(57)【要約】次式（Ｉ）の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩：2017033966.tif 000077（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、およびＺは明細書で定義した通りである）。
2017033966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017033966.tif 000073
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
ＸがＣ（Ｒ６）であり、
ＹがＣ（Ｒ７）であり、
ＺがＣ（Ｒ８）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０がメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
【化２】
2017033966.tif 000074
で示される化合物である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
以下のいずれかの式で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化３】
2017033966.tif 000075
【請求項１５】
以下のいずれかの式で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化４】
2017033966.tif 000076
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
オートタキシン阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項１９】
オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体、ならびに該５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介して情報伝達がなされている。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。【０００４】
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。【０００５】
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。【０００６】
慢性腎臓病の予防・治療法としては、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。【０００７】
特許文献１〜３および６には、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックモジュレーターであるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
非特許文献２には、ＭＫ２阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
特許文献４、５および非特許文献３には、ＨＩＶインテグレース阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
一方、特許文献７および非特許文献４には、抗ガン作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献８および９には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１９２３５０号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１９２３４６号
【特許文献３】国際公開第２０１２／８３２２４号
【特許文献４】国際公開第２００７／５０５１０号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２０５１６号
【特許文献６】国際公開第２０１４／１９５３１１号
【特許文献７】中国公開公報第１０１３６７８１９号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１３３１１２号
【特許文献９】国際公開第２０１５／０６４７１４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１巻、４９４−４９８頁、２００１年
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ２１，  Ｉｓｓｕｅ：  １２，  ３８１８−３８２２
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １８，  Ｉｓｓｕｅ：  ２，  ７２１−７２５
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １６，  Ｉｓｓｕｅ：  ２４，  １０１６５−１０１７１、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体を提供することにある。さらには、バイオアベイラビリティーが高い医薬品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体を見出し、本願発明を達成した。【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：【００１３】
【化１】
2017033966.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が水素である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環でオキシある、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）ＸがＣ（Ｒ６）であり、ＹがＣ（Ｒ７）であり、ＺがＣ（Ｒ８）である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ１０がメチルである、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：【００１４】
【化２】
2017033966.tif 000004
で示される化合物である、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１５）オートタキシン阻害剤である、上記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
（１７）オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）オートタキシンの関与する疾患の治療剤または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。【００１５】
（１’）式（Ｉ）：
【化３】
2017033966.tif 000005
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）Ｒ１が水素である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、上記（１’）または（２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシである、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１’）〜（５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）ＸがＣ（Ｒ６）であり、ＹがＣ（Ｒ７）であり、ＺがＣ（Ｒ８）である、上記（１’）〜（６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１’）〜（７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１’）〜（８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、上記（１’）〜（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、上記（１’）〜（１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ１０がメチルである、上記（１’）〜（１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：【００１６】
【化４】
2017033966.tif 000006
で示される化合物である、上記（１’）〜（１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）以下のいずれかの式で示される上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化５】
2017033966.tif 000007
（１５’）以下のいずれかの式で示される化合物である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化６】
2017033966.tif 000008
（１６’）上記（１’）〜（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１７’）オートタキシン阻害剤である、上記（１６’）記載の医薬組成物。
（１８’）上記（１’）〜（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
（１９’）オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、上記、（１’）〜（１５’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０’）オートタキシンの関与する疾患の治療剤または予防剤を製造するための、上記、（１’）〜（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルが好ましい。
Ｒ４における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
Ｒ１０における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
Ｒ１１における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
【００２１】
「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒ３における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。特に、メチルオキシ、エチルオキシが好ましい。
Ｒ４における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。特に、メチルオキシが好ましい。
【００２２】
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシ等のアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
Ｒ５における「ハロアルキル」としては、特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
【００２３】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルキニル、炭素数３〜６のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
【００２５】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。特にベンゼン環が好ましい。
【００２６】
「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
Ｒ３における「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
【００２７】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル、アダマンチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
【００２９】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００３０】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
【００３１】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
【００３２】
【化７】
2017033966.tif 000009
Ｒ３における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルが好ましい。
Ｒ４における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
【００３３】
「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜６員の芳香環であるものを包含する。
例えば、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等の単環の芳香族複素環；
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン、ベンゾピラン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
【００３４】
「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等の単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾピラニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ３における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等が好ましく、特にピラゾリルが好ましい。
【００３５】
「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」、上記「シクロアルケン」または上記「非芳香族複素環」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００３６】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００３７】
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【００３８】
【化８】
2017033966.tif 000010
【００３９】
【化９】
2017033966.tif 000011
【００４０】
【化１０】
2017033966.tif 000012
【００４１】
【化１１】
2017033966.tif 000013
【００４２】
【化１２】
2017033966.tif 000014
Ｒ３における「非芳香族複素環式基」としては、オキセタニルが好ましい。
【００４３】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００４４】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環チオ、芳香族炭素環チオ、芳香族複素環チオ、非芳香族複素環チオ、非芳香族炭素環スルフィニル、芳香族炭素環スルフィニル、芳香族複素環スルフィニル、非芳香族複素環スルフィニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、オキソ非芳香族複素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、芳香族複素環式基またはアルキル芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Ａ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよび非芳香族炭素環式基）から選択される１以上の基が好ましい。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、アミノが好ましい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基または芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ４における「置換非芳香族炭素環式基」の置換基としては、置換基群Ｂ（シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシアルキル）から選択される１以上の基が特に好ましい。
【００４５】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒで示される基、または式：−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基または芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
【００４６】
式（Ｉ）：
【００４７】
【化１３】
2017033966.tif 000015
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、およびＺの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ１のさらに好ましい態様としては、水素が挙げられる。
【００４８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのさらに好ましい態様としては、ともに水素が挙げられる。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
【００４９】
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアル
ケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、置換基群Ｃ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基および芳香族炭素環式基）から選択される置換基で１以上置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃから選択される置換基で１以上置換されていてもよいアルキルオキシ、非芳香族炭素環式基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基またはアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
【００５０】
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
Ｒ４の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ４のさらに好ましい態様としては、アルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、置換基群Ｄ（ハロゲン、シアノ、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１以上のアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル）から選択される置換基で１以上置換されていてもよい非芳香族炭素環式基が挙げられる。
【００５１】
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
Ｒ５の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ５のさらに好ましい態様としては、ハロゲンまたはシアノが挙げられる。
【００５２】
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮが挙げられる。
Ｘの好ましい態様としては、はＣ（Ｒ６）が挙げられる。
Ｘの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
【００５３】
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮが挙げられる。
Ｙの好ましい態様としては、Ｃ（Ｒ６）が挙げられる。
Ｙの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
【００５４】
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮが挙げられる。
Ｚの好ましい態様としては、Ｃ（Ｒ８）が挙げられる。
Ｚの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
【００５５】
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで１以上置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
【００５６】
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの好ましい態様としては、ともに水素が挙げられる。
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
【００５７】
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ１０の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のメチルが挙げられる。
Ｒ１０のさらに好ましい態様としては、メチルが挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ）の好ましい態様としては、式（Ｉ’）：
【００５９】
【化１４】
2017033966.tif 000016
で示される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の別の好ましい態様としては、式（Ｉ’’）：
【００６０】
【化１５】
2017033966.tif 000017
で示される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては以下の化合物が挙げられる。
【化１６】
2017033966.tif 000018
式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましい態様としては以下の化合物が挙げられる。
【化１７】
2017033966.tif 000019
本発明化合物は、特に断りのない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【００６１】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００６２】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６３】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００６４】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００６５】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６６】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００６７】
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
【００６８】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００６９】
化合物ａ１の製造方法
【００７０】
【化１８】
2017033966.tif 000020
（式中、Ｒa1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、Ｒa２はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ１の溶液に、トリフェニルホスフィンおよび縮合剤の存在下、化合物ａ２を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＣＭ、酢酸エチル、水、メタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリフェニルホスフィンは、化合物ａ１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
縮合剤としては、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル、アゾジカルボン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸  ジエチル、酸化アルミニウム、硫酸、五酸化二リン、三酸化硫黄、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７１】
化合物ａ４の製造方法
【００７２】
【化１９】
2017033966.tif 000021
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ３の溶液に、脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。用いる脱保護剤の種類によって、種々の塩として得ることができる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、水、エタノール、２−プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、水酸化ナトリウム、パラジウム炭素、トリクロロエチルクロロホルメート、ピペリジン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７３】
化合物ａ５の製造方法
【００７４】
【化２０】
2017033966.tif 000022
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ４を加熱することにより、化合物ａ５を得ることができる。化合物ａ４が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
反応溶媒としては、エタノール、水、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００７５】
化合物ａ６の製造方法
【００７６】
【化２１】
2017033966.tif 000023
（式中、Ｒａ５はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ５を、塩基存在下、求電子剤ａ５’と反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求電子剤ａ５’としては、ハロゲン化物、メシレート、トシレート等が挙げられ、求電子剤５に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、求電子剤ａ５に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００７７】
化合物ａ７の製造方法
【００７８】
【化２２】
2017033966.tif 000024
（式中、Ｒａ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ６を、加水分解することにより、化合物ａ７を得ることができる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【００７９】
化合物ａ８の製造方法
【００８０】
【化２３】
2017033966.tif 000025
（式中、ＰＧはＢｏｃ等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義。）
化合物ａ７を、塩基存在下、ＤＰＰＡと反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
反応溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等が挙げられ、化合物ａ７に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
ＤＰＰＡは、化合物ａ７に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００８１】
化合物ａ１０の製造方法
【００８２】
【化２４】
2017033966.tif 000026
（式中、Ｒａ４はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲａ４が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ８を、金属触媒および塩基存在下、化合物ａ９と反応させることにより、化合物ａ１０を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ９は、化合物ａ８に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、金属触媒としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００８３】
化合物ａ１２の製造方法
【００８４】
【化２５】
2017033966.tif 000027
（式中、Ｒａ５はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ａ１０を、塩基存在下、化合物ａ１１と反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
化合物ａ１１は、化合物ａ１０に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００８５】
化合物ａ１３の製造方法
【００８６】
【化２６】
2017033966.tif 000028
（式中の記号は上記と同意義。）
化合物ａ１２を、脱保護剤と反応させた後に、塩基存在下、酸無水物または酸ハロゲン化物と反応させることにより、化合物ａ１３を得ることができる。
脱保護の溶媒としては、酢酸エチル、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフレート等が挙げられ、化合物ａ１２に対して、１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１２に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
酸無水物または酸ハロゲン化物は、化合物ａ１２に対して、１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、水、ジクロロメタン、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００８７】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【００８８】
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎、慢性閉塞肺疾患もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が知られており、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、これら疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。さらに好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、尿排出障害、間質性肺炎、慢性閉塞肺疾患もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、多発性硬化症または子宮内膜症等の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）腎移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
ｈ）ＦＵ値が高い。
【００８９】
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００９１】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００９２】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００９３】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【００９４】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００９５】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ  ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニン−１，４−フタラジンジイルジエーテル
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル【００９６】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表す。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。【００９７】
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００９８】
実施例１  化合物１１の製造方法
第１工程  化合物２の製造方法【００９９】
【化２７】
2017033966.tif 000029
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（２．４ｇ，  ３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に氷冷下、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（６．９１  ｍＬ，  ３２．０  ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。氷冷下、化合物１（５ｇ，  ２２．８３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．８４ｍＬ，  ２９．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．７８ｇ，  ２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物２（８．４ｇ，  収率：  ９８％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=376.[M+H]+、保持時間：2.36分
第２工程  化合物３の製造方法【０１００】
【化２８】
2017033966.tif 000030
化合物２（８．４ｇ，  ２２．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（２７．９ｍＬ，  １１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物３の粗生成物を白色固体として得た。
【０１０１】
第３工程  化合物４の製造方法【０１０２】
【化２９】
2017033966.tif 000031
化合物３のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，  ８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物４（４．５ｇ，  収率：  ８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=229. [M+H]+ 、保持時間：1.20分
【０１０３】
第４工程  化合物５の製造方法【０１０４】
【化３０】
2017033966.tif 000032
化合物４（１．５ｇ，  ６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．０２ｇ，  ９．１３ｍｍｏｌ）およびメチル２‐ブロモアセテート（８６２μＬ，  ９．１３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物５（１．９７ｇ，  収率：  １００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=302. [M+H]+、保持時間：1.50分【０１０５】
第５工程  化合物６の製造方法【０１０６】
【化３１】
2017033966.tif 000033
化合物５（１．９７ｇ，  ６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ，  ６．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物６（１．４５ｇ，  収率：  ７７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=287. [M+H]+、保持時間：1.25分【０１０７】
第６工程  化合物７の製造方法【０１０８】
【化３２】
2017033966.tif 000034
化合物６（１ｇ，  ３．４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ‐ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７２２μＬ，  ５．２１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．１２ｍＬ，  ５．２１ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物７（８００ｍｇ，  収率：  ６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=359. [M+H]+ 、保持時間：1.87分【０１０９】
第７工程  化合物８の製造方法【０１１０】
【化３３】
2017033966.tif 000035
化合物７（６００ｍｇ，  １．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５‐クロロ‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（５５１ｍｇ，  ２．１７ｍｍｏｌ）、クロロ（２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピル‐１，１’‐ビフェニル）［２‐（２’‐アミノ‐１，１’‐ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１９ｍｇ，  ０．１６７ｍｍｏｌ）および１ｍｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（３．３４ｍＬ，  ３．３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、化合物８（８００ｍｇ，  収率：１００％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=406. [M+H]+ 、保持時間：2.18分【０１１１】
第８工程  化合物９の製造方法【０１１２】
【化３４】
2017033966.tif 000036
化合物８（３００ｍｇ，  ０．７３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジン（１１９μＬ，  １．４７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６８．７μＬ，  ０．８８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物９（２００ｍｇ，  収率：５８％）を白色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=464. [M+H]+ 、保持時間：2.42分【０１１３】
第９工程  化合物１０の製造方法【０１１４】
【化３５】
2017033966.tif 000037
化合物９（１００ｍｇ，  ０．２１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（５３９μＬ，  ２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物１０の粗生成物を得た。【０１１５】
第１０工程  化合物１１の製造方法【０１１６】
【化３６】
2017033966.tif 000038
化合物１０のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ，  ０．６４７ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２７．５ｍｇ，  ０．３２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，  ０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１１（６４ｍｇ，  収率：  ６９％）を白色固体として得た
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=431. [M+H]+ 、保持時間：1.99分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.77 (1H, s), 9.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.77-8.54 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 13.3, 5.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 13.4, 6.4 Hz), 4.71-4.69 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 13.1, 4.5 Hz), 3.73-3.71 (5H, m), 3.65 (1H, dd, J = 13.2, 8.2 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.5 Hz).【０１１７】
実施例２  化合物１７の製造方法
第１工程  化合物１３および１４の製造方法【０１１８】
【化３７】
2017033966.tif 000039
化合物１２（２ｇ，  ８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００μＬ）溶液に、−１０℃で硫酸（２０ｍｌ，  ８．０２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１３および化合物１４の混合物（２．２ｇ，  収率：９３％）として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ、保持時間：2.18分【０１１９】
第２工程  化合物１５および１６の製造方法【０１２０】
【化３８】
2017033966.tif 000040
化合物１３と１４の混合物（１．７  ｇ，  ５．７７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．４  ｍｌ，  １４．４  ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応液を酢酸エチルとメタノールの混合溶媒に注ぎ、その後にロッシェル塩水溶液を加えた。分液後、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１５および１６の混合物（１．６５  ｇ，  収率：ｑｕａｎｔ）として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ、保持時間：1.79分, 1.87分【０１２１】
第３工程  化合物１７の製造方法【０１２２】
【化３９】
2017033966.tif 000041
化合物１５および１６の混合物（１．５５  ｇ，  ５．８２  ｍｍｏｌ）のエタノール（１０  ｍＬ）および水（２．５  ｍＬ）の混合溶液に、塩化アンモニウム（９３３  ｍｇ，  １７．４５  ｍｍｏｌ）および鉄（９７４  ｍｇ，  １７．４５  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物１７（６２０  ｍｇ，  収率：４５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.58 (2H, s), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.0 Hz).
LC-MS: m/z=235. [M+H]+【０１２３】
実施例３  化合物１９の製造方法【０１２４】
【化４０】
2017033966.tif 000042
化合物１８（２５０ｍｇ，  ０．６９６ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン（２１２ｍｇ，  ０．８３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＤＣＭ（５６．８ｍｇ，  ０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０５ｍｇ，  ２．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間３０分攪拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１９の粗生成物を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=283. [M-C6H9]+ 、保持時間：0.89分
同様にして、以下の化合物を合成した。【０１２５】
【表１】
2017033966.tif 000043
【０１２６】
【表２】
2017033966.tif 000044
【０１２７】
【表３】
2017033966.tif 000045
【０１２８】
【表４】
2017033966.tif 000046
【０１２９】
【表５】
2017033966.tif 000047
【０１３０】
【表６】
2017033966.tif 000048
【０１３１】
【表７】
2017033966.tif 000049
【０１３２】
【表８】
2017033966.tif 000050
【０１３３】
【表９】
2017033966.tif 000051
【０１３４】
【表１０】
2017033966.tif 000052
【０１３５】
【表１１】
2017033966.tif 000053
【０１３６】
【表１２】
2017033966.tif 000054
【０１３７】
【表１３】
2017033966.tif 000055
【０１３８】
【表１４】
2017033966.tif 000056
【０１３９】
【表１５】
2017033966.tif 000057
【０１４０】
【表１６】
2017033966.tif 000058
【０１４１】
【表１７】
2017033966.tif 000059
【０１４２】
【表１８】
2017033966.tif 000060
【０１４３】
【表１９】
2017033966.tif 000061
【０１４４】
【表２０】
2017033966.tif 000062
【０１４５】
【表２１】
2017033966.tif 000063
【０１４６】
【表２２】
2017033966.tif 000064
【０１４７】
【表２３】
2017033966.tif 000065
【０１４８】
【表２４】
2017033966.tif 000066
【０１４９】
【表２５】
2017033966.tif 000067
【０１５０】
【表２６】
2017033966.tif 000068
【０１５１】
【表２７】
2017033966.tif 000069
【０１５２】
試験例１（Method A）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したマウスオートタキシン酵素（R＆D systems社製）5μlを添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【化４１】
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【０１５３】
試験例２（Method B）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。【０１５４】
試験例３（Method C）オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM ＭｇCl2、77μg/ｍＬコリンオキシダーゼ、10μg/ｍＬ ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。【０１５５】
本発明化合物について、上記試験例３に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法：
Method A：試験例１；Method B：試験例２；Method C：試験例３
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM【０１５６】
【表２８】
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【０１５７】
【表２９】
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【０１５８】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０１５９】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０１６０】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０１６１】
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０１６２】
試験例５  代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。【０１６３】
試験例６  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。【０１６４】
試験例７  ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中の本発明に用いられる化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：本発明に用いられる化合物の血漿中濃度推移について、血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明に用いられる化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０１６５】
試験例８：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明に用いられる化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明に用いられる化合物のＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明に用いられる化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０１６６】
試験例９：ｈＥＲＧ試験
本発明に用いられる化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明に用いられる化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明に用いられる化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明に用いられる化合物の適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明に用いられる化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０１６７】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍＬ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１６８】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１６９】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１７０】
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。
【国際調査報告】
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