(57)【要約】  本発明は、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩の薬物溶出速度を制御することによって、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を含有する新たな１日１回又は２回投与型の経口組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む徐放性の経口固形組成物。
【請求項２】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む１日１回又は２回投与型の徐放性の経口固形組成物。
【請求項３】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分とし、さらに水溶性高分子基剤を含む請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
水溶性高分子基剤がヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
水溶性高分子基剤がヒプロメロースである請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ヒプロメロースの含量が、組成物中５〜９０質量％の範囲である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ヒプロメロースが粘度の異なるヒプロメロースの混合物である請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース５０〜１００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種とヒプロメロース４０００〜１０００００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース１００ｍＰａ・ｓとヒプロメロース４０００〜１５０００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中５〜４５質量％の範囲である請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中１０〜３０質量％の範囲である請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜９０：１０の範囲である請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜８０：２０の範囲である請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が４０：６０〜６０：４０の範囲である請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに賦形剤を含む顆粒を含んでなる請求項１〜１４いずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
顆粒が湿式造粒又は乾式造粒で製造される請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００：０〜２０：８０の範囲の溶媒である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００：０〜４０：６０の範囲の溶媒である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩が、チペピジンヒベンズ酸塩である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤から選択される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
咳嗽、喀痰喀出困難、注意欠陥・多動性障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、統合失調症、不安障害、認知症、強迫性障害（治療抵抗性強迫性障害を含む）、パーキンソン病、排尿障害、疼痛、アミロイドβ蛋白質により誘発される認知症又はアルツハイマー病の予防又は治療用の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を含有する徐放性の経口用製剤に関し、医薬品の分野に応用できるものである。
【背景技術】
【０００２】
チペピジンは、コデインリン酸塩と同等又はそれ以上の鎮咳作用を有すると共に、去痰作用を併有する物質であり、しかも非麻薬性であるため医療用及び一般用医薬品の鎮咳去痰薬やかぜ薬として古くから汎用されている。【０００３】
近年、チペピジンが、Ｇタンパク質共役型内向き整流性Ｋイオン（ＧＩＲＫ）チャンネルを抑制することがわかり、上記の鎮咳去痰薬やかぜ薬としての用途以外に、中枢機能障害、例えば、注意欠陥・多動性障害、うつ病などの気分障害若しくは感情障害、環境化学物質等に起因する脳機能障害、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、神経因性疼痛、排尿障害、アミロイドβ蛋白質により誘発される認知症、アルツハイマー病等への用途についても報告されている（特許文献１〜９）。【０００４】
これまで、チペピジンは、チペピジンヒベンズ酸塩を有効成分とする錠剤、散剤、シロップ剤等の経口用製剤の形で、鎮咳去痰薬やかぜ薬として用いられている。チペピジンヒベンズ酸塩は、最高血漿中濃度に到達するのに、経口投与後約１．３時間、血漿中半減期は、約１．８時間であり、短時間しか有効ではなく、１日３回投与型の経口剤として患者に処方されてきた。【０００５】
一方、近年見出されてきた注意欠陥・多動性障害やうつ病などを適用とした予防・治療薬の用途では、その効果が安定的、持続的に作用することが望ましく、学校や職場などの外出先での服用をできるだけ控えることができる１日１回又は２回投与型の経口用製剤は服用忘れを減らすことでそれらの適用疾患に対する予防・治療効果が十分に発揮されることが期待される。また、それらの用途では、チペピジンを数か月、場合によっては数年もの長期間に渡って服用することが前提となるため、服薬コンプライアンスの向上も考慮した１日１回又は２回投与型の経口用製剤が求められる。しかしながら、チペピジンヒベンズ酸塩は、酸性である胃では良好な溶解性を示すが、水に極めて難溶であるため、中性でかつ水分の少ない消化管下部での溶解性が大きく低下するため、胃〜腸において安定した持続放出が困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特再公表2007-37258
【特許文献２】特開2009-227631
【特許文献３】特再公表2007-139153
【特許文献４】特開2012-62272
【特許文献５】特開2011-246446
【特許文献６】特開2013-63958
【特許文献７】特再公表2012-118172
【特許文献８】特開2007-204366
【特許文献９】特開2017-36242
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はチペピジンを含有する新たな徐放性の経口用製剤、特には１日１回又は２回投与型の徐放性の経口用製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、チペピジンの上記薬物動態にもかかわらず、チペピジンの胃での溶出速度を制御し、胃〜腸においてチペピジンを安定に持続的に放出する経口用の徐放性製剤化が可能であることを見出した。【０００９】
即ち本発明は、
（１）チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む徐放性の経口固形組成物、
（２）チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む１日１回又は２回投与型の徐放性の経口固形組成物、
（３）チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分とし、さらに水溶性高分子基剤を含む（１）又は（２）に記載の組成物、
（４）水溶性高分子基剤がヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである（３）に記載の組成物、
（５）水溶性高分子基剤がヒプロメロースである（３）に記載の組成物、
（６）ヒプロメロースの含量が、組成物中５〜９０質量％の範囲である（５）に記載の組成物、
（７）ヒプロメロースが粘度の異なるヒプロメロースの混合物である（４）〜（６）のいずれか１つに記載の組成物、
（８）粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース５０〜１００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種と４０００〜１０００００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、（７）に記載の組成物、
（９）粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース１００ｍＰａ・ｓと４０００〜１５０００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、（７）に記載の組成物、
（１０）粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中５〜４５質量％の範囲である（７）〜（９）のいずれか１つに記載の組成物、
（１１）粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中１０〜３０質量％の範囲である（７）〜（９）のいずれか１つに記載の組成物、
（１２）粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜９０：１０の範囲である（７）〜（１１）のいずれか１つに記載の組成物、
（１３）粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜８０：２０の範囲である（７）〜（１１）のいずれか１つに記載の組成物、
（１４）粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が４０：６０〜６０：４０の範囲である（７）〜（１１）のいずれか１つに記載の組成物、
（１５）さらに賦形剤を含む顆粒を含んでなる（１）〜（１４）いずれか１つに記載の組成物、
（１６）顆粒が湿式造粒又は乾式造粒で製造される（１５）に記載の組成物、
（１７）湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００：０〜２０：８０の範囲の溶媒である（１６）に記載の組成物、
（１８）湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００：０〜４０：６０の範囲の溶媒である（１６）に記載の組成物、
（１９）チペピジン又は医薬的に許容されるその塩が、チペピジンヒベンズ酸塩である（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の組成物、
（２０）経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤から選択される（１）〜（１９）のいずれか１つに記載の組成物、
（２１）咳嗽、喀痰喀出困難、注意欠陥・多動性障害、うつ病（例えば、治療抵抗性うつ病）、双極性障害、統合失調症、不安障害、認知症、強迫性障害（例えば、治療抵抗性強迫性障害）、パーキンソン病、排尿障害、疼痛、アミロイドβ蛋白質により誘発される認知症又はアルツハイマー病等の予防又は治療用の（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の組成物、
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の経口固形組成物は、チペピジンの胃での溶出速度を制御し、胃〜腸においてチペピジンを安定に持続的に放出することができる。本発明の経口固形組成物では、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩の溶出速度を制御した徐放化が認められたため、服薬コンプライアンスの向上を考慮した１日１回又は２回投与型製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１及び２の溶出試験の結果を示す。
【図２】実施例３及び４の溶出試験の結果を示す。
【図３】実施例１及び５の溶出試験の結果を示す。
【図４】実施例６及び７の溶出試験の結果を示す。
【図５】実施例８及び９の溶出試験の結果を示す。
【図６】実施例９及び１０の溶出試験の結果を示す。
【図７】実施例１１及び１２の溶出試験の結果を示す。
【図８】比較例１の溶出試験の結果を示す。
【図９】実施例６の異なるｐＨの試験液の溶出試験の結果を示す。
【図１０】実施例７の異なるｐＨの試験液の溶出試験の結果を示す。
【図１１】実施例１３の異なるｐＨの試験液の溶出試験の結果を示す。
【図１２】実施例１４の異なるｐＨの試験液の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一つの態様は、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分とした徐放性医薬組成物である。
【００１３】
チペピジンはフリー体としても使用可能であり、また医薬的に許容されるチペピジンの塩としても使用可能である。医薬的に許容されるチペピジンの塩としては、チペピジンヒベンズ酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンステアリル硫酸エステル塩等が挙げられる。
【００１４】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩の含有量は、組成物全体に対して通常１０〜５０質量％である。
【００１５】
本発明において、「徐放性」とは、例えば、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により、試験液として、溶出試験第２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加えたもの）９００ｍＬを用い、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出したときに、試験開始後２時間時点の有効成分の溶出率を、５〜７０％に制御する、好ましくは、試験開始後２時間時点の有効成分の溶出率を、５〜６０％に制御する、より好ましくは、試験開始後６時間時点の有効成分の溶出率を、３０〜８０％に制御することを意味する。
【００１６】
本発明の徐放性製剤は、必要に応じて不活性キャリアを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等として提供することができる。本発明における不活性キャリアとは、薬効成分と共に製剤に含まれるが薬効を示さない、水溶性高分子基剤以外の成分をいう。例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤等がこれに含まれる。
【００１７】
本発明に用いられる水溶性高分子基剤とは、徐放性基剤の水溶性高分子であり、水溶性高分子としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリルコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、カルボキシビニルポリマー、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガムから選ばれる高分子から選ばれる高分子の１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１８】
本発明の製剤に用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤に用いられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００２０】
本発明の製剤に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００２１】
本発明の製剤に用いられる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、及びデンプン糊等からなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００２２】
本発明の徐放化基剤は、水溶性高分子以外に、脂溶性高分子や水溶性高分子と脂溶性高分子との組み合わせも使用してもよい。より好ましくは水溶性高分子である。
【００２３】
本発明における水溶性高分子としては、ヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。
【００２４】
本発明におけるヒプロメロースとはヒドロキシプロピルメチルセルロースと同義であり、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルである。本発明では、ヒプロメロースとしてメトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度が異なる物を利用することができる。ヒプロメロースには、その代表例として１８２８、２２０８、２９０６及び２９１０の置換度タイプがあり（例えば第１７改正日本薬局方１３０５頁参照）、いずれも本発明の徐放性製剤に使用可能である。また、種々の粘度のヒプロメロースが使用可能である。ここで、ヒプロメロースの粘度とは、第１７改正日本薬局方にしたがって測定される値（表示粘度：日本薬局方２０ ℃ における ２ % 水溶液粘度をいう）である。好ましい粘度は５０〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは、１００〜１５０００ｍＰａ・ｓである。
【００２５】
本発明におけるヒプロメロースの配合量は、経口組成物中、好ましくは、３〜９０質量％であり、より好ましくは５〜６０質量％であり、特に好ましくは５〜４５質量％である。ヒプロメロースの配合量は、ヒプロメロースの粘度により変動する場合もある。例えば、ヒプロメロースの粘度が５０〜１００ｍＰａ・ｓにおいて、好ましい配合量は１５〜９０質量％であり、より好ましい配合量は３５〜９０質量％であり、さらに好ましい配合量は３５〜６０質量％である。粘度が４０００〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば４０００、１５０００、１０００００ｍＰａ・ｓにおいて、好ましい配合量は５〜４０質量％であり、より好ましい配合量は、１０〜３０質量％である。
【００２６】
また、有効成分のより安定した徐放性を提供するためには、粘度の異なるヒプロメロースを用いることが好ましい。粘度の異なるヒプロメロースとは、例えば、５０〜１００ｍＰａ・ｓのような低粘度ヒプロメロースと４０００〜１０００００ｍＰａ・ｓのような高粘度ヒプロメロースとを組み合わせて用いることが好ましく、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの混合質量比は２５：７５〜９０：１０の範囲であり、より好ましくは、２５：７５〜８０：２０であり、さらに好ましくは、４０：６０〜６０：４０であり、特に好ましくは、５０：５０である。低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとを上記の特定の混合比で用いることによって、有効成分の非常に安定した徐放性を達成することができる。
【００２７】
カルボキシビニルポリマーの粘度は、０．５質量％水溶液（ｐＨ７．５）の粘度をいい、好ましくは、４０００〜３９４００ｍＰａ・ｓである。本発明におけるカルボキシビニルポリマーの配合量は、経口組成物中、好ましくは、１５〜９０質量％である。
【００２８】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩は賦形剤とともに造粒した状態でも未造粒の状態でも使用可能である。またヒプロメロースはチペピジン又は医薬的に許容されるその塩とともに混合した後、造粒した状態でも未造粒の状態でも使用可能である。例えば、製造方法の違いにかかわらず十分な徐放化が認められる。より好ましくは、ヒプロメロースはチペピジン又は医薬的に許容されるその塩を混合し、造粒後、打錠して製造された経口製剤が好ましい。
【００２９】
湿式造粒時に使用する溶媒である水とエタノールとの混合質量比は、１００：０〜０：１００の範囲でもよい。より好ましくは１００：０〜２０：８０の範囲であり、さらに好ましくは１００：０〜４０：６０の範囲である。
【００３０】
本発明の徐放性医薬組成物は、咳嗽、喀痰喀出困難等の予防又は治療のために、鎮咳去痰剤やかぜ薬として用いる以外にも、チペピジンが、Ｇタンパク質共役型内向き整流性Ｋイオン（ＧＩＲＫ）チャンネルを抑制することから、下記用途に用いられる。
【００３１】
注意欠陥・多動性障害、うつ病（例えば、治療抵抗性うつ病）、双極性障害、統合失調症（陽性症状、陰性症状、認知障害）、不安障害、認知症（アルツハイマー型、レビー小体型）、強迫性障害（例えば、治療抵抗性強迫性障害）、パーキンソン病、排尿障害、疼痛等の予防又は治療薬としても使用可能である。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００３３】
実施例１及び２
表１に記載した成分１〜４を混合し、水を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒をそれぞれ調製した。造粒顆粒に、表１に記載した成分５〜７を混合し、打錠して錠剤を得た。【００３４】
【表１】
2017209106.tif 000003
【００３５】
実施例３及び４
表２に記載した成分１〜５を混合し、打錠して錠剤を得た。【００３６】
【表２】
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【００３７】
実施例５
表３に記載した成分１〜４を混合し、水を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒をそれぞれ調製した。造粒顆粒に、表３に記載した成分５〜６を混合し、打錠して錠剤を得た。【００３８】
【表３】
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【００３９】
実施例６及び７
表４に記載した成分１〜４を混合し、水／エタノール（質量比：５０：５０）混液を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒をそれぞれ調製した。造粒顆粒に、表４に記載した成分５〜７を混合し、打錠して錠剤を得た。【００４０】
【表４】
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1)粘度１００ｍＰａ・ｓと４０００ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを９０：１０の比率で組み合わせて使用（比率とは、質量比をいう；以下同じ）
2)粘度１００ｍＰａ・ｓと４０００ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを５０：５０の比率で組み合わせて使用【００４１】
実施例８及び９
実施例８については表５に記載した成分１〜７を混合し、打錠して錠剤を得た。実施例９については表５に記載した成分１〜４を混合し、水を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒を調製した。造粒顆粒に、表５に記載した成分５〜７を混合し、打錠した。【００４２】
【表５】
2017209106.tif 000007
【００４３】
実施例１０
表６に記載した成分１〜４を混合し、水／エタノール（質量比：２０：８０）混液を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒をそれぞれ調製した。造粒顆粒に、表６に記載した成分５を混合し、打錠して錠剤を得た。【００４４】
【表６】
2017209106.tif 000008
【００４５】
実施例１１及び１２
実施例１１は、表７に記載した成分１〜４を混合し、水／エタノール（質量比：５０：５０）混液を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒を調製した。造粒顆粒に、表７に記載した成分５〜７を混合し、打錠して錠剤を得た。実施例１２は、溶媒に分散させた成分８を実施例１１の錠剤にコーティングし、錠剤を得た。【００４６】
【表７】
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【００４７】
実施例１３及び１４
表８に記載した成分１〜４を混合し、水／エタノール（質量比：５０：５０）混液を用いて造粒後、乾燥し、造粒顆粒をそれぞれ調製した。造粒顆粒に、表８に記載した成分５〜７を混合し、打錠して錠剤を得た。【００４８】
【表８】
2017209106.tif 000010
3)粘度１００ｍＰａ・ｓと４０００ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを８０：２０の比率で組み合わせて使用
4)粘度１００ｍＰａ・ｓと４０００ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを４０：６０の比率で組み合わせて使用【００４９】
試験例１：溶出試験
得られた実施例１〜１２及び比較例１について溶出性を確認した。実施例１〜１２及び比較例１を用い、日局一般試験法の溶出試験法（パドル法）に従い、試験液に溶出試験第２液９００ｍＬを使用し、回転数５０ｒｐｍで自動採取、自動吸光度測定により溶出試験を行った。得られた測定値から各採取時間における溶出率を求めた。【００５０】
実施例１及び２の結果を図１に示す。図１から明らかな通り、ヒプロメロースを含有した実施例１及びカルボキシビニルポリマーを含有した実施例２は、優れた徐放性を示した。【００５１】
実施例３及び４の結果を図２に示す。図２から明らかな通り、ヒプロメロースの含量を変更することで、チペピジンの溶出速度を制御した。【００５２】
実施例１及び５の結果を図３に示す。図３から明らかな通り、ヒプロメロースの粘度を変更することで、チペピジンの溶出速度を制御した。【００５３】
実施例６及び７の結果を図４に示す。図４から明らかな通り、粘度の異なるヒプロメロースを組み合わせて使用することで、チペピジンの溶出速度を制御した。【００５４】
実施例８及び９の結果を図５に示す。図５から明らかな通り、直接打錠法で製造した実施例８及び湿式造粒法で製造した実施例９は、チペピジンの優れた徐放性を示した。【００５５】
実施例９及び１０の結果を図６に示す。図６から明らかな通り、造粒溶媒に水を用いた実施例９及び水／エタノール混液を用いた実施例１０は、チペピジンの優れた徐放性を示した。【００５６】
実施例１１及び１２の結果を図７に示す。図７から明らかな通り、コーティングの有無に関わらず実施例１１及び１２はチペピジンの優れた徐放性を示した。【００５７】
比較例１の結果を図８に示す。比較例１には市販のアスベリン錠２０を用いた。【００５８】
試験例２：異なるｐＨの試験液の溶出試験
実施例６、７、１３及び１４を用い、日局一般試験法の溶出試験法（パドル法）に従い、試験液に溶出試験第１液（ｐＨ１．２；塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬにしたもの）９００ｍＬ及び溶出試験第２液９００ｍＬを使用し、回転数５０ｒｐｍで自動採取、自動吸光度測定により溶出試験を行った。得られた測定値から各採取時間における溶出率を求めた。【００５９】
実施例６の結果を図９に示す。図９から明らかな通り、粘度の異なるヒプロメロースを用いた実施例６の錠剤は、試験液（pH）によらず一定のチペピジンの溶出速度を示した。【００６０】
実施例７の結果を図１０に示す。図１０から明らかな通り、粘度の異なるヒプロメロースを用いた実施例７の錠剤は、試験液（pH）によらず一定のチペピジンの溶出速度を示した。【００６１】
実施例１３の結果を図１１に示す。図１１から明らかな通り、粘度の異なるヒプロメロースを用いた実施例１３の錠剤は、試験液（pH）によらず一定のチペピジンの溶出速度を示した。【００６２】
実施例１４の結果を図１２に示す。図１２から明らかな通り、粘度の異なるヒプロメロースを用いた実施例１４の錠剤は、試験液（pH）によらず一定のチペピジンの溶出速度を示した。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明により、チペピジンの胃での溶出速度を制御し、胃〜腸においてチペピジンを安定に持続的に放出することができ、チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を、経口投与用の徐放化製剤として提供することが可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年4月9日(2018.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分とし、さらに少なくとも１種のヒプロメロースを含む徐放性の経口固形組成物であって、少なくとも１種のヒプロメロースが５０〜１００ｍＰａ・ｓである経口固形組成物。
【請求項２】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む１日１回又は２回投与型の請求項１に記載の徐放性の経口固形組成物。
【請求項３】
ヒプロメロースの含量が、組成物中１５〜９０質量％の範囲である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ヒプロメロースが粘度の異なるヒプロメロースの混合物である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース５０〜１００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種とヒプロメロース４０００〜１０００００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物が、ヒプロメロース１００ｍＰａ・ｓとヒプロメロース４０００〜１５０００ｍＰａ・ｓの少なくとも１種との組み合わせである、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中５〜４５質量％の範囲である請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
粘度の異なるヒプロメロースの混合物の含量が組成物中１０〜３０質量％の範囲である請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜９０：１０の範囲である請求項４〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が２５：７５〜８０：２０の範囲である請求項４〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
粘度の異なるヒプロメロースの低粘度と高粘度との混合質量比が４０：６０〜６０：４０の範囲である請求項４〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに賦形剤を含む顆粒を含んでなる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
顆粒が湿式造粒又は乾式造粒で製造される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００ ：０〜２０：８０の範囲の溶媒である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
湿式造粒時に使用する溶媒が、水とエタノールとの混合質量比が１００ ：０〜４０：６０の範囲の溶媒である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
チペピジン又は医薬的に許容されるその塩が、チペピジンヒベンズ酸塩である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤から選択される請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
咳嗽、喀痰喀出困難、注意欠陥・多動性障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、統合失調症、不安障害、認知症、強迫性障害（治療抵抗性強迫性障害を含む）、パーキンソン病、排尿障害、疼痛、アミロイドβ蛋白質により誘発される認知症又はアルツハイマー病の予防又は治療用の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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