【手続補正書】
【提出日】平成29年2月27日(2017.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１、第２及び第３のポリペプチド鎖を含むダイアボディ分子である二重特異性分子であって、
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含むドメイン（Ａ）；
（ｉｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含むドメイン（Ｂ）；および
（ｉｉｉ）システイン残基とＥコイル又はＫコイルとを含むドメイン（Ｃ）；
を含み、
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含むドメイン（Ｄ）；
（ｉｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含むドメイン（Ｅ）； 
（ｉｉｉ）システイン残基と、Ｋコイル（前記第１のポリペプチド鎖がＥコイルを有する場合）又はＥコイル（前記第１のポリペプチド鎖がＫコイルを有する場合）とを含むドメイン（Ｆ）；および
（ｉｖ）ＦＣ領域のＣＨ２−ＣＨ３領域；
を含み、
（Ｃ）前記第３のポリペプチド鎖は、ＦＣ領域のＣＨ２−ＣＨ３領域を含み；および
（Ｄ）（ｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｂ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく；
（ｉｉ）前記ドメイン（Ｄ）及び（Ｅ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく；
（ｉｉｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｅ）は会合して前記エピトープ（１）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し、前記ドメイン（Ｂ）及び（Ｄ）は会合して前記エピトープ（２）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し、
（ａ）前記エピトープ（１）は免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープであり、前記エピトープ（２）はウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープであり；又は
（ｂ）前記エピトープ（１）はウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープであり、前記エピトープ（２）は免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープであり；
（ｉｖ）前記ドメイン（Ｃ）及び（Ｆ）はジスルフィド結合によって共有結合で会合する。
【請求項２】
前記ウイルス感染した細胞は、前記ウイルスに潜在的に感染している、請求項１に記載の二重特異性分子。
【請求項３】
前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、インフルエンザウイルスＭ2タンパク質、ＨＩＶｅｎｖタンパク質、ＨＰＶＥ６、およびＨＰＶＥ７からなる群より選択される、請求項１または２に記載の二重特異性分子。
【請求項４】
前記エフェクター細胞の前記エピトープは、ＣＤ３エピトープ、ＣＤ４エピトープ、ＣＤ８エピトープ、ＣＤ２エピトープ、ＣＤ１６エピトープ、ＴＣＲエピトープまたはＮＫＧ２Ｄエピトープである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項５】
前記分子は、ＣＤ３抗体、ＣＤ４抗体、ＣＤ８抗体、ＣＤ２抗体、ＣＤ１６抗体、ＴＣＲ抗体またはＮＫＧ２Ｄ抗体からのエピトープ結合ドメインを含む、請求項４に記載の二重特異性分子。
【請求項６】
前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記細胞に検出可能に存在するが、感染していない細胞上で前記二重特異性分子により検出されることはない、請求項１に記載の二重特異性分子。
【請求項７】
（Ａ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＥＢＶ  ＬＭＰ−１である；または、
（Ｂ）前記活性化受容体はＴＣＲであり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＥＢＶ  ＬＭＰ−２である；または、
（Ｃ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＭＨＣクラスＩに関するＨＰＶ  Ｅ６である；または、
（Ｄ）前記活性化受容体はＣＤ１６であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＨＩＶｅｎｖである；または、
（Ｅ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＨＩＶｅｎｖである、
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項８】
（Ａ）（ｉ）抗ＨＩＶ抗体Ａ３２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４６の残基１−１１０）；
（ｉｉ）前記抗ＨＩＶ抗体Ａ３２の重鎖可変ドメイン（配列番号４７の残基１１９−２４１）；
（ｉｉｉ）ヒト化抗ＣＤ３抗体２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４７の残基１−１１０）；
（ｉｖ）前記ヒト化抗ＣＤ３抗体２の重鎖可変ドメイン（配列番号４６の残基１１９−２４３）；
又は、
（Ｂ）（ｉ）抗ＨＩＶ抗体７Ｂ２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４８の残基１−１１３）；
（ｉｉ）前記抗ＨＩＶ抗体７Ｂ２の重鎖可変ドメイン（配列番号４９の残基１１９−２４４）；
（ｉｉｉ）ヒト化抗ＣＤ３抗体２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４９の残基１−１１０）；
（ｉｖ）前記ヒト化抗ＣＤ３抗体２の重鎖可変ドメイン（配列番号４８の残基１２２−２４６）；
上記（Ａ）又は（Ｂ）を含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項９】
第１及び第２のポリペプチド鎖を含むダイアボディ分子である二重特異性分子であって、
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含むドメイン（Ａ）；
（ｉｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含むドメイン（Ｂ）；および
（ｉｉｉ）ドメイン（Ｃ）；
を含み、
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含むドメイン（Ｄ）；
（ｉｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含むドメイン（Ｅ）； 
（ｉｉｉ）ドメイン（Ｆ）；
を含み、
（Ｃ）（ｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｂ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく；
（ｉｉ）前記ドメイン（Ｄ）及び（Ｅ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく；
（ｉｉｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｅ）は会合して前記エピトープ（１）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し、前記ドメイン（Ｂ）及び（Ｄ）は会合して前記エピトープ（２）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し；
（ｉｖ）前記ドメイン（Ｃ）及び（Ｆ）は共有結合で会合し；および
（Ｄ）前記分子は、
（ｉ）抗ＨＩＶ抗体Ａ３２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４６の残基１−１１０）；前記抗ＨＩＶ抗体Ａ３２の重鎖可変ドメイン（配列番号４７の残基１１９−２４１）；ヒト化抗ＣＤ３抗体２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４７の残基１−１１０）；前記ヒト化抗ＣＤ３抗体２の重鎖可変ドメイン（配列番号４６の残基１１９−２４３）；又は、
（ｉｉ）抗ＨＩＶ抗体７Ｂ２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４８の残基１−１１３）；前記抗ＨＩＶ抗体７Ｂ２の重鎖可変ドメイン（配列番号４９の残基１１９−２４４）；ヒト化抗ＣＤ３抗体２の軽鎖可変ドメイン（配列番号４９の残基１−１１０）；前記ヒト化抗ＣＤ３抗体２の重鎖可変ドメイン（配列番号４８の残基１２２−２４６）；
を含む。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二重特異性分子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
潜在性ウイルス感染症、持続性ウイルス感染症又は不活性ウイルス感染症の治療を必要としている個体においてウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二重特異性分子を治療上有効量で投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
ウイルスゲノムを保有する細胞又はウイルスタンパク質を発現する細胞を死滅させる方法であって、前記方法は、前記細胞を、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二重特異性分子と接触させる工程を含み、前記ウイルスゲノムを保有する前記細胞又は前記ウイルスタンパク質を発現する前記細胞を死滅させる、方法。
【請求項１３】
潜在性ウイルス感染症、持続性ウイルス感染症又は不活性ウイルス感染症の治療に使用される請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二重特異性分子を含む組成物。
【請求項１４】
ウイルスゲノムを保有する細胞又はウイルスタンパク質を発現する細胞の死滅に使用される請求項１乃至９のいずれか１項に記載の二重特異性分子を含む組成物。
【請求項１５】
二重特異性分子であって、
（Ａ）免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞はＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、顆粒球、または樹状細胞である、第一エピトープ結合ドメイン、および
（Ｂ）ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記ウイルスは、ＥＢＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、またはインフルエンザウイルスであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、二重特異性分子。
【請求項１６】
前記細胞は、前記ウイルスに潜在的に感染している、請求項１５に記載の二重特異性分子。
【請求項１７】
前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、インフルエンザウイルスＭ2タンパク質、ＨＩＶｅｎｖタンパク質、ＨＰＶＥ６、およびＨＰＶＥ７からなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の二重特異性分子。
【請求項１８】
前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記細胞に検出可能に存在するが、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出されることはない、請求項１５乃至１７の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項１９】
前記エフェクター細胞の前記エピトープは、ＣＤ３エピトープ、ＣＤ４エピトープ、ＣＤ８エピトープ、ＣＤ２エピトープ、ＣＤ１６エピトープ、ＴＣＲエピトープまたはＮＫＧ２Ｄエピトープである、請求項１５乃至１８の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２０】
前記第一エピトープ結合ドメインは、ＣＤ３抗体、ＣＤ４抗体、ＣＤ８抗体、ＣＤ２抗体、ＣＤ１６抗体、ＴＣＲ抗体またはＮＫＧ２Ｄ抗体からのエピトープ結合ドメインである、請求項１５乃至１９の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２１】
（１）前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する；又は、
（２）前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも５倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する；又は、
（３）前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも１０倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する；又は、
（４）前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも１００倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する、
請求項１５乃至１７の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２２】
前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記細胞に検出可能に存在するが、感染していない細胞では前記二重特異性分子により検出されない、請求項１５乃至２１の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２３】
前記分子はダイアボディであり、前記ダイアボディは少なくとも二本のポリペプチド鎖を含む共有結合性複合体である、請求項１５乃至２２の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２４】
前記分子はＦｃドメインまたはその一部分を含む、請求項１５乃至２３の何れか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２５】
前記分子は三本のポリペプチド鎖を含み、
（Ａ）第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ１）を含むドメイン（Ａ）；
（ｉｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ２）を含むドメイン（Ｂ）；および
（ｉｉｉ）システイン残基とＥコイル又はＫコイルとを含むドメイン（Ｃ）；
を含み、
（Ｂ）第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端方向に、
（ｉ）エピトープ（２）に特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域（ＶＬ２）を含むドメイン（Ｄ）；
（ｉｉ）エピトープ（１）に特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域（ＶＨ１）を含むドメイン（Ｅ）； 
（ｉｉｉ）システイン残基と、前記第１のポリペプチド鎖がＥコイルを有する場合はＫコイル、前記第１のポリペプチド鎖がＫコイルを有する場合はＥコイルとを含むドメイン（Ｆ）；および
（ｉｖ）ＦＣ領域のＣＨ２−ＣＨ３領域
を含み、
（Ｃ）第３のポリペプチド鎖は、ＦＣ領域のＣＨ２−ＣＨ３領域を含み、
（Ｄ）（ｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｂ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく、
（ｉｉ）前記ドメイン（Ｄ）及び（Ｅ）は互いに会合してエピトープ結合ドメインを形成することはなく、
（ｉｉｉ）前記ドメイン（Ａ）及び（Ｅ）は会合して前記エピトープ（１）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し、前記ドメイン（Ｂ）及び（Ｄ）は会合して前記エピトープ（２）と結合するエピトープ結合ドメインを形成し、
（ａ）前記エピトープ（１）は免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープであり、前記エピトープ（２）はウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープであり、又は
（ｂ）前記エピトープ（１）はウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープであり、前記エピトープ（２）は免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープであり、
（ｉｖ）前記ドメイン（Ｃ）及び（Ｆ）はジスルフィド結合によって共有結合で会合する、請求項２３に記載の二重特異性分子。
【請求項２６】
（Ａ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＥＢＶ  ＬＭＰ−１である、または、
（Ｂ）前記活性化受容体はＴＣＲであり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＥＢＶ  ＬＭＰ−２である、または、
（Ｃ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＭＨＣクラスＩに関するＨＰＶ  Ｅ６である、または、
（Ｄ）前記活性化受容体はＣＤ１６であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＨＩＶｅｎｖである、または、
（Ｅ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＨＩＶｇｐ１２０である、または、
（Ｆ）前記活性化受容体はＣＤ３であり、前記ウイルス感染した細胞が発現する抗原はＨＩＶｅｎｖである、
請求項１５乃至２５のいずれか１項に記載の二重特異性分子。
【請求項２７】
請求項１５乃至２６のいずれか１項に記載の二重特異性分子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２８】
潜在性ウイルス感染症、持続性ウイルス感染症又は不活性ウイルス感染症の治療を必要としている個体においてウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、請求項１５乃至２６のいずれか１項に記載の二重特異性分子を治療上有効量で投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
ウイルスゲノムを保有する細胞又はウイルスタンパク質を発現する細胞を死滅させる方法であって、前記方法は、前記細胞を、請求項１５乃至２６のいずれか１項に記載の二重特異性分子と接触させる工程を含み、前記ウイルスゲノムを保有する前記細胞又は前記ウイルスタンパク質を発現する前記細胞を死滅させる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】二重特異性分子及びそれを用いた方法