(57)【要約】  本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。式（Ｉ）：2017135399.tif 000188（式中、＝Ｘは＝Ｏ等、Ｒ５およびＲ５Ａは水素原子等、−Ａ−は−ＮＲ１−等、Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基等、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル等、Ｒ２は水素原子等、−Ｗ−は−ＣＨ２−等、−ＷＡ−は−ＣＨ２−等、Ｒ１３は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基等、Ｒ１４は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基等、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキル等）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
2017135399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017135399.tif 000164
（式中、＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ３およびＲ４は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
または、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい；
ただし、
（α）−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ５Ａが水素原子であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である場合は、
（１）Ｂは式：
【化２】
2017135399.tif 000165
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化３】
2017135399.tif 000166
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり；ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、２または３）で示される基であり；
（β）−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−であり、ｎが０である場合、および
（γ）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である場合は、
（１）Ｂは式：
【化４】
2017135399.tif 000167
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化５】
2017135399.tif 000168
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒａ’は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル（ただし、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒｄは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒｅは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり；ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、２または３であり；ｒは０、１、２、３または４）で示される基）である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化６】
2017135399.tif 000169
【化７】
2017135399.tif 000170
【化８】
2017135399.tif 000171
を除く）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）２−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ４が水素原子である、請求項４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ１Ｅが水素原子である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子であり、＝Ｘが＝Ｏである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が水素原子である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１４が置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化９】
2017135399.tif 000172
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは請求項１と同義）で示される基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ’）：
【化１０】
2017135399.tif 000173
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化１１】
2017135399.tif 000174
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化１２】
2017135399.tif 000175
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは請求項１と同義）で示される基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
一般式（Ｉ’）：
【化１３】
2017135399.tif 000176
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化１４】
2017135399.tif 000177
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
一般式（Ｉ’’）：
【化１５】
2017135399.tif 000178
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化１６】
2017135399.tif 000179
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化１７】
2017135399.tif 000180
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは請求項１と同義）で示される基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
一般式（Ｉ’’）：
【化１８】
2017135399.tif 000181
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化１９】
2017135399.tif 000182
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
一般式（Ｉ’’’）：
【化２０】
2017135399.tif 000183
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化２１】
2017135399.tif 000184
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化２２】
2017135399.tif 000185
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは請求項１と同義）で示される基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
一般式（Ｉ’’’）：
【化２３】
2017135399.tif 000186
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、請求項１と同義であり；
Ｂは式：
【化２４】
2017135399.tif 000187
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
化合物Ｉ−５、Ｉ−１０、Ｉ−２０、Ｉ−５２、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−１１７、Ｉ−１４５、Ｉ−１５９、Ｉ−１６４、Ｉ−１６６およびＩ−１７３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ＴｒｋＡ阻害作用を有する請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項２６】
ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴｒｋＡの阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Tropomyosin receptor kinase（Ｔｒｋ）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経栄養因子（ニューロトロフィン；ＮＴ）と総称される液性因子の受容体として機能する。Ｔｒｋファミリーとしては、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ−３の高親和性受容体であるＴｒｋＣの３つのサブタイプが知られており、生体内で様々な機能を発揮することが知られている。ＴｒｋＡは、主に末梢神経や脳の神経細胞に発現し生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っていることが知られており、その遺伝的変異は無痛無汗症となることが知られている（特許文献１および２、非特許文献１−３）。ＮＧＦによって末梢神経のＴｒｋＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られている（非特許文献４−６）。抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、あるいはＴｒｋ阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎などに伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛の様々な痛みにＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが関与していることが報告されている（特許文献１および２、非特許文献７および８）。
また、Ｔｒｋは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、ＴｒｋＡのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている（特許文献１および２、非特許文献９−１２）。また、ＴｒｋＡは、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている（特許文献１および２）。加えて、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている（特許文献１）。また、ＮＴ−Ｔｒｋシグナルは、シェーグレン症候群（特許文献１）、子宮内膜症（特許文献１）への関与が報告されている。また、ＴｒｋＡはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている（特許文献１）。そのため、ＴｒｋＡのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物が特許文献１−１８および非特許文献６、１３−１４に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０７８３２５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１６１９１９号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１２／１５８４１３号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／０７８４５４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／０７８４１７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１４／０７８４０８号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１４／０７８３７８号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１４／０７８３７２号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１４／０７８３３１号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０７８３２８号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０７８３２３号明細書
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０７８３２２号明細書
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０５３９６７号明細書
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０５３９６５号明細書
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０５３９６８号明細書
【特許文献１６】国際公開第２０１５／１７５７８８号明細書
【特許文献１７】国際公開第２０１６／１１６９００号明細書
【特許文献１８】国際公開第２０１６／０２１６２９号明細書
【０００４】
【非特許文献１】Clinical Science、第110巻、175-191頁、2006年
【非特許文献２】Nature Reviews Neuroscience、第4巻、299-309頁、2003年
【非特許文献３】Clinical Genetics、第82巻、341-350頁、2012年
【非特許文献４】Anesthesiology、第115巻、189-204頁、2011年
【非特許文献５】Journal of Neurochemistry、第124巻、276-289頁、2013年
【非特許文献６】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第24巻、731-744頁、2014年
【非特許文献７】Bone、第48巻、389-398頁、2011年
【非特許文献８】Molecular Pain、第6巻、87頁、2010年
【非特許文献９】Dermato-Endocrinology、第3巻、32-36頁、2011年
【非特許文献１０】Leukemia、第21巻、2171-2180頁、2007年
【非特許文献１１】Cancer Research、第62巻、986-989頁、2002年
【非特許文献１２】Nature Medicine、第19巻、1469-1472頁、2013年
【非特許文献１３】Journal of Medicinal Chemistry、第57巻、5800-5816頁、2014年
【非特許文献１４】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第19巻、305-319頁、2009年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。【０００７】
本発明は、以下の項目１’）〜２４’）、１６’Ａ）〜１９’Ａ）、１９’Ｂ）および１０１’）〜１０７’）に関する。
１’）一般式（Ｉ）：
【化１】
2017135399.tif 000003
（式中、＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ３およびＲ４は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり
または、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい；；
ただし、
（α）−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ５Ａが水素原子であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である場合は、以下の（１）または（２）の少なくとも一方を満たす。
（１）Ｂは式：
【化２】
2017135399.tif 000004
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化３】
2017135399.tif 000005
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり；ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、２または３）で示される基であり；
（β）−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−であり、ｎが０である場合、および
（γ）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である場合は、以下の（１）または（２）の少なくとも一方を満たす。
（１）Ｂは式：
【化４】
2017135399.tif 000006
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化５】
2017135399.tif 000007
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒａ’は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル（ただし、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒｄは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒｅは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり；ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、２または３であり；ｒは０、１、２、３または４）で示される基）である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化６】
2017135399.tif 000008
【化７】
2017135399.tif 000009
【化８】
2017135399.tif 000010
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２’）Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３’）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）２−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１’または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４’）−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である、上記項目１’）〜３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５’）Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ４が水素原子である、上記項目４’）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６’）Ｒ１が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７’）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８’）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ１Ｅが水素原子である、上記項目７’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
９’）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１０’）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目９’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１１’）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子であり、＝Ｘが＝Ｏである、上記項目１’）〜１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２’）Ｒ２が水素原子である、上記項目１’）〜１１’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３’）Ｒ１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目１’）〜１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４’）Ｒ１４が置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化９】
2017135399.tif 000011
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１’）と同義）で示される基である、上記項目２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５’）Ｒ１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜１３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６’Ａ）一般式（Ｉ’）：
【化１０】
2017135399.tif 000012
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化１１】
2017135399.tif 000013
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化１２】
2017135399.tif 000014
（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６’）一般式（Ｉ’）：
【化１３】
2017135399.tif 000015
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化１４】
2017135399.tif 000016
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化１５】
2017135399.tif 000017
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７’）一般式（Ｉ’）：
【化１６】
2017135399.tif 000018
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化１７】
2017135399.tif 000019
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８’Ａ）一般式：
【化１８】
2017135399.tif 000020
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化１９】
2017135399.tif 000021
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化２０】
2017135399.tif 000022
（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８’）一般式（Ｉ’’）：
【化２１】
2017135399.tif 000023
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化２２】
2017135399.tif 000024
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化２３】
2017135399.tif 000025
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１９’）一般式（Ｉ’’）：
【化２４】
2017135399.tif 000026
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化２５】
2017135399.tif 000027
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２０’Ａ）一般式（Ｉ’’’）：
【化２６】
2017135399.tif 000028
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化２７】
2017135399.tif 000029
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化２８】
2017135399.tif 000030
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２０’）一般式（Ｉ’’’）：
【化２９】
2017135399.tif 000031
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化３０】
2017135399.tif 000032
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化３１】
2017135399.tif 000033
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１’）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２１’）一般式（Ｉ’’’）：
【化３２】
2017135399.tif 000034
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１’）と同義であり；
Ｂは式：
【化３３】
2017135399.tif 000035
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１’）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）で示される、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２’）化合物Ｉ−５、Ｉ−１０、Ｉ−２０、Ｉ−５２、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−１１７、Ｉ−１４５、Ｉ−１５９、Ｉ−１６４、Ｉ−１６６およびＩ−１７３からなる群から選択される、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２’Ａ）化合物Ｉ−５、Ｉ−１０、Ｉ−２０、Ｉ−５２、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−９２、Ｉ−９３、Ｉ−１１７、Ｉ−１４５およびＩ−１５９からなる群から選択される、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２２’Ｂ）化合物Ｉ−１６４、Ｉ−１６６およびＩ−１７３からなる群から選択される、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２３’）上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２４’）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目２３’）記載の医薬組成物。
２５’）上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
２６’）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２７’）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
１０１’）上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１０２’）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１’）記載の医薬組成物。
１０３’）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２’）記載の医薬組成物。
１０４’）上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
１０５’）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目１０４’）記載の医薬組成物。
１０６’）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４’）または１０５’）記載の医薬組成物。
１０７’）上記項目１’）〜２２’）、１６’Ａ）、１８’Ａ）、２０’Ａ）、２２’Ａ）および２２’Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらには、１）〜２３）、１６Ａ）〜１８Ａ）および１０１）〜１０７）に関する。
１）一般式（Ｉ）：
【化３４】
2017135399.tif 000036
（式中、＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−であり；
−ＷＡ−は、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）ｍ−であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｍ＝１である場合は、ｎ＝０、１または２であり、ｍ＝２である場合は、ｎ＝０であり；
−Ａ−は、−ＮＲ１−または−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
または、Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅは一緒になって＝ＣＲ１ＦＲ１Ｇ、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１Ｈ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１Ｈは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはＲ３およびＲ４は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ１２は、水素原子またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
ただし、
（α）−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、＝Ｘが＝Ｏであり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ５Ａが水素原子であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である場合は、
（１）Ｂは式：
【化３５】
2017135399.tif 000037
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化３６】
2017135399.tif 000038
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、ｐは０、１または２であり、ｑは０、１、２または３）で示される基であり；
（β）−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である場合、および
（γ）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である場合は、
（１）Ｂは式：
【化３７】
2017135399.tif 000039
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基であるか、
または、
（２）Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化３８】
2017135399.tif 000040
（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒａ’は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル（ただし、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒｃは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒｄは水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒｅは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ’はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、ｐは０、１または２であり、ｑは０、１、２または３であり、ｒは０、１、２、３または４）で示される基）である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化３９】
2017135399.tif 000041
【化４０】
2017135399.tif 000042
【化４１】
2017135399.tif 000043
を除く）またはその製薬上許容される塩。
２）Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）２−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１）または２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４）−ＷＡ−が−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である、上記項目１）〜３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５）Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ４が水素原子である、上記項目４）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６）Ｒ１が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）〜５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＣＲ１ＤＲ１Ｅ−である、上記項目１）または２）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１Ｄが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ１Ｅが水素原子である、上記項目７）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
９）−ＷＡ−が−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、−Ａ−が−ＮＲ１−である、上記項目１）または２）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１０）−ＷＡ−が−ＣＨ２−であり、−Ｗ−が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目９）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１１）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子であり、＝Ｘが＝Ｏである、上記項目１）〜１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２）Ｒ２が水素原子である、上記項目１）〜１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３）Ｒ１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４）Ｒ１４が置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化４２】
2017135399.tif 000044
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１）と同義）で示される基である、上記項目１）〜１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５）Ｒ１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６Ａ）一般式（Ｉ’）：
【化４３】
2017135399.tif 000045
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化４４】
2017135399.tif 000046
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化４５】
2017135399.tif 000047
（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１６）一般式（Ｉ’）：
【化４６】
2017135399.tif 000048
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化４７】
2017135399.tif 000049
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化４８】
2017135399.tif 000050
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７Ａ）一般式（Ｉ’’）：
【化４９】
2017135399.tif 000051
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化５０】
2017135399.tif 000052
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化５１】
2017135399.tif 000053
（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１７）一般式（Ｉ’’）：
【化５２】
2017135399.tif 000054
（式中、＝Ｘ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化５３】
2017135399.tif 000055
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化５４】
2017135399.tif 000056
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８Ａ）一般式（Ｉ’’’）：
【化５５】
2017135399.tif 000057
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化５６】
2017135399.tif 000058
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化５７】
2017135399.tif 000059
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１８）一般式（Ｉ’’’）：
【化５８】
2017135399.tif 000060
（式中、＝Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ１３およびＲ１５は、上記項目１）と同義であり；
Ｂは式：
【化５９】
2017135399.tif 000061
（式中、Ｒ１６およびＲ１７は上記項目１）と同義）で示される基であり；
Ｒ１４は、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化６０】
2017135399.tif 000062
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑは上記項目１）と同義）で示される基である）で示される、上記項目１）〜１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１９）上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
２０）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目１９）記載の医薬組成物。
２１）上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
２２）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
２３）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
１０１）上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１）記載の医薬組成物。
１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２）記載の医薬組成物。
１０４）上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目１０４）記載の医薬組成物。
１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４）または１０５）記載の医薬組成物。
１０７）上記項目１）〜１８）および１６Ａ）〜１８Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、ＴｒｋＡ依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴｒｋＡのキナーゼ活性阻害作用を示す。したがって、本発明の医薬組成物は、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。【０００９】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、プレニル、ｎ−ブタジエニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ｎ−ペンタジエニル、ｎ−ヘキセニル、イソヘキセニル、ｎ−ヘキサジエニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１５】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、ｎ−ヘキシニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル、ｎ−デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１８】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【００１９】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化６１】
2017135399.tif 000063
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２０】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【００２１】
【化６２】
2017135399.tif 000064
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅが一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化６３】
2017135399.tif 000065
【００２３】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
例えば、以下の基が挙げられる。
【化６４】
2017135399.tif 000066
（式中、Ｒは水素原子、ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が２つの環に結合している場合は、該２つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。）
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２４】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
【００２５】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「非芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化６５】
2017135399.tif 000067
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２６】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【００２７】
【化６６】
2017135399.tif 000068
非架橋の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、４〜８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
架橋した非芳香族複素環としては、６〜１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピリドン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ１ＤおよびＲ１Ｅが一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
【化６７】
2017135399.tif 000069
（ここで、ＲＡとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。）
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００３０】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３１】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ｎ−プロペニルオキシ、２−ｎ−ブテニルオキシ、２−ｎ−ペンテニルオキシ、２−ｎ−ヘキセニルオキシ、２−ｎ−ヘプテニルオキシ、２−ｎ−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−ｎ−プロピニルオキシ、２−ｎ−プロピニルオキシ、２−ｎ−ブチニルオキシ、２−ｎ−ペンチニルオキシ、２−ｎ−ヘキシニルオキシ、２−ｎ−ヘプチニルオキシ、２−ｎ−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００３３】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロ−ｎ−プロピル、２，２，３，３，３−ｎ−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロ−ｎ−プロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００３４】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００３５】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【００３６】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【００３７】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ｎ−へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００３８】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ビニルカルボニル、アリルカルボニル、ｎ−プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、ｎ−プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００４０】
「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００４１】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００４２】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ビニルスルホニル、アリルスルホニル、ｎ−プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００４３】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、ｎ−プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００４４】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００４５】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４６】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、ｎ−プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００４８】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、ｎ−プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、ｎ−プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、ｎ−プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５２】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５３】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、ｎ−プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５４】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、ｎ−プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５５】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５６】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、ｎ−プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、ｎ−プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５８】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎ−へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５９】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、ｎ−プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、ｎ−プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、ｎ−プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００６３】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、ｎ−プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００６４】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６５】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、ｎ−プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６６】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、ｎ−プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６７】
「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６８】
「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
【００６９】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００７０】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００７１】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニル−ｎ−プロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化６８】
2017135399.tif 000070
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００７２】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化６９】
2017135399.tif 000071
等が挙げられる。
【００７３】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化７０】
2017135399.tif 000072
等が挙げられる。
【００７４】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化７１】
2017135399.tif 000073
等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル−ｎ−プロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化７２】
2017135399.tif 000074
等が挙げられる。
【００７６】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化７３】
2017135399.tif 000075
等が挙げられる。
【００７７】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化７４】
2017135399.tif 000076
等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化７５】
2017135399.tif 000077
等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニル−ｎ−プロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化７６】
2017135399.tif 000078
等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化７７】
2017135399.tif 000079
等が挙げられる。
【００８１】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化７８】
2017135399.tif 000080
等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化７９】
2017135399.tif 000081
等が挙げられる。
【００８３】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８０】
2017135399.tif 000082
等が挙げられる。
【００８４】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８１】
2017135399.tif 000083
等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８２】
2017135399.tif 000084
等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化８３】
2017135399.tif 000085
等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８９】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００９４】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００９５】
「アシル」とは、「ホルミル」、「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」および「非芳香族炭素環カルボニル」を包含する。
【００９６】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルアミノ」「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【００９７】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【００９８】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化８４】
2017135399.tif 000086
【００９９】
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１００】
Ｒ１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
非置換アルキルオキシまたは置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲン）が挙げられる。
例えば、メトキシエチルが挙げられる。
【０１０１】
Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲンが挙げられる。
Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲンが挙げられる。
【０１０２】
Ｒ１４における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ；
カルボキシ；
ハロゲン；
アルキル；
アルキルオキシ；
シアノ；
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル（置換基：非芳香族複素環式基、アルキル、ベンジル）；
が挙げられる。
【０１０３】
Ｒ１４における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
カルボキシ；
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
非置換アルキルまたは置換アルキル（置換基：ヒドロキシ、ハロゲン）；
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル（置換基：ハロアルキル、アルキル、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、カルバモイル）；
非置換アルキルオキシまたは置換アルキルオキシ（置換基：フェニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロゲン）；
非置換アルキルオキシカルボニルまたは置換アルキルオキシカルボニル（置換基：ハロゲン）；
置換スルフィニルイミノ（置換基：アルキル）；
非置換非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基（置換基：ヒドロキシ）；
が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ１４における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
アルキルオキシ；
オキソ；
カルボキシ；
シアノ；
非置換カルバモイルまたは置換カルバモイル（置換基：アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基）；
非置換アルキルまたは置換アルキル（置換基：アルキルオキシ）；
非置換アルキルオキシカルボニルまたは置換アルキルオキシカルボニル（置換基：ハロゲン）
非置換スルファモイルまたは置換スルファモイル（置換基：アルキル）；
が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ１４における「置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
アルキル；
アルキルオキシカルボニル；
ヒドロキシアルキル；
アルキルオキシ；
アルキルスルフィニルイミノ；
ヒドロキシ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキシ；
が挙げられる。
Ｒ１４における「置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ；
アルキル；
ヒドロキシ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキシ；
アルキルオキシ；
が挙げられる。
Ｒ１４における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ；
が挙げられる。
【０１０６】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
一般式（Ｉ’−Ａ）：
【化８５】
2017135399.tif 000087
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式（Ｉ’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。ただし、ＢがＤ−４、Ｄ−５、Ｄ−６またはＤ−７のいずれかである場合は、Ｒ１４はＥ−１、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−４およびＥ−１１のいずれかから選択される。また、以下の化合物：
【化８６】
2017135399.tif 000088
を除く。
Ｒ１としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ａ−１とする）
Ｒ１としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ａ−２とする）
Ｒ１としては、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。（以下、Ａ−３とする）
Ｒ１としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。（以下、Ａ−４とする）
Ｒ１としては、非置換のメチルが挙げられる。（以下、Ａ−５とする）
Ｒ３としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｂ−１とする）
Ｒ３としては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。（以下、Ｂ−２とする）
Ｒ４としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｃ−１とする）
Ｒ４としては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｃ−２とする）
Ｂとしては、式：
【化８７】
2017135399.tif 000089
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、Ｄ−１とする）
Ｂとしては、式：
【化８８】
2017135399.tif 000090
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、Ｄ−２とする）
Ｂとしては、式：
【化８９】
2017135399.tif 000091
（式中、Ｒ１６はハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、Ｄ−３とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｄ−４とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｄ−５とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｄ−６とする）
Ｂとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｄ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化９０】
2017135399.tif 000092
で示される基が挙げられる。（以下、Ｅ−１とする）
ここで、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒとしては、以下の具体例が例示される。
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１−１とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１−２とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１−３とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１−４とする）
Ｒａ’としては、置換若しくは非置換のアルキル（ただし、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−２とする）
Ｒｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅ−３とする）
Ｒｄとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅ−４とする）
Ｒｅとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−５−１とする）
Ｒｅとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−５−２とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅ−６とする）
ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅ−７とする）
ｑとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅ−８とする）
ｒとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅ−９とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｅ−２とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｅ−３とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル；または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。（以下、Ｅ−４とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｅ−５とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。（以下、Ｅ−６とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。（以下、Ｅ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。（以下、Ｅ−８とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピリミジルが挙げられる。（以下、Ｅ−９とする）
Ｒ１４としては、アルキルオキシで置換されたピリミジルが挙げられる。（以下、Ｅ−１０とする）
Ｒ１４としては、式：
【化９１】
2017135399.tif 000093
で示される基が挙げられる。（以下、Ｅ−１１とする）
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’およびｑとしては、以下の具体例が例示される。
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１０−１とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅ−１０−２とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅ−１１とする）
ｑとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅ−１２とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｆ−１とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、Ｆ−２とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。（以下、Ｆ−３とする）
Ｒ１５としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｇ−１とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｇ−２とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。（以下、Ｇ−３とする）
【０１０７】
一般式（Ｉ’’−Ａ）：
【化９２】
2017135399.tif 000094
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式（Ｉ’’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
ただし、ＢがＤＤ−４、ＤＤ−５、ＤＤ−６またはＤＤ−７のいずれかである場合は、Ｒ１４はＥＥ−１、ＥＥ−２、ＥＥ−３、ＥＥ−４またはＥＥ−１２のいずれかから選択される。また、以下の化合物：
【化９３】
2017135399.tif 000095
を除く。
Ｒ１Ｄとしては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、ＡＡ−１とする）
Ｒ１Ｄとしては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。（以下、ＡＡ−２とする）
Ｒ１Ｅとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＢＢ−１とする）
Ｒ１Ｅとしては、水素原子が挙げられる。（以下、ＢＢ−２とする）
Ｂとしては、式：
【化９４】
2017135399.tif 000096
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、ＤＤ−１とする）
Ｂとしては、式：
【化９５】
2017135399.tif 000097
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、ＤＤ−２とする）
Ｂとしては、式：
【化９６】
2017135399.tif 000098
（式中、Ｒ１６はハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、ＤＤ−３とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤ−４とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤ−５とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤ−６とする）
Ｂとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化９７】
2017135399.tif 000099
で示される基が挙げられる。（以下、ＥＥ−１とする）
ここで、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、ｐ、ｑおよびｒとしては、以下の具体例が例示される。
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１−１とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１−２とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−１−３とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１−４とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１−５とする）
Ｒａ’としては、置換若しくは非置換のアルキル（ただし、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−２とする）
Ｒｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−３とする）
Ｒｄとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−４とする）
Ｒｅとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−５−１とする）
Ｒｅとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−５−２とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−６とする）
ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅ−７とする）
ｑとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅ−８とする）
ｒとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅ−９とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥ−２とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥ−３とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル；または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。（以下、ＥＥ−４とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥ−５とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。（以下、ＥＥ−６とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。（以下、ＥＥ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピリジルが挙げられる。（以下、ＥＥ−８とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。（以下、ＥＥ−９とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピリミジルが挙げられる。（以下、ＥＥ−１０とする）
Ｒ１４としては、置換非芳香族複素環式基（置換基：ヒドロキシ）で置換されたピリミジルが挙げられる。（以下、ＥＥ−１１とする）
Ｒ１４としては、式：
【化９８】
2017135399.tif 000100
で示される基が挙げられる。（以下、ＥＥ−１２とする）
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑとしては、以下の具体例が例示される。  ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−１０−１とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１０−２とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子またはアルキルで置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅ−１０−３とする）
Ｒｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−１１とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅ−１２とする）
ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅ−１３とする）
ｑとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅ−１４とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＦＦ−１とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＦＦ−２とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。（以下、ＦＦ−３とする）
Ｒ１５としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＧＧ−１とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＧＧ−２とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。（以下、ＧＧ−３とする）
【０１０８】
一般式（Ｉ’’’−Ａ）：
【化９９】
2017135399.tif 000101
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、各記号の具体例を示す。式（Ｉ’’’−Ａ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
ただし、ＢがＤＤＤ−４、ＤＤＤ−５、ＤＤＤ−６またはＤＤＤ−７のいずれかである場合は、Ｒ１４はＥＥＥ−１、ＥＥＥ−２、ＥＥＥ−３、ＥＥＥ−４またはＥＥＥ−１０のいずれかから選択される。また、以下の化合物：
【化１００】
2017135399.tif 000102
を除く。
Ｒ１としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、ＡＡＡ−１とする）
Ｒ１としては、メチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。（以下、ＡＡＡ−２とする）
Ｒ１としては、トリフルオロメチルオキシで置換されたエチルが挙げられる。（以下、ＡＡＡ−３とする）
Ｂとしては、式：
【化１０１】
2017135399.tif 000103
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−１とする）
Ｂとしては、式：
【化１０２】
2017135399.tif 000104
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−２とする）
Ｂとしては、式：
【化１０３】
2017135399.tif 000105
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン）で示される基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−３とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−４とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基または非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−５とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−６とする）
Ｂとしては、非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＤＤＤ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基、または式：
【化１０４】
2017135399.tif 000106
で示される基が挙げられる。（以下、ＥＥＥ−１とする）
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、ｐおよびｑとしては、以下の具体例が例示される。
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１−１とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１−２とする）
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１−３とする）
Ｒｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−３とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−６とする）
ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−７とする）
ｑとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−８とする）
ｒとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−９とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥＥ−２とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の９−１０員二環式非芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥＥ−３とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル；または
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニルが挙げられる。（以下、ＥＥＥ−４とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、ＥＥＥ−５とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピラゾリルが挙げられる。（以下、ＥＥＥ−６とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピラゾリルが挙げられる。（以下、ＥＥＥ−７とする）
Ｒ１４としては、置換若しくは非置換のピリミジルが挙げられる。（以下、ＥＥＥ−８とする）
Ｒ１４としては、アルキルで置換されたピラゾロピリジニルが挙げられる。（以下、ＥＥＥ−９とする）
Ｒ１４としては、式：
【化１０５】
2017135399.tif 000107
で示される基が挙げられる。（以下、ＥＥＥ−１０とする）
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’およびｐとしては、以下の具体例が例示される。
ＲａおよびＲｂとしては、それぞれ独立して水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１０とする）
Ｒｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１１とする）
Ｒ’としては、それぞれ独立してハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１２とする）
ｐとしては、０または１が挙げられる。（以下、ｅｅｅ−１３とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＦＦＦ−１とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。（以下、ＦＦＦ−２とする）
Ｒ１３としては、置換若しくは非置換のフェニルが挙げられる。（以下、ＦＦＦ−３とする）
Ｒ１５としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＧＧＧ−１とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、ＧＧＧ−２とする）
Ｒ１５としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。（以下、ＧＧＧ−３とする）
【０１０９】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１１０】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１１１】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１１２】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１１４】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１１５】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１１６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
【０１１７】
【化１０６】
2017135399.tif 000108
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ’’は置換若しくは非置換のアルキルである。）
（Ａ法）
（工程１）
塩基、パラジウム触媒およびホスフィン触媒存在下で、化合物（Ａ−１）を化合物（Ａ−２）と反応させることにより、化合物（Ａ−３）を得ることができる。
化合物（Ａ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−２）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ａ−１）に対して、１−２モル等量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどが挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
ホスフィン触媒としては、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
化合物（Ａ−３）と化合物（Ａ−５）との１，３−双極子付加環化反応により、化合物（Ａ−６）を得ることができる。
化合物（Ａ−４）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−５）は、化合物（Ａ−４）を酸で処理することにより合成できる。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物（Ａ−４）に対して、０．１〜０．５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜６０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ａ−６）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ−７）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程４）
上記工程３で得られた化合物（Ａ−７）のカルボキシル基をＣｕｒｔｉｕｓ転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、化合物（Ａ−７）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、２−（トリメチルシリル）エタノール、ｔ−ＢｕＯＨ、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物（Ａ−７）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
（工程５）
上記工程４で得られた化合物（Ａ−８）のアミン保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ−９）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程６）
塩基存在下、化合物（Ａ−９）と化合物（Ａ−１０）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
化合物（Ａ−１０）は、ＷＯ２０１２１５８４１３に記載の方法により合成することができる。化合物（Ａ−９）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１８】
【化１０７】
2017135399.tif 000109
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ３アルキルである）
（Ｂ法）
（工程１）
触媒および添加剤存在下で、化合物（Ｂ−１）を化合物（Ｂ−２）と反応させることにより、化合物（Ｂ−３）を得ることができる。
化合物（Ｂ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｂ−２）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ｂ−１）に対して、１−２モル等量用いることができる。
触媒としては、プロリン、（Ｓ）−（−）−α、α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテルなどが挙げられ、（Ｂ−１）に対して、０．１〜０．５モル当量用いることができる。
添加剤としては、１、４−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウムなどが挙げられ、化合物（Ｂ−１）に対して、０．１〜０．５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１２〜９６時間、好ましくは２４〜４８時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
化合物（Ｂ−３）をクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）と反応させることにより、化合物（Ｂ−４）を得ることができる。
クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）は、化合物（Ｂ−３）に対して、１−２モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
化合物（Ｂ−４）を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることにより、化合物（Ｂ−５）を得ることができる。
水素化ジイソブチルアルミニウムは、化合物（Ｂ−４）に対して、２−４モル等量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜４０℃、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン存在下、化合物（Ｂ−５）を化合物（Ｂ−６）と反応させることにより、化合物（Ｂ−７）を得ることができる。
化合物（Ｂ−６）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ｂ−５）に対して、１−５モル等量用いることができる。
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンは、化合物（Ｂ−５）に対して、１−５モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１〜６時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程５）
酸存在下、化合物（Ｂ−７）を亜鉛と反応させることにより、化合物（Ｂ−８）を得ることができる。
亜鉛は、化合物（Ｂ−７）に対して、５−２０モル等量用いることができる。
酸としては、濃塩酸または濃硫酸が挙げられ、化合物（Ｂ−７）に対して、１０−１００モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程６）
上記工程５で得られた化合物（Ｂ−８）から、上記Ａ法の工程６に従い、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。
【０１１９】
【化１０８】
2017135399.tif 000110
【化１０９】
2017135399.tif 000111
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’’’は水素原子、置換または非置換のアルキルである。）
（Ｃ法）
（工程１）
脱水剤存在下で、化合物（Ｃ−１）を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させることにより、化合物（Ｃ−２）を得ることができる。
２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、化合物（Ｃ−１）に対して、１−１．５モル等量用いることができる。
脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅などが挙げられ、（Ｃ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１２〜９６時間、好ましくは２４〜４８時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
塩基存在下、化合物（Ｃ−２）をエチニルトリメチルシランと反応させることにより、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。
エチニルトリメチルシランは、（Ｃ−２）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられ、（Ｃ−２）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜４０℃、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
化合物（Ｃ−３）をＴＢＡＦと反応させることにより、化合物（Ｃ−４）を得ることができる。
ＴＢＡＦは、（Ｃ−３）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
（工程４）
キノリンおよびリンドラー触媒存在下、化合物（Ｃ−４）を接触水素化反応に付すことにより、化合物（Ｃ−５）を得ることができる。
キノリンは、（Ｃ−４）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
リンドラー触媒は、（Ｃ−４）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程５）
化合物（Ｃ−５）を酸と反応させることにより、化合物（Ｃ−６）を得ることができる。
酸としては、塩酸（ジオキサン溶液）、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、（Ｃ−５）に対して、３〜２０モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程６）
塩基存在下、化合物（Ｃ−６）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、化合物（Ｃ−７）を得ることができる。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは、（Ｃ−６）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、（Ｃ−６）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、メタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程７）
化合物（Ｃ−７）を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと反応させた後に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素水で処理することにより、化合物（Ｃ−８）を得ることができる。
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンは、（Ｃ−７）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
水酸化ナトリウムは（Ｃ−７）に対して、５〜１０モル当量用いることができる。
過酸化水素水は（Ｃ−７）に対して、５〜１５０モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、テロラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程８）
イミダゾール存在下、化合物（Ｃ−８）をトリフェニルホスフィンおよびヨウ素と反応させることにより、化合物（Ｃ−９）を得ることができる。
トリフェニルホスフィンは、（Ｃ−８）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
ヨウ素は、（Ｃ−８）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
イミダゾールは（Ｃ−８）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程９）
化合物（Ｃ−９）を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｃ−１０）を得ることができる。
亜硝酸ナトリウムは、（Ｃ−９）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１０）
上記工程９で得られた化合物（Ｃ−１０）のアミン保護基を脱保護することにより、化合物（Ｃ−１１）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程１１）
脱水剤存在下、化合物（Ｃ−１１）を化合物（Ｃ−１２）と反応させることにより、化合物（Ｃ−１３）を得ることができる。
化合物（Ｃ−１２）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ｃ−１１）に対して、１−２モル等量用いることができる。
脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられ、化合物（Ｃ−１１）に対して、１−３モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜９６時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１２）
化合物（Ｃ−１３）を塩基と反応させることにより、化合物（Ｃ−１４）を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（Ｃ−１１）に対して、０．１−１モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜９６時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１３）
酸存在下、化合物（Ｃ−１４）を化合物（Ｃ−１５）および還元剤と反応させることにより、化合物（Ｃ−１６）を得ることができる。
化合物（Ｃ−１５）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ｃ−１４）に対して、１−３０モル等量用いることができる。
還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、化合物（Ｃ−１４）に対して、０．１−１０モル等量用いることができる。
酸としては、酢酸等が挙げられ、化合物（Ｃ−１４）に対して、０．１−１モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−２０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜５時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１４）
塩化アンモニウム存在下、化合物（Ｃ−１６）を亜鉛と反応させることにより、化合物（Ｃ−１７）を得ることができる。
亜鉛は、化合物（Ｃ−１６）に対して、５−２０モル等量用いることができる。塩化アンモニウムは、化合物（Ｃ−１６）に対して、１０−１００モル等量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１５）
上記工程１４で得られた化合物（Ｃ−１７）から、上記Ａ法の工程６に従い、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。
【０１２０】
上記一般合成法により、得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１２１】
本発明に係る化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するため、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＴｒｋＡ受容体選択性を有している。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１２３】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１２４】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１２５】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１２７】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、疼痛治療剤、抗炎症剤、抗がん剤等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１２８】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１２９】
疼痛治療剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、ケトプロフェン、セレコキシブ）、神経障害治療剤（例、プレガバリン）、抗うつ剤（例、デュロキセチン、アミトリプチリン）、オピオイド受容体作動剤（例、モルヒネ、トラマドール）、局所麻酔剤（例、リドカイン）、ケタミン、アセタミノフェン等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤（例、プレドニゾロン）、抗ヒスタミン剤（例、ロラタジン）等が挙げられる。
【０１３０】
抗がん剤としては、例えば、分子標的剤（例、ラパチニブ、リツキシマブ）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（例、メトトレキサート）、アルカロイド剤（例、パクリタキセル）、プラチナ剤（例、オキサリプラチン）、ホルモン剤（例、タモキシフェン、リュープロレリン）等が挙げられる。
【実施例】
【０１３１】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１３２】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＯ２：ニトロ
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸【０１３３】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件３）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。【０１３４】
（参考例１）  化合物Ｘの合成
【化１１０】
2017135399.tif 000112
工程１  化合物２の合成
窒素雰囲気下、化合物１（１．７２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（０．３３１ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。
放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を１，４−ジオキサン／水（２／１）（３０ｍＬ）に溶解し、化合物Ｖ（合成法はＷＯ２０１２／１５８４１３に記載）（２．６０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、クロロ（２，４，６−トリイソプロピル−２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）]パラジウム（ＩＩ）（０．１２８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。
放冷後、反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２（１．５０ｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 8.03 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.6Hz, 1H).
工程２  化合物Ｘの合成
化合物２（５００ｍｇ、１．６４３ｍｍоｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．１９９ｍＬ、２．４６４ｍｍоｌ）及びクロロ炭酸フェニル（０．２２７ｍＬ、１．８０７ｍｍоｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、化合物Ｘ（５５０ｍｇ、７８．９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２５
【実施例１】
【０１３５】
化合物（Ｉ−９０）の合成
【化１１１】
2017135399.tif 000113
工程１  化合物４の合成
化合物３（１．００ｇ、５．６８ｍｍоｌ）をＮＭＰ（５．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９４５ｍＬ、６．８２ｍｍоｌ）とアクリル酸メチル（０．６１８ｍＬ、６．８２ｍｍоｌ）を加えた。窒素雰囲気下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．８１ｍｇ、０．０１１ｍｍоｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に戻し、水（１５ｍｌ）を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して化合物４（８５４ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝１８２．２０
工程２  化合物５の合成
化合物４（４９９ｍｇ、２．７５ｍｍоｌ）をトルエン（９．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２１μＬ、０．２７５ｍｍоｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタン−１−アミン（合成法はＷＯ２０１２１５８４１３に記載）（７３５ｍｇ、３．５８ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５（６０５ｍｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．５４、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２８３．２０
工程３  化合物６の合成
化合物５（６０５ｍｇ、２．１４ｍｍоｌ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解した。２ｍоｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１．２９ｍＬ、２．５７ｍｍоｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。２ｍоｌ／Ｌ  塩酸（１．２９ｍＬ、２．５７ｍｍоｌ）を加え、溶媒を減圧留去した後、トルエンで２回共沸して水を除いた。
得られた残渣をＤＭＦ（７．１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５９４ｍＬ、４．２９ｍｍоｌ）とＤＰＰＡ（０．５５３ｍＬ、２．５７ｍｍоｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。８０℃に昇温して３０分撹拌した後、２−トリメチルシリルエタノール（０．９１６ｍＬ、６．４３ｍｍоｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６（４５７ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．２４、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３８４．２０
工程４  化合物（Ｉ−９０）の合成
化合物６（３９．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０２ｍｍоｌ）と化合物Ｘ（４３．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物（Ｉ−９０）（ｒａｃｅｍａｔｅ、４８．９ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (s, 3H), 2.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.38-3.47 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.35 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【実施例２】
【０１３６】
化合物（Ｉ−１０２）の合成
【化１１２】
2017135399.tif 000114
工程１  化合物８の合成
化合物７（合成法はＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８，１４，１０００７−１００１１に記載）（２３．５４ｇ、７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）及びアセトニトリル（３３ｍＬ）に溶解し、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（８６ｇ、９３ｍｍｏｌ）加え、加熱還流しながら４時間撹拌した。
不溶物をろ過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８（１３．７４ｇ、収率６４．３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.60 (q, J = 12.2Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 7.2, 17.6Hz, 1H), 2.46 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 3.78 (dt, J = 6.2, 13.7Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程２  化合物９の合成
化合物８（１３．７４ｇ、４９．５ｍｍоｌ）をテトラフドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却下、１．０ｍоｌ／Ｌ  ＤＩＢＡＬ−トルエン溶液（１４９ｍＬ、１４９ｍｍоｌ）を４０分かけて滴下した後、−７８℃で３０分、さらに室温で１時間撹拌した。
メタノール（５０ｍＬ）を加え５分撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより化合物９（１４．１３ｇ、９９．４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (brs, 1H), 1.54 (q, J = 12.2Hz, 1H), 1.73 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 6.6, 16.9Hz, 1H), 2.40-2.61 (m, 3H), 3.71-3.79 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程３  化合物１０の合成
化合物９（１４．１３ｇ、４９．２ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解し、２，６−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−メチルピリジン（３６．４ｇ、１７７ｍｍоｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（２４．２４ｇ、１４８ｍｍоｌ）を加え、加熱還流しながら１．５時間撹拌した。
水を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１０（１０．５０ｇ、収率８５．５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.53 (q, J = 12.2Hz, 1H), 1.72 (dq, J = 1.7, 6.6Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 6.6, 16.9Hz, 1H), 2.39-2.59 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 6.1, 13.6Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H).
工程４  化合物１１の合成
化合物１０（１０．５０ｇ、４２．１ｍｍоｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、濃塩酸（５３ｍＬ）及び亜鉛粉末（２７．５ｇ、４２１ｍｍоｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。
不溶物をろ過した後、残渣をメタノールで洗浄した。ろ液に２ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１１（１０．８４ｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．１５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２０
工程６  化合物（Ｉ−１０２）の合成
化合物１１（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３７ｍｍоｌ）及び化合物Ｘ（２９ｍｇ、０．０６８ｍｍоｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物（Ｉ−１０２）（３５ｍｇ、９３．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．０５、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５５０
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (q, J = 12.7Hz, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.77 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.16-7.44 (m, 10H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).
【実施例３】
【０１３７】
化合物（Ｉ−９４）の合成
【化１１３】
2017135399.tif 000115
【化１１４】
2017135399.tif 000116
工程１  化合物１３の合成
窒素雰囲気下、化合物１２（５ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８８ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（１９．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。
混合物をセライトで濾過し、ろ液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１３（１０．９ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 9H), 2.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.07-8.11 (br m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝１．２１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９２．００
工程２  化合物１４の合成
ＬＨＭＤＳ  （１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、５２．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を無水ヘキサン（２５０ｍＬ）の混合溶液とし、その混合液に対してエチニルトリメチルシラン（５．１３ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を−７８度で滴下した。滴下終了後、室温まで反応液温度を上昇させさらに１０分間撹拌後、再び、反応温度を−７８度まで低下させた。その反応液に、化合物１３（５ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（温度０度）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させさらに終夜で撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−１０％トリエチルアミン含）により精製し、化合物１４（５．６７ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.77-1.82 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.35 (dt, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝２．０７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．９０
工程３  化合物１５の合成
化合物１４（５．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ，１９．６ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層をさらに、飽和塩化アンモニウム溶液次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し化合物１５（４．２６ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H).
工程４  化合物１６の合成
化合物１５（４．２６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に対してキノリン（０．１１６ｍＬ，０．９８０ｍｍｏｌ）とリンドラー触媒（２．０９ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を加えて、接触水素添加反応をした。反応終了後、反応液をセライト濾過し、その炉液を濃縮して化合物１６（４．１２ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 9H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz,1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H).
工程５  化合物１７の合成
化合物１６（８０１ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩酸５ｍＬ（４ｍｏｌ／Ｌ，１，４−ジオキサン溶液）を加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮して化合物１７（４２１ｍｇ、収率１００％）を得た。
工程６  化合物１８の合成
化合物１７（５．１１ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７．８６ｇ，１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に氷冷下二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．６１ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８（６．５１ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (br s, 10H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H).
工程７  化合物１９の合成
化合物１８（６．５ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に氷冷下９−ＢＢＮ（１６９ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で４時間半撹拌した。反応液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１０６ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（１００ｍＬ，３２６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１９（５．９２ｇ、収率８４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝１．１８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７８．２５（Ｍ−５５）
工程８  化合物２０の合成
イミダゾール（２４４ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４１ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８６２ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下、化合物１９（４４０ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加えた。５時間撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２０（３９０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.65-4.80 (br m, 1H).
工程９  化合物２１の合成
化合物２０（３８５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（６１９ｍｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を加え、遮光下室温で一時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２１（１９７ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.38-4.57 (m, 2H), 4.75-4.92 (m, 1H).
工程１０  化合物２２の合成
化合物２１（２．１５ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩酸２０ｍＬ（４ｍｏｌ／Ｌ，１，４−ジオキサン溶液）を加えて室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した白色固形物をろ取し、乾燥して化合物２２（４２１ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．３８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６２．６０（Ｍ−５５）
工程１１  化合物２２−２の合成
化合物２２をインジェクトカラム（アミノ）に通し（ＭｅＯＨで溶出）脱塩することにより、化合物２２−２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.38 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.56 (m, 2H), 4.48-4.63 (m, 2H).
工程１２  化合物２３の合成
化合物２２−２（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に２−フルオロイソニコチンアルデヒド（１９８ｍｇ，１．５８６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１９１ｍｇ，１．５８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトついでＮＨシリカゲルインジェクションカラム（ＭｅＯＨ）により濾過後、濃縮して化合物２３を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (ddd, J = 18.7, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.50 (dt, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程１３  化合物２４の合成
化合物２３（４０７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し−２０度とした。トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え終夜放置後、室温まで昇温させた。反応液をＮＨシリカゲルインジェクションカラム（ＭｅＯＨ）により濾過後、濃縮して化合物２４の粗製生物を得た。（３９６ｍｇ、収率９７％）
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝０．７５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７０．００
工程１４  化合物２５の合成
化合物２４（３７６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にホルムアルデヒド２．３ｍＬ（３３％水溶液）、酢酸（１６μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．９６ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルインジェクションカラム（ＭｅＯＨ）により精製して化合物２５（４３０ｍｇ、収率１０９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.69 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.67 (ddd, J = 14.3, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.90-2.97 (br m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝１．７１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８４．００
工程１５  化合物２６の合成
化合物２５のＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に亜鉛（１．７７ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮後、残渣をＮＨラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物２６（２２８ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.67 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.21-7.22 (br m, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）  ＲＴ＝１．１７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５４．００
工程１６  化合物（Ｉ−９４）の合成
窒素雰囲気下、化合物２６（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および、化合物Ｘ（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）により精製して化合物（Ｉ−９４）（２６ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.58-1.70 (br m, 1H), 1.83-1.93 (br m, 1H), 1.96-2.05 (br m, 1H), 2.12-2.19 (br m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H), 2.72-2.82 (br m, 1H), 3.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）  ＲＴ＝１．２１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８４．５０【０１３８】
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「ｒａｃｅｍａｔｅ」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「Ｄｉａｓｔｅｒｅｏ ｍｉｘｔｕｒｅ」と記載されている化合物は、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ５Ａ−ピラゾリル基と−Ｂ基との相対配置がトランスであり、それ以外の絶対配置が表記通りの化合物である。記載のない化合物は、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ５Ａ−ピラゾリル基および−Ｂ基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。
また、不斉炭素を形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。【０１３９】
【表１】
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【０１４０】
【表２】
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【０１４１】
【表３】
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【０１４２】
【表４】
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【０１４３】
【表５】
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【０１４４】
【表６】
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【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
【表８】
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【０１４７】
【表９】
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【０１４８】
【表１０】
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【０１４９】
【表１１】
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【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
【表１３】
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【０１５２】
【表１４】
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【０１５３】
【表１５】
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【０１５４】
【表１６】
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【０１５５】
【表１７】
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【０１５６】
【表１８】
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【０１５７】
【表１９】
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【０１５８】
【表２０】
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【０１５９】
【表２１】
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【０１６０】
【表２２】
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【０１６１】
【表２３】
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【０１６２】
【表２４】
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【０１６３】
【表２５】
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【０１６４】
【表２６】
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【０１６５】
【表２７】
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【０１６６】
【表２８】
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【０１６７】
【表２９】
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【０１６８】
【表３０】
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【０１６９】
【表３１】
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【０１７０】
【表３２】
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【０１７１】
【表３３】
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【０１７２】
【表３４】
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【０１７３】
【表３５】
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【０１７４】
【表３６】
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【０１７５】
【表３７】
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【０１７６】
【表３８】
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【０１７７】
【表３９】
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【０１７８】
【表４０】
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【０１７９】
【表４１】
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【０１８０】
【表４２】
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【０１８１】
【表４３】
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【０１８２】
【表４４】
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【０１８３】
【表４５】
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【０１８４】
試験例１  細胞増殖阻害活性（ＴＦ−１アッセイ）
ヒト赤白血病細胞株であるＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−２００３）にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ｐ７５）を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、ＮＧＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＡおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＢＤＮＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＢおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＮＴ−３に対する評価にはＴｒｋＣおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞を使用する。白色の３８４ウェル平底プレートに２００ｎＬＤＭＳＯに調製した被験物質（最終濃度２０μｍｏｌ／Ｌ〜１ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加する。各ＴＦ−１細胞と各リガンドを１０％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に、１ウェルあたりＴｒｋＡおよびｐ７５発現細胞およびＴｒｋＣおよびｐ７５発現細胞は４００個、ＴｒｋＢおよびｐ７５発現細胞は８００個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトＮＧＦは最終濃度４ｎｇ／ｍＬ、ヒトＢＤＮＦおよびヒトＮＴ−３は最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるように調整し、４０μＬを各ウェルに添加する。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに２０μＬ添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるＴＦ−１細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性０％発光量、神経栄養因子無添加で３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性１００％発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。【０１８５】
抑制率（％）＝(１−(被験物質添加時の発光量−阻害活性１００％発光量)／(阻害活性０％発光量−阻害活性１００％発光量）)×１００
化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ)を算出する。【０１８６】
試験例２  ヒ卜ＴｒｋＡ阻害活性の測定
３８４ウェルプレー卜に、０．４μＬのＤＭＳＯに溶解した被験物質(最終濃度２００μＭ〜０．１ｎＭ)を添加した。そこにアッセイバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０および１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール］にて希釈したＴｒｋＡ （ＴｒｋＡ、ＰＶ３１４４、ライフテクノロジーズ社、最終濃度１ｎＭ）７．５μＬを添加し、室温で１５分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２７、７６０４２４、パーキンエルマー社、最終濃度１．５μＭ）、ＡＴＰ（最終濃度５００μＭ）を添加して、全量１５ μＬにて、３７度で１２０分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４０ ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール、および０．１６ ｖｏｌ ％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３］を１５ μＬ添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置（ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式１に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるＤＭＳＯを添加したウェルを陰性対照とし、ＴｒｋＡ未添加のウェルを陽性対照として、以下の式２により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。【０１８７】
（式１）  変換率（％）＝（リン酸化基質蛍光強度／（リン酸化基質蛍光強度＋未リン酸化基質蛍光強度））ｘ１００【０１８８】
（式２）  リン酸化阻害率（％）＝（１−（被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率）／（陰性対照の変換率−陽性対象の変換率））ｘ１００
被検物質濃度２μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０４ｎｍｏｌ／Ｌまでの１５点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ ｎｍｏｌ／Ｌ ) を算出した。
（結果）
本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、ＩＣ５０値は、０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ａ」、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を「Ｂ」、１０００ｎＭ以上を「Ｃ」とする。
本発明化合物のうち、化合物Ｉ−２４のＩＣ５０値は０．８１ｎＭであり、化合物Ｉ−５６のＩＣ５０値は０．９８ｎＭであり、化合物Ｉ−５７のＩＣ５０値は１ｎＭであり、化合物Ｉ−７６のＩＣ５０値は３．１ｎＭであり、化合物Ｉ−９０のＩＣ５０値は２．２ｎＭであり、化合物Ｉ−９２のＩＣ５０値は０．７４ｎＭであり、化合物Ｉ−１００のＩＣ５０値は６．８ｎＭであり、化合物Ｉ−１０２のＩＣ５０値は０．６６ｎＭであり、化合物Ｉ−１５１のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−１５９のＩＣ５０値は１ｎＭであり、化合物Ｉ−１６４のＩＣ５０値は１．８ｎＭであり、化合物Ｉ−１６７のＩＣ５０値は２８ｎＭであり、化合物Ｉ−１７２のＩＣ５０値は０．９４ｎＭであり、化合物Ｉ−１７３のＩＣ５０値は０．９２ｎＭであった。【０１８９】
【表４６】
2017135399.tif 000162
【０１９０】
【表４７】
2017135399.tif 000163
【０１９１】
試験例３  ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度５、１０または３０μｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
化合物Ｉ−５：３５．３％（３０μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−１０：３４．６％（５μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−６６：２２．６％（５μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−６７：１６．３％（５μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−６８：１２．８％（３０μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−９２：１９．３％（３０μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−９３：１１．６％（５μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−１６９：２１．０％（１０μｍｏｌ／Ｌ）
化合物Ｉ−１７４：３３．６％（１０μｍｏｌ／Ｌ）【０１９２】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。【０１９３】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０１９４】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０１９５】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。【０１９６】
試験例５  ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。【０１９７】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０１９８】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム  をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０１９９】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとした。
（結果）
化合物Ｉ−５：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ−６８：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ−１６４：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ−１７３：Ｎｅｇａｔｉｖｅ【０２００】
試験例６  ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  ０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０２０１】
試験例７  クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
静脈内投与  ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて全身クリアランス（CLtot）を算出する。【０２０２】
試験例８  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は８ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。８ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０２０３】
試験例９  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。【０２０４】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応する（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。【０２０５】
試験例１０  粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にｐＨ４クエン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸・一水和物水溶液と１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸三ナトリウム・二水和物水溶液を適量混合し、ｐＨ４に調整）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して２５℃または３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０２０６】
試験例１１  溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２  μＬをＪＰ−２液（下記参照）１９８μＬに添加する。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度（Ｃ）を測定する。
ＪＰ−２液組成：
Ａ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする。
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。【０２０７】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２０８】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２０９】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０２１０】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０２１１】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０２１２】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２１３】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。【０２１４】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０２１５】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０２１６】
製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２１７】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患、例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎などに伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などに対して有用である。
【国際調査報告】
2017135399.tif 000189
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2017135399.tif 000193
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