【事件の表示】
　特許第６０３７５１５号発明「喘息の治療及び診断のための組成物及び方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６０３７５１５号の請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に係る特許を維持する。
【理　由】
１　手続の経緯
　特許第６０３７５１５号の請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に係る特許（以下、「本件特許」という。）についての出願は、平成２１年３月３１日（パリ条約による優先権主張　２００８年３月３１日　２００８年４月１日　２００８年５月２０日　２００９年１月１６日　いずれも（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１１−５０３１１５号の一部を平成２６年５月２３日に新たな特許出願としたものであって、平成２８年１１月１１日に特許の設定登録がされ、その後、その特許に対し、特許異議申立人折原政人により特許異議の申立てがされたものである。
２　本件発明
　本件特許に係る発明は、その特許請求の範囲の請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に記載された事項により特定されるとおりの以下のものである。 
【請求項１】　患者のＰＯＳＴＮの遺伝子発現を測定することを含み、ＰＯＳＴＮの上昇した発現レベルが気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを示す、喘息患者の気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを検出する方法。
【請求項２】　患者が更にＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又はその組み合わせの上昇した発現レベルを発現する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】　遺伝子発現がタンパク質又はｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】　ｍＲＮＡレベルがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップを用いることにより測定される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】　前記患者の試料中の血清ペリオスチンレベルを測定することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】　（１）遺伝子にハイブリダイズする１又は複数の核酸分子又はタンパク質に結合する１又は複数のタンパク質分子であって、遺伝子又はタンパク質がＰＯＳＴＮである、核酸分子又はタンパク質分子；
（２）患者の試料の遺伝子又はタンパク質の発現レベルを測定するための指示書であって、前記遺伝子又はタンパク質の何れか、組み合わせ又は全ての上昇した発現レベルが気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを示す、指示書
を含む、喘息患者の気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを診断するためのキット。
【請求項１１】　ＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、セルピンＢ１０、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、及びＡＬＯＸ１５からなる群から選択される遺伝子又はタンパク質を更に含む、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】　前記患者の試料中の血清ペリオスチンレベルを測定するための、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１３】　遺伝子発現がｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項１０から１２の何れか一項に記載のキット。
【請求項１４】　アッセイがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップの使用を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１７】　アッセイがタンパク質分子を含むマイクロアレイチップの使用を含む、請求項１０に記載のキット。
【請求項２０】　喘息を有する患者のＰＯＳＴＮレベルを測定し、上昇したＰＯＳＴＮレベルを有する喘息患者を治療薬の対象となる患者として同定することを含む、ＴＨ２誘導喘息経路の標的に結合する治療薬の対象となる喘息のサブタイプの患者を同定するための方法。
【請求項３１】　ＰＯＳＴＮの遺伝子発現を測定することを含む、喘息患者の試料における気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを同定する方法であって、ＰＯＳＴＮの上昇した発現レベルが気管支上皮でＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプを示し、前記喘息のサブタイプがＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１、ＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、又はＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤に反応する可能性が高い、方法。
【請求項３２】　ＩＬ−９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＯＸ４０Ｌ、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＩｇＥ、ＩＬ−９レセプター、ＩＬ−５レセプター、ＩＬ−４レセプターα、ＩＬ−１３レセプターα１、ＩＬ−１３レセプターα２、ＯＸ４０、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ−７Ｒα（ＴＳＬＰのコレセプター）、ＩＬ１７ＲＢ（ＩＬ−２５のレセプター）、ＳＴ２（ＩＬ−３３のレセプター）、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＲＴＨ２、ＦｃεＲＩ、又はＦｃεＲＩＩ／ＣＤ２３（ＩｇＥのレセプター）である標的に結合する薬剤の対象となる喘息のサブタイプの患者を同定する方法であって、喘息を有する患者の試料のＰＯＳＴＮの発現レベルを測定し、ＰＯＳＴＮの上昇したレベルを有する喘息患者を薬剤の対象となる患者として同定することを含む、方法。
【請求項３６】　喘息患者が血清ペリオスチンの上昇したレベルを発現する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】　患者が更にＣＳＴ１、ＣＳＴ２、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＰＲＲ４、ＰＲＢ４、セルピンＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、セルピンＢ４、ＣＳＴ４、及びセルピンＢ１０からなる群から選択される遺伝子の何れか又は組み合わせの上昇した発現レベルを発現する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】　遺伝子発現がタンパク質又はｍＲＮＡレベルのアッセイによって測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】　ｍＲＮＡレベルがＰＣＲ法又はマイクロアレイチップを用いることにより測定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】　前記患者の試料における血清ペリオスチンレベルの、免疫アッセイによる測定を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】　血清ペリオスチンレベルが免疫アッセイにより測定される、請求項４５に記載の方法。
（以下、これらの請求項に係る各発明をそれぞれの請求項の番号に対応させて「本件発明１」、「本件発明２」、・・・「本件発明４６」といい、また、これらの発明をまとめて「本件発明」という場合がある。）
３　申立理由の概要
　特許異議申立人は、以下の証拠を提出し、請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、これら請求項に係る特許を取り消すべきものである旨主張している。
　甲第１号証　特許第４１５５５６１号（２００８年９月２４日発行）
　甲第２号証　J Asthma, 2001, Vol.38, pp.665-671.
　甲第３号証　臨床病理, 2006, Vol.54, pp.738-743.
　甲第４号証　臨床病理, 2007, Vol.55, pp.369-374.
４　証拠の記載
(１)　甲第１号証
ア　特許請求の範囲
(ア)　請求項１
　「次の工程を含む、アレルギー性疾患の検査方法。
ａ）被検者の生体試料における、配列番号：３２の塩基配列もしくは配列番号：３３のアミノ酸配列で特定される骨芽細胞特異因子２（ペリオスチン）遺伝子の発現レベルを測定する工程
ｂ）健常者の生体試料における前記遺伝子の発現レベルと比較する工程」（１ページ３〜７行）
(イ)　請求項５
　「配列番号：３２に記載された骨芽細胞特異因子２（ペリオスチン）遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、またはその相補鎖に相補的な塩基配列を有する少なくとも２１塩基の長さを有するオリゴヌクレオチドからなる、アレルギー性疾患検査用試薬。」（１ページ１６〜１８行）
(ウ)　請求項６
　「配列番号：３３に記載された骨芽細胞特異因子２（ペリオスチン）蛋白質のアミノ酸配列を含むペプチドを認識する抗体からなる、アレルギー性疾患検査用試薬。」（１ページ２０行〜２ページ１行）
イ　発明の詳細な説明
(ア)　発明の開示
ａ　「本発明において、指標遺伝子の発現レベルとは、これらの遺伝子のｍＲＮＡへの転写、並びに蛋白質への翻訳を含む。したがって本発明によるアレルギー性疾患の検査方法は、前記遺伝子に対応するｍＲＮＡの発現強度、あるいは前記遺伝子によってコードされる蛋白質の発現レベルの比較に基づいて行われる。」（７ページ１４〜１７行）
ｂ　「ハイブリダイゼーション技術を利用したアレルギー性疾患の検査は、例えば、ノーザンハイブリダイゼーション法、ドットブロット法、ＤＮＡマイクロアレイを用いた方法などを使用して行うことができる。さらには、ＲＴ−ＰＣＲ法等の遺伝子増幅技術を利用することができる。ＲＴ−ＰＣＲ法においては、遺伝子の増幅過程においてＰＣＲ増幅モニター法を用いることにより、本発明の遺伝子の発現について、より定量的な解析を行うことが可能である。」（８ページ１８〜２３行）
ｃ　「・・・本発明のアレルギー性疾患の検査方法は、前記指標遺伝子によりコードされる蛋白質を検出することにより行うこともできる。以下、本明細書において、前記指標遺伝子によりコードされる蛋白質を指標蛋白質と記載する。このような検査方法としては、例えば、これら指標蛋白質に結合する抗体を利用したウェスタンブロッティング法、免疫沈降法、ＥＬＩＳＡ法などを利用することができる。」（８ページ３８〜４２行）
ｄ　「骨芽細胞特異因子２（ＯＳＦ２ｏｓ；・・・）は、９０ｋＤａのタンパク質である。・・・現在はperiostinと呼ばれている。」（１０ページ４〜１４行）
ｅ　「本発明の検査方法においては、通常、被検者の生体試料を試料とする。生体試料としては、気道上皮細胞等を用いることができる。気道上皮細胞を得る方法は公知である。すなわち、気管支鏡下において、かんしを用いて物理的に剥離させ採取することができる。得られた試料は、凍結させたり、ホルマリン固定させたり、培地に入れて培養することによって調製できる。また本発明における生体試料としては、血液、喀痰、鼻粘膜分泌物、気管支肺胞洗浄液、肺擦が細胞などを用いることもできる。」（１０ページ３８〜４３行）
ｆ　「本発明における指標遺伝子は、ＩＬ−４あるいはＩＬ−１３で刺激された複数の気道上皮細胞株において発現量の増加を示した。従って、指標遺伝子の発現レベルを指標として、気管支喘息などのアレルギー性疾患の検査を行うことができる。」（１１ページ８〜１０行）
(２)　甲第２号証
ア　「方法論（METHODOLOGY）　患者（Subject）」
　「気管支喘息患者を、米国胸部疾患学会の基準(16)により特定した。急性喘息患者は、重症の又は中等度の喘息悪化のため７日以上入院し、米国胸部疾患学会の勧告に沿って処置された(17)。無症状喘息は、４週間の治療後に、発作性喘鳴、胸部絞扼感、呼吸困難といった症状のない安定な喘息と定義された。」（６６７ページ左欄４〜１３行）
イ　「結果（RESULT）」
　「急性喘息患者と無症状喘息患者との間で、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３の血中濃度の間にも有意な差異はあったが、ＩＦＮ−γにおける差異は有意ではなかった（図１及び２）。」（６６７ページ右欄２７〜３１行）
ウ　図１Ｃ（６６８ページ）
　図１Ｃには、健常者、無症状喘息患者及び急性喘息患者におけるＩＬ−１３の血中濃度が棒グラフにより示されている。
(３)　甲第３号証
ア　「III.　気管支喘息の診断マーカーとしてのＳＣＣＡ」
　「・・・気管支喘息患者と非喘息患者（アレルギー歴がなく、炎症所見も示していない患者）の血中ＳＣＣＡ［異議の決定注：扁平上皮細胞癌抗原（７３９ページ左欄２〜３行）］レベルを測定したところ、気管支喘息患者では有意に血中ＳＣＣＡレベルが上昇していた(Fig.2)。血中ＳＣＣＡレベルは発作時に上昇しており、発作の改善により血中レベルは低下した。さらに、血中ＩＬ−１３値と相関を示した。」（７４０ページ右欄１２〜１８行）
イ　「V.　ＳＣＣＡの生体内での役割」
　「ＳＣＣＡ１とＳＣＣＡ２はともにセルピンと呼ばれるセリンプロテアーゼインヒビターであり、・・・」（７４１ページ左欄１８〜１９行）
(４)　甲第４号証
ア　「IV.　気管支喘息の線維化におけるperiostinの関与」
　「・・・この“慢性喘息モデルマウス”の上皮下組織においてperiostinの強い沈着が認められ、しかもＩＬ−４あるいはＩＬ−１３欠損マウスではその沈着が著名に現弱していた。以上より、periostinはＩＬ−４あるいはＩＬ−１３シグナルの下流に位置して気管支喘息における線維化に関与していることが明らかとなった（Fig.3）。」（３７２ページ左欄１〜７行）
イ　「VI.　今後の展望」
　「・・・ＩＬ−４やＩＬ−１３を標的とした気管支喘息治療薬が開発されている２）３）。線維化の存在、あるいはその程度は、気管支喘息患者の臨床重症度を決定する重要な要因であることから、将来このようなＩＬ−４あるいはＩＬ−１３の阻害薬の投与が、気管支喘息患者における線維化の軽減につながることが期待される。
　また、このような薬剤を投与する際に、アレルギー疾患の発症あるいは病態形成にＩＬ−４やＩＬ−１３が強く関与している患者を選別する診断システムを確立し、そのような患者を対象に選択的に薬剤を投与することが重要であり、それによりアレルギー疾患におけるオーダーメイド医療の実現が可能となると考えられる（Fig.4）。」（３７２ページ右欄９〜２２行）
ウ　図
(ア)　Figure 3の説明文（３７２ページ）
　「気管支喘息の発症機序においてＩＬ−４やＩＬ−１３などのＴｈ２型サイトカインが重要であることを示している。さらに、ＩＬ−４あるいはＩＬ−１３の下流にperiostinが存在することも示している。」
(イ)　Figure 4の説明文（３７３ページ）
　「アレルギー疾患患者の中からＩＬ−４／ＩＬ−１３が優位に関与している患者を診断し、それらの患者を対象にＩＬ−４／ＩＬ−１３阻害剤を投与することで、オーダーメイド医療を実現することが可能となると考えられる。」
５　判断
(１)　異議申立人が本件発明の進歩性を否定するための主引用例として提出した甲第１号証は、本件特許の優先権主張日後に発行された特許公報であって、本件特許の優先権主張日前に頒布された刊行物ではなく、かつ、異議申立人は、本件特許の優先権主張の効果が認められないことを主張・立証していないことから、当該証拠により本件発明の進歩性を否定することはできない。したがって、異議申立人の主張する理由によっては、本件発明が特許法第２９条第２項の規定に反してされたものということはできない。
(２)　仮に、甲第１号証の対応国際公開（２００２年７月４日発行）、正常ヒト気管支上皮細胞をＩＬ−１３で刺激後にＰＯＳＴＮの発現が上昇することが記載された甲第３号証、又は、正常ヒト気管支上皮細胞をＩＬ−１３で刺激後にＰＯＳＴＮの発現が上昇することに加え、ペリオスチンがＩＬ−４あるいはＩＬ−１３シグナルの下流に位置し喘息における線維化に関与していることが記載された甲第４号証を主引用例とした場合についても検討する。
　本件発明１、１０及び３１、並びに、本件発明１を直接又は間接的に引用する本件発明２、５、６及び９、本件発明１０を直接又は間接的に引用する本件発明１１ないし１４及び１７は、ＰＯＳＴＮ遺伝子の発現の上昇に基づき、喘息患者がＩＬ−１３の発現が高い喘息のサブタイプであるか否かを検出・同定する方法又はそのためのキットについての発明である。また、本件発明３２に列記された標的は、本件特許明細書の段落【００１６】の記載によれば、本件発明２０における「ＴＨ２誘導喘息経路の標的」であることから、本件発明２０及び３２、並びに、本件発明３２を直接又は間接的に引用する本件発明３６、３９、４１、４２、４５及び４６は、ＰＯＳＴＮ遺伝子の発現の上昇に基づき、ＩＬ−１３等のＴＨ２サイトカインが関与する喘息のサブタイプの患者を同定する発明ということができる。そして、上述のとおりに仮定した各主引用例からは、ＩＬ−１３がＰＯＳＴＮ遺伝子の発現を上昇させるということは理解できるが、ＰＯＳＴＮ遺伝子の発現の上昇はＩＬ−１３等のＴＨ２サイトカインによってのみ生じるということはできないことから、ＰＯＳＴＮ遺伝子の発現が上昇していれば、必ずＩＬ−１３が高発現しているか否かは不明であるし、ＰＯＳＴＮ遺伝子の発現が上昇している喘息患者であれば、必ずＴＨ２サイトカインが関与する喘息であるか否かも不明である。そうしてみると、これら証拠を主引用例とした場合に、本件発明を容易に想到することができたということはできない。
６　むすび
　以上に述べたとおり、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１、２、５、６、９ないし１４、１７、２０、３１、３２、３６、３９、４１、４２、４５及び４６に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成２９年７月２４日（２０１７．７．２４）