(57)【要約】【課題】特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤を提供する。【解決手段】間欠的に投与されることを特徴とする、副甲状腺ホルモン又はその誘導体を有効成分として含む特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
間欠的に投与されることを特徴とする、副甲状腺ホルモン又はその誘導体を有効成分として含む特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項２】
１回あたり５６．５μgの副甲状腺ホルモン又はその誘導体が週１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項３】
副甲状腺ホルモン又はその誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）である、請求項１又は２に記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項４】
副甲状腺ホルモン又はその誘導体がテリパラチド酢酸塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項５】
病型はＡ、Ｂ、Ｃ１またはＣ２である特発性大腿骨頭壊死症患者に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項６】
骨頭圧潰抑制の為の請求項１〜５のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項７】
皮下注射用の凍結乾燥製剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【請求項８】
２４週以上の期間にわたり投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制に関する。
【背景技術】
【０００２】
特発性大腿骨頭壊死(ION; Idiopathic osteonecrosis of the femoral head)はステロイド投与、アルコールの多量摂取などと関連して大腿骨頭の一部が壊死してしまう原因不明の難病である。IONは全国で年間約２２００人において新規発症しているとされるが（非特許文献１）、３０歳代〜４０歳代という比較的若年者に発症年齢のピークを認め、大腿骨頭が圧潰してしまうと強い疼痛とADL制限をきたし、骨切り術や人工股関節置換術といった手術加療を受けることが必要になる。従来からIONに対する手術加療の成績は広く研究されてきたが（非特許文献２〜３）、保存治療についてはほとんど研究されてこなかった。【０００３】
近年、骨粗鬆症を基盤とする脆弱性骨折が問題となり様々な骨粗鬆症治療薬が開発されている。その中でもビスホスホネート（bisphosphonate;ビスフォスフォネートとも称される）は中心的役割を果たしており破骨細胞の活性低下によって骨吸収を抑制することによってその効果を発現する。IONに対する保存治療としてビスホスホネート投与によってION発症後の大腿骨頭圧潰率減少が報告されている（非特許文献４〜７）【０００４】
副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone；PTHとも称される)は腎臓と骨を主な標的臓器とし、血中Ca濃度を上昇させるように作用するホルモンであり、持続的なPTH活性の上昇は骨量減少を惹起する。しかしPTHの間欠投与は骨量増加・骨折予防効果を示すとされ、間欠投与のPTH製剤が骨粗鬆症治療薬として近年使用可能となった。このPTH製剤は従来の骨粗鬆症治療薬ではみられなかった骨形成促進作用を有しており更に強力な骨粗鬆症治療薬として期待されている。PTH製剤は骨粗鬆症治療薬として認可されているが、近年顎骨壊死の治療、歯周炎手術後の骨形成などにも有効性が報告されており（非特許文献８〜９）、動物実験ではインプラント周囲の骨形成の有用性や骨折の骨癒合促進が示唆されている（非特許文献１０〜１１）。股関節では一過性大腿骨頭委縮症に対する治療促進の可能性が示唆されている（非特許文献１２）。【０００５】
テリパラチドの骨形成促進作用に注目したIONにおける骨頭圧潰抑制効果に関する試験成績も報告されている（非特許文献１５）。この報告は、単純Ｘ線正面像を用いた投与前後での骨頭圧潰値差を評価項目としており、病期(Stage)の進行をどの程度抑制したかについて評価していない。さらにこの報告はアレンドロネートを対照とする試験成績報告でありプラセボ対照性が不明である。またテリパラチド、アレンドロネートの割り付け方法については不明である。加えてこの報告にはテリパラチドの用法用量については一切開示がない。結果としてテリパラチドがアレンドロネートに比べて骨頭圧潰進行を抑制する傾向があったと述べられているが２群間に統計学的優位差を認めていない。【０００６】
さらにテリパラチドを毎日20μg投与された40例の骨密度・臨床経過も報告されており、その内の10例（25%）において大腿骨骨密度が減少したことや１例において、その関連性は明らかではないが両側の大腿骨頭壊死が発生した症例を紹介している（非特許文献１６）。【０００７】
なおビスホスホネートやデノスマブ（Denosumab）誘発の顎骨壊死に対するテリパラチド投与の効果が報告されているが（非特許文献１７，１８）、その報告にテリパラチドのIONに対する効果は全く開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】特発性大腿骨頭壊死症  久保俊一、菅野伸彦編集  金芳堂  2010
【非特許文献２】J Bone Joint Surg Br 94(3), 308-14, 2012
【非特許文献３】Clin Orthop Rel Res 374, 201-11, 2000
【非特許文献４】Arth& Reum 64, 1572-78, 2012
【非特許文献５】J Arhroplasty 26, 1128-34, 2011
【非特許文献６】Clin Orthop Rel Res 443, 273-79, 2006
【非特許文献７】J Bone Joint Surg 87A, 2155-2159, 2005
【非特許文献８】N Eng J Med 363, 2396-2405, 2010
【非特許文献９】N Eng J Med 363, 2473-4, 2010
【非特許文献１０】J Orthop Sci 13, 533-42, 2008
【非特許文献１１】Bone 40, 1475-82, 2007
【非特許文献１２】Rheum Int 32, 1367-1370, 2012
【非特許文献１３】Clin Orthop Rel Res 305, 190-99, 1994
【非特許文献１４】J Bone Joint Surg Br 81, 590-595, 1999
【非特許文献１５】北海道整形災害外科学会、Vol.125th、83, 2013
【非特許文献１６】Bone 42, S80, 2008
【非特許文献１７】Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 42, 1475-1480, 2013
【非特許文献１８】Cacif Tissue Int 95, 94-96, 2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、IONの発症予防及び／又は進行抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに間欠的に副甲状腺ホルモン又はその誘導体をION患者に投与することにより、とりわけ１回あたり56.5μgの副甲状腺ホルモン又はその誘導体を週1回の頻度でION患者に投与することにより、優れた治療効果（発症予防及び／又は進行抑制効果）を示すことを見出した。【００１１】
骨粗鬆症の治療を目的としたテリパラチド製剤として、20μg連日投与製剤と、56.5μg週１回投与製剤が臨床の場で用いられている。連日投与製剤は、骨形成マーカーを著しく増加させるのに対して、週１回投与製剤では骨形成マーカーの増加はわずかであり、骨形成に対する作用が必ずしも十分でない可能性が示唆されている。このような状況においてION患者に対して56.5μg週１回投与製剤が有効であったことは全く予想外なことであった。【００１２】
すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
[１]
間欠的に投与されることを特徴とする、副甲状腺ホルモン又はその誘導体を有効成分として含む特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[２]
１回あたり５６．５μgの副甲状腺ホルモン又はその誘導体が週１回投与されることを特徴とする、[１]に記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[３]
副甲状腺ホルモン又はその誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）である、[１]又は[２]に記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[４]
副甲状腺ホルモン又はその誘導体がテリパラチド酢酸塩である、[１]〜[３]のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[５]
病型がＡ、Ｂ、Ｃ１またはＣ２である特発性大腿骨頭壊死症患者に投与される、[１]〜[４]のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[６]
骨頭圧潰抑制の為の請求項[１]〜[５]のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[７]
皮下注射用の凍結乾燥製剤である、[１]〜[６]のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
[８]
２４週以上の期間にわたり投与されることを特徴とする、[１]〜[７]のいずれかに記載の特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の投与によりION患者の発症及び／又はその進行抑制が可能となる。IONが発生してしまった場合、従前は消炎鎮痛薬による薬物療法や生活指導が行われており必ずしも十分な治療が施されていたとは言えず、本発明はIONに対する保存療法のあらたな選択肢等を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は実施例１試験のスケジュールを示す。図中「Xp」は「レントゲン（両股関節正面像、股関節側面像の２方向）による骨頭圧潰及び帯状硬化像の評価」を意味する。図１は、各患者に対して原則的に７２週に渡って週１回の頻度でテリボンを投与しつつ２年に渡って経過観察し、その２年間の決められた時期（投与開始から４週後、１２週後、２４週後、３６週後、１年後、７２週後、及び２年後）に図１に示された画像検査することを意味する。
【００１５】
【図２】図２は、実施例２試験において、PTH群とコントロール群においてレントゲン上の大腿骨頭圧潰進行（病期進行）または手術を行った場合をエンドポイントとした場合のカプランマイヤー生存曲線である。図２における「生存週数」は、実施例２試験における投与開始から観察（評価）時までの経過週数を意味する。図中の「打ち切られた」は、短い縦線が表記された時点において、カプラン・マイヤー分析の対象から経過観察中であることから評価対象患者がそれぞれ１名ずつ減少したこと、を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための形態について具体的に説明する。
【００１７】
（有効成分）
【００１８】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の有効成分として有用な副甲状腺ホルモン(以下、「PTH」と略す)は、天然型のPTH、遺伝子工学的手法により製造されたPTH、及び化学合成法により合成されたPTHのいずれか、又はそれらの任意の混合物を包含する。PTHはそれ自体公知の遺伝子工学的手法により合成され得る。あるいは、PTHはそれ自体公知のペプチド合成法により合成されることができ、例えば、不溶性の高分子単体上のペプチド鎖をC末端から伸長していく固相法（solid phase method）によっても合成され得る。なお、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の有効成分であるPTHの由来としては、ヒトに限らず、ラット、ウシ、又はブタ等であってもよい。
【００１９】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤はその有効成分としてPTH誘導体を含むこともできる。PTH誘導体として生理学上活性なPTHフラグメントを例示することができる。生理学上活性なPTHフラグメントとは、PTHの部分ペプチド、PTHの部分ペプチドの一部のアミノ酸を他のアミノ酸に置換してなるペプチド、PTHの部分ペプチドの一部のアミノ酸を欠失してなるペプチド、PTHの部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加してなるペプチドであって、PTHが有する生理活性（例えば、血清カルシウム濃度上昇効果）を有するペプチドを意味する。
【００２０】
生理学上活性なPTHフラグメントとして、ヒトPTH (1-34)を好ましく例示できる。本願明細書において、ヒトPTH（n-m）というときには、ヒトPTH（1-84）のアミノ酸配列第n番目から第m番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば、ヒトPTH（1-34）は、ヒトPTH（1-84）のアミノ酸配列第1番目から第34番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の有効成分であるPTH又はPTH誘導体として、好ましくヒトPTH（1-84）又はヒトPTH（1-34）を挙げることができ、最も好ましくはヒトPTH（1-34）を例示できる。ヒトPTH（1-34）は公知の方法により製造可能である。
【００２１】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の有効成分であるPTH又はPTH誘導体は、１種又は2種以上の有機酸との塩であってもよい。有機酸としては好ましくは揮発性有機酸を用いることができる。揮発性有機酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示され、好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のPTH又はPTH誘導体と有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば、ヒトPTH(1-34)は、その分子中に9分子の塩基性アミノ酸残基と4分子の酸性アミノ酸残基を有するため、それらの分子内における塩形成を考慮に入れると、塩基性アミノ酸5残基を酢酸の化学当量とすることができる。例えば、酢酸量に酢酸重量×100（％）／ヒトPTH（1-34）のペプチド重量、で表される酢酸含量を用いれば、一つの理論として、フリー体であるヒトPTH（1-34）に対する酢酸の化学当量は約7.3％（重量％）となる。
【００２２】
本願明細書において、フリー体であるヒトPTH(1-34)はテリパラチド、テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と、それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩における酢酸含量は、テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず、例えば、前記の理論化学等量である7.3％以上であってもよく、0〜1％でもよい。より具体的には、テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として、1〜7％、好ましくは2〜6％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法に従って製造可能である。本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の有効成分としてテリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。
【００２３】
（適応症とその発症予防及び／又は進行抑制）
【００２４】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、特発性大腿骨頭壊死症（ION; Idiopathic osteonecrosis of the femoral head）の発症予防及び／又は進行抑制剤として使用できる。特発性大腿骨頭壊死症は、ステロイド投与やアルコール多量摂取等と関連して大腿骨頭の一部が壊死に陥った状態を意味する。
【００２５】
特発性大腿骨頭壊死症は、危険因子により、ステロイド性、アルコール性、そして明らかな危険因子のない狭義の特発性に分類され得る。
【００２６】
特発性大腿骨頭壊死症は周知の診断基準によりその罹患有無を判定でき、例えば、以下の５項目のうち２つ以上を満たすと確定診断し得る（ただし、腫瘍、腫瘍性疾患、骨端異形成症は除外する）。（1）及び（2）はいずれもＸ線所見であり、単純Ｘ線写真の股関節正面像あるいは股関節側面像から判断することができる。（3）、（4）、及び（5）はいずれも検査所見である。
【００２７】
(1)       単純Ｘ線での骨頭圧潰あるいは骨頭軟骨下骨折線像（crescent sign）
(2)       単純Ｘ線での骨頭内の帯状硬化像の形成
(3)       骨シンチグラムでの 骨頭のcold in hot 像
(4)       MRIのT1強調画像における骨頭内バンド像
(5)       骨生検標本における修復反応層を伴う骨壊死像
【００２８】
特発性大腿骨頭壊死症は病期(Stage)により分類することもできる。Stage1は、単純Ｘ線では特異的所見はないが、MRI、骨シンチグラム、病理組織像での異常所見を認める病期である。Stage2は、単純Ｘ線で帯状硬化像を認めるが、骨頭圧潰を認めない病期である。Stage3は、骨頭圧潰を認めるが、関節裂隙は保たれている病期である。Stage3はさらに圧潰程度により分類され、圧潰が3mm未満の場合は3A、3mm以上の場合には3Bに分類される。Stage4は、関節症変化が出現する病期である。Stage1,2,3(3A,3B),4はそれぞれ病期1,2,3(3A,3B),4と称される場合もある。
【００２９】
一般的に、特発性大腿骨頭壊死症において、大腿骨頭の一部が壊死に陥った時点で「発生」とし、症状・骨頭圧潰が起きた場合を「発症」と区別して呼ばれている。本発明に係る発症予防とは、特発性大腿骨頭壊死症の症状又は骨頭圧潰が起きることを防止又は抑制することを意味する。本発明に係る進行抑制とは、発症した特発性大腿骨頭壊死症の症状又は骨頭圧潰の進行を防止又は抑制することを意味する。
【００３０】
特発性大腿骨頭壊死症は病型(Type)により分類することもできる。TypeAは、壊死域が臼蓋荷重面の内側１／３未満である、または、壊死域が非荷重部のみに存在する病型である。TypeBは、壊死域が臼蓋荷重面の内側１／３以上２／３未満の病型である。TypeCは、壊死域が臼蓋荷重面の内側２／３以上に及ぶ病型である。TypeCは、さらに、TypeC-1とTypeC-2に分類することができ、壊死域の外側端が臼蓋縁内にある場合はTypeC-1であり、壊死域の外側端が臼蓋縁を超える場合はTypeC-2である。病型によって、将来にわたる痛みの出現確率（或いは大腿骨頭圧潰率）をある程度予測することができ、とりわけTypeC（中でもTypeC-2）に分類される患者は高い確率で大腿骨頭が圧潰される。病型TypeA、TypeB, TypeC(TypeC-1, TypeC-2)はそれぞれ病型A,B,C(C1,C2)と称される場合もある。
【００３１】
本願実施例1において、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は壊死範囲が大きく圧潰リスクの高い病型C1又はC2の特発性大腿骨頭壊死症患者においても有効であることを示した。したがって、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、病型がA,BだけではなくC1,C2を含む特発性大腿骨頭壊死症患者に適用され得る。
【００３２】
一方、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、（1）テリパラチド又はテリパラチド酢酸塩に対して投与禁忌となっている患者、（2）既に人工股関節全置換術（Total Hip Arthroplasty；THA）や人工骨頭置換術（Bipolar Hip Arthroplasty；BHA）を受けている患者、（3）重篤な腎機能障害、肝機能障害、又は心機能障害の患者、（4）患側の股関節が変形性股関節症を認める患者、等ではない特発性大腿骨頭壊死症患者に適用することが好ましい。
【００３３】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制効果は、例えば、単純Ｘ線（両股関節正面像、股関節側面像の２方向）による骨頭圧潰評価、MRIによる大腿骨頭壊死領域評価、又は、臨床評価（VAS疼痛スコア、日本整形外科学会スコア、ハリスヒップスコアなど）を用いて担当医師が確認することができる。
【００３４】
（投与用法及び投与用量）
【００３５】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、間欠的に投与されることを１つの特徴とする。好ましくは、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、特発性大腿骨頭壊死症患者に対して１回あたり56.5μｇのPTH 又はPTH誘導体が週１回の頻度で投与される製剤として提供され得る。
【００３６】
ここで「１回あたり56.5μｇのPTH 又はPTH誘導体を投与」とは「１回あたりPTH 又はPTH誘導体をそのフリー体相当量として56.5μｇ投与する」の意味であって、例えばPTH 又はPTH誘導体がテリパラチド酢酸塩の場合には、「１回あたりテリパラチド酢酸塩をテリパラチド相当量として56.5μｇ投与する」となる。また、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を用時溶解用の凍結乾燥製剤（バイアル製剤など）や液剤（プレフィルド注射剤など）としてそれらから患者に投与される場合、容器に残液が付着することがある。したがって、本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を具体的な製剤にする場合にはその残液を考慮して製剤に含めるPTH 又はPTH誘導体の含量を調整する必要があり、当業者は慣用方法により容易にその調整を実施できる。例えばPTH 又はPTH誘導体がテリパラチド酢酸塩であって本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を用時溶解用の凍結乾燥バイアル製剤とする場合、バイアルにテリパラチド酢酸塩を67.9μg（テリパラチドとして63.3μg）含めることができる。
【００３７】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の投与経路は特に限定されないが、皮下に投与されることが好ましい。
【００３８】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤が投与される期間は特に限定されないが、２４週以上が好ましく、４８週以上がより好ましく、９６週まで投与されることがさらに好ましい。
【００３９】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、他剤と併用して投与されることができ、例えば、他の有効なビスホスホネート製剤（アレンドロネートなど）と併用され得る。本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を投与する特発性大腿骨頭壊死症患者が大腿骨頭圧潰に起因する痛みを訴える場合などには消炎鎮痛剤を併用することもできる。また、全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病治療に大量のステロイドを利用する場合などに発症するステロイド性の大腿骨頭壊死症に対して本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を用いる場合、必要に応じてステロイド薬等をそのまま継続して併用することも可能である。あるいは、カルシウム、ビタミンＤ、及びマグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物と本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤を併用することもできる。
【００４０】
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、手術療法を適用する前に保存療法として投与されることが好ましいが、例えば、大腿骨内反骨切り術や大腿骨頭回転骨切り術を適用した後に、大腿骨頭圧潰の進行を抑制等する目的に投与されることもできる。
【００４１】
（製剤）
本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤の剤型は特に限定されないが、例えば、液剤であってもよく、用時に適当な溶剤、例えば注射用生理食塩液などに溶解して使用し得る凍結乾燥製剤であってもよい。本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤は、皮下注射用の凍結乾燥製剤であることが好ましい。本発明に係る発症予防及び／又は進行抑制剤にはPTH又はPTH誘導体の他に必要な添加物（例えば、賦形剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤、pH調整剤、防腐剤等）を含めることもできる。このような添加物として、糖類、アミノ酸、又は食塩等を挙げることができる。添加剤として糖類を用いる場合には、糖類として、マンニトール、グルコース、ソルビトール、イノシトール、シュークロース、マルトース、ラクトース、トレハロースをPTH 1重量部に対して 1重量部以上（好ましくは50〜1000重量部）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には、糖類1重量部に対して1／1000〜1／5重量部（好ましくは1／100〜1／10重量部）の食塩を添加することが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例により何ら限定されるものではない。【００４３】
（実施例１）特発性大腿骨頭壊死に対する副甲状腺ホルモン製剤の臨床研究【００４４】
１． 試験方法及び材料
本研究の目的と有用性につき説明し本研究参加に同意の得られた患者をPTH投与群とコントロール群（PTH非投与群）の２群に分けてランダム化２群間比較研究を行った。なお患者の割り付けは、割付因子を（年齢、性別、IONの誘因、病型分類）として基本的に最小化法を用いて実施した。PTH投与群の各患者に対して1週間に1回の頻度でPTH製剤（テリボン皮下注用56.5μg（旭化成ファーマ社製）；単にテリボンと称する場合もある；本製剤有効成分はテリパラチド酢酸塩）をテリパラチドとして56.5μｇの用量で皮下投与した。PTH投与群及びPTH非投与群の両群の患者に対してカルシウム・ビタミンD・マグネシウム製剤を基礎薬剤として経口投与した。投与期間は及び経過観察期間は製剤初回投与時を起点としてそれぞれ72週及び2年間とする。評価は以下の画像検査による評価を行う。【００４５】
(1)  画像評価
（1） レントゲン（両股関節正面像、股関節側面像の２方向）による骨頭圧潰の評価（非特許文献１４）
試験スケジュールを図１に示す。【００４６】
平成２７年１月１５日現在の登録は２８股（１８人）で、PTH投与群１２股（９人）、PTH非投与群１６股（９人）である （表１）。【００４７】
【表１】
2017006908.tif 000002
【００４８】
病型は有意にPTH群で大きなものであった（p=0.030, 表１）。これはコントロール群では両側が含まれた例が多く片側の病型が小さなものであった影響と考えられる。
２． 試験結果【００４９】
２４週および４８週（図１試験スケジュールにおいては１年と表記されている）でのレントゲンによる開始時に比べた病期の変化を示す(表２、３)。【００５０】
【表２】
2017006908.tif 000003
【００５１】
【表３】
2017006908.tif 000004
【００５２】
骨頭圧潰までの期間はPTH群で平均8.0カ月に対してコントロール群平均4.0カ月で骨頭圧潰が起こる場合はPTH群に比べてコントロール群で短い傾向があった（p=0.081）。【００５３】
現在までの病期の変化をみるとPTH群では１２股中６股で病期の進行がみられた。コントロール群では１６股中１１股で病期の進行がみられた（表４）。【００５４】
【表４】
2017006908.tif 000005
【００５５】
壊死域が大きく骨頭圧潰リスクの大きいtypeCをみるとPTH群ではC2は１０股中４股で、C1は２股中２股で病期の進行がみられなかった。コントロール群ではC2は６股中全例で病期が進行し、C1では８股中５股で病期が進行した。【００５６】
PTH群は有意に病型が大きい例が含まれる中、骨頭圧潰率がコントロール群に比べて少ない傾向を示した（２４週；３３％ vs ５６％、４８週；５０％ vs ８２%、現在まで；５０％ vs ６９％）。【００５７】
なお上記の骨頭圧潰率は表２〜３に基づいて算出された。例えば、投与開始２４週経過後におけるPTH群の骨頭圧潰率（２４週；３３％）は、４÷１２×１００(％)、と算出された。【００５８】
また  コントロール群では壊死範囲の大きいC2では全例（６/６股）で骨頭圧潰が進行したのに対してPTH群でC2においても半数弱（４/１０股）で骨頭圧潰進行がみられなかった。C1においてはコントロール群では８股中５股で骨頭圧潰が進行したのに対してPTH群では２股中２股で骨頭圧潰がみられなかった。【００５９】
以上より本結果はPTHの使用により全ての症例で大腿骨頭圧潰を防止できるわけではないが骨頭圧潰率を減少させる可能性を示唆し、壊死域が大きく骨頭圧潰リスクの大きいtypeCでみるとC1では骨頭圧潰を大幅に減少させえる可能性を、そしてC2においても減少させる可能性を示唆したものと発明者は考える。
（実施例２）特発性大腿骨頭壊死に対する副甲状腺ホルモン製剤の臨床研究【００６０】
本研究の試験方法及び材料は、患者数及び観察期間を除き、実施例１に記載の臨床研究の試験方法及び材料と実質的に同一である。本研究は、実施例１に記載の臨床研究と独立に実施された研究ではなく、実施例１に記載の臨床研究における期間内の評価を継続し、延長期間中に新たに登録された患者も加えてなされた研究である。【００６１】
（患者数）平成２８年５月８日現在の登録は３２股（２１人）で、PTH投与群１３股（１０人）、PTH非投与群１９股（１１人）である （表５）。【００６２】
【表５】
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【００６３】
性別、年齢、左右、要因、病型、開始時病期について、PTH群とコントロール群で有意差を認めなかった。【００６４】
２．  試験結果
投与開始から４、１２、２４、４８、７２週および９６週経過時点でのレントゲンによる開始時に比べた病期の変化を示す(表６〜１１)。【００６５】
【表６】
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【００６６】
【表７】
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【００６７】
【表８】
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【００６８】
【表９】
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【００６９】
【表１０】
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【００７０】
【表１１】
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【００７１】
各時期における病期の変化を見ると４週、１２週、２４週、４８週、７２週でコントロール群に比べてPTH群では病期の進行が少ない傾向がみられ、９６週では有意差を認めた(p=0.040)。
壊死範囲が大きく骨頭圧潰リスクの大きいタイプCを見るとPTH群ではC2は10股中4股で、C1は4股中4股で病期の進行が見られなかった。コントロール群ではC2は9股中8股で、C1では8股中5股で病期が進行していた。
現在までの病期の変化をみるとPTH群では１３股中６股で病期の進行がみられた。コントロール群では１９股中１４股で病期の進行がみられた（表１２）。【００７２】
【表１２】
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【００７３】
PTH群とコントロール群においてレントゲン上、骨頭圧潰進行（病期進行）または手術を行った場合をエンドポイントとした場合のカプランマイヤー生存曲線を示す（図２、表１３）。【００７４】
【表１３】
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【００７５】
上記カプランマイヤー生存曲線のログランク検定の結果は、PTH群とコントロール群の間で、圧潰進行（病期進行）又は手術実施をエンドポイントとすると、PTH群は投与開始後の早期から圧壊進行（病期変化）又は手術が抑制される傾向がみられ、統計学的有意差を認めた（p=0.046）。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明は特発性大腿骨頭壊死症の発症予防及び／又は進行抑制に有用であり、特発性大腿骨頭壊死症患者に対するあらたな保存療法等を提供する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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