(57)【要約】式［Ａ］：2016199688.tif 000033で示される化合物をプロトン酸の存在下で式［Ｂ］：Ｒ3−ＯＨ    ［Ｂ］で示されるアルコールと反応させて式［Ｃ］：2016199688.tif 000034で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；前記工程で得られた式［Ｃ］で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ］：2016199688.tif 000035で示される化合物を得る工程；および、前記工程で得られた式［Ｄ］で示される化合物をアルコールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させる工程により、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートを製造することができる。
2016199688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ］：
2016199688.tif 000020
で示される化合物の製造方法。
工程１  式［Ａ］：
2016199688.tif 000021
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示される化合物を、プロトン酸の存在下で式［Ｂ］：
Ｒ3−ＯＨ    ［Ｂ］
（式中、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示されるアルコールと反応させて式［Ｃ］：
2016199688.tif 000022
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
工程２  工程１で得られた式［Ｃ］で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ］：
2016199688.tif 000023
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
工程３  工程２で得られた式［Ｄ］で示される化合物を式［Ｂ］で示されるアルコールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ］で示される化合物を得る工程。
【請求項２】
Ｒ1がメチル基またはフェニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基でプロトン酸が硫酸である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
水素化ホウ素アルカリ金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
式：
2016199688.tif 000024
で示される化合物を、プロトン酸の存在下でメタノールと反応させて式：
2016199688.tif 000025
で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
前記工程で得られた式：
2016199688.tif 000026
で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式：
2016199688.tif 000027
で示される化合物を得る工程；及び
前記工程で得られた式：
2016199688.tif 000028
で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートの製造方法。
【請求項６】
プロトン酸が硫酸である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩。
【請求項８】
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩
【請求項９】
下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ１］：
2016199688.tif 000029
で示される化合物の製造方法。
工程１  式［Ａ１］：
2016199688.tif 000030
（式中、Ｒ11はメチル基またはフェニル基を表す。）
で示される化合物を、硫酸の存在下でメタノールと反応させて式［Ｃ１］：
2016199688.tif 000031
で示される化合物の硫酸塩を得る工程；
工程２  工程１で得られた式［Ｃ１］で示される化合物の硫酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ１］：
2016199688.tif 000032
で示される化合物を得る工程；
工程３  工程２で得られた式［Ｄ１］で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ１］で示される化合物を得る工程。
【請求項１０】
Ｒ11がメチル基である請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメート、即ち、式：
2016199688.tif 000003
で示される医薬品の製造中間体として有用な化合物の製造方法が、例えばＷＯ２０１３／０２６７７３号に開示されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートの新たな製造方法を提供する。
本発明は以下の通りである。
［１］  下記の工程１、工程２および工程３を含む式［Ｅ］：
2016199688.tif 000004
【０００４】
で示される化合物（以下、化合物Ｅと記す。）の製造方法。
工程１  式［Ａ］：
2016199688.tif 000005
【０００５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基表す。）
で示される化合物（以下、化合物Ａと記す。）を、プロトン酸の存在下で式［Ｂ］：
Ｒ3−ＯＨ    ［Ｂ］
（式中、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコールＢと記す。）と反応させて式［Ｃ］：
2016199688.tif 000006
【０００６】
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物（以下、化合物Ｃと記す。）のプロトン酸塩を得る工程；
工程２  工程１で得られた化合物Ｃのプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル：
Ｏ［ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3］2
と反応させて式［Ｄ］：
2016199688.tif 000007
【０００７】
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物（以下、化合物Ｄと記す。）を得る工程； 
工程３  工程２で得られた化合物ＤをアルコールＢの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて化合物Ｅを得る工程。
［２］  Ｒ1がメチル基またはフェニル基である［１］に記載の方法。
［３］  Ｒ1がメチル基でありプロトン酸が硫酸である［１］に記載の方法。
［４］  水素化ホウ素アルカリ金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである［１］、［２］または［３］に記載の方法。
［５］  式：
2016199688.tif 000008
【０００８】
で示される化合物を、プロトン酸の存在下でメタノールと反応させて式：
2016199688.tif 000009
【０００９】
で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
前記工程で得られた式：
2016199688.tif 000010
【００１０】
で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式：
2016199688.tif 000011
【００１１】
で示される化合物を得る工程；および
前記工程で得られた式：
2016199688.tif 000012
【００１２】
で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートの製造方法。
［６］  プロトン酸が硫酸である［５］に記載の方法。
［７］  メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩。
［８］  メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩
［９］  下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ１］：
2016199688.tif 000013
【００１３】
で示される化合物の製造方法。
工程１  式［Ａ１］：
2016199688.tif 000014
【００１４】
（式中、Ｒ11はメチル基またはフェニル基を表す。）
で示される化合物を、硫酸の存在下でメタノールと反応させて式［Ｃ１］：
2016199688.tif 000015
【００１５】
で示される化合物の硫酸塩を得る工程；
工程２  工程１で得られた式［Ｃ１］で示される化合物の硫酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ１］：
2016199688.tif 000016
【００１６】
で示される化合物を得る工程；
工程３  工程２で得られた式［Ｄ１］で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ１］で示される化合物を得る工程。
［１０］  プロトン酸が硫酸である［９］に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は化合物Ａを出発原料とし、工程１、工程２および工程３を含む方法により、化合物Ｅを効率よく製造する方法である。
本発明において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される炭素数１〜４のアルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基が挙げられ、Ｒ1で表される置換されていてもよいフェニル基としては例えばフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基が挙げられる。
本発明においてＲ1で示される基はメチル基またはフェニル基が好ましい。
工程１の反応は、化合物Ａをプロトン酸の存在下でアルコールＢと反応させるものである。工程１におけるプロトン酸としては、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、並びに燐酸等の無機酸や、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。工程１におけるプロトン酸は、直接反応系に加えてもよい。プロトン酸がハロゲン化水素である場合、反応系内で発生させてもよく、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤とアルコールＢとを反応させることにより、ハロゲン化水素を反応系内で発生させることができる。
工程１におけるアルコールＢの使用量は、通常化合物Ａの１重量部に対して３〜２０重量部であり、好ましくは５〜１０重量部である。
工程１におけるプロトン酸の使用量は、化合物Ａ１モルに対して１モル以上であればよく、通常は１〜１０モルであり、２〜５モルが好ましい。
工程１の反応は通常０〜１５０℃の温度範囲内にて行われ、５０〜１２０℃の範囲内が好ましく、８０〜１１０℃の範囲内が更に好ましい。尚、反応温度がアルコールＢの沸点以上で実施する場合は、オートクレーブ等の加圧容器を使用する。
工程１の反応時間は通常１〜５０時間である。
工程１の反応終了後、反応混合物よりアルコールＢを留去することにより、化合物Ｃのプロトン酸塩を得ることができる。化合物Ｃのプロトン酸塩は再沈殿、晶析等の精製操作に付すこともできるが、そのまま次工程の原料として使用することもできる。
工程２の反応は、化合物Ｃのプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させるものである。
工程２における二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルの使用量は、化合物Ｃのプロトン酸塩１モルに対して１モル以上であるが、通常は１〜２モルであり、１〜１．５モルが好ましい。
工程２において使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。これらの無機塩基は水溶液の形態で使用してもよい。トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムが好ましく用いられる。
塩基は反応系のｐＨが７〜１２になるように加えるのが好ましい。
工程２において使用される塩基は化合物Ｃのプロトン酸塩１モルに対して１モル以上であり、通常は１〜２モルである。
工程２は通常、有機溶媒中で実施される。使用される溶媒としては、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒が挙げられる。トルエンまたは酢酸エチルが好ましく用いられる。また、工程２は水を加えて行うこともできる。
工程２の反応は通常０〜１００℃の温度範囲内にて行われ、２０〜５０℃の範囲内が好ましく、２５〜４５℃の範囲内が更に好ましい。
工程２の反応時間は通常０．５〜１０時間である。
工程２の反応終了後、反応混合物に水を加えて分液した後、有機層を濃縮して、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄは再沈殿、晶析等の精製操作に付すこともできるが、粗生成物をそのまま次工程に使用することもできる。
工程３の反応は、化合物Ｄを水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させるものである。
水素化ホウ素アルカリ金属塩としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。水素化ホウ素アルカリ金属塩の使用量は、化合物Ｄ１モルに対して１モル以上であり、通常は１〜２．５モルである。
工程３はアルコールＢの存在下で、通常、有機溶媒中で実施される。使用される溶媒としては、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、およびテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒が挙げられる。トルエンまたはテトラヒドロフランが好ましく用いられる。アルコールＢの使用量は、化合物Ｄ１モルに対して通常１〜１０モルであり、好ましくは２〜８モルである。
工程３は、例えば化合物Ｄ、アルコールＢおよび有機溶媒の混合物に水素化ホウ素アルカリ金属塩を加えるか、または化合物Ｄ、有機溶媒および水素化ホウ素アルカリ金属塩の混合物にアルコールＢを少量ずつ加えることにより行われる。
工程３の反応は通常０〜５０℃の温度範囲内にて行われ、１０〜３０℃の範囲内が好ましい。
工程３の反応時間は通常０．５〜１５時間である。
工程３の反応終了後、反応混合物に塩酸などの酸性水を加えて分液した後、有機層を濃縮して、化合物Ｅを得ることができる。また、化合物Ｅを含む溶液にヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒を加えることで、化合物Ｅの結晶を析出させ、結晶をろ過することにより、化合物Ｅを得ることができる。また、化合物Ｅを塩析抽出することもできる。得られた化合物Ｅは再結晶等により精製することができる。
化合物Ａは例えば、下式：
2016199688.tif 000017
【００１８】
で示される化合物を公知の方法によりエステル化することで製造することができる。
また、下記に示す方法または公知の方法に準じて製造することができる（式中、Ａｃはアセチル基を表す）。
2016199688.tif 000018
【００１９】
式［VI-1］で示される（２Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸は、例えばOrg. Synth,. Coll. Vol. 2, 1 (1943) に記載の方法に準じて合成することができる。式［VI-1］で示される（２Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸を例えばChemische Berichte 28, 3252に記載の方法でメチルエステル化するか、もしくは、Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1 (1943) に記載の式［V］で示されるアズラクトン体を例えばJournal of Organic Chemistry (1989), 54, 4511に記載の方法に準じてメタノールと反応させることで、式［VI-2］で示されるメチル（２Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノエートを合成することができる。式［VI-1］で示される（２Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸もしくは式［VI-2］で示されるメチル（２Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エノエートを、例えばAdvanced Synthesis & Catalysis (2003), 345(1+2), 308、Journal of Organometallic Chemistry (2003), 687(2), 494、および、特開２００３−２６１５２２号公報に記載のように、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒を用いて不斉水素添加反応を行うことで、式［I-1］で示される２−（アセチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパン酸および式［I-2］で示されるメチル２−（アセチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエートを得ることができる。
上記の操作でアセチル基およびメトキシカルボニル基を必要により適宜変更することで、化合物Ａを得ることができる。
式［VI］：
2016199688.tif 000019
【００２０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を有する。）
で示される２−アシルアミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸アルキルエステル（以下、化合物ＶＩと記す。）は、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下に水素と反応させることにより、化合物Ａに導くことができる。
【００２１】
不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１−[(Ｒ)−フェロセニル−２−（Ｓ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｒ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンおよび（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンからなる群から選択される。
不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量はロジウム化合物１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１．０１〜２モルである。
不斉水素添加反応に用いられるロジウム化合物は、例えば［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］Ｘ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）2］Ｘ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］2、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2が挙げられ、好ましくは［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4が挙げられる。（式中、ｃｏｄは１，５-シクロオクタジエンを表し、ｎｂｄはノルボルナジエンを表し、Ｘはハロゲン原子、ＢＦ4、ＣＦ3ＳＯ3等を表す。）ロジウム化合物の使用量は化合物ＶＩの１モルに対して、通常０．００００１〜０．０１モル、好ましくは０．００００５〜０．００１モルである。
不斉水素添加反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど極性有機溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒が挙げられる。
不斉水素添加反応は、溶媒等の反応条件、還元装置であるオートクレーブの仕様等により適宜選択できるが、通常０〜１５０℃の温度範囲内にて行われ、水素の圧力は通常０．１〜２０ＭＰａの範囲内で行われる。
反応時間は、通常１〜１２時間である。
反応終了後は、反応混合物に水を加えた後、析出している結晶をろ過するか、または有機溶媒に抽出操作等の通常の後処理操作を行い、化合物Ａを単離することができる。単離された化合物Ａは再結晶等により精製することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
実施例１
（工程１）
３００ｍＬ容量のオートクレーブ容器に、化学純度１００．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート６７．３ｍｍｏｌ（２０．０ｇ）、メタノール１００ｍＬ、および硫酸８０．７ｍｍｏｌ（７．９１ｇ）を入れ、１００℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することで、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート硫酸塩の結晶を得た。【００２３】
（工程２）
前記工程１で得られたメチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート硫酸塩の結晶にトルエン１４０ｍＬを加え、次いでトリエチルアミン１２１．１ｍｍｏｌ（１２．３ｇ）を加えた。さらに二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル６６．９ｍｍｏｌ（１４．６ｇ）を２５℃で滴下し、同温度で２４時間撹拌した。得られた反応混合物に水１００ｍＬを加えて洗浄し、分液した。次に水４０ｍＬを有機層に加えて洗浄し、分液した。得られた有機層にトルエン１３５ｍＬを加え、次いで減圧下に１００ｍＬを留去し、メチル（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートのトルエン溶液を得た。【００２４】
（工程３）
前記工程２で得られたメチル（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートのトルエン溶液に１５℃で水素化ホウ素ナトリウム７４．０ｍｍｏｌ（２．８０ｇ）を加え、１５℃でメタノール１５ｍＬを５時間かけて滴下し、１３時間撹拌した。さらに１５℃で水素化ホウ素ナトリウム６．７ｍｍｏｌ（０．２５ｇ）を加えて４時間撹拌した。得られた混合物を、トルエン８５ｍＬ、３５％塩酸８．４１ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）および水３７．６ｍＬの混合液の中に加え、３５℃で分液した。得られた有機層に水２０ｍＬを加えて洗浄した。得られた有機層をさらに５．６％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）で洗浄し、分液し、得られた有機層を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートを得た（工程１〜工程３までの通算収率９７．１％）。
実施例２
１００ｍｌ容量のオートクレーブ容器に、化学純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート５．５６ｍｍｏｌ（２．０ｇ）、メタノール２０ｍＬ、および硫酸８．３４ｍｍｏｌ（０．８２ｇ）を入れ、１００℃で５６時間撹拌した。さらに硫酸５．５６ｍｍｏｌ（０．５５ｇ）を加え１００℃で７４時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した後メタノール２０ｍＬを加え、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート硫酸塩を収率９３．０％で得た。
実施例３
１００ｍｌ容量のテフロン（登録商標）内筒密閉容器に、化学純度１００．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート３．３６ｍｍｏｌ（１．０ｇ）、メタノール１０ｍＬ、および塩化チオニル８．４ｍｍｏｌ（１．０ｇ）を入れ、１００℃のオイルバスに浸けて２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下に濃縮し、析出した結晶を取り出した。得られた結晶を冷アセトン５ｍＬで洗浄後減圧下に乾燥し、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート塩酸塩２．５ｍｍｏｌ（０．７３ｇ、収率７４．４％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
３．２２７（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、５．６）、３．６９９（ｓ、３Ｈ）、４．２９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４）、７．３４８−７．３８６（ｍ、３Ｈ）、７．４７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、７．６３６−７．６８１（ｍ、４Ｈ）、８．８２４（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
３５．３６７、５２．６１５、５３．１５８、１２６．５４４、１２６．８０８、１２７．４６６、１２８．９８１、１３０．０８６、１３３．９７０、１３９．０３３、１３９．７００、１６９．３６３
実施例４
実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりに塩化水素ガス９．６ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート塩酸塩を得る。生成物の光学純度は原料のメチル（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエートの光学純度と同等である。
実施例５
実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりに硫酸４．８ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩３．２８ｍｍｏｌ（１．００ｇ、収率９７．７％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
３．１６０（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、６．８）、３．７１８（ｓ、３Ｈ）、４．３５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４）、７．３２７−７．３８８（ｍ、３Ｈ）、７．４７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、７．６４４−７．６８０（ｍ、４Ｈ）、８．４６５（ｓ、２Ｈ）
実施例６
実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりにメタンスルホン酸６．７ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩２．５４ｍｍｏｌ（０．８９ｇ、収率７５．２％）を得た。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
２．４１７（ｄ、３Ｈ）、３．１８３（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、６．４）、３．７１５（ｓ、３Ｈ）、４．３５７（ｂｒ、１Ｈ）、７．３４０−７．３９３（ｍ、３Ｈ）、７．４７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０）、７．６６７（ｍ、４Ｈ）、８．５３１（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
３５．５８９、５２．７２２、５３．２８２、１２６．５９４、１２６．８９０、１２７．５２４、１２９．０３１、１３０．１０１、１３３．８８０、１３９．１３２、１３９．７２５、１６９．４４５
実施例７
１００ｍｌ容量のテフロン（登録商標）内筒密閉容器に、化学純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート２．７８ｍｍｏｌ（１．０ｇ）、メタノール１０ｍＬ、および硫酸４．０ｍｍｏｌを入れ、１００℃のオイルバスに浸けて４８時間撹拌したところ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩を収率６６．３％で得た。
実施例８
１００ｍＬ容量の４ツ口フラスコに、実施例１で得られたメチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート塩酸塩１．０３ｍｍｏｌ（０．３０ｇ）、トリエチルアミン１．２４ｍｍｏｌ（０．１２５ｇ）およびトルエン３．０ｍＬを入れ、撹拌しながら二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル１．０９ｍｍｏｌ（０．２３７ｇ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後室温まで冷却した（ＬＣ面積百分率９９．３％）。
反応混合物に水３ｍＬを入れて洗浄し、分液した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、メチル（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート０．７３ｍｍｏｌ（０．２６ｇ、収率７１％）を得た。生成物の光学純度は原料のメチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート塩酸塩の光学純度と同等であった。
実施例９
１００ｍＬ容量の４ツ口フラスコに、実施例８で得られたメチル（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート３２．１ｍｍｏｌ（１１．４ｇ）、トルエン３９ｍＬおよびメタノール７．２ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃で水素化ホウ素ナトリウム３８．５ｍｍｏｌ（１．４６ｇ）を加えた。同温度で３．５時間撹拌した後、反応混合物を、トルエン３８ｍＬおよび５．５％塩酸２５．５ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の混合液の中に加え、３５℃で分液した。得られた有機層に水１１．４ｍＬを加えて洗浄した。得られた有機層をさらに５．０％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）で洗浄し、分液し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。濃縮残渣をトルエン９８．８ｍＬに溶解したのちにヘプタン９１．７ｍＬを加え、結晶を析出させて、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をトルエン７．７ｍＬとへプタン７．０ｍＬとの混合液で洗浄したのち、減圧下に乾燥してｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメート３０．５ｍｍｏｌ（１０．０ｇ、収率９５．０％）を得た。光学純度９９．２％ｅ．ｅ．。
実施例１０
実施例５において、メタノールの代わりにエタノールを使用する以外は同様に処理し、エチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩２．５１ｍｍｏｌ（０．８０ｇ、収率７４．８％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
３．１７４（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、６．０）、３．８０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、７．２）、４．１５５（ｍ、３Ｈ）、４．３４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）７．３４９−７．３９３（ｍ、３Ｈ）、７．４８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０）、７．６５２−７．６８３（ｍ、４Ｈ）、８．４６７（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  ｐｐｍ：
１３．８１４、１５．１５６、３５．７４６、５３．２６５、６１．４７３、６１．５０６、６１．８２７、１２６．６０２、１２６．８７４、１２７．５３２、１２９．０４７、１３０．１５０、１３３．８３８、１３９．２０６、１３９．７６６、１６９．０２５
実施例１１
実施例７において、メタノールの代わりにエタノールを使用する以外は同様に処理し、エチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノエート１／２硫酸塩収率２５．７％で得た。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明により、医薬品の製造中間体として有用なｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートを製造することができる。
【国際調査報告】
2016199688.tif 000036
2016199688.tif 000037
2016199688.tif 000038
2016199688.tif 000039