(57)【要約】  式（Ｉ）：2017018495.tif 000076［式中、各記号は明細書中と同義である］で表される化合物またはその医薬上許容される塩は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、該化合物またはその医薬上許容される塩は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用である。
2017018495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017018495.tif 000066
［式中、
環Ａは、５員又は６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘは、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは、０〜３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａが６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化２】
2017018495.tif 000067
下図のいずれかの基である
【化３】
2017018495.tif 000068
請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物
又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｋが０である請求項１〜９のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化４】
2017018495.tif 000069
下図のいずれかの基であり；
【化５】
2017018495.tif 000070
ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化６】
2017018495.tif 000071
下図のいずれかの基である
【化７】
2017018495.tif 000072
請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝
である請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
部分構造（ａ）が
【化８】
2017018495.tif 000073
下図のいずれかの基である
【化９】
2017018495.tif 000074
請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ
である請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｘが−Ｃｙである請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【化１０】
2017018495.tif 000075
請求項１〜１９のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２３】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の医薬。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２７】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規シクロプロパン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４−ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１〜３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５〜７）。従って、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。【０００３】
実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。ＴＲＰＡ１が片頭痛や糖尿病性ニューロパチーに関与することを示唆する報告（非特許文献１０、１１）もあり、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。【０００４】
また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１２）、ＡＩＴＣや２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎（非特許文献１４）などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。【０００５】
さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１５）。従って、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患においても有用であると考えられる。【０００６】
他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１６〜１９）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献２０）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献２１）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献２２〜２４）などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。【０００７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしては、特許文献１〜７に記載の以下の化合物が報告されている。【０００８】
【化１】
2017018495.tif 000003
【０００９】
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）【００１０】
【化２】
2017018495.tif 000004
【００１１】
（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）【００１２】
【化３】
2017018495.tif 000005
【００１３】
（式中、各記号の定義は特許文献３に記載の通りである）【００１４】
【化４】
2017018495.tif 000006
【００１５】
（式中、各記号の定義は特許文献４に記載の通りである）【００１６】
【化５】
2017018495.tif 000007
【００１７】
（式中、各記号の定義は特許文献５に記載の通りである）【００１８】
【化６】
2017018495.tif 000008
【００１９】
（式中、各記号の定義は特許文献６に記載の通りである）【００２０】
【化７】
2017018495.tif 000009
【００２１】
（式中、各記号の定義は特許文献７に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、後記する式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。具体的には、特許文献２に記載される化合物は、本発明の化合物に必須のスルホンアミド結合に隣接する炭素原子上のシクロプロパン環を有さず、特許文献３及び６に記載される化合物は、本発明の化合物に必須のスルホニル基に結合するベンゾフラン骨格を有さず、特許文献１、４、５及び７に記載される化合物はシクロプロパン環を有しないことに加え、ベンゾフラン骨格を有さず、いずれも本発明の化合物とは構造上異なるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１４１８０５号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０８８５７号公報
【特許文献３】国際公開第２０１４／０４９０４７号公報
【特許文献４】国際公開第２０１４／０７６０３８号公報
【特許文献５】国際公開第２０１４／０９８０９８号公報
【特許文献６】国際公開第２０１４／１３５６１７号公報
【特許文献７】国際公開第２０１５／０５２２６４号公報
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57.
【非特許文献２】Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5.
【非特許文献３】Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24.
【非特許文献４】Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9.
【非特許文献５】Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61.
【非特許文献６】Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29.
【非特許文献７】Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52.
【非特許文献８】Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401.
【非特許文献９】McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30.
【非特許文献１０】Benemei S, et al., Br J Pharmacol. 2014 171(10):2552-67.
【非特許文献１１】Wei H, et al., Anesthesiology. 2009 111(1):147-54.
【非特許文献１２】Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5.
【非特許文献１３】Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91.
【非特許文献１４】Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jun 1;304(11):G1002-12.
【非特許文献１５】Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104.
【非特許文献１６】Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2.
【非特許文献１７】Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602.
【非特許文献１８】Oh MH, et al., J Immunol. 2013 Dec 1;191(11):5371-82.
【非特許文献１９】Liu B, et al., FASEB J. 2013 Sep;27(9):3549-63.
【非特許文献２０】McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14.
【非特許文献２１】Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27.
【非特許文献２２】Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.
【非特許文献２３】Materazzi S, et al., Pflugers Arch. 2012 Apr;463(4):561-9.
【非特許文献２４】Trevisan G, et al., Cancer Res. 2013 May 15;73(10):3120-31.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。【００２５】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。【００２６】
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。【００２７】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定のシクロプロパン化合物が強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有することを見出し、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するこれらの化合物が、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。【００２９】
すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：【００３０】
【化８】
2017018495.tif 000010
【００３１】
［式中、
環Ａは、５員又は６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘは、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは、０〜３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］環Ａが６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環である上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ１が水素である、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］Ｒ４およびＲ５が水素である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００３２】
【化９】
2017018495.tif 000011
【００３３】
下図のいずれかの基である【００３４】
【化１０】
2017018495.tif 000012
【００３５】
上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］ｋが０である上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００３６】
【化１１】
2017018495.tif 000013
【００３７】
下図のいずれかの基であり；【００３８】
【化１２】
2017018495.tif 000014
【００３９】
ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００４０】
【化１３】
2017018495.tif 000015
【００４１】
下図のいずれかの基である【００４２】
【化１４】
2017018495.tif 000016
【００４３】
上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝
である上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１５］Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１６］部分構造（ａ）が【００４４】
【化１５】
2017018495.tif 000017
【００４５】
下図のいずれかの基である【００４６】
【化１６】
2017018495.tif 000018
【００４７】
上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ
である上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１８］Ｘが−Ｃｙである上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１９］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２０］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である【００４８】
【化１７】
2017018495.tif 000019
【００４９】
上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２１］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２２］上記［１］〜［２１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
［２３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［２２］記載の医薬。
［２４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２３］記載の医薬。
［２５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２３］記載の医薬。
［２６］上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
［２７］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
［２８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
［２９］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３０］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３１］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００５０】
化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、後述の実施例に記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
より好ましくは、実施例１、３、４、８、１１、１２、１４、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２９記載の下表（表１）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。【００５１】
【表１−１】
2017018495.tif 000020
【００５２】
【表１−２】
2017018495.tif 000021
【００５３】
さらに好ましくは、実施例１２、１４、２４、２５、２９記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。【００５４】
【化１８】
2017018495.tif 000022
【発明の効果】
【００５５】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
【００５７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
【００５８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等の基が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【００６０】
「環状Ｃ３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
【００６２】
Ｃ６−１０アリール基とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル基等の基が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」及び「Ｃ１−６アルコキシ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基（Ｃ２−１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(7)アルキニル基（Ｃ２−１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(8)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(9)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(10)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(11)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(12)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ）、
(13)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ）、
(14)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(15)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(16)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(18)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(19)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(10)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(20)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(24)アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
ここで、「アルキル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(31)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(32)アロイル基（例、アリール基（上記（10）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）
(34)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（10）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
ここで、「アシル基」とは、Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、またはＣ６−１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(38)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
(39)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(40)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
等が挙げられる。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００６４】
「環状Ｃ３−６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、上記環状Ｃ３−６アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３〜５の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状Ｃ３−６アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
【００６５】
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の基が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【００６７】
「ハロゲノＣ１−６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基を意味する。ハロゲノＣ１−６アルキル基としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ等の基が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」としては、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等の基が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【００７１】
「アシル基で置換されたアミノ基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基で置換されたアミノ基が挙げられる。「アシル基で置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【００７２】
「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」とは、飽和又は不飽和の炭素環（好ましくは炭素数５〜１５）又は複素環（好ましくは５員〜１５員）に由来する基を意味する。
飽和又は不飽和の炭素環としては、Ｃ５−１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも１個の炭素原子以外に１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロ���キサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示された基に加えアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル）が挙げられる（以下、［置換基群Ｂ］）。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００７３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００７４】
【化１９】
2017018495.tif 000023
【００７５】
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素又は置換基（例、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基）を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し（好ましくは水素又はＣ１−６アルキル基を表す）；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基（例、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子）を有してもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を表す。好ましくはＲ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一で水素である。
【００７６】
式（Ｉ）において、
環Ａは、５員又は６員の単環性の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表す。
【００７７】
５員の単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、５員の芳香族の単環式複素環が挙げられる。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
６員の単環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、６員の芳香族の単環式炭素環が挙げられ、具体的にはベンゼンが挙げられる。
６員の単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、６員の芳香族の単環式複素環が挙げられる。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
二環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式炭素環が挙げられ、具体的にはナフタレン等が挙げられる。
二環性の複素芳香環としては「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式複素環が挙げられ、具体的には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン等が挙げられる。
環Ａは、好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環又は二環性の芳香環又は複素芳香環である。より好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である。具体的には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びベンゾフランが好ましく、特に好ましくはベンゼン、ピリジン及びピリミジンである。
【００７８】
式（Ｉ）において、
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒａ）＝であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｂ）＝であり；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｃ）＝であり；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｄ）＝である。
なお、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではない。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基（例、フルオロ）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し、好ましくは水素又はハロゲノ基であり、より好ましくは全てが水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である。
【００７９】
式（Ｉ）において、部分構造（ａ）：
【００８０】
【化２０】
2017018495.tif 000024
【００８１】
は下図のいずれかの基であることが好ましく、
【００８２】
【化２１】
2017018495.tif 000025
【００８３】
より好ましくは下図のいずれかの基であり、
【００８４】
【化２２】
2017018495.tif 000026
【００８５】
さらに好ましくは下図のいずれかの基である。
【００８６】
【化２３】
2017018495.tif 000027
【００８７】
式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１−６アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってシクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１−６アルキル基を表し（ここで、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成しない）、より好ましくはＲ４及びＲ５はともに水素である。
【００８８】
式（Ｉ）中、Ｘは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(n)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
(p)−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(q)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
(r)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(s)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(t)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(u)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
(v)−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
(w)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し、
好ましくは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(n)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
(p)−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(q)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
(r)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(s)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(t)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
(u)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙを表し、
より好ましくは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、又は
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙである。
（各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
より好ましくは、Ｘは、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙであり、特に好ましくは−Ｃｙである。
【００８９】
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し、単環あるいは二環式の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）が好ましく、より好ましくは、単環の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）である。具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランが好ましく、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであり、特に好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
【００９０】
Ｃｙに関して、「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ｂ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは無置換、アルキル基、アルケニル基、ハロゲノアルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、無置換、ハロゲノ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基である。
【００９１】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。好ましくは水素である。
【００９２】
Ｃｙは、好ましくは下図で示されるいずれかの基であり、
【００９３】
【化２４】
2017018495.tif 000028
【００９４】
より好ましくは下図で示されるいずれかの基である。
【００９５】
【化２５】
2017018495.tif 000029
【００９６】
式（Ｉ）中、
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表す。Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよい。「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。
【００９７】
Ｒ６として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基あるいはＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、より好ましくは環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、あるいはＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である。
ｋは、０〜３の整数を表す。好ましくは、０から２の整数であり、より好ましくは０又は１である。
【００９８】
式（Ｉ）中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
【００９９】
【化２６】
2017018495.tif 000030
【０１００】
は下図のいずれかの基であることが好ましい。
【０１０１】
【化２７】
2017018495.tif 000031
【０１０２】
（式中、各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
より好ましくは、部分構造（ｂ）は下図のいずれかの基である。
【０１０３】
【化２８】
2017018495.tif 000032
【０１０４】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩は本発明化合物とも称する。
【０１０５】
本発明において、好ましい本発明化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（態様１）
環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環（ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン、好ましくはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、より好ましくはピリジン、ピリミジン）；ｋ＝０又は１；部分構造（ａ）が
【０１０６】
【化２９】
2017018495.tif 000033
【０１０７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である化合物またはその医薬上許容される塩。
【０１０８】
本発明化合物として好ましくは、後述の実施例記載の化合物またはその医薬上許容される塩であり、より好ましくは、実施例１、３、４、８、１１、１２、１４、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２９の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１０９】
さらに好ましくは、実施例１２、１４、２４、２５、２９記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０１１０】
【化３０】
2017018495.tif 000034
【０１１１】
本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【０１１２】
本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
【０１１３】
本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【０１１４】
本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
【０１１５】
本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
【０１１６】
本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回あるいは数日に１回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
【０１１７】
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
【０１１８】
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
【０１２０】
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【０１２１】
また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に有用であり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
【０１２２】
本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示すが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。なお、図中の各記号は特に断りの無い限り上述と同義である。
化合物（Ｉ）の合成方法の一例を以下に示す。
【０１２３】
【化３１】
2017018495.tif 000035
【０１２４】
カルボン酸誘導体（１Ａ）とアミン誘導体（１Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下で反応させることで、目的とする化合物（Ｉ）を製造する事ができる。
【０１２５】
上記カルボン酸誘導体（１Ａ）は以下のようにして、合成することが可能である。
【０１２６】
【化３２】
2017018495.tif 000036
【０１２７】
スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）とアミン誘導体（１Ｄ）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させること（スルホンアミド化）でカルボン酸誘導体（１Ａ）を合成できる。なお、アミン誘導体（１Ｄ）のカルボン酸は必要があれば適切な保護基（例、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等）で保護し、上記のスルホンアミド化の後に酸処理等の適切な方法で保護基を除去することにより、カルボン酸誘導体（１Ａ）を合成することもできる。
【０１２８】
スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）は以下のようにして合成することが可能である。
【０１２９】
【化３３】
2017018495.tif 000037
【０１３０】
フラン誘導体（１Ｅ）（式中Ｑは臭素原子やヨウ素原子、塩素原子、水素原子等を示す）を例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を作用させた後、例えば二酸化硫黄を作用させ、例えばＮ−クロロこはく酸イミド等の塩素化剤と反応させることにより、スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）を合成することができる。
【０１３１】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０１３２】
【化３４】
2017018495.tif 000038
【０１３３】
が
【０１３４】
【化３５】
2017018495.tif 000039
【０１３５】
で示される化合物（１Ｂ−１）の合成方法を以下に示す。
【０１３６】
【化３６】
2017018495.tif 000040
【０１３７】
アミン誘導体（１Ｆ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す。式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｇ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン、トルエン、又はブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでアミン誘導体（１Ｈ）を合成することができる。得られたアミン誘導体（１Ｈ）を、その後、保護基ＰＧ１を脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事ができる。脱保護の反応は公知であり、例えばＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばＰＧ１がベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム／炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸／酢酸を用いる方法等が挙げられる。
Ｒ４とＲ５が一緒になってシクロアルカンを形成している化合物を合成する場合には、上記スキームのどの段階の化合物を環（シクロアルカン）形成反応に付してもよい。
【０１３８】
また、アミン誘導体（１Ｂ−１）は以下のようにも合成できる。
【０１３９】
【化３７】
2017018495.tif 000041
【０１４０】
アミン誘導体（１Ｉ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）と適切な脱離基を有する化合物（１Ｊ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）を、例えば１，４−ジオキサン、トルエン、又はブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでアミン誘導体（１Ｋ）を合成することができ、上述記載の方法等で保護基ＰＧ１を脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事ができる。
Ｒ４とＲ５が一緒になってシクロアルカンを形成している化合物を合成する場合には、上記スキームのどの段階の化合物を環（シクロアルカン）形成反応に付してもよい。
【０１４１】
また、例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃｙで表される基であり；Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子であるとき、すなわち
【０１４２】
【化３８】
2017018495.tif 000042
【０１４３】
が
【０１４４】
【化３９】
2017018495.tif 000043
【０１４５】
で示される化合物（１Ｂ−２）の合成方法を以下に示す。
【０１４６】
【化４０】
2017018495.tif 000044
【０１４７】
ニトリル誘導体（１Ｌ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｇ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｍ）を合成することができる。得られたニトリル誘導体（１Ｍ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（１Ｂ−２）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ−２）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ−２）を合成することができる。
また、アミン誘導体（１Ｂ−２）は以下のようにも合成できる。
【０１４８】
【化４１】
2017018495.tif 000045
【０１４９】
ニトリル誘導体（１Ｎ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）と適切な脱離基を有する化合物（１Ｊ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｏ）を合成することが出来、上述記載の方法等でニトリル基を還元することでアミン誘導体（１Ｂ−２）を合成することができる。
【実施例】
【０１５０】
以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本実施例で用いる装置、試薬等について、特に記載がないものは、当分野で通常実施されている方法に従って容易に調製入手できるか、あるいは商業的に入手可能なものである。また、標題化合物における％は、収率を意味する。【０１５１】
【表２】
2017018495.tif 000046
【０１５２】
参考例Ａ−１：５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−１）の合成
（工程１）２−（２，２−ジブロモビニル）−４−フルオロフェノールの合成
四臭化炭素（１．７０ｋｇ、５．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．０７ｋｇ、７．９１ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．３０ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）を加えた後、反応温度を５℃以下に保持しつつ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｇ、２．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H).
（工程２）２−ブロモ−５−フルオロベンゾフランの合成
工程１で得られた化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４３０ｇ、２．０３ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（１２０ｇ、０．５６ｍｏｌ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).
（工程３）５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−１）の合成
工程２で得られた化合物（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）にジエチルエーテル（２Ｌ）を加え、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に保持しつつ１．３ｍｏｌ／Ｌ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン溶液、３７５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応温度を５℃以下に保持しつつ反応混合物に二酸化硫黄を２５分間吹き込んだ。０℃でＮ−クロロこはく酸イミド（６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（２８ｇ、０．１２ｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).【０１５３】
【表３】
2017018495.tif 000047
【０１５４】
参考例Ｂ−１：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−１）の合成
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＡ−１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+【０１５５】
参考例Ｂ−２：１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−２）の合成
Ａ−１の代わりにベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリドを用い、参考例Ｂ−１と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率２５％）。
MS (ESI) m/z 282 (M+H)+【０１５６】
参考例Ｂ−３：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−イソプロピル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−３）の合成
（工程１）１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−イソプロピル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＡ−１（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解させた。溶液に炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
（工程２）１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−イソプロピル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−３）の合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物が単一の層になるまでメタノールを加え、室温で一晩攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、水で抽出した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水酸化ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+【０１５７】
参考例Ｂ−４：１−［ベンゾフラン−２−イルスルホニル（イソプロピル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−４）の合成
Ａ−１の代わりにベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリドを用い、参考例Ｂ−３と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率２７％）。
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+【０１５８】
参考例Ｂ−５：１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−５）の合成
（工程１）４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリドの合成
４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、９．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応温度を−４０℃〜−３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えた後、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を水で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
（工程２）１−［（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５０ｍＬ）とピリジン（２４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分層させた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
（工程３）１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
工程２で得られた化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、３５℃で一晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).
（工程４）１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−５）の合成
工程３で得られた化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。３５℃にてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液に０℃で濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。不溶物を濾取、乾燥して標題化合物（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).【０１５９】
【表４−１】
2017018495.tif 000048
【０１６０】
【表４−２】
2017018495.tif 000049
【０１６１】
【表４−３】
2017018495.tif 000050
【０１６２】
【表４−４】
2017018495.tif 000051
【０１６３】
参考例Ｃ−１：［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン（Ｃ−１）の合成
（工程１）４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−メチルピリミジン（４．７８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８．４７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸ナトリウム（１２．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加熱還流させた後、水に加えた。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（６．１３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
（工程２）４−ブロモメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
工程１で得られた化合物（５．９２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（４．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H).
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン（Ｃ−１）の合成
工程２で得られた化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に濃アンモニア水（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).【０１６４】
参考例Ｃ−２：［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−２）の合成
（工程１）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフロオロメチル）ピリミジンの合成
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２−クロロ−４−ピリジル）メチルアミン（１４ｇ、０．１０ｍｏｌ）にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程３）Ｎ−［［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、工程２で得られた化合物（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
（工程４）［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−２）の合成
工程３で得られた化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H).【０１６５】
参考例Ｃ−３：２−［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃ−３）の合成
（工程１）２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２６ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４４ｇ、０．２３ｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（４０ｇ、０．３８ｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
（工程２）２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４Ｌ）溶液に−７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、０．２５Ｌ、０．２５ｍｏｌ）を加え、−２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２４ｇ、０．０９１ｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
（工程３）２−［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃ−３）の合成
工程２で得られた化合物（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０Ｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３．０ｇ）を加え、５０ｐｓｉの加圧水素雰囲気下、７０℃にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).【０１６６】
参考例Ｃ−４：［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−４）の合成
（工程１）Ｎ−［（４−クロロ−２−ピリジル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（４−クロロ−２−ピリジル）メチルアミン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程２）［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−４）の合成
工程１で得られた化合物（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).【０１６７】
参考例Ｃ−５：［４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  ２塩酸塩（Ｃ−５）の合成
（工程１）Ｎ−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例Ｃ−４工程１で得られた化合物（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物（１３ｇ）を得た。
（工程２）［４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  ２塩酸塩（Ｃ−５）の合成
工程１で得られた粗精製物（０．６０ｇ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）と６ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H).【０１６８】
表４記載の参考例Ｃ−６〜Ｃ−７は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−５と同様の操作により合成した。【０１６９】
参考例Ｃ−８：［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−８）の合成
（工程１）３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの合成
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え１００℃で２．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと水を加え、室温で５分間攪拌した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にして分層させた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
（工程２）［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−８）の合成
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−５工程２と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率５４％）。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).【０１７０】
参考例Ｃ−９：［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｃ−９）の合成
（工程１）３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル］ベンゾニトリルの合成
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、（５−シアノ−３−ピリジル）ボロン酸（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程２）［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｃ−９）の合成
工程１で得られた化合物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ１に調整した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８〜９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).【０１７１】
参考例Ｃ−１０：［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｃ−１０）の合成
（工程１）５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−３−ピリジルボロン酸（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程２）［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｃ−１０）の合成
工程１で得られた化合物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にニッケル（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).【０１７２】
参考例Ｃ−１１：［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１１）の合成
（工程１）４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジンの合成
４，６−ジクロロピリミジン（１３１ｇ、８７９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２００ｇ、９７０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４４ｇ、１．７７ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３．０Ｌ）と水（２００ｍＬ）を加えて１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（７８．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
（工程２）６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を加え、３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１１）の合成
工程２で得られた化合物（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 3H), 8.37 - 8.34 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H).【０１７３】
参考例Ｃ−１２：［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１２）の合成
（工程１）４−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、［（６−トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（８．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈して水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
（工程２）６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．７９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に水（９ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程３）［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１２）の合成
工程２で得られた化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).【０１７４】
参考例Ｃ−１３：［６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１３）の合成
（工程１）６−メチル−２−［５−トリフルオロメチル］−２−ピリジル−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオンの合成
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（７．７９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びボロン酸トリイソプロピル（９．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１３．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、２３℃に昇温してさらに３時間攪拌した。Ｎ−メチルイミノジ酢酸（８．６１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６８ｍＬ）溶液を別途調製し、滴下漏斗及び蒸留装置を接続した三口フラスコに入れ、内温が１１５℃になるように加熱した。先の反応混合物を滴下漏斗に移し、内温が１１０〜１２０℃になるよう添加速度を調節しながら、約一時間かけて滴下した。その際、テトラヒドロフランは速やかに留去された。滴下が終了した後、温度を５０℃に下げ、ジメチルスルホキシドを減圧留去した（２５０ｍＴｏｒｒ）。残渣をジエチルエーテルで洗浄して得られた固体を減圧乾燥して標題化合物（３．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).
（工程２）４−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジンの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、工程１で得られた化合物（９．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を加え、１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).
（工程３）６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム（０．１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、工程２で得られた化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を加えて室温で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
（工程４）［６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１３）の合成
工程３で得られた化合物（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).【０１７５】
参考例Ｃ−１４：［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１４）の合成
（工程１）４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジンの合成
参考例Ｃ−２工程１で得られた化合物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
（工程２）６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム（０．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に、工程１で得られた化合物（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液を加えて３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
（工程３）［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１４）の合成
工程２で得られた化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)【０１７６】
参考例Ｃ−１５：［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１５）の合成
（工程１）Ｎ−［（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（Ｉ）（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に水（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、過硫酸アンモニウム（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸イソプロピル（２００ｍL）を加えた。２０℃に冷却した後、アンモニア水を加えてｐＨ９に調整して分層させた。水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、ヘキサンを加えた。生じた不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［［３−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（０．９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１５）の合成
工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製し標題化合物（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H).【０１７７】
表４記載の参考例Ｃ−１６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−１５と同様の操作により合成した。【０１７８】
参考例Ｃ−１７：［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１７）の合成
（工程１）３−クロロ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジンの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（３．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 3H).
（工程２）５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で４．５時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
（工程３）［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−１７）の合成
工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１８ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H).【０１７９】
参考例Ｃ−１８：４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェノール  塩酸塩（Ｃ−１８）の合成
（工程１）（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）ボロン酸の合成
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えて溶解させ、−７８℃で２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物に７％リン酸（１００ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物を分層させた後、有機層にジクロロメタンを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、８５％リン酸を加えてｐＨ２．５に調整して不溶物を濾取した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥させて標題化合物（５．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
（工程２）４−メトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゾニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程３）Ｎ−［［４−ヒドロキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８〜９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、−７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
（工程４）４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェノール  塩酸塩（Ｃ−１８）の合成
工程３で得られた化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３ｍＬ）と４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H).【０１８０】
参考例Ｃ−１９：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン  塩酸塩（Ｃ−１９）の合成
（工程１）Ｎ−［［２−ベンジルスルファニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した後、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。少量のシリカゲルを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（３００ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｓ−ベンジルイソチオ尿素  塩酸塩（７．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した後、ジクロロメタンを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［［２−ベンジルスルホニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程1で得られた化合物（１．０８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１．５６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（１．０１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
（工程３）４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン  塩酸塩（Ｃ−１９）の合成
工程２で得られた化合物（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+【０１８１】
参考例Ｃ−２０：２−［６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール  塩酸塩（Ｃ−２０）の合成
（工程１）４−クロロ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
４，６−ジクロロピリミジン（１５．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ)、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６ｇ）に１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。MS (ESI) m/z 289 (M+H)+
（工程２）６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（２０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４．０８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７７８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に加えてジエチルエーテルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１６．０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
（工程３）［６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミンの合成
工程２で得られた化合物（１４．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物を（１２．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、８２％）得た。
（工程４）２−［６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール  塩酸塩（Ｃ−２０）の合成
工程３で得られた化合物（１２．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣（９．６０ｇ）にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．７ｇ、５３．５ｇ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（ジクロロメタン溶液、１００ｍＬ）を加え室温で２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（３．７ｇ、３４％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.75 (br s, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H).【０１８２】
【表５】
2017018495.tif 000052
【０１８３】
参考例Ｄ−１：１−アミノ−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド  塩酸塩（Ｄ−１）の合成
（工程１）２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、１００℃に加熱して１時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
（工程２）［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］メチルアミン（Ｃ−２１）の合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．１５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水（０．３８ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
MS (ESI) m/z 322 (M+H)+
（工程３）Ｎ−［１−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］シクロプロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
（工程４）１−アミノ−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド  塩酸塩（Ｄ−１）の合成
工程３で得られた化合物（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+【０１８４】
【表６−１】
2017018495.tif 000053
【０１８５】
【表６−２】
2017018495.tif 000054
【０１８６】
【表６−３】
2017018495.tif 000055
【０１８７】
実施例１：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（１）の合成
Ｂ−１（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（５４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
MS (ESI) m/z 535 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H).【０１８８】
表６記載の実施例２〜実施例２６は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。【０１８９】
実施例２７：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２７）の合成
Ｄ−１（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）とＡ−１（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５．４ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).【０１９０】
実施例２８：１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２８）の合成
Ａ−１の代わりにベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１１％）。
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).【０１９１】
実施例２９：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２９）の合成
１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（４）（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（８．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水／アセトニトリル（１／１、０．１％トリフルオロ酢酸入り）を加え、不溶物を濾取、減圧乾燥して標題化合物（１７．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３８％）のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS (ESI) m/z 549 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.12 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.3, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.57 - 1.34 (m, 4H).【０１９２】
表７に各実施例化合物の物性データ（ＭＳ、ＮＭＲ）を記載する。【０１９３】
【表７−１】
2017018495.tif 000056
【０１９４】
【表７−２】
2017018495.tif 000057
【０１９５】
【表７−３】
2017018495.tif 000058
【０１９６】
参考のため、比較例を示す。
比較例１：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成【０１９７】
【化４２】
2017018495.tif 000059
【０１９８】
特許文献３（国際公開第２０１４／０４９０４７号公報）の実施例８４に記載の方法に従い標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z 538 (M+H)+【０１９９】
比較例２：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成【０２００】
【化４３】
2017018495.tif 000060
【０２０１】
Ａ−１の代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率４６％）。
MS (ESI) m/z 563 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H).【０２０２】
比較例３：１−（２−フリルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成【０２０３】
【化４４】
2017018495.tif 000061
【０２０４】
Ａ−１の代わりに２−フランスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１６％）。
MS (ESI) m/z 535 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H).【０２０５】
比較例４：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成【０２０６】
【化４５】
2017018495.tif 000062
【０２０７】
Ａ−１の代わりに５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１６％）。
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 2.01 - 1.96 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).【０２０８】
試験例１：ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
ヒトＴＲＰＡ１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７８３３２）をコードするｃＤＮＡ（かずさＤＮＡ研究所、商品番号：ＦＨＣ０７２１７）を鋳型とし、プライマー１（配列番号：１）及びプライマー２（配列番号：２）を用いてＰｆｕＵｌｔｒａ  Ｈｉｇｈ−Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ストラタジーン）によるＰＣＲを行い、ヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。【０２０９】
【化４６】
2017018495.tif 000063
【０２１０】
５’側には制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩの認識サイト（下線）を、３’側にＸｂａＩサイト（下線）を付加し、かつ、鋳型配列のＧＴＴを終始コドンＴＡＧ（太字）に変更した。得られた二本鎖ＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩ、ＸｂａＩで酵素消化し、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｚｅｏ（＋）（インビトロジェン製）のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。【０２１１】
細胞調製
ヒト胎児腎由来２９３Ｔ細胞は１０％のウシ胎児血清、１０ユニットのペニシリン、１０μｇのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に３×１０６個の２９３Ｔ細胞を直径１０ｃｍシャーレに播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉａ（インビトロジェン）６００μＬとＭｉｒｕｓ  ＴｒａｎｓＩＴ−２９３（マイラスバイオ）１８μＬ、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド６μｇを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約８時間後に細胞を回収し、１２，０００個／ウェルで黒色透明底ポリＤリジンコート３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養した。【０２１２】
細胞内カルシウム上昇測定
３８４ウェルプレートから培地を除去し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ  （サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）に溶解したカルシウム指示薬（モレキュラーデバイス、商品名：ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ４  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）を３８μＬ／ウェル添加し、ＣＯ２インキュベーターで１時間染色した。３８４ウェルプレートを室温で１５分以上静置した後、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）にセットし、被験物質溶液を１０μＬ／ウェル添加した。１０分後にアリルイソチオシアネート溶液１２μＬ／ウェルを添加し、アリルイソチオシアネート溶液添加後の相対蛍光強度変化を５分間測定した。【０２１３】
被験物質溶液及びアリルイソチオシアネート溶液の調製
被験物質溶液は、０．４８％ジメチルスルホキシド、評価濃度の４．８倍濃度の被験物質、０．１％のウシ血清アルブミン及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）の組成となるように調製した。アリルイソチオシアネート溶液は、０．１％ジメチルスルホキシド、１００μＭアリルイソチオシアネート、０．１％のウシ血清アルブミン及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）の組成となるように調製した。【０２１４】
アンタゴニスト活性の算出
被験物質を含まず、アリルイソチオシアネートを含むウェルの相対蛍光強度変化を活性率１００％、被験物質及びアリルイソチオシアネートのいずれも含まないウェルの相対蛍光強度変化を活性率０％とし被験物質の各濃度における活性率を算出した。活性率１００％から被験物質の活性率を引くことにより各濃度の被験物質の阻害率を算出し、５０％の阻害率を示す被験物質濃度をＩＣ５０として、エクセルフィット（ｉｄｂｓ）にてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表８に示す。実施例の活性値を表８−１に、参考のため、比較例の活性値を表８−２にそれぞれ示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。【０２１５】
【表８−１】
2017018495.tif 000064
【０２１６】
【表８−２】
2017018495.tif 000065
【０２１７】
試験例２：  ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。従って、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
動物は、雄性ＩＣＲマウス６−８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
【配列表フリーテキスト】
【０２１８】
配列番号１：プライマー
配列番号２：プライマー
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防／または治療に有用である。
この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、また、血中濃度の持続性に優れ、経口剤として有用である。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
さらに、本発明化合物は特異的にＴＲＰＡ１を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性が高く、薬物間相互作用を懸念することなく安全性に優れ有用である。【０２２０】
本出願は、日本で出願された特願２０１５−１５００５８（出願日２０１５年７月２９日）を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【配列表】
2017018495000001.app
【国際調査報告】
2017018495.tif 000077
2017018495.tif 000078
2017018495.tif 000079
2017018495.tif 000080
2017018495.tif 000081
2017018495.tif 000082