(57)【要約】  本発明は、優れたナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用であると期待されるオレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。本発明は、優れたオレキシン受容体作動活性を有する一般式（Ｉ）：2016133160.tif 000058（式中の各記号は明細書に記載のものと同義である。）で表されるスルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩、並びに当該誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬を提供する。
2016133160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016133160.tif 000054
［式中、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｒ２は−ＯＨまたは
Ｃ１−４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ６−１０アリールまたは
５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表し、
Ｗは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2016133160.tif 000055
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ’）
【化３】
2016133160.tif 000056
［式中、
Ｒ２’は−ＮＲ３ａ’Ｒ３ｂ’（ここで、Ｒ３ａ’はＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３ｂ’はＣ１−４アルキルを表す。）で置換されたフェニルを表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、
ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：
【化４】
2016133160.tif 000057
（ここで、
Ｒ５はＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニルまたは
Ｃ３−１０シクロアルキル
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−１０シクロアルキルは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１−４アルキルを表す。）
を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ３がＣ６−１０アリールまたは
５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１−４アルキルを表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ２が−ＯＨであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、摂食抑制剤または体重増加抑制剤。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防方法。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防方法。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、摂食または体重増加を抑制する方法。
【請求項２０】
ナルコレプシーを治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２１】
眠気を改善するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２２】
肥満症、糖尿病またはうつ病を治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２３】
敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックを治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２４】
摂食または体重増加を抑制するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたオレキシン受容体作動薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは脳が睡眠・覚醒サイクルをコントロールできないために引き起こされる睡眠障害である。ナルコレプシーの主な症状として、日中の耐え難い眠気、情動（特に強い喜びや驚き）に誘発される脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、および入眠時における麻痺が挙げられ、ナルコレプシー罹患者は社会生活全般において、深刻な影響を受けている。ナルコレプシーの有病率は０．０５〜０．２％（日本では０．１６〜０．１８％）と推定され、珍しい病気とは言えない有病率である。【０００３】
ナルコレプシーの治療は薬物療法と生活指導が主流である。薬物療法としては、日中の眠気の抑制のためにメチルフェニデート、モダフィニルやペモリンが用いられ、カタプレキシーをコントロールするために三環性抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が用いられる。これらの治療法はナルコレプシーの対症療法ではあるが、根本治療法ではない。【０００４】
近年、ナルコレプシーとオレキシン系機能障害の関連性が注目されている。オレキシンは視床下部外側野に存在する神経ペプチドであり、オレキシン−Ａとオレキシン−Ｂ（ヒポレクチン１、ヒポレクチン２（非特許文献１））の２種のペプチドがある。これらはＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）に結合する（非特許文献２）。マウスおよびイヌのモデル実験から、オレキシン受容体（ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方が発現）の欠損、あるいはＯＸ２Ｒの欠損がナルコレプシーを引き起こすことが示唆された（非特許文献３）。さらに、マウスモデル実験により、ＯＸ２Ｒの機能が覚醒を維持するために重要であることが示唆された（非特許文献４、非特許文献５）。【０００５】
一方、多くのナルコレプシー患者では、オレキシン神経の消失、およびオレキシン濃度の低下が確認された（非特許文献６）。このように、ナルコレプシーはオレキシンの欠損によって引き起こされる可能性が高いことが強く示唆される。【０００６】
オレキシン受容体は脳内に広範に存在する。オレキシンはペプチドであり、血液脳関門の透過性が極めて低いため、医薬用途として有用ではない。そのため、オレキシン受容体作動薬の低分子化が望まれている。近年、低分子のＯＸ２Ｒ作動薬として、環状グアニジン骨格を有する化合物が開示された（特許文献１）。【０００７】
また、オレキシン系は上記のような睡眠・覚醒を調節するだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、摂食行動もまた適切に制御すると考えられている。絶食下のマウスは、覚醒時間を増加し、睡眠時間を減少させることにより、えさを探索する行動量を増加する。一方、オレキシン受容体欠損マウスでは、覚醒時間・行動量が増加しないことが明らかになった（非特許文献７）。さらに、ＯＸ２Ｒはレプチン感受性を向上させることにより、体重の恒常性に関与することが示された（非特許文献８）。これらのことから、オレキシン受容体（特にＯＸ２Ｒ）作動薬は、ナルコレプシーだけでなく、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム治療薬、摂食抑制剤または体重増加抑制剤になる可能性もある。【０００８】
さらに、敗血症ラットでは自発活動が低下しており、視床下部の脳弓周囲領域でのオレキシン含有神経活動が低下していることが報告され（非特許文献９）、敗血症モデルマウスにオレキシンを脳室内投与すると体温上昇と心機能の回復が見られたという報告がある（非特許文献１０）。これらのことから、オレキシン受容体作動薬は敗血症の治療薬になる可能性もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許８，２５８，１６３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３２２−３２７（１９９８）
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，９２，５７３−５８５（１９９８）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９８，３６５−３７６（１９９９）
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ，９８，４３７−４５１（１９９９）
【非特許文献５】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５−７３０（２００３）
【非特許文献６】Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９，１５５３−１５６２（２００２）
【非特許文献７】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７０１−７１３（２００３）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，９，６４−７６（２００９）
【非特許文献９】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３１（３１），１１３７６−１１３８６（２０１１）
【非特許文献１０】Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，４１，１−８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、優れたナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用であると期待される、オレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を持つ後記一般式（Ｉ）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］
一般式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2016133160.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｒ２は−ＯＨまたは
Ｃ１−４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ６−１０アリールまたは
５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表し、
Ｗは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：【００１５】
【化２】
2016133160.tif 000004
【００１６】
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２］
一般式（Ｉ’）【００１７】
【化３】
2016133160.tif 000005
【００１８】
［式中、
Ｒ２’は−ＮＲ３ａ’Ｒ３ｂ’（ここで、Ｒ３ａ’はＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３ｂ’はＣ１−４アルキルを表す。）で置換されたフェニルを表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［３］
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩、
［４］
Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、
ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：【００１９】
【化４】
2016133160.tif 000006
【００２０】
（ここで、
Ｒ５はＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［５］
Ｒ３がＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニルまたは
Ｃ３−１０シクロアルキル
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−１０シクロアルキルは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１−４アルキルを表す。）
を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［６］
Ｒ３がＣ６−１０アリールまたは
５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１−４アルキルを表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［７］
Ｒ２が−ＯＨであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［８］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、
［９］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬、
［１０］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤、
［１１］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤、
［１２］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤、
［１３］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤、
［１４］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、摂食抑制剤または体重増加抑制剤、
［１５］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法、
［１６］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法、
［１７］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防方法、
［１８］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防方法、
［１９］
上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、摂食または体重増加を抑制する方法、
［２０］
ナルコレプシーを治療または予防するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２１］
眠気を改善するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２２］
肥満症、糖尿病またはうつ病を治療または予防するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２３］
敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックを治療または予防するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２４］
摂食または体重増加を抑制するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および
［２５］
オレキシン受容体作動薬；抗ナルコレプシー剤；眠気改善剤；肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤；敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤；摂食抑制剤または体重増加抑制剤を製造するための、上記［１］から［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用
を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、野生型マウス（ＷＴマウス）またはオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を明期脳室内投与後２時間の累積覚醒時間を示す。
【図２】図２は、野生型マウス（ＷＴマウス）またはオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を明期腹腔内投与後２時間の累積覚醒時間を示す。
【図３】図３は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期脳室内投与後６時間のヒプノグラムを示し、図中の↓（下矢印）はカタレプキシー様症状である入眠時ＲＥＭ睡眠（ＳＯＲＥＭ）を示す。
【図４】図４は、オレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期脳室内投与後６時間のヒプノグラムを示し、図中の↓（下矢印）はＳＯＲＥＭを示す。
【図５】図５は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期脳室内投与したときの、ＳＯＲＥＭの累積発生回数を示す。
【図６】図６は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期腹腔内投与後６時間のヒプノグラムを示し、図中の↓（下矢印）はＳＯＲＥＭを示す。
【図７】図７は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）またはオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期腹腔内投与後３時間のＳＯＲＥＭの累積回数を示す。
【図８】図８は、野生型マウス（ＷＴマウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を明期経口投与後２時間の累積覚醒時間を示す。
【図９】図９は、オレキシン神経変性マウス（オレキシン／アタキシン３マウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期腹腔内投与後６時間のヒプノグラムを示し、図中の↓（下矢印）はＳＯＲＥＭを示す。
【図１０】図１０は、オレキシン神経変性マウス（オレキシン／アタキシン３マウス）に対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を暗期腹腔内投与後３時間のＳＯＲＥＭの累積回数を示す。
【図１１−ａ】図１１−ａは、対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））の投与前のオレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）の体重を示す。
【図１１−ｂ】図１１−ｂは、ＯＸＫＯマウスに対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を連続投与したときの体重変化を示す。
【図１１−ｃ】図１１−ｃは、ＯＸＫＯマウスに対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を連続投与したときの一日平均摂餌量（体重あたり）を示す。
【図１１−ｄ】図１１−ｄは、被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））の投与中止後２週間のＯＸＫＯマウスの体重変化を示す。
【図１１−ｅ】図１１−ｅは、対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））の投与前のオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）の体重を示す。
【図１１−ｆ】図１１−ｆは、ＤＫＯマウスに対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を連続投与したときの体重変化を示す。
【図１１−ｇ】図１１−ｇは、ＤＫＯマウスに対照物質（生理食塩水）または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））を連続投与したときの一日平均摂餌量（体重あたり）を示す。
【図１１−ｈ】図１１−ｈは、被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））の投与中止後２週間のＤＫＯマウスの体重変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りのない限り、下記の定義の通りである。
本明細書中の「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から４の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルコキシ」は、上記「Ｃ１−４アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、炭素数３から１０個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール」は、炭素数６から１０個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「５〜１０員ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル等が挙げられる。
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
本明細書中の「睡眠改善剤」は、シフトワーク、ジェットラグ、不眠症または睡眠時無呼吸症候群等による日中の眠気を改善する薬剤を意味する。
【００２４】
以下に、一般式（Ｉ）の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
【００２５】
Ｒ１は水素原子を表す。
【００２６】
Ｒ２は−ＯＨまたは
Ｃ１−４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【００２７】
Ｒ２としては、−ＯＨであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
【００２８】
別の態様として、Ｒ２としては、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）が好ましく、メトキシが特に好ましい。
【００２９】
Ｒ３はＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−１０シクロアルキル、
Ｃ６−１０アリールまたは
５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキルを表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。
【００３０】
Ｒ３としては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル）、
Ｃ２−６アルケニル（例、エテニル）または
Ｃ３−１０シクロアルキル（例、アダマンチル）
（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−１０シクロアルキルは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１−４アルキル（例、メチル）、
Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル（例、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール（例、フリル、ピリジル、インドリル）、
ハロゲン（フッ素原子、臭素原子）、
−ＯＨ、
−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
が好ましい。
【００３１】
別の態様として、Ｒ３としては、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）または
５〜１０員ヘテロアリール（例、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル）（ここで、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は
フェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルキル（例、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｙはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されていてもよい。）、
５〜１０員ヘテロアリール（例、フリル、ピリジル、インドリル）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
が好ましい。
【００３２】
さらに別の態様として、Ｒ３としては、−ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されたフェニルが好ましい。
【００３３】
Ｗは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、
ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：
【００３４】
【化５】
2016133160.tif 000007
【００３５】
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。
【００３６】
Ｗとしては、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）（ここで、Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキル（例、メチル）もしくはＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、−ＮＯ２またはＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよい）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、エチル）を表す。）または
一般式（ＩＩ）：
【００３７】
【化６】
2016133160.tif 000008
【００３８】
（ここで、
Ｒ５はＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、−ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）または−ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは−ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。）
が好ましい。
【００３９】
Ｗの上記一般式（ＩＩ）に示される構造のうち、ｎとしては、０または２が好ましく、０が特に好ましい。
【００４０】
別の態様として、Ｗとしては、一般式（ＩＩ）：
【００４１】
【化７】
2016133160.tif 000009
【００４２】
（ここで、
Ｒ５は水素原子を表し、
Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｄはＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子を表し、かつ
Ｘは−ＣＨ＝を表す。）
が好ましい。
【００４３】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の一般式（Ｉ’）
【００４４】
【化８】
2016133160.tif 000010
【００４５】
［式中、
Ｒ２’は−ＮＲ３ａ’Ｒ３ｂ’（ここで、Ｒ３ａ’はＣ１−４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ３ｂ’はＣ１−４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されたフェニルを表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４６】
一般式（Ｉ’）で表される化合物の具体例としては、
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、および
３’−（Ｎ−（３−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が好ましく、
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
【００４８】
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その基本骨格や置換基に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム１から５に示す方法を挙げることができる。
【００４９】
【化９】
2016133160.tif 000011
【００５０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷは前記定義に同じである。］。
具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体を、一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。カルボン酸（ＩＶ）は、アミン誘導体（ＩＩＩ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは０．５〜１０当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）試薬等を用いることができ、特にＨＡＴＵ試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、アミン誘導体（ＩＩＩ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン誘導体（ＩＩＩ）に対し３．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５１】
【化１０】
2016133160.tif 000012
【００５２】
［式中、Ｘは水素原子またはベンジル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷは前記定義に同じである。］。
一般式（Ｉ）または一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）で表される誘導体を、一般式（ＶＩ）で表されるボロン酸誘導体で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジオキサン、ＤＭＥ、ジオキサンおよび水の混合溶媒またはＤＭＥおよび水の混合溶媒が好ましく用いられる。
ボロン酸誘導体（ＶＩ）としては、ボロン酸だけではなく、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルなどのボロン酸エステル、またはトリフルオロボレートカリウム塩も用いることができる。特に、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルが好ましく用いられる。ボロン酸誘導体（ＶＩ）は、式（Ｖ）の誘導体に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどが挙げられ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドが好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式（Ｖ）の誘導体に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５３】
【化１１】
2016133160.tif 000013
【００５４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷは前記定義に同じである。］。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のベンジル基を、加水素分解反応などにより脱保護することにより得ることができる。
加水素分解反応は、パラジウム触媒の存在下および水素の雰囲気下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、酢酸、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、トルエンやＴＨＦ、メタノールが好ましく用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（Ｐｄ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）などが挙げられるが、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）が好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式（ＶＩＩ）の誘導体に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＶＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５５】
【化１２】
2016133160.tif 000014
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、一般式（ＶＩＩＩ）のスルホン酸クロリド誘導体を、一般式（ＩＸ）のアミン誘導体でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。スルホン酸クロリド誘導体（ＶＩＩＩ）はアミン誘導体（ＩＸ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＶＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５７】
【化１３】
2016133160.tif 000015
【００５８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＷａおよびＲＷｂは前記定義に同じである。］。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂである化合物（ＸＩＩ）は、例えば、一般式（Ｘ）で表されるカルボン酸誘導体を、一般式（ＸＩ）で表されるアミンでアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。アミン（ＸＩ）は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは０．５〜１０当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）試薬等を用いることができ、特にＨＡＴＵ試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対し３．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（Ｘ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５９】
本発明の化合物を含有するオレキシン受容体作動薬（特にＯＸ２Ｒ作動薬）は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの予防剤または治療剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーの予防または治療方法、あるいはナルコレプシーを予防または治療するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤は、上記有効成分を０．００１〜９０重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、あるいは眠気改善剤は、日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤、熟眠障害の予防剤または治療剤、カタプレキシーの予防剤または治療剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の予防剤または治療剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンＢなどの睡眠薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの予防剤または治療剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン  マレイン酸塩、パロキセチン  塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）などを挙げることができる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＣＯＭＵ：{{[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ}−４−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
Ｍｅ：メチル
ＴＦＡ：２，２，２−トリフルオロ酢酸
化合物名はＣａｍｂｒｉｄｇｅ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒ．１２．０．３を用い命名した。
以下の製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【００６１】
製造例（１）【００６２】
【化１４】
2016133160.tif 000016
【００６３】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００６４】
【化１５】
2016133160.tif 000017
【００６５】
アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（３．２１ｍＬ）にエチレンジアミン（２５．０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４→１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５．３１ｇ）を得た。【００６６】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００６７】
【化１６】
2016133160.tif 000018
【００６８】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．４６ｇ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）、ベンジルブロミド（２．８４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５８７．０ｍｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６→１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．６２ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイトのエタノール（５０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）混合懸濁液に塩化アンモニウム（６．６９ｇ）および鉄粉（４．８６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．５８ｇ）を得た。【００６９】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００７０】
【化１７】
2016133160.tif 000019
【００７１】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．５９ｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液にピリジン（４１３μＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．３３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．５３ｇ）を得た。【００７２】
（４）３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【００７３】
【化１８】
2016133160.tif 000020
【００７４】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．６６ｇ）のＤＭＥ（８０．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（３．５６ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）、水（８．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６３．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝７／５→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．８５ｇ）を得た。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．５０ｇ）のメタノール（３０．０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（２２１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルアミノカルバモイル）−４−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９５０．０ｍｇ）を得た。
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルアミノカルバモイル）−４−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２０３．０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥することにより、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１８７．０ｍｇ）を得た。【００７５】
（５）４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（４−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【００７６】
【化１９】
2016133160.tif 000021
【００７７】
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（４１．２ｍｇ）のピリジン（１．５０ｍＬ）溶液に４−トルオイルクロリド（４５．７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０）で精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（４−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．５ｍｇ）を得た。【００７８】
以下の表１〜４の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するカルボン酸から合成を行った。【００７９】
【表１】
2016133160.tif 000022
【００８０】
【表２】
2016133160.tif 000023
【００８１】
【表３】
2016133160.tif 000024
【００８２】
【表４】
2016133160.tif 000025
【００８３】
製造例（２）【００８４】
【化２０】
2016133160.tif 000026
【００８５】
（１）Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）フェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド【００８６】
【化２１】
2016133160.tif 000027
【００８７】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３．０４ｇ）のジクロロメタン（５１．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（７．８９ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、乾燥することでＮ−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）フェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２．７８ｇ）を得た。【００８８】
（２）Ｎ−（２−（ベンジル（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド【００８９】
【化２２】
2016133160.tif 000028
【００９０】
アルゴン雰囲気下、３−トルイル酸（８８０．０ｍｇ）のＤＭＦ（２７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（２．７７ｇ）、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）フェニル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２．６４ｇ）を氷冷下加え、室温に昇温し終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９→３／７）で精製し、Ｎ−（２−（ベンジル（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド（３．２２ｇ）を得た。【００９１】
（３）Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド【００９２】
【化２３】
2016133160.tif 000029
【００９３】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−（ベンジル（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド（５０．０ｍｇ）のＤＭＥ（３．３ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１２．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４．７ｍｇ）、水（６６０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．７ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／７→４／６）で精製し、Ｎ−（２−（ベンジル（３−（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド（４８．０ｍｇ）を得た。
（ｉｉ）Ｎ−（２−（ベンジル（３−（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド（３４．０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（８．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝４／１→１／０）で精製し、Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド（２４．０ｍｇ）を得た。【００９４】
以下の表５の化合物についても、同様に対応するＲ基を有するボロン酸から合成を行った。【００９５】
【表５】
2016133160.tif 000030
【００９６】
製造例（３）【００９７】
【化２４】
2016133160.tif 000031
【００９８】
（１）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【００９９】
【化２５】
2016133160.tif 000032
【０１００】
アルゴン雰囲気下、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（９００．０ｍｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（３．８０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）およびＨＡＴＵ（４．０５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１．００ｇ）を得た。【０１０１】
（２）５−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド【０１０２】
【化２６】
2016133160.tif 000033
【０１０３】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（３３２μＬ）に３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（２０７．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、氷冷下で３０分間攪拌した。その後反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。この反応液を氷に流し込み、１時間攪拌した。生じた白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、５−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４５．０ｍｇ）を得た。【０１０４】
（３）Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド【０１０５】
【化２７】
2016133160.tif 000034
【０１０６】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（２．２０ｍＬ）にエチレンジアミン（１５．０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮することでＮ−（３−ニトロフェニル）−１，２−エチレンジアミン（３．４４ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、２−ジメチルアミノ安息香酸（９００．０ｍｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−１，２−エチレンジアミン（９８７．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４９ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２．４９ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／１）で精製し、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１．４０ｇ）を得た。
（ｉｉｉ）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１．４０ｇ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１．２０ｇ）を得た。【０１０７】
（４）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０１０８】
【化２８】
2016133160.tif 000035
【０１０９】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１０．０ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に５−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．７０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１５．０ｍｇ）を得た。【０１１０】
製造例（４）【０１１１】
【化２９】
2016133160.tif 000036
【０１１２】
（１）Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０１１３】
【化３０】
2016133160.tif 000037
【０１１４】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、２−メトキシ安息香酸（５０１．０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−１，２−エチレンジアミン（５００．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（３．１０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／１）で精製し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（５５０．０ｍｇ）を得た。
（ｉｉ）２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（５５０．０ｍｇ）のメタノール（１１０．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（４９２．４ｍｇ）を得た。【０１１５】
（２）Ｎ−（２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０１１６】
【化３１】
2016133160.tif 000038
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１９２．２ｍｇ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３０．３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、Ｎ−（２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（３０４．０ｍｇ）を得た。【０１１８】
（３）４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド【０１１９】
【化３２】
2016133160.tif 000039
【０１２０】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（５３．０ｍｇ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）溶液に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２９．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２９．０ｍｇ）、水（１５０．０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（５８．０ｍｇ）を得た。【０１２１】
製造例（５）【０１２２】
【化３３】
2016133160.tif 000040
【０１２３】
（１）３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド【０１２４】
【化３４】
2016133160.tif 000041
【０１２５】
（ｉ）アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニソール（１．０ｍＬ）のＤＭＥ（２０．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．６０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）、水（２．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．７２ｇ）を得た。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（８７０μＬ）に４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．１０ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、氷冷下で１０分間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、２時間攪拌した後、塩化チオニル（９５０μＬ）、ＤＭＦ（１．７０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷に流し込み、１時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→１／０）で精製し、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１．４０ｇ）を得た。【０１２６】
（２）３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１２７】
【化３５】
2016133160.tif 000042
【０１２８】
アルゴン雰囲気下、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（２３６．０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にＮ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（２１０．０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３５０μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１１３．０ｍｇ）を得た。【０１２９】
（３）３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１３０】
【化３６】
2016133160.tif 000043
【０１３１】
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５３．０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．６ｍＬ）を氷冷下で加え、３時間撹拌した。この反応液に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６３．０ｍｇ）を得た。【０１３２】
【表６】
2016133160.tif 000044
【０１３３】
製造例（６）【０１３４】
【化３７】
2016133160.tif 000045
【０１３５】
（１）３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸【０１３６】
【化３８】
2016133160.tif 000046
【０１３７】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（２．２０ｍＬ）に４−メトキシ安息香酸（１．００ｇ）をゆっくりと氷冷下加え、１０分間攪拌した。その後反応液を６５℃まで昇温し、２時間攪拌した。放冷後、この反応液を氷に流し込み、１時間攪拌した。生じた白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（９６６．０ｍｇ）を得た。【０１３８】
（２）３−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸【０１３９】
【化３９】
2016133160.tif 000047
【０１４０】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（３０７．０ｍｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液にピリジン（３．０ｍＬ）および３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸（３５０．０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に１．０Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を水層に抽出した。水層に１．０Ｍ塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮することで３−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（４７０．０ｍｇ）を得た。【０１４１】
（３）３−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド【０１４２】
【化４０】
2016133160.tif 000048
【０１４３】
アルゴン雰囲気下、３−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ安息香酸（１５．６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６．１ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．０μＬ）およびＨＡＴＵ（３２．２ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／１）で精製し、３−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（１０．４ｍｇ）を得た。【０１４４】
【表７】
2016133160.tif 000049
【０１４５】
製造例（７）【０１４６】
【化４１】
2016133160.tif 000050
【０１４７】
（１）３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１４８】
【化４２】
2016133160.tif 000051
【０１４９】
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（８６．３ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に１０％塩酸含有メタノール（３００μＬ）を加え、室温で撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えることで白色懸濁液を得た。得られた懸濁液を濾過後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、室温で乾燥させることで３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（６７．９ｍｇ）を得た。
融点：１３２．０〜１３３．０℃（ｄｅｃ．）
元素分析：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓ１・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．０４；Ｎ，９．５５，  ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．８８；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．４２．【０１５０】
試験例１
ＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＡＦＴ−ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトＯＸ２Ｒ遺伝子を恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それらの細胞を９６ウェルマルチプレート中に１０，０００個／ウェルで播種し、５％  ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）添加ＤＭＥＭ培地（シグマアルドリッチ）で４８時間培養した。培地を除去後、５μＭ  Ｆｕｒａ−２ＡＭ（ケイマンケミカル）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％  ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、２．５ｍＭ  プロベネシド酸（和光純薬工業））を１００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。Ｆｕｒａ−２ＡＭを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液７５μＬを添加した。そこに被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２５μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、３４０、３８０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１０−７Ｍから１０−５Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）。表８および表９に各化合物の作動活性値を示した。【０１５１】
【表８】
2016133160.tif 000052
【０１５２】
【表９】
2016133160.tif 000053
【０１５３】
（ここで、表８および表９のＲｅｓｐｏｎｓｅとは、オレキシン−Ａをフルアゴニスト（作動活性の最大値：１００％）として、それぞれ０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭで被験化合物を評価した際の作動活性値をオレキシン−Ａの作動活性値で割った値を示す。）【０１５４】
試験例２
本発明化合物の野生型マウスへの明期脳室内投与による覚醒効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ/６系統のＷＴマウス、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。９週齢前後(±１週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０.６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。脳室内投与を行うマウスには側脳室へのカニューラ埋め込みも行った（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝−０.９;Ｙ＝−０.３）。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。
ＷＴマウスに対して、ＺＴ６に、イソフルラン麻酔下で、マイクロシリンジポンプを用い被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））（３２ｎｍｏｌ，１３０ｎｍｏｌ，２６０ｎｍｏｌ；生理食塩水に溶解）６μＬを０.６μＬ/ｍｉｎの流速でカニューラを通して側脳室に注入し、その後の脳波筋電図を測定した。投与はコントロールの生理食塩水から始め、次に低濃度の被験化合物から投与を行った。それぞれ、投与後一日を回復期間とした。ＤＫＯマウスでも同様の手順で６μＬの生理食塩水、被験化合物（２６０ｎｍｏｌ）の脳室内投与を行い、その後の脳波筋電図を測定した。
結果を図１に示す。
マウスにとって睡眠期である明期（ＺＴ６）に被験化合物の脳室内投与を行ったところ、ＷＴマウスでは、コントロールの生理食塩水投与と比べて、覚醒時間が有意に増加した。また、被験化合物は用量依存的に覚醒時間を延長することが確認された。ＤＫＯマウスにおいては、生理食塩水投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差は見られなかった。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物（３２ｎｍｏｌ，１３０ｎｍｏｌ，２６０ｎｍｏｌ）投与後２時間の累積覚醒時間をＡＮＯＶＡ-Ｂｏｎｆｆｅｒｏｎｉ法によって評価した。【０１５５】
試験例３
本発明化合物の野生型マウスへの明期腹腔内投与による覚醒効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ/６系統のＷＴマウス、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ としてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。９週齢前後（±１週間）で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０.６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。ＷＴマウス、ＤＫＯマウスに対して、ＺＴ６に、注射針付シリンジ（２９ゲージ）を用い腹腔内に１００μＬのコントロール（ｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水）、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））（４０ｍｇ/ｋｇ；生理食塩水に溶解）を注入し、その後の脳波筋電図を測定した。投与はコントロール、被験化合物の順に行い、投与後一日は回復期間とした。
結果を図２に示す。
ＺＴ６に被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、ＷＴマウスでは、コントロールである生理食塩水投与と比べて、被験化合物投与後の覚醒時間が有意に増加した。ＤＫＯマウスにおいては、生理食塩水の投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差は見られず、明期脳室内投与と同様の結果が確認された。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物（４０ｍｇ/ｋｇ）投与後２時間の累積覚醒時間を対応のあるｔ検定で評価した。【０１５６】
試験例４
本発明化合物のオレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）への暗期脳室内投与によるカタプレキシー抑制効果
ＯＸＫＯマウスに対して、ＺＴ１０付近で、イソフルラン麻酔下で、マイクロシリンジポンプとマウスの頭蓋に埋め込んであるカニューラを連結させ、ＺＴ１５に０.６μＬ/ｍｉｎの流速で６μＬ注入するようにプログラムを組み、その後マウスの脳波筋電図測定を再開し、ＺＴ１５に６μＬのコントロール（ｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水）、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩））（２６０ｎｍｏｌ; 生理食塩水に溶解）を、脳波筋電図測定下で自動的に投与した。投与はコントロール、被験化合物の順に行い、投与後一日は回復期間とした。また、ナルコレプシーの症状のひとつであるカタプレキシーは、ナルコレプシーモデルマウスにおいて、活動期(暗期)に多く、チョコレートを与えると増加することが知られている。そのため、今回の実験では、カタプレキシーを誘発するためにマウスにチョコレート（Ｈｅｒｓｈｅｙ’ｓ）を与えて脳波筋電図の測定を行った。
マウスにとって活動期であり、ナルコレプシーモデルマウスにおいてカタプレキシーが見られる暗期（ＺＴ１５）に、ＯＸＫＯマウスに対して被験化合物の脳室内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシーが確認されたのに対して、被験化合物の投与後はカタプレキシーが抑制された（図３）。ＤＫＯマウスもナルコレプシーモデルマウスで、カタプレキシーが観察されるが、被験化合物投与後のカタプレキシーは抑制されなかった（図４）。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物（２６０ｎｍｏｌ）投与後６時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるｔ検定で評価した。覚醒状態からＲＥＭ睡眠への遷移をカタプレキシーとしてカウントした（図５）。【０１５７】
試験例５
本発明化合物のオレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）への暗期腹腔内投与によるカタプレキシー抑制効果
実験動物は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）、ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。９週齢前後（±１週間）で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０．６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。ＯＸＫＯマウス、ＤＫＯマウスに対して、暗期ＺＴ１５に腹腔内にｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩），１ｍｇ；生理食塩水に溶解）１００μＬ（２０ｍｇ／ｋｇ，４０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その後の脳波筋電図を測定した。ナルコレプシーモデルマウスにおいて、ナルコレプシー症状のひとつであるカタプレキシーは活動期（暗期）に多く、チョコレートを与えると増加することが知られている。そのため、今回の実験では、カタプレキシーを誘発するために、マウスにチョコレート（Ｈｅｒｓｈｅｙ’ｓ）を与えた。
結果を図６，７に示す。
マウスにとって活動期であり、カタプレキシーが見られる暗期（ＺＴ１５）に、ＯＸＫＯマウスに対して被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシー（↓）が観察されたのに対して、被験化合物４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後はカタプレキシーが有意に抑制された（図６，７）。ＤＫＯマウスもナルコレプシーモデルでカタプレキシーが観察されるが、被験化合物投与後のカタプレキシーは抑制されなかった（図７）。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物（４０ｍｇ／ｋｇ）投与後、３時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるｔ検定で評価した。覚醒状態からＲＥＭ睡眠への遷移をカタプレキシー（↓）としてカウントした。【０１５８】
試験例６
本発明化合物の野生型マウスへの明期経口投与による覚醒効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統野生型（ＷＴ）マウス、ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。９週齢前後（±１週間）で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０．６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。ＷＴマウス、ＤＫＯマウスに対して、明期のＺＴ６に、経口投与用ガベージを用い、１００μＬのｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩），１００ｍｇ；生理食塩水に溶解）１００μＬ（１００ｍｇ／ｂｏｄｙ）を経口投与し、その後の脳波筋電図を測定した。
結果を図８に示す。
マウスにとって睡眠期である明期（ＺＴ６）に被験化合物の経口投与を行ったところ、ＷＴマウスでは、生理食塩水投与と比べて、覚醒時間が有意に増加した。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物投与後２時間の累積覚醒時間を対応のあるｔ検定で評価した。【０１５９】
試験例７
本発明化合物のオレキシン神経変性マウス（オレキシン／アタキシン３マウス）への暗期腹腔内投与によるカタプレキシー抑制効果
実験動物は、オレキシン／アタキシン３マウス（Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，３０，３４５−５４，２００１）、ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。１５週齢前後（±１週間）で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０．６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１．５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その２週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で行った。オレキシン／アタキシン３マウス、ＤＫＯマウスに対して、暗期ＺＴ１５に腹腔内にｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩），１ｍｇ；生理食塩水に溶解）１００μＬ（４０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その後の脳波筋電図を測定した。今回の実験でも、カタプレキシーを誘発するために、マウスにチョコレート（Ｈｅｒｓｈｅｙ’ｓ）を与えた。
結果を図９，１０に示す。
マウスにとって活動期であり、カタプレキシーが見られる暗期（ＺＴ１５）に、オレキシン／アタキシン３マウスに対して被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシー（↓）が観察されたのに対して、被験化合物４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後は、カタプレキシーが有意に抑制された（図９，１０）。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物（４０ｍｇ／ｋｇ）投与後、３時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるｔ検定で評価した。覚醒状態からＲＥＭ睡眠への遷移をカタプレキシー（↓）としてカウントした。【０１６０】
試験例８
オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）への本発明化合物の連続投与による体重増加抑制効果
実験動物は、オレキシン欠損マウス（ＯＸＫＯマウス）、ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄、それぞれＮ＝６）を用いた。２４週齢前後（±１週間）のマウスを、明期の始まりを９時（ＺＴ０）、暗期の始まりを２１時（ＺＴ１２）とする明暗サイクル環境下で１週間の慣らし飼育を行い、注射によるストレスを軽減させるため一日一回針刺しの慣らしを行った。
えさは通常の飼料（オリエンタル酵母社製、脂質５．１％）で飼育した。ＯＸＫＯマウス、ＤＫＯマウスに対して、暗期ＺＴ１５に腹腔内にｐＨ、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ調整生理食塩水、または被験化合物（実施例７の化合物（二塩酸塩），１ｍｇ；生理食塩水に溶解）１００μＬ（４０ｍｇ／ｋｇ）を１４日間投与した。３日ごとに体重、摂餌量を測定した。
結果を図１１−ａ〜図１１−ｈに示す。
ＯＸＫＯマウス、ＤＫＯマウスともに、試験前の体重は有意な変化はなかった（図１１−ａ，図１１−ｅ）。ＯＸＫＯマウスに、実施例７の化合物４０ｍｇ／ｋｇを１４日間連続投与することにより、体重増加が有意に抑制された（図１１−ｂ、*<0.05 vs生理食塩水群 by 2 Way-ANOVA）。この効果は生理食塩水投与群では観察されなかった。さらにＯＸＫＯマウスでは一日の摂餌量（体重あたり）が有意に減少していた（図１１−ｃ、*** <0.001 vs 生理食塩水群 by unpaired t-test）。また、実施例７の化合物４０ｍｇ／ｋｇの投与を中止すると、体重の増加が観察された（図１１−ｄ）。以上の効果はＤＫＯマウスでは観察されなかった（図１１−ｅ〜図１１−ｈ）。
【産業上の利用可能性】
【０１６１】
本発明化合物は、オレキシン受容体作動活性を示し、ナルコレプシー等の予防剤または治療剤として有用である。
本出願は、日本国で２０１５年２月１９日に出願された特願２０１５−３１０４１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2016133160.tif 000059
【図２】
2016133160.tif 000060
【図３】
2016133160.tif 000061
【図４】
2016133160.tif 000062
【図５】
2016133160.tif 000063
【図６】
2016133160.tif 000064
【図７】
2016133160.tif 000065
【図８】
2016133160.tif 000066
【図９】
2016133160.tif 000067
【図１０】
2016133160.tif 000068
【図１１−ａ】
2016133160.tif 000069
【図１１−ｂ】
2016133160.tif 000070
【図１１−ｃ】
2016133160.tif 000071
【図１１−ｄ】
2016133160.tif 000072
【図１１−ｅ】
2016133160.tif 000073
【図１１−ｆ】
2016133160.tif 000074
【図１１−ｇ】
2016133160.tif 000075
【図１１−ｈ】
2016133160.tif 000076
【国際調査報告】
2016133160.tif 000077
2016133160.tif 000078
2016133160.tif 000079
2016133160.tif 000080
2016133160.tif 000081
2016133160.tif 000082
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