【手続補正書】
【提出日】平成29年4月24日(2017.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
Ｌｎ−リンカー−Ｘ−Ｎｍ−Ｘ−ＭＯ
を有し、
それぞれのＬは、独立して、リガンドであり、かつｎは、１〜１０であり；それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつｍは、１〜５であり；それぞれのＸは、独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり；およびＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドである化合物。
【請求項２】
構造：
【化２】
2016518841.tif 000001
［式中、
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−、−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−Ｎｍ−Ｘ−、および−Ｚ−Ｐ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ−Ｎｍ−Ｙ−から選択され；
ＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドであり；
ＲＮは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され；
Ｚ、Ｚ’、およびＺ’’は、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択され；
それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり；
ｍは、１〜５であり；
Ｘは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され；
Ｙは、ホスホジエステル結合であり；および
波線は、前記リンカーおよびリガンドの残部への連結を示す］
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは、３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも１つのリガンドは、炭水化物、コレステロール、脂質、リン脂質、抗体、リポタンパク質、ホルモン、ペプチド、ビタミン、ステロイド、およびカチオン脂質から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのリガンドは、マンノース、グルコース、ガラクトース、リボース、アラビノース、フルクトース、フコース、キシロース、Ｄ−マンノース、Ｌ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−フルクトース、Ｄ−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、アルファ−Ｄ−マンノフラノース、ベータ−Ｄ−マンノフラノース、アルファ−Ｄ−マンノピラノース、ベータ−Ｄ−マンノピラノース、アルファ−Ｄ−グルコフラノース、ベータ−Ｄ−グルコフラノース、アルファ−Ｄ−グルコピラノース、ベータ−Ｄ−グルコピラノース、アルファ−Ｄ−ガラクトフラノース、ベータ−Ｄ−ガラクトフラノース、アルファ−Ｄ−ガラクトピラノース、ベータ−Ｄ−ガラクトピラノース、アルファ−Ｄ−リボフラノース、ベータ−Ｄ−リボフラノース、アルファ−Ｄ−リボピラノース、ベータ−Ｄ−リボピラノース、アルファ−Ｄ−フルクトフラノース、アルファ−Ｄ−フルクトピラノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、およびＮ−アセチルガラクトサミンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのリガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−ホルミルガラクトサミン、Ｎ−プロピオニル−ガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブタノイルガラクトサミン、およびＮ−イソ−ブタノイル−ガラクトサミンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化３】
2016518841.tif 000002
［式中、それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつｍは、１〜５であり；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり；およびＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドである］
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、ホスホジエステル結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは、１又は２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
それぞれのＮ’は、非修飾糖部分を含み、非修飾糖部分は、それぞれ独立して、β−Ｄ−リボースまたはβ−Ｄ−デオキシリボースである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのＮは、プリンヌクレオ塩基を含み、前記プリンヌクレオ塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、および７−メチルグアニンから選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオ塩基配列は、標的ＲＮＡに相補的である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記標的ＲＮＡは、マイクロＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ、プレメッセンジャーＲＮＡ、及び長鎖非コードＲＮＡから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、第２の修飾オリゴヌクレオチドにハイブリダイズされ、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオ塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列に相補的である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記標的ＲＮＡは、ヒト標的ＲＮＡである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、マイクロＲＮＡのヌクレオ塩基配列と少なくとも９０％同一である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記マイクロＲＮＡは、ヒトマイクロＲＮＡである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、７〜１０個、７〜１２個、８〜２５個、１２〜２５個、１５〜２５個、１５〜２２個、または１７〜２２個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を有する少なくとも１つのヌクレオシドを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を有する複数のヌクレオシド、および非修飾糖部分を有する複数のヌクレオシドを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
それぞれの修飾糖部分は、２’−Ｏ−メチル糖部分、２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分、２’−フルオロ糖部分、および二環式糖部分から独立して選択される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
それぞれの二環式糖部分は、ｃＥｔ糖部分およびＬＮＡ糖部分から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
それぞれのｃＥｔヌクレオシドは、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの結合は、修飾ヌクレオシド間結合であるか、又は前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり、必要に応じて、前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
細胞を請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２８】
前記細胞は、肝臓細胞（例えば、肝細胞）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
修飾オリゴヌクレオチドの効力を改善する方法であって、
ａ．構造Ｌｎ−リンカー−Ｘ−Ｎｍ−Ｘ−ＭＯ（ここで、それぞれのＬは、独立して、リガンドであり、かつｎは、１〜１０であり；それぞれのＮは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつｍは、１〜５であり；それぞれのＸは、独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり；およびＭＯは、修飾オリゴヌクレオチドである）を有する化合物を形成すること；
ｂ．それにより、非コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドに対する前記修飾オリゴヌクレオチドの効力を改善すること
を含む方法。
【請求項３０】
肝臓細胞中に存在する標的ＲＮＡに関連する疾患の治療用である、請求項２６に記載の医薬組成物。