【手続補正書】
【提出日】平成29年2月8日(2017.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択されるNMEファミリータンパク質の機能を阻害する薬剤。
（１）薬剤が、NME7を阻害するが、NME1を阻害しない、又は
（２）薬剤が、NME7とMUC1*の間の結合を阻害する、又は
（３）薬剤が、NME7と同系統の核酸結合部位の間の結合を阻害する、又は
（４）薬剤が、その細胞外ドメインが縦列繰り返しドメインを欠くMUC1膜貫通タンパク質とNMEファミリータンパク質の相互作用を阻害する薬剤であって、ここで該薬剤は、その細胞外ドメインが成人の正常細胞で存在する縦列繰り返しドメインが欠けているMUC1膜貫通タンパク質への結合より、高い親和性をもって、癌細胞のMUC1*に結合する、又は
（５）薬剤が、その細胞外ドメインが成人の正常細胞上の縦列繰り返しドメインを欠くMUC1膜貫通タンパク質への結合より、高い親和性で、癌細胞上のMUC1*に結合する薬剤と細胞を接触させることを含む、その細胞外ドメインが細胞の縦列繰り返しドメインが欠けているMUC1膜貫通タンパク質とNMEファミリータンパク質の相互作用を阻害する、又は
（６）薬剤が、その細胞外ドメインが縦列繰り返しドメインを欠くMUC1膜貫通タンパク質とNMEファミリータンパク質であるNME7、NME6あるいはバクテリアNMEとの相互作用を阻害する薬剤であって、ここで該薬剤は、その細胞外ドメインが成人の正常細胞で存在する縦列繰り返しドメインが欠けているMUC1膜貫通タンパク質への結合より、高い親和性をもって、癌細胞のMUC1*に結合する、又は
（７）薬剤が、その細胞外ドメインが成人の正常細胞上の縦列繰り返しドメインを欠くMUC1膜貫通タンパク質への結合より、高い親和性で、癌細胞上のMUC1*に結合する薬剤と細胞を接触させることを含む、その細胞外ドメインが細胞の縦列繰り返しドメインが欠けているMUC1膜貫通タンパク質とNMEファミリータンパク質であるNME7、NME6あるいはバクテリアNMEとの相互作用を阻害する。
【請求項２】
薬剤が、抗体である又はFab、一価、二価、又はIgM、二重特異的ヒト若しくはヒト化された抗体である請求項1に記載の薬剤。
【請求項３】
薬剤が、小分子、天然物、合成化学薬品若しくは核酸である請求項1に記載の薬剤。
【請求項４】
阻害されるNMEファミリータンパク質の機能は次のことをする能力である請求項1に記載の薬剤:
幹細胞の増殖を促進する及び/又は分化を阻害する;  
癌細胞の増殖を促進する及び/又は分化を阻害する;   
MUC1*に結合する;  
DNAに結合する;  
転写調節因子として作用する;  
細胞によって分泌される;  あるいは、
二量体を形成する。
【請求項５】
NMEファミリーメンバーが、NME7、NME7-AB、25〜33 kDaの間の分子量をもつNME7の変異体、NME6若しくはNME1である請求項1に記載の薬剤。
【請求項６】
薬剤が、NME7若しくはNME7ABの腫瘍形成活性を阻害する抗体である請求項6に記載の薬剤。
【請求項７】
癌患者あるいは癌になる危険をもつ患者に、NMEファミリータンパク質の腫瘍形成活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む癌患者あるいは癌になる危険をもつ患者用の請求項1〜7のいづれか一に記載の薬剤。
【請求項８】
（１）ヘクサマーとして患者に有効量のNME1を投与すること、又は
（２）ヘクサマー状態を志向するNME1の突然変異体若しくは変異体の有効量を患者に投与すること、又は
（３）モノマーとして患者に有効量のNME6を投与すること、又は
（４）モノマー状態を志向するNME6の突然変異体若しくは変異体の有効量を患者に投与すること、又は
（５）モノマーとして有効量のNME1を患者に投与すること、又は
（６）モノマー状態を志向するNME1の突然変異体か変異体を患者に投与すること、又は
（７）同系統の受容体とのNMEファミリーメンバーの相互作用を阻害する、有効量のペプチド若しくはペプチド模倣体を患者に投与すること、又は
（８）同系統の受容体としてのMUC1とのNMEファミリーメンバーの相互作用を阻害する、有効量のペプチド若しくはペプチド模倣体を患者に投与すること、又は
（９）同系統の受容体としてのMUC1とのNMEファミリーメンバーの相互作用を阻害する、有効量のMUC1のMUC1*部分、PSMGFR、N-10 PSMGFR、N-15 PSMGFR、若しくはN-20 PSMGFRに由来するペプチドを患者に投与すること、又は
を含む癌患者若しくは癌になる危険を持つ患者の治療用薬剤。
【請求項９】
Ａ．以下の工程を含む癌を担持するか疑われる患者の癌の分類若しくは階層化する方法：
(i)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の存在について患者サンプルを分析すること;  そして、
(ii)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の同様の発現あるいは発現レベルを共有する患者のグループ化をする。
又は
Ｂ．
(i)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の存在について患者サンプルを分析すること;  そして、
(ii)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の同様の発現あるいは発現レベルを共有する患者のグループ化をすること;そして
(iii)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物を阻害する薬剤で患者を治療すること。又は
Ｃ．
(i)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の存在について患者サンプルを分析すること;  そして、
(ii)幹若しくは先祖細胞遺伝子又は遺伝子産物の同様の発現あるいは発現レベルを共有する患者のグループ化をすること;そして
(iii)癌の重症度を評価するために幹若しくは先祖遺伝子又は遺伝子産物を分析することであって、そこにおいて、初期の幹若しくは先祖状態の特徴である遺伝子あるいは遺伝子産物の、発現若しくはより高い発現が、より攻撃的な癌を示し、及び後期の状態の特徴である遺伝子あるいは遺伝子産物の、発現若しくはより高い発現が、より攻撃的でない癌を示す;
(iv) ステップ(iii)で決定される癌の攻撃性におうじて、癌患者の処置について治療基準を設計すること；及び
(v)  ステップ(iv)での設計に従って患者を治療すること。
【請求項１０】
患者サンプルが、血液、体液あるいは生検である請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
（１）遺伝子又は遺伝子産物が、NMEファミリータンパク質である、又は
（２）初期の幹細胞状態を示す遺伝子か遺伝子産物が、NME7である、又は
（３）初期の幹細胞状態を示す遺伝子か遺伝子産物が、NME6である、
請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
以下の工程を含む、その細胞外ドメインが成人の正常細胞上の縦列繰り返しドメインを欠くMUC1膜貫通タンパク質への結合より、高い親和性で、癌細胞上のMUC1*に結合する薬剤と細胞を接触させることを含む、その細胞外ドメインが細胞の縦列繰り返しドメインが欠けているMUC1膜貫通タンパク質とNMEファミリータンパク質の相互作用を阻害する薬剤を同定する方法：
癌細胞上に存在するMUC1*への薬剤の親和性を決定すること、幹若しくは先祖細胞に存在するMUC1*への薬剤の親和性を決定すること、及び幹若しくは先祖細胞に存在するMUC1*への結合能よりより良く癌細胞上に存在するMUC1*に結合する薬剤を選択すること、かくして、目的薬剤を同定すること。
【請求項１３】
薬剤が、抗体、天然産物、合成化学薬品若しくは核酸である請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
幹若しくは先祖細胞が、胚性幹細胞、iPS細胞、臍帯血細胞、骨髄細胞あるいは造血性先祖細胞である請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
生殖細胞と体細胞でヒトNMEタンパク質又はNME7若しくはNME7-ABを発現する又は誘導で発現する遺伝子組み換え哺乳動物であって、生殖細胞と体細胞は、該哺乳動物へ導入されたヒトNME、NME7あるいはNME7-ABをコードする核酸を含む、遺伝子組み換え哺乳動物。
【請求項１６】
（１−１）哺乳動物が、ヒトNMEタンパク質又はNME1二量体若しくはNME7モノマー又はNME7若しくはNME7-ABを発現する哺乳動物である、ヒトの応答に密接に類似する方法で、自然に生成されるか又は培養細胞若しくはヒトから移植される癌に応答する哺乳動物を生成する方法、又は
（１−２）哺乳動物が、ヒトNMEタンパク質又はNME1二量体若しくはNME7モノマーを誘導で発現する哺乳動物である、ヒトの応答に密接に類似する方法で、自然に生成されるか又は培養細胞若しくはヒトから移植される癌に応答する哺乳動物を生成する方法、又は
（２）哺乳動物が、遺伝子組み換えであり、該哺乳動物が、ヒトMUC1若しくはMUC1*若しくはNMEタンパク質を生殖細胞と体細胞で発現し、該生殖細胞と体細胞が該哺乳動物へ導入された組み換えヒトMUC1若しくはMUC1*若しくはNMEタンパク質遺伝子配列を含む癌に応答する哺乳動物を生成する方法。
【請求項１７】
テスト哺乳動物に細胞を注入する前に、ヒト腫瘍細胞とNME1二量体若しくはNME7モノマーを混合することを含む、哺乳動物でヒト腫瘍の生着を増加させる方法。
【請求項１８】
（１）哺乳動物にNMEファミリータンパク質若しくはペプチド断片若しくはその断片を注入すること、及び抗体若しくは抗体産生細胞を回収することを含む抗体の生成方法、又は
（２）哺乳動物にNME7あるいはNME7-ABであるNMEファミリータンパク質若しくはペプチド断片若しくはその断片を注入すること、及び抗体若しくは抗体産生細胞を回収することを含む抗体の生成方法、又は
（３）哺乳動物にSEQ ID NOS:88-140、88-133、若しくは88-121から選ばれるペプチド断片を注入すること、及び抗体若しくは抗体産生細胞を回収することを含む抗体の生成方法。
【請求項１９】
Ａ）以下の工程を含む、NMEファミリータンパク質若しくはNME7あるいはNME7-AB又はそのペプチド断片若しくはSEQ ID NOS:88-140、88-133、若しくは88-121から選択されるペプチド断片に、特異的に結合する抗体若しくは抗体様分子を生成若しくは選択する方法:
(i) NMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片で、抗体ライブラリー若しくは抗体断片ライブラリー若しくはエピトープライブラリーをスクリーニングすること;
(ii)NMEファミリータンパク質若しくはそれのペプチド断片への結合について分析すること;そして
(iii)特異的に結合した抗体若しくは抗体様分子を同定すること、又は
Ｂ）以下の工程を含む、NMEファミリータンパク質若しくはNME7あるいはNME7-AB又はそのペプチド断片若しくはSEQ ID NOS:88-140、88-133、若しくは88-121から選択されるペプチド断片に、特異的に結合する抗体若しくは抗体様分子を生成若しくは選択する方法:
(i) NMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片で、抗体ライブラリー若しくは抗体断片ライブラリー若しくはエピトープライブラリーをスクリーニングすること;
(ii)NMEファミリータンパク質若しくはそれのペプチド断片への結合について分析すること;そして
(iii)特異的に結合した抗体若しくは抗体様分子を同定すること、
(iV)さらに、癌の治療若しくは予防のために、患者への投与のための、同定された抗体若しくは抗体様分子を剤型化すること。
【請求項２０】
（１）NMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなる、癌予防剤、又は
（２）NMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列がNMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含む、癌予防剤、又は
（３）NMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列がNMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含み、これに加えて担体、アジュバントを混合する、又はこれが免疫原に結合している、癌予防剤、又は
（４）NME1、NME6、NME7あるいはNME7-ABであるNMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列が該NMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含む、癌予防剤、又は
（５）NME1、NME6、NME7あるいはNME7-ABであるNMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列が該NMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含む、癌予防剤、又は
（６）NME1、NME6、NME7あるいはNME7-ABであるNMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列が該NMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含み、該ペプチドが、SEQ ID NOS:88-140、若しくは88-133、若しくは88-121として特定されるアミノの配列をもつペプチドから成るグループから選ばれる、癌予防剤、又は
（７）NME1、NME6、NME7あるいはNME7-ABであるNMEファミリータンパク質若しくはそのペプチド断片若しくはその複数断片で、ヒトをワクチン化することからなり、該ペプチド断片若しくは複数断片が、その配列が該NMEファミリータンパク質に存在する1つ以上のペプチドを含み、該ペプチドの配列が、ヒトNME-H1には存在しない、癌予防剤。