(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［１］
【化１】
0003547017.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ1およびＲ2は同種であっても、異なっていてもよい。）
で表される２−ニトロベンズアルデヒド類を、ラネーニッケルの存在下、反応温度４０−８０℃、反応水素圧３−２０ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧）で水素添加して還元することを特徴とする、次式［２］
【化２】
0003547017.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ1およびＲ2は同種であっても、異なっていてもよい。）
で表される２−アミノベンジルアルコール類の製造方法。
【請求項２】
前記式［１］の定義におけるＲ1、Ｒ2が共に、水素原子である請求項１に記載の２−アミノベンジルアルコール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法に関する。２−アミノベンジルアルコ−ル類は、医薬の原料として、重要な中間体である。
【従来の技術】
２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法としては、
１）アントラニル酸の還元：▲１▼電解還元による方法  Ｊ．Ｃ．Ｓ．，１９４２，９８−１０２    ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ    ２１，１０−１２（１９４１）▲２▼水素化リチウムアルミニウムによる還元  Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，６９，２５４８−９（１９４７）；Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７２，３５８６−８（１９５０）▲３▼ソディウムディハイドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートによる還元  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９７２，３（１），２３−４▲４▼ボランメチルサルファイドによる還元  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９（２０），３０５２−４▲５▼サマリウムディヨーダイドによる還元  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９２，６５（１１），３０４９−５４
２）アントラニル酸エステルの還元：▲１▼水素化ホウ素ナトリウムによる還元
特開昭６２−３３１３９：Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９１，６４（９），２７３０−４
３）２−ニトロベンジルアルコールの還元：▲１▼水硫化ソ−ダによる還元  Ｂｅｒ．６１Ｂ，２５５５−６６（１９２８）  水素還元  Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．１８５，９３６
４）２−アミノベンズアルデヒドの還元：▲１▼水素還元  Ｂ，５６，２１７４
５）２−カルバモイルベンジルアルコ−ルのホフマン分解法  特開昭５６−７３０４９
等がある。
しかし、原料が高価、工程が複雑、長い、収率が低い、等問題があり、工業的な方法とはいい難い。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来の合成方法では、煩雑な操作を必要とし、工業的に安価に製造できるものではないので、安価な製造方法が望まれていた。
【０００３】
前記したように、アントラニル酸またはアントラニル酸エステルを還元して、２ーアミノベンジルアルコールを合成する方法は、還元剤が高価か、エーテル、テトラヒドロフラン等の危険な有機溶剤を使用するなど、工業的な方法とは言えないため、別の原料系を探す必要があった。
２ーニトロベンジルアルコールを還元する方法は、適切な還元剤を選択する必要があり、誤ると、分子内酸化還元が生じ、２ーアミノベンズアルデヒドとなる。室温で水素還元する例もあるが、２ーニトロベンジルアルコールは、市場で入手しにくい。
本発明者は市場で容易に得られる２ーニトロベンズアルデヒドの水素還元による２ーアミノベンジルアルコールの製造方法を検討した。
その結果、触媒、反応温度、反応水素圧を選択することにより、良好な収率で２ーアミノベンジルアルコールが得られることが分かり、又、式［１］で表される化合物についても、同様に反応することが分かり、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は
（１）２−ニトロベンズアルデヒド類を還元して、２−アミノベンジルアルコール類を製造する方法において、金属触媒の存在化、水素添加することを、特徴とする２−アミノベンジルアルコール類の製造方法、
（２）２−ニトロベンズアルデヒド類が次式［１］で表される化合物であり、
【０００５】
【化３】
0003547017.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１  およびＲ２  は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１  およびＲ２  は同種であっても、異なっていてもよい。）
２−アミノベンジルアルコ−ル類が、次式［２］で表される化合物である前項（１）記載の製造方法、
【０００７】
【化４】
0003547017.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１  およびＲ２  は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１  およびＲ２  は同種であっても、異なっていてもよい。）
（３）式［１］の定義におけるＲ１  、Ｒ２  が共に、水素原子である前項（２）記載の製造方法。
（４）金属触媒が、パラジウム、白金である前項（１）−（３）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（５）金属触媒が、ニッケルである前項（１）−（３）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（６）ニッケル金属触媒が、ラネ−ニッケルである前項（５）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（７）反応温度が１０−１５０℃である前項（１）−（６）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（８）反応温度が３０−１００℃である前項（７）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（９）反応温度が４０−８０℃である前項（８）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（１０）反応水素圧が２−２００ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）である前項（１）−（９）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（１１）反応水素圧が２−５０ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）である前項（１０）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
（１２）３−２０ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）である前項（１１）記載の２−アミノベンジルアルコ−ル類の製造方法、
である。
【０００９】
又Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，６５９−６１（１９５０）には、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒドを、アダムスのＰｔＯ２  触媒で、水素還元して、ポリマーを得ている。
又、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７，２２８−３１（１９５４）には、ｍ−ニトロベンズアルデヒドを、メタノール溶剤中、ラネーニッケル触媒で、室温、水素圧６０ｋｇ／ｃｍ２  で還元して、ｍ−アミノベンジルアルコールを得ている。
しかし、これらの例より、本発明を類推することは難しい。
ｏ−体の場合は、アルデヒド基が隣のニトロ基により酸化され、カルボキシル基になり、ニトロ基が還元されアミノ基になりやすいと考えられる。
ｍ−体やｐ−体の場合は、アルデヒド基とニトロ基が離れていて、ｏ−体に比較して、影響が少ないと考えられるからである。
シッフの塩の生成速度も、相当異なると考えられる。従って、ｍ−体でスムーズに反応したからといって、ｏ−体にも直ちに適応できるとは考えにくい。
上記の二つの例は、反応条件が、詳細に記述されていないが、ｍ−体は、触媒の違いにより、大きく生成物が異なっている。アダムスのＰｔＯ２  はポリマーを、ラネーニッケルはｍ−アミノベンジルアルコールを与える。
触媒を選択する必要性は、伺い知ることができるが、直ちに、本発明を類推し得ない。本発明の触媒選択の基準とは、全くことなっている。本発明では、Ｐｔを使用することもできる。
【００１０】
Ｂ，５６，２１７４には、２ーアミノアルデヒドをデカリン中、１１５−１２０℃にて、ニッケル塩で水素還元して、２ーアミノベンジルアルコールを得ている。しかし、デカリンという特殊な溶剤を使用し、高い温度で反応させていること、ニッケル塩と本発明のニッケル金属系触媒とは本質的に異なる触媒作用を持っていることは、衆知の事実であること、アミノ基とニトロ基では、触媒に与える被毒の程度は大きく異なること等により、本反応を類推することは、困難である。ニトロ基は、触媒に強く吸着し、触媒を被毒しやすい。アミノ基の置換した構造で反応がスムーズにいったとしても、ニトロ基では、難しい場合が多い。
ニトロ基がアミノ基に還元される途中で、触媒が被毒され、次の反応（アルデヒドの還元によるアルコールの生成）が起こり難くなるからである。
従って、後記の本発明の反応が室温で反応することを、類推することは、極めて難しい。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
式〔１〕の定義のアルキル基とは、炭素数１−６の直鎖または分岐鎖のアルキルをいう。例えばメチル、エチル。プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素である。
具体的に本発明に用いられる２ーニトロベンズアルデヒド類としては、例えば前記式〔１〕で示されるものであるが、具体的には、５，６ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、４，６ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、３，６ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、３，４ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド、６−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド、３ークロロ−２−ニトロベンズアルデヒド、４ーヨード−２−ニトロベンズアルデヒド、６ーメチル−２−ニトロベンズアルデヒド、４，５ジメチル−２−ニトロベンズアルデヒド、６ークロロ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、４−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド、３−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド、４ーフルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド、３ーメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド等を挙げることが出来る。
触媒としては、白金属系触媒、ニッケル系触媒を挙げることが出来る。
白金属系触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の金属を挙げることができる。該金属は、活性炭、二酸化珪素、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等の担体に分散させて使用しても良い。例えば、パラジウム−カーボン、白金−カーボンが好ましい。また、該金属の酸化物も有用に使用される。例えば、酸化白金、酸化パラジウムが好ましい。
促進剤、及び又は、被毒剤を加えて、選択性を向上することも出来る。
Ｎｉ系触媒としては、漆原触媒、担体付き触媒、ホウ化ニッケル触媒、ラネーニッケル触媒を挙げることが出来る。中でもラネーニッケル触媒が好ましい。
促進剤、及び又は、被毒剤を加えて、選択性を向上することも出来る
【００１２】
触媒量は、原料の２ーニトロアルデヒドに対し、１−１００重量％、好ましくは２−４０重量％、更に好ましくは５−３０重量％である。１００重量％を越えると、初期の反応速度が速くなりすぎ、温度を制御しにくい。経済的でない。
１重量％未満では、速度が遅くなりすぎ、反応時間が２０時間を超え、経済的でない。
反応溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、等の有機酸類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、及び水を挙げることができる。該溶剤は、単独にあるいは、二種以上混合して、使用してもよい。
【００１３】
反応温度は、１０−１５０℃、好ましくは、３０−１００℃、特に好ましくは、４０−８０℃である。１５０℃を越えると、副反応物が多くなる。１０℃未満では反応速度が遅い。
反応水素圧は、２−２００ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）、好ましくは、２−５０ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）、特に好ましくは、３−２０ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）である。
【００１４】
２ーアミノベンジルアルコール類を比較的溶かさない溶剤例えば、トルエン等の溶剤を反応溶剤として、使用した場合は、熱時、触媒を分離し、適切な溶剤量に調節して、２ーアミノベンジルアルコール類を溶解、析出させ、トルエン等で洗浄し、ＬＣ面積純度９９．６％以上の２ーアミノベンジルアルコール類を得る。又、硅藻土、活性炭等で、若干の溶剤浮遊物、又は、着色物の除去操作をしても良い。
【００１５】
【実施例】
実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものでない。
実施例１
撹拌器、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２−ニトロベンズアルデヒド  ９０ｇ、メタノール  ３００ｃｃ、ラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）製  ＮＤＴ−９０）  １８ｇ（金属）加え、水素圧  ９ｋｇ／ｃｍ２  （ゲージ圧）に保ち、室温にて、反応させると、約１時間で、３０℃に温度が上昇した。加熱を開始し、約３０分で６０℃に温度を上げ、その後、６０℃で５時間保つと水素の吸収が止まった。更に、１時間、熟成して、オートクレーブより、反応物を取り出した。静置し、上澄み液を５００ｃｃビーカに移し、減圧濾過した。濾液を、減圧ロータリーエバポレータにかけ、メタノールを留去した。残査として、２ーアミノベンジルアルコール  ７１．６ｇ    粗収率  ９７．７％、融点  ８０−８２℃、液体クロマト純度  ９４．１面積％。
上記全量を４８０ｃｃのトルエンで再結晶すると、６５．９ｇ得られた。
精製品収率  ９０％、液体クロマト純度  ９９．６％。
【００２０】
【発明の効果】
２ーアミノベンジルアルコール類が、高収率、高純度、簡単な操作で、製造できる。