(57)【要約】本発明の目的は、ＡＣＣ２阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。式：2016159082.tif 000140（式中、Ｒ１は、式：2016159082.tif 000141（式中、環Ｂは５員環、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環等、−Ｌ１−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−等であり、−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−等であり、Ｒ６はそれぞれ独立して水素等であり、Ｒ７はそれぞれ独立して水素等であり、ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数であり、ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数であり、Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ３は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ４は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル等である。）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
2016159082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016159082.tif 000125
（式中、
Ｒ１は、式：
【化２】
2016159082.tif 000126
（式中、環Ｂは５員環、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−Ｌ１−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）
−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ６＝ＣＲ７−、−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化３】
2016159082.tif 000127
で示される基に結合する。）、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するＲ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ８は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２または３の整数、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ３は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ４は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される化合物（
ただし、以下の（ｉ）および（ｉｉ）の化合物を除く。
（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Ａがピペリジンであり、−Ｌ１−が−ＮＨ−であり、−Ｌ２−が−ＣＨ２−であり、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物、および
（ｉｉ）以下に示す化合物。
【化４】
2016159082.tif 000128
）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化５】
2016159082.tif 000129
（式中、
Ｘ１はＮまたはＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＮまたはＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５はＮ（Ｒｘ５）、ＯまたはＳ、
Ｘ６はＮまたはＣ（Ｒｘ６）、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｘ５がＮ（Ｒｘ５）であり、Ｘ６がＮである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘ５がＳであり、Ｘ６がＮである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、以下のいずれかの式：
【化６】
2016159082.tif 000130
（式中の記号は上記と同意義。）で示される基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、以下のいずれかの式：
【化７】
2016159082.tif 000131
（式中の記号は上記と同意義。）で示される基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒｘ１が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ２が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ３が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Ｒｘ４が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ５が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項５または６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ａが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式：−Ｌ１−環Ａ−Ｌ２−で示される基が、以下のいずれかの式：
【化８】
2016159082.tif 000132
（式中、Ｒ９はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、ｐは０〜４の整数）で示される基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
−Ｌ１−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
−Ｌ１−が−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１０または１１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
−Ｌ２−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ｎが１であるまたは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
−Ｌ２−が、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ｎが２である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項１５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）が
【化９】
2016159082.tif 000133
である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）が
【化１０】
2016159082.tif 000134
である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化１１】
2016159082.tif 000135
（式中、Ｒ１は
【化１２】
2016159082.tif 000136
（式中、Ｘ２はＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｘ１はハロゲンであり、
Ｒｘ３が非芳香族炭素環オキシであり、
Ｒｘ４が水素であり、
Ｒｘ５がアルキルである。）で示される基であり、
環Ａは、式：
【化１３】
2016159082.tif 000137
で示される基であり、
−Ｌ１−は−Ｏ−であり、
−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化１４】
2016159082.tif 000138
で示される基に結合する。）であり、
Ｒ２はアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
【化１５】
2016159082.tif 000139
）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
実施例Ｉ−２００、Ｉ−２０１、Ｉ−２０５、Ｉ−２１９、Ｉ−２２１、Ｉ−２２２、Ｉ−２３１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３７、Ｉ−２４３、およびＩ−２４９からなる群から選択される、化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
ＡＣＣ２の関与する疾患の治療または予防に用いる、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。
【請求項２４】
ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２５】
ＡＣＣ２の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（以下、ＡＣＣ２という）阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣという）は、アセチル−ＣｏＡをカルボキシル化してマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸の代謝に関与する。ＡＣＣには、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１（以下、ＡＣＣ１という）及びＡＣＣ２の２つのアイソフォームが存在する。
ＡＣＣ２は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ＡＣＣ２欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル−ＣｏＡ量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ＡＣＣ２欠損マウスは高脂肪／高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ＡＣＣ２は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ＡＣＣ１欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ＡＣＣ１を阻害することなくＡＣＣ２を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献１〜特許文献７にはＡＣＣ２阻害剤が記載されている。例えば、特許文献１および３には、それぞれオキシメチレン構造を有する化合物として、以下に示す２化合物、
【化１】
2016159082.tif 000003
および１０化合物が記載されている。
【化２】
2016159082.tif 000004
これらの化合物は、いずれも末端の環のパラ位に置換若しくは非置換のアルキルオキシ基を有しているが、オルト位には置換基を有していない。また、特許文献３には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。
【化３】
2016159082.tif 000005
【０００３】
非特許文献１〜５には、ＡＣＣ２を特異的に阻害するチアゾールフェニルエーテル誘導体が記載されている。非特許文献６には、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２に対し阻害活性を有するビフェニル誘導体あるいは３−フェニル−ピリジン誘導体が記載されている。非特許文献７には、以下の化合物がＡＣＣ２阻害活性を有し、かつ、好ましい薬物動態パラメーターを有する化合物として記載されている。
【化４】
2016159082.tif 000006
非特許文献８には、バーチャルスクリーニングによりＡＣＣ１および２のデュアル阻害活性を有する好ましい化合物が記載されている。【０００４】
しかし、本発明については、上記先行技術には記載も示唆もされていない。【０００５】
なお、特許文献８には、ＡＣＣ２阻害活性を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化５】
2016159082.tif 000007
【化６】
2016159082.tif 000008
特許文献９〜１２には、縮合９員環を有する化合物が記載されているが、本発明については、記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ２００８／０７９６１０号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２０１０／０５０４４５号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ２０１０／００３６２４号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０１号
【特許文献５】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０２号
【特許文献６】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０３号
【特許文献７】米国出願公開公報２００６／１７８４００号
【特許文献８】国際公開公報ＷＯ２０１３／０３５８２７号
【特許文献９】国際公開公報ＷＯ２０１３／１４２３６９号
【特許文献１０】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１５号
【特許文献１１】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１２号
【特許文献１２】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、１６巻、６０７８〜６０８１頁
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４９巻、３７７０〜３７７３頁
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１８０３〜１８０７頁
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１９６１〜１９６５頁
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、５０巻、１０７８〜１０８２頁
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、１９巻、５８７２〜５８７６頁
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、５３巻、８６７９-８６８７頁
【非特許文献８】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ、２０１３年、１７巻、１３９−１４９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＣＣ２選択的阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化７】
2016159082.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、式：
【化８】
2016159082.tif 000010
（式中、環Ｂは５員環、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−Ｌ１−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）、
−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ６＝ＣＲ７−、−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化９】
2016159082.tif 000011
で示される基に結合する。）、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するＲ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ８は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２または３の整数、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ３は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ４は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される化合物（
ただし、以下の（ｉ）および（ｉｉ）の化合物を除く。
（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Ａがピペリジンであり、−Ｌ１−が−ＮＨ−であり、−Ｌ２−が−ＣＨ２−であり、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物、および
（ｉｉ）以下に示す化合物。
【化１０】
2016159082.tif 000012
）またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が
【化１１】
2016159082.tif 000013
（式中、
Ｘ１はＮまたはＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＮまたはＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５はＮ（Ｒｘ５）、ＯまたはＳ、
Ｘ６はＮまたはＣ（Ｒｘ６）、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｘ５がＮ（Ｒｘ５）であり、Ｘ６がＮである、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｘ５がＳであり、Ｘ６がＮである、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が、以下のいずれかの式：
【化１２】
2016159082.tif 000014
（式中の記号は上記と同意義。）で示される基である、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１が、以下のいずれかの式：
【化１３】
2016159082.tif 000015
（式中の記号は上記と同意義。）で示される基である、上記（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒｘ１が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ２が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ３が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Ｒｘ４が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒｘ５が置換若しくは非置換のアルキルである、上記（５）または（６）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）−Ｌ１−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）−Ｌ１−が−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）ｍが０である、上記（８）または（９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）−Ｌ２−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）−Ｌ２−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−である、上記（１１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）環Ａが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）−Ｌ１−環Ａ−Ｌ２−で示される基が以下のいずれかの式：
【化１４】
2016159082.tif 000016
（式中、Ｒ９はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、ｐは０〜４の整数）で示される基である、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）−Ｌ１−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）−Ｌ１−が−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）ｍが０である、上記（１０’）または（１１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）−Ｌ２−が−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ｎが１であるまたは−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−である、上記（１）〜（９）および（１０’）〜（１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）−Ｌ２−が、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−であり、ｎが２である、上記（１）〜（９）および（１０’）〜（１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ４が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、上記（１）〜（１４）および（１０’）〜（１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）Ｒ４が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記（１５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）式（Ｉ）が
【化１５】
2016159082.tif 000017
である、上記（１）〜（１６）および（１０’）〜（１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）式（Ｉ）が
【化１６】
2016159082.tif 000018
である、上記（１）〜（１７）および（１０’）〜（１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８’）
式（Ｉ）：
【化１７】
2016159082.tif 000019
（式中、Ｒ１は
【化１８】
2016159082.tif 000020
（式中、Ｘ２はＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｘ１はハロゲンであり、
Ｒｘ３が非芳香族炭素環オキシであり、
Ｒｘ４が水素であり、
Ｒｘ５がアルキルである。）で示される基であり、
環Ａは、式：
【化１９】
2016159082.tif 000021
で示される基であり、
−Ｌ１−は−Ｏ−であり、
−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化２０】
2016159082.tif 000022
で示される基に結合する。）であり、
Ｒ２はアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
【化２１】
2016159082.tif 000023
。）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
（１９）
実施例Ｉ−２００、Ｉ−２０１、Ｉ−２０５、Ｉ−２１９、Ｉ−２２１、Ｉ−２２２、Ｉ−２３１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３７、Ｉ−２４３、およびＩ−２４９からなる群から選択される、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）上記（１）〜（１９）、（１０’）〜（１４’）および（１８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２１）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療または予防に用いる、上記（２０）記載の医薬組成物。
（２２）上記（１）〜（１９）、（１０’）〜（１４’）および（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２３）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（１９）、（１０’）〜（１４’）および（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
（２４）ＡＣＣ２が関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（１９）、（１０’）〜（１４’）および（１８’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２５）ＡＣＣ２阻害作用を有する、上記（２０）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２が関与する疾患、たとえばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第９９巻、１４７６-１４８８頁、ＥＸＰＥＲＴ  ＯＰＩＮＩＯＮ  ＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２００５年、第９巻、２６７−２８１頁、国際公開公報ＷＯ２００５／１０８３７０号、日本国出願公開公報２００９−１９６９６６号、日本国出願公開公報２０１０−０８１８９４号、日本国出願国内公表公報２００９−５０２７８５号）の治療剤及び／又は予防剤、特に、糖尿病及び／又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｒ２における「アルキル」としては、メチル等が挙げられる。
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５およびＲｘ６における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Ｒｘ２における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Ｒｘ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Ｒｘ５における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【００１４】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ１における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ２における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ３における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ４における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
【００１５】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ４における「アルキルオキシカルボニル」の特に好ましい態様としてはメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等が挙げられる。
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５およびＲｘ６における「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Ｒｘ２おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Ｒｘ３おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。
【００１８】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００１９】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。「アルキルスルファニル」の好ましい態様として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル等が挙げられる。
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。好ましくは、メチルスルファニル等が挙げられる。
Ｒｘ２に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が好ましい。
Ｒｘ３に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が好ましい。
【００２１】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、１−プロペニルスルファニル、２−ブテニルスルファニル、２−ペンテニルスルファニル、２−ヘキセニルスルファニル、２−ヘプテニルスルファニル、２−オクテニルスルファニル等が挙げられる。
【００２２】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、エチニルスルファニル、１−プロピニルスルファニル、２−プロピニルスルファニル、２−ブチニルスルファニル、２−ペンチニルスルファニル、２−ヘキシニルスルファニル、２−ヘプチニルスルファニル、２−オクチニルスルファニル等が挙げられる。
【００２３】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ４における「アルキルカルボニル」の特に好ましい態様としては、メチルカルボニル等が挙げられる。
【００２４】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、及びこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキルが好ましく、さらには炭素数３のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基又は炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化２２】
2016159082.tif 000024
【化２３】
2016159082.tif 000025
【化２４】
2016159082.tif 000026
さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
【化２５】
2016159082.tif 000027
【００２７】
「カルボキシで置換されたシクロアルキル」とは、１以上のカルボキシが置換された上記「シクロアルキル」を意味する。
【００２８】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、及びこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、好ましくは環中の炭素原子間において１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数５又は６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等））が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化２６】
2016159082.tif 000028
【化２７】
2016159082.tif 000029
【化２８】
2016159082.tif 000030
【化２９】
2016159082.tif 000031
さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。
【化３０】
2016159082.tif 000032
【００２９】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」を包含する。
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５およびＲｘ６における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ｒｘ１における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ｒｘ２における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ｒｘ３における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ｒｘ４における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
【００３０】
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素、及びこれらの環状飽和炭化水素にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した環を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルカンが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素に縮合する３〜８員の環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルケン」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素、及びこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した環を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素としては、好ましくは環中の炭素原子間において１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素を意味し、具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。特に、炭素数５又は６のシクロアルケンが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等））が挙げられる。
【００３２】
「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」及び「シクロアルケン」を包含する。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
環Ａにおける「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン等が挙げられ、シクロブタン、シクロヘキサン等が好ましい。
【００３３】
「芳香族炭素環式基」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル等が好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化３１】
2016159082.tif 000033
【化３２】
2016159082.tif 000034
【００３４】
「６員の芳香族炭素環」とは、ベンゼン環が挙げられる。
Ｒｘ１における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル等が挙げられる。
【００３５】
「縮合芳香族炭素環式基」とは、多環の芳香族炭素環式基、単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル等が好ましい。
【００３６】
置換の芳香族炭素環式基には、オキソで置換された芳香族炭素環式基も含まれ、置換の縮合芳香族炭素環式基には、オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基も含まれる。「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」とは、芳香族炭素環式基を構成する単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。
「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」として以下の式：
【化３３】
2016159082.tif 000035
で示される基を挙げることができる。
【００３７】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族複素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族複素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味し、「単環の芳香族複素環式基」及び「縮合芳香族複素環式基」を包含する。
「単環の芳香族複素環式基」としては、特に５員又は６員の芳香族複素環式基が好ましい。例えば、「５員の芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられ、「６員の芳香族複素環式基」としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
単環芳香族複素環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）等が挙げられる。なお、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は縮合芳香族複素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族複素環式基の場合、芳香族複素環式基の置換基は、単環又は縮合芳香族複素環式基又はこれらの単環又は縮合芳香族複素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化３４】
2016159082.tif 000036
【化３５】
2016159082.tif 000037
【００３８】
置換の芳香族複素環式基にはオキソで置換された芳香族複素環式基も含まれる。「オキソで置換された芳香族複素環式基」とは、芳香族複素環式基を構成する単環又は多環の芳香族複素環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。「オキソで置換された芳香族複素環式基」及び「オキソで置換された縮合芳香族複素環式基」として以下の式：
【化３６】
2016159082.tif 000038
で示される基を挙げることができる。
「縮合芳香族複素環式基」としては、特に５員又は６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族複素環式基等が挙げられる。
Ｒ１における「縮合芳香族複素環式基」としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられ、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が好ましい。特に、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル等が好ましく、さらにベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル等が好ましい。
Ｒ１における「縮合芳香族複素環式基」の特に好ましい態様としては、テトラベンゾオキザゼピニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサゾリル等が挙げられる。
【００３９】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基、及びこれらの単環の非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基（多環の非芳香族へテロ環式基）を意味する。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する単環の３〜８員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
【化３７】
2016159082.tif 000039
【化３８】
2016159082.tif 000040
【化３９】
2016159082.tif 000041
【化４０】
2016159082.tif 000042
「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
Ｒｘ３における「非芳香族複素環式基」としては、アゼチジニル等が挙げられる。
【化４１】
2016159082.tif 000043
【００４０】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環、及びこれらの単環の非芳香族へテロ環にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した環（多環の非芳香族へテロ環）を意味する。
「単環の非芳香族複素環」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する単環の３〜８員の非芳香族へテロ環が好ましく、具体的には、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン、オキセタン、チアゾリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
環Ａにおける「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン等が好ましい。
【００４１】
上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族炭素環式基」「芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」及び「非芳香族複素環式基」において、縮合している環として定義した「非芳香族炭素環」、「非芳香族複素環」、「芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「炭素環」及び「複素環」は、以下の意味を有する。置換基を有する場合は、これらの縮合している環上に置換基を有してもよく、「非芳香族炭素環」、「非芳香族複素環」は、オキソで置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素環および炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する３〜８員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族複素環」を包含する。
【００４２】
「非芳香族炭素環オキシ」とは、上記「非芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ３における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロアルキルオキシが挙げられる。好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等である。
【００４３】
「芳香族炭素環オキシ」とは、上記「芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ３における「芳香族複素環オキシ」としては、ピリミジルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
Ｒｘ３における「非芳香族複素環オキシ」としては、オキセタニルオキシ等が挙げられる。
【００４６】
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
【００４７】
「芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
【００４８】
「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、フリルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ４における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピラゾリルカルボニル等が挙げられる。
【００４９】
「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、オキセタニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
【００５０】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
ＲＸ３における「アルキルスルホニル」としては、イソブチルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ４における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００５２】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００５３】
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロペンタニルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロプロペニルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００５４】
「芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００５５】
「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００５６】
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００５７】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５８】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５９】
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル、シクロプロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６２】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６３】
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル、シクロペンテニルスルファニル、シクロヘプテニルスルファニル、シクロヘキサジエニルスルファニル、等が挙げられる。
【００６４】
「芳香族炭素環スルファニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
【００６５】
「芳香族複素環スルファニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
【００６６】
「非芳香族複素環スルファニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
【００６７】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６８】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６９】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００７０】
「非芳香族炭素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル、シクロペンテニルスルフィニル、シクロヘプテニルスルフィニル、シクロヘキサジエニルスルフィニル等が挙げられる。
【００７１】
「芳香族炭素環スルフィニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【００７２】
「芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル等が挙げられる。
【００７３】
「非芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロフリルスルフィニル等が挙げられる。
【００７４】
「アミノスルフィニル」とは、アミノ基がスルフィニル基に結合した基を意味する。
【００７５】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、上記「アルキルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様として、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００７６】
「アルケニルスルホニルオキシ」とは、上記「アルケニルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニルオキシ、プロペニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７７】
「アルキニルスルホニルオキシ」とは、上記「アルキニルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニルオキシ、プロピニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ、シクロプロペニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００８０】
「芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００８１】
「非芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニルオキシ、テトラヒドロフリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００８２】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００８３】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８４】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８５】
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「シクロアルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８６】
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「芳香族炭素環カルボニルオキシ」としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「芳香族複素環カルボニルオキシ」としては、例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「非芳香族複素環カルボニルオキシ」としては、例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００８９】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが等挙げられる。
【００９０】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルケニルオキシカルボニル」としては、例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９１】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルキニルオキシカルボニル」としては、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９４】
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９６】
「アルキルカルボニルスルファニル」とは、上記「アルキルカルボニル」が硫黄原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、ｎ−プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｎ−ブチルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル、ペンチルカルボニルスルファニル、イソペンチルカルボニルスルファニル、へキシルカルボニルスルファニル等が挙げられる。「アルキルカルボニルスルファニル」の好ましい態様として、例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル等が挙げられる。
【００９７】
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
【００９８】
「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、モノフルオロプロピルカルボニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルボニル、モノクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル、１，２−ジブロモエチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボニル等が挙げられる。
【００９９】
「ハロアルケニル」とは、上記「アルケニル」の１以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。
【０１００】
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子がヒドロキシで置換された基を意味する。
【０１０１】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
【０１０２】
「トリアルキルシリルオキシ」とは、上記「トリアルキルシリル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ等が挙げられる。
【０１０３】
「シアノアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子がシアノで置換された基を意味する。例えば、シアノメチル等が挙げられる。
【０１０４】
「シアノアルキルオキシ」とは、上記「シアノアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シアノメチルオキシ等が挙げられる。
【０１０５】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
【０１０６】
「カルバモイルアルキルカルボニル」とは、カルバモイルで置換されている上記「アルキルカルボニル」を意味する。たとえば、カルバモイルメチルカルボニル、カルバモイルエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１０７】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【０１０８】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【０１０９】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１１０】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１１１】
「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」の好ましい態様として、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１１２】
「ジアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルオキシカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。
【０１１３】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１１４】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１１５】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【０１１６】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【０１１７】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【０１１８】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１１９】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２０】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【０１２１】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２２】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２３】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【０１２４】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１２５】
「モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ」とは、１以上の上記「モノアルキルカルバモイル」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、メチルカルバモイルメチルオキシなどが挙げられる。
【０１２６】
「モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル」とは、上記「モノアルキルカルバモイル」のアルキル基の任意の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１２７】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１２８】
「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、１以上の上記「アルキルオキシカルボニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。
【０１２９】
「モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニルメチルカルバモイル、エチルオキシカルボニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１３０】
「ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。
【０１３１】
「カルボキシアルキル」とは、１以上の「カルボキシ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。
【０１３２】
「カルボキシアルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「カルボキシアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、カルボキシメチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１３３】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、１以上の「ジアルキルアミノ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０１３４】
「モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えばジメチルアミノメチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１３５】
「ジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えば、ジ（メチルオキシカルボニルメチル）カルバモイル、ジ（エチルオキシカルボニルメチル）カルバモイル等が挙げられる。
【０１３６】
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル等が挙げられる。
【０１３７】
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基が挙げられる。
【化４２】
2016159082.tif 000044
【０１３８】
「モノアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子1個と置き換わった基を意味する。例えばメチルオキシカルバモイルなどが挙げられる。
【０１３９】
「ジアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えばジ（メチルオキシ）カルバモイルなどが挙げられる。
【０１４０】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルモイル等が挙げられる。
【０１４１】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【０１４２】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化４３】
2016159082.tif 000045
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が挙げられる。
【０１４３】
「シクロアルキルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「シクロアルキルアルキル」も包含する。例えば、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化４４】
2016159082.tif 000046
等が挙げられる。
【０１４４】
「シクロアルケニルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「シクロアルケニルアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、等が挙げられる。
【０１４５】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化４５】
2016159082.tif 000047
等が挙げられる。
【０１４６】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化４６】
2016159082.tif 000048
等が挙げられる。
【０１４７】
「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基を挙げることが出来る。
【化４７】
2016159082.tif 000049
【０１４８】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化４８】
2016159082.tif 000050
等が挙げられる。
【０１４９】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化４９】
2016159082.tif 000051
等が挙げられる。
【０１５０】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化５０】
2016159082.tif 000052
等が挙げられる。
【０１５１】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化５１】
2016159082.tif 000053
等が挙げられる。
【０１５２】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化５２】
2016159082.tif 000054
等が挙げられる。
【０１５３】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、シクロプロペニルメチルオキシカルボニル、シクロブテニルメチルオキシカルボニル、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロへキセニルメチルオキシカルボニル以下に示される基
【化５３】
2016159082.tif 000055
等が挙げられる。
【０１５４】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化５４】
2016159082.tif 000056
等が挙げられる。
【０１５５】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化５５】
2016159082.tif 000057
等が挙げられる。
【０１５６】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１５７】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、シクロプロペニルメチルアミノ、シクロブテニルメチルアミノ、シクロペンテニルメチルアミノ、シクロへキセニルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１５８】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１５９】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１６０】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が１〜２個置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
【０１６１】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化５６】
2016159082.tif 000058
等が挙げられる。
【０１６２】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環式基が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、シクロプロペニルメチルオキシメチル、シクロブテニルメチルオキシメチル、シクロペンテニルメチルオキシメチル、シクロへキセニルメチルオキシメチル以下に示される基
【化５７】
2016159082.tif 000059
等が挙げられる。
【０１６３】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化５８】
2016159082.tif 000060
等が挙げられる。
【０１６４】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化５９】
2016159082.tif 000061
等が挙げられる。
【０１６５】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【０１６６】
上記「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアミジノ」及び「置換若しくは非置換のアミノスルフィニル」の窒素原子上の置換基には、次の置換基が包含される。窒素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
置換基：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
【０１６７】
上記「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、
「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、
「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」の置換基には、次の置換基が包含される。任意の位置の炭素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ及び非芳香族複素環スルホニルオキシ。
【０１６８】
上記、「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」の環上の置換基には、次の置換基が包含される。環上の任意の位置の原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、置換若しくは非置換のアルケニル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、置換若しくは非置換のアルキニル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン）、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基群：ハロゲン）、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基（置換基群：ハロゲン）、
置換若しくは非置換のアルキルオキシ（置換基群：ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ（置換基群：ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ（置換基群：ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）、
アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、アルケニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基群：ハロゲン）、芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ（置換基群：ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、アルキル）、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ（置換基群：アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル）、芳香族複素環オキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
【０１６９】
上記「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基」及び「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。
【化６０】
2016159082.tif 000062
【０１７０】
上記「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」の非芳香族炭素環部分及び非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１７１】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、非芳香族炭素環式基、置換非芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル）、芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル）、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル）、芳香族複素環式基、置換芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル）等が挙げられる。
Ｒｘ２における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、非芳香族炭素環式基、置換非芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル）等が挙げられる。
【０１７２】
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」および「置換芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン等が挙げられる。
Ｒｘ３における「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン等挙げられる。
【０１７３】
「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」および「置換アルキニルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、ジハロ非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基等が挙げられる。
Ｒｘ３における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、ジハロ非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基等が挙げられる。
【０１７４】
「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環オキシ」および「置換芳香族複素環オキシ」の置換基としては、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒｘ３における「置換非芳香族複素環オキシ」の置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒｘ３における「置換芳香族炭素環オキシの置換基としては、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基等が挙げられる。
「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
Ｒｘ３における「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
【０１７５】
「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」および「置換アルキニルカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、シアノ、ヒドロキシ等が挙げられる。
Ｒ４における「置換アルキルカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、シアノ、ヒドロキシ等が挙げられる。
【０１７６】
「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、アルキル、ジアルキル等が挙げられる。
Ｒ４における「置換カルバモイル」の置換基としては、アルキル、ジアルキル等が挙げられる。
【０１７７】
式（Ｉ）：
【化６１】
2016159082.tif 000063
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、−Ｌ１−、−Ｌ２−および環Ａの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
【０１７８】
Ｒ１は、式：
【化６２】
2016159082.tif 000064
（式中、環Ｂは５員環、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様としては、
【化６３】
2016159082.tif 000065
（式中、
Ｘ１はＮまたはＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＮまたはＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５はＮ（Ｒｘ５）、ＯまたはＳ、
Ｘ６はＮまたはＣ（Ｒｘ６）、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される基が挙げられる。
Ｒ１のさらに別の好ましい態様としては、
【化６４】
2016159082.tif 000066
（式中、
Ｘ１はＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５はＮ（Ｒｘ５）、ＯまたはＳ、
Ｘ６はＮまたはＣ（Ｒｘ６）、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。）で示される基が挙げられる。
Ｒ１のさらに別の好ましい態様としては、
【化６５】
2016159082.tif 000067
（式中、
Ｘ１はＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５はＮ（Ｒｘ５）、ＯまたはＳ、
Ｘ６はＮ、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、である。）で示される基が挙げられる。
Ｒ１のさらに別の好ましい態様としては、
【化６６】
2016159082.tif 000068
（式中、
Ｘ１がＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２がＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３がＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４がＣ（Ｒｘ４）、
Ｘ５がＮ（Ｒｘ５）、
Ｘ６がＮ、
Ｒｘ１が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルオキシ、
Ｒｘ２が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、
Ｒｘ３が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアミノ、
Ｒｘ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のカルバモイル、
Ｒｘ５が水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である。）で示される基が挙げられる。
【０１７９】
環Ａとしては、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
環Ａの別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
−Ｌ１−環Ａ−Ｌ２−で示される基の好ましい態様としては、
以下のいずれかの式：
【化６７】
2016159082.tif 000069
（式中、Ｒ９はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、ｐは０〜４の整数）で示される基が挙げられる。
【０１８０】
−Ｌ１−としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−または−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）が挙げられる。
−Ｌ１−の好ましい態様としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）が挙げられる。
−Ｌ１−の好ましい態様としては、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）が挙げられる。
−Ｌ１−の別の好ましい態様としては、−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）が挙げられる。
−Ｌ１−の別の好ましい態様としては、−ＮＨ−または−ＮＨ−（ＣＲ６Ｒ７）−（ここで、左の結合手はＲ１に結合し、右の結合手は環Ａに結合する。）が挙げられる。
−Ｌ１−のさらに別の好ましい態様としては、−Ｏ−が挙げられる。
−Ｌ１−のさらに別の好ましい態様としては、−ＮＨ−が挙げられる。
【０１８１】
−Ｌ２−としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化６８】
2016159082.tif 000070
で示される基に結合する。）が挙げられる。
−Ｌ２−の好ましい態様としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化６９】
2016159082.tif 000071
で示される基に結合する。）が挙げられる。
−Ｌ２−の別の好ましい態様としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化７０】
2016159082.tif 000072
で示される基に結合する。）が挙げられる。
−Ｌ２−の別の好ましい態様としては、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化７１】
2016159082.tif 000073
で示される基に結合する。）が挙げられる。
−Ｌ２−のさらに別の好ましい態様としては、−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化７２】
2016159082.tif 000074
で示される基に結合する。）が挙げられる。
−Ｌ２−の別のさらに好ましい態様としては、−（ＣＲ６Ｒ７）２−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化７３】
2016159082.tif 000075
で示される基に結合する。）が挙げられる。
【０１８２】
ｍとしては、それぞれ独立して０、１、２又は３の整数が挙げられる。
ｍの好ましい態様としては、それぞれ独立して、０または１が挙げられる。
ｍの別の好ましい態様としては、０が挙げられる。
【０１８３】
ｎとしては、それぞれ独立して１、２又は３の整数が挙げられる。
ｎの好ましい態様としては、それぞれ独立して、１または２が挙げられる。
ｎの別の好ましい態様としては、１が挙げられる。
ｎの別の好ましい態様としては、２が挙げられる。
【０１８４】
Ｒ６としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ６の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ６の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
【０１８５】
ｐとしては０〜４の整数が挙げられる。
ｐの好ましい態様としては、０〜２の整数が挙げられる。
ｐの別の好ましい対応としては、０が挙げられる。
【０１８６】
Ｒ７としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ７の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ７の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
【０１８７】
Ｒ８としては、水素または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ８の好ましい態様としては、水素またはメチルが挙げられる。
Ｒ８の別の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
【０１８８】
Ｒ２としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ２の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。
Ｒ２の別の好ましい態様としては、メチル、ヒドロキシメチルまたはハロメチル挙げられる。
【０１８９】
Ｒ３としては、水素または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
【０１９０】
Ｒ４としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ４の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ４の別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
Ｒ４のさらに別の好ましい態様としては、メチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、モノハロメチルカルボニル、ジハロメチルカルボニル、トリハロメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、カルバモイルオキシメチルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルオキシカルボニルカルバモイル、メチルオキシカルボニルまたはメチルスルホニルが挙げられる。
【０１９１】
式（Ｉ）：
【化７４】
2016159082.tif 000076
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、−Ｌ１−、−Ｌ２−および環Ａの別の好ましい態様を以下に示す。
Ｒ１は
【化７５】
2016159082.tif 000077
（式中、Ｘ２はＮまたはＣ（Ｈ）、
Ｒｘ１は水素、ハロゲンまたはシアノ、
Ｒｘ３がハロアルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシまたは非芳香族複素環オキシ、
Ｒｘ４が水素またはハロゲン、
Ｒｘ５がアルキルである。）で示される基、
環Ａは、式：
【化７６】
2016159082.tif 000078
で示される基、
−Ｌ１−は−Ｏ−、
−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−（ここで、左の結合手は環Ａに結合し、右の結合手は式：
【化７７】
2016159082.tif 000079
で示される基に結合する。）、
Ｒ２はアルキルまたはハロアルキル、
Ｒ３は水素、
Ｒ４はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
【化７８】
2016159082.tif 000080
。）で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
特に以下に示される化合物、又はその製薬上許容される塩が好ましい。
【化７９】
2016159082.tif 000081
【化８０】
2016159082.tif 000082
【０１９２】
「ＡＣＣ２の関与する疾患」としては、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。
【０１９３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物は、その化学構造式において明示されている部分を除いて、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
【０１９４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉ及び３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究及び／又は診断のツールとして有用である。
【０１９５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１９６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１９７】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）及び／又は結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物及び結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１９８】
本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１９９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
【０２００】
プロドラッグに使用する保護基としては、例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０２０１】
本発明に係る化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質及び反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【０２０２】
本発明に係る式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される化合物は、例えば、以下の製法に示す合成ルートによって製造することができる。
【０２０３】
化合物ｂ２の製造方法
【化８１】
2016159082.tif 000083
（式中、Ｘ１はＮまたはＣ（Ｒｘ１）、
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒｘ２）、
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒｘ３）、
Ｘ４はＮまたはＣ（Ｒｘ４）、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、Ｒｂ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）
化合物ｂ１の溶液を還元剤および酸存在下で反応させた後、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
溶媒としては、エタノール、水、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、鉄、亜鉛等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、２〜１０当量、好ましくは、３〜５当量用いることができる。
酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸等が挙げられ、化合物ｂ１に対して２〜１０当量、好ましくは、３〜５当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、１〜１２時間、好ましくは３〜６時間である。
１，１’−チオカルボニルジイミダゾールは化合物ｂ１に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５時間〜６時間、好ましくは０．５〜２時間である。
【０２０４】
化合物ｂ４の製造方法
【化８２】
2016159082.tif 000084
（式中、Ｘ６はＮまたはＣ（Ｒｘ６）、Ｒｘ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ３の溶液を酸化剤と反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等が挙げられ、化合物ｂ３に対して、１〜５当量、好ましくは、１．５〜２．５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。
【０２０５】
化合物ｂ６の製造方法
【化８３】
2016159082.tif 000085
（式中、環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、−Ｌ２−は−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するＲ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、Ｒ８は水素または置換若しくは非置換のアルキル、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３の整数、ｎはそれぞれ独立して１、２または３の整数、
Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ３は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ４は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するＲ６とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ８は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３の整数、
その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ４の溶液を塩基存在下、化合物ｂ５と反応させることにより、化合物ｂ６を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ４に対して、２〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
化合物ｂ５は化合物ｂ４に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
反応温度は０℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、０．５〜６時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２０６】
化合物ｂ８の製造方法
【化８４】
2016159082.tif 000086
（式中、Ｐｒ１はＴＢＤＰＳ等のアルコールの保護基、Ｒｂ２は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ７の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物ｂ８を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜４当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは３〜１５時間である。
【０２０７】
化合物ｂ９の製造方法
【化８５】
2016159082.tif 000087
（式中、Ｒｂ３は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ９の合成
化合物ｂ８の溶液を酸化剤存在下で反応させた後、塩基存在下、リン化合物と反応させることにより化合物ｂ９を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミン等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
リン化合物としては、ジアルキルホスホノ酢酸アルキル等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時間である。
【０２０８】
化合物ｂ１０の合成
【化８６】
2016159082.tif 000088
（式中の記号は、上記と同意義である。）
化合物ｂ９の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物ｂ１０を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物ｂ９に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜４当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは３〜１５時間である。
【０２０９】
化合物ｂ１１の合成
【化８７】
2016159082.tif 000089
（式中、Ｒｂ４は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１０を酸化剤存在下で反応させた後、ルイス酸存在下スルフィンアミド化合物と反応させることにより化合物１１を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１〜３当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
ルイス酸としては、チタンテトラエトキシド、塩化アルミニウム等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
（Ｒ）−tert-ブチルスルフィンアミドは、化合物ｂ１０に対して、１〜２当量、好ましくは、１〜１．５当量用いることができる。
溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間である。
【０２１０】
化合物ｂ１２の合成
【化８８】
2016159082.tif 000090
（式中の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１１を有機金属試薬と反応させることにより、化合物ｂ１２を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
有機金属試薬としては、アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム、アルキルナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１〜６当量、好ましくは、１〜４当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
【０２１１】
化合物ｂ１３の合成
【化８９】
2016159082.tif 000091
（式中、Ｒｂ５は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１２を酸と反応させた後、アシル化剤と反応させることにより化合物ｂ１３を得ることができる。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸としては、塩酸、ＴＦＡ等が挙げられ、化合物ｂ１２に対して、１〜１０当量、好ましくは、３〜５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
アシル化剤としては、酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられ、化合物ｂ１２に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、０．５〜６時間、好ましくは０．５〜２時間である。
【０２１２】
化合物ｂ１４の合成
【化９０】
2016159082.tif 000092
（式中の記号は、上記と同意義である。）
化合物ｂ１３を脱保護剤と反応させることにより、化合物ｂ１４を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは３〜５時間である。
【０２１３】
化合物ｂ１６の製造方法
【化９１】
2016159082.tif 000093
（式中、Ｐｒ２はベンジル、ベンゾイル等の水酸基の保護基、Ｒｂ６は、ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ等）
工程  １
化合物ｂ１５を求核剤と反応させることにより、化合物ｂ１６を得ることができる。
溶媒としては、無溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、化合物ｂ１５に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２１４】
【化９２】
2016159082.tif 000094
（式中の記号は上記と同意義である。）
工程  ２
化合物ｂ１６の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物ｂ１７を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ１６に対して、０．００１〜１当量、好ましくは、０．０５〜０．２当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜５時間である。
化合物ｂ１９の製造方法
【化９３】
2016159082.tif 000095
（式中、Ｐｒ３およびＰｒ４は、それぞれ独立して、ベンジル、ベンゾイル等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ１８の溶液に金属触媒、配位子および塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物ｂ１９を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜２当量用いることができる。
金属触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して０．００１〜１当量、好ましくは、０．０５〜０．５当量用いることができる。
配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，４’，６‘−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して０．００１〜１当量、好ましくは、０．１〜０．５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１３０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間である。
化合物ｂ２１の製造方法
【化９４】
2016159082.tif 000096
（式の記号は上記と同意義である。）
化合物ｂ２０の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物ｂ２１を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられ、化合物ｂ２０に対して、０．００１〜１当量、好ましくは、０．０５〜０．５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜２時間である。
【０２１５】
本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。さらに本発明に係る化合物は、ＡＣＣ１に比べ、ＡＣＣ２に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、心血管系のリスクやＭＢＩのリスクが低いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。ＡＣＣ２が関与する疾患とは、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡにより引き起こされる疾患を意味し、具体的には、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＡＣＣ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
【０２１６】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０２１７】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０２１８】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０２１９】
以下に本発明の実施例及び参考例、調製例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０２２０】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｕ：ブチル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ-メチル-２-ピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｈ：フェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジｔｅｒｔ-ブチル
ＴＢＤＰＳ：ターシャリブチルジフェニルシリル
【０２２１】
実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚ若しくは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３等を用いて測定した。【０２２２】
実施例又は表中に「保持時間」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
測定条件１：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３．０  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件２：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件３：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件４：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件５：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：８分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件６：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：８分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例２  化合物ａ１８の合成
工程１  化合物ａ９の合成
【化９５】
2016159082.tif 000097
化合物ａ８（２ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３．４４ｍｌ，２４．８５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％エタノール溶液、１．５４７ｍｌ、１２．４２ｍｍｏｌ）を氷冷下にて順次加えた。反応液を０℃にて１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で二回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物ａ９（２．２ｇ，９０％ｐｕｒｉｔｙ，９３％）を化合物ａ１０との混合物として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 2.97 （d, J = 5.0 Hz, 3H）, 6.18-6.28 （m, 2H）, 7.64 （s, 1H）.
工程２  化合物ａ１１の合成
【化９６】
2016159082.tif 000098
化合物ａ９（５．９２ｇ，９０％ｐｕｒｉｔｙ，２８．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシイミド（４．６２ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え９０℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、不溶物をろ別した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ａ１１（２．２５ｇ，３２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 2.94 （d, J = 5.5 Hz, 3H）, 5.23 （s, 1H）, 6.43 （dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H）.
工程３  化合物ａ１３の合成
【化９７】
2016159082.tif 000099
化合物ａ１１（２．２５ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロエタノール（０．７０４ｍｌ，１１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０７ｇ，２２．２４ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（８．０２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を蒸留水（３０ｍｌ）で二回、飽和食塩水３０ｍｌで一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ａ１３を化合物ａ１４との混合物（１．３３ｇ，ａ１３：ａ１４＝２：１，３１％）として得た。
工程４  化合物ａ１５の合成
【化９８】
2016159082.tif 000100
化合物ａ１３および化合物ａ１４の混合物（１．３３ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，ａ１３：ａ１４＝２：１）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（５０％ｗｅｔ，３００ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下１４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．６３６ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．９９９ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ａ１５を化合物ａ１６との混合物（１．０５ｇ，ａ１５：ａ１６＝２：１、５０％）として得た。
工程５  化合物ａ１７の合成
【化９９】
2016159082.tif 000101
化合物ａ１５および化合物ａ１６の混合物（９８８ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ，ａ１５：ａ１６＝２：１）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０１３ｍｇ，７．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２９ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、化合物ａ１７（５８１ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 2.80 （s, 3H）, 4.00 （s, 3H）, 4.23 （td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H）, 6.14 （tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H）, 6.68 （d, J = 10.7 Hz, 1H）.
工程６  化合物ａ１８の合成
【化１００】
2016159082.tif 000102
化合物ａ１７（５８０ｍｇ，１．８６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１０１２ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二回抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で５回および飽和食塩水（５０ｍｌ）で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ａ１８（６４０ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 3.59 （s, 3H）, 4.29 （td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H）, 4.45 （s, 3H）, 6.16 （tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H）, 6.85 （d, J = 10.5 Hz, 1H）.
【０２２３】
実施例３  化合物ａ２６の合成
工程１  化合物ａ２０の合成
【化１０１】
2016159082.tif 000103
化合物ａ１９（２１．６３ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３３．７ｇ，２４４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％エタノール溶液、１４．４９ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を氷冷下順次加え、０℃にて２０分間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた固体残渣のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３０．６ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（７．０２ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（３５．２ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ａ２０（２１．１ｇ，７１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 3.18 （dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H）, 4.26 （td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H）, 5.93-6.28 （m, 2H）, 6.83 （s, 1H）.
工程２  化合物ａ２１の合成
【化１０２】
2016159082.tif 000104
化合物ａ２１（２．０３ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、亜鉛（２．４７５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．０２５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１．５４６ｇ，２２．７１ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．６１９ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（２．０９２ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５６８ｍｌ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて更に３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、化合物ａ２１（１．８３ｇ，８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 2.80 （s, 3H）, 3.84 （s, 3H）, 4.25 （td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H）, 6.10 （tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H）, 6.66 （dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H）.
工程３  化合物ａ２２の合成
【化１０３】
2016159082.tif 000105
化合物ａ２１（１．８ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．３２ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に蒸留水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で二回抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で５回、飽和食塩水（２００ｍｌ）で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ａ２２（２ｇ，１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 3.58 （s, 3H）, 4.29 （s, 3H）, 4.32 （dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H）, 6.12 （tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H）, 6.84 （dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H）.
【０２２４】
実施例５  化合物ａ４３の合成
【化１０４】
2016159082.tif 000106
工程１  化合物ａ３７の合成
化合物ａ３５（１．３５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（０．３１５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え同温で３０分撹拌した。化合物ａ３６（２．６５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。さらに化合物ａ３６（０．４８２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３．１ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３７（１．０６ｇ、収率３３％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝４９４．２０、測定条件３、保持時間３．３５分
工程２  化合物ａ３８の製造方法
化合物ａ３７（４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３８（２７２ｍｇ、収率８９％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝３８０．１５、測定条件３、保持時間２．２９分
工程３  化合物ａ３９およびａ４０混合物の製造方法
イミダゾール（２９３ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を氷冷し、塩化チオニル（０．０９４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を−１５℃に冷却し、化合物ａ３８（２７２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、分液した。有機層を水洗し、減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３９９ｍｇ、１．８６ｍｏｌ）および酸化ルテニウム水和物（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３９（１４８ｍｇ、収率４７％）および化合物ａ４０（８４ｍｇ、収率２６％）の混合物を得た。なお、両者の比率は１Ｈ−ＮＭＲにおいて完全に独立している二つのシグナルδ４．２６ｐｐｍ（２Ｈ、ｓ、化合物ａ３９）とδ５．００−５．１０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ａ４０）の積分比１．００：０．５５に基づき算出した。
工程４  化合物ａ４１およびａ４２混合物の製造方法
化合物ａ３９（１４１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および化合物ａ４０（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、０．９９１ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、反応液を室温で２１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４１（１１０ｍｇ、収率９０％）および化合物ａ４２（６３ｍｇ、収率９０％）の混合物を得た。なお、両者の比率は１Ｈ−ＮＭＲにおいて完全に独立している二つのシグナルδ４．７８−４．９２ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ａ４１）とδ５．００−５．１０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ａ４２）の積分比１．００：０．５５に基づき算出した。
工程５  化合物ａ４３の製造方法
化合物ａ４１（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および化合物ａ４２（６２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させた。反応液に窒素気流下にて１０％パラジウム−炭素触媒（５０％含水、５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素気流下室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物の化合物ａ４３および未反応の化合物ａ４２の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８３ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４３−１（１２１ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 1.29-1.38 （4H, m）, 1.45 （9H, s）, 1.91-2.03 （4H, m）, 3.27-3.33 （1H, m）, 3.48 （1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz）, 3.59 （1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz）, 3.67-3.73 （1H, m）, 3.88-3.97 （1H, m）, 4.40 （1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz）, 4.39-4.60 （1H, m）, 4.82-4.88 （1H, m）.【０２２５】
実施例６  化合物ａ４４−２の合成
【化１０５】
2016159082.tif 000107
工程１  化合物ａ４４−１の合成
化合物ａ３９（４４ｍg、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸―酢酸エチル（０．２５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧留去して、得られた粗生成物をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解させた。反応液に無水酢酸（０．０１４ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）を室温下加えた。反応液を30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４４−１（２５ｍｇ、収率７８％）を得た。
工程２  化合物ａ４４−２の合成
化合物ａ４４−１（４９ｍg、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応液に窒素気流下にて１０％パラジウム−炭素触媒（５０％含水、１６ｍｇ）を加え、１気圧の水素気流下室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４４−２（３６ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28-1.36 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.32-4.60 (2H, m), 5.83 (1H, br.s).
【０２２６】
実施例９  化合物ａ６１合成
【化１０６】
2016159082.tif 000108
工程１  化合物ａ５８の合成
化合物ａ５７（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１００５５６２）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム（２．１６ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（０．４ｍｌ）、飽和ロッシェル塩水および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ５８（６３ｍｇ、収率５８％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.28 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.29 （d, J = 7.2 Hz, 3H）, 2.01 （s, 3H）, 4.17 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.74 （m, 1H）, 5.42 （br.s, 1H）, 5.89 （d, J = 15.6 Hz, 1H）, 6.87 （dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H）.
工程２  化合物ａ５９の合成
化合物ａ５８（４４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５７ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）にトリエチルアミン（８４７μｌ、６．１１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３８５μｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２ｍｌ；１：１）に溶かして、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えた。反応液を室温下３０分間攪拌した。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ５９（２２０ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.25 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.40 （s, 1H）, 1.99 （s, 3H）, 4.55 （br.s, 2H）, 4.60 （m, 1H）, 5.32 （s, 1H）, 5.68 （m, 1H）, 5.76 （m, 1H）.
工程３  化合物ａ６０の合成
化合物ａ５９（４０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４８４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、アルデヒド化合物（２８ｍｇ、収率７１％）を得た。
アルデヒドのトルエン溶液（１ｍｌ）に、２−（ベンジルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（５４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムパラトルエンスルホナート（２．５ｍｇ、９．９μｍｏｌ）を加えて、９０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、化合物ａ６０（３．８ｍｇ、収率６％）とそのシス異性体（４．０ｍｇ、収率６％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.23 （d, J = 8.4 Hz, 3H）, 1.95 （s, 3H）, 3.49 （dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H）, 3.67 （m, 1H）, 3.49 （dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H）, 4.56 （s, 2H）, 4.62 （m, 1H）, 4.86 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 5.32 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.59 （ddd, J =1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H） 5.93 （dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H）, 7.27-7.37 （m, 5H）.
シス異性体；1H NMR （CDCl3）δ ： 1.24 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.96 （s, 3H）, 3.25 （s, 1H）, 3.87 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 4.23 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 4.64 （m, 1H）, 4.67 （s, 2H）, 5.02 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 5.36 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 5.69 （ddd, J =1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H） 5.98 （dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H）, 7.27-7.39 （m, 5H）.
工程４  化合物ａ６１の合成
化合物ａ６０（４．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素気流下５時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮することにより化合物ａ６１（２．６ｍｇ、収率１００％）を粗生成物として得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.13 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.45-1.68 （m, 4H）, 1.95 （s, 3H）, 3.67 （dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H）, 3.67 （m, 1H）, 3.88 （m, 1H）, 3.97 （m, 1H）, 4.16 （dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H）, 4.44 （dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H）, 5.31 （br.s, 1H）.
【０２２７】
実施例１０  化合物ａ６６の合成
【化１０７】
2016159082.tif 000109
工程１  化合物ａ６４の合成
化合物ａ６３（３．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（０．５１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（２．３１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１７ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ６４（３．７ｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.01 （d, J = 6.0 Hz, 3H）, 1.05 （m, 9H）, 1.15-1.22 （m, 2H）, 1.33-1.41 （m, 2H）, 1.74 （m, 2H）, 1.88 （m, 2H）, 2.85 （m, 1H）, 3.25 （m, 2H）, 3.35 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.70 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 3.83 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.20-7.44 （m, 11H）, 7.66 （d, J = 6.8 Hz, 4H）.
工程２  化合物ａ６５の合成
化合物ａ６４（５０．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（１１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１２．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で３時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２５３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．９５ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．５ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ６５（３７．７５ｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.05 （m, 9H）, 1.12 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.16-1.26 （m, 2H）, 1.33-1.43 （m, 2H）, 1.75 （m, 2H）, 1.89 （m, 2H）, 1.93 （s, 3H）, 3.28 （m, 1H）, 3.32 （m, 1H）, 3.38 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.71 （m, 1H）, 4.08 （m, 1H）, 5.63 （m, 1H）, 7.34-7.44 （m, 6H）, 7.66 （d, J = 6.8 Hz, 4H）.
工程３  化合物ａ６６の合成
化合物ａ６５（３０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で７時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ６６（１１．６５ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ ： 1.17 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.23-1.35 （m, 4H）, 1.8-1.90 （m, 2H）, 1.97 （s, 3H）, 3.27 （m, 1H）, 3.38 （dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H）, 3.44 （dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H）, 3.72 （m, 1H）, 4.13 （m, 1H）, 5.66 （br.s, 1H）.
【０２２８】
実施例１２  化合物ａ７９の合成
【化１０８】
2016159082.tif 000110
工程１  化合物ａ７１の合成
化合物ａ７０（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解させ、ターシャリーブチルメチルカルバメート（６５３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．２０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で５時間撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート（２１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を追加し３時間半撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート（４３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を追加し５時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７１（０．７５ｇ、収率７４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．９５、測定条件３：保持時間２．０８分
工程２  化合物ａ７２の合成
シクロプロパノール（１０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ７１（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にターシャリーブトキシカリウム（２３９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、氷冷下で３時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ａ７２（４４０ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．３０、測定条件３：保持時間２．１８分
工程３  化合物ａ７３の合成
化合物ａ７２（４４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、１ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ａ７３（２７８ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝１８３．００、測定条件３：保持時間０．９８分
工程４  化合物ａ７４の合成
化合物ａ７３（２７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３１２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７４（１７３ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ： 0.77-0.82 （m, 4H）, 3.17-3.20 （m, 3H）, 4.25-4.27 （m, 1H）, 4.44 （s, 1H）.
［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．８５、測定条件３：保持時間２．０９分
工程５  化合物ａ７５の合成
化合物ａ７４（１７３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３４．５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、そのまま５分間撹拌した。反応液にベンジルブロマイド（０．０８７ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間半撹拌した。反応液に水素化ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（０．００９ｍＬ、０．０７５７ｍｍｏｌ）を追加し、５０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７５（１７４ｍｇ、収率７５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．９０、測定条件３：保持時間２．８６分
工程６  化合物ａ７６の合成
化合物ａ７５（１７０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解させ、ターシャリーブトキシナトリウム（９３．０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４４．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２１２ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）を加え、１００度で２時間撹拌した。塩を濾過により除き、反応液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７６（１４０ｍｇ、収率７６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．０５、測定条件３：保持時間２．８３分
工程７  化合物ａ７７の合成
化合物ａ７６（１４０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム−炭素（９６．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２３４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、６０度で４５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）を加えた。セライト濾過で不溶物を取り除いた。溶媒を減圧留去して、化合物ａ７７（６９．０ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．００、測定条件３：保持時間１．０８分
工程８  化合物ａ７８の合成
化合物ａ７７（６９．０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７４．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．５００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７８（３６．０ｍｇ、収率３８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．９５、測定条件３：保持時間１．８７分
工程９  化合物ａ７９の合成
化合物ａ７８（３６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（７４．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１８時間撹拌した。６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（２５．０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えて３時間半撹拌した。６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（１０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えて１時間半撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７９（３５．０ｍｇ、収率８６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．９０、測定条件３：保持時間１．７７分
【０２２９】
実施例１３  化合物ａ８５の合成
【化１０９】
2016159082.tif 000111
工程１  化合物ａ８３の合成
化合物ａ８２（５．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム−炭素（０．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。セライト濾過により不溶物を除き、得られたろ液を減圧留去し、得られた化合物ａ８３を粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．０５、測定条件３  保持時間２．１９分
工程２  化合物ａ８４の合成
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２３ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で化合物ａ８３のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一時間半撹拌した。氷冷下で２８％アンモニア水溶液（１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ａ８４（４．３５ｇ、収率９６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．１０、測定条件３  保持時間２．８２分
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
工程３  化合物ａ８５の合成
化合物ａ８４（４．３５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を１．０ｍｏｌ／Ｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間半加熱還流させた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ａ８５（５１０ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR (MeOD)δ: 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＝２１７．００、測定条件３  保持時間０．７２分【０２３０】
実施例１４  化合物ａ９２の合成
【化１１０】
2016159082.tif 000112
工程１  化合物ａ８７の合成
化合物ａ８６（１．３４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、２．０ｍｏｌ／Ｌ  のモノメチルアミン・テトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ８７（１．７１ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18−6.28 (m, 2H), 7.63 (brs, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＝１８８．９５、測定条件３  保持時間１．８７分
工程２  化合物ａ８８の合成
シクロブタノール（３４０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ８７（１、００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル−６（４．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ８８（２５４ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 6.11-6.13(m, 1H), 6.20 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．９５、測定条件３、保持時間２．１０分
工程３  化合物ａ８９の合成
化合物ａ８８（２５３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷冷下で亜鉛（７３２ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７３２ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間半撹拌した。セライト濾過により不溶物を取り除き、得られたろ液を減圧留去し、化合物ａ８９を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝１９７．０５、測定条件３、保持時間１．３７分
工程４  化合物ａ９０の合成
粗生成物ａ８９をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３０４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３１９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間半撹拌した。反応液に炭酸カリウム（６１８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１８２ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾過により取り除き、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ９０（２６９ｍｇ、収率９５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．２５、測定条件３、保持時間１．９１分
工程５  化合物ａ９１の合成
化合物ａ９０（２６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（５６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ９１（２６０ｍｇ、収率８６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．９０、測定条件３、保持時間１．８３分
工程６  化合物ａ９２の合成
化合物ａ８５（４４．９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ターシャリーブトキシカリウム（６６．９ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１０分間撹拌した。化合物ａ９１（５９．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を加え、４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ａ９２（５８ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.80 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.59 (brd, J = 6.0 Hz, 1H,), 5.16-5.24 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．０５、測定条件３、保持時間１．９５分【０２３１】
実施例１５  化合物ａ９４の合成
【化１１１】
2016159082.tif 000113
工程１化合物ａ９３の合成
化合物ａ４３（１１ｍg、０．０６２ｍｍｏｌ）および化合物ａ２２（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応液に氷冷下にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ９３（２０ｍｇ、収率５９％）を得た。
工程２  化合物ａ９４の合成
化合物ａ９３（２０ｍg、０．０３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られたアミノ化合物を塩化メチレン（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応液に室温にてピリジン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボニルクロライド（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られたカーバメート化合物をアセトニトリル（０．７ｍＬ）に溶解させた。反応液に室温にてＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ９４（１３．６ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58（ｍ, 2H), 1.67 (ｍ, 2H), 2.02 (ｍ, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.43 (Br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H).【０２３２】
実施例１６  化合物ａ１１０の合成
【化１１２】
2016159082.tif 000114
工程１  化合物ａ９７の合成
化合物ａ９６（３．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．０４ｍｏｌ／Ｌ  水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１５ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて２時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、室温にて４５分間撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水した。得られた無色油状物は、精製せずに次の工程に使用した。
工程２  化合物ａ９８の合成
工程１で得られた化合物ａ９７のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温にてピリジン（３．５ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．４ｍＬ，３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．７８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ９８（３．３１ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
工程３  化合物ａ９９の合成
化合物ａ９８（３．３１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（６．０４ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８８ｍＬ）溶液に，−７８℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．００ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ９９（２．６３ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27-1.50 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.0, 5.6, 3.3 Hz), 2.13-2.31 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dq, J = 10.8, 2.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 11.8 Hz), 5.04-5.10 (2H, m), 5.76-5.86 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
工程４  化合物ａ１００の合成
化合物ａ９９（４８６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍＬ）―水（３．８ｍＬ）―酢酸（０．８ｍＬ）の混合溶液に、室温にて過マンガン酸カリウム（５３７ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のアセトン（９．４ｍＬ）−水（３．１ｍＬ）の混合溶液を加え、終夜撹拌した。反応液にエタノール（１ｍＬ）を加え、不溶物をセライト濾過で除去した。濾過した固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエンを加え、共沸脱水を行った。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し，不溶物を濾過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物ａ１００と化合物ａ９９の混合物を７３対２７の比率で得た。本化合物は精製せずに次の工程に使用した。
[Ｍ＋Ｈ]＝２６５．０５、測定条件３：保持時間１．６５分
工程５  化合物ａ１０１の合成
工程４で得られた化合物ａ１００と化合物ａ９９の混合物の酢酸エチル（５．５ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．４０６ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２３７ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７７．０ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ１０１（２９８ｍｇ，収率４７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33-1.50 (2H, m), 1.79 (1H, dt, J = 10.0, 2.7 Hz), 2.03-2.23 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.3, 4.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.49-4.75 (4H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
工程６  化合物ａ１０２の合成
化合物ａ１０１（２９６ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、０℃にて三フッ化Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．３８３ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応液に三フッ化Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．２５５ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間撹拌した。反応液に氷を加え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ１０２（１４５ｍｇ，収率４６％）を無色油状物として得た。
また、原料である化合物ａ１０１（８７．３ｍｇ，回収率３０％）を回収し、ジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させ、室温にて三フッ化Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．１８８ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え６５時間撹拌した。その他は上記と同様の処理を行い、化合物ａ１０２（５０．０ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.54 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 1.93-2.24 (6H, m), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39-3.57 (2H, m), 4.05 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 22.3, 11.9 Hz), 7.23-7.39 (7H, m).
工程７  ａ１０３の合成
化合物ａ１０２（１４２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．００ｍｏｌ／Ｌ  水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（０．９５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０分撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて４５分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
同様に、化合物ａ１０２（５０．０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃にて１．００ｍｏｌ／Ｌ  水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（０．５４ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に水（０．５４ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて４５分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
工程８  化合物ａ１０４の合成
工程７で得られた化合物ａ１０３のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、室温にてデスマーチン試薬（２２０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、２２時間撹拌した。
同様に、上記の工程９で得られたもう一つの化合物ａ１０２のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、室温にてデスマーチン試薬（７７．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。二つの反応液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル４ｍＬおよびヘキサン４ｍＬで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた黄色油状物は精製せずに次の工程に使用した．
工程９  化合物ａ１０５の合成
工程８で得られた化合物ａ１０４のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、無水硫酸銅（４２０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンイミド（１０６ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、２３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過で除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ１０５（１６１ｍｇ，収率７１％）を無色油状物として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝３８８．０５、測定条件３：保持時間２．４９分
工程１０  化合物ａ１０６の合成
化合物ａ１０５（１５９ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃にて３ｍｏｌ／Ｌ  メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を−１５℃に昇温し、さらに３ｍｏｌ／Ｌ  メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分撹拌した。反応液を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ５として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ１０６（４４．８ｍｇ，収率２７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.1, 5.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.2 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 25.0, 11.9 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
工程１１  化合物ａ１０７の合成
化合物ａ１０６（４３．２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（０．０２７ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた白色固体は精製することなく、次の工程に使用した。
[Ｍ＋Ｈ]＝３００．０５、測定条件３：保持時間１．３５分
工程１２  化合物ａ１０８の合成
工程１１で得られたａ１０７のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および無水酢酸（０．０１５ｍＬ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ａ１０８（３２．３ｍｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝３４２．１０、測定条件３：保持時間１．９４分
工程１３  化合物ａ１０９の合成
化合物ａ１０８（３２．３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム（５０％含水、２４．８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素に置換し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ａ１０９（２２．２ｍｇ，収率９３％）を白色固体として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝１３０．０５、測定条件３：保持時間＝１．００分
工程１４  化合物ａ１１０の合成
化合物ａ２２（２２．２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および化合物ａ１０９（２８．８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃にてカリウムｔ−ブトキシド（２０．８ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ａ１１０（３０．４ｍｇ，収率６９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.70 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, dt, J = 3.9, 13.0 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz).
【０２３３】
上記実施例と同様に、化合物Ｉ−００１〜Ｉ−２５２を合成した。以下にその化学構造式および物理恒数を示す。【０２３４】
【表１】
2016159082.tif 000115
【０２３５】
【表２】
2016159082.tif 000116
【０２３６】
【表３】
2016159082.tif 000117
【０２３７】
【表４】
2016159082.tif 000118
【０２３８】
【表５】
2016159082.tif 000119
【０２３９】
【表６】
2016159082.tif 000120
【０２４０】
【表７】
2016159082.tif 000121
【０２４１】
【表８】
2016159082.tif 000122
【０２４２】
【表９】
2016159082.tif 000123
【０２４３】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。【０２４４】
調製例１：リコンビナントヒトＡＣＣ２の調製
ヒトＡＣＣ２蛋白質（Ｎ末より２７アミノ酸残基〜２４５８アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック社）よりクローニングし、５’末端にＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン社）に挿入した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ２蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ２蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ２を得た。【０２４５】
調製例２：リコンビナントヒトＡＣＣ１の調製
ヒトＡＣＣ１蛋白質（Ｎ末より１アミノ酸残基〜２３４６アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリー（ＢｉｏＣｈａｉｎ社）よりクローニングし、３’末端にｍｙｃタグ及びＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＩＥＸＢＡＣ３（ノバジェン社）に挿入した。ＦｌａｓｈＢＡＣＧＯＬＤ（オックスフォード  エクスプレッション  テクノロジーズ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ１蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ１蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ１を得た。【０２４６】
試験例１：ヒトＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害活性の測定
上記の調製例により得たリコンビナントヒトＡＣＣ１及びリコンビナントヒトＡＣＣ２を、アッセイ緩衝液（50mM HEPES-KOH（pH 7.4）,10mM 塩化マグネシウム、6〜10mM クエン酸カリウム、4mM 還元型グルタチオン、1.5mg/ml 牛血清アルブミン）中で１時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液（DMSO）を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液（50mM HEPES-KOH（pH 7.4）、1mM ATP、0.8mM アセチルCoA、25〜50mM 炭酸水素カリウム）5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、１〜３時間インキュベーションした。インキュベーション後にＥＤＴＡの添加により酵素反応を停止し、その後、ＭＡＬＤＩターゲットプレート上でＣＨＣＡ（α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid）マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析計（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA（ＡｃＣｏＡ）と反応産物であるマロニルCoA（ＭａｌＣｏＡ）の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルＣｏＡ又はスクシニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA-H]―/（Intensity of [MalCoA-H]―+Intensity of [AcCoA-H]―）を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。【０２４７】
ヒトＡＣＣ１阻害活性については、Ｉ−１９９、Ｉ−２０４、Ｉ−２３０、Ｉ−２３３、Ｉ−２４２、Ｉ−２４５、Ｉ−２４８、およびＩ−２５２についてＩＣ５０値を測定し、いずれの化合物もＩＣ５０値は１００μＭ以上であった。【０２４８】
各本発明化合物のヒトＡＣＣ２の阻害活性を以下の表に示す。【０２４９】
【表１０】
2016159082.tif 000124
【０２５０】
試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エチルオキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。【０２５１】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エチルオキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２５２】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０２５３】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０２５４】
試験例３：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０２５５】
試験例４：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０２５６】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。【０２５７】
試験例５：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。その７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。【０２５８】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０２５９】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０２６０】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とした。【０２６１】
試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）とした。【０２６２】
試験例７：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。【０２６３】
試験例８：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６  μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする。）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。【０２６４】
試験例９：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした。）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた。）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとした。）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。【０２６５】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２６６】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２６７】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
本発明化合物はＡＣＣ２阻害作用を有しており、ＡＣＣ２が関与する疾患の治療又は予防に有用である。
【国際調査報告】
2016159082.tif 000142
2016159082.tif 000143
2016159082.tif 000144
2016159082.tif 000145
2016159082.tif 000146
2016159082.tif 000147
2016159082.tif 000148
2016159082.tif 000149
2016159082.tif 000150
2016159082.tif 000151
2016159082.tif 000152