(57)【要約】  メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対しても優れた効果を有し、かつ薬剤排出ポンプの影響を受けにくい新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤の提供。下記式（１）：2017217441.tif 000273〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基；Ｒ2は基−ＮＨ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基他）、基−Ｏ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基他）、基−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基他、ｍは１〜４の整数）又は次式（２）：2017217441.tif 000274（式中、ＹはＮＨ又はＣ−Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基他、）、ｎ及びｐは１又は２の整数）で表される環状アミノ基；Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基他；Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基；Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基〕で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
2017217441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2017217441.tif 000271
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はアミノ基を示し、Ｒ2は基−ＮＨ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、基−Ｏ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアゼチジン−３−イル基、又は置換基を有していてもよいピロリジン−３−イル基を示す。）、又は基−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）又は次式（２）：
【化２】
2017217441.tif 000272
（式中、ＹはＮＨ又はＣ−Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルヒドラジノ基、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ基、ピラゾール−１−イル基、ジメチルアミノ低級アルキル基又は水酸基を示し、Ｒ9a及びＲ9bは隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環を形成していてもよい。）を示し、ｎ及びｐは１又は２の整数を示す。）
で表される環状アミノ基を示し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基を示す。〕
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6又はＲ7で示される低級アルキル基がＣ1-4アルキル基である請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ3で示される低級アルコキシ基がＣ1-4アルコキシ基である請求項１又は２記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ3で示されるハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ1が水素原子、メチル基、臭素原子又はアミノ基であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基である、請求項１〜４のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
式（２）においてＹがＣ−Ｒ9aＲ9bであり、ｎ及びｐが１である請求項５記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
Ｃ−Ｒ9aＲ9bにおいてＲ9aが水素原子であり、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基である請求項６記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基である請求項１〜７のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び製薬上許容し得る担体を含有する抗菌剤組成物。
【請求項１１】
抗菌剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１２】
感染症を予防又は治療するために使用される請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた抗菌作用を有する新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特許文献１）、エノキサシン（特許文献２）、オフロキサシン（特許文献３）、シプロフロキサシン（特許文献４）、トスフロキサシン（特許文献５）等は感染症治療剤として、臨床において広く使用されている。これらは何れもニューキノロン系抗菌剤と呼ばれるもので、呼吸器系、消化器系又は尿路系感染症等多くの感染症の治療薬として使用されてきた。【０００３】
しかし、近年、これらのキノロン系抗菌剤に対する耐性菌の存在が数多く報告され、臨床的にも問題となっている（非特許文献１〜２）。中でもメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌に対する耐性菌は増加傾向にある（非特許文献３〜４）。
さらに、キノロン系抗菌剤の投与により、腸内細菌叢が攪乱された結果、キノロン耐性クロストリジウム・ディフィシルが原因となる抗菌剤関連下痢症が問題となっている（非特許文献５〜６）。【０００４】
斯かるキノロン系抗菌剤に対する各種細菌の薬剤耐性化の機構としては、標的分子であるＩＩ型トポイソメレース（ＤＮＡジャイレース）の変異による親和性の低下或いは薬剤排出ポンプによって薬剤を菌体外へ汲みだすことで、薬剤の作用を低下させること等が報告されている（非特許文献７）。従って、ＤＮＡジャイレースの変異に対して有効な誘導体や薬剤排出ポンプの影響を受けにくい薬剤の開発が望まれている（非特許文献８）。【０００５】
このような状況下、本発明者等はピリドンカルボン酸の１位に５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル基、７位に３−アミノアゼチジン環を導入した新規な誘導体を見出している（特許文献６）。
しかしながら、当該誘導体においてもこれに耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌が確認され、十分な効果が得られないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公昭５５−３４１４４号公報
【特許文献２】特公昭５７−１０１０９号公報
【特許文献３】特公昭６１−１１９５５号公報
【特許文献４】特公昭６３−５２５１０号公報
【特許文献５】特公昭６３−６２５１０号公報
【特許文献６】国際公開第９６／２３７７５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】総合臨床44：1595〜1599,1995
【非特許文献２】日本化学療法学会雑誌43：547〜549,1995
【非特許文献３】Jpn.J.Antibiot.52:75〜92,1999
【非特許文献４】化学療法の領域7：95〜101,1991
【非特許文献５】モダンメディア56（10）：223〜241,2010
【非特許文献６】Am. J. Infect. Control 2007, 35, 237-253.
【非特許文献７】日本化学療法学会雑誌51（3）：132〜136,2003
【非特許文献８】日本化学療法学会雑誌52（7）：355〜360,2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対しても優れた効果を有する新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる実情に鑑み、臨床上優れた合成抗菌剤となり得る化合物を得るべく鋭意検討した結果、下式（１）で表わされる化合物が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対し優れた抗菌活性を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくいことを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の１）〜１３）に係るものである。
１）下記式（１）：【００１１】
【化１】
2017217441.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はアミノ基を示し、Ｒ2は基−ＮＨ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、基−Ｏ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアゼチジン−３−イル基、又は置換基を有していてもよいピロリジン−３−イル基を示す。）、又は基−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）又は次式（２）：【００１３】
【化２】
2017217441.tif 000004
【００１４】
（式中、ＹはＮＨ又はＣ−Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルヒドラジノ基、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ基、ピラゾール−１−イル基、ジメチルアミノ低級アルキル基又は水酸基を示し、Ｒ9a及びＲ9bは隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環を形成していてもよい。）を示し、ｎ及びｐは１又は２の整数を示す。）
で表される環状アミノ基を示し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基を示す。〕
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。【００１５】
２）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6又はＲ7で示される低級アルキル基がＣ1-4アルキル基である１）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
３）Ｒ3で示される低級アルコキシ基がＣ1-4アルコキシ基である１）又は２）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
４）Ｒ3で示されるハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である１）〜３）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
５）Ｒ1が水素原子、メチル基、臭素原子又はアミノ基であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基である、１）〜４）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
６）式（２）においてＹがＣ−Ｒ9aＲ9bであり、ｎ及びｐが１である５）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
７）Ｃ−Ｒ9aＲ9bにおいてＲ9aが水素原子であり、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基である６）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
８）Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基である１）〜７）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
９）１）〜８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
１０)１）〜８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び製薬上許容し得る担体を含有する抗菌剤組成物。
１１）抗菌剤を製造するための１）〜８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
１２）感染症を予防又は治療するために使用される１）〜８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
１３）１）〜８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対して優れた抗菌作用を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくい。従って、当該細菌を含めた感染症の治療に幅広く応用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基の炭化水素部分の炭素原子数が１〜７個（「Ｃ1-7」のように略す）であることを意味し、炭化水素部分は直鎖又は分岐鎖の何れでもよい。
また、「置換基を有していてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。
以下に、式（１）において使用した記号について説明する。
【００１８】
Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素が挙げられるが、好ましくは臭素原子である。
【００１９】
Ｒ1で示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００２０】
Ｒ2で示される基−ＮＨ−Ｒ6において、Ｒ6で示される「低級アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００２１】
Ｒ6で示される「アミノ低級アルキル基」としては、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基等のアミノＣ1-3アルキル基が好適に挙げられる。
【００２２】
Ｒ6で示される「ヒドロキシ低級アルキル基」としては、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基等のヒドロキシＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
【００２３】
Ｒ6で示される「ジメチルアミノ低級アルキル基」としては、３−ジメチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基等のジメチルアミノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
【００２４】
Ｒ6で示される「低級アルコキシ低級アルキル基」としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等のＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
【００２５】
Ｒ6で示される「モルホリノ低級アルキル基」としては、２−モルホリノエチル基、３−モルホリノプロピル基等のモルホリノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
【００２６】
Ｒ6で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」としては、Ｃ7-14アラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等のＣ6-12アリール−Ｃ1-2アルキル基が挙げられる。また、置換基を有するアラルキル基としては、アリール部分がメトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基等で１〜３置換されたアラルキル基が挙げられ、２，４−ジメトキシベンジル基が好適に挙げられる。
【００２７】
より好適なＲ6として、Ｃ1-4アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
【００２８】
Ｒ2で示される基−Ｏ−Ｒ7において、Ｒ7で示される「低級アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００２９】
Ｒ7で示される「置換基を有していてもよいアゼチジン−３−イル基」及び「置換基を有していてもよいピロリジン−３−イル基」における置換基としては、例えばＣ1-3アルキル基等が挙げられる。
当該置換基としては、例えばアゼチジン−３−イル基、１−メチルアゼチジン−３−イル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基が好適に挙げられる。
【００３０】
Ｒ2で示される基−（ＣＨ2）m−Ｒ8において、Ｒ8で示される「低級アルキルアミノ基」としては、例えばＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくはエチルアミノ基、メチルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ8で示される「環状アミノ基」としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等の４〜６員の飽和環状アミノ基が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基である。
【００３２】
Ｒ8で示される「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
【００３３】
より好適なＲ8としては、アミノ基、メチルアミノ基、アゼチジニル基、水酸基等が挙げられ、より好適にはアミノ基が挙げられ、好適なｍは１〜２である。
【００３４】
式（２）で表される環状アミノ基において、ＹがＣ−Ｒ9aＲ9bである場合の、Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1-4アルキル基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００３５】
Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキルアミノ基」としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基が挙げられる。
【００３６】
Ｒ9a及びＲ9bで示される「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」としては、例えばヒドロキシＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちヒドロキシＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくは２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ9a及びＲ9bで示される「ジメチルアミノ低級アルキル基」としては、ジメチルアミノメチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基等のジメチルアミノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
【００３８】
Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキルヒドラジノ基」としては、例えばメチルヒドラジノ基、エチルヒドラジノ基、プロピルヒドラジノ基、イソプロピルヒドラジノ基等のＣ1-3アルキルヒドラジノ基が挙げられ、このうち２−メチルヒドラジノ基、２−エチルヒドラジノ基がより好ましい。
【００３９】
Ｒ9a及びＲ9bが隣接する炭素原子と一緒になって形成される含窒素飽和複素環としては、好ましくは、窒素原子を少なくとも１個含む３〜６員の含窒素飽和複素環が挙げられ、好ましくは、アゼチジン等が挙げられる。
【００４０】
式（２）で表される環状アミノ基としては、好ましくは、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、３−Ｃ1-4アルキルアミノアゼチジン−１−イル基（例えば、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−エチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル基等）、３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノアゼチジン−１−イル基、３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル基、３−（Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ）アゼチジン−１−イル基（例えば、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ）アゼチジン−１−イル基等）、３−（ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル基、２−メチルヒドラジノアゼチジン−１−イル基、２，６−ジアザスピロ［３．３］−へプタン−２−イル基、１，６−ジアザスピロ［３．３］−へプタン−６−イル基、３−アミノピロリジン−１−イル基、ピペラジニル基等が挙げられる。より好ましくは３−Ｃ1-4アルキルアミノアゼチジン−１−イル基であり、更に好ましくは３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−エチルアミノアゼチジン−１−イル基である。
【００４１】
Ｒ3で示される「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素が挙げられるが、好ましくは臭素原子、塩素原子である。
【００４２】
Ｒ3で示される「低級アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００４３】
Ｒ3で示される「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
【００４４】
より好適なＲ3として、塩素原子、臭素原子、メチル基が挙げられる。
【００４５】
式中Ｒ4で示されるカルボキシル基保護基とは、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、比較的容易に解裂して、対応する遊離のカルボキシル基を生じる任意のものが挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のＣ1-7アルキル基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等のＣ2-7アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ2-7アルカノイルオキシＣ1-4低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシＣ1-4アルキル基；メトキシメチル基等のＣ1-4アルコキシメチル基；フタリジル基等のラクトニル基；１−ジメチルアミノエチル基等のジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。
なお、Ｒ4は、水素原子であるのが好ましい。
【００４６】
式中Ｒ5で示される水酸基保護基としては、比較的容易に解裂して、対応する遊離の水酸基を生じる任意のものが挙げられる。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基、２−ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ1-8アルカノイル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等の芳香族カルボニル基；ベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基等の芳香族メチルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、２−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等のＣ1-7アルキルオキシカルボニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基等のＣ1-4低級アルコキシメチル基の他、アセトキシメチル基、プロパノイルオキシメチル基、ブタノイルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ1-7アルキルカルボニルオキシメチル基；リン酸基、リン酸低級アルキルエステル基、硫酸基、硝酸基、リン酸オキシメチル基、Ｃ1-4アルキルリン酸オキシメチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。
なお、Ｒ5は、水素原子であるのが好ましい。
【００４７】
以上示した化合物のうち、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子（好ましくは臭素原子）又はＣ1-4アルキル基（好ましくはメチル基）であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基（好ましくはＹがＣ−Ｒ9aＲ9bであり、より好ましくはＲ9aが水素原子、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基）、ｎ及びｐが１である）であり、Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であるものがより好ましい。
【００４８】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、酸付加塩又は塩基付加塩の両方を形成することができる。なお、この塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも含まれる。酸付加塩としては、例えば（Ａ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（Ｂ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（Ｃ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（Ａ′）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（Ｂ′）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（Ｃ′）アンモニウム塩、（Ｄ′）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
【００４９】
ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
【００５０】
ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、光学活性体として存在し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される。更に、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、異なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明に包含される。
【００５１】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、置換基の種類等によって、それにあった任意の方法によって製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりである。
【００５２】
（１）製造例１
（工程１−１）
【００５３】
【化３】
2017217441.tif 000005
【００５４】
〔式中、Ｒ1aは、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ｒ14は低級アルカノイル基を示し、Ｌ1はハロゲン原子を示し、Ｌ2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示し、Ｒ3は前記と同様のものを示す。〕
【００５５】
すなわち、化合物（Ｉ）に対し、マロン酸エステル類を用いて増炭して化合物（ＩＩ）とした後、オルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｂ）と反応させて化合物(ＩＩＩ)を得る。次いで、これを環化反応に付し、得られた化合物（ＩＶ）をニトロ化した後、必要に応じて再エステル化をして化合物（Ｖ）とし、これを還元して化合物（ＶＩ）又は化合物（１Ａ）を得る。
【００５６】
ここで、Ｒ10で示される「低級アルキル基」としては好ましくはＣ1-4アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である。「低級アルケニル基」としては好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられ、より好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基等である。「アラルキル基」として好ましくはＣ7-14アラルキル基であり、より好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13で示される「低級アルキル基」としては、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはエチル基である。
Ｒ14で示される「低級アルカノイル基」としては、好ましくはＣ1-7アルカノイル基が挙げられ、好適には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。
Ｌ1及びＬ2で示されるハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、フッ素原子が挙げられる。
【００５７】
化合物（Ｉ）の増炭反応は、通常、化合物（Ｉ）を二塩化オキサリルもしくは塩化チオニルやカルボニルジイミダゾールを用いて活性化した後、塩基の存在下、マロン酸ジエステル又はマロン酸エチルカリウム等のマロン酸モノエステルを付加後、脱炭酸させることにより行う。活性化における反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間であり、付加反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００５８】
化合物（ＩＩ）とオルトギ酸エステル類（ａ）との反応は、通常０〜１６０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で行われ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。またオルトギ酸エステル類の使用量は、化合物（Ｉ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。
【００５９】
アニリン化合物（ｂ）との反応は、適当な反応溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒は、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００６０】
化合物（ＩＩＩ）の環化反応は、塩基性化合物の存在下又は、非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウムのようなアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のような無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の金属フッ化物、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等のような有機塩基類が挙げられる。本反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間で終了する。
【００６１】
化合物（ＩＶ）のニトロ化は、芳香族化合物に用いられる一般的な方法が用いられる。ニトロ化剤としては、硝酸もしくは硝酸塩と硫酸の組み合わせた混酸が挙げられる。反応温度は、−１０℃〜８０℃、反応時間は５分〜２４時間が望ましい。この時、反応に用いる酸により、水酸基が酸エステルへ変換される場合があり、その際は引き続き低級アルキルカルボニル化が必要になる。この反応は、得られる中間体のアルコール酸エステルに対し、一般的な有機酸を用いて行われる。用いられる酸は蟻酸、酢酸、プロピオン酸等が用いられ、好ましくは酢酸を用いる。
本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間で終了する。さらに、反応条件により、Ｒ10の加水分解を伴いカルボン酸が得られることがある。その際は再度低級アルキルエステル化を行う。エステル化は、芳香族カルボン酸に用いられる一般的な方法が用いられる。エステル化法としては、塩化チオニルもしくは二塩化オキサリル等を用いて得られる酸塩化物を経由し、相当する低級アルコールを用いて行われる。酸塩化物を得るための反応温度は、通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われ反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間が望ましく、続く低級アルコールとの反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われ反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００６２】
化合物（Ｖ）に対する還元反応は、一般的に用いられる方法が適用でき、例えば、酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ等を用いる溶解金属還元、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元、白金、ラネーニッケル、白金−炭素（Ｐｔ−Ｃ）、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）等を用いた接触還元法が挙げられる。
【００６３】
（工程１−２）
【化４】
2017217441.tif 000006
【００６４】
〔式中、Ｒ2aは、基−ＮＨ−Ｒ6、基−Ｏ−Ｒ7（Ｒ6及びＲ7は前記と同様のもの示す）又は式（２）で示される環状アミノ基を示し、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ14、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【００６５】
すなわち、化合物（ＶＩ）とＲ2a−Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応後、必要に応じて脱保護し化合物（１Ｂ）又は（１Ｂ'）を得、次いでＲ10及び／又はＲ14の保護基を脱離することにより化合物（１Ｃ）を得る。
また、別法として化合物（ＶＩ）の保護基を脱離して化合物（ＶＩＩ）とし、同様の置換反応を行って化合物（１Ｃ）を得ることもできる。Ｌ２がアミノ基である化合物（１Ｄ）は、化合物（１Ａ）を加水分解等の脱保護反応により保護基の脱離を行えば得ることができる。
【００６６】
芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等の存在下、室温〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
Ｒ2a−Ｈ（化合物（ｃ））の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、等モル〜５倍モルとするのが良い。また、この反応は弱いルイス酸として塩化リチウム等のリチウム塩存在下で反応を行う場合もある。
【００６７】
さらに、Ｒ2aの導入に際し、用いる試薬の種類や反応条件によって、Ｒ14が脱離された化合物（１Ｂ'）を得ることもある。
【００６８】
また、Ｒ2aの導入に際し、保護基を有するＲ2a−Ｈ (化合物ｃ)を用いて芳香族置換反応を行うこともある。例えば、ジメトキシベンジルアミンやｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ基を導入した場合は、酸性化合物によりジメトキシベンジル基及びｔ−ブトキシカルボニル基が脱離され、目的とするアミノ基やアミノプロピルアミノ基が導入された化合物が得られる。使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で行われ、反応時間は通常、５分〜１０時間で終了する。
【００６９】
化合物（１Ｂ）又は（１Ｂ'）の脱保護反応は、例えば一般的に用いられる加水分解反応が適用でき、例えば、アルコール溶液中、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基を用いて行うことができる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間である。
【００７０】
（工程１−３）
【化５】
2017217441.tif 000007
【００７１】
〔式中、Ｒ4aはカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5aは水酸基保護基を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3は前記と同様のものを示す。〕
Ｒ4aで示されるカルボキシル基保護基、Ｒ5aで示される水酸基保護基はそれぞれＲ4及びＲ5で示したものと同様のものが挙げられる。
【００７２】
すなわち、化合物（１Ｃ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｅ）を得、次いで水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｆ）を得る。また、別法として化合物（１Ｃ）に対して水酸基保護基を導入して化合物（１Ｇ）とした後に、カルボキシル基保護基を導入して化合物（１Ｆ）へ導くこともできる。
【００７３】
カルボキシル基保護基の導入は、アルキルハライド又は４-ハロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール、アセトキシメチルハライド、ピバロイルオキシメチルハライド等をトルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等、及び添加剤、例えばヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等の存在下、室温〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【００７４】
水酸基保護基の導入は、オキシ塩化リン、ジアルキルクロロメチル燐酸エステル、ジベンジルクロロメチル燐酸エステル等を、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等の存在下、冷却下〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【００７５】
（２）製造法２
（工程２−１）
【００７６】
【化６】
2017217441.tif 000008
【００７７】
〔式中、Ｒ15はアミノ保護基を示し、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【００７８】
すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、オルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応に付して、得られた化合物（Ｘ）のアミノ保護基Ｒ15を脱離することにより、化合物（ＸＩ）を得る。
【００７９】
Ｒ15で示される「アミノ保護基」としては、好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、２，４−ジメトキシベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。
【００８０】
化合物（ＶＩＩＩ）とオルトギ酸エステル類との反応、及びアニリン化合物（ｄ'）との反応は、工程１−１と同様の方法で行うことができる。また、化合物（Ｘ）を得るための環化反応も、工程１−１と同様の方法で行うことができる。
化合物（Ｘ）のアミノ保護基Ｒ15の脱離は一般的な脱保護反応により行われる。例えばアニソール等のカチオン補足剤の存在下、酸性化合物を用いて適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で行われ、反応時間は通常、５分〜１０時間で終了する。
【００８１】
（工程２−２）
【化７】
2017217441.tif 000009
【００８２】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【００８３】
すなわち、化合物（ＸＩ）とＲ2a−Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（１Ｈ）を得、次いで脱保護反応により保護基を脱離することにより化合物（１Ｉ）を得る。また、別法として化合物（ＸＩ）を脱保護し化合物（ＸＩＩ）とし、置換反応を行って化合物（１Ｉ）へ導くこともできる。
【００８４】
化合物（ＸＩ）の芳香族置換反応、化合物（１Ｈ）の脱保護反応は、工程１−２と同様の方法で行うことができる。
【００８５】
また、化合物（１Ｉ）は、化合物（ＸＩ）を前記と同様の方法で脱保護反応に付し保護基を脱離して化合物（ＸＩＩ）とし、前記と同様の置換反応を行って（１Ｉ）へ導くこともできる。
【００８６】
（工程２−３）
【化８】
2017217441.tif 000010
【００８７】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ10は前記と同様のものを示す。〕
【００８８】
すなわち、工程１−３と同様に、化合物（１Ｈ）に対し、水酸基保護基を導入することにより化合物（１Ｊ）を得る。
【００８９】
（工程２−４）
【化９】
2017217441.tif 000011
【００９０】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5aは前記と同様のものを示す。〕
【００９１】
すなわち、工程１−３と同様に、化合物（１Ｉ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｋ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｌ）を得る。また、別法として化合物（１Ｉ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｍ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｌ）へ導くこともできる。
【００９２】
（３）製造法３
（工程３−１）
【化１０】
2017217441.tif 000012
【００９３】
〔式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【００９４】
すなわち、化合物（Ｉ'）をニトロ化し化合物（ＸＩＩＩ）とした後、増炭反応を行い化合物（ＸＩＶ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させて化合物（ＸＶ）を得る。次いでこれを環化反応に付し、得られた化合物（ＸＶＩ）のニトロ基を還元した後、アミノ保護基Ｒ15を脱離することで化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。
【００９５】
化合物（Ｉ'）のニトロ化は、芳香族化合物に用いられる一般的な方法が用いられる。ニトロ化剤としては、硝酸もしくは硝酸塩と硫酸の組み合わせた混酸が挙げられる。反応温度は、−１０℃〜８０℃、反応時間は５分〜２４時間が望ましい。
【００９６】
化合物（ＸＩＩＩ）の増炭反応、化合物（ＸＩＶ）とオルトギ酸エステル類との反応、アニリン類（ｃ）との反応、及び化合物（ＸＶＩ）を得るための環化反応は、何れも工程１−１と同様の方法で行うことができる。
【００９７】
化合物（ＸＶＩ）の還元反応は、一般的に用いられる方法が適用でき、例えば、酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ等を用いる溶解金属還元、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元、白金、ラネーニッケル、白金−炭素（Ｐｔ−Ｃ）、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）等を用いた接触還元法が挙げられる。特に鉄による反応が好ましく、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
化合物（ＸＶＩＩ）におけるＲ15を脱離するための脱保護反応は、工程２−１と同様の方法で行うことができる。
【００９８】
（工程３−２）
【化１１】
2017217441.tif 000013
【００９９】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【０１００】
すなわち、化合物（ＸＶＩＩＩ）とＲ2a−Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（１Ｎ）を得、次いで脱保護反応により保護基を脱離することにより化合物（１Ｏ）を得る。
【０１０１】
化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ｃ）の芳香族置換反応、化合物（１Ｎ）の脱保護反応は、工程１−２と同様の方法で行うことができる。
【０１０２】
（工程３−３）
【化１２】
2017217441.tif 000014
【０１０３】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ10は前記と同様のものを示す。〕
【０１０４】
すなわち、工程１−３と同様に、化合物（１Ｎ）に対し、水酸基保護基を導入することにより化合物（１Ｐ）を得る。
【０１０５】
（工程３−４）
【化１３】
2017217441.tif 000015
（工程３−４）
【０１０６】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5aは前記と同様のものを示す。〕
【０１０７】
すなわち、工程１−３と同様に、化合物（１Ｏ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｑ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｒ）を得る。また、別法として化合物（１Ｏ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｓ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｒ）へ導くこともできる。
【０１０８】
（４）製造法４
（工程４−１）
【化１４】
2017217441.tif 000016
【０１０９】
〔式中、Ｒ16は低級ジアルキルアミノ基を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【０１１０】
すなわち、化合物（Ｉ'）とＲ2a−Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（ＸＩＸ）を得た後、増炭反応を行い化合物（ＸＸ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）もしくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ｅ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応し、得られた化合物（ＸＸＩＩ）のアミノ保護基を脱離することにより化合物（１Ｔ）を得る。また、化合物（１Ｔ）のカルボキシル基保護基を脱離することより化合物（１Ｕ）を得ることができる。
【０１１１】
化合物（Ｉ'）とＲ2a−Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の存在下、０℃〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。化合物（ｃ）の使用量は、化合物（Ｉ'）に対し、等モル〜５倍モルとするのが良い。
【０１１２】
化合物（ＸＸ）を得るための増炭反応、化合物（ＸＸ）とオルトギ酸エステル類（ａ）との反応は、工程１−１で示した方法と同様の方法で行うことができる。また、別法として、化合物（ＸＸ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール等のアセタール類（ｅ）と反応させた後、化合物（ｄ'）と反応させて化合物（ＸＸＩ）へ導くこともできる。アセタール類（ｅ）において、Ｒ16で示される低級ジアルキルアミノ基としては、Ｃ1-3ジアルキルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
アセタール類との反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものならいずれを用いてもよく、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１３】
また、化合物（ＸＸＩＩ）を得るための環化反応は、工程１−１と同様の方法で行うことができ、化合物（ＸＸＩＩ）の脱保護反応、化合物（１Ｔ）の脱保護反応は、工程１−２と同様の方法で行うことができる。
【０１１４】
（工程４−２）
【化１５】
2017217441.tif 000017
【０１１５】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5a、は前記と同様のものを示す。〕
【０１１６】
すなわち、工程１−３と同様に、化合物（１Ｕ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｖ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｗ）を得る。また、別法として化合物（１Ｕ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｘ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｗ）へ導くこともできる。
【０１１７】
（５）製造法５
（工程５−１）
【化１６】
2017217441.tif 000018
【０１１８】
〔式中、Ｒ17は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ18は低級アルキル基を示し、Ｒ19はアミノ保護基を示し、Ｒ1a，Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
【０１１９】
すなわち、化合物（ＸＸＩＩＩ）とマロン酸ジエステル類との芳香族置換反応、続く脱保護反応を行って化合物（ＸＸＩＶ）を得る。次いで、転位反応によって化合物（ＸＸＶ）とし、次いで加水分解反応を行い、化合物（ＸＸＶＩ）を得る。次いで、増炭反応を行い化合物（ＸＸＶＩＩ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）もしくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ｅ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応に付し、得られた化合物（ＸＸＩＸ）のアミノ保護基Ｒ15及びアミノ保護基Ｒ19を脱離することにより化合物（１Ｙ）を得る。さらに化合物（１Ｙ）のカルボキシル基保護基を脱離することより化合物（１Ｚ）を得ることができる。
【０１２０】
Ｒ17で示される低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基としては、Ｒ10で示したものと同様のものを示す。
Ｒ18で示される低級アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはｔ−ブチル基である。
Ｒ19で示されるアミノ保護基としては、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【０１２１】
化合物（ＸＸＩＩＩ）とマロン酸ジエステル類との芳香族置換反応は、通常、化合物（ＸＸＩＩＩ）に塩基の存在下、マロン酸ジ−ｔ−ブチル等のマロン酸ジエステル類の付加により行われ、続いて脱保護、脱炭酸させることにより行われる。
【０１２２】
芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のような無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の存在下、０℃〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。マロン酸ジエステル類の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対し、等モル〜５倍モルとするのが良い。
【０１２３】
また、芳香族置換反応に続く、Ｒ18の脱離と脱炭酸により（ＸＸＩＶ）が得られる。Ｒ18の脱離反応は、Ｒ17が除去されない条件で行う必要がある。例えば、酸による脱離、脱炭酸反応は、通常トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じてトリフルオロ酢酸等の有機酸や塩酸等の無機酸の存在下、０℃〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【０１２４】
化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）への反応はクルチウス転位によるイソシアネートの合成と続くアルコールによる補足により行われる。通常、化合物（ＸＸＩＶ）を二塩化オキサリルもしくは塩化チオニルやカルボニルジイミダゾールを用いて活性化した後、アジ化ナトリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド等のアジ化剤を反応させた後、生成するイソシアネートを相当するアルコールで補足することで保護されたアミンへ変換できる。別法として、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、ジフェニルリン酸アジドを用いて一度にイソシアネートまで変換することもできる。最初の活性化における反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間であり、続くアジ化剤との反応は通常、１０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間であり、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われる。最後のアルコールでの補足は通常、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間であり、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われる。
【０１２５】
化合物（ＸＸＶ）の加水分解反応は工程１−２と同様の方法で行うことができ、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得るための増炭反応は、工程１−１と同様の方法で行うことができる。
化合物（ＸＸＶＩＩ）とオルトギ酸エステル類（ａ）、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類（ｅ）との反応は工程４−１と同様の方法で行うことができる。
また、化合物（ｃ）との反応、化合物（ＸＸＩＸ）を得るための環化反応は、工程１−１と同様の方法で行うことができる。
【０１２６】
化合物（ＸＸＩＸ）のアミノ保護基Ｒ15およびＲ19の脱保護反応は、一般的な方法で行われる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基では、本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で行われ、反応時間は通常、５分〜１０時間で終了する。
【０１２７】
化合物（１Ｙ）の脱保護反応は、工程１−２と同様の方法で行うことができる。
【０１２８】
なお、原料として用いる化合物（Ｉ）、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、市販品を購入して用いることができる。
【０１２９】
（６）製造法６
（工程６−１）
【化１７】
2017217441.tif 000019
【０１３０】
〔式中、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２は前記と同様のものを示す。〕
【０１３１】
すなわち、化合物（ＸＸＸ）を臭素化し化合物（ＸＸＸＩ）とした後、工程１−１と同様に増炭反応を行うことで化合物（ＶＩＩＩ´）を得る。
【０１３２】
化合物（ＸＸＸ）の臭素化反応は、濃硫酸等の強酸中、Ｎ-ブロモスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリンジオン等の臭素化剤を用いて行われる。反応温度は、−１０℃〜８０℃、反応時間は７２〜１２０時間が望ましい。また臭素化剤の使用量は、化合物（ＸＸＸ）に対し、等モル〜５倍モルとするのが良い。
【０１３３】
（７）製造法７
（工程７−１）
【化１８】
2017217441.tif 000020
【０１３４】
〔式中、Ｒ３ａは低級アルキル基を示し、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２は前記と同様のものを示す。〕
【０１３５】
すなわち、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対してアルキル化及び転移反応を行い化合物（ＸＸＸＩＩＩ）とした後、工程１−１と同様に増炭反応を行うことで化合物（ＶＩＩＩ´´）を得る。
【０１３６】
Ｒ3ａで示される低級アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のＣ１−４アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基である。
【０１３７】
化合物（ＸＸＸＩＩ）のアルキル化及び転移反応は、通常、化合物（ＸＸＸＩＩ）をリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を用いて活性化した後、ヨードメタン、ヨードエタン等のアルキル化剤を付加させることにより行う。この時、臭素原子のアルキル基への変換と、カルボキシル基オルト位への臭素原子の転移が進行した化合物（ＸＸＸＩＩＩ）が得られる。使用される溶媒としては、該反応に影響しないものならいずれを用いてもよく、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。活性化における反応は、通常−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃〜−５０℃で行われ、反応時間は通常、１０分〜２時間、好ましくは１５分〜１時間であり、付加及び転移反応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で行われ、反応時間は通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間である。
【０１３８】
（８）製造法８
（工程８−１）
【化１９】
2017217441.tif 000021
【０１３９】
〔式中、Ｒ２０は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２１はアミノ基保護基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４ａは前記と同様のものを示す。〕
【０１４０】
すなわち、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対し、アミノ基保護基の導入を行い、次いで、工程１−３と同様に、カルボキシル基保護基の導入を行い、得られた化合物（ＸＸＸＶＩ）のアミノ基保護基Ｒ２１を脱離することにより、化合物（１Ａ１）を得る。
【０１４１】
Ｒ２０で示される低級アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−４アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
【０１４２】
Ｒ２１で示されるアミノ基保護基としては、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはアリルオキシカルボニル基である。
【０１４３】
化合物（ＸＸＸＩＶ）に対するアミノ基保護基の導入は、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル等をトルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等の存在下、室温〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【０１４４】
化合物（ＸＸＸＶＩ）のアミノ基保護基Ｒ２１の脱離は一般的な脱保護反応により行われる。例えばジメドン、トリメチルシリルジメチルアミン、１，３−ジメチルバルビツール酸等の添加剤の存在下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウムを用いて適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。本反応は、通常０〜５０℃、好ましくは０〜３５℃で行われ、反応時間は通常、数分〜１０時間で終了する。
【０１４５】
（９）製造法９
（工程９−１）
【化２０】
2017217441.tif 000022
【０１４６】
〔式中、Ｒ５ｂは水酸基保護基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１は前記と同様のものを示す。〕
【０１４７】
すなわち、化合物（ＸＸＸＶ）に対して水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）とし、次いで、工程８−１と同様に、アミノ基保護基の脱離を行うことにより化合物（１Ａ２）を得る。
【０１４８】
Ｒ5ｂで示される水酸基保護基としては、好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基等の低級アルキルカルボニル基が挙げられ、より好ましくはアセチル基である。
【０１４９】
化合物（ＸＸＸＶ）に対する水酸基保護基の導入は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸等の対称酸無水物、もしくは酢酸ピバル酸無水物、プロピオン酸ピバル酸無水物、酪酸ピバル酸無水物、イソ酪酸ピバル酸無水物等の非対称酸無水物を、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、４−ジメチルアミノピリジン存在下、室温〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【０１５０】
（１０）製造法１０
（工程１０−１）
【化２１】
2017217441.tif 000023
【０１５１】
〔式中、Ｒ２２はアルキル基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ２０は前記と同様のものを示す。〕
【０１５２】
すなわち、化合物（１Ａ３）に対し、アルキル基の導入を行い、化合物（１Ａ４）又は化合物（１Ａ５）を得る。
【０１５３】
Ｒ２２で示されるアルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等が挙げられ、より好ましくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基である。
【０１５４】
化合物（１Ａ３）に対するアルキル基の導入は、ヨードメタン、ヨードエタン、４-ハロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール等のハロゲン化アルキルをトルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等、及び添加剤、例えばヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等の存在下、室温〜１００℃での存在下、室温〜１００℃で行われる。反応時間は数分〜４８時間で終了する。
【０１５５】
斯くして得られた本発明のピリドンカルボン酸誘導体は常法に従い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。
【０１５６】
斯くして得られる、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、試験例１〜２に示すように、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対し優れた抗菌活性を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくい性質を有する。したがって、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、臨床上有用な抗菌剤として使用できる。
【０１５７】
本発明の抗菌剤は、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに、抗菌剤組成物（医薬製剤）として調製し得る。
【０１５８】
注射剤のための製剤としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することができる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
【０１５９】
点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
【０１６０】
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
【０１６１】
本発明の抗菌剤の投与量は、投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩として、一般に成人で一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【０１６２】
以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１６３】
[参考例 1]
【化２２】
2017217441.tif 000024
8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１６４】
3-(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチル16.3 gにオルト蟻酸エチル11.1 g、無水酢酸12.8 gを加えて19時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。【０１６５】
2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール7.1 gをジクロロメタン200 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して2-(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル 20.3gを得た。【０１６６】
得られた化合物 20.0 g、塩化リチウム3.6 gをN-メチルピロリジン-2-オン84 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン6.8gを加えて80℃で1時間撹拌した。放冷後、水800 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム800 mLに溶解し水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を17.5 g得た。【０１６７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.27 (2H, d, J = 5Hz), 5.42 (1H, t, J = 5Hz), 7.33 (1H, dt, J = 13Hz, 3Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.26 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.35 (1H, s)【０１６８】
[参考例 2]
【化２３】
2017217441.tif 000025
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１６９】
8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル4.6 gを濃硫酸40 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4gを加えて50℃で4時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で4時間撹拌した。放冷後、酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解して水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を3.2 g得た。【０１７０】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.83 (3H,s), 4.94 (1H, d, J = 14Hz), 4.99 (1H, d, J = 14Hz), 7.95 (1H, d, J = 12Hz), 8.46 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.75 (1H, d, J = 7Hz), 8.83 (1H, s)【０１７１】
[参考例 3]
【化２４】
2017217441.tif 000026
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１７２】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸2.7 gをジクロロメタン50 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.2 mL、塩化オキサリル1 mLを加えて室温で10分間攪拌した。これにエタノール20mLを加えた。反応液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を1.5 g得た。【０１７３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 4.93 (1H, d, J = 13Hz), 5.00 (1H, d, J = 13Hz), 7.94 (1H, d, J = 12Hz), 8.28 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.51 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 7Hz)【０１７４】
[参考例 4]
【化２５】
2017217441.tif 000027
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１７５】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.9 gを酢酸50 mLに溶解し、還元鉄0.9 gを加えて70℃で30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0〜4%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を1.8 g得た。【０１７６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (1H, d, J = 13Hz), 4.74 (1H, d, J = 13Hz), 5.76 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.30 (1H, d, J = 12Hz), 8.25 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.33 (1H, s)【０１７７】
[実施例 1]
【化２６】
2017217441.tif 000028
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１７８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-(エチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物230 mgを得た。【０１７９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.90 (3H, s), 2.45 (2H, q, J = 7Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13Hz), 4.78 (1H, d, J = 13Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, d, J = 14Hz), 8.22 (1H, s)【０１８０】
[実施例2]
【化２７】
2017217441.tif 000029
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１８１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を12 mg得た。【０１８２】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.98 (3H, t, J = 7Hz), 2.48 (2H, q, J = 7Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.93-4.15 (4H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.47 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.91 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (1H, s)【０１８３】
[実施例 3] 
【化２８】
2017217441.tif 000030
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１８４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-(プロピルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で2時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を180 mg得た。【０１８５】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.84 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.32-1.39 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.49-4.53 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13Hz), 4.77 (1H, d, J = 13Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, d, J = 14Hz), 8.22 (1H, s)【０１８６】
[実施例 4] 
【化２９】
2017217441.tif 000031
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１８７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル180mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を110 mg得た。【０１８８】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.85 (3H, t, J = 7Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7Hz), 3.48-3.54 (1H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5Hz), 5.47 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.90 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (1H, s)【０１８９】
[実施例 5] 
【化３０】
2017217441.tif 000032
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０１９０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-アミノピロリジン130 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、35℃で16時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物170 mgを得た。【０１９１】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.98-2.04 (1H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (1H, d, J = 12Hz), 4.75 (1H, d, J = 12Hz), 5.66 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, d, J = 13Hz), 7.91 (1H, d, J = 13Hz), 8.30 (1H, s)【０１９２】
[実施例 6] 
【化３１】
2017217441.tif 000033
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１９３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル170 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでエタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物を75 mg得た。【０１９４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.60-1.68 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.08-3.69 (5H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 5.06 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.17 (1H, d, J = 12Hz), 8.01 (1H, d, J = 13Hz), 8.54 (1H, s)【０１９５】
[実施例 7] 
【化３２】
2017217441.tif 000034
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１９６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル250 mg、ピペラジン130 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、50℃で3日間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をクロロホルム30mLに溶解し、トリエチルアミン100 mg二炭酸ジ-t-ブチル300 mgを加えて室温で2時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水溶液、食塩水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム（0〜1%メタノール/クロロホルム）で分離した。
得られた化合物をメタノール2 mLに溶解し、4mol/L塩化水素/1,4-ジオキサン3 mLを加えて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して粗製の塩酸塩を得た。この塩酸塩をエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて50℃で15分間撹拌した。放冷後、6M塩酸0.33 mLを加えて中和して減圧留去した。得られた残渣を20%メタノール/クロロホルムに溶解して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をエタノールより結晶化して標記化合物を5 mg得た。【０１９７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ2.90-3.40 (8H, br), 3.99 (1H, d, J = 13Hz), 4.04 (1H, d, J = 13Hz), 5.52 (2H, br), 6.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 8.20 (1H, d, J = 12Hz), 8.58 (1H, s)【０１９８】
[実施例 8] 
【化３３】
2017217441.tif 000035
(S)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０１９９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、(S)-3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して、(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを130 mg得た。得られた化合物130 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を93 mg得た。【０２００】
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.60-1.68 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.08-3.69 (5H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 5.07 (1H, brs), 5.46 (1H, s), 5.47 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 8.00 (1H, d, J = 13Hz), 8.53 (0.5H, s), 8.53 (0.5H, s)【０２０１】
[参考例 5] 
【化３４】
2017217441.tif 000036
3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル【０２０２】
3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.86 gにジクロロメタン 50 mL、テトラヒドロピラン-4-オン 0.50 gを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.5 g、酢酸 1 mLを氷冷下で加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和重曹水 50 mLで3回、飽和食塩水 50 mLで1回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.3 gを得た。【０２０３】
1H-NMR (CDCl3): δ1.38-1.42 (11H, m), 1.45-1.62 (1H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.40 (2H, dt, J = 2.2 Hz, 11.8 Hz), 3.60-3.71 (3H, m), 3.95-3.97 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 8.1 Hz). 【０２０４】
[実施例 9] 
【化３５】
2017217441.tif 000037
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２０５】
3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.15 gに酢酸エチル 1.0 mL, 4mol/L 塩化水素/酢酸エチル 1.0 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩を得た。
得られた化合物にアセトニトリル 1.0 mL、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.15 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.13 mL を加え室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル0.50 mLに懸濁させた。析出物を濾取し、標記化合物 0.13  gを得た。【０２０６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.18-1.24 (5H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.48-2.50 (1H, m), 3.24 (2H, dt, J = 2.2 Hz, 6.5 Hz), 3.60-3.67 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.65 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.22 (1H, s).【０２０７】
[実施例 10]
【化３６】
2017217441.tif 000038
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２０８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.13 gにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水0.80 mL を加え室温で4日間撹拌した。5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。【０２０９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (2H, dq, J = 4.35 Hz, 11.3 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.55-2.59 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 2.3 Hz, 11.8 Hz), 3.68 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.15-4.01 (4H, m), 4.63-4.68 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1H, s).【０２１０】
[実施例 11]
【化３７】
2017217441.tif 000039
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２１１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.21 gにアセトニトリル1.0 mL、3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン塩酸塩 0.11 g、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.14 gを得た。【０２１２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89 (3H, s), 2.69-2.75 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.66 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.22 (1H, s).【０２１３】
[実施例 12]
【化３８】
2017217441.tif 000040
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２１４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.14 gにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え50 ℃で1時間撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。【０２１５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 4.65-4.69 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.47 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1H, s).【０２１６】
[実施例 13]
【化３９】
2017217441.tif 000041
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２１７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 50 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 52 mg、トリエチルアミン 98 μL を加え室温で15時間撹拌した。反応液に1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 88 μL を加え室温で4時間攪拌した。析出物を濾取し、標記化合物 37 mgを得た。【０２１８】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98-4.03 (1H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.13 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.23 (1H, s).【０２１９】
[実施例 14]
【化４０】
2017217441.tif 000042
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２２０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 37 mg にエタノール 3.0 mL、2mol/L 水酸化リチウム水溶液 0.17 mL を加え40 ℃で1時間攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、1mol/L 塩酸を加え溶液を中和し、析出物を濾取した。得られた固体にエタノール 1.0 mLを加え1時間加熱還流した。析出物を濾取し、標記化合物 14 mgを得た。【０２２１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.05-4.17 (4H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.47 (2H, brs), 5.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.13 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.47 (1H, s).【０２２２】
[実施例 15]
【化４１】
2017217441.tif 000043
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２２３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.15 g にジメチルスルホキシド1.5 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 0.13 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.30 mL を加え40 ℃で3日間撹拌した。反応液にアセトニトリル 3.0 mL、水 50 mLを加えた、クロロホルム 20 mLで3回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性の残渣にアセトニトリル 5.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。【０２２４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.09 Hz), 2.19 (3H, s), 3.38-3.41 (1H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 5.09-5.12 (1H, m), 5.40 (2H, brs), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.29 (1H, s).【０２２５】
[実施例 16]
【化４２】
2017217441.tif 000044
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２２６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.11 gにエタノール 2.0 mL、2mol/L 水酸化リチウム水溶液 0.51 mL を加え50 ℃で2時間攪拌した。1mol/L 塩酸を加え溶液を中和した。析出物を濾取し、標記化合物 42 mgを得た。【０２２７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 4.5 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.63-4.74 (2H, m), 5.02-5.06 (1H, m), 5.51 (2H, brs), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.48 (1H, s).【０２２８】
[実施例 17]
【化４３】
2017217441.tif 000045
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２２９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二酢酸塩 77 mg を室温で加え、室温で5日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物99 mg を得た。【０２３０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.89 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.22 (1H, s).【０２３１】
[実施例 18]
【化４４】
2017217441.tif 000046
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２３２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル）-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 54 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.19 mL を加え室温で1日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、1mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物39 mg を得た。【０２３３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.34 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 13.0, 6.0 Hz), 4.11-4.15 (3H, m), 4.29 (2H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 5.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 14.0 Hz)【０２３４】
[実施例 19]
【化４５】
2017217441.tif 000047
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２３５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL と3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 56 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物85 mg を得た。【０２３６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.11-4.22 (6H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.23 (1H, s).【０２３７】
[実施例 20]
【化４６】
2017217441.tif 000048
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２３８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 85 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.37 mL を加え室温で2日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、1mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物69 mg を得た。【０２３９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (3H, s), 2.24 (3H, brs), 4.07 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.22 (4H, brs), 5.05 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.48 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.46 (1H, s).【０２４０】
[実施例 21]
【化４７】
2017217441.tif 000049
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２４１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL とジメチルアミノプロピルアミン 36 μL を室温で加え、50 ℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、水50mL、次いで飽和食塩水50 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物90 mg を得た。【０２４２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.69 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.30 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.51-3.55 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.61 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.20 (1H, s).【０２４３】
[実施例 22]
【化４８】
2017217441.tif 000050
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２４４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 90 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.30 mL を加えて5時間加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 29 mg を得た。【０２４５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.84-1.90 (2H, m), 2.72 (6H, s), 3.02 (2H, brs), 3.43-3.45 (2H, m), 5.28 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.55 (1H, s).【０２４６】
[実施例 23]
【化４９】
2017217441.tif 000051
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル【０２４７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.10 mgにメタノール2.0 mL、炭酸カリウム 55 mgを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取した後に水 2.0 mLで洗浄し、標記化合物 56 mgを得た。【０２４８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74 (3H, s), 3.92 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.36 (1H, s).【０２４９】
[実施例 24]
【化５０】
2017217441.tif 000052
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２５０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル 56 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.90 mLを加え室温で一晩撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 44 mgを得た。【０２５１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.98 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.09-4.12 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.52 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 11.0 Hz),  8.54 (1H, s).【０２５２】
[参考例 6] 
【化５１】
2017217441.tif 000053
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２５３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.14 gに酢酸 1.0 mL、6mol/L 塩酸 2.0 mLを加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応液を水 10 mLに注ぎ、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを約6に調整した。析出物を濾取した。ろ液はクロロホルム 30 mLで2回抽出した。抽出液に先ほど得られた析出物を溶かし、クロロホルムを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：1％酢酸/クロロホルム＝ 0 - 6% グラジエント）に付し、標記化合物 36 mg を得た。【０２５４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.03 (1H, brm), 5.65 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, s).【０２５５】
[実施例 25]
【化５２】
2017217441.tif 000054
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２５６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 20 mgにジメチルスルホキシド 0.18 mL、3-アミノアゼチジン塩酸塩 11 mg、塩化リチウム 18 mg、N-メチルピロリジン 36 μLを加え、40 ℃で20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 14 mgを得た。【０２５７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.94-4.21 (4H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 5.05 (1H, brm), 5.47 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.44 (1H, s).【０２５８】
[参考例 7] 
【化５３】
2017217441.tif 000055
2-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル【０２５９】
3-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチル21.0 gにオルト蟻酸エチル18.0 g、無水酢酸21.0 gを加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール11.6 gをジクロロメタン150 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をn-ヘキサンに分散して濾取、乾燥して標記化合物29.3 g得た。【０２６０】
1H-NMR (DMSO-d6) ; δ1.03 (3H, t, J = 7Hz), 4.01 (2H, q, J = 7Hz), 4.60 (2H, d, J = 5Hz), 5.81 (1H, t, J = 5Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.41 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.50 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.56 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.73 (0.7H, d, J = 14Hz)【０２６１】
[参考例 8] 
【化５４】
2017217441.tif 000056
8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２６２】
2-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル29.3 g、塩化リチウム3.4 gをN,N-ジメチルホルムアミド150 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン11.5 gを加えて室温で一晩撹拌した。氷水1 Lに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム1 Lに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を20.0 g得た。【０２６３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.30 (2H, d, J = 5Hz), 5.41 (1H, t, J = 5Hz), 7.32 (1H, dt, J = 8Hz, 3Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.23 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.33 (1H, s)【０２６４】
[参考例 9] 
【化５５】
2017217441.tif 000057
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２６５】
8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル20.0 gを濃硫酸200 mLに溶解し、硝酸カリウム11.7 gを加えて50℃で5時間撹拌した。反応液を氷水2 Lに注ぎ込み、酢酸エチル2 Lで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状物を得た。これを酢酸200 mLに溶解して80℃で3時間撹拌した。放冷後、酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解して水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取した。得られた固体をジクロロメタン200 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.3 mL、次いで塩化オキサリル4 mLを加えて10分間撹拌した。これにエタノール30 mLを加えた。反応液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を10.6 g得た。【０２６６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 5.01 (2H, d, J = 13Hz), 7.92 (1H, d, J = 12Hz), 8.24 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.49 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7Hz)【０２６７】
[参考例 10]
【化５６】
2017217441.tif 000058
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２６８】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル15.8 gを酢酸300 mLに溶解し、還元鉄8.0 gを加えて80℃で90分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム500 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化した。この結晶をシリカゲルカラム（0〜3%メタノール/ クロロホルム）で分離して標記化合物を11.5 g得た。【０２６９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 4.75 (1H, d, J = 12Hz), 5.76 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 12Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.31 (1H, s)【０２７０】
[実施例 26]
【化５７】
2017217441.tif 000059
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２７１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル）-8-クロロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを230 mg得た。
得られた化合物230 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて80℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を160 mg得た。【０２７２】
1H-NMR (DMSO-d6) ; δ1.17 (3H, t, J = 7Hz), 2.91 (2H, q, J = 7Hz), 4.00-4.13 (3H, m), 4.53-4.59 (2H, m), 4.68-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.95 (1H, d, J = 14Hz), 8.39 (1H, s)【０２７３】
[実施例 27]
【化５８】
2017217441.tif 000060
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２７４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ ジエチルエーテルより結晶化して、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを220 mg得た。
得られた化合物をエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和して析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を160 mg得た。【０２７５】
1H-NMR (DMSO-d6) ; δ0.84 (3H, t, J = 7Hz), 1.32-1.39 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7Hz), 3.41-3.54 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.48 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.14 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.37 (1H, s)【０２７６】
[実施例 28]
【化５９】
2017217441.tif 000061
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２７７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.35 gにアセトニトリル6.0 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 0.28 g、トリエチルアミン 0.76 mL を加え室温で4日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.37 gを得た。【０２７８】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.68-3.76 (1H, m), 4.31-4.48 (4H, m), 4.60-4.70 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.30 (1H, s).【０２７９】
[実施例 29]
【化６０】
2017217441.tif 000062
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２８０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.37 gにエタノール 3.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 1.0 mL を加え室温で一晩撹拌した。5%  クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした後、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 0.22 gを得た。【０２８１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.18 (3H, s), 3.39-3.45 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.46 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J =  11.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s) .【０２８２】
[実施例 30]
【化６１】
2017217441.tif 000063
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２８３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.10 gにアセトニトリル1.0 mL、3-アミノピロリジン 0.40 gを加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 96 mgを得た。【０２８４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.64 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.94-2.20 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.40-3.62 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.24 (1H, s).【０２８５】
[実施例 31]
【化６２】
2017217441.tif 000064
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２８６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 96 mgにエタノール 1.0 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 1.0 mL を加え室温で一晩撹拌した。塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 70 mgを得た。【０２８７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.74-1.89 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.56-3.68 (5H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 5.00 (0.5H, t, J = 5.4 Hz), 5.06 (0.5H, t, J = 5.4 Hz), 5.50 (1H, s), 5.52 (1H, s), 6.80 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 7.18 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.48 (0.5H, s), 8.50 (0.5H, s).【０２８８】
[実施例 32]
【化６３】
2017217441.tif 000065
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２８９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.14 gにアセトニトリル3.0 mL、ピペラジン六水和物 0.19 g、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 93 mgを得た。【０２９０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (3H, s), 2.82-3.10 (8H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.4Hz), 4.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.53 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 12.0 Hz),  8.50 (1H, s).【０２９１】
[実施例 33]
【化６４】
2017217441.tif 000066
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２９２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル93 mgにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.40 mL を加え室温で一晩撹拌した。塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 77 mgを得た。【０２９３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.67-3.08 (8H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.55 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.48 (1H, s).【０２９４】
[実施例 34]
【化６５】
2017217441.tif 000067
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０２９５】
3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.15 gに酢酸エチル 1.0 mL, 4mol/L 塩酸/酢酸エチル 1.0 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩を得た。
上記で得られた3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩にアセトニトリル 1.0 mL、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.14 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.13 mL を加え室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル0.50 mLに懸濁させた。析出物を濾取し、標記化合物 0.12 gを得た。【０２９６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.14-1.23 (5H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 3.26 (2H, dt, J = 2.1 Hz, 11.5 Hz), 3.60-3.66 (1H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.84-4.03 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).【０２９７】
[実施例 35]
【化６６】
2017217441.tif 000068
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０２９８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.12 gにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水0.80 mL を加え室温で4日間撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.10 gを得た。【０２９９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (2H, dq, J = 4.4 Hz, 11.4 Hz), 1.64 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.542.59 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 2.0 Hz, 11.6 Hz), 3.62-3.70 (1H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 4.13-4.02 (4H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.33 (1H, s).【０３００】
[実施例 36]
【化６７】
2017217441.tif 000069
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３０１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにアセトニトリル1.0 mL、3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン塩酸塩 0.11 g、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.19 gを得た。【０３０２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.97 (6H, brm), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85 (3H, s), 2.78-2.83 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56-4.64 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.15 (1H, s).【０３０３】
[実施例 37]
【化６８】
2017217441.tif 000070
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３０４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにエタノール 1.0 mL、10 mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え50 ℃で1時間撹拌した。5%  クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.16 gを得た。【０３０５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.65-2.72 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s)【０３０６】
[実施例 38]
【化６９】
2017217441.tif 000071
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３０７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 91 mgにアセトニトリル1.0 mL、メチルアミン塩酸塩 0.69 mg、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 60 mgを得た。【０３０８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 3.97 (3H, dd, J = 5.2 Hz, 7.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.15 (1H, brm), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).【０３０９】
[実施例 39]
【化７０】
2017217441.tif 000072
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３１０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 60 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え室温で一晩撹拌した。5%  クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 37 mgを得た。【０３１１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.12 (3H, dt, J = 5.2 Hz, 7.5 Hz), 4.05 (2H, dq, J = 4.7 Hz, 8.3 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.52 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.36 (1H, s).【０３１２】
[実施例 40]
【化７１】
2017217441.tif 000073
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３１３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 94 mg にアセトニトリル1.0 mL、3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン塩酸塩 95 mg、トリエチルアミン 0.34 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 42 mgを得た。【０３１４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.65 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.83-4.93 (2H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 5.67 (2H, brs), 6.29 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1H, s), 8.30 (1H, s).【０３１５】
[実施例 41]
【化７２】
2017217441.tif 000074
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３１６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 42 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 32 mgを得た。【０３１７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ4.06-4.12 (2H, m), 4.66-4.69 (2H, m), 4.91-4.95 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.46 (2H, brs), 6.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.35 (1H, s).【０３１８】
[実施例 42]
【化７３】
2017217441.tif 000075
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３１９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール 89 μL、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 66 mgを得た。【０３２０】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.99 (2H, brs), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 (1H, brm), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.28 (1H, s).【０３２１】
[実施例 43]
【化７４】
2017217441.tif 000076
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３２２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル66 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。【０３２３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (6H, s), 3.42 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.02-4.11 (2H, m), 4.74 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.38 (1H, s).【０３２４】
[実施例 44]
【化７５】
2017217441.tif 000077
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３２５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミン 78 mg、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 50 mgを得た。【０３２６】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.68 (4H, t, J = 4.3 Hz), 4.00 (2H, brs), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.72 (1H, brm), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.28 (1H, s).【０３２７】
[実施例 45]
【化７６】
2017217441.tif 000078
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３２８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル50 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 43 mgを得た。【０３２９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.33-2.40(4H, m), 3.48-3.52 (4H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 6.33 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.38 (1H, s).【０３３０】
[実施例 46]
【化７７】
2017217441.tif 000079
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３３１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-(モルホリン-4-イル)プロピルアミン 84 mg、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 34 mgを得た。【０３３２】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.81 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.40-2.50 (6H, m), 3.60-3.72 (6H, m), 4.02 (2H, brs), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.55 (1H, brm), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.27 (1H, s).【０３３３】
[実施例 47]
【化７８】
2017217441.tif 000080
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３３４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 34 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え室温で一晩撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 25 mgを得た。【０３３５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.63-1.71 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 3.47-3.54 (4H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 5.41 (2H, brs), 6.25 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.20 (1H, s).【０３３６】
[実施例 48]
【化７９】
2017217441.tif 000081
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３３７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-メトキシプロピルアミン 92 μL、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 30 mgを得た。【０３３８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (2H, brm), 3.19 (3H, s), 3.16-3.20 (2H, m), 3.4-3.52 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 12.6 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 12.6 Hz), 4.80 (1H, t, J= 5.1 Hz), 5.69 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.15 (1H, s).【０３３９】
[実施例 49]
【化８０】
2017217441.tif 000082
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３４０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル30 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 21 mgを得た。【０３４１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.74-1.81 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55-3.58 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 12.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 12.9 Hz), 5.05 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.37 (1H, s).【０３４２】
[実施例 50]
【化８１】
2017217441.tif 000083
【０３４３】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３４４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにアセトニトリル1.0 mL、2-アミノエタノール 27 μL、トリエチルアミン 0.50 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液に2-アミノエタノール 27 μLを追加し、室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 0 - 7% グラジエント）に付し、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルおよびその脱アセチル体の1：1混合物 24 mg を得た。上記混合物にエタノール 0.50 mL、10mol/l 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 19 mgを得た。【０３４５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ3.35-3.40 (2H, m), 3.48-3.56 (6H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.80 (2H, brs), 5.06 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.94 (1H, brs), 5.44 (2H, brs), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.30 (1H, s), 9.87 (1H, t, J = 5.5 Hz).【０３４６】
[実施例 51]
【化８２】
2017217441.tif 000084
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-アミノ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３４７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.20 gにアセトニトリル2.0 mL、2,4-ジメトキシベンジルアミン 0.40 mL、ジイソプロピルエチルアミン 0.40 mLを加え80 ℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル 20 mLで希釈した。溶液を5% クエン酸水溶液 20 mLで2回、飽和重曹水 20 mL、飽和食塩水 20 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。
残渣ににジクロロメタン1.0 mL、4mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン 0.50 mLを氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液をジクロロメタン 10 mLで希釈した後、飽和重曹水 10 mL、飽和食塩水 10 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 0 - 10% グラジエント）に付し、標記化合物 40 mg を得た。【０３４８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.56 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.20 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 11.4 Hz), 8.17 (1H, s).【０３４９】
[実施例 52]
【化８３】
2017217441.tif 000085
7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３５０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-アミノ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル40 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 80 μL、水 0.50 mLを加え50 ℃で4時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 27 mgを得た。【０３５１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.11 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 12.9 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.35 (1H, s).【０３５２】
[実施例 53]
【化８４】
2017217441.tif 000086
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３５３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.21 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二塩酸塩 66 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物44 mg を得た。【０３５４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, s) 1.86 (3H, s), 4.06-4.10 (2H, m), 4.17-4.23 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.15 (1H, s).【０３５５】
[実施例 54]
【化８５】
2017217441.tif 000087
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３５６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 44 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え50 ℃で1日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物13 mg を得た。【０３５７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.10-4.15 (3H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.49 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s).【０３５８】
[実施例 55]
【化８６】
2017217441.tif 000088
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３５９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.21 mL と3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 38 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物62 mg を得た。【０３６０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.09-4.17 (4H, m), 4.19 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.15 (1H, s).【０３６１】
[実施例 56]
【化８７】
2017217441.tif 000089
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３６２】
1-(2-アセトキメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.22 mL を加え50 ℃で4時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水を用いて濾取し、標記化合物47 mg を得た。【０３６３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 4.18-4.24 (4H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.49 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.38 (1H, s).【０３６４】
[実施例 57]
【化８８】
2017217441.tif 000090
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３６５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.16 mL と3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン二塩酸塩 45 mg  を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物 96 mg を得た。【０３６６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.73-2.78 (1H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.50 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.67 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.15 (1H, s).【０３６７】
[実施例 58]
【化８９】
2017217441.tif 000091
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３６８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル96 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.34 mL を加え室温で7時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 67 mgを得た。【０３６９】
1H-NMR (CD3OD): δ 2.78 (6H, s), 3.06-3.12 (1H, m), 4.22 (2H, brs), 4.30 (2H, brs), 4.57 (1H, brs), 4.72 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.55 (1H, s).【０３７０】
[実施例 59]
【化９０】
2017217441.tif 000092
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３７１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.20 mL とエチルアミン塩酸塩 24 mg を室温で加え、封管中50 ℃で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチル50 mL に希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mL、次いで飽和食塩水30 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物44 mg を得た。【０３７２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.04 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.15 (1H, s).【０３７３】
[実施例 60]
【化９１】
2017217441.tif 000093
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３７４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 44 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.18 mL を加えで30分加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水を用いて濾取し、標記化合物32 mg を得た。【０３７５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.49-3.52 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.8, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.8 , 5.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.49 (2H, s), 6.46 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.38 (1H, s).【０３７６】
[実施例 61]
【化９２】
2017217441.tif 000094
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノプロピルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３７７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸-tert-ブチル84 μLを室温で加え、50 ℃で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液60 mL、水 60 mL、次いで飽和食塩水60 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム2.0 mL に溶解し、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液を室温で加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をエタノール1.0 mL に溶解し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.40 mL を加え室温で終夜攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で取し、標記化合物40 mg を得た。【０３７８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.65-1.68 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.50 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.37 (1H, s).【０３７９】
[実施例 62]
【化９３】
2017217441.tif 000095
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３８０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、3-ジメチルアミノプロピルアミン 60 μL を室温で加え、室温で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、水50mL、次いで飽和食塩水50 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物120 mg を得た。【０３８１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.09 (9H, s), 2.27 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.69 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).【０３８２】
[実施例 63]
【化９４】
2017217441.tif 000096
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３８３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 120 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.40 mL を加えて50 ℃で3時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 55 mg を得た。【０３８４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.87-1.91 (2H, m), 2.72 (6H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.51-3.53 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.9, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.9, 5.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.52 (2H, s), 6.57 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.40 (1H, s).【０３８５】
[実施例 64]
【化９５】
2017217441.tif 000097
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０３８６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mgをアセトニトリル 1.0 mLに懸濁し、トリエチルアミン 0.240 mLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 88 mgを加え、50℃で20時間攪拌した。得られた析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物76 mg を得た。【０３８７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86 (3H, s), 4.00-4.09 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 4.56-4.64 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.69 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.16 (1H, s).【０３８８】
[実施例 65]
【化９６】
2017217441.tif 000098
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３８９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 76 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で10分攪拌した。反応液に1mol/l 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 48mgを得た。【０３９０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.10-4.16 (3H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 5.50 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.38 (1H, s).【０３９１】
[実施例 66]
【化９７】
2017217441.tif 000099
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３９２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.30 gに水1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.50 mLを加え一時間加熱還流した。反応液を室温に冷まし、1mol/L 塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.23 gを得た。【０３９３】
1H-NMR (CDCl3): δ 4.04 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13 Hz), 5.04 (1H, brs), 5.49 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.39 (1H, s).【０３９４】
[実施例 67]
【化９８】
2017217441.tif 000100
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル【０３９５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 91 mgにメタノール2.0 mL、炭酸カリウム 55 mgを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取した後に水 2.0 mLで洗浄し、標記化合物 60 mgを得た。【０３９６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.73 (3H, s), 3.95 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.13-4.07 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.31 (1H, s).【０３９７】
[実施例 68]
【化９９】
2017217441.tif 000101
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０３９８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル 60 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/l 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.90 mLを加え室温で一晩撹拌した。5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 48 mgを得た。【０３９９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.52 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.50 (1H, s).【０４００】
[参考例 11]
【化１００】
2017217441.tif 000102
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４０１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 85 mgに酢酸 1.0 mL、6mol/L 塩酸 2.0 mLを加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応液を水 8.0 mLに注ぎ、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整した。析出物を濾取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：1％酢酸/クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物 33 mg を得た。【０４０２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.08 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 12.7 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 12.7 Hz), 5.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.58 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.42 (1H, t, J = 9.6 Hz), 8.53 (1H, s).【０４０３】
[実施例 69]
【化１０１】
2017217441.tif 000103
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４０４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 18 mgにジメチルスルホキシド 0.18 mL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 11 mg、塩化リチウム 18 mg、N-メチルピロリジン 36 μLを加え、50 ℃で20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 18 mgを得た。【０４０５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.63-3.72 (1H, m), 3.97-4.04 (3H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.56-4.69 (2H, m), 5.04 (1H, brm), 5.48 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.35 (1H, s).【０４０６】
[参考例 12]
【化１０２】
2017217441.tif 000104
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル【０４０７】
マロン酸モノエチルカリウム 14.5 gを冷 6 mol/L 塩酸20 mLに加えたのち、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に、アセトニトリル 20 mL、塩化マグネシウム 1.9 g、トリエチルアミン 4.1 g を氷冷下で加え、室温で4時間撹拌し、懸濁液とした。3-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸  3.5 g にアセトニトリル 15 mL、カルボニルジイミダゾール 2.8 g を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を先の懸濁液に室温で加え、80℃で3時間撹拌した。１mol/L塩酸 100 mL を加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 20%）に付し、2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル酢酸エチル 3.9 g を得た。
得られた化合物に無水酢酸3 mL およびオルトギ酸エチル3 mLを加え、130℃で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンで二回共沸し、得られた残渣をジクロロメタンに溶かし、１mol/L 溶液を調整し次の反応に使用した。
2-アミノ-5-フルオロフェニルメタノール  4.19 g  にN,N-ジメチルホルムアミド  29.7 mLおよび先に調整したエトキシアクリレートのジクロロメタン溶液29.7 mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンを用いて分散し、濾取した。減圧下、乾燥し、標記化合物10.4 gを得た。【０４０８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.91 (0.9H, t, J = 7.1 Hz), 1.00 (2.1H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, brs), 3.97-4.03 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.79-5.83 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.58 (0.3H, dd, J = 4.5, 8.6 Hz), 7.65 (0.7H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 8.36 (0.3H, d, J = 14.3 Hz), 8.46 (0.7H, d, J = 13.8 Hz).【０４０９】
[参考例 13]
【化１０３】
2017217441.tif 000105
6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４１０】
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル29.3 g、塩化リチウム3.4 gをN,N-ジメチルホルムアミド150 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン11.5 gを加えて室温で一晩撹拌した。氷水1 Lに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム1 Lに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を20.0 g得た。【０４１１】
1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 2.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 2.8, 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 5.0, 8.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.33 (1H, s).【０４１２】
[参考例 14]
【化１０４】
2017217441.tif 000106
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４１３】
6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル3.9 gを濃硫酸40 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4.5時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルム200 mLに溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を1.40 g得た。【０４１４】
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.72 (3H, d, J = 3Hz), 1.88 (3H,s), 4.91 (1H, d, J = 14Hz), 5.00 (1H, d, J = 14Hz), 7.92 (1H, d, J = 12Hz), 8.28 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.76 (1H, d, J = 7Hz), 8.80 (1H, s)【０４１５】
[参考例 15]
【化１０５】
2017217441.tif 000107
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４１６】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸1.40 gをジクロロメタン40 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド40μL、次いで塩化オキサリル540μLを加えて10分間撹拌した。更にエタノール20 mLを加えた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0〜2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を800 mg得た。【０４１７】
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.66 (3H, d, J = 3Hz), 1.89 (3H,s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.87 (1H, d, J = 14Hz), 4.99 (1H, d, J = 14Hz), 7.90 (1H, d, J = 12Hz), 8.09 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.45 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7Hz)【０４１８】
[参考例 16]
【化１０６】
2017217441.tif 000108
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４１９】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.44 gを酢酸30 mLに溶解し、還元鉄800 mgを加えて70℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム200 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0〜2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を0.82 g得た。【０４２０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.73 (3H, d, J = 3Hz), 1.76 (3H,s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.61 (1H, d, J = 13Hz), 4.71 (1H, d, J = 13Hz), 5.82 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 12Hz), 8.07 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.29 (1H, s)【０４２１】
[参考例 17]
【化１０７】
2017217441.tif 000109
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４２２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル590 mgをエタノール4 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4 mLを加えて80℃で10分間、その後室温で1時間攪拌した。反応液に水10 mLを加え、更に6mol/L塩酸0.7 mLを加えて酸性にし、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を470 mg得た。【０４２３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.79 (3H, d, J = 3Hz), 4.02-4.11 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5Hz), 5.64 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.21 (1H, d, J = 12Hz), 8.25 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.54 (1H, s)【０４２４】
[実施例 70]
【化１０８】
2017217441.tif 000110
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４２５】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩80 mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgに加えて、室温で5日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水3 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて酸性にした。析出した結晶を濾取、乾燥して粗製の標記化合物を120 mg得た。これを0.5mol/L塩酸16 mLに加えて溶解させ、不溶物を濾去した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を濾取した。結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を55 mg得た。【０４２６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.58 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.82-3.93 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 12Hz), 7.78 (1H, d, J = 14Hz), 8.44 (1H, s)【０４２７】
[実施例 71]
【化１０９】
2017217441.tif 000111
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４２８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩87mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgを加えて、室温で3日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水3 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて中和した。析出した結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を120 mg得た。【０４２９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.93 (3H, t, J = 7Hz), 1.57 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7Hz), 3.51-3.56 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (1H, d, J = 12Hz), 7.78 (1H, d, J = 14Hz), 8.43 (1H, s)【０４３０】
[実施例 72]
【化１１０】
2017217441.tif 000112
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４３１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩92 mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgを加え、室温で6日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水10 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて中和した。析出した結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して粗製の標記化合物を110 mg得た。これを1.0mol/L塩酸12 mLに懸濁し室温で30分間撹拌した後に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和して結晶を濾取した。結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を68 mg得た。【０４３２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.43-1.50 (2H, m), 1.59 (3H, s), 2.59-2.62 (2H, m), 3.77 (1H, br), 3.93-4.15 (4H, m), 4.40-4.47 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.57 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 12Hz), 7.82 (1H, d, J = 14Hz), 8.44 (1H, s)【０４３３】
[実施例 73]
【化１１１】
2017217441.tif 000113
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４３４】
1-(5-アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル)フェニル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸11 mgにジメチルスルホキシド 50 μL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 7 mg、塩化リチウム 4 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 7.5 μLを加え、65 ℃で22時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 6 mgを得た。【０４３５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.56 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36-4.43 (2H, m), 5.04 (1H, brm), 5.57 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.43 (1H, s)【０４３６】
[参考例 18]
【化１１２】
2017217441.tif 000114
6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４３７】
2-(2,5-ジフルオロ-3-メチル-4-ニトロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチル1.02 gをジクロロメタン20 mL に溶解し、ここに(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタノール282 mgを加えて室温で50分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣に炭酸カリウム 550 mg、N,N-ジメチルホルムアミド10 mLを加えて75℃で0.5時間撹拌した。5％クエン酸水200 mLを加え、酢酸エチル200 mLで抽出した。有機層は水200 mL 、飽和食塩水 100 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、無色粉末の標記化合物を540 mg得た。【０４３８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, dd, J = 2.5, 5.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.5, 4.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.42 (1H, s).【０４３９】
[参考例 19]
【化１１３】
2017217441.tif 000115
6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)-5-ニトロフェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４４０】
6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mgを硫酸1.5 mLに溶解し、硝酸カリウム140 mgを加え、40℃で19時間攪拌した。氷水20 mLに加えて酢酸エチル30 mLで抽出した。有機層は水200 mL、飽和食塩水 100 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 50 mg を得た。【０４４１】
1H-NMR (CDCl3): δ1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73 (s, 3H), 4.30-4.42 (m, 4H), 5.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 6.5 Hz).【０４４２】
[実施例 74]
【化１１４】
2017217441.tif 000116
7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４４３】
鉄粉1.0 gをエタノール3 mLと水2 mLに加えて、ここに濃塩酸 0.5 mLを加えて80℃で20分攪拌した。6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)-5-ニトロフェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル50 mgのテトラヒドロフラン溶液 3 mL 加えて80℃で50分間攪拌した。反応液をセライトでろ過して、セライトはテトラヒドロフラン 20 mLで 4回、エタノール20 mLで4回、ジクロロメタン20 mLで3回洗浄した。濾液は合して濃縮した。水10 mLを加えて固体を濾取した。エタノール3 mLで洗浄して標記化合物を22 mg得た。【０４４４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 4.05-4.25 (4H, m), 5.13 (1H, s), 5.49 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.71 (1H, brs),  8.21 (1H, s).【０４４５】
[実施例 75]
【化１１５】
2017217441.tif 000117
7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４４６】
7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル22 mgをテトラヒドロフラン 2 mLとエタノール2 mL、水1 mLに懸濁し、1mol/L  水酸化ナトリウム水溶液 0.2 mLを加えた。70℃で30分攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水1 mLを加えて固体を濾過した。乾燥させて標記化合物18 mg得た。【０４４７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.57 (3H, s), 3.95-4.20 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.56 (2H, s), 6.36 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.21 (1H, brs), 7.85 (1H, brs), 8.38 (1H, s).【０４４８】
[参考例 20]
【化１１６】
2017217441.tif 000118
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル【０４４９】
3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル10.0 gにオルト蟻酸エチル9.0 g、無水酢酸10.4 gを加えて17時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得た残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール5.8 gをジクロロメタン150 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後に減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物13.8 gを得た。【０４５０】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.93 (0.9H, t, J = 7Hz), 1.02 (2.1H, t, J = 7Hz), 4.00 (1.4H, q, J = 7Hz), 4.02 (0.6H, q, J = 7Hz), 4.59 (1.4H, s), 4.60 (0.6H, s), 5.78-5.82 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.53-7.66 (3H, m), 8.36 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.46 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.44 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.66 (0.7H, d, J = 14Hz)【０４５１】
[参考例 21]
【化１１７】
2017217441.tif 000119
6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４５２】
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル13.8 g、塩化リチウム3.0 gをN-メチルピロリジン-2-オン 70 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン5.6 gを加えて80℃で90分間撹拌した。放冷後、氷水700 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム800 mLに溶解し水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を12.7 g得た。【０４５３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.16-4.27 (4H, m), 5.36 (1H, t, J = 5Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.41 (1H, dt, J = 9Hz, 3Hz), 7.51 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.14 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.45 (1H, s)【０４５４】
[参考例 22]
【化１１８】
2017217441.tif 000120
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４５５】
6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル3.8 gを濃硫酸50 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルム300 mLに溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0〜2%メタノール/ クロロホルム）で分離して標記化合物を660 mg得た。【０４５６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.82 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.88 (1H, d, J = 13Hz), 4.94 (1H, d, J = 13Hz), 7.18 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.99 (1H, d, J = 12Hz), 8.14 (1H, dd, J = 11Hz, 9Hz), 8.59 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 7Hz)【０４５７】
[参考例 23]
【化１１９】
2017217441.tif 000121
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４５８】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル6.3 gを酢酸150 mLに溶解し、還元鉄3.5 gを加えて70℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を4.1 g得た。【０４５９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.74 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 12Hz), 4.71 (1H, d, J = 12Hz), 5.84 (2H, br), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 6.92 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.39 (1H, d, J = 12Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.42 (1H, s)【０４６０】
[実施例 76]
【化１２０】
2017217441.tif 000122
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４６１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩240mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物200 mgを得た。【０４６２】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.49-3.58 (3H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.70 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)【０４６３】
[実施例 77]
【化１２１】
2017217441.tif 000123
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４６４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を56 mg得た。【０４６５】
1H-NMR (DMSO-d6)；2.18 (3H, s), 3.51-3.55 (1H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5Hz), 5.61 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.84 (1H, d, J = 13Hz), 8.44 (1H, s)【０４６６】
[実施例 78]
【化１２２】
2017217441.tif 000124
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４６７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物200 mgを得た。【０４６８】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.95 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.54-3.62 (3H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 6.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.69 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)【０４６９】
[実施例 79]
【化１２３】
2017217441.tif 000125
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４７０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を72 mg得た。【０４７１】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.15 (3H, t, J = 7Hz), 2.89 (2H, q, J = 7Hz), 3.94-4.13 (5H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.64 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 8Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 12Hz), 7.92 (1H, d, J = 13Hz), 8.47 (1H, s)【０４７２】
[実施例 80]
【化１２４】
2017217441.tif 000126
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４７３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化して、標記化合物210 mgを得た。【０４７４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.30-1.37 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.35-2.38 (2H, m), 3.53-3.61 (3H, m), 4.04-4.09 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.70 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)【０４７５】
[実施例 81]
【化１２５】
2017217441.tif 000127
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４７６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル210 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を120 mg得た。【０４７７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 2.36-2.39 (2H, m), 3.59-3.67 (3H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, br), 5.01 (1H, t, J = 5Hz), 5.61 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.85 (1H, d, J = 13Hz), 8.44 (1H, s)【０４７８】
[実施例 82]
【化１２６】
2017217441.tif 000128
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４７９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物128 mgを得た。【０４８０】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.89-1.96 (1H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.23-3.49 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.54 (1H, d, J = 12Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 5.68 (1H, d, J = 8Hz), 5.79 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.69 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)【０４８１】
[実施例 83]
【化１２７】
2017217441.tif 000129
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４８２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル128 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を95 mg得た。【０４８３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.78-1.85 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.17-3.69 (5H, m), 3.97 (1H, d, J = 12Hz), 4.03 (1H, d, J = 12Hz), 5.04 (1H, brs), 5.62 (2H, s), 5.83 (0.4H, d, J = 8Hz), 5.84 (0.6H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.6H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.4H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (0.4H, s), 8.46 (0.6H, s)【０４８４】
[実施例 84]
【化１２８】
2017217441.tif 000130
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４８５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、ピペラジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物300 mgを得た。【０４８６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.72 (3H, s), 2.76-2.78 (4H, m), 2.85-2.88 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 12Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 5.81 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 8Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 12Hz), 7.79 (1H, d, J = 13Hz), 8.31 (1H, s)【０４８７】
[実施例 85]
【化１２９】
2017217441.tif 000131
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４８８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル300 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を190 mg得た。【０４８９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ2.87-2.89 (4H, m), 2.96-3.05 (4H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.63 (2H, br), 6.32 (1H, d, J = 7Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.96 (1H, d, J = 14Hz), 8.55 (1H, s)【０４９０】
[実施例 86]
【化１３０】
2017217441.tif 000132
(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４９１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、(S)-3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して、標記化合物192 mgを得た。【０４９２】
[実施例 87]
【化１３１】
2017217441.tif 000133
(S)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０４９３】
(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル192 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6M塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を145 mg得た。【０４９４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.78-1.86 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.17-3.69 (5H, m), 3.97 (1H, d, J = 13Hz), 4.03 (1H, d, J = 13Hz), 5.04 (1H, s), 5.62 (2H, s), 5.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 5.84 (0.5H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (0.5H, s), 8.46 (0.5H, s)【０４９５】
[参考例 24]
【化１３２】
2017217441.tif 000134
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル【０４９６】
3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオン酸エチル10.0gにオルト蟻酸エチル8.5 g、無水酢酸9.7 gを加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン30 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール5.4 gをジクロロメタン80 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥してを13.31 g得た。【０４９７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.97 (0.9H, t, J = 7Hz), 1.06 (2.1H, t, J = 7Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.59 (1.4H, s), 4.60 (0.6H, s), 5.80-5.84 (1H, m), 7.21-7.68 (4H, m), 8.39 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.50 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.54 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.72 (0.7H, d, J = 14Hz)【０４９８】
[参考例 25]
【化１３３】
2017217441.tif 000135
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０４９９】
3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル12.9 g、塩化リチウム2.6 gをN-メチルピロリジン-2-オン62 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン5.0 gを加えて80℃で2時間撹拌した。放冷後、水620 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶を10%メタノール/クロロホルム1 Lに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を10.8 g得た。【０５００】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (2H, d, J = 5Hz), 5.37 (1H, t, J = 5Hz), 7.34 (1H, dt, J = 8Hz, 3Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.02-8.06 (1H, m), 8.33 (1H, s)【０５０１】
[参考例 26]
【化１３４】
2017217441.tif 000136
【０５０２】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５０３】
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル4.0 gを硫酸50 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4時間撹拌した。反応液を氷水1 Lに注ぎ込み、酢酸エチル1 Lで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を6.0 g得た。これを酢酸（60 mL）に溶解して60℃で3時間撹拌した。酢酸を減圧留去して、残渣をクロロホルム（300 mL）に溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0〜2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を630 mg得た。【０５０４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.85 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 5.07 (2H, d, J = 2Hz), 7.95 (1H, d, J = 11Hz), 8.05-8.09 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 7Hz)【０５０５】
[参考例 27]
【化１３５】
2017217441.tif 000137
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５０６】
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル2.5 gを酢酸70 mLに溶解し、還元鉄1.3 gを加えて80℃で90分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して標記化合物を1.9 g得た。【０５０７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.74 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.74 (2H, d, J = 4Hz), 5.77 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 12Hz), 8.02-8.05 (1H, m), 8.30 (1H, s)【０５０８】
[実施例 88]
【化１３６】
2017217441.tif 000138
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５０９】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(メチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩240 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で90分間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄して乾燥し標記化合物150 mgを得た。【０５１０】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.43-3.48 (1H, m), 3.86 (2H, brs), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.30 (2H, brs), 4.70 (2H, dd, J = 25Hz, 12Hz), 5.71 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)【０５１１】
[実施例 89]
【化１３７】
2017217441.tif 000139
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５１２】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル150 mgをエタノール2mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33  mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を40 mg得た。【０５１３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ2.51 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 4.37 (2H, brs), 4.50 (2H, brs), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.83 (1H, d, J = 13Hz), 8.31 (1H, s)【０５１４】
[実施例 90]
【化１３８】
2017217441.tif 000140
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５１５】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(エチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、25℃で90分間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物200 mgを得た。【０５１６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.94 (3H, t, J = 7Hz), 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.52-3.57 (1H, m), 3.83-3.89 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.30-4.33 (2H, m), 4.70 (2H, q, J = 12Hz), 5.70 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)【０５１７】
[実施例 91]
【化１３９】
2017217441.tif 000141
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５１８】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を140 mg得た。【０５１９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.95 (3H, t, J = 7Hz), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.55-3.60 (1H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.28 (1H, s)【０５２０】
[実施例 92]
【化１４０】
2017217441.tif 000142
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５２１】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(プロピルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で2時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を200 mg得た。【０５２２】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.30-1.37 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.84-3.90 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.28-4.33 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 4.73 (1H, d, J = 12Hz), 5.70 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 11Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)【０５２３】
[実施例 93]
【化１４１】
2017217441.tif 000143
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５２４】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、反応液を減圧濃縮した。残渣を20%メタノール/クロロホルムに溶解して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をエタノールより結晶化して標記化合物を45 mg得た。【０５２５】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.54-1.62 (2H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 4.02-4.13 (3H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.83 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.31 (1H, s)【０５２６】
[実施例 94]
【化１４２】
2017217441.tif 000144
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５２７】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-アミノピロリジン130 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で17時間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄して乾燥し標記化合物210 mgを得た。【０５２８】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 1.76 (3H, s), 1.84-1.90 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 5.69 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 11Hz), 7.62 (1H, dd, J = 14Hz, 1Hz), 8.08 (1H, s)【０５２９】
[実施例 95]
【化１４３】
2017217441.tif 000145
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５３０】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル210 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでエタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物を180 mg得た。【０５３１】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.67-1.76 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 3.37-3.75 (5H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.80 (1H, d, J = 14Hz), 8.31 (1H, s)【０５３２】
[実施例 96]
【化１４４】
2017217441.tif 000146
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５３３】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、ピペラジン130 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で20時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を170 mg得た。【０５３４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.72 (3H, s), 2.71-2.73 (4H, m), 3.04 (4H, brs), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.71 (2H, q, J = 13Hz), 5.72 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12Hz, 1Hz), 8.16 (1H, s)【０５３５】
[実施例 97]
【化１４５】
2017217441.tif 000147
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５３６】
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル170 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて50℃で15分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して、析出した粉末を濾取、水で洗浄し、乾燥して標記化合物を80 mg得た。【０５３７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ3.03-3.05 (4H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 4.08 (2H, d, J = 5Hz), 4.97 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.17 (1H, d, J = 12Hz), 7.92 (1H, dd, J = 12Hz, 1Hz), 8.40 (1H, s)【０５３８】
[参考例 28]
【化１４６】
2017217441.tif 000148
3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイルアクリル酸エチル【０５３９】
2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル酢酸エチル0.563 gを無水酢酸 0.58 mL およびオルトギ酸エチル0.51 mLに溶解し、130℃で1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた残渣をジクロロメタン5 mLに溶解し次の反応へ用いた。2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.684 gをトルエン20 mL とテトラヒドロフラン5 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム89 mgを加え加熱還流下で1.5時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に先に調整した3-エトキシアクリル酸エチルのジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.685 g をE/Z = 2/1で得た。【０５４０】
1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.89 (0.33H, t, J = 5.5 Hz), 2.03 (0.67H, t, J = 5.5 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.20 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.89 (1H, s), 4.02-4.08 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 6.47-6.52 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 6.72 (0.67H, d, J = 7.5Hz), 6.74 (0.33H, d, J = 7.5Hz), 6.88 (0.33H, d, J = 11.0 Hz), 6.94 (0.67H, d, J = 11.0 Hz), 7.20 (0.67H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (0.33H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (0.67H, d, J =13.0 Hz), 8.61 (0.33H, d, J =14.5 Hz), 11.75 (0.33H, brd, J = 14.5 Hz), 13.17 (0.67H, brd, J = 13.0 Hz)【０５４１】
[参考例 29]
【化１４７】
2017217441.tif 000149
6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５４２】
3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル0.685 gをN-メチルピロリジン-2-オン5.8 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.194 g および塩化リチウム98 mgを室温で加え、50℃で3.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 0.652 g を得た。【０５４３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.71 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (6H, m), 5.10 (1H, t, J =  5.5 Hz), 6.35-6.37 (1H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.17 (1H, s)【０５４４】
[参考例 30]
【化１４８】
2017217441.tif 000150
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５４５】
6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.652 gをジクロロメタン25 mLに懸濁し、アニソール0.51 mL、トリフルオロ酢酸 1.5 mLを加え室温で15分撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50 mLを加え撹拌し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱クロロホルム/メタノール(1/1)溶液を用いて熱時濾過した。ろ液を濃縮し、残渣を水で濾取し、標記化合物0.327 gを得た。【０５４６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.72 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (1H, brs), 5.52 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.22 (1H, s)【０５４７】
[参考例 31]
【化１４９】
2017217441.tif 000151
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５４８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mgにエタノール 3.8 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.571 mL を加え55℃で3 時間撹拌した。1mol/L 塩酸 0.571 mLを氷冷下加え析出物を濾取し、標記化合物 72 mgを得た。【０５４９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.73 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.83 (3H, d, J = 2.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.49 (1H, s)【０５５０】
[実施例 98]
【化１５０】
2017217441.tif 000152
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５５１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸  72 mgをジメチルスルホキシド 0.92 mLに溶解し、33% メチルアミンエタノール溶液 0.087 mLを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を5回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取し標記化合物 44 mg を得た。【０５５２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.58 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.96 (3H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 5.10 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.50 (2H, s), 5.90 (1H, brm), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, s)【０５５３】
[実施例 99]
【化１５１】
2017217441.tif 000153
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５５４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 89 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で24時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱エタノールから再結晶し、標記化合物 41 mg を得た。【０５５５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.51 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.86 (1H,brm), 3.91 (1H, brm), 3.97 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.42 (3H, brm), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.52 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, s)【０５５６】
[実施例 100] 
【化１５２】
2017217441.tif 000154
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５５７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 58 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱エタノールから再結晶し、標記化合物 23 mg を得た。【０５５８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.51 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 12.5 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 4.37-4.42 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.53 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (1H, s)【０５５９】
[実施例 101] 
【化１５３】
2017217441.tif 000155
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５６０】
3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 0.486 gを2-プロパノール6 mLに懸濁し、氷冷下6mol/L 水酸化ナトリウム水溶液1.02 mL 加え撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下留去した。再度2-プロパノール6 mLを加え、不溶物を濾去後、溶媒を減圧下留去し、得られた遊離の3-メチルアミノアゼチジンを以下の反応に用いた。【０５６１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 200 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに懸濁し、上記調製した内の半分の3-メチルアミノアゼチジン、塩化リチウム43 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.117 gを室温で加え、50℃で1日間撹拌した。残り半分の3-メチルアミノアゼチジンをジメチルスルホキシド0.5 mLに溶解して加え、再度50℃で1日間撹拌した。反応液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（0.1% ヘプタフルオロ酪酸水溶液：0.1% ヘプタフルオロ酪酸/アセトニトリル＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥した。得られた粉末を水2 mLに懸濁し、6mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.083 mL加えて撹拌し、生じた析出物を濾取し、標記化合物0.152 gを得た。【０５６２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.52 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.44 (1H, brm), 3.81 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 3.94 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.31-4.37 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.51 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (1H, s)【０５６３】
[実施例 102] 
【化１５４】
2017217441.tif 000156
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸  ヘプタフルオロ酪酸塩【０５６４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-エチルアミノアゼチジン二塩酸塩 69 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾別した。ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（0.1% ヘプタフルオロ酪酸水溶液：0.1% ヘプタフルオロ酪酸/アセトニトリル＝ 20 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥し、標記化合物を63 mg得た。【０５６５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.16 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.55 (3H, s), 2.74 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.94-2.98 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.01 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.29-4.33 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 5.56 (2H, brm), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (1H, s), 8.95 (2H, m)【０５６６】
[参考例 32]
【化１５５】
2017217441.tif 000157
2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル【０５６７】
2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.49 gを無水酢酸 2.4 mL およびオルトギ酸エチル2.1 mLに溶解し、130℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル-3-エトキシアクリル酸エチル（シス/トランス混合物）をジクロロメタン 1 mL に溶解し次の反応へ用いた。【０５６８】
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.668 gをトルエン20 mL とテトラヒドロフラン5 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム87 mgを加え80℃で2時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素リチウム87 mgを追加し、再度80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に上述のジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 - 50% グラジエント）に付し、標記化合物 1.03 g をE/Z = 2/1で得た。【０５６９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.85 (1H, t, J = 7.0 Hz), 0.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2H, d, J = 3.0 Hz), 2.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.83 (1H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.29-4.31 (2H, m), 4.41 (0.67H, d, J = 4.0 Hz), 4.43 (1.33H, d, J = 4.0 Hz), 5.45 (0.67H, t, J = 4.5 Hz), 5.48 (0.33H, t, J = 4.5 Hz), 6.14 (0.67H, t, J = 5.5 Hz), 6.20 (0.33H, t, J = 5.5 Hz), 6.47 (0.67H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.48 (0.33H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.56 (0.67H, d, J = 2.5 Hz), 6.57 (0.33H, d, J = 2.5 Hz), 6.72 (0.33H, d, J = 8.5 Hz),6.77 (0.67H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 7.06 (0.67H, d, J = 12.0 Hz), 7.18 (0.67H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (0.33H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (0.67H, d, J =14.5 Hz), 8.44 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 11.66 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 12.88 (0.67H, d, J = 14.5 Hz)【０５７０】
[参考例 33]
【化１５６】
2017217441.tif 000158
8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５７１】
2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル1.03 gをN-メチルピロリジン-2-オンに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.286 g および塩化リチウム0.143 gを室温で加え、60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取した。得られた固体をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結晶し標記化合物 0.851 g を得た。【０５７２】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.19 (1H, s)【０５７３】
[参考例 34]
【化１５７】
2017217441.tif 000159
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５７４】
8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 4.0 g をジクロロメタン134 mL に溶解し、アニソール3.0 mL、トリフルオロ酢酸8.8 mL を加えて室温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、不溶物を水で濾取した。得られた結晶性の残渣を60 ℃でクロロホルム240 mL とメタノール240 mL に懸濁し、不溶物をろ去した。母液を減圧留去して得られた残渣を水に分散して濾取し、乾燥して標記化合物1.8 g を得た。【０５７５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, q, J = 7.0 Hz), 2.74 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.12 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.46 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.24(1H, s).【０５７６】
[実施例 103] 
【化１５８】
2017217441.tif 000160
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５７７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 50 mgをジメチルスルホキシド 0.57 mLに溶解し、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩  27 mgおよびN-メチルピロリジン48 mgを室温で加え、60℃で7時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 48 mg を得た。【０５７８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.22 (3H, t , J = 7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.44-4.52 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.35 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s)【０５７９】
[実施例 104] 
【化１５９】
2017217441.tif 000161
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５８０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 48 mgにエタノール 0.5 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.284 mL を加え50℃で15分撹拌した。1mol/L 塩酸 0.284 mL 加えたのち、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 32 mgを得た。【０５８１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.75 (1H, brm), 4.05 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.29-4.34 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s)【０５８２】
[実施例 105] 
【化１６０】
2017217441.tif 000162
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-[N-メチル-N-[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]アミノ]アゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０５８３】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸48 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 1.2 mLに懸濁し、炭酸カリウム 13.8 mg、ヨウ化カリウム3.3 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン 12.1 μLを加え、45℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル 10 mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLを加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝0-5% グラジエント）に付し、溶媒を留去した。析出物をろ取し、標記化合物14.9 mgを得た。【０５８４】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.27 (2H, s), 3.35-3.29 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.21-4.10 (2H, m), 4.46-4.37 (2H, m), 4.55-4.48 (2H, m), 5.00 (2H, d, J = 2.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.25 (1H, s).【０５８５】
[実施例 106] 
【化１６１】
2017217441.tif 000163
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル）-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５８６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mgをジメチルスルホキシド 0.57 mLに溶解し、3-エチルアミノアゼチジン二塩酸塩 47 mgおよびN-メチルピロリジン77 mgを室温で加え、40℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 25 mg を得た。【０５８７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.96 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.45-3.50 (1H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.14-4.18 (4H, m), 4.46-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.35 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s)【０５８８】
[実施例107]
【化１６２】
2017217441.tif 000164
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５８９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 25 mgにエタノール 1.9 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.374 mL を加え60℃で1 時間撹拌した。1mol/L 塩酸 0.284 mL 加えたのち、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 40 mgを得た。【０５９０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (1H, brm), 4.04 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 13.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 4.47-4.54 (2H, m), 4.66-4.72 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.48 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.33 (2H, brs)【０５９１】
[実施例108]
【化１６３】
2017217441.tif 000165
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５９２】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.21 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二酢酸塩 56 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水でろ去した。母液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性にした。析出物を水で濾取し、標記化合物71 mg を得た。【０５９３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.12-4.19 (6H, m), 5.12 (1H, brs), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.15 (1H, s).【０５９４】
[実施例109]
【化１６４】
2017217441.tif 000166
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０５９５】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル）-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 71 mg をエタノール1.4 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え40 ℃で1.5時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物46 mg を得た。【０５９６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.07-4.15 (4H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.44 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.37 (1H, s).【０５９７】
[実施例110]
【化１６５】
2017217441.tif 000167
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル]アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０５９８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.13 mL と3-(ジメチルアミノ)メチルアゼチジン二塩酸塩 66 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水で濾取し、標記化合物110 mg を得た。【０５９９】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (6H, brs), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.74-2.78 (1H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (4H, m), 4.39-4.50 (2H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.15 (1H, s).【０６００】
[実施例111]
【化１６６】
2017217441.tif 000168
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６０１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 110 mg をエタノール2.1 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.63 mL を加え50 ℃で1.5時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物83 mg を得た。【０６０２】
1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.78 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.85 (6H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.27-4.31 (2H, m), 4.69-4.86 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.53 (1H, s).【０６０３】
[実施例112]
【化１６７】
2017217441.tif 000169
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６０４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.13 mL と3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 78 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水で濾取し、標記化合物96 mg を得た。【０６０５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, q, J = 7.0 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.3Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.15-4.19 (4H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.52-4.65 (2H, m), 5.13 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.16 (1H, s).【０６０６】
[実施例113]
【化１６８】
2017217441.tif 000170
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６０７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル96 mgをエタノール2.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.57 mL を加え50 ℃で1時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物66 mg を得た。【０６０８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.71 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.06-4.15 (4H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.44 (2H, s), 5.68(1H, d, J = 5.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.38 (1H, s).【０６０９】
[実施例114]
【化１６９】
2017217441.tif 000171
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０６１０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 47 mg、炭酸カリウム 15 mg、ヨウ化カリウム 8 mgをジメチルホルムアミド 1.2 mLに加えた。ここに  4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン 16 mgを加えて、40℃で2.5時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル 40 mLを加えて、1％クエン酸水溶液 30 mL で３回洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を35 mg得た。【０６１１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.17 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.96-4.05 (2H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.52-4.68 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.10 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 5.61(1H, d, J = 5.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.20 (1H, s).【０６１２】
[実施例115]
【化１７０】
2017217441.tif 000172
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６１３】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg をジメチルスルホキシド1.7 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.11 mL と3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン二塩酸塩 57 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、混合し、静置した。上澄みをデカンテーションにより除去し、この操作を4回繰り返した。水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出物を水で濾取して標記化合物80 mg を得た。【０６１４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.74-2.78 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 11.2, 5.5 Hz), 3.47-3.53 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.14-4.19 (4H, m), 4.45-4.54 (3H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.15 (1H, s).【０６１５】
[実施例116]
【化１７１】
2017217441.tif 000173
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６１６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mg をエタノール1.5 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.45 mL を加え50 ℃で1時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物58 mg を得た。【０６１７】
1H-NMR (MeOH-d4): δ2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.60-3.65 (3H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.65-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.46 (1H, s).【０６１８】
[実施例117]
【化１７２】
2017217441.tif 000174
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６１９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg をジメチルスルホキシド1.7 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.11 mL と3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン二塩酸塩 57 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、混合し、静置した。上澄みをデカンテーションし、この操作を4回繰り返した。水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出物を水で濾取して標記化合物57 mg を得た。【０６２０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.88 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.59-3.62 (1H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.14-4.19 (4H, m), 4.48-4.56 (3H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.14 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s).【０６２１】
[実施例118]
【化１７３】
2017217441.tif 000175
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６２２】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル57 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.30 mL を加え40 ℃で1.5時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物16 mg を得た。【０６２３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ0.87-0.88 (3H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 4.02-4.15 (4H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 4.58-4.65 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.68-6.70 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.38 (1H, s).【０６２４】
[実施例119]
【化１７４】
2017217441.tif 000176
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６２５】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに溶解し、3-アミノアゼチジン塩酸塩 44 mg、N-メチルピロリジン0.14 mLを加え、50 ℃で15時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物58 mgを得た。【０６２６】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 5.09-5.15 (1H, m), 5.36 (2H, brs), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.15 (1H, s).【０６２７】
[実施例120]
【化１７５】
2017217441.tif 000177
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６２８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル58 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で30分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 47 mgを得た。【０６２９】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.71 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.59-4.65 (2H, m), 5.07 (1H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.38 (1H, s).【０６３０】
[実施例121]
【化１７６】
2017217441.tif 000178
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[6-(t-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６３１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 265 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに溶解し、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステル  1/2シュウ酸塩219 mgおよびN-メチルピロリジン255 mgを室温で加え、60℃で23時間撹拌した。冷後、酢酸エチル 60 mLを加え、1% クエン酸水溶液 60 mL で洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を365  mg得た。【０６３２】
1H-NMR(CDCl3): δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.04 (4H, s), 4.32-4.52 (8H, m), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.19 (1H, s).【０６３３】
[実施例122]
【化１７７】
2017217441.tif 000179
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩【０６３４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mgをエタノール 3 mLに加えて、1mol/L  水酸化ナトリウム水溶液 0.4 mLを加えて60℃で1時間攪拌した。冷後、5％ クエン酸水溶液20 mLを加えて、ジクロロメタン 30 mLで抽出した。有機層は乾燥後に濃縮した。残渣にジクロロメタン 5 mLとトリフルオロ酢酸 1 mLを加えて室温で30分攪拌した。減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を42 mg得た。【０６３５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.72 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.03-4.16 (6H, m), 4.56-4.64 (4H, m), 5.06 (1H, brs), 5.46(2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.39 (1H, s), 8.42 (2H, brs).【０６３６】
[実施例123]
【化１７８】
2017217441.tif 000180
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６３７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 265 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに溶解し、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル  1/2シュウ酸塩  219 mgおよびN-メチルピロリジン255 mgを室温で加え、60℃で23時間撹拌した。冷後、酢酸エチル  60 mLを加え、1% クエン酸水溶液  60 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を333 mg得た。【０６３８】
1H-NMR( CDCl3): δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s),  2.43 (2H, s), 2.76 (3H, d, J = 3.04 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35-4.52 (6H, m), 4.82及び4.98 (合わせて2H, brs),  6.53及び6.61 (合わせて1H, brs), 7.23及び7.25 (合わせて1H, d, J = 11.5 Hz), 8.19 (1H, s).【０６３９】
[実施例124]
【化１７９】
2017217441.tif 000181
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩【０６４０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mgをエタノール 3 mLに加えて、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.4 mLを加えて60℃で1時間攪拌した。冷後、5％  クエン酸水溶液20 mLを加えて、ジクロロメタン 30 mlで抽出した。有機層は乾燥後に濃縮した。残渣にジクロロメタン  5 mLとトリフルオロ酢酸 1 mLを加えて室温で30分攪拌した。減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を41 mg得た。【０６４１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.62-2.68 (2H, m), 2.72 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.74 (2H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 4.78-4.88 (2H, m), 5.03 (1H, brs), 5.47(2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s), 9.15 (2H, brs).【０６４２】
[実施例125]
【化１８０】
2017217441.tif 000182
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６４３】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLとメチルアミン塩酸塩 40 mgを加え、50 ℃で16時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物76 mg を得た。【０６４４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.04 (3H, dd, J = 5.2 Hz, J = 7.3 Hz), 4.11-4.20 (4H, m), 5.14 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.36 (2H, brs), 5.97-6.03 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.13 (1H, s).【０６４５】
[実施例126]
【化１８１】
2017217441.tif 000183
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６４６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル66 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で15分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 28 mgを得た。【０６４７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.76 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.10 (3H, dd, J = 5.1 Hz, J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 5.8 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.44 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.37 (1H, s).【０６４８】
[実施例127]
【化１８２】
2017217441.tif 000184
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６４９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLと3-アミノピロリジン 26 μLを加え、50 ℃で20時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物42 mg を得た。【０６５０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-1.84 (2H, m), 2.67-2.71 (3H, m), 2.84 (2H, brm), 3.10 (2H, brm), 4.09-4.24 (5H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 5.39 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.25 (1H, s).【０６５１】
[実施例128]
【化１８３】
2017217441.tif 000185
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６５２】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル82 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で20分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 37 mgを得た。【０６５３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.82-1.89 (2H, m), 2.76-2.82 (4H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 4.00-4.13 (3H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.50 (1H, s).【０６５４】
[実施例129]
【化１８４】
2017217441.tif 000186
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６５５】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLとピペラジン26 mgを加え、60 ℃で31時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物84 mg を得た。【０６５６】
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.63 (6H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 3.0-3.07 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.38 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.25 (1H, s).【０６５７】
[実施例130]
【化１８５】
2017217441.tif 000187
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６５８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル58 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で30分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。析出物を水でろ過し、ろ液を静置後、析出物を水で濾取し、標記化合物 13 mgを得た。【０６５９】
1H-NMR (CD3OD) :δ 1.99 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.31-2.37 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 3.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.75 (1H, s).【０６６０】
[参考例 35]
【化１８６】
2017217441.tif 000188
6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル]フェニル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６６１】
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル334 mg、水素化ホウ素リチウム50 mgをテトラヒドロフラン5 mL、トルエン20 mL混液に加えて5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル25 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して粗製の[2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロフェニル]メタノールの溶液とした。
上記溶液（5 mmol）に1mol/Lの3-エトキシ-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリル酸エチルのジクロロメタン溶液（5 mL）を滴下して室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリル酸エチルをN-メチルピロリジン-2-オン9 mLに溶解し、塩化リチウム400 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン680 mgを加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水50 mLを加え、析出した結晶を濾取、乾燥した。シリカゲルカラム（0〜8%メタノール/クロロホルム）で精製して標記化合物を1.40 g得た。【０６６２】
1H-NMR (CDCl3) :δ1.38 (3H, t, J = 7Hz), 2.22 (1H, t, J = 5Hz), 3.22 (3H, d, J = 1Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.23-4.39 (6H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 6.38-6.43 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 7.20 (1H, d, J = 12Hz), 8.03 (1H, dd, J = 10Hz, 8Hz), 8.27 (1H, s)【０６６３】
[参考例 36]
【化１８７】
2017217441.tif 000189
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６６４】
6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.28 gにジクロロメタン 5.0 mL、アニソール 54 μL、トリフルオロ酢酸 0.10 mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 15 mLを加え、ジクロロメタン 10 mLで抽出した。抽出液を飽和食塩水 20 mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物0.17 gを得た。【０６６５】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (3H, s), 4.04-4.14 (2H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s).【０６６６】
[実施例131]
【化１８８】
2017217441.tif 000190
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６６７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 84 mgにジメチルスルホキシド1.0 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 95 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.30 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え超音波を当て分散した後静置し、上清をデカンテーションにより除去した。本操作を3回行った後、残渣に水 2.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 39 mg を得た。【０６６８】
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, brs), 3.02 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 12.9 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 13.1 Hz), 4.12-4.20 (4H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.99 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.37 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.07 (1H, s).【０６６９】
[実施例132]
【化１８９】
2017217441.tif 000191
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６７０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル39 mg にエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で6時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 33 mgを得た。【０６７１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.31 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 13.0 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.1 Hz), 4.16-4.22 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.30-4.34 (2H, m), 5.50 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.12 (1H, s).【０６７２】
[実施例133]
【化１９０】
2017217441.tif 000192
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６７３】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 40 mgにジメチルスルホキシド1.0 mL、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 31 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.11 mLを加え50 ℃で3日間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え攪拌し、上清をデカントした。本操作を3回行った後、残渣に水 2.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 23 mg を得た。【０６７４】
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 3.99-4.01 (1H, m), 4.03-4.05 (1H, m), 4.08-4.10 (4H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.38 (2H, brs), 5.65 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.09 (1H, s).【０６７５】
[実施例134]
【化１９１】
2017217441.tif 000193
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６７６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル23 mg にエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 1.0 mLを加え50 ℃で一晩攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 〜 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 12 mgを得た。【０６７７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.12 (3H, s), 4.05-4.18 (4H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.18 (1H, s).【０６７８】
[実施例135]
【化１９２】
2017217441.tif 000194
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６７９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 30 mgにジメチルスルホキシド0.60 mL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 31 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.10 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え攪拌し、上清をデカントした。本操作を5回行った後、残渣に水 1.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 7.3 mg を得た。【０６８０】
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (3H, s), 3.96-4.14 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33-4.40 (2H, m), 5.42 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.53 (1H, s).【０６８１】
[実施例136]
【化１９３】
2017217441.tif 000195
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０６８２】
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル7.3 mg にエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 5.0 μL、水 0.20 mLを加え50 ℃で3時間攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 3.5 mgを得た。【０６８３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.07 (3H, s), 3.37-3.40 (1H, m), 3.91-4.14 (4H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 4.94 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.28 (1H, s).【０６８４】
[参考例 37]
【化１９４】
2017217441.tif 000196
2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル【０６８５】
3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 6.31 gを硫酸35 mLに溶解して，氷冷下に硝酸カリウム9.10 gを90分で加えた。室温で1時間，更に40℃で15時間撹拌した。冷却後に反応液を600 mLの氷にあけた。ジエチルエーテル700 mLで抽出した。抽出液を200 mLの水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に減圧留去した。残渣にヘキサンを加えて濾取し，3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸を4.91 g得た。
マロン酸モノエチルカリウム 6.11 g に、アセトニトリル 70 mL、塩化マグネシウム 4.01 g、トリエチルアミン 4.25 g を氷冷下で加え、室温で24時間撹拌し、懸濁液とした。3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 7.67 g にジクロロメタン 25 mL、DMF 300 μL、塩化オキサリル 7.62 g を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、テトラヒドロフラン 40 mL に懸濁し、先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。１mol/L塩酸 180 mL を加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン＝ 50 - 80% グラジエント）に付し、標記化合物 7.12 g を得た。【０６８６】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.27 (1.8 H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (1.2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.92 (1.2 H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (1.2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (0.8 H, q, J = 7.1 Hz), 5.30 (0.4 H, s), 12.40 (0.4 H, s)【０６８７】
[参考例 38]
【化１９５】
2017217441.tif 000197
2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノアクリル酸エチル【０６８８】
2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル6.50 g、無水酢酸5.67 mL、オルトギ酸トリエチル 4.99 mLを120℃で17時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した。残渣をトルエンで共沸して，2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを得た。
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸エチル 3.44 gをトルエン 100 mLとテトラヒドロフラン 25 mLに加えた。水素化ホウ素リチウム 897 mgを加えて100℃で90分撹拌した。氷冷下に水 100 mLを加えて20分撹拌した。水溶液を酢酸エチル 100 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機層に2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを加えて室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 10 - 30% グラジエント）に付し、標記化合物 1.19 g を得た。【０６８９】
1H-NMR (CDCl3) :δ1.17及び1.00 (合わせて3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.87(3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.56-4.71 (3H, m), 6.47-6.53 (2H, m), 6.75 及び 6.70 (合わせて, 1H d, J = 7.5 Hz), 6.93 及び 6.89 (合わせて 1H, d, J = 11.3 Hz), 7.23 及び 7.20 (合わせて 1H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 及び 8.48 (合わせて 1H, d, J = 14.0 Hz), 12.8 及び 11.8 (合わせて 1H, d, J = 3.5 Hz).【０６９０】
[参考例 39]
【化１９６】
2017217441.tif 000198
8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６９１】
2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノアクリル酸エチル4.99 g、塩化リチウム 661 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン1.28 mLをN-メチル-2-ピロリドン 40 mLに加えて55℃で6時間撹拌した。冷後，反応溶液に酢酸エチル 250 mLを加えて1％クエン酸水溶液 200 mLで3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 30% グラジエント）に付し、標記化合物 2.51 g を得た。【０６９２】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.15-4.21 (6H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.20 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.32 (1H, s).【０６９３】
[参考例 40]
【化１９７】
2017217441.tif 000199
5-アミノ-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６９４】
鉄粉1.68 g、水5 mL及びエタノール10 mLの混合液に濃塩酸0.5 mLを加えて60℃で20分撹拌した。ここにテトラヒドロフラン30 mLに溶解した8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.24 gを加えて70℃で2時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾過した。セライトはジクロロメタン30 mLで3回洗浄した。ろ液を合して減圧下に濃縮した。残渣に水70mLを加えて200 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣にヘキサンを加えて濾取し，淡黄色固体の標記化合物を1.12 g得た。【０６９５】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.08-4.20 (6H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.80-7.30 (2H, br), 8.08 (1H, s).【０６９６】
[参考例 41]
【化１９８】
2017217441.tif 000200
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０６９７】
5-アミノ−8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル）フェニル]-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル  1.18 gをジクロロメタン40 mLに溶解し，室温でアニソール0.87 mL次いでトリフルオロ酢酸2.60 mLを加えて10分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mLを加えて20分撹拌した。生じた固体を濾取して，水で洗浄した。この固体をクロロホルム225 mLとメタノール225 mLの混液に加えて加熱還流下に30分撹拌した。不溶物を濾過して除き，ろ液を減圧下に濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取し，標記化合物を660 mg得た。【０６９８】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.43 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s).【０６９９】
[実施例137]
【化１９９】
2017217441.tif 000201
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７００】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン85 mg,  3-アミノアゼチジン二塩酸塩44 mgをジメチルスルホキシド 0.7 mLに加えて50℃で  28 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄をデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8とした。生じた固体を濾取して，標記化合物 69 mgを得た。【０７０１】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60-3.64 (1H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).【０７０２】
[実施例138]
【化２００】
2017217441.tif 000202
5-アミノ-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７０３】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル  65 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。【０７０４】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ3.64-3.72 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 5.06 (1H, brs), 5.43 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.48 (2H, brs), 8.25 (1H, s).【０７０５】
[実施例139]
【化２０１】
2017217441.tif 000203
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７０６】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル86 mg、N-メチルピロリジン85 mg、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩48 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて50℃で28時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9とした。生じた固体を濾取して，標記化合物  50 mgを得た。【０７０７】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.26-3.40 (1H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).【０７０８】
[実施例140]
【化２０２】
2017217441.tif 000204
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７０９】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル45 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 31 mgを得た。【０７１０】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ2.24 (3H, s), 3.47 (1H, brs), 4.00-4.14 (4H, m), 4.51 (2H, brs), 5.06 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.48 (2H, brs), 8.25 (1H, s).【０７１１】
[実施例141]
【化２０３】
2017217441.tif 000205
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７１２】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン85 mg、3-アミノ-3-メチルアゼチジン  二塩酸塩48 mgをジメチルスルホキシド  0.7 mLに加えて50℃で28時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9とした。生じた固体を濾取して，標記化合物  80 mgを得た。【０７１３】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.31 (3H, s), 3.32-3.40 (2H, m), 4.07-4.17 (6H, m), 5.10 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).【０７１４】
[実施例142]
【化２０４】
2017217441.tif 000206
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７１５】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル53 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。【０７１６】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.32 (3H, s), 4.02-4.20 (6H, m), 5.06 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.51 (2H, brs), 8.24 (1H, s).【０７１７】
[実施例143]
【化２０５】
2017217441.tif 000207
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７１８】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン119 mg、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩67 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて50℃で28 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8とした。生じた固体を濾取して，標記化合物80 mgを得た。【０７１９】
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.93-3.99 (2H, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.39 (1H, brs), 4.47-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.58 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.08 (1H, s).【０７２０】
[実施例144]
【化２０６】
2017217441.tif 000208
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７２１】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル75 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 53 mgを得た。【０７２２】
1H-NMR (DMSO-d6):δ4.02-4.15 (4H, m), 4.39 (1H, brs), 4.39 (1H, brs), 4.58 (2H, brs), 5.06 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.49 (2H, brs), 8.26 (1H, s).【０７２３】
[実施例145]
【化２０７】
2017217441.tif 000209
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７２４】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン170 mg、メチルアミン塩酸塩77 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて60℃で18 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄をデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7とした。生じた固体を濾取して，標記化合物75 mgを得た。【０７２５】
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (3H, dd, J = 5.1, 7.1Hz), 4.10-4.19 (4H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.35 (2H, s), 5.73 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.03 (1H, s).【０７２６】
[実施例146]
【化２０８】
2017217441.tif 000210
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７２７】
5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル70 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 57 mgを得た。【０７２８】
1H-NMR (DMSO-d6) :δ3.02 (3H, dd, J = 5.1, 7.1Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.42 (2H, brs), 6.10-6.15 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (2H, s), 8.21 (1H, s).【０７２９】
[参考例 42]
【化２０９】
2017217441.tif 000211
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸【０７３０】
水素化ナトリウム（55% 油性）をN,N-ジメチルホルムアミド１mLに懸濁し、tert-ブチル  3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルカルボキシレート 0.520 gのN,N-ジメチルホルムアミド１mL溶液を窒素雰囲気下、氷冷下にて加え、室温で10分間撹拌した。3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸0.210 gのN,N-ジメチルホルムアミド１mL  溶液を氷冷下加え、室温で30分間撹拌した。10%クエン酸水30 mL加えたのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 3 - 30% グラジエントおよびヘキサン：酢酸エチル40%  アイソクラティック）に付し、標記化合物 0.189 g を得た。【０７３１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (9H, s), 4.17 (2H, dd, J = 4.0 Hz, 10.0 Hz), 4.32 (2H, dd, J = 6.5 Hz, 10.0 Hz), 5.08-5.13 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 10.47 (1H, brs)【０７３２】
[参考例 43]
【化２１０】
2017217441.tif 000212
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル【０７３３】
マロン酸モノエチルカリウム0.106 g に、アセトニトリル 1.1 mL、塩化マグネシウム 69 mg、トリエチルアミン 0.105 g を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌し、懸濁液とした。4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸  0.189 g にテトラヒドロフラン 1.9 mL、カルボニルジイミダゾール 0.120 g を加え、室温で18時間撹拌後、カルボニルジイミダゾールを25 mg追加し、室温で30分撹拌し、この溶液を、先の懸濁液に氷冷下で加え、室温で5時間撹拌した。10%クエン酸水 20 mL 加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.123 g を得た。【０７３４】
1H-NMR (CDCl3, ケト/エノール = 65/35): δ 1.28 (1.95 H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.35 H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.96 (1.3H, d, J = 4.0 Hz), 4.14-4.18 (2 H, m), 4.27-4.31 (2 H, m), 5.04-5.09 (0.35H, m), 5.11-5.16 (0.65H, m), 5.85 (0.35H, s), 7.59 (0.35H, dd, J = 7.0 Hz, 12.5 Hz), 7.66 (0.65H, dd, J = 6.0 Hz, 12.0 Hz), 12.73 (0.35H, s)【０７３５】
[参考例 44]
【化２１１】
2017217441.tif 000213
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル【０７３６】
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル0.123 gをトルエン 1.5 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.169 gを加え、100℃で40 分間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた残渣をジクロロメタン1 mLに溶解し次の反応へ用いた。2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.100gをトルエン4ｍL とテトラヒドロフラン1 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム26 mgを加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に上記のジクロロメタン溶液を加え、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.147 g をE/Z = 2/1で得た。【０７３７】
1H-NMR (CDCl3): δ 0.97 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H,s), 2.15 (0.33H, brm), 2.24 (0.67H, brm), 2.18 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.80 (1H, s), 3.81 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.87 (2H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 4.24-4.28 (2H, m), 4.34-4.35 (2H, m), 4.55 (1H, brs), 4.64-4.65 (0.67H, m), 4.66-4.67 (1.34H, m), 4.99-5.05 (1H, m), 6.47-6.51 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.87 (0.33H, d, J = 11.0 Hz), 6.91 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 8.41 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 8.45 (0.67H, d, J = 13.5 Hz), 11.60 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 12.80 (0.67H, d, J = 13.5 Hz)【０７３８】
[参考例 45]
【化２１２】
2017217441.tif 000214
7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７３９】
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル0.147 gをN-メチルピロリジン-2-オン1 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン33 mg および塩化リチウム17 mgを室温で加え、室温で20 分間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出物を濾取し標記化合物 0.125 g を得た。【０７４０】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 (9H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.89-3.95 (2H, brm), 4.04 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.14-4.22 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.17 (dt, J = 2.0 Hz, 6.5 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.23 (1H, s)【０７４１】
[実施例147]
【化２１３】
2017217441.tif 000215
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(アゼチジン-3-イルオキシ)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 酢酸塩【０７４２】
7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.115 gをジクロロメタン2.3 mL に懸濁し、アニソール0.115 mL、トリフルオロ酢酸 2.3 mLを加え室温で30分撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  5 mLを加えたのち、酢酸エチルと水を加えて分配し、生じた沈殿物を濾去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え撹拌後、上澄液をデカンテーションにて除き、得られた残渣を次の反応に用いた。
残渣をエタノール 2 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.157 mL を加え60℃で2 時間撹拌した後、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 を0.03mL 追加し、60℃で20分間撹拌した。不溶物濾去後、1mol/L 塩酸 でpH5へ調整し、不溶物を濾去した。ろ液のエタノールを減圧下留去し、DMSO をごく少量加え、不溶物を溶かし、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（1% 酢酸水： 1% 酢酸/アセトニトリル＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥し、標記化合物を15 mg酢酸塩として得た。【０７４３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.89 (3H, s, AcOH), 3.67 (4H, brm), 3.96-4.07 (2H, m), 5.03 (2H, brm), 5.51 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.16 (1H, brm), 8.51 (1H, s)【０７４４】
[参考例 46]
【化２１４】
2017217441.tif 000216
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸【０７４５】
水素化ナトリウム 1.3 gをジメチルホルムアミド 2.0 mLに窒素雰囲気下で懸濁後、ジメチルホルムアミド 5.0 mLに溶解させたtert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジンカルボキシレート 3.9 gを0 ℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド 5 mLを追加で加え、室温で10分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド 5.0 mLに溶解させた3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 1.5 gを0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液 50 mLを加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.28 g を得た。【０７４６】
1H NMR DMSO-d6): δ1.41 (9H, d, J = 14.4 Hz), 2.12 (2H, brm), 3.40-3.51 (4H, m), 5.14 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 11.0 Hz)【０７４７】
[参考例 47]
【化２１５】
2017217441.tif 000217
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル【０７４８】
マロン酸モノエチルカリウム 0.15 g にアセトニトリル 1.5 mL、塩化マグネシウム 99 mg、トリエチルアミン 0.21 mL を加え、室温で終夜撹拌し、懸濁液とした。一方、4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸0.28 g にTHF 2.5 mL、カルボニルジイミダゾール 0.18 g を加え、室温で終夜撹拌した。この溶液を先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。10%クエン酸水溶液 20 mLを加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物0.25 g を得た。【０７４９】
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (2.4 H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (0.6 H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 3.48-3.72 (4H, m), 3.95 (1.6H, d, J = 3.8 Hz), 4.25 (1.6H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (0.4H, q, J = 7.1 Hz), 5.10-5.21 (1H, m), 5.84 (0.2H, brs), 7.55-7.70 (1H, m), 12.7 (0.2H, s).【０７５０】
．[参考例 48]
【化２１６】
2017217441.tif 000218
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル【０７５１】
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル 0.19 gにテトラヒドロフラン 2.0 mL、トルエン 8.0 mL、水素化ホウ素リチウム 37 mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。一方で、2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル 0.25 gにトルエン 1.0 mL、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.38 mLを加え、室温で1時間攪拌した後、90 ℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にジクロロメタン1 mLを加えた後、先の濾液に室温で加え、30 ℃で3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 0 - 15% グラジエント）に付し、標記化合物0.24 g を得た。【０７５２】
1H NMR (CDCl3): δ 0.94-1.00 (1H, m), 1.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.49 (9H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 3.40-3.66 (4H, m), 3.802-3.808 (3H, m), 3.863-3.868 (3H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 4.32-4.36 (2H, m), 4.66-4.68 (2H, m), 5.04-5.11 (1H, m), 6.46-6.51 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 6.86 (0.33H, d, J = 11.3 Hz), 6.92 (0.66H, J = 11.3 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 8.40-8.46 (1H, m).【０７５３】
[参考例 49]
【化２１７】
2017217441.tif 000219
7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７５４】
2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル0.24 gにN-メチルピロリジン-2-オン 2.0 mL、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン 0.19 mL、塩化リチウム 54 mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水 30 mLに加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝ 0 - 50% グラジエント）に付し、標記化合物0.12 g を得た。【０７５５】
1H NMR (CDCl3): δ 1.35-1.42 (7.5H, m), 1.43 (4.5H, s), 1.96-2.24 (1.5H, m), 2.35-2.42 (0.5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 13.4 Hz), 3.43-3.69 (3.5H, m), 3.76-3.82 (6H ,m), 3.97-4.20 (0.5H, m), 4.18-4.35 (3H, m), 4.36-4.40 (2H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 5.04-5.14 (1H, m), 6.40-6.46 (2H, m), 6.58-6.65 (0.5H, m), 6.77 (0.5H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 8.32 (0.5H, s), 8.37 (0.5H, s).【０７５６】
[実施例148]
【化２１８】
2017217441.tif 000220
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７５７】
7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.12 gにジクロロメタン 2.4 mL アニソール 70 μL、TFA 0.50 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 12 mLを加え、析出物をろ取した。得られた固体をクロロホルム：メタノール = 10% 溶液10 mLに懸濁し、60 ℃で1時間攪拌した。溶液をメンブレンフィルターで濾過後、濾液を濃縮した。
得られた残渣55 mgにエタノール 0.50 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.23 mLを加え50 ℃で1.5時間撹拌した。析出物を濾過後、濾液に1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 〜 6）にした後、エタノールを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1%酢酸水溶液：1％酢酸アセトニトリル溶液 ＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、フラクションを回収後凍結乾燥し、標記化合物7.3 mgを得た。【０７５８】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (2H, brm), 1.83 (6H, brs), 2.78 (1H, brm), 2.94 (3H, brm), 3.90-4.05 (2H, m), 4.90-5.08 (2H, m), 5.49 (2H, brs), 6.80 (1H, brm), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.08 (1H, brm), 8.53 (1H, brm).
1H-NMR (CD3OD): δ1.24-1.35 (1H, m), 1.38-1.46 (1H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 4.36 (1H, brm), 5.99 (1H, brm), 6.28 (1H, d, J= 11.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.85 (1H, brs).【０７５９】
[参考例 50]
【化２１９】
2017217441.tif 000221
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル酢酸【０７６０】
水素化ナトリウム2.28 gをN,N-ジメチルホルムアミド 80 mLに溶解し、氷冷下にマロン酸ジtert-ブチルエステル12.8 mLを滴下し，さらに室温で90分撹拌した。ここに3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸エチル 6.40 gを加えて2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル300 mL を加えて5％クエン酸水溶液300 mLで2回洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。油状残渣にトリフルオロ酢酸 20 mLを加えて室温で17時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテル100 mLを加えて水100 mLで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣にトルエン50 mLを加えて110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し，ヘキサン 50 mLを加えて固体を濾取した。標記化合物を  6.39 g得た。【０７６１】
1H-NMR (CDCl3): δ3.95 (2H, d, J = 1.0 Hz), 3.96 (3H, s), 7.62 (1H, dd, J = 9.1, 5.3 Hz). 【０７６２】
[参考例 51]
【化２２０】
2017217441.tif 000222
4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル【０７６３】
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル酢酸2.64 g、ジフェニルホスホリルアジド 2.59 mL、トリエチルアミン 1.82 mLをトルエン40 mLに溶解し、室温で3時間撹拌した後、100℃で30分撹拌した。ここにtert-ブチルアルコール100 mLを加えてさらに15時間撹拌した。酢酸エチル100 mLを加えて，１％炭酸カリウム水溶液 60 mL、5％クエン酸水溶液  60 mL、飽和食塩水50 mLで順次洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物 2.16 g を得た。【０７６４】
1H-NMR (CDCl3): δ1.43 (9H, s), 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, brs), 4.98 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz).【０７６５】
[参考例 52]
【化２２１】
2017217441.tif 000223
4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸【０７６６】
4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル3.96 gを1,4-ジオキサン 15 mLとエタノール19 mLに溶解し，１mol/L 水酸化ナトリウム水溶液23 mLを加えて室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後，残渣に5％クエン酸水溶液 50 mLを加えて、酢酸エチル 60 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣にヘキサンを加えて固体を濾取して標記化合物 3.55 g を得た。【０７６７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (9H, s), 4.29 (2H, dd, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 5.9, 9.5 Hz), 13.8 (1H, brs).【０７６８】
[参考例 53]
【化２２２】
2017217441.tif 000224
3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-3-オキソプロピオン酸エチル【０７６９】
マロン酸モノエチルカリウム1.43 g に、アセトニトリル 15 mL、塩化マグネシウム 0.93 g、トリエチルアミン 1.42 g を氷冷下で加え、室温で24時間撹拌し、懸濁液とした。4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸 2.25  gとカルボニルジイミダゾール 1.62 gをテトラヒドロフラン 25 mLに溶解し室温で20時間撹拌した。この溶液を先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン50 mLと5％クエン酸水溶液  50 mLを加えて室温で1時間攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 10% グラジエント）に付し、標記化合物 2.53 g を得た。【０７７０】
1H-NMR (CDCl3): δ 1.27 (1.8 H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (1.2H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (s, 9H), 3.97 (1.2 H, d, J = 3.5 Hz), 4.24 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (0.8H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.98 (1H, brs), 5.87 (0.4H, s), 7.52-7.59 (1H, m), 12.67 (0.4H, s)【０７７１】
[参考例 54]
【化２２３】
2017217441.tif 000225
2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル【０７７２】
3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-3-オキソプロピオン酸エチル1.96 gとジメチルホルムアミドジメチルアセタール 2.66 mLをトルエン 20 mLに加えて90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し，油状物を得た。
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸メチル 1.77 gをトルエン 50 mLとテトラヒドロフラン 15 mLに加えた。水素化ホウ素リチウム 462 mgを加えて100℃で1.5時間撹拌した。氷冷下に水 75 mLを加えて20分撹拌した。水溶液を酢酸エチル 100 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
この有機層に先の油状物を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 2.56 g を得た。【０７７３】
1H NMR (CDCl3): δ0.93 及び1.06 (total 3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.87(3H, s), 4.06-4.16 (4H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, brs), 4.65及び4.68 (total 2H, d, J = 4.6 Hz), 4.96 (1H, brs), 6.47-6.52 (2H, m), 6.71 及び 6.72 (total 1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 及び 6.91 (total 1H, d, J = 11.2 Hz), 7.10 及び 7.16 (total 1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.21 及び 7.22 (total 1H, d, J = 8.3 Hz),8.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 11.7 and 12.9 (total 1H, d, J = 13.5 Hz).【０７７４】
[参考例 55]
【化２２４】
2017217441.tif 000226
7-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７７５】
2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル2.56 g、塩化リチウム 307 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン594 μLをN-メチル-2-ピロリドン 15 mLに加えて60℃で5時間撹拌した。冷後，反応溶液を酢酸エチル 150 mL で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 60% グラジエント）に付し、標記化合物 1.30 g を得た。【０７７６】
1H NMR (CDCl3): δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.21-4.33 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.62 (3H, m), 4.97 (1H, brs), 6.40-6.45 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.42 (1H, s).【０７７７】
[実施例149]
【化２２５】
2017217441.tif 000227
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７７８】
7-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル688 mgをジクロロメタン15 mLに溶解し，室温でアニソール0.435 mL次いでトリフルオロ酢酸3.0 mLを加えて40分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液45 mLを加えて20分撹拌した。生じた固体を濾取して，水で洗浄した。この固体をクロロホルム100 mLとメタノール100 mLの混液に加えて加熱還流下に20分撹拌した。不溶物を濾過して除き，ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に水10 mLを加えて濾取し，標記化合物を400 mg得た。【０７７９】
1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.83 (2H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (1H, s).【０７８０】
[実施例 150] 
【化２２６】
2017217441.tif 000228
1[5-アミノ-4-フルオロ(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０７８１】
1[5-アミノ-4-フルオロヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル400 mgにエタノール 7 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 2.6 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物をろ取し、標記化合物 22 mgを得た。【０７８２】
1H NMR (DMSO-d6): δ3.90 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.02-4.13 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 4.6 Hz), 5.53 (2H, brs), 6.85 (1H d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, s).【０７８３】
[参考例 56] 
【化２２７】
2017217441.tif 000229
3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 【０７８４】
2-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸 2.51 gを濃硫酸15 mLに溶解し、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリンジオン3.77 gを加え室温で3日間攪拌した。反応液を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 4：1）に付し黒色固体の標記化合物3.0 gを得た。【０７８５】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.27 (3H, d, J = 2.5 Hz).【０７８６】
[参考例 57] 
【化２２８】
2017217441.tif 000230
2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル【０７８７】
3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸3.0 gを塩化メチレン55 mLに溶解し、塩化オキサリル1.5 mL, N,N-ジメチルホルムアミド30 μLを加え室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン25 mLに溶解した。マロン酸エチルカリウム2.29 gをアセトニトリル55 mLに懸濁し、塩化マグネシウム1.49 gを加え、0℃でトリエチルアミン3.1 mLを加え0 ℃で15分間、室温で3.5時間攪拌した。これに先に調製したテトラヒドロフラン溶液を0℃で滴下し、室温で18時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）に付し淡褐色固体の標記化合物2.03 gを得た。【０７８８】
1H-NMR (CDCl3)；δ 1.24 (1.2H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.8H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (1.2H, d, J = 2.0 Hz), 2.31 (1.8H, d, J = 2.0 Hz), 3.88 (0.8H, s), 4.18 (0.8H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 5.25 (0.6H, s), 12.34 (0.6H, s).【０７８９】
[参考例 58] 
【化２２９】
2017217441.tif 000231
8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７９０】
2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.03 gを無水酢酸1.7 mLおよびオルトギ酸トリエチル1.5 mLに溶解し、120 ℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチル（シス/トランス混合物）を塩化メチレン 10 mL に溶解し次の反応へ用いた。【０７９１】
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸メチル2.01 gをトルエン50 mLとテトラヒドロフラン15 mLに懸濁し、水素化ホウ素リチウム0.26 gを加え1時間還流した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去後、ろ液に上述の塩化メチレン溶液を加え、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）に付し、黄色のアモルファス状固体を得た。【０７９２】
得られたアモルファス状固体をN-メチルピロリジン-2-オン30 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.99 mL及び塩化リチウム0.51 gを室温で加え、60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝ 50：1）に付し、黄色粉末の標記化合物1.68 gを得た。【０７９３】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.71 (3H, t, J = 2.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.13-4.16 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (1H, brs), 6.23 (1H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 8.5Hz, 2.5Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.25 (1H, s).【０７９４】
[参考例 59] 
【化２３０】
2017217441.tif 000232
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７９５】
8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.68 gを塩化メチレン25 mLに懸濁し、アニソール1.2 mL、トリフルオロ酢酸3.5 mLを加えて室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、不溶物を水で濾取した。得られた結晶性の残渣をクロロホルム/メタノール混液（1:1）に懸濁後60 ℃で20分間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去後残渣をクロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物0.8 gを得た。【０７９６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.45 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.30 (1H, s).【０７９７】
[実施例 151] 
【化２３１】
2017217441.tif 000233
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０７９８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン96 μLとメチルアミン塩酸塩21 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物を濾取し、無色粉末の標記化合物70 mgを得た。【０７９９】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.04 (3H, dd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.23 (2H, m), 5.16 (1H, brs), 5.34 (2H, s), 5.84-5.88 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.21 (1H, s).【０８００】
[実施例 152] 
【化２３２】
2017217441.tif 000234
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８０１】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル70 mgをエタノール2 mL に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.42 mLを加え、50 ℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.42 mLを加え、さらに20分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とした。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物6 mgを得た。【０８０２】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.74 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.11 (3H, dd, J = 8.0 Hz, 5.5 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz), 5.43 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.45 (1H, s), 15.34 (1H, s).【０８０３】
[実施例 153] 
【化２３３】
2017217441.tif 000235
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８０４】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩50 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩50 mgを加え、50℃でさらに9時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物を濾取し、無色粉末の標記化合物53 mgを得た。【０８０５】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.85-3.94 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.22 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 5.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.25 (1H, s).【０８０６】
[実施例 154] 
【化２３４】
2017217441.tif 000236
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８０７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル53 mgをエタノール2.5 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加え、50 ℃で15分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、黄褐色粉末の標記化合物51 mgを得た。【０８０８】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.69 (3H, brs), 4.02-4.08 (1H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz). 5.42 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s), 15.28 (1H, s).【０８０９】
[実施例 155] 
【化２３５】
2017217441.tif 000237
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８１０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-アミノアゼチジン塩酸塩 33 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-アミノアゼチジン塩酸塩33 mgを加え、50℃でさらに9時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取し、淡黄色粉末の標記化合物31 mgを得た。【０８１１】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.59-3.66 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.14-4.23 (4H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 5.13 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.23 (1H, s).【０８１２】
[実施例 156] 
【化２３６】
2017217441.tif 000238
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８１３】
7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル31 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.18 mLを加え、50 ℃で15分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物51 mgを得た。【０８１４】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.70 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.63-3.69 (1H, m), 3.90-3.98 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.56-4.66 (2H, m), 5.09(1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz), 5.43 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s).【０８１５】
[実施例 157] 
【化２３７】
2017217441.tif 000239
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８１６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩37 mgを加え、50 ℃で6時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩37 mgを加え、50℃でさらに3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取し、淡黄色粉末の標記化合物55 mgを得た。【０８１７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.60 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 3.98-4.03 (1H, m), 4.14-4.24 (4H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.24 (1H, s).【０８１８】
[実施例 158] 
【化２３８】
2017217441.tif 000240
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８１９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル54 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加え、50 ℃で30分間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.15 mLを加え、さらに30分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物39 mgを得た。【０８２０】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.20 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz). 5.43 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s).【０８２１】
[参考例 60] 
【化２３９】
2017217441.tif 000241
2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸【０８２２】
ジイソプロピルアミン4.8 mLに無水テトラヒドロフラン24 mLを加え、窒素雰囲気下-78 ℃ で攪拌した。ここへ1.6 mol/Lのn-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液22 mLを-78 ℃で45分間かけて滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応液へ3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸4.1 gの無水テトラヒドロフラン24 mL溶液を-78 ℃で20分間かけて滴下し、同温度で45分間攪拌した。反応液へヨードメタン1.5 mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸100 mLを加えpHを約5とした後、酢酸エチル100 mLで3回抽出した。抽出液を1 mol/L塩酸100 mL、飽和食塩水100 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去した。得られた結晶性の残渣をトルエンで濾取し、淡褐色固体の標記化合物2.1 gを得た。【０８２３】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.19 (3H, t, J = 1.9 Hz).【０８２４】
[参考例 61] 
【化２４０】
2017217441.tif 000242
2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル【０８２５】
2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸 2.94 gを塩化メチレン 55 mLに溶解し、塩化オキサリル 1.4 mL、N, N-ジメチルホルムアミド 31 μLを加え室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン 24 mLに溶解した。マロン酸エチルカリウム2.23 gをアセトニトリル55 mLに懸濁し、塩化マグネシウム1.45 gを加え、0℃でトリエチルアミン3 mLを加え室温で４時間攪拌した。これに先に調製したテトラヒドロフラン溶液を0℃で滴下し、室温で19時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）に付し淡褐色油状物の標記化合物を2.71 gを得た。【０８２６】
1H-NMR (CDCl3) ；δ 1.25 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (1.5H, d, J = 2.0 Hz), 2.24 (1.5H, d, J = 2.0 Hz), 3.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.19 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.25 (0.5H, s), 12.26 (0.5H, s).【０８２７】
[参考例 62] 
【化２４１】
2017217441.tif 000243
5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８２８】
2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.71 gに無水酢酸2.3 mL、オルトギ酸トリエチル2 mLを加え120℃で5.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで３回共沸することにより褐色油状物の2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを得た。【０８２９】
2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸エチル2.67 gをテトラヒドロフラン20 mL、トルエン80 mLに懸濁し、水素化ホウ素リチウム0.35 gを加え、5時間還流した。水素化ホウ素リチウム0.17 gを追加しさらに1時間還流した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液に、先に調製した2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルの塩化メチレン溶液8 mLを加え室温で40時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）に付し黄色アモルファスを得た。【０８３０】
得られたアモルファスをN-メチル-2-ピロリドン40 mLに溶解し、塩化リチウム0.68 g, 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン1.32 mLを加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を水に加え析出物をろ取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝25：1）に付し無色粉末の標記化合物を1.95 g得た。【０８３１】
1H-NMR (DMSO-d6) ；δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.60 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.13-4.22 (6H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.36 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.39-6.43 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.22 (1H, s).【０８３２】
[参考例 63] 
【化２４２】
2017217441.tif 000244
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８３３】
5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.94 gを塩化メチレン25 mLに懸濁し、アニソール1.4 mL、トリフルオロ酢酸4 mLを加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取した。得られた析出物にクロロホルム/メタノール混液（1:1）を加え、60℃で20分間攪拌し、熱時ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物を1.16 g得た。【０８３４】
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.55 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12 Hz), 8.26 (1H, s).【０８３５】
[実施例 159] 
【化２４３】
2017217441.tif 000245
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８３６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.1 g、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩70 mg、N-メチルピロリジン67 μLをジメチルスルホキシド2 mLに加え50℃で1日間、70℃で3.5時間攪拌した。3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩70 mg、N-メチルピロリジン67 μLを加え70℃でさらに4日間攪拌した。3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩140 mg、 N-メチルピロリジン155 μLを加え70℃でさらに16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1→10：1）に付し褐色粉末の標記化合物43 mgを得た。【０８３７】
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 5.12 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.24 (1H, s).【０８３８】
[実施例 160] 
【化２４４】
2017217441.tif 000246
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８３９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル43 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液80 μLを加え50℃で1時間攪拌した。1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液160 μLを追加し、50℃で30分間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸120 μL、水を加え濃縮した。析出物をろ取し、水洗することにより褐色粉末の標記化合物を20 mg得た。【０８４０】
1H-NMR (DMSO-d6) ；δ1.52 (3H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.41-4.49 (3H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.53 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12 Hz), 8.46 (1H, s), 15.20 (1H, s).【０８４１】
[参考例 64] 
【化２４５】
2017217441.tif 000247
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８４２】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.1 gをエタノール5 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.63 mLを加え50℃で30分間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え酸性とした。析出物をろ取し、水洗することにより淡黄色粉末の標記化合物を81 mg 得た。【０８４３】
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.74 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 12 Hz), 8.52 (1H, s), 14.53 (1H, s).【０８４４】
[参考例 65] 
【化２４６】
2017217441.tif 000248
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)- 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８４５】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸81 mg、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩29 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン90 μL、塩化リチウム61 mgをジメチルスルホキシド1 mLに加え50℃で31時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え上層を除いた。水を加え、5 ％クエン酸水溶液でpHを約4とし、析出物をろ取した。得られた析出物をジイソプロピルエーテル、クロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物を65 mｇ得た。【０８４６】
1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.53 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.42-3.49 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.54 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12 Hz), 8.45 (1H, s).【０８４７】
[参考例 66]  
【化２４７】
2017217441.tif 000249
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８４８】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸460 mgにN,N-ジメチルホルムアミド5 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.35 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.11 mLのN,N-ジメチルホルムアミド2 mL溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 20 mLで3回抽出した。抽出液は水50 mLで6回、1%酢酸水溶液50 mL、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物440 mgを得た。【０８４９】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.94 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.45-4.54 (4H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.85-5.96 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.38 (1H, s).【０８５０】
[参考例 67]  
【化２４８】
2017217441.tif 000250
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチル)アミノアゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０８５１】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸220 mgにN,N-ジメチルホルムアミド5 mL、炭酸カリウム110 mgを加えて40℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 66 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン70 mgを加え、40℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水50 mLを加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝ 0：100 - 7：93 グラジエント）に付し、淡黄色固体の標記化合物150 mgを得た。【０８５２】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.18 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.34-4.41 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 4.70-4.78(1H, m), 5.081-5.087 (3H, m), 5.16 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 18.2 Hz), 5.44 (2H, brs), 5.84-5.95 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.23 (1H, s).【０８５３】
[実施例 161]  
【化２４９】
2017217441.tif 000251
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０８５４】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル60 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸42 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、35℃で8時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物31 mgを得た。【０８５５】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.18 (6H, s), 3.37-3.42 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 13.5 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 13.3 Hz), 4.48-4.55 (2H, m), 5.06-5.09 (3H, m), 5.44 (2H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.23 (1H, s).【０８５６】
[参考例 68]  
【化２５０】
2017217441.tif 000252
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８５７】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸240 mgにN,N-ジメチルホルムアミド2 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.18 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.053 mLのN,N-ジメチルホルムアミド2 mL溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 10 mLで3回抽出した。抽出液は水30 mLで5回、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物200 mgを得た。【０８５８】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.71 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.37-4.54 (4H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.45 (2H, brs), 5.83-5.96 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.38 (1H, s).【０８５９】
[参考例 69]  
【化２５１】
2017217441.tif 000253
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０８６０】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸100 mgにN,N-ジメチルホルムアミド1 mL、炭酸カリウム25 mgを加えて45℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 15 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン27 mg加え、45℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水20 mLを加え、酢酸エチル20 mLで4回抽出した。抽出液は飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、淡黄色固体の標記化合物62 mgを得た。【０８６１】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.17 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.92 (3H, s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.26-4.39 (2H, m), 4.46-4.60 (4H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.38 (2H, brs), 5.85-5.95 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.20 (1H, s).【０８６２】
[実施例 162]  
【化２５２】
2017217441.tif 000254
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル【０８６３】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル38 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸25 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 1 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLで2回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで濾取し、白色固体の標記化合物19 mgを得た。【０８６４】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.17 (6H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.39-3.45 (1H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 13.5 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 13.5 Hz), 4.50-4.55 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.38 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.19 (1H, s).【０８６５】
[参考例 70]  
【化２５３】
2017217441.tif 000255
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８６６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸92 mgにN,N-ジメチルホルムアミド0.6 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.042 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.021 mLのN,N-ジメチルホルムアミド0.4 mL溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 10 mLで3回抽出した。抽出液は水30 mLで5回、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物53 mgを得た。【０８６７】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.53 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.93 (3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.32-4.48 (4H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 15.1Hz), 5.53 (2H, brs), 5.81-5.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.43 (1H, s).【０８６８】
[参考例 71]  
【化２５４】
2017217441.tif 000256
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８６９】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸110 mgに塩化メチレン3 mL、4-ジメチルアミノピリジン12 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.084 mLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸0.019 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化メチレン30 mLを加え、1%酢酸水溶液30 mL、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物54 mgを得た。【０８７０】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.83 (3H, s), 2.94 (3H, s), 4.39-4.56 (4H, m), 4.58-4.85 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.76 (2H, s), 5.83-5.96 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.36 (1H, s).【０８７１】
[実施例 163]  
【化２５５】
2017217441.tif 000257
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 【０８７２】
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸54 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸39 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物22 mgを得た。【０８７３】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.73 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.29 (1H, s).【０８７４】
[参考例 72]  
【化２５６】
2017217441.tif 000258
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８７５】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mgに塩化メチレン1 mL、1 mol/L N,N-ジメチルアミノピリジン  塩化メチレン溶液（8.8 μL)、ジイソプロピルエチルアミン16 μLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸4.2 μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液10 mLに懸濁し、固体を濾取することで、淡黄色固体の標記化合物25 mgを得た。【０８７６】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.89 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.93 (3H, s), 4.39-4.57 (4H, m), 4.60-4.82 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 18.7 Hz), 5.72 (2H, s), 5.86-5.95 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.35 (1H, s).【０８７７】
[実施例 164]  
【化２５７】
2017217441.tif 000259
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 【０８７８】
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸16 mgを塩化メチレン1 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物13 mgを得た。【０８７９】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.84 (3H, s,), 2.19 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.58-4.72 (4H, m), 5.70 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.28 (1H, s).【０８８０】
[参考例 73]  
【化２５８】
2017217441.tif 000260
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８８１】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mgに塩化メチレン1 mL、1 mol/L 4-ジメチルアミノピリジン  塩化メチレン溶液（5 μL)、ジイソプロピルエチルアミン15 μLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸4.5 μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液10 mLに懸濁し、固体を濾取することで、淡黄色固体の標記化合物22 mgを得た。【０８８２】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.2 Hz), 2.93 (3H, s), 4.41-4.54 (4H, m), 4.59-4.81 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.71 (2H, s), 5.85-5.95 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.34 (1H, s).【０８８３】
[実施例 165]  
【化２５９】
2017217441.tif 000261
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 【０８８４】
1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸22 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸14 mgを塩化メチレン1 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄固体の標記化合物7 mgを得た。【０８８５】
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.53 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.99-4.14 (2H, m), 4.58-4.68 (4H, m), 5.70 (2H, brs), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.28 (1H, s).【０８８６】
[実施例 166]  
【化２６０】
2017217441.tif 000262
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-{3-[N-メチル-N-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルアミノ]アゼチジン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸46 mgにN,N-ジメチルホルムアミド1.2 mL、炭酸カリウム14 mgを加えて45℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 3.4 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン11 μLを加え、45℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル10 mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLで3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去し、淡褐色固体の標記化合物31 mgを得た。【０８８７】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.54 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.98-4.05 (5H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.52 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.43 (1H, s).【０８８８】
1H-NMR (CDCl3)；δ 1.59 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.91-4.08 (4H, m), 4.10-4.37 (2H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).【０８８９】
[実施例 167] 
【化２６１】
2017217441.tif 000263
7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８９０】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル44 mg をジメチルスルホキシド1.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.52 mL と3-アミノ-3-エチルアゼチジン二塩酸塩 26 mg を室温で加え、50℃で16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル8 mＬを加え攪拌後に上澄をデカントで除いた。残渣に水を加えた後、飽和重曹水でpHを9とした。析出物を濾取し、標記化合物36 mg を得た。【０８９１】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 4.13-4.21 (6H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.37 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.15 (1H, s).【０８９２】
[実施例 168] 
【化２６２】
2017217441.tif 000264
7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８９３】
7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 35 mg をエタノール1.4 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.156 mL を加え60℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物19 mg を得た。【０８９４】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.71 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.41-4.47 (6H, m), 5.07 (1H, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.38 (1H, s).【０８９５】
[実施例 169] 
【化２６３】
2017217441.tif 000265
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル【０８９６】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル44 mg をジメチルスルホキシド1.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.52 mL と3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン二塩酸塩 28 mg を室温で加え、50℃で16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル8 mLを加え攪拌後に上澄をデカントで除いた。残渣に水を加えた後、飽和重曹水でpHを9とした。析出物を濾取し、標記化合物40 mg を得た。【０８９７】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.83 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.61 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 4.14-4.25 (6H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.37 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s).【０８９８】
[実施例 170] 
【化２６４】
2017217441.tif 000266
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸【０８９９】
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 39 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え60℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物29 mg を得た。【０９００】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.95-2.00 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 3.5 Hz), 4.03-4.23 (4H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s).  【０９０１】
[参考例 74]  
【化２６５】
2017217441.tif 000267
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル【０９０２】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 162 mgにN,N-ジメチルホルムアミド2 mL、炭酸カリウム83 mgを加えて45℃で30分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 29 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン39 mLを加え、45℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水20 mLを加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝ 0 : 1 → 20 : 1 グラジエント）に付し、褐色固体の標記化合物122 mgを得た。【０９０３】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.53 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.64 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.90 (3H, s), 3.92-4.06 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.50-4.52 (2H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 5.06-5.09 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.40 (2H, brs), 5.85-5.96 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.30 (1H, s).【０９０４】
[実施例 171]  
【化２６６】
2017217441.tif 000268
1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル【０９０５】
7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル122 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸87 mgを塩化メチレン3 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 4 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLで2回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した後、残渣をイロプロピルエーテルで濾取し、淡褐色固体の標記化合物53 mgを得た。【０９０６】
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.52 (3H, s), 2.16-2.19 (6H, m), 2.63 (3H, d, J = 3.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.97-4.18 (5H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 5.04-5.11 (3H, m), 5.43 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.28 (1H, s).【０９０７】
〔試験例〕
本発明の化合物について、抗菌作用、薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用の結果を試験例１、２ に示す。比較化合物として、国際公開ＷＯ９６／２３７７５号公報（特許文献６）に記載の下記化合物を用いた。
比較化合物１：７−（３−アミノアゼチジン−１−イル)−１−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、特許文献６  実施例152の化合物
比較化合物２：１−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル)−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、特許文献６  実施例157の化合物【０９０８】
試験例１  抗菌作用
表１に示す化合物について、日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会雑誌，５６（１）,４９ ，２００８）に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。また、従来抗菌剤であるシプロフロキサシン及びレボフロキサシンについて同様に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは亀田総合病院から分与された臨床分離株である。Ｃ．  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ, Ｉｎｃ.（ＩＨＭＡ）より購入した臨床分離株である。結果を表１に示す。【０９０９】
【表１】
2017217441.tif 000269
【０９１０】
表１の結果から、本発明化合物が従来抗菌剤及び比較化合物より優れた抗菌活性を有することが認められる。【０９１１】
試験例２  薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用
表２に示す化合物について、薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用を測定した。方法として、日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（１），１０２，１９９０）に準じ、微量液体希釈法により行った。薬剤排出ポンプ阻害剤としてＨ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−βＮＡ・２ＨＣｌ（ＰＡβＮ）（５０μｇ／ｍＬ）を添加した条件において、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。また、評価の陽性対照化合物及び陰性対照化合物として従来抗菌剤であるレボフロキサシン及びセフェピムについてもそれぞれ同様に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは亀田総合病院から分与された臨床分離株である。結果を表２に示す。【０９１２】
【表２】
2017217441.tif 000270
【０９１３】
表２の結果から、本発明化合物が従来キノロン系抗菌剤及び比較化合物より薬剤排出ポンプの影響を受けにくい性質を有することが認められる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月7日(2017.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2017217441.tif 000275
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はアミノ基を示し、Ｒ２は基−ＮＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、基−Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアゼチジン−３−イル基、又は置換基を有していてもよいピロリジン−３−イル基を示す。）、又は基−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はアミノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）又は次式（２）：
【化２】
2017217441.tif 000276
（式中、ＹはＮＨ又はＣ−Ｒ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルヒドラジノ基、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ基、ピラゾール−１−イル基、ジメチルアミノ低級アルキル基又は水酸基を示し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環を形成していてもよい。）を示し、ｎ及びｐは１又は２の整数を示す。）
で表される環状アミノ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又はＣ１−７アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、アラルキル基、アリール基、Ｃ２−７アルカノイルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシメチル基、ラクトニル基、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基から選ばれるカルボキシル基保護基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−８アルカノイル基、芳香族カルボニル基、芳香族メチルカルボニル基、Ｃ１−７アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシメチル基、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシメチル基、リン酸基、リン酸Ｃ１−７アルキルエステル基、硫酸基、硝酸基、リン酸オキシメチル基及びＣ１−４アルキルリン酸オキシメチル基から選ばれる水酸基保護基を示す。〕
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６又はＲ７で示される低級アルキル基がＣ１−４アルキル基である請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３で示される低級アルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基である請求項１又は２記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３で示されるハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、メチル基、臭素原子又はアミノ基であり、Ｒ２が式（２）で表される環状アミノ基である、請求項１〜４のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
式（２）においてＹがＣ−Ｒ９ａＲ９ｂであり、ｎ及びｐが１である請求項５記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
Ｃ−Ｒ９ａＲ９ｂにおいてＲ９ａが水素原子であり、Ｒ９ｂがＣ１−４アルキルアミノ基である請求項６記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素原子又はＣ２−７アルカノイルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシメチル基、ラクトニル基、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基から選ばれる生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１−７アルキルカルボニルオキシメチル基、リン酸基、リン酸Ｃ１−７アルキルエステル基、硫酸基、硝酸基、リン酸オキシメチル基及びＣ１−４アルキルリン酸オキシメチル基から選ばれる生体内で容易に脱離する保護基である請求項１〜７のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び製薬上許容し得る担体を含有する抗菌剤組成物。
【請求項１１】
抗菌剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１２】
感染症を予防又は治療するために使用される請求項１〜８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【国際調査報告】
2017217441.tif 000277
2017217441.tif 000278
2017217441.tif 000279
2017217441.tif 000280