【事件の表示】
　特許第５７１８７４５号発明「非開裂リンカーを介して連結した細胞結合物質メイタンシノイド複合体を用いて特定の細胞集団を標的とする方法、前記複合体、および前記複合体の製造法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第５７１８７４５号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、２、３０〜４１〕〔３〜２９〕について訂正することを認める。
　特許第５７１８７４５号の請求項９、１０、２３に係る発明についての特許異議の申立てを却下する。
　特許第５７１８７４５号の請求項１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１に係る発明についての特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第５７１８７４５号の請求項１〜４１に係る発明についての特許出願は、平成１６年１０月１２日（パリ条約による優先権主張　２００３年１０月１０日　（ＵＳ）アメリカ合衆国、２００４年１０月　８日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２００６−５３３９５１号の一部を平成２３年　７月　４日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年　３月２７日にその特許権の設定登録がされ、その後、そのうち、請求項１、３〜４、９〜４１に係る発明についての特許に対し、特許異議申立人　▲高▼畑（以下、「高畑」と記す。）豪太郎により特許異議の申立てがされ、平成２８年　７月１４日付けで取消理由が通知され、その指定期間内である平成２８年１０月１８日に意見書の提出があり、平成２８年１２月　５日に上申書、平成２８年１２月　９日に上申書が提出された。その後、平成２９年　１月１６日付けで取消理由が通知され、その指定期間内である平成２９年　４月１９日に意見書の提出及び訂正の請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
（１）訂正の内容
　本件訂正請求による訂正の内容は、以下のア〜キのとおりである。
ア．訂正事項１
　特許請求の範囲の請求項１に、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）又はＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」と記載されているのを、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される」に訂正する。
　請求項１を引用する請求項２、請求項３６、及び請求項３８〜４１も実質的に同様に訂正する。請求項１を引用する請求項３６を引用する請求項３７も実質的に同様に訂正する。
　
イ．訂正事項２
　特許請求の範囲の請求項３０に、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）又はＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」と記載されているのを、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される」に訂正する。
　請求項３０を引用する請求項３１〜３５、請求項３８も実質的に同様に訂正する。
　
ウ．訂正事項３
　特許請求の範囲の請求項３及び４に、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）又はＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」と記載されているのを、「ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される」に訂正する。
　請求項３又は４を引用する請求項５〜８、請求項１１、１２、及び請求項２４〜２９も実質的に同様に訂正する。
　
エ．訂正事項４
　特許請求の範囲の請求項９及び１０を削除する。
　
オ．訂正事項５
　特許請求の範囲の請求項２３を削除する。
　
（２）一群の請求項、訂正の目的の適否、新規事項の有無、特許請求の範囲の拡張・変更の存否、及び独立特許要件の適否
ア．一群の請求項について
　訂正事項１、２に係る訂正は、訂正前の請求項１、２、３０〜４１について訂正するものであるところ、請求項２、３６、３９〜４１は請求項１を、請求項３８は請求項１、２、３０〜３７のいずれかの請求項を、また、請求項３１〜３５は、請求項３０をそれぞれ引用している関係にあるから、訂正前の請求項１、２、３０〜４１は、訂正前において一群の請求項に該当するものである。
　また、訂正事項３〜５に係る訂正は、訂正前の請求項３〜２９について訂正するものであるところ、請求項５〜８、１１〜２９は請求項３または４を引用している関係にあるから、訂正前の請求項３〜２９は、訂正前において一群の請求項に該当するものである。
　したがって、訂正事項１及び２、並びに３〜５に係る訂正は、それぞれ一群の請求項ごとにされたものである。
　
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無、特許請求の範囲の拡張・変更の存否、及び独立特許要件の存否について
（ア）訂正事項１
　訂正事項１は、訂正前の請求項１に係る発明に対して、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。また、訂正前の請求項２、３６、及び３９〜４１は請求項１を引用するものであり、請求項３７は請求項１を引用する請求項３６を引用するものであり、請求項３８は請求項１または請求項１を引用する請求項２、請求項３６または請求項３６を引用する請求項３７のいずれかの請求項を引用するものであって、訂正事項１は、請求項２、３６〜４１に係る発明についても、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。
　よって、訂正事項１は、特許請求の範囲の減縮を目的とし、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　また、下記３（４）において説示するとおり、特許異議申立ての対象とされていない請求項２に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、訂正事項１による訂正後の請求項２に係る発明は、特許出願の際に独立して特許を受けることができるものである。
　
（イ）訂正事項２
　訂正事項２は、請求項３０に係る発明に対して、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。また、訂正前の請求項３１〜３５、請求項３８は請求項３０を引用するものであって、訂正事項２は、請求項３１〜３５、３８に係る発明についても、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。
　よって、訂正事項２は、特許請求の範囲の減縮を目的とし、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
（ウ）訂正事項３
　訂正事項３は、請求項３及び４に係る発明に対して、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。また、訂正前の請求項５〜８、１１、１２、２４〜２９は請求項３または４を引用するものであって、訂正事項３は、請求項５〜８、１１、１２、２４〜２９に係る発明についても、リンカーが「Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）から誘導される」ものを削除するものである。
　よって、訂正事項３は、特許請求の範囲の減縮を目的とし、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　また、下記３（４）において説示するとおり、特許異議申立ての対象とされていない請求項５〜８に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、訂正事項３による訂正後の請求項５〜８に係る発明は、特許出願の際に独立して特許を受けることができるものである。
　
（エ）訂正事項４
　訂正事項４は、請求項９及び１０を削除するものである。
　よって、訂正事項４は、特許請求の範囲の減縮を目的とし、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
（オ）訂正事項５
　訂正事項５は、請求項２３を削除するものである。
　よって、訂正事項４は、特許請求の範囲の減縮を目的とし、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
（３）小括
　したがって、上記訂正請求による訂正事項１〜５は、特許法第１２０条の５第２項ただし書き第１号に掲げる事項を目的とするものであり、同条第９項で準用する同法第１２６条第４項から第７項までの規定に適合するので、訂正後の請求項〔１、２、３０〜４１〕〔３〜２９〕について訂正することを認める。
　
３．特許異議の申立てについて
（１）本件発明
　本件訂正請求による訂正後の請求項１〜４１に係る発明（以下、請求項順に、各々、「本件発明１」、「本件発明２」・・・、「本件発明４１」、または、まとめて「本件発明」ともいう。）は、その特許請求の範囲の請求項１〜４１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体であって、
　ここで、該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、
前記複合体。
【請求項２】
　以下の式：
ｈｕＣ２４２−ＳＭＣＣ−メイタンシノイド
を有する、請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
【請求項３】
　選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法は選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する、
　ここで、当該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、
前記方法。
【請求項４】
　細胞を排除するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法はサンプル中の細胞を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで、１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が細胞に結合する、
　ここで、当該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、
　ここで、上記処理されたサンプルを人体に導入することはない、
前記方法。
【請求項５】
　細胞結合物質が、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＣＤ５６抗体、または抗ＩＧＦ−ＩＲ抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
　細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９−６またはＮ９０１である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
　細胞結合物質が、Ｂ４抗体またはｈｕＣ２４２抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
　細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項９】
　（削除）
【請求項１０】
　（削除）
【請求項１１】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、表面再修飾した（resurfaced）抗体、または表面再修飾した単鎖抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１２】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１３】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１４】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１５】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１６】
　細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１７】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１８】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１９】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項３または４に記載の方法。。
【請求項２０】
　細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２１】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、移植片対宿主病における活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、もしくはＣＡＬＬＡ抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞；に結合する、請求項３または４の方法。
【請求項２２】
　細胞結合物質が、乳癌細胞、腎臓癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵臓癌細胞、精巣癌細胞、神経芽腫細胞、メラノーマ細胞、およびリンパ系器官の癌由来の細胞に結合する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２３】
　（削除）
【請求項２４】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する、表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２５】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２６】
　細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２７】
　細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２８】
　細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項２９】
　細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項３０】
　腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生体感染から成る群より選択される病気の治療法に用いるための細胞結合物質メイタンシノイド複合体であって、
　ここで当該治療法は、細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量を、治療を必要とする被験者に投与することを包含し、そしてここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質は当該病気の罹患した細胞または感染した細胞に結合する、
　ここで、該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、
前記細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
【請求項３１】
　腫瘍が、肺、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、およびリンパ系器官の癌から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３２】
　自己免疫疾患が、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３３】
　移植片拒絶が、腎移植拒絶、心移植拒絶、および骨髄移植拒絶から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３４】
　ウイルス感染が、ＣＭＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳから成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３５】
　寄生体感染が、ランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
【請求項３６】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、移植片対宿主病における活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、もしくはＣＡＬＬＡ抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞；に結合する、請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
【請求項３７】
　細胞結合物質が、乳癌細胞、腎臓癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵臓癌細胞、精巣癌細胞、神経芽腫細胞、メラノーマ細胞、およびリンパ系器官の癌に由来する細胞、に結合する、請求項３６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
【請求項３８】
　請求項１−２および３０−３７のいずれか１項に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体、及び担体を包含する組成物。
【請求項３９】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）細胞結合物質を提供する
　（ｂ）細胞結合物質を非開裂リンカーで修飾する、そして
　（ｃ）修飾された細胞結合物質を、メイタンシノイドと複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する
を包含する前記方法。
【請求項４０】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）メイタンシノイドを提供する
　（ｂ）メイタンシノイドを非開裂リンカーで修飾し、それにより非開裂リンカーを形成する、そして
　（ｃ）修飾されたメイタンシノイドを、細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する
を包含する前記方法。
【請求項４１】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）メイタンシノイドを提供する、
　（ｂ）メイタンシノイドを、イオウを含有しない非開裂リンカーで修飾して、メイタンシノイドエステルを得る、そして
　（ｃ）メイタンシノイドエステルを細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質およびメイタンシノイド間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する
を包含する前記方法。」
　
（２）取消理由の概要
（２）−１　平成２８年　７月１４日付け取消理由
　訂正前の請求項１〜４１に係る特許に対して、平成２８年　７月１４日付けで特許権者に通知した取消理由は、概略、以下のとおりである。
　
ア．請求項１、３、４、９〜１４、２１〜３９に係る発明は、本件特許の出願前日本国内または外国において頒布された、以下の刊行物に記載された発明に基づいて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものである。
　したがって、同請求項に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであり、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。
　
刊行物一覧
１．特許第３１５５９９８号公報（平成２７年１１月９日に提出された異議申立書に添付された「甲第５号証」。以下、「引用例１」という。）
２．特表２００３−５２８０３４号公報（平成２７年１１月９日に提出された異議申立書に添付された「甲第２号証」。以下、「引用例２」という。）
３．特開平１０−８４９５９号公報（原審で引用された引用文献４に相当。以下、「引用例３」という。）
４．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．２，（Ｊａｎ　１５），２００３，ｐ２１１−２２２（平成２７年１１月９日に提出された異議申立書に添付された「甲第１６号証」。以下、「引用例４」という。）
５．特表２００３−５１５３３０号公報（平成２７年１１月９日に提出された異議申立書に添付された「甲第１８号証」。以下、「引用例５」という。）
　
イ．本件特許は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。
　したがって、同特許は、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。
　
（２）−２　平成２９年　１月１６日付け取消理由
　訂正前の請求項１〜４１に係る特許に対して、平成２９年　１月１６日付けで特許権者に通知した取消理由は、概略、以下のとおりである。
　
ウ．本件特許は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。　　
　したがって、同特許は、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。
　
エ．本件特許は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。　　
　したがって、同特許は、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。
　
（３）刊行物の記載事項
（３）−１　引用例１の記載事項
　引用例１には、以下の記載がある。
・記載事項１−１
　「抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子及びトランスフェリンからなる群から選択される少なくとも１種の細胞結合剤に、化学的に連結した又は結合基を介して連結した１又は２以上のメイタンシノイドを含む細胞障害剤。」（請求項１）
・記載事項１−２
　「発明が解決しようとする課題
　メイタンシノイドは、高度の細胞障害性を有するので、ガンのような多くの病気の処置に使用されることが期待されている。この期待は、未だ実現されていない。メイタンシンの臨床試験は、多くの副作用のために有望なものではない〔イゼル（Issel）ら、５、Can.Trtmnt.Rev.199−207（1978）〕。中枢神経系及び胃腸症状に対する有害な効果は、一部の患者がそれ以上の治療を拒否する原因となっている（イゼル（Issel）ら、204頁）。メイタンシンは、累積的な抹消神経障害にも関与しているようである（イゼル（Issel）ら、207頁）。
  結果として、メイタンシノイドにより病気を処置するには、その細胞障害性を低下させることなく副作用を減少させることが非常に望まれている。」（ｐ６　１１欄末行〜１２欄１３行）
　
・記載事項１−３
　「本発明は、高い細胞障害性を保持すると共に細胞結合剤と効果的に結合し得る新規なメイタンシノイド誘導体の合成に基づくものである。従来、既存の薬物を、その細胞障害作用を減弱することなく修飾するのは極めて困難であった。本発明は、適当な細胞結合剤が結合し得る化学作用部分（chemical moiety）、特にチオール又はジスルフィド基を含む化学作用部分でここに開示されたメイタンシノイド誘導体を修飾することによりこの問題を解決するものである。その結果として、本発明の新規なメイタンシノイド誘導体は、天然から見出されるメイタンシノイドの細胞障害能力を保持し、ある場合には高めさえする。細胞結合剤とメイタンシノイド誘導体との結合体により、望ましくない細胞に対してのみ標的様式でメイタンシノイド誘導体の最大の細胞障害活性を適用することが可能となる。それゆえ、非標的の健常細胞に障害を与えることによる副作用を避けることができる。」（ｐ６　１１欄４７行〜ｐ７　１３欄１２行）
　
・記載事項１−４
　「
　
（式中、Ｚ０は、水素原子又はＳＲを示し、Ｒは、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す。ｌは、１〜１０の整数を示す。ｍａｙは、メイタンシノイドを示す。）」（ｐ９　式（Ｉ））
　
・記載事項１−５
　「メイタンシノイド（6e）の還元
  フェニルジスルフィドエステル6e（0.463μmol）のエタノール（0.22ml）溶液及び2mMのエチレンジアミンテトラアセテート（EDTA）を含む0.1Mリン酸カリウムバッファー（pH7.5）（0.18ml）を氷冷し、20mlのジチオスレイトール（0.69μmol、0.035ml）溶液と処理した。反応の進行をHPLCでモニターし、40分で反応は完結すると判断した。この方法で生成したチオール基を含有するメイタンシノイドは、上記と同様にして精製され、7bと一致することが確認された。」（ｐ１９　３７欄２３行〜３８欄６行）
　
・記載事項１−６
　「チオール基を含有するメイタンシノイド7bの結合は、２つの段階によりなされた。抗体を、最初にスクシンイミジルマレイミドメチルシクロヘキサンカルボキシレート（SMCC）と反応させてマレイミド基を導入した。次に、修飾された抗体をチオエーテル結合を形成するメイタンシノイド7bと反応させた。
抗体−メイタンシノイド結合体（非開裂性）の調製
  抗体（抗−B4、抗−T9及びA7）は文献の記載に従ってSMCCで修飾した。
  修飾された抗体を、メイタンシノイド7b（1.25モル当量／マレイミド基）で処理した。混合物を４℃で一夜インキュベートし、抗体−メイタンシノイド結合体を上記記載と同様にして精製した。典型的には、抗体１分子当たり平均１〜10個のメイタンシノイド分子が連結された。」（ｐ２２　４３欄２７〜４３行）
　
・記載事項１−７
　「実施例５
　細胞培養及びインビトロでの細胞傷害性試験
・・・・・
　チオール基を含有するメイタンシノイドをジスルフィド結合を介して結合させるべく、３つの異なる抗体を使用した。これら全ての実施例において、メイタンシノイド誘導体7bが結合用に使用された。結合体は、Ｂ−細胞抗原であるCD19に対する抗−B4抗体、抗ヒトトランスフェリンレセプター抗体である抗−T9（5E9）及び抗ヒト結腸ガン抗体であるA7を用いて調製した。
・・・・・
　ジスルフィド基で連結した抗−B4−メイタンシノイド結合体（抗−B4−SS−May）及び抗−T9−薬物結合体（抗−T9−SS−May）は、両方ともナマルワ（Namalwa）細胞に対して細胞障害性がある（各々、IC50＝７×10-9M及び２×10-9M）。ジスルフィド基で連結した抗T9結合体は、KB細胞に対するIC50値が２×10-10Mであり、KB細胞に対して障害性がより強い。抗体−薬物間の細胞内開裂性ジスルフィド結合の重要性を証明するため、メイタンシノイドを非開裂性チオエーテル結合を介して抗体に連結した結合体を調製した。そのような非開裂性方式で連結された抗−T9−薬物結合体（IC50＝４×10-9M）は、対応するジスルフィド基で連結した結合体よりも少くとも20倍細胞障害性が低かった。」（ｐ２３　４６欄１２行〜　ｐ２４　４８欄４１行）
　
・記載事項１−８
「
」（ｐ２４　第３表）
　
・記載事項１−９
　「
」（ｐ２７　第３図）
　
　上記記載事項１−９の７ｂの化合物を表す式中のＲ２は、第３図の製造原料からみて、ＯＨであるといえる。
　
　これら記載から、引用例１には、
　「細胞結合剤である抗−Ｔ９抗体に、非開裂チオエーテル結合基を介して連結した１〜１０個のメイタンシノイドを含む細胞傷害剤であって、
　ここで、前記メイタンシノイドは、下記式７ｂで表される化合物であり、そして、
　ここで、前記非開裂チオエーテル結合基が、前記抗体をスクシンイミジルマレイミドメチルシクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）と反応させて得られる、
前記細胞傷害剤
　
　７ｂ
　
　（式中、ｎ＝２，Ｒ２＝ＯＨ）」の発明（以下、「引用発明１」という）が記載されていると認める。
　
（４）判断
（４）−１　取消理由通知に記載した取消理由について
　以下においては、取消理由を通知していない請求項、及び特許異議申立の対象とされていない請求項についてもあわせて説示する。
　なお、請求項９、１０、２３を削除することを含む平成２９年　４月１９日付け訂正請求は、前記２（３）記載のとおり認められたから、同請求項に係る発明についての特許異議申立を却下する。
　
ア．前記（２）−１のアについて
ア−１　請求項１、２、３０〜４１
　引用発明１の細胞結合剤、細胞障害剤は、各々、本件発明１の細胞結合物質、複合剤に相当する。そして、引用発明１の非開裂チオエーテル結合基、すなわちＳＭＣＣは、本件発明１のリンカーがＮ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）である場合に相当する。さらに、引用発明１の抗−Ｔ９抗体が抗ｅｒｂＢ抗体ではないことは明らかである。　
　また、引用発明１の式７ｂで表されるメイタンシノイドは、その化学構造から、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシンと表記することができる分子であり、本件発明１のＤＭ１に相当する。　
　
　そうすると、本件発明１と、引用発明１とは、　
　「非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体であって、　
　ここで、該細胞結合物質は、抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、　
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、
そして、　
　ここで、該リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、　
　前記複合体。」である点で一致し、以下の点で相違する。　
　
相違点
１．細胞結合物質について、本件発明１は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、と規定するのに対し、引用発明１は、抗−Ｔ９抗体である点、
　
（ｉ）特異的に結合する、と規定する点について
　引用例１には、引用発明１が標的細胞に特異的に結合する旨の明示の記載はないが、適当な細胞結合剤が結合しうる化学作用部分で修飾されたメイタンシノイド誘導体が、望ましくない細胞に対してのみ標的様式で最大の細胞傷害活性を適用できる旨が記載されていることは前記（３）−１　記載事項１−３に記載のとおりであり、該細胞結合剤としてモノクローナル抗体が含まれることも記載されている（ｐ１１　２２欄５行〜ｐ１２　２４欄４６行）。そして、引用発明１は、抗体を細胞結合剤とする細胞傷害剤であり、抗体は標的細胞に特異的に結合する性質を持つものであるといえるから、この点は、実質的な相違点ではない。
　
（ｉｉ）完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、と規定する点について
　引用例１には、引用発明１の抗−Ｔ９抗体が、抗ヒトトランスフェラーゼレセプター抗体であることは記載されているが（ｐ２３　４６欄３５、３６行）、該抗体の製造方法について具体的な記載はないし、また、該抗体がヒト抗体、ヒト化抗体であるとか、表面再修飾した抗体であるとの記載はない。引用例１には、さらに、抗原で、マウス、ラット、ハムスターまたは他の哺乳動物を免疫化することによりモノクローナル抗体を製造する方法が極めてよく知られていることが記載されているものの（ｐ１２　２３欄６〜１６行）、該記載をもって、ただちに、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくは表面再修飾抗体について記載があるということはできない。そうすると、引用発明１の抗−Ｔ９抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、あるいは表面再修飾した抗体であると認めることはできない。
　引用例１には、さらに、メイタンシノイドは、高度の細胞傷害性を有することから、ガンのような多くの病気の処置に使用されることが期待されているものの、副作用の存在のためにその期待が未だ実現されておらず、その細胞傷害性を低下させることなく副作用を減少させることが望まれていること（記載事項１−２）、適当な細胞結合剤が結合し得る化学作用部分、特にチオール又はジスルフィド基を含む化学作用部分でここに開示されたメイタンシノイド誘導体を修飾することによりこの問題を解決することができること、望ましくない細胞に対してのみ標的様式でメイタンシノイドの最大の細胞傷害活性を適用することが可能となること（記載事項１−３）が記載されている。そして、メイタンシノイド誘導体として、式（Ｉ）の化合物が記載され（記載事項１−４）、具体的には、第３図の化合物７ｂを製造したことが記載されている（記載事項１−５、１−９）。
　しかし、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から誘導される、非開裂リンカーを介して細胞結合剤に連結した少なくとも１つの化合物７ｂ、すなわちメイタンシノイド（ＤＭ１）を含む、引用発明１の細胞傷害剤は、「抗体−薬物間の細胞内開裂性ジスルフィド結合の重要性を証明するため調製した結合体」であって、その細胞傷害性は、ジスルフィド基で連結した対応する結合体よりも少なくとも２０倍低かったことが本件明細書に記載されている（記載事項１−７）。上記記載に接した当業者は、引用例１には、特にチオール又はジスルフィド基を含む化学作用部分でここに開示されたメイタンシノイド誘導体を修飾することにより細胞傷害性を低下させることなく副作用を減少させるなどの問題を解決することができる、と記載されているものの（記載事項１−３）、実際には、細胞結合剤とチオエーテル結合により連結されたメイタンシノイド細胞傷害剤は、ジスルフィド結合により連結されたものに劣る細胞傷害性を示すにとどまること、及び、ジスルフィド結合の重要性を証明するために、いわば参照のために調製されたにすぎないことを理解するものと認める。よって、細胞結合剤とチオエーテル結合により連結されたメイタンシノイド細胞傷害剤、すなわち、引用発明１を、ガンのような病気の処置に使用する薬剤の候補として、当業者が着目することはないといえる。
　そして、細胞傷害剤において、細胞結合剤として、ヒト抗体やヒト化抗体を用いることは、細胞傷害剤をヒトの治療に用いるにあたり、免疫応答の観点から細胞傷害剤を好適化するためになされる処置であることは明らかであるといえるから、上記説示のとおり、ガンのような病気の処置に使用する薬剤候補として当業者が着目すると認めることができない引用発明１について、そもそも、ヒト治療へ適用するために、その細胞結合剤を、ヒト抗体やヒト化抗体に換える動機付けは見いだせない。
　そうである以上、たとえ、メイタンシノイド複合体においてヒト化抗体またはその断片を用いることが本件優先日当時すでに知られていたとしても（引用例２の請求項１１、１４、段落０００７〜０００９、００５２、実施例１など）、引用発明１の細胞結合剤である抗−Ｔ９抗体を、本件発明１に記載されている「完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体」に換えることは、当業者といえども容易に想到しうるものではない。
　また、本件発明１の「表面再修飾した」とは、本件発明１においては、ヒト化するためになされる処理を意味することは、後記（４）−１　ウ−３で説示したとおりである。そうすると、上記と同様の理由により、引用発明１の細胞結合剤である抗−Ｔ９抗体を、本件発明１に記載されている「表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体」に換えることも上記説示したのと同様の理由により、当業者といえども容易に想到しうるものではない。
　
　なお、平成２８年　７月１４日付け取消理由において、相違点２として挙げていたＳＩＡＢから誘導されるリンカーは、本件訂正によって本件発明１の発明特定事項でなくなったから、ＳＩＡＢはもはや相違点ではなく、ＳＩＡＢから誘導されるリンカーに関する引用例３の記載は上記判断に影響しない。
　そして、本件特許発明１の複合体の効果についてみても、本件明細書の段落０１２１〜０１３２に、ｈｕＣ２４２抗体を細胞結合物質とする複合体について、ＳＭＣＣから誘導されるリンカーを用いた場合は、非開裂リンカーであるＳＰＰを用いた場合と比べて、等しいかそれより高い効能があったこと（図６Ｂ、６Ｃ）、血漿クリアランス速度のより大きな低下及び毒性のより大きな低減（図１１、１２Ａ〜Ｄ）、より大きな持続的な活性（図１３）、より小さなバイスタンダー効果（図１４Ａ〜Ｃ）がみられたことが示されている。
　
　また、請求項２に係る発明は、請求項１に係る発明における「細胞結合物質」をｈｕＣ２４２に、本件請求項３０に係る発明は、請求項１に係る発明における複合体を「非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され」た、請求項３０に列挙されている病気の治療法に用いるためのものに、本件請求項３６は、請求項１に係る発明における「細胞結合物質」が結合する細胞を請求項３６に列挙されているものにそれぞれ限定するものである。また、本件請求項３１〜３５、３７に係る発明は、それぞれ請求項３０に係る発明の発明特定事項を限定するものである。そして、本件請求項３８に係る発明は、請求項１、２、３０〜３７のいずれかに係る発明における「複合体」を包含する組成物の発明であり、本件請求項３９〜４１に係る発明は、請求項１に係る発明における「複合体」を製造する方法に係るものであって、請求項１に係る発明について当業者が容易に想到し得たものと認められない以上、請求項１に係る発明における発明特定事項をさらに限定する発明、あるいは、該発明に係る化合物の製造方法に係る発明についても当業者が容易に発明することができたものと認めることはできない。
　そして、引用例４には、再表面化手法によりヒト化したモノクローナル抗体であるｈｕＣ２４２やキメラ抗体をメイタンシノイド誘導体であるＤＭ１と複合体を作る抗体として用いることが（要約の目的、ｐ２２１右欄　第２パラグラフの下から３行目〜最下行）、また、引用例５には、キメラ抗体をメイタンシノイド誘導体であるＤＭ１と複合体をつくる抗体として用いることが（段落０１１５）記載されているにすぎず、そもそも、引用発明１における細胞結合剤をヒト抗体やヒト化抗体、また、表面再修飾した抗体に換えるとの動機付けが見いだせないことは上記説示のとおりであるから、引用例４、５の記載は上記判断に影響しない。
　したがって、本件発明１、２、３０〜４１は、引用発明１及び引用例２〜５に記載された事項から当業者が容易に想到することができた発明ではない。
　
ア−２　請求項３〜２９
　請求項３に係る発明は、「選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるためのｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法は選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する」ことを発明特定事項とする発明である。そして、請求項３に係る発明におけるメイタンシノイド複合体は、請求項１のメイタンシノイド複合体を、「細胞結合物質に共有結合で連結され」、「細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する」ものに限定したものである。
　また、請求項４に係る発明は、「細胞を排除するｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法はサンプル中の細胞を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで、１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が細胞に結合する」ことを発明特定事項とする発明である。そして、請求項４に係る発明におけるメイタンシノイド複合体は、請求項１のメイタンシノイド複合体を、「細胞結合物質に共有結合で連結され」たものに限定したものである。
　そして、本件発明１のメイタンシノイド複合体を当業者が容易に想到し得たものといえないことは前記ア−１においてすでに説示したとおりである。
　よって、本件発明１のメイタンシノイド複合体をさらに限定したメイタンシノイド複合体を発明特定事項とする請求項３または請求項４に係る発明を当業者が容易に発明することができたものと認めることはできない。
　そして、請求項３または請求項４に係る発明について当業者が容易に想到し得たものと認められない以上、請求項３又は請求項４に係る発明をさらに限定する本件発明５〜２９についても当業者が容易に発明することができたものと認めることはできないといえる。
　したがって、本件発明３〜２９は、引用発明１及び刊行物２〜５に記載された事項から当業者が容易に想到することができた発明ではない。
　
イ．前記（２）−１のイについて
イ−１　本件発明１〜４１
　本件発明１〜４１は、本件発明に係る細胞結合物質メイタンシノイド複合体、選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるためのｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法、細胞を排除するｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生体感染から成る群より選択される病気の治療法に用いるための細胞結合物質メイタンシノイド複合体、細胞結合物質メイタンシノイド複合体、及び担体を包含する組成物、または細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法に係る発明である。そこで、上記本件発明が、発明の詳細な説明に記載された発明であって、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、発明の詳細な説明にその記載や示唆がなくとも出願時の技術常識に照らし、当該発明の課題を解決できることを当業者が認識できる範囲のものであるか否かについて検討する。
　
イ−２　本件明細書の発明の詳細な説明の記載
　本件明細書の発明の詳細な説明には、本件発明の課題に関連して、以下の記載がある。
（１）「今回意外にも、非開裂リンカーを介して連結したメイタンシノイドおよび細胞結合物質の細胞毒性複合体が極めて効能があり、多くの場合において、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイドおよび細胞結合物質の複合体を上回る予想外の有利な点を有することを発見した。」（段落００１５）
（２）「本発明者らは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結したメイタンシノイドが、いくつかの重要な点において開裂可能なリンカーを介して連結したメイタンシノイドより優れていることを、意外にも発見した。特に開裂可能なリンカーを含有する複合体と比較した場合、非開裂リンカーを用いた複合体は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　およびｉｎ　ｖｉｖｏの双方において等しい抗腫瘍活性を示すが、血漿クリアランスの速度および毒性においては著明な低減が立証されている。」（段落００２２）
（３）「開裂可能なジスルフィドリンカーを有する複合体と比較しての、非開裂リンカーを用いて調製した複合体の付加的な側面は、本明細書でバイスタンダー効果と言う、抗原陽性細胞に近接している場合に抗原陰性細胞に対する活性、を示さないことである。・・・・・このｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイで測定した際の、非開裂複合体のこの最小のバイスタンダー活性が、急性毒性試験で観察された非開裂リンカーを用いた複合体の増加した許容性に寄与しているのかもしれない。
　上の実験の結果は、本発明の非開裂リンカーを用いたメイタンシノイド複合体が、以前に記載された細胞結合物質メイタンシノイド複合体と比較して、大幅に改善された抗腫瘍活性を保有することを立証している。」（段落０１３１、０１３２）
　
イ−３　当審の判断
　本件明細書の発明の詳細な説明の記載からみて，本件発明の課題は、極めて効能があり、多くの場合において、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイドおよび細胞結合物質の複合体や、該複合体を用いた場合を上回る予想外の有利な点を有する、非開裂リンカーを介して連結した細胞結合物質メイタンシノイド複合体、選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるためのｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法、細胞を排除するｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生体感染から成る群より選択される病気の治療法に用いるための細胞結合物質メイタンシノイド複合体、細胞結合物質メイタンシノイド複合体、及び担体を包含する組成物、または細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法を提供することである（上記イ−２（１））。該メイタンシノイド複合体が極めて効能があり、多くの場合において、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイド複合体を上回る有利な点を有することが記載されており（段落００１５）、ここで、有利な点とは、たとえば、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結したメイタンシノイドが、（ａ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　およびｉｎ　ｖｉｖｏの双方において等しい抗腫瘍活性を示すこと、（ｂ）血漿クリアランスの速度および毒性においては著明な低減が見られること、（ｃ）最小のバイスタンダー活性を有すること（上記イ−２（２）、（３））、のように、大幅に改善された抗腫瘍活性を保有することである、と理解することができる。
　本件明細書の発明の詳細な説明の記載（段落０１２１〜０１３２）によれば、ｈｕＣ２４２抗体を細胞結合物質とする、ＳＭＣＣから誘導されるリンカーを用いた複合体について、ｉｎ　ｖｉｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏの双方において細胞毒性活性があったこと（図６Ｂ、６Ｃ、図１０Ａ、１０Ｂ）、血漿クリアランスの速度及び毒性において、開裂型リンカーを用いた複合体と比べて低減がみられること（図１１、１２Ａ〜Ｄ）、持続的な活性がみられること（図１３），バイスタンダー効果が小さいこと（図１４Ａ〜Ｃ）が認められる。
　そして、本件明細書の発明の詳細な説明には、細胞結合物質が、ｈｕＣ２４２のほか（図４）、Ｍｙ９−６、ＫＳ７７、Ｎ９０１である場合などの複数の複合体について、抗原陽性細胞に特異的なｉｎ　ｖｉｔｒｏの細胞毒性を有することも記載されている（図８Ａ〜Ｄ、図２５）。それら複合体はいずれも、大幅に改善された抗腫瘍活性を保有すると認められる複合体と同じく、ＳＭＣＣから誘導される非開裂リンカーを介して連結されているのであるから、上記した大幅に改善された抗腫瘍活性を保有することが具体的に確認された細胞結合物質以外の物質を用いた場合にあっても同様の活性を有するものと推測される。そして、後述のとおり、この認定を覆すに足る証拠は見いだせない。
　以上のとおり、発明の詳細な説明は，本件特許発明１〜４１について、その発明の課題を解決できることを当業者が認識できるように記載しているといえるから、同発明は発明の詳細な説明に記載されていると認める。
　
ウ．前記（２）−２のウについて
ウ−１　本件発明１〜４１
　本件発明１〜４１は、前記イ−１において説示したとおりの発明である。そこで、上記本件発明の範囲が明確であるか、すなわち、具体的な物や方法が請求項に係る発明の範囲に入るか否かを当業者が理解できるように記載されているか否か、またその前提として、発明特定事項の記載が明確であるといえるか否かについて検討する。
　
ウ−２　本件明細書の発明の詳細な説明の記載
　本件明細書の発明の詳細な説明において、「完全なヒトの単鎖抗体」、「ヒト化単鎖抗体」、「表面再修飾した抗体」、及び「表面再修飾した単鎖抗体」に関して、以下の記載がある。
（１）「使用することのできる細胞結合物質のより具体的な例は以下を含むことができる：
　　完全なヒトの抗体を含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体；
　　単鎖の抗体（ポリクローナルおよびモノクローナル）；
　　抗体のフラグメント（ポリクローナルおよびモノクローナル）、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ（Ｐａｒｈａｍ，　１３１　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　２８９５−２９０２　（１９８３）；　Ｓｐｒｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　１１３　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　４７０−４７８　（１９７４）；　Ｎｉｓｏｎｏｆｆ　ｅｔ　ａｌ．，　８９　Ａｒｃｈ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　２３０−２４４　（１９６０））；・・・」（段落００６５）
（２）「モノクローナル抗体の技術により、特異的なモノクローナル抗体の形で極めて特異的な細胞結合物質を産生することができる。当該技術分野において特に周知なのは、対象の抗原　例えば標的細胞そのもの、標的細胞から単離した抗原、ウイルス全体、弱毒化ウイルス全体、およびウイルスのタンパク質　例えばウイルスのコートタンパク質を用いて、マウス、ラット、ハムスターまたはその他のあらゆる哺乳動物を免疫することにより産生されるモノクローナル抗体を作成するための技術である。感作されたヒトの細胞もまた使用することができる。モノクローナル抗体を作成するもう１つの方法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変部断片）、具体的にはヒトｓｃＦｖのファージライブラリ（例えばＧｒｉｆｆｉｔｈｓ　ｅｔ　ａｌ．，　米国特許第５，８８５，７９３号および５，９６９，１０８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ　ｅｔ　ａｌ．，　ＷＯ　　９２／０１０４７；Ｌｉｍｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　ＷＯ　　９９／０６５８７を参照のこと）を使用することである。加えて、米国特許第５，６３９，６４１号に開示された表面再修飾した（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体もまた、ヒト化抗体として使用してよい。」（段落００６６）
　
ウ−３　当審の判断
　前記ウ−２（１）の記載によれば、本件発明の単鎖抗体には、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体が包含されること、ここで、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体には、完全なヒトの抗体が包含されるものであることが理解される。そして、モノクロナール抗体は、たとえば、感作されたヒトの細胞を使用するか、あるいはヒトｓｃＦｖのファージライブラリを使用することにより作成されたものであること、上記ヒトｓｃＦｖのファージライブラリの具体例として、本件明細書中に引用されている文献に記載されているものを使用することが記載されている（前記ウ−２（２））。該引用文献の一つである米国特許第５８８５７９３号（乙第１０号証）には、ヒト抗原に対する一本鎖Ｆｖフラグメントのファージライブラリの製造及び単離方法が記載されており（括弧内に、米国特許第５８８５７９３号のファミリーである特表平７−５０２１６７号公報の該当箇所を示す。以下、同じ。ｐ１３右下欄２４行〜ｐ１８左下欄６行）、ファージライブラリの表面に表示される抗体フラグメントが、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、抗体の単一アームのＶＬとＶＨの領域からなるＦｖフラグメント、特に重鎖可変領域（Ｆｄ）で構成されているかもしくはＦｄを含有しているリガンドを捕捉する単一領域、またはエピトープもしくは抗原を捕捉することができる他のフラグメントであることが記載されている（同ｐ４右下欄ｐ１９〜２３行）。
　また、同じく本件明細書に引用されている別の文献である米国特許第５９６９１０８号（乙第１１号証）には、抗原−抗体などの特異的結合対のライブラリーを作成する方法や（米国特許第５９６９１０８号のファミリーである特表平５−５０８０７６号公報　請求の範囲）、結合分子は抗体又は免疫グロブリンに対して相同性であるドメインであることができること、抗体および／またはドメインは天然に由来するか、あるいは合成的であるか又は両者の組み合わせであることができること、そして、ドメインはＦａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ　ｄＡｂ又はＦｄ分子であることができることが記載されている（特表平５−５０８０７６号公報　ｐ８右下欄４〜１２行、ｐ１２左下欄４〜１２行）。
　そうすると、上記本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、本件発明の「完全なヒトの単鎖抗体」、「ヒト化単鎖抗体」について、具体例を含め、該用語の意味するものを理解することができると認められるから、本件発明の「完全なヒトの単鎖抗体」、「ヒト化単鎖抗体」との記載は不明確であるとはいえない。また、他に、訂正後の各請求項の記載に不明確な点も見いだせない。
　
　さらに、本件明細書の段落００６６には、米国特許第５６３９６４１号（乙第１２号証）を引用して、同文献に開示された表面再修飾した抗体もまた、ヒト化抗体として使用してよい、と記載されている。該記載、及び、本件明細書の発明の詳細な説明において、メイタンシノイド複合体が治療薬として記載されていることに照らせば、「表面再修飾」とは、本件明細書の発明の詳細な説明においては、「ヒト化」するためになされる処理を意味すると理解できるといえる。そして、本件明細書に引用されている上記文献に、「表面再処理によって、げっ歯類抗体またはそのフラグメントからヒト化されたげっ歯類抗体またはそのフラグメントを生成する方法が記載されていることを確認することができる（米国特許第５６３９６４１号のファミリーである特開平７−６７６８８号公報　特許請求の範囲、段落００１６〜００１８）。
　そうすると、上記本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、本件発明の「表面再修飾した抗体」「表面再修飾した単鎖抗体」について、具体例を含め、該用語の意味するものを理解することができると認められるから、本件発明の「表面再修飾した抗体」「表面再修飾した単鎖抗体」との記載は不明確であるとはいえない。また、他に、訂正後の各請求項の記載に不明確な点も見いだせない。
　したがって、特許請求の範囲の記載は特許法第３６条第６項第２号の要件を満たすものである。
　
エ．前記（２）−２のエについて
　本件発明１〜４１は、前記イ−１記載のとおりであり、本件明細書の発明の詳細な説明の記載、及び当審の判断は、前記イ−２、イ−３で説示したとおりである。
　
（４）−２　取消理由通知において採用しなかった特許異議申立理由について　
ア．特許異議申立人　高畑豪太郎の申立理由について　
　特許異議申立人　高畑豪太郎は、特許異議申立書において、以下の甲第１号証〜甲第２８号証を提出の上、訂正前の請求項１、３、４、９〜４１に係る発明に関して、（ｉ）進歩性欠如、（ｉｉ）実施可能要件違反、及び（ｉｉｉ）サポート要件を主張する。また、平成２８年１２月　８日付け上申書を提出し、同上申書とともに、甲第２９号証を提出する。
　なお、請求項９、１０、２３を削除することを含む平成２９年　４月１９日付け訂正請求は、前記２（３）記載のとおり認められたから、同請求項に係る発明についての特許異議申立を却下する。
　
甲第１号証：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５２，ｐ１２７〜１３１，Ｊａｎ．１，１９９２
甲第２号証：特表２００３−５２８０３４号公報（前記（２）−１の引用例２に相当。）
甲第３号証：特表２００３−５０３３６５号公報
甲第４号証：Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．９，ｐ３４４１〜３４５１，１９８４
甲第５号証：特許第３１５５９９８号公報（前記（２）−１の引用例１に相当。）
甲第６号証：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．５５，ｐ５７１４ｓ〜５７２０ｓ，Ｄｅｃ．１，１９９５
甲第７号証：Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．２，ｐ２６４〜２７０，２００１
甲第８号証：Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．３，ｐ７８７〜７９３，Ｆｅｂ．１９９４
甲第９号証：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．３，ｐ２７３〜２８２，１９９０
甲第１０号証：米国特許第４８６７９７３号明細書
甲第１１号証：米国特許第５１５４９２４号明細書
甲第１２号証：国際公開０２／１３８４３号明細書
甲第１３号証：Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐ２５５〜２６４，１９９６
甲第１４号証：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５３，ｐ５６８３〜５６８９，Ｄｅｃ．１，１９９３
甲第１５号証：米国特許第６２１７８６９号明細書
甲第１６号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．２，ｐ２１１〜２２２，Ｊａｎ．２００３（前記（２）−１の引用例４に相当。）
甲第１７号証：Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．２０ｅ８７，ｐ１〜８，２０００
甲第１８号証：特表２００３−５１５３３０号公報（前記（２）−１の引用例５に相当。）
甲第１９号証：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．６，ｐ３２１４〜３２２１，Ｍａｒ．１５，２００６
甲第２０号証：Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．４７，ｐ１７３６〜１７４６，Ｍａｒ．２０１１
甲第２１号証：米国特許第８７６５９１７号明細書
甲第２２号証：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１０，ｐ２２２２〜２２３２，Ｏｃｔ．２０１２
甲第２３号証：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．６，ｐ１７０３〜１７１６，２０１５，Ａｐｒ．
甲第２４号証：欧州特許第２１３５８８１号明細書
甲第２５号証：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６９，Ｎｏ．６，ｐ２３５８〜２３６４，Ｍａｒ．１５，２００９
甲第２６号証：国際公開２００５／１１７９８６号明細書
甲第２７号証：Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１，ｐ８４〜９２，２０１０
甲第２８号証：ＡＡＰＳ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，２０１０年５月１９日資料
甲第２９号証：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．７，ｐ１６０５〜１６１３，Ｊｕｌ．２０１５
　
申立理由（ｉ）について
　特許異議申立人　高畑豪太郎が主張する進歩性欠如の理由は、より具体的には概略以下のとおりである。
（ｉ）−１　甲第１号証又は甲第５号証記載の発明、及び甲第２号証の記載事項に基づいて容易想到である。
（ｉ）−２　甲第２号証記載の発明、及び技術常識（甲第９号証〜甲第１２号証）に基づいて容易想到である。
（ｉ）−３  甲第１号証又は甲第２号証記載の発明、及び甲第４号証又は甲第５号証の記載事項、及び技術常識（甲第６号証〜甲第８号証）に基づいて容易想到である。
（ｉ）−４  甲第３号証記載の発明、及び技術常識（ｅｒｂＢ抗体とそれ以外の抗体を区別する必要性は高くなく、むしろ共通に取り扱う方が多い）に基づいて容易想到であるか、設計事項である。
　
・（ｉ）−１について
　まず、特許異議申立人　高畑豪太郎が提出した、甲第２号証、甲第５号証は、共に平成２８年　７月１４日付け取消理由通知で引用した刊行物であり、各々、前記（２）−１の引用例２、１に相当するものである。そして、引用例１に記載された発明及び引用例２の記載事項に基いて当業者が本件発明１を容易に発明することができたものといえないことは、前記（４）−１　アにおいて説示したとおりである。
　したがって、本件発明１は、甲第５号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたものではなく、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではない。
　
　また、甲第１号証には、モノクローナル抗体に結合した従来の抗腫瘍薬で腫瘍を標的化しようとする試みが、その細胞毒性が不十分であり、成功していない（要約）、あるいは、薬物の抗体への結合に使用されたリンカーの大部分が細胞内で活性薬物を効率的に放出しないことなどから、標的細胞を死滅させるために必要な薬物の細胞内濃度を達成するのが困難である（ｐ１２７　はじめに　第２パラグラフ）との問題認識の下、現在の抗癌剤候補を１００〜１０００倍高い細胞傷害性の化合物で置き換えることによって、そして、これらの化合物を、細胞内で切断されて活性薬物を放出することができるジスルフィドリンカーを介して抗体と結合させることによって、これらの問題を克服しようとするアプローチをここに記す、との記載があり（ｐ１２７　はじめに　第３パラグラフ）、さらに、メイタンシノイド（ＤＭ１）がＳＭＣＣから誘導される非開裂チオエーテル結合を介してマウスモノクローナル抗体に連結された免疫複合体の細胞毒性が、ＳＰＤＰから誘導されるジスルフィド結合を介して連結された免疫複合体の細胞毒性の１／２００であること（ｐ１２９左欄３６〜３８行、図３（Ｃ)）が記載されている。
　これらの記載に接した当業者は、標的細胞を死滅させるために必要な薬物の細胞内濃度を達成するには、ジスルフィド結合を介して連結されたメイタンシノイド免疫複合体を使用するべきことを理解するものといえ、甲第１号証に記載された免疫複合体のうち、メイタンシノイド（ＤＭ１）がジスルフィドよりその細胞毒性が劣るＳＭＣＣから誘導される結合を介してマウスモノクローナル抗体に連結された免疫複合体を薬剤の候補として、当業者が着目することはないといえる。
　そうすると、前記（４）−１　ア　ア−１で説示したのと同様、たとえ、メイタンシノイド複合体においてヒト化抗体を用いることが本件優先日当時すでに知られていたとしても、薬剤候補として当業者が着目するとはいえない甲第１号証記載の免疫複合体について、そもそも、ヒト治療へ適用するために、そのマウス抗体をヒト抗体やヒト化抗体に換えることは当業者といえども容易に想到しうるものではない。
　そして、本件発明１の複合体は、前記（４）−１において説示したとおり、当業者が予想しえない効果を奏したものである。
　したがって、本件発明１は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたものではなく、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　そして、本件発明２、本件発明３０が本件発明１をさらに限定した発明であること、本件発明３１〜３５、３７が本件発明３０をさらに限定した発明であること、本件発明３６、本件発明３９〜４１が本件発明１を発明特定事項とする発明であること、本件発明３８が本件発明１、２、３０〜３７を発明特定事項とする発明であることは、前記（４）−１　ア　ア−１で説示したとおりである。また、本件発明３、４が、限定した本件発明１におけるメイタンシノイド複合体を発明特定事項とする発明であること、本件発明５〜２９が本件発明３、４をさらに限定した発明であることは、前記（４）−１　ア　ア−２で説示したとおりである。
　したがって、上記のとおり、本件発明１は、甲第５号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたとも、甲第１号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたともいえない以上、本件発明１、または本件発明１の発明特定事項をさらに限定した本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１も、甲第５号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたとも、甲第１号証に記載された発明及び甲第２号証の記載事項に基いて当業者が容易に発明することができたともいえず、本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　
・（ｉ）−２について
　甲第２号証には、メイタンシノイド（ＤＭ１）をＳＰＰまたはＳＰＤＰから誘導されたジチオピリジル基を介して、ヒト化Ｎ９０１に結合させた免疫複合体が記載されている（段落００７８〜００９５）。ここで、ヒト化Ｎ９０１は細胞結合物質である。同号証には、細胞結合物質に関して、ジスルフィド結合のほか、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基が含まれることが記載されており（段落００１６）、好ましくは、メイタンシノイド分子の送達が可能であるような、ジスルフィド結合により一緒にされたものであるが（段落００５７）、切断不能の連結を伴う抗体−メイタンシノイド複合体も生成することができるとして、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、その他の架橋剤が挙げられている（段落００５９）。
　しかし、甲第２号証に記載された発明は、「少なくとも１種の化学療法剤及び少なくとも１種の免疫複合体の治療有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、免疫複合体が、少なくとも１種の細胞結合物質及び少なくとも１種の有糸分裂阻害剤を含む方法。」（請求項１）の発明である。甲第２号証には、同号証記載の発明が、少なくとも１種の化学療法剤及び少なくとも１種の免疫複合体の投与が、癌の治療において優れた結果をもたらすという予想外の発見を基になされたものであることが記載されており（段落００１１）、低量の治療用ではない投与量の、ｈｕＮ９０１がジスルフィド結合を介してＤＭ１に連結したｈｕＮ９０１−ＤＭ１と、最適の投与量のパクリタキセル、シスプラチンなどの化学療法剤の組合わせでの処置が予期しない卓越した（たとえば、相乗作用）抗腫瘍効果を持つことが記載されている（実施例２〜７、図５〜１０）。同号証記載の試験において、免疫複合体は、治療用ではない量で投与されているから、甲第２号証には、化学療法剤との組合せを前提とした、ジスルフィド結合をリンカーとする複合体に係る発明が記載されていると理解される。
　そして、甲第２号証記載の発明から本件発明１をなすには、化学療法剤との組合せを離れて、免疫複合体単独で治療用に供するに足る優れた性質を持つ化合物を提供することを着想した上で、さらに、上記のとおり、甲第２号証において好ましいと記載され、また、唯一の具体的製造例であるジスルフィド結合を別のリンカーによるものに置換しなければならないが、甲第２号証記載の発明は、化学量療法剤との組合せを前提とし、かつ、リンカーとしてジスルフィド結合を用いることが好ましいとされているのであるから、甲第２号証記載の発明において、ジスルフィド結合以外のリンカーで連結された免疫複合体の単独の使用を検討することは、当業者といえども容易に想到しえたものであるとはいえない。
　特許異議申立人は、甲第９号証には、非開裂リンカー（ＳＭＣＣ）及び開裂リンカー（ＳＰＤＰ）を用いてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡを抗体に結合した、抗体複合体が記載されているが、非開裂リンカーのほうが特異性が高く効果的であることが示されているとして、甲第９号証は、本件特許の優先日時点において、当業者が抗体に非開裂型リンカーを介して薬物を結合させるという動機付けを十分に有していることを裏付けるものと主張する。
　しかし、甲第９号証には、安定した結合を有するトキシン複合体が減弱した効力を有する旨を論証した既報とは異なり、チオエーテル結合を介して連結したＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡ複合体が抗原陽性細胞に対して、ジスルフィド結合複合体と同等な効力を示し、より選択的であったこと（ｐ２７４左欄　第２パラグラフ）、及び、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡは、ほとんどのヒト細胞上に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡ受容体がより少ないために、リシンやアブリンに比べてより選択的な複合体を構成するようにみえたことが記載されている（ｐ２８１左欄　第３パラグラフ）。
　上記記載によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡ複合体の、従来技術とは異なる性質は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ＥｘｏｔｏｘｉｎＡに固有のものと理解するのが相当である。よって，ジスルフィド結合を介して抗体に連結した免疫複合体に比べて、高い効力と選択性を有するチオエーテル結合を介して抗体に連結した免疫複合体であるが、メイタンシノイドとは異なるトキシン複合体の例がわずかに一例あるからといって、甲第２号証記載の、化学療法剤と組合わせて用いるとされている、メイタンシノイド（ＤＭ１）をＳＰＰまたはＳＰＤＰから誘導されたジチオピリジル基を介して、ヒト化Ｎ９０１に結合させた免疫複合体において、ＳＭＣＣから誘導されたチオエーテル結合を介して連結された免疫複合体を製造する動機付けとなるとの特許異議申立人の主張は根拠がない。
　また、特許異議申立人は、甲第１０号証〜甲第１２号証には、薬剤を抗体に結合するに際し、非開裂型リンカーも開裂型リンカーも等しく記述されていることから、出願当時の技術常識として特に非開裂型を避ける動機付けはない、また、甲第１１号証には、抗体と薬剤を非開裂型リンカーを介して連結する旨の記載があり、甲第１２号証にもｐ９７タンパク質と薬剤が非開裂型リンカーＳＭＣＣを介して連結されていると主張する。
　しかし、甲第１０号証〜甲第１２号証のいずれをみても、メイタンシノイド類に関する技術事項も、ＳＭＣＣをリンカーとする複合体も記載されていない。また、甲第１２号証には、脳内若しくは周辺部への薬剤の改善された送達を可能にするための複合体が記載されているが、該複合体において、リンカーを介して薬剤に連結しているのは、抗体ではなく、ｐ９７抗原である（ｐ１　８、９行、ｐ２　１５〜２３行、ｐ９　１行〜ｐ１０　末行）。
　一方、メイタンシノイド（ＤＭ１）が、ＳＭＣＣから誘導される非開裂チオエーテル結合を介して抗体に連結された免疫複合体が、ＳＰＤＰから誘導される開裂ジスルフィド結合を介して抗体に連結された免疫複合体に比べて低い細胞傷害性を有することは、前記（４）−１　ア　ア−１、及び前記（ｉ）−１について、において説示したとおりである（甲第１号証、甲第５号証）。
　そうすると、たとえ、甲第１０号証、甲第１１号証に記載の複合体におけるリンカーとして、開裂型リンカーと非開裂型リンカーとを特段区別なく使用しうることが記載されているとしても、当業者は、メイタンシノイドの免疫複合体については、そのようなリンカーについての一般的な理解ではなく、むしろ、リンカーの種類によってその効力に差があるとの理解するのが自然といえる。そして、メイタンシノイドに関するものでも、ＳＭＣＣリンカーに関するものでもない、甲第１０号証、甲第１１号証に記載された事項が、上記に説示した知見があるにもかかわらず、あえて効力の劣るとされているリンカーを当業者が選択する根拠足りうるものであるとまで認めることはできないから、上記特許異議申立人の主張は、上記判断を覆すものではない。                                      
　そして、本件発明１の複合体は、前記（４）−１　ア　ア−１において説示したとおり、当業者が予想しえない効果を奏したものである。
　したがって、本件発明１は、甲第２号証に記載された発明及び本件優先日当時の技術常識（甲第９号証〜甲第１２号証）に基いて、当業者が容易に発明することができたものではなく、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　そして、本件発明２〜４、１１〜２２、２４〜４１はいずれも本件発明１をさらに限定したものといえることは前記（ｉ）−１について、の項で説示したとおりである。
　したがって、上記のとおり、本件発明１は、甲第２号証に記載された発明及び本件優先日当時の技術常識（甲第９号証〜甲第１２号証）に基いて、当業者が容易に発明することができたとはいえない以上、本件発明１、または本件発明１の発明特定事項をさらに限定した本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１も、甲第２号証に記載された発明及び本件優先日当時の技術常識（甲第９号証〜甲第１２号証）に基いて、当業者が容易に発明することができたものとはいえず、本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　
・（ｉ）−３について
　特許異議申立人は、メイタンシノイド（ＤＭ１）がＳＭＣＣから誘導される非開裂リンカーを介して抗体に連結された複合体は、細胞外でＬｙｓ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１として遊離してチューブリン重合を阻害するとの薬効を奏することは、甲第６号証〜甲第８号証の記載から理解されるとおり、本件優先日当時の当業者の技術常識であったと主張するとともに（特許異議申立書ｐ５８〜５９）、甲第１号証又は甲第２号証に接した当業者は、甲第４号証又は甲第５号証の知見を参照することにより、甲第１号証又は甲第２号証に記載された発明において、非開裂リンカーを試してみようとする動機付けを有するはずであると主張し、その根拠として、甲第４号証の表１の記載は、メイタンシノールのＲの置換基、すなわち、Ｃ３位の置換基の種類及び大きさは、増殖活性に大きな影響を与えるものではないことを、また、甲第５号証の特許請求の範囲の記載は、Ｎ−メチル−アラニル残基を含有するメイタンシノイドエステルについて、Ｎ−メチル−アラニル残基より先の部分の長さは延伸させても細胞傷害剤としては有用であることを教示しており、メチレン基を含む官能基が連結している（メイタンシノイド上の）部位は、メイタンシノイドの活性の発現にとって重要ではないことは甲第４号証及び甲第５号証の記載からみても本件優先日当時の当業者の技術常識であったことが明らかといえるから、開裂リンカーの場合に遊離するＨＳ−ＤＭ１と非開裂リンカーの場合に遊離するＬｙｓ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１とが同等の活性を有することを当業者は認識できることを挙げる（特許異議申立書ｐ６１）。
　まず、甲第６号証〜甲第８号証には、ＤＴＰＡ−抗体の代謝物がＤＴＰＡ−リシンであること、ＤＯＴＡ−抗体の代謝物がＤＯＴＡ−リシンであることが記載されているが、非開裂リンカーＳＭＣＣを介して連結した免疫複合体の作用機序が遊離したＬｙｓ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１であるとの記載はなく、また、そのような技術常識が本件優先日当時存在していたとも認められないから、上記特許異議申立人の技術常識についての記載は根拠を欠くものである。
　仮に、甲第４号証、甲第５号証の記載、及び甲第６号証〜甲第８号証から把握される技術常識が、特許異議申立人主張のとおりであるとしても、前記（ｉ）−１において説示したとおり、甲第１号証に記載された発明から本件発明１をなすには、マウス抗体をヒト抗体やヒト化抗体に換えなければならないが、該置換が当業者が容易に想到しえたものであるといえないことは前記（ｉ）−１について、の項ですでに説示したとおりであるから、甲第１号証に基づく特許異議申立理由は、同様に理由があるものとはいえない。
　
　甲第２号証には、前記（ｉ）−２について、の項で説示した事項が記載されている。
　そして、甲第４号証には、直鎖脂肪族アシル基を有するＣ３エステル化合物１１、１２、シクロアルカンカルボニル基を有するＣ３エステル化合物１８〜２０、フェニルアセチル基を有するＣ３エステル化合物２２、及び２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノへキサノイル基を有するＣ３エステル化合物７、（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノフェニルプロピオニル基を有するＣ３エステル化合物８が、線毛虫テトラヒメナ属の繊毛中やマウスのＢ１６メラノーマに対して有力な活性を示したことや（要約）、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ酸部分のＮ−アシル基の、ベンゾイル又はフェノキシアセチルへの変化が繊毛虫テトラヒメナ属に対する強力な活性を保持する産物をもたらすのに対し、Ｎ−アルキル基の、ベンジルまたはシクロアルキルなど高級アルキルへの変化は活性を大幅に低減することが記載されている（ｐ３４４３　２６〜３４行）。そして、該記載は表１、２の結果と整合している。これら記載によれば、メイタンシノイド化合物について、置換基の種類に応じてその活性が変化することを当業者は理解するものといえる。また、甲第５号証の特許請求の範囲に記載されている化合物が実際に同等の活性を有することが確認されているものでもない。よって、メチレン基を含む官能基が連結している（メイタンシノイド上の）部位は、メイタンシノイドの活性の発現にとって重要ではないとの技術常識が本件優先日当時に存在していたということはできない。
　また、甲第６号証〜甲第８号証の記載をみても特許異議申立人が主張するような技術常識が本件優先日当時存在していたとも認められないことは上記説示のとおりである。
　以上のとおりであるから、特許異議申立人の、開裂リンカーの場合に遊離するＨＳ−ＤＭ１と非開裂リンカーの場合に遊離するＬｙｓ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１とが同等の活性を有するとの上記主張は、その前提において正しいとはいえないから、採用し得ない。
　よって、本件発明１は、甲第１号証又は甲第２号証に記載された発明、甲第４号証又は甲第５号証の記載事項、及び特許異議申立人が主張する技術常識（甲第６号証〜甲第８号証）に基いて当業者が容易に発明することができたものではなく、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　そして、本件発明２〜４、１１〜２２、２４〜４１はいずれも本件発明１、または本件発明１の発明特定事項をさらに限定したものといえることは前記（ｉ）−１について、の項で説示したとおりである。
　したがって、上記のとおり、本件発明１は、甲第１号証又は甲第２号証に記載された発明、甲第４号証又は甲第５号証の記載事項、及び特許異議申立人が主張する技術常識（甲第６号証〜甲第８号証）に基いて当業者が容易に発明することができたとはいえない以上、本件発明１をさらに限定した本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１も、甲第１号証又は甲第２号証に記載された発明、甲第４号証又は甲第５号証の記載事項、及び特許異議申立人が主張する技術常識（甲第６号証〜甲第８号証）に基いて、当業者が容易に発明することができたものとはいえず、本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　
・（ｉ）−４について
　甲第３号証には、抗−ＥｒｂＢ抗体−メイタンシノイド複合体が記載されている（段落０１５４）。該複合体作成用の連結基として、ジスルフィド基およびチオエーテル基が好ましいと記載されており（段落０１５５）、カップリング剤として、ＳＰＤＰやＳＰＰのほか、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（合議体注：本件発明のＳＭＣＣに相当）が含まれることが記載されている。
　しかし、甲第３号証には、抗−ＥｒｂＢ抗体以外の抗体を用いてメイタンシノイド複合体を製造することは記載されていない。また、複合体を構成するカップリング剤についても、特に好ましいカップリング剤は、ＳＰＤＰ及びＳＰＰであると記載されており（段落０１５６）、具体的に作成された複合体は、ＨＥＲＳＥＰＴＩＮ（登録商標）−ＳＰＰ−ＰｙとＤＭ１の複合体である（段落０１９２）。
　特許異議申立人は、ｅｒｂＢ抗体とそれ以外の抗体を区別する必要性は高くなく、むしろ共通により扱う方が多いということは技術常識であると主張するが、該主張を裏付ける証拠は具体的に示されておらず、特許異議申立人の該主張が本件出願優先日当時の技術常識であるとは認められない。甲第３号証が、ＥｒｂＢ受容体を標的とする癌治療に関する発明であることを考慮すると、いかに当業者といえども、抗−ＥｒｂＢ抗体をＥｒｂＢとは異なる標的に対する他の抗体に換える動機付けは見いだせない。
　よって、本件発明１は、甲第３号証、及び特許異議申立人が主張する技術常識に基いて当業者が容易に発明することができたものではなく、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　そして、本件発明２〜４、１１〜２２、２４〜４１はいずれも本件発明１、または本件発明１の発明特定事項をさらに限定したものといえることは前記（ｉ）−１について、の項で説示したとおりである。
　したがって、上記のとおり、本件発明１は、甲第３号証、及び特許異議申立人が主張する技術常識に基いて当業者が容易に発明することができたとはいえない以上、本件発明１をさらに限定した本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１も、甲第３号証、及び特許異議申立人が主張する技術常識に基いて、当業者が容易に発明することができたものとはいえず、本件発明３〜４、１１〜２２、２４〜４１の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないので、特許異議申立人　高畑豪太郎による進歩性欠如との主張は理由がない。
　
申立理由（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）について
　特許異議申立人は、特許請求の範囲の請求項１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１には、同請求項に係る発明の効果を達成できない態様が多数包含されているから、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１に係る特許は、実施要件、サポート要件を満足しない、と主張し、該主張を裏付ける証拠として甲第１９号証〜甲第２９号証を挙げる。
　そして、特許異議申立人　高畑豪太郎は、特許異議申立書ｐ１７下から７行〜ｐ１８　４行　３（４）ア　本件特許発明、の項に、本件明細書の段落００１５、０１３２の記載からみて、本件発明の複合体の効果は、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイド及び細胞結合物質の複合体を上回る細胞毒性を有することにあると記載されていることや、同ｐ４２　１３行〜ｐ５３　４行　３（４）イ　引用発明の説明、の項に、上記各甲号証には、種々のヒト化抗体とＤＭ１との複合体におけるリンカーとして、ＳＰＰ（開裂型）を用いた場合のほうがＳＭＣＣ（非開裂型）を用いた場合よりも高い効果が記載もしくは示唆されていることから、本件発明は、リンカーとして開裂型を用いた場合を上回る細胞毒性を有することを効果とするものであり、また、解決すべき課題とするものであると認識していることがうかがわれる。
　そこで、本件明細書の記載をみると、段落００１５には、「非開裂リンカーを介して連結したメイタンシノイドおよび細胞結合物質の細胞毒性複合体が極めて効能があり、多くの場合において、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイドおよび細胞結合物質の複合体を上回る予想外の有利な点を有することを発見した。」との記載があり、また、段落０１３２には、「上の実験の結果は、本発明の非開裂リンカーを用いたメイタンシノイド複合体が、以前に記載された細胞結合物質メイタンシノイド複合体と比較して、大幅に改善された抗腫瘍活性を保有することを立証している。」と記載されている。
　段落００１５の記載は、多くの場合において、非開裂リンカーを介して連結したメイタンシノイド複合体が、開裂リンカーを用いたメイタンシノイド複合体を上回る有利な点を有することが多い、と記載するものであり、非開裂リンカーを有する複合体が、常に、開裂リンカーを用いた複合体を上回る細胞毒性を有することを記載するものではない。このことは、段落００２２の「本発明者らは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結したメイタンシノイドが、いくつかの重要な点において開裂可能なリンカーを介して連結したメイタンシノイドより優れていることを、意外にも発見した。特に開裂可能なリンカーを含有する複合体と比較した場合、非開裂リンカーを用いた複合体は、in vitro およびin vivoの双方において等しい抗腫瘍活性を示すが、血漿クリアランスの速度および毒性においては著明な低減が立証されている。」との記載とも整合する。すなわち、段落００２２の冒頭の一文によれば、非開裂リンカーを用いた複合体の開裂型リンカーを用いた複合体に対する優れた点は、一つに限られるのでなく、「いくつかの重要な点」においてみられることがうかがわれる。そして、つづく一文は、優れた点の具体的な記述であるから、その文脈からみて、前文の「いくつかの重要な点」の例示であると理解するのが妥当である。そして、ｆｕＣ２４２抗体を細胞結合物質とする複合体について、ＳＭＣＣから誘導されるリンカーを用いた場合は、被開裂リンカーであるＳＰＰを用いた場合と比べて、等しいかそれより高い効能があったこと、血漿クリアランス速度のより大きな低下及び毒性のより大きな低減、より大きな持続的な活性、より小さなバイスタンダー効果がみられたことが確認されていることは前記（４）−１　ア　ア−１においてすでに説示したとおりである。
　また、段落０１３２は、ある実験結果を受けて、その具体的事例において改善された抗腫瘍活性が確認されたことを記載したものであり、本件発明全体の効果をいうものではない。
　以上の本件明細書の発明の詳細な説明の記載によれば、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１は、本件明細書の記載からみて、特許異議申立人が主張する、リンカーとして開裂型を用いた場合を上回る細胞毒性を有するメイタンシノイド複合体を提供することを唯一の解決すべき課題とするものではなく、リンカーとして開裂型を用いた場合を上回る有利な点、たとえば、細胞毒性、in vitro およびin vivoの双方における等しい抗腫瘍活性、あるいは血漿クリアランスの速度および毒性における著明な低減を有するメイタンシノイド複合体を提供することもまた解決すべき課題とするものであると認める。
　そうすると、ＳＭＣＣから誘導されたリンカーを用いたメイタンシノイド複合体が、開裂型リンカーを用いた複合体を上回る細胞毒性を有しないからといって、ただちに、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１が、なんらの有利な点も有しないとまでいえるものではないから、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１は、当業者が発明の詳細な説明の記載及び技術常識から、本件発明の課題を解決できることを認識できないものであるということはできない。
　そこで、特許異議申立人が提出した甲第１９〜２９号証の記載事項をみると、リンカーのみならず薬剤が違う複合体の細胞毒性の比較試験結果に関する甲第２２号証の記載や、ヒト化抗体を用いていない複合体についての試験結果に関する甲第２５号証の記載をもって、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１には、当業者が発明の課題を解決できると認識できない範囲が包含されるということはできない。
　甲第１９号証〜甲第２１号証、甲第２３号証、甲第２４号証、甲第２６号証〜甲第２８号証には、非開裂型ＳＭＣＣから誘導されるリンカーで連結された複合体の腫瘍増殖作用が開裂型ＳＰＰなどから誘導されるジスルフィドリンカーで連結された複合体の腫瘍増殖作用に劣ることが、また、甲第２９号証には、ＳＭＣＣリンカー複合体が、ＳＰＰリンカー複合体との比較において、in vitro およびin vivoにおける効果が異なること、すなわち、in vitro およびin vivoの双方において等しい抗腫瘍活性を示さないことが記載されているものの、上記各号証に記載される複合体が、上記以外の本件明細書に記載されている有利な点をなんら有しないことを示す証拠は提出されていないから、本件発明１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１は、当業者が発明の課題を解決できると認識できない場合を包含しているものとまでいうことはできない。
　したがって、特許請求の範囲の請求項１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１の記載は、特許法第３６条第６項第１号の要件を満たすものであり、特許特許異議申立人　高畑豪太郎によるサポート要件違反との主張は理由がない。 
　
イ．本件発明２、５〜８
　本件発明２、５〜８は、特許異議申立の対象とされていない。
　しかし、同発明は、上記アに説示したとおり、本件発明１、または本件発明３、４をさらに限定した発明であるから、特許異議の申立理由（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）についても同様に判断される。
　そうすると、本件発明２、５〜８は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものではないし、また、特許請求の範囲の請求項２、５〜８の記載も、特許法第３６条第６項第１号の要件を満たすものである。
　そして、他に本件発明２、５〜８に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、本件発明２、５〜８は、特許出願の際に独立して特許を受けることができるものである。
　
４．むすび　
　以上のとおりであるから、
　請求項９、１０、２３に係る発明についてする特許異議申立は、不適法な申立であり、その補正をすることができないものであるから、特許法第１２０条の８第１項の規定において準用する同法第１３５条の規定により却下すべきものである。
　取消理由通知に記載した取消理由、並びに特許異議申立人　高畑豪太郎が提出した特許異議申立書に記載した特許異議申立理由によっては、本件請求項１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１に係る発明についての特許を取り消すことはできない。　
　また、他に本件請求項１、３〜４、１１〜２２、２４〜４１に係る発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２９年８月１７日（２０１７．８．１７）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
　非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体であって、
　ここで、該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、
Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から
前記複合体。
　【請求項２】
　以下の式：
ｈｕＣ２４２−ＳＭＣＣ−メイタンシノイド
を有する、請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
　【請求項３】
　選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるためのｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法は選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する、
　ここで、当該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、
Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から
前記方法。
　【請求項４】
　細胞を排除するｉｎ　ｖｉｔｒｏの方法であって、当該方法は
サンプル中の
　ここで、当該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、
Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から
　ここで、上記処理されたサンプルを人体に導入することはない、
前記方法。
　【請求項５】
　細胞結合物質が、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＣＤ５６抗体、または抗ＩＧＦ−ＩＲ抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項６】
　細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９−６またはＮ９０１である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項７】
　細胞結合物質が、Ｂ４抗体またはｈｕＣ２４２抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項８】
　細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項９】
（削除）
　【請求項１０】
（削除）
　【請求項１１】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、表面再修飾した（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、または表面再修飾した単鎖抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１２】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１３】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１４】
　細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１５】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１６】
　細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１７】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１８】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項１９】
　非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項３または４に記載の方法。。
　【請求項２０】
　細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２１】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、移植片対宿主病における活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、もしくはＣＡＬＬＡ抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞；に結合する、請求項３または４の方法。
　【請求項２２】
　細胞結合物質が、乳癌細胞、腎臓癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵臓癌細胞、精巣癌細胞、神経芽腫細胞、メラノーマ細胞、およびリンパ系器官の癌由来の細胞に結合する、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２３】
（削除）
　【請求項２４】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する、表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２５】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２６】
　細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２７】
　細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２８】
　細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、または表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項２９】
　細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、またはヒト化単鎖モノクローナル抗体である、請求項３または４に記載の方法。
　【請求項３０】
　腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生体感染から成る群より選択される病気の治療法に用いるための細胞結合物質メイタンシノイド複合体であって、
　ここで当該治療法は、細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量を、治療を必要とする被験者に投与することを包含し、そしてここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質は当該病気の罹患した細胞または感染した細胞に結合する、
　ここで、該細胞結合物質は、標的細胞に特異的に結合する、完全なヒトの抗体、完全なヒトの単鎖抗体、表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、ヒト化抗体、またはヒト化単鎖抗体である、ただし、該細胞結合物質は、抗ｅｒｂＢ抗体ではなく、
　ここで、該メイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）であり、そして、
　ここで、該リンカーは、
Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）から
前記細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
　【請求項３１】
　腫瘍が、肺、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、およびリンパ系器官の癌から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
　【請求項３２】
　自己免疫疾患が、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
　【請求項３３】
　移植片拒絶が、腎移植拒絶、心移植拒絶、および骨髄移植拒絶から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
　【請求項３４】
　ウイルス感染が、ＣＭＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳから成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
　【請求項３５】
　寄生体感染が、ランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症から成る群より選択される、請求項３０に記載の複合体。
　【請求項３６】
　細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、移植片対宿主病における活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、もしくはＣＡＬＬＡ抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞；に結合する、請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
　【請求項３７】
　細胞結合物質が、乳癌細胞、腎臓癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵臓癌細胞、精巣癌細胞、神経芽腫細胞、メラノーマ細胞、およびリンパ系器官の癌に由来する細胞、に結合する、請求項３６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
　【請求項３８】
　請求項１−２および３０−３７のいずれか１項に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体、及び担体を包含する組成物。
　【請求項３９】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）細胞結合物質を提供する
　（ｂ）細胞結合物質を非開裂リンカーで修飾する、そして
　（ｃ）修飾された細胞結合物質を、メイタンシノイドと複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成するを包含する前記方法。
　【請求項４０】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）メイタンシノイドを提供する
　（ｂ）メイタンシノイドを非開裂リンカーで修飾し、それにより非開裂リンカーを形成する、そして
　（ｃ）修飾されたメイタンシノイドを、細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成するを包含する前記方法。
　【請求項４１】
　請求項１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
　（ａ）メイタンシノイドを提供する、
　（ｂ）メイタンシノイドを、イオウを含有しない非開裂リンカーで修飾して、メイタンシノイドエステルを得る、そして
　（ｃ）メイタンシノイドエステルを細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質およびメイタンシノイド間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する
を包含する前記方法。