の方法。
［１７６］  第２の末端反応性基が、Ｎ−アルキルニトロンである、［１７５］に記載の方法。
［１７７］  第２の末端反応性基が、Ｎ−アリールニトロンである、［１７５］に記載の方法。
［１７８］  第１の末端反応性基が、末端アルキンであり、第２の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［１７９］  第２の末端反応性基が、アジドである、［１７８］に記載の方法。
［１８０］  第２の末端反応性基が、チオールである、［１７８］に記載の方法。
［１８１］  第２の末端反応性基が、ニトロンである、［１７８］に記載の方法。
［１８２］  ニトロンが、Ｎ−アルキル又はＮ−アリールニトロンである、［１８１］に記載の方法。
［１８３］  第１の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンであり、第２の末端反応性基が、末端アルキンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［１８４］  第１の末端反応性基が、アジドである、［１８３］に記載の方法。
［１８５］  第１の末端反応性基が、チオールである、［１８３］に記載の方法。
［１８６］  第１の末端反応性基が、ニトロンである、［１８３］に記載の方法。
［１８７］  ニトロンが、Ｎ−アルキル又はＮ−アリールニトロンである、［１８４］に記載の方法。
［１８８］  第１の末端反応性基が、シクロアルキンであり、第２の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［１８９］  第１の末端反応性基が、アジドである、［１８８］に記載の方法。
［１９０］  第１の末端反応性基が、チオールである、［１８８］に記載の方法。
［１９１］  第１の末端反応性基が、ニトロンである、［１８８］に記載の方法。
［１９２］  ニトロンが、Ｎ−アルキル又はＮ−アリールニトロンである、［１９１］に記載の方法。
［１９３］  第１の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンであり、第２の末端反応性基が、シクロアルキンである、［１４７］〜［１７９］の何れか１項に記載の方法。
［１９４］  第１の末端反応性基が、アジドである、［１９３］に記載の方法。
［１９５］  第１の末端反応性基が、チオールである、［１９３］に記載の方法。
［１９６］  第１の末端反応性基が、ニトロンである、［１９３］に記載の方法。
［１９７］  ニトロンが、Ｎ−アルキル又はＮ−アリールニトロンである、［１９３］に記載の方法。
［１９８］  シクロアルキンが、８員環である、［１８８］〜［１９７］の何れか１項に記載の方法。
［１９９］  アルキンが、アザシクロオクチンである、［１９８］に記載の方法。
［２００］  シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、［１９９］に記載の方法。
［２０１］  シクロアルキンが、シクロオクチンである、［１９８］に記載の方法。
［２０２］  第１の末端反応性基が、アジドであり、第２の末端反応性基が、末端アルキンである、又は、第１の末端反応性基が、アジドであり、第２の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第１の末端反応性基が、チオールであり、第２の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第１の末端反応性基が、Ｎ−アルキルニトロン若しくはＮ−アリールニトロンであり、第２の末端反応性基が、シクロオクチンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［２０３］  第２の末端反応性基が、アジドであり、第１の末端反応性基が、末端アルキンである、又は、第２の末端反応性基が、アジドであり、第１の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第２の末端反応性基が、チオールであり、第１の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第２の末端反応性基が、Ｎ−アルキルニトロン若しくはＮ−アリールニトロンであり、第１の末端反応性基が、シクロオクチンである、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［２０４］  第１の末端反応性基及び第２の末端反応性基が反応して、トリアゾール、チオレン、Ｎ−アルキルイソキサゾリン、又はＮ−アリールイソキサゾリンを生成する、［１４７］〜［２０３］の何れか１項に記載の方法。
［２０５］  第１の末端反応性基及び第２の末端反応性基が反応して、トリアゾールを生成する、［２０４］に記載の方法。
［２０６］  第１の末端反応性基及び第２の末端反応性基が反応して、チオレンを生成する、［２０４］に記載の方法。
［２０７］  第１の末端反応性基及び第２の末端反応性基が反応して、Ｎ−アルキルイソキサゾリン又はＮ−アリールイソキサゾリンを生成する、［２０４］に記載の方法。
［２０８］  第３の反応性基及び第４の末端反応性基が、それぞれ独立に、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、［１４７］〜［２０７］の何れか１項に記載の方法。
［２０９］  第３の反応性基が、スレオニン又はスレオニン誘導体である、［２０８］に記載の方法。
［２１０］  第３の反応性基が、アミノ酸のチオエステル誘導体である、［２０８］又は［２０９］に記載の方法。
［２１１］  第４の反応性基が、システイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン、又はシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステインの誘導体である、［２０８］〜［２１０］の何れか１項に記載の方法。
［２１２］  第４の反応性基が、システイン又はシステインの誘導体である、［２１１］に記載の方法。
［２１３］  第４の反応性基が、システインである、［２１２］に記載の方法。
［２１４］  Ａ’を、
ｉ）Ａ又はＡの誘導体と、インテインを含むある一連の連続アミノ酸とを含むＡ’’を得る工程、
ｉｉ）置換されているシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基、又はシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基の置換誘導体を得る工程であって、システイン残基は、アルキン、アジド、チオール、又はニトロンを含む有機構造でＣ末端で置換されている工程、及び
ｉｉｉ）Ａ’’を、置換されているシステイン残基と反応させて、Ａ’を生成する工程
によって作製する、［１４７］〜［２１３］の何れか１項に記載の方法。
［２１５］  アルキンを含む有機構造が、Ｎ−プロパルギルアミンである、［２１４］に記載の方法。
［２１６］  Ａ’を、
ｉ）Ａ又はＡの誘導体を含み、少なくとも１つの遊離チオール基を含むＡ’’を得る工程、
ｉｉ）第１の末端反応性基と末端マレイミドとを含む化合物を得る工程、及び
ｉｉｉ）Ａ’’を、工程ｉｉ）の化合物と反応させて、Ａ’を生成する工程
によって作製する、［１４７］〜［２１３］の何れか１項に記載の方法。
［２１７］  Ａ’’を、
ａ）Ａ又はＡの誘導体を含み、少なくとも１つのジスルフィド結合を含むポリペプチドであるＡ’’’を得る工程、及び
ｂ）Ａ’’’をメルカプトエチルアミン（ＭＥＡ）で処理して、Ａ’’を生成する工程
によって作製する、［２１６］に記載の方法。
［２１８］  Ａ’’’を、
ａ）Ａ又はＡの誘導体を含み、少なくとも１つのジスルフィド結合を含むモノクローナル抗体を得る工程、及び
ｂ）工程ａ）のポリペプチドをＩｄｅＳで処理して、Ａ’’’を生成する工程
によって作製する、［２１７］に記載の方法。
［２１９］  モノクローナル抗体が、ＴＮＦαに結合している、［２１８］に記載の方法。
［２２０］  モノクローナル抗体が、アダリムマブである、［２１８］又は［２１９］に記載の方法。
［２２１］  ［１］〜［１４６］の何れか１項に記載の化合物を生成する、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［２２２］  Ｒ1が水素であり、第１の末端反応性基がアルキンである場合、工程ｄ）において、Ｂ’を、金属触媒の存在下で反応させる、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［２２３］  Ｒ1が水素であり、第２の末端反応性基がアルキンである場合、工程ｄ）において、Ｂ’を、金属触媒の存在下で反応させる、［１４７］〜［１４９］の何れか１項に記載の方法。
［２２４］  金属触媒が、Ａｇ（Ｉ）又はＣｕ（Ｉ）である、［２２２］又は［２２３］に記載の方法。
［２２５］  Ａ’が、１つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第１の末端反応性基を含む、［１４７］〜［２２４］の何れか１項に記載の方法。
［２２６］  Ｂ’が、１つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第２の末端反応性基を含む、［１４７］〜［２２５］の何れか１項に記載の方法。
［２２７］  Ｂ’が、１つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第３の末端反応性基を含む、［１４７］〜［２２６］の何れか１項に記載の方法。
［２２７］  分枝残基が、アミノ酸残基である、［２２５］〜［２２７］の何れか１項に記載の方法。
［２２８］  アミノ酸残基が、リシン又はリシン誘導体、アルギニン又はアルギニン誘導体、アスパラギン酸又はアスパラギン酸誘導体、グルタミン酸又はグルタミン酸誘導体、アスパラギン又はアスパラギン誘導体、グルタミン又はグルタミン誘導体、チロシン又はチロシン誘導体、システイン又はシステイン誘導体、オルニチン又はオルニチン誘導体である、［２２８］に記載の方法。
［２２９］  アミノ酸残基を、末端アミノ又はカルボニル反応性基を含む残基でＮ位で置換されている、［２２８］に記載の方法。
［２３０］  分枝残基が、２つ以上の末端アミノ基又は２つ以上の末端カルボニル基を含む、有機残基である、［２２７］に記載の方法。
［２３１］  有機残基が、イミノジプロピオン酸、イミノ二酢酸、４−アミノ−ピメリン酸、４−アミノ−ヘプタン二酸、３−アミノヘキサン二酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノオクタン二酸、又は２−アミノ−６−カルボニル−ヘプタン二酸である、［２３０］に記載の方法。