【手続補正書】
【提出日】平成29年2月23日(2017.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン遊離塩基を含む粒子を調製する方法であって、
有機溶媒を有する連続相と、医薬的に許容可能なベンダムスチン塩の水溶液を有する分散相と、少なくとも１つの多価アルコール界面活性剤とを混合することによってエマルジョンを形成する工程と、
前記エマルジョンを充分な量の塩基によって処理する工程であって、前記医薬的に許容可能なベンダムスチン塩をベンダムスチン遊離塩基に変換する、前記処理する工程と、
少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物によって前記エマルジョンを処理する工程と、
イソシアネート含有化合物が前記少なくとも１つの多価アルコール界面活性剤と水−多価アルコール界面において重合し、ベンダムスチン含有粒子を形成するのに充分な時間を与える工程と、
選択的に、前記粒子を単離する工程と
を有する方法。
【請求項２】
粒子を調製する方法であって、
有機溶媒を有する連続相と、水溶液の分散相と、少なくとも１つの多価アルコール界面活性剤とを有するエマルジョンを形成する工程と、
少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物によって前記エマルジョンを処理する工程と、
前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物が前記少なくとも１つの多価アルコール界面活性剤と水性相−多価アルコール界面において重合し、前記粒子を形成するのに充分な時間を与える工程と、
選択的に、前記粒子を単離する工程と
を有する方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、前記水性相は、水及び水溶性の治療薬を有するものである、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、前記治療薬は、ペプチド又はタンパク質であり、または前記治療薬は、ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項５】
請求項３記載の方法において、前記治療薬は、医薬的に許容可能な塩の形態であり、選択的に前記方法は、さらに、前記治療薬の医薬的に許容可能な塩の形態を前記治療薬の遊離酸又は遊離塩基の形態に変換するために充分な量の塩基又は充分な量の酸によって前記エマルジョンを処理する工程を有する、方法。
【請求項６】
請求項１又は請求項５記載の方法において、前記塩基はアンモニア又はアルキルアミンである、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法において、前記エマルジョンはナノエマルジョンであり、及び／または前記粒子はナノ粒子であり、及び／または前記粒子はナノカプセルであり、及び／または前記粒子は、動的光散乱法（ＤＬＳ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で測定した場合に、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍ、または約２０ｎｍ〜約６００ｎｍの平均直径を有する、方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法において、前記有機溶媒は、Ｃ５−１０アルカン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、又はこれらの混合物であり、選択的に前記Ｃ５−１０アルカンは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、またはこれらの混合物であり、選択的に前記有機溶媒はヘキサンである、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法において、前記多価アルコール界面活性剤は、ポリエトキシ化ソルビタン及びオレイン酸由来の界面活性剤、モノラウリン酸ソルビタンのポリオキシエチレン誘導体、ソルビタンエステルである界面活性剤、又はこれらの混合物である、方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法において、前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、少なくとも１つのｐＨ感受性部分をさらに有し、選択的に前記ｐＨ感受性部分はテトラヒドロピラン部分である、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法において、前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、少なくとも１つのマレイミド部分をさらに有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、前記少なくとも１つのマレイミド部分は、前記少なくとも１つのｐＨ感受性部分と結合するリンカーとして機能し、選択的に前記ｐＨ感受性部分はテトラヒドロピラン部分である、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法において、前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、少なくとも１つの水溶性部分をさらに有し、選択的に前記少なくとも１つの水溶性部分は、ＰＥＧ部分、官能基化ＰＥＧ部分、またはこれらの混合物である、方法。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法において、前記少なくとも１つのマレイミド部分は、前記少なくとも１つの水溶性部分と結合するリンカーとして機能し、選択的に前記少なくとも１つの水溶性部分は、ＰＥＧ部分、官能基化ＰＥＧ部分、またはこれらの混合物である、方法。
【請求項１５】
請求項１１記載の方法であって、さらに、少なくとも１つの水溶性化合物によって前記粒子を処理する工程を有し、選択的に前記少なくとも１つの水溶性化合物は、ＳＨ−ＰＥＧ含有化合物またはＮＨ２−ＰＥＧ含有化合物である、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の方法において、前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、４〜１０のイソシアネート部分を有するものである、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の方法において、前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、ジイソシアネートであり、選択的に前記少なくとも２つのイソシアネート部分を有する化合物は、アルキルジイソシアネートであり、好ましくは１，６−ヘキシルジイソシアネートである、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の方法において、前記粒子を単離する工程は、
ａ．選択的に、前記有機溶媒を蒸発させる工程と、
ｂ．前記粒子の水性分散物を形成するために、前記粒子を水溶液中に分散させる工程と
を有し、選択的に前記方法は、さらに、前記水性分散物を凍結乾燥させる工程を有する、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の方法によって調製される粒子であって、選択的に前記粒子は、動的光散乱法（ＤＬＳ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で測定した場合に、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍ、または約２０ｎｍ〜約６００ｎｍの平均直径を有する、粒子。
【請求項２０】
請求項１９記載の粒子及び医薬的に許容可能な希釈剤又は賦形剤を有する医薬組成物であって、前記医薬的に許容可能な希釈剤は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、医薬組成物。
【請求項２１】
ポリマーシェルとベンダムスチン遊離塩基を含有する核とを有するナノカプセルであって、選択的に前記ナノカプセルの平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍであり、選択的に前記ナノカプセルの平均直径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で測定した場合に、約６０ｎｍ〜約６００ｎｍである、ナノカプセル。
【請求項２２】
請求項２１記載のナノカプセルにおいて、前記ナノカプセルのポリマーシェルは、少なくとも１つのｐＨ感受性部分を選択的に有し、選択的に前記ｐＨ感受性部分はテトラヒドロピラン部分である、ナノカプセル。
【請求項２３】
請求項２１または２２記載のナノカプセルにおいて、前記ポリマーシェルは、少なくとも１つの標的リガンドを選択的に有し、選択的に前記ポリマーシェルは少なくとも１つのＰＥＧ部分を選択的に有する、ナノカプセル。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１つに記載のナノカプセル及び医薬的に許容可能な希釈剤又は賦形剤を有する医薬組成物。
【請求項２５】
患者の癌を治療するための請求項２４記載の医薬組成物であって、選択的に前記癌は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、中悪性度非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、乳癌、または肺癌であり、選択的に前記癌は、肉腫、膀胱癌、子宮頸癌、精巣癌、黒色腫、神経膠芽腫、大腸癌、頭部及び頸部癌、卵巣癌、または前立腺癌である、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の医薬組成物において、前記患者は、１つ又は複数の化学療法薬に耐性を示すものであり、選択的に前記１つ又は複数の化学療法薬はアルキル化剤である、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ベンダムスチンが有効であることが示されている一方、この化合物は特に水溶液中で不安定であり、その調製及び投与における技術的困難につながることが知られている。結果として、ベンダムスチン塩酸塩は、注入の直前に解凍して用いる凍結乾燥製剤としてのみ市販されていた。さらに、この水中環境の不安定性からこの薬剤は比較的短い半減期を有しており、それがこの現在の製剤の特定の種類の固形腫瘍の治療への適合性を制限している。この現在利用可能な製剤に関連する制限によって、ベンダムスチンの治療的利用の拡大は限定されてきた。ベンダムスチンの新規の製剤が必要とされている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１０／３２３０２０号明細書
（特許文献２）  国際公開第２０１０／０６３４９３号
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＢＯＷＥＮ  Ｐ："Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｍｉｌｌｉｍｅｔｅｒｓ  ｔｏ  Ｎａｎｏｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｆｒｏｍ  Ｒｏｄｓ  ｔｏ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ"．ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＤＩＳＰＥＲＳＩＯＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ．ＴＡＹＬＯＲ  ＡＮＤ  ＦＲＡＮＣＩＳ  ＧＲＯＵＰ．ＮＥＷ  ＹＯＲＫ．ＮＹ．ＵＳ．ｖｏｌ．２３．ｎｏ．５．１  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２（２００２−０１−０１）．ｐａｇｅｓ  ６３１−６６２．