【事件の表示】
　特許第５９６４５８６号発明「ビフィドバクテリウム・ロンガム及び海馬ＢＤＮＦ発現」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第５９６４５８６号の請求項１ないし１３に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第５９６４５８６号（以下、「本件特許」という。）は、平成２１年４月８日（優先権主張　２００８年４月１５日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする特許出願に係るものであって、平成２８年７月８日にその特許権の設定登録がされたものであり、その後、その特許に対し、特許異議申立人大藪朋子により特許異議の申立てがされたものである。
２．本件特許発明
　特許第５９６４５８６号の請求項１〜１３に係る発明（以下、それぞれ、「本件特許発明１」〜「本件特許発明１３」という。）は、それぞれ、本件特許の特許請求の範囲の請求項１〜１３に記載された事項により特定されるとおりのものである。　
３．特許異議申立人の主張、及び、提出した証拠方法
　特許異議申立人大藪朋子は、本件特許発明１〜１３に係る特許は取り消すべきものである旨主張し、その理由として、以下の理由１〜２を主張し、証拠方法として甲第１〜１３号証を提出している。
理由１
　本件特許発明１〜１３は、甲第７号証に記載された発明と、甲第１〜１３号証に記載された事項及び技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、それらの発明に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
理由２
　本件特許発明１〜１３は、甲第１号証に記載された発明と、甲第１〜１３号証に記載された事項及び技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、それらの発明に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。
証拠方法
　甲第１号証　　松本ら、「Oral administration of Bifidobacterium longum prevents gut-derived Pseudomonas aeruginosa sepsis in mice」、J. Applied Microbiology 104巻 3号 2008年 p.672-680 （2008年3月発行）
　甲第２号証　　A. C. Logan, et al 、「Major depressive disorder: probiotics may be  an adjuvant therapy」、Medical Hypotheses 64巻 2005年 p.533-538 
　甲第３号証　　堅田ら、「Dextran sulfate sodium-induced acute colonic inflammation in angiotensin II type 1a receptor deficient mice」、Inflammation Research 57巻 2号 2008年 p.84-91（2008年2月発行）
　甲第４号証　　U. Sairanen et al 、「The effect of probiotic fermented milk and inulin on the functions and microecology of the intestine」、Journal of Daily Research 74巻 2007年 p.367-373
　甲第５号証　　A. Frank et al 、「Effects of Feeding Bifidobacterium longum and Inulin on Some Gastrointestinal Indices in Human Volunteers」、Bioscience and Microflora  23巻 2004年 p.11-20
　甲第６号証　　F. Fumagalli et al、「The expanding role of BDNF: a therapeutic target for Alzheimer's desease?」、The Pharmacogenomics Journal 6巻 2006年 p.8-15
　甲第７号証　　特表２００６−５２５３１３号公報
　甲第８号証　　特表２００７−５０８２３３号公報
　甲第９号証　　特開２００３−２５２７７１号公報
　甲第１０号証　L. Capuron et al、「Association of Exaggerated HPA Axis Response to the Initial Injection of interferon-Alpha With Development of Depression Druing Interferon-Alfa Therapy」、The American Journal of Psychiatry 160巻 2003年  p.1342-1345
　甲第１１号証　神庭重信、「ストレスから精神疾患に迫る：海馬神経新生と精神機能」、日本薬理学雑誌 128巻 2006年　p.3-7 
　甲第１２号証　特表２００６−５１９８７５号公報
　甲第１３号証　特表２０００−５０２７２４号公報
４．判断
４−１．理由１について　
４−１−１．請求人が主張する甲７発明
　請求人が主張する理由１は、甲第７号証に以下の発明（以下、「甲７発明」という。）が記載されている（審判請求書21/32頁30〜33行）ことを前提とするものであるから、まず、甲７発明が甲第７号証に記載されているといえるか検討する。
「ビフィドバクテリウム・ロンガムを有効成分として含む、うつ病、不安障害、ストレスの治療のための医薬組成物。」
４−１−２．甲第７号証の記載事項
　甲第７号証には、以下の事項が記載されている。
「【請求項１】
  細菌菌株を対象に投与する過程からなるうつ病の治療方法。
【請求項２】
  前記細菌菌株がラクトバシルス菌である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
  前記菌株がビフィドバクテリウム菌である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
  前記細菌菌株がプロバイオティック細菌である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
  前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・サリバリウスである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
  前記プロバイオティック細菌がラクトバシルス・カゼイである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
  前記プロバイオティック細菌がビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティスである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
  前記細菌菌株がラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
  前記細菌菌株がラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
  前記細菌菌株がビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
  プロバイオティック細菌を対象に投与する過程からなり、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法。
【請求項１２】
  前記疾患が、クッシング病、不安障害、心理社会的障害、ストレス、非定型うつ病、パニック障害及び疲労感からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
  前記プロバイオティック細菌が、ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
  前記対象がヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、哺乳動物又は爬虫類である請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
  ラクトバシルス菌、ビフィドバクテリウム菌、ラクトバシルス・サリバリウス、ラクトバシルス・カゼイ、ビフィドバクテリウム・ロンガム／インファンティス、ラクトバシルス・サリバリウス菌ＵＣＣ１１８、ラクトバシルス・カゼイ菌ＡＨ１１３、及びビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４から選択される群からなる細菌細胞であって、前記細胞又はその成分若しくは突然変異体が死んでいる細菌細胞。
【請求項１６】
  食品、錠剤、カプセル又は他の製剤として投与するための、プロバイオティック、又はその活性誘導体、断片若しくは突然変異体からなる医薬組成物。」
「【０００３】
  視床下部−脳下垂体−副腎軸（ＨＰＡ）の機能の障害は、大部分のうつ病において一貫して最もよく現れる神経内分泌異常である。デキサメタゾンを一晩投与することで抑制されるコルチゾール過剰症及び関連する不全がしばしば認められる。また、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）免疫反応性の高いＣＳＦレベルが、ＣＲＨ刺激によるＡＣＴＨ放出の鈍化と共に報告されている。これらの変化は、ＣＴ又はＭＲＩ画像のいずれによっても証明可能な副腎過形成がある場合に起こる（Dinan T著, Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: a psychobiological model, Brit. J. Psychiat, 1984年 ; 21: P.813-829）。
【０００４】
  また、大部分のうつ病には、インタロイキン−１（ＩＬ１）及びＩＬ６のような炎症性サイトカインの著しい増加を示す証拠がある（Maes M著, The immunoregulatory effects of antidepressants, Hum. Psychopharmacol, 2001年; 16: P.95- 103.）。これらサイトカインは両方とも、ＨＰＡを強く活性化することが知られており、かつうつ病に見られるＨＰＡ活性化を持続する役割を果たすことがある。うつ病の有効な治療は、炎症性サイトカインの抑制及びＨＰＡの活性化の減少を伴う。」
「【０００７】
  本発明は、ＨＰＡ軸の調節により仲介されたプロバイオティック細菌の中心効果（central effect）に関する。プロバイオティック生物がＨＰＡに影響を与え得るメカニズムの１つは、粘膜性上皮及び関連するリンパ様構造との相互作用を通じてのものであり、それによりホストに抗炎症性である分子を上方制御させかつ表現させる。これらは、ＩＬ−１０及びＴＧＦβのようなサイトカインを含むものである。本発明は、免疫調節機能及びＨＰＡ活性を減少させる能力を有するプロバイオティック菌株を目的としている。」
「【実施例１】
【０００８】
血清サイトカインレベルへのプロバイオティック効果
  ビフィドバクテリウム３５６２４を１５人の健康なボランティアに３週間に亘って摂取させた。血清サイトカインレベルを摂取前及び摂取後で検査した。可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）及びＩＬ−８レベルが、プロバイオティック給餌後に著しく減少した（図１）。ＳＩＬ−６ＲがＩＬ−６シグナル伝達に必要であるのに対し、ＩＬ−８は炎症性ケモカインである。
【実施例２】
【０００９】
ＰＢＭＣサイトカイン産生へのプロバイオティック効果
  末梢血単核細胞を健康なドナー（Ｎ＝５）から密度勾配遠心分離法により分離した。ＰＢＭＣをプロバイオティック菌株で７２時間に亘って３７℃で刺激した。このとき、培養上清を収集し、遠心分離し、分割し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いてＩＬ−１０レベルについて評価されるまで−７０℃で保管した。Ｌｂ．パラカゼイＡＨ１１３によりＰＢＭＣからのＩＬ−１０分泌を刺激した（図２）。
【実施例３】
【００１０】
リンパ節サイトカイン産生へのプロバイオティック効果
  ヒト腸間膜リンパ節細胞（ＭＬＮＣ）を切除標本から分離し、かつ生体外でＬｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８、Ｂ．インファンティス３５６２４又はサルモネラ・ティフィムリウムで３日間刺激した。上清を収穫し、かつＥＬＩＳＡを用いてサイトカインレベルを評価した。
【００１１】
  プロバイオティック細菌Ｌｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８及びＢ．インファンティス３５６２４が、ＴＮＦαまたはＩＬ−１２のような炎症性サイトカインの誘導無しで、ＩＬ−１０及びＴＧＦβの産生を刺激した。対照的に、Ｓ．ティフィムリウムでの共インキュベーションにより、ＩＬ−１０又はＴＧＦβの放出無しで炎症性サイトカインの産生を誘導した。これらプロバイオティック細菌との接触後の生体内でのＩＬ−１０又はＴＧＦβの産生により、異常なＨＰＡ活性を下方制御することができた（図３）。
【実施例４】
【００１２】
実例の報告
  患者１は、６週間のうつ病の症歴を有する３６歳の男性であった。この男性は以前に４年前にうつ病を患っていた。患者１は、落ち込み、アンヘドニア、早朝覚醒、食欲不振、２ｋｇの体重減少、大きな不安及び将来に関する悲観的な考えを訴えた。患者１のハミルトンうつ病スコアは２３であった。
【００１３】
  患者１は気分障害に強い家系の病歴を持っていた。患者１は現れたとき薬物治療を課されていなかった。患者１にビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて投与し、患者１はこれを１２週間毎日摂取した。第２週の終わりには、患者１の精神状態に著しい改善があり、第３週までに患者１は症状が無くなり、ハミルトンうつ病スコアが４であった。
【００１４】
  患者２は２年間の病歴を有する５６歳の女性であった。肉体的検査は全て陰性であったが、その症状に基づいて、疾病管理センターの規準を用いて慢性疲労症候群を患っていると診断された。患者２は、１クールの認知行動療法及び一定回数の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の投与に反応できなかった。患者２には、ビフィドバクテリアをミルクに懸濁させて与え、これを２０週間に亘って毎日摂取させた。
【００１５】
  第６週までに、患者２はその精力レベルに改善を示した。６週間後、患者２は散歩を毎日３．２ｋｍ（２マイル）行っていた。このような力を発揮することは、最初に現れたときは不可能であった。１８週間までに、患者２はパートタイムで働き始めた。」
４−１−３．　検討
　甲第７号証には、「細菌菌株を対象に投与する過程からなるうつ病の治療方法」（請求項１）に係る「細菌菌株」として、「ビフィドバクテリウム・ロンガム」（請求項７）が例示されている。また、「プロバイオティック細菌を対象に投与する過程からなり、視床下部−脳下垂体−副腎軸過敏性により特徴付けられる疾患を治療する方法。」（請求項１１）に係る「プロバイオティック細菌」として「ビフィドバクテリウム・ロンガム」（請求項１３）が例示され、前記「疾患」として「不安障害」、「ストレス」が例示されている。しかしながら、甲第７号証の発明の詳細な説明には、「ビフィドバクテリウム・ロンガム」がうつ病、不安障害、ストレスの治療のために有効であることについて一般的な説明や薬理データ（実施例）が記載されていない。すなわち、発明の詳細な説明には「ビフィドバクテリウム・ロンガム」という単語自体が全く記載されていないし、実施例も、「ビフィドバクテリウム３５６２４」（実施例１。なお、この細菌菌株は、請求項１１に記載の「ビフィドバクテリウム・インファンティス菌３５６２４」を略記したものと認められる。）、「Ｌｂ．パラカゼイＡＨ１１３」（実施例２）、「Ｌｂ．サリバリウスＵＣＣ１１８、Ｂ．インファンティス３５６２４又はサルモネラ・ティフィムリウム」（実施例３）、「ビフィドバクテリア」（実施例４）を使用するものに限られており、「ビフィドバクテリウム・ロンガム」をうつ病、不安障害、ストレスの治療のために投与した例は、記載されていない。
　また、ビフィドバクテリウム・ロンガムがうつ病、不安障害、または、ストレスの治療に有効であることが本件特許の優先日当時の技術常識であったともいえない。
　そうすると、甲第７号証には、ビフィドバクテリウム・ロンガムを有効成分として含むうつ病、不安障害、ストレスの治療のための医薬組成物が記載されているとはいえない。
　したがって、甲第７号証に甲７発明が記載されているとは認められない。
　そして、理由１は、甲第７号証に甲７発明が記載されてことを前提とするものであるから、甲第７号証に甲７発明が記載されているとは認められない以上、さらに理由１におけるその余の主張を検討するまでもなく、本件特許発明１〜１３に係る特許は、理由１により取り消すべきものであるとはいえない。
４−２．　理由２について　
４−２−１．　請求人が主張する甲１発明
　請求人が主張する理由２は、甲第１号証に以下の発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されている（審判請求書10/32頁4〜7行）ことを前提とするものであるから、まず、甲１発明が甲第１号証に記載されているといえるか検討する。
「ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９を有効成分として含む、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの抑制剤。」
４−１−２．甲第１号証の記載事項
　甲第１号証には、以下の事項が記載されている。なお、原文は英語であるので、当審による訳で示す。
（あ）
「ビフィドバクテリウム・ロンガムの経口投与は、緑膿菌（シュードモナス・アエルギノサ）による腸由来敗血症をマウスにおいて予防する。」（６７２頁、タイトル）
（い）
「結論：ビフィドバクテリウム・ロンガムの経口投与は、緑膿菌による腸由来敗血症をマウスにおいて予防する。その効果は、緑膿菌が腸上皮細胞に接着することを阻害することによるものと推定される。」（６７２頁、概要の結論の項）
（う）
「ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536株とビフィドバクテリウム・ブレーベATCC15700株をプロバイオティクス菌株として使用した。ビフィドバクテリウム菌株は、ヒトの腸内細菌叢の優勢菌種の一つであり、主要なプロバイオティクスの一つであるため選択した。」（６７３頁左欄、「材料と方法」の項の「細菌株」と題する記載の７〜１２行）
（え）
「炎症誘導性サイトカイン、特にTNF-αやIL-1は敗血症の重要な関与因子である。これらサイトカインの増加の程度は、敗血症の重症度を反映する。我々は、血中のTNF-αやIL-1βのレベルを測定した。これらサイトカインレベルはビフィドバクテリウムロンガム投与群で他の群（図３（情報提供者注：対照群とB.ブレーベ投与群））と比べて有意に低下した。ビフィドバクテリウムロンガム投与群の炎症性サイトカインレベルの低下は、他の群のマウスと比較して感染の重症度を軽減している可能性がある。」（６７５頁左欄、「結果」の項の「ビフィドバクテリウムロンガムの投与による、全身炎症の重症度の抑制」と題する記載の１〜１０行）
（お）
「
」（６７５頁図３）
４−２−３．　検討
　甲第１号証には、ビフィドバクテリウムロンガム投与群で血中のＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを測定したところ有意に低下したこと（記載事項（え）、（お）参照。）が記載されている。
　しかしながら、甲第１号証は、そのタイトルなどからみて、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536株（当審注：本件特許発明に係る「ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９」と同じ菌株である。）の経口投与による、緑膿菌（シュードモナス・アエルギノサ）による腸由来敗血症のマウスにおける予防（記載事項（あ）及び（う）参照。）について報告する論文であり、概要の結論の項において、上記予防の効果は緑膿菌が腸上皮細胞に接着することを阻害することによるものと推定されること（記載事項（い）参照。）及び敗血症の重症度を反映するＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを低下させたことが記載されている（記載事項（え）及び（お）参照。）。
　してみると、これら甲第１号証の記載に接した当業者は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536株の効果は、緑膿菌の腸上皮細胞への接着阻害によるものであり、該効果によって敗血症の重症度が下がったことにより該重症度を反映するＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベル、いわば該重症度のマーカーのレベルが低下したと理解し、上記BB536株がＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの抑制のために用いられているわけではないと理解するものといえる。
　そうすると、甲第１号証には、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536株を有効成分として含むＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの抑制剤が記載されているとはいえない。
　したがって、甲第１号証に甲１発明が記載されているとは認められない。
　そして、理由２は、甲第１号証に甲１発明が記載されてことを前提とするものであるから、甲第１号証に甲１発明が記載されているとは認められない以上、さらに理由２におけるその余の主張を検討するまでもなく、本件特許発明１〜１３に係る特許は、理由２により取り消すべきものであるとはいえない。
５．　むすび
　したがって、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、請求項１〜１３に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１〜１３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２９年４月２４日（２０１７．４．２４）