(57)【要約】  酸存在下でジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物からジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法において、脱離したジメトキシベンジル基から生ずる難溶性生成物を生成させることなくジメトキシベンジル基を脱離させて脱ジメトキシベンジル化合物を取得する。  脱ジメトキシベンジル化反応を、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法であって、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施されることを特徴とする方法。
【請求項２】
ジメトキシベンジル基の脱離が、トリフェニルホスフィンの存在下で実施される方法である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸が、強酸である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
酸が、塩酸である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、スルホンアミド基を構成する窒素原子である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
窒素原子にジメトキシベンジル基の結合したスルホンアミド基が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ジメトキシベンジル基で窒素原子が置換された次式
【化１】
2017078123.tif 000038
（式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から６のアルキル基を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示し、nは、整数の0、1、又は2を示す。）
で示される化合物を、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下に処理することを特徴とする式
【化２】
2017078123.tif 000039
（式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
次式
【化３】
2017078123.tif 000040
で示される化合物が、次式
【化４】
2017078123.tif 000041
で示される構造であり、次式
【化５】
2017078123.tif 000042
で示される化合物が、次式
【化６】
2017078123.tif 000043
（上記の各式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
で示される構造である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
酸が、強酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
酸が、塩酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項９から１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
nが、1である請求項９から２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２２】
R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である請求項９から２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２３】
R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である請求項９から２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２４】
R6が、置換基を有していてもよい1H-ピラゾール-5-イル基である請求項９から２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２５】
R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である請求項２３又は２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である請求項９から２５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２７】
R7が、水素原子である請求項９から２６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２８】
R7が、水酸基である請求項９から２６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２９】
式
【化７】
2017078123.tif 000044
で示される化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保護基として汎用されるジメトキシベンジル基を、難溶性生成物を生成させることなく酸処理によって脱離させる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機合成化学の分野では、意図しない化学反応を防止するために官能基を保護基によって保護する手法が多く採用される。この様な保護基としては種々のものが知られ、例えばベンジル基は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、アミド基、スルホンアミド基等において-OH、>NHの保護に汎用される。保護基は殆どの場合、いずれかの段階において脱離され、したがって必要に応じて容易に切断できる特性を有する。ベンジル基は、通常、加水素分解反応や酸化反応、ルイス酸等による処理によって容易に切断される特性を有しており頻用される。また、ベンジル基のフェニル基に1〜3個のメトキシ基を導入したメトキシ置換ベンジル基の場合、特に、酸処理によっても脱離させることができる特性があり、還元条件を採用せずに脱離させることができる利点がある（非特許文献１）。
鎮痛活性化合物としてベンゼンスルホンアミド構造を有する化合物が知られている。この化合物の製造においてはスルホンアミド基の窒素原子に2,4-ジメトキシベンジル基が結合した中間体が採用され、この2,4-ジメトキシベンジル基は酸処理によって切断されて目的の化合物に変換されている（特許文献１〜４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開WO2010/079443パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2012/004743パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2013/064983パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2013/118854パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition"; 1999, John Wiley & sons, Inc.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ベンゼンスルホンアミド構造を有する鎮痛活性化合物の製造に際し、2,4-ジメトキシベンジル基を脱離させる工程において、同基を脱離させた化合物の単離に際して複雑な操作が行われており、この工程においては目的とする化合物の単離・取得について困難性があると理解される（特許文献１〜３）。
本発明者らも自身が目的とするベンゼンスルホンアミド化合物の製造に際して2,4-ジメトキシベンジル基がスルホンアミド基の窒素原子に結合した製造中間体を採用し、酸処理によってその脱離を行っていた。この2,4-ジメトキシベンジル基の脱離自体は酸処理によって問題なく進行するものの、脱離させた2,4-ジメトキシベンジル基が複雑に反応する等して生成すると考えられる難溶性の生成物が混入することが明らかとなった。このものは複雑な混合物であって、かつ有機溶媒及び水性溶媒のいずれにも難溶性であることからその除去は非常に煩雑であり、目的物の単離、精製に多くの労力を要し、収率や生成物の純度にも影響することが判明した。
すなわち、スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物からの酸性条件下でのジメトキシベンジル基の脱離に当って、難溶性の生成物を生成させることなくジメトキシベンジル基を脱離させる方法が求められた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らが鋭意検討した結果、スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物の酸処理によるジメトキシベンジル基の脱離に際し、トリフェニルホスフィンを共存させて反応を実施することによって、難溶性生成物が生成することなく目的物の脱ジメトキシベンジル化合物が取得できることを確認した。
さらに本発明者らは、トリフェニルホスフィンに代えてジエチルチオウレアの共存下での反応によっても同じく難溶性生成物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化合物が取得できることを確認した。
本発明は、これ等の優れた効果が確認されたことによって完成されたものである。【０００７】
すなわち本発明は、
［１］  ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法であって、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施されることを特徴とする方法に関する。【０００８】
さらに本発明は以下の各々に関するものでもある。すなわち、
［２］  ジメトキシベンジル基の脱離が、トリフェニルホスフィンの存在下で実施される方法である［１］に記載の製造方法。
［３］  ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］  ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［５］  酸が、強酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６］  酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］  酸が、塩酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法。
［８］  ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、スルホンアミド基を構成する窒素原子である［１］から［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］  窒素原子にジメトキシベンジル基の結合したスルホンアミド基が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基である［８］に記載の製造方法。
［１０］  ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［９］に記載の製造方法。
なお、各々からの生成物は以下のとおりである：
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-シアノ-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド。
［１１］  ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［９］に記載の製造方法。
［１２］  ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［１］に記載の製造方法。【０００９】
［１３］  スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した次式
【化１】
2017078123.tif 000002
［式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1から6のアルキル基を示し、R3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、又は次式
【化２】
2017078123.tif 000003
（式中、nは、整数の0、1、又は2を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示す。）で示される基を示し、該基は酸素原子においてベンゼン環に結合する。］
で示される化合物を酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下に処理することを特徴とする式
【化３】
2017078123.tif 000004
（式中、Ra、R1、R2、R3、R4及びR5は、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
［１４］  処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である［１３］に記載の製造方法。
［１５］  ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［１３］又は［１４］に記載の製造方法。
［１６］  ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［１３］又は［１４］に記載の製造方法。
［１７］  酸が、強酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１８］  酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１９］  酸が、塩酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２０］  Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である［１３］から［１９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２１］  Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である［２０］に記載の製造方法。
［２２］  Raが、置換基を有していてもよいピリミジル基である［２１］に記載の製造方法。
［２３］  Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である［２２］に記載の製造方法。
［２４］  Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である［２２］に記載の製造方法。
［２５］  R3が、次式
【化４】
2017078123.tif 000005
（該基のベンゼン環への結合位置、R6、R7及びｎの定義は先の定義に等しい。）
で示される基である［１３］から［２４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２６］  式
【化５】
2017078123.tif 000006
で示される基が、次式
【化６】
2017078123.tif 000007
（この基のベンゼン環への結合位置、R6、R7及びｎの定義は先の定義に等しい。）で示される立体構造の基である［２５］に記載の製造方法。
［２７］  nが、1である［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］  R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、又はピラジル基である［２５］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２９］  R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である［２５］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３０］  R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である［１３］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３１］  ピラゾリル基が、1H-ピラゾール-4-イル基又は1H-ピラゾール-5-イル基である［３０］に記載の製造方法。
［３２］  ピラゾリル基が、1H-ピラゾール-5-イル基である［３１］に記載の製造方法。
［３３］  R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である［３０］から［３２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３４］  R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である［２５］から［３０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３５］  R7が、水素原子である［２５］から［３４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３６］  R7が、水酸基である［２５］から［３４］のいずれか一項に記載の製造方法。【００１０】
［３７］  ジメトキシベンジル基で窒素原子が置換された次式
【化７】
2017078123.tif 000008
（式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から６のアルキル基を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示し、nは、整数の0、1、又は2を示す。）
で示される化合物を、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下に処理することを特徴とする式
【化８】
2017078123.tif 000009
（式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びｎは、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
［３８］  次式
【化９】
2017078123.tif 000010
で示される化合物が、次式
【化１０】
2017078123.tif 000011
で示される構造であり、次式
【化１１】
2017078123.tif 000012
で示される化合物が、次式
【化１２】
2017078123.tif 000013
で示される構造である、［３７］に記載の製造方法。
（上記の各式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
［３９］  処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である請求項［３７］又は［３８］に記載の製造方法。
［４０］  ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［３７］から［３９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４１］  ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［３７］から［３９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４２］  酸が、強酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４３］  酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４４］  酸が、塩酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４５］  Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である［３７］から［４４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４６］  Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である［４５］に記載の製造方法。
［４７］  Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である［４６］に記載の製造方法。
［４８］  Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である［４６］に記載の製造方法。
［４９］  nが、1である［３７］から［４８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５０］  R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である［３７］から［４９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５１］  R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である［３７］から［４９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５２］  R6が、置換基を有していてもよい1H-ピラゾール-5-イル基である［５１］に記載の製造方法。
［５３］  R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である［５２］に記載の製造方法。
［５４］  R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である［３７］から［５０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５５］  R7が、水素原子である［３７］から［５４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５６］  R7が、水酸基である［３７］から［５４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５７］  式
【化１３】
2017078123.tif 000014
で示される化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［３７］に記載の製造方法。
なお、各々からの生成物は以下のとおりである：
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
［５８］  式
【化１４】
2017078123.tif 000015
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［５９］  式
【化１５】
2017078123.tif 000016
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［６０］  式
【化１６】
2017078123.tif 000017
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［６１］  式
【化１７】
2017078123.tif 000018
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。【００１１】
［６２］  R3が次式
【化１８】
2017078123.tif 000019
（式中、Xは、水素原子、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群の基から選ばれる1又は2の基を示し、メチレンルオキシの酸素原子が結合部位である。また、ピペリジンに結合したベンゼン環は、ピペリジン環に結合した炭素原子が位置番号の1である。）
で示される基である［１３］に記載の製造方法。
［６３］  Xが、水素原子、4位フッ素原子、4位塩素原子、3,4-ジフッ素原子、3位フッ素原子-4位塩素原子、又は4位メチル基である［６２］に記載の製造方法。
［６４］  Xが、モノ置換であって、4位フッ素原子又は4位塩素原子である［６２］に記載の製造方法。
［６５］  Xが、モノ置換であって、4位塩素原子である［６２］に記載の製造方法。
［６６］  Raが、置換基を有していてもよい1,3-チアゾール-2-イル基、1,2-オキサゾール-3-イル基、1,2,4-チアゾール-5-イル基、1,3,4-チアゾール-2-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、又はピリミジン-4-イル基である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６７］  Raが、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル基、5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル基、1,3,4-チアゾール-2-イル基、5-フルオロ-ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基、又はピリミジン-4-イル基である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６８］  Raが、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基であり、R1及びR4がフッ素原子であり、R2及びR5が水素原子である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。【００１２】
［６９］  窒素原子に結合したジメトキシベンジル基を脱離させる方法であって、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下に実施することを特徴とする方法。
［７０］  トリフェニルホスフィンの共存下に実施される［６９］に記載の方法。
［７１］  ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［６９］又は［７０］に記載の方法。
［７２］  ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［６９］又は［７０］に記載の方法。
［７３］  酸が、強酸である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］  酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７５］  酸が、塩酸である［６９］から［７２］に記載の方法。
［７６］  ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７７］  ベンゼンスルホンアミド化合物が、そのベンゼン環上に置換基を有し、ジメトキシベンジル基の結合するスルホンアミド基の窒素原子に、置換基を有していてもよい芳香族基がさらに結合しているベンゼンスルホンアミド化合物である［７６］に記載の方法。
［７８］  ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［７７］に記載の方法。
［７９］  窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［７７］に記載の方法。【００１３】
［８０］  窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の酸性条件下での脱離反応において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下で反応を実施することを特徴とする難溶性反応生成物の生成を抑制する方法。
［８１］  反応が、トリフェニルホスフィンの共存下の反応である［８０］に記載の方法。
［８２］  ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［８０］又は［８１］に記載の方法。
［８３］  ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［８０］又は［８１］に記載の方法。
［８４］  酸が、強酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８５］  酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８６］  酸が、塩酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８７］  ジメトキシベンジル基が結合した窒素原子が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子である［８０］から［８６］のいずれか一項に記載の方法。
［８８］  ベンゼンスルホンアミド化合物が、そのベンゼン環上に置換基を有し、ジメトキシベンジル基の結合するスルホンアミド基の窒素原子に、置換基を有していてもよい芳香族基がさらに結合しているベンゼンスルホンアミド化合物である［８７］に記載の方法。
［８９］  ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［８８］に記載の方法。
［９０］  ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［８８］に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法によって、窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物、とりわけスルホンアミド基を構成する窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物、における酸処理によるジメトキシベンジル基の脱離反応において、有機溶媒又は水性溶媒のいずれに対しても難溶性である夾雑物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化合物の取得が可能となり、簡便に、優れた品質で、収率よく目的とする脱ジメトキシベンジル化合物を取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィンを存在させずに、塩酸で処理した際の反応液のHPLCチャートである。横軸は時間（分）を示す。
【図２】5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン存在下、塩酸で処理した際の反応液のHPLCチャートである。トリフェニルホスフィンを存在させない反応で認められる21分以降の複数のピーク（図１参照；ここで23分のピークはトリフェニルホスフィンの為、除外）が認められず、難溶性生成物の生成抑制が明らかである。横軸は時間（分）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を、酸性条件で処理してジメトキシベンジル基を脱離させる反応において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアの共存下に反応を実施することが特徴である。この方法であれば、切断されたジメトキシベンジル基の断片が重合する等して生ずると考えられる難溶性生成物、或は難溶性副生成物、の生成を抑制できる。この方法でジメトキシベンジル基を脱離させることで品質に優れた生産物を煩雑な操作なしに、収率よく取得することができるため工業的製法として優れた方法である。
【００１７】
本発明の方法で酸と共存させるトリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアは、難溶性生成物の生成抑制効果があるが、ジメトキシベンジル基の切断自体はこれ等が存在しない場合でも収率よく進行することから、ジメトキシベンジル基の切断への直接の関与はないと考えられる。すなわち、難溶性生成物がジメトキシベンジル基が分解した断片から生ずると考えられることから、本発明の方法による効果はジメトキシベンジル基の酸性条件下での脱離であれば化合物を問わず期待することができる。
【００１８】
ジメトキシベンジル基は、ベンジル基のフェニル基に2個のメトキシ基が結合したベンジル基であればよく、メトキシ基の結合位置にも特段の制限はない。例えば、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、3,5-ジメトキシベンジル基を挙げることができるが、2,4-ジメトキシベンジル基において優れた効果が期待される。
【００１９】
ジメトキシベンジル基が結合した窒素原子は、特に限定されることはないが、とりわけスルホンアミド基を構成する窒素原子の場合に好適に本発明の方法の効果が期待される。
このようなスルホンアミド基としては、芳香族基が硫黄原子に結合したスルホンアミド基でよく、このような芳香族基としては炭化水素系、複素環系のいずれでもよい。これらのうちで、より好ましくは炭化水素系芳香族基である。本発明の方法が適用できる好適な化合物として芳香族炭化水素スルホンアミド化合物を挙げることができる。
芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げることができる。このうち好ましくはフェニル基であり、したがってベンゼンスルホンアミド化合物について本発明の方法を好適に適用することができる。
【００２０】
この芳香族炭化水素基はさらに置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシメチル基、置換シクロアルキルオキシメチル基、フェニル基、フェノキシ基、フェノキシメチル基などが置換していてもよい。
ベンゼンスルホンアミド化合物としては、例えば、2-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロベンゼンスルホンアミド、3-フルオロベンゼンスルホンアミド、3-クロロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド及び2-クロロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれるものであればよい。
【００２１】
これらのベンゼンスルホンアミド化合物は、ベンゼン環にさらに置換基を有していてもよく、例えば4位（スルホンアミド基のパラ位）に置換基を有するものが好ましい。4位にハロゲン原子、特にフッ素原子を有するものとして2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,4-ジフルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド、又は2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドを挙げることができる。
【００２２】
ハロゲン原子以外のベンゼン環の4位の置換基（後に示す構造式におけるR3に相当）としては、次式
【化２０】
2017078123.tif 000020
【００２３】
で示される構造の基を挙げることができる。すなわち、酸素原子を介してベンゼン環に結合し、その酸素原子が結合するシクロアルカン上の炭素原子に隣接した炭素原子にR6で示される芳香族基を有する基である。このR6と酸素原子の結合した部分は1,2-ジ置換であり、この部分に起因して立体異性が生ずる。立体異性として、好ましくはトランス体であり、(1S*,2R*)として表記されるが、より好ましくは(1S,2R)である（次の構造式参照。なお、ここでは酸素原子との結合部位が1位であり、R6との結合部位が2位である。）。
【化２１】
2017078123.tif 000021
【００２４】
上記の構造式で示される基において、nは、整数の0、1、又は2であり、シクロ環としては5員環、6員環、7員環であればよい。これ等のうちでは6員環であるシクロヘキシル基が好ましい。
【００２５】
R6は置換基を有していてもよい芳香族基であればよい。このような芳香族基としては、炭化水素系芳香族基又は芳香族複素環基を挙げることができる。炭化水素系芳香族基としては、フェニル基又はナフチル基でよく、フェニル基が好ましい。芳香族複素環基としては、5員環又は6員環で、複素原子として窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される1から3の複素原子を含むものであればよい。このような芳香族複素環基として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基を挙げることができる。これ等のうちでは、複素原子として窒素原子を有するものが好ましく、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基が好ましい。具体的には、1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基、1H-イミダゾール-1-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基を挙げることができる。これ等のうちでは、1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基が好ましい。
置換基R6上の置換基としては、炭素数1から6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基を挙げることができる。炭素数1から6のアルキル基としては、メチル基又はエチル基を挙げることができる。ハロゲン原子としてはフッ素原子又は塩素原子でよい。これらは1から3が置換していてもよく、複数個の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
シクロ環上にはR6以外にも置換基が存在してもよい。例えば、水酸基、ハロゲン原子又は炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。このような置換基として、ハロゲン原子としてはフッ素原子、炭素数1から6のアルキル基としてはメチル基が好ましく、同一の炭素原子上に2個のフッ素原子が置換するのが好ましい。R6以外の置換基である、置換基R7としては、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子がより好ましい。なお、2個のハロゲン原子が置換している場合、置換位置は同一の炭素原子であっても、異なる炭素原子であってもいずれでもよい。さらに、水酸基が置換した構造としては次のものを挙げることができる：
【化２２】
2017078123.tif 000022
。
【００２７】
なおシクロ環上の水酸基の立体は、本発明のジメトキシベンジル基の脱離反応の反応条件によって処理しても反転することはない。
【００２８】
ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環の4位の置換基として好ましいものは以下のものを挙げることができる。
2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘプチルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4,4-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチルオキシ基、
5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
6,6-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
6,6-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘプチルオキシ基。
【００２９】
これ等においては(1S*,2R*)のものが好ましく、より好ましくは(1S,2R)である（なお、酸素原子との結合部位が1位であり、R7との結合部位が2位である。）。
これ等のうちで好ましくは以下のものである。
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基。
【００３０】
さらに好ましくは以下のものである。
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基。
【００３１】
また、ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環の4位の置換基（後に示す構造式におけるR3に相当）としては次式
【化２３】
2017078123.tif 000023
【００３２】
で示される構造の、メチレンオキシの酸素原子がベンゼンスルホンアミドのベンゼン環への結合部位である基であってもよい。
式中、Xは、水素原子、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群の基から選ばれる1又は2の基を示す。
ここで示される基においてXとしては、水素原子、4位フッ素原子置換、4位塩素原子置換、3,4-位ジフッ素原子置換、3位フッ素原子-4位塩素原子置換、4位メチル基置換などの置換様式を挙げることができる。これ等のうちでは、4位フッ素原子置換、4位塩素原子置換が好ましく、より好ましくは4位塩素原子置換である。なおここで、ピペリジン環に結合するベンゼン環の炭素原子が1である。
当該置換基においてはメチレンオキシとフェニル基が1,2-ジ置換となっており立体異性が生ずるが、上記の立体構造のものが好ましい。
【００３３】
また、上記の置換基を有する場合、ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環はさらに置換基を有していてもよい。これらの置換基は先に挙げたものであればよく、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子の群から選択される1又は2であればよい。置換基が2の場合は同一又は異なっていてもいずれでもよい。この置換基としてはフッ素原子がよく、2,5-ジフルオロである場合がより好ましい。
【００３４】
さらに、上記の置換基を有する場合、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子上の、置換基を有していてもよい置換基（後に示す構造式におけるRaに相当）としては、芳香族基であればよく、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基を有しいていてもよい。具体的には、1,3-チアゾール-2-イル基、1,2-オキサゾール-3-イル基、1,2,4-チアジアゾール-5-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基を挙げることができる。また、これらは置換基を有していてもよく、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子の群から選択される1又は2の基を有していてもよい。2の場合は同一又は異なっていてもいずれでもよい。上記の置換基を有する場合、Raとしては、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル基、5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-フルオロ-ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基などが好ましい芳香族基である。これ等のうちでは、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基が好ましい。
【００３５】
ジメトキシベンジル基が結合したスルホンアミド基の窒素原子にはさらに芳香族基（後に示す構造式におけるRaに相当）が結合していてもよく、このような芳香族基としては、炭化水素系基、芳香族複素環系基のいずれでもよい。芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げることができ、より好ましくはフェニル基である。
芳香族複素環基としては、複素原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含有したものであればよく、5員環又は6員環で、複素原子として窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される1又は3の複素原子を含むものであればよい。このような芳香族複素環基として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基を挙げることができる。これ等のうちでは、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリミジル基であればよい。具体的には、チアジアゾリル-5-イル基、チアゾリル-4-イル基、チアゾリル-2-イル基、又はピリミジル-4-イル基を挙げることができる。
【００３６】
このスルホンアミド基の窒素原子上の2番目の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（後に示す構造式におけるRaに相当）は置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、アルキル基等が置換していてもよい。より具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、から選択される1から3の基が置換していてもよい。なお置換基が複数の場合には同一でも異なっていてもよい。
【００３７】
本発明の方法が適用できる化合物として次式
【化２４】
2017078123.tif 000024
（式中、−(OMe)2は、ベンゼン環上にメトキシ基が2個置換していることを示す。）
で示される化合物を挙げることができる。この化合物のうち、さらに好ましくは次式
【化２５】
2017078123.tif 000025
【００３８】
で示される化合物である。この化合物に対して本発明の方法を用いてジメトキシベンジル基を脱離させることによって次式
【化２６】
2017078123.tif 000026
【００３９】
で示される化合物が好ましく製造される。このような脱ジメトキシ化合物として、例えば、以下の群から選ばれる化合物を挙げることができる。これらは特許文献４において製造されたことが記載された化合物であり、その製造に当ってはベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基の窒素原子に2,4-ジメトキシベンジル基が結合した化合物からこの2,4-ジメトキシベンジル基を脱離させて製造されたものである。
【００４０】
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5−イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
【００４１】
より好ましくは以下の群から選ばれる化合物である。
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ−ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
【００４２】
さらに好ましくは以下の群から選ばれる化合物である。
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ−ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
【００４３】
さらに脱ジメトキシベンジル化合物として、4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを好適に製造することができる。この他の脱ジメトキシベンジル化合物として3-シアノ-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドを同様にして好適に製造することができる。
【００４４】
トリフェニルホスフィンは、ジメトキシベンジル基を1個有する化合物の場合、等当量を使用すればよいが、小過剰量程度を使用してもよい。反応を実施するには特に制限はないが、通常、ジメトキシベンジル基を有する化合物と反応溶媒に溶解させた後、酸を添加して室温或は加温して反応させればよいが、これに限定されるものではない。また、トリフェニルホスフィンの代わりとして1,3-ジエチル-2-チオウレアを使用することができる。この他のN,N'-ジアルキルチオウレアを使用することもできる。なお、これらは単独で使用することで難溶性生成物の生成を抑制できるが、混合して使用することもできる。
【００４５】
本発明の方法は反応を阻害しない溶媒を使用して実施すればよい。このような溶媒としては、ジメトキシベンジル基を脱離させるための酸を溶解させることのできる溶媒であれば制限はない。例えば酸として塩酸を使用するときには、水と混和する溶媒を使用することが好ましく、水と混和しない溶媒の場合には水と混和する溶媒との混合溶媒を使用すればよい。水と混和する溶媒としてはアセトニトリルが好ましく、この他、アセトニトリルとトルエンの混合溶媒、メタノールとトルエンの混合溶媒等を好適に使用することができる。なお、酸として有機酸を使用する場合であってもこれ等の溶媒を使用することができる。
【００４６】
反応は酸存在下に実施するが、この酸はジメトキシベンジル基の脱離に通常使用されるものであればよい。このような酸としては有機酸、無機酸のいずれであってもよく、強酸に分類される酸を使用すればよい。なお、酸性度の低下した酸の場合は、例えば、処理温度を上昇させるなどして実施することでジメトキシベンジル基の脱離の達成が期待できるが、難溶性生成物の生成の点では処理温度はより低温であることが好ましいと考えられる。ジメトキシベンジル基の脱離のための無機酸としては塩酸、硫酸を挙げることができるが、濃塩酸を好適に使用することができる。また、有機酸としてはスルホン酸類、酢酸類等を使用することができ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸を好適に使用することができる。なお、濃塩酸であれば価格面や入手容易性等の点で工業的に使用するには好適である。また、これらの酸は単独で使用すればよいが、混合物として使用してもよい。
酸の使用量は、ジメトキシベンジル基1個を有する化合物に対して5から10当量程度を使用すればよいが、化合物によって適宜増減して脱ジメトキシベンジル基を達成することができる。
【００４７】
反応は緩和な条件でも進行し、20から50℃程度の範囲の温度、おおむね40℃程度で、難溶性の夾雑物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化反応を実施することができる。反応は、通常、1から6時間程であればよい。
【００４８】
脱離されたジメトキシベンジル基から生成すると考えられる難溶性生成物は、難溶性ではあるが微量は反応液にも溶解するので、反応液をHPLCによって分析することでその存在を確認することができる（図１）。本発明の方法においては反応液中にこの難溶性生成物に基づくピークが観察されることがなく、難溶性生成物の生成が抑制されることが反応液の分析からも確認することができる（図２）。
【００４９】
反応後の操作は、この分野で通常実施される方法に従って実施すればよいが、例えば、
A) 反応液を室温以下に冷却後、析出物を濾取し、アセトニトリルなどの溶媒で析出物を洗浄して乾燥する方法、
B) 反応液を室温以下に冷却した後減圧濃縮し（アセトニトリルを一部留去）、水を注加し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて系内のpHを2〜4付近に調整後、攪拌する。析出物をろ取し、含水アセトニトリルなどの溶媒で集めた析出物を洗浄し、乾燥する方法、
を挙げることができるが、これ等に限定されることはない。
【００５０】
本発明の方法は、特定の化合物の製造方法として好適に使用することができるが、酸性条件下の反応工程において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかを存在させることによって
1．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基を有する化合物を、酸処理によってジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法
2．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の脱離方法であって、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかと共に処理することを特徴とする窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の脱離方法
3．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の酸存在下での脱離反応において、難溶性反応生成物の生成を抑制する方法（生成抑制方法）
等として広く適用することができる。
【実施例】
【００５１】
以下に、例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。なお、反応に際して記載されている温度は断りのない限りいわゆる内温であり、反応液又は反応混合物の温度である。また、試剤（特に固体）を溶解させた溶液の濃度はw/vを示す。【００５２】
参考例１  6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-アミン
【化２７】
2017078123.tif 000027
【００５３】
2,4-ジメトキシベンジルアミン（50.0g，0.299mol）の2-プロパノール（225mL）溶液に4,6-ジクロロピリミジン（44.5g，0.299mol）を40〜50℃の温度で加えた後、トリエチルアミン（60.5g，0.598mol）を加え、反応液を約60℃で約1時間攪拌した。反応液を約40℃まで冷却後、水（450mL）をゆっくり加え、約5℃まで冷却した後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（79.60g，95%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.40(1H,br s),6.37(1H,br s),6.44(1H,dd,J=2.5,8.0Hz),6.48(2H,d,J=2.5Hz),7.15-7.17(1H,m),8.30(1H,br s).【００５４】
実施例１  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2017078123.tif 000028
【００５５】
1-1）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン
6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン（40.0g，0.143mol）、テトラヒドロフラン（以下、THF；200mL）、トリエチルアミン（20mL，0.143mol）、水（120mL）、5% Pd/C（50%湿品，4.48g）の混合物を、内温35℃から45℃、水素圧力約3kPaの条件下で約2.5時間攪拌した。内温を約25℃に冷却した後、Pd/Cをろ過し、THF（80mL）、水（40ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合して減圧濃縮して液量を約200mLとした後、酢酸エチル（200mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層に酢酸エチル（80mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を合し、20% 塩化ナトリウム水溶液（40mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を減圧濃縮して液量を約120mLとした後、酢酸エチル（200mL）を添加し、再度減圧濃縮して液量を約120mLとした。さらに酢酸エチル（120mL）を添加し、減圧濃縮して液量を約120mLとして、N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミンの酢酸エチル溶液を得た。【００５６】
1-2）  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（45.93g，0.186mol）の酢酸エチル（200mL）溶液に、攪拌下で、1-1)で取得したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミンの酢酸エチル溶液、酢酸エチル（200mL）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（27.27g，0.243mol）の混合物を、内温20℃から30℃の範囲で約1時間で滴下した。滴下終了後、約0.5時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（120mL）、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液（160mL）を添加し、攪拌しながら内温を約40℃とした。
有機層と水層とを分液した後、有機層に20% 塩化ナトリウム水溶液（40mL）を添加して約15分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を液量が約160mLとなるまで減圧濃縮した。濃縮液を内温約25℃に冷却した後、アセトン（280mL）を添加し、続いて水（200mL）を約2時間かけて滴下した。内温を約0℃に冷却した後、約1.5時間攪拌して析出物をろ取し、含水アセトンにて洗浄した後乾燥し、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（58.5g，収率89.7%）を得た。【００５７】
1-3）  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール（WO2013/118854；12.00g，0.067mol）、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（31.87g，0.070mol）、N,N-ジメチルアセトアミド（300mL）の混合物を、内温を約-20℃に冷却した。ここに、カリウム t-ブトキシド（8.22g，0.073mol）とTHF（66mL）の懸濁液を、内温-20℃から-10℃の範囲で約0.5時間かけて滴下し、滴下終了後、約45分間攪拌した。次いで、トルエン（300mL）、水（300mL）を添加して約0.5時間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層に1% 水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を添加して有機層を洗浄した。この操作を2回反復した。さらに、有機層を水（300mL）で洗浄した後、合した有機層を液量が約80mLになるまで減圧濃縮し、表題化合物のトルエン溶液を得た。【００５８】
1-4)  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（2,4-ジメトキシベンジル基の脱離工程）
1-3)で取得した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液、アセトニトリル（360mL）、トリフェニルホスフィン（17.46g，0.067mol）の混合物に、35% 塩酸（34.68g）を内温20℃から30℃の範囲で約5分間で滴下した。滴下後、内温約40℃で約3時間攪拌した。反応液を約25℃に冷却し、水（120mL）、トルエン（300mL）を添加して約10分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層にアセトニトリル（240mL）、トルエン（240mL）を添加して水層を洗浄した。この操作を2回反復した。洗浄後、水層に活性炭（1.8g）を添加して約30分間攪拌後、活性炭をろ過して洗浄した。さらに、活性炭処理後の水層を、液量が約240mLになるまで減圧濃縮した。
濃縮液を内温約25℃に冷却した後、エタノール（240mL）を添加し、2N 水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 1.3に調整した。その後、内温約40℃に加温し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの種晶（12mg）を添加して約2時間攪拌した。内温を約25℃に冷却後、2N 水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 4.0に調整した。終夜攪拌後、結晶をろ取して洗浄した後に乾燥し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの結晶（25.32g，収率81.6%）を取得した。
生成物のスペクトルデータはWO2013/118854に記載されたものと一致した。【００５９】
実施例２  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの粉末（5.0g，8.11mmol）、アセトニトリル（60mL）、トリフェニルホスフィン（2.13g，8.12mmol）の溶液に、35%塩酸（3.3mL，76.7mmol）を添加し、内温を約40℃に加温後、同温度を保って約3時間攪拌した。反応液を約25℃に冷却し、水（20mL）、トルエン（60mL）を添加して約10分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層にアセトニトリル（37.5mL）、トルエン（37.5mL）を添加して水層を洗浄した。この操作を3回繰り返し行った。洗浄後、水層に活性炭（0.29g）を添加し、約30分間攪拌後、活性炭をろ去して洗浄した。さらに、活性炭処理後の水層を、液量が約25mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液を内温約25℃に冷却した後、エタノール（37.5mL）を添加し、2N水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 1.3に調整した。その後、内温約40℃に加温し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの種晶（12mg）を添加して約2時間攪拌した。内温約25℃に冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 4.0に調整して約3.5時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥を行い、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの結晶（2.72g，収率71.9%）を取得した。【００６０】
実施例３  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物A）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化２９】
2017078123.tif 000029
【００６１】
3-1）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物A）
p-トルエンスルホニルクロリド（4.04g，21.1mmol）の酢酸エチル（20ml）溶液に、1-1)で製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン（4.0g，16.31mmol）及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（3.11g，27.7mmol）の酢酸エチル（20ml）溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応溶液に5% 重曹水（16mL）と酢酸エチル（12ml）加えて抽出後、有機層を20%食塩水（12ml）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/2）により精製し、標記の化合物（化合物A；6.35g，98％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),3.76(3H,s),3.77(3H,s),5.23(2H,s),6.38-6.42(2H,m),7.15(1H,d,J=8.5),7.27(2H,d,J=7.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.5,6.0Hz),7.73(2H,d,J=8Hz),8.45(1H,d,J=6.0Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:400.1308[M+H]+.【００６２】
3-2）  4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物B；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
3-1）で合成した化合物A（1.0g，2.50mmol）及びトリフェニルホスフィン（656mg，2.50mmol）のアセトニトリル（15ml）溶液に35% 塩酸（1.10mL，12.50mmol）を加え、約40℃で6時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、化合物B（650mg，91%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.37(3H,s),7.14(1H,d,J=6.5Hz),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.46(1H,d,J=6.5Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:248.0511[M-H]-.【００６３】
3-3）  N-(ピリミジン-4-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（化合物B；トリフェニルホスフィン非存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
3-1）で合成した化合物A（1.5g，3.76mmol）のアセトニトリル（23mL）溶液に35% 塩酸1.66mL，18.80mmol）を加え、約40℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取した後減圧乾燥し、化合物B（1.45g，135%）を白色固体として得た。【００６４】
品質比較
化合物B［実施例3-2）品］
検体（10.92mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
化合物B［実施例3-3）品］
検体（5.12mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理した後、不溶物をフィルターろ過して被験液を得、HPLC分析を実施した。
HPLC（波長210nm）分析結果
１）  面積比
実施例3-2）品：100.0%
実施例3-3）品：96.1%
２）相対的な純度比較（面積値/秤量値）
（実施例3-3）品の面積値/実施例3-3）品の秤量値） ÷ （実施例3-2）品の面積値/実施例3-2）品の秤量値） × 100 = 69 (%)
実施例3-3）品は、分析検体の調製時において不溶物の濾過操作が必要であることからも明らかなように、反応生成物には難溶性の夾雑物が含まれており、実施例3-2）品よりも約30%の純度低下のあることが示された。これに対して実施例3-2）品は、反応生成物への難溶性夾雑物の混入はなく、トリフェニルホスフィン存在下の反応によって優れた純度にて生成物が得られたことが明らかである。【００６５】
実施例４  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物D）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化３０】
2017078123.tif 000030
【００６６】
4-1）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（化合物C）
2-クロロピリミジン（7.50g，65.5mmol）及び2,4-ジメトキシベンジルアミン（10.95g，65.5mmol）の2-プロパノール（75mL）溶液にトリエチルアミン（13.7mL，98.3mmol）を加え、約75℃で9時間攪拌した。反応液を約40℃まで冷却後、水（75mL）をゆっくりと加え、室温まで冷却した。さらに水（37.5mL）を加えた後、約5℃まで冷却し、析出物をろ取して減圧乾燥し、化合物C（12.20g，収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.55(2H,d,J=6.0Hz),5.56(1H,br s),6.42(1H,dd,J=2.5,8.5Hz),6.46(1H,d,J=2Hz),6.49(1H,t,J=5Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),8.26(2H,d,J=4.5Hz).【００６７】
4-2）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物D）
4-1）で製造した化合物C（4.0g，16.31mmol）のTHF（20mL）溶液を約−15℃に冷却後、1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジド/THF（19.6mL，19.6mmol）溶液を加えて約−15℃で30分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、再度約−10℃に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド（4.0g，21.2mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応液を約5℃で1時間攪拌後、10% 塩化アンモニウム水溶液（20mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20% 食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体を2-プロパノール（16mL）中、約45℃で30分間攪拌後、室温まで冷却し、水（16mL）を加えた後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記の化合物D（3.15g，48％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.38(3H,s),3.66(3H,s),3.78(3H,s),5.44(2H,s),6.37-6.39(2H,m),6.85(1H,t,J=5.0Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.85(2H,J=8.5Hz),8.44(2H,d,J=5.0).
MS(ESI)m/z:400.1338[M+H]+.【００６８】
4-3）  4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物E；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
4-2）で製造した化合物D（0.8g，2.0mmol）及びトリフェニルホスフィン（525mg，2.0mmol）のアセトニトリル（16mL）溶液に35% 塩酸（0.88mL，10.0mmol）を加え、約40℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液量が約10mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液に水（0.8mL）を加えた後、2N 水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてpH 3.9に調整後、水（2.4mL）を加えて30分間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（301mg，60%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),6.97(1H,t,J=5.0Hz),7.28(2H,t,J=8.5Hz),8.00(2H,d,J=8.5Hz),8.65(2H,d,J=5.0),11.60(1H,br s).
MS(ESI)m/z:250.0662[M+H]+.【００６９】
実施例５  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドからの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化３１】
2017078123.tif 000031
【００７０】
5-1）  5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩（化合物F；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
1-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.0g，2.19mmol）及びトリフェニルホスフィン（574mg，2.19mmol）にアセトニトリル（20mL）を加えて約40℃に加温後、35% 塩酸（0.97mL，10.95mmol）を加えて90分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（676mg，90%）を微紅色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:6.95(1H,d,J=6.5Hz),7.72(1H,t,J=9.5Hz),8.05(1H,t,J=8.5),8.22-8,23(1H,m),8.60(1H,m),13.01(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9922[M+H]+.【００７１】
5-2）  5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物F；1,3-ジエチル-2-チオウレア存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
1-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.0g，2.19mmol）のアセトニトリル（18ml）溶液に1,3-ジエチル-2-チオウレア（289mg，2.19mmol）を加えて約40℃に加温後、35% 塩酸（0.97mL，10.95mmol）を加えて1時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（710mg，95%）を微紅色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:6.94(1H,d,J=6.5Hz),7.72(1H,t,J=10.0Hz),8.05(1H,t,J=8.0),8.20-8,21(1H,m),8.58(1H,m),12.20(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9920[M+H]+.【００７２】
品質比較
化合物F［実施例5-1）品］
検体（9.10mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
化合物F［実施例5-2）品］
検体（9.21mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
HPLC(波長210nm)分析結果
１）面積比
実施例5-1）品：97.8%
実施例5-2）品：97.9%
２）相対的な純度比較（面積値/秤量値）
（実施例5-2）品の面積値/実施例5-2）品の秤量値） ÷ （実施例5-1）品の面積値/実施例5-1）品の秤量値） × 100 = 98 (%)
実施例5-1）品と実施例5-2）品は同程度の純度であることが明らかとなった。すなわち、チオウレアもトリフェニルホスフィンと同様に難溶性夾雑物の生成抑制効果のあることが判明した。【００７３】
実施例６  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物G）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化３２】
2017078123.tif 000032
【００７４】
公知の方法にて製造した化合物G（0.30g，0.656mmol）及びトリフェニルホスフィン（172mg，0.656mmol）のアセトニトリル（4.5mL）溶液に35% 塩酸（0.29mL，3.28mmol）を加えて約40℃に加温後、3時間攪拌した。35% 塩酸（0.06mL，0.656mmol）を追加して1時間攪拌後、さらに35% 塩酸（0.06mL，0.656mmol）を追加して1時間攪拌した。反応溶液を10℃程度に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、2,4,5-トリフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物H；121mg，60%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:7.81-7.86(1H,m),8.02-8.07(1H,m),8.64(2H,d,J=1Hz),12.54(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9960[M-H]-.【００７５】
実施例７  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物J）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化３３】
2017078123.tif 000033
【００７６】
7-1）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリジン-2-アミン（化合物I）
2-アミノピリジン（5.0g，53.1mmol）及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（10.59g，63.73mmol）のトルエン（50mL）溶液に酢酸（6.1mL，106.2mmol）を加え、約105℃で1.5時間攪拌した。反応液を約35℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（15.8g，74.4mmol）を加え、約30℃で30分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（100mL）及び25% 水酸化ナトリウム水溶液（35mL）及び水（25mL）を加えて抽出後、有機層を20% 食塩水（15mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；2/3）により精製し、標記化合物（10.61g，82％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.41(2H,d,J=6Hz),4.90(1H,br s),6.39(1H,d,J=8.5Hz),6.42(1H,dd,J=2.5,8.0),6.47(1H,d,J=3.0Hz),6.53-6.55(1H,m),7,21(1H,d,J=8.0Hz),7.36-7.40(1H,m),8.08-8.09(1H,m).【００７７】
7-2）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物J）
7-1）で製造した化合物I（4.0g，16.4mmol）のTHF（20mL）溶液を約−15℃に冷却後、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジド/THF（19.6mL）溶液を加えて30分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、p-トルエンスルホニルクロリド（4.06g，21.3mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応溶液を約5℃で1時間攪拌後、10%塩化アンモニウム水溶液（16mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20%食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体を2-プロパノール（16mL）中で室温で攪拌後、水（16mL）を加え、ろ取して減圧乾燥し、標記化合物（4.92g，75％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.40(3H,s),3.67(3H,s),3.74(3H,s),4.95(2H,S),6.34-6.36(2H,m),7.05-7.08(1H,m),7.22-7.25(3H,m),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.57(2H,d,J=8.5),7,61-7.64(1H,m),8.28-8.30(1H,m).
MS(ESI)m/z:399.1393[M+H]+.【００７８】
7-3）  4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物K）
7-2）で製造した化合物J（0.7g，1.76mmol）及びトリフェニルホスフィン（462mg，1.76mmol）のアセトニトリル（10.5ml）溶液に35% 塩酸（0.78mL，8.80mmol）を加え、約40℃で1時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液量が約6mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液に水（1.4mL）を加え、2N 水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてpH 2.7に調整後、30分間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（367mg，84%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.34(3H,s),6.87(1H,t,J=6.0Hz),7.14(1H,d,J=8.5),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.68-7.72(1H,m),7.76(2H,dd,J=2.0,7.0Hz),8.01-8.02(1H,m),11.83(1H,br s).
MS(ESI)m/z:249.0705[M+H]+.【００７９】
実施例８  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物M）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
【化３４】
2017078123.tif 000034
【００８０】
8-1）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,3-チアゾール-2-アミン（化合物L）
2-アミノチアゾール（5.0g，49.9mmol）及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（9.96g，59.9mmol）のトルエン（60mL）溶液を約105℃で30分間攪拌した。反応溶液を約35℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（14.8g，69.9mmol）を加え、約35℃で30分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（100mL）及び水（50mL）を加えて抽出後、有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体に2-プロパノール（20mL）を加えて室温で15分間攪拌し、水（50mL）を加えて30分間攪拌後、ろ取して減圧乾燥し、標記化合物（8.13g，65％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.38(2H,s),5.69(1H,br s),6.43(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.46-6.47(2H,m),7.09(1H,d,J=3.5Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz).【００８１】
8-2）  N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物M）
8-1）で製造した化合物L（4.0g，16.0mmol）のTHF（20mL）溶液を約−15℃に冷却し、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジド／THF（19.2mL，19.2mmol）溶液を加えて20分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、続いてp-トルエンスルホニルクロリド（4.0g，20.8mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応溶液を約5℃で30分間攪拌後、10% 塩化アンモニウム水溶液（16mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20% 食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により2回精製し、標記化合物（3.08g，48%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),3.73(3H,s),3.76(3H,s),5.05(2H,s),6.35-6.37(2H,m),6.98(1H,d,J=3.5Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=3.5Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz)
MS(ESI)m/z:405.0941[M+H]+.【００８２】
8-3）  4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物N）
8-2）で製造した化合物M（0.7g，1.73mmol）及びトリフェニルホスフィン（454mg，1.73mmol）のアセトニトリル（10.5ml）溶液に35% 塩酸（0.76mL，8.65mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（145mg，33%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.35(3H,s),6.81(1H,d,J=4.5Hz),7.24(1H,d,J=4.5),7.33(2H,dJ=8.0Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),12.68(1H,br s).
MS(ESI)m/z:255.0273[M+H]+.【００８３】
実施例９  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2017078123.tif 000035
【００８４】
9-1)  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（415mg，0.657mmol）をCHIRALFLASH IA（株式会社ダイセルCPIカンパニー；ヘキサン／イソプロパノール，4:6）により光学分割し、高極性化合物（136mg）及び低極性化合物（129mg）を得た。【００８５】
9-2)  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
9-1)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（低極性化合物；1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチルで結晶化し、標記化合物（261mg，34%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.45-1.75(3H,m),1.97-2.08(2H,m),2.43-2.46(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.81-3.86(1H,m),3.88(3H,s),4.56(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.13(1H,s),6.96-7.01(2H,m),7.25(1H,s),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s);
MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Anal. calcd for C20H21ClFN5O4S: C, 49.84; H, 4.39; N, 14.53. Found C, 49.74; H, 4.49; N, 14.36;
[α]D20 = 28.75 (c 1.02，DMSO).【００８６】
実施例１０  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2017078123.tif 000036
【００８７】
公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、標記化合物（458mg，60%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s);
MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Anal. calcd for C20H21ClFN5O4S 0.1H2O: C, 49.66; H, 4.42; N, 14.48. Found C, 49.51; H, 4.48; N, 14.26;
[α]D25 = 9.62 (c 0.915, DMSO).【００８８】
実施例１１  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2017078123.tif 000037
【００８９】
11-1)  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（7.03g，11.1mmol）のジクロロメタン（300mL）溶液に0℃でデスマーチンペルヨージナン（10.4g，24.5mmol）を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン；50:50）で精製し、標記化合物（7.01g，99%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.09-2.17(1H,m),2.24-2.31(1H,m),2.47-2.54(1H,m),2.62-2.73(2H,m),2.97(1H,ddd,J=1.6,5.9,15.7Hz),3.68-3.74(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.63(1H,td,J=3.1,7.0Hz),5.23(2H,s),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.60(1H,d,J=11.0Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=7.4Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,d,J=0.8Hz).【００９０】
11-2)  5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
11-1)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（7.01g，11.1mmol）のエタノール(200mL)溶液に0℃でナトリウムボロヒドリド（505mg，13.4mmol）を加え、反応溶液を0℃で30分攪拌した。反応溶液に水を加えて減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物を結晶化（ヘキサン，酢酸エチル）し、標記化合物（4.77g，68%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.49-1.79(3H,m),2.14-2.28(3H,m),3.16-3.21(1H,m),3.76(6H,s),3.86-3.92(1H,m),3.92(3H,s),4.11-4.18(1H,m),5.20(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).【００９１】
11-3)  5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
11-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、標記化合物（391mg，51%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.56-1.77(3H,m),2.06-2.22(3H,m),3.79-3.85(1H,m),3.88(3H,s),4.50-4.55(1H,m),4.81-4.89(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95-7.00(2H,m),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s);
MS(ESI/APCI)m/z: 482[M+H]+.
[α]D20 = -5.71(c 1.004，MeOH).
【産業上の利用可能性】
【００９２】
窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で当該反応を実施することによって、脱離したジメトキシベンジル基から生ずると考えられる難溶性生成物の生成を抑制することができ、煩雑な操作なしに優れた品質の脱ベンジル化合物を取得することができる。
【図１】
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【図２】
2017078123.tif 000046
【国際調査報告】
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