【手続補正書】
【提出日】平成29年9月15日(2017.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体においてヘッジホッグ関連疾患を治療するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項２】
個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤の有効量と組み合わせてヘッジホッグ関連疾患を治療するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項３】
抗ＬＧＲ５抗体及びヘッジホッグ経路の阻害剤の各量が、ヘッジホッグ経路の阻害剤単独を用いた治療と比較して、治療に対する応答の時間を増加させ、及び／又は、再発及び／又は耐性の発症を遅延させるために有効である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤の有効量と組み合わせてヘッジホッグ関連疾患の治療の有効性を増加させるための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項５】
個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤の有効量と組み合わせてヘッジホッグ関連疾患を治療するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含み、かつ、ヘッジホッグ経路の阻害剤と組み合わせた医薬を用いた治療が抗ＬＧＲ５抗体を含まずに（非存在下で）、ヘッジホッグ経路の阻害剤の有効量を含む標準的治療と比較して増加した有効性を有する、医薬。
【請求項６】
個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤と組み合わせてヘッジホッグ関連疾患の再発及び／又はヘッジホッグ経路の阻害剤に対する耐性の発症を遅延させ、及び／又は予防するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項７】
ヘッジホッグ関連疾患を有する個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤と組み合わせて、ヘッジホッグ経路の阻害剤に対する感受性を増加させるための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項８】
ヘッジホッグ関連疾患を有する個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤と組み合わせて、ヘッジホッグ経路の阻害剤に対する感受性のある期間を延長するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項９】
ヘッジホッグ関連疾患を有する個体においてヘッジホッグ経路の阻害剤と組み合わせて、ヘッジホッグ経路の阻害剤に対する反応持続期間を延長するための医薬であって、抗ＬＧＲ５抗体の有効量を含む、医薬。
【請求項１０】
抗ＬＧＲ５抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１から９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
抗ＬＧＲ５抗体が、配列番号６７のアミノ酸２２−３２３の中又は配列番号６７のアミノ酸２２−１２３の中のエピトープに結合し、≦５ｎＭの親和性でＬＧＲ５に結合する、請求項１から１０の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
抗ＬＧＲ５抗体が、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
抗ＬＧＲ５抗体が、配列番号６７のヒトＬＧＲ５に結合する抗体断片である、請求項１から１２の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
抗ＬＧＲ５抗体が、
ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；並びに
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
抗ＬＧＲ５抗体が、
ａ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；並びに
ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
抗ＬＧＲ５抗体が、
ａ）配列番号６のＶＨ配列及び配列番号５のＶＬ配列；
ｂ）配列番号８のＶＨ配列及び配列番号７のＶＬ配列；
ｃ）配列番号１０のＶＨ配列及び配列番号９のＶＬ配列；
ｄ）配列番号１２のＶＨ配列及び配列番号１１のＶＬ配列；
ｅ）配列番号１４のＶＨ配列及び配列番号１３のＶＬ配列；
ｆ）配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬ配列；
ｇ）配列番号１８のＶＨ配列及び配列番号１７のＶＬ配列；
ｈ）配列番号２０のＶＨ配列及び配列番号１９のＶＬ配列；又は
ｉ）配列番号２６のＶＨ配列及び配列番号２５のＶＬ配列
を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
抗ＬＧＲ５抗体が、細胞傷害性薬物にコンジュゲートしている、請求項１から１６の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
抗ＬＧＲ５抗体が、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂは抗ＬＧＲ５抗体であり；
（ｂ）Ｌはリンカーであり；
（ｃ）Ｄはマイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される薬物であり、
（ｄ）ｐは１−８の範囲に及ぶ
請求項１から１７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
Ｄがオーリスタチンである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
Ｄが式ＤＥ
2016537399.tif 000001
を有し、
式中、Ｒ２及びＲ６は各々メチルであり、Ｒ３及びＲ４は各々イソプロピルであり、Ｒ５はＨ、Ｒ７はｓｅｃ−ブチルであり、各Ｒ８は、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ及びＨから独立に選択され；Ｒ９はＨであり；かつＲ１８は、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリールである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
薬物がＭＭＡＥである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２２】
Ｄが式Ａ：
2016537399.tif 000002
のピロロベンゾジアゼピンであり、
式中、点線は、Ｃ１とＣ２の間又はＣ２とＣ３の間の二重結合の任意選択的な存在を示し；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから独立に選択され、任意選択的にハロ又はジハロから更に選択されてもよく、ＲＤは、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ及びハロから独立に選択され；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｈ又はＲの何れかであり、又は、ＱがＯの場合は、ＳＯ３Ｍであり、ここでＭは金属カチオンであり；
Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基からそれぞれ独立に選択され、及び任意選択的に、ＮＲＲ’基に関して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい４、５、６又は７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７について定義される通りであり；
Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、１つ又は複数のヘテロ原子及び／又は置換されていてもよい芳香族環によって離断されてもよく；
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立に選択される、
請求項１８に記載の医薬。
【請求項２３】
Ｄが構造：
2016537399.tif 000003
を有し、
式中、ｎは０又は１である、
請求項１８に記載の医薬。
【請求項２４】
Ｄが、
2016537399.tif 000004
から選択される構造を有し、
式中、ＲＥ及びＲＥ”は、Ｈ又はＲＤから各々独立に選択され、ここで、ＲＤは、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから独立に選択され；
式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に置換されていてもよいＣ５−２０アリールであり；
式中、ｎは０又は１である、
請求項１８に記載の医薬。
【請求項２５】
Ｄが式Ｂ：
2016537399.tif 000005
のピロロベンゾジアゼピンであり、
式中、水平波線はリンカーへの共有結合部位を示し；
ＲＶ１及びＲＶ２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フルオロ−置換フェニル、及びＣ５−６ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｎは０又は１である、
請求項１８に記載の医薬。
【請求項２６】
Ｄがネモルビシン誘導体である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２７】
Ｄが、
2016537399.tif 000006
から選択される構造を有する、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２８】
リンカーが、プロテアーゼにより切断可能である、請求項１８から２７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
リンカーが、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチド又はＰｈｅ−Ｌｙｓジペプチドを含む、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
リンカーが、酸に不安定である、請求項１８から２７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
リンカーが、ヒドラゾンを含む、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
式：
2016537399.tif 000007
式中、Ｓは硫黄原子である、
を有する、請求項１８に記載の医薬。
【請求項３３】
式：
2016537399.tif 000008
を有する、請求項１８に記載の医薬。
【請求項３４】
2016537399.tif 000009
2016537399.tif 000010
から選択される式を有する、請求項１８に記載の医薬。
【請求項３５】
ｐが２−５の範囲に及ぶ、請求項１８から３４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
ヘッジホッグ経路の阻害剤が、スムーズンド受容体のアンタゴニストである、請求項１から３５の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３７】
スムーズンド受容体のアンタゴニストが、２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド又はその塩である、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
スムーズンド受容体のアンタゴニストが、２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
スムーズンド受容体のアンタゴニストが、ビスモデギブである、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４０】
ヘッジホッグ関連疾患が、がんである、請求項１から３９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４１】
がんが基底細胞癌である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
基底細胞癌が、局所進行性又は転移性基底細胞癌である、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４３】
がんが髄芽腫である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４４】
ヘッジホッグ関連疾患が、ＬＧＲ５陽性である、請求項４０から４３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４５】
ヘッジホッグ経路の阻害剤が、抗ＬＧＲ５抗体と併用して投与される、請求項１から４４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４６】
ヘッジホッグ経路の阻害剤が、抗ＬＧＲ５抗体と別個に、逐次的に、又は同時に投与される、請求項１から４４の何れか一項に記載の医薬。