(57)【要約】  本発明は、酸性薬物に起因する不快な味を低減させるマスキング効果に優れ、さらに、経時的に不快な味のマスキング効果が低下することなく、良好な服用感を安定して維持し得る圧縮成型製剤を提供することを課題とする。当該課題を解決した本発明の圧縮成型製剤は、酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含有する核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施した被覆粒子を含有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含有する核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施した被覆粒子を含有する圧縮成型製剤。
【請求項２】
酸性薬物が、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症薬である請求項１記載の圧縮成型製剤。
【請求項３】
胃溶性高分子が、胃溶性メタクリル酸系高分子化合物及びポリビニルアセタール系高分子よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の圧縮成型製剤。
【請求項４】
水不溶性高分子が、水不溶性メタクリル酸系高分子化合物及び水不溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜３のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項５】
水不溶性高分子が、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体及び結晶セルロースを含有するものである請求項４記載の圧縮成型製剤。
【請求項６】
核粒子中のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体と結晶セルロースとの含有質量比が、１：５〜２００である請求項５記載の圧縮成型製剤。
【請求項７】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)及びポリビニルピロリドンよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜６のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項８】
核粒子中に、さらにｐＨ調節剤を含有するものである請求項１〜７のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項９】
核粒子中の胃溶性高分子の含有量が０．１〜５０質量％、水不溶性高分子の含有量が１〜７０質量％、水溶性高分子の含有量が０．１〜１２質量％である請求項１〜８のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項１０】
腸溶性高分子が、腸溶性メタクリル酸系高分子化合物及び腸溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜９のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項１１】
被覆粒子中の腸溶性高分子の含有量が１〜３０質量％である請求項１〜１０のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項１２】
酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を造粒して核粒子を得て、次いで当該核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施して被覆粒子を得た後、当該被覆粒子を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１３】
酸性薬物が、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症薬である請求項１２記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１４】
胃溶性高分子が、胃溶性メタクリル酸系高分子化合物及びポリビニルアセタール系高分子よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１２または１３に記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１５】
水不溶性高分子が、水不溶性メタクリル酸系高分子化合物及び水不溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１２〜１４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１６】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)及びポリビニルピロリドンよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１２〜１５のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１７】
腸溶性高分子が、腸溶性メタクリル酸系高分子化合物及び腸溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１２〜１６のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１８】
被覆粒子中の腸溶性高分子の含有量が１〜３０質量％となるように腸溶性高分子の皮膜を施すものである請求項１２〜１７のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の製造方法。
【請求項１９】
酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を造粒して核粒子を得て、次いで当該核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施して被覆粒子を得た後、当該被覆粒子を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２０】
酸性薬物が、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症薬である請求項１９記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２１】
胃溶性高分子が、胃溶性メタクリル酸系高分子化合物及びポリビニルアセタール系高分子よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１９または２０に記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２２】
水不溶性高分子が、水不溶性メタクリル酸系高分子化合物及び水不溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１９〜２１のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２３】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)及びポリビニルピロリドンよりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１９〜２２のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２４】
腸溶性高分子が、腸溶性メタクリル酸系高分子化合物及び腸溶性セルロース系高分子化合物よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１９〜２３のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【請求項２５】
被覆粒子中の腸溶性高分子の含有量が１〜３０質量％となるように腸溶性高分子の皮膜を施すものである請求項１９〜２４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤の不快な味のマスキング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸性薬物の不快な味をマスキングした圧縮成型製剤に関し、更に詳細には、酸性薬物の有する苦味や粘膜刺激性等の不快な味をマスキングする効果が高く、かつその効果の持続性にも優れる圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品に使用される酸性薬物は、一般に苦味や収斂味を有すると共に強い粘膜刺激性があり、服用時に不快な味を生じる。このような不快な味の存在は、患者の服用感を低下させるという問題があった。そのため、こうした不快な味をマスキングする方法として、これまで種々の方法が検討され、甘味料などを用いる方法や、コーティングを施したり、カプセル化する方法などが知られている。甘味料を用いる方法として、例えば、イブプロフェンに、甘味料であるスクラロースと、香料及び糖アルコールを添加して造粒する方法が開示されている（特許文献１）。またコーティングやカプセル化技術として、例えば、イブプロフェンを含有する核粒子を製造し、この核粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子及びエチルセルロース等の水不溶性高分子から形成されるコーティング層を含む多層コーティングを施す方法（特許文献２）や、ゼラチンとアルギン酸塩の混合物をゲル化して得た膜物質で、イブプロフェンを含む芯物質を被覆してマイクロカプセルを形成する方法（特許文献３）が知られている。【０００３】
さらに、核粒子に難溶性高分子化合物及び溶出調整剤を含む第一コーティング層を施し、その上に、水難溶性高分子化合物及び崩壊剤を含む第二コーティング層をした不快味マスキング粒子を用いることにより、打錠時の壊れを抑制し、打錠後の口中苦味の抑制効果と胃内での速溶解効果を両立させる方法（特許文献４）や、非晶質イブプロフェンと水酸化アルミニウムを含有する非晶質複合体粒子を調製し、これを圧縮成型することにより苦味を抑制する方法（特許文献５）が提案されている。その他、イブプロフェン等を含む圧縮成型製剤の製法として、薬物を含有する粉体に、果糖を含む水溶液を噴霧又は滴下しながら撹拌造粒して得られる薬物造粒粒子を調製し、これを打錠する方法が開示されている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１１−２６３１０号公報
【特許文献２】特開２０１０−３７３２６号公報
【特許文献３】特開２００５−１８７４１６号公報
【特許文献４】特開２００１−１０６６３９号公報
【特許文献５】国際公開第２０１０／１１７０３５号
【特許文献６】特開２０１１−３７８４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記した技術によるマスキング粒子を用いて圧縮成型製剤を調製すると、マスキング効果が十分に得られない場合があった。特に、昇華性のあるイブプロフェンの様な薬物では、圧縮成型直後には不快な味がマスキングされていても、時間の経過に伴い、不快な味が出現する傾向が認められた。このような圧縮成型処理によるマスキング性能の劣化を極力防止するためには、圧縮成型製剤中のマスキング粒子の含有量を少なくすることも考えられるが、用量を確保するために、形状を大きくしたり、一回に服用する製剤の個数を増やす必要が生じるなど、製剤設計において制約を伴う上、服用性が低下するという問題があった。【０００６】
従って、本発明の課題は、酸性薬物に起因する不快な味を低減させるマスキング効果に優れ、さらに、経時的に不快な味のマスキング効果が低下することなく、良好な服用感を安定して維持し得る圧縮成型製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、酸性薬物を含有する圧縮成型製剤の苦味や刺激性を防ぎ、且つ、その効果が経時的に減弱しない方法を開発すべく鋭意検討していたところ、酸性薬物に、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を組み合わせて核粒子を形成し、さらにこの核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施した被覆粒子とし、これを圧縮成型して製剤化することにより、酸性薬物の苦味や刺激性が有効に抑制されるとともに、その効果が安定して長期間持続することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含有する核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施した被覆粒子を含有する圧縮成型製剤である。【０００９】
また本発明は、酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を造粒して核粒子を得て、次いで当該核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施して被覆粒子を得た後、当該被覆粒子を圧縮成型することを特徴とする圧縮成型製剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の圧縮成型製剤は、酸性薬物に、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を組み合わせて核粒子を形成し、さらにこの核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施すことによって、酸性薬物に起因する舌を麻痺させるような強烈な苦味や粘膜刺激性を有効に抑制することができるものである。さらに、その効果が経時的に低下することがなく、長期間にわたって、不快な味のマスキング効果が安定して保たれる。また、服用時のザラツキや粉っぽさがなく服用感にも優れ、さらに口腔内での崩壊性が良好なものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の圧縮成型製剤（以下、「本発明製剤」ということがある）は、酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含有する核粒子（以下、「核粒子」ということがある）に腸溶性高分子の皮膜を施した被覆粒子（以下、「被覆粒子」ということがある）を含有する。酸性薬物としては特に限定されるものではないが、不快な味を有する酸性薬物が好適に用いられる。不快な味には、苦味、収斂味、粘膜刺激性等、服用時に感じられる不快感や違和感等が広く含まれる。具体的には、アスピリン、エテンザミド、ジフニルサル等のサリチル酸系非ステロイド抗炎症薬、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸系非ステロイド抗炎症薬、アルミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、フェノプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン等のプロピオン酸系の非ステロイド抗炎症薬、アセメタシン、アンフェナク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ジクロフェナク、スリンダク、フェンブフェン、フェルビナク、プログルメタシン、モフェゾラク、ナブメトン等酢酸系非ステロイド抗炎症薬、アンピロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、メロキカム、ロルノキシカム等のオキシカム系非ステロイド抗炎症薬等の酸性非ステロイド抗炎症薬が、本発明によるマスキング効果等がより発揮され得るため好ましく、さらに好ましくはプロピオン酸系の酸性非ステロイド抗炎症薬であり、特にイブプロフェンが好ましい。本発明においては、これらの酸性薬物の１種又は２種以上を用いることができ、これらのアルカリ金属塩などの薬学的に許容される塩も含まれる。
【００１２】
本発明製剤において、酸性薬物の含有量は特に制限されるものではなく、各薬物の経口投与での許容投与量等に応じて適宜決定することができる。例えば、酸性薬剤がイブプロフェンである場合、核粒子中にイブプロフェンを１〜９８質量％（以下、単に「％」という）含有させることが好ましく、さらに５０〜７０％含有させることが好ましい。被覆粒子中の含有量は、１〜９５％が好ましく、４５〜６５％がより好ましい。また圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中の酸性薬物の含有量は、１〜９０％が好ましく、２５〜５５％がより好ましい。
【００１３】
本発明製剤を構成する核粒子は、上記酸性薬物の他、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含有する。
【００１４】
上記胃溶性高分子としては特に限定されるものではないが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えばＡＥＡ）等のポリビニルアセタール系高分子、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（別名アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：例えば、オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＥ１００）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（例えば、コリコートスマートシール ３０Ｄ）等の胃溶性メタクリル酸系高分子化合物が例示され、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらの中でも、マスキング効果及びその持続性等に優れることから、ポリビニルアセタール系高分子が好適であり、特にポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが好ましい。
【００１５】
本発明製剤において、胃溶性高分子の含有量は特に制限されるものではないが、例えば、核粒子中の胃溶性高分子の含有量は、マスキング効果及びその持続性等の点から固形分として０．１〜５０％であることが好ましく、０．２〜２５％がより好ましく、さらに０．５〜５％が好ましい。被覆粒子中の胃溶性高分子の含有量は、０．１〜４５％が好ましく、０．２〜２０％がより好ましく、さらに０．５〜４％が好ましい。圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中の胃溶性高分子の含有量は、０．１〜４０％が好ましく、０．２〜１５％がより好ましく、さらに０．４〜３％が好ましい。
【００１６】
また上記水不溶性高分子としては特に限定されないが、好ましいものとして、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（別名アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液：例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（別名アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ：例えば、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＬＰＯ、及び別名アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液：例えば、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ）等の水不溶性メタクリル酸系高分子化合物、エチルセルロース（例えばエトセル、アクアコート）、結晶セルロース（例えばセオラス、アビセル、セルフィア、ファーマセル）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＬ−ＨＰＣ）等水不溶性セルロース系高分子化合物が例示され、これらの１種または２種以上を用いることができる。特に、マスキング効果及びその持続性に優れることから、水不溶性メタクリル酸系高分子化合物と水不溶性セルロース系高分子化合物を併用することが好ましく、その中でも、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体と結晶セルロースとを併用することが好ましい。核粒子中のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体と結晶セルロースとの含有質量比は、固形分として、１：５〜２００（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体：結晶セルロース）が好ましく、さらに１：１０〜５０が好ましく、特に１：２５〜３０が好ましい。被覆粒子においても同様の含有質量比とすることが好ましい。
【００１７】
本発明製剤において、水不溶性高分子の含有量は特に制限されるものではないが、例えば、核粒子中の含有量は、固形分として１〜７０％が好ましく、１０〜６０％がより好ましく、さらに２０〜５０％がより好ましい。被覆粒子中の含有量は１〜６０％が好ましく、１０〜５０％がより好ましく、さらに２０〜４０％が好ましい。圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中の水不溶性高分子の含有量としては、１〜４０％が好ましく、５〜３５％がより好ましく、さらに１０〜３０％が好ましい。
【００１８】
上記水溶性高分子としては特に制限されるものではないが、好ましいものとして、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子化合物が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらの中でも、マスキング効果及びその持続性等に優れるため、ポリビニルアルコール(部分けん化物)が好適に用いられる。
【００１９】
本発明製剤において、水溶性高分子の含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、核粒子中の含有量としては、固形分として０．１〜１２％が好ましく、０．２〜５％がより好ましく、さらに０．５〜３％が好ましい。被覆粒子中の含有量としては、０．１〜１０％が好ましく、０．２〜４％がより好ましく、さらに０．５〜２％が好ましい。また圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中の水溶性高分子の含有量としては、０．０２〜５％が好ましく、０．０５〜２％がより好ましく、さらに０．１〜１．３が好ましい。
【００２０】
本発明製剤において、核粒子には必要に応じて、さらにｐＨ調節剤を添加することができる。その具体例としては、アジピン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、コハク酸、酒石酸、Ｄ-酒石酸、Ｌ-酒石酸、マレイン酸、無水クエン酸、ＤＬ-リンゴ酸等の医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）にｐＨ調節剤として記載される物質を挙げることができる。ｐＨ調節剤を添加することにより、マスキング特性を良好にし、且つ、核粒子の製造性を向上する効果が得られる。
【００２１】
本発明製剤において、ｐＨ調節剤の含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、核粒子のｐＨ調節剤の含有量は、固形分として０．１〜１２％が好ましく、０．２〜５％がより好ましく、さらに０．５〜３％が好ましい。被覆粒子中のｐＨ調節剤の含有量は、０．１〜１０％が好ましく、０．２〜４％がより好ましく、さらに０．５〜２％が好ましい。また圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中のｐＨ調節剤の含有量は、０．０２〜５％が好ましく、０．０５〜２％がより好ましく、さらに０．１〜１．３％が好ましい。
【００２２】
上記核粒子を被覆する腸溶性高分子としては特に限定されるものではないが、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（別名メタアクリレートコポリマーＬＤ：例えば、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００−５５）、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（別名メタアクリレートコポリマーＬ：例えば、オイドラギットＬ１００、別名メタアクリレートコポリマーＳ：例えば、オイドラギットＳ１００）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えばオイドラギットＦＳ３０Ｄ）等の腸溶性メタクリル酸系高分子化合物、酢酸フタル酸セルロース（例ＣＡＰ，セルロースアセテートフタレート）、ヒプロメロースフタレート（例ＨＰ−５５）、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース系高分子化合物が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらの中でも、マスキング効果及びその持続性等に優れることから、腸溶性メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が好ましく用いられる。
【００２３】
本発明製剤において、腸溶性高分子の含有量は、特に制限されるものではないが、マスキング効果やその持続性の点から、例えば、被覆粒子における腸溶性高分子の含有量は、固形分として１〜３０％が好ましく、２〜２０％がより好ましく、さらに５〜１６％が好ましい。圧縮成型製剤全質量に対する被覆粒子中の腸溶性高分子の含有量は、０．５〜２５％が好ましく、１〜１６％含有より好ましく、さらに２〜８％が好ましい。
【００２４】
本発明製剤において、腸溶性高分子の皮膜には、腸溶性高分子の他に、通常、コーティング皮膜に添加し得るタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン等のコーティング剤（医薬品添加物辞典２００７、日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）や、可塑剤、付着防止剤、滑沢剤、矯味剤、消泡剤、着香剤、香料、着色剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、芳香剤、保存剤、流動化剤等として記載される製剤添加物を添加することができる。その具体例としては、後述する圧縮成型時に添加される製剤添加物と同様である。
【００２５】
本発明製剤において、核粒子に施す腸溶性高分子の皮膜の被覆量は、核粒子１００質量部に対し、２〜２００質量部とすることが好ましく、さらに４〜１００質量部とすることが好ましく、特に６〜２０質量部とすることが好ましい。
【００２６】
本発明製剤は、常法に従い製造することができる。例えば、まず上記酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子と、必要に応じてさらにｐＨ調節剤を添加して造粒することにより核粒子を調製する。その核粒子に腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧等することにより皮膜を形成する。さらに得られた被覆粒子をその他の製剤添加物と共に圧縮成型することにより本発明製剤が調製される。このような圧縮成型時に添加される被覆粒子以外の製剤添加物（以下、「錠剤化成分」ということがある）としては、通常、錠剤に使用される、賦形剤、流動改善剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、甘味剤、香料等が挙げられる。これらの添加剤は、薬食審査発  １２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。
【００２７】
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、エリスリトール、デンプン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００２８】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。これらの結合剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００２９】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファー化デンプン等が挙げられる。これらの崩壊剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００３０】
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種または２種以上を使用することができる。
【００３１】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、カンゾウ、サッカリン、マルチトールなどを挙げることができる。
【００３２】
矯味剤としては、例えば、ＤＬ−リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などを挙げることができる。
【００３３】
本発明製剤中の錠剤化成分の含有量は、特に制限されるものではなく各薬物の経口投与での許容投与量等に応じて適宜決定することができる。例えば、錠剤化成分の含有量は、圧縮成型製剤中１０〜９０％が好ましく、２５〜６０％がより好ましく、特に３５〜４５％が好ましい。
【００３４】
本発明製剤では、錠剤化成分を任意に調節することで、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、素錠などとすることができる。例えば、薬剤がイブプロフェンである場合、錠剤化成分として、セルロース類、デンプン類、無水ケイ酸類等の賦形剤を７５〜９８％、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤１〜５％、アセスルファムカリウム、アスパルテーム等の甘味剤２〜１０％、ＤＬ−リンゴ酸等の矯味剤２〜８％、香料０．１〜２％からなる錠剤化成分を用いると、崩壊時間が非常に短く、薬物の苦味やピリピリ感といった不快な味がマスキングされ、さらにザラツキや粉っぽさがなく、そのマスキング性能も、例えば１年半以上の長期間に渡り変化しない口腔内崩壊錠とすることができる。
【００３５】
本発明製剤は、酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を造粒して核粒子を得て、次いで当該核粒子に腸溶性高分子の皮膜を施して被覆粒子を得た後、当該被覆粒子を圧縮成型することによって製造することができる。より具体的には、まず酸性薬物、胃溶性高分子、水不溶性高分子、水溶性高分子、必要に応じてｐＨ調節剤を混合した後、この混合粉体に水又は低級アルコール及び両者の混合水溶液等の溶媒を添加して練合・造粒する。その際、胃溶性高分子、水不溶性高分子、水溶性高分子、ｐＨ調節剤の１部または全部を、水又は低級アルコール及び両者の混合水溶液等に溶解・分散して添加しても良い。造粒は、高速撹拌造粒法、流動層造粒法等の公知の造粒方法に従って造粒する方法、２軸エクストルーダー等のエクストルーダーを用いて、混合・混練・加圧・加熱・冷却・押出し、造粒する方法等を用いて行うことができる。なお、低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の炭素数２〜３の第１級アルコールを使用することができる。胃溶性高分子、水不溶性高分子、水溶性高分子は、これらを併せて溶媒に溶解又は分散して混合粉体に添加して造粒してもよく、各高分子を単独で溶媒に溶解又は分散させ、それぞれを混合粉体に添加し、造粒を行ってもよい。この造粒工程によって形成された造粒物は、次に流動層乾燥機などにより乾燥させて核粒子が調製される。その際、必要に応じて、乾燥の前後に、粉砕、篩過、整粒等を行っても良い。この核粒子の粒子径は、平均粒子径が２０〜１０００μｍ程度であり、好ましくは５０〜７００μｍである。なお、核粒子の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。
【００３６】
次に、得られた核粒子を流動層中で流動させ、腸溶性高分子を水又は低級アルコール及び両者の混合水溶液等適切な溶媒で溶解又は分散したコーティング液を流動層中で噴霧し腸溶性高分子による皮膜で被覆された被覆粒子を調製する。コーティング液には、上述のとおり、必要に応じて可塑剤など製剤添加物を添加してもよい。
【００３７】
この被覆粒子を、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料など錠剤に通常使用される製剤添加物からなる充填粉末成分と共に混合し、打錠用粉末として調整した後、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより本発明の圧縮成型製剤が製造される。圧縮成型時の圧力は、１〜１１０ｋＮが好ましく、より好ましくは２〜９０ｋＮである。また、圧縮成型後の錠剤は、その直径が約７〜１５ｍｍ程度の丸型錠剤等服用しやすいものとすることが好ましい。
【００３８】
このようにして製造された本発明の圧縮成型製剤は、多層コーティングやカプセル化など煩雑な工程や特殊な装置を必要としないため、製造コストも低く、加工し易いものである。また、酸性薬物に、胃溶性高分子、水不溶性高分子及び水溶性高分子を添加して核粒子を形成し、これに腸溶性高分子皮膜の被覆を施した被覆粒子とした後、圧縮成型しているため、酸性薬物の苦味や収斂味が抑制され、ザラツキや粉っぽさも感じられず服用感に優れたものであり、さらに苦味や収斂味を抑制する効果が長時間持続し、安定性にも優れるものである。また口腔内での崩壊性にも優れるため、口腔内崩壊錠等として好適である。
【００３９】
以上説明した本発明製剤の特に好ましい態様としては、下記表１に示す組成を挙げることができる。
【００４０】
【表１】
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【実施例】
【００４１】
次に、実施例および比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。【００４２】
実 施 例 １
イブプロフェン６００ｇ、結晶セルロース３３０ｇ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート２４ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０％）４０ｇ、ＤＬ−リンゴ酸１２ｇ、ポリビニルアルコール(部分けん化物)１２ｇ、精製水１００ｇを高速攪拌式混合造粒機に投入して造粒した。続いて、得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒し、平均粒子径２３５μｍの核粒子を得た。この核粒子９５０ｇを取り、流動層中でメタアクリレートコポリマーＬＤ分散液（固形分３０％）４５０ｇ、クエン酸トリエチル１３．５ｇ、軽質無水ケイ酸１３．５ｇ、精製水３３３ｇを均一に混合したコーティング液を核粒子の質量増が１０．９％になるまで噴霧して被覆粒子を得た。この被覆粒子４５０ｇ、結晶セルロース１３９．４ｇ、トウモロコシデンプン１１０．７ｇ、アセスルファムカリウム７．４ｇ、アスパルテーム７．４ｇ、ＤＬ−リンゴ酸１１．１ｇ、香料０．７ｇ、軽質無水ケイ酸３．７ｇ、タルク３．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．７ｇを均一に混合して打錠用粉末とした。この打錠用粉末を、直径１２ｍｍφの臼杵を用い、ロータリー式打錠機により圧縮成型し、厚さ約４．６ｍｍ、１錠あたり質量６００ｍｇ、イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤を得た。
この錠剤中の各成分の含有量（質量％）を下記表２に示す。【００４３】
【表２】
2017115745.tif 000003
【００４４】
試 験 例 １
製造後の実施例１の錠剤について、被験者２０名により、不快な味の官能試験を行った。各被験者が錠剤を舌の上でかまずに服用し、崩壊するまでそのまま静置し、服用した際の苦味・ピリピリ感及びザラツキ・粉っぽさについて、それぞれ下記基準に従って評価した。また、各被験者が、服用後口の中で錠剤が崩壊するまでの時間も測定した。各被験者の評価結果と平均を併せて表３に示す。【００４５】
＜苦味.ピリピリ感のマスキング評価基準＞
（評点）  （内容）
４点  ：  マスキング効果が非常にある
３点  ：  マスキング効果がある
２点  ：  マスキング効果が少しある
１点  ：  マスキング効果が僅かにある
０点  ：  マスキング効果が全く無い【００４６】
＜ザラツキ・粉っぽさの服用感評価基準＞
（評点）  （内容）
４点  ：  ザラツキ・粉っぽさが全く無い
３点  ：  ザラツキ・粉っぽさが僅かにある
２点  ：  ザラツキ・粉っぽさが少しある
１点  ：  ザラツキ・粉っぽさがある
０点  ：  ザラツキ・粉っぽさ効果が非常にある【００４７】
【表３】
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【００４８】
表３に示すとおり、実施例１の錠剤は、イブプロフェンの苦味や強い刺激性などの不快な味が低減され、マスキング効果に優れるものであった。またザラツキや粉っぽさもほとんど感じられず服用感も良好であった。さらに口腔内で短時間に崩壊し、崩壊性にも優れるものであった。【００４９】
実 施 例 ２
実施例１と同様に打錠用粉末を製し、直径９ｍｍφの臼杵を用い、ロータリー式打錠機により圧縮成型し、厚さ約４ｍｍ、１錠あたりの質量３００ｍｇ、イブプロフェン１００ｍｇを含有する錠剤を得た。【００５０】
実 施 例 ３
実施例１と同様に打錠用粉末を製し、直径１１ｍｍφの臼杵を用い、ロータリー式打錠機により圧縮成型し、厚さ約４.１ｍｍ、１錠あたり質量４５０ｍｇ、イブプロフェン１５０ｍｇを含有する錠剤を得た。【００５１】
実 施 例 ４
実施例１と同様に打錠用粉末を製し、直径１５ｍｍφの臼杵を用い、ロータリー式打錠機により圧縮成型し、厚さ約５．８ｍｍ、１錠あたり質量１２００ｍｇ、イブプロフェン４００ｍｇを含有する錠剤を得た。【００５２】
試 験 例 ２
実施例１で得られた錠剤をＰＴＰ包装し、アルミ中袋に乾燥剤と共に入れ密封した。室温（２５℃４０％ＲＨの恒温室）にて２４か月保管後、被験者１２名により、試験例１と同じ評価基準で官能試験を行った。各被験者の評価結果及び平均を併せて表４に示す。【００５３】
【表４】
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【００５４】
表４に示すとおり、実施例１の錠剤は、室温保存２４か月後においても、イブプロフェンの不快な味に対するマスキング効果が、製造直後からほとんど変化することなく持続することが明らかとなった。またザラツキ・粉っぽさもほとんど感じられず良好な服用感も維持された。さらに、崩壊時間も非常に短く、初期と比較して崩壊性に変化は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の圧縮成型製剤は、酸性薬物の苦味や刺激などをマスキングする効果及びその持続性に優れ、かつ服用感も良好であるため、不快な味を有する酸性薬物を有効成分とする口腔内崩壊錠等として好適に利用することができる。
【国際調査報告】
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