(57)【要約】  多様な機能性トリフルオロメチル化合物を製造するために、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを短工程かつ効率的に合成することを課題とする。スクアレートを出発原料として、トリフルオロメチル化反応、アリルアルコール転移反応の２工程でトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法を開発した。さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点として様々な機能性トリフルオロメチル化合物の製造方法を確立した。
2016199789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を出発原料として、
【化１】
2016199789.tif 000161
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
付加反応工程、
及び環拡大工程によってトリフルオロメチル基が導入された化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
キノン化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
トリフルオロメチル基が導入されたキノン化合物が、
下記一般式（４）又は（５）で表される化合物である請求項２記載の製造方法。
【化２】
2016199789.tif 000162
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１〜Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化３】
2016199789.tif 000163
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【請求項４】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
複素環縮環化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
トリフルオロメチル基が導入された複素環縮環化合物が、
下記一般式（６）又は（７）で表される化合物である請求項４記載の製造方法。
【化４】
2016199789.tif 000164
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化５】
2016199789.tif 000165
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
【請求項６】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ヒドロキノン化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
トリフルオロメチル基が導入されたヒドロキノン化合物が、
下記一般式（８）〜（１０）のいずれかで表される化合物である請求項６記載の製造方法。
【化６】
2016199789.tif 000166
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化７】
2016199789.tif 000167
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化８】
2016199789.tif 000168
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【請求項８】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ブテノリド化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
トリフルオロメチル基が導入されたブテノリド化合物が、
下記一般式（１０−１）、（１０−２）で表される化合物である請求項８記載の製造方法。
【化９】
2016199789.tif 000169
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７〜Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化１０】
2016199789.tif 000170
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【請求項１０】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
四員環化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
トリフルオロメチル基が導入された四員環化合物が、
下記一般式（１０−３ｃ）、（１０−３ｄ）で表される化合物である請求項１０記載の製造方法。
【化１１】
2016199789.tif 000171
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
【化１２】
2016199789.tif 000172
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
【請求項１２】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ビシクロ環化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項１３】
トリフルオロメチル基が導入されたビシクロ環化合物が、
下記一般式（３７−１）で表される化合物である請求項１２記載の製造方法。
【化１３】
2016199789.tif 000173
（式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
【請求項１４】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
アミノシクロペンテンジオン化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項１５】
トリフルオロメチル基が導入されたアミノシクロペンテンジオン化合物が、
下記一般式（１０−４）で表される化合物である請求項１４記載の製造方法。
【化１４】
2016199789.tif 000174
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１〜Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ−ブチル基または１，１，３，３−テトラメチルブチル基から選択される。）
【請求項１６】
下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化１５】
2016199789.tif 000175
下記一般式（３）で表されるスクアレートをトリフルオロメチル化する工程により、
【化１６】
2016199789.tif 000176
下記一般式（２）で表される化合物を製造し、
【化１７】
2016199789.tif 000177
アリルアルコール転移反応を行う工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
【請求項１７】
下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化１８】
2016199789.tif 000178
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
下記一般式（２）で表される化合物を
【化１９】
2016199789.tif 000179
アリルアルコール転移反応を行なう工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
【請求項１８】
請求項１６又は１７記載のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
アリルアルコール転移反応を行なう工程が、
Ｒｅ２Ｏ７又はＰｈ３ＳｉＲｅＯ３を触媒として用いる反応であることを特徴とする製造方法。
【請求項１９】
下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化２０】
2016199789.tif 000180
下記一般式（３）で表されるスクアレートを
【化２１】
2016199789.tif 000181
トリフルオロメチル化する工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
【請求項２０】
請求項１６又は１９記載の製造方法であって、
前記トリフルオロメチル化する工程が、
ＣＦ３Ｍｅ３Ｓｉを有機ケイ素試薬として用いてシリルトリフルオロメチル化反応をする工程と、
脱シリル化工程からなることを特徴とする製造方法。
【請求項２１】
下記一般式（１）で表される化合物。
【化２２】
2016199789.tif 000182
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
【請求項２２】
下記一般式（２）の化合物。
【化２３】
2016199789.tif 000183
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
【請求項２３】
下記式（１２）〜（５２）、（１７−１）、（１０−３ａ）、（１０−３ｂ）で表されるトリフルオロメチル化合物。
【化２４】
2016199789.tif 000184
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
トリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する新規の手法、及び該化合物を起点として多様な機能性トリフルオロメチル化合物を合成する方法、及びトリフルオロメチル基含有化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素化合物は、強固な炭素−フッ素結合のため高い化学的安定性を有することが知られており、医薬品をはじめ、機能材料、農薬などの領域において利用されている。特に、医薬品においては、１９５０年代にFludrocortisoneが、Cortisone と比較して１０倍高い抗炎症作用を有することが見出されて以来（非特許文献１、２）、多数の化合物が合成されており、現在でも化学療法に使用されている５−フルオロウラシル等、含フッ素医薬品の開発が進んでいる（非特許文献３、４）。【０００３】
医薬品では、フッ素を導入することによって、極性効果、ミミック効果、ブロック効果、疎水性増強効果と呼ばれる効果がもたらされることが知られている（非特許文献５、６）。極性効果とは、フッ素の強い電気陰性度による影響で酸化反応などの求電子反応に耐性を持つことや、より強いタンパク質との相互作用を獲得する効果である。ミミック効果とは、フッ素原子が水素の次に半径の小さな原子であることから、生体内でこれらが識別されずに類似した挙動を示す効果である。ブロック効果とは、フッ素の電子軌道の広がりが炭素に近いため、炭素−フッ素結合が強固になるため、置換反応や還元、生体内における酸化的代謝を抑制し、安定となる効果である。また、疎水性増強効果とは親油性を獲得することで、生体内での吸収、輸送などに変動を与える効果である。さらに、これらの複合的な効果としての薬効持続効果や薬物吸収増強効果作用、選択性の向上がフッ素の効果として知られている。これら高い効果を備えることから、含フッ素医薬品は、市販されている医薬品の１４％にまで増加している。【０００４】
含フッ素化合物が、上記のような効果を有することから、医薬品等の開発において、有機フッ素化合物の合成が大きな役割を果たすようになってきている。中でも、芳香族トリフルオロメチル化合物（Ａｒ−ＣＦ３）は多くの医薬品に利用されている。【０００５】
現在、トリフルオロメチル基導入は、図２に示すように大きく分けて二つの方法により行なわれている。トリフルオロ酢酸やベンゾトリフルオリド誘導体の様な、トリフルオロメチル基を有する化合物を用い、目的構造体の合成を目指すビルディングブロック法（非特許文献３、４、７〜１１）、及びトリフルオロメチル単位を直接分子骨格に導入する直接トリフルオロメチル化法（非特許文献１２〜２１、特許文献１）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第３４０８４１１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Fried & F. E. Sabo, 1953,J. Am. Chem. Soc., Vol. 75, pp. 2273-2274.
【非特許文献２】J. Fried, & F. E. Sabo, 1954,J. Am. Chem. Soc., Vol. 76, pp. 1455-1456.
【非特許文献３】J. Wang, et al., 2014, Chem.Rev., Vol. 114, pp. 2432-2506.
【非特許文献４】S. Purser, et al., 2008, Chem.Soc. Rev., Vol. 37, pp. 320-330.
【非特許文献５】M, Shimizu, & T. Hiyama,2005, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 44, pp. 214-231.
【非特許文献６】北  泰行, 平岡  哲夫  編, 創薬化学  ‐有機合成からのアプローチ‐,東京化学同人, 第３刷2008年3月31日発行
【非特許文献７】J.-P. Begue, et al., 2005,Chem. Soc. Rev., Vol. 34, pp. 562-572.
【非特許文献８】M. Schlosser, 2006, Angew.Chem. Int. Ed. Vol. 45, pp. 5432-5446.
【非特許文献９】K. Uneyama, et al., 2008, Acc.Chem. Res., Vol. 41, pp. 817-829.
【非特許文献１０】J. Nie, et al., 2011, Chem. Rev., Vol. 111, pp. 455-529.
【非特許文献１１】C. B. Kelly, et al., 2013, Chem. Commun., Vol. 49, pp. 11133-11148.
【非特許文献１２】S. Roy, et al., 2011, Tetrahedron, Vol. 67, pp. 2161-2195.
【非特許文献１３】O. A. Tomaschenko, & V. V. Grushin, 2011, Chem. Rev., Vol. 111, pp.4475-4521.
【非特許文献１４】X.-F. Wu, et al., 2012,Chem. Asian J., Vol. 7, pp. 1744-1754.
【非特許文献１５】T. Liu, & Q. Shen, 2012,Eur. J. Org. Chem., pp. 6679-6687.
【非特許文献１６】Y. Ye, and M. S. Sanford,2012, Synlett, Vol. 23, pp. 2005-2013.
【非特許文献１７】T. Liang, et al., 2013,Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 52, pp. 8214-8264.
【非特許文献１８】H. Liu, et al., 2013, Adv.Synth. Catal., Vol. 355, pp. 617-626.
【非特許文献１９】P. Chen, & G. Liu, 2013,Synthesis, Vol. 45, pp. 2919-2939.
【非特許文献２０】S. Barata-Vallejo, et al.,2014, Chem. Eur. J., Vol. 20, pp. 16806-16829.
【非特許文献２１】X. Liu, et al., 2015, Chem.Rev., Vol. 115, pp. 683-730.
【非特許文献２２】T. Mukaiyama, et al., 2005,Chem. Lett., Vol. 34, pp. 88-89.
【非特許文献２３】X. Guinchard, & J. N.Denis, 2008, J. Org. Chem., Vol. 73, pp. 2028-2031.
【非特許文献２４】B. L. H. Taylor,et al., 2012, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 51, pp. 7790-7793.
【非特許文献２５】W. Dohle, et al., 2001, Org.Lett., Vol. 3, pp. 2871-2873.
【非特許文献２６】P. Jiao,et al., 2009, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 48, pp. 3333-3336.
【非特許文献２７】L. I. Rosquete,et al., 2010, Bioorg. Med. Chem., Vol. 18, pp. 4530-4534.
【非特許文献２８】J. T. Kuethe, & D. L.Comins, 2004, J. Org. Chem., Vol. 69, pp. 2863-2866.
【非特許文献２９】M. Abarbri, et al., 1999,Tetrahedron Lett., Vol. 40, pp. 7449-7453.
【非特許文献３０】A. G. Birchler, et al.,1994, J. Org. Chem., Vol. 59, pp. 7737-7745.
【非特許文献３１】T. Hayashi, et al., 1981,Synthesis, pp. 1001-1003.
【非特許文献３２】N. M. Betterley, et al., 2013,Organic Letters, Vol. 15, 5666-5669.
【非特許文献３３】L. Sun, & L. S. Liebeskind, 1994, J. Org. Chem., Vol. 59, pp.6856-6858.
【非特許文献３４】H. O. House, et al., 1969, The Journal of Organic Chemistry, Vol.34, 2324-2336.
【非特許文献３５】S. Kiyooka, et al., 2010, Tetrahedron, Vol. 66, 1806-1816.
【非特許文献３６】C. R. Solorio-Alvarado, etal., 2009, ARKIVOC, ii, pp. 239-257.
【非特許文献３７】B. M. Trost, et al., 2003,J. Am. Chem. Soc., Vol. 125, pp. 13155-13164.
【非特許文献３８】D. C. Harrowven, et al., 2005,Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 44, pp. 1221-1222.
【非特許文献３９】Y. An, et al., 2014, Eur. J. Org. Chem., pp.3715-3718.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ビルディングブロック法は、目的化合物を製造するのに多くの工程が必要であり、さらに、分離・精製操作を行なう必要がある。単純なトリフルオロメチル化合物から多くの工程を経て、目的化合物を合成することから、目的化合物が複雑であればあるほど、煩雑な合成経路となり、コストも上昇する。また、製造方法も一般性に乏しい。【０００９】
そこで、近年、目的とする化合物骨格に直接トリフルオロメチル基を導入する直接トリフルオロメチル化法の開発が進んでいる。直接トリフルオロメチル化法は、目的とする骨格を一旦構築し、最終段階でトリフルオロメチル基を導入する方法である。しかしながら、骨格構築そのものに多段階を必要とすることに加え、トリフルオロメチル化は特殊な反応であるため、一般的に高価な試薬や過酷な反応条件が必要とされる。そのため、一般性に乏しく、適用できる骨格に制限がある。【００１０】
よって、高価な試薬を必要とせず、汎用性のあるトリフルオロメチル化合物の製造方法の開発が望まれていた。また、例えば、トリフルオロメチル化された複素環化合物など、上記公知の方法によっても合成できないトリフルオロメチル化合物も多数存在する。本発明は市販のスクアレート化合物を出発原料とし、短工程で効率良くトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法、該化合物を起点として多様な機能性トリフルオロメチル化合物の製造方法を提供することを課題とする。【００１１】
トリフルオロメチル基が置換したセミスクアレートを合成することが可能になれば、これを合成素子として利用することで、トリフルオロメチル基を導入したキノンやブテノリドを効率よく合成することが可能となる。したがって、トリフルオロメチル基で置換したセミスクアレートを合成することができれば、様々な機能性トリフルオロメチル化合物を提供することが可能となる。本発明は、トリフルオロメチル化合物を効率良く合成するだけではなく、従来法では合成することのできなかった、複素環化合物にトリフルオロメチル基を導入した化合物等、新たな化合物を合成し提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は以下に示すトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、及び新規のトリフルオロメチル化合物である。
［１］下記一般式（１）で表される化合物を出発原料として、
【化１】
2016199789.tif 000003
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
付加反応工程、及び環拡大工程によってトリフルオロメチル基が導入された化合物を製造する方法。
［２］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、キノン化合物である［１］記載の製造方法。
［３］トリフルオロメチル基が導入されたキノン化合物が、下記一般式（４）又は（５）で表される化合物である［２］記載の製造方法。
【化２】
2016199789.tif 000004
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１〜Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化３】
2016199789.tif 000005
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［４］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、複素環縮環化合物である［１］記載の製造方法。
［５］トリフルオロメチル基が導入された複素環縮環化合物が、下記一般式（６）又は（７）で表される化合物である［４］記載の製造方法。
【化４】
2016199789.tif 000006
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化５】
2016199789.tif 000007
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
［６］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ヒドロキノン化合物である［１］記載の製造方法。
［７］トリフルオロメチル基が導入されたヒドロキノン化合物が、下記一般式（８）〜（１０）のいずれかで表される化合物である［６］記載の製造方法。
【化６】
2016199789.tif 000008
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化７】
2016199789.tif 000009
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化８】
2016199789.tif 000010
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［８］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ブテノリド化合物である［１］記載の製造方法。
［９］トリフルオロメチル基が導入されたブテノリド化合物が、下記一般式（１０−１）、（１０−２）で表される化合物である［８］記載の製造方法。
【化９】
2016199789.tif 000011
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７〜Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【化１０】
2016199789.tif 000012
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
［１０］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、四員環化合物である［１］記載の製造方法。
［１１］トリフルオロメチル基が導入された四員環化合物が、下記一般式（１０−３ｃ）、（１０−３ｄ）で表される化合物である［１０］記載の製造方法。
【化１１】
2016199789.tif 000013
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
【化１２】
2016199789.tif 000014
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
［１２］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、ビシクロ環化合物である［１］記載の製造方法。
［１３］トリフルオロメチル基が導入されたビシクロ環化合物が、下記一般式（３７−１）で表される化合物である［１２］記載の製造方法。
【化１３】
2016199789.tif 000015
（式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
［１４］前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、アミノシクロペンテンジオン化合物である［１］記載の製造方法。
［１５］トリフルオロメチル基が導入されたアミノシクロペンテンジオン化合物が、下記一般式（１０−４）で表される化合物である［１４］記載の製造方法。
【化１４】
2016199789.tif 000016
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１〜Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ−ブチル基または１，１，３，３−テトラメチルブチル基から選択される。）
［１６］下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化１５】
2016199789.tif 000017
下記一般式（３）で表されるスクアレートをトリフルオロメチル化する工程により、
2016199789.tif 000018
下記一般式（２）で表される化合物を製造し、
2016199789.tif 000019
アリルアルコール転移反応を行う工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［１７］下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化１６】
2016199789.tif 000020
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
下記一般式（２）で表される化合物を
【化１７】
2016199789.tif 000021
アリルアルコール転移反応を行なう工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［１８］［１６］又は［１７］記載のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、アリルアルコール転移反応を行なう工程が、Ｒｅ２Ｏ７又はＰｈ３ＳｉＲｅＯ３を触媒として用いる反応であることを特徴とする製造方法。
［１９］下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
【化１８】
2016199789.tif 000022
下記一般式（３）で表されるスクアレートを
【化１９】
2016199789.tif 000023
トリフルオロメチル化する工程により合成することを特徴とする製造方法。
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［２０］［１６］又は［１９］記載の製造方法であって、前記トリフルオロメチル化する工程が、ＣＦ３Ｍｅ３Ｓｉを有機ケイ素試薬として用いてシリルトリフルオロメチル化反応をする工程と、脱シリル化工程からなることを特徴とする製造方法。
［２１］下記一般式（１）で表される化合物。
【化２０】
2016199789.tif 000024
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基である。）
［２２］下記一般式（２）の化合物。
【化２１】
2016199789.tif 000025
（式中Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。）
［２３］下記式（１２）〜（５２）、（１７−１）、（１０−３ａ）、（１０−３ｂ）で表されるトリフルオロメチル化合物。
【化２２】
2016199789.tif 000026
【発明の効果】
【００１３】
高価な試薬を必要とせず、汎用性のあるトリフルオロメチル化合物の製造方法を開発したことで、効率よくトリフルオロメチル化合物を合成することができるようになった。さらに、今まで製造することが難しかったトリフルオロメチル化合物を製造することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】トリフルオロメチル置換セミスクアレート法を模式的に示す図。
【図２】従来のトリフルオロメチル基の導入方法を模式的に示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１に、本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレート法を模式的に示す。化合物３のスクアレートを出発原料として、短工程で化合物１のトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成できる。
【００１６】
図１において、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基が挙げられる。化合物３のスクアレート、及び化合物２のＲとしては、上記官能基をとることができるが、２つのＲは異なる基であっても同一の基であってもよい。ただし、合成の容易性から両者が同一の基であることが好ましい。
【００１７】
スクアリン酸エステルは目的とする骨格へと短工程で変換できるため、四員環合成素子として有用な分子である。有機金属試薬を付加させて得られるヒドロキシシクロブテノンの環拡大反応によりキノンやブテノリドなど多様な分子が合成できる。したがって、トリフルオロメチル基の置換したセミスクアレートを合成することが可能になれば、これを合成素子として利用することで、トリフルオロメチル基を導入したキノンやブテノリドを効率よく合成することが可能となる。
【００１８】
本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能なナフトキノン類及びベンゾキノン類としては、下記一般式（４）または（５）で表される化合物が挙げられる。
【００１９】
【化２３】
2016199789.tif 000027
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１〜Ｒ４のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２０】
【化２４】
2016199789.tif 000028
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２１】
また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能な複素環誘導体としては、下記一般式（６）、（７）で表される化合物が挙げられる。
【００２２】
【化２５】
2016199789.tif 000029
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ７、Ｒ８は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２３】
【化２６】
2016199789.tif 000030
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＮＣＨ３である。）
【００２４】
また、上記キノン類（４）、（５）、（６）に対応するヒドロキノン類として（８）、（９）、（１０）が挙げられる。
【００２５】
【化２７】
2016199789.tif 000031
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２６】
【化２８】
2016199789.tif 000032
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２７】
【化２９】
2016199789.tif 000033
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００２８】
また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより合成可能なブテノリド類としては、下記一般式（１０−１）、（１０−２）で表される化合物が挙げられる。
【００２９】
【化３０】
2016199789.tif 000034
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、Ｒ１７〜Ｒ２０のうち任意の２つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００３０】
【化３１】
2016199789.tif 000035
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。ＸはＯ、Ｓ、ＮＰであり、Ｐは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。）
【００３１】
さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、新規化合物である中間体（１０−３ａ、１０−３ｂ）を経て、下記式（３７）で表されるビシクロ環化合物の合成も可能となった。
【００３２】
【化３２】
2016199789.tif 000036
【化３３】
2016199789.tif 000037
【００３３】
また、１０−３ａで表される化合物の収率を向上させる合成方法を開発することができたため、下記一般式１０−３ｃで表される化合物を合成することができるようになった。その結果、下記一般式１０−３ｄで表される化合物の合成、下記一般式３７−１で表される化合物の合成も可能になった。
【００３４】
【化３４】
2016199789.tif 000038
（式中、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
【００３５】
【化３５】
2016199789.tif 000039
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。）
【００３６】
【化３６】
2016199789.tif 000040
（式中、Ｒ２7、Ｒ２８はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、Ｒ２7、Ｒ２８で環構造を形成してもよい。）
【００３７】
また、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、一般式（１０−４）で表されるアミノシクロペンテンジオンの合成も可能となった。
【００３８】
【化３７】
2016199789.tif 000041
（式中、Ｒはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基から選択される。Ｒ２９はＣ１〜Ｃ８のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。Ｒ３０はｔ−ブチル基または１，１，３，３−テトラメチルブチル基から選択される。）
【００３９】
さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートより、下記式（４８）で表される開環化合物である不飽和カルボン酸の合成も可能となった。
【００４０】
【化３８】
2016199789.tif 000042
以下、実施形態によりさらに本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
【００４１】
［実施例１］
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法（１）≫
１．１  スクアリン酸エステルのトリフルオロメチル化工程
トリフルオロメチル化、アリルアルコール転移の２工程を別々に行い、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを製造する方法を下記に示す。
【００４２】
まず、向山らの開発したシリルトリフルオロメチル化法（非特許文献２２）を応用して、スクアリン酸エステルをトリフルオロメチル化する工程について説明する。下記反応式で示すスクアリン酸ジイソプロピルに対するトリフルオロメチル化を例に、一般的なトリフルオロメチル化の実験操作を示す。
【００４３】
【化３９】
2016199789.tif 000043
【００４４】
シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥し、スクアリン酸ジイソプロピル（３−ｉＰｒ）（９９．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ｎＢｕ４ＮＣｌ）（１３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）を加えた。２５°Cで１５分撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＣＦ３）（１１１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌後、原料の消失を確認し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた。水（２０ｍＬ）を加えＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し白色固体（９２．４ｍｇ、収率６９％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００４５】
なお、解析は以下の方法で行った。１Ｈ・１３Ｃ・１９ＦＮＭＲ測定には日本電子製  ＥＳＣ−４００（４００Ｈｚ）を使用した。測定溶媒にはＣＤＣｌ３を用い、ＮＭＲ測定は２５°Cで実施した。１Ｈ・１３Ｃ・１９Ｆ  ＮＭＲの化学シフトは全てδ値（ｐｐｍ）で表記する。１Ｈ  ＮＭＲ測定の場合にはＣＨＣｌ３に由来するシングレット（７．２６ｐｐｍ）を基準ピークとし、１３Ｃ  ＮＭＲ測定の場合にはＣＨＣｌ３に由来するトリプレット（７７．０ｐｐｍ）を基準ピークとし、１９Ｆ  ＮＭＲの化学シフトは外部標準としてα，α，α−トリフルオロトルエンのシングレットシグナル（−６３．７ｐｐｍ）を基準とした。また、化学シフトの分裂パターンは次のように定義する。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｓｅｘｔ：セクステット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｍ：マルチプレット。カップリング定数はＨｚで表記した。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の測定は日本分光製  ＦＴ／ＩＲ−２３０を使用し、特性吸収はすべてｃｍ−１で表記した。融点測定にはＳＲＳ製  ＭＰＡ１００を用いた。質量分析には、日本電子製ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰを用い、ＤＡＲＴまたはＥＳＩによる高分解能質量分析を行った。
【００４６】
2016199789.tif 000044
【００４７】
ここでは、スクアリン酸ジイソプロピルを出発材料とするトリフルオロメチル化の方法を詳細に説明したが、以下に示すように他のスクアリン酸エステルを用いても同様にトリフルオロメチル化を行うことができる。他のトリフルオロメチル化もシュレンク管もしくは二口ナスフラスコを用い同様の操作で行なうことができる。脱シリル化は、ＴＢＡＦ（２当量）またはフッ化カリウム飽和水溶液（１ｍＬ）を加え行うことができる。
【００４８】
スクアリン酸ジプロピルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２−１）の化合物、４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，３−ｄｉｐｒｏｐｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅ（２−ｎＰｒ）を合成した。収率は４０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００４９】
【化４０】
2016199789.tif 000045
【００５０】
2016199789.tif 000046
【００５１】
スクアリン酸ジイソブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２−２）の化合物、４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，３−ｄｉｉｓｏｂｕｔｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅ（２−ｉＢｕ）を合成した。収率は４０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００５２】
【化４１】
2016199789.tif 000047
【００５３】
2016199789.tif 000048
【００５４】
スクアリン酸ジｓｅｃ−ブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２−３）の化合物、２，３−ｄｉ−ｓｅｃ−ｂｕｔｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅ（２−ｓＢｕ）を合成した。収率は６５％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００５５】
【化４２】
2016199789.tif 000049
【００５６】
2016199789.tif 000050
【００５７】
スクアリン酸ジtert-ブチルを出発材料にトリフルオロメチル化を行い、下記式（２−４）の化合物、２，３−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ（２−ｔＢｕ）を合成した。収率は９０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００５８】
【化４３】
2016199789.tif 000051
【００５９】
2016199789.tif 000052
【００６０】
１．２  アリルアルコール転移反応工程
次に、下記反応式で示すアリルアルコール転移反応を行なう。Ｒｅ２Ｏ７触媒を用いた水酸基転移反応による１−ｉＰｒ（１１）の合成を例に、一般的な水酸基転移反応の実験操作を示す。
【００６１】
【化４４】
2016199789.tif 000053
【００６２】
シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥の後、アルゴン置換した。２−ｉＰｒ（１２８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｒｅ２Ｏ７（７．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え再度アルゴン置換を行った。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、２５°Cで１０時間撹拌した。反応終了後、アルゴン気流下でアルミナを通してろ過をおこない、ろ液を濃縮し黄色液体（９９．２ｍｇ、９９％）を得た。得られた液体は長時間静置または冷却することで固化した。得られた化合物の解析結果を示す。
【００６３】
2016199789.tif 000054
【００６４】
ここでは、２−ｉＰｒのアリルアルコール転移反応により、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法を詳細に説明したが、以下に示すように他のヒドロキシシクロブテノンを用いても同様にアリルアルコール転移反応を行うことができる。他のアリルアルコール転移反応もシュレンク管もしくは二口ナスフラスコを用い同様の操作で行なうことができる。
【００６５】
２−ｎＰｒを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１−１）の化合物、３−ｐｒｏｐｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−３−ｅｎｅ−１，２−ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）で行い、収率は６２％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００６６】
【化４５】
2016199789.tif 000055
【００６７】
2016199789.tif 000056
【００６８】
２−ｉＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１−２）の化合物、３−ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−３−ｅｎｅ−１，２−ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタン）で行い、収率は５０％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００６９】
【化４６】
2016199789.tif 000057
【００７０】
2016199789.tif 000058
【００７１】
２−ｓＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（１１−３）の化合物、３−ｓｅｃ−ｂｕｔｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−３−ｅｎｅ−１，２−ｄｉｏｎｅを合成した。精製はＡｌ２Ｏ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）で行い、収率は３４％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００７２】
【化４７】
2016199789.tif 000059
【００７３】
2016199789.tif 000060
【００７４】
２−ｔＢｕを出発材料にアリルアルコール転移反応を行い、下記式（２−４）の化合物、３−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−３−ｅｎｅ−１，２−ｄｉｏｎｅを合成した。収率は７８％であった。ただし、極めて不安定であり、精製はＡｌ２Ｏ３／Ｋ２ＣＯ３を充填剤とするショートカラム（展開溶媒はジクロロメタンを用いた。）をアルゴン下で行い、濃縮もアルゴン下で行った。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００７５】
【化４８】
2016199789.tif 000061
【００７６】
2016199789.tif 000062
【００７７】
［実施例２］
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法（２）≫
以下の方法により連続してトリフルオロメチル置換セミスクアレートを製造することも可能である。精製は最後の工程の蒸留操作のみとなり、より簡便に効率よく反応を行うことができる。
【００７８】
市販のジイソプロピルスクアレート（化合物３−ｉＰｒ）３ｇより、下記反応式に示す２工程を連続してトリフルオロメチル置換セミスクアレート（化合物１−ｉＰｒ）を合成した。収率は８４％であった。以下、合成方法を詳述する。
【００７９】
【化４９】
2016199789.tif 000063
【００８０】
シュレンク管に撹拌子を入れ減圧下加熱乾燥し、スクアリン酸ジイソプロピル（２．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２０６．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。２５°Cで２０分撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。９０分撹拌後、原料の消失を確認し、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。
【００８１】
次にアリルアルコール転移反応を行なう。粗生成物を１００ｍＬ二口フラスコに移し、減圧下で２時間乾燥し、アルゴン置換した。Ｒｅ２Ｏ７（２１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）をグローブバック中で加え、脱水ジクロロメタン（３５ｍＬ）で希釈し、１０時間撹拌した。原料の消失を確認後、濃縮した後にクーゲルロール蒸留器（３ｈＰａ、７０°C）を用い精製を行い、黄色固体（２．６１ｇ、収率８４％）を得た。実施例１と同様の化合物を得ることができた。
【００８２】
［実施例３］
≪生理活性物質類縁体の合成（１）≫
実施例１、又は２の方法によって合成された一般式（１）の化合物を起点として生理活性物質類縁体を合成する方法を次に示す。
【００８３】
【化５０】
2016199789.tif 000064
【００８４】
付加反応工程、環拡大反応及び酸化反応工程によって、トリフルオロメチル基が導入されているキノンを合成する。２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ（１２）の製造を例に、詳細に製造方法を説明する。下記反応式は製造方法の概略である。
【００８５】
【化５１】
2016199789.tif 000065
【００８６】
まず、グリニヤール試薬溶液を調製する。ＰｈＭｇＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（１．１Ｍ  ＴＨＦ溶液９１０μＬ又は３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液３３３μＬ；１ｍｍｏｌ）を、減圧下加熱乾燥した容器中に加えドライエーテルで希釈し、３０分撹拌し、０．１ＭのＥｔ２Ｏ溶液とした。
【００８７】
次に付加反応を行なう。減圧下加熱乾燥した５０ｍＬ二口ナスフラスコに撹拌子、１−ｉＰｒ（１０４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、−９０°Cに冷却した。温度計で系内の温度を測定し、調製したグリニヤール試薬溶液を−９０°C以上の温度にならないよう注意しながら、シリンジポンプを使用し２０ｍＬ／ｈの速度で３０分かけて滴下した。さらに３０分攪拌した後、ＮＭＲで原料の消失を確認し、−９０°Cのまま飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え反応を停止させ、室温に戻した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐ−キシレン（１０ｍＬ）を加えた。
【００８８】
環拡大反応、及び酸化反応は次のようにして行う。Ｅｔ２Ｏをロータリーエバポレーターで除去し、ｐ−キシレン溶液（約１０ｍＬ）とした。得られた溶液をアルゴン置換し１４０°Cで１０分間攪拌した。中間生成物である４−ヒドロキシシクロブテノンの消失を確認し、室温に冷却した。フタロシアニン鉄（II）錯体  ［Ｆｅ（ｐｃ）］（８．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）を加え酸素雰囲気下１時間撹拌した。ヒドロキノンの消失を確認した後、セライト濾過、濃縮し粗生成物を得た。
【００８９】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製を行い、黄色液体（１０３．８ｍｇ、収率７３％）を得た。得られた化合物、２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅの解析結果を下記に示す。
【００９０】
2016199789.tif 000066
【００９１】
［実施例４］
≪生理活性物質類縁体の合成（２）≫
下記式（１３）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、アリールブロマイドと金属マグネシウムにより、４−メチルマグネシウムブロミド（非特許文献２３、２４）を調製して用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【００９２】
【化５２】
2016199789.tif 000067
収率は５８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００９３】
2016199789.tif 000068
【００９４】
［実施例５］
≪生理活性物質類縁体の合成（３）≫
下記（１４）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４−メトキシフェニマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【００９５】
【化５３】
2016199789.tif 000069
収率は６３％であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００９６】
2016199789.tif 000070
【００９７】
［実施例６］
≪生理活性物質類縁体の合成（４）≫
下記（１５）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、２−メトキシフェニマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【００９８】
【化５４】
2016199789.tif 000071
収率は４９%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【００９９】
2016199789.tif 000072
【０１００】
［実施例７］
≪生理活性物質類縁体の合成（５）≫
下記式（１６）に構造式を示す６−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１０１】
【化５５】
2016199789.tif 000073
収率は６５%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１０２】
2016199789.tif 000074
【０１０３】
［実施例８］
≪生理活性物質類縁体の合成（６）≫
下記式（１７）に構造式を示す６−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１０４】
【化５６】
2016199789.tif 000075
収率は６３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１０５】
2016199789.tif 000076
【０１０６】
［実施例９］
≪生理活性物質類縁体の合成（７）≫
下記式（１７−１）に構造式を示すｅｔｈｙｌ  ６−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５，８−ｄｉｏｘｏ−７−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−５，８−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬としてp-エトキシカルボニルフェニルマグネシウムクロリド（非特許文献２５）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１０７】
【化５７】
2016199789.tif 000077
収率は５８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１０８】
2016199789.tif 000078
【０１０９】
［実施例１０］
≪生理活性物質類縁体の合成（８）≫
下記式（１８）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、１−ナフチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１１０】
【化５８】
2016199789.tif 000079
収率は３２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１１１】
2016199789.tif 000080
【０１１２】
［実施例１１］
≪生理活性物質類縁体の合成（９）≫
下記式（１９）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、アリールブロマイドと金属マグネシウムにより調製した、２−ナフチルマグネシウムブロミド（非特許文献２３、２４）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１１３】
【化５９】
2016199789.tif 000081
収率は６２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１１４】
2016199789.tif 000082
【０１１５】
［実施例１２］
≪生理活性物質類縁体の合成（１０）≫
下記式（２０）に構造式を示す６−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４，７−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した２−フリルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１１６】
【化６０】
2016199789.tif 000083
収率は６９%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１１７】
2016199789.tif 000084
【０１１８】
［実施例１３］
≪生理活性物質類縁体の合成（１１）≫
下記式（２１）に構造式を示す６−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−４，７−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、２−チエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１１９】
【化６１】
2016199789.tif 000085
収率は７８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１２０】
2016199789.tif 000086
【０１２１】
［実施例１４］
≪生理活性物質類縁体の合成（１２）≫
下記式（２２）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、２−ベンゾフリルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１２２】
【化６２】
2016199789.tif 000087
収率は７３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１２３】
2016199789.tif 000088
【０１２４】
［実施例１５］
≪生理活性物質類縁体の合成（１３）≫
下記（２３）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製した、ベンゾチエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１２５】
【化６３】
2016199789.tif 000089
収率は７４%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１２６】
2016199789.tif 000090
【０１２７】
［実施例１６］
≪生理活性物質類縁体の合成（１４）≫
下記式（２４）に構造式を示すｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−１，４−ｄｉｏｘｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−９Ｈ−ｃａｒｂａｚｏｌｅ−９−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、及び下記（２５）に構造式を示すｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬として、２−ヨードインドールより調製した、Ｎ−Ｂｏｃ−２−インドールマグネシウムブロミド（非特許文献２８）を用い、実施例３と同様の方法で製造を行うことにより、同時に得ることができる。
【０１２８】
【化６４】
2016199789.tif 000091
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−１，４−ｄｉｏｘｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−９Ｈ−ｃａｒｂａｚｏｌｅ−９−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（構造式（２４）で表される化合物）の収率は２４%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１３０】
2016199789.tif 000092
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（構造式（２５）で表される化合物）の収率は２３%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１３２】
2016199789.tif 000093
【０１３３】
［実施例１７］
≪生理活性物質類縁体の合成（１５）≫
下記（２６）に構造式を示すｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−１，４−ｄｉｏｘｏ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−９Ｈ−ｃａｒｂａｚｏｌｅ−９−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、グリニヤール試薬として、３−ヨードインドール誘導体から調製した、Ｎ−Ｂｏｃ−３−インドールマグネシウムブロミド（非特許文献２９）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１３４】
【化６５】
2016199789.tif 000094
収率は７０%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１３５】
2016199789.tif 000095
【０１３６】
［実施例１８］
≪生理活性物質類縁体の合成（１６）≫
下記式（２７）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，５−ｄｉｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、グリニヤール試薬として、１−メチル−１−プロぺニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた他は、実施例３と同様にして製造した。
【０１３７】
【化６６】
2016199789.tif 000096
収率は４２%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１３８】
2016199789.tif 000097
【０１３９】
［実施例１９］
≪生理活性物質類縁体の合成（１７）≫
下記式（２８）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−１，４−ｄｉｙｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅは、グリニヤール試薬として、ＭｇＢｒ２を用いて有機リチウム試薬から調製したベンゾチエニルマグネシウムブロミド（非特許文献２６、２７）を用い、付加反応を行なった。付加反応の後に得られたｐ−キシレン溶液（約１０ｍｌ）を二口ナスフラスコに移した。アルゴン置換し、１４０°Cで１０分間加熱した。ＴＬＣ分析で原料消失を確認し、室温に冷却した。
【０１４０】
無水酢酸（４７２μＬ、５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０３μＬ、５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で加え、アセチル化を行なった。５分間撹拌後、ＴＬＣ分析によりヒドロキノンの消失を確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、薄黄色固体（１６０．３ｍｇ、７５％）を得た。
【０１４１】
【化６７】
2016199789.tif 000098
得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１４２】
2016199789.tif 000099
【０１４３】
［実施例２０］
≪生理活性物質類縁体の合成（１８）≫
下記式（２９）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−ｏｘｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−４Ｈ−ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎ−１−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、２‐ブロモピリジンから調製した有機リチウム試薬、２‐ピリジルリチウム（非特許文献３０）を用い、付加反応を行なった後、無水酢酸（２．２当量）を加えて反応を停止した。付加反応の後に得られたｐ−キシレン溶液（約１０ｍｌ）を二口ナスフラスコに移した。アルゴン置換し、１００°Cで３０分間加熱した。ＴＬＣ分析で原料消失を確認し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、褐色液体（８８．１ｍｇ、５４％）を得た。
【０１４４】
【化６８】
2016199789.tif 000100
得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１４５】
2016199789.tif 000101
【０１４６】
［実施例２１］
≪生理活性物質類縁体の合成（１９）≫
下記式（３０）に構造式を示す７−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−５Ｈ−ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ−８−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、チアゾールから調製した有機リチウム試薬、２‐チアゾリルリチウム（非特許文献３０）を用いた他は、実施例２０と同様にして製造した。
【０１４７】
【化６９】
2016199789.tif 000102
収率は４８%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１４８】
2016199789.tif 000103
【０１４９】
［実施例２２］
≪生理活性物質類縁体の合成（２０）≫
下記式（３１）に構造式を示す７−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｏｘｏ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，５−ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ−８−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、Ｎ−メチルイミダゾールから調製した有機リチウム試薬、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）リチウム（非特許文献３０）を用いた他は、実施例２０と同様にして製造した。
【０１５０】
【化７０】
2016199789.tif 000104
収率は５５%であった。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０１５１】
2016199789.tif 000105
【０１５２】
［実施例２３］
≪生理活性物質類縁体の合成（２１）≫
以下の方法によりブテノリド類を合成することができる。下記式（３２）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅを例に、ブテノリド類の合成方法について詳述する。
【０１５３】
【化７１】
2016199789.tif 000106
【０１５４】
【化７２】
2016199789.tif 000107
ＰｈＭｇＢｒ３．０Ｍエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、４１５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（１２．１ｍＬ）で希釈し、約０．１Ｍの濃度に調製し用いた。
【０１５５】
乾燥させアルゴン雰囲気としたナスフラスコに、トリフルオロメチル置換セミスクアレート（１−ｉＰｒ）（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え−９０°Cに冷却した。調製した０．１Ｍ  ＰｈＭｇＢｒエーテル溶液（１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を温度計で−９０°C以下に維持し、２０ｍＬ／ｈの速度で滴下した。滴下終了後、さらに３０分撹拌し、−９０°Cの条件下、飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止させた後に、室温へ昇温した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮し、粗生成物を得た。
【０１５６】
乾燥させアルゴン雰囲気としたシュレンク管に、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（４４５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、脱水ｔｏｌｕｅｎｅ（２ｍＬ）を加え１０分撹拌した。この溶液に、上記粗生成物の脱水ｔｏｌｕｅｎｅ（１ｍＬ）溶液をカニュラーを用いて加えた。室温で一時間撹拌を続け、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止させ、この時生じた褐色沈殿物をジクロロメタンでセライト濾過し、二相の溶液を得た。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色液体（１３１．９ｍｇ、７７％）を得た。解析結果を下記に示す。
【０１５７】
2016199789.tif 000108
【０１５８】
［実施例２４］
≪生理活性物質類縁体の合成（２２）≫
下記式（３３）に構造式を示す３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、ｐ-ＭｅＯＣ６Ｈ４ＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は７４％であった。解析結果を下記に示す。
【０１５９】
【化７３】
2016199789.tif 000109
【０１６０】
2016199789.tif 000110
【０１６１】
［実施例２５］
≪生理活性物質類縁体の合成（２３）≫
下記式（３４）に構造式を示すｅｔｈｙｌ  ４−（２−ａｃｅｔｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、ｐ-ＥｔＯ２ＣＣ６Ｈ４ＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６５％であった。解析結果を下記に示す。
【０１６２】
【化７４】
2016199789.tif 000111
【０１６３】
2016199789.tif 000112
【０１６４】
［実施例２６］
≪生理活性物質類縁体の合成（２４）≫
下記式（３５）に構造式を示す２−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、２−ｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６２％であった。解析結果を下記に示す。
【０１６５】
【化７５】
2016199789.tif 000113
【０１６６】
2016199789.tif 000114
【０１６７】
［実施例２７］
≪生理活性物質類縁体の合成（２５）≫
下記式（３６）に構造式を示す２−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、ＰｈＭｇＢｒの代わりに、２−ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌＭｇＢｒを用いた他は実施例２３と同様にして製造した。収率は６８％であった。解析結果を下記に示す。
【０１６８】
【化７６】
2016199789.tif 000115
【０１６９】
2016199789.tif 000116
【０１７０】
［実施例２８］
≪生理活性物質類縁体の合成（２６）≫
以下の方法によりビシクロ環化合物を合成することができる。下記式（３７）に構造式を示すビシクロ環化合物である２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−７−ｏｘｏ−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−３−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、新規の前駆体１０−３ａ、１０−３ｂを経て以下のようにして製造した。
【０１７１】
【化７７】
2016199789.tif 000117
【０１７２】
【化７８】
2016199789.tif 000118
アリルマグネシウムクロリド２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、６２５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（１１．９ｍＬ）に希釈し約０．１Ｍ溶液とし用いた。
【０１７３】
加熱乾燥、アルゴン置換した５０ｍＬナスフラスコに、１−ｉＰｒ（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え脱水エーテル（２ｍＬ）を加えた。この溶液を−９０°Cに冷却し、調製した約０．１ＭアリルマグネシウムクロリドＥｔ２Ｏ溶液（１２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ／ｈの速度で滴下し、滴下後さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を停止させ室温へと昇温させた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色固体（１０−３ａ、５１．６ｍｇ、４１％）を得た。
【０１７４】
式（１０−３ａ）に構造式を示す前駆体化合物（１９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ二口ナスに加え、脱水ジエチルエーテル（８ｍＬ）に希釈した。この溶液に、塩化アセチル（１１０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え反応を停止させエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色液体（１０−３ｂ、１７７．７ｍｇ、７８％）を得た。
【０１７５】
式（１０−３ｂ）に構造式を示す前駆体化合物（７３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（５ｍＬ）に溶解した。この溶解液を１２０°Cで１時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：２）で精製し、式（３７）に構造式を示す化合物を無色液体（６４．４ｍｇ、８８％）として得た。式３７で表す最終生成物の収率は８８％であった。解析結果を下記に示す。
【０１７６】
2016199789.tif 000119
【０１７７】
また、中間体化合物１０−３ａ、１０−３ｂの解析結果はそれぞれ下記のとおりであった。
【０１７８】
2016199789.tif 000120
【０１７９】
2016199789.tif 000121
【０１８０】
［実施例２９］
≪生理活性物質類縁体の合成（２７）≫
アリルグリニヤール試薬を用いて合成を行った場合には、中間体化合物１０−３ａの収率が低かったために、実施例２８に記載の化合物２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−７−ｏｘｏ−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−３−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅに合成が限られていた。そこで、アリルケイ素化合物を用いる下記の方法を開発することにより、１０−３ａで表す化合物の収率を著しく向上することに成功した。
【０１８１】
【化７９】
2016199789.tif 000122
【０１８２】
加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、１−ｉＰｒ（５２．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え脱水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）で希釈した。この溶液を−７８℃に冷却し、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらにアリルシラン（ＴＣＩ製、６０μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分撹拌した後、氷浴で１時間撹拌した。精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、室温へと昇温した後に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物に、中性シリカゲル（５００ｍｇ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌しシリル基を除去した。シリルエーテル中間体の消失をＴＬＣ分析で確認したところで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いた。）で精製し、淡黄色固体（１０−３ａ、５９．６ｍｇ、９５％）を得た。
【０１８３】
［実施例３０］
≪生理活性物質類縁体の合成（２８）≫
上述のように、１０−３ａで表す化合物の収率が向上したことから以下の化合物を合成することが可能となった。下記式（３８）に構造式を示す４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−（２−ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅは、アリルシランの代わりに、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（２−ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）ｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いた他は実施例２９と同様にして製造した。収率は９４％であった。解析結果を下記に示す。
【０１８４】
【化８０】
2016199789.tif 000123
【０１８５】
2016199789.tif 000124
【０１８６】
［実施例３１］
≪生理活性物質類縁体の合成（２９）≫
下記式（３９）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−ｏｘｏ−１−（２−ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８の化合物１０−３ｂと同様にして製造した。収率は９３％であった。解析結果を下記に示す。
【０１８７】
【化８１】
2016199789.tif 000125
【０１８８】
2016199789.tif 000126
【０１８９】
［実施例３２］
≪生理活性物質類縁体の合成（３０）≫
下記式（４０）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−７−ｏｘｏ−５−ｐｈｅｎｙｌ−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−３−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして１時間加熱することにより製造した。収率は９６％であった。解析結果を下記に示す。
【０１９０】
【化８２】
2016199789.tif 000127
【０１９１】
2016199789.tif 000128
【０１９２】
［実施例３３］
≪生理活性物質類縁体の合成（３１）≫
下記式（４１）に構造式を示す４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−（２−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅは、アリルシランの代わりに、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（２−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）ｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いた他は実施例２９と同様にして製造した。収率は９７％であった。解析結果を下記に示す。
【０１９３】
【化８３】
2016199789.tif 000129
【０１９４】
2016199789.tif 000130
【０１９５】
［実施例３４］
≪生理活性物質類縁体の合成（３２）≫
下記式（４２）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｏｃｔｙｌ）−４−ｏｘｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８の化合物１０−３ｂと同様にして製造した。収率は９８％であった。解析結果を下記に示す。
【０１９６】
【化８４】
2016199789.tif 000131
【０１９７】
2016199789.tif 000132
【０１９８】
［実施例３５］
≪生理活性物質類縁体の合成（３３）≫
下記式（４３）に構造式を示す５−ｈｅｘｙｌ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−７−ｏｘｏ−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−３−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして１時間加熱することにより製造した。収率は９５％であった。解析結果を下記に示す。
【化８５】
2016199789.tif 000133
【０１９９】
2016199789.tif 000134
【０２００】
［実施例３６］
≪生理活性物質類縁体の合成（３４）≫
下記式（４４）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−ｏｘｏ−１−（１−ｐｈｅｎｙｌａｌｌｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２９と同様にして四塩化スズの代わりに四塩化チタンを、アリルシランの代わりにｃｉｎｎａｍｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３２）を用いて、−４０℃でアリル化した後、生成したアルコールを単離することなく実施例２８の化合物１０−３ｂと同様にして直接アシル化して製造した。７：３のジアステレオマー混合物として得られ、収率は二段階で３８％であった。解析結果を下記に示す。
【０２０１】
【化８６】
2016199789.tif 000135
【０２０２】
2016199789.tif 000136
【０２０３】
［実施例３７］
≪生理活性物質類縁体の合成（３５）≫
下記式（４５）に構造式を示す２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−７−ｏｘｏ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｃｙｃｌｅ［３．２．０］ｈｅｐｔ−２−ｅｎ−３−ｙｌ  ａｃｅｔａｔｅは、実施例２８と同様にして３時間加熱することにより製造した。収率は７５％であった。解析結果を下記に示す。
【０２０４】
【化８７】
2016199789.tif 000137
【０２０５】
2016199789.tif 000138
【０２０６】
［実施例３８］
≪生理活性物質類縁体の合成（３６）≫
下記式（４６）に構造式を示す４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４ａ，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２ａ−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｃｙｃｌｏｂｕｔａ［ｃ］ｐｅｎｔａｐｅｎｔａｌｅｎ−２（２ａＨ）−ｏｎｅは、実施例Ｉと同様にしてアリルシランの代わりに（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３１）を用いてアリル化した。アルコールを単離することなく実施例２８の化合物１０−３ｂと同様にしてアセチル化し、得られたエステルを単離することなく実施例２８と同様にして２時間加熱して製造した。収率は三段階で４２％であった。解析結果を下記に示す。
【０２０７】
【化８８】
2016199789.tif 000139
【０２０８】
2016199789.tif 000140
【０２０９】
［実施例３９］
≪生理活性物質類縁体の合成（３７）≫
以下の方法によりアミノシクロペンテンジオンを合成することができる。下記式（４７）に構造式を示すアミノシクロペンテンジオンである２−ｂｕｔｙｌ−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）−４−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−４−ｅｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅは、以下のようにして製造した。
【０２１０】
【化８９】
2016199789.tif 000141
【０２１１】
【化９０】
2016199789.tif 000142
【０２１２】
イミドイルリチウム試薬は、Ｌｉｅｂｅｓｋｉｄらの方法をもとに調製した（非特許文献３３）。ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（８５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２．０２ｍＬ）に溶解し、−１５°Cに冷却した。ｎＢｕＬｉ（１５ｗ／ｗ％、４８０μＬ）を加え、−１５°Cで３０分撹拌を続けた。得られた溶液を続く付加反応に使用するため−７８°Cに冷却した。
【０２１３】
１−ｉＰｒ（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を−７８°Cに冷却した。この溶液に、予め−７８°Cに冷却した約０．３Ｍイミドイルリチウム試薬（１．７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、３０分間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた後、室温へ昇温した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、濃赤色固体（８７．２ｍｇ、５０％）を得た。収率は５０％であった。解析結果を下記に示す。
【０２１４】
2016199789.tif 000143
【０２１５】
［実施例４０］
≪生理活性物質類縁体の合成（３８）≫
以下の方法により開環化合物である不飽和カルボン酸を合成することができる。下記式（４８）の構造式で示す（Ｚ）−４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−６−ｐｈｅｎｙｌ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘ−３−ｅｎ−５−ｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄは、以下のようにして製造した。
【０２１６】
【化９１】
2016199789.tif 000144
【０２１７】
【化９２】
2016199789.tif 000145
【０２１８】
乾燥させたシュレンク管中で、フェニルアセチレン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、−７８°Cに冷却した。ｎＢｕＬｉ（１５ｗ／ｗ％、６４０μＬ）を加え、溶液が白濁するまで室温で二時間撹拌した。その後、脱水ジエチルエーテル（１．３６ｍＬ）を加え、０．２５Ｍ溶液（淡黄色）とした。
【０２１９】
５０ｍＬ二口ナスフラスコに１−ｉＰｒ（１０４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え−９０°Cに冷却した。リチウムフェニルアセチリド０．２５Ｍエーテル溶液（２．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ／ｈの速度で滴下した。滴下後１時間撹拌し、無水酢酸（１０５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ室温へ昇温した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた水層を１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。中和後の水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水  （２０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、硫酸酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色液体（１３２．１  ｍｇ、７１％）を得た。解析結果を下記に示す。
【０２２０】
2016199789.tif 000146
【０２２１】
［実施例４１］
≪生理活性物質類縁体の合成（３９）≫
下記式（４９）に構造式を記載する４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−（２−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅは、以下のようにして合成した。
【化９３】
2016199789.tif 000147
【０２２２】
【化９４】
2016199789.tif 000148
【０２２３】
加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、１−ｉＰｒ（６２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え脱水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）で希釈した。この溶液を−７８℃に冷却し、四塩化スズの１．０Ｍジクロロメタン溶液（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。この溶液に別途調製した（非特許文献３４）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（１−ｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｓｉｌａｎｅ（１８４μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、室温へと昇温した後に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  はヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いた。）で精製し、淡黄色液体（８４．７ｍｇ、８６％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０２２４】
2016199789.tif 000149
【０２２５】
［実施例４２］
≪生理活性物質類縁体の合成（４０）≫
下記式（５０）に構造式を示すｂｅｎｚｙｌ  ２−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−ｏｘｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅは、実施例４１と同様にして四塩化スズの代わりに四塩化チタンを、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（１−ｐｈｅｎｙｌｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｓｉｌａｎｅの代わりに（１−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｖｉｎｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（非特許文献３５）を用いて製造した。収率は８６％であった。解析結果を下記に示す。
【０２２６】
【化９５】
2016199789.tif 000150
【０２２７】
2016199789.tif 000151
【０２２８】
［実施例４３］
≪生理活性物質類縁体の合成（４１）≫
下記式（５１）に構造式を記載する４−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−（２−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２（５Ｈ）−ｏｎｅは、以下のようにして合成した。
【化９６】
2016199789.tif 000152
【０２２９】
【化９７】
2016199789.tif 000153
【０２３０】
加熱乾燥したシュレンク管をアルゴンで満たし、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（３４８．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と加熱乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ粉末（４００．２ｍｇ）、および脱水トルエン（４．０ｍＬ）を加えた。この懸濁液に、４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−４−（２−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｎｅ（１２９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に精製水（１０ｍＬ）を加え反応を停止し、不溶物を濾過した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して得られた粗生成物をＴＨＦ（８ｍＬ）に希釈し、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ  ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（４８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物をエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝６：１を用いた。）で精製し、黄色固体（９７．１ｍｇ、７６％）を得た。得られた化合物の解析結果を下記に示す。
【０２３１】
2016199789.tif 000154
【０２３２】
［実施例４４］
≪生理活性物質類縁体の合成（４２）≫
下記式（５２）に構造式を示すｂｅｎｚｙｌ  ２−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−５−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２（５Ｈ）−ｙｌｉｄｅｎｅ）ａｃｅｔａｔｅは、実施例４３と同様にして製造した。収率は８４％であった。解析結果を下記に示す。
【０２３３】
【化９８】
2016199789.tif 000155
【０２３４】
2016199789.tif 000156
【０２３５】
≪トリフルオロメチル置換セミスクアレートの応用可能性≫
本発明のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの合成法を用いれば、生理活性が知られている以下の化合物への応用も期待できる。
【０２３６】
≪応用可能性（１）≫
上記式（１３）で表す構造の化合物、２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅは、細胞分裂阻害活性を示す化合物Ｐａｒａｖａｑｕｉｎｏｎの類縁体である。Ｐａｒａｖａｑｕｉｎｏｎｅはアメリカムラサキウニの受精卵の細胞分裂阻害活性を示すことが報告されている。さらに、その類縁体３−ｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅも同様の活性を示すことが報告されている（非特許文献３６）。実施例４で合成した前記式（１３）で表される化合物のトリフルオロメチル置換ナフトキノンも同様の生理活性を有するものと考えられる。
【０２３７】
【化９９】
2016199789.tif 000157
【０２３８】
≪応用可能性（２）≫
Ｆｕｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ類は、ＨｅＬａＳ３およびＢ１６メラノーマ細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性や血小板凝固作用阻害活性など、幅広い生理活性を示す。それらの中で、下記に示すＦｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ  Ａ、Ｂ、およびＥが、下記に示す反応式のセミスクアレート４０を用いて合成されている（非特許文献３７）。したがって、トリフルオロメチル置換セミスクアレート１−ｉＰｒを用いれば、Ｆｕｒａｑｕｉｎｏｃｉｎ類のトリフルオロメチル類縁体の合成が可能となる。
【０２３９】
【化１００】
2016199789.tif 000158
【０２４０】
≪応用可能性（３）≫
抗マラリア活性物質である（-）−Ｅｌｉｓａｐｔｅｒｏｓｉｎ  Ｂもまた、下記反応式に示すセミスクアレート４１からの全合成が達成されている（非特許文献３８）。したがって、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを用いれば、トリフルオロメチル置換抗マラリア化合物への応用が考えられる。
【０２４１】
【化１０１】
2016199789.tif 000159
【０２４２】
≪応用可能性（４）≫
Ｃａｒｂａｚｏｍｙｃｉｎ類は抗真菌活性や抗菌活性を示し、セミスクアレート１を用いるＣａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ  Ｇの合成が最近になって報告された（非特許文献３９）。実施例１７で合成した式（２６）で表される化合物は、Ｃａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ  Ｇを合成する際の前駆物質のトリフルオロメチル化合物である。したがって、該前駆化合物を用いてトリフルオロメチル置換Ｃａｒｂａｚｉｍｙｃｉｎ  Ｇ類縁体を合成することが可能である。
【０２４３】
【化１０２】
2016199789.tif 000160
【０２４４】
以上、本発明の製造方法によって、種々の化合物にトリフルオロメチル基を導入することが可能となる。
【産業上の利用可能性】
【０２４５】
本発明の合成方法によれば、合成が困難であった多様なトリフルオロメチル化合物が効率よく得られるようになる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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