【手続補正書】
【提出日】平成29年6月15日(2017.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2016534146.tif 000001
［式中、
Xは、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここでXは、1、2、3、4または5個のR1基で置換されていてもよく；
Yは、
【化２】
2016534146.tif 000002
であり、ここでYは、1、2、3、4または5個のR2基で置換されていてもよく；
R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ（=O）、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；そして
Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロ環式環を形成する］
で示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Xが、(C3-C7)ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここでXが、1、2、3または4個のR1基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
R1およびR2の各々が、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、および-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々が、独立してF、Cl、CN、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
R3およびR4の各々が、独立してH、F、CN、-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C2)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C2)アルキレン-ORa、-(C1-C2)アルキレン-NRaRb、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリール、または-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリールおよび-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)の各々が、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ra、RbおよびRcの各々が、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルおよび5〜10員ヘテロアリールの各々が、独立してF、CN、N3、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Xが、次の構造：
【化３】
2016534146.tif 000003
の1つに由来する一価のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここでXが、1、2または3個のR1基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Yが、
【化４】
2016534146.tif 000004
であり、ここでYが、1、2または3個のR2基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
R3およびR4の各々が、独立してH、F、CN、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルの各々が、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
R1およびR2の各々が、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-N(Rc)-(C1-C2)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C2)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-ORa、-(C1-C2)アルキレン-NRaRb、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または-(C1-C2)アルキレン-(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5〜6員ヘテロアリールおよび-(C1-C2)アルキレン-(5〜6員ヘテロアリール)の各々が、独立してF、Cl、CN、ORa、NRaRbおよび(C1-C3)アルキルより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
下記の構造：
【化５】
2016534146.tif 000005
【化６】
2016534146.tif 000006
の1つで示される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
更に1以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはその組合せを含む、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに1以上の治療薬を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害の重症性の予防、処置、治療または軽減に用いるための、請求項１１〜１３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ウイルス性呼吸器感染症、呼吸器疾患のウイルスによる増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチもしくは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛、または中枢性疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
PI3-キナーゼの活性を調節するための、請求項１１〜１３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
PI3-キナーゼがPI3Kδである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
以下の略語を、本明細書を通して用いる：
aq. 水溶液
ATP アデノシン三リン酸
AcOH、HAc、CH3COOH 酢酸
AcOK、CH3COOK 酢酸カリウム
AIBN アゾジイソブチロニトリル
AlCl3 塩化アルミニウム
BBr3 三臭化ホウ素
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-l,1'-ジナフチル
BPO 過酸化ベンゾイル
Bu4NF フッ化テトラブチルアンモニウム
バージェス試薬 (カルボキシスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩メチルエステル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC、Boc ブチルオキシカルボニル
n-BuOH ブチルアルコール
n-BuLi n-ブチルリチウム
(n-Bu)3SnCl 塩化トリ-n-ブチルスズ
Ca(SO3CF3)2 トリフルオロメチルスルホン酸カルシウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CCl4 四塩化炭素
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン
CHCl3 クロロホルム
CH2I2 ジヨードメタン
CH3CHO アセトアルデヒド
CH3MgBr メチルマグネシウムブロミド
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH3CN、MeCN アセトニトリル
CH3SO2Cl、MsCl メタンスルホニルクロリド
Cu 銅
CuI ヨウ化銅
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DBDMH 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン
D2 重水素ガス
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、DIPEA、iPr2Net N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジメチル
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMFDMA N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン
DPPA ジフェニルリン酸アジド
DTT DL-ジチオトレイトール
EDC、EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc、EA、酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtMgBr エチルマグネシウム ブロミド
FBS ウシ胎児血清
Fe 鉄
g グラム
h 時
HATU 2-(7-アザ−1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 水素
H2O 水
H2O2 過酸化水素
H3PO4 オルトリン酸
H2SO4 硫酸
HNO3 硝酸
HCOOK ギ酸カリウム
HMDS ヘキサメチルジシラザン
HPLC 高速 (high performance) 液体クロマトグラフィーまたは高圧 (high pressure) 液体クロマトグラフィー
I2 ヨウ素
i-PrMgBr イソプロピルマグネシウムブロミド
i-PrMgCl イソプロピルマグネシウムクロリド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)-アミド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MBP ミエリン塩基性タンパク質
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH メタノール
MeI、CH3I ヨウ化メチル
MOPS 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
mL、ml ミリリットル
min 分
N2 窒素
NMP N-メチルピロリジノン
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NaOMe、CH3ONa ナトリウムメトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
NaClO 次亜塩素酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH2PO4 リン酸二水素ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH2OH ヒドロキシルアミン
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2 l,l-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 ジクロロ[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物
P(t-Bu)3 トリ(tert-ブチル)ホスフィン
PE 石油エーテル(60〜90℃)
PBS リン酸緩衝生理食塩水
POCl3 オキシ塩化リン
PPA ポリリン酸
PhI(OAc)2 ヨードベンゼンジアセテート
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT rt r.t. 室温
Rt 保持時間
SOCl2 塩化チオニル
SO2Cl2 塩化スルフリル
t-BuOK カリウムtert-ブタノレート
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBS トリス緩衝生理食塩水
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TEAC ビス(テトラ-エチルアンモニウム)カーボネート
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tris (トリス) トリヒドロキシメチルアミノメタン
TsCl 4-トルエンスルホニルクロリド
μL マイクロリットル
Zn 亜鉛
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
工程2) (S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン
2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミド (2.00 g, 8.14 mmol) のTHF (15 mL) 中の溶液に、n-BuLi (8.14 mL, 20.35 mmol) をN2雰囲気下にて-30℃で30分かけて滴下し、その後、得られた暗黄色がかった溶液をこの温度で30分間撹拌し、次の工程に用いた。
(S)-tert-ブチル (1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (2.84 g, 12.21 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液に、i-PrMgCl (2 M, 6.72 mL, 13.43 mmol) をN2雰囲気下にて-30℃で30分かけて滴下した。反応物を-30℃でさらに30分間撹拌し、上記系に-30℃で滴下した。得られた溶液を-15℃で3時間撹拌し、40 mLのH2Oでクエンチし、100 mLのEtOAcおよび100 mLの飽和NH4Cl水溶液を加えた。該水溶液をEtOAc (100 mL x 2) で抽出した。合わせた有機相を100 mLの飽和NH4Cl水溶液および100 mLの飽和食塩水で洗浄し、真空濃縮して、黄色がかった油状物を得て、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
上記黄色がかった油状物の15 mLのMeOH中の溶液に、15 mLの濃HClを室温で加えた。得られた溶液を95℃で14時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣をPE/EtOAc (50 mL/25 mL) で抽出した。水層をNaHCO3粉末でpH = 8.5に塩基性化し、その後、DCM (100 mL x 3) で抽出した。合わせた有機相を100 mLの飽和食塩水で洗浄し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 10/1) により精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た (2.0 g, 78.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：299.0 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.54-7.41 (m, 6H), 7.27-7.26 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.72-3.69 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.25-1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
工程3) (S)-3-(1-((6-アミノ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン (42 mg, 0.13 mmol)、6-クロロ-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4-アミン (25 mg, 0.12 mmol) およびDIPEA (46 mg, 0.35 mmol) のn-BuOH (1 mL) 中の混合物を、125℃に7時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た (17 mg, 30％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：474.0 [M+H]+；HPLC：98％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.29-8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.38-7.36 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz,1H), 7.34-7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７５】
実施例9 (S)-3-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン
【化２５】
2016534146.tif 000007
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン (50 mg, 0.16 mmol) および6-クロロ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-アミン (45 mg, 0.21 mmol) のn-BuOH (5 mL) 中の懸濁液に、DIPEA (45 mg, 0.35 mmol) を加えた。得られた混合物を16時間還流加熱し、TLC (PE/EtOAc, v/v, 1/2) により追跡した。その後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) により精製して、表題化合物を白色固体として得た (65 mg, 86％)。
MS (ESI, pos, ion)：474.1 [M+H]+；HPLC：99.3％；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.11 (m, 7H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１０】
実施例25 (S)-3-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-2-シクロプロピル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-1(2H)-オン
【化４１】
2016534146.tif 000008
(S)-3-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-シクロプロピルイソキノリン-1(2H)-オン (51 mg, 0.1165 mmol) および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール (48 mg, 0.230 mmol) のDMAC/H2O (0.6 mL/0.3 mL) 中の溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (22 mg, 0.0264 mmol) およびNa2CO3 (38 mg, 0.3585 mmol) を室温で加えた。反応物をN2で3回脱気し、120℃で100分間加熱した。黒色溶液を室温に冷却し、その後、EtOAc (60 mL) を加えた。分取した有機層をH2O (20 mL x 2) で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (29.6 mg, 52.6％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：483.9 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.64 (S, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１５】
実施例27 (S)-3-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン
【化４３】
2016534146.tif 000009
(S)-3-(1-((6-アミノ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン (144 mg, 0.30 mmol) および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール (124 mg, 0.60 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) および水 (1 mL) 中の溶液に、炭酸ナトリウム (102 mg, 0.96235 mmol) およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (47 mg, 0.0564 mmol) を室温で加えた。反応物をN2で3回脱気し、その後、120℃に加熱し、さらに3時間撹拌した。H2O (30 mL) を混合物に加え、水層をDCM (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (28 mg, 18％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：520.3 [M+H]+；
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)：8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１７】
工程2) (S)-tert-ブチル (1-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバメート (270 mg, 0.6769 mmol) および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール (283 mg, 1.360 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (4 mL) および水 (2 mL) 中の溶液に、炭酸ナトリウム (210 mg, 1.98 mmol) およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (95 mg, 0.114 mmol, 98.0質量％) を室温で加えた。反応物をN2で3回脱気し、その後、120℃に加熱し、さらに2時間撹拌した。H2O (30 mL) を混合物に加え、水層をDCM (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) により精製して、表題化合物を黄色固体として得た (285 mg, 95％)。
MS (ESI, pos. ion) m/z：445.9 [M+H]+.
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２８】
実施例B：マウス、ラット、イヌおよびサルにおける本明細書に記載の化合物の静脈内および経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に記載の化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、水溶液中の2％HPMC + 1％ツイーン（TWEEN）（登録商標）80、生理食塩水中の5％DMSO + 5％ソルトール（solutol）、4％MC懸濁液またはカプセルとして投与する。静脈内投与について、動物は1または2 mg/kgの投与量で概して投与される。経口（p.o.）投与について、マウスおよびラットは5または10 mg/kgの投与量で概して投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で概して投与される。血液検体 (0.3 mL) を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
表3 ラットにおける薬物動態プロファイル
【表４】
2016534146.tif 000010
表4 イヌおよびサルにおける薬物動態プロファイル
【表５】
2016534146.tif 000011