(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分  １０〜５０質量％、
（Ｂ）ヘスペリジン、ヘスペリジン糖付加物及びメチルヘスペリジンから選択される１種以上  ５〜４０質量％
を含有する錠剤、丸剤又はトローチ剤。
【請求項２】
錠剤、丸剤又はトローチ剤中のリン脂質の含有量が１質量％以上である請求項１記載の錠剤、丸剤又はトローチ剤。
【請求項３】
錠剤、丸剤又はトローチ剤中のスフィンゴミエリン含有量が０．３質量％以上である請求項１又は２記載の錠剤、丸剤又はトローチ剤。
【請求項４】
成分（Ｂ）に対する成分（Ａ）の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．２５〜６である請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤、丸剤又はトローチ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳脂肪球皮膜成分及びヘスペリジン類を含有する固形状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳脂肪球皮膜成分（Ｍｉｌｋ−ｆａｔ  Ｇｌｏｂｕｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ：ＭＦＧＭ）は、乳腺より分泌される乳脂肪球を被覆している膜成分で、バターミルクやバターセーラム等の乳複合脂質高含有画分に多く含まれることが知られている（非特許文献１）。乳脂肪球皮膜には、リン脂質として、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、ホスファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミン等のグリセロリン脂質が含まれるが、卵黄や大豆に含まれるリン脂質と比べてスフィンゴミエリンの割合が高く、スフィンゴミエリンは乳脂肪球皮膜成分の特徴的な構成成分となっている。
乳脂肪球皮膜成分は、脂肪を乳汁中に分散させる機能を有するのみならず、マウスにおける筋量増加や運動機能向上、内臓脂肪蓄積抑制等の生理作用を有することが報告されている（特許文献１）。
【０００３】
一方、ヘスペリジンは、柑橘類に多く含まれるフラボノイドの一種であり、毛細血管の強化、出血予防、血圧調整等の生理作用を有する成分として、食品、医薬品等に利用されている。例えば、モノグルコシルヘスペリジン等のヘスペリジン類を高含有した飲料が提案されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−５９１５５号公報
【特許文献２】特開２０１１−１２６８４９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】三浦晋、ＦＯＯＤ  ＳＴＹＬＥ２１、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
乳脂肪球皮膜成分やヘスペリジン類の多様な生理機能を効果的に得るには、１回当たり少量で手軽に摂取可能な固形状組成物形態とするのが望ましい。
しかしながら、乳脂肪球皮膜成分を固形状組成物中に配合すると、硬度、崩壊性といった物性に問題があった。また、ヘスペリジン類は打錠性が悪く、ヘスペリジン類を固形状組成物中に配合すると、原料粉体等が杵へ付着して錠剤表面に傷がつく打錠障害の一つであるスティッキングが生じる場合があることが判明した。
したがって、本発明は、製造性が良好で、物性に優れる固形状組成物を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、乳脂肪球皮膜成分とヘスペリジン類の両成分を含む固形状組成物の調製を試みたところ、乳脂肪球皮膜成分とヘスペリジン類をそれぞれ所定量ずつ含有させることで、製造時のスティッキングが改善し、また、十分な硬度を有し、崩壊性に優れた固形状組成物とすることができることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分  １０〜５０質量％、
（Ｂ）ヘスペリジン類  ５〜４０質量％
を含有する固形状組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、乳脂肪球皮膜成分とヘスペリジン類を含み、製造性が良好で、物性に優れる固形状組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で用いられる（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、乳脂肪球を被覆している膜、及び膜を構成する成分の混合物と定義される。乳脂肪球皮膜は、一般的に、乾燥重量の約半分が脂質で構成され、当該脂質としては、トリグリセライドやリン脂質、スフィンゴ糖脂質が含まれることが知られている（三浦晋、ＦＯＯＤ  ＳＴＹＬＥ２１、２００９及びＫｅｅｎａｎ  ＴＷ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３、ｐｐ８９−ｐｐ１３０）。リン脂質としては、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、ホスファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミン等のグリセロリン脂質が含まれることが知られている。
また、脂質以外の成分としては、ミルクムチンと呼ばれる糖タンパク質が含まれることが知られている（Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ、１９７８）。
【００１１】
本発明で用いられる（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、生理効果の点、製造性の点から、乳脂肪球皮膜成分中の脂質の含有量が、１０質量％（以下、単に「％」とする）以上、更に２０％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、１００％以下、更に９０％以下、更に６０％以下であるのが好ましい。
【００１２】
また、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、生理効果の点、製造性の点から、乳脂肪球皮膜成分中のリン脂質の含有量が５％以上、更に８％以上、更に１０％以上、更に１５％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、１００％以下、更に８５％以下、更に７０％以下、更に６０％以下であるのが好ましい。
【００１３】
また、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、生理効果の点、製造性の点から、リン脂質としてスフィンゴミエリンを含むのが好ましい。乳脂肪球皮膜成分中のスフィンゴミエリン（ＳＭ）の含有量は、１％以上、更に２％以上、更に３％以上であるのが好ましく、また、風味・ハンドリングの点から、５０％以下、更に３０％以下、更に２５％以下、更に２０％以下であるのが好ましい。
同様の点から、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分の全リン脂質中のスフィンゴミエリン含有量は、３％以上、更に５％以上、更に１０％以上、更に１５％以上であるのが好ましく、また、５０％以下、更に４０％以下、更に３５％以下、更に３０％以下であるのが好ましい。
【００１４】
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、風味・製造性の点から、乳脂肪球皮膜成分中のホスファチジルセリン（ＰＳ）の含有量が０．５％以上２５％以下であるのが好ましく、１％以上１０％以下であるのがより好ましい。
【００１５】
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、風味・製造性の点から、乳脂肪球皮膜成分中のホスファチジルコリン（ＰＣ）の含有量が０．０１％以上であるのが好ましい。
尚、本明細書において、乳脂肪球皮膜成分中の脂質、リン脂質、及びスフィンゴミエリンの含有量、並びに乳脂肪球皮膜成分の全リン脂質中のスフィンゴミエリンの含有量は、乳脂肪球皮膜成分の乾燥物に対する質量割合とする。
【００１６】
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、原料乳から遠心分離法や有機溶剤抽出法等の公知の方法により得ることができる。例えば、特開平３−４７１９２号公報に記載の乳脂肪球皮膜成分の調製方法を用いることができる。また、特許第３１０３２１８号公報、特開２００７−８９５３５号公報に記載の方法等を用いることができる。さらに、透析、硫安分画、ゲルろ過、等電点沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、溶媒分画等の手法により精製することにより純度を高めたものを用いてもよい。
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分の形態は、特に限定されず、室温（１５〜２５℃）で液状、半固体状（ペースト等）、固体状（粉末、固形、顆粒等）等のいずれでもよく、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよいが、好ましくは固体状（粉末）である。
【００１７】
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分の原料乳としては、牛乳やヤギ乳等が挙げられる。なかでも、食経験が豊富であり、安価な点から、牛乳が好ましい。また、原料乳には、生乳、全粉乳や加工乳等の乳の他、乳製品も含まれ、乳製品としては、バターミルク、バターオイル、バターセーラム、ホエータンパク質濃縮物（ＷＰＣ）等が挙げられる。
バターミルクは、牛乳等を遠心分離して得られるクリームからバター粒を製造する際に得られ、当該バターミルク中に乳脂肪球皮膜成分が多く含まれているので、乳脂肪球皮膜成分としてバターミルクをそのまま使用してもよい。同様に、バターオイルを製造する際に生じるバターセーラム中にも乳脂肪球皮膜成分が多く含まれているので、乳脂肪球皮膜
成分としてバターセーラムをそのまま使用してもよい。
【００１８】
（Ａ）乳脂肪球皮膜成分は、市販品を用いることもできる。斯かる市販品としては、メグレジャパン（株）「ＢＳＣＰ」、雪印乳業（株）「ミルクセラミドＭＣ−５」、（株）ニュージーランドミルクプロダクツ「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  シリーズ（５００，７００）」等が挙げられる。
【００１９】
本発明の固形状組成物中、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分の含有量は１０〜５０％である。所定量の乳脂肪球皮膜成分を含有することにより、製造時のスティッキングの発生を防ぎ、ヘスペリジン類を含む固形状組成物の製造を容易とすることができる。
固形状組成物中、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分の含有量は、風味・製造性の点から、１５％以上がより好ましく、更に２０％以上、更に３０％以上が好ましい。また、硬度・崩壊性向上の点から、４５％以下がより好ましい。
【００２０】
また、本発明の固形状組成物中、リン脂質の含有量は、製造性の点から、１％以上、更に３％以上であるのが好ましく、また、製造性の点で、３０％以下、更に１０％以下が好ましい。
【００２１】
本発明の固形状組成物中、スフィンゴミエリンの含有量は、製造性の点から、０．３％以上、更に０．５％以上であるのが好ましく、また、５％以下、更に４％以下が好ましい。
乳脂肪球皮膜成分中又は固形状組成物中の脂質、リン脂質、及びスフィンゴミエリンの含有量は、酸分解法、比色法、薄層クロマトグラフ法、31Ｐ−ＮＭＲ法又はＨＰＬＣ法により測定することができる。
【００２２】
本発明で用いられる（Ｂ）ヘスペリジン類は、ヘスペリジン、これを酵素又は化学処理することにより水溶性を高めた糖付加物及びメチル化物を含む。
ヘスペリジンは、ヘスペレチン（５，７，３'−トリヒドロキシ−４'−メトキシフラバノン）の７位の水酸基にルチノース（Ｌ−ラムノシル−（α１→６）−Ｄ−グルコース）がβ結合した配糖体であり、ヘスペリジンの糖付加物は、ヘスペリジンの糖部分（ルチノース部分）に別の糖、例えばグルコース、マルトース、フルクトース、ラムノース、ラクトース等を結合させた化合物である。なかでも、溶解性の点から、ヘスペリジンに１個〜１０個のグルコースが結合したグルコシルヘスペリジンが好ましく、更にグルコース１個が結合したモノグルコシルヘスペリジンが好ましい。グルコースの付加数は分布を持っていてもよく、ヘスペリジン１モルに対するグルコースの平均付加モル数は１〜１０が好ましい。
【００２３】
ヘスペリジンのメチル化物のメチル化の位置、個数は特に限定されない。メチルヘスペリジンとしては、主に、カルコン型化合物（１）及びフラバノン型化合物（２）が含まれることが知られており、その構成成分として、例えば以下に示す構造のものが挙げられる。
【００２４】
【化１】
0006987613.tif 000002
【００２５】
（式中、Ｒは、水素原子もしくはメチル基を表す。）
【００２６】
ここで、医薬品添加物および食品添加物としてのメチルヘスペリジンは、主に、化合物（３）及び（４）の混合物として取り扱われている。
【００２７】
【化２】
0006987613.tif 000003
【００２８】
（式中、Ｇｌは、グルコース残基、Ｒｈは、ラムノース残基を表す。また、Ｇｌ−２は、グルコース残基の２位（(３−１)の場合、３位も含む）、Ｒｈ−２は、ラムノース残基の２位を表す。）
なお、化粧品原料としてのヘスペリジンメチルカルコンは、（５）で示される化合物として取り扱われている。カルコン型化合物を多く含む組成の場合、ヘスペリジンメチルカルコンとも呼ばれる。
【００２９】
【化３】
0006987613.tif 000004
【００３０】
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表す。）
【００３１】
本発明においてメチルヘスペリジンは、上記で示したカルコン型化合物（１）とフラバノン型化合物（２）の両方を含むものでもよいし、また、それぞれの片方のみを含むものでもよい。
本発明において、より好適なメチルヘスペリジンとしては、化合物（３）と化合物（４）の混合物が挙げられる。
【００３２】
ヘスペリジン類は、公知の方法により得ることができる。ヘスペリジンについては、これを含有する天然物、好ましくは植物から抽出することによって得ることもできる。ヘスペリジン糖付加物は、例えば、特許第３０６０２２７号明細書等の記載を参照することができる。メチルヘスペリジンは、ヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、ｎ−ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶する方法（崎浴、日本化學雑誌、７９、７３３−６（１９５８））等を参照することができる。
成分（Ｂ）としては商業的に入手したものを使用してもよい。例えば、市販のヘスペリジン類含有製剤として、ヘスペリジン（（株）中原製）、ヘスペリジンＳ（（株）林原製）、αＧヘスペリジンＨ、αＧヘスペリジンＰＡ−Ｔ（以上、東洋精糖（株）製）、メチルヘスペリジン（東京化成工業（株）製）、ヘスペリジンメチルカルコン（Ｓｉｇｍａ社製）が挙げられる。
【００３３】
（Ｂ）ヘスペリジン類は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明の固形状組成物中、（Ｂ）ヘスペリジン類の含有量は５〜４０％である。所定量のヘスペリジン類を含有することにより、固形状組成物に製造時や運搬時に割れや欠けが発生しないような十分な硬度を付与でき、また、崩壊性が向上する。
本明細書において、（Ｂ）ヘスペリジン類の含有量はヘスペリジン換算値とする。固形状組成物中のヘスペリジン類の含有量は、後掲の実施例に記載の方法により測定することができ、必要に応じてヘスペリジン量に換算すればよい。
固形状組成物中の（Ｂ）ヘスペリジン類の含有量は、生理効果の点、硬度・崩壊性向上の点から、６％以上、更に１０％以上、更に１２％以上が好ましい。また、製造性の点から、４０％以下、更に３０％以下、更に２０％以下がより好ましい。
【００３４】
本発明の固形状組成物において、固形状組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する、固形状組成物中の成分（Ａ）の含有量の比（含有質量比）［（Ａ）／（Ｂ）］は、０．２５〜６の範囲であることが好ましい。かかる質量比の範囲とすることで、固形状組成物の崩壊時間が短くなり、崩壊性が向上する。当該成分（Ｂ）に対する成分（Ａ）の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］は、崩壊性向上の点から、０．２５〜５が好ましく、更に０．２５〜４がより好ましい。
【００３５】
本発明の固形状組成物には、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、ミネラル（例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、クロム、セレン、マンガン、モリブデン、銅、ヨウ素、リン、カリウム、ナトリウム）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンD、ビタミンＥ、葉酸及びそれらの塩、又はそれらのエステル）、甘味料（例えば、フルクトース、グルコース、ガラクトース、キシロース等の単糖；ショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルツロース、カップリングシュガー等の少糖；糖アルコール、サッカリン、スクラロース、ステビア、アセスルファムカリウム等の合成甘味料）、界面活性剤、酸味料、香料、着色料、保存料等が適宜配合されていてもよい。
【００３６】
本発明の固形状組成物は、室温（１５〜２５℃）で固形状態のものを意味し、粉末、固形、顆粒等の形態が挙げられる。更に、具体的な製剤（剤型）としては、例えば、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、トローチ剤等が挙げられる。なかでも、本発明の効果が有効に発揮される点、摂取が簡便な点、食品として摂取する点から、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分、（Ｂ）ヘスペリジン類及び必要に応じて添加される製剤添加物を一定の形状に圧縮成型して製される製剤が好ましく、錠剤がより好ましい。
【００３７】
固形状の組成物を調製する際に、必要に応じて用いられる製剤添加物としては、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、メチルセルロース、硬化油等）、崩壊剤（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等）、増量剤、分散剤、緩衝剤、希釈剤等の担体が挙げられる。
【００３８】
本発明の固形状組成物は、特に制限はなく常法に従い製造される。
例えば、錠剤を製造する場合は、（Ａ）乳脂肪球皮膜成分、（Ｂ）ヘスペリジン類及び必要に応じて添加される製剤添加物を混合して原料粉末を調製し、これを直接圧縮して成型（直接粉末圧縮法）しても、乾式造粒法、湿式造粒法等を用いて造粒してから、造粒物を打錠成型機で圧縮して成型（顆粒圧縮法）しても良い。造粒法としては、円筒造粒機、球形整粒機、ペレッター等を使用する押し出し造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用する破砕造粒法、転動造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。造粒物の平均粒子径は、４５μｍ〜８５０μｍとするのが好ましく、１００μｍ〜５００μｍとするのが更に好ましい。
直接又は造粒物を圧縮して成型して錠剤を製造する場合、打錠成型機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機等通常使用されるものを用いることができる。
打錠時の圧縮成型圧は、成型物の硬度維持、崩壊性、製造性等の点から、３〜２０ＭＰａ程度が好ましい。
【００３９】
錠剤硬度は、製造時の包装工程や輸送中の衝撃に耐え得るには少なくとも３０Ｎ以上必要であるとされている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５６（１０）：１３８４−１３８８（２００８））。そのため、硬度は、３０Ｎ以上であることが好ましく、更に３５Ｎ以上、更に４５Ｎ以上、更に５５Ｎ以上が好ましい。上限は１４０Ｎ以下、更に９０Ｎ以下が好ましい。
【実施例】
【００４０】
〔原料〕
次の原料を用いた。
ヘスペリジン：ヘスペリジン、（株）中原、ヘスペリジン含有量９８．９％
モノグルコシルヘスペリジン：（株）林原、ヘスペリジン含有量７５．２％（モノグルコシルヘスペリジン含有量７７．５％）
メチルヘスペリジン：メチルヘスペリジン、東京化成工業（株）、ヘスペリジン含有量９７％（メチルヘスペリジン含有量９９％）
馬鈴薯でんぷん：馬鈴薯でんぷんＥＲ、松谷化学工業（株）
マルチトール：アマルティＭＲ−５０、三菱商事フードテック（株）
粉末セルロース：ＫＣフロックＷ−４００Ｇ、日本製紙ケミカル（株）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルＢ−３７０Ｆ、三菱化学フーズ（株）
【００４１】
乳脂肪球皮膜成分は牛乳から調製したものを使用した。
乳脂肪球皮膜成分の含水量は４．１％であった。乳脂肪球皮膜成分の組成は、乾燥物換算で、炭水化物：９．４％、脂質：２７．０％、タンパク質：５４．５％であった。また、乳脂肪球皮膜成分中、リン脂質の含有量は乾燥物換算で１７．５％であり、スフィンゴミエリンの含有量は３．９％であった。
【００４２】
上記の乳脂肪球皮膜成分の分析は次のとおり行った。
（１）タンパク質の分析
タンパク質量はケルダール法を用いて、窒素・タンパク質換算係数６．３８として求めた。
【００４３】
（２）脂質の分析
脂質量は酸分解法で求めた。試料を１ｇ量りとり、塩酸を加え分解した後、ジエチルエーテル及び石油エーテルを加え、攪拌混和した。エーテル混合液層を取り出し、水洗した。溶媒を留去させ、乾燥させた後、重量を秤量することで脂質量を求めた、
【００４４】
（３）炭水化物の分析
炭水化物量は試料の質量から試料中のタンパク質量、脂質質量、灰分量、及び水分量を除くことにより求めた。なお、灰分量は直接灰化法 (５５０℃で試料を灰化させ重量測定)、水分量は常圧加熱乾燥法 (１０５℃４時間乾燥させ重量測定)により求めた。
【００４５】
（４）リン脂質の分析
試料１ｇを量りとり、クロロホルム及びメタノールの２：１（Ｖ／Ｖ）混液１５０ｍＬ、１００ｍＬ、及び２０ｍＬ中でホモジナイズ後、０．８８質量％（Ｗ／Ｖ）塩化カリウム水溶液９３ｍＬを添加し、一晩室温で放置した。脱水ろ過、溶媒留去後、クロロホルムを添加し総量を５０ｍＬとした。そのうち２ｍＬを分取し、溶媒留去後、５５０℃１６時間加熱処理により灰化した。灰分を６Ｍ塩酸水溶液５ｍＬに溶解後、蒸留水を添加し、総量を５０ｍＬとした。３ｍＬを分取し、モリブデンブルー発色試薬５ｍＬ、５質量％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸水溶液１ｍＬ及び蒸留水を添加し総量を５０ｍＬとし、７１０ｎｍの吸光度を測定した。リン酸２水素カリウムを用いた検量線からリン量を求め、リン量に２５．４をかけた値をリン脂質量とした。
【００４６】
（５）スフィンゴミエリンの分析
試料約０．４ｇを量り取り、内標準溶液（０．２５％リン酸トリフェニルの重水素化メタノール溶液）２ｍＬを加え、超音波抽出を行った。これを遠心分離し、得られた上清をメンブレンフィルターに通液した。ろ液を回収し、31Ｐ−ＮＭＲ法で分析した。
【００４７】
ヘスペリジン類の分析は、日立製作所製高速液体クロマトグラフを用い、インタクト社製カラムＣａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、３μｍ）を装着し、カラム温度４０℃でグラジエント法により行った。移動相Ａ液は０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液、Ｂ液はアセトニトリルとし、１．０ｍＬ／分で送液した。グラジエント条件は以下のとおりである。
時間（分）    Ａ液（％）      Ｂ液（％）
０            ８５          １５
２０            ８０          ２０
３５            １０          ９０
５０            １０          ９０
５０．１        ８５          １５
６０            ８５          １５
試料注入量は１０μＬ、検出はメチルヘスペリジンは波長３６０ｎｍ、ヘスペリジンとヘスペリジン糖付加物は波長２８３ｎｍの吸光度により定量した。
【００４８】
試験例１〜１５
〔固形状組成物の調製〕
表１に記載の配合組成で各原料成分を均一に混合し、次いで単発式打錠機（ＲＩＫＥＮ製）を用いて、穴径９ｍｍのリング状杵で３ＭＰａの打錠圧で打錠し、錠剤の重量が３００ｍｇ／１錠、９ｍｍの円形の錠剤を得た。
【００４９】
〔打錠性の評価〕
上記で得た本発明品と比較品の外観を目視により評価した。
スティッキングの発生がない場合は「なし」とし、他方、スティッキングの発生がある場合は「あり」とした。
なお、スティッキングとは、打錠時に錠剤表面と杵の付着力が錠剤の結合力より強い場合に、錠剤表面の一部が杵表面に付着して、錠剤表面に傷が発生する現象である。
【００５０】
〔硬度の測定〕
打錠障害なく錠剤が得られたものについて、Hardness Tester（藤原製作所製）を用いて直径方向の硬度を測定した。試験は６錠で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
0006987613.tif 000005
【００５２】
表１より明らかなように、本発明品である試験例２〜４及び９〜１５は、製造時のスティッキングの発生がなく、また、硬度は３０Ｎを上回ることが確認された。これに対して、比較品である試験例１及び８は錠剤硬度が３０Ｎを下回り、また、試験例５〜７は製造時にスティッキングが発生した。
【００５３】
試験例１６〜２６
〔固形状組成物の調製〕
表２に記載の配合組成に従い、試験例１と同様にして錠剤を得た。
【００５４】
上記で得た本発明品と比較品について、上記と同様にして〔打錠性の評価〕及び〔硬度の測定〕を行った。
結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
0006987613.tif 000006
【００５６】
表２より、本発明品である試験例１６〜２４は、製造時のスティッキングの発生がなく、また、硬度は３０Ｎを上回った。
【００５７】
さらに、打錠障害なく錠剤が得られたもののうち試験例１、３、４、８〜１１、１４〜１６の本発明品と比較品について、次のとおり崩壊性を評価した。
〔崩壊性の評価〕
第十六改正日本薬局方に収載された６．０９崩壊試験法に準じて崩壊試験を行い、崩壊時間（分）を測定した。
具体的には、崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業製）にて、試験液に水を使用し、水温３７℃±１℃、補助盤有りで試験を行った。試験数は６錠として、その平均値を算出した。
結果を表３に示す。
【００５８】
【表３】
0006987613.tif 000007
【００５９】
表３に示すとおり、本発明品である試験例３、４、９〜１１、１４〜１６は、崩壊時間が短かった。