(57)【要約】  本発明は、統合失調症を診断するための方法及び装置を提供する。本発明の方法は：被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える工程；与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を得る工程；該第一の回答に基づいて、該被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する工程；一定速度で移動する図形画像を表示する工程；該被験者に対して、合図を与える工程；該合図に対して、該被験者が応答する工程；ここで、該図形画像は、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化し：及び該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を得る工程；を含む。
2017104694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症を診断するためのデータを取得する方法であって：
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える工程；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を得る工程；
該第一の回答に基づいて、該被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する工程であって、該第一の回答の正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる、前記工程；
前記判定する工程により受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示する工程；
該被験者に対して、合図を与える工程；
該合図に対して、該被験者が応答する工程；
ここで、該図形画像は、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化し：及び
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を得る工程；
を含み、
該第二の回答において、該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率が、健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があると判定することができる、
前記方法。
【請求項２】
前記複数の感覚刺激が、触覚的刺激及び視覚的刺激である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記触覚的刺激及び視覚的刺激が、下記(i)〜(v)のいずれかの順序及び時間差で与えられる、請求項2記載の方法：
(i) 触覚的刺激、約50ミリ秒後に、視覚的刺激；
(ii) 触覚的刺激、約100ミリ秒後に、視覚的刺激；
(iii) 触覚的刺激と視覚的刺激とを同時；
(iv) 視覚的刺激、約50ミリ秒後に、触覚的刺激；又は
(v) 視覚的刺激、約100ミリ秒後に、触覚的刺激。
【請求項４】
前記触覚的刺激が振動刺激であり、かつ前記視覚的刺激が光刺激である、請求項2又は3記載の方法。
【請求項５】
前記図形画像の変化が、該図形の消失及び出現である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記図形画像が、(1) 前記被験者の応答に起因して、該応答の0〜約1000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 前記被験者の応答に関係なく、前記合図の前後約100ミリ秒以内に変化する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記一定速度で移動する図形画像を表示する工程が、一定速度で移動するベルト部上の２つのカーソルのうちの一方を点灯する工程を含み、ここで、前記図形画像の変化が、該点灯を他方のカーソルの点灯に切り替えることにより生じる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法を行うための装置であって：
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える刺激付与手段；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を得る第一の回答取得手段；
該第一の回答に基づいて、該被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する判定手段であって、該回答の正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる、前記手段；
前記判定手段により受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動し、かつ下記(1)又は(2)のいずれかの時に変化を生じる図形画像を表示する表示手段；
該被験者に対して、合図を与える合図手段；
該合図に対して該被験者が応答する応答手段；
(1) 該被験者の該応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後、又は(2) 該被験者の該応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内：及び
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を得る第二の回答取得手段；
を含み、
該第二の回答において、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率が、健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があると判定することができる、
前記装置。
【請求項９】
前記複数の感覚刺激が、触覚的刺激及び視覚的刺激である、請求項8記載の装置。
【請求項１０】
前記触覚的刺激及び視覚的刺激が、下記(i)〜(v)のいずれかの順序及び時間差で与えられる、請求項9記載の装置：
(i) 触覚的刺激、約50ミリ秒後に、視覚的刺激；
(ii) 触覚的刺激、約100ミリ秒後に、視覚的刺激；
(iii) 触覚的刺激と視覚的刺激とを同時；
(iv) 視覚的刺激、約50ミリ秒後に、触覚的刺激；又は
(v) 視覚的刺激、約100ミリ秒後に、触覚的刺激。
【請求項１１】
前記触覚的刺激が振動刺激であり、かつ前記視覚的刺激が光刺激である、請求項9又は10記載の装置。
【請求項１２】
前記図形画像の変化が、該図形の消失及び出現である、請求項8〜11のいずれか一項記載の装置。
【請求項１３】
前記図形画像が、(1) 前記被験者の応答に起因して、該応答の0〜約1000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 前記被験者の応答に関係なく、前記合図の前後約100ミリ秒以内に変化する、請求項8〜12のいずれか一項記載の装置。
【請求項１４】
前記図形画像を表示する表示手段が、一定速度で移動するベルト部及び該ベルト部に結合された２つのカーソルを含み、ここで、該２つのカーソルのうちの一方が点灯することにより該図形画像が表示され、該点灯が他方のカーソルの点灯に切り替わることにより、該図形画像の変化が表示される、請求項8〜13のいずれか一項記載の装置。
【請求項１５】
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法を行うための統合失調症診断プログラムであって、
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与えるように刺激付与手段に指示を与えるステップ；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を第一の回答手段から取得するステップ；
該第一の回答に基づいて、該第一の回答の正答率を算出し、該正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であるとの判定結果を出力するステップ；
受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示手段に表示させるステップ；
該被験者に対して合図を与えるように、合図手段に指示を与えるステップ；
該合図に対する該被験者の応答を応答手段から取得するステップ；
該表示手段上の該図形画像を、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化させるか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化させるステップ；
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を第二の回答手段から取得するステップ；及び
該第二の回答に基づき、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率を算出し、該回答率が健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があるとの判定結果を出力するステップ；
を、コンピュータに実行させる、前記統合失調症診断プログラム。
【請求項１６】
請求項8〜14のいずれか一項記載の装置を実行させるための統合失調症診断プログラムであって、
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与えるように刺激付与手段に指示を与えるステップ；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を第一の回答手段から取得するステップ；
該第一の回答に基づいて、該第一の回答の正答率を算出し、該正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であるとの判定結果を出力するステップ；
受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示手段に表示させるステップ；
該被験者に対して合図を与えるように、合図手段に指示を与えるステップ；
該合図に対する該被験者の応答を応答手段から取得するステップ；
該表示手段上の該図形画像を、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化させるか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化させるステップ；
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を第二の回答手段から取得するステップ；及び
該第二の回答に基づき、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率を算出し、該回答率が健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があるとの判定結果を出力するステップ；
を、コンピュータに実行させる、前記統合失調症診断プログラム。
【請求項１７】
請求項15又は16記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症を診断するための方法及び装置に関する。特に、本発明は、意志作用感を評価することを含む、統合失調症を診断するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、その有病率の高さや、根本的な治療方法が存在しない難病であることなどから、精神医学において重要な精神疾患の一つである。統合失調症は、未だにその原因が不明であるため、統合失調症を客観的に診断する方法は確立されていない。【０００３】
統合失調症の特異的症状である自我障害は、自己意識の異常であるが、これまで、自己意識について科学的に検討する方法はなかった。しかし近年、自己意識に関する神経科学の研究が進められ、統合失調症の自我障害との関連で「意志作用感（sense of agency）」及び「自己所有感（sense of ownership）」の異常が注目されてきた。このパラダイムにおいて、統合失調症における離人症や作為体験は、自己の作用の過小帰属（under-attribution）ととらえ、かつ自我漏洩的影響感などは、自己の作用の過大帰属（over-attribution）ととらえ、統合失調症の自我障害について実証的に評価することができる。【０００４】
統合失調症を対象とした意志作用感についての研究は、ほとんど行われていないが、一例として、Dapratiらの研究が存在する（非特許文献１）。その研究は、被験者に対して、自分の手、又は他人の手のいずれかの動きを表示し、表示された手の動きの作用主体について判別させるというタスクを用いる。しかしながら、そのような方法では、時間バイアスおよび空間バイアスが厳密に統制されていない実験系である点、意志作用感とともに自己所属感（sense of ownership of body）も同時に評価されてしまっている点、及び大掛かりな実験装置であり、通常の臨床において実施困難であり、かつ汎用性が低い点に問題があった。【０００５】
したがって、意志作用感を評価でき、臨床において実施しやすく、かつ汎用性の高い統合失調症を診断するための新たな方法及び装置が求められる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Daprati, E., Franck, N., Georgieff, N., Proust, J., Pacherie, E., Dalery, J., Jeannerod, M., 1997. Looking for the agent: an investigation into consciousness of action and self-consciousness in schizophrenic patients. Cognition 65, 71-86.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
統合失調症においては、意志作用感の異常が、より先鋭的かつ強固に現れるため、意志作用感の評価が特に重要である。本発明は、意志作用感を評価でき、臨床において迅速かつ容易であり、かつ汎用性の高い、統合失調症を診断するための方法、統合失調症を診断するためのデータを取得する方法、及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、統合失調症を診断するための方法を開発するにあたり、意志作用感を評価するためのタスクについて検討した。これまでに、意志作用感を評価するためのタスクが考案されてきたが、それらは、主として、随意的行為とその結果として生じてくる外的事象との因果連関に関して、時間軸上で、主観と客観とについて対比するという実験系で行われていた。随意的行為と外的事象との因果連関における物理的時間を操作し、それに応じた作用主体に関する主観的体験の変化について問うという手法である。【０００９】
しかしながら、これまでの意志作用感を評価するためのタスクは、上述したように、（１）検査方法が難しく、実用性および侵襲性の観点から一般臨床に適していないこと、（２）身体運動における意志作用感が検討されており、自己所有感の要素が混入しているなどの問題があった。したがって、これらのタスクを用いて意志作用感を正確に評価することはできない。この問題に鑑みて、本発明者は、従来のタスクに比べて、迅速かつ容易で侵襲性が少なく、かつ重症例をも対象とすることができる、新たな意志作用感を評価するためのタスクを開発した。被験者に対して、当該タスクを行い、その結果に基づいて、該被験者の統合失調症を診断することができる。或いは、その結果は、該被験者の統合失調症の診断の一助となり得る。【００１０】
したがって、本発明は、統合失調症を診断するための方法又は統合失調症を診断するためのデータを取得する方法であって：
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える工程；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を得る工程；
該第一の回答に基づいて、該被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する工程であって、該第一の回答の正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる、前記工程；
前記判定する工程により受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示する工程；
該被験者に対して、合図を与える工程；
該合図に対して、該被験者が応答する工程；
ここで、該図形画像は、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化し：及び
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を得る工程；
を含み、
該第二の回答において、該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率が、健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があると判定することができる、
前記方法を提供する。【００１１】
また、本発明は、前記方法を行うための装置を提供する。すなわち、本発明は、統合失調症を診断するための装置であって：
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える刺激付与手段；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を得る第一の回答取得手段；
該第一の回答に基づいて、該被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する判定手段であって、該回答の正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる、前記手段；
前記判定手段により受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動し、かつ下記(1)又は(2)のいずれかの時に変化を生じる図形画像を表示する表示手段；
該被験者に対して、合図を与える合図手段；
該合図に対して該被験者が応答する応答手段；
(1) 該被験者の該応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後、又は(2) 該被験者の該応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内：及び
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を得る第二の回答取得手段；
を含み、
該第二の回答において、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率が、健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があると判定することができる、
前記装置を提供する。【００１２】
本発明は、さらに、本発明の方法及び装置に用いられる統合失調症診断プログラムを提供する。本発明の統合失調症診断プログラムは、コンピュータに、本発明の方法又は装置を実行させることができる。具体的には、本発明の統合失調症診断プログラムは、
被験者に対して異なる複数の感覚刺激を、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与えるように刺激付与手段に指示を与えるステップ；
与えられた該異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、該被験者の第一の回答を第一の回答手段から取得するステップ；
該第一の回答に基づいて、該第一の回答の正答率を算出し、該正答率が高い場合に、該被験者の受動的時間知覚が正常であるとの判定結果を出力するステップ；
受動的時間知覚が正常であると判定された該被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示手段に表示させるステップ；
該被験者に対して合図を与えるように、合図手段に指示を与えるステップ；
該合図に対する該被験者の応答を応答手段から取得するステップ；
該表示手段上の該図形画像を、(1) 該被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化させるか、又は(2) 該被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化させるステップ； 
該図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、該被験者の第二の回答を第二の回答手段から取得するステップ；及び
該第二の回答に基づき、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した回答率を算出し、該回答率が健常者のものに比べて異常である場合に、該被験者が統合失調症に罹患している可能性があるとの判定結果を出力するステップ；
を、コンピュータに実行させることができる。本発明は、さらに、本発明の統合失調症診断プログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供する。【００１３】
一実施態様において、異なる複数の感覚刺激は、触覚的刺激及び視覚的刺激である。特定の実施態様において、異なる複数の感覚刺激は、触覚的刺激及び視覚的刺激であり、触覚的刺激及び視覚的刺激が、下記(i)〜(v)のいずれかの順序及び時間差で与えられる：(i) 触覚的刺激、約50ミリ秒後に、視覚的刺激；(ii) 触覚的刺激、約100ミリ秒後に、視覚的刺激；(iii) 触覚的刺激と視覚的刺激とを同時；(iv) 視覚的刺激、約50ミリ秒後に、触覚的刺激；又は(v) 視覚的刺激、約100ミリ秒後に、触覚的刺激。さらに特定の実施態様において、触覚的刺激は振動刺激であり、かつ視覚的刺激は光刺激である。【００１４】
一実施態様において、図形画像の変化は、図形の消失及び出現（被験者にとっては図形がジャンプしたように体験される）である。一実施態様において、図形画像は、(1) 前記被験者の応答に起因して、該応答の0〜約1000ミリ秒後に変化するか、又は(2) 前記被験者の応答に関係なく、前記合図の前後約100ミリ秒以内に変化する。【００１５】
一実施態様において、一定速度で移動する図形画像は、一定速度で移動するベルト部上の２つのカーソルのうちの一方を点灯することにより表示される。ここで、図形画像の変化は、該点灯を他方のカーソルの点灯に切り替えることにより生じる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法及び装置は、被験者の意志作用感を評価することができる。本発明の方法及び装置は、従来の方法及び装置に比べて施行が容易で侵襲性が少なく、かつ重症例をも対象とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、被験者に対して触覚的刺激及び視覚的刺激を与える刺激付与手段の具体例を示す。図１の刺激付与手段は、視覚的刺激を与えるディスプレイ（１０１）、触覚的刺激を与えるバイブレーター（１０２）、及びこれらの刺激を制御する制御コントローラー（１０３）を含む。ここで、触覚的刺激及び視覚的刺激は、それぞれ、振動刺激と光刺激である。被験者（１０４）は、自身の指をバイブレーター（１０２）の上に置く。バイブレーター（１０２）が振動することにより、被験者は触覚的刺激を受けることができる。
【図２】図２は、被験者に与える感覚刺激を制御するための制御コントローラーの具体例を示す。制御コントローラーは、触覚的刺激及び視覚的刺激の順序及び時間差等を制御することができる。「SWICHモード」と「BNCモード」との２つのモードがある。「SWICHモード」では、コントローラーの右側のいずれかのボタンを押すことにより、決まった刺激を与えることができる。「BNCモード」では、BNCコネクタへTTL信号（5V）を入れることにより対応した刺激を行うことができる。
【図３】図３は、図２の制御コントローラー（１０３）を「SWICHモード」にし、「T-V(100)」又は「T-V(50)」を押した場合（図３A）、及び「V-T(50)」又は「V-T(100)」を押した場合（図３B）の例を示す。
【図４】図４は、意志作用感検査を行うための装置の一例を示す。図４の装置は、図形画像を制御するコンピュータ（２０１）、図形画像を表示するディスプレイ（２０２）、及び被験者が合図に応答するためのボタン（２０３）を含む。
【図５】図５は、意志作用感検査を行うための装置の別の例を示す。図５の装置は、図形画像を制御するコンピュータ（３０１）、図形画像を表示する外付けディスプレイ（３０２）、及び被験者が合図に応答するための応答キー（３０３）を含む。外付けディスプレイ（３０２）は、ベルト部（３０４）及び２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）を備える。
【図６】図６は、図形画像の変化の具体例を示す。四角画像がディスプレイ上に一定速度で移動し（パネル１）、ビープ音の合図（パネル２）に対して、被験者がキーを押し、ディスプレイ上の図形画像がジャンプする（パネル３）。
【図７】図７は、被験者に合図を与え、合図に被験者が応答し、画像が変化するまでの流れを示す。図形画像が被験者の応答に起因して変化する条件（AL条件）（図７A）。図形画像が被験者の応答に関係なく変化する条件（EPA条件）（図７B）。
【図８】図８は、健常者及び統合失調症患者に対して、本発明の受動的時間知覚検査を実施した結果である。グラフ中、横軸は２つの感覚刺激（振動刺激及び光刺激）の時間差（ミリ秒）を表す。横軸の100は、振動刺激を与え、100ミリ秒後に光刺激を与えたことを意味し、及び横軸の-100は、光刺激を与え、100ミリ秒後に振動刺激を与えたことを意味する。グラフ中、縦軸は、各条件を10回ずつ施行し、２つの感覚刺激の順序が、振動刺激及び光刺激の順序であったと回答した割合を表す。
【図９】図９は、健常者、統合失調症陰性症状群、及び慢性期の統合失調症陽性症状群に対して、本発明の意志作用感検査を実施した結果を示す。AL条件の場合の結果（右グラフ）。EPA条件の場合の結果（左グラフ）。横軸は、画像の変化が生じた時間を表し、縦軸は、「自分がキーを押したことにより図形がジャンプしたと感じましたか？」との質問に対して、「はい」と答えた回数を表す。
【図１０】図１０は、健常者、統合失調症発症前の前駆状態の患者、及び治療後の患者に対して、本発明の意志作用感検査を実施した結果を示す。横軸及び縦軸は、図９のものと同じである。
【図１１】図１１は、実際に統合失調症を発症してしまった急性期の患者に対して、本発明の意志作用感検査を実施した結果を示す。横軸及び縦軸は、図９のものと同じである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（定義）
本願明細書において使用される「意志作用感」とは、当業者により知られている一般的な意味を有し、自己が、行為又は思考の作用主体（agent）であるという感覚、すなわち、自己の身体運動や外界で生じる事象を自己によって制御できるという主観的体験のことである。「意志作用感」は、「自己主体感」とも呼ばれる。
本願明細書において使用される「自己所属感」とは、意志作用感の基ともなるものであり、自己の身体、行為、思考が、自分のものであるという感覚である。
【００１９】
本明細書中において使用される「受動的時間知覚」とは、当業者に一般的に使用される意味を有し、ある与えられた現象について、時間の経過、時間の長さ、及び/又は時間的前後関係などの単純な受動的知覚を意味する。
【００２０】
本願明細書において使用される「被験者」とは、本発明の統合失調症を診断するための方法を受ける対象を意味する。被験者は、例えば、健常者、統合失調症患者、統合失調症の疑いがある患者、統合失調症でないと診断された患者、又は他の精神神経疾患を罹患している患者等である。本願明細書において、「被験者」に対し、本発明の統合失調症を診断するための方法を行う者を「評価者」と記載する。
【００２１】
本明細書中において使用される「約」は、当業者が許容できる範囲又は誤差範囲をいい、例えば、0.1〜10％、0.1〜5％、0.1〜1.0％、又は0.1〜0.5％の変化があり得ることをいう。
【００２２】
本明細書において、説明の便宜上、与えられた異なる複数の感覚刺激の時間順序判断についての被験者の回答を、「第一の回答」と記載することがある。「第一の回答」を取得する回答取得手段を、「第一の回答取得手段」と記載することがある。
また、本明細書において、説明の便宜上、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについての被験者の回答を、「第二の回答」と記載することがある。「第二の回答」を取得する回答取得手段を、「第二の回答取得手段」と記載することがある。
【００２３】
（本発明の統合失調症を診断するための方法及び装置）
本発明は、本発明の統合失調症を診断するための方法及び統合失調症を診断するためのデータを取得する方法を提供する。本発明の方法は、具体的に、受動的時間知覚検査及び意志作用感検査を含む。受動的時間知覚検査により、被験者の受動的時間知覚を判定することができる。意志作用感検査により、被験者の意志作用感を判定することができる。これらを組み合わせて、被験者の統合失調症を診断することができる。また、本発明は、本発明の方法を行うための装置又はシステムを提供する。該システムは、受動的時間知覚検査を行うための装置及び意志作用感検査を行うための装置を含むことができる。さらに、本発明は、本発明の方法における各ステップ、及び装置又はシステムにおける各手段をコンピュータに実行させるためのプログラムを提供する。装置又はシステムにおける各手段は、全て又は一部において、コンピュータに接続され得る。該プログラムは、記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えば、CD、DVD、又はUSBメモリなどに記録され得る。
【００２４】
（本発明の受動的時間知覚検査）
本発明の受動的時間知覚検査は、被験者に時間順序判断タスク（Temporal order judgment task (Keio method)）を課し、該被験者が、正常な受動的時間知覚を有しているか否かを判定するための検査である。本発明の意志作用感検査は、正常な受動的時間知覚を有していることを前提としているため、もし被験者が正常な受動的時間知覚を有していない場合、本発明の意志作用感検査の結果の信頼性は低いものとなり得る。受動的時間知覚検査は、意志作用感検査の結果の解釈の信頼性について、担保するものである。
【００２５】
本発明の受動的時間知覚検査は、(a) 被験者に対して異なる複数の感覚刺激を0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える工程、及び(b) 与えられた異なる複数の感覚刺激の時間順序判断について、被験者の第一の回答を得る工程を含む。また、本発明の受動的時間知覚検査は、(c) 第一の回答に基づいて、被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定する工程であって、第一の回答の正答率が高い場合に、被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる、前記工程を含むことができる。
【００２６】
工程(a)において、感覚刺激は、非侵襲的刺激である。感覚刺激には、触覚的刺激、視覚的刺激、及び聴覚的刺激などがある。複数の感覚刺激は、例えば、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の感覚刺激である。好ましくは、複数の感覚刺激は、２つの感覚刺激である。異なる複数の感覚刺激の組合せは、例えば、１つの触覚的刺激と１つの視覚的刺激、１つの触覚的刺激と１つの聴覚的刺激、１つの視覚的刺激と１つの聴覚的刺激、或いは異なる２つの触覚的刺激、異なる２つの視覚的刺激、又は異なる２つの聴覚的刺激などがある。好ましくは、異なる複数の感覚刺激は、触覚的刺激及び視覚的刺激である。視覚的刺激の例を挙げると、光刺激、及び色彩刺激、例えば、光フラッシュ、及び色の変化などがある。触覚的刺激の例を挙げると、振動刺激、圧刺激、及び熱刺激などがある。聴覚的刺激の例を挙げると、ビープ音などの音がある。本発明の受動的時間知覚検査において、異なる複数の感覚刺激は、意志作用感検査との整合性を踏まえ、好ましくは、触覚的刺激と視覚的刺激であり、より好ましくは、振動刺激と光刺激である。
【００２７】
工程(a)において、異なる複数の感覚刺激は、0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与えられる。例えば、異なる複数の感覚刺激は、0、約50ミリ秒、約100ミリ秒、約200ミリ秒、約300ミリ秒、約400ミリ秒、約500ミリ秒、約600ミリ秒、約700ミリ秒、約800ミリ秒、約900ミリ秒、又は約1000ミリ秒の時間差で与えられる。「0」は、異なる複数の感覚刺激が同時に与えられることを意味する。好ましくは、異なる複数の感覚刺激は、0〜約100ミリ秒の時間差で与えられる。受動的時間知覚検査について、より詳細に検査する場合には、約25ミリ秒、又は約75ミリ秒等の時間差も導入されるべきであるが、被験者への侵襲性を勘案して決められるべきものである。
【００２８】
工程(a)において、異なる複数の感覚刺激は、好ましくは、触覚的刺激及び視覚的刺激であり、下記(i)〜(v)のいずれかの順序及び時間差で与えられる：(i) 触覚的刺激、約50ミリ秒後に、視覚的刺激；(ii) 触覚的刺激、約100ミリ秒後に、視覚的刺激；(iii) 触覚的刺激と視覚的刺激とを同時；(iv) 視覚的刺激、約50ミリ秒後に、触覚的刺激；又は(v) 視覚的刺激、約100ミリ秒後に、触覚的刺激。
【００２９】
評価者は、異なる複数の感覚刺激の種類、順序、及び時間差をランダムに選択し、被験者にそれらを与えることができる。また、異なる複数の感覚刺激の種類、順序、及び時間差は、コンピュータによりランダムに選択されてもよい。
【００３０】
工程(a)の前に、被験者に合図を与える工程を含むことができる。被験者は、その合図により、感覚刺激が与えられるタイミングを知ることができる。その合図は、例えば、ビープ音などの音、及び振動などがある。
【００３１】
工程(a)は、異なる複数の感覚刺激を0〜約1000ミリ秒から選択される任意の時間差で与える刺激付与手段を用いて行うことができる。刺激付与手段の一例を図１に示す。図１において、刺激付与手段は、視覚的刺激を与えるディスプレイ（１０１）、触覚的刺激を与えるバイブレーター（１０２）、及びこれらの刺激を制御する制御コントローラー（１０３）を含む。ここで、触覚的刺激及び視覚的刺激は、それぞれ、振動刺激と光刺激（光フラッシュ）である。視覚的刺激を与えるディスプレイ（１０１）は、裏側にビープ音を発生できるスピーカーを有する（図示せず）。図１の刺激付与手段を用いて、被験者に刺激を与える工程を以下に示す。
【００３２】
被験者（１０４）は、自身の指をバイブレーター（１０２）の上に置いておく。評価者は、制御コントローラー（１０３）を操作して、被験者に、ディスプレイ（１０１）に光を呈示（光フラッシュ）し、かつバイブレーター（１０２）を振動させる。また、感覚刺激を与える前に、ディスプレイ（１０１）の裏にあるスピーカーからビープ音を鳴らし、被験者に、これから感覚刺激を与える合図を与えることができる。制御コントローラー（１０３）の具体例を図２に示す。
【００３３】
制御コントローラー（１０３）は、触覚的刺激及び視覚的刺激の順序及び時間差等を制御することができる。図２の丸で囲った部分にあるスイッチの切り替えにより、「SWICHモード」と「BNCモード」との２つのモードのいずれかで被験者に刺激を与えることができる。「SWICHモード」では、コントローラーの右側の５つのボタンのいずれかを押すことにより、決まった刺激を特定の時間差で与えることができる。「BNCモード」では、BNCコネクタへTTL信号（5V）を入れることにより対応した刺激を行うことができる。
【００３４】
制御コントローラー（１０３）の右側の５つのボタン：上から「T-V(100)」、「T-V(50)」、「simultaneous」、「V-T(50)」、及び「V-T(100)」は、それぞれ、「振動刺激、100ミリ秒後に、光刺激」、「振動刺激、50ミリ秒後に、光刺激」、「振動刺激と光刺激とを同時」、「光刺激、50ミリ秒後に、振動刺激」及び「光刺激、100ミリ秒後に、振動刺激」に対応する。
【００３５】
具体的には、「SWICHモード」において、評価者は、右側の５つのボタンのいずれかを押す。すると、ビープ音１（１回目）、950ミリ秒待機、ビープ音１（２回目）、950ミリ秒待機、ビープ音１（３回目）、950ミリ秒待機、及びビープ音２の順番で、ビープ音が鳴る。ビープ音２は、ビープ音１とは異なる音である。ビープ音２から50ミリ秒後に、評価者が押したボタンのいずれかに対応する感覚刺激を被験者に与えることができる。
【００３６】
「BNCモード」では、BUZZER端子にTTL(Transistor-Transistor Logic)信号が入力されると、ビープ音１（１回目）、950ミリ秒待機、ビープ音１（２回目）、950ミリ秒待機、ビープ音１（３回目）、950ミリ秒待機、及びビープ音２の順番で、ビープ音が鳴る。SENSE端子にTTL信号が入力されると、振動刺激、100ミリ秒後に、光刺激が被験者に与えられる。LED端子にTTL信号が入力されると、光刺激、50ミリ秒後に、振動刺激が被験者に与えられる。
【００３７】
図１に示す刺激付与手段を用いた、被験者に刺激を与える工程の一例を、図２及び図３に基づき説明する。評価者は、図２の制御コントローラー（１０３）を「SWICHモード」にし、「T-V(100)」又は「T-V(50)」のボタンを押す。ビープ音１が３回、及びビープ音２が１回鳴る（３図A）。ビープ音２が鳴った50ミリ秒後、被験者に対して、触覚的刺激（振動刺激）が与えられ、その50ミリ秒後又は100ミリ秒後に視覚的刺激（光刺激）が与えられる。また、評価者は、図２の制御コントローラー（１０３）を「SWICHモード」にし、「V-T(50)」又は「V-T(100)」のボタンを押す。ビープ音１が３回、及びビープ音２が１回鳴る（３図B）。ビープ音２が鳴った50ミリ秒後、被験者に視覚的刺激（光刺激）が与えられ、その50ミリ秒後又は100ミリ秒後に触覚的刺激（振動刺激）が与えられる。
【００３８】
工程(b)において、被験者は、与えられた感覚刺激の順序を回答する。例えば、与えられた異なる複数の感覚刺激、例えば、異なる２つの感覚刺激のうち、「どちらが先に与えられたか？」、「どちらが後に与えられたか？」、又は「その順序は？」などの質問に対して回答する。回答方法は、例えば、予め回答ボタンを準備しておき、被験者に回答ボタンを押してもらう方法がある。本明細書において、該回答を「第一の回答」とも呼ぶ。第一の回答を得て、その回答が正答であるか否かを判断することができる。第一の回答は、適切な回答取得手段により得ることができる。本明細書において、該回答取得手段を「第一の回答取得手段」とも呼ぶ。第一の回答取得手段は、回答ボタンなどの回答入力手段を備えることができる。
【００３９】
工程(a)及び工程(b)を、被験者に対し、繰り返し行うことができる。工程(a)及び工程(b)を１回行うのにかかる時間は、数秒〜数十秒である。工程(a)及び工程(b)を繰り返し、感覚刺激の時間順序判断について、被験者の第一の回答を複数得ることができる。工程(a)及び工程(b)を繰り返す際、感覚刺激の種類及び/又は時間差を様々に変化させることができる。繰り返し回数は、各条件を約10、約20、約30、約40、又は約50以上とすることができる。好ましくは、繰り返し回数は、各条件を10回ずつ、計50回である。
【００４０】
工程(c)の被験者の第一の回答に基づいて、被験者の受動的時間知覚が正常であるか否かを判定することができる。具体的には、被験者の第一の回答の正答率が高い場合に、被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる。正答率は、条件ごとに、（正答の数）／（工程(a)〜(b)を行なった回数）×１００で算出することができる。例えば、被験者の第一の回答の正答率が約60％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約95％以上、又は約100％である場合、被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる。当該判定は、第一の回答を得た後すぐに行ってもよいし、初めに第一の回答から正答率のみを算出しておき、例えば、本発明の全ての検査終了後に、判定してもよい。
【００４１】
受動的時間知覚が正常な被験者は、異なる複数の感覚刺激の時間差が大きいと正答率は上がり、小さいと正答率は下がるものと考えられる。したがって、異なる複数の感覚刺激の時間差が大きい場合の回答のみに基づいて、正答率を算出し、被験者が、正常な受動的時間知覚を有しているか否かを判定してもよい。例えば、異なる複数の感覚刺激の時間差が約50ミリ秒以上である場合の回答に基づいて、正答率を算出する。その正答率が、約80％以上、約90％以上、約95％以上、又は約100％である場合、被験者の受動的時間知覚が正常であると判定することができる。また、例えば、異なる複数の感覚刺激の時間差が約50ミリ秒及び約100ミリ秒である場合のそれぞれについて、正答率を算出し、その正答率が、それぞれ約80％以上及び約90％以上であるならば、被験者の受動的時間知覚が正常であると判定してもよい。統計学的に望ましい判断基準としては、健常者のデータを集積し、±1あるいは2SD(標準偏差)の範囲内に収まる場合に、正常と判定する。
【００４２】
受動的時間知覚が正常であるか否かは、適切な判定手段を用いて行うことができる。該判定手段は、例えば、被験者から得られた第一の回答が正答であるか否かを判定し、その正答率を算出することができるようにプログラムされたコンピュータなどがある。該コンピュータは、第一の回答の正答率が特定のパーセント以上である場合、又は健常者のデータの±1あるいは2SD(標準偏差)の範囲内に収まる場合に、受動的知覚が正常であると判定するようにプログラムされていてもよい。該判定手段は、第一の回答の正答を判断する手段及び/又は正答率の算出手段を含むことができる。
【００４３】
（本発明の意志作用感検査）
本発明の意志作用感検査は、被験者に意志作用感タスク（Sense of agency task (Keio method)）を課し、該被験者の意志作用感が正常であるか否か判定するための検査である。本発明の意志作用感検査は、受動的時間知覚検査により、正常な受動的時間知覚を有している被験者に対して行うことができる。本発明の意志作用感検査は、正常な受動的時間知覚を有していることを前提としているため、被験者が正常な受動的時間知覚を有していない場合、本発明の意志作用感検査の結果の信頼性は低いものとなり得る。
【００４４】
本発明の意志作用感検査は、(d) 被験者に対して、一定速度で移動する図形画像を表示する工程、(e) 被験者に対して、合図を与える工程、及び(f) 合図に対して、被験者が応答する工程を含む。ここで、図形画像は、条件(1) 被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化するか、又は条件(2) 被験者の応答に関係なく、合図の前後約1000ミリ秒以内で変化する。本発明の意志作用感検査は、さらに、(g) 図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、被験者の第二の回答を得る工程を含む。
【００４５】
工程(d)において、一定速度で移動する図形画像は、ディスプレイ、モニター又はスクリーンなどの適切な表示手段に表示される。図形画像は、特に制限されないが、四角、丸、点、三角、及び菱形などの図形がある。好ましくは、図形画像は、四角である。図形画像の色は、特に制限されないが、白、黒、赤、青、黄、又は緑などがある。四角の大きさは、例えば、3 mm、4 mm、5 mm、6 mm又は7 mm四方である。好ましい四角の大きさは、5 mm四方である。図形画像が移動する速度は、健常者が目で追うことができる速度であれば、特に制限されない。例えば、図形画像が移動する速度は、約10〜約30 mm/秒、例えば、約10、約20、又は約30 mm/秒、ヒューリスティックな観点からは、好ましくは、約22 mm/秒である。移動方向も特に制限されない。例えば、移動方向は、下方から上方、上方から下方、右から左、又は左から右である。好ましくは、移動方向は、下方から上方である。表示手段上の図形画像は、条件(1) 工程(f)の被験者の応答に起因して、応答の0〜約2000ミリ秒後に変化するか、又は条件(2) 被験者の応答に関係なく、工程(e)の合図の前後約1000ミリ秒以内で変化する。条件(1)及び(2)については、下記でさらに説明する。
【００４６】
工程(d)は、一定速度で移動するベルト部上の２つのカーソルのうちの一方を点灯する工程を含むことができる。カーソルの点灯により、図形画像を表示することができる。ある実施態様において、図形画像を表示する表示手段は、一定速度で移動するベルト部及び該ベルト部に結合された２つのカーソルを含むことができる。カーソルは、発光ダイオード（LED）などの点灯部であり得る。該２つのカーソルの一方が点灯することにより、ディスプレイなどの表示手段上に図形画像が表示される。点灯したカーソルの消灯及び他方のカーソルの点灯、すなわち、一方のカーソルの点灯が他方のカーソルの点灯に切り替わることにより、図形画像の変化を表すことができる。
【００４７】
工程(e)において、被験者に対する合図は、特に制限されないが、聴覚的刺激（例えば、ビープ音などの音）、触覚的刺激（例えば、振動刺激）、及び視覚的刺激（例えば、光フラッシュなどの光刺激）などがある。これらの刺激は、当然、非侵襲的刺激である。好ましくは、工程(e)において、被験者に対する合図は、ビープ音などの音である。被験者に対する合図は、被験者に聴覚的刺激、触覚的刺激、及び視覚的刺激などを与えることができる適切な合図手段により行うことができる。例えば、合図手段は、本発明の受動的時間知覚検査における刺激付与手段と同じものを使用してもよく、例えば、視覚的刺激を与えるディスプレイ（１０１）の裏側にあるスピーカーを使用してもよい。
【００４８】
工程(f)において、被験者は、工程(e)の合図に対して応答する。応答は、被験者が合図に対して何らかの動作を示せばよい。評価者は、工程(e)の合図に対する被験者の応答を得ることができる。例えば、予め応答ボタン若しくはキーを準備しておき、被験者に応答ボタン若しくはキーを押してもらってもよい。応答は、適切な応答手段により得ることができる。応答手段は、応答ボタン若しくはキーなどの応答入力手段を備えることができる。合図から応答までの時間などの応答計測のデータを記録してもよい。これらのデータを、被験者の意志作用感が正常であるか否かの判断に使用してもよい。
【００４９】
工程(d)において表示された図形画像は、次の条件(1)又は(2)で変化することができる。条件(1)：図形画像が被験者の応答に起因して、該応答の0〜約2000ミリ秒後に変化する；又は条件(2)：図形画像が被験者の応答に関係なく、該合図の前後約1000ミリ秒以内で変化する。本明細書において、条件(1)を、AL条件（Action-linked condition）ともいい、条件(2)を、EPA条件（Event prior to action condition）ともいう。図形画像を表示する表示手段は、図形画像の速度、図形画像の移動方向、条件(1)及び条件(2)、及び/又は画像が変化する時間等を制御するためのコンピュータ又は制御コントローラーに接続されることができる。
【００５０】
AL条件の場合において、図形画像は、被験者の応答と同時又は被験者の応答から遅れて変化する。遅延時間は、評価者がランダムに選択し、設定することができる。例えば、図形画像は、被験者の応答から、0〜約2000ミリ秒後又は0〜約1000ミリ秒後、例えば、0、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、又は約1000ミリ秒後に変化する。ここで、「0」は、応答と変化とが同時であることを意味する。
【００５１】
EPA条件において、図形画像は、合図の時点を基準として、前後約1000ミリ秒以内、好ましくは、前後約100ミリ秒以内に変化する。例えば、図形画像は、合図の1000ミリ秒前、合図の900ミリ秒前、合図の800ミリ秒前、合図の700ミリ秒前、合図の600ミリ秒前、合図の500ミリ秒前、合図の400ミリ秒前、合図の300ミリ秒前、合図の200ミリ秒前、合図の100ミリ秒前、合図と同時、合図の100ミリ秒後、合図の200ミリ秒後、合図の300ミリ秒後、合図の400ミリ秒後、合図の500ミリ秒後、合図の600ミリ秒後、合図の700ミリ秒後、合図の800ミリ秒後、合図の900ミリ秒後、又は合図の1000ミリ秒後に変化する。
【００５２】
評価者は、AL条件又はEPA条件、及び図形画像の変化が生じる時間をランダムに選択することができる。また、コンピュータによりランダムに選択してもよい。
【００５３】
図形画像の変化は、被験者が変化したことを視覚的に認識できる変化であればよく、特に制限されない。図形画像の変化の例を挙げると、図形の消失、図形の消失と出現、及び別図形への変化などである。好ましくは、図形画像の変化は、図形の消失及び出現である。例えば、一定速度で移動している図形が消えて、同じ進行方向上の別の位置に現れる。現れた図形は、その後、さらに同じ速度で移動し続けることができる。この場合、被験者からは、図形画像がジャンプしたように見え得る。好ましくは、図形画像は、約25 mm〜約45 mm、又は約30 mm〜約40 mm、好ましくは、約35 mmの距離をジャンプする。
【００５４】
本発明の意志作用感検査は、工程(g) 図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものか否かについて、被験者の回答を得る工程を含む。該回答は、「はい」又は「いいえ」のいずれかであり得る。例えば、予め回答ボタンを準備しておき、被験者に回答ボタンを押してもらってもよい。本明細書において、該回答を「第二の回答」とも呼ぶ。第二の回答により、被験者の意志作用感を判定することができる。第二の回答は、適切な回答取得手段により得ることができる。本明細書において、該回答取得手段を、「第二の回答取得手段」とも呼ぶ。第二の回答取得手段は、回答ボタンなどの回答入力手段を備えることができる。
【００５５】
工程(d)〜(g)を、被験者に対し、繰り返し行うことができる。工程(d)〜(g)を１回行うのにかかる時間は、数秒〜数十秒であろう。工程(d)〜(g)を繰り返し、被験者の第二の回答を複数得ることができる。工程(d)〜(g)を繰り返す際、AL条件、EPA条件、及び画像が変化する時間を様々に変化させることができる。繰り返し回数は、各条件、約10、約20、約30回又はそれ以上とすることができる。好ましくは、繰り返し回数は、各条件を100ミリ秒ごとに10回ずつ、計140回である（ALを11条件、及びEPAを3条件）。
【００５６】
図４は、意志作用感検査を行うための装置の一例を示す。図４の装置は、コンピュータ（２０１）及び応答ボタン（２０３）を含む。コンピュータ（２０１）は、ディスプレイ（２０２）を有する。コンピュータ（２０１）と応答ボタン（２０３）とは、USBケーブル等により接続され得る。コンピュータ（２０１）は、合図のためのビープ音を発生することができるスピーカーを内蔵することができる。ディスプレイ（２０２）上に、一定速度で移動する図形画像が表示される。コンピュータ（２０１）は、図形画像の表示、AL条件、EPA条件、図形画像が変化する時間、及び繰り返し回数等を制御することができる。
【００５７】
図４の装置を用いた意志作用感検査は、例えば、次のように行うことができる。被験者（２０４）は、自身の指を、応答ボタン（２０３）の上に置いておく。ディスプレイ（２０２）上に、一定速度で移動する図形画像（白色四角図形）が表示される。コンピュータ（２０１）に内蔵されているスピーカーからビープ音が発生される。ビープ音を聞いた被験者は、応答ボタン（２０３）を押す。AL条件の場合、被験者が応答ボタン（２０３）を押すことに起因して、ディスプレイ（２０２）上の図形画像が変化する。EPA条件の場合、被験者が応答ボタン（２０３）を押したか否かにかかわらず、ビープ音の前又は後に、ディスプレイ上の図形画像が変化する。
【００５８】
通常、ディスプレイ上の画像処理は、コンピュータにより行われる。コンピュータで画像処理を行うと、本来、時間遅延がない条件あっても、コンピュータのプロセッシング上、約35ミリ秒〜約100ミリ秒のタイムラグが生じる場合がある。そのような場合、画面処理のタイムラグは一定とすることが望ましい。タイムラグの許容範囲は、0〜約100ミリ秒の間であり、好ましくは、約35ミリ秒である。意志作用感検査のためのプログラムには、タイムラグの較正機能を搭載させることができるが、コンピュータによっては較正が困難な場合や、ゆらぎの大きい場合がある。したがって、タイムラグを約1ミリ秒の精度で調整できるディスプレイも必要とされる。図５は、そのようなディスプレイを含む、意志作用感検査を行うための装置の例を示す。
【００５９】
図５の装置は、コンピュータ（３０１）、外付けディスプレイ（３０２）、及び応答キー（３０３）を含む。コンピュータ（３０１）、外付けディスプレイ（３０２）、及び応答キー（３０３）は、USBケーブル等により接続され得る。コンピュータ（３０１）又は外付けディスプレイ（３０２）は、合図のためのビープ音を発生することができるスピーカーを内蔵することができる。外付けディスプレイ（３０２）は、その中央部に、ベルト部（３０４）を備える。ベルト部（３０４）には、２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）（例えば、発光ダイオード：LED）が固定されている。２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）は、点灯した場合に、外付けディスプレイ（３０２）上に四角図形などの図形画像が表示されるように構成され得る。２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の間は、約25 mm〜約45 mm、又は約30 mm〜約40 mmであり、好ましくは、約35 mmである。ベルト部（３０４）は、モーター等により上下に動き、２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）を上下に移動させることができる。２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の移動速度は、約10〜約30 mm/秒、例えば、約10、約20、又は約30 mm/秒、好ましくは、約22 mm/秒である。２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の点灯の切り替えにより、ジャンプを再現することができる。コンピュータ（３０１）は、２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の点灯及び消灯、AL条件、EPA条件、２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の点灯の切り替え開始時間、及び繰り返し回数等を制御することができる。
【００６０】
図５の装置を用いた意志作用感検査は、例えば、次のように行われる。ここで、図５中、２つのカーソルのうち下のカーソルを（３０５ａ）、及び上のカーソルを（３０５ｂ）とする。被験者は、自身の指を、応答キー（３０３）の上に置いておく。評価者は、コンピュータ（３０１）を操作して、カーソル（３０５ａ）を点灯させる。外付けディスプレイ（３０２）上に図形画像が表示される。カーソル（３０５ｂ）は消灯したままである。ベルト部（３０４）を一定速度で下から上方向に移動させる。それによって、２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）が一定速度で下から上に移動され、外付けディスプレイ（３０２）上に一定速度で移動する図形画像が表示される。外付けディスプレイ（３０２）に内蔵されているスピーカーからビープ音が発生される。ビープ音を聞いた被験者は、応答キー（３０３）を押す。AL条件の場合、被験者が応答キー（３０３）を押すことに起因して、カーソル（３０５ａ）が消灯して、カーソル（３０５ｂ）が点灯する。EPA条件の場合、被験者が応答キー（３０３）を押したか否かにかかわらず、ビープ音の前又は後に、カーソル（３０５ａ）が消灯して、カーソル（３０５ｂ）が点灯する。この２つのカーソル（３０５ａ及びｂ）の点灯の切り替えにより、被験者からは、図形画像がジャンプしたように見える。
【００６１】
図５の装置において、被験者の応答計測のデータ等、例えば、ビープ音から応答キー（３０３）押しまでの時間をコンピュータ（３０１）内に記録することができる。これらのデータを、被験者の意志作用感が正常であるか否かの判断に使用してもよい。図４の装置でも同様である。
【００６２】
工程(d)〜(g)における、図形画像の表示、合図、その合図に対する被験者の応答、図形画像の変化、及び被験者の第二の回答の具体例を、図６及び図７に基づいて更に説明する。図６を参照すると、ディスプレイ上の四角図形が、下方から上方へ一定速度で進んでいる（パネル１）。ビープ音の合図（パネル２）の後、被験者がキーを押す。四角図形がディスプレイから消え、同じ進行方向上の別の位置に現れる（パネル３）。四角図形は、ジャンプしたように見える。
【００６３】
図７は、AL条件（図７A）及びEPA条件（図７B）による図形画像の変化の例を示す。AL条件の場合、ビープ音の合図の後、被験者が合図に応じてキーを押す。四角図形は、被験者のキー押しから0〜1000ミリ秒後にジャンプする。一方、EPA条件の場合、ビープ音の合図の100ミリ秒前、ビープ音の合図と同時、又はビープ音の合図の100ミリ秒後に図形画像がジャンプする。ピープ音を聞いた被験者がキーを押す。キーを押したことによる四角図形の変化はなにも生じない。被験者は、四角図形のジャンプが、キーを押したことにより生じたものであるか否かを回答する。
【００６４】
工程(g)の第二の回答に基づき、被験者の意志作用感が正常であるか否かを判定し、被験者の統合失調症を診断することができる。本発明者らは、統合失調症患者の意志作用感が、健常者のものと比べて異常であることを見出した。すなわち、統合失調症患者は、前記図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると強く感じたり、逆に自己の応答に起因して生じたものであると弱く感じたりし得る。したがって、図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると回答した被験者の回答率が、健常者のものに比べて異常である場合（例えば、高い又は低い場合）に、被験者が統合失調症に罹患している可能性があると判定することができる。該回答率は、各条件において、（図形画像の変化が自己の応答に起因して生じたものであると答えた回数）／（工程(d)〜(g)を行った回数）×１００で算出することができる。
【００６５】
被験者の意志作用感が異常であるか否かは、具体的に、次のように判定することができる。EPA条件においては、画像の変化が自己の応答に起因して生じたか否かの質問に対して、「はい」の回答の割合は基本0％であり、「はい」の回答の割合が約10%、約20％又は約30％を超える場合に異常であると判定することができる。AL条件においては、健常者の示すシグモイド曲線（図9）から著しく外れる場合、異常であると判定することができる。統計学的に望ましい判断基準としては、健常者のデータを集積し、各条件において、±1あるいは2SD(標準偏差)の範囲内に収まる場合に、正常と判定し、外れる場合に、異常と判定することができる。
【００６６】
被験者の意志作用感が異常であるか否かは、被験者に対し、AL条件又はEPA条件、及び図形画像の変化が生じる時間をランダムに変更して意志作用感検査を複数回行い、得られた結果を総合して判定することができる。また、被験者の受動的時間知覚検査の結果も考慮することができる。
【００６７】
意志作用感が異常であるか否かは、適切な判定手段を用いて行うことができる。該判定手段は、例えば、被験者の第二の回答（例えば、「はい」又は「いいえ」）を判断し、その回答率を算出することができるようにプログラムされたコンピュータなどがある。該判定手段は、第二の回答（例えば、「はい」又は「いいえ」）を判断する手段及び/又は回答率の算出手段を含むことができる。
【００６８】
本発明の方法及び装置は、統合失調症に罹患しているか否か、又は罹患する可能性があるか否かを評価することができる。また、本発明の方法及び装置は、統合失調症と診断された患者の重症度を評価することもできる。さらに、本発明の方法及び装置は、統合失調症に対する新規抗精神病薬の開発に使用することもできる。
【実施例】
【００６９】
以下に本発明の実施例を記載する。下記実施例は、本発明の請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の請求の範囲を限定することを意図するものではない。【００７０】
（実施例１）
（受動的時間知覚検査）
図１及び図２に示す刺激付与手段、及び図３に示す方法を用いて、受動的時間知覚検査を行った。被験者は、健常者（７人）及び統合失調症患者（７人）であった。感覚刺激は、光刺激と振動刺激であり、時間差は、なし（同時）、50ミリ秒、又は100ミリ秒のいずれかとした。すなわち、以下の５つのパターンを準備した。下記パターンを、ランダムにそれぞれ10回ずつ、計50回行った。
(i) 触覚的刺激、50ミリ秒後に、視覚的刺激；
(ii) 触覚的刺激、100ミリ秒後に、視覚的刺激；
(iii) 触覚的刺激と視覚的刺激とを同時；
(iv) 視覚的刺激、50ミリ秒後に、触覚的刺激；
(v) 視覚的刺激、100ミリ秒後に、触覚的刺激。【００７１】
結果を図８に示す。健常者と統合失調症患者との間に差異はなかった。これは、本実施例の被験者が、正常な受動的時間知覚を有していることを意味している。【００７２】
（実施例２）
（意志作用感検査１）
図７に示す方法を用いて、意志作用感検査を行った。被験者は、健常者（３５人）、統合失調症陰性症状群（２０人）、及び慢性期の統合失調症陽性症状群（３０人）である。【００７３】
図形画像は、5mm四方の四角形とし、ディスプレイの下方から22 mm/秒の速度で移動するように設定した。被験者に与える合図はビープ音とした。図形画像の変化は、35 mm上方へのジャンプとした。AL条件において、図形画像の変化の時間（遅延時間）を、キー押しから0、100、200、300、400、500、600、700、800、900、又は1000ミリ秒とした。EPA条件においては、図形画像の変化の時間を、ビープ音の100ミリ秒前、ビープ音と同時、又はビープ音の100ミリ秒後とした。下記表に示す各条件をランダムに各10回、計140回行った。各回において、被験者に「自分がキーを押したことにより図形がジャンプしたと感じましたか？」と質問し、「はい」又は「いいえ」で答えてもらった。【００７４】
【表１】
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【００７５】
結果を図９に示す。AL条件（グラフ右）において、健常者と比較して、統合失調症陰性症状群では、キーを押してから四角図形がジャンプするまでの遅延時間が短くても、意志作用感が弱くなる。一方で、統合失調症陽性症状群では、キーを押してから四角図形がジャンプするまでの遅延時間が長くても意志作用感が強いことがわかる。また、EPA条件（左図）において、健常者及び統合失調症陰性症状群では、意志作用感を感じないが、一方で、統合失調症陽性症状群では、意志作用感が強いことがわかる。【００７６】
（実施例３）
（意志作用感検査２）
統合失調症発症前の前駆状態の患者（１６人）に対して、実施例２と同じ意志作用感検査を行った。一例の結果を図１０に示す。該前駆状態の患者は、健常者と比較して、特異なパターンを示した（図１０の(2)）。その後、該患者に、抗精神病薬を約1か月間連続して投与して治療を行い、治療後の患者に対して、同じ検査を行った。治療後の患者は、健常者によるパターンと類似するパターンを示した（図１０の(3)）。これは、統合失調症発症前の前駆状態の患者が、治療によって改善されたことを示している。これらの結果から、本発明の意志作用感検査は、統合失調症の早期診断及び早期介入の判定にも、大いに寄与することが見込まれる。統合失調症は、早期介入できた場合には、予後が良いことが知られており、そのために本発明の方法は、重要な検査となり得る。【００７７】
続いて、実際に統合失調症を発症してしまった急性期の患者（１２人）に対して、実施例２と同じ意志作用感検査を行った。一例の結果は、図１１に示すように、混乱したパターンとなった。図９〜図１１に基づき、統合失調症の病期（前駆期〜発症〜慢性期）を、意志作用感異常という観点から判定することが可能である。本発明の意志作用感検査により得られたデータは、病期に応じた適切な治療戦略をとるための論拠となり得る。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の方法は、統合失調症の早期発見及び早期治療に寄与し、治療予後を改善することが期待される。本発明の方法は、統合失調症に対する新規抗精神病薬の開発における臨床治験において、必須の検査として採用される可能性がある。また、本発明の装置は、臨床および研究における統合失調症の診断のための検査装置として、世界の病院及び研究所において、常備される可能性がある。
【符号の説明】
【００７９】
１０１  視覚的刺激を与えるディスプレイ
１０２  触覚的刺激を与えるバイブレーター
１０３  視覚的刺激及び触覚的刺激を制御する制御コントローラー
１０４  被験者
２０１  図形画像を制御するコンピュータ
２０２  一定速度で移動する図形画像を表示するディスプレイ
２０３  被験者が合図に応答するための応答ボタン
２０４  被験者
３０１  図形画像を制御するコンピュータ
３０２  一定速度で移動する図形画像を表示するディスプレイ
３０３  被験者が合図に応答するための応答キー
３０４  ベルト部
３０５ａ及びｂ  カーソル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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