【手続補正書】
【提出日】平成29年5月2日(2017.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
候補セグメントを、胎児中の染色体の異数性、微小重複または微小欠失の存在または非存在の指標とする方法であって、
（ａ）参照ゲノムの部分に対してマッピングした核酸配列の読取りのカウントを正規化し、それにより、正規化されたカウントを提供するステップであって、これらの配列の読取りが、胎児を出産する妊娠中の雌に由来する試験試料から得られた循環無細胞核酸の読取りであるステップと、
（ｂ）該部分の該正規化されたカウントまたは該部分のサブセット中の該正規化されたカウントをセグメント化し、それにより、１つまたは複数の個別のセグメントを提供するステップと、
（ｃ）該１つまたは複数の個別のセグメントから該候補セグメントを同定するステップであって、該候補セグメントが、曲線下面積の分析により同定されるステップと、
（ｄ）該候補セグメントにより、染色体の異数性、微小重複または微小欠失の存在または非存在を検出するステップと
を含む方法。
【請求項２】
（ａ）における前記正規化が、グアニンおよびシトシン（ＧＣ）の偏りのＬＯＥＳＳ正規化（ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化）を含むか、主成分正規化を含むか、またはグアニンおよびシトシン（ＧＣ）の偏りのＬＯＥＳＳ正規化（ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化）、およびそれに続く、主成分正規化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記参照ゲノムの１つまたは複数の部分を検討事項からフィルタリングし、該１つまたは複数の部分におけるカウントを減算することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（ｂ）における前記セグメント化が、サーキュラーバイナリセグメンテーションを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記候補セグメントが、同じ染色体上のすべてのセグメントの中で最も大きい曲線下面積を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
対数オッズ比（ＬＯＲ）を決定することを含み、ＬＯＲが、（ｉ）（１）遺伝子の変動を有する条件付き確率と（２）該遺伝子の変動を有する事前確率との第１の乗算の積と、（ｉｉ）（１）該遺伝子の変動を有さない条件付き確率と（２）該遺伝子の変動を有さない事前確率との第２の乗算の積との商の対数である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記候補セグメントの定量を行うことを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記定量が、前記候補セグメントについてのカウント表示、前記候補セグメントが位置する染色体の該染色体表示、または前記候補セグメントについてのカウント表示および前記候補セグメントが位置する染色体の該染色体表示である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記定量が、前記カウント表示、前記染色体表示、または前記カウント表示および前記染色体表示のｚスコアによる定量であり、
該ｚスコアは、任意選択で、前記候補セグメントについて、（ｉ）試験試料カウント表示から、（ｉｉ）正倍数体カウント表示の中央値を減算して得た差を、（ｉｉｉ）該正倍数体カウント表示のＭＡＤで除算して得た減算の結果であり、ここで、該（ｉ）試験試料カウント表示が、該試験試料について、全カウントを、全常染色体カウントで除算して得た比であり、該（ｉｉ）正倍数体カウント表示の中央値が、正倍数体試料について、全カウントを、全常染色体カウントで除算して得た比の中央値であり、
該ｚスコアは、任意選択で、前記染色体について、（ｉ）試験試料カウント表示から、（ｉｉ）正倍数体カウント表示の中央値を減算して得た差を、（ｉｉｉ）該正倍数体カウント表示のＭＡＤで除算して得た減算の結果であり、ここで、該（ｉ）試験試料カウント表示が、該試験試料について、前記候補セグメントが位置する該染色体中の全カウントを、全常染色体カウントで除算して得た比であり、該（ｉｉ）正倍数体カウント表示の該中央値が、正倍数体試料について、該候補セグメントが位置する該染色体中の全カウントを、全常染色体カウントで除算して得た比の中央値である
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、前記試験試料について決定された胎児フラクション、該試験試料について決定された前記セグメントについての前記カウント表示のｚスコア、および該セグメントについての該カウント表示についてのｚスコアの該胎児フラクションに関する分布に従って決定され、
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、任意選択で、等式２３：
【化３８】
2016526879.tif 000001
［式中、ｆは胎児フラクションであり、Ｘは、該遺伝子の変動をカバーする前記セグメントについての部分のカウントの合計Ｘ〜ｆ（μＸ，σＸ）であり、ここで、μＸおよびσＸはそれぞれ、Ｘの平均値および標準偏差であり、ｆ（・）は分布関数である。］に示す関係により決定され、
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、任意選択で、前記セグメントについての前記カウント表示の、前記試験試料に関する前記ｚスコアと、該セグメントについての該カウント表示のｚスコアの、前記胎児フラクションに関する分布との交差部分である
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記遺伝子の変動を有さない前記条件付き確率が、前記試験試料について決定された前記セグメントについてのカウント表示のｚスコアと、正倍数体中の該セグメントについての該カウント表示のｚスコアの分布との交差部分である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記遺伝子の変動を有する前記事前確率および該遺伝子の変動を有さない該事前確率が、前記試験被験体を含まない複数の試料から決定される、請求項６、１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ超である場合に、染色体異数
性が存在することを検出すること、および
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ未満である場合に、染色体異数性が存在しないことを検出すること
を含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記染色体異数性が、トリソミーまたはモノソミーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記試験試料について、（ｉ）前記候補セグメントについての前記カウント表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ超である場合に、微小欠失または微小重複が存在することを検出すること、および
前記試験試料について、（ｉ）前記候補セグメントについての前記カウント表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ未満である場合に、微小欠失または微小重複が存在しないことを検出すること
を含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記核酸配列の読取りがマッピングされた前記参照ゲノムの部分が、ほぼ同じ長さのゲノム配列である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
また、本明細書では、１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであっ
て、このメモリが、１つまたは複数のプロセッサによる実行可能命令を含み、参照ゲノム
の部分に対してマッピングした核酸配列の読取りのカウントを含み、これらの配列の読取
りが、妊娠中の雌から得られた循環無細胞核酸の読取りであり、これらの１つまたは複数
のプロセッサによる実行可能命令が、（ａ）参照ゲノムの部分に対してマッピングした核
酸配列の読取りのカウントを得（これらの配列の読取りは、妊娠中の雌から得られた循環
無細胞核酸の読取りである）、（ｂ）それぞれの部分に対してマッピングしたカウントを
正規化し、それにより、ゲノム区分のレベルの計算を行い、（ｃ）計算したゲノム区分の
レベルに従って、ゲノムのセグメントについてのプロファイルを生成し、（ｄ）このプロ
ファイルをセグメント化し、それにより、２つまたはそれ超の分解レンダリングを得、（
ｅ）これらの２つまたはそれ超の分解レンダリングに従って、胎児中の染色体の異数性、
微小重複または微小欠失の存在または非存在を決定して、より少ない擬陰性およびより少
ない擬陽性の確定をもたらすように構成される、システムを提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
胎児中の染色体の異数性、微小重複または微小欠失の存在または非存在を決定するため
の方法であって、
（ａ）参照ゲノムの部分に対してマッピングした核酸配列の読取りのカウントを正規化し
、それにより、正規化されたカウントを提供するステップであって、これらの配列の読取
りが、胎児を出産する妊娠中の雌に由来する試験試料から得られた循環無細胞核酸の読取
りであるステップと、
（ｂ）該部分の該正規化されたカウントまたは該部分のサブセット中の該正規化されたカ
ウントをセグメント化し、それにより、１つまたは複数の個別のセグメントを提供するス
テップと、
（ｃ）該１つまたは複数の個別のセグメントから候補セグメントを同定するステップと、
（ｄ）該候補セグメントにより、染色体の異数性、微小重複または微小欠失の存在または
非存在を決定するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記セグメント化が閾化を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記セグメント化がレベル化を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記レベル化が、胎児フラクション、カバレッジ、最小セグメント長さ、またはそれら
の組合せに従って行われる、項目３に記載の方法。
（項目５）
閾化およびレベル化が行われ、該閾化が、該レベル化の前に行われる、項目１から４
のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
（ｂ）における前記セグメント化が、前記部分の前記正規化されたカウントにおいて行
われる、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
（ｂ）における前記セグメント化が、前記部分のサブセット中の前記正規化されたカウ
ントにおいて行われる、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記部分の前記サブセットが、染色体の全部分または染色体の全部分のサブセットであ
る、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記正規化されたカウントが、レベルを有するプロファイル中にあり、該プロファイル
が、（ｂ）においてセグメント化される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記セグメント化が、前記個別のセグメントを含む分解レンダリングを生成する、請求
項１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
（ａ）における前記正規化が、グアニンおよびシトシン（ＧＣ）の偏りのＬＯＥＳＳ正
規化（ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化）を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法
。
（項目１２）
（ａ）における前記正規化が、主成分正規化を含む、項目１から１１のいずれか一項
に記載の方法。
（項目１３）
（ａ）における前記正規化が、ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化、およびそれに続く、主成分正
規化を含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
（ａ）における前記正規化が、
（１）（ｉ）前記部分のそれぞれに対してマッピングした前記配列の読取りの前記カウン
トと、（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのＧＣ含有量との間で適合させた関係式に基づ
いて、前記試験試料についてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）の偏り係数を決定するス
テップであって、該ＧＣの偏り係数が、線形適合関係式の場合の勾配、または非線形適合
関係式の場合の曲率の推定値であるステップと、
（２）マイクロプロセッサを使用して、（ａ）の該カウント、（ｂ）の該ＧＣの偏り係数
、および該部分のそれぞれについて、（ｉ）複数の試料のそれぞれについての該ＧＣの偏
り係数と、（ｉｉ）該複数の試料についての、該部分のそれぞれに対してマッピングした
該配列の読取りの該カウントとの間で適合させた関係式に基づいて、該部分のそれぞれに
ついてのゲノム区分のレベルを計算し、それにより、計算されたゲノム区分のレベルを提
供するステップと
を含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
（ｂ）における前記セグメント化が、２つまたはそれ超の異なるセグメント化処理の適
用を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記２つまたはそれ超の異なるセグメント化処理のそれぞれが、ハールウェーブレット
セグメンテーション、サーキュラーバイナリセグメンテーション、最大エントロピーセグ
メンテーション、エッジ検出カーネルを用いるコンボリューション、ジェンセンシャノン
ダイバージェンス、バイナリ再帰的セグメンテーション、およびフーリエ変換から独立に
選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記２つまたはそれ超の異なるセグメント化処理のうちの１つが、サーキュラーバイナ
リセグメンテーションである、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記２つまたはそれ超の異なるセグメント化処理のうちの１つが、ハールウェーブレッ
トセグメンテーションである、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
（ｂ）における前記セグメント化が、ハールウェーブレットセグメント化処理およびサ
ーキュラーバイナリセグメント化処理を含む、項目１５から１８のいずれか一項に記載
の方法。
（項目２０）
前記２つまたはそれ超のセグメント化処理が、平行して行われる、項目１５から１９
のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記セグメント化が、分解レンダリング中の隣接する断片化されたレベルを統合するこ
とを含む仕上げ処理を含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記候補セグメントの１つまたは複数のエッジを決定することを含む、項目１から２
１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記候補セグメントがカバーする部分の数を決定することを含む、項目１から２２の
いずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記候補セグメントのレベルを決定することを含む、項目１から２３のいずれか一項
に記載の方法。
（項目２５）
前記候補セグメントが、曲線下面積（ＡＵＣ）の分析により同定される、項目１から
２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ＡＵＣ分析が、前記候補セグメントがカバーする部分の数、および／または該候補
セグメントについての前記レベルに関する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記候補セグメントを検証し、それにより、検証された候補セグメントを提供すること
を含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記検証することが、スライディングエッジ処理を行うことを含む、項目２７に記載
の方法。
（項目２９）
前記検証することが、リーブワンアウト処理を行うことを含む、項目２７または２８
に記載の方法。
（項目３０）
前記検証することが、前記スライディングエッジ処理および前記リーブワンアウト処理
を行うことを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記検証することが、前記候補セグメントについての有意性のレベルを生成することを
含む、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記検証することが、複合候補セグメントについての有意性のレベルを生成することを
含む、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
第１のセグメンテーションから第１の候補セグメントを同定し、該第１のセグメンテー
ションとは異なる第２のセグメンテーションから第２の候補セグメントを同定することを
含む、項目２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の候補セグメントと前記第２の候補セグメントとが実質的に同じであるまたは
実質的に異なるかどうかを決定することを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記第１の候補セグメントと前記第２の候補セグメントとが実質的に異なる場合に、微
小欠失または微小重複が存在しないと決定することを含む、項目３３または３４に記載
の方法。
（項目３６）
前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントの定量を行うことを含む、請
求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記定量が、前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントについてのカウ
ント表示である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記定量が、前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントについての前記
カウント表示のｚスコアによる定量である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ｚスコアが、前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントについて、
（ｉ）試験試料カウント表示から、（ｉｉ）正倍数体カウント表示の中央値を減算して得
た差を、（ｉｉｉ）該正倍数体カウント表示のＭＡＤで除算して得た減算の結果であり、
ここで、該（ｉ）試験試料カウント表示が、該試験試料について、全カウントを、全常染
色体カウントで除算して得た比であり、該（ｉｉ）正倍数体カウント表示の中央値が、正
倍数体試料について、全カウントを、全常染色体カウントで除算して得た比の中央値であ
る、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントが位置する染色体の該染色体
表示の定量を行うことを含む、項目３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記染色体表示の前記定量が、ｚスコアによる定量である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ｚスコアが、前記染色体について、（ｉ）試験試料カウント表示から、（ｉｉ）正
倍数体カウント表示の中央値を減算して得た差を、（ｉｉｉ）該正倍数体カウント表示の
ＭＡＤで除算して得た減算の結果であり、ここで、該（ｉ）試験試料カウント表示が、該
試験試料について、前記候補セグメントが位置する該染色体中の全カウントを、全常染色
体カウントで除算して得た比であり、該正倍数体カウント表示の該（ｉｉ）中央値が、正
倍数体試料について、該候補セグメントが位置する該染色体中の全カウントを、全常染色
体カウントで除算して得た比の中央値である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記候補セグメントまたは前記検証された候補セグメントの前記定量が、前記染色体表
示の前記定量と比較される、項目３６から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
第１の候補セグメントまたは第１の前記検証された候補セグメントのｚスコアによる定
量が行われ、第２の候補セグメントまたは第２の前記検証された候補セグメントのｚスコ
アによる定量が行われ、該第１の候補セグメントおよび該第２の候補セグメントが、２つ
の異なるタイプのセグメンテーションから同定される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
（ｉ）１未満の係数で乗算した、前記第１の候補セグメントまたは前記検証された第１
の候補セグメントの前記ｚスコアによる定量、および（ｉｉ）該係数で乗算した、前記第
２の候補セグメントまたは前記検証された第２の候補セグメントの該ｚスコアによる定量
の最小値を決定することを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、前記最小値未満、それ超、またはそ
れに等しいのいずれであるかを決定することを含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５未満、それ超、またはそ
れに等しいのいずれであるかを決定することを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）該染色体表示の該ｚスコアによる定量結果が、前
記最小値超またはそれに等しい場合に、染色体異数性が存在すると決定することを含む、
項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）該染色体表示の該ｚスコアによる定量結果が、
前記最小値未満である場合に、染色体異数性が存在しないと決定することを含む、項目
４７に記載の方法。
（項目５０）
前記染色体異数性が、トリソミーまたはモノソミーである、項目４８または４９に記
載の方法。
（項目５１）
前記第１の候補セグメントまたは前記検証された第１の候補セグメントの前記ｚスコア
による定量結果が、値３．９５未満、それ超、またはそれに等しいのいずれであるかを決
定し、前記第２の候補セグメントまたは前記検証された第２の候補セグメントの前記ｚス
コアによる定量結果が、値３．９５未満、それ超、またはそれに等しいのいずれであるか
を決定することを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記第１の候補セグメントおよび前記第２の候補セグメント、または検証されたそれら
のセグメントが、実質的に同じであるかどうかを決定することを含む、項目５１に記載
の方法。
（項目５３）
前記試験試料について、（ｉ）前記第１の候補セグメントまたは前記検証された第１の
候補セグメントの前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５超またはそれに等しく、前
記第２の候補セグメントまたは前記検証された第２の候補セグメントの前記ｚスコアによ
る定量結果が、値３．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）該第１の候補セグメントおよ
び該第２の候補セグメント、または検証されたそれらのセグメントが、実質的に同じであ
る場合に、微小欠失または微小挿入が存在すると決定することを含む、項目５２に記載
の方法。
（項目５４）
前記試験試料について、（ｉ）前記第１の候補セグメントもしくは前記検証された第１
の候補セグメントの前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５未満であり、かつ／また
は前記第２の候補セグメントもしくは前記検証された第２の候補セグメントの前記ｚスコ
アによる定量結果が、値３．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）該第１の候補セグメ
ントおよび該第２の候補セグメント、もしくは検証されたそれらのセグメントが、実質的
に同じではない場合に、微小欠失または微小挿入が存在しないと決定することを含む、請
求項５２に記載の方法。
（項目５５）
前記候補セグメントまたは検証された候補セグメントについての前記カウント表示のｚ
スコアによる定量結果を決定し、それが、値３．９５未満、それ超、またはそれに等しい
のいずれであるかを決定することを含む、項目３６から４２のいずれか一項に記載の方
法。
（項目５６）
前記染色体表示のｚスコアによる定量結果を決定し、それが、値３．９５未満、それ超
、またはそれに等しいのいずれであるかを決定することを含む、項目３６から４２のい
ずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
対数オッズ比（ＬＯＲ）を計算することを含み、ＬＯＲが、（ｉ）（１）遺伝子の変動
を有する条件付き確率と（２）該遺伝子の変動を有する事前確率との第１の乗算の積と、
（ｉｉ）（１）該遺伝子の変動を有さない条件付き確率と（２）該遺伝子の変動を有さな
い事前確率との第２の乗算の積との商の対数である、項目５５および／または５６に記
載の方法。
（項目５８）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、前記試験試料について決定された胎児
フラクション、該試験試料について決定された前記セグメントについての前記カウント表
示のｚスコア、および該セグメントについての該カウント表示についてのｚスコアの、該
胎児フラクションに関する分布に従って決定される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、等式２３：
【化３８】
2016526879.tif 000002
［式中、ｆは胎児フラクションであり、Ｘは、該遺伝子の変動をカバーする前記セグメン
トについての部分のカウントの合計Ｘ〜ｆ（μＸ，σＸ）であり、ここで、μＸおよびσ
Ｘはそれぞれ、Ｘの平均値および標準偏差であり、ｆ（・）は分布関数である。］
に示す関係により決定される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、前記セグメントについての前記カウン
ト表示の、前記試験試料に関する前記ｚスコアと、該セグメントについての該カウント表
示のｚスコアの、前記胎児フラクションに関する分布との交差部分である、項目５８ま
たは５９に記載の方法。
（項目６１）
前記遺伝子の変動を有さない前記条件付き確率が、前記試験試料について決定された前
記セグメントについての前記カウント表示の前記ｚスコアと、正倍数体中の該セグメント
についての該カウント表示のｚスコアの分布との交差部分である、項目５７に記載の方
法。
（項目６２）
前記遺伝子の変動を有する前記事前確率および該遺伝子の変動を有さない該事前確率が
、前記試験被験体を含まない複数の試料から決定される、項目５７から６１のいずれか
一項に記載の方法。
（項目６３）
前記ＬＯＲが、ゼロ超またはゼロ未満のいずれであるかを決定することを含む、項目
５７から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ超である場合に、染色体異数
性が存在すると決定することを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ未満である場合に、染色体
異数性が存在しないと決定することを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の
方法。
（項目６６）
前記染色体異数性が、トリソミーまたはモノソミーである、項目６４または６５に記
載の方法。
（項目６７）
前記試験試料について、（ｉ）前記候補セグメントまたは検証された候補セグメントに
ついての前記カウント表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５超またはそれに
等しく、（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ超である場合に、微小欠失または微小重複が存在す
ると決定することを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記試験試料について、（ｉ）前記候補セグメントまたは検証された候補セグメントに
ついての前記カウント表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３．９５未満であり、か
つ／または（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ未満である場合に、微小欠失または微小重複が存
在しないと決定することを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記微小欠失が、ディジョージ症候群と関連する、項目６７または６８に記載の方法
。
（項目７０）
前記カウント表示が、正規化されたカウント表示である、項目１から６９のいずれか
一項に記載の方法。
（項目７１）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、システム
中のマイクロプロセッサにより行われる、項目１から７０のいずれか一項に記載の方法
。
（項目７２）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、コンピュ
ータにより行われる、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、メモリと
併せて行われる、項目１から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
（ａ）に先立って、前記妊娠中の雌から得られた試料中の核酸の配列決定を行い、それ
により、該核酸配列の読取りを提供することを含む、項目１から７３のいずれか一項に
記載の方法。
（項目７５）
（ａ）に先立って、前記核酸配列の読取りを、前記参照ゲノムの前記部分に対してマッ
ピングすることを含む、項目１から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
胎児中の染色体異数性の存在または非存在を決定するための方法であって、
（ａ）参照ゲノムの部分に対してマッピングした核酸配列の読取りのカウントにより、染
色体カウント表示を決定するステップであって、これらの配列の読取りが、胎児を出産す
る妊娠中の雌に由来する試験試料についての循環無細胞核酸の読取りであるステップと、
（ｂ）該試験試料について、胎児フラクションを決定するステップと、
（ｃ）対数オッズ比（ＬＯＲ）を計算するステップであって、ＬＯＲが、（ｉ）（１）染
色体異数性を有する条件付き確率と（２）該染色体異数性を有する事前確率との第１の乗
算の積と、（ｉｉ）（１）該染色体異数性を有さない条件付き確率と（２）該染色体異数
性を有さない事前確率との第２の乗算の積との商の対数であり、ここで、該染色体異数性
を有する該条件付き確率が、（ｂ）の該胎児フラクションおよび（ａ）の該カウント表示
に従って決定されるステップと、
（ｄ）該ＬＯＲおよび該染色体カウント表示により、染色体異数性の存在または非存在を
同定するステップと
を含む方法。
（項目７７）
前記染色体カウント表示が、前記染色体中の全部分についての前記カウントを、常染色
体中の全部分についての該カウントで除算した結果である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記染色体カウント表示のｚスコアによる定量を行うことを含む、項目７６または７
７に記載の方法。
（項目７９）
前記ｚスコアが、（ｉ）試験試料染色体カウント表示から、（ｉｉ）正倍数体カウント
表示の中央値を減算して得た差を、（ｉｉｉ）該正倍数体カウント表示のＭＡＤで除算し
て得た減算の結果であり、ここで、該（ｉ）試験試料染色体カウント表示が、該染色体中
の部分中のカウントを、前記常染色体中の部分中のカウントで除算して得た比であり、該
（ｉｉ）該正倍数体カウント表示の中央値が、正倍数体について、該染色体中の部分中の
カウントを、常染色体中の部分中のカウントで除算して得た比の中央値である、項目７
８に記載の方法。
（項目８０）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、（ｂ）の前記試験試料について決定さ
れた胎児フラクション、（ａ）の該試験試料についての前記染色体カウント表示のｚスコ
ア、および該染色体カウント表示のｚスコアの胎児フラクションに特異的な分布に従って
決定される、項目７６から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、等式２３：
【化３９】
2016526879.tif 000003
［式中、ｆは胎児フラクションであり、Ｘは、前記染色体についての部分の合計Ｘ〜ｆ（
μＸ，σＸ）であり、ここで、μＸおよびσＸはそれぞれ、Ｘの平均値および標準偏差で
あり、ｆ（・）は分布関数である。］
に示す関係により決定される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記遺伝子の変動を有する前記条件付き確率が、（ａ）の前記試験試料染色体カウント
表示についての前記ｚスコアと、該染色体カウント表示のｚスコアの胎児フラクションに
特異的な分布との交差部分である、項目８０または８１に記載の方法。
（項目８３）
前記染色体異数性を有さない前記条件付き確率が、（ａ）の前記染色体カウント表示、
および正倍数体についてのカウント表示に従って決定される、項目７６から８２のいず
れか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記遺伝子の変動を有さない前記条件付き確率が、前記染色体カウント表示の前記ｚス
コアと、正倍数体中の前記染色体カウント表示のｚスコアの分布との交差部分である、請
求項８３に記載の方法。
（項目８５）
前記遺伝子の変動を有する前記事前確率および該遺伝子の変動を有さない該事前確率が
、前記試験被験体を含まない複数の試料から決定される、項目７６から８４のいずれか
一項に記載の方法。
（項目８６）
前記ＬＯＲが、ゼロ超またはゼロ未満のいずれであるかを決定することを含む、項目
７６から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
参照ゲノムの部分に対してマッピングした核酸配列の読取りの前記カウントが、正規化
されたカウントである、項目７６から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記カウントが、ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化を含む正規化により正規化される、項目８
７に記載の方法。
（項目８９）
前記カウントが、主成分正規化を含む正規化により正規化される、項目８７または８
８に記載の方法。
（項目９０）
カウントが、ＧＣ−ＬＯＥＳＳ正規化を含む正規化、およびそれに続く、主成分正規化
により正規化される、項目８７から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記カウントが、
（１）（ｉ）前記部分のそれぞれに対してマッピングした前記配列の読取りの前記カウン
トと、（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのＧＣ含有量との間で適合させた関係式に基づ
いて、前記試験試料についてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）の偏り係数を決定するス
テップであって、該ＧＣの偏り係数が、線形適合関係式の場合の勾配、または非線形適合
関係式の場合の曲率の推定値であるステップと、
（２）マイクロプロセッサを使用して、（ａ）の該カウント、（ｂ）の該ＧＣの偏り係数
、および該部分のそれぞれについて、（ｉ）複数の試料のそれぞれについての該ＧＣの偏
り係数と、（ｉｉ）該複数の試料についての、該部分のそれぞれに対してマッピングした
該配列の読取りの該カウントとの間で適合させた関係式に基づいて、該部分のそれぞれに
ついてのゲノム区分のレベルを計算し、それにより、計算されたゲノム区分のレベルを提
供するステップと
を含む正規化により正規化される、項目８７から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記染色体カウント表示のｚスコアによる定量結果を決定し、それが、値３．９５未満
、それ超、またはそれに等しいのいずれであるかを決定することを含む、項目７６から
９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体カウント表示の前記ｚスコアによる定量結果
が、値３．９５超またはそれに等しく、（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ超である場合に、染
色体異数性が存在すると決定することを含む、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記試験試料について、（ｉ）前記染色体表示の前記ｚスコアによる定量結果が、値３
．９５未満であり、かつ／または（ｉｉ）前記ＬＯＲが、ゼロ未満である場合に、染色体
異数性が存在しないと決定することを含む、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
前記染色体異数性が、トリソミーまたはモノソミーである、項目９３または９４に記
載の方法。
（項目９６）
前記カウント表示が、正規化されたカウント表示である、項目７６から９５のいずれ
か一項に記載の方法。
（項目９７）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、システム
中のマイクロプロセッサにより行われる、項目７６から９６のいずれか一項に記載の方
法。
（項目９８）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、コンピュ
ータにより行われる、項目７６から９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つまたは複数または全てが、メモリと
併せて行われる、項目７６から９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
（ａ）に先立って、前記妊娠中の雌から得られた試料中の核酸の配列決定を行い、それ
により、該核酸配列の読取りをを提供することを含む、項目７６から９９のいずれか一
項に記載の方法。
（項目１０１）
（ａ）に先立って、前記核酸配列の読取りを、前記参照ゲノムの前記部分に対してマッ
ピングすることを含む、項目７６から１００のいずれか一項に記載の方法。