(57)【要約】  α４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供すること。  下記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。2017135472.tif 000214（式中、R1〜Ｒ５、e〜ｈ、Ｄ及びＢは、明細書中に記載された通りである）
2017135472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000201
（式中、
2017135472.tif 000202
は単結合、又は、二重結合を表し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、
Ｒ3は、低級アルキル基を表し、
ｅ、ｆ、ｇ、及び、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、又は、窒素原子を表し、
Ｂは、ヒドロキシ基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、−Ｏ−ヘテロ環基、シレキセチルオキシ基、又はメドキソミルオキシ基を表し、
Ｄは、置換基を有しても良い、ベンゼン環又はヘテロアリール環を表し、
Ｒ4は、水素原子、又は、低級アルキル基を表し、
Ｒ5は、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表し、
Ｒ4とＲ5は結合して、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良い。）
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、
Ｒ5は、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表す、請求項１に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
2017135472.tif 000203
が二重結合を表す、請求項１又は２に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及び、低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、該置換基は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、該置換基は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる、請求項１に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ1とＲ2が結合して置換基を有しても良いピリジン、置換基を有しても良いシクロヘキセン、置換基を有しても良いジヒドロピラン、置換基を有しても良いテトラヒドロピリジン、又は、置換基を有しても良いイミダゾールを形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及び、低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
ｅが窒素原子を表し、ｆ、ｇ、及び、ｈが、Ｃ−Ｈを表す、請求項１〜８のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｂが、ヒドロキシ基、又は、炭素数が１〜６のアルコキシ基を表す、請求項１〜９のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｄの置換基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ヒドロキシ基から選ばれる、請求項１〜１０のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｄが、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良いピリジン環、又は、置換基を有しても良いチオフェン環を表し、該置換基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ヒドロキシ基から選ばれる、請求項１〜１１のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｄが、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良いピリジン環、又は、置換基を有しても良いチオフェン環を表し、該置換基が、ハロゲン原子を表す、請求項１〜１１のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｒ4が、水素原子を表す、請求項１〜１３のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ5が、置換基を有する場合における置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、及び、ヘテロ環基から選ばれる、請求項１〜１４のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｒ4とＲ5が結合して、置換基を有しても良いヘテロ環を形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、及び、ヘテロ環基から選ばれる、請求項１〜１４のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｒ5が、置換基を有しても良い低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表し、該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から選ばれる、請求項１〜１４のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数４〜７の脂環式炭化水素、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール環、又は、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環を形成しても良く、
Ｄは、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、又は、下記式から選ばれるヘテロアリール環を表し、
2017135472.tif 000204
（式中、aはＳとの結合位置を表し、ｂはＮとの結合位置を表す）
Ｒ4が、水素原子を表し、
Ｒ5が、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から選ばれる置換基を有しても良い炭素数２〜５のアルキル基、ヘテロアリール基、又は、環原子としてＯを含有するヘテロ環基を表し、
但し、
Ｄがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｄは、パラ位でＳとＮとに結合しており、
Ｄが、
2017135472.tif 000205
で表されるヘテロアリール環である場合、eが窒素原子を表し、
Ｒ5が環原子としてＯを含有するヘテロ環基である場合、Ｒ1とＲ2は結合してヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5がヒドロキシ基で置換された炭素数２〜５のアルキル基である場合、Ｒ5は、下記式により表される、
2017135472.tif 000206
請求項１又は２に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
下記式で表される、請求項１又は２に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000207
【請求項２０】
下記式で表される、請求項１９に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
2017135472.tif 000208
【請求項２１】
下記式で表される、請求項１９に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
2017135472.tif 000209
【請求項２２】
下記式のいずれかで表される、請求項１９に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000210
【請求項２３】
下記式のいずれかで表される、請求項２２に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000211
2017135472.tif 000212
2017135472.tif 000213
【請求項２４】
Ｂが、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はイソブチルオキシ基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩並びにこれらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として利用可能性のある化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用なα４インテグリン阻害作用を有する、経口投与可能な化合物は既に知られている。例えば、特許文献１には、下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されており、その代表的な化合物は以下の化学構造を有するものである。
2017135472.tif 000003
そして、特許文献１には、ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）及び（ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）の結果が示されている。【０００３】
さらに、特許文献２にも、Ｒ１２（Ｒ１３）Ｎ−Ｘ１−基を末端に有する下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
2017135472.tif 000004
この化合物は、特許文献１の実施例１の化合物に比べて、血清存在下でのＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン阻害活性が高いことが示されている。又、特許文献３にも、α４インテグリン阻害作用を有する化合物が開示されている。【０００４】
特許文献４（ＷＯ２００５／０７７９１５）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのＮ末端には２，６−ジクロロベンゾイル基やアミノ酸残基などが結合している。
2017135472.tif 000005
【０００５】
特許文献５（特開２００３−３２１３５８）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのＮ末端には２，６−ジクロロベンゾイル基などが結合している。
2017135472.tif 000006
【０００６】
特許文献６（ＷＯ０１／５６９９４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのＮ末端にはプロリンなどが結合している。
2017135472.tif 000007
【０００７】
特許文献７（ＷＯ２００６／１２７５８４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのＮ末端にはピリミジン環などが直接結合している。
2017135472.tif 000008
【０００８】
特許文献８（ＷＯ０１／４２２１５）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのＮ末端には２−クロロ−６−メチルベンゾイル基などが結合している。
2017135472.tif 000009
【０００９】
特許文献９（ＷＯ２０１３／１６１９０４）には下記式で表されるようなα４β７インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されている。
2017135472.tif 000010
この文献には、特定のフェニルアラニン誘導体のＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン結合阻害活性評価、及び血清存在下におけるＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験の結果が示されており、α４β１インテグリンに対しては効果が低く、α４β７インテグリンに対しては効果が高かったことが記載されている。【００１０】
特許文献１０（ＷＯ２０１５／０６４５８０）には下記式で表されるようなα４β７インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されている。
2017135472.tif 000011
この文献においても、特定のフェニルアラニン誘導体のＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン結合阻害活性評価、及び血清存在下におけるＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験の結果が示されており、α４β１インテグリンに対しては効果が低く、α４β７インテグリンに対しては効果が高かったことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ０２／１６３２９号公報
【特許文献２】ＷＯ０５／０６１４６６号公報
【特許文献３】ＷＯ０３／０７０７０９号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７７９１５号公報
【特許文献５】特開２００３−３２１３５８号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／５６９９４号公報
【特許文献７】ＷＯ２００６／１２７５８４号公報
【特許文献８】ＷＯ０１／４２２１５号公報
【特許文献９】ＷＯ２０１３／１６１９０４号公報
【特許文献１０】ＷＯ２０１５／０６４５８０号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１４  Ｄｅｃ；２０（１２）：１３９７−４００．
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、これまでに知られていない化学構造式を有し、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
特に、本発明は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性のあるα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、経口投与の可能性があるα４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、安全性のあるα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、持続性のあるα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、ヒト全血中でα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
【００１４】
本願発明者らは、様々な構造を有する化合物について、α４インテグリン阻害活性を検討した。その結果、アシルアミノ基を置換基として有するヘテロ環基又はフェニル基が結合したスルホンアミド基を有する特定の化学構造のスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が、ヒト全血中においてα４β７インテグリン阻害活性を有し、これらの化合物を用いると上記課題を解決できることを見出した。
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の事項を含んでいる。
〔１〕下記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000012
（式中、
2017135472.tif 000013
は単結合、又は、二重結合を表し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、
Ｒ3は、低級アルキル基を表し、
ｅ、ｆ、ｇ、及び、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、又は、窒素原子を表し、
Ｂは、ヒドロキシ基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、−Ｏ−ヘテロ環基、シレキセチルオキシ基、又はメドキソミルオキシ基を表し、
Ｄは、置換基を有しても良い、ベンゼン環又はヘテロアリール環を表し、
Ｒ4は、水素原子、又は、低級アルキル基を表し、
Ｒ5は、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表し、
Ｒ4とＲ5は結合して、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良い。）
〔２〕
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、
Ｒ5は、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表す、
前記〔１〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
〔３〕
2017135472.tif 000014
が二重結合を表す、前記〔１〕又は〔２〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔４〕Ｒ1及びＲ2は結合して、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及び、低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔５〕Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、該置換基は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔６〕
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、置換基を有しても良い炭素数４〜７の脂環式炭化水素、置換基を有しても良いヘテロアリール環、又は、置換基を有しても良いヘテロ環を形成しても良く、該置換基は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる、前記〔１〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔７〕Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表す、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔８〕Ｒ1とＲ2が結合して置換基を有しても良いピリジン、置換基を有しても良いシクロヘキセン、置換基を有しても良いジヒドロピラン、置換基を有しても良いテトラヒドロピリジン、又は、置換基を有しても良いイミダゾールを形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、及び、低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔９〕ｅが窒素原子を表し、ｆ、ｇ、及び、ｈが、Ｃ−Ｈを表す、前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１０〕Ｂが、ヒドロキシ基、又は、炭素数が１〜６のアルコキシ基を表す、前記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１１〕Ｄの置換基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ヒドロキシ基から選ばれる、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１２〕Ｄが、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良いピリジン環、又は、置換基を有しても良いチオフェン環を表し、該置換基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ヒドロキシ基から選ばれる、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１３〕Ｄが、置換基を有しても良いベンゼン環、置換基を有しても良いピリジン環、又は、置換基を有しても良いチオフェン環を表し、該置換基が、ハロゲン原子を表す、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１４〕Ｒ4が、水素原子を表す、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１５〕Ｒ5が、置換基を有する場合における置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、及び、ヘテロ環基から選ばれる、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１６〕Ｒ4とＲ5が結合して、置換基を有しても良いヘテロ環を形成し、該置換基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、及び、ヘテロ環基から選ばれる、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１７〕Ｒ5が、置換基を有しても良い低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、又は、置換基を有しても良いヘテロ環基を表し、該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びフェニル基から選ばれる、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１８〕Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数４〜７の脂環式炭化水素、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール環、又は、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環を形成しても良く、
Ｄは、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、又は、下記式から選ばれるヘテロアリール環を表し、
2017135472.tif 000015
（式中、aはＳとの結合位置を表し、ｂはＮとの結合位置を表す）
Ｒ4が、水素原子を表し、
Ｒ5が、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から選ばれる置換基を有しても良い炭素数２〜５のアルキル基、ヘテロアリール基、又は、環原子としてＯを含有するヘテロ環基を表し、
但し、
Ｄがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｄは、パラ位でＳとＮとに結合しており、
Ｄが、
2017135472.tif 000016
で表されるヘテロアリール環である場合、eが窒素原子を表し、
Ｒ5が環原子としてＯを含有するヘテロ環基である場合、Ｒ1とＲ2は結合してヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5がヒドロキシ基で置換された炭素数２〜５のアルキル基である場合、Ｒ5は、下記式により表される、
2017135472.tif 000017
前記〔１〕又は〔２〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔１９〕下記式で表される、前記〔１〕又は〔２〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000018
〔２０〕下記式で表される、前記〔１９〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
2017135472.tif 000019
〔２１〕下記式で表される、前記〔１９〕に記載されたスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。
2017135472.tif 000020
〔２２〕下記式のいずれかで表される、前記〔１９〕に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000021
〔２３〕
下記式のいずれかで表される、前記〔２２〕に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
2017135472.tif 000022
2017135472.tif 000023
2017135472.tif 000024
〔２４〕Ｂが、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はイソブチルオキシ基である、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩。
〔２５〕前記〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
〔２６〕前記〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
〔２７〕前記〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩を含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【００１６】
本発明によれば、これまでに知れていない化学構造式を有し、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
特に、本発明によれば、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性のあるα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
本発明によれば、又、経口投与の可能性があるα４インテグリン阻害作用を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、安全性のあるα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、持続性のあるα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、ヒトの血液中でα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物を含有する医薬が提供される。
本発明によれば、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤が提供される。
本発明によれば、又、α４インテグリン阻害剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換又は無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、アリール基、ヘテロ環基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環低級アルキル基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アシルオキシ基、及び低級アシルアミノ基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書において「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖又は環状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。
【００１９】
「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基、プロペニル基である。
「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基等が挙げられ、好ましくは、エチニル基、プロピニル基である。
【００２０】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
【００２１】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖、又は、環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、及び、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基である。
【００２２】
「低級アルコキシメチル基」とは、前述の「低級アルコキシ基」で一置換、もしくは、それ以上置換されたメチル基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基である。
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【００２３】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。
【００２４】
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換、もしくは、それ以上されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、及び、メチルエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
【００２５】
「低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換、もしくは、二置換されたアミノ基で置換された低級アルキル基を示す。例えばメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基等が挙げられ、好ましくは、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基である。
【００２６】
「脂環式炭化水素」とは、炭素原子と水素原子で構成される環状構造を示し、すべて単結合で形成されるシクロアルカン、及び、二重結合を含んでも良いシクロアルケンなどがある。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン等が挙げられ、好ましくはシクロヘキサン、シクロヘキセンである。
【００２７】
「ヘテロアリール環」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の芳香環を示す。例えば。ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、イソインドール環、ベンズオキサゾール環、ベンズイソキザゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、プテリジン環等が挙げられ、好ましくは、ピリジン環、ピリミジン環である。
【００２８】
「ヘテロ環」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の単環〜２環式へテロ環を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキソラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環、チアゾリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロピリミジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、インドリン環、イソインドリン環、クロマン環、イソクロマン環、アザインドリン環、ピペリジノン環、イミダゾオキサジン環、イミダゾチアゾリン環、ピリミドン環、ヒダントイン環、キヌクリジン環等が挙げられ、好ましくは、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環である。
【００２９】
「ヘテロアリール基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の芳香環基を示す。例えば。ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基である。
【００３０】
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の単環〜２環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チアゾリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピリミジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アザインドリル基、ピペリジノニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ピリミドニル基、ヒダントイニル基、キヌクリジニル基等が挙げられ、好ましくは、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジノニル基、ヒダントイニル基である。
【００３１】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、水素原子、又は、低級アルキル基がより好ましく、水素原子、及び、メチル基が特に好ましい。あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2が結合して形成する環は、ピリジン、シクロヘキセン、ジヒドロピラン、及び、テトラヒドロピリジンが好ましく、シクロヘキセン、ジヒドロピラン、及び、テトラヒドロピリジンがより好ましく、ジヒドロピラン、及び、テトラヒドロピリジンが特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ3は、低級アルキル基が好ましく、イソプロピル基、メチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、ｅ、ｆ、ｇ、及びｈは、Ｃ−Ｈ、又は、窒素原子が好ましく、いずれかひとつが窒素原子であることがより好ましく、ｅ又はｆが窒素原子であることが特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｂは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基が好ましく、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基がより好ましく、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブチルオキシ基が特に好ましく、イソブチルオキシ基が最も好ましい。或いは、Ｂは、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基がより好ましく、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｄは、置換基を有しても良いベンゼン環、又は、置換基を有しても良いヘテロアリール環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｄの置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｄがベンゼン環を表す場合、Ｄに結合したアミノスルホニル基とアミノカルボニル基の置換位置はパラ位又はメタ位が好ましく、パラ位が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ5は、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基が好ましく、置換基を有しても良い低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いヘテロアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、シクロプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミド基、ピリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基が更に好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ5の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基が好ましく、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ5が結合して形成する環は、置換基を有しても良いヘテロ環が好ましく、ピリミドン、ヒダントインが特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ5が結合して形成する環の置換基は、低級アルキル基、ヘテロ環基が好ましく、メチル基、テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。
【００３２】
また、一般式（Ｉ）において、
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は、ヒドロキシ低級アルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は結合して、低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数４〜７の脂環式炭化水素、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール環、又は、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環を形成しても良く、
Ｄは、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、又は、下記式から選ばれるヘテロアリール環を表し、
2017135472.tif 000025
（式中、ａはＳとの結合位置を表し、ｂはＮとの結合位置を表す）
Ｒ4が、水素原子を表し、
Ｒ5が、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から選ばれる置換基を有しても良い炭素数２〜５のアルキル基、ヘテロアリール基、又は、環原子としてＯを含有するヘテロ環基を表し、
但し、
Ｄがハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｄは、パラ位でＳとＮとに結合しており、
Ｄが、
2017135472.tif 000026
で表されるヘテロアリール環である場合、ｅが窒素原子を表し、
Ｒ5が環原子としてＯを含有するヘテロ環基である場合、Ｒ1とＲ2は結合してヘテロアリール環を形成し、
Ｒ5がヒドロキシ基で置換された炭素数２〜５のアルキル基である場合、Ｒ5は、下記式により表される、
2017135472.tif 000027
化合物であることが、特に好ましい。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【００３４】
本発明化合物は一般式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいてもよい。
本発明化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの形態を包含する。本発明化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で示される化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で示される化合物に変化する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、実施例の化合物に例示されるがこれらに限られない。例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２一オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシを有する場合、そのプロドラッグとしては、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシルが、メチルエステル化、エチルエステル化、ノルマルプロピルエステル化、フェニルエステル化、イソプルピルエステル化、イソブチルエステル化、シクロブチルエステル化、シクロペンチルエステル化、シクロヘキシルエステル化、シクロヘプチルエステル化、シクロブチルメチルエステル化、シクロヘキシルメチルエステル化、ノルマルヘキシルエステル化、ｓｅｃ−ブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）メチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２一オキソ−１，３−ジオキソレン−４一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等が挙げられる。特に、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該カルボキシ基が、炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基によってエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって一般式（Ｉ）で示される化合物から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００３５】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、2Ｈ，3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，15Ｎ，17Ｏ，18Ｏ，31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ，18Ｆ，36Ｃｌ等が含まれる。特に、3Ｈや14Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤に利用できる可能性がある。そのような炎症性疾患としては、例えば、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶、及び/又はヒト免疫不全ウイルス感染症（非特許文献１参照）が挙げられる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いるのがよい。
【００３８】
一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体によれば、Ｄの置換基としてアシルアミノ基が設けられている。このような構造を採用することにより、ヒト全血中においてα４β７インテグリン阻害活性を得ることができる。加えて、本発明のスルホンアミド誘導体は、門脈へ移行し、循環血中の暴露量が増えるため、効果が得られる。この観点からもα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤として利用可能性がある。
更に、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体では、フェニルアラニン部分のフェニルの２位と５位が、フッ素原子により置換されている。これにより、α４β１インテグリンに対しては効果が低く、α４β７インテグリンに対して高い阻害活性を得ることができる。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（Ｍ−Ｉ）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体と、一般式（Ｍ−ＩＩ）で示される末端にアミノ基を有する中間体とをアミド化反応に付して製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、（１）縮合剤を用いる方法、（２）酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
【００４０】
（１）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミン又はその塩とを例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、又は、非存在下で、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の縮合補助剤の存在下、又は、非存在下で、例えば、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又は（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
【００４１】
（２）酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えば、ジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、又は、無溶媒で例えば、ＤＭＦ等の触媒の存在下、又は、非存在下で、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル又は臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えば、ジクロロメタン、又は、ＴＨＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジンやトリエチルアミン、又は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でアミン、又は、その塩と反応させることにより行われる。
2017135472.tif 000028
このうち、一般式（Ｍ−Ｉ）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体は、例えば、下記の方法により製造することができる。
【００４２】
本発明の化合物である一般式（Ｍ−Ｉ）で表される末端にカルボキシル基を有する中間体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（Ｉ）における定義と同様である。
一般式（Ｍ−Ｉ）において、Ｄが、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有しても良いフェニル基、又は、ヘテロアリール基であり、Ｒ4が、水素原子である末端にカルボキシル基を有する中間体（Ｓ７）は、例えば、以下に記載する方法（製造方法Ａ）等を用いることで合成することができる。
【００４３】
＜製造方法Ａ＞
2017135472.tif 000029
式中、Ｄ1は、上述のＤで表される置換基、又は、例えば、脱保護等の操作によりＤに容易に変換できる置換基を表し、式中Ｒ21は、例えば、低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
スルホニルクロリド誘導体（Ｓ１）とアニリン誘導体（Ｓ２）とを、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（Ｓ３）を合成できる。得られたスルホンアミド誘導体（Ｓ３）は、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、又はラネーニッケル等の金属触媒を用いた接触還元反応、又は酸性条件下（例えば、塩酸、酢酸、又は塩化アンモニウム等）、例えば、亜鉛等の金属を作用させることで、アミン誘導体（Ｓ４）を合成することができる。得られたアミン誘導体（Ｓ４）とカルボン酸誘導体（Ｓ５）とを、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、又は、非存在下で、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ又はＨＯＳｕ等の縮合補助剤の存在下、又は、非存在下で、例えばＷＳＣ、ＤＣＣ又はＨＡＴＵ等の縮合剤を用いて反応させることにより、対応するアミド誘導体（Ｓ６）へと誘導することができる。続いて、アミド誘導体（Ｓ６）を、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール又はエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解や、例えば、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解等を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ７）を製造することができる。
【００４４】
一般式（Ｍ−Ｉ）において、Ｄが、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び、ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有しても良いフェニル基、又は、ヘテロアリール基である末端にカルボキシル基を有する中間体（Ｓ７）は、例えば、以下に記載する方法（製造方法Ｂ、又はＣ）等を用いることで合成することができる。
【００４５】
＜製造方法Ｂ＞
2017135472.tif 000030
式中Ｄ1は、上述のＤで表される置換基、又は、例えば、脱保護等の操作によりＤに容易に変換できる置換基を表し、式中Ｒ21は、例えば、低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表し、式中Ｘ1は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。
スルホニルクロリド誘導体（Ｓ８）とアニリン誘導体（Ｓ２）とを、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（Ｓ９）を合成できる。得られたスルホンアミド誘導体（Ｓ９）と例えば、ビス（ピナコラート）ジボラン等のボラン誘導体とを、例えば、ＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導し、続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えば、アセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、又は酢酸アンモニウム、及び、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを脱保護し、対応するボロン酸誘導体（Ｓ１０）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（Ｓ１０）とアミド誘導体（Ｓ１１）とを、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、又はトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことで、化合物（Ｓ６）を合成することができる。続いて、化合物（Ｓ６）を、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール又はエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解や、例えば、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解等を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ７）を製造することができる。
【００４６】
＜製造方法Ｃ＞
2017135472.tif 000031
式中Ｄ1は、上述のＤで表される置換基、又は、例えば、脱保護等の操作によりＤに容易に変換できる置換基を表し、式中Ｒ21は、例えば、低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表し、式中Ｘ1は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。
ハロゲン化アリール誘導体（Ｓ９）とアミド誘導体（Ｓ１１）とを、例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、又はＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の塩基存在下、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことにより、化合物（Ｓ６）を合成することができる。続いて、化合物（Ｓ６）を、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール又はエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解や、例えば、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解等を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ７）を製造することができる。
【００４７】
本発明の化合物である一般式（Ｍ−ＩＩ）で表される末端にアミノ基を有する中間体（Ｓ１６）は、例えば、以下に示した製造方法（製造方法Ｄ、Ｅ、及び、Ｆ）等を用いることで合成することができる。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（Ｉ）における定義と同様である。
【００４８】
＜製造方法Ｄ＞
2017135472.tif 000032
式中Ｒ31は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば、脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中Ｘ3は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、式中Ｂ1は、脱保護等の操作により、Ｂに容易に変換できる置換基を表す。
ハロゲン化アリール誘導体（Ｓ１２）と例えば、ビス（ピナコラート）ジボラン等のボラン誘導体とを、例えば、ＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導し、続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えば、アセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、又は酢酸アンモニウム、及び、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを脱保護し、対応するボロン酸誘導体（Ｓ１３）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（Ｓ１３）とウラシル誘導体（Ｓ１４）とを、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ピリジン、又はトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことで、アミノ酸誘導体（Ｓ１５）を合成することができる。続いて、アミノ酸誘導体（Ｓ１４）を、例えば、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解、又は加水素分解等の脱保護を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ１６）を製造することができる。
【００４９】
＜製造方法Ｅ＞
2017135472.tif 000033
式中Ｒ31は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば、脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中Ｒ32およびＲ33は、それぞれ独立して、例えば、低級アルキル基、又は置換基を有しても良いベンゼン環等の一般的なエステルの置換基を表し、式中Ｂ1は、脱保護等の操作により、Ｂに容易に変換できる置換基を表す。
ニトロ誘導体（Ｓ１７）を、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、又はラネーニッケル等の金属触媒を用いた接触還元反応、又は酸性条件下（例えば、塩酸、酢酸、又は塩化アンモニウム等）、例えば、亜鉛等の金属を作用させることで、アニリン誘導体（Ｓ１８）を合成することができる。得られたアニリン誘導体（Ｓ１８）とカルバメート誘導体（Ｓ１９）とを、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、又はＤＢＵ等の塩基を用いて反応させることにより、アミノ酸誘導体（Ｓ１５）を合成することができる。続いて、アミノ酸誘導体（Ｓ１５）を、例えば、塩酸やトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解、又は加水素分解等の脱保護を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ１６）を製造することができる。
【００５０】
＜製造方法Ｆ＞
2017135472.tif 000034
式中Ｒ31は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば、脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、それぞれ独立して、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、式中Ｂ1は、脱保護等の操作により、Ｂに容易に変換できる置換基を表す。
ハロゲン化アリール誘導体（Ｓ２０）とウラシル誘導体（Ｓ１４）とを、例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、又はＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＤＢＵ等の塩基存在下、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）等の金属触媒を用いてカップリング反応を行うことにより、化合物（Ｓ２１）を合成することができる。得られた化合物（Ｓ２１）とハロゲン化物（Ｓ２２）とを、例えば、ＤＭＦ等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、ヨウ素等によって活性化させた亜鉛粉末存在下、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の金属触媒と例えば、２−ジシクロヘキシル−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）等の有機合成で一般的に用いられる配位子を用いて、根岸カップリング反応を行うことにより、アミノ酸誘導体（Ｓ１５）を合成することができる。続いて、アミノ酸誘導体（Ｓ１５）を、例えば、塩酸、又はトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解、又は加水素分解等の脱保護を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（Ｓ１６）を製造することができる。
【００５１】
以下の合成例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明は合成例、実施例、試験例により限定されるものではなく本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である
【００５２】
共通中間体であるｍｅｔｈｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅは、特許文献（ＷＯ２０１３／１６１９０４）に記載の方法にて合成することができる。
2017135472.tif 000035
【００５３】
実施例化合物の合成に使用される中間体の合成例を以下に示す。
［合成例１］
４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000036
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  ２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000037
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅ（３．０ｇ，１６．０ｍｍоｌ）のピリジン溶液（３０ｍｌ）に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８．９ｇ，４０．１ｍｍоｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルを用いてスラリー洗浄することにより、４−［ビス［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ］−２，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１１．６ｇ）を得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（８．４ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、０．５Ｍ  の塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（７／３）でスラリー洗浄することにより、表題化合物を得た（５．３ｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 373 [M+H]+ 
（工程２）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−［（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000038
（工程１）で得られた化合物（２．４ｇ，６．４ｍｍоｌ）の酢酸エチル懸濁液（１０．５ｍＬ）に、１０％のパラジウムカーボン（０．４ｇ）、及びメタノール（２．０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。セライトろ過し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物を得た（１．９ｇ，８４％）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 343 [M+H]+ 
（工程３）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000039
（工程２）で得られた化合物（１．９ｇ，５．４ｍｍоｌ）のジクロロメタン懸濁液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１２ｍｍоｌ）、ピバル酸クロリド（０．７０ｍＬ，５．７ｍｍоｌ）を順次加え，室温で１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アセトニトリルでスラリー洗浄することにより、表題化合物を得た（２．１ｇ，９１％）。
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
（工程４）
４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000040
（工程３）で得られた化合物（２．１ｇ，４．９ｍｍоｌ）を１，４−ジオキサン溶液（３６ｍＬ）に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。１Ｍの塩酸で中和し、減圧下濃縮した後、酢酸エチル、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（７／３）でスラリー洗浄することにより、表題化合物を得た（１．８ｇ，８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 1.22 (s, 8H) ; MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
【００５４】
［合成例２］、［合成例３］、［合成例５］、［合成例６］、［合成例８］〜［合成例１０］、［合成例１２］、［合成例１３］、及び［合成例１５］の化合物は、［合成例１］の（工程２）で得られた化合物と対応するカルボン酸、又は酸クロリドとを、縮合させることにより、［合成例１］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００５５】
［合成例２］
４−［（４−ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000041
MS (ESI) m/z 371 [M+H]+
［合成例３］
４−［［４−（２−ｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000042
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
【００５６】
［合成例４］
４−［［４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000043
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−［［４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000044
［合成例１］の（工程１）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９８μｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２４μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１５ｍｇ，１０％）。MS (ESI) m/z 442 [M+H]+ 
（工程２）
４−［［４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000045
（工程１）で得られた化合物（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０４μｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物を得た（９．５ｍｇ，６５％）。
MS (ESI) m/z 428 [M+H]+ 
【００５７】
［合成例５］
４−［［４−［（１−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000046
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
［合成例６］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000047
MS (ESI) m/z 434 [M+H]+
【００５８】
［合成例７］、［合成例１１］、［合成例１４］、［合成例１９］、［合成例２０］、及び［合成例２１］の化合物は、［合成例１］の（工程１）において、Ｍｅｔｈｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅに対して、対応するニトロアリールスルホニルクロリド試薬を作用させることにより、［合成例１］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００５９】
［合成例７］
４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000048
MS (ESI) m/z 431 [M+H]+
［合成例８］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000049
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+
【００６０】
［合成例９］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−［（１−ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000050
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
［合成例１０］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000051
MS (ESI) m/z 429 [M+H]+
【００６１】
［合成例１１］
４−［［５−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000052
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+
［合成例１２］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−［［１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000053
MS (ESI) m/z 465 [M+H]+
【００６２】
［合成例１３］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−［（１−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000054
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
［合成例１４］
４−［［６−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000055
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+
［合成例１５］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−［（１−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000056
MS (ESI) m/z 473 [M+H]+
【００６３】
［合成例１６］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（２−ｏｘｏ−４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｙｌ−１−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000057
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−［［４−（４−ｂｒｏｍｏ−２−ｏｘｏ−１−ｐｙｒｉｄｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１，５−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000058
４−ｂｒｏｍｏ−１Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ（５０ｍｇ，０．２９ｍｍоｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、特許文献（ＷＯ２０１５／０６４５８０）に製法が記載されている、［４−［（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆａｍｏｙｌ］−１−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ］ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（０．１１ｇ，０．３０ｍｍоｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５２ｍｇ，０．２９ｍｍоｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ）を順次加え、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（３３ｍｇ，２３％）。
MS (ESI) m/z 499 [M+H]+
（工程２）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−［［４−［４−（３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）−２−ｏｘｏ−１−ｐｙｒｉｄｙｌ］−４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１，５−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000059
（工程１）で得られた化合物（３３ｍｇ，０．０６６ｍｍоｌ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍｌ）に、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。２−（３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）−４，４，５，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ（２１ｍｇ，０．１０ｍｍоｌ）、及びビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ，０．００３２ｍｍоｌ）を順次加え、マイクロウェーブ装置（１３０℃，１０分間）にて反応を行った。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（２７ｍｇ，８２％）。
MS (ESI) m/z 503 [M+H]+
（工程３）
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（２−ｏｘｏ−４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｙｌ−１−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000060
（工程２）で得られた化合物（２７ｍｇ，０．０５４ｍｍоｌ）のメタノール溶液（３．０ｍｌ）に、１０％のパラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解させた。４Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。１Ｍの塩酸で中和し、減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（１３ｍｇ，５０％）。
MS (ESI) m/z 491 [M+H]+
【００６４】
［合成例１７］、及び［合成例１８］の化合物は、［合成例１６］の（工程１）において、Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ、又は１，５，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄａｎｔｏｉｎを作用させることにより、［合成例１６］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００６５】
［合成例１７］
４−［［４−［２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000061
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
［合成例１８］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（３，４，４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，５−ｄｉｏｘｏ−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000062
MS (ESI) m/z 454 [M+H]+
［合成例１９］
４−［［３−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000063
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
［合成例２０］
４−［［５−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｔｈｉｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000064
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
［合成例２１］
４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｔｈｉｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000065
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
【００６６】
［合成例２２］、［合成例２６］、［合成例２８］、［合成例２９］、［合成例３２］、［合成例３３］及び［合成例３６］の化合物は、特許文献（ＷＯ２０１３／１６１９０４）に記載の方法にて合成することができる。
【００６７】
［合成例２２］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000066
【００６８】
［合成例２３］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000067
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［４−（５，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000068
特許文献（ＷＯ２０１３／１６１９０４）に製法が記載されている［４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（９．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、酢酸銅（５．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルウラシル（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）を順次加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（０．８３ｇ，７％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 418[M+H]+
（工程２）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［４−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000069
（工程１）で得られた化合物（０．８３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、炭酸カリウム（０．８５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．４ｍｌ）を順次加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（２０ｍｌ）、及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（０．６４ｇ，７５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 432[M+H]+
（工程３）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000070
（工程２）で得られた化合物（０．６４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を４Ｍの塩酸／酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分撹拌した後、固体をろ取することにより、表題化合物の塩酸塩を得た（０．４６ｇ，９３％）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).; MS (ESI) m/z 332[M+H]+
【００６９】
［合成例２４］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（１，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000071
（工程１）
Ｅｔｈｙｌ  １−ｂｅｎｚｙｌ−５−［（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000072
Ｅｔｈｙｌ  １−ｂｅｎｚｙｌ−３−ｏｘｏ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの塩酸塩（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に、酢酸アンモニウム（５．２ｇ，６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと飽和重層水を加えた。ジクロロメタンにて２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（０．６ｍｌ）を加え、氷冷下、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物を得た（０．４９ｇ，１６％）。
（工程２）
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−３−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000073
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、炭酸カリウム（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（２．０ｍｌ）を順次加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶液（１：１）で３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をメタノール（４０ｍｌ）と水（４．０ｍｌ）に溶解させた。亜鉛粉末（３．５ｇ，５４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．５２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて１時間３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
（工程３）
ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−３−［４−（７−ｂｅｎｚｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−１，５，６，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000074
（工程１）で得られた化合物（０．４９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に、（工程２）で得られた化合物（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．４２ｍｌ）を順次加え、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（０．４０ｇ，５１％）。
（工程４）
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−３−［４−（７−ｂｅｎｚｙｌ−１，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｉｕｍ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000075
（工程３）で得られた化合物（０．４０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．５ｍｌ）に、炭酸カリウム（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．２２ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、（工程２）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（０．３０ｇ，７１％）。
（工程５）
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（１，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000076
（工程４）で得られた化合物（０．３０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（５．０ｍｌ）に、１０％パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した後、残渣を１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）とイソプロピルアルコール（１．０ｍｌ）に溶解させた。４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した後、減圧濃縮することにより、表題化合物の塩酸塩を得た（０．１５ｇ，７４％）。
MS (ESI) m/z 401 [M+H]+
【００７０】
［合成例２５］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000077
（工程１）
Ｅｔｈｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000078
Ｅｔｈｙｌ  ４−ｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０．５４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、酢酸アンモニウム（２．４ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと飽和重層水を加えた。ジクロロメタンにて２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（０．４９ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
（工程２）
１，５，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000079
（工程１）で得られた化合物（０．４９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６．０ｍｌ）に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．７４ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。固体をろ取し、８Ｍのアンモニア／メタノール溶液（５．０ｍｌ）に懸濁させた。７０℃にて１８時間撹拌し、固体をろ取することにより、表題化合物を得た（０．３０ｇ，５７％）。
（工程３）
３−（５−ｂｒｏｍｏ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−１，５，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000080
（工程２）で得られた化合物（０．５３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０．０ｍｌ）に、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．９３ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトろ過した後、減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（０．２６ｇ，２６％）。
（工程４）
３−（５−ｂｒｏｍｏ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000081
（工程３）で得られた化合物（０．２６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．２５ｍｌ）を順次加え、室温にて５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（０．２０ｇ，７４％）。
（工程５）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000082
亜鉛粉末（０．１２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁させ、ヨウ素（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間撹拌した。ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｉｏｄｏ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（０．２３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間撹拌した。
別の容器に、（工程４）で得られた化合物（０．２０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間撹拌した。この混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、脱気とアルゴン置換操作を３回行った後、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（０．１２ｇ，４５％）。
（工程６）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000083
（工程５）で得られた化合物（０．１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）に溶解させた。４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した後、減圧濃縮することにより、表題化合物の塩酸塩を得た（０．１０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。MS (ESI) m/z 361 [M+H]+
【００７１】
［合成例２６］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000084
【００７２】
［合成例２７］、［合成例３１］、及び［合成例４０］の化合物は、［合成例２５］の（工程１）において、対応する１，２−ケトエステル試薬を用いることで、［合成例２５］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００７３】
［合成例２７］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000085
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
［合成例２８］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000086
［合成例２９］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000087
【００７４】
［合成例３０］の化合物は、［合成例２５］の（工程１）において、ｅｔｈｙｌ  ３−ｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを用いることで、［合成例２５］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００７５】
［合成例３０］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000088
MS (ESI) m/z 361 [M+H]+
【００７６】
［合成例３１］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−６，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000089
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
［合成例３２］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000090
［合成例３３］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000091
【００７７】
［合成例３４］の化合物は、［合成例２５］の（工程３）において、６−メチルウラシル、又は５，６−ジメチルウラシルを用いることにより、［合成例２５］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００７８】
［合成例３４］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000092
MS (ESI) m/z 333 [M+H]+
【００７９】
［合成例３５］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000093
（工程１）
３−（５−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000094
６−メチルウラシル（０．４０ｇ, ３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、５−ブロモ２−ヨードピリジン（１．１ｇ, ３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３０ｇ, １．６ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．９３ｍｌ, ６．４ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトろ過した後、減圧濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（０．２３ｇ, ２６％）。
MS (ESI) m/z 282 [M+H]+
(工程２)
３−（５−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−１,６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２,４（１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000095
(工程１)で得られた化合物（０．２３ｇ, ０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、炭酸カリウム（０．３３ｇ, ２．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．２５ｍｌ）を順次加え、室温にて５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を（工程１）と同様の方法（逆相ＨＰＬＣ分取）にて精製することにより、表題化合物を得た（０．１８ｇ, ７４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 296 [M+H]+
(工程３)
Ｍｅｔｈｙｌ （２S）−２−（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−３−（６−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２,６−ｄｉｏｘｏ−３,６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１（２Ｈ）−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000096
亜鉛粉末（０．１２ｇ, １．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁させ、ヨウ素（３４ｍｇ, ０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間撹拌した。Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｉｏｄｏ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（０．２３ｇ, ０．７０ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（３４ｍｇ, ０．１３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間撹拌した。
別の容器に、（工程２）で得られた化合物（０．１８ｇ, ０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ, ０．０１５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｍｇ, ０．０５８ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間撹拌した。この混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、脱気とアルゴン置換操作を３回行った後、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣を（工程１）と同様の方法（逆相ＨＰＬＣ分取）にて精製することにより、表題化合物を得た（０．１１ｇ, ４３％）。
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
(工程４)
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000097
（工程３）で得られた化合物（０．１１ｇ, ０．２６ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）に溶解させた。４Ｍの塩酸／１，４-ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した後、減圧濃縮することにより、表題化合物の塩酸塩を得た（０．１０ｇ, quant.）。
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+
【００８０】
［合成例３６］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000098
［合成例３７］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000099
（工程１）
Ｅｔｈｙｌ  ２−［（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000100
Ｅｔｈｙｌ  ２−ｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．５ｍＬ，８．８２３ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解した。その溶液に酢酸アンモニウム（６．８０ｇ，８８．２３ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１４時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧除去後、残渣に酢酸エチルを加えて有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、残渣をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解した。その溶液にピリジン（０．８６ｍＬ，１０．６５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ（１．８７９ｇ，９．３２２ｍｍｏｌ）を加えて徐々に室温に戻しながら１４時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧除去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，  ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製することで表題化合物を淡黄色固体として得た（２．７２ｇ，９４．０％）。
MS (ESI) m/z 335[M+H]+ 
(工程２)
３−（６−ｂｒｏｍｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000101
（工程１）で得られた化合物（１．４７ｇ，４．４０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、６−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅ（０．７９５ｇ，４．６２１ｍｍｏｌ）と１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（１．３１ｍＬ，８．８０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧除去後、得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物を得た（７１９ｍｇ，３０．２％）。
MS (ESI) m/z 322[M+H]+
(工程３)
３−（６−ｂｒｏｍｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000102
（工程２）で得られた化合物（７１９ｍｇ，２．２３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７７０ｍｇ，５．５８０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２０７ｕＬ，３．３４８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧除去することで残渣を得た。得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物（２６９ｍｇ，３５．９％）を得た。
MS (ESI) m/z 336[M+H]+
（工程４）
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000103
亜鉛粉末（１５７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁させ、ヨウ素（４６．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間撹拌した。Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｉｏｄｏ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（２６９ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（４６．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間撹拌した。
別の容器に、（工程３）で得られた化合物（２５６ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３２．９ｍｇ，０．０８０１ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間撹拌した。この混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、脱気とアルゴン置換操作を３回行った後、６０℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）、及びジクロロメタン（２５ｍｌ）を加えた。セライトろ過し、ジクロロメタンにて２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（２２３ｍｇ、５７．３％）。
MS (ESI) m/z 487[M+H]+
（工程５）
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ塩酸塩の合成
2017135472.tif 000104
（工程４）で得られた化合物（２２３ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した。その溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．２ｍＬ）を加えて、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、凍結乾燥することで表題化合物（２１９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
MS (ESI) m/z 387[M+H]+
【００８１】
［合成例３８］の化合物は、［合成例２３］の（工程２）において、２−ヨードプロパンを作用させることで、［合成例２３］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
［合成例３８］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000105
MS (ESI) m/z 360 [M+H]+
【００８２】
［合成例３９］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−［５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000106
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［４−（５−（ヒドロキシメチル）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000107
特許文献（ＷＯ２０１３／１６１９０４）に製法が記載されている［４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍｌ）に、酢酸銅（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０８ｍｌ）を順次加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した後、得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物を得た（６９ｍｇ，３３．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 434[M+H]+
（工程２）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［４−｛５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000108
（工程１）で得られた化合物（６９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．０１２ｍｌ）を順次加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物を得た（３４ｍｇ，４７．５％）。
MS (ESI) m/z 448[M+H]+
（工程３）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［４−［５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000109
（工程２）で得られた化合物（１４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
MS (ESI) m/z 348[M+H]+
【００８３】
［合成例４０］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−３−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000110
MS (ESI) m/z 359[M+H]+
【００８４】
［合成例４１］
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ
2017135472.tif 000111
（工程１）
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−ｂｅｎｚｏｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000112
ウラシル（５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにてスラリー洗浄した。得られた固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、ベンゾイルクロリド（５．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンにて２回抽出し、有機層を０．５Ｍの塩酸、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルにてスラリー洗浄することにより、表題化合物を得た（９．４ｇ，６６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 5.98 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.6 Hz, 9H) ; MS (ESI) m/z 317[M+H]+
（工程２）
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000113
（工程１）で得られた化合物（９．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（８．０ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（４．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（２．８ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。固体をろ取することにより、表題化合物を得た（７．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 5.81 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 231[M+H]+.
（工程３）
１−ｍｅｔｈｙｌｕｒａｃｉｌの合成
2017135472.tif 000114
（工程２）で得られた化合物（７．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）に、８Ｍのアンモニア／メタノール溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。固体をろ取した後（一番晶）、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにてスラリー洗浄し（二番晶）、得られた固体を集めることにより、表題化合物を得た（４．２ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 127[M+H]+.
（工程４）
３−（５−ｂｒｏｍｏ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ、及び３−（５−ｉｏｄｏ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅの混合物の合成
2017135472.tif 000115
（工程３）で得られた化合物（０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（０．７４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を順次加え、１４０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）、及びジクロロメタン（２５ｍｌ）を加えた。セライトろ過し、ジクロロメタンにて２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の混合物（１：１）を得た（０．２９ｇ）。
（工程５）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000116
亜鉛粉末（９６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に懸濁させ、ヨウ素（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間撹拌した。ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｉｏｄｏ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（０．１９ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間撹拌した。
別の容器に、（工程４）で得られた混合物（０．２９ｇ）を入れ、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間撹拌した。この混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、脱気とアルゴン置換操作を３回行った後、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）、及びジクロロメタン（２５ｍｌ）を加えた。セライトろ過し、ジクロロメタンにて２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（０．２１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.1, 10.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 405[M+H]+.
（工程６）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000117
（工程５）で得られた化合物（０．２１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）に溶解させた。４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した後、減圧濃縮することにより、表題化合物の塩酸塩を得た（０．１８ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
MS (ESI) m/z 305[M+H]+.
【００８５】
［合成例４２］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ  ＴＦＡ  ｓａｌｔ
2017135472.tif 000118
（工程１）
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−ｂｅｎｚｏｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−１（２Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000119
[合成例４０]の（工程１）と同様にして、チミンから誘導したｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ５−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−１（２Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（３．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、ベンゾイルクロリド（２．３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルにてスラリー洗浄することにより、表題化合物を得た
MS (ESI) m/z 331[M+H]+
（工程２）
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−１，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000120
（工程１）で得られた化合物に、４Ｍ塩酸／1，4-ジオキサン溶液（１５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、室温にて撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液にてスラリー洗浄することにより白色固体（２．８７ｇ）を得た。得られた固体をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（１．６ｍｌ，２５．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて撹拌した。反応溶液を減圧留去し、水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
MS (ESI) m/z 245[M+H]+.
（工程３）
１−ｍｅｔｈｙｌ−ｔｈｙｍｉｎｅの合成
2017135472.tif 000121
（工程２）で得られた化合物に、８Ｍのアンモニア／メタノール溶液（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）を加え、室温にて撹拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣をメタノールにてスラリー洗浄し、表題化合物を得た（１．２５ｇ）。
MS (ESI) m/z 141[M+H]+.
（工程４）
３−（５−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｙｌ）−１，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅの合成
2017135472.tif 000122
（工程３）で得られた化合物（７１２ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１．４４ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９６７ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７１ｍｌ，５．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、１４０℃にて一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水、及びジクロロメタンを加えた。セライトろ過し、ジクロロメタンにて２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の混合物を得た（３５０ｍｇ，２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 296[M+H]+.
（工程５）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−［６−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000123
亜鉛粉末（２３２ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、ヨウ素（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間撹拌した。ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｉｏｄｏ−ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（４２２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間撹拌した。
別の容器に、（工程４）で得られた化合物（３５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間撹拌した。この混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、脱気とアルゴン置換操作を３回行った後、６０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）、及びジクロロメタン（２５ｍｌ）を加えた。セライトろ過し、ジクロロメタンにて２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（４０４ｍｇ，７７％）。
MS (ESI) m/z 447[M+H]+.
（工程６）Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−［６−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ  ＴＦＡ  ｓａｌｔの合成
2017135472.tif 000124
（工程５）で得られた化合物（９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、水を加えて凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（９６ｍｇ，８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 3H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 347[M+H]+.
【００８６】
［合成例４３］
４-（（４-（４，４-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ-２-ｙｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000125
（工程１）
４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ−２−ｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000126
３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｕｔｙｎｅ（５．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２９ｍｌ，７３．８ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）を窒素雰囲気下−６５℃で滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。濃硫酸で乾燥した二酸化炭素ガスを２０分間バブリングした後、反応溶液をゆっくりと室温まで昇温した。水（３０ｍｌ）を加えて反応を停止させた後、１０％塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗精製物を得た（９．５ｇ）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (br, s, 1H), 1.26 (s, 9H).
（工程２）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−（（４−（４，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ−２−ｙｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000127
（工程１）で得られた化合物（７４ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）と[合成例１]の（工程２）で得られた化合物（２００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（２６７ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１ｍｌ）を順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（１５７ｍｇ，８７％）。
（工程３）
４-（（４-（４，４-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ-２-ｙｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000128
（工程２）で得られた化合物（１５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（４４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、１Ｍの塩酸でｐＨ＝３〜４に調整し、白色個体をろ別して表題化合物を得た（１３２ｍｇ，８７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (br, s, 1H), 10.96-10.86 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 4H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 1.25 (m, 9H); MS (ESI) m/z 437[M+H]+.
【００８７】
［合成例４４］
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000129
（工程１）
６−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅの合成
2017135472.tif 000130
硫酸ナトリウム（７４．６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）とクロロ硫酸（４５．１ｍｌ，６７８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５４ｍｌ）溶液に６−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ（３．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０２ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応溶液をゆっくりと水に注いで、撹拌した後、固体をろ過、乾燥して表題化合物の粗生成物を得た（１３ｇ，６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, s 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (q, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
（工程２）
Ｎ−（４−ｂｒｏｍｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅの合成
2017135472.tif 000131
（工程１）で得られた粗生成物（１１．０ｇ）と４−ｂｒｏｍｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（８．７６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１１０ｍｌ）溶液を０℃で３０分撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（１．５ｇ，８．３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.37 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 430[M-H]-.
（工程３）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−（（６−ａｍｉｎｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000132
（工程２）で得られた化合物（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３１３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１，１‘−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ （１．１５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０３ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）とメタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、一酸化炭素雰囲気下１００℃、４Ｍｐａで一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝２０：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（２００ｍｇ，１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z 380[M-H]-.
（工程４）
Ｍｅｔｈｙｌ  ２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000133
（工程３）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ピバル酸クロリド（７６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７滴）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解して４時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（１１０ｍｇ，４５％）。
MS (ESI) m/z 466[M+H]+.
（工程５）
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000134
（工程４）で得られた化合物（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た（４０ｍｇ，３８％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 12.0, 11.6 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 452[M+H]+.
【００８８】
[合成例４５]
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（５−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ
2017135472.tif 000135
[合成例４４]と同様の方法にて表題化合物を得た。
【００８９】
[合成例４６]
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（３−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000136
（工程１）
６−Ｂｒｏｍｏ−１−（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅの合成
2017135472.tif 000137
６−Bｒｏｍｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１．３３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ  ６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を室温で加えて、１０分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルシリルクロリド（５．４ｇ，２８．０５ｍｍｏｌ）ゆっくり加えて室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物を得た（８．６ｇ，９１％）。
（工程２）
１−（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−６−ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄeの合成
2017135472.tif 000138
（工程１）で得られた化合物（４．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に−６５℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に二酸化硫黄を―７８℃で１５分間バブリングした。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にして３０分間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物を得た（１．４８ｇ，３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.15 (s, 9H).
（工程３）
Ｎ−（４−ｂｒｏｍｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１−（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅの合成
2017135472.tif 000139
（工程２）で得られた化合物（９８４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）と４−ｂｒｏｍｏ−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を水（３０ｍｌ）に希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ，２回）で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより、表題化合物を得た（１．５ｇ，８．３％）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に希釈して固体をろ過、乾燥することで表題化合物を得た（５００ｍｇ，３８％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.65-7.25 (m, 4H), 6.77-6.59 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 10.5 Hz, 12H).
（工程４）
Ｍｅｔｈｙｌ  ２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000140
（工程３）で得られた化合物を用いて[合成例４４]の（工程３）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
（工程５）
Ｍｅｔｈｙｌ  ２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（３−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000141
（工程４）で得られた化合物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍｌ）溶液を氷冷し、硝酸（１ｍｌ）をシリンジで加えて室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物を得た（１４０ｍｇ，６３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 8.89-8.87 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.79 (s, 3H).
（工程６）
Ｍｅｔｈｙｌ  ４−（（３−ａｍｉｎｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000142
（工程５）で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にパラジウムカーボン（３０ｍｇ）とトリエチルアミン（３滴）を加えて水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を濃縮して表題化合物を得た（１０８ｍｇ，９８％）。
（工程７）
２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（（３−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ）−６−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000143
（工程６）で得られた化合物を用いて[合成例４４]の（工程４）、（工程５）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 1.37 (m, 9H) ; MS (ESI) m/z 452[M+H]+.
【００９０】
［実施例１］
（２Ｓ）−２−［［４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（Ａ１）
2017135472.tif 000144
（工程１）
Ｍｅｔｈｙｌ  （２Ｓ）−２−［［４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅの合成
2017135472.tif 000145
［合成例１］の化合物（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び［合成例２２］の化合物の塩酸塩（５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６２μｌ）を順次加え、室温にて５時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（６４ｍｇ，７１％）。
（工程２）
（２Ｓ）−２−［［４−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000146
（工程１）で得られた化合物（６４ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）に、水（２．０ｍｌ）、及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍｌ）を順次加え、室温にて５時間撹拌した。１Ｍの塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（５４ｍｇ，８７％）。
【００９１】
［実施例２］
（２Ｓ）−２−［［２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（Ａ６）
2017135472.tif 000147
（工程１）
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−［［４−［［２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［（１Ｓ）−２−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−［［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−２−ｏｘｏ−ｅｔｈｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆａｍｏｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成
2017135472.tif 000148
［合成例５］の化合物（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、及び［合成例２２］の化合物の塩酸塩（３２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３３μｌ）を順次加え、室温にて５時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
（工程２）
（２Ｓ）−２−［［２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［［４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄの合成
2017135472.tif 000149
（工程１）で得られた化合物に、水（２．０ｍｌ）、及び４Ｍの塩酸／１，４−ジオキサンを加え、５０℃にて１８時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（４．５ｍｇ，８．０％  ｆｏｒ  ２ｓｔｅｐｓ）。
[実施例３]
（２Ｓ）−２−［２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ］ｂｅｎｚａｍｉｄｏ］−３−［６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２,６−ｄｉｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１（２Ｈ）−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（Ａ７５）
2017135472.tif 000150
Ａ５３（１０．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に触媒量の５％ロジウムカーボンを加えて７０℃、６０ｂａｒで反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
【００９２】
表１に示す化合物は、［合成例１］〜［合成例２１］および［合成例４３］〜［合成例４６］から選択される、いずれかのカルボン酸中間体、及び［合成例２２］〜［合成例４２］から選択される、いずれかのアミン中間体、又はその塩を用いることにより、［実施例１］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【表１−１】
2017135472.tif 000151
【表１−２】
2017135472.tif 000152
【表１−３】
2017135472.tif 000153
【表１−４】
2017135472.tif 000154
【表１−５】
2017135472.tif 000155
【表１−６】
2017135472.tif 000156
【表１−７】
2017135472.tif 000157
【表１−８】
2017135472.tif 000158
【表１−９】
2017135472.tif 000159
【表１−１０】
2017135472.tif 000160
【表１−１１】
2017135472.tif 000161
【表１−１２】
2017135472.tif 000162
【表１−１３】
2017135472.tif 000163
【表１−１４】
2017135472.tif 000164
【表１−１５】
2017135472.tif 000165
【表１−１６】
2017135472.tif 000166
［実施例４］
Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  （２Ｓ）−２−［［４−（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］−３−［４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（Ｐ１）
2017135472.tif 000167
Ａ１（７．０ｍｇ，０．００９５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（１．０ｍｌ）に、１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）、濃硫酸（０．００５ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、［合成例４］の（工程１）と同様の方法にて精製することにより、表題化合物を得た（４．９ｍｇ，６６％）。
【００９３】
表２に示す化合物（Ｐ２〜Ｐ１２０）は、Ａ１〜Ａ７７から選択される、いずれかのスルホンアミド誘導体、及び対応するアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、シクロプロピルメチルアルコール、テトラヒドロ−４−ピラノール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、３−ペンチルアルコール、又はシクロヘキシルアルコール）を用いることにより、［実施例４］の化合物と同様の方法にて合成することができる。
【００９４】
［実施例５］
Ｉｓｏｂｕｔｙｌ  （２Ｓ）−２−[２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−[（４−ｐｉｖａｌａｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ]ｂｅｎｚａｍｉｄｏ]−３−[６−（３−ｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１（２Ｈ）−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ]ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ（Ｐ１２１）
2017135472.tif 000168
Ｐ７４（２５．１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に触媒量の５％ロジウムカーボンを加えて６０℃、６０ｂａｒで反応した。溶媒を減圧留去し、残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た（２３．６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）。
【表２−１】
2017135472.tif 000169
【表２−２】
2017135472.tif 000170
【表２−３】
2017135472.tif 000171
【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【００９５】
試験例１
（１）ＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン結合阻害活性評価試験
α４β１インテグリンを発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株ＪｕｒｋａｔのＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液Ａ（炭酸緩衝液、ｐＨ９．６）で希釈した組み換えヒトＶＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（１μｇ／ｍＬ）を５０μＬ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで１回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を１５０μＬ／ウェル加え、室温で２時間インキュベートした。除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
結合緩衝液（４０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％  ＢＳＡおよび４  ｍＭ  ＭｎＣｌ2を含むＤＭＥＭ）で希釈した種々の濃度の試験物質及びＪｕｒｋａｔ細胞（２ｘ１０6細胞／ｍＬ）を、１００  μＬずつＶＣＡＭ−１／Ｆｃがコーティングされたプレートに添加し（５ｘ１０5細胞／ウェル）、３０℃で１５分〜６０分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、ＰＢＳで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液Ｃ（１．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳ）を５０  μＬ／ウェルで加え、結合したＪｕｒｋａｔ細胞を溶解した。細胞溶解液３０  μＬに、３０  μＬのＳｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、室温、暗所で３０分反応させた。各々３０  μＬのＳｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、プレートリーダーを用いて４９０  ｎｍの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）活性を検出しているものであり、すなわちＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を１００％とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。得られた結果を、表３にまとめて示す。
【００９６】
試験例２
（２）ＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験
α４β７インテグリンを発現していることが知られているヒトＢ細胞系細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＭＡｄＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液Ａ（炭酸緩衝液、ｐＨ９．６）で希釈した組み換えマウスＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（０．７５  μｇ／ｍＬ）を５０  μＬ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで１回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を１５０  μＬ／ウェル加え、室温で２時間インキュベートした。除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
結合緩衝液（４０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％  ＢＳＡおよび４  ｍＭ  ＭｎＣｌ2を含むＤＭＥＭ）で希釈した種々の濃度の試験物質及びＲＰＭＩ−８８６６細胞（２ｘ１０6細胞／ｍＬ）を１００  μＬずつＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃがコーティングされたプレートに添加し（５ｘ１０5細胞／ウェル）、３０℃で１５分〜６０分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、ＰＢＳで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液Ｃ（１．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳ）を５０  μＬ／ウェルで加え、結合したＲＰＭＩ−８８６６細胞を溶解した。細胞溶解液３０  μＬに、３０  μＬのＳｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、室温、暗所で３０分反応させた。各々３０  μＬのＳｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、プレートリーダーを用いて４９０  ｎｍの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）活性を検出しているものであり、すなわちＭＡｄＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を１００％とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。得られた結果を、表３にまとめて示す。
【００９７】
試験例３
（３）血清存在下におけるＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験（１）
α４β７インテグリンを発現していることが知られているヒトＢ細胞系細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＭＡｄＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液Ａ（炭酸緩衝液、ｐＨ９．６）で希釈した組み換えマウスＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（１  μｇ／ｍＬ）を５０  μＬ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで１回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を１５０  μＬ／ウェル加え、室温で２時間インキュベートした。除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
結合緩衝液（４０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％  ＢＳＡおよび４  ｍＭ  ＭｎＣｌ2を含むＤＭＥＭ）で希釈した種々の濃度の試験物質及びＲＰＭＩ−８８６６細胞（２ｘ１０6細胞／ｍＬ）を、最終濃度で５０％ヒト血清を含むように、１００  μＬずつＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃがコーティングされたプレートに添加し（５ｘ１０5細胞／ウェル）、３０℃で１５分〜６０分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、ＰＢＳで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液Ｃ（１．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳ）を５０  μＬ／ウェルで加え、結合したＲＰＭＩ−８８６６細胞を溶解した。細胞溶解液３０  μＬに、３０  μＬのＳｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、室温、暗所で３０分反応させた。各々３０  μＬのＳｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、プレートリーダーを用いて４９０  ｎｍの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）活性を検出しているものであり、すなわちＭＡｄＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を１００％とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。得られた結果を、表３にまとめて示す。
【表３−１】
2017135472.tif 000194
【表３−２】
2017135472.tif 000195
【表３−３】
2017135472.tif 000196
【００９８】
試験例（１）と試験例（２）の結果と比較した結果、本発明の化合物は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性のあることが判った。このようにα４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性があると、全身を廻るリンパ球の浸潤を抑制するα４β１に対する作用を少なくし、腸管に特異的に発現するα４β７に対する作用を大きく抑制できるので、適応疾患をより効率的に治療できる可能性があるという利点がある。
【００９９】
試験例４
（４）ヒト全血におけるマウスＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験
試験物質によるヒト全血中におけるＴ細胞α４β７インテグリンとＭＡｄＣＡＭ−１の結合阻害活性を測定した。血液サンプルは健康人ボランティアの血液提供により入手した。
ヒト全血に、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２溶液と各種試験物質希釈液を添加し１０分間インキュベートした。１０μｇ／ｍＬの組み換えマウスＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加し、全量５０μＬとして３０分間インキュベートした。Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を９５０μＬ添加し、３７℃で１０分間溶血及び固定した。５分間遠心分離後、上清を除き、１０％  非働化ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、培地とする）を６００μＬ添加し、５分間遠心分離後、上清を除き洗浄した。再び培地で洗浄後、０．６２５μｇ／ｍＬのＲａｔ  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  ＭＡｄＣＡＭ−１抗体（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、５０μｇ／ｍＬのＧｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｒａｔ  ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ａｎｔｉｂｏｄｙ，  ＦＩＴＣ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、１０μｇ／ｍＬのＰＥ  Ｒａｔ  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  ＣＤ４（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、フローサイトメトリーを用いてＣＤ４陽性細胞中に占めるＭＡｄＣＡＭ−１陽性細胞率の割合を測定した。
試験は異なる２〜３人の血液を用いた独立した試験結果から、試験物質を含まないウェルのうちリガンド無しを阻害１００％、リガンド有りを阻害０％としたときの種々の濃度における試験物質のＭＡｄＣＡＭ−１結合阻害率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。得られた結果を、表４に示す。
【表４】
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【０１００】
試験例５
試験物質のマウス門脈移行濃度を測定し、経口吸収性を評価した。
試験物質を０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解又は均一に懸濁させ、胃ゾンデを用いて雌性マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、  ７〜９週齢）に３化合物（３ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）をカセット経口投与した。投与３０分後にイソフルラン麻酔下にて開腹し、門脈からＤＤＶＰ（エステラーゼ阻害剤）及びヘパリンナトリウムで処理したシリンジを用いて、約０．２ｍＬを採血し、氷上で保管した。
採取した血液は冷却遠心機を用いて１８，０００  ｇ  ｘ  ３分間遠心分離することで血漿サンプルを取得し、アセトニトリルで試験物質を抽出後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて血漿中濃度を定量した。
なお，血漿中濃度は試験物質とその活性代謝物を合算した濃度とした。算出した血漿中濃度を表５に示す。
【表５】
2017135472.tif 000198
【０１０１】
試験例６
ヒト全血におけるヒトＭＡｄＣＡＭ−１／α４β７インテグリン結合阻害活性評価試験
試験物質によるヒト全血中におけるＴ細胞α４β７インテグリンとＭＡｄＣＡＭ−１の結合阻害活性を測定した。血液サンプルは健康人ボランティアの血液提供により入手した。
ヒト全血に、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２溶液と各種試験物質希釈液を添加し１０分間インキュベートした。１０μｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加し、全量５０μＬとして３０分間インキュベートした。Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を９５０μＬ添加し、３７℃で１０分間溶血及び固定した。５分間遠心分離後、上清を除き、１０％  非働化ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、培地とする）を６００μＬ添加し、５分間遠心分離後、上清を除き洗浄した。再び培地で洗浄後、２．５μｇ／ｍＬのＭｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＭＡｄＣＡＭ−１抗体（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、３．４μｇ／ｍＬのＧｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ  Ｈ＆Ｌ，  ＦＩＴＣ（ａｂｃａｍ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、０．１５μｇ／ｍＬのＰＥ  Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を添加し、３０分以上インキュベートした。培地で洗浄後、フローサイトメトリーを用いてＣＤ４陽性細胞中に占めるＭＡｄＣＡＭ−１陽性細胞率の割合を測定した。
試験は異なる２〜３人の血液を用いた独立した試験結果から、試験物質を含まないウェルのうちリガンド無しを阻害１００％、リガンド有りを阻害０％としたときの種々の濃度における試験物質のＭＡｄＣＡＭ−１結合阻害率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。得られた結果を、表６に示す。
【表６】
2017135472.tif 000199
【０１０２】
試験例７
マウスIL-10-/-細胞移入腸炎モデルの作成方法は、J Crohns Colitis. 2013 Dec;7(11):e533-42.に記載されている方法を用いた。
被験物質を０．５％メチルセルロース水溶液に３０、１０、３、または１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁し、動物体重1 kgあたり１０ｍｌの容量で、テルモシリンジ（1 mL）及びマウス用金属ゾンデを用いて経口投与した。投与は１日３回、１４日間行った。
薬効指標である腸管重量の測定は、次の方法で行った。最終剖検日に肛門から盲腸直前までの大腸を摘出し、腸管内容物を生理食塩水で洗浄し、軽く水分を除去した後に重量測定を行った。群毎の腸管重量の平均値について、腸炎発症群を0%、正常群を100%としたときの、それぞれの化合物投与群における抑制率（%）を示した。本評価系を用いて、炎症抑制作用を評価した結果を表７に示した。いずれの化合物も、用量依存的な抑制作用を認めた。
【表７】
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【国際調査報告】
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