(57)【要約】ヒドロキノンと４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンとを加熱する工程を含む、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法が提供される。当該方法により、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を工業的に有利に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2016158737.tif 000015
で表わされる１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法であって、
下記式（２）：
【化２】
2016158737.tif 000016
で表わされるヒドロキノン又はその塩と
下記式（３）：
【化３】
2016158737.tif 000017
で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを加熱する工程を含み、
前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、１．５モル以上である、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法。
【請求項２】
前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、２〜１０モルである、前記請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記加熱する工程が１５０℃以上で加熱する工程である、前記請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記加熱する工程を無溶媒条件下で行う、前記請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
（ａ）  前記請求項１〜４のいずれかの方法により１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ）  １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として下記式（１２）：
【化４】
2016158737.tif 000018
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、
式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項６】
工程（ｂ）が、
【化５】
2016158737.tif 000019
（式中、Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
（ｃ２）  式（１４）で表される化合物と１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｃ３）  式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｂ２）  式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ３）  式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）が、
【化６】
2016158737.tif 000020
（式中、Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
（ｃ１）  式（１３）で表される化合物を酸化して式（１４）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ２）  式（１４）で表される化合物と１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｃ３）  式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｂ２）  式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ３）  式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法並びにその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン及びその塩は、種々の医薬（好ましくは抗結核薬）、農薬等の合成中間体として有用な化合物である。【０００３】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造方法としては、例えば、シクロヘキサンジオン化合物とアミン化合物とを中性又は塩基性条件下にて反応させて製造する方法が知られている（特許文献１）。【０００４】
該方法では、目的物を得るために中間体を酸素で酸化する必要があるため、反応系中に空気又は酸素を通じる操作が必須となる。反応系中に空気又は酸素を通じる操作は、特殊な設備的工夫が要求されるとともに、反応の進行に合わせて酸素を供給するという煩雑な工程が必要である。反応系中に酸素が存在しない場合はイミンまでしか反応が進行せず、目的物を効率的に得ることができない。【０００５】
さらに、反応系に酸素を供給するためには、溶媒中に酸素を溶存させる必要がある。そのため、反応には一定量の溶媒が必要となるうえ、主に通気による気化が原因で減少する溶媒を補うために、溶媒を適宜追加することも求められる。そのため、有機溶媒の使用量が必然的に多くなり、環境への負荷も大きい。加えて、当該反応はスケールアップした場合に、再現性よく反応を行うことが極めて困難であり、また、有機溶媒と酸素とが共存する状態で長時間加熱する必要があるため、燃焼防止対策を講じる必要もある。【０００６】
また、反応原料であるシクロヘキサンジオン化合物は、対応する芳香族化合物から高圧水素添加によって得られる化合物であるため、供給量及びコストの観点で好ましくない。目的のアミノフェノール化合物は、電子豊富な芳香環を有しているために酸化条件に対して極めて不安定である。そのため、酸素酸化条件では、高度に条件を最適化したとしても、過剰な酸化反応が進行し、副生成物の精製を避けることができず、煩雑な精製、酸化による副生成物を防ぐための管理等に多大な労力が必要である。【０００７】
このように、特許文献１に記載された方法は、コストや供給量等の点において、問題点を残しており、工業的方法として好ましくない。【０００８】
芳香族化合物にアミノ基を導入する手法として、金属触媒等を用いた反応系も知られているものの、金属触媒を用いるため工程及びコストが増加し、工業的に好ましくない。これら公知の方法は、いずれも製造コストが高く、抗結核薬といった途上国への供給も想定すべき薬剤においては、より安価に製造する方法が、求められていた。【０００９】
また、特許文献２には、２価フェノール類に特定の第２級アミン類を反応させ、特定のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール類を製造する方法が記載されている。しかし、当該方法では１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンは製造されない。さらに、当該方法においては、反応系の塩基性が強くなり反応効率が低下することを防ぐため、用いる第２級アミン類の量は、２価フェノール類よりも多くする必要があるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０９２８３２号公報
【特許文献２】特開平０５−８５９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキノン及び４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの混合物を加熱することにより、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【００１３】
本発明は、例えば下記項１〜１１に記載の製造方法を包含する。【００１４】
項１．  下記式（１）：【００１５】
【化１】
2016158737.tif 000002
【００１６】
で表わされる１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法であって、
下記式（２）：【００１７】
【化２】
2016158737.tif 000003
【００１８】
で表わされるヒドロキノン又はその塩と
下記式（３）：【００１９】
【化３】
2016158737.tif 000004
【００２０】
で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを加熱する工程を含み、
前記式（２）で表わされるヒドロキノンの使用量が、前記式（３）で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１モルに対して、１．５モル以上である、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法。【００２１】
項２．  前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、２〜１０モルである、前記項１に記載の製造方法。【００２２】
項３．  前記加熱する工程が１５０℃以上（好ましくは１５０〜３００℃）で加熱する工程である、前記項１又は２に記載の製造方法。【００２３】
項４．  前記加熱する工程を無溶媒条件下で行う、前記項１〜３のいずれかに記載の製造方法。【００２４】
項５．  前記加熱する工程を不活性雰囲気下で行う、前記項１〜４のいずれかに記載の製造方法。【００２５】
項６．  さらに１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンを酸化合物を用いて塩にする工程を含む、前記項１〜５のいずれかに記載の製造方法。【００２６】
項７．  
（ａ）  前記項１〜６のいずれかの方法により１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ）  １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として下記式（１２）：【００２７】
【化４】
2016158737.tif 000005
【００２８】
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、
式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
項８．
工程（ｂ）が、【００２９】
【化５】
2016158737.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を１つ以上有していてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルキル基若しくはニトロ基が置換していてもよいフェニル基を示し、
Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
（ｂ１）  １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程であって、式（１）で表される化合物又はその塩と式（８）で表される化合物とを、相間転移触媒の存在下に反応させて、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｂ２）  式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ３）  式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、項７に記載の方法。
項９−１．
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程（ｂ１）にかわり、以下の工程（ｃ２）及び（ｃ３）により行われる、項８に記載の方法。【００３１】
【化６】
2016158737.tif 000007
【００３２】
（ｃ２）  式（１４）で表される化合物と式（１）で表される化合物又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｃ３）  式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程
項９−２．
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程（ｂ１）にかわり、以下の工程（ｃ１）、（ｃ２）、及び（ｃ３）により行われる、項８に記載の方法。【００３３】
【化７】
2016158737.tif 000008
【００３４】
（ｃ１）  式（１３）で表される化合物を酸化して式（１４）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ２）  式（１４）で表される化合物と式（１）で表される化合物又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｃ３）  式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程
項１０．
項７、８、９−１、又は９−２に記載の方法により式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、抗結核原薬の製造方法。
項１１．
項８に記載の工程（ｂ１）、
項９−１に記載の工程（ｃ２）及び（ｃ３）、又は
項９−２に記載の工程（ｃ１）、（ｃ２）、及び（ｃ３）を含む、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の製造方法によれば、煩雑な工程を必要とせず、また高価な試薬等を用いることなく、高収率かつ高純度で１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造することができるため、本発明の製造方法は工業的に極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明の製造方法について、説明する。
【００３７】
１．  式（１）の化合物又はその塩の製造
本発明において、下記式（１）：
【００３８】
【化８】
2016158737.tif 000009
【００３９】
で表わされる１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩は、下記式（２）：
【００４０】
【化９】
2016158737.tif 000010
【００４１】
で表わされるヒドロキノン又はその塩と
下記式（３）：
【００４２】
【化１０】
2016158737.tif 000011
【００４３】
で表わされる４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  （以下、「式（３）のピペリジン化合物」ということもある）又はその塩とをあわせて加熱することにより製造される。
【００４４】
前記ヒドロキノン又はその塩と式（３）のピペリジン化合物又はその塩との加熱は、無触媒かつ無溶媒で行うことが可能である。
【００４５】
通常は反応が進行する程度に加熱する。例えば、ヒドロキノン又はその塩と式（３）のピペリジン化合物又はその塩との混合物が溶解する温度以上（例えば、１５０℃程度以上）で行われる。上限は特に限定されない。一般に、加熱温度は、エネルギー効率の観点より、３００℃程度以下であることが好ましい。より具体的には、加熱温度は１５０〜３００℃程度であることが好ましく、１５０〜２５０℃程度であることがより好ましく、１８０〜２１０℃程度であることがさらに好ましい。
【００４６】
当該反応では、反応物である式（３）の化合物又はその塩及び式（２）の化合物（ヒドロキノン）又はその塩は共に常温では固体である。反応の手順は、特に限定されず、両反応物を同一系内で反応させることができ、例えば、常温において、両反応物を反応釜に添加し、その後、昇温することで反応を行うことができる。また、効率よく反応を行う観点から、両反応物は、反応前に混合されていること（すなわち混合物とすること）が好ましい。
【００４７】
当該反応の加熱時間は、反応が十分に進行する程度であれば、特に限定されない。例えば、１時間以上加熱することが好ましい。加熱時間の上限はエネルギー効率等の観点から通常２４時間以下である。より具体的には、反応時間は１〜２４時間であることが好ましく、１〜６時間、さらには２〜３時間であることがより好ましい。
【００４８】
上記温度範囲であれば、当該反応は通常１〜３時間程度で終了する。上記温度範囲において、短時間で反応を完了させることにより、副生成物の生成を防ぐことができる。
【００４９】
当該反応は適当な溶媒中で行うこともできる。当該反応に用いる溶媒は、ヒドロキノン又はその塩及び式（３）のピペリジン化合物又はその塩を溶解し、反応に悪影響を及ぼさない公知の溶媒を広く使用できる。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル溶媒；アセトニトリル；ピリジン；２，４，６−コリジン；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００５０】
前記ヒドロキノン又はその塩の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩を得る目的からすれば、特に限定されるものではないが、収率の観点からは前記式（３）のピペリジン化合物又はその塩  １モルに対して、１．５モル以上であることが好ましく、上限は、特に制限はされないが、１０モル以下であることが経済的である。より具体的には、前記式（３）のピペリジン化合物又はその塩  １モルに対して、１．５〜１０モルであることが好ましく、２〜１０モルであることがより好ましく、２．５〜１０モルであることがさらに好ましい。また、収率の観点のみならず、不純物の生成が抑制されるという観点からも、このようなヒドロキノン又はその塩の使用量であることが好ましい。特に、反応速度の観点からは、２モル以上であることがより好ましく、さらに不純物の生成が抑えられるという観点からは、２．５モル以上であることが好ましい。
【００５１】
前記式（１）の化合物が酸化されることを防ぐ観点より、当該反応は酸素が存在しない条件で行うことが好ましい。具体的には、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性雰囲気下で反応を行うことが好ましい。不活性雰囲気下で反応を行うに際しては、公知の方法を適用することができる。
【００５２】
上記反応が終了した後、反応混合物を常温に戻す際に、溶媒を添加することにより、残存するヒドロキノン等が反応容器内で完全に固化することを防ぐことができる。これにより、後の精製工程等を簡便に行うことができる。また、当該溶媒を用いた方法を採用することで、後に得られる反応物の結晶の色を改善することができる。ここで用いる溶媒が反応混合物を溶解しない場合であっても、溶媒を加えた状態で攪拌した際に反応混合物がスラリー状となれば、後の工程を問題なく行うことが可能である。本溶媒は、特に限定されず、例えば、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−オクチル、又はこれらの混合溶媒等が例示される。これらの溶媒は、後述の塩化における溶媒としてそのまま使用することもできる。
【００５３】
反応により生成する１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンは、一般に適当な溶媒にて溶解し、例えば、酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。酸化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等が挙げられ、中でもｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【００５４】
塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、水が含まれていてもよい。
【００５５】
本発明の方法により得られる１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
【００５６】
前記ヒドロキノンは入手容易な化合物であり、市販品をそのまま使用することができる。
【００５７】
なお、当該反応の反応物であり得る、ヒドロキノンの塩、及び４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩としては、例えば、ヒドロキノン又は４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンに酸化合物を加えて塩化したものが好ましく挙げられる。ここでの酸化合物としては、上記の１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。
【００５８】
２．  式（３）のピペリジン化合物の製造
原料として用いられる前記式（３）のピペリジン化合物は、公知の化合物であり、例えば、下記反応式−１の方法により製造することができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式−１における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
【００５９】
【化１１】
2016158737.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｅｔはエチル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
前記式（４）で表わされる化合物を前記式（５）で表わされる化合物に導く反応は、一般に適当な溶媒中、メシルクロリドの存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
【００６１】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００６２】
メシルクロリドの使用量は、前記式（４）で表わされる化合物  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜５モルである。
【００６３】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【００６４】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【００６５】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【００６６】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００６７】
塩基性化合物を使用する場合における塩基性化合物の使用量は、式（４）の化合物  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜５モルである。
【００６８】
式（４）の化合物から式（５）の化合物への反応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００６９】
式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応は、一般に適当な溶媒中、相間移動触媒の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。当該反応により、式（７）の化合物が合成される。
【００７０】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７１】
相間移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
【００７２】
第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の、炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩等を例示できる。
【００７３】
ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラキス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］ホスホニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は置換アミノ基が置換したホスホニウム塩等を例示できる。
【００７４】
ピリジニウム塩の具体例として、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩等を例示できる。
【００７５】
これらの相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００７６】
相間移動触媒の使用量は、式（６）の化合物  １モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
【００７７】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【００７８】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１ ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４− ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【００７９】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【００８０】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００８１】
塩基性化合物は、式（６）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜１０モルである。
【００８２】
式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００８３】
式（７）の化合物を式（３）の化合物に導く反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
【００８４】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８５】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【００８６】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【００８７】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【００８８】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００８９】
塩基性化合物は、式（７）の化合物  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上、好ましくは１〜２０モル量使用するのがよい。
【００９０】
この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００９１】
３．  式（１）の化合物の有用性
本発明の１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（式（１）の化合物）又はその塩は、種々の医薬（好ましくは抗結核薬）、農薬等の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、下記反応式−２に示す方法に従い、抗結核薬として有用なデラマニド（式（１２）の化合物）に導くことができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式−２における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
【００９２】
【化１２】
2016158737.tif 000013
【００９３】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を１つ以上有していてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルキル基若しくはニトロ基が置換していてもよいフェニル基を示し、
Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００９４】
ハロゲン原子を一つ以上有していてもよいＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
【００９５】
Ｃ１−６アルキル基又はニトロ基が置換していてもよいフェニル基としては、フェニル基、４−トリル基、２−トリル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【００９６】
前記Ｘ１としては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００９７】
式（１）の化合物と式（８）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。当該反応により、式（９）の化合物が合成される。また、当該反応には、式（１）の化合物の塩を用いてもよい。
【００９８】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００９９】
相間移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
【０１００】
第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチル
アンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の、炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩等を例示できる。
【０１０１】
ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラキス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］ホスホニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は置換アミノ基が置換したホスホニウム塩等を例示できる。
【０１０２】
ピリジニウム塩の具体例として、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩等を例示できる。
【０１０３】
これらの相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１０４】
相間移動触媒の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩  １モルに対して、通常０．１〜１モルであり、好ましくは０．１〜０．５モルである。
【０１０５】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【０１０６】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【０１０７】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【０１０８】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１０９】
塩基性化合物の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜１０モルである。
【０１１０】
式（１）の化合物又はその塩と式（８）の化合物との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【０１１１】
式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応は、適当な不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。当該反応により、式（１１）の化合物が合成される。
【０１１２】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１３】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【０１１４】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【０１１５】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【０１１６】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１１７】
塩基性化合物の使用量は、前記式（１０）の化合物  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜１０モル量である。
【０１１８】
この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜４０時間程度にて該反応は終了する。
【０１１９】
前記式（１２）で表される化合物は、式（１１）で表される化合物を閉環反応に付すことにより製造される。閉環反応は、例えば、上記で得られた式（１１）で表される化合物を反応溶媒に溶解し、塩基性化合物を加え、所定の温度にて撹拌することにより行われる。
【０１２０】
反応溶媒及び塩基性化合物としては、式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応で用いられる反応溶媒及び塩基性化合物と同じものを使用できる。
【０１２１】
塩基性化合物の使用量は、前記式（１１）の化合物  １モルに対して、通常１モル以上（１モル〜過剰モル）であり、好ましくは１〜５モルであり、より好ましくは１〜２モルである。
【０１２２】
閉環反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１２０℃、より好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間、より好ましくは２０分〜４時間である。
【０１２３】
本発明では、式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応により生成する式（１１）の化合物を単離することなく、反応混合物をそのまま引き続く閉環反応に供することができ、斯くして目的とする式（１２）で表される化合物を製造することもできる。
【０１２４】
また、例えば、下記反応式−３に示す方法によっても、式（１）の化合物又はその塩を用いて式（９）の化合物を製造することができる。なお、式（９）の化合物から式（１２）の化合物へは、上記と同じ操作により導くことができる。本方法においても、反応を著しく阻害しない限り、反応式−３における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いることができる。
【０１２５】
【化１３】
2016158737.tif 000014
【０１２６】
式（１５）の化合物を酸化して式（９）の化合物を調製することができる。式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物と式（１）の化合物を反応させて調製することができる。式（１４）の化合物は、式（１３）の化合物（２−メチルアリルアルコール）を酸化（より具体的には、不斉エポキシ化）して調製することができる。
【０１２７】
式（１３）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、右旋光性光学活性化合物の存在下、酸化剤を用いて行われる。  好ましくは、シャープレス・香月不斉エポキシ化反応により行われる。
【０１２８】
使用される酸化剤としては、公知の過酸化物を広く使用でき、例えば、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等を挙げることができる。
【０１２９】
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ブタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１３０】
右旋光性光学活性化合物としては、例えば、Ｄ−（−）−酒石酸ジメチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジイソプロピル、Ｄ−（−）−酒石酸ジブチル、（Ｄ）−（−）−酒石酸、（Ｄ）−（−）−ジパラトルオイル酒石酸、（Ｄ）−（−）−リンゴ酸、（Ｄ）−（−）−マンデル酸、（Ｄ）−（−）−カンファー１０−スルホン酸等の右旋光の光学活性な酸又はそのアルキルエステル等が挙げられる。これらの中でも、酒石酸ジアルキルエステルである、Ｄ−（−）−酒石酸ジメチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジイソプロピル、Ｄ−（−）−酒石酸ジブチル等が好ましい。
【０１３１】
酸化剤の使用量としては、化合物（１３）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜３モル程度である。
【０１３２】
光学活性化合物の使用量としては、化合物（１３）１モルに対して、通常０．０１モル〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。
【０１３３】
化合物（１３）の酸化反応は、通常−５０℃〜室温付近、好ましくは−３０℃〜室温付近にて行われ、一般に１〜３０時間程度で終了する。
【０１３４】
化合物（１３）の酸化反応の際に、反応系内に反応促進剤を添加するのが好ましい。反応促進剤としては、例えば、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトラメトキシド、チタンテトラブトキシド等のチタンアルコキシド、モレキュラーシ−ブス５Ａ、モレキュラーシ−ブス４Ａ、モレキュラーシ−ブス３Ａ等のモレキュラーシーブス等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。特に、少なくとも１種のチタンアルコキシド及び少なくとも１種のモレキュラーシーブスを組み合わせて用いることが好ましい。チタンアルコキシドの使用量は、化合物（１３）１モルに対して、通常０．０１モル〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。モレキュラーシーブスの使用量は、化合物（１３）に対して、通常０．１〜１倍重量である。
【０１３５】
なお、反応終了後には、酸化剤を除去するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を反応系に加えることが好ましい。用いるＤＭＳＯの量は、残存酸化剤の量に応じて適宜設定することができる。  式（１４）の化合物と式（１）の化合物又はその塩との反応は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下にて行われる。当該反応により、式（１５）の化合物又はその塩が合成される。式（１）の化合物の塩が用いられる場合については下述するが、特に式（１）の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を用いることが好ましい。
【０１３６】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１３７】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【０１３８】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【０１３９】
無機塩基としては、例えば、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等）；金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等）；金属水素化物（例えば水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）；金属リン酸化物（例えばリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）；アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【０１４０】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１４１】
塩基性化合物の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩  １モルに対して、通常少なくとも０．５又は１モル以上であり、好ましくは１〜１０モルである。
【０１４２】
式（１４）の化合物と式（１）の化合物又はその塩（塩としては、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸塩（ＨＴＰ・ＴＳＡ））との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【０１４３】
なお、式（１）の化合物の塩としては、例えば無機酸の塩及び有機酸の塩が挙げられる。より具体的には、無機酸の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等を挙げることができる。また、有機酸の塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等を挙げることができる。なかでも、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましい。
【０１４４】
また、当該反応により生成する式（１５）の化合物は、適当な溶媒にて溶解し、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。当該酸化合物としては、上記の１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。また、本明細書における、他の化合物の塩についても、特に断らない限り、当該酸化合物をその他の化合物に加えて塩化して得られる塩が例示できる。
【０１４５】
塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。
【０１４６】
特に、トルエン及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、トルエン及びイソプロパノールの混合溶媒がより好ましい。反応後分液を行う際に、トルエンと水により分液を行い、水層除去後にイソプロパノール（及び必要に応じて更にトルエン）を加えることで、簡便に塩化及び下述する再結晶を行うことができる。
【０１４７】
当該方法により得られる式（１５）の化合物の塩（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
【０１４８】
式（９）の化合物は、式（１５）の化合物（又はその塩）をエポキシ化することよって調製される。当該エポキシ化は、例えば、適当な溶媒中、有機スルホン酸ハロゲン化物の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に式（１５）の化合物又はその塩を反応させることで行うことができる。
【０１４９】
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
【０１５０】
有機スルホン酸のハロゲン化物としては、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸（オルト−、メタ−、パラ−）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、又は２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸のハロゲン化物が挙げられる。なかでも、メシルクロリド（メタンスルホン酸の塩化物）が好ましい。
【０１５１】
有機スルホン酸ハロゲン化物の使用量は、式（１５）で表わされる化合物又はその塩  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜５モルである。
【０１５２】
塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
【０１５３】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
【０１５４】
無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
【０１５５】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１５６】
塩基性化合物を使用する場合における塩基性化合物の使用量は、式（１５）の化合物又はその塩  １モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１〜５モルである。
【０１５７】
当該エポキシ化は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜１０時間程度にて終了する。
【０１５８】
なお、上記の方法では、式（１５）の化合物又はその塩と有機スルホン酸のハロゲン化物との反応が起こり、さらに当該反応で得られた化合物の有機スルホニルオキシ基とヒドロキシル基とが反応して、エポキシ化が起こり、式（９）の化合物が生成される。
【０１５９】
得られた式（９）の化合物を、適当な溶媒にて溶解し、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。当該酸化合物としては、上記の１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。
【０１６０】
塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸ｎ−オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。なかでも、イソプロパノールが好ましい。
【０１６１】
当該方法により得られる式（９）の化合物の塩（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
【０１６２】
なお、前記各工程で得られる各々の目的化合物は、反応混合物から、例えば、冷却後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作に付すことによって、単離精製することもできる。
【実施例】
【０１６３】
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。【０１６４】
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
参考例１
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル  ９．７２ｋｇ及びトリエチルアミン  １０．０Ｌをトルエン  １５．０Ｌに溶解し、１０℃以下まで冷却した。この溶液にメシルクロリド  ７．０７ｋｇを２５℃以下で滴下し、さらに２５℃以下で１時間撹拌した。次に、４−トリフルオロメトキシフェノール  ５．００ｋｇ、トルエン  １０Ｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液  １７．７Ｌ及び５０％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド水溶液  ６．２４ｋｇを反応溶液に加え、２時間還流（内温：８８℃）させた。その後、反応混合物を冷却し、水層を除去した。得られた有機層を水  １０Ｌで洗浄した。次に、洗浄後の反応混合物に水酸化カリウム  １４．２ｋｇ及びエタノール  １０Ｌを加え、４時間還流（内温９８℃）させた。冷却後、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にトルエン  ５０Ｌを加え、有機層を水  ２５Ｌ、食塩水  ２５Ｌ及び塩化アンモニウム水溶液  ３１Ｌで順次洗浄した。洗浄後のトルエン溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール  ５Ｌ、水  ５０Ｌ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液  ２．５Ｌを加え、均一な溶液にした後、１０℃以下まで冷却した。結晶析出後、１０℃以下で１時間撹拌した後、析出物を濾過した。結晶を水  １５Ｌで洗浄し、得られた結晶を風乾して４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６．６７ｋｇ（単離収率：９０．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４１（２Ｈ，ｄｄｄｄ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｄｄｄ），２．９２（２Ｈ，ｄｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（１Ｈ，ｔｔ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ）
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
実施例１
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６．２８ｇ及びヒドロキノン  ２．６５ｇ（１．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は４９．５％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル  １４ｍｌ及び水  ２．８ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ３．３４ｇ（単離収率：２６．４％、純度：９７．４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９−２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。【０１６５】
実施例２
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ２．００ｇ及びヒドロキノン  １．０１ｇ（１．２倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、２１５〜２２５℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は５２．９％であった。【０１６６】
実施例３
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６．２８ｇ及びヒドロキノン  ３．１８ｇ（１．２倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は６２．８％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル  ８０ｍｌ及び水  １６ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ４．５４ｇ（単離収率：３５．９％、純度：９９．７５％）を得た。【０１６７】
実施例４
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６．２８ｇ及びヒドロキノン  ３．９７ｇ（１．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は７４．７％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル  ８０ｍｌ及び水  １６ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ６．０２ｇ（単離収率：４７．７％、純度：９９．８９％）を得た。【０１６８】
実施例５
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  １５．０ｇ及びヒドロキノン  １５．８ｇ（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９６．１％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  １２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９８．４％）を酢酸エチル  ３００ｍｌ及び水  ６０ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２５．７ｇ（単離収率：８５．３％、純度：９９．８５％）を得た。【０１６９】
実施例６
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  １５．０ｇ及びヒドロキノン  １５．８ｇ（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９７．５％であった。反応混合物に酢酸ｎ−オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  １２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２８．６ｇ（単離収率：９４．８％、純度：９９．０９％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃。【０１７０】
実施例７
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ５．００ｇ及びヒドロキノン  ６．３２ｇ （３．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１５５〜１６５℃で１４時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は８９．７％であった。反応混合物に酢酸ｎ−オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ４．００ｇ（１．１倍当量）を加えた。室温で１時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ８．４７ｇ（単離収率：８４．２％、純度：９４．３６％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃。【０１７１】
実施例８
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  １５．０ｇ及びヒドロキノン  １９．０ｇ（３．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５〜２１０℃で１．５時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９７．２％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  １２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。３０分間室温で、更に１０℃以下で３０分間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９９．１％）を酢酸エチル  ３００ｍｌ及び水  ６０ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２６．８ｇ（単離収率：８８．８％、純度：９９．９６％）を得た。
融点：２１８．９−２１９．６℃。【０１７２】
実施例９
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  １２．０ｋｇ及びヒドロキノン  １２．６（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５〜２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９５．６％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ９．６１kｇ（１．１倍当量）を加えた。１０℃〜室温で１時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９６．８％）を酢酸エチル  ２４０Ｌ及び水  ４８Ｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２１．１kｇ（単離収率：８７．７％、純度：９９．８２％）を得た。【０１７３】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
参考例２
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン９０．０ｇ、４−ブロモフェノール６２．６ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）７７．０ｍｇ、テトラフェニルほう酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム３６０ｍｇ、ナトリウム−ｔ−ブトキシド７６ｇ及びトルエン４５０ｍｌを加え窒素置換した後、９０℃以上で２時間反応を行った。反応混合物を冷却し、塩酸３３．５ｍｌ、アスコルビン酸６．３ｇ及びシリカゲル１８ｇを加え、６０℃で３０分撹拌した。撹拌後、不溶物を濾過し、濾液に水２７０ｍｌを加え、分液した。有機層を濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチル９００ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物７２．１ｇを加え、室温で３０分撹拌した。撹拌後、水１８０ｍｌ及びメタノール９０ｍｌを加え、還流下溶解した。溶解確認後、冷却し、１０℃以下で１時間撹拌を行った。撹拌後、析出物を濾過し、水２７０ｍｌ及び酢酸エチル２７０ｍｌで洗浄し、風乾した後、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩１５７．４ｇ（単離収率：８７．０％）を得た。【０１７４】
（２Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールの製造
実施例１０
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  １２０ｋｇ、水酸化リチウム１水和物  ２０．１ｋｇ、トルエン  ２４０Ｌ、水  ５８８Ｌを反応容器に加え、窒素置換した後、４０〜５０℃で１時間撹拌した。次に、（Ｒ）−２−メチルグリシジル−４−ニトロベンゼンスルフォネイト  ６２．４ｋｇ及び５０％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド水溶液  ２５．４ｋｇを加え、３時間還流（内温：８７℃）させた。反応混合物を冷却し、トルエン  １２０Ｌを加え分液を行った。有機層を水  ２４０Ｌで洗浄し、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール  ６００Ｌを加え、濃縮残渣が溶解したことを確認した後、冷却を行い、１０℃以下で１時間撹拌した。水  ２４０Ｌを加え、１０℃以下でさらに３０分撹拌した。析出物を濾過し、得られた結晶を水  ４８０Ｌで洗浄し、ウェット結晶を得た。【０１７５】
洗浄後のウェット結晶、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール  ３１ｋｇ、酢酸ナトリウム  １７ｋｇ及び酢酸ｔ−ブチル  ９０Ｌを反応容器に加え、８時間還流（内温：９０℃）させた。反応混合物を冷却し、メタノール  ６３０Ｌを加えた。次に、１０℃以下まで冷却を行い、２５％水酸化ナトリウム水溶液  ４２Ｌを１０℃以下で滴下した。１０℃以下で１時間３０分撹拌を行い、１０〜２０℃で１時間撹拌を行った。酢酸エチル  ４５Ｌ及び水  ４５Ｌを加え、４０〜５０℃で１時間撹拌を行った。反応混合物を３０℃以下まで冷却し、析出物を濾過した。得られた析出物をメタノール  ２７０Ｌ及び水  ３６０Ｌで洗浄し、ウェット結晶を得た。【０１７６】
得られたウェット結晶及びメタノール  ９００Ｌを反応容器に加え、１時間還流（内温：６５℃）させた。反応混合物を３０℃以下まで冷却し、析出物を濾過した。得られた析出物をメタノール  ２７０Ｌで洗浄し、結晶を得た。得られた結晶を風乾して粗製１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６９ｋｇ（単離収率：６１％）を得た。【０１７７】
粗製１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ６９ｋｇをアセトン  ３８０Ｌ及びエタノール  ３８０Ｌの混合液中にて再結晶した。得られた結晶を風乾して１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン  ５８ｋｇ（単離収率：８４％）を得た。【０１７８】
なお、１−｛４−［（２Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのＮＭＲスペクトルデータは、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３７−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），６．８７−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４-（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１１
２−メチルアリルアルコール３．８４ｋｇ、Ｄ−（−）−酒石酸ジイソプロピル０．７５ｋｇ、モレキュラーシーブス（商品名：ゼオラムＡ−３（東ソー株式会社製））１．１２ｋｇをトルエン２８Ｌに溶解し、窒素置換を行い、撹拌下で約−２０℃に冷却した。−２５〜−１５℃でチタニウムイソプロポキシド  ０・７６ｋｇを加え、３０分撹拌した後、−２０〜−１０℃で８０％クメンヒドロペルオキシド１３．２ｋｇを滴下して加えた。滴下終了後、−２０〜−１０℃で２時間撹拌した。反応終了後、−１５〜１５℃でジメチルスルホキシド０．５２ｋｇを加え、１５℃付近まで昇温し、ジメチルスルホキシド２．１８ｋｇを１５〜４０℃で加え、３０〜５０℃で３時間撹拌した。一夜静置した後に、ケイソウ質ろ過助剤（商品名：シリカ＃６００Ｈ（中央シリカ株式会社製））０．５６ｋｇを加え、４０〜５０℃に昇温し、熱時濾過にて不溶物を除去し、反応容器をトルエン１４Ｌで洗い込んだ。その濾液に１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのｐ−トルエンスルホン酸塩１４ｋｇと、水酸化リチウム一水和物１．７９ｋｇ、ジメチルスルホキシド１４Ｌを加え、窒素置換し、１５〜３５℃で３０分攪拌した。その後昇温し、還流下で２時間撹拌を行った。撹拌後、７０℃付近まで冷却し、トルエン７０Ｌ、乳酸２．４０ｋｇ、水２８Ｌを加えて、６０〜７０℃で３０分撹拌した。水層を除去し、有機層を重曹水２４Ｌ、水２４Ｌで順次洗浄した。常圧濃縮にてトルエン４２Ｌを留去し、６０℃付近まで冷却した。イソプロピルアルコール２８Ｌ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５．３２ｋｇを加え、５０〜６０℃に温度調節し、結晶析出後、５０〜６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、１０℃以下に冷却し、析出物を濾過した。結晶をトルエン２１Ｌ/イソプロピルアルコール２．８Ｌ混合溶液で洗浄し、得られた結晶を風乾した。乾燥後、（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４-（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １２.４ｋｇ (単離収率：７５．６％)を得た。【０１７９】
（Ｒ）−１−〔４−{ (２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル}−４−（４−(トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジンの製造
実施例１２
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４-（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール  ｐ−トルエンスルホン酸塩１２．０ｋｇ、トリエチルアミン４．５５ｋｇ、シクロペンチルメチルエーテル１２Ｌを反応容器に加え、５０℃以下で加熱溶解した。溶解後、０℃以下まで冷却し、メシルクロリド２．３５ｋｇを１０℃以下で滴下して加えた。滴下終了後、１０分間撹拌した。撹拌後、シクロペンチルメチルエーテル１２Ｌ、水１２Ｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２Ｌを加え、４０〜６０℃で１時間３０分撹拌した。撹拌後、イソプロピルアルコール２．４Ｌを加え撹拌し、水層を除去し、有機層を水１２Ｌで洗浄した。洗浄後、シクロペンチルメチルエーテル溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール６０Ｌを加え、６０℃まで加熱した。水２４Ｌを５０〜７０℃で加え、加熱撹拌し、溶解を確認した。溶解確認後、３０〜５０℃に冷却し、結晶の析出を確認した。結晶の析出を確認後、３０〜５０℃で１時間撹拌した。撹拌後、水３６Ｌを加え、１０℃以下に冷却し、１０℃以下で１時間撹拌した。撹拌後、析出物を濾過し、結晶を水３６Ｌで洗浄した。洗浄後、得られた結晶をウェット結晶として保管した（ウェット収量：８．３９ｋｇ）。
【国際調査報告】
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