(57)【要約】  取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えた、新規な口腔粘膜貼付材を提供する。  口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、  前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、  前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。
2018021326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、
前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、
前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、請求項１に記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項３】
下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、請求項１又は２に記載の口腔粘膜貼付材。
（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方  第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
【請求項４】
前記凍結乾燥体に含まれる前記ヒアルロン酸の含有量が、０．１ｍｇ／ｃｍ2以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項５】
基材と、この基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項６】
前記凍結乾燥体が、前記ヒアルロン酸とは異なるポリマーを０質量％〜２０質量％含む、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項７】
前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なる酸をさらに含んでいる、請求項１〜６のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項８】
前記凍結乾燥体が、糖及び多価アルコールの少なくとも一方をさらに含んでいる、請求項１〜７のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項９】
口腔粘膜疾患の予防または治療に使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項１０】
前記口腔粘膜疾患が、がん治療に起因する、請求項９に記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項１１】
口腔粘膜に適用される減感作療法に使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項１２】
口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材の製造方法であって、
ポリマーを含む水溶液を用意する工程と、
前記水溶液を凍結乾燥する工程と、
を備えており、
前記ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる、口腔粘膜貼付材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔粘膜貼付材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内は、歯を除いて、口腔粘膜と呼ばれる粘膜の一種で覆われている。口腔粘膜には、様々な疾患が発生し、これらの疾患を総称して口腔粘膜疾患などといわれる。【０００３】
口腔粘膜疾患としては、健常者においても広く症状が現れるアフタ性口内炎（いわゆる口内炎）や、カタル性口内炎、潰瘍性口内炎なども知られている。【０００４】
例えば、アフタ性口内炎は、口腔粘膜に直径数ｍｍ程度の灰白色斑をつくり、痛みを伴い、悪化すると灰白色斑から滲み出るように出血する。摂食時には食べ物による刺激によって、強い痛みを伴うことがあり、重度の場合には摂食不能となる場合もある。【０００５】
また、口腔粘膜疾患の中でも、口腔粘膜炎は、抗がん剤治療や放射線治療を受ける患者の口に発生する副作用の中で、最も頻度が高いと言われている。例えば抗がん剤治療によって、頬や唇の内側の粘膜が炎症を起こし、粘膜が剥がれるなどの症状が生じることがある。症状が酷くなると、痛みなどによって、口からほとんど食事を摂れなくなり、抗がん剤の治療を中断する必要性が生じる場合もある。【０００６】
一方、従来、口腔粘膜に貼り付けて、口腔内に生じる様々な疾患の治療に使用されるフィルム状製剤、錠剤、及び粉末が知られている（例えば特許文献１，２を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１６３７４５号公報
【特許文献２】特開昭５４−０４１３２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述の通り、口腔粘膜に貼り付けて使用されるフィルム状製剤、錠剤、及び粉末製剤が知られているが、これら従来のフィルム状製剤、錠剤などでは、口腔粘膜表面の水分量が多い場合に貼付性が十分ではない。例えば市販品である、アフタッチ（登録商標）口腔用貼付剤（錠剤）の添付文書の使用上の注意の欄には、「患部粘膜が唾液などで著しくぬれている場合は、付着しないことがあるので、あらかじめティッシュペーパーやガーゼなどで軽く拭きとってから付着させること」と記載されている。また、例えば市販品である、口内炎パッチ大正クイックケア（フィルム状製剤）の添付文書の用法・用量の欄には、「うがいなどで患部を清潔にした後、患部の水分・唾液などを軽くふき取ってください」と記載されている。また、例えば、口腔内の水分量によっては、口腔粘膜にフィルム状製剤などを貼り付けた状態で飲食すると、フィルム状製剤などが粘膜から容易に剥がれてしまうという問題がある。例えば、水溶性高分子を用いたフィルム状製剤は、口腔内の唾液によって、短時間で溶解してしまうものもある。また、錠剤は、柔軟性に乏しいことから、舌上や舌下等の柔らかくて動き、かつ、広範な部位への使用は適していない。また、粉末製剤は、粘膜上に適用するために専用の治具が必要であり、使用が簡便ではない。【０００９】
このような状況下、本発明は、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えた、新規な口腔粘膜貼付材を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記のような課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体中のポリマーの含有量が２０質量％以上であり、かつ、ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が５０質量％以上であることにより、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備える口腔粘膜貼付材が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて、さらに検討を重ねることにより完成された発明である。【００１１】
すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、
前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、
前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。
項２．  前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、項１に記載の口腔粘膜貼付材。
項３．  下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、項１又は２に記載の口腔粘膜貼付材。
（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方  第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
項４．  前記凍結乾燥体に含まれる前記ヒアルロン酸の含有量が、０．１ｍｇ／ｃｍ2以上である、項１〜３のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項５．  基材と、この基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、項１〜４のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項６．  前記凍結乾燥体が、前記ヒアルロン酸とは異なるポリマーを０質量％〜２０質量％含む、項１〜５のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項７．  前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なる酸をさらに含んでいる、項１〜６のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項８．  前記凍結乾燥体が、糖及び多価アルコールの少なくとも一方をさらに含んでいる、項１〜７のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項９．  口腔粘膜疾患の予防または治療に使用される、項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１０．  前記口腔粘膜疾患が、がん治療に起因する、項９に記載の口腔粘膜貼付材。
項１１．  口腔粘膜に適用される減感作療法に使用される、項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１２．  口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用される、項１〜８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１３．  項１〜１２のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材の製造方法であって、
ポリマーを含む水溶液を用意する工程と、
前記水溶液を凍結乾燥する工程と、
を備えており、
前記ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる、口腔粘膜貼付材の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備える口腔粘膜貼付材を提供することができる。本発明の口腔粘膜貼付材は、このような優れた効果を発揮するため、口腔粘膜疾患の予防または治療に好適に使用することができる。同様に、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜に適用される減感作療法や経口腔粘膜吸収製剤にも好適に使用することができる。さらに、本発明によれば、当該口腔粘膜貼付材の好適な製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の口腔粘膜貼付材の模式図の一例である。
【図２】本発明の口腔粘膜貼付材の模式図の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が２０質量％以上であり、かつ、ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が５０質量％以上であることを特徴とする。本発明の口腔粘膜貼付材は、このような構成を備えていることにより、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を発揮することができる。従って、例えば口腔粘膜疾患を患っている患者の口腔粘膜を、長期間に亘って、好適に保護することができ、例えば飲食などに伴う痛みを軽減させることができる。以下、本発明の口腔粘膜貼付材及びその製造方法について詳述する。
【００１５】
本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えている。すなわち、本発明の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体が口腔粘膜との接着面となり、口腔粘膜の表面に貼り付けて使用される。なお、口腔粘膜とは、内頬、上顎、舌、舌下、歯茎等の口腔内の歯以外の部分を意味する。
【００１６】
ポリマーを含む凍結乾燥体は、例えば、ポリマーを含む水溶液を凍結乾燥させることにより得られる。凍結乾燥体は、綿状、スポンジ状等の形態を有しており、水分含有量は、通常、５質量％以下である。
【００１７】
本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量は、２０質量％以上である。さらに、当該ポリマーに含まれるヒアルロン酸の含有量は、５０質量％以上である。本発明の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜との接着面がこのような凍結乾燥体により構成されているため、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えることが可能となる。
【００１８】
すなわち、口腔粘膜貼付材が口腔内に適用される際には、口腔粘膜貼付材は十分な保形性を有しており、手などにも粘着しにくいため、取扱性に優れている。さらに、口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付けられると、口腔粘膜貼付材の凍結乾燥体が瞬時に口腔粘膜表面の水分や唾液を吸水し、口腔粘膜に接着する。また、口腔粘膜に貼付後は、水分や唾液を含んで良好な弾性のゲル状物を形成して貼付部位を物理的に保護する。更に、このゲル状物はチクソトロピー性がないことから、舌などの口腔内の物理的な動きによる損傷、崩壊が少なく、また、水分や唾液に対する溶解速度も遅いことから、貼付部位に長時間残存する。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮する。
【００１９】
本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を含む概念で使用される。従って、「ヒアルロン酸及びその塩」を、単に「ヒアルロン酸」と表記することがある。ヒアルロン酸の塩としては、特に制限されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどが挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及びその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
ヒアルロン酸の平均分子量としては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは１×１０5ダルトン以上が挙げられる。さらに好ましくは３．５×１０5〜５×１０6ダルトン程度、より好ましくは３．５×１０5〜３×１０6ダルトン程度、さらに好ましくは６×１０5〜２．３×１０6ダルトン程度、特に好ましくは１．２×１０6〜２．３×１０6ダルトン程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。
【００２１】
同様の観点から、下記の測定方法によって測定されるヒアルロン酸の極限粘度としては、特に制限されないが、好ましくは３（ｄL/ｇ）以上が挙げられる。さらに好ましくは８〜５５（ｄL/ｇ）程度、より好ましくは８〜４０（ｄL/、ｇ）程度、さらに好ましくは１０〜４０（ｄL/ｇ）程度、特に好ましくは１５〜４０（ｄL/ｇ）程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。
【００２２】
（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方  第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。なお、原料として使用されるヒアルロン酸には、通常、水分が数％程度含まれているが、上記式での「ヒアルロン酸の濃度」とは、乾燥ヒアルロン酸に換算した濃度を意味している。ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
【００２３】
ヒアルロン酸の由来は特に制限されず、例えば、鶏の鶏冠、臍帯等から単離抽出されたものや、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されたものなどが好適に使用できる。本発明において、ヒアルロン酸としては、市販品を使用することができる。ヒアルロン酸としては、実質的に化学修飾されていないヒアルロン酸を用いてもよいし、化学修飾されたヒアルロン酸を用いてもよい。
【００２４】
化学修飾されたヒアルロン酸の具体例としては、カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２-１３）グリセリル、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。化学修飾されたヒアルロン酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるポリマー中のヒアルロン酸の含有量としては、５０質量％以上であれば、特に制限されないが、好ましくは６０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上が挙げられる。ポリマー中のヒアルロン酸の含有量は、実質的に１００質量％であってもよい。
【００２６】
凍結乾燥体に含まれるポリマーにおいて、ヒアルロン酸以外の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が含まれる場合、その含有量としては、５０質量％以下であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下が挙げられる。
【００２７】
他のポリマーとしては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、結晶セルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カラギーナン、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、アルギン酸、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩、アラビアゴム、トラガントガム、グアーガム、キトサン、キチン誘導体、キトサン誘導体、コンドロイチン硫酸、プロテオグリカンなどが挙げられる。これらの中でも、他のポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースナノファイバー、ポリアクリル酸、アガロース、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩がさらに好ましい。他のポリマーは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるヒアルロン酸の単位面積当たりの含有量としては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、例えば０．１ｍｇ／ｃｍ2以上、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｃｍ2程度、より好ましくは１〜５０ｍｇ／ｃｍ2程度、さらに好ましくは２〜２５ｍｇ／ｃｍ2程度、さらにより好ましくは３〜２５ｍｇ／ｃｍ2程度、特に好ましくは３〜１０ｍｇ／ｃｍ2程度が挙げられる。
【００２９】
凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量としては、２０質量％以上であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上、さらにより好ましくは７５質量％以上が挙げられる。なお、凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量は、実質的に１００質量％であってもよい。
【００３０】
凍結乾燥体には、ポリマーに加えて、さらに他の成分が含まれていてもよい。他の成分としては、本発明の効果を阻害しない限り、特に制限されないが、例えば、糖、多価アルコール、酸（ヒアルロン酸とは異なる酸）などが挙げられる。
【００３１】
凍結乾燥体に糖及び多価アルコールの少なくとも一方が含まれることにより、凍結乾燥体のコシが強くなり、口腔粘膜貼付材の取扱性をより一層向上する。また、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物はより良好な弾性を示し、貼付部位を物理的に保護する効果をより高める。その上で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる効果が期待できる。
【００３２】
また、凍結乾燥体に酸が含まれることにより、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物はより良好な弾性を示し、貼付部位を物理的に保護する効果をより一層高める。その上で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性をより一層好適に発揮させる効果が期待できる。
【００３３】
糖としては、特に制限されないが、例えば、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、ラフィノース、オリゴ糖（フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、乳糖果糖オリゴ糖、イソマルオリゴ糖、マルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖など）、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、デキストリンなどが挙げられる。糖は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明において、「糖」という場合、２５℃において液性の多価アルコールについては含まれず、当該液性多価アルコールは、後述の「多価アルコール」に含まれるものとする。
【００３４】
また、多価アルコールとしては、特に制限されないが、好ましくはグリセリン、ジグリセリン等のグリセリン類；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類；１，３−プロパンジオール、ブタンジオール（１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオールなど）、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のエチレングリコール類などが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、分子量１０００未満のポリエチレングリコールなどが特に好ましい。多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
凍結乾燥体中における糖または多価アルコールの含有量（両者が含まれる場合には、合計含有量）としては、８０質量％以下であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上し、更に、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物が貼付部位を物理的に保護する効果をより一層高めつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下、さらに好ましくは３５質量％以下、さらにより好ましくは２５質量％以下が挙げられる。なお、凍結乾燥体中における糖または多価アルコールが含まれる場合、その含有量の下限値としては、通常１質量％程度である。
【００３６】
ヒアルロン酸とは異なる酸としては、水と混合して酸性を示すものであれば、特に制限されず、無機酸、有機酸のいずれを使用することもできる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、炭酸などが挙げられ、好ましくはリン酸、塩酸、硫酸が挙げられる。また、有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、リポ酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシカルボン酸；グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸等のポリヒドロキシ酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸；ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）等のアミノ酸誘導体；アスコルビン酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸またはその誘導体が挙げられ、好ましくはリン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド、グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸などが挙げられる。酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
凍結乾燥体中の酸の含有量としては、特に制限されないが、下記の測定方法によって測定される水溶液のｐＨが１．９〜５．２の範囲となる量が挙げられる。
【００３８】
（ｐＨの測定方法）
ヒアルロン酸１ｇを含む分量の凍結乾燥体に含まれる成分のうち、全てのイオン性成分を水に溶解して２００ｍＬとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のｐＨを測定する。なお、前述の糖や多価アルコールは、イオン性成分ではないため、ｐＨを測定する水溶液には混合しない。
【００３９】
他の成分の更なる例としては、デキサメタゾン、トリアムロシノロンアセトニドなどのステロイド炎症剤、グリチルリチン酸、サリチル酸メチルなどの抗炎症剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、ソファルコン、レバミピド、ナールスゲン（登録商標；カルボキシ メチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）などの創傷治癒剤、塩化セチルピリジニウム、セチルピリジニウム塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、ポピドンヨード、シオネール、チモールなどの殺菌剤、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛などの亜鉛化合物、Ｌ−メントールなどの香料、ビタミンＢ２やビタミンＥなどのビタミン類、動物あるいは植物、生薬の抽出物やエキス、血流促進剤などの有効成分が挙げられる。これらの他の成分は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、本発明の口腔粘膜貼付材が有効成分などを含んでいる場合には、口腔内において、当該有効成分を長期間にわたり放出させることができる。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、例えば、歯槽膿漏、歯肉炎、口内炎、口唇炎、口腔粘膜炎などの口腔内疾患の予防または治療に使用することもできる。
【００４１】
本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、口腔内での溶解時間を制御することができる特性を備えており、さらに加熱することなく製造できることから、本発明の口腔粘膜貼付材がアレルゲン蛋白質を含んでいる場合には、口腔粘膜に適用される特異的減感作療法に使用することもできる。
【００４２】
また、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、本発明の口腔粘膜貼付材が全身性有効成分などを含んでいる場合には、口腔粘膜を経由して肝臓を通らずに直接全身性有効成分を体循環へ移行させることにより、効率的に全身性有効成分を体内に吸収させることができる。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用することもできる。
【００４３】
また、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、歯科治療、等における口腔粘膜、歯茎の損傷／出血部位の保護材として使用することもできる。
【００４４】
本発明において、凍結乾燥体の厚みとしては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材が凍結乾燥体の単層により構成されている場合、好ましくは０．０５〜１０ｍｍ程度が挙げられる。また、口腔粘膜貼付材が、凍結乾燥体と後述の基材との積層体である場合、凍結乾燥体の厚みとしては、好ましくは０．０２〜１０ｍｍ程度が挙げられる。また、凍結乾燥によって調製した凍結乾燥体を、圧縮することで薄くして口腔粘膜貼付材とすることもできる。
【００４５】
本発明において、口腔粘膜への接着面の面積についても、適用部位などに応じて適宜設定することができ、例えば、０．２〜５０ｃｍ2程度が挙げられる。さらに、口腔粘膜への接着面の形状についても、特に制限されず、例えば、円形、楕円形、多角形（三角形、四角形、五角形、六角形など）、星型、不定形などが挙げられる。
【００４６】
本発明の口腔粘膜貼付材１０は、例えば図１に示されるように、凍結乾燥体１の単層により構成されていてもよいし、例えば図２に示されるように、基材２と、当該基材２の上に積層された凍結乾燥体１とを備える複層により構成されていてもよい。図１及び図２において、凍結乾燥体１の表面が、口腔粘膜との接着面１０ａを構成している。
【００４７】
本発明の口腔粘膜貼付材が、基材を備えることにより、口腔粘膜貼付材の取扱性をより一層向上しつつ、口腔粘膜表面の水分量が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、口腔内に長時間残存する特性を好適に発揮させる効果が期待できる。例えば、基材を構成する素材として、機械的強度と耐水性が高く、ヒアルロン酸を含む凍結乾燥体よりも湿った手などへの貼付性に劣る基材を用いることにより、このような効果を好適に発揮することが可能となる。
【００４８】
基材を構成する素材としては、特に制限されないが、このような効果を発揮させる観点からは、好ましくは前述の他のポリマーや、他のポリマーに多価アルコールなどを添加したものが挙げられる。例えば、前述の他のポリマーの凍結乾燥体を基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材として、特に好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、アガロース、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩などの他のポリマーを含む水溶液の凍結乾燥体やこれらのポリマーと分子量が１０００以上のポリエチレングリコールを含む水溶液の凍結乾燥体が挙げられる。他のポリマーは１種類単独で使用してもよいし、ヒアルロン酸（５０％未満）も含めて２種類以上を組み合わせてもよい。
【００４９】
また、ヒアルロン酸、及び、前述の他のポリマーからなる薄いフィルムを基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材としては、ヒアルロン酸、前述の他のポリマー、及び、ポリ乳酸などの生分解性ポリマーや他のポリマーに多価アルコールなどの可塑剤を添加したものが挙げられる。ヒアルロン酸、及び、他のポリマーと添加する可塑剤はそれぞれ１種類単独で使用してもよいし、それぞれ２種類以上を組み合わせてもよい。
【００５０】
本発明の口腔粘膜貼付材が、基材を備える場合、基材の厚みとしては特に制限されないが、好ましくは０．０００１〜１０ｍｍ、より好ましくは０．０００２〜５ｍｍ、または０．０１〜１０ｍｍが挙げられる。
【００５１】
本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面を好適に保護することができるため、口腔粘膜疾患の予防または治療に好適に使用することができる。口腔粘膜疾患としては、特に制限されず、口内炎や、がん治療などに起因するものが挙げられる。
【００５２】
本発明の口腔粘膜貼付材の適用部位は、口腔粘膜であれば、特に制限されない。また、本発明の口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付けられた状態で、飲食を行ってもよい。
【００５３】
本発明の口腔粘膜貼付材の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、前述のポリマーを含む水溶液を用意する工程と、当該水溶液を凍結乾燥する工程とを備えており、ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる方法が挙げられる。
【００５４】
本発明の口腔粘膜貼付材の製造方法において、ヒアルロン酸や他のポリマーの詳細、各成分の含有量等については、前述の通りである。また、ポリマーを含む水溶液中の他のポリマーやヒアルロン酸の含有量についても、前述の口腔粘膜貼付材中のこれらの含有量となるように調整すればよい。
【００５５】
本発明の口腔粘膜貼付材が、基材と、当該基材の上に積層された凍結乾燥体とを備える複層により構成されている場合、例えば、基材が前述のような他のポリマーの凍結乾燥体により構成されている場合には、他のポリマーの水溶液と、ヒアルロン酸を含むポリマーの水溶液の何れか一方を凍結させ、容器内に配置した当該凍結体の上にもう一方の水溶液を注いて凍結させた後、両者を凍結乾燥させる方法により、複層構成の口腔粘膜貼付材を製造することができる。また、例えば基材が前述のような他のポリマーのフィルムにより構成されている場合には、ヒアルロン酸を含むポリマーの水溶液を容器に注いだ上にフィルムを乗せて凍結させた後、凍結乾燥させる方法が挙げられる。
【００５６】
また、例えば、容器内に配置した基材の上にヒアルロン酸を含むポリマー水溶液を積層し、その状態でポリマー水溶液を凍結乾燥することにより、複層構成の口腔粘膜貼付材を製造することができる。
【実施例】
【００５７】
以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されない。なお、以下の実施例及び比較例で用いた試薬は、以下の通りである。【００５８】
＜試薬＞
ヒアルロン酸（２３０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ  ＨＡ−ＬＱＳＨ」（製品表示：分子量１６０万〜２９０万、平均分子量２３０万、極限粘度２５．０〜４０．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（１６０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ  ＨＡ−ＬＱＨ」（製品表示：分子量１２０万〜２２０万、平均分子量１６０万、極限粘度１９．５〜３２．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（１２０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（製品表示：分子量８５〜１６０万；平均分子量１２０万、極限粘度１５．０〜２５．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（６０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸  ＦＣＨ−６０」（製品表示：平均分子量５０万〜７０万）
ヒアルロン酸（３５万）：ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロン酸ＨＡ−ＬＦ−Ｐ」（製品表示：分子量２０万〜５０万、平均分子量３５万）（実施例に使用した試薬の極限粘度の測定値８．７ｄL/g）
ヒアルロン酸（１０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸  ＦＣＨ−ＳＵ」（製品表示：平均分子量５万〜１１万）
カルボキシメチルセルロース：カルボキシセルロースナトリウム、第一工業製薬株式会社製の商品名「セロゲンＦ−ＢＳＨ−１２」
メチルセルロース：信越化学工業株式会社製の商品名「メチルセルロースＳＭ−４０００」
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業株式会社製の商品名「ヒプロメロース６５ＳＨ−４０００」
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達株式会社製の商品名「ヒドロキシプロピルセルロースＨ」
ポリアクリル酸：Ａｌｄｒｉｃｈ社製の商品名「Poly(acrlic acid)：平均分子量〜1,250,000」
ポリビニルピロリドン：和光純薬工業株式会社製の商品名「ポリビニルピロリドンＫ９０（分子生物学用）」
プルラン：和光純薬工業株式会社製のプルラン（生化学用）
セルロースナノファイバー：第一工業製薬株式会社製の商品名「レオクリスタ（防腐剤無添加）」
アラビアゴム：和光純薬工業株式会社製のアラビアゴム（試薬）
ゼラチン：新田ゼラチン株式会社製の商品名「ゼラチン２１」
キシリトール：和光純薬工業株式会社製のキシリトール（特級）
ソルビトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）−ソルビトール（一級）
トレハロース：和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物（特級）
イソマルトオリゴ糖：株式会社林原製の商品名「パノラップ」
乳糖果糖オリゴ糖：株式会社林原製の商品名「乳果オリゴ７００」
ガラクトオリゴ糖：ヤクルト薬品工業株式会社製の商品名「オリゴメイト５５Ｎ」
キシロオリゴ糖：物産フードサエンス株式会社製の商品名「キシロオリゴ糖７０Ｌ」
フラクトオリゴ糖：株式会社明治フードマテリア製の商品名「メイオリゴＰ（液）」
グリセリン：和光純薬工業株式会社製のグリセリン（特級）
ジグリセリン：和光純薬株式会社製のジグリセリン（ガスクロマトグラフ用）
リン酸：和光純薬工業株式会社製のリン酸（特級）
クエン酸：和光純薬工業株式会社製のクエン酸（特級）
乳酸：和光純薬工業株式会社製のＤＬ-乳酸（特級）
ビタミンＣ：和光純薬工業株式会社製のＬ（＋）−アスコルビン酸（特級）
プロテオグリカン：一丸ファルコス株式会社製の商品名「プロテオグリカンＦ」
ヒアルロン酸（６０万；ＨＡ−ＬＱ６０）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ  ＨＡ−ＬＱ６０」（製品表示：分子量５０万〜７５万、平均分子量６０万、極限粘度１０．０〜１４．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（８０万；ヒアベスト（Ｊ））：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアベスト（J）」（製品表示：分子量６０万〜１２０万、平均分子量８０万）（実施例に使用した試薬の極限粘度の測定値１４．１ｄL/g）
カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム：キューピー株式会社製の商品名「ヒアロキャッチ」（製品表示：分子量８０万〜１２０万）
アガロース：和光純薬工業株式会社製のアガロースIII
アルギン酸：和光純薬工業株式会社製のアルギン酸ナトリウム５００〜６００（一級）
結晶セルロース：旭化成株式会社製の商品名「セオラスＫＧ−１０００」
マンニトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（−）−マンニトール（特級）
ポリエチレングリコール１０００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール１０００（塊状）
ポリエチレングリコール４００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール４００（一級）
塩化カルシウム：和光純薬工業株式会社製の塩化カルシウム（特級）
ポリ乳酸フィルム：ツキオカフィルム製薬株式会社製のポリ乳酸フィルム（厚さ０．０００２ｍｍ）【００５９】
［実施例１〜６］
（口腔粘膜貼付材の製造）
表１に記載の分子量を有する各ヒアルロン酸を、それぞれ、水中に均一に溶解して、ヒアルロン酸水溶液を調製した。このとき、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。【００６０】
＜口腔粘膜貼付材の性状評価＞
口腔粘膜貼付材の性状を以下の基準により評価した。結果を表１に示す。
（口腔粘膜貼付材の性状）
Ａ：綿状の乾燥体で、ふんわりとして腰がない。
Ｂ：綿状の乾燥体で、ふんわりとしているが腰がある。
Ｃ：綿状の乾燥体で、柔軟性はあまりなく腰がある。
Ｄ：高密度のスポンジ状乾燥体で、柔軟性はあまりない。
Ｅ：綿状の乾燥体で、もろい。【００６１】
＜口腔粘膜への貼り付き状況及び残存状況の評価＞
上記で得られた各口腔粘膜貼付材を２０ｍｍφのポンチでカットし、１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にした口腔粘膜（口腔内の頬の内側であり、口腔粘膜表面に水分が多い状態）にそれぞれ貼り付けた。そのまま１０分放置後、１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすぎ、更に３０分後に１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすぎ、貼り付き１０分後の貼り付き状況（貼り付き性）、及び２回蒸留水ですすいだ後の口腔粘膜貼付材の残存状況を以下の基準により評価した。結果を表１に示す。【００６２】
（貼り付き１０分後の貼り付き状況の評価基準）
Ａ：口腔粘膜に口腔粘膜貼付材がしっかりと貼り付いており、口腔粘膜貼付材が水和して口腔粘膜を好適に保護できている。さらに、口腔粘膜貼付材の溶け出しは、ほとんどない。
Ｂ：口腔粘膜貼付材が貼り付いており、口腔粘膜貼付材が水和して口腔粘膜を保護できているが、口腔粘膜貼付材が溶け出していた。
Ｃ：貼り付け時には、口腔粘膜にしっかりと貼り付いていたが、口腔粘膜貼付材が水和してほとんど溶けだし、口腔粘膜を保護できていなかった。
Ｄ：貼り付け時に口腔粘膜にほとんど貼り付いておらず、１０分後には口腔粘膜から剥離した。【００６３】
（２回蒸留水ですすいだ後の口腔粘膜貼付材の残存状況の評価基準）
Ａ：すすいだ後も水和した口腔粘膜貼付材がほとんど残存しており、口腔粘膜を好適に保護できていた。
Ｂ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が１０分後よりも減ってはいたが、口腔粘膜を保護できていた。
Ｃ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が１０分後よりもかなり減っていたが、口腔粘膜を保護できていた。
Ｄ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が完全になくなっていた。【００６４】
【表１】
2018021326.tif 000003
【００６５】
［実施例７〜１４］
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）を用い、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が表２に記載の値となるようにヒアルロン酸を９．１ｍｌの蒸留水にプラスチックシャーレ（底面積が９．１ｃｍ2）中で均一に溶解して、−８２℃の冷凍庫で凍結させたこと以外は、実施例１〜６と同様にして、口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約１．０ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表２に示す。【００６６】
【表２】
2018021326.tif 000004
【００６７】
［実施例１５〜２４］
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）が８０質量％、表３に記載の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が２０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表３に示す。【００６８】
【表３】
2018021326.tif 000005
【００６９】
[実施例２５〜実施例２８]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）が５０質量％、表４に記載の他のポリマーが５０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解して水溶液を調製したこと以外は、実施例１５〜２４と同様にして、口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表４に示す。【００７０】
【表４】
2018021326.tif 000006
【００７１】
[比較例１]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して２０ｍｇ／ｍｌの濃度となる水溶液を調製した。この得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が１０ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、８０℃の恒温槽で４時間乾燥し、透明で少し硬いヒアルロン酸のフィルム体を得た。得られたフィルム体を口腔粘膜貼付材とした。この口腔粘膜貼付材の厚みは約６０μｍであった。【００７２】
[比較例２]
（口腔粘膜貼付材の製造）
テレグラフＴＧ‐５０ＫＮ（ミネベア株式会社製）と打錠用治具を用いて２４ＫＮ／ｃｍ2の圧力をかけて、ヒアルロン酸（分子量２３０万）の錠剤を得た。得られた錠剤を口腔粘膜貼付材とした。錠剤の質量は１５０ｍｇ、大きさは１０ｍｍφ、厚みは約３ｍｍであった。【００７３】
[比較例３]
ヒアルロン酸（分子量２３０万）の原末（粉末）をそのまま口腔粘膜貼付材とした。【００７４】
＜比較例１〜３の口腔粘膜への貼り付き状況＞
比較例１の口腔粘膜貼付材（フィルム）は２０ｍｍφのポンチでカットして、比較例２の口腔粘膜貼付材（錠剤）はそのまま、比較例３の口腔粘膜貼付材（粉末）は２５ｍｇをそのまま、それぞれを１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にした口腔粘膜（口腔内の頬の内側であり、口腔粘膜表面に水分が多い状態）に貼り付けた。しかし、比較例１〜３のいずれの口腔粘膜貼付材も水和はするものの、口腔粘膜に付着せず、１０分後には口腔粘膜から剥がれていた。【００７５】
[比較例４〜比較例１３]
（口腔粘膜貼付材の製造）
表５に記載のポリマーが１００質量％となるようにして、ポリマーを水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製したこと以外は、実施例１５〜２４と同様にして、ヒアルロン酸を含有しない口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表５に示す。【００７６】
【表５】
2018021326.tif 000007
【００７７】
口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付き、かつ、２回蒸留水ですすいだ後に残存していた比較例４、５、９、１２の性状は、表５に示される通りである。具体的には、比較例４は舌などで触ると崩壊しやすい、弾性、チクソトロピー性のあるゲル状物であった。比較例５、９、１２は粘性物であった。一方、２回蒸留水ですすいだ後に残存していた実施例１は、良好な弾性のあるゲル状物であった。【００７８】
[実施例２９〜実施例３５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）と酸が表６に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と酸を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。このシャーレを圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液を凍結乾燥（２４時間）することにより、酸含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、各口腔粘膜貼付材の口腔粘膜への貼り付き状況、残存状況を評価した。結果を表６に示す。なお、実施例２９〜３５の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に酸を含んでいるため、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。【００７９】
【表６】
2018021326.tif 000008
【００８０】
[実施例３６〜実施例４８]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）と、糖／多価アルコールが表７に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と糖／多価アルコールを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、糖／多価アルコール含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表７に示す。なお、実施例３６〜実施例４８の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。【００８１】
【表７】
2018021326.tif 000009
【００８２】
[実施例４９〜５２実施例]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）、他のポリマー、及びガラクオリゴ糖が表８に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマー、ガラクオリゴ糖を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、他のポリマー、及びガラクオリゴ糖含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表８に示す。なお、実施例４９〜５２の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。【００８３】
【表８】
2018021326.tif 000010
【００８４】
[実施例５３〜実施例６２]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）、糖、及び酸が表９に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸、糖、及び酸を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、酸、及び糖含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表９に示す。なお、実施例５３〜６２の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖と酸を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。【００８５】
【表９】
2018021326.tif 000011
【００８６】
[実施例６３〜実施例６５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、表１０に記載のポリマーが１００質量％となるようにして、ポリマーを水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製し、凍結したヒアルロン酸水溶液上にポリマー含有量が２．０ｍｇ／ｃｍ2となるように入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてこの凍結水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．９５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１０に示す。なお、実施例６１〜実施例６３の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い他のポリマー層（基材）の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。【００８７】
【表１０】
2018021326.tif 000012
【００８８】
＜口腔粘膜ボランティア試験＞
実施例６３〜６５で作製した口腔粘膜貼付材を２０ｍｍφのポンチでカットし、口内炎を発症したボランティア３名の口腔粘膜（口腔内の頬の内側）にそれぞれ貼付した。貼付後、飲食はせずに通常の生活をした。その結果、ボランティア３名において、実施例６３〜６５で作製したいずれの口腔粘膜貼付材は、患部に対する刺激、異物感等の不具合はなく、３時間以上にわたり患部を保護していた。【００８９】
［実施例６６〜６８］
（口腔粘膜貼付材の製造）
表１１に記載の各ヒアルロン酸を、それぞれ、水中に均一に溶解して、ヒアルロン酸水溶液を調製した。このとき、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１１に示す。【００９０】
【表１１】
2018021326.tif 000013
【００９１】
［実施例６９〜７２］
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）が８０質量％、表１２に記載の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が２０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解（結晶セルロースは均一に分散）して水溶液を調製した。実施例７１は、ヒアルロン酸とアルギン酸の均一な水溶液を調製後、アルギン酸１重量部に対して塩化カルシウム０．２重量部を添加して均一に溶解して凍結乾燥する水溶液を調製した。水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１２に示す。【００９２】
【表１２】
2018021326.tif 000014
【００９３】
[実施例７３〜実施例７５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）と、糖／多価アルコールが表１３に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と糖／多価アルコールを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、糖／多価アルコール含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１３に示す。なお、実施例７３〜実施例７５の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖／多価アルコールを含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。【００９４】
【表１３】
2018021326.tif 000015
【００９５】
[実施例７６〜実施例８０]
（口腔粘膜貼付材の製造）
ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、他のポリマー及びポリエチレングリコール１０００が表１４に記載の割合（質量％）となるようにして、他のポリマー及びポリエチレングリコール１０００を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。この水溶液中の他のポリマーの濃度は１０ｍｇ／ｍｌとした。この水溶液を凍結したヒアルロン酸水溶液上に他のポリマー含有量が１．０ｍｇ／ｃｍ2となるように入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてこの凍結水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．８５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１４に示す。なお、実施例７６〜実施例８０の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い他のポリマー層（基材）の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。【００９６】
【表１４】
2018021326.tif 000016
【００９７】
[実施例８１〜実施例８４]
（口腔粘膜貼付材の製造）
セルロースナノファイバー１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、セルロースナノファイバー１０ｍｇ／ｍｌ濃度とグリセリン４０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、アガロース１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、アガロース１０ｍｇ／ｍｌ濃度とグリセリン４０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液をそれぞれ調製し、それぞれの水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布し、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状物（基材）を得た。次に、ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れた後、直径３．４ｃｍのポンチでカットした各フィルム状物（表１５に示す他のポリマー及びグリセリンを用いた基材）をヒアルロン酸水溶液上にのせ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１５に示す。なお、実施例８１〜実施例８４の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い基材の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。【００９８】
【表１５】
2018021326.tif 000017
【００９９】
[実施例８５〜実施例８７]
（口腔粘膜貼付材の製造）
アルギン酸を水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製し、この水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布し、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、アルギン酸のフィルム状物を得た。このフィルム状物を０．２％塩化カルシウム水溶液に１時間浸漬した後、イオン交換水にて十分に洗浄して、更に８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状のアルギン酸カルシウムを得た。別に、同様にフィルム状のアルギン酸カルシウムを調製した後、アルギン酸カルシウムフィルム１重量部に対してグリセリン４重量に相当する１０％グリセリン水溶液をフィルム状のアルギン酸カルシウムに含浸させた後、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状のアルギン酸カルシウム／グリセリンを得た。次に、ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れた後、直径３．４ｃｍのポンチでカットしたそれぞれのフィルム状物（基材）、またはポリ乳酸フィルム（基材）をヒアルロン酸水溶液上にのせ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。各基材の用いた他のポリマー及びグリセリンの含有量を表１６に示す。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１〜６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１６に示す。なお、実施例８５〜実施例８７の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い基材の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。【０１００】
【表１６】
2018021326.tif 000018
【符号の説明】
【０１０１】
１  凍結乾燥体
２  基材
１０  口腔粘膜貼付材
１０ａ  口腔粘膜との接着面
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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