【手続補正書】
【提出日】平成29年2月13日(2017.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む医薬組成物であって、ｉ）動物におけるＬＰＬＤまたはＦＣＳを治療する、予防する、遅滞させる又は改善するための、またはｉｉ）ＬＰＬＤまたはＦＣＳを伴う動物における膵炎またはその症状を予防する、遅延させる、又は改善するための、前記医薬組成物。
【請求項２】
ＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤が、ＡｐｏＣＩＩＩの発現または活性を阻害することが可能である、核酸、ペプチド、抗体、小分子、又は他の剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤が、ＡｐｏＣＩＩＩを標的とするアンチセンス化合物を含み、ここで所望により当該アンチセンス化合物は修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号３の核酸塩基配列の少なくとも８の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、ここで所望により当該修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号３を含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１、配列番号２又は配列番号４の核酸塩基配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％相補性である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
修飾されたオリゴヌクレオチドが一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドまたは二本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドから成る、請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２〜３０の連結されたヌクレオシドから成り、ここで所望により当該修飾されたオリゴヌクレオチドは２０の連結されたヌクレオシドから成る、請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分又は核酸塩基を有する、請求項３〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾されたヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾された糖部分が二環式の糖又は２’−Ｏ−メトキシエチル糖であり、修飾された核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが修飾された糖部分を含む；または
修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である；
請求項３〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を含む医薬組成物であって、ｉ）動物におけるＬＰＬＤまたはＦＣＳを治療する、予防する、遅滞させる、又は改善するための、またはｉｉ）ＬＰＬＤまたはＦＣＳを伴う動物における膵炎またはその症状を予防する、遅延させる、又は改善するためのものであり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
前記医薬組成物。
【請求項１２】
配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物であって、ｉ）動物におけるＬＰＬＤまたはＦＣＳを治療する、予防する、遅滞させる、又は改善するための、またはｉｉ）ＬＰＬＤまたはＦＣＳを伴う動物における膵炎またはその症状を予防する、遅延させる、又は改善するためのものであり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
前記医薬組成物
【請求項１３】
ａ）組成物が化合物が非経口で投与されるものである、ここで所望により当該非経口投与請求項は皮下投与である；または
ｂ）組成物が第２の剤との組合せで投与されるものである、ここで所望により当該第２の剤はＡｐｏＣＩＩＩ低下剤、コレステロール低下剤、非ＨＤＬ脂質低下剤、ＬＤＬ低下剤、ＴＧ低下剤、コレステロール低下剤、ＨＤＬ上昇剤、魚油、ナイアシン、フィブラート、スタチン、ＤＣＣＲ（ジアゾオキシドの塩）、グルコース低下剤、又は抗糖尿病剤から選択され、そしてここでさらに所望により当該第２の剤は当該組成物と同時と併用して又は順次投与されるものである；
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡｐｏＣＩＩＩ阻害剤、化合物またはオリゴヌクレオチドが化合物が塩の形態である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらに薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＦＣＳが遺伝子スクリーニングによって特定される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５７】
治療は、治療がなければ解消される風邪のような症状はなく、稀な軽い部位反応を伴って患者すべてによって認容された。注射部位反応による中断はなかった。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤを治療する、予防する、遅滞させる又は改善する方法であって、動物にＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む治療上有効な量の化合物を投与し、それによってフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤを予防する、遅滞させる又は改善することを含む方法。
［態様２］  動物にてトリグリセリドのレベルを低下させる態様１に記載の方法。
［態様３］  動物にてＨＤＬのレベル及び／又はＴＧのＨＤＬに対する比が改善される態様１に記載の方法。
［態様４］  膵炎、循環器及び／又は代謝性の疾患又は障害の症状又はリスクが改善される態様１に記載の方法。
［態様５］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてトリグリセリドのレベルを低下させる方法であって、動物にＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む治療上有効な量の化合物を投与し、それによってフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてトリグリセリドのレベルを低下させることを含む方法。
［態様６］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてＨＤＬのレベルを上昇させる及び／又はＴＧのＨＤＬに対する比を改善する方法であって、動物にＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む治療上有効な量の化合物を投与し、それによってフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてＨＤＬのレベルを上昇させる及び／又はＴＧのＨＤＬに対する比を改善することを含む方法。
［態様７］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて循環器及び／又は代謝性の疾患、障害、状態又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善する方法であって、動物にＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む治療上有効な量の化合物を投与し、それによってフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて循環器及び／又は代謝性の疾患、障害、状態又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善することを含む方法。
［態様８］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて膵炎又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善する方法であって、動物にＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む治療上有効な量の化合物を投与し、それによってフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて膵炎又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善することを含む方法。
［態様９］  ＡｐｏＣＩＩＩが配列番号１、配列番号２又は配列番号４にて示されるような核酸配列を有する上記態様のいずれかに記載の方法。
［態様１０］  ＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤がＡｐｏＣＩＩＩの発現を阻害することが可能である、核酸、ペプチド、抗体、小分子、又は他の剤である上記態様のいずれかに記載の方法。
［態様１１］  核酸がＡｐｏＣＩＩＩを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドである上記態様のいずれかに記載の方法。
［態様１２］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号３の核酸塩基配列の少なくとも８の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する態様１１に記載の方法。
［態様１３］  修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１、配列番号２又は配列番号４の核酸塩基配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％相補性である態様１１に記載の方法。
［態様１４］  修飾されたオリゴヌクレオチドが一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドから成る態様１１〜１３のいずれかに記載の方法。
［態様１５］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２〜３０の連結されたヌクレオシドから成る態様１１〜１４のいずれかに記載の方法。
［態様１６］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、２０の連結されたヌクレオシドから成る態様１５に記載の方法。
［態様１７］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分又は核酸塩基を有する態様１１〜１６のいずれかに記載の方法又は使用。
［態様１８］  修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾されたヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾された糖部分が二環式の糖又は２’−Ｏ−メトキシエチルであり、修飾された核酸塩基が５−メチルシトシンである態様１７に記載の方法又は使用。
［態様１９］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが修飾された糖部分を含む態様１１に記載の方法又は使用。
［態様２０］  修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である態様１１に記載の方法又は使用。
［態様２１］  動物にてフレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤを治療する、予防する、遅滞させる、又は改善する方法であって、動物に配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む治療上有効な量の化合物を投与することを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤが治療され、予防され、遅滞され又は改善される方法。
［態様２２］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてトリグリセリドのレベルを低下させる方法であって、動物に配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む治療上有効な量の化合物を投与することを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて修飾されたオリゴヌクレオチドが、トリグリセリドのレベルを低下させる方法。
［態様２３］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてＨＤＬのレベルを高める及び／又はＴＧのＨＤＬに対する比を改善する方法であって、動物に配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む治療上有効な量の化合物を投与することを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて、修飾されたオリゴヌクレオチドがＨＤＬのレベルを高める及び／又はＴＧのＨＤＬに対する比を改善する方法。
［態様２４］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて循環器及び／又は代謝性の疾患、障害、状態又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善する方法であって、動物に配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む治療上有効な量の化合物を投与することを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ｄ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｅ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｆ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて、修飾されたオリゴヌクレオチドが循環器及び／又は代謝性の疾患、障害、状態又はその症状を予防する、遅滞させる、改善する又は軽減する方法。
［態様２５］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて膵炎又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善する方法であって、動物に配列番号３の配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む治療上有効な量の化合物を投与することを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ａ）１０の連結されたデオキシヌクレオシドから成るギャップ断片と
（ｂ）５の連結されたヌクレオシドから成る５’ウイング断片と、
（ｃ）５の連結されたヌクレオシドから成る３’ウイング断片とを含み、
前記ギャップ断片が５’ウイング断片と３’ウイング断片に直接隣接して５’ウイング断片と３’ウイング断片の間に位置し、各ウイング断片の各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５’−メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが膵炎を予防する、遅滞させる、改善する又は軽減する方法。
［態様２６］  ＡｐｏＣＩＩＩ特異的な阻害剤を含む化合物であって、
（ａ）フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてトリグリセリドのレベルを低下させること；
（ｂ）フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にてＨＤＬのレベルを高める及び又はＴＧのＨＤＬに対する比を改善すること；
（ｃ）フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて循環器及び／又は代謝性の疾患、障害、状態又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善すること；及び／又は
（ｄ）フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの動物にて膵炎又はその症状を予防する、遅滞させる又は改善することにて
使用するための化合物。
［態様２７］  化合物が非経口で投与される上記態様のいずれかに記載の方法又は使用。
［態様２８］  非経口投与が皮下投与である態様２７に記載の方法又は使用。
［態様２９］  さらに第２の剤を含む上記態様のいずれかに記載の方法又は使用。
［態様３０］  第２の剤が、ＡｐｏＣＩＩＩ低下剤、コレステロール低下剤、非ＨＤＬ脂質低下剤、ＬＤＬ低下剤、ＴＧ低下剤、コレステロール低下剤、ＨＤＬ上昇剤、魚油、ナイアシン、フィブラート、スタチン、ＤＣＣＲ（ジアゾオキシドの塩）、グルコース低下剤、又は抗糖尿病剤から選択される態様２９に記載の方法又は使用。
［態様３１］  第２の剤が化合物と併用して又は順次投与される態様２９に記載の方法又は使用。
［態様３２］  化合物が塩の形態である上記態様のいずれかに記載の方法又は使用。
［態様３３］  さらに薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤を含む上記態様のいずれかに記載の方法又は使用。
［態様３４］  フレドリクソンＩ型脂肪異常症、ＦＣＳ、ＬＰＬＤの患者が遺伝子スクリーニングによって特定される上記態様のいずれかに記載の方法又は使用。