(57)【要約】  本発明の目的は、酢酸臭を低減でき、更に保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を抑制でき、保存安定性に優れた固体状の血液透析用Ａ剤を提供することである。  固体状の血液透析用Ａ剤を、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物で構成された第１画分と、酢酸及び酢酸塩を含む第２画分とを含むことによって、前記課題を解決できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１画分と第２画分を含む固体状の血液透析用Ａ剤であって、
前記第１画分が、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物であり、
前記第２画分が、酢酸及び酢酸塩を含む、固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項２】
前記第１画分が塩化マグネシウムを含む、請求項１に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項３】
前記第１画分が塩化マグネシウムを含み、前記第２画分が塩化カリウムを含む、請求項１又は２に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項４】
前記第１画分が塩化カリウムを含み、前記第２画分が塩化マグネシウムを含む、請求項１に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項５】
前記酢酸及び酢酸塩として酢酸及び酢酸アルカリ金属塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項６】
前記酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項７】
前記酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項８】
前記第１画分及び／又は前記第２画分が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項９】
前記第１画分が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項１０】
前記第１画分及び／又は前記第２画分がブドウ糖を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項１１】
前記第２画分がブドウ糖を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を含む、２剤型の血液透析用剤。
【請求項１３】
塩化ナトリウムを含まない、請求項１〜７、１０及び１１のいずれかに示す固体状の血液透析用Ａ剤と、
塩化ナトリウムを含む血液透析用Ｓ剤と、
重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と、
を含む、３剤型の血液透析用剤。
【請求項１４】
塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物を調製する第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物と、酢酸及び酢酸塩とを含む固体状の血液透析用Ａ剤を得る第２工程
を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸及び酢酸塩を含む血液透析用Ａ剤及びその製造方法に関する。より具体的には、本発明は、酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸臭を低減でき、更に保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を抑制可能で、保存安定性に優れた固体状の血液透析用Ａ剤及びその製造方法に関する。更に、本発明は、当該血液透析用Ａ剤を用いた血液透析用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全患者を対象とした透析療法は、血中電解質成分濃度の調節、尿毒症性物質の除去、酸塩基平衡の是正等を目的として実施されている。一般的に行われる透析療法には、大別して腹膜透析と血液透析があり、どちらの方法も透析液を使用する。【０００３】
透析液には複数の成分が含まれているが、製剤安定性を有し、治療の目的に合致し、且つ生体に対する負担の少ない成分が適切な濃度で配合されているべきである。例えば、腹膜透析に使用される透析液には、一般的に、主として乳酸ナトリウムがアルカリ化剤として使用されているが、血液透析に使用する透析液には重炭酸ナトリウムや酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が含まれており、製剤化の難しさ、投与経路、生体適合性の観点から、それぞれの透析方法に合った成分が選定されている。【０００４】
また、一般的に、腹膜透析は血液透析に比べ透析効率が緩徐であり、心臓や細胞への負担が少なく、且つ腎機能の低下が血液透析よりも緩やかになることが知られている。一方で、血液透析は週に３回程度、１回の透析につき４〜５時間程度行うのが一般的であり、透析処置中に比較的速い速度で除水、体内の老廃物除去が進行するため、不均衡症候群や低血圧を引き起こすことが多い。【０００５】
このような透析効率の違いからも、腹膜透析と血液透析に使用される透析液には処方上の差異がある。例えば、現在世界で市販されている多くの血液透析用剤にはカリウムが含まれており、国内ではカリウムの含有されていない血液透析用剤は販売されていない。血液透析は時間効率が良く、カリウムが含まれていない場合には急激なカリウムイオンの除去により、低カリウム血症を引き起こす危険があるため、致死的危険域を下回らない濃度の塩化カリウムを含有する必要があるからである。一方で、本来、腎不全患者にとってカリウムは十分に除去すべき電解質であるため、透析進行が緩徐な腹膜透析用剤にカリウムを含まないことは、合理的である。例えば、特許文献１では、浸透圧調整物質としてグルコース、カチオンとしてナトリウムイオン（Ｎａ+）、カルシウムイオン（Ｃａ+）、マグネシウムイオン（Ｍｇ+）の各濃度が所定の範囲内で、アニオンとしてクロルイオン（Ｃｌ-）及び／又は有機酸イオンを含み、その有機酸の種類と濃度を変化させることで除水性能が調節されたことを特徴とする栄養管理及び／又は血糖管理を必要とする腎不全患者用の腹膜透析液が開示されている。【０００６】
血液透析用剤が液状の場合、その嵩高さ故に輸送コストが高く、またそれに見合った保管スペースも必要なことから、近年国内では固体製剤の使用が主流となっている。固体製剤は、透析処置前に専用の装置等を用いて所定量の水に溶解して透析液を調製することから、大容量の透析液を運ぶ必要がなく、医療従事者の負担を減らすことができる。【０００７】
固体状の血液透析用剤は、当初は電解質及びｐＨ調節剤を含むＡ−１剤と、ブドウ糖のみからなるＡ−２剤、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の３剤で構成されていたが、現在国内で流通している多くの透析剤は、Ａ剤とＢ剤から成る２剤型の固体状の血液透析用剤である。通常、Ａ剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤(酸および任意成分としてのバッファー成分)、及びブドウ糖が含まれており、Ｂ剤には炭酸水素ナトリウムが含まれている。また、不溶性塩の析出を防ぐため、Ｂ剤には塩化カルシウムや塩化マグネシウムの配合が禁忌とされている。また、例えば特許文献２には、透析処置中に、患者の病態に応じて、重炭酸イオン濃度やナトリウムイオン濃度を変化させることを可能とする、電解質成分（重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム以外）を主として含むＡ剤、塩化ナトリウムを主として含むＳ剤、及び重炭酸ナトリウムを主として含むＢ剤からなる３剤型の血液透析用剤も提案されている。【０００８】
今日では、血液透析用剤として使用されている重炭酸透析剤は、臨床において透析液として使用する際に以下の表１に示すような組成及び濃度となるように処方されている。
【表１】
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【０００９】
血液透析用Ａ剤には、通常、ｐＨ調節剤として酢酸が含まれている。酢酸は、短時間で代謝されるために生体への蓄積が少なく、血液透析用Ａ剤を溶解した際のｐＨが、クエン酸や塩酸が含有されているものと比べて大きいことから、皮膚や機械に触れた時の影響が小さい。そのため、固体製剤のみならず、液状製剤にも酢酸を含む血液透析用剤が普及している。【００１０】
医薬品における一般的な固体製剤は、少なくとも一部分に、必要な成分が必要な量均一に、しかも安定的に維持されていることが条件となり、液状製剤とは異なる特別な製剤化技術を要する。液状であれば、全成分が溶けて均一な状態にあるため、成分含量均一性について問題となることはないが、固体製剤において含量が均一に含まれている状態を作り出すことは容易ではない。【００１１】
固体状の血液透析用剤の場合、一般的には、含まれる電解質成分の一部、又は全部が混合あるいは造粒された状態に加工することにより、含量均一性の向上は勿論、他の多くの課題を解決している。例えば、特許文献３には、粒状物（造粒物）に含まれる成分量がバラつく不具合を抑えつつ、製造効率の向上を図ることができる透析用剤及びその製造方法が開示されている。また、特許文献４には、造粒により、ある特定の積算細孔容積の比を５０％以下にすれば、溶解性や貯蔵時の固化抑制等が優れたＡ剤用造粒物が得られることが開示されている。【００１２】
また、近年、透析液中の総酢酸イオン含量が低いほど生理的に望ましく、６ｍＥｑ／Ｌ未満または４ｍＥｑ／Ｌ未満が望ましいとも学会等で報告されており、低い総酢酸イオン含量に設定できる血液透析用剤の開発が益々強く求められている。【００１３】
固体状の血液透析用Ａ剤にｐＨ調節剤として酢酸を含む場合、しばしば酢酸臭が問題となる。加えて、酢酸は他成分と反応し固化を生じさせることがある。また、酢酸は、血液透析用Ａ剤に広く一般的に含まれているブドウ糖類の分解を促進させる要因ともなる。【００１４】
従来、血液透析用Ａ剤に含まれる酢酸の揮発に起因する酢酸臭を低減させる手法について種々提案されている。例えば、特許文献５には、重炭酸透析液の調製に使用される透析用Ａ剤において、酢酸及び酢酸塩を含有させ、且つ酢酸：酢酸塩のモル比が１：０．５〜２を充足させることによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるように重炭酸透析液を調製可能になり、透析用Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減できることが開示されている。また、特許文献６には、重炭酸透析液の調製に使用される固体状の透析用Ａ剤において、ブドウ糖、酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が二酢酸アルカリ金属塩であり、且つ酢酸：酢酸塩のモル比を１：０．５〜２に設定することによって、総酢酸イオン濃度が２ｍＥｑ／Ｌ以上６ｍＥｑ／Ｌ未満となるような重炭酸透析液が調製可能となり、透析用Ａ剤中の成分の安定性が優れていることに加え、酢酸臭を低減できる。このように、貯蔵時の固化抑制、酢酸臭の低減、ブドウ糖の劣化抑制等の不具合解消を実現できるよう、従来技術では既にいくつかの検討工夫がなされている。しかしながら、従来技術の課題解決手段は、製造方法に依る物性の違いを利用する方法や、含有する成分に制限を設ける等の対処法的な手法に止まり、造粒物とそれ以外の共存する成分について、含有される最適な形態または構成についての理解は未だ十分とは言えず、特に酢酸臭の低減手法については改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開２００１−１９０６６２号公報
【特許文献２】特許第５０９９４６４号公報
【特許文献３】特開２０１２−１０５９６４号公報
【特許文献４】特開２０１６−２０９４８５号公報
【特許文献５】特許第５３７６４８０号公報
【特許文献６】特許第５５１７３２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、酢酸臭を低減でき、更に保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を抑制でき、保存安定性に優れた固体状の血液透析用Ａ剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、固体状の血液透析用Ａ剤として、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物で構成された第１画分と、酢酸及び酢酸塩を含む第２画分とを共存させることによって、酢酸の揮発を抑制し、酢酸臭を低減できることを見出した。更に、前記固体状の血液透析用Ａ剤は、保存による固化の抑制、水に溶解した時のｐＨ上昇の抑制、ブドウ糖と共存させてもブドウ糖の分解や着色の抑制等が可能になっており、優れた保存安定性を有していることをも見出した。特に、前記固体状の血液透析用Ａ剤は、前記第１画分と前記第２画分が均一に分散した状態であっても、酢酸臭の低減、保存による固化の抑制、水に溶解した時のｐＨ上昇の抑制、ブドウ糖と共存させてもブドウ糖の分解や着色の抑制等が可能になっており、優れた保存安定性を有していることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。【００１８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  第１画分と第２画分を含む固体状の血液透析用Ａ剤であって、
前記第１画分が、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物であり、
前記第２画分が、酢酸及び酢酸塩を含む、固体状の血液透析用Ａ剤。
項２．  前記第１画分が塩化マグネシウムを含む、項１に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項３．  前記第１画分が塩化マグネシウムを含み、前記第２画分が塩化カリウムを含む、項１又は２に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項４．  前記第１画分が塩化カリウムを含み、前記第２画分が塩化マグネシウムを含む、項１に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項５．  前記酢酸及び酢酸塩として酢酸及び酢酸アルカリ金属塩を含む、項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項６．  前記酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む、項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項７．  前記酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む、項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項８．  前記第１画分及び／又は前記第２画分が塩化ナトリウムを含む、項１〜７のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項９．  前記第１画分が塩化ナトリウムを含む、項１〜８のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項１０．  前記第１画分及び／又は前記第２画分がブドウ糖を含む、項１〜９のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項１１．  前記第２画分がブドウ糖を含む、項１〜１０のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
項１２．  項１〜１１のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を含む、２剤型の血液透析用剤。
項１３．  塩化ナトリウムを含まない、項１〜７、１０及び１１のいずれかに示す固体状の血液透析用Ａ剤と、
塩化ナトリウムを含む血液透析用Ｓ剤と、
重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と、
を含む、３剤型の血液透析用剤。
項１４．  塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物を調製する第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物と、酢酸及び酢酸塩とを含む固体状の血液透析用Ａ剤を得る第２工程
を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の血液透析用Ａ剤は、酢酸の揮発を効果的に抑制でき、酢酸臭が低減されている。更に、本発明の血液透析用Ａ剤は、保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を抑制可能になっており、優れた保存安定性を有している。従って、本発明の血液透析用Ａ剤によれば、血液透析用剤の品質の向上、医療現場での使用環境の改善等を図ることが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１．固体状の血液透析用Ａ剤
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１画分（第１顆粒組成物）と第２画分（第２組成物）を含む固体状の血液透析用Ａ剤であって、前記第１画分が、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物であり、前記第２画分が、酢酸及び酢酸塩を含むことを特徴とする。このように、血液透析用Ａ剤において、特定成分の造粒物で形成された第１画分と、特定成分を含む第２画分とを共存させた状態になるように製剤化することによって、酢酸臭の低減、保存による固化の抑制、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解抑制、及び水に溶解した時のｐＨ上昇の抑制が可能になる。以下、本発明の血液透析用Ａ剤について詳述する。
【００２１】
＜第１画分＞
本発明の血液透析用Ａ剤に含まれる第１画分は、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物である。本発明における「造粒物」とは、各成分粒子を凝集又は反応させ、１粒子中に多成分粒子が混在した状態だけではなく、１粒子同士が結合した凝集塊状態を指す。
【００２２】
塩化マグネシウムは、マグネシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる物質である。第１画分の製造原料として使用される塩化マグネシウムは、水和物又は無水物のいずれを使用してもよいが、塩化マグネシウムの一部又は全てが水和物の形態であることが好ましい。塩化マグネシウムの水和物を使用すると、造粒時の加熱または発熱によって塩化マグネシウムの水和物に含まれる結晶水の少なくとも一部が離脱してバインダーとしての役割を果たし、電解質原料を効率的に造粒させることが可能になる。塩化マグネシウムの水和物としては、具体的には、塩化マグネシウム二水和物、塩化マグネシウム四水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化マグネシウム八水和物、塩化マグネシウム十二水和物等の１〜１２水和物が挙げられる。これらの塩化マグネシウムの水和物の中でも、好ましくは塩化マグネシウム六水和物が挙げられる。これらの塩化マグネシウムの水和物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
塩化カリウムは、カリウムイオンの供給源となる物質である。
【００２４】
第１画分では、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含有させる。ここで、「一方のみを実質的に含有させる」とは、塩化カリウム及び塩化マグネシウムの内、一方を含有し、他方は実質的に含有しないことを指す。即ち、塩化マグネシウム及び塩化カリウムが同一画分に実質的に共存しないことである。従って、第１画分は、塩化マグネシウムを含有し、且つ塩化カリウムを実質的に含まない第１態様と、塩化カリウムを含有し、且つ塩化マグネシウムを実質的に含まない第２態様の２つの態様に分けられる。
【００２５】
第１画分が前記第１態様である場合、第１画分における塩化マグネシウムの含有量については、血液透析用Ａ剤によって調製される血液透析液のマグネシウムイオン濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．７５〜１．５ｍＥｑ／Ｌとなるように、透析用剤に含まれる他のマグネシウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、第１画分の総量１００重量部当たり、塩化マグネシウムの無水物重量換算で０．１〜５０重量部、好ましくは０．１〜４０重量部、更に好ましくは０．３〜３０重量部が挙げられる。本発明において、「塩化マグネシウムの無水物重量換算」とは、塩化マグネシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。
【００２６】
第１画分が前記第１態様である場合、第１画分は、塩化カリウムを実質的に含まない。ここで、「塩化カリウムを実質的に含まない」とは、本発明の効果を損なわない範囲であれば、少量の塩化カリウムを含有することが許容されることを意味し、具体的には、第１画分の総量１００重量部当たり、塩化カリウムが１重量部以下、好ましくは０．３重量部未満、更に好ましくは０重量部が挙げられる。
【００２７】
また、第１画分が前記第２態様である場合、第２画分における塩化カリウムの含有量については、血液透析用Ａ剤によって調製される血液透析液のカリウムイオン濃度が０．５〜３ｍＥｑ／Ｌとなるように、透析用剤に含まれる他のカリウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、第１画分の総量１００重量部当たり、塩化カリウムが０．１〜５０重量部、好ましくは０．１〜４０重量部、更に好ましくは０．３〜３０重量部が挙げられる。
【００２８】
第１画分が前記第２態様である場合、第１画分は、塩化マグネシウムを実質的に含まない。ここで、「塩化マグネシウムを実質的に含まない」とは、本発明の効果を損なわない範囲であれば、少量の塩化マグネシウムを含有することが許容されることを意味し、具体的には、第１画分の総量１００重量部当たり、塩化マグネシウムが無水物重量換算で１重量部以下、好ましくは０．３重量部未満、更に好ましくは０重量部が挙げられる。
【００２９】
塩化カルシウムは、カルシウムイオンの供給源となる物質である。第１画分の製造原料として使用される塩化カルシウムは、水和物又は無水物のいずれを使用してもよいが、塩化カルシウムの一部又は全てが水和物の形態であることが好ましい。塩化カルシウムの水和物を使用すると、造粒時の加熱または発熱条件によっては、塩化カルシウムの水和物に含まれる結晶水の少なくとも一部が離脱してバインダーとしての役割を果たすこともある。塩化カルシウムの水和物としては、具体的には、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム四水和物、塩化カルシウム六水和物等の１〜６水和物が挙げられる。これらの塩化カルシウムの水和物の中でも、好ましくは塩化カルシウム二水和物が挙げられる。これらの塩化カルシウムの水和物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
第１画分における塩化カルシウムの含有量については、血液透析用Ａ剤によって調製される血液透析液のカルシウムイオン濃度が１．５〜４．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜３．５ｍＥｑ／Ｌとなるように、透析用剤に含まれる他のカルシウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、第１画分の総量１００重量部当たり、塩化カルシウムの無水物重量換算で０．１〜７０重量部、好ましくは０．１〜６０重量部、更に好ましくは０．３〜５０重量部が挙げられる。本発明において、「塩化カルシウムの無水物重量換算」とは、塩化カルシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。
【００３１】
第１画分は、前記成分が必要に応じて配合される他の成分と共に造粒されて、造粒物の形態になっている。第１画分を構成する造粒物の粒子径については、特に制限されないが、例えば、Ｔｙｌｅｒ標準篩で１０メッシュ（目開き１７００μｍ）の篩を通過するが、８０メッシュ（目開き１８０μｍ）の篩を通過しない粒子の割合が９０重量％以上、好ましくは９３重量％以上、更に好ましくは９５重量％以上が挙げられる。
【００３２】
第１画分の水分含量については、特に制限されないが、例えば、３重量％以下、好ましくは２重量％以下、更に好ましくは１．５重量％以下が挙げられる。このような水分含量を満たしている場合、酢酸臭、保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を、より一層効果的に抑制することが可能になる。本発明において、第１画分の水分含量は、カールフィッシャー水分計を用いて測定される値である。
【００３３】
＜第２画分＞
第２画分は、酢酸及び酢酸塩を含む画分である。本発明の血液透析用Ａ剤において、前記第１画分を構成する造粒物以外の含有成分は全て第２画分の構成成分となる。
【００３４】
第２画分で使用される酢酸は氷酢酸であってもよい。また、第２画分で使用される酢酸塩としては、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等の酢酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの酢酸塩は無水酢酸塩であってもよい。これらの酢酸塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくは酢酸アルカリ金属塩、更に好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。また、これらの酢酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
また、第２画分に含まれる酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、二酢酸アルカリ金属塩の形態であってもよい。二酢酸アルカリ金属塩を使用することによって酢酸臭の低減、保存による固化の抑制、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解抑制、及び水に溶解した時のｐＨ上昇の抑制をより一層効果的に図ることが可能になる。二酢酸アルカリ金属塩とは、酢酸アルカリ金属塩１モルと酢酸１モルが複合化した複合体（ＭＨ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）2；Ｍはアルカリ金属原子を示す）であり、二酢酸アルカリ金属塩１モルからは、酢酸塩（酢酸アルカリ金属塩）１モルと酢酸１モルが供給されることになる。本発明で使用される二酢酸アルカリ金属塩としては、具体的には、二酢酸ナトリウム、二酢酸カリウム等が挙げられる。これらの二酢酸アルカリ金属塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。二酢酸アルカリ金属塩の中でも、好ましくは二酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００３６】
また、第２画分に含まれる酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、高次酢酸塩化合物の形態であってもよい。高次酢酸塩化合物とは、酢酸（一次化合物）と酢酸塩（一次化合物）が互いに結合して生成された化合物である。二酢酸アルカリ金属塩を使用することによって、酢酸臭の低減、保存による固化の抑制、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解抑制、及び水に溶解した時のｐＨ上昇の抑制をより一層効果的に図ることが可能になる。
【００３７】
第２画分において、酢酸及び酢酸塩のモル比については、特に制限されず、血液透析液に付与すべきｐＨの範囲等に基づいて適宜設定すればよいが、例えば、第２画分における酢酸：酢酸塩のモル比として、好ましくは１：０．５〜１０、更に好ましくは１：０．５〜３．０、特に好ましくは１：０．７〜２．０が挙げられる。ここで、酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む場合には、二酢酸アルカリ金属塩１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モルと酢酸塩１モルとして前記モル比は算出される。また、酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む場合には、当該高次酢酸塩化合物における酢酸：酢酸塩のモル比が１：Ｘであれば、当該高次酢酸塩化合物１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モル、酢酸塩Ｘモルとして前記モル比は算出される。
【００３８】
第２画分における酢酸と酢酸塩の含有量については、血液透析用Ａ剤によって調製される血液透析液の酢酸イオン濃度が０．５〜１２ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、更に好ましくは２〜６ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよいが、例えば、第２画分の総量１００重量部当たり、酢酸と酢酸塩の総量が１〜１００重量部、好ましくは５〜８０重量部、更に好ましくは５〜２５重量部が挙げられる。
【００３９】
また、前記第１画分が第１態様（即ち、塩化カリウムを実質的に含まない態様）である場合、第２画分には、塩化カリウムが含まれていてもよい。第２画分に塩化カリウムを含有させる場合、その含有量については、血液透析液のカリウムイオン濃度が０．５〜３ｍＥｑ／Ｌとなるように、血液透析用剤に含まれる他のカリウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよい。
【００４０】
また、前記第１画分が第２態様（即ち、塩化マグネシウムを実質的に含まない態様）である場合、第２画分には、塩化マグネシウムが含まれていてもよい。第２画分に塩化マグネシウムを含有させる場合、その含有量については、血液透析液のマグネシウムイオン濃度が０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．７５〜１．５ｍＥｑ／Ｌとなるように、血液透析用Ａ剤に含まれる他のマグネシウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよい。
【００４１】
第２画分は、前記成分と必要に応じて配合される他の成分とを含む非造粒物の形態であってもよく、また前記成分が必要に応じて配合される他の成分と共に造粒物の形態になっていてもよい。更に、第２画分は、非造粒物と造粒物との組み合わせであってもよい。
【００４２】
本発明の血液透析用Ａ剤が収容されている容器内で、第２画分は、前記成分と必要に応じて配合される他の成分が均一に分散している状態で存在してもよく、また前記成分と必要に応じて配合される他の成分が不均一に分散又は分布している状態で存在してもよい。
【００４３】
＜塩化ナトリウム＞
本発明の血液透析用Ａ剤には、ナトリウムイオンの供給源として、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。本発明の血液透析用Ａ剤に塩化ナトリウムを含有させる場合、塩化ナトリウムは、第１画分又は第２画分のいずれか一方に含まれていてもよく、また第１画分及び第２画分の双方に含まれていてもよい。
【００４４】
本発明の血液透析用Ａ剤に塩化ナトリウムを含有させる場合、その含有量については、血液透析用Ａ剤によって調製される血液透析液のナトリウムイオン濃度が１２０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３５〜１４５ｍＥｑ／Ｌとなるように、透析用剤に含まれる他のナトリウム塩の含有量等を勘案して適宜設定すればよい。
【００４５】
＜ブドウ糖＞
本発明の血液透析用Ａ剤には、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。ブドウ糖は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質との接触によって不安定化される傾向があるが、本発明の血液透析用Ａ剤では、前記第１画分が造粒物の形態で前記第２画分と共存していることにより、ブドウ糖を含有させても、ブドウ糖を安定に維持することができる。
【００４６】
本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合、ブドウ糖は、第１画分及び第２画分のいずれかに含まれていてもよく、また第１画分及び第２画分の双方に含まれていてもよいが、ブドウ糖の安定性をより一層向上させるという観点から、第２画分に含まれていることが好ましい。
【００４７】
本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合、その含有量については、最終的に調製される血液透析液に備えさせるブドウ糖濃度に応じて適宜設定される。具体的には、血液透析用Ａ剤におけるブドウ糖の含有量は、最終的に調製される透析液におけるブドウ糖濃度が０〜２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０〜２．０ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
【００４８】
＜その他の成分＞
本発明の血液透析用Ａ剤には、前述する成分以外に、必要に応じて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩及び／又は無機塩が含まれていてもよい。これらの成分を含有させる場合、第１画分及び第２画分のいずれに含まれていてもよく、また第１画分及び第２画分の双方に含まれていてもよい。
【００４９】
カルシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム等の有機酸のカルシウム塩が挙げられる。これらの有機酸のカルシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
マグネシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム等のマグネシウムの有機酸塩が挙げられる。これらのマグネシウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
ナトリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等のナトリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのナトリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５２】
カリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、酢酸カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、グルコン酸カリウム、コハク酸カリウム、リンゴ酸カリウム等のカリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのカリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５３】
これらの有機酸塩及び／又は無機酸塩については、最終的に調製される血液透析液に含有させるべき各種イオンの種類に応じて適宜選択すればよい。
【００５４】
本発明の血液透析用Ａ剤において、これらの有機酸塩及び／又は無機塩の含有量については、最終的に調製される血液透析液に備えさせる各イオン濃度に応じて適宜設定される。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の含有量は、最終的に調製される血液透析液が下記表２に示す各イオン濃度を満たすよう、適宜設定すればよい。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
本発明の血液透析用Ａ剤には、第２画分に酢酸及び酢酸塩を含有することにより、調製される血液透析液に適切なｐＨを備えさせることができているが、本発明の血液透析用Ａ剤には、更に必要に応じて、酢酸及び酢酸塩以外のｐＨ調節剤を含んでいてもよい。本発明の血液透析用Ａ剤に使用可能なｐＨ調節剤としては、透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩酸、乳酸、グルコン酸等の液状の酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン等の固形状の酸、及びこれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤の中でも、有機酸が好適に使用される。ｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５７】
また、本発明の血液透析用Ａ剤に、酢酸及び酢酸塩以外のｐＨ調節剤を含有させる場合、ｐＨ調節剤は、第１画分及び第２画分のいずれに含まれていてもよく、また第１画分及び第２画分の双方に含まれていてもよい。
【００５８】
本発明の血液透析用Ａ剤に酢酸及び酢酸塩以外のｐＨ調節剤を含有させる場合、その含有量については、最終的に調製される血液透析液のｐＨが７．２〜７．６、好ましくは７．２〜７．５となるように適宜設定すればよい。
【００５９】
＜第１画分と第２画分の含有態様＞
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１画分と第２画分が共存した状態で含まれる。本発明の血液透析用Ａ剤は、収容されている容器内で第１画分と第２画分が共存していればよく、例えば、第１画分と第２画分が均一に分散している状態であっても、第１画分と第２画分が不均一に分散又は分布していてもよい。
【００６０】
＜血液透析用Ａ剤の水分含量＞
本発明の血液透析用Ａ剤の水分含量については、特に制限されず、第１画分と第２画分が有する水分含量によって定まるが、例えば、本発明の血液透析用Ａ剤が塩化ナトリウムを含む場合であれば、当該血液透析用Ａ剤の水分含量として、５．０重量％以下、好ましくは２．０重量％以下、更に好ましくは１．５重量％以下が挙げられる。本発明の血液透析用Ａ剤が、このような水分含量を満たしている場合、酢酸臭、保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のｐＨ上昇を、より一層効果的に抑制することが可能になる。本発明において、血液透析用Ａ剤の水分含量は、カールフィッシャー水分計を用いて測定される値である。
【００６１】
＜製造方法＞
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１画分を構成する造粒物を調製し、当該造粒物に第２画分に含まれる成分を混合することによって製造される。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤の製造方法としては、下記第１工程及び第２工程を含む方法が挙げられる。
第１工程：塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物を調製する。
第２工程：  前記第１工程で得られた造粒物と、酢酸及び酢酸塩とを含む固体状の血液透析用Ａ剤を得る。
【００６２】
前記第１工程では、第１画分に含まれる成分を用いて造粒を行えばよい。造粒は、当該技術分野において通常採用されている手法に従って行うことができる。
【００６３】
前記第１工程で得られた造粒物は、必要に応じて、乾燥や冷却、篩過などの後処理に供しても良い。特に乾燥を行う場合、製剤安定性や流動性を考慮して、十分に水分を除去することが好ましい。造粒物中の水分量は、使用する原料の全結晶水量に大きく依存するが、目安として、前記第１工程で水を加えて造粒した場合は、加えた水と同量の水を除去し、更に、使用する原料が元々保持していた全結晶水１００重量部当たり、８０重量部〜２０重量部、更に好ましくは８０〜４０重量部、特に好ましくは７５〜５０重量部の結晶水を除去するように乾燥することが好ましい。原料が分解しない温度範囲内で、当該造粒物を十分に乾燥することにより、酢酸臭の低減、固化の抑制、及びブドウ糖が含まれる場合にはその安定性の向上をより一層効果的に図ることが可能になる。
【００６４】
前記第２工程では、第１工程で得られた造粒物（第１画分）と、第２画分を構成する成分とを混合又は添加すればよい。前記第２工程では、第１工程で得られた造粒物（第１画分）に対して、第２画分を構成する成分を別々に添加してもよく、また第２画分を構成する成分を一旦混合した後に当該混合物を添加してもよい。第２画分において、酢酸と酢酸塩を含有させる場合には、前記第２工程において、酢酸と酢酸塩を一旦混合した後に、第１工程で得られた造粒物に添加又は混合することにより、酢酸臭の低減、固化の抑制、及びブドウ糖が含まれる場合にはその安定性の向上をより一層効果的に図ることが可能になる。
【００６５】
＜血液透析用Ａ剤の包装態様＞
本発明の血液透析用Ａ剤は、包装容器に収容して提供される。血液透析用Ａ剤の包装に使用される包装容器としては、特に制限されないが、例えば、フレキシブルバッグやハードボトル等が挙げられる。当該包装容器として、具体的には、シリカ蒸着ラミネート袋やアルミ蒸着ラミネート袋、酸化アルミ蒸着ラミネート袋、アルミラミネート袋、ポリエチレン製ハードボトル等が挙げられる。とりわけ、アルミニウム箔等の金属箔が用いられている包装袋（アルミラミネート袋等）は、透湿度を低くでき、酢酸が揮発するのをより効果的に抑制できる。また、これらの包装容器の透湿度については、酢酸臭をより一層有効に低減させるという観点から、好ましくは０．５ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下、更に好ましくは０．２ｇ／ｍ2・２４ｈ（４０℃、９０％ＲＨ）以下が挙げられる。当該透湿度は、ＪＩＳＺ０２０８防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）に規定の測定方法に準拠して測定される値である。
【００６６】
更に、本発明の血液透析用Ａ剤を収容する包装容器には、当該血液透析用Ａ剤の水分含量を効果的に低減させるために、更に乾燥剤が含まれていてもよい。乾燥剤としては、特に制限されないが、例えば、ゼオライト、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、シリカゲル、アルミナ等が挙げられる。包装容器に乾燥剤を収容する場合、これら物質が容器を構成するプラスチックの一部（例えば、ポリエチレン層）に配合された容器を用いてもよいし、包装容器内に乾燥剤を収納できるスペース（別室）を設けてもよい。また乾燥剤を不織布等に入れた状態で、血液透析用Ａ剤に混入しないようにして包装容器に収容してもよい。
【００６７】
２．血液透析用剤
本発明の血液透析用剤は、前記血液透析用Ａ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を含有する。
【００６８】
前記血液透析用Ｂ剤には、必要に応じてブドウ糖が含まれていてもよい。前記血液透析用Ｂ剤にブドウ糖を含有させる場合、その含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０〜２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０〜１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。但し、前記血液透析用Ｂ剤は、重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に重炭酸ナトリウムからなるものが好適である。前記血液透析用Ｂ剤は、輸送や保管の観点から固形状であることが望ましい。また、固形状の血液透析用Ｂ剤の形状としては、具体的には粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。
【００６９】
前記血液透析用Ｂ剤の使用量は、最終的に調製される血液透析液中の重炭酸イオンが２０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５〜３５ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
【００７０】
前記血液透析用Ａ剤に塩化ナトリウムが含まれている場合には、本発明の血液透析用剤は、前記血液透析用Ａ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤からなる２剤型の血液透析用剤として使用される。
【００７１】
また、前記血液透析用Ａ剤に塩化ナトリウムが含まれていない場合には、本発明の血液透析用剤は、前記血液透析用Ａ剤、塩化ナトリウムを含む血液透析用Ｓ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤からなる３剤型の血液透析用剤として使用される。当該３剤型の血液透析用剤は、特許文献２に記載されているように、血液透析時に血液透析用Ｓ剤と血液透析用Ｂ剤の添加量の比率を調節することによって、患者の病態に応じて、血液透析中でも重炭酸イオン濃度を自在に変化させつつ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の電解質濃度を一定に維持できる血液透析液を調製することが可能になる。
【００７２】
前記血液透析用Ｓ剤には、必要に応じてブドウ糖が含まれていてもよい。前記血液透析用Ｓ剤にブドウ糖を含有させる場合、その含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０〜２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０〜１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。但し、前記血液透析用Ｓ剤は、塩化ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に塩化ナトリウムからなるものが好適である。前記血液透析用Ｓ剤は、輸送や保管の観点から固形状であることが望ましい。また、固形状の血液透析用Ｓ剤の形状としては、具体的には粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。
【００７３】
前記血液透析用Ｓ剤の使用量は、前記血液透析用Ａ剤中のナトリウム塩の量等を勘案し、最終的に調製される血液透析液が前記表１に示すナトリウム濃度を満たすように適宜設定すればよい。
【００７４】
本発明の血液透析用剤は、重炭酸血液透析液を調製するために使用される。具体的には、前記血液透析用Ａ剤、前記血液透析用Ｂ剤、及び前記血液透析用Ａ剤に塩化ナトリウムが含まれていない場合には前記血液透析用Ｓ剤を、所定量の水（好ましくは精製水）に混合し希釈させることによって、重炭酸血液透析液が調製される。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されるものではない。【００７６】
試験例１
１．固体状の血液透析用Ａ剤の作製
実施例１
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カルシウム二水和物２８．２ｇ、塩化マグネシウム六水和物１８．０ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【００７７】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、ブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【００７８】
実施例２
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カリウム２５．３ｇ、塩化カルシウム二水和物２８．２ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【００７９】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、ブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【００８０】
比較例１
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カリウム２５．３ｇ、塩化マグネシウム六水和物１８．０ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【００８１】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、ブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【００８２】
比較例２
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カリウム２５．３ｇ、塩化カルシウム二水和物２８．２ｇ、塩化マグネシウム六水和物１８．０ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【００８３】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、ブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【００８４】
２．血液透析用Ａ剤の評価
各血液透析用Ａ剤を、４０℃／７５％ＲＨで保存した際の開始時及び保存１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、５ヵ月後の揮発酢酸濃度の測定、固化と着色の確認、３５倍濃縮Ａ液とした時のｐＨ及び５−ＨＭＦ量の測定を、以下に示す方法で行った。また、各血液透析用Ａ剤の原料として使用した造粒物（第１画分）、及び各血液透析用Ａ剤の水分含量を以下に示す方法で測定した。【００８５】
（１）揮発酢酸濃度の測定
各血液透析用Ａ剤を収容した袋内に検知管をセットし、一定量の試料気体を酢酸測定用の検知管に通気させて、検知管式気体測定器（製造元：ＧＡＳＴＥＣ、型番：ＧＶ−１００Ｓ）で揮発酢酸濃度を測定した。【００８６】
（２）固化と着色の確認
各血液透析用Ａ剤を収容した袋内を目視で確認し、固化と着色の有無を確認した。固化とは、内容物の変化により、流動性が失われ湿気を帯びたような状態のことを指す。【００８７】
（３）ｐＨ及び５−ＨＭＦの測定
各血液透析用Ａ剤を精製水に溶解し、最終的に調製される透析液中の各成分濃度の３５倍に濃縮した水溶液の状態にして、３５倍濃縮Ａ液を調製した。具体的には、各血液透析用Ａ剤全量を、精製水に溶かし、５００ｍＬとすることにより、３５倍濃縮Ａ液を調製した。各３５倍濃縮Ａ液について、ｐＨはｐＨメーター（製造元：堀場製作所、型番：Ｆ−７３）を用いて液温２５℃で測定した。ブドウ糖の分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（以下５−ＨＭＦと記載）量は、０．２μｍフィルターでろ過した液について分光光度計を用いて、５−ＨＭＦの吸収波長（波長２８４ｎｍ）の吸光度（Ａｂｓ）を測定した。【００８８】
（４）水分含量の測定
各血液透析用Ａ剤の原料として使用した造粒物（第１画分）、及び製造直後の各血液透析用Ａ剤について、カールフィッシャー水分計（製造元：平沼産業、型番：ＡＱＶ−２２００）を用いて水分含量を測定した。【００８９】
結果を表３〜８に示す。この結果、塩化マグネシウム及び塩化カリウムを含む造粒物（第１画分）と、酢酸及び酢酸塩（第２画分）とを混合した場合（比較例１及び２）では、保存期間の経過に伴って、揮発酢酸濃度の上昇、固化、着色、ブドウ糖の分解が顕著になっていた。これに対して、塩化マグネシウム又は塩化カリウムの一方のみと塩化カルシウムを含む造粒物（第１画分）と、酢酸及び酢酸塩（第２画分）とを混合した場合（実施例１及び２）では、保存５カ月後でも、揮発酢酸濃度の上昇を十分に抑制できており、更に、固化、着色、水に溶解した際のｐＨの上昇、ブドウ糖の分解も十分に抑制できていた。なお、いずれの実施例及び比較例でも、血液透析用Ａ剤の原料として使用した造粒物（第１画分）、及び血液透析用Ａ剤の水分含量は、十分に低い値になっていた。【００９０】
【表３】
2018079022.tif 000004
【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
【表６】
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【００９４】
【表７】
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【００９５】
【表８】
2018079022.tif 000009
【００９６】
試験例２
１．固体状の血液透析用Ａ剤の作製
実施例３
塩化ナトリウム１０００ｋｇ、塩化カルシウム二水和物３３．４ｋｇ、塩化マグネシウム六水和物２２．３ｋｇ、及び精製水適量をナウタミキサ（製造元：ホソカワミクロン株式会社、型番：ＤＢＸ−５０００ＲＷ）に入れ３０分混合し、造粒物を得た。次いで、その造粒物を振動篩に連続的に供給し、排出された造粒物を連続的に移送した。乾燥温度１５５℃の条件で連続乾燥後、冷却し、造粒物（第１画分）を作製した。【００９７】
得られた造粒物（第１画分）１１５．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、塩化カリウム（第２画分）３．０ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【００９８】
比較例３
塩化ナトリウム１０００ｋｇ、塩化カリウム２８．９ｋｇ、塩化カルシウム二水和物３３．４ｋｇ、塩化マグネシウム六水和物２２．３ｋｇ、及び精製水適量をナウタミキサ（製造元：ホソカワミクロン株式会社、型番：ＤＢＸ−５０００ＲＷ）に入れ３０分混合し、造粒物を得た。次いで、その造粒物を振動篩に連続的に供給し、排出された造粒物を連続的に乾燥機に移送した。乾燥温度１５５℃の条件で連続乾燥後、冷却し、造粒物（第１画分）を作製した。【００９９】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇを計量し、ポリ袋内で混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【０１００】
２．血液透析用Ａ剤の評価
（１）造粒物（第１画分）の含量測定
実施例３と比較例３で使用した造粒物（第１画分）を、それぞれ１１５．７２ｇ、１１８．７２ｇ計量し、水で溶解して全量を５００ｍＬとし、それぞれの造粒物濃縮液を得た。これら造粒物濃縮液について液体イオンクロマトグラフィーにて各主要成分の含量測定を行った。【０１０１】
結果を表９に示す。この結果、実施例３と比較例３で作製した造粒物（第１画分）には、意図していた通りの電解質含量であることが確認された。【０１０２】
【表９】
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【０１０３】
（２）揮発酢酸濃度の測定、固化と着色の確認、ｐＨ、及び水分含量の測定
実施例３及び比較例３の血液透析用Ａ剤それぞれについて、４０℃／７５％ＲＨで保存した際の開始時及び保存１ヵ月の測定結果と、５０℃（湿度管理なし）で５日保存後の揮発酢酸濃度の測定、固化と着色の確認、３５倍濃縮Ａ液とした時のｐＨ及び５−ＨＭＦ量の測定を行った。また、各血液透析用Ａ剤の原料として使用した造粒物（第１画分）、及び製造直後の各血液透析用Ａ剤の水分含量の測定を行った。具体的な測定条件は、前記試験例１と同様である。【０１０４】
結果を表１０〜１３に示す。この結果、塩化マグネシウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムを含む造粒物（第１画分）と、酢酸及び酢酸塩（第２画分）を混合した場合（比較例３）では、保存後に、揮発酢酸濃度の上昇、固化、着色が顕著になっていた。これに対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む造粒物（第１画分）と、塩化カリウム、酢酸及び酢酸塩（第２画分）とを混合した場合（実施例３）では、保存後でも、揮発酢酸濃度の上昇を十分に抑制できており、更に、固化、着色、水に溶解した際のｐＨの上昇も十分に抑制できていた。また、実施例３及び比較例４のいずれでも、血液透析用Ａ剤の原料として使用した造粒物（第１画分）、及び血液透析用Ａ剤の水分含量は、十分に低い値になっていた。【０１０５】
【表１０】
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【０１０６】
【表１１】
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【０１０７】
【表１２】
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【０１０８】
【表１３】
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【０１０９】
試験例３
１．固体状の血液透析用Ａ剤の作製
実施例４
実施例３で使用した造粒物（第１画分）４８６ｋｇ、塩化カリウム１２．４ｋｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物２１．５ｋｇ、及びブドウ糖１０６．４ｋｇをナウタミキサ（製造元：ホソカワミクロン株式会社、型番：ＤＢＸ−５０００ＲＷ）に入れ６０分混合後、排出し、１５０.２ｇを計量し、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れ密封し、血液透析用Ａ剤を得た。【０１１０】
比較例４
比較例３で使用した造粒物（第１画分）５８１ｋｇ、酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物２５．７ｋｇ、及びブドウ糖１２７．２ｋｇをナウタミキサ（製造元：ホソカワミクロン株式会社、型番：ＤＢＸ−５０００ＲＷ）に入れ６０分混合後し排出後、１５０.２ｇを計量し、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れ密封し、血液透析用Ａ剤を得た。【０１１１】
２．血液透析用Ａ剤の評価
実施例４及び比較例４の血液透析用Ａ剤それぞれについて、４０℃／７５％ＲＨで保存した際の開始時及び保存１ヵ月の測定結果と、５０℃（湿度管理なし）で５日保存後の揮発酢酸濃度の測定、固化と着色の確認、３５倍濃縮Ａ液とした時のｐＨ及び５−ＨＭＦ量の測定を行った。具体的な測定条件は、前記試験例１と同様である。【０１１２】
結果を表１４〜１６に示す。この結果、塩化マグネシウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムを含む造粒物（第１画分）と、酢酸及び酢酸塩（第２画分）を混合した場合（比較例４）では、保存後に、揮発酢酸濃度の上昇、固化、着色、水に溶解した際のｐＨの上昇、ブドウ糖の分解が顕著になっていた。これに対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む造粒物（第１画分）と、塩化カリウム、酢酸、及び酢酸塩（第２画分）とを混合した場合（実施例４）では、保存後でも、揮発酢酸濃度の上昇を十分に抑制できており、更に、固化、着色、水に溶解した際のｐＨの上昇、及びブドウ糖の分解も十分に抑制できていた。【０１１３】
【表１４】
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【０１１４】
【表１５】
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【０１１５】
【表１６】
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【０１１６】
製造例
１．固体状の血液透析用Ａ剤の作製
実施例５
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カルシウム二水和物３２．５ｇ、及び塩化マグネシウム六水和物２２．５ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【０１１７】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、塩化カリウム２７．５ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、及びブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。【０１１８】
実施例６
塩化ナトリウム９２８．８ｇ、塩化カルシウム二水和物３７．９ｇ、及び塩化マグネシウム六水和物３０．０ｇをそれぞれ計量し、それぞれを別々のポリ袋に入れ密閉した状態で、送風式棚段乾燥機にて７０℃に加温した。加温後、それら原料と、精製水１８．０ｇを一つのポリ袋内に入れ密封し、十分に混合後、再度送風式棚段乾燥機に入れ７０℃で２０分間静置した。次に、ポリ袋の内容物全てをステンレス製のバットに均一になるよう敷きつめ、１３０℃の送風式棚段乾燥機に入れ、２時間乾燥した。造粒物が乾燥により固化するため、乾燥中に２度、スプーンで粉砕し、乾燥終了後、目開き２０００μｍの篩を通過させ、造粒物（第１画分）を作製した。【０１１９】
得られた造粒物（第１画分）１１８．７０ｇ、塩化カリウム３３．０ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１の酢酸と酢酸ナトリウムの固体状混合物（第２画分）５．２７ｇ、及びブドウ糖（第２画分）２６．２５ｇを計量し、ポリ袋内で十分に混合した後、アルミラミネート層を含む遮湿性包材に入れて密封し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１画分と第２画分を含む固体状の血液透析用Ａ剤であって、
前記第１画分が、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含み、且つ塩化カリウムを含まない造粒物であり、
前記第２画分が、酢酸、酢酸塩、及び塩化カリウムを含む、固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項２】
前記酢酸及び酢酸塩として酢酸及び酢酸アルカリ金属塩を含む、請求項１に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項３】
前記酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む、請求項１又は２に記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項４】
前記酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項５】
前記第１画分及び／又は前記第２画分が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項６】
前記第１画分が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項７】
前記第１画分及び／又は前記第２画分がブドウ糖を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項８】
前記第２画分がブドウ糖を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の固体状の血液透析用Ａ剤、及び重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を含む、２剤型の血液透析用剤。
【請求項１０】
塩化ナトリウムを含まない、請求項１〜４、７及び８のいずれかに示す固体状の血液透析用Ａ剤と、
塩化ナトリウムを含む血液透析用Ｓ剤と、
重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と、
を含む、３剤型の血液透析用剤。
【請求項１１】
塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含み、且つ塩化カリウムを含まない造粒物を調製する第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物と、酢酸、酢酸塩、及び塩化カリウムとを含む固体状の血液透析用Ａ剤を得る第２工程
を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法。
【国際調査報告】
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