(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機酸の存在下、アラビアガム、寒天、水溶性コーンファイバー、デンプン、ゼラチン、キサンタンガム、カゼイン、デキストリン、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される１つ以上の水溶性物質に分散・乳化したユビキノンを含有することを特徴とする、ユビキノン含有製剤。
【請求項２】
分散粒子の平均粒径が５μｍ以下である請求項１記載のユビキノン含有製剤。
【請求項３】
有機酸がクエン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、酒石酸またはこれらの混合物である、請求項１または２記載のユビキノン含有製剤。
【請求項４】
水溶性物質がアラビアガムである、請求項３記載のユビキノン含有製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のユビキノン含有製剤を賦形剤に吸着または担持させて得られるユビキノン含有製剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のユビキノン含有製剤を乾燥させて得られるユビキノン含有製剤。
【請求項７】
剤型が、液剤または固形剤から選択される請求項５または６記載のユビキノン含有製剤。
【請求項８】
有機酸の存在下、ユビキノンをアラビアガム、寒天、水溶性コーンファイバー、デンプン、ゼラチン、キサンタンガム、カゼイン、デキストリン、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される１つ以上の水溶性物質の水溶液中に分散・乳化して、ユビキノンを含有する保護コロイドを形成させることを特徴とする、ユビキノン含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水性液体に容易に分散・乳化可能であり、且つ水性液体に対する分散安定性に優れるバイオアベイラビリティーの高い、ユビキノンを有効成分とする液体および固形製剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
ユビキノンは、広く生物界に分布するキノン化合物であり、補酵素Ｑ（ＣｏＱ）の１種として知られるベンゾキノン誘導体（２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリプロピレ
ン−１,４−ベンゾキノン）（ＣｏＱn）である。ユビキノンのうち、ヒトを含む高等動物に存在するユビデカレノン（ＣｏＱ10）は、補酵素として生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。このため、ユビデカレノン製剤は、鬱血組織に作用するほか、生体膜の安定化や抗酸化などの作用を有すると考えられ、臨床的には狭心症、心不全、虚血性心疾患、筋ジストロフィーの症状改善に薬理効果が認められている。また、基礎治療施行中の軽度及び中等度の鬱血性心不全症状の治療薬として、また本態性高血圧症、歯周病疾患、制癌剤や向精神薬の副作用予防などにも有効であると報告されている。
【０００３】
しかしながら、ユビデカレノンを含むほとんどのユビキノンは融点の低い親油性固体であり、水に難溶性のために経口投与における吸収性が低いことはよく知られている。ユビキノンの生体内における吸収は、脂溶性ビタミンと同様に主としてリンパ管から吸収されるが、その吸収量はごく僅かであるためそのバイオアベイラビリティーは低いものである。
【０００４】
一方、水に難溶性の脂溶性製剤については、生体吸収性の改善および／または製剤自体の安定性の改善のために、医薬上許容しうる種々の溶媒、例えばゴマ油、落下生油、オリーブ油、大豆油、綿実油、トウモロコシ油等の植物性油、または魚肝油等の動物性油に溶解したり、種々の添加剤、例えば乳化剤、分散剤または界面活性剤等を用いて水性溶液中に分散・乳化する方法が用いられる。
【０００５】
ユビデカレノンの製剤化においても、植物性油、動物性油等の非親水性有機溶媒中に溶解して経口投与することが試みられたが十分な生体吸収性は得られていない。また、ユビデカレノンを非親水性有機溶媒に溶解し、さらに水溶性物質の存在下に乳化することが報告された（特開昭５５−１６７２１８号公報、特開昭５７−４９１６号公報）。しかし、この技術は、製品中に残留する有機溶媒の製剤中への残留等、作業環境衛生上または食品製造の使用規制の面から好ましくない。
【０００６】
ポリグリセロール不飽和脂肪酸エステルを用いて、ユビデカレノンを含む難溶性薬剤を乳化させ（特開昭５８−１３５０８号公報、特開昭５８−７７８１０号公報）、さらにこれに水溶性物質を添加する（特開昭５９−５１２１４号公報）ことにより、ユビデカレノンを含む難溶性薬剤のリンパ管からの吸収を積極的に促進させる、即ちバイオアベイラビリティーを向上させる方法が報告されている。しかし、ポリグリセロール不飽和脂肪酸エステルは粘性の高い液状物質であるため、製剤中のポリグリセロール不飽和脂肪酸エステルの添加量が必然的に制限され、結果的に製剤中のユビデカレノン含量が制限されるという欠点がある。製剤中のユビデカレノン含量が低くなると、１回の服用量または服用回数が増加するため、患者の服薬コンプライアンスを低下させ、ＱＯＬ(Quality of Life)の低下を招く懸念があり好ましいものではない。さらに、嚥下機能の低下した服用者に対しては、服用量の増加はその投与が困難となりうる。
【０００７】
ユビデカレノンのバイオアベイラビリティーを向上させるために、胆汁酸塩、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（特開平５−１８６３４０号公報）などの親水性界面活性物質を用いてユビデカレノンを乳化して投与する方法が報告されている。しかしながら、これら親水性界面活性物質を多量に用いると、溶血性、粘膜刺激、粘膜欠損等の胃粘膜および消化管粘膜の障害を引き起こし、または過敏症を発症する場合があることから、これら親水性界面活性物質の使用は好ましくない。
また、ユビデカレノンの融点は約５０℃と低いことから、例えば粉末、錠剤等の固形製剤とした時には固形製剤中において融解し、毛細管現象によって色斑を発生させたり、更には滲出し商品価値を低下させることがある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記問題点を解決した、水性溶液に対する分散安定性に優れ、且つバイオアベイラビリティーの高いユビキノン含有製剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、有機酸の存在下、ユビキノンを水溶性物質の水溶液中に分散・乳化して、保護コロイドを形成させることにより、ユビキノンを高濃度に含有するにもかかわらず、水性液体に容易に分散・乳化可能であり、水性液体に対する分散安定性に優れ、且つバイオアベイラビリティーの高い液体製剤が得られることを見出し本発明を完成させた。
【００１０】
従って、本発明は、有機酸の存在下、水溶性物質に分散・乳化したユビキノンを含有することを特徴とする、ユビキノン含有製剤に関する。水性液体に易分散性であり微細且つ安定なエマルジョンを維持するためには、液体製剤中の分散粒子の平均粒径は５μｍ以下であるのが好ましく、１μｍ以下であるのがより好ましい。
【００１１】
本発明はまた、有機酸の存在下、ユビキノンを水溶性物質の水溶液中に分散・乳化して、ユビキノンを含有する保護コロイドを形成させることことを特徴とする、ユビキノン含有製剤の製造方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、前記ユビキノン含有製剤を適する賦形剤に吸着もしくは担持させる、または液体製剤中の水分を除去・乾燥することにより得られるユビキノン含有製剤に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般的にユビキノンは補酵素Ｑのイソプレン単位ｎ＝７〜１０のものを示す。故に、本発明において使用されるユビキノンはＣｏＱ７−１０であり、好ましくはＣｏＱ７（ユビキノン−７）、ＣｏＱ９（ユビキノン−９）またはＣｏＱ１０（ユビデカレノン）、最も好ましくは、哺乳類をはじめとする多くの高等動植物における呼吸鎖の必須成分であり、主にミトコンドリア内膜に存在するＣｏＱ１０である。本発明の製剤中のユビキノン含量は、製剤の剤型、治療または予防すべき疾病の程度等により異なるが、液体製剤の場合には、一般的には１〜３０重量％の範囲であり、好ましくは１〜２５重量％、例えば７重量％である。固体製剤の場合には１〜３０重量％の範囲であり、好ましくは１〜１０重量％である。
【００１４】
本発明において、ユビキノンを分散・乳化するために使用される水溶性物質は、保護コロイド形成してユビキノンを微細な粒子に分散・乳化し、均一で且つ安定なエマルジョンを維持しうるものである。そのような水溶性物質には、寒天、ゼラチン、キサンタンガム、アラビアガム、カゼイン、デキストリン、カルメロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、並びにコーンファイバー、デンプン、グラーガムおよびペクチン等の植物由来の水溶性多糖類等が包含され、これらの中から選択される少なくとも１種類の水溶性物質を用いる。これら水溶性物質の中でも、アラビアガムは独自の機能性を持つ天然植物由来の物質であり、高濃度の水溶液としても比較的低粘性で流動性のある溶液状態を保つことから特に好ましい。本発明の製剤の製造に際し、ユビキノンを分散・乳化するために用いる水溶性物質の量は、所望のユビキノン含量、水溶性物質の種類により異なるが、一般的には液体製剤の重量に基づき０．１〜５０重量％の範囲であり、好ましくは３〜３０重量％、例えば２０重量％である。
【００１５】
ユビキノンを前述の水溶性物質に分散・乳化する際に用いる有機酸は、例えばクエン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸および／または酒石酸であり、好ましくはリンゴ酸、酒石酸またはこれらの混合物である。液体製剤への有機酸の添加量は、有機酸の種類により異なるが、一般的には０．５〜３０重量％の範囲であり、好ましくは１〜２５重量％である。
【００１６】
本発明のユビキノン含有製剤の製造に際して、脂溶性薬剤であるユビキノンを予め溶融し、これを有機酸の存在下、水溶性物質中に分散・乳化して、微細な粒子のエマルジョンを形成させる。このため、水溶性物質の水溶液、つまり水性保護コロイド溶液を調製し、予め加温しておくことが好ましい。この保護コロイド溶液に、予め加熱・融解したユビキノンを導入し、次いで公知の手段、例えばに高圧ホモジナイザーを使用して、所望の平均粒径まで微細に分散・乳化させることにより、均一で、且つ微細なエマルジョンを形成させることができる。これらの工程は、ユビキノンの融点より高い温度、例えば約３０〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃で実施する。また、予め加温（約４５〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃）した水性保護コロイド溶液に、ユビキノン粉末を直接添加・分散し、該溶液中で融解させ、次いで乳化させてもよい。この方法は、作業性を効率化し、原材料の損失を抑制できるためより有利である。
【００１７】
このように形成された水溶性物質の水性保護コロイドは、吸収に際して、ユビキノンの微細な分散粒子を安定的に保持させ、その結果として消化管壁への取り込みが促進されるという利点を有する。
【００１８】
また、本発明の別の態様において、ユビキノン含有製剤を賦形剤に吸着または担持させることにより、固形製剤を得ることができる。ここで賦形剤は、乳化液体製剤を吸着または担持しうる経口摂取可能な賦形剤であればいずれのものも使用可能であるが、例えば粉末乳糖、微結晶セルロース、β−サイクロデキストリン、糖（単糖類、少糖類、多糖類等デンプン、デキストリン、酵素分解デキストリンを含む）、微粒二酸化珪素、糖アルコール等が挙げられる。
【００１９】
また、用いる賦形剤を適宜選択することにより、得られる固形製剤の機能性・特性を変化させることができる。例えば賦形剤としてソルビトール、デキストリンおよび／またはマンニトールを用いると、水易溶性機能を固形製剤に付与することができる。乳糖、コーンスターチ、ソルビトールおよび／または結晶セルロースを用いると、塑性変形能を有した直接打錠可能な固形製剤が得られる。また、チュアブル錠、錠剤、時溶解型の錠剤、発泡錠等も適宜調製することができる。
【００２０】
本発明の固形製剤を得る方法としては、賦形剤の少なくとも一部を、必要に応じ加熱した上昇気流により流動化した賦形剤の流動層中に本発明の液体製剤を噴霧して、次いで乾燥させる流動層造粒法、該当賦形剤の少なくとも一部が攪拌翼等により攪拌された賦形剤の層に液体製剤を滴下または噴霧等の方法により添加する攪拌造粒法等が例示される。
【００２１】
また、本発明の液体製剤を噴霧乾燥法により水分を除去し、得られた乾燥粉末を上述の賦形剤と物理的に混合し、所望により造粒して、本発明の固形製剤を製造することができる。
上述のように製造されたユビキノン含有製剤は、直接乾燥したもの、または賦形剤に吸着もしくは担持されたものであっても、エマルジョン形成時に平均粒径が５μｍ以下、好ましくは１μｍ以下まで分散・乳化しており、例えば服用時に速やかに微細粒子まで再分散しうるものである。
【００２２】
さらに、固形製剤を製造する際に、必要に応じて当該技術分野で用いられている結合剤、崩壊剤、分散剤、防腐剤、滑沢剤等の助剤を適宜使用することができる。例えば、本発明において使用しうる結合剤は主に水溶性結合剤であり、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、プルラン、シロップ、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、大豆多糖類、アラビアガム等を挙げることができる。
【００２３】
上述のように製造された本発明のユビキノン含有製剤は、ユビキノン１〜２５重量％、保護コロイド３〜３０重量％、有機酸１〜２５重量％を含有する。また、固形製剤は、ユビデカレノン１〜５０重量％、保護コロイド１〜５０重量％、有機酸１〜３０重量％、賦形剤０〜９７重量％を含有する。
【００２４】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
【実施例】
［実施例１］
ユビデカレノン（日清ファルマ社製）５ｇを６０℃まで加熱して融解させ、その融解液を、予め調製し６０℃に加温したリンゴ酸１ｇ、アラビアガム（三協食品製）５ｇを含む水性保護コロイド溶液中に分散、乳化（ホモジナイザー，１０００ｒｐｍ，３分間）させ、さらに高圧ホモジナイザー（処理圧力１０００ｋｇ／ｃｍ２，２回）を通過させ、微細且つ均一なエマルジョン（液体製剤）を得た。得られたエマルジョン中のユビデカレノン含有分散乳化粒子の粒径をレーザー回折・散乱法式粒度分布測定装置（ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ  ＦＲＡ；日機装社製）を用いて測定したところ、５０％粒径は０．９５μｍであった。次いでこのエマルジョンを１３０℃に加熱した熱気流中に噴出し、水分を除去して橙色の粉末組成物（固形製剤）を得た。
【００２６】
［実施例２］
ユビデカレノン２５０ｇを、予め調製し約６０℃まで加温したアラビアガム６００ｇを含む水性保護コロイド溶液中にリンゴ酸１２５ｇと共に導入して乳化させ、さらに高圧ホモジナイザー（処理圧力７５０ｋｇ／ｃｍ２，３回）を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。得られたエマルジョンのユビデカレノン乳化分散粒径を実施例１と同様に測定したところ、５０％粒径は０．６１μｍであった。
【００２７】
［実施例３］
流動層型造粒装置（ＦＬＯ−５，フロイント産業社製）を用いて、乳糖２５００ｇ、ソルビトール１１５０ｇ、デキストリン５００ｇからなる賦形剤混合物を流動させ、この流動層中に実施例２で得られたエマルジョンを噴霧して、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物（固形製剤）を得た。この固形製剤を４０℃および５０℃で１ヶ月保存したところ、ユビデカレノンの融解による色斑、滲出等を生じることなく、且つ良好な水分散性を保持していた。
【００２８】
［実施例４］
ユビデカレノン５０ｇを、予め調製し約６０℃まで加温したゼラチン（ＡＰ−１００，新田ゼラチン社製）１２５ｇを含む水性保護コロイド溶液中にリンゴ酸１２．５ｇと共に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。得られたエマルジョンのユビデカレノン乳化分散粒径を実施例１と同様に測定したところ、５０％粒径は０．４４μｍであった。
【００２９】
［実施例５］
ユビデカレノン５０ｇを、予め調製し約６０℃まで加温した水溶性コーンスターチ（セルエース，日本食品化工社製）１２５ｇを含む水性保護コロイド溶液中にリンゴ酸１２．５ｇと共に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。得られたエマルジョンのユビデカレノン乳化分散粒径を実施例１と同様に測定したところ、５０％粒径は０．４４μｍであった。
【００３０】
［実施例６］
ユビデカレノン５０ｇを、予め調製し約６０℃まで加温した加工デンプン（エルマスター，松谷化学社製）１２５ｇを含む水性保護コロイド溶液中にリンゴ酸１２．５ｇと共に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。得られたエマルジョンのユビデカレノン乳化分散粒径を実施例１と同様に測定したところ、５０％粒径は０．３６μｍであった。
【００３１】
［実施例７］
ユビデカレノン５０ｇを、予め６０℃に加温してアラビアガム１２５ｇを溶融させた水性保護コロイド溶液中にリンゴ酸１２．５ｇと共に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、均一なエマルジョンを得た。次いで、流動層型造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ，フロイント産業製）を用いて乳糖４６２．５ｇ、デキストリン３５０ｇからなる賦形剤混合物を流動させた流動層中に得られたエマルジョンを噴霧し、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物を得た。
【００３２】
［実施例８］
ユビデカレノン５０ｇを、予め６０℃に加温してアラビアガム１２５ｇを溶融させた水性保護コロイド溶液中に酒石酸１２．５ｇと共に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、均一なエマルジョンを得た。次いで、流動層型造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ，フロイント産業製）を用いて乳糖４６２．５ｇ、デキストリン３５０ｇからなる賦形剤混合物を流動させた流動層中に得られたエマルジョンを噴霧し、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物を得た。
【００３３】
［比較例１］
ユビデカレノン５０ｇを、予め６０℃に加温してアラビアガム１２５ｇを溶融させた水性保護コロイド溶液中に導入して乳化させ、さらに実施例２と同じ条件で高圧ホモジナイザーを通過させ、均一なエマルジョンを得た。次いで、流動層型造粒装置（ＦＬ−ＬＡＢＯ，フロイント産業製）を用いて乳糖５００ｇ、デキストリン３５０ｇからなる賦形剤混合物を流動させた流動層中に得られたエマルジョンを噴霧し、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物を得た。
【００３４】
安定性試験
実施例７〜８および比較例１のユビデカレノン含有製剤について、（ａ）ユビデカレノンの残存率および（ｂ）分解物の生成を下記のように試験した。
１）保存条件
保存温度５０℃、ガラス瓶気密容器、０〜６週間保存
２）測定方法
ユビデカレノン、ユビクロメノールおよび他の分解物の測定は、ＨＰＬＣを用いて以下の条件にて実施した。
検出器；紫外吸光光度計  （測定波長：２７５ｎｍ）
カラム；Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−５  ４.６ｍｍ×１５ｃｍ
移動相；メタノール／無水エタノール（１３：７）
【００３５】
ＨＰＬＣによる各物質の測定値から（ａ）ユビデカレノンの残存率、並びに（ｂ）ユビクロメノールおよび他の分解物の生成率を算出した。ユビデカレノンの残存率を下記の表１に、（ｂ）分解物の生成率の結果を表２に示す。
【００３６】
【表１】
0003549197.tif 000002
【００３７】
【表２】
0003549197.tif 000003
【００３８】
（ｃ）エマルジョン安定性試験
上記（ａ）および（ｂ）で用いた各粉末固形製剤１ｇを水５０ｍｌに分散させ、分散液の平均粒径をマイクロトラック（日機装（株）製、レーザー回折式粒度測定機）を用いて湿式法により測定した。また、分散液を遠心分離（２５００ｒｐｍ，５分間）し、分散液の分離／沈殿を目視で検査した。得られた結果を下記の表３に示す。
なお、平均粒径（μｍ）を上段し、遠心処理後の分散液の状態を下記の基準により評価し、その結果を下段に示す：
−  ：分離を認めず
＋  ：少量沈殿物あり
＋＋：沈殿物多い
【００３９】
【表３】
0003549197.tif 000004
【００４０】
表１〜３の結果から、有機酸を用いた実施例７および８では、長期保存にわたり分散性・平均粒径は良好に維持され、且つユビデカレノンの残存率も低下せず、分解生成物の発生率も顕著に低いものであった。これに対して、有機酸の不存在下にユビデカレノンを分散・乳化させた比較例１では、長期保存にわたり分散性・平均粒径は良好に維持されたが、ユビデカレノンの残存率は低下し、ユビクロメノールや他の分解生成物が増加しており、安定性の面で問題があることが示された。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、水性液体に容易に分散・乳化可能であり、水性液体に対する分散安定
性に優れ、且つバイオアベイラビリティーの高い、ユビキノンを有効成分とする液体および固形製剤が提供される。本発明のユビキノン含有製剤は、長期にわたり分散性が維持されるばかりか、分解生成物の発生も顕著に低く、ユビキノン自体の安定性も保持される。このため、本発明のユビキノン含有製剤は、医薬としてばかりでなく、健康食品として、またはその製造のための食品原料としても非常に有用である。