(57)【要約】  以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物、感染症の予防または治療のためのそれらの使用、それらを用いた感染症の予防または治療方法が開示される。一般式（Ｉ）で表される化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有しており、これらの菌による感染症の予防または治療において有用である。2017018528.tif 000131
2017018528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化１】
2017018528.tif 000125
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、またはフッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
(ii)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
(iii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
(iv)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子の場合、
(v)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７が水素原子、Ｒ９及びＲ１０のどちらか一方が水素原子、他方がエチル基または２−アミノエチル基の場合
を除く]。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化２】
2017018528.tif 000126
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
(ii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
(iii)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合
を除く]。
【請求項３】
一般式（Ｉ−２）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化３】
2017018528.tif 000127
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミノ−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、または水酸基を示す]。
【請求項４】
一般式（Ｉ−３）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化４】
2017018528.tif 000128
[式中、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミノ−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０はメチル基、Ｃ３−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示す]。
【請求項５】
一般式（Ｉ−４）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化５】
2017018528.tif 000129
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、および
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合、
(ii)Ｒ１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合
を除く]。
【請求項６】
一般式（Ｉ−５）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
【化６】
2017018528.tif 000130
[式中、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
(ii)Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合
を除く]。
【請求項７】
４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（（１−アミノシクロペンチル）メチル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）アプラマイシン、
４”−Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（シス−１，４−４−アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（トランス−１，４−４−アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−グアニジノエチルアプラマイシン、
５−エピアプラマイシン、
５−デオキシ−５−エピ−５−フルオロアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，６−ジデオキシ−５−フルオロアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシアプラマイシン、
６−アミノ−５，６−ジデオキシ−５，６−ジエピ−５−フルオロアプラマイシン、
５−アミノ−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
２”−アミノ−２”−デオキシ−２”，３”−ジエピアプラマイシン、
３”−アミノ−３”−デオキシアプラマイシン、
３”−エピアプラマイシン、
２”，３”−ジエピアプラマイシン、
６”−デオキシ−６”−フルオロアプラマイシン、
３”，６”−ジデオキシアプラマイシン、
５，６”−ジデオキシアプラマイシン、
５，３”−ジデオキシアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，３”−ジデオキシ−５−エピ−５−フルオロアプラマイシン、
６，３”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，６，３”−トリデオキシアプラマイシン、
５−アミノ−５，３”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，２”−ジデオキシ−５，３”−ジエピ−５−フルオロアプラマイシン、
５，３”−ジエピアプラマイシン、
６，６”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５−エノ−５，６，６”−トリデオキシアプラマイシン、
５，６，６”−トリデオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−デオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−５−デオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５−エピアプラマイシン、
４”−デアミノ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５−デオキシ−５−エピ−５−フルオロ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５，６−ジデオキシ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，６−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
４”−デアミノ−６−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５，６”−ジデオキシアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，６”−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，３”−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｄ−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｄ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｄ−イソセリル）アプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−アミノ−４”−デアミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−３”−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，３”−ジデオキシ−５−エピー５−フルオロ−４”−グアニジノアプラマイシン、または
２”−デオキシ−５，３”−ジエピアプラマイシン
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
感染症を予防または治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
療法に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
感染症の予防または治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１５】
感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２０１５−１５１２５０号（出願日：２０１５年７月３０日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規なアミノグリコシド抗生物質、および当該アミノグリコシド抗生物質を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アミノグリコシド抗生物質はβ-ラクタム薬やキノロン薬と同様にグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有する抗生物質であるが、これらを含めて耐性菌までを広くカバーするものは既存の医薬品には見られず、また、以下に示す通り、開発にも困難をきたしている。【０００４】
近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、「ＭＲＳＡ」とする）による感染症例は国内外を問わず急速に増加し、ＭＲＳＡは臨床上において重篤な感染症の起因菌として問題になっており、その治療剤の検討がなされている。【０００５】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるジベカシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化された（Ｓ）−１−Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）ジベカシン（アルベカシン）が有効であると報告されており（非特許文献１）、事実、アルベカシンは１９９０年末よりＭＲＳＡ感染症の特効薬として日本国内で使用されている。【０００６】
しかしながら、アルベカシンはＭＲＳＡ感染症治療薬として使用され始めてから２０年以上が経過し、アルベカシンに対して耐性を示すＭＲＳＡが出現し、臨床上の問題になっている。【０００７】
また、最近、ＭＲＳＡをはじめとするグラム陽性菌のみならず、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア、アシネトバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌にも多剤耐性菌が増加している。これらの細菌は、従来のアミノグリコシド剤、β-ラクタム剤及びニューキノロン剤にも耐性を示すものが多く、これらはしばしば難治性の感染症を引き起こす。【０００８】
多剤耐性の大腸菌や多剤耐性のアシネトバクターなどの多剤耐性のグラム陰性菌に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるシソミシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化され、さらに６’位のアミノ基がアルキル化された（Ｓ）−１−Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）−６’−Ｎ−ヒドロキシエチルシソミシン（プラゾミシン）が有効であると報告されている（特許文献１）。【０００９】
しかしながら、プラゾミシンは多剤耐性グラム陰性菌の一部に有効性を示すものの、メチラーゼを産生する耐性グラム陰性菌には無効であり基礎抗菌力や安全性に関しても十分とは言えない。【００１０】
さらに、アプラマイシンが殆どのアミノグリコシド系抗生物質が無効であるカルバペネム耐性グラム陰性菌に中程度に有効であることが記述されている（非特許文献２）。このアプラマイシンの５位、６位または６”位水酸基を化学修飾した化合物が開示され（特許文献２、３および４）、さらに、アプラマイシンの１位または４”位のアミノ基を化学修飾した化合物が開示されているが（特許文献５および６）、いずれの化合物も耐性菌に対する有効性ついての明確な開示がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６７６９２号
【特許文献２】特開昭５７−７２９９８号公報
【特許文献３】特開昭５７−７２９９９号公報
【特許文献４】米国特許第４３７９９１７号明細書
【特許文献５】米国特許第４４２４３４５号明細書
【特許文献６】米国特許第４３６０６６５号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol. ２６, pp. ４１２-４１５, １９７３
【非特許文献２】J Antimicrob Chemother, Vol. ６６, pp. ４８-５３, ２０１１
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有し、特に、多剤耐性を示すグラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明者らは、アミノグリコシド抗生物質の一種であるアプラマイシンの誘導体を鋭意探索したところ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有する化合物を見出した。また、これらの化合物は、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などの耐性菌に対しても有効であることが判明した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2017018528.tif 000003
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、またはフッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（アプラマイシン）、
(ii)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(iii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）、
(iv)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）、
(v)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７が水素原子、Ｒ９及びＲ１０のどちらか一方が水素原子、他方がエチル基または２−アミノエチル基の場合
を除く]
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）一般式（Ｉ−１）：
【化２】
2017018528.tif 000004
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(ii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）、
(iii)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）一般式（Ｉ−２）：
【化３】
2017018528.tif 000005
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミノ−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、または水酸基を示す]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）一般式（Ｉ−３）：
【化４】
2017018528.tif 000006
[式中、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミノ−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０はメチル基、Ｃ３−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ−アラニル基、Ｌ−セリル基、Ｄ−セリル基、β―アラニル基、Ｌ−イソセリル基、またはＤ−イソセリル基を示す]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）一般式（Ｉ−４）：
【化５】
2017018528.tif 000007
[式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、および
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(ii)Ｒ１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）一般式（Ｉ−５）：
【化６】
2017018528.tif 000008
[式中、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（アプラマイシン）、
(ii)Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（（１−アミノシクロペンチル）メチル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）アプラマイシン、
４”−Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（シス−１，４−４−アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（トランス−１，４−４−アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−グアニジノエチルアプラマイシン、
５−エピアプラマイシン、
５−デオキシ−５−エピ−５−フルオロアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，６−ジデオキシ−５−フルオロアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシアプラマイシン、
６−アミノ−５，６−ジデオキシ−５，６−ジエピ−５−フルオロアプラマイシン、
５−アミノ−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
２”−アミノ−２”−デオキシ−２”，３”−ジエピアプラマイシン、
３”−アミノ−３”−デオキシアプラマイシン、
３”−エピアプラマイシン、
２”，３”−ジエピアプラマイシン、
６”−デオキシ−６”−フルオロアプラマイシン、
３”，６”−ジデオキシアプラマイシン、
５，６”−ジデオキシアプラマイシン、
５，３”−ジデオキシアプラマイシン、
３”−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，３”−ジデオキシ−５−エピ−５−フルオロアプラマイシン、
６，３”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，６，３”−トリデオキシアプラマイシン、
５−アミノ−５，３”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５，２”−ジデオキシ−５，３”−ジエピ−５−フルオロアプラマイシン、
５，３”−ジエピアプラマイシン、
６，６”−ジデオキシ−５−エピアプラマイシン、
５−エノ−５，６，６”−トリデオキシアプラマイシン、
５，６，６”−トリデオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−デオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−デオキシアプラマイシン、
５−デオキシ−４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−５−デオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５−エピアプラマイシン、
４”−デアミノ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５−デオキシ−５−エピ−５−フルオロ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５，６−ジデオキシ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５，６−ジデオキシアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，６−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−メチルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（２−アミノエチル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
４”−Ｎ−（３−アミノプロピル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
４”−デアミノ−６−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−５，６”−ジデオキシアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，６”−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，３”−ジデオキシ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｄ−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｄ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−５−エピアプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−エピ−４”−Ｎ−（Ｄ−イソセリル）アプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン、
４”−Ｎ−（β−アラニル）−６−デオキシ−５−エピアプラマイシン、
６−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
５−アミノ−４”−デアミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−グリシルアプラマイシン、
５−アミノ−５−デオキシ−５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン、
４”−デアミノ−３”−デオキシ−５−エピ−４”−グアニジノアプラマイシン、
４”−デアミノ−５，３”−ジデオキシ−５−エピー５−フルオロ−４”−グアニジノアプラマイシン、または
２”−デオキシ−５，３”−ジエピアプラマイシン
である、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
（９）感染症を予防または治療するための、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１１）前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、（８）〜（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）療法に使用するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）感染症の予防または治療において使用するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１５）感染症の予防または治療における、（１）〜（７）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）他の薬剤（例えば抗菌剤）と組合せて使用される、（１５）に記載の使用。
（１７）感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法。
（１８）（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
【００１６】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有している点で有利である。また、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している点で有利である。特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である点で有利である。
【発明の具体的説明】
【００１７】
以下、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００１８】
定義
本発明の化合物において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１９】
本発明の化合物において、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、または分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物において、アミノ−Ｃ１−６アルキル基とは、１〜３個の水素原子がアミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。アミノ−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、１，３−ジアミノプロパニル基などが挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物において、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基とは、１〜２個の水素原子がグアニジノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、グアニジノメチル基、グアニジノエチル基、グアニジノプロピル基などが挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物において、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基とは、１〜２個の水素原子がアミノ基で置換された炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基としては、アミノシクロプロピル基、アミノシクロブチル基、アミノシクロペンチル基、アミノシクロヘキシル基、アミノシクロへプチル基などが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物において、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基とは、上記アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、アミノシクロプロピルメチル基、アミノシクロブチルメチル基、アミノシクロペンチルメチル基、アミノシクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物において、Ｃ１−６アルキルで置換されてもよいアゼチジノ基とは、無置換または上記Ｃ１−６アルキル基で置換されたアゼチジノ基を意味する。Ｃ１−６アルキルで置換されたアゼチジノ基としては、Ｎ-メチルアゼチジノ基、Ｎ-エチルアゼチジノ基、Ｎ-プロピルアゼチジノ基、Ｎ-イソプロピルアゼチジノ基などが挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物において、「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基を有していてもよく、無置換でもよいことを意味する。
【００２６】
アミノグリコシド抗生物質
本発明の化合物は、上述の一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）または（Ｉ−５）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である。
【００２７】
一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ）におけるＲ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
【００２８】
一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ−２）におけるＲ１０は、Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
【００２９】
一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ−３）におけるＲ１０は、メチル基、Ｃ３−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−６アルキル基、グアニジノ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル基、アミノ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
【００３０】
本発明の化合物は、塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学的に許容可能な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等が挙げられ、好ましい例としては硫酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、溶媒和物として存在することができる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物が挙げられる。
【００３２】
アミノグリコシド抗生物質の製造方法
本発明の化合物は、以下のＡ〜Ｕの方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
Ａ法
Ａ法は、アプラマイシンの４”位に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。なおＡ１〜Ａ３工程はUS2013/0165395 A1に記載された方法に従った。
【化７】
2017018528.tif 000009
【００３４】
第Ａ４工程
第Ａ４工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程はモノアルキル化には種々のケトンを酸存在下に式（Ａ３）と還元試薬との反応、ジアルキル化には種々のアルデヒドを酸存在下に式（Ａ３）と還元試薬との反応、またアミジノ化には塩基存在下アミジノ化試薬を反応させることにより達成される。
【００３５】
本工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン−２−メチルピリジン  コンプレックスなどが挙げられ、好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジオキサンの混合溶媒である。アミジノ化には１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素、ｔ−ブチル−（Ｚ）−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメートなど挙げられ、好ましくはグッドマン試薬であり、塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃〜９０℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。
【００３６】
ベンジルオキシカルボニル基は水素および接触還元触媒と反応させることによって除去することができる。使用される接触還元触媒としては、パラジウム-炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃〜３０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は２０℃〜１１０℃であり、反応時間は通常０．５〜４８時間である。
【００３７】
第Ａ５工程
第Ａ５工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、ベンジル基を導入し、式（Ａ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ３）の化合物とベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより達成される。工程Ａ５で使用される溶媒としてはメタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応温度は１０℃〜２０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００３８】
第Ａ６工程
第Ａ６工程は、式（Ａ５）で表される化合物の４”位のベンジル化されたアミノ基をアルキル化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、種々のアルデヒドを酸存在下、式（Ａ５）の化合物と還元試薬との反応により達成される。
【００３９】
本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびこれらの混合溶剤が挙げられる。還元試薬としては水素化シアノホウ素ナトリウムやボラン−２−メチルピリジン  コンプレックスが挙げられる。ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートの脱保護は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００４０】
Ｂ法
Ｂ法は、アプラマイシンの５位の水酸基のみ遊離した化合物の５位を化学修飾し、次いで脱保護することにより、式（Ｂ５）及び式（Ｂ７）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化８】
2017018528.tif 000010
【００４１】
第Ｂ１工程
第Ｂ１工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基にｔ−ブトキシカルボニル基を導入し、式（Ｂ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ３）の化合物と二炭酸ジ−ｔ−ブチルを反応させることにより達成される。
【００４２】
本工程で使用される溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくは水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃〜４０℃で行われる。反応時間は１〜３時間である。
【００４３】
第Ｂ２工程
第Ｂ２工程は、式（Ｂ１）で表される化合物の６位、２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｂ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ１）の化合物とベンゾイルクロライドとを反応させることにより達成される。
【００４４】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間である。
【００４５】
第Ｂ３工程
第Ｂ３工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位の水酸基をエピ化またはエピフルオロ化して式（Ｂ３）及び式（Ｂ３’）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させることにより達成される。
【００４６】
本工程で使用される溶媒としてはトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。反応温度は−５℃〜５℃で行われる。反応時間は１〜５時間である。
【００４７】
第Ｂ４工程
第Ｂ４工程は、式（Ｂ３）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｂ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ３）で表される化合物と塩基とを反応させて水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を酸と反応させて４”位アミノ基の保護基を除去することにより達成される。
【００４８】
水酸基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールとクロロホルムの混合溶剤である。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【００４９】
４”位アミノ基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃〜５０℃で行われる。反応時間は１〜５時間である。
【００５０】
第Ｂ５工程
第Ｂ５工程は式（Ｂ４）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ５）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルオキシカルボニル基は水素および接触水素還元触媒と反応させることによって除去することができる。使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム−炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃〜３０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は９０℃〜１１０℃の温度で、反応時間は通常０．５〜１時間である。
【００５１】
第Ｂ６工程
第Ｂ６工程は、式（Ｂ３’）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｂ６）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００５２】
第Ｂ７工程
第Ｂ７工程は式（Ｂ６）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ７）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００５３】
Ｃ法
Ｃ法は、アプラマイシンの５位に脱離基を導入後、５，６−アンヒドロ中間体を経由し６−デオキシ−５−エピ体さらに６−デオキシ−５−フルオロ体及び５−アジド−６−デオキシ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｃ６）、（Ｃ８）及び（Ｃ１１）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化９】
2017018528.tif 000011
【００５４】
第Ｃ１工程
第Ｃ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｃ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ２）の化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させることにより達成される。
【００５５】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００５６】
第Ｃ２工程
第Ｃ２工程は、式（Ｃ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）後、２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｃ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ１）で表される化合物と塩基を反応させた後、塩基存在下、ベンゾイルクロライドと反応させることにより達成される。
【００５７】
脱ベンゾイル及びアンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどがあげられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【００５８】
ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００５９】
第Ｃ３工程
第Ｃ３工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｃ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ２）で表される化合物を酸性バッファー存在下、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはアセトンである。使用される酸性バッファーとしては、５％酢酸ナトリウム酢酸溶液などが挙げられる。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜６時間である。
【００６０】
第Ｃ４工程
第Ｃ４工程は、式（Ｃ３）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｃ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ３）で表される化合物と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。
【００６１】
本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は３〜８時間である。
【００６２】
第Ｃ５工程
第Ｃ５工程は、式（Ｃ４）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｃ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
【００６３】
第Ｃ６工程
第Ｃ６工程は式（Ｃ５）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｃ６）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００６４】
第Ｃ７工程
第Ｃ７工程は式（Ｃ４）で表される化合物の５位をエピフルオロ化し、式（Ｃ７）で表される化合物を製造する工程である。エピフルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【００６５】
第Ｃ８工程
第Ｃ８工程は式（Ｃ７）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｃ８）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及び第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００６６】
第Ｃ９工程
第Ｃ９工程は式（Ｃ４）で表される化合物の５位水酸基をメタンスルホニル化し、式（Ｃ９）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
【００６７】
第Ｃ１０工程
第Ｃ１０工程は、式（Ｃ９）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｃ１０）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ９）で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われ、反応時間は１〜６時間である。
【００６８】
第Ｃ１１工程
第Ｃ１１工程は式（Ｃ１０）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｃ１１）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００６９】
Ｄ法
Ｄ法は、Ｃ法の式（Ｃ１）で示される化合物の５位をアジド化後、還元及び脱保護することにより、式（Ｄ２）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１０】
2017018528.tif 000012
【００７０】
第Ｄ１工程
第Ｄ１工程は、式（Ｃ１）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｄ１）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
【００７１】
第Ｄ２工程
第Ｄ２工程は式（Ｄ１）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｄ２）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００７２】
Ｅ法
Ｅ法は、Ｂ法の式（Ｂ２）で示される化合物の５位をクロロ化後、アジド化及び脱保護することにより、式（Ｅ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１１】
2017018528.tif 000013
【００７３】
第Ｅ１工程
第Ｅ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をクロロ化して式（Ｅ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ２）の化合物と塩化スルフリルとを反応させることにより達成される。
【００７４】
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【００７５】
第Ｅ２工程
第Ｅ２工程は、式（Ｅ１）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｅ２）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
【００７６】
第Ｅ３工程
第Ｅ３工程は式（Ｅ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｅ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００７７】
Ｆ法
Ｆ法は、Ｃ法の共通中間体である式（Ｃ２）で示される化合物の６位をアジド化後、５位をフルオロ化し脱保護することにより、式（Ｆ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１２】
2017018528.tif 000014
【００７８】
第Ｆ１工程
第Ｆ１工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させアジドと水酸基に変換し式（Ｆ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ２）で表される化合物を塩化アンモニウム存在下にアジ化ナトリウムと反応させることにより達成される。
【００７９】
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜６時間である。
【００８０】
第Ｆ２工程
第Ｆ２工程は式（Ｆ１）で表される化合物の５位をフルオロ化し、式（Ｆ２）で表される化合物を製造する工程である。フルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【００８１】
第Ｆ３工程
第Ｆ３工程は式（Ｆ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｆ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００８２】
Ｇ法
Ｇ法は、アプラマイシンより４工程で得られた３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｇ３）の化合物の３”位に脱離基を導入後、２”，３”−アンヒドロ中間体を経由して、３”−アジド−３”−デオキシ体及び２”−アジド−２”，３”−ジエピ−２”−デオキシ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｇ７）及び式（Ｇ８）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１３】
2017018528.tif 000015
【００８３】
第Ｇ１工程
第Ｇ１工程は、式（Ａ１）で表される化合物の５位、６位水酸基に保護基を導入し、式（Ｇ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下、式（Ａ１）で表される化合物と１，１−ジメトキシシクロヘキサンを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸である。反応温度は２０℃〜６０℃で行われる。反応時間は１〜８時間である。
【００８４】
第Ｇ２工程
第Ｇ２工程は、式（Ｇ１）で表される化合物の６’位と７’位及び４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｇ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００８５】
第Ｇ３工程
第Ｇ３工程は、式（Ｇ２）で表される化合物の２”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｇ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル保護基の導入は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００８６】
第Ｇ４工程
第Ｇ４工程は、式（Ｇ３）で表される化合物の３”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入し、式（Ｇ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｇ３）の化合物とベンジルスルホニルクロリドとを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は−２０℃〜室温で行われる。反応時間は０．５〜１時間である。
【００８７】
第Ｇ５工程
第Ｇ５工程は、式（Ｇ４）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に２”位及び３”位をアンヒドロ化（エポキシ化）し、式（Ｇ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｇ４）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。
【００８８】
アンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどがあげられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【００８９】
第Ｇ６工程
第Ｇ６工程は、式（Ｇ５）で表される化合物のエポキシドを開裂させアジドと水酸基に変換し、式（Ｇ６）及び式（Ｇ６’）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｆ１工程と同様の条件で行うことができる。
【００９０】
第Ｇ７工程
第Ｇ７工程は式（Ｇ６）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｇ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｇ６）で表される化合物の酸加水分解により水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を接触還元とアルカリ加水分解によりアミノ基の保護基を除去することにより達成される。酸加水分解に使用される酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃〜８０℃で行われる。反応時間は１〜３時間で行われる。アミノ基の保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【００９１】
第Ｇ８工程
第Ｇ８工程は式（Ｇ６’）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｇ８）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
【００９２】
Ｈ法
Ｈ法は、アプラマイシンより４工程で得られた、３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｇ３）で示される化合物の３”位に脱離基を導入後、３”位の水酸基を反転、次いで脱保護することにより、式（Ｈ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１４】
2017018528.tif 000016
【００９３】
第Ｈ１工程
第Ｈ１工程は、式（Ｇ３）で表される化合物の３”位水酸基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入し、式（Ｈ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｇ３）の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は−１０℃〜５℃で行われる。反応時間は０．５〜１時間である。
【００９４】
第Ｈ２工程
第Ｈ２工程は、式（Ｈ１）で表される化合物の３”位水酸基をエピ化させ、４”位とサイクリックカルバメート化して式（Ｈ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程のエピ化は式（Ｈ１）で表される化合物と酢酸セシウムを反応後、塩基処理により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は５０℃〜８０℃で行われる。反応時間は１〜３時間で行われる。
サイクリックカルバメート化に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜３時間で行われる。
【００９５】
第Ｈ３工程
第Ｈ３工程は式（Ｈ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｈ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
【００９６】
Ｉ法
Ｉ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物のエポキシドをジアキシアル開裂させて、２”，３”−ジエピ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｉ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１５】
2017018528.tif 000017
【００９７】
第Ｉ１工程
第Ｉ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｉ１）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
【００９８】
第Ｉ２工程
第Ｉ２工程は式（Ｉ１）で表される化合物を酸加水分解により２”，３”−ジエピ化し、式（Ｉ２）で表される化合物を製造する工程である。酸加水分解に使用される酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃〜８０℃で行われる。反応時間は１〜３時間で行われる。
【００９９】
第Ｉ３工程
第Ｉ３工程は式（Ｉ２）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｉ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１００】
Ｊ法
Ｊ法は、アプラマイシンより３工程で得られた式（Ａ１）で示される化合物の６”位をフルオロ化、次いで脱保護することにより、式（Ｊ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１６】
2017018528.tif 000018
【０１０１】
第Ｊ１工程
第Ｊ１工程は、式（Ａ１）で表される化合物の５位、６位及び２”位、３”位水酸基に保護基を導入し、式（Ｊ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下、式（Ａ１）で表される化合物と１，１−ジメトキシシクロヘキサンを反応させることにより達成される。
【０１０２】
本工程で使用される溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸である。反応温度は４０℃〜６０℃で２０〜４０Ｔｏｒｒの減圧下で行われる。反応時間は１〜８時間である。
【０１０３】
第Ｊ２工程
第Ｊ２工程は、式（Ｊ１）で表される化合物の６’位と７’位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｊ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１０４】
第Ｊ３工程
第Ｊ３工程は式（Ｊ２）で表される化合物の６”位をフルオロ化し、式（Ｊ３）で表される化合物を製造する工程である。フルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１０５】
第Ｊ４工程
第Ｊ４工程は式（Ｊ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｊ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１０６】
Ｋ法
Ｋ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物の６”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入後、３”位及び６”位をヨード化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｋ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１７】
2017018528.tif 000019
【０１０７】
第Ｋ１工程
第Ｋ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物の６”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入し、式（Ｋ１）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルスルホニル化は前述の第Ｇ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１０８】
第Ｋ２工程
第Ｋ２工程は、式（Ｋ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、更に６”位のベンジルスルホニルオキシ基をヨードに変換し、式（Ｋ２）で表される化合物を製造する工程である。ヨード化は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１０９】
第Ｋ３工程
第Ｋ３工程は、式（Ｋ２）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｋ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１０】
第Ｋ４工程
第Ｋ４工程は式（Ｋ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｋ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１１】
Ｌ法
Ｌ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｅ１）で示される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ基に置換し、還元後に脱保護することにより、式（Ｌ５）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１８】
2017018528.tif 000020
【０１１２】
第Ｌ１工程
第Ｌ１工程は、式（Ｅ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去し式（Ｌ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｇ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１３】
第Ｌ２工程
第Ｌ２工程は、式（Ｌ１）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ基に置換して、式（Ｌ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は式（Ｌ１）で表される化合物をトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素との反応により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフランなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は４０℃〜９０℃で行われる。反応時間は１〜６時間で行われる。
【０１１４】
第Ｌ３工程
第Ｌ３工程は、式（Ｌ２）で表される化合物の５位及び６”位のクロル基を還元して式（Ｌ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１５】
第Ｌ４工程
第Ｌ４工程は式（Ｌ３）で表される化合物の４”位のｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｌ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃〜５０℃で行われる。反応時間は１〜２時間である。
【０１１６】
第Ｌ５工程
第Ｌ５工程は式（Ｌ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｌ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１７】
Ｍ法
Ｍ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物を経由し３”−デオキシ体を得、これを５−ＯＨ体に誘導した後に、これを５−デオキシ体、５−エピ体及び５−エピフルオロ体にそれぞれ変換し、次いで脱保護することにより、式（Ｍ７）、式（Ｍ９）及び式（Ｍ１０）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化１９】
2017018528.tif 000021
【０１１８】
第Ｍ１工程
第Ｍ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｍ１）で表される化合物を製造する工程である。ヨード化は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１１９】
第Ｍ２工程
第Ｍ２工程は、式（Ｍ１）で表される化合物のヨードを還元して、式（Ｍ２）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２０】
第Ｍ３工程
第Ｍ３工程は、式（Ｍ２）で表される化合物の２”位及び６”位の水酸基をベンゾイル化し、式（Ｍ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２１】
第Ｍ４工程
第Ｍ４工程は、式（Ｍ３）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位を選択的にベンゾイル化し、式（Ｍ４）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデンに用いられる酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃〜８０℃で行われる。反応時間は１〜３時間で行われる。ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２２】
第Ｍ５工程
第Ｍ５工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位をクロロ化して、式（Ｍ５）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｅ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２３】
第Ｍ６工程
第Ｍ６工程は、式（Ｍ５）で表される化合物の５位のクロロ基を還元して、式（Ｍ６）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２４】
第Ｍ７工程
第Ｍ７工程は式（Ｍ６）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基処理により式（Ｍ６）で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を接触還元とアルカリ加水分解処理を行ってアミノ基の保護基を除去することにより達成される。水酸基の保護基の除去は前述の第Ｂ４工程、アミノ基の保護基を除去は第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２５】
第Ｍ８工程
第Ｍ８工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位の水酸基をエピ化またはエピフルオロ化して、式（Ｍ８）及び式（Ｍ８’）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２６】
第Ｍ９工程
第Ｍ９工程は式（Ｍ８）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ９）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２７】
第Ｍ１０工程
第Ｍ１０工程は式（Ｍ８’）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ１０）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１２８】
Ｎ法
Ｎ法は、アプラマイシンより１０工程で得られた式（Ｍ４）で示される化合物を経由し、５−エピ−６−デオキシ体、５，６−ジデオキシ体及び５−エピアミノ体へとそれぞれ誘導し、次いでこれらを脱保護することにより、式（Ｎ５）、式（Ｎ７）及び式（Ｎ９）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２０】
2017018528.tif 000022
【０１２９】
第Ｎ１工程
第Ｎ１工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｎ１）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３０】
第Ｎ２工程
第Ｎ２工程は、式（Ｎ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）後、２”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｎ２）で表される化合物を製造する工程である。エポキシ化及びベンゾイル化は前述の第Ｃ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３１】
第Ｎ３工程
第Ｎ３工程は、式（Ｎ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｎ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３２】
第Ｎ４工程
第Ｎ４工程は、式（Ｎ３）で表される化合物の６位のヨードを還元して、式（Ｎ４）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３３】
第Ｎ５工程
第Ｎ５工程は式（Ｎ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｎ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３４】
第Ｎ６工程
第Ｎ６工程は、式（Ｎ３）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｎ６）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルスルホニル化は前述の第Ｇ４工程と同様の条件で行うことができる。水を添加後の反応温度は４０℃〜９０℃で行われる。反応時間は１〜５時間で行われる。
【０１３５】
第Ｎ７工程
第Ｎ７工程は式（Ｎ６）で表される化合物の保護基を除去し、２重結合の還元を行って、式（Ｎ７）で表される化合物を製造する工程である。本工程は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３６】
第Ｎ８工程
第Ｎ８工程は、式（Ｎ１）で表される化合物の５位をアジド化して、式（Ｎ８）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３７】
第Ｎ９工程
第Ｎ９工程は式（Ｎ８）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｎ９）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去とアジド基のアミノ基への変換は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１３８】
Ｏ法
Ｏ法は前述の式（Ｉ１）で示される化合物から、式（Ｏ５）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２１】
2017018528.tif 000023
【０１３９】
第Ｏ１工程
第Ｏ１工程は、式（Ｉ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｏ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４０】
第Ｏ２工程
第Ｏ２工程は、式（Ｏ１）で表される化合物の２”位のヨードを還元して、式（Ｏ２）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４１】
第Ｏ３工程
第Ｏ３工程は、式（Ｏ２）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位及び３”位を選択的にＯ−ベンゾイル化し、式（Ｏ３）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデン及びベンゾイル化は前述の第Ｍ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４２】
第Ｏ４工程
第Ｏ４工程は、式（Ｏ３）で表される化合物の５位の水酸基をエピフルオロ化により置換して、式（Ｏ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４３】
第Ｏ５工程
第Ｏ５工程は式（Ｏ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｏ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４４】
Ｐ法
Ｐ法は、アプラマイシンより５工程で得られた式（Ｈ２）で示される化合物から５位の反転を経て、式（Ｐ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２２】
2017018528.tif 000024
【０１４５】
第Ｐ１工程
第Ｐ１工程は、式（Ｈ２）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位、２”位及び６”位の水酸基を選択的にベンゾイル化し、式（Ｐ１）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデン化及びベンゾイル化は前述の第Ｍ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４６】
第Ｐ２工程
第Ｐ２工程は、式（Ｐ１）で表される化合物の遊離の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｐ２）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４７】
第Ｐ３工程
第Ｐ３工程は、式（Ｐ２）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｐ３）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｐ２）で表される化合物と酢酸セシウムとの反応により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は８０℃〜１００℃で行われる。反応時間は３〜６時間で行われる。
【０１４８】
第Ｐ４工程
第Ｐ４工程は式（Ｐ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｐ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１４９】
Ｑ法
Ｑ法は、アプラマイシンより９工程で得られた式（Ｃ４）で示される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｑ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２３】
2017018528.tif 000025
【０１５０】
第Ｑ１工程
第Ｑ１工程は、式（Ｃ４）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｑ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５１】
第Ｑ２工程
第Ｑ２工程は、式（Ｑ１）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化し、式（Ｑ２）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｌ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５２】
第Ｑ３工程
第Ｑ３工程は、式（Ｑ２）で表される化合物の６”位のクロロ基を還元して式（Ｑ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｌ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５３】
第Ｑ４工程
第Ｑ４工程は式（Ｑ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｑ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｌ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５４】
Ｒ法
Ｒ法は、アプラマイシンより８工程で得られた式（Ｃ３）で示される化合物から５，６−ジデオキシ−５−エノ体を経由し６”位水酸基を選択的にクロロ化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｒ５）で示される化合物を製造する方法と、この化合物の５，６位を水素添加することにより、式（Ｒ６）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２４】
2017018528.tif 000026
【０１５５】
第Ｒ１工程
第Ｒ１工程は、式（Ｃ３）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｒ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｎ６工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５６】
第Ｒ２工程
第Ｒ２工程は、式（Ｒ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｒ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｒ１）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。脱ベンゾイル化は前述の第Ｇ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５７】
第Ｒ３工程
第Ｒ３工程は、式（Ｒ２）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化し、式（Ｒ３）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｌ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５８】
第Ｒ４工程
第Ｒ４工程は、式（Ｒ３）で表される化合物の６”位のクロロ基を還元して、式（Ｒ４）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｌ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１５９】
第Ｒ５工程
第Ｒ５工程は式（Ｒ４）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｒ５）で表される化合物を製造する工程である。ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。ベンジルオキシカルボニル基の除去は液体アンモニア中、金属ナトリウムと反応させることにより達成される。反応温度は−７０℃〜−３０℃であり、反応時間は通常１〜２時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は９０℃〜１１０℃の温度で、通常は０．５〜１時間で完結する。
【０１６０】
第Ｒ６工程
第Ｒ６工程は式（Ｒ５）で表される化合物の５，６位に水素添加し、式（Ｒ６）で表される化合物を製造する工程である。水素添加は水素および接触水素還元触媒と反応させることによって達成される。使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは酸化白金である。使用される溶媒は好ましくは水である。反応温度は１０℃〜３０℃であり、反応時間は通常１〜２時間である。
【０１６１】
Ｓ法
Ｓ法は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２５】
2017018528.tif 000027
【０１６２】
第Ｓ１工程
第Ｓ１工程は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６３】
第Ｓ２工程
第Ｓ２工程は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、アミノ基にあらかじめベンジル基を導入し、一般式（Ｓ２）で表される化合物を製造する工程である。ベンジル化は前述の第Ａ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６４】
第Ｓ３工程
第Ｓ３工程は、一般式（Ｓ２）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化後、脱保護し、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、前述の第Ａ６工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６５】
Ｔ法
Ｔ法は、アプラマイシンより９工程で得られた式（Ｒ１）で示される化合物を用い、この４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２６】
2017018528.tif 000028
【０１６６】
第Ｔ１工程
第Ｔ１工程は、式（Ｒ１）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｔ１）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６７】
第Ｔ２工程
第Ｔ２工程は、式（Ｔ１）で表される化合物の４”位の遊離のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６８】
第Ｔ３工程
第Ｔ３工程は、式（Ｔ１）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、あらかじめベンジル基を導入して、式（Ｔ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンジル化は前述の第Ａ５工程と同様の条件で行うことができる。
【０１６９】
第Ｔ４工程
第Ｔ４工程は、式（Ｔ３）で表される化合物の４”位のベンジル化されたアミノ基をアルキル化後、ベンジル基を脱保護し、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、前述の第Ａ６工程と同様の条件で行うことができる。
【０１７０】
Ｕ法
Ｕ法は、アプラマイシンより１２工程で得られた、式（Ｍ６）で示される化合物を用い3工程で４”位のアミノ基遊離体を得、このアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｕ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２７】
2017018528.tif 000029
【０１７１】
第Ｕ１工程
第Ｕ１工程は、式（Ｍ６）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｕ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１７２】
第Ｕ２工程
第Ｕ２工程は、式（Ｕ１）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｕ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１７３】
第Ｕ３工程
第Ｕ３工程は、式（Ｕ２）で表される化合物の４”位と６”位のサイクリックカルバメートを加水分解し、４”位のアミノ基及び６”位の水酸基を遊離させ、式（Ｕ３）で表される化合物を製造する工程である。脱カルバメート化は前述の第Ａ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１７４】
第Ｕ４工程
第Ｕ４工程は、式（Ｕ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｕ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１７５】
Ｖ法
Ｖ法は、一般式（Ｖ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアミド化し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｖ１）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２８】
2017018528.tif 000030
【０１７６】
第Ｖ１工程
第Ｖ１工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｖ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、一般式（Ｖ）の化合物と種々のアミノ酸保護体の活性エステルとを反応させたのち脱保護することにより達成される。
【０１７７】
本工程で使用される活性エステルとしてはＮ−ヒドロキシアミン系、Ｓ−アルキル、Ｓ−フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ−ヒドロキシアミン系のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃〜３０℃で行われる。反応時間は１〜２４時間である。
【０１７８】
ｔ−ブトキシカルボニル基及びｐ−メトキベンジルオキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートの除去は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行う事が出来る。
【０１７９】
Ｗ法
Ｗ法は、式（Ｄ１）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基以外の保護基を除去後、４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｗ２）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化２９】
2017018528.tif 000031
【０１８０】
第Ｗ１工程
第Ｗ１工程は式（Ｄ１）で表される化合物のベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｗ１）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル基及びサイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は１０℃〜１００℃の温度で、通常は０．５〜１６時間で完結する。ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８１】
第Ｗ２工程
第Ｗ２工程は、一般式（Ｗ１）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｗ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程のアミジノ化及び脱保護は前述の第Ａ４工程、アシル化は前述の第Ｖ１工程、と同様の条件で行うことができる。
【０１８２】
Ｘ法
Ｘ法は、一般式（Ｘ）で示される化合物を用い、Ｕ法と同様にして一般式（Ｘ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化３０】
2017018528.tif 000032
【０１８３】
第Ｘ１工程
第Ｘ１工程は、一般式（Ｘ）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｘ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８４】
第Ｘ２工程
第Ｘ２工程は、式（Ｘ１）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｘ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８５】
第Ｘ３工程
第Ｘ３工程は、式（Ｘ２）で表される化合物の４”位と６”位のサイクリックカルバメートを加水分解し、４”位のアミノ基及び６”位の水酸基を遊離させ、式（Ｘ３）で表される化合物を製造する工程である。脱カルバメート化は前述の第Ａ３工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８６】
第Ｘ４工程
第Ｘ４工程は、式（Ｘ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｘ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８７】
Ｙ法
Ｙ法は、式（Ｏ３）で示される化合物を用い、Ｐ法と同様にして式（Ｙ３）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
【化３１】
2017018528.tif 000033
【０１８８】
第Ｙ１工程
第Ｙ１工程は、式（Ｏ３）で表される化合物の遊離の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｙ１）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
【０１８９】
第Ｙ２工程
第Ｙ２工程は、式（Ｙ１）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｙ２）で表される化合物を製造する工程である。この反応は前述の第Ｐ３工程と同様の条件で行う事ができる。
【０１９０】
第Ｙ３工程
第Ｙ３工程は式（Ｙ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｙ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
【０１９１】
本発明の化合物およびその製造工程で得られる上述の化合物は、通常の精製操作により精製単離することができる。精製単離法としては、例えば、分液操作法、蒸留法、昇華法、沈殿法、結晶化法、順相または逆相のシリカゲルを充填剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー法、Amberlite CG-50、Dowex 50W X 2またはＣＭ−セファデックスＣ−２５等のイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー法、セルロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、分取薄層クロマトグラフィー法あるいは高速液体クロマトグラフィー法等を用いることができる。なお、上述の製造工程において得られる化合物は単離精製を行うことなしに適宜後続の工程に用いることもできる。
【０１９２】
アミノグリコシド抗生物質の用途
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、病原性細菌のうち、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有する。また、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、感染症の起因菌（ＭＲＳＡ、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌および緑膿菌等）に対して優れた抗菌活性を有し、したがって、抗菌剤として用いることができる。
【０１９３】
よって、本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を含んでなる抗菌剤が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造のための、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。
【０１９４】
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、上述の通り、感染症の予防または治療において、抗菌剤または医薬として有利に利用することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法が提供される。治療対象となる感染症としては、好ましくは細菌感染症であり、例えば、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症を挙げることができ、好ましくは、皮膚化膿疾患、熱傷・術創二次感染、肺炎、気管支内感染症、結核、腎盂腎炎、腸炎（食中毒を含む）、結膜炎、または中耳炎等を挙げることができる。ここで、予防または治療の対象とされる動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、用法、病原菌の種類、患者の年齢、性別、体重、疾患の重篤度等に応じて当業者により適宜決定されるが、ヒトに経口投与する場合には、例えば、成人一人当たり一日に０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、静脈投与の場合には同じく０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与することができる。
【０１９５】
本発明のさらなる態様によれば、以下の発明が提供される。
（１）療法に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）感染症の予防または治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（４）感染症の予防または治療における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【０１９６】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である。
【０１９７】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、所望により薬学的に許容可能な添加剤等を含む、医薬組成物として、動物に投与することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる組成物、とりわけ、医薬組成物が提供される。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、病原菌や疾患の種類、患者の性質等に応じて、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、眼局所投与、経肺投与）のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な製剤形態とすることができ、かかる製剤としては、例えば、主として静注、筋注等に用いられる注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤、外皮用剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与の外用剤、その他乾燥粉末または霧状化エアロゾル処方物等のいずれかの製剤形態に調整することができる。
【０１９９】
上記製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤の具体例としては、注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤にあっては、水性あるいは用時溶解型の剤形を構成しうる溶解剤または溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、ゴマ油等）、pH調整剤（無機酸付加塩：オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸性塩：クエン酸ナトリウム等、有機塩基性塩：Ｌ−リジン、Ｌ―アルギニン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等）、緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリム等）、界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０等）、分散剤（Ｄ−マンニトール等）、安定化剤（抗酸化剤：アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等、キレート剤：クエン酸、酒石酸等）等が挙げられる。また、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤および外皮用剤にあっては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が挙げられる。また、液状の吸入剤にあっては、pH調整剤（クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）および緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）等が挙げられ、粉末吸入剤にあっては、キャリアーとしての乳糖等が挙げられる。また、経口投与剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、基質（カカオ脂、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等が挙げられる。
【０２００】
また、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、本発明の化合物の他に、臨床的に有用な１つ以上の既存の抗菌剤（例えば、β―ラクタム系抗菌剤（カルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、ペニシリン類）、グリコペプチド系抗菌剤、アンサマイシン系抗菌剤、アミノグリコシド系抗菌剤、キノロン系抗菌剤、モノバクタム系抗菌剤、マクロライド系抗菌剤、テトラサイクリン系抗菌剤、クロラムフェニコール系抗菌剤、リンコマイシン系抗菌剤、ストレプトグラミン系抗菌剤、オキサゾリジノン系抗菌剤、ホスホマイシン類、ノボビオシン類、サイクロセリン類、モエノマイシン類等）を含有してもよく、または上記抗菌剤と共に生体へ投与してもよい。また、本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌および既存抗菌剤の耐性菌に対する有効性を拡張ないしは向上させることを勘案すれば、薬剤排出ポンプ（Ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ）阻害剤や既存抗菌剤分解酵素（β―ラクタマーゼ等）阻害剤等を含有してもよく、またはこれら阻害剤等と共に生体へ投与してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、抗菌活性を持たない化合物（例えば合併症を治療するための薬剤等）と組み合わせて用いることもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
【実施例】
【０２０１】
本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０２０２】
実施例１：4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５）、および4”-N-メチルアプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成
【化３２】
2017018528.tif 000034
【０２０３】
実施例１−(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５）の合成
ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物20.4 g (21 mmol)のメタノール 200 ml 溶液に、トリエチルアミン15 ml及びベンズアルデヒド6 mlを加え室温で 2 時間攪拌した後、NaBH4 1.6gを加え室温で 10 分間反応させた。反応液を減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、イソプロピルエーテルで洗浄し白色固体として表題化合物（Ａ５）の21.2 g (95%) を得た。【０２０４】
MS (ESI) m/z：1081 (M+Na) +.【０２０５】
実施例１−(ii)：4”-N-メチルアプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成
実施例１−(i) の化合物（Ａ５）の550 mg (0.51 mmol) の10% 酢酸メタノール10 ml溶液に37％ホルマリン水溶液0.1 ml及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 13 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、残渣を50% 1, 4-ジオキサン水溶液5.2 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 2.5 mlに溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液2.5 ml を加え、2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和し、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ａ）の152 mg (54%) を得た。【０２０６】
MS (ESI) m/z：554 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 2.77 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).【０２０７】
実施例２：4”-N-(3-アミノプロピル)アプラマイシン（Ａ４-ｂ）の合成
【化３３】
2017018528.tif 000035
【０２０８】
実施例１−(i) の化合物（Ａ５）の333 mg (0.32 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い実施例１−(ii)と同様の方法により表題化合物（Ａ４-b）の87.1 mg (46%) を得た。【０２０９】
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ1.91-2.05 (3H, m, 4”-NH2Pr (β) and H-3’ax), 2.94-3.09 [6H, m, H-1 and 7’ and 4”-NH2Pr (α,γ)], 5.28 (1H, d, H-1”) and 5.67 (1H, d, H-1’).【０２１０】
実施例３：4”-N-((1-アミノシクロペンチル)メチル)アプラマイシン（Ａ４-ｃ）の合成
【化３４】
2017018528.tif 000036
【０２１１】
実施例１−(i) の化合物（Ａ５）の300 mg (0.30 mmol)の10% 酢酸−メタノール溶液6 ml にN-Boc-2-aminoacetaldehyde 80 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し残渣を90% TFA−MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮して水で洗浄した。残渣を50% 1, 4-ジオキサン水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過し減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 2.5 ml に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液2.5 mlを加え、2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ｃ）の87.5 mg (46%) を得た。【０２１２】
MS (ESI) m/z：637 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O) : δ1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 2.90 (1H, slightly br t, J =10 Hz, H-4”), 3.16 (1H, d, J =14 Hz), 3.22 (1H, d, J =14 Hz), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.71 (1H, dd, J =2.5 and 10 Hz, H-5’), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０２１３】
実施例４：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｄ）の合成
【化３５】
2017018528.tif 000037
【０２１４】
ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物の250 mg (0.26 mmol) と1,3-di-benzyloxycarbonylaminoacetone 115 mgを用い、実施例１−(ii)と同様の処理を行って表題化合物（Ａ４-ｄ）の80.6 mg (53%) を得た。【０２１５】
MS (ESI) m/z：612 (M+1) + ; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3'ax), 2.33 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3'eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.66 (1H, t, J =10.5 Hz, H-4"), 2.73 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7'), 4.51 (1H, t, J =~3 Hz, H-6'), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8'), 5.37(1H, d, J =4 Hz, H-1") and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1').【０２１６】
実施例５：4”-N, N-ビス(2-アミノエチル)アプラマイシン（Ａ４-ｅ）の合成
【化３６】
2017018528.tif 000038
【０２１７】
ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物の260 mg (0.27 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 127 mgを用い実施例３と同様の方法により表題化合物（Ａ４-ｅ）の74.3 mg (44%) を得た。【０２１８】
MS (ESI) m/z：626 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.73 (3H, s, NCH3), 2.75 (1H, t, J =10.5 Hz, H-4”), 3.27 (1H, ddd, J =4.5, 10 and 12.5 Hz, H-1), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０２１９】
実施例６：4”-N-[(1S,4S)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-a）、4”-N-[(1R,4R)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｂ）、および4”-N-(シス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｆ）の合成
【化３７】
2017018528.tif 000039
【０２２０】
実施例６−(i)：4”-N-[(1S,4S)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-a）及び4”-N-[(1R,4R)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｂ）の合成
式（Ａ３）で表される化合物の260 mg (0.27 mmol) の10% 酢酸−メタノール溶液5 mlに4-(tert-butoxycarbonyl) aminocyclohexanone 85.2 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し飽和重曹水を加えて生じた沈殿をろ過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製して表題化合物(Ａ３-a) の122 mg (36%)及び(Ａ３-ｂ) の97.1 mg (31%)を得た。【０２２１】
MS (ESI) m/z：(Ａ３-a), 1187 (M+Na) +;  (Ａ３-ｂ), 1187 (M+Na) +.【０２２２】
実施例６−(ii)：4”-N-(シス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｆ）の合成
実施例６−(i) の表題化合物(Ａ３-a) の110 mg (0.095 mmol)を90% TFA−MeOH 溶液1 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、50% 1, 4-ジオキサン−水1 mlに溶解し、ここに酢酸0.1 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 (1 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (0.5 ml) を加え、上述した温度と同じ温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物(Ａ４-f)の 34.5 mg (52%) を得た。【０２２３】
MS (ESI) m/z：737 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ2.34 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 11.5 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.76 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.40 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 3.95 (1H, t, J =10 Hz, H-3”), 4.53 (1H, slightly br t, J = 〜3 Hz, H-6’), 5.18 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.46 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０２２４】
実施例７：4”-N-(トランス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｇ）の合成
【化３８】
2017018528.tif 000040
【０２２５】
実施例６−(i) の表題化合物（Ａ３-ｂ）90.1 mg (0.077 mmol)を用い、実施例６−(ii)と同様の処理を行って、表題化合物（Ａ４-ｇ）の26.8 mg (50%) を得た。【０２２６】
MS (ESI) m/z：737 (M+1) +; 
1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.83(1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J= 12 Hz, H-3’ax), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.33 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.38 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.52 (1H, slightly br t, J = 〜2.5 Hz, H-6’), 5.18 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.45 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.69 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０２２７】
実施例８：4”-N-(アゼチジン-3-イル)-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｃ）、および4”-N-(アゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｈ）の合成
【化３９】
2017018528.tif 000041
【０２２８】
実施例８−(i)：4”-N-(アゼチジン-3-イル)-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｃ）の合成
式（Ａ３）で表される化合物300 mg (0.29 mmol)の10% 酢酸メタノール溶液6 mlに1-Boc-3-azetidinone 74.5 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し残渣を90% TFA−MeOH溶液の5 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えて生じた沈殿をろ過後、減圧乾燥して白色固体として表題化合物（Ａ３-ｃ）の284 mg (90%) を得た。【０２２９】
MS (ESI) m/z：1045 (M+Na) +.【０２３０】
実施例８−(ii)：4”-N-(アゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｈ）の合成
実施例８−(i) の表題化合物（Ａ３-ｃ）の105 mg (0.1 mmol) を50% の1, 4-ジオキサン−水2 mlに溶解し、ここに酢酸0.2 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。残渣を水 (1 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (1 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ｈ）の36.2 mg (61%)を得た。【０２３１】
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;  1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.75 (3H, s, NMe), 3.5-3.75(5H, m, azetidine), 5.51 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.73 (1H, d, J =3 Hz, H-1’).【０２３２】
実施例９：4”-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｉ）の合成
【化４０】
2017018528.tif 000042
【０２３３】
実施例８−(i)  の表題化合物（Ａ３-ｃ）の130 mg (0.13 mmol)を用い、実施例１−(ii)と同様の脱保護操作を行って表題化合物（Ａ４-ｉ）の33.2 mg (42%) を得た。【０２３４】
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.25(3H, s, NMe), 2.75 (3H, s, NMe), 5.53 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.77 (1H, d, J =3 Hz, H-1’).【０２３５】
実施例１０：4”-デアミノ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ａ４-ｊ）の合成
【化４１】
2017018528.tif 000043
【０２３６】
式（Ａ３）で表される化合物の303 mg (0.31 mmol) を塩化メチレン：メタノール（10：1）の混液 6.7 ml に溶解し、トリエチルアミン0.16 ml及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン (グッドマン試薬) 420 mgを加え40 ℃で48 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、90% TFA−MeOH溶液 6 mlに溶解し室温で 1 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を 50% の1, 4-ジオキサン−水 5.4 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を水 1 mlに溶解し、105 ℃に加熱した 1M aq. KOH 1 mlに加え、15 分間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N HCl を加えて中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し表題化合物（Ａ４-ｊ）の85 mg (47%) を得た。【０２３７】
MS (ESI) m/z：582 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 13 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.51 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.52 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’); 13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz) : δ157.52 (C=NH).【０２３８】
実施例１１：4”-N-(2-アミノエチル)-4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５-ａ）、および4”-N-グアニジノエチルアプラマイシン（Ａ４-ｋ）の合成
【化４２】
2017018528.tif 000044
【０２３９】
実施例１１−(i)：4”-N-(2-アミノエチル)-4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５-ａ）の合成
実施例１−(i) の表題化合物（Ａ５）の684 mg (0.66 mmol) 及びN-Boc-2-aminoacetaldehyde 100 mgを用い、実施例８−(i)と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ５-ａ）の644 mg (89%) を得た。【０２４０】
MS (ESI) m/z：1123 (M+Na) +.【０２４１】
実施例１１−(ii)：4”-N-グアニジノエチルアプラマイシン（Ａ４-ｋ）の合成
実施例１１−(i)の表題化合物（Ａ５-ａ）の300 mg (0.27 mmol) 及びN, N’-di-Boc-N”-triflylguanidine (グッドマン試薬) 120 mgを用い、実施例１０と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｋ）の96.8 mg (55%) を得た。【０２４２】
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.32 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3'eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.27 (1H, ddd, J =4, 10.5 and 12.5 Hz, H-1), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7'), 3.37 (1H, t, J =10 Hz, H-4"), 4.52 (1H, t, J =3 Hz, H-6'), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8'), 5.43 (1H, d, J =4 Hz, H-1") and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1'); 13C NMR (TFA salt, 125 MHz) : δ157.52 (C=NH).【０２４３】
実施例１２：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ２）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ３’）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）および5-エピアプラマイシン（Ｂ５）の合成
【化４３】
2017018528.tif 000045
【０２４４】
実施例１２−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）の合成
式（Ａ３）で表される化合物の29.0 g (30 mmol) の THF 200 ml溶液にトリエチルアミン 13 ml及びBoc2O 8.5 gを加え60℃で 5 時間反応させた。反応終了後、濃アンモニア水を加えて減圧濃縮し、残渣を水で洗浄した。乾燥後に淡褐色固体として表題化合物（Ｂ１）の 31.3 g (98% )を得た。【０２４５】
MS (ESI) m/z：1090 (M+Na) +.【０２４６】
実施例１２−(ii)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ２）の合成
実施例１２−(i) の表題化合物（Ｂ１）の41.9 g (39 mmol) の ピリジン220 ml溶液に、氷冷下に塩化ベンゾイル24.9 ml (5.5 eq.) を加え、氷冷下にて35 分間反応させた。反応終了後、水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を 5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｂ２）の55.4 g ( 96%) を得た。【０２４７】
MS (ESI) m/z：1507 (M+Na) +; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.15 (9H, m, t-Bu), 3.66 (1H, t, H-5), 4.53 (2H, m, H-6”), 5.21 (1H, dd, H-2”), 5.63 (1H, d, H-1” ) and 5.84 (1H, t, H-3”).【０２４８】
実施例１２−(iii)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）及び6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ３’） の合成
実施例１２−(ii) の表題化合物（Ｂ２）の16.5 g (11 mmol) の 塩化メチレン90 ml溶液に、氷冷下にDAST 2.4 mlを加え、室温で１時間反応させた。反応終了後に、飽和重曹水、水で順次洗浄し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝25:1)で精製して表題化合物(Ｂ３) の9.59 g (58%) 及び(Ｂ３’) の5.29 g (31.9%)を得た。【０２４９】
MS (ESI) m/z：(Ｂ３), 1507 (M+Na) +;  (Ｂ３’), 1509 (M+Na) +;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : (Ｂ３), δ 5.40 (1H, br s, H-5) and 5.63 (1H, d, H-1”); (Ｂ３’) , δ 5.61 (1H, d, H-1”) and 5.99 (1H, br d, H-5).【０２５０】
実施例１２−(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）の合成
実施例１２−(iii) の表題化合物（Ｂ３）の2.47 g (1.7 mmol)のMeOH 24 ml溶液に5N NaOMe−メタノール溶液0.35 mlを加え室温で 2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下に1N HCl を加えて中和し、減圧濃縮して水で洗浄した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を90% TFA−MeOH 溶液18 ml に溶解し、室温で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（Ｂ４）の無色固体の1.72 g (TFA塩として 93%) を得た。【０２５１】
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +. 【０２５２】
実施例１２−(v)：5-エピアプラマイシン（Ｂ５） の合成
実施例１２−(iv) の表題化合物（Ｂ４）の550 mg (TFA 塩として0.51 mmol) を実施例８−(ii)と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５） の203 mg (74%) を得た。【０２５３】
MS (ESI) m/z：540 (M+Na) + ; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4.53 (1H, t, H-5), 5.33 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).【０２５４】
実施例１３：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-５−デオキシ−5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ６）、および５−デオキシ−5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ７）の合成
【化４４】
2017018528.tif 000046
【０２５５】
実施例１３−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-５−デオキシ−5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ６）の合成
実施例１２−(iii) の表題化合物（Ｂ３’）の2.18 g (1.5 mmol) のメタノール12 ml溶液を、実施例１２−(iv)と同様の方法により処理し表題化合物（Ｂ６）の1.49 g (TFA塩として 94%) を得た。【０２５６】
MS (ESI) m/z：992 (M+Na) +. 【０２５７】
実施例１３−(ii)：５−デオキシ−5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ７）の合成
実施例１３−(i) の表題化合物（Ｂ６）の766 mg (TFA 塩として0.71 mmol) を用い、実施例１２−(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｂ７）の188 mg (49%) を得た。【０２５８】
MS (ESI) m/z：542 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 5.33 (1H, d, H-1’), 5.39 (1H, dt, H-5) and 5.67 (1H, d, H-1”).【０２５９】
実施例１４：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ１）、5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｃ２）、2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｃ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ４）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ５）、および6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ６）の合成
【化４５】
2017018528.tif 000047
【０２６０】
実施例１４−(i)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ１）の合成
実施例１２−(ii) の表題化合物（Ｂ２）の4.16 g (2.8 mmol) の 塩化メチレン21 ml溶液に、氷冷下にて4-ジメチルアミノピリジン1.25 g及び塩化メシル0.33 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液を水、10%重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（Ｃ１）の4.31 g (98%) を得た。【０２６１】
MS (ESI) m/z：1584 (M+Na)+ .【０２６２】
実施例１４−(ii)：5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｃ２）の合成
実施例１４−(i) の表題化合物（Ｃ１）の4.28 g (2.7 mmol) の メタノール20 ml溶液に、5N NaOMe−メタノール溶液 2.7 mlを加え室温で1 時間反応させた。反応終了後、反応液を氷冷下で 1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄した後、固体をピリジン20 mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンゾイル1.58mlを加え、氷冷下で 35 分間反応させた。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、10%重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄し、減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｃ２）の3.60 g (98%) を得た。【０２６３】
MS (ESI) m/z：1384 (M+Na)+ .【０２６４】
実施例１４−(iii)：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｃ３）の合成
実施例１４−(ii) の表題化合物（Ｃ２）の3.68 g (2.7 mmol) をアセトン14 mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.2 g及び酢酸ナトリウム87 mgの酢酸1.7 ml溶液を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後に濃縮し、無色固体として表題化合物（Ｃ３）の3.70 g (92%) を得た。【０２６５】
MS (ESI) m/z：1512 (M+Na)+.【０２６６】
実施例１４−(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ４）の合成
実施例１４−(iii) の表題化合物（Ｃ３）の3.50 g (2.4 mmol) をジオキサン15 mlに溶解し、ここにAIBN 64 mgおよびtributyltin hydride 1.5 mlを加えて、N2 雰囲気下でにて80 ℃で1.5 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後に減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ４）の2.19 g (67%) を得た。【０２６７】
MS (ESI) m/z：1386 (M+Na) +; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.28-1.51 (11H, m, H-6ax, H-2ax, t-Bu), 1.83-1.98 (3H, m, H-6eq, H-2eq, H-3’eq), 4.82 (1H, d, H-1’) and 5.14 (1H, d, H-1”).【０２６８】
実施例１４−(v)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ５）の合成
実施例１４−(iv) の表題化合物（Ｃ４）の2.01 g (1.5 mmol) のMeOH 20 ml溶液に5N NaOMe−メタノール溶液0.3 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液に氷冷下で 1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を90% TFA−MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ５）の1.43 g (TFA塩として 90%) を得た。【０２６９】
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +. 【０２７０】
実施例１４−(vi)：6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ６）の合成
実施例１４−(vi) の表題化合物（Ｃ５）の500 mg (TFA塩として0.47 mmol) を用い、実施例８−(ii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｃ６）の115 mg (47%) を得た。【０２７１】
MS (ESI) m/z：546 (M+Na) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.70 (1H, ddd, H-6ax), 2.31-2.41 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 4.64 (2H, m, H-6’ and H-5), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).【０２７２】
実施例１５：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ７）、および5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ８）の合成
【化４６】
2017018528.tif 000048
【０２７３】
実施例１５−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ７）の合成
実施例１４−(iv) の表題化合物（Ｃ４）の1.07 g (0.08 mmol) を用い、これを実施例１２−(iii)、(iv) と同様の方法により処理して、表題化合物（Ｃ７）の995 mg (92%) を得た。【０２７４】
MS (ESI) m/z：1388 (M+Na) +.【０２７５】
実施例１５−(ii)：5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ８）の合成
実施例１５−(i) の表題化合物（Ｃ７）の844 mg(0.62 mmol) を メタノール8.4 mlに溶解し、5N NaOMe−メタノール溶液0.13 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応終了後、反応液に氷冷下で1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水洗した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を90% TFA−MeOH 5 ml に溶解し、室温で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した後、これを50% ジオキサン−水10 mlに溶解し、酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応後にNH4OH で中和し濾過した後、ろ液を濃縮した。次いで、残渣を水 (3 ml) に溶解し、110 ℃に加熱して１N水酸化カリウム水溶液 (2.5 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後に反応液に氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｃ８）の244 mg (63%) を得た。【０２７６】
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.85 (1H, dddd, H-6ax), 2.64 (1H, m, H-6eq), 5.04 (1H, dddd, H-5), 5.48 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０２７７】
実施例１６：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ１）、および5-アミノ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ２）の合成
【化４７】
2017018528.tif 000049
【０２７８】
実施例１６−(i)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ１）の合成
実施例１４−(i) の表題化合物（Ｃ１）の330 mg (0.21 mmol) の DMF 4 ml溶液にNaN3 30.1 mgを加え 100 ℃で 6 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を水洗した後、これを展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物（Ｄ１）の264 mg (83%)を得た。【０２７９】
MS (ESI) m/z：1531 (M+Na) +.【０２８０】
実施例１６−(ii)：5-アミノ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ２）の合成
実施例１６−(i) の表題化合物（Ｄ１）の260 mg (0.17 mmol) を用い、これを実施例１５−(ii) と同様の方法で処理して表題化合物（Ｄ２）の47.6 mg (52%) を得た。【０２８１】
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, d, H-1”).【０２８２】
実施例１７：6, 2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ１）、5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ２）、および5-アミノ-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ３）の合成
【化４８】
2017018528.tif 000050
【０２８３】
実施例１７−(i)：6, 2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ１）の合成
実施例１２−(ii) の表題化合物（Ｂ２）の1.49 g (1.0 mmol) の塩化メチレン15 ml溶液にピリジン400 m1を加え、氷冷下に塩化スルフリル0.17 ml (2.1 eq.) を加えた。5 分後に室温に戻し 1.5 時間反応させた。反応液に氷冷下にMeOH を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を aq. Na2SO3、aq. NaCO3、brine で順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し減圧濃縮して、淡黄色固体の表題化合物（Ｅ１）の1.1 g (98%) を得た。【０２８４】
MS (ESI) m/z：1523 (M+Na) + .【０２８５】
実施例１７−(ii)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ２）の合成
実施例１７−(i) の表題化合物（Ｅ１）の330 mg (0.21 mmol) を用い、実施例１６−(i) と同様に処理して表題化合物（Ｅ２）の264 mg ( 83%) を得た。【０２８６】
MS (ESI) m/z：1531 (M+Na) +.【０２８７】
実施例１７−(iii)：5-アミノ-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ３）の合成
実施例１７−(ii) の表題化合物（Ｅ２）の260 mg (0.17 mmol) を用い、実施例１５−(ii) と同様の方法で処理して表題化合物（Ｅ３）の47.6 mg (52%) を得た。【０２８８】
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, d, H-1”).【０２８９】
実施例１８：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5,6-ジエピ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１）、6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ２）、および6-アミノ-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ３）の合成
【化４９】
2017018528.tif 000051
【０２９０】
実施例１８−(i)：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5,6-ジエピ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１）の合成
実施例１４−(ii) の表題化合物（Ｃ２）の980 mg (0.72 mmol) をDMF 4 mlに溶解し、ここにNH4Cl 43 mg及びNaN3 72 mgを加え100 ℃で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を水洗した。残渣を展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物（Ｆ１）の778 mg (77%) を得た。【０２９１】
MS (ESI) m/z：1427 (M+Na) +.【０２９２】
実施例１８−(ii)：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ２）の合成
実施例１８−(i) の表題化合物（Ｆ１）の730 mg (0.52 mmol) を用い、実施例１２−(iii)、(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｆ２）の442 mg (60%) を得た。【０２９３】
MS (ESI) m/z：1429 (M+Na) +.【０２９４】
実施例１８−(iii)：6-アミノ-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ３）の合成
実施例１８−(ii) の表題化合物（Ｆ２）の400 mg (0.28 mmol) を用い、実施例１５−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｆ３）の96.5 mg (63%) を得た。【０２９５】
MS (ESI) m/z：541 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.90-4.01 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -6 and -5”), 5.37 (1H, d, H-1’), 5.51 (1H, m, H-5) and 5.71 (1H, d, H-1”).【０２９６】
実施例１９：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ９）、5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１０）、および5-アミノ-5,6-デオキシアプラマイシン（Ｃ１１）の合成
【化５０】
2017018528.tif 000052
【０２９７】
実施例１９−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ９）の合成
実施例１４−(iv) の表題化合物（Ｃ４）の450 mg (0.33 mmol)を用い、実施例１４−(i)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ９）の403 mg (85%) を得た。
MS (ESI) m/z：1464 (M+Na) +.【０２９８】
実施例１９−(ii)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１０）の合成
実施例１９−(i) の表題化合物（Ｃ９）の401 mg (0.28 mmol) を用い、実施例１６−(i)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ１０）の342 mg (88%) を得た。【０２９９】
MS (ESI) m/z：1411 (M+Na) +.【０３００】
実施例１９−(iii)：5-アミノ-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１１）の合成
実施例１９−(ii) の表題化合物（Ｃ１０）の342 mg (0.25 mmol) を用い、実施例１５−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ１１）の54.2 mg (88%) を得た。【０３０１】
MS (ESI) m/z：523 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.47-1.64 (2H, m, H-2ax and H-6ax), 2.32-2.46 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 3.22-3.33 (2H, m, H-1 and H-5), 3.43 (1H, dt, H-2’), 3.52 (1H, t, H-4), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, d, H-1”).【０３０２】
実施例２０：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ２）、2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ３）、2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-3”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ４）、2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｇ５）、2”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ６）、3”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ６’）、および2”-アミノ-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ７）の合成
【化５１】
2017018528.tif 000053
【０３０３】
実施例２０−(i)：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ１）の合成
式（Ａ１）で表される化合物20.0 g (16.5 mmol) のDMF 100 ml溶液に、p−トルエンスルホン酸・１水和物 1.0 g 及び1,1-ジメトキシシクロヘキサン20 mlを加え60 ℃で4 時間反応させた。反応液にトリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、濃縮し、残渣をジオキサン200 mlに溶解し、ここに20% 酢酸水100 mlを加えて室温で18 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで結晶化して、 表題化合物（Ｇ１）の 17.7 g (83%) を得た。【０３０４】
MS (ESI) m/z：1312 (M+Na)+ .【０３０５】
実施例２０−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ２）の合成
実施例２０−(i) の表題化合物（Ｇ１）の16.0 g (12.4 mmol) を用い、実施例１−(ii) と同様の方法によって処理して、無色固体の表題化合物（Ｇ２）の12.2 g (92%)を得た。【０３０６】
MS(ESI)m/z：1096 (M+Na)+ .【０３０７】
実施例２０−(iii)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ３）の合成
実施例２０−(ii) の表題化合物（Ｇ２）の12.0 g (11.3 mmol) をピリジン60 mlに溶解し、ここに塩化ベンゾイル2 ml (1.5 eq.) を加えて、実施例の１２−(ii) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｇ３）の12.7 g ( 96%) を得た。【０３０８】
MS (ESI) m/z：1200 (M+Na)+.【０３０９】
実施例２０−(iv)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-3”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ４）の合成
実施例２０−(iii) の表題化合物（Ｇ３）の12.0 g (10.2 mmol) のピリジン60 ml溶液に、-10〜0℃で塩化ベンジルスルホニル2.85 gを加え、同温で1時間反応させた。反応液に水を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を 5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｇ４）の12.9g ( 93%) を得た。【０３１０】
MS (ESI) m/z：1377 (M+Na)+.【０３１１】
実施例２０−(v)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｇ５）の合成
実施例２０−(iv) の表題化合物（Ｇ４）の12.5 g (9.2 mmol) のクロロホルム100 ml溶液に1N NaOBnのベンジルアルコール溶液27 ml (3eq) を加え室温で1時間反応させた。反応液に水を加えた後、1N塩酸で中和し、有機層を水洗し減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて生じた沈殿をろ取、乾燥し、表題化合物（Ｇ５）の10.1 g (94%)を得た。【０３１２】
MS (ESI) m/z：1186 (M+Na) + .【０３１３】
実施例２０−(vi)：2”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ６）及び3”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ６’） の合成
実施例２０−(v) の表題化合物（Ｇ５）の2.05 g (1.8 mmol) を用い、実施例１８−(i) と同様の方法で処理を行い、無色固体として表題化合物の（Ｇ６）452mg (21%) 及び（Ｇ６’）の1.16g (53%) を得た。【０３１４】
MS (ESI) m/z：（Ｇ６）, 1229 (M+Na)+ ;（Ｇ６’）, 1229 (M+Na)+.【０３１５】
実施例２０−(vii)：2”-アミノ-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ７）の合成
実施例２０−(vi) の表題化合物（Ｇ６）の402 mg (0.33 mmol) を80%酢酸水に溶解し、80℃で0.5時間反応させた。反応終了後に減圧濃縮し、残渣を50% ジオキサン−水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元10 時間行った。反応終了後、NH4OHで中和し、ろ過後にろ液を減圧濃縮した。残渣を水 (3 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (3 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和し、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｇ７）の66.5 mg (37%)を得た。【０３１６】
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.28 (1H, dd, J =3.5 and 9.5 Hz, H-4”), 4.18 (1H, dd, J =3.5 and 4 Hz, H-3”), 3.34 (1H, dd, J =2 and 4 Hz, H-2”), 5.31 (1H, d, J =2 Hz, H-1”) and 5.38 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’).【０３１７】
実施例２１：3”-アミノ-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ８）の合成
【化５２】
2017018528.tif 000054
【０３１８】
実施例２０−(vi) の表題化合物（Ｇ６'）の551mg(0.46mmol) を用い、実施例２０−(viii)と同様の方法により処理し、表題化合物（Ｇ８）の125mg (51%)を得た。【０３１９】
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +;  1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.18 (1H, t, 10 Hz, H-3”), 3.76 (1H, dd, J =4 and 10 Hz, H-2”), 5.42 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.60 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０３２０】
実施例２２：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｈ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｈ２）、および3”-エピアプラマイシン（Ｈ３）の合成
【化５３】
2017018528.tif 000055
【０３２１】
実施例２２−(i)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｈ１）の合成
実施例２０−(iii) の表題化合物（Ｇ３）の4.55 g (3.87 mmol) の塩化メチレン50 mlの溶液に、氷冷下にピリジン2 ml及びtrifluoromethanesulfonic anhydride 0.95 mlを加え、氷冷下で1時間反応させた。反応液を10% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, 水で順次洗浄し、減圧濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｈ１）の4.99 g (98%) を得た。【０３２２】
MS (ESI) m/z：1332 (M+Na) +.【０３２３】
実施例２２−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｈ２）の合成
実施例２２−(i) の表題化合物（Ｈ１）の4.67 g (3.57 mmol) のDMF 25 ml溶液に酢酸セシウム2.33 gを加え80℃で3時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し減圧濃縮した。残渣をクロロホルム30 mlに溶解し、5N NaOMe−メタノール溶液1 mlを加え、室温で1時間反応させた。反応液を1N塩酸で中和後、減圧濃縮し、得られた残渣を展開系 (CHCl3 : MeOH=30:1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｈ２）の2.75 g (72%)を得た。【０３２４】
MS (ESI) m/z：1096 (M+Na) +.【０３２５】
実施例２２−(iii)：3”-エピアプラマイシン（Ｈ３）の合成
実施例２２−(ii) の表題化合物（Ｈ２）の440 mg (0.41 mmol) を用い、実施例２０−(viii)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｈ３）の115 mg (52%) を得た。【０３２６】
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4.18 (1H, t, J = 3 Hz, H-3”), 5.32 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.46 (1H, d, J =4.5 Hz, H-1”).【０３２７】
実施例２３：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｉ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）、および2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
【化５４】
2017018528.tif 000056
【０３２８】
実施例２３−(i)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｉ１）の合成
実施例２０−(v) の表題化合物（Ｇ５）の1.63 g (1.40 mmol) を用い、実施例１−(ii)と同様の方法で処理して表題化合物（Ｉ１）の1.38 g (93%)を得た。【０３２９】
MS (ESI) m/z：1078 (M+Na) +.【０３３０】
実施例２３−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）の合成
実施例２３−(i) の表題化合物（Ｉ１）の622 mg (0.58 mmol) を80%酢酸水に溶解し80℃で0.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（Ｉ２）の548 mg (95%)を得た。【０３３１】
MS (ESI) m/z：1016 (M+Na) +.【０３３２】
実施例２３−(iii)：2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
実施例２３−(ii) の表題化合物（Ｉ２）の600 mg (0.60mmol) を用い、実施例８−(ii)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｉ３）の226 mg (68%)を得た。【０３３３】
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ3.27 (1H, dd, J = 3 and 10 Hz, H-4”), 4.05~4.18 (3H, m, H-4’, -2”, -3”), 5.38 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.40 (1H, d, J =4.5 Hz, H-1”).【０３３４】
実施例２４：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ２）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデン-6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ３）、および6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ４）の合成
【化５５】
2017018528.tif 000057
【０３３５】
実施例２４−(i)：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ１）の合成
式（Ａ１）で表される化合物5.0 g (4.13 mmol) の DMF 25 ml溶液に、p−トルエンスルホン酸・１水和物 250 mg 及び1,1-ジメトキシシクロヘキサン5 mlを加えて、減圧下に60 ℃で４時間反応させた。反応液にトリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、濃縮して得られた残渣をジオキサン50 mlに溶解し、20% 酢酸水25 mlを加えて室温で18 時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（Ｊ１）の5.55 g (98%)を得た。【０３３６】
MS (ESI) m/z：1392 (M+Na) +.【０３３７】
実施例２４−(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ２）の合成
実施例２４−(i) の表題化合物（Ｊ１）の5.40 g (3.94 mmol) を用い、実施例１−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｊ２）の4.61 g (93%) を得た。【０３３８】
MS (ESI) m/z：1284 (M+Na) +.【０３３９】
実施例２４−(iii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデン-6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ３）の合成
実施例２４−(ii) の表題化合物（Ｊ２）の977 mg (0.77 mmol) を用い、実施例１２−(iii)、(iv)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｊ３）の896 mg (92%) を得た。【０３４０】
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +.【０３４１】
実施例２４−(iv)：6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ４）の合成
実施例２４−(iii) の表題化合物（Ｊ３）の565 mg (0.45mmol) を用い、実施例２０−(viii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｊ４）の133 mg (55%)を得た。【０３４２】
MS (ESI) m/z：542 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.85-4.05  (2H, m, H-6”), 5.32 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-1’) and 5.46 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０３４３】
実施例２５：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-  エピアプラマイシン（Ｋ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシ-3”,6”-ジヨードアプラマイシン（Ｋ２）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ３）、および3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ４）の合成
【化５６】
2017018528.tif 000058
【０３４４】
実施例２５−(i)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｋ１）の合成
実施例２０−(v) の表題化合物（Ｇ５）の850 mg (0.73 mmol) を用い、実施例２０−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ１）の926 mg (96%) を得た。【０３４５】
MS (ESI) m/z：1340 (M+Na) +.【０３４６】
実施例２５−(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシ-3”,6”-ジヨードアプラマイシン（Ｋ２）の合成
実施例２５−(i) の表題化合物（Ｋ１）の900 mg (0.68 mmol) を用い、実施例１４−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ２）の889 mg (93%) を得た。【０３４７】
MS (ESI) m/z：1424 (M+Na) +.【０３４８】
実施例２５−(iii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ３）の合成
実施例２５−(ii) の表題化合物（Ｋ２）の850 mg (0.61 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ３）の645 mg (92%) を得た。【０３４９】
MS (ESI) m/z：1172 (M+Na) +.【０３５０】
実施例２５−(iv)：3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ４）の合成
実施例２５−(iii) の表題化合物（Ｋ３）の600 mg (0.52 mmol) を用い、実施例２０−(viii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ４）の155 mg (59%) を得た。【０３５１】
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.47 (3H, d, CH3-6”), 1.99 (1H, q, H-3”ax), 2.27 (1H, dt, H-3”eq) , 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.72 (1H, d, H-1”).【０３５２】
実施例２６：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジクロロ-5,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ４）、および5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ５）の合成
【化５７】
2017018528.tif 000059
【０３５３】
実施例２６−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ１）の合成
実施例１７−(i) の表題化合物（Ｅ１）の100 mg (0.067 mmol) のメタノール2 ml溶液に5N NaOMe−メタノール溶液 3 mlを加え室温で1 時間反応させた。反応液に1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。残渣をさらにイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、無色固体として表題化合物（Ｌ１）の65.9 mg (91%) を得た。【０３５４】
MS (ESI) m/z： 1108 (M+Na) +.【０３５５】
実施例２６−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジクロロ-5,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ２）の合成
実施例２６−(i) の表題化合物（Ｌ１）の 1.50 g (1.38 mmol) のTHF 30 ml溶液に、ピリジン1.1 ml、四塩化炭素6.7 ml及びトリフェニルホスフィン1.81 gを加え50℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解して有機層を5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、濃縮した。残渣を展開系 (CHCl3：acetone = 1：1 ) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物（Ｌ２）の1.10 g (72%) を得た。【０３５６】
MS (ESI) m/z： 1126 (M+Na) +.【０３５７】
実施例２６−(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ３）の合成
実施例２６−(ii) の表題化合物（Ｌ２）の200 mg (0.18 mmol) を用い、実施例１４−(iv)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ３）の184 mg (98%) を得た。【０３５８】
MS (ESI) m/z：1058 (M+Na) +.【０３５９】
実施例２６−(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ４）の合成
実施例２６−(iii) の表題化合物（Ｌ３）の184 mg (0.17 mmol)  を用い、実施例１４−(vi)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ４）の147 mg (TFA塩として 79%) を得た。【０３６０】
MS (ESI) m/z： 936 (M+1) +.【０３６１】
実施例２６−(v)：5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ５）の合成
実施例２６−(iv) の表題化合物（Ｌ４）の91.1 mg (TFA 塩として0.087 mmol) を用い、実施例８−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ５）の19.0 mg (67%) を得た。【０３６２】
MS (ESI) m/z： 508 (M+1) +;  1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.27 (3H, d, CH3-6”), 1.42 (1H, q, H-5ax), 2.61(1H, ddd, H-5eq), 5.29 (1H, d, H-1’) and 5.37 (1H, d, H-1”).【０３６３】
実施例２７：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｍ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ２）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ３）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ４）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ５）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ６）、および5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ７）の合成
【化５８】
2017018528.tif 000060
【０３６４】
実施例２７−(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｍ１）の合成
実施例２０−(v) の表題化合物（Ｇ５）の9.92 g (8.53 mmol) を用い、実施例１４−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ１）の10.2 g (93%) を得た。【０３６５】
MS (ESI) m/z：1314 (M+Na) +.【０３６６】
実施例２７−(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ２）の合成
実施例２７−(i) の表題化合物（Ｍ１）の10.0 g (7.74 mmol) を、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ２）の8.08 g (90%) を得た。【０３６７】
MS (ESI) m/z：1188 (M+Na) +.【０３６８】
実施例２７−(iii)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ３）の合成
実施例２７−(ii) の表題化合物（Ｍ２）の9.80 g (8.4 mmol) のピリジン50 ml溶液及び塩化ベンゾイル4 ml (3eq.) を用い、実施例１２−(ii) と同様の方法で処理を行い、無色固体として表題化合物（Ｍ３）の11.2 g ( 97%) を得た。【０３６９】
MS (ESI) m/z：1396 (M+Na) +.【０３７０】
実施例２７−(iv)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ４）の合成
実施例２７−(iii) の表題化合物（Ｍ３）の11.0 g (8 mmol) を 80%酢酸水50 mlに溶解し、80 ℃で30 分間反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後に、有機層をNaHCO3で中和し、さらに水洗し、濃縮した。次いで、残渣をピリジン50 mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンゾイル3.7 ml (4eq.) を加え、氷冷下で35 分間反応させた。反応液に水を加えた後に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, 水で順次洗浄し濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｍ４）の11.1 g ( 99%) を得た。【０３７１】
MS (ESI) m/z：1420 (M+Na) +.【０３７２】
実施例２７−(v)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ５）の合成
実施例２７−(iv) の表題化合物（Ｍ４）の1.00 g (0.71 mmol) を用い、実施例１７−(i) と同様の方法によって処理し、表題化合物（Ｍ５）の904 mg (90%) を得た。【０３７３】
MS (ESI) m/z：1438 (M+Na) +.【０３７４】
実施例２７−(vi)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ６）の合成
実施例２７−(v) の表題化合物（Ｍ５）の880 mg (0.62 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ６）の762 mg (89%) を得た。【０３７５】
MS (ESI) m/z：1404 (M+Na) +.【０３７６】
実施例２７−(vii)：5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ７）の合成
実施例２７−(vi) の表題化合物（Ｍ６）の750 mg (0.54 mmol) のメタノール10 ml溶液に５N NaOMe−メタノール溶液0.2 mlを加え、室温で2時間反応させた。反応終了後に1N塩酸で中和し、減圧濃縮した。残渣を50% 1,4-ジオキサン−水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応液をNH4OH で中和し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水 5 ml に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液5 ml を加えて0.5時間加熱した。反応液に氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｍ７）の121 mg (44%) を得た。【０３７７】
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +;  1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.66 (1H, q, H-5ax), 1.98 (1H, q, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, H-3”eq), 2.68-2.75 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H d, H-1”).【０３７８】
実施例２８：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ８）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ８’） 、および3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ９）の合成
【化５９】
2017018528.tif 000061
【０３７９】
実施例２８−(i)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ８）及び5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ８’） の合成
実施例２７−(iv) の表題化合物（Ｍ４）の2.01 g (1.43 mmol) を用い、実施例１２−(iii) と同様に方法によって処理して、表題化合物 (Ｍ８) の1.12 g (56%) 及び(Ｍ８’) の445 mg (22%)を得た。【０３８０】
MS (ESI) m/z：(Ｍ８), 1420 (M+Na) +; (Ｍ８’), 1422 (M+Na) +.【０３８１】
実施例２８−(ii)：3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ９）の合成
実施例２８−(i) の表題化合物（Ｍ８）の410 mg (0.29 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ９）の78.6 mg (52%) を得た。【０３８２】
MS (ESI) m/z：524 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.27 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 5.21 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.51 (1H, J =4 Hz, d, H-1”).【０３８３】
実施例２９：5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ１０）の合成
【化６０】
2017018528.tif 000062
【０３８４】
実施例２８−(i) の表題化合物 (Ｍ８’) の380 mg (0.27 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ１０）の70.5 mg (50%) を得た。【０３８５】
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +;  1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 5.28 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’), 5.35 (1H, br d, J =55 Hz, H-5) and 5.51 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０３８６】
実施例３０：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｎ１）、5,6-アンヒドロ-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ２）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｎ３）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ４）、6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ５）の合成
【化６１】
2017018528.tif 000063
【０３８７】
実施例３０−(i)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｎ１）の合成
実施例２７−(v) の表題化合物（Ｍ４）の2.25 g (1.61 mmol) を用い、実施例１４−(i) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ１）の2.31 g (97%) を得た。【０３８８】
MS (ESI) m/z：1498 (M+Na) +.【０３８９】
実施例３０−(ii)：5,6-アンヒドロ-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ２）の合成
実施例３０−(i) の表題化合物（Ｎ１）の2.02 g (1.40 mmol) を用い、実施例１４−(ii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ２）の1.46 g (82%) を得た。【０３９０】
MS (ESI) m/z：1298 (M+Na) +.【０３９１】
実施例３０−(iii)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｎ３）の合成
実施例３０−(ii) の表題化合物（Ｎ２）の1.35 g (1.06 mmol) を用い、実施例１４−(iii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ３）の1.37 g (92%) を得た。【０３９２】
MS (ESI) m/z：1426 (M+Na) +.【０３９３】
実施例３０−(iv)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ４）の合成
実施例３０−(iii) の表題化合物（Ｎ３）の417 mg (0.29 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ４）の331 mg (88%) を得た。【０３９４】
MS (ESI) m/z：1300 (M+Na) +.【０３９５】
実施例３０−(v)：6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ５）の合成
実施例３０−(iv) の表題化合物（Ｎ４）の310 mg (0.24 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ５）の66.8 mg (55%) を得た。【０３９６】
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.37 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.62 (1H, t, J = 12.5 Hz, H-6eq), 1.93 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.33 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 4.57 (2H, br s, H-5 and H-6’), 5.24 (1H, d, J =3 Hz, H-1’) and 5.50 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).【０３９７】
実施例３１：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6,3”-トリデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｎ６）、および5,6,3”-トリデオキシアプラマイシン（Ｎ７）の合成
【化６２】
2017018528.tif 000064
【０３９８】
実施例３１−(i)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6,3”-トリデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｎ６）の合成
実施例３０−(iii) の表題化合物（Ｎ３）の952 mg (0.67 mmol) のピリジン5 ml溶液に、-10〜0℃で塩化ベンジルスルホニル200 mgを加え、同温で1時間反応させた。次いで、反応液に水0.5 mlを加えて、80℃で2時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、これを展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1 ) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（Ｎ６）の578 mg (67%) を得た。【０３９９】
MS (ESI) m/z：1282 (M+Na) +.【０４００】
実施例３１−(ii)：5,6,3”-トリデオキシアプラマイシン（Ｎ７）の合成
実施例３１−(i) の表題化合物（Ｎ６）の480 mg (0.27 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ７）の81.3 mg (61%) を得た。【０４０１】
MS (ESI) m/z：492 (M+1) +.1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.60 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.65 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.20-2.32 (2H, m, H-6eq and H-3”eq), 2.29 (1H, m, H-6eq), 5.37 (1H, d, J=3.6 Hz, H-1’) and 5.69 (1H, d, J=3.9 Hz, H-1”).【０４０２】
実施例３２：5-アジド-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ８）、および5-アミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ９）の合成
【化６３】
2017018528.tif 000065
【０４０３】
実施例３２−(i)：5-アジド-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ８）の合成
実施例３０−(i) の表題化合物（Ｎ１）の552 mg (0.37mmol) を用い、実施例１６−(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ８）の375 mg (70%) を得た。【０４０４】
MS (ESI) m/z：1445 (M+Na) +.【０４０５】
実施例３２−(ii)：5-アミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ９）の合成
実施例３２−(i) の表題化合物（Ｎ８）の322 mg (0.23 mmol) を用い,  実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ９）の66.8 mg (55%) を得た。【０４０６】
MS (ESI) m/z：523 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, J=3.6 Hz, H-1’) and 5.73 (1H, d, J=3.9 Hz, H-1”).【０４０７】
実施例３３：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-ヨードアプラマイシン（Ｏ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｏ２）、6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピアプラマイシン（Ｏ３）、6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ４）、および5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ５）の合成
【化６４】
2017018528.tif 000066
【０４０８】
実施例３３−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-ヨードアプラマイシン（Ｏ１）の合成
実施例２３−(i) の表題化合物（Ｉ１）の5.60 g (5.30 mmol) を用い、実施例１４−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ１）の5.70 g (91%)を得た。【０４０９】
MS (ESI) m/z：1206 (M+Na) +.【０４１０】
実施例３３−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｏ２）の合成
実施例３３−(i) の表題化合物（Ｏ１）の5.55g (4.70 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ２）の4.94 g (99%)を得た。【０４１１】
MS (ESI) m/z：1080 (M+Na) +.【０４１２】
実施例３３−(iii)：6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピアプラマイシン（Ｏ３）の合成
実施例３３−(ii) の表題化合物（Ｏ２）の4.85 g (4.59 mmol) を用い、実施例２７−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ３）の5.09 g (94%)を得た。【０４１３】
MS (ESI) m/z：1208 (M+Na) +.【０４１４】
実施例３３−(iv)：6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ４）の合成
実施例３３−(iii) の表題化合物（Ｏ３）の1.00 g (0.84 mmol) を用い、実施例１２−(iii)、(iv)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ４）の332 mg (33%) を得た。【０４１５】
MS (ESI) m/z：1210 (M+Na) +.【０４１６】
実施例３３−(v)：5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ５）の合成
実施例３３−(iv) の表題化合物（Ｏ４）の300 mg (0.25 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ５）の48.5 mg (37%) を得た。【０４１７】
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 2.30〜2.40 (1H, m, H-2”ax), 2.37 (1H, dt, H-2”eq), 4.30 (1H, dd, H-3”), 5.31 (1H, d, H-1’), 5.35 (1H, d, H-5) and 5.60 (1H, d, H-1”).【０４１８】
実施例３４：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピアプラマイシン（Ｐ１）、6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｐ２）、5-O-アセチル-6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ３）、および5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ４）の合成
【化６５】
2017018528.tif 000067
【０４１９】
実施例３４−(i)：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピアプラマイシン（Ｐ１）の合成
実施例２２−(ii) の表題化合物（Ｈ２）の2.60 g (2.41 mmol) を用い、実施例２７−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ１）の3.02 g (54%)を得た。【０４２０】
MS (ESI) m/z：1328 (M+Na) +.【０４２１】
実施例３４−(ii)：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｐ２）の合成
実施例３４−(i) の表題化合物（Ｐ１）の2.92 g (2.24 mmol) を用い、実施例１４−(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ２）の3.05 g (95%)を得た。【０４２２】
MS (ESI) m/z：1406 (M+Na) +.【０４２３】
実施例３４−(iii)：5-O-アセチル-6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ３）の合成
実施例３４−(ii) の表題化合物（Ｐ２）の1.47 g (1.06 mmol) のDMF15 ml溶液に酢酸セシウム745 mgを加え90℃で5時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え2回水洗し減圧濃縮した。残渣を展開系(CHCl3 : MeOH=40:1)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｐ３）の1.07 g (75%)を得た。【０４２４】
MS (ESI) m/z：1370 (M+Na) +.【０４２５】
実施例３４−(iv)：5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ４）の合成
実施例３４−(iii) の表題化合物（Ｐ３）の886 mg (0.66 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ４）の168 mg (48%)を得た。【０４２６】
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +;
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.92 (1H, q, H-2”ax), 4.18 (1H, t, H-3”), 4.48 (1H, t, H-5), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.46 (1H, d, H-1”).【０４２７】
実施例３５：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ３）、および6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ４）の合成
【化６６】
2017018528.tif 000068
【０４２８】
実施例３５−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ１）の合成
実施例１４−(iv) の表題化合物（Ｃ４）の2.01 g (1.5 mmol) のMeOH 20 ml溶液に5N NaOMe−メタノール溶液0.3 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液に、氷冷下で1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮し、残渣を水洗した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｑ１）の1.45 g (92%) を得た。【０４２９】
MS(ESI)m/z：1074 (M+Na) +.【０４３０】
実施例３５−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ２）の合成
実施例３５−(i) の表題化合物（Ｑ１）の965 mg (0.86 mmol) を用い、実施例２６−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ２）の804 mg (87%) を得た。【０４３１】
MS (ESI) m/z：1092 (M+Na) +.【０４３２】
実施例３５−(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ３）の合成
実施例３５−(ii) の表題化合物（Ｑ２）の785 mg (0.73 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ３）の706 mg (93%)を得た。【０４３３】
MS (ESI) m/z：1058 (M+Na) +.【０４３４】
実施例３５−(iv)：6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ４）の合成
実施例３５−(iii) の表題化合物（Ｑ３）の702 mg (0.68 mmol) を用い、実施例６−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ４）の143 mg (41%) を得た。【０４３５】
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.32 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.43 (3H, d, H-6”), 1.52 (1H, t, J = 12.5 Hz, H-6eq), 4.49 (2H, br s, H-5 and H-6’), 5.16 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.47 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).【０４３６】
実施例３６：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ４）、および5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ５）の合成
【化６７】
2017018528.tif 000069
【０４３７】
実施例３６−(i)：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ１）の合成
実施例１４−(iii) の表題化合物（Ｃ３）の3.01 g (2.02 mmol) を用い、実施例３１−(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ１）の2.24 g (82%)を得た。【０４３８】
MS (ESI) m/z：1368 (M+Na) +.【０４３９】
実施例３６−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ２）の合成
実施例３６−(i) の表題化合物（Ｒ１）の2.02 g (1.50 mmol) を用い、実施例２６−(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ２）の1.51 g (98%) を得た。【０４４０】
MS (ESI) m/z：1056 (M+Na) +.【０４４１】
実施例３６−(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ３）の合成
実施例３６−(ii) の表題化合物（Ｒ２）の1.40 g (1.36 mmol) を用い、実施例２６−(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ３）の1.22 g (85%) を得た。【０４４２】
MS (ESI) m/z：1074 (M+Na) +.【０４４３】
実施例３６−(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ４）の合成
実施例３６−(iii) の表題化合物（Ｒ３）の1.10 g (1.05 mmol) を用い、実施例１４−(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ４）の976 mg (91%) を得た。【０４４４】
MS (ESI) m/z：1040 (M+Na) +.【０４４５】
実施例３６−(v)：5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ５）の合成
-50℃の液体アンモニア50 mlに金属ナトリウム500 mg及び実施例３６−(iv) の表題化合物（Ｒ４）の1.00 g (0.98 mmol) のTHF 5 ml溶液を加え同温で0.5時間反応させた。反応液にMeOHを色が消えるまで加え濃縮した。残渣に水10mlを加え110℃で0.5時間加熱した。反応終了後、氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｒ５）の186 mg (39%) を得た。【０４４６】
MS (ESI) m/z：490 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.44 (3H, d, H-6”), 5.25 (1H, d, H-1’), 5.51 (1H, d, H-1”) and 6.03 (2H, s, H-5 and H-6).【０４４７】
実施例３７：5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ６）の合成
【化６８】
2017018528.tif 000070
【０４４８】
実施例３６−(v) の表題化合物（Ｒ５）の100 mg (0.20 mmol) の10 mlの水溶液に酸化白金を加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を3 時間行った。ろ過後に反応液をイオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｒ６）の92.1 mg (92%) を得た。【０４４９】
MS (ESI) m/z：492 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.46 (3H, d, H-6”), 1.42-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.41-2.52 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０４５０】
実施例３８：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ-ａ）、4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ２-a）、および5-デオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-a）の合成
【化６９】
2017018528.tif 000071
【０４５１】
実施例３８−(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ-ａ）の合成
実施例１７−(i) の表題化合物（Ｅ１）の1.46 g (0.97 mmol) を用い、実施例１４−(iv) 及び実施例１２−(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ-ａ）の939 mg (TFA塩として 93%) を得た。【０４５２】
MS (ESI) m/z： 974 (M+Na) +.【０４５３】
実施例３８−(ii)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ２-a）の合成
実施例３８−(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）の221 mg (TFA 塩として0.21 mmol) を用い、実施例１−(iv) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｓ２-a）の209 mg (95%) を得た。【０４５４】
MS (ESI) m/z：1064 (M+Na) +.【０４５５】
実施例３８−(iii)：5-デオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-a）の合成
実施例３８−(ii) の表題化合物（Ｓ２-a）の150 mg (0.15 mmol) を用い、実施例１−(v) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-a）38 mg (47% ) を得た。【０４５６】
MS (ESI) m/z：538 (M+H) +; 
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.65 (1H, q, H-5ax), 2.64-2.79 (7H, m, H-5eq, 7’-NMe and 4”-NMe), 5.29 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).【０４５７】
実施例３９：4”-N-(2-アミノエチル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｂ）の合成
【化７０】
2017018528.tif 000072
【０４５８】
実施例３８−(ii) の表題化合物（Ｓ２-a）の96 mg (0.09 mmol)とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 18 mgを用い、実施例３と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｂ）の34 mg (72% )を得た。【０４５９】
MS (ESI) m/z：567 (M+1) +;
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.66 (1H, q, H-5ax), 2.68-2.78 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 2.92 (1H, t, H-4”), 3.01-3.13 [5H, m, H-1 and 4”-NH2Et ( β,α)], 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H, d, H-1”).【０４６０】
実施例４０：4”-N-(3-アミノプロピル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｃ）の合成
【化７１】
2017018528.tif 000073
【０４６１】
実施例３８−(i) の表題化合物（Ｓ２-a）の200 mg (TFA塩として0.2 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino] propionaldehyde 48 mgを用い、実施例１−(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｃ）の62.5 mg (53%) を得た。【０４６２】
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz): δ 1.91-2.05 [2H, m, 4”-NH2Pr (β) and H-3’ax], 2.65-2.78 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 2.88 (1H, t, H-4”), 2.94-3.09 [6H, m, H-1, -7’ and 4”-NH2Pr (α,γ)], 3.63 (1H, dd, H-6), 5.28 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).【０４６３】
実施例４１：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｄ）の合成
【化７２】
2017018528.tif 000074
【０４６４】
実施例３８−(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）190 mg (TFA 塩として0.2 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90 mgを用い、実施例１−(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｄ）の70.5 mg (59%) を得た。【０４６５】
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz) : δ 1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax),1.75 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.55 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.38 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０４６６】
実施例４２：4”-デアミノ-5-デオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-e）の合成
【化７３】
2017018528.tif 000075
【０４６７】
実施例３８−(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）の290 mg (TFA 塩として0.3 mmol) とグッドマン試薬310 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-e）の76.2 mg (45%) を得た。【０４６８】
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz)：δ 1.76 (1H, q, H-5ax), 2.46 (1H, ddd, H-5eq), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.45 (1H, d, H-1”); 
13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz)：δ 157.52 (C=NH).【０４６９】
実施例４３：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’ -N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｂ）、および5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｆ）の合成
【化７４】
2017018528.tif 000076
【０４７０】
実施例４３−(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’ -N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｂ）の合成
実施例１２−(v) の表題化合物（Ｂ４）の2.52 g (TFA 塩として2.3 mmol) を用い、実施例１−(iv) と同様の方法で処理を行って、無色固体として表題化合物（Ｓ２-ｂ）の2.34 g (96%)を得た。【０４７１】
MS (ESI) m/z：1080 (M+Na) +.【０４７２】
実施例４３−(ii)：5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｆ）の合成
実施例４３−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の320 mg (0.30 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１−(v) と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｆ）の113 mg (72%) を得た。【０４７３】
MS (ESI) m/z：554 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.77 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 4.55(1H, t, H-5), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).【０４７４】
実施例４４：4”-N-(2-アミノエチル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｇ）の合成
【化７５】
2017018528.tif 000077
【０４７５】
実施例４３−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の342 mg (0.32 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mgを用い、実施例３と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｇ）の94.5 mg (51%) を得た。【０４７６】
MS (ESI) m/z：583 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.02-3.14（4H, m, 4”-NH2Et (β,α)）, 4.57 (1H, m, H-5), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０４７７】
実施例４５：4”-N-(3-アミノプロピル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｈ）の合成
【化７６】
2017018528.tif 000078
【０４７８】
実施例４３−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の333 mg (0.31 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い、実施例１−(v)と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｈ）の87.1 mg (48%) を得た。【０４７９】
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.98 [2H, m, 4”- NH2Pr (β)], 2.92-3.08（5H, m, H-7’ and 4”- NH2Pr (α,γ)）, 4.65 (1H, m, H-5), 5.33(1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”) .【０４８０】
実施例４６：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｉ）の合成
【化７７】
2017018528.tif 000079
【０４８１】
実施例１２−(v) の表題化合物（Ｂ４）の250 mg (TFA 塩として0.23 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90 mgを用い、実施例１−(v)と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｉ）の73.4 mg (54%) を得た。【０４８２】
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.70 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.36 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.65 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.73 (3H, s, NCH3), 3.29 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7”), 3.95 (1H, dd, J =2.5 and 11 Hz, H-4), 4.46 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5eq), 4.50 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’) and 5.37 (2H, d, J =4 Hz, H-1’ and H-1”).【０４８３】
実施例４７：4”-デアミノ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｊ）の合成
【化７８】
2017018528.tif 000080
【０４８４】
実施例１２−(v) の表題化合物（Ｂ４）の285 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬273 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-ｊ）の65.8 mg (43%)を得た。【０４８５】
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.71 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.47 (1H, slightly br t, J =〜2.5 Hz, H-5), 4.51 (1H, slightly br t, J =〜3 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.45 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０４８６】
実施例４８：4”-デアミノ-５−デオキシ−5-エピ-5-フルオロ−4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｋ）の合成
【化７９】
2017018528.tif 000081
【０４８７】
実施例１３−(i) の表題化合物（Ｂ６）の305 mg (TFA 塩として0.32 mmol) とグッドマン試薬280 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-ｋ）の77.1 mg (45%)を得た。【０４８８】
MS (ESI) m/z：552 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.80 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.51 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.14 (1H, ddd, J =〜1.5, 11 and 26 Hz, H-4), 4.52 (1H, slightly br t, J =〜3 Hz, H-6’), 5.35 (1H, slightly br dt, J =〜2, 〜2 and 52 Hz, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’) and 5.43〜5.57 (2H, H-1’ and H-1”).【０４８９】
実施例４９：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ１）、4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ３）、および5,6-ジデオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｔ２-ａ）の合成
【化８０】
2017018528.tif 000082
【０４９０】
実施例４９−(i)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ１）の合成
実施例３６−(ii) の表題化合物（Ｒ２）の3.50 g (2.6 mmol) を用い、実施例１４−(vi) と同様の方法により表題化合物（Ｔ１）2.58 g (TFA塩として 94%) を得た。【０４９１】
MS (ESI) m/z：956 (M+Na) +.【０４９２】
実施例４９−(ii)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ３）の合成
実施例４９−(i) の表題化合物1.46 g (TFA 塩として1.3 mmol) を用い実施例１−(iv) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｔ３）の1.38 g (92%) を得た。【０４９３】
MS (ESI) m/z：1046 (M+Na) +.【０４９４】
実施例４９−(iii)：5,6-ジデオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｔ２-ａ）の合成
実施例４９−(ii) の表題化合物（Ｔ３）の310 mg (0.30 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１−(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｔ２-ａ）の97.3 mg (62%) を得た。【０４９５】
MS (ESI) m/z：522 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.42-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.41-2.52 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 2.75 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.71 (1H, d, H-1”).【０４９６】
実施例５０：4”-N-(2-アミノエチル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｂ）の合成
【化８１】
2017018528.tif 000083
【０４９７】
実施例４９−(ii) の表題化合物（Ｔ３）の300 mg (0.29 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 50 mgを用い、実施例３と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｂ）の96.5 mg (61%) を得た。【０４９８】
MS (ESI) m/z：551 (M+1) +; 
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.43-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.39-2.51 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 3.02-3.14 [4H, m, 4”-NH2Et (α, β)], 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０４９９】
実施例５１：4”-N-(3-アミノプロピル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｃ）の合成
【化８２】
2017018528.tif 000084
【０５００】
実施例４９−(ii) の表題化合物（Ｔ３）の303 mg (0.29 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い、実施例１−(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｃ）の88.2 mg (54%) を得た。【０５０１】
MS (ESI) m/z：565 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.43-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.39-2.50 (2H, m, H-3’eq and H-5eq), 2.92-3.08 [5H, m, H-7’ and  4”-NH2Pr (α,γ)], 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０５０２】
実施例５２：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｄ）の合成
【化８３】
2017018528.tif 000085
【０５０３】
実施例４９−(i) の表題化合物（Ｔ３）の301 mg (TFA 塩として0.29 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 100 mgを用い、実施例１−(v) と同様の方法によって処理し、表題化合物（Ｔ２-ｄ）の76.4 mg (47%) を得た。【０５０４】
MS (ESI) m/z：580 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.33 (1H, slightly br dq, J =〜3.5, 〜12, 〜12 and 〜12 Hz, H-5ax), 1.52 (1H, dq, J =3, 13, 13 and 13 Hz, H-6ax), 1.72 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, m, H-6eq), 2.34 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3’eq), 2.42 (2H, m, H-2eq and H-5eq), 2,67 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.54 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.34 (1H, d, J =4 Hz, H-1’) and 5.38 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０５０５】
実施例５３：4”-デアミノ-5,6-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｔ２-ｅ）の合成
【化８４】
2017018528.tif 000086
【０５０６】
実施例４９−(i) の表題化合物（Ｔ３）の275 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬270 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｅ）の61.3 mg (43%) を得た。【０５０７】
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +.【０５０８】
実施例５４：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｃ）、および6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｌ）の合成
【化８５】
2017018528.tif 000087
【０５０９】
実施例５４−(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｃ）の合成
実施例１４−(iv) の表題化合物（Ｃ５）の1.78 g (TFA 塩として1.7 mmol) を用い、実施例１−(iv) と同様の方法によって処理して、無色固体として表題化合物（Ｓ２-ｃ）の1.63 g (92%) を得た。【０５１０】
MS (ESI) m/z：1064 (M+Na) +.【０５１１】
実施例５４−(ii)：6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｌ）の合成
実施例５４−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の300 mg (0.29 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｌ）の105 mg (67%) を得た。【０５１２】
MS (ESI) m/z：538 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.72 (1H, ddd, H-6ax), 2.35-2.43 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 2.75 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 4.67 (1H, m, H-5), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).【０５１３】
実施例５５：6-デオキシ-4”-N-(2-アミノエチル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｍ）の合成
【化８６】
2017018528.tif 000088
【０５１４】
実施例５４−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の302 mg (0.29 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mgを用い、実施例３と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｍ）の87.0 mg (53%) を得た。【０５１５】
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.70 (1H, ddd, H-6ax), 2.32-2.41 (2H, m, H-2eq and 6eq), 3.02-3.14 [4H, m, 4”-NH2Et(α, β)], 4.62-4.68 (2H, m, H-6’ and H-5), 5.24 (1H, d, H-8’), 5.32 (1H, d, H-1’), 5.68 (1H, d, H-1”).【０５１６】
実施例５６：6-デオキシ- 4”-N-(3-アミノプロピル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｎ）の合成
【化８７】
2017018528.tif 000089
【０５１７】
実施例５４−(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の303 mg (0.29 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 83 mgを用い、実施例１−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｎ）の79.1 mg (47%) を得た。【０５１８】
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.68 (1H, ddd, H-6ax), 1.92-1.98（2H, m, 4”-NH2Pr(β)）, 2.31-2.40 (2H, m, H-2eq and -6eq), 2.92-3.08（5H, m, H-7’ and 4”- NH2Pr (α,γ)）, 4.65 (1H, m, H-5), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).【０５１９】
実施例５７：4”-デアミノ-6-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｏ）の合成
【化８８】
2017018528.tif 000090
【０５２０】
実施例１４−(vi) の表題化合物（Ｃ５）の285 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬273 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｏ）の67.5 mg (46%) を得た。【０５２１】
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.74 (1H, ddd, H-6ax), 2.36-2.42 (2H, m, H-2eq and -6eq), 4.68 (1H, m, H-5), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, d, H-1”); 13C NMR (25% ND3-D2O, 125 MHz)：δ 158.3 (C=NH).【０５２２】
実施例５８：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｐ）の合成
【化８９】
2017018528.tif 000091
【０５２３】
実施例２６−(iv) の表題化合物（Ｌ４）の83.9 mg (TFA 塩として0.081 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 57 mgを用い、実施例１−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｐ）の18.1 mg (39%) を得た。【０５２４】
MS (ESI) m/z：580 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.22 (3H, d, J =6 Hz, CH3-6”), 1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax),1.75 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-5eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 4.55 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.32 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０５２５】
実施例５９：4”-デアミノ-5,6”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｑ）の合成
【化９０】
2017018528.tif 000092
【０５２６】
実施例２６−(iv) の表題化合物（Ｌ４）の100 mg (TFA 塩として0.095 mmol) とグッドマン試薬81.8 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｑ）の12.2 mg (23%) を得た。【０５２７】
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.21 (3H, d, H-6”), 1.78 (1H, q, H-5ax), 2.45 (1H, ddd, H-5eq), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.38 (1H, d, H-1”); 13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz) : δ 157.41(C=NH).【０５２８】
実施例６０：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ１）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ２）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ３）、および4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｕ４-ａ）の合成
【化９１】
2017018528.tif 000093
【０５２９】
実施例６０−(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ１）の合成
実施例２７−(vii) の表題化合物（Ｍ６）の1.45 g (1.05mmol) を用い、実施例１４−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ１）の1.09 g (97%) を得た。【０５３０】
MS (ESI) m/z：1092 (M+Na) +.【０５３１】
実施例６０−(ii)：1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ２）の合成
実施例６０−(i) の表題化合物（Ｕ１）の1.00 g (0.94 mmol) 及びNaH 45 mgを用い、実施例１−(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ２）の866 mg (96%) を得た。【０５３２】
MS (ESI) m/z：984 (M+Na) +.【０５３３】
実施例６０−(iii)：1,3,2’ -トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ３）の合成
実施例６０−(ii) の表題化合物（Ｕ２）の801mg (0.83 mmol) を用い、実施例１−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ３）の713 mg (92%)を得た。【０５３４】
MS (ESI) m/z：958 (M+Na) +.【０５３５】
実施例６０−(iv)：4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｕ４-ａ）の合成
実施例６０−(iii) の表題化合物（Ｕ３）の735mg (TFA 塩として0.70 mmol) とグッドマン試薬550 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｕ４-ａ）の174 mg (45%) を得た。【０５３６】
MS (ESI) m/z：550 (M+Na) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.46 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.73 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.84 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.36 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-5eq), 2.77 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.52 (1H, slightly br t, J =〜2.5 Hz, H-6’), 5.22 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.33 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).【０５３７】
実施例６１： 4”−Ｎ−グリシルアプラマイシン（Ｖ１-ａ）の合成
【化９２】
2017018528.tif 000094
【０５３８】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol) をＤＭＦ２ ml に溶解し、トリエチルアミン0.16 ml及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル122 mgを加え室温で8 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して１−ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、実施例１０と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ1-ａ）の131 mg (71%) を得た。【０５３９】
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.34 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.62 (2H, s, CH2(グリシル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).【０５４０】
実施例６２： 4”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｂ）の合成
【化９３】
2017018528.tif 000095
【０５４１】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル122 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｂ）の125 mg (66%) を得た。【０５４２】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.05 (1H, q, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, H-3’eq), 2.51 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 2.65 (3H, s, NCH3(サルコシル)), 3.60 及び3.64 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 5.29 (1H, d, H-8’), 5.52 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”). 【０５４３】
実施例６３： 4”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｃ）の合成
【化９４】
2017018528.tif 000096
【０５４４】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｃ）の121 mg (64%) を得た。【０５４５】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, C-CH3(アラニル)), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3),3.83-3.89 (1H, m, CH(アラニル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”). 【０５４６】
実施例６４： 4”−Ｎ−（Ｄ−アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｄ）の合成
【化９５】
2017018528.tif 000097
【０５４７】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｄ）の115 mg (61%) を得た。【０５４８】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, Me(アラニル)), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3), 3.83-3.89 (1H, m, CH(アラニル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”). 【０５４９】
実施例６５： 4”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｅ）の合成
【化９６】
2017018528.tif 000098
【０５５０】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｌ−セリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル138 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｅ）の128 mg (66%) を得た。【０５５１】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30（1H, t, CH(セリル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).【０５５２】
実施例６６： 4”−Ｎ−（Ｄ−セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｆ）の合成
【化９７】
2017018528.tif 000099
【０５５３】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｄ−セリンのＮ−ヒドロキシスクシミドエステル138 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｆ）の122 mg (63%) を得た。【０５５４】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.57 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.34 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30（1H, t, CH(セリル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).【０５５５】
実施例６７： 4”−Ｎ−（β−アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｇ）の合成
【化９８】
2017018528.tif 000100
【０５５６】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−β−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｇ）の120 mg (63%) を得た。【０５５７】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3),3.17 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).【０５５８】
実施例６８： 4”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｈ）の合成
【化９９】
2017018528.tif 000101
【０５５９】
式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル158 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｈ）の105 mg (54%) を得た。【０５６０】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.57 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 3.20 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.55 (1H, t, CH(イソセリル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.52 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).【０５６１】
実施例６９： 5−エピ−4”−Ｎ−グリシルアプラマイシン（Ｖ１-i）の合成
【化１００】
2017018528.tif 000102
【０５６２】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル88.2 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-i）の76.1 mg (64%) を得た。【０５６３】
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (1H, q, H-2ax), 1.99 (1H, q, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.34 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3), 3.63 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.53 (1H, t, H-5), 5.18 (1H, H-8’), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, ｄ, H-1”). 【０５６４】
実施例７０： 5−エピ−4”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｊ）の合成
【化１０１】
2017018528.tif 000103
【０５６５】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル95.2 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｊ）の81.5 mg (65%) を得た。【０５６６】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, H-2ax), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.30 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3),  2.70 (3H, s, NCH3(サルコシル)), 3.57 及び3.62 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 4.56 (1H, t, H-5), 5.22 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H, ｄ, H-1”). 【０５６７】
実施例７１： 4”−Ｎ−（Ｌ−アラニル）−５−エピアプラマイシン（Ｖ１-ｋ）の合成
【化１０２】
2017018528.tif 000104
【０５６８】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル96.3 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｋ）の121 mg (64%) を得た。【０５６９】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, CH3(アラニル)), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.31 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, 7’-NCH3), 3.85-3.90 (1H, m, CH(アラニル)), 4.53 (1H, t, H-5), 5.21 (1H, d, H-8’), 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, ｄ, H-1”). 【０５７０】
実施例７２：５−エピ−4”−Ｎ−（Ｌ−セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｌ）の合成
【化１０３】
2017018528.tif 000105
【０５７１】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−Ｌ−セリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル92.0 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｌ）の83.4 mg (65%) を得た。【０５７２】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.31 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30 （1H, t, CH(セリル)), 4.55 (1H, t, H-5), 5.21 (1H, d, H-8’), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, ｄ, H-1”). 【０５７３】
実施例７３： 4”-Ｎ−（β−アラニル）−５−エピアプラマイシン（Ｖ１-ｍ）の合成
【化１０４】
2017018528.tif 000106
【０５７４】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−β−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル95.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｍ）の79.6 mg (65%) を得た。【０５７５】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (1H, q, H-2ax), 1.99 (1H, q, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.38 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3), 2.67 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 3.15 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 5.16 (1H, d, H-8’),4.50 (1H, t, H-5), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).【０５７６】
実施例７４： ５−エピ−4”-Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｎ）の合成
【化１０５】
2017018528.tif 000107
【０５７７】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｎ）の77.5 mg (62%) を得た。【０５７８】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (1H, q, H-2ax), 1.98 (1H, q, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, 7’-NCH3), 3.08 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.43 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.51 (1H, t, H-5), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.24 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, ｄ, H-1”).【０５７９】
実施例７５： ６−デオキシ−5−エピ−4”−Ｎ−グリシルアプラマイシン（Ｖ１-ｏ）の合成
【化１０６】
2017018528.tif 000108
【０５８０】
式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル79.4 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｏ）の77.5 mg (74%) を得た。【０５８１】
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.72 (1H, q, H-6ax), 2.07 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, 7’-NCH3), 3.72 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, ｄ, H-1”).【０５８２】
実施例７６： ６−デオキシ−5−エピ−4”−Ｎ−サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｐ）の合成
【化１０７】
2017018528.tif 000109
【０５８３】
式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル85.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｐ）の70.6 mg (66%) を得た。【０５８４】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.72 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.68 (3H, s, 7’-NCH3), 2.73 (3H, s, NMe(サルコシル)), 3.63 及び3.67 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 4.65 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).【０５８５】
実施例７７： 4”-Ｎ−（β−アラニル）−6−デオキシ−５−エピアプラマイシン（Ｖ１-ｑ）の合成
【化１０８】
2017018528.tif 000110
【０５８６】
式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−β−アラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル86.0 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｑ）の72.1 mg (67%) を得た。【０５８７】
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.73 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.70 (3H, s, 7’-NCH3),2.73 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 3.18 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.37 (1H, d, H-1’) and 5.77 (1H, ｄ, H-1”). 【０５８８】
実施例７８： ６−デオキシ−５−エピ−4”-Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｒ）の合成
【化１０９】
2017018528.tif 000111
【０５８９】
式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル94.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｒ）の70.5 mg (64%) を得た。【０５９０】
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.73 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.74 (3H, s, 7’-NCH3), 3.20 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.45 (1H, dt, CH2(イソセリル)), 4.54 (1H, q, CH(イソセリル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.37 (1H, d, H-1’) and 5.77 (1H, ｄ, H-1”).【０５９１】
実施例７９：5−アジド−1,3,2’−トリス−N−(ベンジルオキシカルボニル)−5−デオキシ−5−エピアプラマイシン（Ｗ１）、および5−アミノ−4”-デアミノ−5−デオキシ−5−エピ−4”−グアニジノアプラマイシン（Ｗ２-ａ）の合成
【化１１０】
2017018528.tif 000112
【０５９２】
実施例７９−（i）：5−アジド−1,3,2’−トリス−N−(ベンジルオキシカルボニル)−5−デオキシ−5−エピアプラマイシン（Ｗ１）の合成
実施例１６−(i) の表題化合物（Ｄ１）の1.31ｇ(0.87 mmol) の1,4-ジオキサン20mlの溶液に4N NaOH水溶液3.4mlを加え、室温で２時間反応させた。反応液に２N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を90% TFA−MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色固体として表題化合物（Ｗ１）の937 mg (TFA塩として 90%) を得た。【０５９３】
MS (ESI) m/z：967 (M+1) +.【０５９４】
実施例７９−（ii）：5−アミノ−4”-デアミノ−5−デオキシ−5−エピ−4”−グアニジノアプラマイシン（Ｗ２-ａ）の合成
実施例７９−(i) の表題化合物（Ｗ１）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol) とグッドマン試薬253 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｗ２-ａ）の45.5 mg (37%) を得た。【０５９５】
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.82 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.40 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.53 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 3.58 (1H, dd, J =2.5 and 10 Hz, H-5’),  3.80 (1H, t, J =10 Hz, H-3”), 4.04 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-6), 4.18 (1H, t, J =4 Hz, H-5), 4.23 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-4), 4.54 (1H, slightly br t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０５９６】
実施例８０： ５−アミノ−5−デオキシ−5−エピ−4”−Ｎ−グリシルアプラマイシン（Ｗ２-ｂ）の合成
【化１１１】
2017018528.tif 000113
【０５９７】
実施例７９−(i) の表題化合物（Ｗ１）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol)とＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル90.0 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｗ２-ｂ）の40.1 mg (34%) を得た。【０５９８】
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +;1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.40 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.54 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.95 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 11 Hz, H-4’), 4.04 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-6), 4.14 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-4), 4.18 (1H, t, J =4 Hz, H-5), 4.54 (1H, slightly br t, J =〜2.5 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０５９９】
実施例８１： ５−アミノ−5−デオキシ−５−エピ−4”-Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン（Ｗ２-ｃ）の合成
【化１１２】
2017018528.tif 000114
【０６００】
実施例７９−(i) の表題化合物（Ｄ２）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol) と及びＮ-(ｐ-メトキシカルボニル)−Ｌ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｗ２-ｃ）の46.6 mg (49%) を得た。【０６０１】
MS (ESI) m/z：626 (M+1) +;1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.87 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.42 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.57 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 4.42 (1H, dd, J =4 and 8 Hz, COCH(OH)), 4.56 (1H, slightly br t, J =〜3 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.42 (1H, d, J =4 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).【０６０２】
実施例８２：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ１-ａ）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ２-ａ）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ３-ａ）、および4”-デアミノ-3”-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ａ）の合成
【化１１３】
2017018528.tif 000115
【０６０３】
実施例８２−(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ１-ａ）の合成
実施例２８−(i) の表題化合物（Ｍ８）の1.47 g (1.05mmol) を用い、実施例１４−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ１-ａ）の1.08 g (95%) を得た。【０６０４】
MS (ESI) m/z：1108 (M+Na) +.【０６０５】
実施例８２−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ２-ａ）の合成
実施例８２−(i) の表題化合物（Ｘ１-ａ）の1.03 g (0.95 mmol) 及びNaH 45 mgを用い、実施例１−(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ２-ａ）の891 mg (96%) を得た。【０６０６】
MS (ESI) m/z：1000 (M+Na) +.【０６０７】
実施例８２−(iii)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ３-ａ）の合成
実施例８２−(ii) の表題化合物（Ｘ２-ａ）の870 mg (0.89 mmol) を用い、実施例１−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ３-ａ）の881 mg (TFA塩として93%)を得た。【０６０８】
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +.【０６０９】
実施例８２−(iv)：4”-デアミノ-3”-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ａ）の合成
実施例８２−(iii) の表題化合物（Ｘ３-ａ）の800 mg (TFA 塩として0.75 mmol) とグッドマン試薬600 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｘ４-ａ）の201 mg (47%) を得た。【０６１０】
MS (ESI) m/z：566 (M+H) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O):δ 1.69 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.82 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.10 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.12 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.35 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.29 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 4.44 (1H, slightly br t, J =〜2 Hz, H-5), 4.49 (1H, slightly br t, J =〜2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.30 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.36 (1H, d, J =4 Hz, H-1’).【０６１１】
実施例８３：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ１-ｂ）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ２-ｂ）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ３-ｂ）、および4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ｂ）の合成
【化１１４】
2017018528.tif 000116
【０６１２】
実施例８３−(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ１-ｂ）の合成
実施例２８−(i) の表題化合物（Ｍ８’）の722 mg (0.52 mmol) を用い、実施例１４−(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ１-ｂ）の544 mg (96%) を得た。【０６１３】
MS (ESI) m/z：1110 (M+Na) +.【０６１４】
実施例８３−(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ２-ｂ）の合成
実施例８３−(i) の表題化合物（Ｘ１-ｂ）の500 mg (0.46 mmol) 及びNaH 22 mgを用い、実施例１−(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ２-ｂ）の451 mg (92%) を得た。【０６１５】
MS (ESI) m/z：1002 (M+Na) +.【０６１６】
実施例８３−(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ３-ｂ）の合成
実施例８３−(ii) の表題化合物（Ｘ２-ｂ）の440 mg (0.45 mmol) を用い、実施例１−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ３-ｂ）の438 mg (TFA塩として91%)を得た。【０６１７】
MS (ESI) m/z：976 (M+Na) +.【０６１８】
実施例８３−(iv)：4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ｂ）の合成
実施例８３−(iii) の表題化合物（Ｘ３-ｂ）の400 mg (TFA 塩として0.37 mmol) とグッドマン試薬600 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｘ４-ｂ）の105 mg (50%) を得た。【０６１９】
MS (ESI) m/z：568 (M+H) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.76 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.81 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.02 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.12 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.35 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.10 (1H, apparently dd, J =11 and 26 Hz, H-4), 4.49 (1H, slightly br t, J =〜2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.30 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”), 5.32 (1H, apparently d, J =52 Hz, H-5) and 5.43 (1H, d, J =4 Hz, H-1’).【０６２０】
実施例８４： 6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｙ１）、5-O-アセチル-6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ２）、および2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ３）の合成
【化１１５】
2017018528.tif 000117
【０６２１】
実施例８４-（i）： 6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｙ１）の合成
実施例３３−(iii) の表題化合物（Ｏ３）の1.00 g (0.84 mmol) を用い、実施例１４−(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ１）の1.05 g (99%)を得た。【０６２２】
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +.【０６２３】
実施例８４-（ii）：5-O-アセチル-6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ２）の合成
実施例８４−(i) の表題化合物（Ｙ１）の955 mg (0.76 mmol) を用い、実施例３４−(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ２）の732 mg (79%)を得た。  【０６２４】
MS (ESI) m/z：1250 (M+Na) +.【０６２５】
実施例８４-（iii）：2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ３）の合成
実施例８４−(ii) の表題化合物（Ｙ２）の400 mg (0.33 mmol) を用い、実施例２７−(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ３）の77.5 mg (45%) を得た。【０６２６】
MS (ESI) m/z：524 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.38 (1H, q, H-2ax), 1.83 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, dt, H-2eq), 2.21-2.27 (1H, m, H-2”ax), 2.28 (1H, dt, H-3’eq), 3.08 (1H, dd, H-2”eq), 4.18 (1H, t, H-3”), 4.31 (1H, q, H-3”), 4.53 (1H, t, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.07 (1H, d, H-1”), 5.28 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).【０６２７】
実施例８５： ５−エピ−4”−Ｎ−（Ｄ−イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｓ）の合成
【化１１６】
2017018528.tif 000118
【０６２８】
式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)−DＬ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｓ）の22.5 mg (18%) 及び実施例７４の表題化合物（Ｖ１-ｎ）の20.8 mg (17%)を得た。【０６２９】
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (1H, q, H-2ax), 1.97 (1H, q, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, 7’-NCH3), 3.03 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.23 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.20 (1H, t, H-4”), 4.44 (1H, dd, CH(イソセリル)), 4.49 (1H, t, H-5), 5.13 (1H, d, H-8’), 5.23 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).【０６３０】
試験例１
抗細菌活性
本発明の新規アミノグリコシド抗生物質における代表的な実施例記載化合物について、各種検定菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を日本化学療法学会法に準じた寒天平板希釈法により測定した。結果を表１〜６に示す。【０６３１】
【表１】
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【０６３２】
【表２】
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【０６３３】
【表３】
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【０６３４】
【表４】
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【０６３５】
【表５】
2017018528.tif 000123
【０６３６】
【表６】
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【０６３７】
表１〜６の結果により、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有することが示された。また、本発明の化合物は、既存の抗生物質であるアルベカシン（ＡＢＫ）、アミカシン（ＡＭＫ）及びゲンタミシン（ＧＭ）に対して、耐性または低感受性を示す黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター、セラチア及び緑膿菌の耐性株、または低感受性株に対しても強い抗菌力を有することが例証された。
【国際調査報告】
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