【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年3月13日(2017.3.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ）該治療剤溶液または懸濁液と該ポリマー溶液または懸濁液とを混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ）該ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、
（ｇ）（ｉ）該成形型の下方から、約５〜５０℃の温度で、（ｉｉ）約０．０１ｍＴｏｒｒ〜約２０３Ｔｏｒｒの水の分圧を有するチャンバ内において、約５〜５０℃の温度で、および／または（ｉｉｉ）約５〜５０℃の温度において、約１０〜９５％の相対湿度を有するチャンバ内で、該溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ）必要に応じて、約３０分間、約５〜５０℃で該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、
（ｉ）約５〜５０℃の真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、
該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５〜５０℃において、炉内で乾燥させるステップを含み；そして
必要に応じて、炉内での乾燥に先立って、制御された気流を用いて、圧縮された乾燥空気ボックス内で該基部または裏材層を乾燥させる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、伝導性または放射加熱を使用して、前記成形型を下方から乾燥させるステップを含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含み、ここで、前記基材は、感圧式接着剤およびＵＶ硬化接着剤から選択される、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
接着剤が両面にコーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、前記基部または裏材層を前記基材にはりつけるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記微細構造物の先端または微細構造物のアレイを離型させるステップをさらに含み、ここで、離型させるステップは、ステップ（ｇ）後、離型させること、または前記基部または裏材層を乾燥させるステップ後、離型させることを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）に先立って、前記成形型は、前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液の分注に先立って、その表面の少なくとも一部にわたって、表面処理を受け、該溶液または懸濁液が該成形型表面を湿潤させるのをより容易にし、
ここで、前記表面処理は、
炭酸カルシウム、酢酸エチル、シリコーン流体、または酸素プラズマから選択される処理を用いて、前記成形型表面の少なくとも一部をコーティングするステップ；
ステップ（ａ）に先立って、前記成形型は、それを膨張させる処理を受ける；および／または
ステップ（ａ）に先立って、湿潤剤を前記成形型に塗布するステップ
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記湿潤剤は、シリコーンポリエーテル界面活性剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｅ）は、大気圧を少なくとも約１０ｐｓｉ上回る加圧を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｅ）は、可溶性ガスを使用する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性ガスは、ＣＯ２およびＣＨ４から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、糖類を前記溶媒に溶解させるステップを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）後、糖類を前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液に溶解させるステップをさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記糖類は、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、またはブドウ糖から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、界面活性剤を前記溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を前記溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗酸化剤は、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、またはビタミンＥから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）は、約１０〜４０重量％の前記ポリマーを前記溶媒に溶解させるステップを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記懸濁液は、液体懸濁液中の液体または液体懸濁液中の固体である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１３年３月１５日に提出した米国仮出願第６１／７９２，０６９号の利益を主張する。米国仮出願第６１／７９２，０６９号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して、微細構造物のアレイを使用して、治療剤、薬物、またはワクチンを経皮的に投与するための方法および送達システム、システムを作製または加工するための方法、およびその関連特徴に関する。
【背景技術】
【０００３】
微小針のアレイが、例えば、存続期間が満了した米国特許第３，９６４，４８２号において、１９７０年代、皮膚を通して薬物を送達する方法として提案された。微小針または微細構造物のアレイは、通常の経皮的投与が不適正である状況において、ヒト皮膚および他の生物学的膜を通して、またはその中に、薬物の通過を促進することができる。微細構造物のアレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、次いで、流体は、バイオマーカーの存在に関して試験されるためにも使用されることができる。
【０００４】
近年、その普及を財政的に実行可能にする方法で微細構造物のアレイを製造することがより実行可能となりつつある。米国特許第６，４５１，２４０号は、微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。アレイが、十分に安価である場合、例えば、使い捨てデバイスとして市販され得る。使い捨てデバイスは、デバイスの完全性が前の使用によって損なわれている問題を回避するため、および各使用後、デバイスを再滅菌し、それを制御された保管状態に維持する潜在的必要性を回避するために、再使用可能なものより好ましくあり得る。
【０００５】
シリコンまたは金属内に微小針アレイを加工する多くの初期研究にもかかわらず、ポリマーアレイに有意な利点がある。米国特許第６，４５１，２４０号は、ポリマー微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。主に、生体分解性ポリマーから作製されるアレイもまた、いくつかの利点を有する。米国特許第６，９４５，９５２ならびに米国公開特許出願第２００２／００８２５４３号および第２００５／０１９７３０８号は、生体分解性ポリマーから作製される微小針アレイのいくつかの議論を有する。ポリグリコール酸から作製される微小針アレイの加工のさらなる説明は、Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １０４：５１−６６（２００５）に見出される。
【０００６】
溶媒流延方法を使用して微小突出部アレイを形成する方法が、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号に説明されており、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる。
【０００７】
高速で溶解する薬物含有先端遠位層と、不溶性生体分解性ポリマーから形成される裏材層とを含む、ｈＰＴＨ送達のための層状微細構造物のアレイが、全体として本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１１／０２７６０２８号に説明されている。
これらの努力にもかかわらず、依然として、ポリマー送達システムの製造のためのより単純かつ優れた方法を見出す必要性がある。特定の必要性として、特に、製造プロセスの間の活性剤に対してより優れた安定性を有するシステム、アレイのためのより優れたまたは長期の貯蔵寿命、および／またはより均一なシステムを産生するための方法が挙げられる。
関連技術分野の前述の例およびそれと関連する制限は、例証であり、排他的であることを意図するものではない。関連技術分野の他の制限も、明細書の熟読および図面の吟味に応じて、当業者に明白となるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４５１，２４０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９４５，９５２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０１９７３０８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０２６９６８５号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１／０２７６０２８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １０４：５１−６６（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
簡単な概要
以下に説明および図示される、以下の側面およびその実施形態は、例示および例証であり、範囲を限定することを意味するものではない。
【００１１】
一側面では、微細構造物のアレイを作製する方法が、提供される。ある実施形態では、本方法は、（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、（ｃ）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｄ）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、（ｅ）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、（ｆ）成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、（ｇ）約５〜５０℃の温度において、約０．０１ｍＴｏｒｒ〜２０３Ｔｏｒｒの分圧を有するチャンバ内で溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、（ｈ）約５〜５０℃で溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、（ｉ）約５〜５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップとを含む。
【００１２】
別の実施形態では、本方法は、（ａ’）治療剤を水中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｂ’）少なくとも１つのポリマーを水中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、（ｃ’）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、（ｄ’）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、（ｅ’）成形型内の微細構造のキャビティを充填する
ステップと、（ｆ’）成形型表面上の過剰溶液または懸濁液を除去するステップと、（ｇ’）約５〜５０℃の温度において、約１０〜９５％の相対湿度を有するチャンバ内で溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、（ｈ’）約５〜５０℃で溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、（ｉ’）約５〜５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップとを含む。
【００１３】
ある実施形態では、本方法はさらに、基部（basement）または裏材層を成形型表面に施すステップと、基部または裏材層を乾燥させるステップとを含む。さらなる実施形態では、基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５〜５０℃において、炉内で乾燥させるステップを含む。なおもさらなる実施形態では、基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５〜５０℃において、炉内で乾燥させるステップを含む。付加的実施形態では、基部または裏材層を乾燥させるステップは、炉内での乾燥に先立って、制御された気流を用いて、圧縮された乾燥空気ボックス内で乾燥させるステップを含む。
【００１４】
さらなる実施形態では、本方法のチャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する。
【００１５】
ある実施形態では、成形型表面は、対流、伝導、または放射を使用して、下方から加熱され、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液の温度を約５〜５０℃に維持する。
【００１６】
ある実施形態では、本方法はさらに、基部または裏材層を基材にはりつけるステップを含む。実施形態では、基材は、感圧式接着剤およびＵＶ硬化接着剤から選択される。付加的実施形態では、本方法はさらに、基材接着剤を金属、シリコン、および／またはポリマー層に塗布するステップを含む。なおもさらなる実施形態では、本方法は、接着剤が両面にコーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基部または裏材層を基材にはりつけるステップを含む。
【００１７】
実施形態では、本方法はさらに、微細構造物の先端（tip）または微細構造物のアレイを離型させるステップを含む。いくつかの実施形態では、離型させるステップは、ステップ（ｉ）または（ｉ’）後、離型させるステップを含む。他の実施形態では、離型させるステップは、基部または裏材層を乾燥させるステップ後、離型させるステップを含む。
【００１８】
実施形態では、基部または裏材層は、伝導性または放射加熱を使用して、成形型を下方から乾燥させることによって乾燥される。
【００１９】
実施形態では、ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、成形型は、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液の分注に先立って、その表面の少なくとも一部にわたって、表面処理を受け、溶液または懸濁液が成形型表面を湿潤させるのをより容易にする。いくつかの実施形態では、表面処理は、炭酸カルシウム、酢酸エチル、シリコーン流体、または酸素プラズマから選択される処理を用いて、成形型表面の少なくとも一部をコーティングするステップを含む。さらなる実施形態では、ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、成形型は、それを膨張させる処理を受ける。なおもさらなる実施形態では、本方法は、ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、湿潤剤を成形型に塗布するステップを含む。ある実施形態では、湿潤剤は、シリコーンポリエーテル界面活性剤である。
【００２０】
実施形態では、ステップ（ｅ）または（ｅ’）は、大気圧を少なくとも約１０ｐｓｉ上回る加圧を含む。さらなる実施形態では、ステップ（ｅ）または（ｅ’）は、可溶性ガスを使用する。いくつかの実施形態では、可溶性ガスは、ＣＯ２およびＣＨ４から選択される。
【００２１】
実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、糖類を溶媒に溶解させるステップを含む。他の実施形態では、ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、糖類を溶媒に溶解させるステップを含む。なおもさらなる実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）または（ｃ’）後、糖類をポリマーマトリクス溶液または懸濁液に溶解させるステップを含む。実施形態では、糖類は、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、またはブドウ糖から選択される。
【００２２】
実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、界面活性剤を溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む。他の実施形態では、ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、界面活性剤を溶媒に溶解させるステップを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から選択される。
【００２３】
実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む。他の実施形態では、ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を溶媒に溶解させるステップを含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、またはビタミンＥから選択される。
【００２４】
実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｂ’）は、約１０〜４０重量％のポリマーを溶媒に溶解させるステップを含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
【００２５】
実施形態では、懸濁液は、液体懸濁液中の液体である。他の実施形態では、懸濁液は、液体懸濁液中の固体である。
【００２６】
本微細構造物、アレイ、方法、装置、デバイスなどの追加の実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および請求項から明白となるであろう。前述および以下の説明から理解され得るように、本明細書に説明される各々の特徴およびあらゆる特徴ならびにそのような特徴の２つまたはそれを上回る各々のおよびあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせにおいて含まれる特徴が互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外され得る。本発明の追加の側面および利点は、特に、付随の実施例および図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請求項に記載される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ）該治療剤溶液または懸濁液および該ポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ）該ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、
（ｇ）該成形型の下方から、約５〜５０℃の温度で該溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５〜５０℃の真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
（項目２）
微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ’）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ’）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ’）該治療剤溶液または懸濁液および該ポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ’）該ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ’）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ’）該成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、
（ｇ’）約０．０１ｍＴｏｒｒ〜約２０３Ｔｏｒｒの分圧を有するチャンバ内において、約５〜５０℃の温度で該溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ’）約３０分間、約５〜５０℃で該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、
（ｉ’）約５〜５０℃の真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
（項目３）
微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ’’）治療剤を水中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ’’）少なくとも１つのポリマーを水中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ’’）該治療剤溶液または懸濁液および該ポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ’’）該ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ’’）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ’’）前記成形型表面上の過剰溶液または懸濁液を除去するステップと、
（ｇ’’）約５〜５０℃の温度において、約１０〜９５％の相対湿度を有するチャンバ
内で該溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ’’）約５〜５０℃で該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、
（ｉ’’）約５〜５０℃の真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
（項目４）
前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、
該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５〜５０℃において、炉内で乾燥させるステップを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、炉内での乾燥に先立って、制御された気流を用いて、圧縮された乾燥空気ボックス内で乾燥させるステップを含む、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、伝導性または放射加熱を使用して、前記成形型を下方から乾燥させるステップを含む、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、項目５から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記基材は、感圧式接着剤およびＵＶ硬化接着剤から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記基材接着剤を金属、シリコン、および／またはポリマー層に塗布するステップをさらに含む、項目９または１０に記載の方法。
（項目１２）
接着剤が両面にコーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、前記基部または裏材層を前記基材にはりつけるステップをさらに含む、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記微細構造物の先端または微細構造物のアレイを離型させるステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
離型させるステップは、ステップ（ｇ）、（ｉ’）または（ｉ’’）後、離型させることを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
離型させるステップは、前記基部または裏材層を乾燥させるステップ後、離型させることを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
ステップ（ａ）、（ａ’）、または（ａ’’）に先立って、前記成形型は、前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液の分注に先立って、その表面の少なくとも一部にわたって、表面処理を受け、該溶液または懸濁液が該成形型表面を湿潤させるのをより容易にする、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記表面処理は、炭酸カルシウム、酢酸エチル、シリコーン流体、または酸素プラズマから選択される処理を用いて、前記成形型表面の少なくとも一部をコーティングするステップを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ステップ（ａ）、（ａ’）、または（ａ’’）に先立って、前記成形型は、それを膨張させる処理を受ける、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
ステップ（ａ）、（ａ’）、または（ａ’’）に先立って、湿潤剤を前記成形型に塗布するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記湿潤剤は、シリコーンポリエーテル界面活性剤である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ステップ（ｅ）、（ｅ’）または（ｅ’’）は、大気圧を少なくとも約１０ｐｓｉ上回る加圧を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
ステップ（ｅ）、（ｅ’）、または（ｅ’’）は、可溶性ガスを使用する、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記可溶性ガスは、ＣＯ２およびＣＨ４から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、糖類を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、糖類を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目２に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（ａ’’）または（ｂ’’）のうちの１つはさらに、糖類を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目３に記載の方法。
（項目２７）
ステップ（ｃ）、（ｃ’）、または（ｃ’’）後、糖類を前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液に溶解させるステップをさらに含む、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記糖類は、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、またはブドウ糖から選択される、項目２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、界面活性剤を前記溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、界面活性剤を前記溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、項目２に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（ａ’’）または（ｂ’’）のうちの１つはさらに、界面活性剤を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目３に記載の方法。
（項目３２）
前記界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から選択される、項目２９または３１に記載の方法。
（項目３３）
ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を前記溶媒のうちの１つ
に溶解させるステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目２に記載の方法。
（項目３５）
ステップ（ａ’’）または（ｂ’’）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目３に記載の方法。
（項目３６）
前記抗酸化剤は、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、またはビタミンＥから選択される、項目３３または３５に記載の方法。
（項目３７）
ステップ（ｂ）、（ｂ’）、または（ｂ’’）は、約１０〜４０重量％の前記ポリマーを前記溶媒に溶解させるステップを含む、項目１から３に記載の方法。
（項目３８）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記懸濁液は、液体懸濁液中の液体である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記懸濁液は、液体懸濁液中の固体である、前記項目のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、微小突起を流延する方法の一つの実施形態の例証である。
【００２８】
【図２】図２は、微小突起アレイを形成する一つの方法のフロー図である。
【００２９】
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、溶解後、湿度制御条件下で調製された（図３Ａ）、および湿度制御を伴わずに乾燥された（図３Ｂ〜３Ｃ）、微小突起アレイの画像である。
【００３０】
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、種々の調製方法を用いて得られた乾燥された微小突起の形状の例証である。
【００３１】
【図５】図５は、微小突起を形成する一つの方法の例証である。
【００３２】
【図６】図６は、種々の対流乾燥条件に関する、微細構造物のミクロン単位の平均メニスカスおよび基部高さのプロットである。
【００３３】
【図７】図７は、種々の対流乾燥条件に関する、ミクロン単位のメニスカス高さのプロットである。
【００３４】
【図８】図８は、残留溶媒に及ぼす下側領域からの乾燥時間の影響を示す、プロットであって、分単位で経時的％ｗ／ｗ残留溶媒（アセトニトリル）を示す。
【００３５】
【図９】図９は、乾燥後、微細構造物についてのメニスカスを示す、成形型内に分注される調合物の例証である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
種々の微細構造物の厚さおよび形状は、デバイスの理解を促進するために、図面中で誇張されていることを理解されるであろう。図面は、必ずしも、「正確な縮尺」ではない。
【００３７】
詳細な説明
ここで、種々の側面が、以下に、より完全に説明される。しかしながら、そのような側面は、多くの異なる形態で具現化され得、本明細書に記載される実施形態に対する限定として解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全であり、その範囲を当業者に完全に伝達するために提供される。
【００３８】
本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、および薬理学の従来の方法を採用する。そのような技法は、文献に完全に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（最新増刷））、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．（最新増刷））、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（最新増刷））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．（第２０版）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ（第１０版）を参照されたい。
【００３９】
値の範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれと等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれと等しい値の範囲とともに明示的に開示されることが意図される。
【００４０】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「ポリマー」という言及は、単一ポリマーならびに２つまたはそれを上回る同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」という言及は、単一賦形剤ならびに２つまたはそれを上回る同一または異なる賦形剤等を含む。
【００４１】
本発明の説明および権利の主張では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使用される。
【００４２】
用語「微小突出部」、「微小突起」、「微細構造物」および「微小針」は、本明細書では同じ意味で使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通または穿刺するように適合された要素を指す。例えば、例証的微細構造物は、本明細書に提供されるものに加え、米国特許第６，２１９，５７４号に説明されるような微小ブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に説明されるような縁付き微小針、および米国特許公開第２００８／０２６９６８５号に説明されるような微小突出部を含み得る。
【００４３】
用語「微小突出部アレイ」は、本明細書の目的のため、微小突出部、微細構造物、微小突起または微小針の２次元または３次元配列を示すように意図される。配列は、反復幾何学的パターンに従って規則的であり得、または不規則的であり得る。
【００４４】
本明細書に説明されるアプリケータおよびアレイを論じる際、用語「下向きに」は、時として、微小突出部が皮膚に圧入される方向を説明するために使用され、「上向きに」は、反対方向を説明するために使用される。しかしながら、当業者は、アプリケータを、微小突出部が地球の重力の方向にある角度で皮膚に圧入される場所で、または地球の重力の方向と反対方向でさえ使用することができることを理解するであろう。多くのアプリケータでは、微小突出部を圧入するためのエネルギーは、主に、エネルギー貯蔵部材によって提供され、したがって、効率は、地球の重力に対する皮膚の配向によってあまり影響されない。
【００４５】
本願では、多くの場合、便宜上、微小突起が穿通する生物学的膜として、「皮膚」を参照する。ほとんどまたは全ての事例において、本発明の同一原理は、例えば、口の内部を覆うものまたは外科手術の間に暴露される生物学的膜等、他の生物学的膜を穿通するための微小突起の使用にも適用されることが、当業者によって理解されるであろう。
【００４６】
「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって排除され得る、生体適合性および／また毒性学的に安全な副産物を産生する、自然または合成材料を指す。
【００４７】
「随意」または「随意に」は、続いて説明される状況が、説明がその状況が生じる事例と、その状況が生じない事例とを含むように、生じてもよく、またはそうでなくてもよいことを意味する。
【００４８】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体的または完全に、例えば、ある所与の量の９０〜９５％またはそれを上回ることを意味する。
【００４９】
「経皮的」は、局所的および／または全身性療法のために、皮膚の中へのおよび／またはそれを通した薬剤の送達を指す。本発明の同一原理は、口、胃腸管、血液脳関門の内部を覆うもの等の他の生物学的膜、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間、暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜を通した投与に適用される。
【００５０】
「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜の中に、その内部、または下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質的に可溶性であると定義され得る。
【００５１】
典型的「微細構造物のアレイ」、「微小突起アレイ」、または「微小針アレイ」は、任意の形状、例えば、正方形、長方形、三角形、卵形、円形、または不規則形であり得る、特定の厚さの基部または基材から突出する、微細構造物、微小突起、または微小針を備える。アレイは、典型的には、複数の微細構造物、微小突起、または微小針を備える。微細
構造物、微小突起、または微小針自体は、種々の形状を有してもよい。アレイは、皮膚に手で圧入され得るが、種々のデバイスが、アレイが適用されるときに、アレイを保持するために、および／または１つの方法において、または別の方法において、皮膚または他の生物学的膜へのアレイの適用のプロセスを促進するために使用されてもよい。そのようなデバイスは、広義には、「アプリケータ」と称され得る。アプリケータは、例えば、アレイが皮膚に手で圧入されるときに生じる、力、速度、および皮膚張力の変動を低減させ得る。力、速度、および皮膚張力の変動は、浸透性向上の変動をもたらし得る。
【００５２】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合は、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれと等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれに等しい値の範囲とともに開示されることが意図される。
【００５３】
ＩＩ．微細構造物のアレイを作製する方法
製造方法を詳細に説明する前に、方法は、変動し得るため、具体的溶媒、材料、またはデバイス構造に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的にすぎず、限定として意図されないことを理解されたい。
【００５４】
異なる調合物および構成を使用して種々の微小突起アレイを形成する実施例が、実施例１〜３に提供される。一つの例示的方法では、アレイは、（ａ）少なくとも１つの活性剤、治療剤、薬物、または活性医薬品成分（ＡＰＩ）および１つまたはそれを上回る賦形剤を溶媒中に含む、流延溶液または調合物で、微細構造物のネガ型に対応する複数のキャビティ（または、少なくとも１つのキャビティ）を有する成形型を充填するステップと、（ｂ）溶媒を除去するステップと、（ｃ）結果として生じるアレイを成形型から離型させるステップとによって調製される。溶媒は、限定ではないが、流延溶液で充填された成形型を炉内で乾燥させることを含め、任意の好適な手段によって除去されてもよい。流延溶液は、好ましくは、対象に送達されるべき活性剤または成分、薬物、治療剤、または他の物質のうちの少なくとも１つを含有する。１つまたはそれを上回る実施形態では、微細構造物自体が、金属等の異なる生体適合性材料から作製される微細構造物または微小針上のコーティングとして存在する活性成分を有するのとは対照的に、混合されたかまたはポリマーマトリクス内に分散された活性成分を含む。活性成分は、微細構造物自体内ならびに微細構造物上のコーティング内に含まれてもよいことを理解されるであろう。典型的には、過剰調合物は、乾燥に先立って、成形型表面から削り取られる、または拭き取られる。微細構造物が、基材および／または裏材層と一体型ではない場合、微細構造物は、典型的には、離型に先立って、接着剤で基材または裏材層にはりつける。
【００５５】
本明細書における方法においてアレイを形成するために使用される成形型は、種々の方法および材料を使用して作製されることができる。例示的成形型および成形型を作製する方法は、例えば、米国特許公開第２００８／２６９６５８５号に説明されている。一つの例示的実施形態では、成形型は、ポリジメチルシリコーン等のシリコーンから形成される、ネガ型成形型である。ネガ型成形型は、典型的には、マスター微小突起アレイを調製し、液体成形型材料をマスターアレイにわたって流延することによって形成される。成形型は、乾燥および固化され、マスターアレイの微小突起に対応するキャビティを有する成形型をもたらす。本方法において使用するために好適な成形型は、他の方法に従って調製されてもよいことを理解されるであろう。
【００５６】
一般に、微小突起は、高さ少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μｍ、または少なくとも約３００μｍを有する。一般に、また、微小突起は、高さ約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約３００μｍ以下、またはある場合には、約２００μｍまたは１５０μｍ以下を有することが好ましい。実施形態では、微小突起は、高さ少なくとも約５０〜５００μｍを有する。他の実施形態では、微小突起は、高さ少なくとも約１００〜５００μｍ、１００〜４００μｍ、１００〜３００μｍ、１００〜２００μｍ、１００〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ、１５０〜４００μｍ、１５０〜３００μｍ、１５０〜２００μｍ、２００〜５００μｍ、２００〜４００μｍ、２００〜３００μｍ、３００〜５００μｍ、３００〜４００μｍ、または４００〜５００μｍを有する。アレイ内の微小突起は、ある範囲の高さを有してもよいことを理解されるであろう。微小突起は、限定ではないが、多角形または円筒形を含む、任意の好適な形状を有してもよい。特定の実施形態として、４面角錐を含む、角錐、漏斗形状、円筒形、漏斗先端および円筒形基部（base）を有する漏斗および円筒形形状の組み合わせ、ならびに多角形底部、例えば、六角形または菱形形状を伴う円錐形が挙げられる。他の可能性のある微小突起形状は、例えば、米国公開特許出願第２００４／００８７９９２号および米国特許出願第（２０１２年１２月２１日出願の代理人整理番号０９１５００−０４３９）号に示されている。微小突起は、ある場合には、基部に向かってより厚くなる形状を有してもよく、例えば、おおよそ漏斗の外観を有する、またはより一般的には、微小突起の直径が微小突起遠位端まで距離とともに線形になるよりも急速に成長する、微小突起である。多角形微小突起はまた、基部に向かってより厚くなる、あるいは半径または直径が微小突起遠位端までの距離とともに線形になるよりも急速に成長する、形状を有してもよいことが理解されるであろう。微小突起が、基部に向かってより厚くなる場合、「土台」と呼ばれることがある、基部に隣接する微小突起の一部は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
【００５７】
微小突起は、約０〜５００μｍ離間されてもよい。具体的には、限定実施形態ではないが、微小突起は、約０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、または約５００μｍ離間される。微小突起間の空間は、微小突起の基部から（基部間）または先端から（先端間）測定されてもよい。微小突起の間隔は、規則的または不規則的であってもよい。
【００５８】
一つの例示的マスターアレイは、高さ約２００μｍ、基部約７０μｍ、および突起間間隔約２００μｍを有する、複数の菱形形状突起を含む。別の例示的実施形態では、マスターアレイは、高さ約２００μｍ、基部約７０μｍ、および突起間間隔約４００μｍを有する、複数の六角形または他の多角形形状突起を含む。さらに別の実施形態では、マスターアレイは、高さ約４００μｍ、直径約１００μｍ、および突起間間隔約２００μｍを有する、複数の円筒形形状の突起を含む。円筒形形状の突起は、漏斗形状、先鋭、または鋭的遠位端を有してもよいことを理解されるであろう。
【００５９】
流延溶液は、経皮的に送達されるべき１つまたはそれを上回る治療剤、活性剤、薬物、ＡＰＩ、または他の物質と、１つまたはそれを上回るポリマーを溶媒中に溶解または懸濁させ、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成することによって形成される。活性剤、治療剤、薬剤、薬物、ＡＰＩという用語は、本明細書では同じ意味で使用され、１つに対する議論または言及は、それぞれかつ全ての用語を含み、それらに適用されるものと意図される。一つの実施形態では、流延溶液は、少なくとも１つの薬剤および１つまたはそれを上回るポリマーを水性緩衝液または溶媒中に溶解または懸濁させ、活性剤およびポリマーを含む溶液または懸濁液を形成することによって形成される。別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤が、溶媒中に溶解または懸濁され、活性剤溶液または懸濁液を形成する。少なくとも１つのポリマーは、溶媒中に別個に溶解され、ポリマー溶液または懸濁液を形成する。懸濁液は、活性剤および／またはポリマーの性質に応じて、液体懸濁液中の液体または液体懸濁液中の固体であってもよい。活性剤溶液およびポリマー溶液のために使用される溶媒は、同一または異なってもよい。活性剤溶液およびポリマー溶液は、混合され、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成する。さらに、溶媒混合物が、活性剤および／またはポリマーを溶解または懸濁させるために使用されてもよいことを理解するであろう。
【００６０】
流延溶媒は、好ましくは、水性溶媒である。好適な水性溶媒として、限定ではないが、水、アルコール（例えば、プロパノールおよびブタノール等のＣ１〜Ｃ８アルコール）、アルコールエステル、またはその混合物が挙げられる。他の実施形態では、溶媒は、非水性である。好適な非水性溶媒として、限定ではないが、エステル、エーテル、ケトン、亜硝酸、ラクトン、アミド、炭化水素、およびその誘導体ならびにそれらの混合物が挙げられる。他の非限定的実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、またはエタノールから選択される。溶媒の選択肢は、活性剤および／またはポリマーの１つまたはそれを上回る特性によって判定されてもよいことを理解されるであろう。さらに、流延溶媒は、溶媒の混合物を含んでもよいことを理解するであろう。
【００６１】
任意の好適な薬物、治療剤、ＡＰＩ、または他の活性剤が、溶媒中に溶解または懸濁されてもよい。本アレイは、多種多様な物質または薬剤のために好適である。投与され得る適切な活性剤としては、例証として、限定ではないが、蘇生薬；鎮痛剤；抗関節炎薬；抗腫瘍薬を含む、抗癌剤；抗コリン薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗寄生虫薬；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧剤；抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ならびに静菌性および殺菌化合物等の抗感染症薬；抗炎症剤；抗偏頭痛薬；抗嘔吐薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害薬；カルシウムチャネル遮断薬、抗狭心症薬、中枢神経系作用薬、β遮断薬、および抗不整脈薬を含む、心血管薬；腐食剤；中枢神経系刺激薬；うっ血除去薬を含む、感冒薬；サイトカイン；利尿薬；遺伝物質；薬草療法；ホルモン遮断薬；催眠薬；血糖降下薬；免疫抑制剤；角質溶解薬；ロイコトリエン阻害薬；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬性拮抗薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸等の栄養剤；抗緑内障薬等の眼科用薬物；麻酔剤等の疼痛緩和剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；タンパク質分解酵素；精神刺激薬；抗喘息薬を含む、呼吸器系薬；鎮静剤；プロゲストゲン、エストロゲン、コルチコステロイド、アンドロゲン、および同化剤を含む、ステロイド；禁煙剤；交感神経様作用薬；組織治癒増強薬；精神安定剤；全身  冠動脈、末梢、および大脳を含む、血管拡張剤；発疱薬；およびそれらの組み合わせ等の広範な化合物の種類が挙げられる。
【００６２】
実施形態では、活性剤は、限定ではないがペプチド、ポリペプチド、タンパク質、または核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を含む、生物学的薬剤である。一つの実施形態では、活性剤は、ヒト副甲状腺ホルモン（例えば、ｈＰＴＨ（１−３４））等のポリペプチド、ヒト成長ホルモン等のタンパク質、または抗体である。微細構造物アレイとともに使用され得るペプチドおよびタンパク質の例として、限定ではないが、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン，ウロガストロン，セクレチン，カルシトニン，エンケファリン，エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺体液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片が挙げられる。ペプチジル薬としてまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびその薬理活性塩である、ＬＨＲＨの合成類似体が挙げられる。オリゴヌクレオチドの投与もまた、想定され、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の自然発生オリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび／または断片が挙げられる。治療用抗体として、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、およびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。
【００６３】
他の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、予防用および／または治療用ワクチンとして使用するために好適な薬剤を含む。ある実施形態では、ワクチンは、担体タンパク質上またはそれに対してコンジュゲートされた抗原エピトープを含む。ワクチンは、補助剤を伴って、または伴わずに調合され得ることを理解されるであろう。好適なワクチンとして、限定ではないが、炭疽、ジフテリア／破傷風／百日咳、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ｂ型インフルエンザ菌、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、日本脳炎、はしか／おたふくかぜ／風疹、髄膜炎菌性疾患（例えば、髄膜炎菌多糖体ワクチンおよび髄膜炎コンジュゲートワクチン）、肺炎球菌疾患（例えば、肺炎球菌多糖体ワクチンおよび髄膜炎コンジュゲートワクチン）、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、帯状疱疹、天然痘、破傷風／ジフテリア、破傷風／ジフテリア／百日咳、腸チフス、水痘、および黄熱に対して使用するためのワクチンが挙げられる。
【００６４】
別の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、獣医学用途に好適な薬剤を含む。そのような使用として、限定ではないが、治療用および診断用獣医学用途が挙げられる。
【００６５】
本方法において使用するためのポリマーは、典型的には、生体適合性である。一つの実施形態では、ポリマーの少なくともいくつかは、生体分解性である。
【００６６】
ある実施形態では、ポリマーは、構造形成ポリマーである。ある実施形態では、ポリマーは、親水性水溶性ポリマーである。好適なポリマーは、当技術分野において公知であって、例えば、米国特許出願第２００８／０２６９６８５号に説明されている。例示的生体適合性、生体分解性、または生体侵食性ポリマーとして、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、ポリエチレングリコール−ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）のブロックコポリマー、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、ペンタスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）、熱感受性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、多糖類、多価アルコール、ゼラチン、アルギネート、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、コラーゲンおよびその誘導体、ポリウレタン、ならびにこれらのポリマーのコポリマーおよび混成物が挙げられる。ヒドロキシエチルスターチの１つは、０〜０．９の範囲内の置換度を有してもよい。例示的多糖類は、デキストラン７０、デキストラン４０、およびデキストラン１０を含む、デキストランである。
【００６７】
流延溶液はさらに、緩衝液または溶媒中に溶解または懸濁される、１つまたはそれを上回る賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤として、限定ではないが、１つまたはそれを上回る安定剤、可塑剤、界面活性剤、および／または酸化防止剤が挙げられる。
【００６８】
一つの実施形態では、１つまたはそれを上回る糖類が、流延溶液に添加される。糖類は、活性成分を安定化させ、および／またはポリマーのうちの少なくとも１つを可塑化することができる。糖類はまた、ポリマー（複数可）の分解に影響を及ぼす、それを加減する、または調整するために使用されてもよい。例示的糖類として、限定ではないが、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、マルツロース、イソマルツロース、マンノース、乳糖、ラクツロース、蔗糖、およびトレハロース、およびソルビトールが挙げられる。他の実施形態では、当技術分野において公知の糖類アルコールが、流延溶液内に含まれる。例示的糖アルコールとして、限定ではないが、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、およびマンニトールが挙げられる。シクロデキストリンもまた、有利には、微小突起アレイにおいて使用されることができ、例えば、α、β、およびγシクロデキストリンである。例示的シクロデキストリンとして、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロデキストリンが挙げられる。他の実施形態では、デキストラン、ヘタスターチ、および／またはテトラスターチが、流延溶液内のポリマーとして使用される場合、ソルビトールが、好ましくは、流延溶液中に含まれてもよい。本実施形態では、ソルビトールは、活性剤を安定化させるだけではなく、また、ポリマーマトリクスを可塑化し、脆性を低減させてもよい。微小突起アレイの生体分解性または可溶性は、糖類の含有によって促進され得る。糖類および糖アルコールはまた、可塑化様効果を呈することによって、ペプチド、タンパク質、または他の生物学的活性剤の安定化において、および微小突起の機械的特性を修正する際、有用となり得る。活性剤が、限定ではないが、ペプチド、タンパク質、および抗体を含む、生物学的薬剤である場合、１つまたはそれを上回る糖類または糖アルコールが、安定化薬剤として、流延溶液中で使用されてもよい。糖類は、（ｉ）治療剤溶液または懸濁液、（ｉｉ）ポリマー溶液または懸濁液、あるいは（ｉｉｉ）いったん（ｉ）および（ｉｉ）が混合されると、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液に添加されてもよい。
【００６９】
１つまたはそれを上回る界面活性剤が、溶液の表面張力を変化させる、および／またはタンパク質の疎水性相互作用を低減させるために、流延溶液に添加されてもよい。当技術分野において公知のような任意の好適な界面活性剤が、使用されてもよい。例示的界面活性剤として、限定ではないが、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０等の乳化剤が挙げられる。
【００７０】
１つまたはそれを上回る抗酸化剤が、流延溶液に添加されてもよい。当技術分野において公知のような任意の好適な抗酸化剤が、使用されてもよい。例示的抗酸化剤として、限定ではないが、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、およびビタミンＥが挙げられる。
【００７１】
例示的流延溶液調合物は、実施例１における表１に説明される。
【００７２】
流延溶液は、成形型上にまたは成形型キャビティの中に分注される。溶液が、成形型上に流延される場合、溶液は、任意の好適な手段によって、キャビティの中に移動される。一つの実施形態では、その上に溶液を伴う成形型表面は、溶液または調合物を成形型上および少なくとも部分的にキャビティの中に拡散させるように被覆される。他の実施形態では、溶液は、被覆を伴わずに、成形型上に拡散される。キャビティは、流延溶液で充填される。一つの実施形態では、成形型は、カバーを伴って、または伴わずに、加圧され、溶液を成形型の中にまたはさらに成形型のキャビティの中に移動させる。加圧は、流延溶液を伴う成形型を当技術分野において公知の圧力釜の中に置くことによって遂行されてもよい。加圧は、少なくとも約３ｐｓｉ、約５ｐｓｉ、約１０ｐｓｉ、約１４．７ｐｓｉ、約２０ｐｓｉ、または約５０ｐｓｉ大気圧を上回る圧力を伴ってもよい。他の実施形態では、加圧は、少なくとも約３〜５０ｐｓｉ大気圧を上回る圧力を伴う。他の実施形態では、加圧は、少なくとも約３〜４０ｐｓｉ、約３〜３０ｐｓｉ、約３〜２０ｐｓｉ、約３〜１４．７ｐｓｉ、約３〜１０ｐｓｉ、約３〜５ｐｓｉ、約５〜５０ｐｓｉ、約５〜３０ｐｓｉ、約５〜２０ｐｓｉ、約５〜１４．７ｐｓｉ、約５〜１０ｐｓｉ、約１０〜５０ｐｓｉ、約１０〜３０ｐｓｉ、約１０〜２０ｐｓｉ、約１０〜１４．７ｐｓｉ、約２０〜５０ｐｓｉ、約２０〜３０ｐｓｉ、または約３０〜４０ｐｓｉ大気圧を上回る圧力を伴う。過剰溶液は、成形型表面から拭き取られる、または別様に除去されてもよい。別の実施形態では、可溶性ガスが、流延溶液を成形型の中にまたはさらにそのキャビティの中に移動させるために使用される。限定ではないが、具体的可溶性ガスは、ＣＯ２およびＣＨ４である。
【００７３】
成形型は、流延溶液の分注に先立って処理され、流延溶液の分注を改善する、および／または気泡の存在を回避あるいは低減させてもよい。実施形態では、成形型またはその一部が、成形型を湿潤させる流延溶液の能力を改善するために処理される。好適な処理は、当技術分野において公知であって、例えば、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号に説明されており、全体として本明細書に組み込まれる。加えて、または別個に、流延溶液は、気泡を防止、低減、または最小限にするための成分を含んでもよい。一つの例示的成分は、発泡防止剤である。表面処理の別の実施形態は、成形型の少なくとも一部を成形型表面を湿潤させる流延溶液または懸濁液の能力を改善する物質でコーティングすることを含む。非限定的実施形態では、成形型表面の少なくとも一部は、炭酸カルシウム、酢酸エチル、シリコーン流体、または酸素プラズマのうちの少なくとも１つでコーティングされる。
【００７４】
液体流延溶液を伴う成形型は、次いで、限定ではないが、粘度、固体含有量、調合物と成形型との間の表面相互作用等を含む、調合物の生理化学的特性に基づいて、１つまたは複数の一次乾燥ステップを使用して乾燥される。乾燥は、調合物における体積変化、故に、成形型キャビティの遠位端に対して下方への調合物の移動を生じさせる。表面乾燥は、調合物を成形型キャビティの壁に「ピン留め」させ、それによって、調合物の下向き移動を停止させる。複数の一次乾燥ステップは、ピン留めが乾燥プロセスの早期に生じる場合、有用となり得る。
【００７５】
一つの実施形態では、複数のおよび／または制御された乾燥ステップが、過剰溶媒を除去し、および／または微小突起を乾燥させるために使用される。一つの好ましい実施形態では、本方法は、２ステップの一次乾燥を含む。一次乾燥は、成形型内の乾燥される固体が望ましい幾何学形状および形態を有する、および／または乾燥条件が乾燥の間の活性剤の安定性に影響を及ぼさないことを確実にする、制御され、かつ最適な乾燥条件を有するべきである。第１のステップは、流延溶液を伴う成形型が制御された湿度下で乾燥される、低速乾燥方法である。別の実施形態では、流延溶液が、制御された蒸発分圧を有する、チャンバ内で乾燥される。低速乾燥ステップは、２つの主要機能、すなわち、１）皮膜形成を防止あるいは減速させる機能、および／または２）成形型界面上への調合物のピン留めを防止あるいは減速させる機能を有する。一つの実施形態では、成形型は、約１〜３０分または約５〜３０分の期間にわたって、低速乾燥される。実施形態では、成形型は、少なくとも約１〜６０、１〜４５、１〜２５、１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜６０、５〜４５、５〜２５、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜６０、１０〜４５、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１０〜１５、１５〜６０、１５〜４５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜６０、２０〜４５、または２０〜３０分の期間にわたって乾燥される。具体的であるが、非限定的実施形態では、成形型は、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５分、または１時間の期間にわたって乾燥される。典型的には、成形型は、制御された湿度チャンバ内に置かれる。好ましくは、チャンバ内の湿度は、少なくとも約１０％〜約９５％相対湿度（ＲＨ）に制御される。実施形態では、チャンバ内の湿度は、約７５％〜９５％、約７５％〜９０％、約７５％〜８５％、約７５％〜８０％、約８０％〜９５％、約８０％〜９０％、または約９０％〜９５％に制御される。具体的実施形態では、チャンバ内の湿度は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、またはそれを上回る。相対湿度は、溶媒が水である場合、考慮され得ることを理解されるであろう。他の実施形態では、チャンバ内の分圧は、約０．０１ｍＴｏｒｒ〜約２３０Ｔｏｒｒに制御される。溶媒がＤＭＳＯ（１０％）である、一つの具体的実施形態では、分圧は、約１０℃の温度を使用するとき、約０．０１ｍＴｏｒｒである。エタノール等のより揮発性の溶媒を使用するとき、より高い分圧が、有用であり得る。例えば、溶媒としての９０％エタノールの場合、分圧は、約５０℃の温度を使用するとき、約２３０Ｔｏｒｒである。チャンバ内の空気対流もまた、無対流、低空気対流、または高対流を用いて制御されてもよい。チャンバ内の温度は、典型的には、約５〜５０℃に制御される。チャンバは、対流、伝導、または放射を使用してもよい。一つの実施形態では、チャンバは、室温である。第２の乾燥ステップは、成形型を約５〜５０℃のインキュベータ炉等の炉内に置くステップを含む。例示的主要乾燥条件は、実施例１における表２に説明される。特に、活性成分が、高分子成分または生物学的成分である場合、活性剤の変性の可能性のため、溶媒除去ステップにおける広範な熱の使用を回避することが望ましくあり得る。実施形態では、温度は、約１００℃（可能性として、短い期間を除き）を下回って維持されることが好ましい。実施形態では、温度は、約９０℃を下回って、約８５℃を下回って、約８０℃を下回って、約５０℃を下回って、約４０℃を下回って、約４５℃を下回って、約３７℃を下回って、約３５℃を下回って、または約３０℃を下回って維持される。他の実施形態では、温度は、約５〜４０℃、５〜３０℃、５〜２５℃、１０〜５０℃、１０〜４０℃、１０〜３０℃、１０〜２５℃、１０〜２０℃に維持される。
【００７６】
流延層液体調合物の特性および／または乾燥方法に応じて、先端における乾燥微小突起の形状および／または形態は、有意に影響され得る。図４Ａに見られるように、調合物は、キャビティの片側に乾燥され、結果として生じる微小突起の先端において不均一な固体活性剤調合物をもたらし得る。図４Ｂに見られるように、調合物は、高メニスカスを伴って乾燥し得る。高メニスカス乾燥調合物は、液体調合物が、図５に示されるように、速い速度で乾燥されるとき、生じ得る。図５に示されるように、液体調合物が、キャビティ内に置かれ、速い速度または高速で乾燥される。調合物１２の乾燥された皮膜は、キャビティ内の近位表面または空気界面表面に形成する。残りの調合物は、一次またはＤＩＴ乾燥ステップにおいてではなく、さらなる乾燥ステップ後のみ乾燥する。結果として生じる構造は、高メニスカス１４を有し、低密度であって、高表面体積を有する。これらの幾何学形状は両方とも、結果として生じる微小突起アレイの使用に影響を及ぼし得る。例えば、分解可能微小突起についての分解速度および送達は、影響され得る。薬剤調合物が片側に集中した微小突起の場合、活性剤調合物の分解のためのより小さい面積が、裏材層がキャビティの他側を充填するように提示される。これは、活性剤の分解および送達を減速させ得る。逆に言えば、図４Ｂに見られるように高メニスカスを有する先端は、活性剤のより速い分解速度および送達をもたらし得る。高メニスカスは、活性剤調合物の分解のためにより大きい表面積を提示する。活性剤調合物のための好ましい乾燥形状は、最小メニスカスおよび均一かつ最小実体積を伴う先端を示す、図４Ｃに示される。
【００７７】
理論に限定されるわけではないが、一次乾燥の間の湿度の制御は、流延溶液の近位表面に固体フィルムまたは皮膜の形成を防止すると考えられる。皮膜の形成は、成形型表面へのピン留めをもたらす一方、流延溶液のバルクは、さらなる乾燥ステップが行われるまで、液体形態に留まる。結果として生じる微細構造物は、図３Ｂに示されるように、ＤＩＴ部分に対して高メニスカスを有する。実施例６に説明され、かつ図３Ａ〜３Ｃに示されるように、少なくとも一次乾燥ステップの間の湿度制御は、均一に溶解する微細構造物をもたらす。図３Ａは、約１０分間、水性媒体中に浸漬後、一次乾燥ステップにおける湿度制御を伴わずに形成されたＭＳＡ突起の基部（stump）を示す。これらの微細構造物は、高メニスカスを伴うＤＩＴ部分を有していた。ＤＩＴ部分が、微細構造物のアレイの適用後、分解すると、結果として生じる基部は、薄い先鋭針のように見える。図３Ｂは、約１０分間、水性媒体中に浸漬後、一次乾燥ステップにおける湿度制御を伴わずに形成されたＭＳＡ突起の基部を示す。これらの微細構造物のＤＩＴは、成形型の片側に向かって乾燥され、他側を裏材層によって充填されるように空にして残す。ＤＩＴ部分が、微細構造物のアレイの適用後、分解すると、結果として生じる基部は、残りの非溶解可能裏材層から指の爪のように成形されて見える。対照的に、ＭＳＡ突起の基部は、均一に溶解される（図３Ｃ）。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、液体流延溶液を伴う成形型は、成形型の真下、下、または下方から乾燥される。流延溶液は、実質的に、成形型の真下、下、または下方から乾燥されてもよいことを理解されるであろう。本方法は、前述の乾燥方法と同一利点を有する。加えて、下からの乾燥方法は、乾燥のために必要な時間を短縮する付加的利点を有する。実施形態では、微細構造物の調合物は、５〜３０分間、真下から乾燥される。他の実施形態では、調合物は、５〜２５分、５〜２０分、５〜１５分、５〜１０分、１０〜２５分、１０〜２０分、１０〜１５分、１５〜２５分、１５〜２０分、または２０〜２５分、真下から乾燥される。具体的実施形態では、調合物は、約５、１０、１５、２０、２５、または３０分、真下から乾燥される。実施形態では、成形型は、調合物の温度を約５〜５０℃に維持する、または実質的に維持するように加熱される。調合物は、伝導性および／または放射加熱を使用して、下方から乾燥されてもよい。実施形態では、成形型表面は、下方から加熱される。限定ではないが、前述のような温度、時間、および機器を含む、パラメータが、下からの乾燥方法に適用されることが想定および意図されることを理解されるであろう。
【００７９】
実施例５に説明され、かつ図６〜７に示されるように、成形型の下方からの調合物の乾燥は、最小メニスカスおよび均一かつ最小実体積を有する、微細構造物をもたらす。図６は、３０分間、実施例３に従って乾燥される微細構造物と比較した、高または低対流を使用して、成形型の真下から乾燥され、５、１０、または２０分間乾燥される、微細構造物の比較である。基部高さおよびメニスカス測定のためのガイドラインは、図９に示される。図６に見られるように、総高さ、基部高さ、およびメニスカス高さは、対照と類似またはそれ未満であった。乾燥プロセスの有効性は、結果として生じるメニスカスの高さに逆比例し得る。ここでは、下からの乾燥方法を使用して形成される微細構造物のそれぞれに対するメニスカスは、前述に開示される制御された湿度方法未満である。下からの乾燥方法の使用は、５〜２０分間の乾燥後の微細構造物に対して、同等または改良されたメニスカス形成をもたらす。したがって、下からの乾燥の使用は、制御された湿度方法のために使用される時間の２０％未満の乾燥時間を可能にした。また、図６に見られるように、高対流を使用して形成される微細構造物は、低対流を使用して形成される微細構造物と類似メニスカスを有していた。したがって、下からの乾燥方法は、乾燥の間、高対流に対する耐性を提供する。
【００８０】
図７は、実施例４に従って形成される微細構造物に対するメニスカス高さ（０の基部高さを使用する）を示す。図７に見られるように、メニスカス高さは、３、５、または１０分間の乾燥後の対照と類似またはそれより低かった。高対流を使用して形成された微細構造物は、低対流を使用して形成された微細構造物と類似メニスカスを有していた。
【００８１】
付加的微細構造物（「高−低ＲＨ最終乾燥なし」）が、高相対湿度および低対流を使用して、５分間、成形型の下から乾燥される。成形型は、加えて、真空下で乾燥されない。微細構造物は、５分間（総時間）で乾燥され、対照と類似またはそれより低い、メニスカスを有する。成形型の下からの乾燥は、要求される乾燥時間の改良／短縮を可能にする。
【００８２】
一つの実施形態では、随意の裏材層、基部層、または基部がさらに、成形型上に流延される。液体裏材調合物が、成形型上にまたはキャビティの中に分注される。液体裏材調合物は、典型的には、１つまたはそれを上回るポリマーを好適な溶媒中に溶解または懸濁させることによって調製される。好ましい実施形態では、１つまたはそれを上回るポリマーは、生体適合性である。典型的には、常時ではないが、ポリマーは、非生体分解性である。別の実施形態では、裏材調合物は、１つまたはそれを上回る生体分解性および／または非生体分解性ポリマーを含んでもよい。好適な生体分解性ポリマーは、前述のものである。好適な非生体分解性ポリマーは、当技術分野において公知であって、限定ではないが、両親媒性ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン（ＰＥＵ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、テレフタル酸ポリエチレン、ポリカーボネート、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）下で販売されるもの等のアクリルポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアミドイミド（ＰＡＩ）、および／またはそのコポリマーが挙げられる。さらに好適なポリマーは、米国特許第７，７８５，３０１号に説明されており、全体として本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、裏材層は、接着剤層である。例示的ポリマー裏材層調合物は、実施例２における表２に説明される。一つの好適な接着剤は、Ｄｙｍａｘ（登録商標）１１８７−Ｍ  ＵＶ医療デバイス用接着剤である。任意の生体適合性接着剤が、裏材層とともに、その中において、および／またはそれとして使用するために好適であることを理解されるであろう。本層はまた、感圧式接着剤で両面がコーティングされた不織布または多孔性フィルムであってもよい。液体裏材調合物は、活性剤流延溶液の場合と同一または類似方法によって、キャビティの中に移動されてもよい。液体裏材層調合物が使用される場合、裏材層調合物の溶媒は、乾燥プロセスによって除去される。裏材層を乾燥させるための乾燥条件は、裏材層溶媒が、活性剤の安定性に影響を及ぼさずに、および／または（例えば、均一）裏材層を適切に形成するために、効果的に除去され得るように制御されるべきである。一つの実施形態では、成形型は、制御された気流下にある、圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックスの中に置かれ、次いで、約５〜５０℃の炉内に置かれる。さらなる実施形態では、成形型は、約５〜５０℃の温度の炉内に置かれる。実施形態では、ＣＤＡおよび／または炉の温度は、約５℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃である。実施形態では、ＣＤＡおよび／または炉の温度は、約５〜４５℃、５〜４０℃、５〜３０℃、５〜２０℃、５〜１５℃、５〜１０℃、１０〜５０℃、１０〜４５℃、１０〜４０℃、１０〜３０℃、１０〜２０℃、１０〜１５℃、１５〜５０℃、１５〜４５℃、１５〜４０℃、１５〜３０℃、１５〜２０℃、２０〜５０℃、２０〜４５℃、２０〜４０℃、２０〜３０℃、３０〜５０℃、３０〜４５℃、３０〜４０℃、３０〜４５℃、４０〜５０℃、４０〜４５℃、または４５〜５０℃である。実施形態では、炉は、乾燥���ために、対流、伝導、または放射を使用する。別の実施形態では、成形型は、ＣＤＡボックス内での先行時間を伴わずに、約５〜５０℃の炉内に置かれる。実施形態では、成形型は、少なくとも約０〜１２０分、約３０〜１２０分、約３０〜９０分、約３０〜６０分、約３０〜４５分、約４５〜１２０分、約４５〜９０分、約４５〜６０分、約６０〜１２０分、約６０〜９０分、約９０〜１２０分、またはより長い間、ＣＤＡおよび／または炉内に置かれる。裏材層内の残留溶媒は、異なる乾燥条件下における溶媒除去の有効性を判定するために測定されることができる。裏材層のための好適な乾燥条件の実施例は、実施例２における表４に要約される。裏材層は、微小突起先端を接続および／または支持する。
【００８３】
成形型の下からの乾燥は、裏材層、基部層、または基部のために要求される乾燥時間の改良／短縮を可能にする。実施例５に説明されるように、裏材層もまた、真下、下、または下方から乾燥される。裏材層の乾燥もまた、裏材層を乾燥させるために要求される時間を短縮させる。下からの乾燥方法を使用することによって、裏材層は、２０〜３０分を下回って乾燥され得る。実施形態では、微細構造物の調合物は、５〜４５分または５〜３０分間、真下から乾燥される。他の実施形態では、調合物は、５〜２５分、５〜２０分、５〜１５分、５〜１０分、１０〜２５分、１０〜２０分、１０〜１５分、１５〜２５分、１５〜２０分、または２０〜２５分間、真下から乾燥される。具体的実施形態では、裏材層調合物は、約５、１０、１５、２０、２５、または３０分間、真下から乾燥される。実施形態では、成形型は、裏材層調合物の温度を約５〜５０℃に維持または実質的に維持するように加熱される。調合物は、伝導性および／または放射加熱を使用して、下方から乾燥されてもよい。実施形態では、成形型表面は、下方から加熱される。限定ではないが、前述のような温度、時間、および機器を含む、パラメータが、下からの乾燥方法にも適用されることが想定および意図されることを理解されるであろう。図８は、下方から加熱することによって乾燥される裏材層に関する乾燥曲線を示す。図８に見られるように、％ｗ／ｗ残留溶媒は、５分間の乾燥後、９％未満であって、２０分後、５％ｗ／ｗ未満である。溶媒含有量は、２０分の加熱後、ほぼ漸近的線（５％未満）まで降下する。比較として、対流加熱を使用して乾燥される裏材層は、１２０分後、２．５％ｗ／ｗの残留溶媒含有量を有していた。
【００８４】
図１は、薬物含有先端（drug-in-tip；ＤＩＴ）および裏材層を有する、微細構造物を形成する方法の例証である。液体ＤＩＴ溶液が、微細構造物のために所望される形状につき少なくとも１つのキャビティを有する成形型上に流延される。液体ＤＩＴは、制御された条件下で乾燥され、溶媒を除去し、固体ＤＩＴ層をキャビティの底部または遠位端内にもたらす。裏材層はキャビティ内の残りの空間が充填され、随意に、裏材層調合物の層が、キャビティ間に延在するように流延される。裏材層は、結果として生じるアレイが裏材層からある角度で延在する複数の微細構造物を伴う裏材層を有するように乾燥される。微細構造物が取り付けられた裏材層は、離型され、最終乾燥ステップを受け、微細構造物のアレイ（ＭＳＡ）を形成する。ＭＳＡは、最終乾燥ステップを受けるのに先立って、離型されてもよいことを理解されるであろう。
【００８５】
微小突起は、基部または基材上に配置され、アレイを形成してもよい。基材は、裏材層に加え、またはそれと併用されてもよい。微小突起は、任意の好適な手段によって、基材に取り付けられてもよい。一つの非限定的実施形態では、微細構造物は、接着剤を使用して、基材に取り付けられる。好適な接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、アクリレート接着剤、感圧式接着剤、両面接着テープ、両面接着剤がコーティングされた不織布または多孔性フィルム、およびＵＶ硬化性接着剤が挙げられる。一つの例示的両面テープは、３Ｍから利用可能な＃１５１３両面コーティング医療用テープである。一つの例示であるが、非限定的ＵＶ硬化性接着剤は、Ｄｙｍａｘから利用可能な１１８７−Ｍ  ＵＶ光硬化性接着剤である。当技術分野において公知の任意の医療デバイス接着剤が、好適であることを理解されるであろう。一つの実施形態では、基材は、通気性不織布感圧式接着剤である。基材は、存在する場合、裏材層上に、または微小突起の近位表面に置かれる。基材は、微小突起に接着される、または取り付けられる。別の実施形態では、基材は、ポリカーボネートフィルム内のＵＶ硬化接着剤である。ＵＶ接着剤は、裏材層の上部または微小突起の近位表面に分注され、ポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して、硬化される。一つの実施形態では、ＵＶ硬化線量は、約１．６Ｊ／ｃｍ２である。基材が、微小突起に取り付けられる、または接着された後、微小突起アレイは、成形型から除去される。アレイが裏材層を含む場合、基材は、微細構造物に関して前述のように、裏材層に取り付けられる、または接着されることを理解されるであろう。
【００８６】
実施例３に説明されるように、ポリマーマトリクスは、実施例１および前述に説明されるように、成形型内に流延され、一次乾燥方法を使用して乾燥され、近位層を形成する。裏材層が、実施例２および前述に説明されるように、近位層上に流延される。ＵＶ接着剤が、裏材層上に分注され、５ｍＬ  ＰＣフィルム等のポリマーフィルムで被覆され、ＵＶ接着剤は、１．６Ｊ／ｃｍ２のＵＶ硬化線量を用いて、ＵＶ融合システムを用いて硬化される。
【００８７】
裏材層はまた、成形型の真下、下、または下方から乾燥されてもよい。
【００８８】
流延された微小突起アレイは、任意の好適な手段によって成形型から除去される。一つの実施形態では、微小突起アレイは、平面から約１〜９０度の回転角度を有する、離型ツールを使用することによって、成形型から除去される。両面接着剤を、アレイに接着するための片側と、離型ツールに接着させるための他側とを用いて、微小突起アレイの裏に置かれる。アレイは、約１〜９０度、好ましい約５〜７５度、より好ましい約１０〜４５度等の若干の回転角度を用いて、アレイの裏の接着剤にわたって離型ツールをゆるやかに回転させることによって、成形型から除去される。微小突起アレイは、次いで、離型ツールからゆるやかに剥離される。アレイは、裏材層を乾燥後または最終乾燥ステップ後、離型されてもよい。
【００８９】
微小突起アレイが成形型から除去される前またはその後、最終乾燥ステップが、真空下で行われてもよい。最終乾燥は、室温または高温であってもよい。実施形態では、最終乾燥は、約５〜５０℃である。実施形態では、最終乾燥は、約５℃、約１０℃、約２０℃、約２５℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃である。さらに好適な温度および範囲は、裏材層の乾燥を参照して前述されている。実施形態では、最終乾燥は、約１〜２４時間またはより長い、約４〜２０時間、約６〜１０時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、約８〜１０時間、約１０〜１２時間、約１０〜１６時間、約１２〜１６時間またはより長い。他の実施形態では、最終乾燥ステップは、一晩である。例示的最終乾燥ステップは、実施例３における表５に説明される。
【００９０】
微小突起アレイが成形型から除去された後、適切なサイズおよび／または形状に切断されてもよい。一つの実施形態では、微小突起アレイは、１１または１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされる。
【００９１】
図２は、２ステップの一次乾燥を使用して、裏材層および基材を有する微細構造物アレイを形成する一つの例示的方法を示す、フロー図である。ステップ１では、流延溶液が、成形型上または成形型内のキャビティの中に分注される。一次乾燥は、最初に、約５〜３０分間、室温またはその近傍あるいは高温の湿度制御されたチャンバ内に成形型を置くステップを含む（ステップ２）。好ましくは、湿度は、約５０％〜９０％ＲＨに制御される。成形型は、次いで、約２０〜３０分間、インキュベータまたは炉内に置かれる（ステップ３）。炉内の温度は、典型的には、若干、室温を上回る（例えば、約３２℃）。裏材層は、裏材層が、キャビティ遠位端内の乾燥されるまたは部分的に乾燥される活性剤調合物の近位表面に接触するように、成形型上にまたはキャビティの中に分注される（ステップ４）。裏材層は、活性剤層を接続および支持する。随意に、成形型は、好適な期間にわたって、制御された気流下で圧縮された乾燥空気ボックス内に置かれる（ステップ５ａ）。成形型は、約３０〜１２０分間、約４５℃の対流炉内に置かれる（ステップ５）。基材が、裏材層の近位表面に分注または置かれ（ステップ６）、結果として生じる微細構造物のアレイは、一晩または約６〜１８時間、真空下で乾燥される（ステップ７）。ステップ４〜７のうちの任意の１つまたは全部は、微細構造物のアレイが裏材層および／または基材を含むかどうかに応じて、随意であってもよいことを理解されるであろう。
【００９２】
ＩＩＩ．微細構造物のアレイ
本アレイおよび方法において使用するために好適な微細構造物アレイの一般的特徴は、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８号、および米国特許公開第２０１１／０２７６０２８に詳細に説明されており、その内容全体は、明示的に参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００９３】
微細構造物のアレイは、好ましくは、前述のような加工プロセスの間、安定し、かつ安定した貯蔵寿命を有する。アレイの短期安定性は、実施例８に説明されるように、アレイを種々の温度および／または湿度で貯蔵し、具体的時点において、それぞれ、ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣ、およびＩＥＸ−ＨＰＬＣによって、モノマー含有量、組成物純度、ならびにタンパク質の脱アミドを分析することによって評価されてもよい。液体流延溶液または調合物は、好ましくは、加工プロセスの間、安定し、典型的には、数時間続く。好ましくは、液体流延溶液は、３０分〜６時間の期間にわたって、安定する。非限定的実施形態では、液体流延溶液は、少なくとも３０分〜１時間、３０分〜２時間、３０分〜３時間、３０分〜４時間、３０分〜５時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、１〜２時間、２〜６時間、２〜５時間、２〜４時間、２〜３時間、３〜６時間、３〜５時間、３〜４時間、４〜６時間、４〜５時間、または５〜６時間の期間にわたって、安定する。具体的であるが、非限定的実施形態では、液体流延溶液は、少なくとも約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、またはより長い間、安定する。微細構造物のアレイは、好ましくは、約室温（例えば、約２５℃）で貯蔵されるとき、少なくとも約１日間、安定する。他の実施形態では、アレイは、好ましくは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１週間、安定する。他の実施形態では、アレイは、高温（例えば、約４０℃）で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１２週間、約１〜１６週間、または約１〜３２週間、安定する。他の実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜５２週間または１〜１５６週間、安定する。貯蔵寿命は、貯蔵温度に応じて、変動し得ることを理解されるであろう。実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１５６週間、約１〜１２週間、約１〜２週間、約１〜３週間、約１〜４週間、約１〜５週間、約２〜６週間、約２〜５週間、約２〜４週間、約２〜３週間、約３〜６週間、約３〜５週間、約３〜４週間、約４〜６週間、約４〜５週間、または約５〜６週間、安定する。実施形態では、アレイは、約４０℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜２６週間、約１〜１２週間、約１〜２週間、約１〜３週間、約１〜４週間、約１〜５週間、約２〜６週間、約２〜５週間、約２〜４週間、約２〜３週間、約３〜６週間、約３〜５週間、約３〜４週間、約４〜６週間、約４〜５週間、または約５〜６週間、安定する。他の実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１４日間、安定する。さらなる実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜１２週間、約１〜１６週間、約１〜１０４週間、または約１〜１５６週間、安定する。具体的であるが、非限定的実施形態では、アレイは、約５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約５日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、またはより長い間、安定する。実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１〜２日、約１〜５日、約１〜７日、約１〜１０日、約２〜５日、約２〜７日、約２〜１０日、約２〜１４日、約３〜５日、約３〜７日、約３〜１０日、約３〜１４日、約５〜１４日、約５〜１０日、約５〜１４日、または約１０〜１４日間、安定する。具体的であるが、非限定的実施形態では、アレイは、約２５℃で貯蔵されるとき、少なくとも約１２時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、またはより長い間、安定する。安定性は、典型的には、貯蔵前（時間＝０）のアレイと比較して、貯蔵後のアレイ内の活性剤の純度を測定することによって監視される。実施形態では、アレイは、貯蔵後、少なくとも約８０〜１００％、約８５〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、約８０〜９５％、約８５〜９５％、約９０〜９５％ 約８０〜９０％、約８５〜９０％または約８０〜８５％の純度を有する。非限定的実施形態では、アレイは、貯蔵後、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９３％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％の純度を有する。
【００９４】
活性剤がタンパク質である場合、メチオニン酸化物（Ｍｅｔ酸化物）は、好ましくは、約５℃〜４０℃で約１〜６週間貯蔵後、１〜２０％未満またはそれと等しい。実施形態ではＭｅｔ酸化物は、約１〜１０％、約１〜５％、約１〜６％、約２〜３％、約２〜４％、約２〜５％、２〜６％、約３〜５％、または約３〜６％未満である。具体的であるが、非限定的実施形態では、Ｍｅｔ酸化物は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、または約１０％未満である。
【００９５】
実施例８に説明されるように、ＭＳＡは、活性剤としてｈＰＴＨ（１−３４）を使用して調製された。ＭＳＡは、裏材層の適用後、約９０〜１５０分間、３５〜４５℃で乾燥された。いくつかの実施形態では、ＭＳＡは、加えて、約３０分間、４５℃で乾燥された。メチオニンは、ＭＳＡのうちの３つのために、抗酸化剤として添加された。ｈＰＴＨ純度は、全裏材層乾燥条件の場合、非常に安定した。微細構造物内のｈＰＴＨの面積％純度は、ＭＳＡのそれぞれに対して、９９％を上回った。
【００９６】
微細構造物のアレイは、少なくとも部分的に、対象の角質層または他の膜表面を穿通するために十分な機械的強度を有するべきである。異なる機械的強度が、異なる部位における適用のために要求されることを理解されるであろう。機械的強度を査定するための一つの方法は、実施例７に説明されるような皮膚穿通効率（ＳＰＥ）研究である。好ましくは、アレイは、約５０〜１００％のＳＰＥを有する。他の実施形態では、アレイは、約５０〜８０％、約５０〜８５％、約５０〜９０％、約５０〜９５％、約６０〜８０％、約６０〜８５％、約６０〜９０％、約６０〜９５％、約６０〜１００％、約７５〜８０％、約７５〜８５％、約７５〜９０％、約７５〜９５％、約７５〜１００％、約８０〜８５％、約８０〜９０％、約８０〜９５％、約８０〜１００％、約９０〜９５％、および約９０〜１００％のＳＰＥを有する。具体的非限定的実施形態では、アレイは、約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、および１００％のＳＰＥを有する。
【００９７】
好ましくは、活性剤の少なくとも約５０〜１００％は、本明細書に説明されるようにＭＳＡによって送達される。送達効率は、実施例７に説明されるように、ＭＳＡを調製し、ＭＳＡをインビボまたはインビトロで適用することによって判定されてもよい。実施形態では、ＭＳＡは、少なくとも約５０〜６０％、約５０〜７０％、約５０〜７５％、約５０〜８０％、約５０〜９０％、約５０〜９５％、約５０〜９９％、約６０〜７０％、約６０〜７５％、約６０〜８０％、約６０〜９０％、約６０〜９５％、約６０〜９９％、約７０〜７５％、約７０〜８０％、約７０〜９０％、約７０〜９５％、約７０〜９９％、約７５〜８０％、約７５〜９０％、約７５〜９５％、約７５〜９９％、約８０〜９０％、約８０〜９５％、約８０〜９９％、約９０〜９５％、約９０〜９９％、または約９５〜９９％の送達効率を有する。
【００９８】
ＩＶ．使用方法
本明細書に説明される方法、キット、微細構造物のアレイ、および関連デバイスは、任
意の症状を治療するために使用されてもよい。微細構造物のアレイは、米国特許公開第２０１１／０２７６０２７号に説明されるアプリケータならびに代理人整理番号０９１５００−０４４２および０９１５００−０４７８（それぞれ、その全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるものを含む、任意の適切なアプリケータと併用されてもよいことを理解されるであろう。
【実施例】
【００９９】
Ｖ．  実施例
以下の実施例は、性質上、例証であって、いかようにも限定と意図されない。数字（例えば、量、温度等）に関して正確度を確実にするための努力がなされているが、ある程度の誤差および偏差が、考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は、重量部であって、温度は、℃であって、圧力は、大気圧またはその近傍である。
【０１００】
実施例１。
微細構造物のアレイの流延
液体流延調合物が、表１に示されるように、活性医薬成分（ＡＰＩ）、ポリマー、糖類、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、およびＥＤＴＡを水溶性溶媒に溶解させることによって調製される。
【表１】
2016512754.tif 000001
【０１０１】
約７５μＬの液体流延溶液調合物は、シリコーン成形型に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧される。
【０１０２】
調合物は、拭き取られ、成形型が、表２に示されるように、低速乾燥ステップのために制御された湿度チャンバ内に置かれる。成形型は、次いで、３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に置かれる。
【表２】
2016512754.tif 000002
【０１０３】
実施例２。
アレイの裏材層を流延するためのポリマー溶液
異なるポリマー溶液が、微細構造物のアレイのための基部または裏材層を流延するために使用されてもよい。裏材層のための液体調合物が、約１０〜４０重量％のポリマー濃度を用いて、室温または約室温において、１つまたはそれを上回るポリマーを溶媒または溶媒混合物中で溶解させることによって調製される。裏材層を流延するための液体調合物は、表３に従って調製される。
【表３】
2016512754.tif 000003
【０１０４】
液体裏材層調合物が、成形型に分注される。薄フィルムは、裏材層調合物を拭き取ることによって流延される。成形型は、一次乾燥条件ならびに裏材層を乾燥させるための条件を示す、表４に従って乾燥される。
【表４】
2016512754.tif 000004
【０１０５】
実施例３。
裏材層および基材を伴う微細構造物のアレイ
活性剤および裏材層を含む、微細構造物のアレイが、実施例１および２に従って調製される。ＵＶ接着剤が、成形型内の裏材層調合物上に分注され、５ｍＬポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化される。ＵＶ硬化線量は、１．６Ｊ／ｃｍ２である。成形型は、活性剤調合物、裏材層、および基材のための乾燥条件を示す、表５に従って乾燥される。成形型は、約０．０５Ｔｏｒｒにおいて、３５℃、室温（ＲＴ）で、または３５℃およびＲＴの組み合わせで真空下で乾燥される。
【表５】
2016512754.tif 000005
【０１０６】
乾燥後、微細構造物のアレイは、離型され、１１または１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされる。
【０１０７】
実施例４。
微細構造物アレイ
活性剤を含む、微細構造物アレイが、微細構造物の成形型の下または下方からの加熱を使用して調製される。ＡＰＩとしてＰＴＨを含む、液体流延調合物が、実施例１に従って調製された。液体流延調合物は、少なくとも１．８重量％ＰＴＨ、２６重量％デキストラン７０、および９重量％ソルビトールをアセトニトリル中で溶解させることによって調製される。ある量の液体流延溶液調合物が、シリコーン成形型に分注され、ガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させる。成形型は、ホットプレートの上方に置かれ、温水が、３２℃の高または低対流を伴うチャンバ内に循環される。成形型は、低または高対流を使用して、５、１０、または２０分間、乾燥される。成形型は、次いで、約０．０５Ｔｏｒｒにおいて、３５℃、室温（ＲＴ）、または３５℃およびＲＴの組み合わせで真空下で乾燥される。対照は、３０分の初期乾燥時間とともに、実施例３に従って乾燥される。微細構造物のメニスカスが、測定され、結果は、図６に示される。図９は、成形型内に分注された調合物および乾燥後のメニスカスを示す。図６のために使用される基部高さおよびメニスカス高さ位置が、示される。
【０１０８】
代替として、代替タンパク質（タンパク質Ｘ）を含む、液体流延調合物が、実施例１に従って調製される。液体流延調合物は、少なくとも８重量％タンパク質Ｘ、１０重量％デキストラン７０、および６重量％ソルビトールをアセトニトリル中で溶解させることによって調製される。ある量の液体流延溶液調合物が、シリコーン成形型に分注され、ガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させる。成形型は、ホットプレートの上方に置かれ、温水が、３２℃の高または低対流を伴うチャンバ内に循環される。成形型は、低または高対流を使用して、３、５、または１０分間乾燥される。成形型は、次いで、約０．０５Ｔｏｒｒにおいて、３５℃、室温（ＲＴ）、または３５℃およびＲＴ
の組み合わせで真空下で乾燥される。
【０１０９】
付加的調合物が、ホットプレートの上方に置かれ、温水が、３２℃の高ＲＨ（約１０〜９５％）のチャンバ内に循環される。成形型は、低対流を使用して、５分間、乾燥される。成形型は、真空下で乾燥されない。対照が、実施例３に従って乾燥された。微細構造物のメニスカスが、測定され、結果は、図７に示される。
【０１１０】
実施例５。
溶媒含有量が低減した微細構造物アレイ
活性剤および裏材層を含む、微細構造物アレイが、成形型の下からの加熱を含め、調製される。液体流延調合物は、実施例１に従って、ＡＰＩ、ポリマー、糖類、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０およびＥＤＴＡをアセトニトリル中で溶解させることによって調製される。ある量の液体流延溶液調合物が、シリコーン成形型に分注され、ガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させる。成形型は、実施例４に従って、ホットプレートの上方に置かれ、温水が、３２℃の高または低対流を伴うチャンバ内に循環される。実施例２に従って調製される裏材層が、成形型に分注される。薄フィルムが、裏材層調合物を拭き取ることによって、流延される。成形型は、ホットプレートの上方に置かれ、温水が、４５℃の高または低対流および周囲湿度を伴うチャンバ内に循環される。％ｗ／ｗ残留溶媒（ＡＣＮ）が、５、１０、１５、および２０分後、判定され、結果は、図８に示される。
【０１１１】
実施例６。
アレイの溶解
実施例１〜３に従って、または湿度制御低速乾燥を伴わずにのいずれかによって調製された微細構造物アレイ（ＭＳＡ）が、光学顕微鏡下で観察された。実施例１〜３に従って調製されるＭＳＡは、１０分間、８５％ＲＨで乾燥された。ＭＳＡは、約１０分間、水性媒体中に浸漬され、残留突起が光学顕微鏡下で観察され、乾燥される活性剤の幾何学形状を推定し、画像が撮影された（図３Ａ〜３Ｃ）。図３Ａは、溶解後の一次乾燥ステップのために、１０分間、室温で湿度制御（８５％ＲＨ）低速乾燥を使用して調製された微細構造物アレイを示す。図３Ｂおよび３Ｃは、湿度制御を伴わずに、低速乾燥ステップを使用して調製された微細構造物アレイを示す。
【０１１２】
実施例７。
微細構造物アレイの投与
活性剤を含む、微細構造物アレイが、実施例１〜３に従って調製される。全厚のブタの皮膚が、腹部から切除され、次いで、切り取られ、剛毛を除去するために剃毛される。ＭＳＡは、アプリケータを使用して、または手動で、剃毛された皮膚部位に適用され、ある期間（例えば、５〜１５分）の間、原位置に手動で保持される。適用部位は、微細構造物の穿通を視覚化するために、染料で染色され、背景染色を除去するためにテープストリッピングされ、撮影される。穿通は、視覚的に、または画像分析プログラムを使用することによって、定量化される。皮膚穿通効率は、ＭＳＡに関して予期される微細構造物の理論的数に基づいて計算される。
％ＳＰＥ＝１００×（穿通数／微細構造物の数）
【０１１３】
撮影された後、ＭＳＡは、約３０分間、水性抽出媒体中に浸漬され、媒体は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって分析される。単位あたり見掛け送達用量および送達効率が、以下の式を用いて計算される。
見掛け送達用量＝初期薬物装填量−残留薬物量
％薬物送達効率＝１００×見掛け送達用量／初期薬物装填量
【０１１４】
ｈＰＴＨの場合の送達効率は、約８５％であった。
【０１１５】
実施例８。
微細構造物アレイの安定性および貯蔵寿命
ＭＳＡの加工の間のプロセス中の薬物安定性は、重要なステップにおいてサンプルを採取し、薬物純度を分析することによって監視される。貯蔵寿命安定性の場合、ＭＳＡは、５℃、６５％ＲＨで２５℃、および７５％ＲＨで４０℃に貯蔵される。所定の時間（複数可）において、サンプルが採取され、薬物純度が、分析される。薬物凝集度は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定され、化学安定性は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定される。薬物の脱アミドは、ＩＥＸ−ＨＰＬＣによって測定される。活性剤がＭＡｂ（モノクロナール抗体）である場合、抗体中のメチオニン残基の酸化が、逆相ＨＰＬＣを使用するＬｙｓ−Ｃタンパク質分解マッピングによって監視される。
【０１１６】
活性剤としてｈＰＴＨを含む、ＭＳＡが、メチオニンが抗酸化剤として流延溶液に添加される、または添加されずに、実施例２に従って調製された。ＭＳＡは、３つの異なる裏材層乾燥条件を使用して調製され、結果は、表６に示される。
【表６】
2016512754.tif 000006
【０１１７】
実施例９。
漏斗形状微細構造物の流延
実施例１に説明されるように調製された液体薬物溶液が、漏斗形状キャビティを有する、成形型表面に分注される。充填された成形型は、キャビティを充填するように加圧される。成形型表面は、過剰液体薬物溶液を成形型から除去するために拭き取られる。拭き取り後、薬物溶液を有する成形型は、表２に従って乾燥される。乾燥の間、固体の乾燥されたマトリクスが、遠位微細構造のキャビティ内に形成される。本乾燥されたマトリクスは、液体薬物溶液中の固体含有量に応じて、遠位微細構造物の一部を充填する。より高用量の薬物を装填するために、成形型キャビティは、薬物を含有する最大乾燥固体マトリクスを達成するように可能な限り多くの液体薬物溶液で充填される。より大きい漏斗体積は、特に、円筒形形状の微細構造物において、乾燥後、より大きな固体マトリクスをもたらす。
１．微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、
（ｇ）約５〜５０℃または約１０〜５０°Ｃの温度において、約０．０１ｍＴｏｒｒ〜約２３０Ｔｏｒｒの水の分圧を有するチャンバ内で溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５〜５０℃で溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、
（ｉ）約５〜５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
２．  微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ’）治療剤を水中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ’）少なくとも１つのポリマーを水中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ’）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ’）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ’）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ’）成形型表面上の過剰溶液または懸濁液を除去するステップと、
（ｇ’）約５〜５０℃の温度において、約１０〜９５％の相対湿度を有するチャンバ内で溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｈ’）約５〜５０℃で溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、
（ｉ’）約５〜５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
３．チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、実施形態１または２に記載の方法。
４．基部または裏材層を成形型表面に施すステップと、
基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜３に記載の方法。
５．基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５〜５０℃において、炉内で乾燥させるステップを含む、実施形態４に記載の方法。
６．基部または裏材層を乾燥させるステップは、炉内での乾燥に先立って、制御された気流を用いて、圧縮された乾燥空気ボックス内で乾燥させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態４および５に記載の方法。
７．基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜６に記載の方法。
８．基材は、感圧式接着剤およびＵＶ硬化接着剤から選択される、実施形態７に記載の方法。
９．基材接着剤を金属、シリコン、および／またはポリマー層に塗布するステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態７〜８に記載の方法。
１０．接着剤が両面にコーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態７〜９に記載の方法。
１１．微細構造物の先端または微細構造物のアレイを離型させるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１０に記載の方法。
１２．離型させるステップは、ステップ（ｉ）または（ｉ’）後、離型させることを含む、実施形態１０に記載の方法。
１３．離型させるステップは、基部または裏材層を乾燥させるステップ後、離型させることを含む、実施形態１０に記載の方法。
１４．ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、成形型は、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液の分注に先立って、その表面の少なくとも一部にわたって、表面処理を受け、溶液または懸濁液が成形型表面を湿潤させるのをより容易にする、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１３に記載の方法。
１５．表面処理は、炭酸カルシウム、酢酸エチル、シリコーン流体、または酸素プラズマから選択される処理を用いて、成形型表面の少なくとも一部をコーティングするステップを含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、成形型は、それを膨張させる処理を受ける、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１５に記載の方法。
１７．ステップ（ａ）または（ａ’）に先立って、湿潤剤を成形型に塗布するステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１５に記載の方法。
１８．湿潤剤は、シリコーンポリエーテル界面活性剤である、実施形態１７に記載の方法。
１９．ステップ（ｅ）または（ｅ’）は、大気圧を少なくとも約１０ｐｓｉ上回る加圧を含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１８に記載の方法。
２０．ステップ（ｅ）または（ｅ’）は、可溶性ガスを使用する、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜１８に記載の方法。
２１．可溶性ガスは、ＣＯ２およびＣＨ４から選択される、実施形態２０に記載の方法。２２．ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、糖類を溶媒に溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２１に記載の方法。
２３．ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、糖類を溶媒に溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２２に記載の方法。
２４．ステップ（ｃ）または（ｃ’）後、糖類をポリマーマトリクス溶液または懸濁液に溶解させるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜３３に記載の方法。
２５．糖類は、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、またはブドウ糖から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２２〜２４に記載の方法。
２６．ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、界面活性剤を溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２５に記載の方法。
２７．ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、界面活性剤を溶媒に溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２５に記載の方法。２８．界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２６〜２７に記載の方法。
２９．ステップ（ａ）または（ｂ）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を溶媒のうちの１つに溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２８に記載の方法。
３０．ステップ（ａ’）または（ｂ’）のうちの１つはさらに、抗酸化剤を溶媒に溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜２９に記載の方法。
３１．抗酸化剤は、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、またはビタミンＥから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２９〜３０に記載の方法。
３２．ステップ（ｂ）または（ｂ’）は、約１０〜４０重量％のポリマーを溶媒に溶解させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜３１に記載の方法。
３３．治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜３２に記載の方法。
３４．懸濁液は、液体懸濁液中の液体である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１
〜３３に記載の方法。
３５．懸濁液は、液体懸濁液中の固体である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１〜３３に記載の方法。
３６．微細構造物のアレイを作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｂ）少なくとも１つのポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
（ｃ）治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
（ｄ）ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注するステップと、
（ｅ）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、
（ｇ）約５〜５０℃または約１０〜５０℃の温度において、下方からチェンバ内の溶液または懸濁液を乾燥させるステップと、
（ｉ）約５〜５０℃の真空下で微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
３７．成形型表面は、伝導または放射を使用して下方から加熱され、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液のために、約５〜５０℃の温度を維持する、実施形態３５に記載の方法。
３８．基部または裏材層を成形型表面に施すステップと、
下方から基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態３６〜３７に記載の方法。
３９．裏材層の基部を乾燥させるステップは、伝導性または放射加熱を使用して、下方から成形型を乾燥させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態３６〜３８に記載の方法。
４０．組み合わせられたまたは別個の実施形態６〜３９に記載の方法。
【０１１８】
いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、置換、追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのような修正、置換、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。
【０１１９】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。
【０１２０】
いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、置換、追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのような修正、置換、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。
【０１２１】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出
願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
2016512754.tif 000007
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図２】
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【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図６】
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