(57)【要約】  支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、（ａ）エラストマー、（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに（ｄ）脱塩剤を含有する貼付剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
（ｄ）脱塩剤
を含有することを特徴とする貼付剤。
【請求項２】
前記エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体である請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記脱塩剤が、炭酸水素ナトリウム、及びアミノ基を有するポリマー化合物の少なくともいずれかである請求項１に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記アミノ基を有するポリマー化合物が、（メタ）アクリル酸メチル−（メタ）アクリル酸ブチル−（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記脱塩剤の含有量が、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル〜３０モルである請求項１から４のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収型の貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析患者におけるそう痒症の改善、及び慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善に使用される化合物として、κ型オピオイド受容体作動性化合物であるナルフラフィンが知られている。
血液透析患者や慢性肝疾患患者におけるそう痒症は、生命を脅かす合併症ではないものの、睡眠時に多く発生し睡眠障害を起こすなど日常生活において支障をきたし、透析患者のＱＯＬを保つ上で軽視できない合併症となっている。
薬剤の投与方法の中で、経口薬は最も一般的な方法であるが、ナルフラフィンの経口剤は、副作用として不眠、便秘、及び眠気などが認められており、用量依存的に発現率が増加していることから、血中での一過性のナルフラフィン濃度の上昇が副作用発現の原因である可能性が考えられている。このため、副作用の原因となる一過性の血中薬物濃度の上昇を抑制し、血中薬物濃度を長時間一定に維持するための、ナルフラフィンの剤形として、貼付剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
ナルフラフィンの貼付剤に関して、製剤中でのナルフラフィンの安定性を向上させた貼付剤が提案されている（例えば、特許文献２〜４参照）。
しかし、製剤を貼付する対象は、乾燥して外部からの刺激に敏感になっている透析患者、あるいは慢性肝疾患患者の皮膚であり、貼付剤を皮膚に貼付した後の貼付部位の皮膚刺激は少ないほど好ましいと考えられるが、いずれの提案においても皮膚刺激性を低減させることについては検討されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１３−１４７４５９号公報
【特許文献２】特開２０１４−１９６２７９号公報
【特許文献３】国際公開第２０１５／０２５７６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１５／０２５７６７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、有効成分としてナルフラフィンを含有する粘着テープ型の貼付剤であって、ナルフラフィンの経皮吸収性が顕著に改善され、かつ皮膚刺激が少ない貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するための手段としての本発明の貼付剤は、支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
（ｄ）脱塩剤を含有する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、有効成分としてナルフラフィンを含有する粘着テープ型の貼付剤であって、ナルフラフィンの経皮吸収性が顕著に改善され、かつ、皮膚刺激が少ない貼付剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（貼付剤）
本発明の貼付剤は、支持体上に、少なくとも粘着剤層を有してなり、更に必要に応じてその他の層を有することができる。
【０００８】
＜支持体＞
前記支持体の材料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、紙、樹脂などが挙げられる。
前記紙としては、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙などが挙げられる。
前記樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル；ポリカーボネート；ポリウレタンなどが挙げられる。
前記支持体の構造としては、１層構造であってもよく、多層構造であってもよい。また、多孔質、網目構造、発泡体、不織布、織布、編布であってもよい。
前記支持体の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、フィルム状、シート状、平板状などが挙げられる。
前記フィルム状の支持体としては、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルムなどのプラスチックフィルムが挙げられる。
前記支持体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【０００９】
＜粘着剤層＞
前記粘着剤層は、（ａ）エラストマー、（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに（ｄ）脱塩剤を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記粘着剤層の構造としては、１層構造でもよく、多層構造であってもよい。
前記粘着剤層の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１０】
＜＜（ａ）エラストマー＞＞
前記エラストマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の改善及び皮膚刺激性の低減を両立し得る点で、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。
前記共重合体としては、ブロック重合体、グラフト重合体、ランダム重合体が挙げられるが、常温で分子間にポリスチレン相（ポリ芳香族ビニル化合物ブロック相）の疑似架橋を形成するため、粘着剤層に高い凝集力を付与することができる点で、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。
前記エラストマーとしては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である、ＳＩＳ５００２（ＪＳＲ株式会社製）及びクインタック３５２０（日本ゼオン株式会社製）などが挙げられる。
前記エラストマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１１】
前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、１５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がさらに好ましい。また、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、４０質量％以下がさらに好ましい。
【００１２】
＜＜（ｂ）粘着付与剤＞＞
前記粘着付与剤としては、粘着性を向上させるものであれば特に制限はないが、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上を含有することが好ましい。特に、ナルフラフィンの安定性の点で、ロジン樹脂を含有することが好ましい。
前記テルペン樹脂としては、例えば、β−ピネン樹脂、α−ピネン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、水添テルペン樹脂などが挙げられる。
前記ロジン樹脂としては、例えば、ガムロジン、トール油ロジン、ウッドロジン等のロジン；水添ロジン、不均化ロジン、重合ロジン、マレイン化ロジン等の変性ロジン；ロジングリセリンエステル、水添ロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル等のロジンエステル；などが挙げられる。
前記粘着付与剤としては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）、及びパインクリスタルＫＥ−３１１（荒川化学工業株式会社製）などが挙げられる。
前記粘着付与剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、前記テルペン樹脂と前記ロジン樹脂から選択される粘着付与剤を組み合わせてもよい。
前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、１０質量％以上が好ましく、１５質量％以上がより好ましい。また、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、５０質量％以下が好ましく、４０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましい。
【００１３】
＜＜（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか＞＞
前記有効成分としてのナルフラフィンは、ナルフラフィンのフリー体を使用することもできるが、ナルフラフィンの塩として、粘着剤中に配合されることが好ましい。前記ナルフラフィンの塩は、後述する脱塩剤により、フリー体に変換される。
前記ナルフラフィンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、ナルフラフィンの酸付加塩が好ましい。酸付加塩としては、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。これらの中でも、皮膚透過性の点で、ナルフラフィン塩酸塩が好ましい。
前記ナルフラフィンの塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、０．１質量％以上が好ましく、０．２質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、３．０質量％以下が好ましく、２．０質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。
前記ナルフラフィンの塩の代わりに、前記ナルフラフィンのフリー体を用いる場合も、前記ナルフラフィンの塩の含有量と同様の量を、粘着剤層に配合することができる。
【００１４】
＜＜（ｄ）脱塩剤＞＞
前記脱塩剤としては、前記ナルフラフィンの塩をフリー体に変換するものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、炭酸水素ナトリウム、アミノ基を有するポリマー化合物、及びモノエタノールアミンの少なくともいずれかが好ましい。
前記脱塩剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚刺激性、及び皮膚透過性の点で、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル以上であることが好ましく、１０モル以上であることがより好ましい。また、３０モル以下であることが好ましく、２５モル以下であることがより好ましい。
前記脱塩剤の配合方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、製造工程中１回で行ってもよく、数回に分けて行ってもよい。
【００１５】
前記脱塩剤が炭酸水素ナトリウムである場合、炭酸水素ナトリウムの含有量としては、特に制限はなく、使用するナルフラフィンの塩の量に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、前記粘着剤層中、０．０１質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましく、０．３質量％以上がさらに好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、前記粘着剤層中、１０質量％以下が好ましく、５．０質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。
【００１６】
前記アミノ基を有するポリマー化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、（メタ）アクリル酸ジアルキル（メチル、又はエチル）アミノアルキル（メチル、又はエチル）と、（メタ）アクリル酸アルキル（メチル、エチル、プロピル、又はブチル）、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキル（エチル、プロピル、又はブチル）及びこれらの組合せから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーが好ましい。
このようなアミノ基を有するポリマー化合物としては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニック社製）などが挙げられる。
【００１７】
前記脱塩剤がアミノ基を有するポリマー化合物である場合、アミノ基を有するポリマー化合物の含有量としては、特に制限はなく、使用するナルフラフィンの塩の量に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、前記粘着剤層中、０．１質量％以上が好ましく、１．０質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、前記粘着剤層中、１０質量％以下が好ましく、５．０質量％以下がより好ましい。
前記脱塩剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
＜＜その他の成分＞＞
本発明の粘着剤層には、前記の各成分以外に、必要に応じて、軟化剤、充填剤、酸化防止剤、安定化剤、着色剤などを適宜、適量で配合することができる。
【００１９】
前記軟化剤としては、粘着剤層全体の粘度を下げ、濡れ特性を改善するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、流動パラフィン等の石油系軟化剤；液状ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン等の液状ゴム系軟化剤などが挙げられる。前記軟化剤として、可塑剤も使用することができる。これらの中でも、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、流動パラフィン、液状ポリイソプレン、ポリブテンが好ましいく、ＳＩＳのポリイソプレン相との相溶性に優れている点で、流動パラフィンがより好ましい。
前記軟化剤の市販品としては、例えば、流動パラフィンである、ハイコールＭ３５２（カネダ株式会社製）などが挙げられる。
前記軟化剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記軟化剤の粘着剤層における含有量としては、特に制限されないが、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、２０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましい。また、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましい。
【００２０】
前記酸化防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（トコフェロール）、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄などが挙げられる。
前記酸化防止剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
前記粘着剤層の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ〜５００μｍが好ましく、１０μｍ〜３００μｍがより好ましく、２０μｍ〜２００μｍがさらに好ましい。
【００２２】
＜その他の層＞
本発明の貼付剤のその他の層としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、支持体上のキャリアフィルム、剥離紙、剥離シート等のカバー材などが挙げられる。
前記カバー材の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、フィルム状、シート状、平板状などが挙げられる。
前記カバー材の大きさとしては、取り扱い性の点で、前記支持体、及び前記粘着剤層と同様の大きさ、又はそれ以上が好ましい。
前記カバー材は、前記支持体、及び／又は粘着剤層の表面に被覆することができる。
【００２３】
前記貼付剤の適用時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間以上、皮膚に適用されることが好ましい。
【００２４】
（貼付剤の製造方法）
本発明の貼付剤の製造方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エラストマー、粘着付与剤、ナルフラフィンの塩、及び脱塩剤を含有する粘着剤組成物を調製して、これを支持体上に塗工する方法、カバー材上に塗工した後、支持体を貼り合わせる方法などが挙げられる。
【００２５】
なお、上述の如く製造された本発明の貼付剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することができる。
前記包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、特に制限はなく、一般的に貼付剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、及びこれらの積層フィルムなどが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて多層フィルムの積層体として用いることができる。
前記積層体により製造された包装体に前記貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。
【００２６】
特に、前記包装体を構成する一つの層が前記ナルフラフィン及びその塩に対して非吸着性である層であることが好ましく、例えば、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリル、吸湿性樹脂、酸素吸収剤などを含む酸素吸収フィルムとすることが好ましい。前記包装体を構成する最内層はヒートシール可能な層となることが好ましく、例えばポリエチレン、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリルなどが好ましい。
前記吸湿性樹脂を含有する包材に用いられる吸湿性樹脂の例としては、例えば商品名「モイストキャッチ」（共同印刷社製）が挙げられる。
前記酸素吸収剤を含有する包材に用いられる酸素吸収性フィルムの例としては、例えば商品名「オキシガード」（東洋製罐社製）、商品名「オキシキャッチ」（共同印刷社製）が挙げられる。また前記酸素吸収剤は、包装体内（包装材料内）に含有させるだけでなく、包装体内部に別個に同封する形態にて存在させてもよい。
さらに、前記包装体に前記貼付剤を収容した後、前記包装体内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることがナルフラフィンの安定性の面から特に好ましい。前記包装体に前記貼付剤を収容したものを貼付製剤製品とする。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。【００２８】
（実施例１）
前記エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ株式会社製）７．９７質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「クインタック３５２０」、日本ゼオン株式会社製）２３．９質量％、前記粘着付与剤として、テルペン樹脂（商品名「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」、ヤスハラケミカル株式会社製）１９．１質量％、前記軟化剤として、流動パラフィン（商品名「ハイコールＭ３５２」、カネダ株式会社製）４５．５８質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％、及び前記脱塩剤として、アミノ基を有するポリマー化合物（メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；商品名「オイドラギットＥＰＯ」、エボニック社製）３．２質量％を、固形分が５０質量％となるように有機溶媒（トルエン）を添加し、均一になるまで混合して粘着剤組成物を調製した。次いで、得られた粘着剤組成物を、カバー材であるシリコーン処理したポリエステルフィルム（平均厚み７５μｍ）上に、３０μｍの平均厚みに塗工して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステルフィルムをラミネートし、貼付剤１を作製した。
得られた貼付剤１について、下記に示した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験法、及びウサギ皮膚一次刺激性試験を行い、皮膚透過性、及び皮膚刺激性を評価した。評価結果を表１に示した。【００２９】
＜ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験法＞
皮膚透過性試験として、拡散セル試験方法を採用した。貼付剤からの薬剤の皮膚透過性は、次のようにして試験した。ペントパルビタール麻酔下で、ヘアレスマウス（雄、７週齢）の腹部皮膚を摘出し、直径１０ｍｍの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させて、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、直径９ｍｍに打ち抜いた試験貼付剤を貼付した。レシーバー溶液には、２０質量％ポリエチレングリコール４００水溶液を用いた。経時的に０．５ｍＬずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍＬ加えて、混合後、遠心分離し、除蛋白した溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、開始から４８時間後までの累積皮膚透過量を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の２０質量％ポリエチレングリコール４００水溶液を添加した。
＜ウサギ皮膚一次刺激性試験＞
試験貼付剤投与の１週間前にウサギ（雄、２０週齢前後）の背部を電気バリカンで刈毛し、さらに除毛クリームで除毛した。直径１５ｍｍに打ち抜いた試験貼付剤を貼付し、試験貼付剤の脱落を防止する目的で投与部位全体をガーゼで被覆し、粘着包帯（エラストポア、ニチバン株式会社製）で固定した。投与２４時間後に試料を除去し、除去１時間後及び２４時間後の皮膚反応を肉眼観察した。皮膚反応はドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の評価基準に準じて評価した。すなわち、除去１時間後及び２４時間後の評点のすべてを加え、全評点を２で割って個体ごとの平均評点を算出し、次に試験貼付剤毎に全動物での平均評点を求め、皮膚刺激指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）とした。【００３０】
ドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の評価基準
Ａ：紅斑と痂皮形成
評点０：紅斑なし
評点１：ごく軽度の紅斑（やっと認める程度）
評点２：明らかな紅斑
評点３：中等度から強い紅斑
評点４：強い紅斑（深紅色）に軽度の痂皮形成（深部に傷害）
Ｂ：浮腫形成
評点０：浮腫なし
評点１：ごく軽度の浮腫（やっと認める程度）
評点２：軽度の浮腫（領域の縁が明らかな盛り上がりで区別できる）
評点３：中等度の浮腫（１ｍｍ以上盛り上がる）
評点４：強い浮腫（１ｍｍ以上盛り上がり、暴露領域を越えて広がる）【００３１】
皮膚刺激性は、以下の安全性区分により評価した。
皮膚一次刺激性指数の安全性区分
２未満        ：弱い刺激物
２以上５未満  ：中等度の刺激物
５以上        ：強い刺激物【００３２】
（実施例２）
実施例１において、前記脱塩剤をアミノ基を有するポリマー化合物である、「オイドラギットＥＰＯ」３．２質量％の代わりに炭酸水素ナトリウム０．８４質量％とした以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤２を作製し、評価した。【００３３】
（実施例３）
実施例１において、前記粘着付与剤をテルペン樹脂である、「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」１９．１質量％の代わりにロジン樹脂である、「パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジンエステル）」（荒川化学工業社製）１９．１質量％とした以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤３を作製し、評価した。【００３４】
（実施例４）
実施例３において、前記脱塩剤をアミノ基を有するポリマー化合物である、「オイドラギットＥＰＯ」３．２質量％の代わりに炭酸水素ナトリウム０．８４質量％とした以外は、実施例３と同様の方法で貼付剤４を作製し、評価した。【００３５】
（比較例１）
実施例１において、前記脱塩剤を配合せず、前記軟化剤の量を４５．５８質量％から４８．７８質量％に変更した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤５を作製し、評価した。【００３６】
（比較例２）
実施例１において、前記脱塩剤として、アミノ基を有するポリマー化合物（メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；エボニック社製、商品名「オイドラギットＥＰＯ」）６９．８３質量％、前記軟化剤として、セバシン酸ジオクチル２９．９２質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％を、均一になるまで混合して粘着剤組成物を調製した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤６を作製し、評価した。【００３７】
（比較例３）
実施例１において、前記エラストマーとして、ポリイソブチレン（ＰＩＢ；ＢＡＳＦ製、商品名「オパノールＢ１００」）７．８８質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；ＪＳＲ社製、商品名「ＳＩＳ５００２」）１８．３８質量％、脂環族系粘着付与剤（荒川化学製、商品名「アルコンＰ１００」）５７．７７質量％、前記軟化剤として、流動パラフィン（商品名「ハイコールＭ３５２」、カネダ株式会社製）１５．７０質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％、及び前記脱塩剤として、水酸化ナトリウム０．０２質量％を用いて均一になるまで攪拌して粘着剤組成物を調製した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤７を作製し、評価した。【００３８】
（比較例４）
実施例１において、ナルフラフィン塩酸塩の代わりにナルフラフィンフリー体を添加し、前記脱塩剤を添加せず、前記軟化剤の量を４５．５８質量％から４８．７８質量％と変更した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤８を作製し、評価した。【００３９】
【表１】
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【００４０】
表１の結果から、本発明の貼付剤１〜４（実施例１〜４）は、皮膚透過性が極めて高く、皮膚刺激性が低いという特性の両立を実現させた配合であることが分かる。これに対して、貼付剤５（比較例１）は、塩酸塩のみのため皮膚透過速度が遅く、貼付剤６（比較例２）は皮膚刺激があり、貼付剤７及び８（比較例３及び４）は皮膚透過速度が遅いことが分かる。
本発明の貼付剤１〜４（実施例１〜４）は、貼付剤５〜８（比較例１〜４）に比し、高い皮膚透過性と低い皮膚刺激性の高次での両立という、格別顕著な効果を奏するものである。【００４１】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
（ｄ）脱塩剤
を含有することを特徴とする貼付剤である。
＜２＞  前記エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体である前記＜１＞に記載の貼付剤である。
＜３＞  前記スチレン−イソプレン−スチレン共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である前記＜２＞に記載の貼付剤である。
＜４＞  前記脱塩剤が、炭酸水素ナトリウム、及びアミノ基を有するポリマー化合物の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の貼付剤である。
＜５＞  前記アミノ基を有するポリマー化合物が、（メタ）アクリル酸メチル−（メタ）アクリル酸ブチル−（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである前記＜４＞に記載の貼付剤である。
＜６＞  前記脱塩剤の含有量が、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル〜３０モルである前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の貼付剤である。
＜７＞  軟化剤をさらに含有する前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の貼付剤である。
＜８＞  前記軟化剤が流動パラフィンである前記＜７＞に記載の貼付剤である。
＜９＞  前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量が、１５質量％以上６０質量％以下であり、
前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量が、１０質量％以上５０質量％以下であり、
前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量が、０．１質量％以上３質量％以下であり、
前記脱塩剤の前記粘着剤層における含有量が０．０１質量％以上１０質量％以下である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の貼付剤である。
＜１０＞  前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量が、２０質量％以上５０質量％以下であり、
前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量が、１５質量％以上４０質量％以下であり、
前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量が、０．２質量％以上２質量％以下であり、
前記脱塩剤の前記粘着剤層における含有量が、０．１質量％以上５．０質量％以下である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の貼付剤である。
＜１１＞  貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、並びに、
前記粘着剤組成物を支持体に形成する工程を含むことを特徴とする製造方法である。
＜１２＞  貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、並びに、
前記粘着剤組成物を支持体上に塗工する工程を含むことを特徴とする製造方法である。
＜１３＞  貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、
前記粘着剤組成物をカバー材上に塗工する工程、並びに
前記粘着剤組成物が塗工されたカバー材に支持体を貼り合わせる工程を含むことを特徴とする製造方法である。
【国際調査報告】
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