【手続補正書】
【提出日】平成29年3月10日(2017.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的化剤抗体抱合体であって：
ａ．抗体または抗体フラグメントではない、標的細胞に結合する標的化剤；および
ｂ．標的細胞に対して結合しない抗体または抗体フラグメント；および
ｃ．１つ以上のリンカー
を含み、
ここで抗体または抗体フラグメントは１つ以上のリンカーによって標的化剤に連結され、ここで抗体または抗体フラグメントは細胞傷害性エフェクター細胞上の抗原を結合する
ことを特徴とする標的化剤抗体抱合体。
【請求項２】
抗体又は抗体フラグメントは１つ以上の非天然アミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３】
標的化剤は、抗体または抗体フラグメントの１つ以上の非天然アミノ酸に対して１つ以上のリンカーによって部位特異的に連結される、ことを特徴とする請求項２に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４】
標的化剤抗体抱合体は式Ｉ：Ｘ−Ｌ１−Ｙ又は式ＩＡ：Ｙ−Ｌ１−Ｘであり、式中、：
ａ．Ｘは抗体または抗体フラグメントを含み；
ｂ．Ｌ１は１つの以上のリンカーを含み；及び
ｃ．Ｙは標的化剤を含む
ことを特徴とする請求項１に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項５】
抗体の少なくとも一部分は、ヒトの、ヒト化された、ヒトの操作された、または完全にヒトの抗体に基づくか又は由来する、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の抗体。
【請求項６】
抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項７】
標的化剤は標的細胞上の細胞表面タンパク質または細胞表面マーカを結合することを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項８】
細胞傷害性エフェクター細胞は、免疫応答を開始することが可能であることを特徴とする、請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項９】
抗原はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であることを特徴とする、請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１０】
抗原はＴ細胞共受容体を含むことを特徴とする、請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１１】
共受容体はＣＤ３  Ｔ細胞共受容体である請求項１０に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１２】
細胞傷害性エフェクター細胞は造血細胞である、ことを特徴とする請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１３】
造血細胞は、マクロファージ、好中球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、またはＴ細胞から選択される、ことを特徴とする請求項１２に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１４】
細胞傷害性エフェクター細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である、ことを特徴とする請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１５】
抗体または抗体フラグメントは抗ＣＤ３Ｆａｂフラグメントを含む、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１６】
抗ＣＤ３ＦａｂフラグメントはＵＣＨＴ１である、ことを特徴とする請求項１５に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１７】
抗体フラグメントは、配列番号：１および２から選択される配列によってコード化される、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１８】
標的化剤は、細胞標的分子、ホルモンリガンド、タンパク質、ペプチド、ペプトイド、ＤＮＡアプタマー、およびペプチド核酸から選択される、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項１９】
標的化剤は、抗体または抗体フラグメントを含まない、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２０】
細胞表面タンパク質は、コレシストキニンＢ受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ソマトスタチン受容体２、ａｖｂ３インテグリン、ガストリン放出ペプチド受容体、ニューロキニン１受容体、メラノコルチン１受容体、ニューロテンシン受容体、ニューロペプチドＹ受容体およびＣ型レクチン様分子１から選択される、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２１】
標的化剤は前立腺特異的膜抗原を結合する、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２２】
標的化剤は、オクトレオチド、オクトレオタート、ソマトスタチンアナログ、ＣＤ３８  ＮＡＤ＋グリコヒドロラーゼ阻害剤、ペンタガストリン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ＣＣＫＢアンタゴニスト、ｃＲＧＤ、およびボンベシンから選択される、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２３】
標的化剤は、２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピ）ウレイドル）ペンタン二酸（ＤＵＰＡ）を含む、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２４】
標的化剤抗体抱合体は、腫瘍に浸透するのに十分小さい、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２５】
標的化剤は、配列番号：３−４０から選択される配列によってコード化される、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２６】
第２の標的化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２７】
標的細胞は癌細胞であることを特徴とする請求項７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２８】
癌細胞は、前立腺癌に由来することを特徴とする請求項２７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項２９】
癌細胞は、上皮癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、脳癌、神経膠芽腫、膵臓癌、骨髄性白血病、子宮頸癌、甲状腺髄様癌、間質性卵巣癌、星細胞腫、子宮内膜癌、神経内分泌癌、胃腸すい管の腫瘍、非ホジキンリンパ腫、外分泌膵臓癌、ユーイング肉腫、皮膚癌に由来する、ことを特徴とする請求項２７に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３０】
Ｘ及び／またはＹはオキシムによってＬ１に結合される、ことを特徴とする請求項４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３１】
Ｌ１は、ＸとＹの間に約１０乃至１００オングストローム（Å）の距離を提供する、ことを特徴とする請求項４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３２】
抗体または抗体フラグメントの１以上の非天然アミノ酸は、Ｐアセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＦ）を含む、ことを特徴とする請求項２又は３に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３３】
抗体または抗体フラグメントの１以上の非天然アミノ酸は、セレノシステインを含む、ことを特徴とする請求項２又は３に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項３４】
請求項１乃至３３の標的化剤抗体抱合体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
被験体の疾患または疾病を処置する製剤の製造における請求項１−３３の標的化剤抗体抱合体または請求項３４の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
疾患または疾病は癌であることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
癌は前立腺癌であることを特徴とする、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
癌は、上皮癌、腎臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、脳癌、神経膠芽腫、膵臓癌、骨髄性白血病、子宮頸癌、甲状腺髄様癌、乳癌、卵巣癌、星細胞腫、子宮内膜癌、神経内分泌癌、胃腸すい管の腫瘍、非ホジキンリンパ腫、外分泌膵臓癌、ユーイング肉腫、および皮膚癌から選択される、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
製剤はマイクロニードルデバイスを使用して投与可能である、ことを特徴とする請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
標的化剤抗体抱合体であって、該標的化剤抗体抱合体は、
ａ．抗ＣＤ３Ｆａｂ；
ｂ．１つ以上のＤＵＰＡ分子；及び
ｃ．１つ以上のリンカー
を含み、
ここで抗体または抗体フラグメントは１つ以上のリンカーによって１つ以上の標的化剤に対して連結される、ことを特徴とする標的化剤抗体抱合体。
【請求項４１】
抗ＣＤ３Ｆａｂは１つ以上の非天然アミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項４１に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４２】
第１の非天然アミノ酸および第２の非天然アミノ酸は、抗ＣＤ３Ｆａｂの天然アミノ酸を置換し、ここで天然アミノ酸は、抗ＣＤ３Ｆａｂの重鎖のリジン１３８（Ｌｙｓ１３８）、抗ＣＤ３Ｆａｂの重鎖のアラニン１２３（ＡｌＡ１２３）、抗ＣＤ３Ｆａｂの重鎖のスレオニン１０９（Ｔｈｒ１０９）、及び抗ＣＤ３Ｆａｂの重鎖のセリン２０２（Ｓｅｒ２０２）から選択される、ことを特徴とする請求項４２に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４３】
第１のＤＵＰＡ分子および第２のＤＵＰＡ分子は、抗ＣＤ３Ｆａｂの第１の非天然アミノ酸および第２の非天然アミノ酸に対して部位特異的に連結される、ことを特徴とする請求項４２に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４４】
標的化剤抗体抱合体は式Ｉ：Ｘ−Ｌ１−Ｙ又は式ＩＡ：Ｙ−Ｌ１−Ｘであり：式中
ａ．Ｘは抗ＣＤ３Ｆａｂを含み；
ｂ．Ｌ１は１つの以上のリンカーを含み；および
ｃ．Ｙは１つ以上のＤＵＰＡ分子を含む
ことを特徴とする請求項４０に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４５】
式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物：
【化１】
2016516061.tif 000001
から選択される化合物を含む、ことを特徴とする請求項４１に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４６】
式ＩＸの化合物：
【化２】
2016516061.tif 000002
を含む、ことを特徴とする請求項４４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４７】
式Ｘの化合物：
【化３】
2016516061.tif 000003
を含む、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４８】
式ＸＩの化合物：
【化４】
2016516061.tif 000004
を含む、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項４９】
１つ以上のリンカーはＰ−ＴｒｉＡ由来のリンカーを含む、ことを特徴とする請求項１又は４に記載の標的化剤抗体抱合体。
【請求項５０】
式ＸＩＩの化合物又はその立体異性体であって：
【化５】
2016516061.tif 000005
式中：
Ｙは前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）のリガンドであり；
Ｌは
【化６】
2016516061.tif 000006
であり；
Ａ１は、アリール、５乃至６員環ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され；
Ｌ１は
【化７】
2016516061.tif 000007
であり；
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され；
Ｌ２は
【化８】
2016516061.tif 000008
であり；
Ａ３は単結合、
【化９】
2016516061.tif 000009
であり；
Ｌ３は
【化１０】
2016516061.tif 000010
であり；
Ｘ２は、非天然アミノ酸と反応する官能基に結合されたリンカー、または修飾された非天然アミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾された非天然アミノ酸はＸの一部であり、ここでＸは修飾された治療用ペプチド、タンパク質、または抗体であり；
各々のＲ１は、Ｈ、アルキル、又はハロアルキルから独立して選択され；
各々のＲ２、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
各々のＲ３は、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
各々のＧ１及びＧ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から独立して選択され；
各々のＺ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−、からなる群から独立して選択され；
ｋ、ｋ１、ｋ２、及びｋ３は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からそれぞれ独立して選択され；
ｍ１、ｍ２およびｍ３は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からそれぞれ独立して選択され；および
ｐは０、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする化合物。
【請求項５１】
化合物は式ＸＩＩａであり：
【化１１】
2016516061.tif 000011
式中：
Ｑは
【化１２】
2016516061.tif 000012
から成る群から選択され：および
Ｅは
【化１３】
2016516061.tif 000013
から成る群から選択される
ことを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
化合物は式ＩＩｂであることを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【化１４】
2016516061.tif 000014
【請求項５３】
化合物は式ＩＩｃであることを特徴とする請求項５２に記載の化合物。
【化１５】
2016516061.tif 000015
【請求項５４】
化合物は式ＩＩｄであることを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【化１６】
2016516061.tif 000016
【請求項５５】
化合物は式ＩＩｅであることを特徴とする請求項５４に記載の化合物。
【化１７】
2016516061.tif 000017
【請求項５６】
化合物は式ＩＩｆであることを特徴とする請求項５５に記載の化合物。
【化１８】
2016516061.tif 000018
【請求項５７】
Ａ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であることを特徴とする請求項５０乃至５６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５８】
Ａ１は
【化１９】
2016516061.tif 000019
であることを特徴とする請求項５０乃至５６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５９】
Ａ３は
【化２０】
2016516061.tif 000020
であることを特徴とする請求項５０乃至５８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６０】
Ａ３は
【化２１】
2016516061.tif 000021
であることを特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
各々のＲ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３から独立して選択されることを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項６２】
各々のＲ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はＨであることを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ２は
【化２２】
2016516061.tif 000022
であり；
式中：
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され；
各々のＲ２４は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｋ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択され；
Ｚ４は、単結合、アリールおよび５乃至６員環ヘテロアリールから選択され；および
Ｘ１は、
【化２３】
2016516061.tif 000023
であることを特徴とする、化合物。
【請求項６４】
Ｘ２は
【化２４】
2016516061.tif 000024
であることを特徴とする請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ２は
【化２５】
2016516061.tif 000025
であることを特徴とする請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
化合物またはその立体異性体は
【化２６】
2016516061.tif 000026
から選択される、ことを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ２は
【化２７】
2016516061.tif 000027
であり、
式中：
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され；
各々のＲ２４は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｋ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０から選択され；
Ｚ４は、単結合、アリールおよび５乃至６員環ヘテロアリールから選択され；および
Ｘ３は
【化２８】
2016516061.tif 000028
から選択され；
Ｘは修飾された治療用のペプチド、タンパク質または抗体であり；
Ｌ４は、修飾されたアミノ酸に直接付けられた単結合、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はＸの一部である
ことを特徴とする請求項５０乃至６２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６８】
アミノ酸は非天然アミノ酸であることを特徴とする、請求項５０乃至６７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６９】
請求項１乃至３３の標的化剤抗体抱合体または請求項５０乃至６８の化合物を含む組成物。
【請求項７０】
標的化剤抗体抱合体または化合物の純度が少なくとも９０％であることを特徴とする請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
被験体の前立腺癌を処置する製剤の製造における、請求項１乃至３３の標的化剤抗体構築物または請求項５０乃至７０の化合物の使用。