(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｘ）の化合物、
【化７１７】
0006987746.tif 000762
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノ、から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７が、５〜１２員ヘテロアリールであり、そして
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
【請求項２】
式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の化合物であって、
【化７１８】
0006987746.tif 000763
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｃの化合物である、請求項２に記載の化合物、
【化７１９】
0006987746.tif 000764
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｄの化合物である、請求項２に記載の化合物であって、
【化７２０】
0006987746.tif 000765
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉｈの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、
【化７２１】
0006987746.tif 000766
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉｊの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
【化７２２】
0006987746.tif 000767
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｒの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
【化７２３】
0006987746.tif 000768
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記基
【化７２４】
0006987746.tif 000769
が、以下からなる群から選択される、請求項１〜７に記載の化合物、
【化７２５】
0006987746.tif 000770
【化７２６】
0006987746.tif 000771
【化７２７】
0006987746.tif 000772
【化７２８】
0006987746.tif 000773
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記基
【化７２９】
0006987746.tif 000774
が、以下からなる群から選択される、請求項１〜７に記載の化合物、
【化７３０】
0006987746.tif 000775
、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉｎの化合物である、請求項１に記載の化合物、
【化７３１】
0006987746.tif 000776
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉｓの化合物である、請求項１に記載の化合物であって、
【化７３２】
0006987746.tif 000777
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、化合物、
【化７３３】
0006987746.tif 000778
【化７３４】
0006987746.tif 000779
【化７３５】
0006987746.tif 000780
【化７３６】
0006987746.tif 000781
【化７３７】
0006987746.tif 000782
【化７３８】
0006987746.tif 000783
【化７３９】
0006987746.tif 000784
【化７４０】
0006987746.tif 000785
【化７４１】
0006987746.tif 000786
【化７４２】
0006987746.tif 000787
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または障害の予防または治療処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願
本出願は、２０１６年８月２５日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０９６６５９号の優先権を主張し、本願はまた、２０１６年２月２３日に出願された仮出願第６２／２９８，８１７号及び２０１５年９月２８日に出願された仮出願第６２／２３３，８６３号の優先権を主張する。上記に参照された出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物の治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連付けられる他の疾患及び病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞において活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び運動の必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットと関連付けられる高度に処理されたαサブユニットからなる。細孔形成アルファサブユニットは、チャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電位依存性は、ベータサブユニットによって部分的に修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニット及び４個のβサブユニットを同定してきた（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは、広く研究されており、多くの生体機能に関与していることが示されている。この分野における研究は、チャネル機能及び活性の大きな変化をもたらし、最終的には主要な病態生理学的状態をもたらし得るαサブユニットの変異型を同定している。このタンパク質のファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と呼ばれる。
【０００５】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされたテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞からクローン化され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローン化された。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に、ノシエプター（ｎｏｃｉｅｐｔｏｒｓ）、及び嗅神経細胞、及び交感神経細胞において発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．  ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能欠失型変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に対して耐性である先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異は、２つのヒト遺伝性疼痛病態、原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。さらに、チャネル時間依存性及び電位依存性に非常にわずかな影響を及ぼす一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛病態を有する患者の約１０％は、疼痛に対する感受性を高めるアレルを有し、したがってＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性がより高い場合がある。ＮａＶ１．７が感覚ニューロン及び交感神経ニューロンの両方において発現されるため、痛覚の強化が、高血圧等の心血管異常をもたらし得ることが予想され得るが、相関性は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の療法は、ヒト疼痛反応が、自律神経機能の撹乱よりもＮａＶ１．７電流の変化により敏感であることを示す。
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝子及び機能研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達の主要な誘因としてのＮａＶ１．７の活性を支持する証拠を提供している。（Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ１４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ１５７；１−１２を参照されたい）。現在のところ、現在臨床現場にある、有害な副作用が最小限にした疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬は限られている。したがって、治療のためのより大きい治療指数を提供することができる選択的電位開口型ナトリウムチャネルモジュレーター（例えば、ＮａＶ１．７のモジュレーター）が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．
【非特許文献６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２
【非特許文献７】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献８】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９
【非特許文献１０】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４
【非特許文献１１】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１２】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３
【非特許文献１３】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１
【非特許文献１４】Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ１４，４９−６２
【非特許文献１５】Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ１５７；１−１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。
【０００８】
第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記する）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0006987746.tif 000002
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩を提供する。
【０００９】
第２の実施形態（実施形態２、「Ｅ２」と略記する）では、本発明は、式Ｉｘの化合物、
【化２】
0006987746.tif 000003
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩を提供する。
【００１０】
第３の実施形態（実施形態３、「Ｅ３」と略記する）では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
0006987746.tif 000004
またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）が、１つ以上のハロで任意に置換される、化合物、またはその塩を提供する。
【００１１】
本発明の化合物のさらなる実施形態は、以下に記載される。
【００１２】
Ｅ４．Ｅ１の式（Ｉ）の化合物、
【化４】
0006987746.tif 000005
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。
【００１３】
Ｅ５．Ｅ２の式Ｉｘの化合物、
【化５】
0006987746.tif 000006
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。
【００１４】
Ｅ６．Ｅ３の式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
0006987746.tif 000007
またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される、化合物、またはその塩。
【００１５】
Ｅ７．式Ｉの化合物、
【化７】
0006987746.tif 000008
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。
【００１６】
Ｅ８．Ｅ７に記載の化合物またはその塩であって、式中、各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。
【００１７】
Ｅ９．環「Ａ」が、３〜１５員ヘテロシクリルである、Ｅ７またはＥ８に記載の化合物、またはその塩。
【００１８】
Ｅ１０．式Ｉｂの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、
【化８】
0006987746.tif 000009
Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、化合物、またはその塩。
【００１９】
Ｅ１１．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、Ｅ１０に記載の化合物、またはその塩。
【００２０】
Ｅ１２．式Ｉｃの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物、
【化９】
0006987746.tif 000010
またはその塩。
【００２１】
Ｅ１３．式Ｉｄの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物であって、
【化１０】
0006987746.tif 000011
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。
【００２２】
Ｅ１４．式Ｉｅの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物、
【化１１】
0006987746.tif 000012
またはその塩。
【００２３】
Ｅ１５．Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、またはその塩。
【００２４】
Ｅ１６．式Ｉｆの化合物である、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、
【化１２】
0006987746.tif 000013
またはその塩。
【００２５】
Ｅ１７．式Ｉｇの化合物である、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物であって、
【化１３】
0006987746.tif 000014
ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。
【００２６】
Ｅ１８．式Ｉｈの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、
【化１４】
0006987746.tif 000015
またはその塩。
【００２７】
Ｅ１９．式Ｉｊの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物であって、
【化１５】
0006987746.tif 000016
ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。
【００２８】
Ｅ２０．Ｒ２が、Ｆである、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ１６、またはＥ１７に記載の化合物、またはその塩。
【００２９】
Ｅ２１．Ｒ４が、Ｆである、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
【００３０】
Ｅ２２．Ｒ６が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
【００３１】
Ｅ２３．Ｒ７が、５〜１２員ヘテロアリールである、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
【００３２】
Ｅ２４．Ｒ７が、１，２，４−チアジアゾール−５−イルである、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
【００３３】
Ｅ２５．式Ｉｒの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、
【化１６】
0006987746.tif 000017
Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、化合物、またはその塩。
【００３４】
Ｅ２６．基
【化１７】
0006987746.tif 000018
が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、
【化１８】
0006987746.tif 000019
【化１９】
0006987746.tif 000020
またはその塩。
【００３５】
Ｅ２７．基
【化２０】
0006987746.tif 000021
が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、
【化２１】
0006987746.tif 000022
【化２２】
0006987746.tif 000023
【化２３】
0006987746.tif 000024
【化２４】
0006987746.tif 000025
またはその塩。
【００３６】
Ｅ２８．基
【化２５】
0006987746.tif 000026
が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、
【化２６】
0006987746.tif 000027
またはその塩。
【００３７】
Ｅ２９．式Ｉｋの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、
【化２７】
0006987746.tif 000028
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＲＡ２、Ｓ、またはＯである、化合物、またはその塩。
【００３８】
Ｅ３０．式Ｉｍの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、
【化２８】
0006987746.tif 000029
またはその塩。
【００３９】
Ｅ３１．式Ｉｎの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、
【化２９】
0006987746.tif 000030
またはその塩。
【００４０】
Ｅ３２．式Ｉｏの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、
【化３０】
0006987746.tif 000031
またはその塩。
【００４１】
Ｅ３３．式Ｉｎの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、
【化３１】
0006987746.tif 000032
またはその塩。
【００４２】
Ｅ３４．ＲＡＡが、フェニルである、Ｅ２８〜Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。
【００４３】
Ｅ３５．ＲＡＡが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、Ｅ２８〜Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
Ｅ３６．式Ｉｓの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、
【化３２】
0006987746.tif 000033
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。
【００４５】
Ｅ３７．Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、Ｅ１６またはＥ１７に記載の化合物。
【００４６】
Ｅ３８．Ｒ１ａが、Ｈであり、Ｒ１ｂが、Ｈである、Ｅ１６、Ｅ１７、またはＥ３７に記載の化合物。
【００４７】
Ｅ３９．以下からなる群から選択される化合物、
【化３３】
0006987746.tif 000034
【化３４】
0006987746.tif 000035
【化３５】
0006987746.tif 000036
ならびにその塩。
【００４８】
Ｅ４０．以下からなる群から選択されるＥ１に記載の化合物、
【化３６】
0006987746.tif 000037
【化３７】
0006987746.tif 000038
【化３８】
0006987746.tif 000039
ならびにその塩。
【００４９】
Ｅ４１．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、
【化３９】
0006987746.tif 000040
ならびにその塩。
【００５０】
Ｅ４２．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、
【化４０】
0006987746.tif 000041
【化４１】
0006987746.tif 000042
【化４２】
0006987746.tif 000043
ならびにその塩。
【００５１】
Ｅ４３．以下からなる群から選択される化合物、
【化４３】
0006987746.tif 000044
【化４４】
0006987746.tif 000045
【化４５】
0006987746.tif 000046
【化４６】
0006987746.tif 000047
【化４７】
0006987746.tif 000048
【化４８】
0006987746.tif 000049
【化４９】
0006987746.tif 000050
ならびにその塩。
【００５２】
Ｅ４４．以下からなる群から選択されるＥ１に記載の化合物、
【化５０】
0006987746.tif 000051
【化５１】
0006987746.tif 000052
【化５２】
0006987746.tif 000053
ならびにその塩。
【００５３】
Ｅ４５．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、
【化５３】
0006987746.tif 000054
【化５４】
0006987746.tif 000055
【化５５】
0006987746.tif 000056
【化５６】
0006987746.tif 000057
【化５７】
0006987746.tif 000058
ならびにその塩。
【００５４】
Ｅ４６．以下からなる群から選択されるＥ３に記載の化合物、
【化５８】
0006987746.tif 000059
ならびにその塩。
【００５５】
Ｅ４７．以下からなる群から選択される化合物、
【化５９】
0006987746.tif 000060
【化６０】
0006987746.tif 000061
【化６１】
0006987746.tif 000062
【化６２】
0006987746.tif 000063
【化６３】
0006987746.tif 000064
ならびにその塩。
【００５６】
Ｅ４８．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、
【化６４】
0006987746.tif 000065
【化６５】
0006987746.tif 000066
【化６６】
0006987746.tif 000067
【化６７】
0006987746.tif 000068
【化６８】
0006987746.tif 000069
ならびにその塩。
【００５７】
Ｅ４９．以下である、Ｅ３に記載の化合物、
【化６９】
0006987746.tif 000070
またはその塩。
【００５８】
Ｅ５０．以下を除く、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、
【化７０】
0006987746.tif 000071
【化７１】
0006987746.tif 000072
ならびにその塩。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患または病態は、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される。
【００６１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による哺乳動物の疼痛の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６２】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法を提供し、該方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００６３】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６４】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６５】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の治療方法（予防方法ではない）を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される疾患または病態と関連付けられている。
【００６６】
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療方法であって、該方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６７】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品としての使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
【化６４７】
0006987746.tif 000073
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目２）
式（Ｉｘ）の化合物、
【化６４８】
0006987746.tif 000074
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目３）
式（ＩＩ）の化合物、
【化６４９】
0006987746.tif 000075
またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）が、１つ以上のハロで任意に置換される、前記化合物、またはその塩。
（項目４）
項目１に記載の式（Ｉ）の化合物、［ＰＶ２からの項目１］
【化６５０】
0006987746.tif 000076
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目５）
項目２に記載の式（Ｉｘ）の化合物、［ＰＶ２からの項目２］
【化６５１】
0006987746.tif 000077
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目６）
項目３に記載の式（ＩＩ）の化合物、［ＰＶ２からの項目３］
【化６５２】
0006987746.tif 000078
またはその塩であって、式中、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される、前記化合物、またはその塩。
（項目７）
式Ｉの化合物、
【化６５３】
0006987746.tif 000079
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目８）
項目７に記載の化合物または塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、前記ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ａ及びＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目９）
環「Ａ」が、３〜１５員ヘテロシクリルである、項目７または８に記載の化合物、またはその塩。
（項目１０）
式Ｉｂの化合物である、項目２、５、または８に記載の化合物であって、
【化６５４】
0006987746.tif 000080
Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、前記化合物、またはその塩。
（項目１１）
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、項目１０に記載の化合物、またはその塩。
（項目１２）
式Ｉｃの化合物である、項目１０に記載の化合物、
【化６５５】
0006987746.tif 000081
またはその塩。
（項目１３）
式Ｉｄの化合物である、項目１０に記載の化合物であって、
【化６５６】
0006987746.tif 000082
式中、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目１４）
式Ｉｅの化合物である、項目１０に記載の化合物、
【化６５７】
0006987746.tif 000083
またはその塩。
（項目１５）
Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、項目１、４、７、または８に記載の化合物、またはその塩。
（項目１６）
式Ｉｆの化合物である、項目１、４、５、７、または８のいずれか１項に記載の化合物、
【化６５８】
0006987746.tif 000084
またはその塩。
（項目１７）
式Ｉｇの化合物である、項目１、４、５、７、または８に記載の化合物であって、
【化６５９】
0006987746.tif 000085
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目１８）
式Ｉｈの化合物である、項目２、５、７、または８に記載の化合物、
【化６６０】
0006987746.tif 000086
またはその塩。
（項目１９）
式Ｉｊの化合物である、項目２、５、７、または８に記載の化合物であって、
【化６６１】
0006987746.tif 000087
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目２０）
Ｒ２が、Ｆである、項目１、３、４、６、７、１６、または１７に記載の化合物、またはその塩。
（項目２１）
Ｒ４が、Ｆである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２２）
Ｒ６が、Ｈである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２３）
Ｒ７が、５〜１２員ヘテロアリールである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２４）
Ｒ７が、１，２，４−チアジアゾール−５−イルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２５）
式Ｉｒの化合物である、項目２、５、または８に記載の化合物であって、
【化６６２】
0006987746.tif 000088
Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、前記化合物、またはその塩。
（項目２６）
基
【化６６３】
0006987746.tif 000089
が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、
【化６６４】
0006987746.tif 000090
【化６６５】
0006987746.tif 000091
【化６６６】
0006987746.tif 000092
またはその塩。
（項目２７）
基
【化６６７】
0006987746.tif 000093
が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、
【化６６８】
0006987746.tif 000094
【化６６９】
0006987746.tif 000095
【化６７０】
0006987746.tif 000096
【化６７１】
0006987746.tif 000097
またはその塩。
（項目２８）
基
【化６７２】
0006987746.tif 000098
が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、
【化６７３】
0006987746.tif 000099
またはその塩。
（項目２９）
式Ｉｋの化合物である、項目２または５に記載の化合物、
【化６７４】
0006987746.tif 000100
またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、式中、前記ＲＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＣ１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒｂで任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ１ｂが、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ７が、Ｃ１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択されるか、またはＲ６及びＲ７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒｄで任意に置換され、各Ｒｃが、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＲＡ２、Ｓ、またはＯである、前記化合物、またはその塩。
（項目３０）
式Ｉｍの化合物である、項目２または５に記載の化合物、
【化６７５】
0006987746.tif 000101
またはその塩。
（項目３１）
式Ｉｎの化合物である、項目２または５に記載の化合物、
【化６７６】
0006987746.tif 000102
またはその塩。
（項目３２）
式Ｉｏの化合物である、項目２または５に記載の化合物、
【化６７７】
0006987746.tif 000103
またはその塩。
（項目３３）
式Ｉｎの化合物である、項目２または５に記載の化合物、
【化６７８】
0006987746.tif 000104
またはその塩。
（項目３４）
ＲＡＡが、フェニルである、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
ＲＡＡが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
式Ｉｓの化合物であって、項目２、５、８のいずれか１項に記載の化合物であって、
【化６７９】
0006987746.tif 000105
式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目３７）
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１ａが、Ｈであり、Ｒ１ｂが、Ｈである、項目１６、１７、または３７に記載の化合物。
（項目３９）
以下からなる群から選択される化合物、
【化６８０】
0006987746.tif 000106
【化６８１】
0006987746.tif 000107
【化６８２】
0006987746.tif 000108
ならびにその塩。
（項目４０）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、
【化６８３】
0006987746.tif 000109
【化６８４】
0006987746.tif 000110
【化６８５】
0006987746.tif 000111
ならびにその塩。
（項目４１）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、
【化６８６】
0006987746.tif 000112
ならびにその塩。
（項目４２）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、
【化６８７】
0006987746.tif 000113
【化６８８】
0006987746.tif 000114
【化６８９】
0006987746.tif 000115
ならびにその塩。
（項目４３）
以下からなる群から選択される化合物、
【化６９０】
0006987746.tif 000116
【化６９１】
0006987746.tif 000117
【化６９２】
0006987746.tif 000118
【化６９３】
0006987746.tif 000119
【化６９４】
0006987746.tif 000120
【化６９５】
0006987746.tif 000121
【化６９６】
0006987746.tif 000122
ならびにその塩。
（項目４４）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、
【化６９７】
0006987746.tif 000123
【化６９８】
0006987746.tif 000124
【化６９９】
0006987746.tif 000125
ならびにその塩。
（項目４５）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、
【化７００】
0006987746.tif 000126
【化７０１】
0006987746.tif 000127
【化７０２】
0006987746.tif 000128
【化７０３】
0006987746.tif 000129
【化７０４】
0006987746.tif 000130
ならびにその塩。
（項目４６）
以下からなる群から選択される、項目３に記載の化合物、
【化７０５】
0006987746.tif 000131
ならびにその塩。
（項目４７）
以下からなる群から選択される化合物、
【化７０６】
0006987746.tif 000132
【化７０７】
0006987746.tif 000133
【化７０８】
0006987746.tif 000134
【化７０９】
0006987746.tif 000135
【化７１０】
0006987746.tif 000136
ならびにその塩。
（項目４８）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、
【化７１１】
0006987746.tif 000137
【化７１２】
0006987746.tif 000138
【化７１３】
0006987746.tif 000139
【化７１４】
0006987746.tif 000140
【化７１５】
0006987746.tif 000141
ならびにその塩。
（項目４９）
以下である、項目３に記載の化合物、
【化７１６】
0006987746.tif 000142
またはその塩。
（項目５０）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目５１）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５２）
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による前記哺乳動物の疼痛の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５５）
哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法であって、細胞を、項目１〜４９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
（項目５６）
哺乳動物の掻痒症の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品を製造するための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５８）
本明細書に前述の発明。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
定義
本明細書で使用される場合、別途明記されない限り、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。かかる不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、アチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。
【００７１】
別途明記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子（窒素及び硫黄は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい）とからなる安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置付けられ得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置付けられ得る。「ヘテロアルキル」は、最大３つの不飽和ユニットを含有し得、モノ−及びポリ−ハロゲン化ハロゲン化変異型またはそれらの組み合わせも含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等のように最大２個のヘテロ原子は連続的であってもよい。
【００７２】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカン（分岐アルカンを含む）に由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明において、これらの基が１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００７３】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、ヘテロアルキルに由来する、飽和、または不飽和、または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
【００７４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残りの部分に結合されるアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
【００７５】
「アシル」という用語は、基（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【００７６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途明記されない限り、それら自体でまたは別の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環、または環のうちの少なくとも１つが芳香族である複数の縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、９〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でもなくてもよい（すなわち、炭素環）、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含む。かかる複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環部分で、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換される。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。上記に定義されるように、複数の縮合環系の結合点は、環の芳香族部分または炭素環部分を含む、環系の任意の位置であり得ることが理解される。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語はまた、複数の縮合、飽和、または部分飽和の全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、約３〜１５個の炭素原子、約６〜１５個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）等の多環式炭素環を含む。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合してスピロ結合を形成し得るか（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して縮合結合を形成し得るか（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン（ｎｏｒｓａｂｉｎａｎｅ）、ノルカラン等の炭素環）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して架橋結合を形成し得る（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ６−１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環Ｃ５−１２アルカン、及び１−シクロヘキシ−３−エニルが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環において炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される、単一の芳香族環を指し、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のかかる芳香族環を有する複数の縮合環系を含み、この複数の縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６この炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、酸化形態で提供される場合もあるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、上記に定義されるように、ヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得ることが理解される。複数の縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上記に定義されたように）は、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、または炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置であり得ることも理解される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合環系のための結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。例示的なヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、キナゾリル（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル（ｔｈｉａｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル，４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環において炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される、単一の飽和または部分不飽和環を指し、この用語はまた、少なくとも１個のかかる飽和または部分不飽和環を有する複数の縮合環系を含み、この複数の縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって、この用語は、環の中に約１〜６個の原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜６個のヘテロ原子の単一の飽和または部分不飽和（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが含まれるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、単一の複素環（上記に定義されるような）が、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、及びアリールから選択される１個以上の基と結合して複数の縮合環系を形成する、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和環、または単一の部分不飽和環、または複数の縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合環系は、複数の縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得ることが理解される。複数の縮合環系の結合点（複素環について上記に定義されたように）は、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置であり得ることも理解される。複素環または複素環の複数の縮合環系のための結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環または複素環の複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−４複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜１５員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜８員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜６員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、４〜６員複素環を含む。例示的な複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジンン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、基（ヘテロシクリル）−Ｏ−を指し、ヘテロシクリルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、基（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、アルキルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、化学構造内の結合と交差する波線「
【化７２】
0006987746.tif 000143
」は、その化学構造において波線の結合が、分子の残りの部分と交差する結合の結合点を示す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ結合された」という用語は、その用語が説明する基が、環の炭素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「Ｎ結合された」という用語は、その用語が説明する基が、環の窒素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。
【００８９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離することができる。
【００９０】
「エナンチオマー」とは、互いの非重畳鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９１】
本明細書に使用される立体化学的定義及び慣例は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、直線偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物による直線偏光の回転の表示を示すために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ、かかる異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて鏡像選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００９２】
本明細書における化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平坦）で描かれる場合、その結合が取り付けられる原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび形、破線、または破線−くさび形）で描かれる場合、立体化学的結合が取り付けられる原子は、別途明記されない限り、描かれた絶対立体異性体において強化されることが理解される。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９７％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９８％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名、プロトトロピー互変異性体）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再変性による相互転換を含む。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物におけるアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリンＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の官能性の両方を含有する。
【００９８】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の可溶性等のその特定の物理的特性が様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的において化合物の親形態と同等である。
【００９９】
塩形態に加え、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に置かれると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１００】
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字の記号で一般的に表される２０の天然アミノ酸が含まれるがそれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
【０１０１】
追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、限定するものではないがリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル、及びスルフェートエステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載される。より具体的な例としては、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリルアシル及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物ノヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル）から選択される）等の基でのアルコール基の水素原子の置換が挙げられる。
【０１０２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらは各々、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１０３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介して産生される生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。
【０１０４】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）での、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト等の動物にそれを非経口投与し、代謝が生じるまで十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、尿、血液、または他の生体試料から変換生成物を単離することによって識別される。これらの生成物は、それらが標識されているため、容易に単離される（その他は、代謝産物中で生存したエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。
【０１０５】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０６】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を保有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０７】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療処置及び／または予防処置もしくは予防的手段の両方を指し、その目的は、例えば、癌の発症または拡がり等の望ましくない生理学的変化または障害を予防または緩徐化（軽減）させることである。本発明の目的のため、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態または障害の改善または緩和、及び寛解（部分的または完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合もある。治療を必要とするものには、既に疾患または障害を有するもの、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向があるもの、または疾患もしくは障害が予防されるものが含まれる。
【０１０８】
「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を弱めるか、改善するか、もしくは取り除くか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏功率（ＲＲ）の判定によって測定することができる。
【０１０９】
「生物学的利用能」という用語は、患者に投与された所与の量の薬物の全身の利用能（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された投与剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）を示す絶対項である。
【０１１０】
化合物
一態様では、本発明は、本明細書に前述のように、式Ｉの化合物及びその実施形態を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載されるように、式Ｉの化合物及びその塩から選択される。
【０１１２】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されるプロセスによって調製され得る。
スキーム１
【化７３−１】
0006987746.tif 000144
スキーム２
【化７３−２】
0006987746.tif 000145
【０１１３】
薬学的組成物及び投与
上記に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加え、本発明はまた、式Ｉまたは及びその実施形態の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む組成物及び医薬品を提供する。本発明の組成物を使用して、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害することができる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量での組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉまたはその実施形態の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉまたはその実施形態の化合物、及び式Ｉの化合物またはその実施形態の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１１６】
組成物は、良好な医療行為に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、例えば疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性の阻害に必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性である量を下回る場合がある。
【０１１７】
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１回の投与当たりの治療有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは例えば、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、１日用量は、単一の１日用量として、または１日に２〜６回の分割された用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与され得る。かかる組成物は、薬学的調製物中に従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤を含有し得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、ならびに局所治療について所望される場合、病変内投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、または皮下投与が含まれる。
【０１２０】
式Ｉまたはその実施形態の化合物を含む組成物は、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含んで、薬物（すなわち、本発明の化合物、またはその薬学的組成物）のすっきりした表象を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。
【０１２１】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が提供される手段及び目的に応じる。溶媒は、一般に、哺乳動物への投与が安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水中に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）等、及びそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤を含んで、薬物（すなわち、本発明の化合物、またはその薬学的組成物）のすっきりした表象を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。
【０１２２】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の有効活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって、それぞれコロイド上薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中またはマクロエマルジョン中で調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルの中にカプセル化され得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。
【０１２３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の持続性放調製物を調製することができる。持続性放出調製物の好適な例としては、式Ｉまたはその実施形態の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続性放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（酪酸−グルコース酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成された注入可能なマイクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）等の分解性酪酸−グリコール酸コポリマーが挙げられる。持続性放出組成物はまた、リポソームに捕捉された化合物を含み、これは、それ自体が既知である方法によって調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、その脂質含有量が、約３０モル％超のコレステロールであり、選択された比率は、最適な治療のために調節される。
【０１２４】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性製剤を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【０１２５】
一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または細かく分割された固体の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ親密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体）は、上記の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で好適な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬学的投与剤形に製剤化されて、容易に制御可能な薬物の投薬を提供し、処方されたレジメンへの患者のコンプライアンスを可能にする。
【０１２６】
一例では、式Ｉまたはその実施形態の化合物は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所望の程度の純度で、生薬投与形態になるまで、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、ｐＨ５で酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉまたはその実施形態の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。
【０１２７】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の別個の単位として調製することができる。
【０１２８】
ア秀句錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒等の流動性形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目をつけてもよく、任意に、そこから活性製剤の緩徐化または制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。
【０１２９】
錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用が意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持続的な作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【０１３０】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、化合物、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、所望の場合、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過してもよい。
【０１３１】
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共に製剤化され得る。所望の場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）、並びにそれらの混合物等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含む。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
【０１３２】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分で構成され得る。この相は、単に乳化剤を含み得る一方、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤（複数可）を含むか含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に好適な乳化剤及びエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１３３】
局所用途の一態様では、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜等に、有効量の本発明による薬学的組成物を投与することが所望される。この量は、治療される領域、使用が診断的、予防的、または治療的であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、概して、１回の適用当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所調製物は軟膏であり、軟膏基剤１ｃｃ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。かかる組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチを使用して、必要に応じて本発明の化合物の連続パルスまたは要求に応じた送達を提供することができる。
【０１３４】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。かかる賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム等の懸濁化剤、天然ホスファチド（例えば、レシチン）等の分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有し得る。
【０１３５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、無菌注射用水性または油性懸濁液等の無菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術分野に従って調製することができる。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶液中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０１３６】
単一の投与剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式によって変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時限放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と混合して、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、３０ｍＬ／時の流速での好適な量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１３７】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性無菌注射用溶液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。
【０１３８】
眼への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が、好適な担体、特に活性成分の水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１３９】
口内への局所投与に好適な製剤には、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカントである風味付け基剤中の活性成分を含む甘味入り錠剤；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１４０】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基材を含む坐薬として提示され得る。
【０１４１】
肺内または鼻腔内投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）、これは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通した急速吸入によってまたは口を通した吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載される障害の治療に従来より使用される化合物等の他の治療剤と共に送達され得る。
【０１４２】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、注射のために、使用直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。用時調製注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記に引用した１日用量または単位１日副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１４３】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉ（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は血液脳関門の透過性の増大と関連し、それにより、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物が脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、それを横切って分子を輸送するためのいくつかの当該技術分野で既知の手法が存在し、これには、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する物理的方法には、血液脳関門全体を回避すること、または血液脳関門に開口部を作成することが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
回避法には、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、組織内注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内への送達デバイスを埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。関門に開口部を作成する方法には、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する、脂質に基づく方法には、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合したリポソーム中式Ｉ（またはその実施形態）の化合物をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２を参照されたい）にコーティングすることが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する、受容体及びチャネルに基づく方法には、グルココルチコイド遮断薬を使用して血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、トランスフェリンで式Ｉ（またはその実施形態）の化合物をコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
脳内使用の場合、ある特定の実施形態では、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバへの注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射が許容可能である場合もある。阻害剤は、脳室に投与され得るか、または他の様式でＣＮＳまたは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテルの使用及びポンプ等の連続投与手段によって行われ得るか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋込によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けによって慢性的に注入され得る。小さなチューブを介して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、外科的介入なしにそれらの送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系による脳室内持続注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されるように、アルツハイマー病の患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されるものである。
【０１４９】
本発明に使用される式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、良好な医療行為に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に既知である他の要因が含まれる。式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、必ずしも必要ではないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上記の他の要因に依存する。
【０１５０】
これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％で使用されるか、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路によって使用される。
【０１５１】
疾患の予防及び治療のために、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物の適切な投薬量（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴及び化合物に対する反応、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一回で、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、一回以上の別個の投与によるものであれ、持続注入によるものであれ、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が患者への初回候補投薬量であり得る。１つの典型的な１日の投薬量は、上記の要因に応じて、約１μｇ  ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上の反復投与の場合、病態に応じて、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されることになる。式Ｉ（またはその実施形態）の化合物の１つの例示的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量が患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週、または３週間毎に（例えば、患者が約２〜２０回、または例えば、約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。より高い初回負荷量、続いてより低い１回以上の用量が投与され得る。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷量、続いて約２ｍｇ  ｋｇの化合物の毎週の維持用量を投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１５２】
他の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療される疾患または病態の１つ以上の症状の改善または最適には除去をもたらす投薬量に達するまで、化合物を投与することになる。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間（例えば、１つの薬剤が第２の薬剤の投与の前に投与される）に投与されてもよい。１つ以上の薬剤は、異なる技術を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤が経口投与され、第２の薬剤が筋肉内注射または経鼻的に投与されてもよい）。１つ以上の薬剤は、対象において同時に１つ以上の薬剤が薬理学的効果を有するように投与されてもよい。あるいは、１つ以上の薬剤は、１つ以上の第２に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの第２に投与された薬剤）の投与前に、第１に投与された薬剤の薬理学的活性がなくなるように投与されてもよい。
【０１５３】
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、それがイオン流出の部分的または完全な阻害または予防であるかにかかわらず、本明細書においてしばしば「遮断」と呼ばれ、対応する化合物は、「遮断薬」または「阻害剤」と呼ばれる。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによってナトリウムチャネルを下方に調節し、かつ／またはイオン流出等のナトリウムチャネル活性を予防することによって細胞膜にわたるナトリウムイオン流出を低減または防止する。
【０１５４】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節によって改善され得る全ての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び病態の治療に有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）及び実施形態の化合物、ならびに（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって改善され得る、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患及び病態の治療に有用である。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１５５】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル介在疾患または病態とは、ナトリウムチャネルの調節時に改善される、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を指し、これには、疼痛、中枢神経の病態、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；心血管の病態、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋の病態、例えば、むずむず脚症候群及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
一態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル介在疾患、ならびに好ましくは、疼痛、中枢神経の病態、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；心血管の病態、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋の病態、例えば、むずむず脚症候群及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群に関連する疾患及び病態の、かかる治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトへの有効量のナトリウムチャネル遮断薬調節剤、特に阻害剤の投与による治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１５７】
ナトリウムチャネル介在疾患または病態には、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移浸潤に次ぐ神経障害、有痛性脂肪症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、ぜんそく、薬物中毒（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、痴呆、老人性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能不全、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再潅流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン作動性多形性心室性頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安症、精神障害、躁病、妄想症、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳変性症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、病的飢餓、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・ツース症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性繊維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、精神的障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、熱性けいれん、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱症候群、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、心不全または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態下での神経保護、ならびに全身または局所麻酔としての神経保護も含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、全ての分類の疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、火傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、口腔顔面痛（ｍｙｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、歯痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢損傷、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格痛及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の疼痛を伴う病態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、心不全に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、帯状疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに腸障害及び消化不良に伴う疼痛、ならびにそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないことが理解される。
【０１５９】
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えた臨床的使用を有する。したがって、本発明はまた、癌及び掻痒症（痒み）等の疾患または病態の治療のための化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１６０】
一般に痒みとして知られる掻痒症は、一般的な皮膚病態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないものの、長い間、痒みには、疼痛を伝えるものと類似した感覚ニューロン、特にＣ線維が関与している証拠があった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入が、皮膚からの掻痒感の伝播に必須であると考えられている。痒みの刺激の伝達は、掻きたい欲求または反射作用を誘発する不快な感覚をもたらす。
【０１６１】
痒みを誘発する複数の原因及び電気経路が既知である。ヒトの場合、総幼少は、Ｃ線維の異なる集団を活性化させるヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニスト、例えばムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）によって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。多様な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを伝えることが既知である（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまた、オピオイドによって誘発され得、これは疼痛反応のものとは異なる薬理学の証拠である。
【０１６２】
痒みと疼痛反応との間には、皮膚からの重複した感覚入力から部分的に生じ（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、疼痛及び掻痒症の両方の異なる病因からも生じる、複雑な相互作用が存在する。疼痛反応は、中枢性感作を増強することによって痒みを悪化させる可能性があるか、または痛みを伴う引っ掻きの抑制につながり得る。帯状疱疹後の痒みの場合のように、疼痛反応が不在の場合に、特に重度な形態の慢性的な痒みが生じる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、掻痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特に、ＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを治療する理論的根拠は、以下の通りである。
掻痒作用性刺激薬を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの進入を必要とする。
【０１６４】
ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚においてＣ線維及びケロチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【０１６５】
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、慢性的な痒みも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１６６】
慢性的な痒みは、局所麻酔約リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で緩和することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（リドダームパッチ）のいずれかに投与された場合に有効であった。リドカインは、全身に投与された場合に達成される血漿濃度で複数の活性を有し得るが、局所投与された場合、結晶濃度は、約１μＭのみである（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断に選択的であり、Ｃ線維における自発的電気活動及び動物モデルにおける疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒み及び皮膚刺激の種類には、
乾癬性掻痒症、血液透析に起因する痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因、またはそれらの混合によって引き起こされる痒み、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態、または傷害によって引き起こされる痒み、
外陰部前庭炎と関連した痒み、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン薬等の別の治療薬の投与からの皮膚刺激または炎症作用が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける特定の癌、例えば、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺腫瘍等のホルモン感受性の癌の治療に有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌細胞において発現されることが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳癌の転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規のマーカー及び治療標的の両方として役立ち得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）の強力な転移能と関連付けられる。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、非Ｃａｐ患者に対し、ＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【０１６８】
一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、ナトリウムチャネル介在疾患、特に、疼痛について哺乳動物を治療するか、それらの発症から哺乳動物を保護するための方法を提供し、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を治療する方法であり、疾患または病態は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７０】
本実施形態の１つの実施形態は、疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
【０１７１】
本実施形態の別の実施形態は、疾患または病態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択されるものである。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を治療方法（予防方法ではない）であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７３】
本発明の一実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、または線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１７４】
本発明の別の実施敬愛は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性繊維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態から選択される疾患または病態に関連付けられる、方法である。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法であり、該方法は、上記のように、細胞を、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体等の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において第２の電位開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、該方法は、哺乳動物に阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む。
【０１８１】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、関連して、かかる疾患及び病態の治療における医薬品としての使用のための式Ｉまたはその実施形態の化合物を企図する。
【０１８２】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、関連して、かかる疾患及び病態の治療のための医薬品の製造のための、式Ｉまたはその実施形態の化合物の使用を企図する。
【０１８３】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性を判定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子量または質量数を有する原子で置換された１個以上の原子を内部に有することによって同位体標識されている。そのように同位体標識（すなわち、放射標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、限定するものではないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの作用部位もしくは作用モード、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の作用の薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の判定または測定を助けるのに有用であり得る。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射標識同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの容易な組み込み及び容易な検出手段の観点から、この目的のためにとりわけ有用である。
【０１８５】
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投薬要件の減少を与える場合があり、いくつかの状況において好ましい場合がある。
【０１８６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して、以下に示す実施例に記載されるものと類似したプロセスによって調製することができる。
【０１８７】
試験化合物
ナトリウムチャネルのイオン流出の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評価は、以下に記載されるアッセイを使用して判定することができる。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を実証するために、業界標準の動物モデルにおいて確立され得る。感覚検査によって評価することができる持続的な時間に及ぶ再生可能な感覚消失（アロディニア、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛病態の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的、及び温度誘発性のアロディニア及び痛覚過敏の程度を確立することによって、ヒトにおいて認められるいくつかの生理病理学的病態をモデル化することができ、薬物療法の評価が可能となる。
【０１８８】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用が、異所性滑動を抑制し、全身の挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で機械的アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されているものと類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、ＦＤＡによって認可された帯状疱疹後神経痛の治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１８９】
本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネル調節剤の識別のための多くの異なる手段を容易に与える。ナトリウムチャネルの調節剤の識別は、多様なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出（例えば、ナトリウムまたはグアニジウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、膜電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学の使用によって評価することができる。
【０１９０】
１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの滑動を調節する能力についての化学薬剤のスクリーニングを伴い、それを調節剤として識別する。
【０１９１】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用してチャネルの挙動を研究する。かかる技術は当業者には既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための低スループットまたは中スループットのアッセイに発展され得る。
【０１９２】
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略では、低スループット手段の使用は望ましくない。しかしながら、他の場合では、限られた数の化合物間の重要な差異を識別するために低スループットでも十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることがしばしば必要となる。
【０１９３】
パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（前掲書中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（前掲書中）に記載されるように、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特性評価のための至適基準として受け入れられている。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法、１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化された中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための近年開発されたシステム、及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化された高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術がある。
【０１９４】
１つの自動化されたパッチクランプシステムは、平板電極技術を利用して、創薬の速度を加速させる。平板電極は、高抵抗の細胞接着シールに続き、従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な機器は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。付着細胞ならびに懸濁液中で自発的に増殖する細胞を含む多様な細胞株及び培養技術が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が高密度懸濁培養液中に適合され得る。
【０１９５】
研究者が、開状態、閉状態、もしくは静止状態等のチャネルの特定の状態を遮断するか、または開から閉、閉から静止、もしくは静止から開への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は、一般に、かかるアッセイに精通している。
【０１９６】
結合アッセイも利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩグループ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から利用可能な共焦点に基づく蛍光システムが含まれ、これらは両方、ＨＴＳである。
【０１９７】
放射性フラックスアッセイを使用することもできる。このアッセイでは、ベラトリジンまたはアコニチンを用いてチャネルが開くように刺激し、毒素によって安定した開状態で保持され、イオン流出を防ぐそれらの能力によってチャネル遮断薬を識別する。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用する。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに好適である。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳ適合性に進歩させた。アッセイの機能的側面のため、情報量は適度に良好である。
【０１９８】
なお別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの一部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドからいくつかの問題が生じる場合がある。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内染料濃度の増加をもたらす場合がある。それでも、このアッセイの機能的側面のため、情報量は適度に良好である。
【０１９９】
ナトリウム染料を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関して非常に高い情報量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用してＮａ流入を測定することができ、これらは全て、Ｎａ反応性染料である。それらは、ＦＬＩＰＲ機器と組み合わせて使用することができる。これらの染料のスクリーンへの使用は、以前の文献に記載されていない。カルシウム染料も、この形式において潜在性を有し得る。
【０２００】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーを使用して、Ｎａ流入を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。市販されているＨＴＳシステムとしては、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて使用され得る、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が挙げられる。このアッセイは、電圧変化に対する１秒未満の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も、容易に既知であり、当業者に利用可能である。
【０２０１】
次いで、そのように識別された調節剤を、多様なインビボモデルにおいて試験して、それらが最小限の有害事象を伴って、疼痛、特に慢性疼痛、または癌及び掻痒症（痒み）等の他の病態を緩和するかどうかを判定する。生物学的アッセイの項目において以下に記載されるアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。
【０２０２】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表され、これは、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満の範囲のＩＣ５０を示した。
【０２０３】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を、比較目的のための例示的な薬剤としてインビトロまたはインビボ研究において使用して、本明細書に開示される様々な疾患の治療またはそれからの保護にも有用な別の化合物を見出すことができる。
【０２０４】
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７の阻害に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、または該生体試料をそれと接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
【０２０５】
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である多様な目的のために有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的減少におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物（または、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）、及び／または薬学的に許容される賦形剤と本発明の１つ以上の化合物とを含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル介在疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用され得る。
【０２０７】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル介在疾患及び病態の治療において、本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療剤と共に、またはそれらの任意の組み合わせとして有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、限定されないが以下を含む他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別々に投与されてもよい。
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルフィン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎｅ）、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメティン、及びゾメピラク；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリン；
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−  ５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、特に、レボキセチン、とりわけ（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、及びベンラファキシンデュロキセチン神経遮断鎮静剤／抗不安薬；
二重セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３アンタゴニスト；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
メキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔薬；
デキサメタゾン等のコルチコステロイド；
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
ミルタザピン等の抗うつ薬、
局所薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
筋弛緩剤、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０２０８】
かかる組み合わせを使用して治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル介在疾患及び病態には、中枢及び末梢神経を介した、急性、慢性、神経因性の疼痛、ならびに疼痛を伴う他の疾患、及び他の中枢神経障害、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；または心血管障害、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋障害、例えば、むずむず脚症候群、及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」とは、本発明の１つ以上の化合物と、本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の追加の治療剤との任意の混合物または順列を指す。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、１つ以上の治療剤との、本発明の化合物の同時または逐次送達が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の投与剤形が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の製剤が含まれ得る。投与剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明は、以下の実施例を参照してより十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２１１】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための、当業者への指針を提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
【０２１２】
記載される実施例中の化学反応は、多くの本発明の他の化合物に容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であるものとする。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、かつ／または反応条件のルーチン修正を行うことによって、良好に実施することができる。
【０２１３】
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、別途指示がない限り、さらなる精製を伴わずに使用した。以下に記載される反応は、概して、窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥管を用いて（別途明記されない限り）行われ、反応フラスコには、典型的に、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中で得られた。ピーク多重性が報告される場合、以下の略記が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０２１４】
試薬、反応条件、または機器を記載するために使用される全ての略記は、「標準略語及び頭字語一覧」に記載される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
【０２１５】
ＬＣＭＳ分析法
３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使用し、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕを走査する質量分析法法を用いて最終化合物を分析した。
ＬＣ／ＭＳ法Ａ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．３分）、続いて３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％ＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．４分）、続いて３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流量：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
略記
【表２】
0006987746.tif 000146
【０２１６】
実施例１
【化７４】
0006987746.tif 000147
２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0006987746.tif 000148
ステップ１
【化７６】
0006987746.tif 000149
メチル４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び二酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気下において８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、６２．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０８．１  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋。
【０２１７】
ステップ２
【化７７】
0006987746.tif 000150
メチル４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾエート（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２１８】
ステップ３
【化７８】
0006987746.tif 000151
２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
メチル２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）ベンゾエート（８２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（９２９ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、２０〜５０％ＭｅＣＮ）によって粗製物を精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、６６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２１９】
ステップ４
【化７９】
0006987746.tif 000152
４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１５ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して白色固体（２００ｍｇ、９４％）を得、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２６．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２２０】
ステップ５
【化８０】
0006987746.tif 000153
２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮ）によって濾液を精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、６５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．０９分，ｍ／ｚ：４５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１０  （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２８  （ｍ，７Ｈ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０９  （ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４３  （ｍ，６Ｈ）。
【０２２１】
実施例２
【化８１】
0006987746.tif 000154
（Ｓ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
0006987746.tif 000155
ステップ１
【化８３】
0006987746.tif 000156
１−クロロ−４，４−ジメチルピペリジン
４，４−ジメチルピペリジン（２．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液（４０ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を次のステップに直接使用した。
【０２２２】
ステップ２
【化８４】
0006987746.tif 000157
（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン
上記の１−クロロ−４，４−ジメチルピペリジンのエチルエーテル溶液に、フェニルリチウム（１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加が完了した後に、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ４ＨＣＯ３中、０〜８％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、標的生成物を黄色の油状物（２８０ｍｇ、２ステップで８％）を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ  ＝  ２．４５分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ３
【化８５】
0006987746.tif 000158
（Ｓ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．２３分，ｍ／ｚ  ４７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３  （ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４６  （ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３５  （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５  （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４１  （ｍ，４Ｈ），１．０８  （ｓ，３Ｈ），０．９４  （ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例３
【化８６】
0006987746.tif 000159
（Ｒ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．２１分，ｍ／ｚ  ４７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３  （ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４６  （ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３５  （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５  （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４１  （ｍ，４Ｈ），１．０８  （ｓ，３Ｈ），０．９４  （ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例４
【化８７】
0006987746.tif 000160
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0006987746.tif 000161
ステップ１
【化８９】
0006987746.tif 000162
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、二酢酸パラジウム（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の化合物を得た（１．３８ｇ、６９．８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ２
【化９０】
0006987746.tif 000163
（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
酢酸（２０ｍＬ）中の２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ中、０〜２０％ＭｅＣＮで溶出）によって残渣を精製した。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１３．１％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝９０：１０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ  ＝  １．９７分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ３
【化９１】
0006987746.tif 000164
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．７７分，ｍ／ｚ  ５１９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２４  （ｍ，７Ｈ），３．５２−３．４８  （ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１５  （ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３  （ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８  （ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４  （ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５  （ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例５
【化９２】
0006987746.tif 000165
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．７６分，ｍ／ｚ  ５１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２７  （ｍ，７Ｈ），３．５６−３．５１  （ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１２  （ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５７  （ｍ，１Ｈ），２．４５  （ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４  （ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２  （ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
実施例６
【化９３】
0006987746.tif 000166
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．１７分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３１  （ｍ，７Ｈ），３．７０−３．６０  （ｍ，３Ｈ），３．１３  （ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０  （ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３３  （ｍ，２Ｈ），０．９０  （ｄ，Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例７
【化９４】
0006987746.tif 000167
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．１７分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３１  （ｍ，７Ｈ），３．７０−３．５０  （ｍ，３Ｈ），３．１３  （ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０  （ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３３  （ｍ，２Ｈ），０．９１  （ｄ，Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例８
【化９５】
0006987746.tif 000168
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．８４分，ｍ／ｚ  ４５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２４  （ｍ，７Ｈ），３．５１−３．４７  （ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１  （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５６  （ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５  （ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例９
【化９６】
0006987746.tif 000169
（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．８７分，ｍ／ｚ  ４５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１９  （ｍ，７Ｈ），３．４７−３．４３  （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０  （ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０４  （ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８１  （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３９  （ｍ，５Ｈ），１．３６−１．３３  （ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１０
【化９７】
0006987746.tif 000170
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
0006987746.tif 000171
ステップ１
【化９９】
0006987746.tif 000172
Ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＨＦ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリルシリル）アミドを−７８℃で滴下した。１時間後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニア（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た（１．１ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０２３４】
ステップ２
【化１００】
0006987746.tif 000173
Ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
乾燥ＤＭＲ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（６６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８６ｍｇ、３．０ｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ４ＨＣＯ３中、０〜３５％ＭｅＣＮで溶出）で粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ３
【化１０１】
0006987746.tif 000174
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、３７％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ  ＝  ２．４３分）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ４
【化１０２】
0006987746.tif 000175
（Ｒ）−４−（ピペリジン−２−イル）ピリダジン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ５
【化１０３】
0006987746.tif 000176
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．０６分，ｍ／ｚ  ４５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２９  （ｓ，１Ｈ），９．１２  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７  （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４  （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３  （ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６  （ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９８  （ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１  （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
実施例１１
【化１０４】
0006987746.tif 000177
（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．０９分，ｍ／ｚ  ４５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｓ，１Ｈ），９．１２  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．４９  （ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２  （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３  （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２６  （ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６  （ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１  （ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５  （ｍ，４Ｈ）。
【０２３９】
実施例１２
【化１０５】
0006987746.tif 000178
（Ｒ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
0006987746.tif 000179
【０２４０】
ステップ１
【化１０７】
0006987746.tif 000180
Ｔｅｒｔ−ブチル２’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１（４Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−ｔｅｔｒａメチル−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７ｍｍｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ４ＨＣＯ３中、０〜３５％ＭｅＣＮで溶出）で粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ２
【化１０８】
0006987746.tif 000181
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１０のステップ３と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ  ＝  ２．８８分）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ３
【化１０９】
0006987746.tif 000182
（Ｒ）−４−（ピペリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１０のステップ４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１７８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップ４
【化１１０】
0006987746.tif 000183
（Ｒ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．０２分，ｍ／ｚ  ４６７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９  （ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０  （ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７０  （ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４  （ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０  （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
実施例１３
【化１１１】
0006987746.tif 000184
（Ｓ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１２と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．９３分，ｍ／ｚ  ４６７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０  （ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７９  （ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６０  （ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４  （ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８  （ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２４５】
実施例１４
【化１１２】
0006987746.tif 000185
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．４５分，ｍ／ｚ  ４５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０  （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９  （ｍ，２Ｈ），６．３２  （ｓ，１Ｈ），３．８６  （ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４４  （ｍ，３Ｈ），３．００−２．９５  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３８  （ｍ，７Ｈ）。
【０２４６】
実施例１５
【化１１３】
0006987746.tif 000186
（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ４．４０分，ｍ／ｚ  ４５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７  （ｍ，１Ｈ），７．３６  （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７  （ｓ，１Ｈ），６．２９  （ｓ，１Ｈ），３．８６  （ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４５  （ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２  （ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４４  （ｍ，７Ｈ）。
【０２４７】
実施例１６
【化１１４】
0006987746.tif 000187
２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
0006987746.tif 000188
ステップ１
【化１１６】
0006987746.tif 000189
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−エトキシビニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で、９０℃で４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の固体として標的化合物を得た（４．０ｇ、８１．４％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋。
【０２４８】
ステップ２
【化１１７】
0006987746.tif 000190
４−アセチル−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−エトキシビニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２４９】
ステップ３
【化１１８】
0006987746.tif 000191
２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−アセチル−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に０℃で溶解した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によってクエンチし、乾燥するまで濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、２０〜５０％ＭｅＣＮ）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、２５．８％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２５０】
ステップ４
【化１１９】
0006987746.tif 000192
４−（１−クロロエチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（５ｍＬ）を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２５１】
ステップ５
【化１２０】
0006987746.tif 000193
２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって立体異性体をラセミ体から分離した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ  ＝  ３．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．４１分，ｍ／ｚ：４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３１  （ｍ，７Ｈ），４．３３−４．３４  （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２３  （ｍ，３Ｈ），１．７４−１．３４  （ｍ，９Ｈ）。
【０２５２】
実施例１７
【化１２１】
0006987746.tif 000194
２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．２８分，ｍ／ｚ：４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９  （ｍ，７Ｈ），４．６０−４．３４  （ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．４６  （ｍ，９Ｈ）。
【０２５３】
実施例１８
【化１２２】
0006987746.tif 000195
２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．２８分，ｍ／ｚ：４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２１  （ｍ，７Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２３  （ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７  （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１  （ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１４  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
実施例１９
【化１２３】
0006987746.tif 000196
２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．３２分，ｍ／ｚ：４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．８９  （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１０  （ｍ，７Ｈ），４．０５−４．０４  （ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４  （ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５６  （ｍ，５Ｈ），１．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．１２  （ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例２０
【化１２４】
0006987746.tif 000197
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．０４分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３０  （ｍ，７Ｈ），３．６４−３．６０  （ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０  （ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７６  （ｍ，４Ｈ），１．１４−１．１３  （ｍ，１Ｈ），０．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例２１
【化１２５】
0006987746.tif 000198
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．０５分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３１  （ｍ，７Ｈ），３．６９−３．６７  （ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１６  （ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７７  （ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１５  （ｍ，１Ｈ），０．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例２２
【化１２６】
0006987746.tif 000199
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．８２分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２８  （ｍ，７Ｈ），３．７５−３．６８  （ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８  （ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９５  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１  （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．４２  （ｍ，４Ｈ），０．７９  （ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例２３
【化１２７】
0006987746.tif 000200
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．８１分，ｍ／ｚ  ４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３１  （ｍ，７Ｈ），３．７９−３．７１  （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９  （ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０１  （ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５  （ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４７  （ｍ，４Ｈ），０．７９  （ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５９】
実施例２４
【化１２８】
0006987746.tif 000201
（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．６８分，ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．５７−７．２３  （ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２６  （ｍ，３Ｈ），３．０７−３．０５  （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７６  （ｍ，６Ｈ）。
【０２６０】
実施例２５
【化１２９】
0006987746.tif 000202
（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．６４分，ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７０  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．２２  （ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３８  （ｍ，３Ｈ），３．０７−３．０６  （ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８  （ｍ，６Ｈ）。
【０２６１】
実施例２６
【化１３０】
0006987746.tif 000203
（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．８７分，ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０４  （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８  （ｓ，１Ｈ），７．７５  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５  （ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８  （ｍ，１Ｈ），６．３８  （ｓ，１Ｈ），４．１２−３．６７  （ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１４  （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１  （ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４９  （ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
実施例２７
【化１３１】
0006987746.tif 000204
（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．８８分，ｍ／ｚ  ４４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１３  （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７  （ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８  （ｍ，１Ｈ），６．４０  （ｓ，１Ｈ），４．４０−３．７４  （ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０１  （ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２  （ｍ，７Ｈ）。
【０２６３】
実施例２８
【化１３２】
0006987746.tif 000205
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
0006987746.tif 000206
ステップ１
【化１３４】
0006987746.tif 000207
ベンジル４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、クロロギ酸ベンジル（１５．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムブロミド（１１０ｍＬ、２Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物にゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、３０分間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、４００ｍＬ）によってクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を濾過して、白色固体として所望の生成物（２８ｇ、９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋。
【０２６４】
ステップ２
【化１３５】
0006987746.tif 000208
ベンジル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍＬ）に、亜鉛粉末（２１．１ｇ、３２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物（２．４ｇ、５９．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１０．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２６５】
ステップ３
【化１３６】
0006987746.tif 000209
ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物（３ｇ、９６．２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２６６】
ステップ４
【化１３７】
0006987746.tif 000210
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（６．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）にアルゴン下で、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、シス−ベンジル４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１１．５％）及びトランス−ベンジル４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、９．６％）を得た。
【０２６７】
キラルＳＦＣによってシス混合物からエナンチオマーを分離した。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ  ＝  ８０：２０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．４℃；ＲＴ  ＝  ２．５９分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ５
【化１３８】
0006987746.tif 000211
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の生成物（８０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ６
【化１３９】
0006987746.tif 000212
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．８６分，ｍ／ｚ  ４６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２６  （ｍ，７Ｈ），４．７１−４．６２  （ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４５  （ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０  （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４  （ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７５  （ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
実施例２９
【化１４０】
0006987746.tif 000213
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．９０分，ｍ／ｚ  ４６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５  （ｍ，７Ｈ），４．７１−４．６２  （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５  （ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０  （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１０  （ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７４  （ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
実施例３０
【化１４１】
0006987746.tif 000214
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．３２分，ｍ／ｚ  ４６９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２７  （ｍ，７Ｈ），５．０２−４．９７  （ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３  （ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５  （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８  （ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２７２】
実施例３１
【化１４２】
0006987746.tif 000215
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．３２分，ｍ／ｚ  ４６９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５  （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２４  （ｍ，７Ｈ），５．０２−４．９６  （ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０  （ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３  （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７３  （ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６  （ｍ，４Ｈ）。
【０２７３】
実施例３２
【化１４３】
0006987746.tif 000216
（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
0006987746.tif 000217
ステップ１
【化１４５】
0006987746.tif 000218
ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（７．１２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にアルゴン下で、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてラセミ体を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１４．９％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ  ＝  ２．０２分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ２
【化１４６】
0006987746.tif 000219
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン
実施例２８のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ３
【化１４７】
0006987746.tif 000220
（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．５９分，ｍ／ｚ  ４８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０  （ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２８  （ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７０  （ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７  （ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２  （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８  （ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
実施例３３
【化１４８】
0006987746.tif 000221
（Ｒ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３２と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．６３分，ｍ／ｚ  ４８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０  （ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２９  （ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７０  （ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７  （ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０  （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５  （ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
実施例３４
【化１４９】
0006987746.tif 000222
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
0006987746.tif 000223
ステップ１
【化１５１】
0006987746.tif 000224
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及びアセトフェノン（５．３１ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンイソプロポキシド（２１．９ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（６．９ｇ、７４．８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ２
【化１５２】
0006987746.tif 000225
エチル（Ｒ）−５−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２５．２ｍＬ、２Ｍ、５０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。１時間後、エチル４，４，４−トリフルオロクロトネート（５．０９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（４．８ｇ、６０．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ３
【化１５３】
0006987746.tif 000226
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
エチル（Ｒ）−５−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２．２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＨＦ中の水素化トリエチルホウ素リチウム（１４．１ｍＬ、１Ｍ、１４．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で、−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（１．６ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ４
【化１５４】
0006987746.tif 000227
（１Ｒ，３Ｒ）−５−クロロ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ５
【化１５５】
0006987746.tif 000228
（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−５−クロロ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−アミン（１５０ｍｇ、粗製）及び炭酸カリウム（３０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でクエンチし、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．０５％ＴＦＡ中、０〜４０ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（３１ｍｇ、２ステップで３１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ５
【化１５６】
0006987746.tif 000229
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．５０分，ｍ／ｚ  ４８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３  （ｍ，７Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）。１．９９−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２８３】
実施例３５
【化１５７】
0006987746.tif 000230
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
0006987746.tif 000231
ステップ１
【化１５９】
0006987746.tif 000232
ベンジル４−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５８５ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に、ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を５分間で滴下した。添加後、混合物は濃くなった。二硫化炭素（８３６ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を５分間で滴下し、次いで、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。反応混合物は透明で暗黄色になり、そこにヨウ化メチル（１．３５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を２分間で滴下した。次いで、反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、水（５．０ｍＬ）で慎重にクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製油状物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物（２．４ｇ、８１．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２４．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８４】
ステップ２
【化１６０】
0006987746.tif 000233
ベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に、フッ化水素酸ピリジン（１２ｍＬ、１３３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル４−メチルスルファニルカルボチオイルオキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（２０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ３
【化１６１】
0006987746.tif 000234
２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
臭化水素（５ｍＬ、３８％、３．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）中のベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、３０〜４０％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物（１８０ｍｇ、１８．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ステップ４
【化１６２】
0006987746.tif 000235
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によってシス−ジアステレオ異性体を精製した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第２の溶出画分を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ６．０５分，ｍ／ｚ  ５３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３  （ｍ，７Ｈ），４．５３−４．５１  （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７  （ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１０  （ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８７  （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１  （ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５  （ｍ，２Ｈ）。
【０２８７】
実施例３６
【化１６３】
0006987746.tif 000236
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例35と同様に化合物を合成した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によってトランス−ジアステレオ異性体を精製し、２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．５１分，ｍ／ｚ  ５３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２３  （ｍ，７Ｈ），４．７８  （ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３−３．５９  （ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１９  （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．４７−１．８５  （ｍ，４Ｈ）。
【０２８８】
実施例３７
【化１６４】
0006987746.tif 000237
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化１６５】
0006987746.tif 000238
ステップ１
【化１６６】
0006987746.tif 000239
７−ブロモクロマン−４−オール
ＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、７−ブロモクロマン−４−オン（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５ｍＬ）に室温で添加した。３０分後、１％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。
【０２８９】
ステップ２
【化１６７】
0006987746.tif 000240
（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
７−ブロモチャオマン（ｂｒｏｍｏｃｈａｏｍａｎ）−４−オール（８．８０ｍｍｏｌ、粗製）、ＴＢＳＣｌ（１．６４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中、室温で撹拌した。１６時間後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．９ｇ、９６％）を得た。ｍ／ｚ  ３７５．０  ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  −  ６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，９．６，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，５．７，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１  −  １．８８  （ｍ，２Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），０．１５  （ｓ，３Ｈ），０．１３  （ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
ステップ３
【化１６８】
0006987746.tif 000241
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に−５０℃で滴下した。３０分後、溶液をＳＯ２ガスで５分間泡立たせた。反応物を−５０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温した。反応物を濃縮した。粗生成物混合物をヘプタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯ２Ｃｌ２（０．４７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液（２０ｍＬ）を、０℃で滴下した。添加が完了した後、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製混合物をベンゼン中に懸濁させた。濾過によって沈殿物を除去し、有機層を濃縮して、粗製４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを得、これを、さらなる精製をせずに後続のステップに直ちに使用した。
【０２９１】
ステップ４
【化１６９−１】
0006987746.tif 000242
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド（５．８ｍｍｏｌ、粗製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。ｉＰｒＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．６ｇ、４８％）を得た。ｍ／ｚ  ６００．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．２９  −  ７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１８  −  ７．１６  （ｍ，１Ｈ），７．０８  （ｄｑ，Ｊ  ＝  ８．０，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  −  ６．３２  （ｍ，２Ｈ），５．２６  −  ５．１４  （ｍ，２Ｈ），４．７６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １１．５，８．４，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  −  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），
【化１６９−２】
0006987746.tif 000243
３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），２．１２  −  １．９１  （ｍ，２Ｈ），０．９１  （ｓ，９Ｈ），０．１６  （ｓ，３Ｈ），０．１５  （ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
ステップ５
【化１７０】
0006987746.tif 000244
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。ｍ／ｚ  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  −  ６．２８  （ｍ，２Ｈ），５．２２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．９，０．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．７６  （ｑ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  −  ４．２４  （ｍ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），２．１８  −  １．９９  （ｍ，２Ｈ），１．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９３】
ステップ６
【化１７１】
0006987746.tif 000245
７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
ＭｓＣｌ（１０７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．６９ｍｍｏｌ、粗製）及びＴＥＡ（２９０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．５ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ８．２，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０６  （ｍ，１Ｈ），６．３３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８  −  ５．７４  （ｍ，１Ｈ），５．２４  （ｓ，２Ｈ），４．３７  （ｄｔｄ，Ｊ  ＝  １１．５，４．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １１．５，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．０６  （ｓ，３Ｈ），２．４５  −  ２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．３４  −  ２．２２  （ｍ，１Ｈ）。
【０２９４】
ステップ７
【化１７２】
0006987746.tif 000246
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．６９ｍｍｏｌ、粗製）、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中、７０℃で撹拌した。４時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。ジアステレオマーの粗製混合物を後続のステップに進めた。
【０２９５】
ステップ８
【化１７３】
0006987746.tif 000247
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．６９ｍｍｏｌ、ジアステレオマーの混合物）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１７０μＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間後、反応物を乾燥するまで濃縮した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを得た（１２．６ｍｇ、４ステップで４％）。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体による幅広ピーク）  δ  ８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｓ，３Ｈ），７．４０  −  ７．２２  （ｍ，４Ｈ），７．０４  （ｓ，１Ｈ），４．２０  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．８，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９  −  ３．８６  （ｍ，３Ｈ），２．７７  （ｓ  ｂｒ，２Ｈ），２．０３  （ｓ，１Ｈ），１．９４  −  １．４９  （ｍ，６Ｈ），１．３９  （ｓ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例３８
【化１７４】
0006987746.tif 000248
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同じ順序でこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８  −  ７．２８  （ｍ，３Ｈ），７．２８  −  ７．２１  （ｍ，１Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２  −  ３．５５  （ｍ，３Ｈ），２．２４  （ｓ，１Ｈ），１．９９  （ｓ，１Ｈ），１．７７  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ２０．６，２０．２，１１．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．６８  −  １．２７  （ｍ，５Ｈ）。
【０２９７】
実施例３９
【化１７５】
0006987746.tif 000249
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４４３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．６９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  −  ７．４１  （ｍ，２Ｈ），７．３４  −  ７．２８  （ｍ，３Ｈ），７．２５  −  ７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １０．７，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７  −  ３．８５  （ｍ，１Ｈ），３．８４  −  ３．６９  （ｍ，１Ｈ），２．７２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８  （ｄｄｔ，Ｊ  ＝  １２．６，７．９，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１０  −  １．９１  （ｍ，２Ｈ），１．９２  −  １．５０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２９８】
実施例４０
【化１７６】
0006987746.tif 000250
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４４３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．４３  −  ７．３５  （ｍ，３Ｈ），７．３０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８  （ｓ，２Ｈ），４．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．００  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．７，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９  （ｓ，１Ｈ），１．９１  （ｓ，５Ｈ），１．６９  （ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例４１
【化１７７】
0006987746.tif 000251
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化１７８】
0006987746.tif 000252
ステップ１
【化１７９】
0006987746.tif 000253
（Ｒ）−７−ブロモクロマン−４−オール
７−ブロモクロマン−４−オン（９．９２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）を、α，α−ジフェニル−Ｌ−プロリノールメチルボロン酸シクラミドエステル（Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ、トルエン中１．０Ｍ溶液、４．３７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド錯体（４．０７ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４５０ｍＬ）に室温で２時間かけて滴下した。さらに２時間の撹拌後、メタノール（１００ｍＬ）の滴下によって反応をクエンチした。２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、２Ｍ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物のエナンチオマー純度は、キラルＳＦＣ（ＡＤカラム、２０％イソクラティックＭｅＯＨ）及びラセミ標準との比較によって９９．５５：０．４５ｅ．ｒ．（９９．１％ｅ．ｅ．）と判定された。さらなる精製をせずに粗製アルコールを後続のステップに使用した。
【０３００】
ステップ２
【化１８０】
0006987746.tif 000254
（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（Ｒ）−７−ブロモクロマン−４−オール（４３．７ｍｍｏｌ、粗製）、ＴＢＳＣｌ（８．８３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（８．９２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８７．４ｍＬ）中、室温で撹拌した。１６時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシランを得た（１２．２ｇ、２ステップで８１％）。ｍ／ｚ  ３７５．０  ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２  −  ６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，９．６，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，５．７，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１  −  １．８８  （ｍ，２Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），０．１５  （ｓ，３Ｈ），０．１３  （ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
ステップ３
【化１８１】
0006987746.tif 000255
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１２．２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）に−５０℃で滴下した。３０分後、溶液をＳＯ２ガスで２０分間泡立たせた。反応物を−５０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温した。反応物を濃縮した。粗生成物混合物をヘプタン（２６０ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯ２Ｃｌ２（４．３７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。添加が完了した後、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製混合物をベンゼン中に懸濁させた。濾過によって沈殿物を除去し、有機層を濃縮して、粗製（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを得、これを、さらなる精製をせずに後続のステップに直ちに使用した。
【０３０２】
ステップ４
【化１８２−１】
0006987746.tif 000256
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４３．３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（９．０８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド（３６．１ｍｍｏｌ、粗製）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。iPrOAc(2×300mL)で水層を抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（９．１ｇ、４４％）を得た。ｍ／ｚ  ６００．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１２  （ｓ，１Ｈ），７．２９  −  ７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１８  −  ７．１６  （ｍ，１Ｈ），７．０８  （ｄｑ，Ｊ  ＝  ８．０，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  −  ６．３２  （ｍ，２Ｈ），５．２６  −  ５．１４  （ｍ，２Ｈ），４．７６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １１．５，８．４，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  −  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），
【化１８２−２】
0006987746.tif 000257
３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），２．１２  −  １．９１  （ｍ，２Ｈ），０．９１  （ｓ，９Ｈ），０．１６  （ｓ，３Ｈ），０．１５  （ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
ステップ５
【化１８３】
0006987746.tif 000258
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（９．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３１ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５．８ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  −  ６．２８  （ｍ，２Ｈ），５．２２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．９，０．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．７６  （ｑ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０  −  ４．２４  （ｍ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），２．１８  −  １．９９  （ｍ，２Ｈ），１．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０４】
ステップ６
【化１８４】
0006987746.tif 000259
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＭｓ２Ｏ（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗製メシル酸塩を後続のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ８．２，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０６  （ｍ，１Ｈ），６．３３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８  −  ５．７４  （ｍ，１Ｈ），５．２４  （ｓ，２Ｈ），４．３７  （ｄｔｄ，Ｊ  ＝  １１．５，４．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １１．５，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．０６  （ｓ，３Ｈ），２．４５  −  ２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．３４  −  ２．２２  （ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
ステップ７
【化１８５】
0006987746.tif 000260
（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．１０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（０．６ｍＬ）に溶解した。２−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペリジン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２０％ｗ／ｗ溶液、０．０４ｍＬ、０．２２当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱した。１時間後、反応をｉＰｒＯＡｃ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をｉＰｒＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。
【化１８６】
0006987746.tif 000261
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＦＡ（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、粗製（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドのＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に滴下した。３０分後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、ＬＣＭＳによって精製して、白色固体として所望の生成物を得た（２．１ｍｇ、３ステップで４．２％）。ｍ／ｚ  ４６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  −  ３．８１  （ｍ，５Ｈ），３．６６  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７  （ｓ，１Ｈ），２．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．０６  −  １．９３  （ｍ，１Ｈ），１．９０  −  １．６６  （ｍ，４Ｈ），１．６４  −  １．２４  （ｍ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例４２
【化１８７】
0006987746.tif 000262
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４０と同じ順序でこの化合物を調製した。ｍ／ｚ  ４６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１５  （ｄ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１  （ｓ，１Ｈ），４．１８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１  −  ３．８１  （ｍ，５Ｈ），２．７５  −  ２．６０  （ｍ，１Ｈ），２．２０  −  ２．０１  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．７６  （ｍ，２Ｈ），１．７５  １．５８  （ｍ，２Ｈ），１．５８  １．３５  （ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
実施例４３
【化１８８】
0006987746.tif 000263
（Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。ｍ／ｚ  ３８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．５５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｓ，１Ｈ），４．３９  −  ４．２６  （ｍ，１Ｈ），４．２３  −  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｓ，４Ｈ），２．２６  （ｓ，１Ｈ），２．０９  （ｓ，１Ｈ），１．６５  （ｓ，４Ｈ），１．４８  （ｓ，２Ｈ），１．２５  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．４，６．６  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０８】
実施例４４
【化１８９】
0006987746.tif 000264
（Ｓ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。ｍ／ｚ  ４４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  −  ７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．３８  −  ４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．１９  −  ４．０８  （ｍ，１Ｈ），４．０６  −  ４．００  （ｍ，１Ｈ），２．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７  −  ２．５２  （ｍ，２Ｈ），２．２９  （ｓ，１Ｈ），２．１６  （ｓ，１Ｈ），２．０３  −  １．９２  （ｍ，３Ｈ），１．８６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １２．７，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．６７  −  １．５０  （ｍ，１Ｈ），１．４７  −  １．３２  （ｍ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例４５
【化１９０】
0006987746.tif 000265
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化１９１】
0006987746.tif 000266
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（ＷＯ２０１００７９４４３に従って調製、５．００ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．７７ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空中での濾液の濃縮及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の残渣の粉砕によって、無色の固体として標記化合物を得た（９．００ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．４７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．２，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１  （ｓ，２Ｈ），３．７９  （ｓ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
ステップ２
【化１９２】
0006987746.tif 000267
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．２２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、ＴＨＦ（２．４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で４０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×６０ｍＬ）、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での濾液の濃縮及びカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中、Ｒｆ  ＝  ０．２５）による精製によって、無色の油状物として標記化合物を得た（０．６６ｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４５  （ｓ，１Ｈ），８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３  （ｍ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２４  （ｍ，１Ｈ），６．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３  （ｓ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．６３  （ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
ステップ３
【化１９３】
0006987746.tif 000268
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物４０分間撹拌し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、Ｃ−１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：１５％Ｂ（２分）、続いて１５〜５５％Ｂ（８分）；流量：６０ｍＬ／分）によって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１１ｇ、３４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７３．０，３７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２  （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１  （ｍ，３Ｈ），６．２１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４８  （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７３  （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５０  （ｍ，１Ｈ），１．３７  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例４６
【化１９４】
0006987746.tif 000269
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｒ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１０ｇ、３１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７３．０，３７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６０  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４３  （ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０  （ｍ，３Ｈ），４．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４７  （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１４  （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１１  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．７２  （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４９  （ｍ，１Ｈ），１．３７  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１３】
実施例４７
【化１９５】
0006987746.tif 000270
３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化１９６】
0006987746.tif 000271
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２６．５０ｇ、１３２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）の１Ｍ溶液を滴下した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４９．８８ｇ、１７２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で粉砕して、無色の固体として標記化合物を得た（３５．００ｇ、５８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４７６．９  （Ｍ  ＋  ２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２５  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９  （ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ステップ２
【化１９７】
0006987746.tif 000272
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的でない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．５８ｇ、５０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３０３．０  （Ｍ  −  Ｂｏｃ  ＋  Ｈ），３０５．０  （Ｍ  −  Ｂｏｃ  ＋  Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５５  （ｓ，１Ｈ），８．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３０  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１６  （ｍ，１Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０  （ｍ，１Ｈ），１．３６  （ｓ，９Ｈ）。
【０３１５】
ステップ３
【化１９８】
0006987746.tif 000273
３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジンヒドロクロリド（０．０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、Ｃ−１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：１５％Ｂ（２分）、続いて１５〜５５％Ｂ（８分）；流量：６０ｍＬ／分）によって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２ｇ、４１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４４８．０，４５０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１  （ｍ，１Ｈ），７．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．６，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．３６  （ｍ，６Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３９  （ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９７  （ｍ，２Ｈ），３．４２−３．１０  （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８  （ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４６  （ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
実施例４８
【化１９９】
0006987746.tif 000274
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｓ）−２−フェニルピロリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１０ｇ、４１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４３５．１，４３７．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４  （ｍ，１Ｈ），７．７９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８  （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１  （ｍ，３Ｈ），４．６３−４．５７  （ｍ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２  （ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８  （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１７  （ｍ，３Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３１７】
実施例４９
【化２００】
0006987746.tif 000275
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｒ）−２−フェニルピロリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をリフルオロ酢酸塩として得た（０．０５ｇ、２３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４３５．０，４３７．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４  （ｍ，１Ｈ），７．７９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８  （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１  （ｍ，３Ｈ），４．６２−４．５９  （ｍ，１Ｈ），４．５０  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６５  （ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４９  （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１８  （ｍ，３Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３１８】
実施例５０
【化２０１】
0006987746.tif 000276
３−クロロ−４−（（２−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を２−エチルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０２ｇ、１１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４０１．１，４０３．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２１  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３  （ｍ，３Ｈ），４．８２−４．７７  （ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２４  （ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６  （ｍ，２Ｈ），２．２１−１．６６  （ｍ，６Ｈ），１．５７−１．４１  （ｍ，２Ｈ），０．９３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
実施例５１
【化２０２】
0006987746.tif 000277
（±）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化２０３】
0006987746.tif 000278
６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．３０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３８．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７５ｍＬ）を脱気し、窒素を３回再充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びベンゼンチオール（２．２ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、窒素で２回再充填し、１７時間加熱還流した。次いで、周囲温度に冷却し、濾過によって固体を除去し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体として標記化合物を得た（４．６５ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．８８−７．８７  （ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８  （ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．１２  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７３  （ｍ，１Ｈ），４．３９  （ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３５  （ｍ，２Ｈ），２．３１−２．００  （ｍ，４Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２
【化２０４】
0006987746.tif 000279
６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３．９３ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．９６ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３４−７．２６  （ｍ，６Ｈ），７．１５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｓ，１Ｈ），４．７４  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１  （ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６１  （ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２  （ｍ，４Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３
【化２０５】
0006987746.tif 000280
（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３．９６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．９０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で希釈し、次いで、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解し、真空中で３回濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（７．９４ｇ、定量的収率、少量の酢酸エチルをなお含有する）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １．６，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３  （ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５  （ｍ，６Ｈ），７．３１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．５，６．３  Ｈｚ，４Ｈ），７．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７３  （ｍ，１Ｈ），４．１０  （ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７９  （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０  （ｍ，２Ｈ），１．０７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
ステップ４
【化２０６】
0006987746.tif 000281
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド
アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（７．９４ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸（４．５ｍＬ）、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．７３ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって除去し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、無色の固体として標記化合物を得た（４．５４ｇ、６４％収率）。濾液層を分離させ、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。真空中での濃縮後、油状物を得た。メタノール（１０ｍＬ）の添加を呼び周囲温度での激しい撹拌によって、固体を沈殿させ、濾過によって回収して、追加量の標記化合物（１．３２ｇ、１８％収率；合計８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７４−７．６９  （ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３５  （ｍ，７Ｈ），４．８１−４．７７  （ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４  （ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６７  （ｍ，１Ｈ），１．０８  （ｓ，９Ｈ）。
【０３２３】
ステップ５
【化２０７】
0006987746.tif 000282
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、無色の固体として標記化合物を得た（５．４１ｇ、８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．７１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．６，７．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．４，８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３２  （ｍ，８Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３０  （ｍ，２Ｈ），５．２４−５．１３  （ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７０  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ）  ２．７９−２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２  （ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１  （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２  （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５  （ｍ，１Ｈ），１．０７  （ｓ，９Ｈ）。
【０３２４】
ステップ６
【化２０８】
0006987746.tif 000283
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．０７ｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．６０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２８  （ｍ，２Ｈ），５．２０  （ｓ，２Ｈ），４．７４−４．７２  （ｍ，１Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０  （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７３  （ｍ，４Ｈ）。
【０３２５】
ステップ７
【化２０９】
0006987746.tif 000284
（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．２００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、−７８℃で、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点で２−フェニルピペリジン（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜７５％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エナンチオマーの混合物として標記化合物の２つのジアステレオマーを得た。
【０３２６】
ジアステレオマー１：（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
【化２１０】
0006987746.tif 000285
無色の油状物（０．０５９ｇ、２２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６０５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１６  （ｄ，Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２６  （ｍ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７８  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．５９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．９，１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４８  （ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３３  （ｍ，１１Ｈ）。
【０３２７】
ジアステレオマー２：（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
【化２１１】
0006987746.tif 000286
無色の油状物（０．０５８ｇ、２２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６０５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６  （ｍ，３Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２９  （ｍ，２Ｈ），５．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７５  （ｍ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４６  （ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４  （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６６  （ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３  （ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１  （ｍ，１Ｈ），１．０５−１．００  （ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３  （ｍ，１Ｈ）。
【０３２８】
ステップ８
【化２１２】
0006987746.tif 000287
（±）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．０５８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１７ｇ、３８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３  （ｓ，１Ｈ），７．７３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４  （ｍ，３Ｈ），７．５２  （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７  （ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６３  （ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４９  （ｍ，１Ｈ），３．３３  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．５６  （ｍ，３Ｈ），２．２４−１．８３  （ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７０  （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３２９】
実施例５２
【化２１３】
0006987746.tif 000288
（±）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１１ｇ、２５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０−７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３９  （ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１７  （ｍ，４Ｈ），４．６９−４．５５  （ｍ，１Ｈ），４．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．０７  （ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０  （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５３  （ｍ，４Ｈ），２．４３−２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１  （ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７０  （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５０  （ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例５３
【化２１４】
0006987746.tif 000289
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、及び（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．５００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点で（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣の一部を精製して、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩及び（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。０．１％の水酸化アンモニウムを含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残りを精製して、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを得た。
【０３３１】
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
【化２１５】
0006987746.tif 000290
無色の固体（０．０２５ｇ、５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４３  （ｍ，４Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８  （ｍ，１Ｈ），４．３６−３．９５  （ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１１  （ｍ，２Ｈ），３．００−２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５６  （ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０８  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５６  （ｍ，６Ｈ），１．４７−１．２８  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３３２】
実施例５４
【化２１６】
0006987746.tif 000291
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５３と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１７ｇ、３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＴＦＡ）  δ  ９．３２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２  （ｍ，３Ｈ），４．６１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９５  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６８  （ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４９  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９１  （ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４１  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３３３】
実施例５５
【化２１７】
0006987746.tif 000292
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５３に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
【０３３４】
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
【化２１８】
0006987746.tif 000293
無色の固体（０．０４５ｇ、９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ＋  ２滴のＴＦＡ）  δ  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．７５−７．５９  （ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４４  （ｍ，４Ｈ），４．５１−４．３８  （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２  （ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７  （ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６５  （ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９５  （ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７９  （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４８  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３３５】
実施例５６
【化２１９】
0006987746.tif 000294
（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５５と同じ手順でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２７ｇ、５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋２滴のＴＦＡ）  δ  ９．１９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９  （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５８  （ｍ，４Ｈ），７．４８  （ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２  （ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５８  （ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４６  （ｍ，１Ｈ），３．３０  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．１７−１．６５  （ｍ，９Ｈ），１．５９−１．４１  （ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
実施例５７
【化２２０】
0006987746.tif 000295
（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化２２１】
0006987746.tif 000296
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、ＤＭＦをアセトアルデヒドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（４．８ｇ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４  （ｍ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１９  （ｍ，３Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．６６  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３Ｈ）  （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３３７】
ステップ２
【化２２２】
0006987746.tif 000297
１−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）エチルメタンスルホネート
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離させ、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２．５ｇ、９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３−８．１９  （ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４  （ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．２８  （ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１６  （ｍ，１Ｈ），６．０３  （ｑ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２８  （ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７４  （ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５８  （ｍ，３Ｈ），３．０２−２．９８  （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５７  （ｍ，３Ｈ）。
【０３３８】
ステップ３
【化２２３】
0006987746.tif 000298
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）エチルメタンスルホネート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、２−エチルピペリジン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。
【０３３９】
ステップ４
【化２２４】
0006987746.tif 000299
（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０３４０】
（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化２２５】
0006987746.tif 000300
無色の固体（０．００９ｇ、２ステップで４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．０，４１６．９  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８−７．８３  （ｍ，３Ｈ），７．４６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７９  （ｍ，２  Ｈ），２．０１−１．４１  （ｍ，８Ｈ），０．９３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．７６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４１】
実施例５８
【化２２６】
0006987746.tif 000301
（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５７と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１７ｇ、２ステップで７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．０，４１６．９  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−７．８３  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４４  （ｍ，１Ｈ），３．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０８  （ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．０２−１．３２  （ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８８  （ｍ，６Ｈ）。
【０３４２】
実施例５９
【化２２７】
0006987746.tif 000302
３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
ステップ１
【化２２８】
0006987746.tif 000303
３−クロロ−４−（１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５、ステップ３に記載される手順に従い、２−エチルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。
【０３４３】
ステップ２
【化２２９】
0006987746.tif 000304
３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−４−（１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０３４４】
３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
【化２３０】
0006987746.tif 000305
無色の固体（０．０１９ｇ、２ステップで５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６３．０，４６５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．７０-７．６１  （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２  （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９  （ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７４  （ｍ，１Ｈ），４．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５２  （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７１  （ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４６  （ｍ，１Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
実施例６０
【化２３１】
0006987746.tif 000306
３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５９と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２０ｇ、２ステップで６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６３．０，４６５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７６  （ｍ，１Ｈ），７．７２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５６  （ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３６  （ｍ，３Ｈ），４．７１−４．５９  （ｍ，１Ｈ），３．９９  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８２  （ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５６  （ｍ，１Ｈ），１．５２  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
実施例６１
【化２３２】
0006987746.tif 000307
３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
ステップ１
【化２３３】
0006987746.tif 000308
３−クロロ−４−（１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５７、ステップ３について記載される手順に従い、２−エチルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。
【０３４７】
ステップ２
【化２３４】
0006987746.tif 000309
３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５１、ステップ８について記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−４−（１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０３４８】
３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
【化２３５】
0006987746.tif 000310
無色の固体（０．０２８ｇ、２ステップで８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６３．０，４６５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４  （ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６３  （ｍ，１Ｈ），７．４７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３４  （ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．８７−４．７５  （ｍ，１Ｈ），４．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４９  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８  （ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３９  （ｍ，１Ｈ），１．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例６２
【化２３６】
0006987746.tif 000311
３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例６１と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０３２ｇ、２ステップで９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６３．０，４６５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８  （ｍ，１Ｈ），７．７２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５７  （ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８  （ｍ，３Ｈ），４．７１−４．６１  （ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４４  （ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．３５  （ｑ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８３  （ｍ，４Ｈ），１．５２  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．５７  （ｍ，１Ｈ）。
【０３５０】
実施例６３
【化２３７】
0006987746.tif 000312
３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２３８】
0006987746.tif 000313
４−クロロフェニル３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホネート
３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、４−クロロフェノールを添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オレンジ色の固体として標記化合物を得た（１３．０８ｇ、６２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８４−７．８２  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６  （ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２  （ｍ，２Ｈ），２．４８  （ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
ステップ２
【化２３９】
0006987746.tif 000314
４−クロロフェニル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンスルホネート
４−クロロフェニル３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２０ｍＬ）に、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させ、次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オレンジ色の油状物として標記化合物を得た（２．４ｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７  （ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４  （ｍ，２Ｈ），４．５９  （ｓ，２Ｈ）。
【０３５２】
ステップ３
【化２４０】
0006987746.tif 000315
４−クロロフェニル３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロフェニル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンスルホネート（１．１２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジン（０．４８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．７７ｇ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６  （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２  （ｍ，５Ｈ），６．９６−６．９３  （ｍ，２Ｈ），３．６１  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２５  （ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１  （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７９  （ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７  （ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
ステップ４
【化２４１】
0006987746.tif 000316
３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロフェニル３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホネート（０．３３７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．１４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間撹拌した。懸濁液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０２７ｇ、９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４９．０，４５１．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｓ，１Ｈ），７．６９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９  （ｍ，３Ｈ），３．７２−２．９６  （幅広ｍ，５Ｈ），１．７９−１．３８  （幅広ｍ，６Ｈ）。
【０３５４】
実施例６４
【化２４２】
0006987746.tif 000317
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２４３】
0006987746.tif 000318
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４５、ステップ２に従って調製、０．２５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−フェニルピペリジン（０．０９２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、１２〜１００％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８５ｇ、５６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  ０．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７  （ｍ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１８  （ｍ，２Ｈ），３．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２１  （ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８  （ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６  （ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３７  （ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２
【化２４４】
0006987746.tif 000319
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずに無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１６ｇ、９４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４８．９，４５０．９  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．４１−７．２８  （ｍ，３Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．８２  （ｔ，Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４０  （ｑ，Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９２  （ｍ，３Ｈ），１．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５１  （ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例６５
【化２４５】
0006987746.tif 000320
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２４６】
0006987746.tif 000321
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６４、ステップ１について記載される手順に従い、（Ｒ）−２−フェニルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．２１ｇ、６４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５９９．１，６０１．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ０．４，７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３  （ｍ，１Ｈ），７．５０  （ｔ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．２１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ０．６，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ０．５，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２６  （ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２２  （ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２３  （ｍ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，６Ｈ），３．５６−３．５１  （ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０  （ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０４  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９  （ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３８  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
ステップ２
【化２４７】
0006987746.tif 000322
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずに無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０６０ｇ、３１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４９．０，４５１．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２０  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８  （ｓ，１Ｈ），７．７４  （ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８  （ｍ，４Ｈ），４．４３  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９  （ｍ，１Ｈ），３．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８７  （ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１  （ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８３  （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２  （ｍ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例６６
【化２４８】
0006987746.tif 000323
１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（２つの分離したジアステレオマー、エナンチオマーの混合物）
ステップ１
【化２４９】
0006987746.tif 000324
５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３．３ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（９４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１８．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３×８０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で残渣を粉砕し、濾過して、淡黄色の固体として標記化合物を得た（１７．３ｇ、８５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２０  （ｍ，７Ｈ），４．２４  （ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０２  （ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
ステップ２
【化２５０】
0006987746.tif 000325
５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
実施例５１、ステップ２に記載される手順に従い、６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（８．８ｇ、９１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．１６  （ｍ，８Ｈ），５．２５−５．１６  （ｍ，１Ｈ），４．１２  （ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９３  （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０  （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７  （ｍ，１Ｈ），１．６８
（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６０】
ステップ３
【化２５１】
0006987746.tif 000326
（（５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
実施例５１、ステップ３に記載される手順に従い、６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オレンジ色の油状物として標記化合物を得た（１７ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８−７．７０  （ｍ，４Ｈ），７．５０−７．２１  （ｍ，１１Ｈ），７．１９−７．０６  （ｍ，３Ｈ），５．２６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１  （ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５３  （ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９  （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．１２  （ｓ，９Ｈ）。
【０３６１】
ステップ４
【化２５２】
0006987746.tif 000327
１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド
実施例５１、ステップ４に記載される手順に従い、（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを（（５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（１０．７ｇ、６４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５−７．２７  （ｍ，１３Ｈ），５．２８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９３  （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４  （ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０３  （ｍ，１Ｈ），１．１０  （ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
ステップ５
【化２５３】
0006987746.tif 000328
１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（４．０ｇ、５０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６８６．３  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９  （ｍ，５Ｈ），７．５０−７．３５  （ｍ，７Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．２８  （ｍ，２Ｈ），５．２６−５．１４  （ｍ，３Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），３．６９  （ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８０  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．１０  （ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
ステップ６
【化２５４】
0006987746.tif 000329
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２．０５ｇ、７９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４８．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  （ｓ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２６  （ｍ，２Ｈ），５．２３  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２１  （ｓ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８  （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８６  （ｍ，１Ｈ）  （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３６４】
ステップ７
【化２５５】
0006987746.tif 000330
１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（ジアステレオマー１、エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ７に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドで置き換え、テトラヒドロフランをジクロロメタンで置き換え、かつ酢酸エチルをジクロロメタンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
ジアステレオマー１．無色の固体（０．０３７ｇ、４７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｓ，２Ｈ），７．６５−７．４０  （ｍ，６Ｈ），４．５６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．４，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８３  （ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．２８−１．６７  （ｍ，７Ｈ）  （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３６５】
実施例６７
【化２５６】
0006987746.tif 000331
１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（ジアステレオマー２、エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
実施例６６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２９ｇ、１１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６０  （ｍ，４Ｈ），７．４８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−６．８８  （ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４７  （ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２９  （ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２  （ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１４  （ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６７  （ｍ，４Ｈ），１．４９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  （注：１つの交換可能なプロトンは認められず、１つの脂肪族プロトンはＨ２Ｏピーク下に隠れていた）
【０３６６】
実施例６８
【化２５７】
0006987746.tif 000332
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２５８】
0006987746.tif 000333
メチル４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート
実施例５１、ステップ１に記載される手順に従い、６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンをメチル４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート（ＷＯ２０１３１７７２２４に従って調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（２．５ｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７  （ｍ，６Ｈ），４．１９  （ｓ，２Ｈ），３．９１  （ｓ，３Ｈ）。
【０３６７】
ステップ２
【化２５９】
0006987746.tif 000334
メチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）−５−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（３４ｍＬ）、酢酸（１．６ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）中のメチル４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート（１．４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．８７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（１．３ｇ、９６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．００  （ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
ステップ３
【化２６０】
0006987746.tif 000335
メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンゾエート
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドをメチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）−５−フルオロベンゾエートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ヘキサン中、１０〜６０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、無色の固体として標記化合物を得た（２．１５ｇ、７３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０１．９，５０４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７  （ｓ，２Ｈ），３．９４  （ｓ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），３．６４  （ｓ，３Ｈ）。
【０３６９】
ステップ４
【化２６１】
0006987746.tif 000336
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンゾエート（２．１５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、０℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に１．５時間加温し、次いで、水（５０ｍＬ）の緩徐な添加によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜８０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１．６７ｇ、８２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７３．９，４７６．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７８  （ｍ，１Ｈ），５．２５  （ｓ，２Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９  （ｓ，３Ｈ），３．６０  （ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
ステップ５
【化２６２】
0006987746.tif 000337
２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート
実施例５７、ステップ２に記載される手順に従い、３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１．８７ｇ、９６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５５２．０，５５３．８  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．６２  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７  （ｍ，２Ｈ），６．３４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７  （ｓ，２Ｈ），５．２４  （ｓ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．６３  （ｓ，３Ｈ），３．１５  （ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
ステップ６
【化２６３】
0006987746.tif 000338
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）に、２−フェニルピペリジン（０．０９１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．０７０ｇ、３１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６１７．１，６１９．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３７２】
ステップ７
【化２６４】
0006987746.tif 000339
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．０２３ｇ、４３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６７．０，４６９．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９９  （ｍ，３Ｈ），３．４３  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４０  （ｍ，６Ｈ），１．２９  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３７３】
実施例６９
【化２６５】
0006987746.tif 000340
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）に、４−（ピペリジン−２−イル）ピリジン（０．０９２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、メタノール（３ｍＬ）中で粉砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１７ｇ、１０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８．０，４７０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），８．２５  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４２  （ｍ，２Ｈ），３．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２４  （ｍ，１Ｈ），１．９０  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．４２  （ｍ，４Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３７４】
実施例７０
【化２６６】
0006987746.tif 000341
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６９に記載される手順に従い、４−（ピペリジン−２−イル）ピリジンを（Ｓ）−３−（ピペリジン−２−イル）ピリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．０５７ｇ、２３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８．１，４７０．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８６  （ｓ，１Ｈ），８．６０  （ｓ，１Ｈ），８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．９１  （ｓ，２Ｈ），７．６３−７．３２  （ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３５  （ｍ，３Ｈ），３．０２  （ｓ，１Ｈ），２．２３  （ｓ，１Ｈ），１．９８−１．６７  （ｍ，５Ｈ），１．４９  （ｓ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０３７５】
実施例７１
【化２６７】
0006987746.tif 000342
（Ｓ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２６８】
0006987746.tif 000343
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色として標記化合物を得た（２．２ｇ、５６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１  （ｍ，２Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．２９  （ｍ，２Ｈ），５．２２  （ｓ，２Ｈ），４．４４  （ｓ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．６９  （ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
ステップ２
【化２６９】
0006987746.tif 000344
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８、ステップ６に記載される手順に従い、２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネートを４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換え、かつ２−フェニルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９  （ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２２  （ｍ，７Ｈ），７．０５−７．０２  （ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３０  （ｍ，２Ｈ），５．１６  （ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６８  （ｍ，６Ｈ），３．１６−３．１１  （ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０  （ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３  （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５  （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９  （ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５４  （ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３５  （ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
ステップ３
【化２７０】
0006987746.tif 000345
（Ｓ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずにオフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．３０ｇ、９０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３９  （ｍ，５Ｈ），４．３８−４．２６  （ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９１  （ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６  （ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１  （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３  （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３  （ｍ，１Ｈ）。
【０３７８】
実施例７２
【化２７１】
0006987746.tif 000346
（Ｒ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２７２】
0006987746.tif 000347
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８、ステップ６に記載される手順に従い、２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネートを４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換え、かつ２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６５．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０３７９】
ステップ２
【化２７３】
0006987746.tif 000348
（Ｒ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずにオフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．３０ｇ、９１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３９  （ｍ，５Ｈ），４．３８−４．２６  （ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９１  （ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６  （ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１  （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３  （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３  （ｍ，１Ｈ）。
【０３８０】
実施例７３
【化２７４】
0006987746.tif 000349
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２７５】
0006987746.tif 000350
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（ＷＯ２０１４０６６４９０に従って調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色の油状物として標記化合物を得た（６．４ｇ、７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．５０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．２，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４  （ｍ，２Ｈ），６．７３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．０，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３  （ｍ，２Ｈ），４．９３  （ｓ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．６５  （ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
ステップ２
【化２７６】
0006987746.tif 000351
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、非晶体として標記化合物を得た（５．２ｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４９  （ｓ，１Ｈ），７．９８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．４，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８３  （ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９  （ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５  （ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７１  （ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３２  （ｍ，２Ｈ），４．９４  （ｓ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．６３  （ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
ステップ３
【化２７７】
0006987746.tif 000352
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％の酢酸エチルで溶出）によって残渣を精製して、非晶体として所望の化合物を得た（０．３７ｇ、６１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６１０．２，６１２．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０−７．６０  （ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９  （ｍ，５Ｈ），６．７０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．０，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３  （ｍ，２Ｈ），４．９５  （ｓ，２Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５５  （ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０６  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９  （ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
ステップ４
【化２７８】
0006987746.tif 000353
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．２４ｇ、６９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６０．２，４６２．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７  （ｍ，１Ｈ），７．８４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５２  （ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３５  （ｍ，３Ｈ），６．９３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４１  （ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０１  （ｍ，２Ｈ），３．４６−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．０５−１．４８  （ｍ，６Ｈ）。
【０３８４】
実施例７４
【化２７９】
0006987746.tif 000354
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
ステップ１
【化２８０】
0006987746.tif 000355
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７３、ステップ３に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の非晶体として標記化合物を得た（０．３４ｇ、５５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６１０．２，６１２．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０−７．６０  （ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３７  （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９  （ｍ，５Ｈ），６．７０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．９，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３  （ｍ，２Ｈ），４．９５  （ｓ，２Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７  （ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３  （ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８  （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１  （ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３１  （ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
【化２８１】
0006987746.tif 000356
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．２５ｇ、８０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６０．０，４６２．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８１  （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．２３  （ｍ，６Ｈ），６．９３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４１  （ｍ，１Ｈ），４．３１−４．０２  （ｍ，２Ｈ），３．４９−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．１８−１．４０  （ｍ，６Ｈ）。
【０３８５】
実施例７５
【化２８２】
0006987746.tif 000357
４−（（Ｒ）−３−フェニルモルホリノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、１．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に、（Ｒ）−３−フェニルモルホリン（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン中、１０％２−プロパノール及び１０％トリエチルアミンを含有する３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を部分的に精製して、油状物を得た。油状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を冷却した溶液にゆっくりと添加した。９０分後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。０．１％ギ酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物を得た（０．０２２ｇ、３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５９．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  １％  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２  （ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４  （ｍ，４Ｈ），７．０１−７．００  （ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２  （ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５４  （ｍ，６Ｈ），３．３８  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０  （ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８  （ｍ，１Ｈ）  （注：酸性プロトンは認められなかった）。
【０３８６】
実施例７６
【化２８３】
0006987746.tif 000358
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３．０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を冷却した溶液にゆっくりと添加した。２時間後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、２つの油状物を得た。油状物を別個にジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
【０３８７】
【化２８４】
0006987746.tif 000359
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
無色の固体（０．０１６ｇ、１２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１  （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０  （ｍ，１Ｈ），６．９６  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．０９  （ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１  （ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８  （ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４３  （ｍ，９Ｈ）。
【０３８８】
実施例７７
【化２８５】
0006987746.tif 000360
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１０ｇ、７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２  （ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１９  （ｍ，１Ｈ），６．９８  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２５  （ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１  （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．３０  （ｍ，９Ｈ）。
【０３８９】
実施例７８
【化２８６】
0006987746.tif 000361
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７６に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。無色の固体（０．００８ｇ、６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２  （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０  （ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３  （ｍ，２Ｈ），４．２７−４．０９  （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１  （ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．１９−１．４８  （ｍ，１０Ｈ）。
【０３９０】
実施例７９
【化２８７】
0006987746.tif 000362
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７８と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１０ｇ、１０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１  （ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１  （ｍ，３Ｈ），７．１９  （ｔ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５  （ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２４  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４  （ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５０  （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３１  （ｍ，９Ｈ）。
【０３９１】
実施例８０
【化２８８】
0006987746.tif 000363
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化２８９】
0006987746.tif 000364
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、０．３２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン中、３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を得た。
【０３９２】
ジアステレオマー１：
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
【化２９０】
0006987746.tif 000365
無色の固体（０．１００ｇ、２６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６５５．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３９３】
ジアステレオマー２：
【化２９１】
0006987746.tif 000366
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
黄色の固体（０．０７０ｇ、１８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６５５．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３９４】
ステップ２
【化２９２】
0006987746.tif 000367
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１６ｇ、２１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９  （ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６  （ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７  （ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８１  （ｍ，１Ｈ），５．３２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２−３．９８  （ｍ，５Ｈ），３．０２−２．７９  （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５  （ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９３  （ｍ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例８１
【化２９３】
0006987746.tif 000368
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．００５ｇ、９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４  （ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２２  （ｍ，４Ｈ），７．１３−６．９６  （ｍ，４Ｈ），６．６４−６．６２  （ｍ，１Ｈ），５．０９  （ｓ，１Ｈ），４．３９−３．７６  （ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０１  （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１  （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８  （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５  （ｍ，１Ｈ）。
【０３９６】
実施例８２
【化２９４】
0006987746.tif 000369
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化２９５】
0006987746.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６．０ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を除去し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３８９ｇ、９９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７  （ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２６  （ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７  （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２  （ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９６  （ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８１  （ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０  （ｍ，１Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  −６８．６  （ｓ，３Ｆ）。
【０３９７】
ステップ２
【化２９６】
0006987746.tif 000371
（Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．９４ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物として標記化合物を得た（０．２４９ｇ、９０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．２７  （ｍ，５Ｈ），３．８９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．７，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９２  （ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６  （ｍ，１Ｈ），１．８６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  −６８．８  （ｓ，３Ｆ）。
【０３９８】
ステップ３
【化２９７】
0006987746.tif 000372
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８５ｇ、３５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６９０．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４−８．１３  （ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４  （ｍ，０．５Ｈ），７．４６−７．２７  （ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０２  （ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４  （ｍ，０．５Ｈ），６．４１−６．２８  （ｍ，３Ｈ），５．９６−５．９０  （ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１７  （ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８８  （ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１  （ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７４  （ｍ，６Ｈ），３．０３−２．８４  （ｍ，５Ｈ），２．６５−２．５２  （ｍ，４Ｈ）。
【０３９９】
ステップ４
【化２９８】
0006987746.tif 000373
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
【０４００】
【化２９９】
0006987746.tif 000374
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０３２ｇ、２２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９  （ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６  （ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２５  （ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０３  （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８  （ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０５  （ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８３  （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０  （ｍ，２Ｈ），２．０４−１．６９  （ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２  （ｍ，２Ｈ）。
【０４０１】
実施例８３
【化３００】
0006987746.tif 000375
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例８２と同じ順序でこの化合物を生成した。無色の固体（０．０３８ｇ、２６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４８  （ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９  （ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６  （ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０３  （ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２３  （ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７１  （ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６  （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１  （ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１  （ｍ，３Ｈ）。
【０４０２】
実施例８４
【化３０１】
0006987746.tif 000376
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化３０２】
0006987746.tif 000377
３−ブロモ−４−フルオロフェニル３−クロロプロパノエート
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）に、−５０℃で、塩化アルミニウム（４．２０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。３−クロロプロパノイルクロリド（３．００ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度に加温しながら一晩撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の油状物として標記化合物を得た（４．３ｇ、７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．７，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｑ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄｑ，Ｊ  ＝  ２．１，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．０６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０３】
ステップ２
【化３０３】
0006987746.tif 000378
７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オン
３−ブロモ−４−フルオロフェニル３−クロロプロパノエート（２．３０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（４．５０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た（１．８ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．８２  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
ステップ３
【化３０４】
0006987746.tif 000379
（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オール
（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（トルエン中１Ｍ、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．７６ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オン（１．７９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。３０分後、メタノール（２０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、真空中で半量になるまで濃縮した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び真空中での濃縮の後、ヘキサン中、０〜１０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（１．３４ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６８  （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１  （ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７  （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０  （ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
ステップ４
【化３０５】
0006987746.tif 000380
（Ｒ）−（（７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例３７、ステップ２に記載される手順に従い、７−ブロモチャオマン−４−オールを（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１．７８ｇ、９１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０２−６．９７  （ｍ，２Ｈ），４．７３  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１７  （ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９２  （ｍ，２Ｈ），０．９３  （ｓ，９Ｈ），０．１８  （ｓ，６Ｈ）。
【０４０６】
ステップ５
【化３０６】
0006987746.tif 000381
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−（（７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．４０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２４ｍＬ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、９．２０ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を凝縮した液体二酸化硫黄（１．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、その後、周囲温度に３０分間加温した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（５３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化スルフリル（１．２０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌したのち、混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として粗製（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリドを得た。次いで、リチウム（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を用いてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．３６ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を０℃で１時間処理することによって合成）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリドのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中、１０〜６５％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（３．４６ｇ、４８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５９６．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０  （ｑ，Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．７０  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１９  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．６９  （ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６  （ｍ，２Ｈ），０．９２  （ｓ，９Ｈ），０．１５  （ｓ，６Ｈ）。
【０４０７】
ステップ６
【化３０７】
0006987746.tif 000382
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（４．７１ｇ、９０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８２．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．００  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１６  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．３６  （ｑ，Ｊ  ＝  ２０．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．７２  （ｑ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２６  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．７１  （ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３  （ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００  （ｍ，１Ｈ）。
【０４０８】
ステップ７
【化３０８】
0006987746.tif 000383
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得、任意の精製またはさらなる特性評価をせずに後続のステップに使用した。
【０４０９】
ステップ８
【化３０９】
0006987746.tif 000384
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（０．４９ｇ、３６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６２５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１  （ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４  （ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０１  （ｍ，３Ｈ），６．４４−６．２８  （ｍ，１Ｈ），６．２３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，１０．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２４  （ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．７０  （ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４  （ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６５  （ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５  （ｍ，４Ｈ）。
【０４１０】
ステップ9
【化３１０】
0006987746.tif 000385
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０４１１】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
【化３１１】
0006987746.tif 000386
無色の固体（０．１５ｇ、３７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．３１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１１  （ｍ，２Ｈ），４．１１−４．００  （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５  （ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０  （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５７  （ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３５  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；１９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２０．６  （ｓ，１Ｆ）。
【０４１２】
実施例８５
【化３１２】
0006987746.tif 000387
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例８４と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．１０７ｇ、２５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｓ，１Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９  （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７  （ｍ，４Ｈ），２．７５  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０９  （ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５  （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５  （ｍ，３Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；１９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  −１２０．９３  （ｓ，１Ｆ）。
【０４１３】
実施例８６
【化３１３】
0006987746.tif 000388
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物；任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化３１４】
0006987746.tif 000389
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、２７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６４３．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１  （ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９７  （ｍ，３Ｈ），６．３８−６．３２  （ｍ，１Ｈ），６．２４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３０  （ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０  （ｍ，２Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７  （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７  （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４８  （ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３７  （ｍ，１Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２
【化３１５】
0006987746.tif 000390
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物；任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、部分ギ酸塩として標記化合物を得た。
【０４１５】
【化３１６】
0006987746.tif 000391
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学；エナンチオマーの混合物）
無色の固体（０．０２０ｇ、２４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９３．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．１４  （ｓ，０．２Ｈ），７．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２６  （ｍ，１Ｈ），７．１３  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４  （ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５  （ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５  （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３  （ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７  （ｍ，６Ｈ），１．４１−１．３５  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  −１２０．７  （ｓ，１Ｆ）。
【０４１６】
実施例８７
【化３１７】
0006987746.tif 000392
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学；エナンチオマーの混合物）
実施例８６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２２ｇ、２６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９３．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），８．１７  （ｓ，０．４Ｈ），７．４９  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，３Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．５７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．７８  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６０  （ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１９  （ｍ，１Ｈ），１．９７  （ｑ，Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．２３  （ｍ，６Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  −１２１．３  （ｓ，１Ｆ）。
【０４１７】
実施例８８
【化３１８】
0006987746.tif 000393
６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２組のエナンチオマーの混合物；４−Ｆ−Ｐｈ及びＣＦ３はシスである）
ステップ１
【化３１９】
0006987746.tif 000394
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ピペリジンが混入した無色の固体として標記化合物を得た（０．８０ｇ粗製）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ７１１．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０４１８】
ステップ２
【化３２０】
0006987746.tif 000395
６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２つのラセミジアステレオマーの混合物；Ｐｈ及びＣＦ３はシスである）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（０．３５ｇ、４６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６１．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０  （ｍ，１Ｈ），７．１３  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３９  （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３  （ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２  （ｍ，１Ｈ），３．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０７  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２  （ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１０  （ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５  （ｍ，６Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７２．５  （ｓ，３Ｆ）、−７４．７  （ｓ，３Ｆ）、−１２０．６  （ｓ，１Ｆ）。
【０４１９】
実施例８９
【化３２１】
0006987746.tif 000396
（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１
【化３２２】
0006987746.tif 000397
（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをＮ−メチルベンジルアミンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、６０％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８５．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８  （ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１５  （ｍ，２Ｈ），６．３３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．１９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３  （ｑ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．３８  （ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４  （ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３  （ｍ，１Ｈ），３．７１  （ｄ，Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，３Ｈ），３．６７  （ｓ，３Ｈ），３．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２０  （ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３  （ｍ，３Ｈ）。
【０４２０】
ステップ２
【化３２３】
0006987746.tif 000398
（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（０．０５８ｇ、４１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｓ，１Ｈ），７．７１  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１  （ｍ，５Ｈ），７．２４  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６９  （ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８  （ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０  （ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２  （ｍ，２Ｈ），２．４６  （ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６  （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４２１】
実施例９０
【化３２４】
0006987746.tif 000399
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化３２５】
0006987746.tif 000400
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（４．６０ｇ、２７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５９５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３７  （ｍ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），４．７６  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１９  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９  （ｍ，２Ｈ），０．９4  （ｓ，９Ｈ），０．１８  （ｓ，６Ｈ）。
【０４２２】
ステップ２
【化３２６】
0006987746.tif 000401
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．１９ｇ、９３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８１．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３４  （ｍ，２Ｈ），５．２３  （ｓ，２Ｈ），４．７７  （ｑ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２６  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），２．２２−２．００  （ｍ，３Ｈ）。
【０４２３】
ステップ３
【化３２７】
0006987746.tif 000402
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４１、ステップ６、続いて実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．３８２ｇ、３４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６２４．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６−７．５２  （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８  （ｍ，７Ｈ），７．２３−７．１８  （ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４  （ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３４  （ｍ，２Ｈ），５．２３−５．２２  （ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１６  （ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，３Ｈ），３．７４  （ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９  （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５３  （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０６  （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５７  （ｍ，５Ｈ）。
【０４２４】
ステップ４
【化３２８】
0006987746.tif 000403
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ギ酸塩として標記化合物を得た。
【０４２５】
【化３２９】
0006987746.tif 000404
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．１２３ｇ、４４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２−７．１５  （ｍ，７Ｈ），７．０３−６．９７  （ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８８  （ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４  （ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９  （ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４  （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８  （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４５  （ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２２  （ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
実施例９１
【化３３０】
0006987746.tif 000405
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９０と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０８０ｇ、２９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２−７．４３  （ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２１  （ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５  （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４５  （ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０５  （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２  （ｍ，１Ｈ），１．８２−１．２５  （ｍ，８Ｈ）。
【０４２７】
実施例９２
【化３３１】
0006987746.tif 000406
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化３３２】
0006987746.tif 000407
（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例４１、ステップ６、続いて実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０４２８】
ジアステレオマー１．（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化３３３】
0006987746.tif 000408
無色の泡状の固体（０．４８ｇ、１９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ７１０．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１  （ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０１  （ｍ，３Ｈ），６．９８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３５  （ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２２  （ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２５  （ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７４  （ｍ，８Ｈ），３．６２−３．５８  （ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９３  （ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８４  （ｍ，３Ｈ），１．８０−１．５６  （ｍ，３Ｈ）。
【０４２９】
ジアステレオマー２．（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化３３４】
0006987746.tif 000409
（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンが多量に混入した黄色のシロップ状物（１．８５ｇ粗製）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ７１０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０４３０】
ステップ２
【化３３５】
0006987746.tif 000410
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８ｇ、４７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９３  （ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３  （ｍ，３Ｈ），７．３０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．１，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４  （ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６２  （ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５４  （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．４７  （ｍ，６Ｈ）。
【０４３１】
実施例９３
【化３３６】
0006987746.tif 000411
（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで粗製（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．２５ｇ、２ステップで１３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６０．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９６  （ｓ，１Ｈ），７．５３  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３  （ｍ，３Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１０  （ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８２  （ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．４５  （ｍ，６Ｈ）。
【０４３２】
実施例９４
【化３３７】
0006987746.tif 000412
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化３３８】
0006987746.tif 000413
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（５．５６ｇ、３２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５９０．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８  （ｍ，１Ｈ），６．８６  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４５  （ｍ，２Ｈ），５．４４  （ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７６  （ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３  （ｍ，２Ｈ），３．８５  （ｓ，３Ｈ），３．８１  （ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６  （ｍ，１Ｈ），０．９３  （ｓ，９Ｈ），０．１７  （ｓ，６Ｈ）。
【０４３３】
ステップ２
【化３３９】
0006987746.tif 000414
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（２．４６ｇ、５５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７６．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２８  （ｍ，２Ｈ），７．１２  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．００  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６  （ｓ，２Ｈ），４．６７  （ｑ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１８  （ｍ，２Ｈ），３．８１  （ｓ，３Ｈ），３．７３  （ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１  （ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０  （ｍ，１Ｈ）；  １９Ｆ−ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  −１２３．７  （ｓ，１Ｆ）。
【０４３４】
ステップ３
【化３４０】
0006987746.tif 000415
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。
【０４３５】
ステップ４
【化３４１】
0006987746.tif 000416
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１７ｇ、２１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６１９．２  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５０  （ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２５  （ｍ，７Ｈ），６．９２−６．８０  （ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８  （ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．３，８．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．４６  （ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２２  （ｍ，１Ｈ），３．９３  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６  （ｓ，３Ｈ），３．７９  （ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５８  （ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０９  （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５７  （ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３２  （ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
ステップ５
【化３４２】
0006987746.tif 000417
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
【０４３７】
【化３４３】
0006987746.tif 000418
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０５３ｇ、３３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６９．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７−９．５６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．６３  （ｓ，３Ｈ），７．３６  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．５０  （ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０  （ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７４  （ｍ，９Ｈ），１．６５−１．５０  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４３８】
実施例９５
【化３４４】
0006987746.tif 000419
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０３６ｇ、２２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６９．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．２０  （ｍ，７Ｈ），７．０３  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２３  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５３  （ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８  （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０  （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４  （ｍ，２Ｈ），１．８６−１．２９  （ｍ，６Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４３９】
実施例９６
【化３４５】
0006987746.tif 000420
（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化３４６】
0006987746.tif 000421
（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例80、ステップ1に記載される手順に従い、(R)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを(シス)-2-(4-フルオロフェニル)-4-トリフルオロメチルピペリジンで置き換え、かつ(R)-7-(N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)スルファモイル)クロマン-4-イルメタンスルホネートを(R)-7-(N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)-6-フルオロクロマン-4-イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
【０４４０】
ジアステレオマー１．（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化３４７】
0006987746.tif 000422
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドが混入した黄色のシロップ状物（０．５５ｇ粗収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ７０５．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０４４１】
ジステレオマー２．（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化３４８】
0006987746.tif 000423
（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンが多量に混入した黄色のシロップ状物（０．６８ｇ粗収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ７０５．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０４４２】
ステップ２
【化３４９】
0006987746.tif 000424
（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１７ｇ、３２％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５５５．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５３  （ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１２  （ｍ，３Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２３  （ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１  （ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６１  （ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２  （ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８  （ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５３  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４４３】
実施例９７
【化３５０】
0006987746.tif 000425
（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２ｇ、１９％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５５５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．５７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．５，８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１１  （ｍ，３Ｈ），７．０４  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３７  （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１３  （ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９６  （ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９７  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５６  （ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３  （ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６９  （ｍ，２Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４４４】
実施例９８
【化３５１】
0006987746.tif 000426
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化３５２】
0006987746.tif 000427
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（チアゾール−４−イル）アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（１．２３ｇ、４３％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４５．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４  （ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９  （ｍ，１Ｈ），４．８１  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２３  （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１  （ｍ，２Ｈ），１．３６  （ｓ，９Ｈ），０．９３  （ｓ，９Ｈ），０．２０  （ｓ，３Ｈ），０．１９  （ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
ステップ２
【化３５３】
0006987746.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．８４ｇ、８７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３１．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．２７  （ｄ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５  （ｑ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３０  （ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０  （ｍ，３Ｈ），１．３８  （ｓ，９Ｈ）。
【０４４６】
ステップ３
【化３５４】
0006987746.tif 000429
（Ｒ）−７−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。
【０４４７】
ステップ４
【化３５５】
0006987746.tif 000430
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）クロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．３０ｇ、２７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５７４．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５−８．８０  （ｍ，１Ｈ），７．６４−７．３４  （ｍ，７Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２１  （ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１  （ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６  （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５５  （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９  （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５９  （ｍ，８Ｈ），１．３５  （ｓ，９Ｈ）。
【０４４８】
ステップ５
【化３５６】
0006987746.tif 000431
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）クロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、溶液を真空中で濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
【０４４９】
【化３５７】
0006987746.tif 000432
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
部分ギ酸塩として得られた無色の固体（０．０７０ｇ、２８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６  （ｓ，０．２Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０  （ｍ，１Ｈ），７．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９  （ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５６  （ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３９  （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１  （ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２  （ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４９  （ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３１  （ｍ，１Ｈ）  （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；  １９  Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２１．４  （ｓ，１Ｆ）。
【０４５０】
実施例９９
【化３５８】
0006987746.tif 000433
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９８と同じ順序でこの化合物を調製した。酢酸エチル中、０〜１０％勾配のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによってこのジアステレオマーを再精製して、無色の固体として標記化合物を得た（０．０４３ｇ、１７％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．１  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０  （ｍ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１８  （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７６  （ｍ，２Ｈ），２．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９  （ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４  （ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５８  （ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２  （ｍ，１Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)  δ  −１２１．１  （ｓ，１Ｆ）。
【０４５１】
実施例１００
【化３５９】
0006987746.tif 000434
（±）−（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１
【化３６０】
0006987746.tif 000435
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．７ｇ、２６％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５７８．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０４５２】
ステップ２
【化３６１】
0006987746.tif 000436
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．７５ｇ、２５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０４５３】
ステップ３
【化３６２】
0006987746.tif 000437
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。
【０４５４】
ステップ４
【化３６３】
0006987746.tif 000438
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドが混入した標記化合物を無色の固体として得た（０．０５７ｇ粗収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６２４．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０４５５】
ステップ５
【化３６４】
0006987746.tif 000439
（±）−（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
【化３６５】
0006987746.tif 000440
無色の固体（０．０１３ｇ、２８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８５  （ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６  （ｍ，３Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．４，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２  （ｍ，３Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４  （ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８  （ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７４  （ｍ，７Ｈ），１．５４−１．４７  （ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４  （ｍ，１Ｈ）  （注：２つのプロトンがおそらく水シグナル下に現れ、交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４５６】
実施例１０１
【化３６６】
0006987746.tif 000441
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例１００と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．００７ｇ、１５％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７５  （ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７  （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７  （ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１  （ｍ，１Ｈ），６．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１  （ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８  （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８  （ｍ，１Ｈ），１．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．２３  （ｍ，７Ｈ）  （注：２つのプロトンがおそらく水シグナル下に現れ、交換可能なプロトンは認められなかった）。
【０４５７】
実施例１０２
【化３６７】
0006987746.tif 000442
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１
【化３６８】
0006987746.tif 000443
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩（０．４３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流させ、次いで、周囲温度に冷却し、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．６５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、及びさらに少量の（Ｓ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩（０．４３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間加熱還流させ、次いで、周囲温度に冷却した。反応物を真空中で濃縮し、ヘキサン中０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（０．０９１ｇ、１４％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：６０６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０４５８】
ステップ２
【化３６９】
0006987746.tif 000444
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
【０４５９】
【化３７０】
0006987746.tif 000445
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０１８ｇ、２１％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５６．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４２−７．２９  （ｍ，６Ｈ），７．１０  （ｓ，１Ｈ），６．８８  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７０  （ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４９  （ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１２  （ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３１  （ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．２８−１．７１  （ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５０  （ｍ，１Ｈ）  （注：水ピーク下におそらく１つのプロトン）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７３．８  （ｓ，３Ｆ）。
【０４６０】
実施例１０３
【化３７１】
0006987746.tif 000446
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例１０２と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．００７ｇ、８％収率）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５６．０  （Ｍ  ＋  １）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７５  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７  （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２  （ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２４  （ｍ，３Ｈ），７．０２  （ｓ，１Ｈ），６．８３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６８  （ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１  （ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７  （ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７  （ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２  （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８  （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５３  （ｍ，６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７４．１  （ｓ，３Ｆ）。
【０４６１】
実施例１０４
【化３７２】
0006987746.tif 000447
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化３７３】
0006987746.tif 000448
ステップ１
【化３７４】
0006987746.tif 000449
（Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（１．９１ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を−３０℃下で添加した。得られたスラリーを周囲温度に一晩ゆっくりと加温させ、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の固体として所望の生成物（１．８ｇ、９７．３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１１．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６２】
ステップ２
【化３７５】
0006987746.tif 000450
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１８０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１〜１０％ＭｅＯＨで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の固体として標記生成物（１ｇ、６５．８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８５．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６３】
キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを精製した、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＹ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ  ＝  ５０：５０；カラム温度：４０℃；ＲＴ  ＝  １０．４４分）。
【０４６４】
【化３７６】
0006987746.tif 000451
ステップ１
【化３７７】
0006987746.tif 000452
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロパノレート（４．４１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間激しく撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（１．１４ｇ、６５．３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップ２
【化３７８】
0006987746.tif 000453
エチル（Ｓ）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びエチル４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（１．１９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２０分かけて０℃まで加温し、０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（０．８１ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップ３
【化３７９】
0006987746.tif 000454
エチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及び酢酸（１．０Ｍ、５．０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ペンタノエート（０．８１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を半量まで減らし、ブライン（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（５６０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップ４
【化３８０】
0006987746.tif 000455
（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール
エチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（５６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２００ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（５１０ｍｇ、９１％）を得、さらなる精製をせずにこれを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップ５
【化３８１】
0006987746.tif 000456
（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール
ジメチルスルホキシド（５２０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、塩化オキサリル（６４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を−６５℃で添加した。次いで、（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール（５１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を−６５℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の油状物として所望の化合物（２５０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップ６
【化３８２】
0006987746.tif 000457
（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素下で、室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。ＴＬＣによって反応をモニタリングした。５分後、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、５ｍＬ）によって反応をクエンチした。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、無色の油状物として所望の化合物（３１０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ７
【化３８３】
0006987746.tif 000458
（４Ｓ）−４−（（（３Ｒ）−５−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）のエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに残渣(250mg)を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：７２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ステップ８
【化３８４】
0006987746.tif 000459
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−（（（３Ｒ）−５−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチし、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製し、第２の溶出画分を（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８９ｍｇ、３８％）として識別した、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップ９
【化３８５】
0006987746.tif 000460
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中、０〜５０％勾配のＣＨ３ＣＮで溶出）によって残渣を精製して、白色固体として標記化合物（４１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ５．８４分，ｍ／ｚ  ５４３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２  （ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１６  （ｍ，３Ｈ），７．０３  （ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５  （ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０  （ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７３  （ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４４  （ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
実施例１０５
【化３８６】
0006987746.tif 000461
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ステップ８における第１の溶出画分は、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドとして識別され、標的化合物の合成に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ５．６５分，ｍ／ｚ  ５４３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１５  （ｍ，３Ｈ），７．０４  （ｓ，１Ｈ），６．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−６．００  （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１０  （ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６５  （ｍ，３Ｈ），３．３３−３．３０  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８  （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８  （ｍ，４Ｈ）。
【０４７４】
実施例１０６
【化３８７】
0006987746.tif 000462
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ５．８５分，ｍ／ｚ：５６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４９  （ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１  （ｍ，２Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１６  （ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６１  （ｍ，４Ｈ），２．５５  （ｓ，１Ｈ），２．３９-  ２．２８  （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７４  （ｍ，４Ｈ），１．６６−１．４０  （ｍ，２Ｈ）。
【０４７５】
実施例１０７
【化３８８】
0006987746.tif 000463
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ５．８３分，ｍ／ｚ：５６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２８  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５９  （ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｓ，１Ｈ），６．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．０３  （ｍ，１Ｈ），４．２９−  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４  （ｍ，１Ｈ），３．６８  （ｓ，３Ｈ），３．４６−３．１９  （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５８  （ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６  （ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２  （ｍ，１Ｈ）。
【０４７６】
実施例１０８
【化３８９】
0006987746.tif 000464
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．６８分，ｍ／ｚ  ５１９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３  （ｍ，７Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）。１．９９−１．８１  （ｍ，４Ｈ）。
【０４７７】
実施例１０９
【化３９０】
0006987746.tif 000465
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９１】
0006987746.tif 000466
ステップ１
【化３９２】
0006987746.tif 000467
ベンジル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ、２．５Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジル４−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応を水によってクエンチし、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、３０．２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋。
【０４７８】
ステップ２
【化３９３】
0006987746.tif 000468
（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ヘキサン（６０ｍＬ、１Ｍ、６０ｍｍｏｌ）中のベンジル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びジエチル亜鉛の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン（６．０ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間、及び室温で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、無色の油状物として所望の生成物（３８０ｍｇ）を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２５．５％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ  ＝  ７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ  ＝  ２．４１分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ステップ３
【化３９４】
0006987746.tif 000469
（Ｒ）−５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び臭化水素（４０％、０．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＦＡ中、０〜８％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、無色の油状物として所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５７．２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップ４
【化３９５】
0006987746.tif 000470
（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．７２分，ｍ／ｚ  ４７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７  （ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２９  （ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７０  （ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１７  （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３  （ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９４  （ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３８  （ｍ，４Ｈ）。
【０４８１】
実施例１１０
【化３９６】
0006987746.tif 000471
（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０９と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．７２分，ｍ／ｚ  ４７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７  （ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３０  （ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７１  （ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２７  （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３  （ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９４  （ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３８  （ｍ，４Ｈ）。
【０４８２】
実施例１１１
【化３９７】
0006987746.tif 000472
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９８】
0006987746.tif 000473
ステップ１
【化３９９】
0006987746.tif 000474
ベンジル４−（メチルチオカルボノチオイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（５６５ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で５分間で滴下した。完全な添加によって混合物は濃くなった。二硫化炭素（８０６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を５分間で滴下し、次いで、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を２分間で滴下した。反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、蒸留水（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗生成物を精製して、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７０．５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２４．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８３】
ステップ２
【化４００】
0006987746.tif 000475
ベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１  １，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．１３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、フッ化水素酸ピリジン（１０ｍＬ、７７．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル−４−メチルスルファニルカルボチオイルオキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。
【０４８４】
ステップ３
【化４０１】
0006987746.tif 000476
２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例９３のステップ３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップ４
【化４０２】
0006987746.tif 000477
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製した。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２３．７％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝９０：１０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ  ＝  ２．６２分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９０．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０４８６】
ステップ５
【化４０３】
0006987746.tif 000478
（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
ジオキサン（５ｍＬ、１Ｍ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化水素の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップ６
【化４０４】
0006987746.tif 000479
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ６．０５分，ｍ／ｚ  ５３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５１  （ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２８  （ｍ，７Ｈ），４．５９−４．５７  （ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８  （ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５０  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６  （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２  （ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
実施例１１２
【化４０５】
0006987746.tif 000480
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１１と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ６．０５分，ｍ／ｚ  ５３５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５２  （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．２９  （ｍ，７Ｈ），４．５９−４．５４  （ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８  （ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５１  （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６  （ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２  （ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
実施例１１３
【化４０６】
0006987746.tif 000481
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０７】
0006987746.tif 000482
ステップ１
【化４０８】
0006987746.tif 000483
（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ安息香酸（１．２３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃの溶出）によって精製して、所望の化合物を得た（１．１ｇ）。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離させ、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３２．１％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ  ＝  ４．１６分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０６．１，５０８．１  ［Ｍ＋２３］＋。
【０４９０】
ステップ２
【化４０９】
0006987746.tif 000484
（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル３，５−ジクロロベンゾエート
実施例１０９のステップ３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ステップ３
【化４１０】
0006987746.tif 000485
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンジル）−２−フェニルピペリジン−４−イル３，５−ジクロロベンゾエート
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップ４
【化４１１】
0006987746.tif 000486
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［［２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル］メチル］−２−フェニル−４−ピペリジル］３，５−ジクロロベンゾエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によって反応混合物を精製して、白色固体として所望の生成物（５ｍｇ、１７．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．５８分，ｍ／ｚ：４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．００  （ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４  （ｍ，７Ｈ），７．４６−７．４３  （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４３  （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８  （ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２  （ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４６  （ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
実施例１１４
【化４１２】
0006987746.tif 000487
２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．６３分，ｍ／ｚ：４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．００  （ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４  （ｍ，７Ｈ），４．７４−４．７６  （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１  （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３  （ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５  （ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
実施例１１５
【化４１３】
0006987746.tif 000488
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ４．８３分，ｍ／ｚ：５２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８５  （ｓ，１Ｈ），８．３６  （ｓ，１Ｈ），７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９  （ｍ，４Ｈ），７．２１  （ｓ，１Ｈ），６．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．０８  （ｍ，１Ｈ），４．５９  （ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．２８  （ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９  （ｍ  ，２Ｈ），３．２４−３．２０  （ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３  （ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２２  （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７  （ｍ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例１１６
【化４１４】
0006987746.tif 000489
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ５．５９分，ｍ／ｚ：５２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．４９  （Ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２  （ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０  （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２７  （ｍ，２Ｈ），７．０５  （ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３２  （ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４  （ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６  （ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１  （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．１１−１．７９  （ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５６  （ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３５  （ｍ，１Ｈ）。
【０４９６】
実施例１１７
【化４１５】
0006987746.tif 000490
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ６．５０分，ｍ／ｚ：５２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．４７  （ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２  （ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８  （ｍ，４Ｈ），７．０３  （ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２５  （ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３  （ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１  （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８０  （ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４６  （ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
実施例１１８
【化４１６】
0006987746.tif 000491
４−（（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１７】
0006987746.tif 000492
ステップ１
【化４１８】
0006987746.tif 000493
４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（３．３２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、白色固体として所望の化合物を得た（６．５ｇ、８１％）。
【０４９８】
ステップ２
【化４１９】
0006987746.tif 000494
Ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９４２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム一水和物（８５３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（６００ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３．１  ［Ｍ−５５］  ＋。
【０４９９】
ステップ３
【化４２０】
0006987746.tif 000495
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、６５ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下で、５０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。さらなる精製をせずに残渣を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９５．１  ［Ｍ−５５］  ＋。
【０５００】
ステップ４
【化４２１】
0006987746.tif 000496
４−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、灰色の固体として所望の化合物を得た（２４０ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５０１】
ステップ５
【化４２２】
0006987746.tif 000497
４−（（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．１８分，ｍ／ｚ  ４５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１４  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６  （ｍ，３Ｈ），３．４５  （ｂｒｓ，２Ｈ），１．７６−１．５５  （ｍ，８Ｈ）。
【０５０２】
実施例１１９
【化４２３】
0006987746.tif 000498
３−シアノ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４２４】
0006987746.tif 000499
ステップ１
【化４２５】
0006987746.tif 000500
メチル２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート
（Ａ）塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）に、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。次いで、反応温度を徐々に上げ、混合物を室温で一晩撹拌した。
【０５０３】
（Ｂ）濃塩酸（１６ｍＬ、５１７．４ｍｍｏｌ）及び水（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（３３０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を−５℃で滴下し、混合物を−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、（Ａ）で調製した溶液を−５℃で滴下し、反応温度を徐々に上げ、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた粘性物質を濾過によって回収し、ＤＣＭに再溶解し、減圧下で濃縮した。さらなる精製をせずに粗製物を直接使用した。
【０５０４】
ステップ２
【化４２６】
0006987746.tif 000501
メチル２−ブロモ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）ベンゾエート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、４時間以上撹拌した。反応溶液を再度−７８℃に冷却し、メチル２−ブロモ−４−クロロスルホニル−ベンゾエート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度に一晩加温させ、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、４５．５％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５０．０  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋。
【０５０５】
ステップ３
【化４２７】
0006987746.tif 000502
メチル４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−ブロモベンゾエート
メチル２−ブロモ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］ベンゾエート（４４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５０６】
ステップ４
【化４２８】
0006987746.tif 000503
３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、メチル２−ブロモ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に２５℃で添加した。４８時間後、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（０．０１％ＦＡ中、２０％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（１９０ｍｇ、４９．８％。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５０．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５０７】
ステップ５
【化４２９】
0006987746.tif 000504
３−ブロモ−４−（クロロメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６７．９  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５０８】
ステップ６
【化４３０】
0006987746.tif 000505
３−ブロモ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５０９】
ステップ７
【化４３１】
0006987746.tif 000506
３−シアノ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封し、マイクロ波下で、１８０℃で３時間撹拌した。クロマトグラフィー（水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム中、４０〜６０％ＭｅＣＮで溶出）によって混合物を直接精製して、白色固体として所望の生成物（１０ｍｇ、２２．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ６．００分，ｍ／ｚ：５０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．３３  （ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１８  （ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７２  （ｍ，２Ｈ），３．．５１−３．４７  （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５  （ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９  （ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９  （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６  （ｍ，２Ｈ）。
【０５１０】
実施例１２０
【化４３２】
0006987746.tif 000507
（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ３．３８分，ｍ／ｚ：４１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．７５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７  （ｍ，６Ｈ），７．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３７  （ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３  （ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８  （ｍ，２Ｈ），２．１７  （ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０７  （ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１
【化４３３】
0006987746.tif 000508
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
市販の（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジンを使用して、実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６  （ｓ，１Ｈ），８．４１  （ｓ，１Ｈ），８．２１  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  −  ７．２３  （ｍ，２Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  −  ４．１２  （ｍ，１Ｈ），４．０２  （ｓ，１Ｈ），３．８８  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８  −  ２．６１  （ｍ，１Ｈ），２．１３  （ｓ，１Ｈ），２．０６  −  １．９２  （ｍ，１Ｈ），１．８８  −  １．４２  （ｍ，６Ｈ），１．３５  （ｓ，１Ｈ）。
【０５１１】
実施例１２２
【化４３４】
0006987746.tif 000509
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
市販の（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジンを使用して、実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．４６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．７，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ７．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８  −  ７．６９  （ｍ，１Ｈ），７．３７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５  −  ３．５７  （ｍ，４Ｈ），２．２３  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．０６  −  １．９３  （ｍ，１Ｈ），１．８９  −  １．６８  （ｍ，３Ｈ），１．５９  （ｓ，２Ｈ），１．４１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５４．０，１１．８  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５１２】
実施例１２３
【化４３５】
0006987746.tif 000510
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４３６】
0006987746.tif 000511
ステップ１
【化４３７】
0006987746.tif 000512
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
加熱乾燥したフラスコに、（２−メチルピラゾール−３−イル）ボロン酸（２ｇ、１．２当量、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６５ｇ、２当量、２６．５５０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ｉｉ）ＤＣＭ錯体（０．５５８ｇ、０．０５当量、０．６６３７５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、真空排気し、窒素を３回再充填した。１，４−ジオキサン（６６．４ｍＬ、０．２Ｍ）及び水（２２．１ｍＬ、０．６Ｍ）、続いて２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１３．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱した。反応を４８時間行い、完全な転化が見られた。反応を室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過した（酢酸イソプロピル溶出）。粗製反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物を得た（２．５９ｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１  −  ７．７５  （ｍ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５  （ｓ，３Ｈ）。
【０５１３】
ステップ２
【化４３８】
0006987746.tif 000513
シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
Ｐａｒｒシェーカー中の２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６６１４ｇ、２９．３２１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１４６．６ｍＬ、０．２Ｍ）に、酸化白金（ＩＶ）（０．６６６ｇ、０．１当量）を添加した。反応をＰａｒｒシェーカー中、５０ｐｓｉで一晩行った。完全な転化が見られ、セライトのプラグを通してＤＣＭ及び酢酸イソプロピルで酸化白金を濾過した。回収した溶液を濃縮し、飽和ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を回収した。溶液を濃縮して、非常に淡い黄色の油状物を得た（６．７６１５ｇ、９８．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  （ｑ，Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．２０  −  ６．１１  （ｍ，１Ｈ），３．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，３Ｈ），３．７６  （ｔｔ，Ｊ  ＝  １１．６，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５  −  ３．２５  （ｍ，１Ｈ），２．８８  −  ２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．３１  （ｄｑｑ，Ｊ  ＝  １６．４，８．４，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．０９  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １３．５，６．０，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．０５  −  １．７９  （ｍ，１Ｈ），１．６６  −  １．４３  （ｍ，３Ｈ）。
【０５１４】
【化４３９】
0006987746.tif 000514
ステップ３
【化４４０】
0006987746.tif 000515
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（シス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（１．０５２ｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９．７１２ｍＬ、０．２Ｍ）中に懸濁させ、（＋／−）シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．９０６ｇ、２当量、３．８８５ｍｍｏｌ）の密封バイアルに窒素下で添加した。Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、３当量、５．８２７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに直ちに添加し、反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。メシル酸塩の完全な転化が見られ、生成物の大部分が所望の生成物であり、１５％が加水分解メシル酸塩であった。反応物を室温に冷却し、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。
【０５１５】
ステップ４
【化４４１】
0006987746.tif 000516
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．２５ｇ、０．３６８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．６８４ｍＬ、０．１Ｍ、５７．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０２８ｍＬ、１当量、０．３６８４ｍｍｏｌ、１００質量％）で１当量ずつ連続して滴定し、所望の生成物への完全な転化が見られるまで、ＬＣＭＳにより１０分間隔で結果を確認した。反応をトリメチルアミン（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１ｍｌ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中、０〜１００％勾配のＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を回収し、濃縮し、キラルＳＦＣによって精製して、白色の粉末として所望の生成物（反応の４つの生成物のうちの１つとして）を得た（６．３ｍｇ、１３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｓ，１Ｈ），７．７８  −  ７．７０  （ｍ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，４Ｈ），６．３１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．０，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，３Ｈ），２．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３  （ｓ，１Ｈ），１．９７  （ｓ，２Ｈ），１．８３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １７．５，９．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１６】
実施例１２４
【化４４２】
0006987746.tif 000517
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（４．２ｍｇ、８．６％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．４２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，４Ｈ），３．７８  −  ３．６９  （ｍ，１Ｈ），２．７１  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．０５  −  １．８３  （ｍ，３Ｈ），１．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．６４  （ｑ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １３．５，９．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１７】
実施例１２５
【化４４３】
0006987746.tif 000518
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（８．３ｍｇ、１７％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３６  （ｓ，１Ｈ），７．４６  −  ７．３３  （ｍ，２Ｈ），７．３２  −  ７．１７  （ｍ，２Ｈ），７．０９  −  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．３，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，３Ｈ），３．７８  −  ３．６９  （ｍ，１Ｈ），２．７２  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．０３  −  １．９２  （ｍ，１Ｈ），１．９５  −  １．８４  （ｍ，２Ｈ），１．７７  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．６４  （ｑ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．５３  −  １．４１  （ｍ，１Ｈ），１．２４  （ｓ，１Ｈ）。
【０５１８】
実施例１２６
【化４４４】
0006987746.tif 000519
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（３．４ｍｇ、７％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０１  （ｍ，１Ｈ），６．３１  （ｓ，１Ｈ），４．２６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．１，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．０，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｓ，４Ｈ），３．６９  （ｓ，１Ｈ），２．６２  −  ２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．３３  （ｓ，１Ｈ），１．９７  （ｓ，２Ｈ），１．８２  （ｔ，Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０  （ｓ，１Ｈ）。
【０５１９】
実施例１２７
【化４４５】
0006987746.tif 000520
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４４６】
0006987746.tif 000521
ステップ１
【化４４７】
0006987746.tif 000522
４−イソプロピル−２−フェニルピリジン
加熱乾燥したフラスコに、フェニルボロン酸（３１９．９ｍｇ、１．０５当量、２．６２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３６ｇ、３当量、７．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ｉｉ）（５６ｍｇ、０．１当量、０．２４９９０ｍｍｏｌ％）を添加した。フラスコを密封し、真空排気し、窒素を３回再充填した。脱気したエタノール（１１．３ｍＬ、０．２２１Ｍ）及び水（２．８ｍＬ、０．８８５Ｍ）、続いて２−ブロモ−４−イソプロピル−ピリジン（５００ｍｇ、２．４９９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。反応を一晩行い、次いで、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過した（酢酸イソプロピル溶出）。粗製反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物を得た（１１８．４ｍｇ、２４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２  −  ７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．５９  −  ７．５４  （ｍ，１Ｈ），７．５０  −  ７．３４  （ｍ，４Ｈ），７．０８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４  （ｈｅｐｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２０】
ステップ２
【化４４８】
0006987746.tif 000523
（＋／−）シス−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン
Ｐｄ／Ｃカラムを使用して、４−イソプロピル−２−フェニル−ピリジン（１１８．４ｍｇ、０．６００１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１２ｍＬ、０．０５Ｍ）を８５℃及び９０ｐｓｉで流通水素化反応器に通した。溶液の１回の分析を行った後、完全な転化が見られた。粗製反応物を乾燥するまで濃縮した。次いで、ＭＰ−カルボネート（１．５ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ、８当量）を用いて粗製物をメタノール（６ｍＬ、０．１Ｍ）に３時間溶解した。ＭＰ−カルボネートを濾過し、残りの溶液を濃縮して、透明な油状物を得た（８０ｍｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４７  −  ７．２８  （ｍ，５Ｈ），３．９８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １２．３，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４  −  ３．４３  （ｍ，１Ｈ），２．９５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １２．８，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．９０  −  １．７１  （ｍ，３Ｈ），１．６４  −  １．４９  （ｍ，１Ｈ），１．４６  （ｔｄｄ，Ｊ  ＝  １１．７，６．１，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２５  （ｑ，Ｊ  ＝  ６．８，６．１  Ｈｚ，１Ｈ），０．９２  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２１】
ステップ３
【化４４９】
0006987746.tif 000524
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（シス）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジンを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＳＦＣによって精製した（５．８ｍｇ、２ステップで２１．８％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  （ｓ，１Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  −  ７．４０  （ｍ，３Ｈ），７．３７  −  ７．１７  （ｍ，４Ｈ），６．９７  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．２６  −  ４．１５  （ｍ，１Ｈ），３．７１  （ｄｄｔ，Ｊ  ＝  １６．６，６．９，４．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．５４  （ｓ，１Ｈ），２．２２  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８  （ｑ，Ｊ  ＝  １１．８，１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．８０  −  １．６８  （ｍ，２Ｈ），１．５８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２２．０，８．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５  −  １．１３  （ｍ，４Ｈ），０．８３  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，７Ｈ）
【０５２２】
実施例１２８
【化４５０】
0006987746.tif 000525
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成された生成物からＳＦＣによって精製した（４．１ｍｇ、２ステップで１５．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｓ，２Ｈ），７．４３  −  ７．２３  （ｍ，５Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．１８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．４，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｓ，２Ｈ），２．７６  −  ２．７０  （ｍ，１Ｈ），２．０１  （ｓ，２Ｈ），１．８３  （ｓ，１Ｈ），１．６６  （ｓ，２Ｈ），１．３８  （ｐ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．３０  −  １．１７  （ｍ，４Ｈ），０．８１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２３】
実施例１２９
【化４５１】
0006987746.tif 000526
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（６．６ｍｇ、２ステップで２４．４％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．４８  （ｓ，２Ｈ），７．３４  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，３Ｈ），７．３０  −  ７．１７  （ｍ，２Ｈ），７．１０  −  ６．９９  （ｍ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．１８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．５，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），２．００  （ｓ，２Ｈ），１．８２  （ｓ，１Ｈ），１．６６  （ｓ，２Ｈ），１．３８  （ｑ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．２６  −  １．１３  （ｍ，４Ｈ），０．８１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２４】
実施例１３０
【化４５２】
0006987746.tif 000527
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（５．７ｍｇ、２ステップで２１．１％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８  （ｄｄｔ，Ｊ  ＝  ２４．３，１４．６，７．４  Ｈｚ，４Ｈ），６．９９  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．２２  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．３，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４  （ｄｑ，Ｊ  ＝  １６．０，８．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．１０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．３，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２  （ｓ，１Ｈ），１．９９  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．７５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２０．９，１４．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．６１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６  −  １．１３  （ｍ，４Ｈ），０．８３  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２５】
実施例１３１
【化４５３】
0006987746.tif 000528
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４５４】
0006987746.tif 000529
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３２と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ  ＝  １．８１分)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ  ＝  ３．０３分，ｍ／ｚ：２１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２  （ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０  （ｍ，１Ｈ），３．５５  （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２６】
【化４５５】
0006987746.tif 000530
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いて実施例１２３と同じ順序を使用してこの化合物を調製して、反応順序において２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣによってこの化合物を精製して、白色固体を得た（８．５ｍｇ、２ステップで４８．５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），７．６３  −  ７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  −  ７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．１９  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．９，４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２  −  ３．７８  （ｍ，２Ｈ），２．７６  −  ２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．０３  （ｄｔｄｄ，Ｊ  ＝  ２２．４，１３．１，８．６，３．５  Ｈｚ，６Ｈ），１．７９  （ｄｄｄｄ，Ｊ  ＝  １４．１，７．０，４．５，２．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例１３２
【化４５６】
0006987746.tif 000531
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３１と同じ順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（３．７ｍｇ、２ステップで２１％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４，５．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．４，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  −  ３．７４  （ｍ，２Ｈ），３．６５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．５，５．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １３．１，９．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．２８  −  ２．０９  （ｍ，２Ｈ），２．０７  −  １．８８  （ｍ，３Ｈ），１．８８  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例１３３
【化４５７】
0006987746.tif 000532
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４５８】
0006987746.tif 000533
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３２と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとして第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ  ＝  ２．６２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ=３．０６分，ｍ／ｚ：２１６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２  （ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０  （ｍ，１Ｈ），３．５５  （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
【化４５９】
0006987746.tif 000534
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンをピペリジンとして使用し、実施例１３１と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．１ｍｇ、２ステップで２４％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），７．６０  −  ７．５１  （ｍ，２Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．１９  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １２．２，４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２  −  ３．７８  （ｍ，２Ｈ），２．７６  −  ２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．５０  −  ２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．２５  −  １．９１  （ｍ，６Ｈ），１．８５  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ）。
【０５３０】
実施例１３４
【化４６０】
0006987746.tif 000535
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３３と同じ順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（２．５ｍｇ、１４．７％）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。
【０５３１】
実施例１３５
【化４６１】
0006987746.tif 000536
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４６２】
0006987746.tif 000537
ステップ１
【化４６３】
0006987746.tif 000538
２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、４．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を約−１５℃に冷却した。反応温度を−１０℃未満に保ちながら、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（１．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を滴下した。混合物を冷たい中で２０分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、所望の生成物を得た（９２５ｍｇ、８３．９％）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
ステップ２
【化４６４】
0006987746.tif 000539
２−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ピリジル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３６７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で一晩加熱した。次いで、シリカゲルのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗生成物を精製して、白色固体として所望の生成物（４００ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ステップ３
【化４６５】
0006987746.tif 000540
２−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
酢酸（３０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジル）プロパン−２−オール（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、二酸化白金（３５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で、２５℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、さらなる精製をせずに粗生成物を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
ステップ４
【化４６６】
0006987746.tif 000541
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル）プロパン−２−オール（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．０１％ＦＡ中、０〜３０％ＭｅＣＮで溶出）によって残渣を精製して、所望の化合物を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ  ＝  ２．６７分）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２３８．１  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ステップ５
【化４６７】
0006987746.tif 000542
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．０１％ＦＡ中、５％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の化合物を得た（２２０ｍｇ、８５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．６８分，ｍ／ｚ  ２３８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７−７．５３  （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１５  （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６  （ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５  （ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４７  （ｍ，３Ｈ），１．０７  （ｓ，６Ｈ）。
【０５３６】
【化４６８】
0006987746.tif 000543
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（０．４ｍｇ、２ステップで２．２５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。
【０５３７】
実施例１３６
【化４６９】
0006987746.tif 000544
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３５と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．４ｍｇ、２ステップで２４．８％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７０  （ｓ，１Ｈ），７．８７  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４，５．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．００  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１  （ｓ，１Ｈ），３．９５  （ｓ，１Ｈ），３．８１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２１．４，１０．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．９５  （ｄｔｄ，Ｊ  ＝  １３．６，９．２，３．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．６８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １９．０，１０．５  Ｈｚ，２Ｈ），０．９８  （ｓ，６Ｈ）。
【０５３８】
実施例１３７
【化４７０】
0006987746.tif 000545
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４７１】
0006987746.tif 000546
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
実施例１３５と同様に化合物を合成した。２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ  ＝  ２．６９分，ｍ／ｚ  ２３８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７−７．５３  （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６  （ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１８  （ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２９  （ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７  （ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６  （ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４９  （ｍ，３Ｈ），１．０７  （ｓ，６Ｈ）。
【０５３９】
【化４７２】
0006987746.tif 000547
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１におけるピペリジンとして２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（１．６ｍｇ、２ステップで８．５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。
【０５４０】
実施例１３８
【化４７３】
0006987746.tif 000548
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（１ｍｇ、５．３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５３３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。
【０５４１】
実施例１３９
【化４７４】
0006987746.tif 000549
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン（実施例３２）を使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで７．９％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５  −  ７．２４  （ｍ，５Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．２４  −  ４．１０  （ｍ，２Ｈ），３．８５  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ９．５，８．６，３．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６  −  ２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．２４  −  １．８８  （ｍ，６Ｈ），１．８０  （ｄｔｄ，Ｊ  ＝  １５．６，９．２，７．９，４．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例１４０
【化４７５】
0006987746.tif 000550
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３９と同じ反応順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで９．３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２  −  ７．２６  （ｍ，４Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．２４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．３，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８  −  ３．６４  （ｍ，３Ｈ），２．５５  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．４２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １２．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０  −  １．８８  （ｍ，６Ｈ），１．８７  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ）。
【０５４３】
実施例１４１
【化４７６】
0006987746.tif 000551
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン（実施例３２）を使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（３ｍｇ、２ステップで５．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４  −  ７．２６  （ｍ，４Ｈ），７．０９  −  ６．９９  （ｍ，１Ｈ），４．２４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．３，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８  −  ３．６４  （ｍ，３Ｈ），２．５８  −２．５０  （ｍ，１Ｈ），２．４４  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １１．９，１１．２，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０  −  １．９１  （ｍ，８Ｈ），１．８８  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ）。
実施例１４２
【化４７７】
0006987746.tif 000552
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４１と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで１０．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２  −  ７．２４  （ｍ，５Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．１７  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １６．０，１１．５，４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ９．５，８．４，３．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．７４  −  ２．６６  （ｍ，１Ｈ），２．２３  −  １．９１  （ｍ，７Ｈ），１．８６  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例１４３
【化４７８】
0006987746.tif 000553
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化４７９】
0006987746.tif 000554
ステップ１
【化４８０】
0006987746.tif 000555
２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、）、及び炭酸カリウム（３．６７ｇ  ２６．５５ｍｍｏｌ、）の混合物に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水を添加した。水層を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル勾配、４０ｇカラム）による精製によって、黄色の油状物として２．３４ｇ（８９％）の２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ  （島津法）：ＲＴ  ＝  １．４５分，ｍ＋Ｈ  ＝  ２９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １４．６，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４  （ｄｄｔ，Ｊ  ＝  １１．５，４．３，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １１．４，２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３  −  ２．４８  （ｍ，１Ｈ），２．１７  −  １．９９  （ｍ，２Ｈ），１．８３  −  １．６２  （ｍ，２Ｈ），１．５８  （ｓ，１Ｈ）。
【０５４５】
ステップ２
【化４８１】
0006987746.tif 000556
２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
１，４−ジオキサン（９．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄して、黄色の固体として１．６２ｇ（８４％）の２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を得た。さらなる精製をせずに化合物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  （島津法）：ＲＴ  ＝  １．４５分，ｍ＋Ｈ  ＝  ２１４．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．２，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４６】
ステップ３
【化４８２】
0006987746.tif 000557
Ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１．６２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水を添加した。層を分離させ、水層を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル勾配、４０ｇカラム）によって、白色固体として１．１４ｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ  （島津法）：ＲＴ  ＝  １．４８分，ｍ＋Ｈ  ＝  ３１４．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），８．１５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．１，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９  （ｓ，９Ｈ）。
【０５４７】
ステップ４
【化４８３】
0006987746.tif 000558
（±）−Ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート
酢酸（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、真空下に２分間置き、次いで、雰囲気を水素で置換した。このプロセスを２回繰り返した。次いで、混合物を水素下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体として１．１ｇ（９８％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ  （島津法）：ＲＴ  ＝  １．０分，ｍ＋Ｈ  ＝  ３２０．１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２１．７，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．５，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １２．２，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．２０  −  ２．１１  （ｍ，１Ｈ），１．９４  −  １．８４  （ｍ，１Ｈ），１．６４  （ｓ，１Ｈ），１．６４  （ｓ，９Ｈ），１．６２  −  １．４１  （ｍ，２Ｈ）。
【０５４８】
【化４８４】
0006987746.tif 000559
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して実施例１２３の順序で化合物を合成し、ＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  −  ７．１８  （ｍ，１Ｈ），７．００  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），６．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  −  ３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．６５  （ｓ，１Ｈ），２．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．０３  −  １．７３  （ｍ，４Ｈ），１．５２  −  １．３７  （ｍ，１Ｈ）。
【０５４９】
実施例１４４
【化４８５】
0006987746.tif 000560
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２  （ｓ，１Ｈ），８．０７  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４２  （ｓ，１Ｈ），７．２７  −  ７．１７  （ｍ，１Ｈ），７．０７  （ｓ，１Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｓ，１Ｈ），６．２５  （ｓ，１Ｈ），４．１８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２  −  ３．８２  （ｍ，２Ｈ），３．４４  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３  （ｓ，１Ｈ），１．９６  （ｓ，１Ｈ），１．７８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，１Ｈ），１．０６  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５０】
実施例１４５
【化４８６】
0006987746.tif 000561
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｓ，１Ｈ），８．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０  −  ７．５５  （ｍ，１Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  −  ７．１７  （ｍ，１Ｈ），７．０５  （ｄ，Ｊ  ＝  １９．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５  （ｓ，１Ｈ），４．２０  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．０，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｓ，１Ｈ），３．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．７３  （ｓ，１Ｈ），２．１７  （ｓ，１Ｈ），２．００  （ｓ，１Ｈ），１．８０  （ｓ，３Ｈ），１．５３  （ｓ，１Ｈ）。
【０５５１】
実施例１４６
【化４８７】
0006987746.tif 000562
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ５１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），７．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２  （ｓ，１Ｈ），７．２８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．３，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  −  ３．７７  （ｍ，２Ｈ），３．６６  （ｓ，１Ｈ），２．３１  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０４  −  １．８５  （ｍ，３Ｈ），１．７９  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．５２  −  １．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０５５２】
実施例１４７
【化４８８】
0006987746.tif 000563
（Ｓ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．７，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．０，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．６２  （ｓ，２Ｈ），２．４０  （ｓ，１Ｈ），１．９７  （ｓ，１Ｈ），２．０１  −  １．９２  （ｍ，１Ｈ），１．８９  （ｓ，１Ｈ），１．８１  −  １．６６  （ｍ，２Ｈ）。
【０５５３】
実施例１４８
【化４８９】
0006987746.tif 000564
（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例１４９
【化４９０】
0006987746.tif 000565
（Ｓ）−４−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．５７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  −  ４．３１  （ｍ，１Ｈ），４．１６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．６，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２  −  ３．５３  （ｍ，１Ｈ），２．９５  −  ２．７９  （ｍ，２Ｈ），２．７１  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９  （ｓ，１Ｈ），２．１０  −  １．８８  （ｍ，３Ｈ），１．８６  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ），１．６９  −  １．３２  （ｍ，６Ｈ）。
【０５５５】
実施例１５０
【化４９１】
0006987746.tif 000566
（Ｓ）−４−（４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  −  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），６．０３  −  ５．９０  （ｍ，１Ｈ），４．３７  −  ４．２５  （ｍ，１Ｈ），４．１６  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １１．６，８．７，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．０１  （ｓ，１Ｈ），２．７６  −  ２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．０７  （ｓ，１Ｈ），２．０２  （ｓ，２Ｈ），１．８９  −  １．７３  （ｍ，２Ｈ），１．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．５１  （ｔｔ，Ｊ  ＝  １３．２，６．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２５  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．３，６．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５６】
実施例１５１
【化４９２】
0006987746.tif 000567
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例１５２
【化４９３】
0006987746.tif 000568
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  −  ７．１４  （ｍ，１Ｈ），７．０２  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２  （ｓ，１Ｈ），３．５２  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．８８  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８  （ｓ，３Ｈ），１．７９  −  １．６９  （ｍ，１Ｈ），１．６７  （ｓ，５Ｈ），１．４１  （ｓ，５Ｈ），１．２４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．４，６．９  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５８】
実施例１５３
【化４９４】
0006987746.tif 000569
（Ｓ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｓ，１Ｈ），５．５０  （ｓ，１Ｈ），４．６２  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．７，４．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  −  ３．０１  （ｍ，２Ｈ），２．９４  −  ２．７９  （ｍ，１Ｈ），２．１０  −  １．９４  （ｍ，１Ｈ），１．９２  −  １．８０  （ｍ，１Ｈ），１．５３  （ｓ，１Ｈ）。
【０５５９】
実施例１５４
【化４９５】
0006987746.tif 000570
（Ｓ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（ジアステレオマーの混合物）
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ  ４３２．１
【０５６０】
実施例１５５
【化４９６】
0006987746.tif 000571
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
実施例１５６
【化４９７】
0006987746.tif 000572
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ  ４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
実施例１５７
【化４９８】
0006987746.tif 000573
シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（実施例１２３）を使用し、実施例９２と同じ順序を使用してこの化合物を合成し、ＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ  ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  （ｓ，１Ｈ），４．２６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．５，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．９，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０  （ｓ，５Ｈ），３．６７  （ｓ，１Ｈ），２．５６  （ｓ，１Ｈ），１．９７  （ｓ，２Ｈ），１．８２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １５．２，８．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５４  （ｓ，２Ｈ）。
【０５６３】
実施例１５８
【化４９９】
0006987746.tif 000574
実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ  ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８  −  ４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．２０  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．５，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２  （ｓ，３Ｈ），３．７１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１  （ｓ，１Ｈ），３．５０  −  ３．３８  （ｍ，２Ｈ），２．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３５  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８  （ｓ，２Ｈ），１．７８  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．６５  （ｔ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．５２  −  １．３８  （ｍ，１Ｈ）。
【０５６４】
実施例１５９
【化５００】
0006987746.tif 000575
実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ  ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，１Ｈ），７．３６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．２，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １１．２，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２  （ｓ，４Ｈ），３．７１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．２，６．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７８  −  ２．６９  （ｍ，１Ｈ），２．５９  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ９．１，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１  −  ２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．０４  −  １．７３  （ｍ，４Ｈ），１．６３  （ｑ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５  （ｑｄ，Ｊ  ＝  １２．５，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６５】
実施例１６０
【化５０１】
0006987746.tif 000576
実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ  ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  −  ７．３３  （ｍ，１Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  −  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．８４  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３６  （ｓ，１Ｈ），４．２６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．２，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，４Ｈ），３．７１  （ｄ，Ｊ  ＝  ３７．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７  （ｐ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５９  −  ２．５３  （ｍ，１Ｈ），１．９６  （ｓ，２Ｈ），１．８１  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，３Ｈ），１．５５  （ｓ，３Ｈ）。
【０５６６】
実施例１６１
【化５０２】
0006987746.tif 000577
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化５０３】
0006987746.tif 000578
【化５０４】
0006987746.tif 000579
ステップ１：
【化５０５】
0006987746.tif 000580
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、−２０℃で、カルボノクロリデート（１７．０１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１４６．６１ｍＬ、１４６．６１ｍｍｏｌ）中の（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを、−２０℃で混合物に添加し、同じ温度でさらない１時間撹拌した。混合物を３％の塩化水素水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、トルエン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を４．５％のＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）を混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。濾過により固体を単離した。濾過ケーキをイソプロピルアルコール（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として標記化合物（１４ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２  −  ７．３０  （ｍ，５Ｈ），７．２７  −  ７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．２０  −  ７．１２  （ｍ，２Ｈ），５．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．３６  −  ５．１７  （ｍ，３Ｈ），３．３２  −  ３．２０  （ｍ，１Ｈ），２．６２  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３２６。
【０５６７】
ステップ２：
【化５０６】
0006987746.tif 000581
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１００ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４．０ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（２８．１４ｇ、４３０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（１４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３２８。
【０５６８】
ステップ３：
【化５０７】
0006987746.tif 000582
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応を塩化水素水溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  １：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（２．３ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３３０。
【０５６９】
ステップ４：
【化５０８】
0006987746.tif 000583
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（８．９２ｍＬ、１１５．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない無色の油状物として標記化合物（２．８１ｇ、粗製）を得た。
【０５７０】
ステップ５：
【化５０９】
0006987746.tif 000584
（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ナトリウムチオメトキシド（０．９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  １０：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  −  ７．２９  （ｍ，５Ｈ），７．２０  −  ７．１２  （ｍ，２Ｈ），７．０８  −  ７．００  （ｍ，２Ｈ），５．６０  （ｓ，１Ｈ），５．２０  （ｓ，２Ｈ），４．３０  −  ４．１７  （ｍ，１Ｈ），２．９０  −  ２．８０  （ｍ，１Ｈ），２．７３  −  ２．５６  （ｍ，２Ｈ），２．１０  （ｓ，３Ｈ），１．９７  −  １．８７  （ｍ，２Ｈ），１．５７  −  １．４８  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３６０。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  −  ７．２６  （ｍ，３Ｈ），７．２３  −  ７．１３  （ｍ，４Ｈ），７．０４  −  ６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．１４  −  ５．０４  （ｍ，３Ｈ），４．２２  −  ４．０９  （ｍ，１Ｈ），３．５３  −  ３．３９  （ｍ，１Ｈ），３．００  −  ２．８９  （ｍ，１Ｈ），２．３９  −  ２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．２３  −  ２．０６  （ｍ，２Ｈ），２．０３  （ｓ，３Ｈ），１．７１  −  １．６２  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３６０。
【０５７１】
ステップ６：
【化５１０】
0006987746.tif 000585
（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１２ｍＬ）に、水（１２ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（２．９１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ＝  １：２）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（０．８ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９２。
【０５７２】
ステップ７：
【化５１１】
0006987746.tif 000586
（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ  ＝  ７０／３０；６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を分離させて、白色固体として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、第１のピーク）、及び白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、第２のピーク）を得た。第１のピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  −  ７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．２６  −  ７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．１５  −  ７．０８  （ｍ，２Ｈ），７．０５  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），５．１２  −  ４．９８  （ｍ，２Ｈ），４．９７  −  ４．８９  （ｍ，１Ｈ），４．３６  −  ４．２６  （ｍ，１Ｈ），３．４８  −  ３．３６  （ｍ，１Ｈ），３．２９  −  ３．１６  （ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｓ，３Ｈ），２．５６  −  ２．４６  （ｍ，１Ｈ），２．３８  −  ２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．１８  −  ２．０１  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９２。第２のピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  −  ７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．２６  −  ７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．１５  −  ７．０８  （ｍ，２Ｈ），７．０４  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），５．１２  −  ４．９８  （ｍ，２Ｈ），４．９７  −  ４．８９  （ｍ，１Ｈ），４．３６  −  ４．２６  （ｍ，１Ｈ），３．４８  −  ３．３６  （ｍ，１Ｈ），３．２９  −  ３．１６  （ｍ，１Ｈ），２．８７  （ｓ，３Ｈ），２．５６  −  ２．４６  （ｍ，１Ｈ），２．３８  −  ２．２４  （ｍ，１Ｈ），２．１８  −  ２．０１  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９２。
【０５７３】
ステップ８：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化５１２】
0006987746.tif 000587
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない白色固体として標記化合物（２２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ２５８。
【０５７４】
ステップ９：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化５１３】
0006987746.tif 000588
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１２ｍＬ）に、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（９２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  １：２）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ７０３。
【０５７５】
ステップ１０：
【化５１４】
0006987746.tif 000589
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２８〜５８％／水中０．２２５％ギ酸）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（５９ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  −  ７．４９  （ｍ，２Ｈ），７．４１  −  ７．３８  （ｍ，１Ｈ），７．１７  −  ７．０７  （ｍ，３Ｈ），４．３２  −  ４．２４  （ｍ，１Ｈ），３．９０  −  ３．７４  （ｍ，３Ｈ），３．２８  −  ３．１８  （ｍ，１Ｈ），２．９１  （ｓ，３Ｈ），２．８１  −  ２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．４８  −  ２．３７  （ｍ，１Ｈ），２．２４  −  ２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．１５  −  ２．０３  （ｍ，２Ｈ），１．９７  −  １．７４  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５３。
【０５７６】
実施例１６２
【化５１５】
0006987746.tif 000590
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（３７ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．５１  −  ７．４８  （ｍ，２Ｈ），７．４４  −  ７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．２９  −  ４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．１０  −  ４．０３  （ｍ，１Ｈ），４．０２  −  ３．９５  （ｍ，１Ｈ），３．９２  −  ３．８３  （ｍ，１Ｈ），３．２４  −  ３．１４  （ｍ，１Ｈ），２．９４  −  ２．８９  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｓ，３Ｈ），２．３３  −  ２．２１  （ｍ，１Ｈ），２．２０  −  ２．０４  （ｍ，３Ｈ），１．９７  −  １．７５  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５３。
【０５７７】
実施例１６３＆実施例１６４
【化５１６】
0006987746.tif 000591
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４６ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．５１  −  ７．４９  （ｍ，２Ｈ），７．４５  −  ７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  −  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．２９  −  ４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．１１  −  ４．０４  （ｍ，１Ｈ），４．０３  −  ３．９５  （ｍ，１Ｈ），３．９３  −  ３．８４  （ｍ，１Ｈ），３．２５  −  ３．１５  （ｍ，１Ｈ），２．９６  −  ２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．８８  （ｓ，３Ｈ），２．３３  −  ２．２２  （ｍ，１Ｈ），２．１９  −  ２．０６  （ｍ，３Ｈ），１．９７  −  １．７８  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５３。実施例１６４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．８４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９  −  ７．４８  （ｍ，２Ｈ），７．４１  −  ７．３８  （ｍ，１Ｈ），７．１７  −  ７．０５  （ｍ，３Ｈ），４．３１  −  ４．２２  （ｍ，１Ｈ），３．８９  −  ３．７４  （ｍ，３Ｈ），３．２７  −  ３．１８  （ｍ，１Ｈ），２．９０  （ｓ，３Ｈ），２．８１  −  ２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．４７  −  ２．３７  （ｍ，１Ｈ），２．２５  −  ２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．１４  −  ２．０１  （ｍ，２Ｈ），１．９８  −  １．７３  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５３。
【０５７８】
実施例１６５＆実施例１６６
【化５１７】
0006987746.tif 000592
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１４５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．９１  （ｓ，１Ｈ），７．４５  −  ７．３０  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  −  ７．０１  （ｍ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  −  ４．１９  （ｍ，１Ｈ），３．９７  −  ３．７９  （ｍ，３Ｈ），３．０５  −  ２．８７  （ｍ，２Ｈ），２．８２  （ｓ，３Ｈ），２．３０  −  ２．０３  （ｍ，４Ｈ），１．９８  −  １．８１  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５７０。実施例１６６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  −  ７．３０  （ｍ，４Ｈ），７．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  −  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），６．５４  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２  −  ４．２７  （ｍ，１Ｈ），３．８７  −  ３．７６  （ｍ，２Ｈ），３．６５  −  ３．６２  （ｍ，１Ｈ），３．０３  −  ２．８３  （ｍ，１Ｈ），２．８７  −  ２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．８４  （ｓ，３Ｈ），２．４１  −  ２．２２  （ｍ，２Ｈ），２．１８  −  ２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．０８  −  １．８３  （ｍ，３Ｈ），１．７８  −  １．６５  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５７０。
【０５７９】
実施例１６７＆実施例１６８
【化５１８】
0006987746.tif 000593
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：
【化５１９】
0006987746.tif 000594
（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１９．０６ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  １０：１）によって粗残渣を精製して、白色固体として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び白色固体として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  −  ７．２５  （ｍ，３Ｈ），７．２２  −  ７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．１１  −  ７．０５  （ｍ，２Ｈ），７．０３  −  ６．９６  （ｍ，２Ｈ），５．１５  −  ４．９７  （ｍ，３Ｈ），４．３３  −  ４．２５  （ｍ，１Ｈ），３．４２  −  ３．２８  （ｍ，１Ｈ），２．５５  （ｓ，１Ｈ），２．２７  −  ２．１２  （ｍ，２Ｈ），２．０６  −  １．９９  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．８６  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９８。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  −  ７．２４  （ｍ，３Ｈ），７．２２  −  ７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．１１  −  ７．０５  （ｍ，２Ｈ），７．０３  −  ６．９５  （ｍ，２Ｈ），５．１５  −  ４．９７  （ｍ，３Ｈ），４．３５  −  ４．２２  （ｍ，１Ｈ），３．４１  −  ３．２９  （ｍ，１Ｈ），２．５７  （ｓ，１Ｈ），２．２８  −  ２．１２  （ｍ，２Ｈ），２．０８  −  １．９８  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．８４  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９８。
【０５８０】
ステップ２：
【化５２０】
0006987746.tif 000595
（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ＵＭ、超臨界  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ＝７０／３０；７０ｍｌ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ）を懸濁させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、第１のピーク）、及び白色固体として（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、第２のピーク）を得た。
【０５８１】
ステップ３：
【化５２１】
0006987746.tif 000596
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（２１０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．３５  （ｍ，２Ｈ），７．０４  −  ７．００  （ｍ，２Ｈ），４．０２  −  ３．９８  （ｍ，１Ｈ），３．１９  −  ３．１２  （ｍ，２Ｈ），１．９０  −  １．６５  （ｍ，４Ｈ）。
【０５８２】
ステップ４：
【化５２２】
0006987746.tif 000597
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１３０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１７０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ７０９。
【０５８３】
ステップ５：
【化５２３】
0006987746.tif 000598
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９０  （ｓ，１  Ｈ），７．５０  −  ７．４７  （ｍ，２  Ｈ），７．３８  −  ７．３５  （ｍ，２  Ｈ），７．２０  （ｓ，１  Ｈ），７．１０  −  ７．０７  （ｍ，２  Ｈ），４．３２  −  ４．２９  （ｍ，１  Ｈ），４．２３  −  ４．２０  （ｍ，１  Ｈ），３．９５  −  ３．９０  （ｍ，１  Ｈ），３．８６  −  ３．８５  （ｍ，１  Ｈ），２．５７  −  ２．４９  （ｍ，２  Ｈ），２．１４  −  ２．０２  （ｍ，１  Ｈ），１．９５  −  １．８４  （ｍ，２  Ｈ），１．８１  −  １．６８  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。実施例１６８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９０  （ｓ，１Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７  −  ７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．４２  −  ７．３９  （ｍ，１Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  −  ７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．２９  −  ４．２１  （ｍ，１Ｈ），４．０１  −  ３．９８  （ｍ，１Ｈ），３．８７  −  ３．７４  （ｍ，２Ｈ），２．７６  −  ２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．４９  −  ２．４６  （ｍ，１Ｈ），２．１８  −  ２．０６  （ｍ，１Ｈ），１．９２  −  １．７９  （ｍ，４Ｈ），１．７３  −  １．６９  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。
【０５８４】
実施例１６９＆実施例１７０
【化５２４】
0006987746.tif 000599
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６７に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４６ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．４１  −  ７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．３１  −  ７．２０  （ｍ，３Ｈ），７．１０  （ｓ，１Ｈ），７．０１  −  ６．９４  （ｍ，１Ｈ），４．２５  −  ４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．８７  −  ３．６９  （ｍ，２Ｈ），２．４８  −  ２．３４  （ｍ，２Ｈ），２．０５  −  １．９２  （ｍ，１Ｈ），１．７８  −  １．５９  （ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。実施例１７０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９０  （ｓ，Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５  −  ７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１Ｈ），７．１８  （ｓ，１Ｈ），７．１１  −  ７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．３０  −  ４．２０  （ｍ，１Ｈ），４．００  −  ３．９８  （ｍ，１Ｈ），３．８８  −  ３．７１  （ｍ，２Ｈ），２．７２  −  ２．６８  （ｍ，１Ｈ），２．４９  −  ２．４５  （ｍ，１Ｈ），２．１８  −  ２．０５  （ｍ，１Ｈ），１．９３  −  １．７９  （ｍ，４Ｈ），１．７５  −  １．６６  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。
【０５８５】
実施例１７１＆実施例１７２
【化５２５】
0006987746.tif 000600
（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６７に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３７ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１１３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．４６  −  ７．３７  （ｍ，２Ｈ），７．２０  −  ７．０７  （ｍ，２Ｈ），７．０６  −  ６．９６  （ｍ，２Ｈ），４．２８  −  ４．２０  （ｍ，２Ｈ），４．０２  −  ３．９４  （ｍ，１Ｈ），３．９０  −  ３．８１  （ｍ，１Ｈ），２．７５  −  ２．６４  （ｍ，２Ｈ），２．２２  −  ２．１２  （ｍ，１Ｈ），１．９９  −  １．８９  （ｍ，２Ｈ），１．８７  −  １．７１  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５７７。実施例１７２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ，１Ｈ），７．５９  −  ７．４５  （ｍ，３Ｈ），７．１７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  −  ７．０６  （ｍ，２Ｈ），４．３２  −  ４．２４  （ｍ，１Ｈ），４．０３  −  ３．９７  （ｍ，１Ｈ），３．８５  −  ３．７５  （ｍ，２Ｈ），２．８１  −  ２．７２  （ｍ，１Ｈ），２．５１  −  ２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．１８  −  ２．０７  （ｍ，１Ｈ），１．９８  −  １．８２  （ｍ，４Ｈ），１．７９  −  １．７１  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５７７。
【０５８６】
実施例１７３＆実施例１７４
【化５２６】
0006987746.tif 000601
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：
【化５２７】
0006987746.tif 000602
（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸銀（９．３６ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（６．４５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．８２ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ）、及びベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍＬ）に、２−フルオロピリジン（３．５４ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５．１８ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカのプラグ（ＥｔＯＡｃで溶出）を通して反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  −  ７．３２  （ｍ，５Ｈ），７．２１  −  ７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０９  −  ７．０３  （ｍ，２Ｈ），５．７５  −  ５．６５  （ｍ，１Ｈ），５．２２  （ｓ，２Ｈ），４．３８  −  ４．２５  （ｍ，２Ｈ），２．８８  −  ２．７１  （ｍ，２Ｈ），２．０８  −  １．９８  （ｍ，２Ｈ），１．７９  −  １．６９  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９８。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  −  ７．２３  （ｍ，５Ｈ），７．１８  −  ７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０３  −  ６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．４３  （ｓ，１Ｈ），５．１７  （ｓ，２Ｈ），４．６８  −  ４．６０  （ｍ，１Ｈ），４．２７  −  ４．１１  （ｍ，１Ｈ），３．３５  −  ３．２９  （ｍ，１Ｈ），２．６１  −  ２．５７  （ｍ，１Ｈ），２．２９  −  ２．１３  （ｍ，１Ｈ），２．００  −  １．８６  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９８。
【０５８７】
ステップ２：
【化５２８】
0006987746.tif 000603
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ＝８５／１５；６０ｍｌ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、第２のピーク）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９８。
【０５８８】
ステップ３：
【化５２９】
0006987746.tif 000604
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１１０ｍｇ、８３％）。
【０５８９】
ステップ４：
【化５３０】
0006987746.tif 000605
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４５ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ７０９。
【０５９０】
ステップ５：
【化５３１】
0006987746.tif 000606
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１４ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４  −  ７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  −  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．３１  −  ４．２１  （ｍ，２Ｈ），３．８７  −  ３．７８  （ｍ，２Ｈ），３．６８  −  ３．６４  （ｍ，１Ｈ），２．７４  −  ２．６６  （ｍ，１Ｈ），２．３５  −  ２．２６  （ｍ，１Ｈ），２．２５  −  ２．１５  （ｍ，１Ｈ），２．１２  −  １．９７  （ｍ，３Ｈ），１．９５  −  １．８７  （ｍ，１Ｈ），１．８１  −  １．７３  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。実施例１７４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．４１  −  ７．３３  （ｍ，３Ｈ），７．２６  −  ７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．０３  −  ６．９９  （ｍ，２Ｈ），４．２７  −  ４．１５  （ｍ，２Ｈ），３．９７  −  ３．８４  （ｍ，３Ｈ），２．７５  −  ２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．３２  −  １．９５  （ｍ，５Ｈ），１．８９  −  １．７６  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。
【０５９１】
実施例１７５＆実施例１７６
【化５３２】
0006987746.tif 000607
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７３に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  −  ７．３４  （ｍ，３Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  −  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），４．３３  −  ４．１９  （ｍ，２Ｈ），３．９０  −  ３．７８  （ｍ，２Ｈ），３．７３  −  ３．６３  （ｍ，１Ｈ），２．７２  −  ２．６６  （ｍ，１Ｈ），２．３５  −  ２．２７  （ｍ，１Ｈ），２．２５  −  ２．１８  （ｍ，１Ｈ），２．１１  −  ２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．０４  −  １．９８  （ｍ，１Ｈ），１．９６  −  １．８８  （ｍ，１Ｈ），１．８２  −  １．７２  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。実施例１７６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．４３  −  ７．３０  （ｍ，３Ｈ），７．２８  −  ７．２１  （ｍ，２Ｈ），７．０６  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），３．９７  −  ３．８７  （ｍ，５Ｈ），２．７５  −  ２．７１  （ｍ，１Ｈ），２．１９  −  ２．１２  （ｍ，３Ｈ），２．１１  −  ２．００  （ｍ，３Ｈ），１．８８  −  １．７６  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５５９。
【０５９２】
実施例１７７
【化５３３】
0006987746.tif 000608
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化５３４】
0006987746.tif 000609
ステップ１：
【化５３５】
0006987746.tif 000610
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．９３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、０℃で、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、２７．８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４０℃に０．５時間加熱した。室温に冷却した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃にさらに１６時間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ３０：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（６．８ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３２６。
【０５９３】
ステップ２：
【化５３６】
0006987746.tif 000611
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（６．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、３１．３５ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温にさらに２時間加温した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２０．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）及び30%過酸化水素水溶液（１２．９２ｍＬ、１２５．３９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、室温でさらに１．５時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ２：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（６．３ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３４４。
【０５９４】
ステップ３：
【化５３７】
0006987746.tif 000612
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１．７１ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で、エタンジオイルジクロリド（２．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン（５．０７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温にさらに２０分間加温した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない茶色の油状物として標記化合物（２．７ｇ、９７％）を得た。
【０５９５】
ステップ４：
【化５３８】
0006987746.tif 000613
（トランス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、水酸化アンモニウム（２８．７３ｍＬ、７９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ素（２．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  −  ７．３０  （ｍ，５Ｈ），７．１７  −  ７．０２  （ｍ，４Ｈ），５．６４  −  ５．６２  （ｍ，１Ｈ），５．２１  （ｓ，２Ｈ），４．２７  −  ４．２２  （ｍ，１Ｈ），２．８８  −  ２．７６  （ｍ，１Ｈ），２．７４  −  ２．５８  （ｍ，２Ｈ），２．２５  −  ２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．０５  −  １．９３  （ｍ，１Ｈ），１．９０  −  １．７５  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３３９。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  −  ７．３０  （ｍ，３Ｈ），７．２７  −  ７．２３  （ｍ，２Ｈ），７．２２  −  ７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０９  −  ７．００  （ｍ，２Ｈ），５．４６  −  ５．３９  （ｍ，１Ｈ），５．１６  （ｓ，２Ｈ），４．３４  −  ４．２３  （ｍ，１Ｈ），３．４１  −  ３．２９  （ｍ，１Ｈ），３．００  −  ２．９１  （ｍ，１Ｈ），２．５８  −  ２．４４  （ｍ，１Ｈ），２．２８  −  ２．１７  （ｍ，１Ｈ），２．０２  −  １．８９  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３３９。
【０５９６】
ステップ５：
【化５３９】
0006987746.tif 000614
（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ  ＝  ５５／４５；６５ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、第２のピーク）を得た。
【０５９７】
ステップ６：
【化５４０】
0006987746.tif 000615
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、９９％）。
【０５９８】
ステップ７：
【化５４１】
0006987746.tif 000616
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、薄黄色の固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。
【０５９９】
ステップ８：
【化５４２】
0006987746.tif 000617
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（１２ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），７．８０  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  −  ７．４５  （ｍ，２Ｈ），７．４６  −  ７．３２  （ｍ，１Ｈ），７．１５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３  −  ７．０５  （ｍ，２Ｈ），４．３０  −  ４．２０  （ｍ，１Ｈ），３．８５  −  ３．６６  （ｍ，３Ｈ），２．８５  −  ２．７３  （ｍ，１Ｈ），２．６７  −  ２．５７  （ｍ，１Ｈ），２．４０  −  ２．２８  （ｍ，１Ｈ），２．１５  −  １．７４  （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５００。
【０６００】
実施例１７８
【化５４３】
0006987746.tif 000618
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７７、ステップ８に記載される手順に従い、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（１０ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），７．５１  −  ７．４３  （ｍ，２Ｈ），７．４２  −  ７．３２  （ｍ，２Ｈ），７．１４  （ｓ，１Ｈ），７．１２  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），４．２７  −  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），４．０３  −  ３．７９  （ｍ，３Ｈ），２．８２  −  ２．６８  （ｍ，２Ｈ），２．２４  −  １．９６  （ｍ，４Ｈ），１．９５  −  １．７６  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５００。
【０６０１】
実施例１７９＆実施例１８０
【化５４４】
0006987746.tif 000619
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７７に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１１ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），７．５２  −  ７．４２  （ｍ，２Ｈ），７．４１  −  ７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．１６  （ｓ，１Ｈ），７．１２  −  ６．９８  （ｍ，２Ｈ），４．２４  −  ４．１６  （ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｄ，Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  −  ３．７７  （ｍ，２Ｈ），２．８０  −  ２．６７  （ｍ，２Ｈ），２．２０  −  １．９５  （ｍ，４Ｈ），１．９１  −  １．７５  （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５００。実施例１８０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０５  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６  −  ７．４６  （ｍ，２Ｈ），７．４５  −  ７．３３  （ｍ，１Ｈ），７．１５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  −  ７．０２  （ｍ，２Ｈ），４．２８  −  ４．１８  （ｍ，１Ｈ），３．８４  −  ３．６５  （ｍ，３Ｈ），２．８４  −  ２．７３  （ｍ，１Ｈ），２．６７  −  ２．５７  （ｍ，１Ｈ），２．３８  −  ２．２７  （ｍ，１Ｈ），２．１４  −  １．８９  （ｍ，４Ｈ），１．８６  −  １．７４  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５００。
【０６０２】
実施例１８１＆実施例１８２
【化５４５】
0006987746.tif 000620
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：
【化５４６】
0006987746.tif 000621
（シス）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．８２ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ＝  ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（０．８４ｇ、４２％）を得た。
【０６０３】
ステップ２：
【化５４７】
0006987746.tif 000622
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ＵＭ；移動相：ＣＯ２中、４５％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、第２のピーク）を得た。第１のピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  −  ７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．２０  −  ７．１６  （ｍ，４Ｈ），７．０６  −  ６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．２１  −  ４．９８  （ｍ，３Ｈ），４．３３  −  ４．１３  （ｍ，３Ｈ），３．３３  −  ３．２５  （ｍ，１Ｈ），２．１５  −  ２．１１  （ｍ，２Ｈ）  ，２．０１  −  １．９９  （ｍ，１Ｈ），１．７９  −  １．７６  （ｍ，１Ｈ），１．４８  −  １．４４  （ｍ，１Ｈ）。第２のピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９  −  ７．２７  （ｍ，３Ｈ），７．２０  −  ７．１６  （ｍ，４Ｈ），７．０６  −  ６．９８  （ｍ，２Ｈ），５．２１  −  ４．９８  （ｍ，３Ｈ），４．３３  −  ４．１３  （ｍ，３Ｈ），３．３３  −  ３．２５  （ｍ，１Ｈ），２．１５  −  ２．１１  （ｍ，２Ｈ），２．０１  −  １．９９  （ｍ，１Ｈ），１．７９  −  １．７６  （ｍ，１Ｈ），１．４８  −  １．４４  （ｍ，１Ｈ）。
【０６０４】
ステップ３：
【化５４８】
0006987746.tif 000623
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１２２ｍｇ、９９％）。
【０６０５】
ステップ４：
【化５４９】
0006987746.tif 000624
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ６５７。
【０６０６】
ステップ５：
【化５５０】
0006987746.tif 000625
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，１Ｈ），７．３９  −  ７．３５  （ｍ，３Ｈ），７．２７  −  ７．２４  （ｍ，２Ｈ），７．０１  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），４．３０  −  ４．１９  （ｍ，３Ｈ），３．９１  −  ３．８５  （ｍ，３Ｈ），２．７２  −  ２．６９  （ｍ，１Ｈ）  ，２．１４  −  ２．０４  （ｍ，２Ｈ），１．９０  −  １．７５  （ｍ，３Ｈ），１．７３  −  １．６４  （ｍ，３Ｈ），１．４２  −  １．３６  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５０７。実施例１８２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  −  ７．３６  （ｍ，３Ｈ），７．２０  （ｓ，１Ｈ），７．０２  −  ６．９７  （ｍ，２Ｈ），４．３７  −  ４．３０  （ｍ，１Ｈ），４．２９  −  ４．２２  （ｍ，２Ｈ），３．８２  −  ３．７８  （ｍ，２Ｈ），３．６１  −  ３．５７  （ｍ，１Ｈ），２．６７  −  ２．６３  （ｍ，１Ｈ），２．２８  −  ２．２７  （ｍ，１Ｈ），２．０５  −  ２．２３  （ｍ，１Ｈ），１．８９  −  １．６６  （ｍ，４Ｈ），１．４７  −  １．３２  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５０７。
【０６０７】
実施例１８３＆実施例１８４
【化５５１】
0006987746.tif 000626
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８１に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．４０  −  ７．２５  （ｍ，５Ｈ），７．０２  −  ６．９８  （ｍ，２Ｈ），４．３１  −  ４．１９  （ｍ，３Ｈ），３．９２  −  ３．８６  （ｍ，３Ｈ），２．７６  −  ２．７２  （ｍ，１Ｈ）  ，２．１７  −  ２．０４  （ｍ，２Ｈ），１．８３  −  １．７０  （ｍ，４Ｈ），１．４１  −  １．３８  （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５０７。実施例１８４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４  −  ７．３７  （ｍ，３Ｈ），７．２５  −  ７．２３  （ｍ，１Ｈ），７．０３  −  ６．９９  （ｍ，２Ｈ），４．３４  −  ４．２２  （ｍ，３Ｈ），３．８５  −  ３．８２  （ｍ，２Ｈ），３．６３  −  ３．６０  （ｍ，１Ｈ），２．７１  −  ２．６８  （ｍ，３Ｈ），２．３５  −  ２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．１０  −  ２．０７  （ｍ，１Ｈ），１．９１  −  １．７０  （ｍ，３Ｈ），１．４９  −  １．２６  （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５０７。
【０６０８】
実施例１８５＆実施例１８６
【化５５２】
0006987746.tif 000627
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：
【化５５３】
0006987746.tif 000628
（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．２７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない茶色の油状物として標記化合物（１．７ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３６４。
【０６０９】
ステップ２：
【化５５４】
0006987746.tif 000629
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、ＣＯ２中、４５％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯钼볯螽胣견볯꺁菣벃苣覼苣鞾臣芀곧醼臣钃菣꾂볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯銼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯醼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼†裢ₒ隼볯馼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼†裢ₒ閼볯钼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼†裢ₒ钼볯馼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼†裢ₒ钼볯醼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼†鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†裢ₒ銼볯醼볯ₒ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†裢ₒ醼볯馼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼†裢ₒ醼볯颼볯ₑ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†裢ₒ醼볯隼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯芀곧銼臣钃菣꾂볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯馼†裢ₒ鞼볯銼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯醼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼†裢ₒ隼볯馼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼†裢ₒ閼볯钼볯ₗ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼†裢ₒ钼볯馼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼†裢ₒ钼볯醼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼†裢ₒ鎼볯銼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†裢ₒ銼볯醼볯ₒ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼†裢ₒ醼볯馼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼†裢ₒ醼볯颼볯ₑ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†裢ₒ醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠹㜷㘴琮晩㸢〰㘰㠹㜷㘴琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲 龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥蒁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢馃菣뢂菣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣袼볯뎼볯钼볯覼裢馃菣뢂菣钼裢袼苣���閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ뇦骮髧ꞁ臣ꪁ臣릔ꓥ銂ꇨꎁ臣膀蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼볯趽뷯膀볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㜸㐷⸶楴≦〾〰㤶㜸㐷⸶楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣蚼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥蒁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銂볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ뇦骮髧ꞁ臣ꪁ臣릔ꓥ銂ꇨꎁ臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼뷯螽胣뒼볯ꎼ臣袂苣躽臣떥胦覼迥뎁볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯钼볯趽뷯膀볯겼볯ꞁ苣誂ꯩ蒁ꗦꞀ볯銂뻥龁胣겼볯궼볯₳궼볯몼†볯궼볯ꢼ볯₉隼볯閼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㜸㐷⸶楴≦〾〰㤶㜸㐷⸶楴쉦゠〰㌶㰲愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣���菣뎃苣龃菣蚼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲 龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯邼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣膀볯뎼볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃苣袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣蚼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ뇦骮髧ꞁ臣ꪁ臣릔ꓥ銂ꇨꎁ臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯趽뷯膀볯겼볯ꞁ苣誂뷤蒁ꗦꞀ볯誏臣袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯鎼뷯螽胣뒼볯ꎼ臣袂苣颫臣떥胦覼苣鞾臣芀껥붖뻤醼볯閼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯銼†볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯ₐ銈†볯躼볯邼†볯趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯ₒ銈†볯躼볯邼†볯趽볯銼볯覼볯閼볯鞼볯ₑ銈†볯躼볯醼†볯趽볯醼볯覼볯钼볯銼볯ₖ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯ₕ銈†볯躼볯閼†볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯ₗ銈†볯躼볯邼†볯���趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯ₘ銈†볯躼볯閼†볯趽볯钼볯覼볯醼볯閼볯ₔ銈†볯躼볯馼†볯趽볯銼볯覼胣겼볯궼볯₳궼볯몼†볯궼볯ꢼ볯₉閼볯閼胣龮雦设㠱㨶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯₉츠₴鞼볯馼볯ₐ袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼†볯蒽볯ꪼ†볯₝鞼볯銼†볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯ₖ銈볯躼볯钼†볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯ₘ銈†볯躼볯隼†볯趽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯ₑ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯銼볯覼볯閼볯閼볯ₗ袼뷯貼볯₪鶼†볯鞼볯隼†볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯ₐ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯ₔ銈†볯躼볯銼†볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯ₑ銈†볯躼볯閼†볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯ₙ銈†볯躼볯颼†볯趽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯ₖ銈†볯躼볯銼†볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯ₑ銈†볯躼볯醼†볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯ₐ銈†볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣겼볯궼볯₳궼볯몼†볯궼볯ꢼ볯₉閼볯閼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯龮雦设볯颼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠹㜷㘴琮晩㸢〰㘰㠹㜷㘴琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣궃菣뎃裢鞼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯袼볯覼裢钼裢袼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯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