【手続補正書】
【提出日】平成29年10月25日(2017.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも三つのポリペプチド鎖を含む、２以上のエピトープまたは抗原に結合できる結合性タンパク質であって、
第一のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端に向かって（i）ＣＬがＶＨＢに直接融合される、ＶＬＡ−ＣＬ−ＶＨＢ−ＣＨ１−Ｆｃ、または（ii）ＣＨ１がＶＬＡに直接融合される、ＶＨＢ−ＣＨ１−ＶＬＡ−ＣＬ−Ｆｃのいずれかを含み、
第二のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端に向かってＶＨＡ−ＣＨ１を含み、
第三のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端に向かってＶＬＢ−ＣＬを含み、
ここでのＶＬは軽鎖可変ドメインであり、ＣＬは軽鎖定常ドメインであり、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、ＣＨ１は前記重鎖の第一の定常ドメインであり、Ａは第一のエピトープまたは抗原であり、Ｂは第二のエピトープまたは抗原であり、かつAおよびBは同じ抗原の異なるエピトープまたは異なる抗原である、前記結合性タンパク質。
【請求項２】
前記ＦｃはヒトＩｇＧ１のＦｃである、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項３】
前記ＦｃはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０の通りである、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項４】
前記Ｆｃは変異体Ｆｃである、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項５】
ＩＬ−１α及びＩＬ−１β、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８、ＴＮＦα及びＩＬ−２３、ＴＮＦα及びＩＬ−１３；ＴＮＦ及びＩＬ−１８；ＴＮＦ及びＩＬ−１２；ＴＮＦ及びＩＬ−１β；ＴＮＦ及びＭＩＦ；ＴＮＦ及びＩＬ−６、ＴＮＦ及びＩＬ−６受容体、ＴＮＦ及びＩＬ−１７；ＩＬ−１７及びＩＬ−２０；ＩＬ−１７及びＩＬ−２３；ＴＮＦ及びＩＬ−１５；ＴＮＦ及びＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ及びＥＧＦＲ；ＩＬ−１３及びＩＬ−９；ＩＬ−１３及びＩＬ−４；ＩＬ−１３及びＩＬ−５；ＩＬ−１３及びＩＬ−２５；ＩＬ−１３及びＴＡＲＣ；ＩＬ−１３及びＭＤＣ；ＩＬ−１３及びＭＩＦ；ＩＬ−１３及びＴＧＦ−β；ＩＬ−１３及びＬＨＲアゴニスト；ＩＬ−１３及びＣＬ２５；ＩＬ−１３及びＳＰＲＲ２ａ；ＩＬ−１３及びＳＰＲＲ２ｂ；ＩＬ−１３及びＡＤＡＭ８；並びにＴＮＦα及びＰＧＥ４、ＩＬ−１３及びＰＥＤ２、ＴＮＦ及びＰＥＧ２からなる群から選択されるサイトカインの対に結合できる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結合性タンパク質。
【請求項６】
ヒトＩＬ−１７及びヒトＩＬ−２０に結合する、請求項５に記載の結合性タンパク質。
【請求項７】
抗ＩＬ−１７抗体ＬＹ及び抗ＩＬ−２０抗体１５Ｄ２由来の可変重鎖及び可変軽鎖を含む、請求項６に記載の結合性タンパク質。
【請求項８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項９】
ＣＤ１３８及びＣＤ２０；ＣＤ１３８及びＣＤ４０；ＣＤ１９及びＣＤ２０；ＣＤ２０及びＣＤ３；ＣＤ３及びＣＤ３３；ＣＤ１６及びＣＤ３３、ＣＤ３及びＣＤ１３３；ＣＤ３８及びＣＤ１３８；ＣＤ３８及びＣＤ２０；ＣＤ２０及びＣＤ２２；ＣＤ３８及びＣＤ４０；ＣＤ４０及びＣＤ２０；ＣＤ−８及びＩＬ−６；ＣＳＰＧ及びＲＧＭ Ａ；ＣＴＬＡ−４及びＢＴＮＯ２；ＩＧＦ１及びＩＧＦ２；ＩＧＦ１／２及びＥｒｂ２Ｂ；ＩＧＦ−１Ｒ及びＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ及びＣＤ１３；ＩＧＦ−１Ｒ及びＥｒｂＢ３；ＥＧＦＲ−２及びＩＧＦＲ；ＶＥＧＦＲ−２及びＭｅｔ；ＶＥＧＦ−Ａ及びアンジオポエチン−２（Ａｎｇ−２）；ＩＬ−１２及びＴＷＥＡＫ；ＩＬ−１３及びＩＬ−１β；ＭＡＧ及びＲＧＭ Ａ；ＮｇＲ及びＲＧＭ Ａ；ＮｏｇｏＡ及びＲＧＭ  Ａ；ＯＭＧｐ及びＲＧＭ Ａ；ＰＤＬ−１及びＣＴＬＡ−４；ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４；ＰＤ−１及びＴＩＭ−３；ＰＤ−１及びＢＴＬＡ；ＣＤ１３７及びＣＤ２０、ＣＤ１３７及びＥＧＦＲ、ＣＤ１３７及びＨｅｒ−２；ＣＤ１３７及びＰＤ−１、ＣＤ１３７及びＰＤＬ−１、ＶＥＧＦ及びＰＤ−Ｌ１、ＥＧＦＲ及びＰＤ−１；ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１；Ｌａｇ−３及びＴＩＭ−３、ＯＸ４０及びＰＤ−１、ＴＩＭ−３及びＰＤＬ−１、ＥＧＦＲ及びＤＬＬ−４、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ、ＥｐＣＡＭ及びＣＤ３、Ｈｅｒ２及びＣＤ３、ＣＤ１９及びＣＤ３、ＥＧＦＲ及びＨｅｒ３、ＣＤ１６ａ及びＣＤ３０、ＣＤ３０及びＰＳＭＡ、ＥＧＦＲ及びＣＤ３、ＣＥＡ及びＣＤ３、ＴＲＯＰ−２及びＨＳＧ、ＴＲＯＰ−２及びＣＤ３、ＶＥＧＦ及びＥＧＦＲ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦ（同一もしくは異なるエピトープ）、ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びＤＬＬ−４、ＯＸ４０及びＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ及びＰＤ−１、ＩＣＯＳ及びＰＤ−Ｌ１、Ｌａｇ−３及びＰＤ−１、Ｌａｇ−３及びＰＤ−Ｌ１、Ｌａｇ−３及びＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ及びＣＴＬＡ−４、ＣＤ４７及びＣＤ２０、ＲＧＭ Ａ及びＲＧＭ Ｂ；Ｔｅ３８及びＴＮＦα；ＴＮＦα及びＢｌｙｓ；ＴＮＦα及びＣＤ−２２；ＴＮＦα及びＣＴＬＡ−４ドメイン；ＴＮＦα及びＧＰ１３０；ＴＮＦα及びＩＬ−１２ｐ４０；並びにＴＮＦα及びＲＡＮＫリガンドからなる群から選択される標的の対に結合できる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結合性タンパク質。
【請求項１０】
ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ２０に結合できる、請求項９に記載の結合性タンパク質。
【請求項１１】
抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３及び抗ＣＤ２０抗体オファツムマブ由来の可変重鎖及び可変軽鎖を含む、請求項１０に記載の結合性タンパク質。
【請求項１２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖；  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖；並びにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６に従うアミノ酸配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項１３】
ＣＴＬＡ−４上の１以上のエピトープに結合できる、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項１４】
ＰＤ−１上の１以上のエピトープに結合できる、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項１５】
Ｔ細胞上の免疫チェックポイントタンパク質上の１以上のエピトープに結合できる、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイントタンパク質はＴＩＭ−３、Ｌａｇ３、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＫＩＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０Ｌ、及びＡ２ａＲからなる群から選択される、請求項１５に記載の結合性タンパク質。
【請求項１７】
免疫チェックポイント活性に関与するタンパク質上の１以上のエピトープに結合できる、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント活性に関与するタンパク質はＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ガレクチン９、ＨＶＥＭ、ＣＤ４８、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、及びＣＤ４０からなる群から選択される、請求項１７に記載の結合性タンパク質。
【請求項１９】
単一特異性の抗体または抗体断片に対するのと同等以上の親和性で各抗原に結合する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の結合性タンパク質。
【請求項２０】
免疫接着分子、造影剤、治療剤、及び細胞傷害剤からなる群から選択される剤に接合される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結合性タンパク質。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項の結合性タンパク質と、１以上の医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の結合性タンパク質を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、癌、敗血症、代謝障害、または脊髄損傷の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
前記炎症性疾患、自己免疫疾患、または神経変性疾患は、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、癌、または脊髄損傷の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結合性タンパク質の使用。
【請求項２５】
前記炎症性疾患、自己免疫疾患、または神経変性疾患は、喘息、関節リウマチ、ＳＬＥ、多発性硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７に従うアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項２７】
ヒトＴＮＦ及びヒトＩＬ−１７に結合できる、請求項５に記載の結合性タンパク質。
【請求項２８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２に従うアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項２９】
ヒトＣＴＬＡ―４及びヒトＰＤ−１に結合できる、請求項９に記載の結合性タンパク質。
【請求項３０】
請求項１に記載の結合性タンパク質を含む、関節リウマチ、乾癬、骨粗鬆症、脳卒中、肝疾患、及び口腔癌からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物であって、該結合性タンパク質はＩＬ−１７及びＩＬ−２０に結合できる、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の結合性タンパク質を含む、Ｂ細胞癌の治療のための医薬組成物であって、該結合性タンパク質はＣＤ３及びＣＤ２０に結合できる、医薬組成物。
【請求項３２】
前記Ｂ細胞癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、成熟Ｂ細胞腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び未分化大細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の結合性タンパク質を含む、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のための医薬組成物であって、該結合性タンパク質はＴＮＦ及びＩＬ−１７に結合できる、医薬組成物。
【請求項３４】
前記自己免疫疾患は、クローン病、乾癬（プラーク乾癬を含む）、関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、または若年性特発性関節炎を含む）、多発性硬化症、強直性脊椎炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、敗血症、神経変性疾患、神経再生、脊髄損傷、原発性及び転移性癌、呼吸器疾患喘息、アレルギー性及び非アレルギー性喘息、感染による喘息、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の感染による喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道炎症を伴う状態、好酸球増加症、線維症及び過剰な粘液産生、嚢胞性線維症、肺線維症、アトピー性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性胃腸炎、皮膚の炎症状態及び／または自己免疫状態、胃腸器官の炎症状態及び／または自己免疫状態、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、肝臓の炎症状態及び／または自己免疫状態、肝硬変、肝線維症、Ｂ型及び／またはＣ型ウイルス性肝炎によって引き起こされる肝線維症、強皮症、腫瘍または癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、ＨＴＬＶ−１感染、１型防御免疫応答の発現の抑制、並びにワクチン接種時の１型防御免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または多発性硬化症である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載の結合性タンパク質を含む、癌の治療のための医薬組成物であって、該結合性タンパク質はＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１に結合できる、医薬組成物。
【請求項３７】
前記癌は、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、または他の悪性腫瘍である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
別の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象において感染または感染性疾患を治療または予防するための方法を提供するものであり、該方法は前記対象に対して、本明細書に記載のＦＩＴ−Ｉｇ結合性タンパク質を投与することを含んでなり、該結合性タンパク質はＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１に結合することができる。一実施形態において、該ＦＩＴ−Ｉｇ結合性タンパク質は病原体、毒素及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、単独で、またはワクチンと組み合わせて投与される。従って、一実施形態では、本明細書において提供される結合性タンパク質はヒトへの感染性ウイルスに対する免疫応答を刺激するために使用することができ、該ウイルスにはヒト免疫不全ウイルス、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン ・バーウイルス、ヒト・サイトメガロウイルス、ヒト・パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、細菌、真菌寄生体、または他の病原体が含まれるが、これらに限定されない。
[本発明1001]
少なくとも二つのポリペプチド鎖を含む結合性タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖は対合して、2以上の抗原に結合できるＩｇＧ様分子を形成し、ここで第一のポリペプチド鎖はＶＬＡ、ＣＬ、ＶＨＢ、及びＣＨ1を含み、ここでのＶＬは軽鎖可変ドメインであり、ＣＬは軽鎖定常ドメインであり、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、ＣＨ1は前記重鎖の第一の定常ドメインであり、Ａは第一の抗原であり、かつＢは第二の抗原である、結合性タンパク質。
[本発明1002]
三つのポリペプチド鎖を含み、ここで第二のポリペプチド鎖はＶＨＡ及びＣＨ1を含み、かつ第三のポリペプチド鎖はＶＬＢ及びＣＬを含む、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1003]
二つのポリペプチド鎖を含み、ここで第二のポリペプチド鎖はＶＨＡ、ＣＨ1、ＶＬＢ及びＣＬを含む、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1004]
Ｆｃを更に含む、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1005]
前記ＦｃはヒトＩｇＧ1のＦｃである、本発明1004の結合性タンパク質。
[本発明1006]
前記ＦｃはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：20の通りである、本発明1004の結合性タンパク質。
[本発明1007]
前記Ｆｃは変異体Ｆｃである、本発明1004の結合性タンパク質。
[本発明1008]
少なくとも一つのポリペプチドリンカーを更に含む、本発明1001、1002、または1003の結合性タンパク質。
[本発明1009]
前記少なくとも一つのポリペプチドリンカーは、
2017506215.tif 000001
からなる群から選択される、本発明1008の結合性タンパク質。
[本発明1010]
第一、第二、及び第三のポリペプチド鎖構築物から、1：1：1、1：1．5：1．5、または1：3：3からなる群から選択される第一：第二：第三のモル比で調製される、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1011]
第一のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＬＡ−ＣＬ−ＶＨＢ−ＣＨ1−Ｆｃを含み、第二のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＨＡ−ＣＨ1を含み、かつ第三のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＬＢ−ＣＬを含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1012]
第一のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＨＢ−ＣＨ1−ＶＬＡ−ＣＬ−Ｆｃを含み、第二のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＨＡ−ＣＨ1を含み、かつ第三のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＬＢ−ＣＬを含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1013]
第一及び第二のポリペプチド鎖構築物から、1：1、1：1．5、または1：3からなる群から選択される第一：第二のモル比で調製される、本発明1003の結合性タンパク質。
[本発明1014]
第一のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＬＡ−ＣＬ−ＶＨＢ−ＣＨ1−Ｆｃを含み、かつ第二のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＨＡ−ＣＨ1−ＶＬＢ−ＣＬを含む、本発明1003の結合性タンパク質。
[本発明1015]
第一のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＨＢ−ＣＨ1−ＶＬＡ−ＣＬ−Ｆｃを含み、かつ第二のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へとＶＬＢ−ＣＬ−ＶＨＡ−ＣＨ1を含む、本発明1003の結合性タンパク質。
[本発明1016]
第一のポリペプチド鎖のＣＬが、ＶＨＢに直接融合される、本発明1011または1014の結合性タンパク質。
[本発明1017]
第一のポリペプチド鎖のＣＬが、アミノ酸リンカーまたはオリゴペプチドリンカーを介してＶＨＢに連結される、本発明1011または1014の結合性タンパク質。
[本発明1018]
第一のポリペプチド鎖のＣＨ1が、ＶＬＡに直接融合される、本発明1012または1015の結合性タンパク質。
[本発明1019]
第一のポリペプチド鎖のＣＨ1が、アミノ酸リンカーまたはオリゴペプチドリンカーを介してＶＬＡに連結される、本発明1012または1015の結合性タンパク質。
[本発明1020]
前記リンカーは、
2017506215.tif 000002
からなる群から選択される、本発明1017または1019の結合性タンパク質。
[本発明1021]
前記リンカーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：26及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：28からなる群から選択される、本発明1020の結合性タンパク質。
[本発明1022]
前記ポリペプチド鎖がモノマーＩｇＧ様分子を形成する、本発明1001〜1021のいずれかの結合性タンパク質。
[本発明1023]
ＩＬ−1α及びＩＬ−1β、ＩＬ−12及びＩＬ−18、ＴＮＦα及びＩＬ−23、ＴＮＦα及びＩＬ−13；ＴＮＦ及びＩＬ−18；ＴＮＦ及びＩＬ−12；ＴＮＦ及びＩＬ−1β；ＴＮＦ及びＭＩＦ；ＴＮＦ及びＩＬ−6、ＴＮＦ及びＩＬ−6受容体、ＴＮＦ及びＩＬ−17；ＩＬ−17及びＩＬ−20；ＩＬ−17及びＩＬ−23；ＴＮＦ及びＩＬ−15；ＴＮＦ及びＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ及びＥＧＦＲ；ＩＬ−13及びＩＬ−9；ＩＬ−13及びＩＬ−4；ＩＬ−13及びＩＬ−5；ＩＬ−13及びＩＬ−25；ＩＬ−13及びＴＡＲＣ；ＩＬ−13及びＭＤＣ；ＩＬ−13及びＭＩＦ；ＩＬ−13及びＴＧＦ−β；ＩＬ−13及びＬＨＲアゴニスト；ＩＬ−13及びＣＬ25；ＩＬ−13及びＳＰＲＲ2ａ；ＩＬ−13及びＳＰＲＲ2ｂ；ＩＬ−13及びＡＤＡＭ8；並びにＴＮＦα及びＰＧＥ4、ＩＬ−13及びＰＥＤ2、ＴＮＦ及びＰＥＧ2からなる群から選択されるサイトカインの対に結合できる、本発明1001〜1022のいずれかの結合性タンパク質。
[本発明1024]
ヒトＩＬ−17及びヒトＩＬ−20に結合する、本発明1023の結合性タンパク質。
[本発明1025]
抗ＩＬ−17抗体ＬＹ及び抗ＩＬ−20抗体15Ｄ2由来の可変重鎖及び可変軽鎖を含む、本発明1024の結合性タンパク質。
[本発明1026]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：15、25、及び27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：21に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、並びにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：23に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1027]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：15、25、及び27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、並びにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：29、30及び31からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖を含む、本発明1003の結合性タンパク質。
[本発明1028]
ＣＤ138及びＣＤ20；ＣＤ138及びＣＤ40；ＣＤ19及びＣＤ20；ＣＤ20及びＣＤ3；ＣＤ3及びＣＤ33；ＣＤ16及びＣＤ33、ＣＤ3及びＣＤ133；ＣＤ38及びＣＤ138；ＣＤ38及びＣＤ20；ＣＤ20及びＣＤ22；ＣＤ38及びＣＤ40；ＣＤ40及びＣＤ20；ＣＤ−8及びＩＬ−6；ＣＳＰＧ及びＲＧＭ Ａ；ＣＴＬＡ−4及びＢＴＮＯ2；ＩＧＦ1及びＩＧＦ2；ＩＧＦ1／2及びＥｒｂ2Ｂ；ＩＧＦ−1Ｒ及びＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ及びＣＤ13；ＩＧＦ−1Ｒ及びＥｒｂＢ3；ＥＧＦＲ−2及びＩＧＦＲ；ＶＥＧＦＲ−2及びＭｅｔ；ＶＥＧＦ−Ａ及びアンジオポエチン−2（Ａｎｇ−2）；ＩＬ−12及びＴＷＥＡＫ；ＩＬ−13及びＩＬ−1β；ＭＡＧ及びＲＧＭ Ａ；ＮｇＲ及びＲＧＭ Ａ；ＮｏｇｏＡ及びＲＧＭ  Ａ；ＯＭＧｐ及びＲＧＭ Ａ；ＰＤＬ−1及びＣＴＬＡ−4；ＰＤ−1及びＣＴＬＡ−4；ＰＤ−1及びＴＩＭ−3；ＣＤ137及びＣＤ20、ＣＤ137及びＥＧＦＲ、ＣＤ137及びＨｅｒ−2；ＣＤ137及びＰＤ−1、ＣＤ137及びＰＤＬ−1、ＶＥＧＦ及びＰＤ−Ｌ1、Ｌａｇ−3及びＴＩＭ−3、ＯＸ40及びＰＤ−1、ＴＩＭ−3及びＰＤＬ−1、ＥＧＦＲ及びＤＬＬ−4、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ、ＥｐＣＡＭ及びＣＤ3、Ｈｅｒ2及びＣＤ3、ＣＤ19及びＣＤ3、ＥＧＦＲ及びＨｅｒ3、ＣＤ16ａ及びＣＤ30、ＣＤ30及びＰＳＭＡ、ＥＧＦＲ及びＣＤ3、ＣＥＡ及びＣＤ3、ＴＲＯＰ−2及びＨＳＧ、ＴＲＯＰ−2及びＣＤ3、ＶＥＧＦ及びＥＧＦＲ、ＨＧＦ及びＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦ（同一もしくは異なるエピトープ）、ＥＧＦＲ及びｃＭｅｔ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びＤＬＬ−4、ＯＸ40及びＰＤ−Ｌ1、ＩＣＯＳ及びＰＤ−1、ＩＣＯＳ及びＰＤ−Ｌ1、Ｌａｇ−3及びＰＤ−1、Ｌａｇ−3及びＰＤ−Ｌ1、Ｌａｇ−3及びＣＴＬＡ−4、ＩＣＯＳ及びＣＴＬＡ−4、ＣＤ47及びＣＤ20、ＲＧＭ Ａ及びＲＧＭ Ｂ；Ｔｅ38及びＴＮＦα；ＴＮＦα及びＢｌｙｓ；ＴＮＦα及びＣＤ−22；ＴＮＦα及びＣＴＬＡ−4ドメイン；ＴＮＦα及びＧＰ130；ＴＮＦα及びＩＬ−12ｐ40；並びにＴＮＦα及びＲＡＮＫリガンドからなる群から選択される標的の対に結合できる、本発明1001〜1022のいずれかの結合性タンパク質。
[本発明1029]
ヒトＣＤ3及びヒトＣＤ20に結合できる、本発明1028の結合性タンパク質。
[本発明1030]
抗ＣＤ3抗体ＯＫＴ3及び抗ＣＤ20抗体オファツムマブ由来の可変重鎖及び可変軽鎖を含む、本発明1029の結合性タンパク質。
[本発明1031]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：41及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖；  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：44に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖；並びにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：46に従うアミノ酸配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1032]
ＣＴＬＡ−4上の1以上のエピトープに結合できる、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1033]
ＰＤ−1上の1以上のエピトープに結合できる、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1034]
Ｔ細胞上の免疫チェックポイントタンパク質上の1以上のエピトープに結合できる、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1035]
前記免疫チェックポイントタンパク質はＴＩＭ−3、Ｌａｇ3、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＣＤ160、2Ｂ4、ＫＩＲ、ＣＤ137、ＣＤ27、ＯＸ40、ＣＤ40Ｌ、及びＡ2ａＲからなる群から選択される、本発明1034の結合性タンパク質。
[本発明1036]
免疫チェックポイント活性に関与するタンパク質上の1以上のエピトープに結合できる、本発明1001の結合性タンパク質。
[本発明1037]
前記タンパク質はＰＤ−Ｌ1、ＰＤ−Ｌ2、ガレクチン9、ＨＶＥＭ、ＣＤ48、Ｂ7−1、Ｂ7−2、ＩＣＯＳＬ、Ｂ7−Ｈ3、Ｂ7−Ｈ4、ＣＤ137Ｌ、ＯＸ40Ｌ、ＣＤ70、及びＣＤ40からなる群から選択される、本発明1036の結合性タンパク質。
[本発明1038]
単一特異性の抗体または抗体断片に対するのと同等以上の親和性で各抗原に結合する、本発明1001〜1037のいずれかの結合性タンパク質。
[本発明1039]
免疫接着分子、造影剤、治療剤、及び細胞傷害剤からなる群から選択される剤に接合される、本発明1001〜1038のいずれかの結合性タンパク質。
[本発明1040]
本発明1001〜1039の何れかの結合性タンパク質と、1以上の医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1041]
それを必要としている対象における炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、癌、敗血症、代謝障害、または脊髄損傷の治療または予防方法であって、有効量の本発明1040の医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法。
[本発明1042]
前記炎症性疾患、自己免疫疾患、または神経変性疾患は、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病からなる群から選択される、本発明1031の方法。
[本発明1043]
炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、癌、または脊髄損傷の治療または予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1039のいずれかの結合性タンパク質の使用。
[本発明1044]
前記炎症性疾患、自己免疫疾患、または神経変性疾患は、喘息、関節リウマチ、ＳＬＥ、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病からなる群から選択される、本発明1043の使用。
[本発明1045]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：87に従うアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：89に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：91に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1046]
ヒトＴＮＦ及びヒトＩＬ−17に結合できる、本発明1023の結合性タンパク質。
[本発明1047]
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：92に従うアミノ酸配列を含んだ第一のポリペプチド鎖、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：95に従うアミノ酸配列を含んだ第二のポリペプチド鎖、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：97に従う配列を含んだ第三のポリペプチド鎖を含む、本発明1002の結合性タンパク質。
[本発明1048]
ヒトＣＴＬＡ―4及びヒトＰＤ−1に結合できる、本発明1028の結合性タンパク質。
[本発明1049]
それを必要としている対象における関節リウマチ、乾癬、骨粗鬆症、脳卒中、肝疾患、及び口腔癌からなる群から選択される疾患の治療方法であって、該方法は、本発明1001の結合性タンパク質を該対象に投与することを含み、該結合性タンパク質はＩＬ−17及びＩＬ−20に結合できる、方法。
[本発明1050]
それを必要としている対象におけるＢ細胞癌の治療方法であって、該方法は、本発明1001の結合性タンパク質を該対象に投与することを含み、該結合性タンパク質はＣＤ3及びＣＤ20に結合できる、方法。
[本発明1051]
前記Ｂ細胞癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、成熟Ｂ細胞腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び未分化大細胞リンパ腫からなる群から選択される、本発明1050の方法。
[本発明1052]
それを必要としている対象における自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、該方法は、本発明1001の結合性タンパク質を該対象に投与することを含み、該結合性タンパク質はＴＮＦ及びＩＬ−17に結合できる、方法。
[本発明1053]
前記自己免疫疾患は、クローン病、乾癬（プラーク乾癬を含む）、関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、または若年性特発性関節炎を含む）、多発性硬化症、強直性脊椎炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、敗血症、神経変性疾患、神経再生、脊髄損傷、原発性及び転移性癌、呼吸器疾患喘息、アレルギー性及び非アレルギー性喘息、感染による喘息、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の感染による喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道炎症を伴う状態、好酸球増加症、線維症及び過剰な粘液産生、嚢胞性線維症、肺線維症、アトピー性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性胃腸炎、皮膚の炎症状態及び／または自己免疫状態、胃腸器官の炎症状態及び／または自己免疫状態、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、肝臓の炎症状態及び／または自己免疫状態、肝硬変、肝線維症、Ｂ型及び／またはＣ型ウイルス性肝炎によって引き起こされる肝線維症、強皮症、腫瘍または癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、ＨＴＬＶ−1感染、1型防御免疫応答の発現の抑制、並びにワクチン接種時の1型防御免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または多発性硬化症である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
それを必要としている対象における癌の治療方法であって、該方法は、本発明1001の結合性タンパク質を該対象に投与することを含み、該結合性タンパク質はＣＴＬＡ−4及びＰＤ−1に結合できる、方法。
[本発明1056]
前記癌は、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、及び他の悪性腫瘍である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
第一のポリペプチドはＶＬＡ−ＣＬ−（Ｘ1）ｎ−ＶＨＢ−ＣＨ1−（Ｘ2）ｎを含み、ここでＶＬＡはｍＡｂ  Ａの軽鎖可変ドメインであり、ＣＬは軽鎖定常ドメインであり、Ｘ1はアミノ酸リンカーもしくはオリゴペプチドリンカーを表し、ＶＨＢはｍＡｂ  Ｂの重鎖可変ドメインであり、ＣＨ1は前記重鎖の第一定常ドメインであり、Ｘ2はＦｃ領域または異なる二量体化ドメインを表し、かつｎは0または1である、本発明1001の結合性タンパク質。