(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
0006987859.tif 000083
式中、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）または−ＮＨ（Ｒ４）であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６から独立して選択され、
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、および、
ｍは３である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５はＨである、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５はＣ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４）である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２はハロゲンである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２は−Ｃｌである、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２は−ＣＦ３である、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
ｎは１である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
以下から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２】
0006987859.tif 000084
【請求項１３】
前記化合物が、以下、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006987859.tif 000085
【請求項１４】
前記化合物が、以下、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
0006987859.tif 000086
【請求項１５】
前記化合物が、以下、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
0006987859.tif 000087
【請求項１６】
請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤としての使用のための、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
疼痛の処置における使用のための、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される、疾患または障害の処置における使用のための、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４２３，０９５号の利益を主張するものであり、これは全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などのエンドカンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬのモジュレーターである化合物および組成物と、薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製のプロセスと、少なくとも１つの有効成分として開示された化合物を含む医薬組成物とを提供する。本開示はさらに、薬物としての、および／またはヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬ活性の阻害のための薬物の製造における、開示される化合物の使用を提供する。
【０００４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【０００５】
【化１】
0006987859.tif 000002
式中、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）または−ＮＨ（Ｒ４）であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６から独立して選択され、
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、および、
ｍは３である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、および、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。
【０００７】
別の態様に置いて、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【０００８】
【化２】
0006987859.tif 000003
式中、
Ｒ１は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ重水素であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは０、１、または、２であり、
ｑは０、１、２、または３であり、および、
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ここで、Ｒ１が水素である場合、ｎ、ｐ、ｑ、およびｔの少なくとも１つは０ではない。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ１は重水素である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であるいくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０であり、ｑは０であり、およびｔは０である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０であり、ｐは０であり、およびｑは０である。
【００１０】
別の態様に置いて、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００１１】
【化３】
0006987859.tif 000004
式中、
Ｒ１は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ重水素であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素または重水素であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは０、１、または、２であり、および、
ｑは０、１、２、または３であり、
ここで、Ｒ１が水素である場合、ｎ、ｐ、およびｑの少なくとも１つは０ではなく、あるいは、少なくとも１つのＲ５は重水素である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ１は重水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０であり、ｑは０であり、およびＲ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０であり、ｐは０であり、およびｑは０である。
【００１３】
別の態様では、以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある。
【００１４】
【化４】
0006987859.tif 000005
【００１５】
別の態様において、以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある。
【００１６】
【化５】
0006987859.tif 000006
【００１７】
別の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。
【００１８】
別の実施形態において、患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。
【００１９】
別の実施形態において、患者の疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法があり、ここで、疾患または障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癲癇／発作障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害はトゥーレット症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は過敏性腸症候群に関連する腹痛症である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示は、ＭＡＧＬを阻害することができる化合物を少なくとも部分的には対象としている。
【００２１】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞に対する）およびその等価物に対する言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から実質的になる」こともあるということを除外することを目的としたものではない。定義
【００２２】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２３】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００２４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２５】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２７】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２８】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２９】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３０】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３１】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３２】
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１〜６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００３４】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３５】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３６】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素系は、水素と、６乃至１８の炭素原子環からの炭素のみを含み、ここで、系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中の）は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００３７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００３８】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３９】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
【００４０】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上記に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４２】
「シクロアルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）されるか、または部分的に不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまりビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、用語「シクロアルキル」は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４４】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【００４５】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように随意に置換される。
【００４６】
「ハロアルコキシ」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシラジカルを指す。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択された２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、５〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」は式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上に定義された通りである。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５５】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５６】
【化６】
0006987859.tif 000007
【００５７】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むということを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換されなかったりすること、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００５８】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載されるピラゾール化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５９】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、遊離塩基は生物学的にまたはそれ以外でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸が作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
【００６０】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の方法でも望ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００６２】
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、ＭＡＧＬのモジュレーターである。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は疼痛の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛症を処置するのに役立つ。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００６４】
【化７】
0006987859.tif 000008
式中、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）または−ＮＨ（Ｒ４）であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６から独立して選択され、
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、および、
ｍは３である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５はＨである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５はＣ１−３アルキルである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５は−ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＲ６、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００７５】
【化８】
0006987859.tif 000009
式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６から独立して選択され、
Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００７７】
式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１−３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００７８】
式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００８５】
【化９】
0006987859.tif 000010
式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６から独立して選択され、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、および、
ｍは３である。
【００８６】
式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ６である。
【００９１】
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１で提供される構造を有する。
【００９３】
【表１−１】
0006987859.tif 000011
【００９４】
【表１−２】
0006987859.tif 000012
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は以下から選択される：
【００９６】
【化１０】
0006987859.tif 000013
【００９７】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始して、既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．  （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，  ＩＬ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），  ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  （Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．  （Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，  ＳＣ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｇａｒｄｅｎａ，  ＣＡ），  Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）、および、ＷｕＸｉ  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商用源から入手される。
【００９８】
本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏ��  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  ８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ；  ５５巻以上に渡る“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；  および、７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓを含む。
【００９９】
特定の類似した反応物も同様に、ほとんどの公共の図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のケミカル・アブストラクト・サービスによって調製された既知の化学製品の索引を介して、および、ライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡のこと）で特定される。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品はカスタム化学合成会社によって随意に調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピペラジンカルバミン酸塩の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照。
【０１００】
本明細書に開示されるピペラジンカルバミン酸塩の更なる形態異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、それたの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離によって光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０１０１】
標識化合物
さらに、本明細書で提供される化合物の同位体濃縮されたアナログが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および、炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出の容易さゆえに特に好ましい。さらに、ジューテリウム（つまり２Ｈ）のような重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加、または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１０２】
薬物動態学（「ＰＫ」）、薬動力学（「ＰＤ」）、および毒性プロフィールを改善する医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかのクラスの薬物を用いて以前から実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０：  ３９３  （１９８２）；  Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ６９：  １１２７  （１９８２）；  Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ３０８：  ３３  （１９９４）；  Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，  １５：  ５８９  （１９８７）；  Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ４３：  ４８７  （１９９４）；  Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  ２７：  ３８８  （１９８６）；  Ｗａｄｅ  Ｄ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．  １１７：  １９１  （１９９９）を参照。
【０１０３】
いかなる特定の理論にも束縛されることなく、薬物の同位体濃縮は、例えば、（１）不要な代謝物質を低減するまたは除去する、（２）親薬物の半減期を増加させる、（３）所望の効果を達成するために必要とされる投与数を減少させる、（４）所望の効果を達成するために必要とされる投与量を減少させる、（５）活性代謝物が形成される場合、その形成を増加させる、および／または、（６）特定の組織において有害代謝物の産生を（６）減少させる、ならびに／あるいは、併用療法が意図的であろうとなかろうと、併用療法のためのより有効な薬物および／またはより安全な薬物を作り出すために、使用され得る。
【０１０４】
原子の代わりにその同位体の１つを用いることにより、しばしば、化学反応の反応速度の変化が生じる。この現象は、速度論的同位体効果（ＫＩＥ）として知られている。例えば、Ｃ−Ｈ結合が、化学反応における律速段階（すなわち、最も高い転移状態のエネルギーを用いる段階）の間に破壊される場合、その水素の代わりに重水素を用いることで、反応速度の減少を引き起こし、工程の進行は遅れる。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られている。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．  １−３６  （１９８５）；  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．  ７７，  ｐｐ．  ７９−８８  （１９９９）を参照）。
【０１０５】
ＤＫＩＥの重要性は、Ｃ−Ｈ結合が壊される任意の反応の速度と、重水素が水素の代わりに用いられる場合の同様の反応の速度との間の比率として表現され得る。ＤＫＩＥは速度論的同位体効果は約１（同位体効果はない）から５０以上などの非常に大きな数にまで及ぶことがあり、このことは、水素の代わりに重水素が用いられる際に、反応が５０倍以上遅くなることを意味している。特定の理論に束縛されることなく、高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果である、トンネル現象として知られている現象によるところも一部にはある。トンネル現象は水素原子の小塊に起因し、プロトンを含む遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーが欠けている際にしばしば生じ得るため、生じる。重水素は水素よりも質量が多いことから、この現象を経験する可能性は統計学的にははるかに低い。
【０１０６】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。トリチウムは、核に２つの中性子を有し、かつ、約３の原子量を有する水素原子である。トリチウムは非常に低い濃度の環境で自然に生じ、最も一般的にはＴ２Ｏとして見つかる。トリチウムは、ゆっくり（半減期＝１２．３年）崩壊し、ヒトの皮膚の外側層を貫通することができない低エネルギーβ粒子を放出する。内部被曝はこの同位体に関連する主要な危険であるが、重大な健康上のリスクとなるには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、トリチウムは、危険なレベルに達する前に少量消費されなければならない。トリチウム（「Ｔ」）の代わりに水素を使用することで、依然として重水素よりも強固な結合をもたらし、数値的にさらに大きな同位体効果を与える。
【０１０７】
同様に、同位体の代わりに、限定されないが、炭素に１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素に１５Ｎ、あるいは酸素に１７Ｏまたは１８Ｏを含む他の元素を使用することで、同様の速度論的同位体効果が得られる。
【０１０８】
動物の身体は、その循環系から治療薬剤などの異物を除去する目的で様々な酵素を発現する。そのような酵素の例としては、腎排泄のためにこれらの異物と反応して、かつ、これらの異物をより極性の中間体あるいは代謝産物へ変換するためにシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。医薬組成物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）のπ結合のいずれかへの酸化を含む。結果として生じる代謝物質は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物に比べて、実質的に異なる薬物動態学的特性、薬力学的特性、および急性および長期毒性の特性を有し得る。多くの薬物について、こうした酸化は迅速である。その結果、このような薬物はしばしば複数回の一日投与量または高用量の１日投与量を要求する。
【０１０９】
本明細書で提供される化合物の特定の位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書で提供される化合物の薬理学的、薬物動態学的、および／または毒性プロフィールに影響を与える検知可能なＫＩＥをもたらすこともある。１つの実施形態では、重水素濃縮は代謝中にＣ−Ｈ結合切断の部位で行われる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【０１１２】
【化１１】
0006987859.tif 000014
式中、
Ｒ１は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ重水素であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは０、１、または、２であり、
ｑは０、１、２、または３であり、および、
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ここで、Ｒ１が水素である場合、ｎ、ｐ、ｑ、およびｔの少なくとも１つは０ではない。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは５である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは６である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは７である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは８である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは２である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは３である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは４である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは５である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは６である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは７である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは８である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは１であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは１である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは８であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは８である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは８であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、ｔは８である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であり、ｎは８であり、ｐは２であり、ｑは３であり、および、ｔは８である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、構造Ｘ−Ｙ−Ｚを有する化合物があり、ここで、Ｘ−Ｙ−Ｚは、表２−４中で定義される、Ｘ、Ｙ、およびＺの任意の組み合わせである。
【０１１５】
【化１２】
0006987859.tif 000015
【０１１６】
【表２−１】
0006987859.tif 000016
【０１１７】
【表２−２】
0006987859.tif 000017
【０１１８】
【表２−３】
0006987859.tif 000018
【０１１９】
【表２−４】
0006987859.tif 000019
【０１２０】
【化１３】
0006987859.tif 000020
【０１２１】
【表３】
0006987859.tif 000021
【０１２２】
【化１４】
0006987859.tif 000022
【０１２３】
【表４−１】
0006987859.tif 000023
【０１２４】
【表４−２】
0006987859.tif 000024
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【０１２６】
【化１５】
0006987859.tif 000025
式中、
Ｒ１は水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ重水素であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素または重水素であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは０、１、または、２であり、および、
ｑは０、１、２、または３であり、
ここで、Ｒ１が水素である場合、ｎ、ｐ、およびｑの少なくとも１つは０ではなく、あるいは、少なくとも１つのＲ５は重水素である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは５である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは６である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは７である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは８である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、１つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、２つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、３つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、４つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、５つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、６つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、７つのＲ５は重水素であるいくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ重水素であるいくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは１であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは１であり、および、Ｒ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、１つのＲ５は重水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは８であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ重水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素であり、ｎは８であり、ｐは０であり、ｑは０であり、および、Ｒ５はそれぞれ重水素である。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は重水素であり、ｎは８であり、ｐは２であり、ｑは３であり、および、Ｒ５はそれぞれ重水素である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、構造Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’を有する化合物があり、ここで、Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’は、表５−７で定義される、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’の任意の組み合わせである。
【０１２９】
【化１６】
0006987859.tif 000026
【０１３０】
【表５−１】
0006987859.tif 000027
【０１３１】
【表５−２】
0006987859.tif 000028
【０１３２】
【表５−３】
0006987859.tif 000029
【０１３３】
【表５−４】
0006987859.tif 000030
【０１３４】
【化１７】
0006987859.tif 000031
【０１３５】
【表６】
0006987859.tif 000032
【０１３６】
【化１８】
0006987859.tif 000033
【０１３７】
【表７−１】
0006987859.tif 000034
【０１３８】
【表７−２】
0006987859.tif 000035
【０１３９】
【表７−３】
0006987859.tif 000036
【０１４０】
【表７−４】
0006987859.tif 000037
【０１４１】
【表７−５】
0006987859.tif 000038
【０１４２】
【表７−６】
0006987859.tif 000039
【０１４３】
別の態様において、以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある。
【０１４４】
【化１９】
0006987859.tif 000040
【０１４５】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は酸性基または塩基性基を有しており、したがって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離させることによって、インサイツで調製される。
【０１４７】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０１４８】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０１４９】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または、２またはそれ以上（例えば、２、３、または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の天然に存在するアミノ酸を含み、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンを含んでいる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
【０１５１】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
【０１５２】
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシルオキシ（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、および、ジスルフィド含有エステルなどのエステル；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５で概説されているようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）、ジメチルアミノアセテート、および、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓ）を含んでいる。
【０１５３】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせ：
【０１５４】
【化２０】
0006987859.tif 000041
同様に、スルホンアミドおよびホスホンアミドを含む。
【０１５５】
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する。
【０１５６】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１５７】
これに応じて、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１５８】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１５９】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６０】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６１】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６２】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１以上において作られる汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を約５％未満または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０１６４】
これらの医薬組成物は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、膣内、眼内、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
【０１６５】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物における、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０１６６】
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶときには、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に平等に分散していることを意味する。
【０１６７】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンのような希釈剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）四級アンモニウム化合物のような吸収促進物質；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、適切な機械で不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られる。いくつかの実施形態において、錠剤、およびドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコア化または調製される。
【０１６９】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、散剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象の組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、当該技術分野で共通してされる不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、および胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、およびそれらの混合物を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、およびその混合物としての懸濁化剤を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、直腸または膣内の投与のための製剤は坐薬として提示され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔の中で溶けて活性な薬剤を放出する。
【０１７２】
対象組成物の経皮的な投与のための剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、および吸入薬を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性な組成物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要に応じて、任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０１７３】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛といった賦形剤、またはその混合物を含む。
【０１７４】
散剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末のような賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンのような揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、眼の投与のための目薬として製剤される。
【０１７６】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を処方することによって作られる。担体と安定化剤は特別な対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
【０１７７】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用の直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の散剤と組み合わせた対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液または懸濁化剤または増粘剤によって製剤を等張にする溶質を含む。
【０１７８】
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
【０１７９】
さらに、開示された化合物および腸溶性の材料；ならびにその薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤も企図される。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であるとともに特定のｐＨの腸液で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間に胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性の材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または、約１０．０のｐＨまでは水に溶けない。典型的な腸溶性の材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  シリーズ）のコポリマー、エチル  メタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウム  アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、およびいくつかの市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、あるいは容易にインビトロで測定可能である。
【０１８０】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
【０１８１】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０１８２】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０１８３】
方法
本明細書には、ＭＡＧＬの活性を調節する方法が開示される。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。いくつかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。ＭＡＧＬを調節するまたは阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現または活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【０１８４】
本明細書には、患者における急性または慢性の疼痛および神経障害の１つ以上などの障害を処置するおよび／または予防する方法も開示される。開示される方法は、本明細書に記載される薬学的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【０１８５】
別の実施形態において、患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の神経障害性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の複合性局所疼痛症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８６】
別の実施形態において、患者の疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法があり、ここで、疾患または障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される。別の実施形態において、患者の癲癇／発作障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者のトゥーレット症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者のアルツハイマー病を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の過敏性腸症候群に関連する腹痛症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８７】
別の実施形態では、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こしうる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣、疼痛、睡眠障害、または膀胱機能不全、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の急性の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の癌性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の末梢性ニューロパシーによって引き起こされた疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の中枢性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の線維筋痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の片頭痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の多発性硬化症に関連する痙攣、疼痛、睡眠障害、または膀胱機能不全を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の機能性胸痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の関節リウマチを処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の変形性関節症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の機能性消化不良を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、患者の持続性運動チック症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、患者の持続性音声チック症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０１８９】
別の実施形態において、患者の眼圧（ＩＯＰ）を低下させる方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の緑内障を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９０】
別の実施形態において、患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９１】
別の実施形態において、患者のそう痒症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９２】
別の実施形態において、患者のダウン症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者におけるオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態において、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬に関連する急性の副作用を減少させる方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９４】
別の実施形態において、患者のジストニアを処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９５】
別の実施形態において、患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、患者の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、患者の強迫性障害（ＯＣＤ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、患者のハンチントン病を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、患者のパーキンソン病を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、患者の発作後の機能的帰結を改善する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、患者の外傷性脳損傷を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、患者の三叉神経痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、患者の舌咽神経痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法が開示される。
【０２０２】
特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示された化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。
【０２０３】
開示される化合物は、最適な薬理学的効力をもたらす投与量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢および状態、併用投薬、または患者が従う特別食、および他の因子によって、患者間で様々であり、適正な投薬が、最終的に担当医師の裁量にまかされることが理解される。上に留意される臨床症状および疾患を処置するために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤で、経口、皮下、局所、非経口に、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、あるいは注入技術を含む。
【０２０４】
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の相互作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに由来する薬物動態学的または薬力学的な相互作用を含む。組み合わせでのこうした治療薬の投与は、定義された時間（通常選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、または数年）にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、すなわち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬またはこれらの治療薬の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
【０２０５】
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、各治療薬に対する固定比率を有する錠剤またはカプセル、あるいは治療薬の各々に対する複数の、単一の製剤（例えば、カプセル）で）を被験体に投与することによって達成される。各治療薬の連続するまたは実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接の吸収を含む、任意の適切な経路によって達成される。治療薬は、同じ経路または異なる経路によって投与される。例えば、選択される併用療法の第１の治療薬は、静脈内注射によって投与され、一方で併用療法の他の治療薬は、経口で投与される。代替的に、例えば、治療薬はすべて、経口で投与されるか、あるいは静脈内注射によって投与される。
【０２０６】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法とも組み合わせた、上に記載されるような治療薬の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療薬および非薬物処置の併用の生物相互作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置が任意の適切な時間に実行される。例えば、適切な場合では、非薬物療法が数日または数週間だけ治療薬の投与から一時的に除外されても、有益な効果は依然として達成される。
【０２０７】
併用療法の成分は、患者に同時にまたは連続して投与される。上記成分は同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、それ故、同時に投与されることが認識されよう。代替的に、有効成分は、同時にまたは連続して投与される、従来の経口投薬形態などの、別々の薬学的担体中に存在する。
【０２０８】
例えば、企図される疼痛の処置に関して、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、および／または非ステロイド性の抗炎症剤などの、疼痛用の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。
【０２０９】
同時投与のための他の企図される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、および／またはエトリコキシブを含む。
【０２１０】
以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０２１１】
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の明記のない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ      アセトニトリル
Ｂｎ                      ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ        ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＣＤＩ                    １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ                      シクロヘキシル
ＤＣＥ                    ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                    ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ                等量
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＨＡＴＵ                  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘ
キサフルオロリン酸塩
ＨＦＩＰ                  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オ
ール
ＨＰＬＣ                  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                    水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＳ                      質量分光法
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＰＭＢ                    パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
【０２１２】
１．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
実施例１：４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸
【０２１３】
【化２１】
0006987859.tif 000042
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２１４】
【化２２】
0006987859.tif 000043
【０２１５】
１Ｌの丸底フラスコに、４−メトキシベンズアルデヒド（２７．４２ｇ、２０１．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアート（３２．０４ｇ、２０１．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）、およびＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を７０°Ｃで３時間撹拌して、その後、いくつかのバッチにＮａＢＨ４（４．５７ｇ、１２０．８０ｍｍｏｌ、０．６０等量）を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０−１：１）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることにより、無色の油として４３ｇ（７６％の）のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２１６】
【化２３】
0006987859.tif 000044
【０２１７】
１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（２５．４ｇ、９０．９２ｍｍｏｌ、１．２０等量）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４．５ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）、トルエン（１４５ｇ）、および炭酸カリウム（３１．４ｇ、２２７．１９ｍｍｏｌ、３．００等量）を入れた。結果として生じる溶液を１１０°Ｃで一晩中撹拌した。結果として生じる溶液を室温に冷まし、５００ｍＬのＥｔＯＡｃと５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離させ、水層を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで一度、抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０−１：５）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１７ｇ（５０％の）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，３Ｈ），  ３．１７−３．１２  （ｍ，２Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，２Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，２Ｈ），  １．４６  （ｓ，９Ｈ）．
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の調製
【０２１８】
【化２４】
0006987859.tif 000045
【０２１９】
２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル・ピペラジン−１−カルボン酸塩（１６３ｇ、８７５．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＣＤＩ（１７０．２ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．２０等量）、およびＭｅＣＮ（６５２ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌して、その後、ＨＦＩＰ（４４１．３ｇ、２．６３ｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を８０°Ｃで一晩中撹拌し、室温に冷ました。生成物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）の追加により沈殿させ、１０分間撹拌し、その後、溶媒の一部を真空内で除去した。固形物をろ過により採取して、５００ｍＬのＨ２Ｏで３回洗浄した。その後、生成物を１．６ＬのＨ２Ｏ中に取り入れ、ろ過することで、白色固形物を得た。固形物を減圧下においてオーブンで乾燥させることで、白色固形物として３１０ｇ（９３％）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７８  −  ５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２２０】
【化２５】
0006987859.tif 000046
【０２２１】
２Ｌの丸底フラスコに、ＴＦＡ（４６２ｇ、４．０９ｍｏｌ、５．１８等量）を入れた。ＴＦＡ溶液に、いくつかのバッチ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル・ピペラジン−１，４−ジカルボン酸（３００ｇ、７８８．８９ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、その後、３ＬのＨ２Ｏで希釈した。反応混合物を氷浴を用いて２°Ｃに冷まして、スラリーが生じた。固形物を濾過によって採取し、３００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。固形物を減圧下で乾燥させることで、白色固形物として、２９０ｇ（９３％）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．００（ｓ，２Ｈ），  ６．７１−６．５８  （ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０  （ｍ，４Ｈ），  ３．１８−３．０５  （ｍ，４Ｈ）．
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２２２】
【化２６】
0006987859.tif 000047
【０２２３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１７ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１５．６２ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ、１．１０等量）、およびＴＥＡ（４．３７ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ、１．１５等量）を入れた。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を加え、混合物を２５°Ｃで３０分間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３．９７ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ、１．７５等量）をいくつかのバッチで加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０−１：５）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離することで、黄色油として１７ｇ（６３％の）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸の調製
【０２２４】
【化２７】
0006987859.tif 000048
【０２２５】
１Ｌの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、およびＴＦＡ（５０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、室温で５時間撹拌した。その後、反応を５００ｇのＨ２Ｏ／氷の添加によってクエンチした。溶液を０°Ｃで維持し、溶液のｐＨ値を、３Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使用して、５−６に調節した。ｐＨを、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムを用いて８のｐＨにさらに調節した。水溶液を、２００ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、結合した有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ分取−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させることで、薄緑色の固形物として５．０７ｇ（４５％）の４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８−６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２４−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０２−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：４−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ブタン酸
【０２２６】
【化２８】
0006987859.tif 000049
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２２７】
【化２９】
0006987859.tif 000050
【０２２８】
フラスコを、４−メトキシベンズアルデヒド（４．２７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアート（５．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を７０°Ｃで撹拌し、室温に冷ました。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（０．７１８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、０．６０等量）を加え、混合物を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることにより、黄色油として４．５５ｇ（５２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２２９】
【化３０】
0006987859.tif 000051
【０２３０】
フラスコを、窒素下において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３．００等量）、および４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２２５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。反応混合物を１１０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせた。結合した有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／６）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１８４ｍｇ（３１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の調製
【０２３１】
【化３１】
0006987859.tif 000052
【０２３２】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（７．９８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（１８．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２０．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加え、結果として生じる溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００等量）が加えられる前に、２時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィーで分離させることで、白色固形物として１５．５ｇ（７６％の収率）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２３３】
【化３２】
0006987859.tif 000053
【０２３４】
フラスコを、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで、淡黄色油として２５０ｍｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２３５】
【化３３】
0006987859.tif 000054
【０２３６】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１８４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００等量）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．２０等量）で満たした。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２５０ｍｇ（８３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−イル４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ブタン酸の調製
【０２３７】
【化３４】
0006987859.tif 000055
【０２３８】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を、室温で５時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによって精製された残留物を提供するために溶媒を真空下で除去することで、白色固形物として４１．８ｍｇ（２３％の収率）の４−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，４Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．３９−２．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１−１．９８  （ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）グリシン
【０２３９】
【化３５】
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【０２４０】
表題化合物を、工程１における市販のｔｅｒｔ−ブチルグリシン酸塩を使用する実施例２の代表的な手順に従って調製することで、白色固形物として（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）グリシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：３−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン酸
【０２４１】
【化３６】
0006987859.tif 000057
【０２４２】
表題化合物を、工程１の市販のｔｅｒｔ−ブチル３アミノプロパノアート、工程２の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、および、工程６の塩酸と１，４−ジオキサンを用いて実施例２の代表的な手術に従って調製することで、白色固形物として３−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：３−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸
【０２４３】
【化３７】
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【０２４４】
表題化合物を、工程１の市販のｔｅｒｔ−ブチル３アミノプロパノアート、および、工程６の塩酸と１，４−ジオキサンを用いて実施例２の代表的な手術に従って調製することで、白色固形物として３−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６−６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシン
【０２４５】
【化３８】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２４６】
【化３９】
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【０２４７】
フラスコを、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８４９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィーで分離させることで、固形物として１．００ｇ（５６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２４８】
【化４０】
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【０２４９】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．７０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および１０％のパラジウム炭素（５６１ｍｇ）で満たした。水素を導入して、固形物を濾過する前に反応混合物を室温で３時間撹拌した。濾液を濃縮して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）のシリカゲルカラムに適用した。カラムクロマトグラフィーの後に、淡黄色固形物として、１．１０ｇ（７０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２５０】
【化４１】
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【０２５１】
５０ｍＬの丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（２６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００等量）、および炭酸カリウム（５７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じた溶液を６５°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色として４９０ｍｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブトキシ４−（２−（（２−（ｔｅｒｔーブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシン塩酸塩の調製
【０２５２】
【化４２】
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【０２５３】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および１２．１Ｍの塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮することで、淡黄色油として２８０ｍｇの（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシン塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシンの調製
【０２５４】
【化４３】
0006987859.tif 000064
【０２５５】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（７９．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（１３３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．５０等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００同等物）を０°Ｃで加え、混合物を室温で１時間撹拌した。（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせた。結合した有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として８５．８ｍｇ（３２％の収率）の（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）グリシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４８−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニン
【０２５６】
【化４４】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２５７】
【化４５】
0006987859.tif 000066
【０２５８】
フラスコを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（８１３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．１０等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィーで分離させることで、淡黄色油として１．５０ｇ（９０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニンの調製
【０２５９】
【化４６】
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【０２６０】
フラスコを、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５４．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、０．４０等量）、炭酸セシウム（９２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４．００等量）、およびＬ−アラニン（１９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物（５００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として２７０ｍｇ（８８％の収率）の（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニン塩酸塩の調製
【０２６１】
【化４７】
0006987859.tif 000068
【０２６２】
フラスコを、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニン（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および１２．１Ｍの塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じた溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮することで、淡黄色固形物として３００ｍｇの（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニン塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニンの調製
【０２６３】
【化４８】
0006987859.tif 000069
【０２６４】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（９４．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（１５２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色油として６４．３ｍｇ（２７％の収率）の（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｌ−アラニンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４７−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８塩酸塩
【０２６５】
【化４９】
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工程１：２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０２６６】
【化５０】
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【０２６７】
フラスコを、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０等量）、ＡＣＮ（５．４Ｘ  Ｖｏｌ）、およびピロリジン（１．０等量）で満たした。溶液を２０°Ｃ以下に冷ました。固体の炭酸水素ナトリウム（２．５等量）を加え、反応がＬＣ分析によって完了するまで、結果として生じたスラリーを７６°Ｃに加熱した。バッチを冷まし、水（〜３０Ｘ  Ｖｏｌ）とＥｔＯＡｃ（〜６０Ｘ  Ｖｏｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（〜３０Ｘ  Ｖｏｌ）で分離させ、抽出した。有機層を組み合わせ、水（〜３０Ｘ  Ｖｏｌ）と飽和した塩化ナトリウム水溶液（〜３０Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（〜６０Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、濾液とリンス液を減圧下で濃縮してオイルにした。オイルをＤＣＭ（〜１３Ｘ  Ｖｏｌ）で希釈し、シリカゲル（〜８Ｘ体重）上に吸着させた。減圧下で溶媒を除去した後、乾燥させたシリカゲルを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａカートリッジに載せ、生成物を溶出することで、〜８５％の収率で黄色油として２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸−ｄ８塩の合成
【０２６８】
【化５１】
0006987859.tif 000072
【０２６９】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８（１．０等量）、ＡＣＮ（〜５Ｘ  Ｖｏｌ）、およびＣＤＩ（１．２等量）で満たした。溶液を周囲温度で３時間撹拌した。そのままの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３等量）を加え、バッチ温度を３５°Ｃより下で維持した。バッチを８０°Ｃまで加熱し、完了するまで少なくとも１２時間撹拌した。バッチを周囲温度まで冷ました。スラリーを水（〜５Ｘ  Ｖｏｌ）で処置し、〜１０分間撹拌して、減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。スラリーを０°Ｃに冷やし、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（５ｘ  〜１Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、４５−５０°Ｃで少なくとも４時間減圧下の真空オーブン内で乾燥させることで、白色固形物として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸−ｄ８を得た。
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８；２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
【０２７０】
【化５２】
0006987859.tif 000073
【０２７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸−ｄ８を少量ずつ、ＴＦＡ（５．２等量）を含むフラスコに入れ、反応温度を３５未満°Ｃに維持する。バッチを少なくとも３時間撹拌し、０−５°Ｃに冷まし、氷水（〜１０Ｘ  Ｖｏｌ）でゆっくり処置して、バッチ温度を０−５°Ｃに保つ。スラリーを少なくとも３０分間０−５°Ｃで撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（〜１Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下で真空オーブン内において４０−４５°Ｃで乾燥させることで、白色固形物として、〜９６％の収率で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８；２，２，２−トリフルオロ酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８の合成
【０２７２】
【化５３】
0006987859.tif 000074
【０２７３】
フラスコを、２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０５等量）、およびＴＨＦ（〜１２Ｘ  Ｖｏｌ）で満たした。混合物を撹拌し、周囲温度でトリエチルアミン（１．２等量）で処置した。バッチを少なくとも３．５時間撹拌し、約４０分かけてトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．７５等量）で少量ずつ処理し、バッチ温度を３０°Ｃよりも下で維持した。反応がＬＣによって完了するまで、バッチを少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜７７Ｘ  Ｖｏｌ）および氷水（〜５８Ｘ  Ｖｏｌ）で処理した。バッチを撹拌し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（〜５８Ｘ  Ｖｏｌ）で抽出し、結合した有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液（〜５８Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって取り除き、ＥｔＯＡｃ（〜２３２Ｘ  Ｖｏｌ）ですすいだ。。濾液とリンス液を組み合わせて減圧下で濃縮した。結果として生じる油をＤＣＭ（〜５８Ｘ  Ｖｏｌ）で希釈し、シリカゲル（〜２１Ｘ  Ｗｔ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じるシリカゲルを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａカートリッジに載せ、生成物を溶出することで、９５％の収率で黄色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８塩酸塩の合成
【０２７４】
【化５４】
0006987859.tif 000075
【０２７５】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８（１．０等量）とＭＴＢＥ（〜２１Ｘ  Ｖｏｌ）で満たした。混合物をイソプロパノール（１．２等量）中の〜４．３Ｍの塩酸の溶液で処理して、バッチ温度を３０°Ｃより下で維持する。スラリーをＭＴＢＥ（〜５Ｘ  Ｖｏｌ）で処理して０−５°Ｃに冷やした。スラリーは少なくとも１時間撹拌した。固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（〜４Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下で真空オーブン内において４０−４５°Ｃで乾燥させることで、白色固形物として９９％の収率で１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸
【０２７６】
【化５５】
0006987859.tif 000076
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの合成
【０２７７】
【化５６】
0006987859.tif 000077
【０２７８】
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０等量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１．２等量）（例えば、ＷＯ２００７／０９７４７０に記載されるような既知の方法によって調製される）、トルエン（１０Ｘ  Ｖｏｌ）、および炭酸カリウム（３．０等量）を組み合わせて、少なくとも１２時間１００°Ｃに加熱する。反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃ（〜３５Ｘ  Ｖｏｌ）および水（〜３４Ｘ  Ｖｏｌ）で処理した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（〜３４Ｘ  Ｖｏｌ）で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、５０％の収率で黄色油としてｔｅｒｔ４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートのｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程１（代替的な合成）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの合成
【０２７９】
【化５７】
0006987859.tif 000078
【０２８０】
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０等量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１．２等量）、アセトニトリル（２４Ｘ  Ｖｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３．０等量）を組み合わせて、少なくとも１２時間、〜８０°Ｃに加熱する。追加の炭酸水素ナトリウム部分を加え（２．０等量）、バッチを少なくとも１２時間〜８０°Ｃに加熱した。反応混合物を冷まし、水（〜４０Ｘ  Ｖｏｌ）と酢酸エチル（〜４０Ｘ  Ｖｏｌ）で希釈し、層を分離させた。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（〜３０Ｘ  Ｖｏｌ）で抽出した。結合した有機層を水（〜２０Ｘ  Ｖｏｌ）と塩化ナトリウム水溶液（〜２０Ｘ  Ｖｏｌ）で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過によって除去した。乾燥剤を酢酸エチル（〜４０Ｘ  Ｖｏｌ）ですすいだ。濾液とリンス液を減圧下で濃縮してオイルにし、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として〜５１％の収率で化合物９を得た。
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８の合成
【０２８１】
【化５８】
0006987859.tif 000079
【０２８２】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０等量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１．０５等量）、ＴＨＦ（〜１３Ｘ  Ｖｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５等量）で満たした。内容物を少なくとも１時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を少量ずつトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．７５等量）で処理し、少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として９３−９８％の収率で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸の合成
【０２８３】
【化５９】
0006987859.tif 000080
【０２８４】
ＤＣＭ（１５Ｘ  Ｖｏｌ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８（１等量）を、ＴＦＡ（３Ｘ  Ｖｏｌ）で処置した。反応混合物を少なくとも５時間撹拌した。反応混合物を氷水（３３Ｘ  Ｖｏｌ）で処理し、０−５°Ｃに冷やし、ｐＨ８が得られるまで、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。バッチをろ過し、濾液を減圧下で濃縮してオイルにした。オイルをカラムクロマトグラフィーによって精製することで、４５−６５％の収率で４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸を得た。代替的に、オイルを逆相クロマトグラフィーによって精製することができ、所望の画分を組み合わせ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過することで乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮することで、４０−５０の収率で、４−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４８．２０３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ＩＩ．生物学的評価
以下のインビトロおよびインビボのアッセイを使用してＭＡＧＬとセリン加水分解酵素活性を評価するために、化合物を試験する。
【０２８６】
インビトロでの競合化活性に基づくタンパク質プロファイリング（ヒト）
プロテオーム（ヒトの前頭前皮質または細胞膜の画分）（５０μ、１．０−２．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）を３７°Ｃの様々な濃度の阻害剤でプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−ＲｈまたはＪＷ９１２（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間インキュベートした。反応をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用して、ＭＡＧＬに対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄ）の蛍光の強度を測定することにより、セリン加水分解酵素活性を判定した。このアッセイからのＩＣ５０データを表８に示す。
【０２８７】
【表８】
0006987859.tif 000081
【０２８８】
インビトロでの競合化活性に基づくタンパク質プロファイリング（マウス）
プロテオーム（マウスの脳の膜の画分または細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）を３７°Ｃの様々な濃度の阻害剤でプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μＭ）を加え、混合物を３７°Ｃで更に３０分間インキュベートした。反応をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用して、ＭＡＧＬに対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄ）の蛍光の強度を測定することにより、セリン加水分解酵素活性を判定した。
【０２８９】
阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製
ポリエチレングリコールのビヒクル中で、経口の胃管栄養法により阻害剤を野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に屠殺し、脳プロテオームを、以前に確立された方法に従って調製および分析した（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：３７−４４を参照）。このアッセイのパーセント阻害データを表９に示す。
【０２９０】
【表９】
0006987859.tif 000082