(57)【要約】  本発明は、ディスコイジンドメイン受容体１に対して阻害活性を有する化合物を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2017038871.tif 000127
2017038871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2017038871.tif 000126
［式中、ｍは、０又は１を表し、Ｒ１は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はペンタフルオロサルファニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、又は、１個の水素原子が、ヒドロキシル基、ピペラジニル基若しくは４−メチルピペラジニル基、で置換されたメチル基を表し、Ｒ３は、水素原子又はＲ５Ｏ−を表し、Ｒ４は、置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基、３−オキセタニル基又は４−ピペリジル基を表す（ただし、ｍが０であり、Ｒ１がハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、かつ、Ｒ４が置換されていてもよいピリジル基である場合を除く。）。］
【請求項２】
Ｒ４は、３−若しくは４−カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−ピリジル基又は２−（１Ｈ−イミダゾリル）−４−ピリミジニル基である、請求項１記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ｍは、０である、請求項１又は２記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ディスコイジンドメイン受容体１の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素誘導体及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ディスコイジンドメイン受容体１（以下、ＤＤＲ１）は、リガンドであるコラーゲンによって活性化される受容体型チロシンキナーゼであり、細胞外にコラーゲン結合能を有するディスコイジンドメインを、細胞内に受容体型チロシンキナーゼドメインを、それぞれ有している（非特許文献１及び２）。【０００３】
ＤＤＲ１の活性化は、細胞の浸潤・転移や生存を促進することが報告されている（非特許文献３〜５）。臨床においては、非小細胞肺癌、神経膠腫及び乳癌でＤＤＲ１の発現が亢進していることが報告されており、非小細胞肺癌においては、発現が亢進していることと予後不良との相関及び細胞の浸潤との相関が報告されている（非特許文献６〜９）。【０００４】
ＤＤＲ１をＲＮＡ干渉によってノックダウンすることで、肺癌細胞の骨転移が抑制されること（非特許文献６）及び大腸癌の造腫瘍能が低下することが報告されている（非特許文献１０）。【０００５】
ＤＤＲ１に対して阻害活性を有する化合物として、例えば、３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンザミド誘導体（特許文献１及び非特許文献１１）、４−（（４−エチルピペラジニル）メチル）−３−トリフルオロメチルベンザミド誘導体（非特許文献１２）及び４−ピペラジニルメチル−３−トリフルオロメチルベンザミド誘導体（特許文献２及び３）が報告されている。【０００６】
一方、尿素骨格を有する化合物としては、例えば、ｐ３８ＭＡＰＫに対する阻害活性を有する化合物として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体（特許文献４）が、また、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）及びＶＥＧＦＲ２（血管内皮増殖因子受容体２）に対する阻害活性を有する化合物として、ペンタフルオロサルファニルフェニル尿素誘導体（特許文献５）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０００３０４号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１６１８５１号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６１８５３号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０４０５０９号
【特許文献５】国際公開第２０１２／０９４４５１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖｏｇｅｌら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７年、第９６巻、ｐ．８０８―８１４
【非特許文献２】Ｖｏｇｅｌら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、２００６年、第１８巻、ｐ．１１０８−１１１６
【非特許文献３】Ｖｏｇｅｌら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９９年、第１３巻、ｐ．Ｓ７７―Ｓ８２
【非特許文献４】Ｖａｌｉａｔｈａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ、２０１２年、第３１巻、ｐ．２９５―３２１
【非特許文献５】Ｖｏｇｅｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、１９９７年、第１巻、ｐ．１３―２３
【非特許文献６】Ｖａｌｅｎｃｉａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１２年、第１８巻、ｐ．９６９―９８０
【非特許文献７】Ｂａｒｋｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９５年、第１０巻、ｐ．５６９―５７５
【非特許文献８】Ｙａｍａｎａｋａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００６年、第２５巻、ｐ．５９９４―６００２
【非特許文献９】Ｍｉａｏら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１３年、第３０巻、ｐ．６２６
【非特許文献１０】Ｈｕｎｇ−Ｇｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、第２８６巻、ｐ．１７６７２−１７６８１
【非特許文献１１】Ｄｉｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、第５６巻、ｐ．３２８１−３２９５
【非特許文献１２】Ｇｒａｙら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１３年、第８巻、ｐ．２１４５−２１５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、これまでに尿素骨格を有する化合物においては、ＤＤＲ１に対する阻害活性を有する化合物は報告されていない。【００１０】
そこで、本発明は、ＤＤＲ１に対して阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、新規な尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、ＤＤＲ１に対する阻害活性（以下、ＤＤＲ１阻害活性）を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は以下の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2017038871.tif 000003
［式中、ｍは、０又は１を表し、Ｒ１は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はペンタフルオロサルファニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、又は、１個の水素原子が、ヒドロキシル基、ピペラジニル基若しくは４−メチルピペラジニル基、で置換されたメチル基を表し、Ｒ３は、水素原子又はＲ５Ｏ−を表し、Ｒ４は、置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基、３−オキセタニル基又は４−ピペリジル基を表す（ただし、ｍが０であり、Ｒ１がハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、かつ、Ｒ４が置換されていてもよいピリジル基である場合を除く。）。］【００１３】
上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体において、Ｒ４が、３−若しくは４−カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−ピリジル基又は２−（１Ｈ−イミダゾリル）−４−ピリミジニル基であることが好ましい。【００１４】
この場合、高いＤＤＲ１阻害活性が期待できる。【００１５】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体において、ｍが、０であることが好ましい。【００１６】
この場合、より高いＤＤＲ１阻害活性が期待できる。【００１７】
さらには、上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体において、Ｒ４が、３−若しくは４−カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−ピリジル基又は２−（１Ｈ−イミダゾリル）−４−ピリミジニル基であり、ｍが、０であることがより好ましい。【００１８】
この場合、さらに高いＤＤＲ１阻害活性が期待できる。【００１９】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＤＲ１の阻害剤を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の尿素誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、高いＤＤＲ１阻害活性を有しており、ＤＤＲ１の阻害剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の尿素誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2017038871.tif 000004
［式中、ｍは、０又は１を表し、Ｒ１は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はペンタフルオロサルファニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、又は、１個の水素原子が、ヒドロキシル基、ピペラジニル基若しくは４−メチルピペラジニル基、で置換されたメチル基を表し、Ｒ３は、水素原子又はＲ５Ｏ−を表し、Ｒ４は、置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基、３−オキセタニル基又は４−ピペリジル基を表す（ただし、ｍが０であり、Ｒ１がハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、かつ、Ｒ４が置換されていてもよいピリジル基である場合を除く。）。］
【００２２】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１個の水素原子がカルボニル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、３−若しくは４−カルボキシルフェニル基、３−若しくは４−カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイルフェニル基、４−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基又は３−若しくは４−メトキシカルボニルフェニル基が挙げられる。
【００２５】
「置換されていてもよいピリジル基」とは、ピリジル基の１個の水素原子がカルボニル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、ピリジル基、２−カルバモイル−４−ピリジル基、３−カルバモイル−６−ピリジル基又は３−Ｎ−メチルカルバモイル−６−ピリジル基が挙げられる。
【００２６】
「置換されていてもよいピリミジニル基」とは、ピリミジニル基の１個の水素原子がイミダゾリル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、ピリミジニル基又は２−（１Ｈ−イミダゾリル）−４−ピリミジニル基が挙げられる。
【００２７】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００２８】
上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
【表１−１】
2017038871.tif 000005
【００３０】
【表１−２】
2017038871.tif 000006
【００３１】
【表１−３】
2017038871.tif 000007
【００３２】
上記の一般式（Ｉ）で示される尿素誘導体（以下、尿素誘導体（Ｉ））は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００３３】
また本発明は、尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、尿素誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、尿素誘導体（Ｉ）であるが、尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
【００３４】
尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、尿素誘導体（Ｉ）のヒドロキシル基が、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、尿素誘導体（Ｉ）から合成することができる。
【００３５】
また、尿素誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で、尿素誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００３６】
尿素誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００３７】
尿素誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００３８】
尿素誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は水が挙げられる。
【００３９】
尿素誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００４０】
尿素誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４１】
尿素誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４２】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がヒドロキシル基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００４３】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
【００４４】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００４５】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００４６】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００４７】
尿素誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、ウレア化剤及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＩＩ）とベンジルアミン誘導体（ＩＩＩ）とのウレア化反応により得ることができる。
【化３】
2017038871.tif 000008
［式中、ｍ及びＲ１〜Ｒ４は、上記定義に同じである。］
【００４８】
ウレア化反応に用いるベンジルアミン誘導体（ＩＩＩ）の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４９】
ウレア化反応に用いるウレア化剤としては、例えば、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体、トリホスゲン、ホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等のクロロギ酸エステル誘導体又はトリホスゲンが好ましい。
【００５０】
ウレア化反応に用いるウレア化剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．３〜３０当量がより好ましい。
【００５１】
ウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００５２】
ウレア化反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００５３】
ウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【００５４】
ウレア化反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００５５】
ウレア化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【００５６】
ウレア化反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５７】
ウレア化反応は、必要に応じてマイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【００５８】
ウレア化反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩ）は、購入することができるが、公知の方法で製造することもできる。
【００５９】
アニリン誘導体（ＩＩ）の内、Ｒ２が、ヒドロキシメチル基である誘導体（ＩＩｂ）は、例えば、スキーム２に示すように、アルキルエステル誘導体（ＩＩａ）の還元反応により得ることができる。
【化４】
2017038871.tif 000009
［式中、Ｘはメチル基又はエチル基を表し、その他の記号は、上記定義に同じである。］
【００６０】
還元反応としては、例えば、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体若しくは水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応又は酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応が挙げられるが、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体若しくは水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の水素化金属試薬が好ましい。
【００６１】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００６２】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００６３】
還元反応に用いるアルキルエステル誘導体（ＩＩａ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６４】
アニリン誘導体（ＩＩ）は、例えば、スキーム３に示すように、ニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）の還元反応により得ることができる。
【化５】
2017038871.tif 000010
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【００６５】
還元反応としては、例えば、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体若しくは水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応又は酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応が挙げられるが、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応又は酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応等が好ましい。
【００６６】
接触水素添加反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム、ニッケル、白金又はその炭素担持体が挙げられる。
【００６７】
接触水素添加反応に用いる金属触媒の量は、ニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）に対して０．００１〜５当量が好ましく、０．０１〜１当量がより好ましい。
【００６８】
接触水素添加反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００６９】
接触水素添加反応に用いる水素ガスの圧力は、１〜１０気圧が好ましく、１〜３気圧がより好ましい。
【００７０】
接触水素添加反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００７１】
接触水素添加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜７２時間が好ましい。
【００７２】
一電子還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウムが挙げられる。
【００７３】
一電子還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、亜鉛、鉄、スズ又はそのハロゲン化物が挙げられる。
【００７４】
一電子還元反応に用いる金属触媒の量は、ニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましい。
【００７５】
一電子還元反応で用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、塩酸若しくは酢酸等の酸性溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、塩酸若しくは酢酸等の酸性溶媒又はメタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００７６】
一電子還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００７７】
一電子還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜７２時間が好ましい。
【００７８】
還元反応に用いるニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００７９】
上記のニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）のうち、Ｒ３がアルコキシ基である誘導体（ＩＶａ）は、例えば、スキーム４に示すように、ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体（Ｖ）へのアルコール（ＶＩ）による求核置換反応により得ることができる。
【化６】
2017038871.tif 000011
［式中、Ｙは、フッ素原子又は塩素原子を表し、その他の記号は、上記定義に同じである。］
【００８０】
求核置換反応に用いるアルコール（ＶＩ）は、購入することができる。また、公知の方法又はそれに準じた方法で製造することもできる。
【００８１】
求核置換反応に用いるアルコール（ＶＩ）の量は、ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体（Ｖ）に対して、０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８２】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【００８３】
求核置換反応に用いる塩基の量は、ハロゲン化ニトロベンゼン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８４】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００８５】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【００８６】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８７】
求核置換反応に用いるハロゲン化ニトロベンゼン誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８８】
上記のニトロベンゼン誘導体（ＩＶ）のうち、３−ヒドロキシメチルニトロベンゼン誘導体（ＩＶｂ）は、例えば、スキーム５に示すように、３−ホルミルニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）の還元反応により得ることができる。
【化７】
2017038871.tif 000012
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【００８９】
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤又は水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が好ましい。
【００９０】
還元反応に用いる還元剤の量は、３−ホルミルニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）に対して０．２〜２０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００９１】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００９２】
還元反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００９３】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００９４】
還元反応に用いる３−ホルミルニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９５】
上記の３−ホルミルニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）は、例えば、スキーム６に示すように、２−ホルミル−アニソール誘導体（ＶＩＩＩ）のニトロ化反応により得ることができる。
【化８】
2017038871.tif 000013
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【００９６】
ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸若しくは発煙硝酸等の硝酸類又はニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウム塩が挙げられるが、濃硝酸又は発煙硝酸等の硝酸類が好ましい。
【００９７】
ニトロ化反応に用いるニトロ化剤の量は、２−ホルミル−アニソール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましい。
【００９８】
ニトロ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、濃硫酸若しくは無水酢酸等の酸溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が挙げられるが、濃硫酸又は無水酢酸等の酸溶媒が好ましい。
【００９９】
ニトロ化反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１００】
ニトロ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜７２時間が好ましい。
【０１０１】
ニトロ化反応に用いる２−ホルミル−アニソール誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０２】
上記の２−ホルミル−アニソール誘導体（ＶＩＩＩ）は、例えば、スキーム７に示すように、酸存在下、アニソール誘導体（ＩＸ）のホルミル化反応により得ることができる。
【化９】
2017038871.tif 000014
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１０３】
ホルミル化反応に用いるアニソール誘導体（ＩＸ）は、購入することができる。また、公知の方法又はそれに準じた方法で製造することもできる。
【０１０４】
ホルミル化反応に用いるホルミル化剤は、例えば、ジクロロメチルメチルエーテル、ジクロロメチルエチルエーテル若しくはジクロロメチルイソプロピルエーテル等のジハロメチルアルキルエーテル誘導体又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−ホルミルピペリジン等のホルムアミド誘導体が挙げられるが、ジクロロメチルメチルエーテル、ジクロロメチルエチルエーテル又はジクロロメチルイソプロピルエーテル等のジハロメチルアルキルエーテル誘導体が好ましい。
【０１０５】
ホルミル化反応に用いるホルミル化剤の量は、アニソール誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１０６】
ホルミル化反応に用いる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン若しくは三フッ化ホウ素等のルイス酸又はオキシ塩化リン若しくはオキシ臭化リン等のリン化合物が挙げられるが、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン若しくは三フッ化ホウ素等のルイス酸が好ましい。
【０１０７】
ホルミル化反応に用いる酸の量は、アニソール誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１０８】
ホルミル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【０１０９】
ホルミル化反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−３０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１１０】
ホルミル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜３０時間が好ましい。
【０１１１】
ホルミル化反応に用いるアニソール誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１２】
ベンジルアミン誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、スキーム８に示すように、保護されたベンジルアミン誘導体（Ｘ）を脱保護することにより得ることができる。
【化１０】
2017038871.tif 000015
［式中、ＰＧは、保護基を表し、その他の記号は、上記定義に同じである。］
【０１１３】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１１４】
上記の保護されたベンジルアミン誘導体（Ｘ）の内、ｍが、０であり、Ｒ４が、置換されていてもよいカルバモイル基を有する誘導体（Ｘａ）は、例えば、スキーム９に示すように、カルボン酸誘導体（Ｘｂ）とアミン誘導体（ＸＩ）との縮合反応により得ることができる。
【化１１】
2017038871.tif 000016
［式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基又は２−（ジエチルアミノ）エチル基を表し、Ｚは、ＣＨ又はＮを表し、その他の記号は、上記定義に同じである。］
【０１１５】
縮合反応に用いるアミン誘導体（ＸＩ）の量は、カルボン酸誘導体（Ｘｂ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１１６】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロライド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられるが、クロロギ酸エチル又はヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムが好ましい。
【０１１７】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（Ｘｂ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．３〜３０当量がより好ましい。
【０１１８】
縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１１９】
縮合反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１２０】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１２１】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（Ｘｂ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２２】
上記のカルボン酸誘導体（Ｘｂ）は、例えば、スキーム１０に示すように、塩基存在下、アルキルエステル誘導体（Ｘｃ）の加水分解反応により得ることができる。
【化１２】
2017038871.tif 000017
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１２３】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１２４】
加水分解反応に用いる塩基の量は、アルキルエステル誘導体（Ｘｃ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２５】
加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１２６】
加水分解反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１２７】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１２８】
加水分解反応に用いるアルキルエステル誘導体（Ｘｃ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２９】
上記のアルキルエステル誘導体（Ｘｃ）は、例えば、スキーム１１に示すように、ベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）の還元反応と続く保護反応により得ることができる。
【化１３】
2017038871.tif 000018
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１３０】
還元反応としては、例えば、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体若しくは水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応又は酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応が挙げられるが、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応が好ましい。
【０１３１】
接触水素添加反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム、ニッケル、白金又はその炭素担持体が挙げられる。
【０１３２】
接触水素添加反応に用いる金属触媒の量は、ベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）に対して０．００１〜５当量が好ましく、０．０１〜１当量がより好ましい。
【０１３３】
接触水素添加反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【０１３４】
接触水素添加反応に用いる水素ガスの圧力は、１〜１０気圧が好ましく、１〜３気圧がより好ましい。
【０１３５】
接触水素添加反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１３６】
接触水素添加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜７２時間が好ましい。
【０１３７】
還元反応に用いるベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３８】
ベンジルアミンの保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１３９】
上記のベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）の内、ＺがＣＨである誘導体（ＸＩａ）は、例えば、スキーム１２に示すように、ベンゾニトリル誘導体（ＸＩＩ）とフェノール誘導体（ＸＩＩＩ）との求核置換反応により得ることができる。
【化１４】
2017038871.tif 000019
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１４０】
求核置換反応に用いるベンゾニトリル誘導体（ＸＩＩ）は、購入することができる。また、公知の方法で製造することもできる。
【０１４１】
求核置換反応に用いるベンゾニトリル誘導体（ＸＩＩ）の量は、フェノール誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．２〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１４２】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１４３】
求核置換反応に用いる塩基の量は、フェノール誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４４】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１４５】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１４６】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１４７】
求核置換反応に用いるフェノール誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４８】
上記のベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）の内、ＺがＮである誘導体（ＸＩｂ）は、例えば、スキーム１３に示すように、２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＩＶ）とハロゲン化ピリジン誘導体（ＸＶ）との求核置換反応により得ることができる。
【化１５】
2017038871.tif 000020
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１４９】
求核置換反応に用いる２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＩＶ）は、購入することができる。また、公知の方法で製造することもできる。
【０１５０】
求核置換反応に用いる２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＩＶ）の量は、ハロゲン化ピリジン誘導体（ＸＶ）に対して０．２〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１５１】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１５２】
求核置換反応に用いる塩基の量は、２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＸＩＶ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１５３】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１５４】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１５５】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１５６】
求核置換反応に用いるハロゲン化ピリジン誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１５７】
上記の尿素誘導体（Ｉ）のうち、ｍが１である誘導体（Ｉａ）は、例えば、スキーム１４に示すように、塩基存在下、フェノール誘導体（ＸＶＩ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＸＶＩＩ）との求核置換反応により得ることができる。
【化１６】
2017038871.tif 000021
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１５８】
上記のフェノール誘導体（ＸＶＩ）は、公知の方法又はスキーム１に準ずる方法で製造することができる。
【０１５９】
求核置換反応に用いるハロゲン化アルキル誘導体（ＸＶＩＩ）は、購入することができる。また、公知の方法で製造することもできる。
【０１６０】
求核置換反応に用いるハロゲン化アルキル誘導体（ＸＶＩＩ）の量は、フェノール誘導体（ＸＶＩ）に対して０．２〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１６１】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１６２】
求核置換反応に用いる塩基の量は、フェノール誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１６３】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１６４】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１６５】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１６６】
求核置換反応に用いるフェノール誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１６７】
上記の尿素誘導体（Ｉ）のうち、ｍが０である誘導体（Ｉｂ）は、例えば、スキーム１５に示すように、塩基存在下、フェノール誘導体（ＸＶＩ）と、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール誘導体（ＸＶＩＩＩ）との求核置換反応により得ることができる。
【化１７】
2017038871.tif 000022
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１６８】
求核置換反応に用いるフェノール誘導体（ＸＶＩ）の量は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．２〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１６９】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１７０】
求核置換反応に用いる塩基の量は、フェノール誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７１】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１７２】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１７３】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７４】
求核置換反応に用いるフェノール誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７５】
求核置換反応は、必要に応じてマイクロウェーブ反応装置を用いても良い。
【０１７６】
上記の尿素誘導体（Ｉａ）のうち、Ｒ4に、置換されていてもよいカルバモイル基を有する誘導体（Ｉａａ）は、例えば、スキーム１６に示すように、カルボン酸誘導体（Ｉａｂ）とアミン誘導体（ＸＩ）との縮合反応により得ることができる。
【化１８】
2017038871.tif 000023
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１７７】
縮合反応に用いるアミン誘導体（ＸＩ）の量は、カルボン酸誘導体（Ｉａｂ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７８】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロライド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられるが、クロロギ酸エチル又はヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムが好ましい。
【０１７９】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（Ｉａｂ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．３〜３０当量がより好ましい。
【０１８０】
縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１８１】
縮合反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１８２】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１８３】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（Ｉａｂ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１８４】
上記の尿素誘導体（Ｉａ）のうち、Ｒ４に、カルボン酸を有する誘導体（Ｉａｂ）は、例えば、スキーム１７に示すように、塩基存在下、アルキルエステル誘導体（Ｉａｃ）の加水分解反応により得ることができる。
【化１９】
2017038871.tif 000024
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【０１８５】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１８６】
加水分解反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（Ｉａｃ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８７】
加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１８８】
加水分解反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１８９】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１９０】
加水分解反応に用いるエステル誘導体（Ｉａｃ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１９１】
上記の尿素誘導体（Ｉｂ）のうち、Ｒ４に、２位が置換されたピリミジニル基を有する誘導体（Ｉｂｂ）は、例えば、スキーム１８に示すように、２−クロロピリミジン誘導体（Ｉｂａ）と求核剤（ＸＩＸ）との求核置換反応により得ることができる。
【化２０】
2017038871.tif 000025
［式中、Ｒ８は１Ｈ−イミダゾリル基を表し、それ以外の記号は、上記定義に同じである。］
【０１９２】
求核置換反応に用いる求核剤（ＸＩＸ）の量は、２−クロロピリミジン誘導体（Ｉｂａ）に対して０．２〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１９３】
求核置換反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１９４】
求核置換反応に用いる塩基の量は、２−クロロピリミジン誘導体（Ｉｂａ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１９５】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１９６】
求核置換反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１９７】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１９８】
求核置換反応に用いる２−クロロピリミジン誘導体（Ｉｂａ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１９９】
本発明のＤＤＲ１阻害剤は、尿素誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【０２００】
「ＤＤＲ１の阻害剤」とは、ＤＤＲ１のキナーゼ活性を阻害する化合物を意味する。
【０２０１】
尿素誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＤＤＲ１阻害活性を有するため、当該作用メカニズムに基づき病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患、例えば、がんに対する治療薬として期待できる。
【０２０２】
「がん」とは、例えば、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、胆管癌、腎臓癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、悪性黒色腫、甲状腺癌、神経骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、繊維肉腫、神経膠腫、白血病や悪性リンパ腫、神経芽細胞種、骨髄腫又は脳腫瘍が挙げられる。
【０２０３】
尿素誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＤＤＲ１阻害活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、リン酸化された基質量又は消費されたＡＴＰ量を定量することによるＤＤＲ１のキナーゼ活性を評価する方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４）、及び、ＤＤＲ１への結合を評価する方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００９年、第１４巻、ｐ．９２４−９３５）が挙げられる。より具体的には、ＤＤＲ１のキナーゼ活性を評価する方法としては、例えば、ＤＤＲ１の細胞内ドメインの精製蛋白質、基質ペプチド及びＡＴＰを混合し反応させ、リン酸化された基質ペプチドを定量する方法が挙げられる。リン酸化された基質ペプチドは、例えば、予めビオチン又は蛍光物質で標識された基質ペプチドを使用することで、蛍光共鳴エネルギー移動の測定により定量できる。
【実施例】
【０２０４】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０２０５】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。アミノシリカゲルと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。マイクロ波合成装置は、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００を使用した。【０２０６】
尿素誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。【０２０７】
（参考例１）１−（２−ヒドロキシベンジル）−３−（２−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ウレアの合成：
【化２１】
2017038871.tif 000026
氷冷下、２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルアニリン（７．４４ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（２．９６ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。続いて、２−ヒドロキシベンジルアミン（３．６１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）で精製し、表題化合物（１１．６ｇ，９７％）（以下、参考例１の化合物）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．【０２０８】
（実施例１）１−（２−メトキシ−５−（（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−３−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ウレアの合成：
【化２２】
2017038871.tif 000027
参考例１の化合物（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３２）で精製し、目的化合物（１４０ｍｇ，５．６％）（以下、実施例１の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．【０２０９】
（参考例２）４−ペンタフルオロサルファニルアニソールの合成：
【化２３】
2017038871.tif 000028
４−ペンタフルオロサルファニルニトロベンゼン（２０ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１３ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン，Ｒｆ＝０．２５）で精製し、表題化合物（１６．３ｇ，８７％）（以下、参考例２の化合物）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．【０２１０】
（参考例３）２−ホルミル−４−ペンタフルオロサルファニルアニソールの合成：
【化２４】
2017038871.tif 000029
参考例２の化合物（１．２５ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）とジクロロメチルメチルエーテル（１．１８ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、四塩化チタン（１．４６ｍＬ，１３．３５ｍｍｏｌ）を反応溶液の温度が−２０〜−２２℃になるよう１０分間かけて加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Ｒｆ＝０．４１）で精製し、表題化合物（５２１ｍｇ，３７％）（以下、参考例３の化合物）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｍ），１０．５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．【０２１１】
（参考例４）３−ホルミル−２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルニトロベンゼンの合成：
【化２５】
2017038871.tif 000030
氷冷下、参考例３の化合物（５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６０ｍＬ）懸濁液に、発煙硝酸（１．０ｍＬ）を加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応混合物に氷を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、表題化合物（５．２８ｇ，８９％）（以下、参考例４の化合物）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１５（３Ｈ，ｓ），８．４３−８．４７（２Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．【０２１２】
（参考例５）３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルニトロベンゼンの合成：
【化２６】
2017038871.tif 000031
氷冷下、参考例４の化合物（７０．０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物に１．０Ｎの塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．２３）で精製し、表題化合物（６７ｍｇ，９５％）（以下、参考例５の化合物）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８２−４．８７（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．２１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．【０２１３】
（参考例６）３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルアニリンの合成：
【化２７】
2017038871.tif 000032
参考例５の化合物（５７．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（４．２０ｍｇ，０．０１８４ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下、３０分間撹拌した後、触媒を濾過、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．３１）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，９５％）（以下、参考例６の化合物）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．【０２１４】
（参考例７）２，２，２−トリクロロエチル  （３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルフェニル）カルバメートの合成：
【化２８】
2017038871.tif 000033
参考例７の化合物（４９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に氷冷下、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Ｒｆ＝０．３８）で精製し、表題化合物（７１ｍｇ，８７％）（以下、参考例７の化合物）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．７７−４．８８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．【０２１５】
（参考例８）１−（２−ヒドロキシベンジル）−３−（３−(ヒドロキシメチル) −２−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ウレアの合成：
【化２９】
2017038871.tif 000034
参考例１と同様の方法に従い、参考例６の化合物（２００ｍｇ）から、表題化合物（７３．３ｍｇ）（以下、参考例８の化合物）を無色のアモルファスとして得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．【０２１６】
（実施例２）１−（３−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシ−５−（（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−３−（２−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ウレアの合成：
【化３０】
2017038871.tif 000035
実施例１と同様の方法に従い、参考例８の化合物（７３ｍｇ）から、表題化合物（１０ｍｇ）（以下、実施例２の化合物）を白色油状物質として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６２（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．【０２１７】
（参考例９）２，２，２−トリクロロエチル  （２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの合成：
【化３１】
2017038871.tif 000036
参考例７と同様の方法に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．０ｇ）から、表題化合物（４．０ｇ）（以下、参考例９の化合物）を得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３１）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．【０２１８】
（参考例１０）１−（２−ヒドロキシベンジル）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレアの合成：
【化３２】
2017038871.tif 000037
参考例１と同様の方法に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５００ｍｇ）から、表題化合物（４２７ｍｇ）（以下、参考例１０の化合物）を無色のアモルファスとして得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３３）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．【０２１９】
（実施例３）１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３−ピリジン−イルメトキシ）ベンジル）ウレアの合成：
【化３３】
2017038871.tif 000038
実施例１と同様の方法に従い、参考例１０の化合物（１００ｍｇ）と３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１０６ｍｇ）から、表題化合物（５５ｍｇ）（以下、実施例３の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．【０２２０】
（実施例４）１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−ピリジン−イルメトキシ）ベンジル）ウレアの合成：
【化３４】
2017038871.tif 000039
実施例１と同様の方法に従い、参考例１０の化合物（１００ｍｇ）と４−（クロロメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１０６ｍｇ）から、表題化合物（４８ｍｇ）（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．【０２２１】
（参考例１１）エチル  ４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸エステルの合成：
【化３５】
2017038871.tif 000040
実施例１と同様の方法に従い、参考例１０の化合物（６７ｍｇ）とエチル  ４−（クロロメチル）ピコリネ−ト塩酸塩（３０ｍｇ）から、表題化合物（４０ｍｇ）（以下、参考例１１の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３２）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．【０２２２】
（実施例５）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸アミドの合成：
【化３６】
2017038871.tif 000041
参考例１１の化合物（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に１．０Ｎの塩酸を加えｐＨを５以下とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物とヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。アンモニア水を過剰量加え、続けて３０分攪拌した。反応溶液に、１．０Ｎの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２９）で精製し、目的化合物（１０ｍｇ，３５％）（以下、実施例５の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．【０２２３】
（参考例１２）１−（２−ヒドロキシベンジル）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの合成：
【化３７】
2017038871.tif 000042
参考例１と同様の方法に従い、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（３１０ｍｇ）から、表題化合物（５０ｍｇ）（以下、参考例１２の化合物）を無色の泡状物質として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３０）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．【０２２４】
（実施例６）１−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−ピリジン−イルメトキシ）ベンジル）ウレアの合成：
【化３８】
2017038871.tif 000043
実施例１と同様の方法に従い、参考例１２の化合物（１００ｍｇ）と３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１０６ｍｇ）から、表題化合物（５５ｍｇ）（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５８−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．３８−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４０−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．【０２２５】
（実施例７）メチル  ４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステルの合成：
【化３９】
2017038871.tif 000044
実施例１と同様の方法に従い、参考例１０の化合物（１００ｍｇ）とメチル  ４−（ブロモメチル）安息香酸エステル（７０．７ｍｇ）から、表題化合物（７２ｍｇ）（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．６１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．９９（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．【０２２６】
（実施例８）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸の合成：
【化４０】
2017038871.tif 000045
実施例７の化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に１．０Ｎの塩酸を加えｐＨを５以下とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４８で精製し、表題化合物（１８ｍｇ、３１％））（以下、実施例８の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．【０２２７】
（参考例１３）メチル  ３−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステルの合成：
【化４１】
2017038871.tif 000046
実施例１と同様の方法に従い、参考例１０の化合物（１００ｍｇ）とメチル  ３−（ブロモメチル）安息香酸エステル（７０．７ｍｇ）から、表題化合物（９２ｍｇ）（以下、参考例１３の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．５８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．【０２２８】
（実施例９）３−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸の合成：
【化４２】
2017038871.tif 000047
実施例８と同様の方法に従い、参考例１３の化合物（９２ｍｇ）から、表題化合物（６２ｍｇ）（以下、実施例９の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．【０２２９】
（参考例１４）２−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成：
【化４３】
2017038871.tif 000048
参考例４と同様の方法に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ）から、表題化合物（３．２ｇ）（以下、参考例１４の化合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１５（３Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．【０２３０】
（参考例１５）（２−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成：
【化４４】
2017038871.tif 000049
参考例５と同様の方法に従い、参考例１４の化合物（２．０ｇ）から、表題化合物（１．９ｇ）（以下、参考例１５の化合物）を得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２３１】
（参考例１６）（３−アミノ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成：
【化４５】
2017038871.tif 000050
参考例６と同様の方法に従い、参考例１５の化合物（１．０ｇ）から、表題化合物（０．８４ｇ）（以下、参考例１６の化合物）を得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．【０２３２】
（参考例１７）２，２，２−トリクロロエチル  （３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−トの合成：
【化４６】
2017038871.tif 000051
参考例７と同様の方法に従い、参考例１６の化合物（０．８４ｇ）から、表題化合物（１．２ｇ）（以下、参考例１７の化合物）を得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．【０２３３】
（実施例１０）メチル  ４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステルの合成：
【化４７】
2017038871.tif 000052
参考例１７の化合物（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート塩酸塩（２１ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，Ｒｆ＝０．７１）で精製し、表題化合物（３１ｍｇ，７５％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．【０２３４】
（実施例１１）４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸の合成：
【化４８】
2017038871.tif 000053
実施例８と同様の方法に従い、実施例１０の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１７ｍｇ）（以下、実施例１１の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．【０２３５】
（実施例１２）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化４９】
2017038871.tif 000054
実施例８の化合物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。アンモニア水を過剰量加え、続けて３０分攪拌した。反応溶液に、１．０Ｎの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）で精製し、表題化合物（１８ｍｇ，９０％）（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．【０２３６】
（実施例１３）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成：
【化５０】
2017038871.tif 000055
実施例８の化合物（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。ジメチルアミンの４０％メタノール溶液を過剰量加え、続けて３０分攪拌した。反応溶液に、水と１．０Ｎの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．５２）で精製し、表題化合物（７．２ｍｇ，５８％）（以下、実施例１３の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．５０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．【０２３７】
（実施例１４）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成：
【化５１】
2017038871.tif 000056
実施例１３と同様の方法に従い、実施例８の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１７ｍｇ）（以下、実施例１４の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．８２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．【０２３８】
（実施例１５）Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（２−（（３−（２メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化５２】
2017038871.tif 000057
実施例１３と同様の方法に従い、実施例８の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１７ｍｇ）（以下、実施例１５の化合物）を泡状物質として得た。（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５２−２．６３（６Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．【０２３９】
（実施例１６）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化５３】
2017038871.tif 000058
実施例１３と同様の方法に従い、実施例８の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１７ｍｇ）（以下、実施例１６の化合物）を泡状物質として得た。（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．６８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．【０２４０】
（参考例１８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）カルバメ−トの合成：
【化５４】
2017038871.tif 000059
実施例５と同様の方法に従い、実施例８の化合物（５０ｍｇ）から、表題化合物（３２ｍｇ）（以下、参考例１８の化合物）を泡状物質として得た。（クロロホルム：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．７０）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．【０２４１】
（実施例１７）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミドの合成：
【化５５】
2017038871.tif 000060
参考例１８の化合物（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、４．０Ｎの塩化水素−ジオキサン溶液を加え、室温で一時間静置した。反応混合物を濃縮した後に、塩基性条件とし、メタノール含有クロロホルム（クロロホルム：メタノール＝９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５２）で精製し、表題化合物（８．２ｍｇ）（以下、実施例１７の化合物）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒ），３．５１（２Ｈ，ｂｒ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．【０２４２】
（参考例１９）２，２，２−トリクロロエチル  （２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートの合成：
【化５６】
2017038871.tif 000061
参考例７と同様の方法に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ）から、表題化合物（７．８ｇ）（以下、参考例１９の化合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．【０２４３】
（実施例１８）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化５７】
2017038871.tif 000062
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１９の化合物（３０ｍｇ）と４−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（２３ｍｇ）から、表題化合物（２１ｍｇ）（以下、実施例１８の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．【０２４４】
（実施例１９）４−（（２−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成： 
【化５８】
2017038871.tif 000063
実施例１０と同様の方法に従い、２，２，２−トリクロロエチル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（３０ｍｇ）と４−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（２３ｍｇ）から、表題化合物（２３ｍｇ）（以下、実施例１９の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．【０２４５】
（実施例２０）４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化５９】
2017038871.tif 000064
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１７の化合物（３０ｍｇ）と４−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１９ｍｇ）から、表題化合物（２１ｍｇ）（以下、実施例２０の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．【０２４６】
（実施例２１）３−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化６０】
2017038871.tif 000065
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１９の化合物（３０ｍｇ）と３−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（２１ｍｇ）から、表題化合物（２１ｍｇ）（以下、実施例２１の化合物）を泡状物質として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．【０２４７】
（実施例２２）３−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成：
【化６１】
2017038871.tif 000066
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１７の化合物（３０ｍｇ）と３−（（２−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（１９ｍｇ）から、表題化合物（１９ｍｇ）（以下、実施例２２の化合物）を泡状物質として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．【０２４８】
（実施例２３）１−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロサルファニルフェニル）−３−（２−（ピリジン−４−イロキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の合成：
【化６２】
2017038871.tif 000067
参考例１の化合物（８１５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，９８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１５分攪拌した。再度、氷冷し、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３８９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、析出した白色固体をろ過により回収した（５１０ｍｇ，４９％）。得られた中間体をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かし、１０重量％パラジウム−炭素（５０重量％含水，５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ過で回収し、乾燥させることで表題化合物（４９０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）（以下、実施例２３の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．【０２４９】
（参考例２０）１−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−３−（２−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ウレアの合成：
【化６３】
2017038871.tif 000068
氷冷下、参考例１の化合物（５．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，６０２ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。続いて２，４−ジクロロピリミジン（２．２４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを加え、室温で一晩攪拌した。析出した白色固体をろ過によって回収し、表題化合物（３．６ｇ，５６％）（以下、参考例２０の化合物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．【０２５０】
（実施例２４）１−（２−（（２−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−３−（２−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ウレアの合成：
【化６４】
2017038871.tif 000069
６０℃下で参考例２０の化合物（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液を１９２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１，Ｒｆ＝０．４０）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，４７％）（以下、実施例２４の化合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．６０（７Ｈ，ｍ），８．２１−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．６２−８．６４（２Ｈ，ｍ）．【０２５１】
（実施例２５）メチル  ４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）安息香酸エステルの合成：
【化６５】
2017038871.tif 000070
参考例１１の化合物（４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、メチル  ４−フルオロ安息香酸（２０８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をマイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．４９）で精製し、表題化合物（１９ｍｇ，３．４％）（以下、実施例２５の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７３−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．【０２５２】
（実施例２６）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）安息香酸の合成：
【化６６】
2017038871.tif 000071
実施例８と同様の方法に従って、実施例２５の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）（以下、実施例２６の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９７−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．【０２５３】
（実施例２７）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化６７】
2017038871.tif 000072
実施例１２と同様の方法に従い、実施例２６の化合物（１５ｍｇ）から、表題化合物（１１ｍｇ）（以下、実施例２７の化合物）を泡状物質として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒ＝０．４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９４−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．【０２５４】
（参考例２１）エチル  ４−（２−シアノフェノキシ）安息香酸エステルの合成：
【化６８】
2017038871.tif 000073
エチル  ４−フルオロベンゾエート（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾニトリル（３．１１ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．４８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（１０ｍＬ）を１７０℃で８時間、加熱攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．７１）で精製し、表題化合物（１．２ｇ，３３％）（以下、参考例２１の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．【０２５５】
（参考例２２）エチル  ４−（２−（アミノメチル）フェノキシ）安息香酸エステルの合成：
【化６９】
2017038871.tif 000074
参考例２１の化合物（０．１５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にラネーニッケル（水中分散５０重量％，３．０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過によってラネーニッケルを除去した後に、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２８）で精製し、表題化合物（０．０８２ｇ，５４％）（以下、参考例２２の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．【０２５６】
（参考例２３）４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）安息香酸の合成：
【化７０】
2017038871.tif 000075
参考例２１の化合物（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を参考例２２と同様の条件で接触還元を行い、セライト（登録商標）ろ過後に得られたメタノール溶液に半分の体積に当たる飽和重曹水を加えた。そこに二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物（１．５ｇ）を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン／メタノール溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。１．０Ｎの塩酸でｐＨを５以下とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３２）で精製し、表題化合物（１．４１ｇ，７３％）（以下、参考例２３の化合物）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．【０２５７】
（参考例２４）メチル４−（２−（アミノメチル）フェノキシ）安息香酸エステルの合成：
【化７１】
2017038871.tif 000076
参考例２３の化合物（９０ｍｇ）のメタノール溶液に、４．０Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加え、室温で一晩静置した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ）（以下、参考例２４の化合物）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．【０２５８】
（参考例２５）４−（２−（アミノメチル）フェノキシ）ベンズアミド塩酸塩の合成：
【化７２】
2017038871.tif 000077
参考例２３の化合物（０．２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（２４４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。７．０Ｎのアンモニア−メタノール溶液を過剰量加え、続けて３０分攪拌した。反応溶液に、水と１．０Ｎの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）で精製し、中間体を白色固体として得た。得られた白色個体のメタノール溶液に、４．０Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加え、室温で一晩静置した。減圧濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ，５７％）（以下、参考例２５の化合物）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．【０２５９】
（実施例２８）４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）安息香酸の合成：
【化７３】
2017038871.tif 000078
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１７の化合物（４２ｍｇ）と参考例２２の化合物（２７ｍｇ）から、中間体としてエチルエステル誘導体（３５ｍｇ）を取得した。実施例８と同様の方法に従い、取得したエチルエステル誘導体（２７ｍｇ）から、表題化合物（２１ｍｇ）（以下、実施例２８の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．【０２６０】
（実施例２９）４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化７４】
2017038871.tif 000079
実施例１２と同様の方法に従い、実施例２８の化合物（３０ｍｇ）から、表題化合物（１８ｍｇ）（以下、実施例２９の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９５―７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．【０２６１】
（実施例３０）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）安息香酸の合成：
【化７５】
2017038871.tif 000080
実施例１０と同様の方法に従い、参考例１９の化合物（４２ｍｇ）と参考例２２の化合物（２７ｍｇ）から、中間体としてエチルエステル誘導体（３２ｍｇ）を取得した。実施例８と同様の方法に従い、取得したエチルエステル誘導体（３２ｍｇ）から、表題化合物（２３ｍｇ）（以下、実施例３０の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．【０２６２】
（実施例３１）４−（（２−（（３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化７６】
2017038871.tif 000081
実施例１３と同様の方法に従い、実施例３０の化合物（３０ｍｇ）から、表題化合物（１９ｍｇ）（以下、実施例３１の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．【０２６３】
（実施例３２）４−（（２−（（３−（５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化７７】
2017038871.tif 000082
実施例１０と同様の方法に従い、フェニル  （３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−ト（３０ｍｇ）と参考例２２の化合物（２９ｍｇ）から、エチルエステル誘導体を取得した。実施例８と同様の方法に従い、取得したエチルエステル誘導体からカルボン酸誘導体を取得した。実施例１２と同様の方法に従い、取得したカルボン酸誘導体から、表題化合物（１８ｍｇ）（以下、実施例３２の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．【０２６４】
（参考例２６）２，２，２−トリクロロエチル  （２−（オキセタン−３−イロキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートの合成：
【化７８】
2017038871.tif 000083
氷冷下で１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％、０．４１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３０分間撹拌した後、オキセタン−３−オール（３．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。室温下で得られた粗生成物のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、１０重量％パラジウム−炭素（５０重量％含水，０．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。氷冷下で、得られた粗生成物、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で一晩撹拌した後、反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン：ジエチルエーテル（２０：１）の混合溶液から再結晶し、析出した固体をろ取する事で、表題化合物（３．８ｇ，６６％）（以下、参考例２６の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．７Ｈｚ），５．２９−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．【０２６５】
（参考例２７）２，２，２−トリクロロエチル  （２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバメートの合成：
【化７９】
2017038871.tif 000084
参考例２６と同様の方法に従い、１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．５ｇ）から、表題化合物（０．１２ｇ）（以下、参考例２７の化合物）を油状物質として得た。なお、表題化合物の精製はカラムクロマトグラフィーによって行った。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．４０）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．【０２６６】
（実施例３３）４−（２−（（３−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化８０】
2017038871.tif 000085
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（３０ｍｇ）と参考例２６の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（２１ｍｇ）（以下、実施例３３の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６３−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．【０２６７】
（実施例３４）４−（２−（（３−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化８１】
2017038871.tif 000086
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（４０ｍｇ）と参考例２７の化合物（４２ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）（以下、実施例３４の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６２−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９５−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．【０２６８】
（参考例２８）メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エステルの合成：
【化８２】
2017038871.tif 000087
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）のメタノール溶液を８時間、加熱還流させながら攪拌した。室温まで戻した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、５．０重量％パラジウム−炭素（５０重量％含水，０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間、室温で攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．４７）で精製し、表題化合物（０．８５ｇ，９１％）（以下、参考例２８の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．【０２６９】
（参考例２９）メチル  ４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸エステルの合成：
【化８３】
2017038871.tif 000088
参考例２８と同様の方法に従い、４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ）から、表題化合物（０．９ｇ）（以下、参考例２９の化合物）を油状物質で得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．４８）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．【０２７０】
（参考例３０）（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成：
【化８４】
2017038871.tif 000089
参考例２８の化合物（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に氷冷下で、リチウムアルミニウムヒドリド（０．２２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を回数を分けて加えた。得られた反応混合物を室温に戻して、１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３２）で精製し、表題化合物（０．３２ｇ，９２％）（以下、参考例３０の化合物）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．【０２７１】
（参考例３１）（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの合成：
【化８５】
2017038871.tif 000090
参考例３０と同様の方法に従い、参考例２９の化合物（０．４ｇ）から、表題化合物（０．３１ｇ）（以下、参考例３１の化合物）を油状物質として得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．４９）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．【０２７２】
（参考例３２）２，２，２−トリクロロエチル  （３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−トの合成：
【化８６】
2017038871.tif 000091
参考例７と同様の方法に従い、参考例３０の化合物（０．３２ｇ）から、表題化合物（０．１３ｇ）（以下、参考例３２の化合物）を白色固体として得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．５１）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８８．【０２７３】
（参考例３３）２，２，２−トリクロロエチル  （４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−トの合成：
【化８７】
2017038871.tif 000092
参考例３２と同様の方法に従い、参考例３１の化合物（０．１３ｇ）から、表題化合物（０．１６ｇ）（以下、参考例３３の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．６１）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．【０２７４】
（実施例３５）４−（（２−（（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化８８】
2017038871.tif 000093
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（４０ｍｇ）と参考例３２の化合物（６１ｍｇ）から、表題化合物（４６ｍｇ）（以下、実施例３５の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．９９−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．【０２７５】
（実施例３６）４−（２−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化８９】
2017038871.tif 000094
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（４０ｍｇ）と参考例３３の化合物（６１ｍｇ）から、表題化合物（４２ｍｇ）（以下、実施例３６の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ＯＨ］＋：４５２．【０２７６】
（実施例３７）４−（２−（（３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化９０】
2017038871.tif 000095
実施例３５の化合物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド（５．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後に、１−メチルピペラジン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで戻しながら、一晩攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５２）で精製し、表題化合物（５．０ｍｇ，２１％）（以下、実施例３７の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｂｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｂｒ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．【０２７７】
（実施例３８）４−（２−（（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化９１】
2017038871.tif 000096
実施例３５と同様の方法に従い、実施例３６の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（５．０ｍｇ）（以下、実施例３８の化合物）を白色固体として得た。
（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｂｒ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（４Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．【０２７８】
（参考例３４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
【化９２】
2017038871.tif 000097
参考例３２の化合物（１４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２２３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド（９８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で、一晩攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．４３）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ，４８％）（以下、参考例３４の化合物）を泡状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．【０２７９】
（参考例３５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレ−トの合成：
【化９３】
2017038871.tif 000098
参考例３４と同様の方法に従い、実施例３３の化合物（１４０ｍｇ）から、表題化合物（１８０ｍｇ）（以下、参考例３５の化合物）を泡状物質として得た。（アミノシリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．４３））
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．【０２８０】
（実施例３９）４−（２−（（３−（３−（（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミド塩酸塩の合成：
【化９４】
2017038871.tif 000099
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（１５ｍｇ）と参考例３４の化合物（３０ｍｇ）から、中間体として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体を得た（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．２７）。実施例１７と同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体から、表題化合物（１５ｍｇ）（以下、実施例３９の化合物）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．４３（２Ｈ，ｓ），４．１６（６Ｈ，ｂｒｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ），９．６１（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．【０２８１】
（実施例４０）４−（２−（（３−（４−（（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミド塩酸塩の合成：
【化９５】
2017038871.tif 000100
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（１５ｍｇ）と参考例３５の化合物（３０ｍｇ）から、中間体として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体を得た（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３２）。実施例１７と同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体から、表題化合物（１３ｍｇ）（以下、実施例４０の化合物）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．０５−４．３９（１１Ｈ，ｍ），６．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｂｒ），９．６１（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．【０２８２】
（参考例３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化９６】
2017038871.tif 000101
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Ｒｆ＝０．２５）で精製し、表題化合物（１１３ｍｇ，６５％）（以下、参考例３６の化合物）を黄色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．【０２８３】
（参考例３７）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化９７】
2017038871.tif 000102
参考例３６の化合物（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０重量％パラジウム−炭素（５０重量％含水，０．０５ｇ）を加え、水素雰囲気下、５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３４）で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ，６０％）（以下、参考例３７の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ｔＢｕ］＋：３０５．【０２８４】
（参考例３８）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化９８】
2017038871.tif 000103
参考例７と同様の方法に従い、参考例３７の化合物（１０９ｍｇ）から、表題化合物（０．１３ｇ）（以下、参考例３８の化合物）を白色固体として得た。
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．４０）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｂｏｃ］＋：４３７．【０２８５】
（実施例４１）４−（２−（（３−（２−（ピペリジン−４−イロキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化９９】
2017038871.tif 000104
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（４５ｍｇ）と参考例３８の化合物（８０ｍｇ）から、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体を中間体として得た（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３７）。実施例１７と同様の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護体から、表題化合物（２３ｍｇ）（以下、実施例４１の化合物）を泡状物質として得た。（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓ），３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．【０２８６】
（参考例３９）４−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成：
【化１００】
2017038871.tif 000105
参考例２５と同様の方法に従って、参考例２３の化合物（０．２ｇ）から、表題化合物（８０ｍｇ）（以下、参考例３９の化合物）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７【０２８７】
（実施例４２）４−（（２−（（３−（５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成：
【化１０１】
2017038871.tif 000106
実施例１０と同様の方法に従い、フェニル  （３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（２０ｍｇ）と参考例３９（２２ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）（以下、実施例４２の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４２−７．５１（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．【０２８８】
（実施例４３）４−（２−（（３−（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成：
【化１０２】
2017038871.tif 000107
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２６の化合物（２０ｍｇ）と参考例３９の化合物（１５ｍｇ）から、表題化合物（１３ｍｇ）（以下、実施例４３の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６３−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．【０２８９】
（参考例４０）メチル３−（２−シアノフェノキシ）安息香酸エステルの合成：
【化１０３】
2017038871.tif 000108
メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（０．６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液を１７０℃で８時間、加熱攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．６８）で精製し、表題化合物（０．５８ｇ，５６％）（以下、参考例４０の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．【０２９０】
（参考例４１）３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）安息香酸の合成：
【化１０４】
2017038871.tif 000109
参考例２３と同様の方法に従って、参考例４０の化合物（０．５８ｇ）から、表題化合物（０．２８ｇ）（以下、参考例４１の化合物）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．【０２９１】
（参考例４２）４−（２−（アミノメチル）フェノキシ）ベンズアミド  塩酸塩の合成：
【化１０５】
2017038871.tif 000110
参考例２６と同様の方法に従って、参考例４１の化合物（０．１５ｇ）から、表題化合物（８５ｍｇ）（以下、参考例４２の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３０）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．【０２９２】
（実施例４４）３−（（２−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１０６】
2017038871.tif 000111
実施例１０と同様の方法に従い、フェニル  （３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−ト（２０ｍｇ）と参考例４２の化合物（２２ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）（以下、実施例４４の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．５２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４１−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．【０２９３】
（実施例４５）３−（２−（（３−（３−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１０７】
2017038871.tif 000112
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２６の化合物（２０ｍｇ）と参考例４２の化合物（１５ｍｇ）から、表題化合物（１３ｍｇ）（以下、実施例４５の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５８−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４４−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２【０２９４】
（参考例４３）２，２，２−トリクロロエチル  （５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメ−トの合成：
【化１０８】
2017038871.tif 000113
参考例３７と同様の方法に従い、１−エトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３９ｇ）から中間体を取得した。参考例７と同様の方法に従い、得られた粗生成物から、表題化合物（０．１４ｇ）（以下、参考例４３の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．６３）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．【０２９５】
（実施例４６）４−（（２−（（３−（２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１０９】
2017038871.tif 000114
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（３１ｍｇ）と参考例４３の化合物（４０ｍｇ）から、表題化合物（２８ｍｇ）（以下、実施例４６の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．【０２９６】
（参考例４４）エチル  ６−（２−シアノフェノキシ）ニコチネートの合成：
【化１１０】
2017038871.tif 000115
参考例２１と同様の方法に従って、エチル  ４−クロロニコチネート（２２４ｍｇ）から、表題化合物（２００ｍｇ）（以下、参考例４４の化合物）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６９．【０２９７】
（参考例４５）エチル  ６−（２−（アミノメチル）フェノキシ）ニコチネートの合成：
【化１１１】
2017038871.tif 000116
参考例２２と同様の方法に従って、参考例４４の化合物（０．８ｇ）から、表題化合物（１１０ｍｇ）（以下、参考例４５の化合物）を油状物質として得た。（アミノシリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．１２）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．【０２９８】
（実施例４７）６−（２−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ニコチンアミドの合成：
【化１１２】
2017038871.tif 000117
参考例４５の化合物（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１−トリフルオロメチル−３−イソシアネートベンゼン（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）で精製し、エチルエステル体を中間体（５０ｍｇ，５２％）として得た。実施例８および１３と同様の方法に従い、得られた中間体から、表題化合物（２１ｍｇ，３２％）（以下、実施例４７の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ）７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．【０２９９】
（実施例４８）Ｎ−メチル−６−（２−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ニコチンアミドの合成：
【化１１３】
2017038871.tif 000118
実施例４７と同様の方法に従い、参考例４５の化合物（８０ｍｇ）から、表題化合物（１６ｍｇ）（以下、実施例４８の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ）７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．【０３００】
（参考例４６）２，２，２−トリクロロエチル  （５−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバメートの合成：
【化１１４】
2017038871.tif 000119
参考例７と同様の方法に従い、５−クロロ−２−メトキシアニリン（１２０ｍｇ）から、表題化合物（２０３ｍｇ）（以下、参考例４６の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．５８）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．【０３０１】
（参考例４７）２，２，２−トリクロロエチル  （５−クロロ−２−エトキシフェニル）カルバメートの合成：
【化１１５】
2017038871.tif 000120
参考例７と同様の方法に従い、５−クロロ−２−エトキシアニリン（１６０ｍｇ）から、表題化合物（０．１５ｇ）（以下、参考例４７の化合物）を白色固体として得た。（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．６１）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．【０３０２】
（実施例４９）４−（２−（（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１１６】
2017038871.tif 000121
参考例２５の化合物（２４ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１−クロロ−３−イソシアネートベンゼン（０．０１２ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３０）で精製し、表題化合物（０．０１５ｇ，３９％）（以下、実施例４９の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．【０３０３】
（実施例５０）４−（（２−（（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１１７】
2017038871.tif 000122
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（１７ｍｇ）と参考例４６の化合物（２０ｍｇ）から、表題化合物（１１ｍｇ）（以下、実施例５０の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９５−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．【０３０４】
（実施例５１）４−（（２−（（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）ウレイド）メチル）フェノキシ）ベンズアミドの合成：
【化１１８】
2017038871.tif 000123
実施例１０と同様の方法に従い、参考例２５の化合物（３３ｍｇ）と参考例４７の化合物（４０ｍｇ）から、表題化合物（３１ｍｇ）（以下、実施例５１の化合物）を白色固体として得た。（クロロホルム：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９４−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．【０３０５】
（実施例５２）ＤＤＲ１阻害活性評価：
実施例１〜５１の化合物のＤＤＲ１阻害活性をＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）を使用し、評価した。【０３０６】
被験物質はジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解した後、以下の評価に用いた。また、被験物質及び各試薬は、ＭｇＣｌ２を５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｎＣｌ２を０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＤＴＴを０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）を５０ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加し調製したＫｉｎａｓｅ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）で希釈して用いた。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）に、被験物質（最終ＤＭＳＯ濃度１％）、ＤＤＲ１細胞内ドメイン（最終濃度５ｎｇ／μＬ）（カルナバイオサイエンス社）、リン酸供与体であるＡＴＰ（最終濃度２５μｍｏｌ／Ｌ）（Ｓｉｇｍａ社）及び基質であるＴＫ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｂｉｏｔｉｎ（最終濃度１０００ｎｍｏｌ／Ｌ）（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）を添加し、室温にて１時間反応させた。反応終了後、ＴＫ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）及びｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏバイオアッセイズ社）を添加し、室温にて１時間反応させた。なお、被験物質非添加のウェル、及び、ＤＤＲ１細胞内ドメイン非添加かつ被験物質非添加のウェルを設けた。【０３０７】
マルチラベルカウンター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、各ウェルの蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍ）を測定し、Ｒａｔｉｏ（６６５ｎｍの蛍光強度／６２０ｎｍの蛍光強度）を算出した。被験物質の各濃度の阻害率（％）を下式により算出した。
阻害率（％）＝（［被験物質非添加のＲａｔｉｏ］−［被験物質のＲａｔｉｏ］）／（［被験物質非添加のＲａｔｉｏ］−［ＤＤＲ１細胞内ドメイン非添加かつ被験物質非添加のＲａｔｉｏ］）×１００【０３０８】
算出した阻害率をＰｒｉｓｍ  ５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を用いてｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅに回帰し、被験物質のＩＣ５０値を算出した。【０３０９】
各被験物質のＩＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、本発明の尿素誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、高いＤＤＲ１阻害活性を有することが示された。【０３１０】
【表２−１】
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【０３１１】
【表２−２】
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【産業上の利用可能性】
【０３１２】
本発明の尿素誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、高いＤＤＲ１阻害活性を有するため、ＤＤＲ１の阻害剤として利用できる。
【国際調査報告】
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