【手続補正書】
【提出日】平成28年11月25日(2016.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
[本発明1001]
表1〜7のいずれか1つにおける配列を含むグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト（GCRA）ペプチドと、NF-κB阻害剤、c-Srcチロシンキナーゼ阻害剤、5-ASA剤、c-Myc阻害剤、またはIkk阻害剤とを含む、組成物。
[本発明1002]
薬学的担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記NF-κB阻害剤がピロリジンジチオカルバメート（PTDC）である、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
前記c-Srcチロシンキナーゼ阻害剤がKX2-391である、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、便秘、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後便秘、IBSに関連する便秘、神経障害に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（GERD）、セリアック病、胃不全麻痺、胸焼け、胃腸管運動低下、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大症（BPH）、消化器がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、唾液腺がん、皮膚がん、気管支炎、組織炎症、臓器炎症、呼吸器炎症、喘息、COPD、脂質代謝障害、胆道系障害、心血管疾患、肥満、および内分泌障害からなる群より選択される状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする対象に表1〜7のいずれか1つに列挙されているGCRAペプチドを含む治療有効量の組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1006]
NF-κBを介する炎症の症状を治療または緩和する方法であって、該方法が、それを必要とする対象に有効量のGCRAペプチドもしくはその薬学的組成物または表1〜7のいずれか1つに列挙されているGCRAペプチドを含む組成物を投与する工程を含み、該有効量がNF-κBの活性化を阻害するのに十分である、前記方法。
[本発明1007]
細胞におけるNF-κBの誘導を調節する方法であって、有効量のGCRAペプチドもしくはその薬学的組成物または表1〜7のいずれか1つに列挙されているGCRAペプチドを含む組成物を該細胞と接触させる工程を含む、前記方法。
[本発明1008]
細胞におけるNF-κB依存性の標的遺伝子の発現を調節する方法であって、該方法が、有効量のGCRAペプチドもしくはその薬学的組成物または表1〜7のいずれか1つに列挙されているGCRAペプチドを含む組成物を該細胞と接触させる工程を含み、該有効量がNF-κBの活性化を阻害するのに十分である、前記方法。
[本発明1009]
前記NF-κB依存性の標的遺伝子が、IL-1、IL-2、TNF、IL-12p40、IL-17、IL-23、IL-8、RANTES、MIP-1α、およびIL-10からなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
有効用量のcGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1005〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、スルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルからなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、前記GCRAペプチドまたはその薬学的組成物と同時または順次のいずれかで投与される、本発明1010の方法。
[本発明1013]
前記GCRAペプチドまたはその薬学的組成物が、抗炎症剤と同時または順次のいずれかで前記対象に投与される、本発明1005〜1009のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDS）である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記GCRAペプチドが、SP304（SEQ ID NO:1）、SP333（SEQ ID NO:9）、またはSP373（SEQ ID NO:250）である、本発明1016の方法。
[本発明1016]
NF-κB阻害剤を投与する工程を含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記NF-κB阻害剤が、キモトリプシン様およびトリプシン様プロテアーゼの阻害剤、チオール（またはシステイン）およびセリンプロテアーゼの阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ピロリジンジチオカルバメート（PTDC）、グルココルチコイド、プレドンソン（predonsone）、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、デオキシコルチコステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、非グルココルチコイド系ラザロイド、NF-κB DNA結合の阻害剤である新規アミド、NF-κBのmRNAにハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記NF-κB阻害剤がPTDCである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
c-Src阻害剤を投与する工程を含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記c-Src阻害剤が、標的遺伝子の発現をダウンレギュレートして直接的および間接的なc-Src基質の機能、例えば、接着斑キナーゼ、シグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）、血管内皮成長因子（VEGF）、パキシリン、Cas、p190RhoGAP、RRas、E-カドヘリン、c-Junアミノ末端キナーゼ、およびNEDD9の機能を阻害するように機能する、低分子、化合物、および核酸分子からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記c-Src阻害剤が、N-ベンジル-2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（KX2-391とも呼ばれる）またはPP2（タンパク質ホスファターゼ2）からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
5-ASA剤を投与する工程を含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記5-ASA剤が、スルファサラジンおよび他のメサラミン含有薬、例えばAsacol、Dipentum、またはPentasa、Salofalk（登録商標）、スルファサラジン、Salazopyrin（登録商標）、Salazopyrin En-tabs（登録商標）、またはインフリキシマブ（REMICADE）からなる群より選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
c-Myc阻害剤を投与する工程を含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1025]
Ikk阻害剤を投与する工程を含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなり、かつそれらに包含される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【図１】ヒトウログアニリン（SEQ ID NO: 109）ならびにその合成アナログであるプレカナチド（SEQ ID NO: 1）およびSP-333（SEQ ID NO: 9）のアミノ酸配列を示すグラフである。アミノ酸の一文字略記が示されている。合成ヘキサデカペプチドを設計する際に、UGのNH2末端から3位のアスパラギン酸（D）がグルタミン酸（E)で置換されている。この置換は、水性媒体中で活性型構造の該ペプチドを安定化させる。加えて、SP-333は、1および16位に、L型に代えて、それぞれ、アスパラギン（N）およびロイシン（L）のD立体異性体を有している。それは、正常な消化プロセスの一部として腸液中で通常起こるタンパク質分解に対して特に安定化するよう設計されている。ウログアニリンおよびそのアナログは、4つのシステイン（C)残基を有し、2つの分子内ジスルフィド結合を形成することが可能である。プレカナチドおよびSP-333における置換されたアミノ酸は、太字で示されている。
【図２】プレカナチドおよびSP-333によるT84細胞におけるcGMP蓄積の刺激を示すグラフである。合成により作製されたペプチドは、GC-C受容体を活性化させ、T84細胞におけるcGMPの蓄積を刺激することができる。この活性は、以前に記載されたようにしてアッセイされた14。結果は、3回の決定の平均±SDで表されている。
【図３】図3A〜Dは、SP-333がT84細胞においてNF-κBのLPSにより誘導される活性化をcGMPを介するメカニズムにより阻害することを示すパネル集である。T84細胞を、LPS（10μg/ml）で4時間刺激し、次いで500μMザプリナストの存在下で16時間、8-Br-cGMP（A)またはSP-333（B）のいずれかによって処置した。この処置の後、核および細胞質抽出物を調製した。核抽出物はリン酸化p65レベルを測定するために使用し、細胞質抽出物はウェスタンブロットによりIκB、リン酸化IκBおよびIKK-βのレベルを試験するために使用した。IKK-α/βのリン酸化は、LPS（10μg/ml、4時間）によりT84細胞を刺激し次いで500μMザプリナストの存在下でSP-333により2時間処置することによって試験した（C)。細胞質抽出物を調製し、活性化されたIKK-α/β、総IKK-βおよびアクチンのレベルを、適当な抗体を用いたウェスタンによって検出した。リン酸化p65、IκB、p-IκBおよび総IKK-β、リン酸化IKK-α/βならびにアクチンのレベルを示す代表的な免疫ブロットが示されている。3回の独立した決定からのサンプル中のGAPDHレベルに対して正規化された相対的な転写物レベル±SDが、パネル（D)に示されている。
【図４】SP-333がT84細胞による炎症促進性サイトカインのLPSにより誘導される分泌を阻害することを示すグラフ集である。IL-8（A)およびTNF（B)レベルは、記載されたように、0.1、1および10μMのSP-333で処置したLPSにより誘導されたT84細胞の上清においてELISAにより概算した。各ELISAは、2つの独立した実験からの無細胞上清を用いて3連で行った。各ウェルのタンパク質濃度は、Bio-Radタンパク質色素検出キットによって評価した。サイトカイン産生を表すためにサイトカイン／タンパク質比を使用し、各々の結果が独立した実験の平均値±SDで表されている。LPS処置後にSP-333と共にインキュベートしたT84細胞からのサイトカイン分泌とLPS単独で処置した細胞において観察された対応する分泌を比較することによって統計学的有意性を計算した。
【図５】図5A〜Bは、プレカナチド処置がBDF1マウスにおいて化学的に誘導された大腸炎におけるGI炎症を改善することを示すグラフ集である。DSS（A)およびTNBS（B)により誘導された大腸炎におけるプレカナチドの効果を記載されたようにして試験した。0.1Mリン酸緩衝液（pH 7）中に配合されたプレカナチドを、示された用量で、1日1回強制経口投与した。スルファサラジン（80 mg/kg）を参照化合物として使用した。この研究の最後に、マウスを屠殺し、大腸の遠位部を固定し、パラフィン包埋した。大腸炎重篤度スコアを、H&E染色した切片の視覚化後に割り当てた。すべてのスライドを盲検様式でスコア付けした。平均重篤度スコア±SEMを示されている処置グループに関してプロットした。未処置対照と比較して0.005 mg/kgのプレカナチドを投与した動物において有意に低いDSS誘導大腸炎スコアが観察された（p=0.02）（A）。TNBS誘導大腸炎モデルにおいて、0.05 mg/kgおよびそれ以上のプレカナチドを与えられた動物は、それぞれの未処置対照と比較して有意に低い大腸炎スコアを示した。両モデルにおいて、プレカナチド処置は、参照化合物による処置よりも優れていた。統計学的有意性は、プレカナチドまたはスルファサラジン処置グループで観察された重篤度スコアとビヒクル処置グループの対応するスコアを比較することによって計算した。すべてのスライドを盲検様式でスコア付けした。示されている処置グループの平均組織学的大腸炎重篤度スコア±SEMをプロットした。統計学的有意性は、プレカナチドまたはスルファサラジン処置グループで観察された重篤度スコアとビヒクル処置グループの対応するスコアを比較することによって計算した。
【図６】図6A〜Bは、GI炎症（A)ならびにBALB/CマウスにおけるTNBSにより誘導された大腸炎から得られた腸外植片における炎症促進性サイトカインIL-12 p40、IL-23およびTNFの分泌（B)に対するプレカナチド処置の効果を示すグラフ集である。大腸炎は、Balb/cマウスにおいて、TNBSの直腸注入を通じて誘導した。第0日に、マウスにビヒクルまたはプレカナチド（0.5および2.5 mg/kg）を強制経口投与し、第7日に動物を安楽死させ、大腸炎スコアを決定した（A)。外植片の培養のために、この研究から結腸組織を収集した。外植片由来の細胞を、プレカナチドの存在下および非存在下で24時間培養した。インキュベーションの最後に、培養培地を、サイトカイン分析を行うまで急速凍結させた。処置された外植片培養物におけるIL-12 p40、IL-23およびTNFの平均レベル±SDがBに示されている。プレカナチドを投与されたマウスは、未処置対照と比較して有意に低い大腸炎スコア（p<0.05）ならびに炎症促進性サイトカインIL-12 p40、IL-23およびTNFの対応する低い分泌を示した。プロットされている値は、平均±SEMを表している。
【図７】図7A〜Cは、プレカナチドがTCRα-/-マウスにおいて大腸炎を解消することを示すグラフ集である。14日間のプレカナチド（0.5および2.5 mg/kg）の経口投与は、大腸炎スコアを減少させた（A）。この研究の最後に、結腸組織を収集し、一部を病理組織学的大腸炎スコア付けのために使用し、残りを24時間の外植片培養のために直ちに処理した。IL-17、RANTES、MIP-1αおよびIL-10の分析まで培養培地を急速凍結させた。プレカナチド処置および未処置マウス由来の腸外植片培養物は、ビヒクル処置サンプルと比較して、炎症促進性サイトカイン（IL-17）およびケモカイン（RANTESおよびMIP-1α）の分泌の減少ならびに抗炎症性サイトカインIL-10の産生の増加を示した（図BのおよびC）。プロットされている値は、平均±SDを表している。
【図８】SIF中でのプレカナチドおよびSP-333の安定性および生物学的活性を示すグラフ集である。それぞれ、熱不活性化SIFで300分間（BおよびE）またはSIFで120分間（CおよびF）の消化後のプレカナチドおよびSP-333のHPLCクロマトグラフィー分析。SIFインキュベーションは、プレカナチドを、（Cにおいて＊によって示される）9.4分で溶出するより短いペプチドに完全に変換する。矢印は、プレカナチドの位置を示している。予想された通り、SP-333はSIFによる消化に対して耐性である（F)。対照またはSIF消化されたプレカナチドおよびSP-333による処置に応じたT84細胞によるサイクリックGMPの合成が、AおよびDに示されている。0分におけるcGMP刺激を100％としている。示されたインキュベーション時間におけるサンプル中の活性を、0分で観察されたものの比率として計算している。データは、3連の平均±SDである。SIF中での6時間のインキュベーションの後、SP-333はその生物学的活性の大部分を維持するのに対して、プレカナチドはSIF中での2.5〜5時間のインキュベーションの後にその活性のおよそ70％を維持する。
【図９】図9A〜Bは、SP-333の経口投与がBDF-1マウスにおいてDSSにより誘導された大腸炎を解消することを示すグラフ集である。同図は、大腸炎重篤度（A)および疾患活性指数（B)の結果を示している。第1日に、BDF1マウス（n=12）に5％DSSを含む飲料水を与えて大腸炎を誘導した。5-ASAおよびビヒクル（リン酸緩衝液）の強制経口投与を、それぞれ、陽性および陰性対照として使用した。SP-333は、第1日から第7日まで強制経口投与した。DAIは、記載されている基準にしたがい計算した（A)24。散布図は、個々のマウスのDAI値を、各グループの平均値（水平のバー）と共に示している。0.05 mg/kgのSP-333の経口投与は、DSSビヒクル対照と比較してDAIの有意な減少を示した（p=0.041）。大腸炎重篤度（B)は、概説されている基準にしたがい計算した。示されているデータは、最大5つの中結腸断面図の観察から決定された第7日の各グループの平均スコア±SEMである。SP-333（0.005 mg/kg）の経口投与は、マウスにおける大腸炎の改善に関して、5-ASA（100 mg/kg）と同程度に効果的であった。統計学的有意性は、SP-333または5ASA処置グループに関して観察されたDAIまたは大腸炎重篤度スコアとビヒクル処置グループの対応するスコアを比較することによって計算した。
【図１０】図10A〜Fは、DSS誘導大腸炎マウスモデルにおけるSP-333の効果を示す組織染色集である。大腸炎は、5％DSSを含む飲料水を提供することによって誘導した。対照グループには、通常の飲料水を与えた。SP-333は、第-1研究日（すなわち、DSS処置の開始前）から第6研究日まで、1日1回、0.005、0.05、0.5および5 mg/kgを強制経口投与した。参照化合物である5-ASA（100 mg/kg）を同様の様式で投与した。すべてのマウスを第7日に安楽死させ、大腸を病理組織学的分析用に処理した。（図9に示される）DSS誘導大腸炎研究からの大腸の病理組織学的評価の代表的画像が示されている。A）未処置ナイーブマウス、病理組織学的スコア=0；B）DSS処置、病理組織学的スコア=4；C）DSS + SP-333（0.005 mg/kg）、病理組織学的スコア=1；D）DSS + SP-333（0.05 mg/kg）、病理組織学的スコア=2；E）DSS + SP-333（0.5 mg/kg）、病理組織学的スコア=2；およびF）DSS + 5-ASA（100 mg/kg）、病理組織学的スコア=2。
【図１１】図11A〜Bは、陰窩上皮細胞のKi-67標識（A)および中結腸サンプルから調製された溶解産物中のMPO活性（B)のDSSにより誘導される変化を示すグラフ集である。分析のために、ビヒクル対照および5-ASA処置グループと共に、SP-333投与グループにおいて40匹のマウス由来のサンプルを無作為に選択した。プロットされている値は、各グループの平均±SEMを表している。SP-333の投与は、BDF1マウスにおいてDSSにより誘導された大腸炎の症状を改善した。0.005 mg/kg SP-333を投与したマウス由来のサンプルが、最も高い、正常にKi-67標識された陰窩の比率を示した（A)。ミエロペルオキシダーゼ活性が、吸収の平均的増加として示されている。値は、10 mg/mlのサンプルタンパク質濃度に対して正規化されている。DSS/ビヒクルグループが、最も高い吸収増加を示した。0.5 mg/kgを投与されたマウスを除いて、SP-333処置グループ由来のサンプルにおける吸収値は、DSSビヒクルグループよりも有意に低い（p<0.05）（B)。統計学的有意性は、SP-333または5-ASA処置グループで観察された％陰窩標識またはMPO活性をビヒクル処置グループの対応するスコアと比較することによって計算した。MPO活性は、0.05 mg/kgのSP-333を投与した動物由来の結腸組織において有意に低い。
【図１２】合成性UGアナログの抗炎症効果に関して提案されるメカニズムの概要である。腸上皮細胞の頂端側表面に位置するGC-C受容体に対するプレカナチドおよび／またはSP-333の結合が、受容体を活性化させかつ細胞内cGMP産生を増加させ、それによりPKGIIを活性化させる。cGMPレベルの上昇は、IκB阻害物質のリン酸化およびその後の分解に必要となるIKKキナーゼの活性化を阻止することによってNF-κBシグナルをダウンレギュレートする。上昇したレベルの非リン酸化細胞質IκBはp65およびp50に結合し、炎症促進カスケードを開始するそれらの活性化およびその後の核への転移を妨げる。
【図１３】PVおよびHgCl2によるSrcの活性化がT84細胞によるGCRAを介するcGMPの産生を阻害したことを示すグラフである。
【図１４】SP-333がGC-C受容体の生物学的に活性なアゴニストであることを示すグラフである。SP-333処置は、T84細胞において用量依存的な様式でcGMP合成を刺激し、1μMの濃度でプラトーに達した。
【図１５】図15A〜Cは、SP-333処置がcGMP産生およびタンパク質キナーゼG IおよびII転写物の発現を高めたことを示すグラフ集である。
【図１６】図16A〜Bは、ビヒクルと比較して、SP-333処置が、NF-κBサブユニット、IKK-β、c-Srcおよびp65を、それらの転写物およびタンパク質レベルの減少から判断されるようにダウンレギュレートしたことを示すグラフ集である。SP-333処置後、未処置細胞と比較して、IKKβ発現が59％減少し、p65発現が55％減少し、c-Src発現が52％減少した。
【図１７】図17A〜Dは、SP-333がT84細胞においてc-Mycおよび細胞周期に関連する遺伝子の転写物をダウンレギュレートすることを示すグラフ集である。SP-333処置は、c-Myc発現を92％減少させ、サイクリンD1発現を58％減少させ、サバイビン発現を50％減少させた。SP-333処置は、β-カテニンの発現に対して効果を有さないようである。
【図１８】図18A〜Bは、SP-333処置が炎症および癌において異常調節化されることが公知のmiRNAを調節することを示すグラフ集である。IBDおよび結腸がんにおいて、SP-333処置はmiR-21およびMiR-155レベルをアップレギュレートするのに対して、SP-333処置は結腸がんにおいてmiR-126およびmiR-101のレベルをダウンレギュレートする。
【図１９】図19A〜Cは、SP-333がNF-κBの活性化後に発現されることが公知のmiRNAの発現をアップレギュレートすることを示すグラフ集である。NF-κBの活性化は、miR-29ファミリーおよびlet-7iをダウンレギュレートする。SP-333処置は、miR-15a（p<0.05）、miR-16（p<0.01）、let-7i（p<0.005）、miR-125b（p<0.001）およびmiR-29のファミリー（p<0.05）等のmiRをアップレギュレートし、これらはすべて、GI炎症時に炎症促進性サイトカインの産生を亢進することが公知のNF-κBシグナルの負の調節因子である、
【図２０】図20は、SP-333が炎症およびがんに関与する遺伝子およびmiRNAの発現を調節するメカニズムを表す図である。これらのデータは、IBD組織における選択されたmiRNAおよび対応する標的遺伝子の評価を容易にするであろう。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
有用な鎮痛性ポリペプチドの中に、
2016534043.tif 000001
を含む、アミノ酸配列QHNPR（SEQ ID NO:271）を含むものを含むシアロルフィン関連ポリペプチドがある。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介性分解を阻害する。ゆえに、ネプリライシンの阻害剤である化合物またはポリペプチドは、同時療法において本明細書に記載されているポリペプチドと共に投与することができるか、または例えば、共有結合により本明細書に記載されているポリペプチドと結合させることができる、有用な鎮痛剤である。シアロフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号；US20030078200A1；およびWO02/051435A2に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
抗肥満剤
本明細書に記載されているGCRAペプチドは、抗肥満剤との併用療法において使用することができる。適切なそのような薬剤には、11βHSD-I（11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型）阻害剤（例えば、BVT3498、BVT2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]［11］アヌレン、ならびにWO01/90091、WOO1/90090、WOO1/90092およびWO02/072084に開示されている化合物）；5HTアンタゴニスト（例えば、WO03/037871、WO03/037887などにおけるもの）；5HT1aモジュレーター（例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699、WO03/031439に開示されているものなど）；5HT2c（セロトニン受容体2c）アゴニスト（例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、SB243213（Glaxo Smith Kline）およびYM348、ならびにUS3914250、WO00/77010、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456およびWO02/40457に開示されているも）；5HT6受容体モジュレーター（例えば、WO03/030901、WO03/035061、WO03/039547におけるものなど）；アシル-エストロゲン（例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているオレオイル-エストロン）；食欲を減退させる二環性化合物（例えば、1426（Aventis）および1954（Aventis）、ならびにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示されている化合物）；CB1（カンナビノイド-1受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント（Acomplia；Sanofi）、SR-147778（Sanofi）、SR-141716（Sanofi）、BAY65-2520（Bayer）およびSLV319（Solvay）、ならびに特許公報US4973587、US5013837、US5081122、US5112820、US5292736、US5532237、US5624941、US6028084、US6509367、US6509367、WO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO03/086940、WO03/084943およびEP658546に開示されているもの）；CCK-A（コレシストキニン-A）アゴニスト（例えば、AR-R15849、GI181771（GSK）、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131（Sanofi）ならびにUS5739106に記載されているもの）；CNTF（毛様体神経栄養因子）（例えば、GI-181771（Glaxo-SmithKline）、SRl46131（Sanofi Synthelabo）、ブタビンジド、PD170,292およびPD149164（Pfizer））；CNTF誘導体（例えば、Axokine（登録商標）（Regeneron）およびWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示されているもの）；ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P3298、TSL225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸；Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示されている）、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害剤、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド（Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されているような）ならびに特許公報WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（Probiodrug）、WO99/67278（Probiodrug）、WO99/61431（Probiodrug）、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496/WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/037327およびEP1258476に開示されている化合物；成長ホルモン分泌促進物質因子受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677（Merck）、SM-130686、CP-424391（Pfizer）、LY444,711（Eli Lilly）、L-692,429およびL-163,255、ならびに例えば、USSN09/662448、米国仮出願第60/203335号、US6358951、US2002049196、US2002/022637、WO01/56592およびWO02/32888に開示されているもの）；H3（ヒスタミンH3）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394（Gliatech）およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)）、置換N-フェニルカルバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)）およびプロキシファン（proxifan）誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)）およびヒスタミンH3受容体モジュレーター（例えば、WO02/15905、WO03/024928およびWO03/024929に開示されているもの））；レプチン誘導体（例えば、US5552524、US5552523、US5552522、US5521283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519およびWO96/23520に開示されているもの）；組み換えヒトレプチン（PEG-OB, Hoffman La Roche）および組み換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）を含むレプチン；リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／Xenical（登録商標））、Triton WRl339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267、ならびに特許公報WO01/77094、US4598089、US4452813、USUS5512565、US5391571、US5602151、US4405644、US4189438およびUS4242453に開示されているもの）；脂質代謝モジュレーター（例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソル酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267に開示されている化合物）；Mc4r（メラノコルチン4受容体）アゴニスト（例えば、CHIR86036（Chiron）、ME-10142、ME-10145およびHS-131（Melacure）、ならびにPCT公開番号WO99/64002、WO00/74679、WOO1/991752、WOO1/25192、WOO1/52880、WOO1/74844、WOO1/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/06276、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/38544、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO02/081430、WO03/06604、WO03/007949、WO03/009847、WO03/009850、WO03/013509およびWO03/031410に開示されているもの）；Mc5r（メラノコルチン5受容体）モジュレーター（例えば、WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示されているもの）；メラニン凝集ホルモン1受容体（MCHR）アンタゴニスト（例えば、T-226296（武田）、SB568849、SNP-7941（Synaptic）、ならびに特許公報WOO1/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、JP13226269およびJP1437059に開示されているもの）；mGluR5モジュレーター（例えば、WO03/029210、WO03/047581、WO03/048137、WO03/051315、WO03/051833、WO03/053922、WO03/059904などに開示されているもの）；セロトニン作動剤（例えば、フェンフルラミン（例えば、Pondimin（登録商標）（N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩）、Robbins）、デクスフェンフルラミン（例えば、Redux（登録商標）（N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩）、Interneuron）およびシブトラミン（（Meridia（登録商標）、Knoll/Reductil（商標））（ラセミ混合物、光学的に純粋な異性体（+）および（-）として、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグを含む）（その塩酸シブトラミン一水和物塩ならびにUS4746680、US4806570およびUS5436272、US20020006964、WOO1/27068およびWOO1/62341に開示されている化合物を含む））；NE（ノルエピネフリン）輸送阻害剤（例えば、GW320659、デシプラミン（despiramine）、タルスプラムおよびノミフェンシン）；NPY1アンタゴニスト（例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173およびWO01/89528に開示されているもの）；NPY5（神経ペプチドYY5）アンタゴニスト（例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報US6140354、US6191160、US6218408、US6258837、US6313298、US6326375、US6329395、US6335345、US6337332、US6329395、US6340683、EP01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO/0113917、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WOO1/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示されている化合物）；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン（REVEX（登録商標））、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン（例えば、PT901; Pain Therapeutics, Inc.）、ならびにUS20050004155およびWO00/21509に開示されているもの）；オレキシンアンタゴニスト（例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302、WO01/68609、WO02/44172、WO02/51232、WO02/51838、WO02/089800、WO02/090355、WO03/023561、WO03/032991およびWO03/037847に開示されているもの）；PDE阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状AMP（cAMP）および／または環状GMP（cGMP）の分解を減速させ、それにより、cAMPおよびcGMPの細胞内濃度を相対的に上昇させることができる化合物；可能性があるPDE阻害剤は、主として、PDE3阻害剤からなるクラス、PDE4阻害剤からなるクラスおよび／またはPDE5阻害剤からなるクラスのうちでナンバリングされるべき物質、特に、PDE3/4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型と称することができる物質である）（例えば、特許公報
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（式I〜XIIIおよび段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む）、WO9307124、EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399に開示されているもの）、ならびにPDE5阻害剤（例えば、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702、およびシルデナフィル（Viagra（商標）））、PDE4阻害剤（例えば、エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾリジノン（imazolidinone）（RO-20-1724）、MEM1414（R1533/R1500；Pharmacia Roche）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクァゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン（dipamfylline）、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クァジノン、およびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミド）、PDE3阻害剤（例えば、ICI153、100、ベモラダン（RWJ22867）、MCI-154、UD-CG212、スルマゾール、アンピゾン（ampizone）、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン（emoradan）、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノン）、PDE3/4阻害剤（例えば、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリン）および他のPDE阻害剤（例えば、ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Cialis（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（Levitra（登録商標）））；神経ペプチドY2（NPY2）アゴニスト（ポリペプチドYYならびにそのフラグメントおよび変異体（例えば、YY3-36（PYY3-36）（N. Engl. J. Med. 349:941, 2003；
2016534043.tif 000003
（SEQ ID NO: 274）：その全体が参照により本明細書に組み入れられるWO2009080608のSEQ ID NO: 2）およびPYYアゴニスト（例えば、WO02/47712、WO03/026591、WO03/057235およびWO03/027637に開示されているもの）を非限定的に含む）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン（Prozac（商標））、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805、US6365633、WO03/00663、WO01/27060およびWO01/162341に開示されているもの）；甲状腺ホルモンβアゴニスト（例えば、KB-2611（KaroBioBMS）ならびにWO02/15845、WO97/21993、WO99/00353、GB98/284425、米国仮出願第60/183,223号および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているもの）；UCP-I（脱共役タンパク質-1）、2または3活性化因子（例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸（TTNPB）、レチノイン酸およびWO99/00123に開示されているもの）；β3（βアドレナリン受容体3）アゴニスト（例えば、AJ9677/TAK677（大日本／武田）、L750355（Merck）、CP331648（Pfizer）、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984（日清キョーリン）、LY-377604（Lilly）、SR59119A、ならびにUS5541204、US5770615、US5491134、US5776983、US488064、US5705515、US5451677、WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526およびWO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、およびWO03/037881に開示されているもの）；ノルアドレナリン作動薬（非限定的に、ジエチルプロピオン（例えば、Tenuate（登録商標）（2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-1-プロパノン、塩酸塩）、Merrell）、デキストロアンフェタミン（硫酸デキストロアンフェタミン、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサンペックス（Dexampex）、Ferndex、オキシデス（Oxydess）II、ロベス（Robese）、スパンキャップ（Spancap）＃1としても公知）、マジンドール（（または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール）、例えば、Sanorex（登録商標）、NovartisまたはMazanor（登録商標）、Wyeth Ayerst）、フェニルプロパノールアミン（またはα-(1-アミノエチル)ベンゼンメタノール、塩酸塩）、フェンテルミン（（またはフェノール、3-[[4,5-ジヒドロ(duhydro)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル] (4-メチルフェニル(methylpheny-l))アミノ]、一塩酸塩）、例えば、Adipex-P（登録商標）、Lemmon、FASTIN（登録商標）、Smith-Kline BeechamおよびIonamin（登録商標）、Medeva）、フェンジメトラジン（（または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-タルトレート（1：1））、例えば、Metra（登録商標）（Forest）、Plegine（登録商標）（Wyeth-Ay erst）、Prelu-2（登録商標）（Boehringer Ingelheim）およびStatobex（登録商標）（Lemmon）、酒石酸フェニンダミン（例えば、Thephorin（登録商標）（2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-（＋）-酒石酸塩（1：1））、Hoffmann-LaRoche）、メタンフェタミン（例えば、Desoxyn（登録商標）、Abbot（(S)-N,α-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩））および酒石酸フェンジメトラジン（例えば、Bontril（登録商標）徐放カプセル、アマリン（-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩）が含まれる）；脂肪酸酸化アップレギュレーター／インデューサー（例えば、Famoxin（登録商標）���Genset））；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（非限定的に、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン（phenoxathine）、エスプロン、ベフォール（befol）、トロキサトン、ピルリンドール（pirlindol）、アミフラミン、セルクロレミン（sercloremine）、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンおよびWO01/12176によって開示されているような他のある種の化合物が含まれる）；および他の抗肥満剤、例えば、5HT-2アゴニスト、ACC（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）阻害剤（例えば、WO03/072197に記載されているもの）、α-リポ酸（α-LA）、AOD9604、食欲抑制剤（例えば、WO03/40107におけるもの）、ATL-962（Alizyme PLC）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（Didrex）、ヒバマタの類の海藻（フクス ベシクロスス（focus vesiculosus））、BRS3（ボンベシン受容体サブタイプ3）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGATl（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害剤、DGAT2（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2）阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、麻黄、エキセンディン-4（glp-1阻害剤）、FAS（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（例えば、セルレニンおよびC75）、脂肪再吸収阻害剤（例えば、WO03/053451におけるものなど）、脂肪酸トランスポーター阻害剤、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ（psyllium）、シャゼンソウ（plantago）、グアー、カラスムギ、ペクチン）、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（galega）（ゴーツルー（Goat's Rue）、フレンチライラック）、ガルシニア カンボジア（garcinia cambogia）、ニガクサ（テウクリウム カマエドリス（teucrium chamaedrys））、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（例えば、WO01/87335およびWO02/08250に開示されているもの）、膵島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびそれらの変異体、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（GIP）／血管作動性腸管ポリペプチド（VIP）／下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）／グルカゴン様ポリペプチドII（GLP-II）／グリセンチン／グルカゴン遺伝子ファミリーのホルモンおよび／またはアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（CGRP）遺伝子ファミリーのホルモン（そのC末端がカルボキシル化された型もしくはアミド化された型の、または改変されたGLP-1ポリペプチドおよびその改変されたもの（US20050130891の段落17〜44に記載されているものを含む）としての、GLP-1（グルカゴン様ポリペプチド1）アゴニスト（例えば、（1）エキセンディン-4、（2）US20050130891に記載されているGLP-1分子（GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)またはGLP-1(7-37)を含む））ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび以下の一般式：
2016534043.tif 000004
（SEQ ID NO: 258）［式中、R＝Hまたは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である。好ましくは、Rは、カルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである］を有する対応する酸アミドから得られた誘導体）が採用される）およびglp-1（グルカゴン様ポリペプチド-1）、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーター阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質（例えば、US5536716に開示されているものおよびそれに明示的に記載されているもの）、インターロイキン-6（IL-6）およびそのモジュレーター（WO03/057237におけるものなど）、L-カルニチン、Mc3r（メラノコルチン3受容体）アゴニスト、MCH2R（メラニン凝集ホルモン2R）アゴニスト／アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（例えば、メラノタン（Melanotan）IIまたはWO99/64002およびWO00/74679に記載されているもの）、カワラケツメイ、リン酸トランスポーター阻害剤、phytopharm化合物57（CP644,673）、ピルベート、SCD-I（ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1）阻害剤、T71（Tularik, Inc., Boulder CO）、トピラメート（Topimax（登録商標）、体重減少を高めることが示されている抗痙攣薬としての適応）、転写因子モジュレーター（例えば、WO03/026576に開示されているもの）、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤（β-HSD-I）、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57（Pfizer）、ゾニサミド（Zonegran（商標）、体重減少をもたらすことが示されている抗てんかん薬としての適応）、およびUS20030119428の段落20〜26に開示されている薬剤が非限定的に含まれる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
うっ血性心不全を治療する薬剤
本明細書に記載されているGCRAペプチドは、Dooleyら（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283 (2): 735-741, 1997）によって記載されているノシセプチン受容体ORL1の部分的アゴニストとの併用療法において（例えば、うっ血性心不全の予防／治療または本明細書に記載されている別の方法において）使用することができる。そのアゴニストは、アミノ酸配列Ac-RYY(RK) (WI) (RK)-NH2［式中、カッコはアミノ酸残基の許容できる変異を示す］を有するヘキサペプチド（「Dooleyポリペプチド」）である。したがって、Dooleyポリペプチドには、非限定的に、
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が含まれることができるが、ここで、これらのアミノ酸残基は、特に示されない限りL型である。本明細書に記載されているGCRAペプチドは、WO0198324に記載されているDooleyポリペプチドのポリペプチドコンジュゲート改変物との併用療法においても使用することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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