【手続補正書】
【提出日】平成29年7月21日(2017.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ（配列番号１）を有する環状ポリペプチド：
【化０】
2016532681.tif 000001
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しない、Ｑ、Ａ、もしくはｐＥのい
ずれかであり、またはＸ１は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、Ｄ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ３は、Ｐであり、またはＸ３は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ４は、Ｒであり、またはＸ４は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の１つだけは、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択される含硫アミノ酸であり、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４いずれかのＣ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しない、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、もしくはＤ−Ａｂｕであり、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択され；ここで、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−Ｎｌｅは、Ｄ−ノルロイシンであり、
Ｄ−ｈＣは、Ｄ−ホモシステインであり、
ｈＣは、Ｌ−ホモシステインであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナファタリン（L-naphathaline）であり、
Ｄ−Ｎｖａは、Ｄ−ノルバリンであり、
Ｄ−Ａｂｕは、Ｄ−２−アミノ酪酸であり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸である］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
【請求項２】
式ＩＩ（配列番号２）：
【化１】
2016532681.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはＱ、Ａ、およびｐＥから選択されるかのいずれかであり、
Ｘ４は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ４の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ（配列番号４）：
【化２】
2016532681.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；ここで、Ｘ７の側鎖は、Ｘ１の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項４】
式ＩＶ（配列番号５）：
【化３】
2016532681.tif 000004
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しない、Ｑ、Ａ、またはｐＥのいずれかであり、
Ｘ３は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ３のＣ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項５】
Ｘ１がｐＥである、請求項１、２、および４のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項６】
Ｘ１３がＦまたはｆである、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項７】
Ｘ１３が存在しない、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項８】
Ｘ１２が存在しない、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、およびエステル、もしくは塩。
【請求項９】
Ｃ末端がアミドである、請求項１から８のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
【請求項１０】
Ｃ末端が、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２のアミドであり、Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＮＨＢｎ、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｐｈである、請求項９に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
【請求項１１】
Ｘ８がＫである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１２】
Ｘ９がＧである、請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１３】
Ｘ１０がＰである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１４】
Ｘ１１がＮｌｅまたはＤ−Ｎｌｅである、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１５】
【表１】
2016532681.tif 000005
［表において、「＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、ジスルフィドを形成しているアミノ酸を表す］
から選択される（出現する順に、それぞれ、配列番号１９〜５７）、請求項１に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１６】
ａ．請求項１から１５のいずれか一項に記載のペプチドもしくはポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩と、
ｂ．半減期延長性部分と
を含むバイオコンジュゲートまたはその多量体であって、前記ペプチドまたはポリペプチドと半減期延長性部分は、場合によりリンカーを介して、共有結合によって連結または融合される、バイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１７】
前記半減期延長性部分が、ＩｇＧ定常ドメインもしくはその断片またはヒト血清アルブミンである、請求項１６に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲート。
【請求項１９】
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲート。
【請求項２０】
急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、または子癇前症の治療において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲート。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲートと、１種または複数の治療活性のある共薬剤（co-agent）とを含む、組合せ。
【請求項２２】
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、請求項２１に記載の組合せ。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲートと、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４１】
こうして本発明の例示的な実施形態について述べてきたが、当業者は、内部の開示が例示的なものに過ぎないこと、ならびに本発明の範囲内で他の種々の代替形態、改造形態、および変更形態を案出してもよいことを留意すべきである。したがって、本発明は、本明細書で例示するような詳細な実施形態に限定されない。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
次式Ｉを有する環状ポリペプチド：
【化７４】
2016532681.tif 000006
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しない、Ｑ、Ａ、もしくはｐＥのい
ずれかであり、またはＸ１は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、Ｄ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ３は、Ｐであり、またはＸ３は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ４は、Ｒであり、またはＸ４は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖は、Ｘ７の側鎖とジスルフィド結合を形成し、ここで、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の１つだけは、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択される含硫アミノ酸であり、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４いずれかのＣ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しない、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、もしくはＤ−Ａｂｕであり、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択され；ここで、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−Ｎｌｅは、Ｄ−ノルロイシンであり、
Ｄ−ｈＣは、Ｄ−ホモシステインであり、
ｈＣは、Ｌ−ホモシステインであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナファタリン（L-naphathaline）であり、
Ｄ−Ｎｖａは、Ｄ−ノルバリンであり、
Ｄ−Ａｂｕは、Ｄ−２−アミノ酪酸であり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸である］
または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
［２］
式ＩＩ：
【化７５】
2016532681.tif 000007
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しないか、またはＱ、Ａ、およびｐＥから選択されるかのいずれかであり、
Ｘ４は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ４の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、またはＦ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、上記［１］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［３］
式ＩＩＩ：
【化７６】
2016532681.tif 000008
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、Ｃ、ｃ、ｈＣ、およびＤ−ｈＣから選択され、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；ここで、Ｘ７の側鎖は、Ｘ１の側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、上記［１］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［４］
式ＩＶ：
【化７７】
2016532681.tif 000009
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、かつ、存在しない、Ｑ、Ａ、またはｐＥのいずれかであり、
Ｘ３は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；ここで、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖、
Ｘ７は、Ｃ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣであり；かつ、Ｘ７の側鎖は、Ｘ３のＣ、ｃ、ｈＣ、またはＤ−ｈＣの側鎖とジスルフィド結合を形成し、
Ｘ８は、ＫまたはＦであり、
Ｘ９は、Ｇ、Ａ、ａであり、または存在せず、
Ｘ１０は、Ｐであり、または存在せず、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、Ｍ、またはｆであり、かつ、
Ｘ１２は、存在しないか、またはＰ、ｆ、ａ、Ｄ−Ｎｖａ、およびＤ−Ａｂｕから選択され、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、かつ、存在しないか、または（Ｎ−Ｍｅ）Ｆ、Ｆ、ｆ、ａ、ｙ、およびＮａｌから選択される］
を有する、上記［１］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［５］
Ｘ１がｐＥである、上記［１］、［２］、および［４］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［６］
Ｘ１が存在しない、上記［１］、［２］、および［４］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［７］
Ｎ末端がアミドである、上記［１］から［４］および［６］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
［８］
Ｎ末端が、式−ＮＨＲのアミドであり、Ｒが、アセチル、ベンゾイル、フェナシル、スクシニル、オクタノイル、４−フェニルブタノイル、４−Ｃｌ−Ｐｈ−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）−、またはＰｈ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である、上記［７］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
［９］
Ｘ１３がＦまたはｆである、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１０］
Ｘ１３が存在しない、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１１］
Ｘ１２が存在しない、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、およびエステル、もしくは塩。
［１２］
Ｃ末端がアミドである、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
［１３］
Ｃ末端が、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２のアミドであり、Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−ＮＨＢｎ、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｐｈである、上記［１２］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドの塩。
［１４］
Ｘ８がＫである、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１５］
Ｘ９がＧである、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１６］
Ｘ１０がＰである、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１７］
Ｘ１１がＮｌｅまたはＤ−Ｎｌｅである、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１８］
【表２０】
2016532681.tif 000010
［表において、「＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、ジスルフィドを形成しているアミノ酸を表す］
から選択される、上記［１］に記載のポリペプチド、または前記ポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１９］
ａ．上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載のペプチドもしくはポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩と、
ｂ．半減期延長性部分と
を含むバイオコンジュゲートまたはその多量体であって、前記ペプチドまたはポリペプチドと半減期延長性部分は、場合によりリンカーを介して、共有結合によって連結または融合される、バイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２０］
前記半減期延長性部分が、ＩｇＧ定常ドメインもしくはその断片またはヒト血清アルブミンである、上記［１９］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２１］
前記半減期延長性部分が、ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）を有するＦｃＬＡＬＡ改変Ｆｃ断片である、上記［１９］または［２０］に記載のバイオコンジュゲート。
［２２］
前記半減期延長性部分が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのポリペプチドに、リンカーを介して融合されるＦｃドメインであり、ここで、前記リンカーは、次式：
−［ＧＧＧＧＳ］ｎ−
を有し、ｎは、１、２または３であるか、または前記リンカーは、ＧＳまたはＧＧであり、前記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのポリペプチドは、自然に存在するアミノ酸を含む、上記［２１］に記載のバイオコンジュゲート。
［２３］
前記ポリペプチドが、ＱＲＰＣ＊ＬＳＣ＊ＫＧＰＭＰＦ、Ｃ＊ＲＰＲＬＳＣ＊ＫＧＰＭＰＦ、およびＱＲＣ＊ＲＬＳＣ＊ＫＧＰＭＰＦ（ここで「＊」で印を付けた２つのアミノ酸は、その側鎖を介してジスルフィド結合またはアミド結合を形成しているアミノ酸を表す）から選択される式Ｉのポリペプチドである、上記［２２］に記載のバイオコンジュゲート。
［２４］
前記半減期延長性部分が、Ｃ末端リシンが欠失している、またはアラニンで置き換えられた改変Ｆｃドメインである、上記［２２］または［２３］に記載のバイオコンジュゲート。
［２５］
前記半減期延長性部分がヒト血清アルブミンである、上記［１９］または［２０］に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
［２６］
前記ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つのポリペプチドのＮ末端に、次式のリンカー：
【化７８】
2016532681.tif 000011
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状もしくは分枝状アルキレン、シクロアルキル、ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状もしくは分枝状アルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して化学的に連結される、上記［２５］に記載のバイオコンジュゲート。
［２７］
前記ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つのポリペプチドのＣ末端に、次式のリンカー：
【化７９】
2016532681.tif 000012
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状もしくは分枝状アルキレン、シクロアルキル、ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状もしくは分枝状アルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して化学的に連結される、上記［１９］または［２０］に記載のバイオコンジュゲート。
［２８］
前記半減期延長性部分が脂肪酸である、上記［１９］に記載のバイオコンジュゲート。
［２９］
前記脂肪酸が、
【化８０】
2016532681.tif 000013
［式中、Ａｋ２、Ａｋ３、Ａｋ４、Ａｋ５、およびＡｋ６は、独立して、（Ｃ８〜２０）アルキレンであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ８〜２０）アルキルである］
から選択される、上記［２８］に記載のバイオコンジュゲート。
［３０］
次式：
【化８１】
2016532681.tif 000014
［式中、ペプチドは、ペプチドのＮ末端であり、ｎは、１、２または３であり、ｍは、０または１であり、Ａは、アラニンであり、Ｈは、ヒスチジンであり、Ｌ２は、リンカーであり、Ｃ１は、フッ素で場合により置換されている単環式、二環式、または三環式の炭素環系またはヘテロ環系であり、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンリンカーであり、ここで、アルキレン鎖は、オキソ（＝Ｏ）で場合により置換されており、かつ、ここで１個または複数の炭素は、ＯまたはＮＨで置き換えられる］
を有する、上記［１９］、［２８］、または［２９］に記載のバイオコンジュゲート。
［３１］
その必要のある対象において、ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、
治療有効量の上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲートを前記対象に投与する工程を含む、方法。
［３２］
前記疾患または障害が、急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、および子癇前症から選択される、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
医薬として使用するための、上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲート。
［３４］
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲート。
［３５］
急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含む）、または子癇前症の治療において使用するための、上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲート。
［３６］
治療有効量の上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲートと、１種または複数の治療活性のある共薬剤（co-agent）とを含む、組合せ。
［３７］
前記共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、上記［３６］に記載の組合せ。
［３８］
治療有効量の上記［１］から［３０］のいずれか一項に記載のポリペプチド、そのアミド、塩のエステル、またはそのバイオコンジュゲートと、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。