(57)【要約】粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°または回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、ケラチノサイトの過剰増殖が関与する疾患の予防または治療などの処置に用いられる医薬品の原薬として有用である。
2017038815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶を含有する、医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケラチノサイトの過剰増殖が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸（以下、「化合物Ａ」と称することもある。）は、優れたケラチノサイトの増殖抑制作用を有し、ケラチノサイトの過剰増殖が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０６９５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載された製造方法に従って製造される化合物Ａは、非晶質であった。
本発明の課題は、安定性に優れ、医薬品の原薬として有用である化合物Ａの新規な結晶を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°に回折ピークを有する化合物Ａの結晶（以下、「α型結晶」と称することもある。）が、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として優れていることを見出した。
更に、本発明者らは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する化合物Ａの結晶（以下、「β型結晶」と称することもある。）が、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶。
＜２＞
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶。
＜３＞
＜１＞または＜２＞に記載の結晶を含有する、医薬用組成物。【０００７】
本発明は、さらに以下を提供する。
＜４＞
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶の製造方法であって、
（１）５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸ならびにアルコール類、エーテル類、ケトン類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒を含む懸濁液を加熱溶解する工程、
（２）（１）で得られる溶液を冷却する工程、
を含み、
アルコール類が、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールであり；
エーテル類が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンであり；
ケトン類が、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンであり；
エステル類が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルである、製造方法。
＜５＞
アルコール類、エーテル類、ケトン類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒が、エステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒である、＜４＞に記載の製造方法。
＜６＞
アルコール類、エーテル類、ケトン類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒が、酢酸エチルである、＜４＞に記載の製造方法。【０００８】
＜７＞
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する、５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸の結晶の製造方法であって、
（１）５−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ニコチン酸、塩基ならびにアルコール類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒を含む溶液を調製する工程、
（２）（１）で得られる溶液に酸を加える工程、
を含み、
アルコール類が、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールであり；
エステル類が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルであり；
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり；
酸が、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸である、製造方法。
＜８＞
アルコール類が、メタノール、エタノールまたはプロパノールであり；
エステル類が、酢酸メチルまたは酢酸エチルである、＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞
塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり；
酸が、塩酸である、＜７＞または＜８＞に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のα型結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として有用である。
本発明のβ型結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物Ａのα型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。
【図２】化合物Ａのα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。
【図３】化合物Ａのβ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。
【図４】化合物Ａのβ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。
【図５】化合物Ａの非晶質の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。
【図６】化合物Ａの非晶質の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１２】
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを意味する。
ケトン類とは、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
脂肪族炭化水素類とは、ヘキサンまたはシクロヘキサンを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
【００１３】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°」を意味する。よって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１４】
一般に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における波数（ｃｍ−１）の値は、±２ｃｍ−１の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「波数Ｙｃｍ−１」というときは、特に記載した場合を除き、「波数（（Ｙ−２）〜（Ｙ＋２））ｃｍ−１」を意味する。よって、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークの波数が完全に一致する結晶だけでなく、吸収ピークの波数が±２ｃｍ−１の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１５】
本発明のα型結晶は、粉末Ｘ線回折における回折ピークによって特徴付けられる。
本発明のα型結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．２±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２４．１±０．２および２７．１±０．２°に回折ピークを有する。
【００１６】
また、本発明のα型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークによっても特徴付けられる。
本発明のα型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数１６６７±２、１５９７±２、１４８７±２および１４３０±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００１７】
本発明のβ型結晶は、粉末Ｘ線回折における回折ピークによって特徴付けられる。
本発明のβ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）１２．９±０．２、１５．５±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２および２５．９±０．２°に回折ピークを有する。
【００１８】
また、本発明のβ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークによっても特徴付けられる。
本発明のβ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数１６６５±２，１５７４±２，１４８６±２および１４４９±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００１９】
次に本発明のα型結晶およびβ型結晶の製造方法について説明する。
α型結晶およびβ型結晶は、たとえば、次の製造方法に従って製造することができる。
【００２０】
［製造法１］α型結晶
化合物Ａの非晶質の懸濁液を加熱溶解した後、冷却することにより、α型結晶を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水が挙げられる。これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒が挙げられ、エステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒がより好ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、化合物Ａの非晶質に対して、1〜100倍量（v/w）であればよく、15〜20倍量（v/w）が好ましい。
【００２１】
［製造法２］β型結晶
化合物Ａの非晶質またはα型結晶の懸濁液に塩基を加えて溶解した後、酸を加えることにより、β型結晶を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水が挙げられる。これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類およびエステル類から選ばれる一種または二種以上の溶媒が挙げられ、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる一種または二種以上の溶媒がより好ましく、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、化合物Ａの非晶質またはα型結晶に対して、1〜100倍量（v/w）が好ましく、5〜10倍量（v/w）がより好ましい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
好ましい塩基としては、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられ、水酸化ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は特に限定されない。懸濁液が溶解するまで塩基を加えることが好ましく、pHが6〜10になるように塩基を加えることがより好ましく、pHが6〜8になるように塩基を加えることがさらに好ましい。
塩基は、固体のまま加えてもよいが、塩基の水溶液を加えることがより好ましい。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。
好ましい酸としては、塩酸が挙げられる。
酸の使用量は特に限定されない。pHが3〜5になるように酸を加えることが好ましく、pHが4〜5になるように酸を加えることがより好ましい。
【００２２】
本発明のα型結晶およびβ型結晶を医薬品として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。
これらは、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２３】
次に、本発明のα型結晶およびβ型結晶の有用性を以下の試験例で説明する。
【００２４】
試験例１  溶解度
α型結晶（約100mg）またはβ型結晶（約100mg）を種々の有機溶媒（約1mL）に懸濁させ、24時間撹拌した。メンブランフィルターで不溶物を濾去し、濾液をＨＰＬＣで分析し、溶解度を求めた。
結果を以下に示す。
【００２５】
【表１】
2017038815.tif 000003
【００２６】
β型結晶の溶解度は、α型結晶の溶解度よりも小さかった。一般に、溶解度が小さい方が、安定性に優れる（久保田徳昭、松岡正邦  共著、分離技術シリーズ５、改訂  分かり易い晶析操作、2003年、分離技術会）。
β型結晶は、α型結晶より安定であった。
【００２７】
試験例２  物理的安定性
α型結晶（1重量部）およびβ型結晶（1重量部）を混合し、溶媒（酢酸エチル／エタノール＝5／1.5重量部）に懸濁させ、26、70または100℃で撹拌した。
経時的にサンプリングし、赤外吸収スペクトルにより結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００２８】
【表２】
2017038815.tif 000004
【００２９】
α型結晶は、β型結晶に転移した。
β型結晶は、α型結晶より安定であった。
【００３０】
試験例３  吸湿性
α型結晶およびβ型結晶を25℃、相対湿度75または97％の条件下で保存した。
経時的にサンプリングし、結晶の重量を測定し、重量変化率を求めた。また、赤外吸収スペクトルにより結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００３１】
重量変化率（％）＝（（Ｂ−Ａ）／Ａ）ｘ100
Ａ：試験開始前の結晶の重量
Ｂ：試験開始後の結晶の重量
【００３２】
【表３】
2017038815.tif 000005
【００３３】
【表４】
2017038815.tif 000006
【００３４】
結晶の転移は認められなかった。
α型結晶およびβ型結晶の重量変化率は、0.5％未満であった。α型結晶およびβ型結晶は、安定であった。
【００３５】
試験例４  安定性
α型結晶およびβ型結晶を40または60℃、相対湿度75％の条件下で保存した。
試験開始から12週間後に、ＨＰＬＣで純度を測定した。また、赤外吸収スペクトルにより結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００３６】
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：270nm
カラム：Ascentis Express C18、内径3.0mm×長さ150mm
カラム温度：40℃
流量：2.0mL／分
移動相：0.1％リン酸／（アセトニトリル／水＝60/40）溶液
【００３７】
【表５】
2017038815.tif 000007
【００３８】
【表６】
2017038815.tif 000008
【００３９】
結晶の転移は認められなかった。
純度の変化は認められなかった。
いずれの結晶も安定であった。
【実施例】
【００４０】
次に、本発明の結晶を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４１】
カラムクロマトグラフィーによる精製は、中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社）を使用した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝100：0−50：50」は、100％ヘキサン／0％酢酸エチルの溶離液を最終的に50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。【００４２】
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、JNM-AL400（日本電子社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
ＮＭＲ測定における略号は、以下の意味を有する。
s：シングレット
d：ダブレット
m：マルチプレット
DMSO-D6：重ジメチルスルホキシド【００４３】
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社）を用いて測定した。
赤外吸収スペクトルは、日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従い、Spectrum One（PerkinElmer社）を用いて測定した。【００４４】
粉末Ｘ線回折は、Ultima IV（リガク社）を用い、以下の条件で測定した。
（測定条件）
使用Ｘ線：CuKα
管電圧：40kV
管電流：40mA
走査軸：２θ【００４５】
水分含量は、カールフィッシャー水分計 CA-100（三菱化学社）を用いて測定した。【００４６】
純度は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）面積％である。なおHPLCの測定は、Prominence（島津製作所）を用い、以下の条件で行った。
（測定条件）
測定波長：270nm
カラム：Ascentis Express C18、内径3.0mm×長さ150mm
カラム温度：40℃
流量：2.0mL／分
移動相：0.1％リン酸／（アセトニトリル／水＝60/40）溶液【００４７】
参考例１  非晶質の化合物Ａ
非晶質の化合物Ａは、特許文献１に記載の製造方法によって製造した。
特許文献１に記載の製造方法で得られたメチル  ５−シクロプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド）ニコチナートのメタノール2mLおよびテトラヒドロフラン4mL混液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2.5〜3.0に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝50：50−0：100）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、黄色固体の化合物Ａ22mgを得た。得られた化合物Ａは、非晶質であった。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図５に、粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.61-0.68(2H,m),0.86-0.96(2H,m),1.85-1.96(1H,m),5.43(2H,s),6.45(1H,d,J=3.3Hz),6.95-7.20(4H,m),7.32-7.40(2H,m),7.50(1H,d,J=3.3Hz),7.87(1H,d,J=2.6Hz),7.97(1H,d,J=2.0Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),10.10(1H,s).
MS(ESI,m/z):402(M+H)【００４８】
実施例１  α型結晶
参考例１と同様な方法で得られた非晶質の化合物Ａ4.5gおよび酢酸エチル80.0mLの混合物を加熱還流下溶解するまで撹拌した。溶液を64℃まで冷却し、結晶の析出を確認した後、1時間かけて室温まで冷却した。その後、混合物を5℃まで冷却し1時間撹拌した後、固形物を濾取し、α型結晶4.08gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に、粉末Ｘ線回折パターンを図２および表７に示す。
IR(ATR):1667,1597,1487,1430cm-1【００４９】
【表７】
2017038815.tif 000009
【００５０】
実施例２  β型結晶
実施例１で得られたα型結晶4.06gの酢酸エチル25.0mLおよびメタノール5.0mL混液に、25％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH7.4に調整した後、溶解するまで撹拌した。濃塩酸を加え、pH4.6に調整し、30℃で撹拌した。結晶の析出を確認した後、加熱還流下で0.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、固形物を濾取し、β型結晶3.24gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図３に、粉末Ｘ線回折パターンを図４および表８に示す。
IR(ATR):1665,1574,1486,1449cm-1【００５１】
【表８】
2017038815.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬品の原薬として有用である。
【図１】
2017038815.tif 000011
【図２】
2017038815.tif 000012
【図３】
2017038815.tif 000013
【図４】
2017038815.tif 000014
【図５】
2017038815.tif 000015
【図６】
2017038815.tif 000016
【国際調査報告】
2017038815.tif 000017
2017038815.tif 000018
2017038815.tif 000019
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