(57)【要約】  本発明は、支持体上に薬物含有粘着層が形成され、前記粘着層が少なくとも熱可塑性エラストマー、高級脂肪酸エステルを含み、かつ、粘着付与剤の含有量が１０重量％以下である、皮膚に対する粘着性および皮膚に対する低刺激性に加えて、薬物の溶解性および放出性も良好である経皮吸収製剤を提供する。
2017099246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層を有する経皮吸収製剤であって、
薬物含有粘着層が、熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステルを含有し、
薬物含有粘着層中の高級脂肪酸エステルの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部超５００重量部以下であり、
薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、薬物含有粘着層全量当たり１０重量％以下（０重量％を含む）である経皮吸収製剤。
【請求項２】
高級脂肪酸エステルの高級脂肪酸の炭素数が１２以上３０以下である請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体を含む請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む請求項３に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
薬物含有粘着層が、ポリイソブチレンを含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
薬物含有粘着層が、薬物としてドネペジルまたはその塩を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
薬物含有粘着層が、高級脂肪酸を含有することを特徴とする請求項７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
高級脂肪酸の炭素数が、１２以上３０以下である請求項８に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
高級脂肪酸がオレイン酸を含む請求項８に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、十分な薬物の溶解性、皮膚透過性、および皮膚に対する十分な粘着性を有しながら皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を経皮吸収させようとする場合、薬物を粘着基剤等に配合して経皮吸収製剤とすることが行なわれている。近年では、経皮吸収製剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１〜３）。【０００３】
しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた経皮吸収製剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは経皮吸収製剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。【０００４】
このような状況下、本発明者らは、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の流動パラフィンを用いることで、粘着付与剤を用いなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性が低い皮膚貼付用粘着シート、および、当該粘着シートに薬物又はその薬学的に許容し得る塩を含有させることで、十分な経皮吸収性を有する経皮吸収製剤が得られることを見出した（特許文献４）。【０００５】
しかしながら、含有させる薬剤によっては、基剤に薬剤溶解性が不足し、結晶が析出したり、十分な皮膚透過性が得られない場合があった。【０００６】
一方、ドネペジル（即ち、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシインダノン−２−イル）メチルピペリジン）は、通常、その塩酸塩（即ち、塩酸ドネペジル）の形態で、軽度から中度のアルツハイマー型認知症の治療に広く用いられている。アルツハイマー型認知症は、脳を構成している神経細胞が通常の老化よりも急速に減ってしまうこと（変性）によって、正常な働きを徐々に失っていく病気である。認知症の患者は６５歳以上で人口の５％程度とされているが、このうち４０％がアルツハイマー型といわれており、神経が変性してしまう病気の中では一番患者数が多い。さらに今後の高齢化社会では患者数が増えることが予想され、その治療がますます重要になるといえる。ドネペジルのアルツハイマー型認知症に対する作用は、主としてアセチルコリンエステラーゼの阻害により、脳内アセチルコリンを増加させ、脳内コリン作動性神経系を活性化することによるものと考えられている。【０００７】
ドネペジルは、従来、主に経口投与され、錠剤、ゼリー剤などの剤形で上市されている。しかし、症状が進んだ認知症患者は、薬剤を経口的に服用することが難しくなる。従って、ドネペジルを経口以外の経路で投与すること、特に経皮吸収製剤を用いて経皮投与することが要望されている。【０００８】
特許文献５では、経皮吸収製剤におけるドネペジル等の経皮吸収を促進させるために、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸と低級アルコールとのエステルを用いることを記載している。また特許文献６では、経皮吸収製剤における塩酸ドネペジルの経皮吸収性を向上させるために、酢酸塩を用いることを記載している。しかし、これらの文献に開示されている方法では、良好な経皮吸収性が得られていない。一方、特許文献７では、経皮吸収製剤における塩酸ドネペジルの経皮吸収性を向上させるために、高級脂肪酸塩を用いることを記載しており、比較的良好な経皮吸収性を得ているが、保存中の製剤から結晶が析出し、粘着物性の低下、皮膚刺激の増大、経皮吸収性の低下をきたす場合があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００１−３０２５０２号公報
【特許文献２】特開平９−２９１０２８号公報
【特許文献３】特開平１０−３１６５５９号公報
【特許文献４】国際公開第２０１２／０２９３２５号
【特許文献５】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献６】国際公開第２００３／０３２９６０号
【特許文献７】国際公開第２０１３／０３５８５０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、十分な薬物の溶解性、皮膚透過性、および皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤を提供することにある。また特に、良好なドネペジルの経皮吸収性を示す経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題の解決のために鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマーおよび脂肪酸エステルを用いることで、粘着付与剤を含有しなくても、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、十分な薬物の溶解性および経皮吸収性を有する経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明に至った。
また、薬物がドネペジルの場合、上記粘着基剤中に、ドネペジルとともに長鎖脂肪酸（高級脂肪酸）を含有させることにより、ドネペジルの経皮吸収性をさらに向上させ得ることを見出した。
これらの知見に基づく本発明は、以下の通りである。【００１２】
［１］  支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層を有する経皮吸収製剤であって、
薬物含有粘着層が、熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステルを含有し、
薬物含有粘着層中の高級脂肪酸エステルの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部超５００重量部以下であり、
薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、薬物含有粘着層全量当たり１０重量％以下（０重量％を含む）である経皮吸収製剤。
［２］  高級脂肪酸エステルの高級脂肪酸の炭素数が１２以上３０以下である上記［１］に記載の経皮吸収製剤。
［３］  熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体を含む上記［１］または［２］に記載の経皮吸収製剤。
［４］  スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む上記［３］に記載の経皮吸収製剤。
［５］  薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［６］  薬物含有粘着層が、ポリイソブチレンを含有する上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［７］  薬物含有粘着層が、薬物としてドネペジルまたはその塩を含有する上記［１］〜［６］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［８］  薬物含有粘着層が、ドネペジルまたはその塩、および高級脂肪酸を含有することを特徴とする上記［７］に記載の経皮吸収製剤。
［９］  高級脂肪酸の炭素数が、１２以上３０以下である上記［８］に記載の経皮吸収製剤。
［１０］  高級脂肪酸がオレイン酸を含む、上記［８］に記載の経皮吸収製剤。  
【発明の効果】
【００１３】
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に対する粘着性および皮膚に対する低刺激性に加えて、薬物の溶解性および放出性も良好である。
また、本発明のドネペジル含有経皮吸収製剤は、ドネペジルの優れた経皮吸収性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１〜３、比較例１及び市販のスコポラミン含有経皮吸収製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験における２４時間後のスコポラミンの皮膚透過量を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３と市販のスコポラミン含有経皮吸収製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験におけるラットのスコポラミンの皮膚透過速度と貼付時間との関係を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例４〜５及び比較例２〜４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験における２４時間後のドネペジルの皮膚透過量を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例４〜５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験におけるラットのドネペジルの皮膚透過速度と貼付時間との関係を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例６〜８及び比較例５〜６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験における２４時間後のフルルビプロフェンまたはジクロフェナクの皮膚透過量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の経皮吸収製剤は、支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層（以下、単に「粘着層」とも略称する）を有する経皮吸収製剤であって、当該粘着層は熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステルを含有し、薬物含有粘着層中の高級脂肪酸エステルの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部超５００重量部以下であり、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、薬物含有粘着層全量当たり１０重量％以下（０重量％を含む）であることを特徴とする。
また、本発明の経皮吸収製剤は、薬物含有粘着層が、ドネペジルまたはその塩、および高級脂肪酸を含有する態様も特徴の一つである。
【００１６】
本発明の経皮吸収製剤では、熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステルを含有し、
薬物含有粘着層中の高級脂肪酸エステルの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部超５００重量部以下であり、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、１０重量％以下（０重量％を含む）であることが好ましい。このように多量の高級脂肪酸エステルを使用することによって、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量を１０重量％以下に制限しても、良好な粘着性を発揮させることができる。粘着付与剤の含有量を制限することによって、皮膚刺激性の少ない経皮吸収製剤を得ることができる。また、多量の高級脂肪酸エステルを使用することによって、薬物の経皮吸収性も向上し、さらには薬物の溶解性も向上し、例えばその結晶化を抑制することができる。
【００１７】
本発明の薬物含有粘着層において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。また、本発明においては、粘着シートならびに経皮吸収製剤に対し十分な皮膚粘着性を付与する観点から、熱可塑性エラストマーは、トリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合物であって、混合物中のジブロック共重合体の含有量が２０重量％以上であるものが好ましく用いられる。ジブロック共重合体の混合比率が低すぎると皮膚粘着性が低下する傾向となり、高すぎると薬物含有粘着層の形状維持性が低下する傾向となり、皮膚に貼付した際、剥離後皮膚に糊残りが生じるなどの、不具合が生じる可能性がある。このため、トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率［（トリブロック共重合体）／（ジブロック共重合体）］は、重量比で、２０／８０〜７５／２５がより好ましく、３０／７０〜７０／３０がさらにより好ましい。
【００１８】
特に、得られる皮膚貼付用粘着シートならびに経皮吸収製剤等の粘着物性のバランス（粘着性と剥離しやすさとのバランス）を良好にするという観点から、熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．５Ｐａ・ｓ以上であることが好ましく、０．７Ｐａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、０．９Ｐａ・ｓ以上であることが特に好ましい。当該溶液粘度の上限は特に限定はされないが、好ましくは２．０Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１．８Ｐａ・ｓ以下である。
なお、ここでいう、「２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度」とは、「医薬品添加物規格２００３」（薬事日報社発行）の３７５頁に記載のされた「スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体の粘度測定方法」に基づいて測定される値である。
【００１９】
また、本発明の目的である十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性とを両立させるという観点から、熱可塑性エラストマーとしては、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。スチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、好ましくは、上記のトリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合比率となるように、トリブロック共重合体とジブロック共重合体を組み合わせて用いることができ、３種以上を組合せて用いてもよい。すなわち、トリブロック共重合体およびジブロック共重合体をそれぞれ１種又は２種以上使用することができる。
【００２０】
上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付皮膚製剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体を含む混合物が好ましく用いられる。特に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物を用いることが、粘着性の観点から好ましい。
【００２１】
本発明の目的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜６０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。また、スチレン−イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％以上、５０重量％以下であるものが好ましく、１０重量％以上、４０重量％以下であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、２０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。
【００２２】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体とが、上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。
【００２３】
上記市販品としては、たとえば、クレイトン・ポリマーズ（ＫＲＡＴＯＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＳ）社製の「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１１１」、「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１１９」、ＪＳＲ株式会社製の「ＪＳＲ  ＳＩＳ５００２」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ５２２９」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ  ＳＩＳ５５０５」、日本ゼオン株式会社製の「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３４２１」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３４５０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３２７０」等が挙げられる。これらのうち、上記トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率、および溶液粘度の観点から、「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ１１１３」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ  ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０」が好ましく用いられ、「ＪＳＲ  ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０」が特に好ましく用いられる。
【００２４】
薬物含有粘着層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると、薬物含有粘着層の形状の維持が困難となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分となる傾向がある。従って、本発明の経皮吸収製剤の薬物含有粘着層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％以上が好ましく、より好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは１２重量％以上、特に好ましくは１５重量％以上である。また、４４重量％以下が好ましく、より好ましくは４２重量％以下、さらに好ましくは４０重量％以下、特に好ましくは３５重量％以下である。
【００２５】
なお、より具体的なかつ好適な態様として、薬物含有粘着層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％〜４４重量％を挙げることができ、より好ましくは８重量％〜４２重量％、特に好ましくは１０重量％〜４０重量％である。
【００２６】
本発明において、高級脂肪酸エステルとは高級脂肪酸のカルボキシル基が脂肪族アルコールとエステル結合した化合物である。高級脂肪酸エステルは、熱可塑性エラストマーを適度に可塑化し、粘着性付与に寄与するとともに、薬物と適度な親和性を持つことにより、薬物の溶解性向上や結晶析出防止、経皮吸収性の向上に寄与する。
【００２７】
本発明において「脂肪酸」とは、理化学辞典第５版（岩波書店）に記載されているように、鎖状モノカルボン酸をいい、「高級脂肪酸」とは、炭素数が１０以上である脂肪酸をいい、「低級脂肪酸」とは、炭素数が９以下である脂肪酸をいう。
【００２８】
高級脂肪酸エステルを構成する高級脂肪酸は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。また、高級脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれでもよいが、熱可塑性エラストマーの可塑化効果および熱安定性の観点から、飽和脂肪酸が好ましい。高級脂肪酸の炭素数は、好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上、さらに好ましくは１６以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２４以下、さらに好ましくは２０以下である。
【００２９】
飽和の高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、イソステアリン酸（炭素数１８）、アラキジン酸（炭素数２０）、ベヘン酸（炭素数２２）、リグノセリン酸（炭素数２４）、セロチン酸（炭素数２６）、モンタン酸（炭素数２８）、メリシン酸（炭素数３０）等が挙げられる。これらの中で、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が好ましい。
【００３０】
不飽和の高級脂肪酸としては、例えば、パルミトレイン酸（炭素数１６）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、（９，１２，１５）−リノレン酸（炭素数１８）、（６，９，１２）−リノレン酸（炭素数１８）、エレオステアリン酸（炭素数１８）等が挙げられる。これらの中で、オレイン酸およびリノール酸が好ましく、オレイン酸がより好ましい。
【００３１】
高級脂肪酸エステルを構成する脂肪族アルコールとしては、炭素数１〜２０の飽和または不飽和の脂肪族アルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ペンタノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、セタノール、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。
【００３２】
高級脂肪酸エステルの好適な具体例としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等のステアリン酸エステル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル等のオレイン酸エステル、リノール酸エチル等のリノール酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
薬物含有粘着層中の高級脂肪酸エステルの含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、好ましくは５０重量部超５００重量部以下であり、より好ましくは１００重量部以上であり３００重量部以下である。高級脂肪酸エステルが少なすぎると、良好な粘着性、薬剤溶解性が得られず、逆に高級脂肪酸エステルが多すぎると、粘着層の形状を維持することが困難となる。
【００３４】
皮膚刺激性を低減する等の観点から、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量は、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは８重量％以下、さらに好ましくは６重量％以下、特に好ましくは３重量％以下である。薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない（即ち、粘着付与剤の含有量が０重量％である）ことが最も好ましい。
【００３５】
粘着付与剤は、経皮吸収製剤の分野で周知であり、一般に、粘着層を形成する粘着基剤に粘着性を付与または向上させるために使用される樹脂を意味する。粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
【００３６】
また、本発明において、粘着物性調整のため、ポリイソブチレンを添加することが好ましい。本発明の薬物含有粘着層において用いる「ポリイソブチレン」とは、イソブチレンの重合物であり、弾力性のあるゴム性の半固体または粘稠な物質で、本発明においては、経皮吸収製剤に十分な皮膚粘着性を付与するために添加する。
【００３７】
本発明の目的には、ポリイソブチレンは、粘度平均分子量が３０，０００〜１００，０００の低分子量ポリイソブチレン、粘度平均分子量が１００，０００〜５００，０００の中分子量ポリイソブチレン、粘度平均分子量が５００，０００〜５，０００，０００の高分子量ポリイソブチレンを、それぞれ単独、もしくは混合して用いることができる。特に、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの混合、もしくは中分子量ポリイソブチレン単独で用いることが、低い皮膚刺激性と高い皮膚粘着性のバランスを取る上で好ましい。
【００３８】
ポリイソブチレンは、自体公知の方法で製造したイソブチレンの重合体を用いることができる。特に、皮膚貼付用である本発明の粘着層においては、医薬品添加物規格や米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。また、ポリイソブチレンは、それぞれ、上記の粘度平均分子量を満たす市販の製品を使用することがきる。
【００３９】
市販品としては、低分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１０ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１０Ｎ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１２ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１５ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１５Ｎ」等が、中分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ３０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ５０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ５０」等が、高分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ８０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１００」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１５０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ２００」等が、挙げられる。このうち、塗工液とする際の溶解度や、得られた粘着シートならびに経皮吸収製剤の粘着物性バランスの観点から、低分子量ポリイソブチレンとしては粘度平均分子量が５０，０００〜１００，０００の「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１５ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１５Ｎ」が、中分子量ポリイソブチレンとしては「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ５０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ５０」が、高分子量ポリイソブチレンとしては「Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ８０」が、特に好ましく用いられる。
【００４０】
粘着層におけるポリイソブチレンの含有量が少な過ぎると、皮膚粘着性の強化が不十分となり、多過ぎると過度の皮膚粘着性強化による皮膚刺激性の悪化や、剥離時の糊残り、薬剤溶解性不良などが問題となる場合がある。従って、本発明の経皮吸収製剤の薬物含有粘着層中におけるポリイソブチレンの含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して０．１重量部以上であり、０．３重量部以上が好ましく、より好ましくは０．５重量部以上、さらに好ましくは１重量部以上である。また、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部以下であり、１００重量部以下が好ましく、より好ましくは５０重量部以下、さらに好ましくは３０重量部以下である。
【００４１】
なお、より具体的な好適態様として、薬物含有粘着層中におけるポリイソブチレン含有量は、０．１重量％〜５０重量％を挙げることができ、より好ましくは０．２重量％〜４０重量％、さらに好ましくは０．３重量％〜３０重量％、特に好ましくは０．５重量％〜２５重量％である。
【００４２】
本発明における「薬物又はその薬学的に許容し得る塩」とは、経皮吸収させるために使用される薬物又はその薬学的に許容し得る塩を言い、特に限定されるものではない。薬物としては例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アミノピリン、アルクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナクナトリウム、メピリゾール、インドメタシン、ピロキシカム、フェルビナク等の消炎鎮痛剤；ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド、タラジピル、ニコランジル、ニトログリセリン、乳酸プレニラミン、モルシドミン、亜硝酸アルミニウム、塩酸トラゾリン、ニフェジピン等の血管拡張剤；塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、ナドロール、酒石酸メトプロロール、アジマリン、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等の不整脈用剤；塩酸エカラジン、インダパミド、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸ラベタロール、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、メブタメート、硫酸ベタニジン等の血圧降下剤；クエン酸カルベタペンタン、クロペラスチン、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロプチノール、塩酸クロフェダノール、塩酸ノスカピン、塩酸エフェドリン、塩酸イソプロテレノール、塩酸クロリプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸クレンプテロール、フマル酸ケトチフェン等の鎮咳去痰剤；シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、マイトマイシンＣ、塩酸プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラニムスチン等の抗悪性腫瘍剤；アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等の局所麻酔剤；プロピルチオウラシル、チアマゾール、酢酸メテロノン、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等のホルモン剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸ジプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等の抗ヒスタミン剤；ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等の血液凝固阻止剤；臭化メチルアトロピン、スコポラミン等の鎮痙剤；チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等の全身麻酔剤；ブロムワレリル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等の催眠・鎮痛剤；フェニトインナトリウム等の抗癲癇剤；塩酸メタンフェタミン等の興奮剤・覚醒剤；塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタヒスチン等の鎮暈剤；塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、パロキセチン、デュロキセチン等の精神神経用剤；塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等の骨格筋弛緩剤；臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等の自律神経用剤；塩酸アマンタジン、ロチゴチン、ロピニロール等の抗パーキンソン病薬；ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等の抗アルツハイマー型認知症薬；ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等の利尿剤；塩酸フェニレフリン等の血管収縮剤；臭化ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等の呼吸促進剤；臭化グリコピロニウム、プログルミド、塩酸セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等の消化性潰瘍治療剤；ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等の利胆剤；ヘキサミン、スパルティン、ジノプロスト、塩酸リトドリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン等の泌尿生殖器及び肛門用剤；サリチル酸、シクロピロクスオラミン、塩酸クロコナゾール等の寄生性皮膚疾患用剤；尿素等の皮膚軟化剤；カルシトリオール、塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸等のビタミン剤；塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の無機質製剤；エタンシラート等の止血剤；チオプロニン等の肝臓疾患用剤；シアナミド等の習慣性中毒用剤；コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等の痛風治療剤；トルブタミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グリプゾール、塩酸プホルミン、インスリン等の糖尿病用剤；ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、セファロリジン、セフォキシチンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等の抗生物質；イソシアニド、ピラジナミド、エチオナミド等の化学療法剤；塩酸モルヒネ、リン酸コディン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等の麻薬等が挙げられる。これらの薬物の薬学的に許容し得る塩としては、上記された塩に限らず、各種の塩を用いることができ、また、薬物は遊離型を用いることもできる。
【００４３】
本発明の経皮吸収製剤における薬物の典型例の一つとして、ドネペジルまたはその塩（薬理学的に許容し得る塩）が挙げられる。ドネペジルとは、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシインダノン−２−イル）メチルピペリジンを指す。薬物含有粘着層は、ドネペジルおよびその塩の両方を含有していてもよい。また、ドネペジル塩は１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。入手のしやすさ等の観点から、ドネペジルまたはその塩は、好ましくはドネペジル（ドネペジルのフリー体）である。
【００４４】
ドネペジルまたはその塩の含有量（これらを併用する場合は、その合計量）は、薬物含有粘着層中への分散性および良好な経皮吸収性を確保する観点から、薬物含有粘着層中、好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは２．５〜７．５重量％であるが、本発明はこれに限定されない。
【００４５】
本発明は、ドネペジルの経皮吸収性を向上させるために、高級脂肪酸を用いることを特徴の一つとする。ここでいう「高級脂肪酸」は、上述の「高級脂肪酸エステル」とは、別成分として使用される。
【００４６】
高級脂肪酸は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。また、飽和または不飽和のいずれでもよい。高級脂肪酸の炭素数は、好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上、さらに好ましくは１６以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２４以下、さらに好ましくは２０以下である。
【００４７】
飽和の高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、イソステアリン酸（炭素数１８）、アラキジン酸（炭素数２０）、ベヘン酸（炭素数２２）、リグノセリン酸（炭素数２４）、セロチン酸（炭素数２６）、モンタン酸（炭素数２８）、メリシン酸（炭素数３０）等が挙げられる。
【００４８】
不飽和の高級脂肪酸としては、例えば、パルミトレイン酸（炭素数１６）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、（９，１２，１５）−リノレン酸（炭素数１８）、（６，９，１２）−リノレン酸（炭素数１８）、エレオステアリン酸（炭素数１８）等が挙げられる。
【００４９】
なかでも、常温で液状の高級脂肪酸が好ましく、より好ましくはオレイン酸、イソステアリン酸およびリノール酸からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、さらに一層好ましくはオレイン酸、およびイソステアリン酸からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、特に好ましくはオレイン酸である。
【００５０】
薬物含有粘着層中の高級脂肪酸の含有量は、ドネペジル１モルに対して、好ましくは０．１モル以上、より好ましくは０．２モル以上、さらに好ましくは０．３モル以上、特に好ましくは０．５モル以上であり、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下、さらに好ましくは２モル以下であるが、本発明はこれに限定されない。高級脂肪酸が少なすぎると、経皮吸収性向上に充分な効果が得られず、逆に高級脂肪酸が多すぎると、粘着特性等の製剤物性が悪化する場合がある。
【００５１】
薬剤の経皮吸収性をさらに向上させるために、薬物含有粘着層が、エステル系溶媒を含有することが好ましい。
【００５２】
エステル系溶媒としては、例えば、トリアセチン、中鎖脂肪酸エステル、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、多価アルコールと一価の脂肪酸とのエステル、あるいは炭酸エステル等が挙げられる。
【００５３】
中鎖脂肪酸エステルとしては、２−エチルヘキサン酸エチル、２−エチルヘキサン酸セチルなどの中鎖脂肪酸のモノアルコールエステルや、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、カプリル酸トリグリセリド、カプロン酸トリグリセリド等が挙げられる。また、中鎖脂肪酸トリグリセリドを多く含む油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等が挙げられる。多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸エステルが挙げられる。多価アルコールと一価の脂肪酸とのエステルとしては、エチレングリコールやプロピレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる、炭酸エステルとしては、例えば、炭酸プロピレン等が挙げられる。これらの中でも、２−エチルヘキサン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸エステル、アジピン酸エステル、炭酸エステルが好ましく、アジピン酸ジイソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチルがより好ましい。
【００５４】
また、本発明において、粘着性の調整や、塗工性改善の為、流動パラフィンを添加することが好ましい。本発明において流動パラフィンとは、ＡＳＴＭ  Ｄ−４４５に従って測定した４０℃での動粘度が０．１〜１００００ｃＳｔであるパラフィンをいう。この流動パラフィンは、一般に、常温で液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物である。流動パラフィンとしては、市販品、特に、日本薬局方、米国薬局方等に規定する医薬品関連の規格に適合するものを好ましく使用することができる。例えば、流動パラフィンは、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社から「ＫＡＹＤＯＬ」という商品名で市販されている。
【００５５】
本発明の経皮吸収製剤は、薬物含有粘着層を備えた支持体を有する。本発明において支持体に特に限定はなく、該分野で汎用の支持体を使用できる。支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性または非伸縮性の織布；不織布；ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））等のフィルム；ウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体；等が挙げられる。支持体は、単層構造でもよく、積層構造でもよい。さらに静電気が蓄積することを防止するために、支持体に帯電防止剤を適用してもよい。粘着層との良好な投錨性の観点からは、支持体として、不織布または織布を用いることが好ましい。支持体の厚さは、フィルムでは、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは１５μｍ以上であり、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下であり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートでは、好ましくは５０μｍ以上、より好ましくは１００μｍ以上であり、好ましくは２０００μｍ以下、より好ましくは１０００μｍ以下である。
【００５６】
また、本発明の経皮吸収製剤には、任意成分として、界面活性剤、賦形剤、抗酸化剤、軟化剤、香料、着色料等を含有させてもよい。これらの任意成分は、いずれも、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５７】
界面活性剤は、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤または両性界面活性剤のいずれでもよい。界面活性剤としては、例えば、天然乳化剤、石鹸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール等が挙げられる。
【００５８】
天然乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、レシチン、コレステロール等が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレート等が挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等が挙げられる。ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルとしては、ポリオキシエチレンセチルエーテルやポリオキシエチレンドデシルエーテル等が挙げられる。その他の界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウム（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック等）、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。
【００５９】
賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。
【００６０】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。
【００６１】
本発明の経皮吸収製剤は、薬物、熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステル等を、希釈溶媒（例えばトルエンやテトラヒドロフラン）に溶解または分散させて、薬物含有粘着層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させる方法、いわゆる溶液法によって製造することができる。粘着層形成用の塗液の塗布および乾燥は、経皮吸収製剤の分野で周知の手段によって行うことができる。あるいは薬物、熱可塑性エラストマーおよび高級脂肪酸エステル等を加熱し溶融混練して塗液を調整し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで冷却させる方法、いわゆるホットメルト法によっても製造することができる。溶液法では乾燥後、ホットメルト法では冷却後の薬物含有粘着層は、好ましくは１０ｇ／ｍ２以上、より好ましくは２０ｇ／ｍ２以上、さらに好ましくは３０ｇ／ｍ２以上であり、好ましくは２０００ｇ／ｍ２以下、より好ましくは１０００ｇ／ｍ２以下、さらに好ましくは８００ｇ／ｍ２以下である。
【００６２】
また、本発明の経皮吸収製剤の薬物含有粘着層上に剥離ライナーを設けてもよい。剥離ライナーを用いる場合は、上述の粘着層形成用の塗液を剥離ライナーに塗布および乾燥させて、薬物含有粘着層を備えた剥離ライナーを形成し、この薬物含有粘着層上に支持体をラミネートすることによっても、経皮吸収製剤を製造することができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の「部」および「％」は、特段の記載が無い限り、「重量部」および「重量％」を示す。【００６４】
実施例１〜３、比較例１
下記表１に記載の量で７０℃〜１００℃で加熱して混合し、シリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布した。得られた粘着層の表面にＰＥＴフィルム（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、実施例１〜３および比較例１の経皮吸収製剤を得た。【００６５】
【表１】
2017099246.tif 000003
【００６６】
試験例１
実施例１〜３、比較例１、および市販のスコポラミン含有経皮吸収製剤であるＴｒａｎｓｄｅｒｍ  ＳＣＯＰ（Ｓａｎｄｏｚ社製）を使用して、以下のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行った。雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。次いで、経皮吸収製剤を直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、剥離ライナーを剥がして、拡散セルのラット皮膚に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には、エタノール−生理食塩水の混合溶液（エタノール量：１０％）を用いて、一定時間後にラットの皮膚を透過するスコポラミン量を下記測定条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ)  株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、充填剤粒径５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．１％リン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル／ＳＤＳ＝４／１／５／０．０１（重量比）
検出波長：２７１ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ【００６７】
貼付２４時間後のスコポラミンの透過量を図１に示す。また、実施例３と市販のスコポラミン含有経皮吸収製剤におけるラットのスコポラミンの皮膚透過速度と貼付時間との関係を図２示す。【００６８】
図１および図２から、本発明の経皮吸収経皮吸収製剤は、スコポラミンの経皮吸収性が高く、また２４時間にわたって高い吸収性を維持することが分かる。詳しくは比較例１の経皮吸収製剤と比較して、ほぼ同濃度の実施例１の経皮吸収製剤は皮膚透過量が高い。なお、比較例１の経皮吸収製剤は、保存により経時的に経皮吸収性が大きく低下することが判明している。また図２のように、実施例３の経皮吸収製剤は、試験開始後３時間から市販品と比較して著しく高い透過速度を示し、また６時間後から２４時間後まで高い透過速度を維持しており、累積のスコポラミン皮膚透過量も市販品より高い値を示している。【００６９】
実施例４〜５
下記表２に記載の原料を表２に記載の量で、８０℃〜１０５℃加熱下で混合し、該混合物をシリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布した。得られた粘着層の表面にＰＥＴフィルム（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、実施例４〜５の経皮吸収製剤を得た。【００７０】
比較例２〜４
下記表２に記載の量で、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「ＪＳＲ  ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ社製）および流動パラフィン（「ＫＡＹＤＯＬ」、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社製）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させて、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等の溶液を調製した。次いで、下記表２に記載の量で、脂肪酸塩および塩酸ドネペジルをエステル系溶媒およびアルコール系溶媒に溶解させて、脂肪酸塩等の溶液を調製した。得られたスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等の溶液および脂肪酸塩等の溶液を混合することによって、粘着層形成用の塗液を調製した。得られた粘着層形成用の塗液を、乾燥後の薬物含有粘着層が３００ｇ／ｍ２の量になるように、シリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布した。粘着基剤を塗布した剥離ライナーを８０℃のオーブンにて３０分乾燥した後、得られた粘着層の表面にＰＥＴフィルム（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、比較例２〜４の経皮吸収製剤を得た。なお、酢酸塩を用いた比較例４の経皮吸収製剤では、結晶析出が見られ、製剤形態が不良であった。【００７１】
【表２】
2017099246.tif 000004
【００７２】
試験例２
実施例４〜５および比較例２〜４の経皮吸収製剤を使用して、以下のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行った。雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。次いで、経皮吸収製剤を直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、剥離ライナーを剥がして、拡散セルのラット皮膚に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には、エタノール−生理食塩水の混合溶液（エタノール量：１０％）を用いて、一定時間後にラットの皮膚を透過するドネペジル量を下記測定条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。：
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ)  株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．１％リン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル／ＳＤＳ＝４／１／５／０．０１（重量比）
検出波長：２７１ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ【００７３】
貼付２４時間後のドネペジルの透過量を図３に示す。また、実施例４、５のドネペジル含有経皮吸収製剤におけるラットのドネペジルの皮膚透過速度と貼付時間との関係を図４に示す。
図３および図４から、本発明の経皮吸収経皮吸収製剤は、ドネペジルの経皮吸収性が高く、また３日間にわたって高い吸収性を維持することが分かる。詳しくは特許文献５に記載するアジピン酸ジイソプロピル量が多い比較例３の経皮吸収製剤、および特許文献６に記載する酢酸塩を用いた比較例４の実施例に比べて、高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸を用いた実施例４〜５の経皮吸収製剤は、ドネペジルの皮膚透過量が高い。【００７４】
また、低級脂肪酸塩（酢酸塩）を用いた比較例４の経皮吸収製剤では、薬物含有粘着層から結晶が析出し、製剤形態が不良であった。このような結晶析出は、高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸を用いた実施例４〜５の経皮吸収製剤では見られなかった。このことからも、ドネペジル含有経皮吸収製剤において、高級脂肪酸エステルおよび高級脂肪酸を用いることが有利であることが分かる。【００７５】
実施例６、比較例５〜６
下記表３に記載の原料を表３に記載の量で８０℃〜１１０℃の加熱下で混合、シリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布した。得られた粘着層の表面にＰＥＴ布（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、実施例６および比較例５〜６の経皮吸収製剤を得た。【００７６】
実施例７〜８
下記表３に記載の原料を表３に記載の量で用いてトルエン溶液を作製し、シリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布し、熱風乾燥機にて８０℃で３０分乾燥した。得られた粘着層の表面にＰＥＴ布（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、実施例７〜８の経皮吸収製剤を得た。【００７７】
【表３】
2017099246.tif 000005
【００７８】
試験例３
実施例６〜８、比較例５〜６の経皮吸収製剤、および実施例６と比較例５の対照品としてのヤクバンテープ（科研製薬）、実施例７〜８と比較例６の対照品としてのナボールテープ（久光製薬）を使用して、以下のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行った。雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。次いで、経皮吸収製剤を直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、剥離ライナーを剥がして、拡散セルのラット皮膚に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には、エタノール−生理食塩水の混合溶液（エタノール量：１０％）を用いて、一定時間後にラットの皮膚を透過するドネペジル量を下記測定条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ)  株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．１％酢酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／ＳＤＳ＝７／３（重量比）
検出波長：２５４ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ【００７９】
測定結果（貼付２４時間後のフルルビプロフェンまたはジクロフェナクの透過量：対照品を１００とした場合の比率）を図５に示す。
図５から、本発明の経皮吸収経皮吸収製剤は、市販の対照品に対して薬剤の経皮吸収性が高いことが分かる。また、比較例５の経皮吸収製剤と比較して実施例６の経皮吸収製剤は皮膚透過量が高く、比較例６の経皮吸収製剤と比較して実施例７〜８の経皮吸収製剤は皮膚透過量が高い。このことから、これらの薬剤を用いた経皮吸収製剤において、流動パラフィンよりも高級脂肪酸エステルを用いることが有利であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の経皮吸収製剤は、良好な薬剤の経皮吸収性を示し、医薬品として有用である。
本出願は日本で出願された特願２０１５−２５７７６０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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