(57)【要約】本発明に係るポリ乳酸誘導体は、下記の一般式（１）、又は一般式（２）で表される。【化１】2017033613.tif 000050  一般式（１）中、Ｘ１〜Ｘ５のうちの一つがアルデヒド基、残り４個のうちの一つがアルコキシ基であり、残り３個が水素原子である。  下記の一般式（２）で表されるポリ乳酸誘導体。【化２】2017033613.tif 000051  一般式（２）中、Ｒ１〜Ｒ３のうち一つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかであり、残り二つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステル、水素原子のいずれかである。
2017033613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）で表されるポリ乳酸誘導体。
【化１】
2017033613.tif 000036
一般式（１）中、Ｘ１〜Ｘ５のうちの一つがアルデヒド基、残り４個のうちの一つがアルコキシ基であり、残り３個が水素原子である。
【請求項２】
下記の一般式（２）で表されるポリ乳酸誘導体。
【化２】
2017033613.tif 000037
一般式（２）中、Ｒ１〜Ｒ３のうち一つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかであり、残り二つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステル、水素原子のいずれかである。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがアルデヒド基である請求項２に記載のポリ乳酸誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がアルコキシ基であり、Ｒ３がアルデヒド基である、請求項２に記載のポリ乳酸誘導体。
【請求項５】
下記の式（３）で表される、請求項１又は２に記載のポリ乳酸誘導体。
【化３】
2017033613.tif 000038
【請求項６】
下記の式（４）で表される、ポリ乳酸誘導体。
【化４】
2017033613.tif 000039
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を含むポリ乳酸系ステレオコンプレックス。
【請求項８】
ポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を１：１の割合で含む請求項７に記載のポリ乳酸系ステレオコンプレックス。
【請求項９】
下記の式（５）で表されるポリＤ−乳酸誘導体と、下記の式（６）で表されるポリＬ−乳酸誘導体を１：１の割合で含むポリ乳酸系ステレオコンプレックス。
【化５】
2017033613.tif 000040
【化６】
2017033613.tif 000041
【請求項１０】
下記の一般式（７）で表される化合物を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合してポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化７】
2017033613.tif 000042
式（７）中、Ｘ１〜Ｘ５のうちの一つがアルデヒド基、残り４個のうちの一つがアルコキシ基であり、残り３個が水素原子である。
【請求項１１】
下記の一般式（８）で表される化合物を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合してポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化８】
2017033613.tif 000043
式（８）中、Ｒ１〜Ｒ３のうち少なくとも一つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかである。
【請求項１２】
下記の式（９）で表される化合物を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合してポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化９】
2017033613.tif 000044
【請求項１３】
ラクチドと開始剤としての化合物を２０：１〜１０：１のモル比で重合してポリ乳酸誘導体を製造することを特徴とする請求項１０〜１２のいずれかに記載の、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【請求項１４】
下記の式（１０）で表されるヒドロキシメチルフルフラールを開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合してポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化１０】
2017033613.tif 000045
【請求項１５】
下記の一般式（１１）で示される化合物に塩酸を加えることにより、下記の一般式（１２）で示されるポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化１１】
2017033613.tif 000046
【化１２】
2017033613.tif 000047
式（１１）及び式（１２）中、Ｚ１及びＺ２の一方はアルコキシ基、他方はアルコキシ基又は水素原子である。
【請求項１６】
下記の式（１３）で示される化合物に塩酸を加えることにより、下記の式（４）で示されるポリ乳酸誘導体を製造する、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
【化１３】
2017033613.tif 000048
【化１４】
2017033613.tif 000049
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ乳酸誘導体及びその製造方法、並びにポリ乳酸誘導体のＬ体とＤ体から成るポリ乳酸系ステレオコンプレックスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸は、植物由来の原料から得られる乳酸あるいはその誘導体がエステル結合により重合した高分子化合物であり、物理的及び化学的性質が優れている上に、生体親和性、生分解性を有することから、安全性に優れ、生体や環境への負荷が小さい高分子材料として注目されている。特に、ポリ乳酸は、生体内で分解吸収されることからドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の担体や医療用接着剤等の医用材料への利用が期待されている。【０００３】
ポリ乳酸は石油化学系高分子材料に比べると耐熱性や機械的強度が低い。そこで、ポリ乳酸の耐熱性や機械的強度を改変するための研究が従来より行われている。【０００４】
その一つに、ポリ乳酸のステレオコンプレックス化がある。ステレオコンプレックスとは、鏡像異性体であるＬ体とＤ体を混合することにより形成される、Ｌ体とＤ体が交互に並んだ規則的な結晶構造、又はそのような結晶構造を有する物質をいう。一般に、ステレオコンプレックスは、該ステレオコンプレックスを構成するホモ結晶（Ｌ体、Ｄ体）よりも融点が高いことから、耐熱性に優れた高分子材料となり得る。そこで、ポリ乳酸についても、その鏡像異性体であるポリＬ乳酸とポリＤ乳酸を混合することによりステレオコンプレックス結晶を形成し、これを高分子材料として利用することが提案されている（例えば特許文献１、２参照）。【０００５】
また、ポリ乳酸の性質改変の別の方法として、ポリ乳酸の末端に置換基を導入する方法がある。例えば、非特許文献１及び２には、ポリＬ乳酸の片方の末端及びポリＤ乳酸の片方の末端のそれぞれにカフェ酸誘導体を化学的に結合させたポリＬ乳酸誘導体及びポリＤ乳酸誘導体が開示されている。これらポリＬ乳酸誘導体及びポリＤ乳酸誘導体から成るステレオコンプレックスはホモ結晶よりも熱分解温度（Ｔ１０（１０ｗｔ％の重量減少が見られる温度）及びＴｍ（融点））が高くなり、耐熱性が向上した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】再公表特許W2013/108884号公報
【特許文献２】特開2008-248176号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】H. Ajiro, et al., Chem. Commun. 2012, 48, 8478-8480
【非特許文献２】H. Ajiro, et al., Macromolecules 2013, 46, 5150-5156
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、ポリ乳酸の医用材料への利用が期待されている。医用材料には、生体内の種々の物質に対して可逆的に結合したり、選択的に反応したりするといった機能性や、生体内での分解速度や薬物との親和性の調整容易性といった性質が要求される。しかしながら、ステレオコンプレックス化をはじめとするポリ乳酸の機械的強度や耐熱性の向上を目的とする様々な研究が成されているものの、それ以外の性質については十分な検討が成されていないのが実状である。【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、ポリ乳酸の機械的強度及び耐熱性はもちろん、それ以外の物理的、化学的性質を改変することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ポリ乳酸は反応性に富む官能基を有しておらず、そのことがポリ乳酸の物理的性質や化学的性質等の改変を困難にしていることに着目し、本発明者は、反応性置換基をポリ乳酸に導入することを考えた。
この場合、ポリ乳酸のような高分子化合物においては、その末端に反応性置換基が存在すると、その反応性置換基が様々な物質と反応し易いことから、反応性置換基となる化合物を開始剤としてポリ乳酸誘導体を生成することにより該反応性置換基をポリ乳酸の末端に導入することを考えた。
その際、ポリ乳酸と同じように、植物由来の原料から得られる物質の中から、反応性置換基となりうる化合物を探索したところ、反応性に優れたアルデヒド基を有する化合物であるバニリン、あるいはヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を見出した。これらを開始剤としてポリ乳酸誘導体を生成することにより、アルデヒド基を有する反応性置換基をポリ乳酸の片末端に導入できる。アルデヒド基は生体内物質であるタンパク質やアミノ酸、多糖類等との反応性に優れた官能基として知られている。また、バニリンはラン科の植物であるバニラに含まれる化合物である。ＨＭＦは糖や炭水化物を熱分解することにより生成される。つまり、バニリン及びＨＭＦはいずれも植物由来の原料から得られる。【００１１】
さらに本発明者はバニリン及びＨＭＦの構造を参考に、開始剤となり得る化合物の探索を続けた結果、以下に示すポリ乳酸誘導体を得た。【００１２】
すなわち、上記課題を解決するために成された本発明に係るポリ乳酸誘導体は、
下記の一般式（１）で表されることを特徴とする。
【化１】
2017033613.tif 000003
上記式（１）中、Ｘ１〜Ｘ５のうちの一つがアルデヒド基、残り４個のうちの一つがアルコキシ基であり、残り３個が水素原子である。【００１３】
また、本発明に係るポリ乳酸誘導体は、下記の一般式（２）で表されることを特徴とする。
【化２】
2017033613.tif 000004
上記一般式（２）中、Ｒ１〜Ｒ３のうち一つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかであり、残り二つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステル、水素原子のいずれかである。【００１４】
上記一般式（１）で示されるポリ乳酸誘導体は、以下の一般式（７）で示される化合物を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより得られ、反応性官能基であるアルデヒド基を有する。
【化３】
2017033613.tif 000005
【００１５】
また、上記一般式（２）で示されるポリ乳酸誘導体は、以下の一般式（８）で示される化合物を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより得られる。この化合物は、反応性に優れた官能基もしくは特性基として、塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステル等を有する。
【化４】
2017033613.tif 000006
【００１６】
一般式（２）で示されるポリ乳酸誘導体のうちＲ１がメトキシ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がアルデヒド基であるポリ乳酸誘導体は下記の式（３）で表され、これは、バニリンを開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより得られる。
【化５】
2017033613.tif 000007
【００１７】
さらに、本発明に係るポリ乳酸誘導体は下記の式（４）で示されることを特徴とする。
【化６】
2017033613.tif 000008
式（４）で示されるポリ乳酸誘導体は、下記の式（１０）で表される化合物（ＨＭＦ）を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより得られる。
【化７】
2017033613.tif 000009
【００１８】
なお、上記一般式（１）及び一般式（２）で表されるポリ乳酸誘導体を得るための開始剤の全てが必ずしも天然物由来の原料から得られるわけではないが、高分子材料として使用する目的によっては天然物由来の原料から得られるものではなくても（つまり、石油由来の原料から得られるものであっても）問題ない。【００１９】
また、上記課題を解決するために成された本発明は、別の態様として、ポリ乳酸系ステレオコンプレックスを提供する。
すなわち、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の一般式（１）で示されるポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を含む。
また、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の一般式（２）で示されるポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を含む。
さらに、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の式（３）で示されるポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を含むもの、又は、式（４）で示されるポリ乳酸誘導体のＬ体及びＤ体を含むものである。【００２０】
本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、これを構成するポリ乳酸のＬ体及びＤ体がいずれも反応性置換基が片末端に導入されているため、ポリ乳酸に比べて機械的強度、耐熱性が向上し、しかも、物理的及び化学的性質をも改変することができる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に係るポリ乳酸誘導体は、ポリ乳酸の片末端に反応性置換基を導入したため、ポリ乳酸の物理的、化学的性質を改変することができる。また、このようなポリ乳酸誘導体のＤ体及びＬ体から成るポリ乳酸系ステレオコンプレックスにおいては、融点や熱分解温度が高く、耐熱性に優れるという性質を有する。
特に、アルデヒド基を有する反応性置換基を導入したポリ乳酸誘導体、あるいはこのようなポリ乳酸誘導体のＤ体及びＬ体から成るポリ乳酸系ステレオコンプレックスにおいては、タンパク質やアミノ酸、細胞壁を構成する多糖類に対して選択的に反応したり可逆的に結合したりすることができるため、機能性や生体適合性に優れた医用材料として有用である。さらに、ポリ乳酸の片末端に導入するアルデヒド基を有する反応性置換基として植物由来の原料から得られるバニリンやＨＭＦを用いることにより、安全性に優れた生分解性材料としてのポリ乳酸誘導体、あるいはポリ乳酸系ステレオコンプレックスを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１の製造例１に係るポリ乳酸誘導体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２】実施例１の製造例２に係るポリ乳酸誘導体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図３】実施例１の製造例３に係るポリ乳酸誘導体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図４】実施例１の製造例４に係るポリ乳酸誘導体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図５Ａ】バニリンとアミノ基が１：１の条件で行った、実施例１の製造例１に係るポリ乳酸誘導体（バニリン−ポリ乳酸）の末端のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図５Ｂ】図５Ａの拡大図。
【図６Ａ】バニリンとアミノ基が１：１０の条件で行った、実施例１の製造例１に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図６Ｂ】図６Ａの拡大図。
【図７】バニリンと２−(２−アミノエトキシ)エタノールの混合物（イミン化合物１）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ａ）、イミン化合物１に塩酸を加えて得られた化合物（バニリン）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｂ）。
【図８】バニリンとアミノ基が１：１の条件で行った、実施例１の製造例２に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図９】バニリンとアミノ基が１：１０の条件で行った、実施例１の製造例２に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１０】実施例１の製造例２に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応性を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１１】バニリンとアミノ基が１：１０の条件で行った、実施例１の製造例６に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１２】実施例１の製造例６に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応性を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１３】本発明の実施例１に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応に伴う形態変化に関する実験手順の説明図。
【図１４】本発明の実施例１に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応に伴う形態変化に関する実験結果を示し、（ａ）は可逆反応式、（ｂ）はチンダル現象の有無を調べる実験、（ｃ）は動的光散乱法（Dynamic Light Scattering:ＤＬＳ）を用いた粒子径測定結果、（ｄ）は接触角の違いを示す写真。
【図１５】Imine 1とPLLA-vanillin（２）のＳＥＭ写真。
【図１６】Imine 1とPLLA-vanillin（２）のＴＥＭ写真。
【図１７】本発明の実施例１に係るバニリン−ポリ乳酸の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応に伴う形態変化の推測図。
【図１８】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(1)、(2)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１９】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(3)、(4)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２０】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(5)、(6)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２１】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(7)、(8)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２２】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(9)、(10)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２３】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(11)、(12)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２４】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(13)、(14)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２５】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(15)、(16)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２６】（ａ）、（ｂ）は、表７に示す実施例２に係るポリ乳酸誘導体(17)、(18)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２７】実施例３の製造例１〜４で得られたポリ乳酸誘導体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２８】ＨＭＦとアミノ基が１：１の条件で行った、実施例３の製造例３で得られたポリ乳酸誘導体（PLLA-HMF）のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図２９】ＨＭＦとアミノ基が１：１０の条件で行った、実施例３の製造例３で得られたポリ乳酸誘導体（PLLA-HMF）のアルデヒド基と一級アミンの反応性の実験結果を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図３０】実施例３の製造例３に係るポリ乳酸誘導体（PLLA-HMF）の末端のアルデヒド基と一級アミンの可逆反応性を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図３１】本発明の実施例１の製造例１及び製造例２、並びに製造例１と製造例２を混合して得られたステレオコンプレックスのＦＴ−ＩＲの結果を示す図。
【図３２】製造例１及び製造例２、並びに製造例１と製造例２を混合して得られたステレオコンプレックスのＸＲＤの結果を示す図。
【図３３】製造例１及び製造例２、並びに製造例１と製造例２を混合して得られたステレオコンプレックスの熱分解測定（ＴＧＡ）の結果を示す図。
【図３４】製造例１及び製造例２、並びに製造例１と製造例２を混合して得られたステレオコンプレックスの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す図。
【図３５】本発明の実施例３の製造例３及び製造例４、並びに製造例３と製造例４を混合して得られたステレオコンプレックスのＦＴ−ＩＲの結果を示す図。
【図３６】製造例３及び製造例４、並びに製造例３と製造例４を混合して得られたステレオコンプレックスのＸＲＤの結果を示す図。
【図３７】製造例３及び製造例４、並びに製造例３と製造例４を混合して得られたステレオコンプレックスの熱分解測定（ＴＧＡ）の結果を示す図。
【図３８】製造例３及び製造例４、並びに製造例３と製造例４を混合して得られたステレオコンプレックスの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、製造例と実験例により、本発明に係るポリ乳酸誘導体及びポリ乳酸系ステレオコンプレックスを具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の製造例、実験例に限定されるものではない。
【００２４】
［実施例１：ポリ乳酸誘導体］
本発明の第１態様に係るポリ乳酸誘導体は、以下の一般式（１）若しくは一般式（２）で表される。
【化８】
2017033613.tif 000010
一般式（１）中、Ｘ１〜Ｘ５のうちの一つがアルデヒド基、残り４個のうちの一つがアルコキシ基であり、残り３個が水素原子である。
【化９】
2017033613.tif 000011
一般式（２）中、Ｒ１〜Ｒ３のうち一つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかであり、残り二つは塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステル、水素原子のいずれかである。特に、少なくともＲ３が塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基、エステルのいずれかであることが好ましい。
【００２５】
一般式（１）で表されるポリ乳酸誘導体のうち、Ｘ１がメトキシ基、Ｘ４がアルデヒド基、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５が水素原子であるもの、もしくは一般式（２）で表されるポリ乳酸誘導体のうちＲ１がメトキシ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がアルデヒド基であるものは、以下の式（３）で表される。このポリ乳酸誘導体（以下、「バニリン−ポリ乳酸」ともいう）の具体的な製造例を以下に示す。
【化１０】
2017033613.tif 000012
【００２６】
＜１．バニリン−ポリ乳酸の合成＞
バニリンはラン科の植物であるバニラに含まれる化合物として知られており、下記式（９）で表される。
【化１１】
2017033613.tif 000013
【００２７】
一方、ポリ乳酸は下記式（１４）で表されるＬ−乳酸またはＤ−乳酸、あるいはそれらの誘導体がエステル結合により重合した高分子化合物である。
【化１２】
2017033613.tif 000014
後述するポリ乳酸ステレオコンプレックスは、Ｌ−乳酸のみが重合したポリＬ−乳酸とＤ−乳酸のみが重合したポリＤ−乳酸から形成される。
【００２８】
［製造例１］
(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー（Ｍ）として、バニリンを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、０．５ｇの(Ｄ，Ｄ)−ラクチドと、所定量のバニリン（Ｉ）をアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製した２−エチルヘキ酸すず(II)（（Tin(II) 2-ethylhexanoate、又はTin(II) octoate（以下、「Ｓｎ（Ｏｃｔ）２」と略す）のトルエン溶液１．１ｍＬを加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより、(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れ、再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８５％であった。なお、製造例１で得られたメタノール不溶部を「PDLA-vanillin 1」ともいう。
【００２９】
［製造例２］
(Ｌ，Ｌ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、バニリンを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、０．５ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチドと、所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を１．１ｍＬ加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８８％であった。なお、製造例２で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 2」ともいう。
【００３０】
［製造例３］
(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー（Ｍ）として、バニリンを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０／１となるように、１ｇの(Ｄ，Ｄ)−ラクチドと所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液４．４ｍＬを加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより、(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８５％であった。なお、製造例３で得られたメタノール不溶部を「ＰＤＬＡ-vanillin 3」ともいう。
【００３１】
［製造例４］
(Ｌ，Ｌ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、バニリンを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０／１となるように、１ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチドと所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液４．４ｍＬを加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８５％であった。なお、製造例４で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 4」ともいう。
【００３２】
［製造例５］
製造例５として、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の両方を含むポリ乳酸を合成し、その末端にバニリンを導入した。即ち、(Ｌ，Ｌ)−ラクチド及び(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー(Ｍ１、Ｍ２)として用い、バニリンを開始剤（Ｉ）として用い、これらモノマー（Ｍ１、Ｍ２）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ１／Ｍ２／Ｉ）が１０／１０／１となるように、０．５ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチド及び０．５ｇの(Ｄ，Ｄ)−ラクチドと、所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液２．２ｍＬを加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合、(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８７％であった。なお、製造例５で得られたメタノール不溶部を「PDLLA-vanillin 5」ともいう。
【００３３】
［製造例６］
上述した製造例１と同じ条件で、且つ同じ手順を経てメタノール不溶部を回収した。収率は８８％であった。この製造例６で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 6」ともいう。
【００３４】
［製造例７］
上述した製造例２と同じ条件で、且つ同じ手順を経てメタノール不溶部を回収した。収率は８９％であった。この製造例７で得られたメタノール不溶部を「PDLA-vanillin 7」ともいう。
【００３５】
＜２．バニリン−ポリ乳酸の分析＞
製造例１〜７で得られたメタノール不溶部の分子量分析を行った。数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）並びに分子量分布（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、ポリスチレンテトラヒドロフラン標準溶液を使用したゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）の結果から求めた。その結果を表１に示す。なお、表１において、「ａ」を付した分子量及びＰＤＩは、ＵＶモードで解析した結果、「ｂ」を付した分子量及びＰＤＩはＲＩモードで解析した結果を示す。
【表１】
2017033613.tif 000015
【００３６】
また、製造例１〜４で得られたメタノール不溶部について、プロトンＮＭＲスペクトルにより構造解析を行った。その結果を図１〜図４に示す。上述の表１及び図１〜図４に示す結果から、製造例１〜４のいずれにおいても、下記に示す反応によってポリ乳酸が形成され、且つ該ポリ乳酸の末端にバニリンが導入されていることが確認された。以下、各製造例で得られたポリ乳酸を「バニリン−ポリ乳酸」と呼ぶ。
【化１３】
2017033613.tif 000016
【００３７】
＜３．ポリ乳酸の末端と一級アミンの可逆的な反応＞
［実験例１］
ポリ乳酸の末端に導入したバニリンのアルデヒド基の反応性を確認するために、製造例１のバニリン−ポリ乳酸（PDLA-vanillin 1）３０ｍｇを ０．６４７ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．０４ｍＬをクロロホルム１００ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１５３ｍＬを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が１：１となる条件である。混合直後から２４時間経過するまでのプロトンＮＭＲスペクトルを測定した結果を図５Ａおよび図５Ｂ、並びに表２に示す。
【表２】
2017033613.tif 000017
【００３８】
同様に、バニリン−ポリ乳酸（PDLA-vanillin 1）３０ｍｇを０．６４７ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．４ｍＬをクロロホルム１００ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１５３ｍＬを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件である。混合直後から２４時間経過するまでのプロトンＮＭＲスペクトルを測定した結果を図６Ａ及び図６Ｂ並びに表３に示す。
【表３】
2017033613.tif 000018
【００３９】
図５Ａおよび図５Ｂ、並びに表２に示すように、バニリン／アミノ基が１／１の条件では、2-(2-アミノエトキシ)エタノール（アミノ基）の濃度が薄すぎたためか、混合後、長時間経っても変化は観測されなかった。一方、図６Ａ及び図６Ｂ並びに表３に示すように、バニリン／アミノ基が１／１０の条件では、混合後、時間の経過とともにイミンが形成されることが確認された。以下に、バニリン−ポリ乳酸と2-(2-アミノエトキシ)エタノールとの反応式を示す。
【化１４】
2017033613.tif 000019
【００４０】
［実験例２］
クロロホルムを溶媒としてバニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールを混合し、その混合物の構造解析（１Ｈ  ＮＭＲ）を行ったところ、図７のａ）に示す結果が得られた。この結果より、バニリンのアルデヒド基と2-(2-アミノエトキシ)エタノールのアミノ基が反応してイミン化合物１が形成されたことが推測された。続いて、バニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールの混合物に塩酸を加えたものについて構造解析（１Ｈ  ＮＭＲ）を行ったところ、図７のｂ）に示す結果が得られた。この結果より、バニリン（のアルデヒド基）と2-(2-アミノエトキシ)エタノール（のアミノ基）の反応は、下記反応式に示すように可逆的であることが推測された。
【化１５】
2017033613.tif 000020
即ち、クロロホルムの存在下ではバニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールが反応してイミン化合物１が形成され、該イミン化合物１に塩酸を加えると、バニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールに分解される。従って、上記の結果から、バニリン−ポリ乳酸の末端に導入したアルデヒド基は、アミノ基を含有する化合物と反応してイミンを形成し、この反応は可逆的であることが示唆される。
【００４１】
［実験例３］
製造例２のバニリン−ポリ乳酸（PLLA-vanillin 2）３０ｍｇを、０．６９２ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．０２ｍＬをクロロホルム２０ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１０８ｍＬを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が１：１となる条件である。混合直後から２４時間経過するまでのプロトンＮＭＲスペクトルを測定した結果を図８及び表４に示す。
【表４】
2017033613.tif 000021
図８及び表４から明らかなように、混合開始から１時間が経過した時点でイミンのピークがかすかに見られるものの、その後、２４時間が経過するまでの間、イミンのピークに変化は見られなかった。
【００４２】
同様に、製造例２のバニリン−ポリ乳酸（PLLA-vanillin 2）３０ｍｇを０．６９２ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．２ｍＬをクロロホルム２０ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１０８ｍＬを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件である。混合直後から２４時間経過するまでのプロトンＮＭＲスペクトルを測定した結果を図９及び表５に示す。
【表５】
2017033613.tif 000022
図９及び表５から明らかなように、混合開始から時間が経過するにつれてイミンのピークは徐々に大きくなり、一方、アルデヒドのピークが小さくなった。そして、最終的には９８％のアルデヒドがイミンに変化したことを確認した。
【００４３】
次に、末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件でバニリン−ポリ乳酸（PLLA-vanillin 2）と2-(2-アミノエトキシ)エタノールを混合し、２４時間経過後に得られた混合物に、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）を１００μＬ加えた後、クロロホルム及び水で３回抽出した。そして、エバポレーターで有機相を除去した後、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を加え、構造解析（１Ｈ  ＮＭＲ）を行った。その結果を図１０に示す。図１０（ａ）、（ｂ）は、図９の「０ｈ」及び「２４ｈ」の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１０（ｃ）は２４時間経過後の混合物に塩酸を加えたものの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。図１０（ａ）〜（ｃ）の比較から分かるように、（ｂ）で見られたイミンのピークは塩酸を加えることにより消失し、アルデヒドのピークが出現した。このことから、バニリン−ポリ乳酸（PLLA-vanillin 2）と2-(2-アミノエトキシ)エタノールの反応は以下の反応式に示すように、可逆的であることが推測された。
【化１６】
2017033613.tif 000023
【００４４】
［実験例４］
製造例６のバニリン−ポリ乳酸（PDLA-vanillin 6）３０ｍｇを０．６０８ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．１ｍＬをクロロホルム２０ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１９２ｍＬを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件である。混合直後から２４時間経過するまでのプロトンＮＭＲスペクトルを測定した結果を図１１及び表６に示す。
【表６】
2017033613.tif 000024
【００４５】
図１１及び表６から明らかなように、混合開始から時間が経過するにつれてイミンのピークは徐々に大きくなり、一方、アルデヒドのピークは徐々に小さくなった。そして、最終的には９８％のアルデヒドがイミンに変化したことを確認した。
【００４６】
次に、末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件でバニリン−ポリ乳酸（PDLA-vanillin 6）と2-(2-アミノエトキシ)エタノールを混合し、２４時間経過後に得られた混合物に、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）を１００μＬ加えた後、クロロホルム及び水で３回抽出し、エバポレーターで有機相を除去した後、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を加え、構造解析（１Ｈ  ＮＭＲ）を行った。その結果を図１２に示す。図１２（ａ）、（ｂ）は、図１１の「０ｈ」及び「２４ｈ」のＮＭＲスペクトルを、図１２（ｃ）は２４時間経過後の混合物に塩酸を加えたもののＮＭＲスペクトルを示す。図１２（ａ）〜（ｃ）の比較から分かるように、（ｂ）で見られたイミンのピークは塩酸を加えることにより消失し、アルデヒドのピークが出現した。このことから、バニリン−ポリ乳酸（PDLA-vanillin 6）と2-(2-アミノエトキシ)エタノールの反応は以下の反応式に示すように、可逆的であることが推測された。
【化１７】
2017033613.tif 000025
【００４７】
［実験例５］
以下のサンプルａ〜ｄを用いて、バニリン−ポリ乳酸の末端にあるアルデヒドと一級アミンの可逆的な反応に伴う形態変化を調べる実験を行った。
サンプルａ〜ｄは以下の手順で調製した。
【００４８】
＜１．サンプルａ、ｂの調製＞  
製造例２で得られたバニリン−ポリ乳酸（PLLA-vanillin 2）３０ｍｇを、末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件で０．６９２ｍＬの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール０．２ｍＬをクロロホルム２０ｍＬに希釈して調製した溶液」０．１０８ｍＬを滴下した溶液で、２４時間経過後に混合物（以下、「ポリマー１」という）を得た。ポリマー１は、上述した実験例３及び実験例４の結果から、バニリン−ポリ乳酸のアルデヒドがイミンに変化したものと推測される。
【００４９】
続いて、ポリマー１をクロロホルム重溶媒に溶かした溶液 ０．８ｍＬを ４０ｍＬのメタノールに滴下してサンプルａを得た。
また、サンプルａを４℃、３５００ｒｐｍ、２０分の条件で遠心分離し、上澄みをエバポレーション処理し、再度０．８ｍＬのクロロホルムに溶かした後、１６ｍＬのメタノールに滴下（再沈殿）してサンプルbを得た。
【００５０】
＜２．サンプルｃ、ｄの調製＞  
上述したポリマー１に塩酸（ＨＣｌ）を１００μＬ加えた後、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）を１００μＬ加えた後、クロロホルム及び水で３回抽出し、エバポレーターで有機相を除去し、ポリマーを得た。このポリマーは、上述した実験例３及び実験例４の結果から、バニリン−ポリ乳酸であると推測されることから、以下、「PLLA-vanillin(2）」という。
続いて、PLLA-vanillin(2）を、ポリマー１と同様に、クロロホルム重溶媒に溶かした溶液０．８ｍＬを４０ｍＬのメタノールに滴下してサンプルｃを得た。
また、サンプルｃを４℃、３５００ｒｐｍ、20分の条件で遠心分離し、上澄みをエバポレーション処理し、再度０．８ｍＬのクロロホルムに溶かした後、１６ｍＬのメタノールに滴下（再沈殿）してサンプルｄを得た。
図１３にポリマー１とPLLA-vanillin(2)の可逆反応、ポリマー１及びPLLA-vanillin(2)からサンプルａ〜ｄを得る手順の概略図を示す。
【００５１】
＜３．形態変化の確認＞
図１４（ｂ）は、サンプルｂ及びサンプルｄに赤色レーザを照射したときの様子を示す。図中、符号１、２はそれぞれ図１４（ａ）の符号１及び２に対応する。図１４（ｂ）から分かるように、符号１のサンプルｂではチンダル現象が観察されたことから、メタノール中には微小な粒子（ナノ粒子）が多数含まれ、これらナノ粒子がブラウン運動しているものと推測された。一方、符号２のサンプルｄでは赤色レーザが透過したことから、粒子が凝集して沈澱していること、つまり、粒子の径が大きいことが推測された。
【００５２】
図１４（ｃ）は、動的光散乱法（Dynamic Light Scattering:ＤＬＳ）を用いたサンプルｂの粒子径測定結果を示す。この図より、サンプルｂに含まれる粒子の平均粒径は１５８．１ｎｍであることが分かる。
図１４（ｄ）及び図１４（ｅ）は、サンプルａ及びサンプルｃをそれぞれガラス基板上にスピンコートし、その上に水を滴下したときの様子を示している。符号１で示すサンプルａの接触角は７２．０°±１．５°であったのに対して、符号２で示すサンプルｃの接触角は８５．５℃±１．２°であった。これらの値を有意差検定したところ、有意差(ｎ＝５, ｐ＜０．０１)が認められた。すなわち、ポリマー１は親水基であるのに対し、末端が親水基でないサンプルｃ（PLLA-vanillin(2)）は疎水的であることが分かった。これより、ポリマー１では、ガラス基板表面に親水性官能基である水酸基が出ていることが定性的に確認された。
【００５３】
図１５及び図１６は、それぞれサンプルｂ及びサンプルｄのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像、ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。図１６のスケールバーは、いずれも０．２μｍである。これらの図から、ポリマー１はメタノール中で粒子状の形態をとり、PLLA-vanillin(2)はメタノール中で網目状の形態をとることが分かる。
【００５４】
図１４〜図１６の結果から、バニリン−ポリ乳酸は疎水性であるが、ポリマー１に変化することにより疎水性と親水性の両方を持つ分子となることが分かる。また、バニリン−ポリ乳酸（サンプルｄ）とポリマー１（サンプルｂ）は、極性の違いだけでなく、形態にも違いがあることが分かる。
つまり、ポリマー１から構成されるナノ粒子は、疎水性部分を内側、親水性部分を外側とするミセル構造を形成し、このナノ粒子は酸条件下で加水分解され、網目状の構造体であるバニリンーポリ乳酸に変化する（図１７参照）。
バニリン及びポリ乳酸は、いずれも植物由来の原料から得られる物質であり、生体適合性に優れる。このように生体適合性を有するミセル構造体は、疎水性コア内に薬剤を内包させ、外側の親水性基の作用により血中への分散性を向上させるため、従来よりＤＤＳ材料として用いられている。
【００５５】
ポリマー１は、希塩酸で酸処理することで加水分解されることから、疎水性コア内に薬剤を内包したミセル構造体は胃酸の存在下でバニリン−ポリ乳酸に変化して、薬剤とともに体内に吸収される。従って、本実施例に係るバニリン−ポリ乳酸は、ＤＤＳ材料への応用が見込まれ、例えば胃に到達した後で体内に吸収される経口薬の担体としても有用であると思われる。
【００５６】
［実施例２：ポリ乳酸誘導体］
実施例１に示した以外の本発明の第１態様に係るポリ乳酸誘導体の製造例を表７に示す。表７の分子量分析は、ポリスチレンテトラヒドロフラン標準溶液を使用したＧＰＣの結果から求めた。また、表７において、分子量及びＰＤＩは、ＲＩモードで解析した結果を示す。
【表７】
2017033613.tif 000026
【００５７】
表７に示すポリ乳酸誘導体は、以下の一般式（８）で示される化合物（Ｒ１〜Ｒ３のうち少なくとも一つが塩素原子、フッ素原子、アルデヒド基、アルコキシ基、アルキル基のいずれか）を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより得られたものである。
【化１８】
2017033613.tif 000027
【００５８】
また、表７に示す１〜１８のポリ乳酸誘導体について、プロトンＮＭＲスペクトルにより構造解析を行った。その結果を、図１８〜図２６に示す。
図１８（ａ）、（ｂ）はバニリンを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-vanillin(1)、PDLA-vanillin(2)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図１９（ａ）、（ｂ）はguiacolを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-guiacol(3)、PDLA-guiacol(4)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２０（ａ）、（ｂ）はethyl vanilateを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-ethyl vanilate(5)、PDLA-ethyl vanilate(6)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２１（ａ）、（ｂ）はethyl vanillinを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-ethylvanillin(7)、PDLA-ethylvanillin(8)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２２（ａ）、（ｂ）はsyringaldehydeを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-syringaldehyde(9)、PDLA-syringaldehyde(10)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２３（ａ）、（ｂ）は4-tert-butylphenolを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-4-tert-butylphenol(11)、PDLA-4-tert-butylphenol(12)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２４（ａ）、（ｂ）は4-amylphenolを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-4-amylphenol(13)、PDLA-4-amylphenol(14)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２５（ａ）、（ｂ）は4-chlorophenolを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-4-chlorophenol(15)、PDLA-4-chlorophenol(16)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
図２６（ａ）、（ｂ）は4-fluorophenolを開始剤として、モノマーであるラクチド（Ｌ体，Ｄ体）をラクチドと開環重合することにより得られたPLLA-4-fluorophenol(17)、PDLA-4-fluorophenol(18)の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【００５９】
［実施例３：ポリ乳酸誘導体］
本発明の第２態様に係るポリ乳酸誘導体は、以下の式（４）で表される。
【化１９】
2017033613.tif 000028
このポリ乳酸誘導体は、ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を開始剤として、モノマーであるラクチドを開環重合することにより製造される。このときの反応式は以下の通りである。
【化２０】
2017033613.tif 000029
【００６０】
以下、このポリ乳酸誘導体（以下、「ＨＭＦ−ポリ乳酸」という）の具体的な製造例について説明する。
＜１．ＨＭＦ−ポリ乳酸の合成＞
【００６１】
［製造例１］
(Ｌ，Ｌ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ＨＭＦを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が８０／１となるように、１．０ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチドと、所定量のＨＭＦをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を０．５５ｍＬ加え、１１０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は９５％であった。なお、製造例１で得られたメタノール不溶部を「PLLA-HMF(1)」ともいう。
【００６２】
［製造例２］
(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ＨＭＦを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が８０／１となるように、１．０ｇの(Ｄ，Ｄ)−ラクチドと、所定量のＨＭＦをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を０．５５ｍＬ加え、１１０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８７％であった。なお、製造例２で得られたメタノール不溶部を「PDLA-HMF(2)」ともいう。
【００６３】
［製造例３］
(Ｌ，Ｌ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ＨＭＦを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、１．０ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチドと、所定量のＨＭＦをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を２．２ｍＬ加え、１１０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は９６％であった。なお、製造例３で得られたメタノール不溶部を「PLLA-HMF(3)」ともいう。
【００６４】
［製造例４］
(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ＨＭＦを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、１．０ｇの(Ｄ，Ｄ)−ラクチドと、所定量のＨＭＦをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を２．２ｍＬ加え、１１０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は９５％であった。なお、製造例４で得られたメタノール不溶部を「PDLA-HMF(4)」ともいう。
【００６５】
＜２．ＨＭＦ−ポリ乳酸の分析＞
製造例１〜４で得られたメタノール不溶部の分子量分析を行った。その結果を表８に示す。なお、表８には、製造例１〜４の比較のために製造した例５、６の結果も示す。比較製造例５、６の合成反応式を以下に示す。
【表８】
2017033613.tif 000030
【化２１】
2017033613.tif 000031
【００６６】
［比較製造例５］
(Ｌ，Ｌ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ベンジルアルコールを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、１．０ｇの(Ｌ，Ｌ)−ラクチドと、所定量のベンジルアルコールをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を２．２ｍＬ加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｌ，Ｌ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８３％であった。なお、比較製造例５で得られたメタノール不溶部を「PLLA-benzylalchol(5)」ともいう。
【００６７】
［比較製造例６］
(Ｄ，Ｄ)−ラクチドをモノマー(Ｍ)として、ベンジルアルコールを開始剤（Ｉ）として用い、モノマー（Ｍ）と開始剤（Ｉ）のモル比（Ｍ／Ｉ）が２０／１となるように、１．０ｇの(Ｄ，Ｄ)-ラクチドと、所定量のベンジルアルコールをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、１ｍｏｌ％に調製したＳｎ（Ｏｃｔ）２のトルエン溶液を２．２ｍＬ加え、１２０℃に設定したオイルバスで２時間加熱することにより(Ｄ，Ｄ)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム１０ｍＬに溶解させ、これを２００ｍＬのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は８４％であった。なお、比較製造例６で得られたメタノール不溶部を「PDLA-benzylalchol(6)」ともいう。
【００６８】
表８において「ａ」を付した分子量（Ｍｎ）は理論分子量である。また、「ｂ」を付した分子量（Ｍｎ）は、数平均分子量（Ｍｎ）である。数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）並びに分子量分布（ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、ポリスチレンテトラヒドロフラン標準溶液を使用したゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）の結果から求めた。なお「ｃ」を付した分子量及びＰＤＩはＵＶモードで解析した結果、「ｄ」を付した分子量及びＰＤＩはＲＩモードで解析した結果を示す。
【００６９】
製造例１〜４で得られたメタノール不溶部について、プロトンＮＭＲスペクトルにより構造解析を行った。その結果を図２７に示す。表８及び図２７に示す結果から、製造例１〜４のいずれにおいても、上述した式（１３）に示す反応によってポリ乳酸が形成され、且つ該ポリ乳酸の末端にＨＭＦが導入されていることが確認された。
【００７０】
＜３．ポリ乳酸の末端と一級アミンの可逆的な反応＞
［実験例１］
ポリ乳酸の末端に導入したＨＭＦのアルデヒド基の反応性を確認するために、製造例３のＨＭＦ−ポリ乳酸（PLLA-HMF(3)）を用いて、上述した実施例１の実験１と同様の実験を行った。その結果を、表９及び図２８、並びに表１０及び図２９に示す。
【表９】
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【表１０】
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【００７１】
表９及び図２８は、PLLA-HMF(3)の末端のバニリンとアミノ基の比が１：１となる条件で行った実験結果を、表１０及び図２９はPLLA-HMF(3)の末端のバニリンとアミノ基の比が１：１０となる条件で行った実験結果を、それぞれ示す。
【００７２】
図２８及び表９、図２９及び表１０に示すように、ＨＭＦ／アミノ基が１／１の条件、１／１０の条件のいずれにおいても、混合後、時間の経過とともにイミンが形成されることが確認できた。このうち、ＨＭＦ／アミノ基が１／１の条件では、混合してから２４時間経過後は、６３％のアルデヒド基がアミノ基と反応してイミンを形成し、ＨＭＦ／アミノ基が１／１０の条件では混合してから２４時間経過後は、１００％のアルデヒド基がアミノ基と反応してイミンを形成した。以下に、ＨＭＦ−ポリ乳酸と2-(2-アミノエトキシ)エタノールとの反応式を示す。
【化２２】
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【００７３】
次に、末端のＨＭＦのアルデヒド基とアミノ基の比が１：１０となる条件でＨＦＭ−ポリ乳酸（PLLA-HMF(3)）と2-(2-アミノエトキシ)エタノールを混合し、２４時間経過後に得られた混合物に、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（ＨＣｌ）を１ｍＬ加えた後、クロロホルム及び水で3回抽出した。そして、エバポレーターで有機相を除去した後、重水素化クロロホルム（CDCl3）を加え、構造解析（１Ｈ  ＮＭＲ）を行った。その結果を図３０に示す。図３０（ａ）、（ｂ）は、図２９の「０ｈ」及び「２４ｈ」の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図３０（ｃ）は２４時間経過後の混合物に塩酸を加えたものの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。図３０（ａ）〜（ｃ）の比較から分かるように、（ｂ）で見られたイミンのピークは塩酸を加えることにより消失し、アルデヒドのピークが出現した。このことから、ＨＭＦ−ポリ乳酸と2-(2-アミノエトキシ)エタノールの反応は以下の反応式に示すように、可逆的であることが推測された。
【化２３】
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【００７４】
［実施例４：ポリ乳酸ステレオコンプレックス］
＜１．ポリ乳酸ステレオコンプレックスの製造方法及び熱解析結果＞
実施例１の製造例１で得られたバニリン−ポリＤー乳酸と、実施例１の製造例２で得られたバニリン−ポリＬ−乳酸をそれぞれアセトニトリルに５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた後、室温で混合し、静置した状態で２４時間加熱した。その後、ステレオコンプレックスである不溶部を回収し、熱分析を行った。その結果を図３１〜図３４に示す。
【００７５】
具体的には、図３１（ａ）〜（ｃ）は、製造例１のバニリンーポリＤー乳酸、製造例２のバニリン−ポリＬ−乳酸、不溶部（バニリン−ポリ乳酸ステレオコンプレックス（以下、「バニリン−ポリ乳酸ＳＣ」ともいう。））のフーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）の結果を示す。図３２（ａ）〜（ｃ）は、製造例１のバニリン−ポリＤ−乳酸、製造例２のバニリン−ポリＬ−乳酸、バニリン−ポリ乳酸ＳＣのＸ線構造解析（ＸＲＤ）の結果を示す。図３３は、製造例１のバニリン−ポリＤ−乳酸、製造例２のバニリン−ポリＬ−乳酸、バニリン−ポリ乳酸ＳＣの熱分解測定（ＴＧＡ）の結果を示す。図３４（ａ）〜（ｃ）は、製造例１のバニリン−ポリＤ−乳酸、製造例２のバニリン−ポリＬ−乳酸、バニリン−ポリ乳酸ＳＣの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。
【００７６】
これら図３１〜図３４の結果から、製造例１のバニリン−ポリＤ−乳酸及び製造例２のバニリン−ポリＬ−乳酸よりもバニリン−ポリ乳酸ＳＣの方が融点や熱分解温度が向上したことが分かった。このような結果は、ポリ乳酸のステレオコンプレックス化で見られる現象（高性能化）であり、ポリ乳酸の末端へのバニリン導入がステレオコンプレックス化による高性能化を阻害しないことが分かった。
【００７７】
特に、図３２のバニリン−ポリ乳酸ＳＣのＸＲＤに、２θ＝１１．６°、２０．５°、および２３．７°に強いピークが観測され、バニリン−ポリＤ−乳酸及びバニリン−ポリＬ−乳酸の単独結晶に由来する２θ＝１５°、１６．４°、１８．７°、および２２．１°にはピークが観測されなかったことから、バニリン−ポリ乳酸ＳＣがステレオコンプレックス構造を有していることが確認された。
【００７８】
また、図３３より、バニリン−ポリＬ−乳酸及びバニリン−ポリＤ−乳酸のＴ１０は、それぞれ２３２℃および２４１℃付近であったのに対して、これらのステレオコンプレックス（バニリン−ポリ乳酸ＳＣ）のＴ１０はさらにバニリン−ポリＬ−乳酸より２０℃程度向上し、２５６℃付近であった。この結果から、ステレオコンプレックス化によって、ポリ乳酸のＴ１０が向上したことが示唆された。
さらに、図３４に示すように、ＤＳＣの結果では、製造例１、２のバニリン−ポリＬ−乳酸、バニリン−ポリＤ−乳酸の融点（Ｔｍ）は １５６℃付近であったのに対して、バニリン−ポリ乳酸ＳＣの融点（Ｔｍ）は ２３５℃付近であり、７９℃以上向上した。
【００７９】
医用器具は通常、２００℃付近まで加熱して滅菌処理、殺菌処理が行われる。上記したバニリン−ポリ乳酸ＳＣの融点が２００℃以上であることから、該バニリン−ポリ乳酸ＳＣは滅菌処理や殺菌処理に耐えうる、耐熱性に優れた高分子材料として有用であることが分かる。また、ポリ乳酸ＳＣを構成するポリ乳酸の末端に導入したバニリンは、植物由来の物質であることから、上記のバニリン−ポリ乳酸ＳＣは安全性に優れる点でも医用材料として有用である。
【００８０】
＜２．別のポリ乳酸ステレオコンプレックスの製造方法及び熱解析結果＞
実施例３の製造例３で得られたPDLA-HMFと、実施例３の製造例４で得られたPLLA-HMFをそれぞれアセトニトリルに５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた後、室温で混合し、２４時間静置した。その後、ステレオコンプレックスである不溶部を回収し、熱分析を行った。その結果を図３５〜図３８に示す。
【００８１】
具体的には、図３５（ａ）〜（ｃ）は、製造例３のPDLA-HMF、製造例４のPLLA-HMF、不溶部（ＨＭＦ−ポリ乳酸ステレオコンプレックス（以下、「ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣ」ともいう。））のフーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）の結果を示す。図３６（ａ）〜（ｃ）は、製造例３のPDLA-HMF、製造例４のPLLA-HMF、ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣのＸ線構造解析（ＸＲＤ）の結果を示す。図３７は、製造例３のPDLA-HMF、製造例４のPLLA-HMF、ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣの熱分解測定（ＴＧＡ）の結果を示す。図３８（ａ）〜（ｃ）は、製造例３のPDLA-HMF、製造例４のPLLA-HMF、ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。
【００８２】
図３６のＨＦＭ−ポリ乳酸ＳＣの、ＸＲＤに、２θ＝１１．９°、２０．７°、および２３．９°に強いピークが観測され、PLLA-HMF及びPDLA-HMFの単独結晶に由来する２θ＝１４．７°、１６．６°、１８．９°、および２２．３°にはピークが観測されなかったことから、ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣがステレオコンプレックス構造を有していることが確認された。
【００８３】
また、図３７より、PLLA-HMF及びPDLA-HMFのＴ１０は、それぞれ２３４℃および２３１℃付近であったのに対して、これらのステレオコンプレックス（ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣ）のＴ１０は２５５℃付近であった。この結果から、ステレオコンプレックス化によって、ポリ乳酸のＴ１０が向上したことが示唆された。
さらに、図３８に示すように、ＤＳＣの結果では、PLLA-HMF及びPDLA-HMFの融点（Ｔｍ）は それぞれ約１４０℃、約１４３℃であったのに対して、ＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣの融点（Ｔｍ）は 約２１０℃であり、約７０℃向上した。
【００８４】
これら図３５〜図３８の結果から、実施例３の製造例３のPDLA-HMF、製造例４のPLLA-HMFよりもＨＭＦ−ポリ乳酸ＳＣの方が融点や熱分解温度が向上したことが分かった。以上より、バニリンと同様に、ポリ乳酸の末端へのＨＭＦの導入が、ポリ乳酸のステレオコンプレックス化による高性能化を阻害しないことが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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