(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型肝腎症候群（ＨＲＳ−１）を有する患者であって、顕性の敗血症、敗血症ショック、または抗生物質治療を受けたにもかかわらず制御不能な感染を有しない患者の白血球数、分あたりの心拍数、血中ＨＣＯ３レベルまたはＰａＣＯ２レベルまたは分当たりの呼吸数のいずれか、および、血清クレアチニンレベルを、前記患者のＨＲＳ−１がテルリプレシンでの治療に反応するかどうかの指標とする方法であって、前記方法が、以下の工程：
前記患者について、以下の３つの変数（ａ）〜（ｃ）：
変数（ａ）：前記患者から得られた血中の白血球数；
変数（ｂ）：分あたりの心拍数；
変数（ｃ）：前記患者から得られた血中のＨＣＯ３レベルもしくはＰａＣＯ２レベルまたは分当たりの呼吸数のいずれか；
のうちの少なくとも２つを測定する工程であって、ここで、前記患者が、以下の３つの基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０のいずれか；
のうちの少なくとも２つを満たす場合、前記患者は、テルリプレシンで治療されることが示される、工程；
テルリプレシンでの治療前またはテルリプレシンでの治療１日目に、前記患者から得られた血中のベースライン血清クレアチニンレベルを測定する工程；ならびに
治療開始後の前記患者から得られた血中の血清クレアチニンレベルを測定する工程；
を包含し、ここで、前記患者から得られた血中の前記血清クレアチニンレベルがテルリプレシンによる治療時に低下した場合、前記患者がテルリプレシンによる治療応答することを示す、方法。
【請求項２】
前記ベースライン血清クレアチニンレベルが、テルリプレシンでの治療開始の２日前に測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が低速静脈内ボーラス注入として２分にわたって４〜６時間ごとに少なくとも４日間テルリプレシンで治療されることを示す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記血清クレアチニンレベルの減少が、ベースラインから少なくとも２５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記血清クレアチニンレベルの減少が、少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者を治療するためのテルリプレシンの投薬量が約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１５年４月２２日に出願された米国特許出願第６２／１５１，３８４号及び２０１４年１０月２４日に出願された米国特許出願第６２／０６８，３５７号の優先権を主張し、これらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本開示の原理及び実施形態は、概して１型肝腎症候群患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１型肝腎症候群（１型ＨＲＳまたはＨＲＳ−１）は、任意の他の原因が存在しない場合において後期の肝硬変患者に発生する急性腎不全である。１型肝腎症候群は、３か月以内で８０％を超える高い死亡率を有する腎不全の急速な発症によって特徴づけられる。腎不全は肝硬変の合併症として識別されており、急性腎不全により肝硬変の患者が予後不良に至ることが知られている。様々な場合において、腎不全は、血液量減少、進行中の感染を伴わない肝腎症候群、または進行中の感染を伴う肝腎症候群が原因となり得る。残念なことに、１型ＨＲＳ患者は肝臓移植を待機中に腎不全で死亡する場合がある。１型ＨＲＳを反転させるためのテルリプレシン治療からどの患者が最大限に利益を受けられるであろうかを判定する方法は、現在存在しない。
【０００４】
肝腎症候群（ＨＲＳ）は、腎臓の血管収縮、血管抵抗の低下をもたらす内臓及び末梢動脈の血管拡張、ならびに門脈圧亢進が原因となる低い糸球体濾過率によって表される。ＨＲＳは、腹水、血清クレアチニンレベル＞１３３μｍｏｌ／ｌ（１．５ｍｇ／ｄＬ）、利尿剤の休薬及びアルブミンによる容積拡張から少なくとも２日後に血清クレアチニンレベルの改善（≦１３３μｍｏｌ／ｌレベルへの低下）が見られないこと、ならびにショック及び実質性腎臓疾患の不在によって表される。１型ＨＲＳは、血清クレアチニンの初期レベルから２週間未満で＞２２６μｍｏｌ／ｌ（２．５６ｍｇ／ｄＬ）に倍加することによって表される。
【０００５】
正常なクレアチニンレベルは、男性で０．７〜１．３ｍｇ／ｄＬ、女性で０．６〜１．１ｍｇ／ｄＬの範囲である。クレアチニン１ｍｇ／ｄｌは８８．４μｍｏｌ／ｌに相当する。
【０００６】
ある特定の機序は、肝硬変患者において有効動脈血液量及び比較的正常の動脈圧を維持するように働くが、ナトリウム及び溶質非含有水分の保持などの腎機能に影響を及ぼし、腎臓内血管収縮及び低灌流を引き起こすことによって、腹水症及び浮腫ならびに腎不全をもたらす恐れがある。腹水（ａｃｉｔｅ）は、門脈高血圧及び内臓動脈の血管拡張の組合せに起因する可能性があり、これは腸の毛管血管の圧力及び浸透性を変え、保持された液体の腹腔内貯留を促進する。
【０００７】
腹水形成に寄与する因子は、有効動脈血液量の低下をもたらす内臓血管拡張である。門脈高血圧も、硬変肝臓の門脈血流に対する肝臓の抵抗が増加することに起因するものであり、内臓血管拡張を誘導し得る。溶質非含有の腎臓水分排出及び腎臓血管収縮における顕著な障害が存在する可能性があり、これがＨＲＳをもたらす。
【０００８】
様々な場合において、ＩＮＲ＞１．５、腹水症、及び脳症を含めた肝臓の代償不全の徴候が存在し得る。低ナトリウム血症も肝硬変及び腹水を有する患者に頻繁にみられる合併症であり、病的状態の増大に付随する。
【０００９】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は必ずしも感染には関連しない炎症性反応であるが、初期にローカルサイトカインを産生する非特異的発作が原因となり得る。ＳＩＲＳは通常、以下の４つの判定基準によって特徴づけられる：（１）深部体温が３６℃（９６．８°Ｆ）未満または３８℃（１００．４°Ｆ）超、（２）心拍数が分当たり９０拍超、（３）分当たり２０呼吸超の頻呼吸（高い呼吸数）または動脈血二酸化炭素（ＣＯ２）分圧が４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満、及び（４）白血球数が４０００細胞／ｍｍ３（４ｘ１０９細胞／Ｌ）未満または１２，０００細胞／ｍｍ３（１２ｘ１０９細胞／Ｌ）超；または、未熟好中球（棒状核球）が１０％超存在（３％超の棒状核球はバンデミア（ｂａｎｄｅｍｉａ）または「左方移動」と呼ばれる）。これらの判定基準のうちの２つ以上が存在するときにＳＩＲＳと診断され得る。
【００１０】
敗血症は感染に対する全身性の炎症反応と定義され、敗血症ショックは、補液蘇生に対して抵抗性の低血圧または高乳酸塩血症と合併した敗血症である。
【００１１】
ＨＲＳ及びＳＩＲＳにかかっている患者の死亡率は約７０％であり、かなり高いと言える。
【００１２】
末期肝疾患及び全身性炎症反応を有する患者に複数の研究が行われてきた。そのような研究の１つであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，  Ｖｏｌ．  ４６，  Ｎｏ．  ６，  ２００７に開示されているＴｈａｂｕｔ  ｅｔ  ａｌ．による「Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｃｏｒｅ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｒｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ」という題の研究では、感染の有りまたは無しを含めたＳＩＲＳ判定基準の存在は、肝硬変及び急性機能的腎不全の患者における主要な独立した予後因子であると結論付けられている。
【００１３】
ＨＲＳ及びＳＩＲＳの存在は、短期間内に適切な薬物療法で効果的に治療しない場合、通常は短い余命を意味する。従って、特定の症状を示す患者に最も効果的な治療を識別し、その患者が可能な限り迅速に妥当なレジメンを開始することが最も重要である。
【００１４】
テルリプレシンは長期の効果を有するバソプレシンの合成類似体であり、ペプチド性のバソプレシンＶＩａ受容体アゴニストとして作用する。テルリプレシンは、３つのアミノ酸残基でＮ末端を拡張することによって調製されるバソトシン誘導体であり、低血圧管理における血管作動薬として使用する。テルリプレシンは、ペプチドシンセサイザを用いて液相または固相においてアミノ酸を段階的に互いに結合させることによって合成することができる。テルリプレシンは、リシン−バソプレシンへと低速で代謝するプロドラッグであり、この方法で長期の生物学的効果をもたらす。テルリプレシンの半減期は、６時間（作用持続期間２〜１０時間）であり、わずか６分のバソプレシン（作用持続期間３０〜６０分）の短い半減期とは対照的である。
【００１５】
注入用製剤におけるテルリプレシンの化学構造を、以下に示す。
【化１】
0006989571.tif 000002
活性成分Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−グリシルグリシル）グリシル］−８−Ｌ−リシンバソプレシンは合成的に作られた８−リシンバソプレシンのホルモン前駆体であり、１２アミノ酸で構成され、第４と第９アミノ酸の間にジスルフィド架橋を伴う環状ノナペプチドの特徴的な環構造を有する。３つのグリシル−アミノ酸が８−リシン−バソプレシンの１（システイン）位で置換されている。この８−リシン−バソプレシンのＮ末端伸張によって、活性成分の代謝分解速度が著しく減少するが、これはグリシル分子が迅速なＮ末端酵素分解を阻害するためである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，  Ｖｏｌ．  ４６，  Ｎｏ．  ６，  ２００７、  Ｔｈａｂｕｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｃｏｒｅ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｒｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、テルリプレシンがある特定の判定基準を示す患者には非常に有効であるが、この判定基準を満たさない患者には有効ではないという驚くべき発見のために、重篤状態の患者に対する不必要な薬物投与を避けるものである。ほとんどの薬物療法の場合と同様、副作用及び合併症が問題となり得る。テルリプレシン関連で予想される警告及び注意事項には、虚血が含まれる。（心臓、胃腸、及び皮膚の）虚血性事象がテルリプレシンの投与後に発生する恐れがあり、一時的な中断、用量の減量、または恒久的中止が必要となり得る。アンギナ、ＥＣＧの変化、消化器系出血を伴う激しい腹痛、末梢性チアノーゼ及び四肢痛が所見に含まれ得る。さらに、平滑筋に対し収縮作用があるため、テルリプレシンは重度の喘息または慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者には慎重に使用するべきである。これらの障害を有する患者がテルリプレシン投与を受ける場合は、注意深くモニターし、任意の気管支痙攣を症候的に治療するべきである。また、テルリプレシンを妊婦に投与すると、著しい子宮活性の増加及び子宮内膜の血流減少を引き起こすため、胎児に害をもたらす恐れがある。ＨＲＳ−１患者が重篤状態であり、かつテルリプレシンが副作用を有し得ることから、患者がテルリプレシンに反応する見込みがあるかを判定しそういった患者のみを治療することは極めて有益でありかつ救命措置でさえあり得る。というのは、テルリプレシンがＨＲＳ−１患者の３３−６０％に有効なことが知られているからである。（Ｋｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ  Ｔｈｅｒ．  ２００８；  ２５（１１）：１１０５−１１４０を参照）１０％超の患者に見られる有害反応には、嘔吐、腹痛、悪心、下痢、腸管虚血、呼吸困難、くしゃみ、肺水腫及び水分過負荷が含まれた。ＨＲＳ−１によってすでに脆弱状態にある患者にとっては、この全ての状態が有害となり得るであろう。
【００１８】
本開示の原理及び実施形態は、概して、ＨＲＳ−１反転を得るためにテルリプレシンを投与することによってＨＲＳ−１患者を治療する方法に関する。１つまたは複数の実施形態では、反応判定基準は、患者のテルリプレシン投与に対する反応が改善する見込みを示すという新しく有用な機能を提供する。
【００１９】
本開示の一部の態様はＨＲＳ−１を治療する方法に関し、この方法は、ＨＲＳ−１を有する複数の患者を識別することと、前記複数の患者のうちの第１の患者が、以下の３つの判定基準：
（ｉ）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、及び
（ｉｉｉ）血中二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇ、または血中重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ
のうちの少なくとも２つを示すと判定することと、第１の患者が少なくとも３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示すことを理由に、第１の患者のＨＲＳ−１がテルリプレシンでの治療に反応する可能性が高いと判定することと、第１の患者におけるＨＲＳ−１を治療するのに有効な量のテルリプレシンを第１の患者に投与することと、複数の患者のうちの第２の患者が３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示すと判定することと、第２の患者が少なくとも３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示さないことを理由に、第２の患者のＨＲＳ−１がテルリプレシンでの治療に反応する可能性が低いと判定することと、第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む。
【００２０】
様々な実施形態では、第２の患者にテルリプレシン以外の治療が投与される。
【００２１】
様々な実施形態では、判断基準（ｉｉｉ）はＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌであり、これは代替的にＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。
【００２２】
様々な実施形態では、テルリプレシンの投薬量は１〜２８日間に１日当たり２．０ｍｇ〜１２．０ｍｇの範囲である。この方法は、テルリプレシン投与の１〜２８日の間に第１の患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルの減少を有するかを判定することも含み得る。
【００２３】
様々な実施形態では、第１の患者に投与されるテルリプレシンの量は、４〜６時間ごとに約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、テルリプレシンは、０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの範囲で４〜６時間に１回、単回用量として投与される。
【００２４】
様々な実施形態では、患者のＨＲＳ−１を治療する方法は、テルリプレシン投与の最初の１〜４日の間に第１の患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベル減少を有するかを判定することをさらに含む。
【００２５】
様々な実施形態では、患者のＨＲＳ−１を治療する方法は、治療の最初の１〜４日の間に第１の患者がＳＣｒレベルの減少を示さない場合は、第１の患者へのテルリプレシン投与を中止することを含む。
【００２６】
様々な実施形態では、患者のＨＲＳ−１を治療する方法は、治療の最初の１〜４日の間に第１の患者がＳＣｒレベルの減少を示す場合は、第１の患者へのテルリプレシン投与を追加の３〜１２日間継続することを含む。
【００２７】
様々な実施形態では、第１の患者へのテルリプレシン投与は、ＳＣｒレベルの≦１．５ｍｇ／ｄｌへの低下として定義されるＨＲＳ−１反転をもたらす。
【００２８】
様々な実施形態では、患者のＲＳ−１を治療する方法は、患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、アルブミン一日当たり最大１００ｇ以下で第１の患者を治療することを含む。
【００２９】
様々な実施形態では、テルリプレシンによる治療から除外されるＨＲＳ−１患者、またはテルリプレシン治療を中止した患者は、ノルエピネフリン、バソプレシン、またはミドドリン及びオクトレオチドの組合せなどの、１つまたは複数の他の薬理学的薬剤で治療してもよい。複数の実験的薬剤が、ＨＲＳの患者の腎機能改善にいくらかの効果を示した。これらの薬剤には、Ｎ−アセチルシステイン、ミソプロストール（プロスタグランジンＥ１及び腎血管拡張薬の合成類似体）、及び（ＥＴ）ａエンドセリン受容体アンタゴニストであるＢＱ１２３を含む。ＢＱ１２３は、以下の配列の５アミノ酸からなる環状ペプチドである：Ｄ−トリプタミン−Ｄ−アスパラギン酸−Ｌ−プロリン−Ｄ−バリン−Ｌ−ロイシン。別の選択肢は、経頸静脈的肝内門脈体循環シャント（ＴＩＰＳ）であり、これは肝血管に挿入して血流の流れを変え、それによって門脈圧を減少させる、自己拡張可能な金属ステントである。透折形態での腎臓支持は、特に薬理学的療法が失敗する場合に、ＨＲＳ−１患者の急性水分過負荷を管理するために一般に開始される。末期の肝硬変及びＨＲＳに対する唯一の有効かつ恒久的治療は、肝臓移植である。
【００３０】
本開示の態様は、肝疾患に関連する腎機能障害の治療のためのテルリプレシンの有効性を増加させる方法であって、末期肝疾患及び腎機能障害を有する複数の患者を識別することと、この複数の患者を検査して各患者が以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）（ａ）ＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ、または（ｂ）ＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ、または（ｃ）分当たり２０呼吸超の頻呼吸のいずれかの各々を満たすかを判定することと、複数の患者のうちの第１の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすと判定することと、第１の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすことを理由に、第１の患者が３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示した場合に比べて、第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療時に改善する可能性がより高いと判定することと、第１の患者の腎機能を改善するのに有効な量のテルリプレシンを第１の患者に投与することと、複数の患者のうちの第２の患者が３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を満たすと判定することと、第２の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たさないことを理由に、第２の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示した場合に比べて、第２の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療に反応する可能性がより低いと判定することと、第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む。
【００３１】
様々な実施形態では、複数の患者が肝硬変を有すると識別され、その実施形態の一部では、その患者は同じくＢまたはＣのチャイルドピュースコアを有するものとしても識別される。
【００３２】
様々な実施形態では、テルリプレシンによる治療中に第１の患者を検査して、第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療前の患者の腎機能と比べて改善しているかを判定する。
【００３３】
様々な実施形態では、判定基準（ｉｉｉ）はＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌであり、これは代替的にＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。
【００３４】
様々な実施形態では、テルリプレシンの有効性を増加させる方法は、複数の患者のうちの第３の患者が顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能の感染を有すると判定することと、顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能の感染の存在を理由に第３の患者をテルリプレシン投与から除外することとをさらに含む。
【００３５】
様々な実施形態では、この方法には複数の患者がチャイルドピュースコアＢまたはＣの肝硬変を有すると判定することが含まれる。
【００３６】
様々な実施形態では、４時間〜６時間の期間にわたって第１の患者に投与されるテルリプレシンの投薬量は０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である。
【００３７】
様々な実施形態では、テルリプレシンは持続的静脈内点滴として第１の患者に投与される。
【００３８】
様々な実施形態では、第１の患者に投与されるテルリプレシンの投薬量は各２４時間の投与期間にわたって４．０ｍｇを超えない。
【００３９】
様々な実施形態では、テルリプレシンの有効性を増加させる方法は、第１の患者にテルリプレシン投与を開始する前の２日以内に第１の患者のベースライン血清クレアチニンレベルを測定することと、テルリプレシン投与の開始後４日以内に第１の患者を少なくとも１回検査して第１の患者の血清クレアチニンレベルがベースラインレベルと比べて低下したかを判定することとをさらに含む。
【００４０】
様々な実施形態では、テルリプレシン投与開始後の第１の患者の血清クレアチニンレベルの検査が第１の患者の血清クレアチニンレベルがベースラインレベルと比べて低下したことを示す場合は第１の患者へのテルリプレシン投与を継続し、第１の患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合は投与が中止される。
【００４１】
様々な実施形態では、第１の患者の血清クレアチニンレベルがベースラインレベルと比べて低下したことが示される場合は患者へのテルリプレシン投与が追加の３日〜１２日間（例えば、３〜８日）継続される。様々な実施形態では、血清クレアチニンレベルが検査されて＜１．５ｍｇ／ｄＬに低下したことが示される。様々な実施形態では、患者へのテルリプレシン投与は、＜１．５ｍｇ／ｄＬのＳＣｒ値が少なくとも１つ得られるまで継続してもよい。様々な実施形態では、ＨＲＳ反転が１３日目または１４日目に最初に達成された場合は、それぞれ最大１５日または１６日まで治療期間を延長してもよい。
【００４２】
本開示の態様は、ＨＲＳ−１を治療するための方法であって、ＨＲＳ−１を有する複数の患者を診断することと、複数の患者のうち第１及び第２の患者が顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しないと判定することと、第１及び第２の患者を検査して、各々が以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）（ａ）血中二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇ、または（ｂ）血中重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ、または（ｃ）分当たり２０呼吸超の頻呼吸のいずれか
の各々を満たすかを判定することと、第１の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすと判定することと、第１の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすことを理由に、第１の患者が３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示した場合に比べて、第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療時に改善する可能性がより高いと判定することと、第１の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすとの判定から２日以内に第１の患者にテルリプレシン投与を開始することであって、テルリプレシンが第１の患者の血清クレアチニンレベルを少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬ減少させるのに有効な量で静脈内投与される、開始することと、第２の患者が３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たすと判定することと、第２の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たさないことを理由に、第２の患者が３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示した場合に比べて、第２の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療に反応する可能性がより低いと判定することと、第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む、方法に関する。
【００４３】
様々な実施形態では、第２の患者にテルリプレシン以外の治療が投与される。第２の患者は、ノルエピネフリン、バソプレシン、またはミドドリン及びオクトレオチドの組合せのうちの１つまたは複数で治療してもよく、及び／または経頸静脈的肝内門脈体循環シャントを提供してもよい。代替的にまたは加えて、第２の患者は、一部の実施形態では腎臓透折で治療する。
【００４４】
様々な実施形態では、判定基準（ｉｉｉ）はＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌであり、代替的にＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。
【００４５】
様々な実施形態では、第１の患者はテルリプレシンを静脈内に４〜６時間ごとに１６日間投与される。
【００４６】
様々な実施形態では、テルリプレシンは、ボーラスまたは低速静脈内注入で投与され得る。一実施形態では、開示されている本発明で１型ＨＲＳ患者を治療する方法は、必要に応じて１回または複数回繰り返され得る。一態様では、１型ＨＲＳが初回治療の中止後に再発する場合、テルリプレシンは、同じ用量レジメンを用いて追加の１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、または３週間以下の間再投与してもよい。別の態様では、テルリプレシンはＨＲＳ−１反転の２日後、または血清クレアチニンレベルが初めて≦１．５ｍｇ／ｄＬに達したときに中止することができる。
【００４７】
本開示の態様は、他のＨＲＳ−１患者と比べてテルリプレシンによる治療に対して反応する見込みが増加しているＨＲＳ−１患者の下位集団を識別する方法であって、ＨＲＳ−１を有しかつ顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しない複数の患者を識別することと、この複数の患者のうちの各々の患者について、以下の３つの変数（ａ）〜（ｃ）：
変数（ａ）：白血球数；
変数（ｂ）：分あたりの心拍数；
変数（ｃ）：血中のＨＣＯ３レベルもしくはＰａＣＯ２レベルまたは分当たりの呼吸数；
のうちの少なくとも２つを測定することと、この複数の患者内で、以下の３つの基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの少なくとも２つを満たす１人以上の患者を含む下位集団を識別することであって、この複数の患者のうちの他の患者は、３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たすために下位集団に入らない、識別することと、下位集団における１人以上の患者が、下位集団に入らない複数の患者のうちの他の患者と比べて、テルリプレシンによる治療に反応する見込みが増加していると判定することとを含む、方法に関する。
【００４８】
様々な実施形態では、テルリプレシンに反応する見込みが増加しているＨＲＳ−１患者を識別する方法は、少なくとも１人の患者の血清クレアチニンレベルを治療開始後に測定することと、この少なくとも１人の患者の血中の血清クレアチニンレベルがテルリプレシンによる治療時に低下したことを観測することとをさらに含む。
【００４９】
様々な実施形態では、複数の患者のうち、３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たす患者は下位集団に入らず、テルリプレシン治療から除外される。
【００５０】
様々な実施形態では、判定基準（ｉｉｉ）はＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌであり、これは代替的にＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。
【００５１】
本開示の別の態様は、以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの２つ以上を満たす患者における、ＨＲＳ−１治療のためのテルリプレシンの使用であって、テルリプレシンの使用量が、ベースラインに比べて少なくとも２５％の血清クレアチニンの減少、ＨＲＳ反転、及び／またはＨＲＳ反転の確認をもたらすのに有効である、使用に関する。
【００５２】
本開示の別の態様は、１型肝腎症候群にかかっている患者の治療を担当する医療提供者にテルリプレシンを供給することと、（ａ）１型肝腎症候群にかかっている、（ｂ）顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しない、及び（ｃ）以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの２つ以上を満たす、患者を治療するための推奨基準を医療提供者に提供することとを含む、方法に関する。
【００５３】
本開示の実施形態のさらなる特色、性質及び様々な利点は、以下の発明を実施するための形態を添付の図面と併せて検討することでより明らかになるであろう。添付の図面は、出願人が考慮した最良の形態を例示するものでもあり、全体を通して同様の参照文字列は同様の部分を指す。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】テルリプレシン治療プロトコールの例示的な実施形態を図示する。
【図２】テルリプレシン治療プロトコールの例示的な実施形態を図示する。
【図３】テルリプレシン治療プロトコールの例示的な実施形態からの予想外な結果のセットを例示する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本開示の原理及び実施形態は、テルリプレシンを含む治療プロトコールを伴っての、患者の腎臓状態を改善する方法に関する。従って、本開示の種々の実施形態は、テルリプレシンまたはテルリプレシン及びアルブミンで患者を治療する方法を提供する。
【００５６】
本開示の実施形態では、患者がかかっている特定の疾患及び／または症候群を決定するために患者を評価し、テルリプレシン投与から利益を得ることになる患者のための治療レジメンを開始する。
【００５７】
様々な実施形態では、患者はＨＲＳなどの、急性腎不全と合併した末期肝疾患を有し、テルリプレシンで治療される。
【００５８】
様々な実施形態では、末期肝疾患は、肝硬変または劇症肝不全であり得る。様々な実施形態では、末期肝疾患は腎機能障害と合併する。
【００５９】
本開示の一態様は、ＨＲＳ反転の可能性増加によって表されるようなテルリプレシン治療への反応改善を示す患者の診断方法に関連する。
【００６０】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシン治療レジメンに反応する見込みが増加しているＨＲＳ−１患者を識別する方法は、末期肝疾患（ｌｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び腎機能障害を有する患者を識別することと、この患者がＳＩＲＳの３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示すこともするかを判定することであって、３つの反応判定基準には（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超、（２）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、及び（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ（ＨＣＯ３は、動脈血二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇの反応判定基準に近い代替測定値と考えられている）が含まれる、判定することとを含む。様々な実施形態では、心拍数＞８５ＢＰＭ及び／またはＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌを反応判定基準として適用することができる。
【００６１】
本開示の態様は、以下の３つの反応判定基準：
（ａ）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超であること、
（ｂ）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、及び
（ｃ）  ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ（ＨＣＯ３は、動脈血二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇの反応判定基準に近い代替測定値と考えられている）、のうちの少なくとも２つを示すこともする患者におけるＨＲＳ−１治療で使用するためのテルリプレシンに関する。様々な実施形態では、テルリプレシンの１つまたは複数の単回投薬量が対象に投与され、それによってＨＲＳ−１を治療する。
【００６２】
様々な実施形態では、テルリプレシンの投薬は、一連の単回用量として約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲で４〜６時間ごとに患者に投与され、それによって患者はテルリプレシン約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲で単回用量を受け、４〜６時間後に別の単回用量を受ける。様々な実施形態では、患者は２４時間にわたって４〜６用量を受けてもよく、各々の用量は約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である。様々な実施形態では、合計投薬量は２４時間にわたって４．０ｍｇを超えない。
【００６３】
図１に示すような、テルリプレシン治療プロトコールの一実施形態を介した、患者を治療する方法の例示的な実施形態。
【００６４】
様々な実施形態では、最初に末期肝疾患を有すると識別される患者であってこの疾患に対し血管拡張薬が腎機能の改善をもたらす可能性のある患者を検査して、患者の肝硬変及び腎不全の程度を判定する。
【００６５】
１１０では、患者はまず末期肝疾患（ｌｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び腎機能障害を有すると識別される。様々な実施形態では、患者は肝硬変または劇症肝不全にかかっている可能性があり、肝硬変を有すると識別される患者はチャイルドピュースコアＡ、Ｂ、またはＣを有し得る。様々な実施形態では、肝硬変を有すると識別されかつチャイルドピュースコアＢまたはＣを有する患者は、テルリプレシン治療を実施可能な候補と考えられ得る。様々な実施形態では、肝硬変を有すると識別されかつチャイルドピュースコアＣを有する患者は、テルリプレシン治療を実施可能な候補と考えられ得る。［００６２］様々な末期肝疾患の合併症、特に肝硬変の合併症が認識され、これらは顕著な予後不良を有する。
【００６６】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンの投薬を含む治療プロトコールは、驚くべきことに血管拡張などの１つまたは複数の合併症因子の反転をもたらし、治療を起点とする９０日以内の関連合併症による死亡率を減少させる。
【００６７】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシン治療プロトコールは、末期肝疾患及び腎機能障害を有する患者を識別することであって、識別される患者がテルリプレシン投与を含む治療から利益を受け得る、識別することと、この患者が３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つを示すこともするかを判定することと、腎機能の改善（腎機能の改善はベースラインからの少なくとも２５％のＳＣｒ減少によって表される）、ＨＲＳ反転（Ｓｃｒレベルの≦１．５ｍｇ／ｄｌへの低下として定義される）、及び／またはＨＲＳ反転の確認（少なくとも４８時間隔てた２つの血清クレアチニン値≦１．５ｍｇ／ｄｌとして定義される）をもたらすために有効な量のテルリプレシンの１日投薬量をこの患者に投与することによってテルリプレシン治療を開始することとを含む。
【００６８】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、単回投与当たり約ｍｇ〜約１０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲であってよい。様々な実施形態では、注入は低速ボーラス注入として２分にわたって静脈内投与してもよく、投与を４〜６時間ごとに繰り返してもよい。療法の４日目（最低限１０投与後）にＳＣｒが低下していたがベースライン値から３０％未満の低下である場合、用量を６時間（±３０分）ごとに２ｍｇ（８ｍｇ／日）に増やしてもよい。対象が冠状動脈疾患を有していた場合、または循環過負荷、肺水腫、もしくは治療抵抗性気管支痙攣の臨床状況においては、用量を増やすことができない。様々な実施形態では、非虚血性有害事象のために投薬を中断した場合は、テルリプレシンを同じまたはより低い用量（すなわち、６時間ごとに０．５〜１ｍｇ）で再開することができる。
【００６９】
１８０では、末期肝疾患及び腎機能障害と診断されない患者がテルリプレシン治療から除外される。  
【００７０】
１つまたは複数の実施形態では、患者は３つの特定の反応判定基準について検査し、判断基準には、（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超であるか、（２）患者が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超の心拍を有するか、及び／または（３）患者が分当たり２０呼吸超の頻呼吸またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ（ＨＣＯ３は、動脈血二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇの反応判定基準に近い代替測定値と考えられている）を有するか、を判定することが含まれる。様々な実施形態では、患者が２つ以上の反応判定基準を有するかを判定する際に、患者の深部体温３６℃（９６．８°Ｆ）未満または３８℃（１００．４°Ｆ）超という反応判定基準は、測定されることも考慮されることもない。様々な実施形態では、判定基準は任意の順序で検査してよい。
【００７１】
１２０では、患者は、患者のＷＢＣが＜４，０００または＞１２，０００細胞／ｍｍ３であるかを判定する検査を受ける。様々な実施形態では、この検査は、患者の白血球が４０００細胞／ｍｍ３（４ｘ１０９細胞／Ｌ）未満または１２，０００細胞／ｍｍ３（１２ｘ１０９細胞／Ｌ）超であるかを判定することに特に向けられている。様々な実施形態では、患者のＷＢＣが＜５，０００または＞１２，０００細胞／ｍｍ３である場合は、患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、患者は１０％超の未熟好中球（棒状核球）の有無を調べるための検査を受けない。様々な実施形態では、ＷＢＣを判定する検査方法は、当技術分野で知られている任意の方法であってよい。
【００７２】
患者が４，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外のＷＢＣを有しないことが見出される場合であっても他の２つの反応判定基準を満たす場合は、患者はまだＳＩＲＳと診断される可能性がある。
【００７３】
様々な実施形態では、ＷＢＣ＜４，０００または＞１２，０００の細胞／ｍｍ３を有する患者は、反応判定基準を満たすとみなされる。
【００７４】
１３０では、４，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外のＷＢＣを有しない患者は、心拍数が＞９０ＢＰＭであるかを判定するための検査を受ける。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、心拍数＞８５ＢＰＭの患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。患者の心拍数を判定する検査方法は、当技術分野で知られている任意の方法であってよい。
【００７５】
様々な実施形態では、ＷＢＣが５，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外の患者は、心拍数が＞９０ＢＰＭであるかを判定するための検査を受ける。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、心拍数＞８５ＢＰＭの患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。
【００７６】
１８５では、ＷＢＣ＜４，０００または＞１２，０００細胞／ｍｍ３及び＞９０ＢＰＭの心拍数を両方示さない患者は、３つの反応判定基準のうちの２つに適格でないとみなされ、従ってテルリプレシンで治療するための要件を満たさない。３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つを満たさない患者は、テルリプレシン治療から除外される。このような患者は、代わりに、ノルエピネフリン、バソプレシン、またはミドドリン及びオクトレオチドの組合せなどの１つまたは複数の他の薬理学的薬剤で治療することができる。代替的にまたは加えて、以下のうちのいずれかを使用してもよい：Ｎ−アセチルシステイン、ミソプロストール、及び／またはＢＱ１２３。別の選択肢は、経頸静脈的肝内門脈体循環シャント（ＴＩＰＳ）である。透折形態での腎臓支持は、特に薬理学的療法が失敗する場合に、ＨＲＳ−１患者の急性水分過負荷を管理するために一般に開始される。末期の肝硬変及びＨＲＳに対する唯一の有効かつ恒久的治療は、肝臓移植である。
【００７７】
１４０では、ＷＢＣが４，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外または＞９０ＢＰＭの心拍数である患者は、分当たりの呼吸数＞２０またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであるかを判定する検査を受ける。患者が分当たりの呼吸数＞２０またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであれば、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌの患者が反応判定基準を満たすとみなされることになる。患者の呼吸数またはＨＣＯ３を判定する検査方法は、当技術分野で知られている任意の方法であってよい。
【００７８】
様々な実施形態では、ＷＢＣが５，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外の患者は、分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであるかを判定するための検査を受ける。患者が分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであれば、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌの患者が反応判定基準を満たすとみなされることになる。
【００７９】
１つまたは複数の実施形態では、患者が４，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外のＷＢＣを有しかつ分当たりの呼吸数＞２０またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、この患者は３つの反応判定基準のうちの２つに適格であるとみなされ、従って、別途除外されない限り、テルリプレシンで治療するための要件を満たす。
【００８０】
１つまたは複数の実施形態では、患者が＞９０ＢＰＭの心拍数を有しかつ分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、この患者は３つの反応判定基準のうちの２つに適格であるとみなされ、従って、別途除外されない限り、テルリプレシンで治療するための要件を満たす。
【００８１】
１３５では、４，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外のＷＢＣを有するが分当たりの呼吸数＞２０またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有しない患者は、心拍数が＞９０ＢＰＭであるかを判定するための検査を受ける。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、心拍数＞８５ＢＰＭの患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。
【００８２】
１つまたは複数の実施形態では、患者が５，０００〜１２，０００細胞／ｍｍ３の範囲外のＷＢＣを有するが分当たりの呼吸数＞２０またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有しない場合、この患者は心拍数が＞９０ＢＰＭであるかを判定するための検査を受ける。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、この患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。様々な実施形態では、心拍数＞８５ＢＰＭの患者は反応判定基準を満たすとみなされることになる。
【００８３】
１つまたは複数の実施形態では、患者が分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ、＞９０ＢＰＭの心拍数を有しかつ分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、この患者は３つの反応判定基準のうちの２つに適格であるとみなされ、従って、別途除外されない限り、テルリプレシンで治療するための要件を満たす。
【００８４】
１８６では、（１）分当たりの呼吸数＞２０の呼吸数またはＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを示さずかつ（２）＞９０ＢＰＭの心拍数を示さない患者は、３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つに適格でないとみなされ、従ってテルリプレシンで治療するための要件を満たさない。３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つを満たさない患者は、テルリプレシン治療から除外される。このような患者のための任意選択の代替的治療は上に記載されている。
【００８５】
例示的な実施形態のために反応判定基準の検査がある特定の順序で論じられてきたが、検査は任意の特定の順序で行うことができる。
【００８６】
１つまたは複数の実施形態では、患者の体温はテルリプレシンへの患者の反応を判定する正確な目安にならない可能性があるため、体温は反応判定基準ではない。様々な実施形態では、患者の体温は反応判定基準のセットから除外される。
【００８７】
１５０では、腎機能障害を伴う末期肝疾患患者は、３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つに適格であり、テルリプレシンを開始する。様々な実施形態では、テルリプレシンを患者に１〜４日間投与する。様々な実施形態では、患者は有害事象を経験しなければテルリプレシンを４日間投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは静脈点滴として患者に投与される。
【００８８】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシン治療プロトコールは、テルリプレシン約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲の投薬量を患者に約４時間〜約６時間にわたって静脈点滴として投与することを含む。
【００８９】
１つまたは複数の実施形態では、患者はテルリプレシンを静脈点滴として約４〜６時間ごとに１〜４日間静脈内投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは少なくとも４日投与され得る。
【００９０】
１つまたは複数の実施形態では、患者はテルリプレシンを低速ボーラスとして２分にわたって約４〜６時間ごとに１〜４日間静脈内投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは少なくとも４日投与され得る。
【００９１】
１６０では、テルリプレシンを投与している患者に対し、１〜４日の投与中に少なくとも１回検査をして、患者がテルリプレシンに反応しているかを判定する。様々な実施形態では、患者はベースラインを確立するためにテルリプレシン投与開始前に１回検査をして１〜４日のテルリプレシン投与中に１回検査をしてもよく、あるいはベースラインを確立するためにテルリプレシン投与開始前に１回検査をして４日のテルリプレシン投与の終了時に１回検査をしてもよい。様々な実施形態では、患者の血清クレアチニンレベルが減少しているかを判定するために患者のクレアチニンレベルを測定する。ここで、患者の血清クレアチニンレベル減少がベースライン初期値から約１．０ｍｇ／ｄＬ以上、または約１．０ｍｇ／ｄＬ〜約２．０ｍｇ／ｄＬの範囲、または約１．７ｍｇ／ｄＬの減少は腎機能の改善を示し、この患者がテルリプレシンに反応していることを示す。
【００９２】
様々な実施形態では、腎機能の改善は、テルリプレシンを受けている患者における約２５％の血清クレアチニンレベル減少によって表される。
【００９３】
１つまたは複数の実施形態では、患者は、テルリプレシン投与開始後４日間の各日について１日に１回または２日に１回血清クレアチニンレベルの測定を受けてもよく、テルリプレシン投与の第１日に行われる測定を記録しベースラインクレアチニンレベルとして用いてもよい。
【００９４】
様々な実施形態では、この方法は、１〜４日のテルリプレシン投与中に患者のＳＣｒレベルを検査することと、１〜４日のテルリプレシン投与終了までに患者のＳＣｒレベルが減少するかを判定することとを含む。
【００９５】
血清クレアチニンレベルは当技術分野で知られている任意の方法で、例えばアルカリ性ピクリン酸塩を使用するヤッフェ反応で、測定してもよい。
【００９６】
ＧＦＲは、イヌリン、イオヘキソール、イオタラメート、及びＣｒ５１−ＥＤＴＡなどの外来性マーカーのクリアランス研究によって直接測定するか、または同位体希釈質量分析（ＩＤＭＳ）に基づく参照方法に由来するクレアチニン検査方法を用いた推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）によって測定することができる。
【００９７】
１７０では、血清クレアチニンレベルの減少により証明されるテルリプレシン投与に対する陽性反応を示す患者には、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲の投薬量でテルリプレシンを継続する。様々な実施形態では、患者に投与する量は測定された血清クレアチニンレベル（複数可）に基づいて調整することができる。様々な実施形態では、テルリプレシンを投与されている患者は、テルリプレシンを受けている全期間にわたり血清クレアチニンレベルをモニターされ得る。１つまたは複数の実施形態では、患者の血清クレアチニンレベルは、患者がテルリプレシン治療に引き続き陽性反応していることを確認するために毎日、または２日に１回、または３日に１回、または４日に１回検査され得る。
【００９８】
様々な実施形態では、最初の２〜３日の治療中のＳＣｒ低下が＜１．５ｍｇ／ｄＬである場合は、テルリプレシン投薬量を患者へのテルリプレシン投与２〜３日後に約０．５ｍｇから約１．０ｍｇに約１．０ｍｇから約２．０ｍｇに増やしてもよい。
【００９９】
様々な実施形態では、患者が回復を示すまで、または患者がもう改善を示さないようになるまで、投薬を４〜６時間ごとに１日以上の期間反復してもよい。テルリプレシンは、約２日〜約１６日の範囲の期間、または約４日〜約８日の範囲の期間、患者に投与することができる。様々な実施形態では、期間は約７日間の範囲にある。様々な実施形態では、テルリプレシン治療は、著効があるまで継続してもよい。様々な実施形態では、テルリプレシンによる患者の治療期間は１〜２８日であり得る。
【０１００】
１９０では、４日間の終わりまでにいかなる改善も示さない患者には、テルリプレシンを中止し得る（改善は、テルリプレシンが投与される１〜４日にわたっての血清クレアチニンレベルの低下によって表される）。様々な実施形態では、患者は、治療に対する反応を表す血清クレアチニンレベルの低下があるかを判定するために、治療開始後の第３日または第４日に検査してもよい。
【０１０１】
１つまたは複数の実施形態では、感染が疑われる場合、患者は投与開始前に、実証された感染または疑わしい感染の抗感染療法を２日間受ける。様々な実施形態では、患者は抗感染療法を受けてからテルリプレシン治療プロトコールを開始され得る。
【０１０２】
図２は、テルリプレシン治療プロトコールの例示的な実施形態を図示している。
【０１０３】
本開示の原理及び実施形態は、ＨＲＳ−１及び３つの反応判断基準のうちの２つ以上が識別された患者に静脈内投与としてのテルリプレシンを４〜６時間ごとに提供することにも関する。
【０１０４】
１つまたは複数の実施形態では、患者は（１）白血球数（ＷＢＣ）＜４または＞１２細胞／μＬ、（２）心拍数（ＨＲ）＞分当たり９０拍（ｂｐｍ）、及び（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌについて検査を受ける。
【０１０５】
非ＳＩＲＳ患者は、上述の反応判定基準のうちの２未満を有する対象として定義される。
【０１０６】
様々な実施形態では、体温は反応判定基準として使用されない。
【０１０７】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンは、特定の症状のセットを呈する患者に、腎臓の血管収縮を緩和し、腎機能を改善（血清クレアチニンレベルにおける初期のベースラインからの約１．７ｍｇ／ｄＬの低下によって表される）するために、投与する。
【０１０８】
２１０では、末期肝疾患を呈している可能性のある１人以上の患者を検査して、腹水を伴う肝硬変にかかっているかと血清クレアチニンレベル＞１３３μｍｏｌ／ｌであるかとを判定する。ＨＲＳを有すると識別されている患者をさらに検査し及び／または患者の病歴を調べて、１型ＨＲＳを表すところの初期の血清クレアチニンレベルが２週間未満で２２６μｍｏｌ／ｌに倍加したかを判定する。
【０１０９】
驚くべきことに、ＨＲＳ−１と３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つとを有する患者は、非ＳＩＲＳのＨＲＳ−１患者に比べて、ＨＲＳ反転の徴候によって表されるようなテルリプレシン治療に対する反応の改善を示した。ＨＲＳの徴候には、血清クレアチニンレベルが含まれ得る。
【０１１０】
２２０では、患者がＨＲＳ−１にかかっていると識別された際に、この患者を検査して、同じ患者がＳＩＲＳを表す３つの判断基準のうちの少なくとも２つを示すかを判定する（３つの判定基準には、（１）ＷＢＣ＜４または＞１２細胞／μＬ、（２）ＨＲ＞９０ｂｐｍ、及び（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌが含まれる）。
【０１１１】
様々な実施形態では、ＨＲＳ−１に加えて３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つを示すと識別されない患者は、テルリプレシン治療プロトコールから除外される。驚くべきことに、ＨＲＳ−１を有しかつ３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つを示す患者は、図３に示すように、非ＳＩＲＳのＨＲＳ−１患者に比べて、ＨＲＳ反転の徴候によって表されるようなテルリプレシン治療に対する反応の改善を示した。
【０１１２】
２３０で、ＨＲＳ−１を有しかつ少なくとも２つの反応判定基準を示すと識別された患者を検査して、この患者が制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックも有し得るかを判定し、制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックを示すと識別された患者はテルリプレシン治療プロトコールから除外される。
【０１１３】
２４０では、ＨＲＳ−１を有し、かつ３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つを有し、かつ制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックを有しない患者にテルリプレシン治療を開始する。１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシン治療は、患者がＨＲＳ−１と３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つとを両方有すると最初に診断されてから４８時間以内に開始される。様々な実施形態では、患者が制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックを有するか有しないかの判定が、ＨＲＳ−１および反応判定基準についての最初の診断から４８時間後に行われる場合、治療プロトコールは最初の診断から４８時間以内に開始され、制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックの発症または判定があれば治療を終了することができる。
【０１１４】
様々な実施形態では、患者についてのベースライン血清クレアチニンレベルは、患者にテルリプレシン投与を開始する前に決定することができ、テルリプレシン投与は、ベースライン血清クレアチニンレベルの決定から２日以内にまたは３日以内に、または４日以内に開始される。様々な実施形態では、患者が、事前に決定されたベースライン血清クレアチニンレベルと比べて血清クレアチニンレベルの減少を示すかを判定するために、患者は、テルリプレシン投与開始から４日以内に少なくとも１日に１回検査され得る。
【０１１５】
２５０では、患者のテルリプレシン治療が開始され、患者がテルリプレシンの投薬を受ける。１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンは低速注入として２４時間にわたって患者に投与することができ、この２４時間にわたる投薬量は約２．０ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲であってよい。様々な実施形態では、この２４時間にわたる投薬量は約２．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態では、テルリプレシンは、約４時間から約６時間続きかつ約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの投薬量を含む、持続的静脈内（ＩＶ）点滴として投与される。
【０１１６】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンは約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの投薬量として４〜６時間ごとに低速ボーラス注入として２分にわたって静脈内投与され得る。
【０１１７】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンはＨＲＳ−１と３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つとを示す患者を治療するために使用される。様々な実施形態では、患者は、ＨＲＳ−１患者を治療するためのテルリプレシンを使用する前に、制御不能な感染、敗血症、または敗血症ショックを有しないことを判定するための検査も受ける。
【０１１８】
様々な実施形態では、テルリプレシン投薬は持続的静脈内供給として提供される。
【０１１９】
１つまたは複数の実施形態では、テルリプレシンの投薬量は１ｍｇとして６時間ごとに低速ボーラス注入として２分にわたって静脈内投与される。
【０１２０】
様々な実施形態では、テルリプレシン投薬はボーラスとしては提供しない。
【０１２１】
テルリプレシンは４日以下の間患者に投与することができ、患者はテルリプレシン治療に反応しているかを判定するためにこの４日の各日に検査を受けてもよい。様々な実施形態では、テルリプレシン治療への反応は、患者の血清クレアチニンレベルの変化によって表され得るが、その徴候はベースラインからの少なくとも２５％のＳＣｒ減少であり得る。様々な実施形態では、テルリプレシンは少なくとも４日投与され得る。
【０１２２】
２６０では、血清クレアチニンの変化量はテルリプレシンによる治療の４日後に決定し、血清クレアチニンレベルが改善している場合はテルリプレシンによる治療が継続される。様々な実施形態では、治療の４日後における血清クレアチニンレベルの十分な改善は、血清クレアチニンレベルの少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬの低下、または血清クレアチニンレベルの約１．７ｍｇ／ｄＬの低下によって表される。
【０１２３】
様々な実施形態では、先の１〜４日にわたって改善が示された場合は、患者は追加の３日〜８日間テルリプレシンを受ける。様々な実施形態では、先の１〜４日にわたって改善が示された場合は、患者は追加の３日〜４日間テルリプレシンを受ける。
【０１２４】
様々な実施形態では、患者が血清クレアチニンレベルの減少を示す場合は、患者へのテルリプレシン投与は、最初の４日を越えて追加の３日〜１２日間継続される。様々な実施形態では、患者へのテルリプレシン投与は、ＳＣｒ値＜１．５ｍｇ／ｄＬが少なくとも１つ得られるまで継続してもよい。様々な実施形態では、ＨＲＳ反転が１３日目または１４日目に最初に達成された場合は、それぞれ最大１５日または１６日まで治療期間を延長してもよい。様々な実施形態では、テルリプレシンによる患者の治療期間は１〜２８日であり得る。様々な実施形態では、血清クレアチニンレベルの減少は、少なくとも１％または少なくとも５％または少なくとも１０％または少なくとも１５％または少なくとも２０％または少なくとも２５％のＳＣｒの減少によって表され得る。［００１２０］１つまたは複数の実施形態では、患者はテルリプレシン治療プロトコールを始める前に、及び／または患者がＨＲＳ−１、３つの反応判定基準のうちの少なくとも２つを有することの判定の前に、アルブミンを投与された可能性がある。様々な実施形態では、患者へのテルリプレシン投与を開始する７日〜２日前に、アルブミンを患者に投与することができる。様々な実施形態では、アルブミン治療は、患者体重１ｋｇ当たりアルブミン１グラム〜１日当たりアルブミン最大１００グラムを患者に投与することを含む。様々な実施形態では、アルブミンは約２０ｇ／日〜約５０ｇ／日の範囲で投与してもよく、患者にテルリプレシンを投与する期間にアルブミンを投与してもよい。
【０１２５】
３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つを示すＨＲＳ−１患者をテルリプレシンで治療する方法の非制限的実施形態は、このような治療を必要とする患者にテルリプレシンの投薬量を１日当たり２．０ｍｇ〜１２．０ｍｇの範囲で１〜２８日間、または１日当たり２．０ｍｇ〜４．０ｍｇの範囲で１〜７日間投与することを含み、この投薬量は、持続的静脈内供給としてまたは低速ボーラス注入として投与してもよい。
【０１２６】
本開示の実施形態は、ＨＲＳ−１を有し２つ以上の反応判定基準を満たす患者を６時間ごとにテルリプレシン１用量で治療することにも関し、ＨＲＳ−１反転を達成するための用量は、約０．５ｍｇ〜２．０ｍｇの範囲で３〜８日間とする。
【０１２７】
本開示の実施形態は、患者がＨＲＳ−１と３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つとを呈し、ただし敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を伴わないと判定してから４８時間以内にテルリプレシン治療を開始することにも関する。
【０１２８】
本開示の別の態様は、医薬製品を配布する方法に関する。
【０１２９】
１つまたは複数の実施形態では、配布する方法は、１型肝腎症候群にかかっている患者の治療を担当し得る医療提供者にテルリプレシンを供給することを含む。様々な実施形態では、患者は顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御されていない感染を有しない。様々な実施形態では、この方法は、１型肝腎症候群にかかっており顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御されていない感染を有さずかつ（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超、（２）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、または（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌのうちの少なくとも２つを有する患者を、Ｓｃｒを減少させるのに有効な量のテルリプレシンを用いて治療するための推奨基準を医療提供者に提供することを含む。１つまたは複数の実施形態では、医療提供者はこの推奨基準に従い、ＨＲＳ−１にかかっているが顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御されていない感染にはかかっておらずかつ（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超、（２）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、または（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌのうちの少なくとも２つを有する患者に対して、ＳＣｒを減少させるのに有効な量のテルリプレシンを用いて治療を施す。
【０１３０】
図３は、例示的な治療プロトコールによってもたらされた意外な結果を示す。
【０１３１】
１型ＨＲＳにおけるテルリプレシンの有効性を評価するために、無作為化、プラセボ対照、二重盲検研究が行われた。研究の目的は、静脈内アルブミンを受けている成人１型ＨＲＳ患者の治療における、プラセボと比べての静脈内テルリプレシンの有効性及び安全性を判定することである。肝硬変、腹水、及び２００７  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｃｉｔｅｓ  Ｃｌｕｂ  （ＩＡＣ）の診断判定基準（Ｓａｌｅｒｎｏ  Ｆ，  Ｇｅｒｂｅｓ  Ａ，  Ｇｉｎｅｓ  Ｐ，  Ｗｏｎｇ  Ｆ，  Ａｒｒｏｙｏ  Ｖ．，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，  Ｇｕｔ．  ２００７；  ５６：１３１０−１３１８）に基づく１型ＨＲＳの診断を有する１８才以上の男女が参加資格を有していた。ＳＣｒレベル＞２．５ｍｇ／ｄＬと、２週間以内でのＳＣｒ倍加または２週間以内での倍加に等しいもしくはそれより大きな勾配を有する軌跡を示すＳＣｒレベルの経時的変化とを有する患者が登録された。
【０１３２】
除外判定基準は、肝硬変及び腹水から二次的に生じた機能的腎障害を有する個人であって、安全にテルリプレシン投与を受けられかつこの実薬研究期間を通して生存し得る個人、に限定した患者サンプルをもたらすことを目的にしていた。オリジナルの除外判定基準の中には全身の炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）患者のための除外判定基準があり、これは以下の知見のうちの２つ以上の存在として定義される：（１）体温＞３８℃または＜３６℃；（２）心拍数＞９０／分；（３）呼吸数＞２０／分またはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ；（４）白血球数＞１２，０００細胞／μＬまたは＜４，０００／μＬ。これは、制御不能な感染を有する患者を登録することへの懸念に基づいていた。しかし、非代償性肝疾患の患者は制御不能な感染または敗血症の非存在下でＳＩＲＳ判定基準を有することが多く、かつ２つ以上のＳＩＲＳ判定基準の存在は予後不良に結びついているということも認識されていた（Ｔｈａｂｕｔ，  ｅｔ  ａｌ．，    ”Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｃｏｒｅ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｒｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ，  ”  ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，  Ｖｏｌ．  ４６，  Ｎｏ．  ６，  Ｄｅｃ．  ２００７，  ｐｐ．  １８７２−１８８２）。さらに、１型ＨＲＳの定義についてのＩＡＣ判定基準により、進行中の細菌感染を有するが敗血症または制御不能な感染ではない患者について１型ＨＲＳを有するとみなすことが可能になる（Ｓａｌｅｒｎｏ  Ｆ，  Ｇｅｒｂｅｓ  Ａ，  Ｇｉｎｅｓ  Ｐ，  Ｗｏｎｇ  Ｆ，  Ａｒｒｏｙｏ  Ｖ．，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，  Ｇｕｔ．  ２００７；  ５６：１３１０−１３１８）。試験プロトコールは、実証された感染または疑わしい感染に対する２日間の抗感染療法を要件とし、根底にある肝臓代償不全または他の非感染臨床状況が任意のＳＩＲＳ判定基準の説明になる可能性が最も高いと思われる条件下で登録できるようにした。このアプローチは、１型ＨＲＳの対象の登録を過度に限定することなく、深刻な感染のリスクが高い患者を登録する可能性を最小限にするものと考えられた。
【０１３３】
治療に選択された患者は、１型ＨＲＳの判定基準を臨床的に満たしていた（ＩＡＣによる１型ＨＲＳの判定基準では、敗血症ではない進行中の細菌感染を有する患者は、感染に関連する腎機能障害とは対照的に、１型ＨＲＳとみなせるようにしている）。患者が抗生物質治療を受けたにもかかわらず制御不能な感染の明らかな所見をとどめていた場合、ＨＲＳの診断はなされなかった。
【０１３４】
実薬研究期間中、盲検研究薬による治療は、ＳCｒ値＜１．５ｍｇ／ｄＬが少なくとも４８時間を隔てるかまたは１４日以下で２回得られるまで継続した。ＨＲＳ反転が１３または１４日目に最初に達成された場合、治療期間を最大でそれぞれ１５または１６日に延長した。実薬治療群の患者は、６時間ごとに２分にわたる低速ボーラス注入としてテルリプレシン１ｍｇの静脈内投与を受けた。実薬研究期間中の用量増加、研究中止、治療続行及び治療完了のための判定基準が提供された。プラセボ（凍結乾燥マンニトール溶液６ｍＬ）群患者のための用量レジメンはテルリプレシンのレジメンと同一であった。経過観察期間は研究治療終了後に開始し、研究治療開始から９０日後に完結した。生存率、腎置換療法、及び移植術が評価された。
【０１３５】
本研究における患者のＳＩＲＳ下位群は、研究データベースから入手可能な３つの判定基準のうちの２つ以上を有する任意の対象として定義され、この判定基準には以下のものが含まれた：（１）ＷＢＣ＜４または＞１２細胞／μＬ；（２）ＨＲ＞９０ｂｐｍ及び（３）ＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ。後半の判定基準は、ＳＩＲＳ判定基準ＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇの近似値に相当した。この近似値は、ＰａＣＯ２値が入手可能なＨＲＳの患者で観測されたＨＣＯ３ならびに、非代償性肝疾患及びＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇを有する患者で観測されたＨＣＯ３計算値に由来した。非ＳＩＲＳ下位群は、上述の判定基準２つ未満を有する対象として定義された。ＳＩＲＳ及び非ＳＩＲＳ下位群におけるテルリプレシン反応を解析して、ＳＩＲＳの状態がテルリプレシンの有効性に任意の効果を与えたかを判定した。
【０１３６】
合計１９６人の患者を研究に登録した。登録された患者１９６人のうち、最初に５８人がＷＢＣ＜４または＞１２細胞／μＬ、ＨＲ＞９０ｂｐｍ、及びＨＣＯ３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを含めたＳＩＲＳ判定基準のうちの２つ以上を有すると識別され、この集団がＳＩＲＳ下位群として識別された。ＳＩＲＳ下位群を定義する判定基準に基づくと、ＳＩＲＳ下位群では非ＳＩＲＳ下位群及び研究全体の母集団に比べてベースラインＷＢＣ及び心拍数がわずかに高く、重炭酸塩がわずかに低かった。分析結果を図３に示す。
【０１３７】
非代償性肝疾患を有する患者は制御されていない感染または敗血症の非存在下でＳＩＲＳを有することが多く、かつ２つ以上のＳＩＲＳ判定基準の存在は予後不良を伴うということも認識されていた。
【０１３８】
１つまたは複数の実施形態では、ＨＲＳ反転はＳＣｒレベルの≦１．５ｍｇ／ｄｌへの減少として表され、ＨＲＳ反転の確認は少なくとも４８時間隔てた２つのＳＣｒ値≦１．５ｍｇ／ｄｌとして定義される。
【０１３９】
図３に示すように、ＨＲＳ−１と、テルリプレシン治療プロトコールにおけるＳＩＲＳの３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つとを有すると識別される患者は、ＨＲＳ反転の確認（３２．１％対３．３％、ｐ＜０．００５）、ＨＲＳ反転（４２．９％対６．７％、ｐ＜０．００２）、及び腎機能（ＳＣｒのベースラインからの変化、ｍｇ／ｄＬ、−１．７対−０．５、ｐ＜０．０００１）においてプラセボと比べての統計的に有意な増加を示した。それとは対照的に、ＨＲＳ−１とＳＩＲＳ判定基準のうちの２つ未満とを有する患者群においては、ＨＲＳ反転の確認ではプラセボに対し１４．５％対１７．４％、ＨＲＳ反転ではプラセボに対し１５．９％対１８．８％、そして腎機能変化ではプラセボに対し−０．８対−０．７ｍｇ／ｄＬであった。これらの結果は、ＳＩＲＳ判定基準のうちの２つ以上が存在すれば患者がテルリプレシンによる治療に対して正の反応を有する可能性がより高いことを意味するということを表す。
【０１４０】
加えて、治療群において、ＨＲＳ−１と２つ以上のＳＩＲＳ判定基準とを有する患者は、ＨＲＳ−１にかかっているがＳＩＲＳの３つの反応判断基準のうちの少なくとも２つを有しなかった患者に匹敵する全体生存率を示した（５７．１％対５８％）。
【０１４１】
本明細書の開示は特定の実施形態を参照して記載されているが、これらの実施形態は本開示の原理及び応用の例示に過ぎないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく本開示の装置、システム、及び方法に様々な変更及び変形が行われ得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本開示には、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内での変更及び変形が含まれることが意図されている。
【０１４２】
本明細書全体における「一実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」または「ある実施形態」に対する言及は、実施形態に関連して記載されている特定の特色、構造、材料、または特徴が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。従って、本明細書全体の様々な箇所にある「１つまたは複数の実施形態では」、「ある特定の実施形態では」、「一実施形態では」または「ある実施形態では」は、必ずしも本開示における同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特色、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態における任意の好適な方法で組み合わせることができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
１型肝腎症候群（ＨＲＳ−１）の治療方法であって、
ＨＲＳ−１を有する複数の患者を識別することと、
前記複数の患者のうちの第１の患者が、以下の３つの判定基準：  
（ｉ）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍（ＢＰＭ）超、及び
（ｉｉｉ）血中二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇ、または血中重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ
のうちの少なくとも２つを示すと判定することと、
前記第１の患者が少なくとも前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示すことを理由に、前記第１の患者のＨＲＳ−１がテルリプレシンでの治療に反応する可能性が高いと判定することと、
前記第１の患者におけるＨＲＳ−１を治療するのに有効な量のテルリプレシンを前記第１の患者に投与することと、
前記複数の患者のうちの第２の患者が前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示すと判定することと、
前記第２の患者が少なくとも前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示さないことを理由に、前記第２の患者のＨＲＳ−１がテルリプレシンでの治療に反応する可能性が低いと判定することと、
前記第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む、前記治療方法。
（項目２）
テルリプレシン以外の治療が前記第２の患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１に記載の方法。
（項目４）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記第１の患者に投与されるテルリプレシンの量が、１〜２８日間に１日当たり２．０ｍｇ〜１２．０ｍｇの範囲である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記第１の患者に投与されるテルリプレシンの量が、４〜６時間ごとに約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である、項目５に記載の方法。
（項目７）
テルリプレシン投与の最初の１〜４日の間に前記第１の患者が血清クレアチニンレベル減少を有するかを判定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
テルリプレシン投与の最初の１〜４日の間に前記第１の患者が血清クレアチニンレベルの減少を示さない場合は、前記第１の患者へのテルリプレシン投与を中止することを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
テルリプレシン投与から最初の１〜４日の間に前記第１の患者が血清クレアチニンレベルの減少を示す場合は、前記第１の患者へのテルリプレシン投与を追加の３〜１２日間継続することを含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記第１の患者へのテルリプレシン投与が血清クレアチニンレベルを≦１．５ｍｇ／ｄｌに低下させる、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、アルブミン一日当たり最大１００ｇ以下で前記第１の患者を治療することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
肝疾患に関連する腎機能障害の治療のためのテルリプレシンの有効性を増加させる方法であって、
末期肝疾患及び腎機能障害を有する複数の患者を識別することと、
前記複数の患者を検査して各患者が以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：  
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）（ａ）血中二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇ、または（ｂ）血中重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ、または（ｃ）分当たり２０呼吸超の頻呼吸のいずれか
の各々を満たすかを判定することと、
前記複数の患者のうちの第１の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすと判定することと、
前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすことを理由に、前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示した場合に比べて、前記第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療時に改善する可能性がより高いと判定することと、
前記第１の患者の腎機能を改善するのに有効な量のテルリプレシンを前記第１の患者に投与することと、
前記複数の患者のうちの第２の患者が前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を満たすと判定することと、
前記第２の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たさないことを理由に、前記第２の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示した場合に比べて、前記第２の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療に反応する可能性がより低いと判定することと、
前記第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む、前記治療方法。
（項目１３）
テルリプレシンによる治療中に第１の患者を検査して、前記第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療前と比較して改善されているかを判定する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記第２の患者にテルリプレシン以外の治療が投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌである、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記複数の患者のうちの第３の患者が顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能の感染を有すると判定することと、顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能の感染の存在を理由に前記第３の患者をテルリプレシンによる治療から除外することとを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記複数の患者がチャイルドピュースコアＢまたはＣの肝硬変を有すると判定することを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
４時間〜６時間の期間にわたって前記第１の患者に投与されるテルリプレシンの投薬量が約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記テルリプレシンが持続的静脈内点滴として前記第１の患者に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目２１）
前記第１の患者に投与されるテルリプレシンの投薬量が各２４時間の投与期間にわたって４．０ｍｇを超えない、項目１２に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の患者に前記テルリプレシン投与を開始する前の２日以内に前記第１の患者のベースライン血清クレアチニンレベルを測定することと、前記テルリプレシン投与の開始後４日以内に前記第１の患者を少なくとも１回検査して前記第１の患者の血清クレアチニンレベルが前記ベースラインレベルと比べて低下したかを判定することとを含む、項目１２に記載の方法。
（項目２３）
前記テルリプレシン投与開始後の前記第１の患者の血清クレアチニンレベルの検査が前記第１の患者の血清クレアチニンレベルが前記ベースラインレベルと比べて低下したことを示す場合は前記第１の患者への前記テルリプレシン投与を継続し、前記第１の患者の血清クレアチニンレベルが前記ベースラインレベルと比べて低下しなかった場合は前記投与が中止される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第１の患者の血清クレアチニンレベルが前記ベースラインレベルと比べて低下したことが示される場合は前記第１の患者へのテルリプレシン投与が追加の３日〜８日間継続される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
テルリプレシンによる治療の後、第１の患者の血清クレアチニンレベルが検査されて≦１．５ｍｇ／ｄＬであることが見出される、項目１２に記載の方法。
（項目２６）
ＨＲＳ−１を治療するための方法であって、
ＨＲＳ−１を有する複数の患者を診断することと、
前記複数の患者のうち第１及び第２の患者が顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しないと判定することと、
前記第１及び第２の患者を検査して、各々が以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：  
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）（ａ）血中二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２ｍｍＨｇ、または（ｂ）血中重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌ、または（ｃ）分当たり２０呼吸超の頻呼吸のいずれか
の各々を満たすかを判定することと、
前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすと判定することと、
前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすことを理由に、前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたは０を示した場合に比べて、前記第１の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療時に改善する可能性がより高いと判定することと、
前記第１の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たすとの判定から２日以内に前記第１の患者にテルリプレシン投与を開始することであって、前記テルリプレシンが前記第１の患者の血清クレアチニンレベルを少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬ減少させるのに有効な量で静脈内投与される、前記開始することと、
前記第２の患者が前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たすと判定することと、
前記第２の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを満たさないことを理由に、前記第２の患者が前記３つの判定基準のうちの少なくとも２つを示した場合に比べて、前記第２の患者の腎機能がテルリプレシンによる治療に反応する可能性がより低いと判定することと、
前記第２の患者をテルリプレシンでの治療から除外することとを含む、前記治療方法。
（項目２７）
前記第２の患者にテルリプレシン以外の治療が投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記第２の患者がノルエピネフリン、バソプレシン、またはミドドリン及びオクトレオチドの組合せのうちの１つまたは複数で治療される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第２の患者が経頸静脈的肝内門脈体循環シャントを提供される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の患者が腎臓透折で治療される、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌである、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌである、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記第１の患者がテルリプレシンを４〜６時間ごとに４日間静脈内投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
他のＨＲＳ−１患者と比べてテルリプレシンによる治療に対して反応する見込みが増加しているＨＲＳ−１患者の下位集団を識別する方法であって、
１型肝腎症候群を有しかつ顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しない複数の患者を識別することと、
前記複数の患者のうちの各々の患者について、以下の３つの変数（ａ）〜（ｃ）：
変数（ａ）：白血球数；
変数（ｂ）：分あたりの心拍数；
変数（ｃ）：血中のＨＣＯ３レベルもしくはＰａＣＯ２レベルまたは分当たりの呼吸数；
のうちの少なくとも２つを測定することと、
前記複数の患者内で、以下の３つの基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの少なくとも２つを満たす１人以上の患者を含む下位集団を識別することであって、前記複数の患者のうちの他の患者は、前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たすために前記下位集団に入らない、前記識別することと、
前記下位集団における前記１人以上の患者が、前記下位集団に入らない前記複数の患者のうちの前記他の患者と比べて、テルリプレシンによる治療に反応する見込みが増加していると判定することとを含む、前記方法。
（項目３５）
前記下位集団のうちの少なくとも１人の患者をテルリプレシンで治療することと、前記少なくとも１人の患者の血清クレアチニンレベルを治療開始後に測定することと、前記少なくとも１人の患者の血中の血清クレアチニンレベルがテルリプレシンによる治療時に低下したことを観測することとを含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記３つの判定基準のうちのわずか１つまたはゼロを満たすために前記下位集団に入らない、前記複数の患者のうちの前記患者をテルリプレシン治療から除外することを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２３ｍｍｏｌ／Ｌである、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
判定基準（ｉｉｉ）がＨＣＯ３レベル＜２１ｍｍｏｌ／Ｌである、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの２つ以上を満たす患者における、ＨＲＳ−１治療のためのテルリプレシンの使用であって、
テルリプレシンの使用量が、ベースラインから少なくとも２５％の血清クレアチニンの減少、ＨＲＳ反転、及び／またはＨＲＳ反転の確認をもたらすのに有効である、前記使用。
（項目４０）
医薬製品を配布する方法であって、
１型肝腎症候群にかかっている患者の治療を担当する医療提供者にテルリプレシンを供給することと、
（ａ）１型肝腎症候群にかかっている、（ｂ）顕性の敗血症、敗血症ショック、または制御不能な感染を有しない、及び（ｃ）以下の３つの判定基準（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）白血球数が４，０００細胞／ｍｍ３未満または１２，０００細胞／ｍｍ３超のいずれか、
（ｉｉ）心拍数が分当たり９０拍超、及び
（ｉｉｉ）ＨＣＯ３＜２３ｍｍｏｌ／ＬまたはＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇまたは分当たりの呼吸数＞２０
のうちの２つ以上を満たす患者を、前記患者の血清クレアチニンレベルを減少させるのに有効な量のテルリプレシンを用いて治療するための推奨基準を前記医療提供者に提供することとを含む、前記方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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