(57)【要約】  本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮するジフェニルピラゾール骨格を有する化合物を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2017057695.tif 000043
2017057695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2017057695.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、１個又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、塩素原子又はメトキシ基であり、
Ｒ３は、１個の水素原子が、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基又は２−ピリジル基であり、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はメチル基である、請求項１記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、塩素原子又はメトキシ基であり、
Ｒ３は、３位の水素原子が、ハロゲン原子、メトキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基又は２−ピリジル基であり、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はメチル基である、請求項１記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項記載のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １（以下、ＭＡＬＴ１）は、システインプロテアーゼであり、ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ−ｌｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ−ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ（以下、ＮＦ−κＢ）の転写活性のネガティブフィードバック機構を司るＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質を分解することにより、ＮＦ−κＢのシグナル伝達を活性化する（非特許文献１及び２）。【０００３】
ＮＦ−κＢシグナルは、Ｂ細胞及びＴ細胞の生存、分化、活性化等の免疫応答を制御するが、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の亢進によってＮＦ−κＢシグナルが過剰に活性化すると、様々な自己免疫疾患を発症し得ることが知られている。例えば、ＭＡＬＴリンパ腫や活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）では、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性が亢進しており、免疫異常を伴う疾患の発症に関与している（非特許文献３）。【０００４】
また、多発性硬化症の代表的な動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルでは、ＭＡＬＴ１遺伝子（Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  １；以下、ＭＡＬＴ１遺伝子）を欠損させると、その病態が完全に抑制されることが報告されている。このため、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害は、多発性硬化症の治療や予防に有効であるとの報告もある（非特許文献４）。【０００５】
さらに、ＭＡＬＴ１によって分解され、不活化するＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質と自己免疫疾患との関連性についても報告されており、例えば、Ａ２０をコードする遺伝子を欠損したマウスでは、リウマチや乾癬、大腸炎といった自己免疫疾患様病態が自然発症することが報告されている（非特許文献５）。【０００６】
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する化合物としては、例えば、オリゴペプチド化合物であるＺ−ＶＲＰＲ−ｆｍｋ（非特許文献６）、フェニルフラン誘導体（特許文献１）、フェノチアジン誘導体（特許文献２）及びトリアゾール誘導体（非特許文献７）が知られている。【０００７】
一方、ジフェニルピラゾール骨格を有する化合物としては、例えば、カンナビノイド１受容体拮抗作用を有する化合物として、リモナバン（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）（特許文献３）が、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物として、セレコキシブ（４−（１−（ｐ−トリル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）（非特許文献８）が、ナトリウムイオン／プロトン交換輸送体1阻害作用を有する化合物として、ジフェニルピラゾール−３−イルカルボニルグアニジン誘導体（特許文献４）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６５８９７号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０１７６３７号
【特許文献３】米国特許第５６２４９４１号
【特許文献４】国際公開第１９９９／０４３６６３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２６３―２７１
【非特許文献２】Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１１年、第３０巻、ｐ．１７４２―１７５２
【非特許文献３】Ｓｔａｕｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、第４４１巻、ｐ．１０６−１１０
【非特許文献４】Ｍａｋら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１２年、第１２２巻、ｐ．４６９８―４７０９
【非特許文献５】Ｍａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、第２８９巻、ｐ．２３５０−２３５４
【非特許文献６】Ｔｈｏｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２７２―２８１
【非特許文献７】Ｍｅｌｎｉｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８１２―８２４
【非特許文献８】木本愛之ら、日本薬理学雑誌、２００８年、第１３１巻、ｐ．１２７―１３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１〜４及び非特許文献１〜８には、ジフェニルピラゾール骨格を有する化合物がＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することについての記載はなく、その可能性についての示唆もされてない。【００１１】
そこで本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、多発性硬化症や乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する、ジフェニルピラゾール骨格を有する化合物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有するジフェニルピラゾール誘導体を見出すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2017057695.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、１個又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］【００１４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、塩素原子又はメトキシ基であり、Ｒ３は、１個の水素原子が、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基又は２−ピリジル基であり、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はメチル基であることが好ましい。【００１５】
この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待できる。【００１６】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、塩素原子又はメトキシ基であり、Ｒ３は、３位の水素原子が、ハロゲン原子、メトキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基又は２−ピリジル基であり、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又はメチル基であることが好ましい。【００１７】
この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待でき、さらに自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００１８】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤を提供する。【００１９】
上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有し、多発性硬化症、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の厚みに対する実施例１の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のジフェニルピラゾール誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2017057695.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、１個又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］
【００２３】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２５】
「炭素数１〜３のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。
【００２６】
「アリール基」とは、炭素原子のみを含む単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基（例えば、１−ナフチル基又は２−ナフチル基）が挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール基」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個〜４個含有する、４員〜７員の、単環式芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４員〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１個又は２個の窒素原子を含む５員又は６員の芳香族複素環（例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン又はピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例えば、チオフェン）及びベンゼン環から選ばれる１個又は２個の環と、が縮合した環から誘導される基が挙げられる。例えば、フリル基（例えば、２−フリル基又は３−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピリジル基（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基又は６−ピリミジニル基）、ピリダジニル基（例えば、３−ピリダジニル基又は４−ピリダジニル基）、ピラジニル基（例えば、２−ピラジニル基）、ピロリル基（例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基又は５−イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基又は４−ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基又は５−チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基又は５−イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基又は５−オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基又は５−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基又は１，２，３−トリアゾール−４−イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール−１−イル基又はテトラゾール−５−イル基）、トリアジニル基（例えば、１，２，４−トリアジン−１−イル基又は１，２，４−トリアジン−３−イル基）等の単環式芳香族複素環基や、キノリル基（例えば、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基又は６−キノリル基）、イソキノリル基（例えば、３−イソキノリル基）、キナゾリル基（例えば、２−キナゾリル基又は４−キナゾリル基）、キノキサリル基（例えば、２−キノキサリル基又は６−キノキサリル基）、ベンゾフリル基（例えば、２−ベンゾフリル基又は３−ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（例えば、２−ベンゾチエニル基又は３−ベンゾチエニル基）、ベンズオキサゾリル基（例えば、２−ベンズオキサゾリル基）、ベンズイソオキサゾリル基（例えば、７−ベンズイソオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール−２−イル基又はベンズイミダゾール−５−イル基）、ベンゾトリアゾリル基（例えば、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル基）、インドリル基（例えば、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基又はインドール−５−イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル基）、ピロロピラジニル基（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル基又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル基）、イミダゾピリジル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基又は２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基）、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル基）、ピラゾロチエニル基（例えば、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル基）、ピラゾロトリアジニル基（例えば、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル基）等の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
【００２８】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、光学異性体又はジアステレオマーが存在する場合があるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００３０】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体には、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それらの異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のスルホニルグアニジン部位においては、以下のスキーム１に示す、二重結合の位置が異なる３つの異性体が存在しうる。更に、各々の異性体において、二重結合の幾何配置に基づくＥ−異性体及びＺ−異性体が存在しうる。本発明は、これらの全ての異性体を包含する。
【化３】
2017057695.tif 000005
（式中の構造は、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のスルホニルグアニジン部位を部分的に表記したものである。波線で記載した結合はＥ体、Ｚ体いずれの配置も取りうることを示す。）
【００３１】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のプロドラッグが含まれる。上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体に変換される化合物である。上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のプロドラッグの活性本体は、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体であるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
【００３２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体のプロドラッグを形成する基としては、公知文献（例えば、「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３―１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７―２１６１）に記載の基が挙げられる。
【００３３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００３４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体に包含される。
【００３５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００３６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物、水和物又は溶媒和物を形成してもよい。
【００３７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、放射性同位元素で標識されていてもよく、標識される放射性同位元素としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ又は１２５Ｉが挙げられる。
【００３８】
さらに、上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、重水素変換体であってもよい。
【００３９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００４０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるジフェニルピラゾール誘導体（以下、ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ））は、例えば、スキーム２に記載の方法により得ることができる。
【化４】
2017057695.tif 000006
［式中、Ｒ５は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｘは、それぞれ独立して、脱離基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００４３】
Ｒ５で表されるカルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基が挙げられる。
【００４４】
Ｘで表される脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ基若しくはドデシルチオ基等の炭素数１〜１２のアルキルチオ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基又はイミダゾール−１−イル基若しくはピラゾール−１−イル基等のアゾリル基が挙げられる。
【００４５】
（第１工程）
ジフェニルピラゾール−３−カルボン酸エステル誘導体（ＩＶ）は、ジケトン誘導体（ＩＩ）とヒドラジン誘導体（ＩＩＩ）との脱水縮合反応により得ることができる。
【００４６】
脱水縮合反応に用いるヒドラジン誘導体（ＩＩＩ）の量は、ジケトン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４７】
脱水縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００４８】
脱水縮合反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００４９】
脱水縮合反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００５０】
脱水縮合反応に用いるジケトン誘導体（ＩＩ）及びヒドラジン誘導体（ＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００５１】
（第２工程）
ジフェニルピラゾール−３−イルメタノール誘導体（Ｖ）は、ジフェニルピラゾール−３−カルボン酸エステル誘導体（ＩＶ）の還元反応により得ることができる。
【００５２】
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が挙げられるが、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤が好ましい。
【００５３】
還元反応に用いる還元剤の量は、ジフェニルピラゾール−３−カルボン酸エステル誘導体（ＩＶ）に対して０．３〜１００当量が好ましく、０．５〜２０当量がより好ましい。
【００５４】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００５５】
還元反応の反応温度は、−１００℃〜２００℃が好ましく、−５０℃〜５０℃がより好ましい。
【００５６】
還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００５７】
（第３工程）
ピラゾール誘導体（ＶＩ）は、ジフェニルピラゾール−３−イルメタノール誘導体（Ｖ）のスルホニル化反応により得ることができる。また、別法として、ジフェニルピラゾール−３−イルメタノール誘導体（Ｖ）のハロゲン化反応によっても得ることができる。
【００５８】
スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられるが、塩化メタンスルホニルが好ましい。
【００５９】
スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤の量は、ジフェニルピラゾール−３−イルメタノール誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００６０】
スルホニル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【００６１】
スルホニル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン若しくは２，６−ルチジン等の塩基性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ピリジン又は２，６−ルチジン等の塩基性溶媒が好ましい。
【００６２】
スルホニル化反応の反応温度は、−１００℃〜２００℃が好ましく、−５０℃〜５０℃がより好ましい。
【００６３】
スルホニル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００６４】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン又は塩化ホスホリルが挙げられるが、塩化チオニルが好ましい。
【００６５】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、ジフェニルピラゾール−３−イルメタノール誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、０．８〜１００当量がより好ましい。
【００６６】
ハロゲン化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【００６７】
ハロゲン化反応は、所望により反応溶媒を用いてもよい。用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン若しくは２，６−ルチジン等の塩基性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６８】
ハロゲン化反応の反応温度は、−１００℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００６９】
ハロゲン化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００７０】
（第４工程）
Ｎ−（ジフェニルピラゾール−３−イルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩＩＩ）は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）とフタルイミドカリウム（ＶＩＩ）との置換反応により得ることができる。
【００７１】
置換反応に用いるフタルイミドカリウム（ＶＩＩ）の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００７２】
置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００７３】
置換反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００７４】
置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００７５】
（第５工程）
ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）は、ヒドラジン一水和物存在下、Ｎ−（ジフェニルピラゾール−３−イルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩＩＩ）の脱保護反応により得ることができる。
【００７６】
脱保護反応に用いるヒドラジン一水和物の量は、Ｎ−（ジフェニルピラゾール−３−イルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００７７】
脱保護反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００７８】
脱保護反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００７９】
脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
（第６工程）
グアニジン誘導体（ＸＩ）は、ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）とグアニジノ化剤（Ｘ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【００８０】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（Ｘ）の量は、ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８１】
グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【００８２】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００８３】
グアニジノ化反応の反応温度は、０℃〜３００℃が好ましく、３０℃〜２００℃がより好ましい。
【００８４】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８５】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（Ｘ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００８６】
（第７工程）
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）は、グアニジン誘導体（ＸＩ）とスルホニル化剤（ＸＩＩ）とのスルホニル化反応により得ることができる。
【００８７】
スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤（ＸＩＩ）の量は、グアニジン誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８８】
スルホニル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましい。
【００８９】
スルホニル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。
【００９０】
スルホニル化反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜５０℃がより好ましい。
【００９１】
スルホニル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００９２】
スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤（ＸＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００９３】
（第８工程）
グアニジン誘導体（ＸＩＶ）は、ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）とグアニジノ化剤（ＸＩＩＩ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【００９４】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＩＩ）の量は、ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９５】
グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【００９６】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００９７】
グアニジノ化反応の反応温度は、０℃〜３００℃が好ましく、３０℃〜２００℃がより好ましい。
【００９８】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００９９】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１００】
（第９工程）
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＩＶ）の脱保護反応により得ることができる。
【０１０１】
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、１０重量％塩化水素／メタノール溶液、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１０２】
脱保護反応に用いる酸の量は、グアニジン誘導体（ＸＩＶ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましい。
【０１０３】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１０４】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１０５】
脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜５０時間が好ましい。
【０１０６】
（第１０工程）
カルバムイミド酸誘導体（ＸＶＩ）はジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）とカルボンイミド酸誘導体（ＸＶ）とのカルバムイミド化反応により得ることができる。
【０１０７】
カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＶ）の量は、ジフェニルピラゾール−３−イルメチルアミン誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０８】
カルバムイミド化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【０１０９】
カルバムイミド化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１１０】
カルバムイミド化反応の反応温度は、０℃〜３００℃が好ましく、３０℃〜２００℃がより好ましい。
【０１１１】
カルバムイミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１２】
カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１１３】
（第１１工程）
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＶＩ）とアミン誘導体（ＸＶＩＩ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【０１１４】
グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＶＩＩ）の量は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜２０当量がより好ましい。
【０１１５】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【０１１６】
グアニジノ化反応の反応温度は、０℃〜３００℃が好ましく、３０℃〜２００℃がより好ましい。
【０１１７】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１８】
グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１１９】
本発明の医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤は、ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【０１２０】
「ＭＡＬＴ１阻害」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することを意味する。
【０１２１】
「ＭＡＬＴ１阻害剤」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１２２】
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、例えば、乾癬、多発性硬化症、リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
【０１２３】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性、すなわち、基質切断活性を阻害することにより、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することを特徴としている。したがって、ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０１２４】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＭＡＬＴ１による基質（例えば、ＢＣＬ１０タンパク質）の切断を評価する方法（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）が挙げられる。また、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ−κＢ転写活性阻害作用は、レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２００９／０６５８９７号）。
【０１２５】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することは、リンパ球細胞株（例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ）を用いて、ＩＬ−２（インターロイキン−２）の産生量を指標に評価することができる。ＩＬ−２産生を指標にした方法としては、例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ  ｃｅｌｌを、Ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅとＩｏｎｏｍｙｃｉｎとで共刺激すること、又は、ＣＤ３とＣＤ２８とで共刺激することによって、ＭＡＬＴ１依存的に誘発されるＩＬ−２産生を測定する方法が挙げられる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）。
【０１２６】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９―３６）、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５―１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９―２１８）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８―２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５―９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３―２６５）又は実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１―３０８１）が挙げられる。
【０１２７】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の、自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の低下、又は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ−κＢ転写活性の低下若しくはＭＡＬＴ１の機能の指標であるＩＬ−２産生量の低下を指標に評価することができる。また、自己免疫疾患の一つである、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０１２８】
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための、軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１２９】
上記の医薬は、ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する１日の有効成分量として、注射剤の場合０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１３０】
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【０１３１】
上記の医薬は、その治療効果若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【０１３２】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。【０１３３】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。１Ｈ−ＮＭＲにおいて、水酸基やアミノ基やカルボキシル基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて測定した。アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。マイクロウェーブ合成装置はＭｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール社）を用いた。【０１３４】
（参考例１）４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成：
【化５】
2017057695.tif 000007
１−（４−クロロフェニル）エタノン（１００ｇ）及びシュウ酸ジエチル（９５ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解させた後、２０重量％ナトリウムエトキシドのエタノール（１４２ｍＬ）溶液を加え、７０℃で５時間３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。析出固体をろ取し、エタノール／水（＝１／１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ×２）で洗浄することにより表題化合物（１５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ）．【０１３５】
（参考例２）１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【化６】
2017057695.tif 000008
参考例１で合成した４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５．０ｇ）及び（４−クロロフェニル）ヒドラジン  塩酸塩（３．５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより表題化合物（４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．【０１３６】
（参考例３）（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの合成：
【化７】
2017057695.tif 000009
水素化リチウムアルミニウム（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、４℃に冷却した後、参考例２で合成した１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を４時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、さらに１時間攪拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（８．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．【０１３７】
（参考例４）２−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化８】
2017057695.tif 000010
参考例３で合成した（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（６．０ｇ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、４℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（２．９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温させた後、３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（３．０ｇ）、及びフタルイミドカリウム（１．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた後、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）することにより表題化合物（２．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．【０１３８】
（参考例５）（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンの合成：
【化９】
2017057695.tif 000011
参考例４で合成した２−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．８１ｍＬ）を加えた後、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、不溶物をろ過して除去した。ろ液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．【０１３９】
（参考例６）１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化１０】
2017057695.tif 000012
参考例５で合成した（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（０．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び１−アミジノピラゾール  塩酸塩（５１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）することにより表題化合物（０．０３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．【０１４０】
（実施例１）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１１】
2017057695.tif 000013
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．０３０ｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させた後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２１ｍＬ）及び塩化ベンゼンスルホニル（８．５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．【０１４１】
（実施例２）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１２】
2017057695.tif 000014
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．０５０ｇ）と塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（３９μＬ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．【０１４２】
（実施例３）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−クロロベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１３】
2017057695.tif 000015
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．０５０ｇ）と塩化３−クロロベンゼンスルホニル（２９μＬ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．【０１４３】
（実施例４）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１４】
2017057695.tif 000016
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．１０ｇ）と塩化３−シアノベンゼンスルホニル（８４ｍｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９−８．１３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．【０１４４】
（実施例５）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１５】
2017057695.tif 000017
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．１０ｇ）と塩化３−フルオロベンゼンスルホニル（５５μＬ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４０（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．【０１４５】
（実施例６）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ピリジン−２−スルホンアミドの合成：
【化１６】
2017057695.tif 000018
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．０５０ｇ）とピリジン−２−スルホニルクロリド（０．０３７ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．【０１４６】
（実施例７）Ｎ−（アミノ（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン−２−スルホンアミドの合成：
【化１７】
2017057695.tif 000019
参考例６で合成した１−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）グアニジン（０．０５６ｇ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０３７ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ），７．１１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．【０１４７】
（参考例７）５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【化１８】
2017057695.tif 000020
参考例１で合成した４−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５．０ｇ）と（４−メトキシフェニル）ヒドラジン  塩酸塩（３．４ｇ）を用い、参考例２と同様にして、表題化合物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．【０１４８】
（参考例８）（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの合成：
【化１９】
2017057695.tif 000021
参考例７で合成した５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ）を用い、参考例３と同様にして、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．【０１４９】
（参考例９）２−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化２０】
2017057695.tif 000022
参考例８で合成した（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．４ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた後、塩化チオニル（０．９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物、及びフタルイミドカリウム（０．８７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）することにより表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．【０１５０】
（参考例１０）（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンの合成：
【化２１】
2017057695.tif 000023
参考例９で合成した２−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ）を用い、参考例５と同様にして、表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．【０１５１】
（参考例１１）Ｓ−メチルイソチオ尿素  ヨウ化水素酸塩の合成：
【化２２】
2017057695.tif 000024
チオアミド（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化メチル（１９ｇ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した後、減圧濃縮することにより表題化合物（２７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），８．８９（４Ｈ，ｓ）．【０１５２】
（参考例１２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化２３】
2017057695.tif 000025
参考例１１で合成したＳ−メチルイソチオ尿素  ヨウ化水素酸塩（２８ｇ）及びトリエチルアミン（１８ｍＬ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物（２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．【０１５３】
（参考例１３）Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化２４】
2017057695.tif 000026
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁させた後、参考例１２で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１０ｇ）を加えた。４℃に冷却した後、塩化ベンゼンスルホニル（８．１ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温させた後、３時間攪拌した。反応混合物を氷水／酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）に加え、分液操作をした。水層を酢酸エチル／ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）で抽出し、有機層を併せた後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．【０１５４】
（参考例１４）２−ベンゼンスルホニル−３−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
【化２５】
2017057695.tif 000027
参考例１０で合成した（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（０．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、参考例１３で合成したＮ−（フェニルスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．【０１５５】
（実施例８）Ｎ−（アミノ（（（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化２６】
2017057695.tif 000028
参考例１４で合成した２−ベンゼンスルホニル−３−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（０．１４ｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させた後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）で洗浄することにより表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．【０１５６】
（参考例１５）４−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成：
【化２７】
2017057695.tif 000029
（４−メトキシフェニル）エタノン（５０ｇ）を用い、参考例1と同様にして、表題化合物（４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０１（２Ｈ，ｍ）．【０１５７】
（参考例１６）１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
【化２８】
2017057695.tif 000030
参考例１５で合成した４−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（１０ｇ）を用い、参考例２と同様にして、表題化合物（８．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．【０１５８】
（参考例１７）（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの合成：
【化２９】
2017057695.tif 000031
参考例１６で合成した１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ）を用い、参考例３と同様にして、表題化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．【０１５９】
（参考例１８）２−（（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化３０】
2017057695.tif 000032
参考例１７で合成した（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．８ｇ）を用い、参考例９と同様にして、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．【０１６０】
（参考例１９）（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンの合成：
【化３１】
2017057695.tif 000033
参考例１８で合成した２−（（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ）を用い、参考例５と同様にして、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．【０１６１】
（参考例２０）２−ベンゼンスルホニル−３−（（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
【化３２】
2017057695.tif 000034
参考例１９で合成した（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（０．１０ｇ）を用い、参考例１４と同様にして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．【０１６２】
（実施例９）Ｎ−（アミノ（（（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化３３】
2017057695.tif 000035
参考例２０で合成した２−ベンゼンスルホニル−３−（（１−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（０．１４ｇ）を用い、実施例８と同様にして、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．【０１６３】
（参考例２１）フェニルスルホニルカルボンイミド酸ジフェニルの合成：
【化３４】
2017057695.tif 000036
ジクロロジフェノキシメタン（５．７ｇ）及びベンゼンスルホンアミド（７．３ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させた後、反応混合物を２５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに懸濁し、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）することにより表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．【０１６４】
（参考例２２）Ｎ−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）カルバムイミド酸フェニルの合成：
【化３５】
2017057695.tif 000037
参考例５で合成した（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（０．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、参考例２１で合成したフェニルスルホニルカルボンイミド酸ジフェニル（０．５８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．【０１６５】
（実施例１０）Ｎ−（（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）（メチルアミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化３６】
2017057695.tif 000038
参考例２２で合成したＮ−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）カルバムイミド酸フェニル（０．０５０ｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた後、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ合成装置を用いて、１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．【０１６６】
（実施例１１）Ｎ−（（（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）（ヒドロキシアミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化３７】
2017057695.tif 000039
参考例２２で合成したＮ−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）カルバムイミド酸フェニル（０．０５０ｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．０１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．【０１６７】
（実施例１２）Ｎ−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミドの合成：
【化３８】
2017057695.tif 000040
参考例２２で合成したＮ−（（１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）カルバムイミド酸フェニル（０．０５０ｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（０．０２１ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．０３９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．【０１６８】
（実施例１３）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することは、文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）記載の方法に準じ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で評価した。すなわち、リコンビナントＭＡＬＴ１が蛍光標識した人工ペプチド基質を切断することで生じる蛍光値の上昇に対する、化合物による蛍光値の低下の度合いを測定することで評価した。【０１６９】
Ａ）リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１の作製：
ＰＣＲにて増幅したヒトＭＡＬＴ１遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＢ０２６１１８．１）の全長ｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ６Ｐ３ベクター（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のＧＳＴ遺伝子の下流に存在するＳａｌＩサイトにインフレームとなるよう組み込んだベクター（以下、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクター）を作製した。次いで、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクターをタンパク質発現用大腸菌（ＢＬ２１−ＲＩＬ−ｃｏｄｏｎ  ｐｌｕｓ−ＤＥ３、Ａｇｉｌｅｎｔ）にトランスフォームした後、アンピシリン耐性スクリーニング及びコロニーＰＣＲによる解析を行って、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を発現する大腸菌株を得た。タンパク質の発現誘導はイソプロピル−β−チオガラクトピラノシドで行った。発現誘導後、大腸菌の培養液から遠心により大腸菌沈殿物を回収し、大腸菌沈殿物を破砕後、遠心して上清を得た。上清を、ＧＳＴｒａｐ  ＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ）を用いて精製し、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を得た。【０１７０】
Ｂ）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
１検体当たり、８９μＬの酵素溶液（４．８μｇ／ｍＬ  ＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１０％  ｓｕｃｒｏｓｅ、０．１％  ＣＨＡＰＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔｒｉ−ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）に、各濃度の被験化合物（ＤＭＳＯ希釈溶液）を１μＬずつ添加し、混合液とした。混合液を、室温で３０分間インキュベートした後、混合液の蛍光値を測定した（１回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））。次に、混合液に２００μｍｏｌ／Ｌの基質（Ａｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣ、ＳＭ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１０μＬ添加し(最終濃度：２０μｍｏｌ／Ｌ)、３０℃で８０分間インキュベートして反応させた後、その反応液の蛍光値を測定した（２回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））。なお、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」、及び、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」を設けた。【０１７１】
１回目測定の蛍光値を「Ｆ１」、２回目測定の蛍光値を「Ｆ２」とした。「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｂａｃｋ」とし、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ」、「被験化合物添加、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｓａｍｐｌｅ」として、被験化合物によるＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害率（％）を次の式で算出した。
阻害率（％）＝１００×（１―（Ｆｓａｍｐｌｅ―Ｆｂａｃｋ）／（Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｆｂａｃｋ））【０１７２】
各被験化合物のＩＣ５０値を表１に示す。表１の結果から明らかな通り、本発明のジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することが示された。【０１７３】
【表１】
2017057695.tif 000041
【０１７４】
（実施例１４）イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の肥厚の抑制効果：
ジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の一つである乾癬に対して治療効果を発揮することは、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１４年、第７６巻、第２号、ｐ．９６−１０３）に準じた方法により、イミキモド誘発乾癬モデルマウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏの実験系で評価した。すなわち、イミキモド誘発乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みを指標として、耳介の肥厚に対する化合物による抑制効果を検証することで評価した。【０１７５】
７週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本チャールス・リバー）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状の誘発の為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から、誘発後５日目までの６日間、１日１回、さらに誘発後７日目と９日目にそれぞれ１日１回、マウスの両耳に５ｍｇずつ、ベセルナクリーム５％（イミキモド投与量０．２５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）を、塗布した。被験化合物は、０．５％メチルセルロース−０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液に懸濁して投与薬液とした。投与薬液を、誘発後７日目から９日目までの３日間、午前及び午後の１日２回、経口投与した（投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ）。なお、０．５％メチルセルロース−０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液を同様に投与した群を溶媒投与群として設けた。【０１７６】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の耳介の厚みと、誘発後１０日目の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ）を用いて測定し、その変化（誘発後１０日目の耳介の厚み−誘発前の耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。統計解析は、統計解析ソフトＥＸＳＡＳ（ｖｅｒ．７．６）を用い、Ｓｔｅｅｌ検定を実施した。【０１７７】
実施例１の化合物の評価結果を図１に示す。図の縦軸は、耳介の厚み変化（μｍ）を示し、横軸は各投与群を示す。図中の「＊」は、溶媒投与群と比較して統計学的に有意（Ｐ＜０．０５）な差であることを示す。【０１７８】
溶媒投与群の耳介の厚みは１５３μｍ増加した。これに対し、実施例１の化合物を１５ｍｇ／ｋｇ（１日２回）、３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）、又は６０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）で経口投与した群の耳介の厚み変化はそれぞれ９８μｍ、８７μｍ、６８μｍの増加に留まり、溶媒投与群の耳介の厚み変化と比較して、有意に減少した。【０１７９】
これにより、本発明のジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、乾癬に対する治療効果を発揮することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明のジフェニルピラゾール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有するため、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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