(57)【要約】  本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療するために有用な、ネブライザー用組成物を提供する。  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するネブライザー用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤と浸透圧調節剤を含有するネブライザー用組成物。
【請求項２】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を１〜２０重量％含有する請求項１に記載のネブライザー用組成物。
【請求項３】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を３〜１０重量％含有する請求項１又は２に記載のネブライザー用組成物。
【請求項４】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が５．０μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が１２．０μｍ以下である請求項１乃至３のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項５】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が３．２μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が８．０μｍ以下である請求項１乃至３のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項６】
分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）からなる群より選択される１種若しくは２種を組み合わせたものである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項７】
分散剤がチロキサポールである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項８】
チロキサポールの含有率が、０．０１〜１重量％である、請求項７に記載のネブライザー用組成物。
【請求項９】
チロキサポールの含有率が、０．０５〜０．５重量％である、請求項７に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１０】
分散剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１１】
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が０．０１〜０．５重量％であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が０．０１〜０．５重量％である請求項１０に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１２】
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が０．０３８〜０．２重量％であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が０．１〜０．２重量％である請求項１０に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１３】
浸透圧調節剤が塩化ナトリウム又は乳糖水和物である、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１４】
浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
【請求項１５】
塩化ナトリウムの含有率が０．４５〜１．８重量％である請求項１３又は１４に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１６】
乳糖水和物の含有率が５〜１０重量％である請求項１３に記載のネブライザー用組成物。
【請求項１７】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤を含有する凍結乾燥製剤。
【請求項１８】
分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）からなる群から選択される１種若しくは２種を組み合わせたものである、請求項１７に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１９】
分散剤がチロキサポールである請求項１７に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２０】
さらに浸透圧調節剤を含有する請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２１】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が、５５〜９５重量％であり、分散剤の含有率が１〜１０重量％であり、浸透圧調節剤の含有率が４〜３５重量％である請求項２０に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２２】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩とチロキサポールからなる凍結乾燥製剤。
【請求項２３】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が、９３．０〜９８．５重量％であり、チロキサポールの含有率が１．５〜７．０重量％である請求項２２に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２４】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法。
【請求項２５】
請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法。
【請求項２６】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項２７】
請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を懸濁用液にて分散して調製される吸入液剤からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項２８】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して４０乃至３２０ｍｇである、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項２９】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して８０ｍｇである、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項３０】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して１６０ｍｇである、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物。
【請求項３１】
請求項１乃至１６、及び、請求項２８乃至３０のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
【請求項３２】
請求項１乃至１６、及び、請求項２８乃至３０のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザ感染症の治療方法。
【請求項３３】
請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
【請求項３４】
請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノイラミニダーゼ阻害活性を有するラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする、インフルエンザウイルス感染症の治療又は予防のためのネブライザー用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物は優れたノイラミニダーゼ阻害作用を示し、受容者の呼吸器へ投与され、受容者の呼吸器組織（上気道、肺等）に滞留させることにより、インフルエンザウイルス感染症の治療／予防効果を発揮する（特許文献１〜３）。  【０００３】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物は、受容者の呼吸器組織に滞留させることにより、抗インフルエンザ作用を示すため、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を非経口経路で呼吸器組織へ到達させる投与法および投与剤形が必要である。そこで、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を非経口経路で投与する剤形として、乾燥粉末吸入製剤が開示されている（特許文献４）。【０００４】
乾燥粉末吸入製剤は、具体的には、吸入用の粉末処方が、カプセル、ブリスター、デバイス内のリザーバーやドージングディスク等の容器に格納され、１回分の投与量の粉末を受容者自身の吸気によってデバイスから吸入する。しかし、小児や高齢者、呼吸機能が低下した患者などの自発呼吸困難者は、乾燥粉末吸入製剤を適切に扱えず、十分な量の薬物を吸入することが困難な場合がある。また、自発呼吸困難者は、十分な量の吸気を確保しづらい場合もある。このような自発呼吸困難者にとって、十分量の薬物を安定して呼吸器組織へ到達させるために好適な投与法および投与剤形の開発が望まれる。【０００５】
耳鼻咽喉科領域では、小児でも確実に吸入できる投与法として、ネブライザーによる投与法が知られている。また、気管支喘息や嚢胞性線維症などの呼吸器疾患の治療においても、小児や自発呼吸困難者でも確実に吸入できる投与法として、ネブライザーによる投与が行われている。このように、ネブライザーは広く小児、高齢者や自発呼吸困難者を含む患者に用いられてきているにも関わらず、インフルエンザウイルス感染症のためのネブライザー用の組成物は、これまで上市されていない。【０００６】
抗インフルエンザ薬、とりわけノイラミニダーゼ阻害剤として、オセルタミビルリン酸塩（商標名タミフル、特許文献５）、ザナミビル水和物（商標名リレンザ、特許文献６）及びペラミビル水和物（商標名ラピアクタ、特許文献７）が市販されている。  【０００７】
タミフルは、経口投与製剤であり、カプセル剤あるいはドライシロップ製剤として市販されている。また、ラピアクタは点滴静注用の注射剤である。これらの薬剤は、投与経路が吸入でないため、投与手段としてネブライザーの選択は不可能である。【０００８】
ザナミビル（商標名リレンザ）は、吸入用製剤であるが、複数日間、連続投与が必要である。ネブライザーを所有していない大部分の患者にとって、リレンザをネブライザーで投与するのは、投与の度に通院を要するため体への負担がある。【０００９】
なるべく少ない投与回数で治療が完結するような、ノミラミニダーゼ阻害剤のネブライザー用製剤の開発が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第３２０９９４６号公報（米国特許第６３４０７０２号明細書、欧州特許第８２３４２８号明細書）
【特許文献２】特許第３９２００４１号公報（米国特許第６８４４３６３号明細書、欧州特許第１２７７７５０号明細書）
【特許文献３】特許第４２０５３１４号公報（国際公開第２００１／０８０８９２号パンフレット
【特許文献４】特許第５６９７１９９号公報（国際公開第２０１０／０７４１１３号パンフレット）
【特許文献５】国際公開第９６／２６９３３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９１／１６３２０号パンフレット
【特許文献７】特許第４１０２０２２号公報（米国特許第６５０３７４５号明細書、欧州特許第１０４００９４号明細書）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、インフルエンザウイルス感染症を治療／予防する薬剤について長年にわたり鋭意検討を行った。その結果、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分とし、組成の適切な選択、粒子径の適切な調節により受容者の呼吸器組織（上気道、肺等）に効率よく到達させることができ（すなわち、呼吸器到達性に優れる）、さらに、吸入時の刺激性が低く、物理的安定性にも優れた、ネブライザー用の吸入液剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
［１］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤と浸透圧調節剤を含有するネブライザー用組成物、
［２］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を１〜２０重量％含有する前記［１］に記載のネブライザー用組成物、
［３］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を３〜１０重量％含有する前記［１］又は［２］に記載のネブライザー用組成物、
［４］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が５．０μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が１２．０μｍ以下である前記［１］乃至［３］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［５］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が３．２μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が８．０μｍ以下である前記［１］乃至［３］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［６］  分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）からなる群より選択される１種若しくは２種を組み合わせたものである、前記［１］乃至［５］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［７］  分散剤がチロキサポールである、前記［１］乃至［５］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［８］  チロキサポールの含有率が、０．０１〜１重量％である、前記［７］に記載のネブライザー用組成物、
［９］  チロキサポールの含有率が、０．０５〜０．５重量％である、前記［７］に記載のネブライザー用組成物、
［１０］  分散剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートである、前記［１］乃至［５］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［１１］  ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が０．０１〜０．５重量％であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が０．０１〜０．５重量％である前記［１０］に記載のネブライザー用組成物、
［１２］  ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が０．０３８〜０．２重量％であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が０．１〜０．２重量％である前記［１２］に記載のネブライザー用組成物、
［１３］  浸透圧調節剤が塩化ナトリウム又は乳糖水和物である、前記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［１４］  浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、前記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［１５］  塩化ナトリウムの含有率が０．４５〜１．８重量％である前記［１３］又は［１４］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［１６］  乳糖水和物の含有率が５〜１０重量％である前記［１３］に記載のネブライザー用組成物、
［１７］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤を含有する凍結乾燥製剤、
［１８］  分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）からなる群から選択される１種若しくは２種を組み合わせたものである、前記［１７］に記載の凍結乾燥製剤、
［１９］  分散剤がチロキサポールである前記［１７］に記載の凍結乾燥製剤、
［２０］  さらに浸透圧調節剤を含有する前記［１７］乃至［１９］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤、
［２１］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が５５〜９５重量％であり、分散剤の含有率が１〜１０重量％であり、浸透圧調節剤の含有率が４〜３５重量％である前記［２０］に記載の凍結乾燥製剤、
［２２］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩とチロキサポールからなる凍結乾燥製剤、
［２３］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が９３．０〜９８．５重量％であり、チロキサポールの含有率が１．５〜７．０重量％である前記［２２］に記載の凍結乾燥製剤。
［２４］  前記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法
［２５］  前記［１７］乃至［２３］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法、
［２６］  前記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤、
［２７］  前記［１７］乃至［２３］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を懸濁用液にて分散して調製される吸入液剤からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤、
［２８］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して４０乃至３２０ｍｇである、前記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［２９］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して８０ｍｇである、前記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［３０］  ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、１回の投与につき無水物に換算して１６０ｍｇである、前記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物、
［３１］  前記［１］乃至［１６］、及び、前記［２８］乃至［３０］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
［３２］  前記［１］乃至［１６］、及び、前記［２８］乃至［３０］のいずれか１項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザ感染症の治療方法、
［３３］  前記［１７］乃至［２３］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法、
及び、
［３４］  前記［１７］乃至［２３］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の治療方法
である。【００１３】
本発明のネブライザー用組成物の有効成分はラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩である。ラニナミビルオクタン酸エステル水和物は、下記式（Ｉ）と（ＩＩ）：【００１４】
【化１】
2017022814.tif 000002
【００１５】
で示される、
（Ｉ）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸  一水和物と、
（ＩＩ）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸  一水和物の混合物である。【００１６】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるラニナミビルオクタン酸エステル水和物は、分子内にグアニジノ基及びカルボキシル基を有するので、薬理的に毒性を示さない酸又は塩基と結合して薬理上許容される塩を形成することができる。ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の「その薬理上許容される塩」とは、このような塩をいう。【００１７】
「薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；アンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロカイン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩のような有機アミン若しくは有機アンモニウム塩等を挙げることができ、好適にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩のような有機酸塩；または塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩である。【００１８】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、水と混和したりすることによって水を吸収し、水和物を形成する場合がある。ラニナミビルオクタン酸エステル水和物やその薬理上許容される塩の水和物とは、このような水和物をいう。【００１９】
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物及びその薬理上許容される塩は、分子内に不斉炭素を有し、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が存在する。これらの立体異性体およびそれらの任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）は、本発明の有効成分であるラニナミビルオクタン酸エステル水和物及びその薬理上許容される塩に包含される。【００２０】
上記式（Ｉ）で表される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸  一水和物は、温血動物に投与されたとき、側鎖の３位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、生成した化合物（ＩＩＩ）：【００２１】
【化２】
2017022814.tif 000003
【００２２】
が薬理活性を示すことが知られている（特許文献１等）。また、上記式（ＩＩ）で表される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸  一水和物が温血動物に投与されたとき、側鎖の2位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、同様に化合物（ＩＩＩ）が生成する。温血動物の生体内では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はいずれも活性代謝物である同一の化合物（ＩＩＩ）へ変換される。【００２３】
本発明のネブライザー用組成物に含有されるラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の粒子径は、好ましくは、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が５．０μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が１２．０μｍ以下であり、より好ましくは、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における５０重量％の粒子径が３．２μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における９０重量％の粒子径が８．０μｍ以下である。【００２４】
この範囲であると、本発明の有効成分は特に吸入性に優れ、高い呼吸器到達性を有し咽頭を通過して肺深部にまで到達することができ、その結果、高くかつ長期にわたる抗インフルエンザ活性を発揮する。【００２５】
本発明のネブライザー用組成物は、上記有効成分に加え、さらに、分散剤と浸透圧調節剤とを含有するネブライザー用の吸入液剤である。【００２６】
本発明において、分散剤とは、ネブライザー用組成物中において、含有される化合物、特に有効成分を液中に均一に分散させるために添加される化合物である。分散剤としては、界面活性剤、あるいは乳化剤を用いることができる。【００２７】
分散剤として、より具体的には、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ツイーン６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ツイーン６５）、又は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイーン８０）のポリソルベート、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）からなる群より選択される１種若しくは２種を組み合わせたものが例示できる。【００２８】
これらの中でも、好ましいのは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）とソルビタンモノラウレート（スパン２０）は組み合わせて用いることもできる。【００２９】
これらの中でも、より好ましいのは、チロキサポールであり、あるいは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）とソルビタンモノラウレート（スパン２０）の２種を組み合わせたものである。【００３０】
これらの中でも、さらに好ましいのは、チロキサポールである。【００３１】
本発明のネブライザー用組成物は、浸透圧調節剤を含有する。【００３２】
本発明において、浸透圧調節剤とは、本発明のネブライザー用組成物の浸透圧を調節するために添加される化合物であり、浸透圧調節剤として用いる化合物を選択することによって、本発明のネブライザー用組成物の浸透圧を、体液、具体的には、口腔内や呼吸器組織（上気道、肺等）の体液の浸透圧と等しくすることができる。本発明のネブライザー用組成物を体液と等張とすることによって、本発明のネブライザー用組成物の吸入時の刺激を低くすることができ、かつ、呼吸器組織に到達しうる本発明の有効成分量（微粒子量、ＦＰＤ）を増加させることができる。【００３３】
浸透圧調節剤としては、塩化ナトリウム又は乳糖水和物が挙げられる。【００３４】
これらの中でも、塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウムの水溶液として生理食塩水を用いることができる。【００３５】
ネブライザーで吸入する際の１回あたりの本発明のネブライザー用組成物の容量は、好ましくは、２〜８ｍｌ、特に好ましくは、２ｍｌである。【００３６】
本発明のネブライザー用組成物において、有効成分の含有率は、好ましくは、１〜２０重量％であり、より好ましくは、３〜１０重量％である。この範囲であると、本発明のネブライザー用組成物を吸入した受容者の呼吸器組織（上気道、肺等）に、十分量の有効成分を供給することができる。【００３７】
本発明のネブライザー用組成物において、分散剤の含有率は、用いられる化合物により異なり、例えば、チロキサポールを用いる場合は、含有率は、好ましくは、０．０１〜１重量％であり、より好ましくは、０．０５〜０．５重量％である。【００３８】
分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いる場合は、含有率は、好ましくは、０．１〜１重量％である。【００３９】
分散剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）を用いる場合は、含有率は、０．１〜０．５重量％、好ましくは０．１３８〜０．４重量％である。【００４０】
分散剤として、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）を用いる場合は、含有率は、０．１〜０．５重量％、好ましくは０．１３８〜０．４重量％である。【００４１】
分散剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）とソルビタンモノラウレート（スパン２０）を併せて用いても良い。ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）とソルビタンモノラウレート（スパン２０）を併せて用いる場合は、含有率は、好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）が０．０３８〜０．２重量％、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）が０．１〜０．２重量％である。【００４２】
この範囲であると、本発明のネブライザー用組成物中において有効成分が優れた分散性を示すからである。【００４３】
本発明のネブライザー用組成物において、浸透圧調節剤の含有率は、用いられる化合物により異なる。例えば、浸透圧調節剤として塩化ナトリウムを用いる場合は、本発明のネブライザー組成物中、塩化ナトリウムは、好ましくは、０．４５〜１．８重量％であり、乳糖水和物を用いる場合は、乳糖水和物は、好ましくは、５〜１０重量％である。【００４４】
本発明の凍結乾燥製剤は、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤、あるいはさらに浸透圧調節剤を含有する。本発明の凍結乾燥製剤を懸濁用液で分散することにより、本発明のネブライザー用組成物が得られる。【００４５】
本発明の凍結乾燥製剤に含有される分散剤は、本発明のネブライザー用組成物に含有される分散剤と同じものである。【００４６】
本発明の凍結乾燥製剤に含有されうる浸透圧調節剤も、本発明のネブライザー用組成物に含有される浸透圧調節剤と同じものである。【００４７】
本発明の凍結乾燥製剤が、有効成分、分散剤、及び、浸透圧調節剤を含む場合、凍結乾燥製剤に含有される有効成分の含有率は、５５〜９５重量％であり、分散剤の含有率は、１．０〜１０．０重量％であり、浸透圧調節剤の含有率は、４〜３５重量％である。【００４８】
本発明の凍結乾燥製剤では、分散剤として２種を併用することもできる。例えば、分散剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）及びソルビタンモノラウレート（スパン２０）を併用し、浸透圧調節剤として塩化ナトリウムを用いる場合は、凍結乾燥製剤に含有される有効成分の含有率は６０〜９０重量％であり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）の含有率は０．５〜５．０重量％であり、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）の含有率は１．５〜５．０重量％であり、塩化ナトリウムの含有率は８．０〜３０重量％であるのが好ましい。【００４９】
本発明の凍結乾燥製剤は、有効成分と、分散剤であるチロキサポールのみを含むものであってもよい。このような凍結乾燥製剤では、凍結乾燥製剤に含有される有効成分の含有率は、９３．０〜９８．５重量％であり、分散剤の含有率は１．５〜７．０重量％である。【００５０】
本発明の凍結乾燥製剤より調製される本発明のネブライザー用組成物は、ネブライザー、好ましくはジェット式ネブライザー（コンプレッサー式ネブライザーとも呼ばれる）を用いて、受容者に投与される。
【発明の効果】
【００５１】
本発明のネブライザー用組成物は、組成物中での有効成分の分散性が優れているため、小児や高齢者、呼吸機能が低下した人といった自発呼吸が困難な受容者であっても、受容者の呼吸器組織（上気道、肺等）に有効成分が効率よく到達することができる。    【００５２】
有効成分が特定の粒子径分布を有する本発明のネブライザー用組成物では、有効成分が、受容者の呼吸器組織、特に上気道や肺にまで到達することができ、従って、高くかつ長期にわたる抗インフルエンザ活性が維持される。【００５３】
本発明のネブライザー用組成物は、受容者に投与する際、等張液とするので、呼吸器組織への刺激が軽減されている。【００５４】
これまで、吸入液剤を凍結乾燥製剤としたものは知られていない。本発明の凍結乾燥製剤は、物理的安定性に優れており、常温常圧で６ヶ月以上保存した該凍結乾燥製剤を用いて調製した本発明のネブライザー用組成物は、優れた噴霧性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明のネブライザー用組成物の有効成分であるラニナミビルオクタン酸エステル水和物、またはその薬理上許容される塩は、国際公開第２００８／１２６９４３号パンフレット、或いは、国際公開第２０１３／０８９１６８号パンフレットに開示された方法又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【００５６】
本発明のネブライザー用組成物の有効成分は、前述したように、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による５０重量％の有効成分の粒子径が５．０μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による９０重量％の有効成分の粒子径が１２．０μｍ以下であることが好ましい。さらに、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による５０重量％の有効成分の粒子径が３．２μｍ以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法による９０重量％の有効成分の粒子径が８．０μｍ以下であることが、より好ましい。このような粒子径のラニナミビルオクタン酸エステル水和物、またはその薬理上許容される塩は、国際公開第２００８／１２６９４３号パンフレット、或いは、国際公開第２０１３／０８９１６８号パンフレットに開示された方法又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【００５７】
本発明の凍結乾燥製剤は、以下に述べる方法によって製造することができる。
【００５８】
上述の国際公報に開示された方法又はそれに準ずる方法により所定の粒子径として製造された有効成分を、ジェットミル等の乾式粉砕法により微粒子化する。ついで、微粒子化した有効成分を、分散剤と浸透圧調節剤を溶解させて得られた溶液に合わせ、ヒスコトロン等のホモジナイザーや、エマルシフレックス、マイクロフルイダイザー等の高圧ホモジナイザーによって有効成分の微粒子を分散させ、ついで得られた混合液を容器に充填し、凍結乾燥させて凍結乾燥製剤とする。
【００５９】
あるいは、微粒子化した有効成分と、分散剤を精製水に溶解したものとを合わせ、ヒスコトロン等のホモジナイザーや、エマルシフレックス、マイクロフルイダイザー等の高圧ホモジナイザーによって有効成分の微粒子を分散させる。ついで得られた懸濁液を容器に充填し、凍結乾燥させて凍結乾燥製剤とする。
【００６０】
この方法は、凍結乾燥製剤中に有効成分と分散剤のみを含む場合に用いられる製造方法である。
【００６１】
このようにして製造された本発明の凍結乾燥製剤は、封入されている容器に、懸濁用液を加えて分散することにより、ネブライザー用組成物として調製される。
【００６２】
凍結乾燥製剤に、有効成分、分散剤、浸透圧調節剤が含まれる場合は、懸濁用液は精製水が好ましい。
【００６３】
凍結乾燥製剤に、有効成分と分散剤のみが含まれる場合には、懸濁用液として浸透圧調節剤の水溶液が用いられる。具体例として、塩化ナトリウムの水溶液、或いは、生理食塩水が挙げられる。
【００６４】
このようにして製造される本発明のネブライザー用組成物は、懸濁液状の水性液剤である。
【００６５】
このようにして製造された本発明のネブライザー用組成物は、ネブライザー、好ましくはジェット式ネブライザー（コンプレッサー式ネブライザーとも呼ばれる）を用いて、受容者に投与される。
【００６６】
本発明のネブライザー用組成物の投与量は、ラニナミビルオクタン酸エステルを無水物換算で、１回の投与につき、好ましくは４０〜３２０ｍｇ、より好ましくは８０〜１６０ｍｇ、特に好ましくは１６０ｍｇである。
【００６７】
本発明のネブライザー用組成物の投与量は、具体的には、ラニナミビルオクタン酸エステルを無水物換算で、１回の投与につき、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇであり、好ましくは８０ｍｇ、１６０ｍｇであり、特に好ましくは１６０ｍｇである。
【００６８】
本発明のネブライザー用組成物をインフルエンザウイルス感染症の予防剤として投与する場合は、インフルエンザウイルス感染症の発症前のヒトの呼吸器組織に、間歇的に投与する。１回の投与につき、上述の投与量を吸入する。投与間隔は例えば、５〜１０日、あるいは、１週間である。
【００６９】
ここで、発症前とは、ウイルス感染の有無は問わず、インフルエンザ症状が認められない状態のことをいう。
【００７０】
実際の医療の現場では、インフルエンザウイルスに感染したか否かに係らず、インフルエンザ症状を発症する前に投与することを予防投与とする場合がある。本発明の予防剤の投与時期には、感染の有無に係らず、発症前に投与することも包含される。
【００７１】
本発明のネブライザー用組成物をインフルエンザウイルス感染症の治療剤として投与する場合は、インフルエンザウイルス感染症の発症時のヒトの呼吸器組織に、１回の投与により上述の投与量を吸入する。
【００７２】
発症時とは、インフルエンザウイルスが感染し、発熱等の自覚症状が認められることをいう。
【００７３】
吸入液剤の投与に際しては、吸入用装置であるネブライザーが必要であり、そのような装置を所持していない受容者でも、本発明のネブライザー用組成物は、１回で投与が完結するため、繰り返し病院に通う必要がなく、受容者の通院による負担が少なくてもすむ。１回の投与で治療が完了することから、現在市販されているノイラミニダーゼ阻害剤の中で、ネブライザーとの組合せが製品として成り立つのはラニナミビルオクタン酸エステル水和物のみである。
【実施例】
【００７４】
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
（実施例１〜３）  ネブライザー用組成物の製造
国際公開第２００８／１２６９４３号に記載の製造方法に準じて製造したラニナミビルオクタン酸エステル水和物の結晶（以下、有効成分という。）をジェットミル法（超音速ジェット粉砕機（型式ＰＪＭ−１００ＳＰ）、日本ニューマチック工業株式会社）で粉砕し、表１に示す粒子径分布の粉砕物を得た。    【００７５】
次に、分散剤として所定量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、浸透圧調節剤として乳糖水和物あるいは塩化ナトリウムを精製水に溶解したものと、所定量の有効成分と合わせて、ホモジナイザー（ヒスコトロン（型式：ＮＳ−５０）、(株)日音医理科器械製作所）で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー（マイクロフルイダイザー（型式：Ｍ−１１０ＥＨ）、株式会社パウレック）で分散し、実施例１〜３の懸濁液状の組成物得た。得られた組成を表２に示す。【００７６】
【表１】
2017022814.tif 000004
【００７７】
【表２】
2017022814.tif 000005
＊１：有効成分の無水物としての重量を表す【００７８】
（実施例４、５）  ネブライザー用組成物の製造
分散剤として所定量のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）及び塩化ナトリウムを精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、ホモジナイザー（ヒスコトロン）（ＮＳ−５０、（株）日音医理科器械製作所）で予分散し、ついで、マイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０ＥＨ、株式会社パウレック）で分散し、実施例４、５の懸濁液状の組成物を得た。得られた組成を表３に示す。【００７９】
【表３】
2017022814.tif 000006
＊１：有効成分の無水物としての重量を表す【００８０】
（比較例１）イナビル（商標名）吸入粉末剤を精製水で分散した組成物
市販されているイナビル（商標名）吸入粉末剤２０ｍｇは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物と乳糖水和物とからなる組成物である。この粉末を４００ｍｇ取り、精製水８ｍＬにて分散し、比較例１の組成物を得た。得られた組成を表４に示す。この粉末４００ｍｇ中、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を無水物として８０ｍｇ含む。【００８１】
【表４】
2017022814.tif 000007
＊１：有効成分を無水物として８０ｍｇ含む【００８２】
（比較例２〜３）分散剤のみの組成物
分散剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイーン８０）及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）を精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分とあわせてホモジナイザー（ヒスコトロン（型式：ＮＳ−５０）、（株)日音医理科器械製作所）で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー（マイクロフルイダイザー（型式：Ｍ−１１０ＥＨ）、株式会社パウレック）で分散し、懸濁液状の組成物を得た。得られた組成を表５に示す。【００８３】
【表５】
2017022814.tif 000008
＊１：有効成分の無水物としての重量を表す【００８４】
（実施例６、７）  ネブライザー用組成物と凍結乾燥製剤の製造
分散剤として所定量のチロキサポールを、浸透圧調節剤として所定量の塩化ナトリウムを精製水に溶解したものに混合し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、攪拌機（ＭＡＺＥＬＡ  Ｚ（型式：Ｚ−１１００）、ＥＹＥＬＡ）で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー（マイクロフルイダイザー（型式：Ｈ−１１０ＥＨ）、株式会社パウレック）で分散し、実施例６の懸濁液状の組成物を得た。また、得られた組成物を凍結乾燥機（Ｔｒｉｏｍａｓｔｅｒ  ＩＩ  Ａ−０４、共和真空）を用いて凍結乾燥し、実施例７の凍結乾燥製剤を得た。得られた製剤の組成を表６に示す。【００８５】
【表６】
2017022814.tif 000009
＊１：有効成分の無水物としての重量を表す
＊２：工程中に除去される【００８６】
（実施例８〜１４）  ネブライザー用凍結乾燥製剤の製造
分散剤として所定量のチロキサポールを精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、攪拌機（ＭＡＺＥＬＡ  Ｚ（型式：Ｚ−１１００）、ＥＹＥＬＡ）で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー（圧力式ホモジナイザー（型式：ＬＡＢ１０００）、株式会社エスエムテー）で分散し、得られた混合物を凍結乾燥機（Ｔｒｉｏｍａｓｔｅｒ  ＩＩＡ−０４、共和真空）を用いて凍結乾燥して、実施例８〜１４の凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤の組成を表７に示す。【００８７】
【表７】
2017022814.tif 000010
＊１：有効成分の無水物としての重量を表す
＊２：工程中に除去される【００８８】
（実施例１５〜２２）  ネブライザー用組成物の調製
実施例７で得られた凍結乾燥製剤に精製水を、実施例８〜１４で得られた凍結乾燥製剤に生理食塩水を加え分散して、実施例１５〜２２のネブライザー用組成物を得た。得られた組成を表８に示す。【００８９】
【表８】
2017022814.tif 000011
＊１：有効成分を無水物として８０ｍｇ含む
＊２：懸濁用液２ｍＬにて分散【００９０】
（実施例２３〜２５）有効成分含量違いの組成物の調製
実施例９の凍結乾燥製剤を生理食塩水４ｍＬで分散したもののうち、２ｍＬをネブライザーに注入して有効成分を４０ｍｇ含有する製剤としたものを実施例２３、実施例９の凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬで分散したものを２本あわせてネブライザーに注入したものを実施例２４、実施例９の凍結乾燥製剤を生理食塩水０．５ｍＬにて分散したものを４本あわせてネブライザーに注入したものを実施例２５として、ネブライザー用の吸入液剤を得た。なお、有効成分量は無水物としての重量を示す。得られた組成を表９に示す。【００９１】
【表９】
2017022814.tif 000012
＊１：有効成分を無水物として８０ｍｇ含む
＊２：有効成分の無水物としての重量を表す【００９２】
（実施例２６〜２８）ネブライザー用凍結乾燥製剤の製造
分散剤として所定量のチロキサポールを精製水に溶解し、ジェットミル法（超音速ジェット粉砕機（型式ＰＪＭ−１００ＳＰ）、日本ニューマチック工業株式会社）で粉砕した所定量の有効成分と合わせて、攪拌機（シールミキサー（型式：RC-60G5-2S）、マグネオ技研）で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー（圧力式ホモジナイザー（型式：R5-10.38）、株式会社エスエムテー）で分散し、得られた混合物を凍結乾燥機（凍結真空乾燥装置（型式DFB3055-2BS-ST/CIP）、株式会社アルバック）を用いて凍結乾燥して、実施例２６〜２８の凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤の組成を表１０に示す。【００９３】
【表１０】
2017022814.tif 000013
＊１：有効成分の無水物としての重量を示す。
＊２：工程中に除去される【００９４】
（実施例２９〜３５）有効成分含量違いの組成物の調製
実施例２６の凍結乾燥製剤を生理食塩水４ｍＬで分散したもののうち、２ｍＬをネブライザーに注入し、有効成分を４０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例２９、実施例２６の凍結乾燥製剤を生理食塩水２ｍＬで分散してネブライザーに注入し、有効成分を８０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３０、  
実施例２６の凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬで分散したものを２本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を１６０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３１、実施例２６の凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬで分散したものを３本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を２４０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３２、実施例２６の凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬで分散したものを４本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を３２０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３３、実施例２７の結乾燥製剤を生理食塩水２ｍＬで分散してネブライザーに注入し、有効成分を８０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３４、実施例２８の結乾燥製剤を生理食塩水２ｍＬで分散してネブライザーに注入し、有効成分を１６０ｍｇ含有するネブライザー用組成物としたものを実施例３５とした。なお、有効成分量は無水物としての重量を示す。得られた組成を表１１に示す。【００９５】
【表１１】
2017022814.tif 000014
＊１：１バイアル中の有効成分の無水物としての重量を表す
＊２：有効成分の無水物としての重量を表す【００９６】
（試験方法）  薬剤の呼吸器到達性評価（微粒子量の測定法）
吸入液剤の呼吸器到達性をインビトロで簡易的に評価する方法として、next generation impactor（NGI）による微粒子量の測定法が汎用されている（例えば、USP37、<1601> products for nebulization- characterization testsや、European Pharmacopoeia 7.3、2.9.44. preparations for nebulization: characterisation参照）。【００９７】
この方法は吸入用器具からポンプを介してインパクター内に吸引導入された薬剤粒子を分級する装置を用いる。吸引された薬剤は粒子径に応じてインパクターを構成する１０個のパーツ（マウスピースアダプター、インダクションポート、ステージ1〜7、マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ））のいずれかに到達する。凝集塊等の大きな粒子はマウスピースアダプター、インダクションポートに捕集される。一方、粒子径の細かい薬剤粒子は、ステージ1〜MOCのいずれかに到達するが、粒子径が小さいほど番号の大きいステージに到達し、ステージ７を通過した薬剤粒子はＭＯＣに捕集される。【００９８】
薬剤の粒子径とガンマシンチグラフィーで測定された薬剤の呼吸器官への送達量との相関性を調べた文献（Newman SP, Chan HK. In Vitro/In Vivo Comparisons in Pulmonary Drug Delivery. J Aerosol、Glover W, Chan HK, Eberl S, et al. Lung Deposition of Mannitol Powder Aerosol in Healthy Subjects. J Aerosol Med. 2006;19:522-532. Med Pulm Drug Deliv. 2008;21:77-84.）によると、粒子径３μｍ乃至５μｍ 以下の薬剤の量は、薬剤の呼吸器官への送達量と相関する。本発明のネブライザー用組成物では含有される有効成分量のうち空力学的粒子径が４．４μｍ以下の有効成分量を微粒子量（ファインパーティクルドーズ：ＦＰＤ）と定義し、このパラメーターを用いて呼吸器到達性を評価した。【００９９】
この評価は微粒子量の評価であるため、以下の試験例では、微粒子量評価とも記載する。なお、各種ネブライザー用組成物の噴霧は、コンプレッサー式ネブライザー装置（コンプレッサー：パリ・ボーイＮ（ＰＡＲＩ  Ｊａｐａｎ）、ネブライザー：パリ・ＬＣプラス（ＰＡＲＩ  Ｊａｐａｎ））を用いて行った。【０１００】
（試験例１）イナビル吸入粉末剤を精製水で分散した場合の微粒子量評価
イナビル吸入粉末剤２０ｍｇの粉末４００ｍｇ（有効成分を無水物として８０ｍｇ含む）を精製水８ｍＬにて分散した液の微粒子量評価を行った結果を表１２に示す。微粒子量（ＦＰＤ）はわずか０．４ｍｇであった。【０１０１】
【表１２】
2017022814.tif 000015
【０１０２】
（試験例２）分散剤のみの懸濁液
比較例２及び３で得られた組成物の微粒子量評価結果を表１３に示す。【０１０３】
【表１３】
2017022814.tif 000016
【０１０４】
（試験例３）浸透圧調節剤の影響
実施例１〜３で得られた組成物の微粒子量評価結果を表１４に示す。分散剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、乳糖水和物あるいは塩化ナトリウムを添加することで、良好な微粒子量を示した。【０１０５】
【表１４】
2017022814.tif 000017
【０１０６】
（試験例４）分散剤の影響
試験例３と同様にして、実施例４、５で得られた、分散剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ツイーン２０）及びソルビタンモノラウレート（スパン２０）を添加した組成物について微粒子量を評価した。結果を表１５に示す。分散剤として両物質を添加した系においても、良好な微粒子量を示した。【０１０７】
【表１５】
2017022814.tif 000018
【０１０８】
（試験例５）  凍結乾燥製剤の微粒子量評価
分散剤としてチロキサポールを、浸透圧調節剤として塩化ナトリウムの水溶液を配合する組成物を調製し、懸濁液の状態（実施例６）と凍結乾燥製剤を精製水に分散した状態（実施例１５）の微粒子量を評価した。結果を表１６に示す。懸濁液として製造した組成物、及び凍結乾燥後に塩化ナトリウムの水溶液にて分散させた組成物、ともに良好な微粒子量を示した。【０１０９】
【表１６】
2017022814.tif 000019
【０１１０】
（試験例６）凍結乾燥製剤の安定性評価
実施例７の凍結乾燥製剤の安定性評価を行った。微粒子量の評価は実施例１５と同じ方法でネブライザー用組成物とし、上述の方法で行った。不純物の評価はＨＰＬＣ法により行った。結果を表１７に示す。本剤は、６ヵ月まで安定であることが確認された。【０１１１】
【表１７】
2017022814.tif 000020
【０１１２】
（試験例７）種々のチロキサポール配合量と種々の粒子径を有する有効成分を含む組成物の微粒子量評価
分散剤としてチロキサポールを含有する組成物で、有効成分の粒子径を変化させた場合の微粒子量を評価した。結果を表１８に示す。本実施例でのチロキサポール量と有効成分の粒子径の範囲では良好な微粒子量を示した。【０１１３】
【表１８】
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【０１１４】
（試験例８）
実施例９で得られた凍結乾燥製剤を精製水で分散したものを比較例４として、実施例１７で得られた組成物と微粒子量を比較した。結果を表１９に示す。浸透圧調節剤として塩化ナトリウムを添加することで、微粒子量が向上することが示された。【０１１５】
【表１９】
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【０１１６】
（試験例９）
実施例１７、実施例２３〜２５、実施例３０、および、実施例３４〜３５の微粒子量評価結果を表２０に示す。有効成分含量の増加に伴い、ＦＰＤも増加することが示された。【０１１７】
【表２０】
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【０１１８】
（試験例１０）健康成人男性対象の薬物動態の検討試験
日本人健康成人男性を対象として、有効成分を含有するネブライザー用組成物をネブライザーを用いて単回吸入投与し、有効成分、及び、有効成分の活性代謝物である前述の化合物（ＩＩＩ）（以下、活性代謝物とも記す）の血漿中及び肺胞内の薬物動態を検討した。【０１１９】
有効成分の吸入投与前後に採血を行い、血漿中の薬物濃度を測定した。また、有効成分を吸入投与後に肺胞内洗浄を行い、肺胞粘液及び肺胞マクロファージ中の薬物濃度を測定した。薬物濃度は、有効成分及び活性代謝物を対象として行った。薬物濃度の測定には、バリデーションされた液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー法を用いた。【０１２０】
血漿中薬物動態のみを評価する場合、投薬は、有効成分（無水物としての重量を示す。以下、試験例１０において同様である。）として、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、又は３２０ｍｇを単回投与した。投薬には、それぞれ、実施例２９、実施例３０、実施例３１、実施例３２、実施例３３に従って調整されたネブライザー用組成物を用いた。また、ネブライザー用組成物を投与した後の安全性を評価した。【０１２１】
日本人健康成人男性を対象として、有効成分を含む組成物を、ネブライザーを用いて単回吸入投与したときの血漿中の活性代謝物の濃度は、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ、中央値）が４．０〜６．０時間、消失半減期（Ｔ１/２、平均値）は５８．２９〜１６５．８時間であった。血漿中の活性代謝物の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び投与後の血漿中濃度下面積（ＡＵＣlast）は投与量にほぼ比例して増大した。有効成分量が、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、又は３２０ｍｇのネブライザー用組成物を単回投与したときの安全性について、バイタルサイン、誘導心電図の計測から、安全性上問題となる所見は認められなかった。【０１２２】
肺胞内での薬物動態を評価する場合、投薬は、有効成分として１６０ｍｇを単回投与した。投薬には、実施例３１に従って調整されたネブライザー用組成物を用いた。【０１２３】
また、ネブライザー用組成物を投与した後の安全性を評価した。【０１２４】
有効成分を単回吸入投与した後に、気管支肺胞洗浄（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ: ＢＡＬ）法を用いて肺胞内洗浄を行い、肺胞内洗浄液を回収し、肺胞粘液及び肺胞マクロファージ中の薬物濃度を測定した。肺胞粘液中の活性代謝物濃度は最初の測定時点（投与開始４時間後）に最高濃度を示した。その濃度は１４５９ ｎｇ/ｍＬであり、活性代謝物の分子量（３４６．３４）で換算すると約４．２μＭであった。投与開始１６８時間後の濃度は６３６．１ｎｇ／ｍＬ（約１．８μＭ）であった。【０１２５】
これらの値は、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスのノイラミダーゼに対するＩＣ５０値［Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９型：１．７０ｎＭ、Ａ（Ｈ３Ｎ２） 型：３．９８ｎＭ、Ｂ型： １４．８６ｎＭ］を十分に上回った（Ikematsu H, Kawai N, Iwaki N, et al. Clinical outcome of laninamivir octanoate hydrate for influenza in the 2013-2014 Japanese season. J Infect Chemother. 2015;21(11):802-7.）。【０１２６】
なお、日本人健康成人男性を対象とした、ネブライザー用組成物（有効成分１６０ｍｇ）を単回吸入投与した際の肺胞粘液中の活性代謝物の濃度は、報告されている吸入粉末剤（有効成分４０ｍｇ）を単回吸入投与した際の肺胞粘液中の活性代謝物の濃度と同程度であり、吸入粉末剤及びネブライザー用組成物とも有効成分を投与後、長時間にわたってＩＣ５０値を超える濃度が維持されていた（Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012, vol.56, No.7, p3873-3878）。【０１２７】
以上の薬物動態の結果から、有効成分として４０〜３２０ｍｇを、ネブライザーを用いて日本人健康成人男性に単回吸入投与したとき、活性代謝物の血漿中濃度は、投与量にほぼ比例して増加し、投与量の増加に伴った全身暴露が認められた。【０１２８】
有効成分として１６０ｍｇを、ネブライザーを用いて日本人健康成人男性に単回投与したときの肺胞粘液中の活性代謝物は、投与後最初の評価時点（投与開始４時間後）でＡ型及びＢ型インフルエンザウイルスのノイラミダーゼに対するＩＣ５０値を十分上回る濃度が認められ、その濃度が長時間持続したので、持続的な薬効を発現する可能性が示された。【０１２９】
すでに市販されているイナビル吸入粉末剤２０ｍｇの承認されている成人の投与量４０ｍｇについて、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染症に対する治療・予防効果が確認されており、さらに、ネブライザー用組成物（有効成分１６０ｍｇ）単回投与時の肺胞粘膜中の薬物動態は、吸入粉末剤（有効成分４０ｍｇ）投与時の曝露を下回らないと考えられることから、ネブライザー用組成物（有効成分１６０ｍｇ）のＡ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染症に対する治療・予防効果が期待できる。【０１３０】
（試験例１１）健康成人男性対象のネブライザー用組成物と吸入粉末剤との薬物動態の比較試験
日本人健康成人男性に、ネブライザー用組成物（有効成分量１６０ｍｇ、無水物としての重量を示す。）、及び、吸入粉末剤（有効成分量４０ｍｇ、無水物としての重量を示す。）を単回吸入投与したときの肺胞粘液中の薬物動態を比較した。ネブライザー用組成物は、実施例３１に従って調整されたネブライザー用組成物を用いた。吸入粉末剤は、市販のイナビル吸入粉末剤２０ｍｇを用いた。結果を表２１に示す。【０１３１】
【表２１】
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Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、及びＴ1/2 は推定値（標準誤差）を示す。【０１３２】
有効成分の活性代謝物の肺胞粘液中濃度について、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は吸入粉末剤投与の方が高値傾向を示したものの、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示した時点以降はネブライザー用組成物が吸入粉末剤よりも高い傾向にあり、無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）はネブライザー用組成物の方が約２．８倍高値を示し、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ、中央値）及び消失半減期（Ｔ１/２、平均値）は、ネブライザー用組成物と吸入粉末剤とで差異は認められなかった。
ネブライザー用組成物及び吸入粉末剤を単回吸入投与した場合の活性代謝物の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は、ネブライザー用組成物も吸入粉末剤も投与量にほぼ比例した増加を示した。【０１３３】
市販のイナビル吸入粉末剤２０ｍｇは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を有効成分とする吸入粉末剤で、１０歳以上の小児と成人について承認された投与量である有効成分量４０ ｍｇ（無水物としての重量を示す）でインフルエンザウイルス感染症の治療・予防効果が確認されている。【０１３４】
前述の試験例１０に示すように、有効成分８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇのネブライザー用組成物で安全性に問題がなかった。【０１３５】
これらのことを考慮すると、ネブライザー用組成物の有効成分量８０ｍｇ〜３２０ｍｇでインフルエンザ治療・予防効果を示す可能性が示唆された。【０１３６】
（試験例１２）小児及び高齢者の喚気機能の検討試験
成長過程にある小児や換気機能が低下している高齢者の、ネブライザー用組成物の用法用量を設定するために、小児及び高齢者を対象として、喚気機能を測定した。【０１３７】
健康な１歳以上１２歳以下の小児、７５歳以上の高齢者を対象とした。また、２０歳以上４０歳以下の成人を対照として加えた。結果を表２２に示す。【０１３８】
【表２２】
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平均値（最小値、最大値）【０１３９】
１歳〜１２際の小児の一回換気量、１分間の換気量（分時換気量）は、年齢に伴い増加する傾向が見られた。この試験に参加した小児のうち、インフルエンザウイルス感染症を発症した者について、罹患時の換気量を測定し、正常時の換気量と比較したところ、大きな違いは認められなかった。結果を表２３に示す。【０１４０】
【表２３】
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【０１４１】
したがって、小児がインフルエンザウイルス感染症を発症した場合でも、極端に換気量が低下するような状況にはならないことが示唆された。【０１４２】
市販のイナビル吸入粉末剤２０ｍｇについて、１０歳未満の小児に承認された投与量は、１０歳以上の小児と成人に承認された投与量である有効成分量４０ ｍｇ（無水物としての重量を示す）の半量である有効成分量２０ｍｇ（無水物としての重量を示す）でインフルエンザウイルス感染症の治療効果を示すことが確認されている。
試験例１０に示すように、成人では、ネブライザー用組成物（有効成分１６０ｍｇ）で吸入粉末剤（有効成分４０ｍｇ）のＡ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染症に対する治療・予防効果が期待できる。
したがって、ネブライザー用組成物においても１０歳以上の小児および成人で有効性が期待される有効性分量１６０ｍｇの半量である有効成分量８０ｍｇで有効性を示す可能性が考えられる。【０１４３】
また、試験例１０に示すように、日本人健康成人男性において、有効性分量３２０ｍｇまでの投与量で安全性上問題となる所見は認められなかったことから、１０歳未満の小児においても、有効成分量８０〜３２０ｍｇで有効性が示されることが期待できる。【０１４４】
高齢者については、成人と比べて喚気機能に大きな違いは見られなかった。したがって、日本人健康成人男性について治療・予防効果が期待できるネブライザー用組成物（有効成分８０〜３２０ｍｇ）について、高齢者についても治療・予防効果を示す可能性が示唆された。【０１４５】
（試験例１３）成人患者対象の治療効果の検討試験
成人及び１０歳以上の小児のＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症患者を対象として、プラセボを対照薬とする単盲検比較試験として実施する。ネブライザー用組成物の有効成分量は１６０ｍｇとする。【０１４６】
治療用途の有効性は、インフルエンザ罹病時間、すなわち、投薬終了時刻から、インフルエンザ症状がすべてなくなる、又は軽度になり、それらが２１．５ 時間以上継続する最初の時点までの時間を主要な評価項目とする。【０１４７】
（試験例１４）小児患者対象の治療効果の検討試験
１０歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者を対象とした非対照非盲検試験を実施する。ネブライザー用組成物の有効成分量は１６０ ｍｇとする。【０１４８】
治療用途の有効性は、インフルエンザ罹病時間、すなわち、投薬終了時刻から、インフルエンザ症状がすべてなくなる、又は軽度になり、それらが２１．５ 時間以上継続する最初の時点までの時間を主要な評価項目とする。
【国際調査報告】
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