(57)【要約】  本発明は、電磁波若しくは電磁気的刺激、弾性波、振動波及び熱からなる群より選択される少なくとも1つのエネルギーを被検体の脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置に照射するための一又は複数のエネルギー照射手段と、前記エネルギー照射手段が照射するエネルギー量を制御するためのエネルギー制御手段と、前記被検体の覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得する手段とを有し、前記エネルギー制御手段は、前記覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して照射エネルギー量を制御することを特徴とするエネルギー照射装置を提供する。
2017195309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電磁波若しくは電磁気的刺激、弾性波、振動波及び熱からなる群より選択される少なくとも1つのエネルギーを被検体の脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置に照射するための一又は複数のエネルギー照射手段と、
前記エネルギー照射手段が照射するエネルギー量を制御するためのエネルギー制御手段と、
前記被検体の覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得する手段と
を有し、前記エネルギー制御手段は、前記覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して照射エネルギー量を制御する
ことを特徴とするエネルギー照射装置。
【請求項２】
前記複数のエネルギー照射手段は、複数の位置にエネルギーを照射できるように設置され、該位置に依存して照射タイミング及び／又は照射強度を切り替える
ことを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項３】
前記エネルギー照射手段により照射されるエネルギーの照射位置を、前記被検体の脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置に設定する照射位置設定手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項４】
前記被検体の頭部形状若しくは骨格又は脊髄の構造情報を取得する構造情報取得手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項５】
ヒト標準の頭部構造データ及び前記被検体の頭部構造データを保持できるデータ保持手段と、
前記被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出する解析手段と
をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項６】
ヒト標準の頭部構造データ及び前記被検体の頭部構造データを保持できるデータ保持手段と、
前記被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出する解析手段と
をさらに有し、
前記照射位置設定手段が、前記解析手段により導出された前記被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置に、前記複数のエネルギー照射手段から照射されるエネルギー分布が最も重なるように照射位置を設定する手段である
ことを特徴とする請求項３に記載のエネルギー照射装置。
【請求項７】
前記エネルギーを検出するための検出手段と、
血行動態を算出するための血行動態算出手段と
をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項８】
前記被検体の表面及び／又は内部の温度を測定するための温度測定手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項９】
前記脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路内における所定物質の量を測定するための物質測定手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１０】
前記解析手段により導出された脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置、及び／又は、
前記物質測定手段により測定された前記脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路内における所定物質の量、及び／又は、
前記血行動態算出手段により算出された血行動態、及び／又は、
前記温度測定手段により測定された温度
を表示するための表示部をさらに有することを特徴とする請求項５〜９のいずれか１項に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１１】
前記被検体の脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を測定するための流量測定手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１２】
前記被検体の脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を、所定の値となるよう制御するための流量制御手段をさらに有することを特徴とする請求項１１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１３】
前記被検体の動きをモニタする体動モニタ手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１４】
前記覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得する手段が、脳波センサ、加速度（モーション）センサ、イメージセンサ、光センサ及び心拍センサからなる群より選択される少なくとも1つであることを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【請求項１５】
前記被検体の睡眠レベル又は覚醒度を制御するための手段をさらに有することを特徴とする請求項１に記載のエネルギー照射装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に電磁波、振動、超音波（音響）等のエネルギーを照射することにより、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御するためのエネルギー照射装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患（neurodegenerative diseases）の1つであるアルツハイマー型認知症（アルツハイマー病、Alzheimer’s disease）は、認知症（dementia）の原因疾患として最多であり約60％以上を占めると言われている。アルツハイマー病の症状としては、記憶の異常、言語能力・判断力の低下、徘徊などの問題行動、うつ症状、意識混濁、幻覚・錯覚・妄想などが挙げられる。【０００３】
しかし、アルツハイマー病の根本治療法は未だ確立されておらず、対症療法及び症候改善療法に頼らざるを得ないという問題がある。一方で人口に占める高齢者の割合は今後増え続けることが予想されており、アルツハイマー病の早期診断及び早期治療の重要性は益々高まることが想定される。【０００４】
アルツハイマー病の患者の脳の主な病理的特徴は、脳の辺縁系（海馬、扁桃体）、その他皮質、皮質下領域において、アミロイドベータ（Aβ）タンパク質（若しくはAβペプチド）沈着と神経原線維変化が生じることである。アルツハイマー病の原因としては、アセチルコリンの低下が原因であるとする説（アセチルコリン仮説）と、Aβが異常に増えたときにアルツハイマー病が始まるとする説（アミロイドカスケード仮説）等がある。アミロイドカスケード仮説に基づいて、各種アミロイドイメージング法による診断法が開発されている。Aβの蓄積は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）特定酵素による切断、又はAβ産生・排出バランスが崩れることによるAβクリアランスの減少が一因とされている。家族性アルツハイマー型認知症においては、各種リスク遺伝子（APP遺伝子、プレセニリン遺伝子（2種））、タンパク質（アポリポタンパクE4）が発症に関連するとされている。【０００５】
以上のように、アルツハイマー病においては、脳細胞内で産生されたアミロイドベータ（Aβ）タンパク質の脳細胞外への蓄積が1つの原因とされるが、Aβの蓄積・沈着を防ぎ、さらに蓄積したAβを除去することは困難であった。【０００６】
特許文献１には、神経変性疾患の治療のために、脳脊髄液（cerebrospinal fluid、CSF）、脳又は脊髄領域に超音波を照射すること、及び複数の照射器を時間差・位相差で照射することについて開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第2005/0020945号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御し対流を促進させることで、Aβタンパク質などの脳内老廃物及び脳内不要物質の排出を促進させるための手段及び方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明者が鋭意検討を行った結果、睡眠中のエネルギー（光、振動、音響など）の照射によって脳脊髄液（cerebrospinal fluid、CSF）と脳内細胞間質液（interstitial fluid、ISF）との交換（CSF-ISF交換）を効率的に促進することにより、また入眠及び再入眠を妨げないようにすることによって、Aβタンパク質などの脳内老廃物及び脳内不要物質の排出を効率的に促進できることを想到するに至った。【００１０】
すなわち、本発明のエネルギー照射装置においては、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御し老廃物等の排出を促進するために、睡眠中に効率的にエネルギーを照射する手段を有する。Aβなどの老廃物排出を効率的に促進するため、被検体の覚醒度又は睡眠状態に関連する情報をモニタし、その情報に応じて、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液へエネルギー（光、振動、音響）を照射する。また、睡眠深度及びレベルに応じて、体温が所定の値以上に上昇しないよう制御する。例えば、ノンレム（non rapid eye movement: non-REM）睡眠ステージ４（このとき、体温が低下していると考えられる）でのみ照射するよう構成する。効率良く（熱）対流を発生させるため、又は入眠を妨げることがないよう、異なる位置において、時間的に異なる強度パターンで脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液へエネルギーを照射する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、老廃物排出の効率が最も高い睡眠中に、睡眠深度に応じてエネルギーを照射することで、睡眠を妨げず、消費エネルギーを節約しながら脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液へエネルギーを送達できる。また、睡眠深度に応じてエネルギーを照射する、又は体温、深部体温、皮膚温度をモニタしながら照射することで、快適睡眠を妨げないという効果がある。さらにCSF流路に応じたエネルギー照射を行うことで、CSF流を効率的に促進できるという効果が期待できる。このようにCSF流を促進することで、CSF流のつまり（閉塞）を解消（予防）するという効果があり、アルツハイマー病及び他の疾患の予防及び処置に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ネックピロー型のエネルギー照射装置の概念図を示す。
【図２】光センサにより検出した周囲光環境に応じて照射エネルギーを制御するネックピロー型のエネルギー照射装置の概念図を示す。
【図３】被検体の覚醒度又は睡眠状態、被検体の状態及び脳脊髄液（CSF）状態をモニタしてエネルギーを照射するフローチャートを示す。
【図４】脳脊髄液流路における照射ターゲット位置の例を示す図である。
【図５】背骨（椎骨）に沿って配置されるエネルギー照射装置の例を示す図である。
【図６】被検体１０の位置Ａ〜Ｇにおける照射強度の時間変化の一例を示すグラフである。
【図７】任意の波形で示されるエネルギー強度を照射する場合の、位置Ａ〜Ｇの各位置における照射エネルギー強度パターンの一例を示すグラフである。
【図８】照射位置に依存して照射タイミング及び／又は照射強度を切り替えるフローチャートを示す。
【図９】エネルギー照射手段の照射位置制御部を使用してエネルギー照射の焦点を合わせる場合の構成図を示す。
【図１０】エネルギーの照射位置を設定するフローチャートを示す。
【図１１】被検体の頭部形状若しくは骨格又は脊髄の構造情報等を取得するフローチャートを示す。
【図１２】被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出するフローチャートを示す。
【図１３】被検体の覚醒度又は睡眠状態をモニタしてエネルギー照射と睡眠誘導を制御するフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、脳脊髄液（CSF）及び／又は脳内細胞間質液（ISF）の流量を制御するようにエネルギーを照射するための装置及び方法に関する。脳脊髄液（CSF）は、Aβタンパク及び脳内老廃物の排出に重要な役割を果たしており、さらに血管周囲経路を介する脳内細胞間質液（ISF）との交換により、脳細胞外に存在するAβ等の溶質が排出されることが報告され、さらにそのCSF-ISF交換は、睡眠中に促進されることが明らかにされている（Iliff, J.J. et al., Sci Transl Med, 2012, 4(147):147ra111; Xie, L. et al., Science, 2013, 342(6156): 373-7）。
【００１４】
そのため、本発明では、被検体の覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得し、その覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して被検体に照射するエネルギー量を制御する。これにより、被検体の睡眠中に効率的にCSF-ISF交換を行うことができ、また入眠及び再入眠を妨げることがない。
【００１５】
一態様において、本発明に係るエネルギー照射装置は、
電磁波若しくは電磁気的刺激、弾性波、振動波及び熱からなる群より選択される少なくとも1つのエネルギーを被検体の脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置に照射するための一又は複数のエネルギー照射手段と、
前記エネルギー照射手段が照射するエネルギー量を制御するためのエネルギー制御手段と、
前記被検体の覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得する手段と
を有し、前記エネルギー制御手段は、前記覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して照射エネルギー量を制御する
ことを特徴とする。
【００１６】
エネルギー照射手段は、電磁波（例えば光）若しくは電磁気的刺激（例えば磁場）、弾性波、振動波（例えば超音波）及び熱からなる群より選択される少なくとも1つのエネルギーを照射できるものであれば特に限定されるものではない。例えば、レーザーダイオード（LD）、発光ダイオード（LED）等の光源、圧電トランスデューサ、超音波振動子等の超音波照射手段が挙げられる。エネルギー制御手段もまた、エネルギー照射手段のエネルギーの照射タイミング、照射強度などを制御できるものであれば特に限定されるものではなく、使用するエネルギー照射手段と適合するように適宜選択することができる。
【００１７】
被検体は、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御し、脳内老廃物の排出の促進が望まれる動物であれば特に限定されるものではない。例えば、被検体には、ヒト、非ヒト霊長類（サル、ゴリラ、チンパンジー、ヒヒ等）、ペット用動物（イヌ、ネコ等）、家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ等）が含まれ、ヒトを被検体とすることが好ましい。
【００１８】
被検体へのエネルギー照射の位置は、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御し、脳脊髄液（CSF）対流を促進することができる位置である必要がある。そのような位置は、脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置とすることができる。
【００１９】
図４に、脳脊髄液流路における照射ターゲット位置の具体例を示す。照射ポイントとして、例えば脳幹に近接する、第４脳室からくも膜下腔への通路であるシルビウス孔（中脳水道）及びルシュカ孔（左右の第四脳室外側孔）、マジャンディ孔（第四脳室正中孔）を設定することができる。これらの脳脊髄液流路へ選択的に、エネルギー分布最大となるようにエネルギー照射することが好ましい。これにより、これらの孔における脳脊髄液のつまりを効率的に予防し、脳脊髄液の排出を促進できるという効果がある。また、例えば照射ポイントを小脳の前側、及び下端付近に設定してもよい。さらに、上記孔付近の温度を上昇させることで、流路内の温度及び圧力勾配により任意方向の脳脊髄液対流を誘発することが可能となる。また、外部より照射するエネルギーは一般に通常の脳組織には不要なエネルギー供給となるため、小脳、脳幹（間脳、中脳、橋、延髄）等の周囲の脳組織を避けてエネルギー照射できることが望ましい。そのために、本発明のエネルギー照射装置は、エネルギー照射手段により照射されるエネルギーの照射位置を、上記のような位置に設定する照射位置設定手段をさらに有してもよい。
【００２０】
被検体の覚醒度とは、意識のレベルを指し、本明細書では睡眠レベルと相関している。ヒトの睡眠では、レム睡眠とノンレム睡眠とが繰り返され、ノンレム睡眠にもその深度に応じてステージ１〜４まで変化することが知られている。覚醒度又は睡眠レベルは、脳波、心拍数などを測定することによって決定することができる。また睡眠状態に関連する情報とは、周囲の明るさ、時間帯（朝晩等）などの睡眠レベルに影響を及ぼす因子の情報を指す。本発明では、睡眠中にエネルギー照射をすることでより良好な効果が達成されるため、エネルギー制御手段は、被検体の覚醒度や被検体を取り巻く周囲の情報に依存して照射エネルギー量を制御したり、照射の開始及び終了を制御することが重要である。
【００２１】
そのような覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得する手段は、限定されるものではないが、例えば脳波センサ、加速度（モーション）センサ、イメージセンサ、光センサ及び心拍センサなどとすることができる。
【００２２】
本発明に係るエネルギー照射装置は、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を制御し、脳脊髄液（CSF）対流を促進することができる照射量及び時間でエネルギー照射を制御する。エネルギー照射量は、使用するエネルギー照射手段や被検体の年齢などに応じて異なるが、例えば４００〜８００Ｊ、好ましくは６００Ｊのエネルギーをターゲット位置に送達できるようなエネルギーで照射する。実際には放熱の影響があるためより多くのエネルギーが必要となるが、成人の脳脊髄液の量を１３０ｍｌ、１日の産生量を５００ｍｌ、照射時間８時間を仮定し、０．５度程度の温度上昇に必要なエネルギーとして算出した値である。また、エネルギー照射時間もまた使用するエネルギー照射手段や被検体の年齢などに応じて異なるが、例えば睡眠中（1〜12時間など）、ノンレム睡眠中（約30分〜約2時間）に照射することができる。エネルギー照射を行う頻度は、1日1回〜10回、2日に1回、3日に1回、1週間に1回、1ヶ月に1回など、適宜設定してよい。
【００２３】
本発明に係るエネルギー照射装置はさらに、被検体の頭部形状若しくは骨格又は脊髄の構造情報を取得する構造情報取得手段を有してもよく、これにより被検体の目的とする位置に効率的にエネルギーを照射することが可能となる。
【００２４】
また本発明に係るエネルギー照射装置はさらに、被検体の表面及び／又は内部の温度を測定するための温度測定手段を有してもよい。そのような温度測定手段としては、体温計、皮膚温度計などが挙げられる。睡眠中には、一般的に体温が下がり（例えば０．５度程度）、また睡眠レベル（レム睡眠→ノンレム睡眠[ステージ１〜４]）が深くなるに従い体温が下がる（０．５度程度）ため、温度測定手段を利用して体温をモニタすることにより、睡眠中に、好ましくはノンレム睡眠中に、より好ましくはステージ３又は４のノンレム睡眠中に、エネルギー照射を行うように制御することができる。また、快適睡眠のためには体温を下げることが好ましいとされているため、エネルギー照射により体温が所定温度（例えば０．５度）以上に上昇しないように、エネルギー照射を制御してもよい。
【００２５】
本発明に係るエネルギー照射装置は、測定した様々なデータやエネルギー照射設定に当たり参照となるデータを保持するデータ保持部、これらのデータを解析する解析部、これらのデータやエネルギー照射に関する情報（エネルギー照射量、照射シークエンス）などを表示するための表示部、をさらに備えていてもよい。
【００２６】
また本発明は、エネルギー照射方法を提供する。本発明に係るエネルギー照射方法は、被検体の覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報を取得するステップと、前記被検体の脳、脊髄、脳脊髄液若しくはその流路及び脳内細胞間質液若しくはその流路からなる群より選択される少なくとも1つの位置にエネルギーを照射するステップであって、照射エネルギー量が、取得された覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して制御される、ステップとを含む。照射するエネルギーは、上述と同様に、電磁波若しくは電磁気的刺激、弾性波、振動波及び熱からなる群より選択される少なくとも1つのエネルギーとすることができる。本発明に係るエネルギー照射方法では、取得された覚醒度及び／又は睡眠状態に関連する情報に依存して、エネルギーを照射するステップを行うか否かを決定してもよい。
【００２７】
以下、図面を用いて本発明の具体的な実施の形態を説明する。異なる図面において、同一の数番で示される構成ブロック及び構成要素は同一物を表す。
【実施例１】
【００２８】
図１に、ネックピロー（首枕）型のエネルギー照射装置の概念図を示す。被検体の首回りに装着されることが想定されている。クッション部１４は弾力性素材から成り、被検体の首回りの皮膚に、エネルギー照射部１１が設置される。前記エネルギー照射部１１は、例えば被検体の皮膚に接触若しくは接触に近い状態で設置されるレーザーダイオード（ＬＤ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）等の光源、圧電トランスデューサ、超音波振動子等のエネルギー照射手段であればよい。さらに、エネルギー照射タイミングや照射強度を制御するためのエネルギー制御部１３を有する。前記エネルギー制御部１３は、睡眠状態検出部１２で検出された睡眠状態に依存して、エネルギー照射タイミングや照射強度を制御する。このような構成により、睡眠時に効率的に、被検体に負担をかけずにエネルギー照射を行うことが可能となる。また、小型で簡易的な装置構成であることから自宅療養中に在宅で使用することも可能である。【００２９】
このような構成を有する装置により、覚醒度、睡眠レベル、呼吸の状態、周囲の明るさ等の情報（加速度センサ、モーションセンサ、呼吸センサ、心拍センサ、光センサ等で取得）に応じて、被検体の脳脊髄液（CSF）及び脳内細胞間質液（ISF）の流路におけるエネルギー照射により、睡眠中のCSF排出及び、血管周囲腔を介したCSF-ISF交換を促進する手段を提供する。場所により照射方法、照射タイミング、照射強度を時間的に変えることで、体内における効果的なCSF、ISF対流を促進する。【００３０】
睡眠中には、一般的に体温が下がることが知られている（例えば０．５度程度）。また、快適な睡眠のためには体温を下げることが好ましいとされている。しかし、エネルギー照射時には体温を上げる方向となってしまうため、それを解決するため、皮膚温度計又は発汗計を設けてこれらの値を見て温度上昇、発汗レベルが所定範囲内になるように照射レベルを制御してもよい。【００３１】
例えば、睡眠レベル（レム睡眠→ノンレム睡眠[ステージ１〜４]）が深くなるに従い、体温が下がる（０．５度程度）ので、例えば、快適睡眠を妨げないよう、所定温度（例えば０．５度）以上上昇しないように、エネルギー照射を制御してもよい（０．５度であれば、睡眠前体温より高くならない）。なお、覚醒度及び睡眠レベルの推定には、マイクロ波レーダ、変位センサ、ＣＣＤ、ＣＭＯSイメージセンサ等を用いてもよい。
【実施例２】
【００３２】
図２に、光センサにより検出した周囲光環境に応じて照射エネルギーを制御するネックピロー型のエネルギー照射装置の概念図を示す。エネルギー照射部１１、クッション部１４は、実施例１（図１）と同様の目的で配置される。光センサ２０では周囲光環境を測定し、エネルギー制御部１３は、前記光センサ２０で取得した周囲光強度が、所定より小さいときにのみ作動する又は所定より小さいときに自動で作動開始するように構成される。被検体は、本発明の装置を使用する場合に、例えば周囲が暗い状態にすることを指示される。そのようなときに、光センサ２０は、本発明の装置のON/OFFのスイッチの役割を担うことになる。周囲が明るい場合は、照射されるべき時間ではないと設定されれば、そのような場合に誤って照射開始されることはないので、安全装置としても機能する。
【実施例３】
【００３３】
図３に、被検体の覚醒度又は睡眠状態、被検体の状態及び脳脊髄液（CSF）状態をモニタしてエネルギーを照射するフローチャートを示す。開始後、被検体の覚醒度又は睡眠状態を測定する（ステップＳ３０１）。睡眠状態レベルが所定値以上である、又は覚醒度レベルが所定以下であるかどうかを判定する（ステップＳ３０２）。ノンレム睡眠のステージ３又は４（最も深いレベル）であるかどうかを判定する。ステップＳ３０２でYesの場合、エネルギー照射を開始する（ステップＳ３０３）。被検体及び脳脊髄液（CSF）状態を測定する（ステップＳ３０４）。例えば、体温計により測定される体温、皮膚温度計で測定される皮膚温度、発汗計で測定される発汗状態、脳脊髄流モニタにより測定される脳脊髄流が所定範囲かどうかを判定し、状態が良好でエネルギー照射を継続してよいかを判定する（ステップＳ３０５）。体温においては、初期温度からプラス０．５度を閾値に設定することが可能である。このステップにおける判定においては、所定の経過時間等を設定しておき、経過時間により継続可否を判定してもよい。ステップＳ３０５においてYesの場合、ステップＳ３０３に移動する。ステップＳ３０２又はステップＳ３０５においてNoの場合、エネルギー照射を停止する（ステップＳ３０６）。そして、照射を継続するかを判定する（ステップＳ３０７）。ステップＳ３０７でNoの場合は本フローを終了し、Yesの場合はステップＳ３０１に移動して本フローを継続する。【００３４】
また、皮膚温度計、発汗計等の追加センサがない場合においても、睡眠レベルの最も深いとき（ノンレム睡眠ステージ４）のみで照射することが、老廃物排出の上でも最も効率がよいと考えられる。ノンレム睡眠ステージ４においては、体温は通常下がっており、エネルギー照射しても入眠前より体温が上がる可能性が最も低いため、発汗への影響が少なく快適睡眠を妨げにくいという効果がある。【００３５】
なお、エネルギー照射手段として、超音波により生体内の気泡の収縮制御を行うマイクロストリーミング作用、超音波キャビテーション等の技術、ヒーターを用いてもよい。ヒーターを用いる場合には、温度モニタを用いて体表温度及び体内温度が所定の温度（例えば４０℃）以上にならないように制御することが安全を確保する上で必要となる。
【実施例４】
【００３６】
図５に、背骨（椎骨）に沿って配置されるエネルギー照射装置の例を示す。これは例えばベッド等の寝具、マッサージチェアのような椅子に設置されていてもよい。【００３７】
照射位置Ａから照射位置Ｇに照射するために、それぞれ照射器Ａ（５１Ａ）から照射器Ｇ（５１Ｇ）が被検体１０に配置される。エネルギー制御部１３は、睡眠状態検出部１２及び皮膚温度、体温モニタ５２の情報を用いて、照射器Ａ（５１Ａ）から照射器Ｇ（５１Ｇ）の照射タイミング及び照射強度を制御する。各照射器の設置位置、照射タイミング、照射強度を表示部５３で表示する。また、皮膚温度、体温モニタ５２で測定された温度が表示部５３に表示されてもよい。このように照射する位置に依存して照射タイミングと照射強度を可変にすることで、被検体１０におけるCSF対流を最適化することが可能となる。つまり、複数のエネルギー照射器を使用する場合には、複数のエネルギー照射器５１Ａ〜５１Ｇが複数の位置にエネルギーを照射できるように設置され、エネルギー制御部１３がその位置に依存して照射タイミング及び／又は照射強度を切り替える。また、脳脊髄液モニタ手段５４は、光音響分光装置、近赤外分光装置、光コヒーレンストモグラフィ装置、蛍光分光装置、磁気共鳴画像法、非線形光学顕微鏡等であればよく、脳脊髄液若しくは脳脊髄液に関連する体内物質の量をモニタする手段である。例えば、背骨（椎骨）に沿って配置され、脳脊髄液の流量若しくは脳脊髄液内の物質濃度を測定するエネルギー照射の効果をモニタするために用いられる。【００３８】
図６に、被検体１０の位置Ａ〜Ｇにおける照射強度の時間変化の一例を示す。６１Ａ〜６１Ｇはそれぞれ、照射器５１Ａ〜５１Ｇが照射するエネルギー強度の時間変化を示す。図６に示すように、照射位置を時間的スキャンする。このとき、熱膨張若しくは流路内音響波の伝達速度に合わせてスキャンすることにより、照射により発生したエネルギー波を妨げないようにし、さらに強調（増倍）するように構成してもよい。これにより、エネルギー（磁場若しくは超音波若しくは光）の照射位置を切り替えることにより、CSF流路の場所によってエネルギーを受けるタイミングをずらし、効果的に（熱）対流を発生、制御することが可能となるという効果がある。【００３９】
図７に、任意の波形で示されるエネルギー強度を照射する場合の、位置Ａ〜Ｇの各位置における照射エネルギー強度パターンを示す。【００４０】
場所に依存して順次照射する必要はなく、各々の照射器が各々の照射強度パターンで照射することも可能である。このパターンは事前に入力するようにしてもよいし、脳脊髄液モニタ手段５４（図５）でモニタしながら、最適化するようにしてもよい。また、光エネルギーの場合には、被検体の網膜に光が届かないように、音波エネルギーの場合には、外耳、内耳に振動が届かないように、位置に依存してエネルギー照射強度を設定する。このために、別途エネルギー検出手段を網膜若しくは外耳、内耳の近傍に配置してもよい。これは入眠を妨げず、睡眠状態を維持するという効果がある。以上の構成により、照射位置、覚醒状態に依存して照射強度を制御することにより、CSF流路の場所によって、受けるエネルギーパターンをずらし、CSF流路に（熱）対流を発生、制御することが可能となる。【００４１】
図８に、照射位置に依存して照射タイミング及び／又は照射強度を切り替えるフローチャートを示す。本フローにおいては、まず、エネルギーの照射位置を取得する（ステップＳ８０１）。次に、睡眠覚醒関連情報（睡眠レベル、覚醒度、周囲情報など）を取得する（ステップＳ８０２）。次に、照射シーケンスを選択する（ステップＳ８０３）。最後に、照射シーケンスに従って照射する（ステップＳ８０４）。場所により照射タイミング及び照射強度を変えることによって、CSF対流を最適化可能である。
【実施例５】
【００４２】
図９に、エネルギー照射手段の照射位置制御部を利用してエネルギー照射の焦点を合わせる場合の構成図を示す。脳脊髄液流路９４に焦点を合わせるために照射位置設定手段９１は、照射位置制御部９２を介してエネルギー照射手段９３を制御することで、照射位置を設定する。脳脊髄液流路９４は、１か所に限定されず、３次元的に分布しているため、照射位置制御部９２を時間的に連続的に制御することで、特定の場所にエネルギーが過剰に加わることを防ぎ、特定の場所の温度が上昇しすぎないようにするという効果がある。
【実施例６】
【００４３】
図１０に、エネルギーの照射位置を設定するフローチャートを示す。【００４４】
ターゲットとなる流路（対象領域）を選択する（ステップＳ１００１）。被検体の対象領域における構造データを入力又は取得する（ステップＳ１００２）。照射位置制御部により照射位置を制御する（ステップＳ１００３）。実際の照射位置を取得する（ステップＳ１００４）。前記対象領域と前記照射位置との差異を算出する（ステップＳ１００５）。前記差異が所定の範囲以内かどうかを判定する（ステップＳ１００６）。ステップＳ１００６においてYesの場合、設定を終了する。ステップＳ１００６においてNoの場合、ステップＳ１００３に移動する。これにより、消費エネルギーを最小化できるとともに、被検体１０へのエネルギー照射を最低限にすることができ安全性を確保し、被検体１０への体温上昇を最小限にできる、すなわち睡眠を妨げないという効果がある。
【実施例７】
【００４５】
図１１に、被検体の頭部形状若しくは骨格又は脊髄の構造情報等を取得するフローチャートを示す。被検体１０の性別、年齢、身長、体重等の属性を取得する（ステップＳ１１０１）。属性に見合う構造情報を取得又はデータベースから読み込む（ステップＳ１１０２）。照射対象領域の位置を取得する（ステップＳ１１０３）。本ステップにおいては、カメラ又は光学的な変位センサを用いることができる。照射対象領域の皮膚における曲率を取得する（ステップＳ１１０４）。首回りの長さを取得又は推定する（ステップＳ１１０５）。前記構造情報、前記対象領域の位置、前記曲率と首回りの長さから、脊椎骨（椎骨）の位置、脊髄、髄腔の構造情報を取得又は推定する（ステップＳ１１０６）。これにより、自動でより精度の高いエネルギー照射が可能となる。【００４６】
このようなフローチャートに従ってエネルギー照射を行う場合、エネルギー照射装置は、ヒト標準の頭部構造データ及び被検体の頭部構造データを保持できるデータ保持手段と、被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出する解析手段とをさらに備えることが好ましい。また好ましくは、上述した照射位置設定手段が、解析手段により導出された被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置に、複数のエネルギー照射手段から照射されるエネルギー分布が最も重なるように照射位置を設定することができる。
【実施例８】
【００４７】
図１２に、被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出するフローチャートを示す。まず、脊椎骨（椎骨）の位置、脊髄、髄腔の構造情報を取得する（ステップＳ１２０１）。電磁波受信アンテナ若しくは超音波検出器若しくは光検出器を使用し、各種断層像計測、光拡散反射計測、又は超音波計測、又は光音響計測を実施する（ステップＳ１２０２）。超音波検出器としては、超音波トランスデューサ、圧電素子等でよい。光検出器としては、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、光電子増倍管等でよい。前記計測より得られた吸収物質分布と前記構造情報を共に用いて、両分布を表示部で表示する（ステップＳ１２０３）。前記両分布より、被検体の脳脊髄液若しくはその流路及び／又は脳内細胞間質液若しくはその流路の位置を導出し表示部で表示する（ステップＳ１２０４）。これにより、簡便に脳脊髄液及び脳内細胞間質液の流路位置を推定できる。また、これらを表示することによりオペレータ若しくは被検体１０に対して照射の効果を可視化でき、照射効果の判断を補助することができるという効果がある。【００４８】
また、前記実施例の全てに共通して、脳脊髄液流路内におけるAβ濃度等の所定物質（老廃物）の濃度（量）を測定又はモニタする手段（光音響分光法、光イメージング法、脳脊髄液抽出等）を用いて、それら所定物質（老廃物）の濃度（量）をモニタしながら、エネルギー照射し、所定濃度（量）となった際に照射を停止するように構成してもよい。ここでの所定濃度は、注目する物質の、当該被検体の同等属性の被検体群における平均的濃度をもとに決定する。これらの所定物質の濃度（量）などの情報は、表示部に表示されてもよい。さらに、脳脊髄液流路内における所定物質の量を、被検体の尿、汗、及び血液等で評価してもよい。【００４９】
さらに、CSF特有の画像からCSF領域を推定する手段を有していてもよい。自動的に照射位置（CSF）を判定し、照準を合わせることが可能となる。また、可動ミラーを有し、照射方向を制御できるようにしてもよい。照射のエネルギー分布がターゲット（CSF分布）に重ねるように照射位置を合わせることが可能となる。【００５０】
さらに、データベースに保存されたCSF流路を用いて、CSF流路を最も覆うようにエネルギー（光など）が分布する位置を算出し、その部位にエネルギーを照射してもよい。例えばクモ膜下腔構造を認識し、CSF流にエネルギーを自動照射する装置としてもよい。本発明に係るエネルギー照射装置は、温度（体温、皮膚温度）測定手段、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量の測定手段、脳脊髄液及び／又は脳内細胞間質液の流量を所定の値に制御する手段を有する構成としてもよい。本発明は、排出・制御対象として主にAβを想定したが、Aβに限らず、α−シヌクレイン等、別のタンパク質の流量を制御してもよい。
【実施例９】
【００５１】
本発明に係るエネルギー照射装置においては、消費エネルギー（電力、ガス、その他エネルギー資源）の低減、被検体への負担低減、等を目的として、前記被検体の睡眠レベル又は覚醒度を制御するように、睡眠レベル又は覚醒度制御手段を有してもよい。図１３に、被検体の覚醒度又は睡眠状態をモニタしてエネルギー照射と睡眠誘導を制御するフローチャートを示す。【００５２】
まず、睡眠状態（レベル）を検出する（ステップＳ１３０１）。次に、起床時刻又は照射終了時刻かどうかを判定する（ステップＳ１３０２）。ステップＳ１３０２でNoの場合（継続する場合）には、睡眠深度が所定のレベル以上かどうかを判定する（ステップＳ１３０３）。たとえば、ノンレム睡眠のステージ３又は４であるかを判定する。ステップＳ１３０３でYesの場合にはエネルギー照射を継続し（ステップＳ１３０４）、ステップＳ１３０１に戻る。ステップＳ１３０３でNoの場合には、温度調整手段で体温が所定温度になるよう制御する（ステップＳ１３０５）。つまり、所定温度の範囲内に体温を制御することで、睡眠深度を深いレベルに維持するようにする。たとえば、入眠時より０．５度程度下がるように制御してもよい。その後、ステップＳ１３０１に移動する。ステップＳ１３０２でYesの場合には、エネルギー照射を停止する（ステップＳ１３０６）。そして、睡眠深度が所定のレベル以下かどうかを判定する（ステップＳ１３０７）。たとえば、レム睡眠のレベルかどうかを判定する。ステップＳ１３０７でYesの場合には本フローを終了する。ステップＳ１３０７でNoの場合には、被検体１０がより睡眠の浅い状態にて起床できるように、刺激呈示手段が音楽及び振動の刺激を与え、睡眠レベルが浅くなるようにする（ステップＳ１３０８）。そしてステップＳ１３０７へ移動し、睡眠深度が所定のレベル以下になるまでステップＳ１３０８を繰り返し実行する。このような睡眠レベル又は覚醒度制御手段を用いたフローにより、エネルギー照射を睡眠深度が深いときのみに行うことができ、同時に睡眠深度の浅いときに起床することができ、被検体１０の快眠を妨げず、快適な起床を実現することが可能である。
【実施例１０】
【００５３】
本発明に係るエネルギー照射装置においては、さらに、被検体１０へ照射するエネルギーを検出し、エネルギー量を測定及びモニタするよう構成してもよい。エネルギー検出手段としては、照射するエネルギーが光エネルギーである場合にはフォトダイオード（ＰＤ）、アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）、光電子増倍管、等でよく、超音波及び振動エネルギーである場合には圧電トランスデューサ、超音波振動子等でよく、電磁波及びマイクロ波による電磁的エネルギーである場合には電磁波検出用センサ及びアンテナ等、であればよい。さらに、エネルギー照射装置は、頭部若しくは他の部位における組織内の血行動態を算出するための血行動態算出手段を有してもよい。これにより、エネルギー照射に伴う血行動態の変化を計測することで、エネルギー照射に伴う脳血液量変化、若しくは代謝状態の変化をモニタすることができる。また、照射するエネルギー量の妥当性の判定に用いることができる。さらに、これらのエネルギー検出手段及び血行動態算出手段による測定及び算出結果から、例えばエネルギー照射前後での変化等を用いて、エネルギー照射の継続可否を判断してもよい。
【実施例１１】
【００５４】
本発明に係るエネルギー照射装置においては、さらに、睡眠レベルの判断基準として、体動モニタ手段を用いてもよい。体動モニタ手段には、被検体の顔若しくは体を撮影できるカメラ、被検者の加速度若しくは角速度を計測する慣性センサ、又は加速度センサ、角速度センサ、モーションセンサ等を採用することができる。さらに、エネルギー照射中には、エネルギーの安定的な照射のために、体は静止していることが望ましい。このような場合に、所定の大きさ以下の体動の場合にのみエネルギーを照射するように構成してもよい。これにより、睡眠レベル及び睡眠深度の判定精度を上げることができるようになる。
【符号の説明】
【００５５】
１０：被検体
１１：エネルギー照射部
１２：睡眠状態検出部
１３：エネルギー制御部
１４：クッション部
２０：光センサ
５１Ａ〜５１Ｇ：照射器Ａ〜Ｇ
５２：皮膚温度、体温モニタ
５３：表示部
５４：脳脊髄液モニタ手段
５５：照射器保持部
６１Ａ〜６１Ｇ：照射器Ａ〜Ｇが照射するエネルギー強度の時間変化
９１：照射位置設定手段
９２：照射位置制御部
９３：エネルギー照射手段
９４：脳脊髄液流路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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