(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006987868.tif 000023
（上式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｂは、Ｃ−Ｆ、またはＮであり、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲａであり、
Ｒａは、独立して選ばれる３個までのＲｂ基により独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択される）
で示され、任意に単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、化合物。
【請求項２】
Ｚが、ＮＲａである、遊離または塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、Ｃ−Ｆである、遊離または塩の形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、Ｎである、遊離または塩の形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＨ−である、遊離または塩の形態の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−である、遊離または塩の形態の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、ＮＲａであり、Ｒａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、ＮＨである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、Ｏである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｏ−であり、Ｘが、−ＮＨ−である、遊離または塩の形態の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、ＮＨである、遊離または塩の形態の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、−Ｏ−である、遊離または塩の形態の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【化２】
0006987868.tif 000024
からなる群から選択される、遊離または塩の形態の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
【化３】
0006987868.tif 000025
からなる群から選択される、遊離または塩の形態の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬上許容される希釈剤または担体と混合して遊離または医薬上許容される塩の形態の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許容される希釈剤または担体が、ポリマーマトリックスを含み、任意に、当該ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）マイクロスフェアである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、請求項１〜１４のいずれかに１項に記載の化合物の、３０日、または６０日、または９０日の期間にわたる、制御性および／または持続性の放出のために製剤化されている、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、注射投与用または経口投与用に製剤化されている、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
遊離もしくは医薬上許容される塩の形態の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２０】
中枢神経系障害の治療または予防に用いるための請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記障害が、肥満症、不安症、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、認知症の激越、自閉症および関連する自閉症系障害の激越、胃腸障害、または、気分障害；および、薬物依存症、または、薬物またはアルコール依存症からの離脱；または過食性障害、からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２２】
前記障害が、難治性うつ病、ＭＤＤ、アルツハイマー病の激越、オピエート依存症、およびアルコール依存症からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２３】
前記障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、セロトニン再取込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ２経路、および／または、μ−オピオイド受容体が関与する障害である、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２４】
前記障害が、（１）うつ病に罹患している患者の精神病、（２）精神病に罹患している患者のうつ病、（３）精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）精神病またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、から選ばれる障害である、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２５】
前記精神病が統合失調症である、請求項２４に記載の医薬組成物または医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１２月２９日に出願された米国仮出願第６２／４４０，１６５号の優先権と利益を主張し、その内容は、全てが参照されることにより、本明細書に統合される。
【０００２】
技術分野
本発明は、本明細書に記載される、遊離の、固体の、医薬上許容される塩の、および／または実質的に純粋な形態の、特定の置換複素環縮合γ−カルボリン、それらのプロドラッグ、それらの医薬組成物、および、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体シグナル伝達系に関連する経路、および／またはμ−オピオイド受容体に関与する疾患：例えば、不安症、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、および肥満症などの疾患または障害；精神病またはパーキンソン病に関連する、うつ病および気分障害；うつ病に関連する統合失調症などの精神病；双極性障害；気分障害；オピエート依存症およびアルコール依存症などの薬物依存症、薬物脱離症状、および、その他の精神系および神経系疾患、の治療における使用方法、ならびに、他の薬剤との組み合わせ、に関する。
【背景技術】
【０００３】
置換複素環縮合γ−カルボリンは、中枢神経系障害の治療において、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の、アゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、米国特許第６，５４８，４９３号、第７，２３８，６９０号、第６，５５２，０１７号、第６，７１３，４７１号、第７，１８３，２８２号、米国再発行特許ＲＥ３９６８０、およびＲＥ３９６７９において、肥満症、不安症、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、および肥満症などの、５−ＨＴ２Ａ受容体調節に関連する障害の治療に有用な新規化合物として、開示されている。ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開ＷＯ２００８／１１２２８０号）、および米国特許出願第１０／７８６，９３５号もまた、置換複素環縮合γ−カルボリンの製造方法、ならびに、これらγ−カルボリンの、中毒性行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用、を開示している。
【０００４】
さらに、国際公開ＷＯ２００９／１４５９００号は、精神病およびうつ病の併発症とともに、精神病またはパーキンソン病を有する患者における、睡眠障害、うつ病および／または気分障害の治療のために、特定の置換複素環縮合γ−カルボリンを使用することを開示している。この特許出願は、精神病および／またはうつ病に関連する障害に加えて、ドーパミンＤ２受容体に影響を及ぼさずに、または最小限の影響にして、５−ＨＴ２Ａ受容体を選択的に拮抗するために、低用量でこれらの化合物を使用することを開示および請求しており、それにより、ドーパミンＤ２経路の副作用、または、薬物依存症、筋緊張低下、虚弱、頭痛、かすみ目、めまい、吐き気、嘔吐、胃部不快感、下痢、関節痛、および胸痛の発症を含むがこれに限定されない、従来の催眠鎮痛剤（例えばベンゾジアゼピン）に関連する他の経路（例えばＧＡＢＡＡ受容体）の副作用がなく、睡眠障害の治療に有用である。国際公開ＷＯ２００９／１１４１８１号は、また、これらの置換複素環縮合γ−カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩の結晶の製造方法を開示している。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、中枢神経系障害の治療または予防に有用な式Ｉの化合物を提供する。第１の態様において、本開示は、式Ｉ：
【化１】
0006987868.tif 000002
（上式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、およびＳから選択され、
Ｂは、Ｃ−Ｆ、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、またはＮＲａであり、
Ｒａは：
独立して選ばれる３個までのＲｂ基により独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、例えばＣ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
独立して選ばれる５個までのＲｂ基により任意に置換される、アリールであり；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３、およびＣ１−４アルキルから選択される）
で示され、例えば、単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、化合物（化合物Ｉ）に関する。
【０００６】
本開示は、例えば、単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、式Ｉの化合物についての、さらなる例示の実施形態を提供しており、以下が挙げられる。
１．１  化合物Ｉにおいて、Ｌが、−Ｏ−である。
１．２  化合物Ｉにおいて、Ｌが、ＮＨである。
１．３  化合物Ｉにおいて、Ｌが、ＮＲａである。
１．４  化合物Ｉにおいて、Ｌが、Ｓである。
１．５  化合物Ｉまたは１．１〜１．４のいずれかにおいて、Ｂが、Ｃ−Ｆである。
１．６  化合物Ｉまたは１．１〜１．４のいずれかにおいて、Ｂが、Ｎである。
１．７  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｘが、−ＮＨ−である。
１．８  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
１．９  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｚが、ＮＲａである。
１．１０  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｚが、ＮＨである。
１．１１  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｚが、Ｏである。
１．１２  化合物Ｉまたは１．１〜１．６のいずれかにおいて、Ｚが、ＣＨ２である。
１．１３  化合物Ｉまたは１．１〜１．１２のいずれかにおいて、Ｌが、−Ｏ−であり、Ｘが、−ＮＨ−である。
１．１４  化合物１．１３において、Ｚが、ＮＨである。
１．１５  化合物１．１３において、Ｚが、Ｏである。
１．１６  化合物Ｉまたは１．１〜１．１２のいずれかにおいて、Ｌが、−Ｏ−であり、Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
１．１７  化合物１．１６において、Ｚが、ＮＨである。
１．１８  化合物１．１６において、Ｚが、Ｏである。
１．１９  化合物Ｉまたは１．１〜１．１２のいずれかにおいて、Ｌが、ＮＲａであり、Ｒａは、独立して選ばれるＲｂ基に３個まで独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか；または、Ｒａは、独立して選ばれるＲｂ基に５個まで任意に置換される、アリールであり；Ｒｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３、およびＣ１−４アルキルから選択される。
１．２０  化合物１．１９において、Ｒａは、独立して選ばれるＲｂ基に３個まで任意に置換される、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。
１．２１  化合物１．１９において、Ｒａは、独立して選ばれるＲｂ基に３個まで任意に置換される、アリールである。
１．２２  化合物１．１９において、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはフェニルからなる群から選ばれる。
１．２３  化合物Ｉまたは１．１〜１．２２のいずれかにおいて、化合物が、
【化２】
0006987868.tif 000003
からなる群から選択される。
１．２４  化合物Ｉまたは１．１〜１．２２のいずれかにおいて、化合物が、
【化３】
0006987868.tif 000004
からなる群から選択される。
１．２５  化合物Ｉまたは１．１〜１．２４のいずれかであって、遊離の形態である。
１．２６  化合物Ｉまたは１．１〜１．２４のいずれかであって、塩の形態、例えば、医薬上許容される塩の形態である。
１．２７  化合物Ｉまたは１．１〜１．２６のいずれかであって、固体の形態である。
例えば、単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である。
【０００７】
本開示は、式Ｉの化合物についてのさらなる例示の実施形態を提供しており、ここで、化合物は、遊離、医薬上許容される塩、または医薬上許容されるプロドラッグの形態である、以下の式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｄ：
【化４】
0006987868.tif 000005
の化合物から選択される。いくつかの実施形態においては、式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｄの化合物は、式ＩＩ−Ａおよび／またはＩＩ−Ｃの化合物のインビボの代謝により形成し得る。
【０００８】
第２の態様において、本開示は、遊離または医薬上許容される塩の形態である、上記の化合物Ｉまたは１．１〜１．２７のそれぞれを提供する。本開示は、式Ｉ以下の化合物についてのさらなる例示の実施形態を提供し、以下が挙げられる。
２．１  式Ｉ以下の化合物において、塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など、から選択される酸付加塩である。
２．２  式Ｉ以下の化合物において、塩は、フマル酸付加塩である。
２．３  式Ｉ以下の化合物において、塩は、リン酸付加塩である。
２．４  式Ｉ以下の化合物において、塩は、トルエンスルホン酸付加塩である。
２．５  ２．１〜２．４のいずれかにおいて、塩は、固体の形態である。
【０００９】
第３の態様において、例えば医薬上許容される希釈剤または担体と混合して、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物（医薬組成物３）を提供する。本開示は、医薬組成物３についてのさらなる例示の実施形態を提供し、以下が挙げられる。
３．１  医薬組成物３において、式Ｉ以下の化合物が、固体の形態である。
３．２  医薬組成物３または３．１において、式Ｉ以下の化合物が、化合物２．１〜２．５において記載された医薬上許容される塩の形態である。
３．３  医薬組成物３または３．１または３．２において、式Ｉ以下の化合物が、医薬上許容される希釈剤または担体と混合している。
【００１０】
さらなる実施形態において、本開示の医薬組成物は、持続または遅延放出、例えばデポー製剤のためのものである。一実施形態においては、デポー製剤（デポー製剤３．４）は、３．１〜３．３のいずれかの医薬組成物であり、好ましくは、遊離または医薬上許容される塩の形態であり、好ましくは、医薬上許容される希釈剤または担体と混合され、例えば、注射可能なデポー剤として、持続または遅延放出を提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、デポー組成物（デポー組成物３．５）は、遊離または医薬上許容される塩の形態で、医薬上許容される希釈剤または担体と混合され、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１５アルキルである、３．１〜３．３のいずれかの医薬組成物を含む。
【００１２】
別の態様では、本開示は、式Ｉ以下の化合物がポリマーマトリックスの中にある医薬組成物３または３．１〜３．５のいずれかである、医薬組成物６．６を提供する。一実施形態では、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内で分散または溶解されている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリックスとしては、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーなどの、デポー製剤に用いられる標準的なポリマーが挙げられる。さらなる実施形態では、ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ，ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ  ５０：５０、ＰＬＧＡ  ８５：１５、およびＰＬＧＡ  ９０：１０のポリマーからなる群から選択される。別の実施形態では、ポリマーは、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、これらのコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、ならびに、アルブミン、カゼイン、および、グリセロールモノおよびジステアレートなどのようなワックスを含む天然ポリマー、から選択される。好ましい実施形態においては、ポリマーマトリックスとして、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。
【００１３】
例えば、医薬組成物３．６の一実施形態では、化合物は、Ｘが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、遊離または医薬上許容される塩の形態である、式Ｉの化合物である。医薬組成物３．６の別の実施形態では、ポリマーマトリックスとして、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。
【００１４】
（医薬）組成物３および３．１〜３．６は、持続または遅延放出に特に有用であり、本開示の化合物は、ポリマーマトリックスの分解にともなって放出される。これらの組成物は、１８０日までの、例えば約１４日から約３０日、約１８０日の期間にわたる、本開示の化合物の制御放出および／または持続放出のために、（例えば、デポー組成物として）製剤化され得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日、約６０日または約９０日の期間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。別の例では、ポリマーマトリックスは、約１２０日または約１８０日の期間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本開示の医薬組成物、例えば本開示のデポー組成物、例えば医薬組成物３．６は、注射投与用に製剤化される。
【００１６】
第４の態様において、本開示は、国際公開ＷＯ２０００／３５４１９号、および欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に記載された（それぞれの出願内容は全体に参照によって組み込まれる）、浸透性制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）において、前記した式Ｉ以下の化合物を提供する。したがって、第７の態様の一実施形態では、本開示は、（ａ）上記した遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物を含むゼラチンカプセル、（ｂ）カプセルから外側に向かって、順に、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセルに重ねられる複層の壁体、および、（ｃ）壁体を通して形成されるかまたは形成され得るオリフィス、を含む医薬組成物またはデバイスを提供する。（組成物Ｐ．１）
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．６のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層に接する膨張層と、膨張層を覆う半透過性層と、壁体に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとを含む複合壁体に囲まれた、ゼラチンカプセル、を含む医薬組成物を提供する。（組成物Ｐ．２）
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．６のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層に接する膨張層と、膨張層を覆う半透過性層と、壁体に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとを含む複合壁体に囲まれ、バリア層が出口オリフィスにおいて膨張層と周囲との間のシールを形成する、ゼラチンカプセル、を含む組成物を提供する。（組成物Ｐ．３）
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．１０のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層の一部に接する膨張層と、少なくとも膨張層を覆う半透過性層と、ゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延伸し、剤形に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとに囲まれた、ゼラチンカプセル、を含む組成物を提供する。（組成物Ｐ．４）。膨張層は、例えば、ゼラチンカプセルの両側部または両端部に配置された２つの部分のように、１または複数の個別の部分に形成されてもよい。
【００２０】
この態様の特定の実施形態では、浸透性制御放出経口送達システム（すなわち、組成物Ｐ．１〜Ｐ．４）における本開示の化合物は、液体製剤中にあり、その製剤は、そのまま、液体活性剤、溶液中の液体活性剤、懸濁液、エマルジョンまたは自己乳化組成物などであり得る。
【００２１】
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張層、半透過性層、およびオリフィスの特性を含む、浸透性制御放出経口送達システムの組成物に関するさらなる情報は、国際公開ＷＯ２０００／３５４１９号に見出すことができ、その内容は全体が参照されて組み込まれる。
【００２２】
式Ｉ以下の化合物または本開示の医薬組成物のための他の浸透性制御放出経口送達システムは、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に見出すことができ、その内容は全体が参照されて組み込まれる。したがって、第７の態様の別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１層および第２層を含み、第１層が、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、本明細書に記載された医薬組成物を含み、第２層がポリマーを含む、２層以上の層、（ｂ）前記２層以上の層を囲む外壁体、および、（ｃ）外壁体にあるオリフィス、を含む、組成物またはデバイスを提供する。（組成物Ｐ．５）。
【００２３】
組成物Ｐ．５は、３層コアを囲む半透膜を用いることが好ましく、これらの実施形態では、第１層は、第１の薬物層を意味し、少量の薬物（例えば、式Ｉ以下の化合物）および塩などの浸透剤を含み、中間層は、第２の薬物層を意味し、より多量の薬物および賦形剤を含み、塩を含まず、第３の層は、プッシュ層を意味し、浸透剤を含み、薬物を含まない。カプセル型錠剤の第１の薬物層の端部上の膜を通して、少なくとも１つのオリフィスが穿孔される。（組成物Ｐ．６）
【００２４】
組成物Ｐ．５またはＰ．６は、区画を画定する膜であって、内部保護サブコートを囲み、少なくとも１つの出口オリフィスが形成されるかまたは形成され得、膜の少なくとも一部が半透過性である、膜；出口オリフィスから離れた区画に配置されている膨張層であって、膜の半透過性部分と流体連通している膨張層；出口オリフィスに隣接して配置されている第１の薬物層；および第１の薬物層と膨張層との間の区画に配置されている第２の薬物層を含んでもよく、これら薬物層は、遊離または医薬上許容される塩の形態の本発明の化合物を含む。第１の薬物層と第２の薬物層との相対的な粘度に応じて、異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を特定することが不可欠である。本発明では、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加により調節される。コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、製剤および厚みに依存する。（組成物Ｐ．７）
【００２５】
特定の実施形態において、本発明は、第１の薬物層が塩を含み、第２の薬物層が塩を含まない組成物Ｐ．７を提供する。組成物Ｐ．５〜Ｐ．７は、膜と薬物層との間に流動促進層を任意に含んでもよい。
【００２６】
組成物Ｐ．１〜Ｐ．７は、本明細書において、通常、浸透性制御放出経口送達システム組成物を意味する。
【００２７】
第５の態様において、本発明は、必要とする患者に、式２．１〜２．５に示される化合物に例示される式Ｉ以下の化合物、または、医薬組成物３または３．１〜３．６またはＰ．１〜Ｐ．７を投与することを含む、中枢神経系障害の治療または予防のための方法（方法１）を提供する。特定の実施形態において、方法１は、
１．１  遊離または医薬上許容される塩の形態の、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７のいずれか
１．２  式２または２．１〜２．５のいずれかの化合物
１．３  組成物３および３．１〜３．６のいずれかに記載された医薬組成物
１．４  デポー組成物３．４または３．５に記載されたデポー組成物
１．５  医薬組成物Ｐ．１〜Ｐ．７
１．６  上記で記載された、浸透性制御放出経口送達システム組成物
の投与を提供する。
【００２８】
第５の態様のさらなる実施形態において、本開示は、方法１または方法１．１〜１．６のいずれかであって、さらに以下に説明される方法を提供する。
１．７  方法１または方法１．１〜１．６のいずれかであって、中枢神経系障害が、肥満症、不安症、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行期パーキンソン病の幻覚または偏執性妄想などの、認知症に関連する精神病を含む）、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症、ならびにその他の精神系および神経系疾患に関連する睡眠障害）、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、認知症の激越（例えばアルツハイマー病の激越）、自閉症および関連する自閉症系障害の激越、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症といった認知症；気分障害；および、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症などの薬物依存症、または、薬物またはアルコール依存症（例えばオピエート依存症）からの離脱；または過食性障害、からなる群から選ばれる、障害である。
１．８  方法１または方法１．１〜１．７のいずれかであって、中枢神経系障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２受容体系、および／または、セロトニン再取込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）経路（国際公開ＷＯ２００９／１４５９００に記載されたのと同様で、その内容は全体が参照されて本明細書に組み込まれる）、が関与する障害である。
１．９  方法１または方法１．１〜１．８のいずれかであって、中枢神経系障害が、μ−オピオイド受容体が関与する障害である。
１．１０  方法１または方法１．１〜１．９のいずれかであって、中枢神経系障害が、（１）うつ病に罹患している患者の、例えば統合失調症などの精神病、（２）例えば統合失調症などの精神病に罹患している患者の、うつ病、（３）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、から選ばれる障害である。
１．１１  方法１または方法１．１〜１．９のいずれかであって、中枢神経系障害が、精神病、例えば統合失調症であり、患者が、うつ病に罹患している患者である。
１．１２  方法１または方法１．１〜１．１１のいずれかであって、患者が、従来の抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンの副作用に耐えることができない。
１．１３  方法１または方法１．１〜１．１１のいずれかであって、患者が、従来の抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンの副作用に耐えることができない。
１．１４  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、障害がうつ病であり、患者が、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に罹患している患者である。
１．１５  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、障害が睡眠障害であり、患者が、うつ病に罹患している。
１．１６  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、精神病、例えば統合失調症に罹患している。
１．１７  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、パーキンソン病に罹患している。
１．１８  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、うつ病と、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病とに罹患している。
１．１９  方法１または方法１．１〜１．１８のいずれかであって、患者が、任意に上記の疾患を伴い、薬物依存性障害に罹患している、例えば、患者が、オピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症からの離脱、を患っている。
１．２０  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、２．５ｍｇ〜５０ｍｇである。
１．２１  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１日あたり１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり２．５ｍｇ〜５０ｍｇである。
１．２２  上記の方法のいずれかであって、治療されるべき症状が、例えば、ドーパミン作動薬、例えば、レボドパ、およびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作用剤、例えばレボドパ、から選択される医薬、を摂取している患者における、ジスキネジアである。
１．２３  上記の方法のいずれかであって、患者が、パーキンソン病に罹患している。
【００２９】
さらに別の実施形態において、本開示は、上記の方法１または１．１〜１．２３のいずれかであって、障害が統合失調症または睡眠障害である、方法を提供する。
【００３０】
さらに別の実施形態において、本開示は、方法１．１〜１．２３のいずれかであって、本発明のデポー組成物（例えば、式３．４〜３．５のいずれかのデポー組成物）、または（医薬）組成物３または３．１〜３．６または組成物Ｐ．１〜Ｐ．７が、約１４日から、約３０〜約１８０日の期間にわたる、好ましくは、約３０日、約６０日、または約９０日の期間にわたる、本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される、方法を提供する。制御放出および／または持続放出は、治療の早期の中断を回避するために、特に投薬計画に対する服薬不履行または服薬拒否が一般的に起こる抗精神病薬治療のために、特に有用である。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、上記に記載された方法１または１．１〜１．２３のいずれかであって、本開示のデポー組成物が、ある期間にわたる本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される、方法を提供する。
【００３２】
第６の態様では、本発明は、必要とする患者に、式Ｉ以下の化合物、または医薬組成物３もしくは３．１〜３．６もしくはＰ．１〜Ｐ．７を投与することを含む、１つ以上の睡眠障害を予防または治療するための方法（方法２）を提供し、例えば方法２において、投与される化合物または組成物は以下のとおりである。
２．１  遊離または医薬上許容される塩の形態である、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７。
２．２  化合物２または２．１〜２．５。
２．３  医薬上許容される希釈剤または担体と混合され、遊離または医薬上許容される塩の形態である、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７。
２．４  組成物３および３．１〜３．６のいずれかに記載された、医薬組成物。
２．５  医薬上許容される希釈剤または担体と混合され、遊離または医薬上許容される塩の形態である、式Ｉまたは１．１〜１．２７の化合物を含む、医薬組成物。
２．６  デポー組成物６．４または６．５に記載された、デポー組成物。
２．７  医薬組成物Ｐ．１〜Ｐ．７。
２．８  上記で記載された、浸透性制御放出経口送達システム組成物。
【００３３】
第６の態様のさらなる実施形態では、本発明は、方法２または２．１〜２．８であって、睡眠障害が、睡眠維持不眠症、頻発な目覚め、および不快な目覚めを含む、方法を提供する。例えば、
２．９  上記の方法のいずれかであって、睡眠障害が、睡眠維持不眠症である。
２．１０  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１日当たり、１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは２．５〜５ｍｇである。
２．１１  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１日当たり、２．５ｍｇまたは５ｍｇである。
２．１２  上記の方法のいずれかであって、睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはその危険性がある患者、例えば、レボドパ、およびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作用剤、から選択されるドーパミン作動薬を、例えば、摂取、例えばレボドパを摂取、している患者にある。
２．１３  上記の方法のいずれかであって、患者が、パーキンソン病に罹患している。
【００３４】
第９の態様のさらなる実施形態において、本発明は、方法２または２．１〜２．１３のいずれかであって、睡眠障害が、睡眠維持不眠症、頻繁な目覚め、および不快な目覚め含む、方法を提供する。
【００３５】
本開示の化合物、本開示の医薬組成物、または本開示のデポー組成物は、従来の単剤療法では一般に起こる望ましくない副作用を引き起こすことなく併用剤の治療活性を向上させるために、特に個々の薬剤が単剤療法として使用される場合よりも低い投与量で、第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本開示の化合物は、他の抗うつ剤、抗精神病剤、他の催眠剤、および／または、パーキンソン病または気分障害を治療するために使用される薬剤と、同時に、順次に、または一緒に、投与されてもよい。別の例では、本開示の化合物を、（ｉ）第２の治療剤の、または（ｉｉ）本開示の化合物および第２の治療剤の両方の投与量が、薬剤／化合物が単剤療法として投与される場合よりも低くなるように、遊離または塩の形態の１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて、投与することにより、副作用を低減または最小化することができる。特定の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、パーキンソン病の治療に使用されているような、レボドパ、およびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作用薬から選ばれるドーパミン作動薬を摂取している患者におけるジスキネジア、を治療するのに有用である。
【００３６】
したがって、第７の態様において、本開示は、遊離または医薬上許容される塩の形態である、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、活性を高め、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩｓ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ剤、オピエートアゴニストおよび／またはパーシャルアゴニスト、および、抗精神病剤、例えば非定型抗精神病薬、から選択される１つ以上の治療剤をさらに含む、方法１または１．１〜１．２３のいずれか、または方法２または２．１〜２．１３のいずれか、を提供する（それぞれ方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ、まとめて「方法３」）。
【００３７】
第７の態様のさらなる実施形態において、本発明は、１つ以上の治療剤をさらに含む、以下の方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
３．１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、活性を高め、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である。
３．２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１であって、ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（エボテック・ファーマシューティカルズ）、およびエスタゾラム、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、追加の５ＨＴ２ａアンタゴニストである。
３．４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．３であって、追加の５ＨＴ２ａアンタゴニストが、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（サノフィ−アベンティス、フランス）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（サノフィ−アベンティス、フランス）、ＨＹ１０２７５（イーライリリー）、ＡＰＤ１２５（アリーナ・ファーマシューティカルズ、カリフォルニア州サンディエゴ）、およびＡＶＥ８４８８（サノフィ−アベンティス、フランス）、のうちの１つ以上から選択される。
３．５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、メラトニンアゴニストである。
３．６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．５であって、メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ロゼレム（登録商標）、武田薬品工業、日本）、ＶＥＣ−１６２（バンダ・ファーマシューティカルズ、メリーランド州ロックビル）、ＰＤ−６７３５（フェーズＩＩディスカバリー）、およびアゴメラチン、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、イオンチャネルブロッカーである。
３．８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．７であって、イオンチャネルブロッカーが、ラモトリジン、ガバペンチン、およびプレガバリン、のうちの１つ以上である。
３．９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、オレキシン受容体アンタゴニストである。
３．１０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．９であって、オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（グラクソスミスクライン、英国）、ＧＷ６４９８６８（グラクソスミスクライン）、およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される。
３．１１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である。
３．１２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１１であって、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、Ｏｒｇ５００８１（オルガノン−オランダ）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、およびトラゾドンのうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．１３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、５ＨＴＩａアゴニストである。
３．１４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１３であって、５ＨＴＩａアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、およびＭＮ−３０５（メディシノバ、カリフォルニア州サンディエゴ）、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．１５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ニューロキニン−１薬である。
３．１６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１５であって、ニューロキニン−１薬が、カソピタント（グラクソスミスクライン）である。
３．１７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、抗精神病薬である。
３．１８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１７であって、抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される。
３．１９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、抗うつ薬である。
３．２０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１９であって、抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンから選択される。
３．２１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、３．１７または３．１８であって、抗精神病薬が、非定型抗精神病薬である。
３．２２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、または３．１７〜３．２１のいずれかであって、非定型抗精神病薬が、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される。
３．２３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、方法３．１〜３．２２のいずれかから選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（エボテック・ファーマシューティカルズ）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（サノフィ−アベンティス、フランス）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（サノフィ−アベンティス、フランス）、ＨＹ１０２７５（イーライリリー）、ＡＰＤ１２５（アリーナ・ファーマシューティカルズ、カリフォルニア州サンディエゴ）、ＡＶＥ８４８８（サノフィ−アベンティス、フランス）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（メディシノバ、カリフォルニア州サンディエゴ）、メラトニン、ラメルテオン（ロゼレム（登録商標）、武田薬品工業、日本）、ＶＥＣ−１６２（バンダ・ファーマシューティカルズ、メリーランド州ロックビル）、ＰＤ−６７３５（フェーズＩＩディスカバリー）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（グラクソスミスクライン、英国）、ＧＷ６４９８６８（グラクソスミスクライン）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ５００８１（オルガノン−オランダ）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（グラクソスミスクライン）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドン、からなる群から選択される。
３．２４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、Ｈ３アゴニストである。
３．２５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、Ｈ３アンタゴニストである。
３．２６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニストである。
３．２７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ガラニンアゴニストである。
３．２８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ＣＲＨアンタゴニストである。
３．２９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ヒト成長ホルモンである。
３．３０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、成長ホルモンアゴニストである。
３．３１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、エストロゲンである。
３．３２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、エストロゲンアゴニストである。
３．３３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ニューロキニン−１薬である。
３．３４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされ、かつ、治療剤が、Ｌ−ドーパ、コカレルドーパ（ｃｏ−ｃａｒｅｌｄｏｐａ）、デュオドーパ、スタレボ、シンメトレル、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリン、およびトルカポンなどの、抗パーキンソン病薬である。
３．３５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、オピエートアゴニスト、または、パーシャルオピエートアゴニスト、例えば、混合アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、部分的ミュー−アゴニスト活性およびカッパ−アンタゴニスト活性を有する薬剤）を含む、ミュー−アゴニストもしくはパーシャルアゴニスト、または、カッパ−アゴニストもしくはパーシャルアゴニスト、である。
３．３６  方法３．３５であって、治療剤が、ブプレノルフィンである。
３．３７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、式（Ｉ）の化合物が、リストされた疾患および／またはパーキンソン病に罹患した患者における、睡眠障害、うつ病、精神病、またはそれらの組み合わせを治療するために用いられ得る。
３．３８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、障害が、少なくとも１つまたは複数の精神病、例えば、統合失調症、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または入眠）、またはそれらの障害の組み合わせ、から選択される。
３．３９  上記の方法のいずれかであって、障害が、睡眠障害である。
３．４０  上記の方法のいずれかであって、障害が、精神病、例えば、統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害である。遊離または医薬上許容される塩の形態。
【００３８】
本発明の第８の態様では、本開示の化合物と、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａまたは方法３もしくは３．１〜３．４０に記載された、１つ以上の第２の治療剤との組み合わせが、本明細書に記載された医薬組成物またはデポー組成物として、投与され得る。組み合わせ組成物は、組み合わせた薬物の混合物、および、個々の組成物を例えば患者に一緒に同時に投与することができる、２つ以上の別々の薬物の組成物を含むことができる。
【００３９】
特定の実施形態において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３、または３．１〜３．４０は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、非定型抗精神病薬、例えば、遊離または医薬上許容される塩の形態である、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはパリペリドン、から選択される化合物と組み合わせて投与することを含み、例えば、非定型抗精神病薬の投与量が減少し、および／または副作用が低減する。
【００４０】
別の実施形態において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３．１〜３．４０は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、抗うつ剤、例えば、遊離または医薬上許容される塩の形態である、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、またはベンラファキシンと組み合わせて投与することを含む。あるいは、抗うつ剤は、本発明の化合物に加えて、補助薬として用いられてもよい。
【００４１】
さらに別の実施形態において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３．１〜３．４０は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調節する化合物、例えば、遊離または医薬上許容される塩の形態である、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（エボテック・ファーマシューティカルズ）、エスタゾラム、またはそれらの組み合わせと、組み合わせて投与することを含む。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３．１〜３．４０は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、遊離または医薬上許容される塩の形態であるドキセピンと組み合わせて投与することを含む。ドキセピンの用量は、当業者に公知の任意の範囲で変わり得る。一例では、用量１０ｍｇのドキセピンが、任意の用量の本発明の化合物と組み合わせられ得る。
【００４３】
別の実施形態において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３．１〜３．４０は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、非定型精神刺激薬、例えば、モダフィニル、アドラフィニル、またはアルモダフィニル、と組み合わせて（日々の投薬計画の一部としてを含む）投与することを含む。本発明の化合物をそのような薬物と組み合わせる療法は、より規則的な睡眠を促し、例えば、双極性うつ病、統合失調症に関連する認知力、ならびに、パーキンソン病や癌のような疾患での過度の眠気および疲労の治療における、高レベルのそのような薬物に関連する精神病または躁病などの副作用を防ぐ。
【００４４】
式Ｉ以下の化合物、医薬組成物３および３．１〜３．８、デポー組成物６．４および６．５、組成物Ｐ．１〜Ｐ．７、方法１および１．１〜１．２３、および、方法２および２．１〜２．１３、のそれぞれの実施形態のいくつかにおいては、本開示の化合物は、実質的に、式ＩＩ−Ａおよび／またはＩＩＩ−Ａの化合物ではない。
【００４５】
第９の態様では、本発明は、以下に記載の化合物：
１１．１  遊離または医薬上許容される塩の形態である、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７、
１１．２  化合物２または２．１〜２．５、
１１．３  医薬組成物３および３．１〜３．６、
１１．４  医薬組成物Ｐ．１〜Ｐ．７
１１．５  本明細書に記載された浸透性制御放出経口送達システム組成物、
を、例えば、方法１または１．１〜１．２３、方法２および２．１〜２．１３、ならびに方法３または３．３〜３．４０のいずれか、または、本発明の第１１の態様に記載の方法で、本明細書に記載の１つ以上の障害の治療または予防のために（医薬の製造において）、使用することを提供する。
【００４６】
第１０の態様では、本発明は、例えば、方法１または１．１〜１．２３、方法２および２．１〜２．１３、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、３または３．１〜３．４０、または、本発明の第１１または１２の態様に記載されたいずれかにおいて、本明細書に記載された１つ以上の障害の治療または予防の用途のための、本明細書に記載された医薬組成物、例えば、
１２．１  医薬組成物３および３．１〜３．６
１２．２  医薬組成物Ｐ．１〜Ｐ．７
１２．３  本明細書に記載された浸透性制御放出経口送達システム組成物
を提供する。
【００４７】
発明の詳細な説明
他に断りがなく、または文脈から明らかでない場合、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキル」は、他に断りがない限り、例えば、長さ１〜２１個の炭素原子であり、直鎖または分岐鎖（例えば、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）で、好ましくは直鎖であり得る、飽和または不飽和炭化水素部分である。例えば、「Ｃ１−２１アルキル」は、１〜２１個の炭素原子を有するアルキルを意味する。一実施形態では、アルキルは、１つ以上のヒドロキシまたはＣ１−２２アルコキシ（例えばエトキシ）基で任意に置換される。別の実施形態では、アルキルは、好ましくは直鎖で、任意に飽和または不飽和の、１〜２１個の炭素原子を含み、例えば、Ｒ１が、１〜２１個の炭素原子、好ましくは６〜１５個の炭素原子、１６〜２１個の炭素原子を含むアルキル鎖であるいくつかの実施形態において、例えば、それが結合する−Ｃ（Ｏ）−で一緒になっており、例えば、式Ｉの化合物から切り離されたときに、天然または非天然の飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成する。
【００４９】
「医薬上許容される希釈剤または担体」との用語は、医薬製剤において有用であり、アレルギー性、発熱性、または病原性であり、潜在的に病気を引き起こすまたは促進することが知られている物質、を含まない希釈剤および担体を意味することを意図する。したがって、医薬上許容される希釈剤または担体には、血液、尿、髄液、唾液などの体液、および、血球および血中タンパク質などのそれらの構成成分は除かれる。適切な医薬上許容される希釈剤および担体は、医薬製剤に関するいくつかの周知の論文に見出すことができ、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，  ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２；Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｄｓ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，  ｅｄ．、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．、２０００；および、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）、が挙げられ、これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
化合物についての、「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」との用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源あるいはそれらの組み合わせから、単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。したがって、化合物についての、「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」との用語は、本明細書に記載の、または当業者に周知の精製方法またはプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、ＬＣ−ＭＳ、およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術など）により、本明細書に記載の、または当業者に周知の標準的な分析技術によって同定するのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を意味する。
【００５１】
以下に示す式Ａの化合物は、国際公開ＷＯ２００９／１４５９００号（その内容は全体が参照により組み込まれる）において同様に開示およびクレームされているように、重篤な錐体外路の副作用なしに、５−ＨＴ２Ａ、ＳＥＲＴ、および／またはＤ２受容体に関連する障害の有効な治療を提供することが知られている。
【化５】
0006987868.tif 000006
式Ａの化合物は、μ−オピオイド受容体活性または結合性を有することが知られていない、または理解されていない。式Ｉの化合物は、意外なことに、μ−オピオイド受容体のアンタゴニストとしての活性を有するとともに、様々な程度の５−ＨＴ２Ａ、ＳＥＲＴ、および／またはＤ２受容体活性も有することが見出された。Ｘが−ＮＨ−であり、かつＬが−Ｏ−である式Ｉの化合物は、特に良好なμ−オピオイド受容体拮抗作用を有することが示される。したがって、そのような式Ｉの化合物は、不正薬物投与に対する内因性のオピエート応答を阻害することによって、および不正オピエート薬の摂取の直接的効果を阻害することによって、オピエート依存症および／またはアルコール依存症などの薬物依存症の治療に有用であり得る。
【００５２】
他に断りのない限り、本開示の化合物、例えば、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７は、遊離または塩の形態で、例えば酸付加塩として、存在し得る。十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など、との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、との塩である。特定の実施形態では、本発明の化合物の塩は、トルエンスルホン酸付加塩である。別の特定の実施形態では、本発明の化合物の塩は、フマル酸付加塩である。特定の実施形態では、本発明の化合物の塩は、リン酸付加塩である。
【００５３】
本開示の化合物は、医薬品としての用途を意図しており、それゆえ、医薬上許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば、遊離の本発明の化合物の単離または精製に有用であり得、したがってそれも含まれる。
【００５４】
本開示の化合物は、１個以上のキラル炭素原子を含んでもよい。したがって、化合物は、個々の異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または個々の形態の混合物、例えばラセミ体／ジアステレオマーの混合物として、存在する。異性体は、不斉中心が、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−の配置で、存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ体／ジアステレオマー混合物）の両方を包含するものとして、理解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよく、または、主に、例えば純粋または実質的に純粋に、例えば７０％のエナンチオマー／ジアステレオマー過剰（「ｅｅ」）より大きい、好ましくは８０％ｅｅより大きい、より好ましくは９０％ｅｅより大きい、最も好ましくは９５％ｅｅより大きい、異性体の形態であってもよい。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野で公知の標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、擬似移動床法など）によって、行うことができる。
【００５５】
二重結合または環についての置換基の特質による、幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）の形態で存在してもよく、両方の異性体の形態が、本発明の範囲内に包含される。
【００５６】
本開示の化合物の特有の特徴に加えて、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である式Ｉの化合物もまた、エステル化され、生理学的に加水分解可能で許容できるエステルプロドラッグを形成することができる。本明細書中で使用される、「生理学的に加水分解可能で許容できるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解が可能で、生理学的に投与されるのに許容でき、一方ではヒドロキシを生じ、他方ではカルボン酸などの酸を生じる、本開示の化合物のエステルを意味する。例えば、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、エステル化されて、プロドラッグ、すなわち、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキルである式Ｉ、式ＩＩの化合物を形成し得る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキル、例えばアシル酸エステル、例えばヘプタン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、またはヘキサデカン酸エステルである。
【００５７】
同様に、本開示の化合物がアミン基を含む場合、そのようなアミンのプロドラッグ、例えばメチルアミンプロドラッグが存在することもでき、該プロドラッグは、投与後にインビボで切り離されてアミン代謝物を放出する。
【００５８】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２１アルキル、好ましくは−Ｃ６−２１アルキル、より好ましくは−Ｃ６−１５アルキル、より好ましくは、直鎖で、飽和または不飽和であり、１つ以上のヒドロキシまたはアルコキシ基に任意に置換された、本開示の化合物のプロドラッグは、持続および／または遅延放出に特に有用であり、例えば、本明細書に記載のデポー組成物に記載されているように、例えば、本開示の化合物が、約１４日から約３０日、約１８０日の期間にわたって、好ましくは、約３０日、約６０日、または約９０日間にわたって、放出される、長期の作用効果を達成する。好ましくは、持続および／または遅延放出製剤は、注射製剤である。
【００５９】
代替的および／または追加的に、本開示の化合物は、例えば、組成物３および３．１〜３．６のいずれかに記載のポリマーマトリックス中に本発明の化合物を、分散、溶解またはカプセル化することにより、デポー製剤として含まれてもよく、そうすると、ポリマーが経時的に分解するにつれて、化合物が連続的に放出される。ポリマーマトリックスからの本発明の化合物の放出は、例えば、医薬デポー組成物から、例えば医薬デポー剤が投与されるヒトなどの温血動物である対象への、化合物の、制御放出および／または遅延放出および／または持続放出を提供する。したがって、医薬デポー剤は、持続期間、例えば１４〜１８０日、好ましくは約３０、約６０または約９０日にわたって、特定の疾患または病状の治療に有効な濃度で、本発明の化合物を対象に送達する。
【００６０】
本発明の組成物（例えば、本発明のデポー組成物）中のポリマーマトリックスに有用なポリマーとしては、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロラクトン開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマー、または、ポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー、アルキルα−シアノアクリレート（例えばポリ（ブチル２−シアノアクリレート））、ポリアルキレンオキサレート（例えばポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えばポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステルなどのその他の剤が挙げられ、これらのポリマーの１種または複数種を用いることができる。
【００６１】
ポリマーがコポリマーである場合、それらは、ランダム、ブロック、および／またはグラフトのコポリマーのいずれであってもよい。上記のα−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸が、分子内で光学活性を有する場合は、Ｄ異性体、Ｌ異性体、および／またはＤＬ異性体のいずれが用いられてもよい。その他のなかでは、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステルなどを用いることができ、乳酸−グリコール酸コポリマー（またポリ（ラクチド−α−グリコリド）またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）ともいわれ、以後、ＰＬＧＡという）が好ましい。したがって、一態様では、ポリマーマトリックスに有用なポリマーは、ＰＬＧＡである。本明細書で使用される、ＰＬＧＡとの用語は、乳酸のポリマー（またポリラクチド、ポリ乳酸、またはＰＬＡとも呼ばれる）のポリマーを含む。最も好ましくは、ポリマーは、生分解性のポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーである。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性および生分解性のポリマー材料である。「生体適合性」との用語は、毒性がなく、発がん性がなく、身体組織に炎症を重度に誘発しないポリマー材料として定義される。マトリックス材料は生分解性であるべきであり、ここでポリマー材料は、身体プロセスにより、身体によって容易に廃棄され得る生成物に分解されるべきであり、体内に蓄積されるべきではない。生分解の生成物もまた、ポリマーマトリックスが身体と生体適合性であるという点で、身体と生体適合性であるべきである。ポリマーマトリックス材料の特に有用な例としては、ポリグリコール酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、これらのコポリマー、ポリ脂肪族カルボン酸、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリオルトカーボネート、ポリアセタール、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ならびに、アルブミン、カゼイン、およびグリセロールモノ−およびジステアレートなどのワックスを含む天然ポリマーなど、が挙げられる。本発明の実施において使用するのに好ましいポリマーは、ｄｌ（ポリラクチド−コ−グリコリド）である。そのようなコポリマーにおけるラクチドとグリコリドとのモル比は、約７５：２５〜５０：５０の範囲内であることが好ましい。
【００６３】
有用なＰＬＧＡポリマーの重量平均分子量は、約５，０００〜５００，０００ダルトン、好ましくは約１５０，０００ダルトンであり得る。達成すべき分解速度に応じて、異なる分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の拡散メカニズムのために、全ての薬物がポリマーマトリックスから放出されるまでポリマーは分解せず、その後に分解するべきである。薬物は、ポリマーの賦形剤が生化学的に浸食されて、ポリマーマトリックスから放出されてもよい。
【００６４】
ＰＬＧＡは、従来の方法によって製造することができ、または商業的に入手可能であり得る。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリドなどから、適切な触媒を用いた開環重合によって製造することができる（欧州特許ＥＰ−００５８４８１Ｂ２；ＰＬＧＡの特性（分子量、組成および鎖状構造）についての重合度の影響、を参照）。
【００６５】
ＰＬＧＡは、生体条件下で（例えば、水、およびヒトなどの温血動物の組織内にみられる生体酵素の存在下で）、加水分解可能で酵素により切断可能なエステル結合の分解によって乳酸やグリコール酸を生成することによる、完全な固体のポリマー組成物の分解によって、生分解性であると考えられる。乳酸とグリコール酸は、ともに、水溶性で、通常の代謝による非毒性の生成物であり、さらに生分解して、二酸化炭素と水を生成し得る。言い換えれば、ＰＬＧＡは、例えばヒトなどの温血動物の体内で、水の存在下でのエステル基の加水分解によって分解し、乳酸およびグリコール酸を生成して、酸性の微小地帯を生成すると考えられている。乳酸およびグリコール酸は、通常の生体条件下でのヒトなどの温血動物の体内における種々の代謝経路の副産物であり、そのため、良好な耐性があり、全身での毒性の発生が最小限となる。
【００６６】
別の実施形態では、本発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星型であるスターポリマーを含み得る。これらのポリエステルは、酸残基鎖によって囲まれた中心部分として単一のポリオール残基を有する。ポリオール部分は、例えばグルコース、または、例えばマンニトール、であり得る。これらのエステルは公知であり、英国特許第２，１４５，４２２号および米国特許第５，５３８，７３９号に記載されており、それらの内容は、参照により組み込まれる。
【００６７】
スターポリマーは、開始物質として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて、製造することができる。ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有し、分子量が最大約２０，０００ダルトンであり、ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば、平均３個が、ポリラクチドまたはコポリラクチド鎖を含むエステル基の形態となっている。分岐ポリエステル、例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、中心のグルコース部分が、放射状の線状ポリラクチド鎖を有する。
【００６８】
上記で記載した本発明のデポー組成物（例えば、ポリマーマトリックス中の組成物３および３．１〜３．６）は、分散され、またはカプセル化された本発明の化合物とともに、微粒子またはナノ粒子の形態で、または液体の形態で、ポリマーを含むことができる。「微粒子」とは、粒子のマトリックスとして機能するポリマー内に分散または溶解された本発明の化合物を溶液または固体の形態で含有する固体粒子を意味する。ポリマー材料の適切な選択によって、得られる微粒子が拡散放出性と生分解放出性の両方を示す微粒子製剤を製造することができる。
【００６９】
ポリマーが微粒子の形態である場合、微粒子は、溶媒蒸発法または溶媒抽出法などの適切な方法を用いて、製造することができる。例えば、溶媒蒸発法では、本発明の化合物およびポリマーを、揮発性有機溶媒（例えば、アセトンなどのケトン、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸エチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、またはエタノールなどのアルコール）に溶解し、そして、適当な乳化安定化剤（例えばポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相中に分散させることができる。その後、有機溶媒を蒸発させると、本発明の化合物が粒子内でカプセル化された微粒子を得る。溶媒抽出法では、本発明の化合物およびポリマーを、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、またはギ酸メチル）に溶解し、その後、水相（例えば、水／ＰＶＡ溶液など）に分散させることができる。エマルジョンが製造されると、本発明の化合物が粒子内でカプセル化された微粒子を得る。スプレードライは、微粒子を製造するための代替的な製造技術である。
【００７０】
本発明の微粒子の別の製造方法は、米国特許第４，３８９，３３０号、および米国特許第４，５３０，８４０号の両方にも記載されている。
【００７１】
本発明の微粒子は、注射用組成物での使用に許容されるサイズの範囲の微粒子を製造することが可能な方法によって、製造することができる。１つの好ましい製造方法は、米国特許第４，３８９，３３０号に記載されているものである。この方法では、薬剤を適切な溶媒に溶解または分散させる。薬剤含有媒体に、所望の薬剤の充填量となる生成物を供給する活性成分に対する量で、ポリマーマトリックス材料を添加する。あるいは、微粒子生成物の全成分を、溶媒中で一緒に混合することができる。
【００７２】
本発明の実施において使用することができる本発明の化合物およびポリマーマトリックス材料のための溶媒としては、アセトン、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環状エーテル、ベンジルアルコールなどのアルコール、酢酸エチルなどの有機溶媒が挙げられる。一実施形態では、本発明の実施において使用するための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルとの混合物であり得る。本発明に有用な微粒子の製造についてのさらなる情報は、米国特許公開第２００８／００６９８８５号に見ることができ、その内容はその全体が参照されて本明細書に組み込まれる。
【００７３】
微粒子に組み込まれる本開示の化合物の量は、通常、約１重量％〜約９０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜４０重量％の範囲である。重量％とは、微粒子の総重量当たりの、本開示の化合物の部量を意味する。
【００７４】
医薬デポー組成物は、水混和性希釈剤または担体などの医薬上許容される希釈剤または担体を含み得る。
【００７５】
浸透性制御放出経口送達システム組成物の詳細は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許公開第２００９/０２０２６３１号）、および国際公開ＷＯ２０００/３５４１９号に見ることができ、これらのそれぞれの内容は、その全体が参照されて本明細書に組み込まれる。
【００７６】
「治療有効量」は、疾患または障害に罹患した対象に投与したときに、治療のために意図した期間にわたって、疾患または障害の軽減、寛解または退行を引き起こすのに有効な、本発明の化合物（例えば、医薬デポーに含まれるもの）の量である。
【００７７】
本発明を実施するのに使用される投与量は、当然、例えば、治療されるべき特定の疾患または病状、使用される特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療法によって、変わるであろう。他に断りのない限り、投与のための本発明の化合物の量（遊離塩基としてまたは塩の形態として投与されるかどうかにかかわらない）は、遊離塩基の形態の本発明の化合物の量を意味し、またはそれに基づく（すなわち、量の計算は遊離塩基の量に基づく）。
【００７８】
本発明の化合物は、経口、非経口（静脈、筋肉または皮下）または経皮などの適切な経路によって投与することができるが、好ましくは、経口で投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物、例えばデポー製剤中のものは、好ましくは非経口で、例えば注射により投与される。
【００７９】
一般に、方法１および１．１〜１．２３、方法２および２．１〜２．１３、ならびに方法３および３．１〜３．４０について、または上記に記載された本開示の化合物の、例えば、少なくともうつ病、精神病の組み合わせ、例えば、（１）うつ病に罹患した患者における、精神病、例えば統合失調症、（２）精神病、例えば統合失調症に罹患した患者におけるうつ病、（３）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、などの疾患の組み合わせの治療のための、使用については、上述したように、１日１回、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１日１回、好ましくは経口投与で、２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または５０ｍｇ、のオーダーの用量での経口投与において、満足のいく結果が得られることが示唆される。
【００８０】
方法２または２．１〜２．１３について、または上記に記載された本開示の化合物の、例えば睡眠障害単独の治療のための使用については、遊離または医薬上許容される塩の形態の本発明の化合物の、１日１回、好ましくは経口投与で、約２．５ｍｇ〜５ｍｇ、例えば２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇのオーダーの用量での経口投与において、満足のいく結果が得られることが示唆される。
【００８１】
方法ＩＡもしくは方法ＩＩ−Ａまたは３．１〜３．４０については、１日１回、１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２.５ｍｇ未満で、満足のいく結果が得られることが示唆される。方法ＩＩ−Ａまたは３．１〜３．４０については、５ｍｇ未満、好ましくは２．５ｍｇ未満で、満足のいく結果が得られることが示唆される。
【００８２】
より長い活性持続時間を達成するためにデポー組成物を使用する際の、本明細書に開示された障害の治療について、用量は、より短い活性の組成物に対するものよりも多く、例えば１〜１００ｍｇより多く、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１０００ｍｇより多いであろう。本開示の化合物の活性持続時間は、ポリマー組成物、すなわちポリマーと薬物の比、および微粒子のサイズの調整によって制御することができる。本発明の組成物がデポー組成物である場合、注射による投与が好ましい。
【００８３】
本開示の化合物の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって、合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離塩基の形態のそれらの化合物を、化学量論的な量の適切な酸と、水中で、または有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性の媒体が好ましい）、反応させることにより製造することができる。それらの塩、例えば、非結晶または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造についてのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０、および／または米国特許仮出願第６１／０３６，０６９号に見ることができる。
【００８４】
本開示の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤（例えば、ゴマ油が挙げられるがこれに限定されない）、およびガレヌス製剤分野で知られている技術を用いて製造することができる。したがって、経口の剤形としては、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液などを挙げることができる。
【００８５】
本発明の化合物の製造方法
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ＺがＮＨであり、ＢがＣ−Ｆである本開示の化合物は、（６ｂＲ，１０ａＳ）−２−オキソ−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン、またはその１−メチル体を、下記のスキーム１に従って、任意に保護された３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロインダゾールなどの適切なアルキルハライドと反応させ、次いで、インダゾールの窒素を脱保護することによって、製造することができる。
【化６】
0006987868.tif 000007
【００８６】
ＺがＯおよび／またはＢがＮである本開示の化合物は、対応するベンズイソオキサゾールアルキルハライドを使用した、または対応する二環式ピリジンアルキルハライド前駆体を使用した、類似の手法を用いることにより、製造することができる。
【００８７】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当分野で知られている従来の方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、不純物溶解、擬似移動床法などによって行うことができる。
【００８８】
本開示の化合物の塩は、米国特許第６，５４８，４９３号、第７，２３８，６９０号、第６，５５２，０１７号、第６，７１３，４７１号、第７，１８３，２８２号、米国再発行特許ＲＥ３９６８０号、ＲＥ３９６７９号、および国際公開ＷＯ２００９／１１４１８１に同様に記載されている方法で、製造することができ、それらそれぞれの内容は、その全体が参照されて本明細書に組み込まれる。
【００８９】
製造された化合物のジアステレオマーは、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ−Ｈ、５μ、３０×２５０ｍｍを用い、室温で、１０％エタノール／９０％ヘキサン／０.１％ジメチルエチルアミンで溶出する、ＨＰＬＣにより分離することができる。ピークを２３０ｎｍで検出することができ、９８〜９９．９％ｅｅのジアステレオマーを生成することができる。
【００９０】
実施例１：（６ｂＲ，１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７】
0006987868.tif 000008
ＢＣｌ３・ＭｅＳ（１０．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を０〜５℃で攪拌し、３−フルオロアニリン（５．６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４−クロロブチロニトリル（７．１２ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ）、およびＡｌＣｌ３（８．０ｇ、６０．０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１３０℃で一晩撹拌し、５０℃に冷却する。塩酸（３Ｎ、３０ｍＬ）を注意して加え、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌する。得られた褐色の溶液を室温に冷却し、エバポレートして乾燥させる。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８の塩基性にする。有機相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、次いで濃縮する。溶離液としてヘキサン中に酢酸エチルが０〜２０％となる勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製することにより、黄色固体として、２’−アミノ−４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノンを得る（３．５ｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１６．１［Ｍ＋１］＋。
【００９１】
０〜５℃の２’−アミノ−４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＮＯ２（２４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を加える。得られた褐色の溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加える。混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加える。反応混合物をろ過し、ろ液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、エバポレートして乾燥させる。溶離液としてヘキサン中に酢酸エチルが０〜３５％となる勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製することにより、白色の固体として、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを得る（４００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１３．１［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
（６ｂＲ，１０ａＳ）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間、アルゴンで脱気し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。生成した沈殿物をろ過する。ろ過ケーキを、１６分間の、ギ酸０．１％を含有する水にアセトニトリルが０〜６０％となる勾配を用いた半分取ＨＰＬＣシステムで精製することによって、オフホワイトの固体として、（６ｂＲ、１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンを得る（５０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，Ｊ＝５．２４，８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，９．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２２，８．６９，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．７（ｍ，１Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄｄ，Ｊ＝１．０７，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．９（ｄｔ，Ｊ＝６．３５，１４．７９Ｈｚ，３Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｔ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｔ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例２：（６ｂＲ，１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化８】
0006987868.tif 000009
（６ｂＲ，１０ａＳ）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌した後、室温に冷却する。混合物を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、次いで、真空下で濃縮する。粗生成物を、１％の７Ｎ  ＮＨ３を含有する酢酸エチル中でメタノールが０〜１０％となる勾配で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、標記の生成物を固体として得る（８０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．０−７．９（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔｄ，Ｊ＝２．２０，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｓ，１Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），３．０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）。
【００９４】
実施例３：細胞および核内受容体機能アッセイ
細胞および核内受容体機能アッセイは、Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３３８：２１７−２２２、の手法に従って、式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃの化合物について行われる。化合物をいくつかの濃度で試験して、それらのＩＣ５０またはＥＣ５０を測定する。
細胞のアゴニスト効果は、各標的についての公知の参照アゴニストに対する対照応答のパーセントとして算出され、細胞のアンタゴニスト効果は、各標的についての対照参照アゴニストの応答の阻害パーセントとして算出される。
以下のアッセイは、μ（ＭＯＰ）（ｈ）受容体における、式ＩＩ−Ｂの化合物の効果を測定するために実施される。
【００９５】
【表１】
0006987868.tif 000010
【００９６】
結果は、式ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｃの化合物の存在下で得られる、対照アゴニスト応答のパーセント：
【数１】
0006987868.tif 000011
および、対照アゴニスト応答の阻害パーセント：
【数２】
0006987868.tif 000012
として表される。
【００９７】
ＥＣ５０値（最大応答の半分を生じる濃度）、およびＩＣ５０値（対照アゴニスト応答の最大阻害の半分を引き起こす濃度）は、曲線を適合させるＨｉｌｌ式：
【数３】
0006987868.tif 000013
（上式において、Ｙ＝応答、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物濃度、およびＣ５０＝ＥＣ５０またはＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜係数）
を用いた平均反復値で生成された濃度応答曲線の非線形回帰分析によって決定される。分析は、社内で開発されたソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（コピーライト、１９９７、ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）によって生成されたデータとの比較によって検証される。
【００９８】
アンタゴニストについては、見かけの解離定数（ＫＢ）が、修正されたＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
【数４】
0006987868.tif 000014
（上式において、Ａ＝アッセイ中の参照アゴニストの濃度、およびＥＣ５０Ａ＝参照アゴニストのＥＣ５０値）
を用いて算出される。
【００９９】
式ＩＩ−Ｂの化合物は、１．３×１０−６ＭのＩＣ５０、および１．４×１０−７ＭのＫＢで、μ（ＭＯＰ）（ｈ）（アンタゴニスト効果）を有することが確認され、式ＩＩ−Ｃの化合物は、１×１０−５より大きいＩＣ５０を有することが確認され、これは試験した最高濃度であった。
【０１００】
実施例４：式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃの化合物の受容体結合プロファイル
受容体結合は、式Ａの化合物のトシレート塩を対照として用いて、式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物について測定される。以下の文献の手法が使用され、それぞれの参考文献は、その全体が参照されて本明細書に組み込まれる。
５−ＨＴ２Ａ：Ｂｒｙａｎｔ，Ｈ．Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１５：１２５９−１２６８。
Ｄ２：Ｈａｌｌ，Ｄ．Ａ．  ａｎｄ  Ｓｔｒａｎｇｅ，Ｐ．Ｇ．（１９９７）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２１：７３１−７３６。
Ｄ１：Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ，３４７：７６−８０。
ＳＥＲＴ：Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６９：９４−１０４。
μオピエート受容体：Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３３８：２１７−２２２。
【０１０１】
一般に、結果は、試験化合物の存在下で得られた、対照特異的結合のパーセント：
【数５】
0006987868.tif 000015
および、対照特異的結合の阻害パーセント：
【数６】
0006987868.tif 000016
として表される。
【０１０２】
ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大量の半分の阻害を引き起こす濃度）、およびＨｉｌｌ係数（ｎＨ）は、曲線を適合させるＨｉｌｌ式：
【数７】
0006987868.tif 000017
（上式において、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜係数である）
を使用して、平均反復値で生成された競合曲線の非線形回帰分析によって決定される。この分析は、社内のソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（コピーライト、１９９７、ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）によって生成されたデータとの比較によって検証された。
【０１０３】
阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
【数８】
0006987868.tif 000018
（上式において、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）
を用いて算出した。スキャッチャードプロットを使用して、ＫＤを決定する。
【０１０４】
以下の受容体親和性の結果が得られる。
【表２】
0006987868.tif 000019
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式Ｉ：
【化９】
0006987868.tif 000020
（上式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、およびＳから選択され、
Ｂは、Ｃ−Ｆ、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、またはＮＲａであり、
Ｒａは：
独立して選ばれる３個までのＲｂ基により独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、例えばＣ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
独立して選ばれる５個までのＲｂ基により任意に置換される、アリールであり；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３、およびＣ１−４アルキルから選択される）
で示され、任意に単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、化合物。
［態様２］
Ｌが、−Ｏ−である、態様１に記載の化合物。
［態様３］
Ｂが、Ｃ−Ｆである、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］
Ｂが、Ｎである、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］
Ｘが、−ＮＨ−である、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
［態様６］
Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−である、態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
［態様７］
Ｚが、ＮＲａである、態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
［態様８］
Ｚが、ＮＨである、態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
［態様９］
Ｚが、Ｏである、態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
［態様１０］
Ｌが、−Ｏ−であり、Ｘが、−ＮＨ−である、態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
［態様１１］
Ｚが、ＮＨである、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
Ｚが、−Ｏ−である、態様１０に記載の化合物。
［態様１３］
【化１０】
0006987868.tif 000021
からなる群から選択される、態様１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
［態様１４］
【化１１】
0006987868.tif 000022
からなる群から選択される、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
［態様１５］
医薬上許容される希釈剤または担体と混合して遊離または医薬上許容される塩の形態の態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
［態様１６］
医薬上許容される希釈剤または担体が、ポリマーマトリックスを含み、任意に、当該ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）マイクロスフェアである、態様１５に記載の医薬組成物。
［態様１７］
前記組成物が、態様１〜１４のいずれかに１項に記載の化合物の、約３０日、または約６０日、または約９０日の期間にわたる、制御性および／または持続性の放出のために製剤化されている、態様１５または１６に記載の医薬組成物。
［態様１８］
前記組成物が、注射投与用または経口投与用に製剤化されている、態様１５〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［態様１９］
遊離もしくは医薬上許容される塩の形態の態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、または態様１５〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、中枢神経系障害の治療または予防方法。
［態様２０］
前記障害が、肥満症、不安症、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症ならびにその他の精神系および神経系疾患に関連する睡眠障害）、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、認知症の激越（例えばアルツハイマー病の激越）、自閉症および関連する自閉症系障害の激越、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、または、気分障害；および、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症などの薬物依存症、または、薬物またはアルコール依存症（例えばオピエート依存症）からの離脱；または過食性障害、からなる群から選ばれる、態様１９に記載の方法。
［態様２１］
前記障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、セロトニン再取込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ２経路、および／または、μ−オピオイド受容体が関与する障害である、態様１９に記載の方法。
［態様２２］
前記障害が、（１）うつ病に罹患している患者の、例えば統合失調症などの精神病、（２）例えば統合失調症などの精神病に罹患している患者の、うつ病、（３）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、から選ばれる障害である、態様１９に記載の方法。
［態様２３］
遊離もしくは医薬上許容される塩の形態の態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、または、遊離もしくは医薬上許容される塩の形態の態様１５〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物の、中枢神経系障害の治療または予防薬の製造のための使用。