(57)【要約】【課題】  医薬・農薬・電子材料等の中間体として適した、極めて高純度のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の安価でかつ効率的な製造方法を提供する。【解決手段】  下記の工程（ａ）乃至工程（ｃ）を含む、極めて高純度の式（１）［式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基等を表す。］で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物に関する工業的に有用な製造方法。【化１】2016190280.tif 000026【選択図】なし
2016190280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程（ａ）乃至工程（ｃ）を含む、式（１）：
【化１】
2016190280.tif 000024
［式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって５〜７員の炭素環を形成する。］で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
工程（ａ）：式（２）：
【化２】
2016190280.tif 000025
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の定義と同じ意味を表す。）で表されるオキシム化合物を、プロピレンオキサイドと、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた混合物を、環状酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた混合物を、塩基性化合物の水溶液と混合して、式（１）で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物を得る工程
【請求項２】
環状酸無水物の使用量が工程（ａ）で得られた混合物中の式（１）で表される化合物１当量に対して０．０４〜１．０当量である請求項１記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項３】
環状酸無水物がマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は請求項２記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する請求項４記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する請求項５記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項７】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合する請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項８】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンである請求項７記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【請求項９】
工程（ｃ）において、塩基性化合物が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用であるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物は医薬、農薬、電子材料等の中間体として有用な化合物として知られている。
その製造方法としては、オキシム化合物をプロピレンオキサイドやプロピレンカーバメートと反応させる方法が一般的に知られている。例えば、リチウムエトキサイド存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトンオキシムを製造する方法が知られている（特許文献１及び非特許文献１参照）。また、トリエチルアミン存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトンオキシムを製造する方法が知られている（特許文献２参照）。また、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム存在下で、アセトフェノンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトフェノンオキシムを製造する方法が知られている（特許文献３参照）。
また、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシアルキル）］オキシム化合物の製造方法についてもいくつか知られている（特許文献１、４、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第３０４００９７号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／０４２３８号
【特許文献３】特開２００９−１５５３２７号公報
【特許文献４】国際公開第２００８／０６１６１６号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society），１９５９年、第８１巻，４２２３ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法に関しては、特許文献１、２、３及び非特許文献１では、塩基性化合物の存在下でオキシム化合物とプロピレンオキサイドを反応させる製造方法が開示されている。プロピレンオキサイドは２つの反応点を有することから、プロピレンオキサイドを使用した場合、生成物として式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物の異性体混合物が得られる。その際の式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物の生成比は、通常８５／１５〜９６／４である。【０００６】
【化１】
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【０００７】
式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物は、お互いに非常に近い構造である為、例えば蒸留精製などの通常の精製操作により、式（１）で表される化合物及び式（３）で表される化合物の混合物から、式（３）で表される化合物のみを選択的に低減することは非常に困難である。また、式（１）で表される化合物を医薬・農薬・電子材料等の中間体として利用する場合、式（３）で表される化合物が不純物として製品に混入することとなり、製品の品質及び性能に悪影響を及ぼす原因となる。
よって、医薬・農薬・電子材料等の中間体として適した、式（３）で表される化合物の混入ができるだけ少ないＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物に関する新規な製造方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の異性体混合物を、工業原料として入手できる環状酸無水物と反応させた後、塩基性化合物の水溶液と混合することにより、極めて高純度のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔７６〕に記載の製造方法に関するものである。
〔１〕
下記の工程（ａ）乃至工程（ｃ）を含む、式（１）：
【化２】
2016190280.tif 000004
［式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって５〜７員の炭素環を形成する。］で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
工程（ａ）：式（２）：
【化３】
2016190280.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の定義と同じ意味を表す。）で表されるオキシム化合物を、プロピレンオキサイドと、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた混合物を、環状酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた混合物を、塩基性化合物の水溶液と混合して、式（１）で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物を得る工程【００１０】
〔２〕
環状酸無水物の使用量が工程（ａ）で得られた混合物中の式（１）で表される化合物１当量に対して０．０４〜１．０当量である上記〔１〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１１】
〔３〕
環状酸無水物がマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記〔１〕又は〔２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１２】
〔４〕
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１３】
〔５〕
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する上記〔４〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１４】
〔６〕
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって６員の炭素環を形成する上記〔５〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１５】
〔７〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合する上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１６】
〔８〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔７〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１７】
〔９〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔１〕乃至〔８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１８】
〔１０〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１１〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１２〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物である上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１３〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１４〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１５〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１６〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１７〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウムである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔１８〕
工程（ａ）において、塩基性化合物が、水酸化カリウムである上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００１９】
〔１９〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、シトラコン酸無水物、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２０〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物又はシトラコン酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２１〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２２〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２３〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、コハク酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２４〕
工程（ｂ）において、環状酸無水物が、フタル酸無水物である上記〔１〕乃至〔１８〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００２０】
〔２５〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２６〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２７〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、有機塩基である上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２８〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔２９〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３０〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３１〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３２〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、トリエチルアミンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３３〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、トリブチルアミンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３４〕
工程（ｂ）において、塩基性化合物が、ピリジンである上記〔１〕乃至〔２４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００２１】
〔３５〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３６〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３７〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３８〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔３９〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４０〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４１〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４２〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４３〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４４〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４５〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、トルエンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４６〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４７〕
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた混合物を含む有機溶媒が、１，２−ジクロロエタンである上記〔１〕乃至〔３４〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００２２】
〔４８〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔４９〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５０〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５１〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩である上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５２〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、アルカリ金属重炭酸塩である上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５３〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５４〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５５〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５６〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５７〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５８〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔５９〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６０〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６１〕
工程（ｃ）において、塩基性化合物が、炭酸水素カリウムである上記〔１〕乃至〔４７〕のいずれか１項に記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。【００２３】
〔６２〕
各々上記〔１〕乃至〔６１〕のいずれか１項に特定されるところの工程（ａ）乃至工程（ｃ）を、連続して行うことからなるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６３〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６４〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６５〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６６〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６７〕
有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６８〕
有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔６９〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７０〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７１〕
有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７２〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７３〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７４〕
有機溶媒が、トルエンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７５〕
有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
〔７６〕
有機溶媒が、１，２−ジクロロエタンである上記〔６２〕記載のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用な、極めて高純度のＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の安価でかつ効率的な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明に包含される化合物においては、Ｅ−体及びＺ−体の幾何異性体が存在するが、本発明に係わる化合物は、これらＥ−体、Ｚ−体、又はＥ−体及びＺ−体を任意の割合で含む混合物を包含するものである。
【００２６】
また、本発明に包含される化合物（１）においては、置換基によっては、１個又は２個以上の不斉炭素原子の存在に起因する光学活性体が存在する場合があるが、本発明に係わる化合物は、全ての光学活性体又はラセミ体を包含する。
【００２７】
本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩、アルミニウムの塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とすることができる。
【００２８】
次に本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここでは、n−はノルマル、i−はイソ、s−はセカンダリー及びt−はターシャリーを各々意味する。
【００２９】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
【００３０】
本明細書中におけるＣ1〜Ｃ6アルキル基の表記は、炭素原子数が１〜６個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３１】
本明細書中における「Ｒ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって５〜７員の炭素環を形成する」の表記は、Ｒ1がＲ2と一緒になってＣ4〜Ｃ6のアルキレン鎖を形成することにより、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と共に５〜７員環を形成することを表し、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が具体例として挙げられる。
次に、式（１）で表されるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物［以下、化合物（１）と略称する。］の製造方法における工程（ａ）乃至工程（ｃ）について、以下に詳細に説明する。
【００３２】
［工程（ａ）］
【化４】
2016190280.tif 000006
【００３３】
式（２）［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の定義と同じ意味を表す。］で表されるオキシム化合物［以下、化合物（２）と略称する。］を、プロピレンオキサイドと、塩基性化合物の存在下で反応させることにより、化合物（１）を製造することができる。
【００３４】
また、本工程の生成物として、化合物（１）は、化合物（１）の異性体である式（３）［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の定義と同じ意味を表す。］で表される化合物［以下、化合物（３）と略称する。］との混合物として得られる。化合物（１）と化合物（３）の生成比は、通常８５／１５〜９６／４である。
【００３５】
工程（ａ）で使用するプロピレンオキサイドは、化合物（２）１当量に対して０．５〜５当量、好ましくは０．９〜１．５当量用いることができる。
【００３６】
工程（ａ）で使用する塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００３７】
塩基性化合物の使用量としては、化合物（２）１当量に対して０．０１〜５当量、好ましくは０．０５〜２当量用いることができる。
【００３８】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
【００３９】
工程（ａ）は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。
【００４０】
反応温度は、通常−９０〜２００℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−２０〜１００℃の範囲で設定することができる。
【００４１】
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間の範囲で設定することができる。
【００４２】
工程（ａ）によって得られた化合物（１）の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた内部標準法による定量分析により算出することができる。
【００４３】
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、反応混合物を得ることができる。また、反応混合物は、後処理後に得られた反応混合物の溶液の濃縮操作をせずにそのまま次工程に使用することができる。また、反応終了後の反応混合物を、後処理をせずにそのまま次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００４４】
［工程（ｂ）］
【化５】
2016190280.tif 000007
【００４５】
化合物（１）及び化合物（３）の混合物を、環状酸無水物、例えば式（４）［式中、Ａは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は１，２−フェニレン基等を表す。］で表される酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させることにより、化合物（１）、式（５）［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義と同じ意味を表し、Ａは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は１，２−フェニレン基等を表す。］で表される化合物［以下、化合物（５）と略称する。］及び式（６）［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義と同じ意味を表し、Ａは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は１，２−フェニレン基等を表す。］で表される化合物［以下、化合物（６）と略称する。］との混合物を製造することができる。
【００４６】
なお、本明細書では、環状酸無水物として式（４）で表される酸無水物を用いて、工程（ｂ）及び工程（ｃ）を説明するが、本発明に使用される環状酸無水物は式（４）で表される酸無水物に限定されるものではない。
【００４７】
化合物（３）は１級アルコール化合物である為、化合物（１）と比較して優先的に化合物（４）と反応して、化合物（６）になる。その結果、工程（ｂ）終了時、反応溶液中の化合物（３）の存在比は低減し、具体的には化合物（１）と化合物（３）の存在比は、通常９９／１〜１００／０程度となる。
【００４８】
工程（ｂ）で使用する環状酸無水物としては、化合物（３）と反応して、化合物（６）のような開環した化合物を生成することができる化合物であれば特に制限されず、例えば、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、シトラコン酸無水物、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物及びイソドデセニルコハク酸無水物等が挙げられる。その中でも、入手のし易さ等の観点から、好ましくはマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物である。これらの環状酸無水物は単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００４９】
工程（ｂ）で使用する環状酸無水物は、化合物（１）１当量に対して０．０４〜１．０当量が好ましく、工程（ｂ）終了後の反応溶液中の化合物（３）の存在比をより低減するという観点から、より好ましくは０．１〜１．０当量であり、さらに好ましくは０．２〜０．９当量であり、特に好ましくは０．３〜０．８当量であり、最も好ましくは０．５〜０．７当量である。
【００５０】
また工程（ｂ）における環状酸無水物は、２回以上に分けて使用してもよい。
【００５１】
工程（ｂ）で使用する塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００５２】
また、塩基性化合物の使用量に関しては、化合物（１）に対して０．０４〜１．０当量、好ましくは０．１〜１．０当量用いることができる。
【００５３】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
【００５４】
工程（ｂ）は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。
【００５５】
反応温度は、通常−９０〜２００℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−２０〜１００℃の範囲で設定することができる。
【００５６】
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間の範囲で設定することができる。
【００５７】
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、反応混合物を得ることができる。また、反応混合物は、後処理後に得られた反応混合物の溶液の濃縮操作をせずにそのまま次工程に使用することができる。また、反応終了後の反応混合物を、後処理をせずにそのまま次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００５８】
［工程（ｃ）］
【化６】
2016190280.tif 000008
【００５９】
化合物（１）、化合物（５）及び化合物（６）の混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合することによって、化合物（５）及び化合物（６）は水層へ移動するので、有機溶媒には化合物（１）のみを残留させることができる。
【００６０】
工程（ｃ）で使用する塩基性化合物の水溶液中の塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００６１】
また、塩基性化合物の使用量としては、化合物（１）に対して０．０２〜１０当量用いることができる。
【００６２】
工程（ｃ）にて使用する有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンを用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
【００６３】
工程（ｃ）は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。
【００６４】
反応温度は、通常−１５〜２００℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−５〜５０℃の範囲で設定することができる。
【００６５】
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間の範囲で設定することができる。
【００６６】
工程（ａ）乃至工程（ｃ）は、連続して行うことができる。
工程（ａ）乃至工程（ｃ）を連続して行うとは、前の工程で得られた生成物を単離・精製することなく粗物のまま次の工程に用いて、該次の工程を実施すること、つまり工程（ａ）において生成した生成物を単離・精製することなくそのままに用いて、工程（ｂ）を実施し、そして、工程（ｂ）において生成した生成物を単離・精製することなくそのまま用いて、工程（ｃ）を実施することである。尚、工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）を行う反応容器は、各々、同一であっても異なっていてもよい。
【００６７】
工程（ａ）乃至工程（ｃ）を、連続して行う場合に使用する有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンを用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
【００６８】
上記工程（ａ）乃至（ｃ）により得られる化合物（１）は、極めて高純度である。例えば、前記化合物（１）と前記化合物（３）の存在比が、９８／２〜１００／０であり、化合物（１）を用いた製品の品質及び性能をより高める観点から、好ましくは９９／１〜１００／０、より好ましくは９９．５／０．５〜１００／０、さらに好ましくは９９．９／０．１〜１００／０である。
【実施例】
【００６９】
以下に合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで測定し、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ及びＧＣ、ＧＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＧＣはガスクロマトグラフィー、ＧＣ／ＭＳは気体クロマトグラフィー質量測定分析法を表す。
また、Ｒｔは保持時間を表す。【００７０】
〔実施例１〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム１０．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を水５０ｇに懸濁し、４８質量％水酸化カリウム水溶液１．４１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を４０℃に加温した後、プロピレンオキシド８．０５ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で５時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ、２０ｍＬ）にて分液した。得られた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。目的物の粗物  １５．８ｇを薄黄色オイルとして得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（７）で表される目的物［以下、目的物（７）と略称する。］と、異性体である式（８）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシム［以下、異性体（８）と略称する。］の面積比が９４．３／５．７（Ｒｔ＝１１．４分/１１．８分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、２つのピーク（Ｒｔ＝５．６７分／５．７１分）が観測され、２つのピークのＭＳが共にｍ／ｚ：１４６（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化７】
2016190280.tif 000009
【００７１】
工程（ｂ）：得られた目的物の粗物０．５８ｇ［目的物（７）を２．５ｍｍｏｌ含む］をジクロロメタン２．７ｇに溶解し、５℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．０７３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物０．０８２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１９時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝１１．４分/１１．８分）であることを確認した。
一方、目的物（７）と、コハク酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（９）で表される化合物［以下、化合物（９）と略称する。］はＲｔ＝１３．３分〜１３．４分のピーク、異性体（８）がコハク酸無水物と反応した式（１０）で表される化合物［以下、化合物（１０）と略称する。］は、Ｒｔ＝１３．６分〜１３．７分のピークであると推定した。つまり、目的物（７）、異性体（８）、化合物（９）及び化合物（１０）の面積比は８４．０／０／１０．３／５．７であった。
【化８】
2016190280.tif 000010
【００７２】
該反応溶液をＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝５．６分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝１０．２分）であることを確認した。化合物（９）と化合物（１０）はＲｔ＝１０．２分に重なって検出されると推定した。
また、該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝２．３分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝３．５分）であることを確認した。化合物（９）と化合物（１０）はＲｔ＝３．５分に重なって検出されると推定した。【００７３】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率３５％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝１１．４分/１１．８分）であることも確認した。【００７４】
なお、高速液体クロマトグラフィーによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
カラム：ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、
溶離液：アセトニトリル／水＝１０／９０（５分）−（１０分）−６０／４０（２分）−（３分）−１０／９０（１０分）（体積比）、
流速：１ｍＬ／分、
カラム温度：４０℃
内部標準物質：なし（１点絶対定量）
ＧＣ／ＭＳによる分析の条件を以下に記載する。
カラム：アジレント・テクノロジー社製ＨＰ−５  ０．３２ｍｍＩＤ×３０ｍ×０．２５μｍ、
昇温時間及び昇温速度：４０℃（２分）−（２０℃／分）−３００℃（７分）
ＬＣ／ＭＳによる分析の条件を以下に記載する。
カラム：ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、
溶離液：アセトニトリル／水＝４０／６０（体積比）
流速：０．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃【００７５】
〔実施例２〜実施例５〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の合成
実施例１に記載した工程（ａ）乃至工程（ｃ）に準じて、出発原料のオキシム化合物（２）及び工程（ｂ）で使用する酸無水物を適時変更して反応を行った。
工程（ｃ）で得られたＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物の収率及び各工程でのＨＰＬＣ又はＧＣを用いた定性分析により算出した、目的物（７）と異性体（８）のピークの面積比を以下の第１表に記載する。【００７６】
【表１】
2016190280.tif 000011
【００７７】
なお、ＨＰＬＣ及びＧＣによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
ＨＰＬＣ分析条件（実施例２）
カラム：ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、
溶離液：メタノール／水／８５質量％リン酸＝３５／６５／０．１（体積比）、
流速：０．８ｍＬ／分、
カラム温度：４０℃
内部標準物質：４−メトキシトルエン
ＧＣ分析条件（実施例３，４，５）
カラム：アジレント・テクノロジー社製ＣＰ−ＷＡＸ  ５２  ＣＢ  ０．２５ｍｍＩＤ×２５ｍ×０．２０μｍ、
昇温時間及び昇温速度：４０℃（０分）−（５℃／分）−９０℃（０分）−（１０℃／分）−２５０℃（１０分）
内部標準物質：ジエチレングリコールジメチルエーテル【００７８】
〔実施例６〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム１０．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を水３０ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．１５ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を４０℃に加温した後、プロピレンオキシド１０．０ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸５．９３ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度で１，２−ジクロロエタン（３０ｇ×２）にて分液した。目的物の１，２−ジクロロエタン溶液を７１．８ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９４．４／５．６（Ｒｔ＝６．６分/７．１分）であることを確認した。【００７９】
工程（ｂ）：得られた目的物の１，２−ジクロロエタン溶液７１．１ｇ［目的物（７）を６０．５ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．７３ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．５９ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で３時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン０．７３ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．５９ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝１１．９分のピークは、目的物（７）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（１１）で表される化合物［以下、化合物（１１）と略称する。］、Ｒｔ＝１３．４分のピークは異性体（８）がマレイン酸無水物と反応した式（１２）で表される化合物［以下、化合物（１２）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は７７．４／０．７／１２．２／９．７であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．２／０．８（Ｒｔ＝６．６分/７．１分）であることを確認した。
【化９】
2016190280.tif 000012
【００８０】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｇ×３）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率４４％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．２／０．８（Ｒｔ＝６．６分/７．１分）であることも確認した。【００８１】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
カラム：ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
溶離液：メタノール／水／８５質量％リン酸＝３５／６５／０．１（体積比）
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
内部標準物質：４−メトキシトルエン【００８２】
〔実施例７〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム２５．０ｇ（２８７ｍｍｏｌ）を水３８ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液２．８７ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド２１．７ｇ（３７３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸８．８９ｇ（８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（２５ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を８３．６ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９４．９／５．１（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることを確認した。【００８３】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液８３．１ｇ［目的物（７）を１５５ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン５．６３ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液に同温度で、マレイン酸無水物４．５５ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）及びトルエン２３ｇの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は７１．２／０．３／１９．０／９．５（Ｒｔ＝６．７分/７．２分/１２．２分/１３．８分）であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．７／０．３（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることを確認した。
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した（実施例１に記載の分析条件）結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝３．２分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２４２（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．５分）であることを確認した。化合物（９）と化合物（１０）はＲｔ＝２．５分に重なって検出されると推定した。【００８４】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（２２ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率４６％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．７／０．３（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることも確認した。【００８５】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。【００８６】
〔実施例８〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム８５．０ｇ（９７６ｍｍｏｌ）を水１７０ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．５６ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド７３．７ｇ（１．２７ｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸３０．２ｇ（２９３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（８５ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を２８２ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９４．７／５．３（Ｒｔ＝７．２分/７．８分）であることを確認した。【００８７】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液１０．４ｇ［目的物（７）を２０．３ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．７４ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．６０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で３時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は６７．８／０．５／２２．０／９．６（Ｒｔ＝７．２分/７．８分/１３．９分/１５．７分）であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．３／０．７（Ｒｔ＝７．２分/７．８分）であることを確認した。【００８８】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（５．９ｇ×３）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率３５％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．４／０．６（Ｒｔ＝７．２分/７．８分）であることも確認した。【００８９】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。【００９０】
〔実施例９〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ｂ）：実施例８の工程（ａ）で得られた目的物のトルエン溶液１５．１ｇ［目的物（７）を２９．３ｍｍｏｌ含む］を５℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン１．０７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．８６ｇ（８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で３時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は６７．８／０．２／２２．５／９．４（Ｒｔ＝７．３分/７．９分/１４．１分/１５．９分）であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．７／０．３（Ｒｔ＝７．３分/７．９分）であることを確認した。【００９１】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて５質量％炭酸ナトリウム水溶液（４．３ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率４１％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．８／０．２（Ｒｔ＝７．３分/７．９分）であることも確認した。【００９２】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いた内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。【００９３】
〔実施例１０〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ｂ）：実施例８の工程（ａ）で得られた目的物のトルエン溶液１３．９ｇ［目的物（７）を２７．０ｍｍｏｌ含む］を０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．９８ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液に同温度で、マレイン酸無水物０．７８ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン３．９ｇの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で２時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は６８．０／０．３／２２．３／９．４（Ｒｔ＝７．３分/７．９分/１４．１分/１５．９分）であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．６／０．４（Ｒｔ＝７．３分/７．９分）であることを確認した。【００９４】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、１０℃にて１５質量％炭酸水素カリウム水溶液（３．９ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率４４％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．４／０．６（Ｒｔ＝７．３分/７．９分）であることも確認した。【００９５】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。【００９６】
〔実施例１１〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム１００ｇ（１．１５ｍｏｌ）を水３００ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１１．５ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド８７．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸３３．８ｇ（３２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でジクロロメタン（３００ｇ×２）にて分液した。目的物のジクロロメタン溶液を７２９ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９４．８／５．２（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることを確認した。【００９７】
工程（ｂ）：得られた目的物のジクロロメタン溶液２３．５ｇ［目的物（７）を２２．２ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）及びフタル酸無水物０．９４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で２３時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝４７．９分のピークは、目的物（７）とフタル酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（１３）で表される化合物［以下、化合物（１３）と略称する。］、Ｒｔ＝５５．７分のピークは異性体（８）がフタル酸無水物と反応した式（１４）で表される化合物［以下、化合物（１４）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１３）及び化合物（１４）の面積比は６４．０／０．１／２２．１／１３．８であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９９．８／０．２（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることを確認した。
【化１０】
2016190280.tif 000013
【００９８】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１４６（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝３．３分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２９４（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．１分）であることを確認した。化合物（１３）と化合物（１４）はＲｔ＝２．１分に重なって検出されると推定した。【００９９】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｇ×７）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率４４％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は９９．７／０．３（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることも確認した。【０１００】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、４−メトキシトルエンを用いた。ＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１０１】
〔実施例１２〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］−３−メチル−２−ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：３−メチル−２−ブタノンオキシム１５．１ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を水２３ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．５１ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド１１．３ｇ（１９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で７時間攪拌した。該反応溶液に同温度で、プロピレンオキシド０．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸４．３９ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（１５ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を４９．６ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（１５）で表される目的物［以下、目的物（１５）と略称する。］と、異性体である式（１６）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］−３−メチル−２−ブタノンオキシム［以下、異性体（１６）と略称する。］の面積比が９４．７／５．３（Ｒｔ＝１２．３及び１３．０分/１３．６及び１４．５分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、１つのピーク（Ｒｔ＝６．１分）が観測され、そのピークのＭＳがｍ／ｚ：１６０（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化１１】
2016190280.tif 000014
【０１０２】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液２３．０ｇ［目的物（１５）を３９．５ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン１．４５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．１６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝２４．１及び２５．２分のピークは、目的物（１５）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（１７）で表される化合物［以下、化合物（１７）と略称する。］、Ｒｔ＝２７．７及び２９．４分のピークは異性体（１６）がマレイン酸無水物と反応した式（１８）で表される化合物［以下、化合物（１８）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（１５）、異性体（１６）、化合物（１７）及び化合物（１８）の面積比は７１．９／０．２／１８．０／９．９であった。
つまり、目的物（１５）と異性体（１６）との面積比が９９．７／０．３（Ｒｔ＝１２．５及び１３．３分/１３．９及び１４．７分）であることを確認した。
【化１２】
2016190280.tif 000015
【０１０３】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１６０（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝４．４分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２５６（ＭＨ−）（Ｒｔ＝３．１分）であることを確認した。化合物（１７）と化合物（１８）はＲｔ＝３．１分に重なって検出されると推定した。【０１０４】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（１５）が収率４７％（３−メチル−２−ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（１５）と異性体（１６）との面積比は９９．７／０．３（Ｒｔ＝１２．５及び１３．３分/１３．９及び１４．７分）であることも確認した。【０１０５】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、２−ニトロトルエンを用いた。ＧＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１０６】
〔実施例１３〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］−３，３−ジメチル−２−ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：３，３−ジメチル−２−ブタノンオキシム１２．９ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を水２０ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド８．４９ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で５０時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸３．３３ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（１３ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を４３．７ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（１９）で表される目的物［以下、目的物（１９）と略称する。］と、異性体である式（２０）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］−３,３−ジメチル−２−ブタノンオキシム［以下、異性体（２０）と略称する。］の面積比が９５．０／５．０（Ｒｔ＝３５．４分/４１．８分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、１つのピーク（Ｒｔ＝６．５分）が観測され、そのピークのＭＳがｍ／ｚ：１７４（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化１３】
2016190280.tif 000016
【０１０７】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液１９．４ｇ［目的物（１９）を３４．９ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン１．２８ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．０５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で５時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン０．６４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．５１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１８時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン０．４３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．３７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で２時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝６５．６分のピークは、目的物（１９）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（２１）で表される化合物［以下、化合物（２１）と略称する。］、Ｒｔ＝８１．５分のピークは異性体（２０）がマレイン酸無水物と反応した式（２２）で表される化合物［以下、化合物（２２）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（１９）、異性体（２０）、化合物（２１）及び化合物（２２）の面積比は６１．８／０．３／２８．３／９．６であった。
つまり、目的物（１９）と異性体（２０）との面積比が９９．６／０．４（Ｒｔ＝３５．１分/４１．６分）であることを確認した。
【化１４】
2016190280.tif 000017
【０１０８】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１７４（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝７．３分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２７０（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．５分）であることを確認した。化合物（２１）と化合物（２２）はＲｔ＝２．５分に重なって検出されると推定した。【０１０９】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（１９）が収率４５％（３，３−ジメチル−２−ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（１９）と異性体（２０）との面積比は９９．６／０．４（Ｒｔ＝３５．１分/４１．６分）であることも確認した。【０１１０】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。ＧＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１１１】
〔実施例１４〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］シクロヘキサノンオキシムの合成
工程（ａ）：シクロヘキサノンオキシム１５．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を水２３ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．３４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド１０．２ｇ（１７５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌し、さらに１０℃まで冷却した後、２１時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に９５質量％硫酸３．９６ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（１５ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を４９．０ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（２３）で表される目的物［以下、目的物（２３）と略称する。］と、異性体である式（２４）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］シクロヘキサノンオキシム［以下、異性体（２４）と略称する。］の面積比が９４．５／５．５（Ｒｔ＝１２．０分/１２．８分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、１つのピーク（Ｒｔ＝８．０分）が観測され、そのピークのＭＳがｍ／ｚ：１７２（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化１５】
2016190280.tif 000018
【０１１２】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液２０．８ｇ［目的物（２３）を３４．９ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン１．２７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．００ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で５時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝２２．８分のピークは、目的物（２３）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（２５）で表される化合物［以下、化合物（２５）と略称する。］、Ｒｔ＝２５．３分のピークは異性体（２４）がマレイン酸無水物と反応した式（２６）で表される化合物［以下、化合物（２６）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（２３）、異性体（２４）、化合物（２５）及び化合物（２６）の面積比は７０．０／０．２／２０．７／９．２であった。
つまり、目的物（２３）と異性体（２４）との面積比が９９．８／０．２（Ｒｔ＝１２．１分/１３．０分）であることを確認した。
【化１６】
2016190280.tif 000019
【０１１３】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１７２（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝３．８分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２６８（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．１分）であることを確認した。化合物（２５）と化合物（２６）はＲｔ＝２．１分に重なって検出されると推定した。【０１１４】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（２３）が収率４９％（シクロヘキサノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（２３）と異性体（２４）との面積比は９９．７／０．３（Ｒｔ＝１２．１分/１３．０分）であることも確認した。【０１１５】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。ＧＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１１６】
〔実施例１５〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトフェノンオキシムの合成
工程（ａ）：アセトフェノンオキシム１５．１ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を水２３ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液１．１２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド８．５０ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で６時間攪拌し、さらに１０℃まで冷却した後、１６時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に９５質量％硫酸３．３１ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（１５ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を４９．０ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（２７）で表される目的物［以下、目的物（２７）と略称する。］と、異性体である式（２８）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］アセトフェノンオキシム［以下、異性体（２８）と略称する。］の面積比が９４．２／５．８（Ｒｔ＝２７．１分/２９．９分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、１つのピーク（Ｒｔ＝９．３分）が観測され、そのピークのＭＳがｍ／ｚ：１９４（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化１７】
2016190280.tif 000020
【０１１７】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液２０．１ｇ［目的物（２７）を２５．６ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン０．９３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．７８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で２４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝５４．２分のピークは、目的物（２７）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（２９）で表される化合物［以下、化合物（２９）と略称する。］、Ｒｔ＝６３．５分のピークは異性体（２８）がマレイン酸無水物と反応した式（３０）で表される化合物［以下、化合物（３０）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（２７）、異性体（２８）、化合物（２９）及び化合物（３０）の面積比は７６．０／０．１／１６．６／７．３であった。
つまり、目的物（２７）と異性体（２８）との面積比が９９．８／０．２（Ｒｔ＝２７．３分/３０．１分）であることを確認した。
【化１８】
2016190280.tif 000021
【０１１８】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１９４（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝６．０分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２９０（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．３分）であることを確認した。化合物（２７）と化合物（２８）はＲｔ＝２．３分に重なって検出されると推定した。【０１１９】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（２７）が収率３９％（アセトフェノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（２７）と異性体（２８）との面積比は９９．８／０．２（Ｒｔ＝２７．３分/３０．１分）であることも確認した。【０１２０】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、２−ニトロトルエンを用いた。ＧＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１２１】
〔実施例１６〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシムの合成
工程（ａ）：ブタノンオキシム２０．０ｇ（２３０ｍｍｏｌ）を水３０ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液２．３１ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド１７．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で５時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃に冷却した後、９５質量％硫酸６．７６ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１７時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（２０ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を６５．８ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）と異性体（８）との面積比が９４．８／５．２（Ｒｔ＝６．７分/７．２分）であることを確認した。【０１２２】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液２０．０ｇ［目的物（７）を３９．５ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン２．４０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．９５ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で２１時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン０．４１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物０．３８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で７４時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（７）、異性体（８）、化合物（１１）及び化合物（１２）の面積比は４４．５／０／４７．９／７．６（Ｒｔ＝６．９分/７．４分/１２．６分/１４．２分）であった。
つまり、目的物（７）と異性体（８）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝６．９分/７．４分）であることを確認した。【０１２３】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×３）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（７）が収率２３％（ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（７）と異性体（８）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝６．９分/７．４分）であることも確認した。【０１２４】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、４−メトキシトルエンを用いた。【０１２５】
〔実施例１７〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］シクロヘキサノンオキシムの合成
工程（ｂ）：実施例１４の工程（ａ）で得られた目的物のトルエン溶液２０．３ｇ［目的物（２３）を３４．１ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン２．０８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．６８ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（２３）、異性体（２４）、化合物（２５）及び化合物（２６）の面積比は５２．２／０／３９．６／８．１（Ｒｔ＝１２．９分/１３．７分/２４．８分/２７．６分）であった。
つまり、目的物（２３）と異性体（２４）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝１２．９分/１３．７分）であることを確認した。【０１２６】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（２３）が収率３０％（シクロヘキサノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（２３）と異性体（２４）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝１２．９分/１３．７分）であることも確認した。【０１２７】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。【０１２８】
〔実施例１８〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］−３−メチル−２−ブタノンオキシムの合成
工程（ｂ）：実施例１２の工程（ａ）で得られた目的物のトルエン溶液２３．０ｇ［目的物（１５）を３９．５ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン２．４４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．９５ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で３時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（１５）、異性体（１６）、化合物（１７）及び化合物（１８）の面積比は５７．２／０／３３．２／９．７（Ｒｔ＝１２．９及び１３．７分/１４．３及び１５．２分/２５．３及び２６．４分/２９．０及び３０．８分）であった。
つまり、目的物（１５）と異性体（１６）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝１２．９及び１３．７分/１４．３及び１５．２分）であることを確認した。【０１２９】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（１５）が収率３１％（３−メチル−２−ブタノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（１５）と異性体（１６）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝１２．９及び１３．７分/１４．３及び１５．２分）であることも確認した。【０１３０】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、２−ニトロトルエンを用いた。【０１３１】
〔実施例１９〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトフェノンオキシムの合成
工程（ｂ）：実施例１５の工程（ａ）で得られた目的物のトルエン溶液２０．１ｇ［目的物（２７）を２５．７ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン１．５６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物１．２６ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１８時間攪拌した。
該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、目的物（２７）、異性体（２８）、化合物（２９）及び化合物（３０）の面積比は５９．８／０／３３．２／７．０（Ｒｔ＝２９．６分/３２．６分/６０．３分/７１．０分）であった。
つまり、目的物（２７）と異性体（２８）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝２９．６分/３２．６分）であることを確認した。【０１３２】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（５ｇ×３）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（２７）が収率２９％（アセトフェノンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（２７）と異性体（２８）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝２９．６分/３２．６分）であることも確認した。【０１３３】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、２−ニトロトルエンを用いた。【０１３４】
〔実施例２０〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］アセトンオキシムの合成
工程（ａ）：アセトンオキシム３５．１ｇ（４８０ｍｍｏｌ）を水５４ｇに懸濁し、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液４．８８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液を３０℃に加温した後、プロピレンオキシド３６．４ｇ（６２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で３時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を１０℃まで冷却した後、９５質量％硫酸１４．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で１時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン（３６ｇ×２）にて分液した。目的物のトルエン溶液を１１３ｇ得た。
ＨＰＬＣを用いて定性分析した結果、下記に記載した式（３１）で表される目的物［以下、目的物（３１）と略称する。］と、異性体である式（３２）で表されるＯ−［２−（１−ヒドロキシプロピル）］アセトンオキシム［以下、異性体（３２）と略称する。］の面積比が９４．４／５．６（Ｒｔ＝３．９分/４．２分）であることを確認した。また、ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）を用いて分析した結果、１つのピーク（Ｒｔ＝４．９分）が観測され、そのピークのＭＳがｍ／ｚ：１３２（ＭＨ＋）であることを確認した。
【化１９】
2016190280.tif 000022
【０１３５】
工程（ｂ）：得られた目的物のトルエン溶液２１．５ｇ［目的物（３１）を４３．３ｍｍｏｌ含む］を１０℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン２．６３ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）及びマレイン酸無水物２．１３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で４時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、ＨＰＬＣを用いて定性分析した。
新たに検出した２つのピークの内、Ｒｔ＝６．７分のピークは、目的物（３１）とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式（３３）で表される化合物［以下、化合物（３３）と略称する。］、Ｒｔ＝７．２分のピークは異性体（３２）がマレイン酸無水物と反応した式（３４）で表される化合物［以下、化合物（３４）と略称する。］であると推定した。定性分析の結果、目的物（３１）、異性体（３２）、化合物（３３）及び化合物（３４）の面積比は５５．１／０／３６．０／８．８であった。
つまり、目的物（３１）と異性体（３２）との面積比が１００／０（Ｒｔ＝３．９分/４．３分）であることを確認した。
【化２０】
2016190280.tif 000023
【０１３６】
該反応溶液をＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ±）を用いて分析した結果、２つのピークが観測された。１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：１３２（ＭＨ＋）（Ｒｔ＝２．５分）、もう１つのピークのＭＳはｍ／ｚ：２２８（ＭＨ−）（Ｒｔ＝２．１分）であることを確認した。化合物（３３）と化合物（３４）はＲｔ＝２．１分に重なって検出されると推定した。【０１３７】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた反応溶液を、同温度にて１５質量％炭酸カリウム水溶液（６ｇ×２）で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、ＨＰＬＣを用いて定量分析した結果、目的物（３１）が収率２７％（アセトンオキシムから算出した）で得られたことを確認した。また、目的物（３１）と異性体（３２）との面積比は１００／０（Ｒｔ＝３．９分/４．３分）であることも確認した。【０１３８】
なお、ＨＰＬＣによる定性及び定量分析は実施例６に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。ＧＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳによる分析は実施例１に記載の条件を用いた。【０１３９】
〔参考例１〕  Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］−２−ヒドロキシ−１−プロピルアルドキシムの合成
Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシム  １．３４ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）を水１３．４ｇに懸濁し、ディーン−スターク管を接続した反応器中で０℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液に３５質量％塩酸水溶液５．１３ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、窒素ガスを吹き込みつつ同温度にて２時間攪拌し、さらに１０℃にて２時間攪拌し、さらに２０℃にて１時間攪拌し、さらに３０℃にて２時間攪拌し、さらに４０℃にて４時間攪拌し、さらに５０℃にて４時間攪拌し、さらに４０℃にて９時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｇ×２）にて洗浄した。得られた水層にブタノン９ｇを添加後、ジクロロメタン（２０ｇ×３）にて洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｇを添加した後、濃縮した。濃縮残渣にエタノール５０ｇを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。さらに濃縮残渣にメタノール１０ｇを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液の１部を濃縮し、目的物０．０３ｇを薄黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）：δ１．１８（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１４８（ＭＨ＋）
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：１４８（ＭＨ＋）【０１４０】
なお、ＧＣ／ＭＳの分析条件を以下に記載する。
カラム：アジレント・テクノロジー社製ＨＰ−５  ０．３２ｍｍＩＤ×３０ｍ×０．２５μｍ、
昇温時間及び昇温速度：４０℃（２分）−（２０℃／分）−３００℃（７分）
また、ＬＣ／ＭＳの分析条件を以下に記載する。
カラム：ジーエルサイエンス社製Ｉｎｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−３、３μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、
溶離液：メタノール／０．１体積％ギ酸水溶液＝５／９５（体積比）
流速：０．４５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃【０１４１】
〔参考例２〕  ３−［１−（２−ブチリデンアミノオキシ）−２−プロピルオキシカルボニル］−２−（Ｚ）−プロペン酸の合成
Ｏ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］ブタノンオキシム  １．５３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１９．９ｇに溶解し、０℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液にマレイン酸無水物１．５９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．５９ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、同温度にて５３時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを添加し、分液した。水層に酢酸エチル１００ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液をｐＨ３になるまで添加し、分液した。さらに水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）にて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水２０ｍＬにて洗浄した後、有機層を濃縮、乾燥し、表題の化合物２．１９ｇを薄黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）：δ１．０７（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｑ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４４（ＭＨ＋）
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２４４（ＭＨ＋）【０１４２】
なお、ＧＣ／ＭＳの分析条件を以下に記載する。
カラム：アジレント・テクノロジー社製ＨＰ−５  ０．３２ｍｍＩＤ×３０ｍ×０．２５μｍ、
昇温時間及び昇温速度：４０℃（２分）−（２０℃／分）−３００℃（７分）
なお、ＬＣ／ＭＳの分析条件を以下に記載する。
カラム：ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、
溶離液：アセトニトリル／０．２体積％ギ酸水溶液＝４０／６０（体積比）
流速：０．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明は医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用であるＯ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）］オキシム化合物を製造する方法として有用である。
【国際調査報告】
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