(57)【要約】  シリンジ用合成樹脂製外筒２は、開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を備え、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。外筒を形成する合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇである。
2017126550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたシリンジ用合成樹脂製外筒であって、
前記合成樹脂製外筒は、開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を備え、かつ、前記合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであることを特徴とする滅菌済みシリンジ用合成樹脂製外筒。
【請求項２】
前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である請求項１に記載の合成樹脂製外筒。
【請求項３】
前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである請求項１または２に記載の合成樹脂製外筒。
【請求項４】
前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している請求項１ないし３のいずれかに記載の合成樹脂製外筒。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャとを備え、かつ、前記外筒とともに放射線滅菌もしくは電子線滅菌されていることを特徴とするシリンジ。
【請求項６】
開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を有する合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャと、前記合成樹脂製外筒の前記開口先端部もしくは前記注射針を封止する封止部材と、前記外筒内に充填された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているプレフィルドシリンジであって、前記合成樹脂製外筒は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有していることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項７】
前記医療用液体は、タンパク質溶液製剤である請求項６に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項８】
前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である請求項６または７に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項９】
前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである請求項６または７に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１０】
前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している請求項６ないし９のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１１】
合成樹脂製容器本体と、前記容器本体の開口部を封止する封止部材と、前記容器本体内に収納された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている液体充填済み合成樹脂製容器であって、
前記合成樹脂製容器本体は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカル量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有していることを特徴とする液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【請求項１２】
前記医療用液体は、タンパク質溶液製剤である請求項１１に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【請求項１３】
前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である請求項１１または１２に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【請求項１４】
前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである請求項１１または１２に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【請求項１５】
前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している請求項１１ないし１４のいずれかに記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリンジ用合成樹脂製外筒、シリンジ、プレフィルドシリンジおよび液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、液体用の容器、シリンジ用外筒としてガラス製のものが多く使用されている。ガラスは重く割れやすいという欠点があった。そして、プラスチック製容器、プラスチック製シリンジが開発され、普及している。【０００３】
しかし、医療用途においては、プラスチック製容器に含有された医療用液体中の有効成分が、酸化変性する場合があった。医療用容器を製造するためのプラスチック素材としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状オレフィン系重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリメタクリレートなどが挙げられる。【０００４】
環状オレフィン系重合体製の容器にタンパク質溶液製剤を収容した従来技術としては、特許文献１（特開２０１４−５１５０２、ＵＳＰ７２５３１４２、ＥＰ公開１２３２７５３）には、環状オレフィン系重合体製容器にタンパク質が糖鎖を有する遺伝子組換えタンパク質を収納したものが開示されている。また、特許文献２（特表２００１−５０６８８７、ＷＯ９８−２７９２５）には、環状オレフィン系重合体製容器にインスリン、ヒト成長ホルモンなどの活性薬剤を収納したものが開示されている。また、特許文献３（特開２００３−１１３１１２）には、環状オレフィン系重合体製容器に無菌カルシトニン類を収納したものが開示されている。【０００５】
容器入りタンパク質溶液製剤では、タンパク質溶液製剤を収容する容器は滅菌されている必要がある。タンパク質は加熱により凝固や変性を生ずるため、容器にタンパク質溶液製剤を収容した後に高圧蒸気滅菌などにより加熱滅菌することができない。従って、容器入りタンパク質溶液製剤では、容器を予め滅菌処理し、そこに無菌的に調製したタンパク質溶液製剤を充填することが行われており、充填前の容器の滅菌処理法として、放射線（γ）線や電子線などの放射線照射が通常採用されている。また、最近では、薬剤を充填した状態にて、放射線（γ）線または電子線による滅菌も検討されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１４−５１５０２号公報（ＵＳＰ７２５３１４２、ＥＰ公開１２３２７５３）
【特許文献２】特表２００１−５０６８８７号公報（ＷＯ９８−２７９２５）
【特許文献３】特開２００３−１１３１１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そして、上記のような放射線（γ）線または電子線滅菌を行った場合、プラスチック製容器に含有された医療用液体中の有効成分が、酸化変性する場合があった。【０００８】
本発明者が鋭意検討したところ、下記のことを知見した。これら樹脂や、樹脂に添加される酸化防止剤等の添加物は、滅菌前においては酸化変性の原因ではない。しかし、上記のような樹脂にて形成した容器、外筒を放射線滅菌もしくは電子線滅菌すると、医療用液体中の有効成分が酸化変性を生じる。【０００９】
より詳しく検討したところ、放射線滅菌もしくは電子線滅菌することにより、合成樹脂に添加されるフェノール系酸化防止剤より、フェノキシルラジカルが、発生することを確認した。このフェノキシルラジカルが、酸化変性の原因物質であることを知見した。しかし、フェノール系酸化防止剤は、合成樹脂の酸化防止剤として、一般的に使用されており、酸化防止効果も良好であるため、これを非含有とすることは、合成樹脂容器の安定性の点より、困難であった。【００１０】
本願発明の目的は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌を行っても、充填される薬剤の酸化変性が極めて少ないシリンジ用合成樹脂製外筒、シリンジ、プレフィルドシリンジおよび液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するものは、以下のものである。
放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたシリンジ用合成樹脂製外筒であって、
前記合成樹脂製外筒は、開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を備え、かつ、前記合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇである滅菌済みシリンジ用合成樹脂製外筒。【００１２】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
上記の合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャとを備え、かつ、前記外筒とともに放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているシリンジ。【００１３】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を有する合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャと、前記合成樹脂製外筒の前記開口先端部もしくは前記注射針を封止する封止部材と、前記外筒内に充填された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているプレフィルドシリンジであって、前記合成樹脂製外筒は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有しているプレフィルドシリンジ。【００１４】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
合成樹脂製容器本体と、前記容器本体の開口部を封止する封止部材と、前記容器本体内に収納された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている液体充填済み合成樹脂製容器であって、
前記合成樹脂製容器本体は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカル量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有している液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒の正面図である。
【図２】図３は、図１に示したシリンジ用合成樹脂製外筒の縦断面図である。
【図３】図３は、本発明の一実施例のプレフィルドシリンジの正面図である。
【図４】図４は、図３のＡ−Ａ断面図である。
【図５】図５は、本発明の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器の正面図である。
【図６】図６は、図５のＢ−Ｂ線断面図である。
【図７】図７は、本発明の他の実施例のプレフィルドシリンジの正面図である。
【図８】図８は、図７のＣ−Ｃ線断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒およびプレフィルドシリンジを図面に示す実施例を用いて説明する。
本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒２は、開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を備え、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されており、かつ、外筒を形成する合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇのものとなっている。
【００１７】
また、本発明のシリンジは、合成樹脂製外筒２と、外筒２内を摺動可能なガスケット４と、ガスケット４に装着されるプランジャ５とを備え、外筒２とともに全体が放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。
【００１８】
この実施例のシリンジ用外筒２は、外筒本体部２１と、外筒本体部２１の先端側に設けられたノズル部２２と、外筒本体部２１の後端側に設けられた外方に突出するフランジ２３とを備える。
【００１９】
本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒２は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇのものとなっている。シリンジ用外筒２は、透明もしくは半透明材料により、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成された筒状体である。
【００２０】
外筒２の形成材料としては、例えば、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、線状超低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−１−ブテン、ポリ−４−メチル−１−ペンテン、あるいはエチレン、プロピレン、１−ブテン、４−メチル−１−ペンテン等のα−オレフィン同士のランダム又はブロック共重合体等のポリオレフィン、無水マレイン酸グラフトポリエチレンや無水マレイン酸グラフトポリプロピレン等の酸変性ポリオレフィンなどのオレフィン系樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−塩化ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体やそのイオン架橋物（アイオノマー）、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体等のエチレン−ビニル化合物共重合体、ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体、α−メチルスチレン−スチレン共重合体等のスチレン系樹脂、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル等のポリビニル化合物；ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン１２、ナイロン６ＩＴ、ポリメタキシリレンアジパミド（ＭＸＤ６）等のポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート等のポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレンオキサイド等のポリエーテル等、ノルボルネンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体、およびテトラシクロドデセンとエチレン等のオレフィンを原料とした共重合体であるシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、また、ノルボルネンを開環重合し、水素添加した重合物であるシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）等あるいはこれらの混合物等が使用できる。特に、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、またシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）などの環状ポリオレフィンが好ましい。
【００２１】
フェノール系酸化防止剤としては、ヒンダードフェノール系酸化防止剤が好適である。フェノール系酸化防止剤としては、例えば、ＢＨＴ、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、ペンタエリスリトールテトラキス［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  −４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、３，３’，３”，５，５’，５”−ヘキサ−ｔｅｒｔ−ブチル−α，α’，α”−（メシチレン−２，４，６−トリイル）トリ−ｐ−クレゾール、オクタデシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、１，３，５−トリス［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−キシリル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６（１Ｈ、３Ｈ，５Ｈ）−トリオン、１，３，５−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６（１Ｈ、３Ｈ，５Ｈ）−トリオン、カルシウムジエチルビス［｛３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル｝メチル］ホスホネート、ビス（２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５’−ジメチルフェニル）エタン、Ｎ，Ｎ’−ヘキサン−１，６−ジイルビス［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］プロピオンアミド等のヒンダードフェノール系酸化防止剤等が好適に使用できる。ヒンダードフェノール化合物の市販品の具体例としては、ＢＡＳＦ社製のＩｒｇａｎｏｘ１０１０（商品名）、Ｉｒｇａｎｏｘ１０９８（商品名）が挙げられる。
【００２２】
また、合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有していてもよい。フェノール系ではない酸化防止剤としては、リン系酸化防止剤、芳香族アミン系酸化防止剤、ヒンダ−ドアミン系酸化防止剤などが、使用できる。
【００２３】
リン系酸化防止剤の具体例としては、トリフェニルホスファイト、トリオクタデシルホスファイト、トリデシルホスファイト、トリノニルフェニルホスファイト、ジフェニルイソデシルホスファイト、ビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ペンタエリスリトールジホスファイト、ビス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ペンタエリスリトールジホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、ジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト、テトラ（トリデシル−４，４’−イソプロピリデンジフェニルジホスファイト、２，２−メチレンビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オクチルホスファイト等の有機リン化合物が挙げられる。これらは単独であるいはこれらの混合物で用いることができる。
【００２４】
芳香族アミン系酸化防止剤としては、フェニルナフチルアミン、４，４’−ジメトキシジフェニルアミン、４，４’−ビス（α，α−ジメチルベンジル）ジフェニルアミン、４−イソプロポキシジフェニルアミン、ヒンダードアミン系酸化防止剤としては、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−２−ｎ−ブチルマロン酸ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）（ＴＩＮＵＶＩＮ（登録商標）１４４、ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。
【００２５】
外筒２の形成材料における酸化防止剤の総含有量は、０．０１〜２重量％であることが好ましく、特に、０．０５〜１重量％が好ましい。また、外筒２の形成材料におけるフェノール系酸化防止剤の含有量は、０．０００１〜０．００２重量％であることが好ましく、特に、０．０００５〜０．００１重量％が好ましい。
【００２６】
また、外筒２の形成材料は、滑剤、艶消剤、耐熱安定剤、耐候安定剤、紫外線吸収剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、着色防止剤、結晶化核剤等の添加剤を含有するものであってもよい。
【００２７】
そして、本発明の合成樹脂製外筒は、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。特に、電子線滅菌が好ましい。そして、放射線滅菌もしくは電子線滅菌された合成樹脂製外筒２は、電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇのものとなっている。このため、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたシリンジ用合成樹脂製外筒であっても、充填される薬剤の酸化変性が極めて少ない。フェノキシルラジカルは、フェノール系酸化防止剤がラジカル化したものである。フェノキシルラジカルは、フェノール系酸化防止剤を含有する合成樹脂に放射線もしくは電子線を照射することにより、フェノール系酸化防止剤がラジカル化することにより生成される。なお、合成樹脂製外筒２中の電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量は０．１〜０．３×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであることが好ましい。
外筒２は、外筒本体部２１と、外筒本体部２１の先端側に設けられたノズル部２２と、外筒本体部２１の後端側に設けられたフランジ２３を備える。
【００２８】
外筒本体部は、ガスケット４を液密かつ摺動可能に収納するほぼ筒状の部分であり、ノズル部は、外筒本体部２１より小径の筒状部となっている。また、外筒本体部の先端部はノズル部に向かって縮径するテーパ部となっている。
フランジ２３は、図１および図２に示すように外筒本体部２１の後端全周より垂直方向に突出するように形成された円弧状外縁を有するものとなっている。言い換えれば、フランジは、内部が欠損したドーナツ盤状のものとなっている。
【００２９】
ノズル部２２は、図１および図２に示すように、ノズル本体部２４と、ノズル本体部２４と同心的に形成されたカラー２５とを備えている。ノズル本体部２４は、外筒２の先端に設けられており、外筒内の薬液等を排出するための先端開口部を備えるとともに先端に向かってテーパ状に縮径するように形成されている。カラー２５は、ノズル部２２を取り囲むようにノズル部２２と同心的に円筒状に形成されている。また、カラー２５は、先端が開口しており、カラー２５の内径および外径は基端から先端までほぼ同一径となっている。また、カラー２５の先端開口からはノズル本体部２４の先端部が突出しており、ノズル本体部２４およびカラー２５の先端部は、ノズル本体部２４およびカラー２５を封止部材（シールキャップ）３内に収納しやすくするため面取り加工されている。
【００３０】
カラー２５の内周面には、後述する封止部材（シールキャップ）３のノズル収納部に形成されたリブおよび使用時に接続される注射針のハブ（図示せず）と係合するためのネジ溝（外筒側螺合部）２６が形成されている。これにより、外筒２とシールキャップ３はカラー内周面とノズル収納部外周面との間で係合する。また、ネジ溝（外筒側螺合部）２６は、シールキャップ３を外筒から取り外した後注射針（注射針のハブ）を取り付ける部分となる。
【００３１】
ガスケット４は、図３および図４に示すように、ほぼ同一外径にて延びる筒状本体部と、本体部より先端方向に延びるテーパ状閉塞部とを備える。そして、本体部の外側面には、複数の環状リブ（この実施例では３つ、２つ以上であれば、液密性と摺動性を満足できれば適宜数としてもよい）が形成されている。これらのリブは、外筒２の内面に液密に接触する。また、ガスケット４の閉塞部は、外筒２の先端内面に当接した時に、両者間に極力隙間を形成しないように、外筒２の先端内面形状に対応した形状となっている。
【００３２】
そして、ガスケット４は、筒状本体部の内部であり、かつ、後端開口部より先端方向に延びる凹部を備える。この凹部は、プランジャ５の装着用先端部５２を収納可能である。さらに、凹部の内面（筒状本体部の内面）には、ガスケット側螺合部が形成されている。ガスケット側螺合部は、プランジャ５の先端部に形成された装着用先端部５２の外面に形成されたプランジャ側螺合部と螺合可能である。両者が螺合することにより、プランジャ５は、ガスケット４より離脱しない。なお、プランジャ５は、取り外しておき、使用時に取り付けるようにしてもよい。また、ガスケット４は、筒状本体部４０の下端面に、複数のリブが設けられている。
【００３３】
ガスケット４の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマー等のスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体エラストマー等のオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。
【００３４】
プランジャ５は、プランジャ本体部５０と、プランジャ本体部５０より先端方向に突出するガスケット４への装着用先端部５２とを備える。プランジャ本体部５０は、断面十字状に形成されたシャフト部とその後端に設けられた押圧部５３を備えている。
【００３５】
プランジャ本体部５０のシャフト部は、４つの平板部により形成されている。そして、本体部５０（シャフト部）の先端には、フランジが設けられ、後端部には、円盤状のプランジャ押圧部５３が設けられている。
【００３６】
装着用先端部５２は、 プランジャ５の先端部に設けられた突出部である。装着用先端部５２は、フランジの中央付近から前方（先端方向）に突出している。装着用先端部５２は、柱状、筒状であることが望ましい。
【００３７】
そして、装着用先端部５２の外面には、ガスケット４のガスケット側螺合部と螺合するプランジャ側螺合部が設けられている。プランジャ側螺合部は、螺旋状リブにより形成されている。ガスケット４の螺旋状螺合部に対応するように、二条（二本）の螺旋状リブを備えている。螺旋状リブは、一条（一本）のみであってもよい。そして、この実施例の注射器では、後述するガスケット４とプランジャ５は、プランジャ５を回転させることにより両者が装着状態となる。
【００３８】
プランジャ５の構成材料としては、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート等の硬質もしくは半硬質樹脂を用いることが好ましい。
そして、シリンジは、構成部材である外筒２，ガスケット４，プランジャ５が、１つの包装体内に収納された状態にて、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。なお、合成樹脂製外筒が、単体にて販売される場合には、外筒２が、１，または複数が包装体内に収納された状態にて、放射線滅菌もしくは電子線滅菌される。
【００３９】
本発明のプレフィルドシリンジ１は、開口先端部もしくは先端部を形成する注射針を備える合成樹脂製外筒２と、外筒２内を摺動可能なガスケット４と、ガスケット４に装着されるプランジャ５と、合成樹脂製外筒２の開口先端部もしくは注射針を封止する封止部材３と、外筒内に充填された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。そして、合成樹脂製外筒２は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、医療用液体８は、酸化変性を受ける医療用物質を含有している。
【００４０】
外筒２、ガスケット４，プランジャ５としては、上述したものが用いられる。
そして、本発明のプレフィルドシリンジ１では、充填されている医療用液体８は、酸化変性を受ける医療用物質を含有している。酸化変性を受ける医療用物質を含有する医療用液体としては、タンパク質溶液製剤が代表例である。
【００４１】
タンパク質溶液製剤としては、メチオニン残基を有する、生理活性のあるタンパク質であって、医療分野で用いられるタンパク質の溶液製剤が好ましく用いられる。タンパク質溶液製剤の具体例としては、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、トロンボポエチンなどの造血因子、サイトカイン、モノクローナル抗体などの分子標的薬、血清アルブミン、組織プラスミノーゲン活性化因子、幹細胞成長因子、インターフェロンおよびインターロイキンなどのタンパク質を含む溶液製剤を挙げることができる。
【００４２】
メチオニン残基は、タンパク質を構成するアミノ酸残基の中でも特に酸化を受けやすく、システイン残基は、酸化により分子内または分子間でジスルフィド架橋を形成し、タンパク質の高次構造に影響を与える。このため、上記のタンパク質のうちでも、本発明の医療用容器は、エリスロポエチン、アバタセプト、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パリビズマブなどのアミノ酸配列中にメチオニン残基又はシステイン残基を有するタンパク質を含む溶液製剤を収容するための容器として適している。
【００４３】
さらに、モノクローナル抗体などのタンパク質からなる分子標的薬では、その高次構造が薬剤として効果を発揮する上の特に重要である。このため、本発明の医療用容器は、アバタセプト、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パリビズマブなどのアミノ酸配列中にメチオニン残基またはシステイン残基を有するタンパク質からなる分子標的薬を含む溶液製剤を収容するための容器として特に適している。
【００４４】
本発明の医療用容器に収容するタンパク質溶液製剤の配合内容、ｐＨやその他の物性は特に制限されず、タンパク質溶液製剤の種類などに応じて、それぞれのタンパク質溶液製剤において従来から採用されている配合内容や物性にすることができる。
本発明の医療用容器に収容するタンパク質溶液製剤は、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、還元剤、酸化防止剤やその他の成分の１種または２種以上を必要に応じて含有してもよい。
【００４５】
タンパク質溶液製剤が含有し得る安定化剤としては、例えば、非イオン界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、レシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、ショ糖脂肪酸エステルなど）、陰イオン界面活性剤（アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホコハク酸エステル塩など）などの界面活性剤；アミノ酸などを挙げることができる。
【００４６】
そのうちでも、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、特にポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）および／またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）がより好ましい。
【００４７】
また、安定化剤として用い得るアミノ酸の具体例としては、ロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニンおよびアセチルトリプトファン、それらの塩などを挙げることができ、アミノ酸はＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれであってもよい。
そのうちでも、Ｌ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、これらの塩が好ましく用いられる。
【００４８】
緩衝剤としては、例えば、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩などを挙げることができる。
【００４９】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）および／またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、クレモフォール、エタノール、ドデシリベンゼンスルホン酸ナトリウム  などを挙げることができる。
【００５０】
等張化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール；デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シュークロース、ラフィノースなどの糖類などを挙げることができる。
【００５１】
本発明の医療用容器に収容するタンパク質溶液製剤中のタンパク質含量は特に制限されず、タンパク質の種類、タンパク質溶液製剤の用途、使用形態などに応じて調整することができる。
【００５２】
また、酸化変性を受ける医療用物質を含有する医療用液体としては、特にタンパク質溶液製剤に限定されるものではなく、例えばバイオ医薬などが挙げられる。バイオ医薬としては、例えば、細胞培養技術や遺伝子組換え技術といったバイオテクノロジー技術を用いて作り出された医薬であり、タンパク医薬品、核酸医薬品、ペプチド医薬品等が挙げられる。より具体的には、各種モノクローナル抗体、各種ワクチン、インターフェロン、インスリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、ＴＰＡ、インターロイキン、血液凝固第ＶＩＩＩ因子、血液凝固第ＩＸ因子、ナトリウム利尿ホルモン、ソマトメジン、グルカゴン、血清アルブミン、カルシトニン、成長ホルモン放出因子、消化酵素剤、炎症酵素剤、抗生物質、アンチセンス核酸、アンチジーン核酸、デコイ核酸、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ、及びこれらのバイオシミラー（バイオ後続品）等が挙げられるが、これらに特に限定されない。
【００５３】
この実施例のプレフィルドシリンジ１では、外筒２は、開口先端部を有しており、この開口先端部は、着脱可能に装着された封止部材（シールキャップ）３により封止されている。封止部材（シールキャップ）３は、図３および図４に示すように、閉塞端と、筒状本体部と、筒状部内に形成されたノズル収納部とを有している。さらに、ノズル収納部は、ノズル本体部２４の先端部を収納するノズル先端部収納部と、カラー２５の先端部を収納するカラー先端部収納部とを備えている。
【００５４】
そして、筒状本体部は、上端が閉塞し、下端が開放開口した円筒部である。ノズル収納部は、ノズル部２２のほぼ全体を収納するものとなっている。ノズル収納部には、閉塞端の内側より、下方（開口部方向）に、かつ、筒状本体部と同心的に形成された短筒部を備えている。そして、短筒部の下端部には、カラー２５の内面に形成された螺合部２６と係合可能なリブが形成されている。
【００５５】
また、キャップの外側面には、すべり止め用の突出部が、閉塞端の上面には、複数のリブが、筒状本体部の下面にも複数のリブが形成されている。
封止部材（シールキャップ）の形成材料としては、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、フッ素ゴム、シリコーンゴム等の合成ゴム、オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー等の熱可塑性エラストマー等の弾性材料が好ましい。
【００５６】
そして、本発明のプレフィルドシリンジ１は、外筒２内に医療用液体が密封された状態にて、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている。滅菌としては、電子線滅菌が好適である。
【００５７】
上述したすべての実施例では、外筒２が先端開口部を有するものであったが、外筒は、このようなものに限定されるものではない。外筒、シリンジおよびプレフィルドシリンジとしては、図７および図８に示すような針付きタイプの外筒３０を用いるものであってもよい。
【００５８】
図７および図８に示すプレフィルドシリンジ２０は、針管３３を備える針付き外筒３０と、外筒３０の先端部（針部）に装着された封止部材（キャップ）４０と、外筒３０内に収納され、かつ外筒内を摺動可能なガスケット４５と、ガスケット４５に装着されたプランジャー８０と、外筒３０内に充填された上述した医療用液体８を備える。
【００５９】
針管３３は、外径：φ０．４１〜０．１８ｍｍのものを使用する。針管３３は、先端から基端まで貫通する内腔を備える。また、針管３３は、先端に、生体に穿刺される針先を備えている。針先は刃面を備えた鋭角に形成されている。針管３３は、その針先を含む先端側部分が、外筒３０の先端部３８の先端から突出し、針管３３の基端は、針挿入孔を貫通し、外筒３０の内部に到達している。
【００６０】
金属製針管３３の材料としては、例えば、ステンレス鋼が好ましい。しかし、これに限定されるものではなく、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。また、針管３３は、上述のようなＩＳＯの規格に合致するストレート針だけでなく、一部がテーパー状となっているテーパー針を用いることができる。
【００６１】
外筒３０は、薬剤が充填される本体部３１と、針挿入孔を有する先端部３８を備えている。本体部３１は、内部収納部を有する略円筒形に形成されている。本体部３１の軸方向の後端側にはフランジ３９が形成されている。
【００６２】
先端部３８は、先端膨出部と、先端膨出部と本体部３１の先端間を繋ぐ筒状部を備えている。また、先端部３８は、内部を貫通する針挿入孔を有している。針挿入孔には、針管３３の基端が備わっていて、インサート成形等の手段で外筒と一体に形成されている。
そして、キャップ４０は、円筒状に形成され、軸方向の基部側が開口し、軸方向の先端が閉じている。このキャップ４０は、例えば、ゴムやエラストマー等の弾性部材から形成される。 キャップ４０は、針管３３の針先及び外筒３０の先端部３８を覆うように外筒３０の先端部３８に取り付けられる。そして、図８に示すように、針管３３側及び先端部３８は、キャップ４０の内腔部４２内に挿入される。
【００６３】
なお、キャップ４０の内腔部の内径は、先端部の先端膨出部の外径とほぼ等しく形成されているか、または先端膨出部よりも若干小さく形成されている。よって、キャップ４０を先端部３８に取り付けると、先端膨出部の外周面がキャップ４０の内周面に密着する。したがって、外筒３０から突出する針管３３を覆う空間は、先端膨出部とキャップ４０の内周面によって密閉される。このように構成することにより、針先に菌が付着することを防止することができる。
【００６４】
キャップ４０の内周面に設けられた環状リブ４１は、その弾性力によって先端部３８における先端膨出部とテーパー嵌合部との境界におけるくびれ部を締め付ける。このように、キャップ４０の内周面と先端部３８のくびれ部が係合し、搬送時にキャップ４０が先端部３８から外れることを防止することができる。
【００６５】
プランジャー８０は、本体部８１と本体部８１の先端に形成されたガスケット装着部８２と、基端部に設けられた押圧部８３とを備える。また、ガスケットは、プランジャー８０のガスケット装着部８２を受入れ、かつ係合するプランジャー装着部を備えている。
そして、この実施例においても、金属製針管３３を除く外筒３０は、上述した合成樹脂により形成されている。
【００６６】
次に、本発明の液体充填および滅菌済み合成樹脂製容器１０は、合成樹脂製容器本体６と、容器本体の開口部を封止する封止部材７と、容器本体内に収納された医療用液体８とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたものである。そして、合成樹脂製容器本体６は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカル量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇである。医療用液体８は、酸化変性を受ける医療用物質を含有している。
【００６７】
合成樹脂製容器１０は、合成樹脂製容器本体６と、容器本体６の開口部を封止する封止部材７と、容器本体内に収納された医療用液体８とからなる。容器本体６の形成材料は、合成樹脂製外筒２にて説明したものが好適に使用できる。また、収納されている医療用液体８は、上述したプレフィルドシリンジにて説明した医療用液体７２が好適に使用される。
【００６８】
また、本発明の薬剤収納済薬剤容器１０は、開口部を有する薬剤容器本体６と、薬剤容器本体６の開口部に装着され、開口部を封止する封止部材（この実施例では、ゴム栓）７と、薬剤容器本体６内に収納された医療用液体８とを備えている。
薬剤容器本体６の形状は、開口部を有し、内部に医療用液体８を収納可能なものであれば、どのようなものであってもよい。なお、この実施例の容器本体６は、下端が閉塞した円筒状の本体部６１と、肉厚のフランジを有する開口部６２と、開口部６２と本体部６１間に形成された他の部位より小計の首部６３を備えている。そして、薬剤容器本体６の開口部６２から首部６３は同一内径にて延びるゴム栓７の容器内進入部４を収納する収納部となっている。
【００６９】
容器本体６の形成材料は、合成樹脂製外筒２にて説明したものが好適に使用できる。また、収納される医療用液体８としては、上述したプレフィルドシリンジにて説明した医療用液体８が好適に使用される。
【００７０】
封止部材であるゴム栓７は、図５および図６に示すように、円盤状の本体部７１と、本体部７１の下面の中心より、本体部７１の外径より小さい外径にて、下方に延びる容器内進入部７２とを備える。本体部７１の下面周縁部は、容器本体６の開口部の上面に接触する環状接触部を構成している。容器内進入部７２は、ほぼ同一外径にて延びる筒状部と、筒状部の先端に設けられた縮径するテーパー部を備えている。進入部７２の外周面は、薬剤容器本体６の開口部６２の内周面と接触し、液密状態を形成する。また、本体部７１の上面には、環状リブと、環状リブ内に形成された凹部７３を備えている。
【００７１】
なお、ゴム栓の形状は、例示であり、薬剤容器６の開口部６２を液密にシール可能なものであればどのようなものでもよい。例えば、上述のものでは、容器内進入部７２を備えているが、容器内進入部７２を備えず、容器本体６の開口部６２の外側を被覆する筒状部を有するものであってもよい。
【００７２】
ゴム栓７の構成材料としては、弾性材料であることが好ましい。弾性材料としては、特に限定されないが、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴム等の各種ゴム材料（特に、加硫処理したもの）が挙げられる。特に、弾性特性を有し、γ線滅菌、電子線滅菌、高圧蒸気滅菌が可能などの観点からジエン系ゴムが好ましい。
【００７３】
また、この実施例の薬剤収納済薬剤容器１０は、ゴム栓７が装着され薬剤容器本体６の開口部６２の周縁部およびゴム栓７の周縁部を被覆する被覆部材９を備えている。被覆部材９としては、アルミ、熱収縮性フィルムなどにより形成され、ゴム栓、薬剤容器本体に密着していることが好ましい。被覆部材９としては、注射針等の穿刺針が穿刺可能なものであれば、ゴム栓７の上面全体を覆うものであってもよい。なお、この実施例では、被覆部材９は、環状部９２と、薄い円盤状の上面部９１を備え、環状部９２の下端部は、容器本体６１の開口フランジ部６２の環状下面を被覆している。
また、薬剤容器１０としては、内部が減圧されているものであってもよい。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
環状ポリオレフィンである商品名ゼオネックス４８０［日本ゼオン株式会社製、ガラス転移温度１３９℃、ＭＦＲ２０ｇ／１０分（２８０℃、荷重２１Ｎ）］に、ヒンダードフェノール系酸化防止剤であるテトラキス〔メチレン−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕商品名イルガノックス１０１０分子量＝約１１７７．７（ＢＡＳＦ社製）を０．００２重量％となるように添加して作成した環状ポリオレフィン組成物を用いて、図１および図２に示すような形状の外筒を作成した。作成した合成樹脂製外筒に電子線を２５ｋＧｙ照射して滅菌することにより、本発明の滅菌済み合成樹脂製外筒を作成した。【００７５】
（実施例２）
環状ポリオレフィンである商品名ゼオネックス４８０［日本ゼオン株式会社製、ガラス転移温度１３９℃、ＭＦＲ２０ｇ／１０分（２８０℃、荷重２１Ｎ）］、ヒンダードフェノール系酸化防止剤であるテトラキス〔メチレン−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕商品名イルガノックス１０１０分子量＝約１１７７．７（ＢＡＳＦ社製）を０．０００５重量％、リン系酸化防止剤であるトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、商品名  イルガフォス１６８分子量＝６４３．９（ＢＡＳＦ社製）を０．１重量％となるように添加して作成した環状ポリオレフィン組成物を用いて、図１および図２に示すような形状の外筒を作成した。作成した合成樹脂製外筒に電子線を２５ｋＧｙ照射して滅菌することにより、本発明の滅菌済み合成樹脂製外筒を作成した。【００７６】
（実施例３）
実施例１におけるヒンダードフェノール系酸化防止剤を実施例１より少ない０．００１重量％となるように添加した以外は、実施例１と同様にして作成した環状ポリオレフィン組成物を用いて、図１および図２に示すような形状の外筒を作成した。作成した合成樹脂製外筒に電子線を２５ｋＧｙ照射して滅菌することにより、実施例の滅菌済み合成樹脂製外筒を作成した。【００７７】
（比較例１）
実施例１におけるヒンダードフェノール系酸化防止剤を実施例１より多い０．１重量％となるように添加した以外は、実施例１と同様にして作成した環状ポリオレフィン組成物を用いて、図１および図２に示すような形状の外筒を作成した。作成した合成樹脂製外筒に電子線を２５ｋＧｙ照射して滅菌することにより、比較例の滅菌済み合成樹脂製外筒を作成した。【００７８】
（実施例４）
ブチルゴムを用いて作成され、図３および図４に示す形状のシリンジ用ガスケットを準備した。ポリプロピレン製のプランジャーを準備した。実施例１の滅菌前の合成樹脂製外筒と、上記のガスケット、シールキャップを用いて１ｍＬ容量のシリンジを準備した。また、図３および図４に示すようなブチルゴム製のシールキャップを準備した。【００７９】
エリスロポエチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を、２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４と０．０６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０を含有する水溶液に加えて完全に溶解させて、エリスロポエチンの濃度が２４，０００ＩＵ／ｍＬの溶液（エリスロポエチン溶液製剤）を準備した。
このエリスロポエチン溶液製剤１ｍＬを上記のシリンジ内に充填した後、外筒の先端開口をブチルゴム製のシールキャップにてシールした。
このようにして準備した薬剤充填済みシリンジに、電子線を２５ｋＧｙ照射して滅菌することにより、実施例の滅菌済みプレフィルドシリンジを作成した。【００８０】
（実施例５）
実施例２の滅菌前の合成樹脂製外筒を用いた以外は、実施例３と同様に行い、実施例の滅菌済みプレフィルドシリンジを作成した。
（実施例６）
実施例３の滅菌前の合成樹脂製外筒を用いた以外は、実施例３と同様に行い、実施例の滅菌済みプレフィルドシリンジを作成した。【００８１】
（比較例２）
比較例１の滅菌前の合成樹脂製外筒を用いた以外は、実施例３と同様に行い、比較例の滅菌済みプレフィルドシリンジを作成した。【００８２】
（実験１）
実施例１、２および比較例１の滅菌済み合成樹脂製外筒のラジカル量を測定した。
滅菌済みの合成樹脂製外筒から試験片を切り取り、電子スピン共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製「Ｅ５００」）を使用して、室温（２５℃）下に、
・マイクロ波周波数 : 約9.9 GHz
・マイクロ波強度 : 0.025−2.0 mW
・掃引磁場範囲 : 40 mT (400 Gauss)
・変調磁場振幅 : 0.1 mT (1.0 Gauss)
標準試料 : 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl(DPPH)
の条件下でラジカル量を測定し、既知濃度の標準試料(DPPH)のESR スペクトルから作成した検量線を用いて、試験片１ｍｇ当たりのフェノキシルラジカル量（ｓｐｉｎｓ／ｍｇ）を求めた。結果は、表１の通りであった。
【００８３】
【表１】
2017126550.tif 000003
【００８４】
（実験２）
実施例３，４および比較例２にて作成した３個の滅菌済みプレフィルドシリンジを、温度２５℃、湿度６０％ＲＨの条件下で４週間保存した後、シリンジ内に収容されているエリスロポエチン溶液製剤に含まれているエリスロポエチン中のメチオニン残基の酸化割合を下記の方法にて測定し、３個の試料の平均値を採って、メチオニン残基の酸化割合（％）とした。【００８５】
（ｉ）  プレフィルドシリンジ中のエリスロポエチン溶液製剤１００μＬと酢酸アンモニウム４００μＬ（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）の混合物を遠心濾過器（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  Ｉｒｅｌａｎｄ  Ｌｔｄ．製、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−０．５  １０Ｋ）の受け皿に入れて、１４，０００Ｇで１５分間遠心分離した。【００８６】
（ii）  濾紙上の残渣を回収し、回収した残渣に、酢酸アンモニウム溶液（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）を加えて全量を５０μＬにした。これに、酸化メチオニンフラグメントと未酸化メチオニンフラグメントを分離するため、１μｇ／ｍＬ Ｇｌｕ−Ｃ（ｐＨ５．６）と１００ｍＭ 酢酸アンモニウムを加えた。【００８７】
（iii）  次いで、試料を３７℃で２４時間インキュベートした後、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム溶液（ｐＨ８．０）で希釈し、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）を行った。結果は、メチオニン残基による酸化割合で比較した場合、実施例が比較例に対して優位差があることが確認できた。【００８８】
［ＨＰＬＣの条件］
・移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
・移動相Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
・カラム：オクタデシル基結合シリカゲルカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）（５μｍ、２０５ｍｍ×２．１ｍｍ i.d.）
・カラム温度：４０℃、
・注入量：３０μＬ
・トータル流速：０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
・フローモード：直線勾配モード
・測定波長：２８０ｎｍ
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒は、以下のものである。
（１）  放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたシリンジ用合成樹脂製外筒であって、
前記合成樹脂製外筒は、開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を備え、かつ、前記合成樹脂は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇである滅菌済みシリンジ用合成樹脂製外筒。【００９０】
本発明のシリンジ用合成樹脂製外筒は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されたシリンジ用合成樹脂製外筒であっても、充填される薬剤の酸化変性が極めて少ない。【００９１】
また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（２）  前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である上記（１）に記載の合成樹脂製外筒。
（３）  前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである上記（１）または（２）に記載の合成樹脂製外筒。
（４）  前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の合成樹脂製外筒。【００９２】
また、本発明のシリンジは、以下のものである。
（５）  上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャとを備え、かつ、前記外筒とともに放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているシリンジ。【００９３】
また、本発明のプレフィルドシリンジは、以下のものである。
（６）  開口先端部もしくは先端部に固定された注射針を有する合成樹脂製外筒と、前記外筒内を摺動可能なガスケットと、前記ガスケットに装着されるプランジャと、前記合成樹脂製外筒の前記開口先端部もしくは前記注射針を封止する封止部材と、前記外筒内に充填された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているプレフィルドシリンジであって、前記合成樹脂製外筒は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカルの量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有しているプレフィルドシリンジ。【００９４】
また、本発明のプレフィルドシリンジは、合成樹脂製外筒として上記の樹脂により形成されたものを用いているので、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されているプレフィルドシリンジであっても、充填された薬剤の酸化変性が極めて少ない。【００９５】
また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（７）  前記医療用液体は、タンパク質溶液製剤である上記（６）に記載のプレフィルドシリンジ。
（８）  前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である上記（６）または（７）に記載のプレフィルドシリンジ。
（９）  前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである上記（６）または（７）に記載のプレフィルドシリンジ。
（１０）  前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している上記（６）ないし（９）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。【００９６】
また、本発明の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器は、以下のものである。
（１１）  合成樹脂製容器本体と、前記容器本体の開口部を封止する封止部材と、前記容器本体内に収納された医療用液体とからなり、かつ放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている液体充填済み合成樹脂製容器であって、
前記合成樹脂製容器本体は、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカル量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇであり、前記医療用液体は、酸化変性を受ける医療用物質を含有している液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。【００９７】
この液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器では、フェノール系酸化防止剤を含有し、かつ電子スピン共鳴装置にて測定したフェノキシルラジカル量が、０．１〜１．０×１０１２ｓｐｉｎｓ／ｍｇである合成樹脂製容器本体を用いているので、放射線滅菌もしくは電子線滅菌されている液体充填済み合成樹脂製容器であっても、充填された薬剤の酸化変性が極めて少ない。【００９８】
また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（１２）  前記医療用液体は、タンパク質溶液製剤である上記（１１）に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
（１３）  前記合成樹脂は、オレフィン系樹脂である上記（１１）または（１２）に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
（１４）  前記合成樹脂は、環状ポリオレフィンである上記（１１）または（１２）に記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
（１５）  前記合成樹脂は、前記フェノール系酸化防止剤とともにフェノール系ではない酸化防止剤を含有している上記（１１）ないし（１４）のいずれかに記載の液体充填及び滅菌済み合成樹脂製容器。
【図１】
2017126550.tif 000004
【図２】
2017126550.tif 000005
【図３】
2017126550.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2017126550.tif 000010
【図８】
2017126550.tif 000011
【国際調査報告】
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2017126550.tif 000013
2017126550.tif 000014
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