(57)【要約】  過飽和維持特性を向上させるとともに、錠剤としての安定性を向上させたゲフィチニブ含有錠剤を提供することを目的とする。本発明のゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブを含む素錠部と、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含むコーティング部と、を含むことを特徴とする。ゲフィチニブ１００重量％に対して、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を０．５重量％以上８．０重量％以下含んでもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲフィチニブを含む素錠部と、
ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含むコーティング部と、
を含むことを特徴とする、ゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項２】
前記ゲフィチニブ１００重量％に対して、前記ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を０．５重量％以上８．０重量％以下含むことを特徴とする、請求項１に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項３】
前記素錠部は、ポリビニルピロリドンをさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項４】
前記ゲフィチニブ１００重量％に対して、前記ポリビニルピロリドンを４重量％以上１２重量％以下含むことを特徴とする、請求項３に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項５】
前記素錠部は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項６】
前記ゲフィチニブ１００重量％に対して、前記ラウリル硫酸ナトリウムを０．６重量％以上１．８重量％以下含むことを特徴とする、請求項５に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【請求項７】
前記コーティング部は、ポリエチレングリコールをさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のゲフィチニブ含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲフィチニブ含有錠剤に関する。特に、本発明は、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させるとともに、崩壊時間の延長がない安定なゲフィチニブ含有フィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲフィチニブ（４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤であり、以下の化学式１の構造を有する。【０００３】
【化１】
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【０００４】
ＥＧＦＲは、固形癌細胞に過剰発現し、癌の増殖シグナル伝達の起点となる。ゲフィチニブは、ＥＧＦＲを標的としていることから、優れた腫瘍増殖抑制作用を有する分子標的治療薬であり、実際、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌の治療薬としてアストラゼネカ株式会社よりイレッサ（登録商標）錠（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））が販売されている。【０００５】
ゲフィチニブは、化合物としての安定性は比較的高いが、溶解性に問題がある。ゲフィチニブは弱い塩基性化合物であり、ｐＫａが５．４２および７．２４の２つの塩基性官能基を有する。これらの塩基性官能基のプロトン化および脱プロトン化は、水性媒体へのゲフィチニブの溶解度に関し著しい影響を及ぼす。その結果として、ゲフィチニブの溶解度はｐＨに高度に依存する。【０００６】
経口用医薬組成物の場合、体内を通過する際に、消化管からの吸収効率、肝臓・消化管での代謝の影響を受けるため、投与した薬剤すべてが利用されるわけではない。特に、薬剤は消化管を通過する際に、著しいｐＨ変化を受ける。胃から小腸にかけては、ｐＨが大きく上昇することから、ゲフィチニブの溶解度が著しく低下し、析出が起こる。その結果、小腸での吸収性が低下し、生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が低下するという問題が生じる。【０００７】
特許文献１には、胃内から小腸内にかけたｐＨ上昇に伴うゲフィチニブの析出抑制を実現するため、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む医薬組成物が開示されている。現在市販されている製剤は特許文献１に基づいており、添加物であるラウリル硫酸ナトリウム、コーティング剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ｐＨ上昇時のゲフィチニブの析出抑制（過飽和維持特性）に寄与していると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４５４４８６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ゲフィチニブは抗がん剤であることから、医療従事者に対する被曝を防ぐために錠剤をコーティングすることは必須である。しかしながら、一般的にコーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは防湿性が高くないことから、錠剤を長期保存した後に溶出率の低下や崩壊時間の延長が認められることがある。【００１０】
現在市販されている製剤は、４０℃、相対湿度７５％で保存した苛酷試験において、溶出率の低下や崩壊時間の延長が認められることが報告されている（非特許文献；医薬品インタビューフォーム  イレッサ（登録商標）錠２５０）。【００１１】
本発明は、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させるとともに、各種条件下で保存した場合であっても崩壊時間の延長がない、錠剤としての安定性を向上させたゲフィチニブ含有錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態よると、ゲフィチニブを含む素錠部と、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含むコーティング部とを含むゲフィチニブ含有錠剤が提供される。【００１３】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブ１００重量％に対して、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を０．５重量％以上８．０重量％以下含んでもよい。【００１４】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤の素錠部は、ポリビニルピロリドンをさらに含んでもよい。【００１５】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブ１００重量％に対して、ポリビニルピロリドンを４重量％以上１２重量％以下含んでもよい。【００１６】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤の素錠部は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含んでもよい。【００１７】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブ１００重量％に対して、ラウリル硫酸ナトリウムを０．６重量％以上１．８重量％以下含んでもよい。【００１８】
本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、コーティング部にポリエチレングリコールをさらに含んでもよい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によると、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させるとともに、錠剤としての安定性を向上させたゲフィチニブ含有錠剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の一実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤の製造方法を示すフローチャートである。
【図２】本発明の一実施例に係るゲフィチニブ含有錠剤のｐＨ変化させたときの溶出率を示す図である。
【図３】本発明の一実施例に係るゲフィチニブ含有素錠のｐＨ変化させたときの溶出率を示す図である。
【図４】本発明の一実施例に係るゲフィチニブ含有素錠のｐＨ変化させたときの溶出率を示す図である。
【図５】本発明の一実施例に係るゲフィチニブ含有整粒物のｐＨ変化させたときの溶出率を示す図である。
【図６】本発明の一実施例に係るゲフィチニブ含有錠剤の苛酷試験後の崩壊時間の延長を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤および製造方法について説明する。但し、本発明のゲフィチニブ含有錠剤および製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００２２】
本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブを含む素錠部と、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含むコーティング部を含むことを特徴とする。
【００２３】
本実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、例えば、１錠あたりのゲフィチニブ２５０ｍｇとなるよう含有してもよいが、これに限定されるものではない。本発明に使用するゲフィチニブ原薬の粒子径は比較的均一で、小さいものが好ましい。
【００２４】
本発明者らは、ゲフィチニブ含有錠剤において種々のコーティング基剤を用いることを検討した。結果、ゲフィチニブ含有錠剤におけるコーティング部にポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を用いることにより、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させ、各種保存条件においても崩壊時間の延長を生じないことを初めて見出した。
【００２５】
本実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、コーティング部にポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含む。ゲフィチニブ１００重量％に対して、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を０．５重量％以上８．０重量％以下の範囲で含有することにより、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させ、崩壊時間の延長を改善することができる。
【００２６】
また、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体は、フィルム強度が高く、錠剤の割れを防ぐ等の錠剤の物理的安定性にも寄与する。さらにはポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体は、溶液での粘性が低いため、優れたフィルム形成特性と製造性を有する。
【００２７】
本実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤はコーティング部に、ポリエチレングリコール、酸化チタン、色素をさらに含有するが、これらに限定されるものではない。また、ポリエチレングリコールのグレードはＰＥＧ３００〜ＰＥＧ６０００の範囲で特に限定されない。
【００２８】
一実施形態において、フィルムコート部は、ゲフィチニブ含有素錠部１００重量％に対して、２重量％であるが、これに限定されない。
【００２９】
本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤は、素錠部にラウリル硫酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンを含有する。一実施形態においてゲフィチニブ含有錠剤は、ゲフィチニブ１００重量％に対して、ラウリル硫酸ナトリウムを０．６重量％以上含有し、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを０．６重量％以上１．８重量％以下含有する。ラウリル硫酸ナトリウムは、ゲフィチニブ含有錠剤の素錠部に含まれることによって、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させることができる。一実施形態においてゲフィチニブ含有錠剤は、ポリビニルピロリドンを４重量％以上１２重量％以下含有し、より好ましくはポリビニルピロリドンを８重量％以上１２重量％以下含有する。ポリビニルピロリドンはゲフィチニブ含有錠剤の素錠部における含有量に依存して、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させることができる。
【００３０】
本実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は素錠部に、賦形剤として乳糖水和物および結晶セルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムをさらに含有するが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
賦形剤は、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、アミノエチルスルホン酸、アメ粉、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン４０、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、乳糖水和物及び結晶セルロースが好ましい。
【００３２】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン等が挙げられ、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
【００３３】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、硬化油等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００３４】
（製造方法）
本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。図１は、本発明の実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤の製造方法の一例を示すフローチャートである。図１に示すように、まずゲフィチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合し、この混合物に結合剤を添加し、練合造粒し、乾燥、整粒して整粒物を得る。得られた整粒物に滑沢剤を混合して、ゲフィチニブを含む打錠前粉末を得ることができる。このゲフィチニブを含む打錠前粉末を打錠することにより、本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤の素錠を製造することができる。なお、撹拌造粒機としてはハイシェアーグラニュレーター等を用いることができる。また、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行うことができる。打錠によって形成された素錠は、パンコーターによってフィルムコーティングされる。
【００３５】
本発明の実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、コーティング部にポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含むことで、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させ、崩壊時間の延長を抑制することができる。さらにはポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体は、錠剤に物理的安定性を与える。
【００３６】
本発明の実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、素錠部にポリビニルピロリドンを所定量含有することにより、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させることができる。本発明の実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、素錠部にラウリル硫酸ナトリウムを含有することにより、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させることができる。本発明の実施形態に係るゲフィチニブ含有錠剤は、コーティング部にポリエチレングリコールを含有することにより、ｐＨ変化に対するゲフィチニブの過飽和維持特性を向上させることができる。なお、本発明は上記の実施形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。
【実施例】
【００３７】
上述した本発明に係るゲフィチニブ含有錠剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。【００３８】
（実施例１）
実施例１においては、ゲフィチニブ  ２５０．０ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）  １５３．５ｍｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、ＫＧ−８０２）  ５０．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、アクジゾル）  ２０．０ｍｇを混合した。この混合物にラウリル硫酸ナトリウム  １．５ｍｇ、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）  ２０ｍｇを含む結合液を加えて練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、スクリーン径φ１．２ｍｍで整粒して、整粒物を得た。この整粒物に、ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇを混合して、打錠することにより、実施例１の素錠を得た。この素錠を、ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体（ＢＡＳＦ製、コリコートＩＲ）  ６．７ｍｇ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）  １．３ｍｇ、酸化チタン（ＮＡ−６１）  ０．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄  ０．８ｍｇ、三二酸化鉄  ０．８ｍｇを含むコーティング剤でコーティングして、実施例１に係るゲフィチニブ含有錠剤を得た。【００３９】
（比較例１）
比較例１においては、ゲフィチニブ  ２５０．０ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）  １５３．５ｍｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、ＫＧ−８０２）  ５０．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、アクジゾル）  ２０．０ｍｇを混合した。この混合物にラウリル硫酸ナトリウム  １．５ｍｇ、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）  ２０ｍｇを含む結合液を加えて練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、スクリーン径φ１．２ｍｍで整粒して、整粒物を得た。この整粒物に、ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇを混合して、打錠することにより、比較例１の素錠を得た。この素錠を、ポリビニルアルコール（日本合成化学工業製、ＥＧ−０５Ｔ）  ６．７ｍｇ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）  １．３ｍｇ、酸化チタン（ＮＡ−６１）  ０．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄  ０．８ｍｇ、三二酸化鉄  ０．８ｍｇを含むコーティング剤でコーティングして、比較例１に係るゲフィチニブ含有錠剤を得た。【００４０】
（ｐＨ変化溶解法）
実施例１及び比較例１のゲフィチニブ含有錠剤を、５００ｍｌの溶出試験第１液（ｐＨ１．２）中、３７℃で３０分以上撹拌し、溶解した（パドル速度２００ｒｐｍ）。１２ｍＬのサンプルを取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ＵＶ測定法により波長３９０ｎｍにおける吸光度を測定した（０分のサンプルとする）。【００４１】
その後ｐＨを６．５まで変化させるために、１２．５ｍＬの２．５Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4および１６．７２重量％  ＮａＯＨ溶液を加えた。その後、６０分後まで、５分または１０分おきに継時的に１２ｍＬのサンプルを抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液２．５ｍＬに１０倍濃縮溶出試験第１液（塩化ナトリウム２０．０ｇ及び塩酸７０ｍＬを水１Ｌに溶かした液）０．５ｍＬを加えた液について、ＵＶ測定法により波長３９０ｎｍにおける吸光度から溶出率を算出した。【００４２】
実施例１及び比較例１のゲフィチニブ含有錠剤において、ｐＨ変化させたときの溶出率の測定結果を図２に示す。【００４３】
図２の結果から、コーティング部にポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体であるコリコートＩＲを用いた実施例１のゲフィチニブ含有錠では、コーティング部にポリビニルアルコールを用いた比較例１のゲフィチニブ含有錠より優れた過飽和維持特性を有することが明らかとなった。【００４４】
（実施例２）
実施例２においては、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）を３０ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）を１４３．５ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法でゲフィチニブ含有素錠を得た。【００４５】
（実施例３）
実施例３として、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）を２０ｍｇのまま、実施例１と同様の方法でゲフィチニブ含有素錠を得た。【００４６】
（実施例４）
実施例４として、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）を１０ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）を１６３．５ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法でゲフィチニブ含有素錠を得た。【００４７】
実施例２〜４のゲフィチニブ含有素錠において、上記ｐＨ変化溶解法によりｐＨ変化させたときの溶出率の測定結果を図３に示す。【００４８】
図３の結果から、ゲフィチニブ１００重量％に対して、ポリビニルピロリドンの含有量が４重量％（１０ｍｇ）の実施例４、ポリビニルピロリドンの含有量が８重量％（２０ｍｇ）の実施例３及びポリビニルピロリドンの含有量が１２重量％（３０ｍｇ）の実施例２は原薬と比較して、ゲフィチニブの過飽和維持特性が向上し、その効果が含有量に依存することが明らかとなった。【００４９】
次に、ゲフィチニブ含有素錠について、ラウリル硫酸ナトリウムの含有の有無と過飽和維持特性との関係について検討した。【００５０】
（実施例５）
実施例５においては、ラウリル硫酸ナトリウムを添加せず、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）を１４５．０ｍｇに変更した以外は、実施例２と同様にゲフィチニブ含有素錠を得た。【００５１】
実施例２および５のゲフィチニブ含有素錠において、上記方法におけるｐＨ変化させたときの溶出率の測定結果を図４に示す。【００５２】
図４の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することにより、ゲフィチニブの過飽和維持特性を向上可能であることが明らかとなった。【００５３】
次に、実施例に係るゲフィチニブ含有整粒物を用いて、ラウリル硫酸ナトリウムの含有量と過飽和維持特性との関係について検討した。【００５４】
（実施例６）
実施例６においては、ゲフィチニブ  ２５０．０  ｍｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ）  １６３．５  ｍｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、ＫＧ−８０２）  ５０．０  ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、アクジゾル）  ２０．０  ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム  １．５  ｍｇ、ポリビニルピロリドン（第一工業製薬製、アイフタクト  Ｋ３０ＰＨ）  ２０ｍｇの比率となる量を混合し、水を加えて練合し、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥して、篩２２号で整粒して、実施例６に係るゲフィチニブ含有整粒物を得た。【００５５】
（実施例７）
実施例７においては、ラウリル硫酸ナトリウムを３．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例６と同様にゲフィチニブ含有整粒物を得た。【００５６】
（実施例８）
実施例８においては、ラウリル硫酸ナトリウムを４．５ｍｇに変更したこと以外は、実施例６と同様にゲフィチニブ含有整粒物を得た。【００５７】
以下に詳細を説明するｐＨ変化溶解法２を用いた。
（ｐＨ変化溶解法２）
実施例６〜８に記載したゲフィチニブ含有整粒物を、２００ｍＬの０．００８Ｎ  ＨＣｌ（約ｐＨ２．１）および塩化ナトリウム（０．０５４％ｗ／ｖ）を含む媒体中に３０分間３７℃で溶解した（パドル速度２２５ｒｐｍ）。試験中ＵＶプローブを用いて、２４５−２５０ｎｍにおける吸光度から溶出率を算出した。ゲフィチニブ含有整粒物が溶解したのを確認した後、パドル速度を７５ｒｐｍに変更した。【００５８】
その後、ｐＨを４.５付近まで変化させるために、１０ｍＬの０．２１Ｍ  ＣＨ３ＣＯＯＮa／０．２２４％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液を加えた。さらに２０分後、ｐＨを６.５付近まで変化させるために、１０ｍＬの０．１８Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／０．０４Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液を加えた。ゲフィチニブ含有整粒物において、ｐＨを６.５付近まで変化させたときの溶出率の測定結果を図５に示す。【００５９】
図４、５の結果から、ラウリル硫酸ナトリウムの添加はゲフィチニブの過飽和維持特性に影響あるが、１．５ｍｇ以上の量の増加による過飽和維持特性への影響は認められなかった。【００６０】
（崩壊性試験）
実施例１について、６０℃、湿度６０％で２週間保存した苛酷試験後の崩壊性について検討した。ゲフィチニブ含有錠剤の崩壊性試験は、日本薬局方に準じて実施した。実施例１のゲフィチニブ含有錠剤の崩壊時間の延長の評価結果を図６に示す。【００６１】
図６は実施例１のゲフィチニブ含有錠剤の製造後（イニシャル）の錠剤と、苛酷試験後（６０℃、６０％ＲＨ、２週間（Ｗ）、または４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月間（Ｍ））の錠剤の崩壊時間の測定結果を示す。図６から明らかなように、フィルムコーティング部にポリビニルアルコール―ポリエチレングリコール―グラフト共重合体を含有する実施例１のゲフィチニブ含有錠剤において、過酷試験条件下における崩壊時間の延長を抑制することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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