(57)【要約】  （Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を含む、崩壊性及び溶出性が改善された錠剤組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を含む錠剤組成物。
【請求項２】
前記（Ｂ）ステアリン酸塩が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである請求項１記載の錠剤組成物。
【請求項３】
（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が、０．２５〜３である請求項１又は２記載の錠剤組成物。
【請求項４】
更に、（Ｃ）糖又は糖アルコールを５質量％以上含む請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤組成物。
【請求項５】
前記（Ｃ）成分が糖アルコールである請求項４記載の錠剤組成物。
【請求項６】
前記糖アルコールが、マルチトール、イソマルト又はエリスリトールである請求項５記載の錠剤組成物。
【請求項７】
（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比が０．１５〜１．０である請求項４〜６のいずれか１項記載の錠剤組成物。
【請求項８】
３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクトフェリンを含む錠剤組成物、及び前記錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな作用を有することが知られているラクトフェリンをより効果的に摂取するためには、少しでも早く体内に吸収される必要がある。また、ラクトフェリンを携帯しやすく、摂取しやすくするために錠剤とすることが有用であるが、錠剤において早く体内に吸収させるためには、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性を少しでも向上させることが重要となる。【０００３】
ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤は、ラクトフェリン粉体の結合力が低いため、錠剤の摩損度を小さくするために高い圧力で打錠する必要がある。高い圧力で成型した錠剤は、粉体の結合力を利用して低い圧力で打錠した錠剤よりも崩壊性が低下する傾向にあり、ラクトフェリンのような結合力の低い粉体を高濃度で含む錠剤は、必然的に崩壊性が悪くなってしまうという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−０３１４０３号公報
【特許文献２】特開２００６−０８３０８９号公報
【特許文献３】特許第４２７８４７３号公報
【特許文献４】特開２００１−３５４５８３号公報
【特許文献５】特許第３１８３３７８号公報
【特許文献６】国際公開第２０１４／１３６８５７号
【特許文献７】特開２０１２−１２１９０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
錠剤成型の際、打錠障害抑制のため、滑沢剤が配合される。滑沢剤としては、ステアリン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が使用される。一般的に、結合性が低い粉体に対しては滑沢効果の低いショ糖脂肪酸エステルが選択され、結合力の高い粉体に対してはステアリン酸塩のような滑沢効果の高い滑沢剤が選択されてきた。この例にならい、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物の滑沢剤としては、これまではショ糖脂肪酸エステルが選定されてきた。しかし、ラクトフェリンとショ糖脂肪酸エステルとを配合した錠剤では、初期の崩壊性とラクトフェリンの溶出性は良好であるものの、経時的にラクトフェリンの溶出性が低下するという問題が生じることを見出した。【０００６】
本発明は、前記問題点に鑑みなされたもので、ラクトフェリンを高濃度で含むにもかかわらず、錠剤成型性（打錠時の臼杵・盤面に打錠末の付着のなさ：以下付着性と略す場合がある。）に優れ、崩壊性及び溶出性が良好であり、更に長期保存後においても崩壊性及び溶出性が良好な、ラクトフェリンを含む錠剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物の滑沢剤としてステアリン酸塩を用いたところ、錠剤成型性に優れ、かつその疎水的相互作用により崩壊性を遅延させるステアリン酸塩の特徴に反し、初期崩壊性を低下させることなく、かつ、長期保存後でも崩壊時間が遅延することなく、崩壊性及びラクトフェリン溶出性が良好であることを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は、下記錠剤組成物、及び錠剤組成物の崩壊性・溶出性改善方法を提供する。
[１]．（Ａ）３０質量％以上のラクトフェリン、及び（Ｂ）０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を含む錠剤組成物。
[２]．前記（Ｂ）ステアリン酸塩が、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムである[１]の錠剤組成物。
[３]．（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比が、０．２５〜３である[１]又は[２]記載の錠剤組成物。
[４]．更に、（Ｃ）糖又は糖アルコールを５質量％以上含む[１]〜[３]のいずれかに記載の錠剤組成物。
[５]．前記（Ｃ）成分が糖アルコールである[４]記載の錠剤組成物。
[６]．前記糖アルコールが、マルチトール、イソマルト又はエリスリトールである[５]記載の錠剤組成物。
[７]．（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比が０．１５〜１．０である[４]〜[６]のいずれかに記載の錠剤組成物。
[８]．３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ラクトフェリンを高濃度で含む錠剤組成物であっても、錠剤成型性に優れ、崩壊性及び溶出性が良好であり、また、長期保存後の崩壊性及び溶出性も良好である錠剤組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［（Ａ）ラクトフェリン］
本発明の錠剤組成物は、（Ａ）ラクトフェリンを３０質量％以上含む。ラクトフェリンは、高い脂肪減少効果を有する機能性成分である。（Ａ）ラクトフェリンの配合量の下限は、組成物中３２質量％が好ましく、３５質量％がより好ましい。一方、その上限は、特に限定されず、９９.８８質量％が好ましいが、打錠する際の成形性の観点から、８０質量％が好ましく、７０質量％がより好ましく、５０質量％が更に好ましい。
【００１１】
ラクトフェリンとしては、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から、常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクトフェリン、植物（トマト、イネ、タバコ）から生産されたラクトフェリン、遺伝子組み換えによって得られたラクトフェリン等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ラクトフェリンとしては、ウシ由来のものが好ましい。なお、ラクトフェリンは、市販品を使用してもよく、公知の方法により調製して使用してもよい。ラクトフェリンは通常の製法にて製造された物を用いることができる。
【００１２】
ラクトフェリンが凍結乾燥品である場合、その形状は定形でも不定形でもよく、その平均粒径は４０〜３００μｍであり、５０〜３００μｍが好ましく、８０〜２５０μｍがより好ましい。平均粒径が４０μｍ以上であると、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性が良好であり、３００μｍ以下では、摩損度が低くなる。なお、本発明において、平均粒径は、レーザー回折散乱式粒度分布における５０％径（メディアン径、体積基準）をいう。また、前記分布において、６３μｍのメッシュ（２３５ｍｅｓｈ）を通過するものの割合（質量％）が、全体の６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、２０質量％以下が最も好ましい。
【００１３】
［（Ｂ）ステアリン酸塩］
本発明の錠剤組成物において、（Ｂ）ステアリン酸塩は、滑沢剤として機能する。本発明の錠剤組成物は、（Ｂ）ステアリン酸塩を含むことで経時的な溶出性低下が抑制され、長期保存後であっても溶出性が良好なものとなる。
【００１４】
（Ｂ）ステアリン酸塩としては、ステアリン酸と１価又は２価金属との塩であれば特に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が好ましく、ステアリン酸カルシウムがより好ましい。
【００１５】
（Ｂ）ステアリン酸塩の配合量の下限は、０.１２質量％であり、０.１４質量％が好ましく、０.１５質量％がより好ましい。一方、その上限は、１.０質量％であるが、０.８質量％が好ましく、０.６質量％がより好ましい。（Ｂ）ステアリン酸塩の配合量が下限以上であれば、滑沢効果及び成形性が良好であり、上限以下であれば、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性及び溶出性が良好である。
【００１６】
（Ｂ）／（Ａ）×１００で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合質量比は、０．２５〜３が好ましく、０．４〜１．６がより好ましい。前記下限以上とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性、溶出性、錠剤成型性がより良好となる。前記上限以下とすることで、初期の崩壊性、溶出性がより良好となる。
【００１７】
［（Ｃ）糖又は糖アルコール］
本発明の錠剤組成物は、（Ｃ）成分として糖又は糖アルコールを含んでもよい。（Ｃ）糖又は糖アルコールは賦形剤として機能する。（Ｃ）糖又は糖アルコールを含むことで、ラクトフェリンの溶出性を更に向上させることができる。
【００１８】
前記糖としては、特に限定されず、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖のいずれでもよい。特に、乳糖、デンプン（コーンスターチ、ポテトスターチ等）、果糖、ブドウ糖、ショ糖、白糖、麦芽糖、無水乳糖、デキストラン等が挙げられ、中でも水溶性成分が好ましく、乳糖、ショ糖等がより好ましい。
【００１９】
前記糖アルコールとしては、イソマルト、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらのうち、イソマルト、マルチトール、エリスリトールが好ましく、マルチトールがより好ましい。
【００２０】
（Ｃ）糖又は糖アルコールの配合量の下限は、組成物中５質量％が好ましく、１０質量％がより好ましく、１５質量％が更に好ましい。一方、その上限は、６９.８８質量％が好ましく、５０質量％がより好ましく、４０質量％が更に好ましい。（Ｃ）糖又は糖アルコールの配合量が下限以上であれば、崩壊性及び溶出性が良好であり、上限以下であれば、錠剤の成形性が良好である。
【００２１】
（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ｃ）成分と（Ａ）成分との配合質量比は０．１５〜１．０が好ましく、０．３〜０．８がより好ましい。前記下限以上とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性、溶出性、錠剤成型性が良好となる。前記上限以下とすることで、崩壊遅延が発生することなく、崩壊性が良好となる。
【００２２】
［その他の成分］
本発明の錠剤組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量用いることができる。その他の成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の機能性成分、（Ｂ）成分以外の滑沢剤、（Ｃ）成分以外の賦形剤、油性成分、崩壊剤、流動化剤、結合剤、薬効成分、植物抽出物、色素、香料等を挙げることができる。具体的には、下記成分を挙げることができる。なお、重複した役割を有する成分は、重複して記載される。
【００２３】
前記（Ａ）成分以外の機能性成分としては、例えば、乳酸菌の１種であるラクトバチルス・ブレビスの菌体が挙げられる。前記菌体は、生菌でも死菌でもよい。前記ラクトバチルス・ブレビスの菌体としては、市販品あるいは公知の培養方法によって得られたものを使用することができる。
【００２４】
ラクトバチルス・ブレビス菌の配合量は、成人一人、１日あたり、生菌であれば１億個以上が好ましく、１０億個以上がより好ましく、１００億個以上が更に好ましい。死菌であれば１０億個以上が好ましく、１００億個以上がより好ましく、１８０億個以上が更に好ましい。生菌、死菌いずれも、多量に摂取しても排出されるので特に限定されないが、１０兆個以下である。この範囲でより本発明の効果を得ることができる。なお、乳酸菌の同定にはアピ５０ＣＨＬビオメリュー（日本ビオメリュー社製）を用いる。生菌数の測定には、ＭＲＳ寒天培地を用いて嫌気培養し、生育したコロニーを計測する。死菌の場合には殺菌処理をする前に、生菌と同様ＭＲＳ寒天培地を用いて計測した値を死菌数とする。
【００２５】
前記（Ａ）成分以外の機能性成分としては、血流改善効果を有する、コショウ科、ショウガ科及びナス科から選ばれる植物の抽出物も挙げられる。当該植物抽出物を配合することで、血流改善効果が期待できる。
【００２６】
このような植物として具体的には、コショウ科として、コショウ（Piper nigrum L.）、ヒハツ（Piper longum L.）、ヒハツモドキ（Piper retrofractum Vahl）、ショウガ科としてショウガ（Zingiber officinale）、ナス科としてトウガラシ（Capsicum annuum）等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２７】
前記植物抽出物としては、市販品あるいは公知の抽出方法によって得られたものを使用することができる。前記抽出方法に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。前記抽出方法における各種条件は、特に制限されるものではないが、通常、抽出原料と前記抽出溶媒との比率は、質量比で抽出原料：抽出溶媒＝１：２〜１：５０程度の範囲が好ましい。また、抽出温度は５〜８０℃の範囲が好ましく、１時間〜１週間、抽出溶媒に浸漬したり、攪拌したりすることによって行うことが好ましい。なお、抽出ｐＨは、極端な酸性又はアルカリ性でなければ、特に制限はない。前記抽出溶媒が、水、エタノール、水／エタノール（含水エタノール）等の非毒性の溶媒である場合は、抽出物をそのまま用いてもよく、あるいは希釈液として用いてもよい。また、前記抽出物を濃縮エキスとしてもよく、凍結乾燥等により乾燥粉末物にしたり、ペースト状に調製したりしてもよい。なお、他の溶媒を用いた場合は、溶媒を留去後、乾燥分を非毒性の溶媒で希釈して用いることが好ましい。
【００２８】
前記植物抽出物の配合量は、組成物中、０.０１〜３０質量％が好ましく、０.１〜２０質量％がより好ましい。
【００２９】
（Ｂ）成分以外の滑沢剤としては、アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、フマル酸、ミツロウ糖等が挙げられる。本発明の錠剤組成物が（Ｂ）成分以外の滑沢剤を含む場合、その配合量は、０.０１〜５質量％が好ましい。
【００３０】
（Ｃ）成分以外の賦形剤としては、結晶セルロース、デンプン、アラビアゴム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カオリン、カカオ脂、二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、クエン酸又はその塩、ステアリン酸、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の錠剤組成物が（Ｃ）成分以外の賦形剤を含む場合、その配合量は、１〜５０質量％が好ましい。
【００３１】
前記油性成分としては、各種脂肪酸エステル、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられる。前記崩壊剤としては、寒天、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、デンプン又はその誘導体等が挙げられる。前記流動化剤としては、微粒二酸化ケイ素等が挙げられる。前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ビニルピロリドン、部分α化デンプン等が挙げられる。前記薬効成分としては、カロチノイド系物質（α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、リコピン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン等）、コエンザイムＱ１０、ビタミンＥ、トコトリエノール、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。
【００３２】
本発明の錠剤組成物が前記油性成分を含む場合、その配合量は組成物中０.０１〜２５質量％が好ましく、前記崩壊剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１〜５０質量％が好ましく、前記流動化剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１〜５質量％が好ましく、前記結合剤を含む場合、その配合量は組成物中０.０１〜５０質量％が好ましく、前記薬効成分を含む場合、その配合量は組成物中０.０１〜５０質量％が好ましい。
【００３３】
本発明の錠剤組成物は、通常の経口、つまり飲み込むタイプの錠剤、口腔内崩壊錠等特に限定されないが、通常の飲み込むタイプの錠剤の場合は、腸溶製剤であることが好ましい。腸溶製剤とするためには、シェラック、水溶性シェラック、ツエイン、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ビール酵母細胞壁（例えば商品名イーストラップ等）、タピオカデンプン、ゼラチン、ペクチン、硬化油等の油脂類等の腸溶成分を配合するとよい。なお、本発明において、腸溶製剤であるか否かは第十六改正日本薬局方・崩壊試験法による。
【００３４】
本発明の錠剤組成物は、ラクトフェリン及び任意成分を混合し、打錠することにより、得ることができる。打錠圧等の成型条件は、打錠機、成分の種類や配合量、錠剤の径等により異なるが、崩壊性、錠剤強度、口腔内崩壊速度等を考慮して適宜調整する。腸溶製剤にする場合は、素錠を前記腸溶成分でコーティングする。腸溶成分の量は素錠に対して０.１〜２０質量％が好ましく、０.５〜１０質量％がより好ましい。その他、グリセリン、アルギン酸又はその塩、タルク、微粒二酸化ケイ素をコーティングしてもよい。
【００３５】
本発明の錠剤組成物の大きさは特に限定されないが、直径５〜１２ｍｍ程度が好ましく、１錠あたり２００〜４００ｍｇが好ましく、２５０〜３５０ｍｇがより好ましい。口腔内崩壊錠でない場合、つまり経口タイプの錠剤の場合は、錠剤硬度は５〜３０ｋｇｆが好ましく、８〜３０ｋｇｆがより好ましい。口腔内崩壊錠の場合は、３〜２０ｋｇｆが好ましく、５〜１５ｋｇｆがより好ましい。なお、錠剤硬度は常法に従って測定することができる。
【００３６】
なお、本発明は、３０質量％以上のラクトフェリンを含む錠剤組成物の崩壊性及び前記ラクトフェリンの溶出性を改善する方法であって、前記錠剤組成物に０.１２〜１.０質量％のステアリン酸塩を配合することを特徴とする、錠剤組成物の崩壊性及び溶出性改善方法を提供する。好適な成分、量等は上記と同様である。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。なお、使用した原料は以下のとおりである。
・ラクトフェリン：森永乳業(株)製、ラクトフェリンＭＬＦ−ＦＧ（中位径:８０μｍ）
・ヒハツエキス：丸善製薬(株)製、Ｔｉｅ２ヒハツエキスパウダーＭＦ
・結晶セルロース：旭化成ケミカルズ(株)製、セオラスUF-F711
・マルチトール：三菱商事フードテック(株)製、粉末マルチトールG-3
・イソマルト：フロイント産業(株)製、イソマルトグラニュー
・エリスリトール：マイクロフーズジャパン(株)製、エリスリトール顆粒
・ソルビトール：三菱商事フードテック(株)製、ソルビット
・キシリトール：三菱商事フードテック(株)製、キシリット
・乳糖：フロイント産業(株)製、乳糖グラニュー
・カルボキシメチルセルロースカルシウム：ニチリン化学工業(株)製、E.C.G-F A
・微粒二酸化ケイ素：DSL.ジャパン(株)製、カープレックスFPS-500
富士シリシア化学(株)製、サイロページ７２０
・ステアリン酸カルシウム：太平化学産業(株)製、ステアリン酸カルシウム
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業(株)製、ステアリン酸カルシウム
・ショ糖脂肪酸エステル：三菱化学フーズ(株)製、リョートーシュガーエステルS-370F
・グリセリン脂肪酸エステル：阪本薬品工業(株)製、ＳＹグリスター
・ラブレ菌末：ラブレ創健(株)製、ナノ型ラブレ菌（６０億個／１０ｍｇ）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトローズ、信越化学工業(株)製、SE-06
・グリセリン：阪本薬品工業(株)製、食品添加物グリセリン
・アルギン酸ナトリウム：(株)キミカ製、キミカアルギンＩＬ−２
・タルク：キハラ化成（株）、リスブラン【００３８】
［実施例１〜２３、比較例１〜６、参考例１］
［１］錠剤の調製
下記表１〜４に記載されたそれぞれの原料を秤量、混合し、ロータリー式打錠機を用いて錠剤硬度が８〜１５ｋｇｆ以上になるように打錠した。次いで、パン回転式コーティング機を用いて、得られた素錠をコーティングした。なお、コーティング剤は、下記表１〜３に記載した組成のものを使用した。なお、錠剤形状は、２段Ｒ錠（Ｒ１＝３．６ｍｍ、Ｒ２＝１０．５ｍｍ、Ｈ＝１．５ｍｍ）であった。【００３９】
［２］崩壊性試験
製造直後（初期）の錠剤、及びプラスチックボトルに充填し、４０℃、７５％ＲＨの恒温槽にて４か月間保存した後の錠剤について、第十六改正日本薬局方に収載された錠剤の崩壊試験法に従って崩壊試験を行った。錠剤の崩壊時間（分）を測定し、測定回数６回の平均値を算出し、下記評価基準に従って崩壊性を評価した。結果を表１〜３に併記する。
崩壊時間４０分未満：◎
崩壊時間４０分以上５０分未満：○
崩壊時間５０分以上６０分未満：△
崩壊時間６０分以上：×【００４０】
［３］溶出性試験
製造直後（初期）の錠剤、及びプラスチックボトルに充填し、４０℃、７５％ＲＨの恒温槽にて４か月間保存した後の錠剤について、第十六改正日本薬局方に収載される錠剤の溶出試験法に準じて溶出試験を行い、ラクトフェリンの溶出率（％）を測定した。具体的には、試験液として溶出試験第２液（ｐＨ約６.８）を用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。錠剤は１個、溶出試験第２液は９００ｍＬ使用した。溶出試験開始２時間後の溶出液をとり、溶出したラクトフェリンをＨＰＬＣ法により定量し、溶出率を算出した。測定は３回行い、溶出率の平均値を算出し、下記評価基準に従って溶出性を評価した。結果を表１〜３に併記する。
２時間後の溶出率８０％以上：◎
２時間後の溶出率７０％以上８０％未満：○
２時間後の溶出率６０％以上７０％未満：△
２時間後の溶出率６０％未満：×【００４１】
［４］ラクトフェリン定量法
５０ｍＬメスフラスコに標準ラクトフェリン７５ｍｇを入れ、溶出試験溶液でメスアップした。この標準溶液の１／５、１／２０、１／５０の標準溶液を作製し、各標準溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、それぞれの標準液のラクトフェリンピーク面積を求め、検量線を作成した。
溶出試験開始２時間後の溶出液をＨＰＬＣにより測定し、ラクトフェリンピーク面積を求めた。検量線を用いて各試料溶液中のラクトフェリン濃度を求め、ラクトフェリン含量を求めた。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
・カラム：Shodex Asahipak C4P-50 4D（ポリマー系逆相クロマトグラフィ用カラム）
ブチル基（５μｍ×４.６×１５０）
Shodex Asahipak C4P-50 4D：ガードカラム
カラム温度３５℃
導入量：２０μＬ
流量：０.８ｍＬ／ｍｉｎ
・移動層Ａ：トリフルオロ酢酸を０.０３質量％含むアセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（１０：９０）
・移動層Ｂ：トリフルオロ酢酸を０.０３質量％含むアセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（５０：５０）
・濃度勾配：Ａ：Ｂ（５０：５０）から（０：１００）までの直線濃度勾配を３０分間行った。【００４２】
［５］付着性（錠剤成型性）試験
２時間の連続打錠を行い、打錠用臼杵と盤面を観察し、以下の評価基準で評価した。結果を表１〜３に併記する。
○：臼杵・盤面に打錠末の付着が認められなかった
×：臼杵・盤面に打錠末の付着が認められた【００４３】
総合判定の評価基準は、以下のとおりである。
○：崩壊性、溶出性、付着性評価の全てが△〜◎
×：崩壊性、溶出性、付着性評価でいずれかが×【００４４】
【表１】
2016163460.tif 000002
【００４５】
【表２】
2016163460.tif 000003
【００４６】
【表３】
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【００４７】
【表４】
2016163460.tif 000005
＊比較例１，２，６、参考例１は（Ｂ’）／（Ａ）×１００
【国際調査報告】
2016163460.tif 000006
2016163460.tif 000007
2016163460.tif 000008
2016163460.tif 000009