(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式２の化合物を実質的に水がない反応条件下で連続フロー合成を通じて金属触媒の存在下に水素化反応させて、化学式１の化合物を合成することを含む、
化学式１の化合物の製造方法：
【化１】
0006987967.tif 000010
【化２】
0006987967.tif 000011
前記式中、
Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ１〜Ｒ３のうち一つ以上は、αＯＨまたはβＯＨであり、
Ｒ６〜Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ６〜Ｒ８のうち一つ以上は、Ｃ＝Ｏであり、水素化反応を通じてＲ６〜Ｒ８のうち一つ以上のＣ＝Ｏは、αＯＨまたはβＯＨに還元され、
反応条件内で水分の存在量は０．５％（ｗ／ｖ）未満であり、
前記金属触媒は、パラジウムヒドロキシド触媒、Ｐｄ／Ｃ触媒、およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ触媒よりなる群から選ばれ、
化学式１の化合物の合成は、分岐状アルコールであるプロトン性溶媒中に化学式２の化合物と塩基を溶解させて得られる反応物質溶液と、水素とを連続フローチャネルを含む固定床フロー反応器内に流しながら、水素化反応を行うことを含む、方法。
【請求項２】
前記化学式１および２において、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ２は、αＯＨまたはβＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ７は、Ｃ＝Ｏであり、
水素化反応を通じてＲ６〜Ｒ８のうち一つ以上のＣ＝Ｏは、αＯＨまたはβＯＨに還元される、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項３】
化学式１の化合物は、下記化学式１ａの化合物であり、
化学式２の化合物は、下記化学式２ａの化合物である、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【化３】
0006987967.tif 000012
【化４】
0006987967.tif 000013
【請求項４】
前記塩基が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋｔ−ＯＢｕ、Ｋ２ＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項５】
前記反応器内の内部圧力は、１〜１００ａｔｍである、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項６】
反応物質溶液は、３０〜２００μｌ／ｍｉｎの流速で反応器内に流入する、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項７】
水素は、１〜１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で反応器内に流入する、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項８】
化学式２の化合物と触媒の重量比が、１：０．３〜０．９の割合で使用される、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【請求項９】
水素化反応のための反応温度は、１０〜９０℃である、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、連続フロー反応を利用した胆汁酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁酸誘導体は、ケトン基を有する出発物質を水素化反応を通じてヒドロキシ基を有する胆汁酸誘導体に還元させる工程により製造される。従来、金属Ｎａを使用してこのようなケトン基を還元させる工程を行ったが、金属Ｎａを使用して胆汁酸誘導体を合成する技術は、爆発の危険が内在しているので危ない。その他にも、金属触媒を利用した水素化反応を通じて胆汁酸誘導体を合成する技術も知られているが、これも、やはり安全性の問題は解決していない。
【０００３】
一方、連続フロー反応｛Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｆｌｏｗ  ｒｅａｃｔｉｏｎ｝とは、従来のバッチ反応（ｂａｔｃｈ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）とは異なって、反応する試料を少量ずつ持続的に反応器内に供給して反応を誘導する方式であって、このような連続フローを利用して反応を進めることになると、高危険の反応、例えば、水素化反応、極低温反応、高温反応、酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）反応、還元（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）反応などを高効率で進めることができる。連続フロー反応を利用すると、優れた混合効率、熱伝達効率によって基本バッチ反応よりも反応時間が大きく減少し、高効率で原料医薬品を合成することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、収率、品質などを充足しながらも、安全に胆汁酸誘導体を合成できる技術を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これより、本発明は、連続フロー反応を通じて胆汁酸誘導体を製造する新規の方法を提供する。
【０００６】
本発明において胆汁酸誘導体は、化学式１の化合物で表すことができる。
【０００７】
【化１】
0006987967.tif 000002
【０００８】
前記式中
Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ１〜Ｒ３のうち一つ以上は、αＯＨまたはβＯＨである。
【０００９】
前記化学式１の化合物は、ケトン基を有する下記化学式２の化合物を還元させて得ることができる。
【００１０】
【化２】
0006987967.tif 000003
【００１１】
前記式中、
Ｒ６〜Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ６〜Ｒ８のうち一つ以上は、Ｃ＝Ｏであり、水素化反応を通じてＲ６〜Ｒ８のうち一つ以上のＣ＝Ｏは、αＯＨまたはβＯＨに還元される。
【００１２】
本発明は、化学式２の化合物を実質的に水がない反応条件下で連続フロー合成を通じて金属触媒の存在下に水素化反応させて、化学式１の化合物を合成することを含む、化学式１の化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
【化３】
0006987967.tif 000004
【００１４】
【化４】
0006987967.tif 000005
【００１５】
前記式中、
Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ１〜Ｒ３のうち一つ以上は、αＯＨまたはβＯＨであり、
Ｒ６〜Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ６〜Ｒ８のうち一つ以上は、Ｃ＝Ｏであり、水素化反応を通じてＲ６〜Ｒ８のうち一つ以上のＣ＝Ｏは、αＯＨまたはβＯＨに還元される。
【００１６】
本発明において、化学式２の化合物を「実質的に水がない反応条件下で」連続フロー合成を通じて金属触媒の存在下に水素化反応させて、化学式１の化合物を合成することが重要である。下記比較例から確認できるように、従来のバッチタイプの反応器で水素化反応を進めるときには、本発明のような種類の金属触媒を使用して水素化反応を進めても、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率が良くなく、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）のような関連不純物（related impurities）の生成率が高かった。反面、下記本発明の実施例では、水素化反応を実質的に水のない反応条件下で進行させることによって、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）を９２％〜９７％まで高めることができた。
【００１７】
「実質的に水がない反応条件下で」は、例えば、反応条件内で水分の存在量が５％（ｗ／ｖ）未満であることを意味する。ここで、「反応条件内で水分の存在量」というのは、出発物質、溶媒、および／または触媒などを含む水素化反応のために反応器内に投入される物質、例えば反応物質溶液１Ｌ内の水分の存在量を意味する。好ましくは、反応条件内で水分の存在量が３％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）未満である。より好ましくは、反応条件内で水分の存在量は、１％（ｗ／ｖ）未満、例えば、０．５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、または０．０１％（ｗ／ｖ）未満である。
【００１８】
本発明の一具体例において、
前記化学式１および２において、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ２は、αＯＨまたはβＯＨであり、
Ｒ４は、ＨまたはαＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、αＯＨ、βＯＨ、またはＨであり、
Ｒ７は、Ｃ＝Ｏであり、
水素化反応を通じてＲ６〜Ｒ８のうち一つ以上のＣ＝Ｏは、αＯＨまたはβＯＨに還元される。
【００１９】
本発明の一具体例において、
化学式１の化合物は、化学式１ａの化合物であり、
化学式２の化合物は、化学式２ａの化合物であり得る。
【００２０】
【化５】
0006987967.tif 000006
【００２１】
【化６】
0006987967.tif 000007
【００２２】
本発明による化学式１の化合物の合成は、プロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）中に化学式２の化合物を溶解させた反応物質溶液と水素を連続フローチャネルを含む反応器内に流しながら、水素化反応を行うことによって行われ得る。
【００２３】
化学式２の化合物は、連続フロー反応の出発物質として使用され、連続フローチャネルを含む反応器内にこれを導入するためには、化学式２の化合物を溶媒中に溶解させることが必要である。
【００２４】
この際、化学式２の化合物を溶解させるために使用される溶媒としては、プロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を使用することができる。例えば、溶媒として、これに制限されるものではないが、アルコール、ジアルキルケトン（Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ４）、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物を使用することができる。
【００２５】
本発明の一具体例において、プロトン性溶媒は、Ｃ１−６アルコールであり得る。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなどを使用することができる。
【００２６】
プロトン性溶媒中に溶解する化学式２の化合物の濃度は、これに制限されるものではないが、０．００５〜５％（ｗｔ／ｖ）、例えば、０．０１〜２％（ｗｔ／ｖ）  ０．０１〜１％（ｗｔ／ｖ）、０．０１〜０．５％（ｗｔ／ｖ）、０．０２〜０．２％（ｗｔ／ｖ）であり得る。
【００２７】
反応物質溶液は、化学式２の化合物の他に塩基を含む。塩基は、これに制限されるものではないが、塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋｔ−ＯＢｕ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などであり得る。好ましくはＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋｔ−ＯＢｕである。
【００２８】
本反応で使用される塩基は、反応開始剤の役割をする。理論にしばられるものではないが、塩基は、反応過程中に脂肪族ケトン（Ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｋｅｔｏｎｅ）構造の化学式２の化合物に作用してエノラート構造を形成するようにし、エノラート構造の化学式２の化合物は、触媒の作用によりＯＨ基を有する化学式１の化合物に合成される。この際、化学式１の化合物（生成物）の立体構造は、化学式２の化合物（出発物質）の立体構造と同一である。
【００２９】
本発明において使用された塩基の量によって、反応物質の純度および反応時間が変わることができる。このような点を考慮して、通常の技術者は、適切な量の塩基を任意に選択することができる。この際、化学式２の化合物の濃度、塩基の濃度、使用される溶媒の量を総合的に考慮する。一般的に、本発明において使用される塩基の量は、１当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜３当量である。
【００３０】
したがって、化学式２の化合物を溶解させるために使用されるプロトン性溶媒は、水を実質的に含まないことが好ましい。例えば、プロトン性溶媒の純度は、９５％（ｗ／ｖ）以上であり、プロトン性溶媒内水分の含量は、５％（ｗ／ｖ）未満であり得る。好ましくは、プロトン性溶媒の純度は、９９％（ｗ／ｖ）以上であり、プロトン性溶媒内水分の含量は、０．１％（ｗ／ｖ）未満であり得る。
【００３１】
本発明において連続フロー反応に使用される反応器は、連続フローチャネルを含んでいる。
【００３２】
前記連続フローチャネルを含む反応器は、触媒を投入する方法によって固定床フロー反応器（ｆｉｘｅｄ−ｂｅｄ  ｆｌｏｗ  ｒｅａｃｔｏｒ）または移動床フロー反応器（ｍｏｖｉｎｇ−ｂｅｄ  ｆｌｏｗ  ｒｅａｃｔｏｒ）に分けられる。触媒投入後の水素化反応の過程は、二つのタイプがいずれも同一に進行される。
【００３３】
固定床フロー反応器は、連続フロー反応用カートリッジカラムに触媒を充填して反応物質溶液がカートリッジカラムを通過する方式で反応を進行させる。具体的に、カートリッジカラムに触媒を充填させ、溶媒で洗浄して水を除去した後、触媒カートリッジカラムの温度を加温し、水素を供給して水素を飽和状態になるように通過させた後、反応溶液を流す。
【００３４】
移動床フロー反応器は、触媒をカートリッジカラムに固定せずに、反応物質溶液と共に連続フロー反応器内に流入するようにする方式である。連続フロー反応器内に反応物質溶液（すなわち、出発物質、塩基および溶媒の混合物）に触媒を入れ、均一に混合する。水素化反応の進行のために、反応器の温度を加温し、水素を通過させた後、反応物質溶液を流す。
【００３５】
連続フロー反応のために使用できる固定床フロー反応器と移動床フロー反応器は、当業界によく知られており、本発明において使用できる反応器の種類には、特別な制限がない。当業者なら、本発明の化学式１の化合物の合成に適当な形態と内部構造を有する反応器を選択して使用することができる。
【００３６】
本発明の一具体例において、連続フローチャネルを含む反応器は、固定床フロー反応器であり得る。下記実施例では、固定床フロー反応器を使用して生成物の収率と品質に優れた反応を導き出すことができた。
【００３７】
固定床フロー反応器は、これに制限されるものではないが、円柱状のカラム反応器であり得る。固定床フロー反応器は、その内部構造の種類によって、これに制限されるものではないが、例えばＣＳＴＲ、多管式反応器（ｍｕｌｔｉｔｕｂｕｌａｒ  ｒｅａｃｔｏｒ）、マルチベッド反応器（ｍｕｌｔｉｂｅｄ  ｒｅａｃｔｏｒ）、流動床反応器（Ｆｌｕｉｄｉｚｉｅｄ−ｂｅｄ  ｒｅａｃｔｏｒ）、トレイカラム反応器（Ｔｒａｙ−ｃｏｌｕｍｎ  ｒｅａｃｔｏｒ）などに区分される。使用可能な固定床フロー反応器の種類が特に制限されるものではないが、本発明の一具体例では、固定床フロー反応器としてマルチベッド反応器を使用することができる。
【００３８】
一方、反応器内の内部圧力は、１〜１００ａｔｍであり得る。反応器内の内部圧力は、反応時間および反応品質に影響を及ぼすことができる。これに制限されるものではないが、例えば、反応器内の内部圧力は、１〜５０ａｔｍ、１〜３０ａｔｍ、１〜２０ａｔｍ、または１〜１０ａｔｍであり得る。本発明の具体例において、反応器内の内部圧力を例えば、３〜６ａｔｍ、４〜５ａｔｍに調節することができる。
【００３９】
プロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）中に化学式２の化合物を溶解させた反応物質溶液を反応器内に流すとき、適切な速度を付与することが好ましい。
【００４０】
これに制限されるものではないが、本発明の具体例において、反応物質溶液は、３０〜２００μｌ／ｍｌの流速で反応器内に流入することができる。
【００４１】
反応物質溶液の流速は、使用しようとする反応器の種類が固定床フロー反応器であるかまたは移動床フロー反応器であるかによって相異に調節されてもよい。例えば、固定床フロー反応器を使用する場合、反応物質溶液の流速は、例えば、２０〜１００μｌ／ｍｉｎ、３０〜９０μｌ／ｍｉｎ、４０〜８０μｌ／ｍｉｎ、または５０〜６０μｌ／ｍｉｎであり得る。仮に、移動床フロー反応器を使用しようとする場合、反応物質溶液の流速は、例えば、７０〜１３０μｌ／ｍｉｎ、８０〜１２０μｌ／ｍｉｎ、または９０〜１１０μｌ／ｍｉｎであり得る。
【００４２】
反応物質溶液内に含まれた化学式２の化合物の水素化反応を進めるために、水素も、反応器内に流入する。
【００４３】
これに制限されるものではないが、水素は、１〜１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で反応器内に流入する。例えば、水素の流速は、３〜８ｍｌ／ｍｉｎ、または４〜６ｍｌ／ｍｉｎで調節され得る。この場合、反応器内水素供給圧力は、例えば、１〜１０ｂａｒ、２〜８ｂａｒ、３〜６ｂａｒ、例えば、５ｂａｒまたは３ｂａｒで加圧することができる。
【００４４】
付加的に、反応器内に先に流入した出発物質が生成物になって先に放出され、以後に流入した出発物質が以後に放出されるように、反応器内の適切な流入／放出量を調節したり、均一な通過時間を維持するために、反応器の投入口に分配器を取り付けることが好ましい。
【００４５】
一方、本発明において、水素化反応のために使用される触媒は、反応の収率と速度に影響を及ぼすことができる。
【００４６】
従来の胆汁酸誘導体の生産方法において金属Ｎａを触媒として使用したこととは異なって、本発明は、金属触媒を使用する。
【００４７】
本発明において、金属触媒は、水素分子を水素ラジカルイオンに作る役割をする。いかなる理論に従うものではないが、本発明者らの研究結果によれば、脂肪族ケトン構造の化学式２の化合物は、塩基条件下でエノラート構造を形成する。エノラート構造の化学式２の化合物は、触媒と触媒の表面に活性化した水素ラジカルイオンと作用してＯＨ基を有する化学式１の化合物が合成される。この際、化学式１の化合物（生成物）の立体構造は、化学式２の化合物（出発物質）の立体構造と同一である。
【００４８】
本発明において、前記金属触媒は、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ、Ｎｉ−Ａｌ合金触媒およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ触媒よりなる群から選ばれるものであり得る。本発明の一具体例において、前記金属触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＮｉ−Ａｌ合金触媒であり得る。好ましくは、前記金属触媒は、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ触媒であり得る。特に、移動床フロー反応器で使用するのに適合した触媒の種類の例としては、ルテニウム（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）、ロジウム（ｒｈｏｄｉｕｍ）またはこれらの混合物よりなる均一触媒（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ）がある。
【００４９】
これに制限されるものではないが、出発物質である化学式２の化合物と触媒の重量比は、１：０．３〜０．９、例えば、１：０．４〜０．８、１：０．５〜０．７の割合で使用することができる。
【００５０】
上記で説明したように、本発明による化学式１の化合物の合成反応において、重要なことは、実質的に水がない条件を維持することである。したがって、いかなる触媒を使用するかに関わらず、全体反応過程において水を含まないことが重要である。金属触媒は、通常その反応性によって水を含んだまま提供されることが大部分である。したがって、本発明を具現するためには、水素化反応に金属触媒を使用する前に、実質的に水を含まない溶媒（例えば、先立って反応物質溶液で使用するプロトン性溶媒）で金属触媒を洗浄して、金属触媒に水が実質的に含まれないようにすることが重要である。
【００５１】
本発明において、これに制限されるものではないが、水素化反応のための反応温度は、１０〜９０℃であり得る。本発明の一具体例において、水素化反応のための反応温度は、例えば、２０〜８０℃、３０〜７０℃、または４０〜６０℃であり得る。
【発明の効果】
【００５２】
本発明によって連続フロー反応を利用して胆汁酸誘導体を合成すると、従来のバッチタイプの反応に比べて非常に安全であり、反応時間は、１／５以下の水準と大きく減少し、高い効率で高品質の胆汁酸誘導体を合成することができる。特に、本発明によれば、実質的に水を含まない反応条件下で水素化反応を進行させることによって、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）を従来約８３：１７から９２：３（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ比率）の水準に大きく向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になるだろう。しかしながら、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現され、ただ本実施例は、本発明の開示が完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
【００５４】
［実施例］
実施例１
連続フロー反応用カートリッジカラムにパラジウムヒドロキシド触媒を０．６７ｇ満たし、イソプロピルアルコールを使用して洗浄することによって、触媒中に含まれた水を除去した。出発物質ＫＬＣＡ（７−ｋｅｔｏ−ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）１．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール５０ｍＬによく溶かした後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分撹拌した。
【００５５】
触媒カートリッジカラムの温度を４０℃に加温し、水素の流量を５ｍｌ／ｍｉｎで供給しつつ、反応溶液の流速を１００μＬ／ｍｉｎの速度で流れるようにして、水素化反応を行った。水素の流量が５ｍｌ／ｍｉｎの速度で触媒カラムの温度を８０℃に昇温させ、反応溶液の流速を６０μＬ／ｍｉｎに固定して、水素化反応を行った。
【００５６】
反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡ（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）が９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２％〜９７％で得られた。
【００５７】
実施例２
連続フロー反応用カートリッジカラムにＲａｎｅｙ  Ｎｉ触媒を０．６７ｇ満たし、イソプロピルアルコールを使用して水を除去した。出発物質ＫＬＣＡ  １．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール５０ｍＬによく溶かした後、ｔ−ＢｕＯＫ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分間撹拌した。
【００５８】
触媒カートリッジカラムの温度を４０℃に加温し、水素の流量を５ｍｌ／ｍｉｎで供給しつつ、反応溶液の流速を６０μＬ／ｍｉｎの速度で流れるようにして、水素化反応を行った。水素の流量が５ｍｌ／ｍｉｎの速度で触媒カラムの温度を８０℃に昇温させ、反応溶液の流速を６０μＬ／ｍｉｎに固定して、水素化反応を行った。
【００５９】
反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡが９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２％〜９７％で得られた。
【００６０】
実施例３
一般反応器に出発物質ＫＬＣＡ  １．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール５０ｍＬによく溶かした後、ｔ−ＢｕＯＫ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分間撹拌した。窒素雰囲気下でパラジウムヒドロキシド触媒を０．６７ｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄し濾過することを３回繰り返した。最終的に、イソプロピルアルコールに浸したパラジウムヒドロキシド触媒を反応溶液に入れ、均一に混合した。連続フロー反応器の温度を４０℃に加温した。反応溶液の流速を１００μＬ／ｍｉｎの速度で連続フロー反応器の１番ラインに流れるようにし、２番ラインに水素の流量を５ｍｌ／ｍｉｎ、水素圧力を５ｂａｒで供給しつつ、水素化反応を行った。反応の終了後、触媒を濾過した。反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡが９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２％〜９７％で得られた。
【００６１】
実施例４
一般反応器に出発物質ＫＬＣＡ  １．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール１０ｍＬによく溶かした後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分間撹拌した。窒素雰囲気下でＲａｎｅｙ  Ｎｉ触媒０．６７ｇを１０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄し濾過することを３回繰り返した。最終的に、イソプロピルアルコールに浸したＲａｎｅｙ  Ｎｉ触媒を反応溶液に入れ、均一に混合した。連続フロー反応器の温度を４０℃に加温した。反応溶液の流速を１００μＬ／ｍｉｎの速度で連続フロー反応器の１番ラインに流れるようにして、２番ラインに水素の流量を５ｍｌ／ｍｉｎ、水素圧力を５ｂａｒで供給しつつ、水素化反応を行った。反応の終了後、触媒を濾過した。反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡが９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２％〜９７％で得られた。
【００６２】
実施例５
一般反応器に出発物質ＫＬＣＡ  １．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール５０ｍＬによく溶かした後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分間撹拌した。窒素雰囲気下でパラジウムカーボン触媒０．６７ｇを１０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄し濾過して３回繰り返し、イソプロピルアルコールに浸したパラジウムカーボン触媒を溶液に入れ、均一に混合した。連続フロー反応器の温度を４０℃に設定して加温する。反応溶液の流速を１００μＬ／ｍｉｎの速度で連続フロー反応器の１番ラインに流れるようにし、水素は、２番ラインを使用して水素の流量は５ｍｌ／ｍｉｎ、水素圧力は５ｂａｒを維持しつつ、一定に供給する。反応の終了後、触媒を濾過する。反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡが９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２〜９７％で得られた。
【００６３】
実施例６
連続フロー反応用カートリッジカラムにパラジウムカーボン（Ｐｄ／Ｃ）０．６７ｇを満たし、イソプロピルアルコールで水を除去する。出発物質ＫＬＣＡ  １．０ｇとＫＯＨ  １４４ｍｇをイソプロピルアルコール５０ｍＬによく溶かした後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ  １４４ｍｇを入れ、常温で１０分間撹拌した。触媒カートリッジカラムの温度を４０℃に設定して加温し、水素の流量を５ｍＬ／ｍｉｎで供給しつつ、反応溶液の流速を１００μＬ／ｍｉｎの速度で流れるようにして、水素化反応を行った。水素の流量が５ｍＬ／ｍｉｎの速度で触媒カラムの温度を８０℃に昇温させ、反応溶液の流速を６０μＬ／ｍｉｎに固定して水素化反応を行った。反応の終了時点で数分内にＵＤＣＡが９５％の収率で生成され、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）は、９２〜９７％で得られた。
【００６４】
代表的に、上記実施例４の実験条件および結果を下記の表に示す。
【００６５】
【表１】
0006987967.tif 000008
【００６６】
上記表において、反応性は、反応の完結度を示すものであって、全体１００％から未反応の比率を差し引いて計算し、転換率は、ＵＤＣＡとＣＤＣＡ比率を意味する。上記表から分かるように、本願発明による場合、転換率が９５：５比率以上（Ｕ／Ｃの値が１９以上）で得られることが分かる。反応時間は、１０ｍＬ（反応液の量）を（０．１ｍＬ／ｍｉｎ（１００ｕＬ）×６０ｍｉｎ）で割って計算する。
【００６７】
［比較例］
バッチ（Ｂａｔｃｈ）タイプの水素化反応器を使用して下記の条件でＲａｎｅｙ−Ｎｉ触媒の存在下で出発物質ＫＬＣＡからＵＤＣＡ水素化反応を進めた。
【００６８】
［バッチ反応の反応結果］
【表２】
0006987967.tif 000009
【００６９】
上記の結果から分かるように、一般反応器の場合、反応時間を長くするほど反応性は高くなったが、連続フロー反応と比較するとき、ＵＤＣＡ水素化反応の転換率（ＵＤＣＡ：ＣＤＣＡ）が高くなく、関連不純物の生成量が高かった。また、連続フロー反応の場合、バッチタイプの反応と比較するとき、反応時間が１／５以下の水準と大きく減少すると同時に、転換率が改善されることが分かる。