(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤であって、裏打層、隣接する、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層、活性物質放出を制御する膜、当該貼付剤を皮膚に固定させる感圧接着要素および取除くことができる保護層からなり、この体温で軟化する活性物質含有貯蔵層が、活性物質に対して不透過性の材料から形成されているデバイスにより制御膜から離れて間隔を有しており、ここで、該デバイスは、皮膚への適用前の状態において、該活性物質含有貯蔵層に隣接し、当該貯蔵層の表面と制御膜表面と相互に対面して全体にわたり広がっており、かつまたこのデバイスは、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層のための少なくとも１個の通路を有することを特徴とする活性物質含有貼付剤。
【請求項２】
間隔を調節するための上記デバイスが、密集した構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項３】
間隔を調節するための上記デバイスが、相互に接触していない隔室から構成されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項４】
間隔を調節するための上記デバイスが、金属、天然および（または）合成の無機および（または）有機ポリマー、あるいはガラスからなることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項５】
間隔を調節するための上記デバイスが、布地、紙、フィルムおよびフォームからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項６】
間隔を調節するための上記デバイスの各部分が、３次元形態の小片からなることを特徴とする、請求項３に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項７】
上記体温で軟化する活性物質含有貯蔵層が好ましくは、ニトログリセリン、ニコチンおよびその医薬として許容される塩、エストロゲン類ならびにゲスタゲン類およびそれらの医薬として許容されるエステルからなる群から選択される活性物質を含有することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項８】
上記制御膜が、感圧接着剤層から形成されていることを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項９】
弾性加圧要素が、貯蔵層の皮膚と接触していない方の面上に存在することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の活性物質含有貼付剤の製造方法であって、間隔を調節するためのデバイスを、その形成直後に、貯蔵層と接触させることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
間隔を調節するためのデバイスを、制御膜上に適用し、次いで貯蔵層と接合させることを特徴とする、請求項10に記載の活性物質含有貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、体温で軟化する活性物質含有貯蔵体（reservoir mass）を有する、活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤（patch）に関する。本発明はまた、その製造方法に関する。
上記種類の活性物質含有貼付剤は、以前から公知である。
DE  3503111には、ディスクとして形成されている、体温で軟化する固形貯蔵体中に医薬を含有する貼付剤が記載されている。その活性物質放出は、施用後直ちに開始される。
もう一つのこの種の貼付剤が、DE3522060に記載されており、この特許では、貯蔵体ディスクが同一径を有する弾性プラスティックデイスクに固定されている。これらの２部の連結している部分は、皮膚に固定することができ、かつまた皮膚から離れている面上が閉鎖されているが、皮膚表面に対しては開放されている容器（housing）内に存在する。この弾性プラスティックデイスクは、貯蔵層上に一定の圧力を加える。この場合にはまた、活性物質放出は、施用後直ちに開始される。
しかしながら、活性物質放出が、貼付剤の施用後直ちに開始されることは常に望ましいとはかぎらない。例えば、活性物質放出の開始が、施用後の一定の時間の後に始まる貼付剤の製造が医療で要求されることがある。この要求は、貼付剤装着期間の一部のみを、活性物質放出に利用することによって達成される。貼付剤を毎日取替える場合には、活性物質を放出しない相と活性物質を身体に放出する相とを交互に存在させる。この種の貼付剤は、当技術でいまだ知られていない。
本発明の目的は、体温で軟化する活性物質含有貯蔵体を有し、施用後の予め定められた期間の後まで、活性物質を放出しない活性物質含有貼付剤を提供することにあった。
極めて驚くべきことに、活性物質に対して不透過性である材料から形成されており、かつまた貯蔵体表面および制御膜表面と相互に対面して、全体を完全に覆っており、体温で軟化する貯蔵層のための少なくとも１個の通路を有するデバイスにより、体温で軟化する貯蔵層を当該制御膜から離すことによって、この目的が達成されることが見出された。
従って、本発明による活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤は、裏打層、隣接する、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層、活性物質放出を制御する膜、当該貼付剤を皮膚に固定させることができる感圧接着性デバイスおよび取除くことができる保護層からなり、この体温で軟化する貯蔵層が、本発明に従い形成され、活性物質に対して不透過性の材料からなるデバイスにより制御膜から間隔をあけて離されている貼付剤である。
本発明の活性物質含有貯蔵体は、活性物質を収容する機能を有する。この貯蔵体は、施用後に軟化し、これによって活性物質を間隔をあけて隣接するデバイスを経て制御膜に送ることができる。
本発明による間隔を調節するためのデバイスは、貯蔵層と制御膜との間に間隔を提供し、これによってそれらの早すぎる接触が防止される。これはまた、活性物質の望ましくないほど急速な、あるいは自発的な、制御膜からの漏出、すなわち活性物質放出の開始を防止する。
制御膜は、活性物質放出を制御し、ゼロ−オーダー放出を確実にする機能を有する。
間隔を調節するためのデバイスは、貯蔵層表面および制御膜表面と相互に対面して、全体を覆っている。このデバイスは、体温で軟化する貯蔵層内容物のための少なくとも１個の開口部を備えており、密集した形態または相互に接触していない隔室の両方からなることができる。
この点に関して、必要量の活性物質が制御膜に到達するのに充分な大きさの、少なくとも１個の通路を存在させることに留意しなければならない。しかしながら、このデバイス全体に、対称的または非対称的な数個の開口部を設けることもできる。これらの開口部はまた、例えばスロットの形態であることができる。これらの場合はいずれも、デバイスは密集した単位体に形成する。
この間隔の調節はまた、３次元形態の小片により、例えば球形、半球形、球形カップ、立方形、円柱形、および正六面体形の小片により達成することができる。この間隔を調節するためのデバイスに適当な材料には、金属、天然および（または）合成の無機および（または）有機ポリマー、あるいはガラスが包含される。これらの物質は、活性物質に対して不透過性でなければならない。
このような材料には、例えばタンパク質類（例えば、コラーゲン、エラスチン、アルブミンおよびカゼイン）；多糖類（例えば、セルロースおよびセルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびにガラクトマンナン、キチンおよびペクチン）；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリエチレン−アクリル酸−コポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリビニ、クロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリテトラフルオロエチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー、シリコーン類、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンゴム、ポリカーボネート、ポリメチルメタアクリレート、ポリオキシエチレン、ポリオキシメチレン、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；ポリケイ酸、シリケート類、マグネシウム−アルミニウム−シリケート、ベントナイトが包含される。
間隔を調節するためのデバイス用の材料はまた、布地、紙、フィルムおよびフォーム材料よりなる群から選択することができる。これらの中には、例えば不織布、織布、スクリム、ならびに各種品質の紙、および前記各種ポリマーのフィルムおよび金属、さらにまた公知原料から形成されているフォームが包含される。体温で軟化する貯蔵層は、活性物質を含有する。これらの活性物質には、例えば下記の物質が包含される：
アテノロール（atenolol）、アチネトン（acinetone）、アセチルサリチル酸、アセクリジン（aceclidine）、アンフェタミニル（amfetaminil）、アンフェタミン（amphetamine）、硝酸アミル、アポフェドリン（apophedrine）、アテブリン（atebrin）、アルプロスタジル（alprostadil）、アズレン（azulene）、アレコリン（arecoline）、アネトール（anethole）、アミレンハイドレート、アセチルコリン、アクリジン、三リン酸アデノシン、Ｌ−リンゴ酸、アリメマジン（alimemazine）、アリチアミン（allithiamine）、アリル−イソチオシアネート、アミノエタノール、アピジン（apyzine）、アピオール（apiole）、アザタジン（azatadine）、アルプレノロール（alprenolol）、エチナゾン（ethinazone）、バトラフェン（batrafen）、ベータヒスチン（betahistine）、ビペリジン（biperidine）、ベータ−アセチルジゴキシン、ボピンドロール（bopindolol）、ベンズアトロピン（benzatropine）、ブプラノロール（bupranolol）、ベンクロニジン（benclonidine）、ブプレノルフィン（buprenorphine）、ビスノルエフェドリン、ブタセトルイド（butacetoluide）、ベンアクチジン（benactyzine）、クロニジン（clonidine）、クレマスチン（clemastine）、カラゾロール（carazolol）、クレンブテロール（clenbuterol）、カンファー、コレカルシフェロール（colecalciferol）、クロラルハイドレート、クレマスチン（clemastine）、クロロブタノール、カプサイシン（capsaicine）、シクロペンタアミン、クロブチノール（clobutinol）、カマズレン（chamazulene）、コデイン、クロルプロマジン（chlorpromazine）、キニン、クロロチモール、シクロフォスファミド、シンコカイン（cinchocaine）、クロラムバシル（chlorambucil）、クロルフェネシン（chlorphenesin）、ジクロフェナック（diclofenac）、ジルチアゼム（diltiazem）、ジヒドロエルゴタミン（dihydroergotamine）、ジヒドロクリスチン（dihydrocristine）、ジヒドロトキシン（dihydrotoxine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、サリチル酸ジエチルアミン、ジゴキシン、ジメトカイン（dimethocaine）、ジエチルエタン、ジビニルエタン、デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ジノプロストン（dinoprostone）、ジキシラジン（dixyrazin）、エトフェナメート（etofenamate）、エチレングリコールモノサリチレート、エフェドリン、エトスクシミド（ethosuximide）、エナリルプロピマル（enallylpropymal）、エミルカメート（emylcamate）、四硝酸エリスリトール、エメチン（emetine）、エンフルラン（enflurane）、オイカリプトール（eucalyptol）、エチルモルヒネ、５−フルオロウラシル、フェンタニル（fentanyl）、フルアニソン（fluanisone）、フェンカルバミド（fencarbamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、ガロパミル（gallopamile）、グァイアズレン（guaiazulene）、ヒドロモルフォン（hydromorphone）、ヘパリン−プロドラッグ、強心配糖体、ハロタン（halothane）、ハイオスシアミン（hyoscyamine）、ヒスタミン、ヒドロキシカイン、ヘキシルレゾルシノール、イブプロフェン（ibuprofen）、二硝酸イソソルビド、イソソルビド−５−モノ硝酸エステル、インドメタシン（indometacin）、イソアミニル（isoaminile）、クエン酸イソアミニル、ヨウ素、ヨウドホルム、ケトチフェン（ketotifen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、Ｌ−チロキシン、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、ロベリン（lobeline）、リドカイン、ロピリン（lopirin）、レバミソール（levamisole）、モシドミン（mosidomine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、メトプロロール（metoprolol）、メタムフェタミニル（methamphetaminil）、ミドドリン（midodrine）、メタドン（methadone）、ムスカリン作用薬、メチルプリロン（methylprylon）、メチルフェニデート（methylphenidate）、メフェネシン（mephenesin）、メチルエフェドリン、メクラスチン（meclastine）、メトプロマジン（methopromazine）、メスキシミド（mesuximide）、メントール、メトキシフルラン（methoxyflurane）、メチルペンチノール、メチキセン（metixene）、ミソプロストール（misoprostol）、ニコチン、ニカルジピン（nicardipine）、ニトログリセリン、ニフェジピン（nifedipine）、ニコチン酸−β−ブトキシエチレンエステル、ノニバミド（nonivamide）、ナドロール（nadolol）、ノルエチステロンアセテート、ニコチン作用薬、ニセタミド（nicethamide）、ノルプソイドエフェドリン、エストラジオール、オキシテトラカイン、オキシプレノロール（oxprenolol）、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、オキシキノリン、ピロカルピン、プラゾシン（prazosin）、フィソスチグミン（physostigmine）、ピンドロール（pindolol）、プロプラノロール、プロスタグランジン、ペンタゴチン（pentagotine）、ピロキサミン（piroxamine）、ピロキシカム（piroxicam）、ピネン、プロリンタン（prolintane）、プロサイクリジン（procyclidine）、ピペラジン、ピバジド（pivazide）、フェンスクシミド（phensuximide）、プロカイン、フェインンダミン（phenindamine）、フェニラミン（pheniramine）、プロメタジン（promethazine）、ペネトラゾール（penetrazol）、プロフェナミン（profenamine）、ペラジン（perazine）、フェノール、ペチジン（pethidine）、プレニルアミン（preylamine）、フェノキシベンズアミン、リヨシジン（ryosidine）、レゾチン（resochin）、セレゲリン（selegeline）、ソキノロール（soquinolol）、サルブタモール（salbutamol）、スコポラミン、サリチル酸エステル、スパルテイン（sparteine）、タモキシフェン（tamoxifen）、チザニジン（tizanidine）、テストステロン、チリジン（tilidine）、テオフィリン、トリメゲストン（trimegestone）、トリクロロエチレン、チモロール（timolol）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、テトラカイン（tetracaine）、トリミプラミン（trimipramine）、トラニルサイプロミン（tranylcypromine）、トリメタジオン（trimethadione）、チバメート（tybamate）、チモール、チオリダジン（thioridazine）、ベラパミル（verapamil）、バルプロ酸（valproic  acid）、ヨヒンビン、およびその他の当業者に公知の皮膚、閉鎖粘膜から吸収されうる活性物質。事実として、このリストは、最終的なものではない。
活性物質としては、ニトログリセリン、ニコチン、エストラジオールおよびその医薬として許容されるエステル、ならびにゲスタゲン類およびそれらの医薬として許容されるエステルは特に好適である。
間隔を調節するためのデバイスは、その形成直後に、貯蔵層と接触させる。この操作は、例えば挿入または積層によって行うことができる。この操作はまた、同時的な加圧の下に行うことができる。
さらにまた、この間隔調節用デバイスは、膜上に適用することができ、次いで貯蔵層と接合させることができる。この操作は、例えば膜を被覆するか、またはその溶融物から押出し、次いで間隔調節デバイスと組合わせることによって行うことができる。
制御膜は、活性物質に対して透過性である。この膜は、活性物質放出を制御する。活性物質放出は、この膜の厚みおよび組成により制御される。
この膜は各活性物質に対して透過性である物質からなる。このような物質は、例えばエチレン−ビニル−アセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのポリマーであることができる。これらの膜はまた、微孔質であることができる。これらの膜は、0.01〜10mm、好ましくは0.02〜0.3mmの厚みの層であることができる。
この制御膜は、感圧接着剤層から形成することができる。当業者に公知の感圧接着剤を使用することができる。
本発明の活性物質含有貼付剤は、貯蔵層の皮膚と接触していない方の面上に弾性加圧要素をさらに有することができる。この要素は、貯蔵層に対して、皮膚表面の方向に圧力を加える機能を果たし、これによって貯蔵層の膜に対する接触を増強させることができる。
体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ヒマシ油誘導体を原料とするワックス、脂肪アルコール類、脂肪アルコールエーテル類、カプリル酸／カプロン酸トリグリセライド、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノジカプリレート、中鎖長部分グリセライド類、およびその混合物からなることができる。
体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、0.01〜1.0mmの厚みを有する。活性物質放出が開始された後の期間は、数種の測定手段により予め決定することができる。間隔調節用のデバイスに加えて、貯蔵層の組成および膜の選択はまた、非常に重要である。体温で軟化する貯蔵層の粘度および流動挙動は、適当な成分の選択によって予め定めることができる。また、この膜の材料および厚みは、放出開始後の期間を予め決定する可能性をもたらす。
不透過性裏打層用の材料および取り除くことができる保護層用の材料は、当業者にとって公知である（例えば、DE3843239）。
支持層はまた、当業者にとって公知である（例えば、DE3843239）。支持層の使用は、製造技術の観点から指示することができる。このような場合には、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層が引続く機械的処理に充分な構造強度を有していない場合がある。感圧接着要素は、当該貼付剤を皮膚に固定する役目を果たす。これは、相違する幾何学的形状を有することができ、かつまた貼付剤を全体的にまたは部分的に被覆していることができる。この感圧接着要素は、例えば活性物質含有貯蔵層を取り囲んでいる環の形状を有することができる。しかしながら、この感圧接着要素は、水玉状、菱形、縞状および綱状の形態であることもできる。
この皮膚に固定するための感圧接着性要素は、当業者に公知の感圧接着剤から形成することができる。これらの感圧接着剤層は、0.01〜0.9mmの厚みを有することができる。
本発明の貼付剤の製造方法は数工程で行われる：
体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、溶液、分散液、懸濁液または溶融物であることができる。しかしながら、貯蔵層は溶融物から形成すると好ましい。
この目的には、各成分を、水浴中で溶融させ、活性物質を添加し、この混合物を撹拌により均一にする。生成する活性物質含有貯蔵塊を、支持層上に塗布し、間隔調節用デバイスを積層し、次いで制御膜を積層する。このようにして、得られた積層体から、シート状構造体を打ち出す。これらを、感圧接着剤を備えた裏打層上に配置し、このようにして得られた完成物品をもう一つの感圧接着剤層により被覆し、次いで両面シリコーンコーティングを有する取除くことができる保護層により覆う。感圧接着剤層が活性物質含有貯蔵層から全面で突き出ているように、シート状構造体を打ち出す。
本発明を、図面を用いてさらに詳細に説明する。図１および図２は、本発明による貼付剤全体の横断面を示しており、寸法を示すものではない。
図１において、活性物質は、裏打層（16）上に位置する、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層（15）中に存在する。数個の通路を有し、貯蔵層（15）と接触している間隔調節用のデバイスは、（14）で示されている。隣接している膜は、（13）で示されている。表面全体を覆っており、取除くことができる保護層（11）で覆われている感圧接着要素（12）は、膜と接触している。
図２において、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層（25）は、裏打層（27）上に位置する、弾性加圧要素（26）と接触している。数個の開口部をまた有する間隔調節用デバイス（24）は、貯蔵層（25）と接触しており、かつまた裏側で膜（23）に連結している。周囲を取囲んでいる感圧接着要素（22）は、膜（23）と接触して、取除くことができる保護層（21）で覆われている。
【実施例】
例１
体温で軟化する貯蔵層を以下のとおりにして形成する：
350g  ポリエチレングリコール600（Merck）
150g  ポリエチレングリコール1000（Merck）
を、50℃で水浴中で溶融させ、次いで
500g  ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（10％ニトログリセリン、Dynamit  Nobel）
を添加し、引続いて撹拌により均一にする。
このようにして得られたニトログリセリン含有貯蔵体を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（Hostaphan  RN  36,Hoechst）からなる支持層上に、活性物質含有貯蔵層が約225g/m2の重量／単位面積を有するように被覆する。引き続いて、この貯蔵層上に間隔調節用デバイスとして、不織布（Paratex  III/40,Lohmann）を積層し、次いでその上に、エチレン−ビニル−アセテートコポリマーの膜（0.05mm、MSP987192,3M）を積層する。
支持層、貯蔵層、間隔調節用デバイスおよび膜からなる、生成する積層体から、16cm2の面積を有するディスクを打出す。これらのディスク上に、ポリアクリレートを基材とする感圧接着剤（Durotak  280−2516,National  Starch）20g/m2を有する裏打層（Hostaphan  RN  15,Hoechst）を適用し、この構造体全体を、ポリアクリレートを基材とする感圧接着剤層100g/m2（Durotak  280−2516,National  Starch）で被覆し、次いでその両面がシリコーンにより覆われているポリエチレンテレフタレート製（Hostaphan  RN  100,Hoechst）の取除くことができる保護層により覆う。
感圧接着剤層が活性物質含有貯蔵層の全面から約5mm突き出しているようにして、ディスクを打出す。
活性物質放出は下記のとおりにして測定する：
活性物質貼付剤を、スクリュウカップジャー中で、生理食塩水80mlとともに32℃（皮膚温度）で振り混ぜ、一定の間隔の後に、試料を比例測定する。
例２
活性物質含有貯蔵体は例１に記載のとおりに製造するが、下記の組成を有する：
450g  脂肪酸C10〜C18のグリセロールエステル（Witepsol  H32,Dynamit  Nobel）、
500g  ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（10％ニトログリセリン、Dynamit  Nobel）、および
50g  カプリル酸／カプロン酸−トリグリセライド（Miglyol  812,Dynamit  Nobel）。
活性物質貼付剤は、例１と同様に製造する、すなわちポリプロピレン不織布の形態の間隔調節用デバイスとすでに組合わされているポリエチレン製の微孔質膜（総厚み:0.075mm、Celgard  5550,Celanese）を用いて製造する。
例３
活性物質含有貯蔵体層は例１に記載のとおりにて製造するが、下記の原料を使用する：
450g  脂肪酸C8〜C18のトリ−および部分的グリセライドの混合物（Softisan  601,Dynamit  Nobel）、
500g  ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（10％ニトログリセリン、Dynamit  Nobel）、および
50g  カプリル酸／カプロン酸−トリグリセライド（Miglyol  812,Dynamit  Nobel）。
活性物質貼付剤は、例１と同様に製造する、すなわち間隔調節用デバイスとすでに組合わされているポリエチレン製の微孔質膜（総厚み:0.13mm、Celgard  5551,Celanese）を用いて製造する。
例１による貼付剤の活性物質放出は、７時間後に検出することができる。24時間後に、0.82mgのニトログリセリンが放出された。
例２では、最初の活性物質放出が３時間後に見出され、24時間後に、2.21mgのニトログリセリンが放出された。
例３では、最初の活性物質放出が３時間後に見出された。24時間後に、2.36mgのニトログリセリンが放出された。
DE  3315272（例１）による多層型ニトログリセリン含有マトリックス系では、活性物質放出は、直ちに開始される。
【図１】
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【図２】
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