(57)【要約】  薬剤濃度や処理時間を高めることなく、薬剤の効果の持続性を向上させ、口内環境を持続的に良好に保ち、バイオフィルムへの成熟を防止するバイオフィルム形成予防剤および該予防剤を含有する口腔用組成物を提供する。  より詳しくは、前記バイオフィルム形成予防剤が、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％とを含有する共重合体からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体からなるバイオフィルム形成予防剤。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【請求項２】
構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がブチルメタクリレートに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
【請求項３】
構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がステアリルメタクリレートに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
【請求項４】
構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ２）が２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
【請求項５】
構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がステアリルメタクリレートに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ３）がＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１に記載のバイオフィルム形成予防剤と、殺菌剤（Ｃ）、抗炎症剤（Ｄ）およびビタミン（Ｅ）からなる群より選択される１種または２種以上の薬剤とを含有する口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオフィルム形成予防剤および該予防剤を含有する口腔用組成物に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2015-155410号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
一般に口内環境とは、歯、歯茎、舌、口腔粘膜などを取り巻く口腔全体の状態を指し、口内環境が悪化すると、口臭、虫歯、歯周病の発生などの原因となり、クオリティー・オブ・ライフの低下につながる。口内環境の悪化は、細菌が固まった集積物であるデンタルプラークの形成に始まり、これが時間をかけて成熟されることにより、複数の細菌の生活集合体であるバイオフィルムの形成に至る。デンタルプラークは、歯磨きによって比較的取りやすいが、バイオフィルムは歯磨きでは落としにくい。バイオフィルムから産生したう蝕と歯周病の病原菌が心臓弁膜などにもへばり付いて増殖して、細菌性心内膜炎を起こしたり、高齢者に対しては血流中に入り込み、冠状動脈疾患、心疾患、心筋梗塞の発作といった循環障害を引き起こしたりする場合もある。【０００３】
上述のため、口内環境を持続的に良好に保ち、バイオフィルムへの成熟を防止するために、殺菌成分、抗炎症成分、血行促進成分が配合された口腔用組成物が使用される。しかしながら、通常、口腔用組成物は、口腔内で使用された後、吐き出されたり、口腔内を水道水で漱いだりするため、該組成物に含有するバイオフィルム形成予防剤や薬剤が患部と接触する時間が短い。さらには、薬剤が患部に接触していても、唾液で流されてしまうこともある。そのため、目的に応じた薬剤を使用しても、それらの効果が十分に発揮されないことに課題がある。
そこで、薬剤の効果を十分に発揮するために、薬剤濃度を高めたり、処理時間を長くしたりする対策が取られてきた。しかしながら、薬剤濃度を高めると薬剤によっては副作用として炎症が出ることがあったり、処理時間を長くすることは使用者にとって不便であったりするため、上述の対策は必ずしも十分なものではない。【０００４】
薬剤濃度や処理時間を変えるのではなく、口腔用組成物に粘性を付与して、患部に薬剤を留まらせることを目的としている技術が公開されている。例えば、特許文献１には、粘性のある非アニオン性水溶性高分子によって、殺菌剤やビタミン類の口腔内での滞留性を向上させる方法が開示されている。この方法では、口腔用組成物に粘性を付与すると使用者に重い使用感を与えてしまう面や、一定の粘性が必要なためにその剤形も限定されてしまう点で課題が残る。
また、吸着性と徐放性を向上させる技術としては、特許文献２には、フッ化物の滞留性やフッ化物の放出性に優れた水溶性モノフルオロリン酸化高分子化合物と界面活性剤を組み合わせた口腔用組成物に関する技術が開示されている。しかしながら、この技術では、特定の薬剤であるフッ化物の滞留性と放出性の向上に限定されてしまう点で課題が残る。【０００５】
一方、ホスホリルコリン基含有重合体（ＰＣ重合体）を用いる口腔用組成物が知られている。特許文献３には口腔内の湿潤を保つ口腔用組成物、特許文献４にはＰＣ重合体を微生物付着防止成分、バインダー成分として水溶性多糖類、および相溶化成分としてポリ（メタ）アクリル酸誘導体を含むことを特徴とする口腔用微生物付着防止剤に関する技術が開示されている。
しかしながら、特許文献３ではＰＣ重合体をバイオフィルム形成予防剤として使用することに関する記載又は示唆はない。また、特許文献４の技術では、口腔内で微生物が付着することを防止できる技術であるが、既に付着している微生物へ他の微生物が付着である共凝集を抑制するバイオフィルム形成予防剤に関しては記載がない。
以上により、薬剤濃度や処理時間を高めることなく、口内環境を持続的に良好に保ち、バイオフィルムへの成熟を防止する口腔用組成物が求められているのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−１２０７５３号公報
【特許文献２】特開２００９−１０２２８３号公報
【特許文献３】特開２００６−２７３７６７号公報
【特許文献４】特開２０１１−１５３１０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の通り、本発明の課題は、薬剤濃度や処理時間を高めることなく、薬剤の効果の持続性を向上させ、口内環境を持続的に良好に保ち、バイオフィルムへの成熟を防止するバイオフィルム形成予防剤および該予防剤を含有する口腔用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、バイオフィルム形成予防剤として既に付着している微生物への他の微生物の付着である共凝集を抑制すべく、特定構造のホスホリルコリン基を含有する（メタ）アクリル共重合体を用いれば、薬剤の歯面への吸着量を制御するとともに薬剤を徐放させることができる知見を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体からなるバイオフィルム形成予防剤。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
２．構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がブチルメタクリレートに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
３．構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がステアリルメタクリレートに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
４．構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ２）が２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
５．構成単位（Ａ）が２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ１）がステアリルメタクリレートに基づく構成単位であり、構成単位（Ｂ３）がＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドに基づく構成単位である、請求項1に記載のバイオフィルム形成予防剤。
６．前記１〜５のいずれか１に記載のバイオフィルム形成予防剤と、殺菌剤（Ｃ）、抗炎症剤（Ｄ）およびビタミン（Ｅ）からなる群より選択される１種または２種以上の薬剤とを含有する口腔用組成物。
７．以下の工程を含む、バイオフィルム形成予防方法、
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体からなるバイオフィルム形成予防剤又は該予防剤を含む口腔用組成物を、ヒトを含む哺乳類の口腔に投与する工程。
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
８．重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有するバイオフィルム形成予防用共重合体。
【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
９．重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体をバイオフィルム形成予防剤の製造としての使用。
【化１３】
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【化１４】
2017022827.tif 000015
【化１５】
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【化１６】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明のバイオフィルム形成予防剤は、ホスホリルコリン基を含有する（メタ）アクリル共重合体のバイオフィルム形成予防効果により、バイオフィルムへの成熟を防止することが可能となる。さらには、本発明の口腔用組成物は、該バイオフィルム形成予防剤と薬剤を含有することにより、薬剤の歯面への吸着量を制御できるため薬剤による副作用を低減させることおよび吸着した薬剤を徐放させることにより、薬剤の効果を長く持続させることができ、バイオフィルム形成予防効果をより高めることで、既に付着している微生物への他の微生物の付着である共凝集の抑制及び口腔内のネバツキを予防することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１２】
＜（１）本発明のバイオフィルム形成予防剤＞
本発明のバイオフィルム形成予防剤は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）と、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位とを含有する共重合体からなり、より詳しくは、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）と、アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、または（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）とを含有する共重合体からなる。
【００１３】
＜２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）＞
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）は、より具体的には下記の式（Ａ）で表され、式（Ａ'）で表される単量体の重合によって得られる。
【００１４】
【化１７】
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【００１５】
【化１８】
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【００１６】
式（Ａ）および式（Ａ'）において、Ｒ１は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくはメチル基である。
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ａ）を有することによって、薬剤の過剰な吸着を制御することができる。本発明に用いる共重合体中の構成単位（Ａ）の含有量は、１０〜９０モル％であり、好ましくは２０〜９０モル％であり、より好ましくは３０〜９０モル％である。含有量が低すぎると過剰な吸着を抑えることができず（過剰吸着抑制効果が低くなり）、高すぎるとそれ自身が超親水性のために水中に流れ出てしまうために効果が低くなる。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの好適な例として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが挙げられる。
なお、本発明において「（メタ）アクリル」は、アクリルまたはメタアクリル（メタクリル）を意味し、「（メタ）アクリロイル」は、アクリロイルまたはメタアクリロイル（メタクリロイル）を意味し、「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタアクリレート（メタクリレート）を意味する。
【００１７】
＜アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）＞
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）は、より具体的には下記の式（Ｂ１）で表され、式（Ｂ１'）で表される単量体の重合によって得られる。
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ｂ１）を有することによって、共重合体の歯面への吸着性をより高めることが出来る。
【００１８】
【化１９】
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【００１９】
【化２０】
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【００２０】
式（Ｂ１）および式（Ｂ１'）において、Ｒ２は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくはメチル基である。Ｒ３は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基のいずれでも良い。
【００２１】
炭素数４〜１８の直鎖状アルキル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基が挙げられる。炭素数４〜１８の分岐状アルキル基としては、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソへプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、イソオクタデシル基などが挙げられる。
Ｒ３は、より好ましくは、ｎ−ブチル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基等である。
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体の好適な例として、ブチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２２】
＜４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）＞
４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）は、より具体的には下記の式（Ｂ２）で表され、式（Ｂ２'）で表される単量体の重合によって得られる。
【００２３】
【化２１】
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【００２４】
【化２２】
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【００２５】
式（Ｂ２）および式（Ｂ２'）において、Ｒ４は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくはメチル基である。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜８（より好ましくは１〜３）のアルキル基を示し、アルキル基は直鎖状、分岐状及び環状のいずれであってもよい。
具体的には、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７として好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｘ−としては、例えば、フッ素イオン、臭素イオン、塩素イオン（クロライドイオン）などのハロゲンイオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオンなどの酸残基が挙げられる。これらの中では、ハロゲンイオンが好ましい。
【００２６】
４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体の好適な例として、２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ｂ２）を有することによって、共重合体の歯面への吸着性をより高めることが出来る。
【００２７】
＜（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）＞
（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）は、より具体的には下記の式（Ｂ３）で表され、式（Ｂ３'）で表される単量体の重合によって得られる。本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ｂ３）を有することによって、共重合体を高分子量化し、共重合体の歯面への密着性をより高めることが出来る。
【００２８】
【化２３】
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【００２９】
【化２４】
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【００３０】
式（Ｂ３）および式（Ｂ３'）において、Ｒ８は水素原子もしくはメチル基のいずれでも良いが、好ましくは水素原子である。Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、アルキル基は直鎖状、分岐状および環状のいずれであっても良い。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
（メタ）アクリルアミド系単量体の好適な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド等を挙げることができる。
【００３１】
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に（Ｂ１）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）からなる群から選択される少なくとも１つの構成単位を有する。本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に（Ｂ１）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）からなる群から選択されるいずれか１つの構成単位のみを有していてもよく、（Ｂ１）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）からなる群から選択される２つの構成単位｛例えば（Ｂ１）及び（Ｂ２）、（Ｂ１）及び（Ｂ３）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）｝を有していてもよく、（Ｂ１）、（Ｂ２）、及び（Ｂ３）の全ての構成単位を有していてもよい。
【００３２】
本発明に用いる共重合体は、分子鎖中に構成単位（Ｂ１）〜（Ｂ３）を有することによって、ホスホリルコリン基含有重合体の歯面での残存性を高めることができる。さらに、本発明に用いる共重合体は、（Ｂ１）〜（Ｂ３）だけでなく、構成単位（Ａ）をも同一高分子鎖中に有することによって、薬剤の過剰吸着抑制効果、および、徐放性を有するものとなる。
本発明に用いる共重合体中の構成単位（Ｂ１）〜（Ｂ３）の含有量｛（Ｂ１）〜（Ｂ３）のうち１つの構成単位のみ含有する場合は当該構成単位の含有量、（Ｂ１）〜（Ｂ３）のうち２つ又は３つの構成単位を含有する場合はそれらの構成単位の含有量の合計｝は、１０〜９０モル％であり、好ましくは１０〜８０モル％であり、より好ましくは１０〜７０モル％である。含有量が低すぎると共重合体の親水性が高いために水中での使用時に流れてしまうために徐放効果が低くなり、高すぎると吸着する薬剤量が制御できなくなる（過剰に薬剤が吸着してしまう）。
【００３３】
本発明に用いる共重合体の分子鎖中に含まれる、構成単位（Ａ）と構成単位（Ｂ１）〜（Ｂ３）の組み合わせの好適な例は、以下の通りである。便宜上、単量体の名称で組み合わせを記載する。
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）及びブチルメタクリレート（Ｂ１）；
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）及びステアリルメタクリレート（Ｂ１）；
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）及び２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド（Ｂ２）；
並びに
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（Ａ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（Ｂ３）、及びステアリルメタクリレート（Ｂ１）。
【００３４】
本発明に用いる共重合体は、構成単位（Ａ）及び構成単位（Ｂ１）〜（Ｂ３）以外の構成単位を含んでいてもよいが、好ましくは、構成単位（Ａ）、及び構成単位（Ｂ１）、（Ｂ２）、及び（Ｂ３）からなる群から選択される１、２又は３の構成単位のみからなる。
【００３５】
本発明に用いられる共重合体は、公開公報特開平１１−０３５６０５の方法に準じて重合を行って得たポリマー（１）、公開公報特開２００４−１９６８６８の方法に準じて重合を行って得たポリマー（２）、公開公報特開２００４−１９６８６８の方法に準じて重合を行って得たポリマー（３）、公開公報特開２００４−１８９６７８の方法に準じて重合を行って得たポリマー（４）、公開公報特開２０１３−０１８７４９の方法に準じて重合を行って得たポリマー（５）等を用いることができる。
【００３６】
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は、１０，０００〜５，０００，０００であり、好ましくは５０，０００〜１，０００，０００である。重量平均分子量が低すぎると配合量に見合った効果が得られなくなり、高すぎると効果が得られる一方で、使用時に被膜感が強くなりすぎるなど使用感が悪くなる。
【００３７】
また、上述のバイオフィルム形成予防剤を口腔用組成物に適用するときに、特に効果が高まる薬剤としては、殺菌剤（Ｃ）、抗炎症剤（Ｄ）、ビタミン（Ｅ）等が挙げられる。これらの薬剤は、特に限定はされないが、以下が挙げられる。
【００３８】
前記の殺菌剤（Ｃ）が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、および１，８−シネオールからなる群より選択される１種または２種以上の殺菌剤である。
【００３９】
前記の抗炎症剤（Ｄ）が、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩、およびβ−グリチルリチン酸からなる群より選択される１種または２種以上の殺菌剤である。
【００４０】
前記のビタミン（Ｅ）が、アスコルビン酸及びその塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、およびニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選択される１種または２種以上のビタミンである。
【００４１】
本発明の口腔用組成物は、洗口液、含嗽剤、歯磨き剤、口中清涼剤、チュアブル剤等に応用することができ、その形態も液状、粘性液体、ジェル状など特に限定されない。
【００４２】
さらに、本発明の口腔用組成物は、必要に応じて一般に口腔用組成物に使用できる薬剤、緩衝剤、湿潤剤、界面活性剤、防腐殺菌剤、甘味剤、粘稠化剤、溶剤、色材、有機酸、無機塩類、酸化防止剤、安定剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、香料、矯味剤、清涼化剤、色素等を配合することができる。
【００４３】
殺菌剤（Ｃ）、抗炎症剤（Ｄ）、ビタミン（Ｅ）以外の薬剤は、薬事的に配合することが可能な量で本発明の口腔用組成物に含有することができる。
該薬剤としては、
イプシロン−アミノカプロン酸、トラネキサム酸等の止血剤；
硝酸カリウム、乳酸アルミニウム等の知覚過敏緩和剤；
１，８−シネオール等の去痰剤；
ゼオライト等の吸着剤；
ピロリン酸二水素二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化亜鉛等の歯石沈着防止剤；
フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム等の虫歯予防剤；
銅クロロフィリンナトリウム等の口臭除去剤；
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（８〜１０Ｅ．Ｏ．）、ラウロイルサルコシンナトリウム等の洗浄剤；
塩化ナトリウム、ｌ−メントール等の収斂剤；
リン酸１水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の歯垢除去剤；
等が挙げられる。
【００４４】
緩衝剤は、特に限定されないが、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、グルコン酸およびこれらの塩が挙げられ、０．０１質量％〜３質量％で使用されることが望ましい。
湿潤剤は、特に限定されないが、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトールなどの多価アルコールが挙げられ、１質量％〜５０質量％で使用されることが望ましい。
界面活性剤は、特に限定されないが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エチレン付加物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アシルアミノ酸塩、脂肪酸アミノプロピルベタイン、脂肪酸アミドベタインなどが挙げられ、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エチレン付加物を０．０５質量％〜２質量％で使用されるのが好ましい。
【００４５】
防腐殺菌剤は、特に限定されないが、塩酸ポリヘキサニド、安息香酸およびこの塩、パラベン類などが挙げられ、通常配合量は０．０１〜１質量％である。
甘味剤は、特に限定されないが、サッカリン、ステビオシド、スクロース、アスパルテーム、甘草抽出物が挙げられる。
【００４６】
粘稠化剤は、特に限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系粘稠化剤、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、ジュランガム、キサンタンガムなどのような多糖類などが挙げられる。
溶剤は、特に限定はされないが、精製水、エタノールが挙げられる。特に好ましくは、エタノールを５．０〜２０質量％で使用されるのが好ましい。
【００４７】
本発明のバイオフィルム形成予防剤を含有する口腔用組成物は、本発明に用いる共重合体を水、エタノール等のアルコールもしくはこれらの混合溶液に、０．０１〜１０．０質量％となるように溶解させることにより得ることが出来る。該共重合体の濃度が０．０１質量％未満では薬剤の過剰吸着抑制効果および徐放効果が十分ではなく、１０．０質量％を超えると吸着する薬剤量の制御が困難となる恐れがある。
加えて、本発明に用いる共重合体の濃度は、より好ましくは、０．０５〜５．０質量％であり、さらに好ましくは０．５〜５．０質量％である。
【００４８】
本発明は、以下の工程を含む、バイオフィルム形成予防方法も対象とする。
重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体からなるバイオフィルム形成予防剤又は該予防剤を含む口腔用組成物を、ヒトを含む哺乳類の口腔に投与する工程。
【化２５】
2017022827.tif 000026
【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【００４９】
本発明のバイオフィルム形成予防方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のバイオフィルム形成予防剤を含有する口腔用組成物１５〜２５ ｍＬを１日あたり１〜１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回、１〜３回（好ましくは、朝、昼、晩）、１回あたり３０秒以上口に含み洗口（含そう）することを例示することができる。
バイオフィルム形成予防方法の対象は、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳類を対象とする。
【００５０】
本発明は、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有するバイオフィルム形成予防用共重合体も対象とする。
【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【００５１】
本発明は、重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００であり、
２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに基づく構成単位（Ａ）１０〜９０モル％と、
アルキル基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ１）、４級アンモニウム基含有（メタ）アクリル系単量体に基づく構成単位（Ｂ２）、および（メタ）アクリルアミド系単量体に基づく構成単位（Ｂ３）からなる群から選ばれる少なくとも１種の構成単位９０〜１０モル％と
を含有する共重合体をバイオフィルム形成予防剤の製造としての使用も対象とする。
【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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（式（Ａ）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。式（Ｂ１）中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は炭素数４〜１８のアルキル基を示す。式（Ｂ２）中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘ−はハロゲンイオンもしくは酸残基を示す。式（Ｂ３）中、Ｒ８は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【実施例】
【００５２】
以下、実施例および比較例により、本発明のバイオフィルム形成予防剤、該予防剤を含む口腔組成物およびバイオフィルム形成予防方法の効果を具体的に説明する。なお、本実施例および比較例に用いた共重合体および重合体は、次の通りである。【００５３】
ＭＰＣポリマー（１）：  ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレート共重合体〔共重合組成比（モル比）８０／２０、重量平均分子量：６００，０００〕であり、特開平１１−０３５６０５の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。
ＭＰＣポリマー（２）：  ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレート共重合体〔共重合組成比（モル比）３０／７０、重量平均分子量：１４２，０００〕であり、特開２００４−１９６８６８の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。
ＭＰＣポリマー（３）：  ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ステアリルメタクリレート共重合体〔共重合組成（モル比）３３／６７、重量平均分子量：１６４，０００〕であり、特開２００４−１９６８６８の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。【００５４】
ＭＰＣポリマー（４）：  ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシ−３−メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド共重合体〔共重合組成（モル比）７０／３０、重量平均分子量：４５０，０００〕であり、特開２００４−１８９６７８の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。
ＭＰＣポリマー（５）：  ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド・ステアリルメタクリレート共重合体〔共重合組成（モル比）９０／２／８、重量平均分子量：８２０，０００〕であり、特開２０１３−０１８７４９の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。
ホモポリマー（Ａ）：２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体〔重量平均分子量：２００，０００〕であり、特開平８−３３３４２１の実施例記載の方法によって重合を行って得られた。【００５５】
［実施例１−１〜１−３５、比較例１−１〜１−１５、対照１〜５］
表１〜３に示す成分配合の口腔用組成物を常法にしたがって調製した。
＜薬剤の吸着性及び滞留性の評価＞
対照１〜５、実施例１−１〜１−３５、及び比較例１−１〜１−１５の口腔用組成物１ｍＬを、歯面のモデルであるハイドロキシアパタイト粉末（Bio-Gel HTP Hydroxyapataite ,BIO-RAD社製）0.04gに10分間接触させた。これを遠心分離（３５００ｒｐｍ、１分間）し、上澄み液を回収した。この上澄み液をフィルター（東洋濾紙（株）製「アドバンテック」セルロースアセテート、孔径０．４５μｍ）でろ過し、薬剤に関して液体クロマトグラフィーで定量を行い、上澄み液中の薬剤量を算出した。そして、下記式１で薬剤の未吸着率を算出した。【００５６】
薬剤の未吸着率（％）＝上澄み液中の薬剤量／薬剤の配合量×１００    ・・式１【００５７】
次いで、上澄み液を回収した後に残ったハイドロキシアパタイト粉体に水１ｍＬを加え激しく撹拌した後、遠心分離（３５００ｒｐｍ、１分間）し、撹拌後上澄み液を回収した。
さらに、洗浄を3回繰り返した後、残ったハイドロキシアパタイト粉体に精製水５ｍＬを加え、超音波で３０分間処理を行い、吸着している薬剤を抽出した（抽出液の回収）。
最後に、回収した該撹拌後上澄み液及び該抽出液を、それぞれ、フィルター（東洋濾紙（株）製「アドバンテック」セルロースアセテート、孔径０．４５μｍ）でろ過し、さらに薬剤に関して液体クロマトグラフィーで定量を行い、撹拌後上澄み液中の薬剤量及び抽出液中の薬剤量を算出した。そして、下記式２で薬剤の吸着保持率を算出した。【００５８】
薬剤の吸着保持率（％）＝抽出液中の薬剤量／撹拌後上澄み液中の薬剤量×１００    ・・式２【００５９】
以上のように算出した未吸着率（％）と吸着保持率（％）の合計値が、各薬剤の対照（対照１〜５）における合計値を超えることを基準として、口腔用組成物は薬剤の歯面への吸着量制御効果（過剰吸着抑制効果）、および、薬剤徐放性効果を有していると判断した。【００６０】
【表１】
2017022827.tif 000038
【００６１】
【表２Ａ】
2017022827.tif 000039
【００６２】
【表２Ｂ】
2017022827.tif 000040
【００６３】
【表３】
2017022827.tif 000041
【００６４】
結果、実施例１−１〜１−３５では上記基準を全て満たしていた。
すなわち、実施例１−１〜１−３５の口腔用組成物は、薬剤の歯面への吸着量制御効果（過剰吸着抑制効果）、および、薬剤徐放性効果を有していた。【００６５】
以下に上記結果をより詳しく説明する。
対照１〜５は、実施例と比較したとき、薬剤の過剰吸着量が多くなることから、薬剤の未吸着率が低く、薬剤の吸着保持率も低かった。
これに対し、本発明のバイオフィルム形成予防剤を含む口腔用組成物は、実施例１−１〜１−１５で示すように、そのポリマーの含有量の増減により、未吸着率と吸着保持率の合計値、すなわち薬剤の吸着量を制御でき、さらに、未吸着率と吸着保持率の合計値が高かったことにより徐放性を有することから、バイオフィルム形成予防効果を高め、既に付着している微生物への他の微生物の付着である共凝集の抑制及び口腔内のネバツキを予防することができることを確認した。
一方で、比較例１−１〜１−１５の薬剤の未吸着率及び薬剤の吸着保持率は、対照１〜５の薬剤の未吸着率及び薬剤の吸着保持率と比較して、差がなく、吸着量制御効果や徐放性を有していないことを確認した。
以上により、本発明のバイオフィルム形成予防剤、該予防剤を含む口腔組成物およびバイオフィルム形成予防方法は、優れた吸着量制御効果・徐放効果を示し、バイオフィルム形成予防効果を高め、既に付着している微生物への他の微生物の付着である共凝集の抑制及び口腔内のネバツキを予防することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
薬剤濃度や処理時間を高めることなく、薬剤の効果の持続性を向上させ、口内環境を持続的に良好に保ち、バイオフィルムへの成熟を防止するバイオフィルム形成予防剤、口腔用組成物およびバイオフィルム形成予防方法、並びにバイオフィルム形成予防効果により口腔内環境の悪化を予防し、口腔内のネバツキを予防できる口腔用組成物を提供することができる。
【国際調査報告】
2017022827.tif 000046
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2017022827.tif 000048
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