(57)【要約】      （修正有）【課題】血液中の分析物、特に糖化ヘモグロビンを監視する血液分析物モニタを提供する。【解決手段】血液分析物モニタであって、少なくとも１つの光源と少なくとも１つの光学検知器とを有するフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体と、フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、被験者の組織を通過し、少なくとも１つの検知器によって検出される、第１の波長の光および第２の波長の光を生成することができ、第１の波長によって得られるパルス信号の形状および第２の波長によって得られるパルス信号の形状に応じて、第１の波長の光および／または第２の波長の光の強度を調整できる調整モジュールと、を有する。【選択図】図１０
0003233712.tif 000002
【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法であって：
分析物パルスを取得するために、第１の波長の光を被験者の組織に放出する前記光源を提供するステップと；
血液パルスを得るために、第２の波長の光を前記被験者の組織に放出する第２の光源を提供するステップと；および
前記分析物パルスの形状と前記血液パルスの形状が類似するまで、前記光源によって放出される光の強度および／または前記第２の光源によって放出される光の強度を調整するステップと；
を有することを特徴とする、血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【請求項２】
さらに、前記分析物パルスのサイズと前記血液パルスのサイズを比較して、前記分析物を監視するステップを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【請求項３】
生きた被験者の動脈内の血液中の前記分析物は、糖化ヘモグロビンであって；
前記第１の波長は
１）約２７５ｎｍ
２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ
３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ
４）約５４０ｎｍ；または
５）約５８０ｎｍ；
から選択され、そして
前記第２の波長は赤または赤外線の範囲にある、
ことを特徴とする請求項１に記載の血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【請求項４】
第２の分析物パルスを得るために、第３の波長の光を前記被験者の組織に放射する第３の光源を提供するステップと；
前記光源によって放出される前記光の強度と、前記第２の光源によって放出される前記光の強度と、および／または前記第３の光源によって放出される前記光の強度を、前記分析物パルスの形状と、前記第２の分析物パルスの形状と前記血液パルスの形状が類似するまで調整するステップと；
をさらに有することを特徴とする、請求項１に記載の血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【請求項５】
前記分析物パルスの振幅から前記第２の分析物パルスの振幅を差し引いて、減少した分析物パルスを提供するステップと；
前記分析物を監視するために、前記減少した分析物パルスのサイズと前記血液パルスのサイズを比較するステップと；
をさらに有する、ことを特徴とする請求項４に記載の血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【請求項６】
血液中の分析物の量を表現する方法であって：
第１の波長の光の前記分析物による吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズの、第２の波長の光の血液による吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズに対する比率を使用し、
前記分析物は、前記第２の波長に有意な吸収ピークがないことを示す吸収スペクトルを有し、
ここで前記第１波長のパルスは、前記第２波長のパルスと同じ形状を有する、
ことを特徴とする、血液中の分析物の量を表現する方法。
【請求項７】
前記分析物は糖化ヘモグロビンであり、
前記第１の波長は：
１）約２７５ｎｍ
２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ
３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ
４）約５４０ｎｍ；または
５）約５８０ｎｍ；
から選択され、
前記第２の波長は赤または赤外線の範囲にある、
ことを特徴とする、請求項６に記載の血液中の分析物の量を表現する方法。
【請求項８】
糖化ヘモグロビンの量が前糖尿病を示すことを判定するステップをさらに有する、
ことを特徴とする、請求項７に記載の血液中の分析物の量を表現する方法。
【請求項９】
前記糖化ヘモグロビンの量の表現を糖化ヘモグロビンの物理量に変換する較正を提供するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項７に記載の血液中の分析物の量を表現する方法。
【請求項１０】
糖尿病患者のための食事管理の長期監視の情報と前糖尿病を検出するための情報を提供するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項７に記載の血液中の分析物の量を表現する方法。
【請求項１１】
血液分析物モニタであって：
少なくとも１つの光源と少なくとも１つの光学検知器とを有するフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体と；
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、被験者の組織を通過し、少なくとも１つの前記検知器によって検出される、第１の波長の光および第２の波長の光を生成することができ；
前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状および前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状に応じて、前記第１の波長の光および／または前記第２の波長の光の強度を調整できる調整モジュールと；
を有することを特徴とする、血液分析物モニタ。
【請求項１２】
前記調整モジュールは、前記第１の波長の光および／または前記第２の波長の光の強度を調整して、前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状および前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状が類似している状態を提供することができる、ことを特徴とする請求項１１に記載の血液分析物モニタ。
【請求項１３】
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体および第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体を有し、
前記第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記第１の波長の光を発する光源と前記第１の波長の光を検出する光学検知器とを有し、
前記第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記第２の波長の光を発する光源と前記第２の波長の光を検出する光学検知器とを有する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の血液分析物モニタ。
【請求項１４】
前記第１の波長は：
１）約２７５ｎｍ；
２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ；
３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ；
４）約５４０ｎｍ；または
５）約５８０ｎｍ；
から選択され、そして
前記第２の波長は赤または赤外線の範囲にある、
ことを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の血液分析物モニタ。
【請求項１５】
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記被験者の組織を通過して少なくとも１つの検知器によって検出される、第３の波長の光をさらに生成することができ、
前記調整モジュールは、前記第１の波長の光、前記第２の波長の光および前記第３の波長の光の強度を調整して、前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状と、前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状と、前記第３の波長によって得られるパルス信号の形状とが類似している状態を提供することがでる、
ことを特徴とする請求項１２に記載の血液分析物モニタ。
【請求項１６】
前記分析物が糖化ヘモグロビンである、ことを特徴とする請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の血液分析物モニタ。
【請求項１７】
実質的に図面に示され、説明に記載されている血液分析物モニタ。
【請求項１８】
実質的に図面に示され、説明に実質的に記載されている、血液中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法。
【考案の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウェアラブルモニタの分野に関する。特に、本発明は、糖化ヘモグロビンなどの血液中の分析物を監視するための非侵襲的方法を実行する監視装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病および前糖尿病の状態は通常、血糖値によって識別される。しかしながら、血中グルコースのレベルは状態を決定的に示すものではない。例えば、血糖値は食事後に増加するが、それは被験者が糖尿病であることを意味しない。逆に、インスリン注射後に低い血糖値が生じる可能性があるが、これは被験者がもはや糖尿病ではないという意味ではない。さらに、血糖値を正確に測定することは面倒である。ほとんどの家庭用検査キットでは、検査のために採血する前に、被験者が断食する必要がある。通常、これらの検査では指を刺す必要がある。これを日常的に行うことは、多くの人々にとって苦痛である。
【０００３】
血液中のヘモグロビンの糖化レベルは、血液中の遊離グルコースのレベルよりも糖尿病状態のより良い指標であることが提案されている。糖化とは、酵素の制御作用なしに、単糖がタンパク質または脂質分子に共有結合することを指す。糖化ヘモグロビン、略してＨｇｂＡ１ｃは、グルコースに共有結合しているヘモグロビンの一種である。  ＨｇｂＡ１ｃは、ヘモグロビンの血中グルコースへの曝露によって形成される。
【０００４】
より具体的には、ＨｇｂＡ１ｃは、ヘモグロビンのベータ−Ｎ−１−デオキシフルクトシル分析物の測定値である。命名の起源は、陽イオン交換クロマトグラフィーによって抽出されるヘモグロビンタイプＡに由来する。イオン交換カラムから溶出する最初の画分をＨｇｂＡ０と呼び、次の画分をＨｇｂＡ１ａ、ＨｇｂＡ１ｂ、およびＨｇｂＡ１ｃ、以下同様に呼ぶ。
【０００５】
血液中のすべてのヘモグロビンが、曝露されるとすぐにグルコースに結合するわけではない。糖化は平衡に依存し、そして人の血液の一部でのみ発生する。通常レベルのグルコースへの曝露は、通常レベルのＨｇｂＡ１ｃを生成する。血糖値が増加すると、ＨｇｂＡ１ｃの割合が増加する。残念ながら、血中グルコースのレベルが低下すると、これは比較的簡単に起こるが、ＨｇｂＡ１ｃにおけるグルコースの結合は乖離しない。ＨｇｂＡ１ｃは、赤血球が自然に死ぬまで糖化されたままである。赤血球の寿命は４か月である。したがって、ＨｇｂＡ１ｃは、被験者が彼の食生活に最近変更を加えた後でも、かなりの期間体内に残る。
【０００６】
赤血球がすべて同時に死ぬわけではないため、ＨｇｂＡ１ｃの測定値は、過去数か月間の全体的なグルコースレベルを表すと考えられる。一部の研究は、ＨｇｂＡ１ｃのレベルを毎月モニタしており、血糖値の３か月の移動平均を示している。したがって、ＨｇＡ１ｃを監視することで、同じ期間の平均グルコースレベルを計算するためのデータを取得するためだけに、過去３か月間にわたって毎日採血する必要がなくなる。言い換えると、ＨｇｂＡ１ｃを監視することで、血糖値が増加しているか減少しているかの十分に正確な累積指標が得られる。ＨｇｂＡ１ｃ測定は、糖尿病の診断検査として、また血糖コントロールの評価検査として現在好まれている。
【０００７】
下の表に示すように、ＨｇｂＡ１ｃの６％未満のレベルは、正常な血液状態と相関している。ＨｇｂＡ１ｃの約６％〜６．５％で、被験者は前糖尿病と見なされる。７％を超えるレベルは、被験者が糖尿病であることを意味する。
【表Ａ】
0003233712.tif 000003
【０００８】
ＨｇｂＡ１ｃは、実験室で分光法を使用して測定できる。この方法では、血液サンプルを通過する特定の波長の光の吸光度または透過率が測定される。ＨｇｂＡ１ｃが発見されたばかりの頃は、被験者から血液のサンプルを採取し、ＨｇｂＡ１ｃを陽イオン交換カラムで抽出する必要があった。次に、溶離液を特定の寸法の透明なセルに入れ、分光計の光路に設置する。溶離液を通る光の経路を標準化するために、セルの寸法を事前に決定する必要がある。これは、吸光度のレベルが、溶離液を通過する透過経路の長さに直接関係しているためである。さらに、溶離液に放出される入射光の強度と波長の帯域幅を標準化する必要がある。このような標準化がなければ、分光分析の結果を有意義に比較および分析することはできない。
【０００９】
フォトプレチスモチャーティ（Ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｃｈａｒｔｙ（ＰＰＧ））検知器は、光源を被験者の肉に投影し、透過光の吸光度を検出するウェアラブル検出器である。したがって、ＰＰＧ検知器は、身体に適用される分光計の粗雑な形態と考えることができる。ＰＰＧ検知器は、特定の血液成分と無関係に使用される傾向がある。つまり、特定の分析物の代わりに血液全体が測定される。その結果は、心臓によってポンプされた血液のサージを示す粗い正弦波信号である。このようなＰＰＧ検知器は、脈拍の監視に使用できる。
【００１０】
現在、ＰＰＧ検知器を使用して、特定の血液成分または分析物をその場で定量化することは不可能である。理由の１つとして、ＰＰＧを新たに着用するたびに被験者上のＰＰＧの位置を再現することは困難であり、透過経路が変化する可能性がある。第二に、ＰＰＧから放出された光が侵入する組織の深さ、すなわち、透過経路の長さおよび組織内の血液の量、が不確実である。
【００１１】
光ベースのオキシメータは、指を通して赤色光と赤外光の両方を照射することによって酸素レベルを測定する。赤色光と赤外光は、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンを別々に通過する。これは、酸素化血液（明るい赤）と脱酸素化血液（暗い赤または青）の色の違いによるものである。指を通る透過経路は両方の波長で同じであるため、酸素化の程度を定量化することが可能である。赤色光と赤外光の両方の強度が既知であるか、事前に調整されている場合、２つの波長の異なるレベルの吸光度は、透過経路内の血液の酸素化の程度を示す。ただし、これらのオキシメータは、検出器に光を送信する必要があるため、身体の他の多くの部分に装着することはできない。光は、指や耳たぶなどの体の薄い部分のみを透過できる。上腕二頭筋、太もも、手首などの体のより厚い部分は、すべての入射光を吸収する傾向があり、透過データを提供しない。しかし、被験者の状態を監視することを目的とした装置は、長期間装着可能である必要があり、耳たぶや指にクリップされるのではなく、そのような厚い部分に結び付けられる傾向がある。
【００１２】
他の色の波長の光は指を透過または透過しない傾向があるため、オキシメータは赤または赤外線の波長の光の使用に制限されている。
【００１３】
したがって、実験室外の被験者のＨｇｂＡ１ｃを測定できる適切な装置は発見されておらず、快適に身体に装着できるものもない。
【００１４】
したがって、血液中の糖化ヘモグロビンまたは他の種類の分析物を測定するために人または動物の体に装着できる非侵襲的分光法を提案することが望ましい。
【考案の概要】
【００１５】
第１の態様では、本発明は、血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法であって：分析物パルスを取得するために、第１の波長の光を被験者の組織に放出する光源を提供するステップと；血液パルスを得るために、第２の波長の光を被験者の組織に放出する第２の光源を提供するステップと；および分析物パルスの形状と血液パルスの形状が類似するまで、光源によって放出される光の強度および／または第２の光源によって放出される光の強度を調整するステップと；を有することを特徴とする、血中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法、を提案する。
【００１６】
言い換えれば、光源によって放出される光の強度および／または第２の光源によって放出される光の強度の調整は、分析物パルスの形状および血液パルスの形状によって導かれる。
【００１７】
通常、類似性の程度はメーカーによって設定され、これは各製品の品質に依存する。したがって、「類似」とは、所定の類似性閾値を超えて類似していることを意味する。
【００１８】
典型的には、分析物は、第１の波長に吸収ピークを示し、第２の波長に有意な吸収ピークがないことを示す吸収スペクトルを有する。血液は、第２の波長に吸収ピークを示す吸収スペクトルを有する。
【００１９】
必ずしもではないが、好ましくは、血液の吸収スペクトルは、第１の波長に吸収ピークを持たないことが好ましい。これは、血液が参照の基準または測定の基礎であり、そして大量に存在するため、血液中の分析物の画分の読み取りに影響を与える血液量の任意の変化は無視できるからである。
【００２０】
一方の波長で得られたパルス形状と、もう一方の波長で得られたパルス形状の類似性を監視することにより、両方の波長の組織への侵入の程度を推定および調整できる。類似性が高いか同一である場合、両方の波長の光が組織の同じ層に同じ程度に侵入し、したがって、各波長の光が通過する血液の量は実質的に同一または類似していることを意味する。この場合、分析物パルスを生成する、分析物による第１の波長の吸光度の量は、血液パルスを生成する、被験者の血液による第２の波長の吸光度の量と参照することができ、そして血中の分析物の量は２つの波長の吸光度の比によって推定することができる。
【００２１】
したがって、典型的には、この方法はさらに、分析物パルスのサイズと血液パルスのサイズを比較して、分析物を監視するステップを有する。
【００２２】
選択肢として、生きた被験者の動脈内の血液中の分析物は、糖化ヘモグロビンである。そして、第１の波長は、１）約２７５ｎｍ、２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ、３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ、４）約５４０ｎｍ、または５）約５８０ｎｍから選択される。第二の波長は赤または赤外線の範囲にある。
【００２３】
通常、７００ｎｍ〜１０００ｎｍ以上の赤外線波長は、ほとんどの有機化合物に使用できる。好ましくは、第２の波長は、動脈の血液含有量を監視するために約９４０ｎｍまたは８４０ｎｍである。それにもかかわらず、第２の波長は赤外範囲に限定されず、４００ｎｍ〜７００ｎｍの任意の適切な紫外または可視波長から選択することができる。
【００２４】
選択肢として、この方法は、第２の分析物パルスを得るために、第３の波長の光を被験者の組織に放射する第３の光源を提供するステップと；光源によって放出される光の強度と、第２の光源によって放出される光の強度と、および／または第３の光源によって放出される光の強度を、分析物パルスの形状と、第２の分析物パルスの形状と血液パルスの形状が類似するまで調整するステップと；をさらに有する。つまり、所定の類似性しきい値を超えている。
【００２５】
したがって、この方法はまた、吸収ピーク波長が重複する血液中の２つの分析物を分析する可能性を提供する、すなわち、第１の分析物の吸収スペクトルは、第１の波長でピークを有し、その場所で第２の分析物の吸収スペクトルもピークを有する。しかし、第１の分析物を監視できるのはこの波長によってのみである。第２の分析物の吸光度スペクトルに第３の波長で別の有意なピークがあり、第１の分析物の吸光度スペクトルに第３の波長で有意なピークがない場合、２つの分析物は３つのＰＰＧ検知器に相当する実施形態により測定できる。
【００２６】
さらに、この方法は、分析物パルスの振幅から第２の分析物パルスの振幅を差し引いて、減少した分析物パルスを提供するステップと；分析物を監視するために、減少した分析物パルスのサイズと血液パルスのサイズを比較するステップと；をさらに有する。
【００２７】
第２の態様では、本発明は、血液中の分析物の量を表現する方法であって：第１の波長の光の分析物による吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズの、第２の波長の光の血液による吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズに対する比率を使用し、分析物は、第２の波長に有意な吸収ピークがないことを示す吸収スペクトルを有し、ここで第１波長のパルスは、第２波長のパルスと同じ形状を有する、ことを特徴とする、血液中の分析物の量を表現する方法を提案する。
【００２８】
したがって、体内の分析物の量の変化を監視するために、正確に定量化された質量で分析物の量を表す必要はない。この比率は、被験者の血液中の分析物の量の変化を監視するための新しい定量化ユニットとして一貫して使用できる。つまり、分析物が糖化ヘモグロビンの場合、検査のために指を刺して採血する必要なく、その比率を使用して、時間の経過とともに糖化が減少したかどうかを監視できる。
【００２９】
選択肢として、分析物は糖化ヘモグロビンであり、第１の波長は：１）約２７５ｎｍ２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ４）約５４０ｎｍ；または５）約５８０ｎｍ；から選択され、第２の波長は赤または赤外線の範囲にある。
【００３０】
それにもかかわらず、本方法は、糖化ヘモグロビンの量の表現を糖化ヘモグロビンの物理量に変換する較正を提供するステップをさらに有することが可能である。
【００３１】
第３の態様では、本発明は、血液分析物モニタであって：少なくとも１つの光源と少なくとも１つの光学検知器とを有するフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体と；フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、被験者の組織を通過し、少なくとも１つの検知器によって検出される、第１の波長の光および第２の波長の光を生成することができ；第１の波長によって得られるパルス信号の形状および第２の波長によって得られるパルス信号の形状に応じて、第１の波長の光および／または第２の波長の光の強度を調整できる調整モジュールと；を有することを特徴とする、血液分析物モニタ、を提案する。
【００３２】
通常、調整モジュールは、第１の波長の光および／または第２の波長の光の強度を調整して、第１の波長によって得られるパルス信号の形状および第２の波長によって得られるパルス信号の形状が所定の類似性閾値より大きく類似している状態を提供することができる。
【００３３】
調整モジュールは、ソフトウェア、事前にプログラムされたマイクロコントローラ、または前述の機能を実行できる回路でありうる。
【００３４】
異なる実施形態では、フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、２つの検知器に光を供給する１つの多色光源、または１つの検知器に光を供給する２つの単色光源を様々に含むことができる。
【００３５】
典型的には、フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体および第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体を有し、第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、第１の波長の光を発する光源と第１の波長の光を検出する光学検知器とを有し、第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、第２の波長の光を発する光源と第２の波長の光を検出する光学検知器とを有する。
【００３６】
選択肢として、フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、被験者の組織を通過して少なくとも１つの検知器によって検出される、第３の波長の光をさらに生成することができ、調整モジュールは、第１の波長の光、第２の波長の光および第３の波長の光の強度を調整して、第１の波長によって得られるパルス信号の形状と、第２の波長によって得られるパルス信号の形状と、第３の波長によって得られるパルス信号の形状とが所定の類似性閾値より大きく類似している状態を提供することができる。
【００３７】
したがって、有利には、本発明は、ＨｇｂＡ１ｃを検出する可能性を提供する。さらに、本発明は、被験者における糖化ヘモグロビンの量が前糖尿病を示すことを判断する可能性を提供する。
【００３８】
可能性として、本発明は、糖尿病または前糖尿病の被験者の食事管理の長期監視のための情報を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
本発明の可能な構成を示す添付の図面に関して本発明をさらに説明することが好都合であろう。ここで同様の整数は同様の部分を指す。本発明の他の構成が可能であり、従って、添付の図面の特殊性は、本発明の前述の説明の一般性に優先するものとして理解されるべきではない。
【図１】本発明の一実施形態を示す図である。
【図２】図１の実施形態の機能的部分を概略的に示す図である。
【図３】図１の実施形態の働きを説明するために使用される、心電図信号とフォトプレチスモチャーティ信号との間の関係を示す図である。
【図４】図１の実施形態の働きを説明するために使用される、糖化ヘモグロビンの吸光度スペクトルを示す図である。
【図５】図１の実施形態の働きを説明するために使用される、吸光度と糖化ヘモグロビンとの関係を示す図である。
【図６】図１の実施形態を使用して得られるＰＰＧ波形を示す図である。
【図７】ＤＣ成分を除去するために処理されたＰＰＧ波形を示す図である。
【図８−８ａ】図８は図１の実施形態がどのように機能するかを示す図である。図８ａは、図８の実施形態の働きの結果を示す図である。
【図９−９ａ】図９はまた、図１の実施形態がどのように機能するかを示す。図９ａは、図９の実施形態の働きの結果を示す図である。
【図９ｂ】類似または同じ形状を有するパルス信号を見つけるために、図１の実施形態をどのように使用するかを示す図である。
【図１０】図１の実施形態によって得られた読み取り値を示す。
【図１１】図１の実施形態の代替の実施形態において適用され得るグルコースの吸光度スペクトルを示す図である。
【図１２】図１の実施形態の光源および光検出器の構成の変形例を示す図である。そして
【図１３】図１の実施形態の光源および光学検出器の構成に対するさらなる変形例を示す図である。
【考案を実施するための形態】
【００４０】
図１は、時計のような形状の糖化ヘモグロビンモニタ１００を示している。糖化ヘモグロビン（ＨｇｂＡ１ｃ）モニタは、被験者の手首の１つに装着される。糖化ヘモグロビンモニタ１００の下側は、少なくとも２対のフォトプレチスモチャーティ（ＰＰＧ）検知器を含む。実施形態の下側のＰＰＧ検知器は、周囲の光が光学検知器１０３の読み取りに影響を与えることを回避するために、手首に対してぴったりと配置される。
【００４１】
２つのＰＰＧ検知器のそれぞれは、１つの光源１０１および１つの光学検知器１０３を備える。通常、光源１０１はＬＥＤ（発光ダイオード）であり、光学検知器１０３はフォトダイオードである。しかしながら、当業者は、ＬＥＤの他に、被験者の組織に照射するのに適した光源が使用されてもよいことを理解する。同様に、光ダイオード以外の他の光検出器も使用することができる。
【００４２】
図１では、各光源１０１は円で描かれている。各光検知器１０３は、光源１０１の隣に配置され、正方形で示されている。破線は、糖化ヘモグロビンモニタ１００のディスプレイ側を見たときの光源および光学検知器の不可視性を表す。
【００４３】
第１のＰＰＧ検知器の光源１０１は、第２のＰＰＧ検知器の光源１０１によって放出される第２の波長とは異なる第１の波長で光を放出する。第１の波長はＨｇｂＡ１ｃの監視に適している。これは、その波長においてＨｇｂＡ１ｃの吸光度スペクトルに有意または有用な吸光度ピークが見られることを意味する。それぞれの光検知器１０３は、通常は光学フィルタによって、第１の波長の光を特異的に感知する。
【００４４】
光学フィルタは通常、特定の波長の光のみを通過させるプラスチック膜である。光学フィルタは、選択された波長の光のみが光検知器１０３を励起するために通過できるように、光検知器１０３に当たる入射光の経路において光検知器１０３の上に配置される。
【００４５】
第２のＰＰＧ検知器において、光源１０１は、好ましくは、第２の波長として赤色または赤外の波長で光を放射する。それぞれの光学検知器１０３は、適切な光学フィルタによって、同じ波長の光のみを感知する。通常、ＨｇｂＡ１ｃの吸光度スペクトルは、第２の波長で有意な吸光度ピークを示さない。
【００４６】
図２は、好ましくは糖化ヘモグロビンモニタ１００に提供される機能モジュールを概略的に示す。前述のように、第１のＰＰＧ検知器を構成する第１の光源２０１および第１の光学検知器２０３、ならびに第２のＰＰＧ検知器を構成する第２の光源２０５および第２の光学検知器２０７がある。
【００４７】
加えて、糖化ヘモグロビンモニタ１００を操作するための計算ユニット２０９および必要な付随するメモリ２１１がある。操作に適したソフトウェアまたはファームウェアは、通常、メモリにインストールされる。
【００４８】
ディスプレイ２１３は、ＰＰＧ検知器によって得られた結果を示すために、糖化ヘモグロビンモニタ１００の一部として提供される。一部の実施形態では、ディスプレイ２１３は省略され、ＰＰＧ検知器の読み取り値は、糖化ヘモグロビンモニタ１００に表示されるのではなく、外部装置のみにダウンロードされることが意図される。外部装置は、サーバーなどのメモリストレージまたは、ダウンロードされたデータに基づいて分析を行うコンピューティング装置であり得る。
【００４９】
データを外部装置に通信するための無線送受信機２１５が提供される。選択肢として、データを外部装置に送信するために、糖化ヘモグロビンモニタ１００をケーブルによって外部装置にリンクするための物理コネクタ２１７が提供される。
【００５０】
ユーザーが糖化ヘモグロビンモニタ１００の機能を操作するためのソフトパッドボタンなどのユーザー入力ユニット２１９が提供される。あるいは、ユーザー入力ユニット２１９は、ディスプレイ２１３上に生成される対話型グラフィカルユーザー入力（ＧＵＩ）である。
【００５１】
選択肢として、糖化ヘモグロビンモニタ１００によって生成された測定値が、ＨｇｂＡ１ｃのレベルが非常に高い場合など、警報の原因となることを示す可能性があることを被験者に警告する警報装置２２１が提供される。警報装置２２１は、ビープ音を発する音響装置、またはディスプレイ２１３上で点滅するメッセージを生成するソフトウェア警報装置のように単純であり得る。
【００５２】
糖化ヘモグロビンモニタ１００は、第１の光源２０１および第２の光源２０５のいずれかまたは両方の光強度を調整するための調整モジュール２２３を備える。この調整モジュール２２３は、簡単にするために図２では別個のモジュールブロックとして示されている。しかしながら、当業者は、この調整モジュール２２３が、計算ユニット２０９内にインストールされたファームウェアまたはソフトウェアであり得ることを理解しよう。
【００５３】
一般的に、ＰＰＧ検知器は、被験者の動脈の血液量を監視するために使用できる。  ＰＰＧ検知器の光源１０１によって被験者の組織に放出された光は、組織内部のあらゆる方向に散乱する。散乱光の一部は反射され、光学検知器１０３に向かって伝搬する。光の一部は、光学検知器１０３に向かう光の軌跡で血液および組織によって吸収される。
【００５４】
心臓が拍動すると、手首の血液量が脈動する。心拍数サイクルでは、手首が心臓によって血液で一杯になったときに吸収される光の量は、手首の血液が比較的枯渇しているときに吸収される光の量よりも多くなる。したがって、ＰＰＧ検知器の出力は、正弦波形の信号になる。
【００５５】
つまり、ＰＰＧ信号には、交流（ＡＣ）のように、山と谷が交互に並んでいる。図３は、典型的なＰＰＧ信号３０１であるパルス列を示しており、ピークは、ＥＣＧ（心電図）心拍パターンの標準ＰＱＲＳＴ表記におけるＲピークに相関している。
【００５６】
第１と第２の両方のＰＰＧ検知器は、血液中の成分の吸光度を測定するため、そのような正弦波信号を生成する。
【００５７】
図４は、人間の血液の５つのサンプルの吸光度スペクトルの重ね合わせである。サンプルは、それぞれ既知のレベルのＨｇｂＡ１ｃを持つ５人から採取された。サンプルをリン酸緩衝生理食塩水（略してＰＢＳ）で１００倍に、つまり１ＸＰＢＳ  １００ｘ  に希釈した。Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩ分光光度計を使用して、１００μｌの希釈全血の吸光度を紫外−可視領域（２３０ｎｍ〜１０００ｎｍ）で測定した。バックグラウンドＰＢＳレベルは、サンプルの読み取り値から差し引かれた。
【００５８】
５つのサンプルすべての吸光度スペクトルでは、３００ｎｍ〜６００ｎｍのスペクトル範囲内に５つの吸光度ピークがあり、図４でピーク１、ピーク２、ピーク３、ピーク４、ピーク５とラベル付けされている。ピーク１は最大吸光度を２７５ｎｍで持っている。ピーク２は最大吸光度を３４０ｎｍ〜３５０ｎｍで持っている。ピーク３は最大吸光度を４１５ｎｍ〜４２０ｎｍで持っている。ピーク４は最大吸光度を５４０ｎｍで持っている。ピーク５は最大吸光度を５８０ｎｍで持っている。ＨｇｂＡ１ｃの監視には、５つのピークのいずれか１つの波長で、ピークの先端またはピークの斜面における波長を使用できる。ただし、吸光度ピークの波長に言及するときの一般的な固有名詞は、通常、ピークの先端がある波長を意味する。
【００５９】
一目で、ピーク３の波長がＨｇｂＡ１ｃの定量監視に最適である。ＨｇｂＡ１ｃはピーク３で最も強い吸光度を示す。したがって、定量分析に最高の分解能を提供する。図５は、ピーク３の波長における５つのサンプルの吸光度のプロットである。
【００６０】
下の表１は、各血液サンプルのピーク３の吸光度データを示している。
【表１】
0003233712.tif 000004
【００６１】
ピーク３の吸光度の読み取り値は、ＨｇｂＡ１ｃ値との良好な一般的相関関係を示している。サンプル２の最高の読み取り値は最高の吸光度読み取り値に対応する。下端では、サンプル３とサンプル４も最低読み取り値と相関している。
【００６２】
これらの５つのサンプルは、さまざまな人々から取得された。したがって、異なる血液サンプルのそれぞれに異なる血液マトリックスがあり、直線性からのわずかな逸脱を説明する。同じ人からサンプリングされたさまざまなＨｇｂＡ１ｃレベルの血液に対して経時的に測定を行った場合、測定値はさらに優れた直線性を示すであろう（データは提供されていない）。
【００６３】
わかるように、プロットは一般に線形である。これは、ＨｇｂＡ１ｃの定量分析のために、５つのサンプルのピーク３の読み取り値を線形モデルに適合させることが可能であることを示している。つまり、ビール・ランベール（Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）の法則に従って、ＨｇｂＡ１ｃはピーク３の波長に対応する。
【００６４】
分光技術では、ビール・ランベールの法則により、溶液による吸光度は、溶液中の化合物の濃度と、溶液を通過する透過光路長の両方に正比例するとされている。
【００６５】
ビール・ランベールの法則は次のように表される：
Ａ＝ｌｏｇ１０（Ｉ０／Ｉ）＝εｃＬ
ここで
Ａ：は測定された吸光度である（吸光度単位（ＡＵ）で）。
Ｉ０：は、特定の波長での入射光の強度である。
Ｉ：は、透過光強度である。
Ｌ：は、サンプルを通る経路の長さである。
ｃ：は、吸収種の濃度である。
各種と波長に対して、ε  はモル吸光係数または消衰係数と呼ばれる定数である。
【００６６】
ビール・ランベールモデルごとの吸光度と濃度の関係は通常線形であるが、非常に大きく複雑な分子の場合は２次多項式になることがある。したがって、図５に示される線形モデルは、実際の製品においては、本発明の実施形態を有する多項式モデルによって置き換えることができる。
【００６７】
図４の５つのサンプルの吸光度スペクトルの重ね合わせから、他のピーク、ピーク１、ピーク２、ピーク４、およびピーク５を使用して、定量分析のための線形または多項式モデルを提供することもできる。ただし、これらの４つのピークはピーク３よりも優れた分解能を提供しない。
【００６８】
ピーク３の波長は紫の領域にある。読者の便宜のために、色の波長の概要を以下に示す。
【表Ｂ】
0003233712.tif 000005
0003233712.tif 000006
【００６９】
ピーク４の波長は緑色領域にあり、ピーク５の波長は黄色領域にある。
【００７０】
スペクトルの紫の端に向かって波長は高いエネルギーを有し、スペクトルの赤の端に向かって波長は低いエネルギーを有する。より高いエネルギーレベルの波長は、より低いエネルギーレベルの波長よりも、異なる媒体への侵入性が高くなる。したがって、青色光は緑色光より透過性が低く、緑色光は赤色光より透過性が低い。
【００７１】
したがって、ピーク３はＨｇｂＡ１ｃ吸光度スペクトルで最も強いピークであるが、ピーク３の波長は、等しい強度が与えられた場合、ピーク４とピーク５の波長ほど手首の組織に深く侵入しない。一方、ピーク４とピーク５の波長は、ピーク３の波長よりも定量分析の分解能が比較的低くなっている。
【００７２】
ピーク３の波長を選択してＨｇｂＡ１ｃを測定する従来の傾向とは対照的に、本実施形態の好ましい波長は、被験者の組織への侵入が良好なピーク４またはピーク５の波長である。
【００７３】
次に第２のＰＰＧ検知器に目を向けると、第２のＰＰＧ検知器の第２の波長として赤または赤外線の波長を選択すると、動脈の血液含有量を監視するのに役立つ。血漿は有機的である。事実上すべての有機化合物は、それらの分子振動にエネルギーで一致する赤外線波長を吸収する。したがって、第２の波長は、周囲および体熱の赤外線放射によって引き起こされる信号ノイズを正当に考慮して、７００ｎｍ以上の任意の波長から選択できる。
【００７４】
好ましい一実施形態では、第２の波長は９４０ｎｍである。これは、この波長の光を提供するＬＥＤがすでに市販されているためである。
【００７５】
さらに、血液はこの波長を吸収できるが、図４のＨｇｂＡ１ｃの吸収スペクトルは、この波長での吸収ピークを示していない。波長８８０ｎｍのＬＥＤも市販されており、同じ利点があり、また使用することができる。
【００７６】
図６は被験者の心拍から得られた典型的なＰＰＧ信号を示す。ＰＰＧ信号３０１は、より大きな非脈動ＤＣ（直流）部分６０３に重ね合わされたＡＣ部分６０１を含む。図６の縦軸は、吸光度を示す。ただし、ＰＰＧ検知器のフォトダイオードは光を検出し、データをボルトで出力する。したがって、縦軸はボルトを表すこともできる。
【００７７】
ＡＣ部分６０１は、動脈内の血液のサージによって引き起こされる。ｙ  の大きさを有するものとして示されているＤＣ部分６０３は、皮膚、組織、および静脈血などの体の比較的変化しない部分によって引き起こされ、それらもまた、ＰＰＧ検知器によって放出された光を吸収する。したがって、ＤＣ部分６０３は、ＰＰＧ信号において安定したベースラインを形成する。
【００７８】
動脈血中の分析物に関するデータを読み取るために、２つのＰＰＧ検知器によって読み取られた両方の信号が処理されて、それぞれのＡＣ部分が抽出される。
【００７９】
ＡＣ部分６０１は、ＰＰＧ信号３０１からベースライン、つまりＤＣ部分６０３を差し引くことによって抽出される。抽出されたＡＣ部分６０１は、その後ＤＣ部分６０３によって除される。言い換えれば、抽出されたＡＣ波形は、ＡＣ／ＤＣ比に正規化される。図７は、約０ボルトを中心とする抽出および正規化されたＡＣ部分６０１である、パルスの図を示している。
【００８０】
それぞれのＡＣ部分の抽出と正規化によって得られた第１および第２のＰＰＧ検知器のパルスは、サイズによって互いに比較できる。第２のＰＰＧ検知器のパルスのサイズを基準にした１番目のＰＰＧ検知器のパルスのサイズは、血液中のＨｇｂＡ１ｃの量を示す。ＡＣ部分をＤＣ部分に正規化しないと、ＰＰＧ信号の絶対振幅がＰＰＧ光源１０１と光学検知器１０３の品質によって変化し、単に抽出されたＡＣ部分のサイズはそれにより変化するため、パルスを比較できない。
【００８１】
ただし、第１のＰＰＧの読み取り値を第２のＰＰＧの読み取り値と参照する前に、２つのＰＰＧ検知器の放射光の透過路が類似または同じである必要がある。透過路が類似していると、実験室の分光器で標準化されたセル経路と標準化された入射光強度を提供するのと同様の効果が得られ、それにより再現性のある測定が可能になる。これは、第１のＰＰＧ検知器によって取得されるパルスの形状が第２のＰＰＧ検知器によって取得されるパルスの形状と同じになるまで、一方または両方のＰＰＧ検知器によって放出される光の強度を調整することによって提供される。同じパルス形状を生成することは、それぞれの光学検知器１０３によって検出される両方のＰＰＧ検知器の光が組織内の同じ深さに達し、そして同じ組織の層と同じ量の動脈血を通過したことを示す。
【００８２】
ここでは、明確にするために、第１のＰＰＧ検知器によって取得されたパルスをＨｇｂＡ１ｃパルスと呼び、第２のＰＰＧ検知器によって取得されたパルスを血液パルスと呼ぶ。
【００８３】
図８、図８ａ、図９、および図９ａは、２つのＰＰＧ検知器の光の強度を変化させる効果を概略的に示している。
【００８４】
図８では、第１のＰＰＧ検知器を構成する第１の光源２０１および第１の光学検知器２０３、ならびに第２のＰＰＧ検知器を構成する第２の光源２０５および第２の光学検知器２０７が示されている。第１および第２のＰＰＧ検知器は、被験者の皮膚８０１に配置されて示されている。被験者の組織の皮膚８０１の下には、血液が流れる動脈８０３がある。光源２０１、２０５のそれぞれは、組織層によって散乱または反射され、その後、矢印付きの線によって示されるように、それぞれの光学検知器２０３、２０７によって検出される光を放射するものとして示されている。
【００８５】
図８ａは、第１のＰＰＧ検知器によって読み取られたＨｇｂＡ１ｃパルス８０５を実線で示し、第２のＰＰＧ検知器によって読み取られた血液パルス８０７を破線で示している。両方のＰＰＧ検知器によって放出される光の強度は、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７が、文字  ｘ  でマークされているように同じ振幅を持つようなものである。ただし、２つのＰＰＧ検知器が異なる波長で動作する場合、これは、第２のＰＰＧ検知器の赤外線による組織への侵入が、第１のＰＰＧ検知器の光による侵入よりも深いことを意味する。この場合、２つのＰＰＧ検知器の光は、組織と動脈の異なる層を通過し、異なる量の血液を測定した。その結果、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状と血液パルス８０７の形状は同じではない。これは、２つのサブピークを有するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５に示されているが、血液パルス８０７は１つのピークしか有していない。
【００８６】
人の脈は一般的にほとんどの場合周期的な信号である。パルスの単一のビートは、パルス列の前のビートと後のビートを切り捨てることによって取得できる。当業者に周知のように、パルスの単一ビートの形状は、多くの方法で特徴付けることができ、これらには、パルスを形成するサブピークの数のカウント、パルスの側面を形成するスロープの角度の測定、パルスのベースの広がりの測定などが含まれる。２つのパルスを比較する場合、これらすべての側面を考慮に入れることができる。
【００８７】
異なるサイズのパルスは同じ形状を持つことができる。したがって、２つのパルスの形状を数学的またはプログラム的に比較するには、パルスを同じサイズにスケーリングする必要がある。同じサイズにスケーリングした後、パルス形状の類似性は、次の１つ以上の方法で数学的に決定できる。たとえば、パルスを形状テンプレートと比較することにより、パルスを形成するピークと谷のタイミングと位置を比較することにより、またはタイミングの変動などを比較することによる。２つのパルスのピークと谷のタイミングは数学的に識別でき、それらの一次導関数を使用して比較できる。この方法には、パルスの傾斜の勾配を計算して比較することも行うのが最も良い。さらに正確にするために、実施形態のいくつかの変形例では、２つのパルスが類似していると見なされる前に、２つのパルスが形状と位相の両方で相関する必要がある。
【００８８】
また、パルス形状は、信号処理技術、特に、信号相関アルゴリズムを使用する、マッチングフィルタを使用してパルス形状を一致させる、または信号デコンボリューション技術を使用するなどのデジタル信号処理技術を使用して比較することができる。あるいは、パルスを周波数領域に変換して、周波数成分によって別のパルスと比較することもできる。
【００８９】
パルス形状を比較する方法は既知であり、ここではこれ以上の具体的な説明は必要ない。
【００９０】
２つのパルスを類似と見なすための閾値または基準は、製品固有の数学的または統計的標準であり、異なるメーカーによって異なる方法で決定できる。
【００９１】
２つのＰＰＧ検知器からのパルスが同じ形状であると見なされた後、スケーリングされていないバージョンのパルスのサイズを比較できる。
【００９２】
図９は図８と同様の図であるが、しかし、第１のＰＰＧ検知器と第２のＰＰＧ検知器によって放出される光の強度の一方または両方を調整した後、いかにして第１の波長の光による組織への侵入の深さが第二波長による深さと同じになるかを示す。結果として、図９ａに示されるように、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５は、対応する血液パルス８０７の形状と同じまたは非常に類似するようになる。同じ形状を有することは、同じサイズを有することを意味しない。図９ａは、血液パルス８０７の振幅がＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の振幅よりも大きいことを示している。
【００９３】
同様のパルス形状を見つけるためにＰＰＧ検知器の放射光の強度を変化させるには、さまざまなアプローチが考えられる。アプローチの１つでは、調整モジュール２３３（図２）により、第２のＰＰＧ検知器によって放出される光の強度が最大化され、一定に保たれるが、一方第１のＰＰＧ検知器によって放出される光の強度は最初に最大化され、次にゆっくりと減少する。同時に、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５および対応する血液パルス８０７がＰＰＧ信号から継続的に抽出され、パルス形状によって比較される。  ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状は、第１のＰＰＧ検知器の光強度が変化するにつれて変化する。ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状が任意の段階で血液パルス８０７の形状と一致すると、反復は停止し、パルスはサイズによって比較される。ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状が、第１のＰＰＧ検知器の光強度の全範囲にわたって血液パルス８０７の形状と一致することができない場合、調整モジュール２３３は、第２のＰＰＧ検知器の光強度を任意の１単位だけ減少させる。
【００９４】
第２のＰＰＧ検知器の光強度を減少させると、血液パルス８０７の形状が変化する。次に、調整モジュール２３３は、第１のＰＰＧ検知器の光強度を再び最大化し、ゆっくりと減少させて、変化した血液パルス８０７の形状と一致する形状のパルスを見つける。ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状が、第１のＰＰＧ検知器の光強度の全範囲にわたって血液パルス８０７の形状と再び一致することができない場合、調整モジュール２３３は、第２のＰＰＧ検知器の強度をさらに任意の１単位だけ減少させ、そして調整モジュール２３３は、第１のＰＰＧ検知器の異なるレベルの光強度を通じて再び繰り返す。
【００９５】
最終的に、両方のＰＰＧ検知器の光強度の調整により、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７の形状の一致が見つかる。
【００９６】
図９ｂは、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５および血液パルス８０７の形状が、ＰＰＧ検知器の異なる光強度でどのように変化するかを示している。ＰＰＧ検知器が発する光の強度レベルは、任意の単位で左端の列に表示される。中央の列は、第１のＰＰＧ検知器によって取得されたＨｇｂＡ１ｃパルスの形状の変化を示している。右端の列は、第２のＰＰＧ検知器によって取得された血液パルスの形状の変化を示している。２つのＰＰＧ検知器のそれぞれによって観測されたパルスの形状は、光の強度がレベル１からレベル５まで行を下って増加するにつれて変化することが示されている。
【００９７】
図９ｂにおいて、強度レベル４のＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状は、図９ｂの両方向矢印によって示されるように、強度レベル２の血液パルス８０７の形状と同じである。
【００９８】
ＰＰＧ検知器の放射光の強度を変化させて類似のパルス形状を見つける別のアプローチでは、パルスを比較する前に、両方のＰＰＧ検知器を同時に操作して、異なる光強度によって生成されるすべての異なるパルス形状を事前に収集する。血液中の標的成分の応答性は他の波長の光によって影響されないので、調整モジュール２２３は、両方のＰＰＧ検知器を同時に操作して、異なるパルスを記録することができる。この場合、調整モジュール２２３は、両方のＰＰＧ検知器の光の強度を最大にし、次いで、任意の単位で両方の強度をゆっくりと減少させて、異なるパルス形状を有するＰＰＧ信号を取得する。すなわち、図９ｂに関して、波長５４０ｎｍの光がレベル５から１に段階的に放出され、光強度の各レベルでのＨｇｂＡ１ｃパルス８０５が記録される。同様に、波長９４０ｎｍの光が段階的に５から１のレベルで放出され、各レベルの光強度での血液パルス８０７が記録される。
【００９９】
次に、マイクロコントローラは、異なる光強度での２つの異なる波長のパルスの形状を比較して、最適な形状一致を見つける。ＨｇｂＡ１ｃの量を算出するために、形状が一致するパルスをサイズによって比較する。
【０１００】
実施形態の１つの変形例では、マイクロコントローラは、パルスを得るためにＰＰＧ信号からＡＣ部分を抽出するのに使用されない。代わりに、ＰＰＧ検知器の光学検知器１０３によって読み取られた生データは、ＡＣ部分の抽出、正規化、および比較を実行するために外部のコンピューティング装置に送信される。
【０１０１】
したがって、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の形状と血液パルス８０７の形状が一致する場合、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７のサイズを使用して、血液中のＨｇｂＡ１ｃの準定量化を提供することができる。
【０１０２】
図１０は、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７を使用して被験者のＨｇｂＡ１ｃを定量化する方法を示している。図１０のパルスのセット、部分（ａ）、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、（１）、（２）、（３）は、それらの違いを対比するために、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５を血液パルス８０７に重ね合わせて示している。
【０１０３】
図１０の部分（ａ）では、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と同様の振幅を持つ血液パルス８０７が互いに重ね合わされている。実線のパルスはＨｇｂＡ１ｃパルス８０５を表し、破線のパルスは血液パルス８０７を表す。ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５は２つの小さなピークを有するが、血液パルス８０７は１つのピークのみを有する。したがって、パルスの形状は異なり、２つのパルスは組織の同じ深さまで侵入したＰＰＧ光によって生成されていない。したがって、これらのＨｇｂＡ１ｃパルス８０５および血液パルス８０７のサイズは比較できない。
【０１０４】
図１０の部分（ｉ）〜（ｉｉｉ）および部分（１）〜（３）では、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７は非常に類似した形状をしている。これは、両方のＰＰＧ検知器の光が組織に侵入する程度が同じであることを意味する。したがって、（ｉ）〜（ｉｉｉ）、（１）〜（３）の各部分におけるＨｇｂＡ１ｃパルス８０５および血液パルス８０７のサイズを直接比較することができる。
【０１０５】
部分（ｉ）から（ｉｉｉ）までの３セットのパルスは、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７のサイズ比が同じである。つまり、ＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の高さは、血液パルス８０７の３０％である。
【０１０６】
ただし、部分（ｉ）のＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７は、部分（ｉｉ）のそれぞれのＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７より大きく、次に部分（ｉｉ）のそれぞれのＨｇｂＡ１ｃパルス８０５と血液パルス８０７は部分（ｉｉｉ）のＨｇｂＡ１ｃパルス８０５および血液パルス８０７より大きい。このような異なるパルスサイズは、同じ被験者のＨｇｂＡ１ｃレベルを測定するために３つの異なる糖化ヘモグロビンモニタ１００が使用される場合、同じ被験者から読み取ることができる。糖化ヘモグロビンモニタ１００のそれぞれは、ランダムに変化する光源効率および光学検知器感度を有し得、異なるパルスサイズをもたらし得る。ただし、ＨｇｂＡ１ｃパルスの高さの血液パルスの高さに対する比率が同じであるため、異なる糖化ヘモグロビンモニタ１００はすべて同じＨｇｂＡ１ｃレベルを読み取る。したがって、図１０の部分（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）は、被験者の血液中の同じ量のＨｇｂＡ１ｃを示している。
【０１０７】
一方、図１０の部分（１）、（２）および（３）は、血液中のＨｇｂＡ１ｃの量が徐々に減少していることを示している。被験者の砂糖摂取量の食事制御が成功した場合、これは同じ被験者で時間の経過とともに起こる。
【０１０８】
たとえば、図１０の部分（１）が取得されたとき、血液パルス８０７の振幅に対するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の振幅の比率が部分（１）、（２）および（３）の中で最大であるため、被験者は高レベルのＨｇｂＡ１ｃを持っていた。
【０１０９】
たとえば、１か月の食事管理の後、被験者は同じ糖化ヘモグロビンモニタ１００を使用してＨｇｂＡ１ｃレベルを検査した。糖化ヘモグロビンモニタ１００が同じである場合、光源の効率と光学検知器の感度ＰＰＧの検知器は同じである。したがって、部分（１）、（２）および（３）における血液パルス８０７の高さは同じである。ただし、部分（２）では、血液パルス８０７に対するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の比率が小さく、それは被験者の血液中のＨｇｂＡ１ｃが前より少ないことを意味する。
【０１１０】
部分（３）は、部分（２）よりも血液パルス８０７に対するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の比率がさらに小さく、被験者の血液中のＨｇｂＡ１ｃがさらに少ないことを示している。
【０１１１】
パルスの高さ以外に、パルスのサイズを比較する他の方法がある。例えば、ＨｇｂＡ１ｃパルスの曲線下の面積は、血液パルスの曲線下の面積と比較できる。これらの方法は既知であり、ここでさらに例を示す必要はない。
【０１１２】
有利なことに、ＨｇｂＡ１ｃパルスサイズと血液パルスサイズの比率は、ＰＰＧ信号を実際のＨｇｂＡ１ｃ濃度に較正する必要なしに、血液中のＨｇｂＡ１ｃレベルを評価するための新しい基準、つまり準定量的測定値として使用できる。被験者は、血液パルス８０７に対するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５の比率を監視するだけで、食事管理の成功を簡単に追跡できる。
【０１１３】
有利には、血液パルス８０７に対するＨｇｂＡ１ｃパルス８０５のサイズ比は、食事、レストラン、運動および栄養補助食品を推奨するためのガイドとして使用することができる。
【０１１４】
ＨｇｂＡ１ｃのほかに、血液中の遊離グルコース、ホルモン、ビタミン、イオンなど、血液中の他の分析物をこのメソッドを使用して監視できる。これを説明するために、図１１は、３つの異なるピークを示す、赤外領域のグルコースのスペクトルを示している。これらのピークのいずれの波長も、グルコースの吸光度スペクトルが、９４０ｎｍなどの第２の波長において有意な吸光度ピークを持たないかぎり、第１のＰＰＧ検知器でグルコースレベルを監視するための第１の波長として使用できる。この例は、第１の波長が紫外−可視波長範囲に制限されないことを示している。
【０１１５】
図１２は実施形態の変化形を示し、ＰＰＧ組立体は１つの光源１０１、Ｌ１を有し、その光源は２つの光検知器１０３、Ｓ１および１０３、Ｓ２に光を放射する。これは、２つのＰＰＧ検知器を備え、合計２つの光源２０１、２０５と２つの光学検知器２０３、２０７を備えた、前述の実施形態とは異なる。
【０１１６】
「ＰＰＧ組立体」は、光源と光学検知器の１対１のペアなどの従来の構成を含む、ＰＰＧ光源１０１と光学検知器１０３の任意の組み合わせを指す。この場合、光源Ｌ１は、図１に示すように、被験者の手首に、ＨｇｂＡ１ｃの検出と動脈内の血液量の監視に必要な第１波長と第２波長の両方を含む、多色光を放射する。
【０１１７】
ただし、光検知器Ｓ１およびＳ２は波長選択性がある。光学検知器Ｓ１およびＳ２のそれぞれは、所定の波長の通過のみを可能にする光学フィルタを有する。したがって、ＨｇｂＡ１ｃを監視するための波長によって得られるパルス、および動脈内の血液含有量を監視するための波長によって得られるパルスは、１つの光源Ｌ１だけを使用して得ることができる。
【０１１８】
図１３は実施形態のさらなる変形を示し、ＰＰＧ組立体は２つの単色光源１０１、すなわちＬ１およびＬ２を有する。一方の光源１０１は、ＨｇｂＡ１ｃを検出するための波長の光を発し、他方は、動脈内の血液量を監視するための波長の光を発する。
【０１１９】
１つの動作モードでは、光源Ｌ１およびＬ２からの光は、１０ミリ秒ごとなどの非常に迅速かつ周期的にＬ１からＬ２に、そしてＬ１に戻る交番で、組織を通して同じ光学検知器１０３に向かって伝搬する。
【０１２０】
好ましくは、別の動作モードでは、光学検知器Ｓ２は、単色光源Ｌ１によって放出された光の強度が変化するときのパルス形状の変化を検出および記録し、単色光源Ｌ２はオフにされるか、またはスタンバイモードで待機する。  
【０１２１】
次に、Ｌ２がオンになり、Ｌ１がオフになるか、スタンバイ状態になり、Ｓ２はＬ２から放出される光の強度が変化するにつれて、パルス形状の変化を検出して記録する。その後、Ｌ１とＬ２から異なるレベルの光強度で得られたパルスの形状が、形状の類似性について比較される。
【０１２２】
記載されている実施形態は、吸収ピークが重複している血液中の２つの分析物を分析するようにさらに修正することができる。すなわち、第１の分析物の吸光度スペクトルは、第２の分析物の吸光度スペクトルもピークを有する第１の波長でピークを有するが、第１の分析物を監視できるのはこの第１の波長のみである。第２の分析物の吸光度スペクトルが第２の波長で別の有意なピークを有し、第１の分析物の吸光度スペクトルがこの第２の波長で有意なピークを持たない場合、２つの分析物は３つのＰＰＧ検知器を有する実施形態により測定できる。典型的には、血液の吸収スペクトルはまた、この第２の波長において吸収ピークを持たない。
【０１２３】
さらに具体的には、さらに変更された実施形態において、１つのＰＰＧ検知器が第１の波長で放射し、第１の分析物を監視するために使用される。しかしながら、第２の分析物の吸収スペクトルはまた、第１の波長に吸収ピークを有し、第１の分析物の読み取りを妨害する。第２のＰＰＧ検知器は第２の波長で発光し、第２の分析被験者物の監視に使用される。第１の分析物の吸光度スペクトルには、第２の波長に吸光度ピークがない。
【０１２４】
３番目のＰＰＧ検知器は３番目の波長で発光し、動脈血量を監視するために使用される。第１の分析物および第２の分析物の吸光度スペクトルは、第３の波長に有意な吸光度ピークを持たない。前述の実施形態と同様に、３つのＰＰＧ検知器によって放出される光の強度は、３つの波長すべてによって得られるパルスの形状が一致するまで調整される。パルスの形状が同じである場合、サイズによってパルスを比較することができる。
【０１２５】
第１の分析物を測定するために第１の波長で得られたパルスの高さは、最初に第２の分析物を測定するために第２の波長で得られたパルスの高さによって差し引かれる。これにより、第１の分析物の測定における第２の分析物の干渉が取り除かれる。その後、第１の分析物のパルスの残りは、血液パルス８０７を参照して、血液中の第１の分析物の量を定量化する。
【０１２６】
同様に、分析物の量を２つ以上の他の分析物の干渉効果から区別するためのさらなる実施形態が可能である。
【０１２７】
したがって、２つ以上の波長の光を組織に放出することにより得られるパルスが比較される方法が記載されてきた。パルスの形状が同じ場合、それは複数の波長の光が被験者の組織の同じ深さまで侵入したことを意味する。パルスの形状が同じであれば、パルスのサイズを比較して定量化できる。
【０１２８】
記載される実施形態は、血液中の分析物を監視するための光源の強度を選択する方法を含み、以下のステップを含む：光源を提供し、それは第１の波長で光を被験者の組織に放出し、そして分析物パルス８０５を取得する；第２の光源を提供し、第２の光源は、第２の波長で光を被験者の組織に放出して、血液パルス８０７を得る；分析物パルス８０５の形状と血液パルス８０７の形状が類似するまで、光源によって放出される光の強度および／または第２の光源によって放出される光の強度を調整する。当業者が知っているように、類似性は、所定の類似性閾値レベルを超える類似性を意味するが、必ずしも同一である必要はないが好ましい。
【０１２９】
さらに、記載された実施形態は、以下を含む血液分析物モニタ１００を含む：少なくとも１つの光源および少なくとも１つの光学検知器を有するフォトプレチスモチャーティ検知器組立体；被験者の組織を通過して少なくとも１つの検知器によって検出される、第１の波長の光および第２の波長の光を生成することができるフォトプレチスモチャーティ検知器組立体；第１の波長によって得られるパルス信号の形状および第２の波長によって得られるパルス信号の形状に応答して、第１の波長の光および／または第２の波長の光の強度を調整する調整モジュール。
【０１３０】
通常、調整モジュールは、第１の波長によって得られるパルス信号の形状および第２の波長によって得られるパルス信号の形状が、所定の類似性閾値より大きな値で類似するように、第１の波長の光および／または第２の波長の光の強度を調整することができる。
【０１３１】
以上、本発明の好ましい実施形態について説明したが、当業者には、設計、構成、または動作の詳細における多くの変形または変更が、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されよう。
【０１３２】
たとえば、手首に装着可能な装置のほかに、上記の２つ以上のＰＰＧ検知器は、リストバンド、時計、指の指輪、外耳道で感知するイヤホン、上腕の腕バンドの形で実装できる。さらに、ＰＰＧはＴシャツ、ブラジャー、下着などの服に織り込むことができる。さらに、ＰＰＧは靴、靴下、ヘルメット、帽子、および頭皮に接触する眼鏡の脚などのアイウェアに設置できる。ＰＰＧ検知器を皮膚に密着させて皮膚に光を照射できる限り、上記の分析を行うことができる。
【０１３３】
ピーク４またはピーク５の波長が好ましい選択であるが、それでも、ピーク３の波長でより強い光源を使用して、浅い侵入を改善することが可能である。
【０１３４】
さらに、人工知能を使用して、パルス形状の比較を改善し、血液分析物を識別および定量化できる。
【０１３５】
さらに、第１のＰＰＧ検知器の読み取り値、または第２のＰＰＧ検知器のパルスのサイズに対する第１のＰＰＧ検知器のパルスのサイズの前述の比率を、ＨｇｂＡ１の絶対値または物理量に対して較正することが可能である。当業者は、絶対値または物理量が、糖化ヘモグロビンの量をグラム、ミリグラム、マイクログラム、血液１リットルあたりのグラム、血液１デシリットルあたりなどで表すことを理解している。当業者はまた、較正が、例えば、本発明を血中の既知量の糖化ヘモグロビンを有する異なる被験者に適用すること、および血液による第２の波長の光の吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズに対する、分析物による第１の波長の光の吸光度を測定することによって得られるパルスのサイズ、の比率を取ることを含むことを理解する。その後、その比率は既知の糖化ヘモグロビン量と同等であると見なされる。血液中に糖化ヘモグロビンの量がわかっている複数の被験者を使用して、多点較正を行うことができる。較正後、１つ目のＰＰＧ検知器と２つ目のＰＰＧ検知器のパルスの比率の他の読み取り値を、較正によってＨｇｂＡ１の絶対値または物理量に変換できる。
【０１３６】
選択肢として、被験者は、被験者の糖化ヘモグロビンの量を検査することができ、彼被験者の糖化ヘモグロビンモニタ１００の較正は、一点較正として被験者自身の糖化ヘモグロビン量を使用することによって較正することができる。その後、この較正は、この被験者の血液で検出されたＨｇｂＡ１ｃパルスと血液パルスの比率の読み取り値を実際のＨｇｂＡ１ｃの量に変換するため、数ヶ月までの長期間使用できる。
【図１】
0003233712.tif 000007
【図２】
0003233712.tif 000008
【図３】
0003233712.tif 000009
【図４】
0003233712.tif 000010
【図５】
0003233712.tif 000011
【図６】
0003233712.tif 000012
【図７】
0003233712.tif 000013
【図８−８ａ】
0003233712.tif 000014
【図９−９ａ】
0003233712.tif 000015
【図９ｂ】
0003233712.tif 000016
【図１０】
0003233712.tif 000017
【図１１】
0003233712.tif 000018
【図１２】
0003233712.tif 000019
【図１３】
0003233712.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月30日(2021.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】実用新案登録請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
血液分析物モニタであって：
少なくとも１つの光源と少なくとも１つの光学検知器とを有するフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体と；
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、被験者の組織を通過し、少なくとも１つの前記検知器によって検出される、第１の波長の光および第２の波長の光を生成することができ；
前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状および前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状に応じて、前記第１の波長の光および／または前記第２の波長の光の強度を調整できる調整モジュールと；
を有することを特徴とする、血液分析物モニタ。
【請求項２】
前記調整モジュールは、前記第１の波長の光および／または前記第２の波長の光の強度を調整して、前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状および前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状が類似している状態を提供することができる、ことを特徴とする請求項１に記載の血液分析物モニタ。
【請求項３】
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体および第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体を有し、
前記第１のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記第１の波長の光を発する光源と前記第１の波長の光を検出する光学検知器とを有し、
前記第２のフォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記第２の波長の光を発する光源と前記第２の波長の光を検出する光学検知器とを有する、
ことを特徴とする、請求項２に記載の血液分析物モニタ。
【請求項４】
前記第１の波長は：
１）約２７５ｎｍ；
２）約３４０ｎｍ〜３５０ｎｍ；
３）約４１５ｎｍ〜４２０ｎｍ；
４）約５４０ｎｍ；または
５）約５８０ｎｍ；
から選択され、そして
前記第２の波長は赤または赤外線の範囲にある、
ことを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の血液分析物モニタ。
【請求項５】
前記フォトプレチスモチャーティ・検知器組立体は、前記被験者の組織を通過して少なくとも１つの検知器によって検出される、第３の波長の光をさらに生成することができ、
前記調整モジュールは、前記第１の波長の光、前記第２の波長の光および前記第３の波長の光の強度を調整して、前記第１の波長によって得られるパルス信号の形状と、前記第２の波長によって得られるパルス信号の形状と、前記第３の波長によって得られるパルス信号の形状とが類似している状態を提供することがでる、
ことを特徴とする請求項２に記載の血液分析物モニタ。
【請求項６】
前記血液分析物が糖化ヘモグロビンである、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の血液分析物モニタ。