(57)【要約】  不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法を提供する。医薬組成物粒子は、薬物を含有する核粒子と、ゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層と、水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する最外層とを備える。また、医薬組成物粒子の製造方法は、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、薬物を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含む。
2017146052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する核粒子と、
水溶性のゲル化膨潤物質を含有して前記核粒子の外側を被覆する中間層と、
水不溶性物質を含有して前記中間層の外側を被覆する外層とを備える、医薬組成物粒子。
【請求項２】
前記ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１に記載の医薬組成物粒子。
【請求項３】
前記外層は、前記水不溶性物質を前記外層の全重量の５５重量％より多く含有する、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物粒子。
【請求項４】
前記ゲル化膨潤物質は、膨潤力（Ｓ）の値が６５０以上である、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項５】
前記外層の被覆量は、前記核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下である、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項６】
請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子を含む口腔内崩壊錠。
【請求項７】
ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、
前記粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、
薬物を含有する核粒子に前記懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して前記核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、
前記中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含む、医薬組成物粒子の製造方法。
【請求項８】
前記有機溶媒はエタノールである、請求項７に記載の医薬組成物粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には経口投与用の医薬組成物粒子と、それを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法に関し、特定的には、不快な味のマスキングと溶出性の改善のために放出制御可能な経口投与用の医薬組成物粒子と、それを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
顆粒剤・細粒剤・散剤等といった経口医薬組成物粒子の剤形は、錠剤やカプセル剤よりサイズが小さい。これらの剤形は、錠剤・カプセル剤の嚥下が困難な患者でも容易に服用できる。近年、これらの剤形のような、患者や病院に対して利便性を高めた剤形が注目されている。利便性の高い剤形の中でも口腔内崩壊錠は、水なしでも服用できる、嚥下が容易、経管投与に向いている、というような高い利便性を有している。そのため、口腔内崩壊錠を形成する微粒子の製造方法にいろいろな工夫がなされつつある。【０００３】
医薬組成物粒子、特に平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子は、それより大きい微粒子と比較して、重量当たりの表面積が大きい。すなわち、サイズが小さい微粒子は、比較的大きな微粒子よりも、口腔内で水に接触する面積が大きく、粒子内への水の浸入速度が速い。そのため、医薬組成物粒子が服用される際、薬物が口腔内で速やかに放出される傾向が強い。このことは種々の問題を引き起こす場合がある。例えば薬物が不快な味を有する場合、口腔内で速やかに放出された薬物が、患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させる場合がある。また、口腔内で吸収される薬物が医薬組成物粒子に含まれている場合には、口腔内で速やかに放出された薬物が、副作用や、薬効の個体間差の発現等の問題を引き起こすこともある。【０００４】
これらの問題を発生させないためには、所定の時間、口腔内で医薬組成物粒子の薬物放出を抑制することが必要である。口腔内に医薬組成物粒子が存在する所定の時間、薬物の放出を抑制することによって、不快な味を遮蔽することができる。また、副作用や薬効の個体間差の発現等の問題を回避することもできる。【０００５】
一方、薬物が十分な薬効を発現するためには、経口医薬組成物粒子から薬物が放出され、十分な量が体内に吸収される必要がある。内服された製剤は時間と共に消化管を移動していく。一般的に薬物は消化管上部で吸収されることが多い。【０００６】
これらを考慮すると、経口医薬組成物粒子からの薬物放出を所定の時間、抑制した後は、医薬組成物粒子をできるだけ速やかに崩壊させ、薬物を速やかに放出させて消化管上部で吸収させることが望まれる。【０００７】
従って、薬物の不快な味の遮蔽、口腔内での吸収回避などの目的を達成するためには、口腔内で所定の時間薬物放出を抑制する必要がある。同時に、消化管内においては、経口医薬組成物粒子から速やかに薬物が放出されることが肝要である。また、不快な味の程度、不快な味の持続時間、口腔内での吸収速度は薬物によって異なる。医薬組成物粒子の設計では、医薬組成物粒子に含まれる薬物の特性に合わせて、口腔内で薬物の放出が始まる時間と内服後の薬物放出時間との最適な組み合わせを達成することが非常に重要である。【０００８】
その最適な組み合わせを実現させるためには、薬物・製剤の特性に応じて、初期の薬物放出を抑制する時間（以下、「ラグタイム」ともいう。）を任意にコントロールでき、かつ、内服後は所定の時間経過後に薬物を目的とする速度で放出させる医薬組成物粒子を設計することが求められる。つまり、口腔内での薬物放出時間の抑制と、生体内での薬物放出スピードとの組み合わせを自在にコントロールする技術が求められている。【０００９】
ところで、利便性の観点から注目されている口腔内崩壊錠は、不快な味の遮蔽などを目的として薬物放出を制御した医薬組成物粒子を含有させるよう工夫されている。口腔内崩壊錠に含有される医薬組成物粒子は、口腔内でのザラツキ感を低減するために、顆粒剤・細粒剤・散剤等の経口医薬組成物粒子よりサイズを更に小さく、具体的には、平均粒子径を４００μｍ以下、好ましくは３００μｍ以下にする必要がある。しかし、医薬組成物粒子のサイズが小さくなるに伴い、薬物が必要以上に速やかに放出される傾向が強くなる。そのため、口腔内での薬物放出時間の抑制と生体内での薬物放出スピードとの組み合わせを自在にコントロールするためには、非常に高度な製剤化工夫が要求される。実際に、このような微小な経口医薬組成物粒子の「初期薬物放出の抑制（ラグタイムのコントロール）」と「その後の速やかな薬物放出」を同時に満たすことは、一般的な製剤化方法では非常に困難であった。【００１０】
通常、経口医薬組成物粒子の薬物放出を制御することによって不快な味を遮蔽するために、粒子に種々の皮膜を被覆する方法が用いられる。例えば、不快な味を有する薬物を含有する経口医薬組成物粒子に水不溶性高分子を被覆すると、粒子内部への水の浸入が抑制されることにより、粒子内部の薬物の放出が制限され、不快な味の遮蔽が達成される。【００１１】
この手法では、粒子内に水が浸入しても、水不溶性高分子で構成された皮膜は壊れず、薬物の放出速度が抑制されたままとなる。そのため、ラグタイム後の速やかな薬物放出を達成することができない。一方、速やかな薬物の放出を達成するために皮膜量を低減させると、初期の薬物放出を抑制できず、不快な味を遮蔽できない。つまり、薬物含有粒子を水不溶性高分子で被覆するだけでは、「初期薬物放出の抑制」と「その後の速やかな薬物放出」を両立することはできない。【００１２】
初期の薬物放出抑制とその後の速やかな薬物放出を両立する方法として、例えば国際公開ＷＯ０２／９６３９２号（特許文献１）に記載されているように、水不溶性高分子と水溶性高分子の混合皮膜を医薬組成物粒子に被覆する方法がある。特許文献１に記載の薬剤では、皮膜中の水溶性高分子が溶解するまでは、粒子内部への水の侵入が抑制され、薬物放出を抑制することができ、不快な味が遮蔽されることが期待される。【００１３】
消化管内での薬物の放出をより確実にする目的で、例えば特開２００７−６３２６３号公報（特許文献２）に記載されているように、水不溶性高分子として胃溶性高分子や腸溶性高分子を医薬組成物粒子に被覆する手法がある。【００１４】
また、特開２００８−２１４３３４号公報（特許文献３）には、皮膜の崩壊度を改善する目的で、水不溶性高分子とともに崩壊剤および凝集防止剤を併用する方法が記載されている。特開２００８−２６０７１２号公報（特許文献４）には、水不溶性高分子とともに酸性物質あるいは塩基性物質を併用する方法、特開２０１１−０６３６２７号公報（特許文献５）には、水不溶性高分子とともに糖類を併用する方法が記載されている。【００１５】
特開２０００−１９１５１９号公報（特許文献６）は、薬物を含有する核粒子に２層の被覆層を被覆した速放性粒状物を開示している。特許文献６には、水不溶性物質と水溶性物質の混合皮膜の上に第２層として水溶性物質を被覆することで初期薬物溶出を抑制することが開示されている。【００１６】
また、特開２０１１−２２５４６８号公報（特許文献７）には、崩壊剤として汎用されている水膨潤性物質を配合して製した担体を核粒子とし、該担体の周囲に形成された薬物を含有する有効成分層、および該有効成分層の周囲に胃溶性ポリマーを含有する被覆層を形成させた粒子状医薬組成物が記載されている。特開平３−１３０２１４号公報（特許文献８）には、不快な味の薬物および水膨潤性物質からなる核とその周囲をエチルセルロースと水溶性物質の混合物で被覆した速放性製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／９６３９２号
【特許文献２】特開２００７−６３２６３号公報
【特許文献３】特開２００８−２１４３３４号公報
【特許文献４】特開２００８−２６０７１２号公報
【特許文献５】特開２０１１−０６３６２７号公報
【特許文献６】特開２０００−１９１５１９号公報
【特許文献７】特開２０１１−２２５４６８号公報
【特許文献８】特開平３−１３０２１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
特許文献１に記載の薬剤では、皮膜中の水溶性高分子が溶け出したあとは、皮膜に細孔が形成され薬物を通過させる水路ができることになる。しかしながら、不快な味の遮蔽が充分な処方の皮膜、あるいは、不快な味の遮蔽が充分な厚みの皮膜には、速やかな薬物放出が達成される程度に十分な水路を形成させることはできない。したがって、「初期薬物放出の抑制」を解決するために、被覆量を増加させてラグタイム延長を図る場合、ラグタイム後の速やかな薬物放出を達成することができない。また、速やかな薬物放出を達成させるために混合皮膜中の水溶性高分子の量を増加させる場合、初期の薬物の放出速度の抑制が困難になるため、ラグタイムを形成するまで被覆量を増加させる必要が生じ、やはり速やかな薬物放出を達成できなくなる。つまり、水不溶性物質と水溶性物質の混合皮膜を医薬組成物粒子に被覆することによって、ラグタイムのコントロールと速やかな溶出速度を同時に達成させることは、実際にはほとんど不可能である。【００１９】
また、特許文献２〜５に記載の方法によっても、ラグタイムを充分にすれば、目的とする速やかな薬物放出が得られない。このように、１層の被覆を行うだけでは、２つの課題を同時に解決することは困難である。【００２０】
また、特許文献６に記載されているような、水溶性物質のみで長いラグタイムを実現させることは困難である。なお、特許文献６では、ラグタイムのコントロールに関しては何ら述べられていない。【００２１】
特許文献７，８に記載されている速放性粒状物と速放性製剤は、それぞれ、製法上、粒子径が揃った粒子の収率がよくない、１５分後の薬物溶出量が５５％程度で必ずしも速やかな薬物放出ではない、不快な味の遮蔽時間が３０秒程度で十分ではない、などの問題を有している。また、特許文献７，８では、ラグタイムについて言及されていない。【００２２】
このように、崩壊剤などのただ単に水で膨れる水膨潤性物質による内核を利用した従来の苦味遮蔽法や、水不溶性物質と水溶性物質の混合物を利用した皮膜剤による苦味遮蔽法では、ラグタイム形成と、所望のラグタイム経過後の速やかな薬物放出を両立させられていない。【００２３】
そこで、本発明の目的は、不快な味の遮蔽と溶出性の改善の両立が可能な経口投与用の医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法を提供することである。言い換えれば、本発明の目的は、薬物を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、この課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、粒子状組成物の中心部を薬物を含有する核粒子とし、中間層にゲル化膨潤性物質による被覆層を設け、最外層に、水浸入量制御層として水不溶性成分を含む外層を被覆した多層構造の医薬組成物粒子は、口の中では全く不快な味を感じさせない十分なラグタイムを有し、ラグタイム後の速やかな薬物放出を実現することが可能であることを見出した。本発明者らはさらに、各被覆層の被覆量や成分を変化させることによって、ラグタイムの長さを２〜１０分程度にコントロール可能であることを見出した。【００２５】
本発明の特筆すべき特徴は、吸水してゲル化膨潤する中間層にある。崩壊剤のように単に水を吸って膨れる水膨潤性物質を利用した公知の苦味遮蔽微粒子では、上述のように不快な味の満足な遮蔽は達成されていない。本発明者らは、水を吸収しゲル化膨潤し糊状に変性して容積が肥大化する水溶性のゲル化膨潤物質を中間層として核粒子に被覆する方法を見出した。【００２６】
本発明に従った医薬組成物粒子からの薬物溶出の詳細は次の通りである。口腔内の水は、水不溶性物質を含む外層を通って少しずつ粒子内部へ浸入する。内部へ侵入した水は、中間層のゲル化膨潤物質を糊状にゲル化膨潤させる。このゲル化膨潤に要する時間がラグタイムとなる。吸水したゲル化膨潤物質は、粘性の強いゲルとなり、かつ、容積が増大する。その結果、ゲル化膨潤物質は、外層を押し広げ、外層を薄膜化させる、外層に亀裂や破壊を発生させるなどの膜変形を生じさせ、水中へ拡散する。ゲル化膨潤物質は、一時的にはゲル化するものの、その後は速やかに水に溶解し、水中に分散するので、薬物を含有する核粒子の表面が容易に露出し、薬物の速やかな放出が達成される。【００２７】
以上の知見に基づいて、本発明は次のように構成される。すなわち、本発明に従った医薬組成物粒子は、薬物を含有する核粒子と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層と、水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層とを備える。【００２８】
後に詳述するように、外層の成分と被覆量、および／または、中間層の成分を調整することによって、ラグタイムを制御することができる。【００２９】
本発明者らの鋭意検討の結果、中間層の量は内部の薬物の放出速度に大きな影響を及ぼさないことがわかった。そこで、中間層の被覆量をある程度多くすることによって、確実なラグタイムを設定できることがわかった。一方、中間層の吸水膨潤と肥大化によって外層の薄膜化や亀裂、破裂を生じさせるので、外層の量や厚みを増加させても、ラグタイム後の薬物放出速度は低下しないことがわかった。【００３０】
そこで、例えば、１〜２分間以上口腔内で形状を保持することが可能な外層を形成すれば、医薬組成物粒子は少なくとも１〜２分間は口腔内で崩壊せず、その結果、少なくとも１〜２分間は不快な味を遮蔽することができる。この１〜２分間のラグタイムの間に外層を通して粒子内部に水が浸入し、医薬組成物粒子が胃内に移行した後、数分〜１０分間程度で、上述のように中間層の膨潤による外層の薄膜化や亀裂、破壊が生じる。こうしてラグタイムの制御と速やかな薬物放出とを両立することができる。【００３１】
このようにして、不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能である医薬組成物粒子、すなわち、薬物を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子を提供することができる。【００３２】
また、本発明者らの鋭意検討によって、２％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上のゲル化膨潤物質を中間層として用いることによって、ラグタイムのコントロールと速やかな溶出速度の両立がよりよくなることがわかった。【００３３】
そこで、本発明の医薬組成物粒子においては、ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上のものであることが好ましい。【００３４】
また、本発明に従った医薬組成物粒子の外層は、外層の全重量の３０重量％以上の水不溶性物質を含有することが好ましく、５５重量％より多く含有することがより好ましい。【００３５】
本願においては、ゲル化膨潤物質の膨潤力を次のように定義する。すなわち、ゲル化膨潤物質と水を混合して、３０℃における粘度が１９００〜２１００ｍＰａ・ｓの水飴状の粘性の高い溶液となるときの、ゲル化膨潤物質１００（重量部）に対する水の配合量（重量部）を、ゲル化膨潤物質の膨潤力（Ｓ）と定義する。そして、本発明に従った医薬組成物粒子において中間層に含有されるゲル化膨潤物質は、この膨潤力の値（Ｓ値）が６５０以上となるゲル化膨潤物質であることが好ましい。【００３６】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、外層の被覆量は、核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下であることが好ましい。【００３７】
本発明に従った口腔内崩壊錠は、上記のいずれかの医薬組成物粒子を含む。【００３８】
本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法は、例えば、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、薬物を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含むことが好ましい。【００３９】
また、本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法においては、有機溶媒はエタノールであることが好ましい。【００４０】
ゲル化膨潤物質は水に溶解するとき水飴より硬いゲル状あるいは糊状の液体になるため、造粒やコーティング操作には使用できない。また、ゲル化膨潤物質は、繊維質であるため通常使用される攪拌機あるいは粉砕機では容易に微粉砕できず、コーティング液中に懸濁して使用する粒子としてのコーティング用材料としての利用はほとんどなされていない。ゲル化膨潤物質を水に極端な低濃度に溶解させる方法は考えられるが、コーティングに長時間を要し現実的ではない。その他にも、ゲル化膨潤物質は、粒子や薬物にまとわりつき、薬物の速放出性を阻害するような不都合も生じると考えられていた。そのため、ゲル化膨潤物質を主体として実質上球形の微粒子核を製造することや、ゲル化膨潤物質を用いて微粒子の被覆を行うことは製剤学的に至難であると考えられていた。【００４１】
本発明者らは、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に微粉砕し、これを例えばエタノールのような有機溶剤に懸濁した溶液を用いることによって、ゲル化膨潤物質を中間層に用いることができることを見出した。特に、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に微粉砕することによって、均質なフィルム状に被覆されるため、ラグタイム後、ゲル化膨潤物質が水中に速やかに分散し、核粒子が速やかに水中に露出されると考えられる。【００４２】
このようにして、不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子、すなわち、薬物を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実施例５の微粒子について、パドルの回転数は５０ｒｐｍ及び１００ｒｐｍの溶出試験の結果を示す図である。
【図２】実施例７の微粒子について、パドルの回転数は５０ｒｐｍ及び１００ｒｐｍの溶出試験の結果を示す図である。
【図３】実施例２，３の微粒子のｐＨ１．２とｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、本発明の実施形態を説明する。
【００４５】
本発明における「医薬組成物粒子」とは、種々の経口投与剤形に供しうる薬物含有粒子状組成物を意味する。
【００４６】
本発明における「薬物放出を抑制する」、あるいは「初期薬物溶出の抑制」とは、口腔内を想定した試験液を用いた日局・溶出試験法によるパドル法５０ｒｐｍでの溶出試験において、薬物の溶出率を０〜１５％に抑制することを意味し、以下、薬物溶出率がその範囲にある時間を「ラグタイム」という。
【００４７】
本発明の粒子を口腔内に一定時間留めおいた場合、外層を通して唾液が粒子中へ移行しゲル化膨潤物質が膨潤する。９００ｍＬの溶出試験液中においては２分でゲル化膨潤物質が軟化し少しずつ溶けて内部の薬物が０〜１５％溶出する粒子であっても、口腔内に存在する少量の唾液では、ゲル化膨潤物質が外層の内部でゲル化して粘土状になるに止まり口腔内へ拡散する状態にならず、当然粒子内部の薬物の口腔内への拡散も生じず、口腔内の苦味は遮蔽される。
【００４８】
本発明者等の知見によれば、医薬組成物粒子を服用する際に、１〜２分薬物の不快な味を遮蔽するためには、約２分のラグタイムが必要である。本発明による医薬組成物粒子の場合も、上記の溶出試験における溶出率を満たせば、薬物の不快な味の遮蔽は達成される。なお、５０ｒｐｍでの試験時において、ゲル化膨潤物質が粒子の外層に露出した場合、その粘性のため溶出試験用容器の丸底部分に粒子同士が凝集・堆積して薬物が放出され難くなる現象が生じる。そのような現象が生じる医薬組成物粒子に関しては、凝集や堆積を防止するために１００ｒｐｍで試験を実施した。
【００４９】
また、本発明における「薬物を速やかに放出する」、あるいは「速やかな薬物放出」という表現は、十分な薬効発現を期待することが可能な薬物放出条件を意味する。すなわち、消化管液を想定した試験液を用いた溶出試験において、試験開始６０分後の薬物溶出率が９０％以上であることが少なくとも必要であり、より速放性が求められる場合は試験開始３０分後の薬物溶出率が８０％以上であることが望ましい。この溶出試験において薬物溶出率が上記に達しない場合には、薬物によっては、薬物の消化管上部での吸収が低下し、十分な薬効発現が期待できないことを意味する。
【００５０】
本発明における「不快な味」とは、具体的には苦味、渋味、えぐ味、酸味、収斂味、辛味などを意味する。
【００５１】
本発明において、「口腔内を想定した試験液」としては、口腔内のｐＨが弱酸性であるという知見により、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８リン酸緩衝液）を用いた。「消化管液を想定した試験液」としては、胃内ｐＨの変動を考慮した日本薬局方崩壊試験第１液（ｐＨ１．２塩酸緩衝液）、あるいは溶出試験第２液を用いた。
【００５２】
以下に本発明の医薬組成物粒子の構成などに関して説明する。
【００５３】
本発明における「薬物を含有する核粒子」とは、薬物のみからなる粒子、あるいは薬物と１種または２種以上の添加物からなる粒子を意味し、薬物を含有しない核に薬物を被覆したものも含める。
【００５４】
本発明における「中間層」とは、薬物を含有する核粒子と、外層の間に存在し、１種または２種以上のゲル化膨潤物質を含有する被覆層を意味する。中間層は、薬物を含有する核粒子に直接被覆されることが可能である。またラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として、予め薬物を含有する核粒子に被覆した後、中間層を被覆してもよい。中間層は、ゲル化膨潤物質を必須構成成分として形成されるが、ゲル化膨潤物質は２種以上を混合して用いてもよい。また、中間層を２層に分けて被覆することも自由である。
【００５５】
本発明に用いるゲル化膨潤物質としては、吸水し糊状にゲル化し膨潤する物質であることが肝要である。ゲル化膨潤物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、または、ポリビニルアルコールを一部とした共重合体などがある。これらのゲル化膨潤物質の１種または２種以上を用いて中間層として被覆する。
【００５６】
これらのゲル化膨潤物質は水に溶解して糊状になり粘性の高い溶液となる。そのため、水を溶剤としてゲル化膨潤物質で粒子個々を被覆することは基本的には不可能である。そこで、例えば、ゲル化膨潤物質を１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下の平均粒子径に粉砕したものを、エタノールなどの有機溶媒中に懸濁して、核粒子に被覆する。この際、懸濁を阻害しない範囲で有機溶媒に水を配合することは自由である。また、ゲル化膨潤物質の付着をよくする目的で、被覆用の結合剤として汎用されるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、マクロゴール、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルなどの結合剤を同時に処方し、溶解するなどして使用することも自由である。なお、ゲル化膨潤物質で核粒子を被覆できるのであれば製造方法は限定されない。
【００５７】
また、中間層に用いるゲル化膨潤物質の溶解速度などを調整する目的で、マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖類あるいは糖アルコール類、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸類などを中間層に配合して核粒子を被覆することは自由である。
【００５８】
上記したゲル化膨潤物質の粘度と膨潤力は、品目間差並びにグレード間差が非常に大きい。従って、中間層中のゲル化膨潤物質の配合量および薬物含有核粒子への中間層の被覆量は、一概には決められない。しかしながら、敢えて述べれば、中間層中のゲル化膨潤物質の配合量は２０％以上、好ましくは４０％以上であることが好ましい。また、中間層の被覆量については、薬物を含有する核粒子に対して５重量％以上、特に１０重量％以上であることが好ましく、７５重量％以下、特に６０重量％以下であることが好ましい。被覆量が５重量％より低い場合には、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。
【００５９】
本発明における「外層」とは、１種または２種以上の水不溶性物質からなる被覆層であり、１種または２種以上の導水性調整物質を含んでもよい層である。外層は、ゲル化膨潤物質による中間層を被覆したものに、更に被覆される。外層は、医薬組成物粒子内部への水の浸入速度を制御することで、中間層の吸水ゲル化膨潤速度を調整してラグタイムを形成させる。
【００６０】
外層は、中間層の上に直接被覆されてもよいし、ラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分が、１層または２層以上の被覆層として中間層の上に被覆された後、外層が被覆してもよい。外層の上に、ラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分が、１層または２層以上の被覆層として被覆されてもよい。また、外層は水の浸入速度を制御することが目的であるから、その制御目的に応じて１層であってもよく、２層以上の複数層であっても差し支えはない。
【００６１】
外層を形成するために用いる水不溶性物質は、水の浸入速度を制御するために外層に配される必須成分の１つであり、水に溶けにくい、極めて溶けにくい、ほとんど溶けないとされる溶解性を有する。水不溶性物質としては、具体的には、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（水分散液）、メタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、乾燥乳状白ラック、セラック、ゼイン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコール、カルナウバロウやミツロウやパラフィンなどの融点が３０〜１２０℃の低融点物質、ショ糖脂肪酸エステルなどの高級脂肪酸と多価アルコールのエステル、カスターワックスなどの油に水素を添加して得た脂肪、合成ワックス、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水不溶性物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。また、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤を混合して用いることも自由である。
【００６２】
また、外層を形成する際、水不溶性物質に導水性調整物質として水溶性物質、親水性物質などを配合することができる。ここでいう導水性調整物質とは、水の浸入速度と浸入量を調節するために、水不溶性物質と共に外層に配合される成分であり、水に溶けやすい成分や、崩壊剤等の親水性で水を通過させやすい成分である。具体的に本発明の外層における導水性調整物質を例示すると、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、デキストリンや乳糖などの糖類、マンニトールやキシリトールなどの糖アルコール、結晶セルロース、クロスポビドン、クエン酸トリエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、導水性調整物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００６３】
本発明の外層における水不溶性物質と導水性調整物質の組成比は、薬物の物性や吸収部位、製剤の種類などの目的に応じ、目的達成のために適した比率が選択される。なお、本発明の医薬組成物粒子においては、外層の水透過性が高い場合（水不溶性物質とともに配合される導水性物質の配合量が多い場合）、中間層に被覆するゲル化膨潤物質が、外層の細孔を通して口腔内に迅速に露出し、その粘性のために粒子が口腔内で固まり口腔内粘膜への貼り付きが発生する場合がある。したがって、外層中の水不溶性物質の含有量は、３０重量％以上であることが好ましく、より好ましくは５０重量％以上、特に、５５重量％を超える量であることが好ましい。また、水不溶性物質の割合が３０重量％より低い場合には、医薬組成物粒子内部への水浸入速度を十分に制御することができず、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。
【００６４】
本発明における外層の被覆量についても、本発明の目的を達成するのに適した量が選択される。具体的には、核粒子に中間層を被覆した中間層被覆粒子に対して、５重量％以上、特に７重量％以上であることが好ましく、また、５０重量％以下、特に好ましくは３０重量％以下であることが好ましい。被覆量が５重量％より低い場合には、医薬組成物粒子表面への被覆が均一に行われない場合があり、かつ外層が極めて薄いため、医薬組成物粒子内部への水浸入速度を十分に制御することができない場合があり、十分な長さのラグタイムを形成することができない場合があるとともに、口腔内への粒子の付着現象が生じる恐れがある。また被覆量が多すぎる場合には、ラグタイム後の速やかな薬物放出が達成されない場合がある。
【００６５】
本発明に用いられる薬物としては、治療学的にあるいは予防学的に有効な活性成分であれば特に限定されない。医薬活性成分としては、例えば、催眠鎮静剤、睡眠導入剤、偏頭痛剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等が挙げられる。
【００６６】
医薬組成物粒子中の薬物の配合量は特に制限されない。好ましくは医薬組成物粒子全体の０．５重量％以上が好ましく、また、８０重量％以下、特に７０重量％以下、さらに６０重量％以下であることが好ましい。ただし、ここに示した薬物の配合量は本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
【００６７】
本発明に従った医薬組成物粒子の粒径は、最長径が２ｍｍ以下であることが好ましい。医薬組成物粒子の形状が球に近似できる場合、平均粒子径が２ｍｍ以下であることが好ましい。また医薬組成物粒子が球以外の形状の場合、平均最長径が２ｍｍ以下であることが好ましい。
【００６８】
本発明に従った不快味を遮蔽した医薬組成物粒子は、口腔内で比較的長い時間滞留される口腔内崩壊錠用の微粒子として特に有用である。本発明に従った医薬組成物粒子は、口腔内崩壊錠に含有される場合は、口腔内でのザラツキ感を低減させるために、好ましくは平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。医薬組成物粒子のより好ましい平均粒子径は５０〜３５０μｍであり、さらに好ましくは７０〜３００μｍである。
【００６９】
本発明の医薬組成物粒子は、慣用される添加物として使用される各種医薬添加剤を使用して製造することができることは言うまでもない。医薬添加剤としては、例えば、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤、安定(化)剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明の医薬組成物粒子は、そのまま必要量を配合して種々の経口投与医薬組成物の形態に製することができる。ここでいう製剤とは、散剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、ドライシロップ剤などである。散剤や顆粒は、該製剤化用微粒子をそのまま配合して混合するだけでも製剤化が可能な場合もある。最近注目されている口腔内崩壊錠にする場合、該製剤化用微粒子を配合して製剤化法を工夫することが必要である。
【００７１】
次に、本発明の医薬組成物粒子の製造方法を説明する。
【００７２】
本発明の医薬組成物粒子は、薬物を含有する核粒子に、中間層および外層を被覆して製する。薬物を含有する核粒子としては、薬物のみからなる粒子を用いることもできるし、公知の技術を用いて、薬物と１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、その粒子を用いてもよい。薬物と添加物からなる粒子は、例えば薬物と適当な賦形剤 (例えば結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等)とを混合し、必要に応じて結合剤を溶解した溶液を添加し、造粒し、整粒、乾燥して製造してもよい。また、流動層コーティング装置などにより、適当な核となる添加物粒子(例えば結晶セルロース(粒)、精製白糖球状粒子、マンニトール球状粒子等)に、薬物と結合剤などを溶解または分散した液を噴霧して製してもよい。
【００７３】
薬物を含有する核粒子に中間層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、薬物を含有する核粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能である。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００７４】
医薬組成物粒子を口腔内崩壊錠の製造に用いる場合には、医薬組成物粒子の平均粒子径は、通常１００〜２００μｍ程度であることが望まれる。実質上球形の核粒子が球形状を保ったままで中間層と外層が被覆されて１００〜２００μｍ程度にされるためには、被覆に用いる溶液中に懸濁して使用する物質の平均粒子径は被被覆粒子の１０分の１以下の粒子径であることが必要である。したがって、中間層に含まれるゲル化膨潤物質の平均粒子径は１５μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０μｍ以下、最も好ましくは７μｍ以下である。なお、本明細書において平均粒子径は、レーザー回折散乱粒度分布測定装置で測定されるものである。
【００７５】
しかしながら、ゲル化膨潤物質は繊維質であるため粉砕し難く、容易に微細化することはできない。そこで、本発明者らが粉砕方法に関して鋭意検討を行ったところ、ジェットミルによる粉砕で目的とする粒子径に効率よく粉砕できることを見出した。また、湿式解砕法によっても効率よく粉砕することができることを見出した。
【００７６】
中間層が被覆された中間層被覆粒子に外層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、薬物を含有する核粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能であり、例えば溶媒として水のみを用いてもかまわない。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００７７】
以上のように、本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法は、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、薬物を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含むことが好ましい。
【００７８】
また、有機溶媒はエタノールであることが好ましい。
【００７９】
以下に本発明の医薬組成物粒子を含有する口腔内崩壊錠に関して説明する。
【００８０】
本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、錠剤が一定時間内、好ましくは１分以内、より好ましくは４５秒以内に崩壊する錠剤に類する製剤を意味する。例えば特開２０１２−２４０９１７号公報、特許第４０１９３７４号公報、特許第３７４６１６７号公報などに開示される医薬組成物粒子を含有させた口腔内崩壊錠が挙げられる。それらと同じように、本発明の医薬組成物粒子を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などとともに口腔内崩壊錠にすることができる。
【００８１】
具体的に製法を例示すれば、（１）医薬組成物粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選択された崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（２）医薬組成物粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（３）医薬組成物粒子に成形性の低い糖類を混合し、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆及び／または造粒したものを低圧圧縮成形した後、加湿、乾燥して錠剤に製する方法など、いろいろな製法がある。なお、医薬組成物粒子を配合した口腔内崩壊錠の場合、粒子の破壊、錠剤の硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要で、口腔内崩壊錠の製造方法については、ここで述べた方法に限定するべきではなく、鋳型法、湿式成形乾燥法など、錠剤化に際していかなる方法が採用されても差し支えはない。
【００８２】
製剤化用微粒子、すなわち、医薬組成物粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して５重量％以上８５重量％以下が好ましく、より好ましくは５重量％以上７０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以上７０重量％以下であるが、これに限定されるべきものではない。医薬組成物粒子の配合量が８５重量％より多い場合、錠剤、特に口腔内崩壊錠としての強度や溶解特性が達成されないことが懸念される場合がある。
【００８３】
本発明による口腔内崩壊錠は、本発明の医薬組成物粒子を配合するほか、錠剤の製造に通常用いられる一般的な添加剤を配合して製造することができる。賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができる。結合剤としては、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなど通常の結合剤であれば制限されない。崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。また、製剤中に、甘味剤、矯味剤などを配合して、服用感を向上させることも自由である。
【００８４】
本発明を要約すると、以下の通りである。
【００８５】
（１）本発明に従った医薬組成物粒子は、薬物を含有する核粒子と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層と、水不溶性物質を含有して前記中間層の外側を被覆する外層とを備える。
【００８６】
（２）上記（１）の医薬組成物粒子において、ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。
【００８７】
（３）上記（１）または（２）の医薬組成物粒子において、外層は、水不溶性物質を外層の全重量の５５重量％より多く含有することが好ましい。
【００８８】
（４）上記（１）から（３）までのいずれかの医薬組成物粒子において、ゲル化膨潤物質は、膨潤力（Ｓ）の値が６５０以上であることが好ましい。
【００８９】
（５）上記（１）から（４）までのいずれかの医薬組成物粒子において、外層の被覆量は、核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下であることが好ましい。
【００９０】
（６）本発明に従った口腔内崩壊錠は、上記（１）〜（５）までのいずれかの医薬組成物粒子を含む。
【００９１】
（７）本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法は、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、薬物を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含む。
【００９２】
（８）上記（７）の製造方法において、有機溶媒はエタノールであることが好ましい。
【実施例】
【００９３】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００９４】
実験に用いた製剤原料は次の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ，粘度：３ｍＰａ・ｓ，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ，粘度：５．８ｍＰａ・ｓ，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｓ，粘度：１５．２ｍＰａ・ｓ，信越化学工業）、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−５Ａ，粘度：４ｍＰａ・ｓ，第一工業製薬株式会社）、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−７Ａ，粘度：１５ｍＰａ・ｓ，第一工業製薬株式会社）、カルメロースナトリウム（セロゲンＰＲ−Ｓ，粘度：２８ｍＰａ・ｓ，第一工業製薬株式会社）、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−ＳＣ，粘度：４００ｍＰａ・ｓ，第一工業製薬株式会社）、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩＬ−６，粘度：６７ｍＰａ・ｓ＊），株式会社キミカ）、キサンタンガム（ケトロールＣＧ，粘度（ｉｎ  ＫＣｌ）：６００ｍＰａ・ｓ以上＊），三晶株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，７．９ｍＰａ・ｓ，日本曹達株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０，信越化学工業）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ３０，粘度：３ｍＰａ・ｓ以下，ＢＡＳＦジャパン株式会社）、エチルセルロース（エトセル７，ダウ・ケミカル）、結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ１０２，旭化成ケミカルズ）、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ，ロケットジャパン株式会社）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ，三菱化学フーズ株式会社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ１００，株式会社樋口商会）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＭＧ，信越化学工業株式会社）、ヒマシ油（小堺製薬）、タルク（クラウンタルク局方ＰＰ，松村産業株式会社）、クエン酸トリエチル（森村商事）、Ｄ−マンニトール（１６０Ｃ，ロケットジャパン）、Ｄ−マンニトール（マンニットＱ，三菱商事フードテック）、結晶セルロース（ＫＧ−８０２，旭化成ケミカルズ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０，Ａｓｈｌａｎｄ）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）、酒石酸（和光純薬工業）。なお、＊）で表示した粘度は２５℃における１％液の粘度であり、その他は２５℃における２％液の粘度である。【００９５】
［実験例１］
各種のゲル化膨潤物質を用い、ゲル化膨潤物質と水を混合して、３０℃における粘度が１９００〜２１００ｍＰａ・ｓの粘性の溶液となるときの、ゲル化膨潤物質１００（重量部）に対する水の配合量（重量部）を求め、ゲル化膨潤物質の膨潤力（Ｓ）とした。求めたＳ値は以下のとおりであった。
ＴＣ−５Ｅ：３１７、ＴＣ−５Ｒ：５１４、ＴＣ−５Ｓ：９３１、セロゲンＦ−５Ａ：５２５、セロゲンＦ−７Ａ：９５３、セロゲンＰＲ−Ｓ：１，０１１、セロゲンＦ−ＳＣ：２，０７４、キミカアルギンＩＬ−６：２，２２６、ケトロールＣＧ：５，４５６、ＨＰＣ−Ｌ：５９０、ＰＶＰ−Ｋ３０：１１０【００９６】
なお、Ｓ値が９５３のセロゲンＦ−７Ａについて述べれば、セロゲンＦ−７Ａを５ｇとエタノール４５ｍＬとを混合して懸濁させた溶液の容積は４９．３ｍＬとなることから、５ｇのセロゲンＦ−７Ａの容積は４．３ｍＬに相当する。したがって、セロゲンＦ−７Ａを１００ｇ（容積は８６ｍｌに相当する）とり水をＳ値相当の９５３ｇ添加した水溶液は、容積が１，０３９ｍＬとなり、粘度は１９００〜２１００ｍＰａ・ｓであり、吸水膨潤率は１２．１倍となる。また、ＨＰＣ−Ｌについて同様の実験を行ったところ、ＨＰＣ−Ｌの５ｇの容積は４．２ｍＬに相当するので、ＨＰＣ−Ｌ１００ｇ（容積は８４ｍＬに相当する）に水をＳ値相当の５９０ｇ添加したＨＰＣ−Ｌ水溶液はその容積が６７４ｍＬとなり、粘度は１９００〜２１００ｍＰａ・ｓであり、吸水膨潤倍率は８．０倍となる。なお、同様にその他のゲル化膨潤物質の吸水膨潤倍率を算出したところ、ＴＣ−５Ｅ：４．７倍、ＴＣ−５Ｒ：７．４倍、セロゲンＰＲ−Ｓ：１２．５倍、セロゲンＦ−ＳＣ：２５．７倍であった。【００９７】
［試験例１］
様々な中間層のゲル化膨潤物質を用いた医薬組成物粒子（実施例１〜５，比較例４，５）、中間層を有しない医薬組成物粒子（比較例１）、外層を有しない医薬組成物粒子（比較例２，３）及びゲル化膨潤物質に代えて別の物質を中間層に用いた医薬組成物粒子（比較例６，７）とについて、溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を行った。【００９８】
［実施例１〜５］
ＰＶＰ−Ｋ３０を２０．７４ｇとり精製水８２６．２ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）８５ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。ＨＰＣ−Ｌ１０．８０ｇをエタノール９２３．４８ｇと精製水１０２．６１ｇの混液に溶かした溶液に、表１の各項に提示したゲル化膨潤物質などの微粉砕品を４３．２０ｇ懸濁乃至溶解させて中間層溶液を調製した。表１中、ゲル化膨潤物質の粘度は、２５℃における２％液の粘度であり、＊）で表示した粘度は２５℃における１％液の粘度である。【００９９】
ゲル化膨潤物質は、平均粒子径が７μｍ以下になるようにジェットミルで粉砕された。粉砕されたゲル化膨潤物質の平均粒子径は、セロゲンＦ−７Ａが４．０μｍ、セロゲンＰＲ−Ｓが４．７μｍ、セロゲンＦ−ＳＣが６．５μｍ、キミカアルギンＩＬ−６が３．８μｍ、ケトロールＣＧが３．１μｍであった。なお、ＮＢＤ−０２０の中間層溶液については、スプレーノズルの詰まりを防止する目的で、エタノール１５７１．４ｇと精製水１７４．６ｇの混液を用いた。エトセル７を３２．４ｇ、ＴＣ−５Ｅを３．６ｇとり、エタノール２９１．６３ｇと精製水３２．４ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。【０１００】
【表１】
2017146052.tif 000003
【０１０１】
転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）にセルフィアＣＰ−１０２を０．８５ｋｇ投入し、撹拌流動させながらレイヤリング溶液９３１．９４ｋｇを噴霧してコーティングし乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング粒子（核粒子）を得た。薬物レイヤリング粒子の製造は、同じ実験内容を数回繰り返して行い以下の実験に供した。【０１０２】
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に薬物レイヤリング粒子を１８０ｇ投入し、撹拌流動させながら中間層溶液１０８０．１ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、中間層被覆粒子を得た。引き続き、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を１８０ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液３６０ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、実施例１〜５の外層被覆粒子（医薬組成物粒子）を得た。【０１０３】
［比較例１〜７］
ゲル化膨潤物質層を被覆することなく、薬物レイヤリング粒子に直接外層溶液を被覆したものを、比較例１の粒子とした（中間層を有しない）。実施例２にて製した中間層被覆粒子を比較例２の粒子とした（外層を被覆していない）。実施例３にて製した中間層被覆粒子を比較例３の粒子とした（外層を被覆していない）。実施例１〜５で用いた中間層ゲル化膨潤物質に代えてＴＣ−５Ｅ、ＨＰＣ−Ｌ、Ｄ−マンニトール、及びＬ−ＨＰＣ（ＮＢＤ−０２０）をそれぞれ使用し、実施例１〜５と同様の方法で粒子を製し、比較例４、比較例５、比較例６、及び比較例７の外層被覆粒子（医薬組成物粒子）を得た。【０１０４】
実施例１〜５及び比較例１〜７で得られた粒子について、以下の溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を実施した。【０１０５】
［溶出試験］
２０ｍｇのアンブロキソール塩酸塩を含む外層被覆粒子をとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍ又は１００ｒｐｍである。溶出試験の結果を表２に示す。【０１０６】
【表２】
2017146052.tif 000004
【０１０７】
［不快な味の遮蔽性の評価］
アンブロキソール塩酸塩を含む外層被覆粒子並びにアンブロキソール塩酸塩原末の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表３に示す。
＜評価方法＞
健康な成人男性４名（パネル１〜パネル４）がアンブロキソール塩酸塩１５ｍｇ相当量の含有膜被覆粒子を２分間含んだ後、これを吐き出し、１分後及び２分後の不快な味を評価した。また、アンブロキソール塩酸塩原末については、１０秒口に含んだ後、これを吐き出し、不快な味を評価した。
＜不快な味の評価基準＞
−：    不快な味を感じない
±：    僅かに味を感じるが許容できる
＋：    不快な味を感じる
＋＋：  不快な味を強く感じる【０１０８】
【表３】
2017146052.tif 000005
【０１０９】
アンブロキソール塩酸塩原末については、パネルの全員が１分から＋＋であった。【０１１０】
実施例１〜５のすべてのサンプルに関して、口腔内での苦味は口に含んだ後２分後においても問題となるような不快な味は感じられず、明確な不快な味の抑制効果が得られていた。また、溶出試験においても、３０分後に８０％以上、６０分後に９０％以上の溶出率を示し、速やかでかつ十分な薬効発現が期待される薬物放出特性を有していた。【０１１１】
これに対して、中間層を被覆せず、核粒子に直接、外層を被覆した比較例１の医薬組成物粒子は、１分後においても複数のパネラーが不快な味を感じ、かつ、溶出試験においては、６０分後においても薬物放出が９０％に届かず、十分な薬効発現が期待できないことがわかった。また、比較例２，３の粒子では、溶出試験結果は両製剤共に、２分で５０％以上の薬物放出があり、かつ、口腔内に含んだ場合３０秒以内で強烈に不快な味が観測され、不快な味は全く遮蔽されていなかった。【０１１２】
ゲル化膨潤物質として、吸水膨潤力が弱いＴＣ−５Ｅ及びＨＰＣ−Ｌを用いた比較例４及び５の医薬組成物粒子は、不快な味は遮蔽されてはいるが、ゲル化膨潤力が弱いため、外層を変性させる能力が弱く、溶出試験においては、６０分後においても薬物放出が９０％に届かず、十分な薬効発現が期待できないことがわかった。【０１１３】
また、ゲル化膨潤物質の代わりに糖アルコールであるＤ−マンニトールを用いた比較例６の医薬組成物粒子及びゲル化膨潤物質の代わりに水不溶性の膨潤物質としてＬ−ＨＰＣ（ＮＢＤ−０２０）を用いた比較例７の医薬組成物粒子においても、不快な味は遮蔽されてはいるが、外層を変性させる能力が弱い、水に溶けず拡散力が弱いなどの理由のため、溶出試験においては、６０分後においても薬物放出が９０％に届かず、十分な薬効発現が期待できないことがわかった。【０１１４】
［試験例２］
本発明に従った医薬組成物粒子は、溶出試験時に外層に亀裂などが生じた際、ゲル化膨潤物質が表面に露出し、その粘性により溶出試験液内部で粒子同士の凝集が生じる。そのため、溶出試験時のパドル回転数が低い場合（５０ｒｐｍ）、試験液中で粘性を有した湿塊となり、真の溶出データが得られない。そこで、凝集を緩和させて真の溶出データを得る目的で、パドル回転数１００ｒｐｍとの比較実験をした。【０１１５】
［実施例６］
実施例４において外層溶液を４分の３量被覆した時点でサンプリングし乾燥したものを実施例６の粒子とした。【０１１６】
実施例４の粒子及び実施例６の粒子を用い、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第２液を９００ｍＬ用いた。パドルの回転数は５０ｒｐｍ及び１００ｒｐｍとした。実施例４及び実施例６の粒子の溶出試験の結果を、それぞれ図１と図２に示す。なお、実施例６の粒子については、２分間口腔内に含んだパネル全員が苦味を感じなかった。【０１１７】
図１と図２に示すように、実施例４の粒子でも実施例６の粒子でも、５０ｒｐｍと１００ｒｐｍとで、２分までの溶出に大きな差はない。一方、５０ｒｐｍにおいては、１０分以降の溶出速度が遅くなり、６０分でも完全には溶出せず、１０分程度で粒子の凝集が生じている。また、１００ｒｐｍにおいては、１５分において８５％以上溶出し、凝集性が緩和され真の溶出が反映されている。【０１１８】
したがって、パドル回転数５０ｒｐｍで強い粒子同士の凝集が認められる際は、凝集を緩和させる目的で、１００ｒｐｍでの試験が有意義である。【０１１９】
また、この試験結果から、本発明の医薬組成物粒子は、２分間口腔内でほとんど苦味を感じさせず、かつ溶出試験において１５分後に８５％以上の溶出特性を有する粒子を提供できることがわかった。【０１２０】
［試験例３］
本発明に従った医薬組成物粒子について、異なるｐＨの溶液中の薬物放出特性を調べた。【０１２１】
実施例２及び実施例３の粒子について、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）及び日本薬局方崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）をそれぞれ９００ｍＬ用いた。パドルの回転数は、医薬組成物粒子の溶出試験液中での凝集を防止するために１００ｒｐｍを採用した。実施例２及び実施例３の粒子の溶出試験の結果を表４と図３に示す。【０１２２】
【表４】
2017146052.tif 000006
【０１２３】
２つの試験液間で溶出特性に差はなく、本発明の医薬組成物粒子は胃内、腸管内のいずれにおいても同じ様な薬物放出特性を有する優れた製剤であることがわかる。【０１２４】
［試験例４］
核粒子が含む薬物を変えて（実施例７〜１０）、試験例１と同様の溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を実施した。【０１２５】
［実施例７］
ＰＶＰ−Ｋ３０を７．３２ｇとり精製水６６ｇとエタノール６００ｇの混液に溶解した溶液に、セルトラリン塩酸塩３０ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。ＨＰＣ−Ｌ１８．７５ｇをエタノール４７８．１３ｇと精製水５３．１２ｇの混液に溶かした溶液に、セロゲンＰＲ−Ｓ７５ｇを懸濁させて中間層溶液を調製した。エトセル７を４５ｇ、ＴＣ−５Ｅを５ｇとり、エタノール４０５ｇと精製水４５ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。【０１２６】
転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）にセルフィアＣＰ−１０２を３００ｇ投入し、撹拌流動させながらレイヤリング溶液７０３．３２ｇを噴霧してコーティングし乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング粒子を得た。【０１２７】
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に薬物レイヤリング粒子を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら中間層溶液６２５ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、中間層被覆粒子を得た。引き続き、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液５００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子（医薬組成物粒子）を得た。【０１２８】
５０ｍｇのセルトラリン塩酸塩を含む外層被覆粒子をとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液はｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとした。溶出試験の結果を表５に示す。【０１２９】
［実施例８］
ＰＶＰ−Ｋ３０を７．３２ｇとり精製水５０ｇとエタノール４５０ｇの混液に溶解した溶液に、フェキソフェナジン塩酸塩３０ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。ＨＰＣ−Ｌ１８．７５ｇをエタノール４７８．１３ｇと精製水５３．１２ｇの混液に溶かした溶液に、セロゲンＰＲ−Ｓ７５ｇを懸濁させて中間層溶液を調製した。エトセル７を４５ｇ、ＴＣ−５Ｅを５ｇとり、エタノール４０５ｇと精製水４５ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。【０１３０】
転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）にセルフィアＣＰ−１０２を３００ｇ投入し、撹拌流動させながらレイヤリング溶液５３７．３２ｇを噴霧してコーティングし乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング粒子を得た。【０１３１】
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に薬物レイヤリング粒子を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら中間層溶液６２５ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、中間層被覆粒子を得た。引き続き、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液５００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子（医薬組成物粒子）を得た。【０１３２】
６０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含む外層被覆粒子をとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液はｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は粒子同士の付着性が観察されたため、１００ｒｐｍとした。溶出試験の結果を表５に示す。【０１３３】
［実施例９］
コハク酸ソリフェナシンを１０ｇ、ＴＣ−５Ｅを２５ｇ、酒石酸を７ｇとり、エタノール３７５ｇと精製水３７５ｇの混液に溶解させた溶液に、タルクを２０ｇ懸濁させて薬物被覆液を調製する。ＨＰＣ−Ｌを２０ｇとりエタノール６３０ｇと精製水７０ｇの混液に溶かした溶液に、カルメロースナトリウム（セロゲンＰＲ−Ｓ）の微細化粉末６０ｇを懸濁させて中間層溶液を調製する。エトセル７を３９．６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４．４ｇとり、エタノール７０４ｇと精製水１７６ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。【０１３４】
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（セルフィアＣＰ１０２）を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液８１２ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。薬物被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら中間層溶液７８０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、中間層被覆粒子を製した。【０１３５】
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２２０ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液９２４ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。【０１３６】
５ｍｇのコハク酸ソリフェナシンを含む外層被覆微粒子をとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとした。溶出試験の結果を表５に示す。【０１３７】
［実施例１０］
コハク酸ソリフェナシンを８０ｇ、ＴＣ−５Ｅを２００ｇ、酒石酸を５６ｇとり、エタノール３０００ｇと精製水３０００ｇの混液に溶解させた溶液に、タルクを１６０ｇ懸濁させて薬物被覆液を調製する。ＨＰＣ−Ｌを２０ｇとりエタノール６３０ｇと精製水７０ｇの混液に溶かした溶液に、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−ＳＣ）の微細化粉末６０ｇを懸濁させて中間層溶液を調製する。エトセル７を３９．６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４．４ｇとり、エタノール７０４ｇと精製水１７６ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。【０１３８】
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（セルフィアＣＰ１０２）を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液６４９６ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。薬物被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら中間層溶液７８０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、中間層被覆粒子を製した。【０１３９】
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２２０ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液９２４ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。【０１４０】
実施例９と同様の方法で溶出試験を行った。ただし、粒子同士の付着性が観察されたため、パドルの回転数は１００ｒｐｍとした。溶出試験の結果を表５に示す。【０１４１】
【表５】
2017146052.tif 000007
【０１４２】
［不快な味の遮蔽性の評価］
実施例７〜１０の味を、試験例１と同様に評価した。すなわち、健康な成人男性４名（パネル１〜パネル４）が薬物１５ｍｇ相当量の含有膜被覆粒子を２分間含んだ後、これを吐き出し、１分後及び２分後の不快な味を評価した。また、薬物の原末については、１０秒間、口に含んだ後、これを吐き出し、不快な味を評価した。結果を表６に示す。【０１４３】
【表６】
2017146052.tif 000008
【０１４４】
セルトラリン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩またはコハク酸ソリフェナシンについては、パネルの全員が１分から＋＋であった。【０１４５】
実施例７〜１０のすべてのサンプルに関して、口腔内での苦味は口に含んだ後２分後においても問題となるような不快な味は感じられず、明確な不快な味の抑制効果が得られていた。また、溶出試験においても、３０分後に８０％以上、６０分後に９０％以上の溶出率を示し、速やかでかつ十分な薬効発現が期待される薬物放出特性を有していた。【０１４６】
［試験例５］
外層に含まれる水不溶性高分子の量を変えて（実施例１１〜１３）、試験例１と同様の溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を実施した。【０１４７】
［実施例１１〜１３］
エトセル７を３３ｇ、ＴＣ−５Ｅを２７ｇとり、エタノール９１２ｇと精製水１５２ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に実施例４と同様の方法で製した中間層被覆粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液１１２４ｇを噴霧コーティングし乾燥させて外層被覆粒子を得た。途中、３分の２量でサンプリングし乾燥を行ったものを実施例１１の外層被覆粒子とし、中間層被覆粒子の全重量に対し全量（３０重量部相当）を被覆したものを実施例１２の外層被覆粒子（医薬組成物粒子）とした。また、エトセル７とＴＣ−５Ｅの配合を４２ｇと１８ｇとして同じ方法で中間層被覆粒子の全重量に対し２０重量部相当を被覆したものを実施例１３の外層被覆粒子（医薬組成物粒子）とした。【０１４８】
外層に含まれる水不溶性高分子の量を外層の全重量の５５重量％として製した実施例１１〜１２の外層被覆粒子及び７０重量％として製した実施例１３の外層被覆粒子を用い、試験例１と同じ方法で溶出試験を行った。結果を表７に示す。【０１４９】
【表７】
2017146052.tif 000009
【０１５０】
溶出試験の結果は、１５分で８０％以上という速放性の粒子であることがわかった。一方、すべての外層被覆粒子において２分で不快な味は感じなかった。ただし、外層に含まれる水不溶性高分子の量を外層の全重量の５５重量％として製した実施例１１及び１２の外層被覆粒子については、口腔内でしみ出してくるゲル化膨潤物質のために、微粒子が口腔内に貼り付くことがあった。したがって、外層中の水不溶性物質の含有量は、５５％を超える量であることが特に好ましいことがわかった。【０１５１】
［試験例６］
外層に含まれる水不溶性高分子の種類を変えて（実施例１４〜１６）、試験例１と同様の溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を実施した。【０１５２】
［実施例１４〜１６］
オイドラギットＲＳ１００を１２．５ｇ、クエン酸トリエチルを１．２５ｇ、タルクを６．２５ｇとり、エタノール１３２ｇと精製水１４．７ｇの混液に溶解乃至懸濁してオイドラギットＲＳ外層溶液を調製した。ＡＥＡを３６ｇ、ヒマシ油を４ｇとり、エタノール７６０ｇに溶解してＡＥＡ外層溶液を調製した。ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＧ）を４０ｇとり、エタノール６０８ｇと精製水１５２ｇの混液に溶解してＡＱＯＡＴ外層溶液を調製した。【０１５３】
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に実施例５と同様の方法で製した中間層被覆粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながらそれぞれの外層溶液を噴霧コーティングし乾燥させて外層被覆粒子を得た。中間層被覆粒子：２００ｇに対し、オイドラギットＲＳ外層溶液を１６６．７ｇ用いて噴霧コーティングし乾燥させて得た外層被覆粒子を実施例１４の外層被覆粒子、ＡＥＡ外層溶液を８００ｇ用いて噴霧コーティングし乾燥させて得た外層被覆粒子を実施例１５の外層被覆粒子、ＡＱＯＡＴ外層溶液を８００ｇ用いて噴霧コーティングし乾燥させて得た外層被覆粒子を実施例１６の外層被覆粒子とした。【０１５４】
実施例１４〜１６の外層被覆粒子を用い、試験例１と同じ方法で溶出試験を行った。結果を表８に示す。なお、腸溶性皮膜剤であるＡＱＯＡＴに関しては、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）では皮膜が溶解するが、口腔内の唾液には溶解しないため、ＡＱＯＡＴが溶解しない水による溶出試験を追加実施した。【０１５５】
【表８】
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【０１５６】
溶出試験の結果は、ｐＨ６．８の試験液中では、１５分で約８０％以上という速放性の粒子であることがわかった。一方、実施例１５及び実施例１６の外層被覆粒子において２分で不快な味は感じなかった。また、実施例１４の外層被覆粒子については、１分後は苦味がなく、２分後で僅かに苦味が感じられたが問題となる程の苦味ではなかった。【０１５７】
［試験例７］
［比較例８〜９］
ＴＣ−５Ｒを４８ｇ、ＨＰＣ−Ｌを１２ｇとり、エタノール９１２ｇと精製水２２８ｇの混液に溶解させて中間層溶解液を調製した。ＨＰＣ−Ｌを１２ｇとりエタノール１１４０ｇに溶かした溶液に、ＴＣ−５Ｒ：４８ｇを懸濁させて中間層懸濁液を調製した。エトセル７を３６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４ｇとり、エタノール３２４ｇと精製水３６ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。【０１５８】
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に実施例１〜６と同様の方法で製した薬物レイヤリング粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら中間層溶解液１２００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、中間層被覆粒子を得た。引き続き、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液４００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、比較例８の外層被覆粒子を得た（中間層被覆粒子１００重量部に対し２０重量部の外層被覆量に対応する液量を被覆した）。また、上記と同じ薬物レイヤリング粒子を２００ｇ、中間層懸濁液を１２００ｇ、上記と同じ外層溶液を４００ｇ用い、比較例８と同じ方法で転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）を用いて噴霧コーティングし乾燥させて、比較例９の外層被覆粒子を得た。なお、比較例８及び比較例９の双方について、中間層被覆粒子１００重量部に対し１０重量部の外層被覆量に対応する液量を被覆したものを途中サンプリングし、それぞれの被覆量１０％のサンプルとした。【０１５９】
比較例８及び比較例９の外層被覆粒子を用い、試験例１と同じ方法で溶出試験を行った。結果を表９に示す。【０１６０】
【表９】
2017146052.tif 000011
【０１６１】
次いで、比較例８と比較例９の外層被覆粒子の味を、試験例１と同様に評価した。すなわち、健康な成人男性４名（パネル１〜パネル４）が薬物１５ｍｇ相当量の含有膜被覆粒子を２分間含んだ後、これを吐き出し、１分後及び２分後の不快な味を評価した。結果を表１０に示す。【０１６２】
【表１０】
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【０１６３】
これらの結果から、粘度が１０ｍＰａ・sよりも小さいゲル化膨潤物質は微細化し懸濁して中間層に用いる場合と、溶解して中間層に用いる場合とで、溶出特性及び不快な味の隠蔽効果に差がなく、いずれの場合にも溶出特性または不快な味の隠蔽効果の少なくとも一方が不適となることがわかった。【０１６４】
［試験例８］
高粘度のゲル化膨潤物質を用い、中間層の被覆量を低減する実験を実施した。【０１６５】
［実施例１７］
ＨＰＣ−Ｌを６ｇとりエタノール１０２ｇと精製水１１．３ｇの混液に溶かした溶液に、ケトロールＣＧを１４ｇ懸濁させて中間層溶液を調製した。エトセル７を１８ｇ、ＴＣ−５Ｅを２ｇとり、エタノール１６２ｇと精製水１８ｇの混液に溶解して外層溶液を調製した。【０１６６】
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に実施例１〜６と同様の方法で製した薬物レイヤリング粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら中間層溶解液１３３．３ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、中間層被覆粒子を得た。引き続き、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら外層溶液２００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、実施例１７の外層被覆粒子を得た。【０１６７】
実施例１７の外層被覆粒子を用い、試験例１と同じ方法で溶出試験を行った。粒子の溶出試験液中での凝集性が高かったので、パドルの回転数を１００ｒｐｍとした。結果を表１１に示す。その結果、粒子同士の付着凝集性がやや高いという問題はあったものの、３０分後で８５％という十分に速放性を有した粒子であった。【０１６８】
【表１１】
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【０１６９】
試験例１と同様の不快な味の遮蔽性の評価を実施した。実施例１８の外層被覆粒子については、１分後は苦味がなく、２分後で僅かに苦味が感じられたが問題となる程の苦味ではなかった。【０１７０】
［試験例９］
実施例１０の外層被覆粒子を用い、口腔内崩壊錠に製した。【０１７１】
［実施例１９］
実施例１０で製した外層被覆粒子を４３．８５ｇ、Ｄ−マンニトール（１６０Ｃ）を３０．２ｇ、マンニットＱを３．３６ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）を９ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０）を２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１ｇとり、十分な混合を行った錠剤化用粒子を用い、打錠圧５ｋＮで直径７．５ｍｍ（隅角平面）、重量１５０ｍｇの錠剤を製した。本錠剤は、口腔内に含むとき、３０秒以内に崩壊し、約２分間問題となる不快な味を感じない錠剤であった。【０１７２】
以上のように、本発明に従った医薬組成物粒子は、薬物を含有する核粒子と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層と、水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層とを備える。ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上である。水不溶性物質は、外層の全重量の３０重量％以上であることが好ましく、より好ましくは５０重量％以上含有される。【０１７３】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、外層は、核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下であることが好ましい。【０１７４】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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