(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
5〜50μmのd(0.9)を有し、且つ、146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計パターンを示す、式(I)で表される化合物
【化１】
0006987501.tif 000015
のp-トルエンスルホン酸塩の結晶。
【請求項２】
5〜25μmのd(0.9)を有する、請求項1に記載の結晶。
【請求項３】
5〜15μmのd(0.9)を有する、請求項1又は2に記載の結晶。
【請求項４】
5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つ若しくはそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示す、並びに/又は、146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)パターンを示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項５】
p-トルエンスルホン酸に対する式(I)で表される化合物
【化２】
0006987501.tif 000016
の比率が1:1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項６】
5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θでピークを有するXRPDパターンを示し、5〜50μmのd(0.9)を有し、且つ、146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計パターンを示す、式(I)で表される化合物
【化３】
0006987501.tif 000017
のp-トルエンスルホン酸塩の結晶。
【請求項７】
以下の図
【表１】
0006987501.tif 000018
に示すXRPDパターンを示す、請求項6に記載の結晶。
【請求項８】
1〜10μmのd(0.5)を有する、請求項6又は7に記載の結晶。
【請求項９】
5〜25μm又は5〜15μmのd(0.9)を有する、請求項6〜8のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１０】
0.5〜1.5μm又は0.5〜1.0μmのd(0.1)を有する、請求項6〜9のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶及び医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤及びそれらの混合物から選択される1種又はそれ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶の有効量を含む、免疫系関連疾患、炎症が関与する疾患若しくは障害、がん若しくは他の増殖性疾患、肝臓疾患若しくは障害、又は腎臓疾患若しくは障害から選択されるPI3K関連疾患、障害又は状態の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記PI3K関連疾患、障害又は状態が、リンパ系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫;骨髄系造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;膀胱のがん腫、乳房のがん腫、結腸のがん腫、腎臓のがん腫、肝臓のがん腫、肺のがん腫、小細胞肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸管がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん、扁平上皮がん腫;間葉系由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫;中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫;黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝臓疾患又は障害、腎臓疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種間又は異種間移植、移植片対宿主病、紅斑性狼蒼、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、シェーグレン症候群、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫ぶどう膜炎、悪性貧血炎、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェーゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット疾患、乾癬、皮膚炎ヘルペス状、尋常性天疱瘡、白斑症、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、1型又は免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、関節炎、骨吸収増大と関連する骨疾患;回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉鎖性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周病;結核;ハンセン病;尿毒性合併症、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、神経系の慢性脱髄性疾患、AIDS-関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫脳炎;自己免疫障害、免疫複合体型脈管炎、全身紅斑性及び紅斑性狼瘡;全身性エリトマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテロスクレローゼ、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷並びにがんから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式(I)で表される化合物
【化４】
0006987501.tif 000019
のp-トルエンスルホン酸塩の結晶であって、5.0、10.1、22.1及び24.5±0.2°2Θから選択される1つ又はそれ以上のピークを有するXRPDパターンを示し、5〜50μmのd(0.9)を有し、且つ、146℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計パターンを示すp-トルエンスルホン酸塩の結晶の調製方法であって、
式(I)で表される化合物
【化５】
0006987501.tif 000020
のp-トルエンスルホン酸塩とジエチルエーテルとの混合物から溶媒を除去するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記ジエチルエーテルを除去する前に、前記混合物を少なくとも3時間撹拌することを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジエチルエーテルが乾燥によって除去される、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項１８】
0.5〜1.5μmのd(0.1)を有する、請求項1に記載の結晶。
【請求項１９】
2〜5μmのd(0.5)を有する、請求項1に記載の結晶。
【請求項２０】
0.5〜1.0μmのd(0.1)を有する、請求項1に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年５月２７日出願のインド国特許出願第２５９６／ＣＨＥ／２０１４号及び２０１４年５月２７日出願の同第２５９７／ＣＨＥ／２０１４号の利益を主張する。上記インド国特許出願は、それぞれ、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、選択的ＰＩ３Ｋデルタ抑制剤（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＴＧＲ−１２０２）のｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＴＳＡ）の固体形態に関する。また本発明は、その調製方法、それを含有する医薬組成物、及びそれを投与することによる、がんなどのＰＩ３Ｋキナーゼ介在性疾患または障害の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンとして化学的に知られるTGR-1202は以下の化学構造を有する：
【化１】
0006987501.tif 000002
【０００４】
ＴＧＲ−１２０２及びその塩の調製は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／００６５７２号及び米国特許出願第２０１４／００１１８１９号に記載されており、上記特許出願は、それぞれ、参照によって全目的のため全体として本明細書に組み込まれる。ＴＧＲ−１２０２は血液学的悪性腫瘍の分野で現在、複数の臨床試験が実施されている治験薬である。
ＷＯ２０１４／００６５７２号及びＵＳ２０１４／００１１８１９号は、ＴＧＲ−１２０２の合成（実施例Ｂ１）を記載しており、かつＰＩ３Ｋのシグナル伝達を抑制、調節及び／または調整する、この分子の治療活性も開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ２０１４／００６５７２号
【特許文献２】米国特許出願第２０１４／００１１８１９号
【特許文献３】ＷＯ２０１４／００６５７２号
【特許文献４】ＵＳ２０１４／００１１８１９号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、選択的PI3Kデルタ抑制剤(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン(TGR-1202)のp-トルエンスルホン酸塩(PTSA)((S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン4-メチルベンゼンスルホネート)の新規固体形態に関する。
【０００７】
本発明者らは、特定の粒径を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子が、経口投与において高められた溶解性及び薬物動態を示すことを発見した。
【０００８】
一実施形態において、ＰＴＳＡ塩は、約５〜約５０μｍ、例えば、約５〜約２５μｍまたは約５〜約１５μｍのｄ（０．９）を有する。またＰＴＳＡ塩は、約１〜約１０μｍ、例えば、約２．０〜約１０μｍ、約１〜約５μｍまたは約２．０〜約５μｍのｄ（０．５）を有してもよい。ＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍ、例えば、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）を有してもよい。
【０００９】
別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約１〜約１０μｍ、例えば、約２．０〜約１０μｍ、約１〜約５μｍまたは約２．０〜約５μｍのｄ（０．５）を有する。またＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍ、例えば、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）を有してもよい。ＰＴＳＡ塩は、約５〜約５０μｍ、例えば、約５〜約２５μｍまたは約５〜約１５μｍのｄ（０．９）を有してもよい。
【００１０】
さらに別の実施形態において、ＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍ、例えば、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）を有する。またＰＴＳＡ塩は、約５〜約５０μｍ、例えば、約５〜約２５μｍまたは約５〜約１５μｍのｄ（０．９）を有してもよい。ＰＴＳＡ塩は、約５〜約５０μｍ、例えば、約５〜約２５μｍまたは約５〜約１５μｍのｄ（０．９）を有してもよい。
【００１１】
別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、
（ｉ）ｄ（０．１）が約０．５〜約１．５μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約１０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約５０μｍであるか、または
（ｉｉ）ｄ（０．１）が約０．５〜約１．５μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約５．０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約５０μｍであるか、または
（ｉｉｉ）ｄ（０．１）が約０．５〜約１．５μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約１０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約２５μｍであるか、または
（ｉｖ）ｄ（０．１）が約０．５〜約１．０μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約５μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約１５μｍである、粒径分布（ＰＳＤ）を有する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、ｄ（０．１）が約０．５〜約１．５μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約１０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約５０μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。
【００１３】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、ｄ（０．１）が約０．５〜約１．５μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約５．０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約５０μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。
【００１４】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、ｄ（０．１）が約０．５〜約１．０μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約１０．０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約１５μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。
【００１５】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、ｄ（０．１）が約０．５〜約１．０μｍであり、ｄ（０．５）が約２．０〜約５．０μｍであり、かつｄ（０．９）が約５．０〜約１５μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。
【００１６】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の多くとも５％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％は、１．０ミクロン未満の粒径を有する。同時に、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％は、１００ミクロン未満の粒径を有する。１つの特定の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約５０μｍのｄ（０．９）も有する。別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約５０μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約２５μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約１５μｍのｄ（０．９）を有する。
【００１７】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の多くとも５％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％は、１．０ミクロン未満の粒径を有する。同時に、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％は、５０ミクロン未満の粒径を有する。１つの特定の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約５０μｍのｄ（０．９）も有する。別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約５０μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約２５μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約１５μｍのｄ（０．９）を有する。
【００１８】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の多くとも５％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％は、１．０ミクロン未満の粒径を有する。同時に、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％は、２５ミクロン未満の粒径を有する。１つの特定の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約２５μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約１５μｍのｄ（０．９）を有する。
【００１９】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の多くとも５％、多くとも３％、多くとも２％または多くとも１％は、１．０ミクロン未満の粒径を有する。同時に、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒子の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％は、１５ミクロン未満の粒径を有する。１つの特定の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約１０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約２５μｍのｄ（０．９）も有する。さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５．０μｍのｄ（０．５）及び約５．０〜約１５μｍのｄ（０．９）を有する。
【００２０】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（以下、形態Ａと記載する）。
【００２１】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約１５４℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計（ＤＳＣ）パターンを示す（形態Ａ）。
【００２２】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、５．０、１０．１、１５．９、１６．１、１６．３、２０．０、２２．１及び２４．４±０．０５、０．１または０．２°Θから選択される１つまたはそれ以上のピークを示すＸＲＰＤパターンを示す。例えば、塩は、５．０１、１０．０９、１５．９１、１６．１３、１６．３４、２０．００、２２．０６及び２４．４２±０．０５、０．１または０．２°２Θから選択される１つまたはそれ以上のピーク（例えば、２、３、４、５、６、７または８ピーク）を示すＸＲＰＤパターンを示し得る。
【００２３】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤパターンを示す（以下、形態Ｂと記載する）。
【００２４】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約１４６℃において特徴的な吸熱ピークを有する示差走査熱量計（ＤＳＣ）パターンを示す（形態Ｂ）。
【００２５】
さらに別の実施形態において、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、５．０、１０．１、２２．１及び２４．５±０．０５、０．１または０．２°θから選択される１つまたはそれ以上のピークを示すＸＲＰＤパターンを示す。例えば、塩は、５．０４、１０．１３、２２．１１及び２４．４５±０．０５、０．１または０．２°２θから選択される１つまたはそれ以上のピークを示すＸＲＰＤパターンを示し得る。
【００２６】
さらに別の実施形態は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜１０μｍのｄ（０．５）及び約５〜約５０μｍのｄ（０．９）によって定義される粒径分布（ＰＳＤ）を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂである。
【００２７】
さらに別の実施形態は、約０．５〜約１．５μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５μｍのｄ（０．５）及び約５〜約２５μｍのｄ（０．９）によって定義される粒径分布（ＰＳＤ）を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂである。
【００２８】
さらに別の実施形態は、約０．５〜約１．０μｍのｄ（０．１）、約２．０〜約５μｍのｄ（０．５）及び約５〜約１５μｍのｄ（０．９）によって定義される粒径分布（ＰＳＤ）を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂである。
【００２９】
さらに本発明は、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる（例えば、本明細書のいずれかの実施形態によって定義される粒径分布を有する）ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに本発明は、本明細書のいずれかの実施形態に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
さらに本発明は、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態は、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療用の医薬組成物での使用に適切な、実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩である。
【００３３】
別の実施形態は、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療用の医薬組成物での使用に適切な、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩である。
【００３４】
さらに本発明は、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、（抗がん剤及び以下に記載の活性剤などの）他の活性剤などの１種またはそれ以上の追加的な活性成分をさらに含んでもよい。
【００３５】
さらに本発明は、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、（抗がん剤及び以下に記載の活性剤などの）他の活性剤などの１種またはそれ以上の追加的な活性成分をさらに含んでもよい。
【００３６】
一実施形態は、本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩及び１種またはそれ以上の（ヒドロキシプロピルベータデクスなどの）可溶化剤を含む（タブレットなどの）固体経口医薬組成物である。ＰＴＳＡ塩対（ヒドロキシプロピルベータデクスなどの）可溶化剤の重量比は、約１．５：１〜約１：１．５の範囲であることが可能である。組成物は、（ヒドロキシプロピルセルロースなどの）懸濁剤、（微晶質セルローなどの）分散剤、（クロスカルメロースナトリウムなどの）崩壊剤、（ステアリン酸マグネシウムなどの）潤滑剤及び上記のいずれかのいずれかの組合せから選択される１種またはそれ以上の賦形剤をさらに含んでもよい。
【００３７】
追加的な実施形態において、本明細書のいずれかの実施形態において定義されるＰＴＳＡ塩は、少なくとも約６０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％または少なくとも約９９．９％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を有する。
【００３８】
さらに別の実施形態は、（ｉ）結晶塩が、５．０、１０．１、２２．１及び２４．５±０．２°Θから選択される１つまたはそれ以上のピーク（例えば、２、３または４ピーク）を示すＸＲＰＤパターンを示し、かつ（ｉｉ）結晶塩が、ＰＴＳＡ塩の他の固体形態を実質的に含まない、ＴＧＲ−１２０２の結晶ＰＴＳＡ塩である。
【００３９】
さらに別の実施形態は、（ｉ）結晶塩が、５．０、１０．１、２２．１及び２４．５±０．２°Θから選択される１つまたはそれ以上のピーク（例えば、２、３または４ピーク）を示すＸＲＰＤパターンを示し、かつ（ｉｉ）結晶塩が、５％未満（例えば、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満）のＰＴＳＡ塩の他の固体形態を含有する、ＴＧＲ−１２０２の結晶ＰＴＳＡ塩である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、TGR-1202の結晶PTSA塩(すなわち、(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンのp-トルエンスルホン酸塩)の調製方法に関する。一実施形態において、本方法は、TGR-1202のPTSA塩と、ジ-tert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、エチルtert-ブチルエーテル、メトキシエタン、2-(2-メトキシエトキシ)エタノール、メチルtert-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランなどのエーテル溶媒との混合物から溶媒を除去することを含む。混合物は、好ましくは、溶媒を除去する前に、(例えば、3時間、6時間、12時間又はそれ以上の時間)、攪拌される。溶媒は乾燥によって除去されてもよい。1つの好ましい実施形態において、本方法は、TGR-1202のPTSA塩及びエーテル溶媒の混合物を、攪拌すること、ろ過すること及び乾燥することを含む。混合物は、好ましくは、例えば、TGR-1202のPTSA塩をエーテル溶媒中に懸濁することによって形成することができる、懸濁液である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を患者に投与することによる、それを必要とする患者におけるＰＩ３Ｋデルタの抑制方法に関する。
【００４２】
さらに別の実施形態は、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を患者に投与することによる、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼ介在性疾患、障害または状態（例えば、がんまたは他の増殖性疾患または障害）の治療、予防及び／または抑制方法である。
【００４３】
さらに別の実施形態は、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を患者に投与することによる、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療方法である。一実施形態において、投与されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂの量は、ＰＩ３Ｋデルタの抑制によってＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態を治療するために十分である。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態は、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することによる、増殖性疾患の治療方法である。一実施形態において、投与されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂの量は、ＰＩ３Ｋデルタの抑制によって増殖性疾患を治療するために十分である。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも１種の他の抗がん剤との組み合わせで（同時または連続的）、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することによる、増殖性疾患の治療方法に関する。一実施形態において、投与されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の形態Ｂ）の量は、ＰＩ３Ｋデルタの抑制によって増殖性疾患を治療するために（または治療を促進するために）十分である。
【００４６】
さらに別の実施形態は、少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と任意に混合された、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、患者のＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療方法である。特定の実施形態において、組成物は、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療のために、本明細書のいずれかの実施形態によるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ（例えば、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の治療有効量を含む。
【００４７】
具体的な実施形態は、少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と任意に混合された、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者のがんの治療方法を提供する。特定の実施形態において、組成物は、患者のがんの治療のために、本明細書のいずれかの実施形態によるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ（例えば、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の治療有効量を含む。
【００４８】
本明細書のいずれかの実施形態によるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ（例えば、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）は、限定されないが、以下を含む様々ながんの治療において有用である。
・膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がんを含む）、食道、胆嚢、子宮、卵巣、精巣、喉頭、口腔、消化管（例えば、食道、胃、すい臓）、脳、子宮頸部、甲状腺、前立腺、血液及び皮膚（扁平上皮がんを含む）のがん腫を含む、がん腫；
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含む、リンパ系造血器腫瘍；
・急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系造血器腫瘍；
・線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍；
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；ならびに
・黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌及びカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【００４９】
アポトーシスの活性調節因子としての（結晶形態Ｂを含む）本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、（限定されないが、上記された種類を含む）がんの治療、予防及び抑制において有用である。
【００５０】
（結晶形態Ｂを含む）本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、がんの化学予防において有用である。化学予防は、起因変異原事象の阻止、すでに損傷を受けた前がん状態細胞の進行の阻止または主要再発の阻止によって浸潤癌の進行を抑制することを伴う。その形態Ｂを含むＰＴＳＡ塩は、腫瘍血管新生及び転移の抑制においても有用である。本発明の一実施形態は、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の有効量を投与することによる、患者における腫瘍血管新生または転移の抑制方法である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎及び免疫系の障害）、がんまたは他の増殖性疾患、肝臓疾患または障害、あるいは腎臓疾患または障害の治療方法である。本方法は、本発明の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む。
【００５２】
本発明の化合物によって治療することができる免疫障害の例には、限定されないが、乾癬、関節リウマチ、脈管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、ぜんそく、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種間または異種間移植（器官、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞及び組織）移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼蒼、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、突発性肺線維症（ＩＰＦ）（あるいは原因不明の線維性肺胞炎（ＣＦＡ）あるいは突発性線維性間質性肺炎）、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎が含まれる。
【００５３】
さらに別の実施形態は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、患者の白血病の治療方法である。例えば、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及び無痛性非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）の治療に有効である。
【００５４】
上記治療方法において、本明細書にいずれかの実施形態に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態ＢなどのＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩と一緒に、１種またはそれ以上の追加的活性剤を投与することができる。例えば、本明細書にいずれかの実施形態に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、化学療法、放射線療法、生物学治療、骨髄移植、幹細胞移植または他のいずれかの抗がん治療などの既知の抗がん治療と、あるいは１種またはそれ以上の細胞増殖抑制剤、細胞毒素剤もしくは抗がん剤または標的治療の単独もしくは組み合わせ、例えば、限定されないが、ＤＮＡ相互作用剤、例えば、フルダラビン、シスプラチン、クロランブシル、ベンダムスチンまたはドキソルビシン；アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド；トポイソメラーゼＩＩ抑制剤、例えば、エトポシド；トポイソメラーゼＩ抑制剤、例えば、ＣＰＴ−１１またはトポテカン；チュブリン相互作用剤、例えば、天然由来または合成によるパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン（例えば、イキサベピロン）；ホルモン剤、例えば、タモキシフェン；チミジル酸シンターゼ抑制剤、例えば、５−フルオロウラシル；抗代謝剤、例えば、メトトレキセート；他のチロシンキナーゼ抑制剤、例えば、Ｉｒｅｓｓａ及びＯＳＩ−７７４；血管新生抑制剤；ＥＧＦ抑制剤；ＶＥＧＦ抑制剤；ＣＤＫ抑制剤；ＳＲＣ抑制剤；ｃ−Ｋｉｔ抑制剤；Ｈｅｒ１／２抑制剤、及び成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、アービタックス（ＥＧＦ）及びハーセプチン（Ｈｅｒ２）；ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ、ウブリツキシマブ（ＴＧＲ−１１０１）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ；Ｉｎｔｒａｃｅｌ）、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＧＡ１０１（オビヌツズマブ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（ＬＹ２４６９２９８，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、オカラツズマブ（Ｍｅｎｔｒｉｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、イブリツモマブ−チウキセタン、ＢＬＸ−３０１（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レディタクス（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＰＲＯ７０７６９（ＷＯ２００４／０５６３１２号に記載）；他のＢ細胞標的化モノクローナル抗体、例えば、ベリムマブ、アタシセプトまたは融合タンパク質、例えば、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）及びＢＲ３−Ｆｃ；他のモノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ；ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニソン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブ及びリツキシマブ；テムシロリムス及びリツキシマブ；テムシロリムス及びＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨード１３１トシツモマ��（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））及びＣＨＯＰ−ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメサゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド）；ならびに他のタンパク質キナーゼ活性調節因子との（一緒に投与されるか、または連続的に投与される）組み合わせにおいて有用である。
【００５５】
本明細書のいずれかの実施形態に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂは、１種またはそれ以上のステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択的抗炎症剤（ＩｍＳＡＩＤ）との（一緒に投与されるか、または連続的に投与される）組み合わせにおいても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例１に記載のプロセスによって調製されたＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ａ）のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】実施例２に記載のプロセスによって調製されたＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】実施例１に記載のプロセスによって調製されたＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ａ）のＤＳＣトレースである。
【図４】実施例２に記載のプロセスによって調製されたＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ｂ）のＤＳＣトレースである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に明記される場合を除き、適用されるべきである。
【００５８】
本明細書において、分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性に関して範囲が使用される場合、その中の範囲及び具体的な実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれるように意図される。「約」という用語は、数または数値範囲を指す場合、指される数または数値範囲が、実験変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似値であり、したがって、数または数値範囲は、例えば、記載された数または数値範囲の１％〜１５％で変動し得ることを意味する。「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、それらの実施形態、例えば、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」か、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」いずれかの物質の組成物、組成、方法またはプロセスなどの実施形態を含む。
【００５９】
以下の略語及び用語は、全文を通して、示された意味を有する：ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；及びＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群。
【００６０】
本明細書に使用される略語は、他に明記されない限り、化学及び生物学的技術範囲内のそれらの従来の意味を有する。
【００６１】
「細胞増殖」という用語は、それによって、分裂の結果として細胞数が変化する現象を示す。この用語は、それによって、細胞形態学が増殖シグナルと矛盾しないで変化する（例えば、サイズが増加する）細胞増殖も包括する。
【００６２】
「同時投与」、「組み合わせて投与」という用語及びそれらの文法的同等物は、本明細書で使用される場合、両方の薬剤及び／またはそれらの代謝産物が同時に動物中に存在するように、２種またはそれ以上の薬剤を動物に投与することを包括する。同時投与には、個々の組成物の同時投与、個々の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。
【００６３】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定されないが、疾患の治療を含む意図された用途をもたらすために十分である、本明細書に記載の化合物の量を示す。治療有効量は、（生体外または生体内での）意図された用途、または治療を受ける被験者及び疾患の状態、例えば、被験者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の様式など次第で変動し得、当業者は、これを容易に決定することが可能である。この用語は、標的細胞において特定の応答、例えば、血小板粘着及び／または細胞移動の低下を誘発するであろう量に当てはまる。具体的な量は、選択された特定の化合物、従われる投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織及びそれが運搬される身体送達系次第で変動するであろう。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「治療」及び「治療する」とは、限定されないが、治療の利益及び／または予防の利益を含む、有益であるか、または望ましい結果を得るためのアプローチを意味する。治療の利益とは、治療される基礎障害の根絶または改善を意味する。また治療の利益は、患者がなお基礎障害を患い得るにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理学的症状の１つまたはそれ以上の根絶または改善によって達成される。予防の利益に関しては、この疾患がまだ診断されていないが、特定の疾患を発症する危険がある患者に、または疾患の生理学的症状の１つまたは以上が報告される患者に組成物が投与されてもよい。
【００６５】
「治療効果」は、本明細書に使用される場合、上記の治療の利益及び／または予防の利益を包括する用語である。予防効果とは、疾患または状態の出現を遅らせること、または排除すること、疾患または状態の発症を遅らせること、疾患または状態の進行を遅らせること、停止すること、または後退すること、あるいはそれらのいずれかの組合せを含む。
【００６６】
「被験者」または「患者」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトなどの動物を意味する。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方において有用となることが可能である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、かついくつかの実施形態において、患者はヒトである。獣医学的目的に関して、「被験者」及び「患者」という用語には、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ及びヤギを含む家畜；イヌ及びネコなどの伴侶動物；外来種及び／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びハムスターを含む実験動物；ならびにニワトリ、ターキー、カモ及びガチョウなどの家禽が含まれる。
【００６７】
「放射線療法」とは、医師に既知の方法及び組成物を使用して、アルファ−粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９及びサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または限定されないが、Ｘ線、ガンマ線及び中性子を含む高エネルギー放射線などの放射線放出体に患者を暴露することを意味する。
【００６８】
「シグナル伝達」は、その間に、細胞内の応答を引き出すために細胞中または細胞内に刺激または抑制シグナルが伝達されるプロセスである。シグナル伝達経路の活性調節因子は、同一の特定のシグナル伝達経路にマップされる１つまたはそれ以上の細胞タンパク質の活性を調整する化合物を指す。活性調節因子は、シグナル分子の活性を増大させ得るか（作動体）、または抑制させ得る（拮抗体）。
【００６９】
生理活性物質に適用される「選択的抑制」または「選択的に抑制する」という用語は、標的との直接的または間接的な相互作用によって、オフターゲットシグナル活性と比較して、標的シグナル活性を選択的に減少させる薬剤の能力を指す。
【００７０】
本明細書に使用される場合、「ＰＩ３−キナーゼデルタ選択的抑制剤」及び「ＰＩ３−キナーゼδ選択的抑制剤」という用語は、一般に、ＰＩ３Ｋ系統群（アルファ、ベータ及びガンマ）の他のアイソザイムよりも効果的にＰＩ３−キナーゼδアイソザイムの活性を抑制する化合物を示す。例えば、ＰＩ３−キナーゼδ選択的抑制剤は、残りの他のＩ型ＰＩ３−キナーゼ（すなわち、アルファ、ベータ及びガンマ）に関する抑制剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍またはそれよりも低い、デルタＩ型ＰＩ３−キナーゼに関する５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指し得る。
【００７１】
ＰＩ３−キナーゼδの抑制は、様々な状態、例えば、限定されないが、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び関節炎疾患を含む炎症反応によって特徴づけられる状態の治療において治療の利益を有し得る。重要なことに、ＰＩ３−キナーゼδの抑制作用は、生存能力及び生殖力などの生物学的機能に影響を与えるとは思われない。
【００７２】
本明細書に使用される場合、「炎症反応」は、赤み、ほてり、腫れ及び痛み（すなわち、炎症）によって特徴づけられて、そして典型的に組織の損傷または破壊を伴う。炎症反応は、通常、組織の損傷または破壊によって引き起こされる局在的な防御反応であり、有害な薬剤及び損傷を受けた組織の両方を破壊、希釈または遮断（隔離）するように機能する。炎症反応は、特に、白血球の流入及び／または白血球（例えば、好中球）走化作用と関連する。炎症反応は、病原生物及びウィルスによる感染から、ならびに心筋梗塞または卒中後の外傷または再潅流、異種抗原に対する免疫反応及び自己免疫疾患などの非感染性手段から生じ得る。本発明による方法及び化合物による治療に受けることが出来る炎症反応は、特異的防衛システムの反応と関連する状態、ならびに非特異的防衛システムの反応と関連する状態を包括する。
【００７３】
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化と関連する状態の治療方法を含む。「炎症細胞活性化」は、増殖細胞応答の刺激（限定されないが、サイトカイン、坑原または自己抗体を含む）による誘導、可溶性メディエーター（限定されないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイドまたはバソアクティブアミンを含む）の生産、あるいは炎症細胞（限定されないが、単核細胞、大食細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、塩基好性及びエオシン好性を含む多形核白血球）肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含む）中の（限定されないが、主要な組織適合性抗原または細胞接着分子を含む）新規または増加数のメディエーターの細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組合せの活性化は、炎症状態の開始、永続または悪化に寄与する可能性があることを当業者は理解するであろう。
【００７４】
「自己免疫疾患」とは、本明細書に使用される場合、組織の損傷が体成分に対する体液性または細胞性応答と関連する障害のいずれの群も指す。
【００７５】
「移植拒絶反応」とは、本明細書に使用される場合、（移植及び周辺組織の機能の損失、痛み、腫れ、白血球増加症及び血小板減少によって特徴づけられる器官または細胞（例えば、骨髄）を含む）移植組織に対する免疫反応を指す。
【００７６】
「アレルギー性疾患」とは、本明細書に使用される場合、アレルギー反応に起因するいずれの症状、組織損傷または組織機能損失も指す。
【００７７】
「関節炎疾患」とは、本明細書に使用される場合、様々な病因に起因する関節の炎症障害によって特徴づけられるいずれの疾患も指す。
【００７８】
「皮膚炎」とは、本明細書に使用される場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴づけられる皮膚の疾患の大系統群のいずれも指す。
【００７９】
粉末または粒状材料または流体中に分散された粒子の「粒度分布」という用語は、本明細書に使用される場合、径によって分類された存在する粒子の相対量を定義する値または数学的関数の一覧である。ｄ（０．１）、ｄ（０．５）及びｄ（０．９）は、測定された粒子の１０％、５０％及び９０％が、示された径以下であることを示す。例えば、ｄ（０．１）＝３、ｄ（０．５）＝１０及びｄ（０．９）＝１００の値は、粒子の１０％が３μｍ以下であり、５０％が１０μｍ以下であり、かつ９０％が１００μｍ以下であったことを意味する。
【００８０】
用語ｄ（０．１）、ｄ（０．５）及びｄ（０．９）は、試料の全粒子の合計の１０％、５０％または９０％を通過させることができる単一の概念的なふるいのメッシュ径を指す。したがって、ｄ（０．１）＝２〜１００μｍは、試料の最小粒子の１０％を定義する粒径範囲の上限が２μｍ〜１００μｍの間にあることを示す。したがって、全粒子の１０％が、この場合、２μｍ〜１００μｍの最大径を有することを意味するｄ（０．１）以下の粒径を有する。
【００８１】
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩及び１種またはそれ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、本明細書に記載される粒径分布及び／または本明細書に記載される結晶特性を有し得る。
【００８２】
一態様において、本発明は、本明細書のいずれかの実施形態によるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ（例えば、本明細書のいずれかの実施形態によって定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）及び１種またはそれ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書のいずれかの実施形態によるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ（例えば、本明細書のいずれかの実施形態において定義される粒径分布を有するＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の結晶形態Ｂ）の治療有効量を含む。医薬組成物は、本明細書に記載される１種またはそれ以上の追加的活性成分を含んでもよい。
【００８３】
賦形剤は、希釈剤、充てん剤、塩、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、分散剤、懸濁剤、湿潤剤、徐放マトリックス、着色剤、香料、緩衝剤、安定剤、可溶化剤及びそれらの組合せから選択されてもよい。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、単独で、あるいは１種またはそれ以上の他の活性剤と組み合わせて投与されることができる。所望である場合、主題化合物及び他の薬剤は製剤中に混合されていてもよく、あるいは両方の成分が、別々に組み合わせて、または同時にそれらを使用するために、別個の調剤中に調合されてもよい。
【００８５】
本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩及び医薬組成物は、経口、経口腔、鼻腔内、局所的（例えば、経皮）、十二指腸内、非経口（静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、腹腔内、または注射もしくは点滴によってを含む）、皮内、乳腺内、くも膜下腔内、眼内、眼球内、肺内（例えば、エアロゾル化薬物）または皮下（長期放出のためのデポット投与、例えば、脾膜、脳または角膜下包埋を含む）、舌下、肛門内、直腸内、膣内、あるいは外科移植（例えば、脾膜、脳または角膜下包埋）などの作用部位へのＴＧＲ−１２０２の送達を可能にするいずれの経路によっても投与することができる。
【００８６】
組成物を、固体、半固体、液体または気体形態で投与することができるか、あるいは凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。医薬組成物は、例えば、カプセル、サッシェ、カシェ、ゼラチン、ペーパー、タブレット、座薬、ペレット、ピル、トローチ及びロゼンジなどの固体剤形を含む、送達に都合のよい形態でパッケージされることができる。パッケージの種類は、一般に、投与の望ましい経路次第であろう。移植可能な持続性放出製剤は、経皮製剤としても考えられる。
【００８７】
投与されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与経路、化合物の性質及び処方する医者の裁量次第である。しかしながら、有効薬量は、単一または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日となるであろう。本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の有効量は、単一または複数回投与（例えば、１日２回または３回）で投与されてもよい。
【００８８】
本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、１種またはそれ以上の抗がん剤（例えば、化学療法剤）、治療抗体及び放射線療法と組み合わせて使用されてもよい。
【００８９】
本明細書に記載されるＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、脳脊髄炎、ぜんそく及び本明細書に記載の他の疾患などの炎症症状を緩和するように作用する他の薬剤と組み合わせて調合または投与されてもよい。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【００９０】
様々な医薬組成物の調製については、当該技術において既知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ．編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＤｒｕｇＤａｔａ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ及びＴａｙｌｏｒ編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第３版，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ編，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３；Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３２版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照のこと。これらは、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【００９１】
一実施形態において、本明細書に記載のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩は、約２０〜５，０００ｎｇ／ｍＬの血中化合物濃度を生じ、かつそのような濃度が投与の約６〜２４時間後の期間維持されるように選択された用量で投与される。別の特定の実施形態において、用量サイズ及び頻度は、約５０〜２，５００ｎｇ／ｍＬの血中化合物濃度を達成し、そして投与時間から約６〜２４時間の期間、その濃度を維持するように選択される。いくつかの実施形態において、用量サイズ及び頻度は、投与後に約１００〜１，５００ｎｇ／ｍＬの血中ＴＧＲ−１２０２濃度を達成するように選択される。いくつかの実施形態において、用量サイズ及び頻度は、投与時間から約６〜２４時間の期間、約１００〜７５０ｎｇ／ｍＬの血中ＴＧＲ−１２０２濃度を達成するように選択される。さらなる実施形態において、用量サイズ及び頻度は、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬであり、かつ約１０，０００ｎｇ／ｍＬを超えないＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩のＣｍａｘ血漿濃度を達成するように選択される。
【００９２】
治療方法
本発明は、限定されないが、１種またはそれ以上のＰＩ３キナーゼの機能不全と関連する疾患を含む疾患状態を治療するために本発明の化合物及び医薬組成物を使用する方法も提供する。
【００９３】
ＰＩ３δキナーゼ活性によって介在される状態及び障害の詳細な記載は、例えば、国際公開第ＷＯ２００１／８１３４６号、同第ＷＯ２０１０／１２３９３１号、同第ＷＯ２０１０／０１１１４３２号及び同第ＷＯ２０１０／０５７０４８号、ならびに米国特許出願第２００５／０４３２３９号に記載されている。上記特許のそれぞれは、全ての目的に関して、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本明細書に提供される治療方法は、被験者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を含む炎症障害を治療する方法を提供する。この方法は、上記哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００９５】
本発明の治療方法が、人間医学及び獣医学の分野で有用であることは理解されるであろう。したがって、治療される個体は、哺乳動物、好ましくはヒトまたは他の動物であってもよい。獣医学的目的では、個体は、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ及びヤギを含む家畜；イヌ及びネコなどの伴侶動物；外来種及び／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びハムスターを含む実験動物；ならびにニワトリ、ターキー、カモ及びガチョウなどの家禽が含まれる。
【００９６】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療有効量を上記哺乳動物に投与することを含む、被験者の過剰増殖性障害の治療方法にも関する。いくつかの実施形態において、上記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、りん状細胞、皮膚、目、網膜胚種細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口咽頭、膀胱、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首部、腎細胞、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ−関連（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）またはウィルス誘発がんなどのがんの治療に関する。いくつかの実施形態において、上記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。
【実施例】
【００９７】
以下に提供する実施例及び調剤によって、本発明の化合物及び組成物の調製方法を説明及び実証する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調剤の範囲によって、いずれかの様式で限定されることがないことは理解されるべきである。
【００９８】
以下の測定パラメーターを使用して、Ｃｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を備えたＸ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＭＰＤ回折計上でＸＰＲＤパターンが得られた。
走査モード：連続
ＰＳＤモード：走査
ＰＳＤ長さ：２．１２ｏ２θ
走査範囲：２．５〜４０ｏ２θ
ステップサイズ：０．０１７／ステップ
走査ステップ時間：１２．０６５秒
発散スリットタイプ：自動
単色入射ビーム：なし
回転：あり
【００９９】
ＤＳＣスペクトルは、ＤＳＣＱ２０００  Ｖ２４．１１  Ｂｕｉｌｄ１２４上で得た。
【０１００】
実施例１：ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ａ）の調製
【化２】
0006987501.tif 000003
５６．８リットルのアセトンを含む反応器に、７１００ｇのＴＧＲ−１２０２を充填し、そして周囲温度で攪拌した。４６８０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、そして反応混合物を約６時間、６０〜６５℃の温度で加熱した。減圧下での蒸留によって溶媒を除去し、湿潤残渣を得た。湿潤残渣を脱気して、２０℃未満まで冷却した。次いで、約１４２リットルのジエチルエーテルを添加し、そして得られた混合物を一晩攪拌し、次いで、ろ過すると固体物質が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、固体物質を得た。固体物質をジエチルエーテル中に再懸濁し、６時間攪拌し、次いで、ろ過して固体物質を得、これを続いて、５６．８リットルのアセトン中に溶解し、ＨｉＦｌｏｗベッドを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣物質を水と一緒に一晩攪拌し、次いで、ろ過し、真空乾燥して、６６００ｇのＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を得た。ＨＰＬＣ：９９．２１％及びキラル純度９９．６４：０．３６（Ｓ：Ｒ）。
【０１０１】
実施例２：ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩（形態Ｂ）の調製
【化３】
0006987501.tif 000004
８リットルのアセトンを含有する反応器に、１０００ｇのＴＧＲ−１２０２を充填し、そして周囲温度で攪拌した。次いで、６６６ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、そして反応混合物を約６時間、６０〜６５℃の温度で加熱した。減圧下での蒸留によって溶媒を除去し、湿潤残渣を得た。湿潤残渣を脱気して、２０℃未満まで冷却した。約２０リットルのジエチルエーテルを添加し、そして得られた混合物を一晩攪拌し、次いで、ろ過すると固体物質が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、固体物質を得た。次いで、この固体物質を真空乾燥して、１１５０ｇのＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を得た。ＨＰＬＣ：９９．３３％及びキラル純度９９．６１：０．３９（Ｓ：Ｒ）。
【０１０２】
表１に、実施例１及び２の生成物のＸＲＰＤパターンピーク及び相対ピーク強度を記載する。
【表１−１】
0006987501.tif 000005
【表１−２】
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【０１０３】
表１Ａに、実施例１及び２で調製したＰＴＳＡ塩のＤＳＣ吸熱を記載する。
【表２】
0006987501.tif 000007
【０１０４】
実施例３：粒径分析
実施例１及び２で調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒径（ＰＳＤ）分析は、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００乾燥粉末システムを用いるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｉｚｅｒ  ２０００を使用して以下の通りに実行された。器具のパラメーターは以下の通りであった。
・粒子ＲＩ：１．５０
・吸収指数：０．１
・減衰率範囲：１〜５％
・分析モデル：汎用
・感度：正常
・空気圧：２．０バール
・供給量：３０％
・試料測定時間：６秒
・バックグラウンド測定時間：６秒
・測定サイクルの数：１
【０１０５】
手順：５ｇのＴＧＲ−１２０２を試料測定セル（すなわち、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００）に移し、そして空気流を開始した。レーザー強度を７０％以上持続した。測定を開始し、そして限界内の減衰率を達成するために、振動供給量を増加した。減衰率が限界内に含まれたら、測定を記録した。分析を３回実行し、そして提供された結果は３回の実験の平均である。
【０１０６】
実施例１及び２の生成物の粒径分配（ＰＳＤ）を表２に示す。
【表３】
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【０１０７】
実施例４：ＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩のタブレット形成
実施例１及び２のＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩２００ｍｇ（遊離塩基形態として計算される）を含有するタブレットコアを、それらの溶解特性を研究するために調製した。これらの製剤を、それぞれ、実施例４ａ及び４ｂと記載する。実施例１及び２で調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩の粒径分配は、実施例３に提供される。
【０１０８】
実施例４ａ：実施例１で調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を含有する６種の異なるタブレットを調製した（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ３、Ｔ５及びＴ６）。
【０１０９】
実施例４ｂ：実施例２で調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を含有する６種の異なるタブレットを調製した（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ３、Ｔ５及びＴ６）。
【０１１０】
使用した装置：使用したタブレット形成装置を表３に示す。
【表４】
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【０１１１】
タブレットの調製：タブレットの製剤を表４に示す。
【表５】
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【０１１２】
製造プロセス：タブレットは以下の通りに調製した。
１．製剤に必要とされる原材料量を調合する。
２．＃４０メッシュに通して、ヒドロキシプロピルベータデクス、クロスカルメロースナトリウム及び微晶質セルロースと一緒にＡＰＩをふるいがけし、インプロセスバルク容器または二重ポリエチレンバッグに回収する。
３．計量したヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）を撹拌下、ステンレス鋼容器中で純水に溶解し、透明溶液（結合剤溶液）を得る。
４．ステップ２のブレンドを、急速混合粉砕機（ＲＭＧ）に入れ、そしてチョッパーをオフにして、低インペラー速度で８分間混合する。
５．ステップ４のブレンドを、ステップ３からの結合剤溶液とともに粒状化する。適切な粘稠度の顆粒を得るため、必要であれば、追加の水を添加する。必要であれば、追加の混練を実行する。粒状化の間、必要であれば、断続的な廃棄を実行する。
６．乾燥減量（ＬＯＤ）が３．０％ｗ／ｗ未満になるまで、６５℃以下のインレット温度で流動床乾燥器（ＦＢＤ）中で湿潤物質を乾燥させる。必要であれば、断続的な廃棄を実行する。
７．ステップ６の乾燥顆粒を２４＃シーブに通し、そして別々にふるいがけされた顆粒を回収する。２４＃で残った顆粒を、１．０ｍｍのステンレス鋼スクリーンを備えたマルチミルを通して、ナイフで促進して高速で粉砕する。粉砕された顆粒を回収し、そして振動ふるい上に備えられた２４＃シーブを通してふるいがけする。別々のポリバッグに、２４＃を通過した顆粒を回収する。
８．必要であれば、２４＃で残った顆粒にステップ７を再び繰り返す。インプロセスバルク容器または二重ポリエチレンバッグに回収する。
９．＃４０を通してクロスカルメロースナトリウムをふるいがけし、そして８分間１２ｒｐｍにおいてＣｏｎｔａブレンダー中でステップの顆粒と混合する。
１０．＃６０メッシュを通してステアリン酸マグネシウムをふるいがけし、そして３分間１２ｒｐｍにおいてＣｏｎｔａブレンダーでステップ９のブレンドと混合する。
１１．二重のポリエチレンバッグ中に、潤滑化顆粒を抜き取る。潤滑化顆粒の重量を測定し、そして記録する。
１２．６７０．００mg／ｔａｂの平均重量で、１７．８×８．８ｍｍの楕円形パンチで潤滑化ブレンドを圧縮する。
【０１１３】
実施例４ｂのタブレットにのみ、以下に記載されるコーティング手順を実行した。
１３．コーティング溶液調製：計量された精製水を、メカニカルスターラーを備えた容器に移す。４５分間連続的に攪拌及び混合しながら、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｒｏｗｎ  ４０Ｌ５６５００４を精製水中に分散する。１００＃シーブまたはナイロン布を通して、得られた懸濁液をろ過する。
１４．圧縮されたタブレットをコーティングパンに入れ、そして必要とされる重量増加（２．５〜３．５％）が得られるまでコーティングを継続する。
【０１１４】
実施例４ａ及び４ｂのタブレットのインプロセスチェック（ＩＰＣ）データを、それぞれ表５及び６に示す。
【表６】
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【表７】
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【０１１５】
なお、経口摂取されるタブレットが利用可能な治療の最も有効な手段の１つである。このような剤形の有効性は、体循環への吸収の前に、消化管の流体に薬剤が溶解することに依拠する。タブレットの溶解速度は、したがって、その性能に関連する。
【０１１６】
実施例４ａ及び４ｂからのコアの溶解は、次のパラメーターを使用して実行された。１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液９００ｍｌ、ＵＳＰ装置１によるパドル装置、毎分１００ラウンドのパドル速度及び６回の実行（ｎ＝６）。ｐＨ１を有する媒体中での溶解の基準は、１２０分で７５％以上（Ｑ＝７５）である。溶解の結果を以下の表７に示す。
【表８】
0006987501.tif 000013
【０１１７】
実施例５
薬物動態
タブレット（実施例４ａ及び４ｂ）の経口による生物学的利用能は、ヒトの健康なボランティアで評価された。薬物動態研究のためのプロトコルを以下に提供する。
【０１１８】
全ての健康な被験者は、投与前一晩（１２時間）断食し、そして試験製剤の投与後４．０時間まで断食を継続した。試験製剤（タブレット）は、実施例４ａ及び４ｂの通りに調製した。血液試料を採取し、そして凝固防止剤を含有するマイクロ遠心分離管中に入れた。直ちに血液試料に遠心分離処理を行い、そして分離した血漿試料を−８０℃未満で冷凍し、そして分析まで貯蔵した。全ての試料中の試験品目の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。薬物動態パラメーター（すなわち、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２）を推測した。
【０１１９】
実施例２に従って調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を含むタブレット組成物は、実施例１に従って調製したＴＧＲ−１２０２のＰＴＳＡ塩を含むタブレット組成物よりも、約２．５倍高いＣｍａｘ及び約１．９倍大きい曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。結果を以下の表８に示す。
【表９】
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【０１２０】
本明細書では特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、これらの実施形態は、本発明の原理及び応用の例示のみであることは理解されるであろう。したがって、上記された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、例示された実施形態に多数の変更を行ってよいこと、及び他のアレンジを考案してもよいことは理解されるであろう。添付の請求の範囲が本発明の範囲を定義し、そしてこれらの請求の範囲内の方法及び構造ならびにそれらの同等物がそれによって包括されることが意図される。
【０１２１】
本明細書に引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、参照によって本明細書に組み込まれることが具体的かつ個々に示されるのような範囲まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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