【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
この明細書は、本発明の実施形態に関して記載された。本発明は様々な実施形態に関して記載され、それは付随する実施例により例示される。しかしながら、本発明は、これらとは異なる形態で表されてもよく、ここに記載された実施形態に限定されるように解釈されてはならない。ここに与えられた教示により、当業者は所望された目的のために本発明を変更することができ、この変更は本発明の範囲内であると考えられる。
（１）
サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法剤の影響を低減する方法であって、前記正常細胞は、造血幹細胞、造血前駆細胞又は腎臓上皮細胞であり、
前記方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶから成る群より選択される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の有効量を、被検体に投与することを含み、
【化２５０】
2016513737.tif 000001
式中、Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−で、ｘは１、２、３、又は４、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｚは２、３又は４であり、
各Ｘは、独立してＣＨ又はＮであり、
各Ｘ’は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｘ’’は、独立してＣＨ２、Ｓ又はＮＨであり、構成部分が安定５員環となるよう配置され、
Ｒ、Ｒ８及びＲ１１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル、又は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−  Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であって、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲ基で任意に独立して置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基を任意に組み合せて環を形成してもよく、
各Ｒ１は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にＯ又はＮヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の２つのＲ１のものは、環原子と共に、任意に結合される３−８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ｍは０又は１、ｎは０、１又は２であり、
Ｒ３及びＲ４はその発生毎に、独立して以下の通りである：
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ５及びＲ５＊はその発生毎に、独立して以下の通りである：
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく、
Ｒｘは、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５であり、ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の１つ以上でさらに独立して置換されてもよく：
−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊、の１つ以上でさらに独立して置換されてもよく、ｎは、０、１又は２であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３＊及びＲ４＊は、独立してその発生毎に以下の通りであり：（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく又は
Ｒ３＊及びＲ４＊は、それらに結合される窒素原子と共に組み合わせて、価電子によって与えられる１つ以上のＲｘ基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ６はＨ又は低級アルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ１０は
（ｉ）  ＮＨＲＡであり、
ここで、ＲＡは非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、−ＴＴ−ＲＲ、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ以上含むシクロアルキルであり、ＴＴは、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルリンカーであり、そして、ＲＲはヒドロキシル、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、非置換又は置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ３−Ｃ１０炭素環、又は、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２はＮＨＲＡ又はＲＡであり、Ｒ１３はＲＡである、前記方法。
（２）
Ｒ８が、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、（１）に記載の方法。
（３）
前記化合物が、図２７に示される構造から選択される式を有する、（１）に記載の方法。
（４）
前記化合物が、図２８に示される構造から選択される式を有する、（１）に記載の方法。
（５）
前記化合物が、図２９に示される構造から選択される式を有する、（１）に記載の方法。
（６）
前記化合物が、図３０に示される構造から選択される式を有する、（１）に記載の方法。
（７）
前記化合物が、図３１に示される構造から選択される式を有する、（１）に記載の方法。
（８）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５１】
2016513737.tif 000002
（９）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５２】
2016513737.tif 000003
（１０）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５３】
2016513737.tif 000004
（１１）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５４】
2016513737.tif 000005
（１２）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５５】
2016513737.tif 000006
（１３）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５６】
2016513737.tif 000007
（１４）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５７】
2016513737.tif 000008
（１５）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５８】
2016513737.tif 000009
（１６）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２５９】
2016513737.tif 000010
（１７）
前記化合物が、以下の式を有する、（１）に記載の方法。
【化２６０】
2016513737.tif 000011
（１８）
前記化合物が、以下の式を有する、又はその薬理学的に許容される塩である、（１）に記載の方法。
【化２６１】
2016513737.tif 000012
［式中、Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
ここで、Ｘは、水素、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル及びシクロペンチルを含み、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１及びＲ２は独立してＸであり、
又はＲ１及びＲ２はアルキル基であり、これらは一緒に１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む架橋を形成し、かつ、２個のＸ基は一緒にアルキル架橋又は１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる。］
（１９）
前記化合物が、以下から成る群より選択される、（１）に記載の方法。
【化２６２】
2016513737.tif 000013
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（２０）
前記化合物が以下の通りである、（１９）に記載の方法。
【化２６３】
2016513737.tif 000029
（２１）
前記化合物が以下の通りである、（１９）に記載の方法。
【化２６４】
2016513737.tif 000030
（２２）
前記化合物が以下の通りである、（１９）に記載の方法。
【化２６５】
2016513737.tif 000031
（２３）
前記化合物が以下の通りである、（１９）に記載の方法。
【化２６６】
2016513737.tif 000032
（２４）
一つのＸは、Ｎであり、一つのＸは、Ｃである、（１）に記載の方法。
（２５）
前記被検体はヒトである、（１）〜（２４）のいずれかに記載の方法。
（２６）
前記細胞毒化合物への曝露の前２４時間以下の時間に、前記化合物が前記被検体に投与される、（１）〜（２４）のいずれかに記載の方法。
（２７）
前記被検体が、癌を有する、（１）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（２８）
前記被検体が、異常細胞増殖を有する、（１）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（２９）
前記癌又は異常細胞増殖が、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質（ＲＢ）の損失又は欠如によって特徴付けられる、（１）〜（２８）のいずれかに記載の方法。
（３０）
前記癌が、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、トリプルネガティブ乳癌、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ポジティブ頭頚部癌、又はＨＰＶポジティブ子宮頸癌である、（１）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（３１）
前記化学療法剤が、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基同族体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合性化合物からから選択される、（１）〜（３０）のいずれかに記載の方法。
（３２）
前記癌が小細胞肺癌であり、前記化学療法剤が、エトポシド、シスプラチン及びカルボプラチン又はこれらの組合せから成る群より選択される、（１）〜（３０）のいずれかに記載の方法。
（３３）
ＨＳＰＣｓの少なくとも８０％以上は、前記化合物の最後の投与から３６時間未満で、細胞サイクルにリエントリーする、（１）〜（３２）のいずれかに記載の方法。
（３４）
前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞である、（１）〜（３３）のいずれかに記載の方法。
（３５）
前記正常細胞は、腎臓上皮細胞である、（１）〜（３３）のいずれかに記載の方法。
（３６）
併用療法で、被験体におけるＲｂネガティブ癌又は異常細胞増殖を治療する方法であって、
化学療法剤と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶから成る群より選択されるサイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）化合物、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、別の化学療法剤化合物と組み合わせた、組合せの有効量を、被験体に投与することを含み、
【化２６７】
2016513737.tif 000033
式中、Ｚは、−（ＣＨ２）ｘ−で、ｘは１、２、３、もしくは４、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−で、ｚは２、３又は４であり、
各Ｘは、独立してＣＨ又はＮであり、
各Ｘ’は、独立してＣＨ又はＮであり、
Ｘ’’は、独立してＣＨ２、Ｓ又はＮＨであり、構成部分が安定５員環となるよう配置され、
Ｒ、Ｒ８及びＲ１１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−  Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲ基で任意に独立に置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基を任意に組み合せて環を形成してもよく、
各Ｒ１は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にＯ又はＮヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の２つのＲ１のものは、環原子と共に、任意に結合される３−８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ｍは０又は１、ｎは０、１又は２であり、
Ｒ３及びＲ４はその発生毎に、独立して以下の通りである：
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ５及びＲ５＊はその発生毎に、独立して以下の通りである：
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく
Ｒｘは、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−ＳＯ２−Ｒ５であり、ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の１つ以上でさらに独立して置換されてもよく：
−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ５＊、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）−ＳＯ２Ｒ５＊、の１つ以上でさらに独立して置換されてもよく、ｎは、０、１又は２であり、ｍは０又は１であり、
Ｒ３＊及びＲ４＊は、独立してその発生毎に以下の通りであり：（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく又は
Ｒ３＊及びＲ４＊は、それらに結合される窒素原子と共に組合せられて、価電子によって与えられる１つ以上のＲｘ基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
Ｒ６はＨ又は低級アルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、又は−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
Ｒ１０は
（ｉ）  ＮＨＲＡであり、
ここで、ＲＡは非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、−ＴＴ−ＲＲ、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ以上含むシクロアルキルであり、ＴＴは、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルリンカーであり、そして、ＲＲはヒドロキシル、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、非置換又は置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ６−Ｃ１０アリール、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ３−Ｃ１０炭素環式化合物、又は、１又は２個の５員又は６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は、ＮＨＲＡ又はＲＡであり、Ｒ１３は、ＲＡである、前記方法。
（３７）
前記ＣＤＫ４／６阻害物質が、以下の通りである：
【化２６８】
2016513737.tif 000034
［式中、Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
ここで、Ｘは、水素、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル及びシクロペンチルを含み、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１及びＲ２は独立してＸであり、又はＲ１及びＲ２はアルキル基であり、これらは一緒に１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む架橋を形成し、かつ、２個のＸ基は一緒にアルキル架橋又は１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる］、又は、その薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである、（３６）に記載の方法。
（３８）
前記化合物が、以下から成る群より選択される、（３６）に記載の方法。
【化２６９】
2016513737.tif 000035
2016513737.tif 000036
2016513737.tif 000037
2016513737.tif 000038
2016513737.tif 000039
2016513737.tif 000040
2016513737.tif 000041
2016513737.tif 000042
2016513737.tif 000043
2016513737.tif 000044
2016513737.tif 000045
2016513737.tif 000046
2016513737.tif 000047
2016513737.tif 000048
2016513737.tif 000049
2016513737.tif 000050
（３９）
前記化合物が以下の通りである、（３６）に記載の方法。
【化２７０】
2016513737.tif 000051
（４０）
前記化合物が以下の通りである、（３６）に記載の方法。
【化２７１】
2016513737.tif 000052
（４１）
前記化合物が以下の通りである、（３６）に記載の方法。
【化２７２】
2016513737.tif 000053
（４２）
前記化合物が以下の通りである、（３６）に記載の方法。
【化２７３】
2016513737.tif 000054
（４３）
前記化学療法剤化合物が、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘発化合物、ＰＤ−１阻害剤及びＦＬＴ−３阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む化合物から選択される、（３６）に記載の方法。
（４４）
以下の式の化合物：
【化２７４】
2016513737.tif 000055
又はその薬理学的に許容される塩。
（４５）
（１）の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、を含む医薬品組成物であって、適切な用量形態で、化学療法中に、正常細胞の化学防護を達成する、前記医薬品組成物。
（４６）
サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖のための治療を受けている被験体における、ここに記載されたいずれかの化合物の使用であって、前記正常細胞は、造血幹細胞、造血前駆細胞又は腎臓上皮細胞である、前記使用。
（４７）
化学療法剤と組み合わせた、被験体のＲｂネガティブ癌又は異常細胞増殖の治療に対する、ここに記載されたいずれかの化合物の使用。
（４８）
前記化合物が、（１９）に記載されたものである、（４６）に記載の使用。
（４９）
前記化合物が、（１９）に記載されたものである、（４７）に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、少なくとも一つの化学療法剤、及び式：
【化１】
2016513737.tif 000056
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。
【請求項２】
サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、少なくとも一つの化学療法剤、及び式：
【化２】
2016513737.tif 000057
［式中、Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
ここで、Ｘは、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１及びＲ２は独立してＸであり、又はＲ１及びＲ２はアルキル基であり、これらは一緒に１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む架橋を形成し、かつ、２個のＸ基は一緒にアルキル架橋又は１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる。］
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。
【請求項３】
前記化合物が、
【化３】
2016513737.tif 000058
又はその薬理学的に許容される塩である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４】
2016513737.tif 000059
又はその薬理学的に許容される塩である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項５】
前記化合物が、
【化５】
2016513737.tif 000060
又はその薬理学的に許容される塩である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項６】
前記被検体はヒトである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
前記被検体はヒトである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項８】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前約２４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前約２４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記被検体が癌を有する、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記被検体が癌を有する、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記被検体が異常細胞増殖を有する、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記被検体が異常細胞増殖を有する、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記癌が、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質（ＲＢ）の損失又は欠如によって特徴付けられる、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記癌が、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質（ＲＢ）の損失又は欠如によって特徴付けられる、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記癌が、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、トリプルネガティブ乳癌、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ポジティブ頭頚部癌、ＨＰＶポジティブ子宮頸癌又は膀胱癌である、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記癌が、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、トリプルネガティブ乳癌、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ポジティブ頭頚部癌、ＨＰＶポジティブ子宮頸癌又は膀胱癌である、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項２０】
前記少なくとも一つの化学療法剤が、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基同族体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合性化合物から選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項２１】
前記少なくとも一つの化学療法剤が、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基同族体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合性化合物から選択される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項２２】
前記癌が小細胞肺癌であり、前記少なくとも一つの化学療法剤が、エトポシド、シスプラチン、カルボプラチン若しくはトポテカン又はこれらの組合せから成る群より選択される、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２３】
前記癌が小細胞肺癌であり、前記少なくとも一つの化学療法剤が、エトポシド、シスプラチン、カルボプラチン若しくはトポテカン又はこれらの組合せから成る群より選択される、請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２４】
被検体の造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも８０％以上は、前記化合物の最後の投与から３６時間未満で、そのプレ投与ベースライン細胞サイクル活性に復帰する、請求項６に記載の薬剤。
【請求項２５】
被検体の造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも８０％以上は、前記化合物の最後の投与から３６時間未満で、そのプレ投与ベースライン細胞サイクル活性に復帰する、請求項７に記載の薬剤。
【請求項２６】
前記化合物のＣＤＫ４／６抑制効果の消失が前記化合物の投与から３６時間未満に生じる、請求項６に記載の薬剤。
【請求項２７】
前記化合物のＣＤＫ４／６抑制効果の消失が前記化合物の投与から３６時間未満に生じる、請求項７に記載の薬剤。
【請求項２８】
前記少なくとも一つの化学療法剤がエトポシドである、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２９】
前記少なくとも一つの化学療法剤がシスプラチンである、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項３０】
前記少なくとも一つの化学療法剤がカルボプラチンである、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項３１】
前記少なくとも一つの化学療法剤がトポテカンである、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項３２】
前記少なくとも一つの化学療法剤がエトポシドである、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記少なくとも一つの化学療法剤がシスプラチンである、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記少なくとも一つの化学療法剤がカルボプラチンである、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項３５】
前記少なくとも一つの化学療法剤がトポテカンである、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項３６】
サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、少なくとも一つの化学療法剤、及び式：
【化６】
2016513737.tif 000061
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。
【請求項３７】
前記被検体はヒトである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前約２４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記少なくとも一つの化学療法剤への曝露の前約４時間以内に、前記化合物が前記被検体に投与される、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記癌が、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質（ＲＢ）の損失又は欠如によって特徴付けられる、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項４１】
前記癌が、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、トリプルネガティブ乳癌、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）ポジティブ頭頚部癌、ＨＰＶポジティブ子宮頸癌又は膀胱癌である、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記癌が、小細胞肺癌である、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記少なくとも一つの化学療法剤が、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基同族体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合性化合物から選択される、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記少なくとも一つの化学療法剤が、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド若しくはトポテカン又はこれらの組合せから成る群より選択される、請求項４３に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記少なくとも一つの化学療法剤がエトポシドである、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記少なくとも一つの化学療法剤がシスプラチンである、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４７】
前記少なくとも一つの化学療法剤がカルボプラチンである、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記少なくとも一つの化学療法剤がトポテカンである、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４９】
被検体の造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも８０％以上は、前記化合物の最後の投与から３６時間未満で、そのプレ投与ベースライン細胞サイクル活性に復帰する、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記阻害剤のＣＤＫ４／６抑制効果の消失が前記化合物の投与から３６時間未満に生じる、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項５１】
少なくとも一つの化学療法剤と共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、式：
【化７】
2016513737.tif 000062
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。
【請求項５２】
少なくとも一つの化学療法剤と共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、式：
【化８】
2016513737.tif 000063
［式中、Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
ここで、Ｘは、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１及びＲ２は独立してＸであり、又はＲ１及びＲ２はアルキル基であり、これらは一緒に１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む架橋を形成し、かつ、２個のＸ基は一緒にアルキル架橋又は１又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる。］
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。
【請求項５３】
少なくとも一つの化学療法剤と共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）複製非依存的癌の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、式：
【化９】
2016513737.tif 000064
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、薬剤。