(57)【要約】  本発明の課題は、従来の球形吸着炭における患者の服薬上の制約が緩和された、他剤との同時服用が可能であり、かつ、用量も低減された、新規な製剤を提供することである。前記課題は、多孔質材料を含む経口投与用製剤であって、多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤によって解決することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質材料を含む経口投与用製剤であって、多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤。
【請求項２】
当該製剤の吸着試験における被吸着物質の吸着量が、当該手段が施されていない多孔質材料の吸着量に対して、pH5以下の環境下で20％未満であり、pH7以上の環境下で60％以上である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
被吸着物質としてメチレンブルーを用いた吸着試験において、メチレンブルー濃度40mg/Lの試験液500mLを用いて製剤（製剤が、顆粒剤の場合、多孔質材料として50mg相当量、錠剤の場合１錠、カプセル剤の場合１カプセル分）を溶出試験器に入れて試験した場合、pH1.2の試験液で2時間後の吸着量が、多孔質材料1ｇ当たり50mg未満であり、かつpH7.5の試験液で6時間後の吸着量が多孔質材料1ｇ当たり80mg以上である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、下記ａ）〜ｃ）から選ばれるものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
ａ）腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤、カプセル剤または錠剤
ｂ）多孔質材料が腸溶性カプセルに封入されたカプセル剤
ｃ）多孔質材料の圧縮成形物が腸溶性ポリマーでコーティングされた錠剤
【請求項５】
多孔質材料が有害物質の経口吸着薬である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
多孔質材料が球形吸着炭である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
多孔質材料が、当該手段を施す前において、その平均粒子径X50がレーザー回折法で測定するとき100〜500μｍであり、比表面積がＢＥＴ多点法で測定するとき800ｍ2/ｇ以上であるものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
多孔質材料が、当該手段を施す前において、その平均粒子径X50がレーザー回折法で測定するとき200〜400μｍであり、比表面積がＢＥＴ多点法で測定するとき1000〜1700ｍ2/ｇであるものである請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
腸溶性ポリマーまたは腸溶性カプセルが、pH5〜8で溶解するものである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
腸溶性ポリマーがアクリル系ポリマーまたはセルロース系ポリマーである請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸とメチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、及びポリビニルブチレートフタレートからなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる１種以上である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、ａ）腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤、カプセル剤または錠剤である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
腸溶性ポリマーが多孔質材料に対して１０〜１００重量％コーティングされている請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
腸溶性ポリマーが多孔質材料に対して１０〜６０重量％コーティングされている請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤またはカプセル剤であって、
多孔質材料が球形吸着炭であり、
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれる１種以上であり、
腸溶性ポリマーのコーティング量が多孔質材料に対して１０〜６０重量％である、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤またはカプセル剤であって、
多孔質材料が球形吸着炭であり、
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種以上であり、
腸溶性ポリマーのコーティング量が多孔質材料に対して１０〜６０重量％である、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
他の薬剤と同時に服用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
更に他の薬剤が配合されている請求項１〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬および抗菌薬から選ばれる１種以上である請求項１９または２０に記載の製剤。
【請求項２２】
他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬および抗血小板薬・抗凝固薬から選ばれる１種以上である請求項１９または２０に記載の製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２の経口投与用製剤の製造方法であって、以下の工程のいずれかを含む方法。
ａ）腸溶性ポリマーにより多孔質材料をコーティングする工程、
ｂ）腸溶性カプセルに多孔質材料を封入する工程
ｃ）腸溶性ポリマーにより多孔質材料の圧縮成形物をコーティングする工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護に有効な多孔質材料の大腸または小腸下部へのデリバリー製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病（Chronic kidney disease）は末期腎不全（透析移行や腎移植）、心血管疾患、さらには死亡に関連する重要な病態である。日本における透析患者数は３１万人を超え、なお増加を続けている。透析設備を備えた病院の数は特に日本では充実してきているものの、週３回の通院を含め透析そのものにも時間を要する。また透析は医療経済の面でも負担が大きい。さらに腎移植のドナー数には限りがある。よって慢性腎不全の保存療法期患者の透析移行を遅延すること、さらに腎移植のドナーが現れるまで時間を稼ぐことが非常に重要になっている。慢性腎臓病患者に対する現在の薬物療法はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ARB）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬をはじめとするレニン−アンジオテンシン系の阻害薬が第一選択薬、カルシウム拮抗薬や利尿薬が第２または第３選択薬になっており、さらに合併している疾患や原疾患をもとに高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬、抗菌薬等多くの経口薬が処方されている。また腎機能の悪化に伴い、体内の尿毒症濃度が高まることによって、易疲労性・倦怠感（Fatigue）、食欲不振（Anorexia），不眠症（Insomnia）、かゆみ・掻痒感（Pruritus），嘔気・悪心（Nausea）等の尿毒症症状が発現することが知られており（非特許文献１）、これらの症状を緩和することは患者QOLの向上に繋がる。【０００３】
球形吸着炭は進行性の慢性腎不全と診断された保存療法期の患者を対象に、尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延を目的に処方される。食欲不振、口臭、嘔気等の尿毒症症状は腎機能の悪化によって体内に尿毒素が蓄積されることによって発症するが、球形吸着炭の服用によってこれらの症状が改善することが知られている（非特許文献２）。また、尿毒素の中には盲腸・大腸内の腸内細菌が産生するインドールを起源とするインドキシル硫酸など、腎機能の悪化を積極的に引き起こすものが知られており、これらを消化管の管腔内で吸着し体内への吸収量を低減することによって、慢性腎不全患者の腎機能障害の進行（eGFRの低下、血清クレアチニン値やBUNの上昇）を抑制し、透析移行を遅延させることができる（非特許文献３）。また、尿毒素の低減によって血管内皮機能の改善や石灰化の抑制が期待され（非特許文献４）、さらにC.E.R.A.（Continuous EPO Receptor Activator）の反応性を高めることによって貧血の治療または防止に貢献できることが期待されている（非特許文献５）。【０００４】
本邦では、球形吸着炭のカプセル剤と細粒剤および球形吸着炭製剤の一種である商品名「クレメジン（登録商標）カプセル200ｍｇ」及び「クレメジン（登録商標）細粒分包2ｇ」が販売されている。また、クレメジンのボリュームを少なくするために錠剤形の製剤にすることも試みられているが（特許文献１）、未だ実用化には到っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１２１２０２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Vassilis Liakopoulos他、International Urology and Nephrology 2004;36:437-443
【非特許文献２】小出桂三他、臨床評価  1987；15（3）：527-564
【非特許文献３】秋澤忠男他、腎と透析  1998；45（3）：373-388
【非特許文献４】Ayinuer Adijiang他、Nephrol Dial Transplant 2008;23:1892-1901
【非特許文献５】I-Wen Wu他、Nephrol Dial Transplant 2014;29(9):1719-1727
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
球形吸着炭は尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延を目的に処方されるが、患者の服薬アドヒアランス上、大きな制約が存在する。第一点として、患者が服用している他剤（併用薬）の種類によっては、球形吸着炭が他剤を体内に吸収される前の段階で吸着してしまうおそれがあるため、球形吸着炭の用法に制限がかかっており、その結果、患者のコンプライアンスを低下させることである。球形吸着炭は、他剤と同時に服用することは避け、他剤の服用後30分から１時間以上あけて服用するよう注意喚起されている。（日本で販売されている球形吸着炭の添付文書においては、使用上の注意として、「他剤を併用する場合、本剤は吸着剤であることを考慮し、本剤との同時服用は避けること」と明記されている。）。第二点として、既存の球形吸着炭は用量が多く（日本では１回２ｇ。１日３回であることから１日あたり６ｇ）、患者にとって服薬に困難を伴うことである。球形吸着炭製剤の一種のクレメジン（登録商標）（以下、ＡＳＴ−１２０と称することがある）の用法用量も、通常、1日６ｇを３回に分割して経口投与するというものであり、カプセル剤であれば１回に１０カプセルを服用しなければならず、細粒剤２ｇの体積も少なくない。またカプセル剤中には球形吸着炭以外のデッドボリュームがあることが知られており、用量の多さと併せてカプセル自体のボリュームを大きくしなければならない。さらにカプセルであっても細粒剤であっても１回量を服用するために大量の水が必要であり、水分摂取量を制限されている慢性腎不全患者の負担となっている。【０００８】
したがって、本発明は、従来の球形吸着炭における患者の服薬上の制約が緩和された、他剤との同時服用が可能であり、かつ、用量が低減され薬効の向上した、新規な製剤を提供することを目的とする。【０００９】
本発明者らは、従来の球形吸着炭の経口投与後の吸着性能に着目し、消化管内を移動することによる吸着性能の変化の有無を検討した。その結果、球形吸着炭は、腸ルーメン液にさらされると尿毒素またはその前駆体の吸着能が低下すること、そして、経口投与された場合、尿毒素またはその前駆体を吸着するターゲットである腸内細菌が存在する盲腸・大腸に到達する前の段階、つまり十二指腸・小腸の段階で球形吸着炭の吸着性能が低下してしまっていることを見出した。そこで、経口投与後、盲腸・大腸においても吸着性能を維持するための多孔質材料の物理的修飾について鋭意研究を行なった結果、特定の製剤ならびに修飾法により盲腸・大腸においても吸着性能を維持でき、かつ他剤との同時服薬時に他剤の血漿中濃度に影響しない製剤が作製できることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、カプセル製剤からの多孔質材料の放出および／または多孔質材料の毒性物質吸着面の被覆状態を消化管内で制御することにより、併用薬の同時服薬が可能であり、従来の多孔質材料よりも高い毒性物質吸着能を有する、慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護に有効な多孔質材料の大腸または小腸下部へのデリバリー製剤を提供する。【００１１】
具体的には、本発明は以下のものを提供する。
（１）多孔質材料を含む経口投与用製剤であって、多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤。
（２）多孔質材料を含む経口投与製剤であって、当該製剤の吸着試験における被吸着物質の吸着量が、当該手段が施されていない多孔質材料の吸着量に対して、pH5以下の環境下で20％未満であり、pH7以上の環境下で60％以上である製剤。（好ましくは（１）の製剤）
（３）多孔質材料を含む経口投与製剤であって、被吸着物質としてメチレンブルーを用いた吸着試験において、メチレンブルー濃度40mg/Lの試験液500mLを用いて製剤（製剤が、顆粒剤の場合、多孔質材料として50mg相当量、錠剤の場合１錠、カプセル剤の場合１カプセル分）を溶出試験器に入れて試験した場合、pH1.2の試験液で2時間後の吸着量が、多孔質材料1ｇ当たり50mg未満であり、かつpH7.5の試験液で6時間後の吸着量が多孔質材料1ｇ当たり80mg以上である製剤。（好ましくは（１）または（２）の製剤。）
（４）多孔質材料を含む経口投与製剤であって、被吸着物質としてメチレンブルーを用いた吸着試験において、メチレンブルー濃度40mg/Lの試験液500mLを用いて製剤を溶出試験器に入れて試験した場合、pH1.2の試験液で2時間後の吸着量が、多孔質材料1ｇ当たり30mg未満であり、かつpH7.5の試験液で6時間後の吸着量が多孔質材料1ｇ当たり100mg以上である製剤。（好ましくは（１）または（２）の製剤。）
（５）多孔質材料を含む経口投与製剤であって、下記ａ）〜ｃ）から選ばれるものである製剤。
ａ）腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤、カプセル剤または錠剤
ｂ）多孔質材料が腸溶性カプセルに封入されたカプセル剤
ｃ）多孔質材料の圧縮成形物が腸溶性ポリマーでコーティングされた錠剤。（好ましくは（１）から（４）のいずれかに記載の製剤）。【００１２】
（６）多孔質材料が有害物質の経口吸着薬である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の製剤。
（７）多孔質材料が球形吸着炭である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の製剤。
（８）多孔質材料が、当該手段を施す前において、その平均粒子径X50がレーザー回折法で測定するとき100〜500μｍであり、比表面積がＢＥＴ多点法で測定するとき800ｍ2/ｇ以上であるものである（１）〜（７）のいずれか１項に記載の製剤。
（９）多孔質材料が、当該手段を施す前において、その平均粒子径X50がレーザー回折法で測定するとき200〜400μｍであり、比表面積がＢＥＴ多点法で測定するとき1000〜1700ｍ2/ｇであるものである（１）〜（８）のいずれか１項に記載の製剤。
（１０）腸溶性ポリマーまたは腸溶性カプセルが、pH5〜8で溶解するものである（１）〜（９）のいずれか１項に記載の製剤。【００１３】
（１１）腸溶性ポリマーまたは腸溶性カプセルが、pH5〜7で溶解するものである（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の製剤。
（１２）腸溶性ポリマーがアクリル系ポリマーまたはセルロース系ポリマーである請求項（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の製剤。
（１３）腸溶性ポリマーが、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸とメチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、及びポリビニルブチレートフタレートからなる群から選ばれる１種以上である（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の製剤。
（１４）腸溶性ポリマーが、１）メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、２）メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、３）メタクリル酸とメチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、及び４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれる１種以上である（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の製剤。
（１５）腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる１種以上である（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の製剤。【００１４】
（１６）大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、ａ）腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤、カプセル剤または錠剤である（１）〜（１５）のいずれか１項に記載の製剤。
（１７）腸溶性ポリマーが多孔質材料に対して１０〜１００重量％コーティングされている（１６）に記載の製剤。
（１８）腸溶性ポリマーが多孔質材料に対して１０〜６０重量％コーティングされている（１６）に記載の製剤。
（１９）腸溶性ポリマーが多孔質材料に対して３０〜６０重量％コーティングされている（１６）に記載の製剤。
（２０）大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤またはカプセル剤であって、
多孔質材料が球形吸着炭であり、
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれる１種以上であり、
腸溶性ポリマーのコーティング量が多孔質材料に対して１０〜６０重量％である、
（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の製剤。【００１５】
（２１）大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤が、腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤またはカプセル剤であって、
多孔質材料が球形吸着炭であり、
腸溶性ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種以上であり、
腸溶性ポリマーのコーティング量が多孔質材料に対して１０〜６０重量％である、
（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の製剤。
（２２）慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護のための（１）〜（２１）のいずれか１項に記載の製剤。
（２３）他の薬剤と同時に服用するための（１）〜（２２）のいずれか１項に記載の製剤。
（２４）他の薬剤と同時に服用するとき、当該他の薬剤の血中濃度に影響を与えない（１）〜（２３）のいずれか１項に記載の薬剤。
（２５）更に他の薬剤が配合されている（１）〜（２４）のいずれか１項に記載の製剤。【００１６】
（２６）他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬および抗菌薬から選ばれる１種以上である（２３）〜（２５）のいずれか１項に記載の製剤。
（２７）他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬および抗血小板薬・抗凝固薬から選ばれる１種以上である（２３）〜（２５）のいずれか１項に記載の製剤。
（２８）（１）〜（２７）の経口投与用製剤の製造方法であって、以下の工程のいずれかを含む方法。
ａ）腸溶性ポリマーにより多孔質材料をコーティングする工程、
ｂ）腸溶性カプセルに多孔質材料を封入する工程
ｃ）腸溶性ポリマーにより多孔質材料の圧縮成形物をコーティングする工程。【００１７】
また、本発明は以下のものを提供する。
（１）多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段を施した経口投与用製剤。
（２）大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段が、腸溶性ポリマーにより多孔質材料をコーティングすることである（１）に記載の製剤。
（３）大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段が、腸溶性カプセルに、腸溶性ポリマーによりコーティングされていてもよい多孔質材料を封入することである（１）に記載の製剤。
（４）腸溶性ポリマーがセルロース系、ビニル系またはアクリル系のポリマーである（２）または（３）に記載の製剤。
（５）腸溶性ポリマーがアクリル系ポリマーである（２）または（３）に記載の製剤。【００１８】
（６）腸溶性ポリマーがアクリル系ポリマーであって、該アクリル系ポリマーが多孔質材料に対して１０〜６０重量％コーティングされている（２）または（３）に記載の製剤。
（７）腸溶性ポリマーがアクリル系ポリマーであって、該アクリル系ポリマーが多孔質材料に対して２０〜４０重量％コーティングされている（２）または（３）に記載の製剤。
（８）アクリル系ポリマーが、メタクリル酸およびエチルアクリレートとのコポリマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートとのコポリマー、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートとのコポリマーから選ばれる１種以上である（５）乃至（７）のいずれか一つに記載の製剤。
（９）アクリル系ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上である（５）乃至（７）のいずれか一つに記載の製剤。
（１０）多孔質材料が球形吸着炭である（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の製剤。【００１９】
（１１）多孔質材料がクレメジン原体（石油系炭化水素由来の球形微粒多孔質炭素を高温にして酸化及び還元処理して得た球形吸着炭）である（１）乃至（９）のいずれか一つに記載の製剤。
（１２）慢性腎不全患者における尿毒症症状の改善または透析導入の遅延のための（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の製剤。
（１３）他の薬剤と同時に服用するための（１）乃至（１２）のいずれか一つに記載の製剤。
（１４）更に他の薬剤が配合されている請求項（１）乃至（１３）のいずれか一つに記載の製剤。
（１５）他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬および抗菌薬から選ばれる１種以上である（１３）または（１４）に記載の製剤。【００２０】
（１６）他の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬および利尿薬から選ばれる１種以上である（１３）または（１４）に記載の製剤。
（１７）多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段を施した経口投与用製剤の製造方法であって、腸溶性ポリマーにより多孔質材料をコーティングする工程を含む方法。
（１８）多孔質材料に大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段を施した経口投与用製剤の製造方法であって、腸溶性カプセルに、腸溶性ポリマーによりコーティングされていてもよい多孔質材料を封入する工程を含む方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の多孔質材料の経口投与用製剤は、他剤との同時服薬性および服薬コンプライアンスに優れ、慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護等に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
図１は、実施例４の、本発明の顆粒剤（製剤例8〜11および4〜７）の吸着性能評価試験（pH5.6条件）の結果を示すグラフである。「Kremezin」は被覆されていないＡＳＴ−１２０、「Ｓ＋Ｌ」は実施例３の顆粒剤（製剤例8〜11、腸溶性ポリマーとしてオイドラギットＳ１００とオイドラギットＬ１００（混合比１：１）を用いたもの）、「Ｓ」は実施例３の顆粒剤（製剤例4〜7、腸溶性ポリマーとしてオイドラギットＳ１００を用いたもの）、％はそれぞれ、顆粒剤中、ＡＳＴ−１２０に対する腸溶性ポリマー固形分の重量割合を示す。【００２３】
図２は、実施例４の、本発明の顆粒剤（製剤例8〜11および4〜７）の吸着性能評価試験（pH7.8条件）の結果を示すグラフである。「Kremezin」「Ｓ＋Ｌ」「Ｓ」および「％」が示すものは上記図１のそれと同じである。【００２４】
図３は、実施例４の、本発明の顆粒剤（製剤例12〜14）の吸着性能評価試験（pH5.8条件）の結果を示すグラフである。【００２５】
図４は、実施例４の、本発明の顆粒剤（製剤例12〜14）の吸着性能評価試験（pH7.7条件）の結果を示すグラフである。【００２６】
図５は、実施例５の、本発明のカプセル剤のin vivo評価試験の結果（エナラプリルと同時投与したときのエナラプリラト（エナラプリルの活性代謝物）の血中濃度推移）を示すグラフである。シンボル黒丸は実施例２で製造したエナラプリル配合カプセル剤（製剤例２）を投与した群、シンボル黒三角は対照群（球形吸着炭を腸溶性ポリマーで被覆されていない５号カプセルに充填したものを用いるほかは実施例２と同様に製造したエナラプリル配合カプセル剤を投与した群）、シンボル白丸はエナラプリル単独投与群（エナラプリルのみを０号カプセル１個に充填したもの）の値をそれぞれ示す。【００２７】
図６は、実施例６の、本発明のカプセル剤のin vivo評価試験の結果（ロサルタンと同時投与したときのロサルタンの血中濃度推移）を示すグラフである。シンボル黒丸は実施例２で製造したロサルタン配合カプセル剤（製剤例３）を投与した群、シンボル黒三角は対照群（球形吸着炭を腸溶性ポリマーで被覆されていない５号カプセルに充填したものを用いるほかは実施例２と同様に製造したロサルタン配合カプセル剤投与群）、シンボル白丸はロサルタン単独投与群（ロサルタンのみを０号カプセル１個に充填したもの）の値をそれぞれ示す。【００２８】
図７は、実施例７の、本発明の顆粒剤（製剤例7）のin vivo評価試験の結果（血漿中の尿毒素の低下作用）を示すグラフである。シンボル黒三角は、実施例３の顆粒剤（製剤例7：腸溶性ポリマーとしてオイドラギットＳ１００を対ＡＳＴ−１２０比４０重量％コーティングした製剤）を投与した群、シンボル黒丸はコーティングされていないＡＳＴ−１２０を投与した群、シンボル白丸は、溶媒投与群の値を示す。【００２９】
図８は、実施例８の、本発明の顆粒剤（製剤例12）のin vivo評価試験の結果（血漿中の尿毒素濃度の低下作用）を示すグラフである。【００３０】
図９は、実施例９の、本発明の顆粒剤（製剤例12）をカプセル充填してイヌに投与したin vivo評価試験の結果（血漿中の尿毒素濃度の低下作用；Δplasma  ＩＳ，mg/dL）を示すグラフである。【００３１】
図10は、実施例９の、本発明の顆粒剤（製剤例12）をカプセル充填してイヌに投与したin vivo評価試験の結果（血漿中の尿毒素濃度の低下作用；Δplasma  ＩＳ  ＡＵＣ（０〜８ｈ），  ｍｇ・ｈ/ｄL）を示すグラフである。【００３２】
図11は、実施例11の、本発明の顆粒剤（製剤例７）のin vivo評価試験における、投与１時間後の小腸内の顆粒剤の状態を撮影した写真である。【００３３】
図12は、実施例11の、本発明の顆粒剤（製剤例７）のin vivo評価試験における、投与４時間後の大腸内の顆粒剤の状態を撮影した写真である。【００３４】
図13は、実施例12の、本発明の顆粒剤（製剤例12）をワルファリンと共にカプセル充填して投与した場合のin vivo評価試験の結果（血中ワルファリン濃度への影響）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明において、「多孔質材料」とは、固体の構造内部に小さな細孔を持つ機能性物質のことを指す。大腸または小腸下部ではじめて表面を露出させる手段を施される前の多孔質材料は、比表面積（ＢＥＴ多点法）が800以上（好ましくは1000〜1700）（ｍ２／ｇ）であり、平均粒子径（レーザー回折法）X50が100〜500（好ましくは200〜400）（μｍ）のものである。さらに好ましくは、比表面積（ＢＥＴ多点法）が１２００〜１６００（ｍ２／ｇ）、平均粒子径（レーザー回折法）X50が３００〜３８０（μｍ）のものである。比表面積（ＢＥＴ多点法）及び平均粒子径（レーザー回折法）の測定は、第１７改正日本薬局方に従って行うことができる。
【００３６】
本発明で用いることのできる多孔質材料には、例えば活性炭（球形吸着炭を含む）やゼオライトなどが含まれる。一般的に、多孔質材料は機能性物質であり、例えば沸石類と呼ばれるゼオライトは脱臭、吸湿、吸水、水質浄化に応用されており、石油化学分野においては触媒や分離材料として用いられている。また活性炭は環境分野において水の浄化や脱臭に用いられている。ゼオライトや活性炭のほかに近年では新規の多孔質材料として、PCP（Porous coordination polymer）／MOF（Metal-organic framework）が分子やイオンの選択的貯蔵や徐放等への応用面で期待されている。本発明においては、多孔質材料の機能とは、特に、医薬品としての有効性を保証できる経口吸着薬として、目的とする被吸着物質（尿毒素、高リン血症の場合はリン、高カリウム血症の場合はカリウムなど）の吸着能を生理的条件下で発揮できることを意味する。例えば、公知文献（宮崎ら、医療薬学  ２００８；３４、１０７７−１０８５）等で示されている、消化管液の性質を有する媒体中にて、医薬品として投与し得る数 g/Lあるいはそれ以下の添加量にて、数ｇ／Ｌの濃度で存在する尿毒素を有意に吸着できる性質の多孔質材料に対して、本発明を適用することができる。
【００３７】
本発明に使用する多孔質材料は、市販または公知の、あるいは公知の製造方法によって製造されたものを使用することができる。例えば、多孔質材料の一例としての活性炭は特許第３５８５０４３号に示されるように、球状フェノール樹脂を所定の条件で熱処理することによって炭化および賦活化し、所定の方法で洗浄、再加熱し、適宜篩い分けすることにより製造することができる。また、本発明に使用する多孔質材料の理化学的性質は、主に、比表面積、細孔容積、充填密度によって規定することができる。例えば、特許第３５８５０４３号には、比表面積：８００−２０００ｍ２／ｇ、細孔容積：０．２−１．０ｍＬ／ｇ、充填密度：０．５−０．７５ｇ／ｍＬ、細孔直径：１．７−２．０ｎｍ、最大粒子径：４２５μｍ以下、平均粒子径：３５０μｍ以下といった特性値が示され、特許５１２４０９４号には、比表面積：１１５０−１５００ｍ２／ｇ、細孔容積：０．２−１．０ｍＬ／ｇ、充填密度：０．５−０．７ｇ／ｍＬ、最大粒子径：４２５μｍ以下、平均粒子径：３５０μｍ以下（特許第５１２４０９４号）といった特性値が示されている。その他の本発明に用いられる多孔質材料としては、日本薬局方に掲載されている薬用炭、非晶質シリカを含むもみ殻炭あるいは稲わら炭（特開２０１４−１８１１４４）、有機多孔体（特開２０１４−７７１３８）、ＰＣＰ／ＭＯＦ（Hirayasu  Furukawa他、Science  2010；329：424-428、Alexandra  M.  Z.  Slawin他、Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2010；49：8630-8634）をあげることができる。また、高リン血症や高カリウム血症の治療薬に用いる網状・多孔質性のポリマー、樹脂なども用いることができる。
【００３８】
本発明において、「球形吸着炭」とは、材質が主に炭素から成る球形微粒子状の多孔質材料である。日本では、球形吸着炭のカプセル剤と細粒剤が販売されており、また、ＡＳＴ−１２０（日本での製品名「クレメジン（登録商標）」）も石油系ピッチを原料とし、高純度の多孔質炭素からなる球形微粒子の吸着炭である。
【００３９】
本発明において「大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる」とは、内服前は腸溶性ポリマーや腸溶性カプセルによって表面が覆われていたものが、投与後、ターゲット部位である大腸または小腸下部に到達するより前は表面が実質的に覆われており、ターゲット部位に到達した時点で解除されることをいう。胃内のｐＨは日中１〜５で変動し、十二指腸を含む小腸上部ではｐＨは５〜６で変動することが知られている。従って、「ターゲット部位である大腸または小腸下部に到達するより前は表面が実質的に覆われている」とは、酸性から弱酸性の環境では尿毒素やその前駆体、あるいは併用他剤の吸着性能が当該手段が施されていない多孔質材料に比して４０％未満、好ましくは２０％未満に抑制されていることをいい、「ターゲット部位に到達した時点で解除される」とは、中性環境で多孔質材料の吸着性能が回復（再活性化）することをいう。多孔質材料（吸着炭）を腸溶性ポリマーでコーティングした場合、白色の腸溶性ポリマーによって覆われた吸着炭（黒色）は外見上白色を呈する。これをラットに経口投与した後、経時的に安楽死させて消化管内腔に存在する吸着炭が黒色に戻ったかどうかを肉眼で観察することによって露出されたかどうかを確認できる（後述実施例１１参照）。また酸性から弱酸性の環境と中性の環境で尿毒素やその前駆体あるいは想定併用他剤に対する吸着試験を行い、それらの吸着量を測定し、腸溶性ポリマーや腸溶性カプセルによって覆われていない多孔質材料の吸着量の値と比較することで、これら物質の吸着量が抑制されているかどうか、回復（再活性化）するかどうかを確認できる（後述実施例４、実施例１３参照）。
【００４０】
好ましくは本発明の製剤は「当該製剤の吸着試験における被吸着物質の吸着量が、当該手段が施されていない多孔質材料の吸着量に対して、pH5以下の環境下で40％未満、好ましくは20％未満であり、pH7以上の環境下で50％以上、好ましくは60％以上である製剤」である。ここで、被吸着物質としては、インドキシル硫酸、インドール、メチレンブルーなどが用いられる。吸着試験は以下のメチレンブルーを用いた吸着試験法または後述の実施例４もしくは１３の方法で行うことができる。
【００４１】
また、好ましくは本発明の製剤は、「被吸着物質としてメチレンブルーを用いた吸着試験において、メチレンブルー濃度40mg/Lの試験液500mLを用いて製剤（製剤が顆粒剤の場合、多孔質材料として50mg相当量、錠剤の場合１錠、カプセル剤の場合１カプセル分）を溶出試験器に入れて試験した場合、pH1.2の試験液で2時間後の吸着量が、多孔質材料1ｇ当たり50mg未満（好ましくは30mg未満）であり、かつpH7.5の試験液で6時間後の吸着量が80mg以上（好ましくは100mg以上）である製剤」である。この吸着試験は以下の方法で行う。
（吸着試験法）
サンプル（腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤であれば、多孔質材料の重量換算で50mg相当の量、錠剤であれば１錠、カプセル自体が腸溶性のものであれば１カプセル、カプセルは腸溶性ではない通常のもので内容物に腸溶性ポリマーでコーティングされているようであれば内容物を取り出し１カプセル分）を用いて評価する。
【００４２】
試験液はpH1.2（例えば日局溶出試験第１液JP1）もしくはpH7.5（例えばMcIlvaine緩衝液）を用いる。また、試験液には被吸着物質であるメチレンブルー濃度が40mg/Lとなるよう調整する。溶出試験器を用い、パドル法200rpm、試験液500mL、UV測定波長246nmにてメチレンブルー吸光度を測定する（試験時間はpH1.2は2時間、pH7.5は6時間）。JIS活性炭試験を参考とし、球形吸着炭1gに対するメチレンブルーの吸着量を算出する。（本発明の製剤について試験した例を実施例13に示す）。
【００４３】
本発明の製剤は、ターゲット部位（大腸または小腸下部）に到達するまでは消化管内の環境から多孔質材料が遮断されているために本来の吸着性能が低下せずに維持され、ターゲット部位において多孔質材料の吸着性能を発揮する機能を有するものである。
【００４４】
本発明に用いられる「大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段」または「大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段」としては、小腸下部から大腸にかけて消化管部位特異的に溶解する腸溶性基剤を用いた腸溶放出型製剤、時限放出型製剤、徐放性製剤、あるいはキトサン等腸内細菌溶解性ポリマーを用いた大腸放出製剤等があり、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の剤形が考えられる。その中でも特に腸溶放出型製剤、時限放出型製剤、キトサン等を用いた腸内細菌溶解性ポリマーを用いた大腸放出製剤は、用いるポリマーの性質や量によって大腸または小腸下部特異的な薬物送達が可能な技術である。
【００４５】
本発明に用いられる「大腸または小腸下部ではじめて露出させる手段」の特に好ましい態様として、１）腸溶性ポリマーにより多孔質材料をコーティングすること、および、２）腸溶性カプセルに、腸溶性ポリマーによりコーティングされていてもよい多孔質材料を封入することが挙げられる。
【００４６】
本発明の「大腸または小腸下部ではじめて多孔質材料の表面を露出させる手段が施されている製剤」の態様としては、
ａ）腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤、カプセル剤または錠剤；
ｂ）多孔質材料が腸溶性カプセルに封入されたカプセル剤；および
ｃ）多孔質材料の圧縮成形物が腸溶性ポリマーでコーティングされた錠剤
が挙げられる。
【００４７】
本発明の「顆粒剤」には、日局に規定される顆粒剤、細粒剤または散剤が含まれる。
【００４８】
本発明で用いられる腸溶性ポリマーまたは腸溶性カプセルは、pH５〜８、好ましくはpH５〜７で溶解するものが好ましい。
【００４９】
本発明で用いられる「腸溶性ポリマー」は、特に限定されないが、例えば、アクリル系、セルロース系、およびビニル系のポリマーがある。
【００５０】
アクリル系ポリマーとしては、１）メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、２）メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、または３）メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマーが挙げられる。上記１）メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマーは、メタクリル酸コポリマーLDとして日本薬局方に掲載されており、製品名オイドラギットL30D-55としてエボニックデグサジャパンから販売されている。上記２）メタクリル酸およびメチルメタクリレートとのコポリマーは、代表的な腸溶性ポリマーとして、「医薬品添加物規格」に記載されている。そのメタクリル酸含有量が２７．６％〜３０．７％のもの（以下、メタクリル酸コポリマーＳともいう）、および同４６．０〜５０．６％のもの（以下、メタクリル酸コポリマーＬともいう。）が本発明の腸溶性ポリマーとして特に好ましい。メタクリル酸コポリマーLおよびメタクリル酸コポリマーSは、製品名：オイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーL）及びオイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーS）としてエボニックデグサジャパンから販売されている。また、上記３）メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマーは、製品名：オイドラギットFS30Dとしてエボニックデグサジャパンから販売されている。
【００５１】
セルロース系ポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ヒプメロースフタレートともいう。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ヒプメロースアセテートサクシネートまたはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルともいう。）、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート等が例示され、中でも、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが好ましい。ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、製品名Shin-Etsu AQOAT（登録商標）として、HPMC-AS-HGなどpH溶解性の異なるいくつかの規格のものが信越化学より販売されている。
【００５２】
ビニル系ポリマーではポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレートが挙げられる。
【００５３】
腸溶性ポリマーの特に好ましい具体例としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。
【００５４】
腸溶性ポリマーは、二種以上を任意の割合で組み合わせて用いることもできる。特に、ポリマーがｐH5〜8、好ましくはpH5〜7で溶解するよう組み合わせることが好ましい。特に好ましくは、メタクリル酸コポリマーLとメタクリル酸コポリマーSの組み合わせであり、メタクリル酸コポリマーLに対してメタクリル酸コポリマーSを重量比で0.3〜5倍量、好ましくは1〜3倍量用いることが好ましい。
【００５５】
腸溶性ポリマーは、必要に応じて滑沢剤、可塑剤、および顔料等を含有させて、コーティングに用いる。添加する滑沢剤としてはタルクなどが挙げられ、可塑剤としてはトリエチルシトレートなどが挙げられる。
【００５６】
多孔質材料を腸溶性ポリマーでコーティングする手法としては、汎用されている微粒子コーティングの手法を用いることができる。微粒子コーティングに用いる機器として例えば複合型流動層造粒コーティング機、ワースター流動層造粒コーティング機、転動流動層造粒コーティング機、流動層造粒コーティング機を使用することができる。
【００５７】
錠剤等のコーティングは汎用のフィルムコーティング装置等によって、腸溶性ポリマーでコーティングすることによって行うことができる。
【００５８】
本発明において「腸溶性カプセル」とは、小腸下部または大腸で溶けるカプセルのことをいう。腸溶性カプセルは、通常のゼラチンカプセルもしくはＨＰＭＣカプセルに、パン回転型コーティング機、流動層造粒コーティング機等を用いる汎用のコーティングの手法で腸溶性ポリマーをコーティングして製造することができる。腸溶性カプセルとして市販されているものを使ってもよい。
【００５９】
以下、本発明の実施態様を製造法とともに説明する。
本製剤の第1の態様は、腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤である。
第２の態様は、通常のカプセルに第1態様の顆粒剤を封入したカプセル剤である。
第３の態様は、腸溶性カプセルに被覆されていない多孔質材料を封入したカプセル剤である。
第４の態様は、腸溶性カプセルに、第１態様の顆粒剤を封入したカプセル剤である。
第５の態様は、第1態様の顆粒剤を圧縮成形した錠剤である。
第６の態様は、多孔質材料の圧縮成形物が腸溶性ポリマーでコーティングされた錠剤である。
第７の態様は、上記第２〜４の態様に併用薬を配合したカプセル剤である。
【００６０】
本発明の製剤は、以下の方法で製造することができる。
（製法Ａ）
本発明の第１の態様である「腸溶性ポリマーによりコーティングされた多孔質材料を含む顆粒剤」は、例えば以下の方法で製することができる。
【００６１】
コーティングには、流動層タイプのコーティング装置（Ｐｏｗｒｅｘ  ＦＤ−ＭＰ−０１等）を用いることができる。用いる多孔質材料は、前述の通りであり、例えば球形吸着炭（ＡＳＴ−１２０など）を用いることができる。用いる腸溶性ポリマーおよびその好適な例は前述の通りである。腸溶性ポリマーには、可塑剤としてトリエチルシトレート、滑沢剤としてタルクを添加することが好ましい。腸溶性ポリマー、可塑剤、滑沢剤をエタノールなどに混合してコーティング溶液を調製する。調製されたコーティング溶液を、上述の流動層コーティング装置を用いて多孔質材料にコーティングし、顆粒剤を得ることができる。
【００６２】
腸溶性ポリマーのコーティング量は、腸溶性ポリマーの性質により、多孔質材料の表面が大腸または小腸下部ではじめて露出するという機能を果たすように適宜設計すればよい。多孔質材料の表面が大腸または小腸下部ではじめて露出するという機能を果たすかどうかは、前述の吸着試験、後述の実施例4、11または13と同様の試験によって確認することができる。好ましいコーティング量の範囲としては、多孔質材料（例えばＡＳＴ−１２０）に対して腸溶性ポリマーが、ポリマー固形分として１０〜１００％重量％の含有量であることが好ましく、更に好ましくは１０〜６０重量％であり、最も好ましくは３０〜６０重量％である。
（製法Ｂ）
第２の態様であるカプセル剤は、製法Ａを用いて製造される顆粒剤を、定法にしたがって、ゼラチンカプセル、セルロース誘導体やでんぷんなどを使用した通常のカプセルに、必要に応じて添加剤などと共に封入することで製することができる。カプセルには第２の薬剤を封入して配合剤とすることもできる。
（製法Ｃ）
第３の態様である「腸溶性カプセルに被覆されていない多孔質材料を封入したカプセル剤」は、例えば以下の方法で製することができる。
【００６３】
腸溶性でないゼラチンカプセルもしくはセルロース誘導体やでんぷんなどを使用した通常のカプセルに、上述の腸溶性ポリマーを、流動層タイプのコーティング装置（Ｐｏｗｒｅｘ  ＦＤ−ＭＰ−０１等）またはパン回転型コーティング装置（Ｆｒｅｕｎｄ  ＨＣ−Ｌａｂ等）を用いてコーティングする。コーティング量は、腸溶性ポリマーの性質により、多孔質材料の表面が大腸または小腸下部ではじめて露出されるという機能を果たすように適宜設計すればよい。腸溶性ポリマーによるコーティングの前にポリマーのコーティング適性の向上やカプセルのキャップとボディの間に存在するクリアランスを軽減させるなどの目的でサブコーティングを施すこともできる。
【００６４】
また腸溶性カプセルとして市販されているものも、多孔質材料の表面が大腸または小腸下部ではじめて露出されるという機能を果たすものであれば用いることができる。
【００６５】
腸溶性カプセルが、多孔質材料の表面が大腸または小腸下部ではじめて露出されるという機能を果たすものであることは、例えば前述の吸着試験、後述の実施例4、11または13と同様の試験）によって確かめることが出来る。
【００６６】
この方法で製造された小型のカプセル剤を更に他の薬剤とともにゼラチンカプセルやセルロース誘導体やでんぷんなどを使用したなどの通常のカプセル剤に封入して配合カプセル剤とすることもできる。
（製法Ｄ）
第４の態様である「腸溶性カプセルに、第１態様の顆粒剤を封入したカプセル剤」を製造する場合は、製法Ａと製法Ｃを組み合わせて製造すればよい。多孔質材料のコーティング量は、カプセルの性質に合せて調節する。
また、更に他の薬剤を封入して、配合カプセル剤とすることもできる。
（製法Ｅ）
第５の態様である、第1態様の顆粒剤を圧縮成形した錠剤は、製法Ａにより得られた顆粒に適宜、常用の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を配合して圧縮成形することで得ることができる。
（製法Ｆ）
第６の態様である、多孔質材料の圧縮成形物が腸溶性ポリマーでコーティングされた錠剤は、多孔質材料を適宜、常用の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を配合して圧縮成形した後、汎用の錠剤のコーティング装置を用いて腸溶性ポリマーでコーティングすることによって得ることができる。腸溶性ポリマーによるコーティングの前にポリマーのコーティング適性の向上などの目的でサブコーティングを施すこともできる。
【００６７】
本発明の製剤は、従来の球形吸着炭よりも少量で尿毒素を吸着する作用を持つので、腎疾患、特に、慢性腎不全患者において血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護のために有用である。慢性腎不全患者の尿毒症症状としては、易疲労性・倦怠感（Fatigue）、食欲不振（Anorexia），不眠症（Insomnia）、かゆみ・掻痒感（Pruritus），嘔気・悪心（Nausea）等が挙げられる。また、尿毒素の中には盲腸・大腸内の腸内細菌が産生するインドールを起源とするインドキシル硫酸など、腎機能の悪化を積極的に引き起こすものが知られている。本発明の製剤は、これらを消化管の管腔内で吸着し体内への吸収量を低減することによって、慢性腎不全患者の腎機能を保護し、腎機能障害の進行（eGFRの低下、血清クレアチニン値やBUNの上昇）を抑制し、透析移行を遅延させることができる。また、血中尿毒素の低減によって血管内皮機能の改善や石灰化の抑制が期待され、さらにC.E.R.A.（Continuous EPO Receptor Activator）の反応性を高めることによって貧血の治療または防止に貢献できることが期待される。
【００６８】
本発明の製剤の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、通常、1日1〜数回、成人一人一回当たり、多孔質材料換算量で３００〜２０００ｍｇ、好ましくは３００〜１０００ｍｇ、であり、１日量として９００〜６０００ｍｇ、好ましくは９００〜３０００ｍｇである。
【００６９】
本発明の製剤は他の薬剤と併用する場合に同時に投与することが可能である。用いることのできる併用薬としては、例えば、慢性腎臓病患者の薬物療法に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬等の循環器系作用薬をはじめ、合併している疾患や原疾患をもとに処方される高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬、抗菌薬からＯＴＣ医薬品まで多くの内服薬が該当する。
【００７０】
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」とは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン等が該当する。
【００７１】
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」とは、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、テモカプリル、キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン等が該当する。
【００７２】
「カルシウム拮抗薬」とは、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、シルニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、ジルチアゼム等が該当する。
【００７３】
「利尿薬」とは、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクラン、インダバミド、トリパミド、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン等が該当する。
【００７４】
「抗血小板薬・抗凝固薬」とは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ジピリダモール、サルポグレラート、ベラプロスト、リマプロストアルファデクス、ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン等が該当する。
【００７５】
また、本発明の製剤は上述の併用対象の治療薬との配合剤とすることもできる。たとえば、腸溶性ポリマーでコーティングした多孔質材料と併用薬とを１つのカプセルに封入することにより、配合剤を製造することができる。多孔質材料を腸溶性カプセルに封入し、さらに併用薬を加えて１つのカプセルに封入することでも製造できる。併用薬の配合割合は任意に設定でき、通常、多孔質材料と併用対象の治療薬の配合比はそれぞれ重量比で通常１：０．０００１〜２０の範囲であり、特に好ましくは１：０．０００５〜１０の範囲である。
【００７６】
次に、参考例及び実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７７】
以下の参考例及び実施例においては、多孔質材料として、球形吸着炭の一種である下記のものを用いた。
１）クレメジン細粒（以下、AST-120細粒、AST-120、KremezinあるいはKreと称する場合がある）
２）球形吸着炭細粒「マイラン」（以下、球形吸着炭「マイラン」、Merchmezinと称する場合がある）
３）球形吸着炭細粒「日医工」（以下、球形吸着炭「日医工」、Kyucalと称する場合がある）
【実施例】
【００７８】
（参考例１）Intestinal  Lavage  Fluid（腸ルーメン液）が球形吸着炭の吸着性能に及ぼす影響
９週齢の雄性Ｃｒｌｊ：ＺＵＣ−Ｌｅｐｒ［ｆａ］ラットを二酸化炭素で安楽死させた後、胃の幽門下（十二指腸）から６０ｃｍの消化管（盲腸まで残り約３０ｃｍ）を採取した。採取消化管に対して正中線に沿ってメスを入れて、氷上の５０ｍＬ容ポリプロピレン製チューブに移した後、１０ｍＬの生理食塩水を加えた。容器を密封し、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、上清をIntestinal  Lavage  Fluidとした。【００７９】
次に球形吸着炭の一種であるＡＳＴ−１２０（細粒）を１５３ｍｇ秤量して、Intestinal  Lavage  Fluidまたは生理食塩水１２０ｍＬに懸濁し、３７℃、オーバーナイト、７４ｒｐｍで往復攪拌した後、湿重量で約５、１０、２０、３０、４０、６０、８０、１００ｍｇを秤量して吸着性能評価を実施した。吸着性能評価は尿毒素であるIndoxyl  Sulfateの前駆体であるIndoleを０．１ｇ／Ｌの濃度で５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）に溶解し、上述のように秤量したＡＳＴ−１２０に４０ｍＬ添加し、密封容器中で３７℃、３時間、７４ｒｐｍで往復攪拌した後、上清中のIndole濃度を測定することで行った。【００８０】
測定の結果、対照の生理食塩水群に比べて、腸ルーメン液群のIndole吸着量は低く、ＡＳＴ−１２０の吸着性能は大腸より上部の消化管からの抽出液（Intestinal  Lavage  Fluid）への曝露によって低下することが分かった。【００８１】
（参考例２）消化管における球形吸着炭の吸着性能評価
ＡＳＴ−１２０（細粒、１ｇ／５ｍＬの経口投与用懸濁液を１．２５％トラガカントで調製）を１０週齢の雄性Ｃｒｌｊ：ＺＵＣ−Ｌｅｐｒ［ｆａ］ラットに０．５ｍＬ経口投与し、５０分後に二酸化炭素で安楽死させた。続いて消化管よりＡＳＴ−１２０を回収し、After  administrationサンプルとした。また経口投与前の投与用懸濁液をBefore administrationサンプルとした。【００８２】
吸着性能評価はIndoleを０．１ｇ／Ｌの濃度で５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）に溶解し、１０〜２４０ｍｇの範囲で予め秤量しておいたＡＳＴ−１２０に４０ｍＬ添加し、密封容器中で３７℃、３時間、７４ｒｐｍで往復攪拌した後、上清中のIndole濃度を測定することで行った。【００８３】
測定の結果、After  administrationサンプルは、Before administrationサンプルよりもIndole吸着量が低く、ＡＳＴ−１２０の吸着性能は経口服薬後、大腸に到達する以前の段階で低下していることが判明した。【００８４】
（実施例１）腸溶性ポリマーでコーテンングしたカプセルに球形吸着炭を充填したカプセル剤の製造（製剤例１）
１００ｍｇのＡＳＴ−１２０（細粒）を５号ゼラチンカプセル（カプスゲルジャパン）に手充填した。【００８５】
得られたカプセルに対し下記の有機溶媒系処方に基づきコーティングを実施した。ゼラチンカプセルにはサブコーティングとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）を用いた（サブコーティング液の組成を表１−１に示す）。サブコーティングしたゼラチンカプセルに腸溶性ポリマーであるオイドラギットＳ１００を含有した調製液（組成を表１−２に示す）でコーティングを実施した。コーティング機器としてＦｒｅｕｎｄ  ＨＣ−Ｌａｂを用いた。コーティング時の製造条件は表２に、得られた製剤のカプセル部分の処方は表３に示すとおりである。【００８６】
（表１−１）
―――――――――――――――――――――――――――――――
サブコーティング液成分                          仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）      ９．２
エタノール                                      １０５．８
―――――――――――――――――――――――――――――――
全量                                            １１５．０
―――――――――――――――――――――――――――――――。【００８７】
（表１−２）
―――――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液成分      仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＳ１００                ６９．３
トリエチルシトレート                    ６．９
タルク                                ３４．８
エタノール                          ９９９．０
―――――――――――――――――――――――――――――――
全量                              １１１０．０
―――――――――――――――――――――――――――――――。【００８８】
（表２）
――――――――――――――――――――――――
製造条件：
吸気設定温度（℃）    ３５
排気温度（℃）          ２８〜３２
吸気流量（ｍ３／ｍｉｎ）  １．２〜１．３
スプレー液量（ｇ／ｍｉｎ）  ２．３〜６．６
空気圧（ＭＰａ）  ０．２
――――――――――――――――――――――――。【００８９】
（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
カプセルの処方  成分                      重量（ｍｇ）処方比率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ゼラチンカプセル                                ４０．０    ２５．０
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）    ９．２      ５．７
オイドラギットＳ１００                          ６９．３    ４３．３
トリエチルシトレート                              ６．９      ４．３
タルク                                          ３４．８    ２１．７
――――――――――――――――――――――――――――――――――
全量                                          １６０．２  １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【００９０】
（実施例２）配合カプセル剤の製造（製剤例２〜３）
実施例1で製造したカプセル剤２個とエナラプリル２ｍｇまたはロサルタン１０ｍｇを０号カプセル１個に充填し、配合カプセル剤とした。（製剤例２：エナラプリル配合カプセル剤、製剤例３：ロサルタン配合カプセル剤）【００９１】
（実施例３）球形吸着炭を腸溶性ポリマーでコーティングした顆粒剤の製造
製造した顆粒剤について、それぞれ、使用した球形吸着炭の種類、コーティングに使用した腸溶性ポリマーの種類および、コーティング量（ポリマー固形分として対球形吸着炭重量％）を表４にまとめた。【００９２】
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
番号      球形吸着炭      腸溶性ポリマー（組成）      コーティング量
――――――――――――――――――――――――――――――――――
製剤例４  AST-120          Eudragit  S100（表5）               15％
製剤例５  AST-120          Eudragit  S100（表5）               20％
製剤例６  AST-120          Eudragit  S100（表5）               30％
製剤例７  AST-120          Eudragit  S100（表5）               40％
製剤例８  AST-120          Eudragit  S100：L100=1：1（表7）    15％
製剤例９  AST-120          Eudragit  S100：L100=1：1（表7）    20％
製剤例10  AST-120          Eudragit  S100：L100=1：1（表7）    30％
製剤例11  AST-120          Eudragit  S100：L100=1：1（表7）    40％
製剤例12  AST-120          Eudragit  S100：L100=3：1（表10）   30％
製剤例13  球形吸着炭
「マイラン」     Eudragit  S100：L100=3：1（表10）   30％
製剤例14  球形吸着炭
「日医工」     Eudragit  S100：L100=3：1（表10）   30％
製剤例15  AST-120          Eudragit  L30D55（表13）            10％
製剤例16  AST-120          Eudragit  L30D55（表13）            30％
製剤例17  AST-120          Eudragit  L30D55（表13）            60％
製剤例18  AST-120          Eudragit  L30D55（表13）           100％
製剤例19  AST-120          Eudragit  S100（表15）              30％
製剤例20  AST-120          Eudragit  S100:L100=1:1（表17）     30％
製剤例21  AST-120          HPMC-AS-HG（表19）                  10％
製剤例22  AST-120          HPMC-AS-HG（表19）                  17％
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【００９３】
以下の製剤例においては、本サンプルを調製するコーティング機器としてＰｏｗｒｅｘ  ＦＤ−ＭＰ−０１を用いた。【００９４】
製剤例４〜１１：
ＡＳＴ−１２０に対し、下記の溶媒系処方に基づきコーティングを実施した。腸溶性ポリマーとしてはオイドラギットＳ１００（コーティング液の組成を表５に示す）、もしくはオイドラギットＬ１００とオイドラギットＳ１００の混合比１：１の基剤（コーティング液の組成を表７に示す）を用いた。サンプルはポリマー固形分として対ＡＳＴ−１２０として15％、20％、30％および40％までコーティングを実施した。40％までコーティングした製剤（製剤例７および１１）の処方を表６および表８に示す。コーティング時の製造条件を表９に示す。【００９５】
（表５）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液（Ｓ）成分    仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＳ１００                    ２８０．０
トリエチルシトレート                        ２８．０
タルク                                    １４０．０
エタノール                              ４０３２．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                    ４４８０．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【００９６】
（表６）（製剤例７処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方（Ｓ）成分        重量（ｍｇ）    処方比率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
ＡＳＴ−１２０              １０００．０    ６１．０
オイドラギットＳ１００        ４００．０    ２４．４
トリエチルシトレート            ４０．０      ２．４
タルク                        ２００．０    １２．２
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                        １６４０．０  １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【００９７】
（表７）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液（Ｓ＋Ｌ）成分    仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＬ１００                        １４０．０
オイドラギットＳ１００                        １４０．０
トリエチルシトレート                            ２８．０
タルク                                        １４０．０
エタノール                                  ４０３２．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                        ４４８０．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【００９８】
（表８）（製剤例１１処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方（Ｓ＋Ｌ）成分    重量（ｍｇ）    処方比率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
ＡＳＴ−１２０            １０００．０      ６１．０
オイドラギットＬ１００      ２００．０      １２．２
オイドラギットＳ１００      ２００．０      １２．２
トリエチルシトレート          ４０．０        ２．４
タルク                      ２００．０      １２．３
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                      １６４０．０    １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【００９９】
（表９）
―――――――――――――――――――――――――――――
製造条件：
吸気設定温度（℃）  ３１〜４５
排気温度（℃）  ２６〜３１
吸気流量（ｍ３／ｍｉｎ）  ０．６〜０．９
スプレー液量（ｇ／ｍｉｎ）  ２〜６
空気圧（ＭＰａ）  ０．２
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１００】
製剤例１２〜１４：
ＡＳＴ−１２０、球形吸着炭「マイラン」、球形吸着炭「日医工」に対し、下記の溶媒系処方に基づきコーティングを実施した。腸溶性ポリマーとしてはオイドラギットＬ１００とオイドラギットＳ１００の混合比１：３の基剤（コーティング液の組成を表１０に示す）を用いた。サンプルはポリマー固形分として対各球形吸着炭として30％までコーティングを実施した。30％までコーティングした製剤（製剤例12から14）の処方を表１１に示す。コーティング時の製造条件を表１２に示す。【０１０１】
（表１０）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液（Ｓ＋Ｌ）成分    仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＬ１００                          ３７．５
オイドラギットＳ１００                        １１２．５
トリエチルシトレート                            １５．０
タルク                                          ７５．０
エタノール                                  ２１６０．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                        ２４００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０２】
（表１１）（製剤例１２〜１４処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方（Ｓ＋Ｌ）成分    重量（ｍｇ）    処方比率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
球形吸着炭                  ５００．０      ６７．６
オイドラギットＬ１００        ３７．５        ５．１
オイドラギットＳ１００      １１２．５      １５．２
トリエチルシトレート          １５．０        ２．０
タルク                        ７５．０      １０．１
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                        ７４０．０    １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０３】
（表１２）
―――――――――――――――――――――――――――――
製造条件：
吸気設定温度（℃）  ３７〜４５
排気温度（℃）  ２８〜２９
吸気流量（ｍ３／ｍｉｎ）  ０．７〜１．０
スプレー液量（ｇ／ｍｉｎ）  ２〜６
空気圧（ＭＰａ）  ０．２
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０４】
製剤例１５〜２２：
ＡＳＴ−１２０に対し、下記の溶媒系処方に基づきコーティングを実施した。腸溶性ポリマーとしてはオイドラギットL30D55（コーティング液の組成を表１３に示す）、オイドラギットS100（コーティング液の組成を表１５に示す）、オイドラギットS100:L100=1:1（コーティング液の組成を表１７に示す）およびHPMC-AS-HG（コーティング液の組成を表１９に示す）を用いた。サンプルはポリマー固形分として対ＡＳＴ−１２０として10〜100％（表４に示すとおり）までコーティングを実施した。オイドラギットL30D55、オイドラギットS100、オイドラギットS100:L100=1:1を30％までコーティングした製剤（製剤例16、製剤例19、製剤例20）の処方を表１４、表１６、表１８に示し、HPMC-AS-HGを17％までコーティングした製剤（製剤例22）の処方を表２０に示す。コーティング時の製造条件を表２１に示す。【０１０５】
（表１３）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液成分              仕込み量（ｇ）
（L30D55）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＬ１３０D５５                  １０３６．３
（固形分として）                                ３１０．９
トリエチルシトレート                              ３１．１
タルク                                          １５５．４
水                                              ７７７．２
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                          ２０００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０６】
（表１４）  （製剤例１６処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方成分              重量（ｍｇ）    処方比率（％）
（L30D55）
―――――――――――――――――――――――――――――
球形吸着炭                  ４００．０      ５１．８
オイドラギット
Ｌ３０D５５（固形分）        １２０．０      １５．５
トリエチルシトレート            ３．６        １．６
タルク                        １８．０        ７．８
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                        ５４１．６    １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０７】
（表１５）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液（Ｓ）成分    仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＳ１００                    ２００．０
トリエチルシトレート                      １００．０
タルク                                    １００．０
１N-アンモニア水溶液                      １３６．０
水                                      １４６４．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                    ２０００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０８】
（表１６）  （製剤例１９処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方（Ｓ）成分        重量（ｍｇ）    処方比率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
ＡＳＴ−１２０                ４００．０    ６２．５
オイドラギットＳ１００        １２０．０    １８．８
トリエチルシトレート            ６０．０      ９．４
タルク                          ６０．０      ９．４
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                          ６４０．０  １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１０９】
（表１７）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液（Ｓ＋Ｌ）成分    仕込み量（ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――
オイドラギットＬ１００                        １００．０
オイドラギットＳ１００                        １００．０
トリエチルシトレート                          １００．０
タルク                                        １００．０
１N-アンモニア水溶液                          １２８．０
水                                          １４７２．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                        ２０００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１１０】
（表１８）  （製剤例２０処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方（Ｓ＋Ｌ）成分    重量（ｍｇ）    処方比率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
ＡＳＴ−１２０              ４００．０      ６２．５
オイドラギットＬ１００        ６０．０        ９．４
オイドラギットＳ１００        ６０．０        ９．４
トリエチルシトレート          ６０．０        ９．４
タルク                        ６０．０        ９．４
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                        ６４０．０    １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１１１】
（表１９）
―――――――――――――――――――――――――――――
腸溶性ポリマーコーティング液成分            仕込み量（ｇ）
HPMC-AS-HG
―――――――――――――――――――――――――――――
HPMC-AS-HG                                    １８０．０
エタノール                                  ２２５６．０
水                                            ５６４．０
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                                        ３０００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１１２】
（表２０）  （製剤例２２処方）
―――――――――――――――――――――――――――――
顆粒剤処方成分              重量（ｍｇ）    処方比率（％）
HPMC-AS-HG
―――――――――――――――――――――――――――――
球形吸着炭                  ３００．０      ７６．９
HPMC-AS-HG                    ９０．０      ２３．１
―――――――――――――――――――――――――――――
全量                        ３９０．０    １００．０
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１１３】
（表２１）
―――――――――――――――――――――――――――――
製造条件：
吸気設定温度（℃）  ３５〜５０
排気温度（℃）  ２６〜３５
吸気流量（ｍ３／ｍｉｎ）  ０．３〜１．１
スプレー液量（ｇ／ｍｉｎ）  ２〜５
空気圧（ＭＰａ）  ０．５
―――――――――――――――――――――――――――――。【０１１４】
（実施例４）腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭とコーティングしていない球形吸着炭の吸着性能評価
腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭（実施例３で製造された顆粒剤；製剤例4〜11）とコーティングしていない球形吸着炭（ＡＳＴ−１２０  細粒）について、２種のｐＨ条件つまり消化管上部を模倣した酸性〜弱酸性領域（pH5.6）、消化管下部を模倣した中性領域（pH7.8）で吸着性能を評価した。Indole吸着量はIndoleを０．１ｇ／Ｌの濃度で４００ｍＭのＭＥＳ緩衝液（pH5.6）または５０ｍＭのリン酸緩衝液（pH7.8）に溶解し、９〜１５ｍｇの範囲で予め秤量しておいた腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭とコーティングしていない球形吸着炭にそれぞれ４０ｍＬ添加し、密封容器中で３７℃、３時間、７４ｒｐｍで往復攪拌した後、上清中のIndole濃度を測定することで行った。上清中のIndole濃度を測定後、沈殿物（腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭とコーティングしていない球形吸着炭）の重量を測定し、吸着性能を吸着Indole量を沈殿物重量で除算することによって算出した。結果を図１（pH5.6）、図２（pH7.8）に示す。
また、腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭（実施例３で製造された顆粒剤；製剤例12〜14）を用い、緩衝液として４００ｍＭのＭＥＳ緩衝液（pH5.8）および５０ｍＭのリン酸緩衝液（pH7.7）を用いた以外は上記と同様にして、吸着性能を算出した。結果を、図３（pH5.8）および図４（pH7.7）に示す。【０１１５】
本発明の顆粒剤（腸溶性ポリマーでコーティングした球形吸着炭）は消化管上部を模倣した酸性〜弱酸性で吸着性能が低いレベルにマスクされており、一方で腸内細菌由来の尿毒素やその前駆体が豊富に存在する消化管下部を模倣した中性環境において本来の吸着性能が復帰することが示された。【０１１６】
（実施例５）ｉｎ  ｖｉｖｏ評価試験（１）：同時投与薬物（エナラプリル）の血中濃度への影響
実施例２で製造したエナラプリル配合の球形吸着炭カプセル剤（製剤例２）を、Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ１頭につき１個（計５頭）を経口投与した。経口投与前と投与後０．５、１、２、４、８、２４時間後に採血を行い、血漿中エナラプリラト（エナラプリルの活性代謝物）濃度を測定、５頭の平均値をグラフにまとめた。比較対照として球形吸着炭を腸溶性ポリマーでコーティングしていない５号カプセルに充填したものを用いるほかは実施例３と同様に製造した配合カプセル剤を用いた。またエナラプリル単独投与時の血漿中エナラプリラト濃度を測定するためにはエナラプリルのみを０号カプセル１個に充填したものを投与した。結果を図５に示す。【０１１７】
球形吸着炭は腎臓病患者で多く処方されているエナラプリルと同時に服薬すると、その血中濃度を低下させてしまうのに対し、本発明の製剤はエナラプリルと同時に服薬しても、血中濃度を単剤を服薬した時と同等のレベルに維持できることが示された。【０１１８】
（実施例６）ｉｎ  ｖｉｖｏ評価試験（２）：同時投与薬物（ロサルタン）の血中濃度への影響
実施例２で製造したロサルタン配合の球形吸着炭カプセル剤（製剤例２）を用いて、実施例５と同様におこなった。ただし、ロサルタンの用量は１０ｍｇで行い、血漿中濃度の測定はロサルタンを検出した。結果を図６に示す。【０１１９】
球形吸着炭は腎臓病患者で多く処方されているロサルタンと同時に服薬すると、血中濃度を低下させてしまうのに対し、本発明のカプセル剤はロサルタンと同時に服薬しても、血中濃度を単剤を服薬した時と同等のレベルに維持できることが示された。【０１２０】
（実施例７）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（３）：血漿中尿毒素濃度への影響
本試験では、実施例３で製造した顆粒剤のうち、腸溶性ポリマーとしてオイドラギット Ｓ１００を用いて、対ＡＳＴ−１２０比としてポリマー固形分40％までコーティングした顆粒剤（製剤例７）を用いた。当該顆粒剤とコーティングされていない球形吸着炭（ＡＳＴ−１２０（細粒））をそれぞれ、球形吸着炭の重量換算で０．３ｇを１０ｍＬの１．２５％トラガカント溶液に懸濁して投与液を調製した。１１週齢の雄性Ｃｒｌｊ：ＺＵＣ−Ｌｅｐｒ［fａ］ラットに  １ｋｇにつき１０ｍＬをそれぞれ経口投与した（Ｎ＝５）。投与後に絶食し、経口投与前と投与後１、２、４、６時間後に尾静脈から採血を行い、尿毒素の一つであるIndoxyl sulfate（ＩＳ） の血漿中濃度を測定し、経口投与前の時点からの血漿中IS低下度（Δ Ｐｌａｓｍａ  ＩＳ、ｍｇ／ｄＬ）を算出した。各群、各時点における平均値±標準誤差を図７に示した。本発明の顆粒剤（製剤例７）はコーティングされていない球形吸着炭よりも高度な血漿中Indoxyl  sulfate濃度低下を示した。【０１２１】
（実施例８）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（４）：球形吸着炭の投与量と血漿中尿毒素濃度への影響
本試験では、実施例３で製造した顆粒剤のうち、腸溶性ポリマーとしてオイドラギット S100およびL100（3:1）を用いて、対AST-120比としてポリマー固形分30％までコーティングした顆粒剤（製剤例12）を用いた。当該顆粒剤とコーティングされていない球形吸着炭（AST-120（細粒））をそれぞれ、球形吸着炭の重量換算で100 mｇあるいは300 mgを10 mLの1.25%トラガカント溶液に懸濁して投与液を調製した。SD (Slc:SD)ラットに1 kgにつき10 mLをそれぞれ経口投与した（N=8〜9）。投与後に絶食し、経口投与2時間後にProbenecid溶液（50 mg/mL）をラット1 kgにつき1 mLを静脈内投与した。経口投与前、静脈内投与前、静脈内投与後1、2、3、4時間後に静脈から採血を行い、尿毒素の一つであるIndoxyl sulfate(IS)の血漿中濃度を測定し、経口投与前の時点からの血漿中IS低下度（Δplasma IS、mg/dL）を算出した。各群、各時点における平均値±標準誤差を図８に示した。本発明の顆粒剤（製剤例12）はコーティングされていない球形吸着炭の1/3の投与用量で同等の血漿中Indoxyl sulfate濃度低下を示した。【０１２２】
（実施例９）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（５）：球形吸着炭の投与量と血漿中尿毒素濃度への影響（非げっ歯類動物）
本試験では、実施例３で製造した顆粒剤のうち、腸溶性ポリマーとしてオイドラギット S100およびL100（3:1）を用いて、対AST-120比としてポリマー固形分30％までコーティングした顆粒剤（製剤例12）を用いた。当該顆粒剤とコーティングされていない球形吸着炭（AST-120（細粒））をそれぞれ、球形吸着炭の重量換算でBeagle dogに1 kgにつき100 mｇあるいは300 mgとなるようにゼラチンカプセル（No.12(1/4oz)）に充填し、それぞれを経口投与した。経口投与1時間後にProbenecid溶液（20 mg/mL）をBeagle dog 1 kgにつき2.5 mLを経口投与した。球形吸着炭の経口投与から2時間後に再給餌（DS-A, 250 g/dog）を行った。給餌前、給餌後2、4、6、8時間後に静脈から採血を行い、尿毒素の一つであるIndoxyl sulfate(IS)の血漿中濃度を測定し、給餌前の時点からの血漿中IS低下度（Δplasma IS、mg/dLおよびΔplasma IS AUC(0~8h)、mg・h/dL）を算出した。各群、各時点における平均値±標準誤差を図９、給餌前（0h）から8hのΔplasma IS AUCを図10に示した。本発明の顆粒剤（製剤例12）はコーティングされていない球形吸着炭の1/3の投与用量で同等の血漿中Indoxyl sulfate濃度低下を示した。【０１２３】
（実施例１０）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（６）：血中尿毒素濃度への影響（球形吸着炭の種類と腸溶性ポリマーの種類・コーティング量を変えた場合）
本試験では、実施例３で製造した顆粒剤のうち、表２２に示した腸溶性ポリマーを用い、対AST-120比（または球形吸着炭細粒「マイラン」比）としてポリマー固形分10〜30％までコーティングした顆粒剤（製剤例15、16、12、19、22および13）を用いた。当該顆粒剤とコーティングされていない球形吸着炭（AST-120（細粒））をそれぞれ、球形吸着炭の重量換算で100 mｇを10 mLの1.25%トラガカント溶液に懸濁して投与液を調製した。SD (Slc:SD)ラットに1 kgにつき10 mLをそれぞれ経口投与した（N=6〜19）。投与後に絶食し、経口投与2時間後にProbenecid溶液（50 mg/mL）をラット1 kgにつき1 mLを静脈内投与した。経口投与前、静脈内投与前、静脈内投与後1、2、3、4時間後に静脈から採血を行い、尿毒素の一つであるIndoxyl sulfate(IS)の血漿中濃度を測定し、経口投与前の時点からの血漿中IS低下度（Δplasma IS AUC(-2h~4h)）を算出した。溶媒対照群（1.25%トラガカント溶液投与群）を1とした時のratioを算出し、各群の平均値を表２２に示した。本発明の顆粒剤（製剤例15、16、12、19、22および13）はコーティングされていない球形吸着炭よりも高度な血漿中Indoxyl sulfate濃度低下を示した。【０１２４】
（表２２）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
製剤                                                  N   ratio vs 
（吸着炭・コーティングの種類,溶解ｐH,量）                 control
―――――――――――――――――――――――――――――――――
Control                                               19     1.00
AST-120                                               19     0.47
製剤例15
（AST-120, Eudragit_L30D55, pH5.5, 10%）             6   -0.36
製剤例16
（AST-120, Eudragit_L30D55, pH5.5, 30%）             6   -0.02
製剤例12
（AST-120, Eudragit_S100：L100=3:1, pH6.75, 30%）    6     0.04
製剤例19
（AST-120, Eudragit_S100, pH7.0, 30%）               7     0.33
製剤例22
（AST-120, HPMC-AS-HG, pH6.5, 17%）                  6     0.35
製剤例13
（「マイラン」,Eudragit_S100：L100=3:1, pH6.75, 30%）6     0.20
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０１２５】
（実施例１１）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（７）：本発明製剤の小腸および大腸における球形吸着炭表面の露出状態の確認
本試験では、実施例３で製造した顆粒剤のうち、腸溶性ポリマーとしてオイドラギット Ｓ１００を用いて、対ＡＳＴ−１２０比としてポリマー固形分40％までコーティングした顆粒剤（製剤例７）を用いた。当該顆粒剤を重量換算で０．３ｇ秤量し１０ｍＬの１．２５％トラガカント溶液に懸濁して投与液を調製した。１１週齢の雄性Ｃｒｌｊ：ＺＵＣ−Ｌｅｐｒ［fａ］ラット  １ｋｇにつき１０ｍＬを経口投与した後絶食し、１および４時間後に二酸化炭素で安楽死させて開腹し、消化管内の球形吸着炭の状態を観察した。投与１時間後では球形吸着炭は小腸に存在していた。これは図１１に示すように灰白色であり、肉眼で観察することによってコーティングが維持されていることが確認できた。投与４時間後では球形吸着炭は大腸に存在し、コーティングが溶解して黒色に戻っており、中身であるＡＳＴ−１２０が露出していることが確認できた（図１２）。以上より腸溶性ポリマーが小腸では溶解せず大腸において溶解し、中身であるＡＳＴ−１２０が大腸で露出することが示された。【０１２６】
（実施例１２）ｉｎ ｖｉｖｏ評価試験（８）：球形吸着炭を腸溶性ポリマーでコーティングした顆粒剤の同時投与薬物（ワルファリン）の血中濃度への影響
実施例３の製剤例12と同じ方法で製造した顆粒剤（腸溶性ポリマーとしてオイドラギット S100およびL100（3:1）を用いて、対ＡＳＴ−１２０比として30%までコーティングした顆粒剤（表１１の処方、表９に記載の製造条件で製造）171 ± 4 mgとワルファリン0.5 mg（ワルファリン5 mg錠をすりつぶし、ワルファリン量にして0.5mg分）を充填した０号カプセル１個を、Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ１頭につき１個（計６頭）を経口投与した。経口投与前と投与後０．５、１、２、４、８、２４時間後に採血を行い、血漿中ワルファリン濃度を測定、６頭の平均値をグラフにまとめた。前述投与から８日後、比較対照として腸溶性ポリマーでコーティングしていない顆粒AST-120（120 ± 2 mg)とワルファリン0.5 mg（ワルファリン5 mg錠をすりつぶし、ワルファリン量にして0.5mg分）を充填した０号カプセル１個を経口投与し、同様に採血し血漿中ワルファリン濃度を測定、６頭の平均値をグラフにまとめた。さらに前述投与から１２日目にワルファリン単独投与時の血漿中ワルファリン濃度を測定するためにワルファリン0.5 mg（ワルファリン5 mg錠をすりつぶし、ワルファリン量にして0.5mg分）を０号カプセル１個に充填したものを経口投与し、同様に採血し血漿中ワルファリン濃度を測定、６頭の平均値をグラフにまとめた。計３回の結果を図１３に示す。【０１２７】
球形吸着炭は腎臓病患者で多く処方されているワルファリンと同時に服薬すると、その血中濃度を低下させてしまうのに対し、本発明の製剤はワルファリンと同時に服薬しても、血中濃度を単剤を服薬した時と同等のレベルに維持できることが示された。【０１２８】
（実施例１３）吸着試験：球形吸着炭を腸溶性ポリマーでコーティングした顆粒のメチレンブルーを用いた吸着性能評価
製剤例12、製剤例13および15〜22の顆粒剤について、球形吸着炭換算で50mg相当を秤量し、試験に使用した。【０１２９】
試験液はpH1.2（日局溶出試験第１液JP1）およびpH7.5（McIlvaine緩衝液）を用いた。また、試験液には被吸着物質であるメチレンブルー濃度が40mg/Lとなるよう調整した。溶出試験器を用い、パドル法200rpm、試験液500mL、UV測定波長246nmにてメチレンブルー吸光度を測定した（試験時間はpH1.2は2時間、pH7.5は6時間）。JIS活性炭試験を参考とし、球形吸着炭1gに対するメチレンブルーの吸着量を算出した。【０１３０】
製剤例12、製剤例13および15〜22を用いて実施した結果を表２３に示す。メチレンブルーを用いた吸着試験で、pH1.2の試験液2時間後の吸着量が50mg/g未満であり、かつpH7.5の試験液6時間後の吸着量が80mg/g以上となる製剤であることが確認された。これらの結果より、腸溶性ポリマーを被覆した本発明の製剤は、ターゲット部位（大腸または小腸下部）に到達するまでは被覆されているために本来の吸着性能が低下せずに維持され、ターゲット部位に到達してはじめて吸着性能を発揮する機能を有すことが示された。【０１３１】
（表２３）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
番号        コーティング量      メチレンブルー吸着試験（mg/g）
ｐH1.2    pH7.5
―――――――――――――――――――――――――――――――――
製剤例12    30%                    10.9    173.2
製剤例13    30%                    20.5    357.0
製剤例15    10%                    -0.6    143.3
製剤例16    30%                    -4.1    191.0
製剤例17    60%                    23.6    156.1
製剤例18    100%                    3.6    142.1
製剤例19    30%                    14.1    209.0
製剤例20    30%                    0.2    124.0
製剤例21    10%                    10.1    115.3
製剤例22    17%                    11.4    168.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０１３２】
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明の製剤は、併用薬と同時投与しても併用薬の血中濃度に影響を与えず、また従来の球形吸着炭よりも生体内で高い毒性物質吸着能を有するため、服薬時のボリュームが低減され、飲水量も低減させることができる。従って、慢性腎不全患者における血中尿毒素の低下、尿毒症症状の改善、透析導入の遅延または腎機能保護に有効である。
【図１】
2017073531.tif 000002
【図２】
2017073531.tif 000003
【図３】
2017073531.tif 000004
【図４】
2017073531.tif 000005
【図５】
2017073531.tif 000006
【図６】
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【図７】
2017073531.tif 000008
【図８】
2017073531.tif 000009
【図９】
2017073531.tif 000010
【図１０】
2017073531.tif 000011
【図１１】
2017073531.tif 000012
【図１２】
2017073531.tif 000013
【図１３】
2017073531.tif 000014
【国際調査報告】
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2017073531.tif 000016
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