(57)【要約】  本発明の目的は、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を、内部を視認できる収容体に収容しつつ、当該点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制できる眼科用医薬製品を提供することである。  波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を収容することによって、不溶性異物試験や残存液量の視認を可能にしつつ、光暴露による粘度上昇を抑制でき、製剤安定性が確保できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ブリモニジン及び／又はその塩、(B)ブリンゾラミド及び／又はその塩、(C)カルボキシビニルポリマー、並びに(D)２価アルコール及び／又は３価アルコールを含む点眼液が、
波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
ことを特徴とする、眼科用医薬製品。
【請求項２】
前記透明収容体が点眼容器である、請求項１に記載の眼科用医薬製品。
【請求項３】
前記(D)成分が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセリンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
【請求項４】
前記(D)成分が、プロピレングリコールである、請求項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
【請求項５】
(A)ブリモニジン及び／又はその塩、(B)ブリンゾラミド及び／又はその塩、(C)カルボキシビニルポリマー、並びに(D)２価アルコール及び／又は３価アルコールを含む点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制する方法であって、
前記点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、粘度上昇抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を、内部を視認できる収容体に収容しつつ、当該点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制できる眼科用医薬製品に関する。更に、本発明は、当該点眼液における光暴露による粘度上昇を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα２受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。【０００３】
また、ブリンゾラミドについても、炭酸脱水酵素阻害薬として知られており、眼房水の産生を抑制することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障の治療に使用されている。【０００４】
近年、緑内障や高眼圧症の治療効果を高めるために、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミドを併用した製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、ブリモニジン及びブリンゾラミドを同時又は別々に投与することによって、緑内障等の眼疾患を効果的に治療できることが報告されている。また、特許文献２には、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む複数用量眼用組成物が開示されている。【０００５】
一方、点眼液を実用化するためには、薬理成分の眼粘膜での滞留性を向上させるために粘性を付与したり、涙液と等張になるように浸透圧を調節したりした上で、優れた製剤安定性を備えさせることが必要になる。しかしながら、特許文献１及び２では、実用化する上で求められる諸特性を備えさせるための製剤設計については一切検討がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第6316441号
【特許文献２】国際公開第2010／148190号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
点眼液には、涙液と等張になるように浸透圧を調節する必要があり、等張化剤として塩化ナトリウムや多価アルコールが配合されている。また、点眼液は、薬理成分の眼粘膜表面での滞留性を向上させるために、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤が使用されている。一方、カルボキシビニルポリマーは、多量の塩化ナトリウムとの共存下では粘性が低下することが知られている。即ち、増粘剤としてカルボキシビニルポリマーを含む点眼液を等張化する場合、等張化剤として塩化ナトリウムのみを使用すると、点眼液は充分な粘度を得ることができない。従って、カルボキシビニルポリマーを含む点眼液の処方化には、等張化剤として多価アルコール等を使用することが不可欠になる。【０００８】
そこで、本発明者は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩と共に、カルボキシビニルポリマー並びに２価アルコール及び／又は３価アルコールを配合した点眼液を実用化すべく、その製剤安定性について種々検討を行ったところ、当該点眼液の組成では、光暴露によって粘度が上昇するという新たな課題に直面した。【０００９】
緑内障や高眼圧症の治療には、長期にわたって投薬が必要であり、服薬コンプライアンスが強く求められる。このため、これらの眼疾患の治療に使用される点眼液には、服薬コンプライアンスを高めるために利便性や使用感がよいことが、とりわけ重要になっているところ、不必要な点眼液の粘度の上昇は、ネバツキ、さし心地の低下等を引き起こして使用感を悪化させるため、服薬コンプライアンスの低下を招くことが懸念される。実際、緑内障治療用の点眼液については、ネバツキ及びさし心地が臨床試験で評価された報告もあることから、これらが良好であることが強く求められていることが理解できる（新しい眼科  １８（１１）：１４４３−１４４６  ２００１  メディカル葵出版発行；新しい眼科  ２３（８）：１０７３−１０７７  ２００６  メディカル葵出版発行；新しい眼科  ２５（５）：７２９−７３２  ２００９  メディカル葵出版発行等）。即ち、点眼液の粘度が必要以上に上昇すると、ネバツキの増加、さし心地の低下を招くため、前記点眼液を緑内障や高眼圧症の治療用として実用化する場合には、光暴露や長期保存等に対して点眼液の粘度上昇が生じない処方にすることが不可欠となる。【００１０】
一般に、光に不安定な成分を含む製剤の安定性を確保するために、金属製容器や不透明容器等の光をほぼ遮断できる遮光性容器等の収容体に収容する手法がとられている。しかしながら、日本においては、点眼液の収容には、点眼液の不溶性異物検査法の試験に支障をきたさない透明性のある気密容器を使用する必要がある（第十六改正日本薬局方解説書  Ａ−１０８参照  東京廣川書店）。このため、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を収容する容器として、不溶性異物検査に影響を及ぼすような遮光性容器を使用することには制限がある。更に、マルチドーズタイプの点眼液では、使用者が残存する液量を視認できるように、内部を視認可能な程度に透明性を備える透明容器を使用することが望ましいとされているが、前記点眼液を通常の透明容器に収容すると、光暴露による粘度の上昇が懸念される。【００１１】
そこで、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を、内部を視認できる収容体に収容しつつ、当該点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制できる眼科用医薬製品を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、従来知られていない前記課題に直面し、更に当該課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液を収容することによって、不溶性異物試験や残存液量の視認を可能にしつつ、光暴露による粘度上昇を抑制でき、製剤安定性が確保できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。【００１３】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)ブリモニジン及び／又はその塩、(B)ブリンゾラミド及び／又はその塩、(C)カルボキシビニルポリマー、並びに(D)２価アルコール及び／又は３価アルコールを含む点眼液が、
波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
ことを特徴とする、眼科用医薬製品。
項２．  前記透明収容体が点眼容器である、項１に記載の眼科用医薬製品。
項３．  前記(D)成分が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセリンよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
項４．  前記(D)成分が、プロピレングリコールである、項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
項５．  (A)ブリモニジン及び／又はその塩、(B)ブリンゾラミド及び／又はその塩、(C)カルボキシビニルポリマー、並びに(D)２価アルコール及び／又は３価アルコールを含む点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制する方法であって、
前記点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、粘度上昇抑制方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩と、カルボキシビニルポリマーと、２価アルコール及び／又は３価アルコールとを含む点眼液において、光暴露による粘度上昇を抑制できており、優れた製剤安定性を備えさせることができる。更に、本発明によれば、当該点眼液を内部が視認可能な透明包装体に収容しているので、不溶性異物試験の実施を可能とすると共に、点眼液の残存量を収容体外部から視認できるので、使用者の利便性を高めることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験例１において、収容体の構成部材として使用した各被覆体及びポリエチレンテレフタレート製の容器の各波長における光の透過率を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、収容体の構成部材として使用した各セロファンの各波長における光の透過率を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、「眼科用医薬品」とは、点眼液が透明収容体に収容されている状態にある製品を指す。また、「透明収容体」とは、少なくとも一部には不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されており、点眼液を収容するものを指す。更に、「粘度上昇の抑制」及び「粘度上昇抑制」とは、点眼液の粘度が光暴露によって上昇するのを抑制することを指す。
【００１７】
１．眼科用医薬製品
本発明の眼科用医薬製品は、ブリモニジン及び／又はその塩（以下、(A)成分と表記することもある）、ブリンゾラミド及び／又はその塩（以下、(B)成分と表記することもある）、カルボキシビニルポリマー（以下、(C)成分と表記することもある）、並びに２価アルコール及び／又は３価アルコール（以下、(D)成分と表記することもある）を含む点眼液が、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されていることを特徴とする。以下、本発明の眼科用医薬製品について詳述する。
【００１８】
［点眼液］
(A)ブリモニジン及び／又はその塩
本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩が含まれる。ブリモニジンは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物である。ブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。
【００１９】
本発明において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。ブリモニジン及びその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。
【００２０】
本発明で使用される点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜０．３ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００２１】
(B)ブリンゾラミド
本発明で使用される点眼液には、ブリンゾラミド及び／又はその塩が含まれる。ブリンゾラミドは、炭酸脱水酵素阻害薬として公知の化合物である。ブリンゾラミドの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。
【００２２】
本発明で使用される点眼液において、ブリンゾラミド及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜３ｗ/ｖ％、好ましくは０．５〜２ｗ/ｖ％、更に好ましくは１ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００２３】
(C)カルボキシビニルポリマー
本発明で使用される点眼液には、カルボキシビニルポリマーが含まれる。カルボキシビニルポリマーは、点眼液に粘性を付与し、ブリモニジン及び／又はその塩とブリモニジン及び／又はその塩の眼粘膜上での滞留性を向上させる役割を果たす。また、カルボキシビニルポリマーは、(A)成分、(B)成分及び(D)成分との共存下で光に暴露されると、粘度上昇を引き起こすが、本発明では、特定の透明収容体を使用することにより、光暴露による粘度上昇を抑制することが可能になっている。
【００２４】
カルボキシビニルポリマーとは、カルボキシル基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を主鎖として、アリルショ糖やペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造を有するポリマーである。
【００２５】
本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーの粘性については、特に制限されないが、例えば、ｐＨ７．５に調整した０．５重量％水溶液（２５℃）における粘度が４，０００〜１００，０００ｃＰ、好ましくは１０，０００〜６０，０００ｃＰ、更に好ましくは２０，０００〜４０，０００ｃＰとなるものが挙げられる。当該粘度は、ブルックフィールド粘度計において、スピンドル＃６を使用し、回転速度を２０ｒｐｍに設定して測定される値である。
【００２６】
本発明において、カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、Lubrizol Advanced Materials社製の「カーボポール９７４ＰＮＦ」、「カーボポール９７１ＰＮＦ」、「カーボポール７１ＧＮＦ」等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、カルボキシビニルポリマーは、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
本発明で使用される点眼液において、カルボキシビニルポリマーの含有量については、付与すべき粘性、使用するカルボキシビニルポリマーの種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．１〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．３〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００２９】
(D)２価アルコール及び／又は３価アルコール
本発明で使用される点眼液には、２価アルコール及び／又は３価アルコールが含まれる。本発明において、２価アルコール及び／又は３価アルコールは、点眼液の浸透圧の調節等に寄与する成分である。
【００３０】
２価アルコールの種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。また、３価アルコールとしては、具体的には、グリセリンが挙げられる。本発明では、２価アルコール及び３価アルコールの中から１種のものを単独で使用してもよく、またこれらの中から２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
２価アルコール及び３価アルコールの中でも、好ましくは２価アルコール、更に好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。
【００３２】
本発明で使用される点眼液において、２価アルコール及び／又は３価アルコールの含有量については、備えさせるべき浸透圧比等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．５〜３ｗ/ｖ％、更に好ましくは１〜２ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００３３】
その他の成分
本発明で使用される点眼液には、(A)成分及び(B)成分等の溶解性を高めるために、必要に応じて界面活性剤が含まれていてもよい。
【００３４】
界面活性剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはチロキサポールが挙げられる。
【００３５】
本発明で使用される点眼液に界面活性剤を配合する場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば０．００５〜０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜０．０５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０２〜０．０３ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００３６】
本発明で使用される点眼液に粘稠剤を配合する場合、その含有量については、付与すべき粘性等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．１〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．３〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００３７】
また、本発明で使用される点眼液には、前記(D)成分単独では等張化作用が不足する場合には、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属の塩化物が含まれていてもよい。これらのアルカリ金属の塩化物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのアルカリ金属の塩化物の中でも、好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。
【００３８】
本発明で使用される点眼液にアルカリ金属の塩化物を配合する場合、その含有量については、他の成分の含有量を勘案した上で、付与すべき浸透圧等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．３ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００３９】
更に、本発明で使用される点眼液には、緩衝作用の付与、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、緩衝剤が含まれていてもよい。
【００４０】
緩衝剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、好ましくはホウ酸緩衝剤が挙げられる。
【００４１】
本発明で使用される点眼液に緩衝剤を配合する場合、その含有量については、使用する緩衝剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ホウ酸を使用する場合であれば、ホウ酸の含有量として、例えば０．０１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００４２】
また、本発明で使用される点眼液には、付与すべき粘性に応じて、(C)成分に加えて、更に他の粘稠剤が必要に応じて含まれていてもよい。
【００４３】
(C)成分以外の粘稠剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４４】
また、本発明で使用される点眼液には、前記成分の他に、必要に応じて、キレート剤、清涼化剤、防腐剤、安定化剤等の添加剤を含有してもよい。
【００４５】
キレート剤としては、例えば、エデト酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４７】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
更に、本発明で使用される点眼液には、(A)成分及び(B)成分以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、緑内障や高眼圧症に対して治療効果を示す薬理成分が含まれていてもよい。
【００５０】
このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断剤；ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
物性値
本発明で使用される点眼液のｐＨについては、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、４〜８、好ましくは５〜８、更に好ましくは、６〜７が挙げられる。
【００５２】
本発明で使用される点眼液の浸透圧比については、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、０．５〜４、好ましくは０．７〜１．３、更に好ましくは０．９〜１．１が挙げられる。当該浸透圧比は、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する比率であり、浸透圧は第十六改正日本薬局方に規定されている「浸透圧法（オスモル濃度測定法）」に準じて測定される。
【００５３】
また、本発明で使用される点眼液の粘度については、使用感に悪影響を及ぼさない限り特に制限されないが、例えば、３０℃における粘度として、例えば、１９０ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１６０〜１９０ｍＰａ・ｓが挙げられる。当該粘度は、Ｅ型粘度計（東機産業株式会社製、ＶＥ−２５形粘度計、コーンローター：標準ローター ３°×Ｒ１７．６５、回転数２．５ｒｐｍ）にて測定される値である。
【００５４】
用途
本発明で使用される点眼液は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩の作用によって、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障や高眼圧症の治療用途に好適に使用される。
【００５５】
収容体
本発明の眼科用医薬製品では、前記点眼液が、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されて提供される。
【００５６】
本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液を収容するための点眼容器を有していればよい。本発明で使用される透明収容体は、点眼容器自体で構成されていてもよく、また点眼容器の一部又は全部が被覆部材で被覆されている状態のものであってもよい。
【００５７】
点眼容器の構造については、特に制限されず、従来の点眼容器と同様の構造であればよいが、具体的には、点眼液を収容する本体部と、当該点眼液を注出する注出口を有する注出部と、当該注出口を着脱可能にふさぐ蓋部とを有していればよい。また、点眼容器の一部又は全部を被覆部材で被覆する場合、シュリンクラベル、タックラベル等の被覆部材を使用して、点眼容器の全体又は一部（側面、又は側面と底面）に当該被覆部材を密着させたり、ピロー包装フィルム、チャック袋等の被覆部材を使用して点眼容器を包装又は収容したりすればよい。
【００５８】
本発明で使用される透明収容体は、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である。波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍの光が、前記点眼液の粘度上昇の要因になっており、当該波長の光の透過率を低減させた透明収容体を使用することにより、前記点眼液の粘度上昇を抑制することが可能になる。
【００５９】
前記点眼液の光暴露による粘度上昇をより一層効果的に抑制するという観点から、前記透明収容体として、好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６３％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７４％以下であるもの；より好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が３０％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が４８％以下であるもの；更に好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が２６％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が４４％以下であるもの；より一層好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が５％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が１２％以下であるもの；特に好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が１％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が８％以下であるものが挙げられる。
【００６０】
本発明において、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率は、波長３６０ｎｍから波長４６０ｎｍまで、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の値の内、最大値を求めることにより得られる値である。また、波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率についても、同様である。
【００６１】
また、本発明で使用される透明収容体は、その一部に、商品名、成分名、使用期限、注意書き等の表示等の目的として不透明な領域が備えられていてもよいが、少なくとも一部には、不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されていることを要する。本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制するために、その全面において、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることが必要であり、前記透明な領域においても、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることを要する。また、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率及び波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率を前記範囲内に充足させる場合には、同様に、透明収容体の全面において、これらの光の最大透過率が前記範囲内になるように設定される。
【００６２】
例えば、透明収容体が点眼容器自体、或は全体又は一部に被覆部材が密着されている点眼容器の場合であれば、不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、透明な領域は、点眼容器の側面（蓋により覆われる領域を除く本体部外周面）の５％以上、好ましくは７％以上、より好ましくは１０％以上、更に好ましくは１５％以上の領域を占めていることが望ましい。
【００６３】
透明収容体における透明な領域は、内部を視認可能な程度の透明性を有していればよく、前記点眼液の光暴露による粘度上昇を生じさせない波長領域の可視光の透過率が、内部を視認可能な程度に高い値であればよい。不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、本発明で使用される透明収容体における透明な領域が、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率が、例えば１０％以上、好ましくは２０％以上、更に好ましくは３０％以上、特に好ましくは３０〜８０％が挙げられる。ここで、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率とは、波長４８０ｎｍから波長５８０ｎｍまでの範囲と波長７００ｎｍから７８０ｎｍまでの範囲について、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の平均値を算出することによって求められる値である。
【００６４】
また、透明収容体における前記透明な領域は、前述する光透過特性を具備する限り、その外側表面に粗面加工等の各種加工が施されていてもよいが、当該透明収容体の一態様として、前記透明な領域の外側表面に粗面加工が施されていないもの、具体的には、前記透明な領域の外側表面の算術平均粗さ（Ｒａ）が１．０μｍ未満のものが挙げられる。本発明において、算術平均粗さ（Ｒａ）は、ＪＩＳ  Ｂ  ０６０１−１９９４に準拠して測定される値である。
【００６５】
透明収容体の構成素材については、前述する特性を備え得ることを限度として、特に制限されず、透明収容体の形態等に応じて適宜設定すればよく、プラスチック製、ガラス製、パルプ性等のいずれであってもよい。点眼容器の場合であれば、その構成素材として、スクイズ性や耐久性等の観点から、好ましくはプラスチック製が挙げられる。
【００６６】
透明収容体がプラスチック製である場合、その樹脂成分の種類については、特に制限されないが、好ましくは熱可塑性樹脂が挙げられる。熱可塑性樹脂として、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂等が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの熱可塑性樹脂の中でも、ポリエチレンは、前述する光透過性に関する特性を備えさせ易く、本発明で使用される透明収容体の構成素材として好適に使用できる。
【００６７】
本発明で使用される透明収容体の製造方法については、前述する特性を備えることを限度として特に制限されず、透明収容体の形成に使用する構成素材の特性や透明収容体の厚み等を勘案して、従来公知の光透過性を制御する手法を用いればよい。
【００６８】
具体的には、前記特性を備える透明収容体を製造する方法として、波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだ構成素材を用いて、点眼容器を形成する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質を含む塗工液を、点眼容器の外周面に塗布する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルム（熱収縮性フィルム等）で点眼容器の外周面を被覆する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルムで点眼容器をピロー包装する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだチャック袋に点眼容器を収容する方法等が挙げられる。波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質については、顔料、光吸収剤等の中から、適宜選択すればよい。
【００６９】
また、前記透明収容体において、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率、及び波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率について前述する範囲を充足させるには、波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を使用して、前記と同様の方法で透明収容体を製造すればよい。
【００７０】
２．粘度上昇抑制方法
本発明の粘度上昇抑制方法は、(A)成分、(B)成分、(C)成分、及び(D)成分を含む点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制する方法であって、当該点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする。
【００７１】
本発明の粘度上昇抑制方法で使用される点眼液の組成、透明収容体の種類や特性等については、前記「１．眼科用医薬製品」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００７２】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【００７３】
参考試験例１
１．点眼液の調製
表１に示す組成の点眼液（水性懸濁剤）を以下の手順で調製した。先ず、カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、０．８ｗ／ｖ％カルボキシビニルポリマー溶液を調製した。次いで、表１に示す組成に従って、精製水にブリモニジン酒石酸塩、プロピレングリコール、ホウ酸、塩化ナトリウム、及び前記０．８ｗ／ｖ％カルボキシビニルポリマー溶液を加えて溶かし，水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後に、ブリンゾラミドを加えて混合し、点眼液（水性懸濁剤）を得た。【００７４】
２．光暴露による粘度の測定
前記で得られた各点眼液５ｍｌを無色透明ガラス製容器に充填して検体とした。各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで２０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を１０時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び２００Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。Ｅ型粘度計を用いて、光暴露前の各点眼液の粘度を測定した。粘度の具体的測定条件は、以下の通りである。
＜粘度の測定条件＞
測定装置：ＴＶＥ−２５形粘度計  （東機産業株式会社）
測定温度：３０℃
ローター：標準ローター ３o×Ｒ１７．６５
測定時の回転速度：２．５ｒｐｍ【００７５】
また、光暴露前後の各点眼液の粘度の値から、以下の式に従って、粘度変化率（％）を求めた。
【数１】
2017217450.tif 000002
【００７６】
３．結果
各点眼液の粘度変化率を表１に示す。その結果、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含まず、カルボキシビニルポリマーを含む点眼液（処方１）では、光暴露による粘度の低下が認められた。一方、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、及びカルボキシビニルポリマーを含み、プロピレングリコールを含まない点眼液（処方２）では、光暴露による粘度の上昇が認められた。また、これらの成分と共にプロピレングリコールを含む点眼液（処方３）では、光暴露による粘度の上昇が更に著しくなっていた。即ち、本試験結果から、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、カルボキシビニルポリマー、及びプロピレングリコールを含む点眼液には、光暴露による粘度の上昇が著しく認められるという欠点があることが明らかとなった。【００７７】
【表１】
2017217450.tif 000003
【００７８】
試験例１
１．眼科用医薬製品の製造
１−１．点眼液の調製
表２に示す組成の点眼液（水性懸濁剤）を以下の手順で調製した。先ず、カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、０．８ｗ／ｖ％カルボキシビニルポリマー溶液を調製した。次いで、表２に示す組成に従って、精製水にブリモニジン酒石酸塩、プロピレングリコール、チロキサポール、ホウ酸、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、及び前記０．８ｗ／ｖ％カルボキシビニルポリマー溶液を加えて溶かし，水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後に、ブリンゾラミドを加えて混合し、点眼液（水性懸濁剤）を得た。
【表２】
2017217450.tif 000004
【００７９】
１−２．収容体への収容
前記で得られた処方４の点眼液５ｍｌを表３に示す態様の収容体に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）を製造した。具体的には、実施例１〜３及び比較例３〜６では、点眼液を充填した無色透明ガラス製アンプル（容器本体）（大和特殊硝子株式会社製）を、各種ポリエチレン製のチャック袋（株式会社生産日本社製、ユニパックカラー半透明Ｃ−４  青、赤、黄、無色、緑）に収容し、検体とした。なお、実施例２及び３では、表３に示す種類と所定枚数のチャック袋を重層させた状態にして、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を収容した。また、比較例１のＰＥＴ製容器本体は、「ＮｅｗマイティアＣＬ」（登録商標）（千寿製薬株式会社）で使用されている容器本体であり、当該容器には被覆体を使用しなかった。また、比較例７では、ポリエチレンとポリエチレンテレフタレートが積層されているフィルム（三菱樹脂株式会社製、テックバリアＡＸ）を用いて、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を覆うことにより、検体とした。【００８０】
また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各被覆体又はポリエチレンテレフタレート製の容器を１．０ｃｍ×３．０ｃｍに切り取り、紫外可視分光光度計（「ＵＶ−２４５０型」，島津製作所製）を用いて、各波長の光の透過率（％）を測定した。各被覆体及びポリエチレンテレフタレート製の容器の各波長における光の透過率を図１に示し、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率、６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率、波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表３に示す。波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率は、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域において、５ｎｍ間隔で光の透過率を測定し、平均値を算出することによって求めた。なお、波長３６０〜４６０ｎｍと波長６００〜６８０ｎｍの領域において、無色透明ガラス製容器を各被覆体で被覆した状態の光の透過率は、被覆体単独の透過率よりも、最大で４％低い値を示していた。【００８１】
２．光暴露による粘度の測定
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで２０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を２．５時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び５０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。前記参考試験例１と同様の方法で、光暴露前後の各点眼液の粘度を測定し、粘度変化率（％）を算出した。【００８２】
３．透明性の評価
前記で得られた各検体を目視にて観察し、以下の判定基準に従って透明性について評価した。
＜判定基準＞
○：容器が、不溶性異物試験を行える程度の透明性を有している。
×：容器が不透明であり、不溶性異物検査を行うことができない。【００８３】
４．評価結果
得られた結果を表３に示す。表３の比較例１〜７から明らかなように、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％超である収容体を使用した場合には、粘度変化率が＋２０％を超えており、点眼液の粘度を安定に保持できていなかった。これに対して、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率は６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％以下である収容体を使用した場合では、粘度変化率が＋１０％程度にまで抑えられており、点眼液の粘度を安定に保持できていた（実施例１）。また、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が３０％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が４８％以下の場合には、点眼液の粘度がより一層安定に維持されることも確認された（実施例２及び３）。【００８４】
以上の結果から、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍにおける光の透過率を低減できる収容体を使用することによって、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、カルボキシビニルポリマー、及びプロピレングリコールを含む点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制できることが明らかとなった。【００８５】
【表３】
2017217450.tif 000005
【００８６】
試験例２
前記試験例１において、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾラミド、カルボキシビニルポリマー、及びプロピレングリコールを含む点眼液の光暴露による粘度上昇を抑制するには、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍにおける光の透過率の低減が有効であることが確認されたが、本試験例２では、当該点眼液の光暴露による粘度上昇に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、以下の試験を行った。【００８７】
１．収容体入り点眼液の製造
前記試験例１と同様の方法で、表２に示す処方４の点眼液（水性懸濁剤）を調製した。この点眼液を表４に示す態様の収容体（容器及び被覆体）に収容し、実施例４〜７及び比較例８の各種検体（眼科用医薬製品）を製造した。具体的には、点眼液５ｍｌを充填した無色透明ガラス製容器を、各種セロファン（オキナ株式会社製、品番ＣＣＭ５（無色透明）、ＣＣＭ１（赤）、ＣＣＭ２（緑）、ＣＣＭ４（黄）、ＣＣＭ３（青））を用いて覆うことにより、検体とした。【００８８】
また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各セロファンの各波長での光の透過率（％）を前記試験例１と同様の方法で測定した。各セロファンの各波長における光の透過率を図２に示し、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率、波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率、及び波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表４に示す。【００８９】
２．光暴露による粘度の測定
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで２０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を１０時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び２００Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。なお、本試験例２では、粘度上昇に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、試験例１に比べて、過酷な光暴露条件に設定した。
前記で得られた各検体を用いて、前記試験例１と同様の方法で光暴露前後での粘度の測定を行い、粘度変化率（％）を求めた。【００９０】
３．透明性の評価
前記で得られた各検体を用いて、前記試験例１と同様の方法で透明性について評価した。【００９１】
４．評価結果
得られた結果を表４に示す。表４から明らかなように、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が低い程、粘度変化率が低くなる傾向が認められた。特に、粘度変化率が最も低かった実施例５で使用した収容体では、波長３６０〜４６０ｎｍと波長６００〜６８０ｎｍの光の透過率は低い値を示しているが、波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの光の透過率は高い値を示していた。即ち、実施例５の結果から、処方４の点眼剤において、粘度の安定保持には、波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍは悪影響を与えておらず、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍの可視光が悪影響を及ぼしていることが理解できる。従って、内部視認性を確保しつつ光暴露による粘度上昇を抑制するには、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍの可視光領域における光の透過率を低くしつつ、他の可視光領域（例えば、波長４８０〜５８０ｎｍと７００〜７８０ｎｍの領域）における光の透過率を高めることが有効であることが明らかとなった。【００９２】
【表４】
2017217450.tif 000006
【００９３】
また、処方４の点眼液の粘度上昇に影響を及ぼす光の波長領域をより詳細に分析するために、波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％以下である被覆体（実施例４〜７）について、光の最大透過率を波長３６０〜４６０ｎｍ、４６０〜５６０ｎｍ、及び５６０〜６６０ｎｍに細分化して、粘度変化率と対比分析を行った。その結果を表５に示す。表５から明らかなように、波長３６０〜４６０ｎｍの領域において光の最大透過率と粘度変化率に明確な相関（即ち、光の最大透過率が小さい程、粘度変化率が小さくなる関係）が認められたが、他の波長の領域では、光の最大透過率と粘度変化率に相関は認められなかった。即ち、この対比分析の結果からも、処方４の点眼剤の光暴露による粘度上昇を抑制するには、波長６００〜６８０ｎｍ領域における光の透過率を低下させつつ、波長３６０〜４６０ｎｍ領域における光の透過率を低くすることが重要であることが確認された。【００９４】
【表５】
2017217450.tif 000007
【００９５】
製造例
実施例８
ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）の外周面にポリエチレン／ポリエチレンテレフタレートフィルムを３重に被覆し、透明収容体を製造する。この透明収容体（波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大光透過率：３０％、６００〜６８０ｎｍの光の最大光透過率：４０％）に表６の処方５の点眼液を充填し、本発明の眼科用医薬製品を得る。【００９６】
実施例９
ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）に表６の処方６の点眼液を充填する。充填された容器にポリエチレン製の緑色チャック袋で２重包装し（波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大光透過率：２６％、６００〜６８０ｎｍの光の最大光透過率：４５％）、本発明の眼科用医薬製品を得る。【００９７】
【表６】
2017217450.tif 000008
【図１】
2017217450.tif 000009
【図２】
2017217450.tif 000010
【国際調査報告】
2017217450.tif 000011
2017217450.tif 000012
2017217450.tif 000013
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