(57)【要約】  本発明の目的は、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の新たな用途を見出すことにある。（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩は、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含有する、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）含む、請求項１又は２に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を含有しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤を含む点眼剤。
【請求項６】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療に使用するための（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩。
【請求項７】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、請求項６に記載の（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含む点眼剤。
【請求項９】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療剤の製造における、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の使用。
【請求項１０】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）含む、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を使用しない、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記予防及び／又は治療剤が点眼剤である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療が必要な患者に投与することを含む、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１５】
高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の投与量が、０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）である、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を投与しない、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が、点眼投与である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含有する予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。
ここで、一部の緑内障、例えば、原発閉塞隅角緑内障の治療では、虹彩切開術等の根本的治療が行われる前に、アセタゾラミドの経静脈投与、経口投与等をすることで高度に上昇した眼圧を早急に下降させる治療が行われている。しかし、この治療は安全性や効果の面で十分とは言えず、より安全性が高く、かつ、より高度に上昇した眼圧を早急に下降させる新たな薬物療法が望まれている。
（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルは、下記式（１）：
【化１】
2017006985.tif 000002
で表される化合物であり、特許文献１に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている。また、それらピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから（特許文献２）、眼圧下降作用が期待され、緑内障治療剤となりうることが記載されている（特許文献１）。
さらに、特許文献３及び４には、上記式（１）で表される化合物とチモロール等の他の緑内障治療薬とを組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載されている。なお、特許文献１〜４の全ての記載内容は、本明細書の開示として援用する。
しかし、これまでに上記式（１）で表される化合物又はその塩が、高度に上昇した眼圧を早急に、かつ、安全に下降させ得ることについては全く報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／００１８３９６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／００１８３５０号明細書
【発明の概要】
【０００４】
本発明の課題は、上記式（１）で表される化合物又はその塩の新たな医薬用途を見出すことである。
【０００５】
本発明者等は、上記課題のために鋭意検討を行った結果、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）が、安全に、かつ、高度に上昇した眼圧を早急に下降させることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下に関するものであり得る。
【０００６】
〔１〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含有する、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療剤。
〔２〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、前記〔１〕に記載の予防及び／又は治療剤。
〔３〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）含む、前記〔１〕又は〔２〕に記載の予防及び／又は治療剤。
〔４〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を含有しない、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
〔５〕前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤を含む点眼剤。
〔６〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療に使用するための（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩。
〔７〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、前記〔６〕に記載の（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩。
〔８〕前記〔６〕又は〔７〕に記載の（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含む点眼剤。
〔９〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療剤の製造における、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の使用。
〔１０〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、前記〔９〕に記載の使用。
〔１１〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）含む、前記〔９〕又は〔１０〕に記載の使用。
〔１２〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を使用しない、前記〔９〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の使用。
〔１３〕前記予防及び／又は治療剤が点眼剤である、前記〔９〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の使用。
〔１４〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療が必要な患者に投与することを含む、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療方法。
〔１５〕高度に上昇した眼圧を伴う疾患が、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又は急性の眼圧上昇である、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の投与量が、０．００１〜０．０３％（ｗ／ｖ）である、前記〔１４〕又は〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を投与しない、前記〔１４〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１８〕前記投与が、点眼投与である、前記〔１４〕〜〔１７〕のいずれか１項に記載の方法。
【０００７】
なお、前記〔１〕から〔５〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。前記〔６〕から〔８〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができ、かつ、本明細書における「予防及び／又は治療剤」に関する説明が当該「（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩」の態様にも適用できる。前記〔９〕から〔１３〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができ、かつ、本明細書における「予防及び／又は治療剤」に関する説明が当該「使用」の態様にも適用できる。前記〔１４〕から〔１８〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができ、かつ、本明細書における「予防及び／又は治療剤」に関する説明が当該「方法」の態様にも適用できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、以下、特に断りがない場合は、本発明の「予防及び／又は治療剤」を単に「治療剤」と表現する。
本発明の治療剤に含有される、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許文献１）に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。
【０００９】
本発明の治療剤に含有される、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００１０】
本発明の治療剤に含有される、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の含有量は、特に制限されないが、点眼剤の場合、下限は０．０００３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。上限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、含有量は、０．０００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１３〜０．００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましく、０．００１５〜０．００２７％（ｗ／ｖ）が格別好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましい。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、点眼液１００ｍＬ中に含まれる有効成分（ここでは、本化合物）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、点眼液１００ｍＬ中に含まれる本化合物の含有量が０．０１ｇであることを意味する。
【００１１】
尚、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの塩を含有する場合、塩が遊離した時の（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルの含有量が前記の範囲となることを意味する。
【００１２】
本発明の治療剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
【００１３】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。
【００１４】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリソルベート６５等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００１５】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００１６】
本発明の治療剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができる。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００１７】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
【００１８】
本発明の治療剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００１９】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の治療剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２０】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の治療剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２１】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の治療剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２２】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の治療剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２３】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜、配合することができる。
高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の治療剤に高分子量重合体を配合する場合、その含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の治療剤のｐＨは、４．０〜８．０が好ましく、４．５〜７．５がより好ましく、５．０〜７．０が特に好ましく、５．５〜６．５が最も好ましい。本発明の治療剤は、当該ｐＨを調整するためのｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を添加してもよい。
【００２４】
本発明の治療剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができ、点眼のし易さ（容器の硬さ）や本化合物の安定性等の観点で、ポリエチレン製の容器に入れて保存することが好ましい。
本発明の治療剤の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限はない。具体的には、点眼剤、眼科用注射剤、眼軟膏等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これら薬剤の剤形は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。また、本発明の治療剤が液剤である場合の溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。
【００２５】
本発明の治療剤は、１又は複数、好ましくは１〜３の、より好ましくは、１又は２の、本化合物以外の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を含有してもよく、併用されてもよい。当該他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬としては、特に制限はないが、具体的には、市販又は開発中の緑内障治療薬等が好ましく、市販の緑内障治療薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の緑内障治療薬等が特に好ましい。より具体的には、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α2受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α1受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、リパスジルが挙げられる。
【００２６】
本発明の治療剤の一態様は、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬を含まない。
本発明の治療剤の一態様は、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩以外の、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防及び／又は治療薬と併用されない。
本発明の治療剤は、経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤が好ましい。
【００２７】
本発明の治療剤の用法は、所望の薬効を奏するのに十分な用法であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。具体的には、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
本発明の治療剤は、高度に上昇した眼圧を伴う疾患の予防及び／又は治療剤であり、早急に眼圧を低下又は下降させるために用いられる医薬製剤である。
本発明における「高度に上昇した眼圧を伴う疾患」とは、眼圧が、例えば、２５〜１００ｍｍＨｇ、好ましくは２５〜８０ｍｍＨｇ、より好ましくは３０〜８０ｍｍＨｇ、さらに好ましくは４０〜８０ｍｍＨｇの範囲内にある疾患を言う。このような疾患は、早急に眼圧を下降させることが必要である。
本発明による治療・予防が必要となる「高度に上昇した眼圧」には、数週間、数日又は数時間の間に急速に眼圧が上記高眼圧の範囲に上昇する場合のような、いわゆる急性の高眼圧状態のみならず、数ヶ月や数年の長い年月をかけて上記のような高度に上昇した眼圧になる、いわゆる慢性的な高眼圧状態も含む。
【００２８】
ここで、「早急に眼圧を低下」または「早急に眼圧を下降」とは、例えば、２４時間以内、好ましくは１２時間以内、より好ましくは６時間以内、さらに好ましくは４時間以内、殊更好ましくは２時間以内に、眼圧を正常なレベル、例えば、１０〜２５ｍｍＨｇ、好ましくは１０〜２０ｍｍＨｇの範囲内とすることを言う。さらに言えば、例えば６時間以内に−１〜−９０ｍｍＨｇ、好ましくは−５〜−８０ｍｍＨｇ、より好ましくは−７〜−７０ｍｍＨｇ、さらに好ましくは−１０〜−７０ｍｍＨｇ、最も好ましくは−１０〜−６０ｍｍＨｇ眼圧を低下させること、若しくは、例えば２時間以内に−１〜−９０ｍｍＨｇ、好ましくは−５〜−８０ｍｍＨｇ、より好ましくは−７〜−７０ｍｍＨｇ、さらに好ましくは−１０〜−７０ｍｍＨｇ、最も好ましくは−１０〜−６０ｍｍＨｇ眼圧を低下させることが適当である。ここで、「−１０ｍｍＨｇ」のような負の値は、治療前に比べて眼圧が１０ｍｍＨｇ低下したことを意味するものとする。
【００２９】
本発明における「高度に上昇した眼圧を伴う疾患」としては、例えば、急性原発閉塞隅角症、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障又はぶどう膜炎等炎症に起因する急性の眼圧上昇等の急性の眼圧上昇が挙げられる。
上記疾患の予防及び／又は治療が必要な患者としては、ヒトを含む又は含まない動物、特にヒトを含む又は含まない哺乳動物が挙げられる。
【実施例】
【００３０】
以下に製剤例及び薬理試験結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の治療剤における代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。また、本化合物Ａは、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルを意味する。【００３１】
［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物Ａ                    ０．００２ｇ
ホウ酸                        ０．２ｇ
グリセリン                    ２．０ｇ
ポリソルベート８０            ０．５ｇ
エデト酸二ナトリウム          ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物        ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００３２】
［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物Ａ                    ０．００２ｇ
リン酸二水素ナトリウム        ０．２ｇ
グリセリン                    ２．０ｇ
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ          ０．８ｇ
エデト酸二ナトリウム          ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物        ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００３３】
［製剤例３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物Ａ                            ０．００２ｇ
クエン酸三ナトリウム                  ０．２ｇ
グリセリン                            ２．０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ０．３ｇ
エデト酸二ナトリウム                  ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量【００３４】
なお、前記製剤例１〜３において、本化合物Ａおよび／又は添加剤の種類および／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。【００３５】
［薬理試験］
本化合物Ａの有用性を調べるため、実験動物（高眼圧サル）に対する眼圧下降効果を検討した。試験溶液としては、下記に示すとおり、本化合物Ａを含まない参考溶液をコントロールとして用い、本化合物Ａを含む溶液を本願発明の実施例１として準備し、ラタノプロスト点眼液を比較例１として準備した。【００３６】
（試験溶液の調製）
（１）参考溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ gに０．５％（ｗ／ｖ） エデト酸二ナトリウム／１０％（ｗ／ｖ）グリセリン溶液１０ ｍＬ、１％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％（ｗ／ｖ）ホウ酸／０．２％（ｗ／ｖ）ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶解を確認後、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．５付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、コントロールとしての参考溶液を準備した。【００３７】
（２）本化合物Ａ溶液の調製（実施例１）
ポリオキシル３５ヒマシ油２．５５ｇに本化合物Ａ ０．０１５ｇ、０．５％（ｗ／ｖ） エデト酸二ナトリウム／１０％（ｗ／ｖ）グリセリン溶液１５ ｍＬ、１％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物溶液１．５ｍＬ、精製水４５ｍＬ、２％（ｗ／ｖ）ホウ酸／０．２％（ｗ／ｖ）ソルビン酸溶液７５ｍＬを加え溶解した。溶解を確認後、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．５付近とした後、精製水を適量加えて全量を１５０ｍＬとし、本化合物Ａ溶液（実施例１）：０．０１ｗ／ｖ％を準備した。
（３）ラタノプロスト点眼液（比較例１）
市販のラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタン(登録商標)点眼液０．００５％（ｗ／ｖ）、点眼量：２０μＬ）を使用した。【００３８】
（実験動物の作成）
GaasterlandおよびKupferの論文（Gaasterland D and Kupfer C. Invest Ophthalmol. 1974 Jun;13(6):455-7）に準じてレーザー誘発高眼圧サル（カニクイザル）を作成した（性別：雄性、１群１１匹とし、合計３群を準備）。【００３９】
（試験方法）
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール(登録商標)０．４％液）を上記実験動物の片眼に一滴ずつ点眼し、局所麻酔をした。
（２）各試験溶液（上記コントロール、実施例１又は比較例１）の点眼の直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
（３）各試験溶液を上記実験動物の片眼に２０μＬずつ点眼した（対側眼は無処置）。
（４）各試験溶液の点眼後２時間、４時間および６時間経過後に、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼して局所麻酔を行い、その後眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示した。
なお、各３つの群に対する試験は、各群においてコントロール、実施例１及び比較例１の３種類の試験を、時期をずらして３回（３期）行う、３群３期の完全クロスオーバーで実施した。【００４０】
（結果および考察）
各投与群の投与後２時間、４時間および６時間における平均眼圧下降幅（対初期眼圧）を表１に示す。【００４１】
【表１】
2017006985.tif 000003
＊表１中、「負の記号（−）」は、例えば、−１．０の場合、初期眼圧に比べて眼圧が１．０低下したことを意味する。【００４２】
表１から明らかなように、実施例１の本化合物Ａの眼圧下降作用は、比較例１のラタノプロスト投与群よりも大きく、かつ、投与から少なくとも２時間経過後から優れた眼圧下降作用を示した。
以上から、本化合物Ａは、高眼圧サルによる試験において投与後速やかに優れた眼圧下降効果が得られることがわかった。
【国際調査報告】
2017006985.tif 000004
2017006985.tif 000005
2017006985.tif 000006
2017006985.tif 000007