(57)【要約】本発明の課題は、医薬として有用な５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体の精製方法を提供することである。本発明によって、式（１）（式中、ｎは独立に２、３、４、５又は６であり、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）で表される化合物若しくはその幾何異性体又はそれらの混合物或いはその薬学上許容される塩の精製方法であって、精製溶媒の存在下、固相担持吸着剤を用いて精製する工程を含む精製方法が提供される。2017026119.tif 000019
2017026119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2017026119.tif 000017
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立にアルキル基又は置換アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であるか、又はＲ１若しくはＲ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を形成し、
Ｒ４及びＲ７は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ６及びＲ１２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、−ＯＲａ、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ１３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
各Ｒａは、独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であるか、或いは該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を場合によって形成しており、
各Ｒｅは、独立にアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、
波線はシス及びトランスのいずれかであることを示す。）
で表される化合物若しくはその幾何異性体又はそれらの混合物或いはその薬学上許容される塩の精製方法であって、精製溶媒の存在下、固相担持吸着剤を用いて下記式（７）：
【化２】
2017026119.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及び波線は、該式（１）で表される化合物において規定される定義と同義であり、Ｒ14はアルキル基又は置換アルキル基であるか、あるいはＲ１４とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を形成する。）で表される化合物若しくはその幾何異性体又はそれらの混合物或いはその薬学上許容される塩を除去する工程を含む精製方法。
【請求項２】
請求項１に記載の精製方法であって、
Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員の置換ヘテロアリール基であり、Ｒ14がＣ１−６アルキル基であるか、又はＲ１若しくはＲ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜１０員の複素環又は置換複素環を形成し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員の置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ１４とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜１０員の複素環又は置換複素環を形成する、精製方法。
【請求項３】
前記Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ14がＣ１−６アルキル基である請求項１又は２に記載の精製方法。
【請求項４】
前記精製溶媒が、酸化非誘因溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項５】
前記精製が、窒素雰囲気下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項６】
前記固相担持吸着剤の吸着部分が、トルエンスルホニルクロリド、スルホン酸、トルエンスルホン酸、イソシアネート又はカルボジイミドである請求項１〜５のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項７】
前記固相担持吸着剤の吸着部分が、トルエンスルホニルクロリドである請求項６に記載の精製方法。
【請求項８】
前記固相担持吸着剤の固相部分が、ポリスチレンである請求項１〜７のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2がともにエチル基である請求項９に記載の精製方法。
【請求項１１】
Ｒ1３がアリール基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１２】
Ｒ1３がフェニル基である請求項１１に記載の精製方法。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ６が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ６が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基である請求項１３に記載の精製方法。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ５がともに水素原子である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ11及びＲ12がともに水素原子である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１７】
前記式（１）で表される化合物を含む粗精製物に前記固相担持吸着剤を反応させた後、該固相担持吸着剤をろ過操作で分離し、さらに結晶化溶媒を加えて該式（１）で表される化合物を結晶化させる工程を含む請求項１〜１６のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１８】
前記式（１）で表される化合物の粗精製物中における前記式（７）で表される化合物の割合が０．１重量％以下である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項１９】
前記式（１）で表される化合物の粗精製物中における前記式（７）で表される化合物の割合が０．０５重量％以下である請求項１８に記載の精製方法。
【請求項２０】
前記式（７）で表される化合物の除去率が８０%以上である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の精製方法。
【請求項２１】
式（１）で表される化合物と式（７）で表される化合物との混合物であって、式（７）で表される化合物は式（１）で表される化合物を基準として０．０７％未満である、混合物。
【請求項２２】
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（７）で表される化合物が式（１）で表される化合物を基準として０．０７％未満で含まれる、組成物。
【請求項２３】
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物および式（７）で表される化合物を基準として９９．９５％以上で含まれる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体又はその薬学上許容される塩の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後記特許文献１には、下記式（Ｖ）：【０００３】
【化１】
2017026119.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ12a及びＲ13aは水素原子、アルキル基若しくは置換アルキル基、アリール基若しくは置換アリール基等であり、ｎaは、２、３、４、５及び６から選択される整数である。）で表される５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体が医薬品に有用であることが記載されている。【０００５】
後記特許文献２には、インドリン-２-オン誘導体であるスニチニブ（Sunitinib）の末端アミノ基の脱エチル体と塩基存在下、ヨウ化エチルを反応させ、当該末端アミノ基のエチル化を行うことにより、スニチニブの純度を向上させたスニチニブの製造方法が記載されている。【０００６】
後記特許文献３には、スニチニブの中間体の脱エチル体をシリカゲルに吸着させ、ろ過分離することにより、スニチニブ粗精製物に含まれる不純物を減少させることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第５４５２４９０号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／１４０２３２号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６２３９０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、式（１）で表される医薬品として有用な５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体又はその薬学上許容される塩の新規精製方法を確立すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。したがって、本発明は、医薬品として有用な式（１）で表される５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体又はその薬学上許容される塩の精製方法を提供する。【０００９】
即ち本発明は、以下のとおりである。【００１０】
[項１]
式（１）：【００１１】
【化２】
2017026119.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立にアルキル基又は置換アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であるか、又はＲ１若しくはＲ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を形成し、
Ｒ４及びＲ７は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ６及びＲ１２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、−ＯＲａ、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ１３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
各Ｒａは、独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であるか、或いは該Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を場合によって形成しており、
各Ｒｅは、独立にアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、
波線はシス及びトランスのいずれかであることを示す。）
で表される化合物若しくはその幾何異性体又はそれらの混合物或いはその薬学上許容される塩の精製方法であって、精製溶媒の存在下、固相担持吸着剤を用いて下記式（７）：【００１３】
【化３】
2017026119.tif 000005
【００１４】
（式中、ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及び波線は、該式（１）で表される化合物において規定される定義と同義であり、Ｒ14はアルキル基又は置換アルキル基であるか、あるいはＲ１４とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を形成する。）で表される化合物若しくはその幾何異性体又はそれらの混合物或いはその薬学上許容される塩を除去する工程を含む精製方法。【００１５】
[項２]
項１に記載の精製方法であって、
Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員の置換ヘテロアリール基であり、Ｒ14がＣ１−６アルキル基であるか、又はＲ１若しくはＲ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜１０員の複素環又は置換複素環を形成し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、置換Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員の置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ１４とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜１０員の複素環又は置換複素環を形成する、
精製方法。【００１６】
[項３]
前記Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ14がＣ１−６アルキル基である項１又は２に記載の精製方法。【００１７】
[項４]
前記精製溶媒が、酸化非誘因溶媒である、項１〜３のいずれか一項に記載の精製方法。【００１８】
[項５]
前記精製が、窒素雰囲気下で行われる、項１〜４のいずれか一項に記載の精製方法。【００１９】
[項６]
前記固相担持吸着剤の吸着部分が、トルエンスルホニルクロリド、スルホン酸、トルエンスルホン酸、イソシアネート又はカルボジイミドである項１〜５のいずれか一項に記載の精製方法。【００２０】
[項７]
前記固相担持吸着剤の吸着部分が、トルエンスルホニルクロリドである項６に記載の精製方法。【００２１】
[項８]
前記固相担持吸着剤の固相部分が、ポリスチレンである項１〜７のいずれか一項に記載の精製方法。【００２２】
[項９]
Ｒ1及びＲ2が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基である項１〜８のいずれか一項に記載の精製方法。【００２３】
[項１０]
Ｒ1及びＲ2がともにエチル基である項９に記載の精製方法。【００２４】
[項１１]
Ｒ1３がアリール基である項１〜１０のいずれか一項に記載の精製方法。【００２５】
[項１２]
Ｒ1３がフェニル基である項１１に記載の精製方法。【００２６】
[項１３]
Ｒ４及びＲ６が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基である項１〜１２のいずれか一項に記載の精製方法。【００２７】
[項１４]
Ｒ４及びＲ６が、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−３アルキル基である項１３に記載の精製方法。【００２８】
[項１５]
Ｒ３及びＲ５がともに水素原子である項１〜１４のいずれか一項に記載の精製方法。【００２９】
[項１６]
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ11及びＲ12がともに水素原子である項１〜１５のいずれか一項に記載の精製方法。【００３０】
[項１７]
前記式（１）で表される化合物を含む粗精製物に前記固相担持吸着剤を反応させた後、該固相担持吸着剤をろ過操作で分離し、さらに結晶化溶媒を加えて該式（１）で表される化合物を結晶化させる工程を含む項１〜１６のいずれか一項に記載の精製方法。【００３１】
[項１８]
前記式（１）で表される化合物の粗精製物中における前記式（７）で表される化合物の割合が０．１重量％以下である項１〜１７のいずれか一項に記載の精製方法。【００３２】
[項１９]
前記式（１）で表される化合物の粗精製物中における前記式（７）で表される化合物の割合が０．０５重量％以下である項１８に記載の精製方法。【００３３】
[項２０]
前記式（７）で表される化合物の除去率が８０%以上である項１〜１９のいずれか一項に記載の精製方法。【００３４】
[項２１]
式（１）で表される化合物と式（７）で表される化合物との混合物であって、式（７）で表される化合物は式（１）で表される化合物を基準として０．１３％未満である、混合物。【００３５】
[項２２]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（７）で表される化合物が式（１）で表される化合物を基準として０．１３％未満で含まれる、組成物。【００３６】
[項２３]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物および式（７）で表される化合物を基準として９９．９５％以上で含まれる、組成物。【００３７】
[項２４]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物および式（７）で表される化合物を基準として９９．９８％以上で含まれる、組成物。【００３８】
[項２５]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物を含む医薬組成物を基準として９９．８％以上で含まれる、組成物。【００３９】
[項２６]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物を含む医薬組成物を基準として９９．９％以上で含まれる、組成物。【００４０】
[項２７]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物およびその類縁物質の合計を基準として９９．８％以上で含まれる、組成物。【００４１】
[項２８]
式（１）で表される化合物を含む医薬組成物であって、式（１）で表される化合物が式（１）で表される化合物およびその類縁物質の合計を基準として９９．９％以上で含まれる、組成物。【００４２】
本発明において、上記の一つ又は複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、明示されたもの以外の組み合わせもさらに提供され得ることが意図される。本発明のさらなる実施形態及び利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【００４３】
本発明により、医薬品として有用な式（１）で表される化合物の新規精製方法を提供することができ、構造や物性が類似しているため除去することが困難であった式（７）で表される化合物を式（１）で表される化合物の粗精製物中から容易に除去することが可能になった。当該精製方法は、精製の操作が簡便であり、かつ副生成物の生成量が少なく、高収率で式（１）で表される化合物を得ることができる有用な方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】式（１）で表される化合物の粗生成物の製造過程に含まれる式（７）で表される化合物量の測定結果であり、使用する溶媒（DMSO及びDMF）による影響を示す実験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００４６】
本明細書における各用語及び各置換基の定義は以下のとおりである。
【００４７】
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル基」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換」、「置換されていてもよい」又は「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」とは、「非置換」であることを意味する。
【００４８】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換」、「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００４９】
「アルキル基」は、任意の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基の炭素数は限定されないが、例えば、Ｃ１−１２、Ｃ１−１０、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ１−３等を挙げることができる。「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基及びｎ−ヘキシル基、並びにそれらの構造異性体が挙げられ、中でも、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ１−３アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が挙げられ、中でもメチル基及びエチル基が好ましい。
【００５０】
「置換アルキル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたアルキル基をいう。好ましくは、「置換Ｃ３−６アルキル基」である。置換アルキル基の例としては、アミノエチル基、メトキシプロピル基、アセトキシブチル基、クロロペンチル基が挙げられる。「置換Ｃ３−６アルキル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたＣ３−６アルキル基をいう。置換Ｃ３−６アルキル基の例としては、アミノプロピル基、メトキシプロピル基、アセトキシプロピル基、クロロプロピル基が挙げられる。
【００５１】
「シクロアルキル基」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数３〜７個を有し、より好ましくは「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。「シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００５２】
「置換シクロアルキル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたシクロアルキル基をいう。好ましくは、「置換Ｃ３−６シクロアルキル基」である。置換シクロアルキル基の例としては、アミノシクロブチル基、メトキシシクロペンチル基、アセトキシシクロペンチル基、クロロシクロヘキシル基が挙げられる。
【００５３】
「置換Ｃ３−６シクロアルキル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基をいう。置換Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、アミノシクロブチル基、メトキシシクロプロピル基、アセトキシシクロペンチル基、クロロシクロヘキシル基が挙げられる。
【００５４】
「アルケニル基」とは、１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、プロペニル基、クロチル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基、並びにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。好ましくは、炭素数が２〜６個のものである。当該「アルケニル基」における二重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基、より好ましくはＣ２−３アルケニル基である。
【００５５】
「置換アルケニル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたアルケニル基をいう。置換アルケニル基の例としては、アミノエテニル基、メトキシプロペニル基、アセトキシクロチル基、クロロペンテニル基が挙げられる。
【００５６】
「シクロアルケニル基」とは、環状の不飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数３〜７個を有し、より好ましくは「Ｃ３−６シクロアルケニル基」である。「シクロアルケニル基」の具体例としては、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００５７】
「置換シクロアルケニル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたシクロアルケニル基をいう。置換シクロアルケニル基の例としては、アミノシクロブテニル基、メトキシシクロペンテニル基、アセトキシシクロペンテニル基、クロロシクロヘキセニル基が挙げられる。
【００５８】
「アルキニル基」とは、１個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基、並びにそれらの構造異性体が挙げられる。好ましくは、炭素数が２〜６個のものである。当該「アルキニル基」における三重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。好ましくは、Ｃ２−６アルキニル基であり、より好ましくはＣ２−３アルキニル基である。
【００５９】
「置換アルキニル基」は、下記に説明するような置換基で置換されたアルキニル基をいう。置換アルキニル基の例としては、アミノエチニル基、メトキシプロピニル基、アセトキシブチニル基、クロロペンチニル基が挙げられる。
【００６０】
「アリール基」は、単環又は多環の６〜１４員の芳香族炭化水素基であり、好ましくは６員又は１０員の芳香族炭化水素基であり、より好ましくは６員の芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基及びインダニル基が挙げられ、中でも、フェニル基及びナフチル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
【００６１】
「置換アリール基」は、下記に説明するような置換基で置換されたアリール基をいう。好ましくは、「置換Ｃ６−１０アリール基」である。置換アリール基の例としては、アミノフェニル基、メトキシフェニル基、アセトキシナフチル基、クロロアントラセニル基が挙げられる。
【００６２】
「置換Ｃ６−１０アリール基」は、下記に説明するような置換基で置換されたＣ６−１０アリール基をいう。置換Ｃ６−１０アリール基の例としては、アミノフェニル基、メトキシフェニル基、アセトキシナフチル基、クロロナフチル基が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を含む単環又は多環の５〜１０員の芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族炭化水素基であり、具体的には、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基及びキノキサリニル基が挙げられ、中でも、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基及びピリミジニル基が好ましい。
【００６４】
「置換ヘテロアリール基」は、下記に説明するような置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。好ましくは、「５〜１０員の置換ヘテロアリール基」である。置換ヘテロアリール基の例としては、アミノピリジニル基、メトキシフラニル基、アセトキシチオフェニル基、クロロインドリル基が挙げられる。
【００６５】
「５〜１０員の置換ヘテロアリール基」は、下記に説明するような置換基で置換された５〜１０員のヘテロアリール基をいう。５〜１０員の置換ヘテロアリール基の例としては、アミノピリジニル基、メトキシフラニル基、アセトキシチオフェニル基、クロロインドリル基が挙げられる。
【００６６】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子である。
【００６７】
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種の原子を１〜３個有する３〜７員の飽和又は不飽和の脂肪族環の環状基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子及び硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい。具体的には、ピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基、ヘキサメチレンイミニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキソイミダゾリジニル基、ジオキソイミダゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、ジオキソオキサゾリジニル基、ジオキソチアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピリジニル基等が挙げられる。
【００６８】
前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素環又は窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を含む６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員若しくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素環又は６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の９若しくは１０員の「複素環基」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が挙げられる。前記縮合環を形成した「複素環基」として具体的には、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロプリニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、ジヒドロベンゾジオキサニル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロピリドアゼピニル基等が挙げられる。「複素環基」は、飽和複素環基が好ましく、５員若しくは６員の飽和複素環基が好ましい。
【００６９】
「複素環」とは、上記「複素環基」に対応する環を意味し、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択される同種又は異種の原子を１〜３個有する３〜７員の飽和又は不飽和の脂肪族環を意味し、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が挙げられる。
【００７０】
本明細書において、各置換基におけるさらなる「置換」は、任意の適切な置換基を用いることができ、例えば、「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アリール基」、「置換ヘテロアリール基」、「置換シクロアルキル基」、「置換シクロアルケニル基」、「置換複素環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキル基、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される１個以上の置換基が挙げられる。上記置換基はそれぞれが置換する置換基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【００７１】
「カルボキシル系脱離基」は、置換されたカルボニルオキシ基（当該カルボニルオキシ基の置換基としては化学的に安定であれば特に制限されない。）を意味し、具体的にはアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、トリクロロアセチルオキシ基等が挙げられる。
【００７２】
「スルホニル系脱離基」は、置換されたスルホニルオキシ基（当該スルホニルオキシ基の置換基としては化学的に安定であれば特に制限されない。）を意味し、具体的にはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００７３】
「精製溶媒」は、式（１）で表される化合物を含む粗精製物から式（１）で表される化合物を精製する際に用いる溶媒をいう。精製溶媒は、代表的には、酸化非誘因溶媒が挙げられるがこれに限定されない。「酸化非誘因溶媒」は、酸化を引き起こしにくい溶媒であり、具体的には、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノン等が挙げられる。精製溶媒は、十分に脱気して酸素分子を
低濃度にすることが好ましい。
【００７４】
「結晶化溶媒」は、固相担持吸着剤により精製した後に結晶化する際に用いる溶媒をいう。結晶化溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトンが挙げられる。
【００７５】
「類縁物質」は、ある物質と炭素骨格（炭素同士が結合している部分）は同一であるものの、置換基が異なる物質をいう。したがって式（７）で表される化合物は本発明の式（１）で表される化合物の類縁物質の一つである。本明細書において「式（１）で表される化合物およびその類縁物質の合計を基準」とする式（１）で表される化合物の純度とは、式（１）で表される化合物と式（７）に代表される類縁物質群との合計に対する式（１）で表される化合物のパーセンテージをいう。１つの実施形態において、該純度は、９９．８０％以上、９９．８５％以上、９９．９０％以上、又は９９．９５％以上である。
【００７６】
また、別の実施形態において、「式（１）で表される化合物および式（７）で表される化合物を基準」とする式（１）で表される化合物の純度とは、式（１）で表される化合物と式（７）で表される化合物の合計に対する式（１）で表される化合物のパーセンテージをいう。１つの実施形態において、該純度は、９９．９４％以上、９９．９５％以上、９９．９６％以上、９９．９７％以上、９９．９８％以上、又は９９．９９％以上である。
【００７７】
さらに、別の実施形態において、「式（１）で表される化合物を基準」とする式（７）で表される化合物の純度とは、式（１）で表される化合物に対する式（７）で表される化合物のパーセンテージをいう。１つの実施形態において、該純度は、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、又は０．０１％未満である。
【００７８】
本明細書において、ｎは２，３，４，５又は６であり、好ましくは２，３，４又は５であり、更に好ましくは２である。
【００７９】
本明細書において、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立にアルキル基又は置換アルキル基であり、好ましくは、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、好ましくはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
【００８０】
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であるか、又はＲ１若しくはＲ２とＲ３とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を形成し、好ましくはＲ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８１】
Ｒ４及びＲ７は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＲ４がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ７が水素原子である。
【００８２】
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８３】
Ｒ６及びＲ１２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、−ＯＲａ、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＲ６がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１２が水素原子である。
【００８４】
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８５】
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、又は−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子である。
【００８６】
Ｒ１３は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり、好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００８７】
各Ｒａは、独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子である。
【００８８】
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環又は置換複素環を場合によって形成しており、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子である。
【００８９】
各Ｒｅは、独立にアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、複素環基、置換複素環基、アリール基又は置換アリール基であり、好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは同一若しくは異なって、それぞれ独立に水素原子である。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ1及びＲ２は、同一若しくは異なって、それぞれ独立にＣ１−６アルキル基であり、好ましくはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくはエチル基である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、好ましくはそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基である。Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はさらに好ましくは水素原子であり、Ｒ4及びＲ6はさらに好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。Ｒ１3は、好ましくはアリール基、ヘテロアリール基であり、好ましくはアリール基である。
【００９１】
以下に式（１）で表される化合物及びその製造方法について説明する。式（１）で表される化合物としては、具体的には以下の化合物が挙げられるが、これらの化合物に限定されるものではない。
【００９２】
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド；
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド；
(Z)-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミド；
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド；
(Z)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド。
【００９３】
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物の薬学上許容される酸性の塩であり、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、へプタン酸塩、ニコチン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サッカリン塩が挙げられるが、これらの塩に限定されるものではない。
【００９４】
本明細書において、式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩、並びに式（１）の化合物の製造中間体及びその塩は、水和物、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体及び互変異性体を包含する。
【００９５】
式（１）で表される化合物の製造中間体に用いられる塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、へプタン酸塩、ニコチン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サッカリン塩が挙げられる。
【００９６】
式（１）で表される化合物は、例えば、特許文献１に記載の方法により製造することができ、また後記式（２）で表される化合物を原料に用いて以下の方法により製造することもできる。式（２）で表される化合物は、公知の方法により製造するか、市販品（ＣＯＭＢＩＢＬＯＣＫＳ社、Ｗｕｈａｎ  Ｃｈｅｍｗｉｓｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．等）を使用することができる。
【００９７】
式（１）で表される化合物の製造
【００９８】
第１工程：
本工程は、下記式（２）：
【００９９】
【化４】
2017026119.tif 000006
【０１００】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子、カルボキシル系脱離基又はスルホニル系脱離基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は上記式（１）で表される化合物において規定される定義と同義である。）
で表される化合物を、下記式（３）：
【０１０１】
【化５】
2017026119.tif 000007
【０１０２】
（式中、Ｒ13は上記式（１）で表される化合物において規定される定義と同義である。）で表される化合物と溶媒存在下反応させ、下記式（４）：
【０１０３】
【化６】
2017026119.tif 000008
【０１０４】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は式（１）で表される化合物において規定される定義と同義である。）
で表される化合物を製造する工程である。本工程において、使用する溶媒として好ましくはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランであり、本工程の反応温度としては、６０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは７０〜９０℃である。
【０１０５】
第２工程：
本工程は、第１工程で得られた式（４）で表される化合物を、下記式（５）：
【０１０６】
【化７】
2017026119.tif 000009
【０１０７】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は式（１）で表される化合物において規定された定義と同義である。）
で表される化合物と塩基存在下に反応させることにより式（１）で表される化合物を製造する工程である。本工程において、使用する塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン等の２級アミンが挙げられ、更に好ましくはピロリジンが挙げられる。本工程の反応温度としては、６０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは７０〜９０℃である。本工程において、使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランが挙げられ、好ましくは、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランである。
【０１０８】
式（５）で表される化合物の製造
式（５）で表される化合物は、下記式（ｘ）：
【０１０９】
【化８】
2017026119.tif 000010
【０１１０】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式（１）で表される化合物において規定された定義と同義である。）
で表される化合物と、下記式（y）:
【０１１１】
【化９】
2017026119.tif 000011
【０１１２】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は式（１）で表される化合物において規定された定義と同義である。）
で表される化合物を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、適切な溶媒中で反応させることにより容易に得られる。
【０１１３】
以下、式（１）で表される化合物の製造時に生じる不純物について説明する。
【０１１４】
本明細書において、式（５）で表される化合物には、下記式（６）：
【０１１５】
【化１０】
2017026119.tif 000012
【０１１６】
（式中、ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14は前記と同義である。）
で表される化合物が０．１％〜１．０％含まれているため、式（１）で表される化合物を製造する反応系中でも相当量の式（７）で表される化合物が生成する。さらに、式（５）で表される化合物の製造過程において、酸素存在下やジメチルスルホキシドを溶媒とした場合には、酸化的に式（６）で表される化合物が増加することから、本工程は低酸素条件下、酸化の影響を受けにくい溶媒中で反応を行うことが好ましい。
【０１１７】
上記式（６）で表される化合物は、上記第２工程において、下記式（７）：
【０１１８】
【化１１】
2017026119.tif 000013
【０１１９】
（式中、ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は前記と同義である。）
で表される化合物へと変換される。また、同工程において、酸素存在下、溶媒中、特にジメチルスルホキシド中で加熱すると式（７）で表される化合物が顕著に増加することが分かった。式（１）で表される化合物の粗精製物には、式（７）で表される化合物が含まれており、さらに、式（７）で表される化合物は再結晶、分液操作等の方法では精製されにくいことが判明した。上記理由により、式（１）で表される化合物中には０．１％〜１．０％の式（７）で表される化合物が含まれる。
【０１２０】
以下に本発明の精製方法について説明する。
【０１２１】
式（１）で表される化合物を精製溶媒に溶解させた後、固相担持吸着剤を加えると式（７）で表される化合物が選択的に吸着される。ろ過操作で固相担持吸着剤を分離することで式（７）で表される化合物を特異的に除去できる。
【０１２２】
従来式（１）で表される化合物の粗精製物中に不純物である後記式（７）で表される化合物が含まれること、及びその不純物が目的物である式（１）で表される化合物と構造的、物性的に類似していることから、式（１）で表される化合物の粗精製物からその不純物を除去することが非常に困難であることについては一切開示されておらず、さらには固相担持吸着剤を用いることによって、式（１）で表される化合物の粗精製物中に含まれる式（７）で表される化合物を容易に除去することができ、式（１）で表される化合物を高純度かつ高収率で得ることができる本発明の精製方法についても一切開示されていなかった。
【０１２３】
本発明の精製方法に使用される固相担持吸着剤は、吸着部分が固相担持された吸着剤であり、当該吸着部分としては、トルエンスルホニルクロリド、スルホン酸、トルエンスルホン酸、イソシアネート又はカルボジイミドが挙げられ、好ましくはトルエンスルホニルクロリドである。固相担持吸着剤の固相としてはポリスチレン又はシリカゲルが挙げられ、好ましくはポリスチレンである。固相担持吸着剤として、具体的には、ポリスチレン塩化スルホニル（PS-TsCl）が挙げられ、市販品であるPS-TsCl（Biotage(R)（商標）製）を使用することができる。
【０１２４】
本発明の精製方法において、上記固相担持吸着剤とともに用いられる精製溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ-メチルピロリジノンが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。固相担持吸着剤との反応における反応温度としては３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは５０〜８０℃である。
【０１２５】
本発明の精製方法は、さらに固相担持吸着剤をろ過操作で分離した後、ろ液に結晶化溶媒を加えて結晶化させる工程を含んでいてもよく、当該結晶化溶媒として好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトンが挙げられる。結晶化溶媒を加えた後、５０〜９０℃で撹拌するのが好ましい。結晶化後０℃〜２０℃に冷却し、結晶をろ過することにより高純度の式（１）で表される化合物を得ることができる。
【０１２６】
本発明の精製工程において、酸化的に式（７）で表される化合物が増加するため、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、上記溶媒を用いることが好ましい。
【０１２７】
式（１）で表される化合物の粗精製物中に含まれる不純物である式（７）で表される化合物が精製後にどれだけ除去することができたかを示す指標として除去率を用いることができる。除去率とは式（１）で表される化合物を製造する際に得られる粗精製物中に含まれる式（７）で表される化合物に対する精製後に含まれる式（７）で表される化合物の割合を意味し以下のように表すことができる。
【０１２８】
除去率（％）＝（１−精製後の式（７）で表される化合物量／精製前の式（７）で表される化合物量）×１００
【０１２９】
本発明は、純度の高い式（１）で表される化合物又は高純度で式（１）で表される化合物を含む組成物若しくは混合物を提供する。
【０１３０】
本発明において、除去率としては、４０％以上であり、好ましくは６０％以上であり、さらに好ましくは８０％以上であり、特に好ましくは９０％以上である。
【０１３１】
本明細書において「純度」とは、定量分析により決定した目的とする化合物（例えば、式（１）で表される化合物）の試料中に占める割合をいい、代表的にはＨＰＬＣ等で測定した場合の式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の量又は比率をいう。本明細書では通常、純度は、化合物の「有機」純度に基づき、いかなる量の水、溶媒、金属、無機塩などの測定値も含まない。代表的な実施形態では、式（１）で表される化合物或いはその薬学上許容される塩の純度は、ピーク下面積（ｔｈｅ  ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｐｅａｋ）を比較することによって、参照標準物質の純度と比較される。式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩においてシス・トランス異性体が存在する場合は、通常これらは合計して純度を計算するが、場合によっては一方（例えば、シスのみ、あるいはトランスのみ）を計算することもあり得る。１つの具体的な実施形態において、純度は、本明細書の他の箇所において説明されるように、式（１）で表される化合物と式（７）に代表される類縁物質群との合計に対する式（１）で表される化合物のパーセンテージで表すこともできる。この場合、式（７）で表される化合物又はその薬学上許容される塩においてシス・トランス異性体が存在する場合は、通常これらは合計して純度を計算するが、場合によっては一方（例えば、シスのみ、あるいはトランスのみ）を計算することもあり得る。
【０１３２】
１つの実施形態において、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、約９９．５％より高い純度を有する。例えば、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の純度は、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８５％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、又は９９．９５％以上である。
【実施例】
【０１３３】
次に本発明を、実施例（製造例を含む）及び比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で化合物、溶媒、時間、温度、重量、当量等を変化させてもよい。尚、以下の実施例及び比較例において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０１３４】
（製造例１）
式（１）で表される化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-[(2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン（10.0  g,  47.7  mmol）、及びチオベンズアミド（7.2  g、52.5  mmol）にジメチルホルムアミド（75.0  g）を加え、80℃で加熱撹拌した。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（57.0  g）に溶解したN-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（11.4  g,  42.9  mmol）、続いてピロリジン（8.1  g,  114.5  mmol）を加えた。２時間後、アセトニトリル（223.0  g）を30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリル（77.4  g×2回）で洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物（22.6  g,  41.9  mmol）を得た。脱エチル体の含量は0.24%であった。【０１３５】
（実施例１）
式（１）で表される化合物の精製
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-[(2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
製造例１で得られた(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-[(2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶（3.00  g,  5.6  mmol）にジメチルアセトアミド（28.3  g）を加え、80℃で加熱撹拌した。PS-TsCl（85  mg,  装填:  1.97  mmol/g,Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌した。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミド（7.6  g）で洗浄した。アセトニトリル（7.6  g）を加えた後、60℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（38.1  g）を１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却した。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過した。得られた結晶を酢酸エチル（27.0  g）で洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物（2.8  g,  5.2  mmol）を得た。その際、脱エチル体の含量は0.02%であり、除去率は92％であった。【０１３６】
（比較例１）
式（１）で表される化合物の精製
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-[(2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
製造例１で得られた(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-[(2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶（3.00  g,  5.6  mmol）にジメチルアセトアミド（28.3  g）を加え、80℃で加熱撹拌した。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミド（7.6  g）で洗浄した。アセトニトリル（7.6  g）を加えた後、60℃で１時間撹拌した。アセトニトリル（38.1  g）を１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却した。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過した。得られた結晶を酢酸エチル（27.0  g）で洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物（2.8  g,  5.2  mmol）を得た。その際、脱エチル体の含量は0.29%であり、除去率は-21%であった。【０１３７】
（比較例２）
製造例１の粗精製物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、酸素雰囲気下、あるいは窒素雰囲気下、９０℃で加熱撹拌した。２時間ごとに反応溶液のサンプリング、ＨＰＬＣ測定を行い、脱エチル体の増減を調べ、その結果を図１に示す。【０１３８】
（比較例３）
製造例１の粗精製物に１０重量倍のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加え、８０℃に加熱した。粗精製物が溶解したのを確認後、下記表１に示すもう一方の溶媒を滴下した。室温まで冷却した後、析出した結晶をろ過分離することで精製結晶を得た。当該精製結晶に含まれる脱エチル体の含量及び除去率を下記表１に示す。【０１３９】
【表１】
2017026119.tif 000014
【０１４０】
上記表１に示すとおり、各種溶媒を用いて再結晶を行っても脱エチル体の除去率は、５〜３７％であり、粗精製物に含まれる脱エチル体を効率的には除去しきれないことが分かった。一方、実施例１に示すとおり本発明の精製方法を用いた場合の除去率は９２％であり、本発明の精製方法により効率よく精製することが可能である。【０１４１】
また、純度を測定したところ以下の通りであった。【０１４２】
【表２】
2017026119.tif 000015
【０１４３】
ＨＰＬＣ条件
1.  試料溶液
溶解溶媒：1%TFAメタノール溶液
2.  HPLC条件
カラム：XBridgeShield  RP18  (φ4.6  *  150  mm  I.D，  3.5μm，Waters）
カラム温度:  40℃
移動相A:0.1%  TFA  /  水
移動相B:0.1%  TFA  /  MeCN
勾配プログラム:【０１４４】
【表３】
2017026119.tif 000016
【０１４５】
流速:  2.4  mL/min
検出器:  uv  （300  nm）
検出範囲:  1.0  AU/V
注入量:  10  μL
分析時間:  15  min
シリンジ洗浄:  MeOH/水  =  7/3【０１４６】
（製造例２）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１４７】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びチオベンズアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジンを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１４８】
（実施例２）
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１４９】
製造例２で得られた(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,  Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミドで洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１５０】
（製造例３）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１５１】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びピリジン‐２‐カルボチオアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジンを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１５２】
（実施例３）
(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１５３】
製造例３で得られた(Z)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,  Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミドで洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１５４】
（製造例４）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１５５】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びチオベンズアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジメチルアミノ)プロピル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジンを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１５６】
（実施例４）
(Z)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１５７】
製造例４で得られた(Z)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,  Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミドで洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１５８】
（製造例５）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１５９】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びチオベンズアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジンを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１６０】
（実施例５）
(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１６１】
製造例５で得られた(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-{[2-オキソ-5-(2-フェニルチアゾール-4-イル)インドリン-3-イリデン]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,  Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミドで洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１６２】
（製造例６）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１６３】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びピリジン‐２‐カルボチオアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１６４】
（実施例６）
(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１６５】
製造例６で得られた(Z)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,  Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミド（7.6  g）で洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１６６】
（製造例７）
別の化合物（粗精製物）の製造
(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド（粗精製物）の製造
製造例１と同様の手順を用いて表題化合物を製造することができる。【０１６７】
5-(2-クロロアセチル)インドリン-2-オン、及びピリジン‐２‐カルボチオアミドにジメチルホルムアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。４時間後に60℃に冷却し、ジメチルホルムアミドに溶解したN-(2-(ジプロピルアミノ)エチル)-5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、続いてピロリジンを加える。２時間後、アセトニトリルを30分かけて滴下し、30分間同温度で撹拌後、３時間かけて２０℃まで冷却する。析出した結晶をろ過し、粗結晶をアセトニトリルで洗浄、４５℃で減圧乾燥することにより表記化合物の粗精製物を得ることができる。【０１６８】
（実施例７）
(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミドの精製
実施例１と同様の手順を用いて表題化合物を精製することができる。【０１６９】
製造例７で得られた(Z)-N-[2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル]-2,4-ジメチル-5-({2-オキソ-5-[2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-イル]インドリン-3-イリデン}メチル)-1H-ピロール-3-カルボキシアミド粗精製物の結晶にジメチルアセトアミドを加え、80℃で加熱撹拌する。PS-TsCl（装填:1.97  mmol/g,Biotage製）を加え、同温度で加熱撹拌する。20分後に反応溶液をろ過し、ろ上物をジメチルアセトアミドで洗浄する。アセトニトリルを加えた後、60℃で１時間撹拌する。アセトニトリルを１時間かけて加えた後、3時間かけて0℃まで冷却する。同温度で12時間撹拌し、結晶をろ過する。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、45℃で減圧乾燥することにより表記化合物を得ることができる。【０１７０】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明は、医薬品として有用な５-(チアゾール-４-イル)インドリン-２-オン誘導体又はその薬学上許容される塩の精製方法を提供するものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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