(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0003600794.tif 000147
［式中、R1及びR2の一方はHで、他方はN=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2であり、
R3は、H、ハロゲン、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシであり、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R8、O（Cn-アルキレン）CO2R8、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）NR9COR10、O（Cn-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）NR9SO2R11、（Cm-アルキレン）S（O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、CH=CHCOR8、CH=CHCONR9R10、CH=CHSO2R8、CH=CHSO2NR9R10、CH=CHSO2アリール、若しくは
式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であるか、
又は、R4、R5、R6及びR7のうちの2個は、隣りどうしの炭素原子へ連結されている場合は、それらは全体で-O（Cn-アルキレン）O-部分を形成することができ、
R8は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、又はアリール（C1-6アルキレン）であり、
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、アリール（C1-6アルキレン）、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（C1-6アルキレン）であるか、
又は、R9及びR10は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR12基から選ばれる）を組み込んでもよい4-〜7-員環を形成してもよく、
R11は、アリール、ヘテロアリール、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R12は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、又はCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）であり、
Xは、直接の連結、Cn-アルキレン、O、（Cn-アルキレン）O、O（Cn-アルキレン）、CH（OH）、C（C1-6アルキル）OH、CO、S（O）p（Cm-アルキレン）、（Cm-アルキレン）S（O）p、CH=CH、又はC≡Cであり、
“アリール”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH=CHSO2アリール1、CH=CHCOR13、並びにCH=CHCONR14R15から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14R15、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、並びにCH=CHSO2アリール1から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
“het”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって“X”部分に連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニル、又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、
前記“het”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14R15、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、並びにCH=CHSO2アリール1から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
“アリール1”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH=CHCOR13、並びにCH=CHCONR14R15から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
R13は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、又はアリール2（C1-6アルキレン）であり、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、アリール2（C1-6アルキレン）、アリール2、ヘテロアリール1又はヘテロアリール1（C1-6アルキレン）であるか、
又は、R14及びR15は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR12基から選ばれる）を組み込んでいてもよい4-〜7-員環を形成してもよく、
R16は、アリール2、ヘテロアリール1、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
“アリール2”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール1”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール1”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
上記定義における“C-アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、1個以上の（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）基によって置換されていてもよく、
mは、0〜3の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
並びに、pは、0〜2の整数である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1が、N=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2で、R2がHである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R3が、H、ハロゲン又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R4が、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、O（Cn-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R5が、H、ハロゲン、又はハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R6が、H、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）CO2R8、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、（Cm-アルキレン）S（O）pR11又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R7がHである、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R3が、H、Cl、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいメチルである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R4が、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、1個以上のOHによって置換されていてもよいC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R10、OCH2アリール、het又はアリールである、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R5が、H、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいメチルである、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R6が、H、Cl、Br、1個以上のOHによって置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）CO2R8、（Cm-アルキレン）S（O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であり、式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2である、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R3が、H、Cl、Br又はメチルである、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R4が、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、1個以上のOHによって置換されていてもよいC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONH（アリール（C1-6アルキル））、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2アリール、フェニル又はナフチルである、請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R5が、H、Br又はメチルである、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R6が、H、Br、OHによって置換されていてもよいメチル、OHによって置換されていてもよいエチル、OHによって置換されていてもよいシクロペンチル、OHによって置換されていてもよいシクロヘキシル、C1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、SO2R11、SR11、CONR9R10、CO2R8、SO2NR9R10、式：X-（置換されていてもよいフェニル）若しくはX-het1で表される基であり、
式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2であり、
式中、Xを介して連結されているフェニル部分は、1個以上のハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、又はCO2R13によって置換されていてもよく、
式中、“het1”は、ベンゾ縮合していてもよいジオキソリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、
及び、Xを介して連結されている前記“het1”基が、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよい1個以上のC1-6アルキルによって置換されていてもよい、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R4が、H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2CONH2、CONHBn、OBn、OH又はPhである、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
R6が、H、Br、CO2H、（E）CH=CHPh、Ph、OCH3、1，3-ベンゾ［d］ジオキソール5-イル、CN、CH2OH、CONHBn、4-メトキシフェニル、1-ヒドロキシシクロヘキシル、1-ヒドロキシシクロペンチル、COPh、CH（OH）CH3、CH（OH）Ph、CCH3（OH）Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH（シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2（N-メチルピペラジノ）、（2-メチルイミダゾール1-イル）メチル、（2-メチルベンズイミダゾール1-イル）メチル、ベンゾフラン-2-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3，5-ジメトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、3-カルボキシフェニル、3-シアノフェニル又は3-クロロフェニルである、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
R6が、CH（OH）Ph、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH（シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2Ph、SPh、SO2（N-メチルピペラジノ）又は3-カルボキシフェニルである、請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
R1がN=C（NH2）2又はNH（C（=NH）NH2であり、R2、R4、R5及びR7のそれぞれがHであり、R3がBr又はClであり、R6が2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH（OH）Ph、SO2Ph、SPh、3-カルボキシフェニル又は3-メトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
R4、R5、R6及びR7のうちの2個が、隣りどうしの炭素原子へ連結されており、全体でOCH2O部分を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
（4-クロロ-7-（2-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-クロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-クロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-クロロ-7-（2，6-ジメトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-ブロモ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-ブロモ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-クロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
（4-クロロ-7-（3-カルボキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン；
1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン；
1-グアニジノ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン；
4-クロロ-7-シクロペンチルスルファモイル-1-グアニジノイソキノリン；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-（1-ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-［（N-メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン；
4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン；
及びそれらの塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物又は塩を含み、適合性のあるアジュバント、希釈剤又は担体を混合してなる医薬組成物。
【請求項２３】
薬として用いられる、請求項1〜21の何れか1項に定義された化合物又は塩。
【請求項２４】
創傷治癒、慢性皮膚潰瘍、脈管形成、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、又は、関節炎における組織破壊の処置に用いる薬の製造における、請求項1〜21の何れか1項に定義された化合物又は塩の使用。
【請求項２５】
請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項22に定義された組成物の、有効量を含む、創傷治癒、慢性皮膚潰瘍、脈管形成、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、又は、関節炎における組織破壊の処置のための医薬組成物。
【請求項２６】
式（VI）：
【化２】
0003600794.tif 000148
［式中、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1に定義の通りであり、Zは1-又は3-位の何れかに結合しており、脱離基である］の化合物の、遊離塩基のグアニジンによる脱離基の置き換えによる反応を含む、請求項1に記載の式（I）の化合物又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウロキナーゼ阻害薬として有用なある種のイソキノリン類に関し、特にウロキナーゼ阻害薬として有用なイソキノリニルグアニジン類に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ウロキナーゼ（尿型プラスミノゲン活性化因子又はｕＰＡ；国際生化学連合分類番号ＥＣ．３．４．２１．３１）は、多様な種類の細胞（平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、マクロファ−ジ及び腫瘍細胞）によって産生されるセリンプロテアーゼで、細胞侵入及び組織改造に主要な役割を果たしていると考えられている。ｕＰＡのための主物質はプラスミノゲンで、これが細胞表面に結合したｕＰＡによってセリンプロテアーゼプラスミンに変換される。局所的に産生された高濃度のプラスミンは、細胞外マトリックスを破壊することによって細胞侵入を媒介する。細胞侵入及び組織改造が関与する重要な過程は、創傷修復、骨再建、脈管形成、腫瘍の侵入及び転移拡散などである。
【０００３】
ウロキナーゼ阻害薬の有益な効果が、抗ウロキナーゼモノクロナール抗体及びある種のその他公知のウロキナーゼ阻害薬を用いて報告されている。例えば、抗ウロキナーゼモノクロナール抗体は、インビトロで腫瘍細胞の侵入性（Ｗ．Ｈｏｌｌａｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：３６９０；Ａ．Ｍｅｉｓｓａｕｅｒら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９２：４５３（１９９１）；インビボで腫瘍の転移及び侵入（Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０７：２４３７（１９８８）；Ｌ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２７４（１９９１））及びインビボで脈管形成（Ｊ．Ａ．Ｊｅｒｄａｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１５［３  Ｐｔ  ２］：４０２ａ（１９９１）を遮断すると報告されている。また、中等度の効力しか持たない公知のウロキナーゼ阻害薬であるＡｍｉｌｏｒｉｄｅ（登録商標）も、インビボで腫瘍転移（Ｊ．Ａ．Ｋｅｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：１３７３（１９８８））及びインビトロで脈管形成／毛細血管網形成（Ｍ．Ａ．Ａｌｌｉｅｇｒｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１５［３  Ｐｔ  ２］：４０２ａ）を抑制すると報告されている。
【０００４】
ウロキナーゼ阻害薬による処置に関して特に興味深い状態は、慢性皮膚潰瘍（静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍及び褥瘡を含む）などであるが、これは、高齢者層における病的状態の主要原因で、保健医療システムに相当な経済的負担をもたらしている。慢性皮膚潰瘍は、過度に制御されないタンパク分解性の分解を特徴とし、潰瘍の拡大、機能性マトリックス分子（例えばフィブロネクチン）の喪失、及び上皮化や潰瘍治癒の遅延をもたらす。いくつかのグループが、創傷環境における過度の分解の原因となる酵素について調べ、プラスミノゲン活性化因子の役割に光が当てられるようになった（Ｍ．Ｃ．Ｓｔａｃｅｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，８０，５９６；Ｍ．Ｐａｌｏｌａｈｔｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２，２９，１９９３；Ａ．Ａ．Ｒｏｇｅｒｓら、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎ．，３，２７３，１９９５）。正常のヒト皮膚にはプラスミノゲン活性化因子の量は少なく、このプラスミノゲン活性化因子は血管に局在し、組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）として識別されるものである。これとは全く対照的に、慢性潰瘍には、ウロキナーゼ型のプラスミノゲン活性化因子（ｕＰＡ）の量が多く、潰瘍周辺及び病変部位全体にわたってびまん性に局在し、創傷液中に容易に検出可能である。
【０００５】
ｕＰＡは、創傷治癒にいくつかの方法で影響を与えうる。プラスミノゲンの活性化によって産生されるプラスミンは、間接的（マトリックスメタロプロテアーゼの活性化を通じて）及び直接的手段によって細胞外マトリックスの破壊を引き起こすことができる。プラスミンは、ゼラチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンコアタンパク質、並びに主要物質であるフィブリンを含むいくつかの細胞外マトリックス成分を分解することが示されている。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の活性化はいくつかの炎症細胞プロテアーゼ（例えばエラスターゼ及びカテプシンＧ）によって行われ得るが、ｕＰＡ／プラスミンのカスケードは、その部位におけるＭＭＰｓの活性化に関与し、細胞外マトリックスの全成分の分解に広範な能力を提供している。さらに、ｕＰＡは、プラスミンの産生に影響を及ぼすほか、フィブロネクチンの直接開裂を触媒し、抗増殖性ペプチドを生じさせることがわかっている。従って、創傷環境にｕＰＡが過剰発現すると、制御されないマトリックス分解及び組織修復の阻害が促進される可能性がある。そこで、この酵素の阻害薬は、慢性創傷の治癒を促進する可能性を有する。
【０００６】
ｔＰＡのようないくつかの関連酵素は、これもプラスミンの産生を通じて作用するのであるが、線維素溶解カスケードに重要な役割を演ずる。このため、阻害薬は、ｔＰＡとプラスミンの両方に比べ、ｕＰＡに対する適切な効力と選択性を有し、抗線維素溶解副作用の可能性を回避することが重要となる。
【０００７】
そのような効力ある選択的ウロキナーゼ阻害薬の有用性は、ウロキナーゼが介在する広範囲の侵入性生物的過程によって注目されている。これらの過程は、創傷治癒、網膜症などの脈管形成依存の状態、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊などであるが、これらに限らない。
【０００８】
各種の芳香族アミジン類がｕＰＡを阻害することが報告されている（Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚ，Ｍ．Ｃ．−Ｆ．Ｃｈｅｎｇ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｄｉａｔｈｅｓ．ｈａｅｍｏｒｒｈ．（Ｓｔｕｔｔｇ．），３３，２３０，１９７５；Ｊ．Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｆ．Ｍａｒｋｗａｒｄｔ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３３，５９９，１９７８；Ｊ．Ｄ．Ｇｅｒａｔｚら，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，２４，７３，１９８１）。これらの出版物に報告されている化合物は、一般的に、他の関連セリンプロテアーゼと比較して、ｕＰＡに対する選択性が比較的弱い及び／又は無い。ＥＰ０５６８２８９  Ａ２は、ｔＰＡ及びプラスミンに関して非常に大きな効力と選択性を有する一連のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミジン類を開示している（Ｍ．Ｊ．Ｔｏｗｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５３，２５５３，１９９３；Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１，４０３，１９９３も参照）。
【０００９】
ｕＰＡ阻害薬としてのグアニジン誘導体に関する報告は殆どない。Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ（登録商標）（以下参照）は、弱いがｕＰＡの選択的阻害薬であり（Ｊ．−Ｄ．Ｖａｓｓａｌｌｉ，Ｄ．Ｂｅｌｉｎ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１４，１８７，１９８７）、各種の置換フェニルグアニジン類が同程度の効力を有すると報告されている（Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２９５６，１９９０）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化６】
0003600794.tif 000002
【００１２】
本明細書中に記述する化合物は、ウロキナーゼ酵素活性の効力ある可逆的競合性阻害薬であり、線維素溶解酵素の組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）及びプラスミンを含むある種の他の重要なプロテアーゼに比べ、ウロキナーゼに対して選択性を有する。
【００１３】
今回クレームした化合物は、ウロキナーゼ阻害に対して、ｔＰＡ及びプラスミンのような他のプロテアーゼ阻害を上回る選択性を有し、また可逆的に阻害するという事実のために、トロンボゲン形成性を持たずに済む。
【００１４】
そこで、本発明により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化７】
0003600794.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ１及びＲ２の一方はＨで、もう一方はＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２又はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ９ＣＯＲ１０、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ８、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｒ８、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２アリール、又は
式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基であるか、
又は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの２個が隣接する炭素原子と結合している場合、それらは一緒になって−Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）Ｏ−部分を形成することができ、
Ｒ８は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、又はアリール（Ｃ１−６アルキレン）であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６アルキレン）、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−６アルキレン）であるか、
又は、Ｒ９及びＲ１０は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合している原子と共に、場合によりＯ又はＳ原子又はＮＲ１２基から選ばれる追加のヘテロ基を組み込んだ４−〜７−員環を形成してもよく、
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）であり、
Ｘは、直接の連結、Ｃｎ−アルキレン、Ｏ、（Ｃｎ−アルキレン）Ｏ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃｍ−アルキレン）、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり、
“アリール”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＣＯＲ１５、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２アリール１、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ１３、及びＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＣＯＲ１５、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、又はＣＨ＝ＣＨＳＯ２アリール１から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
“ｈｅｔ”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって“Ｘ”部分に結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニル、又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、
そのような“ｈｅｔ”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＣＯＲ１５、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、及びＣＨ＝ＣＨＳＯ２アリール１から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
“アリール１”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、ＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＣＯＲ１５、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、（Ｃｍ−アルキレン）ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ１３、及びＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、又はアリール２（Ｃ１−６アルキレン）であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル、アリール２（Ｃ１−６アルキレン）、アリール２、ヘテロアリール１又はヘテロアリール１（Ｃ１−６アルキレン）であるか、
又は、Ｒ９及びＲ１０は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合している原子と共に、場合によりＯ又はＳ原子又はＮＲ１２基から選ばれる追加のヘテロ基を組み込んだ４−〜７−員環を形成してもよく、
Ｒ１６は、アリール２、ヘテロアリール１、又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキルであり、
“アリール２”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）から独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、
“ヘテロアリール１”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した５−又は６−員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、
前記“ヘテロアリール１”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、又はＣＯ（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）から独立して選ばれる１個以上の置換基によって置換されており、
上記定義における“Ｃ−アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、場合により１個以上の（場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキル）基によって置換されており、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
また、ｐは、０〜２の整数である］のイソキノリニルグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
製薬学的に許容しうる塩は、当業者に周知であり、例えば、ＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載しているものなどである。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物上の１個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、製薬学的に許容しうる適切な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成でき、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミンのような製薬学的に活性なアミン塩を含む。
【００１９】
アルコキシ基のアルキル部分を含むアルキル基は、直鎖、分枝鎖又は炭素原子数が許せば環状であり得る。
【００２０】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
式（Ｉ）のある種の化合物は、幾何異性体として存在しうる。式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができるので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の互変異性体、立体異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１はＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２又はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で、Ｒ２はＨである。
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも二つはＨである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルキルである。
【００２３】
更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又は場合により１個以上のハロゲンによって置換されているメチルである。
【００２４】
最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基である。
【００２５】
更に好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＣＨ２アリール、ｈｅｔ又はアリールである。
【００２６】
また更に好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＨ（アリール（Ｃ１−６アルキル））、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＯＣＨ２アリール、フェニル又はナフチルである。
【００２７】
最も好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＢｎ、ＯＢｎ、ＯＨ又はＰｈである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルである。更に好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、又は場合により個以上のハロゲンによって置換されているメチルである。
最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ又はメチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、場合によりハロゲン又はＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基である。
【００３０】
更に好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、場合により１個以上のＯＨによって置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃｍ−アルキレン）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃｍ−アルキレン）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、（Ｃｍ−アルキレン）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０又は式：Ｘ−アリール若しくはＸ−ｈｅｔで表される基であり、式中、Ｘは直接の連結、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ又はＣＨ２である。
【００３１】
また更に好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、場合によりＯＨによって置換されているメチル、場合によりＯＨによって置換されているエチル、場合によりＯＨによって置換されているシクロペンチル、場合によりＯＨによって置換されているシクロヘキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｏ（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、（Ｃｎ−アルキレン）ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＲ１１、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、式：Ｘ−（場合により置換されているフェニル）若しくはＸ−ｈｅｔ１で表される基であり、
式中、Ｘは直接の連結、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｘを介して結合しているフェニル部分は、場合により、１個以上のハロゲン、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されているＣ１−６アルキル、場合により１個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６アルコキシ、又はＣＯ２Ｒ１３によって置換されており、
“ｈｅｔ１”は、場合によりベンゾ縮合したジオキソリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、
Ｘを介して結合しているそのような“ｈｅｔ１”基は、場合により、場合によりハロゲン及びＯＨから独立して選ばれた１個以上の置換基によって置換されている１個以上のＣ１−６アルキルによって置換されている。
【００３２】
また更に好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯ２Ｈ、（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｐｈ、ＯＣＨ３、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール５−イル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＢｎ、４−メトキシフェニル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、ＣＯＰｈ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＣＣＨ３（ＯＨ）Ｐｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＰｈ、ＣＨ２ＯＰｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨ（シクロペンチル）、ＳＯ２（ピロリジノ）、ＳＯ２（モルホリノ）、ＳＯ２（Ｎ−メチルピペラジノ）、（２−メチルイミダゾール１−イル）メチル、（２−メチルベンズイミダゾール１−イル）メチル、ベンゾフラン−２−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル又は３−クロロフェニルである。
【００３３】
最も好ましくは、Ｒ６は、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨ（シクロペンチル）、ＳＯ２（ピロリジノ）、ＳＯ２（モルホリノ）、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＰｈ、ＳＯ２（Ｎ−メチルピペラジノ）又は３−カルボキシフェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７はＨである。
好適な化合物群は、Ｒ１がＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２又はＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７のそれぞれがＨであり、Ｒ３がＢｒ又はＣｌであり、Ｒ６が２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＰｈ、３−カルボキシフェニル又は３−メトキシフェニルである化合物群である。
【００３５】
別の好適な化合物群は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの２個が隣接する炭素原子に結合し、一緒になってＯＣＨ２Ｏ部分を形成する化合物群である。
【００３６】
さらに別の好適な化合物群は、実施例の化合物及びそれらの塩である。
最も好適な化合物は、
（４−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（２，６−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−ブロモ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（α−ヒドロキシベンジル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
（４−クロロ−７−（３−カルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン；
１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン；
１−グアニジノ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン；
４−クロロ−７−シクロペンチルスルファモイル−１−グアニジノイソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（１−ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−［（Ｎ−メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン；
４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン；
及びそれらの塩から選ばれる。
【００３７】
【発明の実施の態様】
本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩と製薬学的に許容しうるアジュバント、担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、治療薬としての使用のための、前述の定義による化合物又は塩である。
【００３９】
本発明のまたさらに別の態様は、前述の定義による化合物又は塩を、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊のような、ｕＰＡが介在する状態又は過程を処置する治療薬の製造のために使用することである。
【００４０】
更に本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩の治療量を投与することを含む、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊のような、ｕＰＡが介在する状態又は過程の処置法である。
【００４１】
処置の意味には、ｕＰＡの介在する状態の予防並びに確定症状の緩和も含まれることが理解されよう。
【００４２】
本発明は、更に本発明の化合物の製造法も提供する。これらは以下及び実施例に記載される。当業者には、本発明の化合物が、本明細書の以下の項に記載の方法の応用及び／又はそれらと当該技術分野で公知の方法の応用によって、本明細書中に記載した以外の方法によっても製造できることが理解されるであろう。
【００４３】
以下の方法において、置換基は、別途記載のない限り、上記式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義した通りである。
【００４４】
方法１
式（Ｉ）の化合物は、対応する何れか適切な１−又は３−アミノイソキノリン誘導体（ＩＩ）：
【００４５】
【化８】
0003600794.tif 000004
【００４６】
を、シアナミド（ＮＨ２ＣＮ）、又はカルボキシアミジン誘導体のような“ＮＨＣ＋＝ＮＨ”シントンとして作用する試薬と反応させることによって得られる。カルボキシアミジン誘導体の例は、１Ｈ−ピラゾール１−カルボキシアミジン（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２４９７）、その３，５−ジメチルピラゾール類似体（Ｍ．Ａ．Ｂｒｉｍｂｌｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９９０）３１１）、Ｏ−メチルイソチオウレア（Ｆ．Ｅｌ−Ｆｅｈａｉｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９，９８４）、Ｓ−メチルイソチオウロニウムスルフェ−ト（Ｓ．Ｂｏｔｒｏｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９，８７４；Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｕｈａｎら、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３２Ｂ，８５８）、又はＳ−エチルイソチオウロニウムブロミド（Ｍ．Ｌ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）５８，６９６６）のようなＯ−アルキルチオウロニウム又はＳ−アルキルイソチオウロニウムの単塩である。あるいは、アミノイミノメタンスルフィン酸又はアミノイミノメタンスルホン酸を使用してもよい（Ａ．Ｅ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６）７７７；Ｋ．Ｋｉｍら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８８）２９，３１８３）。
【００４７】
この変換のための他の方法は当業者に公知である（例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，１９９５，Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、第６巻ｐ６３９，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ（編集）；Ｐａｔａｉの“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”第２巻“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｉｄａｔｅｓ”，１９９１，４８８参照）。
【００４８】
アミノイソキノリン（ＩＩ）は、例えば対応するカルボキシ誘導体からの転位（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｃｕｒｔｉｕｓ，Ｌｏｓｓｅｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ−型転位）とその後の脱保護を含む、標準の公表法（例えば、“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”第３８巻Ｐｔ．２  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，編集Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌｑ，Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ参照）によって製造できる。
【００４９】
あるいは、アミノイソキノリン（ＩＩ）は、Ｃｌ又はＢｒのような脱離基をアジドのような窒素求核試薬で直接置換することによって（次いで還元）、又はアンモニアによって、又は適切なアミン（例えばベンジルアミン）を用いたＰｄ触媒作用の後、当該技術分野で周知の標準条件を用いた脱保護によって、製造することもできる。
【００５０】
１−（クロロ又はブロモ）イソキノリンは、対応する式（ＩＩＩ）のＮ−オキシドを、還流させながら塩化メチレンのような不活性溶媒中で、それぞれＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３で処理することによって製造できる。
【００５１】
【化９】
0003600794.tif 000005
【００５２】
ハロイソキノリンは市販されているが、例えば：Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ，Ｃｈｅｍ，Ｂｅｒ．（１８９５）２８，１５３２；Ｂｒｏｗｎ及びＰｌａｓｚ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７１）６，３０３；米国特許第３，９３０，８３７号；Ｈａｌｌら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９６６）４４，２４７３；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）３２，２６８９；及びＢａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９６４）１２，１２９６に記載の各種の方法によっても製造できる。
【００５３】
１，４−（ジクロロ−又はジブロモ）イソキノリンは、Ｍ．ＲｏｂｉｓｏｎらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５８）２３，１０７１に記載した方法によって、対応するイソカルボスチリル化合物をＰＣｌ５又はＰＢｒ５と反応させることにより製造できる。
【００５４】
方法２
式（Ｉ）の化合物は、方法１で定義した対応するアミノイソキノリン誘導体（ＩＩ）から、保護アミジン（２＋）シントン（ＩＶ）：
【００５５】
【化１０】
0003600794.tif 000006
【００５６】
として作用する試薬との反応を通じて得られる。保護アミジン（２＋）シントン（ＩＶ）は、例えば、化合物ＰＮＨＣ（＝Ｘ）ＮＨＰ１、ＰＮ＝ＣＸＮＨＰ１又はＰＮＨＣＸ＝ＮＰ１［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレ−ト、トシレ−ト、アルキルオキシなどの脱離基、Ｐ及びＰ１は、同じ又は異なってよいＮ−保護基で、例えば当該技術分野で周知のｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トルエンスルホニルのようなアリールスルホニル、ニトロなど］である。  シントン（ＩＶ）として作用する試薬の例は、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−Ｍｅ−イソチオウレア、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア、又はこれらのスルホン酸誘導体のようなＮ，Ｎ’−保護−Ｓ−アルキルチオウロニウム誘導体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８８２）、又はＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（２，４−ジニトロベンゼン）のようなＳ−アリールチオウロニウム誘導体（Ｓ．Ｇ．Ｌａｍｍｉｎ，Ｂ．Ｌ．Ｐｅｄｇｒｉｆｔ，Ａ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６８１５）、又は［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）スルホニル］−カルバミミドチオ酸メチルエステル若しくは対応する２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル類似体のようなモノ保護類似体（Ｄ．Ｒ．Ｋｅｎｔ，Ｗ．Ｌ．Ｃｏｄｙ，Ａ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，８７１１）、又はＳ−メチル−Ｎ−ニトロイソチオウレア（Ｌ．Ｆｉｓｈｂｅｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５４）７６，１８７７）又はＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（Ｃ．Ｌｅｖａｌｌｅｔ，Ｊ．Ｌｅｒｐｉｎｉｅｒｅ，Ｓ．Ｙ．Ｋｏ，Ｔｅｔ．１９９７，５３，５２９１）のような各種の置換チオウレアを含み、Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬（Ｙｏｎｇ，Ｙ．Ｆ．；Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．Ａ．；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５４０）、又は銅、水銀若しくは銀塩のようなプロモ−タ−の存在と共に、又は不在下で、特に塩化水銀（ＩＩ）と共に用いる。Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソウレアのようなＮ−保護Ｏ−アルキルイソウレアも使用するのが適切である（Ｎ．Ｈｅｙｂｏｅｒら，Ｒｅｃ．Ｃｈｉｍ．Ｔｒａｖ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９６２）８１，６９）。あるいは、当業者に公知の、１−Ｈ−ピラゾール１−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］カルボキシアミジン、対応するビス−Ｃｂｚ誘導体（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｙ．Ｗｕ，Ｇ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）又はモノＢｏｃ若しくはモノ−Ｃｂｚ誘導体のような他のグアニル化剤を使うこともできる（Ｂ．Ｄｒａｋｅ．．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，５７９，Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ．．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）。同様に、３，５−ジメチル−１−ニトログアニルピラゾールを使用してもよい（Ｔ．Ｗａｋａｙｉｍａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８６）２９，２１４３）。
【００５７】
反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノールのような適切な溶媒を用いて都合よく実施できる。
【００５８】
反応は、トリエチルアミン／ジクロロメタンのような適切な塩基／溶媒混合物中のアミノイソキノリン（ＩＩ）と（ＩＶ）型チオウレア誘導体との混合物に、塩化水銀（ＩＩ）を添加することによっても都合よく実施できる。
【００５９】
【化１１】
0003600794.tif 000007
【００６０】
本反応の生成物は保護イソキノリニルグアニジン（Ｖ）で、これを都合よく脱保護して（Ｉ）又はその塩を得ることができる。例えば、保護基Ｐ及び／又はＰ１がｔ−ブトキシカルボニルの場合、脱保護は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸のような酸を用いて都合よく実施され、（Ｉ）のビストリフルオロ酢酸塩が得られる。
【００６１】
Ｐ及び／又はＰ１が、ベンジルオキシカルボニルのような水素化分解可能な基の場合、脱保護は水素化分解によって実施できる。
【００６２】
他の保護／脱保護方式は、
ニトロ（Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３，１５２８，Ｎｅｎｃｉｏｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）３４，３３７３，Ｂ．Ｔ．Ｇｏｌｄｉｎｇら、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９４）２６１３；
ｐ−トルエンスルホニル（Ｊ．Ｆ．Ｃａｌｌａｇｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９３）４９  ３４７９；
メシチルスルホニル（Ｓｈｉｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８７）３５，２６９８，ｉｂｉｄ．（１９８７）３５，２５６１，ｉｂｉｄ．，（１９８９）３７，３４３２，ｉｂｉｄ．，（１９８７）３５，３８８０，ｉｂｉｄ．，（１９８７）３５，１０７６；
２−アダマントイルオキシカルボニル（Ｉｕｃｈｉら、ｉｂｉｄ．，（１９８７）３５，４３０７；及び
メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｆｉｌｉｐｐｏｖら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９４）９２２）などである。
【００６３】
本発明の化合物の合成中、他の保護及びその後の脱保護方式が、例えばＴ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１）、並びにＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載の従来技術によって達成できることは、当業者には明らかであろう。
【００６４】
方法３
Ｒ１がグアニジニルでＲ２がＨ、又はＲ１がＨでＲ２がグアニジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００６５】
【化１２】
0003600794.tif 000008
【００６６】
［式中、Ｚは何れか適切な１−又は３−位に結合し、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＰｈのような適切な脱離基である］の化合物から、脱離基をグアニジンの遊離塩基によって置換することにより、得ることができる。
【００６７】
グアニジンの遊離塩基は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン又はそれらの混合物のような乾燥非プロトン性溶媒中で、塩酸塩、炭酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩のような適切な塩から、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はその他のアルカリ金属塩基のような適切な塩基を用いて、その場で都合よく生成させることができる。あるいは、ｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコール溶媒中、又は上記の非プロトン性溶媒中で、アルコキシドを用いて適切な塩から生成させることもできる。
【００６８】
このようにして生成した遊離グアニジンは、１−又は３−イソキノリン誘導体と化合させることができ、式（Ｉ）の化合物を形成するための反応は、室温〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃で、好ましくは４時間〜６日間実施されうる。
【００６９】
方法４
式（Ｉ）の化合物は、１個以上のＲ４−７がヒドロキシ基であるかヒドロキシ基を含む場合、適切に“保護”されたヒドロキシ誘導体、すなわち１個以上のＲ４−７が“ＯＰ２”（Ｐ２はＯ−ベンジルのような適切なＯ−保護基）であるか“ＯＰ２”を含む式（Ｉ）の化合物、から製造できる。ベンジル基は、例えばエタノールのような適切な溶媒中で木炭上パラジウム触媒を用い、約２０℃及び高圧で、場合により過剰のＨＣｌ若しくはＡｃＯＨ、又はＴＦＡのような酸の存在下で接触水素化によって、又は他の公知の脱保護法によって除去できる。
【００７０】
適切なＯ−保護基及び保護／脱保護は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉによるテキストに見ることができる。
【００７１】
方法５
Ｒ４−Ｒ７がカルボン酸基又はカルバモイル基であるかそれを含む本発明の化合物は、置換基がニトリルである対応する化合物から完全又は部分加水分解によって製造することができる。Ｒ４−Ｒ７がカルボン酸基であるかそれを含む本発明の化合物は、置換基がカルバモイル部分である対応する化合物から加水分解によって製造できる。加水分解は、当該技術分野で周知の方法、例えばＪ．Ｍａｒｃｈによる“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）６−５章、及び収載の参考文献に記載の方法によって実施できる。便宜上、加水分解は、濃塩酸を用い、高温で実施する。生成物は塩酸塩を形成する。
【００７２】
方法６
所望又は必要であれば、式（Ｉ）の化合物はその製薬学的に許容しうる塩に変換される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と適宜所望の酸又は塩基を一緒に混合することによって都合よく製造できる。塩は、溶液から析出され得るのでろ過によって回収するか、溶媒蒸発などのその他の手段によって回収できる。
【００７３】
相互転換の一般法
１個以上のＲ３−Ｒ７がＣｌ又はＢｒであるかそれを含む式（Ｉ）の化合物を、エタノールのような適切な溶媒中で木炭上パラジウム触媒を適切に用い、２０℃及び高圧で水素化分解することにより、脱ハロゲン化して対応する式（Ｉ）のヒドリド化合物を得ることができる。
【００７４】
Ｒ１がグアニジニルで１個以上のＲ４−Ｒ７がカルボキシ基であるかそれを含む式（Ｉ）の化合物は、加水分解可能な基を有する化合物から製造できる。すなわち、加水分解、例えば還流させた濃ＨＣｌ水溶液を用いた酸性加水分解により、カルボキシ部分、例えば対応するニトリル又はエステルを得る。他の加水分解法は当該技術分野で周知である。
【００７５】
１個以上のＲ４−Ｒ７がアミド部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合により保護された対応するカルボキシ化合物の反応を通じて製造できる。すなわち、選択したアミンとの直接カップリングによって、又は、まず対応する酸塩化物の形成、次いでアミンとの反応、その後適切であれば脱保護の経路を通して、の何れかによる。このような変換は当該技術分野で周知である。
【００７６】
芳香環に結合した求電子基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、対応するヒドリド化合物を求電子試薬と反応させることによって製造できる。
【００７７】
例えば、発煙硫酸のような標準の試薬と方法を用いた芳香環のスルホニル化により、対応するスルホン酸を得る。次に、場合により、当該技術分野で公知の方法、例えば、まずスルホニルクロリドへの転化、次いでアミンとの反応により、これを対応するスルホンアミドに転化することができる。
【００７８】
本発明のある種の化合物はクロスカップリング技術によって製造できる。例えば、芳香環などに結合したブロモ置換基を含む化合物を、当該技術分野で周知の方法、例えば以下の、ある製造に記載された方法によって、例えばホウ酸誘導体、オレフィン又はスズ誘導体と反応させる。
【００７９】
求電子置換基を有する本発明のある種の化合物は、ハロゲン／金属交換後、求電子試薬との反応を通じて製造できる。例えば、ブロモ置換基を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム化試薬と反応させ、次いでＣＯ２、アルデヒド又はケトンのような求電子試薬と反応させ、それぞれ酸又はアルコールを得る。
【００８０】
本発明の化合物は、本明細書の方法及び実施例に記載の方法、又は当該技術分野で公知の方法を用いたそれらの適切な応用の何れかによって得られる。本明細書中に記載の合成変換法は、所望の化合物を効率よく回収するために様々に異なる流れで実施できることは理解されよう。専門の化学者は、所定の標的化合物の合成にとって最も効率よい反応の流れを求めて判断と技能を行使することになろう。
【００８１】
本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基は保護と脱保護が必要になりうることは当業者には明らかであろう。これは、例えばＴ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１）、及びＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載のような従来技術によって達成できる。
【００８２】
本発明の化合物及び塩は、従来の方法によって分離及び精製できる。
ジアステレオマ−の分離は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの従来技術によって達成できる。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマ−も、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体（ｃｈｉｒａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）を用いた対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる分割によって、又は対応するラセミ化合物と適切に光学活性の酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオマ−塩の分別結晶によって、製造できる。
【００８３】
ヒトに使用するために、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は単独でも投与できるが、一般的には、意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に関して選択された製薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。例えば、舌下を含め経口的には、デンプンやラクト−スのような賦形剤を含む錠剤の形態で、あるいは単独で又は賦形剤と混合してカプセル又はオビュール（ｏｖｕｌｅｓ）で、あるいは着香料又は着色料を含むエリキシル、溶液又は懸濁液の形態で投与できる。また、非経口的、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注射することもできる。非経口投与の場合、無菌水溶液又は懸濁液の形態で使用するのが最善である。これには、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質が含まれてよい。また、本発明の化合物又はその塩は、無菌クリーム、ゲル、懸濁液、ロ−ション、軟膏、散布剤、スプレ−、薬物配合包帯の形態で又は皮膚パッチを通じて局所的に投与することもできる。例えば、当該化合物又はその塩を、水性又は油性エマルジョンのポリエチレングリコール又は流動パラフィンからなるクリームに配合できる。あるいは白色ワセリン基剤からなる軟膏に配合できる。あるいはセルロ−ス又はポリアクリレ−ト誘導体又は他の粘度調節剤と共にヒドロゲルとして、あるいは乾燥散剤又は液体スプレ−又はブタン／プロパン、ＨＦＡ若しくはＣＦＣプロペラントと共にエアゾールとして、あるいは白色ワセリン又はポリエチレングリコール含浸ガ−ゼ包帯と用いるチュール包帯か、ヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギネ−ト若しくはフィルム包帯と用いるチュール包帯としての薬物配合包帯として、使用することができる。本化合物又は塩は、適切な緩衝剤、粘度調節剤（例えばセルロ−ス誘導体）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））及び濃度（ｔｅｎｉｃｉｔｙ）調節剤（例えば塩化ナトリウム）を含む点眼薬として眼内に投与することもできる。
【００８４】
これらの製剤はいずれも適切な安定剤及び保存剤も含み得る。
ヒト患者への経口及び非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩の日用量は、０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜２０、更に好ましくは０．１〜１０、最も好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ（単回量又は分割量）であろう。従って、当該化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に１個又は２個以上を投与するために、０．１〜５００、好ましくは５０〜２００ｍｇの活性化合物を含むことになる。
【００８５】
いずれにしても個々の患者に最適の実際量は医師が決定することになるが、その量は個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上記の用量は平均的な例であり、これより高用量又は低用量の範囲が有効な個々のケ−スも当然ながらあり得るが、これも本発明の範囲内である。
【００８６】
処置の意味には、予防並びに処置される状態の確定症状の緩和も含まれることは理解されよう。
【００８７】
【実施例】
試験法
化合物の、ヒトウロキナーゼ、ヒトｔＰＡ及びヒトプラスミン阻害能力は、ＹａｎｇらがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０）３３，２９６１に記載したのと実質的に同一の方法を用いて試験した。ウロキナーゼ検定は、基質にＳ−２４４４（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８２０３５７）を用いて実施し、使用したウロキナーゼはＨＭＷＴ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ６７２０８１）であった。ｔＰＡ検定は、Ｓ−２２８８（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８２０８３２）ｔＰＡ基質、ｔＰＡ刺激薬としてＱｕａｄｒａｔｅｃｈ３２１１１６を用いて実施し、使用したｔＰＡはＨｕｍａｎ  ｔＰＡ（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８８１１５７）であった。プラスミン検定は、基質としてＣｈｒｏｍｏｚｙｍ−ＰＬ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ３７８４６１）上で作用するヒトプラスミン（Ｑｕａｄｒａｔｅｃｈ８１０６６５）を用いて実施した。
【００８８】
以下に示すように、本発明の物質は選択的ｕＰＡ阻害薬である。
【００８９】
【表１】
0003600794.tif 000009
【００９０】
本発明の一部の化合物はグアニジン誘導体として、一部はイソキノリン誘導体として命名している。
【００９１】
実施例及び製造
融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置を用いて測定したが、未補正である。核磁気共鳴データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光光度計を用いて得たものをテトラメチルシランからの百万分率で示す。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｔ．ＴＳＱ  ７０００又はＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ  １０００で得た。引用した計算及び実測イオンは、最低質量の同位体組成物についてである。本節における“エーテル”は、別途記載のない限りジエチルエーテルのことである。“Ｐｈ”はフェニル基を表し、“Ｂｎ”はベンジル基を表し、“Ｍｅ”はメチル基を表す。“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーのことである。“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を表す。
【００９２】
実施例１：１−イソキノリニルグアニジン
【００９３】
【化１３】
0003600794.tif 000010
【００９４】
水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、鉱油中６０％分散物、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（４６５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素下、室温で一度に加え、水素の発生がおさまるまで混合物を攪拌した。１−クロロイソキノリン（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア０．８８０（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって直接精製し、１−イソキノリニルグアニジン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【００９５】
【数１】
0003600794.tif 000011
【００９６】
適当な出発物質を用い、同じ一般法によって製造した他の化合物を以下の表１に示す。
【００９７】
実施例２及び３は、エーテルＨＣｌを遊離塩基の溶液に加え、蒸発乾固することによって製造された対応する塩酸塩として確認された。
【００９８】
実施例２８及び２９は、遊離塩基をトリフルオロ酢酸に溶解し、蒸発乾固することによって製造されたトリフルオロ酢酸塩として確認された。
【００９９】
【化１４】
0003600794.tif 000012
【０１００】
【表２】
0003600794.tif 000013
【０１０１】
【表３】
0003600794.tif 000014
【０１０２】
【表４】
0003600794.tif 000015
【０１０３】
【表５】
0003600794.tif 000016
【０１０４】
【表６】
0003600794.tif 000017
【０１０５】
【表７】
0003600794.tif 000018
【０１０６】
【表８】
0003600794.tif 000019
【０１０７】
【表９】
0003600794.tif 000020
【０１０８】
【表１０】
0003600794.tif 000021
【０１０９】
実施例５２：３−イソキノリニルグアニジン及びそのビス（トリフルオロ酢酸）塩
【０１１０】
【化１５】
0003600794.tif 000022
【０１１１】
塩化水銀（ＩＩ）（１９２ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中３−アミノイソキノリン（８４．５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．；ＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１７００−１７０３）（２０４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ２下、２３℃で一度に加えた。この混合物を２６時間攪拌し、次いで溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９８：２〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって直接精製して、３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−グアニジニル）イソキノリン（１８９．４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１２】
【数２】
0003600794.tif 000023
【０１１３】
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−グアニジニル）イソキノリン（１８１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）溶液に加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を真空で蒸発させて、３−イソキノリニルグアニジンビス（トリフルオロ酢酸塩）（１８６．９ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１４】
【数３】
0003600794.tif 000024
【０１１５】
実施例５３：（５−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）グアニジン
【０１１６】
【化１６】
0003600794.tif 000025
【０１１７】
１０％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）及び希ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中（５−ベンジルオキシイソキノリン−１−イル）グアニジン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ２雰囲気下（４気圧）、６０℃で３日間攪拌した。触媒（３０ｍｇ）とＨＣｌを追加し、さらに３日間水素化を続けた。この混合物をＥｔＯＨで濯ぎながらＡｒｂｏｃｅｌを通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１〜８４：１４：２）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）グアニジン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１１８】
【数４】
0003600794.tif 000026
【０１１９】
実施例５４：（７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン
【０１２０】
【化１７】
0003600794.tif 000027
【０１２１】
５％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を含む工業用メチレーテッド・スピリット（メタノール変性エタノール）（２．０ｍＬ）中（４−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ２雰囲気下（３．５気圧）、２３℃で３日間攪拌した。この混合物をエタノールで濯ぎながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、（７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１２２】
【数５】
0003600794.tif 000028
【０１２３】
実施例５５：（７−（３−カルボキシフェニル）−４−クロロイソキノリン−１−イル）グアニジン塩酸塩
【０１２４】
【化１８】
0003600794.tif 000029
【０１２５】
濃塩酸（１０ｍｌ）中（４−クロロ−７−（シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を、加熱して２０時間還流した。冷却後、沈殿物をろ過して取り出し、水洗して高真空下８０℃で乾燥させて、標記塩（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０１２６】
【数６】
0003600794.tif 000030
【０１２７】
実施例５６：（ｉ）１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン
【０１２８】
【化１９】
0003600794.tif 000031
【０１２９】
グアニジン塩酸塩（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中ＮａＨ（１３ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．４３ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、この混合物をＮ２下、６０℃で３０分間加熱した。１−クロロ−７−イソキノリンスルホンアミド（３７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ３（９７：３：０．３〜９０：１０：１）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３０】
【数７】
0003600794.tif 000032
【０１３１】
（ｉｉ）１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン二塩酸塩
１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガス飽和エタノール溶液（１．０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）と共沸させて、１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン二塩酸塩（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１３２】
【数８】
0003600794.tif 000033
【０１３３】
実施例５７：１−グアニジノ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン
【０１３４】
【化２０】
0003600794.tif 000034
【０１３５】
グアニジン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．５ｍＬ）中水素化ナトリウム（ＮａＨ）（３０ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に一度に加え、この混合物を窒素（Ｎ２）下、６０℃で３０分間加熱した。１−クロロ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン（１１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−０．８８０ＮＨ３（９７：３：０．３〜９０：１０：１）を用いたシリカゲル）によって精製して、１−グアニジノ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３６】
【数９】
0003600794.tif 000035
【０１３７】
実施例５８：（ｉ）４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン
【０１３８】
【化２１】
0003600794.tif 000036
【０１３９】
グアニジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中ＮａＨ（２１ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．６６ｍｍｏｌ）懸濁液に一度に加え、この混合物をＮ２下、５０℃で３０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−スルファモイルイソキノリン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水との間で分配させ、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ３（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１４０】
【数１０】
0003600794.tif 000037
【０１４１】
（ｉｉ）４−クロロ−１−グアニジノ−７−スルファモイルイソキノリン塩酸塩
４−クロロ−１−グアニジノ−７−イソキノリンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガス飽和ＥｔＯＨ溶液（２．０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共沸させて、４−クロロ−１−グアニジノ−７−イソキノリンスルホンアミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１４２】
【数１１】
0003600794.tif 000038
【０１４３】
実施例５９：４−クロロ−７−シクロペンチルスルファモイル−１−グアニジノイソキノリン
【０１４４】
【化２２】
0003600794.tif 000039
【０１４５】
標記化合物を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１４６】
【数１２】
0003600794.tif 000040
【０１４７】
実施例６０：４−クロロ−１−グアニジノ−７−（１−ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩
【０１４８】
【化２３】
0003600794.tif 000041
【０１４９】
標記塩を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５０】
【数１３】
0003600794.tif 000042
【０１５１】
実施例６１：４−クロロ−１−グアニジノ−７−モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩
【０１５２】
【化２４】
0003600794.tif 000043
【０１５３】
標記塩を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５４】
【数１４】
0003600794.tif 000044
【０１５５】
実施例６２：４−クロロ−１−グアニジノ−７−［（Ｎ−メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン
【０１５６】
【化２５】
0003600794.tif 000045
【０１５７】
標記化合物を実施例５６と同じ一般法によって製造した。
【０１５８】
【数１５】
0003600794.tif 000046
【０１５９】
実施例６３：４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン
【０１６０】
【化２６】
0003600794.tif 000047
【０１６１】
ＮａＨ（１３．６ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．４５ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（２ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物をＮ２下、８０℃で１０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を水中（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン−ｉ−Ｐｒ２Ｏで抽出し、この有機溶液をデカンテーションし、次にＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ溶液と攪拌して沈殿物を得た。ろ過により白色固体を回収し、真空乾燥して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１６２】
【数１６】
0003600794.tif 000048
【０１６３】
実施例６４：４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン
【０１６４】
【化２７】
0003600794.tif 000049
【０１６５】
ＮａＨ（１８ｍｇ、鉱油中８０重量％分散物、０．６０ｍｍｏｌ）を、一度にＤＭＳＯ（２ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物をＮ２下、５０℃で３０分間加熱した。１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０〜６０℃で０．５時間加熱した。冷却した混合物を水中（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を加えて沈殿物を得た。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕して、４−クロロ−１−グアニジノ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０１６６】
【数１７】
0003600794.tif 000050
【０１６７】
製造１：４，７−ジブロモイソキノリン
臭素（２．７７ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ニトロベンゼン（１２．５ｍＬ）中５−及び７−ブロモイソキノリン塩酸塩（Ｆ．Ｔ．Ｔｙｓｏｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９，６１，１８３−５の方法に従って、ジメチル（３−ブロモベンジリデン）アミノアセタールの環化により製造した）（１１．４３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の１：１混合物の攪拌懸濁液に、２０分間かけて滴下添加し、この混合物を１７０℃で５時間加熱した。該混合物を８０℃に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈して沈殿物を得た。これを２３℃で一晩放置した。母液は、トルエンで濯ぎながら（２×２０ｍＬ）デカンテーションした。固形分は、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）中で消化し、エーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。エーテル相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９６：４〜８０：２０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４，７−ジブロモイソキノリン（５．９１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１６８】
【数１８】
0003600794.tif 000051
【０１６９】
製造２：４−ブロモ−７−フェニルイソキノリン
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中、４，７−ジブロモイソキノリン（５５６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７３ｍｇ、３ｍｏｌ％）、フェニルホウ酸（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）（３．９ｍＬ、１．０Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流させながら２０時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜８０：２０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−７−フェニルイソキノリン（３８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を藁色固体として得た。
【０１７０】
【数１９】
0003600794.tif 000052
【０１７１】
製造３：７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン
（ｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１５ｍＬ）中４−ブロモケイ皮酸（５．０３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液を２３℃で１６時間攪拌し、次いでさらに２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をトルエン（×３）と共沸させて、４−ブロモシンナモイルクロリドを橙褐色固体として定量的収量で得た。
【０１７２】
【数２０】
0003600794.tif 000053
【０１７３】
（ｉｉ）水（７．５ｍＬ）中アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）（２．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）溶液を、−１０℃で、アセトン（２２ｍＬ）中４−ブロモシンナモイルクロリド（２２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分間かけて滴下添加した。この不均一混合物を０℃で１時間攪拌し、水（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）上で真空乾燥し、４−ブロモシンナモイルアジド（５．２２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を黄金色固体として得た。
【０１７４】
【数２１】
0003600794.tif 000054
【０１７５】
（ｉｉｉ）［注：本段階は爆発の可能性あり−注意を払い、爆風よけを使用のこと］
ジフェニルエーテル（Ｐｈ２Ｏ）（２５ｍＬ）中４−ブロモシンナモイルアジド（５．２２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の温溶液を、２７０℃で攪拌Ｐｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に１５分間かけて滴下添加した。この混合物を２７０℃で１．５時間加熱し、２３℃に冷却してからヘキサン（４００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物をヘキサン（２×１００ｍＬ）で濯ぎながらろ過により回収し、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：４〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモイソキノロン（１．６４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１７６】
【数２２】
0003600794.tif 000055
【０１７７】
（ｉｖ）７−ブロモイソキノロン（１．２８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）とＰＣｌ５（２．０４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を氷（５０ｇ）でクエンチングし、０．８８０アンモニアをリトマス紙でアルカリ性になるまで加えた。この水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９７：３〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（１．１３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１７８】
【数２３】
0003600794.tif 000056
【０１７９】
製造４：６−ブロモイソキノリンＮ−オキシド
酢酸（８ｍＬ）と３０％過酸化水素（４ｍＬ）を８０℃で１時間加熱した。冷却した過酢酸溶液を６−ブロモイソキノリン（Ｔｙｓｏｎ，Ｆ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，１８３）（０．３８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に加え、次いでこの混合物を８０℃で１８時間加熱した。該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、真空で約半分の体積に濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させたところ、後に油状物が残った。ＰｈＭｅ（×３）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（×３）と共沸させ、６−ブロモイソキノリンＮ−オキシド（０．４２０ｇ、定量）をクリーム色固体として得た。
【０１８０】
【数２４】
0003600794.tif 000057
【０１８１】
以下の製造５〜８の化合物も同様に製造した。
製造５：（ｉ）５−ブロモイソキノリンＮ−オキシド及び（ｉｉ）７−ブロモイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物（１：１，混合物）を、５−ブロモイソキノリン及び７−ブロモイソキノリンの１：１混合物から、白色粉末として製造した。
【０１８２】
【数２５】
0003600794.tif 000058
【０１８３】
製造６：（ｉ）５−シアノイソキノリンＮ−オキシド及び（ｉｉ）７−シアノイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物（１：１，混合物）を、５−シアノイソキノリン及び７−シアノイソキノリン（Ｔｙｓｏｎ，Ｆ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，１８３）の１：１混合物から、淡黄色粉末として製造した。
【０１８４】
【数２６】
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【０１８５】
製造７：４，７−ジブロモイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を４，７−ジブロモイソキノリンから製造した。
【０１８６】
【数２７】
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【０１８７】
製造８：４−ブロモ−７−フェニルイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を４−ブロモ−７−フェニルイソキノリンから、レモン色固体として製造した。
【０１８８】
【数２８】
0003600794.tif 000061
【０１８９】
製造９：７−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中７−ベンジルオキシイソキノリン（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／２０４５９）（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と共に室温で２．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで亜ジチオン酸ナトリウム（１Ｍ）、炭酸カリウム（１Ｍ）、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、７−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシド（０．５２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）がクリーム色粉末として残った。
【０１９０】
【数２９】
0003600794.tif 000062
【０１９１】
以下の製造１０〜１４の化合物も同様に製造した。
製造１０：５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン（英国特許出願公開番号ＧＢ２０６５１２１Ａ参照）から、黄褐色固体として製造した。
【０１９２】
【数３０】
0003600794.tif 000063
【０１９３】
製造１１：５−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を５−ベンジルオキシイソキノリン（日本特許出願ＪＰ５１０７０７７２参照）から、黄色固体として製造した。
【０１９４】
【数３１】
0003600794.tif 000064
【０１９５】
製造１２：５−フェニルイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を５−フェニルイソキノリン（Ｐｒｉｄｇｅｎ，Ｌ．Ｎ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１７，１２８９）から、黄色粘性油として製造した。
【０１９６】
【数３２】
0003600794.tif 000065
【０１９７】
製造１３：６−メチルイソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を６−メチルイソキノリン（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３２０８）から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０１９８】
【数３３】
0003600794.tif 000066
【０１９９】
製造１４：６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリンＮ−オキシド
標記化合物を６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリン（Ｐ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ａｎｎ．１８９５，２８６，１）から、クリーム色の固体として製造した。
【０２００】
【数３４】
0003600794.tif 000067
【０２０１】
製造１５：６−ブロモ−１−クロロイソキノリン
オキシ塩化リン（０．６０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中６−ブロモイソキノリンＮ−オキシド（４０９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に加え、この混合物を還流させながら６時間加熱した。過剰の溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水中（１０ｍＬ）に懸濁させ、０．８８０アンモニアで塩基性化した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ粗生成物が残った。溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をクリーム色の固体として得た。
【０２０２】
【数３５】
0003600794.tif 000068
【０２０３】
以下の製造１６〜２５の化合物も、製造１５の対応するＮ−オキシドから同様に製造した。
【０２０４】
製造１６：１−クロロ−５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン
標記化合物を５−（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２０５】
【数３６】
0003600794.tif 000069
【０２０６】
製造１７：５−ベンジルオキシ−１−クロロイソキノリン
標記化合物を５−ベンジルオキシイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２０７】
【数３７】
0003600794.tif 000070
【０２０８】
製造１８：１−クロロ−５−フェニルイソキノリン
標記化合物を５−フェニルイソキノリンＮ−オキシドから、油状物として製造した。
【０２０９】
【数３８】
0003600794.tif 000071
【０２１０】
製造１９：１−クロロ−６−メチルイソキノリン
標記化合物を６−メチルイソキノリンＮ−オキシドから、藁色固体として製造した。
【０２１１】
【数３９】
0003600794.tif 000072
【０２１２】
製造２０：７−ブロモ−１−クロロイソキノリン
標記化合物を５−及び７−ブロモイソキノリンＮ−オキシドの混合物から製造し、クロマトグラフィーによって５−ブロモ−１−クロロイソキノリンから分離して、白色固体を得た。
【０２１３】
【数４０】
0003600794.tif 000073
【０２１４】
製造２１：１−クロロ−７−シアノイソキノリン
標記化合物を５−及び７−シアノイソキノリンＮ−オキシドの混合物から製造し、クロマトグラフィーによって１−クロロ−５−シアノイソキノリンから分離して、白色粉末を得た。
【０２１５】
【数４１】
0003600794.tif 000074
【０２１６】
製造２２：７−ベンジルオキシ−１−クロロイソキノリン
標記化合物を７−ベンジルイソキノリンＮ−オキシドから製造し、白色粉末を得た。
【０２１７】
【数４２】
0003600794.tif 000075
【０２１８】
製造２３：１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン
標記化合物を４，７−ジブロモイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２１９】
【数４３】
0003600794.tif 000076
【０２２０】
製造２４：４−ブロモ−１−クロロ−７−フェニルイソキノリン
標記化合物を４−ブロモ−７−フェニルイソキノリンＮ−オキシドから、白色固体として製造した。
【０２２１】
【数４４】
0003600794.tif 000077
【０２２２】
製造２５：１−クロロ−６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリン
標記化合物を６，７−（メチレンジオキシ）イソキノリンＮ−オキシドから、クリーム色固体として製造した。
【０２２３】
【数４５】
0003600794.tif 000078
【０２２４】
製造２６：３，５−ジメトキシフェニルホウ酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）（Ｄｅａｎ，Ｎ．Ｂ；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｗ．Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，４６３８）に、窒素下、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。１０分後、この透明黄色溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ホウ酸トリメチル（１．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間攪拌して、３時間にわたり室温に温まらせ、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチングした。水（５０ｍＬ）で希釈後、混合物を塩化メチレンで抽出した（×２）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮してオフホワイト色の固体とした。これをジエチルエーテルから再結晶して白色固体（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２５】
【数４６】
0003600794.tif 000079
【０２２６】
製造２７：１，４−ジクロロ−７−（４−メチルフェニル）イソキノリン
ＤＭＥ（６ｍＬ）中、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、４−メチルフェニルホウ酸（１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ、１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流させながら２０時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９９：１〜９７：３）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１，４−ジクロロ−７−（４−メチルフェニル）イソキノリン（１３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０２２７】
【数４７】
0003600794.tif 000080
【０２２８】
以下の製造２８〜４１の化合物も同様に製造した。
製造２８：１−クロロ−７−フェニルイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリン及びフェニルホウ酸から、油状物として製造した。
【０２２９】
【数４８】
0003600794.tif 000081
【０２３０】
製造２９：１−クロロ−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸（Ｂａｎｗｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．；Ｃｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４，４７，２２３５）から、白色粉末として製造した。
【０２３１】
【数４９】
0003600794.tif 000082
【０２３２】
製造３０：７−（２−ベンゾフラニル）−１，４−ジクロロイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ホウ酸から、黄色固体として製造した。
【０２３３】
【数５０】
0003600794.tif 000083
【０２３４】
製造３１：１，４−ジクロロ−７−（３−チエニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及びチオフェン−３−ホウ酸から、黄色固体として製造した。
【０２３５】
【数５１】
0003600794.tif 000084
【０２３６】
製造３２：１，４−ジクロロ−７−（２−メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び２−メトキシフェニルホウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３７】
【数５２】
0003600794.tif 000085
【０２３８】
製造３３：１，４−ジクロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３−メトキシフェニルホウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３９】
【数５３】
0003600794.tif 000086
【０２４０】
製造３４：１，４−ジクロロ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び４−メトキシフェニルホウ酸から、淡黄色固体として製造した。
【０２４１】
【数５４】
0003600794.tif 000087
【０２４２】
製造３５：１，４−ジクロロ−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸から、固体として製造した。
【０２４３】
【数５５】
0003600794.tif 000088
【０２４４】
製造３６：１，４−ジクロロ−７−（３，５−ジメトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３，５−ジメトキシフェニルホウ酸から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０２４５】
【数５６】
0003600794.tif 000089
【０２４６】
製造３７：７−（３−シアノフェニル）−１，４−ジクロロイソキノリン
標記化合物を７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及び３−シアノフェニルホウ酸（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／１１３７２）から、製造４２と同様の方法で製造し、白色固体を得た。
【０２４７】
【数５７】
0003600794.tif 000090
【０２４８】
製造３８：４−ブロモ−１−クロロ−７−（３−クロロフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び３−クロロフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２４９】
【数５８】
0003600794.tif 000091
【０２５０】
製造３９：４−ブロモ−１−クロロ−７−（４−メチルフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び４−メチルフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、固体として製造した。
【０２５１】
【数５９】
0003600794.tif 000092
【０２５２】
製造４０：４−ブロモ−１−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び４−メトキシフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５３】
【数６０】
0003600794.tif 000093
【０２５４】
製造４１：４−ブロモ−１−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン
標記化合物を１−クロロ−４，７−ジブロモイソキノリン及び３−メトキシフェニルホウ酸から、製造４２と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５５】
【数６１】
0003600794.tif 000094
【０２５６】
製造４２：１，４−ジクロロ−７−（２，６−ジメトキシフェニル）イソキノリン
無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン（３９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシフェニルホウ酸（２６１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，１０８５）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、１９ｍｏｌ％）とフッ化セシウム（４８５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をＮ２下で還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させ、乾燥蒸発させて固体を得た。これを、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９９：１〜９６：４）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体（１２０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）として得た。
【０２５７】
【数６２】
0003600794.tif 000095
【０２５８】
製造４３：１−クロロ−７−（２−フェニル−Ｅ−エテニル）イソキノリン
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、スチレン（９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ、１２ｍｏｌ％）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＯＳ−２０００（登録商標）（６５０Ｗ）電子レンジ（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）に入れ、全出力で７×４０秒照射した（反応はＴＬＣでモニタ−した）。この混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９５：５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−（２−フェニルエテン−１−イル）イソキノリン（１３５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０２５９】
【数６３】
0003600794.tif 000096
【０２６０】
製造４４：１−クロロ−５−イソキノリンカルボキシアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．７６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−エーテル（３６ｍＬ、１：１）中５−ブロモ−１−クロロイソキノリン（Ｂｒａｙｅ，Ｅ．；Ｅｌｏｙ，Ｆ．；Ｈｏｏｇｚａｎｄ，Ｃ．；Ｌｅｎａｅｒｓ，Ｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒａｐ．１９７４，９，１９７）（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下、−７８℃で加えた。２０分後、ＤＭＦ（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間−７８℃に置いた後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）でクエンチングし、室温に温めた。この混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−５−イソキノリンカルボキシアルデヒド（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２６１】
【数６４】
0003600794.tif 000097
【０２６２】
製造４５：１−クロロ−７−イソキノリンカルボキシアルデヒド
標記化合物を７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、製造４４と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２６３】
【数６５】
0003600794.tif 000098
【０２６４】
製造４６：７−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（０．６４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下、−７８℃で滴下添加した。２０分後、破砕した固体ＣＯ２（過剰）を一度に加え、混合物を室温に温まらせた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、０．５Ｍ）とエーテル（５０ｍＬ）の間で分配させた。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させたところ、７−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（０．２７７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）がオフホワイト色の固体として残った。
【０２６５】
【数６６】
0003600794.tif 000099
【０２６６】
製造４７：１−クロロ−７−（１−ヒドロキシシクロヘキス−１−イル）イソキノリン
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃でｓ−Ｂｕｌｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、０．７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、暗緑色溶液を得た。４分後、これをシクロヘキサノン（１００ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）でクエンチングした。冷却浴を取り除き、反応混合物を大気温度に到達させ、２０分間攪拌して１滴の水でクエンチングした。ＴＨＦを真空で除去し、残渣に水（５ｍＬ）を加えて、これを酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル（１ｇ）上で濃縮させた。これを、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００：１５〜１００：２０）を用い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ）によって精製して、標記化合物を白色固体（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）として得た。
【０２６７】
【数６７】
0003600794.tif 000100
【０２６８】
以下の製造４８〜５１の化合物も同様の方法で製造した。
製造４８：１−クロロ−７−（１−ヒドロキシシクロペント−１−イル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをシクロペンタノンでクエンチングして製造し、黄色固体を得た。
【０２６９】
【数６８】
0003600794.tif 000101
【０２７０】
製造４９：１−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをアセトフェノンでクエンチングして製造し、クリーム色の固体を得た。
【０２７１】
【数６９】
0003600794.tif 000102
【０２７２】
製造５０：１−クロロ−７−（α−ヒドロキシベンジル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンから、生成したアニオンをベンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７３】
【数７０】
0003600794.tif 000103
【０２７４】
製造５１：１，４−ジクロロ−７−（α−ヒドロキシベンジル）イソキノリン
標記化合物を、７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリンから、生成したアニオンをベンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７５】
【数７１】
0003600794.tif 000104
【０２７６】
製造５２：１−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中１−クロロ−７−イソキノリンカルボキシアルデヒド（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のスラリ−を−７８℃で、３０分かけてＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶液を０℃に温め、さらに１時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して橙／褐色油状物を得た。溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：３）を用い、シリカゲル（２５ｇ）上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白みがかった油状物（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）として得た。
【０２７７】
【数７２】
0003600794.tif 000105
【０２７８】
製造５３：１−クロロ−５−ヒドロキシメチルイソキノリン
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中１−クロロ−５−イソキノリンカルボキシアルデヒド（３０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチングし、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（２４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２７９】
【数７３】
0003600794.tif 000106
【０２８０】
製造５４：１−クロロ−７−ヒドロキシメチルイソキノリン
標記化合物を、１−クロロイソキノリン−７−カルボキシアルデヒドから、製造５３と同様の方法で製造し、白色粉末を得た。
【０２８１】
【数７４】
0003600794.tif 000107
【０２８２】
製造５５：１−クロロ−７−クロロメチルイソキノリン塩酸塩
１−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン（５１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４ｍＬ）に大気温度でゆっくり添加し、得られた混合物を１．５時間攪拌して完全溶液とした。塩化チオニルを真空で除去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物をろ過により取り出し、さらに塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で乾燥させて標記化合物（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を得た。第二の収穫（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は、塩化メチレンの蒸発及びエーテル／塩化メチレンとの粉砕によって得られた。
【０２８３】
【数７５】
0003600794.tif 000108
【０２８４】
製造５６：１−クロロ−７−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール１−イル）メチル］イソキノリン
水素化ナトリウム（油中６０％分散物、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−メチルイミダゾール（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、Ｈ２の発生がおさまるまで室温で攪拌した。その後、１−クロロ−７−（クロロメチル）−イソキノリンの塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、油状物に濃縮した。これをジイソプロピルエーテル中に取り、結晶化させた。ろ過により固体を取り出し、標記化合物の白色結晶を得た（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。母液の濃縮により、更なる生成物の収穫（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８５】
【数７６】
0003600794.tif 000109
【０２８６】
製造５７及び５８の化合物も同様の方法で製造した。
製造５７：１−クロロ−７−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル］イソキノリン
標記化合物を、２−メチルベンズイミダゾールから製造し、クリーム色の固体を得た。
【０２８７】
【数７７】
0003600794.tif 000110
【０２８８】
製造５８：１−クロロ−７−（フェノキシメチル）イソキノリン
標記化合物をフェノールから製造し、オフホワイト色の固体を更に精製せずに使用した。
【０２８９】
【数７８】
0003600794.tif 000111
【０２９０】
製造５９：５−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、４：１）中５−カルベトキシ−１−クロロイソキノリン（独特許ＤＥ２８１６８６３）（１．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃で５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）の間で分配させた。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、多量のＥｔＯＡｃで抽出した（×４）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、５−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）が白色固体として残った。
【０２９１】
【数７９】
0003600794.tif 000112
【０２９２】
製造６０：５−カルボメトキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩
標記化合物を、５−（エトキシカルボニルメトキシ）−１−クロロイソキノリンから、製造５９と同様の方法で製造し、白色固体を得た。
【０２９３】
【数８０】
0003600794.tif 000113
【０２９４】
製造６１：５−カルボキサミド−１−クロロイソキノリン
ＤＭＦ（１滴）を含むＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中５−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下で２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、ＰｈＭｅと共沸させて、１−クロロ−５−イソキノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。この酸塩化物を、精製も特徴付けもせずに直ちに使用した。
【０２９５】
ＮＨ３飽和ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中１−クロロ−５−イソキノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｍｍｏｌ）溶液を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解して、水、食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗生成物が残った。これをエーテルとの粉砕によって精製し、５−カルボキサミド−１−クロロイソキノリン（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２９６】
【数８１】
0003600794.tif 000114
【０２９７】
製造６２及び６３の化合物も同様の方法で製造した。
製造６２：５−（カルバモイルメトキシ）−１−クロロイソキノリン
標記化合物を、５−カルボキシメトキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩から、白色粉末として製造した。
【０２９８】
【数８２】
0003600794.tif 000115
【０２９９】
製造６３：７−Ｎ−ベンジルカルバモイル−１−クロロイソキノリン
標記化合物を、７−カルボキシ−１−クロロイソキノリン塩酸塩及びベンジルアミンから製造し、黄褐色固体として得た。
【０３００】
【数８３】
0003600794.tif 000116
【０３０１】
製造６４：１−クロロ−５−スルファモイルイソキノリン
発煙硫酸（２０％ＳＯ３、２ｍＬ）の氷冷溶液に、１−クロロイソキノリン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反応を８０℃で１８時間加熱し、次いで氷浴で冷却して、氷（７０ｇ）上に注ぎ、エーテルで洗浄して真空で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理し、白色固体を得た。これをろ過し、乾燥して、１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸（１．１６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０２】
【数８４】
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【０３０３】
塩化チオニル（１３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸（１．１４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間加熱還流した。真空での濃縮及びトルエンとの共沸により、１−クロロ−５−クロロスルホニルイソキノリンをオフホワイト色の固体として得た。これを直ちに使用した。
【０３０４】
アンモニアガス飽和塩化メチレン（２０ｍＬ）中１−クロロ−５−クロロスルホニルイソキノリン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間攪拌し、真空で濃縮して白色固体を得た。これを、溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を用い、シリカゲル（前吸収）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、１−クロロ−５−スルファモイルイソキノリンを白色固体として得た（２０６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）。
【０３０５】
【数８５】
0003600794.tif 000118
【０３０６】
製造６５：１−クロロ−７−スルファモイルイソキノリン
【０３０７】
【化２８】
0003600794.tif 000119
【０３０８】
ｎ−ブチルリチウム（０．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−エーテル（ＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏ）（２．０ｍＬ、１：１）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下、−７８℃で滴下添加した。５分後、この混合物をヘキサン（２．０ｍＬ）中塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）溶液に、−２５℃Ｎ２下で加え、該混合物を２３℃に温め、３時間攪拌した。濃アンモニア水溶液（３．０ｍＬ、０．８８０）を加え、次いで全溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、食塩水で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜３０：７０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（３７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３０９】
【数８６】
0003600794.tif 000120
【０３１０】
製造６６：１−クロロ−７−フェニルスルファモイルイソキノリン
【０３１１】
【化２９】
0003600794.tif 000121
【０３１２】
ｎ−ブチルリチウム（０．８８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−エーテル（１０ｍＬ、１：１）中７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下、−７８℃で滴下添加した。５分後、この混合物をヘキサン（１０ｍＬ）中ＳＯ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液に、−２５℃Ｎ２下で加え、該混合物を２３℃に温め、４．５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、ＰｈＭｅと共沸させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に懸濁させ、アニリン（０．２５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．１５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、食塩水で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。
【０３１３】
【数８７】
0003600794.tif 000122
【０３１４】
製造６７：７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン
（ｉ）
【０３１５】
【化３０】
0003600794.tif 000123
【０３１６】
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８０ｍＬ）中Ｎ−クロロコハク酸イミド（９．６６ｇ、７２ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中１−（２Ｈ）−イソキノロン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに１．５時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をＭｅＣＮで濯ぎながらろ過により回収し、真空乾燥して、４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１１．３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を薄桃色固体として得た。
【０３１７】
【数８８】
0003600794.tif 000124
【０３１８】
（ｉｉ）
【０３１９】
【化３１】
0003600794.tif 000125
【０３２０】
４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（２０．６２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、攪拌クロロスルホン酸（６１ｍＬ、９１８ｍｍｏｌ）に０℃で少しずつ加えた。この混合物を１００℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を少量ずつ氷水に加え［注意］、得られた沈殿物をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し、ＭｅＣＮで粉砕し、次いで真空乾燥して、４−クロロ−７−クロロスルホニル−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１８．７５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をクリーム色固体として得た。
【０３２１】
【数８９】
0003600794.tif 000126
【０３２２】
（ｉｉｉ）
【０３２３】
【化３２】
0003600794.tif 000127
【０３２４】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（９．６５ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中４−クロロ−７−クロロスルホニル−１−（２Ｈ）−イソキノロン（２２．１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に室温で加え、還流させながら１５時間加熱した。冷却後、ＭｅＣＮ溶液を不溶性スラッジからデカンテーションし、真空で蒸発させた。残渣を熱ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させて残った固体を、Ｅｔ２Ｏ（１．２Ｌ）と共に室温で一晩攪拌した。エーテル溶液を不溶性物質からデカンテーションし、真空で蒸発させて、７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
【０３２５】
【数９０】
0003600794.tif 000128
【０３２６】
製造６８：１，４−ジクロロ−７−スルファモイルイソキノリン
【０３２７】
【化３３】
0003600794.tif 000129
【０３２８】
７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、飽和メタノールアンモニア（ＮＨ３）溶液（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共沸させ、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて、１，４−ジクロロ−７−スルファモイルイソキノリン（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３２９】
【数９１】
0003600794.tif 000130
【０３３０】
製造６９：７−シクロペンチルスルファモイル−１，４−ジクロロイソキノリン
【０３３１】
【化３４】
0003600794.tif 000131
【０３３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中シクロペンチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び７−クロロスルホニル−１，４−ジクロロイソキノリン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（２Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて、標記化合物（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３３３】
【数９２】
0003600794.tif 000132
【０３３４】
製造７０：１，４−ジクロロ−７−ピロリジノスルホニルイソキノリン
【０３３５】
【化３５】
0003600794.tif 000133
【０３３６】
標記化合物を製造６９と同じ一般法によって製造した。
【０３３７】
【数９３】
0003600794.tif 000134
【０３３８】
製造７１：１，４−ジクロロ−７−モルホリノスルホニルイソキノリン
【０３３９】
【化３６】
0003600794.tif 000135
【０３４０】
標記化合物を製造６９と同じ一般法によって製造した。
【０３４１】
【数９４】
0003600794.tif 000136
【０３４２】
製造７２：１，４−ジクロロ−７−（Ｎ−メチルピペラジノ）スルホニルイソキノリン塩酸塩
【０３４３】
【化３７】
0003600794.tif 000137
【０３４４】
標記化合物を同じ一般法によって製造した。製造６９参照。
【０３４５】
【数９５】
0003600794.tif 000138
【０３４６】
製造７３：７−ブロモ−４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノリン
【０３４７】
【化３８】
0003600794.tif 000139
【０３４８】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中７−ブロモ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（６．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに３時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をＭｅＣＮで濯ぎながらろ過により回収し、次いで真空乾燥して、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（６．７２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３４９】
【数９６】
0003600794.tif 000140
【０３５０】
製造７４：４−クロロ−７−（フェニルスルファニル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン
【０３５１】
【化３９】
0003600794.tif 000141
【０３５２】
ＮａＨ（４５ｍｇ、鉱油中８０％分散物、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中７−ブロモ−４−クロロ−１−（２Ｈ）−イソキノロン（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下、０℃で加えた。この混合物を５〜１０分間攪拌し、透明の橙色溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、該溶液をさらに１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｓ−フェニルベンゼンチオスルフェ−ト（ＰｈＳＯ２ＳＰｈ）（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を加え、該溶液を−７０℃で１０分間攪拌し、次いで室温にまでゆっくりと温まらせた。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−０．８８０ＮＨ３（９５：５：０．５）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、その後ＥｔＯＡｃから再結晶させ、４−クロロ−７−（フェニルスルファニル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。第二の収穫物質（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を母液から回収した。
【０３５３】
【数９７】
0003600794.tif 000142
【０３５４】
製造７５：１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン
【０３５５】
【化４０】
0003600794.tif 000143
【０３５６】
ＰＯＣｌ３（４６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中４−クロロ−７−（フェニルスルファニル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２３℃で加え、この混合物を還流させながら１．５時間加熱して透明溶液を得た。この冷却溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０３５７】
【数９８】
0003600794.tif 000144
【０３５８】
製造７６：１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン
【０３５９】
【化４１】
0003600794.tif 000145
【０３６０】
ｍＣＰＢＡ（２７０ｍｇ、５０〜５５重量％、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルファニル）イソキノリン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２３℃で添加し、この混合物を４時間攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（×３、１０％）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ｉ−Ｐｒ２Ｏで結晶化して、１，４−ジクロロ−７−（フェニルスルホニル）イソキノリン（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０３６１】
【数９９】
0003600794.tif 000146