(57)【要約】  抗不安作用を奏する成分を有する医薬組成物と加工食品を提供する。  （１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む抗不安医薬組成物と加工食品。【化１００】2017141968.tif 000014        ・・・（１）  また、（２）式に示す７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを主成分とする抗不安医薬組成物と加工食品。【化１０１】2017141968.tif 000015        ・・・（２）
2017141968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを主成分とする抗不安作用医薬組成物。
【化１００】
2017141968.tif 000010
・・・（１）
【請求項２】
（２）式に示す７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを主成分とする抗不安作用医薬組成物。
【化１０１】
2017141968.tif 000011
・・・（２）
【請求項３】
（１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む抗不安作用を有する加工食品。
【化１００】
2017141968.tif 000012
・・・（１）
【請求項４】
（２）式に示す７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む抗不安作用を有する加工食品。
【化１０１】
2017141968.tif 000013
・・・（２）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストレスを受けた人や動物にして、これらのストレスの影響を緩和する抗不安作用を有する医薬組成物および加工食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトや動物はストレスを受けると、行動に影響がでるだけでなく、身体機能に影響が発生する場合もある。このような状態になった際には、抗不安剤を服用する場合がある。たとえば、ベンゾジアゼピン系抗不安剤は、中枢神経系において抑制性伝達物質であるＧＡＢＡ（Ｇａｍｍａ  Ａｍｉｎｏ  Ｂｕｔｙｒｉｃ  Ａｃｉｄ）の働きを強めることで脳内の活動をスローダウンさせることで、心の不安や緊張を緩和する。抗不安剤としてはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系の医薬が知られている。【０００３】
ベンゾジアゼピン系以外でも、多くの種類の抗不安剤が提案されている。なかでもインドール系としては、特許文献１には、（１０）式で示す三環性インドール−２−カルボン酸誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が抗不安剤として開示されている。【０００４】
【化１】
2017141968.tif 000003
・・・（１０）【０００５】
また、特許文献２には、細胞中のカルシウムイオンの恒常性を制御するセロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストに関し、そして一般式（１１）の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの形態が開示されている。この化合物は、抗不安剤として利用できるとされている。【０００６】
【化２】
2017141968.tif 000004
・・・（１１）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平０７−１８８１６６号公報
【特許文献２】特表２０１０−５２３５５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ベンゾジアゼピン系抗不安剤には、薬物動態的に体内に長く存在するものから短いものまで報告されている。一定期間の服用を続けることを考えると、半減期が短いものが好適の場合が多い。したがって、半減期の短い抗不安作用を有する物質の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は上記の課題に鑑みて想到されたもので、ストレス状態を改善する抗不安作用を有する成分を有する医薬組成物および加工食品を提供するものである。【００１０】
より具体的に本発明に係る医薬組成物は、式（１）に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含むことを特徴とする。【００１１】
【化３】
2017141968.tif 000005
・・・（１）【００１２】
また、さらに（２）式の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む医薬組成物である。【００１３】
【化４】
2017141968.tif 000006
・・・（２）【００１４】
また、少なくとも（１）式もしくは（２）式のいずれかを含む加工食品である。
【発明の効果】
【００１５】
１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールおよび７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールは、ストレス状態を解消することができ、また半減期も数時間以内である。【００１６】
したがって、これらの物質は好適な抗不安剤として利用することができる。また、これらの物質を含有する加工食品は、抗不安作用を有し、ストレス状態を緩和させるのに有効である。なお、これらの物質は難溶性であるので、経口摂取が可能なので、体内へ摂取の際の手間が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＳＡＲＴストレスを与える方法を示す模式図である。
【図２】１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを７日間連日投与した場合の抗不安効果を示すグラフである。
【図３】１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを１回経口投与した場合の抗不安効果を示すグラフである。
【図４】７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを７日間連日投与した場合の抗不安効果を示すグラフである。
【図５】１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールと７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールの薬物動態（投与後の血清量の時間変化）を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に本発明に係る抗不安作用医薬組成物および抗不安作用を有する加工食品について図面および実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。
【００１９】
本発明に係る抗不安作用を有する物質としては、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（以後「ＴＣＩ」と呼ぶ。）を用いる。なお、この物質は既知の物質であって、ＣＡＳ番号２０４７−９１−８である。
【００２０】
【化５】
2017141968.tif 000007
・・・（１）
【００２１】
また、この物質にメトキシ基をつけた（２）式の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（以後「７−ＭｅＯ−ＴＣＩ」と呼ぶ。）を用いる。なお、この物質は既知の物質であって、ＣＡＳ番号８９１６９−５７−３である。
【００２２】
【化６】
2017141968.tif 000008
・・・（２）
【００２３】
特に７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、インドール系の物質特有の臭気がなく、ほとんど無臭であるのでヒトに対しても容易に用いることができる。また、加工食品に用いても抵抗なく摂取することができる。
【００２４】
これらの物質を主成分とする医薬組成物は、薬剤の形態としては、カプセル剤、顆粒剤、溶液、乳濁液、懸濁液、散剤、錠剤、液剤、浸剤、煎剤、トローチ剤、流エキス剤、チンキ剤、点眼剤、点鼻液、軟膏、クリーム、ローション剤、注射剤、座薬等を含む。
【００２５】
これらの製剤は、常法に従って主成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、希釈剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化される。また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果成分に加えて、他の薬理活性成分を含んでいてもよい。
【００２６】
固形の製剤は、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠等であり、有効成分としての本発明の効果成分と、希釈剤（例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉等）、滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等）、結合剤（例えば澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、離散剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩等）、飽和剤、着色料、甘味料、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル塩等）等を含有することができる。これらは、既知の方法、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化等の方法により製剤化することができる。
【００２７】
液状の製剤は、例えばシロップ、溶液、乳濁液及び懸濁液の形態とすることができる。懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール等を含有することができる。
【００２８】
本発明に係る加工食品は、上記の物質特に７−ＭｅＯ−ＴＣＩが主成分として含まれる。加工食品としての形態としては、飴、ガム、ゼリー、グミキャンディ（ゼラチンを含むお菓子）、ビスケット、クッキー、煎餅、パン、麺、魚肉・畜肉練製品、茶、清涼飲料、コーヒー飲料、乳飲料、乳清飲料、乳酸菌飲料、炭酸飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン等といった一般加工食品だけでなく、軟エキス剤、乾燥エキス剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、液剤、浸剤、煎剤、トローチ剤、流エキス剤、チンキ剤といったエキス剤や、アルコール飲料を含んでもよい。また、電子タバコのエキスとして用いても良い。以下実施例に基づいて説明する。
【実施例】
【００２９】
実施例として、マウスを用いた実験を行った。マウスは、体重約２０−２５ｇ（４週齢）のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社より購入）を使用した。マウスの通常飼育は室温２４±１℃、１２時間毎の明暗サイクル（午前７時から午後７時，点灯）下で行い、８匹／１ゲージとした。飼料（ＭＦ（商品名）、オリエンタル酵母）及び水は自由に摂取させた。【００３０】
一部のマウスについては、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｙｔｈｍ  ｉｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（ＳＡＲＴ）を施し、慢性ストレス状態にした。具体的には、室温２４℃の飼育室（以下「常温飼育室」）と庫内温度４℃の動物飼育用チャンバー（以下「低温飼育室」）の両方にマウス飼育用ケージを用意し、毎日９時から１６時までの間は１時間ごとにマウスを両ケージ間に移し変え、１６時から翌朝９時までは４℃のチャンバー内で飼育するという環境温度変化に７日間曝すことによりストレスを加えた。実験当日の朝１１時までＳＡＲＴストレスの負荷方法に従って常温飼育室と低温室温室の入れ替えを行った。【００３１】
図１にＳＡＲＴストレスの負荷方法について、模式図を示す。ＲｏｏｍＡは、常温飼育室でＲｏｏｍＢは低温飼育室である。マウスはケージ毎両室間を移動させられる。図中のラインは飼育用ケージの移動を表している。またラインの折れ曲がり点に記載している数字は時刻である。毎日９時から１６時までの１時間毎に常温飼育室（ＲｏｏｍＡ）と低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）の間を入れ替えられたマウスは、１６時から翌朝の９時まで低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）に放置される。このような温度変化に７日間曝されることで、慢性ストレス状態を生み出している。ＳＡＲＴストレスを受けたマウスを「ＳＡＲＴストレスマウス」と呼ぶ。なお、ストレスを与えなかったマウス（「非ストレスマウス」とも呼ぶ。）は、移動に伴うストレスの要素を除去するために、ＳＡＲＴストレスと同様のスケジュールで、ゲージ間の移動は行った。もちろん、この移動によっても温度によるストレスはないようにした。【００３２】
ＴＣＩ及び７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、それぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）に懸濁して経口投与した。薬物の急性効果について検討する場合はテスト開始６０分前に１回のみ投与（単回投与）した。慢性投与の作用について検討する場合は１日１回７日間投与した（連日経口投与）。ＳＡＲＴストレスマウスにおいて、これら薬物はストレス負荷開始日より連日経口投与し、非ストレスマウスについても同スケジュールでこれら薬物を投与した。なお，慢性投与の場合、急性効果の影響を除外する目的で最終投与の２４時間後にテストを行った。【００３３】
ストレスの程度については、高架式十字迷路を用いた。高架式十字迷路テストはＨａｔａ（”Ａｎｘｉｅｔｙ−Ｌｉｋｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ−Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔ  ｉｎ  Ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ  Ｃｏｌｄ−Ｓｔｒｅｓｓｅｄ  Ｍｉｃｅ”，Ｔａｅｋｏ  Ｈａｔａ  ｅｔａｌ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５，１８９−１９６（２００１））らの方法に準じて行った。【００３４】
高架式十字迷路装置は、幅５ｃｍ長さ６５ｃｍのグレー色のプラスチック板２本が床上４０ｃｍの位置で交叉する構造を有する。その装置の中央の交差部であるｐｌａｔｆｏｒｍは５ｃｍ四方であり、それぞれの辺から、２本のｏｐｅｎ  ａｒｍ  （ＯＡ）と２本のｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍ  （ＣＡ）が突き出た構造をしている。各ａｒｍの長さは３０ｃｍである。ＣＡには三方を高さ１５ｃｍの壁が設けられている。【００３５】
したがって、マウスはＯＡ上にいると、細い高所という環境に曝され、ＣＡ上にいると三方を壁で仕切られている環境にいることになる。高架式十字迷路テストにおける測定は、頭部がＯＡの方に向くようにマウスをｐｌａｔｆｏｒｍ上に置き、５分間その行動を観察し、ＯＡおよびＣＡそれぞれにおける滞在時間を測定した。【００３６】
そして、以下の数式（１）でオープンアーム（ＯＡ）滞在時間の比率（％）を算出した。【００３７】
【数１】
2017141968.tif 000009
・・・（１）【００３８】
ここで、「ＯＡ滞在時間（秒）」は、マウスが壁のないオープンアーム上にいた時間の合計を秒単位で示したものである。また、「総試験時間（秒）」は、ここでは５分（３００秒）である。【００３９】
マウスは、ＯＡ上では不安を感じやすく、ＣＡ上では安心を感じやすいと考えられる。一方、マウスの好奇心は、自分が置かれた環境を探索するという欲求がある。したがって、不安はあるもののＯＡ上を探索する時間が、ＯＡ上に存在した総時間に対する割合で、どの程度の不安を感じているかの目安にすることができる。数（１）は総試験時間中、ＯＡにいた時間の割合を算出する。【００４０】
図２には、ＴＣＩを連日経口投与した場合の不安の改善を示す。横軸は、ＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、マウスの体重に応じた投与を行ったことを示している。なお、投与は７日間与えたものである。縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。グラフ中、白棒は非ストレスマウス（「Ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ」と記した。）の場合であり、黒棒は、ＳＡＲＴストレスマウス（「ＳＡＲＴ  ｓｔｒｅｓｓ」と記した。）の場合である。【００４１】
図２を参照して、投与量がゼロというのは、ＴＣＩを全く与えなかった場合である。非ストレスマウスはおよそ１７％ＯＡ上にいたのに対して、ＳＡＲＴストレスマウスは１０％以下の間しかＯＡ上にはいなかった。これは、定常的なストレスを与えられた結果、不安を感じており、安心できるＣＡ上にいる時間が長かったためと考えられる。【００４２】
しかし、ＴＣＩを１０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、２０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と投与するにしたがって、ＳＡＲＴストレスマウスのＯＡ滞在時間の比率は、非ストレスマウスと同じ程度になった。したがって、ＴＣＩの投与によって、ＳＡＲＴストレスマウスは、ストレス状態が緩和されたと結論できる。【００４３】
図３は、非ストレスマウスとＳＡＲＴストレスマウスに１回のＴＣＩを経口投与した場合のＯＡ滞在時間の比率（％）を測定した結果を表す。横軸はＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ）であり、体重に応じた量を投与したことを示している。縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。また、白棒および黒棒は、図１の場合と同様である。投与量が増加すると、ＳＡＲＴストレスマウスのＯＡ滞在時間の比率（％）が長くなっていった。【００４４】
そして、４０（ｍｇ／ｋｇ）の量のＴＣＩを投与すると、非ストレスマウスの状態と非常に近くなった。なお、この４０（ｍｇ／ｋｇ）という量は、図１で７日間投与して効果を奏した量の２倍にあたる。【００４５】
以上のように、ＴＣＩは、単回投与であっても、ある程度の量を投与することで、抗不安作用を発揮することがわかった。【００４６】
図４は、７−ＭｅＯ−ＴＣＩを７日間連日投与行った場合の結果を示すグラフである。横軸は７−ＭｅＯ−ＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。また、白棒および黒棒は図２および図３の場合と同じである。【００４７】
７−ＭｅＯ−ＴＣＩを投与しなかった場合は、非ストレスマウスとＳＡＲＴストレスマウスの場合で、ＯＡ滞在時間の比率（％）は大きく違いがあり、ＳＡＲＴストレスマウススはほとんど壁に覆われたＣＡ上にいた。【００４８】
しかし、７−ＭｅＯ−ＴＣＩを２０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与した場合は、非ストレスマウスと同じＯＡ滞在時間の比率（％）になった。つまり、７−ＭｅＯ−ＴＣＩがマウスの不安を緩和したと結論付けることができた。【００４９】
図５（ａ）および図５（ｂ）は薬物動態について高速液体クロマトグラフィ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて測定した結果である。図５（ａ）はＴＣＩの場合、図５（ｂ）は７−ＭｅＯ−ＴＣＩの場合を示す。図５（ａ）および図５（ｂ）ともに、横軸は時間（分）を表し、縦軸は、血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）を表す。【００５０】
マウスの血清は、ＴＣＩ若しくは７−ＭｅＯ−ＴＣＩを体重１ｋｇあたり４０ｍｇを単回経口投与し、３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分経過した後に採血した血液を遠心分離して回収した。各時間での測定は、ｎ＝３（標本数＝３）で行った。また、採血は、それぞれの物質を投与後、所定時間経過後に右心房穿刺によって採血した。【００５１】
図５（ａ）を参照して、ＴＣＩは、投与後３０分以内に血清濃度がピークになり、半減期はおよそ６０分であった。また、図５（ｂ）を参照して、７−ＭｅＯ−ＴＣＩも、投与後３０分程度で血清濃度がピークになり、半減期はおよそ６０分と見積もることができた。また、図５（ａ）と（ｂ）を比較すると、血清濃度は７−ＭｅＯ−ＴＣＩはＴＣＩに比較して非常に少ない。投与量は同じであるので、７−ＭｅＯ−ＴＣＩは吸収される量はＴＣＩと比較して少ないといえる。【００５２】
一方、図４の結果より、連日投与では、７−ＭｅＯ−ＴＣＩはＴＣＩと同程度の抗不安作用を発揮している。したがって、７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、吸収量が僅かでも、抗不安作用を発揮しているといえる。【００５３】
以上のようにＴＣＩおよび７−ＭｅＯ−ＴＣＩは経口摂取によって体内に吸収することができ、抗不安作用を発揮する。また、その半減期はおよそ１時間以内と非常に短い。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明に抗不安物質であるＴＣＩおよび７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、ストレスがかかり不安に感じる状態を緩和させる効果を奏する。したがって、これらの物質を有する医薬組成物や加工食品は、ストレスを緩和させる効果を奏する。
【図１】
2017141968.tif 000016
【図２】
2017141968.tif 000017
【図３】
2017141968.tif 000018
【図４】
2017141968.tif 000019
【図５】
2017141968.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月14日(2017.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを主成分とする抗不安作用医薬組成物。
【化１００】
2017141968.tif 000021
【請求項２】
（２）式に示す７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを主成分とする抗不安作用医薬組成物。
【化１０１】
2017141968.tif 000022
【請求項３】
（１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む抗不安作用を有するごま油を除く加工食品。
【化１００】
2017141968.tif 000023
【請求項４】
（２）式に示す７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む抗不安作用を有する加工食品。
【化１０１】
2017141968.tif 000024
【請求項５】
（１）式に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む不安改善用加工食品。
【化１００】
2017141968.tif 000025
【国際調査報告】
2017141968.tif 000026
2017141968.tif 000027
2017141968.tif 000028
2017141968.tif 000029