(57)【要約】  本発明の、式（Ｉ）：2016158810.tif 000020[式中、各記号の定義は明細書中に記載の通りである]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）を有効成分として含有する、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療薬は、優れたＲＡＧＥ阻害作用を有し、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎等の急性炎症や関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、がん等の慢性炎症を伴う多様な疾患の予防及び／又は治療に有用である。
2016158810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016158810.tif 000014
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）を有効成分として含有する、ＲＡＧＥ（Receptor for Advanced End Products）／リガンド相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項２】
環Ａが６員の含窒素複素環である請求項１記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項３】
環Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである請求項１記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項４】
環Ａがピリジン又はピリミジンである請求項１記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項５】
Ｒ１がアシル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項６】
Ｒ１がアルコキシカルボニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項７】
Ｒ２がアルキルカルボニル基、又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
Ｒ２がアミノ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項９】
Ｒ２が水素原子である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【化２】
2016158810.tif 000015
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【化３】
2016158810.tif 000016
【請求項１２】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が炎症性疾患である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１３】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎、関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症及びがんよりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１４】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が敗血症である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１５】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、糖尿病性腎症、ループス腎炎、難治性慢性好酸球性副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、潰瘍性大腸炎、腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、角膜炎、加齢性黄斑変性症、網膜症及び白内障よりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１６】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、肺炎、腸炎、角膜炎、咽喉頭炎、関節炎、腱炎、靭帯炎及び蹄葉炎からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１７】
リガンドがＨＭＧＢ１である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化４】
2016158810.tif 000017
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）を有効成分として含有する、ＲＡＧＥ阻害剤。
【請求項１９】
環Ａが６員の含窒素複素環である請求項１８記載の阻害剤。
【請求項２０】
環Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである請求項１８記載の阻害剤。
【請求項２１】
環Ａがピリジン又はピリミジンである請求項１８記載の阻害剤。
【請求項２２】
Ｒ１がアシル基である請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２３】
Ｒ１がアルコキシカルボニル基である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２４】
Ｒ２がアルキルカルボニル基、又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２５】
Ｒ２がアミノ基である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２６】
Ｒ２が水素原子である、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２７】
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１８記載の阻害剤。
【化５】
2016158810.tif 000018
【請求項２８】
研究用試薬である、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の阻害剤。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化６】
2016158810.tif 000019
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＡＧＥ（Receptor for Advanced End Products）／リガンド相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項３０】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が炎症性疾患である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が敗血症である、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＡＧＥ（Receptor for Advanced Glycation End Products）を阻害する化合物を含有する医薬等に関する。より詳細には、ＨＭＧＢ１（High Mobility Group Box 1）等のＲＡＧＥリガンドとＲＡＧＥとの相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療薬等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＡＧＥは、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等の血管系細胞、マクロファージ等の免疫細胞及び神経細胞の細胞膜表面に発現している一回膜貫通型タンパク質であり、複数のリガンドを有するマルチリガンド受容体（パターン認識受容体）である（非特許文献１）。細胞外ドメインは１つの可変領域ドメイン（Ｖドメイン）と２つの定常領域ドメイン（Ｃ１、Ｃ２ドメイン）から成り、膜貫通領域と短い細胞内シグナル伝達領域に分かれている。リガンドは主にＶドメインに結合すると考えられている。選択的スプライシングによりｓＲＡＧＥ（soluble RAGE）やｅｓＲＡＧＥ（endogeneous secretion RAGE）が存在することが知られている。これらは細胞外に放出されるとリガンドを捕捉して細胞内にシグナルが入るのを阻害すると考えられている。
ＲＡＧＥのリガンドとしてはＡＧＥ（Advanced Glycation End Products）、ＨＭＧＢ１、Ｓ１００、Ａβ（Amyloid beta）等が知られている。【０００３】
ＡＧＥは、タンパク質が還元糖により非酵素的に糖化・修飾されるメイラード反応によって生ずる最終糖化産物の総称であり、生体におけるＡＧＥの生成、蓄積は、これらのタンパク質の機能の劣化や破綻、あるいはＡＧＥをリガントとする受容体が引き起こす細胞応答の結果として、種々の病変の発症及び増悪に関与している。
ＡＧＥとＲＡＧＥとの相互作用を阻害する化合物が、糖尿病性合併症、悪性腫瘍、動脈硬化疾患、神経変性疾患、炎症性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１及び２）。【０００４】
ＨＭＧＢ１は、転写制御やクロマチン高次構造の維持を担う２１５アミノ酸残基から成る分子量２４ｋＤａの核内非ヒストンタンパク質である。また、その一次構造は、進化的に高度に保存されており、哺乳類では約９８％もの高い相同性を示す。今日では、ＨＭＧＢ１は、組織・臓器の損傷時に死細胞（ネクローシス及びアポトーシス細胞）から放出され、炎症性メディエーターとなりマクロファージを活性化することで炎症反応を惹起することが知られている。また、マクロファージ自身からも分泌される。細胞外に放出されたＨＭＧＢ１は、ＲＡＧＥに作用し下流のＮＦ−κＢを活性化し、炎症性サイトカインを過剰に放出することで炎症の増悪化や組織障害に働く。
ＨＭＧＢ１とＲＡＧＥとの相互作用は、敗血症、脳梗塞等における虚血再灌流障害、急性肺炎等の急性炎症や、関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症等の慢性炎症を伴う多様な疾患において、極めて重要な発症原因となっている（非特許文献２及び３）。【０００５】
Ｓ１００は、細胞種特異的に発現し、２つのＥＦ−ｈａｎｄを持つカルシウム結合タンパク質であり、現在までに２０種類以上のサブファミリーが確認されている。細胞内シグナル伝達だけでなく、細胞外に分泌され機能する。幾つかのＳ１００タンパク質ファミリーはＲＡＧＥを受容体とすることが知られ、その相互作用は、種々の疾患に関連している。例えばＳ１００Ｂは脳内のグリア細胞から分泌されることが知られており、従ってＲＡＧＥ／Ｓ１００Ｂ相互作用は神経変性疾患に関連することが示唆される。また、関節リウマチにおいてもＳ１００Ｂが関与していることが示唆されている。【０００６】
Ａβは、４０アミノ酸程度のペプチドであり、アルツハイマー病の病理学的特徴の一つである老人斑の主要構成成分である。Ａβの集合体は、ＲＡＧＥを介して神経細胞死を誘発し、アルツハイマー病の発症や認知機能障害を引き起こしていることが示唆されている。【０００７】
ＲＡＧＥとこれらのリガントとの相互作用が種々の疾患、例えば、敗血症等の炎症性疾患に関連していることが報告されている（非特許文献４〜８）。また、例えば、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎等の急性炎症、関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、がん等の慢性炎症を伴う多様な疾患に関連していること、糖尿病性腎症、ループス腎炎、難治性慢性好酸球性副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、潰瘍性大腸炎、腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、角膜炎、加齢性黄斑変性症、網膜症、白内障等の多様な疾患に関連していることも知られている（非特許文献４〜２１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−０４６４０３号公報
【特許文献２】特開２００７−２４６５２０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Fritz G., Trends Biochem. Sci. 36, 625-632, 2011.
【非特許文献２】Lotze M. T., Tracey K. J., Nat. Rev. Immunol. 5, 331-342, 2005.
【非特許文献３】Rauvala H., Rouhiainen A., Biochim. Biophys. Acta. 1799, 164-170, 2010.
【非特許文献４】Clynes R., et al., Curr. Mol. Med. 7, 743-751, 2007.
【非特許文献５】Chuah Y. K., et al., Int. J. Inflam. 2013, article 403460, 2013.
【非特許文献６】Sparvero L. J., et al., J Transl. Med., 7, article 17, 2009.
【非特許文献７】Yan S. F., et al., J. Mol. Med., 87, 235-247, 2009.
【非特許文献８】Sims G. P., et al., Annu. Rev. Immunol. 28, 367-388, 2010.
【非特許文献９】Liliensiek B., et al., J. Clin. Invest. 113, 1641-1650, 2004.
【非特許文献１０】Drinda S., et al., Rheumatol. Int. 25, 411-413, 2005.
【非特許文献１１】Chen X., et al., Curr. Mol. Med. 7, 735-742 2007.
【非特許文献１２】Nagai R., et al., Anti-Aging Medicine 7, 112-119, 2010.
【非特許文献１３】Nakayama K., et al., Am. J. Nephrol 28, 871-878, 2008.
【非特許文献１４】Ogawa S., et al., Hypertension 56, 471-476, 2010.
【非特許文献１５】Mori T., et al., J. Pharmacol. Sci 100, 2-8, 2006.
【非特許文献１６】Yamamoto H., et al., Curr. Mol. Med. 7, 752-757, 2007.
【非特許文献１７】Zhou J. et al., Exp. Eye Res. 80, 567-580, 2005.
【非特許文献１８】Iannitti RG., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188, 1338-1350, 2013.
【非特許文献１９】Kamide T., Neurochem. Int. 60, 220-228, 2012.
【非特許文献２０】Foell D., et al., Rheumatology 42, 1383-1389, 2003.
【非特許文献２１】Koyama M., et al., J. Exp. Med. 212, 1303-1321, 2015.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎等の急性炎症や関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、がん等の慢性炎症を伴う多様な疾患；糖尿病性腎症、ループス腎炎、難治性慢性好酸球性副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、潰瘍性大腸炎、腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、角膜炎、加齢性黄斑変性症、網膜症、白内障等の多様な疾患に関与しているＲＡＧＥとそのリガンドとの相互作用（以下、「ＲＡＧＥ／リガンド相互作用」とも称する）を分子標的とした、ＲＡＧＥを阻害する化合物を含有する各種疾患の予防及び／又は治療薬、該化合物を対象に投与することを含む各種疾患の予防及び／又は治療方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用を阻害し、さらに敗血症モデルマウスの生存率を著しく改善する特定の基本構造を有する一連の化合物を見出した。【００１２】
即ち、本発明は、以下を提供する。
［１］式（Ｉ）：【００１３】
【化１】
2016158810.tif 000003
【００１４】
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）を有効成分として含有する、ＲＡＧＥ（Receptor for Advanced End Products）／リガンド相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療薬。
［２］環Ａが６員の含窒素複素環である上記［１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３］環Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである上記［１］記載の予防及び／又は治療薬。
［４］環Ａがピリジン又はピリミジンである上記［１］記載の予防及び／又は治療薬。
［５］Ｒ１がアシル基である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［６］Ｒ１がアルコキシカルボニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［７］Ｒ２がアルキルカルボニル基、又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［８］Ｒ２がアミノ基である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［９］Ｒ２が水素原子である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１０］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、上記［１］に記載の予防及び／又は治療薬。【００１５】
【化２】
2016158810.tif 000004
【００１６】
［１１］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、上記［１］に記載の予防及び／又は治療薬。【００１７】
【化３】
2016158810.tif 000005
【００１８】
［１２］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が炎症性疾患である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１３］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎、関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症及びがんよりなる群から選択される、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１４］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が敗血症である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１５］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、糖尿病性腎症、ループス腎炎、難治性慢性好酸球性副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、潰瘍性大腸炎、腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、角膜炎、加齢性黄斑変性症、網膜症及び白内障よりなる群から選択される、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１６］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が、肺炎、腸炎、角膜炎、咽喉頭炎、関節炎、腱炎、靭帯炎及び蹄葉炎からなる群から選択される、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１７］リガンドがＨＭＧＢ１である、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［１８］式（Ｉ）：【００１９】
【化４】
2016158810.tif 000006
【００２０】
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）を有効成分として含有する、ＲＡＧＥ阻害剤。
［１９］環Ａが６員の含窒素複素環である上記［１８］記載の阻害剤。
［２０］環Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである上記［１８］記載の阻害剤。
［２１］環Ａがピリジン又はピリミジンである上記［１８］記載の阻害剤。
［２２］Ｒ１がアシル基である上記［１８］〜［２１］のいずれかに記載の阻害剤。
［２３］Ｒ１がアルコキシカルボニル基である、上記［１８］〜［２１］のいずれかに記載の阻害剤。
［２４］Ｒ２がアルキルカルボニル基、又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基である、上記［１８］〜［２３］のいずれかに記載の阻害剤。
［２５］Ｒ２がアミノ基である、上記［１８］〜［２３］のいずれかに記載の阻害剤。
［２６］Ｒ２が水素原子である、上記［１８］〜［２３］のいずれかに記載の阻害剤。
［２７］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物から選択される、上記［１８］記載の阻害剤。【００２１】
【化５】
2016158810.tif 000007
【００２２】
［２８］研究用試薬である、上記［１８］〜［２７］のいずれかに記載の阻害剤。
［２９］式（Ｉ）：【００２３】
【化６】
2016158810.tif 000008
【００２４】
[式中、
環Ａは複素環を示し；
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩（但し、Ｘがヒドロキシ基で置換されたアルキレン基の場合Ｒ２は水素原子ではない）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＡＧＥ（Receptor for Advanced End Products）／リガンド相互作用に関連する疾患の予防及び／又は治療方法。
［３０］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が炎症性疾患である、上記［２９］記載の方法。
［３１］ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患が敗血症である、上記［２９］記載の方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容され得る塩を本発明化合物と総称する場合がある。
【発明の効果】
【００２５】
本発明化合物はＲＡＧＥを阻害する作用を有するので、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する各種疾患、特にＲＡＧＥ／リガンド相互作用が発症原因となる疾患の予防及び／又は治療薬（以下、本発明の医薬と称する場合がある）、予防及び／又は治療方法（以下、本発明の方法と称する場合がある）として有用である。また、本発明化合物はＲＡＧＥを阻害する作用を有するので、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用の阻害剤等の研究用試薬（以下、本発明の試薬と称する場合がある）としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＨＭＧＢ１によるＩＬ−６産生に対する本発明化合物の阻害効果を調べた結果を示す図である。（Ａ）評価方法を模式的に示した図である。（Ｂ）ＩＬ−６産生に対する阻害効果を調べた結果を示すグラフである。試験化合物としてＴＲ−００１を用いた。
【図２】敗血症モデルマウスにおける本発明化合物の効果を調べた結果を示すグラフである。（Ａ）評価方法を模式的に示した図である。（Ｂ）敗血症モデルマウスの生存率を調べた結果を示すグラフである。試験化合物としてＴＲ−００１を用いた。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
【００２８】
本明細書中、「複素環」とは、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する複素環を意味する。当該「複素環」は、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であってよい。
「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜８員（好ましくは５〜６員）の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例、１，２，４−トリアジン）ならびに当該「５〜８員の芳香族複素環」がベンゼン環と縮合したものが挙げられる。
「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員（好ましくは４〜６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン、ジオキシン）が挙げられる。当該「非芳香族複素環」は、飽和、又は部分飽和であってよい。 
「複素環」として好ましくは、単環式の芳香族複素環、具体的には、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜８員（好ましくは５〜６員）の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンであり、より好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンである。
【００２９】
本明細書中、「６員の含窒素複素環」とは、上記「複素環」のうち、環構成原子として1以上の窒素原子を有する６員のものを意味する。具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン環が例示され、好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
【００３０】
本明細書中、「置換されていてもよいアルキレン基」における「アルキレン基」とは、直鎖状又は分岐状のＣ１−６アルキレン基を意味し、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン等が挙げられ、好ましくは直鎖状のＣ１−３アルキレン基であり、より好ましくはメチレンである。該アルキレン基が有してもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基等）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基等）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ２−６アルケニル基等）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１２アラルキル基等）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基等）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、
（１０）ホルミル基又は低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ６−１０アリール−カルボニル基等）、
（１２）ホルミルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基等）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基等）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基等）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、及びハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基等から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基等）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基等）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノ等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基等）等からなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「アシル基」とは、ホルミル基、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基又は複素環基を示す）で表される基を意味する。
「アルキル基」とは、直鎖又は分岐状のＣ１−６アルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。
「アルケニル基」とは、直鎖又は分岐状のＣ２−６アルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「複素環基」は、上記「複素環」から水素１原子を除いた残基を示す。
【００３２】
本明細書中、「アルキルカルボニル基」とは、上記「アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「アルキルスルホニル基」とは、上記「アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
【００３４】
以下、化合物（Ｉ）について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
【００３５】
【化７】
2016158810.tif 000009
【００３６】
式（Ｉ）において、環Ａは複素環を示す。
環Ａにおける複素環としては、好ましくは６員の含窒素複素環であり、より好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンであり、特に好ましくはピリジン又はピリミジンである。
式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子又はアシル基を示し、好ましくはアシル基である。
Ｒ１におけるアシル基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは前述と同義）で表される基が好ましく、より好ましくは、Ｒがアルコキシ基の場合、即ちアルコキシカルボニル基である。ここで、「アルコキシカルボニル基」として、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニルである。
式（Ｉ）において、Ｒ２は水素原子、アシル基又はアルキルカルボニル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ２におけるアシル基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは前述と同義）で表される基が好ましく、より好ましくはＲがアルキル基の場合、即ちアルキルカルボニル基である。好ましくはアセチル基である。
Ｒ２はアミノ基であり得、該アミノ基はアルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル）又はアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）で置換されていてもよい。
Ｒ２として好ましくは、水素原子、アセチル基、アミノ基である。
式（Ｉ）において、Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は置換されていてもよいアルキレン基である。
Ｘにおけるアルキレン基としては、好ましくはメチレン又はエチレンであり、より好ましくはメチレンである。該アルキレン基は置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としてはヒドロキシ基が挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）の中でも好ましくは下記式で表される化合物である。
【００３８】
【化８】
2016158810.tif 000010
【００３９】
特に好ましくは、下記式で表される化合物である。
【００４０】
【化９】
2016158810.tif 000011
【００４１】
化合物（Ｉ）の塩としては、医薬上許容され得る塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【００４２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、化合物（Ｉ）には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。
【００４３】
化合物（Ｉ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００４４】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
【００４５】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００４６】
本発明化合物は、ＲＡＧＥとそのリガンド（例、ＡＧＥ、ＨＭＧＢ１、Ｓ１００、Ａβ等）との相互作用を阻害する作用を有する。
例えば、ＨＭＧＢ１は、組織・臓器の損傷時に死細胞（ネクローシス及びアポトーシス細胞）から放出され、マクロファージを活性化することで炎症反応を惹起することが知られている。また、マクロファージ自身からも分泌される。細胞外に放出されたＨＭＧＢ１は、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等の血管系細胞、マクロファージ等の免疫細胞及び神経細胞の細胞膜表面に発現しているＲＡＧＥに作用し下流のＮＦ−κＢを活性化し、炎症性サイトカインを過剰に放出することで炎症の増悪化や組織障害に働く。従って、ＨＭＧＢ１とＲＡＧＥとの相互作用を阻害する作用は、ＨＭＧＢ１による炎症性サイトカインの産生に対する阻害活性を測定することによって評価することができる。炎症性サイトカインとしては、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β等が挙げられるが、好ましくはＩＬ−６である。敗血症は、「感染によって引き起こされる全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」の一つに分類される疾患であり、全身でサイトカインが過剰に産生されるサイトカインストームにより多臓器不全が引き起こされる。重症敗血症の死亡率は非常に高く未だに有効な治療薬はない。ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインは敗血症の早期に産生されて炎症反応の火蓋を切るが、その後は収束に向かうため、治療が開始される頃にはピークを過ぎている。一方、ＨＭＧＢ１は発症後期に分泌される為、敗血症の後期の病態形成と致死性に関与していると推定される（Zhu, Shu et al., Inflammation & Allergy-Drug Targets, 2010 March; 9(1): 60-72）。従って、ＨＭＧＢ１／ＲＡＧＥ相互作用を標的とした治療薬が敗血症の新しい治療法として期待される。
他のリガンドである、ＡＧＥ、Ａβ、Ｓ１００等との相互作用を阻害する効果についても自体公知の方法に基づいて測定することができる。例えば結合部位における拮抗試験や各リガンドがＲＡＧＥに結合することによって引き起こされる細胞応答への効果を種々の細胞（膵臓ランゲルハンス島β細胞、神経細胞、滑膜細胞等）を用いて、シグナル伝達物質の放出量の変化や細胞死の誘発を調べることによって測定する。
【００４７】
本発明化合物の有する優れたＲＡＧＥ／リガンド相互作用の阻害作用により、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用がその発症や進行に関与する疾患（発症又は進行が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
このような疾患としては、例えば、炎症性疾患が挙げられる。また、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用がその発症や進行に関与する疾患として、敗血症、虚血再灌流障害、急性肺炎等の急性炎症や関節リウマチ、糖尿病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、がん等の慢性炎症を伴う各種疾患が挙げられる。また、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用がその発症や進行に関与する疾患としては、他にも、糖尿病性腎症、ループス腎炎、難治性慢性好酸球性副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、潰瘍性大腸炎、腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、角膜炎、加齢性黄斑変性症、網膜症、白内障等の疾患が挙げられる。
本願発明は、ヒト以外の動物、例えば、イヌやネコ等のペット、ブタ、ウマ、ウシ等の家畜においても好適に用いることができる。ＲＡＧＥ／リガンド相互作用がその発症や進行に関与する疾患として、上記した各種疾患・病態が報告されていることから、ペットや家畜においても、例えば、肺炎、腸炎、角膜炎、咽喉頭炎、関節炎、腱炎、靭帯炎、蹄葉炎等の炎症を伴う各種疾患に対する効果が期待できる。特に競走馬や家畜等が上記した疾患に罹病すると殺処分されることが多く、生産性の低下が懸念される。従って競走馬や家畜等のヒト以外の動物もまた、本願発明の好ましい適用対象となり得る。
【００４８】
本発明化合物を有効成分として含有する医薬中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。
【００４９】
本発明化合物の投与量は、動物種、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、投与対象のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ（体重）程度、好ましくは約０．３〜３０ｍｇ／Ｋｇ（体重）程度、より好ましくは１〜１０ｍｇ／Ｋｇ、更に好ましくは約１〜３ｍｇ／Ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
【００５０】
本発明化合物は、対象となる疾患に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチン等でも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【００５１】
本発明化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
【００５２】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００５３】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００５４】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【００５５】
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００５６】
崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
【００５７】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
【００５８】
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５９】
懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００６０】
等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【００６１】
緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
【００６２】
防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【００６３】
化合物（Ｉ）、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、商業的に入手可能なものであるか、あるいはその基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知（既報）の合成法を適用し、さらに所望に応じて適宜修飾して製造することができる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
【００６４】
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【００６５】
又、各反応及び原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６６】
実施例１：ＩＬ−６産生能阻害効果
マクロファージ様細胞株ＲＡＷ２６４．７細胞（ATCC No.TIB-71）を種々の濃度の試験化合物で処理し、ＨＭＧＢ１（Chondrex. Inc.）によるＩＬ−６産生能の阻害効果を、ＥＬＩＳＡアッセイ系を用いて調べた。具体的な手順は図１Ａに示す。結果を図１Ｂに示す。結果、ＴＲ−００１のＥＣ５０は０．９６μＭであった。他の化合物についても同様にしてＩＬ−６産生抑制活性を測定した。結果を表１に示す。【００６７】
【表１−１】
2016158810.tif 000012
【００６８】
【表１−２】
2016158810.tif 000013
【００６９】
実施例２：敗血症モデルマウスに及ぼす効果
盲腸結紮穿刺法（ＣＬＰ）により作成した敗血症モデルマウスを試験化合物で処理し、生存率から本発明化合物の効果を検討した。具体的な手順を図２Ａに示す。試験化合物としてはＴＲ−００１を用いた。
結果を図２Ｂに示す。本発明化合物を投与したマウスにおいて生存率が有意に改善された。このことは本発明化合物が敗血症の治療薬として有効であることを示している。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明化合物はＲＡＧＥ／リガンド相互作用を阻害する作用を有するので、ＲＡＧＥ／リガンド相互作用に関連する疾患、特にＲＡＧＥ／リガンド相互作用が発症原因となる疾患の予防及び／又は治療に有用である。また、本発明化合物はＲＡＧＥ／リガンド相互作用を阻害する作用を有するので、ＲＡＧＥ阻害剤等の研究用試薬としても有用である。【００７１】
本出願は、日本で出願された特願２０１５−０６５８１１（出願日２０１５年３月２７日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
2016158810.tif 000021
【図２】
2016158810.tif 000022
【国際調査報告】
2016158810.tif 000023
2016158810.tif 000024
2016158810.tif 000025
2016158810.tif 000026
2016158810.tif 000027
2016158810.tif 000028