(57)【要約】  異所性石灰化に対して顕著な抑制作用を有する新規ビスホスホン酸化合物、又はその塩、及びこれらを含有する医薬組成物の提供。  下記一般式（１）2017131127.tif 000018［式中、------部分は単結合又は二重結合を示し、Ａは飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含む飽和複素環を示し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、水素原子を示す］で表されるビスホスホン酸化合物、又はその薬学上許容される塩。
2017131127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2017131127.tif 000017
（式中、------部分は単結合又は二重結合を示し、ＡはＣ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環を示し（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が１〜６個置換していても良い）；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、又は水素原子を示すが、但し、------部分が二重結合の場合はＲ２は存在しない）
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）中、------部分が単結合である請求項１記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａが、Ｃ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１〜４個置換していても良い）である請求項１又は２記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
【請求項８】
異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異所性石灰化に対して顕著な抑制作用を有する新規ビスホスホン酸化合物又はその塩、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＫＤ）が進行し、慢性腎不全を経て末期腎不全となった患者に対しては人工透析が行われる。ＣＫＤでは骨・ミネラル代謝異常をきたし、心血管病の発症頻度が高く、この心血管病がＣＫＤ患者の最も高い死亡原因となっている。ＣＫＤ患者では骨量の減少とともに血管を含む異所性石灰化が高頻度に認められる。異所性石灰化は進行と抑制の両方によって制御される過程であるとされている。主な異所性石灰化のメカニズムとして、石灰化抑制過程の減弱、骨軟骨形成の誘導、細胞死、カルシウム及びリンの恒常性の異常、リン酸カルシウムの存在、基質の分解等が考えられている（非特許文献１）。【０００３】
異所性石灰化のうち、動脈血管内等に不溶性のリン酸カルシウム等が沈着する現象を血管石灰化といい、高齢者、糖尿病患者、ＣＫＤ患者に認められるメンケベルグ型と呼ばれる中膜石灰化と、内膜の粥状動脈硬化巣の動脈硬化性石灰化（アテローム型内膜石灰化）とに分けられる（非特許文献２）。前者では、特に長期の人工透析患者に顕著に認められる異所性石灰化障害（活性型ビタミンＤ製剤による誘発を含む）が挙げられる。一方、後者の進展過程としては従来の動脈硬化の機序のように、過剰な脂質とマクロファージの動脈硬化巣への侵入が関与していると考えられている（非特許文献３）。【０００４】
メンケベルグ型中膜石灰化の形成過程には、血管平滑筋細胞が骨芽細胞に分化する機序が推察されている。血管石灰化の危険因子として、年齢、透析期間、糖尿病、高血圧、血中リン濃度、カルシウムリン積、カルシウム含有リン吸着薬（ＣＫＤにおいて二次性副甲状腺機能亢進症の治療目的で用いられる）の服用等が含まれる（非特許文献４）。【０００５】
ＣＫＤにおいて、合併症である血管石灰化は心血管疾患の罹患率及び死亡率のリスクを増大させることが示唆されており（非特許文献５）、ＣＫＤ患者の死亡を減少させるためには、特に血管石灰化の治療が必要不可欠である。【０００６】
しかし、異所性石灰化疾患及び血管石灰化障害に対する効果的な治療法については、未だ十分に確立されていないのが現状である。例えば、リン吸着剤（カルシウム含有リン吸着薬、高分子リン吸着薬、炭酸ランタン等）やカルシウム擬似化合物の投与が試みられているが、十分な薬効を発現しているとは言い難い。ＣＫＤ患者や動脈硬化を伴う疾患患者の増加とともに、血管石灰化を効果的に阻害及び予防する方法の必要性が高まっており、有効性を示す新たな医薬の開発が希求されている。【０００７】
ビスホスホネート化合物のひとつであるエチドロン酸は、骨吸収抑制作用によって骨量増加を促進する骨粗鬆症治療剤としての作用を有する一方で、骨吸収抑制作用を発現するよりも高用量で骨形成（骨の石灰化）を抑制する作用を示し、異所性骨化治療剤として使用される。透析患者を対象とした試験において、エチドロン酸が有意に大動脈の石灰化を抑制したことが報告されている（非特許文献６）。更にエチドロン酸は、２型糖尿病患者の頸動脈内膜中膜厚を有意に減少させたことが報告されている（非特許文献７）。【０００８】
エチドロン酸以外のビスホスホネート化合物に関しては、窒素含有ビスホスホネート系薬剤がヒトにおいて石灰化抑制作用を示さなかったとの報告があるほか（非特許文献８、９）、ビスホスホネート系薬剤が高カルシウム血症の改善等を目的にヒトに投与された報告がある（特許文献１）。また、動物におけるビスホスホネート化合物の作用を検討した例として、ラット石灰化モデル（特許文献２）、アテローム性動脈硬化モデル（特許文献３）、ラット高カルシウム血症モデル（特許文献４）の報告がある。このように若干の報告はあるが、異所性石灰化に特化したビスホスホネート化合物の知見は極めて少ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表平０７−５０７３１５
【特許文献２】特表２００３−５１９１８３
【特許文献３】特表２００６−５０４７４９
【特許文献４】特開昭６２−１１４９９４
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lu KC, et al. Vascular calcification and renal bone disorders. Scientific World Journal. 2014;2014:Article ID 637065.
【非特許文献２】Karwowski W, et al. The mechanism of vascular calcification - a systematic review. Med Sci Monit. 2012;18(1):RA1-11.
【非特許文献３】Rocha-Singh KJ, et al. Peripheral arterial calcification: prevalence, mechanism, detection, and clinical implications. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83(6):E212-20.
【非特許文献４】Guerin AP, et al. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-21.
【非特許文献５】Giachelli CM. Vascular calcification mechanisms. J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):2959-64.
【非特許文献６】Nitta K, et al. Effects of cyclic intermittent etidronate therapy on coronary artery calcification in patients receiving long-term hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2004;44(4):680-8.
【非特許文献７】Koshiyama H, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after 1-year therapy with etidronate for osteopenia associated with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2793-6.
【非特許文献８】Toussaint ND, et al. Effect of alendronate on vascular calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2010;56(1):57-68.
【非特許文献９】Tanko LB, et al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos Int. 2005;16(2):184-90.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
石灰化抑制作用や骨吸収抑制作用は骨に対して影響を及ぼす。前者の発現により、骨や軟骨の石灰化が抑制され、骨密度が低下する骨軟化症や血中無機リンの上昇が惹起される傾向がある一方で、骨吸収抑制作用が強いビスホスホネート系薬剤には、顎骨壊死の副作用がある。これらのことから、異所性石灰化の抑制を目的とした治療にあたっては、強い石灰化抑制作用を確保した上で、骨吸収抑制作用に基づく副作用を回避するため、同作用が強過ぎない、即ち骨に対する作用が偏っていない、安全性の高いビスホスホネート系薬剤が所望されている。【００１２】
本発明の課題は、顕著な異所性石灰化抑制作用を有する新規ビスホスホン酸化合物又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規ビスホスホン酸化合物がラット石灰化モデルにおいて経口投与で顕著な異所性石灰化抑制作用を有することを見出し、本発明の完成に至った。【００１４】
即ち本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
〔１〕下記一般式（１）：【００１５】
【化１】
2017131127.tif 000003
【００１６】
（式中、------部分は単結合又は二重結合を示し、ＡはＣ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環を示し（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が１〜６個置換していても良い）；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、又は水素原子を示すが、但し、------部分が二重結合の場合はＲ２は存在しない）
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
〔２〕〔１〕記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔３〕〔１〕記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
〔４〕〔１〕記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
〔５〕異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔６〕〔１〕記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の新規ビスホスホン酸化合物又はその塩は、安全性が高く、優れた異所性石灰化抑制作用を有し、異所性石灰化に伴う疾患の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１９】
本明細書において、「飽和環状炭化水素」とは、単環式、多環式のいずれであってもよく、Ｃ３−Ｃ８の環状炭化水素としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ノルボルナン環等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「飽和複素環」とは、単環式、多環式のいずれであってもよく、硫黄原子又は酸素原子を含むＣ３−Ｃ８の飽和複素環としては、例えば、トリメチレンオキシド環、トリメチレンスルフィド環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において「アルキル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ１−６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書において「アルケニル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において「アルキニル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ基」としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシロキシ基、シクロプロポキシ基、フェノキシ基等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
本明細書において「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」としては例えば、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２８】
一般式（１）中、------部分は、単結合又は二重結合を示すが、単結合であるのがより好ましい。
【００２９】
Ａで示されるＣ３−８の飽和環状炭化水素としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン又はノルボルナンが好ましい。硫黄原子若しくは酸素元素を有するＣ３−８の飽和複素環としては、トリメチレンオキシド、トリメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロチオピランが好ましく、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロチオピランがより好ましい。
【００３０】
飽和環状炭化水素又は飽和複素環上に置換し得る基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる１〜６個であるが、このうちＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜４個が好ましく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜２個がさらに好ましい。なお、これらの置換基が置換する位置は、飽和環状炭化水素又は飽和複素環と単結合又は二重結合との結合位置であってもよい。
【００３１】
Ｒ１及びＲ２としては、それぞれＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子を示すが、このうちＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子がより好ましく、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子がさらに好ましい。
【００３２】
一般式（１）のより好ましい態様としては、式中、------部分が単結合を示し、ＡがＣ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環を示し（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜４個置換していても良い）；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す、ビスホスホン酸化合物、又はその薬学上許容される塩である。
【００３３】
さらに好ましい態様としては、式中、------部分が単結合を示し、ＡがＣ３−８の環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環を示し（該飽和環状炭化水素又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜２個が置換していてもよい）：Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子を示す、ビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩である。また、後記実施例に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩がさらに好ましい。
【００３４】
本発明の新規ビスホスホン酸化合物の塩とは、一般式（１）の化合物の薬学上許容される塩であり、一般式（１）の化合物を溶媒中、所望の塩基と処理することにより製造することができる。このような塩の形態としては、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩である。また、本発明の化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
【００３５】
一般式（１）で表される本発明の化合物は、異性体として存在する場合があり、例えば幾何異性体、光学異性体又はジアステレオ異性体が存在する場合がある。本発明においては、これら異性体の単離したもの、任意の混合物、ラセミ体等はすべて包含する。
【００３６】
一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩は、その均等化合物としてプロドラッグも本発明の請求範囲に包含される。「プロドラッグ」とは、生体内の代謝機構により一般式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解、あるいは胃酸等により加水分解等を起こし、一般式（１）の化合物に変化するものをいう。一般式（１）の化合物のプロドラッグとしては、リン酸基、水酸基がアシル基、アルキル基等に修飾された化合物、例えば、アセチル化、ピバロイル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法によって一般式（１）の化合物から合成することができる。またこれらのプロドラッグは、例えば「The Organic chemistry of drug design and drug action（second edition）」chapter 8 p497−557に記載されているような条件で、一般式（１）の化合物に変化するものであってもよい。
【００３７】
本発明化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の工程に従って製造することができる。また、本発明に包含される種々の放射性または非放射性同位体でラベル化された化合物についても、同位体置換原料により、下記製造方法と同様に製造できる。
【００３８】
以下に本発明のビスホスホン酸化合物の代表的な製造方法について説明する。
【００３９】
【化２】
2017131127.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは前記と同じ）
【００４１】
第一工程：原料であるカルボン酸中間体（２）に、有機溶媒中、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリル等を反応させることにより酸塩化物（３）が製造できる。
【００４２】
第二工程：酸塩化物（３）に、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）ホスファイト等を反応させることにより、ビスホスホン酸化合物（１）を製造することができる。又は、酸塩化物（３）に、有機溶媒中、三塩化リン、ホスホン酸を反応させることにより、ビスホスホン酸化合物（１）が製造できる。
【００４３】
第一工程で使用されるカルボン酸中間体（２）は、以下の様な反応により製造できる。
【００４４】
【化３】
2017131127.tif 000005
【００４５】
（式中、Ｒはエステル残基を示し、Ｒ３は、Ａ環上の置換基を示し、Ａは前記と同じ）
【００４６】
（Ａの１位が置換したカルボン酸誘導体（６）の製造法）
例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基で置換されたカルボン酸誘導体（６）は、２−シクロアルキリデンマロン酸エステル（４）をそれぞれアルキル化、アルケニル化、又はアルキニル化により、マロン酸エステル誘導体（５）とし、加水分解後、脱炭酸反応により製造することができる。アルキル化、アルケニル化、アルキニル化の条件としては、例えば、Shirley, D. A. Org. React., 1954, 8, 28.記載のグリニャール反応により製造できる。脱炭酸の条件としては、例えば、無溶媒又は有機溶媒中、所望により適量の酸を添加し、加熱することにより製造できる。
【００４７】
【化４】
2017131127.tif 000006
【００４８】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ａは前記と同じ）
【００４９】
（メチル基により置換されたカルボン酸誘導体（１１）の合成法）
化合物（７）をトシル化後（８）、スルホニルメチル化により（９）とし、続いて還元的脱スルホニル化（１０）、脱保護、酸化によりカルボン酸誘導体（１１）が製造できる。トシル化の条件としては、例えば有機溶媒中、トリメチルアミン塩酸塩、Ｎ−メチルイミダゾール等の触媒を添加し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、トシルクロリド、トシル酸無水物等のトシル化剤による反応が挙げられる。スルホニルメチル化の条件としては、例えばテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の塩基存在下、フェニルメチルスルホン等のスルホニルメチル基を有するスルホン誘導体との反応が挙げられる。還元条件としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、マグネシウム等の金属還元剤を用いることが挙げられる。シリル基による保護基を用いた場合は、フッ化水素ピリジン錯体、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の脱保護剤を用いることができる。酸化反応の条件としては例えば、Dess-Martin酸化、Swern酸化、PCC酸化、PDC酸化、TEMPO酸化等でアルデヒドを得た後にPinnick酸化によりカルボン酸とする方法、又は、クエン酸、酒石酸等の弱酸を添加した有機溶媒、水あるいはそれら混合溶媒中、亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤と触媒量のAZADOを反応させ、カルボン酸とする方法等が挙げられる。
【００５０】
【化５】
2017131127.tif 000007
【００５１】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ａは前記と同じ）
【００５２】
（隣接した炭素に置換基を有するカルボン酸誘導体（１８）の合成）
例えば、６−オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（１２）をメチル化（１３）後、還元、１級水酸基を保護して（１４）を得る。これを化４と同様にして（１５）が製造できる。続いて脱保護、トシル化により（１６）とし、シアノ化（１７）、加水分解により、化合物（１８）が製造できる。メチル化の条件としては、例えばルイス酸存在下、触媒を添加し、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等のメチル化剤による反応が挙げられる。還元の条件としては例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤により還元する条件が挙げられる。シアノ化としては、例えば、有機溶媒中、水中あるいは有機溶媒との混合溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化剤による反応が挙げられる。
【００５３】
【化６】
2017131127.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｒはエステル残基を示し、Ｒ'はアルキル基又はアリール基を示し、Ａは前記と同じ）
【００５５】
（フッ素原子、アルコキシ基により置換されたカルボン酸誘導体の製造法）
例えば、化合物（１９）をフッ素化し（２０）、続いて加水分解により化合物（２１）を得ることができる。フッ素化の条件としては、例えば有機溶媒中、DAST、Deoxo-fluorTM等の脱酸素的フッ素化剤を用いる反応が挙げられる。また化合物（１９）を光延反応により化合物（２２）とし、加水分解により化合物（２３）を得ることができる。光延反応の条件としては、例えば、Hughes, D. L. Org. React., 1992, 42, 335.に記載の方法が挙げられる。
【００５６】
【化７】
2017131127.tif 000009
【００５７】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ａは前記と同じ）
【００５８】
（環状ケトンを原料とする場合の製造法）
環状ケトン（２４）をWittig反応、Horner-Wadsworth-Emmons反応により化合物（２５）とし、続いてエステル還元後、水酸基を保護し（２６）、続いて接触還元（２７）、脱保護、酸化により化合物（２８）を得ることができる。Wittig反応の条件としては、例えば、Maercker, A. Org. React., 1965, 14, 270.に記載の条件が挙げられる。Horner-Wadsworth-Emmons反応の条件としては、例えば、Wadsworth, W. S., Jr. Org. React., 1977, 25, 73.に記載の条件が挙げられる。
【００５９】
本発明化合物の製造方法は、原料若しくは中間体の段階で官能基を有する場合、適当な保護基の脱着により製造することもできる。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられ、保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)」(Greene, Wuts著）に記載の方法等が挙げられる。
【００６０】
本発明化合物の製造方法において、加水分解反応が必要な場合は、対象化合物を適当な有機溶媒、水、若しくはそれら混合溶媒中、反応対応量の酸、又は塩基存在下、室温乃至加熱還流下反応することにより製造できる。酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
【００６１】
上記のように合成された一般式（１）の化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。又、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等により、それぞれを単離できる。
【００６２】
本発明の化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れた異所性石灰化抑制作用を示す。当該異所性石灰化抑制作用は、異所性骨化治療剤として使用されているエチドロン酸よりも強力である。また、本発明化合物の異所性石灰化抑制作用は、骨吸収抑制作用よりも強力であることから、本発明化合物は異所性石灰化抑制剤として優れており、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬として特に有用である。
【００６３】
異所性石灰化に伴う疾患としては、例えば以下の疾患が挙げられる。すなわち、透析及び非透析患者における血管石灰化、カルシフィラキシー形成、糖尿病性血管症、軟部組織石灰化、異所性骨化（股関節形成術後、脊椎損傷後、頭部外傷後等を含む）、リウマチ、変形性関節症、進行性骨化性線維異形成症、癌、癌転移、高カルシウム血症、強皮症、皮膚筋炎、石灰沈着性腱炎、石灰沈着性滑膜包炎、限局性石灰沈着症、汎発性石灰沈着症、頚椎後縦靭帯骨化症、脊椎靭帯骨化症、副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ代謝異常、ビタミンＤ中毒、動脈硬化、アテローム性硬化症、細動脈硬化症、高血圧性細動脈硬化症、メンケベルグ動脈硬化症、心臓弁狭窄、血塊形成、尿毒症、糖尿病、高血圧、ヴェルナー症候群、弾性線維性仮性黄色腫、狭心症、心筋梗塞、心筋障害、心不全、心伝導障害、脳梗塞、転移性石灰化、歯石形成、歯周病、骨・関節痛、骨変形、骨折、筋肉痛、創傷、炎症、皮膚虚血性潰瘍、尿路結石、腎結石、腎不全、慢性腎不全等を挙げられる。本発明化合物は、特に透析及び非透析患者における血管石灰化、カルシフィラキシー形成、動脈硬化、アテローム性硬化症、メンケベルグ動脈硬化症等に有効である。
【００６４】
本明細書において、「血管石灰化」とは、血管における細胞外マトリックスハイドロキシアパタイト（リン酸カルシウム）の結晶沈着の生成、成長又は沈着を意味する。血管石灰化は、大動脈、冠動脈、心臓弁膜、及び他の血管の石灰化を含む。また、この石灰化は中膜の石灰化（メンケベルグ型）及び内膜の粥状動脈硬化巣の石灰化（アテローム型）を含む。
【００６５】
一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、そのまま用いても良いが、薬学上許容される担体、例えば製剤用添加物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等として適用できる。
【００６６】
一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含んでなる医薬組成物に用いられる製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば医薬品添加物辞典（2007  薬事日報社）記載の基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、本発明化合物が有効性を示すと考えられる疾患の他の治療剤、又は予防剤と併用することができる。当該併用とは、同時投与、又は個別に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与することを意味する。同時投与製剤は、配合剤、キット製剤であってもよい。
【００６８】
通常経口投与の場合、本発明化合物又はその塩の1回投与量は、体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ程度であり、これを1日1回であるいは週1乃至3回投与する。静脈内投与される場合は、1回の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１ｍｇ/ｋｇが適当で、1日1回あるいは月1回〜数回投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００６９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。【００７０】
実施例における略号の意味は下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、３１Ｐ−ＮＭＲ：リン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素ジメチルスルホキシド、Ｄ２Ｏ：重水、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、sept：セプテット、quint：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度、Ｎ：規定。尚、ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である機器を使用し、実施例化合物を０．１％ギ酸−アセトニトリルに溶解し、Dowex 50×8(H-Form)でフリー化して測定した。【００７１】
実施例１：（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロプロピルプロピオン酸（０．４３ｇ）を塩化メチレン（４．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．３５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にトリス（トリメチルシリル）ホスファイト（３．１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４８時間撹拌した。反応液にメタノール（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．５ｍＬ）を加えて２時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物（１．１０ｇ）を無色固体として得た。【００７２】
実施例２：（２−シクロブチル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
シクロブチル酢酸（０．３４ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．７０ｇ）を無色固体として得た。【００７３】
実施例３：（２−シクロブチル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロブチルプロピオン酸（０．４５ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．７５ｇ）を無色固体として得た。【００７４】
実施例４：［１−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロブチル）エタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（１−メチルシクロブチル）酢酸（０．６０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．６５ｇ）を無色固体として得た。【００７５】
実施例５：（２−シクロブチリデン−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロブチリデンプロピオン酸（０．５０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．９２ｇ）を無色固体として得た。【００７６】
実施例６：（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
シクロペンチル酢酸（０．３１ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．７４ｇ）を無色固体として得た。【００７７】
実施例７：（２−シクロペンチリデン−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
シクロペンチリデン酢酸（０．５９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．６５ｇ）を無色固体として得た。【００７８】
実施例８：（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロペンチルプロピオン酸（１．０７ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．４６ｇ）を淡褐色固体として得た。【００７９】
実施例９：[１−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロペンチル）プロパン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
２−（３−メチルシクロペンチル）プロピオン酸（０．４７ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．５０ｇ）を無色固体として得た。【００８０】
実施例１０：（２−シクロペンチリデン−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロペンチリデンプロピオン酸（０．２３ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．５１ｇ）を無色固体として得た。【００８１】
実施例１１：［１−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロペンチル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（１−メチルシクロペンチル）酢酸（１．８５ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（３．２０ｇ）を無色固体として得た。【００８２】
実施例１２：［２−（１−エチルシクロペンチル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（１−エチルシクロペンチル）酢酸（０．３１ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．４３ｇ）を無色固体として得た。【００８３】
製造例１：（ａ）２−（１−プロピルシクロペンチル）マロン酸ジメチル
ジエチルエーテル（８．５ｍＬ）に塩化銅（１７ｍｇ）、１Ｍ臭化 n−プロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した後に、（２−シクロペンチリデン）マロン酸ジメチル（０．９９ｇ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、室温でさらに２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．４２ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.11−1.36(2H,m), 1.40−1.51(1H,m), 1.59−1.73(7H,m), 1.75−1.97(2H,m), 3.57(1H,s), 3.71(3H,s), 3.74(3H,s).
（ｂ）（１−プロピルシクロペンチル）酢酸
２−（１−プロピルシクロペンチル）マロン酸ジメチル（０．４２ｇ）のメタノール／ＴＨＦ（＝１：１）（４．０ｍＬ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。６Ｍ塩酸（４．０ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１８０℃で２時間加熱した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、褐色油状物（０．２１ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.90(3H,t,J=6.9Hz), 1.18−1.72(12H,m), 2.33(2H,s).【００８４】
実施例１３：［１−ヒドロキシ−２−（１−プロピルシクロペンチル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例１（ｂ）より得られた（１−プロピルシクロペンチル）酢酸（０．２１ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３６ｇ）を無色固体として得た。【００８５】
実施例１４：[１−ヒドロキシ−２−（２−メチルシクロペンチル）エタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（２−メチルシクロペンチル）酢酸（０．４３ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．６４ｇ）を無色固体として得た。【００８６】
実施例１５：[１−ヒドロキシ−２−（３−メチルシクロペンチル）エタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（３−メチルシクロペンチル）酢酸（５．００ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（４．１０ｇ）を無色固体として得た。【００８７】
製造例２：（ａ）酢酸（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンチル
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンタン−１−オール（２．３３ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７．４８ｇ）、酢酸（１．６４ｍＬ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、不溶物を除去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｂ）の合成に用いた。
（ｂ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンタン−１−オール
酢酸（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンチルのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（２．０５ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.09−1.42(3H,m), 1.47−1.61(3H,m), 1.74−1.84(1H,m), 1.88−2.05(2H,m), 2.12−2.27(1H,m), 3.62(2H,t,J=6.9Hz), 4.35(1H,br).
（ｃ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンタン−１−オール（２．０５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にピリジン（１．０ｍＬ）、Ｎ−メチルイミダゾール（１．０ｍＬ）、トシルクロリド（３．１９ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。水を加えて室温で２時間撹拌した後に溶媒を減圧留去し、１Ｍ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を（ｄ）の合成に用いた。
（ｄ）ｔ−ブチルジメチル｛２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（フェニルスルホニルメチル）シクロペンチル］エトキシ｝シラン
メチルフェニルスルホン（３．０３ｇ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に２．６５Ｍｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（７．２ｍＬ）を０℃にて滴下し、同温にて５分間撹拌した。（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）シクロペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネートのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、５５℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（１．８６ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.03(6H,s), 0.88(9H,s), 1.15−1.39(2H,m), 1.46−1.60(3H,m), 1.68−1.98(3H,m), 2.03−2.14(1H,m), 2.23−2.37(1H,m), 3.14 (2H,d,J=6.8Hz), 3.57(2H,t,J=6.8Hz), 7.53−7.69(3H,m), 7.89−7.95(2H,m).
（ｅ）ｔ−ブチルジメチル｛２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−メチルシクロペンチル］エトキシ｝シラン
マグネシウム（１．７７ｇ）にＴＨＦ（５．０ｍＬ）、０．９８Ｍ臭化メチルマグネシウムＴＨＦ溶液（５滴）を加え、室温で３５分間撹拌した。ｔ−ブチルジメチル｛２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（フェニルスルホニルメチル）シクロペンチル］エトキシ｝シラン（１．８６ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸−酢酸エチル（１：１）溶液で反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．７５ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.05(6H,s), 0.62−0.72(1H,m), 0.96(9H,s), 0.97(3H,d,J=6.5Hz), 1.09−1.30(2H,m), 1.49−1.60(2H,m), 1.67−1.78(2H,m), 1.83−1.97(3H,m), 3.60(2H,t, J=6.5Hz).
（ｆ）２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−メチルシクロペンチル］エタノール
ｔ−ブチルジメチル｛２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−メチルシクロペンチル］エトキシ｝シラン（０．６４ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド・ＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．２１ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.61−0.77(1H,m), 0.98(3H,d,J=6.2Hz), 1.08−1.34(3H,m), 1.52−1.64 (1H,m), 1.67−1.81(2H,m), 1.83−1.99(3H,m), 3.65(2H,t,J=6.8Hz).
（ｇ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−メチルシクロペンチル）酢酸
２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−メチルシクロペンチル］エタノール（０．４６ｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に水（５．０ｍＬ）、クエン酸（１．０４ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（０．６１ｇ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（５５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色油状物（０．３２ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.67−0.83(1H,m), 0.99(3H,d,J=6.5 Hz),1.10−1.39(2H,m), 1.67−2.12(4H,m), 2.17−2.41(3H,m).【００８８】
実施例１６：｛１−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−メチルシクロペンチル］エタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例２（ｇ）より得られた（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−メチルシクロペンチル）酢酸（０．３２ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．５２ｇ）を無色固体として得た。【００８９】
実施例１７：｛１−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチルシクロペンチル］エタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−メチルシクロペンチル）酢酸（０．４６ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．９８ｇ）を無色固体として得た。【００９０】
製造例３：（ａ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸メチル
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸メチル（０．５９ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にDeoxo-fluorTM（０．８１ｍＬ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。飽和重層水（５．０ｍＬ）を加え反応を停止し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｂ）の合成に用いた。
（ｂ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸メチルにメタノール（７．４ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（３．７ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色固体（０．１８ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.23−1.50(2H,m), 1.60−2.09(4H,m), 2.23−2.43(3H,m), 5.02−5.26(1H,m), 12.03(1H,br).【００９１】
実施例１８：｛２−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−フルオロシクロペンチル］−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例３（ｂ）より得られた（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸（０．１８ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．２４ｇ）を無色固体として得た。【００９２】
製造例４：製造例３と同様にして、以下の化合物を合成した
（ａ）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸メチル
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.42−2.46(9H,m), 3.67(3H,s), 5.00−5.24(1H,m).
（ｂ）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.18−2.31(9H,m), 4.98−5.26(1H,m).【００９３】
実施例１９：｛２−［（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−フルオロシクロペンチル］−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例４（ｂ）より得られた（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フルオロシクロペンチル）酢酸（０．２２ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３４ｇ）を無色固体として得た。【００９４】
製造例５：（ａ）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フェノキシシクロペンチル）酢酸メチル
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−（３−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸メチル（１．４４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にフェノール（１．０３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ）を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．６４ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.20−1.35(1H,m), 1.47−1.58(1H,m), 1.83−1.92(1H,m), 2.00−2.19(3H,m), 2.37(2H,d,J=7.3Hz), 2.54−2.66(1H,m), 3.67(3H,s), 4.76−4.80(1H,m), 6.85(2H, d,J=7.6Hz), 6.91(1H,t,J=7.3Hz), 7.26(2H,t,J=8.0Hz).
（ｂ）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フェノキシシクロペンチル）酢酸
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フェノキシシクロペンチル）酢酸メチル（０．６４ｇ）にメタノール（１４ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（６．８ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物（０．６０ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.13−1.30(1H,m), 1.44−1.74(2H,m), 1.84−2.46(6H,m), 4.78−4.86(1H,m), 6.84−6.93(3H,m), 7.26(2H,t,J=8.1Hz), 11.99(1H,br).【００９５】
実施例２０：｛１−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−フェノキシシクロペンチル］エタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例５（ｂ）より得られた（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−（３−フェノキシシクロペンチル）酢酸から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．９４ｇ）を無色固体として得た。【００９６】
実施例２１：［２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（３，３−ジメチルシクロペンチル）酢酸（０．３７ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３０ｇ）を無色固体として得た。【００９７】
実施例２２：［２−（３，３−ジメチルシクロペンチリデン）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（３，３−ジメチルシクロペンチリデン）酢酸（０．４７ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．４８ｇ）を無色固体として得た。【００９８】
実施例２３：［２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−ヒドロキシエタン−１，１-ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
(３，３−ジフルオロシクロペンチル）酢酸（０．１１ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．０６ｇ）を無色固体として得た。【００９９】
製造例６：（ａ）（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル
シアン化銅（１．８２ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に３．１Ｍメチルリチウム  ジエトキシメタン溶液（１３ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同温にて１０分間、０℃で１５分間、−７８℃で１０分間撹拌した。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（１．３１ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液、ボロントリフルオライド−ジエチルエーテル錯体（４．６ｍＬ）を−７８℃で滴下し、２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応を停止し、不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（１．２９ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.05(3H,d,J=7.0Hz), 1.37−1.51(1H,m), 1.78−1.92(2H,m), 2.18−2.28(2H,m), 3.00(1H,quint,J=8.9Hz), 3.68(3H,m), 3.81−3.92(1H,m).
（ｂ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンタン−１−オール
製造例６（ａ）より得られた（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（０．３０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｇ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。１０％水酸化ナトリウムを加え反応を停止し、不溶物をセライトろ過により除去したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｃ）の合成に用いた。
（ｃ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロペンタン−１−オール
製造例６（ｂ）より得られた（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロペンタン−１−オールのジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．１５ｇ）を加え、トリイソプロピルシリルクロライド（０．４０ｍＬ）を０℃で滴下し、同温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．３７ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.01−1.10(24H,m), 1.41−2.05(5H,m), 2.26−2.34(1H,m), 3.56(2H,dd,  J=5.9,1.1Hz), 3.67−3.79(1H,m).
（ｄ）（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
製造例６（ｃ）より得られた（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロペンタン−１−オール（０．３７ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３９ｍｇ）、ピリジン（０．２６ｍＬ）を加え、塩化パラトルエンスルホニル（０．３６ｇ）を０℃で加えた。室温で１４時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、水、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（９３ｍｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.90(3H,d,J=7.0Hz), 0.97−1.07(21H,m), 1.62−2.31(6H,m), 2.44(3H, s), 3.47−3.58(2H,m), 4.39(1H,q,J=5.9Hz), 7.32(2H,d,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz).
（e）トリイソプロピル｛（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−［３−メチル−４−（フェニルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝シラン
メチルフェニルスルホン（０．２２ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に２．６Ｍ n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液（０．５２ｍＬ）を０℃にて滴下し、同温にて５分間撹拌した。これに製造例６（ｄ）より得られた（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．２０ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、５５℃で１３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（６４ｍｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.82(3H,d,J=7.0Hz), 0.98−1.30(23H,m), 1.85−2.44(5H,m), 3.05(1H, dd,J=14.0,8.4Hz), 3.22(1H,dd,J=14.0,5.4Hz), 3.57(2H,d,J=5.9Hz), 7.53−7.68(3H,m), 7.90−7.94(2H,m).
（ｆ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［（３，４−ジメチルシクロペンチル）メトキシ］トリイソプロピルシラン
マグネシウム（０．１１ｇ）にＴＨＦ（０．５０ｍＬ）、２Ｍ塩化メチルマグネシウムＴＨＦ（３滴）を加え、室温で１５分間撹拌した。次に製造例６（ｅ）より得られたトリイソプロピル｛（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−［３−メチル−４−（フェニルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝シラン（０．１３ｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１７時間撹拌した。１Ｍ塩酸-酢酸エチル（１：１）溶液で反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（４６ｍｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.85(6H,d,J=6.5Hz), 0.99−1.12(23H,m), 1.82−2.14(5H,m), 3.58(2H, d,J=6.5Hz).
（ｇ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）メタノール
製造例６（ｆ）より得られた（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［（３，４−ジメチルシクロペンチル）メトキシ］トリイソプロピルシラン（０．４２ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．２１ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.86(6H,d,J=6.8Hz), 0.92−1.05(2H,m), 1.27(1H,br), 1.85−2.19(5H, m), 3.54(2H,d,J=5.4Hz).
（ｈ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
製造例６（ｇ）より得られた（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）メタノール（０．２１ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４１ｍＬ）、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１５ｍＬ）、トシルクロリド（０．４４ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、水、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｉ）の合成に用いた。
（ｉ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）アセトニトリル
製造例６（ｈ）より得られた（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネートのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、７５℃で７時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｊ）の合成に用いた。
（ｊ）（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸
製造例６（ｉ）より得られた（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）アセトニトリルにメタノール（３．７ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（７．４ｍＬ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物（０．１８ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.86(6H,J=6.2Hz), 0.91−0.99(2H,m), 1.96−2.10(4H,m), 2.15−2.32(1H,m), 2.37(2H,d,J=7.0Hz).【０１００】
実施例２４：｛２−［（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンチル］−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例６（ｊ）より得られた（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸（０．１７ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３０ｇ）を無色固体として得た。【０１０１】
製造例７：製造例６と同様に以下の化合物を合成した。
（ａ）(１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊) −３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.98(3H,d,J=6.5Hz), 1.84−2.29(6H,m), 2.84−2.95(1H,m), 3.72 (3H,s),3.75−3.83(1H,m).
（ｂ）(１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊) −２−メチル−４−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンタン−１−オール
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz), 1.03−1.47(23H,m), 1.81−1.97(2H,m), 2.10−2.32(2H,m), 2.63(1H,d,J=7.6Hz), 3.59−3.68(3H,m).
（ｃ）(１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊)−２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.87(3H,d,J=7.0Hz), 1.00−1.09(21H,m), 1.22−1.76(3H,m), 1.97−2.17(3H,m), 2.44(3H,s), 3.51−3.57(2H,m), 4.37(1H,q,J=6.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(2H,d,J=8.1Hz).
（ｄ）トリイソプロピル｛（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−［３−メチル−４−（フェニルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝シラン
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.80 (3H,d,J=7.0Hz), 0.98−1.08(21H,m), 1.40−1.66(4H,m), 2.19−2.40(3H,m), 3.01(1H,dd,J=14.1,7.8Hz), 3.19(1H,dd,J=14.1,5.7Hz), 3.51(2H,d,J=7.3Hz), 7.53−7.68(3H,m), 7.89−7.93(2H,m).
（ｅ）（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−［（３，４−ジメチルシクロペンチル）メトキシ］トリイソプロピルシラン
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.83(6H,d,J=6.5Hz), 1.00−1.10(21H,m), 1.33−1.51(4H,m), 1.91−2.02(2H,m), 2.21−2.33(1H,m), 3.52(2H,d,J=6.5Hz).
（ｆ）（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）メタノール
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.85(6H,d,J=6.5Hz), 1.41−1.62(4H,m), 1.91−2.07(2H,m), 2.29(1H, sept,J=8.1Hz), 3.48(2H,d,J=7.3Hz).
（ｇ）（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.84(6H,d,J=6.8Hz), 1.37−1.47(2H,m), 1.58−1.66(2H,m), 1.98−2.10(2H,m), 2.34(2H,d,J=7.8Hz),2.42−2.60(1H,m).【０１０２】
実施例２５：｛２−［（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンチル］−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル｝ビスホスホン酸二ナトリウム
（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸（０．２９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．５０ｇ）を無色固体として得た。【０１０３】
製造例８：（ａ）（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）酢酸エチル
ヘキサメチルジシラザン（０．７５ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に２．６５Ｍ n−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１．８ｍＬ）、ホスホノ酢酸トリエチル（０．８６ｍＬ）を氷冷下加え、１０分間撹拌した。３，３，４，４−テトラメチルシクロペンタノン（０．５０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を氷冷下加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．５４ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.90 (6H,s), 0.92(6H,s), 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 2.42(2H, s), 2.75(2H,s), 4.14 (2H,q,J=7.0Hz), 5.73(1H,quint,J=2.7Hz).
（ｂ）２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）エタノール
製造例８（ａ）より得られた（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）酢酸エチル（０．５２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１．０４Ｍジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液（６．０ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．４２ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.87(6H,s), 0.90(6H,s), 2.23(2H,s), 2.26(2H,s), 4.09(2H,br), 5.41−5.49(1H,m).
（ｃ）トリイソプロピル［２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）エトキシ］シラン
製造例８（ｂ）より得られた２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）エタノール（０．２５ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．２０ｇ）、トリイソプロピルシリルクロライド（０．３８ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．５４ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.86(6H,s), 0.88(6H,s), 1.02−1.10(21H,m), 2.14(2H,s), 2.25(2H,s), 4.15−4.21(2H,m), 5.34−5.42(1H,m).
（ｄ）トリイソプロピル［２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）エトキシ］シラン
製造例８（ｃ）より得られたトリイソプロピル［２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチリデン）エトキシ］シラン（０．５４ｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム活性炭（０．１１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。セライトろ過で不溶物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を（ｅ）の合成に用いた。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.84 (6H,s), 0.85(6H,s), 1.00−1.08(21H,m), 1.28(2H,dd,J=13.0, 7.3Hz), 1.60(2H,d,J=7.0Hz), 1.73(2H,dd,J=13.0,9.7Hz), 1.97−2.14(1H,m), 3.63(2H,t, J=7.0Hz).
（ｅ）２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）エタノール
製造例８（ｄ）より得られたトリイソプロピル［２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）エトキシ］シランのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物（０．２２ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.85(6H,s), 0.86(6H,s), 1.29(2H,dd,J=13.0,7.3Hz), 1.62(2H,q, J=7.3Hz), 1.75(2H,dd,J=13.0,9.5Hz), 2.02−2.16(1H,m), 3.62(2H,t,J=6.8Hz).
（ｆ）（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）酢酸
製造例８（ｅ）より得られた２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）エタノール（０．２２ｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に水（２．０ｍＬ）、クエン酸（０．３７ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（０．２２ｇ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止し，溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し，ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色油状物（０．２２ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.86(6H,s), 0.87(6H,s), 1.32(2H,dd,J=13.2,7.3Hz), 1.84(2H,dd, J=13.2,9.2Hz), 2.36−2.52(3H,m).【０１０４】
実施例２６：［１−ヒドロキシ−２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例８（ｆ）より得られた（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）酢酸（０．２２ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３６ｇ）を無色固体として得た。【０１０５】
実施例２７：（２−シクロへキシル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
シクロヘキシル酢酸（６．０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１２．７ｇ）を無色固体として得た。【０１０６】
実施例２８：（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロヘキシルプロピオン酸（０．３４ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．１３ｇ）を無色固体として得た。【０１０７】
実施例２９：[２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）プロピオン酸（０．８０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．１５ｇ）を無色固体として得た。【０１０８】
実施例３０：［１−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロヘキシル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（１−メチルシクロヘキシル）酢酸（０．３４ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．５１ｇ）を無色固体として得た。【０１０９】
実施例３１：［２−（ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル）酢酸（０．６０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．２０ｇ）を無色固体として得た。【０１１０】
実施例３２：[２−(ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
２−（２−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）プロピオン酸（０．７６ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．２９ｇ）を無色固体として得た。【０１１１】
実施例３３： [（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）酢酸（１．１２ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．８４ｇ）を無色固体として得た。【０１１２】
実施例３４： [（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）酢酸（１．００ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．４６ｇ）を無色固体として得た。【０１１３】
実施例３５：［１−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸（０．６０ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．６０ｇ）を無色固体として得た。【０１１４】
製造例９：（ａ）（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）酢酸エチル
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン−１−オン（２．３１ｇ）から製造例８（ａ）と同様に合成し、無色油状物（１．５ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.96(6H,s), 0.98(6H,s), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.33(2H,s), 1.96(2H,s), 2.62(2H,s), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 5.69(1H,s).
（ｂ）（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）酢酸
製造例９（ａ）で得た（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）酢酸エチルにメタノール（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色固体（１．９４ｇ）を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.97(6H,s), 0.99(6H,s), 1.35(2H,s), 1.96(2H,s), 2.63(2H,s), 5.73(1H,s).【０１１５】
実施例３６：［１−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５-テトラメチルシクロヘキシリデン）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
製造例９（ｂ）より得られた（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）酢酸（０．５９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．７４ｇ）を無色固体として得た。【０１１６】
実施例３７：｛１−ヒドロキシ−２−[（１ｒ，４ｒ)−４−メチルシクロヘキシル]エタン−１，１−ジイル}ビスホスホン酸二ナトリウム
（１ｒ，４ｒ)−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１．００ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．３８ｇ）を無色固体として得た。【０１１７】
実施例３８：[２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸（０．３９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．６１ｇ）を無色固体として得た。【０１１８】
実施例３９：[１−ヒドロキシ−２−（４−プロピルシクロヘキシル）エタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（４−プロピルシクロヘキシル）酢酸（１．１３ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．９８ｇ）を無色固体として得た。【０１１９】
実施例４０：［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（テトラヒドロチオピラン−４−イル）酢酸（０．１９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．３５ｇ）を無色固体として得た。【０１２０】
実施例４１：［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）エタン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
（テトラヒドロチオフェン−３−イル）酢酸（０．１４ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．２８ｇ）を無色固体として得た。【０１２１】
実施例４２：［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロパン−１，１−ジイル］ビスホスホン酸二ナトリウム
２−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）プロピオン酸（０．３３ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（０．４７ｇ）を無色固体として得た。【０１２２】
実施例４３：[１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１，１−ジイル]ビスホスホン酸二ナトリウム
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１．１６ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．１２ｇ）を無色固体として得た。【０１２３】
実施例４４：（２−シクロヘプチル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスビスホスホン酸二ナトリウム
シクロヘプチル酢酸（０．６９ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．２０ｇ）を無色固体として得た。【０１２４】
実施例４５：（２−シクロヘプチル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
２−シクロヘプチルプロピオン酸（１．００ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．５０ｇ）を無色固体として得た。【０１２５】
実施例４６：（２−シクロオクチル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二ナトリウム
シクロオクチル酢酸（０．９８ｇ）から実施例１と同様に合成し、表題化合物（１．６０ｇ）を無色固体として得た。【０１２６】
実施例４７：（２−シクロへキシル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸
実施例化合物２７（２０．０ｇ）に水（３００ｍＬ）、Dowex 50×8（H−Form）（１５９ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液をろ過後，減圧濃縮し，表題化合物（１７．２ｇ）を無色固体として得た。【０１２７】
実施例４８：（２−シクロへキシル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二リチウム
実施例化合物４７（０．５８ｇ）に水（９．０ｍＬ）、エタノール（９．０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０．１7ｇ）を加えて２時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物（０．５1ｇ）を無色固体として得た。【０１２８】
実施例４９：（２−シクロへキシル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸四ナトリウム
実施例化合物４７（０．２９ｇ）に水（６．０ｍＬ）、メタノール（６．０ｍＬ）、５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．８０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物（０．３７ｇ）を無色固体として得た。【０１２９】
実施例５０：（２−シクロへキシル−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジイル）ビスホスホン酸二カリウム
実施例化合物４７（０．３０ｇ）に水（５．０ｍＬ）、水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（０．３７ｇ）を無色固体として得た。【０１３０】
【表１】
2017131127.tif 000010
【０１３１】
【表２】
2017131127.tif 000011
【０１３２】
【表３】
2017131127.tif 000012
【０１３３】
【表４】
2017131127.tif 000013
【０１３４】
【表５】
2017131127.tif 000014
【０１３５】
【表６】
2017131127.tif 000015
【０１３６】
試験例：ビタミンＤ３誘発ラット血管石灰化モデルにおける異所性石灰化抑制作用
雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラットについて体重を指標に群分け（１群６匹）し、コレカルシフェロール（和光純薬工業株式会社）１２５０００ＩＵ／ｋｇを３日間反復皮下投与して血管石灰化を誘発させた。被験物質はコレカルシフェロールの投与日から１日１回２週間反復経口投与した。なお、被験物質投与約６時間前から投与約２時間後までを絶食とした。最終投与翌日にイソフルラン麻酔下で下大動脈から全採血後、大動脈起始部から後肢分岐部までの大動脈を摘出した。大動脈は細切後、１Ｎ塩酸５ｍＬを加えて破砕し、室温で１時間放置した後に４℃、１５０００ｒｐｍ、１５分間遠心し、得られた上清を測定試料とした。ホスファＣ-テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測定試料中のリン量を測定し、石灰化の指標とした。各群の大動脈リン量の平均値を求め、コントロール（媒体投与）に対する被験物質投与による石灰化の抑制率を算出した（表７）。【０１３７】
【表７】
2017131127.tif 000016
【０１３８】
製剤例１（錠剤）：錠剤１錠中、実施例１（５０ｍｇ）、乳糖（７３ｍｇ）、トウモロコシデンプン（１５ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（７．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ）となるように流動層により顆粒を製造し、滑沢剤と混合後、打錠する。【０１３９】
製剤例２（注射剤）：実施例１（１ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（２００ｍｇ）、ｐＨ調節剤を適量加え、凍結乾燥法により製造する。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明の化合物は、優れた異所性石灰化抑制作用を有し、特に血管石灰化が係る疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成29年7月31日(2017.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2017131127.tif 000019
（式中、------部分は単結合又は二重結合を示し、ＡはＣ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環を示し（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が１〜６個置換していても良いが、但し、該飽和複素環が硫黄原子含有飽和複素環のとき、硫黄原子が１位である場合を除く）；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、又は水素原子を示すが、但し、------部分が二重結合の場合はＲ２は存在しない）
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）中、------部分が単結合である請求項１記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａが、Ｃ３−８の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むＣ３−８の飽和複素環（該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１〜４個置換していても良い）である請求項１又は２記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
【請求項８】
異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月8日(2017.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2017131127.tif 000020
（式中、------部分は単結合又は二重結合を示し、ＡはＣ3-8の飽和環状炭化水素を示し（該飽和環状炭化水素は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が１〜６個置換していても良い）；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立にＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、ハロゲン原子、又は水素原子を示すが、但し、------部分が二重結合の場合はＲ2は存在しない）
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）中、------部分が単結合である請求項１記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立にＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項１又は２記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
【請求項７】
異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【国際調査報告】
2017131127.tif 000021
2017131127.tif 000022
2017131127.tif 000023
2017131127.tif 000024