(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胎児アルコール症候群と関連する学習障害の治療を必要とする対象に投与するための医薬組成物であって、当該医薬組成物は、有効成分として配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるタマピンまたは配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記対象が、認知機能障害、知的障害、統合運動障害および精神発達遅滞からなる群から選択される学習障害を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が、胎児アルコール症候群と関連する、少なくとも一つの学習障害または神経疾患、障害もしくは状態、あるいは胎児性アルコールスペクトラム障害を有しているか、またはそれを発症するリスクがある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象が、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる薬剤または条件に曝露された胎児である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象が、アルコールに曝露された胎児である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効成分が、タマピンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記有効成分が、配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児であり、前記医薬組成物が有効成分としてタマピンまたはタマピン類似体を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が胎児または妊婦であり、前記医薬組成物が有効成分としてタマピンまたはタマピン類似体をニューロンまたは他の神経系細胞を２４ｐＭ〜１ｎＭの範囲の濃度に曝露するのに十分な量で含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象が妊婦であり、前記医薬組成物が有効成分として配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるタマピンまたは配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体を含み、前記医薬組成物が経皮、皮内、皮下、静脈内または腹腔内に、またはデポーもしくは連続放出形態で投与されることを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／２４０，５６１号の優先権を主張し、それはその全体を参照によりここに組み込む。
連邦政府が後援する研究または開発に関する声明に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所助成金番号Ｒ００  ＡＡ０１８３８７／ＡＡ／ＮＩＡＡＡの下で政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有し得る。
【発明の背景】
【０００２】
技術分野
本発明は、ＳＫ２チャネルまたは他のＳＫチャネル阻害剤を投与することによる、学習障害または他の神経障害もしくは疾患、例えば胎児アルコール症候群（ＦＡＳ）と関連するものの、予防、改善または治療を含む。脳、例えば発生中の胎児脳の、アルコールもしくは他の有害な薬剤または条件への曝露は、そのように曝露された個体において、持続し、かつ生涯にわたる課題を提示し得る学習障害を引き起こす。発明者らは、子宮内（in utero）でのアルコール曝露のようなストレス要因に起因するそのような学習障害が、ＳＫチャネルのブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤（modifier）、例えば、サソリ毒において発見された短ペプチドであるＳＫ２チャネルブロッカー、タマピン（tamapin）を投与することによって治療できることを発見した。
関連技術の記載
ＣＤＣは、出生１０００人当たり０．２〜１．５人の乳児が、子宮内の胎児のアルコールへの曝露に起因する胎児アルコール症候群（ＦＡＳ）を有すると推定する。それは、ＦＡＳを有する一個体に対する生涯費用は２百万ドル、米国に対する総費用は年間４０億ドルであると推定する。母親のアルコール摂取は、ＦＡＳと関連する精神発達遅滞または学習障害および脳への損傷の、最も一般的に同定可能な非遺伝的な要因である。エタノールは、脳の発達および行動に年齢依存的な影響を有することが知られる、一般的な環境毒素である。子宮内胎児のＥｔＯＨへの曝露の基本的な特徴は、小頭症、異形の外観、知的障害、ならびに実行および行動の機能不全を含む。重要な結果と費用を考慮して、胎児の脳および神経系のエタノール関連損傷を改善する、ならびにそのような損傷が起きたときに、例えば新生児または小児において損傷を治療する、予防薬剤を同定する必要性が存在する。
【０００３】
この目的を念頭において、かつ米国仮特許出願第６２／２４０，５６１号（参照によりここで組み込まれる）に記載される熱ショックタンパク質発現を含むこれまでの研究に基づいて、本発明者らは、胎児発生または若齢期において受けた脳傷害を調査しようとした。彼らは、傷害のメカニズム、特定の傷害が学習障害と相関するかどうか、ならびに、傷害を調節もしくは軽減する可能性があるか、または傷害後の治療介入または治療として作用する可能性がある特定の要因または薬剤について、調査した。
【０００４】
タマピンは、インド赤さそり（メソブサス・タムルス（Mesobuthus tamulus））から単離された短ポリペプチド毒素であり、ＳＫ２チャネルの選択的ブロッカーとして知られる。ＳＫ２チャネルは、ＫＣＮＮ２またはＫCa２．２チャネルとしても知られ、カリウム中間／小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーＮ、メンバー２である。ＳＫ２は、膜過分極の前に活性化され、シナプス後過分極（ＡＨＰ）の遅い成分に寄与することによってニューロン興奮性を調整すると考えられているイオンチャネルタンパク質である；ＫＣＮＮ２、カリウムカルシム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２、遺伝子ＩＤ：３７８１を参照、完全なレポートは、２０１６年１０月９日に更新され、https://_www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3781（最後に２０１６年１０月１１日にアクセスされた）で入手でき、これは参照によりここに組み込まれる。
【０００５】
ＳＫ２チャネルは、これまで、胎児のアルコールへの曝露に起因する学習障害と関連するとされていなかった。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、出生前の段階においてＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動技能学習不全を記載する。図１Ａ：実験のタイムラインである。図１Ｂ：加速ロータロッド試験の実験パラダイムである。図１Ｃ：雄と雌の両方において、ＥｔＯＨ曝露マウスの学習速度がＰＢＳ曝露マウスのそれと比較して減少している。Ｆ（１，１８５）＝１６．３７、二元配置ＡＮＯＶＡによるＰ＜０．０００１、事後テューキー検定によるＰ＜０．０５。性別（雄：Ｍまたは雌：Ｆ）と曝露タイプ（ＰＢＳまたはＥｔＯＨ）との間の相互作用は観察されなかった。Ｆ（１，１８５）＝０．０１４、事後テューキー検定によるＰ＝０．９０７３（ＰＢＳ  Ｍ、ＰＢＳ  Ｆ、ＥｔＯＨ  Ｍ、およびＥｔＯＨ  Ｆに対して、それぞれｎ＝５０、３５、５０、および５０）。図１Ｄ：最初の運動協調性（トライアル１における終了時速度（terminal speed））はＥｔＯＨ曝露による影響を受けなかった。スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５７９（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび４４：ＥｔＯＨ）。図１Ｅ：ＥｔＯＨ曝露マウスは、複数のトライアルの後、より短い落下するまでの滞在時間を呈し、対照と比較して、運動学習不全を示す（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび４４：ＥｔＯＨ、反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１）。図１Ｆ：灰色の線は、トライアル１および６における個々のマウスのロータロッド上の終了時速度を示す。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による***Ｐ＜０．０００１（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび２６：ＥｔＯＨ）。図１Ｇ：体重はＥｔＯＨ曝露によって影響を受けなかった。スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．４３３（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび１２：ＥｔＯＨ）。
【図２】図２は、細胞の長期ラベリングのための熱ショックレポーターシステムは出生前アルコール曝露に応答することを示す。図２Ａ：実験のタイムラインである。図２Ｂ：熱ショックシグナル伝達レポーターコンストラクトの略図である。図２Ｃ：出生前にＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露されたマウスのＭ１皮質内の、ＧＦＰ+をエレクトロポレーションされた細胞におけるＲＦＰレポーター発現である。図２Ｄ：ＧＦＰ+細胞におけるＲＦＰ+細胞の百分率である。スチューデントのｔ検定による**Ｐ＜０．０００３（ｎ＝１０：ＰＢＳおよび１０：ＥｔＯＨ）。
【図３】図３は、Ｍ１皮質におけるＫＣＮＮ２発現錐体ニューロンの増加が、出生前にＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動学習欠損の重篤度と相関することを記載する。図３Ａ：Ｐ３０マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２発現である。白色の矢印は、ＫＣＮＮ２+細胞を示す。図３Ｂ：ＰＢＳおよびＥｔＯＨ曝露のマウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２+細胞の定量である。ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて、より多くのＫＣＮＮ２+細胞が観察された。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．００６（ｎ＝１６：ＰＢＳおよび１６：ＥｔＯＨ）。図３Ｃ：ＫＣＮＮ２発現は、ＥｔＯＨ曝露マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＲＦＰ+錐体ニューロンにおいて多かった（挿入図は、四角の領域のより高倍率の視野を示す）。図３Ｄ：ＰＢＳ（黒色）またはＥｔＯＨ（白色）曝露のマウス内のＧＦＰ+／ＲＦＰ-細胞およびＥｔＯＨ曝露（灰色）マウス内のＧＦＰ+／ＲＦＰ+細胞における、ＫＣＮＮ２+ニューロンの百分率である。Ｆ（２，３４）＝３  ８．４０、事後テューキー検定による**Ｐ＜０．０１、*Ｐ＜０．０５。図３Ｅ：ピアソンの相関分析は、学習指数とＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２+細胞の数との間の負の相関を明らかにした。（Ｒ＝０．４５３、Ｐ＝０．０３３）。
【図４】図４は、ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、Ｍ１内のレポーター陽性錐体ニューロンにおけるミディアム（medium）ＡＨＰに影響を及ぼすことを示す。図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃの各々は、ａ、ｂ、ｃ、およびｄとサブラベルされた４つの垂直に配置されたパネルを含む。
【０００７】
図４Ａ〜４Ｃ：示されるような、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の、ＧＦＰ+／ＲＦＰ+またはＧＦＰ+／ＲＦＰ-のニューロンにおいて試験されたＫＣＮＮ２アンタゴニスト（タマピン、１００ｎＭ）感受性の後過分極（ｍＡＨＰ）である。ＲＦＰ+ニューロンにおけるＥｔＯＨ誘導ＫＣＮＮ２過剰発現のタマピンによる遮断は、ｍＡＨＰを低減させ（図４Ｃ、パネルｃ１）（スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．００９）、発火頻度を増加させた（図４Ｃ、パネルｃ２およびｃ３）。タマピンは、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の脳内のＲＦＰ-ニューロンに対して有意な影響を示さなかった（図４Ａ〜４Ｂ、パネルａ１〜ｂ３）。図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４、左のグラフ：対照（黒色）およびタマピン（薄い灰色）で刺激されたニューロンから記録された活動電位の振幅の累積分布および活動電位の平均振幅（挿入図）である。図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４、右のグラフ：発火頻度であり、ＲＦＰ+ニューロンにおいて、有意な増加を示す。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１６。
【図５】図５は、ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動技能学習を改善することを示す。図５Ａ：実験のタイムラインである。図５Ｂ：マウスはタマピン注射（ｉ．ｐ．）の前後で運動学習について試験された。タマピンは、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて運動学習を改善した（トライアル７〜１２）。反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１。注射が後に続く最初のトライアル（トライアル７）における落下するまでの滞在時間は、ＰＢＳ曝露とＥｔＯＨ曝露の群の両方において、ビヒクルとタマピンとの間で同様である（それぞれ、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．３０２および０．９６０）。図５Ｃ：最初の運動協調性は、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｄ：運動学習（トライアル７〜１２）は、タマピン注射ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて救済された。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１５。図５Ｅ：開始時（トライアル７）とタマピン注射の終了時（トライアル１２）における、ロータロッド上の個別のマウスの成績である（灰色の線）。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１５（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび７：ＥｔＯＨ）。図５Ｆ：最初の運動協調性は、ＰＢＳ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｇ：ＰＢＳ曝露マウスにおいて、運動学習に対するタマピンの影響はまったく観察されなかった（トライアル７〜１２）、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５９６。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
ここに実証されるように、本発明者らは、神経系においてＳＫレセプターの数またはＳＫレセプターの活性をブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する化合物、例えばタマピンが、対象、例えば、子宮内の胎児または新生児を、エタノールまたは他のストレス要因への曝露の負の影響から保護するかまたはそれらを治療することができることを発見した。これらの発見の非限定的な側面および適用は以下を含む。
【０００９】
胎児発生の間に脳傷害を有するかまたは脳傷害を受けるリスクのある対象を治療するための方法であって、ＳＫ２チャネルをブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する、少なくとも１種のＳＫチャネルの阻害剤、例えばタマピンまたはタマピン類似体を投与することを含む、方法。対象は、脳または神経系に傷害を受けるリスクのある、胎児、例えば、子宮内の第一期、第二期、もしくは第三期の胎児、妊婦、未熟児、新生児、小児または成人、特にその脳が成長または発生しているため、対応する正常な個体と比較して、ＳＫチャネルの過剰発現または過剰活性に関連する成長または発生への混乱に感受性である、胎児、未熟児または小児であってよい。ＳＫチャネルブロッカーは、ＳＫタンパク質を含むチャネルを物理的にブロックでき、ＳＫチャネル阻害剤またはアンタゴニストは、チャネルブロッカーであってもよく、ＳＫチャネルと関連する活性、例えばイオン輸送またはシグナル伝達を阻害またはアンタゴナイズし；ＳＫチャネル調節剤は、ＳＫチャネルの構造を、例えばアロステリック効果によって調節するか、またはＳＫチャネルと関連する少なくとも１つの活性を調節する。これらの化合物は、１種のＳＫチャネルを選択的にまたは優勢的にブロックしてもよいか、またはそれに作用してもよく、あるいは異なるＳＫチャネル、例えば、ＳＫ１（ＫＣＮＮ１）および／またはＳＫ２（ＫＣＮＮ２）および／またはＳＫ３（ＫＣＮＮ３）および／またはＳＫ４（ＫＣＮＮ４）タンパク質を含むチャネルをブロックしてもよいか、またはそれらに作用してもよい。
【００１０】
対象はまた、ＳＫチャネルタンパク質発現または活性を増加させる、アルコール、薬物または他の薬剤もしくは条件への曝露と関連する胎児アルコール症候群または脳もしくは神経系への損傷のリスクがあるか、そのようなリスクがあると診断されるか、またはそれらを有するものであってよい。対象はまた、治療の必要のある対象を身ごもっている妊婦を具体的に含む。対象は好ましくはヒトであり；しかしながら、本発明は、ＳＫまたはＳＫ様のチャネルタンパク質を発現する他の哺乳動物または動物の対象、例えばイヌ、ネコ、ウマ、サルおよびその他の価値あるまたは商業的に育てられた動物の治療をも含む。
【００１１】
有利にも、方法は、タマピンまたは別のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、任意で担体または賦形剤と共に対象に投与することを含む。他の活性成分を、ＳＫチャネル阻害剤の前に、同時に、またはその後に、同時投与してもよい。１種以上のＳＫ阻害剤を投与してもよく、または２種以上のタイプのＳＫチャネルを阻害するＳＫ阻害剤を選択してもよい。
【００１２】
本発明は、胎児アルコール症候群と関連する学習障害を治療するため、または別の学習障害、神経疾患、障害もしくは状態を治療する方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体または少なくとも１種の他のＳＫチャネル阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をも含む。対象は、学習障害、例えば認知機能障害、知的障害、統合運動障害または精神発達遅滞を有する対象であってもよい。対象は、胎児アルコール症候群と関連する別の疾患、障害または状態である、胎児性アルコールスペクトラム障害を有する対象であってもよく、薬物または他の毒性薬剤、例えば、少なくとも１つの熱ショックタンパク質の発現を誘導または誘発するものに子宮内で曝露されている対象であってもよい。一態様において、対象は、子宮内で、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルタンパク質、例えば、ＳＫ１、ＳＫ３またはＳＫ４の発現または活性を増加させる、アルコールまたは薬剤もしくは条件に曝露された胎児対象である。
【００１３】
ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤および調節剤は、タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン（scyllatoxin）、またはそれらの類似体を含む。他のＳＫチャネルブロッカーは、デカリニウム、ｄ−ツボクラリン、ＵＣｌ−１６８４、ＵＣＬ−１８４８、シプロヘプタジン、フルオキセチン、ＮＳ８５９３、スキラトキシン（リューロトキシン（leiurotoxin）−Ｉ）、Ｌｅｉ−Ｄａｂ７、Ｎ−メチル−ラウダノシン、Ｎ−Ｍｅ−ビククリン、パンクロニウム、アトラクリウム、１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、６，７−ジクロロ−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン、Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミン、および（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む。そのようなブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤は、可逆的または不可逆的に作用してもよい。
【００１４】
一態様において、本発明による方法は、タマピンまたはタマピン類似体を、対象、例えば、子宮内の対象に、またはそれを必要とする別の対象に投与する。アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児に、タマピンまたはタマピン類似体を投与してもよい。特定の対象に対する好適な治療範囲内のタマピンまたはタマピン類似体の治療量は、当業者が選択してもよい。例えば、ニューロンまたは神経系の他の細胞におけるＳＫレセプターを、２４ｐＭ〜１ｎＭの濃度のタマピンまたはタマピン類似体に曝露するのに十分な用量を投与してもよい。
【００１５】
発明のある態様において、タマピン類似体は、それを必要とする対象に投与される。そのような類似体は、タマピン異性体２、天然のタマピン配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の置換、欠失、または付加を有するペプチド、ならびに表１に記載されるような具体的な類似体を含む。好ましくは、タマピン誘導体または類似体は、天然のタマピンの少なくとも１つの機能特性、例えば、ＳＫチャネルまたはＳＫチャネル活性をブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する能力、ＳＫ１チャネルよりもＳＫ２チャネルに対する選択性を持って、ＳＫ２チャネルを可逆的様式によってブロックする能力、ＳＫ３チャネルおよびＳＫ４チャネルよりも高い親和性（ＳＫ２チャネルへの親和性＞ＳＫ３＞ＳＫ１＞ＳＫ４）でＳＫ２チャネルをブロックする能力、電位依存性ではない活性を示す能力、または、ＳＫチャネルの細胞取り込み、不活化、再循環もしくは破壊を誘導する能力を保持している。
【００１６】
タマピン誘導体の例は、ＳＫ２タイプチャネルへと結合し、それらのチャネルクラスのイオンを輸送する能力に影響を及ぼす、例えばそれらのイオンを輸送する能力を減ずる５０アミノ酸未満の長さのペプチドである。タマピン誘導体および類似体は、ＳＫ２タイプチャネルのすべてのおよび／または特定のサブクラスへの、特異的および限定的な結合特性を示すものを含む。そのような類似体または誘導体はまた、その配列が、組換えＤＮＡ技術または化学合成（例えばペプチド合成）を用いて以下に列挙するペプチドのサブ部分の任意の組合せを用いて生成できるペプチドを含む。
【００１７】
天然のタマピンペプチド、タマピン異性体２、ならびにアミノ酸の改変が、表１に記載のアミノ酸配列のコンビナトリアル融合／シャフリング（shuffling）に基づいて操作することができるタマピン誘導体または類似体。例えば、シャフリングされた変異体は、表１より選択された第１の配列の残基（１〜ｎ）と、表１より選択される第２の配列の残基（ｎ＋１〜３１）とを含むことができ、ｎは２〜３０である。３以上の変異体間での同様のシャフリングもまた、新規の変異体または新規の変異体を含むより長いペプチドコンストラクトを導くために使用してもよい。
【００１８】
表１に記載される類似体ならびにそれらのコンビナトリアル変異体は、ＮまたはＣ端に追加のアミノ酸残基または他の部分、例えば、血中でのタマピンもしくはその類似体の安定性またはその他の薬物動態特性を改善する配列または部分、または、タマピンまたはその類似体の脳または神経系組織への通過を標的化するかまたはその通過を容易にする配列または部分を含んでいてもよい。これらの配列のコンビナトリアル融合は、標準的な分子生物学的技術または化学合成、例えばペプチド合成を用いて実施してもよい。タマピンまたはその誘導体もしくは類似体へのさらなる修飾は、リンカーペプチド、エフェクター部分、または他の共有結合的修飾の付加、例えば、非天然アミノ酸（例えばＤ−アミノ酸、または通常の２０アミノ酸以外のＤ−もしくはＬ−アミノ酸）の挿入もしくは付加、修飾もしくは機能化アミノ酸の使用、または配列中のアミノ酸の他の化合物との置きかえを含む。
【００１９】
本発明の別の側面は、神経疾患、障害または状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体または少なくとも１種の他のＳＫチャネル阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。そのような方法は、学習障害を有するかまたは有するリスクのある対象に対して行ってもよいが、そうする必要はない。例えば、そのような方法は、ＳＫチャネルの異常な発現と関連する、アルツハイマー病または他の認知症、神経線維腫症、アンジェルマン症候群または別の神経疾患、障害または状態を有する対象において実施してもよい。ストレス、傷害、発作または虚血と関連する疾患、障害または状態は、神経系の細胞における少なくとも１種のＳＫチャネルが、正常な個体と比較した過剰発現または過剰活性と関連するとき、言及してもよい。そのようなチャネルは、ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、およびＳＫ４タイプチャネルを含む。
【００２０】
神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる薬剤または条件に曝露された（または曝露のリスクのある）対象を、治療のために選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、アルコール、薬物、毒素、毒物または他の化学薬剤に曝露された、胎児の対象または任意の年齢の対象を選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、プリオン、ウイルス、細菌、酵母、真菌または他の微生物、免疫原、アレルゲン、または自己抗原に曝露された、胎児の対象または任意の年齢の対象を、選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常または対照個体と比較して増加させる、手術、傷害、外傷または虚血を受けた対象を、選択してもよい。
【００２１】
そのような対象に、ＳＫチャネルに対する１種以上のチャネルブロッカー、阻害剤または調節剤、例えばＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルに対するそれらを、有利には、ＳＫチャネルを発現する標的組織に到達する形態で投与してもよい。ある態様において、タマピン、タマピン類似体または１種以上のＳＫ２チャネルブロッカー、阻害剤もしくは調節剤が投与される。そのようなＳＫ２チャネルブロッカー、阻害剤、または調節剤は、ＳＫ２チャネルに選択的であってもよいか、またはそれを優勢的にブロックしてもよい。あるいは、それらは、他の種類のＳＫチャネルをもまたブロックしてもよい。
【００２２】
本発明の態様において、対象は、胎児の対象、任意の年齢の対象、例えば、第一期、第二期、もしくは第三期のヒト胎児、新生児、幼児、小児、プレティーン、思春期の青少年、青年期の青少年、または、発達中、成長中、再編成中もしくは再構築中の神経系を有する他の個体であってよい。ＳＫチャネルタンパク質の過剰発現もしくは過剰活性または神経系へのエピジェネティックな変化に起因するか、それらによって特徴づけられるか、またはそうでなければそれらに関連する、疾患、障害または状態、例えば、肥満、アルコール、薬物もしくは他の物質乱用または中毒、循環器疾患、糖尿病、関節炎、および自己免疫疾患を有する対象は、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の投与により恩恵を受けてもよい。
【００２３】
脳または神経系におけるＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、薬物、吸入剤、化学薬剤、生物由来薬剤、抗原、アレルゲン、毒素、放射線、Ｘ線、ＵＶ、物理的要因、身体的、精神的もしくは心理的ストレス、心的外傷後ストレス、運動または職業的傷害またはストレス、戦場での負傷またはストレス、または他の状態のリスクがあるか、またはそれらに曝露されると予想される正常な対象もまた、前記曝露の影響を予防または改善するために、前記薬剤または条件への曝露に対し、予防的に（前に）、同時に、または後のいずれかにおいて、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の投与により恩恵を受けてもよい。
【００２４】
本発明は、他の有効成分または薬学的に許容される担体と混合してもよい少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む、医薬組成物を提供する。そのようなチャネルは、ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４を含む。そのような組成物の成分、製剤および形態は、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、標的組織、例えば、中枢神経系、末梢神経系、感覚神経、運動神経、交感神経、副交感神経系、自律神経系、体性神経およびそれらの他の区分、例えば腸内神経系を含む、神経系のニューロンまたは細胞へと送達することを可能にするように選択される。有利には、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤、例えばタマピンを含む組成物は、それらの血流への取り込みおよび／または神経系への通過を可能にするように製剤化される。
【００２５】
そのような医薬組成物は、様々な種類の経路、例えば、注射または注入による血管内送達経路、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜外または髄腔内経路を含むがそれらに限定されない送達経路による対象への投与のために構成されていてもよく、または経口、経腸、肺（例えば、吸入による）、鼻腔内、経粘膜（例えば、舌下投与による）、経皮または他の当技術分野に公知の送達経路および／または投与形態のために構成されていてもよい。
【００２６】
医薬組成物は、液体形態で調製してもよいか、または乾燥粉末形態、例えば凍結乾燥形態であってもよい。経口または経腸使用のために、医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または粒剤、エマルション剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤または腸溶性製剤として構成されていてもよい。
【００２７】
少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する本発明の組成物は、液体形態で調製できるか、または乾燥粉末、例えば凍結乾燥形態とすることができる。経皮または経粘膜製剤としての移植可能な持続放出製剤もまた有用である。さらに、または、あるいは、本発明は、当業者に公知の様々な徐放または持続放出製剤または微粒子製剤、例えば、肺、鼻腔内、または皮下の送達経路を介して投与することができる持続放出微粒子製剤のいずれかに使用するための組成物を提供する。
【００２８】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の液体医薬組成物は、注射によって、例えば、筋肉内に、髄腔内に、硬膜外に、血管内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、または皮下に、患者へと投与できる。滅菌溶液はまた、静脈内注入によって投与できる。ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、滅菌固体医薬組成物、例えば、凍結乾燥粉末に含めることができ、それは、患者に投与する前の都合のよい時間に、滅菌水、生理食塩水、緩衝食塩水または他の適切な滅菌注射用媒体を用いて溶解または懸濁させることができる。
【００２９】
少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む移植可能な持続放出製剤はまた、本発明の医薬組成物の有用な態様である。例えば、薬学的に許容される担体は、ヒトまたは非ヒト脊椎動物の生体内または皮下に移植される生分解性マトリックスであり、ハイドロゲルとすることができる。あるいは、それは、ポリ−アルファ−アミノ酸成分より形成してもよい。薬物の送達のための移植片を作製するための他の技術もまた、公知であり、本発明において有用である。
【００３０】
経鼻送達形態。本発明によると、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する組成物の鼻腔内送達もまた有用である。この様式は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の、鼻の内部への投与後の、直接的な血流への通過を可能にし、製品を肺に配置する必要はない。鼻腔内投与に好適な製剤は、デキストランまたはシクロデキストランを有するものを含み、鼻腔内送達デバイスは公知である。
【００３１】
経口剤形。少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する経口剤形を使用してもよい。必要なら、経口送達が有効であるように組成物を化学的に修飾することができる。一般的に、企図される化学修飾は、少なくとも１つの部分の分子自身への付加であり、前記部分は、タンパク質分解の阻害；および胃または腸から血流への取り込みを可能にする。体内における化合物の全体的な安定性の増加、および循環時間の増加もまた望ましい。本発明における、共有結合する半減期延長部分として有用な部分もまた、この目的に使用できる。そのような部分の例は：ＰＥＧ、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンを含む。使用できる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン、およびポリ−１，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。上述のように、医薬用途に好ましいのは、ＰＥＧ部分である。
【００３２】
粉末形態において、薬学的に許容される担体は、微粉化した固体であり、それは、微粉化した活性成分、例えば本発明の組成物と混合されている。例えば、ある態様において、粉末形態は、医薬組成物が吸入剤として構成されるとき有用である。
【００３３】
肺送達形態。本発明の組成物の肺送達もまた有用である。少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤は、吸入中に哺乳動物の肺に送達し、肺上皮内層横切って血流に達する。ネブライザー、定量吸入器、および粉末吸入器を含むがこれらに限定されない治療薬の肺送達のために設計された広範囲の機械装置は、すべて当業者によく知られており、用いられてもよい。すべてのそのような装置は、本発明の化合物の投薬に好適な製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、用いられる装置のタイプに特異的であり、治療に有用な希釈剤、アジュバントおよび／または担体に加えて、適切な噴霧剤物質の使用を含むことができる。ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、遠位の肺への効果的な送達のために、１０ミクロン未満の、最も好ましくは０．５〜５ミクロンの平均粒径を有する微粒子形態として調製してもよい。リポソーム、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア、包接錯体、または他のタイプの担体の使用が企図される。ジェットまたは超音波のいずれかのネブライザーの使用に適した製剤は、典型的には、溶液１ｍＬ当たり約０．１〜２５ｍｇの生物活性タンパク質の濃度で水に溶解された本発明の化合物を含む。製剤はまた、タンパク質安定化および浸透圧の調整のための緩衝液および／または単糖を含むことができる。ネブライザー製剤はまた、エアロゾル形成中の溶液の噴霧化に起因するタンパク質の表面誘起凝集を低減または防止するための界面活性剤を含有してもよい。
【００３４】
定量吸入器と共に用いるための製剤は、一般的に、界面活性剤の助けを借りて噴霧剤中に懸濁された少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する微粉化粉末剤を含む。噴霧剤は、この目的のために使用される任意の従来物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、またはそれらの組合せとすることができる。好適な界面活性剤は、ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンを含む。オレイン酸もまた、界面活性剤として使用することができる。粉末吸入器からの投薬のための製剤は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む微粉化乾燥粉末剤を含み、充填剤、例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはキシリトールを、装置からの粉末の分散を容易にする量、例えば製剤の５０〜９０重量％で含むこともできる。
【００３５】
経皮、経粘膜および口腔粘膜（buccal）送達。ある態様において、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する医薬組成物は、薬学的に許容される経皮または経粘膜パッチ剤またはトローチ剤の一部を構成する。経皮パッチ薬物送達システム、例えば、マトリックスタイプ経皮パッチ剤は公知であり、そして本発明の医薬組成物のある態様の実施に有用である。治療剤の経粘膜送達のための様々な薬学的に許容されるシステムは、当技術分野において公知であり、本発明の実施に適合する。任意に、経粘膜送達システムは、二層錠剤の形態とすることができ、内層はまた、追加の結合剤、香味剤、またはフィラーを含有する。ある有用なシステムは、透過促進剤と共に非イオン性界面活性剤を用いる。経粘膜送達デバイスは、自由な形態、例えばクリーム剤、ゲル剤、または軟膏剤であってもよく、あるいは明確な形態、例えば錠剤、パッチ剤またはトローチ剤を含んでいてもよい。例えば、本発明の組成物の送達は、例えば、接着層、バッキング層、本発明の組成物を含有するリザーバを画定する透過性膜、膜の下にある剥離シールディスク、１つ以上のヒートシール、および取り外し可能な剥離ライナーの積層複合体を含む、経粘膜送達システムを介してすることができる。これらの例は、利用可能な経粘膜薬物送達技術の単なる例示であり、本発明を限定するものではない。
【００３６】
口腔粘膜送達製剤は、ペプチド、例えばタマピンペプチドと共に使用するため、当技術分野において公知である。例えば、口腔粘膜を介して、例えば舌下粘膜を介する薬物送達のために構成される公知の錠剤またはパッチシステムは、薬物、透過促進剤、例えば、胆汁酸塩またはフシジン酸、および親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、またはこの目的に有用であることが知られている他のポリマーを含有する内層を含む、いくつかの態様を含む。内層は、口腔の湿った粘膜組織と接触および付着するよう適合した一表面を有することができ、上部の非接着性の不活性な層に付着する対向する表面を有することができる。
【００３７】
ここに記載される疾患、障害または状態を治療するための方法に含まれる投与計画は、主治医によって、薬物の活性を改変する様々な要因、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、障害、疾患または状態の重篤度、投与時間および他の臨床的要因を考慮することによって決定される。用量は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の性質に依存するであろう。体重１キログラム当たり０．００１〜１，０００マイクログラム、０．０１〜１００または０．１〜５０マイクログラムの範囲の用量を含む、代表的な用量を選択してもよい。いくつかのＳＫチャネルタンパク質ブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤のための非限定的な用量の範囲は：Ｌｅｉ−ｄａｂ７（最小：３ｎＭおよび最大：１．０μＭ）、アパミン（最小０．１ｇ／ｋｇおよび最大２．０ｇ／ｋｇ）または（最小５０ｎＭおよび最大１．０μＭ）、スキラトキシン（最小１００ｐＭおよび最大１．０ｎＭ）、およびタマピン（最小２４ｐＭおよび最大１．０ｎＭ）である。投与される用量は、作用する部位においてそれらの薬剤の上記モル濃度を提供するように選択してもよい。
【００３８】
本発明による組成物の単回、定量、デポー、または連続投与に好適な医療装置が企図される。装置は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の正確な容量または量を制御、定量、測定するよう設計または適合されていてもよい。子宮内の対象に、アルコール、化学薬剤もしくは有害な条件に曝露されるリスクのある対象に、または傷病者もしくは外科手術を受けている対象に、ＳＫ阻害剤を投与するよう設計または適合されていてもよい。そのような装置または組成物は、包装材料または使用説明書を含む、キットに含まれていてもよい。
【００３９】
［実施例］
以下の例は、本発明の特定の非限定的な特徴を記載する。
【００４０】
例１
子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動技能学習不全
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、明暗サイクル下一定温度で飼育した妊娠マウスのＣＤ−１マウスに、ＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）のいずれかを２ｇ／ｋｇで腹腔内注射し、結果として子宮内の胎児マウスをＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露した。対照およびＥｔＯＨ処置群のマウス誕生後３０日（Ｐ３０日）の運動技能が、ロータロッド試験を用いて比較された。マウスの処置のタイムラインを、図１Ａに示し、ロータロッド試験を図１Ｂに描写する。
【００４１】
運動学習行動の評価のために、マウス（Ｐ３０）は、加速ロータロッド［５］装置（ＴＳＥ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、試験フェーズ前の２日連続で、３回繰り返しトライアル（トライアル当たり５分）／日を実施した。ロータロッド試験は、マウスを回転バー上に配置することと、回転速度が増加（最大８０ｒｐｍ、５分間）しているときに、マウスがそれらのバランスを保ち得る時間の長さを決定することとを含む。試験の日、マウスは、それらのホームケージに維持され、少なくとも１５分間試験室に順化させた。試験フェーズの１回前に、２ｒｐｍで２分間の順化セッションを実施した。試験フェーズは、２日連続で、それぞれ３０分の間隔をあけて、１日当たり３回のトライアルからなる（全部で６回のトライアル）。各トライアルは、マウスが落下するか、または最大５分（最大速度）に到達するときに終了した。トライアルの間、１８０°（回転と同一の方向）移動したマウスは、回転と反対の方向に対して前を向くように、静かに方向転換された。回転するロッドから落下するまでの滞在時間は、Ｒｏｔａｍｅｘ  ５  ｒｏｔａｒｏｄ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔ；Ｃｏｌｕｍｂｕ、Ｏｈｉｏ）内の赤外線センサーで自動的に採点された。
【００４２】
ロータロッド試験に基づく対照およびＥｔＯＨ処置の雄および雌の学習指数は図１Ｃに示される。子宮内でＥｔＯＨに曝露された雄（Ｍ）および雌（Ｆ）マウスの学習速度は、子宮内でＰＢＳが投与された対照マウスと比較して減少した。
【００４３】
図１Ｄおよび図１Ｅのトライアル１に示されるように、ＰＢＳおよびＥｔＯＨ処置マウスの最初の協調性はＥｔＯＨ曝露による影響を受けなかった一方で、図１Ｅに示されるように、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスは、後に続くトライアル２、３、４、５および６において、落下時までの有意により短い滞在時間を有した。
【００４４】
ロータロッド終了時速度は、トライアル１と再びトライアル６で測定された。図１Ｆの黒色の線で示されるように、対照マウスにおける平均ロータロッド終了時速度は、ＥｔＯＨ処置マウスにおけるそれよりも有意に高い。これらの結果は、ＰＢＳおよびＥｔＯＨ処置マウス間の体重の相違とは相関せず、それらは、図１Ｇに示されるように、同等であった。
【００４５】
これらの結果は、子宮内での胎児マウスのＥｔＯＨへの曝露は、ＥｔＯＨを与えられていない対照マウスと比較して、学習および運動技能に負の影響を及ぼすことを示す。
【００４６】
例２
子宮内でストレスを受けた細胞の長期ラベリングのための熱ショックレポーターシステム
レポーターコンストラクトの子宮内エレクトロポレーション（ＩＵＥ）および胎児ＣＤ−１マウスのＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）への子宮内曝露は、図２Ａのタイムラインに記載されるように実施された。図２Ｂはレポーターコンストラクトの略図を示す。形質転換細胞がストレス（ＥｔＯＨ）に曝露されていないとき、レポーターコンストラクトは緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する（図２Ｂ左側）。ストレスに曝露されたとき、レポーターコンストラクトはＧＰＦと赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）の両方を発現する（図２Ｂ、右側）。赤色タンパク質は、図２Ｂの右側の中央のセクションにおいて円で描かれ、そしてＧＦＰは、この図の最下部のセクションにおいて円で描かれる。
【００４７】
子宮内エレクトロポレーションは記載されるように実施された［１〜３］。要約すると、Ｆｌｉｐｐａｓｅ−ＦＲＴに基づく熱ショック因子１（Ｈｓｆ１）活性化のレポーターのためのプラスミドは、ＥＧＦＰ−ｆプラスミドと共エレクトロポレーションされた（Ａｄｄｇｅｎｅ、それぞれ２μｇ／μｌ）。図２Ｃ左のパネルは、ＰＢＳ処置対照マウスにおけるＧＦＰの発現のみを示し、図２Ｃ右のパネルは、出生前にＥｔＯＨに曝露されたマウスのＭ１皮質内のＧＦＰ+のエレクトロポレーションされた細胞におけるＧＦＰおよびＲＦＰレポーター発現を示す（矢印は、元のカラー顕微鏡写真におけるレポーター発現の位置を示す）。図２Ｄは、ＰＢＳ処置対照マウス由来の細胞のＲＦＰ+細胞の相対百分率と、ＥｔＯＨ処置マウス由来のそれとを示す。これらのデータは、出生前の段階における高レベルの熱ショックタンパク質活性化を経験した細胞の持続性のラベリングを示す。
【００４８】
この方法を用いることによって、強い出生前Ｈｓｆ１活性化を有する細胞がＲＦＰレポーターによって標識された。これは、Ｅ１６．５およびＥ１７．５におけるＰＢＳ／エタノール（２．０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって、層ＩＩ／ＩＩＩのニューロンが生成する胎生１５．５日（Ｅ１５．５）における一次運動皮質へのニューロンを可視化する。
【００４９】
ＲＦＰレポーター発現は、ＧＦＰ陽性ニューロンのサブセットにおいて、Ｈｓｆ１活性化の際に誘導される。このアルコールレジメンは、脳構造に明白な影響をまったく誘発しなかった。エレクトロポレーションされたニューロンの約３５％が、レポーター陽性細胞において現れた。しかしながら、レポーター発現率およびパターンは、Ｈｓｆ１の確率的活性化に起因して胚間で変化した。出生後の日（Ｐ１）において、落射蛍光立体顕微鏡を用いて、一次運動皮質においてＧＦＰ陽性細胞を有する子をスクリーニングした。さらなる実験、すなわち、Ｐ３０における単一細胞サンプリング、電気生理学的研究、免疫組織化学（ＩＨＣ）およびニューロン形態学を、これらのマウスで実施した。図２Ｄは、ＧＦＰ＋細胞におけるＲＦＰ＋細胞の百分率を示す。
【００５０】
単一細胞サンプリング。以前に記載されるように［４］、脳組織からの生存単一ニューロンの細胞内容物は、以下の改変を伴って取得された。視覚誘導下で、運動皮質においてＧＦＰ+／ＲＦＰ+細胞およびＧＦＰ+／ＲＦＰ-細胞を発現した前頭運動皮質層ＩＩ／ＩＩＩニューロンが、パッチ電極によって標的化された。マイクロマニピュレーター（Ｓｕｔｔｅｒ  ＭＰ  ２８５）に取り付けられ、視覚誘導下で標的ニューロンの上に配置されたパッチ電極（３〜３．５ＭΩ）が、細胞内容物を収集するために使用された。人工大脳脊髄液（ａＣＳＦ）に入れる前に、電極において正圧を印加して、全過程において内部空気が流れ出すようにした。視覚誘導下で電極をニューロンへと接近させた後に、細胞膜を破裂させるために１ｍｌシリンジ吸引によって小さい陰圧を加えた。ニューロン内容物を収集するために、神経細胞体が完全に電極に抽出されるまで１ｍｌシリンジによって強い陰圧が加えられた。神経細胞体内容物のパッチ電極への完全な吸引が、様々なＺ平面レベルへの焦点化によりＤＩＣ光学下で視覚化された。電極はバスから急速に引き出され、内容物は２μｌ溶解緩衝液（１０Ｕ／μｌのＲＮａｓｅ  ＯＵＴ、１０％のＩＧＥＰＡＬおよび４０Ｕ／μｌヌクレアーゼフリー水）を含有する薄壁ＲＮＡフリーＰＣＲチューブ（ｃｏｒｎｉｎｇ）へと排出された。次いで、収集された単一細胞内容物は、ドライアイス上で直ぐに凍結され、単一細胞ＲＮＡシーケンシングのためのさらなる処理まで−８０℃で貯蔵された。
【００５１】
例３
Ｍ１皮質におけるＫＣＮＮ２発現錐体ニューロンの増加が、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動学習欠損の重篤度と相関する。
【００５２】
レポーター＋およびレポーター−ニューロンの単一細胞ＲＮＡシーケンシングにおいて、本発明者らは、レポーター＋ニューロンにおけるＫＣＮＮ２の特異的な発現を発見した。図３Ａに示されるように、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）タンパク質は、子宮内でＥｔＯＨ処置されたＰ３０マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおいて、有意により高いレベルで発現し、図３Ａ左（ＰＢＳ）と右（ＥｔＯＨ）パネルを比較し、白色の矢印はＫＣＮＮ２+細胞を示す。図３Ｂは、ＰＢＳとＥｔＯＨのサンプルとの間の、ＫＣＮＮ２の統計的に有意な差異を示す。ＰＢＳおよびＥｔＯＨ曝露のマウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２+細胞の定量。ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて、より多くのＫＣＮＮ２+細胞が観察された。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．００６（ｎ＝１６：ＰＢＳおよび１６：ＥｔＯＨ）。
【００５３】
図３Ｃは、ＫＣＮＮ２発現が、ＥｔＯＨ曝露マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＲＦＰ+錐体ニューロンにおいて多いことを示す（挿入図は、四角の領域のより高倍率の視野を示す）。図３Ｄは、ＰＢＳ（黒色）またはＥｔＯＨ（白色）曝露のマウス内のＧＦＰ+／ＲＦＰ-細胞およびＥｔＯＨ曝露（灰色）マウス内のＧＦＰ+／ＲＦＰ+細胞における、ＫＣＮＮ２+ニューロンの百分率を示す。Ｆ（２，３４）＝３８．４０、事後テューキー検定による**Ｐ＜０．０１、*Ｐ＜０．０５。図３Ｅは、学習指数とＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２+細胞の数との間の負の相関を明らかにするピアソンの相関分析を提供する。（Ｒ＝０．４５３、Ｐ＝０．０３３）。これらのデータは、子宮内でＥｔＯＨで処置されたマウスの脳におけるＫＣＮＮ２+細胞のより高いレベルが学習障害と相関することを実証する。
【００５４】
電気生理学：一次運動皮質を含有する冠状スライス（３００μｍ）を、振動刃ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ  ＶＴ  １０００Ｓ）を用いることによって、ＤＮＡ（ＨＳＥ−ＦＬＰ０、ＣＡＧ  ＧＦＰおよびＲＦＰ  ＦＲＴ、それぞれ２μｇ／μｌ）をエレクトロポレーションされたマウス（Ｐ３０）脳から上述のように、調製した。記録チャンバは、酸素化（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2）されたａＣＳＦで、室温において２ｍｌ／分で灌流された。ＤＮＡをエレクトロポレーションされた一次運動皮質ニューロンを、赤外線電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ（Ｃ２７４１−７９；  浜松ホトニクス、浜松、日本）を介して可視化した。電極を、（ｍＭ単位で）１３０のＫグルコース、１０のＫＣｌ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のＥＧＴＡ、２のＭｇＣｌ2、２のＮａ2−ＡＴＰ、および０．３のＮａ−ＧＴＰを含有する内部溶液（ｐＨ７．３；電極抵抗４〜６ＭΩ）で満たした。パッチクランプ増幅器（７００Ｂ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ  ＵＳＡ）を用いて−６０ｍＶの保持電位でホールセル電位または電流固定モードで細胞を記録した。シリーズ抵抗を補正した。増幅器の出力は、Ａ／Ｄコンバータボード（Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて１０ｋＨｚのサンプリングレートでデジタル化され、データ収集ソフトウェア（ｐＣＬＡＭＰ１０；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってハードディスクに記録した。ｍＡＨＰに対して、電流固定モード下で細胞を−６０ｍＶに保持し、正の電流を注入することによって活動電位を誘発した。ＬＴＰを、単一の１秒のトレイン（１００Ｈｚ、１００μＡ、Ｉｓｏｆｌｅｘｍ、Ａ．Ｍ．Ｐ．Ｉ；ＣＰＩ、Ｃａｒｌ  Ｐｉｓａｔｕｒｏ  Ｓｔａｎｄｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を適用することにより、電圧固定モード下で電気的に誘導した。１００ｎＭタマピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、図の説明文に示されるように必要とされるときにはいつでも、通常のａＣＳＦに溶解して、灌流した。
【００５５】
免疫組織化学：脳を取り出し、同一の固定液（４％ＰＦＡ）中、４℃で一晩固定した後、ＰＢＳ中１０％および３０％のスクロースがそれぞれ２４時間ずつ続いた。その後、冠状／矢状切片（６０μｍ）を、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ）で調製した。自由に浮遊しているマウスの脳切片を、１００℃付近で３０分間、ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄａｋｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に供し、その後メタノール（ＭｅＯＨ）と過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（４：１）の溶液中で６０分間インキュベートして、内在性ペルオキシダーゼを減少させた。次いで、ＰＢＳ−Ｔですすいだ（３回）後、非特異的結合部位を２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で室温（ＲＴ）３０分間ブロックし、一次抗体｛抗ヤギＫＣＮＮ２（１：５００、Ａｂｃａｍ）、抗ニワトリＧＦＰ（１：７００）、Ａｂｃａｍ）および抗ウサギＲＦＰ（１：５００、Ａｂｃａｍ）｝を４℃一晩適用した。二次抗体｛抗ヤギＨＲＰ（１：５００、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）、抗ニワトリｃｙ２（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）およびビオチン化抗ウサギ（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）｝とのＲＴ３時間のインキュベーションの前にＰＢＳ−Ｔで３回すすいだ。ＫＣＮＮ２免疫反応性を、すすぎの（ＰＢＳ−Ｔ、３回）後、室温で１時間、ｃｙ３：ＴＳＡ（１：５００）との反応によって可視化した。その後、それらの切片を、すすぎ（ＰＢＳ−Ｔ、３回）の後、Ａ：Ｂ：Ｃ（１：１：１００）でのＲＴ、１時間のインキュベーション前に、ＰＢＳ：Ｈ2Ｏ2（３０：１）でＲＴ、１時間処理した。ＲＦＰ染色を、すすぎの後（ＰＢＳ−Ｔ、３回）ＲＴ、１時間のｃｙ５：ＴＳＡ（１：５００）で可視化した。ＤＡＰＩ（１：１０，０００）溶液を用いて核を明確にした。切片をオリンパスデジタルカメラを備えたオリンパス共焦点顕微鏡（日本）を用いて分析した。Ｉｍａｇｅ  ＪおよびＰｈｏｔｏｓｈｏｐを使用して画像の明るさを調整した。
【００５６】
例４
ＫＣＮＮ２アンタゴニストであるタマピン（１００ｎＭ）は、Ｍ１内のレポーター陽性錐体ニューロンにおける、ミディアムの持続時間の後過分極（ｍＡＨＰ）に影響を及ぼす。
【００５７】
図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、示すように、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露のＧＦＰ+／ＲＦＰ+またはＧＦＰ+／ＲＦＰ-ニューロンにおいて試験されたＫＣＮＮ２アンタゴニスト（タマピン、１００ｎＭ）感受性後過分極（ｍＡＨＰ）を示す。ＲＦＰ+ニューロンにおけるＥｔＯＨ誘導ＫＣＮＮ２過剰発現のタマピンによるブロックは、ｍＡＨＰを低減させ（図４Ｃ、パネルｃ１）（スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．００９）、発火頻度を増加させた（図４Ｃ、パネルｃ２およびｃ３）。タマピンは、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の脳内のＲＦＰ-ニューロンに対して有意な影響を示さなかった（ａ１〜ｂ３）。（図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４）左パネル：対照（黒色）およびタマピン（赤色）刺激ニューロンから記録された活動電位の振幅の累積分布および活動電位の平均振幅（挿入図）。右パネル：発火頻度、ＲＦＰ＋ニューロンにおける有意な増加を示す。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１６。
【００５８】
これらのデータは、ＫＣＮＮ２アンタゴニストの投与が、出生前ＥｔＯＨ曝露に起因する影響を補償または逆転させることができることを示唆する。
【００５９】
例５
ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動技能学習を改善する。
【００６０】
妊娠マウスのＣＤ−１マウスに、ＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）のいずれかを２ｇ／ｋｇで腹腔内注射し、結果として子宮内の胎児マウスをＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露した。マウスを、図５Ａのタイムラインに示すように出生後３０日、３１日、３２日および３３日に、上述のロータロッド試験を用いて試験した。Ｐ３０〜３１およびＰ３２のトライアルの後、図５Ａにも示されるように、マウスにＰＢＳまたはタマピンを腹腔内注射した。次いで、マウスをタマピン注射（ｉ．ｐ．）の前後での運動学習について試験した。
【００６１】
図５Ｂに示されるように、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスのタマピンによる治療（黒色四角）は、落下するまでの滞在時間のスコアを、出生後のタマピン治療を受けなかった、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウス（最下部の記録、三角）と比較して、有意に改善した。図５Ｄは、タマピン治療を受けた子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスの、タマピンを受けていないこと以外は同一のＥｔＯＨ処置マウスと比較して増大した学習速度を記載する。図５Ｃは、タマピン治療前の最初の協調性がほぼ同等であることを示す対照である。タマピンは、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて運動学習を改善した（トライアル７〜１２）。反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１。注射が後に続く最初のトライアル（トライアル７）における落下するまでの滞在時間は、ＰＢＳ曝露とＥｔＯＨ曝露の群の両方において、ビヒクルとタマピンとの間で同様である（それぞれ、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．３０２および０．９６０）。図５Ｃ：最初の運動協調性は、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｄ：運動学習（トライアル７〜１２）は、タマピン注射ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて救済された。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１５。
【００６２】
図５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇは、ロータロッド終了時速度試験に基づき、子宮内でＥｔＯＨに曝露され、かつタマピンを受けたマウスにおいて、ＰＢＳのみを受けたＥｔＯＨ処置マウスと比較して、同様の改善を示した。図５Ｅ：開始時（トライアル７）とタマピン注射の終了時（トライアル１２）における、ロータロッド上の個別のマウスの成績である（灰色の線）。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による*Ｐ＝０．０１５（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび７：ＥｔＯＨ）。図５Ｆ：最初の運動協調性は、ＰＢＳ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｇ：ＰＢＳ曝露マウスにおいて、運動学習に対するタマピンの影響はまったく観察されなかった（トライアル７〜１２）、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５９６。
【００６３】
これらのデータは、ＫＣＮＮ２アンタゴニストであるタマピンによる治療は、胎児のＥｔＯＨへの曝露の影響を有意に逆転することを示す。
【００６４】
上述の例において、すべての統計データを標準誤差を有する平均として表した。すべてのデータ比較（試験および対照）を同一の期間で収集し、統計分析を、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）または一元配置ＡＮＯＶＡを用いて行い、続いて複数の手段にわたるテューキー多重範囲検定を行った。反復測定ＡＮＯＶＡは、試験と対照との間の複数の時点を比較するのに使用した。セット内のピアソンの相関係数（ＰＣＣ）もまた、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌシートを使用して計算した。両側スチューデントの検定はペアワイズ比較のために使用された。９５％信頼水準を使用し、統計学的有意性を示すとみなされた。
【００６５】
前述の議論は、本開示による態様を開示する。当業者には理解されるように、ここで開示されるアプローチ、方法、技術、材料、デバイスなどは、当業者に理解されるように追加の態様で具体化されてもよく、そのようなバリエーションを包含および含むことは本出願の意図である。したがって、この開示は例示的なものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
以下に、本願の実施態様を付記する。
［１］  胎児アルコール症候群と関連する学習障害を治療するため、または別の学習障害、神経疾患、障害もしくは状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体、または少なくとも１種の他のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［２］  前記対象が、認知機能障害、知的障害、統合運動障害および精神発達遅滞からなる群から選択される学習障害を有する［１］に記載の方法。
［３］  前記対象が、胎児アルコール症候群と関連する、少なくとも１つの学習障害または神経疾患、障害もしくは状態、あるいは胎児性アルコールスペクトラム障害を有しているか、またはそれを発症するリスクがある［１］に記載の方法。
［４］  前記対象が、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる薬剤または条件に曝露された胎児である［１］に記載の方法。
［５］  前記対象が、アルコールに曝露された胎児である［１］に記載の方法。
［６］  少なくとも１種のＳＫ１（ＫＣＮＮ１）、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）、ＳＫ３（ＫＣＮＮ３）、および／またはＳＫ４（ＫＣＮＮ４）チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［７］  タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン、もしくはそれらの類似体、またはＳＫ２チャネルの、少なくとも１種の他のブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［８］  タマピンまたはタマピン類似体を前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［９］  アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児に、タマピンまたはタマピン類似体を投与することを含む［１］に記載の方法。
［１０］  タマピンまたはタマピン類似体を胎児または妊婦に、ニューロンまたは他の神経系細胞を２４ｐＭ〜１ｎＭの範囲の濃度に曝露するのに十分な量で投与することを含む［１］に記載の方法。
［１１］  タマピンまたはタマピン類似体を妊婦に、経皮、皮内、皮下、静脈内または腹腔内に、またはデポーもしくは連続放出形態で投与することを含む［１］に記載の方法。
［１２］  神経疾患、障害もしくは状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体、または少なくとも１種の他のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［１３］  前記対象が、アルツハイマー病または他の認知症を有する［１２］に記載の方法。
［１４］  前記対象が、神経線維腫症、アンジェルマン症候群、または認知症以外の別の神経疾患、障害もしくは状態を有する［１２］に記載の方法。
［１５］  前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの、正常な個体と比較した過剰発現または過剰活性によって特徴づけられる神経疾患、障害または状態を有する［１２］に記載の方法。
［１６］  前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる薬剤または条件に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１７］  前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる、アルコール、薬物または他の化学薬剤に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１８］  前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる、細菌、免疫原、アレルゲンまたは自己抗原に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１９］  前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、手術、外傷または虚血を受けている［１２］に記載の方法。
［２０］  ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２１］  タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン、もしくはそれらの類似体、またはＳＫ２チャネルの、少なくとも１種の他のブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２２］  タマピンまたはタマピン類似体を前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２３］  前記対象が、第一期、第二期、もしくは第三期の胎児、新生児、幼児、小児、プレティーン、思春期の青少年、青年期の青少年、または、発達中の神経系を有する他の個体である［１２］に記載の方法。
［２４］  前記対象が成人である［１２］に記載の方法。
［２５］  少なくとも１種のＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、対象の脳または神経系への送達に好適な形態で含む組成物。
【００６６】
参考文献
1.  Hashimoto-Torii, K., et al., Interaction between Reelin and Notch signaling regulates neuronal migration in the cerebral cortex. Neuron, 2008. 60(2): p. 273-84.
2.  Sarkisian, M.R., et al., MEKK4 signaling regulates filamin expression and neuronal migration. Neuron, 2006. 52(5): p. 789-801.
3.  Torii, M. and P. Levitt, Dissociation of corticothalamic and thalamocortical axon targeting by an EphA7-mediated mechanism. Neuron, 2005. 48(4): p. 563-75.
4.  Qiu, S., et al., Single-neuron RNA-Seq: technical feasibility and reproducibility. Front Genet, 2012. 3: p. 124.
5.  Rothwell, P.E., et al., Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly impair striatal circuits to boost repetitive behaviors. Cell, 2014. 158(1): p. 198-212.
【００６７】
表１
アイテム    名称               配列
1          タマピン            AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
2          タマピン A1C        CFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
3          タマピン A1D        DFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
4          タマピン A1E        EFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
5          タマピン A1F        FFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
6          タマピン A1G        GFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
7          タマピン A1H        HFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
8          タマピン A1I        IFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
9          タマピン A1K        KFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
10         タマピン A1L        LFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
11         タマピン A1M        MFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
12         タマピン A1N        NFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
13         タマピン A1P        PFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
14         タマピン A1Q        QFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
15         タマピン A1R        RFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
16         タマピン A1S        SFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
17         タマピン A1T        TFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
18         タマピン A1V        VFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
19         タマピン A1W        WFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
20         タマピン A1Y        YFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
21         タマピン F2A        AACNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
22         タマピン F2C        ACCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
23         タマピン F2D        ADCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
24         タマピン F2E        AECNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
25         タマピン F2G        AGCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
26         タマピン F2H        AHCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
27         タマピン F2I        AICNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
28         タマピン F2K        AKCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
29         タマピン F2L        ALCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
30         タマピン F2M        AMCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
31         タマピン F2N        ANCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
32         タマピン F2P        APCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
33         タマピン F2Q        AQCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
34         タマピン F2R        ARCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
35         タマピン F2S        ASCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
36         タマピン F2T        ATCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
37         タマピン F2V        AVCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
38         タマピン F2W        AWCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
39         タマピン F2Y        AYCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
40         タマピン C3A        AFANLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
41         タマピン C3D        AFDNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
42         タマピン C3E        AFENLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
43         タマピン C3F        AFFNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
44         タマピン C3G        AFGNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
45         タマピン C3H        AFHNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
46         タマピン C3I        AFINLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
47         タマピン C3K        AFKNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
48         タマピン C3L        AFLNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
49         タマピン C3M        AFMNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
50         タマピン C3N        AFNNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
51         タマピン C3P        AFPNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
52         タマピン C3Q        AFQNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
53         タマピン C3R        AFRNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
54         タマピン C3S        AFSNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
55         タマピン C3T        AFTNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
56         タマピン C3V        AFVNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
57         タマピン C3W        AFWNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
58         タマピン C3Y        AFYNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
59         タマピン N4A        AFCALRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
60         タマピン N4C        AFCCLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
61         タマピン N4D        AFCDLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
62         タマピン N4E        AFCELRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
63         タマピン N4F        AFCFLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
64         タマピン N4G        AFCGLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
65         タマピン N4H        AFCHLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
66         タマピン N4I        AFCILRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
67         タマピン N4K        AFCKLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
68         タマピン N4L        AFCLLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
69         タマピン N4M        AFCMLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
70         タマピン N4P        AFCPLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
71         タマピン N4Q        AFCQLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
72         タマピン N4R        AFCRLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
73         タマピン N4S        AFCSLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
74         タマピン N4T        AFCTLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
75         タマピン N4V        AFCVLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
76         タマピン N4W        AFCWLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
77         タマピン N4Y        AFCYLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
78         タマピン L5A        AFCNARRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
79         タマピン L5C        AFCNCRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
80         タマピン L5D        AFCNDRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
81         タマピン L5E        AFCNERRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
82         タマピン L5F        AFCNFRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
83         タマピン L5G        AFCNGRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
84         タマピン L5H        AFCNHRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
85         タマピン L5I        AFCNIRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
86         タマピン L5K        AFCNKRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
87         タマピン L5M        AFCNMRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
88         タマピン L5N        AFCNNRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
89         タマピン L5P        AFCNPRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
90         タマピン L5Q        AFCNQRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
91         タマピン L5R        AFCNRRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
92         タマピン L5S        AFCNSRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
93         タマピン L5T        AFCNTRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
94         タマピン L5V        AFCNVRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
95         タマピン L5W        AFCNWRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
96         タマピン L5Y        AFCNYRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
97         タマピン R6A        AFCNLARCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
98         タマピン R6C        AFCNLCRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
99         タマピン R6D        AFCNLDRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
100        タマピン R6E        AFCNLERCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
101        タマピン R6F        AFCNLFRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
102        タマピン R6G        AFCNLGRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
103        タマピン R6H        AFCNLHRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
104        タマピン R6I        AFCNLIRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
105        タマピン R6K        AFCNLKRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
106        タマピン R6L        AFCNLLRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
107        タマピン R6M        AFCNLMRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
108        タマピン R6N        AFCNLNRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
109        タマピン R6P        AFCNLPRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
110        タマピン R6Q        AFCNLQRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
111        タマピン R6S        AFCNLSRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
112        タマピン R6T        AFCNLTRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
113        タマピン R6V        AFCNLVRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
114        タマピン R6W        AFCNLWRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
115        タマピン R6Y        AFCNLYRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
116        タマピン R7A        AFCNLRACELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
117        タマピン R7C        AFCNLRCCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
118        タマピン R7D        AFCNLRDCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
119        タマピン R7E        AFCNLRECELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
120        タマピン R7F        AFCNLRFCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
121        タマピン R7G        AFCNLRGCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
122        タマピン R7H        AFCNLRHCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
123        タマピン R7I        AFCNLRICELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
124        タマピン R7K        AFCNLRKCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
125        タマピン R7L        AFCNLRLCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
126        タマピン R7M        AFCNLRMCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
127        タマピン R7N        AFCNLRNCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
128        タマピン R7P        AFCNLRPCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
129        タマピン R7Q        AFCNLRQCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
130        タマピン R7S        AFCNLRSCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
131        タマピン R7T        AFCNLRTCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
132        タマピン R7V        AFCNLRVCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
133        タマピン R7W        AFCNLRWCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
134        タマピン R7Y        AFCNLRYCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
135        タマピン C8A        AFCNLRRAELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
136        タマピン C8D        AFCNLRRDELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
137        タマピン C8E        AFCNLRREELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
138        タマピン C8F        AFCNLRRFELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
139        タマピン C8G        AFCNLRRGELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
140        タマピン C8H        AFCNLRRHELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
141        タマピン C8I        AFCNLRRIELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
142        タマピン C8K        AFCNLRRKELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
143        タマピン C8L        AFCNLRRLELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
144        タマピン C8M        AFCNLRRMELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
145        タマピン C8N        AFCNLRRNELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
146        タマピン C8P        AFCNLRRPELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
147        タマピン C8Q        AFCNLRRQELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
148        タマピン C8R        AFCNLRRRELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
149        タマピン C8S        AFCNLRRSELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
150        タマピン C8T        AFCNLRRTELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
151        タマピン C8V        AFCNLRRVELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
152        タマピン C8W        AFCNLRRWELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
153        タマピン C8Y        AFCNLRRYELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
154        タマピン E9A        AFCNLRRCALSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
155        タマピン E9C        AFCNLRRCCLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
156        タマピン E9D        AFCNLRRCDLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
157        タマピン E9F        AFCNLRRCFLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
158        タマピン E9G        AFCNLRRCGLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
159        タマピン E9H        AFCNLRRCHLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
160        タマピン E9I        AFCNLRRCILSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
161        タマピン E9K        AFCNLRRCKLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
162        タマピン E9L        AFCNLRRCLLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
163        タマピン E9M        AFCNLRRCMLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
164        タマピン E9N        AFCNLRRCNLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
165        タマピン E9P        AFCNLRRCPLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
166        タマピン E9Q        AFCNLRRCQLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
167        タマピン E9R        AFCNLRRCRLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
168        タマピン E9S        AFCNLRRCSLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
169        タマピン E9T        AFCNLRRCTLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
170        タマピン E9V        AFCNLRRCVLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
171        タマピン E9W        AFCNLRRCWLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
172        タマピン E9Y        AFCNLRRCYLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
173        タマピン L10A       AFCNLRRCEASCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
174        タマピン L10C       AFCNLRRCECSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
175        タマピン L10D       AFCNLRRCEDSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
176        タマピン L10E       AFCNLRRCEESCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
177        タマピン L10F       AFCNLRRCEFSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
178        タマピン L10G       AFCNLRRCEGSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
179        タマピン L10H       AFCNLRRCEHSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
180        タマピン L10I       AFCNLRRCEISCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
181        タマピン L10K       AFCNLRRCEKSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
182        タマピン L10M       AFCNLRRCEMSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
183        タマピン L10N       AFCNLRRCENSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
184        タマピン L10P       AFCNLRRCEPSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
185        タマピン L10Q       AFCNLRRCEQSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
186        タマピン L10R       AFCNLRRCERSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
187        タマピン L10S       AFCNLRRCESSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
188        タマピン L10T       AFCNLRRCETSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
189        タマピン L10V       AFCNLRRCEVSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
190        タマピン L10W       AFCNLRRCEWSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
191        タマピン L10Y       AFCNLRRCEYSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
192        タマピン S11A       AFCNLRRCELACRSLGLLGKCIGEECKCVPY
193        タマピン S11C       AFCNLRRCELCCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
194        タマピン S11D       AFCNLRRCELDCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
195        タマピン S11E       AFCNLRRCELECRSLGLLGKCIGEECKCVPY
196        タマピン S11F       AFCNLRRCELFCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
197        タマピン S11G       AFCNLRRCELGCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
198        タマピン S11H       AFCNLRRCELHCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
199        タマピン S11I       AFCNLRRCELICRSLGLLGKCIGEECKCVPY
200        タマピン S11K       AFCNLRRCELKCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
201        タマピン S11L       AFCNLRRCELLCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
202        タマピン S11M       AFCNLRRCELMCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
203        タマピン S11N       AFCNLRRCELNCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
204        タマピン S11P       AFCNLRRCELPCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
205        タマピン S11Q       AFCNLRRCELQCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
206        タマピン S11R       AFCNLRRCELRCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
207        タマピン S11T       AFCNLRRCELTCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
208        タマピン S11V       AFCNLRRCELVCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
209        タマピン S11W       AFCNLRRCELWCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
210        タマピン S11Y       AFCNLRRCELYCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
211        タマピン C12A       AFCNLRRCELSARSLGLLGKCIGEECKCVPY
212        タマピン C12D       AFCNLRRCELSDRSLGLLGKCIGEECKCVPY
213        タマピン C12E       AFCNLRRCELSERSLGLLGKCIGEECKCVPY
214        タマピン C12F       AFCNLRRCELSFRSLGLLGKCIGEECKCVPY
215        タマピン C12G       AFCNLRRCELSGRSLGLLGKCIGEECKCVPY
216        タマピン C12H       AFCNLRRCELSHRSLGLLGKCIGEECKCVPY
217        タマピン C12I       AFCNLRRCELSIRSLGLLGKCIGEECKCVPY
218        タマピン C12K       AFCNLRRCELSKRSLGLLGKCIGEECKCVPY
219        タマピン C12L       AFCNLRRCELSLRSLGLLGKCIGEECKCVPY
220        タマピン C12M       AFCNLRRCELSMRSLGLLGKCIGEECKCVPY
221        タマピン C12N       AFCNLRRCELSNRSLGLLGKCIGEECKCVPY
222        タマピン C12P       AFCNLRRCELSPRSLGLLGKCIGEECKCVPY
223        タマピン C12Q       AFCNLRRCELSQRSLGLLGKCIGEECKCVPY
224        タマピン C12R       AFCNLRRCELSRRSLGLLGKCIGEECKCVPY
225        タマピン C12S       AFCNLRRCELSSRSLGLLGKCIGEECKCVPY
226        タマピン C12T       AFCNLRRCELSTRSLGLLGKCIGEECKCVPY
227        タマピン C12V       AFCNLRRCELSVRSLGLLGKCIGEECKCVPY
228        タマピン C12W       AFCNLRRCELSWRSLGLLGKCIGEECKCVPY
229        タマピン C12Y       AFCNLRRCELSYRSLGLLGKCIGEECKCVPY
230        タマピン R13A       AFCNLRRCELSCASLGLLGKCIGEECKCVPY
231        タマピン R13C       AFCNLRRCELSCCSLGLLGKCIGEECKCVPY
232        タマピン R13D       AFCNLRRCELSCDSLGLLGKCIGEECKCVPY
233        タマピン R13E       AFCNLRRCELSCESLGLLGKCIGEECKCVPY
234        タマピン R13F       AFCNLRRCELSCFSLGLLGKCIGEECKCVPY
235        タマピン R13G       AFCNLRRCELSCGSLGLLGKCIGEECKCVPY
236        タマピン R13H       AFCNLRRCELSCHSLGLLGKCIGEECKCVPY
237        タマピン R13I       AFCNLRRCELSCISLGLLGKCIGEECKCVPY
238        タマピン R13K       AFCNLRRCELSCKSLGLLGKCIGEECKCVPY
239        タマピン R13L       AFCNLRRCELSCLSLGLLGKCIGEECKCVPY
240        タマピン R13M       AFCNLRRCELSCMSLGLLGKCIGEECKCVPY
241        タマピン R13N       AFCNLRRCELSCNSLGLLGKCIGEECKCVPY
242        タマピン R13P       AFCNLRRCELSCPSLGLLGKCIGEECKCVPY
243        タマピン R13Q       AFCNLRRCELSCQSLGLLGKCIGEECKCVPY
244        タマピン R13S       AFCNLRRCELSCSSLGLLGKCIGEECKCVPY
245        タマピン R13T       AFCNLRRCELSCTSLGLLGKCIGEECKCVPY
246        タマピン R13V       AFCNLRRCELSCVSLGLLGKCIGEECKCVPY
247        タマピン R13W       AFCNLRRCELSCWSLGLLGKCIGEECKCVPY
248        タマピン R13Y       AFCNLRRCELSCYSLGLLGKCIGEECKCVPY
249        タマピン S14A       AFCNLRRCELSCRALGLLGKCIGEECKCVPY
250        タマピン S14C       AFCNLRRCELSCRCLGLLGKCIGEECKCVPY
251        タマピン S14D       AFCNLRRCELSCRDLGLLGKCIGEECKCVPY
252        タマピン S14E       AFCNLRRCELSCRELGLLGKCIGEECKCVPY
253        タマピン S14F       AFCNLRRCELSCRFLGLLGKCIGEECKCVPY
254        タマピン S14G       AFCNLRRCELSCRGLGLLGKCIGEECKCVPY
255        タマピン S14H       AFCNLRRCELSCRHLGLLGKCIGEECKCVPY
256        タマピン S14I       AFCNLRRCELSCRILGLLGKCIGEECKCVPY
257        タマピン S14K       AFCNLRRCELSCRKLGLLGKCIGEECKCVPY
258        タマピン S14L       AFCNLRRCELSCRLLGLLGKCIGEECKCVPY
259        タマピン S14M       AFCNLRRCELSCRMLGLLGKCIGEECKCVPY
260        タマピン S14N       AFCNLRRCELSCRNLGLLGKCIGEECKCVPY
261        タマピン S14P       AFCNLRRCELSCRPLGLLGKCIGEECKCVPY
262        タマピン S14Q       AFCNLRRCELSCRQLGLLGKCIGEECKCVPY
263        タマピン S14R       AFCNLRRCELSCRRLGLLGKCIGEECKCVPY
264        タマピン S14T       AFCNLRRCELSCRTLGLLGKCIGEECKCVPY
265        タマピン S14V       AFCNLRRCELSCRVLGLLGKCIGEECKCVPY
266        タマピン S14W       AFCNLRRCELSCRWLGLLGKCIGEECKCVPY
267        タマピン S14Y       AFCNLRRCELSCRYLGLLGKCIGEECKCVPY
268        タマピン L15A       AFCNLRRCELSCRSAGLLGKCIGEECKCVPY
269        タマピン L15C       AFCNLRRCELSCRSCGLLGKCIGEECKCVPY
270        タマピン L15D       AFCNLRRCELSCRSDGLLGKCIGEECKCVPY
271        タマピン L15E       AFCNLRRCELSCRSEGLLGKCIGEECKCVPY
272        タマピン L15F       AFCNLRRCELSCRSFGLLGKCIGEECKCVPY
273        タマピン L15G       AFCNLRRCELSCRSGGLLGKCIGEECKCVPY
274        タマピン L15H       AFCNLRRCELSCRSHGLLGKCIGEECKCVPY
275        タマピン L15I       AFCNLRRCELSCRSIGLLGKCIGEECKCVPY
276        タマピン L15K       AFCNLRRCELSCRSKGLLGKCIGEECKCVPY
277        タマピン L15M       AFCNLRRCELSCRSMGLLGKCIGEECKCVPY
278        タマピン L15N       AFCNLRRCELSCRSNGLLGKCIGEECKCVPY
279        タマピン L15P       AFCNLRRCELSCRSPGLLGKCIGEECKCVPY
280        タマピン L15Q       AFCNLRRCELSCRSQGLLGKCIGEECKCVPY
281        タマピン L15R       AFCNLRRCELSCRSRGLLGKCIGEECKCVPY
282        タマピン L15S       AFCNLRRCELSCRSSGLLGKCIGEECKCVPY
283        タマピン L15T       AFCNLRRCELSCRSTGLLGKCIGEECKCVPY
284        タマピン L15V       AFCNLRRCELSCRSVGLLGKCIGEECKCVPY
285        タマピン L15W       AFCNLRRCELSCRSWGLLGKCIGEECKCVPY
286        タマピン L15Y       AFCNLRRCELSCRSYGLLGKCIGEECKCVPY
287        タマピン G16A       AFCNLRRCELSCRSLALLGKCIGEECKCVPY
288        タマピン G16C       AFCNLRRCELSCRSLCLLGKCIGEECKCVPY
289        タマピン G16D       AFCNLRRCELSCRSLDLLGKCIGEECKCVPY
290        タマピン G16E       AFCNLRRCELSCRSLELLGKCIGEECKCVPY
291        タマピン G16F       AFCNLRRCELSCRSLFLLGKCIGEECKCVPY
292        タマピン G16H       AFCNLRRCELSCRSLHLLGKCIGEECKCVPY
293        タマピン G16I       AFCNLRRCELSCRSLILLGKCIGEECKCVPY
294        タマピン G16K       AFCNLRRCELSCRSLKLLGKCIGEECKCVPY
295        タマピン G16L       AFCNLRRCELSCRSLLLLGKCIGEECKCVPY
296        タマピン G16M       AFCNLRRCELSCRSLMLLGKCIGEECKCVPY
297        タマピン G16N       AFCNLRRCELSCRSLNLLGKCIGEECKCVPY
298        タマピン G16P       AFCNLRRCELSCRSLPLLGKCIGEECKCVPY
299        タマピン G16Q       AFCNLRRCELSCRSLQLLGKCIGEECKCVPY
300        タマピン G16R       AFCNLRRCELSCRSLRLLGKCIGEECKCVPY
301        タマピン G16S       AFCNLRRCELSCRSLSLLGKCIGEECKCVPY
302        タマピン G16T       AFCNLRRCELSCRSLTLLGKCIGEECKCVPY
303        タマピン G16V       AFCNLRRCELSCRSLVLLGKCIGEECKCVPY
304        タマピン G16W       AFCNLRRCELSCRSLWLLGKCIGEECKCVPY
305        タマピン G16Y       AFCNLRRCELSCRSLYLLGKCIGEECKCVPY
306        タマピン L17A       AFCNLRRCELSCRSLGALGKCIGEECKCVPY
307        タマピン L17C       AFCNLRRCELSCRSLGCLGKCIGEECKCVPY
308        タマピン L17D       AFCNLRRCELSCRSLGDLGKCIGEECKCVPY
309        タマピン L17E       AFCNLRRCELSCRSLGELGKCIGEECKCVPY
310        タマピン L17F       AFCNLRRCELSCRSLGFLGKCIGEECKCVPY
311        タマピン L17G       AFCNLRRCELSCRSLGGLGKCIGEECKCVPY
312        タマピン L17H       AFCNLRRCELSCRSLGHLGKCIGEECKCVPY
313        タマピン L17I       AFCNLRRCELSCRSLGILGKCIGEECKCVPY
314        タマピン L17K       AFCNLRRCELSCRSLGKLGKCIGEECKCVPY
315        タマピン L17M       AFCNLRRCELSCRSLGMLGKCIGEECKCVPY
316        タマピン L17N       AFCNLRRCELSCRSLGNLGKCIGEECKCVPY
317        タマピン L17P       AFCNLRRCELSCRSLGPLGKCIGEECKCVPY
318        タマピン L17Q       AFCNLRRCELSCRSLGQLGKCIGEECKCVPY
319        タマピン L17R       AFCNLRRCELSCRSLGRLGKCIGEECKCVPY
320        タマピン L17S       AFCNLRRCELSCRSLGSLGKCIGEECKCVPY
321        タマピン L17T       AFCNLRRCELSCRSLGTLGKCIGEECKCVPY
322        タマピン L17V       AFCNLRRCELSCRSLGVLGKCIGEECKCVPY
323        タマピン L17W       AFCNLRRCELSCRSLGWLGKCIGEECKCVPY
324        タマピン L17Y       AFCNLRRCELSCRSLGYLGKCIGEECKCVPY
325        タマピン L18A       AFCNLRRCELSCRSLGLAGKCIGEECKCVPY
326        タマピン L18C       AFCNLRRCELSCRSLGLCGKCIGEECKCVPY
327        タマピン L18D       AFCNLRRCELSCRSLGLDGKCIGEECKCVPY
328        タマピン L18E       AFCNLRRCELSCRSLGLEGKCIGEECKCVPY
329        タマピン L18F       AFCNLRRCELSCRSLGLFGKCIGEECKCVPY
330        タマピン L18G       AFCNLRRCELSCRSLGLGGKCIGEECKCVPY
331        タマピン L18H       AFCNLRRCELSCRSLGLHGKCIGEECKCVPY
332        タマピン L18I       AFCNLRRCELSCRSLGLIGKCIGEECKCVPY
333        タマピン L18K       AFCNLRRCELSCRSLGLKGKCIGEECKCVPY
334        タマピン L18M       AFCNLRRCELSCRSLGLMGKCIGEECKCVPY
335        タマピン L18N       AFCNLRRCELSCRSLGLNGKCIGEECKCVPY
336        タマピン L18P       AFCNLRRCELSCRSLGLPGKCIGEECKCVPY
337        タマピン L18Q       AFCNLRRCELSCRSLGLQGKCIGEECKCVPY
338        タマピン L18R       AFCNLRRCELSCRSLGLRGKCIGEECKCVPY
339        タマピン L18S       AFCNLRRCELSCRSLGLSGKCIGEECKCVPY
340        タマピン L18T       AFCNLRRCELSCRSLGLTGKCIGEECKCVPY
341        タマピン L18V       AFCNLRRCELSCRSLGLVGKCIGEECKCVPY
342        タマピン L18W       AFCNLRRCELSCRSLGLWGKCIGEECKCVPY
343        タマピン L18Y       AFCNLRRCELSCRSLGLYGKCIGEECKCVPY
344        タマピン G19A       AFCNLRRCELSCRSLGLLAKCIGEECKCVPY
345        タマピン G19C       AFCNLRRCELSCRSLGLLCKCIGEECKCVPY
346        タマピン G19D       AFCNLRRCELSCRSLGLLDKCIGEECKCVPY
347        タマピン G19E       AFCNLRRCELSCRSLGLLEKCIGEECKCVPY
348        タマピン G19F       AFCNLRRCELSCRSLGLLFKCIGEECKCVPY
349        タマピン G19H       AFCNLRRCELSCRSLGLLHKCIGEECKCVPY
350        タマピン G19I       AFCNLRRCELSCRSLGLLIKCIGEECKCVPY
351        タマピン G19K       AFCNLRRCELSCRSLGLLKKCIGEECKCVPY
352        タマピン G19L       AFCNLRRCELSCRSLGLLLKCIGEECKCVPY
353        タマピン G19M       AFCNLRRCELSCRSLGLLMKCIGEECKCVPY
354        タマピン G19N       AFCNLRRCELSCRSLGLLNKCIGEECKCVPY
355        タマピン G19P       AFCNLRRCELSCRSLGLLPKCIGEECKCVPY
356        タマピン G19Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLQKCIGEECKCVPY
357        タマピン G19R       AFCNLRRCELSCRSLGLLRKCIGEECKCVPY
358        タマピン G19S       AFCNLRRCELSCRSLGLLSKCIGEECKCVPY
359        タマピン G19T       AFCNLRRCELSCRSLGLLTKCIGEECKCVPY
360        タマピン G19V       AFCNLRRCELSCRSLGLLVKCIGEECKCVPY
361        タマピン G19W       AFCNLRRCELSCRSLGLLWKCIGEECKCVPY
362        タマピン G19Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLYKCIGEECKCVPY
363        タマピン K20A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGACIGEECKCVPY
364        タマピン K20C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGCCIGEECKCVPY
365        タマピン K20D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGDCIGEECKCVPY
366        タマピン K20E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGECIGEECKCVPY
367        タマピン K20F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGFCIGEECKCVPY
368        タマピン K20G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGGCIGEECKCVPY
369        タマピン K20H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGHCIGEECKCVPY
370        タマピン K20I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGICIGEECKCVPY
371        タマピン K20L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGLCIGEECKCVPY
372        タマピン K20M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGMCIGEECKCVPY
373        タマピン K20N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGNCIGEECKCVPY
374        タマピン K20P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGPCIGEECKCVPY
375        タマピン K20Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGQCIGEECKCVPY
376        タマピン K20R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGRCIGEECKCVPY
377        タマピン K20S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGSCIGEECKCVPY
378        タマピン K20T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGTCIGEECKCVPY
379        タマピン K20V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGVCIGEECKCVPY
380        タマピン K20W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGWCIGEECKCVPY
381        タマピン K20Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGYCIGEECKCVPY
382        タマピン C21A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKAIGEECKCVPY
383        タマピン C21D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKDIGEECKCVPY
384        タマピン C21E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKEIGEECKCVPY
385        タマピン C21F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKFIGEECKCVPY
386        タマピン C21G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKGIGEECKCVPY
387        タマピン C21H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKHIGEECKCVPY
388        タマピン C21I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKIIGEECKCVPY
389        タマピン C21K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKKIGEECKCVPY
390        タマピン C21L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKLIGEECKCVPY
391        タマピン C21M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKMIGEECKCVPY
392        タマピン C21N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKNIGEECKCVPY
393        タマピン C21P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKPIGEECKCVPY
394        タマピン C21Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKQIGEECKCVPY
395        タマピン C21R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKRIGEECKCVPY
396        タマピン C21S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKSIGEECKCVPY
397        タマピン C21T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKTIGEECKCVPY
398        タマピン C21V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKVIGEECKCVPY
399        タマピン C21W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKWIGEECKCVPY
400        タマピン C21Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKYIGEECKCVPY
401        タマピン I22A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCAGEECKCVPY
402        タマピン I22C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCCGEECKCVPY
403        タマピン I22D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCDGEECKCVPY
404        タマピン I22E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCEGEECKCVPY
405        タマピン I22F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCFGEECKCVPY
406        タマピン I22G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCGGEECKCVPY
407        タマピン I22H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCHGEECKCVPY
408        タマピン I22K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCKGEECKCVPY
409        タマピン I22L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCLGEECKCVPY
410        タマピン I22M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCMGEECKCVPY
411        タマピン I22N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCNGEECKCVPY
412        タマピン I22P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCPGEECKCVPY
413        タマピン I22Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCQGEECKCVPY
414        タマピン I22R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCRGEECKCVPY
415        タマピン I22S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCSGEECKCVPY
416        タマピン I22T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCTGEECKCVPY
417        タマピン I22V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCVGEECKCVPY
418        タマピン I22W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCWGEECKCVPY
419        タマピン I22Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCYGEECKCVPY
420        タマピン G23A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIAEECKCVPY
421        タマピン G23C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCICEECKCVPY
422        タマピン G23D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIDEECKCVPY
423        タマピン G23E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIEEECKCVPY
424        タマピン G23F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIFEECKCVPY
425        タマピン G23H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIHEECKCVPY
426        タマピン G23I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIIEECKCVPY
427        タマピン G23K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIKEECKCVPY
428        タマピン G23L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCILEECKCVPY
429        タマピン G23M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIMEECKCVPY
430        タマピン G23N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCINEECKCVPY
431        タマピン G23P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIPEECKCVPY
432        タマピン G23Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIQEECKCVPY
433        タマピン G23R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIREECKCVPY
434        タマピン G23S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCISEECKCVPY
435        タマピン G23T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCITEECKCVPY
436        タマピン G23V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIVEECKCVPY
437        タマピン G23W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIWEECKCVPY
438        タマピン G23Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIYEECKCVPY
439        タマピン E24A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGAECKCVPY
440        タマピン E24C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGCECKCVPY
441        タマピン E24D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGDECKCVPY
442        タマピン E24F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGFECKCVPY
443        タマピン E24G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGGECKCVPY
444        タマピン E24H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGHECKCVPY
445        タマピン E24I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGIECKCVPY
446        タマピン E24K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGKECKCVPY
447        タマピン E24L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGLECKCVPY
448        タマピン E24M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGMECKCVPY
449        タマピン E24N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGNECKCVPY
450        タマピン E24P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGPECKCVPY
451        タマピン E24Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGQECKCVPY
452        タマピン E24R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGRECKCVPY
453        タマピン E24S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGSECKCVPY
454        タマピン E24T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGTECKCVPY
455        タマピン E24V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGVECKCVPY
456        タマピン E24W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGWECKCVPY
457        タマピン E24Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGYECKCVPY
458        タマピン E25A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEACKCVPY
459        タマピン E25C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGECCKCVPY
460        タマピン E25D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEDCKCVPY
461        タマピン E25F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEFCKCVPY
462        タマピン E25G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEGCKCVPY
463        タマピン E25H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEHCKCVPY
464        タマピン E25I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEICKCVPY
465        タマピン E25K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEKCKCVPY
466        タマピン E25L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGELCKCVPY
467        タマピン E25M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEMCKCVPY
468        タマピン E25N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGENCKCVPY
469        タマピン E25P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEPCKCVPY
470        タマピン E25Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEQCKCVPY
471        タマピン E25R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGERCKCVPY
472        タマピン E25S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGESCKCVPY
473        タマピン E25T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGETCKCVPY
474        タマピン E25V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEVCKCVPY
475        タマピン E25W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEWCKCVPY
476        タマピン E25Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEYCKCVPY
477        タマピン C26A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEAKCVPY
478        タマピン C26D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEDKCVPY
479        タマピン C26E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEEKCVPY
480        タマピン C26F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEFKCVPY
481        タマピン C26G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEGKCVPY
482        タマピン C26H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEHKCVPY
483        タマピン C26I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEIKCVPY
484        タマピン C26K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEKKCVPY
485        タマピン C26L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEELKCVPY
486        タマピン C26M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEMKCVPY
487        タマピン C26N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEENKCVPY
488        タマピン C26P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEPKCVPY
489        タマピン C26Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEQKCVPY
490        タマピン C26R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEERKCVPY
491        タマピン C26S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEESKCVPY
492        タマピン C26T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEETKCVPY
493        タマピン C26V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEVKCVPY
494        タマピン C26W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEWKCVPY
495        タマピン C26Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEYKCVPY
496        タマピン K27A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECACVPY
497        タマピン K27C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECCCVPY
498        タマピン K27D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECDCVPY
499        タマピン K27E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECECVPY
500        タマピン K27F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECFCVPY
501        タマピン K27G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECGCVPY
502        タマピン K27H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECHCVPY
503        タマピン K27I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECICVPY
504        タマピン K27L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECLCVPY
505        タマピン K27M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECMCVPY
506        タマピン K27N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECNCVPY
507        タマピン K27P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECPCVPY
508        タマピン K27Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECQCVPY
509        タマピン K27R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECRCVPY
510        タマピン K27S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECSCVPY
511        タマピン K27T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECTCVPY
512        タマピン K27V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECVCVPY
513        タマピン K27W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECWCVPY
514        タマピン K27Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECYCVPY
515        タマピン C28A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKAVPY
516        タマピン C28D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKDVPY
517        タマピン C28E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKEVPY
518        タマピン C28F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKFVPY
519        タマピン C28G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKGVPY
520        タマピン C28H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKHVPY
521        タマピン C28I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKIVPY
522        タマピン C28K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKKVPY
523        タマピン C28L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKLVPY
524        タマピン C28M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKMVPY
525        タマピン C28N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKNVPY
526        タマピン C28P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKPVPY
527        タマピン C28Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKQVPY
528        タマピン C28R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKRVPY
529        タマピン C28S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKSVPY
530        タマピン C28T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKTVPY
531        タマピン C28V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKVVPY
532        タマピン C28W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKWVPY
533        タマピン C28Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKYVPY
534        タマピン V29A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCAPY
535        タマピン V29C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCCPY
536        タマピン V29D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCDPY
537        タマピン V29E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCEPY
538        タマピン V29F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCFPY
539        タマピン V29G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCGPY
540        タマピン V29H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCHPY
541        タマピン V29I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCIPY
542        タマピン V29K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCKPY
543        タマピン V29L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCLPY
544        タマピン V29M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCMPY
545        タマピン V29N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCNPY
546        タマピン V29P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCPPY
547        タマピン V29Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCQPY
548        タマピン V29R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCRPY
549        タマピン V29S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCSPY
550        タマピン V29T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCTPY
551        タマピン V29W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCWPY
552        タマピン V29Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCYPY
553        タマピン P30A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVAY
554        タマピン P30C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVCY
555        タマピン P30D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVDY
556        タマピン P30E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVEY
557        タマピン P30F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVFY
558        タマピン P30G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVGY
559        タマピン P30H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVHY
560        タマピン P30I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVIY
561        タマピン P30K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVKY
562        タマピン P30L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVLY
563        タマピン P30M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVMY
564        タマピン P30N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVNY
565        タマピン P30Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVQY
566        タマピン P30R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVRY
567        タマピン P30S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVSY
568        タマピン P30T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVTY
569        タマピン P30V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVVY
570        タマピン P30W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVWY
571        タマピン P30Y       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVYY
572        タマピン Y31A       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPA
573        タマピン Y31C       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPC
574        タマピン Y31D       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPD
575        タマピン Y31E       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPE
576        タマピン Y31F       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPF
577        タマピン Y31G       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPG
578        タマピン Y31H       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPH
579        タマピン Y31I       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPI
580        タマピン Y31K       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPK
581        タマピン Y31L       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPL
582        タマピン Y31M       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPM
583        タマピン Y31N       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPN
584        タマピン Y31P       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPP
585        タマピン Y31Q       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPQ
586        タマピン Y31R       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPR
587        タマピン Y31S       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPS
588        タマピン Y31T       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPT
589        タマピン Y31V       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPV
590        タマピン Y31W       AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPW
【図１】
0006987749.tif 000002
【図２】
0006987749.tif 000003
【図３】
0006987749.tif 000004
【図４】
0006987749.tif 000005
【図５】
0006987749.tif 000006
【配列表】
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