【手続補正書】
【提出日】平成29年3月14日(2017.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、前記処置は、疾患の進行の遅延をもたらすことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記患者が、小児科の患者である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、経口コルチコステロイドと組み合わせて投与され、前記組成物の初回用量の前の少なくとも２４週間、前記経口コルチコステロイドが投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有し、歩行運動の喪失低減を必要とする、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者における歩行運動の喪失低減のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合していることを特徴とする、組成物。
【請求項５】
前記患者が、小児科の患者である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、経口コルチコステロイドと組み合わせて投与され、前記組成物の初回用量の前の少なくとも２４週間、前記経口コルチコステロイドが投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有し、ジストロフィンタンパク質の産生の誘発を必要とする、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者においてジストロフィンタンパク質の産生を誘発するためにｍＲＮＡリーディングフレームを回復するための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合していることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
前記患者が、小児科の患者である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、経口コルチコステロイドと組み合わせて投与され、前記組成物の初回用量の前の少なくとも２４週間、前記経口コルチコステロイドが投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ジストロフィンタンパク質の産生が、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ウエスタンブロット分析または免疫組織化学の検出によって測定される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
歩行運動が、Ｎｏｒｔｈ  Ｓｔａｒ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ評価を用いて測定される、請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、前記処置は、６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合の疾患の進行の遅延をもたらすことを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有し、歩行運動の喪失低減を必要とするデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者における歩行運動の喪失低減のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、前記投与により、６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、前記患者におけるベースラインと比較して歩行運動の喪失低減をもたらすことを特徴とする、組成物。
【請求項１４】
前記投与が、１２０週において６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、前記患者におけるベースラインと比較して５％未満の歩行運動の喪失をもたらす、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記投与が、１２０週において６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、ベースラインと比較して１３．９メートル以下の歩行距離の喪失をもたらす、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記処置が、前記患者において、１．５年超に亘り維持された歩行運動をもたらす、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する、肺機能の喪失低減を必要とする、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者における肺機能の喪失低減のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物が、１２０週間超に亘り約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合していることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
肺機能が最大吸気圧（ＭＩＰ）として測定される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者における呼吸筋機能が、最大吸気圧（ＭＩＰ）として測定した場合、ベースラインの肺機能と比較して少なくとも１４．６％改善される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
肺機能が最大呼気圧（ＭＥＰ）として測定される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記患者における呼吸筋機能が、最大呼気圧（ＭＥＰ）として測定した場合にベースラインの肺機能と比較して少なくとも１５％改善される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
肺機能が、努力肺活量（ＦＶＣ）として測定される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記患者が７歳またはそれ超である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、コルチコステロイドとともに投与され得ることに適合していることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記コルチコステロイドが、前記組成物の前に、前記組成物と組み合わせて、または前記組成物の後に、投与され得ることに適合している、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、前記患者が、エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいＤＭＤ遺伝子における変異を有することが確認されると投与され得ることに適合していることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、１２０週間の処置までに、前記患者は、６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、ベースラインと比較して５％未満の歩行運動を失うことを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、１２０週間の処置までに、前記患者は、６分歩行試験（６ＭＷＴ）によって測定した場合、ベースラインと比較して１３．９メートル以下の歩行距離を失うことを特徴とする、組成物。
【請求項３０】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物は、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、１２０週間の処置までに、前記患者における呼吸筋機能が、最大吸気圧（ＭＩＰ）として測定した場合、ベースラインの肺機能と比較して少なくとも１４．６％改善することを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
エキソン５１スキッピングの影響を受けやすいデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）遺伝子の変異を有する患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置のための、エテプリルセンを含む組成物であって、前記組成物が、１２０週間超に亘って約３０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、前記患者に静脈内に投与され得ることに適合しており、ここで、１２０週間の処置までに、前記患者における呼吸筋機能が、最大呼気圧（ＭＥＰ）として測定した場合、ベースラインの肺機能と比較して少なくとも１５％改善することを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、エキソン５１、エキソン５０、エキソン５３、エキソン４５、エキソン４６、エキソン４４、エキソン５２、エキソン５５およびエキソン８からなる群から選択される、ヒトジストロフィン遺伝子のエキソンにおける標的領域に相補的な、少なくとも１０、１２、１５、１７、または２０の連続したヌクレオチドを含む長さが２０〜５０、３０〜５０、または２０〜３０のヌクレオチドである。一実施形態において、アンチセンスは、長さが２０〜５０、３０〜５０、または２０〜３０のヌクレオチドであり、少なくとも２０の連続したヌクレオチドであるエテプリルセン（配列番号１）を含む。別の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが２０〜５０、３０〜５０、または２０〜３０のヌクレオチドであり、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、または配列番号９として記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの少なくとも１０、１２、１５、１７、または２０の連続したヌクレオチドを含む。さらに別の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが２０〜５０、３０〜５０、または２０〜３０のヌクレオチドであり、表３および４に記載されているヌクレオチド配列の少なくとも１０、１２、１５、１７、または２０の連続したヌクレオチドを含み、アンチセンスオリゴヌクレオチド中のウラシル塩基は、任意選択でチミン塩基である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
一実施形態において、組成物は、エテプリルセン（配列番号１）、および任意選択で、薬学的に許容される担体を含む。別の実施形態において、組成物は、配列番号１〜９、例えば、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。さらに別の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、表３および４において記載されているヌクレオチド配列の任意の１つまたは組合せであり、アンチセンスオリゴヌクレオチド中のウラシル塩基は、任意選択でチミン塩基である。いくつかの態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取込みを増強する１つまたは複数の部分または結合体、例えば、アルギニンに富んだペプチドに化学的に連結する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
別の態様において、本発明は、被験体におけるジストロフィン陽性線維の数を正常の少なくとも約２０％へと増加させ、健康な同等の人と比べて患者において、例えば、６ＭＷＴにおける２０％の不足から歩行距離を安定化し、または改善させるのに十分な期間、エテプリルセン（配列番号１）を含む少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの組成物を投与することによって、患者においてＤＭＤまたはＢＭＤを処置する方法を提供する。別の実施形態において、有効量は、エテプリルセン（配列番号１）、および任意選択で、薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水を含む、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの組成物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
別の態様において、エテプリルセン（配列番号１）を含む組成物の有効量は、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、または少なくとも４８週間、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、それによって、被験体におけるジストロフィン陽性線維の数を正常の少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％へと増加させ、健康な同等の人と比べて患者において、例えば、６ＭＷＴにおける２０％の不足から歩行距離を安定化し、または改善させる。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、処置なしで予想される歩行運動の喪失を遅延させ、または低減させる。いくつかの実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、患者において安定的な歩行距離を安定化し、維持し、または増加させる。例えば、処置は、患者において安定的な歩行距離をベースラインから、３メートル超、５メートル超、６メートル超、７メートル超、８メートル超、９メートル超、１０メートル超、１５メートル超、２０メートル超、２５メートル超、３０メートル超または５０メートル超（中間の全ての整数を含めた）へと増加し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の他の態様は、ＤＭＤを有する患者において処置なしで予想される進行性呼吸筋機能障害および／または不全を遅延させ、または低減させる本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、エテプリルセンによる処置に関する。一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、処置なしで予想される人工呼吸による補助の必要性を低減または排除し得る。一実施形態において、疾患の経過を追跡するための呼吸機能の測定、および有望な治療的介入の評価には、最大吸気圧（ＭＩＰ）、最大呼気圧（ＭＥＰ）および努力肺活量（ＦＶＣ）が含まれる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置を必要とする患者においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための方法であって、前記患者に約３０ｍｇ／ｋｇの用量のエテプリルセンを週１回投与することを含む、方法。
（項目２）
エテプリルセンが、単回用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
エテプリルセンが、静脈内に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記患者が、小児科の患者である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記患者に、エテプリルセンの初回用量の前の少なくとも２４週間、経口コルチコステロイドが投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置を必要とする患者においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための方法であって、前記患者に約３０ｍｇ／ｋｇの単回用量のエテプリルセンを週１回静脈内に投与することを含み、前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、方法。
（項目８）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置を必要とする患者においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための方法であって、前記患者に約５０ｍｇ／ｋｇの用量のエテプリルセンを週１回投与することを含む、方法。
（項目９）
エテプリルセンが、単回用量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
エテプリルセンが、静脈内に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、小児科の患者である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記患者に、エテプリルセンの初回用量の前の少なくとも２４週間、経口コルチコステロイドが投与される、項目８に記載の方法。
（項目１４）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの処置を必要とする患者においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための方法であって、前記患者に約５０ｍｇ／ｋｇの単回用量のエテプリルセンを週１回静脈内に投与することを含み、前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、方法。
（項目１５）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有する患者においてジストロフィン産生を増大させるための方法であって、前記患者に約３０ｍｇ／ｋｇの用量のエテプリルセンを週１回投与することを含む、方法。
（項目１６）
エテプリルセンが、単回用量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
エテプリルセンが、静脈内に投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が、小児科の患者である、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記患者に、エテプリルセンの初回用量の前の少なくとも２４週間、経口コルチコステロイドが投与される、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有する患者においてジストロフィン産生を増大させるための方法であって、前記患者に約５０ｍｇ／ｋｇの用量のエテプリルセンを週１回投与することを含む、方法。
（項目２２）
エテプリルセンが、単回用量で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
エテプリルセンが、静脈内に投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記患者が、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１をスキッピングすることによって補正され得るアウトオブフレーム欠失（複数可）を有する、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、小児科の患者である、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
前記患者に、エテプリルセンの初回用量の前の少なくとも２４週間、経口コルチコステロイドが投与される、項目２１に記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
「ＡＶＮ−４６５８」としてもまた公知の「エテプリルセン」は、塩基配列５’−ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ−３’（配列番号１）を有するＰＭＯである。エテプリルセンは、ＣＡＳ登録番号１１７３７５５−５５−９で登録されている。化学名は、以下：
ＲＮＡ，［Ｐ−デオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）］（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコ）（２’ａ→５’）（Ｃ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｇ−Ａ−ｍ５Ｕ−Ｇ−Ｇ−Ｃ−Ａ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−ｍ５Ｕ−Ｃ−ｍ５Ｕ−Ａ−Ｇ），５’−［Ｐ−［４−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミデート］、および
Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−５’−Ｏ−｛Ｐ−［４−（１０−ヒドロキシ−２，５，８−トリオキサデカノイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホスホンアミドイル｝−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，
２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコシチジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，３’−ジデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコチミジリル−（２’ａ→５’）−Ｐ，２’，３’−トリデオキシ−Ｐ−（ジメチルアミノ）−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコアデニリル−（２’ａ→５’）−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−イミノ−２’，３’−セコグアノシン
を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
【表１】
2016516066.tif 000001
ＩＩＩ．製剤および処置
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの治療的送達に適した製剤または組成物を提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤した、治療有効量の１つまたは複数の本明細書に記載されているオリゴマーを含む薬学的に許容される組成物を提供する。本発明のオリゴマーを単独で投与することは可能である一方、化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
試験薬
エテプリルセン［配列５’−ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧ−３’］（配列番号１）は、リン酸緩衝生理食塩水（１００ｍｇ／ｍｌ）の使い捨てのバイアル中でＳａｒｅｐｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって供給された。エテプリルセンを１５０ｍｌの生理食塩水で再構成し、６０分に亘り注入した。試験２０１の最初の２４週間の間に投与したプラセボは、リン酸緩衝生理食塩水の同一のバイアルとして供給し、エテプリルセンと同じ様式で投与した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
【表３】
2016516066.tif 000002
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４２】
【表４−１】
2016516066.tif 000003
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
【表４−２】
2016516066.tif 000004
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
【表４−３】
2016516066.tif 000005
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４５】
【表４−４】
2016516066.tif 000006
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
【表４−５】
2016516066.tif 000007
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４７】
【表４−６】
2016516066.tif 000008
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
【表４−７】
2016516066.tif 000009
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
【表４−８】
2016516066.tif 000010
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
【表４−９】
2016516066.tif 000011
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
【表４−１０】
2016516066.tif 000012
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
【表４−１１】
2016516066.tif 000013
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【表４−１２】
2016516066.tif 000014
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
【表４−１３】
2016516066.tif 000015
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
【表４−１４】
2016516066.tif 000016
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
【表４−１５】
2016516066.tif 000017
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
【表４−１６】
2016516066.tif 000018
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
【表４−１７】
2016516066.tif 000019
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
【表４−１８】
2016516066.tif 000020
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
【表４−１９】
2016516066.tif 000021
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
【表４−２０】
2016516066.tif 000022
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
【表４−２１】
2016516066.tif 000023
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
【表４−２２】
2016516066.tif 000024
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
【表４−２３】
2016516066.tif 000025
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
【表４−２４】
2016516066.tif 000026
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
【表４−２５】
2016516066.tif 000027
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
【表４−２６】
2016516066.tif 000028
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
【表４−２７】
2016516066.tif 000029
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
【表４−２８】
2016516066.tif 000030
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
【表４−２９】
2016516066.tif 000031
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
【表４−３０】
2016516066.tif 000032
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
【表４−３１】
2016516066.tif 000033
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
【表４−３２】
2016516066.tif 000034
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
【表４−３３】
2016516066.tif 000035
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
【表４−３４】
2016516066.tif 000036
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
【表４−３５】
2016516066.tif 000037