(57)【要約】本開示の電位測定装置は、アレイ状に配置され、化学変化によって発生する電位発生点の電位を検出する複数の読み出し電極と、参照電位を検出する参照電極と、をえ、参照電極が読み出し電極のアレイ内に配置された構成となっている。この構成によって、読み出し電極から増幅器までの配線に重畳するノイズと、参照電極から増幅器までの配線に重畳するノイズ、即ち配線ノイズを低減した低ノイズの電位測定装置を実現する。
2017061171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレイ状に配置され、化学変化によって発生する活動電位発生点の電位を検出する複数の読み出し電極と、
参照電位を検出する参照電極と、
読み出し電極による検出電位と参照電極による検出電位との電位差を得る増幅部と、
を備え、
参照電極は、読み出し電極のアレイ内に配置されている、
電位測定装置。
【請求項２】
読み出し電極、参照電極、及び、増幅器は、一つの半導体基板に集積されている、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項３】
参照電極の電極サイズは、読み出し電極の電極サイズよりも大きい、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項４】
読み出し電極は、活動電位発生点の大きさと同程度の大きさの電極サイズを有する、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項５】
参照電極は、その平面内に複数の開口部を有しており、
読み出し電極は、参照電極の開口部内に位置するように配置されている、
請求項３に記載の電位測定装置。
【請求項６】
読み出し電極、参照電極、及び、増幅器と同じ半導体基板上に、増幅器の出力をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換部を有する、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項７】
増幅部は、複数の差動型増幅器から成り、
複数の差動型増幅器は、複数の読み出し電極に対して共通に設けられている、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項８】
増幅部は、複数の差動型増幅器から成り、
複数の差動型増幅器は、複数の読み出し電極の個々に対して設けられている、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項９】
電極サイズが相対的に大きい第１の電極と電極サイズが相対的に小さい第２の電極とを有しており、
第１の電極を参照電極として用い、第２の電極を読み出し電極として用いる場合と、
第１の電極を読み出し電極として用い、第２の電極を参照電極として用いる場合と、
を切り替え可能である、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項１０】
第２の電極の一つ一つの検出電位を活動電位発生点の検出電位とし、
第１の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の各検出電位の平均値を参照電位とする、
請求項９に記載の電位測定装置。
【請求項１１】
第２の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の各検出電位の平均値を参照電位とし、
複数個以外の残りの第２の電極と第１の電極とをまとめてそれらの各検出電位の平均値を活動電位発生点の検出電位とする、
請求項９に記載の電位測定装置。
【請求項１２】
微細な電極がアレイ状に多数配置されて成り、
数個の微細な電極の各検出電位の平均値を第２の電極の検出電位とし、数１００個以上の微細な電極の各検出電位の平均値を第１の電極の検出電位とする、
請求項９に記載の電位測定装置。
【請求項１３】
読み出し電極の電極サイズが、参照電極の電極サイズよりも大きい場合において、
読み出し電極及び参照電極のそれぞれと増幅部との間に、容量値が同じ電位変換容量が直列に接続されており、
電位変換容量の容量値は、読み出し電極及び参照電極の電極−溶媒間の容量値よりも小さい、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項１４】
読み出し電極及び参照電極の電極構造は、平面的な構造である、
請求項１に記載の電位測定装置。
【請求項１５】
参照電極の電極構造は、平面的な構造であり、
読み出し電極の電極構造は、立体的な構造である、
請求項１に記載の電位測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、電位測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
微小な読み出し電極をアレイ状に配置し、当該読み出し電極上の溶液の化学変化によって発生する電位を電気化学的に測定する電位測定装置、例えば、読み出し電極上に培養液で満たして生体細胞を乗せ、生体細胞が発生する活動電位を測定する電位測定装置である（例えば、特許文献１参照）。特に、近年、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）集積回路技術を用いて電極、増幅器、Ａ／Ｄ変換器などを一つの半導体基板（チップ）に集積し、多点で同時に電位を測定する電位測定装置が注目されている。【０００３】
ＣＭＯＳ集積回路技術を用いた電位測定装置は大きくは２種類に分類される。具体的には、読み出し電極一つ一つの配線を動的につなぎ変えて、読み出し電極を独立した増幅器につないで電位を測定する電位測定装置（例えば、非特許文献１参照）と、読み出し電極一つに対して一つの増幅器を持つ電位測定装置（例えば、非特許文献２参照）とに分類される。【０００４】
前者の電位測定装置は、増幅器のサイズを大きくしてノイズを減らせるのが利点であるが、増幅器の数が限定され、同時測定点数も限定されてしまう。後者の電位測定装置は、個々の増幅器を同時に動かすことで、同時測定点数は多くなる。しかしながら、後者の電位測定装置には、増幅器それぞれが小さく、ノイズが大きいといった、同時測定点数とノイズとのトレードオフが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。【０００５】
これらの電位測定装置は、読み出し電極の位置に差があるものの、基本的な電位測定原理は同一である。具体的には、細胞から遠い溶媒液内に配置された参照電極が検出する電位と、細胞の近くに配置された読み出し電極が検出する電位との電位差を取ることによって局所的な電位変化を測定するようになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−３１６１７号公報
【０００７】
【非特許文献１】IEEE Journal of Solid State Circuits Vol.45 (2010) No.2 pp.4                67-482
【非特許文献２】Las on a Chip Vol.9 (2009) pp.2647-2651
【非特許文献３】Frontiers in Neuro Science Vol.8 (2015) Article 423
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、ＣＭＯＳ集積回路技術を用いて同時測定点数を多くする電位測定装置にあっては、同時測定点数とノイズとの間にはトレードオフの関係がある。この大きな理由は、最も大きなノイズ源である増幅器のサイズが制限されるからであるが、ノイズ源は他にも存在し、それらノイズ源のノイズを下げることも重要である。増幅器以外のノイズ源の一つとして配線ノイズが挙げられる。【０００９】
電位測定装置では、活動電位発生点から遠い溶液内の参照電極が発生する電位と、活動電位発生点近傍の読み出し電極が発生する電位との電位差を取るに当たって、差動型の増幅器を用い、当該増幅器の２つの入力端とそれぞれの電極とを配線で接続し、電位差を取っている。このように、参照電極が発生する電位と読み出し電極が発生する電位との電位差を取ることにより、環境ノイズをキャンセルすることができる。【００１０】
しかし、ＣＭＯＳ集積回路技術を用いた電位測定装置、特に個々の電極毎に増幅器を持つ電位測定装置では、読み出し電極は増幅器近くに配置されることが多く、参照電極は増幅器から遠い位置、具体的には電位の変動が少ない位置に配置されることが多い。このように、増幅器の位置に対して、読み出し電極及び参照電極の各位置が大きく異なると、読み出し電極から増幅器までの配線に重畳するノイズと、参照電極から増幅器までの配線に重畳するノイズとが異なることになる。その結果、両配線に重畳するノイズ（配線ノイズ）をキャンセルすることができないため、測定出力に含まれるノイズが大きくなってしまう。【００１１】
そこで、本開示は、この配線ノイズを低減し、低ノイズの電位測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の目的を達成するための本開示の電位測定装置は、
アレイ状に配置され、化学変化によって発生する活動電位発生点の電位を検出する複数の読み出し電極と、
参照電位を検出する参照電極と、
読み出し電極による検出電位と参照電極による検出電位との電位差を得る増幅部と、
を備え、
参照電極が、読み出し電極のアレイ内に配置されている、
構成となっている。【００１３】
上記の構成の電位測定装置において、参照電極が、読み出し電極のアレイ内に配置されていることで、読み出し電極の近傍に参照電極が配置されることになり、増幅器の位置に対して、読み出し電極の位置と参照電極の位置とを同等にできる。これにより、読み出し電極−増幅部間を接続する配線と、参照電極−増幅部間を接続する配線とで、配線容量・環境との容量が電気的にほぼ等価となり、これら配線に重畳するノイズを同等にできるため、その差分を取ったときの増幅器の出力に含まれるノイズが小さくなる。その結果、配線ノイズを低減することができる。
【発明の効果】
【００１４】
本開示によれば、配線ノイズを低減し、低ノイズの電位測定装置を提供できる。【００１５】
尚、ここに記載された効果に必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。また、本明細書に記載された効果はあくまで例示であって、これに限定されるものではなく、また付加的な効果があってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１に係る電位測定装置の構成の概略を示す構成図である。
【図２】図２Ａは、電極形状が正方形の参照電極と読み出し電極との電極配置の一例を示す平面図であり、図２Ｂは、読み出し電極及び参照電極と差動型増幅器との間の配線構造の一例を示す模式図である。
【図３】図３は、実施例２に係る電位測定装置の構成の概略を示す構成図である。
【図４】図４は、実施例３に係る電位測定装置における読み出し電極及び参照電極と差動型増幅器との間の配線構造の一例を示す模式図である。
【図５】図５は、実施例４に係る電位測定装置の構成の概略を示す模式図である。
【図６】図６は、実施例４の変形例に係る微細な電極のアレイと、大きい電極及び小さい電極との関係を示す電極配置図である。
【図７】図７は、実施例５に係る電位測定装置における読み出し電極の電極構造の一例を示す概略斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本開示の技術を実施するための形態（以下、「実施形態」と記述する）について図面を用いて詳細に説明する。本開示の技術は実施形態に限定されるものではなく、実施形態における種々の数値などは例示である。以下の説明において、同一要素又は同一機能を有する要素には同一符号を用いることとし、重複する説明は省略する。尚、説明は以下の順序で行う。
１．本開示の電位測定装置、全般に関する説明
２．本開示の一実施形態に係る電位測定装置
２−１．実施例１（複数の読み出し電極に対して増幅器を共通に設けた例）
２−２．実施例２（実施例１の変形例）
２−３．実施例３（実施例１の変形例）
２−４．実施例４（実施例１及び実施例３の変形例）
２−５．実施例５（実施例１の変形例）
【００１８】
＜本開示の電位測定装置、全般に関する説明＞
本開示の電位測定装置にあっては、読み出し電極、参照電極、及び、増幅器が一つの半導体基板に集積された構成とすることができる。また、参照電極の電極サイズについて、読み出し電極の電極サイズよりも大きい形態とし、読み出し電極について、活動電位発生点の大きさと同程度の大きさの電極サイズを有する形態とすることができる。このとき、参照電極がその平面内に複数の開口部を有しており、読み出し電極が参照電極の開口部内に位置するように配置されている構成とすることができる。
【００１９】
上述した好ましい構成を含む本開示の電位測定装置にあっては、読み出し電極、参照電極、及び、増幅器と同じ半導体基板上に、増幅器の出力をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換部を有する構成とすることができる。また、増幅部は、複数の差動型増幅器から成り、複数の差動型増幅器は、複数の読み出し電極に対して共通に設けられている構成、あるいは又、複数の読み出し電極の個々に対して設けられている構成とすることができる。
【００２０】
更に、上述した好ましい構成を含む本開示の電位測定装置にあっては、電極サイズが相対的に大きい第１の電極と電極サイズが相対的に小さい第２の電極とを有する構成とすることができる。そして、第１の電極を参照電極として用い、第２の電極を読み出し電極として用いる場合と、第１の電極を読み出し電極として用い、第２の電極を参照電極として用いる場合と、を切り替え可能な構成とすることができる。この場合、第２の電極の一つ一つの検出電位を活動電位発生点の検出電位とし、第１の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の各検出電位の平均値を参照電位とする形態とすることができる。あるいは又、第２の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の検出電位の平均を取り、その平均値を参照電位とし、複数個以外の残りの第２の電極と第１の電極とをまとめてそれらの各検出電位の平均値を活動電位発生点の検出電位とする形態とすることができる。あるいは又、微細な電極がアレイ状に多数配置されて成り、数個の微細な電極の各検出電位の平均値を第２の電極の検出電位とし、数１００個以上の微細な電極の各検出電位の平均値を第１の電極の検出電位とする構成とすることができる。
【００２１】
更に、上述した好ましい構成を含む本開示の電位測定装置にあっては、読み出し電極の電極サイズが、参照電極の電極サイズよりも大きい場合において、読み出し電極及び参照電極のそれぞれと増幅部との間に、容量値が同じ電位変換容量が直列に接続されており、電位変換容量の容量値は、読み出し電極及び参照電極の電極−溶媒間の容量値よりも小さい構成とすることができる。
【００２２】
更に、上述した好ましい構成を含む本開示の電位測定装置にあっては、読み出し電極及び参照電極の電極構造が平面的な構造である形態とすることができる。あるいは又、参照電極の電極構造が平面的な構造であり、読み出し電極の電極構造を立体的な構造とし、電極表面背化を大きくした形態とすることができる。
【００２３】
＜本開示の一実施形態に係る電位測定装置＞
本実施形態に係る電位測定装置は、アレイ状に配置された複数の読み出し電極、参照電極、及び、読み出し電極による検出電位と参照電極による検出電位との電位差を得る増幅器を、好ましくは、一つの半導体基板（半導体チップ）に集積して成るデバイスである。複数の読み出し電極は、化学変化によって発生する活動電位発生点の電位を、同時測定で検出する。参照電極は、読み出し電極が検出する活動電位発生点の電位との差分を取る際の基準となる基準電位を参照電位として検出する。
【００２４】
そして、本実施形態に係る電位測定装置では、参照電極が、読み出し電極のアレイ内に配置された構成を特徴としている。このように、読み出し電極のアレイ内に参照電極を配置することで、読み出し電極の近傍に参照電極が配置されることになり、増幅器の位置に対して、読み出し電極の位置と参照電極の位置とを同等にできる。これにより、読み出し電極−増幅部間を接続する配線と、参照電極−増幅部間を接続する配線とで、配線容量・環境との容量が電気的にほぼ等価となり、これら配線に重畳するノイズを同等にできるため、その差分を取ったときの増幅器の出力に含まれるノイズが小さくなる。その結果、配線ノイズを低減することができる。
【００２５】
ところで、通常、読み出し電極については、生体細胞（以下、単に「細胞」と記述する場合もある）の活動電位が発生する活動電位発生点の近傍に配置し、参照電極については、活動電位の影響を受けないように読み出し電極から遠い位置に配置し、両電極間の電位差を得ている。これに対して、本実施形態に係る電位測定装置では、後述するように、読み出し電極及び参照電極として、大きさや表面積が異なる電極を用い、電位測定の位置の差や容量の差を利用して電位差を取れるようにすることで、読み出し電極の近傍に参照電極を配置できるようにしている。
【００２６】
細胞の活動電位は、細胞活動により変化したイオンの変化量を読み出している。具体的には、局所的に発生したイオン量の変化が抵抗体である溶媒を介して電極部のイオン量、即ち電荷量を変化させ、この電荷の変化量を電位差に変換して読み出している。電位差は電荷の変化量を電極の容量で割った値となる。
【００２７】
電極部の電荷量の変化は活動電位発生点から伝わってくるイオンの変化量で決まるが、溶媒が抵抗体であるため、イオンの変化量は活動電位発生点からの距離に反比例して小さくなる。このため、活動電位発生点のサイズが相対的に小さく、少数である場合には、電極サイズが大きくなっても、電荷の変化量は比例して大きくはならない。これに対して、電極の容量は電極サイズに比例して大きくなるため、電位の変化量は電極サイズに比例して小さくなる。
【００２８】
本実施形態に係る電位測定装置では、上記の性質を利用して、読み出し電極の大きさをできるだけ小さくし、その周囲に配置した大きな電極を参照電極とする。これにより、読み出し電極の近傍に参照電極を配置した状態でも、読み出し電極と参照電極との間の電位差を測定することができる。
【００２９】
あるいは、活動電位の発生源が多数分散してある状況下において、その全体的な電位変化を取る場合には、電極の面積が大きい方が入る電荷量が大きくなり、電位の変化も大きくなる。この性質を利用して、大きい電極を読み出し電極とし、その近傍にある小さな電極を参照電極とすることによっても、読み出し電極と参照電極との間の電位差を測定することができる。
【００３０】
以下に、本実施形態に係る電位測定装置の具体的な実施例について説明する。
【００３１】
［実施例１］
図１は、実施例１に係る電位測定装置の構成の概略を示す構成図である。本実施例に係る電位測定装置１０は、ＣＭＯＳ集積回路技術を用いて作成された電極部１１、行選択部１２、列選択部１３、増幅部１４Ａ，１４Ｂ、及び、Ａ／Ｄ変換部１５Ａ，１５Ｂを、一つの半導体基板（半導体チップ）１６に集積して成るデバイスである。ここでは、増幅部１４Ａ，１４Ｂ及びＡ／Ｄ変換部１５Ａ，１５Ｂを、電極部１１を挟んで両側に配置した構成を採っているが、電極部１１の一方側に配置する構成を採ることも可能である。
【００３２】
電極部１１には、化学変化によって発生する活動電位発生点の電位を検出する複数の読み出し電極２１がアレイ状にｍ行ｎ列配置されている。読み出し電極２１は、例えば、活動電位発生点の大きさと同程度の大きさの電極サイズを有する。この読み出し電極２１のアレイ内に、参照電位を検出する参照電極２２が配置されている。
【００３３】
ここでは、一例として、行方向及び列方向それぞれ３個、計９個の読み出し電極２１を単位として参照電極２２が配置されており、読み出し電極２１の電極サイズが参照電極２２の電極サイズよりも小さい。換言すれば、参照電極２２の電極サイズが読み出し電極２１の電極サイズよりも大きい。参照電極２２が検出する参照電位は、読み出し電極２１が検出する活動電位発生点の電位との差分を取る際の基準となる基準電位である。読み出し電極２１及び参照電極２２の電極構造は、平面的な構造となっている。
【００３４】
ｍ行ｎ列の読み出し電極２１の配置に対して、行毎に行選択線３１_1〜３１_mが配線され、列毎に列選択線３２_1〜３２_n及び信号読み出し線３３_1〜３３_nが配線されている。行選択線３１_1〜３１_mは各一端が、行選択部１２の対応する行の出力端に接続されている。列選択線３２_1〜３２_nは各一端が、列選択部１３の対応する列の出力端に接続されている。
【００３５】
読み出し電極２１は、スイッチ２３を介して信号読み出し線３３_1〜３３_nに接続されている。図１では、図面の簡略化のために、スイッチ２３を１つのスイッチとして図示しているが、実際には、スイッチ２３は行選択用及び列選択用の少なくとも２つのスイッチから成る。また、これに対応して、信号読み出し線３３_1〜３３_nも少なくとも２本の信号読み出し線から成る。
【００３６】
スイッチ２３において、例えば、行選択用のスイッチは、行選択部１２から行選択線３１_1〜３１_mを介して印加される行選択信号によってオン（閉）駆動され、列選択用のスイッチは、列選択部１３から列選択線３２_1〜３２_nを介して印加される列選択信号によってオン駆動される。この行選択用及び列選択用の各スイッチがオンすることにより、読み出し電極２１が検出した電位が信号読み出し線３３_1〜３３_nに出力され、これら信号読み出し線３３_1〜３３_nによって増幅部１４Ａ，１４Ｂへ伝送される。
【００３７】
尚、ここでは、読み出し電極２１の電位読み出し系を主体として説明したが、参照電極２２の電位読み出し系についても、基本的に同様の構成となる。具体的には、行選択部１２、列選択部１３、行選択線３１_1〜３１_m、列選択線３２_1〜３２_n及び、信号読み出し線３３_1〜３３_nから成る電位読み出し系が、読み出し電極２１の電位読み出し用と、参照電極２２の電位読み出し用として２系統設けられることになる。
【００３８】
この２系統の電位読み出し系によって読み出された読み出し電極２１の検出電位及び参照電極２２の検出電位は、増幅部１４Ａ，１４Ｂに供給される。増幅部１４Ａ，１４Ｂは、複数の読み出し電極２１に対して共通に設けられた複数の差動型増幅器から成り、例えば、参照電極２２を単位として、参照電極２２の検出電位（参照電位）と当該参照電極２２に属する９個の読み出し電極２１の検出電位との差分を取る。この差分は、Ａ／Ｄ変換部１５Ａ，１５Ｂに供給される。Ａ／Ｄ変換部１５Ａ，１５Ｂは、増幅部１４Ａ，１４Ｂから出力される差分をＡ／Ｄ変換し、読み出し電極２１が検出した電位に対応するデジタル値として出力する。
【００３９】
上記の構成の実施例１に係る電位測定装置１０において、参照電極２２は、読み出し電極２１の近傍、具体的には、読み出し電極２１のアレイ内に配置されている。そして、参照電極２２の大きさは、読み出し電極２１の大きさよりも大きくなっている。参照電極２２としては様々な形状の電極を用いることができる。参照電極２２の電極形状が正方形の例を図２Ａに示す。
【００４０】
図２Ａには、図１との対応関係から、行方向及び列方向それぞれ３個、計９個の読み出し電極２１を単位として参照電極２２が配置される例を示している。１つの参照電極２２はその平面内に、行列状配置の９個の読み出し電極２１のそれぞれに対応する位置に９個の開口部２２Ａを有している。そして、参照電極２２は、行列状配置の９個の読み出し電極２１のそれぞれが９個の開口部２２Ａ内に位置するように配置されることになる。換言すれば、読み出し電極２１は、参照電極２２の開口部２２Ａ内に位置するように配置されている。
【００４１】
図２Ａに示すような読み出し電極２１及び参照電極２２の電極配置は、局所的な電位変化を読み出すのに適している。一例として、５［μｍ］程度の大きさの生体細胞の活動電位を読み出すために、電極サイズが５［μｍ］程度の大きさの読み出し電極２１と、その１０倍以上の大きさ、即ち５０［μｍ］以上の大きさの参照電極２２とを配置する。
【００４２】
このような場合は、活動電位の発生部は局所的な１点と等価となる。５［μｍ］の大きさの読み出し電極２１と５０［μｍ］の大きさの参照電極２２では電位変動が約１０倍になる。そして、読み出し電極２１が検出する電位と参照電極２２が検出する電位との差分を取ることによって、生体細胞の活動電位を測定ができる。
【００４３】
図２Ｂに、読み出し電極２１及び参照電極２２と、増幅部１４Ａ，１４Ｂの一つの差動型増幅器との間の配線の一例を示す。上述したように、参照電極２２を読み出し電極２１の近傍に、より具体的には読み出し電極２１のアレイ内に配置した構成を採ることで、差動型増幅器２４の位置に対して、読み出し電極２１の位置と参照電極２２の位置とを同等にできる。これにより、読み出し電極２１及び参照電極２２と差動型増幅器２４の２つの入力端とを接続する二つの配線で、配線容量・環境との容量が電気的にほぼ等価となり、これら配線に重畳するノイズを同等にできるため、その差分を取ったときの差動型増幅器２４の出力に含まれるノイズを抑制できる。
【００４４】
［実施例２］
実施例２は、実施例１の変形例である。図３に、実施例２に係る電位測定装置の構成の概略を示す。実施例１に係る電位測定装置１０は、アレイ状に配置された複数の読み出し電極２１に対して増幅部１４Ａ，１４Ｂの複数の差動型増幅器２４を共通に設けた構成となっている。これに対して、実施例２に係る電位測定装置１０は、アレイ状に配置された複数の読み出し電極２１の個々に対して差動型増幅器２４を設けた構成となっている。
【００４５】
また、複数の読み出し電極２１の各々において、差動型増幅器２４の出力端と信号読み出し線３３_1〜３３_nとの間にはスイッチ２３が設けられている。スイッチ２３は、行選択部１２から行選択線３１_1〜３１_mを介して印加される行選択信号によってオン駆動される。これにより、読み出し電極２１が検出した電位が、差動型増幅器２４及びスイッチ２３を介して信号読み出し線３３_1〜３３_nに出力され、これら信号読み出し線３３_1〜３３_nによってＡ／Ｄ変換器１５へ伝送される。
【００４６】
尚、図３には、図面の簡略化のために、読み出し電極２１の検出電位のみが差動型増幅器２４に与えられるように図示しているが、個々の読み出し電極２１が属する参照電極２２の検出電位も与えられることになる。そして、差動型増幅器２４において、両電極２１，２２の検出電位の差分が取られる。この差動型増幅器２４で得られた差分は、行選択部１２による駆動の下に、行毎に順番に読み出され、Ａ／Ｄ変換部１５において、Ａ／Ｄ変換され、読み出し電極２１が検出した電位に対応するデジタル値として出力される。
【００４７】
［実施例３］
実施例３は、実施例１の変形例である。図４に、実施例３に係る電位測定装置における読み出し電極２１及び参照電極２２と差動型増幅器２４との間の配線構造を示す。実施例１は、参照電極２２の電極サイズを、読み出し電極２１の電極サイズよりも大きく設定した構成となっていた（図２Ａ参照）。これに対して、実施例３は、読み出し電極２１の電極サイズよりも、参照電極２２の電極サイズを小さく設定した構成となっている。
【００４８】
このような電極配置の例では読み出し電極に対して細胞のサイズが同程度か、大きい場合に適している。 このような場合は電極の面積全体に均等に電荷が到達するため、電荷量は電極の大きさに比例する。さらに、本実施例の配線構造は、読み出し電極２１及び参照電極２２と差動型増幅器２４の２つの入力端との間に、電位変換容量２５及び電位変換容量２６が直列に接続された構成となっている。
【００４９】
ここで、読み出し電極２１は、参照電極２２に対してＡ倍の面積（電極サイズ）、電極容量を持つものとする。また、電位変換容量２５，２６の容量値が同じであるとする。ここで、「容量値が同じ」とは厳密に同じである場合の他、実質的に同じである場合も含む意味であり、設計上あるいは製造上生ずる種々のばらつきの存在は許容される。また、このようは電位読み出しのために接続されるトランジスタのゲート容量であってもよい。
【００５０】
ここで、参照電極２２の容量値をＣとし、参照電極２２に入ってきた電荷量をＱとし、電位変換容量２６の容量値をＣ’とすると、参照電極２２と電位変換容量２６との間に発生する電位差ΔＶ2は、
ΔＶ2＝Ｑ（１／Ｃ＋１／Ｃ’）        ……（１）
となる。
【００５１】
これに対し、読み出し電極２１と電位変換容量２５との間に発生する電位差ΔＶ1は、
ΔＶ1＝Ｑ（１／Ｃ＋Ａ／Ｃ’）        ……（２）
となり、読み出し電極２１に発生する電位の方が、参照電極２２に発生する電位よりも大きくなる。
【００５２】
読み出し電極２１及び参照電極２２の容量値（電極−溶媒間の容量値）に対して電位変換容量２５及び電位変換容量２６の容量値が小さければ、好ましくは十分に小さければ、電位差は電極面積に比例する。例えば、読み出し電極２１の面積が２０［μｍ］□で、参照電極２２の面積が１［μｍ］□のとき、電極容量は数［ｐＦ］程度になることが知られている。これに対して、例えば電位読み出しのために接続されるトランジスタのゲート容量を電位変換容量２５，２６とすると、数［ｆＦ］程度になるため、読み出し電極２１に発生する電位は、参照電極２２に発生する電位に対して、面積比、即ち４００倍になる。
【００５３】
［実施例４］
実施例４は、実施例１及び実施例３の変形例である。図５に、実施例４に係る電位測定装置の構成の概略を示す。図５に示すように、本実施例に係る電位測定装置は、電極サイズの大きさが異なる第１，第２の電極、即ち、電極サイズが相対的に大きい電極４１（以下、単に「大きい電極４１」と記述する）と、電極サイズが相対的に小さい電極４２（以下、単に「小さい電極４２」と記述する）とを有している。そして、本実施例に係る電位測定装置は、大きい電極４１と小さい電極４２とをアレイ状に配置し、それぞれの電極に差動型増幅器（図３参照）を設け、そのアナログ出力、あるいは、Ａ／Ｄ変換後のデータに対して平均値を採るデバイス構成となっている。
【００５４】
大きい電極４１と小さい電極４２との大きさの関係については、例えば、実施例１の読み出し電極２１と参照電極２２との関係（図２Ａ参照）、あるいは、実施例３の読み出し電極２１と参照電極２２との関係（図４参照）とすることができる。そして、本実施例に係る電位測定装置では、測定する目的に応じて、大きい電極４１と小さい電極４２とを使い分けるようにする。
【００５５】
具体的には、実施例１の場合のように、読み出し電極２１として小さい電極４２を用い、参照電極２２として大きい電極４１を用いる。そして、小さい電極４２の一つ一つの検出電位を活動電位発生点の検出電位とする一方、大きい電極４１を複数個まとめてこれら複数個の電極４１の各検出電位の平均を取り、その平均値を参照電位とする。この例は、局所的な電位変化を読み出す測定の場合に適している。
【００５６】
あるいは、実施例３の場合のように、読み出し電極２１として大きい電極４１を用い、参照電極２２として小さい電極４２を用いる。そして、小さい電極４２を複数個まとめてこれら複数個の電極４２の各検出電位の平均を取り、その平均値を参照電位とする一方、複数個以外の残りの小さい電極４２と大きい電極４１とをまとめてそれらの各検出電位の平均を取り、その平均値を活動電位発生点の検出電位とする。この例は、読み出し電極２１に対して細胞のサイズが同程度か、大きい場合に適している。
【００５７】
前者の例と後者の例との使い分けは、一例として、図５に模式的に示すように、各行毎に設けられた２つのスイッチＳＷ１，ＳＷ２による切り替えによって実現できる。尚、図５には、図面の簡略化のために、１行目の２つのスイッチＳＷ１，ＳＷ２のみを図示している。２つのスイッチＳＷ１，ＳＷ２は連動している。そして、スイッチＳＷ１が１行目の大きい電極４１の検出電位を参照電極２２の検出電位として選択しているときは、スイッチＳＷ２が１行目の小さい電極４２の検出電位を読み出し電極２１の検出電位として選択するようにする。逆に、スイッチＳＷ１が１行目の小さい電極４２の検出電位を参照電極２２の検出電位として選択しているときは、スイッチＳＷ２が１行目の大きい電極４１の検出電位を読み出し電極２１の検出電位として選択するようにする。
【００５８】
実施例４の変形例として、次のような構成とすることも可能である。すなわち、サイズが一定の微細な電極をアレイ状に多数配置し、実施例１や実施例３の場合のような面積差を実現できるように、微細な電極の組合せによって大きい電極（第１の電極）４１及び小さい電極（第２の電極）４２を構成する。微細な電極の電極サイズとしては、限定されるものではないが、生体細胞の大きさ（例えば、５［μｍ］程度）よりも小さい、好ましくは十分に小さい大きさとする。
【００５９】
具体的には、一例として、図２Ａとの対応関係を例に挙げて説明すると、図６に示すように、微細な電極４３のアレイにおいて、数個の微細な電極４３をまとめて小さい電極４２とし、数１００個以上の微細な電極４３をまとめて大きい電極４１とする。本例の場合、図２Ａとの対応では、小さい電極４２が読み出し電極２１となり、大きい電極４１が参照電極２２となる。そして、小さい電極４２を構成する数個の微細な電極４３の各検出電位の平均値を小さい電極４２の検出電位とし、大きい電極４１を構成する数１００個以上の微細な電極４３の各検出電位の平均値を大きい電極４１の検出電位とする。
【００６０】
［実施例５］
実施例５は、実施例１の変形例である。図７に、実施例５に係る電位測定装置における読み出し電極２１の電極構造の一例を示す。読み出し電極２１の電極構造に関して、実施例１では平面的な構造としていたのに対して、本実施例では立体的な構造（三次元構造）とした構成となっている。すなわち、本実施例では、読み出し電極２１の電極構造を立体的な構造とすることで、平面的な構造の場合よりも表面積を大きくしている。一方、参照電極２２の電極構造については、実施例１の場合と同様に平面的な構造としている。
【００６１】
このように、読み出し電極２１の電極構造を立体的な構造とし、参照電極２２の電極構造を平面的な構造とすることにより、読み出し電極２１及び参照電極２２の電極構造が共に平面的な構造（実施例１）の場合に比べて、読み出し電極２１と参照電極２２との表面積比を大きくできる。これまでの説明から明らかなように、読み出し電極２１と参照電極２２との表面積比が大きいと、読み出し電極２１が検出する電位と参照電極２２が検出する電位との差を大きくできる。
【００６２】
図７には、読み出し電極２１の立体的な構造として三角錐構造を例示したが、三角錐構造に限られるものではなく、四角錐構造、立方体構造、球体構造など、平面的な構造に比べて表面積を大きくできる構造であればよい。
【００６３】
表面積を大きくする立体的な構造を形成する方法としては、白金黒でメッキする方法、エッチングや自己整合などでホールやピラミッド状のナノ構造を形成する方法、カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、ナノワイヤ、量子ドットなどを電極に付ける方法などを例示することができる。
【００６４】
尚、本開示は、以下のような構成をとることもできる。
［１］アレイ状に配置され、化学変化によって発生する活動電位発生点の電位を検出する複数の読み出し電極と、
参照電位を検出する参照電極と、
読み出し電極による検出電位と参照電極による検出電位との電位差を得る増幅部と、
を備え、
参照電極は、読み出し電極のアレイ内に配置されている、
電位測定装置。
［２］読み出し電極、参照電極、及び、増幅器は、一つの半導体基板に集積されている、
上記［１］に記載の電位測定装置。
［３］参照電極の電極サイズは、読み出し電極の電極サイズよりも大きい、
上記［１］又は［２］に記載の電位測定装置。
［４］読み出し電極は、活動電位発生点の大きさと同程度の大きさの電極サイズを有する、
上記［１］］〜［３］のいずれかに記載の電位測定装置。
［５］参照電極は、その平面内に複数の開口部を有しており、
読み出し電極は、参照電極の開口部内に位置するように配置されている、
上記［３］又は［４］に記載の電位測定装置。
［６］複数の読み出し電極、参照電極、及び、増幅器と同じ半導体基板上に、増幅器の出力をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換部を有する、
上記［１］〜［５］のいずれかに記載の電位測定装置。
［７］増幅部は、複数の差動型増幅器から成り、
複数の差動型増幅器は、複数の読み出し電極に対して共通に設けられている、
上記［１］〜［６］のいずれかに記載の電位測定装置。
［８］増幅部は、複数の差動型増幅器から成り、
複数の差動型増幅器は、複数の読み出し電極の個々に対して設けられている、
上記［１］〜［６］のいずれかに記載の電位測定装置。
［９］電極サイズが相対的に大きい第１の電極と電極サイズが相対的に小さい第２の電極とを有しており、
第１の電極を参照電極として用い、第２の電極を読み出し電極として用いる場合と、
第１の電極を読み出し電極として用い、第２の電極を参照電極として用いる場合と、
を切り替え可能である、
上記［１］に記載の電位測定装置。
［１０］第２の電極の一つ一つの検出電位を活動電位発生点の検出電位とし、
第１の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の各検出電位の平均値を参照電位とする、
上記［９］に記載の電位測定装置。
［１１］第２の電極を複数個まとめてこれら複数個の電極の各検出電位の平均値を参照電位とし、
複数個以外の残りの第２の電極と第１の電極とをまとめてそれらの検出電位の平均を取り、その平均値を活動電位発生点の検出電位とする、
上記［９］に記載の電位測定装置。
［１２］
微細な電極がアレイ状に多数配置されて成り、
数個の微細な電極の各検出電位の平均値を第２の電極の検出電位とし、数１００個以上の微細な電極の各検出電位の平均値を第１の電極の検出電位とする、
上記［９］に記載の電位測定装置。
［１３］読み出し電極の電極サイズが、参照電極の電極サイズよりも大きい場合において、
読み出し電極及び参照電極のそれぞれと増幅部との間に、容量値が同じ電位変換容量が直列に接続されており、
電位変換容量の容量値は、読み出し電極及び参照電極の電極−溶媒間の容量値よりも小さい、
上記［１］に記載の電位測定装置。
［１４］読み出し電極及び参照電極の電極構造は、平面的な構造である、
上記［１］に記載の電位測定装置。
［１５］参照電極の電極構造は、平面的な構造であり、
読み出し電極の電極構造は、立体的な構造である、
上記［１］に記載の電位測定装置。
【符号の説明】
【００６５】
１０・・・電位測定装置、１１・・・電極部、１２・・・行選択部、１３・・・列選択部、１４Ａ，１４Ｂ・・・増幅部、１５，１５Ａ，１５Ｂ・・・Ａ／Ｄ変換部、１６・・・半導体基板（半導体チップ）、２１・・・読み出し電極、２２・・・参照電極、２３・・・スイッチ、２４・・・差動型増幅器、２５，２６・・・電位変換容量、３１_1〜３１_m・・・行選択線、３２_1〜３２_n・・・列選択線、４１・・・第１の電極（大きい電極）、４２・・・第２の電極（小さい電極）、４３・・・微細な電極
【図１】
2017061171.tif 000003
【図２】
2017061171.tif 000004
【図３】
2017061171.tif 000005
【図４】
2017061171.tif 000006
【図５】
2017061171.tif 000007
【図６】
2017061171.tif 000008
【図７】
2017061171.tif 000009
【国際調査報告】
2017061171.tif 000010
2017061171.tif 000011
2017061171.tif 000012
2017061171.tif 000013