(57)【要約】  有効成分の体内への吸収性がより高い有効成分含有粒子を提供すること。  有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子であって、下記式（１）で表される凝集性指数Ｘが３０以下である、粒子。  式（１）：Ｘ＝（Ｓ１／Ｓｒ１）／（Ｓ０／Ｓｒ０）  ［式（１）中、Ｓ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱強度の極大値を示す。Ｓ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける散乱強度の極大値を示す。］
2017119506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子であって、下記式（１）で表される凝集性指数Ｘが３０以下である、粒子。
式（１）：Ｘ＝（Ｓ１／Ｓｒ１）／（Ｓ０／Ｓｒ０）
［式（１）中、Ｓ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱強度の極大値を示す。Ｓ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける散乱強度の極大値を示す。］
【請求項２】
前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分に被覆されている、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記極大値が、散乱ベクトルｑが１．０〜３．０［ｎｍ−１］の範囲内の極大値である、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
前記有効成分のオクタノール水分配係数が−２〜６である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子を含む、製剤。
【請求項６】
前記有効成分と前記界面活性剤との重量比が１：５〜１：１００である、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
請求項５又は６に記載の製剤を含有する、外用薬。
【請求項８】
請求項５又は６に記載の製剤を含有する、化粧品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分含有粒子、及びそれを含有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効成分の体内への吸収性を向上させるべく、各種技術が提案されている。例えば、特許文献１〜２では、親水性有効成分を含む相と界面活性剤を含む相とが結びついて集合体を形成してなる粒子（有効成分含有粒子）を用いた製剤、いわゆるＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）製剤について報告されている。この技術においては、界面活性剤によって、有効成分の体内への吸収性を向上させつつ、且つ有効成分の体内動態を制御することが可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４３４９６３９号公報
【特許文献２】特許第４８４３４９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、有効成分含有粒子について解析を進めていたところ、有効成分を界面活性剤によって粒子化しても、吸収性が向上しない、或いは吸収性が低下してしまう場合があることを見出した。【０００５】
そこで、本発明は、有効成分の体内への吸収性がより高い有効成分含有粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、有効成分含有粒子内の有効成分の凝集性が粒子毎に異なること、さらにはこの凝集性が体内への吸収性に関与していることを見出した。さらに、研究を進めた結果、体内への吸収性に関連付けられる凝集性のパラメータ（凝集性指数）を見出し、これが一定範囲内であれば、体内への吸収性をより高めることができることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。【０００７】
項１．  有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子であって、下記式（１）で表される凝集性指数Ｘが３０以下である、粒子。
［式（１）中、Ｓ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ１は、前記粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱強度の極大値を示す。Ｓ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ０は、前記界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける散乱強度の極大値を示す。］
項２．  前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分に被覆されている、項１に記載の粒子。
項３．  前記極大値が、散乱ベクトルｑが１．０〜３．０［ｎｍ−１］の範囲内の極大値である、項１又は２に記載の粒子。
項４．  前記有効成分のオクタノール水分配係数が−２〜６である、項１〜３のいずれか１項に記載の粒子。
項５．  項１〜４のいずれか１項に記載の粒子を含む、製剤。
項６．  前記有効成分と前記界面活性剤との重量比が１：５〜１：１００である、項５に記載の製剤。
項７．  項５又は６に記載の製剤を含有する、外用薬。
項８．  項５又は６に記載の製剤を含有する、化粧品。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、有効成分の体内への吸収性がより高い有効成分含有粒子を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１（ａ）は、有効成分含有粒子及び界面活性剤の典型的な散乱プロファイルを示し、図１（ｂ）は、該散乱プロファイルを規格化して得られた散乱プロファイルを示す。下向き矢印は、散乱強度Ｉの変化が増加から減少に転じる点を示す。横軸は散乱ベクトルｑ［ｎｍ−１］の大きさを表し、縦軸（常用対数軸）は散乱強度Ｉを表す。
【図２】図２は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例１〜３の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。なお、横軸は散乱ベクトルｑ［ｎｍ−１］の大きさを表し、縦軸（常用対数軸）は散乱強度Ｉを表す（図３〜１３も同様である）。
【図３】図３は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例４〜６の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図４】図４は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例７〜９の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図５】図５は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例１０〜１２の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図６】図６は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例１３〜１５の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図７】図７は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、比較例１〜２の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図８】図８は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、比較例３〜５の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図９】図９は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、比較例６〜８の粒子及びショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例１９及び比較例９〜１０の粒子、並びにショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ−２９０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例２０〜２１の粒子及びショ糖オレイン酸エステル（Ｏ−１７０）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、試験例１の小角Ｘ線散乱解析で得られた、実施例１６〜１８、実施例２２〜２４の粒子及びオレイン酸ジエタノールアミド（スタホームＤＯＳ）の規格化散乱プロファイルを示す。
【図１３】図１３は、試験例２で使用した薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において、「含有」なる表現については、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【００１１】
本明細書において、「（体内への）吸収性」とは、例えば「経皮吸収性（皮膚透過性）」、「皮膚以外を経由した吸収性、たとえば、点眼、経鼻、膣内、直腸内（坐薬）、皮下、皮内、筋肉内などを経由した吸収性」という概念を包含する。
【００１２】
１．  粒子
本発明は、有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分とを含む粒子であって、式（１）：Ｘ＝（Ｓ１／Ｓｒ１）／（Ｓ０／Ｓｒ０）で表される凝集性指数Ｘが３０以下である、粒子（本明細書において、「本発明の粒子」と示すこともある）に関する。以下、これについて説明する。
【００１３】
本発明の粒子は、有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分という少なくとも２つの画分を含む。
【００１４】
第１画分と第２画分とは、互いに（好ましくは分子間力によって）結び付きあって集合体を形成していればよい。なお、このような構造を有する粒子を、本明細書において、「有効成分含有粒子」と示すこともある。本発明の粒子においては、有効成分の吸収性及び徐放性の観点から、第１画分の表面の一部又は全部が第２画分によって直接又は間接的に被覆されていることが好ましい。例えば、第１画分の表面の３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、よりさらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上が第２画分によって直接又は間接的に被覆されていることが望ましい。また、第１画分の表面の一部又は全部が第２画分によって直接被覆されていることが望ましい。粒子の態様の例として、第１画分がコア部であり、第２画分がコア部を包摂するシェル部に相当するコアシェル構造体が挙げられる。
【００１５】
式（１）中、Ｓ１、Ｓｒ１、Ｓ０、及びＳｒ０の定義については、以下のとおりである。
Ｓ１は、有効成分含有粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。
Ｓｒ１は、有効成分含有粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱強度の極大値を示す。
Ｓ０は、界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。
Ｓｒ０は、界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける散乱強度の極大値を示す。
【００１６】
上記散乱プロファイルは、試料（有効成分含有粒子からなる試料又は界面活性剤からなる試料）にＸ線を照射し、その散乱Ｘ線の位置や強度を検出器で検出することにより取得されるデータに基づいて、散乱強度Ｉ（ｑ）を散乱ベクトルｑに対してプロットすることにより得られる二次元グラフである。典型的には、横軸（常用対数軸）に散乱ベクトルｑ［ｎｍ−１］の大きさを表し、縦軸（常用対数軸）に散乱強度Ｉを表した二次元グラフである。なお、ｑ＝（４π／λ）ｓｉｎ（θ／２）（Ｘ線の波長をλとし、θを散乱角とする）である。有効成分含有粒子からなる試料、及び界面活性剤からなる試料の典型的な散乱プロファイルを図１（ａ）に示す。
【００１７】
この散乱プロファイルは、試料の微細構造に関する情報を含んでいる。具体的には、例えば比較的低角領域（例えばｑ＝１．０［ｎｍ−１］以下）における散乱強度が強い場合は、凝集による粒子が試料内に存在することを示唆する。このため、散乱プロファイルを解析することで、これらの情報を取得することができる。
【００１８】
Ｘ線源としては、特に制限されず、シンクロトロン放射光Ｘ線や回転Ｃｕ陰極特性Ｘ線を用いることができる。なかでも、シンクロトロン放射光Ｘ線が好ましく用いられる。
【００１９】
また、シンクロトロン放射光は、電子シンクロトロンに伴ってシンクロトロン放射される光である。シンクロトロン放射光は、単色、高輝度、指向性が高い等の特徴を有する様々な波長の電磁波を含んでおり、Ｘ線領域についても単色、高輝度、指向性の高いＸ線を含んでいる。このため、このＸ線を用いることで、Ｘ線管等を用いた通常のＸ線を用いた場合に比べて、より多くの情報を含んだ散乱プロファイルを取得することができる。
【００２０】
このようなシンクロトロン放射光は、例えば、高輝度光科学研究センターのＳＰｒｉｎｇ−８、高エネルギー加速器研究機構のＰＦリング、分子科学研究所のＵＶＳＯＲ、広島大学放射光科学研究センターのＨｉＳＯＲ等の各放射光施設において利用することができる。
【００２１】
検出及びデータ解析は、小角Ｘ線散乱法において一般的に用いられている装置を用いて行うことができる。
【００２２】
散乱強度の極大値とは、散乱プロファイルにおいて、散乱ベクトルｑの小さい側から散乱強度Ｉの変化を見た場合に、散乱強度Ｉの変化が増加から減少に転じる点（図１中、下向き矢印で示される点）における散乱強度Ｉを意味する。該極大値は、通常、散乱ベクトルｑが１．０［ｎｍ−１］以上の範囲に現れる。該極大値は、本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、好ましくは散乱ベクトルｑが１．０〜３．０［ｎｍ−１］の範囲内の極大値である。極大値が２つ以上ある場合は、それらのうち、最も大きい極大値を採用することが好ましい。なお、有効成分が結晶化している場合、比較的高角領域（例えばｑ≧４．０［ｎｍ−１］）において、結晶状態を示す特有のピークが表れるが、このピークは上記極大値には包含されない。
【００２３】
Ｓ０及びＳｒ０の定義中の「界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイル」の界面活性剤と、Ｓ１及びＳｒ１の定義中の「有効成分含有粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイル」の有効成分含有粒子を構成する界面活性剤とは、異なっていてもよいが、本発明の効果をより一層確実に発揮できるという観点から、好ましくは同じである。即ち、前者の界面活性剤が界面活性剤Ａである場合、後者の界面活性剤も界面活性剤Ａであることが好ましい。
【００２４】
凝集性指数Ｘは、有効成分含有粒子の散乱プロファイルと界面活性剤の散乱プロファイル（図１（ａ））とを、両者の極大値が同じ値（α）となるように散乱強度Ｉの値を補正し（すなわち、［α／散乱強度の極大値］を、各散乱ベクトルにおける散乱強度に乗じ）て得られた規格化散乱プロファイル（図１（ｂ）（α＝１の場合）、後述の試験例１参照）の、界面活性剤の低角領域（ｑ＝０．２［ｎｍ−１］）における散乱強度（図１中、Ｓ０／Ｓｒ０＝Ｓ’０）に対する、有効成分含有粒子の低角領域（ｑ＝０．２［ｎｍ−１］）における散乱強度（図１中、Ｓ１／Ｓｒ１＝Ｓ’１）の比である。よって、凝集性指数Ｘが高い場合、有効成分含有粒子内で、より大きな凝集粒子、或いはより多くの凝集粒子が形成されていることを意味すると考えられる。
【００２５】
凝集性指数Ｘの下限は、特に制限されず、例えば０．１である。本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、凝集性指数Ｘの下限は、好ましくは０．２、より好ましくは０．４、さらに好ましくは０．６である。
【００２６】
凝集性指数Ｘの上限は、３０以下である限り特に制限されない。本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、凝集性指数Ｘの上限は、好ましくは３０、より好ましくは２５、さらに好ましくは２２である。
【００２７】
凝集性指数Ｘは、例えば、有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）を大きくしたり、界面活性剤の分子量を小さくしたりすることにより、凝集性指数Ｘを小さくすることができる。
【００２８】
本発明の粒子においては、有効成分が非晶質であることが好ましい。これにより、粒子の形状保持性をより一層高めることができ、このため有効成分の漏出をより一層抑制することができ、ひいてはより一層高い吸収性を発揮することが可能である。上述したように、有効成分が結晶化している場合、散乱プロファイルの比較的高角領域（例えばｑ≧４．０）において、結晶状態を示す特有の鋭いピークが表れるところ、このようなピークが散乱プロファイルにおいて表れないことが好ましい。
【００２９】
本発明の粒子の個数平均粒子径は、特に制限されない。該個数平均粒子径は、例えば１ｎｍ〜５００ｎｍ、好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍ、より好ましくは１ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００３０】
粒子の形状は、特に限定されない。該形状としては、例えば球状、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ウニ状等が挙げられる。
【００３１】
なお、本発明において、粒子の個数平均粒子径とは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
【００３２】
粒子の水分含有率は、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下、よりさらに好ましくは１重量％以下であり、特に好ましくは粒子が実質的に水を含有しない。すなわち、本発明の粒子は、Ｗ／Ｏエマルジョン中の粒子とは異なるものである。
【００３３】
なお、本発明においては、第１画分が固体であることが好ましい。この場合、後述する基剤中での安定性がより一層向上する。そのため、粒子を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。
【００３４】
１．２  第１画分
第１画分は、少なくとも有効成分を含む。
【００３５】
有効成分は、生理活性を有する成分である限りにおいて特に限定されない。好ましくは、その生理活性の発揮を目的として配合される成分である。この好ましい態様においては、生理活性を有するものの、配合量、配合方法等の観点から、その生理活性の発揮を目的として配合されていないものは、有効成分に包含されない。有効成分としては、例えば医薬品、化粧品等に有効成分として配合される成分が挙げられる。医薬品や化粧品の有効成分の多くは有機物であることから、有効成分は有機物であってもよい。
【００３６】
医薬品に配合される有効成分としては、全身作用が求められるもの、及び局所作用が求められるもののいずれも用いることができる。
【００３７】
医薬品に配合される有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬、ペプチド薬並びにそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。より具体的には、メマンチン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、バルデナフィル、オクトレオチド、リバスチグミン、ガランタミン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、クロミプラミン、ナルフラフィン、メトプロロール、フェソテロジン、バルデナフィル、ナルフラフィン、タンドスピロン、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン、ネファゾドン、リファキシミン、ベニジピン、ドキサゾシン、ニカルジピン、フォルモテロール、ロメリジン、アムロジピン、テリパラチド、ブクラデシン、クロモグリク酸、リキセナチド、エキセナチド、リラグルチド、ランレオタイド、グルカゴン、オキシトシン、カルシトニン、エルカトニン、グラチラマー、リセドロン酸、ジクロフェナク、アスコルビン酸等や、これらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
【００３８】
薬学上許容される塩としては、特に制限されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。例えば酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。上記有効成分の塩としては、例えば、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、ルデナフィル塩酸塩水和物、ナルフラフィン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩等が挙げられる。
【００３９】
化粧品に配合される有効成分としては、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン等の美白成分、ミノキシジル等の発毛成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、並びにそれらの塩や誘導体等が挙げられる。
【００４０】
本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、有効成分として、好ましくは酸性塩、塩基性塩が挙げられる。この場合、酸性塩としては、好ましくは無機酸塩が挙げられる。
【００４１】
有効成分としては、親水性のものが好ましい。
【００４２】
有効成分は、親水性である場合、特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する。例えば、分子量が１００００以下であり、かつオクタノール水分配係数が−６〜６である。
【００４３】
上記において、分子量は、好ましくは、５０００以下であり、より好ましくは２０００以下であり、さらに好ましくは１０００以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。
【００４４】
上記において、オクタノール水分配係数は、本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、好ましくは−３〜６であり、より好ましくは−２〜６であり、さらに好ましくは−２〜５である。
【００４５】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出したものとする。
【００４６】
オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
本発明の粒子に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１〜３０重量％（粒子に含まれる全原料の総重量を基準とする）とすることができる。
【００４７】
有効成分は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００４８】
第１画分は、有効成分に加えてさらに他の成分を少なくとも１種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、吸収促進剤、刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００４９】
安定化剤は、粒子の構造を安定化させる作用を有し、粒子の構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。
【００５０】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と安定化剤の重量比が、１：０．１〜１：１０となるように配合することもできる。
【００５１】
吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と吸収促進剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００５２】
刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００５３】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【００５４】
１．３  第２画分
第２画分は、少なくとも界面活性剤を含む。
【００５５】
界面活性剤は、ＨＬＢ値の加重平均値が１０以下、好ましくは５以下、より好ましくは３以下のものを用いることができる。
【００５６】
本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００５７】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
ＨＬＢ値の加重平均値は、以下のようにして算出する。
【００５８】
例えば、ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれの重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
【００５９】
界面活性剤は、吸収性の点で、融点が５０℃以下のものであれば好ましく、４０℃以下のものであればより好ましい。
【００６０】
界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００６１】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００６２】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド、並びにポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００６３】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸と糖（好ましくはショ糖）とのエステル等が挙げられる。
【００６４】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００６５】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
【００６６】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００６７】
界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油が好ましく用いられる。
【００６８】
界面活性剤は、特に限定されないが、炭化水素鎖（アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等）を有するものであってもよい。炭化水素鎖長は、特に限定されないが、主鎖上の炭素原子数が８〜３０の中から幅広く選択できる。
【００６９】
界面活性剤の分子量は、凝集性指数Ｘをより一層小さくし、透過量をより一層高める観点より、６００以下であることが好ましい。
【００７０】
界面活性剤は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００７１】
第２画分は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００７２】
刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００７３】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００７４】
吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００７５】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。
【００７６】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第２画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、ショ糖脂肪酸エステルと安定化剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００７７】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。
【００７８】
２．  製剤
本発明の製剤は、少なくとも本発明の粒子を含有する。
【００７９】
製剤における上記粒子の含有割合は、特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の場合は、好ましくは１０重量％以上７０重量％以下、より好ましくは２０重量％以上５０重量％以下である。
【００８０】
本発明の製剤における、有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば１：３〜１：１００とすることができる。本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、該重量比を１：５〜１：７０とすることが好ましく、１：５〜１：５０とすることがより好ましく、１：１０〜１：４０とすることがさらに好ましく、１：１５〜１：３５とすることがよりさらに好ましい。
【００８１】
本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、外用薬（例えば皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬、口腔薬等）や化粧品等の、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した製剤、注射剤等、幅広い用途に用いることができる。
【００８２】
本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【００８３】
本発明の製剤が外用薬である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。
【００８４】
本発明の製剤は、特に限定されず、プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等の貼付剤、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として使用できる。
【００８５】
本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０重量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、本発明の粒子の形状保持性をより高めることが可能であり、該粒子からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をさらに一層抑制することができ、結果としてさらに一層高い吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０重量％以下に調整される剤（より好ましくは実質的に水を含有しない剤）、例えばプラスター剤、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤等として使用されることが好ましい。
【００８６】
２．１  基剤相
本発明の製剤は、さらに基剤を含有する相（基剤相）を含有し、前記基剤相が上記粒子を含有するものであってもよい。このとき、上記粒子は、上記基剤相中に分散又は溶解している。
【００８７】
基剤は、特に限定されず、医薬品（特に外用薬）や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００８８】
基剤は、粒子を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【００８９】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【００９０】
上述したように、本発明に用いられる粒子は、第１画分が固体であることが好ましい。基剤相が油相である場合、このような粒子を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、後述するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む製造方法により得られた粒子を、油相中に分散させることにより得ることができる。
【００９１】
基剤としては、特に限定されず、油性基剤、水性基剤等が挙げられる。油性基剤としては、例えばエラストマー、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水、（多価）アルコール等が挙げられる。
【００９２】
エラストマーとしては、特に限定されないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）及びイソプレンゴム（ＩＲ）等のゴム系、シリコーンゴム等のシリコーン系、ウレタン系等が挙げられる。
【００９３】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ひまし油及びなたね油等が挙げられる。
【００９４】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【００９５】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【００９６】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【００９７】
ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【００９８】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンのワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【００９９】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【０１００】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【０１０１】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【０１０２】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１０３】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【０１０４】
高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【０１０５】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【０１０６】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【０１０７】
（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１０８】
また、その他の基剤としては、特に限定されないが、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等に使用される基剤等が挙げられる。
【０１０９】
２．２  その他の添加成分
本発明の製剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。
【０１１０】
添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。
【０１１１】
また、本発明の製剤は、上記基剤相を含有しない場合は粒子が、又は上記基剤相を含有する場合は粒子を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「粒子含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の製剤は、粒子もしくは粒子含有基本成分が完全溶解しない成分に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。
【０１１２】
３．  粒子及び製剤の製造方法
本発明の粒子は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む方法によって、製造することができる。
【０１１３】
Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り特に制限されない。
【０１１４】
水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば有効成分を含有する水性溶媒（例えば水、緩衝水溶液等）と、界面活性剤を含有する油性溶媒（例えばシクロヘキサン、ヘキサン、トルエン等）とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤、刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。界面活性剤を含有する油性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００〜５００００ｒｐｍ程度、より好ましくは、１００００〜３００００ｒｐｍ程度である。
【０１１５】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、特に制限されず、例えば１：３〜１：１００である。本発明の効果をより確実に発揮できるという観点から、該重量比を１：５〜１：７０とすることが好ましく、１：５〜１：５０とすることがより好ましく、１：１０〜１：４０とすることがさらに好ましく、１：１５〜１：３５とすることがよりさらに好ましい。
【０１１６】
上記Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥、減圧乾燥等が、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
【０１１７】
限定的な解釈を望むものではないが、粒子の凝集性指数Ｘは、粒子形成時の有効成分と界面活性剤の重量比、有効成分のオクタノール水分配係数、有効成分の塩の種類（或いは有効成分がフリー体の場合は、それが形成可能な塩の種類）等によって変動し得ると考えられる。例えば、有効成分と界面活性剤の重量比は、低過ぎても、或いは高過ぎても、凝集性指数Ｘが高くなる傾向にある。ただ、適切な重量比は有効成分に応じて異なり得る。有効成分は、酸性塩（又は酸性塩を形成可能なフリー体）であったり、オクタノール水分配係数が所定の範囲内（好ましくは−３〜６、より好ましくは−２〜６、さらに好ましくは−２〜５）である方が、本発明所望の凝集性指数Ｘが得られ易い。一方、この場合以外でも、条件を適切に設定すること（例えば、上記重量比を適切な範囲に調整すること）により、所望の凝集性指数Ｘを示す本発明の粒子を得ることが可能である。
【０１１８】
本発明の粒子はそのまま用いてもよいが、上記基剤等に分散して用いてもよい。
【０１１９】
また、本発明の粒子を用いて、例えば、溶液塗工法より製剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明の粒子及び基剤に加えてさらに所望により吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。
【０１２０】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該薬剤含有層の上に支持体をラミネートすることにより、吸収型製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記薬剤含有層を形成した後、上記薬剤含有層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【０１２１】
また、別の方法としては、例えば、本発明の粒子に必要に応じて基剤や吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合し、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【０１２２】
このようにして得られた吸収型製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
【実施例】
【０１２３】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１２４】
実施例１（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
メマンチン塩酸塩（東京化成工業社製、水オクタノール分配係数０．３）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子を得た。また、動的光散乱法（スペクトリス株式会社製、ゼータサイザーナノＳ）により算出した個数平均粒子径は１００ｎｍであった。【０１２５】
実施例２（有効成分：界面活性剤＝１：５０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を５．０ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１２６】
実施例３（有効成分：界面活性剤＝１：１００）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１０ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１２７】
実施例４（有効成分：界面活性剤＝１：５）
メマンチン塩酸塩に代えてドネペジル塩酸塩（東京化成工業社製、水オクタノール分配係数４．３）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１２８】
実施例５（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１．０ｇにしたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調製した。【０１２９】
実施例６（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例４と同様にして粒子を調製した。【０１３０】
実施例７（有効成分：界面活性剤＝１：５）
メマンチン塩酸塩に代えてジフェンヒドラミン塩酸塩（東京化成工業社製、水オクタノール分配係数３．１）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１３１】
実施例８（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１．０ｇにしたこと以外は実施例７と同様にして粒子を調製した。【０１３２】
実施例９（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例７と同様にして粒子を調製した。【０１３３】
実施例１０（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
メマンチン塩酸塩に代えてバルデナフィル塩酸塩三水和物（Ａｔｏｍａｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、水オクタノール分配係数３．２）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を１．０ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１３４】
実施例１１（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例１０と同様にして粒子を調製した。【０１３５】
実施例１２（有効成分：界面活性剤＝１：５０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を５．０ｇにしたこと以外は実施例１０と同様にして粒子を調製した。【０１３６】
実施例１３（有効成分：界面活性剤＝１：１５）
メマンチン塩酸塩に代えてオクトレオチド酢酸塩（ＢＡＣＨＥＭ社製、水オクタノール分配係数−１．２）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を１．５ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１３７】
実施例１４（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例１３と同様にして粒子を調製した。【０１３８】
実施例１５（有効成分：界面活性剤＝１：５０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を５．０ｇにしたこと以外は実施例１３と同様にして粒子を調製した。【０１３９】
比較例１（有効成分：界面活性剤＝１：５０）
メマンチン塩酸塩に代えてリセドロン酸ナトリウム２．５水和物（東京化成工業社製、水オクタノール分配係数−５．０）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を５．０ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１４０】
比較例２（有効成分：界面活性剤＝１：１００）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１０ｇにしたこと以外は比較例１と同様にして粒子を調製した。【０１４１】
比較例３（有効成分：界面活性剤＝１：６．６７）
ジクロフェナクナトリウム（東京化成工業社製、水オクタノール分配係数１３．４）０．１ｇ及び牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０６７ｇを４０ｇのリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル０．６６７ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子を得た。【０１４２】
比較例４（有効成分：界面活性剤＝１：８．３３）
ショ糖エルカ酸エステルの量を０．８３３ｇにしたこと以外は比較例３と同様にして粒子を調製した。【０１４３】
比較例５（有効成分：界面活性剤＝１：１６．６７）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１．６６７ｇにしたこと以外は比較例３と同様にして粒子を調製した。【０１４４】
比較例６（有効成分：界面活性剤＝１：３）
メマンチン塩酸塩に代えてアスコルビン酸（和光純薬工業社製、水オクタノール分配係数−２．２）を用い、且つショ糖エルカ酸エステルの量を０．３ｇにしたこと以外は、実施例１と同様にして粒子を調製した。【０１４５】
比較例７（有効成分：界面活性剤＝１：５）
ショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は比較例６と同様にして粒子を調製した。【０１４６】
比較例８（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
ショ糖エルカ酸エステルの量を１．０ｇにしたこと以外は比較例６と同様にして粒子を調製した。【０１４７】
試験例１：小角Ｘ線散乱解析
小角Ｘ線散乱法により、実施例及び比較例の粒子、並びに実施例及び比較例の粒子の調製に用いた界面活性剤（ショ糖エルカ酸エステル（ＥＲ−２９０））を解析した。解析条件は以下のとおりである。【０１４８】
Ｘ線源：高輝度光科学研究センター  Ｓｐｒｉｎｇ−８  ビームラインＢＬ４０Ｂ２
カメラ長：約１．２５ｍ
Ｘ線波長：０．７１Å
ビームサイズ（半値全幅）：０．２ｍｍ×０．２ｍｍ
測定時間：１０〜６０秒／１検体
測定温度：２５℃【０１４９】
得られたデータに基づいて、横軸（常用対数軸）に散乱ベクトルｑ［ｎｍ−１］の大きさを表し、縦軸（常用対数軸）に散乱強度Ｉを表した散乱プロファイル作成した。なお、ｑ＝（４π／λ）ｓｉｎ（θ／２）（Ｘ線の波長をλとし、θを散乱角とする）である。作成した散乱プロファイルを、散乱強度の極大値に基づいて規格化した。具体的には、それぞれの散乱プロファイルにおいて、［α／散乱強度の極大値］を、各散乱ベクトルにおける散乱強度に乗じて、規格化散乱プロファイルを得た。すなわち、この規格化散乱プロファイルにおいては、散乱強度の極大値はαとなる。規格化散乱プロファイルを図２〜１２に示す。【０１５０】
さらに、粒子の規格化散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を、界面活性剤の規格化プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度で除した値を、凝集性指数として算出した。凝集性指数を表１に示す。【０１５１】
なお、上記規格化の方法においてαを１とした場合、散乱プロファイル（規格化前）から、下記式（１）によって、凝集性指数を算出することができる。
式（１）：Ｘ＝（Ｓ１／Ｓｒ１）／（Ｓ０／Ｓｒ０）  （１）
［式（１）中、Ｓ１は、粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ１は、粒子の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱強度の極大値を示す。Ｓ０は、界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける、散乱ベクトルｑが０．２［ｎｍ−１］である場合の散乱強度を示す。Ｓｒ０は、界面活性剤の小角Ｘ線散乱により得られる散乱プロファイルにおける散乱強度の極大値を示す。］【０１５２】
【表１】
2017119506.tif 000003
【０１５３】
試験例２：ヘアレスラット皮膚透過性試験
薬物皮膚透過試験セル（図１３）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に実施例及び比較例の粒子、或いは有効成分（メマンチン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩三水和物、オクトレオチド酢酸塩、リセドロン酸ナトリウム２．５水和物、ジクロフェナクナトリウム、アスコルビン酸及びフェノテロール臭化水素酸塩）を、有効成分が製剤の全体重量に対して１重量％となるようにプラスチベース（大正製薬社製）に加え、混合、分散して製造した製剤を０．３ｇ（約３．１４ｃｍ２）適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、４８時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した（装置：システムコントローラー；島津製作所社製  ＣＢＭ−２０Ａ、送液ユニット；島津製作所社製  ＬＣ−２０ＡＤ、カラムオーブン；島津製作所社製  ＣＴＯ−２０Ａ、検出器；島津製作所社製  ＳＰＤ−２０Ａ）【０１５４】
算出された４８時間後累積透過量（μｇ／ｃｍ２）に基づいて、有効成分を粒子化することによって累積透過量が変化した倍率（粒子化透過量倍率）を、［粒子を適用した場合の４８時間後累積透過量（μｇ／ｃｍ２）］を、［有効成分のみを適用した場合の４８時間後累積透過量（μｇ／ｃｍ２）］で除して得られる値として、算出した。結果を表２に示す。【０１５５】
【表２】
2017119506.tif 000004
【０１５６】
表２に示されるように、比較例の粒子（凝集性指数＞３０）は、有効成分の粒子化によって皮膚透過性が向上していなかった（粒子化透過量倍率≦１．０）。これに対して、実施例の粒子（凝集性指数≦３０）は、有効成分の粒子化によって皮膚透過性が向上していた（粒子化透過量倍率＞１．０）。【０１５７】
実施例１６（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩（ＢＡＣＨＥＭ社製、水オクタノール分配係数−１．２）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、オレイン酸ジエタノールアミド（日油社製、スタホームＤＯＳ）１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子を得た。【０１５８】
実施例１７（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩（ＢＡＣＨＥＭ社製、水オクタノール分配係数−１．２）０．１ｇ及びＮ−ラウロイルサルコシンナトリウム（ナカライテスク社製）０．０２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、オレイン酸ジエタノールアミド（日油社製、スタホームＤＯＳ）１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子を得た。【０１５９】
実施例１８（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムに代えてリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）を用いたこと以外は、実施例１７と同様にして粒子を調製した。【０１６０】
実施例１９（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オレイン酸ジエタノールアミドに代えてショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２）を用いたこと以外は、実施例１７と同様にして粒子を調製した。【０１６１】
実施例２０（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩に代えてフェノテロール臭化水素酸塩（和光純薬工業社製、水オクタノール分配係数−０．３）を用い、且つオレイン酸ジエタノールアミドに代えてショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−１７０；ＨＬＢ値１）を用いたこと以外は、実施例１６と同様にして粒子を調製した。【０１６２】
実施例２１（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ショ糖オレイン酸エステルの量を３．０ｇとしたこと以外は、実施例２０と同様にして粒子を調製した。【０１６３】
実施例２２（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩に代えてフェノテロール臭化水素酸塩（和光純薬工業社製、水オクタノール分配係数−０．３）を用いたこと以外は、実施例１６と同様にして粒子を調製した。【０１６４】
実施例２３（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩に代えてフェノテロール臭化水素酸塩（和光純薬工業社製、水オクタノール分配係数−０．３）を用いたこと以外は、実施例１７と同様にして粒子を調製した。【０１６５】
実施例２４（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オクトレオチド酢酸塩に代えてフェノテロール臭化水素酸塩（和光純薬工業社製、水オクタノール分配係数−０．３）を用いたこと以外は、実施例１８と同様にして粒子を調製した。【０１６６】
比較例９（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
オレイン酸ジエタノールアミドに代えてショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２）を用いたこと以外は、実施例１６と同様にして粒子を調製した。【０１６７】
比較例１０（有効成分：界面活性剤＝１：１０）
ショ糖オレイン酸エステルに代えてショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０；ＨＬＢ値２）を用いたこと以外は、実施例２０と同様にして粒子を調製した。【０１６８】
実施例１６〜２４及び比較例９，１０で得られた粒子について、上記試験例１（小角Ｘ線散乱解析）及び上記試験例２（ヘアレスラット皮膚透過性試験）に従って、凝集性指数及び粒子化透過量倍率を評価した。結果を下記の表３に示す。【０１６９】
【表３】
2017119506.tif 000005
【０１７０】
表３に示されるように、比較例の粒子（凝集性指数＞３０）は、有効成分の粒子化によって皮膚透過性が向上していなかった（粒子化透過量倍率≦１．１）。これに対して、実施例の粒子（凝集性指数≦３０）は、有効成分の粒子化によって皮膚透過性が向上していた（粒子化透過量倍率＞１．１）。
【符号の説明】
【０１７１】
１  パラフィルム
２  皮膚
３  製剤
４  レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５  撹拌子
【図１】
2017119506.tif 000006
【図２】
2017119506.tif 000007
【図３】
2017119506.tif 000008
【図４】
2017119506.tif 000009
【図５】
2017119506.tif 000010
【図６】
2017119506.tif 000011
【図７】
2017119506.tif 000012
【図８】
2017119506.tif 000013
【図９】
2017119506.tif 000014
【図１０】
2017119506.tif 000015
【図１１】
2017119506.tif 000016
【図１２】
2017119506.tif 000017
【図１３】
2017119506.tif 000018
【国際調査報告】
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2017119506.tif 000020
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