(57)【要約】  一般式［Ｉ］：2017069226.tif 000077〔式中、ＸはＮ等を表し、ＹはＣＨ等を表し；  ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基等を表し；  Ｒ１はアルキル基等を表し；  Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基等を表し；  Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す。〕で示される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素の阻害活性を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防及び／又は治療薬として有用である。
2017069226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式［Ｉ］：
【化１】
2017069226.tif 000076
〔式中、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む４〜９員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜９員単環又は二環式脂肪族複素環であり；
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、及び３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルからなる群より選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、及びベンゾピラニルからなる群より選ばれる基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基である）からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基である）からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項６】
ＸがＮであり、ＹがＣＨ又はＣ−ＲＹであり、
ＲＹがアルキル基であり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；及びオキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基から選ばれる）からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びモルホリニル基からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシカルボニル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）ピリジル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子又はアルキル基であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はモルホリニル基、又はピペラジニル基から選ばれる）からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基；テトラヒドロピラニル基；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又は１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）であり、
Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（４）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）水酸基；アルキル基；及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｘ及びＹが以下の（１）〜（３）のいずれかであり、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＡが置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり；
Ｒ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１０】
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、及び（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルである、請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１１】
ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又は部分的に水素化されていてもよくアルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基であり、
Ｒ２が
（１）アルキル基、
（２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、若しくはアルコキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、又は
（３）アルキル基で置換されていてもよい８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルである、請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１２】
３−［４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン；
３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−（1−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン；及び
３−（４−クロロフェニル）−５−［４−［（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進の予防又は治療剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
原発性アルドステロン症が片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
二次性アルドステロン症がエストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
心不全がうっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全又は拡張機能不全である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
腎症が糖尿病性腎症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
腹水を随伴した慢性肝疾患が肝硬変である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
高血圧が本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧またはミネラルコルチコイド関連高血圧である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
二次性高血圧が腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上有効な量の、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を、患者に投与する工程を含む、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療方法。
【請求項２６】
疾患及び／又は疾患状態が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進である、請求項２５に記載の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン合成酵素（以下、「Ｃｙｐ１１Ｂ２」ともいう）阻害作用を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である、新規含窒素芳香族複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。【０００３】
アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、このような副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。【０００４】
Ｃｙｐ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１−デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。Ｃｙｐ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。Ｃｙｐ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣｙｐ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。【０００５】
これまで、アルドステロン合成酵素（Ｃ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、アリールピリジン化合物（特許文献１）、ベンゾイミダゾール置換ピリジン化合物（特許文献２）等が知られているが、本発明の化合物の如き含窒素芳香族複素環化合物がアルドステロン合成酵素阻害作用を有することは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１３０７９６
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０１２４７８
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９−７１７
【非特許文献２】ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９−１３２１
【非特許文献３】カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５−１４０１
【非特許文献４】カレント・ハイパーテンション・レポート（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔｓ），２０１３：ｐ．１−５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害作用を有する新規含窒素芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
具体的には、本発明は以下のとおりである：
下式［Ｉ］：
【化１】
2017069226.tif 000003
〔式中、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。【００１０】
また、本発明は、前記式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療方法に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための化合物［Ｉ］の使用に関する。また、本発明は、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療において使用するための、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩、又はそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
本発明において、アルキルとは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１〜５（Ｃ１〜５）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、ｉ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチルなどが好ましい。
【００１３】
シクロアルキルとは、炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の単環式飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数５〜６（Ｃ５〜６）の基が好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、などが挙げられる。とりわけ、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましい。
【００１４】
シクロアルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。とりわけ、シクロヘキセニルが好ましい。
【００１５】
アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。とりわけ、メトキシが好ましい。
【００１６】
ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素及び塩素である。
【００１７】
ハロアルキルとは、１〜３個のハロゲン原子で置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００１８】
アルコキシアルキルとは、１〜２個のアルコキシで置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどである。
【００１９】
アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−ＣＯ−が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００２０】
アリールとは、６〜１０員の芳香族炭化水素環式基をいい、単環又は二環式のアリールが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
【００２１】
ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環又は二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む５〜１０員単環又は二環式のヘテロアリールである。また、他に好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである。他の好ましい例としては、６〜１０員単環又は二環式のヘテロアリールが挙げられる。特に、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールが好ましい。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。
【００２２】
部分的に水素化されたヘテロアリールとは、上記のヘテロアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基、ヘテロアリール基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、イミダゾリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジル、イソインドリニルなどが挙げられる。
【００２３】
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、及びジヒドロベンゾフラニルが好ましい。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における該ヘテロアリール部分としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。とりわけ、ピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルが好ましく、インダゾリルが特に好ましい。
他の好ましい例としては、前記式［Ｉ］中のＲ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における該ヘテロアリール部分として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。とりわけピラゾリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリルなどが好ましい。
さらに、他の好ましい例において、置換されていてもよいヘテロアリール基としてピリミジニル基が挙げられる。
【００２４】
脂肪族複素環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜９員の飽和環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルなどが好ましい。
【００２５】
本発明は、１つの実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む４〜９員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜９員単環又は二環式脂肪族複素環であり；
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ３が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２６】
本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］で示される基において、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、及び３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルからなる群より選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、及びベンゾピラニルからなる群より選ばれる基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり、
Ｒ３が水素原子、又はアルキルである化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２７】
より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、及びジヒドロベンゾピラニル基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、及びジヒドロベンゾピラニル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２８】
また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００２９】
より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、インダゾリル基、及びジヒドロベンゾフラニル基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピラゾリル基、ピリジル基、及びテトラヒドロベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３０】
また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基である）からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基である）からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３１】
より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、インダゾリル基、及びジヒドロベンゾフラニル基からなる群より選ばれる基であり、
Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピラゾリル基、ピリジル基、及びテトラヒドロベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３２】
また、本発明の化合物としては、前記式［Ｉ］において、
ＸがＮであり、ＹがＣＨ又はＣ−ＲＹであり、
ＲＹがアルキル基であり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；及びオキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基から選ばれる）からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びモルホリニル基からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシカルボニル基；及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）ピリジル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００３３】
他の好ましい化合物としては、前記式［Ｉ］において、
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
ＲＡが（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子又はアルキル基であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はモルホリニル基、又はピペラジニル基から選ばれる）からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又は１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）であり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３４】
さらに他の好ましい化合物としては、前記式［Ｉ］において、
ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、
ＲＡが（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（４）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ＲＡで表される水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が
（ｉ）水酸基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）水酸基；アルキル基；及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３５】
また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹが以下の（１）〜（３）のいずれかであり、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＡが置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり；
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３６】
さらに、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹが以下の（１）〜（３）のいずれかであり、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立してハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、及び（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３７】
さらに、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
Ｘ及びＹが以下の（１）〜（３）のいずれかであり、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又は部分的に水素化されていてもよくアルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基であり、
Ｒ２が（１）アルキル基、
（２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、若しくはアルコキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、又は
（３）アルキル基で置換されていてもよい８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルであり、
Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様に包含される化合物を、具体的かつ非制限的に例示すれば、
３−［４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン；
３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−（1−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン；及び
３−（４−クロロフェニル）−５−［４−［（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
【００４０】
本発明の化合物［Ｉ］は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【００４１】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。このような疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等が挙げられる。
【００４２】
とりわけ本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療に有用である。
【００４３】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有するものであり、本願実施例に記載された化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣｙｐ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。加えて、本発明の化合物［Ｉ］には、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す化合物が包含される。
例えば、実施例４９に記載された化合物（化学名：３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−（1−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン）は、類縁酵素であるヒトＣｙｐ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ５０値（ｎＭ）とヒトＣｙｐ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ５０（ｎＭ）の比が１００倍以上であり、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
【００４４】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００４６】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤が挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４８】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１種以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬の如き降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤の如き利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤の如き心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬の如き抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の如き高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤の如き抗血栓薬；（７）インスリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤の如き糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤の如き免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤が挙げられる。
【００４９】
本明細書において、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００５０】
本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
合成法Ａ１
【化２】
2017069226.tif 000004
〔式中、Ｘ及びＹは以下の（１）〜（３）のいずれかを表し、
（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ−ＲＹ、
（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
ＲＹはアルキル基を表し；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３はハロゲン原子、Ｒa、Ｒbは水素原子、又はアルキル基、Ｒｃはアルキル基を表す。Ｚ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）を示す。ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表す。Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す。〕
【００５１】
本発明の目的化合物のうち、一般式［ｋ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ａ］で示される化合物と、一般式［ｂ］で示される化合物との求核置換反応、又はカップリング反応を行うことにより一般式［ｃ］で示される化合物を得る。一般式［ｅ］で示される化合物は、化合物［ｃ］と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって得ることができる。得られた一般式［ｅ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｆ］で示される化合物を得る。一般式［ｈ］で示される化合物は、化合物［ｆ］と一般式［ｇ］で示される化合物との置換反応によって得ることができる。得られた一般式［ｈ］で示される化合物を加水分解して一般式［ｉ］で示される化合物を得る。得られた化合物［ｉ］と一般式［ｊ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００５２】
化合物［ａ］と化合物［ｂ］又はその塩の求核置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｂ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。化合物［ｂ］又はその塩の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１．０〜１０当量、好ましくは２．０〜７．０当量とすることができる。本反応は、室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【００５３】
化合物［ａ］と化合物［ｂ］とのカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの如き金属アルコキシド類、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド等が挙げられる。リガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィンの如きホスフィン等が挙げられる。化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは３．０〜４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．０２〜０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。本反応は、室温〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
【００５４】
化合物［ｃ］と化合物［ｄ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基、リガンドの存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、炭酸セシウム、フッ化カリウム等が挙げられる。リガンドとしては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等が挙げられる。化合物［ｄ］の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で２．０〜６．０当量、好ましくは３．０〜４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で０．０２〜０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。本反応は、室温〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
【００５５】
化合物［ｅ］から化合物［ｆ］への脱保護反応は、保護基Ｚ１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物［ｅ］を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチルの如きエステル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【００５６】
化合物［ｆ］と化合物［ｇ］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミンの如き有機アミン類等が挙げられる。化合物［ｇ］の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。本反応は、室温〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃で実施することができる。
【００５７】
化合物［ｈ］から化合物［ｉ］への加水分解反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノールの如きアルコール類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等が挙げられる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物［ｈ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。
【００５８】
化合物［ｉ］と化合物［ｊ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｊ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物［ｉ］に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｉ］に対してモル比で０〜１０当量、好ましくは２．０〜６．０当量とすることができる。本反応は、０〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
【化３】
2017069226.tif 000005
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００５９】
化合物［ｃ］から化合物［ｋ］への変換反応は、例えば、次のようにしても実施することができる。
【００６０】
一般式［ｃ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｌ］で示される化合物を得る。一般式［ｎ］で示される化合物は、化合物［ｌ］と一般式［ｍ］で示される化合物で示される化合物との置換反応によって得ることができる。得られた一般式［ｎ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応により、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００６１】
化合物［ｃ］の脱保護は、化合物［ｅ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【００６２】
化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応は、化合物［ｆ］と化合物［ｇ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
【００６３】
化合物［ｎ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
【化４】
2017069226.tif 000006
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００６４】
化合物［ｆ］から化合物［ｋ］への変換は、化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応と同様にして、化合物［ｆ］と化合物［ｍ］との置換反応によっても実施することができる。
【化５】
2017069226.tif 000007
〔式中、環Ａ１は置換されていてもよいシクロアルケニル基を表し、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【００６５】
化合物［ｐ］は、一般式［ｏ］で示される化合物を接触還元して製造することができる。化合物［ｏ］の接触還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、及び触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［ｏ］に対して重量比で０．３〜１．０、好ましくは０．３とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｏ］に対して容積／重量比で３〜１０、好ましくは５とすることができる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【化６】
2017069226.tif 000008
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００６６】
化合物［ｅ−１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
【００６７】
一般式［ｑ］で示される化合物と化合物［ｄ］とのカップリング反応によって、一般式［ｒ］で示される化合物を得ることができる。得られる化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との置換反応によって、一般式［ｅ−１］で示される化合物を得ることができる。
【００６８】
化合物［ｑ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］との反応と同様にして、実施することができる。
【００６９】
化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との置換反応は、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、例えば１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、ジアザビシクロウンデセンの如きアミン類が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．２〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量とすることができる。本反応は、室温〜１２０℃、好ましく６０〜１００℃で実施することができる。
【化７】
2017069226.tif 000009
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００７０】
化合物［ｆ−１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
【００７１】
一般式［ｒ］で示される化合物の塩素化反応によって一般式［ｓ］で示される化合物を得ることができる。化合物［ｓ］と化合物［ｔ］との置換反応によって、一般式［ｆ−１］で示される化合物を得ることができる。
【００７２】
化合物［ｒ］の化合物［ｓ］への塩素化反応は、例えば、適当な溶媒中、化合物［ｒ］と塩素供与体を反応させることにより、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等が挙げられる。塩素供与体としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。塩素供与体の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で２．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０当量とすることができる。本反応は、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
【００７３】
化合物［ｓ］と化合物［ｔ］との置換反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルアセトアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。化合物［ｔ］の使用量は、化合物［ｓ］に対してモル比で２．０〜２０当量、好ましくは５．０〜１０．０当量とすることができる。本反応は、８０〜１５０℃、好ましく１００〜１２０℃で実施することができる。
【化８】
2017069226.tif 000010
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００７４】
化合物［ｋ−１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
まず、一般式［ａ-１］で示される化合物とベンジルアルコールとの求核置換反応を行うことにより一般式［ｕ］で示される化合物を得る。一般式［ｖ］で示される化合物は、化合物［ｕ］と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって得ることができる。得られた一般式［ｖ］で示される化合物を脱ベンジル化して一般式［ｒ］で示される化合物を得る。得られた化合物［ｒ］と一般式［Ａ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ-１］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００７５】
化合物［ａ-１］とベンジルアルコールの求核置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムの如き金属水素化物等が挙げられる。ベンジルアルコールの使用量は、化合物［ａ-１］に対してモル比で１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ-１］に対してモル比で２．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【００７６】
化合物［ｕ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
【００７７】
化合物［ｖ］の脱ベンジル反応は、常法に従い、適当な溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［ｖ］に対して重量比で０．１〜１．０、好ましくは０．３〜０．５とすることができる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【００７８】
化合物［ｒ］と化合物［Ａ］との置換反応は、化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との反応と同様にして、実施することができる。
【化９】
2017069226.tif 000011
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００７９】
化合物［ｒ］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
まず、［Ｂ］で示される化合物とベンジルハライドとの置換反応を行うことにより［Ｃ］で示される化合物を得る。［Ｄ］で示される化合物は、化合物［Ｃ］のハロゲン交換・還元的脱ハロゲン反応によって得ることができる。得られた［Ｄ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって、一般式［Ｅ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｅ］の脱ベンジル反応を行うことにより、一般式［ｒ］で示される化合物を得る。
【００８０】
化合物［Ｂ］とベンジルハライドの置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、アセトニトリル、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類等が挙げられる。ベンジルハライドの使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で２．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。本反応は、室温〜１００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で実施することができる。
【００８１】
化合物［Ｃ］のハロゲン交換・還元的脱ハロゲン反応は、ヨウ化水素酸中で実施することができる。本反応は、７０〜１１０℃、好ましくは８０〜１００℃で実施することができる。
【００８２】
化合物［Ｄ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
【００８３】
化合物［Ｅ］の脱ベンジル反応は、例えば、適当な溶媒中、ルイス酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウムの如きハロゲン化金属が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物［Ｅ］に対してモル比で１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量とすることができる。本反応は、６０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃で実施することができる。
【化１０】
2017069226.tif 000012
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００８４】
化合物［Ｋ］は、例えば、次のようにして製造することができる。
まず、［Ｂ］で示される化合物とメチル化剤との反応を行うことにより［Ｆ］で示される化合物を得る。得られた［Ｆ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって、一般式［Ｇ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｇ］をトリフルオロメタンスルホニル化して、一般式［Ｈ］で示される化合物を得る。一般式［Ｈ］で示される化合物と一般式［ｂ］で示される化合物との求核置換反応により、一般式［Ｉ］で示される化合物を得る。得られた一般式［Ｉ］で示される化合物を脱保護して一般式［Ｊ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｊ］と一般式［ｍ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００８５】
化合物［Ｂ］とメチル化剤の置換反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類が挙げられる。メチル化剤としては、例えば、メチルマグネシウムブロミドの如きアルカリ金属化合物類が挙げられる。メチル化剤の使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で１．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。本反応は、室温〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃で実施することができる。
【００８６】
化合物［Ｆ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
【００８７】
化合物［Ｇ］のトリフルオロメタンスルホニル化反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、ピリジン等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤の使用量は、化合物［Ｇ］に対してモル比で１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｇ］に対してモル比で２．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量とすることができる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは０℃で実施することができる。
【００８８】
化合物［Ｈ］と化合物［ｂ］との置換反応は、化合物［ａ］と化合物［ｂ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
【００８９】
化合物［Ｉ］の脱保護反応は、化合物［ｅ］の脱保護反応と同様にして、実施することができる。
【００９０】
化合物［Ｊ］から化合物［Ｋ］への変換は、化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
【実施例】
【００９１】
実施例１
【化１１】
2017069226.tif 000013
【００９２】
（１）化合物１（４．５ｇ）と炭酸ナトリウム（３．７ｇ）をアセトニトリル（８８ｍＬ）に懸濁し、エチルクロロアセテイト（２．６ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。エチルクロロアセテイト（０．５ｍＬ）をさらに加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜２０／１  グラジエント）にて精製し、茶色固体として化合物２（４．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４．３ｇ）をエタノール（３１ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄することにより、無色固体として化合物３（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］−
（３）化合物３（３４ｍｇ）と化合物４（１６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋【００９３】
実施例２〜１０
対応原料化合物を、前記の実施例１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表１に記載の構造を有する各化合物を得た。【００９４】
【化１２】
2017069226.tif 000014
【表１】
2017069226.tif 000015
【００９５】
実施例１１
【化１３】
2017069226.tif 000016
化合物１（１２０ｍｇ）と化合物２（１２３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９６ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝９０／１０）にて精製し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、淡黄色固体として化合物３（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋【００９６】
実施例１２
対応原料化合物を、前記の実施例１１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１が下記表２に記載の構造を有する化合物を得た。【００９７】
【化１４】
2017069226.tif 000017
【表２】
2017069226.tif 000018
【００９８】
実施例１３
【化１５】
2017069226.tif 000019
化合物１（１７１ｍｇ）と化合物２（１６４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／５）にて精製し、得られた残渣を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）にて２塩酸塩とすることにより、濃茶褐色固体として化合物３（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋【００９９】
実施例１４〜１６
対応原料化合物を、前記の実施例１３と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表３に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１００】
【化１６】
2017069226.tif 000020
【表３】
2017069226.tif 000021
【０１０１】
実施例１７
【化１７】
2017069226.tif 000022
化合物１（１７０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．８５ｍＬ）のメタノール（６．８ｍＬ）溶液中に、１０％含水パラジウム炭素（５１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５  グラジエント）にて精製することにより、淡褐色粘体として化合物２（８９．５ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０２】
実施例１８
【化１８】
2017069226.tif 000023
（１）化合物１（２．０ｇ）と炭酸ナトリウム（１．４ｇ）をアセトニトリル（３４ｍＬ）に懸濁し、ブロモ酢酸エチル（９００μＬ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００  グラジエント）にて精製し、得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、淡黄色固体として化合物２（１．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．９ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｐＨ５に調整した。析出物をろ取、水洗、減圧下乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（１５０ｍｇ）と化合物４（９６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２２４μＬ）とＨＡＴＵ（４８６ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物５（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０３】
実施例１９〜４６
対応原料化合物を、前記の実施例１８と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表４に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１０４】
【化１９】
2017069226.tif 000024
【表４】
2017069226.tif 000025
2017069226.tif 000026
2017069226.tif 000027
【０１０５】
実施例４７
【化２０】
2017069226.tif 000028
（１）化合物１（５．１ｇ）と炭酸ナトリウム（４．３ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、クロロ酢酸エチル（２．６ｍＬ）を加え、６５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水と酢酸エチルで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製し、淡黄色粘体として化合物２（５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４．６ｇ）をエタノール（１３ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、黄色アモルファスを得た。ジイソプロピルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ取、減圧下乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（３３ｍｇ）と化合物４（２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０６】
実施例４８
対応原料化合物を、前記の実施例４７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表５に記載の構造を有する化合物を得た。【０１０７】
【化２１】
2017069226.tif 000029
【表５】
2017069226.tif 000030
【０１０８】
実施例４９
【化２２】
2017069226.tif 000031
化合物１（１２０ｍｇ）と化合物２（８３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合液を６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００  グラジエント）にて精製することにより、淡桃色固体として化合物３（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１０９】
実施例５０〜５２
対応原料化合物を、前記の実施例４９と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表６に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１１０】
【化２３】
2017069226.tif 000032
【表６】
2017069226.tif 000033
【０１１１】
実施例５３
【化２４】
2017069226.tif 000034
（１）化合物１（２９９ｍｇ）と化合物２（２５３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（４６ｍｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１００μＬ）および炭酸セシウム（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル−水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサン（約１：２）で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（２３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１５１ｍｇ）とチオアニソール（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮して化合物４の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１５０ｍｇ）、化合物５（1１ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（８７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、黄色固体として化合物６（７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１２】
実施例５４
対応原料化合物を、前記の実施例５３と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表７に記載の構造を有する化合物を得た。【０１１３】
【化２５】
2017069226.tif 000035
【表７】
2017069226.tif 000036
【０１１４】
実施例５５
【化２６】
2017069226.tif 000037
化合物１（１４９ｍｇ）と化合物２（１６４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、濃茶褐色固体として化合物３（１２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１５】
実施例５６
対応原料化合物を、前記の実施例５５と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表８に記載の構造を有する化合物を得た。【０１１６】
【化２７】
2017069226.tif 000038
【表８】
2017069226.tif 000039
【０１１７】
実施例５７
【化２８】
2017069226.tif 000040
化合物１（３３ｍｇ）と化合物２（３１ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温下２４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝９６／４〜９２／８  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１８】
実施例５８〜８０
対応原料化合物を、前記の実施例５７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表９に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１１９】
【化２９】
2017069226.tif 000041
【表９】
2017069226.tif 000042
2017069226.tif 000043
2017069226.tif 000044
【０１２０】
実施例８１
【化３０】
2017069226.tif 000045
化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１１３ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１７０℃で２０分間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２１】
実施例８２〜８３
対応原料化合物を、前記の実施例８１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１０に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１２２】
【化３１】
2017069226.tif 000046
【表１０】
2017069226.tif 000047
【０１２３】
実施例８４
【化３２】
2017069226.tif 000048
化合物１（１３１ｍｇ）をメタノール（５．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６５０μＬ）と１０％含水パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１７時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、淡茶色固体として化合物２（４５ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（１１：９、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２４】
実施例８５
【化３３】
2017069226.tif 000049
化合物１（４０ｍｇ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解し、化合物２（３０ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００  グラジエント）にて精製することで淡茶色固体として化合物３（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２５】
実施例８６
【化３４】
2017069226.tif 000050
（１）化合物１（１０ｇ）、ベンジルブロミド（１０．９ｇ）、炭酸カリウム（２１ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下加熱還流にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ過して、酢酸エチルで洗浄したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルパッドにてろ過（溶出液  クロロホルム）した。溶出液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物２（１２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（６．０ｇ）と５７％ヨウ化水素酸（３５ｍＬ）の混合物を加熱還流下１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（５．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（５００ｍｇ）、化合物４（４１３ｍｇ）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（９３ｍｇ）のジメトシキエタン（８ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加えアルゴン置換して、８０℃で３時間撹拌した。次いで、化合物４（２００ｍｇ）を加えて同温度で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（４６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）アルミニウムクロリド（１４０ｍｇ）のトルエン（２．１ｍＬ）懸濁液に、化合物５（６５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温にて少量ずつ添加したのち加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝６７／３３  アイソクラティック）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物６（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（３０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）／ＤＭＦ（５滴）の混合溶媒に溶解し、化合物７（７０ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（１１１μＬ）、及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、７８ｍｇ）を加え、室温にて３５分間撹拌したのち、更に加熱還流下１５時間、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物８（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２６】
実施例８７
【化３５】
2017069226.tif 000051
（１）水素化ナトリウム（４８３ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルアルコール（１．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃で添加した後、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物１（１．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下して２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５  グラジエント）にて精製することにより、無色液体として化合物２（７７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２１／２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）、化合物３（１０３ｍｇ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。室温に放冷した後、酢酸エチルで希釈して、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製した後、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより無色固体として化合物４（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（５３ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％含水パラジウム炭素（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１５分間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物５（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３６ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）／ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物６（５５ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（３３μＬ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、８６ｍｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０  グラジエント）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物７（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２７】
実施例８８
【化３６】
2017069226.tif 000052
（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランスであること）を示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（３００ｍｇ）と化合物２（２９０ｍｇ）をＤＭＦ（８．８ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７４０μＬ）とＨＡＴＵ（６７４ｍｇ）を加え、室温下４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２８】
実施例８９ａ、８９ｂ
【化３７】
2017069226.tif 000053
（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランスであること）を示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（４３０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝６０／４０  アイソクラティック）で精製することにより、無色固体としてラセミの化合物２を得た。このラセミ体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ (３０×２５０), メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速２０ｍＬ／分）にて分画することで、それぞれのエナンチオマー（実施例８９ａ、無色固体、１４２ｍｇ、及び実施例８９ｂ、無色固体、６９ｍｇ）を得た。
実施例８９ａ
保持時間：９．３８分 （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９８．３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９ｂ
保持時間：１０．３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９６．４％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２９】
実施例９０ａ、９０ｂ
対応原料化合物を、前記の実施例８９と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１１に記載の構造を有する各化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランス）であることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。【０１３０】
【化３８】
2017069226.tif 000054
【表１１】
2017069226.tif 000055
【０１３１】
実施例９１ａ、９１ｂ
【化３９】
2017069226.tif 000056
化合物１（２５０ｍｇ）と化合物２（１３９ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４９３μＬ）とＨＡＴＵ（２６８ｍｇ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８  グラジエント）にて精製することにより、ラセミの化合物３を得た。このラセミ体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（３０×２５０）、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速２０ｍＬ／分）にて分画することで、それぞれのエナンチオマー（実施例９１ａ、無色固体、１３０ｍｇ、及び実施例９１ｂ、無色固体、１３２ｍｇ）を得た。
実施例９１ａ
保持時間：６．４２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：＞９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１ｂ
保持時間：８．９０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．７％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３２】
実施例９２
【化４０】
2017069226.tif 000057
（１）化合物１（４．０ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）／ジエチルエーテル（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、アルゴン雰囲気下室温でメチルマグネシウムブロミド（０．９２ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、６１ｍＬ）を滴下した。次いで、加熱還流にて５時間撹拌した。室温に放冷した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０  グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（６５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１４５／１４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０ｇ）、化合物３（４．２ｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２５２ｍｇ）のジオキサン（３５ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で２０時間撹拌した。室温に放冷して水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０  グラジエント）にて精製して化合物４（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１００ｍｇ）をピリジン（２．５ｍＬ）に懸濁した後、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６５μＬ）を加え、同温度で８０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５  グラジエント）にて精製して化合物５（１２６ｍｇ）を得た。化合物５（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解した後、室温で化合物６（５５３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ）を加え、５０℃で４時間加熱撹拌した。室温に放冷した後、水を加えて、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０  グラジエント）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００  グラジエント）にて精製することにより、化合物７（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（５０ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル（１．３ｍＬ）に溶解して、炭酸ナトリウム（７１ｍｇ）と化合物８（５５ｍｇ）を加え、６５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物９（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３３】
上記実施例化合物を製造するにあたり、原料化合物及び中間体としては、市販の試薬、又はそれら試薬から既存の手法及びそれに準ずる方法で化学修飾した化合物を用いることができる。また、以下の参考例に記載の方法により製造することができる。【０１３４】
参考例１
【化４１】
2017069226.tif 000058
（１）化合物１（１１．６ｇ）と化合物２（７．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６８８ｍｇ）、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン（１．３ｇ）およびｔ−ブトキシナトリウム（５．４ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水と酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（１０．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（８．８ｇ）と化合物４（７．２ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（９０５ｍｇ）のジオキサン（１３０ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５２ｍＬ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１〜２５／１  グラジエント）にて精製し、無色固体として化合物５（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（８．１ｇ）のジクロロメタン（８１ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（８１ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、クロロホルムに溶解させた後１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。有機層と水層を分離し、水層をクロロホルムにて３回抽出した。有機層を水で抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取することにより、無色固体として化合物６（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３５】
参考例２〜５
対応原料化合物を、前記の参考例１と同様に処理することにより、下記表１２に記載の各化合物を得た。【０１３６】
【表１２】
2017069226.tif 000059
【０１３７】
参考例６
【化４２】
2017069226.tif 000060
（１）化合物１（３４２ｍｇ）、化合物２（３５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１００μＬ）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１０／９０  グラジエント）にて精製し、黄色固体として化合物３（３０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２９２ｍｇ）とチオアニソール（９９３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（Ｐａｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝９０／１０）にて精製し、化合物４を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３８】
参考例７
【化４３】
2017069226.tif 000061
（１）化合物１（７．５ｇ）と化合物２（２０．６ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物をろ過して除いたのち、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、無色固体として化合物３（１４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．０ｇ）、化合物４（１．１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（３０６ｍｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．６７ｍＬ）、及び炭酸セシウム（８．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（１．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮して得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物６（８４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３９】
参考例８〜１３
対応原料化合物を、前記の参考例７と同様に処理することにより、下記表１３に記載の各化合物を得た。【０１４０】
【表１３】
2017069226.tif 000062
【０１４１】
参考例１４
【化４４】
2017069226.tif 000063
（１）化合物１（１４９ｍｇ）、化合物２（１１４ｍｇ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）混合液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２０／８０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１８２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物４（１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４２】
参考例１５
【化４５】
2017069226.tif 000064
（１）化合物１（１．５ｇ）、化合物２（１．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１．４ｍＬ）、及び炭酸セシウム（６．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下２．５時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。水層を酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６５／３５  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．７８ｇ）とトリエチルアミン（９ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％含水パラジウム炭素（５３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し溶媒を減圧留去した後、再びメタノール（５０ｍＬ）溶液とし、トリエチルアミン（９ｍＬ）と１０％含水パラジウム炭素（５３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として化合物４（１．４ｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物５（１２１ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４３】
参考例１６
【化４６】
2017069226.tif 000065
化合物１（６００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、淡黄色粘体として化合物２（２８９ｍｇ）を得た。得られた化合物２（２８９ｍｇ）、化合物３（３９７ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４４】
参考例１７
【化４７】
2017069226.tif 000066
（１）化合物１（４．０ｇ）、化合物２（８．３３ｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．３ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４６ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で３時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４．２６ｇ）、化合物４（１２．８ｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、１５．２ｇ）、及びジアザビシクロウンデセン（１０．３ｍＬ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に加え、アルゴン置換した後、８０℃で１８時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物５（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（５．０ｇ）をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０  グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物６（３．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（３．２０ｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、化合物７（１．７０ｇ）と炭酸ナトリウム（２．６７ｇ）を加え、６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。次いで、酢酸エチルに加熱溶解した後、氷冷し生じた固体をろ取、乾燥することで茶色固体として化合物８（２．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８（２，４０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にエタノールを加えて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物９（２．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋Ｎａ］―【０１４５】
参考例１８〜２０
対応原料化合物を、前記の参考例１７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１４に記載の構造を有する各化合物を得た。【０１４６】
【化４８】
2017069226.tif 000067
【表１４】
2017069226.tif 000068
【０１４７】
参考例２１
【化４９】
2017069226.tif 000069
（１）化合物１（１８．５ｇ）、化合物２（２７．７ｇ）、及び炭酸カリウム（５１．３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１２５ｍＬ）に懸濁して８５℃で３時間撹拌した。次いで、化合物２（４．６ｇ）、炭酸カリウム（１７ｇ）を反応混合物に加え、同温度で３時間撹拌した後、化合物２（１３．８ｇ）を加えさらに１時間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０  グラジエント）にて精製した後、ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより無色固体として化合物３（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、淡黄色固体として化合物４（３１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（３１２ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５（３１９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３３３ｍｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することで無色固体として化合物６（４０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９８／００［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４８】
参考例２２
【化５０】
2017069226.tif 000070
（１）化合物１（４．０ｇ）、化合物２（６．１ｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．２５ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４６ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で２０時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、析出した不溶物をろ過した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡茶色固体として化合物３（４．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４．３ｇ）をオキシ塩化リン（３０．５ｇ）に加えて、１２０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、不溶物をろ過した。ろ液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（６１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３５／２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２８５ｍｇ）と化合物５（１．０５ｇ）をジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に懸濁して、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。同様の操作を繰り返し、合わせた反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取した。ろ過物とろ液を合わせて濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝１００／０〜９０／１０  グラジエント）にて精製することにより、淡茶色固体として化合物６（５８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（５７８ｍｇ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、化合物７（３７３ｍｇ）と炭酸ナトリウム（４３１ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製することで橙色固体として化合物８（５３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８（５２７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えて同温度で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物９（４４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４９】
参考例２３
【化５１】
2017069226.tif 000071
（１）化合物１（１．０ｇ）、化合物２（１．０ｇ）、及び炭酸セシウム（４．３７ｇ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５３ｍｇ）とトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、０．９５ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜８０／２０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１．１９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．１９ｇ）のクロロホルム（６．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物４（８７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（８６７ｍｇ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ）と化合物５（３７８μＬ）を加え、６５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２０／８０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（９１５ｍｇ）をエタノール（１２．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物７（９８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５０】
参考例２４
【化５２】
2017069226.tif 000072
（１）化合物１（５００ｍｇ）、化合物２（１．８１ｇ）、及びフッ化カリウム（８９０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５０ｍｇ）とトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、７６６μＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（６１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６１４ｍｇ）、化合物４（１．６５ｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、２．０ｇ）、及びジアザビシクロウンデセン（１．３２ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、アルゴン置換した後、８０℃で１３．５時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン／酢酸エチル６５／３５〜５０／５０  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物５（８０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（７９１ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、化合物６（２７０μＬ）と炭酸ナトリウム（４４５ｍｇ）を加え、６０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５  グラジエント）にて精製することで黄色液体として化合物７（６１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（５９５ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物８（４３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５１】
実験例１（ｈＣｙｐ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１−ヒトＣｙｐ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣｙｐ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
本細胞を１０％ウシ胎児血清、１％  Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
次に、Ｃｈａｂｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＥ＆Ｍ  ８５（１１）  ４０６０−６８，  ２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０  ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロースを含有する５  ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ  （ｐＨ  ７．４）  で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
９６ウェルプレートに１０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、１０  ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、２０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、２５  ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロース、５  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌ  デオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ、各濃度の化合物を添加し、１．５〜２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）法を用いて測定した。
各濃度の化合物のアルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。【０１５２】
＜実験結果＞
【表１５】
2017069226.tif 000073
2017069226.tif 000074
2017069226.tif 000075
【産業上の利用可能性】
【０１５３】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。
【国際調査報告】
2017069226.tif 000078
2017069226.tif 000079
2017069226.tif 000080
2017069226.tif 000081
2017069226.tif 000082
2017069226.tif 000083
2017069226.tif 000084
2017069226.tif 000085
2017069226.tif 000086