(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３】
0006987641.tif 000424
により表されるシリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物であって、
式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
ＲＰは、Ｐであり、
Ｐは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
Ｙ１は、式：
【化４】
0006987641.tif 000425
により表され、
Ｙ２は、式：
【化５】
0006987641.tif 000426
により表され、
Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（前記４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（前記７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（前記１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（前記４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
前記シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。
【請求項２】
【化６】
0006987641.tif 000427
により表され、式中、Ｇ２がヘテロアリールである請求項１に記載のシリコン系複合体。
【請求項３】
式：
【化７】
0006987641.tif 000428
を有するシリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物であって、
式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａは、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
ＲＰは、Ｐであり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
Ｙ１は、式：
【化８】
0006987641.tif 000429
により表され、
Ｙ２は、式：
【化９】
0006987641.tif 000430
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
ｍは、１〜１２の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各事例で各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、各事例で各々独立して、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（前記７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（前記１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例で各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（前記４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
前記シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。
【請求項４】
Ａが炭素原子であり、ｎが３である請求項３に記載のシリコン系複合体。
【請求項５】
式：
【化１０】
0006987641.tif 000431
により表される請求項３または４に記載のシリコン系複合体。
【請求項６】
式：
【化１１】
0006987641.tif 000432
により表され、式中、Ｇ２がヘテロアリールである請求項３〜５のいずれか一項に記載のシリコン系複合体。
【請求項７】
式：
【化１２】
0006987641.tif 000433
を有するシリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物であって、
式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａは、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
ＲＰは、Ｐであり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
Ｙ１は、式：
【化１３】
0006987641.tif 000434
により表され、
Ｙ２は、式：
【化１４】
0006987641.tif 000435
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（前記７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（前記１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（前記４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
前記シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。
【請求項８】
Ａが炭素原子であり、ｎが３である請求項７に記載のシリコン系複合体。
【請求項９】
式：
【化１５】
0006987641.tif 000436
により表される請求項７または８に記載のシリコン系複合体。
【請求項１０】
式：
【化１６】
0006987641.tif 000437
により表され、式中、Ｇ２がヘテロアリールである請求項７〜９のいずれか一項に記載のシリコン系複合体。
【請求項１１】
式：
【化１７】
0006987641.tif 000438
を有するシリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物であって、
式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａ１及びＡ２は、各々、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択されるアダプタ部分であり、
ＲＰは、Ｐであり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
Ｙ１は、式：
【化１８】
0006987641.tif 000439
により表され、
Ｙ２は、式：
【化１９】
0006987641.tif 000440
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
ｍは、２〜１５の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各事例で各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、各事例で各々独立して、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（前記４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（前記４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（前記７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（前記１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（前記４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
前記シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。
【請求項１２】
Ａ１及びＡ２が各々炭素原子であり、ｍ及びｎが各々３である請求項１１に記載のシリコン複合体。
【請求項１３】
式：
【化２０】
0006987641.tif 000441
により表され、式中、Ｇ２がヘテロアリールである請求項１１または１２に記載のシリコン系複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月９日出願の米国仮出願第６２／１７３，００２号及び２０１５年５月１２日出願の同第６２／１６０，５７５号の利益ならびに優先権を主張するものであり、これら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
所望の成分を目的の部位に送達するためのデバイス及び方法は、ますます必要性が高まっている。小分子薬、造影剤、及び／または他の生物活性化合物（例えば、ペプチド、ホルモン、タンパク質、及び酵素）などの医薬品または診断薬を送達するための多様な投与の方法及び経路が開発されており、患者に所望の医薬品を送達するための多くの投与経路が知られている。薬物の毒性、及び身体の特定の部分にのみ医薬品を送達することにより特異的応答を誘発する能力に関する知識が深まるにつれ、医薬品の投与後のその制御放出は、非常に重要な研究分野となっている。
【０００３】
活性薬剤の治療有効性は、薬物を細胞に選択的に送達できないことによって限定されることが多い。例えば、現在利用可能な抗がん薬のほとんどは、高度に細胞傷害性であり、がん性細胞と併せて正常細胞を殺滅し得る。したがって、高用量の薬物が使用されると重度の副作用が生じ得る。結果として、現在使用されている抗がん薬のほとんどは、ある程度限定された治療指数を有する。そのような薬用量の限界は、患者におけるがん細胞の完全な根絶を妨げ、多くの患者においてがんの再発につながり得る。薬用量の限界はまた、再発がんが薬物耐性を生じやすくし、ひいては患者の予後を悪化させ得る。同様に、選択的取り込みを観察する能力は、選択的診断につながり得る。例えば、抗がん剤のカクテルを腫瘍に特異的に送達することが必要とされているのと同じ程度に、それらの腫瘍への抗がん剤の送達を様々な撮像技術によって可視化することが継続的に必要とされている。
【０００４】
より一般的には、ウイルス性、細菌性、炎症性、代謝性、及び神経性の不均衡が関与する疾患の患部組織に薬物を特異的に送達することのできる技術は、重要な治療学的躍進となる。多くの場合、これらの疾患のための治療薬が臨床研究の対象となるには、広い治療域が非常に厳密に必要とされる。これらの治療薬を罹患組織または病原体に直接かつ特異的に送達する部分を導入すれば、治療薬自体の特異性要件が低下する。
【０００５】
表面上、抗体は、非常に特異的な組織に治療薬を送達するのに役立つ、治療薬のための理想的なカップリングパートナーであるように思われる。しかしながら、ほとんどの抗体−薬物複合体はいくつかの欠点を有する。１つの事例では、結合の確実な操作は困難であり、抗体上の薬物の統計分布しか頻繁に行われない。用いられるリンカー化学では、意図される標的から離れた開裂の潜在性が残る。別の事例では、薬物が抗体に十分すぎるほど結合し、抗体から開裂すること、あるいは開裂されたとすればエンドソームもしくはリソソームを脱することが難しい。その最終結果は、望まれない全身毒性または有効性の欠如のいずれかである。加えて、薬物またはペイロードが均一な様式で開裂または放出されず、それによって薬物またはペイロードの不均一な分布が生じる場合がある。均一に修飾された抗体が罹患組織へ巧みに送達され、その後すぐに薬物が放出され、エンドソームを透過してその治療標的に達することを可能にする技術が切望されている。したがって、活性薬剤を罹患細胞に選択的に送達し、それにより向上した治療指数を提供することを可能にする、新たな治療手法が継続的に必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、標的細胞または組織に１つ以上のペイロード部分を送達することのできるシリコン系複合体が記載される。想定される複合体は、各々がシリコン−ヘテロ原子に共有結合している２つ以上の非干渉部分を有するシリコン−ヘテロ原子コアと、シリコン−ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分と、を含む、シリコン系構築物を含み得る。想定される複合体は、標的細胞または組織内での複合体の蓄積を可能にする１つ以上の標的化部分と、１つ以上のペイロード部分（例えば、治療剤、診断剤、または造影剤）と、シリコン−ヘテロ原子コアに共有結合した２つ以上の非干渉部分と、を含んでもよい。
【０００７】
別の実施形態では、抗体、抗体断片、タンパク質、またはポリペプチドからなる群から選択される生物学的配列を含む、薬学的に許容される薬物複合体が提供され、少なくとも１つの治療剤が、開裂可能なＳｉ−ヘテロ原子部分（例えば、シロキサンまたはシリルエーテル部分）を含有するスペーサによって、この生物学的配列に共有結合している。いくつかの実施形態では、かかる薬物複合体（例えば、抗体薬物複合体）は、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ／または、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して治療剤を放出する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ペイロードの放出を模式化する、想定される複合体の３つの実施形態の加水分解反応スキームを示す。「ＴＭ」は標的化部分である。
【０００９】
【図２】標的化部分（例えば、リガンド、またはエンドサイトーシス剤）及び複数のペイロード（例えば、薬物）が結合している足場を含有する、想定される複合体を示す。リガンドが示されている場合は、葉酸、ＲＧＤもしくはＲＧＤ誘導体、ＤＵＰＡもしくはＤＵＰＡ誘導体、血管ペプチド（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ヒアルロン酸、マンノース、またはクロロトキシンであり得る。
【００１０】
【図３Ａ−３Ｂ】例示的な非干渉部分Ｒ１及びＲ２、触媒部分、ならびにペイロードと標的化部分（リガンド）との間の例示的な二価スペーサを有する、シロキサン構成の様々な非限定的な実施形態を示す。
【００１１】
【図４】葉酸（標的化部分）、スペーサ（ＰＥＧ単位またはペプチド）、触媒単位（チオピリミジン）、ジシリルエーテルリンカー、及びペイロード（シラ（ｓｉｌａ）−カンプトテシン）を含有する、想定される複合体を示す。
【００１２】
【図５】白金（ＩＩ）系または白金（ＩＶ）系のペイロードを含有する、想定される複合体を示す。
【００１３】
【図６】想定されるフルオロフォア−葉酸複合体を示す。
【００１４】
【図７】想定されるフルオロフォア／クエンチャー・葉酸複合体を示す。
【００１５】
【図８】フルオレセインをフルオロフォアとして使用する、別の想定されるフルオロフォア−葉酸複合体を示す。
【００１６】
【図９−１１】最初の非ｐＨ依存性プロテアーゼ酵素開裂に続くペイロードのｐＨ依存性放出の様々な機序及び最終産物を示す。
【００１７】
【図１２−１３】例示的なシリコン系ｍＡｂ−薬物複合体を示す。
【００１８】
【図１４】本開示の同種シロキサン／シリルエーテルｍＡｂ−薬物複合体の調製のための例示的な経路を示す。
【００１９】
【図１５Ａ−１５Ｃ】自己犠牲スペーサを有する特定の本開示の複合体に関するペイロード開裂の例示的な経路を説明する。
【００２０】
【図１６】２つの標的化部分及びペイロードを含む、想定されるジシリルエーテル及びシリルエーテル複合体を示す。
【００２１】
【図１７】ＨＳＰ−９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤であるガネテスピブまたはその誘導体にコネクタを結合するための様々な点を示す。
【００２２】
【図１８】想定されるＨＳＰ−９０ガネテスピブ類似体を、カンプトテシンシリコン含有複合体と共に示す。
【００２３】
【図１９】想定されるＨＳＰ−９０ガネテスピブ類似体を、オーリスタチンＦシリコン含有複合体と共に示す。
【００２４】
【図２０】想定されるＨＳＰ−９０ガネテスピブ類似体を、ＤＭ１シリコン含有複合体と共に示す。
【００２５】
【図２１】シリコン含有スペーサで修飾された、想定されるマイタンシンペイロード部分を示す。
【００２６】
【図２２】シリコン含有スペーサで修飾された、想定されるデアセチルビンブラスチンペイロード部分を示す。
【００２７】
【図２３】シリコン含有スペーサで修飾された、想定されるチューブリシンペイロード部分を示す。
【００２８】
【図２４】シリコン含有スペーサで修飾された、想定されるオーリスタチンペイロード部分を示す。
【００２９】
【図２５】シリコン含有スペーサで修飾された、想定されるピロロベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）ペイロード部分を示す。
【００３０】
【図２６】シリコン−ヘテロ原子コアがシロキサン（例えば、−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−）である、想定されるシリコン系複合体を示す。
【００３１】
【図２７】ペイロードカセット構築物内に複数のペイロード部分を有する、想定されるシリコン系複合体を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書では、標的細胞または組織に１つ以上のペイロード部分を送達することのできるシリコン系複合体が記載される。想定される複合体は、各々がシリコン−ヘテロ原子に共有結合している２つ以上の非干渉部分を有するシリコン−ヘテロ原子コアと、シリコン−ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分と、を含む、シリコン系構築物を含み得る。想定される複合体は、標的細胞または組織内での複合体の蓄積を可能にする１つ以上の標的化部分と、１つ以上のペイロード部分（例えば、治療剤、診断剤、または造影剤）と、シリコン−ヘテロ原子コアに共有結合した２つ以上の非干渉部分と、を含んでもよい。本組成物を作製する方法、及び本複合体を投与する方法も記載される。
【００３３】
例えば、標的細胞または組織に１つ以上のペイロード部分を送達することのできるシリコン系複合体であって、該シリコン系複合体が、
ａ）シリコン系構築物であって、
該複合体が共有結合的に安定であることを２つ以上の非干渉部分の存在が規定するように各々がシリコン−ヘテロ原子コアに共有結合している２つ以上の非干渉部分を有する、シリコン−ヘテロ原子コア、及び、
シリコン−ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分を含む、シリコン系構築物と、
ｂ）標的細胞または組織内での該複合体の蓄積を可能にする１つ以上の標的化部分Ｌであって、各事例のＬが、シリコン系構築物に直接的または間接的に共有結合している、標的化部分Ｌと、
１つ以上のペイロード部分Ｐであって、各事例のＰが、シリコン系構築物に直接的または間接的に共有結合している、ペイロード部分Ｐと、を含み、
ｃ）任意選択の触媒部分が、シリコン−ヘテロ原子コアにプロトンを移動させることができ、インビボもしくはインビトロでペイロードＰのｐＨ依存性ペイロード放出をもたらす、シリコン系複合体、または、
その薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本開示のシリコン系複合体は、２つ以上の非干渉部分を含み得、この非干渉部分は、各々同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立して、本複合体の標的化されない細胞取り込みを最低限に抑えるように、かつ／または、例えば、ペイロードＰが標的細胞もしくは組織に放出されるようにＰの開裂を最適化するように選択される。
【００３５】
特定の実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、例えば、
【化１】
0006987641.tif 000002
により表されるシロキサンであり得るシリコン−ヘテロ原子コアを有し得、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々、非干渉部分である。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して、例えばＣ１−４アルキルから選択され得る。
【００３６】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、
【化２】
0006987641.tif 000003
により表されるシリコン系構築物を有し得、
式中、Ｇ１は、触媒部分であり、ＬＬ１は、シリコン−ヘテロ原子コアを触媒部分に結合させる任意選択のリンカー部分である。ある実施形態において、Ｇ１は、例えば、ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の触媒部分（複数可）は、ペイロード部分Ｐが標的細胞または組織内に放出されるようにシリコン−ヘテロ原子コアのＳｉ−Ｏ結合を開裂させるように選択され得る。
【００３７】
本明細書で想定されるシリコン系複合体は、例えば、２５℃で約７〜約７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり得、また、約７未満または約７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。例えば、患者に投与されると、ペイロードＰは、本複合体から開裂され、かつ例えば、標的細胞、組織、もしくは分子標的に放出されるか、送達されるか、または利用可能になり得る。例えば、想定される複合体は、特定のｐＨにおける特定の水溶液（例えば、２５℃もしくは３７℃のインビトロ溶液またはインビボ溶液（例えば、血清、血漿、全血、及び／またはサイトゾル））中で安定であり得、その場合は、例えばインビボの特異的部位でペイロードを放出することができてもよい。代替的には、想定される複合体は、最初はｐＨ依存性様式で、例えば還元的または加水分解的な開裂によってペイロードを放出することができてもよい。例えば、複合体は、例えば図９〜１１に示されるように、ペイロード（複数可）を酵素的に（例えばインビボで）放出してもよい。
【００３８】
想定されるシリコン系複合体は、少なくとも１つの標的化部分Ｌを含み得（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の部分を含み得）、これらは、各事例について、二価スペーサ部分Ｙを介してＳｉ−ヘテロ原子コア（例えば、シロキサンまたはシリルエーテルコア）に共有結合していてもよく、または、例えばシリコン−ヘテロ原子コアのヘテロ原子及び／もしくはＳｉ原子自体に直接結合していてもよい。ペイロード部分Ｐは、各事例について、二価スペーサ部分Ｙを介してＳｉ−ヘテロ原子コア（例えば、シロキサンまたはシリルエーテルコア）に共有結合していても、または、例えばシリコン−ヘテロ原子コアのヘテロ原子及び／もしくはＳｉ原子自体に直接結合していてもよい。１つの標的化部分を有する例示的な複合体が図３Ａ〜３Ｂに示され、例示的なビス−標的化部分複合体が図１６に示される。
【００３９】
二価スペーサ（例えば部分Ｙ）は、複合体上に存在するとき、例えば標的細胞及び／または組織に対する標的化部分Ｌの親和性を最大化するように選択され得、特定の実施形態では、長さ、剛性、及び／もしくは可撓性を最適化するように、または薬物複合体のインビボパラメータ及び物理化学特性（例えば溶解性など）を最適化するように選択されてもよい。二価スペーサ部分は、ｐＨ依存性加水分解を可能にするｐＨ感受性触媒部分を含有してもよい。例示的なスペーサは、脂肪族部分及び芳香族部分、または両方の組み合わせを含み得、例えば、各事例について別々に、例えば図３Ａ及び３Ｂに示される、アルキレン、アルコキシアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、及びビニル部分であり得る（例えば、各事例について、結合、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキオキシ、及びＣ１−６アルキオキシ−Ｃ１−６アルキルからなる群から各々独立して選択され、任意選択により、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキオキシからなる群から選択される置換基で置換されている）。例示的なスペーサは、天然及び非天然のアミノ酸のペプチド単位、または炭水化物を含んでもよい。ある特定の実施形態では、スペーサは自己犠牲的であり、ｐＨ依存性開裂及び／または還元開裂をもたらし得る。自己犠牲的スペースを有する特定の例示的な複合体は、例えば図１５に示される。例示的なスペーサは、複数のペイロード（例えば、同じあるいは異なるペイロード）の付加を可能にするアダプタ部分を含み得る。例示的な触媒部分としては、単環式または二環式のヘテロアリール系、例えば、任意選択により置換されているピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４０】
複合体は、１つ、２つ、またはそれ以上の非干渉部分（例えば、Ｒ部分）を含むことができ、非干渉部分の各々は、２つ以上の非干渉部分の存在が安定性をもたらすようにシリコン−ヘテロ原子コアに共有結合しており、かつ任意選択により加水分解プロファイルを最適化するように（例えば、複合体が共有結合的に安定であるように共有結合しており、かつペイロードの放出プロファイルを最適化し得るように）選択される。非干渉部分は、各々同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、複合体の標的化されない細胞取り込みを最低限に抑えるように、かつ／または、ペイロードＰが標的細胞または組織内に選択的に放出されるようにＰへの結合の開裂のタイミングを最適化するように選択され得る。例えば、１つ以上の非干渉部分は、Ｐが標的細胞または組織内に放出されるようにＳｉ−Ｏ結合開裂を最適化するように選択されてもよい。例えば、シロキサンまたはシリルエーテルコアを有し、特定のｐＨ条件下でペイロードを放出する、例示的な本開示の複合体が図１に示され、非干渉部分は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４により表されている。
【００４１】
本明細書に開示される複合体は、疾患状態において過剰発現する細胞表面受容体、輸送体、及び抗原のうちの少なくとも１つに各々が選択的に結合するか、またはそれを認識する、標的化部分（例えば、１つ、２つ、または３つ）を含んでもよい。例えば、標的化部分は、細胞表面受容体、細胞表面受容体の同族リガンド、抗原、または細胞壁（例えば、細菌細胞壁）のうちの少なくとも１つに結合することができてもよい。
【００４２】
例えば、標的化部分は、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、白血病ＳＡＩＬにおける表面抗原、インテグリン（ｉｎｔｅｒｇｒｉｎ）αｖβ３、アシアロ糖タンパク質受容体、ヒドロキシアパタイト、デルタ様タンパク質３  ＤＬＬ３受容体、受容体ジストログリカン、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）受容体、ソマトスタチン受容体、癌胎児性抗原、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ、ＧＰＣＲｍＡＢ標的、シグマ受容体、トランスフェリン受容体、マンノース受容体、ビタミン受容体、Ｔｒｏｐ−２、Ｎｏｔｃｈ受容体、ＣＤ３３、ＣＤ４４、及びＣＤ２０６のうちの少なくとも１つに選択的に結合するかまたはそれを認識する、１つ以上のリガンドを含んでもよい。例えば、標的化部分は、葉酸その誘導体、ＤＵＰＡその誘導体、ＲＧＤ及びその誘導体、ＧＰＣＲ  ｍＡＢ、トランスフェリン、Ｇ１１及びＥＧＦＲを標的化するその類似体、炭水化物、アプタマー、ソマトスタチン類似体、ならびに結合すると受容体内部移行を誘導する細胞外リガンドからなる群から選択され得る。例えば、標的化部分は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマー、抗体、及び炭水化物、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択され得る。特定の実施形態における標的化部分は、タンパク質（例えば、抗体または抗体断片）、核酸、脂質、オリゴマー、グリコペプチド、多糖、ポリマー（例えば、デンドリマー）、ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合わせである。例えば、ウイルスコートタンパク質が、例えば、特定の細胞表面受容体の同族リガンドとして想定される。
【００４３】
本明細書に開示されるシリコン系複合体は、治療剤もしくは診断剤であり得る、例えば、抗原、タンパク質、細胞傷害剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、経路調節剤、合成致死複合薬（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｈａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、エンドソーム回避促進剤（ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ｅｓｃａｐｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、及び造影剤からなる群から各々選択され得る、１つ、２つ、またはそれ以上のペイロードを含み得る。例えば、各ペイロードは、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン阻害剤、ラパマイシン類似体、オーリスタチンＦ類似体、マイタンシノイド類似体、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン類似体、ＤＭ４類似体、ＰＥＴトレーサー、放射性トレーサー及びフルオロフォア、光増感剤、ならびに放射線増感剤からなる群から選択され得、例えば、カンプトテシン類似体、ドキソルビシン類似体、ビンカアルカロイド類似体、タキサン類似体（ドセタキセル、パクリタキセル）、ラパマイシン類似体、白金系化学療法薬、及びチューブリシン類似体から選択される。想定される複合体のペイロード部分は、いくつかの事例において、例えば、生体分子、例えばタンパク質もしくは特定のタンパク質ドメイン、リボソーム（タンパク質及び核酸から構成される）などの生体細胞の構成要素、または酵素活性部位などに結合することによって、細胞経路を調節する分子であり得る。いくつかの実施形態では、ペイロード部分は、診断剤であり得る。
【００４４】
ある実施形態では、式：
【化３】
0006987641.tif 000004
により表されるシリコン系複合体であって、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ｐは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
ＲＰは、Ｐ、Ｈ、もしくはＲ５であり、
Ｙ１は、式：
【化４】
0006987641.tif 000005
により表され、
Ｙ２は、式：
【化５】
0006987641.tif 000006
により表され、
Ｇ１及びＧ２は、各々、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
該シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリコン系複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
【００４５】
例えば、本明細書に開示される想定されるシリコン系複合体は、式：
【化６】
0006987641.tif 000007
により表され得、式中、Ｇ２はヘテロアリールである。
【００４６】
図２５は、シリコン−ヘテロ原子コアが例えばシロキサン（例えば、−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−）である、想定されるシリコン系複合体を示す。
【００４７】
複数のペイロード部分、または例えばペイロードカセットを、標的細胞もしくは組織に送達及び／または放出することのできるシリコン系複合体も、本明細書に提供される。例えば、ペイロードは、ペイロードカセットであり得る。例えば、本開示のペイロードカセットは、各シリコン系複合体について複数のペイロード部分の化学量論的付加及び均一な放出を可能にし得る。いくつかの実施形態では、ペイロードカセットは、複数のペイロード部分が直接的または間接的に共有結合する複数の結合点を有する分岐状または直鎖状のアダプタ部分を含み得る。図２６は、例えば、ペイロードカセット構築物内に複数のペイロード部分を有する、想定されるシリコン系複合体を示す。
【００４８】
例えば、式：
【化７】
0006987641.tif 000008
または、
【化８】
0006987641.tif 000009
を有するシリコン系複合体であって、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａは、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
ＲＰは、Ｐ、Ｈ、もしくはＲ５であり、
Ｙ１は、式：
【化９】
0006987641.tif 000010
により表され、
Ｙ２は、式：
【化１０】
0006987641.tif 000011
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
ｍは、１〜１２の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各々、各事例について、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、各事例について、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
該シリコン系複合体が、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分を放出するシリコン系複合体が、本明細書に提供される。
【００４９】
特定の実施形態において、Ａは、炭素原子であり得る。特定の実施形態において、ｎは、３であり得る。特定の実施形態において、Ａは、フェニルであり得る。特定の実施形態において、ｎは、４〜１５であり得る。
【００５０】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、分岐状であっても直鎖状であってもよく、式：
【化１１】
0006987641.tif 000012
または
【化１２】
0006987641.tif 000013
により表され得、
式中、ｍは、１〜１２の整数である。
【００５１】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化１３】
0006987641.tif 000014
または
【化１４】
0006987641.tif 000015
により表され得、
式中、Ｇ２はヘテロアリールであり、ｍは１〜１２の整数である。
【００５２】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、異なっていてもよい複数のペイロードを有し得る。例えば、本複合体に２つ以上のペイロード部分が存在する場合、ペイロード部分は異なっていてもよい。例えば、本複合体に３つのペイロード部分が存在する場合、３つのペイロード部分は異なっていてもよい。
【００５３】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、同じであってもよい複数のペイロードを有し得る。例えば、本複合体に２つ以上のペイロード部分が存在する場合、ペイロード部分は同じであってもよい。例えば、本複合体に３つのペイロード部分が存在する場合、３つのペイロード部分は同じであってもよい。
【００５４】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体のペイロード部分は、各事例で独立して、１つ以上の遺伝子変異を有する標的細胞の死を引き起こすことができるがこの１つ以上の遺伝子変異が不在である細胞の死は引き起こさない合成致死複合薬をもたらすように選択され得る。別の実施形態では、本開示のシリコン系複合体のペイロード部分は、各事例で独立して、１つ以上の遺伝子変異を有する細胞からなる罹患標的組織の死を引き起こすことができるがこの１つ以上の遺伝子変異が不在である細胞からなる組織の死は引き起こさない合成致死複合薬をもたらすように選択され得る。理論により限定されるものではないが、合成致死手法における本開示のシリコン系複合体の使用は、変異またはペイロード部分の作用単独では非致死性であるが変異とペイロード部分の作用との組み合わせが致死性をもたらす事例において有利であり得る。例えば、合成致死は、１つ、２つ、またはそれ以上の遺伝子における変異の組み合わせが細胞死につながるが、これらの遺伝子のうちの１つにしか変異がない場合は細胞死につながらず、それ自体は生存可能であると考えられるときに生じ得る。例えば、本開示のシリコン系複合体を、例えばがん療法のための合成致死手法において使用することは、化学療法及び化学防御薬のオフターゲット効果を低減させる療法を開発する手段をもたらし得る。例として、例えばがん細胞における変異の合成致死パートナーを標的化する本開示のシリコン系複合体は、化学療法薬のオフターゲットの副作用を回避し得る正常細胞に対して毒性でない場合がある。例えば、１つ以上の変異が、例えば、腎癌（例えば、ＶＨＬ明細胞腎癌）、変異ＫＲＡＳがん、及び乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）からなる群から選択されるがんに関連している場合がある。
【００５５】
また、例えば、細胞表面受容体に結合する標的化部分の数を増加させることによって結合力を増加させるように、複数の標的化部分を有するシリコン系複合体が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、例えば、２個〜約３０個の標的化部分を有し得る。ある実施形態において、各標的化部分は、共有結合を介してスペーサまたはアダプタに結合していてもよい。治療薬部分が結合し得る例示的なスペーサ及びアダプタとしては、ペプチド、ペプトイド、ＰＥＧ、オリゴ糖、ポリマー、及びオリゴマーが挙げられるが、これらに限定されない。標的化部分が結合するスペーサまたはアダプタは、例えば、オリゴマー櫛形ポリマー、デンドリマー、またはデンドリマーウェッジなどの構成を有し得る。特定の実施形態において、複数の標的化部分は、異なる組み合わせで混合して結合させて、腫瘍細胞表面受容体、腫瘍微小環境、及び／または器官組織の異種性を標的化してもよい。いくつかの実施形態では、複数の標的化部分は、エンドソーム破壊剤、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、親水基、アルブミンなどと組み合わされ得る。
【００５６】
ある実施形態において、複数の標的化部分を有する本開示のシリコン系複合体は、例えば、腎臓、脳、肝臓、骨、肺、膀胱、腸管、がん、関節、滑液、マクロファージ、樹状細胞、Ｔｈ細胞、リンパ系、眼、胸腺、後根神経節（ＤＲＧ）、及び筋肉系のものを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、及び／または器官を標的化し得る。
【００５７】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、異なっていてもよい複数の標的化部分を有し得る。例えば、本複合体に２つ以上の標的化部分が存在する場合、標的化部分は異なっていてもよい。例えば、本複合体に３つの標的化部分が存在する場合、３つの標的化部分は異なっていてもよい。
【００５８】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、同じであってもよい複数の標的化部分を有し得る。例えば、本複合体に２つ以上の標的化部分が存在する場合、標的化部分は同じであってもよい。例えば、本複合体に３つの標的化部分が存在する場合、３つの標的化部分は同じであってもよい。
【００５９】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化１５】
0006987641.tif 000016
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物により表され得、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａは、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
ＲＰは、Ｐ、Ｈ、もしくはＲ５であり、
Ｙ１は、式：
【化１６】
0006987641.tif 000017
により表され、
Ｙ２は、式：
【化１７】
0006987641.tif 000018
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各々、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、各事例について、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
本シリコン系複合体は、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。
【００６０】
特定の実施形態において、Ａは、炭素原子であり得る。特定の実施形態において、ｎは、３であり得る。特定の実施形態において、Ａは、フェニルであり得る。特定の実施形態において、ｎは、４〜１５であり得る。
【００６１】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化１８】
0006987641.tif 000019
により表されてもよい。
【００６２】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化１９】
0006987641.tif 000020
により表され得、式中、Ｇ２はヘテロアリールである。
【００６３】
ある実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化２０】
0006987641.tif 000021
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物により表され得、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ａ１及びＡ２は、各々、炭素原子、窒素原子、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択されるアダプタ部分であり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
ＲＰは、Ｐ、Ｈ、もしくはＲ５であり、
Ｙ１は、式：
【化２１】
0006987641.tif 000022
により表され、
Ｙ２は、式：
【化２２】
0006987641.tif 000023
により表され、
ｎは、２〜１５の整数であり、
ｍは、２〜１５の整数であり、
Ｇ１及びＧ２は、各々、各事例について、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、各事例について、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、及びＬＬ５は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
本シリコン系複合体は、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。
【００６４】
特定の実施形態において、Ａ１及びＡ２は各々、炭素原子であり得る。特定の実施形態において、ｍ及びｎは各々、３であり得る。
【００６５】
例えば、本開示のシリコン系複合体は、式：
【化２３】
0006987641.tif 000024
により表され得、式中、Ｇ２はヘテロアリールである。
【００６６】
特定の実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、当業者に周知の合成変換によってアセンブルされ得る。例えば、ペイロード部分を二価スペーサ部分に結合させてもよく、かつ／または標的化部分を二価スペーサ部分に結合させてもよく、これは有機合成の当業者に周知の合成変換である。例示的な変換としては、アミド結合形成、サクシニミドもしくはマレイミド上への求核剤の共役付加、「クリック」型反応（すなわち、アジド−アルキン環化付加、Ｈｕｉｓｇｅｎ環化付加）、アルデヒド／ケトン縮合、オキシム（アルドキシム、ケトキシム）、イミン（アルジミン、ケチミン、スルフィニルイミン）、ヒドラゾン（アシルヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾン、セミカルバゾン）、ケタール／アセタール、オルトエステル、還元的アミノ化、ピラゾール形成（１，３−ジカルボニル＋ヒドラジン）、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ（ヒドラジノ＆ヒドロキシル／アルコキシ−アミノ）、歪み促進（ｓｔｒａｉｎ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ）アルキン−ニトロン環化付加、光誘導性テトラゾール−アルケン環化付加、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒライゲーション、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（チオール＋α，β−不飽和カルボニル）、Ｃａｄｄｉｃｋ  Ｍｉｃｈａｅｌ付加／脱離（チオール＋α，β−不飽和ブロモ−カルボニル）、アミド、カルバメート、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、チオ尿素、尿素、金属触媒カップリング反応（Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅなど）、またはスクアリン酸エステルアミドへの付加を挙げることができるが、これらに限定されない。ある実施形態において、式ＡまたはＢ：
Ｚ−（Ｓｉ−（Ｙｙ−Ｘ）３）２      ［Ａ］
Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｔ−（Ｚ−Ｙｙ−Ｘ）ｑ      ［Ｂ］
により表されるシリコン系複合体が提供され、式中、
Ｙの各事例について、ｙは、０または１であり、
ｑは、０、１、２、３、または４であり、
ｔは、（４−ｑ）であり、
Ｚは、任意選択により置換されているヘテロ原子であり、
Ｙは、触媒部分Ｇを任意選択により含んでもよい二価スペーサ部分であり、
Ｘは、各事例について、少なくとも１つのＰ及び１つのＬが存在するように、Ｐ、すなわちペイロード部分、Ｌ、すなわち標的化部分、及びＲから独立して選択され、
Ｒは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分であり、
Ｇは、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
ある実施形態において、式：
【化２４】
0006987641.tif 000025
を有する酸開裂可能または塩基開裂可能なシリルエーテル複合体であって、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ｐは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
ＲＰは、Ｈ、Ｐ、もしくはＲ３であり、
Ｙ１は、式：
【化２５】
0006987641.tif 000026
により表され、
Ｙ２は、式：
【化２６】
0006987641.tif 000027
により表され、
Ｇ１及びＧ２は、各々、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−ＣＯＯＨ、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、及びＲ２の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｓｉに共有結合した任意の２つ以上の置換基は、任意選択により、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を一緒に形成し得る（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている；ただし、全ての結合したＰが、標的化細胞または組織内への選択的放出に好適な条件下で該複合体から放出され得ることを条件とする）か、または、
Ｙ１及びＲ１、またはＹ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
該シリルエーテルが、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が提供される。
【００６８】
例えば、
【化２７】
0006987641.tif 000028
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物からなる群から選択される、酸開裂可能または塩基開裂可能なシリルエーテル複合体が本明細書に提供され、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ｐは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
ＲＰは、ＰまたはＲ３であり、
Ｙ１は、式：
【化２８】
0006987641.tif 000029
により表され、
Ｙ２は、式：
【化２９】
0006987641.tif 000030
により表され、
Ｙ３は、式：
【化３０】
0006987641.tif 000031
により表され、
Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３は、各々、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、ＬＬ５、及びＬＬ６は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、ＬＬ４、ＬＬ５、及びＬＬ６は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＲ１の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成し（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
Ｒ３は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
該シリルエーテルは、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する。
【００６９】
また、ある実施形態において、
【化３１】
0006987641.tif 000032
からなる群から選択される開裂可能なシリルエーテル複合体であって、式中、
Ｌは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Ｐは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
ＲＰは、Ｈ、Ｐ、もしくはＲ３であり、
Ｙ１は、式：
【化３２】
0006987641.tif 000033
により表され、
Ｙ２は、式：
【化３３】
0006987641.tif 000034
により表され、
Ｇ１及びＧ２は、各々、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、結合及びＣ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１つ、２つ、３つ、もしくは４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンＣ２−１０アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、ＬＬ１、ＬＬ２、ＬＬ３、及びＬＬ４は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、各事例で独立して、−Ｙ１−Ｌ、−Ｙ１−Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
Ｒ３は、各事例で独立して、Ｈ、−ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、及びＲ２の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜１０員の複素環式環を形成し得る（この４〜１０員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい）か、または、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成する（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により置換されている）か、または、
Ｙ１及びＲ１、ならびにＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する７〜１１員の二環式複素環式環を形成する（この７〜１１員の二環式複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する１１〜１５員の三環式複素環式環を形成し（この１１〜１５員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により置換されている）、
該シリルエーテルが、少なくとも７のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、７未満のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
【００７０】
特定の実施形態において、ペイロードは、細胞内生体分子標的に結合することができてもよい。
【００７１】
例示的なシリコン系複合体は、
【化３４】
0006987641.tif 000035
からなる群から選択され得、式中、
Ｌは、各例について、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Ｙ１１、Ｙ２２、及びＹ３３は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Ｐ１は、第１のペイロード部分であり、
Ｐ２は、第２のペイロード部分であり、
Ｙ１１、Ｙ２２、及びＹ３３は、結合、Ｃ１−２０アルキレンからなる群から各々独立して選択され、ここで、炭化水素鎖の１つ、２つ、または３つ、または４つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレン、アミノ酸、ポリペプチド、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、フェニル、ナフチル、または単環式もしくは二環式の複素環、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、Ｙ１１及びＹ２２及びＹ３３は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１は、各事例で独立して、Ｈ、Ｙ１１−Ｐ、Ｙ１１−Ｌ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
ＲＷは、結合、−Ｃ１−４アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ｒａ、及びＲｂからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ１は、各事例で独立して、結合、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｒ’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ２は、各事例で独立して、（ａ）不在であるか、または（ｂ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ３は、各事例で独立して、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ５は、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
ＲＷ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、ならびにＹ１１、Ｙ２２、及びＹ３３は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される触媒部分Ｇを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑ３は、各事例について、結合、ＲＷ、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び
【化３５】
0006987641.tif 000036
からなる群から独立して選択され、
ＢＢは、各事例で独立して、４〜８員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、Ｒ１は、各事例で独立して、任意選択によりＢＢに結合していてもよく、
ＤＤは、４〜８員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各ＲＢＢは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルケニレン−フェニル、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキニル−フェニル、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されている）か、または、２つのＲＢＢが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した５員もしくは６員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成し、
Ｒ’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択される。
【００７２】
別の実施形態では、
Ｌ−Ｙ１−Ｑ−Ｙ２−Ｐ
により表される薬物複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が本明細書に提供され、式中、
Ｌは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
Ｑは、
【化３６】
0006987641.tif 000037
からなる群から選択される第１の基と、
【化３７】
0006987641.tif 000038
からなる群から選択される第２の基と、を含む、シロキサンであり、第１の基のＳｉ及び第２の基のＳｉは、酸素原子によって結合しており、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、各事例で独立して、Ｌ、Ｈ、Ｐ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成し得（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
ＲＷは、結合、−Ｃ１−４アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ｒａ、及びＲｂからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ１は、各事例で独立して、結合、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｒ’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ２は、各事例で独立して、（ａ）不在であるか、または（ｂ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ３は、各事例で独立して、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ５は、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
ＲＷ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｙ１、及びＹ２は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される触媒部分Ｇを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑ３は、各事例について、結合、ＲＷ、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−
【化３８】
0006987641.tif 000039
からなる群から独立して選択され、
Ｒ’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ＢＢは、各事例で独立して、４〜８員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、Ｒ１は、各事例で独立して、任意選択によりＢＢに結合していてもよく、
ＤＤは、４〜８員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各ＲＢＢは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルケニレン−フェニル、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキニル−フェニル、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されている）か、または、２つのＲＢＢが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した５員もしくは６員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
【００７３】
ある実施形態において、
【化３９】
0006987641.tif 000040
により表される薬物複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が本明細書に提供され、式中、
Ｌは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Ｙ１及びＹ２は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Ｐは、ペイロード部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、各事例で独立して、Ｌ、Ｐ、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒａ、Ｒｂ、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているシリコンと一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員の複素環式環を形成し得（この４〜８員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
Ｒａ及びＲｂは、各事例について、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）か、または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成し（この４〜７員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
ＲＷは、結合、−Ｃ１−４アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ｒａ、及びＲｂからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ１は、各事例で独立して、結合、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｒ’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ２は、各事例で独立して、（ａ）不在であるか、または（ｂ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ３は、各事例で独立して、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、及び−Ｃ２−６アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン及びＣ２−６アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｗ５は、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ３−６シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
ＲＷ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＹ２２は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される触媒部分Ｇを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑ３は、各事例について、結合、ＲＷ、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び
【化４０】
0006987641.tif 000041
からなる群から独立して選択され、
Ｒ’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
ＢＢは、各事例で独立して、４〜８員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、Ｒ１は、各事例で独立して、任意選択によりＢＢに結合していてもよく、
ＤＤは、４〜８員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、ＲＢＢにより表される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各ＲＢＢは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルケニレン−フェニル、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニレン−ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキニル−フェニル、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される（ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の置換基で置換されている）か、または、２つのＲＢＢが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した５員もしくは６員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
【００７４】
足場ベースの複合体
別の実施形態では、薬学的に許容される薬物送達複合体であって、
−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）２−Ｏ−Ｓｉ−（Ｙｙ−Ｘ）３      （ＡＡ）、
−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｔ−（Ｏ−Ｙｙ−Ｘ）ｑ      （ＢＢ）、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｔ−（Ｏ−Ｙｙ−Ｘ）ｑ      （ＣＣ）、及び、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｑ      （ＤＤ）
からなる群から各々選択される、複数の共有結合部分を有する足場を含む、薬物送達複合体が提供され、式中、
Ｙの各事例について、ｙは、０または１であり、
ｑは、各事例について、０、１、２、または３であり、
ｔは、（３−ｑ）であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、Ｙは、任意選択により、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される触媒部分Ｇを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、各事例について、少なくとも１つのＰ及び１つのＬが存在するように、Ｐ、すなわちペイロード部分またはペイロードカセット、Ｌ、すなわち標的化部分、及びＲから独立して選択され、
Ｒは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。足場は、各Ｓｉ部分（ＡＡ）、（ＢＢ）、（ＣＣ）、または（ＤＤ）に複数の結合をもたらす任意の系であり得、例えば、環系、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、ナノ粒子、及びウイルスのカプシドから選択することができる。かかる複数標的化部分／ペイロード複合体は、例えば、患者及び／または細胞もしくは分子標的に対して１つより多くの治療薬を促進し得る。いくつかの実施形態では、共有結合したＳｉ部分及び／もしくはペイロード部分のうちの１つ以上は、開裂可能、例えば、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能であり、かつ／あるいは、本複合体は、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ／または、７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂してペイロード部分のうちの１つ以上を放出する。
【００７５】
抗体−薬物複合体
ある実施形態において、抗体、抗体断片、タンパク質、またはポリペプチドからなる群から選択される生物学的配列を含む、薬学的に許容される薬物複合体が提供され、少なくとも１つの治療剤が、開裂可能なＳｉ−ヘテロ原子部分（例えば、シロキサンまたはシリルエーテル部分）を含有するコネクタによって、この生物学的配列に共有結合している。いくつかの実施形態では、本薬物複合体は、７〜７．５のｐＨを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ／または、２５℃もしくは３７℃で７未満または７．５超のｐＨを有する水溶液中で加水分解的に開裂して治療剤を放出する。例として、いくつかの実施形態では、約７〜約７．５のｐＨを有する水溶液は、血清、血漿、全血、またはサイトゾルからなる群から選択され得る。特定の実施形態において、約７未満または約７．５超のｐＨを有する水溶液は、胆汁液、エンドソーム、リソソーム、または腫瘍もしくは炎症性微小環境からなる群から選択され得る。
【００７６】
例えば、天然もしくは非天然のアミノ酸を介してシリルエーテルもしくはシロキサン部分に共有結合した抗体（例えば、モノクローナル抗体）と、シリルエーテルもしくはシロキサン部分のうちの１つ以上に共有結合した任意選択の二価スペーサ部分と、二価スペーサ部分またはシリルエーテルもしくはシロキサン部分に共有結合した１つ以上のペイロード部分と、を含む、提供される薬物複合体。
【００７７】
例えば、
抗体−［スペーサ］−（［Ｓｉ部分］−［スペーサ］−ペイロード）ｎ
により表される抗体薬物複合体が、本明細書に提供され、式中、
ｎは、１、２、またはそれ以上であり、
［Ｓｉ部分］は、シリルエーテルまたはシロキサン部分から選択され、かつ、各事例の抗体に対し、Ｓｉ部分上の酸素もしくはシリコン原子から抗体上に存在する天然もしくは非天然のアミノ酸に直接的または間接的に共有結合しており、
１つ以上の［スペーサ］部分は、各事例について、存在しても、不在であってもよい。例えば、抗体または抗体断片は、１つまたは２つの非天然起源アミノ酸を含有するアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態において、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能なコネクタまたはスペーサは、生体直交型部分を使用して抗体に結合する。
【００７８】
例えば、
抗体−［Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）２−Ｏ−Ｓｉ−（Ｙｙ−Ｘ）３］ｎ、
抗体−［Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｔ−（Ｏ−Ｙｙ−Ｘ）ｑ］ｎ、
抗体−［Ｏ−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｔ−（Ｏ−Ｙｙ−Ｘ）ｑ］ｎ、または、
抗体−［−Ｏ−Ｓｉ（Ｙｙ−Ｘ）ｑ］ｎ
により表される薬物−抗体複合体が、本明細書に提供され、式中、
Ｙの各事例について、ｙは、０または１であり、
ｑは、各事例について、０、１、２、または３であり、
ｔは、（３−ｑ）であり、
ｎは、１、２、またはそれ以上であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、Ｙは、任意選択により、結合、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−、及び−ＮＲａ−Ｃ０−６アルキル−からなる群から選択される触媒部分Ｇを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ヘテロアリール−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール−、−ＳＯ２−ＮＲａ−ヘテロアリール−、−フェニル−、−Ｏ−フェニル−、−ＮＲａ−フェニル−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−フェニル−（式中、ｗは０、１、または２である）、−ＮＲａ−ＳＯ２−フェニル−、−ＳＯ２−ＮＲａ−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、各事例について、少なくとも１つのＰが存在するように、Ｐ、すなわちペイロード部分、Ｌ、すなわち標的化部分、及びＲから独立して選択され、
Ｒは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。
【００７９】
図１２は、例示的かつ図解的な異種または同種のシロキサンｍＡｂ−薬物複合体を示す。例えば、シロキサンまたはシリルエーテル部分は、ｍＡｂになるように操作された非天然シラノール−アミノ酸によって組み込まれるか、または、適切なリンカー化学（アミド、ジスルフィド、エステル）によって、リジン、システイン、もしくはスレオニンなどの天然起源アミノ酸に結合するかのいずれでもよい。シラノールアミノ酸の例示的な操作された組み込みは、ｎ＝２の結合を用いる実施形態において本明細書中に例示されている。いくつかの実施形態では、想定されるｍＡｂ−薬物複合体は、ｍＡｂ１つ当たり実質的に同一／再現可能な数のペイロードを有する。
【００８０】
図１３は、例示的かつ図解的な異種または同種のシリルエーテルｍＡｂ−薬物複合体の実施形態を示す。例えば、シリルエーテル部分は、適切な化学を使用してスレオニン及びチロシンなどの天然起源アミノ酸に結合してもよいし、あるいは、シリルエーテル部分は、ｍＡｂになるように操作された非天然のシラノール−アミノ酸、または、適切なリンカー化学（アミド、ジスルフィド、エステル）によって、リジン、システイン、スレオニンなどの天然起源アミノ酸に結合した、適切に置換されたシラノール（例えばＡｒ−ＳｉＲ３、Ｒ４ＯＨ）のいずれかによって組み込まれてもよい。
【００８１】
図１４は、本開示の実施形態、及び同種のシリコンｍＡｂ−薬物複合体に至る経路を図解的に示す。例えば、不可逆性の生体直交型部分を有する非天然アミノ酸が使用され得、このタンパク質が合成されると、シラノールは、生体直交型部分への不可逆的カップリングを介して組み込まれ得る。
【００８２】
治療的ペイロード
様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬部分であり得る。治療薬部分は、例えば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、ＳＮ−３８の類似体、ベンダムスチン、ＶＤＡ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、１７−ＡＡＧ、５−ＦＵ、アビラテロン、クリゾチニブ、ＫＷ−２１８９、ＢＵＭＢ２、ＤＣ１、ＣＣ−１０６５、アドゼレシン、またはそれらの断片（複数可）とすることができる。
【００８３】
様々な実施形態において、ペイロードは、葉酸代謝拮抗薬またはその断片（例えば、テモゾロミド、ミトゾロミド、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン、またはクロロメチン）から選択され得る。
【００８４】
様々な実施形態において、ペイロードは、ペプチジル−プロリルイソメラーゼリガンド、例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス）；ラパマイシン、シクロスポリンＡ；ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなどの天然起源のステロイドホルモン、ならびにそれらの合成誘導体及び模倣薬；細胞骨格タンパク質に結合する小分子、例えば、タキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール（ｎｏｃａｄｏｚｏｌｅ）、ビンブラスチン、及びビンクリスチンなどの抗有糸分裂剤、サイトカラシン、ラトランクリン、ハロイジン（ｈａｌｌｏｉｄｉｎ）などのアクチン結合剤；レナリドミド、ポマリドミド、ＳＮ−３８を含むカンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセドなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；ベンダムスチン及びメルファランなどのナイトロジェンマスタード；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びその誘導体；ならびにＡＤＣ薬に使用されるベドチン及びＤＭ１などの薬剤から選択され得る。
【００８５】
様々な実施形態において、ペイロードは、中枢神経系抑制薬、例えば、全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、及び種々の薬剤）、鎮静催眠薬（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環状ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン）、中枢随意筋緊張修飾薬（抗痙攣薬、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、サクシニミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、二級及び三級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、ＧＡＢＡ類似体）、鎮痛薬（モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６−メタン−３−ベンザゾカイン（ｂｅｎｚａｚｏｃａｉｎｅ）誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び同配体、サリチレート、７−アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナム酸及び同配体）、及び制吐薬（抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ドパミン薬）；中枢神経系刺激薬、例えば、滋養強壮薬（呼吸刺激薬、痙攣刺激薬、精神運動刺激薬）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン−３−ベンゾキサシン（ｂｅｎｚｏｘａｃｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬；精神薬／向精神薬、例えば、抗不安鎮静薬（ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート）統合失調症治療薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環系化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体）、抗うつ薬（三環系化合物、ＭＡＯ阻害剤）から選択され得る。
【００８６】
様々な実施形態において、ペイロードは、呼吸器薬、例えば、中枢鎮咳薬（アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体）；免疫抑制剤；末梢神経系薬などの薬力学作用薬、例えば、局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）；シナプスまたは神経効果器の接合部位で作用する薬物、例えば、コリン作動剤、コリン遮断剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作用剤、抗アドレナリン剤；平滑筋活性薬、例えば、鎮痙薬（抗コリン薬、筋向性鎮痙薬）、血管拡張薬、平滑筋刺激薬；ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えば、ヒスタミン及びその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈｉ−拮抗薬、Ｈ２−拮抗薬）、ヒスタミン代謝薬；心血管治療薬、例えば、強心薬（植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリド（ｐｅｎｔａｄｉｅｎｏｌｉｄ）、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｈｌｅｕｍ種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレノセプター刺激薬）、抗不整脈薬、降圧剤、抗脂質異常症剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体）、抗静脈瘤薬、止血薬；化学療法剤、例えば、抗感染症剤、例えば、外部寄生虫撲滅薬（塩化炭化水素、ピレシン（ｐｙｒｅｔｈｉｎ）、硫化化合物）、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗レーシュマニア薬（ａｎｔｉｌｅｉｓｃｍａｎｉａｌ  ｄｒｕｇ）、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス性化学療法薬、及び細胞分裂阻害薬、すなわち、抗悪性腫瘍剤または細胞傷害薬、例えば、メクロレタミン塩酸塩（ナイトロジェンマスタード、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、ＨＮ２）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ−サルコリジン（ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ）、Ａｌｋｅｒａｎ、Ｌ−ＰＡＭ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、チオテパ（トリエチレンチオホスホラミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）などのアルキル化剤；植物性アルカロイド、例えば、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ、６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ａｒａ−Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５−ＡＺＡ）；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン（ｄｕａｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ピカマイシン（ミスラマイシン、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、及び他の抗細胞増殖剤、例えば、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）カルボプラ���ン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ、ＶＰ−１６−２１３）、アムサルクリン（ａｍｓａｒｃｒｉｎｅ）（ＡＭＳＡ、ｍ−ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、またはミトキサントロン（Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ）から選択され得る。
【００８７】
様々な実施形態において、ペイロードは、抗炎症剤；抗生物質、例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｃｉｎ）、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン；アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール（ｔｈｅｉｍａｐｈｅｎｉｃｏｌ）；アンサマイシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン；β−ラクタム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｈｐａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム、オキサフェム（ｏｘａｐｈｅｍ）、ペニシリン；リンコサミド、例えば、クリナマイシン（ｃｌｉｎａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン；２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド、またはスルホンなどの合成抗細菌剤から選択され得る。
【００８８】
様々な実施形態において、ペイロードは、ポリエン、例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシンなどの抗真菌剤；アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン（ｃｈｌｏｒｄａｎｔｏｉｎ）、クロルミダゾール、チオカルバメート、例えば、トルシクラート、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、またはテルコナゾールなどの合成抗真菌薬から選択され得る。
【００８９】
様々な実施形態において、ペイロードは、アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート（ａｍｏｓｃａｎａｔｅ）、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート（ｂｉｔｏｓｃａｎａｔｅ）、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、またはジエチルカルバマジンなどの駆虫薬から選択され得る。
【００９０】
様々な実施形態において、ペイロードは、アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、チレッタ（ｃｈｉｒａｔａ）、クロログアニド（ｃｈｌｏｒｇｕａｎｉｄｅ）、クロロキン、クロルプログアニル（ｃｈｌｏｒｐｒｏｇａｕｎｉｌ）、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド（ｑｕｉｎｏｃｉｄｅ）、キノリン、またはヒ酸水素２ナトリウムなどの抗マラリア薬から選択され得る。
【００９１】
様々な実施形態において、ペイロードは、アクラニル（ａｃｒａｎｉｌ）、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール（ｂｅｎｚｉｄａｚｏｌｅ）、またはスラミンなどの抗原虫剤から選択され得る。
【００９２】
様々な実施形態において、ペイロードは、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ＢＥＺ２３５、テムシロリムス、ＰＬＸ４０３２、シスプラチン、ＡＺＤ８０５５、及びクリゾチニブから選択され得る。
【００９３】
様々な実施形態において、ペイロードは、トポテカンまたはイリノテカンであり得る。
【００９４】
様々な実施形態において、ペイロードは、任意選択によりエンドソーム回避促進剤との組み合わせで、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡから選択され得る。
【００９５】
様々な実施形態において、ペイロードは、抗原から選択され得る。
【００９６】
方法
いくつかの実施形態では、想定される複合体は、治療有効量の１つ以上のペイロードを必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ペイロード部分は、５０Ｄａ〜２０００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１５００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１０００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜５００Ｄａの分子量を有し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、２０００Ｄａ未満、いくつかの実施形態では１０００Ｄａ未満、いくつかの実施形態では５００Ｄａ未満の分子量を有し得る。
【００９７】
本開示の複合体は、かかる処置を必要とする患者（動物及びヒト）に、最適な薬学的有効性をもたらす薬用量で投与され得る。任意の特定用途に使用するために必要とされる用量が、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢及び状態、併用薬または患者がそれに続いて摂る特別な食事、ならびに当業者であれば認識するであろう他の要因によっても患者毎に異なり、適切な薬用量が、最終的には担当医師の裁量によることは理解されるであろう。上記の臨床状態及び疾患を治療するために、化合物は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する薬用量単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸性に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または輸注技術を含み得る。
【００９８】
治療は、必要なだけ長い期間または短い期間にわたって継続されてよい。本組成物は、例えば、１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例えば、症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了してよい。
【００９９】
別の態様では、本明細書に開示される複合体は、提供される薬学的に許容される担体と一緒に製剤化され得る。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される複合体を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルでの投与に好適なものが含まれるが、任意の所与の事例において最も好適な投与形態は、処置される状態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、本開示の組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、かつ／または、経口、静脈内（ｉ．ｖ．）、もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
【０１００】
例示的な薬学的組成物は、外用、経腸、または非経口用途に好適な、有機もしくは無機の担体または賦形剤との混加物中に、活性成分として化合物のうちの１つ以上を含有する、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態、噴霧乾燥形態、分散液形態、または液体形態で使用されてもよい。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、乳濁液、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の無毒の薬学的に許容される担体と共に調合され得る。活性物化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で本薬学的組成物中に含まれる。
【０１０１】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、活性主成分を、薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、化合物またはその無毒の薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する、固体の製剤化前組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しており、したがって、この組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
【０１０２】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、本組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
【０１０３】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬物学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは使用直前に無菌注射用液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせられた対象組成物を含む。
【０１０４】
本薬学的組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１０５】
別の態様では、本開示の複合体と、腸溶性材料と、及び薬学的に許容される担体またはその賦形剤とを含む、腸溶性の薬学的製剤が提供される。腸溶性材料とは、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、かつ特定のｐＨの腸液中で大部分が可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散液系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料の各々の溶解性は、既知であるか、またはインビボで容易に決定可能であるかのいずれかである。前述の内容は可能性のある材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者は、これが包括的でないこと、そして用いられ得る他の腸溶性材料が存在することを理解するであろう。
【０１０６】
本明細書では、追加の活性薬剤、または追加の活性薬剤を投与することを含む、方法及び組成物も想定される。
【０１０７】
本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の全体を踏まえて読まれ、当業者によって解釈されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
【０１０８】
定義
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という用語（「任意選択により」という用語が先行するか否かを問わない）、及び式に含まれる置換基は、所与の構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
【０１０９】
いくつかの事例において、任意の所与の構造内にある１つより多くの位置が、指定の基から選択される１つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置毎に同じであっても異なっていてもよい。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の容認できる置換基全てを含むよう想定される。広範な態様では、容認できる置換基には、有機化合物の、非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／または、ヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の容認できる置換基を有し得る。置換基の非限定的な例としては、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲｘ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−Ｃ（Ｒｘ）３が挙げられ、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。さらに、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の容認できる置換基によっていかようにも限定されないものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得る。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ、検出されるのに十分な期間にわたって、好ましくは本明細書に詳述される目的に有用となるのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する、化合物を指す。
【０１１１】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、カルボニル基を含む部分を指す。いくつかの実施形態では、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２から選択される一般式を有し得、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
【０１１２】
本明細書において使用される「脂肪族」という用語は、１つ以上の官能基で任意選択により置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝状）、分枝状、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むよう意図される。
本明細書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であり得、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和の複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子のうちの１個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲｘ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−Ｃ（Ｒｘ）３を含むがこれらに限定されない１つ以上の部分に置き換えることにより置換され、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
【０１１３】
概して、本明細書において使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子（その各々は置換されていても非置換であってもよい）を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、及び複素多環式の不飽和部分を指す。置換基は、これまでに言及した置換基、すなわち、脂肪族部分について、または本明細書に開示される他の部分について列挙された、安定な化合物の形成をもたらす置換基のうちのいずれも含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールとは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこれらに限定されない、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環式環系を指す。特定の実施形態において、本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルで、このうち１個の環原子が、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択され、０個、１個、または２個の環原子が、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残部に結合しているものを指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。特定の実施形態において、上記のアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、複素環式環に縮合していてもよい。
【０１１４】
アリール基及びヘテロアリール基が非置換であっても置換されていてもよく、置換は、その水素原子のうちの１個、２個、３個、またはそれ以上を、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−ＣＯＮ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含むがこれらに限定されない部分のうちの任意の１つ以上に置き換えることを含み、式中、Ｒｘの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよいことは、理解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【０１１５】
本明細書において使用される「複素環式」という用語は、芳香族または非芳香族の、部分不飽和または完全飽和の３〜１０員環系を指し、これには、３〜８個の原子の大きさの単環、ならびに、芳香族の５員もしくは６員アリールまたは非芳香族環に縮合した芳香族複素環式基を含み得る二環式及び三環式の環系が含まれる。これらの複素環式環には、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されてもよい。特定の実施形態において、複素環式という用語は、少なくとも１個の環原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子である（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されてもよい）、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されない、非芳香族の５員、６員、もしくは７員の環または多環式基を指し、ここで、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されてもよく、（ｉｖ）上記の複素環式環のうちのいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。
【０１１６】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、例えば本明細書においてそれぞれＣ２−６アルケニル、及びＣ３−４アルケニルと称される、２〜６個もしくは３〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケンオキシ基としては、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシと称される３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオキシ基」としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルコキシ、及びＣ２−Ｃ６アルコキシと称される１〜６個または２〜６個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルと称される１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ））を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２１】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルキルと称される、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子の直鎖状または分枝状基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基と称される１〜６個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルキニル、及びＣ３−６アルキニルと称される、２〜６個もしくは３〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１２５】
本明細書において使用される「カルボン酸」という用語は、式−ＣＯ２Ｈの基を指す。
【０１２６】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
【０１２７】
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【０１２８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書において例えばＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルと称され、かつシクロアルカンから誘導される、例えば３〜６個もしくは４〜６個の炭素の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【０１３０】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【０１３１】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【０１３２】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
【０１３３】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【０１３４】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨラジカルを指す。
【０１３５】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。
【０１３６】
本明細書において使用される「コネクタ」という用語は、相互接続部分を連結させるために任意選択により使用される、本開示のリンカー及びファルマコフォアなどの原子または原子の一群を指す。想定されるコネクタは概して、加水分解的に安定である。
【０１３７】
「治療すること」には、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、弱化、低減、調節、または排除が含まれる。
【０１３８】
「薬学的または薬理学的に許容される」には、必要に応じて動物、またはヒトに投与されたときに、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体及び組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの規格によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純度の基準を満たす必要がある。
【０１３９】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、及び吸収遅延剤などを指す。かかる媒体及び薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で周知である。本組成物は、補助的機能、付加的機能、または向上した治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【０１４０】
本明細書において使用される「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【０１４１】
「個体」、「患者」、または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含めたあらゆる動物を含む。本化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）といった他の哺乳動物に投与することもできる。処置される哺乳動物は、肥満の処置または体重減少が所望される哺乳動物であることが望ましい。「調節」には、アンタゴニズム（例えば阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズム、及び／または部分的アゴニズムが含まれる。
【０１４２】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的な応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。代替的には、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び／または予防効果を達成するのに必要とされる量、例えば体重減少をもたらす量である。
【０１４３】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本組成物中に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物中に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙げられる。本組成物中に含まれる、塩基性または酸性の部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基との両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基とを含有してもよい。そのような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【０１４４】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、本明細書において使用されるとき、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって示され得る。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、本開示に包含される。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。
【０１４５】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体及びジアステレオマーは、「（＋）」、「（−）」の記号で示され得る。「Ｒ」か「Ｓ」かは、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じるが、当業者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環式環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体も、本化合物中に存在し得る。
【化４１】
0006987641.tif 000042
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構成にあるものとして示され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体との両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【０１４６】
「立体異性体」という用語は、本明細書において使用されるとき、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、本開示に包含される。
【０１４７】
本化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、非対称中心すなわち不斉中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製してもよいし、ラセミ混合物を調製した後に当業者に周知の分割法によって調製してもよい。この分割法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性な分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学鏡像異性体の混合物の直接分離、または（４）立体選択的な化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である鏡像異性体に分解することもできる。立体選択的合成、すなわち、新たな立体中心の生成中もしくは既存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応または酵素反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選択性変換との両方を包含する。Ｆ例については、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【０１４８】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和した形態ならびに溶媒和していない形態で存在することができる。一実施形態において、本化合物は非晶質である。一実施形態において、本化合物は多形である。別の実施形態では、本化合物は、結晶形態である。
【０１４９】
また、１個以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては本明細書に列挙されるものと同一である、同位体標識化合物も包含される。本化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１０Ｂ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、化合物の１個以上のＨ原子が重水素に置き換えられていてもよい。
【０１５０】
本開示の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製しやすさ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性（例えば、増加したインビボ半減期または低減した薬用量要件）からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、それ故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものに類似した手順に従うことによって調製することができる。
【０１５１】
「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物、または本化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和化合物をもたらすように、インビボで変換される化合物を指す。この変換は、様々な場所において（例えば、腸管腔内において、または腸管、血液、もしくは肝臓の通過の際に）、様々な機序によって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的及びまたは還元的な代謝によって）起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、ある化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基に置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１５２】
同様に、化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然起源のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物からヘミアセタールのヒドロキシル基を除去することから生じるラジカル）から選択される）などの基に置き換えることによって形成され得る。
【０１５３】
化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成され得る。加えて、二級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級アミンを生成することができ、三級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級または二級アミンを生成することもできる。例については、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９及びこの文献中の参考文献を参照されたい。
【実施例】
【０１５４】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られる合成手順に基づくいくつかの方法によって調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順を含む、提案される反応条件は全て、別段の指示がない限り、その反応に関して標準的な条件であるように選択され得ると理解されるものとする。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合性である必要があることは、有機合成の当業者には理解されている。反応条件と不適合の置換基は当業者に明らかであり、したがって代替の方法が示される。実施例のための出発材料は、市販であるか、既知の材料から標準的方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【０１５５】
以下のパラメータを用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＳＱＤ２質量分析計で液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）を行った：カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２  ＳｕｐｅｒＣ１８、長さ：１００ｍｍ、直径：２．１ｍｍ、孔径：２．０μｍ、カラム温度：４０℃、試料温度：２５℃または３７℃。勾配溶離方法及び移動相溶離液を以下に示す。
0006987641.tif 000043
0006987641.tif 000044
【０１５６】
酸性移動相の溶離液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸水溶液、ｐＨ＝２．６）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液、ｐＨ＝２．６）であった。
【０１５７】
塩基性移動相の溶離液は、溶媒Ａ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ水溶液、ｐＨ＝１０．６３）及び溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）であった。
【０１５８】
中性移動相の溶離液は、溶媒Ａ（５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝７．７）及び溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）であった。
【０１５９】
わずかに酸性の移動相の溶離液は、溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝６．３３）及び溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル）であった。
【０１６０】
ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅソフトウェアを使用し、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ、及びＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩを備えたＷａｔｅｒｓ  ２４８９  ＨＰＬＣで、分取高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を以下の条件下で行った：分取カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｍｍ；ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍカラム；カラム温度：２５℃；試料温度：２５℃。中性移動相の溶離液は、溶媒Ａ（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、５％アセトニトリル、ｐＨ＝７．４、脱気済み）及び溶媒Ｂ（１００％アセトニトリル、脱気済み）であった。勾配溶離方法及び移動相溶離液を以下に示す。
0006987641.tif 000045
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実施例１及び実施例６：
【化４２】
0006987641.tif 000049
４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ブタン−１−オール［実施例６］：
【化４３】
0006987641.tif 000050
【０１６１】
４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ブタン酸（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ボラン−ＤＭＳ（０．９６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温において滴下投入し、１時間さらに撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、８０５ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４９（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１−１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．４３−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６３．９１［Ｍ−１８］；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７１分。
４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ブタン酸［実施例１］：
【化４４】
0006987641.tif 000051
【０１６２】
４−（クロロジメチルシリル）ブタン酸（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１１５ｍＬ）に、ジメチル（フェニル）シラノール（９６９ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、９００ｍｇ（２４％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．４４〜０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）、〜０．０３（ｓ、６Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、２Ｈ）、０．５４−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９５．００［Ｍ〜Ｈ］；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．１３分。
４−（クロロジメチルシリル）ブタン酸（２）：
【化４５】
0006987641.tif 000052
【０１６３】
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸（２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（６０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、２．３５ｇの粗製化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．２２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
実施例２及び実施例３：
【化４６】
0006987641.tif 000053
４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ブタンアミド［実施例２］：
【化４７】
0006987641.tif 000054
【０１６４】
化合物１（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５Ｎ、５ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣をＡＣＮ（５ｍＬ×２）と共沸させて過剰な酸を除去し、次にＡＣＮ（４ｍＬ）中に溶解させ、クロロジメチルフェニルシラン（５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を順に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮させた。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５０ｍｇ（１０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ２Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値２９６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジブタンアミド（１）
【化４８】
0006987641.tif 000055
【０１６５】
１，３−ビス（３−カルボキシプロピル）テトラメチルジシロキサン（３．０６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（９．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（３〜５ｍＬ）でｐＨを８〜９に調整し、次にこの反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水（２００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を３時間撹拌し、次に濾過した。固体を収集し、水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この粗製生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、５．１ｇ（約１００％収率）の表題化合物を得た。
メチル４−（３−（４−アミノ−４−オキソブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ベンゾエート［実施例３］：
【化４９】
0006987641.tif 000056
【０１６６】
化合物２（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（３−カルボキシプロピル）テトラメチルジシロキサン（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）との混合物のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＨ２Ｏ（約０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮させ、この粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５００ｍｇ（１２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ４Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値３５４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４及び実施例１８：
【化５０】
0006987641.tif 000057
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例４］：
【化５１】
0006987641.tif 000058
【０１６７】
Ｎ−（３−（クロロジメチルシリル）プロピル）アセトアミド（３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）に、ジメチル（フェニル）シラノール（１．１７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２ｇ（４２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、２Ｈ）、０．４１−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１０．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．０８分。
Ｎ−（３−（クロロジメチルシリル）プロピル）アセトアミド（２）：
【化５２】
0006987641.tif 000059
【０１６８】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（２．６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＨＣｌ溶液（４Ｍ、７８ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、３．０２ｇの粗製化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド［実施例１８］：
【化５３】
0006987641.tif 000060
【０１６９】
０℃の３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮させ、２．６７ｇの表題化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、０．３６−０．５０（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、１２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、４Ｈ）、０．４６−０．５５（ｍ、４Ｈ）、０．０５（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＭＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＥＳＭＳ：ｔＲ＝０．１３分、ｍ／ｚ＝３７７．００［Ｍ＋２Ｎａ］＋；ＥＳＭＳ：ｔＲ＝０．１５分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０７分。
合成スキーム：実施例５及び実施例９１
【化５４】
0006987641.tif 000061
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（チアゾール−２−イルチオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５］：
【化５５】
0006987641.tif 000062
【０１７０】
２−（（（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）チアゾール（１ｇ、３．２１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（１．０３ｇ、３．２１０ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５と６との混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．２３ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ、１９．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、５３５ｍｇ（４６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）２Ｈプロトンは溶媒ピークで統合した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．２３（ｓ、６Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１６分。
２−（（（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）チアゾール［実施例９１］：
【化５６】
0006987641.tif 000063
【０１７１】
チアゾール−２−チオール（２ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５．９２ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物をさらに６０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、３．４ｇ（６５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６８（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１２．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．１５分。
実施例７、実施例２２、実施例２３、及び実施例２５：
【化５７】
0006987641.tif 000064
４−（３−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［実施例７］：
【化５８】
0006987641.tif 000065
【０１７２】
化合物１（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と実施例２５（２．０１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）との混合物のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５Ｎ、５ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をＡＣＮ（５ｍＬ×２）と共沸させて過剰な酸を除去し、次にＡＣＮ（４ｍＬ）中に溶解させ、続いて５滴の水（約０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳ分析によって完了した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出させ、次にブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物（７５０ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）、０．４５〜０．５３（ｍ、４Ｈ）、０．０１〜０．０９（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ３０Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値３５７．３２［Ｍ＋Ｎａ］＋
４−（３−（４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［実施例２２］：
【化５９】
0006987641.tif 000066
【０１７３】
実施例６と同じ手順に従って、化合物１及び実施例２３から化合物実施例２２（８９０ｍｇ、５５％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、０．５２〜０．５９（ｍ、４Ｈ）、０．０４〜０．０９（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ３２Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値３９５．５［Ｍ−Ｈ］−
ジベンジル４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジブチレート［実施例２３］：
【化６０】
0006987641.tif 000067
【０１７４】
化合物１（２．０１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で１時間加熱還流した。この混合物にｎＢｒ（２．２０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、もう１時間還流した。この反応物を室温に冷ました後、固体を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜８０：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２．４１ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．０７（ｓ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、０．４８（ｍ、４Ｈ）、０．０１（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値５０９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ジエチル４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジブチレート［実施例２５］：
【化６１】
0006987641.tif 000068
【０１７５】
化合物１（４．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（４０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で還流させながら加熱し、１時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷まし、ヨードエタン（４．１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。この反応混合物を還流させながらさらに加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、次に濾過して固体を除去した。この濾液を濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０６（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ３４Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値３８５．２９［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例８：
【化６２】
0006987641.tif 000069
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン［実施例８］：
【化６３】
0006987641.tif 000070
【０１７６】
ピリミジン−２−チオール（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサン２（３．８６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で投入し、３時間にわたって５５℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３ｇ（６２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４６分。
実施例９：
【化６４】
0006987641.tif 000071
２  ４，６−ジメチル−２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン［実施例９］：
【化６５】
0006987641.tif 000072
【０１７７】
４，６−ジメチルピリミジン−２−チオール（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサン２（３．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を室温で投入し、３時間にわたって５５℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．５ｇ（８２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８５（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、８Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．８１分。
実施例１０：
【化６６】
0006987641.tif 000073
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）スルホニル）ピリミジン［実施例１０］：
【化６７】
0006987641.tif 000074
【０１７８】
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ロットに分けた３−クロロベンゾペルオキシ酸（３．８６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で１５分間かけて添加し、３０分間さらに撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離させた。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．４ｇ（８４％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．９４（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、０．４２（ｓ、６Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１７分。
実施例１１：
【化６８】
0006987641.tif 000075
２−（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メトキシ）ピリミジン［実施例１１］：
【化６９】
0006987641.tif 000076
【０１７９】
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシラノール（１５４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（クロロジメチルシリル）メトキシ）ピリミジン（１７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を投入し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、５〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１５０ｍｇ（６８％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５５分。
２−（（クロロジメチルシリル）メトキシ）ピリミジン（１）：
【化７０】
0006987641.tif 000077
【０１８０】
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）ジシロキサン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＨＣｌ溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、１７３ｍｇの粗製化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８０（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、０．３４（ｓ、３Ｈ）、０．２４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８９．０３［Ｍ＋ＡＣＮ＋２Ｎａ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７６分。
実施例１２、実施例１３、及び実施例１４：
【化７１】
0006987641.tif 000078
２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）エチル）ピリミジン［実施例１２］：
【化７２】
0006987641.tif 000079
【０１８１】
（Ｅ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジンと（Ｚ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）との混合物のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、エトキシジメチルシラン（３９７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間にわたりアルゴン雰囲気下において投入した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３５０ｍｇ（８７％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７９分。
（Ｅ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジン［実施例１３］：
【化７３】
0006987641.tif 000080
【０１８２】
２−エチニルピリミジン（２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、１，１，３，３−テトラメチル−１−フェニルジシロキサン（４．０４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を投入し、３０分間アルゴンでパージした。得られた溶液に、１，１，３，３−テトラメチルジビニルジシロキサン白金（０）錯体をキシレンに溶かした２％溶液（２３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を４時間にわたって９０℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２．７１ｇ（４５％収率）の表題化合物の無色の油を、シス＆トランスの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、１Ｈ）、０．３４（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、０．２４（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．８１分。
２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）エチル）ヘキサヒドロピリミジン［実施例１４］：
【化７４】
0006987641.tif 000081
【０１８３】
（Ｅ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジンと（Ｚ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）との混合物のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に、室温でアルゴン雰囲気下において１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた溶液を、室温で６時間にわたり水素雰囲気下において撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２６１ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９６、６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．６５、８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２２．１０［Ｍ＋］；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３２分。
実施例１５、実施例１６、及び実施例１７：
【化７５】
0006987641.tif 000082
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）ジシロキサン［実施例１５］：
【化７６】
0006987641.tif 000083
【０１８４】
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジメタノール（１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（１．１７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ナトリウム（２３６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分にわたり６０℃に加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物（ＰＬＦ−Ｂ−６５とＩｎｔ−５との混合物）をもたらし、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ、続いて逆相Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製及び分離して、６２５ｍｇ（３５％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４−８．５９（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、４Ｈ）、０．１５（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、４Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、４Ｈ）、０．２４（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１２分。
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジメタノール［実施例１７］：
【化７７】
0006987641.tif 000084
【０１８５】
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート（１２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４８０ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。この反応混合物を固形の炭酸水素ナトリウムと共に撹拌し、真空中で濃縮させ、この残渣をエーテル中で撹拌し、濾過した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、７．５ｇ（９０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、０．００（ｓ、１２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．３４（ｓ、４Ｈ）、０．１５（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９５．００［Ｍ＋］；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６０分。
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）ジアセテート［実施例１７］：
【化７８】
0006987641.tif 000085
【０１８６】
酢酸（６．９ｍＬ、１２１．１ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（１４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１６．９ｍＬ、１２１．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を室温で投入し、１４時間にわたって１４０℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈させ、沈殿した固体を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、５〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１２．６ｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．６０（ｓ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、１２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．７１（ｓ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）、０．１６（ｓ、１２Ｈ）。
１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２）：
【化７９】
0006987641.tif 000086
【０１８７】
氷冷ピリジン（１２．４ｍＬ、１３９．７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．２５ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）に、クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（２０ｇ、１３９．７ｍｍｏｌ）を滴下投入し、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて、１４．４ｇの表題化合物を無色の油として得た。この粗製化合物を、さらなる精製または分析なしで次のステップに使用した。
実施例１９：
【化８０】
0006987641.tif 000087
ベンジル４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ブタノエート［実施例１９］：
【０１８８】
触媒量のＫａｒｓｔｅｄｔ触媒（白金−ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体のキシレン溶液、Ｐｔ約２％、１０ｍｇ）を、化合物２（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びベンジル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５ｍＬ）に添加した。この反応混合物を、７０℃で２時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２．７ｇ、７０．０％収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｍ、６Ｈ）。
ジメチル（フェニル）シラノール（１）
【化８１】
0006987641.tif 000088
【０１８９】
炭酸アンモニウム（５．７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を含むエーテル（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の急速に撹拌した懸濁液に、クロロジメチル（フェニル）シラン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で５分かけて滴下添加した。この反応混合物をさらに１０分間撹拌し、次に分離させた。そして水性層をエーテル（１０ｍＬ×３）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、１（４．５ｇ、約１００％収率）を得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
１，１，３，３−テトラメチル−１−フェニルジシロキサン（２）
【化８２】
0006987641.tif 000089
【０１９０】
化合物１（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭの撹拌溶液（２０ｍＬ）に、クロロジメチルシラン（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、２（３．５ｇ、５７．６％収率）を得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
実施例２０：
【化８３】
0006987641.tif 000090
４−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［実施例２０］：
【化８４】
0006987641.tif 000091
【０１９１】
化合物３（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（３−カルボキシプロピル）テトラメチルジシロキサン（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）との混合物のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＨ２Ｏ（約０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。この粗製生成物をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望物（３．０ｇ、８８．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．３５（ｓ、６Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２６Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値３５３．２９［Ｍ−Ｈ］−。
メチル４−［ジメチルシリルオキシ（ジメチル）シリル］ベンゾエート（２）
【化８５】
0006987641.tif 000092
【０１９２】
メチル４−ヨードベンゾエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（２．９５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ）３）２（２９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において０℃で添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて化合物１（２．６ｇ、８８．１％収率）を得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
実施例２１：
【化８６】
0006987641.tif 000093
ベンジル４−（３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノエート［実施例２１］：
【化８７】
0006987641.tif 000094
【０１９３】
化合物１（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とジメチルシリルオキシ（ジメチル）シラン（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物のトルエン溶液（５ｍＬ）に、Ｐｔ（０）（Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒、１５ｍｇ）を、窒素雰囲気下において室温で添加した。その後、この混合物にベンジルブタ−３−エノエート（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応が完了したことをＧＣ−ＭＳ分析によって判断し、次に濃縮させた。この粗製生成物をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．２ｇ、６４．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、５．１２〜５．１４（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．５１〜０．５７（ｍ、４Ｈ）、０．０５〜０．１３（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジルアリルカルバメート（１）
【化８８】
0006987641.tif 000095
【０１９４】
アリルアミン（２．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の懸濁液に、Ｃｂｚ−ＯＳｕ（１３．７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて化合物１（９．１ｇ、８８．２％収率）を得た。
実施例２４：
【化８９】
0006987641.tif 000096
（Ｅ）及び（Ｚ）−５−（１，１，３，３−テトラメチル−３−フェニルジシロキサニル）ペンタ−４−エン酸［実施例２４］：
【化９０】
0006987641.tif 000097
【０１９５】
ペンタ−４−イン酸（１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、１，１，３，３−テトラメチル−１−フェニルジシロキサン（２．１４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で３０分間アルゴンでパージした。得られた溶液に、１，１，３，３−テトラメチル−１−ジビニルジシロキサン白金（０）錯体をキシレンに溶かした２％溶液（１２．１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、５〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２．５ｇ（８０％収率）の表題化合物のトランス−シス異性体を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．４９（ｍ、１０Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６−５．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、８Ｈ）、０．２０及び０．２２（２ｓ、１２Ｈ）、０．０１及び０．０３（２ｓ、１２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．５９（ｍ、１０Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５−５．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、８Ｈ）、０．３４及び０．３２（２ｓ、１２Ｈ）、０．１５及び０．１３（２ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．００［Ｍ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４２分。
実施例２６：
【化９１】
0006987641.tif 000098
２，２’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））二酢酸［実施例２６］：
【化９２】
0006987641.tif 000099
【０１９６】
化合物１（９００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を添加した。この反応物をＨ２下で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を濃縮乾固させて、所望の生成物（４０３ｍｇ、６６．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、０．３０（ｓ、１２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２６Ｏ５Ｓｉ２のＥＳＩ。実測値４０１．４７［Ｍ−Ｈ］−。
ジベンジル２，２’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジアセテート（１）
【化９３】
0006987641.tif 000100
【０１９７】
化合物ベンジル２−（４−ヨードフェニル）アセテート（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に窒素雰囲気下で添加した。その後、この混合物にＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２（４ｍｇ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（８００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１（９７５ｍｇ、６５％収率）を得た。
実施例２７、実施例２８、実施例２９、実施例３０、及び実施例３１：
【化９４】
0006987641.tif 000101
４−メチル−２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン［実施例２７］：
【化９５】
0006987641.tif 000102
【０１９８】
４−メチルピリミジン−２−チオール（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次に、クロロメチルペンタメチルジシロキサン（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃でもう４時間撹拌した。室温に冷ました後、固体を濾過した。この濾液を濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５０〜１：３０）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３．１ｇ、６８．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４〜８．２５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２ＯＳＳｉ２のＥＳＩ。実測値２８７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン［実施例２８］：
【化９６】
0006987641.tif 000103
【０１９９】
実施例２７を合成するためのものと同じ手順に従って、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−チオールから実施例２８（１．６ｇ、７５．３％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２〜８．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２ＯＳＳｉ２のＥＳＩ。実測値３４１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン［実施例２９］：
【化９７】
0006987641.tif 000104
【０２００】
化合物実施例２７と同じ手順に従って、ピリミジン−２−チオールから実施例２９（５．６ｇ、７８．８％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８３〜６．８６（ｔ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２ＯＳＳｉ２のＥＳＩ。実測値２７３．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリジン［実施例３０］：
【化９８】
0006987641.tif 000105
【０２０１】
化合物実施例２７と同じ手順に従って、ピリジン−２−チオールから実施例３０（１．６ｇ、７５．６％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯＳＳｉ２のＥＳＩ。実測値２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（（１，１，３，３，３−ペンタメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピラジン［実施例３１］：
【化９９】
0006987641.tif 000106
【０２０２】
化合物実施例２７と同じ手順に従って、ピラジン−２−チオールから実施例３１（３．５ｇ、７５．３％収率）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３９〜８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０７〜８．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２ＯＳＳｉ２のＥＳＩ。実測値２７３．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：
【化１００】
0006987641.tif 000107
（Ｅ）−２−（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−ビニルジシロキサニル）ビニル）ピリミジン［実施例３２］：
【化１０１】
0006987641.tif 000108
【０２０３】
２−クロロピリミジン（１０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサン（２４．４ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．９６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（５．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２１．４ｇ、２６２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を室温で投入し、１４時間にわたって１２０℃に加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈し、形成された乳濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ、続いてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、３．４０ｇ（１５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８０（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．９１、１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３−５．８１（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｓ、６Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．６０−８．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１４．１８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．７９（ｍ、１Ｈ）、０．２６（ｓ、６Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７２分。
実施例３３及び実施例３４：
【化１０２】
0006987641.tif 000109
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イルチオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド［実施例３４］：
【化１０３】
0006987641.tif 000110
【０２０４】
ピリミジン−２−チオール（９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で投入し、３時間にわたって５０℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２８０ｍｇ（９０％収率）の無色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）、０．３９−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．０５０（ｓ、６Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５１（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４３分。
Ｎ−（３−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド（４）：
【化１０４】
0006987641.tif 000111
【０２０５】
Ｎ−（３−（クロロジメチルシリル）プロピル）イソブチルアミド（５６９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、（クロロメチル）ジメチルシラノール（３１９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５５７ｍｇ（７０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２１−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）、０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
Ｎ−（３−（クロロジメチルシリル）プロピル）イソブチルアミド（３）：
【化１０５】
0006987641.tif 000112
【０２０６】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、５６９ｍｇの表題化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製及び分析なしで次のステップに使用した。
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）［実施例３３］：
【化１０６】
0006987641.tif 000113
【０２０７】
０℃の３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（０．９２ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．２５ｇ（８０％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１２Ｈ）、０．３８−０．４７（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ−ＥＬＳＤ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．００［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．７２分。
実施例３５：
【化１０７】
0006987641.tif 000114
Ｎ−メチル−４−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イルチオ）メチル）ジシロキサニル）ブタンアミド［実施例３５］：
【化１０８】
0006987641.tif 000115
【０２０８】
４−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−チオール（７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間にわたって５０℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌した。この固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５８ｍｇ（２３％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、３Ｈ）、０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８０．００［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（５）：
【化１０９】
0006987641.tif 000116
【０２０９】
４−（３−（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製のクロロ中間体をもたらし、これを精製せずにさらに使用した。この粗製中間体をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及び（クロロメチル）ジメチルシラノール（３６１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、３０〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２０４ｍｇ（５０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）。
４−（３−（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（３）：
【化１１０】
0006987641.tif 000117
【０２１０】
４−（３−（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（７５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（６９９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、３０〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、４６９ｍｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、２Ｈ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、０．０１（ｂｒ．ｓ、１２Ｈ）。
４−（３−（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（２）：
【化１１１】
0006987641.tif 000118
【０２１１】
マグネシウム（１８３ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ひとつまみのヨウ素及び１，３−ビス（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、２時間にわたって６０℃にさらに加熱した。得られた溶液をゆっくりと−７８℃に冷却し、ドライアイスを投入した。この反応混合物を室温に温め、希塩酸溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、７７２ｍｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、０．４７−０．６３（ｍ、５Ｈ）、０．０４（ｂｒ．ｓ、１２Ｈ）。
実施例３６：
【化１１２】
0006987641.tif 000119
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イルチオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド［実施例３６］：
【化１１３】
0006987641.tif 000120
【０２１２】
Ｎ−（３−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−チオール（１７７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で投入し、３時間にわたって５０℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３５９ｍｇ（５０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、０．３８−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ＝４１１．００［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．７２分。
Ｎ−（３−（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（４）：
【化１１４】
0006987641.tif 000121
【０２１３】
Ｎ−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（３１２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１５〜２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、６２６ｍｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、０．１１（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、０．００（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）。
Ｎ−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３）：
【化１１５】
0006987641.tif 000122
【０２１４】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジベンゼンスルホンアミド（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製のクロロ中間体をもたらし、これを精製せずにさらに使用した。この粗製中間体に、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、６７２ｍｇ（６５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、４Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）。
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジベンゼンスルホンアミド（２）：
【化１１６】
0006987641.tif 000123
【０２１５】
０℃の３  ３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（１．５６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌した。この固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１５〜２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．８９ｇ（８９％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、８Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、４Ｈ）、１．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、４Ｈ）、０．３９−０．４７（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、１２Ｈ）。
実施例３７、実施例３８、実施例３９、及び実施例４０：
【化１１７】
0006987641.tif 000124
１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン［実施例４０］：
【化１１８】
0006987641.tif 000125
【０２１６】
１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（１．８４ｇ、６．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製の残渣をもたらし、これをジエチルエーテル中で撹拌した。この懸濁液を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．１ｇ（９０％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｓ、４Ｈ）、４．４９（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５６．００／２５６．０５モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．５４／３．７４分。
１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン［実施例３９］：
【化１１９】
0006987641.tif 000126
【０２１７】
（（（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（ピリミジン−２，５−ジイル））ジメタノール（１５ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１７．７ｍＬ、１０１．８ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１４．２ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で投入し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、３０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、８．１２ｇ（５０％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６９（ｓ、４Ｈ）、４．７７（ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４８．９５モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋、２３１．００モノマー［Ｍ−１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．６２／３．８２分。
（（（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（ピリミジン−２，５−ジイル））ジメタノール［実施例３８］：
【化１２０】
0006987641.tif 000127
【０２１８】
２，２’−（（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（ピリミジン−５−カルバルデヒド）（２２ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、次に室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１５．５４（７０％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｓ、４Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋／４６５．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９９／２．８１分。
２，２’−（（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（ピリミジン−５−カルバルデヒド）［実施例３７］：
【化１２１】
0006987641.tif 000128
【０２１９】
２−メルカプトピリミジン−５−カルバルデヒド（３４．５ｇ、２４６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（１０２ｇ、７３９．２ｍｍｏｌ）及び（クロロメチル）（エトキシ）ジメチルシラン（３７．６ｇ、２４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２２．１１ｇ（３５％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９３（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、４Ｈ）、０．１４（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２９．００モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５２分。
Ｉｎｔ−４アルデヒド：
【化１２２】
0006987641.tif 000129
【０２２０】
Ｉｎ−４アルデヒド（２−メルカプトピリミジン−５−カルバルデヒド）を、次の文献の調製法に従って調製した：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４，１６，１２８２−１２８５，２０１４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
実施例４１及び実施例４２：
【化１２３】
0006987641.tif 000130
５−（Ｎ−（３−（３−（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート［実施例４２］：
【化１２４】
0006987641.tif 000131
【０２２１】
３−（３−（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５−（クロロスルホニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（６３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２９ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を青紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．３７−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、８Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４−１．２１（ｍ、１２Ｈ）、０．７７−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１１−０．１５（ｍ、６Ｈ）、０．０１−０．０４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９０４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．６６分。
３−（３−（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例４１］：
【化１２５】
0006987641.tif 000132
【０２２２】
１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製反応混合物をもたらした。この粗製物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて７５ｍｇ及び（３−アミノプロピル）ジメチルシラノレートナトリウム（６３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５００ｍｇ（３５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．１７（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、６Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２０分。
実施例４３：
【化１２６】
0006987641.tif 000133
Ｎ−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例４３］：
【化１２７】
0006987641.tif 000134
【０２２３】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、２−（（３−（クロロジメチルシリル）プロピル）アミノ）−２−オキソエタン−１−イリウム（４）と５−（アジドメチル）−２−（（（クロロジメチルシリル）メチル）チオ）ピリミジン（５）との粗製混合物をもたらした。この粗製混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．４６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、４０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２８０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２６分。
実施例４４及び実施例４５：
【化１２８】
0006987641.tif 000135
３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例４４］：
【化１２９】
0006987641.tif 000136
【０２２４】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（３．４ｇ、５．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール性アンモニア（４０ｍＬ）を投入し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、この粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、１．１０ｇ（５２％収率）の表題化合物を薄茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２３分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例４５］：
【化１３０】
0006987641.tif 000137
【０２２５】
１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３テトラメチルジシロキサン（２．５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１．７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）との混合物の溶液を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、４と５との粗製混合物をもたらした。この４と５との混合物をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させ、次に、水（１２４ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．４０ｇ（８５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｓ、６Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．０３分。
ビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（３）：
【化１３１】
0006987641.tif 000138
【０２２６】
３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４．６８ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−Ｃｌ（６．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機層を１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で希釈し、真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をメタノール中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、７．９６ｇ（９５％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、４Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１５．１６Ｈｚ、４Ｈ）、０．４３−０．５０（ｍ、４Ｈ）、０．０４（ｓ、１２Ｈ）。
実施例４６、実施例４７、実施例４８、及び実施例４９：
【化１３２】
0006987641.tif 000139
５−（Ｎ−（２−（４−（３−（（（５−（（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１１−（（３−（５，５−ジフルオロ−７−メチル−５Ｈ−５ｌ４，６ｌ４−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−３−イル）プロパンアミド）メチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート［実施例４６］：
【化１３３】
0006987641.tif 000140
【０２２７】
５−（Ｎ−（２−（４−（３−（（（５−（（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（６８．８ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（５，５−ジフルオロ−７−メチル−５Ｈ−５ｌ４，６ｌ４−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−３−イル）プロパノエート（１８ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）を室温で投入し、２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、酢酸エチルでの倍散によって精製して、３０ｍｇ（３８％収率）の表題化合物を青紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．２２（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ、５Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、５Ｈ）、３．４８−３．７０（ｍ、１６Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４−３．１２（ｍ、１１Ｈ）、２．６８（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．２８（ｍ、８Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、０．４６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０２８［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．９７分。
５−（Ｎ−（２−（４−（３−（（（５−（（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（１０）：
【化１３４】
0006987641.tif 000141
【０２２８】
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（２−（４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＮ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−アミノ−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メルカプトエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン（２８．６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この粗製反応混合物を、ワークアップまたはさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９１．４８［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３９分。
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（２−（４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート［実施例４７］：
【化１３５】
0006987641.tif 000142
【０２２９】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）及び５−（Ｎ−（２−アンモニオエチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホン酸塩化物（１１０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１００ｍｇ（５３％収率）の表題化合物を青紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．４７、７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．４９（ｍ、３Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、−０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２９分。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノエート［実施例４９］：
【化１３６】
0006987641.tif 000143
【０２３０】
４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（２７０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＤＣＣ（１３５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（７５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２２２ｍｇ（６８％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．３９分。
４−（３−（（（５−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸［実施例４８］：
【化１３７】
0006987641.tif 000144
【０２３１】
１，１’−（（（（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（ピリミジン−２，５−ジイル））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）（４００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及び４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸（２０３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体をもたらした。この粗製中間体をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９９９ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２７０ｍｇ（９０％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２６分。
５−（Ｎ−（２−アンモニオエチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホン酸塩化物（４）：
【化１３８】
0006987641.tif 000145
【０２３２】
５−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（１７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて、１１６ｍｇ（８０％収率）の表題化合物を暗赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、７Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５−１．２６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９９分。
５−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（３）：
【化１３９】
0006987641.tif 000146
【０２３３】
５−（クロロスルホニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（１７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（５５．４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１７９ｍｇ（７４％収率）の表題化合物をピンク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、８Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．９２分。
実施例５０：
【化１４０】
0006987641.tif 000147
３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（（５−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例５０］：
【化１４１】
0006987641.tif 000148
【０２３４】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（（５−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）カルバメート（２．５０ｇ、４．３４７ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（５０ｍＬ）を、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、２５０ｍｇ（１６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３３分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（（５−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）カルバメート（６）：
【化１４２】
0006987641.tif 000149
【０２３５】
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（（５−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサン（２．４８ｇ、５．０５０ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（３．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体４及び５をもたらした。４と５との混合物をアセトニトリル（３５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．９０ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６３ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、２．５０ｇ（８６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．９８分。
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（（５−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサン（２）：
【化１４３】
0006987641.tif 000150
【０２３６】
１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ヨウ化銅（４．７６ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）及び臭化エチニルマグネシウム（９．６ｇ、７５．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を７０℃でさらに加熱還流し、もう１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．７０ｇ（６０％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｓ、４Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、４Ｈ）、０．１５（ｓ、１２Ｈ）。
実施例５１：
【化１４４】
0006987641.tif 000151
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド［実施例５１］：
【化１４５】
0006987641.tif 000152
【０２３７】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（ピリミジン−２−アミン）（５００ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）（５６７ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体６及び７をもたらした。６と７との混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．０５１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液を用いたシリカでのクロマトグラフィによって精製して、１６０ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）、０．４０−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８４．０８［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．４２分。
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（メチレン））ビス（ピリミジン−２−アミン）（４）：
【化１４６】
0006987641.tif 000153
【０２３８】
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジメタンアミン（３ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．１０ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（３．５ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ）を室温で投入した。この反応混合物を２時間にわたって６０℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、３．２ｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８４．００［Ｍ／２＋１８］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．３４分。
（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ジメタンアミン（３）：
【化１４７】
0006987641.tif 000154
【０２３９】
１，３−ビス（アジドメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．５ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア溶液（１５０ｍＬ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ、１０重量％）をアルゴン雰囲気下で投入した。この反応混合物を、水素雰囲気下において室温のオートクレーブ内で２時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮させて、２．８６ｇ（９０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．４８（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、０．０６（３、１２Ｈ）。
１，３−ビス（アジドメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２）：
【化１４８】
0006987641.tif 000155
【０２４０】
１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（３ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）を室温で投入した。この反応混合物を１２時間にわたって９０℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、この残渣をエーテル（５０ｍＬ）中で撹拌し、濾過した。この濾液を真空中で濃縮させて、４．４０ｇ（８５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．７６（ｓ、４Ｈ）、０．０９（ｓ、１２Ｈ）。
実施例５２及び実施例７７：
【化１４９】
0006987641.tif 000156
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）ジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド［実施例５２］：
【化１５０】
0006987641.tif 000157
【０２４１】
（（Ｅ）−Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）ジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド（６００ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びジメチルエトキシシラン（５１２ｍｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、９０ｍｇ（１５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７２（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５−１．０４（ｍ、８Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８２．９５モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８９／２．１２分。
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）ジシロキサニル）プロピル）イソブチルアミド［実施例７７］：
【化１５１】
0006987641.tif 000158
【０２４２】
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）ジシロキサン（１ｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）（１．１３ｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。５と６との混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１０５ｍＬ、５．８４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、１．０２ｇ（４８％収率）の表題化合物（シスとトランスとの混合物）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝（シスとトランスとの混合物）８．８１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、８．７７（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｑ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、Ｊ＝３．４２、１５．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｔｄ、Ｊ＝６．３０、１３．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）、０．２０−０．３２（ｍ、１２Ｈ）、０．０７−０．１２（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２２／３．３１分。
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（（Ｅ）−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）ジシロキサン（３）：
【化１５２】
0006987641.tif 000159
【０２４３】
２−クロロピリミジン（５ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９５ｍＬ）に、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサン（４．０７ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０．８ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９８２ｍｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）、及びトリス−ｏ−トルエンホスフィン（２．６ｇ、８．７７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２０℃で１４時間さらに加熱還流し、水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。分離した有機層を水で洗浄し、分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、３．１５ｇ（２１％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：１８１．０８（モノマー）；ｔＲ＝２．１分。
実施例５３：
【化１５３】
0006987641.tif 000160
Ｎ−（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５３］：
【化１５４】
0006987641.tif 000161
【０２４４】
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物の溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、４と５との粗製混合物をもたらした。この粗製混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（９３１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、２０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィでのクロマトグラフィによって精製して、２８０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．００［Ｍ＋Ｎａ］＋及び３６０．８５［Ｍ＋ＡＣＮ］＋
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２）：
【化１５５】
0006987641.tif 000162
【０２４５】
１，３−ビス（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（１．４９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を投入し、９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、反応混合物をジエチルエーテル中に溶解させた。沈殿物をフリット漏斗で濾去し、この濾液を真空中で濃縮させて、２．８０ｇ（９０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．２８（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．４９−０．５７（ｍ、４Ｈ）、０．０６（ｓ、１２Ｈ）。
実施例５４：
【化１５６】
0006987641.tif 000163
Ｎ−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド［実施例５４］：
【化１５７】
0006987641.tif 000164
【０２４６】
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）（４４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、４と５との粗製混合物をもたらし、これに、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（７０３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、２４９ｍｇ（５９％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．６６（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．６３分。
Ｎ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）（２）：
【化１５８】
0006987641.tif 000165
【０２４７】
３，３’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１−アミン）（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１．７０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮させて、１．７６ｇ（８０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。この粗製化合物をさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１５．６５Ｈｚ、４Ｈ）、０．４２−０．５０（ｍ、４Ｈ）、０．０３（ｓ、１２Ｈ）。
実施例５５：
【化１５９】
0006987641.tif 000166
２−（（（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）−５−（クロロメチル）ピリミジン［実施例５５］：
【化１６０】
0006987641.tif 000167
【０２４８】
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３．１９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、３と４との粗製混合物をもたらし、混合物アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（２３９ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、３．４０ｇ（８５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．１１分。
実施例５６：
【化１６１】
0006987641.tif 000168
Ｎ−（３−（３−（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５６］：
【化１６２】
0006987641.tif 000169
【０２４９】
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中に溶解した、１，３−ビス（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（２８６ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）との混合物の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。７と８との粗製混合物に、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（０．０３１ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５１．７２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、５９５ｍｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２５分。
実施例５７：
【化１６３】
0006987641.tif 000170
Ｎ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５７］：
【化１６４】
0006987641.tif 000171
【０２５０】
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（２４８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物に、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（０．０２６ｍＬ、１．４９７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５３０ｍｇ（７１％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２１分。
実施例５８：
【化１６５】
0006987641.tif 000172
Ｎ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５８］：
【化１６６】
0006987641.tif 000173
【０２５１】
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中に溶解した、１，３−ビス（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（６００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（２６３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）との混合物の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物に、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（０．０１４ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３０６ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、４３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６４（ｍ、１０Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１９分。
実施例５９：
【化１６７】
0006987641.tif 000174
３−（３−（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例５９］：
【化１６８】
0006987641.tif 000175
【０２５２】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（４．４ｇ、６．０６８ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（１３２ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．１ｇ（３６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６２（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７３−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３１分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（９）：
【化１６９】
0006987641.tif 000176
【０２５３】
１，３−ビス（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．０ｇ、６．８９６ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（４．７ｇ、６．８９６ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．２５ｍＬ、１３．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．２ｍＬ、４１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、４．４０ｇ（５０．６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５９（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．４６、１５．４１Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．００分。
１，３−ビス（（（５−（（２−アジドエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５）：
【化１７０】
0006987641.tif 000177
【０２５４】
０℃の２−アジドエタン−１−オール（２．４０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．３７ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に、１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５．５０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を０℃でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５．９４ｍｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）。
実施例６０：
【化１７１】
0006987641.tif 000178
３−（３−（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例６０］：
【化１７２】
0006987641.tif 000179
【０２５５】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（３．８０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（７６ｍＬ）を、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、９５０ｍｇ（３９％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２３分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（９）：
【化１７３】
0006987641.tif 000180
【０２５６】
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３．７０ｇ、５．５３８ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（３．８０ｇ、５．５３８ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１９９ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．７６ｍＬ、３３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．８ｇ（５０．６％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．７６、１５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６８１．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．９７分。
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５）：
【化１７４】
0006987641.tif 000181
【０２５７】
０℃の２−（２−アジドエトキシ）エタン−１−オール（３．７６ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．３７ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で３０分間撹拌した。次に、冷却した反応混合物に、１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５．５ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を投入し、０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、４．４ｇ（５８％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５−８．６０（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、４Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、１２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．１０［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．６５分。
実施例６１：
【化１７５】
0006987641.tif 000182
３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例６１］：
【化１７６】
0006987641.tif 000183
【０２５８】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（３．６９ｇ、５．０８９ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（７３．８ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．１ｇ（４４％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ、１０Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２１分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（９）：
【化１７７】
0006987641.tif 000184
【０２５９】
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．８９ｇ、６．４５９ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（４．３０ｇ、６．４５９ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１１４ｍＬ、６．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、７０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．６９ｍｇ（８２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１０Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７２５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．９７分。
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５）：
【化１７８】
0006987641.tif 000185
【０２６０】
２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（２．３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で３０分間撹拌した。この反応物に、１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（６．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を投入し、０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、５．９４ｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｓ、４Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、４Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、２２Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．００［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．６６分。
実施例６２：
【化１７９】
0006987641.tif 000186
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（（（５−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例６２］：
【化１８０】
0006987641.tif 000187
【０２６１】
エチニルベンゼン（１４．８５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（実施例４３、５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１２１μｌ）中に溶解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（２４．００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の水溶液（１２１μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（２８．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の水溶液（１２１μｌ）を添加した。５分後、反応が完了し、この反応物をワークアップした。この反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、分離させた。この水性をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせたＤＣＭ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。この粗製物を、シリカゲル［ＤＣＭ中０％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）〜ＤＣＭ中８％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出する４ｇカートリッジ］でのＩＳＣＯクロマトグラフィによって精製し、１７．３ｍｇ（２７．７％収率）の表題化合物を透明無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、４Ｈ）、０．４８−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２０分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
実施例６３：
【化１８１】
0006987641.tif 000188
［実施例６３］：
【化１８２】
0006987641.tif 000189
【０２６２】
Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１０．００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５８］（６０．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３６．１μｌ）中に溶解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（７．１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の水溶液（３６．１μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（８．４７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の水溶液（３６．１μｌ）を添加した。１５分後、この反応混合物をＬＣＭＳにより点検し、所望の生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、分離させた。この水性をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製物をもたらし、これを、シリカゲル［ＤＣＭ中０％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）〜ＤＣＭ中８％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出する４ｇカートリッジ］でのＩＳＣＯクロマトグラフィによって精製し、１１．０００ｍｇ（１５．９６％収率）の表題化合物を透明無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５０（ｓ、６Ｈ）、７．７１（ｓ、３Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７３−５．８６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、６Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．５０（ｓ、６Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２３Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、９Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、８Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、６Ｈ）、０．５０−０．５７（ｍ、６Ｈ）、０．２１（ｓ、１８Ｈ）、０．０９（ｓ、１８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９１１．４３、１９１２．４４。１９１３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３１分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）アセトアミド（３）：
【化１８３】
0006987641.tif 000190
【０２６３】
表題化合物を、次の文献に記載のように調製した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，５６０２−５６−５。
実施例６４及び実施例８０：
【化１８４】
0006987641.tif 000191
（Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸［実施例８０］：
【化１８５】
0006987641.tif 000192
【０２６４】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（２１９μｌ）を、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（１５．８７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物中に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるＤＭＦ（２１９μＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３２．９μＬ、３．２９μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、３２．９μＬ、３．２９μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。反応が進行するにつれ、さらなる固体を溶液中に入れた。２．５時間後、ＬＣＭＳは、主に生成物を示した。反応を停止させた。全体を１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（２ｍＬ）を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液及びＭｅＣＮ移動相を勾配１での逆相分取ＨＰＬＣに使用して、凍結乾燥後に６．１５ｍｇ（２０．２％収率）の表題化合物を薄黄色の固体を得た。酸性移動相及び［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］の方法を使用した１．５１分間のＬＣＭＳ（Ｍ＋２）＝１８５１．２、（Ｍ＋２）／２＝９２６．０、（Ｍ＋３）／３＝６１７．７、（Ｍ＋４）／４＝４６３．６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０１−０．０９（ｍ、７Ｈ）０．１６（ｓ、７Ｈ）０．４３−０．５５（ｍ、２Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．７０−０．８８（ｍ、７Ｈ）１．０９−１．３７（ｍ、７Ｈ）１．３８−１．６６（ｍ、５Ｈ）１．８１−２．０９（ｍ、６Ｈ）２．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）２．２７−２．４３（ｍ、６Ｈ）２．６０−２．７７（ｍ、８Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝９．８５Ｈｚ、２Ｈ）３．０１−３．２２（ｍ、１５Ｈ）３．４３−３．５７（ｍ、１８Ｈ）３．７１（ｓ、５Ｈ）３．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）３���９１−４．１１（ｍ、３Ｈ）４．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）４．４３−４．５５（ｍ、４Ｈ）５．５２−５．７３（ｍ、５Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．５４−６．７０（ｍ、３Ｈ）６．８６−７．０５（ｍ、５Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．４８−８．７３（ｍ、４Ｈ）９．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋２）＝１８５１．２、（Ｍ＋２）／２＝９２６．０、（Ｍ＋３）／３＝６１７．７、（Ｍ＋４）／４＝４６３．６。［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５１分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［実施例６４］：
【化１８６】
0006987641.tif 000193
【０２６５】
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．３４ｍｌ）を−１０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２．３３ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）を投入し、−１０℃に維持し、次に、固体亜硝酸ナトリウム（４１．３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を投入した（注：ＮａＮＯ２を添加すると、色が淡黄色／無色から黄味がかった茶色に変化した）。１０分後、この黄味がかった茶色の溶液を、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加（約１３．２ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加）でｐＨ約８．００に調整した。この溶液をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約８．００ｍＬ〜１０ｍＬに濃縮させ、０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例４４］（９６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８．０ｍＬ）を投入し、０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらした。この粗製物を、シリカゲル［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）〜８％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出する１２ｇのＧｏｌｄカートリッジでのクロマトグラフィによってさらに精製し、１２７ｍｇ（４４％収率）の表題化合物を薄黄色の発泡固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．４７−９．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．３７（ｍ、８Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ、４Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、７Ｈ）、０．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．５４−０．６２（ｍ、���Ｈ）、０．１９−０．２５（ｍ、６Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１０７．６１、１１０８．５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６２分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（３）：
【化１８７】
0006987641.tif 000194
【０２６６】
ヒドラジン（１２．７７ｍｌ、４０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５．０３ｍｌ）に、（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−メチル４−アセトキシ−３ａ−エチル−９−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキシレート、硫酸塩（２．５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を投入し、Ｎ２雰囲気下で６０℃に加熱した。この反応混合物を１６時間にわたって６０℃に加熱し、次に室温でさらに６時間撹拌した。この反応混合物を、９０ｍＬのＨＰＬＣグレード水に注ぎ、この水性を５×９０ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を、水１×９０ｍＬ及びブライン１×１２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製生成物をもたらし、これを、シリカゲル［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１００％  ＤＣＭ〜ＤＣＭ中８％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶出する１２ｇの金カートリッジ］でのカラムクロマトグラフィによってさらに精製し、１．４２ｇ（６７．１％収率）の表題化合物を灰白色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８７−９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．６６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１４．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、２Ｈ）、１．５１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．５６−０．６７（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７６９．４０、７７０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１３２分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
化合物６：
【化１８８】
0006987641.tif 000195
（Ｒ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（６）：
【化１８９】
0006987641.tif 000196
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート５（１．６６ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を投入し、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（アセトニトリル：水：０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、６５０ｍｇ（４２％収率）の表題化合物を黄色の個体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、２０Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７４３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８３分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（５）：
【化１９０】
0006987641.tif 000197
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（２．０ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、０．１Ｍピペリジン溶液（４０ｍＬ）を投入し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１．６０ｇ（９０％収率）の表題化合物を黄色の個体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、２０Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２０分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（４）：
【化１９１】
0006987641.tif 000198
【０２６９】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（２．１０ｇ、４．１５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−アミノ−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（２．０９ｇ、４．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で４時間にわたりＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、８．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中で１５分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３．２５ｇ（８７％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、１７Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、１２．２３Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４８分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−アミノ−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（３）：
【化１９２】
0006987641.tif 000199
【０２７０】
封管内のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（９ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（５０ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、４．６８ｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１９Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．６５、９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４６分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オエート（２）：
【化１９３】
0006987641.tif 000200
【０２７１】
３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサ−２０−イン−１−アミン（７ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−Ｏｔ−Ｂｕ（ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、３２．９１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィによって精製して、９．２ｇ（５８％収率）の表題化合物を灰白色の半固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｑ、Ｊ＝７．３４、１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、２０Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７２７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１８分。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（１ａ）：
【化１９４】
0006987641.tif 000201
【０２７２】
４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（５５０ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１８６ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３３３ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗製化合物（５８０ｍｇ）をもたらした。この粗製化合物を、室温で１時間にわたりメタノール（２５ｍＬ）中で撹拌した。この固体を濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３５０ｍｇ（５１％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２２分。
実施例６５：
【化１９５】
0006987641.tif 000202
Ｎ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例６５］：
【化１９６】
0006987641.tif 000203
【０２７３】
Ｎ−（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例５８］（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（６．７２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５５．１μｌ）中に溶解させ、アスコルビン酸ナトリウム（１０．９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の水溶液（５５．１μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（１２．９４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の水溶液（５５．１μｌ）を添加し、３０分間撹拌させた。この反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、分離させた。この水性をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機画分をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させ、２４ｍｇ（６６％収率）の表題化合物を淡黄色の油としてもたらした。１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０６−７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、８Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．０９−０．１４（ｍ、６Ｈ）、−０．０６−０．０２（ｍ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６６１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．１７分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
実施例６６：
【化１９７】
0006987641.tif 000204
Ｎ−（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例６６］：
【化１９８】
0006987641.tif 000205
【０２７４】
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．９０ｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（３．３０ｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５及び６をアセトニトリル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（２５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．９０ｍＬ、２８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、５０〜８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、３．５６ｇ（５５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、２２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７６．７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２７分。
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（３）：
【化１９９】
0006987641.tif 000206
【０２７５】
０℃の１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（３ｇ、９．７７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（５０２ｍｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を投入し、同じ温度で３０分間撹拌した。続いて、得られた溶液に１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、５．９０ｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、３Ｈ）、４．４６−４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ、４５Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．４０［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５３分。
実施例６７：
【化２００】
0006987641.tif 000207
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例６７］：
【化２０１】
0006987641.tif 000208
【０２７６】
１，３−ビス（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）及びビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（３２５ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５と６との混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．０７ｍＬ、３．９１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、５０〜８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、５８４ｍｇ（３５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、２０Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．０７分。
実施例６８：
【化２０２】
0006987641.tif 000209
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス（（４−エチニルベンジル）オキシ）−２−（（（４−エチニルベンジル）オキシ）メチル）プロパン−２−イル）カルバメート（１０．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（（（４−（アジドメチル）フェニル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（２２．５９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４０．０μｌ）中に溶解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１．７５７ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）の水溶液（８０μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（２．７８ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）の水溶液（８０μｌ）を添加した。５分後、この反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、分離させた。この水性をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。得られた粗製材料を、シリカゲル［ＤＣＭ中０％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）〜ＤＣＭ中８％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出する４ｇカートリッジ］でのＩＳＣＯクロマトグラフィによって精製し、１１ｍｇ（２０．１３％収率）の表題化合物を透明無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５５（ｓ、６Ｈ）、７．６９（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．８２（ｍ、３Ｈ）、５．５２（ｓ、６Ｈ）、４．５８（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、７Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、９Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、７Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、７Ｈ）、０．４９−０．５５（ｍ、６Ｈ）、０．２０（ｓ、１８Ｈ）、０．０８（ｓ、１８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１５１４．９６、１５１６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２７分［ｎｏｎｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ］。
実施例６９：
【化２０３】
0006987641.tif 000210
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例６９］：
【化２０４】
0006987641.tif 000211
【０２７８】
フェニルアセチレン（５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（２１．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１４μＬ）中に溶解させた。アスコルビン酸ナトリウム（２．７１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１１４μＬ）、続いて硫酸銅五水和物（１．４３ｍｇ、４．５５μｍｏｌ）の水溶液（１１４μＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。青色の溶液は、１分間で黄色の固体になった。１０分後、反応物を水でクエンチした。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。この粗製物を、５０：５０〜３０：７０のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（固体充填）によって精製して、１４ｍｇ（７３．４％収率）の表題化合物を透明のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．０４−０．０６（ｍ、６Ｈ）０．０７−０．０９（ｍ、６Ｈ）０．４３−０．６２（ｍ、４Ｈ）１．４０−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０８（ｍ、５Ｈ）３．１４−３．３１（ｍ、２Ｈ）４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｓ、１Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２２分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
実施例７０：
【化２０５】
0006987641.tif 000212
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例７０］：
【化２０６】
0006987641.tif 000213
【０２７９】
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４００ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）及びビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（９２３ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体４及び５をもたらした。中間体４及び５をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．９５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７．９９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、５４１ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．６４、１５．５３Ｈｚ、２Ｈ）、０．４９−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋モノマー；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．３９分。
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２）：
【化２０７】
0006987641.tif 000214
【０２８０】
１，３−ビス（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（１．０３ｇ、６．９１２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５６６ｍｇ、８．７０７ｍｍｏｌ）を室温で投入した。この反応混合物を１４時間にわたって９０℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、この残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、８１０ｍｇ（７８％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．２６−３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．５０−０．５６（ｍ、４Ｈ）、０．０６（ｓ、１２Ｈ）。
実施例７１：
【化２０８】
0006987641.tif 000215
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタノエート［実施例７１］：
【化２０９】
0006987641.tif 000216
【０２８１】
４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（１ｇ、３．００７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＣＣ（６１９ｍｇ、３．００７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシサクシニミド（３４５ｍｇ、３．００７ｍｍｏｌ）を投入し、室温でもう２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、アセトニトリルで希釈し、再濃縮させた。このスラリーを冷却し、固体を濾過し、洗浄した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、１．２ｇ（８１％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．１２−０．１７（ｍ、６Ｈ）、０．０２−０．０６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．２９；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５８分。
４−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）ブタン酸（５）：
【化２１０】
0006987641.tif 000217
【０２８２】
１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１．５ｇ、３．０４８ｍｍｏｌ）及び４，４’−（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）二酪酸（９３２ｍｇ、３．０４８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体３及び４をもたらした。中間体３及び４をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１１ｍＬ、６．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０９ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、１．２ｇ（５０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．６７、７．２１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５２（ｔｄ、Ｊ＝４．５９、１２．３５Ｈｚ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
実施例７２及び実施例８２
【化２１１】
0006987641.tif 000218
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［実施例７２］：
【化２１２】
0006987641.tif 000219
【０２８３】
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．６７ｍｌ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６．１６ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（２０．６４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を投入した。１０分後、この黄味がかった茶色の溶液を、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加（約６．６ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加）でｐＨ約８．００に調整した。この溶液をＤＣＭ（５×５．０ｍＬ）で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約４．００ｍＬに濃縮させ、０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（６５．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液４．０ｍＬを投入し、０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらし、これを、シリカゲル［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）〜８％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出する１２ｇのＧｏｌｄカートリッジでのクロマトグラフィによって精製し、６５．５ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を薄黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、１３Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．９８−３．２８（ｍ、７Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、７Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．３６（ｍ、５Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．５７−０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、���．０７（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２４０．００、１２４０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６５分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
（３１Ｓ）−３１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４−ビス（（（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−６，２８−ジオキソ−２，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−５，２７−ジアザドトリアコンタン−３２−オイック酸［実施例８２］：
【化２１３】
0006987641.tif 000220
【０２８４】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（１３４μＬ）を、（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（１０ｍｇ、１０．０６μｍｏｌ）と、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（４３．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるＤＭＦ（１３４μＬ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液（１００ｍＭ水溶液、４０．２μＬ、４．０２μｍｏｌ）を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液（１００ｍＭ水溶液、２０．１２μＬ、２．０１μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは、両方のＳＭを主に示したが、多くの粘着性固体がエッペンドルフバイアルに付着していた。さらなるアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、８０μＬ、８μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、４０μＬ、４μｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応を停止させた。真空を用いて、全体をＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（１．７ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配２］によって精製し、２．１２ｍｇ（４．４７％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３２（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｓ、２Ｈ）７．９８（ｓ、２Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．６１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ、１Ｈ）６．８５−７．１３（ｍ、３Ｈ）６．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）５．６３−５．７３（ｍ、１Ｈ）５．４９−５．６３（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）４．３７−４．６７（ｍ、９Ｈ）３．８７−４．１５（ｍ、７Ｈ）３．７４−３．８７（ｍ、６Ｈ）３．７１（ｓ、５Ｈ）３．６３（ｂｒｓ、５Ｈ）３．４１−���．５７（ｍ、２６Ｈ）３．２１−３．２７（ｍ、１Ｈ）３．００−３．２１（ｍ、４Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｓ、４Ｈ）２．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、２Ｈ）２．５３−２．５８（ｍ、１Ｈ）２．２９−２．４０（ｍ、３Ｈ）１．８６−２．０３（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１３．３９、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１５．８５、７．６１Ｈｚ、２Ｈ）１．２０−１．３６（ｍ、３Ｈ）１．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）０．６７−０．８６（ｍ、５Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．４５−０．５８（ｍ、２Ｈ）０．１６（ｓ、５Ｈ）０．００−０．１１（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋３）／３＝１５７１．９、（Ｍ＋４）／４＝１１７９．４、（Ｍ＋５）／５＝９４３．７、（Ｍ＋６）／６＝７８６．６；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５８分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
化合物６：
【化２１４】
0006987641.tif 000221
（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（６）：
【化２１５】
0006987641.tif 000222
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．２ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を投入し、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（アセトニトリル：水：０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、９１ｍｇ（４％収率）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１１．５６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．３５−３．６５（ｍ、３１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９９４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．２３分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１３）：
【化２１６】
0006987641.tif 000223
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．９ｇ、２．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ピペリジンの０．１Ｍ溶液（５０ｍＬ）を投入し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．２ｇ（８３％収率）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．５１（ｍ、２７Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．０９、１１．４９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０５０．００［Ｍ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９０分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１２）：
【化２１７】
0006987641.tif 000224
【０２８７】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（１．５ｇ、２．９１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−アミノ−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（２．２ｇ、２．９１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、窒素雰囲気下で４時間にわたりＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をジエチルエーテル（１２５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３ｇ（９０％収率）の表題化合物を黄色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４２（ｓ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、３Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ、２０Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．６０、１４．４３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１１４６．６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．６４分。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−アミノ−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１１）：
【化２１８】
0006987641.tif 000225
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（３．８ｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）のジエチルアミン溶液（５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で１２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１５％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２．２ｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、１９Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オエート（１０）：
【化２１９】
0006987641.tif 000226
【０２８９】
１−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（１．７１ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（２．３ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０７０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．５１ｇ（８９％収率）の表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、５Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、１６Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９７８．５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２４分。
１−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（８）：
【化２２０】
0006987641.tif 000227
【０２９０】
１−アジド−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（３．２ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ溶液（４：１、６２．５ｍＬ）に、ＴＰＰ（４．２２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２．３５ｇ（７７％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ、２３Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
１−アジド−Ｎ−（１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド（７）：
【化２２１】
0006987641.tif 000228
【０２９１】
１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オイック酸（２．６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．８７ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦ（３滴）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体の酸塩化物をもたらし、これを、さらなる反応のために単離せずに直接使用した。０℃の得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）プロパン−２−アミン（２．２８ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、３．６ｇ（８８％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、６Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、２５Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オイック酸（５）：
【化２２２】
0006987641.tif 000229
【０２９２】
０℃のエチル１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエート（５ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ溶液（４：１、４０ｍＬ）に、水酸化リチウム（１．４７ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２時間撹拌した。反応混合物溶媒を蒸発させ、水層をＤＣＭで洗浄した。分離した水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させ、１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３．８ｇ（８０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．７９（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、２３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）。
エチル１−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエート（４）：
【化２２３】
0006987641.tif 000230
【０２９３】
０℃の１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（１０ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、３０分間かけて水素化ナトリウム（１．９４ｇ、４８．８５ｍｍｏｌ）を投入した。続いて、エチル３−ブロモプロパノエート（５ｍＬ、３９．０８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、２時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１〜３％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、５．２ｇ（４０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．１１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（３）：
【化２２４】
0006987641.tif 000231
【０２９４】
１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（１６ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（７．１５ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮させ、１１．６ｇの粗製化合物を黄色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．５９−３．７７（ｍ、２３Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ、２Ｈ）。
１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル４−メチルベンゼンスルホネート（２）：
【化２２５】
0006987641.tif 000232
【０２９５】
０℃の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１，１７−ジオール（２５ｇ、８８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９００ｍＬ）に、酸化銀（３０．５ｇ、１３２．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．９４ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）、及び塩化トシル（１８．５１ｇ、９７．４４ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、１〜３％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１６ｇ（４１％収率）の表題化合物を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、２３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例７３：
【化２２６】
0006987641.tif 000233
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス（（４−（１−（（２−（（（３−（３−アセトアミドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）−２−（（（４−（１−（（２−（（（３−（３−アセトアミドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）オキシ）メチル）プロパン−２−イル）カルバメート［実施例７３］：
【化２２７】
0006987641.tif 000234
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス（（４−エチニルベンジル）オキシ）−２−（（（４−エチニルベンジル）オキシ）メチル）プロパン−２−イル）カルバメート（１０．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（３−（（（４−（アジドメチル）フェニル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（２２．５９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４０．０μｌ）中に溶解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム（１．７５７ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）の水溶液（８０μｌ）を投入し、続いて、硫酸銅五水和物（２．７８ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）の水溶液（８０μｌ）を添加した。（注：形成された反応混合物は、硫酸銅を添加すると茶色に変わり、次に黄色のゲル沈殿物に変わった）。５分後、この反応混合物をＬＣＭＳにより点検し、所望の生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、分離させた。この水性をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機画分をＬＣＭＳにより点検し、これにより、生成物の質量と一致するピーク、及びｓｍアジド（ｓｍ  ａｚｉｄｅ）と一致するピークが示された。この粗製物を、シリカゲル［ＤＣＭ中０％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）〜ＤＣＭ中８％の（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出する４ｇカートリッジ］でのＩＳＣＯクロマトグラフィによって精製し、１２ｍｇ（３７．５％収率）の表題化合物を透明無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５９（ｓ、６Ｈ）、７．９０（ｓ、３Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．６４−５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、６Ｈ）、４．４９−４．５３（ｍ、６Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ、１７Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．４７−０．５７（ｍ、５Ｈ）、０．２１（ｓ、１８Ｈ）、０．０８（ｓ、１８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：１８０２．６６ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．５５分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
化合物３：
【化２２８】
0006987641.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス（（４−エチニルベンジル）オキシ）−２−（（（４−エチニルベンジル）オキシ）メチル）プロパン−２−イル）カルバメート（３）：
【化２２９】
0006987641.tif 000236
【０２９７】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバメート（８００ｍｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、１−（ブロモメチル）−４−エチニルベンゼン５（４．２１ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（１．１８ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて少量に分けて投入した。この反応混合物を室温に到達させ、１４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．５２ｇ（７５％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、６Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、６Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．９４分。
１−（ブロモメチル）−４−エチニルベンゼン（５）：
【化２３０】
0006987641.tif 000237
【０２９８】
０℃のトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、（４−エチニルフェニル）メタノール（３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）、及び２，６ルチジン（１３．２ｍＬ、１１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（ｍＬ）を投入した。この反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、この濾液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液及び水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３ｇ（７０％収率）の表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）。
（４−エチニルフェニル）メタノール（４）：
【化２３１】
0006987641.tif 000238
【０２９９】
０℃の４−エチニルベンズアルデヒド（３．８ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を少量に分けて投入した。この反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、３．４７ｇ（９０％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）。
４−エチニルベンズアルデヒド（６）：
【化２３２】
0006987641.tif 000239
【０３００】
４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（７．５ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（５１２ｍｇ、３．７１２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、分離した有機層を水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１．２ｇ（８１％収率）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）。
４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（２）：
【化２３３】
0006987641.tif 000240
【０３０１】
４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン溶液（５００ｍＬ）に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３８０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を投入し、２０分間脱気した。この反応混合物を０℃に冷却し、続いて、トリメチルシリルアセチレン（１１．２ｍＬ、８１．０６ｍｍｏｌ）を３０分間滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させ、３時間さらに還流した。この反応混合物を室温に冷まし、形成されたＨＢｒ塩を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、７．７ｇ（７０％収率）の表題化合物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．５８分。
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｂ）：
【化２３４】
0006987641.tif 000241
【０３０２】
Ｂｏｃ無水物（８１．２ｍＬ、６１９．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１５０ｍＬ）に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールＡ（５０ｇ、４１３．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール：メタノール混合溶液（１：１、２５０ｍＬ）を投入し、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、白色の粉末としての粗製残渣をもたらし、これを、エタノール中での再結晶によって精製して、４５．６ｇ（５０％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．５１（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
実施例７４：
【化２３５】
0006987641.tif 000242
【０３０３】
Ｎ−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（１５．９３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水３：１混合溶液０．７６６ｍＬに、（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメタノール（５．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で一晩撹拌した。この粗製反応混合物を真空中で濃縮させ、次に、シリカゲル、ＩＳＣＯ、４ｇ金カートリッジ［１００％  ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出］でのクロマトグラフィによって精製し、１３．７ｍｇ（６３％収率）の表題化合物を濃い透明無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．３８（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．１、１０．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、２．１１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．２０（ｄｔ、Ｊ＝１６．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｄｔｄ、Ｊ＝１０．８、８．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．７６−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．２０（ｓ、６Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９３分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
実施例７５：
【化２３６】
0006987641.tif 000243
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例７５］：
【化２３７】
0006987641.tif 000244
【０３０４】
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（４．８９ｇ、６．４５９ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（４．３０ｇ、６．４５９ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体７及び８をもたらした。中間体７と８との混合物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１１４ｍＬ、６．４５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、７０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、３．６９ｇ（８２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１０Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７２５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．９７分。
１，３−ビス（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５）：
【化２３８】
0006987641.tif 000245
【０３０５】
０℃の２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（２．３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）を投入し、同じ温度で３０分間撹拌した。次に、この反応物に、１，３−ビス（（（５−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（６．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を投入し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、５．９４ｇ（６０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｓ、４Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、４Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、２２Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、０．１８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．００［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．６６分。
実施例７６：
【化２３９】
0006987641.tif 000246
メチル（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート［実施例７６］：
【化２４０】
0006987641.tif 000247
【０３０６】
（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル５−エチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．３４ｍｌ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２．３３ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）を、−１０℃に冷却し、次に固体亜硝酸ナトリウム（４１．３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を投入した。１０分後、この黄味がかった茶色の溶液を、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加（約１３．２ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加）でｐＨ約８．００に調整した。この溶液をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約８．００ｍＬ〜１０ｍＬに濃縮させ、０℃に冷却し、３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン（１６５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液８．０ｍＬを投入し、０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらした。この粗製物を、シリカゲル［ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＤＣＭ中０％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）〜８％の（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で溶出する１２ｇのＧｏｌｄカートリッジでのクロマトグラフィによって精製し、１３７ｍｇ（３８．４％収率）の表題化合物を薄オレンジ色の発泡固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、２４Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．６６（ｍ、１３Ｈ）、０．８６−１．００（ｍ、７Ｈ）、０．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．５３−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．１７−０．２４（ｍ、６Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３７１．５０、１３７２．５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６３分［ｐｏｌａ���＿３ｍｉｎ＿１５００］。
実施例７７：
【化２４１】
0006987641.tif 000248
２−（（（３−（３−アセトアミドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）安息香酸［実施例７８］：
【化２４２】
0006987641.tif 000249
【０３０７】
２−（（（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）安息香酸（１ｇ、２．８７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（９５４ｍｇ、２．８７３ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５と６との混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．２１ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、９１７ｍｇ（４０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．１９分。
２−（（（３−（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）安息香酸［実施例９２］：
【化２４３】
0006987641.tif 000250
【０３０８】
２−メルカプト安息香酸（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２５．９７ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（５．９ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、１．８０ｇ（４１％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４．９５モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７４分。
実施例７９：
【化２４４】
0006987641.tif 000251
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１１−（（３−（５，５−ジフルオロ−７，９−ジメチル−５Ｈ−４ｌ４，５ｌ４−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−３−イル）プロパンアミド）メチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート［実施例７９］：
【化２４５】
0006987641.tif 000252
【０３０９】
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（１７．６２ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、室温で１時間撹拌したＢｏｄｉｐｙ  ＮＨＳエステルを添加した。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体をもたらし、アセトニトリルでの倍散によって精製して、３５ｍｇ（粗製）の表題化合物を青紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９８（ｓ、１Ｈ）、１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−７．０６（ｍ、８Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１９．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、４．２５−４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１６．６３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、１．８２−２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、１２Ｈ）、０．１０（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９９３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．０７分。
５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（３−（（（３Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−１１−（アミノメチル）−３，１４−ジカルボキシ−８−（カルボキシメチル）−１，６，９，１２−テトラオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザペンタデカン−１５−イル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（６）：
【化２４６】
0006987641.tif 000253
【０３１０】
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−３−アミノ−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ｌ１−スルファニル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン（７．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した（８０％の所望の生成物６を示した）。この反応混合物を、ワークアップなしで次のステップにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５７．１５［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．４７分。
２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（Ｎ−（（２−（（（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）スルファモイル）ベンゼンスルホネート（５ａ）：
【化２４７】
0006987641.tif 000254
【０３１１】
１−（３−（３−（（（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及び５−（クロロスルホニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）−３−（ジエチルイミノ）−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゼンスルホネート（４０８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１５０ｍｇ（２２％収率）の表題化合物を暗ピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、４８３．４０［Ｍ／２＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．４７分。
１−（３−（３−（（（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４）：
【化２４８】
0006987641.tif 000255
【０３１２】
１−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ溶液（２．２５：０．７５ｍＬ）に、ＴＰＰ（１．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３００ｍｇ（４２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３）：
【化２４９】
0006987641.tif 000256
【０３１３】
１，３−ビス（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体Ｉｎｔ−１をもたらした。粗製中間体Ｉｎｔ−１（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−（３−（ヒドロキシジメチルシリル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２（８６５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、７５０ｍｇ（８２％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：
【化２５０】
0006987641.tif 000257
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−２−（（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸［実施例８１］：
【化２５１】
0006987641.tif 000258
【０３１４】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸（１７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル−９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（１８．１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物に室温で添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．８μＬ、３．２８μｍｏｌ）を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．８μＬ、３．２８μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、主に生成物を示した。反応を停止させた。真空を用いて、全体をＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に１０．３ｍｇ（２９．３％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５２−８．７０（ｍ、４Ｈ）８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）７．７２−７．９０（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｍ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．３３（ｍ、２Ｈ）６．８５−７．１１（ｍ、６Ｈ）６．６２（ｍ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．２０（ｓ、１Ｈ）５．６８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．３６、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．４８−５．６１（ｍ、３Ｈ）４．５３−４．７９（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．５３（ｍ、３Ｈ）４．２５−４．４１（ｍ、３Ｈ）４．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）３．９４−４．１０（ｍ、３Ｈ）３．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ、３Ｈ）３．６２−３．７４（ｍ、５Ｈ）３．５１−３．６２（ｍ、７Ｈ）３．０３−３．３３（ｍ、３６Ｈ）２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ、７Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２１−２．４７（ｍ、１０Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ、５Ｈ）１．３９−１．６５（ｍ、７Ｈ）１．１３−１．３９（ｍ、６Ｈ）０．６４−０．８６（ｍ、７Ｈ）０．４４−０．６１（ｍ、２Ｈ）０．１６（ｓ、６Ｈ）−０．０３−０．１４（ｍ、８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］＝１０７３．３、［Ｍ＋３］／３＝７１６．１、［Ｍ＋４］／４＝５３７．４；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．７４分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン二酸（３）：
【化２５２】
0006987641.tif 000259
【０３１５】
この表題化合物は、以下の公開文献に記載のものと同様の、Ｌ−プロパルギルリジンを使用した固相合成経路によって調製した：（１）Ｖｌａｈｏｖ，Ｉｏｎｔｃｈｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  １：ＥＣ１４５，ａ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｆ  ｄｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ．”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １６．１９（２００６）：５０９３−５０９６。（２）Ｖｌａｈｏｖ，Ｉｏｎｔｃｈｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｙｓｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｈｙｄｒａｚｉｄｅｓ．”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １８．１６（２００８）：４５５８−４５６１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４−８．１８（ｍ、４Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）６．９６（ｂｒｓ、３Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、３Ｈ）４．４５−４．６６（ｍ、６Ｈ）４．１５−４．３６（ｍ、４Ｈ）３．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、４Ｈ）２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）２．６５−２．８０（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ、４Ｈ）２．３１（ｂｒｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）１．８０−２．０８（ｍ、３Ｈ）１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．３８−１．５９（ｍ、４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．７４。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１０３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５２０．０［Ｍ＋２Ｈ］＋／２；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．１９分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿１５００］。
実施例８３：
【化２５３】
0006987641.tif 000260
（３１Ｓ）−３１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４−ビス（（（１−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−６，２８−ジオキソ−２，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−５，２７−ジアザドトリアコンタン−３２−オイック酸［実施例８３］：
【化２５４】
0006987641.tif 000261
【０３１６】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（８７μＬ）を、（Ｓ）−３３−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−８，３０−ジオキソ−６，６−ビス（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル）−４，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ヘプタオキサ−７，２９−ジアザテトラトリアコンタ−１−イン−３４−オイック酸（６．５０ｍｇ、６．５４μｍｏｌ）と（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２５．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させるための、さらなるＤＭＦ（８７μＬ）。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液（１００ｍＭ推移溶液、２６．２μＬ、２．６２μｍｏｌ）を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液（１００ｍＭ水溶液、１３．０８μＬ、１．３０８μｍｏｌ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温で１．５時間にわたりシェーカーで撹拌した。反応が不完全であったため、この反応混合物に追加のアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、４．０２μＬ、０．４０２μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、２．０１２μＬ、０．２０１μｍｏｌ）を添加し、シェーカーで１時間撹拌した。全体を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約０．３ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液（１〜２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配２］によって精製し、１．９４ｍｇ（６．８７％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３３（ｓ、２Ｈ）８．６１−８．７１（ｍ、７Ｈ）８．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）８．１６（ｓ、３Ｈ）７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７７（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）７．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）７．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）６．８４−７．０４（ｍ、７Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．５３−６．７１（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）６．４４（ｓ、２Ｈ）６．１９（ｓ、２Ｈ）５．５０−５．８０（ｍ、１１Ｈ）４．４０−４．５２（ｍ、８Ｈ）３．９１−４．１１（ｍ、１１Ｈ）３．８２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｓ、１５Ｈ）３．３８−３．６２（ｍ、６１Ｈ）２．９６−３．２２（ｍ、２１Ｈ）２．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６１���ｚ、４Ｈ）２．５９−２．７７（ｍ、１７Ｈ）２．２２−２．４１（ｍ、１１Ｈ）１．８６−２．１４（ｍ、７Ｈ）１．３９−１．６４（ｍ、１２Ｈ）１．１０−１．３７（ｍ、２８Ｈ）０．６７−０．９０（ｍ、２１Ｈ）０．６３（ｂｒｓ、３Ｈ）０．４２−０．５４（ｍ、６Ｈ）０．１５（ｓ、１８Ｈ）−０．０２−０．０８（ｍ、２１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋３］／３＝１４３９．３、［Ｍ＋４］／４＝１０８０．４、［Ｍ＋５］／５＝８６４．４、［Ｍ＋６］／６＝７２０．５；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５２分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］
実施例８４：
【化２５５】
0006987641.tif 000262
（２４Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（２−（２−（２−（（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸［実施例８４］
【化２５６】
0006987641.tif 000263
【０３１７】
実施例８０と同様の手順を使用し、ＤＭＦ（２６μＬ）、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（２ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（５．０１ｍｇ、４．０４μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（新しく調製した１００ｍＭ水溶液、５．３９μｌ、０．５３９μｍｏｌ）、水（１３．４６μＬ）、硫酸銅五水和物（新しく調製した１００ｍＭ水溶液、２．６９μｌ、０．２６９μｍｏｌ）、及び水（１３．４６μＬ）を使用して、実施例８４を合成した。この試料を逆相ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に１．２９ｍｇ（２４．２％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。酸性移動相及び方法ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００（流量０．８ｍＬ／分）を使用したＬＣＭＳにより、９８．０％純度（保持時間＝１．５６分）が示され、表題化合物が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３３（ｓ、１Ｈ）８．４７−８．７３（ｍ、４Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．８６−７．０８（ｍ、４Ｈ）６．５６−６．７３（ｍ、３Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）５．５０−５．７８（ｍ、２Ｈ）４．３９−４．５８（ｍ、９Ｈ）３．６７−４．０３（ｍ、１３Ｈ）３．４２−３．６２（ｍ、３０Ｈ）２．９９−３．１９（ｍ、１Ｈ）２．９４−３．２２（ｍ、６Ｈ）２．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）２．５８−２．７９（ｍ、６Ｈ）２．２８−２．４２（ｍ、４Ｈ）１．７７−２．２０（ｍ、５Ｈ）１．０７−１．６６（ｍ、１０Ｈ）０．５８−０．８９（ｍ、７Ｈ）０．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）０．１７（ｓ、６Ｈ）０．０６（ｓ、８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］／２＝９９２．２、［Ｍ＋３］／３＝６６１．８；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５２分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］
実施例８５：
【化２５７】
0006987641.tif 000264
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−２−（（１−（１−（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸［実施例８５］：
【化２５８】
0006987641.tif 000265
【０３１８】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＳＯ（３７７μＬ）を、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸（１５．６６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２０．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との混合物に室温で添加した。直ちに、固体が溶液から析出し、反応混合物が緑色になった。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液（１００ｍＭ水溶液、３０．２μＬ、３．０２μｍｏｌ）、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液（１００ｍＭ水溶液、１５．０９μＬ、１．５０９μｍｏｌ）。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。暗茶色の均質溶液が形成された。１時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３０．２μＬ、３．０２μｍｏｌ）、続いて硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、１５．０９μＬ、１．５０９μｍｏｌ）。反応が不完全であったため、さらなるアルキンＳＭ（８ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３０．２μＬ、３．０２μｍｏｌ）、及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、１５．０９μＬ、１．５１μｍｏｌ）を添加し、もう１時間撹拌した。反応を停止させ、全体を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。残りの残渣を約０．３ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液（２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に９．５５ｍｇ（２６．３％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）９．３４（ｓ、１Ｈ）８．５５−８．６８（ｍ、３Ｈ）８．１５−８．５４（ｍ、５Ｈ）７．７３−７．９４（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−７．１８（ｍ、５Ｈ）６．６２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）５．６５−５．７４（ｍ、１Ｈ）５．５７（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、１Ｈ）４．２５−４．６５（ｍ、１０Ｈ）３．９２−４．２０（ｍ、２Ｈ）３．６７−３．８９（ｍ、１１Ｈ）２．８３−３．６３（ｍ、９１Ｈ）２．５８−２．７８（ｍ、９Ｈ）２．１９−２．４３（ｍ、１３Ｈ）１．７３−２．１０（ｍ、９Ｈ）１．１０−１．６６（ｍ、１６Ｈ）０．５９−０．８５（ｍ、７Ｈ）０．４５−０．５６（ｍ、２Ｈ）０．１７（ｓ、６Ｈ）０．０６（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］／２＝１２０６．４、［Ｍ＋３］／３＝８０４．２；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５０分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］
実施例８６：
【化２５９】
0006987641.tif 000266
（２４Ｓ）−２４−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−１−（１−（１−（２−（（（３−（３−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−３ａ−エチル−９−（（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−５−カルボキサミド）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２０−アザペンタコサン−２５−オイック酸［実施例８６］：
【化２６０】
0006987641.tif 000267
【０３１９】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＳＯ（３５９μＬ）を、（Ｓ）−２６−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−２３−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２２−アザヘプタコサ−１−イン−２７−オイック酸（１２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、（５Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）−メチル９−（（３ａＲ，３ａ１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，５ａＲ，１０ｂＲ）−５−（（３−（３−（（（５−（１９−アジド−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデシル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバモイル）−３ａ−エチル−４，５−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−メチル−３ａ，３ａ１，４，５，５ａ，６，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，１−ｃｄ］カルバゾール−９−イル）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−３，７−メタノ［１］アザシクロウンデシノ［５，４−ｂ］インドール−９−カルボキシレート（２２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との混合物中に添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液（１００ｍＭ水溶液、３２．３μＬ、３．２３μｍｏｌ）、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の添加の溶液（１００ｍＭ水溶液、１６．２μＬ、１．６２μｍｏｌ）。暗茶色の均質溶液が形成された。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。１時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３２．３μＬ、３．２３μｍｏｌ）及び硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、１６．２μＬ、１．６２μｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応を停止させた。全体を２．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通し、この残渣を約０．３ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液（３ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に９．５５ｍｇ（２８．０％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、２Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−７．０３（ｍ、４Ｈ）６．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．６６−５．７１（ｍ、１Ｈ）４．４４−４．５２（ｍ、８Ｈ）３．８９−４．０９（ｍ、３Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ、８Ｈ）３．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．４２−３．５６（ｍ、４９Ｈ）３．０１−３．２６（ｍ、６Ｈ）２．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、２Ｈ）２．６１−２．７８（ｍ、６Ｈ）２．３０−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８５−２．０７（ｍ、４Ｈ）１．５４−１．６３（ｍ、２Ｈ）１．４８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．６６、７．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．１３−１．２１（ｍ、３��）０．７０−０．８４（ｍ、６Ｈ）０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）０．４６−０．５４（ｍ、２Ｈ）０．１７（ｓ、６Ｈ）０．０６（ｓ、７Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］／２＝１０５８．１、［Ｍ＋３］／３＝７０５．８；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５７分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
実施例８７：
【化２６１】
0006987641.tif 000268
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−２−（（１−（（２−（（（３−（３−アセトアミドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）メチル）チオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸［実施例８７］：
【化２６２】
0006987641.tif 000269
【０３２０】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（３２３μＬ）を、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−５，８，１４−トリス（カルボキシメチル）−１１−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザイコサン−１，２０−二酸（３２．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−（３−（（（５−（アジドメチル）ピリミジン−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との混合物中に添加した。アルキンＳＭを溶解させるために、さらなるＤＭＦ（３２３μＬ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、４８．５μｌ、４．８５μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加し、続いて、硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、４８．５μＬ、４．８５μｍｏｌ）の水溶液（５５μＬ）を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。反応が進行するにつれ、さらなる固体を溶液中に入れた。２．５時間後、反応を停止させた。全体を１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、真空を用いてＩＳＣＯ固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約０．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液（２ｍＬ）を逆相分取ＨＰＬＣ［勾配１］によって精製し、凍結乾燥後に６ｍｇ（１７．１％収率）の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０４（ｓ、６Ｈ）０．１５（ｓ、６Ｈ）０．３６−０．５８（ｍ、２Ｈ）１．２５−１．５３（ｍ、３Ｈ）１．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）２．２２−２．４２（ｍ、３Ｈ）２．８８−３．０５（ｍ、３Ｈ）４．２４−４．７０（ｍ、６Ｈ）５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）６．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）６．８６−７．３０（ｍ、４Ｈ）７．３５−７．７２（ｍ、３Ｈ）７．７５−８．０９（ｍ、３Ｈ）８．１３−８．５２（ｍ、２Ｈ）８．６２（ｂｒｓ、４Ｈ）１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。（Ｃ５７Ｈ７９Ｎ２１Ｏ１９ＳＳｉ２  −  計算値：７９Ｈｓ、観測値：５２Ｈｓ、一部は水ピークに隠れているか水と交換している場合がある）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１４５１．３［Ｍ＋２］、７２６．３［Ｍ＋２］／２；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５３分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
実施例８８：
【化２６３】
0006987641.tif 000270
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例８８］：
【化２６４】
0006987641.tif 000271
【０３２１】
２−（（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−ビニルジシロキサニル）エチル）チオ）ピリミジン（５００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（５７０ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５と６との混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１２ｍＬ、６．７１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、５１０ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．２０分。
２−（（２−（１，１，３，３−テトラメチル−３−ビニルジシロキサニル）エチル）チオ）ピリミジン（３）：
【化２６５】
0006987641.tif 000272
【０３２２】
ピリミジン−２−チオール（１ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジビニルジシロキサン（３．３２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＡＩＢＮ（１４６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びシリカ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で４時間加熱還流した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、１ｇ（４０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．７１、３．８７、及び３．９７分。
実施例８９及び実施例９４
【化２６６】
0006987641.tif 000273
Ｎ−（３−（１，１，３，３−テトラメチル−３−（３−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）ジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例８９］：
【化２６７】
0006987641.tif 000274
【０３２３】
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（３−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）ジシロキサン（１ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド（７５７ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体５及び６をもたらした。中間体５と６との混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．１６ｍＬ、９．１３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、７８８ｍｇ（４５％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝３．３４分。
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ビス（３−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）ジシロキサン［実施例９４］：
【化２６８】
0006987641.tif 000275
【０３２４】
ピリミジン−２−チオール（２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（７．３９ｇ、５３．５７ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（３−クロロプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２．３ｇ、８．０３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間にわたって６０℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ＤＣＭで希釈し、無機材料を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、２．３ｇ（３０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、４Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．５８−０．６５（ｍ、４Ｈ）、０．０１（ｓ、１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．１３分。
実施例９０及び実施例９３：
【化２６９】
0006987641.tif 000276
３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロパン−１−アミン［実施例９０］：
【化２７０】
0006987641.tif 000277
【０３２５】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（１ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性アンモニア溶液（５０ｍＬ）を、室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、０〜１０％アンモニア飽和メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、３７５ｍｇ（６８％収率）の表題化合物を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．２４（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．４８−０．５９（ｍ、４Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７５．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝５．５５分。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例９３］：
【化２７１】
0006987641.tif 000278
【０３２６】
１，３−ビス（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１ｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）とビス（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（２．３ｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）との混合物の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体３及び４をもたらした。中間体３と４との混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．２４ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、１９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈクロマトグラフィによって精製して、１．４８ｇ（４５％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．６４、１５．５３Ｈｚ、２Ｈ）、０．４２−０．５６（ｍ、４Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝４．５８分。
実施例９５：
【化２７２】
0006987641.tif 000279
Ｎ−（３−（３−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）アセトアミド［実施例９５］：
【化２７３】
0006987641.tif 000280
【０３２７】
１，３−ビス（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）メチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（２５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−（（１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン−１，３−ジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジアセトアミド１（１８１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体２及び３をもたらした。中間体２と３との混合物をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水（０．４ｍＬ、２．１８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でもう１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、０〜５％メタノール／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、１２９ｍｇ（３０％収率）の表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２０（ｓ、６Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３９．００モノマー［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．６５分。
実施例９６：
【化２７４】
0006987641.tif 000281
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート［実施例９６］：
【化２７５】
0006987641.tif 000282
【０３２８】
エッペンドルフバイアルに、ＤＭＦ（１７１μＬ）を、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−（３−（３−アジドプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサニル）プロピル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と、３−フェニル−１−プロピン（５．１１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるＤＭＦ（１７１ｍＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理した。アスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、６８．４μＬ、６．８４μｍｏｌ）の水溶液（１７１μＬ）を添加し、続いて、硫酸銅五水和物（１００ｍＭ水溶液、３４．２μＬ、３．４２μｍｏｌ）の水溶液（１７１μＬ）を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、５分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。黄色の懸濁液が形成され、５分後、反応物を水でクエンチした。この生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、グラスウールのプラグで濾過し、真空中で濃縮させた。この粗製物は、７０：３０〜３０：７０のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４ｇカートリッジ］でのカラムクロマトグラフィ（固体充填）による精製であり、８ｍｇ（３８．１％収率）の表題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）、３分運転、２０〜９０％勾配、保持時間＝２．４５  ｍ／ｚ＝６１３．５１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．０５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１０Ｈ）０．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）０．４４−０．５５（ｍ、４Ｈ）０．８０−０．９７（ｍ、１Ｈ）１．１３−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．４０−１．５４（ｍ、２Ｈ）１．５８（ｓ、６Ｈ）１．７１−１．９７（ｍ、３Ｈ）２．０６（ｓ、１Ｈ）３．１６（ｑ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）４．０９（ｓ、２Ｈ）４．１７−４．３２（ｍ、３Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ、７Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．５３−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２］／２＝１０５８．１、［Ｍ＋３］／３＝７０５．８；ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５７分［ｐｏｌａｒ＿３ｍｉｎ＿０＿１５００］。
実施例９７：複合体の合成：
【０３２９】
複合体は、以下のスキーム１及び２に例示されるように合成される。スキーム１は、第１の標的化部分である葉酸が、ＤＣＣ及びＮ−ヒドロキシサクシニミドとの反応により活性化され、次に、保護シロキサンまたはシリルエーテルコアと反応して標的化部分−コア複合体を形成する経路を示す。
【化２７６】
0006987641.tif 000283
【０３３０】
以下のスキーム２は、保護標的化部分−コア複合体が活性化されたペイロードと反応して、標的化部分−コア−ペイロード複合体を形成する、代替的な経路を示す。
【化２７７】
0006987641.tif 000284
実施例９８：ビンブラスチン−葉酸複合体：
【０３３１】
ビンブラスチンペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。
【化２７８】
0006987641.tif 000285
実施例９９：ビンブラスチン−アルギニルグリシルアスパラギン酸（ビンブラスチン−ＲＧＤ）複合体：
【０３３２】
ビンブラスチンペイロード及びＲＧＤ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。
【化２７９】
0006987641.tif 000286
実施例１００：ビンブラスチン−２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン二酸（ビンブラスチン−ＤＵＰＡ）複合体：
【０３３３】
ビンブラスチンペイロード及びＤＵＰＡ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。
【化２８０】
0006987641.tif 000287
実施例１０１：カンプトテシン−葉酸複合体：
【０３３４】
カンプトテシンペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。
【化２８１】
0006987641.tif 000288
実施例１０２：白金（ＩＩ）−葉酸複合体及び白金（ＩＶ）−ＤＵＰＡ酸複合体：
【０３３５】
白金（ＩＩ）及び白金（ＩＶ）ペイロードならびにＤＵＰＡ標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
【化２８２】
0006987641.tif 000289
実施例１０３：フルオロフォア／クエンチャー・葉酸複合体：
【０３３６】
フルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒ）／クエンチャーペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
【化２８３】
0006987641.tif 000290
【化２８４】
0006987641.tif 000291
【化２８５】
0006987641.tif 000292
実施例１０４：フルオレセイン−葉酸複合体：
【０３３７】
フルオレセインペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
【化２８６】
0006987641.tif 000293
実施例１０５：シリルジエーテル及びシリルモノエーテル複合体：
【０３３８】
ペイロード及び標的化部分を有するシリルジエーテルならびにシリルモノエーテル複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
【化２８７】
0006987641.tif 000294
【化２８８】
0006987641.tif 000295
実施例１０６：パクリタキセル−葉酸複合体：
【０３３９】
パクリタキセルペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例９７に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
【化２８９】
0006987641.tif 000296
（パクリタキセルＣ２位における結合）
【化２９０】
0006987641.tif 000297
（パクリタキセルＣ７位における結合）
【化２９１】
0006987641.tif 000298
（パクリタキセルＣ３’位における結合）
【化２９２】
0006987641.tif 000299
（パクリタキセルＣ１０位における結合）
【化２９３】
0006987641.tif 000300
（パクリタキセルＣ７位における結合及びパクリタキセルＣ１０位における修飾を有するＣ１０／Ｃ７ハイブリッド）。
実施例１０７：加水分解研究：
【０３４０】
表１は、シリコンリンカー構築物及び複合体の代表的な加水分解データを示す。
【０３４１】
0006987641.tif 000301
【０３４２】
実施例１０８：エンドサイトーシス及びＳｉ−Ｏ開裂を実証する撮像研究：
上に示した実施例７９は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサンコアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する２つの異なる蛍光色素（ＢＯＤＩＰＹ及びローダミン）とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するＫＢ細胞を、葉酸不含培地で培養した。これらの細胞を、５０ｎＭの実施例７９と共に氷上で３０分間インキュベートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって３７℃の培地でインキュベートした。Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ  ７８０レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を使用して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナルの共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、ｔ＝０においてインタクトな実施例７９が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明らかとなり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。ｔ＝３０分において、ＢＯＤＩＰＹ及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部（すなわち、エンドソーム内部）の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな実施例７９の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。ｔ＝３０分において、２つの蛍光色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された。
【０３４３】
実施例１０９：細胞データ：
化合物を添加する１日前に、培養下のＫＢ細胞を、１０％  ＦＢＳを含む葉酸塩不含ＲＰＭＩ培地中に５，０００細胞／ウェルの密度で、白色透明底の９６ウェル組織培養プレート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って希釈して、所望の密度を得た。３７℃のインキュベータ内の加湿ＣＯ２雰囲気中で、細胞を２４時間インキュベートさせた。消費された培地を吸引し、濃度が０．３〜２０００ｎＭの範囲であり、かつ最終的なＤＭＳＯ濃度が０．１％である化合物の３倍段階希釈物を含有する、１００μＬの新鮮な培地を補充した。化合物を含まないブランクウェルも、０．１％  ＤＭＳＯを含有する培地で処理した。細胞を２時間インキュベートし、新鮮な培地で４回洗浄した。３７℃のインキュベータにおいて、１００ｕＬの新鮮な葉酸塩不含ＲＰＭＩ中で、プレートをさらに７０時間インキュベートした。７０時間の最後に、消費された培地を除去し、新鮮な培地で細胞を１回洗浄し、次に１００μＬのＰＢＳ中に懸濁させた。１００μＬの構成されたＣｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、製造業者のプロトコルに従ってＶＩＣＴＯＲプレートリーダーを用いて発光を記録した。
【０３４４】
表２は、シロキサン系複合体のＥＣ５０値を示す。
0006987641.tif 000302
【０３４５】
表３は、４８時間におけるシリコン系複合体での細胞殺滅パーセントを示す。
0006987641.tif 000303
実施例１１０：合成致死ペイロード複合物（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｈａｌ  ｐａｙｌｏａｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）：
【０３４６】
合成致死ペイロード複合物の送達によってＶＨＬ明細胞腎癌を治療するためのシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化２９４】
0006987641.tif 000304
【化２９５】
0006987641.tif 000305
【化２９６】
0006987641.tif 000306
【０３４７】
例えば、標的化リガンドとして葉酸を使用した、合成致死ペイロード複合物の送達によってトリプルネガティブ乳がんを治療するためのシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化２９７】
0006987641.tif 000307
【０３４８】
例えば、ＥＧＦＲ標的化手法によって、変異ＫＲＡＳがんを治療するためのシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化２９８】
0006987641.tif 000308
【０３４９】
実施例１１１：複数の標的化部分：
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、細胞表面受容体に結合する標的化部分の数を増加させることによって結合力を増加させるように、複数の標的化部分を含有してもよい。標的化部分は、表４の縦列１に示される細胞、組織、及び器官に対して標的化される。標的化部分は、表４の縦列２に示される受容体に結合し、結合する標的化部分は括弧内に示されている。
0006987641.tif 000309
【０３５０】
インテグリン受容体に結合するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化２９９】
0006987641.tif 000310
【化３００】
0006987641.tif 000311
【０３５１】
ＢＣＲシグナル伝達の制御因子であるＣＤ２２受容体（Ｓｉｇｌｅｃ−２）に結合する、トリス−ＢＰＣ−ＮｅｕＡｃα２−６Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃ標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０１】
0006987641.tif 000312
【０３５２】
ＣＤ４４受容体に結合するヒアルロン酸標的化部分のオリゴマー糖類を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０２】
0006987641.tif 000313
【０３５３】
葉酸受容体に結合する葉酸塩標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０３】
0006987641.tif 000314
【０３５４】
ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）に結合する尿素系ＤＵＰＡ標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０４】
0006987641.tif 000315
【０３５５】
低密度受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）に結合するニューロテンシン（ＮＴ）トリアゾール類似体を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０５】
0006987641.tif 000316
【０３５６】
炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）受容体に結合する炭酸脱水酵素ＩＸ標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０６】
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【化３０７】
0006987641.tif 000318
【０３５７】
肝細胞内のアシアロ糖タンパク質受容体のためのホーミング剤としてＧａｌＮＡｃ（Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン）標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０８】
0006987641.tif 000319
【０３５８】
受容体媒介性エンドサイトーシスを伴わずに骨ヒドロキシアパタイトを標的化する、ビスホスホネート標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３０９】
0006987641.tif 000320
【０３５９】
陽性疾患関連マクロファージに関連するＣＤ２０６に結合するマンノース標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３１０】
0006987641.tif 000321
【０３６０】
ＣＣＫＲｂ及び葉酸受容体に結合する、混合したＣＣＫＲｂリガンド及び葉酸塩標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３１１】
0006987641.tif 000322
【０３６１】
葉酸塩及びＣＤ３３受容体に結合する、混合した葉酸塩標的化部分及び抗ＣＤ３３抗体標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３１２】
0006987641.tif 000323
【０３６２】
葉酸塩及びインテグリン受容体に結合する、混合した葉酸塩標的化部分及びＲＧＤ標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３１３】
0006987641.tif 000324
【０３６３】
Ｇタンパク質結合ソマトスタチン及びＣＤ３３受容体に結合する、混合したソマトスタチン標的化部分及び抗ＣＤ３３抗体標的化部分を有するシリコン系複合体は、以下のものを含む。
【化３１４】
0006987641.tif 000325
【０３６４】
実施例１１２：触媒部分：
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、シリコン−ヘテロ原子コア（例えば、シロキサン）に直接的または間接的に共有結合した１つ以上の任意選択の触媒部分を含有してもよい。ある実施形態において、本開示の触媒部分は、二価であり得る。特定の実施形態において、本開示の触媒部分（複数可）は、ペイロード部分が標的細胞または組織内に放出されるようにシロキサンのＳｉ−Ｏ結合の結合開裂を最適化するように選択され得る。例えば、本開示の触媒部分（複数可）は、約７未満または約７．５超のｐＨにおいて本複合体からのペイロード部分のｐＨ感受性放出を促進するように選択されてもよい。例示的な触媒部分としては、単環式または二環式のヘテロアリール系、例えば、任意選択により置換されているピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、触媒部分は、以下のものを含み得るが、これらに限定されない。
【化３１５−１】
0006987641.tif 000326
【化３１５−２】
0006987641.tif 000327
0006987641.tif 000328
0006987641.tif 000329
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【化３１５−３】
0006987641.tif 000331
【化３１５−４】
0006987641.tif 000332
【化３１５−５】
0006987641.tif 000333
【化３１５−６】
0006987641.tif 000334
【化３１５−７】
0006987641.tif 000335
0006987641.tif 000336
【化３１５−８】
0006987641.tif 000337
0006987641.tif 000338
【化３１５−９】
0006987641.tif 000339
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【化３１５−１０】
0006987641.tif 000341
0006987641.tif 000342
【化３１５−１１】
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0006987641.tif 000344
【化３１５−１２】
0006987641.tif 000345
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【化３１５−１３】
0006987641.tif 000347
【化３１５−１４】
0006987641.tif 000348
0006987641.tif 000349
【化３１５−１５】
0006987641.tif 000350
0006987641.tif 000351
【化３１５−１６】
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0006987641.tif 000353
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【化３１５−１７】
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【化３１５−１８】
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【化３１５−１９】
0006987641.tif 000361
0006987641.tif 000362
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【化３１５−２０】
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0006987641.tif 000366
【化３１５−２１】
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【化３１５−２２】
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【化３１５−２３】
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【化３１５−２４】
0006987641.tif 000382
【化３１５−２５】
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【化３１５−２６】
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【化３１５−２７】
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【化３１５−２８】
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【化３１５−２９】
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0006987641.tif 000388
【化３１５−３０】
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0006987641.tif 000390
【化３１５−３１】
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【化３１５−３２】
0006987641.tif 000392
0006987641.tif 000393
【化３１５−３３】
0006987641.tif 000394
0006987641.tif 000395
【化３１５−３４】
0006987641.tif 000396
0006987641.tif 000397
【化３１５−３５】
0006987641.tif 000398
【化３１５−３６】
0006987641.tif 000399
【化３１５−３７】
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0006987641.tif 000401
【化３１５−３８】
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0006987641.tif 000403
【化３１５−３９】
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【化３１５−４０】
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0006987641.tif 000408
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【化３１５−４１】
0006987641.tif 000410
【化３１５−４２】
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【化３１５−４３】
0006987641.tif 000412
【化３１５−４４】
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0006987641.tif 000414
【化３１５−４５】
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0006987641.tif 000416
【化３１５−４６】
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0006987641.tif 000418
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【化３１５−４７】
0006987641.tif 000420
【化３１５−４８】
0006987641.tif 000421
0006987641.tif 000422
【化３１５−４９】
0006987641.tif 000423
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各事例で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択され得る（または、Ｒ１及びＲ４、もしくはＲ３及びＲ２は、一緒になって複素環を形成し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各事例で独立して、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から選択され得、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい。）
【０３６５】
参照による組み込み
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
【０３６６】
均等物
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せて参照することによって決定されるべきである。
【０３６７】
別段の指示がない限り、本明細書及び請求項において使用される成分の量、反応条件などを表す数字は全て、全ての事例において「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、達成が求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値である。
【図１−１】
0006987641.tif 000442
【図１−２】
0006987641.tif 000443
【図１−３】
0006987641.tif 000444
【図１−４】
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【図２−１】
0006987641.tif 000446
【図２−２】
0006987641.tif 000447
【図２−３】
0006987641.tif 000448
【図２−４】
0006987641.tif 000449
【図２−５】
0006987641.tif 000450
【図２−６】
0006987641.tif 000451
【図２−７】
0006987641.tif 000452
【図２−８】
0006987641.tif 000453
【図２−９】
0006987641.tif 000454
【図２−１０】
0006987641.tif 000455
【図２−１１】
0006987641.tif 000456
【図２−１２】
0006987641.tif 000457
【図３Ａ−１】
0006987641.tif 000458
【図３Ａ−２】
0006987641.tif 000459
【図３Ａ−３】
0006987641.tif 000460
【図３Ｂ】
0006987641.tif 000461
【図４】
0006987641.tif 000462
【図５−１】
0006987641.tif 000463
【図５−２】
0006987641.tif 000464
【図６】
0006987641.tif 000465
【図７】
0006987641.tif 000466
【図８】
0006987641.tif 000467
【図９】
0006987641.tif 000468
【図１０】
0006987641.tif 000469
【図１１】
0006987641.tif 000470
【図１２】
0006987641.tif 000471
【図１３】
0006987641.tif 000472
【図１４】
0006987641.tif 000473
【図１５Ａ】
0006987641.tif 000474
【図１５Ｂ】
0006987641.tif 000475
【図１５Ｃ】
0006987641.tif 000476
【図１６−１】
0006987641.tif 000477
【図１６−２】
0006987641.tif 000478
【図１７】
0006987641.tif 000479
【図１８】
0006987641.tif 000480
【図１９】
0006987641.tif 000481
【図２０】
0006987641.tif 000482
【図２１−１】
0006987641.tif 000483
【図２１−２】
0006987641.tif 000484
【図２２】
0006987641.tif 000485
【図２３】
0006987641.tif 000486
【図２４−１】
0006987641.tif 000487
【図２４−２】
0006987641.tif 000488
【図２５−１】
0006987641.tif 000489
【図２５−２】
0006987641.tif 000490
【図２６】
0006987641.tif 000491
【図２７】
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