(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
0003602795.tif 000347
又はその薬学的に許容しうる塩
［式中、
［Region α］は、下式の部分であり：
【化１】
0003602795.tif 000348
式中：
記号「＊」は、以下で定義されるRegion βへの式（2．0．0）の部分の結合点を示し；
R4はH又はC1−C2アルキルであり；
R6はH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、−CN、−OH又は−CONH2であり；
Aはフェニルであって、フルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR4b、−NR4aCO2R4b、−NR4aS（O）pR4b、−S（O）pNR4aR4b、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル及びC1−C2アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される4つ以下の置換基で置換されていてもよく、該C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシは、各々独立にフルオロ及びクロロより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよく；
pは0、1又は2であり；
R4a及びR4bは、各々独立に、H及びC1−C2アルキルより選択され；
R5aは、直接結合、−CO−又は−SO2−であり；
W1は、
（i）直接結合であるか；又は
（ii）R5aが−CO−又は−SO2である場合、2つ以下の置換基R23で置換されていてもよい−C1−C3アルキレン−であるか；又は
（iii）式（2．0．6）から（2．0．16）までより独立に選択される部分であり：
【化２】
0003602795.tif 000349
ここで：記号“→”は部分式（2．0．0）内の窒素原子への部分W1の結合点を示し、そして記号“＊”は部分式（2．0．0）の他の残りの部分への部分W1の結合点を示し；
R23はフルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキル又はフェニルであって、該C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアルキル及びフェニルは2つ以下の置換基R11で置換されていてもよく；
ここで：R11はフルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR4b、−NR4aCO2R4b、−NR4aS（O）pR4b、−S（O）pNR4aR4b、ジメチルを含むC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル又はC1−C2アルキルカルボニルオキシであって、該C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシは、各々独立に、フルオロ及びクロロより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよく；
R24は、H又はC1−C4アルキルであり；
R25及びR26は、各々独立に、−OH、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキシであって、該C1−C2アルキルはフルオロ及び−OHより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよく；並びに
R27は、
（i）C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであって、各々は3つ以下の置換基R28で置換されていてもよいものであるか；又は
（ii）−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）であり、ここで、
（a）該C3−C7シクロアルキルは、3つ以下の置換基R28で置換されていてもよく；
（b）nは0、1又は2であり；
（c）nが0の場合、該C3−C7シクロアルキルのα炭素はC1−C4アルキル及びフェニルより選択される１つの置換基で置換されていてもよく、ここで、該C1−C4アルキル及びフェニルは、−CH3、−OCH3、−OH及び−NH2より選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；そして
（d）nが1又は2の場合、その結果として生じるメチレン又はエチレンは、−NH2、−N（CH3）2、−OH、−OCH3、C1−C4アルキル及びフェニルより選択される1つの置換基で置換されていてもよく、該C1−C4アルキル及びフェニルは、−CH3、−OCH3、−OH及び−NH2より選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；又は
（iii）フェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［b］フラニル、2，3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであって、各々は、
（a）いずれかの1つ以上の炭素原子上で、3つ以下の置換基R28で；
（b）該複素環部分の結合点ではないいずれかの1つ以上の窒素原子上で、3つ以下の置換基R13bで；又は
（c）該複素環部分の結合点ではないいずれかのイオウ原子上で、2つ以下の酸素原子で
置換されていてもよく、
ここで：R28は、フェニル、フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、C1−C2アルキル、C1−C3アルコキシ、−CO2R29、−CO（C1−C4）アルキル、−SO2（C1−C4）アルキル、−CONR29R30、−NR29R30、−NR29COR30、−NR29CO2R30、−NR29S（O）pR30又は−S（O）2NR29R30であり；
R29及びR30は、H、又はフルオロ及びクロロより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよいC1−C4アルキルであり；
R13bは、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C2アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、−CO（C1−C4）アルキル、−SO2（C1−C4）アルキル又はフェニルであって、ここで、該C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C2アルコキシ、C3−C7シクロアルキル及びフェニルは、2つ以下の置換基R11で置換されていてもよく；
［Region β］は、部分式（3．0．0）のアルキル橋かけ要素であり：
【化３】
0003602795.tif 000350
式中：
“＊”は、Region αへの部分式（3．0．0）の部分の結合点を表す記号であり；
“→”は、Region γへの部分式（3．0．0）の部分の結合点を表す記号であり；
R40及びR41はH、ジメチルを含むC1−C2アルキル、ヒドロキシ及びC1−C3アルコキシからなる群より独立に選択され；
［Region γ］は、部分式（4．2．0）のアザ−ビシクロ部分であり：
【化４】
0003602795.tif 000351
式中：
“＊”は、Region βへの部分式（4．2．0）の部分の結合点を表す記号であり；
“→”は、部分式（4．2．0）の部分の炭素原子のいずれかからRegion δへの共有結合を表す記号であり；
W4は、直接結合であるか、又は部分式（4．2．1）から（4．2．6）からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
【化５】
0003602795.tif 000352
ここで：
R52は、H；フェニル；C1−C2アルコキシ及び−CO2R4より独立に選択される0若しくは1つの置換基で置換されているC1−C4アルキル；C3−C6シクロアルキル；−CO2R4；→O；CO（C1−C3）アルキル；−CONR4aR4b；−S（O）（C1−C4）アルキル及びC1−C2アルキルカルボニルからなる群より選択されるメンバーであって、ここで、R4、R4a及びR4bは上で定義される通りであるが、独立した基準で選択され；
R51は存在しないか、又はC1−C2アルコキシ及び−CO2R4（R4は上で定義される通りである）より独立に選択される0若しくは1つの置換基で置換されているC1−C4アルキル；並びに→Oからなる群より選択されるメンバーであり（置換基R51が存在する場合、窒素原子が四級形態にあることは理解される）；並びに
k、l及びmは、各々、0、1、2及び3より選択される整数であり；
［Region δ］は、以下のものからなる群より選択されるメンバーであり：
A．部分式（5．0．0）から（5．0．10）の2窒素原子含有5員複素環部分：
【化６】
0003602795.tif 000353
ここで：記号“＊”は、Region γへの部分式（5．0．0）から（5．0．10）までの部分の各々の結合点を示し；
R60bからR60gまで、R60k及びR60lは、各々、H、−CO2R4、−CONR4aR4b、−S（O）pNR4aR4b（ここで、R4、R4a及びR4bは上で定義される通りであるが、独立した基準で選択される）、→O、C1−C2アルキルカルボニル、C1−C4アルキル、−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）、−C2−C3アルケニル、−（CH2）n−（フェニル）及び−（CH2）n−（HET1）（ここで、nは0、1及び2より独立に選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであって、ここで、該C1−C4アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET1（ヘテロシクリル）基は0〜3つの置換基R66で独立に置換され、ここで：
HET1は、チエニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル及びモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基であり；
R66は、フルオロ、クロロ、−OH、−CN、−CO2R68、−CONR68R69、−NR68R69、−NR68COR69、−NR68CO2R69、−NR68S（O）2R69、−S（O）2NR68R69、ジメチルを含むC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群より選択されるメンバーであって、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、フルオロ及びクロロ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル並びにC1−C2アルキルカルボニルオキシより独立に選択される0〜3つの置換基で置換され；
ここで、R68及びR69は、各々、H及びC1−C2アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；並びに
R61a、R61d、R61e、並びにR61hからR61lまで、R64aからR64lまで、R65aからR65cまで、及びR65gからR65iまでは、各々、H、−OH、−CF3、-CN、C1−C3アルコキシ、−CO2R4、−CONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR4b、−NR4aCO2R4b、−NR4aS（O）pR4b、−S（O）pNR4aR4b｛ここで、R4、R4a及びR4bは、上でさらに定義される通りであるが、独立した基準で選択される｝、C1−C4アルキル、−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）、C2−C3アルケニル、−（CH2）n−（フェニル）及び−（CH2）n−（HET1）｛ここで、nは0、1及び2より選択される整数である｝からなる群より選択されるメンバーであって、ここで、該C1−C4アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET1（ヘテロシクリル）基｛ここで、HET1（ヘテロシクリル）基は上で定義される通りである｝は0〜3つの置換基R66で独立に置換され；ここで、R66は、上で定義される通りであるか；又は
R64aからR64cまで、R64gからR64iまで、R65aからR65cまで及びR65gからR65lまでは、同じ下付き文字で命名される対をまとめて考えて、部分式（5．0．0）から（5．0．2）、及び（5．0．6）から（5．0．8）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダゾリル、プリニル、すなわちイミダゾピリミジニル及びイミダゾピリジニルからなる群より独立に選択されるメンバーからなる融合二環式環系を形成してもよく、ここで、該融合二環式環系は、0〜3つの置換基R66で独立に置換され、R66は、上でさらに説明されるものと、それらより独立に選択されることを除いて、同じ意味を有する；
B．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド、カルバメート又は尿素部分：
1．部分式（5．1．0）のアルキル−、シクロアルキル−及びアルケニル−（置換）−アミド、カルバメート又は尿素部分：
【化７】
0003602795.tif 000354
ここで：記号“＊”は上で定義される通りであり；
R73は、H及びC1−C2アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
W5は、部分式（5．1．1）から（5．1．12）の部分からなる群より選択され：
【化８】
0003602795.tif 000355
ここで：記号“→”は部分式（5．1．0）内の窒素原子への、部分式（5．1．1）から（5．1．12）までで表される部分W5の結合点を示し；そして記号“＊”は以下でさらに定義されるR77への部分W5の結合点を示し；
R74及びR75は、各々、H；−OH及びC1−C2アルコキシより独立に選択される0又は1つの置換基で置換されているC1−C2アルキルからなる群より選択され；並びに
R77はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及び−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）｛ここで、nは0、1及び2より選択される整数である｝からなる群より選択されるメンバーであって、R77を構成する該アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、0〜3つの置換基R78で置換され；ここで、
R78は、オキソ、−OH、C1−C2アルキル、C1−C3アルコキシ、−CF3、−CO2R79、−CONR79R80、−NR79R80、−NR79COR80、−NR79CO2R80、−NR79S（O）2R80及び−S（O）2NR79R80からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、
R79及びR80は、各々、H及びC1−C4アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである；並びに
2．部分式（5．2．0）のアリール及びヘテロシクリル−（置換）−アミド、カルバメート又は尿素部分：
【化９】
0003602795.tif 000356
ここで：記号“＊”、R73及びW5は、上記部分式（5．1．0）の定義の下にあるものと、それらより独立に選択されることを除いて、同じ意味を有し；そしてW5の下で記号“→”及び“＊”は部分式（5．1．0）の下で定義される通りであり；並びに
R82は、フェニル、シンノリニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［b］フラニル、2，3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［b］チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルからなる群より選択されるメンバーであって、ここで、
該アリール又はヘテロシクリル部分は0〜3つの置換基R78で置換され、R78は上で定義される通りであるが、独立した基準で選択される；又は
C．以下のものからなる群より独立に選択される（置換）−ヘテロシクリル部分：
1．部分式（5．3．0）のヘテロシクリル部分：
【化１０】
0003602795.tif 000357
ここで：記号“＊”はRegion γへの部分式（5．3．0）の結合点を示し、QはN、O若しくはSであり；
部分式（5．3．0）は以下のものを表し：
a．合計で5つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの1つは窒素であり、そして該メンバーの第2のものはO及びSより選択され、該Sはスルホネート形態であってもよく、該複素環基は、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式複素環基であるもの；又は
b．合計で5つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの2つは窒素であり、かつ該メンバーの第3若しくは第4のものはN、O及びSより独立に選択され、該Sはスルホネート形態、−S（O）2であってもよく、該複素環基は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルからなる群より独立に選択される単環式複素環基であるもの；並びに
R90a及びR90bは、各々、H、−C1−C2アルキルカルボニル、−C1−C4アルキル、−（CH2）n−C3−C7シクロアルキル、−C2−C3アルケニル、−（CH2）n−（フェニル）及び−（CH2）n−（HET2）｛ここで、nは0、1及び2より独立に選択される整数である｝からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、該C1−C4アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET2基は、0〜3つの置換基R91で独立に置換され；並びに
jは0、1又は2であり；ここで、
HET2は、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル及びモルホリニルからなる群より選択される複素環基であり；
R91は、フルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR93R94、−NR93R94、COC1−C4アルキル、−NR93COR94、−NR93CO2R94、−NR93S（O）R94、−S（O）NR93R94、ジメチルを含むC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群より選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、フルオロ及びクロロ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル、並びにC1−C2アルキルカルボニルオキシより独立に選択される0〜3つの置換基で置換され；
R93及びR94は、各々、H及びC1−C2アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである；並びに
2．部分式（5．4．0）のヘテロシクリル部分：
【化１１】
0003602795.tif 000358
ここで、R90a、R90b及びjは上記と同じ意味を有し、並びにQはN、O又はSである］。
【請求項２】
R6がHである、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
Aがフェニルである、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
R5aが直接結合である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
W1が−CO−である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
R27が（i）メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はアリルであって、各々はフルオロ、クロロ、−OH、−CF3、−CH3、−OCH3、−CN、−NH2、−NHCH3、−N（CH3）2、−NHCOCH3及び−NCH3（COCH3）より選択される1つの置換基で置換されていてもよく、又は（ii）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロプメチル又はシクロペンチルメチルであって、各々は請求項1に記載されているように置換されていてもよく、又は（iii）テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル又はテトラヒドロフラニルであって、各々は3つ以下のR28で置換されていてもよい、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
Region αが、以下の式（2．0．30）から（2．0．36）まで、式（2．1．3）から（2．1．10）まで又は式（2．2．3）から（2．2．14）までより選択される、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【化１２】
0003602795.tif 000359
【化１３】
0003602795.tif 000360
【請求項８】
R40及びR41がHである、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項９】
Region γがRegion δへの結合点とRegion βへの部分式（4．2．0）の部分の窒素原子結合点との間の2つの炭素原子を含む、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１０】
R52がHである、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１１】
R51が存在しない、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１２】
Region δが、以下の式（5．0．15）から（5．0．30）まで、式（5．0．35）から（5．0．47）まで、式（5．1．15）から（5．1．22）まで、式（5．2．1）から（5．2．10）まで、式（5．3．15）から（5．3．26）まで又は式（5．4．10）から（5．4．17）までより選択される、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【化１４】
0003602795.tif 000361
【化１５】
0003602795.tif 000362
【化１６】
0003602795.tif 000363
【化１７】
0003602795.tif 000364
【請求項１３】
Region δが、以下の式（5．4．5）から（5．4．8）までより選択される、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【化１８】
0003602795.tif 000365
【請求項１４】
以下より選択される、請求項1に記載の式（I）の化合物：
N−｛3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−（3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ｛3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−ヒドロキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド；
2−メチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド；
3，3，3−トリフルオロ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−2−フランカルボキサミド；
1−（アセチルアミノ）−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
1−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド；
1−アミノ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド；
1−メチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−オキソ−4−ピロリジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［6−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘクス−3−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（3−｛4−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−1，2，4−オキサジアゾル−5−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［7−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−オキサ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−｛（1S）−3−［7−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−オキサ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル）−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3，3，3−トリフルオロ−N−｛（1S）−3−［7−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−オキサ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
N−｛（1S）−3−［7−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−オキサ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル］−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−｛（1S）−3−（7−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−オキサ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［7−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−3−チア−9−アザビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル）−1−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−［（1S）−3−（3−エンド−｛［2−（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル］アセトアミド；
N−［（1S）−3−（3−｛［3−エンド−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド；
N−［（1S）−3−（3−｛［3−エキソ−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド；
2−シクロプロピル−N−［（1S）−3−（3−エキソ−｛［2−（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル］アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ｛3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−2−フランカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル）−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
メチル  3−［（｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−1−アゼチジンカルボキシレート；
N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1｝オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ｛3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−アゼチジンカルボキサミド；
2−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル）−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
2−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1｝オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−ピロリジンカルボキサミド；
1−メチル−N−｛（1S）−3−［3−エンド−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ｛3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−オキソ−4−ピロリジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−エチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−エチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−（（1S）−1−フェニル−3−｛3−エキソ−［2−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイミダゾル−1−イル］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル｝プロピル）−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−（（1S）−1−フェニル−3−｛3−エキソ−［2−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイミダゾル−1−イル］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル｝プロピル）−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−（（1S）−1−フェニル−3−｛3−エキソ−［2−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイミダゾル−1−イル］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル｝プロピル）アセトアミド；
2−［アセチル（メチル）アミノ］−N−（（1S）−1−フェニル−3−｛3−エキソ−［2−（トリフルオロメチル）−1H−ベンズイミダゾル−1−イル］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル｝プロピル）アセトアミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−メチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
（2S）−1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−アゼチジンカルボキサミド；
（2R）−1−アセチル−N−｛（1S）−3−｛3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−アゼチジンカルボキサミド；
2−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−ピロリジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド；
2−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−メチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−（3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
2−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−メトキシ−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
2−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
3−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−メチル−3−オキセタンカルボキサミド；
3−エチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−オキセタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−オキセタンカルボキサミド；
3−エチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−オキセタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−メチル−3−オキセタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−オキセタンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−メチル−3−アゼチジンカルボキサミド；
1−アセチル−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−2−メトキシアセトアミド；
N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；
N−｛（1S）−3−｛3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝−3−メトキシプロパンアミド；
2−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−［3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝アセトアミド；及び
3−［アセチル（メチル）アミノ］−N−｛（1S）−3−（3−エキソ−（4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾル−1−イル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−8−イル］−1−フェニルプロピル｝プロパンアミド；並びに
それらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式（I）の化合物又はその医薬として許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規化合物に関する。これらの化合物には医薬、特にはＣＣＲ５モジュレータとしての特定ではあるが排他的ではない用途が見出される。
【０００２】
また、本発明は、これらの化合物を含有する製剤又は剤形、医薬製剤もしくは剤形の製造及び治療方法における使用、特には、抗炎症性疾患及び状態の治療並びにＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルスの感染の治療及び予防におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【０００３】
本発明の化合物はケモカインＣＣＲ５受容体、特にはヒト体内の特定の細胞の表面上に生じるものの活性のモジュレータ、特にはアンタゴニストであり得る。ＣＣＲ５受容体のモジュレータは様々な炎症性疾患及び状態の治療及び予防、ＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルスによる感染の治療及び予防において有用であり得る。
【０００４】
「ケモカイン」という名称は「ケモタクティック・サイトカイン（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：走化性サイトカイン）」の短縮である。ケモカインには、共通して重要な構造的特徴を有し、かつ白血球を誘引する能力を有するタンパク質の巨大ファミリーが含まれる。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症と感染に対する身体の応答との両者に必須のプロセスである身体の様々な組織への白血球の誘引において不可欠の役割を果たす。ケモカイン及びそれらの受容体は炎症性及び感染性疾患の病態生理の中心であるため、ケモカイン及びそれらの受容体の活性の調節、好ましくは拮抗において活性である作用物質はそのような炎症性及び感染性疾患の治療的処置において有用である。
【０００５】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は炎症性及び感染性疾患の治療の脈絡において特に重要なものである。ＣＣＲ５はケモカイン、特には、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１βと呼ばれるマクロファージ炎症性タンパク質（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＭＩＰ）、並びに活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）によって調節され（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）、かつ発現（ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）及び分泌（ｓｅｃｒｅｔｅｄ）された正常（ｎｏｒｍａｌ）Ｔ細胞であるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）の受容体である。ＣＣＲ５活性のモジュレータ、特にはアンタゴニストと炎症及びＨＩＶ感染の治療における治療的有用性との関係、及びそのような関係が示され得る方法は以下でさらに詳細に説明する。
【０００６】
ケモカイン受容体活性、特には、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の異なるクラスのモジュレータのかなりの数の研究が当該技術分野において進行中である。代表的な開示は、ケモカイン受容体活性のモジュレータとしての置換アリールピペラジンに関連する Ｍｉｌｌｓ らの ＷＯ ９８／２５６１７ である。しかしながら、そこに記載される組成物は本発明のものと同じでも、それを示唆するものでもない。さらなる開示は以下のものである：ＷＯ ９８／０２５６０５；ＷＯ ９８／０２５６０４；ＷＯ ９８／００２１５１；ＷＯ ９８／００４５５４；及び ＷＯ ９７／０２４３２５。
【０００７】
本発明は、４つの独立可変領域を有するものと好都合に考えることができる化合物であって、その独立可変領域が該化合物の左手側から右手側に読んで：式（Ｉ）のＲｅｇｉｏｎα、Ｒｅｇｉｏｎβ、Ｒｅｇｅｉｏｎγ及び Ｒｅｇｉｏｎδ：
［Ｒｅｇｉｏｎα］−［Ｒｅｇｉｏｎβ］−［Ｒｅｇｅｉｏｎγ］−［Ｒｅｇｉｏｎδ］    （Ｉ）
である化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグに関する。本発明の化合物は選択的ＣＣＲ５受容体モジュレータであり得、かつ構造上非ペプチジルである。
【０００８】
式（Ｉ）によって例示されるもののような化合物は１つ以上の立体生成性中心を含んでいてもよく、本発明は列挙される化合物をそれらの分離及び非分離形態の両者で含む。分離形態は通常の手段、例えば、非対称性合成、キラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーの使用、又は適切な塩もしくは誘導体の形成による化学的分割によって得ることができる。本発明の組成物の別々の光学的に活性の形態に加えてそれらのラセミ混合物は、酵素、受容体等の活性部位のキラリティ依存性配座のため、通常それらの生物学的特性が変化することは理解されるであろう。
【０００９】
以下の説明は前記 Ｒｅｇｉｏｎｓ の各々を構成する特定の部分の詳細を提供する。それらの詳細を規則正しく、かつスペースをとらずに提示するため、各々の領域における各々の主要基は単一のダッシュ（“−”）で記載し、各々の前記基内の各々の連続する細区画は、必要に応じて、順番に２つ、３つ等のダッシュで記載する。
【００１０】
本明細書及び請求の範囲において、基の範囲又はクラスへの言及、例えば（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、異性体を含むその範囲又はクラスの各メンバーの明確な開示及び言及と理解されるべきである。
【００１１】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物：
［Ｒｅｇｉｏｎα］−［Ｒｅｇｉｏｎβ］−［Ｒｅｇｅｉｏｎγ］−［Ｒｅｇｉｏｎδ］    （Ｉ）
が提供され、
ここで、［Ｒｅｇｉｏｎα］は以下のものからなる群より選択され：
−Ａ．以下のものを含むアリールヘテロシクリル置換基：
−１．  部分式（１．０．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分：
【００１２】
【化４６】
0003602795.tif 000002
【００１３】
−ここで：記号「＊」は、以下で定義されるＲｅｇｉｏｎβへの部分式（１．０．０）の部分の結合点を示し；
−Ｒ５は直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−；及び−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−からなる群より選択されるメンバーであり：ここで：
−Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
−Ｒ６は水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
−ｊは０、１、及び２から選択される整数であり；
−ｍは０、１、及び２から選択される整数であり；
−Ｒ７及びＲ８は、各々、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ−；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換され；ここで：
−ｐは０、１、及び２から選択される整数であり；
−Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；
−部分式（１．０．０）における部分式（１．０．１）：
【００１４】
【化４７】
0003602795.tif 000003
【００１５】
で表される部分は単環式複素環基、又は該複素環基を含む二環式ベンゾ融合環系を表し、ここで該複素環基は合計で５つもしくは６つのメンバーを含み、該メンバーのうちの１つもしくは２つは窒素であり、第２の窒素原子の存在は“［Ｎ］”で表され；該複素環基又は環系はピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；及びキナゾリニルからなる群より選択され；ここで、
−Ｒ１２ａは水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ９で置換され、ここで：
−Ｒ９はＦ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ−；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並びに
−Ｒ１２ｂは存在しないか、又は水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり：ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ９で置換され、ここでＲ９は独立に選択されることを除いて上と同じ意味を有する；並びに２．部分式（１．１．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分：
【００１６】
【化４８】
0003602795.tif 000004
【００１７】
−ここで：記号“＊”；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；ｊ及びｍは、上述の置換基の全てが上述のそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；
−部分式（１．１．０）における部分式（１．１．１）で表される部分：
【００１８】
【化４９】
0003602795.tif 000005
【００１９】
は以下を表し：
−ａ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよく；ここで、該複素環基はオキサゾリル；オキザゾリジニル；イソキザゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソ−チアゾリル；モルホリニル；及びチオモルホリニルからなる群より選択される単環式複素環基；又は
−ｂ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メンバーの２つは窒素であり、かつ第３もしくは第４のメンバーはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよく；ここで、該複素環基はトリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択され；並びに
−Ｒ１３ａは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ１１で置換され：
−Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並びに
−Ｒ１３ｂは、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ１１で置換され、Ｒ１１は独立に選択されることを除いて上と同じ意味を有する、
単環式複素環基；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル部分
−１．部分式（２．０．０）のアルキル−、アルケニル−、及びアルキニル置換−アミド−アリール部分：
【００２０】
【化５０】
0003602795.tif 000006
【００２１】
−ここで：記号“＊”；Ｒ４及びＲ６；は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；
−Ａは、以下のものからなる群より選択されるメンバーであり：
−１．部分式（２．０．３）の部分
【００２２】
【化５１】
0003602795.tif 000007
【００２３】
−ここで：記号Ｒ７；Ｒ８及びｍは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の残りの部分への部分Ａの結合点を示す；
−２．部分式（２．０．４）の部分
【００２４】
【化５２】
0003602795.tif 000008
【００２５】
これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルからなる群より選択される単環式複素環基を表し；ここで：記号Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す；
−３．部分式（２．０．５）の部分
【００２６】
【化５３】
0003602795.tif 000009
【００２７】
これは、
−ａ．合計で５つのメンバーを含む単環式ヘテロ芳香族基であって、該メンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよく；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式ヘテロ芳香族基；又は−ｂ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メンバーの２つは窒素であり、かつ第３もしくは第４のメンバーはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよく；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルからなる群より選択され；並びに
−Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びｊは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．２）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す、
単環式複素環基；
を示す；
−Ｒ５ａは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−：及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるメンバーであり；
−Ｗ１は、（１．）直接結合；（２．）Ｒ５ａが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２である場合、Ｗ１は直接結合もしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であって、それらのあらゆる単一の炭素原子は０ないし２つの置換基Ｒ２３で置換され、Ｒ２３は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；該アルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ１１で置換され、該Ｒ１１は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りである；又は（３．）部分式（２．０．６）ないし（２．０．１６）（包括的）の部分からなる群より独立に選択されるメンバーである：
【００２８】
【化５４】
0003602795.tif 000010
【００２９】
−ここで：記号“→”は部分式（２．０．０）内の窒素原子への部分Ｗ１の結合点を示し；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への部分Ｗ１の結合点を示し；かつＲ４は上でさらに定義される通りであるが、独立した基準で選択され；
−Ｒ２４は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；並びに
−Ｒ２５及びＲ２６は、各々、−ＯＨ；Ｆ：及びＯＨから選択される０ないし３つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群より選択され；並びに
−Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群より選択され；Ｒ２７を構成する該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換され、ここで；
−Ｒ２８は、フェニル；ＦもしくはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０；−ＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０；及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０からなる群より選択され、ここで：
−Ｒ２９及びＲ３０は、各々、水素並びにＦ及びＣｌからなる群より選択される０ないし３つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである；
−２．部分式（２．１．０）のシクロアルキル置換アミド−アリール部分：
【００３０】
【化５５】
0003602795.tif 000011
【００３１】
−ここで：Ａ；Ｗ１；記号“＊”；Ｒ４；Ｒ５ａ；及びＲ６は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同じ意味を有し；かつ
−Ｒ３２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり；ｎが０である場合、該（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルのα−炭素原子は０ないし１つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはフェニルで置換され、ここで該アルキルもしくはフェニルは０、１つ、もしくは２つのＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨもしくはＮＨ２で置換され；かつｎが１もしくは２である場合、生じるメチレンもしくはエチレンは０もしくは１つのＦ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；もしくはフェニルで置換され；ここで該アルキル及びフェニルは０、１つ、もしくは２つのＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、及びＮＨ２で置換され：さらに、該（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換され、ここでＲ２８は上でさらに定義される通りであるが独立に選択される
−３．部分式（２．２．０）のアリール及び複素環置換アミド−アリール部分：
【００３２】
【化５６】
0003602795.tif 000012
【００３３】
−ここで：Ａ；Ｗ１；記号：“＊”；Ｒ４；Ｒ５ａ；及びＲ６は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同じ意味を有し；かつ
−Ｒ３５は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル：ベンゾキサゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルからなる群より選択され、ここで（１．）該基Ｒ３５は、それらのあらゆる１つ以上の炭素原子上で、０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここでＲ２８は独立に選択されることを除いて上で定義される通りであり；（２．）該基Ｒ３５は、該アリールもしくは複素環部分の結合点ではないそれらのあらゆる１つ以上の窒素原子について０ないし３つの置換基Ｒ１３ｂで置換され、ここでＲ１３ｂは独立に選択されることを除いて上で定義される通りであり；かつ（３．）該基Ｒ３５は、該複素環部分の結合点ではないそれらのあらゆるイオウ原子について、０もしくは２つの酸素原子で置換されている；
［Ｒｅｇｉｏｎβ］は、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素であり：
【００３４】
【化５７】
0003602795.tif 000013
【００３５】
ここで：
−“＊”は、Ｒｅｇｉｏｎαへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号であり；
−“→”は、Ｒｅｇｉｏｎγへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号であり；
−Ｒ４０及びＲ４１は水素；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；ヒドロキシ；及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群より独立に選択され；
［Ｒｅｇｉｏｎγ］は、部分式（４．２．０）のアザ−ビシクロ部分であり：
【００３６】
【化５８】
0003602795.tif 000014
【００３７】
−ここで
−“＊”は、Ｒｅｇｉｏｎβへの部分式（４．２．０）の部分の結合点を表す記号であり；
−“→”は、部分式（４．２．０）の部分の炭素原子のいずれかからＲｅｇｉｏｎδへの共有結合を表す記号であり；
−Ｗ４は、直接結合であるか；又は部分式（４．２．１）ないし（４．２．６）からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
【００３８】
【化５９】
0003602795.tif 000015
【００３９】
−ここで：
−Ｒ５２は、水素；フェニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ４から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；−ＣＯ２Ｒ４；→Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは上で定義される通りであるが独立した基準で選択され；
−Ｒ５１は存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は上で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び→Ｏからなる群より選択されるメンバーであり（置換基Ｒ５１が存在する場合、窒素原子が四級形態にあることは理解される）；並びに
−ｋ、Ｉ及びｍは、各々、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
［Ｒｅｇｉｏｎδ］は以下のものからなる群より選択されるメンバーであり：
−Ａ．部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の２窒素原子含有５員複素環部分：
【００４０】
【化６０】
0003602795.tif 000016
【００４１】
−ここで：記号“＊”は、Ｒｅｇｉｏｎγへの部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）（包括的）の部分の各々の結合点を示し；
−Ｒ６０ｂないしＲ６０ｇ（包括的）、Ｒ６０ｋ、及びＲ６０ｉは、各々、水素；−ＣＯ２Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（ここで、Ｒ４；Ｒ４ａ；及びＲ４ｂは上で定義される通りであるが独立した基準で選択される）；→Ｏ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ１）；（ここで、ｎは０、１、及び２から独立に選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル基は０ないし３つの置換基Ｒ６６で独立に置換され、ここで：
−ＨＥＴ１は、チエニル；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及びモルホリニル；からなる群より選択されるヘテロシクリル基であり；
−Ｒ６６は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９；−ＮＲ６８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６９；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６８Ｒ６９；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ：（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換され：
−Ｒ６８及びＲ６９は、各々、水素；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；並びに
−Ｒ６１ａ；Ｒ６１ｄ；Ｒ６１ｅ；並びにＲ６１ｈないしＲ６１ｉ（包括的）；Ｒ６４ａないしＲ６４ｉ（包括的）；Ｒ６５ａないしＲ６５ｃ（包括的）；及びＲ６５ｇないしＲ６５ｉ（包括的）は、各々、水素；−ＯＨ；−ＣＦ３；シアノ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（ここで、Ｒ４；Ｒ４ａ；及びＲ４ｂは上でさらに定義される通りであるが独立した基準で選択される）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ１）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は上で定義される通りである）は０ないし３つの置換基Ｒ６６で独立に置換され、ここで
−Ｒ６６は、上で定義される通りであり、又は
−Ｒ６４ａないしＲ６４ｃ（包括的）；Ｒ６４ｇないしＲ６４ｉ（包括的）；Ｒ６５ａないしＲ６５ｃ（包括的）；及びＲ６５ｇないしＲ６５ｉ（包括的）は、同じ下付き文字で命名される対をまとめて考えて、部分式（５．０．０）ないし（５．０．２）、及び（５．０．６）ないし（５．０．８）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダゾリル；プリニル、すなわち、イミダゾピリミジニル；及びイミダゾピリジニルからなる群より独立に選択されるメンバーを含む融合二環式環系を形成してもよく；ここで、該融合二環式環系は０ないし３つの置換基Ｒ６６で独立に置換され、Ｒ６６は上でさらに説明されるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同じ意味を有する；
−Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分：
−１．部分式（５．１．０）のアルキル−、シクロアルキル−、及びアルケニル−（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分：
【００４２】
【化６１】
0003602795.tif 000017
【００４３】
−ここで、記号“＊”は上で定義される通りであり；
−Ｒ７３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
−Ｗ５は、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）の部分からなる群より選択され：
【００４４】
【化６２】
0003602795.tif 000018
【００４５】
−ここで：記号“→”は部分式（５．１．０）内の窒素原子への、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）（包括的）で表される部分Ｗ５の結合点を示し、かつ記号“＊”は以下でさらに定義されるＲ７７への部分Ｗ５の結合点を示し；
−Ｒ７４及びＲ７５は、各々、水素；ＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群より選択され；並びに
−Ｒ７７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；及び−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ７７を構成する該アルキル、アルケニル、及びシクロアルキル基は、０ないし３つの置換基Ｒ７８で置換され、ここで：
−Ｒ７８は、オキソ；−ＯＨ；−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７９；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８０：−ＮＲ７９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８０；及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択されるメンバーであり、ここで：
−Ｒ７９及びＲ８０は、各々、水素；及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである；並びに
−２．部分式（５．２．０）のアリール及びヘテロシクリル−（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分：
【００４６】
【化６３】
0003602795.tif 000019
【００４７】
−ここで：記号“＊”；Ｒ７３；及びＷ５は、上記部分式（５．１．０）の定義の下にあるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同じ意味を有し；かつＷ５の下で記号“→”及び“＊”は部分式（５．１．０）の下で定義される通りであり；並びに
−Ｒ８２は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここで：
−該アリール又はヘテロシクリル部分は０ないし３つの置換基Ｒ７８で置換され、Ｒ７８は上で定義される通りであるが独立した基準で選択される；又は
−Ｃ．以下のものからなる群より独立に選択される（置換）−ヘテロシクリル部分：
−１．部分式（５．３．０）のヘテロシクリル部分：
【００４８】
【化６４】
0003602795.tif 000020
【００４９】
−ここで：記号“＊”はＲｅｇｉｏｎγへの部分式（５．３．０）の結合点を示し、ＱはＮ、ＯもしくはＳであり、並びに
−部分式（５．３．０）は以下のものを表し：
−ａ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの１つは窒素であり、かつ該メンバーの第２のものはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート形態であってもよく、該複素環基はオキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式複素環基；又は
−ｂ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの２つは窒素であり、かつ該メンバーの第３もしくは第４のものはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよく；該複素環基はトリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルからなる群より独立に選択される単環式複素環基；並びに
−Ｒ９０ａ及びＲ９０ｂは、各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ２）（ここで、ｎは０、１、及び２から独立に選択される整数である）からなる群より独立に選択されるメンバーであり；ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びＨＥＴ２基は０ないし３つの置換基Ｒ９１で独立に置換され：
−ｊは上記と同じ意味を有するが、独立した基準でそれらから選択され；
−ＨＥＴ２は、チエニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及びモルホリニルからなる群より選択される複素環基であり；
−Ｒ９１は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ９３Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｒ９４；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９４；−ＮＲ９３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９４；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ９３Ｒ９４；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換され；
−Ｒ９３及びＲ９４は、各々、水素；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである；並びに
２．部分式（５．４．０）のヘテロシクリル部分：
【００５０】
【化６５】
0003602795.tif 000021
【００５１】
−ここで：Ｒ９０ａ；Ｒ９０ｂ；及びｊは上記と同じ意味を有するが、独立に選択される。
我々の同時係属出願 Ｐ６０１９０ＷＯ 及び Ｐ６０１９１ＷＯ に注目されたい。
【００５２】
本発明の重要な態様はＲｅｇｉｏｎγに対する限定である。前記同時係属の場合は式（Ｉ）の代わりの限定に関する。
また、本発明は、式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬製剤及び剤形を提供する。製剤又は剤形の製造における式Ｉの化合物の使用及び治療方法も提供される。
【００５３】
［Ｒｅｇｉｏｎα］は本発明のＣＣＲ５受容体モジュレータの左側末端に位置する。このＲｅｇｉｏｎαと呼ばれる領域は幾つかの異なるクラスの置換基成分から選択される部分を含むことができ、それらの全ては互いにアイソスターであってもよく、好ましくはアイソスターである。
【００５４】
（Ａの下での）Ｒｅｇｉｏｎα置換基成分の第１のクラスは、以下でさらに説明されるヘテロシクリルフェニルメチレン部分である。（Ａ１の下での）ヘテロシクリルフェニルメチレン部分の実施態様は、部分式（１．０．０）のヘテロフェニルメチレンを含む。
【００５５】
【化６６】
0003602795.tif 000022
【００５６】
置換基Ｒ５は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−；及び−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−からなる群より独立に選択されるメンバーであり：ここで、
Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００５７】
置換基Ｒ６は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＣＮ；及び−ＯＨからなる群より独立に選択されるメンバーである。最も好ましくは、Ｒ６は水素であり、この位置には置換基は存在しない。
【００５８】
部分式（１．０．０）に含まれるものは、示されてはいないが任意の置換基Ｒ７及びＲ８が異なる場合に生じる、それらの位置異性体変種である。置換基Ｒ７及びＲ８は、“（Ｒ７）ｍ”及び“（Ｒ８）ｍ”（ここで、ｍは０、１、及び２から選択される整数と定義される）という表現で示されるように、１つもしくは２つ存在するか、又は全く存在しない。本発明の最も好ましい実施態様においてはｍは０であるが、代わりの実施態様においてはｍは１である。
【００５９】
置換基Ｒ７及びＲ８は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ−；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを含み、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、−Ｆ及び−Ｃｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換されている。次に、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。Ｒ７及びＲ８置換基に関しては、それらが存在しない（ｍ＝０）ことが好ましく；又は、それらが存在する場合には、メチル；シクロプロピル、シクロブチル；メトキシ；−ＣＯＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は−ＣＦ３であることが好ましい。これらの選択のうち、Ｒ７及びＲ８に対するより好ましい置換基選択は、それらが存在しないか、又はそれらが−ＦもしくはＣｌであることである。
【００６０】
部分式（１．０．０）によって定義されるＲ５は、好ましくは、直接結合である。部分Ｒ５は、その代わりに、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ４−（ここで、Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである）；及び−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−から選択されてもよい。
【００６１】
部分式（１．０．０）において、置換基Ｒ１２ａの存在は下付き文字“ｊ”によって決定され、これは０、１、及び２から独立に選択される整数である。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ１２ａは存在しない。ｊが１もしくは２である場合、１つもしくは２つの置換基Ｒ１２ａが存在することができ、これらは部分式（１．０．０）のあらゆる利用可能な炭素原子に結合することができる。
【００６２】
−Ｒ１２ａは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、既に上で定義されるように、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである）；−オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）２ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より独立に選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニル基は０ないし２つの置換基Ｒ９で置換され、Ｒ９は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである）；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ−；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換される。
【００６３】
Ｒ１２ａ置換基が存在し、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル又はフェニル基からなる場合、それは次に、さらなる置換基Ｒ９で一もしくは二置換されていてもよく、この置換基Ｒ９は上述の基から独立に選択される。これには、特には、Ｆ及びＣｌから独立に選択される１つないし３つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが含まれる。したがって、部分式（１．０．０）においては置換基−ＣＦ３がＲ９の好ましい定義である。
【００６４】
Ｒ１２ｂ置換基は部分式（１．０．０）に示される複素環基の窒素原子に直接結合し、かつその存在は下付き文字“ｊ”によって決定され、これは０、１、及び２から独立に選択される整数である。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ１２ｂは存在しない。その場合、部分式（１．０．０）に示される複素環基において、窒素原子は共有二重結合によって隣接原子に結合する。ｊが１もしくは２である場合、部分式（１．０．０）に示される複素環基の窒素原子に結合する１つもしくは２つの置換基Ｒ１２ｂが存在する。置換基Ｒ１２ｂは、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より独立に選択され：ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ９で置換され、Ｒ９は上で定義されるＲ９におけるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同じ意味を有する。
【００６５】
部分式（１．０．１）：
【００６６】
【化６７】
0003602795.tif 000023
【００６７】
で表される基は、単環式複素環基、又は該単環式複素環基を含む二環式ベンゾ融合環系を表し、ここで、該複素環基は合計で５つもしくは６つのメンバーを含み、該メンバーの１つもしくは２つは窒素であり、任意の第２窒素の存在は“［Ｎ］”で表され；ここで、該複素環基又は環系はピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソ−キノリニル；及びキナゾリニルから選択される。
【００６８】
部分式（１．０．０）のＮ含有複素環部分は、部分式（１．０．４）ないし（１．０．１０）（包括的）で表される以下のＲｅｇｉｏｎαの好ましい実施態様の幾つかを生じる：
【００６９】
【化６８】
0003602795.tif 000024
【００７０】
（Ａ２の下での）Ｎ含有複素環式フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分式（１．１．０）内の幾つかの下位属（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）群を含む：
【００７１】
【化６９】
0003602795.tif 000025
【００７２】
ここで、記号“＊”；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；ｊ及びｍは上で定義される通りであり；
並びに、Ｒ１３ａは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）ジアルキル；−ＣＦ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ１１で置換され、Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ２Ｒ４；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並びに、Ｒ１３ｂは、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ１１で置換され、Ｒ１１は上と同じ意味を、それらから独立に選択されることを除いて、有する。
【００７３】
部分式（１．１．１）：
【００７４】
【化７０】
0003602795.tif 000026
【００７５】
の部分は、とりわけ、合計で５つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メンバーの１つが窒素であり、かつＱがＯ及びＳから選択される単環式複素環基を表す。
【００７６】
この複素環基は、オキサゾリル；オキザゾリジニル；イソキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソ−チアゾリル；モルホリニル及びチアモルホリニルからなる群より選択することができる。
【００７７】
部分式（１．１．１）の基を含む部分式（１．１．０）の部分は、部分式（１．１．３）ないし（１．１．９）で表される以下のＲｅｇｉｏｎαの好ましい実施態様を生じる：
【００７８】
【化７１】
0003602795.tif 000027
【００７９】
代わりの好ましい実施態様においては、複素環基をトリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルからなる群より選択することができる。
【００８０】
さらに好ましいＲｅｇｉｏｎαの実施態様は部分式（１．１．２０）ないし（１．１．２４）（包括的）で表される：
【００８１】
【化７２】
0003602795.tif 000028
【００８２】
（Ｂの下での）そのＲｅｇｉｏｎα部分の別のクラスは、以下により詳細に説明されるように、幾つかの基から独立に選択することができる（置換）−アミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル部分である。
【００８３】
Ｒｅｇｉｏｎαの（置換）−アミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル部分の第１のそのようなクラスは、部分式（２．０．０）で表されるように、その基のアミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル  部分がアルキル−、アルケニル−、又はアルキニルで置換されているものである。
【００８４】
【化７３】
0003602795.tif 000029
【００８５】
ここで、記号“＊”並びにＲ４及びＲ６；並びにＡのさらなる定義におけるｍ、Ｒ７及びＲ８は、上記置換基の全てが独立に選択されることを除いて、上記部分式において定義される通りである。
【００８６】
部分式（２．０．０）における部分Ａは、以下で論じられるように、幾つかの異なるクラスの部分からなる群より独立に選択されるメンバーである。部分式（２．０．３）で表される第１のクラスが本発明の好ましい実施態様である。
【００８７】
【化７４】
0003602795.tif 000030
【００８８】
ここで、記号Ｒ７；Ｒ８及びｍは、上述の置換基の全てがさらに上の部分式におけるそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、該さらに上の部分において定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す。
【００８９】
部分Ａのさらなる実施態様は部分式（２．０．４）及び（２．０．５）で表される。部分式（２．０．４）は以下の通りであり：
【００９０】
【化７５】
0003602795.tif 000031
【００９１】
これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；及びピリミジニルからなる群より選択される単環式複素環基を表わす。部分式（２．０．３）の部分において、記号Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂ、並びにそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、“ｊ”が０もしくは１であり、かつ上記置換基の全てがさらに上のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、さらに上の部分式において定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示すことに注意されたい。
【００９２】
部分Ａのさらなる実施態様は部分式（２．０．５）で表される。
【００９３】
【化７６】
0003602795.tif 000032
【００９４】
これは、合計で５つのメンバーを含む単環式ヘテロ芳香族基であって、該メンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）２であってもよい単環式へテロ芳香族基を表す。該複素環基は、オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；及びイソ−チアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルからなる群より選択することができる。記号Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂ、並びにそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”が、“ｊ”が０もしくは１であり、かつ上記置換基の全てがさらに上の部分式におけるそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、さらに上の部分式において定義される通りであり；かつ記号“＊”は部分式（２．０．２）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示すことに注意されたい。
【００９５】
基Ｒ５ａは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−：及び−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される。本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ５ａは直接結合である。しかしながら、Ｒ５ａが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である場合には、直接結合であるという意味をさらに含むように二価の部分Ｗ１が定義される。
【００９６】
部分式（２．０．０）において、Ｒ２７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群より選択されるメンバーであり；Ｒ２７を構成する該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここでＲ２８は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２９；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０；−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０；−ＮＲ２９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ３０；及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０からなる群より選択され、ここでＲ２９及びＲ３０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【００９７】
部分Ｗ１は部分式（２．０．６）ないし（２．０．１６）（包括的）の二価部分からなる群より独立に選択されるメンバーである：
【００９８】
【化７７】
0003602795.tif 000033
【００９９】
ここで、記号“→”は部分式（２．０．０）内の窒素原子への部分Ｗ１の結合点を示し；かつ記号“＊”は部分式（２．０．０）の残りの部分を表す部分Ｒ２７への部分Ｗ１の結合点を示し；かつＲ４は上でさらに定義される通りであるが、独立した基準で選択され；Ｒ２５及びＲ２６は、各々独立に、水素；Ｆ及びＯＨから独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群より選択されるメンバーである。
【０１００】
架橋要素−Ｎ（Ｒ４）−Ｗ１−が幾つかの異なる官能性を代わりに構成するか、又はそれらを含んでいてもよい。これらのうち、第１の、かつ最も好ましいものは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−として表すことができるアミド官能性である。他の官能性のタイプには、部分式（２．０．６）ないし（２．０．１６）の範囲内にあるスルホンアミド及びウレイド部分が含まれる。
【０１０１】
好ましいアルキル及びアルケニル基Ｒ２７には、メチル；エチル；イソ−プロピル；ｔ−ブチル；及びプロペニル（アリル）が含まれる。これらのアルキル及びアルケニル基は０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換することができる。置換基が存在する場合、それはＦ；Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＣＨ３；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨＣＨ３；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨＣＯＣＨ３及びＮＣＨ３（ＣＯＣＨ３）から独立に選択される単一の置換基であることが好ましい。したがって、Ｒｅｇｉｏｎαを構成する、本発明の好ましい実施態様である部分式（２．０．０）の基には以下の部分式（２．０．３０）ないし（２．０．３６）（包括的）の部分が含まれる：
【０１０２】
【化７８】
0003602795.tif 000034
【０１０３】
Ｒｅｇｉｏｎαを構成する（置換）−アミド−アリール部分の第２のクラスは、部分式（２．１．０）で表されるように、その基のアミド−アリール部分が−（シクロアルキル）又は−アルキル（シクロアルキル）で置換されているものである。
【０１０４】
【化７９】
0003602795.tif 000035
【０１０５】
ここで：Ａ；Ｗ１；記号“＊”並びに；Ｒ４；Ｒ５ａ；及びＲ６；並びにＡのさらなる定義におけるｍ、Ｒ７及びＲ８は、上記置換基の全てがさらに上のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、さらに上の部分式に記載されるものと同じ意味を有する。Ｒ３２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり；ｎが０である場合、該（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルのα−炭素原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよく、ここで該アルキルもしくはフェニルは１つ、もしくは２つのＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよく；かつｎが１もしくは２である場合、生じるメチレンもしくはエチレン基はＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；もしくはフェニルで置換されていてもよい。Ｒ３２を構成する基本（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基が０ないし３つの置換基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここでＲ２８は部分式（２．０．０）の下での基Ｒ２７の置換基に関してさらに上で定義されるものと同じ意味を有するが、それらから独立に選択されることもさらに注意されたい。
【０１０６】
Ｒ３２の範囲内にある代表的なシクロアルキル及びアルキルシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペンチルプロプメチル；及びシクロペンチルメチルが含まれる。これらのシクロアルキル及びアルキルシクロアルキル基のより好ましい単一置換基には、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮ、特には、ＯＨ；ＯＣＨ３；及びＮＨ２が含まれる。したがって、Ｒｅｇｉｏｎαの好ましい実施態様である部分式（２．１．０）の基には部分式（２．１．３）ないし（２．１．１０）が含まれる。
【０１０７】
【化８０】
0003602795.tif 000036
【０１０８】
Ｒｅｇｉｏｎαの（置換）−アミド−アリール部分の第３のクラスは、その基のアミド−アリール部分が部分式（２．２．０）のアリール−及びヘテロシクリル−置換−アミド−アリール部分で置換されているものである。
【０１０９】
【化８１】
0003602795.tif 000037
【０１１０】
ここで、Ａ；Ｗ１；記号“＊”並びにＲ４；Ｒ５ａ；Ｒ６；並びにＡの定義におけるｍ、Ｒ７及びＲ８は、上記置換基の全てが独立に選択されることを除いて、上述のものと同じ意味を有する。
【０１１１】
部分Ｒ３５は、フェニル；フリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；３Ｈ−インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンゾキサゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾキサジアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルからなる群より選択することができる。
【０１１２】
Ｒ３５の好ましい意味は、フェニル；ピロリル；オキサゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フルフリル；ベンゾフラニル；チアゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；オキサジアゾリル；及びベンゾキサゾリル；及びベンゾキサジアゾリルである。最も好ましいものは、テトラヒドロピラニル；オキセタニル；アゼチジニル及びテトラヒドロフラニルである。基Ｒ３５は３つの置換基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２８は上で定義されるものと同じ意味を有するが、独立に選択される。
【０１１３】
Ｒ３５の範囲内に入る代わりのアリール及びヘテロシクリル二は、フェニル；ピロリル；イミダゾリル；ピリジル；オキサゾリル；フリル；及びベンゾフラニルが含まれる。これらの基の好ましい単一もしくは二重置換基には、−ＣＮ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＨ３；−ＣＦ３；及び−ＯＣＨ３が含まれる。
【０１１４】
したがって、Ｒｅｇｉｏｎαの好ましい実施態様である部分式（２．２．０）の基には部分式（２．２．３）ないし（２．２．１４）が含まれる。
【０１１５】
【化８２】
0003602795.tif 000038
【０１１６】
［Ｒｅｇｉｏｎβ］は、示されるように本発明の分子の左側末端に至るものと考えることができ、上記Ｒｅｇｉｏｎαと下記Ｒｅｇｉｏｎγとの間の架橋要素を含む。
Ｒｅｇｉｏｎβのアルキル架橋要素は部分式（３．０．０）の部分を含む：
【０１１７】
【化８３】
0003602795.tif 000039
【０１１８】
ここで、記号“＊”は、式（Ｉ）のモジュレータ化合物のＲｅｇｉｏｎαへの部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素部分の結合点を表し；記号“→”は、式（Ｉ）のモジュレータ化合物のＲｅｇｉｏｎγへの部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素部分の結合点を表す。置換基Ｒ４０及びＲ４１は、両者とも独立に、水素；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；ヒドロキシ；及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群より選択され；ただし、Ｒ４０及びＲ４１の一方のみが（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシもしくはヒドロキシであり得、Ｒ４０及びＲ４１の他方は水素及びジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。
【０１１９】
したがって、Ｒ４０及びＲ４１は水素；メチル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ４０及びＲ４１が結合する単一の炭素原子に結合する２つのメチル基；ヒドロキシ；メトキシ；エトキシ；又はプロポキシであり得る。
【０１２０】
部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素の幾つかの代表的な実施態様には、以下の部分式（３．０．１）ないし（３．０．７）（包括的）の部分が含まれる：
【０１２１】
【化８４】
0003602795.tif 000040
【０１２２】
本発明のモジュレータ化合物の最も好ましい実施態様においては、Ｒ４０及びＲ４１の両者が水素であり、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素が非置換エチレンである。好ましい実施態様においては、単一のメチル、ヒドロキシ、又はメトキシ置換基が存在していてもよく、それが部分式（３．０．８）ないし（３．０．１０）のもののようなアルキル架橋要素を生じる；
【０１２３】
【化８５】
0003602795.tif 000041
【０１２４】
［Ｒｅｇｉｏｎγ］は、部分式（４．２．０）のアザ−ビシクロ部分を含む：
【０１２５】
【化８６】
0003602795.tif 000042
【０１２６】
ここで、“＊”は、式（Ｉ）の化合物のＲｅｇｉｏｎβへの部分式（４．２．０）の部分の結合点を表す記号であり；“→”は、Ｒｅｇｉｏｎδへの結合点を表す記号である。置換基Ｒ５１は存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ４（ここでＲ４は上で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び→Ｏからなる群より選択されるメンバーであり；置換基Ｒ５１が存在する場合、部分式（４．２．０）の窒素原子が四級形態にあることは理解される。
【０１２７】
部分式（４．２．０）の部分におけるＷ４は架橋要素を定義し、直接結合であるか、又は部分式（４．２．１）ないし（４．２．６）の部分からなる群より選択することができる；
【０１２８】
【化８７】
0003602795.tif 000043
【０１２９】
Ｒ５２は、水素；フェニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ４（ここでＲ４はさらに上で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；−ＣＯ２Ｒ４；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；→Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルから選択することができる。
【０１３０】
下付き文字“ｋ”、“Ｉ”及び“ｍ”は、各々、０、１、２、及び３から独立に選択される整数である。
部分式（４．２．０）の好ましい実施態様においては、Ｒｅｇｉｏｎδへの結合点とＲｅｇｉｏｎβへの部分式（４．２．０）の部分の窒素原子結合点との間に２つの炭素原子が存在する。好ましくは、ｋ、Ｉ及びｍがなんであろうともこの関係が維持される。
【０１３１】
部分式（４．２．０）の好ましい実施態様のうちに含まれるものは部分式（４．２．１６）ないし（４．２．２７）である。破線は結合点を示す。部分式（４．２．０）の幾つかのコンフォーマーを示す：
【０１３２】
【化８８】
0003602795.tif 000044
【０１３３】
基Ｒ５２は、水素；フェニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ４から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；→Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルから選択され；ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂはさらに上で定義される通りであるが、独立した基準で選択される。一般には、窒素原子が非置換であり、すなわち、Ｒ５２が水素であることがより好ましいが、他の好ましい実施態様にはＲ５２がメチル、メチルカルボキシレート、メチルカルボニル、又は→Ｏであるものが含まれる。四級塩を提供することもできる。
【０１３４】
置換基Ｒ５１は、好ましくは存在しない。
［Ｒｅｇｉｏｎδ］は式（Ｉ）の化合物の右側末端を構成し、上記Ｒｅｇｉｏｎγに直接結合する。Ｒｅｇｉｏｎδは３つの異なる群：二環式複素環；置換アミド及び単環式複素環を含み、それらの全てを以下に詳細に説明する。
【０１３５】
（Ａの下での）第１群の部分は、部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の２窒素原子含有５員複素環部分を含む：
【０１３６】
【化８９】
0003602795.tif 000045
【０１３７】
ここで、記号“＊”は、部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）（包括的）の部分の各々のＲｅｇｉｏｎγへの結合点を示す。
部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の複素環部分における２つの窒素原子のうちの１つはＲ６０ｂないしＲ６０ｇ、Ｒ６０ｋ、及びＲ６０ｉで置換されており、これらの置換基は、水素；−ＣＯ２Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ；（ここで、Ｒ４；Ｒ４ａ；及びＲ４ｂはさらに上で定義される通りであるが独立した基準で選択される）；→Ｏ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ１）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）から選択され；ここで、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びＨＥＴ１基は０ないし３つの置換基Ｒ６６で独立に置換されている。
【０１３８】
記号“ＨＥＴ１”は、チエニル；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及びモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基を意味することが意図されている。このヘテロシクリル基ＨＥＴ１は直接、又は“−（ＣＨ２）ｎ−”（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）の範囲内に包含されるアルキレン架橋を介して結合し得る。このヘテロシクリル基、又はＲ６０基のうちの１つを定義するアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニル基が存在する場合、それが次に置換基Ｒ６６で置換されていてもよい。基Ｒ６６は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９；−ＮＲ６８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６９；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６８Ｒ６９；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択され、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ：（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される３つの置換基で置換されている。次に、置換基Ｒ６８及びＲ６９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。最も好ましい式（Ｉ）の化合物においては、これらの窒素原子は水素又はメチルのいずれかで置換されている。
【０１３９】
残りの置換基Ｒ６１ａ；Ｒ６１ｄ；Ｒ６１ｅ；Ｒ６１ｈないしＲ６１ｉ、Ｒ６４ａないしＲ６４ｉ、Ｒ６５ａないしＲ６５ｃ、及びＲ６５ｇないしＲ６５ｉは、各々独立に、水素；ＯＨ；ＣＦ３；−ＣＮ；−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ；−ＮＲ４ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ４ｂ；及び−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４；Ｒ４ａ；及びＲ４ｂはさらに上で定義される通りである）；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ１）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり、ＨＥＴ１は、可能な置換基を含めて、上で定義される通りである）からなる群より選択される。
【０１４０】
したがって、上述の通りに置換されていてもよい部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の単環式複素環部分の好ましい実施態様には、部分式（５．０．１５）ないし（５．０．３０）が含まれる：
【０１４１】
【化９０】
0003602795.tif 000046
【０１４２】
部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の下での部分の好ましいサブクラスは、Ｒ６４ａないしＲ６４ｃ、Ｒ６４ｇないしＲ６４ｉ、Ｒ６５ａないしＲ６５ｃ、及びＲ６５ｇないしＲ６５ｉが、同じ下付き文字で命名される対をまとめて考えて、部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダゾリル；プリニル、すなわち、イミダゾピリミジニル；又はイミダゾピリジニルを含む融合二環式環系を形成するものである。上記融合二環式環系は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６８；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６９；−ＮＲ６８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６９；−ＮＲ６８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６９：及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６８Ｒ６９から選択される３つまでの置換基Ｒ６６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６８及びＲ６９は、各々、水素及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される。
【０１４３】
部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の下でのこのタイプの部分の好ましい実施態様を以下の部分式（５．０．３５）ないし（５．０．４７）に示す。
【０１４４】
【化９１】
0003602795.tif 000047
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物のＲｅｇｉｏｎδを定義する（Ｂ．の下での）別のクラスの部分は、アルキル−、シクロアルキル−、及びアルケニル置換基；並びにアリール及びヘテロシクリル置換基からなるサブクラスを含む（置換）−アミド、カルバメート又は尿素である。第１のサブクラスは部分式（５．１．０）の部分を含む：
【０１４６】
【化９２】
0003602795.tif 000048
【０１４７】
ここで、記号“＊”はさらに上で定義されるものと同じ意味を有し；Ｒ７３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；並びにＷ５は、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）（包括的）の部分からなる群より選択される：
【０１４８】
【化９３】
0003602795.tif 000049
【０１４９】
ここで、記号“→”は部分式（５．１．０）内の窒素原子への、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）で表される部分Ｗ５の結合点を示し、かつ記号“＊”はＲ７７への部分Ｗ５の結合点を示す。置換基Ｒ７４及びＲ７５は、水素；ＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択される。
【０１５０】
基Ｒ７７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；及び−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ここで、ｎは０、１、もしくは２である）から選択することができ；ここで、該アルキル、アルケニル、及びシクロアルキル基は、０ないし３つの置換基Ｒ７８で置換され、Ｒ７８は、オキソ；−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；−ＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７９；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８０；−ＮＲ７９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８０：−ＮＲ７９Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８０；及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７９Ｒ８０から選択され、ここで、Ｒ７９及びＲ８０は、各々、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１５１】
式５．１．０の好ましい基には尿素及びアミドが含まれる。カルバメートが最も好ましい。
部分Ｒ７７を含むアルキル及びアルケニル基には、好ましくは、メチル；エチル；イソ−プロピル；ｔ−ブチル；及びプロペニル（アリル）のような基が含まれる。これらのアルキル及びアルケニル基は０ないし３つの上記置換基Ｒ７８で置換される。置換基が存在する場合、それが−ＯＨ；−ＣＦ３；−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；及び−ＮＨ２から選択される単一の置換基であることが好ましい。したがって、Ｒｅｇｉｏｎδの好ましい実施態様である部分式（５．１．０）の基には、部分式（５．１．１５）ないし（５．１．２２）が含まれる：
【０１５２】
【化９４】
0003602795.tif 000050
【０１５３】
Ｒｅｇｉｏｎδを定義する（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分の別のサブクラスはアリール及びヘテロシクリル置換基を含む。この第２のサブクラスは部分式（５．２．０）の部分を含む：
【０１５４】
【化９５】
0003602795.tif 000051
【０１５５】
ここで、記号“＊”；Ｒ７３；及びＷ５は、上記部分式（５．１．０）の定義の下にあるものと同じ意味を有し；かつＷ５の下で記号“＊”は式（５．１．０）の下で定義される通りである。基Ｒ８２は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルから選択される。Ｒ８２を構成するアリール又はヘテロシクリル基は０ないし３つの置換基Ｒ７８で置換されていてもよく、Ｒ７８は上で定義されるものと同じ意味を有する。したがって、本発明の化合物の好ましい実施態様には、部分式（５．２．１）ないし（５．２．１０）が含まれる：
【０１５６】
【化９６】
0003602795.tif 000052
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物のＲｅｇｉｏｎδを定義する（Ｃ．の下での）別のクラスの部分は（置換）−ヘテロシクリル部分の２つのサブクラスを含む。そのようなヘテロシクリル部分の（Ｃ．２．の下での）第１のサブクラスは部分式（５．３．０）のものから選択される：
【０１５８】
【化９７】
0003602795.tif 000053
【０１５９】
ここで、記号“＊”はＲｅｇｉｏｎγへの部分式（５．３．０）の結合点を示し；ＱはＮ、ＯもしくはＳであり；かつＲ９０ａ及びＲ９０ｂは、水素、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；−（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）；及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＨＥＴ２）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）からなる群より独立に選択される。さらに、ｊは上記と同じ意味を有するが、独立に選択される。ｊが０であることがより好ましく、その場合Ｒ９０ｂ置換基は存在しない。しかしながら、本発明の好ましい実施態様には、ｊが１であり、かつＲ９０ｂがメチルであるものも含まれる。
【０１６０】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ２は、チエニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；モルホリニルからなる群より選択することができる。
【０１６１】
上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル基は３つまでの置換基Ｒ９１で置換されていてもよく、Ｒ９１は、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１つないし３つの置換基で各々置換されているＦ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９３；−ＯＨ；−ＣＮ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−ＣＯＮＲ９３Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｒ９４−；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９４；−ＮＲ９３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９４：−ＮＲ９３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９４；−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９３Ｒ９４；ジメチルを含む（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択され、ここで、Ｒ９３及びＲ９４は、各々、水素；及び（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０１６２】
部分式（５．３．０）の部分の一部を構成する複素環基は、２つ以上のＮ、ＯもしくはＳを含む５員単環式基、例えば、オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソ−チアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルであり得る。
【０１６３】
好ましい実施態様には式（５．３．５）ないし（５．３．９）が含まれる：
【０１６４】
【化９８】
0003602795.tif 000054
【０１６５】
したがって、部分式（５．３．１５）ないし（５．３．２６）によって表されるように、以下が部分式（５．３．０）にしたがってＲｅｇｉｏｎδを定義する部分を含む本発明の化合物の好ましい実施態様である：
【０１６６】
【化９９】
0003602795.tif 000055
【０１６７】
Ｒｅｇｉｏｎδを定義する（Ｃ．２．の下での）部分の第２のサブクラスは部分式（５．４．０）のものから選択することができる：
【０１６８】
【化１００】
0003602795.tif 000056
【０１６９】
ここで、Ｑ、Ｒ９０ａ及びＲ９０ｂは上で定義されるものと同じ意味を有するが、独立に選択される
この複素環基は、窒素原子が結合点であることを除いて、式５．３．０におけるものと同じであり得る。したがって、式（５．４．５）ないし（５．４．８）が生じる：
【０１７０】
【化１０１】
0003602795.tif 000057
【０１７１】
以下のＲｅｇｉｏｎδの好ましい実施態様は部分式（５．４．１０）ないし（５．４．１７）で表される：
【０１７２】
【化１０２】
0003602795.tif 000058
【０１７３】
本発明の化合物は、酸、エステル、又は他の化学的誘導体の形態で用いることができる。それらの化合物を、当業者に公知の手順に従って様々な有機及び無機酸及び塩基から誘導される薬学的に許容し得る塩の形態で用いることも本発明の範囲内にある。「薬学的に許容し得る塩」という表現は、ここで用いられる場合、塩の形態で用いられる式（Ｉ）の化合物を含む活性成分を、特にはその塩形態がその活性成分の遊離形態又は他の従来開示される塩形態と比較してその活性成分に改善された薬物動態特性を付与する場合に、意味することが意図されている。
【０１７４】
前記活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態は、その活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態特性を最初に付与することもあり、体内でのその治療活性について前記活性成分の薬物動力学に肯定的に影響を及ぼすことさえあり得る。
【０１７５】
有利に作用し得る前記活性成分の薬物動態特性には、例えば、前記活性成分が細胞膜を横切って輸送され、次いで前記活性成分の吸収、分配、生体内変換又は排泄に直接かつ肯定的に作用し得る様式が含まれる。医薬組成物の投与経路が重要ではあるが、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的因子がバイオアベイラビリティに決定的に影響を及ぼすことがある。前記活性成分の溶解度は、通常、用いられるそれらの特定の塩形態の特徴に依存する。さらに、水溶液が治療を受ける患者の体内への活性成分の最も迅速な吸収をもたらすことができ、これに対して、脂質溶液及び懸濁液に加えて固体剤形は迅速性に劣る吸収を生じることがある。前記活性成分の経口摂取が安全性、利便性、及び経済性の理由から最も好ましい投与経路であるが、そのような経口剤形の吸収は極性のような物理的な特徴、消化管粘膜の刺激によって生じる嘔吐、消化酵素及び低ｐＨによる破壊、食物もしくは他の薬物の存在下における異常な吸収もしくは推進、並びに粘膜、腸管内菌叢、もしくは肝臓の酵素による代謝によって悪影響を受ける可能性がある。前記活性成分を異なる薬学的に許容し得る塩形態に配合することが、経口剤形の吸収が遭遇する上記問題の１つ以上を克服又は軽減する上で有効であることがある。
【０１７６】
公知の薬学的に許容し得る塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、十硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレート、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【０１７７】
本発明の化合物の塩基塩には、これらに限定されるものではないが、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム；有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）との塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等との塩が含まれる。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジアミル；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル塩化物及びフェネチル臭化物で四級化することができる。このような塩は、本発明の水溶性及び油溶性化合物の調製を可能にする。
【０１７８】
上記製薬用塩のうち、好ましいものには、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレート、及びトロメタミンが含まれる。
【０１７９】
本発明の化合物がそのような薬学的に許容し得る塩を形成可能な基を２つ以上含む場合、多重塩形態が本発明の範囲に含まれる。典型的な多重塩形態の例には、これらに限定されるものではないが、重酒石酸塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び三塩酸塩が含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択される、１種類以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１８１】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、香味料又は着色料を含んでいてもよい、即時又は制御放出用途の錠剤、カプセル、丸剤（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口又は舌下に投与することができる。
【０１８２】
このような錠剤は賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムを含み得る。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを含めることができる。
【０１８３】
類似のタイプの固体組成物をゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルについては、式（Ｉ）の化合物を様々な甘味料又は香味料、着色材料又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンと、並びにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下に注射することもでき、又は吸入技術によって投与することもできる。これらは、無菌の水溶液であって、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分な塩もしくはグルコースを含有していてもよい無菌水溶液の形態で最良に用いられる。これらの水溶液は、必要であるならば、適切に（好ましくは、３ないし９のｐＨに）緩衝されているべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【０１８５】
ヒト患者への経口及び非経口投与については、式（Ｉ）の化合物の１日投与量レベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ（単一もしくは分割用量で）である。
【０１８６】
したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、適切であるように、一度に１つもしくは２つ以上投与するのに０．０５ｍｇないし１．０ｇの活性成分を含むことができる。医師は、あらゆる場面において、あらゆる個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体重及び応答に従って変化する。上記投与量は平均的な場合の例である。もちろん、より高い、もしくはより低い投与量範囲に利点がある個々の場合が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内にある。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物は鼻腔内に、又は吸入によって投与することもでき、乾燥粉末吸入器の形態で、又は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）、二酸化炭素もしくは他の適切な気体を用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は弁を付与して秤量された量を送達することによって決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、エタノール及び噴霧剤の混合液を溶媒として用いて収容することができ、潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに収容することもできる。吸入器又は吹き入れ器において用いるためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、式（Ｉ）の化合物及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトースもしくはデンプンの粉末混合物を含むように配合することができる。
【０１８８】
乾燥粉末製剤のエアロゾルは、好ましくは、各々の秤量された用量、すなわち「パフ（ｐｕｆｆ）」が２０μｇないし２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を患者に送達するために含むように手配する。エアロゾルでの１日用量の全体は２０μｇないし２０ｍｇの範囲にあり、これは単一用量で、又は、より一般的には、１日を通して分割した用量で投与することができる。
【０１８９】
その代わりに、式（Ｉ）の化合物を座剤もしくはペッサリーの形態で投与することができ、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所塗布することができる。また、式（Ｉ）の化合物は皮膚パッチを用いることによって経皮投与することもできる。特には眼の神経学的障害を治療するため、眼経路によって投与することもできる。
【０１９０】
眼の用途については、これらの化合物を等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、又は、好ましくは、等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として、場合によっては保存料、例えば、塩化ベンジルアルコニウムと組み合わせて配合することができる。その代わりに、軟膏、例えば、ワセリン中に配合することもできる。
【０１９１】
皮膚への局所塗布については、式（Ｉ）の化合物を、例えば以下のもののうちの１つ以上との混合物中に、懸濁もしくは溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として配合することができる：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。その代わりに、例えば以下のもののうちの１つ以上の混合物中に、懸濁もしくは溶解した適切なローション又はクリームとして配合することができる：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベニルアルコール及び水。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物は、ここでは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにその結果としての、又はそれに関連する、ＣＣＲ５受容体及びそのリガンドが引き続いて介在する病原性プロセスの調節が可能となるように生物学的活性を有するものとして説明される。「ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節」という表現は、ここで用いられる場合、ＣＣＲ５ケモカイン受容体及びそれらのリガンドが関与する基本的な生理学的プロセス及び媒体の操作に言及することが意図される。それらが見出される特定の患者のあらゆる組織における、及びそれらが位置する組織を構成する細胞のあらゆる成分中、もしくはその表面上の、全てのタイプ及びサブタイプのＣＣＲ５受容体がこの意図する意味の範囲内に含まれる。最も一般的には、ＣＣＲ５受容体は探求のような特定の細胞型の細胞膜上に位置する。ＣＣＲ５受容体は、それらが自然に結合する様々な内在性リガンドと共に、重要な細胞及び組織機能を制御するシグナル伝達経路に、それらの細胞及び組織内外へのケモカインのような作用物質の移動に対して発揮される作用によって関与し、かつそれらを規定する。
【０１９３】
ＣＣＲ５受容体及びそれらのリガンドの基本的機能は幾つかの方法で調節することができ、本発明の範囲は、その点について、いかなる特定の既存もしくは仮定経路もしくはプロセスにも限定されるものではない。したがって、治療を受ける患者に導入される合成的に誘導されたモジュレータ、例えば、ここに記載される式（Ｉ）の化合物の使用がＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節の意図する意味のうちに含まれる。これらの外来性作用物質は、天然リガンドが置き換えられ、かつそれら本来の機能が途絶される競合結合のような公知の機構によってＣＣＲ５受容体活性を調節することができる。しかしながら、本発明はそのような特定の作用機構又は様式のいかなるものにも限定されるものではない。したがって、「調節」は、ここで用いられる場合、好ましくはアンタゴニズムを、しかしながらアゴニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムをも包含することが意図される。それに対応して、「治療上有効な量」という用語は、求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【０１９４】
本明細書における「患者」という用語は、特にはヒトを指す。しかしながら、本発明の化合物、方法及び医薬組成物は動物の治療において用いることができる。
【０１９５】
さらに本発明の範囲内に含まれるものは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性、並びにその結果としての、又はそれに関連する、ＣＣＲ５受容体及びそのリガンドが引き続いて介在する病原性プロセスの調節が可能となるように生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物の代謝物又は残基である。ひとたび合成されると、本発明による式（Ｉ）の化合物の活性及び特異性を調節するＣＣＲ５ケモカイン受容体を、以下でさらに詳細に説明されるイン・ビトロ及びイン・ビボアッセイを用いて決定することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物の望ましい生物学的活性を、この化合物の既存の生物学的特性を増強し、この化合物の既存の生物学的活性に対する選択性を改善し、又は既存の生物学的活性にさらに望ましい生物学的活性を加える適切な官能性をそれらに付与することよって改善することもできる。そのような修飾は当該技術分野において公知であり、式（Ｉ）の化合物の、所定の生物学的系、例えば、血液、リンパ系、及び中枢神経系への生物学的侵入の増加；経口利用能の増加；注射による投与を可能にする溶解度の増加；代謝の変更；並びに排出速度の変更が含まれる。
【０１９７】
患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む本発明の治療方法により、ここに記載されるＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節が介在し、又はそれに関連する患者の疾患及び状態を治療又は予防することに加えて、その患者におけるそれらの結果に有利に影響を及ぼすのに有効な式（Ｉ）の化合物の投与量及び用量率は、様々な因子、例えば、活性成分の性質、患者のサイズ、治療目的、治療する病理の性質、用いられる具体的な医薬組成物、患者が受ける可能性がある同時治療、並びに治療する医師の観察及び決定に依存する。
【０１９８】
しかしながら、一般には、患者に投与される式（Ｉ）の化合物の有効治療用量は、毎日約１０μｇ（０．０１ｍｇ）／体重ｋｇないし約６０．０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは毎日約１００μｇ（０．１ｍｇ）／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは毎日約１．０ｍｇ／体重ｋｇないし約６．０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは毎日約２．０ｍｇ／体重ｋｇないし約４．０ｍｇ／体重ｋｇの式（Ｉ）の活性成分である。
【０１９９】
活性成分としての本発明の化合物に加えて、追加の治療薬及び活性成分の同時投与、及びそれを含有する組成物を含む実施態様が本発明の範囲内に含まれる。しばしば組み合わせ治療と呼ばれるこのような多重薬物療法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の調節が介在し、又はそれに関連する疾患又は状態のいずれか、特には、ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶによる感染の治療及び予防において用いることができる。このような治療薬の組み合わせの使用は、治療を必要とする患者又はそのような患者になる危険がある者の体内でのヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶ、及び関連病原性レトロウイルスの感染及び増殖の治療及び予防に関して特に適切である。このようなレトロウイルス病原体の、その患者に施されているあらゆる単独治療に耐性の株に比較的短期間で進化する能力は、技術文献において公知である。
【０２００】
式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物に加えて活性成分の使用を必要とすることがある治療有効性の必要条件に加えて、補助治療に相当し、すなわち、本発明のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物によって果たされる機能を補完及び補充する、活性成分を含む薬物の組み合わせの使用を強制もしくは強く推奨するさらなる根拠が存在し得る。補助処置のために用いられるこのような補足治療薬には、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節が介在し、又はそれに関連する疾患又は状態を直接治療又は予防する代わりに、基本的な、もしくは下層をなすＣＣＲ５ケモカイン受容体調節疾患もしくは状態から直接生じ、又はそれに間接的に付随する疾患もしくは状態を治療する薬物が含まれる。例えば、基本的なＣＣＲ５ケモカイン受容体調節疾患もしくは状態がＨＩＶ感染及び増殖である場合、日和見感染、新生物、及び治療する患者の免疫無防備状態の結果として生じる他の状態を治療することが必要であり、又は少なくとも望ましいものであり得る。例えば、免疫刺激をもたらすため、又は初期の基本的ＨＩＶ感染に伴う痛み及び炎症を治療するため、他の活性作用物質を式（Ｉ）の化合物と共に用いることができる。
【０２０１】
したがって、本発明の治療方法及び医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を単独治療の形態で用いることができるが、それらの方法及び組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物を１種類以上の既知治療薬、例えば、ここでさらに詳細に説明されるものと組み合わせて同時投与する多重治療の形態で用いることもできる。
【０２０２】
本発明は、前記医薬組成物を患者に投与する治療方法をも提供する。このような方法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の活性及びその結果としての、又はそれに関連する病原性プロセスであって、引き続いてＣＣＲ５受容体及びそれが相互作用もしくは結合する活性リガンドが介在するプロセスを調節することによる疾患もしくは状態の治療もしくは予防に関する。ＣＣＲ５及び他の走化性サイトカイン、すなわち、ケモカイン受容体は、動物の体内で生じる多くのプロセスの制御において鍵となる役割を果たす。４つのファミリーに分割される４０を超える異なる種が存在することが現在知られるケモカイン受容体は、幾つかの構造的な特徴を共通して有するタンパク質であり、これは化学的シグナル伝達によって作用する。ケモカインのαファミリーにおいては１つのアミノ酸（Ｘ）が最初の２つのシステイン残基を分離し、これに対して、β−ケモカインにおいては最初の２つのシステイン残基が互いに隣接する（Ｃ−Ｃ）。したがって、これらの２つのファミリーは、それぞれ、ＣＸＣ及びＣＣケモカインとして同定される。ケモカインは「ケモカイン受容体」と呼ばれるＧタンパク質結合７膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合し、このケモカイン受容体はそれらが結合するケモカインのクラスに従って、“Ｒ”及び数字を続けて命名する。したがって、“ＣＣＲ５”はＣ−Ｃケモカイン受容体である。さらに詳細には、Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５ （１９９４） を参照のこと。従って、ＣＣＲ５はβ−ケモカイン受容体ファミリーに属し、これは８つメンバーＣＣＲ１ないしＣＣＲ８を含むことが現在知られている。
【０２０３】
ＣＣ型のケモカイン受容体は様々なシグナル伝達タンパク質と相互作用し、これには単球化学誘引タンパク質、ＭＣＰ−１、−２、−３、−４、及び−５；エオタキシン−１；マクロファージ炎症性タンパク質ＭＩＰ−１α、及びＭＩＰ−１β；並びに、正常Ｔ細胞が発現及び分泌するＲＡＮＴＥＳである、活性化で調節されるものが含まれる。ＣＣＲ５型のケモカイン受容体は、特には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β；並びに単球、活性化Ｔ細胞、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞におけるＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知られている。これらのβ−ケモカインは好中球に対しては作用しないが、むしろ単球、好酸球、好塩基球、及びリンパ球を様々な選択性の程度で誘引する。
【０２０４】
本発明は、ＨＩＶ感染の治療及び予防において有用である式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物を活性成分として含む治療方法及び医薬組成物に関する。“ＨＩＶ”という用語が、ここで用いられる場合、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）を指し、これが免疫系の進行性の破壊並びに中枢及び末梢神経系の変性を生じる疾患であるＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の病因学的作用因子であることは理解されるであろう。幾つかのＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対する治療又は予防薬として現在用いられ、他の多くのものが現在研究中である。
【０２０５】
細胞表面ＣＤ４に加えて、近年、標的細胞への侵入について、ヒト免疫不全症ウイルスはケモカイン受容体、とりわけＣＣＲ５及びＣＸＣＲ−４をウイルスの主要受容体ＣＤ４の他に必要とすることが示されている。ＨＩＶ−１の主要マクロファージ向性株のエンベロープ糖タンパク質が介在する侵入の主要補因子はＣＣＲ５であり、これは、既に述べたように、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１βの受容体である。ＣＣＲ５が介在するＨＩＶの侵入のさらなる詳細については、Ｄｅｎｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６ （１９９６） を参照のこと。
【０２０６】
ＨＩＶは細胞上のＣＤ４分子に、そのエンベロープタンパク質ｇｐ１２０の領域を介して付着し、ｇｐ１２０は多サブユニット複合体、おそらくはｇｐ１６０のトリマー、すなわち、ｇｐ１２０＋ｇｐ４１の一部である。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位が細胞表面上のＣＤ４と相互作用し、それがトリマー全体にわたる立体配座の変化を誘発し、それにより他の細胞表面受容体、例えば、ＣＣＲ５に結合することが可能となるものと信じられる。加えて、マクロファージ向性ＨＩＶ及びＳＩＶのエンベロープタンパク質がＣＤ４＋細胞上のＣＣＲ５を介してシグナルを誘発し、それがウイルスの複製を増強し得ることが示されている。この現象の説明については、Ｗｅｉｓｓｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８９， ９８１−９８５ （１９９７） を参照のこと。さらに、Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８４， １７９−１８３ （１９９６）；及び Ｔｒｋｏｌａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８４， １８４−１８７ （１９９６） に記載されるように、ｇｐ１２０及び可溶性ＣＤ４の複合体がＣＣＲ５と特異的に相互作用し、天然ＣＣＲ５リガンドの結合を阻害することが示されている。さらに、β−ケモカイン及び関連分子、例えば、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳがＨＩＶの細胞膜への融合とそれに続く感染を阻害することが、Ｄｒａｇｉｃ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６７−６７３ （１９９６） に記載されるようにイン・ビトロで、及び動物で示されている。最後に、ＣＣＲ５の不在は、Ｎａｔｕｒｅ， ３８２， ６６８−６６９ （１９９６） に記載されるように、ＨＩＶ−１感染からの保護をもたらすように思われる。特に、ＣＣＲ５遺伝子、Δ３２における遺伝したフレームシフト突然変異がイン・ビトロでのその遺伝子の機能的発現を無効にすることが示されており、その突然変異に対してホモ接合である個体はＨＩＶ感染に対して明らかに感受性ではなく、一方でそれと同時に、彼らはこの変異体によって免疫無防備状態とされているようには思われない。さらに、ＨＩＶに感染しているヘテロ接合個体はよりゆっくりと完全な臨床的ＡＩＤＳまで進行する。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割の確証に加えて上記観察は、ＣＣＲ５が成体生物においては不必要であることを示唆する。
【０２０７】
現在までに研究されたほとんどのＨＩＶ−１単離体はＣＣＲ５又はＣＸＣＲ−４を利用するが、少なくとも９つの他のケモカイン受容体、又は構造的に関連する分子はイン・ビトロでのＨＩＶ−１ｅｎｖが介在する膜融合又はウイルス侵入を支持するものとしても記述されている。これらには、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４、及びＡＰＪが含まれる。ＣＣＲ３が、このタンパク質が形質移入細胞において過剰発現するのであれば、ＨＩＶ−１単離体の有意の画分によってイン・ビトロで効率的に用いられ得るという良好な証拠が存在する。それにもかかわらず、ケモカイン受容体を標的とする抗ＨＩＶ剤がこの可変性によって損なわれ得ないということを一貫した証拠が示す。実際、ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１は一次ＨＩＶ単離体の複製を抑制することが示されている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球におけるＣＣＲ５機能のナノモル以下のアンタゴニストである。ＣＣＲ５に対するモノクローナル抗体が、イン・ビトロで、ＨＩＶによる細胞の感染を遮断することが報告されている。ＡＭＤ３１００として認識されるＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストはＣＸＣＲ４依存性の一次及びｌａｂ適合ＨＩＶウイルスによる感受性培養物の感染を阻害することが報告されており、これに対してＴＡＫ７７９と呼ばれる他の小分子はＣＣＲ５向性株の侵入を遮断する（Ｂａｂａ， ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ， ９６（１０）， ５６９８−５７０３ （１９９９）；加えて、侵入及び後期疾患段階からの一次株の大部分はＣＣＲ５を排他的に、又は他のケモカイン受容体に加えて利用し、これはＣＣＲ５依存性の感染が宿主における産生性ＨＩＶ感染の開始及び維持に必須の役割を果たし得ることを示す。したがって、哺乳動物、特には正常ケモカイン受容体を有するヒトを含む患者においてＣＣＲ５を遮断する作用物質は、健常個体において感染を予防し、かつ感染患者におけるウイルス進行を徐速もしくは停止させることを合理的に期待することができる。
【０２０８】
したがって、本発明は、ヒト免疫不全症ウイルスの標的細胞への侵入を阻害し、したがって、ＨＩＶによる感染の予防及び／又は治療に加えて、結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療において価値がある式（Ｉ）の化合物に向けられている。ここに記載される式（Ｉ）の化合物がウイルスの侵入をＣＣＲ５依存性融合の選択的遮断によって阻害するという事実の検認である証拠を立てることができる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に加えて、式（Ｉ）の化合物の単独型作用物質としての、又はＨＩＶによる感染及びその結果生じるＡＩＤＳを予防及び治療するための他の薬剤と協同しての、対応する使用方法にも関する。
【０２０９】
本発明の式（Ｉ）の化合物のＨＩＶ感染の阻害剤としての有用性は、当該技術分野において公知の方法論のいずれか１つ以上、例えば、Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２８， ７３４−７３７ （１９９０） に記載されるＨＩＶ微量培養アッセイ、及び Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０６（２） ９３５−４４ （１９９５） に記載される偽型ＨＩＶレポーターアッセイによって示すことができる。特には、好ましい実施態様としてここに開示される特定の式（Ｉ）の化合物Ｉは、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ−４向性ウイルスの両者の複製を支持することが知られる一次血液リンパ球（ＰＢＬ）およびクローン細胞系、例えば、ＰＭ−１及びＭＯＬＴ４−クローン８における実験室適合及び一次ＨＩＶ株の複製に続くｐ２４の産生を阻害することが示されている。ＣＣＲ５を用いることが知られるウイルス株のみが阻害されることが示され、それに対してＣＸＣＲ−４向性ウイルスの複製は影響を受けないことが示され、これが、ここに開示される式（Ｉ）の化合物がＣＣＲ５依存性融合の選択的遮断によってウイルスの侵入を防止し得ることを示すことにも注意されたい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５依存性株（ＡＤＡ）に由来するエンベロープで偽型化されているキメラＨＩＶレポーターウイルスの侵入を阻害することが示されている。最後に、式（Ｉ）の化合物は、感染患者の血液から単離されたＨＩＶによる一次細胞の感染を阻害することが示されている。この抗ＨＩＶ機構のさらなる確証は以下に該述される実験によってもたらされる。
【０２１０】
ケモカイン受容体の活性を調節する式（Ｉ）の化合物の能力は、当該技術分野において公知の方法論、例えば、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ６０， １４７−５２ （１９９６） に開示される手順に従うＣＣＲ５結合のアッセイ；及び／又は同じ著者によって記載される細胞内カルシウム流動化アッセイによって示される。関心のある受容体を発現する細胞系には、その受容体を自然に発現するもの、例えば、ＰＭ−１、もしくはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、又は組換え受容体を発現するように加工された細胞、例えば、ＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２もしくはＨＥＫ−２９３が含まれる。特には、ここに開示される式（Ｉ）の化合物は、上記結合アッセイにおいて、全ての既知ケモカインリガンドのＣＣＲ５への結合を阻止する活性を有することが示されている。加えて、ここに開示される式（Ｉ）の化合物は内在性アゴニストに応答しての細胞内カルシウム流動化を阻止することが示されており、これはそれらのＣＣＲ５アンタゴニストとしての機能と一致する。ＨＩＶによる感染の治療並びにその結果生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療のためには、アンタゴニストであることが示されている式（Ｉ）の化合物がアゴニストであることが示されている式（Ｉ）の化合物より好ましい。
【０２１１】
本発明は、その好ましい実施態様のうちの１つにおいて、レトロウイルス、特には、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療、並びにその結果生じる、ＡＩＤＳを含むがそれに限定されるものではない病理学的状態の治療及び／又はその開始の遅延への、ここに開示される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられている。「ＡＩＤＳの治療もしくは予防」及び「ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療」という表現は、ここで用いられる場合、広範囲のＨＩＶ感染の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）（症候性及び無症候性の両者）、並びにＨＩＶへの実際の、及び潜在的な露出の治療を意味することが意図されている。しかしながら、引用された表現は列挙される治療に限定することを意図するものではなく、むしろＡＩＤＳ原因物質に起因し得る状態に関連する全ての有益な使用を含むことが意図されている。例えば、式（Ｉ）の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、性交、咬傷、針の刺傷、もしくは患者の血液への露出による、疑わしい過去のＨＩＶへの露出の後のＨＩＶによる感染の治療において有用である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、例えば性交前もしくは後の予防、又は、誕生時であろうと看護期間中であろうと、胎児もしくは子供へのＨＩＶウイルスの母子伝染（ｍａｔｅｍａｌ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の予防、又は上記のあらゆる他の方法において、ＨＩＶによる感染の予防及びＡＩＤＳの予防に用いることができる。
【０２１２】
本発明の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ＣＣＲ５のようなケモカイン受容体へのヒト免疫不全症ウイルスの結合を阻害する方法において用いることができ、この方法は標的細胞を、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するのに有効である治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。これらの本発明の好ましい方法による治療を受ける被検体は、ケモカイン受容体活性の調節が望ましく、かつ有効であるものと考えられるオスもしくはメスの哺乳動物、特にはヒトである。既に指摘されているように、「調節」という用語は、ここで用いられる場合、好ましくはアンタゴニズムであるが、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムをも包含することが意図されている。また、「治療上有効な量」という表現は、ここで用いられる場合、求められる組織、系、又は動物、特にはヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、ここに開示される式（Ｉ）の化合物の量を意味することが意図されている。
【０２１３】
本発明の別の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ここに開示される式（Ｉ）の化合物を含むＨＩＶ治療薬に対して耐性であると考えられる推定レトロウイルス、特にはＨＩＶ突然変異体の評価に用いることができる。突然変異体ウイルスはイン・ビトロ培養から当該技術分野において公知の方法によって単離することができるが、当該技術分野において開示されているイン・ビボ動物感染モデルから単離することもできる。より重要なことには、突然変異体ウイルスは、最適であろうと最適以下であろうと、式（Ｉ）の化合物又は他の公知の、もしくは開示される治療薬とのそれらのあらゆる組み合わせの投与を含む治療を受けている患者の試料から単離することができる。このような突然変異体ウイルス又はそれらの構成部分（コンポーネント；ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ；ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｐａｒｔ）、特にはそれらのエンベロープタンパク質を幾つかの有利な目的に用いることができ、この目的には以下のものが含まれるがこれらに限定されるものではない：（ｉ）新規ケモカインモジュレータ又はそのような突然変異体ウイルスに対する改善された活性を有する他の作用物質の評価及び／又は開発；並びに（ｉｉ）治療計画の選択及び／又は特定の患者の結果の予測において医師又は他の臨床医を補助することが可能な診断薬の開発。
【０２１４】
本発明のさらに好ましい実施態様においては、ここに開示される式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ及びＳＩＶ、又はそれらの構成部分、特にはそれらのエンベロープタンパク質を含むレトロウイルスの補助受容体親和性を決定するためのツールとして用いられる。この親和性データは幾つかの有利な目的に用いることができ、この目的には、例えば抗レトロウイルス治療の投与前の、所定のウイルス集団の表現型決定が含まれるがこれに限定されるものではない。また、この親和性データは、関与するウイルス集団による感染の進行及び結果を推定するのに用いることもできる。
【０２１５】
本発明の別の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ケモカイン、特にはＣＣＲ５受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実施において用いる。例えば、ここに開示される式（Ｉ）の化合物は受容体突然変異体の単離に有用であり、それらの突然変異体は次に、当該技術分野において公知の手順に従い、より強力な化合物を発見するためのスクリーニングツールにすることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば競合阻害による、式（Ｉ）及びウイルスエンベロープタンパク質のもの以外の成分を含む他のリガンドのケモカイン受容体への結合部位の確立又は特徴付けにおいて有用である。また、式（Ｉ）の化合物は、様々なケモカイン受容体の推定特異的モジュレータの評価にも有用である。技術者には理解されるように、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニスト及びアンタゴニストの完全評価は非ペプチジル、すなわち、これらの受容体に対して高い結合親和性を有する代謝的に耐性の化合物の欠如によって妨げられている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、これらの、及び他の有益な目的に商業的に活用することができる製品として有用である。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物とＡＩＤＳの予防又は治療において有用な１種類以上の治療薬との組み合わせが本発明の範囲内に含まれる。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶへの露出前及び／又は露出後の期間のいずれであろうと、治療上有効な量の、当業者に馴染みのある既知ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチンと組み合わせて有効に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を含むそのような組み合わせの範囲が上に列挙されるリストに限定されるものではなく、ＨＩＶ及びＡＩＤＳの予防又は治療に有用である他の薬学的に活性の作用物質とのあらゆる組み合わせをも含むことは理解されるであろう。
【０２１７】
本発明の好ましい実施態様には、式（Ｉ）の化合物及び１種類以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び／又はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を用いる同時又は連続治療が含まれ、後者の阻害剤は、好ましくは、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、及びエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）を含むがこれらに限定されるものではない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のクラスから、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、及びアデフォビル・ジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）を含むがこれらに限定されるものではないヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤のうちから、並びにインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、及びアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）を含むがこれらに限定されるものではないプロテアーゼ阻害剤のうちから選択される。上記本発明の好ましい実施態様の組み合わせにおいて有用な他の薬剤には、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、フォジブジン（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ）、チドキシル（ｔｉｄｏｘｉｌ）、タルビラリン（ｔａｌｖｉｒａｌｉｎｅ）、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、及びＫＮＩ−７６４を含むがこれらに限定されるものではない、上記阻害剤のクラスのいずれかからの現在の、及び将来発見される研究薬が含まれる。式（Ｉ）の化合物と補助治療の目的で用いられる補足治療薬との組み合わせも本発明の好ましい態様の範囲内に含まれ、ここで、前記補足治療薬は増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素、免疫調節剤、例えば、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、及び様々な形態のインターフェロンもしくはインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０及び他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＡＲ１７７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウイルス転写及びＲＮＡ複製の阻害剤；並びに、異なる機構によってウイルスの感染を阻害するか、又はＨＩＶ感染個体の状態もしくは結果を改善する他の薬剤を含む。
【０２１８】
ＨＩＶ感染を予防し、又はＨＩＶに潜在的に、もしくは効率的に感染する非ウイルス血症（ａｖｉｒｅｍｉｃ）及び無症候性個体を治療するための本発明の好ましい治療方法には、これらに限定されるものではないが、（ｉ）ここに開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物；（ｉｉ）（ｉ）の化合物に加えて１種類のＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ）（ｉ）の化合物に加えて２種類のＮＲＴＩ；（ｉｖ）（ｉｉ）の組み合わせに加えて１種類のＮＲＴＩ；並びに（ｖ）組み合わせ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）においてＮＲＴＩの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害剤のクラスから選択される化合物から独立に選択されるメンバーの投与が含まれる。
【０２１９】
検出可能なウイルス血症又はＣＤ４カウントが異常に低いＨＩＶ感染個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択すべきメンバーとして以下のものをさらに含む：（ｖｉ）確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準的な推奨初期投薬計画、例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ． Ｇ．， ”１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ Ｏ−９２４４−２８０９−０ に記載されるものに加えて上記（ｉ）による治療。このような標準的な投薬計画には、これらに限定されるものではないが、２種類のＮＲＴＩと組み合わせたプロテアーゼ阻害剤のクラスからの薬剤が含まれる；並びに（ｖｉ）プロテアーゼ阻害剤成分又はＮＲＴＩの一方もしくは両者のいずれかがここに開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換えられている、確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準的な推奨初期投薬計画、例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ． Ｇ．， ”１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ Ｏ−９２４４−２８０９−０ に記載されるもの。
【０２２０】
抗ウイルス療法が失敗しているＨＩＶ感染個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択すべきメンバーとして以下のものをさらに含む：（ｖｉｉｉ）そのような患者の治療のための標準的な推奨投薬計画、例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ． Ｇ．， ”１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ Ｏ−９２４４−２８０９−０ に記載されるものに加えて上記（ｉ）による治療；並びに（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤成分又はＮＲＴＩの一方もしくは両者のいずれかがここに開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換えられている、抗ウイルス療法が失敗している患者を治療するための標準的な推奨初期投薬計画、例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ． Ｇ．， ”１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ Ｏ−９２４４−２８０９−０ に記載されるもの。
【０２２１】
上記本発明の好ましい組み合わせにおいて、式（Ｉ）の化合物及び他の治療上活性の薬剤は、剤形の観点から別々に、又は互いに一緒に、及びそれらの投与時間の観点から連続的に、又は同時に投与することができる。したがって、一方の成分薬剤の投与は他方の成分薬剤（１種類もしくは複数種類）の投与より前、それと同時、又はその後であり得る。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物は毎日１ないし４回、好ましくは毎日１もしくは２回の投薬計画に従って投与することができる。あらゆる特定の患者の具体的な用量レベル及び投薬の頻度は変化することがあり、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤性、並びに治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。しかしながら、特には、レトロウイルス（さらには、ＨＩＶ）感染の治療は、治療薬の投与の過程で、又はその開始前に、そのウイルスの遺伝子型決定又は表現型決定することによってガイドすることができる。このようにして、レトロウイルス、特には、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療のために式（Ｉ）の化合物を投与するとき、投薬計画及び効力を最適化することができる。
【０２２３】
本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む呼吸器障害の治療に用いることができる。
【０２２４】
本発明を例によって、いかなる限定的な意味もなしに、さらに説明する。
以下の合成経路を用いた。
合成Ｉ
【０２２５】
【化１０３】
0003602795.tif 000059
【０２２６】
アミノ酸誘導体Ｉ（ここで、Ｐは適切な保護基（好ましくは、ＢＯＣ）である）からの式ＩＩの化合物の調製は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとの反応によって達成することができる。
【０２２７】
式ＩＩＩの化合物は、適切な還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、ジクロロメタン中、−７８℃で式ＩＩの化合物を還元することによって調製することができる。
【０２２８】
一般式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩのアルデヒドを用いる適切な式Ｖのアミンの還元アルキル化によって調製することができる。この反応は、過剰の適切な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下、プロトン性溶媒系（ジクロロメタン又は１，１，１−トリクロロエタン中の酢酸）中、室温で行うことができる。
【０２２９】
引き続く窒素保護基の除去を、ジオキサンもしくはジクロロメタンのような溶媒中、室温で１ないし６０時間、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸を用いて達成し、式ＶＩの化合物を得ることができる。一般式ＶＩＩの化合物は、通常のアミド結合形成技術を用いて、式ＶＩのアミンを式ＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）又は酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって調製することができる。例えば、酸ＶＩＩＩは３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で活性化することができる。これらの反応はジクロロメタンのような適切な溶媒中、場合によっては三級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、室温で行うことができる。
【０２３０】
その代わりに、式ＶＩＩＩの塩化アシルを、三級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温で約３時間、式ＶＩのアミンと反応させることができる。
【０２３１】
さらなる変種においては、従来記述される方法を用いて、式ＩＶの化合物を脱保護し、生じた式ＶＩのアミンを式ＶＩＩＩの酸誘導体とカップリングさせることによって、式ＶＩＩの化合物を「ワンポット法（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）」で形成することができる。
【０２３２】
合成ＩＩ
【０２３３】
【化１０４】
0003602795.tif 000060
【０２３４】
式ＩＸの化合物は、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃ないし室温で、式Ｉのアミノ酸誘導体を式ＶＩＩＩの酸塩化物とカップリングさせることによって調製することができる。式Ｘの化合物は、合成Ｉに記載される方法に従い、式ＩＸの化合物を還元することによって調製することができる。式Ｘのアルデヒドを用い、合成Ｉに記載される方法に従って式Ｖのアミンを還元アルキル化することで、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０２３５】
合成ＩＩＩ
【０２３６】
【化１０５】
0003602795.tif 000061
【０２３７】
一般式ＸＩＩの化合物は、合成Ｉに前述される方法を用いて、式ＶＩのアミンを式ＸＩの保護アミノ酸誘導体（ここで、Ｚ＝ＣｌもしくはＯＨ、及びＰは好ましくはＢＯＣもしくはベンジル）とカップリングさせることによって調製することができる。標準的な方法論を用いて窒素保護基を除去することで、式ＸＩＩＩの化合物が得られる。典型的には、ＣＢｚ保護基の除去は、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）のような触媒を用いる触媒水素化条件下で、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、エタノールのような適切な溶媒中、還流条件下で達成することができる。
【０２３８】
式ＸＩＶの化合物は、合成ＩＩで前述される方法を用いて、式ＸＩＩＩのアミンを適切な塩化アシルとカップリングさせることによって得ることができる。
その代わりに、式ＸＩＶの化合物は、上述のように、窒素原子の脱保護、及び生じる中間体と塩化アシルとのカップリングにより「ワンポット法」で形成することができる。
【０２３９】
合成ＩＶ
【０２４０】
【化１０６】
0003602795.tif 000062
【０２４１】
式ＸＶＩの化合物は、過剰の適切な塩基、典型的には炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１００℃ないし１４０℃で約２ないし１８時間、適切なアルキル化剤、好ましくは２−フルオロニトロベンゼンを用いて式ＸＶのアミンをアルキル化することによって調製することができる。式ＸＶＩＩの化合物は対応する式ＸＶＩの化合物の還元によって調製することができる。この還元は様々な反応条件下で、例えば、触媒水素化（１０％パラジウム付着木炭、酢酸エチルのような溶媒中、場合によってはメタノールのようなアルコールの存在下、１気圧Ｈ２圧及び室温）により、又は遷移金属触媒還元（還流温度、過剰の酢酸中の鉄粉、もしくは水性エタノール中の鉄粉及び塩化カルシウム、もしくは過剰のエタノール中の塩化スズ二水和物の存在下、約２時間）により行うことができる。Ｐ１が不安定な酸（例えば、ＢＯＣ）である場合、遷移金属触媒還元に必要な条件が窒素原子の同時脱保護をも生じ得ることは当業者には明らかであろう。
【０２４２】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、還流条件下、場合によっては酸触媒（例えば、塩酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式ＸＶＩＩのアミンと適切なオルトエステルとを縮合させることによって調製することができる。
【０２４３】
式Ｖのアミンを得るための窒素保護基の脱保護（必要である場合）は、Ｇｅｎｅｔ らの方法（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ３６； ８； １２６７， １９９５）を用いて、又は上記方法を用いることにより達成することができる。
【０２４４】
合成Ｖ
【０２４５】
【化１０７】
0003602795.tif 000063
【０２４６】
式ＸＸのアミンは式ＸＩＸのアルコールから、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ の方法（Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９９２； ４２； ３３５）に従って保護アミン、（Ｐ２ＮＨ２）、例えばフタルイミドと反応させることによって調製することができる。式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸのアミンの協調脱メチル化及び保護によって調製することができる。典型的には、これは、大過剰のクロロギ酸エチルを用いて、トルエンのような適切な溶媒中、約９０℃で達成する。例えばヒドラジン水和物を用いて、エタノールのような適切な溶媒中、還流温度で式ＸＸＩの化合物の窒素を脱保護（Ｐ２）することで式ＸＶのアミンが得られる。
【０２４７】
合成ＶＩ
【０２４８】
【化１０８】
0003602795.tif 000064
【０２４９】
一般式ＸＸＩＩＩのオキシムは、ピリジンのような塩基の存在下、適切な溶媒、典型的にはエタノール中、還流温度で約２時間、一般式ＸＩＩの化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと縮合させることによって調製することができる。式ＸＸＩＩＩの化合物の還元を、ナトリウムを用いてアルコール、典型的にはペンタノールの存在下で達成して式ＸＶのアミンを得ることができる。
【０２５０】
合成ＶＩＩ
【０２５１】
【化１０９】
0003602795.tif 000065
【０２５２】
式ＸＸＩの窒素保護ジアミンは、代わりに、合成Ｉで前述されるように、還元アミノ化法を用いて、式ＸＸＩＩのケトンを保護アミン（好ましくは、ベンジル）と反応させることによって調製することができる。このベンジル基を、典型的にはパラジウム付着木炭を触媒として用いる触媒水素化条件を用いて、酢酸エチルのような適切な溶媒中、１気圧のＨ２圧、ほぼ室温ないし５０℃で脱保護することで、式ＸＶのアミンが得られる。
【０２５３】
合成ＶＩＩＩ
【０２５４】
【化１１０】
0003602795.tif 000066
【０２５５】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶの保護アミン（Ｐ１が、例えば、ＢＯＣもしくはベンジル）を式（Ｒ５ＣＨ２ＣＯＯＨ）のカルボン酸とカップリングさせることによって調製することができる。このカップリングは、合成Ｉに記載されるように、通常のアミド結合形成技術を用いて達成することができる。例えば、酸は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、ジイソプロピルアミンのような三級アミンの存在下において活性化することができる。式Ｖの化合物は、上述の技術を用いて、式ＸＸＩＩＩの化合物を窒素脱保護することによって調製することができる。式ＶＩの化合物は、適切な式ＩＩＩのアルデヒドで式Ｖのアミンを還元アミノ化することによって調製することができる。この反応は、適切な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下、プロトン性溶媒系（例えば、酢酸、ジクロロメタン）中で行うことができる。従来記述される標準的な方法論を用いる窒素の脱保護により一般式ＶＩの化合物が得られる。
【０２５６】
合成ＩＸ
【０２５７】
【化１１１】
0003602795.tif 000067
【０２５８】
式ＸＸＩＶの化合物は式ＸＸＩＩのカルボニル化合物から、Ｃｏｍｉｎ の方法（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ３３； ６２９９； １９９２）に従い、テトラヒドロフランのような溶媒中で、最初に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミンのような適切な塩基で処理し、生じたアニオンを適切な求電子性トリフレート、例えば、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミドで失活させることによって調製することができる。
【０２５９】
式ＸＸＶの化合物は式ＸＸＩＶの化合物から、ビニルトリフレート基のパラジウム触媒機能付与によって調製することができる。例えば、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ＤＭＦ及びメタノールの混合液中、一酸化炭素の雰囲気下で式ＸＸＩＶの化合物をパラジウム触媒（酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからその場で調製）で処理することで式ＸＸＶの化合物が得られる。
【０２６０】
式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物から「ワンポット」２工程法で調製することができる。アルコール（例えば、メタノール）中、６０ｐｓｉのＨ２圧及び室温での、典型的にはラネー（登録商標）ニッケルのような触媒を用いる、水素化条件下での二重結合の還元。現在利用可能な多くの方法による中間体アルキルエステルの加水分解により式ＸＸＶＩの化合物を得た。例えば、テトラヒドロフラン及び水の混合液中、室温での、水酸化ナトリウムでの処理。式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩの酸を適切なオキシムとカップリングさせ、次いでその場で環縮合（ｃｙｃｌｏｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）させることによって調製することができる。例えば、酸は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ． １９９５； １１７（１９）； ５４０１）のようなフッ素化剤を用いて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温で活性化することができる。続いて、ジオキサンのような適切な溶媒中、高温（例えば、１３０℃）で約３時間加熱することにより、生じる中間体の環縮合を達成することができる。
【０２６１】
従来記述される方法に従い、塩酸を用いるプロトノリシス（ｐｒｏｔｏｎｏｌｙｓｉｓ）のような標準的な方法論を用いて、式ＸＸＶＩＩの化合物の窒素原子を脱保護（典型的にはＢＯＣ）することで式ＸＸＶＩＩＩの化合物が得られる。
【０２６２】
調製１
メチル３−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩
【０２６３】
【化１１２】
0003602795.tif 000068
【０２６４】
３−フェニル−β−アラニン（１３．０ｇ、７８．８ミリモル）をメタノール性塩酸（２００ｍｌ、２．２５Ｍ）に溶解した。この反応物を還流下で１８時間加熱し、次いで冷却した混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物を黄色油、１６．９ｇとして得た。
【０２６５】
【化１１３】
0003602795.tif 000069
【０２６６】
調製２
メチル３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０２６７】
【化１１４】
0003602795.tif 000070
【０２６８】
塩化シクロブタンカルボニル（６．９１ｍｌ、８６．７ミリモル）を、０℃の、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の調製１の標題化合物（１６．９ｇ、７８．８ミリモル）及びトリエチルアミン（２４．２ｍｌ、１７３．４ミリモル）の溶液滴下により添加した。この反応混合物を室温で５６時間攪拌した後、混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を黄色油、２０．８ｇとして得た。
【０２６９】
【化１１５】
0003602795.tif 000071
【０２７０】
調製３
Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０２７１】
【化１１６】
0003602795.tif 000072
【０２７２】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液４２．１ｍｌ、４２．１ミリモル）を、−７８℃の、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の調製２の標題化合物（５．０ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に滴下により添加した。その反応混合物をこの温度で１時間攪拌した後、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ｍｌ）を添加した。その混合物を室温に暖め、２Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物を黄色油、３．３ｇとして得た。
【０２７３】
【化１１７】
0003602795.tif 000073
【０２７４】
調製４
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート
【０２７５】
【化１１８】
0003602795.tif 000074
【０２７６】
２．２５Ｍメタノール性塩酸（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート（５．０４ｇ、２２．９ミリモル）の溶液を還流下で２．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に塩基性化して相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（４×）、合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、３．９７ｇを得た。
【０２７７】
【化１１９】
0003602795.tif 000075
【０２７８】
調製５
メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０２７９】
【化１２０】
0003602795.tif 000076
【０２８０】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中の調製４からの標題化合物（５．３８ｇ、３０ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．７２ｇ、４０ミリモル）を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色固体、８．３９ｇとして得た。
【０２８１】
【化１２１】
0003602795.tif 000077
【０２８２】
調製６
メチル（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０２８３】
【化１２２】
0003602795.tif 000078
【０２８４】
調製２と同様の手順を用いて、調製４の標題化合物及び塩化シクロブタンカルボニルから褐色固体として収率８２％で得た。
【０２８５】
【化１２３】
0003602795.tif 000079
【０２８６】
調製７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバメート
【０２８７】
【化１２４】
0003602795.tif 000080
【０２８８】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、６０ｍｌ、６０ミリモル）を−７８℃に冷却し、−７８℃の、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の調製５からの標題化合物（８．３９ｇ、３０ミリモル）の溶液に滴下により添加した。この反応物を９０分間攪拌した後、メタノール（−７８℃に予め冷却）（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温に暖め、２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色固体、６．７２ｇとして得た。
【０２８９】
【化１２５】
0003602795.tif 000081
【０２９０】
調製８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０２９１】
【化１２６】
0003602795.tif 000082
【０２９２】
調製７と同様の手順を用いて、調製６の標題化合物から褐色固体として収率８２％で得た。
【０２９３】
【化１２７】
0003602795.tif 000083
【０２９４】
調製９
エキソ２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１．３（２Ｈ）−ジオン
【０２９５】
【化１２８】
0003602795.tif 000084
【０２９６】
ジエチルアゾジカルボキシレート（６１．３６ｍｌ、０．３９モル）を、０℃の、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１０２．２ｇ、０．３９モル）、フタルイミド（５２．０４ｇ、０．３５モル）及びトロピン（５０ｇ、０．３５モル）の混合物に１時間にわたって滴下により添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残滓をジクロロメタンに溶解してその溶液を塩酸で抽出し（２×１Ｎ）、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性化した。次に、この水溶液をジクロロメタンで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をエーテルと共に磨砕して濾過し、標題の化合物を得た（１２ｇ）。濾液を減圧下で蒸発させ、残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５ないし９０：１０）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、追加の標題化合物を得た（合計３０ｇ）。
【０２９７】
【化１２９】
0003602795.tif 000085
【０２９８】
調製１０
エチルエキソ３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０２９９】
【化１３０】
0003602795.tif 000086
【０３００】
クロロギ酸エチル（２２ｍｌ、０．２モル）をトルエン（２００ｍｌ）中の調製９からの標題化合物（２０ｇ、７．４ミリモル）の溶液に添加した。この溶液を９０℃で６時間加熱した後、その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題の化合物を固体、２２．３ｇとして得た。
【０３０１】
【化１３１】
0003602795.tif 000087
【０３０２】
調製１１
エチルエキソ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３０３】
【化１３２】
0003602795.tif 000088
【０３０４】
ヒドラジン水和物（３．７３ｇ、７４．６ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）中の調製１０の標題化合物（２２．４ｇ、６８．２ミリモル）の溶液に添加し、その反応物を還流下で１．７５時間加熱した。冷却した混合物に水（５００ｍｌ）を添加し、この溶液を濃塩酸（１００ｍｌ）を用いて酸性化して沈殿を濾別し、水性濾液を炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に塩基性化した。この水溶液をジクロロメタンで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を黄色油、１２．７ｇとして得た。
【０３０５】
【化１３３】
0003602795.tif 000089
【０３０６】
調製１２
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【０３０７】
【化１３４】
0003602795.tif 000090
【０３０８】
０．０２５Ｍ塩酸（１６０ｍｌ）中の２，５ジメトキシテトラヒドロフラン（５０ｇ、３７８ミリモル）の溶液を０℃に１６時間冷却した。塩酸ベンジルアミン（６５ｇ、４５３ミリモル）、ケトマロン酸（５５ｇ、３７７ミリモル）及び酢酸ナトリウムの水溶液（３００ｍｌ、０．６９Ｍ）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。その混合物をさらに９０分間５０℃に加熱した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化しながら氷浴中で冷却した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留褐色油を減圧下（１２６℃、＠３ｍｍＨｇ）で蒸留して標題の化合物をオフホワイトの固体、３７．８１ｇとして得た。
【０３０９】
【化１３５】
0003602795.tif 000091
【０３１０】
調製１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３１１】
【化１３６】
0003602795.tif 000092
【０３１２】
酢酸エチル（１６５ｍｌ）中の調製１２からの標題化合物（１５．０ｇ、６９．７ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．２ｇ、８３．４ミリモル）及び２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム付着炭素（３．０ｇ）の混合物を室温で４時間、３９ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。この混合物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ヘキサン：エーテル（１００：０ないし５０：５０）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を無色油として得、それを静置することで結晶化させた、１６．２ｇ。
【０３１３】
【化１３７】
0003602795.tif 000093
【０３１４】
調製１４
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１，１−ジエトキシエタン
【０３１５】
【化１３８】
0003602795.tif 000094
【０３１６】
グリコールアルデヒドジエチルアセタール（４５．４ｇ、３３８ミリモル）をキシレン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１４．３ｇ、鉱物油中の６０％分散液、３５７ミリモル）の攪拌溶液に滴下により添加し、その反応物を還流下で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１００ｇ、５０７ミリモル）を添加した。得られた溶液を還流下で２０時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留溶液を減圧下（８０℃＠６ｍｍＨｇ）で蒸留して標題の化合物を無色の油、６０．８ｇとして得た。
【０３１７】
【化１３９】
0003602795.tif 000095
【０３１８】
調製１５
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３１９】
【化１４０】
0003602795.tif 000096
【０３２０】
０．０２５Ｍ塩酸（９０ｍｌ）中の調製１４からの標題化合物（５３．６ｇ、２１４ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌した。塩酸ベンジルアミン（３０．７ｇ、２１３ミリモル）、ケトマロン酸（２６ｇ、１７８ミリモル）、及び水（１８０ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（８ｇ、９７ミリモル）の溶液を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した後、５０℃に３時間加熱した。この反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に塩基性化しながら、氷浴で冷却した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、４１．５ｇとして得た。
【０３２１】
【化１４１】
0003602795.tif 000097
【０３２２】
調製１６
ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０３２３】
【化１４２】
0003602795.tif 000098
【０３２４】
酢酸エチル（１００ｍｌ）中の調製１５からの標題化合物（１０ｇ、４３．２ミリモル）、２０％水酸化パラジウム付着炭素（２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．３２ｇ、５１．８ミリモル）の混合物を４０ｐｓｉの水素の下、室温で１６時間水素化した。反応物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９４：６）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、９．８０ｇとして得た。
【０３２５】
【化１４３】
0003602795.tif 000099
【０３２６】
調製１７
９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３２７】
【化１４４】
0003602795.tif 000100
【０３２８】
０．０２５Ｍ塩酸（９０ｍｌ）中のチオジグリコールアルデヒドビス（ジエチルアセタール）（３０ｇ、１１２．３ミリモル）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １９８１ ９０（２） ３０９）の溶液を１００℃で１時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水（１８０ｍｌ）中の塩酸アリルアミン（１３．６５ｇ、１４６ミリモル）、ケトマロン酸（１６．４ｇ、１１２．７ミリモル）及び酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２ミリモル）を添加した。その反応物を室温で１６時間攪拌した後、５０℃に２時間加熱した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化しながら、反応物を氷浴で冷却した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物をピンクの固体、６．４１ｇとして得た。
【０３２９】
【化１４５】
0003602795.tif 000101
【０３３０】
調製１８
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
【０３３１】
【化１４６】
0003602795.tif 000102
【０３３２】
リチウムジイソプロピルアミン（ヘキサン中２Ｍ）（３６ｍｌ、７１ミリモル）を、−７８℃の、テトラヒドロフラン中の調製１３からの標題化合物（１３．４１ｇ、５９ミリモル）の攪拌溶液に添加し、その反応物を２時間攪拌した。テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド（２５．７１ｇ、６５．４５ミリモル）の溶液を滴下により添加し、その反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、室温に暖めた。その溶液をジクロロメタンと水とに分配して層を分離し、有機相を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。
【０３３３】
残滓を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０ないし９８：２）の溶出勾配を用いる塩基性活性化酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色油、１４．１ｇとして得た。
【０３３４】
【化１４７】
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【０３３５】
調製１９
８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３，８−ジカルボキシレート
【０３３６】
【化１４８】
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【０３３７】
調製１８からの標題化合物（１４．１ｇ、３９．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ、２．３７ミリモル）、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．９ミリモル）及びメタノール（６０ｍｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中、室温、一酸化炭素雰囲気下で１２時間攪拌した。その溶液を水と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。油性残滓を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０ないし９５：５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黒色油、１０．４ｇとして得た。
【０３３８】
【化１４９】
0003602795.tif 000105
【０３３９】
調製２０
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−カルボン酸
【０３４０】
【化１５０】
0003602795.tif 000106
【０３４１】
メタノール（７０ｍｌ）中の調製１９からの標題化合物（１０．４ｇ、３８．９ミリモル）及びラネー（登録商標）ニッケル（４ｇ）の混合物を６０ｐｓｉの水素の下、室温で７時間攪拌した。その反応物を Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、３３ミリモル）、水（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）と共に室温で２０時間攪拌した。その反応混合物を水及びジクロロメタンに分配して層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。
【０３４２】
残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油、３．２３ｇとして得た。
【０３４３】
【化１５１】
0003602795.tif 000107
【０３４４】
調製２１
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム
【０３４５】
【化１５２】
0003602795.tif 000108
【０３４６】
調製１２からの標題化合物（１７．７２ｇ、８２ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．７２ｇ、８２ミリモル）及びピリジン（７．２ｍｌ、８９ミリモル）の混合物を還流下、エタノール（５００ｍｌ）中で２０時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残滓をジクロロメタン及び水に分配して層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を淡褐色固体、１８．１０ｇとして得た。
【０３４７】
【化１５３】
0003602795.tif 000109
【０３４８】
調製２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３４９】
【化１５４】
0003602795.tif 000110
【０３５０】
調製１３からの標題化合物（１０．０ｇ、４４．４ミリモル）、ベンジルアミン（４．８５ｍｌ、４９．７ミリモル）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４．１１ｇ、６６．６ミリモル）の溶液を室温で１６時間、氷酢酸：ジクロロメタン（２９０ｍｌ）（１：９）の混合液中で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに溶解して飽和炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、７．００ｇとして得た。
【０３５１】
【化１５５】
0003602795.tif 000111
【０３５２】
調製２３
９−ベンジル−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンオキシム
【０３５３】
【化１５６】
0003602795.tif 000112
【０３５４】
エタノール（３００ｍｌ）中の調製１５からの標題化合物（７ｇ、３０ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．３１ｇ、３３ミリモル）及びピリジン（３ｍｌ、３７ミリモル）の溶液を還流下で２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残滓を水及びジクロロメタンに分配し、層を分離した。水相をジクロロメタンでさらに抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を淡褐色固体６．６ｇとして得た。
【０３５５】
【化１５７】
0003602795.tif 000113
【０３５６】
調製２４
ｔｅｒｔ−ブチル−７−エンド−（ベンジルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０３５７】
【化１５８】
0003602795.tif 000114
【０３５８】
ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の調製１６からの標題化合物（９．８０ｇ、４０．６ミリモル）、ベンジルアミン（５．３２ｍｌ、４８．７ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、６０．９ミリモル）、及び氷酢酸（２．５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を油、２．４５ｇとして得た。
【０３５９】
【化１５９】
0003602795.tif 000115
【０３６０】
調製２５
９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンオキシム
【０３６１】
【化１６０】
0003602795.tif 000116
【０３６２】
調製１７からの標題化合物（６．４ｇ、３２．４ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４８ｇ、３７．７ミリモル）及びピリジン（３．２ｍｌ、３９ミリモル）を還流下、エタノール（１４０ｍｌ）中で２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタンに分配して層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色固体、６．３３ｇとして得た。
【０３６３】
【化１６１】
0003602795.tif 000117
【０３６４】
調製２６
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−アミン
【０３６５】
【化１６２】
0003602795.tif 000118
【０３６６】
ペンタノール（５００ｍｌ）中の調製２１からの標題化合物（１８．１０ｇ、７９ミリモル）の溶液を、ナトリウム（２２．０ｇ、９５７ミリモル）を２．５時間にわたって少しずつ添加しながら還流下で加熱した。次に、その反応物を還流下でさらに２時間加熱した後、氷浴で０℃に冷却しそれ以上水素ガスが放出されなくなるまで水を添加した。その混合物を６Ｎ塩酸を用いて酸性化し、相を分離した。有機層を６Ｎ塩酸で抽出し（３×）、合わせた水性抽出物を水酸化ナトリウムペレット（４００ｇ）でｐＨ１２に塩基性化して酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物１５．６５ｇを得た。
【０３６７】
【化１６３】
0003602795.tif 000119
【０３６８】
調製２７
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３６９】
【化１６４】
0003602795.tif 000120
【０３７０】
エタノール（２００ｍｌ）中の調製２２からの標題化合物（７．００ｇ、２２．１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（７．００ｇ、１１１ミリモル）及び２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム付着炭素（７００ｍｇ）の混合物を、気体の放出が止むまで５０℃に加熱した。冷却した混合物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油、４．７０ｇとして得た。
【０３７１】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２７．２（ＭＨ＋）
調製２８
９−ベンジル−３−エキソ−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル−アミン
【０３７２】
【化１６５】
0003602795.tif 000121
【０３７３】
調製２６に記載されるものと同様の手順を用いて調製２３からの標題化合物から標題の化合物を得た（６４％）。
【０３７４】
【化１６６】
0003602795.tif 000122
【０３７５】
調製２９
ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０３７６】
【化１６７】
0003602795.tif 000123
【０３７７】
酢酸エチル（４０ｍｌ）中の調製２４からの標題化合物（２．４５ｇ、７．７ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（３００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ、５０℃で３６時間水素化した。冷却した反応物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（７９：２０：１）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油、１．４４ｇとして得た。
【０３７８】
【化１６８】
0003602795.tif 000124
【０３７９】
調製３０
９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル−エキソ−アミン
【０３８０】
【化１６９】
0003602795.tif 000125
【０３８１】
調製２５からの標題の化合物（５．３３ｇ、２５．１ミリモル）を、ナトリウム（５．８ｇ、２５１．１ミリモル）を１時間にわたって少しずつ添加しながら、還流下、ペンタノール（２００ｍｌ）中で加熱した。次に、この反応物を還流下でさらに２時間加熱した後、氷浴で０℃に冷却し、それ以上水素ガスが放出されなくなるまで水を添加した。この混合物を６Ｎ塩酸で酸性化して層を分離し、有機層を６Ｎ塩酸で抽出した（３×）。合わせた水性抽出物を水酸化ナトリウムペレットを用いてｐＨ１２に塩基性化し、その溶液をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させ、水／アセトニトリルから凍結乾燥して標題の化合物を褐色粉末、４．７３ｇとして得た。
【０３８２】
【化１７０】
0003602795.tif 000126
【０３８３】
調製３１
エチルエキソ３−（２−ニトロアニリノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３８４】
【化１７１】
0003602795.tif 000127
【０３８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の調製１１からの標題化合物（１２．７ｇ、６４．１ミリモル）、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．１ミリモル）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７．４４ｍｌ、７０．５ミリモル）の混合物を１５０℃で２．５時間加熱した。この着色反応物を減圧下で濃縮し、残滓を水及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０ないし９８：２）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を固体、１６．９ｇとして得た。
【０３８６】
【化１７２】
0003602795.tif 000128
【０３８７】
調製３２
Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−３−イル）−エキソ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミン
【０３８８】
【化１７３】
0003602795.tif 000129
【０３８９】
調製２６からの標題化合物（８．４７ｇ、３９ミリモル）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．５５ｍｌ、４３ミリモル）及び炭酸カリウム（５．５０ｇ、４０ミリモル）を１２０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４．５時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を明るいオレンジ／黄色の固体、８．８０ｇとして得た。
【０３９０】
【化１７４】
0003602795.tif 000130
【０３９１】
調製３３
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド（２−ニトロアニリノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３９２】
【化１７５】
0003602795.tif 000131
【０３９３】
調製２７からの標題化合物（４．６９ｇ、２０．７ミリモル）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．２１ｇ、２２．７ミリモル）及び炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中、１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を酢酸エチル及び水に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を明るいオレンジ色の油として得、それを静置することで結晶化させた、７．５０ｇ。
【０３９４】
【化１７６】
0003602795.tif 000132
【０３９５】
調製３４
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミン
【０３９６】
【化１７７】
0003602795.tif 000133
【０３９７】
炭酸カリウム（４．５９ｇ、３３．２ミリモル）、次いで１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．８７ｇ、１３．３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルアミン（ＷＯ ９３１８００１）（２．５０ｇ、１３．３ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。この着色混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチル及び水に分配し、相を分離して水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させた。残留褐色油を、ペンタン：酢酸エチル（９５：５ないし９０：１０）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物をオレンジ色の結晶性の泡、３．１１ｇとして得た。
【０３９８】
【化１７８】
0003602795.tif 000134
【０３９９】
調製３５
Ｎ−（９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−エキソ−アミン
【０４００】
【化１７９】
0003602795.tif 000135
【０４０１】
調製３２に記載される手順に従い、調製２８の標題化合物から、標題の化合物を明るいオレンジ／黄色の固体として得た（６３％）。
【０４０２】
【化１８０】
0003602795.tif 000136
【０４０３】
調製３６
ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド［２−ニトロアニリノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０４０４】
【化１８１】
0003602795.tif 000137
【０４０５】
調製３２に記載される手順に従い、調製２９の標題化合物及び１−フルオロ−２−ニトロベンゾエートから、標題の化合物を黄色オレンジの油として得た（９９％）。
【０４０６】
【化１８２】
0003602795.tif 000138
【０４０７】
調製３７
Ｎ−（９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−エキソ−アミン
【０４０８】
【化１８３】
0003602795.tif 000139
【０４０９】
調製３２に記載される手順に従い、調製３０の標題化合物及び１−フルオロ−２−ニトロベンゾエートから、標題の化合物を黄色オレンジの油として得た（５３％）。
【０４１０】
【化１８４】
0003602795.tif 000140
【０４１１】
調製３８
エチル３−エキソ−（２−アミノアニリノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４１２】
【化１８５】
0003602795.tif 000141
【０４１３】
メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）中の調製３１からの標題化合物（１６．９ｇ、５２．９ミリモル）、及び１０％パラジウム付着木炭（２．０ｇ）の混合物を１ａｔｍの水素及び室温で１５時間水素化した。この反応物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて標題の化合物を暗色固体、１４．７ｇとして得た。
【０４１４】
【化１８６】
0003602795.tif 000142
【０４１５】
調製３９
Ｎ１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エキソ−１，２−ベンゼンジアミン
【０４１６】
【化１８７】
0003602795.tif 000143
【０４１７】
酢酸エチル（３００ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中の調製３２からの標題化合物（８．８０ｇ、２６ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（１．０ｇ）の混合物を１気圧の水素の下、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で除去して標題の化合物を暗褐色油、７．２３ｇとして得た。
【０４１８】
【化１８８】
0003602795.tif 000144
【０４１９】
調製４０
Ｎ−エンド−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミン
【０４２０】
【化１８９】
0003602795.tif 000145
【０４２１】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２５．０ｇ、１１１ミリモル）を５ｇずつ５つに等分してエタノール（２００ｍｌ）中の調製３３からの標題化合物（７．５０ｇ、２１．６ミリモル）の溶液に２５分にわたって添加し、その混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残滓を塩基性になるまで６Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理した。酢酸エチルを添加し、その混合物を Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を無色の油として得た、３．１０ｇ。
【０４２２】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２１８．３（ＭＨ＋）
調製４１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アミン
【０４２３】
【化１９０】
0003602795.tif 000146
【０４２４】
鉄粉（２．４４ｇ、４３．６ミリモル）及び塩化カルシウム（２６９ｍｇ、２．４２ミリモル）を調製３４からの標題化合物（１．５０ｇ、４．８５ミリモル）の溶液に添加し、その反応物を還流下で１８時間加熱した。その着色混合物を Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過してエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させてトルエンと共沸させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を暗褐色油、７５１ｍｇとして得た。
【０４２５】
【化１９１】
0003602795.tif 000147
【０４２６】
調製４２
Ｎ１−（９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン
【０４２７】
【化１９２】
0003602795.tif 000148
【０４２８】
酢酸エチル（６０ｍｌ）中の調製３５からの標題化合物（４ｇ、１１ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（０．５ｇ）の混合物を１気圧の水素、室温で４時間水素化した。この反応物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を白色固体、２．８７ｇとして得た。
【０４２９】
【化１９３】
0003602795.tif 000149
【０４３０】
調製４３
ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド−（２−アミノアニリノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０４３１】
【化１９４】
0003602795.tif 000150
【０４３２】
調製４２に記載される手順に従い、調製３６からの標題化合物から、標題の化合物を暗色油として得た（９７％）。
【０４３３】
【化１９５】
0003602795.tif 000151
【０４３４】
調製４４
Ｎ１−（９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン
【０４３５】
【化１９６】
0003602795.tif 000152
【０４３６】
調製３７からの標題化合物（３．９ｇ、１２．２１１ミリモル）、鉄粉（１０ｇ）及び氷酢酸（１０ｍｌ）を水：エタノール（２：１  １５０ｍｌ）中で１時間、還流温度まで加熱した。この反応物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で酸性化して酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、層を分離して水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色油、３．７ｇとして得た。
【０４３７】
【化１９７】
0003602795.tif 000153
【０４３８】
調製４５
エチル３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４３９】
【化１９８】
0003602795.tif 000154
【０４４０】
オルト酢酸トリエチル（２００ｍｌ）中の調製３８からの標題化合物（１４．７ｇ、５０．８ミリモル）の溶液を還流下で１８時間加熱した。その着色反応物を減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色油として得、それを静置することで結晶化した、１５．９ｇ。
【０４４１】
【化１９９】
0003602795.tif 000155
【０４４２】
調製４６
１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４４３】
【化２００】
0003602795.tif 000156
【０４４４】
調製３９からの標題化合物（１７．００ｇ、５５ミリモル）の混合物を還流下、オルト酢酸トリエチル（２５０ｍｌ）中で１６時間加熱した後、冷却した。過剰のオルト酢酸トリエチルを減圧下で蒸発させ、その残滓及び４−トルエンスルホン酸（３．００ｇ）を還流下、トルエン（２５０ｍｌ）中で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残滓をジクロロメタン中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、１８．３２ｇを得た。
【０４４５】
【化２０１】
0003602795.tif 000157
【０４４６】
調製４７
１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４４７】
【化２０２】
0003602795.tif 000158
【０４４８】
無水酢酸（１０ｍｌ）中の調製４１からの標題化合物（７５１ｍｇ、２．６９ミリモル）の溶液を１３０℃で１８時間攪拌した。冷却した溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化し、この溶液を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留する褐色油を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色油、２００ｍｇとして得た。
【０４４９】
【化２０３】
0003602795.tif 000159
【０４５０】
調製４８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エキソ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４５１】
【化２０４】
0003602795.tif 000160
【０４５２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製２０からの標題化合物（１．０ｇ、３．９１ミリモル）の溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（８１５μｌ、４．６９ミリモル）で処理した。ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４８ｇ、４．６８ミリモル）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エタンイミド酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３； ３６（１１）； １５２９）（１．１４ｇ．  ４．６９ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（６８０μｌ、３．９１ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で４８時間攪拌した後、５０℃に加熱して溶液を濃縮した。ジオキサン（２０ｍｌ）を添加し、その溶液を１２０℃で３時間加熱して室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１０％重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。層を分離して水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４５３】
残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いて精製し、標題の化合物を油、１．４８ｇとして得た。
【０４５４】
【化２０５】
0003602795.tif 000161
【０４５５】
調製４９
９−ベンジル−７−（２−メチル−エキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５６】
【化２０６】
0003602795.tif 000162
【０４５７】
オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中の調製４２からの標題化合物（２．８７ｇ、８．９ミリモル）の混合物を還流下で８時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。その油性残滓を、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色油、１．４７ｇとして得た。
【０４５８】
【化２０７】
0003602795.tif 000163
【０４５９】
調製５０
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−メチル−エンド−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０４６０】
【化２０８】
0003602795.tif 000164
【０４６１】
オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中の調製４３からの標題化合物（１．８８ｇ、５．６ミリモル）の溶液を還流下で７時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残滓をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解した。４−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ、１．５７ミリモル）を添加し、その反応物を還流下で２時間加熱した後、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに懸濁させて１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、１．６４ｇを得た。
【０４６２】
【化２０９】
0003602795.tif 000165
【０４６３】
調製５１
９−アリル−７−（２−メチル−エキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６４】
【化２１０】
0003602795.tif 000166
【０４６５】
調製４４からの標題化合物（３．６８ｇ、１２．２ｌミリモル）の溶液を還流下、オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中で１６時間加熱した。過剰のオルト酢酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。生じた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：１）の溶離液を用いて精製した。その生成物をトルエン（８０ｍｌ）に懸濁させてパラ−トルエンスルホン酸（触媒量）を添加し、その混合物を還流温度で３時間加熱した後、冷却して減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を黄褐色の固体、１．２５ｇとして得た。
【０４６６】
【化２１１】
0003602795.tif 000167
【０４６７】
調製５２
エキソ１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４６８】
【化２１２】
0003602795.tif 000168
【０４６９】
塩酸（６Ｎ、３０ｍｌ）中の調製４５の標題化合物（１．３ｇ、４．１５ミリモル）の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（１５％）で塩基性化し、その溶液をジクロロメタンで抽出した（×４）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を固体、６２０ｍｇを得た。
【０４７０】
【化２１３】
0003602795.tif 000169
【０４７１】
代替法
ギ酸アンモニウム（２．８２ｇ、４４．８ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ）中の調製４６からの標題化合物（２．８４ｇ、８．６ミリモル）及び水酸化パラジウム（２．０ｇ）に添加した。この混合物を還流下で１．５時間加熱し、その反応物を室温に冷却して Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物、１．７４ｇを得た。
【０４７２】
【化２１４】
0003602795.tif 000170
【０４７３】
調製５３
エンド１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール二塩酸塩
【０４７４】
【化２１５】
0003602795.tif 000171
【０４７５】
調製４０からの標題化合物（２．０ｇ、９．２ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（５０ｍｌ）の溶液を還流下、１５０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を５０ｍｌの２．２５Ｍメタノール性塩酸に溶解し、還流下で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物をオフホワイトの固体、１．０５ｇとして得た。
【０４７６】
【化２１６】
0003602795.tif 000172
【０４７７】
調製５４
エンド−１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４７８】
【化２１７】
0003602795.tif 000173
【０４７９】
オルトギ酸トリエチル３０ｍｌ中の調製４０からの標題化合物（１．１０ｇ、５．０６ミリモル）の溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を還流下で１時間、３０ｍｌのジオキサン：濃塩酸（２：１）中で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物をゴム、５４０ｍｇとして得た。
【０４８０】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８（ＭＨ＋）
調製５５
１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４８１】
【化２１８】
0003602795.tif 000174
【０４８２】
メタノール（１０ｍｌ）中の調製４７からの標題化合物（２００ｍｇ、０．７０ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２．２ミリモル）、及び１０％パラジウム付着炭素（９０ｍｇ）の混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物を Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、さらなるメタノールを通して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色油を得た。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物、５６ｍｇを得た。
【０４８３】
【化２１９】
0003602795.tif 000175
【０４８４】
調製５６
Ｎ−（４−｛［５−エキソ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８５】
【化２２０】
0003602795.tif 000176
【０４８６】
ジオキサン中の４Ｍ塩酸中の調製４８からの標題化合物（１．４８ｇ、３．２０ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その油性残滓をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液に分配した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。
【０４８７】
その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０ないし８９：１０：１）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色固体、３７５ｍｇとして得た。
【０４８８】
【化２２１】
0003602795.tif 000177
【０４８９】
調製５７
７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９０】
【化２２２】
0003602795.tif 000178
【０４９１】
ギ酸アンモニウム（１ｇ、１５．８ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中の調製４９からの標題化合物（１．１２ｇ、３．２ミリモル）及び水酸化パラジウム（０．１ｇ）に添加し、その混合物を還流下で２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０ないし８９：５：１）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物、６５１ｍｇを得た。
【０４９２】
【化２２３】
0003602795.tif 000179
【０４９３】
調製５８
７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１｝ノナン
【０４９４】
【化２２４】
0003602795.tif 000180
【０４９５】
ジオキサン（１５ｍｌ）中の調製５０からの標題化合物（１．６４ｇ、４．５９ミリモル）及び４Ｍ塩酸の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を暗色固体、１．０８ｇとして得た。
【０４９６】
【化２２５】
0003602795.tif 000181
【０４９７】
調製５９
７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９８】
【化２２６】
0003602795.tif 000182
【０４９９】
トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１７６ｍｇ、０．１９２ミリモル）及び１，４ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８２ｍｇ、０．１９２ミリモル）をテトラヒドロフラン中で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製５１からの標題化合物（１．２ｇ  ３．８０ミリモル）及び２−メルカプト安息香酸（０．７０ｇ  ４．６ミリモル）の溶液を添加し、その溶液を１６時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。その赤色固体を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を黄褐色固体、０．６６ｇとして得た。
【０５００】
【化２２７】
0003602795.tif 000183
【０５０１】
調製６０
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸
【０５０２】
【化２２８】
0003602795.tif 000184
【０５０３】
３−アゼチジンカルボン酸（０．５０ｇ、４．９ミリモル）、塩化トリメチルシリル（１．２５ｍｌ、９．８ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．２０ｍｌ、１２．６ミリモル）を還流下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で２０分間加熱した。その反応混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．９２ｍｌ、６．４ミリモル）を添加した。その混合物を室温で７２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。層を分離して水相を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色油、１．０１ｇとして得た。
【０５０４】
【化２２９】
0003602795.tif 000185
【０５０５】
調製６１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸
【０５０６】
【化２３０】
0003602795.tif 000186
【０５０７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０２ｇ、１３．８ミリモル）を水（１８ｍｌ）及びジオキサン（１８ｍｌ）中の３−アゼチジンカルボン酸（１ｇ、１０ミリモル）及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリモル）の懸濁液に０℃で攪拌しながら添加し、室温に暖めた。この混合物を１５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残滓を１Ｍクエン酸溶液を添加することによってｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色固体、２．１ｇとして得た。
【０５０８】
【化２３１】
0003602795.tif 000187
【０５０９】
調製６２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）３−［エキソ３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５１０】
【化２３２】
0003602795.tif 000188
【０５１１】
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９５ｍｇ、１．８６ミリモル）及び氷酢酸（７５ｍｇ、１．２５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製５２（３００ｍｇ、１．２４ミリモル）及び７（３４１ｍｇ、１．３７ミリモル）の標題化合物の溶液に添加し、その反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色の泡、４４４ｍｇとして得た。
【０５１２】
【化２３３】
0003602795.tif 000189
【０５１３】
調製６３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）３−［エンド３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５１４】
【化２３４】
0003602795.tif 000190
【０５１５】
調製７（４８０ｍｇ、１．９３ミリモル）、及び５３（６００ｍｇ、１．９１ミリモル）からの標題化合物及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、２．８３ミリモル）の溶液を氷酢酸：ジクロロメタン（１：９）の３０ｍｌ混合液中、室温で３０分間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を泡、９００ｍｇとして得た。
【０５１６】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１（ＭＨ＋）
調製６４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５１７】
【化２３５】
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【０５１８】
標題の化合物を、調製７及び５６からの標題化合物から、調製６２に記載されるものと同様の手順に従って調製した。
この粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１ないし９８：２）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の泡、３９２ｍｇとして得た。
【０５１９】
【化２３６】
0003602795.tif 000192
【０５２０】
調製６５
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５２１】
【化２３７】
0003602795.tif 000193
【０５２２】
標題の化合物を、調製７及び５７の標題化合物から、調製６４の手順に従って白色固体（９０％）として得た。
【０５２３】
【化２３８】
0003602795.tif 000194
【０５２４】
調製６６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５２５】
【化２３９】
0003602795.tif 000195
【０５２６】
標題の化合物を、調製７及び５９の標題化合物から、調製６４の手順に従って白色固体（７７％）として得た。
【０５２７】
【化２４０】
0003602795.tif 000196
【０５２８】
調製６７
（１Ｓ）３−［エキソ３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン
【０５２９】
【化２４１】
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【０５３０】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製６２からの標題化合物（１．００ｇ、２．１ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の溶液を室温で６０時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。この水性混合物をジクロロメタンで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、６００ｍｇを得た。
【０５３１】
【化２４２】
0003602795.tif 000198
【０５３２】
調製６８
（１Ｓ）３−［エンド−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン
【０５３３】
【化２４３】
0003602795.tif 000199
【０５３４】
調製６３からの標題化合物（９００ｍｇ、１．９０ミリモル）の溶液を４０℃で１時間、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４：１）の混合液３０ｍｌ中で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化してジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を泡、３３０ｍｇとして得た。
【０５３５】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２（ＭＨ＋）
調製６９
（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニル−１−プロパンアミン
【０５３６】
【化２４４】
0003602795.tif 000200
【０５３７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製５８（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）、及び７（５３３ｍｇ、２．１３ミリモル）からの標題化合物、水素化トリアセトキシナトリウム（６１８ｍｇ、２．９１ミリモル）、及び氷酢酸（１１５ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生じた褐色の泡をジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸中で１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色固体、７２９ｍｇとして得た。
【０５３８】
【化２４５】
0003602795.tif 000201
【０５３９】
調製７０
（１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニル−１−プロパンアミン三塩酸塩
【０５４０】
【化２４６】
0003602795.tif 000202
【０５４１】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸中の調製６５からの標題化合物（１．１０ｇ、２．２４ミリモル）の溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題の化合物を白色固体、１．３０ｇとして得た。
【０５４２】
【化２４７】
0003602795.tif 000203
【０５４３】
調製７１
ベンジル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレート
【０５４４】
【化２４８】
0003602795.tif 000204
【０５４５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製６７からの標題化合物（２２２ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製６０からの標題化合物（１３６ｍｇ、０．５８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ、０．７ｌミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１０８μｌ、０．６２ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍｇ、０．６５ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取って水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させた。残留淡褐色固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２７９ｍｇとして得た。
【０５４６】
【化２４９】
0003602795.tif 000205
【０５４７】
調製７２
ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛（１Ｓ）−３−エキソ−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチルカルバメート
【０５４８】
【化２５０】
0003602795.tif 000206
【０５４９】
標題の化合物を、調製６７の標題化合物及び１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １４； １９７１； ９０４）、（６１ｍｇ、０．２７ミリモル）から、調製７１に記載される手順に従って白色固体として得た（８５％）。
【０５５０】
【化２５１】
0003602795.tif 000207
【０５５１】
調製７３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−エンド−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５５２】
【化２５２】
0003602795.tif 000208
【０５５３】
調製７（５９２ｍｇ、２．３７ミリモル）、及び５４（５４０ｍｇ、２．３７ミリモル）からの標題化合物、並びに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７５０ｍｇ、３．５４ミリモル）の混合物を氷酢酸：ジクロロメタン（１：９）の混合液２５ｍｌ中、室温で３０分間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁させてジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を泡、７５０ｍｇとして得た。
【０５５４】
【化２５３】
0003602795.tif 000209
【０５５５】
調製７４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−３−エンド−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレート
【０５５６】
【化２５４】
0003602795.tif 000210
【０５５７】
調製７３からの標題化合物（７５０ｍｇ、１．６３ミリモル）の溶液を室温、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４：１）、（２０ｍｌ）の混合液中で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化してジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を泡、４８０ｍｇとして得た。
【０５５８】
この中間体アミン（４８０ｍｇ、１．３３ミリモル）、調製６１からの標題化合物（２５０ｍｇ、１．３３ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ、１．４６ミリモル）の混合物を室温、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１時間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を酢酸エチルに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を泡、７３０ｍｇとして得た。
【０５５９】
【化２５５】
0003602795.tif 000211
【０５６０】
調製７５
Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５６１】
【化２５６】
0003602795.tif 000212
【０５６２】
調製２６からの標題化合物（２．０ｇ、９．２ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェニル酢酸（１．４２ｇ、９．２ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、９．２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ、９．２ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４１、９．２ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０ないし９５．５：４：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、１．０４ｇとして得た。
【０５６３】
【化２５７】
0003602795.tif 000213
【０５６４】
調製７６
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０５６５】
【化２５８】
0003602795.tif 000214
【０５６６】
標題の化合物を、調製２７の標題化合物及び４−フルオロフェニル酢酸から、調製７５に記載されるものと同様の手順に従って白色固体として得た（８６％）。
【０５６７】
【化２５９】
0003602795.tif 000215
【０５６８】
調製７７
Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５６９】
【化２６０】
0003602795.tif 000216
【０５７０】
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の調製７５からの標題化合物（２．６９ｇ、７．６３ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉ、５０℃で４８時間水素化した。その反応混合物を Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で除去して標題の化合物を白色固体、１．９６ｇとして得た。
【０５７１】
【化２６１】
0003602795.tif 000217
【０５７２】
調製７８
Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−エンド−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【０５７３】
【化２６２】
0003602795.tif 000218
【０５７４】
調製７６からの標題化合物（２．０４ｇ、５．６２ミリモル）の溶液をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）中で攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、標題の化合物を白色固体、１．５５ｇとして得た。
【０５７５】
【化２６３】
0003602795.tif 000219
【０５７６】
調製７９
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−（３−エンド−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５７７】
【化２６４】
0003602795.tif 000220
【０５７８】
標題の化合物を、調製７及び７８の標題化合物から、調製６４に記載されるものと同様の手順に従って白色固体として得た（６８％）。
【０５７９】
【化２６５】
0003602795.tif 000221
【０５８０】
調製８０
Ｎ−｛８−［（３Ｓ）−３−エキソ−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【０５８１】
【化２６６】
0003602795.tif 000222
【０５８２】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の調製７７（１．９６ｇ、７．４７ミリモル）及び７（２．９ｇ、９．５８ミリモル）からの標題化合物、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．３７ｇ、１１．２ミリモル）、並びに氷酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９５：５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．４９ｇの白色固体を得た。
【０５８３】
この中間体をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題の化合物を白色固体、２．２６ｇを得た。
【０５８４】
【化２６７】
0003602795.tif 000223
【０５８５】
調製８１
Ｎ−｛８−［（３Ｓ）−３−エンド−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【０５８６】
【化２６８】
0003602795.tif 000224
【０５８７】
標題の化合物を、調製８０の標題化合物から、調製７９の手順に従ってクリーム色の固体として得た（定量的）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＫ＋）３９６．１（ＭＨ＋）。
【０５８８】
調製８２
１−（アセチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０５８９】
【化２６９】
0003602795.tif 000225
【０５９０】
標題の化合物を Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９６５； ２９４２ に記載される方法に従って調製した。
調製８３
１−ベンジル−３−ピロリジンカルボン酸
【０５９１】
【化２７０】
0003602795.tif 000226
【０５９２】
標題の化合物を Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６８； ３３； ３６３７ に記載される方法に従って調製した。
調製８４
８−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−アミン
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の調製２６の標題化合物（７．０ｇ、３２．４ミリモル）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（５．４１ｇ、３４．０ミリモル）及び炭酸カリウム（１３．４ｇ、０．９７ミリモル）の混合物を１００℃に１２時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解して水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２：０）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物をオレンジの固体、７．６ｇとして得た。
【０５９３】
【化２７１】
0003602795.tif 000227
【０５９４】
調製８５
１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４−フルオロ−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン
エタノール（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の調製８４の標題化合物（７．６ｇ、２１．４１ミリモル）及び５％パラジウム付着炭素（０．８ｇ）を１気圧の水素の下、室温で２４時間攪拌した。その反応物を Ａｒｂｏｃｅｌ を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を暗赤色油、６．０ｇを得た。
【０５９５】
【化２７２】
0003602795.tif 000228
【０５９６】
調製８６
１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］−エキソ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
調製８５の標題化合物（３．０ｇ、９．２２ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（２０ｍｌ）中で１６時間還流した。過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。油性残滓をトルエン（８０ｍｌ）に取って触媒量のパラ−トルエンスルホン酸と共に３時間還流し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を明るいピンクの固体、１．９１ｇとして得た。
【０５９７】
【化２７３】
0003602795.tif 000229
【０５９８】
調製８７
１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エキソ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
エタノール（８０ｍｌ）中の調製８６の標題化合物（１．９１ｇ、５．７１ミリモル）をギ酸アンモニウム（２．７５ｇ、４３．６ミリモル）及び２０％水酸化パラジウム付着炭素（５００ｍｇ）で処理し、その混合物を窒素の下で５時間、加熱して還流させた。冷却した混合物を ａｒｂｏｃｅｌ を通して濾過し、減圧下で濃縮した。その混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題の化合物を赤色油、１．２３ｇとして得た。
【０５９９】
【化２７４】
0003602795.tif 000230
【０６００】
調製８８
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
調製８８の標題化合物（１．２３ｇ、５．０３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で攪拌した。調製７の標題化合物（１．２５ｇ、５．０２５ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、７．５５ミリモル）及び氷酢酸（０．２０ｍｌ）を添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５０５ｇの明るいピンクの固体を得た。
【０６０１】
【化２７５】
0003602795.tif 000231
【０６０２】
調製８９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレート
調製８８の標題化合物（１．５０５ｇ、３．１５ミリモル）及びジオキサン中の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させてクリーム色の固体を得、それをジクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製６１の標題化合物（０．６９５ｇ、３．４６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ、１２．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．６６３ｇ、３．４６ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４６７ｇ、３．４６ミリモル）に添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌して濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：４）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、１．１８２ｇとして得た。
【０６０３】
【化２７６】
0003602795.tif 000232
【０６０４】
実施例１
Ｎ−｛３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド二塩酸塩
【０６０５】
【化２７７】
0003602795.tif 000233
【０６０６】
調製５２（０．２０ｇ、０．８２９ミリモル）及び調製３（０．１７４ｇ、０．７５３ミリモル）の標題化合物を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２４０ｇ、１．１３ミリモル）及び酢酸（０．０５ｍｌ、０．８３３ミリモル）と共に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。１０％炭酸ナトリウムの溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、ＨＣｌを飽和させたジエチルエーテルに溶解した。乾燥するまで蒸発させることで標題の化合物、１２７ｍｇを得た。
【０６０７】
【化２７８】
0003602795.tif 000234
【０６０８】
実施例２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６０９】
【化２７９】
0003602795.tif 000235
【０６１０】
シクロブタンカルボン酸塩化物（２２４ｍｇ、１．８９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製６７の標題化合物（６４６ｍｇ、１．７２ミリモル）及びトリエチルアミン（５０５μｌ、３．６２ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（５００μｌ、３．６２ミリモル）及びシクロブタンカルボン酸塩化物（１０４ｍｇ、０．８７６ミリモル）を添加した。この混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．５ないし９５：４：１）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、１９６ｍｇとして得た。
【０６１１】
【化２８０】
0003602795.tif 000236
【０６１２】
実施例３
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６１３】
【化２８１】
0003602795.tif 000237
【０６１４】
調製６８の標題化合物（５６５ｍｇ、１．５１ミリモル）、シクロブタンカルボン酸塩化物（２０７μｌ、１．８１ミリモル）、及びトリエチルアミン（４６４μｌ、３．３２ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌した。この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：１．５：０．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２６０ｍｇとして得た。
【０６１５】
【化２８２】
0003602795.tif 000238
【０６１６】
実施例４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０６１７】
【化２８３】
0003602795.tif 000239
【０６１８】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６７の標題化合物（８６ｍｇ、０．２３ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４μｌ、０．２５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０．２５ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残滓を酢酸エチル中に取り、水、食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留する淡褐色固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、４８ｍｇとして得た。
【０６１９】
【化２８４】
0003602795.tif 000240
【０６２０】
実施例５−１６
一般式：
【０６２１】
【化２８５】
0003602795.tif 000241
【０６２２】
を有する下記表中の例の化合物を、実施例４と同様の方法を用いて、調製６７の標題化合物及び対応する酸から調製した。
【０６２３】
【表１】
0003602795.tif 000242
【０６２４】
【表２】
0003602795.tif 000243
【０６２５】
【表３】
0003602795.tif 000244
【０６２６】
【表４】
0003602795.tif 000245
【０６２７】
【表５】
0003602795.tif 000246
【０６２８】
【表６】
0003602795.tif 000247
【０６２９】
実施例１６
１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−エキソ−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【０６３０】
【化２８６】
0003602795.tif 000248
【０６３１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製７２の標題化合物（１３５ｍｇ、０．２３ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。この水溶液をジクロロメタンで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留する淡褐色固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、９６ｍｇとして得た。
【０６３２】
【化２８７】
0003602795.tif 000249
【０６３３】
実施例１７及び１８
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６３４】
【化２８８】
0003602795.tif 000250
【０６３５】
及び
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０６３６】
【化２８９】
0003602795.tif 000251
【０６３７】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製６８の標題化合物（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）及び１−アセチル−３−アゼチジンカルボン酸（６９ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を３時間攪拌した後、その溶液を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例１７の標題の化合物を白色の泡（７５ｍｇ）として得、
【０６３８】
【化２９０】
0003602795.tif 000252
【０６３９】
実施例１８の標題の化合物、２０ｍｇを得た。
【０６４０】
【化２９１】
0003602795.tif 000253
【０６４１】
実施例１９
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［６−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６４２】
【化２９２】
0003602795.tif 000254
【０６４３】
調製５５（０．０５６ｇ、０．２６２ミリモル）及び調製８（０．０９１ｇ、０．３９４ミリモル）の標題化合物を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０８３ｇ、０．３９４ミリモル）及び酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２６２ミリモル）と共にジクロロメタン（１０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を減圧下で蒸発させた。その生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して標題の化合物、５０ｍｇを得た。
【０６４４】
【化２９３】
0003602795.tif 000255
【０６４５】
実施例２０
２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミドトリフルオロアセテート
【０６４６】
【化２９４】
0003602795.tif 000256
【０６４７】
調製６４の標題化合物（３９２ｍｇ、６．５８ミリモル）及びジオキサン中の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌し、その反応物を減圧下で濃縮した。残滓をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水層をジオキサンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の得られた無色の油（１５０ｍｇ、０．３０２ミリモル）、シクロプロパン酢酸（３６ｍｇ、０．３６３ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６３ミリモル）を室温で１６時間攪拌した。この反応物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで水中の０．１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル（９０：１０ないし１０：９０）の溶出勾配を用いる逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物を白色固体、４４ｍｇとして得た。
【０６４８】
【化２９５】
0003602795.tif 000257
【０６４９】
実施例２１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６５０】
【化２９６】
0003602795.tif 000258
【０６５１】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩酸塩（５７ｍｇ、０．４８ミリモル）、及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（３１３μｌ、１．８ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、４３．２ｍｇとして得た。
【０６５２】
【化２９７】
0003602795.tif 000259
【０６５３】
実施例２２
２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０６５４】
【化２９８】
0003602795.tif 000260
【０６５５】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（４８ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２μｌ、１．８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ、０．４０ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９７：３）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、１０９ｍｇとして得た。
【０６５６】
【化２９９】
0003602795.tif 000261
【０６５７】
実施例２３
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０６５８】
【化３００】
0003602795.tif 000262
【０６５９】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（６２ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２μｌ、１．８  ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ、０．４０ミリモル）に添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９７：３）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、１４６ｍｇとして得た。
【０６６０】
【化３０１】
0003602795.tif 000263
【０６６１】
実施例２４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６６２】
【化３０２】
0003602795.tif 000264
【０６６３】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６９の標題化合物（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩化物（５７μｌ、０．６１ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．７６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５１ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機物質を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、１３３ｍｇとして得た。
【０６６４】
【化３０３】
0003602795.tif 000265
【０６６５】
実施例２５
２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０６６６】
【化３０４】
0003602795.tif 000266
【０６６７】
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６９の標題化合物（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（５８μｌ、０．６１ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０．７６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５１ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機物質を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた、その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２０９ｍｇとして得た。
【０６６８】
【化３０５】
0003602795.tif 000267
【０６６９】
実施例２６
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６７０】
【化３０６】
0003602795.tif 000268
【０６７１】
調製６６の標題化合物（０．９３６ｇ、１．８５ミリモル）及びジオキサン中の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させてクリーム色の固体を得、それをジクロロメタン（５ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸（０．２ｍｌ、２．０３ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、９．２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ、２．０３ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７５ｍｇ、２．０３ミリモル）に添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌して減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、６５６ｍｇとして得た。
【０６７２】
【化３０７】
0003602795.tif 000269
【０６７３】
実施例２７
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エンド−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド
【０６７４】
【化３０８】
0003602795.tif 000270
【０６７５】
調製８１の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（５１ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．４７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ、０．４２ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６６ｍｇ、０．４２ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９７：３）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、４０ｍｇとして得た。
【０６７６】
【化３０９】
0003602795.tif 000271
【０６７７】
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３｛［３−エンド−（４−フルオロフェニル）プロパンノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
調製８１の標題化合物（０．３ｇ、０．６４０ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩化物（０．０８４ｍｌ、０．７３５ミリモル）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．１８ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０ないし９５．５：４：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、８０ｍｇとして得た。
【０６７８】
【化３１０】
0003602795.tif 000272
【０６７９】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−｛［３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０６８０】
【化３１１】
0003602795.tif 000273
【０６８１】
標題の化合物を、調製８０の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）及びシクロブタンカルボン酸から、実施例２８に記載される手順に従って白色粉末として得た（３０％）。
【０６８２】
【化３１２】
0003602795.tif 000274
【０６８３】
実施例３０
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エキソ−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド
【０６８４】
【化３１３】
0003602795.tif 000275
【０６８５】
標題の化合物を、調製８０の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）及びシクロプロパン酢酸（５１ｍｇ、０．５２ミリモル）から、実施例２７の手順に従って白色粉末として得た（２０％）。
【０６８６】
【化３１４】
0003602795.tif 000276
【０６８７】
実施例３１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６８８】
【化３１５】
0003602795.tif 000277
【０６８９】
標題の化合物を、調製５２（代替法）に記載されるものと同様の手順を用いて、調製７１の標題化合物から透明ガラスとして６４％の収率で得た。
【０６９０】
【化３１６】
0003602795.tif 000278
【０６９１】
実施例３２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６９２】
【化３１７】
0003602795.tif 000279
【０６９３】
塩化プロピオニル（１４μｌ、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（６ｍｌ）中の実施例３１の標題化合物（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（２４μｌ、０．１７ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９０：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２９ｍｇとして得た。
【０６９４】
【化３１８】
0003602795.tif 000280
【０６９５】
実施例３３
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【０６９６】
【化３１９】
0003602795.tif 000281
【０６９７】
調製６８の標題化合物（１１０ｍｇ、０．２９ミリモル）、テトラヒドロ−３−フラノン酸（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−３−ｆｕｒａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（３６ｍｇ、０．３１ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ、０．３２ミリモル）を５ｍｌのジクロロメタン中、室温で３０分間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の泡、６９ｍｇとして得た。
【０６９８】
【化３２０】
0003602795.tif 000282
【０６９９】
実施例３４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０７００】
【化３２１】
0003602795.tif 000283
【０７０１】
標題の化合物を、調製６８の標題化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例３３に記載されるものと同様の手順を用いて４１％の収率で得た。
【０７０２】
【化３２２】
0003602795.tif 000284
【０７０３】
実施例３５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０７０４】
【化３２３】
0003602795.tif 000285
【０７０５】
標題の化合物を、調製６８の標題化合物及びテトラヒドロ−２−フラノン酸から、実施例３３に記載されるものと同様の方法を用いて６７％の収率で調製した。
【０７０６】
【化３２４】
0003602795.tif 000286
【０７０７】
実施例３６
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７０８】
【化３２５】
0003602795.tif 000287
【０７０９】
調製７３の標題化合物（７３０ｍｇ、１．３４ミリモル）をジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４：１）の混合液１０ｍｌ中、室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（×４）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて泡、５００ｍｇを得た。
【０７１０】
この中間体アゼチジン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）及びトリエチルアミン（３４μｌ、０．２５ミリモル）を０℃でジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（１７μｌ、０．２４ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を泡、６２ｍｇとして得た。
【０７１１】
【化３２６】
0003602795.tif 000288
【０７１２】
実施例３７
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７１３】
【化３２７】
0003602795.tif 000289
【０７１４】
標題の化合物を、調製７３の標題化合物及び塩化プロピオニルから、実施例３６に記載されるものと同様の手順を用いて５５％の収率で調製した。
【０７１５】
【化３２８】
0003602795.tif 000290
【０７１６】
実施例３８
メチル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレート
【０７１７】
【化３２９】
0003602795.tif 000291
【０７１８】
クロロギ酸メチル（１１μｌ、０．１４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３１の標題化合物（６４ｍｇ、０．１４ミリモル）及びトリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９０：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２０ｍｇとして得た。
【０７１９】
【化３３０】
0003602795.tif 000292
【０７２０】
実施例３９
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７２１】
【化３３１】
0003602795.tif 000293
【０７２２】
調製８９の標題化合物（０．５９１ｇ、１．０５２ミリモル）及びジオキサン中の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させてクリーム色の固体を得、それをジクロロメタン（８ｍｌ）中の氷酢酸（０．０７２ｍｌ、１．２６３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ、４．２１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．２４２ｇ、１．２６３ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７１ｇ、１．２６３ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌して濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：４）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、０．１６０ｇとして得た。
【０７２３】
【化３３２】
0003602795.tif 000294
【０７２４】
上述のものと同様の方法を用いて以下の化合物が調製されている。
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７２５】
【化３３３】
0003602795.tif 000295
【０７２６】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７２７】
【化３３４】
0003602795.tif 000296
【０７２８】
２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７２９】
【化３３５】
0003602795.tif 000297
【０７３０】
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７３１】
【化３３６】
0003602795.tif 000298
【０７３２】
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７３３】
【化３３７】
0003602795.tif 000299
【０７３４】
３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７３５】
【化３３８】
0003602795.tif 000300
【０７３６】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
【０７３７】
【化３３９】
0003602795.tif 000301
【０７３８】
１−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキサミド
【０７３９】
【化３４０】
0003602795.tif 000302
【０７４０】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４１】
【化３４１】
0003602795.tif 000303
【０７４２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４３】
【化３４２】
0003602795.tif 000304
【０７４４】
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４５】
【化３４３】
0003602795.tif 000305
【０７４６】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｎ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４７】
【化３４４】
0003602795.tif 000306
【０７４８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アセトアミド
【０７４９】
【化３４５】
0003602795.tif 000307
【０７５０】
２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アセトアミド
【０７５１】
【化３４６】
0003602795.tif 000308
【０７５２】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５３】
【化３４７】
0003602795.tif 000309
【０７５４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５５】
【化３４８】
0003602795.tif 000310
【０７５６】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５７】
【化３４９】
0003602795.tif 000311
【０７５８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５９】
【化３５０】
0003602795.tif 000312
【０７６０】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７６１】
【化３５１】
0003602795.tif 000313
【０７６２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７６３】
【化３５２】
0003602795.tif 000314
【０７６４】
１−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７６５】
【化３５３】
0003602795.tif 000315
【０７６６】
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７６７】
【化３５４】
0003602795.tif 000316
【０７６８】
（２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７６９】
【化３５５】
0003602795.tif 000317
【０７７０】
［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７７１】
【化３５６】
0003602795.tif 000318
【０７７２】
［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７７３】
【化３５７】
0003602795.tif 000319
【０７７４】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
【０７７５】
【化３５８】
0003602795.tif 000320
【０７７６】
｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７７】
【化３５９】
0003602795.tif 000321
【０７７８】
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７７９】
【化３６０】
0003602795.tif 000322
【０７８０】
３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７８１】
【化３６１】
0003602795.tif 000323
【０７８２】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８３】
【化３６２】
0003602795.tif 000324
【０７８４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８５】
【化３６３】
0003602795.tif 000325
【０７８６】
１−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８７】
【化３６４】
0003602795.tif 000326
【０７８８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８９】
【化３６５】
0003602795.tif 000327
【０７９０】
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７９１】
【化３６６】
0003602795.tif 000328
【０７９２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７９３】
【化３６７】
0003602795.tif 000329
【０７９４】
３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７９５】
【化３６８】
0003602795.tif 000330
【０７９６】
２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７９７】
【化３６９】
0003602795.tif 000331
【０７９８】
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７９９】
【化３７０】
0003602795.tif 000332
【０８００】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０１】
【化３７１】
0003602795.tif 000333
【０８０２】
３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０３】
【化３７２】
0003602795.tif 000334
【０８０４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０５】
【化３７３】
0003602795.tif 000335
【０８０６】
３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０７】
【化３７４】
0003602795.tif 000336
【０８０８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０９】
【化３７５】
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【０８１０】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８１１】
【化３７６】
0003602795.tif 000338
【０８１２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１３】
【化３７７】
0003602795.tif 000339
【０８１４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−メチル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１５】
【化３７８】
0003602795.tif 000340
【０８１６】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１７】
【化３７９】
0003602795.tif 000341
【０８１８】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−メトキシアセトアミド
【０８１９】
【化３８０】
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【０８２０】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０８２１】
【化３８１】
0003602795.tif 000343
【０８２２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−メトキシプロパンアミド
【０８２３】
【化３８２】
0003602795.tif 000344
【０８２４】
２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０８２５】
【化３８３】
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【０８２６】
３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド。
【０８２７】
【化３８４】
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