(57)【要約】  デンプン類とタンニン酸を含む口腔内速崩壊性錠剤用造粒物を用いることにより、汎用的な製造設備を用いて簡単な製造工程で生産でき、かつ口腔内で速やかな崩壊性及び吸水性を有すると共に、実用に耐えうる適度な成形性を有する錠剤を製造することができる。本発明はまた、デンプン類とタンニン酸を含む口腔内速崩壊性錠剤用造粒物、又は、当該口腔内速崩壊性錠剤用造粒物とその他の成分（添加剤及び／又は有効成分等）との混合物を圧縮成型する口腔内速崩壊性錠剤の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デンプン類とタンニン酸を含む口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項２】
デンプン類の含有量が、造粒物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項３】
デンプン類が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１又は２に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項４】
タンニン酸の含有量が、造粒物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である請求項１〜３の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項５】
さらに、賦形剤を含む請求項１〜４の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項６】
賦形剤が、マンニトール、エリスリトール、及び乳糖水和物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項５に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載の造粒物を含む口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項８】
さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する請求項７に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項９】
結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項８に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項１０】
崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項８又は９に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項１１】
崩壊試験により測定される崩壊時間が３０秒以内である請求項７〜１０の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項１２】
(A)請求項１〜６の何れかに記載の造粒物、又は
(B)請求項１〜６の何れかに記載の造粒物と添加剤との混合物、又は
(C)請求項１〜６の何れかに記載の造粒物と添加剤と有効成分との混合物
を圧縮成型する口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１３】
圧縮成型時の打錠圧が２００〜３０００ｋｇｆ／ｃｍ２である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
添加剤が、結合剤、および／又は崩壊剤である請求項１２又は１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内の唾液又は少量の水の存在下において速やかにかつ良好に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤用の造粒物、この造粒物を含む口腔内速崩壊性錠剤、及び口腔内速崩壊性錠剤の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が一般的に知られている。しかしながら、これらの剤形で取り扱い、並びに服用がし易いものは少ない。例えば、錠剤及びカプセル剤は、その形状が大きくなるに従い飲み込み難くなるという問題があり、また、顆粒剤及び散剤は、服用時にむせるという問題や歯の隙間に入り込むという問題がある。更に、これらの剤形はいずれも服用時に水を必要とするため、緊急時では服用が困難であるという問題もある。【０００３】
水なしで服用できる剤形としては、錠剤を噛み砕いて服用するチュアブル錠が知られているが、服用時に十分な咀嚼力と嚥下力を必要とするため、高齢者、小児及び幼児の患者、嚥下困難な患者、並びに寝たきりの患者等にとっては服用が困難であるという問題がある。【０００４】
従って、水なしでも容易に服用することができ、また手軽に何時でも、何処でも随時服用することのできる口腔内速崩壊性錠剤の開発が要望されている。【０００５】
このような口腔内速崩壊性錠剤を製造する技術としては、活性成分及び糖類を寒天水溶液に懸濁させたものを鋳型(ＰＴＰ包装用樹脂フィルムシート)に充填した後、ゼリー状に固化させ、更に減圧乾燥又は通風乾燥する方法や（特許文献１）、薬剤、水溶性結合剤、及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態で次段の製造工程へ移行させる際にその形態を維持可能な硬度とするために最低限必要な低圧力で加圧成型した後、成型された錠剤を加湿し、更に加湿された錠剤を乾燥する方法（特許文献２）が知られている。しかしながら、これらの方法は、特殊な製造設備を必要とし、また、それに伴い製造工程が複雑であるという問題がある。【０００６】
そのため、汎用的な製造設備を用いて簡単な製造工程で生産可能であり、かつ口腔内で優れた崩壊性及び吸水性を示すと共に実用上問題のない成形性を有する製剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８０７３４６号
【特許文献２】特許第２９１９７７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、汎用的な製造設備を用いて簡単な製造工程で生産でき、かつ口腔内で速やかな崩壊性及び吸水性を有すると共に、実用に耐えうる適度な成形性を有する口腔内速崩壊性錠剤、その製造方法、及びこの口腔内速崩壊性錠剤の構成材料となる造粒物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、デンプン類とタンニン酸とを含む造粒物を、必要に応じて、結合剤、及び／又は崩壊剤と共に圧縮成型することにより、特殊な製造設備ではなく、汎用的な製造設備を使用し、簡単な製造工程で、従来の口腔内速崩壊性錠剤と同等又はそれ以上の崩壊性及び吸水性、並びに成形性を兼ね備えた口腔内速崩壊性錠剤が生産できることを見出した。【００１０】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物、口腔内速崩壊性錠剤、及び口腔内速崩壊性錠剤の製造方法を提供する。
項１：デンプン類とタンニン酸を含む口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項２：デンプン類の含有量が、造粒物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項３：デンプン類が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種である項１又は２に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項４：タンニン酸の含有量が、造粒物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である項１〜３の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項５：さらに、賦形剤を含む項１〜４の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項６：賦形剤が、マンニトール、エリスリトール、及び乳糖水和物からなる群より選ばれる少なくとも１種である項５に記載の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物。
項７：項１〜６の何れかに記載の造粒物を含む口腔内速崩壊性錠剤。
項８：さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する項７に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
項９：結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である項８に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
項１０：崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である項８又は９に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
項１１：崩壊試験により測定される崩壊時間が３０秒以内である項７〜１０の何れかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
項１２：（Ａ）項１〜６の何れかに記載の造粒物、又は（Ｂ）項１〜６の何れかに記載の造粒物と添加剤との混合物、又は（Ｃ）項１〜６の何れかに記載の造粒物と添加剤と有効成分との混合物、を圧縮成型する口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
項１３：圧縮成型時の打錠圧が２００〜３０００ｋｇｆ／ｃｍ２である項１２に記載の方法。
項１４：添加剤が、結合剤、および／又は崩壊剤である項１２又は１３に記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で優れた崩壊性及び吸水性を示すと共に適度な成形性を有する製剤であるため、服用性に優れたものである。
即ち、本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、崩壊性及び吸水性に優れるため、口腔内で容易に崩壊する。従って、水なしでも飲み込むことができる。また、崩壊し易い錠剤は、一般に硬度が低く、取り扱い時に壊れ易いが、本発明の錠剤は、実用上十分な成形性を有しているため、製造、流通、保管、服用などの取り扱い時に特別な配慮を要さない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
（Ｉ）口腔内速崩壊性錠剤用造粒物
本発明の口腔内速崩壊性錠剤用造粒物は、デンプン類とタンニン酸を含有する造粒物であって、口腔内速崩壊性錠剤用の造粒物である。
本発明において、「口腔内速崩壊性錠剤用」とは、口腔内速崩壊性錠剤の構成材料ないしは製造材料としての用途を有するという意味である。
【００１３】
デンプン類
デンプン類は、医薬又は食品などの製剤分野で使用され得る天然デンプン類であればよく、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンなどが挙げられる。好ましくは、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプンである。これらのデンプン類は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００１４】
造粒物中のデンプン類の含有量は、造粒物の全量に対して、約０．００１質量％以上が好ましく、約０．０１質量％以上がより好ましく、約０．１質量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、この造粒物を用いて製造した錠剤が、十分な崩壊性及び吸水性を有するものとなる。また、６０質量％以下が好ましく、約３０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、この造粒物を用いて製造した錠剤が、十分な成形性を有するものとなる。
【００１５】
タンニン酸
タンニン酸は、医薬又は食品などの製剤分野で使用され得るものであればよく、柿の実、栗の渋皮、五倍子、没食子、タラ末、マメ科のタマリンドの種子皮、又はミモザ樹皮などの各種の植物材料から水又はエタノールを用いて抽出できる。中でも、第１６改正日本薬局方に収載されている、五倍子又は没食子から抽出したタンニン酸を用いることが好ましい。また、タンニン酸は未精製品であっても、精製品であってもよいが、精製品がより好ましい。
【００１６】
造粒物中のタンニン酸の含有量は、造粒物の全量に対して、約０．００１質量％以上が好ましく、約０．０１質量％以上がより好ましく、約０．１質量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、この造粒物を用いて製造した錠剤が、十分な崩壊性及び吸水性を有するものとなる。また、６０質量％以下が好ましく、約３０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、この造粒物を用いて製造した錠剤が、十分な成形性を有するものとなる。
【００１７】
デンプン類とタンニン酸との比率
造粒物中のデンプン類とタンニン酸との含有量の質量比（デンプン類：タンニン酸）は、１：約１０〜０．０１が好ましく、１：約５〜０．０２がより好ましく、１：約２〜０．０５がさらにより好ましい。この範囲であれば、この造粒物を用いて製造した錠剤が、崩壊性及び吸水性と成形性とを兼ね備えたものとなる。
【００１８】
その他の成分
造粒物は、上記に示した、デンプン類及びタンニン酸に加え、更に賦形剤を含むことが望ましく、これにより、造粒物を用いて製造した錠剤の成形性、崩壊性、及び吸水性をさらに向上させることが可能となる。
賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルト等の糖アルコール類；乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、トレハロース等の糖類；グリシン、アラニンなどのアミノ酸類；軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類等が挙げられる。賦形剤としては、造粒物を口腔内の唾液に溶けやすくさせるという点で、糖アルコ−ル類、及び糖類が好ましく、中でも、マンニトール、エリスリトール、及び乳糖水和物がより好ましい。
賦形剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００１９】
また、造粒物は、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の食品や医薬品に一般的に使用される添加剤を適量含むことができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
着色剤としては、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸水和物、無水クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム等が挙げられる。
添加剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００２０】
また、造粒物は、医薬品や食品の有効成分を適量含むことができる。それぞれの有効成分の種類及び含有量は、この造粒物の成形性、崩壊性、及び吸水性を損なわない種類及び量であればよい。有効成分として、例えば、テトラヒドロクルクミン等の抗酸化剤；ケトチフェンフマル酸塩等の抗アレルギー剤；ロペラミド塩酸塩等の止瀉剤等が挙げられる。
【００２１】
造粒
上記各成分を含む造粒物の造粒処理としては、湿式造粒処理や乾式造粒処理に分けられ、簡便性に優れる点で、特に湿式造粒処理が好ましく、詳細には、撹拌造粒処理及び流動造粒処理がより好ましい。
撹拌造粒処理は、各成分を溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、攪拌造粒法などの一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。また、流動層造粒処理は、各成分を溶媒、又は溶媒と結合剤との混合液等を噴霧しながら造粒する処理である。この処理においては、流動層造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。更に、上述した処理で用いられる溶媒として、一般的な製剤の製造に用いられるエタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水を溶媒として使用することができる。
【００２２】
乾式造粒処理は、各成分を均一に混合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、圧縮造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。
【００２３】
（ＩＩ）口腔内速崩壊性錠剤
上記に説明した造粒物を用いて、本発明の口腔内速崩壊性錠剤（以下、「本発明の錠剤」と言うこともある）を製造するには、上記説明した本発明の造粒物を、必要に応じて、結合剤、崩壊剤などのその他の成分と混合し、圧縮成型すればよい。圧縮成型には、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。
また、この圧縮成型における圧縮圧は、約２００ｋｇｆ／ｃｍ２（約２ｋＮ）以上が好ましく、約４００ｋｇｆ／ｃｍ２（約４ｋＮ）以上がより好ましく、約６００ｋｇｆ／ｃｍ２（約６ｋＮ）以上がさらにより好ましい。また、約３０００ｋｇｆ／ｃｍ２（約３０ｋＮ）以下が好ましく、約２０００ｋｇｆ／ｃｍ２（約２０ｋＮ）以下がより好ましく、約１０００ｋｇｆ／ｃｍ２（約１０ｋＮ）以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、打錠時における臼杵の負担が少なく、さらに打錠時における打錠圧の維持もし易い。
【００２４】
なお、上記圧縮成型に先立ち、造粒物を、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた乾燥；スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル等を用いた整粒；振動ふるいを用いた篩過等の錠剤の製造に必要な操作に付してもよい。
【００２５】
錠剤は、実質的に、上記説明した本発明の造粒物のみで構成することもできるが、結合剤、崩壊剤などのその他の成分を含むこともできる。
本発明の錠剤が本発明の造粒物以外の成分を含む場合、本発明の錠剤中の造粒物の含有量は、錠剤の全量に対して、約１０質量％以上が好ましく、約３０質量％以上がより好ましく、約６０質量％以上がさらにより好ましい。即ち、造粒物以外の含有量は、錠剤の全量に対して、約９０質量％以下が好ましく、約７０質量％以下がより好ましく、約４０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成形性、崩壊性、及び吸水性を得ることができる。
【００２６】
なお、本発明の錠剤は圧縮成型により製造されるため、造粒物の形状と、本発明の錠剤中の造粒物の形状とは、通常、異なる。
【００２７】
結合剤
本発明の錠剤は、結合剤を含むことができる。結合剤は、圧縮時に造粒物を相互に結合させる作用を有するものである。
結合剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、ゼラチン、プルラン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。中でも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、および結晶セルロースが好ましい。
結合剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００２８】
結合剤の含有量は、錠剤の全量に対して、約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましい。
また、錠剤の全量に対して、約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分に結合剤として機能する。また、錠剤の成形性、崩壊性、及び吸水性が十分になる。
【００２９】
崩壊剤
本発明の錠剤は、崩壊剤を含むことができる。崩壊剤は、水を含んで膨れる成分、又は水を含んで崩れる成分である。
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
崩壊剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００３０】
崩壊剤の含有量は、錠剤の全量に対して、約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましい。
また、錠剤の全量に対して、約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分に崩壊剤として機能する。また、錠剤の成形性、崩壊性、及び吸水性が十分になる。
【００３１】
その他の成分
本発明の錠剤は、賦形剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の医薬品や食品に一般的に使用される添加剤を適量含むことができる。添加剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
また、本発明の錠剤は、造粒物以外の成分として、有効成分の１種又は２種以上を含むことができる。有効成分として、例えばテトラヒドロクルクミン等の抗酸化剤；ケトチフェンフマル酸塩等の抗アレルギー剤；ロペラミド塩酸塩等の止瀉剤等が挙げられる。
【００３２】
このようにして得られる本発明の錠剤は、実用上問題ない適度な成形性を有し、更に口腔内での優れた崩壊性及び吸水性を有している。
【００３３】
本発明の錠剤は、崩壊時間及び吸水時間が、６０秒以下であることが好ましく、４５秒以下であることがより好ましく、３０秒以下であることがさらにより好ましい。更に、本発明の錠剤は、硬度が３０Ｎ以上であることが好ましく、４０Ｎ以上であることがより好ましく、５０Ｎ以上であることがさらにより好ましい。
なお、崩壊時間、吸水時間、及び硬度は、それぞれ、実施例に記載の方法で測定した値である。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
（１）物性試験
＜崩壊試験＞
試験は、第１６改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業製）を用いて崩壊時間を測定し、試験数は６錠とした。
＜吸水試験＞
試験は、直径６．５ｃｍのシャーレに水６ｍＬを入れ、その中に水に溶けないティッシュペーパー１枚を４つ折りにして置き、これを完全に濡らした後、錠剤１個をその上に置き、錠剤全体が湿潤に要した吸水時間を測定し、試験数は３錠とした。
＜硬度試験＞
試験は、ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工製）を用いて硬度を測定し、試験数は10錠とした。【００３５】
（２）錠剤の製造
実施例１
後掲の表1 に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００３６】
実施例２
後掲の表１に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００３７】
実施例３
後掲の表１に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００３８】
比較例１
後掲の表１に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００３９】
比較例２
後掲の表１に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４０】
実施例４
後掲の表２に示す組成に基づき、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４１】
比較例３
後掲の表２に示す組成に基づき、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４２】
比較例４
後掲の表２に示す組成に基づき、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４３】
比較例５
後掲の表２に示す組成に基づき、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４４】
実施例５
後掲の表３に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４５】
比較例６
後掲の表３に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４６】
比較例７
後掲の表３に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４７】
比較例８
後掲の表３に示す組成に基づき、テトラヒドロクルクミン、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４８】
実施例６
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００４９】
比較例９
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５０】
比較例１０
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５１】
比較例１１
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５２】
実施例７
後掲の表５に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５３】
比較例１２
後掲の表５に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５４】
比較例１３
後掲の表５に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にタンニン酸とスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５５】
比較例１４
後掲の表５に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、乳糖水和物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機で混合した後、造粒溶媒である無水エタノール／水混液（１：１）の適量にスクラロースを溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２（約８ｋＮ）の打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５６】
（３）結果
実施例１〜３、比較例１〜２の錠剤の組成と、硬度、崩壊時間、及び吸水時間の測定結果を下記の表１に示す。【００５７】
【表１】
2017142001.tif 000002
【００５８】
表１から明らかなように、実施例１、実施例２、及び実施例３の錠剤は、硬度は５０Ｎ以上、崩壊時間及び吸水時間共に６０秒以内と、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの有無に関わらず、優れた成形性、崩壊性、及び吸水性を示した。
これに対し、タンニン酸を含まない比較例１の錠剤は、硬度は５０Ｎ以上、崩壊時間は６０秒以内と、成形性及び崩壊性において、実用上問題がない範囲であったが、吸水時間は４１７秒と、６０秒を超えており、吸水性が著しく悪かった。また、トウモロコシデンプンを含まない比較例２の錠剤は、硬度は５０Ｎ以上と、成形性において、実用上問題がない範囲であったが、崩壊時間は３２０秒、吸水時間は１３８秒と、共に６０秒を超えており、崩壊性及び吸水性が著しく悪かった。【００５９】
実施例４、比較例３〜５の錠剤の組成と、硬度、崩壊時間、及び吸水時間の測定結果を下記の表２に示す。【００６０】
【表２】
2017142001.tif 000003
【００６１】
表２から明らかなように、実施例４の錠剤は、崩壊時間及び吸水時間共に６０秒以内、硬度は５０Ｎ以上で、優れた崩壊性、吸水性、及び成形性を示した。これに対し、比較例３〜５の錠剤の硬度は５０Ｎ以上と成形性には優れていたが、タンニン酸を含まない比較例３の錠剤は、崩壊時間は８２秒、吸水時間は３０２秒、また、トウモロコシデンプンを含まない比較例４の錠剤は、崩壊時間は４０秒、吸水時間は７６秒、更に、タンニン酸とトウモロコシデンプンを含まない比較例５の錠剤は、崩壊時間は７３秒、吸水時間は１９分と、実施例４と比較して、崩壊性及び吸水性が著しく悪かった。【００６２】
実施例５、比較例６〜８の錠剤の組成と、硬度、崩壊時間、及び吸水時間の測定結果を下記の表３に示す。【００６３】
【表３】
2017142001.tif 000004
【００６４】
表３から明らかなように、実施例５の錠剤は、崩壊時間及び吸水時間共に６０秒以内、硬度は５０Ｎ以上で、優れた崩壊性、吸水性、及び成形性を示した。これに対し、比較例６〜８の錠剤の硬度は５０Ｎ以上と成形性には優れていたが、タンニン酸を含まない比較例６の錠剤は、崩壊時間は４１秒、吸水時間は４５６秒、また、トウモロコシデンプンを含まない比較例７の錠剤は、崩壊時間は２３４秒、吸水時間は１１９秒、更に、タンニン酸とトウモロコシデンプンを含まない比較例８の錠剤は、崩壊時間は７０秒、吸水時間は４９分と、実施例５と比較して、崩壊性及び吸水性が著しく悪かった。【００６５】
実施例６、比較例９〜１１の錠剤の組成と、硬度、崩壊時間、及び吸水時間の測定結果を下記の表４に示す。【００６６】
【表４】
2017142001.tif 000005
【００６７】
表４から明らかなように、実施例６の錠剤は、崩壊時間及び吸水時間共に６０秒以内、硬度は５０Ｎ以上で、優れた崩壊性、吸水性、及び成形性を示した。これに対し、比較例９〜１１の錠剤の硬度は５０Ｎ以上と成形性には優れていたが、タンニン酸を含まない比較例９の錠剤は、崩壊時間は９１秒、吸水時間は２２９秒、また、トウモロコシデンプンを含まない比較例１０の錠剤は、崩壊時間は４６秒、吸水時間は７７秒、更に、タンニン酸とトウモロコシデンプンを含まない比較例１１の錠剤は、崩壊時間は１１１秒、吸水時間は３６分と、実施例６と比較して、崩壊性及び吸水性が著しく悪かった。【００６８】
実施例７、比較例１２〜１４の錠剤の組成と、硬度、崩壊時間、及び吸水時間の測定結果を下記の表５に示す。【００６９】
【表５】
2017142001.tif 000006
【００７０】
表５から明らかなように、実施例７の錠剤は、崩壊時間及び吸水時間共に６０秒以内、硬度は５０Ｎ以上で、優れた崩壊性、吸水性、及び成形性を示した。これに対し、比較例１２〜１４の錠剤の硬度は５０Ｎ以上と成形性には優れていたが、タンニン酸を含まない比較例１２の錠剤は、崩壊時間は７９秒、吸水時間は２７２秒、また、トウモロコシデンプンを含まない比較例１３の錠剤は、崩壊時間は３６秒、吸水時間は９５秒、更に、タンニン酸とトウモロコシデンプンを含まない比較例１４の錠剤は、崩壊時間は７１秒、吸水時間は２２分と、実施例７と比較して、崩壊性及び吸水性が著しく悪かった。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、複雑な製造工程や特殊な製造設備を使用しないで製造できるものであり、かつ、優れた成形性、崩壊性、吸水性などの機能性を兼ね備えたものである。従って、工業的な大規模生産に適すると同時に、種々の薬効成分を配合することのできる口腔内速崩壊性錠剤として、広く利用可能なものである。
【国際調査報告】
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