(57)【要約】  下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。【化１】2017131171.tif 000090［式（Ｉ）中、Ａ１はメチレン基等を示し；Ａ２はメチレン基又は酸素原子を示し；Ａ３は−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び／又は−Ｒ３で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し；Ａ４は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し；Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基等を示し；Ｒ４はハロゲン原子等を示し；ｎは０又は１の整数を示す。］
2017131171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2017131171.tif 000089
［式（Ｉ）中、
Ａ１は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し、
Ａ２は、メチレン基又は酸素原子を示し、
Ａ３は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基を示し、
Ｄ４は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン基又は置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示し、
Ａ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、
ｎは、０又は１の整数を示し、
ただし、
Ａ１がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり、
Ａ２がメチレン基又は酸素原子であり、
Ａ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の１つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基、若しくはＣ３−１０シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ１）−であり、かつ、
Ａ５がＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である、
場合を除く。］
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｒ３で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）中、
Ａ１が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基をを示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合又は−Ｏ−を示し、
Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−イソチオクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸  ２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル、
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸  ３−メチル  １−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）、
１−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−２−フェノキシエタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−フェノキシプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−２−フェニルエタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−メトキシベンセンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
１−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ８−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
４−（（（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）オキセタン−３−イル）プロパン酸、
３−（（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）メチル）オキセタン−３−カルボン酸、
３−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）オキセタン−３−カルボン酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）酢酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）−２−メチルプロパン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）−２−メチルプロパン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）オキセタン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−３−フルオロベンゼンカルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１−カルボン酸、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロオロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（４−（２−（（２−（テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミノ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−Ｎ−シアノアゼチジン−１−カルボキシミドアミド、
４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド、
３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシド、
８−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）エタンスルホンアミド、
（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）プロピル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）オキシ）酢酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）プロパン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ブタン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール、
スルファミン酸２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
２−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、
８−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸メチル、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）プロピル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピコリン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピコリン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトニトリル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−フルオロ安息香酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸、
４−（４−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）安息香酸メチル、
３−（３−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸メチル、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）安息香酸、３−（３−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸、
１−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
４−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）安息香酸、
４−（４−（３−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（４−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（（テトラゾール−５−イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
１−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェニルブチル）−２，４，５，３−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−シクロプロピルベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸エチル、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボキサミド、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸エチル、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
４−（４−（２−（（３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド、
６−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６  ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ  ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタン−１−オール、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）チオ）酢酸、
５−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、又は
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）チオフェン−２−カルボン酸
である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートするための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種でヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートする方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、及び請求項８〜１０のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与する、ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療方法。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートするための、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療のための、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重モジュレーター剤の製造のための、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、より詳しくは、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して二重調節作用を有する、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重モジュレーターとしての新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン受容体は、生体内の活性アミンの一つであるヒスタミンの受容体であり、Ｈ１〜Ｈ４の４種のサブタイプが知られている。そのうち、ヒスタミンＨ１受容体はＧαｑ／１１タンパクと結合するＧタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、血管や平滑筋などの末梢及び中枢神経に分布している。ヒスタミンは、ヒスタミンＨ１受容体を介して、末梢では血管透過性亢進、平滑筋収縮を引き起こし、また、中枢では鎮静、記憶などに関連した働きをする（非特許文献１）。ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬は抗ヒスタミン剤ともいわれ、既に各種のアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹或いは不眠などの治療薬として用いられている。【０００３】
２０００年に同定された最も新しい第四のヒスタミン受容体であるヒスタミンＨ４受容体は、Ｇαｉ／ｏタンパクと結合するＧＰＣＲで、末梢白血球、骨髄、脾臓などに分布している。そして、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞などに存在し、これらの遊走がヒスタミン刺激によりＨ４受容体を介して行われていることなどから、ヒスタミンＨ４受容体は炎症やアレルギーなどの免疫調節に関わっていると考えられている（非特許文献１）。また、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、非臨床動物モデルにおいては、喘息、肺線維化、アトピー性皮膚炎、掻痒などに対する有効性が報告されている（非特許文献２）。したがって、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、各種免疫炎症性疾患、例えばリウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの治療薬としての可能性が期待されている。【０００４】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬ＪＮＪ−３９７５８９７９は、臨床試験において、ヒスタミン誘発掻痒（非特許文献３）及びアトピー性皮膚炎の掻痒に有効であると報告されている（非特許文献４）。【０００５】
このように、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体が関与するアレルギー性作用或いは炎症性作用には重なりがあることから、これら二つの受容体に対する拮抗薬を併用することで、それぞれの単独以上のアレルギー性疾患に対する治療効果が期待されている（非特許文献１）。実際、非臨床動物モデルにおいては、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とヒスタミンＨ４受容体拮抗薬とを併用することの掻痒（非特許文献５）に対する有効性、及びアトピー性皮膚炎（非特許文献６）やアレルギー性結膜炎（非特許文献７）に対する有効性が報告されている。【０００６】
また臨床試験においても、ヒスタミン誘発掻痒に対するヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であるセチリジンの有効性は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬ＪＮＪ−３９７５８９７９を事前に投与した群で高くなることが報告されている（非特許文献３）。すなわち、掻痒と炎症に対するヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とヒスタミンＨ４受容体拮抗薬との併用効果は、それぞれ単独の時よりも有効である可能性が示唆されている。【０００７】
このような背景から、一つの化合物でこれら二つの受容体に対して二重調節機能を有する化合物、すなわち、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重モジュレーターは、新しいアレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防・治療薬になり得ると考えられる。しかしながら、このようなモジュレーターについては、キナゾリン誘導体（非特許文献８）やメピラミン誘導体（非特許文献９）のモジュレーターに関する報告があるのみである。【０００８】
また、本発明の化合物である三環性の縮環ピリミジン誘導体と類似構造を有する化合物は、特許文献１、特許文献２及び特許文献３などに記載されている。しかしながら、特許文献１はドーパミンＤ４受容体リガンドに関するものであって、同文献にはヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に関する記載がなく、さらに実施例に記載された縮環ピリミジン誘導体の母核部分のベンゼン環は無置換である。また、特許文献２及び特許文献３は、いずれもヒスタミンＨ４受容体リガンドに関する公開公報であるが、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対する二重調節機能についての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９５／０７８９３号
【特許文献２】国際公開第２００８／０６０７６７号
【特許文献３】国際公開第２００８／０７４４４５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｎ  Ｌ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．７，ｐ．４１−５３，２００８年
【非特許文献２】Ｅｋａｔｅｒｉｎｉ  Ｔｉｌｉｇａｄａ，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｈ４Ｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ，，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ＤＥ  ＧＲＵＹＴＥＲ，ｐ．３３３−３５２，２０１３年
【非特許文献３】Ｒｏｂｉｎ  Ｌ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３５０，ｐ．１８１−１８７，２０１４年
【非特許文献４】Ｍ．  Ｆｕｒｕｅら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４１，ｐ．１−１１，２０１４年
【非特許文献５】Ｒｏｂｉｎ  Ｌ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄら，Ｊ．ＡＬＬＥＲＧＹ  ＣＬＩＮ．ＩＭＭＵＮＯＬ．，Ｖｏｌ．１１９，Ｎｏ．１，ｐ．１７６−１８３，２００７年
【非特許文献６】Ｙ．Ｏｈｓａｗａ  ａｎｄ  Ｎ．Ｈｉｒａｓａｗａ，Ａｌｌｅｒｇｙ，６７，ｐ．１０１４−１０２２，２０１２年
【非特許文献７】Ｃ．  Ｋａｍｅｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６０８，ｐ．７１−７５，２００９年
【非特許文献８】Ｒｏｂ  Ｌｅｕｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１，ｐ．７８５５−７８６５，２００８年
【非特許文献９】Ａｎｄｒｅａ  Ｓｔｒａｓｓｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  ２１，ｐ．６２７４−６２８０，２０１１年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重調節機能を有し、ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療に有用な化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する三環性縮環ピリミジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩が、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して優れた二重調節機能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。【００１４】
［１］
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００１５】
【化１】
2017131171.tif 000003
【００１６】
［式（Ｉ）中、
Ａ１は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し、
Ａ２は、メチレン基又は酸素原子を示し、
Ａ３は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基を示し、
Ｄ４は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン基又は置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示し、
Ａ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、
ｎは、０又は１の整数を示し、
ただし、
Ａ１がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり、
Ａ２がメチレン基又は酸素原子であり、
Ａ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の１つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基、若しくはＣ３−１０シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ１）−であり、かつ、
Ａ５がＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である、
場合を除く。］
［２］
前記式（Ｉ）中、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３］
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［４］
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［５］
前記式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｒ３で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［６］
前記式（Ｉ）中、
Ａ１が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合又は−Ｏ−を示し、
Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［７］
前記式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−イソチオクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸  ２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル、
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸  ３−メチル  １−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）、
１−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−２−フェノキシエタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−フェノキシプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−２−フェニルエタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−メトキシベンセンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
１−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ８−（４−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
４−（（（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）オキセタン−３−イル）プロパン酸、
３−（（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）メチル）オキセタン−３−カルボン酸、
３−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）オキセタン−３−カルボン酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）酢酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）−２−メチルプロパン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）−２−メチルプロパン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブチル）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）オキセタン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−３−フルオロベンゼンカルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１−カルボン酸、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロオロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（４−（２−（（２−（テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミノ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−Ｎ−シアノアゼチジン−１−カルボキシミドアミド、
４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド、
３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシド、
８−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）エタンスルホンアミド、
（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）プロピル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）オキシ）酢酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）プロパン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ブタン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール、
スルファミン酸２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
２−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、
８−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸メチル、
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）プロピル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸メチル、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピコリン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）安息香酸、
６−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ピコリン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトニトリル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−フルオロ安息香酸メチル、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−フルオロ安息香酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸、
４−（４−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）安息香酸メチル、
３−（３−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸メチル、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）安息香酸、３−（３−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸、
１−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
４−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）安息香酸、
４−（４−（３−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（４−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
４−（４−（２−（２−（（テトラゾール−５−イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チアゾール−４−カルボン酸、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸、
１−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
２−（３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェニルブチル）−２，４，５，３−（４−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルアミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−シクロプロピルベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸、
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−スルホンアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸エチル、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）−１−シアノシクロヘキサン−１−カルボキサミド、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル、
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸エチル、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル、
２−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸、
４−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
４−（４−（２−（（３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド、
６−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
７−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
８−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６  ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
１０−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
９−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ  ［２，３］オキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタン−１−オール、
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）チオ）酢酸、
５−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
５−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、又は
４−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）チオフェン−２−カルボン酸
である、［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［８］
［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する医薬組成物。
［９］
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートするための、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療のための、［８］に記載の医薬組成物。
［１１］
［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種でヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートする方法。
［１２］
［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、及び［８］〜［１０］のうちのいずれかに記載の医薬組成物からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与する、ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療方法。
［１３］
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートするための、［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［１４］
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療のための、［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［１５］
ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重のモジュレーター剤の製造のための、［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［１６］
ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、［１］〜［７］のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して優れた二重調節機能を有する化合物及びその薬理学的に許容される塩を提供することが可能となる。【００１８】
本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物は、ヒスタミンＨ１及び／又はＨ４受容体が関与する各種アレルギー、炎症性疾患の治療及び／又は予防に有用である。ヒスタミンＨ１及び／又はＨ４受容体が関与する疾患としては、例えば、蕁麻疹、掻痒、虫刺され、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性乾癬などの皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、気管支喘息、肺線維症などの呼吸器系疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎などの眼部疾患、めまい、前庭障害などの神経性疾患、関節炎、リウマチ、クローン病などの炎症性疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の記号を付し、重複する説明は省略する。
【００２０】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩において、前記化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００２１】
【化２】
2017131171.tif 000004
【００２２】
一般式（Ｉ）において、Ａ１は、単結合、メチレン基、エチレン基、又は硫黄原子を示し；Ａ２は、メチレン基又は酸素原子を示し；Ａ３は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示す。ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基を示す。
【００２３】
また、Ｒ３は、−置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基−Ｄ５−Ｄ６を示し［Ｄ５は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し；Ｄ６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基を示す。］、すなわち、Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、ここで、Ｄ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し；Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し；Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基を示す。さらに、Ｄ４は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン基又は置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基を示す。
【００２４】
また、一般式（Ｉ）において、Ａ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し；Ａ５は、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し；Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、又はシアノ基を示し、かつ、ｎは、０又は１の整数を示す。
【００２５】
ただし、一般式（Ｉ）で表される化合物からは、Ａ１がメチレン基、エチレン基、又は硫黄原子であり；Ａ２がメチレン基又は酸素原子であり；Ａ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、若しくはピペリジニル基、環上の１つの炭素原子がヒドロキシアルキル基若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキル基で置換されたピペラジニル基、又は環上の窒素原子がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基、若しくはＣ３−１０シクロアルキルオキシアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジニル基であり；Ａ４が−Ｎ（Ｒ１）−であり、かつ、Ａ５がＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、又は３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基である化合物は除かれる。
【００２６】
本発明において、各置換基における「−」は単結合を示し、「＝」は二重結合を示す。また、本発明において、置換基が次式：−ａ（ｂ）ｃ−又は−ａ（ｂ）ｃｄ−［ａ、ｂ及びｄは原子又は置換基、ｃは１又は２］に相当する式で示される場合、ｃ個のｂはａとのみ結合していることを示す。
【００２７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基である。
【００２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基から１つの水素原子を除去した二価の基を意味する。Ｃ１−６アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基である。
【００３０】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」における置換基としては、１つ以上の、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、アルキルオキシスルホニル基（好ましくは炭素数１〜６）などが挙げられる。
【００３１】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」としては、それぞれ、無置換、又は水酸基、カルボキシ基若しくはアルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）で置換された、Ｃ１−６アルキル基、及び、無置換、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換された、Ｃ１−６アルキレン基であることが好ましい。
【００３２】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０の環状のアルキル基を意味し、可能であればいずれの位置に結合箇所を有していてもよい。Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基などが挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロヘキシル基である。また、このシクロアルキル基は縮環又は架橋されていてもよく、或いはスピロ環を形成していてもよい。縮環シクロアルキル基の例としては、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インダン、デカヒドロナフタレン、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン（キュバン）が挙げられ、架橋シクロアルキル基の例としては、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられ、スピロシクロアルキル基の例としては、例えば、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナンなどが挙げられ、これらの中でも、好ましくは、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン（キュバン）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［３．３］ヘプタンである。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ３−１０シクロアルキレン基」とは、上記Ｃ３−１０シクロアルキル基から１つの水素原子を除去した二価の基を意味する。
【００３４】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン基」における置換基としては、１つ以上の、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、アルキルオキシ基（好ましくは炭素数１〜６）、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝ＮＨ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）Ｒ２などが挙げられる。さらに、これらのシクロアルキル基に置換しているアルキル基、アルキルオキシ基は、１つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、スルホ基で更に置換されていてもよい。
【００３５】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキレン基」としては、それぞれ、無置換、又はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、１つ以上の水酸基で置換されたアルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、１つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）ＯＨで置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及び、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基若しくはカルボキシ基で置換された、Ｃ３−１０シクロアルキレン基であることが好ましい。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式芳香族炭化水素基又は炭素数６〜１０の多環式芳香族炭化水素基を意味する。これらのアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
【００３７】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」における置換基としては、１つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、アルキルオキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基などが挙げられる。これらのアリール基に置換しているアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシスルホニル基において、アルキル基の炭素数は１〜６であることが好ましく、また、同アルキル基が１つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、スルホ基で更に置換されていてもよい。
【００３８】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、カルボキシ基若しくはアルキルオキシカルボニル基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基であることが好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環複素環基又は３〜１０員の二環式複素環基を意味し、可能であればいずれの位置に結合箇所を有していてもよい。これらの複素環基としては、例えば、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、１Ｈ−インドリル基、２Ｈ−イソインドリル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリル基である。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」とは、上記３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基から１つの水素原子を除去した二価の基を意味する。
【００４１】
「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」における置換基としては、１つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルチオ基、アミジノ基、複素環基などが挙げられる。これらの複素環基に置換しているアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基において、アルキル基又はアルケニル基の炭素数は１〜６であることが好ましく、これらの複素環基に置換している複素環基は３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基であることが好ましい。また、これらの複素環基に置換しているアルキル基、アルケニル基、シクロアルキルオキシ基、カルバモイル基、アミジノ基は、１つ以上の、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミジノ基、アルキルオキシ基、オキソ基、スルホ基で更に置換されていてもよく、複素環基、シクロアルケニル基は、水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、オキソ基で更に置換されていてもよい。
【００４２】
「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基」としては、それぞれ、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、１つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、若しくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基で置換された、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、及び、無置換、又はハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、若しくはカルボキシ基で置換された、３〜１０員の単環若しくは二環式の二価の複素環基であることが好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル基」とは、１つ以上の、上記Ｃ３−１０シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、可能であればシクロアルキル基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、メチルシクロプロパン−１−イル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル基、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１−イルメチル基、スピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル基などが挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、メチルシクロプロパン−１−イル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル基、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン−１−イルメチル基、スピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル基である。
【００４４】
また、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基」は、前記シクロアルキル基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同シクロアルキル基における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」及び「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
【００４５】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、アルキルオキシ基（好ましくは炭素数１〜６）、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、若しくは−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝ＮＨ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）Ｒ２で置換された、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル基であることが好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基」とは、１つ以上の、上記Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、可能であればアリール基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。これらのアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニル−エチル基、３−フェニルプロピル基である。
【００４７】
また、「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基」は、前記アリール基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」及び「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
【００４８】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、１つ以上のシアノ基で置換されたアルキル基、１つ以上の水酸基で置換されたアルキル基、１つ以上の水酸基及び１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルオキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルスルホニル基、アルキルチオ基、若しくはペンタフルオロスルファニル基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基であることが好ましい。
【００４９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」とは、１つ以上の、上記３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、可能であれば複素環基のいずれの位置でアルキル基に結合していてもよい。これらの複素環アルキル基としては、例えば、ピリジルメチル基、ピリジン−３−イルメチル基、チエニルメチル基、フラン−２−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルメチル基、（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル基、チアゾール−２−イルメチル基、イソオキサゾール−３−イルメチル基、イソオキサゾール−５−イルメチル基、オキセタン−２−イルメチル基、アゼチジン−３−イルメチル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチル基、テトラヒドロフラン−３−イルメチル基、テトラヒドロフラン−４−イルメチル基、１，３−ジオキサン−５−イル基、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル基、ピロリジン−２−イルメチル基、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル基、（テトラゾール−５−イル）メチル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジルメチル基、フラン−２−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル基、チアゾール−２−イルメチル基、イソオキサゾール−５−イルメチル基、オキセタン−２−イルメチル基、アゼチジン−３−イルメチル基、テトラヒドロフラン−２−イルメチル基、テトラヒドロフラン−４−イルメチル基、ピロリジン−２−イルメチル基、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル基、（テトラゾール−５−イル）メチル基である。
【００５０】
また、「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」は、前記複素環基及びアルキル基のいずれが置換されていてもよいことを示し、同複素環における置換基及びアルキル基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基」及び「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
【００５１】
「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基、若しくはアリールアルキルオキシ基で置換された、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基であることが好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基で置換された酸素原子からなる基を意味し、可能であればアルキル基のいずれの位置で酸素原子に結合していてもよい。Ｃ１−６アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基である。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基」とは、１つ以上の、上記Ｃ１−６アルキルオキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基からなる基を意味する。アルキルオキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、２−エトキシエチル基、４−エトキシブチル基、２−（ｎ−ブトキシ）エチル基が挙げられ、好ましくは２−メトキシエチル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、２−エトキシエチル基、４−エトキシブチル基、２−（ｎ−ブトキシ）エチル基である。
【００５４】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基」は、末端アルキル基（Ｃ１−６アルキルオキシ基のアルキル基）が、１つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。さらに、これらの末端アルキル基に置換しているカルバモイル基、アミノ基、複素環基は、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜６）、オキソ基で更に置換されていてもよい。
【００５５】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基」としては、無置換、又はシアノ基、水酸基、アミノ基、１つ以上のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、カルバモイル基、１つ以上のアルキル基で置換されたカルバモイル基、１つ以上のアルキルスルホニル基で置換されたカルバモイル基、スルファモイルオキシ基、若しくは複素環基で置換された、Ｃ１−６アルキルオキシアルキル基であることが好ましい。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基」とは、上記３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基で置換された酸素原子からなる基、すなわち３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。これらの複素環オキシアルキル基としては、例えば、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）エチル基、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル基、２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エチル基、２−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル基などが挙げられ、好ましくは２−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル基である。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキルチオアルキル基」とは、一つ以上の上記Ｃ１−６アルキル基で置換された硫黄原子からなる基、すなわちＣ１−６アルキルチオ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基からなる基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオアルキル基としては、例えば、２−メチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、４−メチルチオブチル基、２−エチルチオエチル基、４−エチルチオブチル基、などが挙げられる。
【００５８】
また、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基は、末端アルキル基（Ｃ１−６アルキルチオ基のアルキル基）が、１つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。
【００５９】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基」としては、無置換又はカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキルチオアルキル基であることが好ましい。
【００６０】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル基」とは、一つ以上の上記Ｃ１−６アルキル基で置換されたスルホニル基からなる基、すなわちＣ１−６アルキルスルホニル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基からなる基を意味する。Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル基としては、例えば、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、４−メチルスルホニルブチル基、２−エチルスルホニルエチル基、４−エチルスルホニルブチル基、などが挙げられる。
【００６１】
また、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基」は、末端アルキル基（Ｃ１−６アルキルスルホニル基のアルキル基）が、１つ以上の、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基（好ましくは炭素数１〜６）、カルバモイル基、スルファモイルオキシ基、複素環基で置換されていてもよいことを示す。
【００６２】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基」としては、無置換又はカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基であることが好ましい。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ３−１０シクロアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、可能であればシクロアルキル基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基としては、例えば、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、シクロヘキシルスルホニル基である。
【００６４】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基」は、スルホニル基に結合したＣ３−１０シクロアルキル基が置換されていてもよいことを示し、同シクロアルキル基における置換基は、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基」としては、無置換又はハロゲン原子で置換されたＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基であることが好ましい。
【００６５】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基」とは、上記Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基で置換されたスルホニル基からなる基を意味し、可能であればアリール基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。これらのアリールスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル基である。
【００６６】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基」は、スルホニル基に結合したアリール基が置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基は、「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはアルキルオキシカルボニル基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基であることが好ましい。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」とは、上記３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基で置換されたスルホニル基からなる基を意味し、可能であれば複素環基のいずれの位置でスルホニル基に結合していてもよい。これらの複素環スルホニル基としては、例えば、ピリジン−２−イルスルホニル基、ピリジン−３−イルスルホニル基、チオフェン−２−イルスルホニル基、テトラヒドロフラン−４−イルスルホニル基、ピペリジン−４−イルスルホニル基、ピペリジン−１−イルスルホニル基、ピペラジン−１−イルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジン−２−イルスルホニル基、チオフェン−２−イルスルホニル基、ピペリジン−１−イルスルホニル基である。
【００６８】
「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」は、スルホニル基に結合した複素環基が置換されていてもよいことを示し、同複素環基における置換基は、「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、シアノ基、若しくはアルキルオキシ基で置換された、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基であることが好ましい。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基で置換されたスルホニル基からなる基を意味する。これらのアリールアルキルスルホニル基としては、例えば、ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、３−フェニルプロピルスルホニル基、１−ナフチルメチルスルホニル基、２−ナフチルメチルスルホニル基などが挙げられ、好ましくは、ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、３−フェニルプロピルスルホニル基である。
【００７０】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」は、スルホニル基に結合したＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基が置換されていてもよいことを示し、同アリールアルキル基における置換基は、「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、ハロゲン化アルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基であることが好ましい。
【００７１】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基で置換された酸素原子からなる基、すなわちＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。これらのアリールオキシアルキルスルホニル基としては、例えば、（２−フェニルオキシエチル）スルホニル基、（３−フェニルオキシプロピル）スルホニル基、（４−フェニルオキシブチル）スルホニル基、（５−フェニルオキシペンチル）スルホニル基、２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチルスルホニル基、２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エチルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、２−フェニルオキシエチルスルホニル基、（３−フェニルオキシプロピル）スルホニル基である。
【００７２】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」は、アルキルスルホニル基のアルキル基及びＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基のアリール基が置換されていてもよいことを示し、同アルキル基及びアリール基における置換基は、それぞれ、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基であることが好ましい。
【００７３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」とは、上記Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリール基で置換されたアミノカルボニル基からなる基を意味する。これらのアリールアミノカルボニル基としては、例えば、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、フェニルアミノカルボニル基である。
【００７４】
「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」は、アミノカルボニル基に結合したＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基が置換されていてもよいことを示し、同アリール基における置換基は、「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基」の置換基として挙げたものと同様のものが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基」としては、無置換、又はハロゲン原子、アルキルオキシ基、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、若しくはシアノ基で置換された、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基であることが好ましい。
【００７５】
一般式（Ｉ）中、Ａ１及びＡ２としては、Ａ１が、単結合、メチレン基、又はエチレン基を示すことが好ましく、Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基であることがより好ましい。また、一般式（Ｉ）中、ｎは０であることが好ましい。
【００７６】
また、Ａ３としては、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３、及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうち、好ましくはいずれか１つで置換されてもよいピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基であることがより好ましく、いずれか１つで置換されてもよいピペラジニル基であることが更に好ましく、特に好ましくは１つの−Ｒ３で置換されていてもよいピペラジニル基であることが更に好ましい。また、Ａ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３又は−Ｒ３で置換された基である場合、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基であるＲ３においては、Ｄ１がＣ１−６アルキレン基であることが好ましく、また、Ｒ３としては、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基であることが好ましい。
【００７７】
或いは、Ａ３としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基の置換基が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２及び／又は−Ｒ３であることが好ましい。
【００７８】
また、−Ａ４−Ａ５で示される基としては、Ａ４が−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、かつ、Ａ５がベンゼン環、あるいは５〜６員の単環式複素環を含む基であることが好ましく、このようなＡ５としては、ベンゼン環、あるいはピリジン環、チオフェン環を含む基であることが特に好ましい。さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物としては、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対してより優れた二重調節作用を奏する観点から、−Ａ４−Ａ５で示される基がかかる基であり、かつ、Ａ３が前記置換基で置換されたアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基であることが特に好ましい。
【００７９】
また、本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物のより好ましい態様としては、例えば、以下の態様が挙げられる。
〔１〕
一般式（Ｉ）中、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
化合物。
〔２〕
一般式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し（ただし、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２となる場合を除く）、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
化合物。
〔３〕
一般式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
化合物。
〔４〕
一般式（Ｉ）中、
Ａ１及びＡ２がいずれもメチレン基を示し、
Ａ３が、少なくとも１つの−Ｒ３で置換されていてもよいピペラジニル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基又は次式：−Ｄ１−ＯＮ＝Ｄ４で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
化合物。
〔６〕
一般式（Ｉ）中、
Ａ１が、単結合、メチレン基、又はエチレン基をを示し、
Ａ３が、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２及び−Ｒ３からなる群から選択される置換基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はホモピペラジニル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、次式：−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３で表される基を示し、
Ｄ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｄ２は、単結合又は−Ｏ−を示し、
Ｄ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基を示し、
Ａ４が、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−を示し、
Ａ５が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、Ｃ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基、又は置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアミノカルボニル基を示し、かつ、
ｎが０を示す、
化合物。
【００８０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩（好ましくは薬理学的に許容される塩）とすることができる。そのような塩としては、医学上許容される非毒性塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、及びヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、過塩素酸、炭酸などの無機酸塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸塩などが挙げられる。
【００８１】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、立体、幾何又は互変異性体が存在する場合、前記化合物としては、それら異性体のうちの２種以上の混合物であっても、いずれか一種であってもよい。
【００８２】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の範囲に包含される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する水和物又は溶媒和物、及び結晶多形も含まれる。
【００８３】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩には、それらが放射性同位体や非放射性同位体でラベル化された化合物を含むと共に、それらとの水和物、溶媒和物及び結晶多形も含まれる。
【００８４】
本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に言及が無い場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。
【００８５】
一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩の製造
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、場合により単に「式（Ｉ）の化合物」という）及びその塩は、下記に記載する製造方法により製造することができるが、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲も下記の製造方法により製造された化合物に限定されることはない。また、下記の実施例には本発明の化合物及びその塩の製造方法のより具体的な例が示されているため、当業者は下記の一般的な製造方法の説明、実施例及び参考例の具体的な説明、並びに、一般的に知られている文献、書籍等の公知の技術（例えば、有機人名反応  小倉克之著、実験化学講座  丸善出版等）を参照しつつ、原料、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じて適宜の修飾ないし改良を行うことにより、式（Ｉ）の化合物及びその塩に包含される化合物を製造することが可能である。なお、本発明の化合物の製造方法は、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造するすべての方法を包含する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、基本骨格又は置換基の構造による特徴を活かし、公知の技術を適用して製造できる。その際、官能基の種類によっては、官能基を保護することで、原料から中間体へと導き、保護基を除去することで目的の中間体又は最終体を得ることができる。このような保護基としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｗｕｔｓ著）等に記載の保護基を挙げることができ、用いる反応に応じて適宜選択できる。
【００８７】
製造にはマイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製等）、マイクロリアクター反応装置等を適宜用いてもよい。
【００８８】
本発明の化合物の製造方法によって得られる化合物は塩を形成している場合もあり、その塩は、上述した式（Ｉ）の化合物の塩として挙げたものと同様のものが挙げられる。
【００８９】
これより下記に示す構造式中の各記号は、特に断りのない限り、式（Ｉ）で定義したものと同意義を表す。また以下に示すＲ６〜Ｒ１４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、それぞれ、式（Ｉ）の部分構造を意味するため、式（Ｉ）で定義した範囲を超えないものとする。また随時出てくる新たな文字は、化合物の特性、反応条件などにより、特に記載した方がよい場合には、その都度、意味を定義し、それ以降に出てきた場合は、上述の定義と同じ意味を表す。
【００９０】
Ｒ６〜Ｒ１４及びそれらの置換基は、一般的に知られる文献（有機合成に関する）及び書籍（実験化学講座  丸善出版等）に記載の方法、当業者にとって自明である反応、又は、これらの改良及び修飾法を使用することにより、他の官能基へと変換も可能である。当業者が通常知り得る方法により採用し得る工程を適宜組み合わせることで他の官能基への変換も可能である（例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、スルホニル化、アルキル化等が挙げられる）。
【００９１】
下記反応式中に記載されるＬ、Ｌ１、Ｌ２は脱離基を表し、脱離基としては、例えば、水酸基、アルキルオキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、置換されていてもよいアリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基等）、置換されていてもよい複素環アリールオキシ基（例えば、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、Ｎ−メチルピリジニウムオキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基等）、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基（例えば、トルエンスルホニルオキシ基、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、オルト−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、パラ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基等）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基等）、置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられる。
【００９２】
ここで記載する一般的な有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル系溶媒；ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略す）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略す）、１−メチルピロリドン（ＮＭＰと略す）、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のプロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００９３】
ここで記載する一般的に知られる無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００９４】
また、一般的に知られる有機塩基としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン等の脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰと略す）、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮと略す）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵと略す）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ−［４．４．０］デカ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯと略す）、Ｎ−メチルピぺリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン等の複素環アミンなどが挙げられる。
【００９５】
さらに、一般的に知られるスルホニル化剤としては、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロリド等）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホン酸無水物（例えば、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）、置換されていてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、トルエンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド、オルト−ニトロフェニルスルホニルクロリド、パラ−ニトロフェニルスルホニルクロリド等）等が挙げられる。
【００９６】
以下に示す反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うことが有利であり、場合によっては無溶媒で反応を行うこともでき、反応の種類に応じて適宜変更することが望ましい。
【００９７】
第１に、式（Ｉ）で表される化合物群は、例えば下記の一般的方法に従ってスキーム１により製造することができる。式（１）の化合物は、市販品を容易に入手することができ、またそれ自体、公知の技術を使用し、又は、それに準じた方法を用いることにより製造することもできる。
スキーム１
【００９８】
【化３】
2017131171.tif 000005
【００９９】
図中、Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよいアリル基、又は置換されていてもよいフェニル基等を示す。
【０１００】
先ず、第１工程において、式（１）の化合物から式（２）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＴＨＦ溶媒中、塩基存在下、式（１）の化合物にＣ（Ｏ）（ＯＲ５）２で表される試薬を反応させることにより式（２）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、ＴＨＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ピリジンである。更に好ましくはＴＨＦ、ジオキサンがよい。塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属水素化物を１〜１０当量用いてもよく、好ましくは、水素化ナトリウムを用いるとよい。炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等を１〜２０当量用いるのがよく、好ましくは１〜１０当量用いるのがよく、更に好ましくは１〜５当量用いるのがよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１０１】
次に、第２工程において、式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、塩基存在下、式（２）の化合物にグアニジン又はその塩を反応させることにより式（３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン、ＮＭＰである。更に好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン、ＮＭＰがよい。塩基は一般的に知られる無機塩基又は有機塩基であり、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンであり、１〜１０当量用いるとよい。更に好ましくは、炭酸カリウムを１〜５当量用いるのがよい。反応温度は０〜２００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１０２】
次に、第３工程において、式（３）の化合物から式（４）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、下記の（ｉ）又は（ｉｉ）のどちらかの方法を用いることにより製造できる。すなわち、
（ｉ）：トルエン溶媒中、オキシ塩化リン存在下、式（３）の化合物の水酸基をハロゲン原子で置換する反応を行うことにより式（４）の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はトルエンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、アセトニトリル、シクロプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテルである。更に好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレンがよい。オキシ塩化リンの代わりに、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル等を１〜２０当量用いてもよく、好ましくは、オキシ塩化リンを５〜１５当量用いるとよく、更に好ましくは、５〜１０当量用いるのがよい。反応温度は−７８〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
（ｉｉ）：反応に不活性な溶媒中、塩基とスルホニル化剤存在下、式（３）の化合物を反応させることにより式（４）の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒は、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、及びこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン及びベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンである。更に好ましくは、クロロホルム、塩化メチレンがよい。塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ−［４．４．０］デカ−５−エン、ＤＡＢＣＯ等を１〜１０当量用いるのがよく、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがよい。スルホニル化剤は、一般的に知られるスルホニル化剤であってもよく、好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を１〜１０当量用いるのがよく、更に好ましくは、塩化トルエンスルホニルがよい。反応温度は−５０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１０３】
次に、第４工程において、式（４）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、置換基Ａ３を導入するためのアミン試薬を、添加剤存在下、式（４）の化合物に反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、ＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ピリジンである。更に好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰがよい。上記アミン試薬は、１〜３０当量用いるのがよく、添加剤と組み合わせても組み合わせなくてもよく、適宜選択すればよい。添加剤は、反応に不活性な一般的に知られる有機塩基又は無機塩基を１〜３０当量用いてもよく、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ−［４．４．０］デカ−５−エン、ＤＡＢＣＯを用いるのがよい。さらに、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがよい。反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
スキーム２
【０１０４】
【化４】
2017131171.tif 000006
【０１０５】
第２に、式（１）中の−Ａ４−Ａ５に対応する基が−ＯＨである化合物は、式（５）で表される。また、式（６）の化合物は、式（１）の化合物に包含される化合物であり、Ｒ６はＡ５と同義である。式（６）の化合物は、前記第１工程から第４工程の反応により式（Ｉ）の化合物へと誘導できる。第５工程において、式（５）の化合物から式（６）の化合物への変換は、例えば、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかの方法を用いることにより行うことができる。すなわち、
（ｉ）：アセトン溶媒中、塩基及びＲ６Ｌで表される化合物存在下、式（５）の化合物を反応させることにより式（６）の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はアセトンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンである。更に好ましくは、ＴＨＦ、アセトンがよい。塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸系無機塩基を１〜１０当量用いるのがよく、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムを用いるのがよい。反応温度は０〜１６０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
（ｉｉ）：ＤＭＦ溶媒中、塩基及びＲ６Ｌで表される化合物存在下、式（５）の化合物を反応させることにより式（６）の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、ＤＭＦ、ＮＭＰである。更に好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰがよい。塩基は、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化リチウム等の金属水素化物を１〜１０当量用いるのがよく、好ましくは、水素化ナトリウムを用いるのがよい。反応温度は−１０〜１６０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
（ｉｉｉ）：ＴＨＦ溶媒中、トリフェニルホスフィン（ホスフィン試薬）、ジエチルアゾジカルボキシラート（アゾ化合物）存在下、Ｒ６Ｌで表される化合物存在下、式（５）の化合物を反応させることにより式（６）の化合物を製造できる。当該反応における反応溶媒はＴＨＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼンである。更に好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンがよい。ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、光延反応に関する文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンがよく、１〜１０当量用いるとよい。アゾ化合物はジエチルアゾジカルボキシラートの他に、光延反応に関する文献などで知られる一般的なアゾ化合物であってもよく、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシラート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオンがよく、１〜１０当量用いるとよい。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。５０℃以上の加熱が必要な場合は、ホスフィン試薬とアゾ化合物の組み合わせの代わりに（シアノメチレン）−トリ−ｎ−ブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン等を用いることが望ましい。
スキーム３
【０１０６】
【化５】
2017131171.tif 000007
【０１０７】
第３に、式（１）中の−Ａ４−Ａ５に対応する基が−ＮＨ２である化合物は、式（７）で表される。また、式（８）の化合物、式（９）の化合物、及び式（１０）の化合物は、式（１）の化合物に包含される化合物であり、Ｒ７は、式（Ｉ）においてＡ５が表す置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基の、それぞれ置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキル基を示す。また式（１１）の化合物は式（２）の化合物に包含される化合物である。
【０１０８】
先ず、第６工程において、式（７）の化合物からパラメトキシベンジル（ＰＭＢと略す）基を有する式（８）の化合物又は式（９）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル溶媒中、無機塩基存在下、式（７）の化合物に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを０．１〜２０当量反応させることにより式（８）の化合物又は式（９）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、アセトニトリルの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯである。更に好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦがよい。無機塩基は、一般的に知られる無機塩基であってもよく、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムを１〜２０当量用いてもよく、更に好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウムを用いるとよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２００時間である。
【０１０９】
次に、第７工程において、式（７）の化合物から式（１０）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＴＨＦ溶媒中、塩基存在下、式（７）の化合物に種々のスルホニル化剤を０．５〜１０当量反応させることにより式（１０）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、ＴＨＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦである。更に好ましくはＴＨＦがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１〜２０当量用いてもよく、更に好ましくは、ＤＭＡＰを用いるとよい。反応温度は−３０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１１０】
次に、第８工程において、式（１０）の化合物から式（１１）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、塩基存在下、式（１０）の化合物に炭酸ジアルキルを０．５〜３０当量反応させることにより式（１１）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、ＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦである。更に好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦがよい。塩基は、一般的に知られる無機塩基であってもよく、好ましくは、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムを１〜５０当量用いてもよく、更に好ましくは、水素化ナトリウムを用いるとよい。炭酸ジアルキルは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプロピル、炭酸ジｎ−ブチル、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、炭酸ジｓｅｃ−ブチル、炭酸ジフェニル、炭酸ジベンジルなどがよく、好ましくは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピルがよく、更に好ましくは、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルがよい。反応温度は−１０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム４
【０１１１】
【化６】
2017131171.tif 000008
【０１１２】
第４に、式（Ｉ）中、Ａ４が酸素原子であり、Ａ５がＥ１である場合において、Ｅ１が置換されていてもよいベンジル基である化合物は、式（１２）で表される。
【０１１３】
先ず、第９工程において、式（１２）の化合物から式（１３）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、メタノール溶媒中、パラジウム−炭素触媒存在下、式（１２）の化合物に水素を反応させることにより式（１３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、メタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。また状況に応じて塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸を適宜加えてもよく、それらを溶媒として用いてもよい。またパラジウム−炭素触媒の他に、白金−炭素触媒、ロジウム−炭素触媒等の金属−炭素触媒を用いてもよい。反応は適宜水素加圧下で行ってもよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１１４】
次に、第１０工程において、式（１３）の化合物から式（１４）の化合物への変換は、例えば、第５工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム５
【０１１５】
【化７】
2017131171.tif 000009
【０１１６】
図中、Ｒ８は、式（Ｉ）においてＡ５が表す置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールスルホニル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキルスルホニル基の、それぞれ置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールオキシアルキル基を示し、Ｒ９は、式（Ｉ）におけるＲ１と同じ基を示し、Ｒ１０及びＲ１０’はＮと一緒になって、式（Ｉ）においてＡ５が表す置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環スルホニル基の、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基を示す。
【０１１７】
第５に、式（Ｉ）において−Ａ４−Ａ５が−Ｎ（ＰＭＢ）２である化合物は、式（１５）で表される。先ず、第１１工程において、式（１５）の化合物から式（１６）の化合物への変換は、例えば、第９工程に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１１８】
次に、第１２工程において、式（１５）の化合物から式（１７）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより製造できる。すなわち、エタノール溶媒中、ギ酸とパラジウム−炭素触媒存在下、式（１５）の化合物に水素を反応させることにより式（１７）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、エタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。ギ酸は溶媒として用いてもよい。またパラジウム−炭素触媒の他に、白金−炭素触媒、ロジウム−炭素触媒等の金属−炭素触媒を用いてもよく、反応は適宜水素加圧下で行ってもよい反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１１９】
次に、第１３工程において、式（１７）の化合物から式（１６）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、エタノール溶媒中、式（１７）の化合物に塩酸を反応させることにより式（１６）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はエタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールである。更に好ましくはメタノール、エタノールがよい。反応温度は０〜１００℃で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１２０】
次に、第１４工程において、式（１６）の化合物から式（１８）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式（１６）の化合物に種々のスルホニル化剤を０．５〜１０当量反応させることにより式（１８）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、クロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦである。更に好ましくはクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１〜２０当量用いてもよく、更に好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰを用いるとよい。反応温度は−３０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。また状況に応じてテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを０．５〜１０当量加えることにより、過剰反応により生成したビススルホンアミド体をモノスルホンアミド体（式（１８）の化合物）に変換できる。
【０１２１】
次に、第１５工程において、式（１８）の化合物から式（１９）の化合物への変換は、例えば、第５工程に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１２２】
次に、第１６工程において、式（１６）の化合物から式（２０）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式（１６）の化合物にＲ１０（Ｒ１０’）ＮＳ（Ｏ）２Ｃｌで表されるスルホニル化剤を１〜１０当量反応させることにより式（２０）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、クロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１〜２０当量用いてもよく、更に好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰを用いるとよい。反応温度は−３０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム６
【０１２３】
【化８】
2017131171.tif 000010
【０１２４】
図中、Ｒ１１は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ３及び−Ｒ３のうちの少なくとも何れかを示し、ｒは０又は式（Ｉ）の置換基Ａ３の一部であるピペラジン又はホモピペラジンの環状アミン部分における炭素原子に結合可能な整数を示し、ｍは１又は２を示す。ＰはＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｗｕｔｓ著者などで知られている窒素原子の保護基であり、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚなどを示す。また、図中、−Ｄ２−Ｄ３で示される基は、−ＯＮ＝Ｄ４で示される基であってもよい。
【０１２５】
第６に、式（Ｉ）においてＡ３が式（２６）の化合物から水素原子を除いた基である化合物は、下記のスキーム７に記載の式（２７）で表される。これらの化合物は、製造上又は精製上等で効率的に製造し難い化合物（式（２７）の化合物）も存在する。これらの化合物（式（２７）の化合物）は、スキーム１の別法として、スキーム６、７に記載の方法を用いることにより、式（Ｉ）の化合物に包含される式（２７）の化合物を製造することができる。また、式（２１）の化合物、式（２２）の化合物、及び式（３０）の化合物は、購入又は文献、書籍などで知られる公知の技術を施して得られる化合物である。
【０１２６】
先ず、第１７工程において、式（２１）の化合物から式（２３）の化合物への変換は、例えば、以下に記載した方法に準じて行うことができる。すなわち、トルエン溶媒中、塩基存在下、式（２１）の化合物に式（２２）の化合物を０．５〜５０当量反応させることにより式（２３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、トルエンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１〜５０当量用いてもよく、更に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いるとよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１２７】
次に、第１８工程において、式（２３）の化合物から式（２５）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、塩基存在下、式（２３）の化合物に式（２４）の化合物を０．５〜５０当量反応させることにより式（２５）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、ＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦである。更に好ましくはＤＭＦ，ＤＭＳＯ、ＮＭＰがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１〜５０当量用いてもよく、更に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いるとよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１２８】
次に、第１９工程において、式（２５）の化合物から式（２６）の化合物への変換は、例えば、公知の技術として、文献、書籍（実験化学講座、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）などで知られている窒素原子の保護基の除去方法を用いることにより行うことができる。一例として示すのであれば、ＰがＢｏｃ基である場合、塩化メチレン溶媒中、トリフルオロ酢酸存在下、式（２５）中のＢｏｃ基を除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒は、塩化メチレンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくは塩化メチレン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンがよい。酸は、トリフルオロ酢酸の他に、塩酸、硫酸等であってもよい。反応温度は−３０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム７
【０１２９】
【化９】
2017131171.tif 000011
【０１３０】
次に、第２０工程において、式（４）の化合物から式（２７）の化合物への変換は、例えば、第４工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第２１工程において、式（４）の化合物から式（２８）の化合物への変換は、例えば、第４工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第２２工程において、式（２８）の化合物から式（２９）の化合物への変換は、例えば、第１９工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、２３工程において、式（２９）の化合物から式（２７）の化合物への変換は、例えば、第１８工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム８
【０１３１】
【化１０】
2017131171.tif 000012
【０１３２】
第７に、式（２７）において、−Ｄ３が−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２で表される化合物は、スキーム８に記載の式（３１）で表され、Ｘ１は式（Ｉ）においてＤ３が表す置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１０単環若しくは多環式アリールアルキル基、置換されていてもよい３〜１０員の単環若しくは二環式複素環アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基、３〜１０員の単環若しくは二環式複素環オキシアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアルキル基のうち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２で置換されている基を示し、Ｒ１２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、水酸基、アルキルスルホニル基などを示す。
【０１３３】
先ず、第２４工程において、式（３１）の化合物から式（３２）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＴＨＦ、メタノール、水の混合溶媒中、塩基存在下、式（３１）の化合物を加水分解することにより式（３２）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＴＨＦ、メタノール、水の混合溶媒の他に、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジフェニルエーテル、シクロプロピルメチルメチルエーテル等の極性溶媒から１種又は２種を適宜選択し水と組み合わせた混合溶媒であってもよく、好ましくはＴＨＦ／メタノール／水、ＴＨＦ／水、メタノール／水、ジオキサン／メタノール／水、ジオキサン／水、エタノール／水、ジオキサン／エタノール／水がよい。更に好ましくは、ＴＨＦ／メタノール／水、ＴＨＦ／水、メタノール／水、ジオキサン／メタノール／水がよい。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等であってもよく、好ましくは水酸化ナトリム、水酸化リチウム、水酸化カリウムがよく１〜２０当量用いるとよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１３４】
次に、第２５工程において式（３２）の化合物から式（３３）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。ＤＭＦ溶媒中、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式（３２）の化合物にＨＮ（Ｒ１３）Ｒ１４で表されるアミンを１〜２０当量用い反応させることにより式（３３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、一般的な溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンがよい。また縮合剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の他にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’（−２−モルホリノエチル）カルボジイミド−ｐ−トルエンスルホン酸塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド・ｎ水和物、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクチルオキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩を１〜１０当量用いるのがよく、添加剤は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの他に３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール等を１〜１０当量用いるとよい。反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１３５】
次に、第２６工程において、式（３１）の化合物から式（３３）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、メタノール溶媒中、式（３１）の化合物にＨＮ（Ｒ１３）Ｒ１４に相当するアミンを１〜１００当量用い反応させることにより式（３３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は、メタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またこれらの混合溶媒を用いてもよく、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦである。更に好ましくはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、プロパノールがよい。反応温度は−３０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム９
【０１３６】
【化１１】
2017131171.tif 000013
【０１３７】
第８に、式（２７）において、−Ｄ３が保護基（Ｐ）を有するアゼチジン−３−イルメチル基で示される化合物は、スキーム９に記載の式（３４）で表される。先ず、第２７工程において、式（３４）の化合物から式（３５）の化合物への変換は、例えば、第１９工程に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１３８】
次に、第２８工程において、式（３５）の化合物から式（３６）の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、式（３５）の化合物に１，１’−カルボニルジイミダゾールを１〜１０当量反応させることにより式（３６）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な極性溶媒であってもよく、好ましくはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１３９】
次に、第２９工程において、式（３６）の化合物から式（３７）の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、アンモニア水存在下、式（３６）の化合物を反応させることにより式（３７）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な極性溶媒であってもよく、好ましくはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１４０】
次に、第３０工程において、式（３５）の化合物から式（３７）の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、塩化メチレン溶媒中、塩基存在下、式（３５）の化合物にトリメチルシリルイソシアナートを１〜１０当量反応させることにより式（３７）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルがよい。塩基は、反応に不活性な一般的な有機塩基であってもよく、好ましくはＤＢＵ、ＤＢＮ、トリエチルアミン、ジイイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰがよい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１４１】
次に、第３１工程において、式（３５）の化合物から式（３８）の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＴＨＦ溶媒中、式（３５）の化合物に３，４−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキシドを１〜１０当量反応させることにより式（３８）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＴＨＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、またそれらの混合溶媒であってもよく、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンがよい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１４２】
次に、第３２工程において、式（３８）の化合物から式（３９）の化合物への変換は、例えば以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル、ＴＨＦ、水の混合溶媒中、式（３８）の化合物を反応させることにより式（３９）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリル、ＴＨＦ、水の混合溶媒の他に、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、水の混合溶媒であってもよく、好ましくは、アセトニトリル／ＴＨＦ／水がよい。反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム１０
【０１４３】
【化１２】
2017131171.tif 000014
【０１４４】
第９に、式（２７）において、−Ｄ３が−Ｘ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮで示される化合物は、スキーム１０に記載の式（４０）で表され、Ｘ２は式（Ｉ）においてＤ３が表す置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基のＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシアルキル基を示す。第３３工程において、式（４０）の化合物から式（４１）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、ＤＭＦ溶媒中、アンモニウム塩存在下、式（４０）の化合物にアジ化ナトリウムを１〜１０当量反応させることにより式（４０）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はＤＭＦの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦがよい。アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウム等を１〜１０当量用いるのがよい、反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム１１
【０１４５】
【化１３】
2017131171.tif 000015
【０１４６】
第１０に、式（２７）において、−Ｄ３が−Ｘ３−フタルイミドで示される化合物は、スキーム１１に記載の式（４２）で表され、Ｘ３は式（Ｉ）においてＤ３が表す置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシアルキル基の、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシアルキル基を示す。第３４工程において、式（４２）の化合物から式（４３）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、エタノール溶媒中、ヒドラジン一水和物存在下、式（４２）の化合物を反応させることにより式（４３）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はエタノールの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールがよい。反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム１２
【０１４７】
【化１４】
2017131171.tif 000016
【０１４８】
図中、ｑは１又は２の整数を示し、ｑが１の時、ｓは１又は２の整数を表し、ｑが２の時、ｓは１の整数を示す。
スキーム１３
【０１４９】
【化１５】
2017131171.tif 000017
【０１５０】
第１１に、式（５０）の化合物は、製造上又は精製上等で効率的に製造し難い化合物（式（５０）の化合物）も存在する。これらの化合物（式（５０）の化合物）は、別法として、スキーム１３〜１４に記載の方法を用いることにより、式（Ｉ）の化合物に包含される式（５０）の化合物を製造することができる。式（４４）の化合物は、購入により、又は文献、書籍などで知られる公知の技術を施して得られる化合物である。式（５０）の化合物は、式（４４）の化合物を原料として、式（４６）の化合物又は式（４８）の化合物を製造した後、スキーム７に記載の式（２４）の化合物や式（２６）の化合物の代わりにそれぞれ式（４６）の化合物及び式（４８）の化合物を用いて、スキーム７に記載した方法に準じて、式（４９）の化合物を製造し、式（４９）の化合物のノシル基（Ｎｓ基）を除去することにより製造できる。
【０１５１】
先ず、第３５工程において、式（４４）の化合物から式（４５）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、塩化メチレン溶媒中、塩基存在下、式（４４）の化合物にｏ−ノシルクロリドを１〜１０当量反応させることにより式（４５）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレンの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリルがよい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
【０１５２】
次に、第３６工程において、式（４５）の化合物から式（４６）の化合物への変換は、例えば、第１９工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第３７工程において、式（４５）の化合物から式（４７）の化合物への変換は、例えば、第１８工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第３８工程において、式（４７）の化合物から式（４８）の化合物への変換は、例えば、第１９工程に記載した方法に準じて行うことができる。
スキーム１４
【０１５３】
【化１６】
2017131171.tif 000018
【０１５４】
次に、第３９工程において、式（４９）の化合物から式（５０）の化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式（４９）の化合物に一般的に知られるチオール試薬を１〜２０当量反応させることにより式（５０）の化合物を製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくはアセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦがよい。塩基は、一般的に知られる有機塩基又は無機塩基であってもよく、好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムがよい。前記チオール試薬は、ノシル基の除去に使用される文献などで知られるものであればよく、好ましくは、２−メルカプト酢酸、アルキル−２−メルカプト酢酸エステル、置換されていてもよいベンゼンチオール、置換されていてもよいピリジルチオールを１〜２０当量用いるのがよい。反応温度は−５０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４８時間である。
スキーム１５
【０１５５】
【化１７】
2017131171.tif 000019
【０１５６】
第１２に、式（５０）において、−Ｄ３が−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２で表される化合物は、スキーム１５に記載の式（５１）で表される。スキーム１５に記載した式（５１）から式（５６）の化合物は式（Ｉ）に包含される化合物である。
【０１５７】
先ず、第４０工程において、式（５１）の化合物から式（５２）の化合物への変換は、例えば、第２４工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第４１工程において、式（５２）の化合物から式（５３）の化合物への変換は、例えば、第２５工程に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１５８】
次に、第４２工程において、式（５１）の化合物から式（５４）の化合物への変換は、例えば、クロロホルム溶媒中、酸と還元剤存在下、対応するケトン又はアルデヒドを１〜１０当量用い式（５１）の化合物に反応させることにより行うことができる。本反応における反応溶媒はクロロホルムの他に、反応に不活性な一般的な有機溶媒であってもよく、また混合溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールがよい。酸は酢酸、塩酸を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であってもよく、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムがよく１〜１０当量用いるとよい。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜１０時間である。
【０１５９】
次に、第４３工程において、式（５４）の化合物から式（５５）の化合物への変換は、例えば、第２４工程に記載した方法に準じて行うことができる。次に、第４４工程において、式（５５）の化合物から式（５６）の化合物への変換は、例えば、第２５工程に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１６０】
第１３に、式（Ｉ）において、Ａ３がピペラジニル基、ピロリジニル基以外の環状アミンである化合物も上述の方法を用いることにより製造することができる。
【０１６１】
上記製造法で合成される中間体及び式（Ｉ）の化合物は、反応溶液の状態、又は粗生成物として次工程に用いることができる場合もある。また通常の精製方法により単離することもできる。精製は、例えば、再結晶、再沈澱、溶媒抽出、蒸留、各種濾過（セライト、限外膜等）、各種カラムクロマトグラフィー（順相系、逆相系、親水性相互作用系（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＩＬＩＣと略す）及びキラルカラム等による各種シリカゲル、吸着性樹脂等）及び遠心分離などを適宜選択又は組み合わせることで容易に精製することができる。
【０１６２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して優れた親和性を有しており、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の活性をいずれも調節することが可能な二重調節機能を有する。そのため、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートする（すなわち、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体のヒスタミンに対する作用を二重に調整する）ことができる、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体の二重モジュレーターとして機能することが可能である。なお、本発明において「モジュレーター」とは、受容体（本発明ではヒスタミンＨ１受容体、ヒスタミンＨ４受容体）に結合することにより、前記受容体を部分的又は完全に活性化することが可能な作動薬として機能し得る化合物、前記受容体の活性化状態を部分的又は完全に抑制することが可能な拮抗薬として機能し得る化合物、及び／又は、前記受容体の構成的活性を抑制することが可能な逆作動薬として機能し得る化合物を指す。
【０１６３】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して優れたアンタゴニストとして作用することができる。
【０１６４】
そのため、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ１及び／又はＨ４受容体が関与する各種アレルギー、炎症性疾患の治療及び／又は予防に有用である。ヒスタミンＨ１及び／又はＨ４受容体が関与する疾患としては、例えば、蕁麻疹、掻痒、虫刺され、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性乾癬などの皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、気管支喘息、肺線維症などの呼吸器系疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎などの眼部疾患、めまい、前庭障害などの神経性疾患、関節炎、リウマチ、クローン病などの炎症性疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【０１６５】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、場合により単に「一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩」という）を含有する医薬組成物、好ましくは、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体を二重にモジュレートするための医薬組成物、及び／又は、ヒスタミンＨ１受容体及び／又はヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療のための医薬組成物、並びに、これらを用いるモジュレート方法、治療方法を提供する。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩を有効成分として含有し、経口又は非経口、例えば、吸入投与、点鼻、点眼、皮下投与、静注、筋注、直腸投与及び経皮投与などのいずれの投与経路によって投与することができ、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型の製剤とすることができる。
【０１６７】
前記剤型の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ錠、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤；吸入剤、点鼻液、点眼液などの外用液剤；静注、筋注などの注射剤；直腸投与剤；坐剤；ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤のような塗布剤；及び貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
【０１６８】
これらの各種製剤は、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤などの添加剤を用いて常法により製造することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、これらの添加剤を更に含有していてもよい。前記添加剤としては、無毒性であることが好ましく、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物中において、一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩（２種以上の混合である場合にはそれらの合計含有量）の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常、フリー体に換算した場合に医薬組成物の全質量を基準として０．０１〜７０質量％、好ましくは０．０５〜５０質量％である。投与量は、用法、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１７０】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、これらの例は単なる例示であって、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明する。【０１７１】
以下、実施例、参考例において用いている略語は、以下のような意味である。
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法
ＭＳ：質量スペクトル
ＭＷ：マイクロウェーブ
１Ｈ−ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））  また、以下の構造式中、単結合の端に基の記載がないもの及びＭｅはいずれもメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｔｓはトシル基を示し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。【０１７２】
（参考例１）
（ａ）６−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン【０１７３】
【化１８】
2017131171.tif 000020
【０１７４】
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（３．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１．２当量）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、４時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）にて精製し、表題の化合物を３．５０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．３３−７．３８（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）６−（（４−クロロベンジル）オキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル【０１７５】
【化１９】
2017131171.tif 000021
【０１７６】
参考例１（ａ）で得られた化合物（３．４５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（１．４４ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え室温にて１時間撹拌した。その後、炭酸ジメチル（２．５３ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、２時間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）に付し、表題の化合物を３．８９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．２７−２．３７（０．７１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９（１．２９Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（０．７１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０７（１．２９Ｈ，ｍ），３．５９
（０．３６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．１Ｈｚ），３．７８（１．９Ｈ，ｓ），３．８１（１．１Ｈ，ｓ），５．０６（０．７Ｈ，ｓ），５．０９（１．３Ｈ，ｓ），５．０６（０．７Ｈ，ｓ），５．０９（１．３Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７４（０．３６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（６，４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｃ）２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−オール【０１７７】
【化２０】
2017131171.tif 000022
【０１７８】
参考例１（ｂ）で得られた化合物（３．０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１７．４ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（２．４９ｇ，２６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）、炭酸カリウム（４．２１ｇ，３０．５ｍｍｏｌ，３．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え、１６５℃の油浴中にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた不溶物をろ取し、ジエチルエーテル、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題の化合物を１．６６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｄ）４−クロロ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０１７９】
【化２１】
2017131171.tif 000023
【０１８０】
参考例１（ｃ）で得られた化合物（７．４８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、オキシ塩化リン（１９．７ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ，１０．５当量）を加え９０℃の油浴中にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾過し取り除いた。ろ液の有機層を分取し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題の化合物を４．１５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｅ）４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル【０１８１】
【化２２】
2017131171.tif 000024
【０１８２】
参考例１（ｃ）で得られた化合物（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をクロロホルムに懸濁し、塩化パラトルエンスルホニル（３２３ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．２当量）、トリエチルアミン（２９６ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加え６０℃の湯浴中にて６時間撹拌した。水を加え不溶物をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、表題の化合物を４１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１８３】
（参考例２）
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル【０１８４】
【化２３】
2017131171.tif 000025
【０１８５】
参考例１（ａ）で１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）ベンゼンを用いたこと以外は参考例１（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５２（７Ｈ，ｍ）７．９８−８．０４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１８６】
（参考例３）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン
（ａ）６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン【０１８７】
【化２４】
2017131171.tif 000026
【０１８８】
６−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．１８ｍＬ，４．６当量）及び炭酸セシウム（９．０９ｇ，４．５当量）を段階的に少しずつ加えながら、８０℃の油浴中にて１１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）にて精製し、表題の化合物を２．３１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．６１（４Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．８４−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）Ｎ８，Ｎ８−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン【０１８９】
【化２５】
2017131171.tif 000027
【０１９０】
参考例３（ａ）で得られた化合物を用い、参考例１（ｂ）〜（ｄ）、続いて実施例１と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３０−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．５８（４Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．８３−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｃ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２，８−ジアミン【０１９１】
【化２６】
2017131171.tif 000028
【０１９２】
参考例３（ｂ）で得られた化合物（１．９０ｇ）をエタノール（１９ｍＬ）及びギ酸（１９ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（１．９０ｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下８０℃の油浴にて１１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過したのちに溶媒を留去した。残渣をクロロホルム：２−プロパノール＝４：１に溶解したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）にて精製した。得られた化合物をエタノール（２７．４ｍＬ）に溶解した。５Ｎ塩酸（２．４３ｍＬ）を段階的に加え、徐々に加熱して７０℃の油浴にて３０分加熱した。溶液を室温まで冷却し、クロロホルムに溶解したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：２−プロパノール＝４：１で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題の化合物を５７３．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７８−３．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６４−４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９３】
（参考例４）
シス−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
（ａ）シス−３−（２−クロロエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル【０１９４】
【化２７】
2017131171.tif 000029
【０１９５】
シス−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（１ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ，１５．３６ｍｍｏｌ，２当量）、トリフルオロメタンスルホン酸  ２−クロロエチル（２．０５ｍＬ，１５．３６ｍｍｏｌ，２当量）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題の目的物を１．３３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．１９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）シス−４−（２−（−３−（メトキシカルボニル）シクロブトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０１９６】
【化２８】
2017131171.tif 000030
【０１９７】
参考例４（ａ）で得られた化合物（７８８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（７６４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヨウ化カリウム（６８１ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｍＬ，２当量）を加えＭＷ照射下で１２０℃、４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層をブラインで洗浄した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することで粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン→メタノール：酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（１．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４２−３．４９（６Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｃ）シス−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル【０１９８】
【化２９】
2017131171.tif 000031
【０１９９】
参考例４（ｂ）で得られた化合物（１．４４ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１４．４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０．５ｍＬ，４２ｍｍｏｌ，１０当量）を加え室温下終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後に残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え有機層を抽出した。水層に再度クロロホルム（５０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え有機層を抽出、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで表題の化合物（８４５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６７（９Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２００】
（参考例５）
２−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル
（ａ）４−（２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０２０１】
【化３０】
2017131171.tif 000032
【０２０２】
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．３ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３５％水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を加えた。同温下、溶液に２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０μＬ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、３時間激しく撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和し、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール）に付し、表題の化合物を２８４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（６Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）２−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル【０２０３】
【化３１】
2017131171.tif 000033
【０２０４】
参考例５（ａ）で得られた化合物（２８４ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩酸／メタノール（１．６８ｍＬ）に溶解し、室温下終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を２０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．５１−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（９Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０５】
（実施例１）
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２０６】
【化３２】
2017131171.tif 000034
【０２０７】
参考例１（ｄ）で得られた化合物（７７１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（８９２μＬ，８．２３ｍｍｏｌ，４．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ，４．０当量）を加えＭＷ照射下で１４０℃、３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）に付し、表題の化合物を７２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０８】
（実施例２）
８−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２０９】
【化３３】
2017131171.tif 000035
【０２１０】
参考例２で得られた化合物から、実施例１と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．６２−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．１５（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１１】
（実施例３）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン
（ａ）２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−オール【０２１２】
【化３４】
2017131171.tif 000036
【０２１３】
実施例２で得られた化合物（６５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（約５０％水湿潤品）を加え、水素気流下、室温で２４時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧下濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）に付し、表題の化合物を２２９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２１４】
【化３５】
2017131171.tif 000037
【０２１５】
実施例３（ａ）で得られた化合物（３０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８０μＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５０．５ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，２．０当量）、チオフェン−３−イルメタノール（１３．６μＬ，０．１４５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え撹拌したのち、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，２．２ｍｏｌ／Ｌ）（８８μＬ，０．１９３ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）に付し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（チオフェン−３−イルメトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミンを１２．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１６】
（実施例４）
８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン
（ａ）４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０２１７】
【化３６】
2017131171.tif 000038
【０２１８】
参考例１（ｄ）で得られた化合物から、でＮ−メチルピペラジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は実施例１と同様の方法で表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．３４−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２１９】
【化３７】
2017131171.tif 000039
【０２２０】
実施例４（ａ）で得られた化合物から、参考例４（ｃ）と同様の方法で、表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４−７．３９（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２１】
（実施例５）
８−（ベンジルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２２２】
【化３８】
2017131171.tif 000040
【０２２３】
参考例１（ａ）で１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）ベンゼンを用いた以外は実施例４と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａｎｄ８．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２４】
（実施例６）
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２２５】
【化３９】
2017131171.tif 000041
【０２２６】
参考例１（ａ）で１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた以外は実施例５と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ）,８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２７】
（実施例７〜１０、１０１〜１１７）
参考例１（ｅ）又は参考例２で得られた化合物から、実施例１と同様の方法で、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに対応する環状アミンを用いて、下記の表１〜３に記載の化合物を得た。表１〜３に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、構造異性体が存在する化合物の名称において、特に構造に関する記載がないものはそれらの混合物であることを示す（以下同じ）。【０２２８】
【表１】
2017131171.tif 000042
【０２２９】
【表２】
2017131171.tif 000043
【０２３０】
【表３】
2017131171.tif 000044
【０２３１】
（実施例１１８）
４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２３２】
【化４０】
2017131171.tif 000045
【０２３３】
実施例１１２で得られた２−（２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（７．１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１０当量）を加え５０℃下、３時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を濃縮し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（移動相、水：アセトニトリル）で精製し、表題の化合物を５．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．５８−２．６８（８Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２８−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２−３．６９（６Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３３−７．３８（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２３４】
（実施例１１）
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸
（ａ）２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸メチル【０２３５】
【化４１】
2017131171.tif 000046
【０２３６】
実施例１（ｅ）で得られた化合物から、実施例１と同様の方法でＮ−メチルピペラジンの代わりに参考例５（ｂ）の化合物を用いて、表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．５９−２．６８（８Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．７９（９Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸【０２３７】
【化４２】
2017131171.tif 000047
【０２３８】
実施例１１（ａ）で得られた化合物（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え室温下３０分撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸を用いて中和し、オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、水：アセトニトリル）に付し表題の化合物を１４．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：２．３３−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．９２（８Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２３９】
（実施例１２〜２０、１１９〜１４３）
参考例１（ｅ）で得られた化合物、又は実施例６と同じ原料を用いて参考例１（ｅ）に準じて合成した４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イルから、実施例１１と同様の方法で、対応する環状アミンを用いて、下記の表４〜９に記載の化合物を得た。表４〜９に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、実施例番号に記載の（ａ）、（ｂ）は、それぞれ、実施例１１の製造方法の（ａ）法、（ｂ）法で得られたことを示す。【０２４０】
【表４】
2017131171.tif 000048
【０２４１】
【表５】
2017131171.tif 000049
【０２４２】
【表６】
2017131171.tif 000050
【０２４３】
【表７】
2017131171.tif 000051
【０２４４】
【表８】
2017131171.tif 000052
【０２４５】
【表９】
2017131171.tif 000053
【０２４６】
（実施例２１）
４−（４−（２−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２４７】
【化４３】
2017131171.tif 000054
【０２４８】
実施例１０で得られた化合物（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５．３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，３．０当量）と塩化アンモニウム（４．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え１００℃下２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（移動相、水：アセトニトリル）で精製し表題の化合物を１７．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．５５−２．８６（８Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（６Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４９】
（実施例２２）
４−（４−（２−（（テトラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２５０】
【化４４】
2017131171.tif 000055
【０２５１】
実施例１０と同様の方法で得られた２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）アセトニトリルを原料に用いた以外は、実施例２１と同様の方法で、表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５２】
（実施例１４４〜１４５）
実施例２１、２２と同様の方法を用いて表１０の化合物を得た。表１０に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。【０２５３】
【表１０】
2017131171.tif 000056
【０２５４】
（実施例２３）
シス−３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸
（ａ）シス−３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル【０２５５】
【化４５】
2017131171.tif 000057
【０２５６】
実施例６で得られた化合物（１．９８ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヨウ化カリウム（１．３９ｇ，８．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を参考例４（ａ）で得られたシス−３−（２−クロロエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（１．６２ｇ，８．４ｍｍｏｌ，２．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に懸濁した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えアルゴン雰囲気下７０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表題の化合物（２．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７１（８Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）シス−３−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸
実施例２３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１１（ｂ）と同様の方法で表題の化合物を得た。下記の表１１に、同化合物の構造式、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果を示す。【０２５７】
（実施例２４〜３２、３５〜３７、１４６〜１８６）
実施例２３と同様又はそれに準じた方法で、下記の表１１〜１９に記載の化合物を得た。表１１〜１９に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。なお、下記の表中、実施例番号に記載の（ａ）、（ｂ）は、それぞれ、実施例２３の製造方法の（ａ）法、（ｂ）法で得られたことを示す。【０２５８】
【表１１】
2017131171.tif 000058
【０２５９】
【表１２】
2017131171.tif 000059
【０２６０】
【表１３】
2017131171.tif 000060
【０２６１】
【表１４】
2017131171.tif 000061
【０２６２】
【表１５】
2017131171.tif 000062
【０２６３】
【表１６】
2017131171.tif 000063
【０２６４】
【表１７】
2017131171.tif 000064
【０２６５】
【表１８】
2017131171.tif 000065
【０２６６】
【表１９】
2017131171.tif 000066
【０２６７】
（実施例１８７）
２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド【０２６８】
【化４６】
2017131171.tif 000067
【０２６９】
実施例１１で得られた２−（２−（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（２０ｍｇ，０．０３１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，３．０当量）とトリエチルアミン（１３μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水素化ナトリウム（油状、６０％）（３．６ｍｇ，０．０９ｍｍｌ，３．０当量）、メタンスルホンアミド（８．９ｍｇ，０．０．９４ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え２４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（移動相、水：アセトニトリル）で精製し表題の化合物を１５．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．６１−２，７９（１０Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．７１（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７０】
（実施例３３〜３４、１８８〜１８９）
実施例１８７と同様又はそれに準じた方法で、対応するカルボン酸或いはエステルと各種アミンを反応させることにより表２０に記載の化合物を得た。表２０に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。【０２７１】
【表２０】
2017131171.tif 000068
【０２７２】
（実施例３８）
４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン
（ａ）３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０２７３】
【化４７】
2017131171.tif 000069
【０２７４】
シス−３−（２−クロロエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチルの代わりに３−（（２−クロロエトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用いたこと以外は、実施例２３（ａ）と同様の方法で表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．７１−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６９（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３−４．７４（２Ｈ,ｍ），５．１０（２Ｈ,ｓ），６．８０（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ）,８．０４（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン【０２７５】
【化４８】
2017131171.tif 000070
【０２７６】
実施例３８（ａ）で得られた化合物から、参考例４（ｃ）と同様の方法で、表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．５６−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ）２．８８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ），３．５６−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ）,６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）,８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７７】
（実施例３９）
３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド【０２７８】
【化４９】
2017131171.tif 000071
【０２７９】
実施例３８で得られた４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン（１１７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を塩化メチレンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた後、０℃で撹拌した。その後、イソシアン酸トリメチルシリル（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去することで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、メタノール：クロロホルム）で精製し、表題の化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．５９−２．６９（８Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８０】
（実施例１９０）
３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシド
（ａ）３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシド【０２８１】
【化５０】
2017131171.tif 000072
【０２８２】
実施例３８で得られた４−（４−（２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン（１８．５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、３，４−ジエトキシ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド（７．８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に加え室温下で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）に付し、表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
（ｂ）３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシド【０２８３】
【化５１】
2017131171.tif 000073
【０２８４】
実施例１９０（ａ）で得られた３−（３−（（２−（４−（２−アミノ−８−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール  １，１−ジオキシドの組成生物（１０ｍｇ）をアセトニトリル／ＴＨＦ／水（２．０ｍＬ，２／１／１，ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し室温で２．５時間撹拌し、さらに５０度で２０時間撹拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去して表題の化合物（５．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．３２（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｂｙ  Ｈ２Ｏ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８５】
（実施例４０）
Ｎ−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−８−イル）−３−フェノキシプロパン−１−スルホンアミド【０２８６】
【化５２】
2017131171.tif 000074
【０２８７】
参考例３（ｃ）で得られた化合物（７７ｍｇ）をクロロホルム（１．３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３１μｌ，１．５当量）と塩化  ３−フェノキシプロパン−１−スルホニル（７３ｍｇ，１．２当量）を加えた。室温で１９時間撹拌したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン）にて精製し、表題の化合物を５４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．２４−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５９−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８８】
（実施例４１〜５６、１９１〜１９５）
実施例１９０（ｂ）と同様の方法で、表２１〜２３に記載の化合物を得た。表２１〜２３に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。【０２８９】
【表２１】
2017131171.tif 000075
【０２９０】
【表２２】
2017131171.tif 000076
【０２９１】
【表２３】
2017131171.tif 000077
【０２９２】
（実施例１９６〜２０４）
実施例２と同様又はそれに準じた方法で、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの代わりに対応する複素環誘導体を、及び／又は１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの代わりに対応するハロゲン化物用いて、表２４に記載の化合物を得た。表２４に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。【０２９３】
【表２４】
2017131171.tif 000078
【０２９４】
（実施例２０５〜２１５）
参考例１（ａ）で１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの代わりに対応するハロゲン化物を用いたこと以外は、実施例１３、１４と同様の方法を用いて表２５〜２６の化合物を得た。表２５〜２６に、各化合物の構造式、化合物名、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及びその溶媒、電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ  ＭＳ）の結果をそれぞれ示す。【０２９５】
【表２５】
2017131171.tif 000079
【０２９６】
【表２６】
2017131171.tif 000080
【０２９７】
（試験例１  ヒトＨ１受容体親和性評価）
ヒトヒスタミンＨ１受容体遺伝子組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞膜標品（パーキンエルマー社）、放射標識リガンド１．２ｎＭ［３Ｈ］ピリラミン（パーキンエルマー社）、及びＤＭＳＯに溶解した被験化合物を、９６ウェルプレート上において、５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、５ｍＭ塩化マグネシウムを含む緩衝溶液中で、２５℃にて３時間反応させた後、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルター（パーキンエルマー社）で濾過した。５０ｍＭ  トリス−塩酸、ｐＨ７．４緩衝溶液で４回洗浄後、ＧＦ／Ｂフィルターにシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０：パーキンエルマー社）を添加し、９６ウェル用液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ：パーキンエルマー社）で各ウェルの放射活性を測定した。非特異的結合は１．０μＭピリラミン存在下で評価した。阻害定数Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆの式に従って、各試験から得られた５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）と本評価系固有のＫｄ値（１．１ｎＭ）とより算出した。上記の方法により測定した被験化合物のヒスタミンＨ１受容体阻害定数Ｋｉ値が、１００ｎＭ未満（＜１００ｎＭ）であるものの評価をＡ、１００〜５００ｎＭであるものの評価をＢとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を表２７〜３３に示す。【０２９８】
（試験例２  ヒトＨ４受容体親和性評価）
ヒトヒスタミンＨ４受容体遺伝子組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞膜標品（パーキンエルマー社）、放射標識リガンド８．２ｎＭ［３Ｈ］ヒスタミン（パーキンエルマー社）、及びＤＭＳＯに溶解した被験化合物を、９６ウェルプレート上、５０ｍＭ  トリス−塩酸、ｐＨ７．４、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝溶液中で、２５℃にて９０分間反応させた後、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルター（パーキンエルマー社）で濾過した。５０ｍＭ  トリス−塩酸、ｐＨ７．４緩衝溶液で４回洗浄後、ＧＦ／Ｂフィルターにシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０：パーキンエルマー社）を添加し、９６ウェル用液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ：パーキンエルマー社）で各ウェルの放射活性を測定した。非特異的結合は１．０μＭヒスタミン存在下で評価した。阻害定数Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆの式に従って、各試験から得られた５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）と本評価系固有のＫｄ値（５．７ｎＭ）とより算出した。上記の方法により測定した被験化合物のヒスタミンＨ４受容体阻害定数Ｋｉ値が、１００ｎＭ未満（＜１００ｎＭ）であるものの評価をＡ、１００〜５００ｎＭであるものの評価をＢとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を表２７〜３３に示す。【０２９９】
【表２７】
2017131171.tif 000081
【０３００】
【表２８】
2017131171.tif 000082
【０３０１】
【表２９】
2017131171.tif 000083
【０３０２】
【表３０】
2017131171.tif 000084
【０３０３】
【表３１】
2017131171.tif 000085
【０３０４】
【表３２】
2017131171.tif 000086
【０３０５】
【表３３】
2017131171.tif 000087
【０３０６】
（試験例３  ヒトＨ１受容体機能評価）
以下に記載する方法によりアンタゴニスト作用を評価した。ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（Ｒ）Ｈ１−ＮＦＡＴ−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞（インビトロジェン社、ヒトヒスタミンＨ１受容体遺伝子組み換え細胞）を、高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＧｌｕｔａＭＡＸ、１０％ウシ胎児血清、１００μＭ非必須アミノ酸、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む）中で、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物存在下、３７℃で３０分間培養後、ヒスタミンを最終濃度が３０ｎＭとなるよう添加してさらに４．５時間培養し、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒＴＭ−ＦＲＥＴ  Ｂ／ＧＬｏａｄｉｎｇＫｉｔ（インビトロジェン社）とＳｏｌｕｔｉｏｎＤ（インビトロジェン社）との混合物を添加して、室温、遮光条件下で２時間静置した。その後、マルチラベルカウンター（ＥｎＶｉｓｉｏｎ：パーキンエルマー社）を用いて蛍光強度を４００ｎｍ／４６０ｎｍ、４００ｎｍ／５３５ｎｍの２条件（励起光／蛍光）で測定した。各検体の（４００ｎｍ／４６０ｎｍにおける測定値−ブランク測定値）／（４００ｎｍ／５３５ｎｍにおける測定値−ブランク測定値）より、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。さらに、アゴニスト作用の有無を確認するため、ヒスタミン非添加で上記と同様の操作を行った。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いて上記の方法により測定した結果、下記の表３４に示す化合物はいずれもアゴニスト作用を示さなかった。また、各被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）について、２００ｎＭ未満（＜２００ｎＭ）であるものの評価をＡ、２００〜２０００ｎＭであるものの評価をＢとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を結果を表３４に示す。【０３０７】
（試験例４  Ｈ４受容体機能評価）
以下に記載する方法によりアンタゴニスト作用）を評価した。ヒトヒスタミンＨ４受容体遺伝子組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞膜標品（パーキンエルマー社）、１０μＭ  ＧＤＰ、及び０．１μＭヒスタミン及びＤＭＳＯに溶解した被験化合物を、アッセイプレート上、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝溶液中で３０℃にて２０分間反応させた後、ＳＰＡビーズ（アマシャム社）を添加して６０分間、さらに０．３ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（パーキンエルマー）を添加後３０分間インキュベーションし、シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０：パーキンエルマー社）で各ウェルの放射活性を測定した。ヒスタミン添加による［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合活性の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を検体毎に算出した。また、アゴニスト作用の有無を確認するため、ヒスタミン非添加で上記と同様の操作を行った。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いて上記の方法により測定した結果、下記の表３４に示す被験化合物はいずれもアゴニスト作用を示さなかった。また、各被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）について、２００ｎＭ未満（＜２００ｎＭ）であるものの評価をＡ、２００〜２０００ｎＭであるものの評価をＢとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を結果を表３４に示す。【０３０８】
【表３４】
2017131171.tif 000088
【産業上の利用可能性】
【０３０９】
以上説明したように、本発明によれば、ヒスタミンＨ１受容体及びヒスタミンＨ４受容体に対して優れた二重調節機能を有し、例えばヒスタミンＨ１及び／又はＨ４受容体が関与する各種アレルギーや炎症性疾患の治療及び／又は予防に有用な、化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供することが可能となる。
【国際調査報告】
2017131171.tif 000091
2017131171.tif 000092
2017131171.tif 000093
2017131171.tif 000094
2017131171.tif 000095
2017131171.tif 000096