(57)【要約】  口腔内貼付剤は、薬物と浸潤促進剤とを含有する薬物層と、粘膜に対する付着性付与成分を含有し、前記薬物層に固定された付着層とを有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と浸潤促進剤とを含有する薬物層と、
粘膜に対する付着性付与成分を含有し、前記薬物層に固定された付着層と、
を有する口腔内貼付剤。
【請求項２】
前記浸潤促進剤は、エリスリトールとＤ−ソルビトールとの少なくともいずれかを含む、請求項１に記載の口腔内貼付剤。
【請求項３】
前記浸潤促進剤は、２０℃における浸透圧が１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以上２０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の浸透圧調節剤を含む、請求項１または請求項２に記載の口腔内貼付剤。
【請求項４】
前記薬物層における前記浸潤促進剤の含有量は、２０質量％以上７０質量％以下である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
【請求項５】
前記薬物が超短時間作用型睡眠導入剤である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
【請求項６】
前記薬物層が賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有する、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
【請求項７】
前記付着層が賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有する、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
【請求項８】
前記付着性付与成分が、ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの少なくともいずれかを含有する、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の口腔内貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内貼付剤に関する。
本願は、２０１６年２月２５日に、日本に出願された特願２０１６−３４５１３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
従来、さまざまな口腔内貼付剤が知られている（例えば特許文献１参照）。
口腔内貼付剤に唾液が浸潤して口腔内貼付剤が徐々に崩壊することによって、口腔内貼付剤に含まれる薬物が唾液中に放出される。唾液中に放出された薬物は、胃腸その他粘膜等を通じて患者の体内に吸収される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１９２９１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
口腔内貼付剤は、口腔内に付着するので誤飲されにくく、唾液の浸潤によって徐々に薬物が放出されるので、薬物を長時間にわたって放出させる用途に適している。口腔内貼付剤からの薬物の放出は、患者の唾液分泌量の影響を受ける。たとえば、睡眠時には唾液の分泌が低下するため、口腔内貼付剤へ唾液が浸潤しにくくなり、薬物の放出にばらつきが出ることがある。【０００５】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、唾液分泌が低下しても安定して薬物を放出することができる口腔内貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、薬物と浸潤促進剤とを含有する薬物層と、粘膜に対する付着性付与成分を含有し、前記薬物層に固定された付着層とを有する口腔内貼付剤である。【０００７】
前記浸潤促進剤は、エリスリトールとＤ−ソルビトールとの少なくともいずれかを含んでいてもよい。【０００８】
前記浸潤促進剤は、２０℃における浸透圧が１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以上２０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の浸透圧調節剤を含んでいてもよい。【０００９】
前記薬物層における前記浸潤促進剤の含有量は、２０質量％以上７０質量％以下であってもよい。【００１０】
前記薬物は、超短時間作用型睡眠導入剤であってもよい。【００１１】
前記薬物層は、賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有してもよい。【００１２】
前記付着層は、賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有してもよい。【００１３】
前記付着性付与成分は、ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの少なくともいずれかを含有してもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、浸潤促進剤が唾液を薬物層内に浸潤させることによって唾液を薬物層内に保持することができるので、唾液分泌が低下しても安定して薬物を放出することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の一実施形態に係る口腔内貼付剤の剤形の一例を示す斜視図である。
【図２】同実施形態の口腔内貼付剤を用いた実験例において使用されるチャンバーの平面図である。
【図３】同実験例における薬物層への水分の浸潤状態を示す写真である。
【図４Ａ】同実施形態の口腔内貼付剤を用いた別の実験例における薬物層への水分の浸潤状態を示す写真である。
【図４Ｂ】比較例における薬物層への水分の浸潤状態を示す写真である。
【図５】実験例の結果を示すグラフである。
【図６】実験例の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一実施形態について説明する。図１は、本実施形態の口腔内貼付剤の剤形の一例を示す斜視図である。
本実施形態の口腔内貼付剤は、口腔内に貼り付けて使用される薬剤である。
図１に示すように、口腔内貼付剤１の剤形は、錠剤であり、特に、口腔内に付着可能な付着層３を有する多層錠である。口腔内貼付剤１の形状は、例えば円板状である。一例として、口腔内貼付剤１の寸法は、直径が６ｍｍ以上１２ｍｍ以下、総厚さが１ｍｍ以上６ｍｍ以下である。
【００１７】
口腔内貼付剤１は、薬物層２と付着層３とを有している。
【００１８】
薬物層２は、薬物と、浸潤促進剤とを含有する。
薬物の種類は特に限定されない。たとえば、超短時間作用型睡眠導入剤や短時間作用型睡眠導入剤が薬物として本実施形態の薬物層２に含有されてよい。超短時間作用型睡眠導入剤の例として、ゾルピデム（N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-α]pyridine-3-acetamide）、トリアゾラム、ゾピクロン、及びエスゾピクロン等が挙げられる。短時間作用型睡眠導入剤の例としては、プロチゾラム、ロルメタゾパム、リルマガホン等が挙げられる。
ゾルピデムは、塩基遊離体であってもよいし、酸付加塩であってもよい。
たとえば、ゾルピデムに付加する酸は、医学的に許容される公知の酸が選択される。たとえば、ゾルピデムに付加する酸として、塩酸や硝酸などの無機酸が用いられてもよい。
また、ゾルピデムに付加する酸として、（ヘミ）酒石酸、（ヘミ）コハク酸、（ヘミ）フマル酸、（ヘミ）マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、（ヘミ）アジピン酸などの有機酸が用いられてもよい。
本実施形態において、ゾルピデム酸付加塩は、酒石酸付加塩またはヘミ酒石酸付加塩が好ましい。本実施形態では、薬物層２は、薬物として、ゾルピデム酒石酸塩（N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-α]-pyridine-3-acetamide hemi-(2R,3R)-tartrate）を、２ｍｇ以上８ｍｇ以下の所定量含有する。薬物層２における薬物の含有量は、所望の薬効を考慮して適宜設定されてよい。
【００１９】
浸潤促進剤は、薬物層２内への唾液の浸潤を促進するために薬物層２に含有される。浸潤促進剤は、本実施形態の口腔内貼付剤１が口腔内に貼り付けられた状態における薬物層２の浸透圧を調節するための浸透圧調節剤を含む。浸潤促進剤となる浸透圧調節剤として、エリスリトール及びＤ−ソルビトールを挙げることができる。すなわち、本実施形態における薬物層２は、エリスリトールとＤ−ソルビトールとの少なくともいずれかを含んでもよい。
【００２０】
また、浸潤促進剤として使用可能な浸透圧調節剤は、上記に限らず、その浸透圧について、２０℃における浸透圧が１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以上２０００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下となる物質であってもよい。
【００２１】
薬物層２における浸潤促進剤の含有量は、薬物の放出速度を規定する。薬物層２中における浸潤促進剤の含有量が高いほど薬物の放出が促進される。これは、浸潤促進剤の含有量が多いほど、薬物層２への唾液の浸潤量が多くなるからである。
薬物層２における浸潤促進剤の含有量は、本実施形態の口腔内貼付剤１の薬効が持続する時間を規定する。本実施形態では、薬物層２における浸潤促進剤の含有量は、２０質量％以上７０質量％以下の範囲の所定の含有量である。
【００２２】
浸潤促進剤は、口腔内貼付剤１が口腔内に付着させて使用されている状態において、唾液を薬物層２内に取り込むことで、薬物層２の崩壊に必要な液体（唾液）を薬物層２に保持する。すなわち、本実施形態では、薬物層２に含有される浸潤促進剤が浸透圧調節剤であることによって、唾液が薬物層２に浸潤した状態において、薬物層２の外部よりも薬物層２の内部の浸透圧が高く維持され、唾液がさらに薬物層２内へと浸潤する。また、薬物層２に保持された唾液に薬物その他の成分が溶解することによって、薬物層２は外側から徐々に崩壊する。
【００２３】
薬物層２は、薬物及び浸潤促進剤に加えて、賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有してもよい。さらに、薬物層２は、必要に応じその他の成分を含有してもよい。
【００２４】
たとえば、薬物層２は、賦形剤として、結晶セルロース、乳糖、乳糖水和物、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ワックス類、精製セラックなどを含有してもよい。たとえば、結晶セルロース及び乳糖が賦形剤として薬物層２に含まれていると崩壊性に優れる。
結晶セルロースと乳糖との配合比は、質量比で１．５：１〜２：１であることが好ましい。また、乳糖は水和物であることが好ましい。
薬物層２における賦形剤の含有量は、６７質量％以上８７質量％以下の範囲の所定の含有量である。
【００２５】
また、たとえば、薬物層２は、結合剤として、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、クロスポビドン、カルメロース又はそのナトリウム塩、クロスカルメロース又はそのナトリウム塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、デンプン、デンプン誘導体類などを含有してもよい。これらのうち、ポビドン、クロスカルメロース、及びクロスカルメロースのナトリウム塩が、結合剤として特に好ましい。
また、結合剤に含まれるポビドンは、Ｋ値が９０程度（グレードとしてＫ−９０）であることが好ましい。
【００２６】
上記の賦形剤及び結合剤の他、薬物層２は、薬物及び浸潤促進剤に加えて、薬物の放出を制御する他の成分、追加の生理活性成分、安定化剤、着色剤、滑沢剤などを含有してもよい。
【００２７】
付着層３は、水分（唾液）が浸潤したときに粘膜に対する付着性が付与されるような成分（付着性付与成分）を含有する。
【００２８】
付着層３は、付着性付与成分として、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩、デンプン、デンプン誘導体類などを含有してもよい。これらのうち、ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの組み合わせは、親水性のポビドンによる濡れ性と、口腔粘膜への動きに追従するカルボキシビニルポリマーによる膨潤性とによって、特に良好な付着性を得ることができる。
また、付着性付与成分として付着層３に含まれるポビドンは、Ｋ値が９０程度（グレードとしてＫ−９０）であることが好ましい。
ポビドンとカルボキシビニルポリマーとの配合比は、質量比で２：３であることが好ましい。また、乳糖は水和物であることが好ましい。
付着層３における付着性付与成分の含有量は、付着層３が口腔粘膜に付着することが求められる時間に基づいて設定される。付着層３における付着性付与成分の含有量は、例えば、付着層３の全体のうち５０質量％であることが好ましい。
【００２９】
また、付着層３は、付着性付与成分に加えて、賦形剤と結合剤との少なくともいずれかを含有してもよい。さらに、付着層３は、必要に応じその他の成分を含有してもよい。
【００３０】
たとえば、付着層３は、賦形剤として、マルチトール、結晶セルロース、乳糖、デンプン、デキストリン、白糖などを含有してもよい。
マルチトールと結晶セルロースとの組み合わせは、マルチトールが非う蝕性であるとともに適度な冷涼感を持ち、結晶セルロースが導水効果により口腔粘膜への付着性を向上させるので、好適である。
マルチトールと結晶セルロースとの配合比は、質量比で３：２であることが好ましい。
また、乳糖は水和物であることが好ましい。
付着層３における賦形剤の含有量は、例えば、付着層３の全体のうち５０質量％であることが好ましい。
【００３１】
また、たとえば、薬物層２は、結合剤として、ポビドン（ポリビニルピロリドン）を含有してもよい。
【００３２】
本実施形態の口腔内貼付剤１の製造方法の概略について説明する。
本実施形態の口腔内貼付剤１は、２層の積層錠剤を製造可能な公知の打錠装置を用いて製造することができる。本実施形態の口腔内貼付剤１の製造時には、まず、薬物層２の成分を第一の打錠圧で打錠し、続いて、薬物層２上に付着層３の成分を積層して第二の打錠圧で打錠する。このとき、第二の打錠圧は、第一の打錠圧よりも大きい。一例として、第一の打錠圧は５０Ｎ以上１５０Ｎ以下の所定の圧力であり、第二の打錠圧は、３００Ｎ以上１０００Ｎ以下の所定の圧力である。このような二段階の打錠によって、硬度が２０Ｎ〜７０Ｎ程度の錠剤として本実施形態の口腔内貼付剤１が製造される。
【００３３】
本実施形態の口腔内貼付剤１の作用について説明する。
本実施形態の口腔内貼付剤１は、例えば舌腹（舌の裏）等の口腔粘膜に貼り付けて使用される。このとき、付着層３を粘膜に接触させることによって、付着層３に唾液が浸潤し、付着層３が粘膜に固定される。口腔粘膜に本実施形態の口腔内貼付剤１が固定された状態では、唾液が口腔内貼付剤１に接触すると、唾液の一部が浸潤促進剤に接触して薬物層２内へと浸潤する。これにより、薬物層２が徐々に崩壊する。また、薬物層２に含まれる薬物その他の成分は唾液中に溶解または分散する。薬物層２が浸潤促進剤を含有していることによって、口腔内貼付剤１の近傍への唾液の供給が減少した場合でも、薬物層２の崩壊のために必要な唾液が薬物層２中に保持される。このため、服用後就寝する等により唾液の供給が減少しても、薬物層２からの薬物の放出量が減少しにくい。
【００３４】
本実施形態の口腔内貼付剤１において、薬物層２からの薬物の放出は、唾液分泌量の増減の影響を受けにくく、唾液分泌量が低下している場合であっても途切れにくい。すなわち、本実施形態の口腔内貼付剤１は、唾液分泌が低下しても薬効を好適に持続させることができる。
本実施形態において例示されたゾルピデム酒石酸塩は、超短時間作用型睡眠導入剤であり、睡眠中に薬効が切れると中途覚醒となる場合がある。本実施形態の口腔内貼付剤１では、薬物層２からのゾルピデム酒石酸塩の放出が、唾液分泌量が低下する睡眠時であっても持続する。このため、睡眠中に好適に薬効を持続させることができ、かつ薬物層２が唾液の浸潤によって完全に崩壊した後は速やかに薬効を消失させることができる。その結果、超短時間作用型睡眠導入剤の一例としてゾルピデム酒石酸塩を薬物層２に含有する本実施形態の口腔内貼付剤１によれば、予め設定した長さの睡眠時間中は確実に薬効を持続させ、かつ起床後には眠気を残さないような薬物放出制御ができる。
【００３５】
（実験例１）
口腔内における唾液の分泌量が減少した状態における本実施形態の口腔内貼付剤の作用を説明するための実験例を以下に示す。
図２は、実験例１において使用されるチャンバーの構成を示す模式図である。図３は、実験例１における薬物層への水分の浸潤状態を示す写真である。図３に示す各写真は、チャンバーへ精製水を供給した時点、５分後、１０分後、２０分後、３０分後、及び５０分後に口腔内貼付剤を撮影したものである。図３中の各写真において、上段はマルチトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤であり、中段はＤ−ソルビトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤であり、下段はエリスリトールを薬物層に含有する口腔内貼付剤である。
【００３６】
実験例１では、口腔内貼付剤の薬物層の崩壊に必要な水分（唾液）が不足している状態をモデル化したチャンバーを使用した。図２に示すように、この実験例におけるチャンバー１０は、容器１１の底面にろ紙１２を配置したものである。このチャンバー１０を使用して、ろ紙１２に付着層が接触するように本実施形態の口腔内貼付剤を置き、ろ紙１２に精製水を染み込ませることによって、ろ紙を介して口腔内貼付剤に精製水を浸潤させた。精製水の量は、チャンバー１０内でろ紙１２が浸る程度である。精製水は、口腔内貼付剤に直接精製水がかかることが無いように、ろ紙１２の周辺からろ紙１２へと供給した。
【００３７】
口腔内貼付剤の例として、浸潤促進剤の種類が異なる３種（実験例１−１：マルチトール、実験例１−２：Ｄ−ソルビトール、実験例１−３：エリスリトール）の口腔内貼付剤をそれぞれ３個使用した。これらの実験例は、浸潤促進剤の種類の違いによる精製水の浸潤態様の違いを示すことを目的としており、この実験例で使用した口腔内貼付剤は、薬物層に上記のゾルピデム酒石酸塩を含まないプラセボである。表１に、各実験例における薬物層の組成を示す。表１に記載の数字は、質量％である。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
実験例１−１から１−３における付着層の組成は、賦形剤：５０質量％（マルチトール：３０質量％、結晶セルロース：２０質量％）、付着性付与成分：５０質量％（カルボキシビニルポリマー：３０質量％、ポビドンＫ−９０Ｆ：２０質量％）とした。
【００４０】
チャンバー１０へ精製水を供給した時点から５分後、１０分後、２０分後、３０分後、及び５０分後に、ろ紙１２上の口腔内貼付剤に対する水分の浸潤を観察した。水分の浸潤は、口腔内貼付剤に含まれる着色剤（青色１号）により可視化される。
【００４１】
図３に示すように、浸潤促進剤としてエリスリトールを薬物層に含有する実験例１−１では、精製水の投入から２０分で３個すべての口腔内貼付剤に精製水が完全に浸潤し、３つの実験例のうち最も精製水の浸潤が速かった。Ｄ−ソルビトールを薬物層に含有する実験例１−２では、精製水の投入から３０分で３個すべての口腔内貼付剤に精製水が完全に浸潤した。マルチトールを薬物層に含有する実験例１−３では、精製水の投入から５０分で３個すべての口腔内貼付剤に精製水が完全に浸潤した。
【００４２】
（実験例２）
次に、薬物層からの薬物放出量についての実験例として、実験例２を示す。
実験例２では、下記表２に示す組成の薬物層を備える実験例２−１から２−５、および比較例２−１の口腔内貼付剤を用いて、時間の経過と薬物放出量との関係を示す。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
付着層の組成については上記の実験例１と同一とした。
【００４５】
実験例２では、フランツセルのメンブレン（ろ紙）上に各例の口腔内貼付剤の付着層を接触させ、溶出試験液として溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いて口腔内貼付剤の薬物層から薬物を放出させた。試験開始から１５分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、３００分、及び４２０分の各時点において溶出試験液の一部を採取して薬物濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００４６】
図４は、試験開始から１５分時点におけるメンブレン（ろ紙）上の口腔内貼付剤の状態を示す写真である。エリスリトールを４０質量％含有する実験例２−３（図４Ａ）と浸潤促進剤としてマルチトールを４０質量％含有する比較例２−１（図４Ｂ）とを比較すると、エリスリトールを含有する実験例２−３の方が、マルチトールを含有する比較例２−１よりも、溶出試験液が速やかに浸潤した。
【００４７】
図５は、上記の実験例２−３と比較例２−１とにおいて薬物の累積溶出量を試験開始から１８０分まで測定した結果を示すグラフである。図５において、横軸は溶出試験開始からの経過時間（ｍｉｎ）であり、縦軸は薬物の累積溶出量（ｍｇ）である。
【００４８】
図５に示すように、浸潤促進剤としてエリスリトールを４０質量％含有する実験例２−３と浸潤促進剤としてマルチトールを４０質量％含有する比較例２−１とを比較すると、エリスリトールを浸潤促進剤として含有している実験例２−３の方がマルチトールを含有している比較例２−１よりも薬物の累積溶出量が多い。すなわち、エリスリトールを浸潤促進剤として薬物層に含有していることによって、マルチトールを含有している場合よりも薬物の溶出が促進される。また、浸潤促進剤がエリスリトールである場合であってもマルチトールである場合であっても、単位時間あたりの薬物溶出量はそれぞれにおいて略一定と見做すことができる程度であった。
【００４９】
図６は、エリスリトールの含有量が互いに異なる実験例２−１から実験例２−５、及びエリスリトールを含まない比較例２−１において薬物の累積溶出量を試験開始から４２０分まで測定した結果を示すグラフである。図６において、横軸は溶出試験開始からの経過時間（ｍｉｎ）であり、縦軸は薬物の累積溶出量（ｍｇ）である。
図６に示すように、薬物層に対するエリスリトールの含有量が高い方が、薬物の累積溶出量が多い。また、図６に示すように、薬物層に対するエリスリトールの含有量が２０質量％以上６６質量％以下の範囲では、単位時間あたりの薬物の放出量はそれぞれにおいて略一定である。
【００５０】
（実験例３）
次に、本実施形態の口腔内貼付剤の口腔内での官能試験についての実験例として、実験例３を示す。
実験例３では、本実施形態の口腔内貼付剤の例として下記表３に示す組成のプラセボ錠を作成し、被験者の舌下に口腔内貼付剤を就寝前（２２時頃）に貼り付けて、翌朝起床時（７時頃）における口腔内貼付剤の溶け残り状態を評価した。溶け残り状態の評価は、溶け残りの程度に対応した０から５までのスコア（下記表４参照）から、各自の口腔内貼付剤の溶け残り状態に最も近い１つを被験者自身が選択することによって行った。
【００５１】
【表３】
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【００５２】
付着層の組成については上記の実験例１と同一とした。
【００５３】
【表４】
2017146104.tif 000006
【００５４】
官能試験の結果を下記表５に示す。
【００５５】
【表５】
2017146104.tif 000007
【００５６】
表５に示すように、エリスリトール又はＤ−ソルビトールを浸潤促進剤として薬物層に含んだ実験例３−２、３−４、３−５、および３−７は、他の実験例と比較して平均スコアが低く、すなわち起床時の溶け残りが少なかった。
【００５７】
なお、図示しないが、薬物をゾルピデム酒石酸塩に代えて、トリアゾラム、ゾピクロン、又はエスゾピクロンとした口腔内貼付剤（それぞれ、上記の実験例２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、および比較例２−１に対応）を製造し、上記の実験例２と同様に溶出試験を行ったところ、これらの薬物を含有する口腔内貼付剤においても、ゾルピデム酒石酸塩を含有する口腔内貼付剤と同様の挙動を示した。
【００５８】
以上、本発明の一実施形態および各実験例について図面を参照して詳述したが、具体的な構成はこれら実施形態および実験例に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲の設計変更等も含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、口腔内貼付剤に好適に適用することができる。
【符号の説明】
【００６０】
１  口腔内貼付剤
２  薬物層
３  付着層
【図１】
2017146104.tif 000008
【図２】
2017146104.tif 000009
【図３】
2017146104.tif 000010
【図４Ａ】
2017146104.tif 000011
【図４Ｂ】
2017146104.tif 000012
【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2017146104.tif 000016
2017146104.tif 000017
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