【手続補正書】
【提出日】平成29年11月1日(2017.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016535769.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを
表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びハロ
ゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく
；
及び、
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロ
キシ及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換され
ていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化２】
2016535769.tif 000002
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ
１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４
）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されてい
てもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立
して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環を形成し
ており；
Ｒ７は、水素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又
は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化３】
2016535769.tif 000003
で表される基を表し；
ここで、＊＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化４】
2016535769.tif 000004
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
ここで、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４
）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリ
フルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオ
ロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１５は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、
【化５】
2016535769.tif 000005
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４
）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
スルホニル又は−Ｎ（Ｒ２１Ｒ２２）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル
及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択
される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又
は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ１８は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボ
ニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３
Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていても
よく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルから
なる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３
Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていても
よく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）
−アルコキシを表し；
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシを表し；
又は、
Ｒ３は、
【化６】
2016535769.tif 000006
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、トリ重水素メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアル
キル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルから
なる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ
１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルス
ルホニルからなる群から互いに独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよ
く；
及び、
ここで、５〜７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２つの（Ｃ１−Ｃ６
）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を
形成してもよく；
Ｒ２５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを
表し；
ｐは、数０、１、２又は３を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、シアノ、５員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５員ヘテロシクリルは、オキソで置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員ヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化７】
2016535769.tif 000007
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立
して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成し
ており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキ
ル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化８】
2016535769.tif 000008
で表される基を表し；
ここで、
＊＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化９】
2016535769.tif 000009
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチル
を表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１２は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１０】
2016535769.tif 000010
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、メトキシ又はエトキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、５員若しくは６員のヘテロシクリルを表し；
ここで、５員若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル及び
オキソからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよ
く；  
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１１】
2016535769.tif 000011
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｇ１は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し；
Ｇ２は、ＣＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＲ２８、Ｏ又はＳを表し；
ここで、
Ｒ２７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ２７Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はトリフルオロメ
チルを表し；
又は、
Ｒ２７ＡとＲ２７Ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素
環を形成しており；
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル
を表し；
Ｒ２５は、フッ素又はメチルを表し；
ｐは、数０又は１を表し；
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを
表し；
Ｒ４は、水素又はメチルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、シアノを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化１２】
2016535769.tif 000012
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル炭素原子への結合点を表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化１３】
2016535769.tif 000013
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合、メタンジイル又はエタンジイルを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はメチルを表し；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員の炭素環を形成し
ており；
Ｒ７は、水素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニルを表し；
Ｒ２は、式
【化１４】
2016535769.tif 000014
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１０は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素を表し；
Ｒ１２は、塩素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１５】
2016535769.tif 000015
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素又はメトキシを表し；
Ｒ１８は、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、式
【化１６】
2016535769.tif 000016
で表される基を表し；
ここで、
＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１７】
2016535769.tif 000017
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ４は、水素を表す；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒
和物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
［Ａ］  式（ＩＩ）
【化１８】
2016535769.tif 000018
〔式中、
Ｔ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2016535769.tif 000019
〔式中、Ｒ３は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化２０】
2016535769.tif 000020
〔式中、Ｔ１Ａ及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下
、式（Ｖ）
【化２１】
2016535769.tif 000021
〔式中、
Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化２２】
2016535769.tif 000022
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中
で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（ＶＩＩ）
【化２３】
2016535769.tif 000023
〔式中、
Ｔ１Ｂは、水素を表し；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、不活性溶媒の中で、式（ＶＩＩＩ）
【化２４】
2016535769.tif 000024
で表される化合物を用いて、式（Ｉ−１）
【化２５】
2016535769.tif 000025
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１Ａ及びｍは、それぞれ上記で与えられてい
る意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｂ］  式（ＩＸ）
【化２６】
2016535769.tif 000026
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｔ２及びＴ３は、それぞれ上記意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物
を用いて、式（Ｘ）
【化２７】
2016535769.tif 000027
〔式中、Ｒ３、Ｔ１Ａ及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソ
シアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調
製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｃ］  式（ＸＩ）
【化２８】
2016535769.tif 000028
〔式中、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ４は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化２９】
2016535769.tif 000029
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な場合には適切
な塩基の存在下、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることによって、式（Ｉ−２）
【化３０】
2016535769.tif 000030
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｄ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、触媒の存在下、アジド源
を用いて、式（Ｉ−３）
【化３１】
2016535769.tif 000031
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｅ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、ヒドロキシルアミンを用いて、式（ＸＩＩＩ
）
【化３２】
2016535769.tif 000032
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、不活性溶媒の中で、適切な場合には塩基の存在下で
、カルボニル供与体又はチオカルボニル供与体を用いて、式（Ｉ−４）
【化３３】
2016535769.tif 000033
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｑ＊は、酸素又は硫黄を表す〕
で表される化合物生成させ；
任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）及び式
（Ｉ−４）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）
塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項５】
疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３のいずれかで定義されている化合
物。
【請求項６】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮
膚線維症を治療及び／又は予防する方法において使用するための、請求項１〜３のいずれ
かで定義されている化合物。
【請求項７】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮
膚線維症を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれ
かで定義されている化合物の使用。
【請求項８】
１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と組み合わせて請求項１〜３のいず
れかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
【請求項９】
カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ
阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミ
ネラロコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マ
トリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤及び活性化剤
並びにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性
成分と組み合わせて請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬
。
【請求項１０】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮
膚線維症を治療及び／又は予防するための、請求項８又は９に記載の医薬。
【請求項１１】
非ヒト動物における心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜３のいずれかで定義されている少なくとも１種類の化合物又は請求項８〜１０のいずれかで定義されている医薬を使用する、前記方法。