(57)【要約】  キナゾリン誘導体の結晶を提供する。  本発明は、式（Ｉ）：2017018476.tif 000065で表される化合物の酸付加塩、およびそれを含有する医薬組成物等に関する。
2017018476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017018476.tif 000059
で示される化合物の塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
塩酸塩である、請求項１記載の塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
一塩酸塩である、請求項１または２記載の塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化２】
2017018476.tif 000060
で示される化合物の塩酸塩の結晶。
【請求項５】
一塩酸塩である、請求項４記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項１２】
請求項２または３に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項４〜１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１記載の塩またはその溶媒和物。
【請求項１５】
一ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１または１４記載の塩またはその溶媒和物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化３】
2017018476.tif 000061
で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
【請求項１７】
一ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１６記載の結晶。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項１７記載の結晶。
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．１±０．２°、６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．６±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項１７記載の結晶。
【請求項２０】
請求項１４または１５に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１６〜１９のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2017018476.tif 000062
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
二ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２２記載の塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2017018476.tif 000063
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
【請求項２５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項２４記載の結晶。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項２４記載の結晶。
【請求項２７】
式（ＩＩ）：
【化６】
2017018476.tif 000064
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する請求項２７記載の結晶。
【請求項２９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する請求項２７記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体の酸付加塩または酸付加塩の結晶およびそれらを含む医薬組成物に関する。さらに当該酸付加塩、酸付加塩の結晶およびそれらを含む医薬組成物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であり、細胞の分化・増殖や細胞内情報伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＮｅｕとも呼ばれる）およびＥＧＦ受容体等の増殖因子受容体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼ）が癌の形成に深く関与していること、ヒト癌において受容体チロシンキナーゼ活性が亢進していることが知られている（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。
また、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現によりＥＧＦ受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られており（非特許文献４）、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の両方のチロシンキナーゼを阻害するデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物と比較して、適応疾患が広く、デュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が得られる点で優れている。
特許文献１には、下式：
【化１】
2017018476.tif 000003
で表されるキナゾリン誘導体が、ＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２のデュアル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤として有用であることが記載されている。またその実施例には、以下の化合物（ＶＩＩＩ−１０２）：
【化２】
2017018476.tif 000004
が遊離塩基の形態で開示されているが、その酸付加塩および／または溶媒和物は、具体的に開示されていない。また、その結晶についても具体的に開示されていない。
特許文献２には、式（ＶＩ’）：
【化３】
2017018476.tif 000005
で表されるキナゾリン誘導体の製造方法が記載されている。また、その実施例には、以下の化合物（ＶＩ−１５）：
【化４】
2017018476.tif 000006
が遊離塩基の形態で開示されているが、その酸付加塩および／または溶媒和物は、具体的に開示されていない。また、その結晶についても具体的に開示されていない。
特許文献３および４には、ＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２のデュアル阻害作用を有する、下式： 
【化５】
2017018476.tif 000007
で表される、ラパチニブ二トシル酸塩（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、ditosylate salt of N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-
({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine）の水和物結晶および無水物結晶が開示されている。また、特許文献５には、N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineの遊離塩基の無水物結晶が開示されている。
薬物デリバリーにおいては、有用な優れた化学的および／または物理的特性を有する結晶形態が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９０７１７
【特許文献２】国際公開第２０１０／０７４１５０
【特許文献３】国際公開第２００２／００２５５２
【特許文献４】国際公開第２００９／０７９５４１
【特許文献５】国際公開第２００９／０７９５４７
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】キャンサー  リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）１９９１年、第５１巻、ｐ．４４３０−４４３５
【非特許文献２】キャンサー  リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）１９９２年、第５２巻、ｐ．３６３６−３６４１
【非特許文献３】キャンサー  ケモセラピー  アンド  ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９３年、第３２巻、ｐ．１−１９
【非特許文献４】セル（Ｃｅｌｌ）１９８９年、第５８巻、ｐ．２８７−２９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬活性成分は、それぞれの固体形態によって、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分の製造方法もしくは投与方法、または医薬活性成分を含む医薬組成物に影響を与え得る。本発明は、医薬活性成分の製造方法若しくは投与方法、又は医薬活性成分を含む医薬組成物において、他の固体形態と比較して非常に有用な、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶を提供する。さらに当該酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶を製造するために有用な中間体を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、好適な固体形態ならびにより好ましい製造方法の確立が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究の結果、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩において、一塩酸塩のＩ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、Ｖ形、ＶＩ形、ＶＩＩ形およびエタノール和物の結晶形が存在することを見出した。また、式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩；一硫酸塩および一硫酸塩水和物；一リン酸塩および一リン酸塩水和物；一フマル酸塩の結晶形が存在することを見出した。さらには、一塩酸塩のＩ形結晶、Ｖ形結晶およびＶＩ形結晶ならびに一ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶が、他の結晶形に比べ、より熱力学的に安定であることを見出した。
また、本発明者らは、医薬原体として有用である式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩もしくは塩酸塩の結晶、または、一ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくは一ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶を製造するにあって有用な、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶を見出した。【０００７】
本発明は、以下の項目１）〜３６）に関する。
１）式（Ｉ）：
【化６】
2017018476.tif 000008
で示される化合物の塩酸塩またはその溶媒和物。
２）一塩酸塩である、上記項目１）記載の塩酸塩またはその溶媒和物。
３）式（Ｉ）：
【化７】
2017018476.tif 000009
で示される化合物の塩酸塩の結晶。
４）一塩酸塩である、上記項目３）記載の結晶。
５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
９）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
１０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
１１）上記項目１）または２）に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
１１’）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
１２）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１１）記載の医薬組成物。
１２’）癌が乳癌である、上記項目１２）記載の医薬組成物。
１２’’）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１１）記載の医薬組成物。
１３）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
１４）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
１５）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶の使用。
１６）癌の治療および／または予防のための、上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶。
１７）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１８）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１７）記載の医薬組成物。
１９）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１８）記載の医薬組成物。
２０）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
２１）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目２０）記載の医薬組成物。
２２）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目２０）または２１）記載の医薬組成物。
２３）上記項目３）〜１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
２４）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
２５）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
２６）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
２７）式（ＩＩ）：
【化８】
2017018476.tif 000010
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２８）二ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記項目２７）記載の塩またはそれらの溶媒和物。
２９）式（ＩＩ）：
【化９】
2017018476.tif 000011
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
３０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目２９）記載の結晶。
３１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目２９）記載の結晶。
３２）式（ＩＩ）：
【化１０】
2017018476.tif 000012
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
３３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する上記項目３２）記載の結晶。
３４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する上記項目３２）記載の結晶。
３５）図１０に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目２９）記載の結晶。
３６）図１１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目３２）記載の結晶。
また、本発明は、以下の項目１Ａ）〜１０５Ａ）に関する。
１Ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
2017018476.tif 000013
で示される化合物の塩またはその溶媒和物。
２Ａ）塩酸塩である、上記項目１Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
３Ａ）一塩酸塩である、上記項目１Ａ）または２Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
４Ａ）式（Ｉ）：
【化１２】
2017018476.tif 000014
で示される化合物の塩酸塩の結晶。
５Ａ）一塩酸塩である、上記項目４Ａ）記載の結晶。
６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
１０Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
１１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
１２Ａ）上記項目２Ａ）または３Ａ）に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
１３Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
１３Ａ’）不純物の含有量が、２重量％以下である、上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
１３Ａ’’）不純物が、式（Ｉ）で示される化合物のＥ異性体である、上記１３Ａ’）記載の医薬組成物。
１４Ａ）ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記項目１Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
１５Ａ）一ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記項目１Ａ）または１４Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
１６Ａ）式（Ｉ）：
【化１３】
2017018476.tif 000015
で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
１７Ａ）一ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記項目１６Ａ）記載の結晶。
１８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目１７Ａ）記載の結晶。
１９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．１±０．２°、６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．６±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目１７Ａ）記載の結晶。
２０Ａ）上記項目１４Ａ）または１５Ａ）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
２１Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
２１Ａ’）不純物の含有量が、２重量％以下である、上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
２１Ａ’’）不純物が、式（Ｉ）で示される化合物のＥ異性体である、上記２１Ａ’）記載の医薬組成物。
２２Ａ）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１２Ａ）または２０Ａ）記載の医薬組成物。
２３Ａ）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１３Ａ）または２１Ａ）記載の医薬組成物。
２４Ａ）癌が乳癌である、上記項目２２Ａ）記載の医薬組成物。
２５Ａ）癌が乳癌である、上記項目２３Ａ）記載の医薬組成物。
２６Ａ）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１２Ａ）または２０Ａ）記載の医薬組成物。
２７Ａ）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１３Ａ）または２１Ａ）記載の医薬組成物。
２８Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
２９Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
３０Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
３０Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３０Ａ）記載の、癌の治療および／または予防方法。
３１Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
３１Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３１Ａ）記載の、癌の治療および／または予防方法。
３２Ａ）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶の使用。
３２Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３２Ａ）記載の、結晶の使用。
３３Ａ）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶の使用。
３３Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３３Ａ）記載の、結晶の使用。
３４Ａ）癌の治療および／または予防のための、上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶。
３４Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３４Ａ）記載の、結晶。
３５Ａ）癌の治療および／または予防のための、上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶。
３５Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３５Ａ）記載の、結晶。
３６Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
３７Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
３８Ａ）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目３６Ａ）記載の医薬組成物。
３９Ａ）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目３７Ａ）記載の医薬組成物。
４０Ａ）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目３８Ａ）記載の医薬組成物。
４１Ａ）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目３９Ａ）記載の医薬組成物。
４２Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
４３Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
４４Ａ）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目４２Ａ）記載の医薬組成物。
４５Ａ）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目４３Ａ）記載の医薬組成物。
４６Ａ）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目４２Ａ）または４４Ａ）記載の医薬組成物。
４７Ａ）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目４３Ａ）または４５Ａ）記載の医薬組成物。
４８Ａ）上記項目４Ａ）〜１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
４９Ａ）上記項目１６Ａ）〜１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
５０Ａ）式（ＩＩ）：
【化１４】
2017018476.tif 000016
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
５１Ａ）二ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記項目５０Ａ）記載の塩またはそれらの溶媒和物。
５２Ａ）式（ＩＩ）：
【化１５】
2017018476.tif 000017
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
５３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目５２Ａ）記載の結晶。
５４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目５２Ａ）記載の結晶。
５５Ａ）式（ＩＩ）：
【化１６】
2017018476.tif 000018
で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
５６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する上記項目５５Ａ）記載の結晶。
５７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する上記項目５５Ａ）記載の結晶。
５８Ａ）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
５９Ａ）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
６０Ａ）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
６１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．３±０．２°、１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、１８．８±０．２°、２１．７±０．２°、２３．２±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°、２９．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６３Ａ）図１２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
６４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、９．９±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２３．３±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６５Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、５．６±０．２°、９．２±０．２°、９．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．３±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６６Ａ）図１３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
６７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．０±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．０±０．２°、１１．４±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１７．３±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°、２３．０±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
６９Ａ）図１４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
７０Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のエタノール和物の結晶。
７１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°にピークを有する上記項目７０Ａ）記載の結晶。
７２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．６±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°、２１．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目７０Ａ）記載の結晶。
７３Ａ）図１５に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目７０Ａ）記載の結晶。
８２Ａ）図１８に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目１７Ａ）記載の結晶。
８３Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩の結晶。
８４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１６．８±０．２°、２２．９±０．２°にピークを有する上記項目８３Ａ）記載の結晶。
８５Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１２．１±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１５．９±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、２１．０±０．２°、２２．９±０．２°、２６．９±０．２°にピークを有する上記項目８３Ａ）記載の結晶。
８６Ａ）図１９に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目８３Ａ）記載の結晶。
８７Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物の結晶。
８８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°にピークを有する上記項目８７Ａ）記載の結晶。
８９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１０．１±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、２１．４±０．２°にピークを有する上記項目８７Ａ）記載の結晶。
９０Ａ）図２０に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目８７Ａ）記載の結晶。
９１Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩の結晶。
９２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°にピークを有する上記項目９１Ａ）記載の結晶。
９３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°、１３．３±０．２°、１６．６±０．２°、２１．１±０．２°にピークを有する上記項目９１Ａ）記載の結晶。
９４Ａ）図２１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９１Ａ）記載の結晶。
９５Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩の二水和物の結晶。
９６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークを有する上記項目９５Ａ）記載の結晶。
９７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１０．０±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークを有する上記項目９５Ａ）記載の結晶。
９８Ａ）図２２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９５Ａ）記載の結晶。
９９Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸の結晶。
１００Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、９．１±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
１０１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、６．０±０．２°、８．０±０．２°、９．１±０．２°、１０．０±０．２°、１２．３±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
１０２Ａ）図２３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９９Ａ）記載の結晶。
１０３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１８．１±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
１０４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、８．０±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
１０５Ａ）図２４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９９Ａ）記載の結晶。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によって、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩およびその結晶体が提供される。当該結晶体は、安定性および溶解性が良好であり、医薬品製造用原体として用いることができる。
また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶を含む医薬組成物は、抗癌剤として使用しうる。
さらに、本発明によって、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶が提供される。当該化合物等は、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩およびその結晶体を製造するにあって有用である。【０００９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物の遊離塩基は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶は、医薬としての有用性を備えている。ここで、医薬としての有用性としては、水に対する溶解度が高い点、熱安定性が高い点、吸湿性が低い点、光安定性が高い点、溶液安定性が高い点、保存安定性が高い点、着色安定性が高い点、曝光安定性が高い点、遮光時安定性が高い点、比容積が低い点、帯電性が低い点、凝縮性が高い点、流動性が良い点、結晶化度が高い点、ろ過／遠心分離の操作性が高い点、溶媒除去効率が高い点、工業的に有利な溶媒が使用できる点、錠剤の圧縮形成性が高い点などが含まれる。
また、固体形態の化合物は、（１）モル体積、密度及び吸湿性等の包装特性、（２）融解温度、蒸気圧及び溶解性等の熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性等の動態学的特性（例えば、湿度に対する安定性、保存条件下での周囲条件における安定性等）、（４）表面積、湿潤性、界面張力及び形状等の表面特性、（５）例えば硬度、引っ張り強さ、成形性、取り扱い、流動性（ｆｌｏｗ）及び混合性（ｂｌｅｎｄ）等の機械的特性、又は（６）濾過特性を包含する化合物の物理的特性に実質的に影響を与え得る。固体形態の選択及び制御は、特に薬物となる化合物にとって重要である。固体形態の慎重な選択及び制御は、化合物に関する製造、処方又は投与の問題を減らすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｖ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図３】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図５】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｖ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図６】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図７】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＤＳＣ分析結果を示す。
【図８】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｖ）のＤＳＣ分析結果を示す。
【図９】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩ）のＤＳＣ分析結果を示す。
【図１０】式（ＩＩ）で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１１】式（ＩＩ）で示される化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩二水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１２】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１３】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１４】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１５】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩エタノール和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１６】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基一水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１７】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基三水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１８】式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図１９】式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２０】式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２１】式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２２】式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２３】式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２４】式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図２５】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２６】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２７】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２８】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩エタノール和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２９】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基一水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３０】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基三水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３１】式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３２】式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３３】式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３４】式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３５】式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３６】式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３７】式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図３８】式（Ｉ）で示される化合物の二塩酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図３９】式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４０】式（Ｉ）で示される化合物の一ベンゼンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４１】式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４２】式（Ｉ）で示される化合物の一クエン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４３】式（Ｉ）で示される化合物の一酒石酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４４】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【図４５】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図４６】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｖ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図４７】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＶＩ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図４８】式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図４９】式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図５０】式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図５１】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図５２】式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ  Ｉｎ  Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。
【図５３】式（ＩＩ）で示される化合物の二ベンゼンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１２】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１３】
本明細書中、「抗癌剤」および「癌の治療剤」とは、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞腫）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌、食道癌、大腸癌、結腸癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、甲状腺癌の治療剤を包含する。特に、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、および頭頚部癌の治療剤として好ましく使用される。
本発明は、癌を治療又は予防する必要がある哺乳動物において癌を治療又は予防する方法を包含し、当該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶またはそれを含有する医薬組成物を投与することからなる。治療するのに好ましい癌は、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞種）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌、食道癌、大腸癌、結腸癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、甲状腺癌から選択される。より好ましくは、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、および頭頚部癌である。さらに好ましくは、乳癌である。
【００１４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である
【００１５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物と、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００１９】
式（Ｉ）：
【化１７】
2017018476.tif 000019
で示される化合物は、特許文献１に記載されている、ＥＧＦ受容体／ＨＥＲ２デュアル阻害剤であり、当該化合物を含有する医薬組成物は、癌の予防または治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献１または２記載の方法に従い調整することができる。
【００２０】
具体的には、下式：
【化１８】
2017018476.tif 000020
で示される化合物と、下式：
【化１９】
2017018476.tif 000021
で示される化合物を、酸性条件下で反応させ、得られた粗生成物を中和することにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
別法としては、下式：
【化２０】
2017018476.tif 000022
で示される化合物と、下式：
【化２１】
2017018476.tif 000023
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸性条件下で反応させ、得られた粗生成物を中和することにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
【００２１】
例えば、本願明細書の実施例に記載の方法により、式（Ｉ）で示される化合物として、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａおよび化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂを製造することができる。
【００２２】
次に、得られた式（Ｉ）：
【化２２】
2017018476.tif 000024
で示される化合物を各種有機溶媒に溶解させ、酸性条件下において結晶化させることにより、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩またはその結晶を製造することができる。
酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）が挙げられる。特に塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩において、Ｉ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、Ｖ形、ＶＩ形、ＶＩＩ形およびエタノール和物の結晶形が存在する。また、式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩；一硫酸塩および一硫酸塩水和物；一リン酸塩および一リン酸塩水和物；一フマル酸塩の結晶形が存在する。これらの結晶多形は、結晶化に用いる有機溶媒の種類と、式（Ｉ）で示される化合物として、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａまたは式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂのいずれを用いるかによって作り分けることが可能である。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールに溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（メタノール：酢酸エチル＝１：１）に溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（メタノール：酢酸エチル＝１：４）に溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂを２−プロパノールに溶解し、酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａを２−プロパノールに溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩ形結晶を１，２−ジメトキシエタンに溶解し、結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のエタノール和物結晶は、酢酸エチルおよびエタノール混合溶液中に、一塩酸塩Ｉ形結晶を種晶として加えることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂをヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶液に溶解し、結晶化させることにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａを、常法により精製後、酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ  ｐ−トルエンスルホン酸メタノール溶液を加え、結晶化することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをアセトニトリルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノールを加え、結晶化することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２−プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を加えた後、濃縮する。さらにメタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２−プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加えた後、濃縮する。さらにエタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２−プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加えた後、濃縮する。さらにメタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２−プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノールおよび水の混合溶液を加え、濃縮する。さらにメタノールおよび水を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２−プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノールおよび水の混合溶液を加え、濃縮する。さらにアセトニトリルおよび水を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
【００２４】
以下に、本発明の結晶を特定する方法について説明する。
特に言及がなければ、本明細書中及び特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【００２５】
本明細書中で用いる「結晶」とは、固体を構成する原子、イオン、分子などが規則正しく並んだ構造を持ち、その結果周期性、異方性を持つような構造を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、示差熱熱重量同時測定、溶液比色測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
【００２６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトル及び固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず特徴のないブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
【００２７】
本出願明細書で開示する式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶形態は、好ましくは、区別可能な粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩または一ｐ−トルエンスルホン酸塩を含む結晶は、好ましくは、特徴的な回折ピークの存在によって、他の結晶形態と区別することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
【００２８】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００２９】
以下の表及び図において表示されるピークの絶対強度、及び相対強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
ＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）
ＴＧ／ＤＴＡは、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量及び熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）及びＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少変化し得る。
【００３１】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
ＤＳＣは、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度又は時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値ならびにエンタルピーに関する情報を得ることができる。
ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
【００３２】
（水分吸脱着等温線測定）
水分吸脱着等温線測定は、測定対象の固体について各相対湿度条件下での重量変化を測定する事で、水分の吸着、脱着挙動を計測する測定法である。
基本的な測定法として、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０（相対湿度０％）での乾燥重量を基準とし、５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を上げ、それぞれの相対湿度での重量安定化後、基準値からの重量増加から、吸着水の量を求める事が出来る。同様に、１００％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０から５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を下げる事で、水の脱着量を測定する事が可能である。
各相対湿度での重量変化値をプロットする事で、吸脱着等温線を得る事ができる。この結果から、各湿度における付着水分の吸着、脱着現象の考察が可能である。また、無水物結晶が湿度により水和物結晶と相互に結晶転移する場合には、結晶転移が起こる湿度、並びに結晶水の量を計算する事が可能である。
付着水，及び結晶水の吸脱着は粒子径、結晶化度、晶癖等の影響を受けるため、測定結果は多少変化し得る。
【００３３】
（光安定性試験）
光安定性試験は、曝光による原薬や製剤の化学的または物理化学的な変化を測定し、光に対する試料の特性を評価する方法の一つである。光安定性試験では、原薬や製剤などの試料に規定の出力により一定期間光を照射する。規定の総照度に到達した時点で、試料の不純物や類縁物質、結晶形、色差などを科学的手法（高速液体クロマトグラフィ―、Ｘ線結晶回折、色差計など）により解析することで、光に対する試料の特性を評価することができる。規定された曝光量が得られていることを確認するため、放射計または照度計を用いた曝光量の管理や化学光量測定システムを用いた試験が行われる。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶を含む医薬組成物は、癌の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶は、それ自体でヒト患者に投与することができるか、又は、当該結晶を適当な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物として投与することができる。薬物の処方及び投与のための技術は、当業者に知られている製剤処方や技術を組み合わせて、適宜選択して、使用することができる。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の投与経路は、限定されるものではないが、経口、直腸、経粘膜又は腸投与あるいは筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、直接的心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、眼内、注射を含むことができる。好ましい投与経路は、経口または注射（筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、静脈内）が挙げられる。特に好ましい投与経路は経口である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、当該分野でよく知られた製法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣−作成、粉末化、乳化、カプセル化、包括、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、水性溶液、好ましくは、生理学上適合する、リンゲル液又は生理食塩水のような緩衝液を用いて、注射により投与することができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を用いて、経粘膜投与することができる。該浸透剤は一般に当該分野で知られているものを用いることができる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶、またはそれらを当該分野でよく知られた医薬上許容される担体と合わせた医薬組成物は、経口投与することができる。当該担体と合わせることにより、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶を、錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、懸濁剤として投与することができる。経口投与用の医薬組成物は、固体賦形剤を用い、所望であれば他の適切な補助剤を添加した後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって作成することができる。
【００４０】
有用な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含めた糖等の充填剤、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉及びじゃがいも澱粉等のセルロース調製物、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等である。必要であれば、寒天、アルギン酸等の崩壊剤を添加することができる。アルギン酸ナトリウム等の塩を用いることもできる。
【００４１】
経口投与に用いることができる医薬組成物は、ゼラチンで作成されたプッシュフィットカプセル、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤で作成された密封カプセル等を含む。プッシュフィットカプセルはラクトース等の充填剤、澱粉等のバインダー及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤及び所望により、安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶は、脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解又は懸濁させることができる。安定化剤をこれらの処方に加えることもできる。
【００４２】
医薬組成物は、適当な固体若しくはゲル相の担体又は賦形剤を含むこともできる。そのような担体又は賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール等のポリマー等が挙げられる。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶について、治療上有効な量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。次いで、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、ＰＫ活性の最大の半分の阻害を達成する本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように、動物モデルで用いるために投与量を多く処方することができる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な量をより正確に決定することができる。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の治療効果は、細胞培養又は実験動物において、標準的な医薬手法によって測定することができる。例えば、国際公開第２００６／０９０７１７に記載の生物試験方法に従って評価すればよい。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトで用いる投与量の範囲を処方するために用いることができる。投与量は、使用する投与形態及び利用する投与経路に応じて変化させることができる。正確な処方投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物を、病気及び障害の治療のために他の薬剤と組合せることができるのも本発明の態様である。例えば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、他の抗癌剤等と組み合わせることができる。例えば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、他の抗癌剤と併用または合剤としても使用されうる。例えば、トラスツマブ、微小管阻害剤［ビノレルビン、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル等）、イリノテカン、エリブリンメシル酸塩］、Ｐｌａｔｉｎｕｍ系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン等）、５−ＦＵ系薬剤（例えば、カペシタビン、５−フルオロウラシル等）、乳癌ホルモン療法、ＨＥＲ２阻害薬（トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブトシル酸塩水和物、ネラチニブ、ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＨＥＲ２抗体コンジュゲート薬（トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）、ＭＭ−３０２）、ＨＤＡＣ阻害薬（エンチノスタット）、ＰＡＲＰ阻害薬（タラゾパリブ、ニラパリブ、オラパリブ、ベリパリブ）、免疫療法ワクチン（例えば、ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ−Ｓ）、ＣＤＫ４／６阻害薬（イブランス、リボシクリブ、アベマシクリブ）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ、タセリシブ、エベロリムス、アルペリシブ）、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１阻害薬（ニボルマブ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ペムブロリズマブ）等が挙げられる。また、上記記載の抗癌剤を２剤以上組み合わせて用いることができる。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶の投与量は、疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常１０〜１６００ｍｇ／人／日であり、好ましくは１００〜１２００ｍｇ／人／日であり、２００〜８００ｍｇ／人／日が最も好ましい。
【００４７】
本発明を以下の実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度等）に関しては、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。
特筆しない限り、％は成分の重量％及び組成物の全重量の重量％であり、圧力は大気圧か又はそれに近い圧力である。
本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：
ｇ：グラム
Ｌ：リットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【００４８】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（メソッドＡ）
（装置）
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ−８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０kV
試料プレート：ガラス、アルミ
Ｘ線の入射角：３−４０°
（メソッドＢ）
（装置）
リガク社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
試料プレート：円形無反射試料板
Ｘ線の入射角：４−４０°
【００４９】
（ＤＳＣデータの測定）
各実施例で得られた各結晶約１ｍｇを量り、金メッキスチール高圧パンにつめ、密閉系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：ティー・エイ・インスツルメント社製ＤＳＣＤｉｓｃｏｖｅｒｙ
測定温度範囲：２５℃−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
【００５０】
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
各実施例で得られた各結晶約１０ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ６３００
測定温度範囲：３０℃−３００℃
昇温速度：１０℃／分
【００５１】
（ＮＭＲ測定）
ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
【００５２】
（ＨＰＬＣ測定）
（メソッドＡ）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
検出波長：２３２ｎｍ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ１８、 １．８μｍ（２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
カラム温度：６０℃付近
移動相：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル混液（９０：１０から１０：９０にグラジエント）
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１μＬ
【００５３】
（メソッドＢ）
装置：島津２０１０シリーズまたは島津１０Ａ  ＶＰシリーズ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ  ３μｍ  内径４．６ｍｍ  長さ１５０ｍｍ
移動相：［Ａ］１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／［Ｂ］アセトニトリル−メタノール混合液（１：１）
グラジエントプログラムを表１に示す。
【００５４】
【表１】
2017018476.tif 000025
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２２５ｎｍ
注入量：１０μＬ
カラム温度：３５℃
【００５５】
（水分吸脱着等温線測定の測定）
各実施例で得られた結晶の水分吸脱着等温線測定を行った。サンプルパンに試料約１０ｍｇを測り取り測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．社製  ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ
測定ポイント：０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０から５％ごとに９５％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０まで。その後９５％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０から５％ごとに０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０まで
温度：２５℃
【００５６】
（光安定性試験の測定）
ナガノサイエンス社製  光安定性試験装置（ＬＴＬ２００Ａ５−１５ＷＣＤ型）を用いて、実施した。光の照射線源にはＤ６５ランプを使用し、４０００ｌｘ・ｈｒの条件で総照度として約１２０万ｌｘ・ｈｒまで光を照射した。
【００５７】
（参考例１）化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａの合成：
【００５８】
【化２３】
2017018476.tif 000026
化合物４（８．２３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、化合物３（６．４３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２６ｍＬ）に懸濁させ、２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸メタノール溶液（２３．３ｍＬ）を加えた。６０℃で４時間攪拌し、その後２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸（１４．１ｍＬ）を追加して、６０℃で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８１５ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム２０．６５ｇ、水１５０ｍＬ）を加え抽出した。有機層を食塩水（飽和食塩水５０ｍＬ、水２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、濾液を濃縮して、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１１．８３ｇ）を褐色油状物として得た。
【００５９】
（参考例２）化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂの合成：
【００６０】
化合物４（４．９４ｇ）を用いて、上記参考例１の合成法に従い合成した遊離塩基Ａ（６．８８ｇ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌したところ、沈殿が生じた。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、メタノールを減圧留去した。同操作を繰り返し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、室温で３０分攪拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩（５．０４ｇ）を得た。このうち、３．００ｇを酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃にて炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム１．０４ｇ、水１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（２４ｍＬ）、ヘキサン（６ｍＬ）を加え、生じた固体をヘキサン：ジエチルエーテル混液（１：１）で洗浄して、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（２．６３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【実施例１】
【００６１】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１．１８ｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し濾過後、濾液を半分まで減圧濃縮して、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．４２ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え生じた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル：酢酸エチル混液（２：３）、次いでジエチルエーテルで洗浄した。濾取した固体（８１７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に加温溶解して、全量が３．６ｇとなるまで減圧濃縮し、室温で放置した。析出物を濾過し、冷メタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶（７０１ｍｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 2.28 (6H, s), 3.08-3.28 (2H, m), 3.58-3.75 (3H, m), 3.90-3.94 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 12, 2.7 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.27 (2H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.26-7.35 (3H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.60 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.29 (1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析：
計算値: C, 60.41; H, 4.73; Cl, 11.89; F, 3.19; N, 11.74
実測値: C, 60.17; H, 4.79; Cl, 11.62; F, 3.06; N, 11.81
粉末Ｘ線回折の結果を、図１および表２に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００６２】
【表２】
2017018476.tif 000027
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークが認められた。【００６３】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図４に示す。オンセット温度は約２３４℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．９１％であった。【００６４】
ＤＳＣ分析結果を図７に示す。オンセット温度は約２３９℃を観測した。【００６５】
水分吸脱着等温線測定結果を図４５に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．８となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０８となった。
【実施例２】
【００６６】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｖ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（５００ｍｇ）に２−プロパノール（５．０ｍＬ）を加え、６５℃に加熱して溶解した。冷却後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１２μＬ）を加えた。室温で５分攪拌後、全体量が３．０９ｇとなるまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾過し、冷２−プロパノール（３ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をメタノール（１３ｍＬ）で加温溶解し、全量が３．０３ｇとなるまで減圧濃縮した。酢酸エチル（６．０ｍＬ）で希釈して、全量が２．８４ｇとなるまで再び減圧濃縮した。析出物を濾取し、冷酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｖ形結晶（３８２ｍｇ）を黄色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２および表３に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００６７】
【表３】
2017018476.tif 000028
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークが認められた。【００６８】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図５に示す。オンセット温度は約２３８℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．３４％であった。【００６９】
ＤＳＣ分析結果を図８に示す。オンセット温度は約２３４℃を観測した。【００７０】
水分吸脱着等温線測定結果を図４６に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．７となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０５となった。
【実施例３】
【００７１】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１．００ｇ）を２−プロパノール（８．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（３１８μＬ）を加えて、室温で１時間、０℃で１時間攪拌した。室温で３０分攪拌後、析出物を濾取した。２−プロパノールで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５９２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図３および表４に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００７２】
【表４】
2017018476.tif 000029
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークが認められた。【００７３】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図６に示す。オンセット温度は約２２５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．９８％であった。【００７４】
ＤＳＣ分析結果を図９に示す。オンセット温度は約２２５℃を観測した。【００７５】
水分吸脱着等温線測定結果を図４７に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．５となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０６となった。
【実施例４】
【００７６】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をメタノール（１００μＬ）、酢酸エチル（１００μＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１．２μＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（５００μＬ）で希釈して析出物を濾取した。酢酸エチル（５００μＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩ形結晶（１４．４ｍｇ）を無色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図１２および表５に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００７７】
【表５】
2017018476.tif 000030
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°にピークが認められた。【００７８】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２５に示す。オンセット温度は約２１０．９℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。【００７９】
水分吸脱着等温線測定結果を図４８に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．３となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０５となった。
【実施例５】
【００８０】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をメタノール（５０μＬ）、酢酸エチル（２００μＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１．２μＬ）を加えた。直後に固体が析出した。酢酸エチル（３００μＬ）で希釈して析出物を濾取した。酢酸エチル（５００μＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（２５．０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図１３および表６に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００８１】
【表６】
2017018476.tif 000031
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、９．９±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２３．３±０．２°にピークが認められた。【００８２】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２６に示す。オンセット温度は約２２３．９℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
【実施例６】
【００８３】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（１０ｍｇ）に、１，２-ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加えて加温溶解させた後、液体窒素で冷却して生じた沈殿を濾過し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶を黄色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図１４および表７に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００８４】
【表７】
2017018476.tif 000032
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．０±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°にピークが認められた。【００８５】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２７に示す。オンセット温度は約１７１．７℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．３１％であった。
【実施例７】
【００８６】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩エタノール和物結晶の製造
化合物（ＩＩＡ）（３５．２７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．４１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水（１３ｍＬ）を混合し、５０℃で化合物４（３０．００ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。室温に冷却後、１２６．８ｇまで濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整し、酢酸エチル（２４０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を８１．５ｇまで濃縮し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加えて再度７９．７ｇまで濃縮した。さらに酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加えて６１．６ｇまで濃縮し、エタノール（２４０ｍＬ）を加えた。６０℃に加温して実施例１で得た一塩酸塩Ｉ形結晶（９ｍｇ）を種晶として加えたのち、濃塩酸５．８３ｍＬを加えると固体が析出した。２５℃で２時間撹拌し濾過すると、種晶とは異なる化合物（Ｉ）の一塩酸塩エタノール和物結晶（３６．３１ｇ、８７．８％）を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図１５および表８に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００８７】
【表８】
2017018476.tif 000033
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°にピークが認められた。【００８８】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２８に示す。オンセット温度は約２３１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．０１％であった。
【実施例８】
【００８９】
化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶の製造
化合物４（１．０１ｇ）を原料として、参考例１に従い合成した遊離塩基Ａ（１．４２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜９５：５）して、目的物のフラクションを減圧濃縮した。残渣をアセトンで溶解して減圧濃縮し、ジエチルエーテル（４ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過してヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）混液、ヘキサンで洗浄して、遊離塩基体（９８１ｍｇ）を得た。このうち１１２ｍｇを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌパラトルエンスルホン酸メタノール溶液（１９０μＬ）を加えた。酢酸エチル（２ｍＬ）を追加して、１時間室温で攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（１３６ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 2.29 (6H, s), 3.14-3.30 (2H, m), 3.52-3.81 (3H, m), 3.88-3.89 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.90 (1H, s), 10.11 (1H, s).
.
元素分析：
計算値: C, 60.69; H, 4.82; Cl, 4.84; F, 2.59; N, 9.56; S, 4.38
実測値: C, 60.45; H, 4.79; Cl, 4.47; F, 2.42; N, 9.46; S, 4.11
粉末Ｘ線回折の結果を、図１８および表９に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００９０】
【表９】
2017018476.tif 000034
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークが認められた。【００９１】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３１に示す。オンセット温度は約２０８．５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。【００９２】
水分吸脱着等温線測定結果を図４９に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．４となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１２となった。
【実施例９】
【００９３】
化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノール溶液（８４．８μＬ）を加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を追加して０℃で攪拌し、生じた固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄した。乾燥し、黄色晶（１５．１ｍｇ）を得た。これを種結晶として使用した。
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノール溶液（１７９μＬ）、上記で調製した種結晶を少量加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を追加して０℃で攪拌した。生じた固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄、乾燥して、化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶（４７．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 2.30 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.62-3.90 (3H, m), 3.93 (1H, d, , J = 11.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49-4.52 (2H, m), 5.32 (2H, s), 7.16-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.64 (1H, s), 12.11 (1H, s).
元素分析：
計算値: C, 54.08; H, 4.66; Cl, 5.32; F, 2.85; N, 10.51; S, 4.33 (0.9H2SO4 1.0H2O)
実測値: C, 54.11; H, 4.78; Cl, 5.68; F, 2.65; N, 10.06; S, 4.32  
粉末Ｘ線回折の結果を、図１９および表１０に示す。（測定条件：メソッドＡ）【００９４】
【表１０】
2017018476.tif 000035
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１６．８±０．２°、２２．９±０．２°にピークが認められた。【００９５】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３２に示す。オンセット温度は約１９０．５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。【００９６】
水分吸脱着等温線測定結果を図５０に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約３．３となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１３となった。
【実施例１０】
【００９７】
化合物（Ｉ）の一硫酸塩一水和物結晶の製造
参考例５に記載の方法で製造した化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後，減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一硫酸塩一水和物結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２０および表１１に示す。（測定条件：メソッドＡ）
【表１１】
2017018476.tif 000036
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°にピークが認められた。【００９８】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３３に示す。ＴＧでの重量減少は約４．４９％であった。
【実施例１１】
【００９９】
化合物（Ｉ）の一リン酸塩結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。エタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２１および表１２に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１００】
【表１２】
2017018476.tif 000037
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°にピークが認められた。【０１０１】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３４に示す。オンセット温度は約１８８．１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．７６％であった。
【実施例１２】
【０１０２】
化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後，減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２２および表１３に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１０３】
【表１３】
2017018476.tif 000038
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークが認められた。【０１０４】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３５に示す。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
【実施例１３】
【０１０５】
化合物（Ｉ）の一フマル酸塩Ｉ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノール：水混液（１：１）（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一フマル酸塩Ｉ形結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２３および表１４に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１０６】
【表１４】
2017018476.tif 000039
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、９．１±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークが認められた。【０１０７】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３６に示す。オンセット温度は約１９１．３℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
【実施例１４】
【０１０８】
化合物（Ｉ）の一フマル酸塩ＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノール：水混液（１：１）（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。アセトニトリル：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一フマル酸塩ＩＩ形結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図２４および表１５に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１０９】
【表１５】
2017018476.tif 000040
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１８．１±０．２°にピークが認められた。【０１１０】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３７に示す。オンセット温度は約１９５．６℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．４２％であった。【０１１１】
（参考例３）化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（５０．０ｍｇ）をヘキサン（１ｍＬ）、酢酸エチル（０．７ｍＬ）に懸濁させ、加温溶解した。室温で放置し、生じた固体を濾取し、乾燥して、式（Ｉ）の遊離塩基結晶（３９．９ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 2.28 (3H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 3.09-3.30 (3H, m), 3.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 5.28 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.76 (1H, s).
粉末Ｘ線回折の結果を、図４４および表１６に示す。（測定条件：メソッドＡ）
【表１６】
2017018476.tif 000041
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、１３．９±０．２°、１７．２±０．２°、２０．４±０．２°、２４．９±０．２°にピークが認められた。【０１１２】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図５１に示す。オンセット温度は約１３４．１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。【０１１３】
水分吸脱着等温線測定結果を図５２に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．０となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１６となった。【０１１４】
（参考例４）化合物（Ｉ）の遊離塩基の一水和物結晶の製造
実施例２５における酢酸エチル抽出液を１５℃下で撹拌しながら化合物（Ｉ）の遊離塩基種晶を溶けなくなるまで加えた。多量に析出した結晶を濾取して化合物（Ｉ）の遊離塩基の一水和物結晶を得た。
水分値：３．２３％（一水和物の理論値：３．１２％）
粉末Ｘ線回折の結果を、図１６および表１７に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１１５】
【表１７】
2017018476.tif 000042
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．０±０．２°、８．３±０．２°、２０．１±０．２°、２５．５±０．２°、２６．１±０．２°にピークが認められた。【０１１６】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２９に示す。ＴＧでの重量減少は約２．２７％であった。【０１１７】
（参考例５）化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶の製造
実施例２５における抽出液を濃縮した際に析出した結晶を濾取して通気乾燥し、化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶を得た。
水分値：９．８７％（三水和物の理論値：８．８％）
粉末Ｘ線回折の結果を、図１７および表１８に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１１８】
【表１８】
2017018476.tif 000043
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．９±０．２°、８．７±０．２°、１０．９±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°にピークが認められた。【０１１９】
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３０に示す。ＴＧでの重量減少は約１１．２％であった。【０１２０】
（参考例６）化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基（約５０ｇ）を含むエタノール溶液（約４００ｇ）のうち、
１６ｇの溶液を分取し、実施例１で得た一塩酸塩Ｉ形結晶（２．５ｍｇ）を加えたのちに濃塩酸０．８３８ｇ（２．５当量）を加えた。２時間撹拌後、析出した固体を濾取し、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶を得た。
元素分析：
計算値: C, 57.59; H, 4.64; Cl, 15.87; F, 3.04; N, 11.19（1.8HCl salt）
実測値: C, 57.99; H, 5.51; Cl, 16.74; F, 2.86; N, 11.47
粉末Ｘ線回折の結果を、図３８に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１２１】
（参考例７）化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（５００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌパラトルエンスルホン酸メタノール溶液（８４．８μＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、アセトニトリル（５００μＬ）を追加してさらに１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、生じた固体を濾取した。乾燥して、化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶（２９．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図３９に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１２２】
（参考例８）化合物（Ｉ）の一ベンゼンスルホン酸塩結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌベンゼンスルホン酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一ベンゼンスルホン酸塩結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図４０に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１２３】
（参考例９）化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。酢酸メチル：：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物ＩＩ型結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図４１に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１２４】
（参考例１０）化合物（Ｉ）の一クエン酸結晶の製造
化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一クエン酸塩結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図４２に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１２５】
（参考例１１）化合物（Ｉ）の一酒石酸塩結晶の製造
合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２−プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ酒石酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一酒石酸塩結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図４３に示す。（測定条件：メソッドＡ）
【実施例１５】
【０１２６】
（ＸＲＰＤ測定結果）
本願の化合物（Ｉ）と構造が類似した化合物が、特許文献２の実施例２に化合物（ＶＩ−１）として開示されている。当該化合物（ＶＩ−１）は、二塩酸塩結晶として得られたことが記載されている。
【化２４】
2017018476.tif 000044
次に、特許文献２記載の化合物（ＶＩ−１）および本願記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基の塩基性を有する窒素原子のｐＫａ値を示す。ｐＫａ値の計算には、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＡＣＤ／Ｌａｂｓ、富士通社製）を使用した。
【化２５】
2017018476.tif 000045
上記から明らかな通り、モルホリン部分の塩基性窒素原子およびキナゾリン部分の塩基性窒素原子の各々のｐＫａ値はほぼ同じ値を示している。
一般的に、カウンター（例：塩酸）とのｐＫａ値の差が３以上あれば、塩を形成可能であると言われており、塩酸はｐＫａ値＝−６であることから、本願記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基についても、二塩酸塩を形成することが可能である（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、１１１〜１２１ページ、Structure, solubility, screening, and synthesis of molecular salts、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 5, MAY 2007）。
ここで、参考例６に従い、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶を調製したところ、図３８に示す通り、ブロードなピークを示し、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶は結晶性が低いことが判明した。
一般的に、結晶性が低い結晶は、物理的安定性が低い、化学的安定性が低い等の特徴が知られており、原薬のハンドリングが難しいと言われている（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、２１５〜２１６ページ）。例えば、結晶性の低い結晶を原薬として使用する場合、製造のスケールアップを行った際に、結晶性の良好な結晶に転移することがあり、一定の品質の原薬を提供することが難しい。また、安定性が低いため、長期保存には向かない。
実施例１〜７に記載の化合物（Ｉ）の一塩酸塩の各種結晶は、図１〜図３および図１２〜図１５に記載の通り、結晶性の良好な結晶であり、化合物（Ｉ）を一塩酸塩とすることで、原薬に適した結晶多形が得られることは、予期せぬ効果である。
また、参考例７〜１１に記載の、化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶、一ベンゼンスルホン酸塩結晶、一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶、一クエン酸結晶および一酒石酸塩結晶は、図３９〜４３に示す通り、ブロードなピークを示し、結晶性が低いことが判明した。
以上より、化合物（Ｉ）の二塩酸塩のみならず、酸が一分子付加した塩の一部は、結晶性が低い結晶しか得られなかったにもかかわらず、化合物（Ｉ）の一塩酸塩の結晶は、いずれの結晶形においても結晶性が良好であり、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例１６】
【０１２７】
（注射用水に対する溶解度試験）
１．検量線の作成
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶５ ｍｇを精密に量り取り、アセトニトリル：水混液（１：１）に溶解させ、５００μｇ／ｍＬの溶液を得た。得られた溶液をそれぞれ、化合物の濃度が５ 、５０μｇ／ｍＬになるようにアセトニトリル：水混液（１：１）で希釈し、調製した。これによりＨＰＬＣ測定条件（メソッドＡ）にしたがって標準の検量線を作成した。一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶についても、同様の操作を行った。
２．試料溶液の作成
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶１ｍｇを精密に量り取り、４ｍＬ容のバイアル瓶に移した。水（注射用水）１ｍＬを添加し、３７℃で１時間攪拌した。攪拌後、この懸濁液を濾過し、濾液をアセトニトリル：水混液（１：１）で２倍に希釈した溶液を試料として、ＨＰＬＣ測定条件（メソッドＡ）でピーク面積を測定した。濃度は、ピーク面積及び先に作成した検量線を用いて算出した。一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶についても、同様の操作を行った。
（結果）
注射用水に対する化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶の各溶解度を表１９に示す。【０１２８】
【表１９】
2017018476.tif 000046
（Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ、単位：μｇ／ｍＬ）
上記表から明らかな通り、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶は、注射用水に対して全く溶解しないのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、注射用水に対する高い溶解度を示した。
一般的に、薬剤の溶解度は体内動態に深く関与しており、原薬は高い溶解度を有することが望まれる。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、高い溶解度を有し、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例１７】
【０１２９】
（有機溶媒に対する溶解度試験）
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、および遊離塩基結晶を、それぞれ２−プロパノール、アセトン、酢酸エチルに懸濁させて２２℃下で４時間撹拌し、上澄み液の濃度を測定した（ＨＰＬＣ：メソッドＢ）。
（結果）２−プロパノール、アセトンおよび酢酸エチルに対するに溶解度を表２０に示す。【０１３０】
【表２０】
2017018476.tif 000047
表２０から明らかな通り、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶は、各種有機溶媒に対する濃度（重量％）が高く（約０．５重量％〜約８重量％）、高い溶解度を示しているのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩Ｖ形結晶は、各種有機溶媒にほとんど溶解していないことがわかる（いずれも０．１重量％以下）。つまり、化合物（Ｉ）を上記参考例１、下記実施例１８または２５の記載に従い製造する際、生成した化合物（Ｉ）の有機溶媒に対する溶解度が高いと、生成物が有機溶媒から析出する割合が低くなり、収量が減少することになる。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶または一塩酸塩Ｖ形結晶は、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例１８】
【０１３１】
（晶析による不純物除去効果）
化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液を調製し、当該溶液から、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶をそれぞれ晶析した場合の、不純物除去効果を比較した。
【化２６】
2017018476.tif 000048
（工程１）化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液の製造
化合物４（３０．０４ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（７０．８６ｇ）、テトラヒドロフラン（１８．６８ｇ）に溶解し、化合物（ＩＩＡ）（３６．８５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．３７ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５３．４１ｇ）、水（５．４０ｇ）のスラリー液に加え、５７℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、化合物４（０．２５ｇ）を加えた。その後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル（６５１．５２ｇ）で抽出した。抽出液を１０７．３９ｇまで濃縮し、酢酸エチル（１６２．４０ｇ）を加えることで、化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（２６９．７６ｇ）を得た。
（工程２−１）化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶の製造
化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（８９．９２ｇ）を２２．９７ｇまで濃縮し、ヘプタン（１７．６７ｇ）、酢酸エチル（１３．２７ｇ）を加えたのち、６０℃に加温すると固体が析出した。酢酸エチル（１２．３１ｇ）を加えて室温に冷却し、ヘプタン（４１．２６ｇ）、酢酸エチル（６．０ｇ）を加えて４９．７０ｇまで濃縮した。ヘプタン（４９．８３ｇ）、酢酸エチル（２７．０ｇ）を加えて一晩静置したのちに濾過することで、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶（１０．９１ｇ、８６．７％）を得た。
（工程２−２）化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（４０．７２ｇ）に水（０．１３ｇ）、２−プロパノール（１６．２６ｇ）を加え４５℃に加温した。Ｉ形結晶の種晶（２２５．７ｍｇ）を加えたのちに３５％塩酸でｐＨ４．０７に調整した。２５℃で約３０分撹拌した後に濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶（５．５０ｇ、９０．６％）を得た。
（工程２−３）化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（４５．２０ｇ）に２−プロパノール（７．８５ｇ）を加え６０℃に加温した。３５％塩酸でｐＨ３．５に調整後、２５℃で約３０分撹拌し濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５．８４ｇ、８６．７％）を得た。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶について、ＨＰＬＣを用いて品質を評価した（ＨＰＬＣ：メソッドＢ）。【０１３２】
【表２１】
2017018476.tif 000049
（Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ、単位：面積％）
上記で得られた各結晶の純度を比較すると、表２１より明らかな通り、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶、遊離塩基結晶の順で、化合物（Ｉ）のピーク面積％の割合が大きく（順に、約％９９．２、約９８．４％、約９７．８％）、含有される各種不純物の量が少量であることがわかる。従って、不純物が多く含まれる晶析前の溶液（酢酸エチル溶液）から晶析を行う際は、遊離塩基結晶として結晶を得るより、一塩酸塩ＶＩ形結晶または一塩酸塩Ｉ形結晶として結晶を得る方が、各種不純物を除去することができ、より高純度の結晶が得られることがわかった。
一般的に、不純物が多く含まれる結晶は、再結晶の工程を繰り返し、結晶の純度を上げる必要がある。また、再結晶工程を繰り返すと、母液に溶出する結晶の量が増え、収量が減少することになる。不純物によっては再結晶工程により除去される割合が小さいため、実用的な繰り返し回数では純度を上げることができない場合も多い。
従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶および一塩酸塩Ｉ形結晶は、一度の晶析で高純度の結晶が得られることから、大量合成に好適な結晶形であると言える。つまり、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶および一塩酸塩Ｉ形結晶は、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例１９】
【０１３３】
（水分吸脱着等温線測定）
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、遊離塩基結晶、一ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶および一硫酸塩結晶の水分増加質量比率を表２２に示す。【０１３４】
【表２２】
2017018476.tif 000050
表２２より明らかな通り、化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶は、約３．３％の水分増加が見られたのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、水分増加比率が少ないことが分かった。
一般的に、結晶を塩にすることでより吸湿の影響を受けやすくなることが考えられ、塩の種類により、吸収性は異なるといわれている（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、１１７〜１１８ページ）。また、水分が吸着しやすい結晶は潮解等の現象がみられ、結晶の取り扱いが困難である。さらに、そのような結晶は長期保存には適しておらず、原薬として選択されることはほとんどない。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、水分増加比率が少ないことから、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例２０】
【０１３５】
（曝光試験）
化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶の曝光試験結果を表２３に示す。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）を用いて、各結晶の品質評価を実施した。【０１３６】
【表２３】
2017018476.tif 000051
（単位は面積％。＊その他のピークについて曝光による変化はほとんど認められない。）
表２３に示す通り、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶を曝光試験に付すと、Ｚ異性体からＥ異性体への変換がほとんど見られないか、または多くても約３．８％ほどしか増加しない。それに対し、化合物（Ｉ）の一ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、曝光後にＥ異性体が約３３％増加していることから、光安定性が低いことがわかった。
一般的に、光安定性が低い結晶は、光によって分解等の現象が見られ、曝光によって許容できない変化が起きる場合がある。また、そのような結晶は、保存方法に細心の注意を払う必要があり、結晶の取り扱いが困難である。
従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶は、曝光条件下において光安定性が良く、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
【実施例２１】
【０１３７】
化合物（ＩＩＡ）の製造
【化２７】
2017018476.tif 000052
トリフェニルホスフィン（２０．３ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．６ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）、化合物１（１４．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９８ｍＬ）、トルエン（７７ｍＬ）中、５乃至１５℃で２時間撹拌し化合物２の調製液を得た。そこに３５％モノメチルヒドラジン水溶液（９．３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で２時間撹拌することで化合物３の調製液を得た。化合物３の調製液を１１４ｇまで濃縮し、０℃で２時間撹拌した。析出した不溶物を濾過後、濾液にトルエン（５６ｍＬ）を加えた。このトルエン溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８．２ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）溶解液に加え、５０℃で２時間撹拌した。さらに、０℃に冷却し２時間撹拌後、濾過することで化合物（ＩＩＡ）（２７．２ｇ、収率８８．４％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.67-7.73 (4H, m), 7.20-7.26 (4H, m), 4.92 (5H, bs), 4.30-4.34 (2H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 3.63-3.79 (3H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 2.36 (6H, s).
粉末Ｘ線回折の結果を、図１０および表２４に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１３８】
【表２４】
2017018476.tif 000053
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークが認められた。
【実施例２２】
【０１３９】
化合物（ＩＩＡ）（３１．２ｍｇ）を高湿度環境下に放置することにより、化合物（ＩＩＡ）の二水和物（３３．８ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を、図１１および表２５に示す。（測定条件：メソッドＡ）【０１４０】
【表２５】
2017018476.tif 000054
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークが認められた。【０１４１】
（参考例１２）  化合物（ＩＩ’）の製造
【化２８】
2017018476.tif 000055
化合物３（４．１２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（８ｍＬ）を加えて撹拌し、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素酢酸エチル溶液（１６ｍＬ）を加えると、白色固体が析出した。酢酸エチル（８ｍＬ）を加えたのちに約４時間室温で撹拌した。固体を濾取し、吸湿性が高い化合物（ＩＩ’）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60-11.50 (4H, bs), 4.20-4.31 (2H, m), 3.86-3.93 (2H, m), 3.21-3.77 (4H, m), 3.01-3.10 (1H, m).
得られた化合物は吸湿して潮解する為、粉末Ｘ線などの測定はできなかった。【０１４２】
（参考例１３）  化合物（ＩＩ’’）の製造
【化２９】
2017018476.tif 000056
ベンゼンスルホン酸（７８．５７ｍｇ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を５０℃で撹拌し、化合物３（５１．５４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を滴下した。約２０分後に室温まで冷却すると固体が析出した。テトラヒドロフラン０．１５ｍＬを加えて５０℃で１０分撹拌し、１０℃まで冷却した。固体を窒素雰囲気下で濾取し、吸湿性が高い化合物（ＩＩ’’）を５７．３ｍｇ得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.84-7.87 (4H, m), 7.45-7.47 (6H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m) , 3.71-3.80 (3H, m), 3.28-3.41 (2H, m).
粉末Ｘ線回折の結果を、図５３および表２６に示す。（測定条件：メソッドＢ）
【表２６】
2017018476.tif 000057
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６±０．２°、８．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２４．５±０．２°にピークが認められた。
【実施例２３】
【０１４３】
（ＸＲＰＤ測定結果）
参考例１２に記載の化合物（ＩＩ’）の結晶は潮解する性質を有し、結晶性が低い。また、参考例１３に記載の化合物（ＩＩ’’）の結晶は、図５３に示す通り、強度の弱いピークを示し、結晶性が低い。上記実施例１５に記載の通り、結晶性が低い結晶はハンドリングが困難である。それに対して、実施例２１および２２に記載の化合物（ＩＩＡ）の結晶および化合物（ＩＩＡ）の二水和物結晶は、図１０および図１１に示す通り、結晶性の良好な結晶であり、原薬の中間体として選択可能な結晶形であることが判明した。
【実施例２４】
【０１４４】
（安定性試験結果）
実施例２１で得られた化合物（ＩＩＡ）の結晶を、５０℃で８時間加熱し、ＮＭＲデータを測定した。その結果、加熱前と比較してピークに変化は観測されず、化合物（ＩＩＡ）の結晶は安定性が高い結晶であることが判明した。
【実施例２５】
【０１４５】
化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
【化３０】
2017018476.tif 000058
化合物４（９７．０１ｇ、２１７．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２２３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１１６ｍＬ）に溶解させたものと、化合物（ＩＩＡ）（１１９．２５ｇ、２５０．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４９．６７ｇ、２６１．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１９４ｍＬ）、水（１７ｍＬ）を混合し、５７℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル（７７６ｍＬ）で抽出した。抽出液を３５７ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（５８２ｍＬ）を加えて希釈液８８２．１２ｇを得た。
希釈液４４．１１ｇに２−プロパノール（１０ｍＬ）を加え６０℃に加温した。３５％塩酸でｐＨ４．３に調整後、２５℃で４時間撹拌し濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５．６ｇ、８６．８％）を得た。【０１４６】
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１４７】
製剤例２：  カプセル剤
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１４８】
製剤例３：  顆粒剤
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０１４９】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０１５０】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０１５１】
製剤例６：  吸入剤
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１５２】
本発明である式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩または塩酸塩の結晶、および一ｐ−トルエンスルホン酸塩または一ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、医薬原体として有用である。また、これらの式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩若しくは塩酸塩の結晶、または一ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくは一ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶を含む医薬組成物は、癌の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
また、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩または塩酸塩の結晶を製造するにあたって有用な中間体である。
【図１】
2017018476.tif 000066
【図２】
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【図３】
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【図４】
2017018476.tif 000069
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2017018476.tif 000075
【図１１】
2017018476.tif 000076
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2017018476.tif 000079
【図１５】
2017018476.tif 000080
【図１６】
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【図１７】
2017018476.tif 000082
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
2017018476.tif 000118
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月23日(2018.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017018476.tif 000119
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2017018476.tif 000120
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８±０．２°、８．０±０．２°、１４．１±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２５．８±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化３】
2017018476.tif 000121
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化４】
2017018476.tif 000122
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化５】
2017018476.tif 000123
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化６】
2017018476.tif 000124
で示される化合物の一塩酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化７】
2017018476.tif 000125
で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化８】
2017018476.tif 000126
で示される化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．１±０．２°、６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．６±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する結晶。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の結晶を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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