【事件の表示】
　特許第５９２２８３３号発明「高純度ＰＴＨ含有凍結乾燥製剤およびその製造方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第５９２２８３３号の請求項１ないし３に係る特許を維持する。
【理　由】
［第１］手続の経緯
　特許第５９２２８３３号の請求項１〜３に係る特許（以下、「本件特許」という。）についての出願は、平成２４年５月３１日（優先権主張　平成２３年６月７日）を国際出願日とする特願２０１３−５１９４６７号の一部を平成２７年９月１１日に新たな特許出願（特願２０１５−１７９９１９号）としたものであって、平成２８年４月２２日にその特許権の設定登録がなされ、その後、その特許について、特許異議申立人松田亘弘（以下、「申立人Ａ」という。）及び岡幹男（以下、「申立人Ｂ」という。）によりそれぞれ特許異議の申立てがされたものである。
［第２］本件発明
　本件特許に係る発明は、その特許請求の範囲の請求項１〜３に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、それぞれ「本件発明１」〜「本件発明３」という。また、これらをまとめて単に「本件発明」ということがある。）。
「　【請求項１】
　高純度のＰＴＨペプチドを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、下記の、
１）類縁物質１’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の８位および１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に、並びに２３位トリプトファンに対応する残基が下記構造式（ａ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物
　　【化１】
２）類縁物質２’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の８位および１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に、並びに２３位トリプトファンに対応する残基が下記構造式（ｂ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
　　【化２】
３）類縁物質３’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の８位および１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
４）類縁物質４’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に、並びに２３位トリプトファンに対応する残基が上記構造式（ａ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
５）類縁物質５’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に、並びに２３位トリプトファンに対応する残基が上記構造式（ａ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
６）類縁物質９’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の２３位トリプトファンに対応する残基が上記構造式（ａ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
７）類縁物質１０’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の２３位トリプトファンに対応する残基が下記構造式（ｃ−１）又は（ｃ−２）で示されるトリプトファン一酸化物残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
　　【化３】
８）類縁物質１１’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の２３位トリプトファンに対応する残基が上記構造式（ｂ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
９）類縁物質７’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、及び、
１０）類縁物質８’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物、
を含み、
１１）類縁物質６’：
　ヒトＰＴＨ（１−３４）の１８位メチオニンに対応する残基がメチオニンスルホキシド残基に、並びに２３位トリプトファンに対応する残基が上記構造式（ｂ）で示される残基に変化した前記ＰＴＨペプチドの酸化物
を含まず、
　但し、前記高純度の凍結乾燥製剤とは、当該製剤中のＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対するいずれのＰＴＨ類縁物質の量も１．０％以下であり、及びＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対する全ＰＴＨ類縁物質量が５．０％以下であることを少なくとも意味する、前記ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤。
【請求項２】
　前記ＰＴＨペプチドがヒトＰＴＨ（１−３４）である、請求項１に記載のＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤。
【請求項３】
　ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤がガラス製バイアルに収容された製剤である、請求項１又は２に記載のＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤。　」
［第３］申立理由の概要
１．　申立人Ａの主張する申立理由
　申立人Ａは、証拠として以下の甲第１〜３号証を異議申立書（以下、「申立書Ａ」という。）の添付書類として提出し、以下の申立理由Ａ−１及び申立理由Ａ−２を主張している。
甲第１号証：　再公表特許Ｗ００２／００２１３６号（以下、「甲Ａ１」という。）
甲第２号証：　特表平９−５０６８６９号公報（以下、「甲Ａ２」という。）
甲第３号証：　特表２０１２−５０２１０２号公報（以下、「甲Ａ３」という。）
（１）　申立理由Ａ−１
　本件発明１〜３は、甲Ａ１に記載の発明、又は甲Ａ１に記載の発明及び甲Ａ２に記載の発明に基づいて、甲Ａ３の記載を参酌すると、当業者が容易に発明をすることができたものであって、本件特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
（２）　申立理由Ａ−２
　本件特許の明細書（以下、「本件特許明細書」という。）の発明の詳細な説明の記載には不備があり、本件特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。
２．　申立人Ｂの主張する申立理由
　申立人Ｂは、証拠として以下の甲第１〜４号証を異議申立書（以下、「申立書Ｂ」という。）の添付書類として提出し、以下の申立理由Ｂ−１〜Ｂ−３を主張している。
甲第１号証：　国際公開第０２／０２１３６号（以下、「甲Ｂ１」という。）
甲第２号証：　Ｊｉ　ｅｔ　ａｌ．，”Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，ａｎｄ　Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａ　Ｍｏｄｅｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＰＴＨ：　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．１２，ｐｐ４４８５−４５００，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２００９（以下、「甲Ｂ２」という。）
甲第３号証：　国際公開第２０１０／０３０６７０号（以下、「甲Ｂ３」という。）
甲第４号証：　旭化成ファーマ株式会社，“副甲状腺機能診断薬　テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」”，販売開始２００８年６月（以下、「甲Ｂ４」という。）
（１）　申立理由Ｂ−１
　本件発明１〜３は、甲Ｂ１に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができるものではないから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
（２）　申立理由Ｂ−２
　本件発明１〜３は、甲Ｂ１に記載の発明並びに甲Ｂ２の記載事項及び／又は甲Ｂ３の記載事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって、本件特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
（３）　申立理由Ｂ−３
　本件発明１〜３は、公然実施された発明であって、特許法第２９条第１項第２号に該当し、特許を受けることができるものではないから、本件特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
［第４］　甲号証の記載事項
　甲Ａ１〜Ａ３及び甲Ｂ１〜Ｂ４には、それぞれ以下の記載がある（下線は当合議体による。以下同様）。
　なお、甲Ｂ２及び甲Ｂ３は英文であるため、甲Ｂ２は当合議体による部分訳に基づく日本語文にて、また、甲Ｂ３は対応する公表特許公報である甲Ａ３の記載に基づく日本語文にて、それぞれ記す。
１．　甲Ａ１の記載事項
（摘記事項Ａ１−１）　請求項１〜８
　「　【請求項１】
ヒト副甲状腺ホルモンペプチド
ヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体に対して化学当量未満の酢酸
【請求項２】ヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体と酢酸との塩からなる医薬用成分であって、酢酸がヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体に対して化学当量未満である請求項１記載の医薬用成分。
【請求項３】
ヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体が
アミノ酸番号１〜３４からなるペプチドである場合は該ペプチドと該ペプチドに対して６重量％以下の酢酸からなる
【請求項４】
ヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体が、アミノ酸番号１〜３４からなるペプチドである場合は該ペプチドと該ペプチドに対して４重量％以下の酢酸からなる
【請求項５】
凍結乾燥組成物である
【請求項６】経鼻投与用である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬用成分。
【請求項７】ヒト副甲状腺ホルモンペプチドまたはその誘導体を有効成分とする医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬用成分を含有することを特徴とする経鼻投与用医薬組成物。
【請求項８】
凍結乾燥部と添付溶解液部で構成され、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬用成分を凍結乾燥部に含有する用時溶解型製剤
（摘記事項Ａ１−２）　第３頁第３〜４行
　「　本発明は、
良好な安定性を有し、かつ、医薬組成物に使用されるとき使用感に優れたヒト副甲状腺ホルモンの医薬用成分
（摘記事項Ａ１−３）　第３頁第７〜１３行
　「　ヒト副甲状腺ホルモンペプチド（以下、ｈＰＴＨという）は、骨代謝に関与し、強い骨形成効果を有する生理活性ペプチドである（・・・）。ｈＰＴＨは、生体内では通常８４個のアミノ酸残基で構成されるペプチドである（以下、ｈＰＴＨ（１−８４）という）。また、ｈＰＴＨのアミノ酸番号１から３４の３４個のアミノ酸残基で構成されるｈＰＴＨの誘導体（以下、ｈＰＴＨ（１−３４）という）もｈＰＴＨ（１−８４）と同様の薬理作用を有している・・・　」
（摘記事項Ａ１−４）　第５頁第７〜１９行
　「　本発明者らは、経鼻投与用医薬組成物の提供を課題として鋭意研究を行い、ｈＰＴＨが鼻腔内投与時に酸臭と刺激を生じ使用感を満足せず、またその原因が精製工程で用いられ、ｈＰＴＨとの塩または付着物として微量に存在する酢酸であるとの知見を得て、酢酸含量を減じた医薬用成分を取得してこれを評価した結果、驚くべきことに該成分が良好な安定性を有し、また該成分が医薬組成物に使用されるとき使用感に優れ、さらに製剤化に際し通常用いられる担体、賦形剤等の成分はもとより、吸収改善、固体安定化等を目的として種々の他の機能性成分を適宜配合することができる良好な配合変化特性を有することを見い出し、本発明を完成するにいたった。」
（摘記事項Ａ１−５）　第２９〜３２頁試験例１及び２、並びに、図１及び２
　「　試験例１．ｈＰＴＨ（１−３４）の安定性（１）
　ｈＰＴＨとの塩または付着物として含まれる
酢酸を除去したｈＰＴＨの安定性について検討
　
ガラスバイアルに充填、密閉した参考例１で得られたｈＰＴＨ（１−３４）１５０ｍｇを含む酢酸含量９．５％の凍結乾燥品を
保存開始時
に逆相ＨＰＬＣを行い、保存開始時に存在する分解（副成）物
を単離し、それらの構造を調べた。
表２
　また、保存後の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムを
図１
ｈＰＴＨ（１−３４）ピークの後方（保持時間１３分〜１７分）にＢ、ＣおよびＤの３本のピークが現れた。
　
次に実施例１（３）で得られた酢酸含量２．９％のｈＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥品について同様に安定性について検討した
　
ガラスバイアルに充填、密閉したｈＰＴＨ（１−３４）約１５０ｍｇを含む酢酸含量２．９％の凍結乾燥品を
保存開始時
に逆相ＨＰＬＣを行い、保存開始時に存在する分解（副成）物
を単離し、それらの構造を調べた。
表３
　また、保存後の逆相ＨＰＬＣクロマトグラムを
図２
　従って、
ｈＰＴＨの場合、アセチル体が主要分解物であり、塩または付着物として存在する酢酸が安定性を低下させるため、ｈＰＴＨとの塩または付着物として存在する酢酸含量を減らすことで、ｈＰＴＨの安定性が向上することが判明した。すなわち、酢酸の減量により良好な安定性を有する医薬用成分が提供されることが示された
　試験例２．　ｈＰＴＨ（１−３４）の安定性（２）
　
実施例４及び参考例４で得られた各酢酸含量を有する試料を、各々８０℃で１５時間保存した後、蒸留水１５ｍｌをシリンジで加え溶解させ、分解（副成）物と保存後純度を測定した。
表４
　表４及び図３から明らかなように、酢酸含量の減少に伴い、アセチル化由来の分解物Ｂ、Ｃ、Ｄが減少した。 
　また、各酢酸含量における保存後純度を図４に示すが、図４から明らかなように、化学当量（酢酸含量約７．３％）を変曲点に純度がシグモイド様となり、化学当量未満で安定性が急に上昇したことが明らかになった。 
　すなわち、酢酸の減量により良好な安定性を有する医薬用成分が提供されることが示された。
　」
（摘記事項Ａ１−６）　第１４頁第８行〜第１５頁第７行
「　本発明の経鼻投与用医薬組成物の調製は公知の方法に準じて行うことができる。
　例えば、
酢酸が減じられたｈＰＴＨの医薬用成分をそのまま医薬組成物として用いてもよく
また酢酸が減じられたｈＰＴＨの医薬用成分に必要に応じて製剤化に際し通常用いられる担体、賦形剤等の成分、有機酸あるいは種々の機能性成分を加えて配合して医薬用成分として用いてもよい。
　あるいはｈＰＴＨの医薬用成分と必要に応じて製剤化に際し通常用いられる担体、賦形剤等の成分を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、これに必要に応じて有機酸あるいは種々の機能性成分を合わせて溶解し、凍結乾燥することにより、均一な組成物を得ることもできる。
　あるいはｈＰＴＨの医薬用成分と有機酸あるいは種々の機能性成分を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、これに必要に応じて製剤化に際し通常用いられる担体、賦形剤等の成分を合わせて溶解し、凍結乾燥することにより、均一な組成物を得ることもできる。
　
本発明の医薬用成分は、投与方法に応じた種々の剤型に製剤化することが可能
　本発明の経鼻投与用医薬組成物の好ましい例としては、凍結乾燥組成物として提供された本発明の医薬用成分が凍結乾燥部に含有され、これに溶解液部が添付された用時溶解型製剤が挙げられる。
　上記した有機酸及び吸収促進剤としてのクエン酸、アジピン酸およびグリコール酸等の有機酸は、凍結乾燥部にｈＰＴＨとの塩もしくは付着物または添加物として本発明の医薬用成分をなすか、または溶解液部に添加溶解されて用いられてもよい。
　また、本発明の経鼻投与用医薬組成物の投与は公知の方法に準じて行うことができ、例えば、本発明の経鼻投与用医薬組成物は経鼻薬として用いる製剤として、例えば、該医薬組成物を入れた容器に噴霧器を取りつけ、ノズルの先端を鼻腔内に入れてスプレーする、スプレーによる鼻腔内投与方法等が適用できる。　」
（摘記事項Ａ１−７）　第４２〜４３頁製剤例１
　「　・・・
医薬用成分として実施例２で得られた酢酸含量２．１％の凍結乾燥品（バイアル１０本、ｈＰＴＨ（１−３４）１．５ｇ）を
凍結乾燥し、バイアルあたり
ｈＰＴＨ（１−３４）を含む安定な医薬組成物を得た
２．　甲Ａ２の記載事項
（摘記事項Ａ２−１）　第６頁第２３〜２４行
　「　本発明は、ホルモン組成物及び活性という見地からの
保存安定性を示す副甲状腺ホルモン調製品
（摘記事項Ａ２−２）　第７頁第２１〜２３行
　「　本発明の副甲状腺ホルモンは、選択された副甲状腺ホルモン、非揮発性緩衝剤及び賦形剤を混合することにより調製される
無菌のホルモン水溶液の凍結乾燥から得られる
（摘記事項Ａ２−３）　第７頁第７〜１３行
　「　
副甲状腺ホルモンは、
ＰＴＨ（１−３４）
を含む
（摘記事項Ａ２−４）　第７頁第１３〜１８行
　「　ＰＴＨ変種の形熊（決定注：「形態」の誤記と認める。）の代替物は、ＰＴＨの安定性及び半減期を改良する１ないし５個のアミノ酸置換、例えば、
酸化に対するＰＴＨの安定性を改良するロイシンもしくは他の疎水性アミノ酸での８及び／又は１８位のメチオニン残基の置換
を含む
（摘記事項Ａ２−５）　第５頁第２１〜２３行
　「　・・・
ＰＴＨは酸化に非常に敏感
（摘記事項Ａ２−６）　第１２頁第１３〜１６行　
　「　
凍結乾燥のために、調製された各濃度でＰＴＨを含有する溶液を
ガラスバイアル
に無菌的に充填し
窒素でパージした凍結乾燥器に入れた
３．　甲Ａ３の記載事項
（摘記事項Ａ３−１）　段落【０００４】
　「　
感受性の順番において、酸化に対して特に弱いのはシステイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、およびチロシン（Ｔｙｒ）残基の側鎖である
（摘記事項Ａ３−２）　段落【０００５】
　「　
メチオニン酸化はＭｅｔスルホキシド（Ｍｅｔ［Ｏ］）を形成する。
メチオニン酸化はＭｅｔスルホキシド（Ｍｅｔ［Ｏ］）および、苛酷な条件下では、スルホンを形成する。以下の例はＭｅｔ酸化を呈する医薬品用蛋白質を表し、各研究で用いられたオキシダントが確認されている
ＰＴＨ
（摘記事項Ａ３−３）　段落【０００７】　
　「　トリプトファンの酸化
　・・・
　最近、
モノクローナル抗体中のＴｒｐ酸化が、オゾンおよびＵＶ照射によってストレスがかけられた
（摘記事項Ａ３−４）　段落【００８４】及び表２
　「　・・・ＰＴＨのＴｒｐ残基の４３％および８４％がＡＡＰＨによって酸化された。・・・
　」
４．　甲Ｂ１の記載事項
（摘記事項Ｂ１−１）　明細書第１８〜２０頁参考例１
　「　ｈＰＴＨ（１−３４）の製造（１）
　大腸菌由来のβ−ガラクトシダーゼの誘導体をコードするＤＮＡとｈＰＴＨ（１−３４）をコードするＤＮＡをプロセッシング酵素であるＫｅｘ２プロテアーゼの切断モチーフ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ）を含むリンカーをコードするＤＮＡでつないだｈＰＴＨ（１−３４）のキメラタンパク質をコードする遺伝子を含む発現プラスミドｐＧ１１７Ｓ４ＨＰＰＨ３４（特開平９−２９６６０号公報）を、・・・ｈＰＴＨ（１−３４）を溶出させ、４ｇのｈＰＴＨ（１−３４）を含む精製画分を得た。
　残りの封入体６０ｇを同様に処理して得られた５ｇのｈＰＴＨ（１−３４）を含む精製画分をあわせ、減圧下でアセトニトリルを留去し、５ｖ／ｖ％酢酸でｈＰＴＨ（１−３４）濃度を１０ｍｇ／ｍＬに調整した。
この溶液を１５ｍＬずつガラスバイアルに充填し、凍結乾燥することで、ｈＰＴＨ（１−３４）９ｇ（１５０ｍｇ×６０本）を得た
・・・　」
（摘記事項Ｂ１−２）　明細書第３２〜３４頁試験例１
　決定注：上記摘記事項Ａ１−５の最初〜表２までの記載と同一の事項である。
５．甲Ｂ２の記載事項
（摘記事項Ｂ２−１）　第４４８５頁右欄第１行〜第４４８６頁左欄第１１行
　「　導入
　酸化は、医薬品中のタンパク質についての主要な化学的分解経路の一つである。・・・
システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、及びチロシン（Ｔｙｒ）残基の側鎖は、この順序で、酸化を受けやすい
薬学的タンパク質で遊離のＣｙｓを含むものはほとんど見受けられない。この論文では、Ｃｙｓの酸化は取り扱わない
Ｍｅｔ，Ｈｉｓ，及びＴｒｐの酸化に焦点を当てるつもりである
（摘記事項Ｂ２−２）　第４４８６頁左欄第１２行〜同右欄第９行
　「　Ｍｅｔ酸化
　
Ｍｅｔ酸化は、Ｍｅｔスルホキシドを形成し（Ｍｅｔ［Ｏ］）
　・・・
・副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（・・・、Ｈ２Ｏ２使用）
・・・　」
（摘記事項Ｂ２−３）　第４４８６頁右欄第３４行〜第４４８７頁左欄第８行
　「　Ｔｒｐ酸化
　
Ｔｒｐ酸化により、複数の産物が形成される
主要な分解物が、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、オキシ−インドールアラニン、キヌレニン及びＮ−ホルミルキヌレニンであることが明らかとなった
（摘記事項Ｂ２−４）　第４４８８頁左欄第２５行〜同右欄第８行
　「　モデル・タンパク質の選択
　
ＰＴＨ（１−３４）が
選択された
（摘記事項Ｂ２−５）　第４４８９頁左欄第４６行〜同右欄第６行
　「　ｒｐ−ＨＰＬＣ
　酸化された及び未処理のＰＴＨの分析が、Ｃ４（・・・）カラムを用いた・・・ＨＰＬＣ機器で行われた。溶液Ａは０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液であり、溶液Ｂは０．０８％ＴＦＡのアセトニトリル溶液であった。２０％Ｂ〜８０％Ｂまでの直線勾配を用いて、流速０．２ｍＬ／ｍｉｎ、４５分間で、サンプルが分析された。カラム温度は３０℃に設定された。ＵＶ検出は２１４ｎｍに設定された。　」
（摘記事項Ｂ２−６）　第４４９０頁左欄第２４〜２９行
　「　ＰＴＨにおけるＭｅｔ及びＴｒｐ酸化
　
図１は、Ｈ
２
Ｏ
２
と反応させられたＰＴＨのｒｐ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、そこでは、Ｍｅｔ１８［Ｏ］−ＰＴＨ、Ｍｅｔ８［Ｏ］−ＰＴＨ、及び二重に酸化されたＰＴＨ種が検出されている
（摘記事項Ｂ２−７）　第４４９０頁右欄第３０行〜第４４９１頁左欄第７行
　「ＰＴＨは、３種のモデル酸化剤（Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２＋Ｆｅ（ＩＩ）、及びＡＡＰＨ）によって酸化された。
表１は、これら分解サンプルにおけるＰＴＨのＭｅｔ８およびＴｒｐ２３における総体的な酸化の状況を要約する
トリプシンペプチドを含む酸化されたＭｅｔ１８は逆相カラム上に保持されなかった；したがって、Ｍｅｔ１８酸化に関するデータは載せなかった
　」
６．　甲Ｂ３の記載事項（決定注：［　］は対応する甲Ａ３の記載箇所である。）
（摘記事項Ｂ３−１）　第２頁第９〜１５行［【０００４】］
　決定注：上記摘記事項Ａ３−１と同一の事項である。
（摘記事項Ｂ３−２）　第２頁第１６行〜第３頁第８行［【０００５】］
　「　
メチオニン酸化はＭｅｔスルホキシド（Ｍｅｔ［Ｏ］）を形成する
（摘記事項Ｂ３−３）　第３頁第１８行〜第４頁第２行［【０００７】］
　「　トリプトファンの酸化
　
トリプトファンの酸化に関しては、多数の生成物が形成される
５−ヒドロキシ−トリプトファン、オキシ−インドールアラニン、キヌレニンおよびＮ−フォルミルキヌレニンである主な分解物が明らかに確認された
（摘記事項Ｂ３−４）　第２５頁第１８頁〜第２９頁表２［【００７４】〜【００８５】］
　「　実施例１
蛋白質酸化の実験：酸化的分解メカニズムに対する有効な安定化剤としてのメチオニンおよびトリプトファン
　本実施例は、抗体および蛋白質の酸化を妨げるための、単独で、およびメチオニンと組合せたトリプトファンの使用を示す。
・・・
実験方法
材料：
　・・・
副甲状腺ホルモン（１−３４）（ＳＶＳＥＩＱＬＭＨＮＬＧＫＨＬＮＳＭＥＲＶＥＷＬＲＫＫＬＱＤＶＨＮＦ，・・・）は・・・から購入した。この報告においては、それは単にＰＴＨという
試料の調製
　
ｐＨ５．０の２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液中で１：４２（蛋白質：オキシダント）のモル比率で、ＰＴＨ（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、各々、Ｈ
２
Ｏ
２
、Ｈ
２
Ｏ
２
／Ｆｅ（ＩＩ）、ｔ−ＢＨＰ、ｔ−ＢＨＰ／Ｆｅ（ＩＩ）、またはＡＡＰＨと混合した。Ｆｅ（ＩＩ）の濃度は０．２ｍＭであった
逆相クロマトグラフィー（ｒｐ−ＨＰＬＣ）
　実験は、Ｃ４（・・・）を用いて・・・ＨＰＬＣ機器で行った。溶媒ＡはＨ２０中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であって、溶媒Ｂはアセトニトリル中の０．０８％ＴＦＡであった。試料は、４５分以内で、０．２ｍＬ／分の流速にて２０％Ｂないし８０％Ｂの直線状グラジエントで分析した。カラムの温度は３０℃に設定した。ＵＶ検出は２１４ｎｍに設定した。
トリプシン消化
・・・
トリプシン分解ペプチドマップのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ特徴付け：
　トリプシン消化後のＰＴＨ試料を・・・ＨＰＬＣシステムで分離し、ペプチドの質量および配列はオンライン−カップルドＬＴＱ直線状イオン−トラップ・マス・スペクトロメーター（・・・）で決定した。・・・
　・・・引き続いて、酸化されたペプチドイオンのピーク面積を酸化されたおよび酸化されていないペプチドのピーク面積の総和で割ることによって、酸化の相対的パーセンテージを計算した。
結果および考察
部位非特異的酸化、ＰＴＨ：
　金属結合部位を含有しないＰＴＨは、非−部位−特異的酸化を実験するためのモデル蛋白質である。反応は溶媒に暴露された残基に対して起こる。０．１ｍｇ／ｍＬのＰＴＨを４０℃にて全て１ｍＭのオキシダントと６および２４時間反応させた。ＰＴＨに対するオキシダントのモル比率は４１．２であった。合計５つのオキシダントを用いた、すなわち、Ｆｅ（ＩＩ）の有りまたは無しでのＡＥＰＨ（決定注：「ＡＡＰＨ」の誤記と認める。）、Ｈ２０２およびｔＢＨＰであった。反応体を表１にまとめる。試料は、ｒｐ−ＨＰＬＣおよびトリプシン分解ペプチドのマッピング、続いての、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ特徴付けによって分析した。
　・・・
　
図３は、Ｈ
２
Ｏ
２
と反応させたＰＴＨのｒｐ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示し、そこでは、Ｍｅｔ１８−修飾、Ｍｅｔ８−修飾、および二重に修飾されたＰＴＨ種が検出された
Ｍ＋４、Ｍ＋３２、Ｍ＋１６（ここに、ＭはＰＴＨのトリプシン分解ペプチドＶＧＷＬＲの質量である）の分子質量を持つ３つのトリプシン分解ペプチド種が生じたことが判明した
３つのＴｒｐ酸化誘導体、すなわち、クヌレニン（Ｍ＋４）、Ｌ−フォルミルクヌレニン（Ｍ＋３２）および５−ヒドロキシトリプトファンまたはＯＸ−インドールアラニン（Ｍ＋１６）としてのそれらの帰属がもたらされた。それらの化学構造は図５に示される
　
表２は、これらの分解された試料中でのＰＴＨのＭｅｔ８およびＴｒｐ２３の総じての酸化をまとめる。一緒にすると、各々、６時間および２４時間処理した場合、ＰＴＨのＴｒｐ残基の４３％および８４％がＡＡＰＨによって酸化された。よって、図２に示された新しいピークは、Ｔｒｐ［Ｏ］修飾ＰＴＨ種として同定された。実験ではＨｉｓの酸化は観察されなかった。トリプシン分解ペプチドを含有する酸化されたＭｅｔ１８は逆相カラムに保持されなかった。表２は、これらの分解された試料中でのＰＴＨのＭｅｔ８およびＴｒｐ２３の総じての酸化をまとめる。
　※決定注：当該表２は、上記摘記事項Ａ３−４に記載の表２と同一の事項であるから省略する。
」
７．　甲Ｂ４の記載事項
（摘記事項Ｂ４−１）　題目
　「処方せん医薬品　副甲状腺機能診断薬　テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」（決定注：商品名と認める。以下においても同様。）」
（摘記事項Ｂ４−２）　第１頁右上部
　「薬価収載　２００８年６月、
販売開始　２００８年６月
（摘記事項Ｂ４−３）　第１頁左欄【組成・性状】
　「本剤は、白色の固体又は粉末で用時溶解して用いる
凍結乾燥
　　・・・
　　成分・含量（１バイアル中）　
テリパラチド酢酸塩
（摘記事項Ｂ４−４）　第３頁左欄
「
　
　」
［第５］　当合議体の判断
１．　申立理由Ａ−１（進歩性違反）について
　申立理由Ａ−１の要旨は、上記［第３］１．（１）で述べたとおり、本件発明１〜３は、甲Ａ１に記載の発明、又は甲Ａ１に記載の発明及び甲Ａ２に記載の発明に基づいて、甲Ａ３の記載を参酌すると、当業者が容易に発明をすることができたものである、というものである。
（１）　本件発明１について
ア．　甲Ａ１に記載された発明
　以下、甲Ａ１の表２〜４等に記載の各「分解（副成）物」を次のとおりに記載する。
「ピークＸ１」に対応する分解（副成）物［Ｍｅｔ（Ｏ）８］−ｈＰＴＨ（１−３４）を「類縁物質Ｘ１」という。
「ピークＸ２」に対応する分解（副成）物［Ｍｅｔ（Ｏ）1８］−ｈＰＴＨ（１−３４）を「類縁物質Ｘ２」という。
「ピークＢ＊」に対応する分解（副成）物［Ｎε−ＡｃＬｙｓ１３］−ｈＰＴＨ（１−３４）と［Ｎε−ＡｃＬｙｓ２６］−ｈＰＴＨ（１−３４）の混合物を「類縁物質Ｂ」という。
「ピークＣ」に対応する分解（副成）物［Ｎα−ＡｃＳｅｒ１］−ｈＰＴＨ（１−３４）を「類縁物質Ｃ」という。
「ピークＤ」に対応する分解（副成）物［Ｎε−ＡｃＬｙｓ２７］−ｈＰＴＨ（１−３４）を「類縁物質Ｄ」という。
　上記摘記事項Ａ１−１〜Ａ１−７を踏まえると、甲Ａ１には、以下の発明が記載されているといえる。
「　以下の（１）及び（２）のいずれかであるｈＰＴＨ（１−３４）を含む凍結乾燥品。
（１）ガラスバイアルに充填、密閉した、ｈＰＴＨ（１−３４）を含む酢酸含量９．５％の凍結乾燥品であって、
　ｈＰＴＨ（１−３４）を９９．６％含み、かつ、
　逆相ＨＰＬＣクロマトグラムにより検出される分解（副成）物が以下の（Ａ）〜（Ｆ）である、前記凍結乾燥品。
（Ａ）類縁物質Ｘ１が０．１％以下、
（Ｂ）類縁物質Ｘ２が０．１％以下、
（Ｃ）類縁物質Ｂが検出されず、
（Ｄ）類縁物質Ｃが０．２％、
（Ｅ）類縁物質Ｄが検出されず、
（Ｆ）未同定分解物が０．１％。
（２）ガラスバイアルに充填、密閉した、ｈＰＴＨ（１−３４）を含む酢酸含量２．９％の凍結乾燥品であって、
　ｈＰＴＨ（１−３４）を９９．５％含み、かつ、
　逆相ＨＰＬＣクロマトグラムにより検出される分解（副成）物が以下の（Ａ）〜（Ｆ）である、前記凍結乾燥品。
（Ａ）類縁物質Ｘ１が０．１％、
（Ｂ）類縁物質Ｘ２が０．１％、
（Ｃ）類縁物質Ｂが検出されず、
（Ｄ）類縁物質Ｃが０．２％、
（Ｅ）類縁物質Ｄが検出されず、
（Ｆ）未同定分解物が０．１％。　」
（以下、「引用発明１」という。）
　なお、引用発明１の「凍結乾燥品」は、凍結乾燥品の保存安定性を検討する際の保存開始時のものであって、そのうち上記（１）の凍結乾燥品（以下、「引用発明１−１」という。）は、表２の「開始時」の欄に示される凍結乾燥品に対応し、また、上記（２）の凍結乾燥品（以下、「引用発明１−２」という。）は表３の「開始時」の欄に示される凍結乾燥品に対応する。
イ．　対比
　引用発明１の「ｈＰＴＨ（１−３４）」は、本件発明１の「ＰＴＨペプチド」に相当する。
　また、本件発明１の「ＰＴＨ類縁物質」が「ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤由来の試料をＨＰＬＣに付した際に、当該クロマトグラム上で有効成分であるＰＴＨペプチドとは異なるピークとして検出されるもの」（本件特許明細書【００７５】）であり、かつ、当該ＨＰＬＣを、逆相カラムであるオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いる条件で行うことが定義されていること（本件特許明細書【００８６】〜【００８９】）を踏まえると、引用発明１の「逆相ＨＰＬＣクロマトグラムにより検出される分解（副成）物」、「類縁物質Ｘ１」、「類縁物質Ｘ２」、「類縁物質Ｂ」、「類縁物質Ｃ」、「類縁物質Ｄ」及び「未同定分解物」は、いずれも本件発明１の「ＰＴＨ類縁物質」に相当する。
　さらに、引用発明１の「類縁物質Ｘ１」及び「類縁物質Ｘ２」における「［Ｍｅｔ（Ｏ）８］」及び「［Ｍｅｔ（Ｏ）1８］」なる化学構造は、技術常識を踏まえるとメチオニンスルホキシド残基であると認められるから（要すれば、摘記事項Ｂ３−２参照）、当該「類縁物質Ｘ１」及び「類縁物質Ｘ２」はそれぞれ、本件発明１の「類縁物質７’」及び「類縁物質８’」に相当する。
　加えて、甲Ａ１の表２及び表３の記載（上記摘記事項Ａ１−５）を踏まえると、引用発明１の「凍結乾燥品」中のＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対する各類縁物質の量はいずれも本願発明１の範囲である「１．０％以下」に該当し、また、当該「凍結乾燥品」中のＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対する全ＰＴＨ類縁物質量は本願発明１の範囲である「５．０％以下」に該当するといえるから、引用発明１の「凍結乾燥品」の組成は、本件発明１の「高純度のＰＴＨペプチドを有効成分として含有する」なる発明特定事項と一致する。
　よって、本件発明１と引用発明１とを対比すると、両者は
「高純度のＰＴＨペプチドを有効成分として含有する凍結乾燥品であって、
　類縁物質７’、及び、類縁物質８’を含み、
　但し、前記高純度の凍結乾燥品とは、
　当該凍結乾燥品中のＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対するいずれのＰＴＨ類縁物質の量も１．０％以下であり、及びＰＴＨペプチド量と全ＰＴＨ類縁物質量の和に対する全ＰＴＨ類縁物質量が５．０％以下であることを少なくとも意味する、
　前記ＰＴＨペプチド含有凍結乾燥品。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点Ａ１）
　本件発明１が「凍結乾燥製剤」であるのに対して、引用発明１は「凍結乾燥品」である点
（相違点Ａ２）
　本件発明１の「凍結乾燥製剤」が類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まないのに対し、引用発明１の「凍結乾燥品」は類縁物質７’〜８’、Ｃ及び未同定分解物を含み、かつ、類縁物質Ｂ及びＤを含まないものであって、さらに類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’の有無が明示されていない点
（相違点Ａ３）
　本件発明１の「凍結乾燥製剤」は、それが入れられた容器の形態及び酢酸含量が特定されたものでないのに対し、引用発明１の「凍結乾燥品」はガラスバイアルに充填、密閉され、かつ、酢酸含量が９．５％（引用発明１−１）又は２．９％（引用発明１−２）であることが特定されたものである点
ウ．　相違点についての判断
（ア）事案に鑑み、最初に上記相違点Ａ２について判断する。
　上述したとおり、甲Ａ１には、引用発明１の凍結乾燥品における類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’の有無について明示の記載がない。
　そこで、引用発明１の凍結乾燥品に含まれる「未同定分解物」について、引用発明１の凍結乾燥品の保存後のＨＰＬＣクロマトグラムである甲Ａ１の図１及び図２（上記摘記事項Ａ１−５）をみると、同定されていないピーク（すなわち、同表２及び表３の「未同定分解物」に対応するものと認める。）はおよそｈＰＴＨ（１−３４）より溶出の遅い類縁物質Ｂ〜Ｄに係るピークの周辺に存在しており、その一方で、本件の図１及び図２に示される凍結乾燥製剤のＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’に対応するピークはｈＰＴＨ（１−３４）より溶出が速い位置に存在している。
　そうすると、甲Ａ１の記載から、引用発明１の凍結乾燥品に含まれる「未同定分解物」に類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’が含まれているとはいえない。
　また、甲Ａ１には、引用発明１の凍結乾燥品におけるＰＴＨ類縁物質の組成を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成とすることについて記載も示唆もない。
　さらに、甲Ａ２及び甲Ａ３にも本件発明１に係る当該特定の構成は記載も示唆もされていない。
　加えて、以下に述べる理由から、引用発明１−１に甲Ａ２及び甲Ａ３の記載事項を組み合わせる動機付けはなく、また引用発明１−２にこれらを組み合わせたとしても、本件発明１を容易に想到することができたとはいえない。
　まず引用発明１−１について述べると、甲Ａ１は、経鼻投与用医薬組成物の提供を課題として鋭意研究を行ったところ、「ｈＰＴＨが鼻腔内投与時に酸臭と刺激を生じ使用感を満足せず、またその原因が精製工程で用いられ、ｈＰＴＨとの塩または付着物として微量に存在する酢酸であるとの知見を得て、酢酸含量を減じた医薬用成分を取得してこれを評価した結果、驚くべきことに該成分が良好な安定性を有」する等の効果を奏するものであったという発明をもっぱら記載したものである（上記摘記事項Ａ１−４）。さらに、甲Ａ１の特許請求の範囲及び試験例１の記載を踏まえると（上記摘記事項Ａ１−１及び同Ａ１−５）、酢酸含量９．５％のｈＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥品である上記引用発明１−１はいわゆる比較例であるといえる。
　以上の事項を踏まえると、甲Ａ１に酢酸による安定性が低い比較例の凍結乾燥品として記載された引用発明１−１をさらに改善する動機付けがなく、また、甲Ａ２及び甲Ａ３の記載事項をみても、それらを引用発明１−１と組み合わせる動機付けは見いだせない。
　次に引用発明１−２について述べると、甲Ａ２にＰＴＨが酸化に敏感であって、生理活性を保持するために、そのＮ−末端配列を本来のままに保持する必要があることや、そのメチオニン残基が酸化されやすいこと、及び、ＰＴＨの凍結乾燥時に凍結乾燥器を窒素でパージすることが記載されており（上記摘記事項Ａ２−４〜Ａ２−６）、また、甲Ａ３に、タンパク質中で、感受性の順番において、酸化に対して特に弱いのはシステイン、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン及びチロシン残基の側鎖であることや、ＰＴＨのメチオニン残基及びモノクローナル抗体中のトリプトファン残基が酸化されることが記載されていることを技術常識として踏まえ（上記摘記事項Ａ３−１〜Ａ３−３）、引用発明１−２と甲Ａ２及び甲Ａ３の記載事項から、引用発明１−２の凍結乾燥品の調製時に、ｈＰＴＨ（１−３４）の酸化を抑制するために、窒素でパージした凍結乾燥器を用いることを容易に想到し、かつ、特定のアミノ酸が酸化されやすいことが当業者に知られていたとしても、引用発明１−２の凍結乾燥品におけるＰＴＨ類縁物質の組成を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成とすることは、甲Ａ１〜Ａ３に記載も示唆もされていないから、当業者が本件発明１を容易に想到し得たとはいえない。
　したがって、相違点Ａ１及び相違点Ａ３について判断するまでもなく、本件発明１は、甲Ａ１に記載の発明、又は甲Ａ１に記載の発明及び甲Ａ２に記載の発明に基づいて、甲Ａ３の記載を参酌することにより、当業者が容易に発明をすることができたものである、とはいえない。
（イ）　なお、本件発明の優先権主張は有効であり、また、甲Ａ３は本件優先日後に頒布された公表特許公報であるから、本件優先日前に公知である刊行物の記載事項として甲Ａ３の記載事項を採用することはできない。
　しかしながら、「甲Ａ３の記載を参酌する」という申立人Ａの主張（その意味は必ずしも明らかではないが）を踏まえ、仮に本件優先日前に公知の技術的事項を立証するための証拠として、甲Ａ３に記載の「背景技術」の項に記載された事項（上記摘記事項Ａ３−１〜Ａ３−３）を参酌した場合の判断を上記で述べた。
　また、甲Ａ３が公表特許公報であることから、甲Ａ３が、本件優先日前に公知である、対応する国際公開公報（国際公開第２０１０／０３０６７０号。甲Ｂ３である。）の記載事項が公知であることを立証するためのものであると仮定し、上記摘記事項Ａ３−４を含む甲Ａ３の記載全体を参酌したとしても、上述した判断に変わりはない（この点については、甲Ｂ３を引用例に含む進歩性違反の申立理由Ｂ−２に係る以下の４．（１）ア．（イ）を参照。）。
エ．　申立人Ａの主張について
（ア）　申立人Ａの主張
　申立人Ａの主張は、概略、以下のとおりのものである。
　甲Ａ２の記載（摘記事項Ａ２−１〜Ａ２−６）から、ＰＴＨの８及び／又は１８位のメチオニン等が極めて酸化されやすいことが看取でき、また、甲Ａ３の記載（摘記事項Ａ３−１〜Ａ３−４）から、ＰＴＨは、酸化種によってはトリプトファンが優先して酸化されやすく、当業者であれば、近年主流のオゾン殺菌に対応するため、類縁物質の分析をするはずである。
　さらに、本件発明の製剤の製造方法の記載も、甲Ａ１の製剤の製造方法の記載も、一般的な製造方法並びに一般的な類縁物質を低減する方法により得たＰＴＨペプチドを有効成分として含有する凍結乾燥製剤について、一般的な分析方法により類縁物質の同定を行ったに過ぎないものであり、類縁物質の全ての構造分析の有無は、単なる、確認的な行為と考えられる。特に、ＰＴＨは酸化されやすい物質であることを考慮すると、ＰＴＨを構成する特定のアミノ酸配列における被酸化体を含むことを予想し、それを分析することは、当業者において通常行われる行為であるから、甲Ａ１及び甲Ａ２の記載に基づいて、また、甲Ａ３の記載を参酌すれば、当業者は本件発明を容易に想到し得るものである。
（イ）　申立人Ａの主張についての当合議体の判断
　申立人Ａの主張のとおり、本件優先日前に、ｈＰＴＨ（１−３４）中のメチオニン残基やトリプトファン残基が酸化されやすいことを当業者が認識できたとしても、甲Ａ１の表２及び表３に記載の「開始時」の凍結乾燥品を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成の凍結乾燥製剤とする着想に至る示唆は、甲Ａ１〜Ａ３のいずれにも何ら記載されていない。
　また、申立人Ａの主張する「一般的な製造方法並びに一般的な類縁物質を低減する方法」が具体的にどのような方法であるかは定かでないし、仮に当該方法が明らかであって、かつ、当該方法を甲Ａ１の表２及び表３に記載の「開始時」の凍結乾燥品に適用することを当業者が容易に想到し得るとしても、それによって、本件発明１に係る上述した特定の構成の凍結乾燥製剤が得られることまでを当業者が容易に想到し得たとはいえない。
　したがって、申立人Ａの上記主張を採用することはできない。
（２）　本件発明２〜３について
　本件発明２〜３は本件発明１をさらに減縮した発明であるから、それら本件発明２〜３もまた、上記（１）で説示した本件発明１についての判断と同様の理由により、甲Ａ１に記載の発明、又は甲Ａ１に記載の発明及び甲Ａ２に記載の発明に基づいて、甲Ａ３の記載を参酌することにより、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
（３）　小括
　上記（１）及び（２）での検討のとおりであるから、申立人Ａが主張する申立理由Ａ−１からは、本件発明１〜３が特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるとはいえない。
２．　申立理由Ａ−２（実施可能要件違反）について
　申立理由Ａ−２の要旨は、上記［第３］１．（２）で述べたとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載には不備があり、本件特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである、というものである。
（１）　申立人Ａの主張
　申立人Ａの主張は、概略、以下のとおりのものである。
ア．　本件特許明細書の表７に示される、各実施例の全類縁物質量（総量）及び各類縁物質量からみて、実施例１のみが本件発明に該当し、他の実施例である実施例２〜５は本件発明に該当しない。
イ．　実施例１〜５（本件特許明細書【０１４２】〜【０１４６】）、特に実施例１、２、４及び５の製造方法において、用いるＰＴＨの量及びそれによる工程の長短以外に、何らの工程上の違いがなく、各実施例における類縁物質の含有／非含有に対して影響すると考えられる差異がまったく見出せない。
ウ．　上記ア．及びイ．を踏まえると、本件特許明細書の実施例の記載から、実施例１と同じ結果が得られる、言い換えると、本件特許の請求項１に限定されている各類縁物質の有無と同じ凍結乾燥製剤を、再現性よく得られると考えられる根拠は存在しない。
エ．　しかも、このような各種の類縁物質を、当業者が再現性をもって製造することができる手段は周知ではない。特に、当業者が、実施例１と同じ方法を実行した場合、実施例２と同じ方法を実行したことになるが、本件特許の請求項１に限定されているものと同じ凍結乾燥製剤が得られるとの根拠が、本件特許明細書の記載からは、到底理解又は確信することができない。
（２）　判断
　上記（１）ア．で述べた申立人Ａの主張のとおり、本件特許明細書に記載された実施例１〜５の凍結乾燥製剤のうち、本件発明に該当するものは実施例１の当該製剤のみであり、実施例２〜５の当該製剤は本件発明に該当しない。また、実施例１〜５に係る製造方法は互いにある程度類似している。
　しかしながら、実施例１の製造方法と他の実施例の製造方法には差異があり（例えば、申立人Ａが特に述べる、実施例１の製造方法と実施例２の製造方法においても、使用する化学物質や溶媒の量、ＰＴＨペプチド含有水溶液の無菌ろ過以前に用いる容器の容量、及び、当該水溶液が充填された半開栓バイアルを凍結乾燥庫内へ搬入するまでの時間等が異なっており、実施例１と同じ方法を実行した場合に、実施例２と同じ方法を実行したことになるとはいえない。）、また、化学物質を含有する組成物の製造において、製造方法の差異によって、得られる製造物の組成が異なることは自然であることを踏まえると、本件特許明細書の発明の詳細な説明に接した当業者は、表７に記載された各実施例における類縁物質の含有／非含有の差異は、実施例１〜５の製造方法における差異によって生じたものと自然に理解するといえる。
　また、申立人Ａは、本件特許明細書の実施例の記載から、各類縁物質の有無が本件発明１と同じである凍結乾燥製剤を再現性よく得られると考えられる根拠が存在しない旨主張するが、上述したとおり、実施例１の製造方法と他の実施例の製造方法とはそもそも異なるものであって、他の実施例の記載から実施例１に再現性がないといえる具体的な理由は見出せないし、その他に、実施例１に記載の凍結乾燥製剤の製造方法に再現性がないというに足る具体的な根拠は示されていない。
　したがって、申立人Ａの上記主張を採用することはできない。
（３）　小括
　上記（１）及び（２）での検討のとおりであるから、申立人Ａが主張する申立理由Ａ−２からは、本件特許が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである、とはいえない。
３．　申立理由Ｂ−１（新規性違反）について
　申立理由Ｂ−１の要旨は、上記［第３］２．（１）で述べたとおり、本件発明１〜３は、甲Ｂ１に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができるものではない、というものである。
（１）　本件発明１について
ア．　甲Ｂ１に記載された発明及び判断
　甲Ｂ１は日本語の国際公開公報であり、甲Ａ１はこれに対応する再公表特許であるから、両者の記載事項は同一である。
　よって、甲Ｂ１に記載された発明、及び、当該発明と本件発明１との対比に係る判断は、申立理由Ａ−１に関して上記１．（１）ア．〜イ．で述べたとおりのものと同様である。
　すなわち、甲Ｂ１には上記引用発明１が記載されており、本件発明１と引用発明１とは、上記相違点Ａ１〜Ａ３において相違する。
　さらに、上記１．（１）ウ．で述べた理由のとおり、引用発明１の凍結乾燥品に含まれる「未同定分解物」に類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’が含まれているとはいえないことを併せみても、本件発明１と引用発明１とは相違するといえる。
　したがって、本件発明１が甲Ｂ１に記載された発明であるとはいえない。
イ．　申立人Ｂの主張について
（ア）　申立人Ｂの主張
　申立人Ｂの主張は、概略、以下のとおりのものである。
　上記摘記事項Ｂ１−１及び同Ｂ１−２に記載された参考例１及び表２を踏まえると、甲Ｂ１には、
　「　ｈＰＴＨ（１−３４）を有効成分として含有する凍結乾燥品であって、
　８位Ｍｅｔ酸化体（「類縁物質７’」に相当）および１８位Ｍｅｔ酸化体（「類縁物質８’」に相当）を含み、
　当該凍結乾燥品中のｈＰＴＨ（１−３４）量と全分解物量の和に対するいずれの分解物の量も０．２％以下であり、ｈＰＴＨ（１−３４）量と全分解物量の和に対する全分解物の量が０．４％以下である、凍結乾燥製品　」（以下、「甲Ｂ１発明」という。）
が記載されているといえる。
　また、本件発明１と甲Ｂ１発明との相違点の１つである、
「　本件発明１は、類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まないものであるのに対し、甲Ｂ１発明では、類縁物質７’及び８’を含むことのみが明示されており、本件発明１で言及されている他の類縁物質に相当する可能性のある記載としては「未同定分解物０．１％」なる記載のみがある点　」
に関し、甲Ｂ１発明は、既に、本件発明１よりも、より「高純度」のｈＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥製剤であるから、類縁物質１’〜１１’についての、本件発明１にいうところの「含む」、「含まない」（換言すれば、特定のＨＰＬＣ条件下、「検出される」、「検出されない」）について多少の相違があるとしても、そのような相違は、実質的な相違とは認められない旨主張する。
（イ）　申立人Ｂの主張についての当合議体の判断
　申立人Ｂは、上記（ア）に述べたとおり、本件発明１よりも、より「高純度」のｈＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥製剤である甲Ｂ１発明は、本件発明１にいうところの「含む」、「含まない」（特定のＨＰＬＣ条件下、「検出される」、「検出されない」）について多少の相違があるとしても、そのような相違は実質的な相違とは認められない旨主張する。
　しかしながら、本件発明１が甲Ｂ１に記載された発明であるというためには、甲Ｂ１に記載された発明（申立人Ｂの主張においては甲Ｂ１発明）が、本件発明１のすべての発明特定事項と一致するものであることが示されなければならない。
　この点は、本件特許明細書が、高純度、すなわちＰＴＨ類縁物質の含量が許容できるまで低いレベルであるＰＴＨペプチド含有凍結乾燥製剤を提供するという課題を解決する発明を記載したものであることや、本件発明１における各類縁物質を含み又は含まないとする発明特定事項が、本件特許明細書に記載の特定のＨＰＬＣ条件下における各類縁物質の検出の有無により定義されるものであることによって、左右されるものではない。
　そうすると、本件発明１の各類縁物質について、「含む」、「含まない」を個別に議論することは何ら技術的意義を有するものではなく、むしろ、「高純度」であるか否かが本件発明１の特徴たり得るものであるから、各類縁物質に係る本件発明１と甲Ｂ１発明との多少の相違は実質的な相違とは認められないという申立人Ｂの上記主張は、独自の見解に基づくものであり、甲Ｂ１発明が本件発明１のすべての発明特定事項と一致することを具体的な根拠を示した上で論理的に説示したものではないので、採用することはできない。
　また、本件発明１と甲１発明が相違することは、上記（１）ア．で述べた理由から明らかであり、さらに上記（ア）に記載した申立人Ｂの主張全体を検討しても、甲Ｂ１発明が、本件発明１に係る、類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まないという発明特定事項を満たすといえる合理的な根拠は見いだせない。
　したがって、本件発明１が甲Ｂ１に記載された発明であるとはいえない。
（２）　本件発明２〜３について
　本件発明２〜３は本件発明１をさらに減縮した発明であるから、それら本件発明２〜３もまた、上記（１）で説示した本件発明１についての判断と同様の理由により、甲Ｂ１に記載された発明であるとはいえない。
（３）　小括
　上記（１）及び（２）での検討のとおりであるから、申立人Ｂが主張する申立理由Ｂ−１からは、本件発明１〜３が特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができるものではないとはいえない。
４．　申立理由Ｂ−２（進歩性違反）について
　申立理由Ｂ−２の要旨は、上記［第３］２．（２）で述べたとおり、本件発明１〜３は、甲Ｂ１に記載の発明並びに甲Ｂ２の記載事項及び／又は甲Ｂ３の記載事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって、本件特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである、というものである。
（１）　本件発明１について
ア．　判断
（ア）　上記３．（１）ア．で述べた理由と同様に、甲Ｂ１には引用発明１が記載されており、また、本件発明１と引用発明１とは上記相違点Ａ１〜Ａ３において相違するから、以下、これらの相違点について判断する。
（イ）　事案に鑑み、最初に上記相違点Ａ２について判断する。
　上記１．（１）ウ．（ア）で述べた理由と同様に、甲Ｂ１には、引用発明１の凍結乾燥品における類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’の有無について何ら記載がなく、また、甲Ｂ１の図１〜２及び表２〜３、並びに、本件の図１〜２の記載を踏まえると、甲Ｂ１の記載から、引用発明１の凍結乾燥品に含まれる「未同定分解物」に類縁物質１’〜６’及び同９’〜１１’が含まれているとはいえない。
　また、甲Ｂ１には、引用発明１の凍結乾燥品におけるＰＴＨ類縁物質の組成を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成とすることについて記載も示唆もない。
　さらに、甲Ｂ２及び甲Ｂ３にも本件発明１に係る当該特定の構成は記載も示唆もされていない。
　加えて、以下に述べる理由から、引用発明１−１及び引用発明１−２に甲Ｂ２及び／又は甲Ｂ３の記載事項を組み合わせる動機付けは見いだせず、また引用発明１−２にこれらを組み合わせたとしても、本件発明１を容易に想到することができたとはいえない。
　まず引用発明１−１について述べると、甲Ｂ１に酢酸による安定性が低い比較例の凍結乾燥品として記載された引用発明１−１をさらに改善する動機付けが見いだせないことについては、上記１．（１）ウ．（ア）で述べた理由と同様であり、さらに甲Ｂ２及び甲Ｂ３の記載事項をみても、それらを引用発明１−１と組み合わせる動機付けは見いだせない。
　次に引用発明１−２について述べると、甲Ｂ２及び甲Ｂ３には、タンパク質中で、感受性の順番において、酸化に対して特に弱いのはシステイン、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン及びチロシン残基の側鎖であることや、ＰＴＨのメチオニン残基及びモノクローナル抗体中のトリプトファン残基が酸化されること、ＰＴＨに各種の酸化剤を作用させた際に、メチオニン残基やトリプトファン残基において酸化誘導体が検出されたことが記載されているものの（上記摘記事項Ｂ２−１〜Ｂ２−７及び同Ｂ３−１〜Ｂ３−４）、甲Ｂ２及び甲Ｂ３のこれらの記載事項と引用発明１−２とは、医薬品中のタンパク質として用いられるＰＴＨに係ること、及び、メチオニン残基が酸化されたＰＴＨ類縁物質に係る記載があることが共通するに過ぎず、両者を組み合わせる動機付けは見いだせない。
　仮に、甲Ｂ２及び甲Ｂ３において、酸化が医薬品中のタンパク質の主要な化学的分解経路の一つであることや（上記摘記事項Ｂ２−１）、上述した酸化剤によるＰＴＨの酸化が遊離メチオニン等の化合物によって抑制されること（甲Ｂ２の要約、甲Ｂ３の第３１頁第１３〜１６行）が記載されており、さらに、引用発明１−２の凍結乾燥品がメチオニン残基が酸化されたＰＴＨ類縁物質を含むものであることを踏まえて、引用発明１−２の凍結乾燥品の調製時に、ｈＰＴＨ（１−３４）の酸化を抑制するために、上述した遊離メチオニンを共存させる示唆が得られたとしても、さらに、引用発明１−２の凍結乾燥品におけるＰＴＨ類縁物質の組成を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成とすることまでを容易に想到し得たとはいえない。
　したがって、相違点Ａ１及び相違点Ａ３について判断するまでもなく、本件発明１は、甲Ｂ１に記載の発明並びに甲Ｂ２の記載事項及び／又は甲Ｂ３の記載事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたもの、とはいえない。
イ．　申立人Ｂの主張について
（ア）　申立人Ｂの主張
　申立人Ｂの主張は、概略、以下のとおりのものである。
　甲Ｂ２及び甲Ｂ３の記載（上記摘記事項Ｂ２−１〜Ｂ２−７及び同Ｂ３−１〜Ｂ３−４）から、遅くとも優先日当時、以下の事項が技術水準に含まれていたと考えられる。
ａ．　ＰＴＨ（１−３４）を酸化した場合、メチオニン残基及びトリプトファン残基が酸化され、ヒスチジン残基までは酸化されないこと、よって、酸化体として検出されるのは、８位メチオニン、１８位メチオニン及び２３位トリプトファンのひとつ以上が酸化された酸化体であろうこと
ｂ．　メチオニン残基は、メチオニンスルホキシドに酸化されること
ｃ．　トリプトファン残基は、５−ヒドロキシ−トリプトファン、オキシ−インドールアラニン、キヌレニン及びＮ−ホルミルキヌレニンに酸化されること
ｄ．　ＰＴＨ（１−３４）の分解は、酸化が主であることから、周囲の環境との接触を抑制することで、その抑制の度合に応じて、酸化体の生成が抑制されるであろうこと
　これらの技術水準を参酌すれば、ｈＰＴＨ（１−３４）の酸化による類縁物質として、類縁物質１’〜１１’を予期し、検出することは、当業者にとって容易であるし、かつ、その類縁物質量を低減するために、凍結乾燥製剤の製造にあたり、ｈＰＴＨ（１−３４）含有溶液の医薬品製造施設内空気環境への暴露を抑制することも、当該技術水準を踏まえると当然である。
　そして、甲Ｂ１発明は、既に、本件発明１よりも「高純度」であるから、本件発明１には、進歩性の存在を肯定的に推認するのに役立つ、いわゆる「有利な効果」を認める余地もない。
（イ）　申立人Ｂの主張についての当合議体の判断
　本件発明１の進歩性を否定する申立人Ｂの主張における主引用発明である甲Ｂ１発明は、３．（１）イ．（ア）で述べたとおり、甲Ｂ１の参考例１及び表２の記載（上記摘記事項Ｂ１−１及び同Ｂ１−２）に基づくものであり、さらにその発明特定事項を踏まえると、甲Ｂ１発明は、上記引用発明１−１と同様に（上記１．（１）ア．）、凍結乾燥品の保存安定性を検討する際の保存開始時のものであって、表２の「開始時」の欄に示される凍結乾燥品に対応するものであるといえる。
　そうすると、上記ア．（イ）で引用発明１−１を主引用発明とした場合について述べた理由と同様に、甲Ｂ１発明は、甲Ｂ１において酢酸による安定性が低い比較例の凍結乾燥品として記載されたものであるから、これを改善する動機付けは甲Ｂ１の記載から見いだされないし、さらに、甲Ｂ２及び甲Ｂ３の記載事項をみても、それらを甲Ｂ１発明と組み合わせる動機付けは見いだされない。
　仮に申立人Ｂの主張するように、甲Ｂ１発明と上述した優先日当時の技術水準とを組み合わせることができたとしても、甲Ｂ１発明におけるＰＴＨ類縁物質の組成を、本件発明１に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成とすることまでを容易に想到し得たとはいえない。
　したがって、申立人Ｂの上記主張を採用することはできない。
（２）　本件発明２〜３について
　本件発明２〜３は本件発明１をさらに減縮した発明であるから、それら本件発明２〜３もまた、上記（１）で説示した本件発明１についての判断と同様の理由により、甲Ｂ１に記載の発明並びに甲Ｂ２の記載事項及び／又は甲Ｂ３の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
（３）　小括
　上記（１）及び（２）での検討のとおりであるから、申立人Ｂが主張する申立理由Ｂ−２からは、本件発明１〜３が特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるとはいえない。
５．　申立理由Ｂ−３（公然実施発明に対する新規性違反）について
　申立理由Ｂ−３の要旨は、上記［第３］２．（３）で述べたとおり、本件発明１〜３は、公然実施された発明であって、特許法第２９条第１項第２号に該当し、特許を受けることができるものではない、というものである。
（１）　判断
　申立理由Ｂ−３に係る証拠として、申立人Ｂが提出した甲Ｂ４は「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」なる「処方せん医薬品　副甲状腺機能診断薬」の添付文書であるものと認められ、当該文書には、当該医薬品が、バイアル中に保持された、ｈＰＴＨ（１−３４）であるテリパラチド酢酸塩を有効成分とする凍結乾燥製剤であり、また、当該医薬品の販売開始時期が「２００８年６月」であることが記載されている（上記摘記事項Ｂ４−１〜Ｂ４−４）。
　しかしながら、甲Ｂ４には、当該凍結乾燥製剤が、本件発明１〜３に係る「類縁物質１’〜５’及び同７’〜１１’を含み、かつ、類縁物質６’を含まない」という特定の構成のものであることは何ら記載されていない。
　よって、甲Ｂ４を証拠として、本件発明１〜３が公然実施された発明であるとはいえない。
（２）　申立人Ｂの主張について
ア．　申立人Ｂの主張
　申立人Ｂの主張は、概略、以下のとおりのものである。
　甲Ｂ４に記載された当該凍結乾燥製剤は、当然にグレードＡの医薬品製造設備で製造され、その際、凍結乾燥にあたっては、その酸化し易い性質に鑑み、その時点で可能な限り酸化による類縁物質の発生を極力抑制するための措置がとられていたはずであるから、そのような凍結乾燥製剤は、少なくとも甲Ｂ１に記載の甲Ｂ１発明と同程度に「高純度」であったはずである。そうであるならば、市販されていた当該製剤は、本件発明１とも、少なくとも同程度に「高純度」のｈＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥製剤であったはずである。
イ．　申立人Ｂの主張についての当合議体の判断
　申立人Ｂが主張する、当該凍結乾燥時の酸化による類縁物質の発生を極力抑制する措置の採用、及び、甲Ｂ４に記載の凍結乾燥製剤が少なくとも甲１発明と同程度に高純度であることはいずれも証拠に裏付けられたものでない。
　また、甲Ｂ１発明が本件発明と同一のものでないことも、上記３．（１）〜（３）で既に述べたとおりである。
　よって、申立人Ｂの上記主張を採用することはできない。
（３）　小括
　上記（１）及び（２）での検討のとおりであるから、申立人Ｂが主張する申立理由Ｂ−３からは、本件発明１〜３が特許法第２９条第１項第２号に該当し、特許を受けることができるものではないとはいえない。
６．　むすび
　以上に述べたとおり、特許異議の申立ての理由（申立理由Ａ−１〜Ａ−２及び同Ｂ−１〜Ｂ−３）及び証拠によっては、本件発明１〜３に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明１〜３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２９年４月１０日（２０１７．４．１０）