(57)【要約】  本発明は、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体、ならびに核酸を含む、核酸含有脂質ナノ粒子を提供する。
2016153012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体、ならびに核酸を含む、核酸含有脂質ナノ粒子。
【請求項２】
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、請求項1記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３】
脂質Aが、
式(I)
【化１】
2016153012.tif 000181
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化２】
2016153012.tif 000182
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化３】
2016153012.tif 000183
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化４】
2016153012.tif 000184
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化５】
2016153012.tif 000185
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化６】
2016153012.tif 000186
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化７】
2016153012.tif 000187
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化８】
2016153012.tif 000188
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、請求項1または2記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４】
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項3記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５】
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項3記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６】
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項3記載の脂質ナノ粒子。
【請求項７】
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項3記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８】
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項3記載の脂質ナノ粒子。
【請求項９】
水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体の含有量が総脂質のモル数に対して0.005倍モル量以上である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１０】
水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体の水溶性高分子部分が、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびポリアクリルアミドからなる群より選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１１】
核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１２】
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１３】
標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、請求項12記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１４】
置換基を有していても良い1つのアミノ基または1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１５】
脂質Bの含有量が総脂質のモル数に対して0.1倍モル量以上である、請求項14記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１６】
脂質B中の親水部のアミノ基または4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン酸原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、請求項14または15記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１７】
脂質Bが、
式(CL-I)
【化９】
2016153012.tif 000189
(式中、
R101およびR102は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化１０】
2016153012.tif 000190
(式中、
R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化１１】
2016153012.tif 000191
(式中、
R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109はC1-C6アルキレンであり、
L110は単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化１２】
2016153012.tif 000192
(式中、
R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化１３】
2016153012.tif 000193
(式中、
R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112はC1-C3アルキレンであり、
X105は水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化１４】
2016153012.tif 000194
(式中、
R111およびR112は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103〜p105は同一または異なって0または1であり、ただしp103〜p105は同時には0ではなく、
L113およびL114は同一または異なってO、SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化１５】
2016153012.tif 000195
(式中、
R113およびR114は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は0〜3の整数であり、p107は1〜4の整数である）である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１８】
さらに中性脂質を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１９】
中性脂質の含有量が、総脂質のモル数に対して0.05倍モル量以上である、請求項18記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０】
中性脂質が、リン脂質、ステロール、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質およびスフィンゴイドからなる群より選ばれる、請求項18または19記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１】
平均粒子径が20〜65 nmである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２】
核酸含有脂質ナノ粒子の製造方法であって、
(a)水に混和可能な有機溶媒と水との混合溶媒中で、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)と、核酸とを混合して、脂質Aと核酸を含む第1の脂質溶液を調製する工程、
(b)第1の脂質溶液に、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体を含む第2の脂質溶液を加えて、第3の脂質溶液を調製する工程、および
(c)第3の脂質溶液に、水または緩衝剤水溶液を添加する工程
を含む、前記製造方法。
【請求項２３】
工程（a）において、脂質Aおよび核酸とともに、水溶性高分子の脂質誘導体もしくは脂肪酸誘導体、中性脂質、および置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)の1つ以上を混合することを含む、請求項22記載の製造方法。
【請求項２４】
工程（b）における第2の脂質溶液が、さらに中性脂質、および／または置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を含む、請求項22記載の製造方法。
【請求項２５】
水に混和可能な有機溶媒がアルコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合物である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項２６】
水に混和可能な有機溶媒がアルコールである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項２７】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物である、請求項25または26記載の製造方法。
【請求項２８】
工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、請求項22〜27のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項２９】
工程(c)において、水または緩衝剤水溶液を添加することにより、工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を50% (v/v)以下とする、請求項22〜28のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３０】
工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を、1分以内で50% (v/v)以下とする、請求項29記載の製造方法。
【請求項３１】
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、請求項22〜30のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３２】
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、請求項22〜31のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３３】
緩衝剤水溶液がリン酸緩衝水溶液、クエン酸緩衝水溶液または酢酸緩衝水溶液である、請求項22〜32のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３４】
工程(C)で得られる溶液中の核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、請求項22〜33のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３５】
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、請求項22〜34のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３６】
標的遺伝子が腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、請求項35に記載の製造方法。
【請求項３７】
脂質Aが、
式(I)
【化１６】
2016153012.tif 000196
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化１７】
2016153012.tif 000197
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化１８】
2016153012.tif 000198
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化１９】
2016153012.tif 000199
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化２０】
2016153012.tif 000200
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化２１】
2016153012.tif 000201
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化２２】
2016153012.tif 000202
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化２３】
2016153012.tif 000203
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、請求項22〜36のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項３８】
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項37記載の製造方法。
【請求項３９】
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項37記載の製造方法。
【請求項４０】
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項37記載の製造方法。
【請求項４１】
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項37記載の製造方法。
【請求項４２】
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項37記載の製造方法。
【請求項４３】
工程（a）において、脂質Aおよび核酸とともに、置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、請求項22〜42のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項４４】
脂質Bが、
式(CL-I)
【化２４】
2016153012.tif 000204
(式中、R101およびR102は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6キルもしくはC3-C6のアルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化２５】
2016153012.tif 000205
(式中、R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は、同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC2-C8アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化２６】
2016153012.tif 000206
(式中、R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は、水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109は、C1-C6アルキレンであり、
L110は、単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が、水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化２７】
2016153012.tif 000207
(式中、R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化２８】
2016153012.tif 000208
(式中、R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112は、C1-C3アルキレンであり、
X105は、水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化２９】
2016153012.tif 000209
(式中、R111およびR112は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103, p104およびp105は同一または異なって0または1であり、ただしp103, p104およびp105は同時には0ではなく、
L113およびL114は、同一または異なってO,SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化３０】
2016153012.tif 000210
(式中、R113およびR114は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は、-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は、0〜3の整数であり、
p107は、1〜4の整数である）である、請求項43記載の製造方法。
【請求項４５】
核酸含有脂質ナノ粒子の製造方法であって、
(a)水に混和可能な有機溶媒と水との混合溶媒中で、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)と、核酸と、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体とを混合して、脂質と核酸を含む第1の脂質溶液を調製する工程、および
(b)第1の脂質溶液に、水または緩衝剤水溶液を添加する工程
を含む、前記製造方法。
【請求項４６】
工程（a）において、中性脂質、および／または置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、請求項45記載の製造方法。
【請求項４７】
水に混和可能な有機溶媒がアルコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合物である、請求項45または46記載の製造方法。
【請求項４８】
水に混和可能な有機溶媒がアルコールである、請求項45または46記載の製造方法。
【請求項４９】
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物である、請求項47または48記載の製造方法。
【請求項５０】
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量が、該溶液に対して50% (v/v)以上である、請求項45〜49のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５１】
工程(b)において、水または緩衝剤水溶液を添加することにより、工程(a)で得られた第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を50% (v/v)以下とする、請求項45〜50のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５２】
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を、1分以内で50% (v/v)以下とする、請求項51記載の製造方法。
【請求項５３】
脂質A中の4級アンモニウム基モル数が核酸中のリン酸原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、請求項45〜52のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５４】
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、請求項45〜53のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５５】
緩衝剤水溶液がリン酸緩衝水溶液、クエン酸緩衝水溶液または酢酸緩衝水溶液である、請求項45〜54のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５６】
工程（a）で用いる核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、請求項45〜55のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５７】
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、請求項45〜56のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項５８】
標的遺伝子が腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、請求項57記載の製造方法。
【請求項５９】
脂質Aが、
式(I)
【化３１】
2016153012.tif 000211
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化３２】
2016153012.tif 000212
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化３３】
2016153012.tif 000213
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化３４】
2016153012.tif 000214
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化３５】
2016153012.tif 000215
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化３６】
2016153012.tif 000216
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化３７】
2016153012.tif 000217
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化３８】
2016153012.tif 000218
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、請求項45〜58のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項６０】
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項59記載の製造方法。
【請求項６１】
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項59記載の製造方法。
【請求項６２】
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項59記載の製造方法。
【請求項６３】
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項59記載の製造方法。
【請求項６４】
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項59記載の製造方法。
【請求項６５】
工程（a）において、脂質A、核酸および水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体とともに、置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、請求項45〜64のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項６６】
脂質Bが、
式(CL-I)
【化３９】
2016153012.tif 000219
(式中、R101およびR102は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-C6のアルキル、C3-C6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6のアルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6のアルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化４０】
2016153012.tif 000220
(式中、R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は、同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC2-C8アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化４１】
2016153012.tif 000221
(式中、R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は、水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109は、C1-C6アルキレンであり、
L110は、単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が、水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化４２】
2016153012.tif 000222
(式中、R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化４３】
2016153012.tif 000223
(式中、R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112は、C1-C3アルキレンであり、
X105は、水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化４４】
2016153012.tif 000224
(式中、R111およびR112は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103, p104およびp105は同一または異なって0または1であり、ただしp103, p104およびp105は同時には0ではなく、
L113およびL114は、同一または異なってO,SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化４５】
2016153012.tif 000225
(式中、R113およびR114は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は、-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は、0〜3の整数であり、
p107は、1〜4の整数である）である、請求項65に記載の製造方法。
【請求項６７】
請求項22〜66のいずれか1項に記載の製造方法で得られる、核酸含有脂質ナノ粒子。
【請求項６８】
核酸含有脂質ナノ粒子を構成する脂質膜に、1つの4級アンモニウム基を有する親水部、および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)を使用する、核酸含有脂質ナノ粒子を安定化する方法。
【請求項６９】
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
脂質Aが、
式(I)
【化４６】
2016153012.tif 000226
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化４７】
2016153012.tif 000227
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化４８】
2016153012.tif 000228
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化４９】
2016153012.tif 000229
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化５０】
2016153012.tif 000230
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化５１】
2016153012.tif 000231
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化５２】
2016153012.tif 000232
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化５３】
2016153012.tif 000233
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、請求項68または69記載の方法。
【請求項７１】
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項70記載の方法。
【請求項７３】
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項70記載の方法。
【請求項７４】
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項70記載の方法。
【請求項７５】
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項70記載の方法。
【請求項７６】
式(I)
【化５４】
2016153012.tif 000234
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化５５】
2016153012.tif 000235
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化５６】
2016153012.tif 000236
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化５７】
2016153012.tif 000237
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化５８】
2016153012.tif 000238
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化５９】
2016153012.tif 000239
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化６０】
2016153012.tif 000240
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化６１】
2016153012.tif 000241
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質からなる群より選択される、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)。
【請求項７７】
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項76記載の脂質。
【請求項７８】
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、請求項76記載の脂質。
【請求項７９】
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項76記載の脂質。
【請求項８０】
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項76記載の脂質。
【請求項８１】
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、請求項76記載の脂質。
【請求項８２】
請求項1〜21および67のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を用いる、核酸を細胞内に導入する方法。
【請求項８３】
細胞がほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
細胞がほ乳類の肝臓、胃、肺、腎臓、膵臓または脾臓にある細胞である、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
細胞内に導入する方法が、静脈内投与また皮下投与によって細胞内に導入する方法である、請求項82〜84のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
請求項1〜21および67のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を哺乳動物に投与することを含む、癌または炎症疾患の治療方法。
【請求項８７】
投与する方法が、静脈内投与また皮下投与である、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
請求項1〜21および67のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を含む、医薬。
【請求項８９】
静脈内投与用また皮下投与用である、請求項88記載の医薬。
【請求項９０】
請求項1〜21および67のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を含む、癌または炎症疾患の治療剤。
【請求項９１】
静脈内投与用また皮下投与用である、請求項90記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、医薬として有用な核酸含有脂質ナノ粒子、および該脂質ナノ粒子の製造方法等に関する。また、本発明は、該脂質ナノ粒子の製造に有用な脂質等に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスミドDNA (pDNA)、アンチセンスオリゴデオキシ核酸 (ODN)およびshort interfering RNA (siRNA)等の核酸をin vivoにおいて細胞内へ効率的に送達する手段として、核酸をカチオン性脂質およびその他の脂質と複合体を形成させ、その複合体を投与する方法が知られている。
特許文献1および非特許文献1では、核酸等を含有するリポソームの製造方法として、例えば、乾燥させたカチオン性脂質とsiRNAのクエン酸ナトリウム水溶液および中性脂質とポリエチレングリコール化リン脂質をヘペス緩衝生理食塩水(HEPES [N-(2-Hydroxyethyl)piperazine-N'-(2-ethanesulfonic acid)] Bufferd Saline, 以下、「HBS」)およびエタノールに溶解させた溶液をジエチルエーテルに加えて、油中水型(W/O)エマルジョンを形成させた後、溶液を混和させ、逆相蒸発法で処理してsiRNA内包リポソームを製造する方法が報告されている。
特許文献2および非特許文献2では、ODNを、pH3.8のクエン酸水溶液に溶解し、脂質のエタノール溶液を加え、エタノール濃度を20v/v%まで下げてODN内包リポソームを調製し、サイジング膜でろ過し、透析によって過剰のエタノールを除去した後、試料をさらにpH7.5にて透析してリポソーム表面に付着したODNを除去してODN内包リポソームを製造する方法が報告されている。
また、特許文献3では、例えば、pDNAをクエン酸水溶液に溶解した溶液と、脂質をエタノール中に溶解した溶液とを、T字ミキサーで混和し、エタノール濃度を45v/v%まで下げた後、さらにクエン酸緩衝剤溶液を加えて20v/v%までエタノール濃度を下げることでpDNA内包リポソームを調製し、陰イオン交換樹脂で余ったpDNAを除き、限外ろ過によって、過剰のエタノールを除去してpDNA内包リポソームを製造する方法が報告されている。
さらに、特許文献4では、水を含む有機溶媒中において、pDNAをカチオン性脂質とミセルとして複合体化させ、さらに脂質を追加した後に、透析によって有機溶媒を除去することによってpDNA内包リポソームを製造する方法が報告されている。
特許文献5では、同様に界面活性剤の水溶液中において、pDNAをカチオン性脂質とミセルとして複合体化させ、さらに脂質を追加した後に、透析によって界面活性剤を除去することによってpDNA内包リポソームを製造する方法が報告されている。
上記の複合体形成に用いるカチオン性脂質は、通常１〜複数本の炭化水素基を含む脂質親和性領域と、少なくとも一つの1級アミン、2級アミン、3級アミンまたは4級アンモニウム基を含むカチオン性の親水性領域を有する両親媒性分子であるが、2つの炭化水素基を有するものが汎用される。
一方で特許文献6では3つの炭化水素基を有するカチオン性脂質を、2つの炭化水素基を有するカチオン性脂質の代わりに用いて、特許文献3と同様の方法で粒子径が82-95 nmの脂質粒子が得られたと開示されている。この文献中で、3つの炭化水素基を有するカチオン性脂質として具体的には【０００３】
【化１】
2016153012.tif 000003
で表される１３−Ｂ２等が開示されている。
これらの方法で作成された核酸封入リポソームは約50-100 nmのサイズを有している。【０００４】
一方、非特許文献2では、粒子径30-100 nmのジクロロ（1，2‐ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を封入したポリマーミセルを用いた試験で、より小さい粒子径を有するポリマーミセルほど腫瘍への送達量がより多く、抗腫瘍効果がより強いことを報告している。また、非特許文献3では量子ドットを用いた浸透性評価実験により、100 nmの量子ドットに比べて10 nmの量子ドットの方が腫瘍内で広く分布することが報告されている。すなわち、脂質粒子においても、腫瘍への効率のよい送達にはより小さい粒子径が求められているが、前述のいずれの方法でもより小さい粒子径を有する安定性の高い脂質粒子を効率的に調製することは困難であった。
このような中で、特許文献7および非特許文献4〜7では、エタノール中にカチオン性脂質と中性脂質とポリエチレングリコール化脂質を溶解させた溶液と酢酸緩衝液に溶解させたsiRNAをヘリッジボーン構造であるマイクロフルイディクスにより混合し、エタノールを除去することでsiRNA含有脂質ナノ粒子が得られることを報告している。該方法においては、極性有機溶媒中のカチオン性脂質が核酸と静電的相互作用を起こすことにより核酸を内封した逆ミセル構造を経るのと並行して、極性有機溶媒の割合が減少することで核酸を有する逆ミセル構造が脂質膜で被覆された脂質ナノ粒子が製造されている。該脂質ナノ粒子の粒子径は脂質が溶解した極性有機溶媒と核酸を溶解した水溶液をマイクロフルイディクスに流す速度やPEG含有量によって変動するが、非常に小さいことが報告されている。この方法で得られたsiRNA封入リポソームは、静脈内だけでなく皮下に投与した場合でも肝臓で薬効を発現したと報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第2013/0149374号明細書
【特許文献２】特表2002-501511号公報
【特許文献３】国際公開第2004/002453号
【特許文献４】国際公開第96/40964号
【特許文献５】米国特許出願公開第2010/0041152号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第2012/0172411号明細書
【特許文献７】国際公開2011/140627号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】バイオキミカ  エト  バイオフィジカ  アクタ（Biochimica et Biophysica Acta）， 2012年, 第1818巻, 1633-1641頁
【非特許文献２】バイオキミカ  エト  バイオフィジカ  アクタ（Biochimica et Biophysica Acta）, 2001年， 第1510巻, 152-166頁
【非特許文献３】プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）, 2011年， 第108巻, 第6号, 2426-2431頁
【非特許文献４】ザ  ジャーナル  オブ  フィジカル  ケミストリー（The Journal of Physical Chemistry）, 2012年， 第116巻, 18440-18450頁
【非特許文献５】モレキュラ―  セラピー−ヌクレイック  アシッズ（Molecular therapy-Nucleic acids）, 2012年， 第1巻, e37
【非特許文献６】ラングミュア（Langmuir）, 2012年， 第28巻, 3633-3640頁
【非特許文献７】ジャーナル  オブ  コントロールド  リリース（Journal of Controlled Release）, 2014年， 第196巻， 106-112頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬として有用で、従来の粒子に比して、安定かつ小型化された核酸含有脂質ナノ粒子、および該脂質ナノ粒子の製造方法等を提供することにある。また、本発明の目的は、該脂質ナノ粒子の製造に有用な脂質等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下の(1)〜(91)に関する。
(1)
1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体、ならびに核酸を含む、核酸含有脂質ナノ粒子。
(2)
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、(1)記載の脂質ナノ粒子。
(3)
脂質Aが、
式(I)
【化２】
2016153012.tif 000004
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化３】
2016153012.tif 000005
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化４】
2016153012.tif 000006
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化５】
2016153012.tif 000007
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化６】
2016153012.tif 000008
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化７】
2016153012.tif 000009
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化８】
2016153012.tif 000010
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化９】
2016153012.tif 000011
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、(1)または(2)記載の脂質ナノ粒子。
(4)
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(3)記載の脂質ナノ粒子。
(5)
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(3)記載の脂質ナノ粒子。
(6)
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(3)記載の脂質ナノ粒子。
(7)
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(3)記載の脂質ナノ粒子。
(8)
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(3)記載の脂質ナノ粒子。
(9)
水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体の含有量が総脂質のモル数に対して0.005倍モル量以上である、(1)〜(8)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(10)
水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体の水溶性高分子部分が、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびポリアクリルアミドからなる群より選ばれる、(1)〜(9)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(11)
核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、(1)〜(10)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(12)
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、(1)〜(11)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(13)
標的遺伝子が、腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、(12)記載の脂質ナノ粒子。
(14)
置換基を有していても良い1つのアミノ基または1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)をさらに含む、(1)〜(13)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(15)
脂質Bの含有量が総脂質のモル数に対して0.1倍モル量以上である、(14)記載の脂質ナノ粒子。
(16)
脂質B中の親水部のアミノ基または4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン酸原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、(14)または(15)記載の脂質ナノ粒子。
(17)
脂質Bが、
式(CL-I)
【化１０】
2016153012.tif 000012
(式中、
R101およびR102は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化１１】
2016153012.tif 000013
(式中、
R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化１２】
2016153012.tif 000014
(式中、
R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109はC1-C6アルキレンであり、
L110は単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化１３】
2016153012.tif 000015
(式中、
R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化１４】
2016153012.tif 000016
(式中、
R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112はC1-C3アルキレンであり、
X105は水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化１５】
2016153012.tif 000017
(式中、
R111およびR112は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103〜p105は同一または異なって0または1であり、ただしp103〜p105は同時には0ではなく、
L113およびL114は同一または異なってO、SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化１６】
2016153012.tif 000018
(式中、
R113およびR114は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は0〜3の整数であり、p107は1〜4の整数である）である、(14)〜(16)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(18)
さらに中性脂質を含む、(1)〜(17)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(19)
中性脂質の含有量が、総脂質のモル数に対して0.05倍モル量以上である、(18)記載の脂質ナノ粒子。
(20)
中性脂質が、リン脂質、ステロール、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質およびスフィンゴイドからなる群より選ばれる、(18)または(19)記載の脂質ナノ粒子。
(21)
平均粒子径が20〜65 nmである、(1)〜(20)のいずれか1項に記載の脂質ナノ粒子。
(22)
核酸含有脂質ナノ粒子の製造方法であって、
(a)水に混和可能な有機溶媒と水との混合溶媒中で、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)と、核酸とを混合して、脂質Aと核酸を含む第1の脂質溶液を調製する工程、
(b)第1の脂質溶液に、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体を含む第2の脂質溶液を加えて、第3の脂質溶液を調製する工程、および
(c)第3の脂質溶液に、水または緩衝剤水溶液を添加する工程
を含む、前記製造方法。
(23)
工程（a）において、脂質Aおよび核酸とともに、水溶性高分子の脂質誘導体もしくは脂肪酸誘導体、中性脂質、および置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)の1つ以上を混合することを含む、(22)記載の製造方法。
(24)
工程（b）における第2の脂質溶液が、さらに中性脂質、および／または置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を含む、(22)記載の製造方法。
(25)
水に混和可能な有機溶媒がアルコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合物である、(22)〜(24)のいずれか1項に記載の製造方法。
(26)
水に混和可能な有機溶媒がアルコールである、(22)〜(24)のいずれか1項に記載の製造方法。
(27)
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物である、(25)または(26)記載の製造方法。
(28)
工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、(22)〜(27)のいずれか1項に記載の製造方法。
(29)
工程(c)において、水または緩衝剤水溶液を添加することにより、工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を50% (v/v)以下とする、(22)〜(28)のいずれか1項に記載の製造方法。
(30)
工程(b)で得られる第3の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を、1分以内で50% (v/v)以下とする、(29)記載の製造方法。
(31)
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、(22)〜(30)のいずれか1項に記載の製造方法。
(32)
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、(22)〜(31)のいずれか1項に記載の製造方法。
(33)
緩衝剤水溶液がリン酸緩衝水溶液、クエン酸緩衝水溶液または酢酸緩衝水溶液である、(22)〜(32)のいずれか1項に記載の製造方法。
(34)
工程(C)で得られる溶液中の核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、(22)〜(33)のいずれか1項に記載の製造方法。
(35)
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、(22)〜(34)のいずれか1項に記載の製造方法。
(36)
標的遺伝子が腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、(35)に記載の製造方法。
(37)
脂質Aが、
式(I)
【化１７】
2016153012.tif 000019
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化１８】
2016153012.tif 000020
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化１９】
2016153012.tif 000021
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化２０】
2016153012.tif 000022
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化２１】
2016153012.tif 000023
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化２２】
2016153012.tif 000024
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化２３】
2016153012.tif 000025
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化２４】
2016153012.tif 000026
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、(22)〜(36)のいずれか1項に記載の製造方法。
(38)
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(37)記載の製造方法。
(39)
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(37)記載の製造方法。
(40)
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(37)記載の製造方法。
(41)
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(37)記載の製造方法。
(42)
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(37)記載の製造方法。
(43)
工程（a）において、脂質Aおよび核酸とともに、置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、(22)〜(42)のいずれか1項に記載の製造方法。
(44)
脂質Bが、
式(CL-I)
【化２５】
2016153012.tif 000027
(式中、R101およびR102は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6キルもしくはC3-C6のアルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化２６】
2016153012.tif 000028
(式中、R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は、同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC2-C8アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化２７】
2016153012.tif 000029
(式中、R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は、水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109は、C1-C6アルキレンであり、
L110は、単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が、水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化２８】
2016153012.tif 000030
(式中、R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化２９】
2016153012.tif 000031
(式中、R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112は、C1-C3アルキレンであり、
X105は、水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化３０】
2016153012.tif 000032
(式中、R111およびR112は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103, p104およびp105は同一または異なって0または1であり、ただしp103, p104およびp105は同時には0ではなく、
L113およびL114は、同一または異なってO,SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化３１】
2016153012.tif 000033
(式中、R113およびR114は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は、-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は、0〜3の整数であり、
p107は、1〜4の整数である）である、(43)記載の製造方法。
(45)
核酸含有脂質ナノ粒子の製造方法であって、
(a)水に混和可能な有機溶媒と水との混合溶媒中で、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)と、核酸と、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体とを混合して、脂質と核酸を含む第1の脂質溶液を調製する工程、および
(b)第1の脂質溶液に、水または緩衝剤水溶液を添加する工程
を含む、前記製造方法。
(46)
工程（a）において、中性脂質、および／または置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、(45)記載の製造方法。
(47)
水に混和可能な有機溶媒がアルコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合物である、(45)または(46)記載の製造方法。
(48)
水に混和可能な有機溶媒がアルコールである、(45)または(46)記載の製造方法。
(49)
アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物である、(47)または(48)記載の製造方法。
(50)
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量が、該溶液に対して50% (v/v)以上である、(45)〜(49)のいずれか1項に記載の製造方法。
(51)
工程(b)において、水または緩衝剤水溶液を添加することにより、工程(a)で得られた第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を50% (v/v)以下とする、(45)〜(50)のいずれか1項に記載の製造方法。
(52)
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒濃度を、1分以内で50% (v/v)以下とする、(51)記載の製造方法。
(53)
脂質A中の4級アンモニウム基モル数が核酸中のリン酸原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、(45)〜(52)のいずれか1項に記載の製造方法。
(54)
工程(a)で得られる第1の脂質溶液中の水に混和可能な有機溶媒の含有量を、該溶液に対して50% (v/v)以上とする、(45)〜(53)のいずれか1項に記載の製造方法。
(55)
緩衝剤水溶液がリン酸緩衝水溶液、クエン酸緩衝水溶液または酢酸緩衝水溶液である、(45)〜(54)のいずれか1項に記載の製造方法。
(56)
工程（a）で用いる核酸のモル数に対する総脂質のモル数の比率（総脂質のモル数／核酸のモル数）が50以上である、(45)〜(55)のいずれか1項に記載の製造方法。
(57)
核酸がRNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有する核酸である、(45)〜(56)のいずれか1項に記載の製造方法。
(58)
標的遺伝子が腫瘍または炎症に関連する遺伝子である、(57)記載の製造方法。
(59)
脂質Aが、
式(I)
【化３２】
2016153012.tif 000034
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化３３】
2016153012.tif 000035
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化３４】
2016153012.tif 000036
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化３５】
2016153012.tif 000037
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化３６】
2016153012.tif 000038
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化３７】
2016153012.tif 000039
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化３８】
2016153012.tif 000040
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化３９】
2016153012.tif 000041
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、(45)〜(58)のいずれか1項に記載の製造方法。
(60)
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(59)記載の製造方法。
(61)
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(59)記載の製造方法。
(62)
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(59)記載の製造方法。
(63)
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(59)記載の製造方法。
(64)
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(59)記載の製造方法。
(65)
工程（a）において、脂質A、核酸および水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体とともに、置換基を有していても良い1つのアミノ基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した2つの炭化水素基を有する疎水部を有する脂質(脂質B)を混合することを含む、(45)〜(64)のいずれか1項に記載の製造方法。
(66)
脂質Bが、
式(CL-I)
【化４０】
2016153012.tif 000042
(式中、R101およびR102は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC10-C24アルキル、C10-C24アルケニルまたはC10-C24アルキニルであり、
L101およびL102は、水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC1-C3アルキレンを形成し、
L103は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L103が単結合である場合には、
X101は水素原子、C1-C6のアルキル、C3-C6のアルケニル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6のアルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、
L103が-CO-または-CO-O-である場合には、
X101はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6のアルキルもしくはC3-C6のアルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-II)
【化４１】
2016153012.tif 000043
(式中、R103およびR104は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のC12-C24アルキル、C12-C24アルケニルまたはC12-C24アルキニルであり、
p101およびp102は、同一または異なって0〜3の整数であり、
L106およびL107は水素原子であるか、または一緒になって単結合もしくはC2-C8アルキレンを形成し、
L104およびL105は同一または異なって-O-、-CO-O-または-O-CO-であり、
L108は単結合、-CO-または-CO-O-であり、
L108が単結合である場合には、
X102は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、
L108が-CO-または-CO-O-である場合には、
X102はピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジルもしくはモルホリニルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであり、該置換基の少なくとも1つは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニオ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルである)、
式(CL-III)
【化４２】
2016153012.tif 000044
(式中、R105は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R106は直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
X103およびX104は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成するか、またはX103はL111と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L111は、水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または同一もしくは異なって1〜3つのアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルで置換されたC1-C6アルキルもしくはC3-C6アルケニルであるか、またはX103と一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
L109は、C1-C6アルキレンであり、
L110は、単結合であるか、またはC1-C6アルキレンであり、ただし、L109とL110の炭素数の和は7以下であり、L111が、水素原子の場合、L110は単結合であり、L111がX103と一緒になってC2-C6アルキレンを形成する場合、L110は単結合であるか、またはメチレンもしくはエチレンである)、
式(CL-IV)
【化４３】
2016153012.tif 000045
(式中、R107は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R108は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルである)、
式(CL-V)
【化４４】
2016153012.tif 000046
(式中、R109は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
R110は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニル、C8-C24アルコキシエチル、C8-C24アルコキシプロピル、C8-C24アルケニルオキシエチル、C8-C24アルケニルオキシプロピル、C8-C24アルキニルオキシエチルまたはC8-C24アルキニルオキシプロピルであり、
L112は、C1-C3アルキレンであり、
X105は、水素原子またはC1-C3アルキルである)、
式(CL-VI)
【化４５】
2016153012.tif 000047
(式中、R111およびR112は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X106およびX107は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
p103, p104およびp105は同一または異なって0または1であり、ただしp103, p104およびp105は同時には0ではなく、
L113およびL114は、同一または異なってO,SまたはNHである)、または
式(CL-VII)
【化４６】
2016153012.tif 000048
(式中、R113およびR114は、同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
X109およびX110は、同一または異なってC1-C3アルキルであるか、または一緒になってC2-C8アルキレンを形成し、
X108は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシであり、
L115は、-CO-O-または-O-CO-であり、
p106は、0〜3の整数であり、
p107は、1〜4の整数である）である、(65)に記載の製造方法。
(67)
(22)〜(66)のいずれか1項に記載の製造方法で得られる、核酸含有脂質ナノ粒子。
(68)
核酸含有脂質ナノ粒子を構成する脂質膜に、1つの4級アンモニウム基を有する親水部、および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)を使用する、核酸含有脂質ナノ粒子を安定化する方法。
(69)
脂質A中の4級アンモニウム基のモル数が核酸中のリン原子のモル数に対して0.01倍モル量以上である、(68)記載の方法。
(70)
脂質Aが、
式(I)
【化４７】
2016153012.tif 000049
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化４８】
2016153012.tif 000050
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化４９】
2016153012.tif 000051
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化５０】
2016153012.tif 000052
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化５１】
2016153012.tif 000053
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化５２】
2016153012.tif 000054
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化５３】
2016153012.tif 000055
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化５４】
2016153012.tif 000056
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質またはそれらの組み合わせである、(68)または(69)記載の方法。
(71)
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(70)記載の方法。
(72)
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(70)記載の方法。
(73)
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(70)記載の方法。
(74)
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(70)記載の方法。
(75)
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(70)記載の方法。
(76)
式(I)
【化５５】
2016153012.tif 000057
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化５６】
2016153012.tif 000058
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化５７】
2016153012.tif 000059
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化５８】
2016153012.tif 000060
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化５９】
2016153012.tif 000061
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化６０】
2016153012.tif 000062
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化６１】
2016153012.tif 000063
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化６２】
2016153012.tif 000064
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される脂質からなる群より選択される、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)。
(77)
脂質Aが式（I）で表される脂質であり、式(I)において、L1〜L3のうち1つが-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であるか、L1〜L3のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(76)記載の脂質。
(78)
脂質Aが式（II）で表される脂質であり、式(II)において、L4〜L6のうち1つが-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であるか、L4〜L6のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであり、かつ同一である、(76)記載の脂質。
(79)
脂質Aが式（III）で表される脂質であり、式(III)において、L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(76)記載の脂質。
(80)
脂質Aが式（IV）で表される脂質であり、式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一あるいは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-あるいは-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、またはL13が-CO-O-(CY83Y84)p38-あるいは-O-CO-(CY83Y84)p38-であり、かつL14およびL15が同一あるいはは異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(76)記載の脂質。
(81)
脂質Aが式（V’）で表される脂質であり、式(V’)において、L17〜L19のうち1つが-CO-O-または-O-であるか、L17〜L19のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-または-O-であり、R13〜R15が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルである、(76)記載の脂質。
(82)
(1)〜(21)および(67)のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を用いる、核酸を細胞内に導入する方法。
(83)
細胞がほ乳類の腫瘍または炎症部位にある細胞である、(82)記載の方法。
(84)
細胞がほ乳類の肝臓、胃、肺、腎臓、膵臓または脾臓にある細胞である、(83)記載の方法。
(85)
細胞内に導入する方法が、静脈内投与また皮下投与によって細胞内に導入する方法である、(82)〜(84)のいずれか１項に記載の方法。
(86)
(1)〜(21)および(67)のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を哺乳動物に投与することを含む、癌または炎症疾患の治療方法。
(87)
投与する方法が、静脈内投与また皮下投与である、(86)記載の方法。
(88)
(1)〜(21)および(67)のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を含む、医薬。
(89)
静脈内投与用また皮下投与用である、(88)記載の医薬。
(90)
(1)〜(21)および(67)のいずれか1項に記載の核酸含有脂質ナノ粒子を含む、癌または炎症疾患の治療剤。
(91)
静脈内投与用また皮下投与用である、(90)記載の治療剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、医薬として有用で、従来の粒子に比して、安定かつ小型化された核酸含有脂質ナノ粒子、および該脂質ナノ粒子の製造方法等を提供することができる。また、本発明により、該脂質ナノ粒子の製造に有用な脂質等を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】脂質Aを含む核酸含有脂質ナノ粒子に搭載された核酸の血清ヌクレアーゼによる分解に対する耐性を示す。横軸は未処理の核酸、核酸単体、または核酸含有製剤番号を表し、縦軸は未分解の核酸と血清ヌクレアーゼにより分解された核酸の位置を表す。
【図２】脂質Aを含む核酸含有脂質ナノ粒子の遺伝子抑制評価結果を示す。横軸は用いた製剤番号および核酸濃度を表し、縦軸は遺伝子抑制率を表す。
【図３】脂質Aおよび中性脂質を含む核酸含有脂質ナノ粒子の遺伝子抑制評価結果を示す。横軸は用いた製剤番号および核酸濃度を表し、縦軸は遺伝子抑制率を表す。
【図４】脂質A、中性脂質および種々カチオン性脂質を含む核酸含有脂質ナノ粒子の遺伝子抑制評価結果を示す。横軸は用いた製剤番号および核酸濃度を表し、縦軸は遺伝子抑制率を表す。
【図５】核酸含有脂質ナノ粒子のコラーゲンゲルに対する浸透性評価結果を示す。横軸は用いた製剤番号を表し、黒色の幅は核酸含有脂質ナノ粒子の浸透幅を表す。
【図６】核酸含有脂質ナノ粒子のコラーゲンゲルに対する浸透性評価結果を示す。白色の幅は核酸含有脂質ナノ粒子の浸透幅を表す。
【図７】図6の核酸含有脂質ナノ粒子のコラーゲンゲルに対する浸透距離を評価した結果を示す。グラフ横軸は浸透した距離（mm）を表し、グラフ縦軸は正規化した蛍光強度を示す。各マーカーは核酸単体（□）、製剤197（○）、製剤199（△）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を実施する形態について詳細に説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではない。
本発明の核酸含有脂質ナノ粒子は、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体、ならびに核酸を含む。本発明においては、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)を用いて、水溶性高分子の脂質誘導体または脂肪酸誘導体、および核酸とともに、核酸含有脂質ナノ粒子とすることで、物理化学的安定性および生理活性においてより優れた核酸含有脂質ナノ粒子を得ることができる。
【００１２】
本発明における、1つの4級アンモニウム基を有する親水部および置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する脂質(脂質A)としては、分子内に親水部として1つの4級アンモニウム基を有し、かつ置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を有する分子であれば特に制限されないが、例えば、下記構造式（A）〜（C）で表される。下記構造式(A)〜（C）において、「親水部（Hydrophilic Unit）」は、1つの4級アンモニウム基を有する親水部を表し、3つの「疎水部(Hydrophobic Unit)」は、置換基を有していても良い独立した3つの炭化水素基を表す。
【００１３】
「親水部（Hydrophilic Unit）」を構成する4級アンモニウム基は、その4つの結合手のうちの0〜3個が、「疎水部(Hydrophobic Unit)」を形成する炭化水素基のいずれか0〜3個と結合しており、残りの結合手が、1以上の置換基を有していてもよい鎖状および／または環状炭化水素基等と結合している。「親水部（Hydrophilic Unit）」を構成する置換基を有していてもよい鎖状および／または環状炭化水素基としては、炭素原子と水素原子とからなる基であればいずれでも良いが、炭素数1〜10のものが好ましく、炭素数1〜6のものがより好ましく、炭素数1〜3のものがさらに好ましい。
【００１４】
また、「親水部（Hydrophilic Unit）」は、これを構成する置換基を有していてもよい鎖状および／または環状炭化水素基等中の炭素原子を介して、１以上のエーテル、エステル、アミド等を有していてもよい。さらに、置換基を有していてもよい鎖状および／または環状炭化水素基等における置換基としては、カルバマート、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ等が挙げられる。
【００１５】
また、「疎水部(Hydrophobic Unit)」を形成する炭化水素基としては、8〜24個の炭素原子と水素原子とからなる基であればいずれでも良い。炭化水素基は、トポロジーの観点から分類することができ、例えば、直鎖の炭化水素基、分枝状の炭化水素基または環状の炭化水素基（例えば、コレステリル基等）が挙げられるが、直鎖または分枝状の炭化水素基が好ましい。また、炭化水素基は、不飽和結合（２重結合または３重結合）の有無で分類することもでき、不飽和結合を有する炭化水素基は、芳香族性の有無で分類することもできるが、飽和結合のみからなる炭化水素基（アルキル）または不飽和結合を有しかつ芳香族性の無い炭化水素基（例えば、アルケニルまたはアルキニル等）が好ましい。脂質Aにおける炭化水素基としては、直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニル、C8-C24アルキニルが好ましい。
【００１６】
「疎水部(Hydrophobic Unit)」を形成する炭化水素基は、それぞれ「親水部（Hydrophilic Unit）」の4級アンモニウム基と直接結合しても良いし、エーテル、エステル、アミド等の結合および「親水部」を構成する置換基を有していてもよい鎖状ならびに／もしくは環状炭化水素基等を介して4級アンモニウム基と結合しても良い。また、構造式(B)や(C)で示されるように、2個または3個の「疎水部(Hydrophobic Unit)」を形成する炭化水素基が、炭素原子を介して結合し、その炭素原子が「親水部（Hydrophilic Unit）」の4級アンモニウム基と直接または、エーテル、エステル、アミド等の結合および「親水部」を構成する置換基を有していてもよい鎖状ならびに／もしくは環状炭化水素基等を介して4級アンモニウム基と結合しても良い。
【００１７】
【化６３】
2016153012.tif 000065
【００１８】
脂質Aとしては、
式(I)
【化６４】
2016153012.tif 000066
（式中、
R1〜R3は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L1〜L3は同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-（式中、Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり（式中、Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
X1は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
A1は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(II)
【化６５】
2016153012.tif 000067
（式中、
R4〜R6は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L4〜L6は同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-（式中、Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり（式中、Y14A〜Y14Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数である）であり、
L7は存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-Z7-(CY19Y20)p9-または-(CY21Y22)p10-Z8-(CY23Y24)p11-Z9-(CY25Y26)p12-（式中、Y15〜Y26は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z7〜Z9は同一または異なって、-O-、-NY27A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY27B-、-NY27C-CO-または-NY27D-CO-0-であり（式中、Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p7は1〜5の整数であり、p8は0〜5の整数であり、p9は1〜5の整数であり、p10は0〜5の整数であり、p11は1〜5の整数であり、p12は1〜5の整数である）であり、
B1は、
【化６６】
2016153012.tif 000068
（式中、X2およびX3は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X4は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X5およびX6は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X7は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y28〜Y37は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z10およびZ11は同一または異なって-O-、-NY38A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY38B-、-NY38C-CO-または-NY38D-CO-0-であり（式中、Y38A〜Y38Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p13は0〜5の整数であり、p14〜p17は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A2は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(III)
【化６７】
2016153012.tif 000069
（式中、
R7〜R9は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L8〜L10は同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-（式中、Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p18は0〜5の整数であり、p19は1〜5の整数であり、p20は0〜5の整数である）であり、
L11は存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-（式中、Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y58A〜Y58Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p21は1〜5の整数であり、p22は0〜5の整数であり、p23は1〜5の整数であり、p24は0〜5の整数であり、p25は1〜5の整数であり、p26は1〜5の整数である）であり、
L12は存在しないか、-(CY59Y60)p27-、-(CY61Y62)p28-Z18-(CY63Y64)p29-または-(CY65Y66)p30-Z19-(CY67Y68)p31-Z20-(CY69Y70)p32-（式中、Y59〜Y70は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z18〜Z20は同一または異なって、-O-、-NY71A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY71B-、-NY71C-CO-、-NY71D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y71A〜Y71Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p27は1〜5の整数であり、p28は0〜5の整数であり、p29は0〜5の整数であり、p30は0〜5の整数であり、p31は1〜5の整数であり、p32は0〜5の整数である）であり、
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはN(式中、Y72は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
B2は、
【化６８】
2016153012.tif 000070
（式中、X8およびX9は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X10は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X11およびX12は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X13は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y73〜Y82は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z21およびZ22は同一または異なって-O-、-NY83A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY83B-、-NY83C-CO-または-NY83D-CO-0-であり（式中、Y83A〜Y83Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p33は0〜5の整数であり、p34〜p37は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A3は薬学的に許容される陰イオンである）、
式(IV)
【化６９】
2016153012.tif 000071
（式中、
R10〜R12は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
L13は存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-（式中、Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり（式中、Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
L14およびL15は同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-（式中、Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p41は0〜5の整数であり、p42は1〜5の整数であり、p43は0〜5の整数である）であり、
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-（式中、Y97〜Y108は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z29〜Z31は同一または異なって、-O-、-NY109A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY109B-、-NY109C-CO-、-NY109D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y109A〜Y109Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p44は1〜5の整数であり、p45は0〜5の整数であり、p46は1〜5の整数であり、p47は0〜5の整数であり、p48は1〜5の整数であり、p49は1〜5の整数である）であり、
J3はCY110またはN(式中、Y110は水素原子、ヒドロキシ、置換されていても良いC1-C4アルキル、置換されていても良いC1-C4アルコキシ、または置換されていても良いC1-C4アシルオキシである)であり、
X14およびX15は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、
A4は薬学的に許容される陰イオンである）、または
式(V’)もしくは式(V’’)
【化７０】
2016153012.tif 000072
（式中、
R13〜R18は同一または異なって直鎖もしくは分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、
Y111〜Y114は同一または異なって水素原子、ヒドロキシまたは置換されていても良いC1-C4アルキルであり、
L17〜L19およびL22〜L24は同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-（式中、Y115〜Y120は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z32〜Z34は同一または異なって、-O-、-NY121A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY121B-、-NY121C-CO-、-NY121D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y121A〜Y121Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p51は0〜5の整数であり、p52は1〜5の整数であり、p53は0〜5の整数である）であり、
L20およびL25は同一または異なって存在しないか、-(CY122Y123)p54-、-(CY124Y125)p55-Z35-(CY126Y127)p56-または-(CY128Y129)p57-Z36-(CY130Y131)p58-Z37-(CY132Y133)p59-（式中、Y122〜Y133は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z35〜Z37は同一または異なって、-O-、-NY134A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY134B-、-NY134C-CO-、-NY134D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y134A〜Y134Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p54は1〜5の整数であり、p55は0〜5の整数であり、p56は1〜5の整数であり、p57は0〜5の整数であり、p58は1〜5の整数であり、p59は1〜5の整数である）であり、
L21およびL26は同一または異なって存在しないか、-(CY135Y136)p60-、-(CY137Y138)p61-Z38-(CY139Y140)p62-または-(CY141Y142)p63-Z39-(CY143Y144)p64-Z40-(CY145Y146)p65-（式中、Y135〜Y146は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z38〜Z40は同一または異なって、-O-、-NY147A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY147B-、-NR147C-CO-、-NY147D-CO-0-または-CO-であり（式中、Y147A〜Y147Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p60は1〜5の整数であり、p61は0〜5の整数であり、p62は0〜5の整数であり、p63は0〜5の整数であり、p64は1〜5の整数であり、p65は0〜5の整数である）であり、
B3およびB4は同一または異なって、
【化７１】
2016153012.tif 000073
（式中、X16およびX17は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X18は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、X19およびX20は同一または異なって置換されていても良いC1-C4アルキルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成し、X21は置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y148〜Y157は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Z41およびZ42は同一または異なって-O-、-NY158A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY158B-、-NY158C-CO-または-NY158D-CO-0-であり（式中、Y158A〜Y158Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルである）、p66は0〜5の整数であり、p67〜p70は同一または異なって1〜5の整数である）であり、
A5およびA6は同一または異なって薬学的に許容される陰イオンである）
で表される化合物が挙げられる。
【００１９】
以下、式(I)〜（IV）、（V’）および（V’’）で表される化合物をそれぞれ化合物(I)〜（IV）、（V’）および（V’’）ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
【００２０】
式(I)〜(V’’)の各基の定義について、以下、説明する。
直鎖または分枝状のC8-C24アルキルとしては、例えばオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、2,6,10-トリメチルウンデシル、ペンタデシル、3,7,11-トリメチルドデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、6,10,14-トリメチルペンタデカン-2-イル、ノナデシル、2,6,10,14-テトラメチルペンタデシル、イコシル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル等が挙げられ、好ましくはノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等が挙げられ、より好ましくはウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル等が挙げられる。
【００２１】
直鎖または分枝状のC9-C18アルキルとしては、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、2,6,10-トリメチルウンデシル、ペンタデシル、3,7,11-トリメチルドデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、6,10,14-トリメチルペンタデカン-2-イル等が挙げられ、好ましくはノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等が挙げられ、より好ましくはウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル等が挙げられる。
【００２２】
直鎖または分枝状のC8-C24アルケニルとしては、1〜3つの2重結合を含む直鎖もしくは分枝状のC8-24アルケニルであればよく、例えば(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル、2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等が挙げられ、好ましくは(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等が挙げられ、より好ましくは(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等が挙げられる。
【００２３】
直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルとしては、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等が挙げられ、好ましくは(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等が挙げられ、より好ましくは(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等が挙げられる。
【００２４】
また、本発明においては、直鎖または分枝状の置換されていても良いC8-C24アルケニルの二重結合にメチレンビラジカルが形式的に付加したシクロプロパン環を有する基もC8-C24アルケニルに包含される。例えば、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニルに対応する以下のシクロプロパン環を有する基
【００２５】
【化７２】
2016153012.tif 000074
【００２６】
【化７３】
2016153012.tif 000075
および
【００２７】
【化７４】
2016153012.tif 000076
等が挙げられる。
【００２８】
直鎖または分枝状のC8-C24アルキニルとしては、1〜3つの3重結合を含む直鎖もしくは分枝状のC8-24アルキニルであればよく、例えばドデカ-11-イニル、トリデカ-12-イニル、ペンタデカ-6-イニル、ヘキサデカ-7-イニル、ペンタデカ-4,6-ジイニル、ヘキサデカ-5,7-ジイニル、ヘプタデカ-8-イニル、オクタデカ-9-イニル等が挙げられ、好ましくはペンタデカ-6-イニル、ヘキサデカ-7-イニル、ペンタデカ-4,6-ジイニル、ヘキサデカ-5,7-ジイニル、ヘプタデカ-8-イニル、オクタデカ-9-イニル等が挙げられ、より好ましくはヘプタデカ-8-イニル、オクタデカ-9-イニル等が挙げられる。
【００２９】
C1-C4アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル等が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。
【００３０】
置換されていても良いC1-C4アルコキシのアルキル部分は、前記C1-C4アルキルと同義である。
【００３１】
直鎖または分枝状の置換されていても良いC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルにおける置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ等が挙げられる。これらの置換基のうちアルコキシおよびアルコキシカルボニルにおけるアルキル部分は、前記C1-C4アルキルと同義である。
【００３２】
置換されていても良いC1-C4アルキルにおける置換基としては、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ等が挙げられる。これらの置換基のうちモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルにおけるアルキル部分は、前記C1-C4アルキルと同義である。ジアルキルアミノおよびジアルキルカルバモイルにおける2つのアルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００３３】
本発明において、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イルおよびモルホリン-3-イルは、それぞれ、環中の窒素原子にメチルやエチル等のC1-C3アルキルが結合したものを包含する。
C1-C3アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル等が挙げられ、より好ましくはメチル等が挙げられる。
【００３４】
X2およびX3が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成するC4-C6ヘテロ環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼパン等が挙げられ、好ましくはピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。X2およびX3が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されても良いC4-C6ヘテロ環における置換基としては、置換されていても良いC1-C4アルキル(前記と同義)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ等が挙げられる。これらの置換基のうちモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルにおけるアルキル部分は、前記C1-C4アルキルと同義である。ジアルキルアミノおよびジアルキルカルバモイルにおける2つのアルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
X5およびX6が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００３６】
X8およびX9が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００３７】
X11およびX12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００３８】
X14およびX15が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００３９】
X16およびX17が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００４０】
X19およびX20が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する置換されていても良いC4-C6ヘテロ環の、ヘテロ環部分および置換基部分は、それぞれ前記と同義である。
【００４１】
C1-C4アシルオキシにおけるアシルとしては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、シクロプロパノイル、ブタノイル等が挙げられ、好ましくはアセチル等が挙げられる。
【００４２】
置換されていても良いC1-C4アシルオキシにおける置換基としては、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ等が挙げられる。これらの置換基のうちモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルにおけるアルキル部分は、前記C1-C4アルキルと同義である。ジアルキルアミノおよびジアルキルカルバモイルにおける2つのアルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
4級アンモニウム基とは、4つの炭素原子との間で4本の共有結合を有する窒素原子を有する基を意味する。4級アンモニウム基は、1〜3級アミンに水素原子が付加したものとは異なり、周囲のpHに関わらず正の永久電荷を有している。
【００４４】
薬学的に許容される陰イオンとしては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン等の無機イオン、酢酸イオン、シュウ酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン等の有機酸イオン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
式(I)において、R1〜R3は、同一の直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであることが好ましく、同一の直鎖または分枝状のC8-C24アルキルまたはC8-C24アルケニルであることがより好ましく、同一に直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであることがさらに好ましく、同一に直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖のC9-C18アルキルであることが最も好ましい。
【００４６】
L1〜L3は、同一または異なって存在しないか、-Z1-(CY1Y2)p1-または-Z2-(CY3Y4)p2-Z3-(CY5Y6)p3-であり、-Z1-(CY1Y2)p1-であることが好ましい。Y1〜Y6は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y1〜Y6としては水素原子であることが好ましい。Z1〜Z3は同一または異なって、-O-、-NY7A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-または-NY7D-CO-0-であり、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY7B-、-NY7C-CO-が好ましい。Y7A〜Y7Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、水素原子またはメチルであることが好ましい。p1〜p3は同一または異なって1〜5の整数であり、1または2であることが好ましい。
【００４７】
L1〜L3としては、同一または異なって-O-(CY1Y2)p1-、-CO-O-(CY1Y2)p1-、-O-CO-(CY1Y2)p1-、-CO-NY7B-(CY1Y2)p1-または-NY7C-CO-(CY1Y2)p1-であることが好ましく、同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-または-O-CO-(CY1Y2)p1-であることがより好ましく、同一に-CO-O-(CH2)2-であることがさらに好ましい。
【００４８】
式(I)において、L1〜L3のうち1つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY1Y2)p1-もしくは-O-CO-(CY1Y2)p1-であり、R1〜R3が同一に直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖のC9-C18アルキルであることが好ましい。
【００４９】
L1〜L3の少なくとも1つが、存在しないか、-O-(CY1Y2)p1-、-O-CO-(CY1Y2)p1-または-NY7C-CO-(CY1Y2)p1-である場合には、正電荷を有する窒素原子(N+)、-O-(CY1Y2)p1-、-O-CO-(CY1Y2)p1-または-NR6-CO-(CY1Y2)p1-に結合するR1〜R3は同一または異なって、それぞれオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等であることがより好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００５０】
L1〜L3の少なくとも1つが、-CO-O-(CY1Y2)p1-または-CO-NY7B-(CY1Y2)p1-である場合には、-CO-O-(CY1Y2)p1-または-CO-NY7B-(CY1Y2)p1-に結合するR1〜R3は、同一または異なって、それぞれノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニル、2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニル等であることがより好ましく、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、 (Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００５１】
X1は、メチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシエチルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
【００５２】
式(II)において、R4〜R6は、同一の直鎖または分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであることが好ましく、同一の直鎖または分枝状のC8-C24アルキルまたはC8-C24アルケニルであることがより好ましく、同一に直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであることがさらに好ましく、同一に直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖のC9-C18アルキルであることが最も好ましい。
【００５３】
L4〜L6は、同一または異なって存在しないか、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-であり、-Z4-(CY8Y9)p4-または-Z5-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-であることが好ましく、-Z4-(CY8Y9)p4-であることがより好ましい。Y8〜Y13は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y8〜Y13としては水素原子であることが好ましい。Z4〜Z6は同一または異なって、-O-、-NY14A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-または-NY14D-CO-0-であり、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY14B-、-NY14C-CO-が好ましい。Y27A〜Y27Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、水素原子またはメチルであることが好ましい。p4は0〜5の整数であり、p5は1〜5の整数であり、p6は0〜5の整数であり、いずれも1または2であることが好ましい。
【００５４】
L4〜L6としては、同一または異なって-O-(CY8Y9)p4-、-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、-CO-NY14B-(CY8Y9)p4-、-NY14C-CO-(CY8Y9)p4-、-NY14D-CO-O-(CY8Y9)p4-または-O-CO-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-であることが好ましく、同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であることがより好ましく、同一に-CO-O-CH2-であることがさらに好ましい。
【００５５】
式(II)において、L4〜L6のうち1つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、または-O-CO-(CY10Y11)p5-O-(CY12Y13)p6-であり、R4〜R6が同一に直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖のC9-C18アルキルであることが好ましい。
【００５６】
L4〜L6の少なくとも1つが、存在しないか、-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、-NY14C-CO-(CY8Y9)p4-、-NY14D-CO-0-または-O-CO-(CY10Y11)p5-(CY12Y13)p6-である場合には、L7に隣接する炭素原子、-O-(CY8Y9)p4-、-O-CO-(CY8Y9)p4-、-NY14C-CO-(CY8Y9)p4-、-NY14D-CO-0-または-O-CO-(CY10Y11)p5-Z6-(CY12Y13)p6-に結合するR7〜R9は、同一または異なって、それぞれオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等であることが好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、 (Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００５７】
L4〜L6の少なくとも1つが、-CO-O-(CY8Y9)p4-または-CO-NY14B-(CY8Y9)p4-である場合には、-CO-O-(CY8Y9)p4-または-CO-NY14B-(CY8Y9)p4-に結合するR4〜R6は、同一または異なって、それぞれノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニル、2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニル等であることが好ましく、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００５８】
L7は、存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-O-CO-(CY19Y20)p9-または-(CY17Y18)p8-NY27C-CO-(CY19Y20)p9-であることが好ましく、存在しないか、-(CY15Y16)p7-であることがより好ましい。この場合、B1は、
【化７５】
2016153012.tif 000077
であることが好ましく、-N+(CH3)3であることがより好ましい。
【００５９】
L7が-(CY15Y16)p7-である場合、p7は1〜3であることが好ましく、1〜2であることがより好ましく、1であることがさらに好ましく、またY15〜Y16はそれぞれ水素原子であることが好ましい。B1としては、-N+(CH3)3であることが好ましい。
【００６０】
L7が-(CY17Y18)p8-O-CO-(CY19Y20)p9-または-(CY17Y18)p8-NY27C-CO-(CY19Y20)p9-である場合、p8は0〜3であり、p9が1〜3であることが好ましく、p8が0〜1であり、p9が1〜3であることがより好ましくまたY17〜Y20はそれぞれ水素原子であり、Y27Cは水素原子またはメチルであることが好ましい。B1としては、-N+(CH3)3であることが好ましい。
【００６１】
X2およびX3は、同一または異なってメチルもしくはエチルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともに置換されていても良いC4-C6ヘテロ環を形成することが好ましく、同一にメチルであるか、または一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジンもしくはピペリジンを形成することがより好ましく、同一にメチルであることがさらに好ましい。
【００６２】
X4は、メチル、エチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシエチル等であることが好ましく、メチルであることがさらに好ましい。
X2およびX3は、同一または異なってメチルもしくはエチルであり、X4は、メチル、エチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシエチル等であることが好ましく、X2〜X4は、メチルであることがさらに好ましい。
【００６３】
B1が、
【化７６】
2016153012.tif 000078
であり、L7が存在しないか、-(CY15Y16)p7-、-(CY17Y18)p8-O-CO-(CY19Y20)p9-または-(CY17Y18)p8-NY27C-CO-(CY19Y20)p9-であることも本発明の好ましい形態のひとつである。この場合、B1が、
【化７７】
2016153012.tif 000079
であり、L7が存在しないか、-NH-CO-(CH2)p9-、-O-CO-(CH2)p9-、-CH2-NH-CO-(CH2)p9-または-CH2-O-CO-(CH2)p9-であることがより好ましい。
【００６４】
式(III)において、R7は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキルまたはC8-C24アルケニルであることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであることがより好ましく、同一に直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または同一に直鎖のC9-C18アルキルであることが最も好ましい。。R8およびR9は、直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、かつ同一であることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることがより好ましく、直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることが最も好ましい。
【００６５】
L8は、存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-であり、存在しないかまたは-Z12-(CY39Y40)p18-であることが好ましい。L9およびL10は、同一または異なって存在しないか、-Z12-(CY39Y40)p18-または-Z13-(CY41Y42)p19-Z14-(CY43Y44)p20-であり、同一または異なって存在しないかまたは-Z12-(CY39Y40)p18-であることが好ましい。Y39〜Y44は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y39〜Y44としては水素原子であることが好ましい。Z12〜Z14は同一または異なって、-O-、-NY45A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-、-NY45D-CO-0-または-CO-であり、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY45B-、-NY45C-CO-または-CO-であることが好ましい。Y45A〜Y45Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、水素原子またはメチルであることが好ましい。p18は0〜5の整数であり、0または1であることが好ましい。p19は1〜5の整数であり、1または2であることが好ましい。p20は0〜5の整数であり、0または1であることが好ましい。
【００６６】
L8〜L10のうち1つが-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって-CO-O-(CY39Y40)p18または-O-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであることが好ましく、R8〜R9が同一であることが好ましい。
【００６７】
L8としては、存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-であることが好ましく、存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-または-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-であることがより好ましく、存在しないか、-CO-O-(CH2)p18-、-O-CO-(CH2)p18-または-CO-NH-(CH2)p18-であることがさらに好ましい。
L9およびL10としては、同一または異なって存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-であることが好ましく、同一または異なって存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-または-O-CO-(CY39Y40)p18-であることがより好ましく、同一または異なって存在しないかまたは-CO-O-(CH2)p18-であることがさらに好ましく、同一に存在しないかまたは-CO-O-(CH2)p18-であることが最も好ましい。
【００６８】
式(III)において、L8〜L10のうち1つが存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-であるか、L8〜L10のうち2つ以上が同一または異なって存在しないか、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-であり、R7〜R9が直鎖のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであることが好ましく、R8〜R9が同一であることが好ましい。
【００６９】
L8〜L10の少なくとも1つが、存在しないか、-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-または-NY45D-CO-0-(CY39Y40)p18-である場合には、J1もしくはJ2、-O-(CY39Y40)p18-、-O-CO-(CY39Y40)p18-、-NY45C-CO-(CY39Y40)p18-または-NY45D-CO-0-(CY39Y40)p18-に結合するR7〜R9は、同一または異なって、それぞれオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等であることが好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００７０】
L8〜L10の少なくとも1つが、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-CO-(CY39Y40)p18である場合には、-CO-O-(CY39Y40)p18-、-CO-NY45B-(CY39Y40)p18-または-CO-(CY39Y40)p18に結合するR7〜R9は、同一または異なって、それぞれノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニル、2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニルであることが好ましく、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００７１】
L11は、存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-または-(CY52Y53)p24-Z16-(CY54Y55)p25-Z17-(CY56Y57)p26-であり、存在しないか、-(CY46Y47)p21-または-(CY48Y49)p22-Z15-(CY50Y51)p23-であることが好ましい。Y46〜Y57は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y46〜Y57としては水素原子であることが好ましい。Z15〜Z17は同一または異なって、-O-、-NY58A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-、-NY58D-CO-0-または-CO-であり、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY58B-、-NY58C-CO-または-CO-が好ましく、-O-CO-または-NY58C-CO-がより好ましい。p21は1〜5の整数であり、1〜3であることが好ましい。p22は0〜5の整数であり、0〜3であることが好ましい。p23は1〜5の整数であり、1または2であることが好ましい。
【００７２】
L11としては存在しないか、-(CY46Y47)p21-、-(CY48Y49)p22-O-CO-(CY50Y51)p23-、または-(CY48Y49)p22-NY58C-CO-(CY50Y51)p23-であることが好ましく、存在しないかまたは-(CY46Y47)p21-であることがより好ましく、存在しないかまたは-(CH2)p2-であることがさらに好ましい。
【００７３】
L12は、存在しないかまたは-(CY59Y60)p27-であることが好ましく、存在しないかまたは-(CH2)p27-であることが好ましく、存在しないか、-CH2-または-(CH2)2-であることがより好ましい。
【００７４】
J1およびJ2は同一または異なってCY72またはNであり、J1およびJ2は同一または異なってCH、C(OH)またはNが好ましい。
【００７５】
L11が存在しない時、J1はCHが好ましい。
【００７６】
L9およびL10は存在せず、L12が-CO-(CH2)p29-であり、J1がCHであり、J2がNであることも本発明の好ましい形態のひとつである。この時、L8が-CO-NY45B-(CH2)p18-であり、L11が存在しないかまたは-(CH2)p21-であることが好ましい。
【００７７】
L9およびL10は存在せず、L12が-O-CO-(CH2)p29-であり、J1およびJ2がCHであることも本発明の好ましい形態のひとつである。この時、L8が-O-CO-(CH2)p18-であり、L11が存在しないことが好ましい。
【００７８】
B2は、
【化７８】
2016153012.tif 000080
であることが好ましく、-N+(CH3)3であることがより好ましい。
【００７９】
X8〜X10は、それぞれ前記X2〜X4と同義である。
【００８０】
式(IV)において、R10は、直鎖または分枝状のC8-C24アルキルまたはC8-C24アルケニルであることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであることがより好ましく、直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖のC9-C18アルキルであることが最も好ましい。R11およびR12は、直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、かつ同一であることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることがより好ましく、直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることが最も好ましい。
【００８１】
L13は、存在しないか、-Z23-(CY83Y84)p38-または-Z24-(CY85Y86)p39-Z25-(CY87Y88)p40-であり、存在しないか、または-Z23-(CY83Y84)p38-であることが好ましい。Y83〜Y88は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y83〜Y88としては水素原子であることが好ましい。Z23〜Z25は同一または異なって、-O-、-NY89A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-、-NY89C-CO-または-NY89D-CO-0-であり、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY89B-または-NY89C-CO-であることが好ましく、-CO-NY89B-であることがより好ましい。Y89A〜Y89Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、水素原子またはメチルであることが好ましい。p38〜p40は同一または異なって1〜5の整数であり、1または2であることが好ましい。
【００８２】
L13としては、存在しないか、-CO-O-(CY83Y84)p38-、-O-CO-(CY83Y84)p38-、-CO-NY89B-(CY83Y84)p38-、または-NY89C-CO-(CY83Y84)p38-であることが好ましく、存在しないか、-CO-O-(CH2)p38-、-O-CO-(CH2)p38-または-CO-NCH3-(CH2)p38-であることがより好ましく、存在しないか、-CO-NCH3-(CH2)p38-であることがさらに好ましい。
【００８３】
L14およびL15は、同一または異なって存在しないか、-Z26-(CY90Y91)p41-または-Z27-(CY92Y93)p42-Z28-(CY94Y95)p43-であり、存在しないか、または-Z26-(CY90Y91)p41-であることが好ましい。Y90〜Y95は同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、Y90〜Y95としては水素原子であることが好ましい。Z26〜Z28は同一または異なって、-O-、-NY96A-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、-NY96D-CO-0-または-CO-であり、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NY96B-、-NY96C-CO-、または-CO-であることが好ましい。Y96A〜Y96Dは同一または異なって水素原子または置換されていても良いC1-C4アルキルであり、水素原子またはメチルであることが好ましい。p41は0〜5の整数であり、0〜2が好ましい。p42は1〜5の整数であり、1または2が好ましい。p43は0〜5の整数であり、0〜2が好ましい。
【００８４】
L14およびL15としては、同一または異なって、存在しないか、-CO-O-(CY90Y91)p41-、-O-CO-(CY90Y91)p41-、-CO-NY96B-(CY90Y91)p41-、-NY96C-CO-(CY90Y91)p41-、-CO-(CY90Y91)p41-であることが好ましく、同一または異なって、存在しないか、-CO-O-(CY90Y91)p41-、-O-CO-(CY90Y91)p41-または-CO-(CY90Y91)p41-であることがより好ましく、同一または異なって、存在しないか、-CO-O-(CH2)p41-、-O-CO-(CH2)p41-または-CO-であることがさらに好ましい。
【００８５】
式(IV)において、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-、-O-CO-(CY83Y84)p38-または-CO-NY89B-(CY83Y84)p38-であるか、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-、-O-CO-(CY83Y84)p38-または-CO-NY89B-(CY83Y84)p38-であり、L14およびL15のうち1つが-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L14およびL15が同一または異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であるか、L13が-CO-O-(CY83Y84)p38-、-O-CO-(CY83Y84)p38-または-CO-NY89B-(CY83Y84)p38-であり、L14およびL15が同一または異なって-CO-O-(CY90Y91)p41-または-O-CO-(CY90Y91)p41-であり、R10〜R12が直鎖または分枝状のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであることがより好ましい。R11およびR12は同一であることが好ましい。
【００８６】
L13が、存在しないか、-O-(CY83Y84)p38-、-NY89A-(CY83Y84)p38-、-O-CO-(CY83Y84)p38-、-NY89C-CO-(CY83Y84)p38-または-NY89D-CO-0-(CY83Y84)p38-である場合には、R10はオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニルまたは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニルであることが好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニルまたは(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニルであることがより好ましい。
【００８７】
L13が、-CO-O-(CY83Y84)p38-または-CO-NY89B-(CY83Y84)p38-である場合には、R10はノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニルまたは2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニルであることがより好ましく、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニルまたは(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニルであることがさらに好ましい。
【００８８】
また、L14およびL15の少なくとも1つが、存在しないか、-O-(CY90Y91)p41-、-NY96A-(CY90Y91)p41-、-O-CO-(CY90Y91)p41-、-NY96C-CO-(CY90Y91)p41-または-NY96D-CO-0-(CY90Y91)p41-である場合には、J3、-O-(CY90Y91)p41-、-NY96A-(CY90Y91)p41-、-O-CO-(CY90Y91)p41-、-NY96C-CO-(CY90Y91)p41-または-NY96D-CO-0-(CY90Y91)p41-に結合するR11およびR12は、同一または異なって、それぞれオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニルまたは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニルであることがより好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニルまたは(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニルであることがさらに好ましい。
【００８９】
L14およびL15の少なくとも1つが、-CO-O-(CY90Y91)p41-または-CO-NY96B(CY90Y91)p41-である場合には、-CO-O-(CY90Y91)p41-または-CO-NY96B(CY90Y91)p41-に結合するR11およびR12は、同一または異なって、それぞれノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、ヘニコシル、トリコシル、(Z)-トリデカ-8-エニル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニル、(E)-ヘプタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-10-エニル、(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニル、(8Z,11Z,14Z)-オクタデカ-8,11,14-トリエニル、(Z)-ノナデカ-10-エニル、(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、2,6,10-トリメチルウンデカ-1,5,9-トリエニルまたは2,6,10,14-テトラメチルペンタデカ-1-エニルであることがより好ましく、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、(Z)-ペンタデカ-8-エニル、(Z)-ヘプタデカ-5-エニル、(Z)-ヘプタデカ-8-エニルまたは(8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエニルであることがさらに好ましい。
【００９０】
L16は存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-または-(CY103Y104)p47-Z30-(CY105Y106)p48-Z31-(CY107Y108)p49-であり、存在しないか、-(CY97Y98)p44-または-(CY99Y100)p45-Z29-(CY101Y102)p46-であることが好ましく、存在しないか、-(CY97Y98)p44-、-(CY99Y100)p45-O-CO-(CY101Y102)p46-、-(CY99Y100)p45-NY109C-CO-(CY101Y102)p46-または-CO-(CY101Y102)p46-であることがより好ましく、存在しないか、-(CH2)p44-または-CO-(CH2)p46-であることがさらに好ましい。
【００９１】
J3はCY110またはNであり、CHまたはNが好ましい。また、J3がNである時、L14が存在せず、L15が-CO-であり、L16は存在しないか、もしくは-(CY97Y98)p44-であるか、またはL14が存在せず、L15が存在せず、L16は-CO-(CY101Y102)p46-であることがより好ましい。
【００９２】
X14およびX15は、それぞれ前記X2およびX3と同義である。
【００９３】
式(V’)において、R13は直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキルまたはC8-C24アルケニルであることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであることがより好ましく、直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖のC9-C18アルキルであることが最も好ましい。R14およびR15は、直鎖もしくは分枝状のC8-C24アルキル、C8-C24アルケニルまたはC8-C24アルキニルであり、かつ同一であることが好ましく、直鎖もしくは分枝状のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖もしくは分枝状のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることがより好ましく、直鎖のC15-C20アルケニルであるか、または直鎖のC9-C18アルキルであり、かつ同一であることが最も好ましい。
【００９４】
L17〜L19は、同一または異なって存在しないか、-Z32-(CY115Y116)p51-または-Z33-(CY117Y118)p52-Z34-(CY119Y120)p53-であり、-Z32-(CY115Y116)p51-であることが好ましく、-O-(CY115Y116)p51-または-CO-O-(CY115Y116)p51-であることがより好ましく、-O-または-CO-O-であることがさらに好ましい。
【００９５】
式(V’)において、L17〜L19が同一または異なって-O-または-CO-O-であり、R13〜R15が直鎖のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであることが好ましい。この時、L17〜L19が同一に-O-または-CO-O-であり、R13〜R15が同一に直鎖のC15-C20アルケニルまたはC9-C18アルキルであることが好ましい。
【００９６】
L17〜L19の少なくとも1つが、存在しないか、-O-(CY115Y116)p51-、-O-CO-(CY115Y116)p51-、-NY121C-CO-(CY115Y116)p518-または-NY121D-CO-0-(CY115Y116)p51-である場合には、フラノース環もしくはL20に隣接する炭素、-O-(CY115Y116)p51-、-O-CO-(CY115Y116)p51-、-NY121C-CO-(CY115Y116)p518-または-NY121D-CO-0-(CY115Y116)p51-に結合するR13〜R15は、同一または異なって、それぞれオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシル、ドコシル、テトラコシル、(Z)-テトラデカ-9-エニル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(E)-オクタデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-11-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル、(Z)-イコサ-11-エニル、(11Z,14Z)-イコサ-11,14-ジエニル、3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル等であることが好ましく、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、(Z)-ヘキサデカ-9-エニル、(Z)-オクタデカ-6-エニル、(Z)-オクタデカ-9-エニル、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル等であることがさらに好ましい。
【００９７】
L17〜L19の少なくとも1つが、-CO-O-(CY115Y116)p51-、-CO-NY121B-(CY115Y116)p51-または-CO-(CY115Y116)p51-である場合には、-CO-O-(CY115Y