(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
透過型電子顕微鏡分析により測定したナノ粒子のサイズが５０〜８００ｎｍの範囲にある、シクロデキストリン誘導体に基づいたナノ粒子であって、
前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシアルキル化されていないものであり、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで表されるエステル置換基（式中、Ｒは、鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基を表し、前記エステル置換基は４〜２０個の炭素原子を有する）で−ＯＨ部を置き換えて、少なくとも１つの一級アルコール官能基（ＣＨ２ＯＨ）が置換されてなるものであることを特徴とするナノ粒子。
【請求項２】
エステル置換基が、酪酸エステル基（炭素数４）、ヘキサン酸エステル基（炭素数６）、カプリル酸エステル基（炭素数８）、カプリン酸エステル基（炭素数１０）、ラウリン酸エステル基（炭素数１２）、ミリスチン酸エステル基（炭素数１４）、パルミチン酸エステル基（炭素数１６）、ステアリン酸エステル基（炭素数１８）及びアラキン酸エステル基（炭素数２０）からなる群より選択されるものである請求項１記載のナノ粒子。
【請求項３】
エステル置換基がラウリン酸エステル基（炭素数１２）である請求項１記載のナノ粒子。
【請求項４】
シクロデキストリン誘導体がβ−シクロデキストリン誘導体である請求項１〜３のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項５】
シクロデキストリン誘導体が、４−ニトロフェニルホルメート基、エチルオキサレート基、クロロエタノエート基、ブタン二酸モノエステル基、シュウ酸モノエステル基、オキサレートＮ−（２−アミノエチル）アミド基、及び、Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミドスクシンアミド基からなる群より選択される第二の置換基を有するものである請求項１〜４のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項６】
リポソームの形態をとる請求項１〜５のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項７】
光拡散により測定したナノ粒子の平均サイズが、１００ｎｍを超える請求項１〜６のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項８】
水溶解性有効成分をカプセル化する請求項１〜７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項９】
脂質溶解性有効成分をカプセル化する請求項１〜７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１０】
脂質溶解性有効成分がビタミンＥを含む請求項９記載のナノ粒子。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載のナノ粒子を、化粧学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする化粧用組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載のナノ粒子を、薬学的又は皮膚科学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬用又は皮膚科用組成物。
【請求項１３】
水中油型調剤に調剤される請求項１１又は１２記載の組成物。
【請求項１４】
油中水型調剤に調剤される請求項１１又は１２記載の組成物。
【請求項１５】
シャンプー、シャワーゲル、口紅又は水性ゲル調剤に調剤される請求項１１又は１４記載の化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚浸透を促進するための非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン誘導体の使用；該シクロデキストリン誘導体主体のミセル又はナノ粒子；該シクロデキストリン誘導体を含む化粧用、皮膚科用、薬用又は農産食品用組成物；該シクロデキストリン誘導体を用いる化粧的ケア方法；及び、新規のシクロデキストリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリンを、疎水性化合物、例えばビタミンＥ（日本特許ＪＰ５６／１３９４０９）、ビタミンＤ３（ＪＰ５２／１３０９０４）、更にはメントール、芳香剤、精油などを捕捉できるかご状化合物として使用することに関しては非常に広く記載されている。
【０００３】
しかしこのようなシクロデキストリンの使用にはいくつかの問題がある。特に、水相への溶解度が非常に低く（特にベータシクロデキストリン）、疎水性の相への溶解度はほぼゼロに近い。このように問題に直面して最初の方策はこのようなシクロデキストリンの誘導体を製造することであり、水相へのこの化合物の溶解度を上げるには：
・メチル、ジメチル、ポリメチル誘導体を用いる、
・ヒドロキシアルキル化誘導体を用いる（ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ１−０６３６６３４）、
・スルフェート又はホスフェート誘導体を用いる、
あるいは、油相へのその溶解度を上げるには：
・親油性誘導体を用いる（米国特許ＵＳ−Ａ−３５６５８８７）
・親油性ヒドロキシアルキル化誘導体を用いる（ＥＰ−Ａ１−０７７３２２９）、
・第一面側のみがモノ置換されたシクロデキストリン（一級アルコール官能基との反応）又は第二面側のみが完全に置換されたシクロデキストリン（全ての二級アルコール官能基との反応）を用いる（フランス特許ＦＲ−Ａ−２６８１８６８）。
【０００４】
さらに、シクロデキストリンがミセル又はナノ粒子状に自己配列することを可能にする両親媒性の構造を、シクロデキストリンから合成するという第二の方策も徐々に開発されている：
・フランス特許ＦＲ−Ａ−２６８１８６８記載の物はナノ粒子を形成しうる、
・ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０７７３２２９記載の物はナノ粒子を形成しうる、
・Ｚｈａｎｇら（Ｚｈａｎｇ，Ｌｉｎｇ，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｐａｒｒｏｔ−Ｌｏｐｅｚ，Ｇａｌｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３２（２４）２７６９〜２７７０，１９９１）に従い合成した、第二面側が完全に置換されたシクロデキストリンから、国際特許出願ＷＯ９３／２５１９４に記載されているナノ粒子を製造することも可能である。
【０００５】
本出願人らは予期せぬことに、現在の知見に反し、好ましくは第一面側で、モノ−又は多−置換された両親媒性シクロデキストリンからナノ粒子を製造できることを見いだした。当業者はナノ粒子を製造するために、いつもシクロデキストリンの第二面側を置換することを目指していた。というのも、第二面側が置換されたシクロデキストリンの幾何構造は湾曲した形態（これによって、このような構造がナノ粒子に自己組織化するのが可能になる）を形成するのに非常に有利であるが、一方、第一面が置換されたシクロデキストリンの幾何構造はナノ粒子の形成に非常に不利だからである。すなわちナノ粒子製造用の両親媒性シクロデキストリンは、化学的な反応性がより高い一級アルコール官能基を保護した後、二級アルコール官能基をアルキル化し、第三の工程で一級アルコール官能基を脱保護することで合成していた（Ｚｈａｎｇら、１９９１、更にＦＲ−Ａ−２６８１８６８及びＥＰ−Ａ−０７７３２２９）。この一連の反応は、収率やこの製造方法の工業化に関して問題があり、その使用を制限している。商業的使用は現在のところ皆無である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、全く予想外のことであったが、ヒドロキシアルキル化されておらず、第一面側がモノ−又はジ−置換されたシクロデキストリンからナノ粒子を製造することに成功した。これは、組織、細胞などへの内封した有効成分の浸透を調節する化粧品、医薬品又は農産業関係の封入用化合物の分野で数多くの用途がある。
【０００７】
本発明者らはまた、本発明の両親媒性シクロデキストリンには、ずっと広く研究されている別の媒介物、すなわちリポソームよりもはるかに強力に、有効成分の浸透を促進する能力があることも見いだした。
このために、この両親媒性シクロデキストリン化合物（リン脂質二重層に含まれて又は含まれずにナノ粒子の形態をとる場合もあるし、とらない場合もある）のターゲッティング性が極めて興味深いものとなったのであり、このようなターゲッティングを可能とするようこのシクロデキストリンの化学修飾を行った。
【０００８】
特に本発明では、選択的な親和性を持つ化合物を、本発明の両親媒性シクロデキストリンにスペーサーアーム（これは生じた分子の化学構造に残存する場合もあるし、残存しない場合もある）を介してグラフト化できる。
本発明ではさらに、化粧品、医薬品、農産業など多数の分野で工業的及び経済的に真の重要性を持つ全く新規の化合物を製造できる。
すなわち本発明の主要目的は、化粧品、医薬品、農産業及び食品工業で使用可能な新規の化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明の別の主要目的は、ナノ粒子又は非常に径の小さいミセル、特にナノ粒子を形成できる新規のシクロデキストリン化合物を提供できる解決法を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
【０００９】
本発明のさらに別の主要目的は、合成が容易でかつ合成収率が良好であるために、工業的規模での使用が可能となる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明のさらにまた別の主要目的は、組織、細胞などへの内封した有効成分の浸透を調節可能とするために、化粧品、医薬品又は農産業関係の化合物を捕捉すなわち封入できる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
本発明のさらにまた別の主要目的は、より広く研究されている別の媒介物、すなわちリポソームよりもはるかに強力に、有効成分の浸透を促進する能力を持つ新規のシクロデキストリン化合物を提供できる解決法を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
【００１０】
本発明のさらにまた別の主要目的は、選択的な親和性を持つ化合物を、直接、又は、生じた分子の化学構造に残存するスペーサーアームを介して、グラフト化できる新規のシクロデキストリン化合物を提供するという新規の技術的課題を解決することである。
以上の技術的課題は全て、極めて容易な形式で、優れた収率により本発明が初めて解決したものであり、化粧品工業、医薬品、農産業及び食品工業など多様な分野において工業的及び商業的規模で本発明の解決法を有用にするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち第一の本発明は、組織浸透を促進するため、化粧用途、又は、医薬用組成物、特に皮膚科用組成物製造のいずれかのための、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ又は−ＮＲ１Ｒ２で表される置換基
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立して、１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２２個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは２〜２２個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す）
で−ＯＨ部を置き換えて少なくとも１つの一級アルコール官能基（ＣＨ２ＯＨ）を置換してなる非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンの使用（ただし、置換基が式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで表される場合、そのエステル化非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンは、少なくとも１つの有効成分の媒介物として用いる）に関する。
【００１２】
第二の本発明は、組織浸透を促進するため、化粧用途、又は、医薬用組成物、特に皮膚科用組成物製造のいずれかのための、好ましくは少なくとも１つの有効成分の媒介物としての、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ又は−ＮＲ１Ｒ２で表される置換基
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、独立して、１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２２個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは２〜２２個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す）
で−ＯＨ部を置き換えて少なくとも１つの一級アルコール官能基（ＣＨ２ＯＨ）を置換してなるミセル又はナノ粒子状の非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンの使用に関する。
【００１３】
シクロデキストリンはその台形としての形状の短い底辺によって定義される第一面側に一級アルコールを持ち、該台形の長い底辺によって定義される第二面側に二級アルコール官能基を持つ（シクロデキストリンの一般的な構造）ことに注意されたい。本発明は、シクロデキストリンの第一面の一級アルコール官能基に対して置換を行うことが好ましい。当業者には、シクロデキストリンの各グルコース単位が２つの二級アルコールと１つの一級アルコールを持つことは既知である。
【００１４】
好適には、置換シクロデキストリンは以下の化学式で表される：
ＣＤ（ＯＨ）ｗ（Ｐ）ｘ（Ｘ）ｙ（Ｍ）ｚ
式中：
−ＣＤは、水酸基を除いた非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリンに基づいた構造、特にα、β又はγ−シクロデキストリンを表す；
−ＯＨは、シクロデキストリンの遊離水酸基を表す；
−ｘ及びｚは、独立して、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、０〜１７の範囲、０〜２０の範囲又は０〜２３の範囲にある整数を表す；
−ｙは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、１〜１８の範囲、１〜２１の範囲又は１〜２４の範囲にある整数を表す；
−ｗは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、合計（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）が１８、２１又は２４に等しくなるような整数を表す；
−Ｘは、少なくとも１つの一級アルコール官能基及び、場合によっては少なくとも１つの二級アルコール官能基の−ＯＨ部と置き換わる置換基であって、以下で規定する式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ又は−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）で表されるものを表す；
−Ｐは、一級又は二級水酸基と置換する基、特にスルフェート基、ホスフェート基、メチル基、オース基又はオシド基を表す；
−少なくとも１つのＸが−ＮＲ１Ｒ２を表す場合、−ＮＲ１Ｒ２は少なくとも１つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも１つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わって、シクロデキストリン骨格に結合する基である（ここでＲ１及びＲ２は、独立して、１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２２個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは２〜２２個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す）；ＸがＮＲ１Ｒ２を表す場合、シクロデキストリンの一級水酸基の１％〜１００％がアミノ基ＮＲ１Ｒ２で置換されていることが好ましい；
−少なくとも１つのＸが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを表す場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒは少なくとも１つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも１つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わって、シクロデキストリン骨格に結合する基である（ここでＲは、１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２２個の炭素原子を持つ鎖状又は環状で飽和又は不飽和の水酸化又は非水酸化炭化水素基、より好ましくは２〜２２個の炭素原子を持つ脂肪鎖を表す）；Ｘが−Ｏ−ＣＯＲを表す場合、シクロデキストリンの一級水酸基の１％〜１００％がエステル基−Ｏ−ＣＯＲで置換されていることが好ましい；
−（Ｘ）ｙは、少なくとも１つの一級水酸基及び、場合によっては少なくとも１つの二級水酸基、又は、その両方と置き換わる基−ＮＲ１Ｒ２又は−ＯＣＯＲの混合物を表してもよい；
−Ｍは、シクロデキストリンの少なくとも１つの一級若しくは二級アルコール官能基又はその両方に対する置換基であり、Ｍは、シクロデキストリンの一級若しくは二級アルコール官能基を直接置換するか、又は、上記一級若しくは二級アルコール官能基をスペーサーアームＷを介して間接的に置換する、官能基Ｇ１又は特定の基Ｇ２である、ここで：
−Ｗは、以下の官能基及びその誘導物：酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、から選択される基も含め、１〜２０個の炭素原子を有するスペーサーアームである；
−Ｇ１は、以下の官能基及びその誘導物：酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、の少なくとも１つを表す；並びに
−Ｇ２は、糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、レクチン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロール、ステロイド、ホルモン、フラボノイド、テルペン、カフェイン、テオフィリン及びこれらの誘導体、ニコチン及びその誘導体、ビタミン、ビタミンエステル、コレステロール、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、トリグリセリド、天然若しくは合成ポリフェノール、精油、香味料、香料、染料、又は、化粧用、皮膚科用、医薬用若しくは食品用の有効成分からなる群より選択される化合物又はその誘導体の少なくとも１つを表す。
【００１５】
本説明部及び特許請求の範囲で、表現：
−「少なくとも１つの一級又は二級アルコール官能基の置換基」とは、同業者にはよく理解できるように、一級アルコール官能基−ＣＨ２ＯＨ中が有する一級アルコール基、又は、二級アルコール官能基−ＣＨＯＨ中が有する二級アルコール基のいずれかの置換基のことをいい、
−「少なくとも１つの一級又は二級水酸基」とは、それぞれがシクロデキストリン骨格に結合した一級アルコール官能基−ＣＨ２ＯＨ又は二級アルコール官能基−ＣＨＯＨ中に存在する一級又は二級水酸基のことをいう。
【００１６】
具体的な態様では、上記シクロデキストリンは、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、１〜１８個、１〜２１個又は１〜２４個のラウリン脂肪鎖、特に２若しくは３個のラウリン鎖又は７、８若しくは９個のラウリン鎖で置換されたシクロデキストリンである。
【００１７】
具体的な態様では、上記シクロデキストリン誘導体は、少なくとも１つの一級水酸基が少なくとも１つのヘキサノイル置換基により置換されたシクロデキストリン、言い換えれば、シクロデキストリンがα、β又はγタイプのいずれであるかに応じて、１〜１８個、１〜２１個又は１〜２４個の脂肪族ヘキサノン鎖、特に６〜１０個のヘキサノン鎖、おもに７、８及び９個のヘキサノン鎖で置換されたシクロデキストリンである。
【００１８】
より具体的な態様は、少なくとも１つの一級水酸基が少なくとも１つのＮ，Ｎ−ジペンチルアミン基で置換されてなる置換シクロデキストリンから構成される。本発明のさらに別の具体的な態様では、シクロデキストリン誘導体は、４−ニトロフェニルフォルメート；エチルシュウ酸；クロロ酢酸；コハク酸；シュウ酸；スルホン酸；Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミドからなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換される。
さらに別の具体的な態様では、シクロデキストリン誘導体は、β−シクロデキストリン、特にヘプタキス（６−デオキシ−６−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ））−β−シクロデキストリンである。
【００１９】
さらに別の好適な態様では、上記シクロデキストリンは、少なくとも１つの一級又は二級水酸基が、酸、スルホン酸及びリン酸、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、アミン、アミド、アジド、酸無水物、ケトン、イソシアネート、フェニル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、イミド、アミジン、ハロゲン化物、ニトロ、ニトリル、過酸化物、有機金属誘導体、硫黄含有誘導体、糖、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロイド、ビタミン又はこれら以外の有効成分からなる群より選択される化合物若しくは官能基又はその誘導物から選択される上述の官能基Ｇ１又は基Ｇ２で置換されてなる。
【００２０】
さらにまた別の特に好適な態様では、置換シクロデキストリンの空孔に、特に化粧学的、皮膚科学的、薬学的又は食品学的に許容される有効成分が、そこに封入されて及び／又はそこに共有結合により結合して含まれる。
本発明の好適な特徴では、上記有効成分は、少なくとも１つの糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロール、ステロイド、ホルモン、フラボノイド、テルペン、カフェイン、テオフィリン及びこれらの誘導体、ニコチン及びその誘導体、ビタミン、ビタミンエステル、コレステロール、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、トリグリセリド、天然若しくは合成ポリフェノール、精油、香味料、香料、染料、又は、化粧学的、皮膚科学的、薬学的若しくは食品学的に許容される賦形剤からなる群より選択される。
【００２１】
さらに具体的な本発明の態様では、上記シクロデキストリンは少なくとも２つ目のグラフトを有しており、この２つ目のグラフトでは、一級又は二級アルコール官能基を直接的若しくは間接的に置換する上記官能基Ｇ１又は上記基Ｇ２が一つ目のグラフトで用いられているものとは異なっている。
【００２２】
少なくとも１つの二つ目のグラフトの具体例は、シクロデキストリン化合物の第一面の少なくとも１つのアルコール官能基、及び／又は、シクロデキストリン化合物の第二面の少なくとも１つのアルコール官能基における二つ目のグラフトであり、以下からなる群より選択される：
−１以上の４−ニトロフェニルフォルメート基；
−１以上のエチルシュウ酸基；
−１以上のクロロアセチル基；
−１以上のコハク酸基；
−１以上のシュウ酸基；
−１以上のスルホン酸基；
−１以上のエチレンジアミン基；
−１以上のラクトン基、特にＮ−（２−アミノエチル）ラクトンアミド。
【００２３】
第三の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部で記載する非ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン誘導体から製造されることを特徴とする、シクロデキストリン誘導体に基づいたミセル又はナノ粒子に関する。これがその一般性において本発明の必要不可欠な部分を構成する。
ミセル又はナノ粒子の特徴的な利点は従属項に定義しており、これを参照して説明部に挿入する。
【００２４】
第四の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部全体で記載する少なくとも１つのシクロデキストリン、特にミセル又はナノ粒子状のものを、化粧学的、皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体、又は、食品学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体（この賦形剤は、特に、リン脂質、例えばレシチン、界面活性剤又はカチオン脂質から構成される）と組み合わせて含有することを特徴とする、化粧用、皮膚科用、医薬用又は農産食品用組成物からなる群より選択される組成物に関する。
【００２５】
第五の本発明は、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部から導かれる少なくとも１つのミセル又はナノ粒子を、化粧学的、皮膚科学的又は薬学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体、又は、食品学的に許容される賦形剤、媒体若しくは担体（この賦形剤は、特に、リン脂質、例えばレシチン、界面活性剤又はカチオン脂質から構成される）と組み合わせて含有することを特徴とする、化粧用、皮膚科用、医薬用又は農産食品用組成物からなる群より選択される組成物に関する。
これら組成物の特徴的な利点も組成物の従属項に示しており、これを参照して説明部に挿入する。
【００２６】
第六の本発明は、いかなる先行技術に対しても新規な、上述したシクロデキストリン誘導体に関する。特に、式中：
−少なくとも１つのＸが一級アルコールの−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）を表すか；
−又は、少なくとも１つのＸが、少なくとも１つの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒと、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）を表すか；
−又は、少なくとも１つのＸが、少なくとも１つの一級アルコール及び／又は二級アルコールと置き換わる少なくとも１つの基Ｐ及び／又は少なくとも１つの基Ｍと、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを表す
シクロデキストリンは新規であり、これをそのまま特許請求する。
【００２７】
新規シクロデキストリン誘導体の好ましい種類は、少なくとも１つの置換基Ｐ又はＭが存在してなるシクロデキストリン誘導体から構成される。
さらに好ましい誘導体は、本説明部及び特許請求の範囲で規定する置換一級水酸基に加えて、少なくとも１つの二級水酸基が、本説明部及び特許請求の範囲で規定する少なくとも１つの置換基Ｐ又はＭにより置換されてなるものである。
【００２８】
置換シクロデキストリンの空孔に、特に化粧学的、皮膚科学的、薬学的又は食品学的に許容される有効成分が、そこに封入されて及び／又はそこに共有結合により結合して含まれてなるシクロデキストリン誘導体もまた、特許請求する新規シクロデキストリン誘導体自体を構成する。本説明部及び特許請求の範囲で規定する有効成分の例も、本発明の必要不可欠な部分を形成するものとして特許請求する。
【００２９】
第七の本発明は、以下の合成工程：
ａ）まず、本説明部及び特許請求の範囲で規定する意義を持つ式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ又は−ＮＲ１Ｒ２で表される置換基を与えることが可能な化合物によって、シクロデキストリンの少なくとも１つの一級水酸基を置換する工程；
ｂ）場合によって、本説明部及び特許請求の範囲で規定する基Ｍ又はＰで、少なくとも１つの一級若しくは二級水酸基又はその両方を置換する工程；
を好ましくは連続的に行うことを特徴とする、上述した新規シクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【００３０】
この製造方法の好適な実施形態では、置換基Ｐが存在する場合、少なくとも１つの一級又は二級水酸基が、スルフェート基、ホスフェート基、メチル基、オース基又はオシド基で置換される。
本発明で用いられる用語「オース又はオシド」とは、当業者には周知であるオース又はオシドの全種類、特に糖、オリゴ糖、多糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオシドのことをいう。
【００３１】
反応条件は当業者に周知である。
例として、エステル化一級アルコール官能基を持つシクロデキストリン誘導体を製造するためにＵＳ−Ａ−３５６５８８７の反応条件を適用できる。
ＦＲ−Ａ−２６８０８６８又はＥＰ−Ａ−０７７３２２９又はＷＯ−Ａ−９３／２５１９４に記載のシクロデキストリン置換に関する反応条件を適用することも可能である。
詳しい反応条件は実施例及び以下の説明部でも明らかになるだろう。
【００３２】
第八の本発明は、置換シクロデキストリンが配分されている有機相と、実質的な水相からなることを特徴とする、上述したか、又は、図面で補充した実施例も含めて以下の説明部から導かれる本発明のシクロデキストリン誘導体からなるミセル又はナノ粒子の製造方法に関する。これら二相を、流速、攪拌及び温度の制御したパラメーター下で混合する。攪拌は機械によるものか又は音波によるものであってよい。
【００３３】
第九の本発明は、本発明のいずれか１つに関して上述したか、又は、実施例を参考にして記載する以下の説明部から導かれる少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体の化粧学的に有効な量を、場合によっては化粧学的に許容される賦形剤とともに、ケアを必要とする人の体の部位に適用することを特徴とする化粧的ケア方法に関する。
この化粧的ケアに関して本発明のシクロデキストリン誘導体は、予期せぬことに、リポソームを上回るほど皮膚浸透を促進する。
【００３４】
第十の本発明は、本発明のいずれか１つで規定した少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体の薬学的に有効な量を、場合によっては薬学的に許容される賦形剤とともに、患者に投与することを特徴とする治療処置方法に関する。この治療処置に関して、本発明のシクロデキストリンが、該置換シクロデキストリンにより封入されるか又はこれに共有結合を介して含まれる薬学的有効成分の生体内利用効率を改善することは明らかである。
【００３５】
これ以外の本発明の目的、特徴及び利点は、以下の実施例を参照して記載する以下の説明部から明らかになろう。実施例は、まず第一部で新規のシクロデキストリン化合物の合成に関し、次に第二部でナノ粒子の形成、その後、活性試験に関するものであるが、これらは単に説明のために記載したものであり、決して本発明の範囲を制限するものではない。
【００３６】
【実施例】
全ての実施例の一般点：市販のβ−シクロデキストリンを水から再結晶し、１２０℃で２日間真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）したか、または凍結乾燥した。溶媒は、例えばピリジンのようなピリジンタイプ溶媒、例えばＤＭＦのようなホルムアミドタイプ、例えばＤＭＳＯのようなスルホキシドタイプ、および例えばＴＨＦのようなフランタイプであった。これら溶媒は、ＣａＨ２下で乾燥し、使用前に再蒸留した。脂肪鎖は、例えば酸クロライド、酸無水物、特に酸クロライドのような活性化エステルタイプ反応物を用いてグラフトした。カップリング剤は、例えばＥＤＣＩのようなジイミドタイプであった。ナノ粒子、ミセル、リポソームを形成するために用いられた溶媒は、例えばアセトンおよびＴＨＦのような有機タイプであった。
パートＩ−本発明の新規なシクロデキストリン本体の合成
実施例１−（ラウリン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝１〜６，平均ｙ＝３〕
【００３７】
【化１】
0003582583.tif 000002
【００３８】
原料［ｗ＝２１］、生成物［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝１〜６］
無水β−シクロデキストリン（４２．２３ｇ，１当量）を窒素下、新たに蒸留したピリジン（７５０ｍｌ，２３℃）に溶解した。ラウリン酸クロライド（３４．５ｍｌ，４当量）を外界温度で滴下し、２４時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（６５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
得られた生成物は、１〜６個の脂肪酸鎖、主に２および３個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。この理由のため、この実施例においては、ｙは平均３であるが、１〜６まで変化しうる。
実施例２−（ラウリン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
２ａ：（ラウリン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８〕
【００３９】
【化２】
0003582583.tif 000003
【００４０】
原料［ｗ＝２１］、生成物［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
無水β−シクロデキストリン（５０．１２ｇ，１当量）を窒素下、新たに蒸留したピリジン（７５０ｍｌ，２３℃）に溶解した。ラウリン酸クロライド（９３．７８ｍｌ，９当量）を外界温度で滴下し、２４時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保った。得られた沈澱（０．１３ｇ）を濾取し、６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
【００４１】
得られた生成物は、６〜１０個の脂肪酸鎖、主に７，８および９個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、当該異なる化合物を分離した。
一級アルコールの置換体は、１Ｈ  ＮＭＲによって、７個のラウリン酸鎖を含む化合物であることが証明された。一級アルコールがエステルで置換された時、当該アルコールのＯＨ−６のピーク（δ＝４．４７ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は消えた。第二面へのグラフトは起こらなかったか、あるいはわずかしか起こらなかったので、二級アルコール（δ＝５．７３ｐｐｍ（ＯＨ−２）およびδ＝５．６７ｐｐｍ（ＯＨ−３），ＤＭＳＯ−ｄ６）は変化しなかった。一級アルコールのＯＨ−６を有するＣ−６炭素の２つのＨ−６水素（δ＝３．６５ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は、グラフトの効果で移動した（δ＝４．２９−４．２１ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）。
２ｂ：（ラウリン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝１〜２１〕
【００４２】
【化３】
0003582583.tif 000004
【００４３】
原料［ｗ＝２１］、生成物［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝１〜２１］
実施例２ａで記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：β−シクロデキストリン１当量に対し、ラウリン酸クロライドを、実施例１および２ａで記載された４当量および９当量を除く１〜２５当量加えた。得られた生成物は、使用した酸クロライドの当量数に応じた１〜２１個のラウリン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
実施例３−（アルキル酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝１〜２１〕
３ａ：（ヘキサン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８〕
【００４４】
【化４】
0003582583.tif 000005
【００４５】
原料［ｗ＝２１］、生成物［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
無水β−シクロデキストリン（１．７１ｇ，１当量）を窒素下、新たに蒸留したピリジン（７５０ｍｌ，２３℃）に溶解した。ヘキサン酸クロライド（１．９７ｍｌ，９当量）を外界温度で滴下し、２４時間攪拌しながら反応させた。当該溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、次に水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（２．１ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
得られた生成物は、６〜１０個の脂肪酸鎖、主に７，８および９個のヘキサン酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
【００４６】
３ｂ：鎖長の変更
当該調製は、酪酸クロライド（炭素数４）、カプリル酸クロライド（炭素数８）、カプリン酸クロライド（炭素数１０）、ミリスチン酸クロライド（炭素数１４）、パルミチン酸クロライド（炭素数１６）、ステアリン酸クロライド（炭素数１８）およびアラキン酸クロライド（炭素数２０）の存在下で行った以外は、実施例３ａに記載のようにして行った。
【００４７】
３ｃ：添加する酸クロライドの当量数の変更
実施例３ａおよび３ｂに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：β−シクロデキストリン１当量に対して、１〜２５当量数の酸クロライドを加えた。得られた生成物は、使用した酸クロライドの当量数に応じた１〜２１個の脂肪酸鎖で置換されたβ−シクロデキストリンの混合物であった。
実施例４−ヘプタキス（６−デオキシ−６−Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）−β−シクロデキストリン
【００４８】
【化５】
0003582583.tif 000006
【００４９】
原料［ｘ＝ｚ＝ｗ＝０；ｙ＝７］、生成物［ｘ＝ｚ＝ｗ＝０；ｙ＝７］
無水ヘプタキス（６−デオキシ−６−ヨード）−β−シクロデキストリン（Ｇａｄｅｌｌｅ  ＡおよびＤｅｆａｙｅ  Ｊ，Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．１０３，９４（１９９１）；Ｈ．Ｈ．Ｂａｅｒら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２２８，３０７（１９９２））（２０ｇ，１当量）を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミン（１５０．３３ｍｌ，７０当量）に懸濁した。当該混合物を９０℃で１５分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ１００ｍｌを、生成物が溶解するまで９０℃でゆっくりと加えた。当該溶液を９０℃で７２時間攪拌した。ＫＯＨ水溶液（３０ｍｌ，３０当量）を２４時間毎に１０日間加えた。この溶液を外界温度まで冷却した。次に、水（４００ｍｌ）、アセトンおよびＫＯＨ水溶液（４ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を濾取し、アセトン（７４００ｍｌ）で洗浄した。得られたペーストをＤＭＦ（５０ｍｌ，６０℃）で洗浄し、水（２００ｍｌ）、アセトン（４００ｍｌ）およびＫＯＨ水溶液（２ｍｌ）を加えて沈澱させた。白色粉末を濾取し、アセトン（２００ｍｌ）で洗浄した後、６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した（１２．２ｇ）。当該シクロデキストリンは、台形の短い底辺によって定義されるその第一面にアミン官能基を有し、この台形の長い底辺によって定義されるその第二面に二級アルコール官能基を有する。
実施例５−（ラウリン酸エステル）ｙ−（４−ニトロフェニルホルメート）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
ニトロ官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００５０】
【化６】
0003582583.tif 000007
【００５１】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．７９ｇ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（２．７３ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１〜２個の４−ニトロフェニルホルメート基を、実施例２ａで得られた化合物にグラフトした。
実施例６−（ラウリン酸エステル）ｙ−（エチルオキサレート）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
エステル官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００５２】
【化７】
0003582583.tif 000008
【００５３】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。シュウ酸エチルクロライド（４４２μｌ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。黄色粉末（１．２５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１〜４個のエチルオキサレート基を、実施例２ａの化合物にグラフトした。
実施例７−（ラウリン酸エステル）ｙ−（クロロエタノエート）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
ハライド官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００５４】
【化８】
0003582583.tif 000009
【００５５】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。クロロアセチルクロライド（３１６μｌ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄し、次いで、熱アセトンから回収した。濃縮後、得られた赤色ペースト（０．７５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。１〜２個のクロロアセチル基を、実施例２ａの化合物にグラフトした。
実施例８−（ラウリン酸エステル）ｙ−（ブタン二酸モノエステル）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
酸官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００５６】
【化９】
0003582583.tif 000010
【００５７】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（４ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。無水コハク酸（０．３４ｇ，２当量）をＤＭＡＰ（０．４１ｇ，２当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（３．８５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１〜２個の酸基を、実施例２ａで得られた化合物にグラフトした。
実施例９−ヘプタキス（６−デオキシ−６−Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）−（ブタン二酸モノエステル）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｚ＝１または２〕
酸官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００５８】
【化１０】
0003582583.tif 000011
【００５９】
原料［ｘ＝ｚ＝ｗ＝０；ｙ＝７］、生成物［ｘ＝ｗ＝０；ｙ＝７；ｚ＝１］
実施例４で得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（１００ｍｌ，２３℃）に溶解した。無水コハク酸（０．０５７ｇ，１．２当量）をＤＭＡＰ（０．５８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（０．７５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１個のコハク酸基を、実施例４で得られた化合物にグラフトした。
実施例１０−（ラウリン酸エステル）ｙ−（シュウ酸モノエステル）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
酸官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００６０】
【化１１】
0003582583.tif 000012
【００６１】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。シュウ酸クロライド（３４４μｌ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。黄色粉末（１．２５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１〜２個の酸基を、実施例２ａで得られた化合物にグラフトした。
実施例１１−（ラウリン酸エステル）ｙ−（スルホ）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１または２〕
スルホン酸官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００６２】
【化１２】
0003582583.tif 000013
【００６３】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１または２］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。クロロスルホン酸（２６３μｌ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝２）中に注いだ。ＨＣｌでそのｐＨを２に保ち、その溶液をクロロホルム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたペースト（０．７０ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
１〜２個のスルホン酸基を、実施例２ａで得られた化合物にグラフトした。
実施例１２−（ラウリン酸エステル）ｙ−（オキサレートＮ−（２−アミノエチル）アミド）ｚ−β−シクロデキストリン
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１〕
アミン官能基（Ｇ１）の第２のグラフト：
【００６４】
【化１３】
0003582583.tif 000014
【００６５】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝６〜１０］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝６〜１０；ｚ＝１］
実施例２ａで得られた化合物（１ｇ，１当量）を乾燥し、無水ピリジン（２０ｍｌ，２３℃）に溶解した。シュウ酸クロライド（３４４μｌ，１０当量）をＤＭＡＰ（０．４８ｇ，１０当量）と一緒にゆっくりと加え、この混合物を２３℃で２４時間攪拌した。次いで、エチレンジアミン（２３３μｌ，１０当量）を加えた。得られた溶液を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝７）中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。黄色粉末（０．７５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
【００６６】
１個のエチレンジアミン基を、実施例２ａで得られた化合物にグラフトした。
実施例８，１０および１２で得られた化合物から出発しているので、特定の基Ｇ２、例えば糖、ポリオール、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、発色団、重合体、ステロイド、ビタミンおよび他の対生体作用性化合物をグラフトするのは容易であった。
実施例１３−（ラウリン酸エステル）ｙ−（（Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミドスクシンアミド）ｚ−β−シクロデキストリン（第３のグラフト）
〔ｙ＝６〜１０，平均ｙ＝８；ｚ＝１〕
【００６７】
【化１４】
0003582583.tif 000015
【００６８】
原料［ｘ＝ｚ＝０；ｗ＋ｙ＝２１；ｙ＝７〜９］
生成物［ｘ＝０；ｗ＋ｙ＋ｚ＝２１；ｙ＝７〜９；ｚ＝１］
実施例８で得られた化合物（０．１７ｇ，１当量）を乾燥し、無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ，２３℃）に溶解した。Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミド（Ｓｃｈｏｌｎｉｃｋ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６３（３），４７１−４７３（１９８０）；Ｏｔａｄａ，Ｋａｚｕｙａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１１２（１），１−６（１９９２）；Ｏｔａｄａ，Ｋａｚｕｙａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１４５（１），３３−４１（１９９３）およびＯｕｃｈｉ，Ｔａｔｓｕｒｏら，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，６８０（ポリ（エチレン−グリコール）），２８４−２９６（１９９７））（０．２４ｇ，１０当量）をゆっくりと加え、ＥＤＣＩ（０．１６ｇ，１０当量）の存在下、この混合物を６０℃で７２時間攪拌した。
当該反応物を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝７）中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（０．１ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
実施例８で得られた化合物にグラフトしたラクトンアミド基を得た。
実施例１４−ヘプタキス（６−デオキシ−６−Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）−（（Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミドスクシンアミド）ｚ−β−シクロデキストリン（第３のグラフト）
〔ｚ＝１〕
【００６９】
【化１５】
0003582583.tif 000016
【００７０】
［ｘ＝ｗ＝０；ｙ＝７；ｚ＝１］
実施例９で得られた化合物（０．７５ｇ，１当量）を乾燥し、無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ，２３℃）に溶解した。Ｎ−（２−アミノエチル）ラクトンアミド（１．３６ｇ，１０当量）をゆっくりと加え、ＥＤＣＩ（０．６５ｇ，１０当量）の存在下、この混合物を６０℃で７２時間攪拌した。
当該反応物を水（１００ｍｌ，ｐＨ＝７）中に注いだ。得られた沈澱を濾取し、水（５００ｍｌ，ｐＨ＝２）で洗浄した。白色粉末（０．５ｇ）を６０℃で５時間、真空乾燥（１０−２Ｔｏｒｒ）した。
実施例９で得られた化合物にグラフトしたラクトンアミド基を得た。
【００７１】
パートＩＩ−ナノ粒子形成
実施例１５：
１５ａ：実施例２ａで得られた化合物からのナノ粒子の形成
実施例２ａで調製された化合物３００ｍｇを、アセトン（１５０ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度（１ｍｌ／ｓ）で蒸留水（４５０ｍｌ）に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、２５℃で、ロータリーエバポレーターを用いてアセトンを留去し、得られた溶液に水を加えて、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度とした。
ナノ粒子の平均サイズは光拡散により測定した。４０ｍＷシーメンスレーザーでマルベルン計器（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕ．Ｋ．）のまわりに配置された４７００Ｃスペクトロメーターを用いて分析を行った。
０．５ｍｇ／ｍｌのナノ粒子水溶液の１ｍｌを管に入れ、装置のセルに入れた。温度は２５℃に固定した。１００〜６００ｎｍの階級のサイズにより集中しているが、全ての粒子サイズを研究するために、光電子増倍管の角度を９０°の標準値に固定した。当該分析は自動モードで行った。
光拡散により測定されたナノ粒子の平均サイズは、２１２ｎｍ±５ｎｍであった。
【００７２】
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で目視によって研究した；そのサイズは光拡散および原子間力顕微鏡観察により測定した。
支持体は、１７ｍｍ直径の鋼鉄製小型円盤で作られており、その円盤上には１ｃｍ２の白雲母板が粘着テープを用いて固定された。当該雲母は複数層によって構成されるので、１層を取り除けば、欠損が最小限の極めて平らな支持体を得ることができた。０．５ｍｇ／ｍｌのナノ粒子溶液の５μｌを雲母上にたらし、４０℃で１０分間オーブンに入れ、水分を蒸発させた。合計で２０μｌになるまでこの工程を繰り返した。最後に、この残留物を乾燥させるために２４時間デシケーター中に置いた。
ナノ粒子は接触および非接触モードで観察した。支持体ゲル中のナノ粒子では、接触モードが用いられた。
非接触モードでは、使用されたカンチレバーは、１５０ｋＨｚの振動数で共鳴するＬＲＦタイプであった。スキャン速度は、接触モードでは１．５Ｈｚ、非接触モードでは０．５Ｈｚに固定された。
添付の図１に示された結果から、当該ナノ粒子は、研究された３種類の温度で、少なくとも２０ヶ月の研究期間中、完全に安定であったことがわかる。
【００７３】
１５ｂ：実施例１〜３および５〜１３で得られた化合物からのナノ粒子の形成
ナノ粒子は、実施例１〜３および５〜１３で得られた化合物から、実施例１５ａに記載された手順を用いて得られた。それらは、研究された３種類の温度で、少なくとも２０ヶ月の研究期間中、完全に安定であった。
【００７４】
１５ｃ：実施例１〜３および５〜１３で調製された化合物３００ｍｇを、アセトン（１５０ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度（１ｍｌ／ｓ）で蒸留水（４５０ｍｌ）に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、２５℃で、ロータリーエバポレーターを用いてアセトンを留去し、得られた溶液に水を加えて、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度とした。次に、大豆リン脂質（ホスファチジルコリン，９０％純度）３ｇをその溶液に加えた。適度な磁気攪拌下で完全に溶解させた（外界温度で約５時間）後、約３０分間、高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００７５】
実施例１６：
実施例４および１４で得られた化合物からのナノ粒子の形成
１６ａ：
実施例４で調製された化合物３００ｍｇを、ＴＨＦ（１２ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度（１ｍｌ／ｓ）で蒸留水（５８８ｍｌ）に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、２５℃で、ロータリーエバポレーターを用いてＴＨＦを留去し、得られた溶液に水を加えて、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度とした。
光拡散分析により、異なったサイズの２つのグループを同定した：一方は１５４ｎｍ±２０ｎｍ、他方は５２３ｎｍ±１００ｎｍ。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で目視によって研究し、そのサイズは光拡散および原子間力顕微鏡観察（図２）により測定した。その結果、ナノ粒子は、３℃で２５日間、２３℃で２００日間、４０℃で２５０日間安定であることが示された。
【００７６】
１６ｂ：実施例１４で得られた化合物からのナノ粒子の形成
ナノ粒子は、実施例１４で得られた化合物から、実施例１６ａの手順を用いて製造された。ナノ粒子は、３℃で２５日間、２３℃で２００日間、４０℃で２５０日間安定であった。
【００７７】
１６ｃ：実施例４または１４で調製された化合物３００ｍｇを、ＴＨＦ（１２ｍｌ）に攪拌しながら溶解した。次いで、この溶液を一定速度（１ｍｌ／ｓ）で蒸留水（５８８ｍｌ）に攪拌しながら加えると、乳白色の溶液が形成された。さらに、２５℃で、ロータリーエバポレーターを用いてＴＨＦを留去し、得られた溶液に水を加えて、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度とした。次に、大豆リン脂質（ホスファチジルコリン，９０％純度）３ｇをその溶液に加えた。適度な磁気攪拌下で完全に溶解させた（外界温度で約５時間）後、約３０分間、高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００７８】
実施例１７：市販のβ−シクロデキストリン
実施例２で得られた化合物を用いる代わりに、同じモル濃度の市販のβ−シクロデキストリンを用いた以外は、実施例１５の方法に従った。
β−シクロデキストリンは水に溶け、ナノ粒子は形成されないので、得られた溶液は半透明であった。
【００７９】
実施例１８：
１８ａ：
実施例１５および１６に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：水相を有機相に加えた。
得られたナノ粒子は、実施例１５および１６で記載されたものと同じ性質を有していた。
【００８０】
１８ｂ：実施例１５および１６に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：大豆リン脂質（ホスファチジルコリン，９０％純度）５ｇをもともと含む水相を、リン脂質を完全に溶解させた後、有機相に加えた。
有機相を留去した後、約３０分間、超高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００８１】
実施例１９：
ナノ粒子サイズの変更：
ナノ粒子サイズは、流量、攪拌、温度の異なったパラメーターに依存する。実施例１８に記載された方法に従い、有機相への水相の添加速度を調節した。２０ｍｌ／ｓの速度にすると、ナノ粒子サイズはわずか１２５ｎｍ±５ｎｍであった。得られたナノ粒子は、実施例１８のものと同じ安定性を有していた。
【００８２】
実施例２０：
２０ａ
実施例２ａからの生成物の添加量を３ｇとし、最終濃度０．５％の置換β−シクロデキストリン、即ち、０．００１９３モル／ｌの置換β−シクロデキストリンを与える以外は、実施例１５ａの方法に従った。
非常に安定なナノ粒子が形成され、乳白色の溶液は不透明で極めて白くなった。
【００８３】
２０ｂ
０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量のリン脂質を添加したこと以外は、実施例２０ａに記載された方法に従った。適度に磁気攪拌しながら完全に溶解した（ほぼ外界温度で５時間）後、約３０分間、高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００８４】
実施例２１：
２１ａ
実施例１５ａに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：実施例２ａで調製された化合物３００ｍｇおよびソルビタントリオレエート３００ｍｇを、磁気攪拌しながらアセトン（１５０ｍｌ）に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、１９０ｎｍ±５ｎｍであった。
【００８５】
２１ｂ
実施例１５ｃに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：実施例２ａで調製された化合物３００ｍｇおよびソルビタントリオレエート３００ｍｇを、攪拌しながらアセトン（１５０ｍｌ）に溶解し、大豆リン脂質（ホスファチジルコリン，９０％純度）３ｇをその水相に加えた。適度に磁気攪拌しながら、完全に溶解させた（ほぼ外界温度で５時間）後、約３０分間、高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００８６】
実施例２２：
２２ａ
実施例１５ａに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：プロニック酸（ｐｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）３００ｍｇを、磁気攪拌しながら水（４５０ｍｌ）に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、１９０ｎｍ±５ｎｍであった。
【００８７】
２２ｂ
実施例１５ｃに記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：プロニック酸３００ｍｇおよび大豆リン脂質（ホスファチジルコリン，９０％純度）３ｇを、磁気攪拌しながら水（４５０ｍｌ）に溶解した。
適度に磁気攪拌しながら、完全に溶解させた（ほぼ外界温度で５時間）後、約３０分間、高せん断速度（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ，１５０００ｒｐｍ）でその溶液を攪拌することによって、リポソームを形成した。
透過型電子顕微鏡分析により、５０〜８００ｎｍの範囲のサイズを有するリポソームを同定した。
ナノ粒子の安定性を、３℃、２３℃および４０℃で研究したところ、優れていた。
【００８８】
実施例２３：
実施例１６に記載された方法を、以下の変更を伴って実施した：実施例４で調製された化合物３００ｍｇおよびソルビタントリオレエート３００ｍｇを、磁気攪拌しながらＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。
ナノ粒子の平均サイズは、光拡散により測定したところ、１９０ｎｍ±５ｎｍであった。
【００８９】
実施例２４：
実施例１５ａで調製されたナノ粒子（５ｍｌ）をゲル担体（カルボマー）（１０ｇ，０．５％）に加え、その混合物を均質化した。
ナノ粒子の安定性を、２３℃および４０℃で目視および原子間力顕微鏡によって研究した。その結果によると、ナノ粒子は、２３℃および４０℃で６ヶ月の研究期間中、安定であったことが示される。原子間力顕微鏡分析によると、２３℃および４０℃で５０日後、ゲル中で１８０ｎｍ±２０ｎｍのナノ粒子の存在が示された。
【００９０】
実施例２５：
１．水溶解性有効成分の存在下におけるナノ粒子の調製
２５ａ：カフェイン６ｇを水相に加えた以外は、実施例２０ａの方法に従った。得られたナノ粒子の平均サイズは、２２４ｎｍ±１３ｎｍであった。
２５ｂ：カフェイン６ｇを水相に加え、置換β−シクロデキストリン（０．００１９３Ｍ）と同じモル濃度で、市販のβ−シクロデキストリン１．３ｇの入ったアセトンによって有機相が構成される以外は、実施例２０ａの方法に従った。
溶液は、ナノ粒子が存在していなかったので、澄んで透明であった。
２５ａおよび２５ｂで得られたサンプルの安定性：
【００９１】
【表１】
0003582583.tif 000017
【００９２】
カフェインで得られたナノ粒子（サンプル２５ａ）は、２０℃および４５℃で期間中、安定であった。
【００９３】
２．活性試験
皮膚浸透試験
実施例２５ａおよび２５ｂからの生成物を用いて、皮膚浸透試験を実施し、リポソーム化されたカフェインとフリーのカフェインとのサンプルを比較した。カフェイン濃度は、試験された４つの生成物において同じであった。
２．５４ｃｍ２のフランツセル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）上に置かれた雄の無毛ラットの皮膚上に、上記生成物を置いた（２ｇ）。
レセプターチャンバー（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｍｂｅｒ）は、ＰＢＳ緩衝液および抗生物質によって構成された。経時拡散を、レセプターチャンバーからサンプリングすることによって観察し、高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
以下の表は、得られた結果、つまり、２４時間後にレセプターチャンバーに拡散した単位表面（μｇ／ｃｍ２）あたりのカフェインの平均量をまとめている：
【００９４】
【表２】
0003582583.tif 000018
【００９５】
当該拡散研究において用いられた生検をすすいだ後、これを、ドナーなしで２４時間フランツセルに保持した。
次いで、試験溶液を一時的に保持する皮膚の能力を研究するために、ＰＢＳ緩衝液中に遊離した有効成分の量をＨＰＬＣにより分析した（遊離研究）。
当該遊離研究後、まだ皮膚に存在しているカフェインを定量し、有効成分を貯蔵する皮膚の容量を証明するために、フランツセルを取り除き、生検をエタノール溶液に２４時間接触させた（貯蔵）。
【００９６】
【表３】
0003582583.tif 000019
【００９７】
当該拡散の結果は、実施例２５ａからの生成物（置換β−シクロデキストリンで形成されたナノ粒子）は、有効成分の浸透のために選択された媒介物であるリポソームに関して観察された拡散と少なくとも同じように、有効成分の拡散を行うことができたことを示す。対照的に、実施例２５ｂからの生成物（市販のβ−シクロデキストリン）を用いて得られた結果は、皮膚を通して有効成分の拡散が起こらないことを示す。遊離研究と貯蔵研究から、実施例２５ａからの生成物は、皮膚中の有効成分のための効果的な媒介物であることが確認される。
【００９８】
実施例２６
１．脂質溶解性有効成分の存在下におけるナノ粒子の調製
２６ａ：ビタミンＥ０．６ｇ、即ち、最終濃度０．１％のビタミンＥをアセトンに加えた以外は、実施例２０ａの方法に従った。ナノ粒子の平均サイズは、２５２ｎｍ±１２ｎｍであった。
２６ｂ：ビタミンＥ０．６ｇを、アセトンおよび、置換β−シクロデキストリン（０．００１９１Ｍ）（実施例２６ａ）と同じモル濃度の市販のβ−シクロデキストリンで構成された有機相に加えた以外は、実施例２０ａの方法に従った。
溶液は、ナノ粒子が存在していなかったので、澄んで透明であった。
【００９９】
２６ｃ：０．１％のビタミンＥおよび３％の大豆レシチンから、リポソームを製造した。
２６ｄ：水とアセトンの混合物中で０．１％のビタミンＥから構成される対照物を製造した。
２６ａおよび２６ｂの生成物の安定性研究を行った：
【０１００】
【表４】
0003582583.tif 000020
【０１０１】
２０℃および４５℃で、２ヶ月間にわたって、サンプル２６ａの安定性は良好であった：ナノ粒子が存在しないために表面上に有効成分が現れたサンプル２６ｂとは対照的に、当該ナノ粒子は安定であった。
ビタミンＥ含有量をＨＰＬＣ（蛍光）で測定し、それぞれのサンプルを評価した：
【０１０２】
【表５】
0003582583.tif 000021
【０１０３】
当該４つのサンプルで行われたビタミンＥの測定により、実施例２ａの置換β−シクロデキストリンは、非常に効果的にビタミンＥをカプセル化することが証明された：用いられた０．１％のビタミンＥの白っぽい懸濁液中で、０．０８８１％が測定された。
市販のβ−シクロデキストリンによって構成されるサンプルＢは、得られた懸濁液中にわずか０．０２４６％のビタミンＥしか含まなかった、これはビタミンＥが表面上にあったということから説明される。
リポソームによって構成されるサンプルＣは、効果的にビタミンＥをカプセル化せず、対照物によって構成される溶液Ｄでは、ビタミンＥの配合量を確認した。
【０１０４】
２．活性試験
皮膚浸透試験
実施例２６からの生成物２６ａ，２６ｂ，２６ｃおよび２６ｄを用いて、皮膚浸透試験を実施した。２．５４ｃｍ２のフランツセル上に置かれた雄の無毛ラットの皮膚上に、これら生成物を置いた（２ｇ）。
レセプターチャンバーは、エトキシジグリコールおよび抗生物質によって構成された。レセプターチャンバーからサンプリングすることによって、経時拡散を観察し、次いで、ＨＰＬＣ分析（蛍光）した。
以下の表は、４８時間後に拡散したビタミンＥの１００分率の結果をまとめている：
【０１０５】
【表６】
0003582583.tif 000022
【０１０６】
当該拡散研究において用いられた生検をすすいだ後、これを、ドナーなしで２４時間フランツセルに保持した。
次いで、エトキシジグリコール中に遊離した有効成分の量をＨＰＬＣにより分析し、試験溶液を一時的に保持する皮膚能力をはっきり示した（遊離研究）。
当該遊離研究後、まだ皮膚に存在しているビタミンＥを定量し、長期間にわたり有効成分を保持する皮膚の容量を証明するために、フランツセルを取り除き、生検をエタノール溶液に２４時間接触させた。
【０１０７】
【表７】
0003582583.tif 000023
【０１０８】
当該拡散の結果は、皮膚を通してのビタミンＥの良好な拡散が得られなかった実施例２６ｂからの生成物（市販のβ−シクロデキストリン）に対して、実施例２６ａからの生成物（置換β−シクロデキストリンで形成されたナノ粒子）は、リポソームに関して観察された拡散以上に、有効成分を拡散させることができたことを示す。
遊離研究と貯蔵研究から、実施例２６ａからの生成物は、皮膚中の有効成分の効果的な媒介物であることが確認される。
実施例２７：
水中油型の化粧用または医薬用調剤における本発明の生成物の使用。
調剤例２７ａ：
【０１０９】
【表８】
0003582583.tif 000024
【０１１０】
相ＡおよびＢを別々に７５℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらＢをＡに加えた：さらに、形成されたクリームを冷却しながら、Ｃ次いでＤを加えた。
調剤例２７ｂ：
【０１１１】
【表９】
0003582583.tif 000025
【０１１２】
相Ａを７５℃まで加熱した；このように形成されたものを冷却しながら、Ｂ次いでＣを攪拌しながら加えた。
調剤例２７ｃ：
【０１１３】
【表１０】
0003582583.tif 000026
【０１１４】
相ＡおよびＢを別々に７５℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらＢをＡに加えた：さらに、形成されたクリームを冷却しながら、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの順に加えた。
実施例２８，本発明による：
油中水型の調剤における本発明の生成物の使用
【０１１５】
【表１１】
0003582583.tif 000027
【０１１６】
相ＡおよびＢを別々に７５℃まで加熱し、次に、よく攪拌しながらＢをＡに加えた：さらに、形成されたクリームを冷却しながら、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの順に加えた。
実施例２９，本発明による：
シャンプーまたはシャワーゲル型調剤における本発明の生成物の使用
【０１１７】
【表１２】
0003582583.tif 000028
【０１１８】
相ＡおよびＢを別々に外界温度で調製し、次に、攪拌しながらＢをＡに加えた；さらに、適度に攪拌しながら、Ｃ、Ｄ、Ｅの順に加えた。
実施例３０，本発明による：
口紅型調剤および他の無水製品における本発明の生成物の使用
【０１１９】
【表１３】
0003582583.tif 000029
【０１２０】
相ＡおよびＢを別々に８０℃で加熱し、次に、攪拌しながらＢをＡに加えた：次に、Ａ／Ｂの均質混合物を得た後、２０℃〜８０℃の温度範囲でＣを加えた。
実施例３１，本発明による：
水性ゲル調剤（アイライナー、シンナー等）における本発明の生成物の使用
【０１２１】
【表１４】
0003582583.tif 000030
【０１２２】
全ての成分を加え、均質な混合物を得るために、８０℃まで加熱することにより相Ａを調製した。次に、このように形成されたゲルを冷却しながら、よく攪拌しながらＢをＡに加えた。
【０１２３】
実施例３２，無毒性試験
本発明の生成物を含む製品の化粧品としての許容性評価
０．５％のキサンタンゲルに、１０％量の実施例２ａで得られた化合物を加えて、ウサギにおける眼性評価、ラットへの単回経口投与による異常毒性がないことの研究、およびモルモットにおける感作力によって毒性試験を行った。
同時に、０．５％のキサンタンゲルに、１０％量の市販のβ−シクロデキストリンを加えて、同じ実験条件下で毒性試験を行った。
【０１２４】
１．ウサギにおける皮膚の一次炎症の評価：
『急性皮膚炎症／侵食効果』の研究に関するＯＥＣＤ指令によって推奨された方法を用いて、３匹のウサギの皮膚に、上述の製品を希釈せずに０．５ｍｌの投与量で適用した。
１９８２年２月２１日付けのＪＯＲＦ〔Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ〕において公表された１９８２年２月１日付けの指示における基準に基づいて、当該製品を分類した。
これら試験の結果により、実施例２ａで得られた化合物（ラウリン酸鎖によって置換されたβ−シクロデキストリン）を含有する製品は、皮膚に炎症を起こさないとして分類されたが、市販のβ−シクロデキストリンを含有する製品は、皮膚にわずかな炎症があるとして分類されたという結論を導くことができた。
β−シクロデキストリンの置換体は、このようにシクロデキストリンの炎症性を減少する。
【０１２５】
２．ウサギにおける眼性炎症の評価：
『急性眼性炎症／侵食効果』の研究に関する１９８７年２月２４日付けのＯＥＣＤ指令４０５番によって推奨された方法を用いて、３匹のウサギの眼に、上述の製品をそのまま０．１ｍｌ量で一度に点眼した。
この試験の結果により、ＥＥＣ指令９１／３２６の意味において、当該製品は純粋なものすなわち希釈しないものを用いて、眼の炎症を起こさないとみなされることができるという結論を導くことができた。
【０１２６】
３．ラットへの単回経口投与による異常毒性の欠如の試験：
１９８７年２月２４日付けのＯＥＣＤ指令４０１番によって奨励された手順を化粧品に応用して、５匹の雄ラットおよび５匹の雌ラットに、上述の製品を５ｇ／ｋｇ体重の投与量で一度に経口投与した。
ＤＬ０およびＤＬ５０は、５０００ｍｇ／ｋｇより高いことがわかった。このように、試験された製品は、摂取すれば危険である製品としては分類されなかった。
【０１２７】
４．モルモットにおける潜在的皮膚感作の評価：
ＯＥＣＤ指示４０６番に準拠した手順である、ＭａｇｎｕｓｓｏｎとＫｌｉｇｍａｎｎによって記載された最大量試験に、上述の製品を適用した。
当該製品は、皮膚に接触することによる感作性がないと分類された。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２ａで得た新規のシクロデキストリン化合物、すなわち６〜１０個の脂肪酸鎖、おもに７、８及び９個のラウリン酸鎖で置換したβ−シクロデキストリンの混合物から形成したナノ粒子の、原子間力顕微鏡により撮影した写真を示す。
【図２】実施例４の化合物、すなわちＮ，Ｎ−ジペンチルアミンから誘導された多数の基で置換されたヘプタキス（６−デオキシ−６−ヨード）−β−シクロデキストリンから得たナノ粒子の、原子間力顕微鏡により撮影した写真を示す。
【図３】２３℃で１８日間経過した後の、カルボマーゲル中のナノ粒子（このナノ粒子は実施例２４で得た新規のシクロデキストリン化合物、すなわち（ラウリン酸エステル）ｙ−β−シクロデキストリン［ｙ＝６〜１０で平均はｙ＝８］から得られたものである）の原子間力顕微鏡による三次元図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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