【手続補正書】
【提出日】平成29年2月27日(2017.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器合胞体ウイルスＦタンパク質（ＲＳＶ−Ｆ）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体は下記特徴：
（ａ）完全ヒトモノクローナル抗体である；
（ｂ）配列番号３５４の約１６１位〜約１８８位のアミノ酸残基を含むアミノ酸配列と相互作用する；
（ｃ）配列番号３５４の１７３位のセリン、もしくは配列番号３５４の１７４位のスレオニンのいずれかと、または配列番号３５４の１７３位のセリン及び配列番号３５４の１７４位のスレオニンの両者と相互作用する；
（ｄ）呼吸器合胞体ウイルスサブタイプＡ及びサブタイプＢ系統をインビトロで中和できる；
（ｅ）ＲＳＶ感染の動物モデルにおいて、鼻及び／または肺のウイルス量をインビボで有意に低減する能力を示す；または
（ｆ）ウイルスの細胞への融合を阻害する；
のうちの１以上を有する、前記単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片であって：
（ａ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５４の約１６１位〜約１８８位のアミノ酸残基を含むアミノ酸配列と相互作用し、任意に前記抗体は、呼吸器合胞体ウイルスサブタイプＡ及び／またはサブタイプＢ系統をインビトロ及びインビボで中和する完全ヒトモノクローナル抗体である；
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合に、マウスＲＳＶ感染モデルにおいて肺のウイルス量を有意に低減する能力を示す；
（ｃ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、約０．６２ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合に、コットンラットＲＳＶ感染モデルにおいて、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）と比べて対数値で１〜２高い鼻及び／または肺のウイルス力価の減少度を示す：
（ｄ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、マウスＲＳＶサブタイプＡ感染モデル
において投与した場合に約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ99を示す；
（ｅ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、コットンラットＲＳＶサブタイプＡ感染モデルにおいて投与した場合に約０．６２ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ99を示す；
（ｆ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、コットンラットＲＳＶサブタイプＢ感染モデルにおいて投与した場合に約２．５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ99を示す；
（ｇ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、パリビズマブまたはモタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）のＥＤ99よりも約２〜３倍低いＥＤ99を示す；
（ｈ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、１種以上のＲＳＶサブタイプＡ実験室株に対してパリビズマブよりも約１５〜１７倍向上した中和力を示すか、または、１種以上のＲＳＶサブタイプＡ臨床株に対してパリビズマブよりも約１０〜２２倍向上した中和力を示す；
（ｉ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、１種以上のＲＳＶサブタイプＢ実験室株に対してパリビズマブよりも約２〜５倍向上した中和力を示す
（ｊ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、１種以上のＲＳＶサブタイプＡ実験室株またはサブタイプＡ臨床株に対してＡＭ−２２よりも約０．５〜２倍向上した中和力を示す；
（ｋ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、１種以上のＲＳＶサブタイプＢ実験室株に対してＡＭ−２２よりも約２．５〜１７倍向上した中和力を示す；及び／または
（ｌ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、表面プラズモン共鳴による測定値で１．０ｘ１０-7Ｍ〜６．０ｘ１０-10ＭのＫDでＲＳＶ−Ｆと特異的に結合する；
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
請求項１または２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片であって：
（ａ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２及び３３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む；
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０及び３４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む；及び／または
（ｃ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、３０６／３１４、３２２／３３０及び３３８／３４６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア、好ましくは２７４／２８２及び３３８／３４６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア、を含む；
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
ＲＳＶ−Ｆに特異的に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体は：
（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２及び３３８からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列中に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）を含み、かつ、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０及び３４６からなる群より選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列中に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む；または
（ｂ）（ｉ）配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、及び３４４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；及び
（ｉｉ）配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６及び３５２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
を含み、任意にさらに：
（ｉｉｉ）配列番号４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２、３０８、３２４及び３４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｉｖ）配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６及び３４２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｖ）配列番号１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、３００、３１６、３３２及び３４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；及び
（ｖｉ）配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４及び３５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン
を含む、前記単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、３０６／３１４、３２２／３３０及び３３８／３４６からなる群より選択される重鎖・軽鎖配列ペアを含む抗体または抗原結合性断片と、ＲＳＶ−Ｆへの特異的結合に関して競合する、またはＲＳＶ−Ｆ上の同一エピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片であって：
（ａ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５５及び３５６からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸配列と相互作用する；
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５４の１６１番〜１８８番残基のうちの少なくとも１の残基と相互作用する；
（ｃ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５５または配列番号３５６中の少なくとも１の残基と相互作用する；または
（ｄ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５４の１７３位のセリン、もしくは配列番号３５４の１７４位のスレオニンのいずれかと、または配列番号３５４の１７３位のセリン及び配列番号３５４の１７４位のスレオニンの両者と相互作用する；
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項７】
請求項２の（ａ）に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、
配列番号２７４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列中に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）と、配列番号２８２の軽鎖可変領域（ＬＣ
ＶＲ）アミノ酸配列中に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）とを含み、任意に前記単離された抗体またはその抗原結合性断片は：
（ａ）配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２ドメイン；及び
（ｆ）配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３ドメイン
を含み、そして好ましくは：
（ｉ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５５及び３５６からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸配列と相互作用する；
（ｉｉ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５４の１６１番〜１８８番残基のうちの少なくとも１のアミノ酸残基と相互作用する；
（ｉｉｉ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５５または配列番号３５６中の少なくとも１のアミノ酸残基と相互作用する；または
（ｉｖ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３５４の１７３位のセリン、もしくは配列番号３５４の１７４位のスレオニンのいずれかと、または配列番号３５４の１７３位のセリン及び配列番号３５４の１７４位のスレオニンの両者と相互作用する；
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項８】
ＲＳＶ−Ｆへの結合に関してパリビズマブ、またはＡＭ−２２と交差競合しない、請求項１〜４のいずれかに記載の単離された抗体。
【請求項９】
配列番号３５４の２５５番アミノ酸残基から２７６番アミノ酸残基までのＲＳＶ−Ｆ上のエピトープに結合しない、請求項１〜４、７または８のいずれかに記載の単離されたヒト抗体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子；前記核酸分子を含む発現ベクター；または、前記発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１１】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、またはＲＳＶ感染に関連する少なくとも１種の症状を予防または治療する方法において使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項１〜９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片を含む組成物であって、前記方法は、それを必要とする患者に対し、ＲＳＶ感染が防止されるように、または該感染に関連する少なくとも１種の症状が、数もしくは重症度において緩和もしくは低減されるように投与することを含む、前記抗体もしくはその抗原結合性断片または前記組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または組成物であって：
（ａ）前記投与の結果、患者において反復性の喘鳴が予防される；
（ｂ）前記投与の結果、子供においてＲＳＶ関連喘息が予防される；
（ｃ）ＲＳＶ感染がサブタイプＡまたはサブタイプＢ呼吸器合胞体ウイルスによって生じる；
（ｄ）前記それを必要とする患者が、ＲＳＶ感染を得るリスクが高い患者、または基礎疾患もしくは既存の症状に起因してより深刻なＲＳＶ感染を経験するおそれのある患者であり；任意に前記患者は、早期産児、正期産児、基礎疾患（例えば先天性心疾患、慢性肺疾患、嚢胞性線維症、免疫不全症、神経筋疾患）を有するもしくは有しない１歳以上の子供、施設収容患者もしくは入院患者、またはうっ血性心不全もしくは慢性閉塞性肺疾患
等の基礎疾患を有するもしくは有しない高齢者（６５歳を超える者）であり、
好ましくは、前記患者は、肺系統、心血管系、筋神経系、または免疫系の欠陥に起因する症状を有し、より好ましくは、前記症状は、気道の異常；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、もしくは気管支肺異形成症のような慢性肺疾患；うっ血性心不全（ＣＨＦ）、もしくは先天性心疾患のような慢性心疾患；呼吸器分泌物の処理を弱める神経筋疾患；及び、任意に重症複合免疫不全もしくは重症後天性免疫不全の結果であるか、もしくは免疫抑制をもたらす他の感染性疾患もしくは癌性疾患の結果であるか、もしくは免疫抑制剤療法もしくは放射線療法による治療の結果である、免疫抑制；からなる群より選択される；
（ｅ）前記少なくとも１種の症状は、発熱、鼻詰まり、咳、食欲減退、低酸素症、呼吸困難（呼吸促迫または息切れ）、喘鳴、無呼吸、脱水症状、食欲不振及び精神状態の変化からなる群より選択される；
（ｆ）前記それを必要とする患者は、前記抗体またはその抗原結合性断片を予防的に、または治療的に投与される；
（ｇ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、静脈内、筋肉内、及び皮下からなる群より選択される経路で投与される；または
（ｈ）前記抗体またはその抗原結合性断片は、第二の治療剤と組み合わせて前記患者に投与され、任意に前記第二の治療剤は、抗ウイルス剤；ＲＳＶに特異的なワクチン、インフルエンザウイルスに特異的なワクチン、またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）に特異的なワクチン；ＲＳＶ抗原またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）抗原に特異的なｓｉＲＮＡ；ＲＳＶ抗原またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）抗原に特異的な第二の抗体；抗−ＩＬ４Ｒ抗体、インフルエンザウイルス抗原に特異的な抗体、抗−ＲＳＶ−Ｇ抗体；及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される；
前記抗体もしくはその抗原結合性断片または前記組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片のうちのいずれか１以上と、薬剤的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
それ必要とする患者において呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を予防するため、またはＲＳＶ感染している患者を治療するため、または前記感染に関連する少なくとも１種の症状もしくは合併症を改善するために使用される請求項１３記載の医薬組成物であって、前記感染が防止されるか、または前記感染に関連する少なくとも１種の症状もしくは合併症が防止され、改善され、もしくはその重症度及び／もしくは持続期間が低減される、前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物であって：
（ａ）それを必要とする患者が、ＲＳＶ感染を得るリスクが高い患者、または基礎疾患もしくは既存の症状に起因してより深刻なＲＳＶ感染を経験するおそれのある患者であり；任意に、前記それを必要とする患者が、早期産児、正期産児、基礎疾患（例えば先天性心疾患、慢性肺疾患、嚢胞性線維症、免疫不全症、神経筋疾患）を有するもしくは有しない１歳以上の子供、施設収容患者もしくは入院患者、またはうっ血性心不全もしくは慢性閉塞性肺疾患等の基礎疾患を有するもしくは有しない高齢者（６５歳を超える者）であり、好ましくは、前記患者は、肺系統、心血管系、筋神経系、または免疫系の欠陥に起因する症状を有し、より好ましくは、前記症状は、気道の異常；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、もしくは気管支肺異形成症のような慢性肺疾患；うっ血性心不全（ＣＨＦ）、もしくは先天性心疾患のような慢性心疾患；呼吸器分泌物の処理を弱める神経筋疾患；及び、任意に重症複合免疫不全もしくは重症後天性免疫不全の結果であるか、もしくは免疫抑制をもたらす他の感染性疾患もしくは癌性疾患の結果であるか、もしくは免疫抑制剤療法もしくは放射線療法による治療の結果である、免疫抑制；からなる群より選択される；
（ｂ）前記少なくとも１種の症状は、発熱、鼻詰まり、咳、食欲減退、低酸素症、呼吸困難（呼吸促迫または息切れ）、喘鳴、無呼吸、脱水症状、食欲不振及び精神状態の変化からなる群より選択される；
（ｃ）前記それを必要とする患者は、前記抗体またはその抗原結合性断片を予防的に、または治療的に投与される；
（ｄ）前記組成物が、静脈内、筋肉内、及び皮下からなる群より選択される経路で投与される；または
（ｅ）前記組成物が第二の治療剤と組み合わせて前記患者に投与され、任意に前記第二の治療剤が、抗ウイルス剤；ＲＳＶに特異的なワクチン、インフルエンザウイルスに特異的なワクチン、またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）に特異的なワクチン；ＲＳＶ抗原またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）抗原に特異的なｓｉＲＮＡ；ＲＳＶ抗原またはメタニューモウイルス（ＭＰＶ）抗原に特異的な第二の抗体；抗−ＩＬ４Ｒ抗体、インフルエンザウイルス抗原に特異的な抗体、抗−ＲＳＶ−Ｇ抗体；及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される；
前記医薬組成物。
【請求項１６】
以下の：
（ａ）配列番号３５４の約１６１位〜約１８８位のアミノ酸配列と、薬剤的に許容される担体、任意にさらにアジュバント；または
（ｂ）配列番号３５５及び／または配列番号３５６のアミノ酸配列と、薬剤的に許容される担体、任意にさらにアジュバント；
を含む、免疫原性組成物。