(57)【要約】  本発明の課題は、皮膚刺激性が低減されたドネペジル含有貼付剤を提供することである。  本発明は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、吸収促進剤と、粘着剤と、を少なくとも含み、患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付される、貼付剤を提供する。
2016190002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層は、
ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、
吸収促進剤と、
粘着剤と、
を少なくとも含み、
患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付される、貼付剤。
【請求項２】
前記吸収促進剤の含有量は、前記粘着剤層に対して０．１０質量％以上１０．０質量％以下である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記アクリル系粘着剤の含有量は、前記粘着剤層に対して２０質量％以上９０質量％以下である、請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記粘着剤層の厚さは、４０．０μｍ以上２００μｍ以下である、請求項１から４のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記患者は、アルツハイマー型認知症患者である、請求項１から５のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジルは、アルツハイマー型認知症の進行抑制剤として知られる。ドネペジルを含む製剤として、ドネペジル含有錠剤（商品名「アリセプト（登録商標）」）が市販されている。【０００３】
他方、錠剤と比較して取り扱いや投与がより簡便な、ドネペジル含有貼付剤も開発されてきた（例えば、特許文献１〜４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１３−５２９６８０号公報
【特許文献２】特開２０１２−２３６７７３号公報
【特許文献３】特開２０１４−２８７９１号公報
【特許文献４】特開２０１４−５１４６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、ドネペジル含有貼付剤は、貼付剤の適用部位に紅斑等が生じやすく、皮膚刺激性が高いことが知られていた。従来のドネペジル含有貼付剤においては、貼付剤中のドネペジルの安定性や皮膚透過性等については検討されていたものの、紅斑等をもたらす皮膚刺激性の低減手段は不明であった。【０００６】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、皮膚刺激性が低減されたドネペジル含有貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ドネペジル含有貼付剤を、約３〜４日間、すなわち６５時間以上９６時間以下、連続して患者に対して貼付すると、意外にも皮膚刺激性が低減されることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。【０００８】
（１）  支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、吸収促進剤と、粘着剤と、を少なくとも含み、患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付される、貼付剤。【０００９】
（２）  前記吸収促進剤の含有量は、前記粘着剤層に対して０．１０質量％以上１０．０質量％以下である、（１）に記載の貼付剤。【００１０】
（３）  前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む、（１）又は（２）に記載の貼付剤。【００１１】
（４）  前記アクリル系粘着剤の含有量は、前記粘着剤層に対して２０質量％以上９０質量％以下である、（３）に記載の貼付剤。【００１２】
（５）  前記粘着剤層の厚さは、４０．０μｍ以上２００μｍ以下である、（１）から（４）のいずれかに記載の貼付剤。【００１３】
（６）  前記患者は、アルツハイマー型認知症患者である、（１）から（５）のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、皮膚刺激性が低減されたドネペジル含有貼付剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の一態様に係る貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過量を示す図である。
【図２】本発明の一態様に係る貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過量を示す図である。
【図３】本発明の一態様に係る貼付剤によるドネペジルの皮膚刺激性を示す図である。
【図４】本発明の一態様に係る貼付剤によるドネペジルの皮膚刺激性を示す図である。
【図５】本発明の一態様に係る貼付剤によるドネペジルの皮膚刺激性を示す図である。
【図６】参考例であるリバスチグミン含有貼付剤の皮膚刺激性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明する。
【００１７】
本発明は、支持体と、上記支持体上に位置し、ドネペジル等の所定の成分を含む粘着剤層とを備える貼付剤を提供する。本発明の貼付剤は、患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付される点に技術的特徴を有する。以下、本発明の貼付剤の各構成について説明する。
【００１８】
［粘着剤層］
本発明における粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩と、吸収促進剤と、粘着剤と、を少なくとも含む。
【００１９】
（ドネペジル）
本発明におけるドネペジルとしては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すドネペジル（遊離体）及び／又はその薬学的に許容できる塩酸塩を使用できる。皮膚透過性が良好である点でドネペジルの遊離体が好ましい。ドネペジルの遊離体は、塩酸ドネペジル等を水酸化ナトリウム等で処理することで得てもよい。ドネペジルは、皮膚表面に紅斑等をもたらしやすく、皮膚刺激性を有する。本発明によれば、ドネペジルによる薬効を十分に奏しつつ、皮膚刺激性を低減することができる。
【００２０】
粘着剤層中のドネペジルの含有量の下限値は、特に限定されないが、粘着剤層中に好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、さらに好ましくは５．０質量％以上、最も好ましくは８．０質量％以上含まれていてもよい。粘着剤層中のドネペジルの含有量の下限値が上記範囲であると、ドネペジルによる薬効を奏しやすい。
【００２１】
粘着剤層中のドネペジルの含有量の上限値は、特に限定されないが、粘着剤層中に好ましくは２５質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下含まれていてもよい。粘着剤層中のドネペジルの含有量の上限値が上記範囲であると、ドネペジルの結晶化や黄変が抑制されやすい。
【００２２】
（吸収促進剤）
本発明における「吸収促進剤」とは、貼付剤中のドネペジルの皮膚透過性を促進させる作用を有する物質をさす。貼付剤に吸収促進剤を配合することにより、貼付剤に配合するドネペジルの量をより少なくしても十分量のドネペジルが皮膚を透過し、十分な薬効を奏することができるうえ、ドネペジルによる皮膚刺激性を低減できる。本発明における吸収促進剤としては、例えば、界面活性剤（ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル等）、脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキサデシル、２−エチルヘキサン酸セチル等）、脂肪酸（イソステアリン酸等）、アルコール（オクチルドデカノール等）、エステル系化合物（炭酸プロピレン等）等が挙げられる。これらの吸収促進剤は、ドネペジルの皮膚透過性の向上効果だけではなく、ドネペジルの結晶化を抑制できる等の効果をも有する点で好ましい。吸収促進剤は１種又は２種以上の組み合わせを使用できる。
【００２３】
粘着剤層中の吸収促進剤の含有量の下限値は、特に限定されないが、粘着剤層中の吸収促進剤の総量が好ましくは０．１０質量％以上、より好ましくは０．５０質量％以上含まれていてもよい。粘着剤層中の吸収促進剤の含有量の下限値が上記範囲であると、吸収促進剤による皮膚透過性の促進効果を奏しやすい。
【００２４】
粘着剤層中の吸収促進剤の含有量の上限値は、特に限定されないが、粘着剤層中の吸収促進剤の総量が好ましくは１０．０質量％以下、より好ましくは５．００質量％以下、さらに好ましくは２．００質量％以下含まれていてもよい。粘着剤層中のドネペジルの含有量の上限値が上記範囲であると、ドネペジルの結晶化や黄変が抑制されやすい。
【００２５】
本発明における吸収促進剤としては、貼付剤の皮膚刺激性を低減しつつ、ドネペジルの皮膚透過量を増加させやすい点から、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが特に好ましい。
【００２６】
（粘着剤）
本発明における粘着剤としては、皮膚に適用する一般的な貼付剤中に配合されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。
【００２７】
皮膚への粘着性が高く、刺激性が低い点で、本発明における粘着剤としてはアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤のうち、ドネペジルとの反応性が低く、ドネペジルの経皮吸収性の低下を抑制できる点で実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的に遊離カルボキシル基を含まない」とは、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されていることを意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。
【００２８】
実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、少なくともジアセトンアクリルアミドを構成成分として含む共重合体を含むアクリル系粘着剤等であってもよい。また、ジアセトンアクリルアミドと、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ブチルからなる群から選択される１種以上を含むポリアクリレートとの共重合体を含むアクリル系粘着剤等であってもよい。自着性（粘着剤層表面同士で接着する現象）が低く、貼付剤中のドネペジルの血中濃度を長時間にわたって所定のレベルに保つことができる点で、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物（以下、「粘着剤Ａｃｒ」ともいう）が好ましい。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
【００２９】
粘着剤Ａｃｒは、アクリル系共重合体（Ａ）に含まれるジアセトンアクリルアミド由来のカルボニル基と、アクリル系共重合体（Ｂ）に含まれる第１級アミノ基やカルボキシヒドラジド基との架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤層全体に形成させることができ、当該網目構造中にドネペジル等を保持することができる。
【００３０】
本発明の貼付剤は、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付されるため、長時にわたって粘着性を維持し、自着性が低い粘着剤を使用することが好ましい。このような要望を満たすことができるため、本発明においては粘着剤として粘着剤Ａｃｒが特に好適に使用できる。
【００３１】
粘着剤Ａｃｒは、例えば国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレットや、特開２００５−３２５１０１号公報にしたがって調製できる。
【００３２】
粘着剤Ａｃｒの具体的な調製方法としては、下記の方法が挙げられる。アクリル系共重合体（Ａ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、同じくモノマー成分であるジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％となるように添加して、ラジカル重合させる方法が例示される。これらのモノマー成分は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。
【００３３】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく使用される。具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３４】
アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は１０万〜１５０万が好ましく、重量平均分子量は３０万〜２５０万であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の分子量が上記の範囲であることにより、ドネペジル含有貼付剤の粘着剤層が皮膚への適度な粘着性を示すようになるので好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、３０万〜１００万がより好ましく、５０万〜８０万が最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ａ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０万〜２００万であることがより好ましく、１００万〜１５０万であることが最も好ましい。
【００３５】
アクリル系共重合体（Ｂ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分をモノマー全体に対して１〜３０質量％となるように添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が例示される。モノマー成分をラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させればよい。モノマー成分をラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、アクリル系共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記アクリル系共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。
【００３６】
また、アクリル系共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、アクリル系共重合体（Ａ）との適度の架橋性を発揮するために、アクリル系共重合体（Ｂ）の１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在することがより好ましい。
【００３７】
さらに、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。
【００３８】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対して第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が例示される。
【００３９】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対してカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が例示される。
【００４０】
カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を、極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。
【００４１】
アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は１５００〜５００００が好ましく、重量平均分子量は２０００〜１０００００であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の下限値以上であることにより、混合液がゲル化してしまうことが抑制され、粘着剤層を作製する際の塗工性が良好になるので好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の上限値以下であることにより、アクリル系共重合体（Ａ）との間で適度な架橋状態を得ることができるので好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、２０００〜１００００であることがより好ましく、３０００〜８０００であることが最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０００〜２００００であることがより好ましく、８０００〜１５０００であることが最も好ましい。
【００４２】
粘着剤Ａｃｒは、アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及びポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物を粘着剤として使用することもできる。ポリアミン化合物としては、国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレット等に記載されるポリヒドラジド化合物（アジピン酸ジヒドラジド等）が挙げられる。これらの化合物は、上記パンフレットにしたがって調製できる。
【００４３】
粘着剤層中の粘着剤の含有量の下限値は、特に限定されないが、粘着剤層中に粘着剤の総量が好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６５質量％以上含まれていてもよい。粘着剤層中の粘着剤の含有量の下限値が上記範囲であると、粘着剤層中にドネペジルを十分に溶解させることができる。
【００４４】
粘着剤層中の粘着剤の含有量の上限値は、特に限定されないが、粘着剤層中に粘着剤の総量が好ましくは９０質量％以下、さらに好ましくは８６質量％以下含まれていてもよい。粘着剤層中の粘着剤の含有量の上限値が上記範囲であると、粘着剤層中に十分量のドネペジルや吸収促進剤を配合できる。
【００４５】
（その他の成分）
本発明における粘着剤層には、必要に応じてその他の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）、賦形剤（ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等）、粘着付与剤（水添ロジングリセリンエステル等）、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、香料、色剤、脂肪酸（オレイン酸等）、油脂、コレステロール等が挙げられる。
【００４６】
粘着剤層中のその他の成分の含有量の下限値は、特に限定されないが、粘着剤層中にその他の成分の総量が好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、さらに好ましくは５．０質量％以上含まれていてもよい。粘着剤層中のその他の成分の含有量の上限値は、特に限定されないが、粘着剤層中にその他の成分の総量が好ましくは３０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下含まれていてもよい。
【００４７】
［支持体］
本発明における支持体は、薬剤成分に対して不透過性又は難透過性であり、かつ柔軟なものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・酢酸ビニル・一酸化炭素共重合体、エチレン・ブチルアクリレート・一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート）、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルムやアルミニウムシート等が挙げられる。これらが積層され、シート状に形成されてもよく、織布や不織布とともに積層されてもよい。また、粘着剤層との接着性を高めるため、支持体の表面にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
【００４８】
支持体とは反対側の粘着剤層表面には、粘着剤層表面を保護するための剥離シートを設けてもよい。貼付剤の使用者が剥離シートを剥がして粘着剤層表面を露出させると、貼付剤は使用可能な状態となる。剥離シートの素材は、粘着剤層から容易に取り除くことができ、有効成分非透過性であることが好ましい。このような素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のプラスティックフィルム、金属フィルム等の素材から選ばれる単層フィルム、又は２種以上の素材を積層した積層フィルムが挙げられる。これらのフィルムの表面をシリコン処理したものを用いることもできる。
【００４９】
［貼付剤の調製方法］
本発明の貼付剤の調製方法は特に限定されず、例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体や剥離シート（ポリエチレンテレフタレートフィルム等）の表面上に塗工乾燥した後に、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００５０】
貼付剤の形状や厚さは、得ようとするドネペジルの皮膚透過性の程度や、適用しようとする患部等に応じて調整できる。例えば、粘着剤層の厚さは、４０．０μｍ以上２００μｍ以下であってもよく、好ましくは７０．０μｍ以上１１０μｍ以下であってもよい。
【００５１】
［本発明の貼付剤］
本発明の貼付剤は、患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付されることで、皮膚刺激性（紅斑形成、痂皮形成、浮腫形成等）を低減できる。貼付剤の皮膚刺激性は、実施例に示した方法により、Ｄｒａｉｚｅら（１９５９）の評価基準に基づき評価する。本発明によれば、６５時間以上９６時間以下、連続してドネペジル含有貼付剤を患者に投与することにより、１日ごとに（つまり、２４時間以内に）貼付剤を貼り替えて同日数にわたって投与した場合と比較して、Ｄｒａｉｚｅら（１９５９）の評価基準に基づき特定された刺激スコアを、例えば半分以下の値に低減できる。
【００５２】
本発明の貼付剤の貼付期間は、約３〜４日間、すなわち６５時間以上９６時間以下であれば特に限定されないが、ドネペジルの薬効の持続時間や、貼付剤が剥がれるリスクを考慮して、好ましくは８４時間以下、さらに好ましくは８０時間以下に調整してもよい。また、患者の生活状況により貼付期間が調整されてもよい。例えば、就寝前（例えば、２３時）に貼付して３日後の夕方（例えば、１６時）まで（合計約６５時間）、又は３日後の入浴後（例えば、２１時）まで（合計約７０時間）を貼付期間としてもよい。
【００５３】
本発明の貼付剤は、貼付剤の貼り忘れが多く、貼付の頻度が低いことが求められるアルツハイマー型認知症患者に対して好適に適用できる。
【００５４】
本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過性にも優れ得る。本発明によれば、ドネペジルの皮膚透過性が経時的に増加し得る。ドネペジルの皮膚透過性は、実施例に示した方法でドネペジルの皮膚透過量を特定することによって評価する。本発明の貼付剤は患者に対して、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付されるが、本発明によれば、例えば１日ごとに（つまり、２４時間ごとに）貼付剤を貼り替えて同時間にわたって投与した場合と同等量のドネペジルが皮膚を透過するにもかかわらず、皮膚刺激性が顕著に低減されるという意外な効果が奏される。したがって、本発明によれば、より低い頻度で貼付剤を貼り替えても、十分な皮膚透過性及び低減された皮膚刺激性を実現できる。
【００５５】
本発明の貼付剤において、皮膚刺激性が低減されている理由は定かではないが、下記のように推察される。すなわち、例えば１日ごとに（つまり、２４時間ごとに）貼付剤を貼り替えると、貼付剤を貼付した初期の段階ごとに、ドネペジルが皮膚を透過する前に皮膚表面に大量に蓄積され、該蓄積が皮膚への刺激の原因となり得る。他方、本発明の貼付剤においては、このような蓄積が生じにくく、皮膚への刺激性が低減される。
【００５６】
９６時間超（例えば、１週間以上）にわたって連続して貼付される貼付剤を調製する場合、発汗等により皮膚がかぶれやすくなる。また、９６時間超にわたって貼付される貼付剤は、患部から剥がれやすくなる可能性が高まる。他方、本発明においては、より短い適度な貼付時間を設定することにより、皮膚のかぶれや貼付部位からの剥がれを低減できる。
【００５７】
本発明の貼付剤の適用部位は特に限定されず、背部、上腕部、胸部等の任意の部位に貼付できる。本発明の貼付剤を適用部位に貼付後、６５時間以上９６時間以下、連続して貼付することで、皮膚刺激性の低減という本発明の効果が奏される。本発明において、「６５時間以上９６時間以下、連続して貼付する」とは、６５時間以上９６時間以下にわたって本発明の貼付剤が適用部位に貼付された状態が維持されることをさすが、本発明の貼付剤が適用部位から短時間剥がされた後に、該貼付剤がすぐに貼り直されることを排除するものではない。
【実施例】
【００５８】
本発明について、以下の実施例により詳説するが、この実施例は本発明について例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００５９】
本実施例で使用した粘着剤は、下記の粘着剤Ａｃｒである。【００６０】
［粘着剤Ａｃｒ］
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、粘着剤Ａｃｒを得た。【００６１】
（粘着剤Ａｃｒの共重合体（Ａ））
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の粘着剤Ａｃｒに使用する共重合体（Ａ）を得た。【００６２】
（粘着剤Ａｃｒの共重合体（Ｂ））
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の粘着剤Ａｃｒに使用する共重合体（Ｂ）を得た。【００６３】
［実施例１：粘着剤層の組成の検討］
表１の配合で組成物を作製し、支持体（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを使用）上に塗工乾燥することによって粘着剤層を備える貼付剤を得た。得られた貼付剤は、いずれも、粘着剤層の厚さを１０７μｍに調製した。なお、表中の略記は以下の意味を示す。
ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＢＣ−２：ポリオキシエチレン  セチルエーテル
ＢＬ−２：ポリオキシエチレン  ラウリルエーテル
ＢＬ−４．２：ポリオキシエチレン  （４．２）ラウリルエーテル
ＢＯ−２Ｖ：ポリオキシエチレン  オレイルエーテル
ＢＳ−２：ポリオキシエチレン  ステアリルエーテル
ＢＳ−２０：ポリオキシエチレン  ステアリルエーテル【００６４】
【表１】
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【００６５】
（ドネペジルの皮膚透過量の検討）
摘出されたヒトの皮膚を２４ｍｍΦに打ち抜き、得られた皮膚片を６ウェルのセルカルチャープレート（各ウェルには、レシーバ溶液としてＰＢＳにポリエチレングリコール４００を２０％配合した緩衝液１．２ｍＬを入れた）に、真皮層側がウェル側となるように設置した。皮膚の角質層側に、１５ｍｍΦの大きさに打ち抜いた貼付剤の粘着剤層を貼付した。温度条件を３２℃（湿度９５％）に維持し、皮膚の設置から、０、２４、４８、７２時間後の各時点でレシーバ溶液を０．６ｍＬ入れ替え、各時点でのレシーバ溶液を回収した。回収したレシーバ溶液中のドネペジル濃度をＨＰＬＣで測定し、得られた数値に基づいて、皮膚面積当たりのドネペジルの透過量を算出した。【００６６】
ドネペジルの皮膚透過量の評価結果を図１に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝４）。図１に示されるとおり、時間に対する皮膚透過量（これは、図１のグラフの傾きに相当する。）は、０から２４時間よりも２４から７２時間において増加しており、ドネペジルの皮膚透過量が経時的に増加した。ドネペジルの皮膚透過量の増加効果は、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（特に、ＢＬ−４．２）において優れていた。【００６７】
［実施例２：吸収促進剤の濃度及び粘着剤層の厚さの検討］
表２の配合で組成物を作製し、支持体（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを使用）上に塗工乾燥することによって粘着剤層を備える貼付剤を得た。【００６８】
【表２】
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【００６９】
得られた各貼付剤について、レシーバ溶液の回収時点を、皮膚の設置から、０、２４、４８、７２、９６、１２０時間とした点以外は、実施例１と同様の方法でドネペジルの皮膚透過量を評価した。その結果を図２に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝４）。図２に示されるとおり、本発明の貼付剤によれば、時間に対する皮膚透過量（これは、図２のグラフの傾きに相当する。）が、０から２４時間よりも２４から１２０時間において増加しており、ドネペジルの皮膚透過量が経時的に増加した。【００７０】
［実施例３：貼付剤の刺激性の検討］
表３の配合で組成物を作製し、支持体（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを使用）上に塗工乾燥することによって粘着剤層を備える貼付剤を得た。【００７１】
【表３】
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【００７２】
得られた各貼付剤について、下記の方法で刺激性を検討した。【００７３】
（実施例１７の刺激性試験）
日本白色ウサギ（オス、１８週齢）の健常皮膚を使用して検討した。日本白色ウサギの背部皮膚を刈毛し、刈毛箇所を数区画に分割した。各区画のそれぞれに、実施例１７の貼付剤（直径２ｃｍ）を貼り、不浸透性油紙及び不織布粘着性包帯（商品名「メッシュポア」、ニチバン株式会社製）で覆った後、粘着性布伸縮包帯（商品名「エラストポア」、ニチバン株式会社製）で固定した。固定後、３日間（７２時間）にわたって１日１回の貼り替えを行った区（つまり、３回の貼り替えを行った区）と、３日間（７２時間）連続して貼付剤を貼った区（つまり、３日間一度も貼付剤を貼り替えなかった区）と、に、使用した総区画数が同じ数になるようにわけた。これを、異なる４個体のウサギを使用して２サイクル（３日間×２サイクル、すなわち合計６日間）行った。【００７４】
貼付剤の固定後、３日（７２時間）後、６日（１４４時間）後の各時点で貼付剤を剥がし（３日後の時点では、剥がして皮膚観察を行った後に、別の未貼付の貼付剤を再び貼った。）、微温湯で湿らせた脱脂綿で貼付剤の適用部位を軽く清拭した後に、表４に示したＤｒａｉｚｅら（１９５９）の評価基準にしたがい、皮膚観察を行った。評価結果について、「紅斑及び痂皮形成」及び「浮腫形成」のそれぞれの評点を合計し、その合計値を動物数（ｎ＝４）で除して各観察日の刺激スコアとした。また、得られた各観察日の刺激スコアに基づき、３日間又は６日間の刺激スコアの総和を求め、３日間又は６日間の平均刺激スコアを算出した。その結果を図３に示す。【００７５】
図３の「３日後」に示されるとおり、３日間連続して貼付剤を貼った区（図３中の「３−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」）では、３日間にわたって１日１回の貼り替えを行った区（図３中の「１−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」）と比較して、平均刺激スコアが顕著に低かった。他方、いずれの区でも、ドネペジルの皮膚透過量は同等であった（データは示していない。）。したがって、本発明の貼付剤によれば、少なくとも３日間連続して貼付しても、ドネペジルが十分に皮膚を透過しつつ、皮膚刺激性を低減できることがわかった。この傾向は、同様のサイクルをさらにもう１回繰り返しても認められた（図３の「６日後」を参照。）。【００７６】
【表４】
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【００７７】
（実施例１８及び１９の刺激性試験）
実施例１８及び１９の貼付剤を使用し、固定後３日後の時点のみを検討した点以外は、実施例１７と同様の方法で刺激性試験を行った。その結果を図４に示す。【００７８】
図４に示されるとおり、本発明の貼付剤によれば、少なくとも３日間連続して貼付しても、皮膚刺激性を低減できることがわかった。【００７９】
（実施例２０の刺激性試験）
実施例１７と同様の方法で、日本白色ウサギの背部皮膚に、実施例２０の貼付剤を固定した。固定後、４日間（９６時間）にわたって１日１回の貼り替えを行った区（つまり、４回の貼り替えを行った区）と、４日間（９６時間）連続して貼付剤を貼った区（つまり、４日間一度も貼付剤を貼り替えなかった区）と、に、使用した総区画数が同じ数になるようにわけた。これを、異なる４個体のウサギを使用して２サイクル（４日間×２サイクル、すなわち合計８日間）行った。【００８０】
貼付剤の固定後、４日（９６時間）後、８日（１９２時間）後の各時点で貼付剤を剥がし（４日後の時点では、剥がして皮膚観察を行った後に、別の未貼付の貼付剤を再び貼った。）、実施例１７と同様の方法で皮膚観察を行い、４日間又は８日間の平均刺激スコアを算出した。その結果を図５に示す。【００８１】
図５の「４日後」に示されるとおり、４日間連続して貼付剤を貼った区（図５中の「４−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」）では、４日間にわたって１日１回の貼り替えを行った区（図４中の「１−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」）と比較して、平均刺激スコアが顕著に低かった。他方、いずれの区でも、ドネペジルの皮膚透過量は同等であった（データは示していない。）。したがって、本発明の貼付剤によれば、４日間連続して貼付しても、ドネペジルが十分に皮膚を透過しつつ、皮膚刺激性を低減できることがわかった。この傾向は、同様のサイクルをさらにもう１回繰り返しても認められた（図５の「８日後」を参照。）。【００８２】
［参考例：リバスチグミン含有貼付剤の刺激性の検討］
参考例として、ドネペジルの代わりにリバスチグミンを使用した貼付剤の刺激性について検討した。具体的には、表５の配合で組成物を作製し、支持体（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを使用）上に塗工乾燥することによって粘着剤層を備える貼付剤を得た。【００８３】
【表５】
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【００８４】
参考例１及び２の貼付剤を使用し、実施例１７と同様の方法で刺激性試験を行った。その結果を図６に示す。なお、図６中、「１−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」は、参考例１の貼付剤を使用し、３日間にわたって１日１回の貼り替えを行った区の結果を示す。図６中、「３−ｄａｙ  ｐａｔｃｈ」は、参考例２の貼付剤を使用し、３日間連続して貼付剤を貼った区の結果を示す。【００８５】
図６の「３日後」に示されるとおり、リバスチグミン含有貼付剤を３日連続して貼付すると、１日１回の貼り替えを行った場合と比較して、皮膚刺激性にほぼ差がないか、前者の皮膚刺激性の方がやや高かった。その傾向は、同様のサイクルをさらにもう１回繰り返した場合（図６の「６日後」）や、表５に記載された粘着剤層にさらに吸収促進剤を配合した場合（データは示していない。）であっても変わらなかった。【００８６】
ドネペジル含有貼付剤を３日間又は４日間連続して貼付した場合には、１日１回の貼り替えを行った場合と比較して皮膚刺激性が低減されていた（図３及び５を参照。）。これに対し、リバスチグミン含有貼付剤を使用した場合にはそのような傾向が認められなかった。その理由は定かではないが、下記のように推察される。リバスチグミンの半減期（１．５時間）は、ドネペジルの半減期（７０時間）よりも顕著に短い。つまり、投与されたリバスチグミンは、ドネペジルと比較して速やかに皮膚から体内に吸収されるか、あるいは速やかに皮膚中で代謝され、リバスチグミンが皮膚中から速やかに消失する。さらに、リバスチグミン含有貼付剤を連続貼付した１日間又は３日間という期間は、リバスチグミンの半減期と比較して、いずれも顕著に長いことから、効果や皮膚刺激性等の点で大きな差異が生じなかったものと考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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