(57)【要約】  医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のフルベストラントと、(1)〜(4)を満たす水性溶媒と、(A)及び(B)を満たす医薬的に許容される非水性担体と、を含む医薬組成物。(1)医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールを含む。(2)医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを含む。(3)ベンジルアルコールの含有率が医薬組成物の全質量に対して５質量％未満。(4)水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１５〜５０質量％。(A)安息香酸ベンジルの含有率が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満。(B)非水性担体の含有率が医薬組成物の全質量に対して４０〜７５質量％。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体と、を含み、
フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、水性溶媒が下記（１）〜（４）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（Ａ）及び（Ｂ）の要件を満たす医薬組成物。
（１）医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールを含む。
（２）医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを含む。
（３）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
（４）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上５０質量％以下である。
（Ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（Ｂ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。
【請求項２】
フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１４質量％以下である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールが、プロピレングリコールである請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容される非水性担体が、ヒマシ油、又は、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒマシ油とは異なる植物油が、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、及び構成脂肪酸の平均炭素数が６以上１２以下の脂肪酸トリグリセリドからなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒマシ油とは異なる植物油が、ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬的に許容される非水性担体が、下記（Ｃ）及び（Ｄ）の要件を更に満たす請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（Ｃ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（Ｄ）ヒマシ油とは異なる植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
【請求項８】
エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下である請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下である請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体と、を含み、
フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、水性溶媒が下記（ｉ）〜（ｉｖ）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（ａ）〜（ｄ）の要件を満たす医薬組成物。
（ｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のエタノールを含む。
（ｉｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のプロピレングリコールを含む。
（ｉｉｉ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
（ｉｖ）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％以上４０質量％以下である。
（ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｂ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（ｃ）ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
（ｄ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。
【請求項１１】
ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して２質量％以下である請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
筋肉内注射用である請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。
臨床においては、シリンジ２筒分、即ち、合計１０ｍＬの製剤（フルベストラントとして５００ｍｇ）が１回の投与量として適用されている。【０００３】
近年、フルベストラントを含有する医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。
例えば、特許第３７１３２３７号公報及び特表２００４−５３４０９３号公報には、フルベストラント、医薬的に許容できるアルコール類（エタノール、ベンジルアルコール等）、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含有する筋肉内注射に適する医薬製剤が開示されている。
特表２００９−５０９９４２号公報には、フルベストラント、製薬上許容されるアルコール（エタノール、ベンジルアルコール等）、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及びヒマシ油を含有する製剤が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したように、従来のフルベストラントを含有する筋肉内注射製剤では、５ｍＬの液体を２箇所に注射する必要があるため、患者にとって負担が大きい。患者への負担を低減するために、注射部位を１箇所に減らしたり、注射部位１箇所あたりの投与量を減らしたりするには、医薬製剤中にフルベストラントをより高濃度で含有させる必要がある。
しかし、フルベストラントを高濃度で含有する医薬製剤を筋肉内注射すると、注射部位においてフルベストラントが析出し、析出した粒子状のフルベストラントによって、組織刺激（即ち、痛み）又は炎症が引き起こされるという問題が生じ得る。【０００５】
上述の点に関し、特許第３７１３２３７号公報では、アルコール類、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油の配合量を調整することで、フルベストラントを４５ｍｇ／ｍＬ以上含有する医薬製剤を実現しているが、特許文献１に記載された医薬製剤を筋肉内注射すると、注射部位において、粒子状のフルベストラントの存在による著しい組織刺激又は炎症が引き起こされ得ることが記載されている。
特表２００４−５３４０９３号公報では、特許第３７１３２３７号公報に記載された医薬製剤よりも、アルコール類及び安息香酸ベンジルの配合量を高めることで、フルベストラントを１００ｍｇ／ｍＬ以上含有する医薬製剤を実現しているが、特表２００４−５３４０９３号公報に記載された医薬製剤を筋肉内注射すると、注射部位において沈殿が生じ、特許第３７１３２３７号公報に記載された医薬製剤よりも強い組織刺激又は炎症が引き起こされることが記載されている。
特表２００９−５０９９４２号公報に記載された製剤は、本発明者らが確認したところ、製剤の全質量に対して１０質量％（即ち、１００ｍｇ／ｍＬ）以上のフルベストラントを含有し得る。しかし、本発明者らが、特表２００９−５０９９４２号公報に記載された製剤について、筋肉内注射後の環境を想定した評価試験（後述の実施例に記載の析出性の評価試験）を行ったところ、フルベストラントの析出が確認された。【０００６】
すなわち、医薬製剤中にフルベストラントを高濃度で含有させることはできても、筋肉内注射後、体液と接触した際にフルベストラントが析出し得ることは、未だ解決すべき問題として残っている。【０００７】
本発明の一実施形態は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、従来よりもフルベストラントを高濃度で含有し、かつ、体液と接触した場合にもフルベストラントの析出が生じ難い医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。【０００９】
［１］  フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体と、を含み、フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、水性溶媒が下記（１）〜（４）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（Ａ）及び（Ｂ）の要件を満たす医薬組成物。
（１）医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールを含む。
（２）医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを含む。
（３）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
（４）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上５０質量％以下である。
（Ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（Ｂ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。【００１０】
［２］  フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上１４質量％以下である［１］に記載の医薬組成物。
［３］  プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールが、プロピレングリコールである［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  医薬的に許容される非水性担体が、ヒマシ油、又は、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［５］  ヒマシ油とは異なる植物油が、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、及び構成脂肪酸の平均炭素数が６以上１２以下の脂肪酸トリグリセリドからなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油である［４］に記載の医薬組成物。
［６］  ヒマシ油とは異なる植物油が、ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油である［４］に記載の医薬組成物。【００１１】
［７］  医薬的に許容される非水性担体が、下記（Ｃ）及び（Ｄ）の要件を更に満たす［１］〜［６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（Ｃ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（Ｄ）ヒマシ油とは異なる植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
［８］  エタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下である［１］〜［７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９］  プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下である［１］〜［８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。【００１２】
［１０］  フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体と、を含み、フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、水性溶媒が下記（ｉ）〜（ｉｖ）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（ａ）〜（ｄ）の要件を満たす医薬組成物。
（ｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のエタノールを含む。
（ｉｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のプロピレングリコールを含む。
（ｉｉｉ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
（ｉｖ）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％以上４０質量％以下である。
（ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｂ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（ｃ）ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
（ｄ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。【００１３】
［１１］  ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して２質量％以下である［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１２］  筋肉内注射用である［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、フルベストラントを従来よりも高濃度で含有し、かつ、体液と接触した場合にもフルベストラントの析出が生じ難い医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を適用した医薬組成物の実施形態の一例について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の一実施形態の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１６】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、医薬組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が医薬組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、医薬組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１７】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００１８】
本明細書において、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む医薬組成物を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃〜８℃の範囲を意味する。
【００１９】
［医薬組成物］
本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体（以下、単に「非水性担体」ともいう。）と、を含み、フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、水性溶媒が下記（１）〜（４）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（Ａ）及び（Ｂ）の要件を満たす医薬組成物である。
（１）医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールを含む。（２）医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（以下、「特定多価アルコール」ともいう。）を含む。（３）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。（４）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上５０質量％以下である。
（Ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。（Ｂ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。
【００２０】
従来のフルベストラントを含有する筋肉内注射製剤は、投与する液量が多く、また、２箇所の部位に注射する必要があるため、患者の負担が大きいといえる。患者への負担を低減するためには、例えば、医薬製剤中にフルベストラントをより高濃度で含有させることで、注射部位を１箇所に減らしたり、注射部位１箇所あたりの投与量を減らしたりすることが考えられる。しかし、フルベストラントを高濃度で含有する医薬製剤を筋肉内注射すると、注射部位においてフルベストラントが析出することがある。このようなフルベストラントの析出は、筋肉内注射後、医薬製剤が体液と接触し、医薬製剤中におけるフルベストラントの溶解性の向上に寄与していた水性溶媒が体液中に拡散することで生じ得る。注射部位では、水性溶媒が体液中に拡散したために溶解度を超えたフルベストラントが溶解状態を維持できなくなり、析出すると考えられる。析出した粒子状のフルベストラントは、組織刺激又は炎症を引き起こし得るため、好ましいとはいえない。
これまで報告されているフルベストラントを含有する医薬製剤では、医薬製剤中にフルベストラントを高濃度で含有させることはできても、筋肉内注射後、体液と接触した際にフルベストラントが析出し得るという問題については、未だ解決できていない。
【００２１】
本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントと、上記（１）〜（４）の要件を満たす水性溶媒と、上記（Ａ）及び（Ｂ）の要件を満たす非水性担体と、を組み合わせて含有することで、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のフルベストラントを含有しながらも、体液と接触した場合にフルベストラントの析出が生じ難いという効果を奏し得る。
【００２２】
以下、本実施形態の医薬組成物の各成分について、詳細に説明する。
【００２３】
＜フルベストラント＞
本実施形態の医薬組成物は、有効成分として、フルベストラントを含む。
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌を治療するための薬物として知られている。
【００２４】
本実施形態の医薬組成物中のフルベストラントの含有率は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であり、好ましくは９質量％以上であり、より好ましくは９．５質量％以上である。
なお、上限については、特に限定されず、例えば、３０質量％以下であり、好ましくは２０質量％以下であり、より好ましくは１４質量％以下であり、更に好ましくは１２質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中のフルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であると、注射部位を従来の２箇所から１箇所に減らしたり、注射部位１箇所あたりの投与量を減らしたりすることが可能となり、患者の負担を低減し得る。
【００２５】
＜水性溶媒＞
本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上５０質量％以下の量の水性溶媒を含む。
また、本実施形態の医薬組成物に含まれる水性溶媒は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールと、医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（特定多価アルコール）と、を含み、アルコール中のベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
【００２６】
本実施形態において、「水性溶媒」とは、水との相溶性が高い溶媒を意味し、具体的には、２５℃の水に対する溶解度が１質量％以上である溶媒をいう。
本実施形態における水性溶媒としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００２７】
本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上のエタノールを含む。
本実施形態の医薬組成物において、エタノールは、医薬組成物中におけるフルベストラントの溶解性の向上に寄与する。
本実施形態の医薬組成物中のエタノールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、フルベストラントを高濃度で、即ち、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度で含む医薬組成物を実現し得る。また、低温で保存した場合に濁りが生じ難くなる傾向がある。
【００２８】
本実施形態の医薬組成物中のエタノールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは１０質量％以上３０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である。
エタノールは、薬局方（日本、米国、欧州、及びその他各国の薬局方に記載のもの）の基準を満たす品質のものであれば、特に限定されない。
本実施形態の医薬組成物におけるエタノールとしては、例えば、日本薬局法に記載されるエタノール（１５℃において９５．１体積％〜９６．９体積％のエタノールを含むもの）、及び無水エタノール（１５℃において９９．５体積％以上のエタノールを含むもの）が挙げられる。
【００２９】
本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して３質量％以上の、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（特定多価アルコール）を含む。
本実施形態の医薬組成物において、特定多価アルコールは、医薬組成物中におけるフルベストラントの溶解性の向上に寄与する。
本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して３質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、フルベストラントを高濃度で、即ち、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度で含む医薬組成物を実現し得る。
【００３０】
本実施形態の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは５質量％以上２５質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である。
【００３１】
本実施形態の医薬組成物は、特定多価アルコールとして、プロピレングリコールのみを含んでいてもよく、１，３−ブチレングリコールのみを含んでいてもよく、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールの両方を含んでいてもよい。
フルベストラントの溶解性をより高める観点からは、本実施形態の医薬組成物は、特定多価アルコールとして、少なくともプロピレングリコールを含むことが好ましく、特定多価アルコールがプロピレングリコールであることが特に好ましい。
【００３２】
本実施形態の医薬組成物は、ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満であると、医薬組成物がフルベストラントを高濃度で、即ち、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度で含んでいても、筋肉内注射後、体液と接触した場合にフルベストラントの析出が生じ難くなる傾向がある。
【００３３】
本実施形態の医薬組成物中のベンジルアルコールの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは３質量％未満であり、より好ましくは２質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以下であり、特に好ましくはベンジルアルコールを含まないこと、即ち、０質量％である。
【００３４】
本実施形態の医薬組成物では、低温で保存した場合に生じ得る濁りを抑制する観点から、水を意図的に配合しないことが好ましい。
ここでいう「水を意図的に配合しない」とは、本実施形態の医薬組成物に含まれる各成分が原材料の段階で含んでいる水分を持ち込むことによって必然的に含まれることになる水、及び大気からの吸湿によって必然的に含まれることになる水以外には、水を積極的に配合しないことを意味する。「大気からの吸湿によって含まれることになる水」には、医薬組成物の保管中に、医薬組成物中に保持される水が含まれる。
具体的には、本実施形態の医薬組成物中の水の含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは２質量％以下であり、特に好ましくは１質量％以下である。
【００３５】
本実施形態の医薬組成物における水性溶媒の含有率は、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上５０質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中の水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して１５質量％以上であると、フルベストラントの溶解性が良好となり、フルベストラントを高濃度で、即ち、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度で含む医薬組成物を実現し得る。
本実施形態の医薬組成物中の水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して５０質量％以下であると、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させるために必要な非水性担体の含有率を十分に確保することができるため、筋肉内注射後、医薬組成物が体液と接触し、医薬組成物中におけるフルベストラントの溶解性の向上に寄与していた水性溶媒が体液中に拡散した場合に、フルベストラントの析出が生じ難くなる傾向がある。
【００３６】
本実施形態の医薬組成物中の水性溶媒の含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは２０質量％以上４０質量％以下である。
【００３７】
＜非水性担体＞
本実施形態の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下の量の医薬的に許容される非水性担体を含む。
また、本実施形態の医薬組成物に含まれる非水性担体は、安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物において、非水性担体は、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持することに寄与する。
本実施形態において、「非水性担体」とは、医薬的に許容される非水性の液体物質を意味し、具体的には、２５℃の水に対する溶解度が１質量％未満である液体物質をいう。
【００３８】
非水性担体は、医薬的に許容される担体であれば、特に限定されない。
非水性担体としては、植物油、非水性エステル化合物等が挙げられる。
本実施形態において、「植物油」とは、植物の種子、果実等から抽出により得られる油脂を意味し、植物油としては、医薬品添加物として使用実績のある植物油が好ましい。
植物油としては、ヒマシ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。ここで、中鎖脂肪酸トリグリセリドとは、トリグリセリドを構成する脂肪酸（即ち、構成脂肪酸）の平均炭素数が６以上１２以下の油脂を意味する。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、炭素数が６以上１２以下の飽和脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。
非水性エステル化合物としては、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。
【００３９】
非水性担体としては、フルベストラントの溶解性及び筋肉注射後のフルベストラントの徐放性が良好であるという観点から、ヒマシ油が好ましく、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物であってもよい。
ヒマシ油とは異なる植物油としては、フルベストラントの溶解性及び筋肉注射後のフルベストラントの徐放性がより良好であるという観点から、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、及び構成脂肪酸の平均炭素数が６以上１２以下の脂肪酸トリグリセリド（即ち、中鎖脂肪酸トリグリセリド）からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましい。
また、ヒマシ油とは異なる植物油としては、日本及び外国における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、及びトウモロコシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましく、日本における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油がより好ましい。
【００４０】
本実施形態の医薬組成物に含まれる非水性担体が、例えば、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物である場合、ヒマシ油とは異なる植物油の種類及び含有率は、筋肉注射後のフルベストラントの徐放性を良好とする観点から、フルベストラントの溶解度を考慮し、設定されることが好ましい。
例えば、非水性担体がヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物である場合、非水性担体に対するフルベストラントの溶解度は、ヒマシ油に対するフルベストラントの溶解度を１．０としたときに、０．７０〜１．０の範囲であることが好ましい。
本実施形態の医薬組成物では、非水性担体に対するフルベストラントの溶解度が上記の範囲であると、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができる。
なお、ここでいう「フルベストラントの溶解度」とは、３７℃における溶解度を意味する。
【００４１】
本実施形態の医薬組成物では、非水性担体が、下記（Ｃ）及び（Ｄ）の要件を更に満たすことが好ましい。
（Ｃ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（Ｄ）ヒマシ油とは異なる植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物は、非水性担体が、上記（Ｃ）及び（Ｄ）の要件を更に満たすことで、体液と接触した場合にフルベストラントの析出がより生じ難くなる傾向がある。
【００４２】
本実施形態の医薬組成物における安息香酸ベンジルの含有率は、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であると、医薬組成物がフルベストラントを高濃度で、即ち、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度で含んでいても、筋肉内注射後、体液と接触した場合にフルベストラントの析出が生じ難くなる傾向がある。
【００４３】
本実施形態の医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．５質量％未満であり、より好ましくは０．３質量％未満であり、更に好ましくは０．１質量％未満であり、特に好ましくは安息香酸ベンジルを含まないこと、即ち、０質量％である。
【００４４】
本実施形態の医薬組成物は、非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。
本実施形態の医薬組成物中の非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上であると、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができ、筋肉内注射後、医薬組成物が体液と接触し、医薬組成物中におけるフルベストラントの溶解性の向上に寄与していた水性溶媒が体液中に拡散した場合に、フルベストラントの析出が生じ難くなる傾向がある。
本実施形態の医薬組成物中の非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して７５質量％以下であると、医薬組成物中におけるフルベストラントの溶解性を高めるために必要な水性溶媒の含有率を確保することができる。
【００４５】
本実施形態の医薬組成物中の非水性担体の含有率は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは５０質量％以上７０質量％以下であり、より好ましくは５５質量％以上７０質量％以下である。
【００４６】
本実施形態の医薬組成物は、フルベストラント、水性溶媒、及び医薬的に許容される非水性担体以外に、必要に応じて、医薬的に許容される添加剤（以下、「その他の添加剤」ともいう。）を更に含んでいてもよい。なお、本実施形態の医薬組成物を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の添加剤としては、グリセリン、アスコルビン酸又はその塩、塩酸、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、システイン又はその塩、メチオニン、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、チオグリセリン、チオグリコール酸又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、チロメサール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
【００４７】
本実施形態の医薬組成物は、その他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
本実施形態の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、医薬組成物中のその他の添加剤の含有率は、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、３質量％以下が更に好ましい。
【００４８】
本実施形態の医薬組成物の好ましい組成例としては、例えば、以下に示す組成が挙げられる。以下に示す組成を有する、本実施形態の医薬組成物では、筋肉内注射後、体液と接触した場合にフルベストラントの析出がより生じ難くなる。
フルベストラントと、水性溶媒と、医薬的に許容される非水性担体と、を含み、フルベストラントの含有率が、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上（より好ましくは８質量％以上１２質量％以下）であり、水性溶媒が下記（ｉ）〜（ｉｖ）の要件を満たし、かつ、医薬的に許容される非水性担体が下記（ａ）〜（ｄ）の要件を満たす組成。
（ｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のエタノールを含む。
（ｉｉ）医薬組成物の全質量に対して１０質量％以上２０質量％以下のプロピレングリコールを含む。
（ｉｉｉ）ベンジルアルコールの含有率が、医薬組成物の全質量に対して５質量％未満である。
（ｉｖ）水性溶媒の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％以上４０質量％以下である。
（ａ）安息香酸ベンジルの含有率が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
（ｂ）医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上のヒマシ油を含む。
（ｃ）ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油の含有率が、医薬組成物の全質量に対して２０質量％未満である。
（ｄ）医薬的に許容される非水性担体の含有率が、医薬組成物の全質量に対して４０質量％以上７５質量％以下である。
【００４９】
［医薬組成物の用途］
本実施形態の医薬組成物は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
本実施形態の医薬組成物によれば、フルベストラントを高濃度（例えば、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上の濃度）で含み、かつ、筋肉内注射後、体液と接触した場合にフルベストラントの析出が生じ難いため、注射部位を従来の２箇所から１箇所に減らしたり、注射部位１箇所あたりの投与量を減らしたりすることが可能となり、患者の負担を低減し得る。また、本実施形態の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じ難く、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されている点においても、筋肉内注射に適した医薬製剤である。
また、本実施形態の医薬組成物は、有効成分としてフルベストラントを含むため、乳癌、子宮筋腫、及び子宮内膜症の治療用として好適に用いることができる。
【００５０】
［医薬組成物の製造方法］
本実施形態の医薬組成物の製造方法は、既述の医薬組成物を製造できればよく、特に限定されるものではない。
本実施形態の医薬組成物を製造する方法としては、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという観点から、以下で説明する、本実施形態の医薬組成物の製造方法が好ましい。
【００５１】
本実施形態の医薬組成物の製造方法（以下、「本実施形態の製造方法」ともいう。）は、フルベストラントと、エタノールと、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（特定多価アルコール）と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程（以下、「第１の工程」ともいう。）、並びに、得られたフルベストラントの溶解液と、医薬的に許容される非水性担体と、を混合し、医薬組成物を得る工程（以下、「第２の工程」ともいう。）を有する。
本実施形態の製造方法は、フルベストラントと、エタノールと、特定多価アルコールと、医薬的に許容される非水性担体と、を一括して混合する場合と比較して、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという利点を有する。
以下、本実施形態の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分及びその量については、説明を省略する。
【００５２】
＜第１の工程＞
第１の工程は、フルベストラントと、エタノールと、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程である。
既述の医薬組成物が、その他の添加剤を含む場合には、フルベストラントと、エタノールと、特定多価アルコールと、その他の添加剤と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得ることが好ましい。
【００５３】
第１の工程において、混合する各成分は、単に混合すればよく、全ての成分を一度に混合してもよいし、各成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００５４】
混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の組成（種類及び量）等に応じて、適宜設定することができる。
第１の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントと、エタノールと、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る。
【００５５】
＜第２の工程＞
第２の工程は、第１の工程で得られたフルベストラントの溶解液と、医薬的に許容される非水性担体（例えば、ヒマシ油）と、を混合し、医薬組成物を得る工程である。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００５６】
第２の工程では、フルベストラントの溶解液と医薬的に許容される非水性担体とを一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラントの溶解液を撹拌しながら、医薬的に許容される非水性担体を徐々に添加して、フルベストラントの溶解液と医薬的に許容される非水性担体とを混合してもよい。
【００５７】
混合の際の温度条件は、特に限定されない。
第２の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントの溶解液と医薬的に許容される非水性担体とを混合し、医薬組成物を得る。
【００５８】
＜その他の工程＞
本実施形態の製造方法は、必要に応じて、第１の工程及び第２の工程以外のその他の工程を有していてもよい。また、第１の工程及び第２の工程は、複数の工程を含んで構成されていてもよい。
その他の工程としては、医薬組成物を滅菌する工程、医薬組成物を容器に充填する工程等が挙げられる。
滅菌する工程としては、滅菌フィルターを用いたろ過滅菌法が好ましい。
【００５９】
［医薬組成物の容器］
本実施形態の医薬組成物を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
これらの中でも、本実施形態の医薬組成物を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。即ち、本実施形態の医薬組成物の剤形としては、医薬組成物を予めシリンジに充填したプレフィルドシリンジが好ましい。
【００６０】
［その他］
本発明の他の実施形態は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、乳癌の治療の対象となる患者へ投与することを含む乳癌の治療方法も包含する。
また、本発明の他の実施形態は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、子宮筋腫の治療の対象となる患者へ投与することを含む子宮筋腫の治療方法も包含する。
さらに、本発明の他の実施形態は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、子宮内膜症の治療の対象となる患者へ投与することを含む子宮内膜症の治療方法も包含する。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００６２】
［医薬組成物の製造］
＜実施例１＞
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント１０質量部、エタノール１１質量部、及び特定多価アルコールとしてプロピレングリコール（ＰＧ）１４質量部を秤量した後、撹拌し、フルベストラントを溶解させ、フルベストラントの溶解液を得た。次いで、得られたフルベストラントの溶解液にヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例１の医薬組成物を得た。【００６３】
＜実施例２〜５３、１０１及び１０２、並びに、比較例１〜６６及び１０１＞
医薬組成物の組成を、下記の表１〜１０に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、実施例２〜５３、１０１及び１０２、並びに、比較例１〜６６及び１０１の医薬組成物を得た。【００６４】
［評価］
１．濁りの有無
上記にて得られた実施例１〜５３、１０１及び１０２、並びに、比較例１〜６６及び１０１の各医薬組成物について、少なくとも１ｍＬを、それぞれ無色透明のガラス瓶（５ｍＬ容量）に量り取り、冷蔵庫（雰囲気温度：２℃〜８℃）に保存した。保存開始から１時間以上経過後、冷蔵庫からガラス瓶を取り出した。取り出し直後に、ガラス瓶の表面に生じた曇りをキムワイプ（登録商標）で拭き取ってから、ガラス瓶に入った医薬組成物を目視にて観察し、濁りの有無を確認した。結果を表１〜１０に示す。
なお、表１〜１０では、ガラス瓶に入った医薬組成物に、濁りが確認されなかった場合を「なし」と表記し、濁りが確認された場合を「あり」と表記した。【００６５】
上記の評価において、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認されない（即ち、医薬組成物が澄明である）状態は、含まれる成分が均一に混合されている状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じず、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていることを意味する。
一方、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認される状態は、含まれる成分が均一に混合されていない状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分のいずれかが相分離又は析出しており、筋肉内注射に適した製剤とはいえないことを意味する。【００６６】
２．フルベストラントの溶解性
上記にて得られた実施例１〜５３、１０１及び１０２、並びに、比較例１〜６６及び１０１の各医薬組成物に、更に少なくとも飽和量のフルベストラントを加え、１５℃〜３０℃の条件下で少なくとも１日以上撹拌した後、１００００ｒｐｍ（round per minute）以上、１０分以上の条件にて遠心分離を行い、過剰のフルベストラントを除き、上清を得た。
得られた上清に溶解しているフルベストラントの量を、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、フルベストラントの溶解度（質量％）を算出した。
そして、下記の式（Ｉ）に基づき、溶解比率（質量％）を算出し、下記の評価基準に従い、フルベストラントの溶解性を評価した。
溶解比率（質量％）＝〔医薬組成物を製造する際に仕込んだフルベストラントの配合量（質量％）〕／〔フルベストラントの溶解度（質量％）〕×１００・・・式（Ｉ）【００６７】
なお、フルベストラントの溶解比率が低いほど、治療上必要なフルベストラントを十分に、かつ、均一に含む能力が高い医薬組成物であることを示す。
評価結果が「Ａ」、「Ｂ」、又は「Ｃ」であれば、許容内と判断した。【００６８】
〜評価基準〜
Ａ：溶解比率が７０質量％以下である。
Ｂ：溶解比率が７０質量％より大きく８０質量％以下である。
Ｃ：溶解比率が８０質量％より大きく９０質量％以下である。
Ｄ：溶解比率が９０質量％より大きい。【００６９】
−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相Ａ：メタノール／水＝７０／３０
移動相Ｂ：メタノール
グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（１２ｍｉｎ）→１００％（１２．１ｍｉｎ）→１００％（２０ｍｉｎ）→０％（２０．１ｍｉｎ）→０％（３０ｍｉｎ、停止）
検出波長：２２５ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃【００７０】
３．析出性
上記にて得られた実施例１〜５３、１０１及び１０２、並びに、比較例１〜６６及び１０１の各医薬組成物のうち、上記の１．濁りの有無の評価試験において、濁りが確認されず、かつ、上記の２．フルベストラントの溶解性の評価試験において、フルベストラントの溶解度が１０．０質量％以上であったものについて、析出性の評価を行った。
なお、析出性の評価試験は、医薬組成物が体液と接触したときに、医薬組成物中のフルベストラントが析出するか否かを確認することを目的とするものであり、人間の体液の代わりに、人間の体液の浸透圧とほぼ同等の浸透圧を示す生理食塩水を用いたモデル実験によって行った。
各医薬組成物について、それぞれフルベストラントを５０ｍｇ含む量（例えば、実施例１の医薬組成物の場合には０．５ｍＬ）を量り取り、無色透明のガラス瓶（３０ｍＬ容量）に入れた生理食塩水２０ｍＬに、静かに滴下した。次いで、ガラス瓶を密栓し、２５℃の恒温室にて３日間静置した後、油相（即ち、医薬組成物の非水性担体からなる相）を回収し、油相の状態を目視にて観察し、析出の有無及び状態を確認した。結果を表１〜１０に示す。
なお、表１〜１０では、油相に、析出が確認されなかった場合を「Ａ」と表記し、析出がわずかに確認された場合を「Ｂ」と表記し、析出が顕著に確認された場合を「Ｃ」と表記した。「Ａ」又は「Ｂ」であれば、実用上問題がない。【００７１】
また、回収した油相に対して、１００００ｒｐｍ以上、１０分以上の条件にて遠心分離を行い、上清を得た。得られた上清について、ＨＰＬＣ分析を行い、油相に溶解したフルベストラントの濃度Ａ（ｍｇ／ｇ）を測定し、下記の式（１）に基づき、油相中溶解比率（質量％）を算出した。なお、ＨＰＬＣ分析は、上記の２．フルベストラントの溶解性におけるＨＰＬＣ条件と同様の条件にて行った。結果を表１〜１０に示す。
油相溶解比率（質量％）＝〔ＨＰＬＣ分析にて測定された油相に溶解したフルベストラントの濃度Ａ（ｍｇ／ｇ）〕／〔フルベストラントが全て溶解しているときの油相中のフルベストラントの濃度Ｂ（ｍｇ／ｇ）〕×１００・・・式（１）【００７２】
なお、フルベストラントが全て溶解しているときの油相中のフルベストラントの濃度Ｂ（ｍｇ／ｇ）は、下記の式（２）に基づき、算出した。
油相中のフルベストラントの濃度Ｂ（ｍｇ／ｇ）＝〔医薬組成物中のフルベストラントの含有率（質量％）〕×１０００／［〔医薬組成物中のフルベストラントの含有率（質量％）〕＋〔医薬組成物中の非水性担体の合計含有率（質量％）〕］・・・式（２）【００７３】
上記の評価において、油相溶解比率が１００質量％に近いほど、医薬組成物が生理食塩水に滴下された後、油相中でフルベストラントが析出し難く、フルベストラントが本来の溶解度を超えて溶解した状態（所謂、過飽和状態）が十分に維持されていることを示す。
油相溶解比率が７０質量％以上であれば、析出が十分に抑制されていると判断した。
なお、表１〜１０では、油相溶解比率が、７０質量％以上の場合を「良好」と表記し、７０質量％未満の場合を「不良」と表記した。【００７４】
【表１】
2017175810.tif 000002
【００７５】
【表２】
2017175810.tif 000003
【００７６】
【表３】
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【００７７】
【表４】
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【００７８】
【表５】
2017175810.tif 000006
【００７９】
【表６】
2017175810.tif 000007
【００８０】
【表７】
2017175810.tif 000008
【００８１】
【表８】
2017175810.tif 000009
【００８２】
【表９】
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【００８３】
【表１０】
2017175810.tif 000011
【００８４】
表１〜１０中、「−」は、該当するものがないことを意味する。
表１〜１０中、「ＮＴ」は、試験を行わなかったことを意味する。
表１〜１０中、「フルベストラント」を「ＦＬＶ」、「エタノール」を「ＥｔＯＨ」、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、１，３−ブチレングリコールを「１，３−ＢＧ」、「ベンジルアルコール」を「ＢｎＯＨ」、「安息香酸ベンジル」を「ＢｎＢｚ」と表記した。
表１０における「中鎖脂肪酸トリグリセリド」は、Ｓａｓｏｌ社製の中鎖脂肪酸トリグリセリド（商品名：ミグリオール（登録商標）８１２、構成脂肪酸：カプリル酸及びカプリン酸）である。【００８５】
表１〜１０における総合評価は、下記の表１１に記載の評価基準に従い行った。【００８６】
【表１１】
2017175810.tif 000012
【００８７】
表１〜１０に示すように、実施例１〜５３、１０１、及び１０２の医薬組成物は、生理食塩水に滴下してもフルベストラントの析出が生じ難かった。また、実施例１〜５３、１０１、及び１０２の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じ難く、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていた。
これらの結果から、実施例１〜５３、１０１、及び１０２の医薬組成物は、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上という従来（５質量％）よりも高濃度のフルベストラントを含有しながらも、体液と接触した場合にフルベストラントの析出が生じ難く、筋肉内注射に適した医薬製剤であることが明らかとなった。
一方、比較例１〜６６及び１０１の医薬組成物では、医薬組成物の全質量に対して８質量％以上という従来よりも高濃度のフルベストラントを含有すると、濁りの有無、フルベストラントの溶解性、及び析出性の評価のうち、少なくとも１つ以上の評価において、良好な結果が得られなかった。【００８８】
２０１６年４月６日に出願された日本国特許出願２０１６−０７６７５９号、２０１６年１０月１７日に出願された日本国特許出願２０１６−２０３７０５号、及び２０１７年３月２８日に出願された日本国特許出願２０１７−０６３９１４号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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