(57)【要約】  血液試料の電気的特性の測定において、その測定前にその測定精度の検証に役立つ技術を提供すること。  血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定用試料を提供する。また、該電気的特性測定用試料を用いた、電気的特性測定装置及び電気的特性測定方法も提供する。
2017138204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、
前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定用試料。
【請求項２】
前記マイクロ粒子は、前記血液凝固因子を含む液体と導電率又は誘電率が異なる、請求項１に記載の電気的特性測定用試料。
【請求項３】
前記血液凝固因子は、凍結乾燥血漿由来である、請求項１に記載の電気的特性測定用試料。
【請求項４】
前記液体は、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子を分散する分散液である、請求項１に記載の電気的特性測定用試料。
【請求項５】
前記分散液により、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子が予め分散された、請求項４に記載の電気的特性測定用試料。
【請求項６】
電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定部、を少なくとも備え、
前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定装置。
【請求項７】
前記判定部では、導電率又は誘電率を指標とし、
導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定する、請求項６に記載の電気的特性測定装置。
【請求項８】
前記特徴量は、導電率若しくは誘電率の変化が抑えられるまでの時間、及び／又は、該時間までの導電率若しくは誘電率の変化量である、請求項７に記載の電気的特性測定装置。
【請求項９】
前記特徴量が、基準範囲内である場合に、測定時に用いられる試薬の活性又は前記装置の状態が正常であると判定する、請求項８に記載の電気的特性測定装置。
【請求項１０】
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に付された情報記憶媒体に記憶され、
前記情報記憶媒体に基づき前記基準値を設定する基準値設定部を更に備える、請求項６に記載の電気的特性測定装置。
【請求項１１】
血液試料の電気的特性を経時的に測定する前に、電気的特性測定用試料の電気的特性を経時的に測定する方法であって、
前記電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定工程を少なくとも行い、
前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定方法。
【請求項１２】
前記判定工程では、導電率又は誘電率を指標とし、
導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定する、請求項１１に記載の電気的特性測定方法。
【請求項１３】
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に予め定められ、
前記判定工程の前に前記基準値を設定する基準値設定工程を更に含む、請求項１１に記載の電気的特性測定方法。
【請求項１４】
前記電気的特性測定用試料を調製する調製工程を更に含む、請求項１１に記載の電気的特性測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術は、電気的特性測定用試料、電気的特性測定装置、及び電気的特性測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓症のリスクに対して、抗血小板凝集薬又は抗凝固薬を予防的に投薬することが行われており、この予防的投薬では、投薬量が過剰である場合に出血リスクが増大するという副作用がある。この副作用を防ぎつつ、十分な予防効果を得るためには、被投薬者の血液凝固能を適時に評価することが行われている。【０００３】
近年、血液の凝固の程度を簡便且つ正確に評価する技術の開発が進められている。例えば、特許文献１には、血液の誘電率から血液凝固に関する情報を取得する技術が開示されており、「一対の電極と、上記一対の電極に対して交番電圧を所定の時間間隔で印加する印加手段と、上記一対の電極間に配される血液の誘電率を測定する測定手段と、血液に働いている抗凝固剤作用が解かれた以後から上記時間間隔で測定される血液の誘電率を用いて、血液凝固系の働きの程度を解析する解析手段と、を有する血液凝固系解析装置」が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−１８１４００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここで、特許文献１に開示されたような血液試料の電気的特性を測定する装置においては、被検者からの血液試料を測定する前に、その測定精度を確かめようとする試みはなされていないという実情がある。仮に、血液試料の電気的特性を測定する装置やその測定手順において、何らかの異常があり、正確な測定ができていなかった事態となった場合、測定自体が無駄になるだけでなく、被検者から採取された血液試料も無駄になってしまう。【０００６】
そこで、本技術では、血液試料の電気的特性の測定において、その測定前にその測定精度の検証に役立つ技術を提供することを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
まず、本技術では、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定用試料を提供する。
前記マイクロ粒子は、前記血液凝固因子を含む液体と導電率又は誘電率が異なるものであってもよい。
前記血液凝固因子は、凍結乾燥血漿由来であってもよい。
前記液体は、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子を分散する分散液であってもよい。
本技術に係る電気的特性測定用試料では、前記分散液により、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子が予め分散されていてもよい。【０００８】
また、本技術では、電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定部、を少なくとも備え、前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定装置も提供する。
前記判定部では、導電率又は誘電率を指標とし、導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定してもよい。
前記特徴量は、導電率若しくは誘電率の変化が抑えられるまでの時間、及び／又は、該時間までの導電率若しくは誘電率の変化量であってもよい。この場合、前記特徴量が、基準範囲内である場合に、測定時に用いられる試薬の活性又は前記装置の状態が正常であると判定してもよい。
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に付された情報記憶媒体に記憶され、本技術に係る電気的特性測定装置は、前記情報記憶媒体に基づき前記基準値を設定する基準値設定部を更に備えていてもよい。【０００９】
更に、本技術では、血液試料の電気的特性を経時的に測定する前に、電気的特性測定用試料の電気的特性を経時的に測定する方法であって、前記電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定工程を少なくとも行い、前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定方法も提供する。
前記判定工程では、導電率又は誘電率を指標とし、導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定してもよい。
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に予め定められ、本技術に係る電気的特性測定方法は、前記判定工程の前に前記基準値を設定する基準値設定工程を更に含んでいてもよい。
また、本技術に係る電気的特性測定方法は、前記電気的特性測定用試料を調製する調製工程を更に含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１０】
本技術によれば、血液試料の電気的特性の測定において、その測定前にその測定精度を検証することが可能となる。
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本技術中に記載されたいずれかの効果であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本技術に係る電気的特性測定装置１０の実施形態の一例の概略構成を表すブロック図である。
【図２】装置１０で行われる処理例１を表すフローチャート図である。
【図３】装置１０で行われる処理例２を表すフローチャート図である。
【図４】実施例１の導電率の経時的変化の測定結果を示す図面代用グラフである。
【図５】実施例２の導電率の経時的変化の測定結果を示す図面代用グラフである。
【図６】比較例１の導電率の経時的変化の測定結果を示す図面代用グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。説明は以下の順序で行う。
【００１３】
１．電気的特性測定用試料
（１）血液凝固因子を含む液体
（２）マイクロ粒子
（３）任意成分
２．電気的特性測定装置１０
（１）判定部１
（２）基準値設定部２
（３）測定部３
（４）評価部４
（５）記憶部５
（６）表示部６
（７）試薬変更部７
（８）試料調製部８
（９）装置設定部９
［装置１０で行われる処理例１］
［装置１０で行われる処理例２］
３．電気的特性測定方法
（１）判定工程
（２）基準値設定工程
（３）調製工程
（４）測定工程
【００１４】
１．電気的特性測定用試料
本技術に係る電気的特性測定用試料は、電気的特性の測定に用いられ、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含む。この電気的特性測定用試料は、好適には、測定対象である血液試料の電気的特性の測定に用いられ、その測定精度の検証に役立てられるものである。このことから、以下、本技術に係る電気的特性測定用試料を「対照試料」と称することがある。
【００１５】
対照試料を用いることで、電気的特性測定時に用いられる試薬の状態（例えば、活性等）を検証することが可能となる。そのため、対照試料を、所謂Quality Control（以下、「ＱＣ」ともいう）用試料として用い、実験精度の管理のために用いることができる。
【００１６】
前記試薬としては特に限定されず、測定対象を血液試料とした場合は、例えば、内因系刺激試薬、外因系刺激試薬等である。また、本技術では、これらの試薬を対照試料に添加し、両者をカートリッジタイプの測定用容器内で混合したものの電気的特性を測定することにより、該試薬のＱＣを行うこともできる。なお、本技術では、これらの試薬を対象試料に添加する態様は特に限定されず、カートリッジタイプの測定用容器にこれらの試薬が予め含まれている態様であってもよい。
【００１７】
また、本技術に係る対照試料は、より好適には、測定対象である血液試料の電気的特性を測定する装置（電気的特性測定装置）に用いられる。対照試料を血液試料の電気的特性測定装置に用いることで、その装置の状態を検証することが可能となる。これにより、対照試料を、装置の品質を管理するためのＱＣ用試料として用いることもできる。該装置の状態には、例えば、温度設定、撹拌機能、電気的接触、電気測定回路等が含まれる。
【００１８】
前記電気的特性測定装置として、測定対象である血液試料について、任意の周波数の電気的特性を経時的に測定する電気的特性測定装置であることが好ましい。この電気的特性測定装置は、測定される電気的特性に基づいて、測定対象である血液試料の状態を評価する機能を備えていてもよく、その血液試料の状態を解析する機能を備えていてもよい。
【００１９】
また、本技術に係る対照試料は、従来のＱＣ用試料と比較して作製に手間がかからないため、簡便で安価に作製できるという利点がある。
【００２０】
対照試料を好適に用いることができる電気的特性測定装置や、対照試料を用いてＱＣを行う具体的な手法等については、後述することとし、まずは、対照試料の構成について説明する。
【００２１】
（１）血液凝固因子を含む液体
本技術に係る電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含有し、後述する液体と混合した際に、前記血液凝固因子を含む前記液体の電気的特性は、経時的に変化し得るものである。前記血液凝固因子は特に限定されず、例えば、カルシウム（Ｃａ２＋）、フィブリノゲン、フィブリン、プロトロンビン、トロンビン、トロンボプラスチン等が挙げられる。
【００２２】
前記血液凝固因子の由来は特に限定されないが、本技術では、凍結乾燥血漿由来の血液凝固因子を用いることが好ましい。凍結乾燥血漿由来とすることで、対照試料の保存安定性が良好となる。
【００２３】
前記液体は特に限定されないが、前記血液凝固因子及び／又は後述するマイクロ粒子を分散する分散液とすることができる。液体を前記分散液とすることで、例えば、血液凝固因子を分散した液体や、マイクロ粒子を分散した液体を、対照試料の使用前に調製でき、使用者の利便性が向上する。また、この場合、対照試料を後述するキット型のものにすることができる。
【００２４】
前記分散液とは、前記血液凝固因子及び／又は後述するマイクロ粒子を分散することができれば特に限定されないが、塩濃度とｐＨを血漿に近づけることができ、血液凝固因子やマイクロ粒子との反応性がないものが好ましい。具体的には、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（以下、「ＰＢＳ」ともいう）等の緩衝液や生理食塩水等の希釈液等が挙げられる。
【００２５】
また、本技術では、血液凝固反応への影響がない範囲で前記液体に界面活性剤等を加え、後述するマイクロ粒子の前記液体への分散性を向上させてもよい。
【００２６】
また、本技術では、対照試料は、前記分散液により、前記血液凝固因子及び／又は後述するマイクロ粒子が予め分散されていてもよい。これにより、試料調製段階における使用者の手間が省け、使用者の利便性が向上する。また、この場合においても、対照試料を後述するキット型のものにすることができる。
【００２７】
なお、本技術において、前記血液凝固因子を含む液体とは、例えば、血漿であり、血漿として、人工血漿を用いることもできる。
【００２８】
（２）マイクロ粒子
本技術に係る電的特性測定用試料は、マイクロ粒子（「マイクロビーズ」と称されることもある）を含有する。前記マイクロ粒子は特に限定されず、例えば、ビニル系ポリマー、熱硬化型ポリマー、重縮合ポリマー、重付加ポリマー、オレフィン系ポリマー等の合成ポリマー、天然系ポリマーなどの材料からなるマイクロ粒子等が挙げられる。本技術では、中でも特に、水への分散性があり、血漿の凝固への影響が小さいマイクロ粒子が好ましい。
【００２９】
また、前記マイクロ粒子の移動速度（ｖ）は、ストークスの法則に基づく、以下の数式（１）で示される。
【００３０】
【数１】
2017138204.tif 000003
ρＢ：マイクロ粒子の密度
ρＬ：血漿の密度
ｄ：マイクロ粒子の直径
η：血漿の粘度
ｇ：重力加速度
ただし、上記の数式（１）の導出においては、マイクロ粒子の抵抗係数を、Ｃｄ＝２４／Ｒｅ＊（Ｒｅ＊：マイクロ粒子のレイノルズ数）と近似している。
【００３１】
上記の法則によれば、例えば、血漿の密度は約１．０３ｋｇ／ｍ３であるので、それより密度が小さいマイクロ粒子は浮上し、密度が大きいマイクロ粒子は沈降することとなる。本願発明者らは、この密度の違いを観測することで、試薬の状態や電気的特性測定装置の状態等をチェックすることができ、ＱＣに役立てることができることを見出した。すなわち、本技術では、前記マイクロ粒子の密度を、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なるものとすることを特徴とする。なお、本技術における「密度」とは、「質量密度」を指す。
【００３２】
前述した密度の違いは、例えば、前記血液凝固因子を含む液体と前記マイクロ粒子の導電率又は誘電率の違いの経時的変化を観測することにより確認できる。特に、導電率又は誘電率の増加が確認されやすいため、好適である。
【００３３】
また、マイクロ粒子の移動速度（ｖ）は、密度の差に加え、マイクロ粒子の直径にも依存する。そこで、適切な測定時間に収めるためには、マイクロ粒子の密度とサイズを調整すればよい。
【００３４】
マイクロ粒子の密度は特に限定されない。例えば、血漿の密度（約１．０３ｋｇ／ｍ３）を基準として考えると、それより密度が小さいマイクロ粒子や、密度が大きいマイクロ粒子を適宜選択することができる。
【００３５】
血漿より密度が小さいマイクロ粒子（すなわち、血漿に対して浮上するタイプの粒子）としては、市販品としては、例えば、熱膨張性マイクロスフェア：マツモトマイクロスフェアシリーズ（松本油脂製薬製）、ADVANCELL EM（積水化学製）、クレハマイクロスフェア（クレハ製）等が挙げられる。また、ポリエチレン、ポリプロピレン等からなるポリマー系マイクロ粒子等も挙げられる。
【００３６】
血漿より密度が大きいマイクロ粒子（すなわち、血漿に対して沈降するタイプの粒子）としては、例えば、ポリスチレン、PMMA（Poly Methyl Methacrylate）、ポリアクリル、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリウレタン、ポリウレア、エポキシ、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリアミド、ポリアミドイミド、セルロース、セファデックス、架橋アガロース等からなるポリマー系マイクロ粒子等が挙げられる。
【００３７】
マイクロ粒子のサイズも特に限定されないが、例えば、平均粒子径１〜１００μｍ、好ましくは平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子を用いることができる。また、本技術では、熱膨張剤である炭化水素等を内包したマイクロカプセル型のマイクロ粒子を用いることもできる。
【００３８】
マイクロ粒子の密度も特に限定されないが、前記血液凝固因子を含む液体を血漿とした場合は、血漿の密度は約１．０３ｋｇ／ｍ３であるので、本技術では、この密度より小さいマイクロ粒子（例えば、１．０２ｋｇ／ｍ３以下、好ましくは１．０１ｋｇ／ｍ３以下）や、この密度より大きいマイクロ粒子（例えば、１．０４ｋｇ／ｍ３以上、好ましくは１．０５ｋｇ／ｍ３以上）を適宜選択して用いることができる。
【００３９】
（３）任意成分
対照試料には、前述した成分の他、血液凝固因子の保存に好適に用いることができる保存液等を含んでいてもよい。この保存液としては、本技術の効果を損なわない限り、公知の保存液を１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸水和物及びブドウ糖をそれぞれ所定量含むＡＣＤ液、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸水和物、ブドウ糖及びリン酸二水素ナトリウムをそれぞれ所定量含むＣＰＤ液、並びにＭＡＰ液、アデニン・イノシン・スクロースを含むＡＩＳ液等が挙げられる。これらの保存液はいずれも市販のものを用いることができる。なお、ＭＡＰ液は、Ｄ−マンニトール、アデニン、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸水和物、ブドウ糖及び塩化ナトリウムをそれぞれ所定量含む保存液である。
【００４０】
なお、本技術に係る電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を予め分散液により分散させた状態で凍結乾燥等して保存したものと、マイクロ粒子と、からなるキット型、或いはマイクロ粒子を予め分散液に分散させた状態で保存したものと、血液凝固因子を含む液体と、からなるキット型、血液凝固因子を含む液体及びマイクロ粒子を混合したものと、分散液と、からなるキット型とすることもできる。また、該キットでは、血液凝固因子を含む液体自体が一旦は凍結乾燥等された状態で保存されていてもよく、血液凝固因子を含む液体及びマイクロ粒子を混合したものも一旦は凍結乾燥等された状態で保存されたものであってもよい。
【００４１】
更に、前述したキットには、前述した任意成分等が含まれていてもよい。対照試料をキット型とすることで、対照試料を電気的特性の測定に用いる際に、例えば、その測定に用いる装置に応じて、電気的特性の経時的変化が得られるように調整しやすくなる。また、使用者の利便性も向上する。
【００４２】
２．電気的特性測定装置１０
本技術に係る電気的特性測定装置１０は、判定部１を少なくとも備える。図１は、本技術に係る電気的特性測定装置１０の実施形態の一例の概略構成を表すブロック図である。電気的特性測定装置１０は、判定部１の他、必要に応じて、基準値設定部２、測定部３、評価部４、記憶部５、表示部６、試薬変更部７、試料調製部８、装置設定部９等を備えていてもよい。なお、本技術に係る電気的特性測定用試料は、前述したものと同様であるため、ここでは説明を割愛する。
【００４３】
（１）判定部１
判定部１では、本技術に係る電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する。
【００４４】
判定部１による測定精度の判定結果において、測定値が異常である等の測定精度が低いことを表す内容であった場合、装置１０の使用者は、装置に異常があるか否か、電気的特性測定用試料に異常があるか否か等を確認できる。
【００４５】
また、本技術では、判定結果が、測定精度が低いことを表す内容であった場合、判定部１が、その結果をログファイル等に残す処理等を行ってもよい。
【００４６】
判定部１を備えた電気的特性測定装置１０を用いて、血液試料について測定を行う前に、対照試料について電気的特性を経時的に測定することで、血液試料についての測定に先だって該装置１０の測定精度を確かめることができる。したがって、血液試料について信頼性の高い測定データを取得することが可能となる。なお、基準値は、一定の幅のある数値範囲であってもよい。また、基準値は、後述する記憶部５又は外部の記憶装置等に格納しておくことができる。
【００４７】
判定部１で用いられる電気的特性は、電気的特性測定装置１０の内部に設けられる測定部３又は外部の測定装置から測定されるデータである。その電気的特性としては、例えば、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量等が挙げられ、判定部１で用いられる電気的特性は、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４８】
判定方法としては、より具体的には、例えば、測定された対照試料の電気的特性の変化を示すデータと、予め定められた基準値と、を比較して、それらの差異に基づいて、測定の精度における問題の有無を判定する方法等が挙げられる。
【００４９】
この方法として、特に、導電率又は誘電率を指標とし、導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定することが好ましい。
【００５０】
導電率又は誘電率の中から抽出する所定の特徴量は特に指定されないが、導電率又は誘電率の変化が抑えられるまでの時間や、該時間までの導電率又は誘電率の変化量とすることが好ましい。これらの特徴量を算出する方法としては、例えば、導電率又は誘電率の経時的変化を表現したグラフにおいて、（１）ある周波数において、隣り合う測定点の差を取り、その差が一定の閾値以下となった点、（２）ある周波数において一次微分を算出し、予め設定した閾値以下となった点、又は（３）ある周波数において、導電率又は誘電率の変化が大きい部分の測定点に対する近似直線と、導電率又は誘電率の変化が見られなくなった後の測定点に対する近似直線との交点等を求め、算出する方法等が挙げられる。
【００５１】
本技術において、「特徴量」とは、例えば、導電率又は誘電率の最大値や最小値等の所定の値や、導電率又は誘電率の最大値と最小値との差分等の所定の変化率を指す。
【００５２】
すなわち、本技術では、例えば、導電率又は誘電率の最大値がＡであり、導電率又は誘電率の最小値がＢである場合、ＡとＢの差分が±１０％以内にあるか否かを判定することができる。また、導電率又は誘電率の変化（例えば、上昇、下降等）が抑えられるまでの時間Ｔｃが２０００秒以内、好ましくは１６００秒以内にあるか否かを判定することができる。更に、導電率又は誘電率の最大値がＡであり、導電率又は誘電率の最小値がＢである場合、ＡとＢの変化率が＋５％以上、好ましくは＋６％以上であるか否かを判定することができる。このような基準を設定することで、電気的特性の変化を確認しやすくなるため、本技術に係る対照試料を、ＱＣ試料としてより好適に用いることができる。
【００５３】
判定部１による測定精度の判定結果において、測定値が異常である等の測定精度が低いことを表す内容であった場合、装置１０の使用者は、装置に異常があるか否か、電気的特性測定用試料又は電気的特性測定時に用いられる試薬の状態（例えば、活性等）に異常があるか否か等を確認できる。
【００５４】
判定部１を備えた電気的特性測定装置１０を用いて、血液試料について測定を行う前に、対照試料について電気的特性を経時的に測定することで、血液試料についての測定に先だって該装置１０の測定精度を確かめることができる。したがって、血液試料について信頼性の高い測定データを取得することが可能となる。なお、基準値は、一定の幅のある数値範囲であってもよい。また、基準値は、後述する記憶部５又は外部の記憶装置等に格納しておくことができる。
【００５５】
判定部１で用いられる電気的特性は、電気的特性測定装置１０の内部に設けられる測定部３又は外部の測定装置から測定されるデータである。その電気的特性としては、例えば、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量等が挙げられ、判定部１で用いられる電気的特性は、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５６】
（２）基準値設定部２
本技術に係る電気的特性測定装置１０は、基準値設定部２を更に備えることができる。基準値設定部２では、本技術に係る電気的特性測定用試料毎に付された情報記憶媒体に基づき前記基準値を設定する。この情報記憶媒体は、前記基準値を記憶している。基準値設定部２のより具体的な態様としては、例えば、情報記憶媒体から該媒体専用のリーダ等により前記基準値を読出し、又は検出し、前記基準値を設定する。
【００５７】
電気的特性測定装置１０が基準値設定部２を更に備えることで、測定時に前記基準値のデータを入力して正常値の範囲等をセッティングすることができ、電気的特性測定試料毎に存在する前記基準値のデータを入力する手間が省けるため、使用者の利便性が向上する。また、前記基準値を手入力することによるヒューマンエラーの発生も防止できる。
【００５８】
前記情報記憶媒体とは、具体的には、例えば、ＩＣカード、ＩＣタグ、バーコードやマトリックス型二次元コードを備えるカード、バーコードやマトリックス型二次元コードを印字した紙又はシール等が挙げられる。
【００５９】
（３）測定部３
測定部３では、特定の周波数又は周波数帯域で、対照試料及び血液試料の電気的特性を経時的に測定する。電気的特性測定装置１０は、測定部３を備えていなくてもよく、その場合、外部の電気的特性測定装置を用いて測定したデータを用いることができる。測定部３で測定する電気的特性の具体例は、前述した判定部２の説明で述べたものと同様であるため、ここでは説明を割愛する。
【００６０】
なお、電気的特性測定装置１０の内部に設けられたデータ処理部又は外部のデータ処理装置により、測定部３等で測定された電気的特性の経時的変化データからノイズを除去するように構成してもよい。
【００６１】
測定部３には、測定に際し、対照試料や血液試料を注入する試料保持部を一又は複数備えることができる。電気的特性測定装置１０は、試料保持部を備えていなくてもよく、例えば、カートリッジタイプの測定用容器等を設置可能な形態に、測定部３を設計することもできる。本技術では、前記カートリッジタイプの測定用容器としては、電極が該容器の一部分に配置されているものを用いることが好ましい。
【００６２】
測定部３として、試料保持部に設けられた電極対間に交流電圧を印加し、対照試料や血液試料のインピーダンスや誘電率を測定する場合は、測定部３として、インピーダンスアナライザー、ネットワークアナライザー等を使用することもできる。
【００６３】
（４）評価部４
電気的特性測定装置１０は、評価部４を更に備えていてもよい。評価部４では、血液試料の電気的特性の経時的変化データに基づいて、血液試料の状態を評価する。評価対象とする血液試料の状態としては、例えば、血液試料の凝固状態、血液試料中の成分の凝集状態、赤血球の沈降や連銭の状態、血餅縮退状態等が挙げられる。評価部４における評価に用いる電気的特性は、予測又は検知したい血液試料の状態に応じた任意の周波数（例えば、周波数１ｋＨｚ〜５０ＭＨｚ）における前述した電気的特性を用いることができる。
【００６４】
（５）記憶部５
電気的特性測定装置１０は、記憶部５を更に備えていてもよい。記憶部５では、判定部１での判定結果、基準値設定部２で設定された前記基準値の値、測定部３などで測定された対照試料や血液試料の測定結果、前述した評価部４での評価結果等を記憶する。本技術に係る電気的特性測定装置１０において、記憶部５は必須ではなく、外部の記憶装置を接続することでもよい。記憶部５としては、例えば、ハードディスク等を用いることができる。
【００６５】
（６）表示部６
電気的特性測定装置１０は、表示部６を更に備えていてもよい。表示部６では、判定部１での判定結果、基準値設定部２で設定された前記基準値の値、測定部３などで測定された対照試料及び血液試料の電気的特性の経時的変化データ、並びに、前述した評価部４での評価結果等を表示する。本技術に係る電気的特性測定装置１０において、表示部６は必須ではなく、外部の表示装置を接続することでもよい。
【００６６】
なお、本技術に係る電気的特性測定装置１０は、ネットワークを介してサーバ及びユーザーインターフェース等に接続されたシステムの一部として利用されてもよい。
【００６７】
（７）試薬変更部７
電気的特性測定装置１０は、試薬変更部７を更に備えていてもよい。試薬変更部７では、例えば、対照試料を用いて電気的特性測定時に用いられる試薬の状態を検証する場合等に、試薬の状態が異常であった際に、異常であった試薬を破棄し、新しい試薬に変更する。本技術に係る電気的特性測定装置１０において、試薬変更部７は必須ではなく、使用者自らが試薬変更部７で行われる処理を行ってもよい。また、本技術では、前述した判定部１や測定部３等が、この試薬変更部７の機能を有していてもよい。
【００６８】
（８）試料調製部８
電気的特性測定装置１０は、試料調製部８を更に備えていてもよい。試料調製部８では、対照試料を調製する。本技術に係る電気的特性測定装置１０において、試料調製部８は必須ではなく、装置１０の使用者自らが試料調製部８で行われる処理を行ってもよい。また、本技術では、前述した判定部１や測定部３等が、この試料調製部８の機能を有していてもよい。
【００６９】
（９）装置設定部９
電気的測定装置１０は、装置設定部９を更に備えていてもよい。装置設定部９では、例えば、対照試料を用いて装置１０の状態を検証する場合等に、装置１０の状態が異常であった際に、異常であった装置設定を、新たな装置設定に変更する。より具体的には、例えば、装置１０の温度が高温である場合には設定温度を下げたり、低温である場合には設定温度を上げたり、撹拌不良である場合には装置１０の撹拌に関する設定（例えば、回転数、回転方向等）を変更したりすること等が挙げられる。本技術に係る電気的測定装置１０において、装置設定部９は必須ではなく、装置１０の使用者自らが装置設定部９で行われる処理を行ってもよい。また、本技術では、前述した判定部１や測定部３等が、この装置設定部９の機能を有していてもよい。
【００７０】
以下、対照試料について、任意の周波数の電気的特性として導電率を経時的に測定する場合を例に挙げて、装置１０で行われる処理の具体例について述べる。
【００７１】
［装置１０で行われる処理例１］
図２は、装置１０で行われる処理例１を表すフローチャート図である。まず、使用者の操作により、試料調製部８は、対照試料を調製する（S1）。次に、基準値設定部２は、前記基準値を設定する（S2）。その後、測定部３は、対照試料（ＱＣ対象となる試薬が添加されたもの）の導電率の経時的変化を測定する（S3）。次に、判定部１は、導電率の経時的変化の特徴量を抽出する（S4）。該特徴量としては、例えば、導電率の変化が抑えられるまでの時間Ｔｃ等を挙げることができる。特徴量Ｔcが基準範囲（例えば、２０００秒以内、好ましくは１６００秒以内）内にあった場合は（S5）、判定部１は、試薬の活性が正常であることをログファイル等に記録する（S9）。その後、測定部３は、血液試料の電気的特性を経時的に測定し（S10）、終了する。一方で、特徴量Ｔｃが基準範囲内にない場合（特徴量Ｔcが測定時間内に検出されなかった場合も含まれる）は（S5）、判定部１は、試薬の活性に異常があることをログファイル等に記録し（S6）、表示部６は、試薬の活性が異常であることを表示する（S7）。その後、使用者の操作により、試薬変更部７は、新しい試薬に変更する（S8）。
【００７２】
なお、判定部１で、カートリッジタイプの測定用容器に予め含まれている試薬の活性について判定した場合は、試薬変更部７は、新しい測定用容器に変更する。
【００７３】
［装置１０で行われる処理例２］
図３は、装置１０で行われる処理例２を表すフローチャート図である。まず、使用者の操作により、試料調製部８は、対照試料を調製する（S101）。次に、基準値設定部２は、前記基準値を設定する（S102）。その後、測定部３は、対照試料の導電率の経時的変化を測定する（S103）。その後、判定部１は、導電率の経時的変化の特徴量を抽出する（S104）。該特徴量としては、例えば、導電率の変化が抑えられるまでの時間Ｔｃ、該Ｔｃまでの導電率の変化量Ｄｃ等を挙げることができる。特徴量Ｔｃが基準範囲内（例えば、１０００秒以内）であって（S105）、特徴量Ｄｃが基準範囲内（例えば、導電率の最大値がＡであり、導電率の最小値がＢである場合、ＡとＢの変化率が＋５％以上、好ましくは＋６％以上）である場合は（S109）、判定部１は、装置の設定が正常であることをログファイル等に記録する（S111）。その後、測定部３は、血液試料の電気的特性を経時的に測定し（S112）、終了する。一方で、特徴量Ｔｃが基準範囲内にない場合は（S105）、判定部１は、装置の温度が高いことをログファイル等に記録し（S106）、表示部６は、装置の設定が異常であることを表示する（S107）。その後、使用者の操作により、装置設定部９は、装置の設定を変更する（S108）。また、特徴量Ｔｃが基準範囲内である場合であっても（S105）、特徴量Ｄｃが基準範囲内にない場合は（S109）、判定部１は、装置の温度が低い、又は、撹拌不良であることを記録し（S110）、表示部６は、装置の設定が異常であることを表示する（S107）。その後、使用者の操作により、装置設定部９は、装置の設定を変更する（S108）。
【００７４】
なお、図３に示す処理例２において、特徴量Ｔｃが所定の値以内であることを基準としているが、本技術ではこれに限定されず、特徴量Ｔｃが所定の値以上であることを基準としてもよい。また、特徴量Ｄｃも所定の値以上であることを基準としているが、本技術ではこれに限定されず、特徴量Ｄｃが所定の値以内であることを基準としてもよい。
【００７５】
このように、本技術に係る対照試料を用いることで、試薬の状態や装置の状態を確認することができ、各種ＱＣを効率的に行うことができる。なお、上記二つの処理例では、本技術に係る電気的特性測定方法では、導電率を指標として用いているが、誘電率等の他の指標を用いることができる。
【００７６】
なお、本技術に係る電気的特性測定装置１０の各部で行われる機能を、パーソナルコンピュータや、ＣＰＵ等を含む制御部及び記録媒体（不揮発性メモリ（ＵＳＢメモリ等）、ＨＤＤ、ＣＤ等）等を備えるハードウェア資源にプログラムとして格納し、パーソナルコンピュータや制御部によって実現することも可能である。
【００７７】
３．電気的特性測定方法
本技術に係る電気的特性測定方法は、血液試料の電気的特性を経時的に測定する前に、本技術に係る電気的特性測定用試料の電気的特性を経時的に測定する方法である。この方法では、対照試料により、血液試料についての測定に先だって電気的特性の測定精度を検証することができる。したがって、検証後に測定する血液試料について信頼性の高い測定データを取得することが可能となる。本技術に係る電気的特性測定方法は、例えば、前述した処理例１及び２（図２及び３）で示すような処理で体現される。なお、本技術に係る電気的特性測定用試料は、前述したものと同様であるため、ここでは説明を割愛する。
【００７８】
対照試料及び血液試料についての測定には、誘電コアグロメーター等の電気的特性測定装置を用いることが好ましい。
【００７９】
（１）判定工程
本技術に係る電気的特性測定方法では、本技術に係る電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定工程を行う。判定工程のより具体的な態様としては、例えば、前述した判定部１により、測定時に用いられる試薬の活性又は装置の異常を検出する。より具体的には、例えば、図２のS4〜S6、S10、及び図３のS104〜S106、S109〜S111で示した処理を行う。
【００８０】
（２）基準値設定工程
本技術に係る電気的特性測定方法において、前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に予め定められており、該測定方法は、判定工程の前に前記基準値を設定する基準値設定工程を更に含んでいてもよい。基準値設定工程を更に含むことで、測定時に前記基準値のデータを入力して正常値の範囲等をセッティングすることができる。基準値設定工程のより具体的な態様としては、例えば、前述した基準値設定部２により、前記基準値を設定する。より具体的には、例えば、図２のS2、及び図３のS102で示した処理を行う。
【００８１】
（３）調製工程
本技術に係る電気的特性測定方法は、対照試料を調製する調製工程を更に含んでいてもよい。調整工程を更に含むことで、対照試料についての電気的特性の経時的変化の程度をコントロールすることが可能となり、血液試料により近い、電気的特性の経時的変化データを得ることが可能となる。より具体的には、例えば、図２のS1、及び図３のS101で示した処理を行う。
【００８２】
本技術において、調製工程は、使用者が自ら行ってもよいし、前述した装置１０の試料調製部８が行ってもよい。
【００８３】
対照試料の調製には、例えば、血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子を液体により分散させることや、前述した試薬を本技術に係る電気的特性測定用試料に添加すること等が含まれる。
【００８４】
（４）測定工程
本技術に係る電気的特性測定方法は、血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定工程を更に含んでいてもよい。より具体的には、例えば、図２のS3、S10、及び図３のS103、S112で示した処理を行う。
【００８５】
本技術で用いられる電気的特性は、例えば、任意の周波数における電気的特性を用いることができる。それらの電気的特性としては、例えば、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【実施例】
【００８６】
以下、試験例に基づいて本技術を更に詳細に説明する。なお、以下に説明する実施例により本技術の範囲が狭く解釈されることはない。【００８７】
＜実施例１＞
血漿よりも密度の小さいマイクロ粒子として、アクリロニトリル系コポリマーシェルで低沸点炭化水素を内包したポリマービーズ（松本油脂製薬製、マツモトマイクロスフェア）を用い、ＰＢＳに５％で分散させた。このビーズ分散液で凍結乾燥血漿を溶解し、ＱＣ用試料とした。【００８８】
カルシウム水溶液、内因系刺激試薬、又は外因系刺激試薬等の各種試薬をカートリッジに入れ、誘電コアグロメーターにセットした。この時、内因系刺激試薬及び外因系刺激試薬の濃度を半分に減らしたものも用意し、各試薬の活性が半減した場合のモデルとした。マイクロ粒子分散液を含むＱＣ用試料を十分転倒混和してから誘電コアグロメーターにセットした。通常、ＱＣ用試料は、３７℃に保温されたカートリッジ内に分注された後、撹拌機能によりカートリッジ内の各種試薬と混合され、測定する。【００８９】
ここで用いたマイクロ粒子は血漿よりも密度が小さいため、測定中のカートリッジ内でマイクロ粒子は徐々に上昇することになる。それに伴い、電極間に存在する絶縁性のマイクロ粒子が減少するため、導電率は経時的に上昇する。一方、カルシウム水溶液や刺激試薬により血漿の凝固が進むにつれて、マイクロ粒子の移動が制限され、導電率は変化しなくなる。したがって、試薬の種類や濃度に応じて、血漿の凝固速度が異なるため、導電率の経時的変化にその差が表れる。【００９０】
この導電率の変化から適切な特徴量を抽出し、その値が一定の範囲内にあるか否かを判断することにより、カートリッジに含まれる試薬の状態や装置の状態を判定する。【００９１】
図４には、上記の測定から得られた誘電スペクトルのうち、例として、１ＭＨｚの導電率の変化を示した。カルシウム水溶液等の凝固試薬を加えなかった場合、血漿の凝固は起こらないため、導電率は上昇し続けた。一方、カルシウム水溶液を加えた場合、測定中に血漿の凝固が進んで、マイクロ粒子の移動が抑制され、１６００秒付近で導電率の変化はほぼ無くなった。同様に、カルシウム水溶液と外因系刺激試薬、或いはカルシウム水溶液と内因系刺激試薬を加えた場合には、カルシウム水溶液のみの場合よりも早く血漿の凝固が進み、それぞれ、７００秒、１０００秒付近で導電率の変化が抑制された。また、カートリッジに含まれる試薬の活性が低下している場合のモデルとして、外因系刺激試薬、或いは内因系刺激試薬の濃度を１／２にした場合には、それぞれ、１０００秒、１４００秒付近で導電率の変化が抑制され、通常の濃度よりも明らかに遅れていることが分かった。【００９２】
このように、導電率の変化が無くなる時間を特徴量として抽出し、その値が予め設定しておいた範囲に収まっているか否かを確認することにより、カートリッジに含まれる試薬の状態（例えば、活性等）を判定することができる。【００９３】
＜実施例２＞
前述した実施例１では、３７℃で測定を行ったが、敢えて装置の設定温度を３０℃、或いは４０℃とし、通常よりも低温、或いは高温にして、同様に測定を行った。更には、温度は通常の３７℃のままで、ＱＣ用試料の分注後の撹拌機能を停止させて測定を行った。【００９４】
図５には、上記の測定により得られた誘電スペクトルのうち、例として、１ＭＨｚの導電率の変化を示した。カルシウム水溶液と外因系刺激試薬を加えた場合、３７℃では、７００秒付近で導電率の変化が抑制されたのに対し、３０℃では、６００秒付近で導電率の変化が無くなり、測定開始からの導電率の変化の大きさが３７℃の半分程度に抑えられていた。一方、４０℃では、１５００秒付近で導電率の変化が無くなり、測定開始からの導電率の変化は３７℃より７〜８％ほど大きくなっていた。また、撹拌機能を停止させた場合、測定開始からの導電率の変化の大きさは、撹拌した場合よりも１２〜１３％ほど小さくなっていた。【００９５】
このように、導電率の変化が無くなる時間や、測定開始からの導電率の変化の大きさを特徴量として抽出し、その値が予め設定しておいた範囲に収まっているか否かを確認することにより、温度制御、撹拌機能等の装置の状態も確認することができる。【００９６】
＜比較例１＞
図６には、マイクロ粒子を加えずに凍結乾燥血漿を溶解し、前述した実施例１と同様に誘電コアグロメーターで測定した場合の、１ＭＨｚの導電率の変化を示した。いずれも導電率の変化は小さく、血漿の凝固に伴う明確な変化は見られなかった。測定開始から２００秒付近まで変化が見られるが、カートリッジ内の試料の温度上昇によるものであり、凝固とは無関係である。【００９７】
なお、実施例１及び２では、血漿よりも密度の小さいマイクロ粒子を用いたが、血漿の凝固に伴う電極間のビーズ分布の変化が見られるものであれば、これに限るものではなく、血漿よりも密度の重いビーズでも構わない。また、図４〜６では得られた誘電スペクトルのうち、１ＭＨｚにおける導電率の経時的変化を示しているが、特に、この周波数に限定されるわけではない。【００９８】
なお、本技術では、以下のような構成も取ることができる。
（１）
血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、
前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定用試料。
（２）
前記マイクロ粒子は、前記血液凝固因子を含む液体と導電率又は誘電率が異なる、（１）に記載の電気的特性測定用試料。
（３）
前記血液凝固因子は、凍結乾燥血漿由来である、（１）又は（２）に記載の電気的特性測定用試料。
（４）
前記液体は、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子を分散する分散液である、（１）から（３）のいずれかに記載の電気的特性測定用試料。
（５）
前記分散液により、前記血液凝固因子及び／又はマイクロ粒子が予め分散された、（４）に記載の電気的特性測定用試料。
（６）
電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定部、を少なくとも備え、
前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定装置。
（７）
前記判定部では、導電率又は誘電率を指標とし、
導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定する、（６）に記載の電気的特性測定装置。
（８）
前記特徴量は、導電率若しくは誘電率の変化が抑えられるまでの時間、及び／又は、該時間までの導電率若しくは誘電率の変化量である、（７）に記載の電気的特性測定装置。
（９）
前記特徴量が、基準範囲内である場合に、測定時に用いられる試薬の活性又は前記装置の状態が正常であると判定する、（８）に記載の電気的特性測定装置。
（１０）
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に付された情報記憶媒体に記憶され、
前記情報記憶媒体に基づき前記基準値を設定する基準値設定部を更に備える、（６）から（９）のいずれかに記載の電気的特性測定装置。
（１１）
血液試料の電気的特性を経時的に測定する前に、電気的特性測定用試料の電気的特性を経時的に測定する方法であって、
前記電気的特性測定用試料を用いて経時的に測定された電気的特性に基づく測定値と、予め定められた基準値と、に基づき、測定精度を判定する判定工程を少なくとも行い、
前記電気的特性測定用試料は、血液凝固因子を含む液体と、マイクロ粒子と、を少なくとも含み、前記マイクロ粒子の密度は、前記血液凝固因子を含む液体の密度と異なる、電気的特性測定方法。
（１２）
前記判定工程では、導電率又は誘電率を指標とし、
導電率又は誘電率の変化の中から所定の特徴量を抽出し、該特徴量における値が所定の範囲内にあるか否かを判定する、（１１）に記載の電気的特性測定方法。
（１３）
前記基準値は、前記電気的特性測定用試料毎に予め定められ、
前記判定工程の前に前記基準値を設定する基準値設定工程を更に含む、（１１）又は（１２）に記載の電気的特性測定方法。
（１４）
前記電気的特性測定用試料を調製する調製工程を更に含む、（１１）から（１３）のいずれかに記載の電気的特性測定方法。
【符号の説明】
【００９９】
１０：電気的特性測定装置
１：判定部
２：基準値設定部
３：測定部
４：評価部
５：記憶部
６：表示部
７：試薬変更部
８：試料調製部
９：装置設定部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2017138204.tif 000009
【国際調査報告】
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2017138204.tif 000011
2017138204.tif 000012
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