(57)【要約】  本発明は、ソフトコンタクトレンズ、特にハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用の液剤に関する。  本発明のコンタクトレンズ用液剤は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有する加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有する。本発明のソフトコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系殺菌剤アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上のカチオン系殺菌剤を含有してもよい。本発明のソフトコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系雑菌剤のソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制し、装着者の角膜ステイニング発症も抑制し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するコンタクトレンズ用液剤であって、
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、
炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。
【請求項２】
カチオン系殺菌剤として、
アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、
請求項1に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項３】
ソフトコンタクトレンズ用液剤である、請求項１又は２に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項４】
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体の濃度が5ppm以上5000ppm以下である、請求項１乃至３に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項５】
前記カチオン系消毒剤の濃度が0.5ppm以上50ppm以下である、請求項２乃至４のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項６】
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体が下記化学式に示される化学構造を有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【化１】
2017203550.tif 000005
【請求項７】
ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌剤であるカチオン系殺菌剤と、保湿剤である特定の加水分解ヒアルロン酸誘導体とを含有するコンタクトレンズ用液剤（洗浄剤、すすぎ剤、殺菌剤、保存剤及び装着補助剤の全てに利用し得る水性液剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズの装着によって、乾き目、疲れ目、かゆみ又は充血のような様々なトラブルが眼に生じ得る。特にソフトコンタクトレンズの場合は、装用性が良好であるために、長時間に渡って装着されることが多い。しかし、ソフトコンタクトレンズは、一般的に酸素透過性が低いことが問題となっており、装着時に使用者が眼の乾燥感を訴えることも多い。ソフトコンタクトレンズ使用時における乾燥感を軽減するための眼科用組成物として、特許文献１は、脂溶性ビタミンであるビタミンA類又はビタミンD類を含有する眼科用組成物を開示している。特許文献２は、(A)ビタミンA、(B)パンテノール、(C)非イオン界面活性剤及び多価アルコールを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を開示している。【０００３】
シリコンハイドロゲルコンタクトレンズは、酸素透過性の高いソフトコンタクトレンズとして開発されたコンタクトレンズである。一方、コンタクトレンズ用殺菌剤として使用されるクロロブタノールは、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズに非常に吸着されやすいことが報告されている。特許文献３は、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロロブタノールの吸着を抑制し得るコンタクトレンズ用眼科組成物として、(A)クロロブタノールと、(B)ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種とを併用する眼科用組成物を開示している。【０００４】
特許文献４は、コンタクトレンズ装用者が安全に使用でき、しかも優れた疲れ目改善効果及び／又はかすみ目改善効果を有する眼科用組成物として、(A)セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物及びデキストランからなる群より選択される１種以上と、(B)コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上とを含有する、コンタクトレンズ装着点眼液であって、同一の組成でコンタクトレンズ装着液及びコンタクトレンズ装用中の点眼液の両方の用途に用いられるコンタクトレンズ装着点眼液を開示している。【０００５】
非特許文献１は、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズが、一部のマルチ・パーパス・ソリューション（MPS：ソフトコンタクトレンズの洗浄、すすぎ、保存及び消毒を1液で行うことのできる消毒液）との組み合わせにより、角膜ステイニングのような障害が引き起こされることがあり、その原因がシリコンハイドロゲルコンタクトレンズと殺菌剤との相性に基づくと考察されると開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−１５８７３４号公報
【特許文献２】特開２０１１−２１３５９９号公報
【特許文献３】特開２０１５−１０７９９３号公報
【特許文献４】特開２０１５−１６６３９８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】工藤昌之、糸井素純、あたらしい眼科、22(10): 1349-1355, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１及び４に開示されているような組成物は、ソフトコンタクトレンズ使用者の乾燥感を軽減する効果を有するが、その効果は十分とは言えない。また、ソフトコンタクトレンズ用組成物（液剤）に含有される殺菌剤がソフトコンタクトレンズに吸着され、使用者の眼に悪影響を与える現象については研究自体が不十分であり、ソフトコンタクトレンズへの殺菌剤成分の吸着を抑制するための手段は、殆ど検討されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、ソフトコンタクトレンズ装着時における使用者の乾燥感を軽減するために、どのような成分をMPSに含有させれば有効であるか、鋭意検討を重ねた。その結果、特定構造を有する加水分解ヒアルロン酸誘導体（低分子ヒアルロン酸誘導体）がヒアルロン酸以上に親水性付与効果が高く、しかも汎用される殺菌剤のソフトコンタクトレンズへの吸着も抑制し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
具体的に、本発明は、加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するコンタクトレンズ用液剤であって、前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤に関する。【００１１】
本発明のコンタクトレンズ用液剤は、コンタクトレンズ用MPS又は人工涙液として使用され得る水性液剤であって、保湿剤として特定構造の加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有することを特徴とする。本発明で使用される特定構造の加水分解ヒアルロン酸誘導体（加水分解ヒアルロン酸アルキルグリセリル）は、ヒアルロン酸と比較して高い親水性付与効果を発揮し、かつ、カチオン系殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着も抑制することが可能である。【００１２】
本発明のコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系殺菌剤として、アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上をさらに含有することが好ましい。【００１３】
本発明のコンタクトレンズ用液剤は、特にソフトコンタクトレンズ用液剤として好ましい。【００１４】
本発明のコンタクトレンズ用液剤における前記加水分解ヒアルロン酸誘導体の含有量は、5ppm以上5000ppm以下であることが好ましい。【００１５】
本発明のコンタクトレンズ用液剤における前記カチオン系消毒剤の濃度は、0.5ppm以上50ppm以下であることが好ましい。【００１６】
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、下記化学式に示される化学構造を有する加水分解ヒアルロン酸誘導体であることが好ましい。【００１７】
【化１】
2017203550.tif 000003
【００１８】
本発明のコンタクトレンズ用液剤は、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、コンタクトレンズの装着時における使用者の乾燥感を防止し、かつ、カチオン系殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着も防止し、使用者の眼の障害も抑制することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】素材がetafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。
【図２】素材がbalafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。
【図３】素材がsenofilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。
【図４】動的接触角測定装置によって撮影された、素材がetafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。
【図５】図４から算出された接触角を示す。
【図６】動的接触角測定装置によって撮影された、素材がbalafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。
【図７】図６から算出された接触角を示す。
【図８】動的接触角測定装置によって撮影された、素材がsenofilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。
【図９】図８から算出された接触角を示す。
【図１０】［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液及び加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液に浸漬された場合における、SCL1枚当たりへのPHMB吸着量を表したグラフを示す。
【図１１】15人の被験者（30眼）のSPKスコア測定結果を表すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の実施形態について、適宜図面を参照しながら説明する。本発明は、以下の記載に限定されない。
【００２２】
本発明のコンタクトレンズ（CL）用液剤は、(1) アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上のカチオン系殺菌剤；(2) 炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有する加水分解ヒアルロン酸誘導体：を必須の構成成分として含有する。本発明のCL用液剤は、pH調整剤又は浸透圧調整剤のような任意の構成成分を含有してもよい。任意の構成成分は、CL用MPSに使用される公知の成分を通常の濃度で含有してよい。
【００２３】
本発明でいう加水分解ヒアルロン酸誘導体とは、天然又は合成ヒアルロン酸を加水分解することにより低分子量化し、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に導入した化合物をいう。
【００２４】
本発明のCL用液剤のpH及び浸透圧は、通常のCL用MPSが有するpH及び浸透圧の範囲内であれば足りる。
【００２５】
カチオン系殺菌剤としては、特にポリヘキサメチレンバイグアナイド、ポリクォータニウム又はアレキシジンが好ましい。CL用液剤中のカチオン系殺菌剤濃度は、0.5ppm以上50ppm以下であることが好ましく、1ppm以上20ppm以下であることがより好ましい。
【００２６】
加水分解ヒアルロン酸誘導体の側鎖の炭素鎖は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基であることが好ましく、炭素数10以上15以下の直鎖状アルキル基であることがより好ましい。
【００２７】
CL用液剤中の加水分解ヒアルロン酸誘導体濃度は、5ppm以上5000ppm以下であることが好ましく、20ppm以上1000ppm以下であることがより好ましい。
【００２８】
加水分解ヒアルロン酸誘導体は、［化１］に示される化学構造を有していることが最も好ましい。側鎖Ｒのメチレン基の数は、11又は12であることが好ましい。
【００２９】
加水分解ヒアルロン酸誘導体は、平均分子量が5000以上10000以下であることが好ましい。ここでいう平均分子量は、以下の方法によって測定された値を意味する。
【００３０】
約0.05gの試料を精密に量り、0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液に溶かし、正確に100mLとする。この溶液8mL、12mL及び16mLを正確に量り、それぞれに0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液を加えて正確に20mLとした溶液を試料溶液とする。この試料溶液及び0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液につき、日本薬局方（第十五改正）一般試験法の粘度測定法（第１法  毛細管粘度計法）により30.0±0.1℃で比粘度を測定し（式（Ａ））、各濃度における還元粘度を算出する（式（Ｂ））。還元粘度を縦軸に、試料の換算した乾燥物に対する濃度（g/100mL）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度をLaurentの式（式（Ｃ））に代入し、平均分子量を算出する（T.C. Laurent, M. Ryan, A. Pietruszkiewicz,:B.B.A., 42, 476-485(1960)）。
【００３１】
＜Ａ．加水分解ヒアルロン酸誘導体のソフトコンタクトレンズへの吸着性評価＞
［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体のソフトコンタクトレンズ（SCL）への吸着性を、以下の手順によって評価した。加水分解ヒアルロン酸誘導体として、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体であるキューピー株式会社製ヒアロリペア（登録商標）を使用した。加水分解ヒアルロン酸としては、キューピー株式会社製ヒアロオリゴ（登録商標、ヒアルロン酸を加水分解して得られる平均分子量1万以下の低分子ヒアルロン酸）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウムとして、キューピー株式会社製HA-LQを使用した。
【００３２】
［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光標識化方法
［1. 使用する試液の調製］
(1) 7.6mM加水分解ヒアルロン酸誘導体水溶液の調製
200mLビーカーに精製水50mLと［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体（加水分解ヒアルロン酸アルキル(C12-13)グリセリル）380mgを入れ、攪拌溶解した。
【００３３】
(2) 9mM EDC水溶液の調製
25mLメスフラスコに1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(EDC)を225mg加え、精製水でメスアップした。
【００３４】
(3) 1.24mM DMEQ-ヒドラジド溶液の調製
100mLビーカーにN,N-ジメチルホルムアミド30mLと1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソキノキサリン-3-プロピオン酸ヒドラジド（DMEQ-ヒドラジド）37.2mgを加え、攪拌溶解した。
【００３５】
［2. 蛍光標識化反応の実施］
7.6mM加水分解ヒアルロン酸誘導体水溶液に対して、ピリジン1.5mL、9mM EDC水溶液5mL、1.24mM DMEQ-ヒドラジド溶液25mLの順に攪拌しながら添加した。その後、室温・遮光環境下で2時間攪拌した。2時間後、さらに50mLの精製水を加え、再び10分間攪拌した。
【００３６】
［3. 透析による精製］
透析膜に蛍光標識化反応後液を加え、5Lの精製水中で攪拌を行い、透析を実施した。12時間の透析を4回繰り返した。精製水は、毎回交換された。
【００３７】
［4. 精製液の乾固及びサンプリング］
透析終了後の溶液をナス型フラスコに移し、エバポレーターで溶液を蒸発乾固させた。ナス型フラスコの内壁に付着している蛍光標識化された加水分解ヒアルロン酸誘導体をかき取り、サンプリングを行った。このサンプルを蛍光標識化サンプル１と称する。
【００３８】
ヒアルロン酸ナトリウム及び加水分解ヒアルロン酸についても、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体と同様の操作を行い、蛍光標識化した。これらのサンプルを、それぞれ蛍光標識化サンプル２及び蛍光標識化サンプル３と称する。
【００３９】
（蛍光標識化したヒアロリペアのソフトコンタクトレンズ（SCL）に対する吸着性の評価方法）
SCL素材として、従来型のハイドロゲルレンズ素材であるetafilcon A（FDAグループIV）、及びシリコンハイドロゲルレンズ素材であるsenofilcon A（FDAグループI）とbalafilcon A（FDAグループIII）を選択した。蛍光標識化サンプル１〜３を終濃度50ppmとしてPBSに溶解させた溶液に、各SCLを浸漬した。対照試験として、各SCLをPBSに浸漬した。各SCLは一晩、各溶液に浸漬後、実際の装着を想定しPBSに8時間浸漬する条件でサイクル処理を行った。
【００４０】
上記サイクル処理を繰り返し、浸漬1日目と13日目のSCLを測定サンプルとした。そして、後述する「蛍光顕微鏡を用いた蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性の評価方法」に従い、蛍光強度の測定を行い、各蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性を評価した。各測定ポイントでSCL3枚を使用した。各SCLは、浸漬液から取り出した後、2mL のPBSに5分間浸漬（2回繰り返し）した後、評価試験に用いた。
【００４１】
（蛍光顕微鏡を用いた蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性の評価方法）
ガラスプレート上の2か所にマウンティングメディウムを滴下し、二等分に切断したSCLを滴下箇所に載せ、カバーガラスを被せた。これを蛍光顕微鏡用の検体とした。検体を蛍光顕微鏡（オリンパス株式会社製、倒立型リサーチ顕微鏡 IX71）にセットした後、拡大倍率4倍、カメラシャッター速度200msの機器設定で、フィルターWU（励起波長：330-385nm、蛍光波長：420nm以上）を用いて、SCL 1枚につき4枚写真を撮影した。その後、SCL上の蛍光強度を測定し、画像解析ソフトImage-Jを用いて測定結果を解析した。写真上のコンタクトレンズ部をランダムに4箇所選択し、Image-J内で蛍光強度を測定した後、蛍光強度の平均値及び標準偏差を算出した。測定結果は、対照試験サンプル（PBSに浸漬させたSCL）の蛍光強度を1とした時の相対値で示され、Mann-Whitney U検定によって統計解析した。
【００４２】
図１は、素材がetafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
【００４３】
図２は、素材がbalafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
【００４４】
図３は、素材がsenofilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
【００４５】
図１〜３より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、素材がハイドロゲル又はシリコンハイドロゲルであるSCLに対して、ヒアルロン酸Na又は加水分解ヒアルロン酸よりも吸着量が多いことが確認された。SCLによる吸着量が多いと、SCL表面の親水性が大きくなり、SCL上の涙液層が安定になる。その結果、カチオン性の消毒成分がSCLに残存しにくくなり、角膜への悪影響を抑制することが期待し得る。
【００４６】
＜Ｂ．加水分解ヒアルロン酸誘導体を吸着したソフトコンタクトレンズの親水性評価＞
［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を吸着したSCLの親水性を、以下の手順によって評価した。
【００４７】
ブリスターパックから、素材がetafilcon A、senofilcon A又はbalafilcon AであるSCLを取り出した。測定対象であるSCL上の水分を紙製ウエスによって2回拭き取った後、動的接触角測定装置（クルス社製、自動接触角計 DSA100S）を用いて接触角を測定した。動的接触角測定装置の試料ステージにSCLの凸面を上にしてセットし、PBSを2μL滴下した。滴下後、約10秒後の液滴をカメラで撮影し、解析ソフトによりSCL表面と液滴との接触角を算出した。
【００４８】
次に、加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するPBS溶液に各SCLを浸漬した。対照試験として、各SCLをPBSに浸漬した。各SCLは一晩、各溶液に浸漬後、実際の装着を想定しPBSに8時間浸漬する条件でサイクル処理を行った。上記サイクル処理を繰り返し、浸漬1日目と13日目のSCLについて、上記と同様にして接触角を算出した。
【００４９】
さらに、加水分解ヒアルロン酸誘導体の代わりにヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBS溶液に各SCLを浸漬し、加水分解ヒアルロン酸誘導体の場合と同様にして接触角を算出した。
【００５０】
図４は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がetafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図５は、図４から算出された接触角を示す。図５より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
【００５１】
図６は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がbalafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図７は、図６から算出された接触角を示す。図６より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
【００５２】
図８は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がsenofilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図９は、図８から算出された接触角を示す。図６より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
【００５３】
このように、3種類のSCLいずれについても、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸Naよりも接触角が小さく、SCL表面の親水性を増加させる効果が高いことが確認された。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体のSCLへの吸着性は、誘導体の疎水基に由来すると推測された。SCL装用時の不快感は、装用日数が増すにつれて頻度及び度合いが増すため、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、SCL装着時の不快感の軽減に、ヒアルロン酸Naよりも有効と考えられた。
【００５４】
＜Ｃ．加水分解ヒアルロン酸誘導体によるソフトコンタクトレンズへのPHMB吸着抑制＞
ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)は、塩素又はアルコール類を含有せず、無臭、無脱色性及び低刺激性であり、有機物汚れが付着していても効果が低減しにくく、広範囲の最近に対して殺菌効果が高いカチオン系殺菌剤として、SCL保存液にも汎用されている。しかし、PHMBがSCLに吸着されると、SCL装着時の不快感を引き起こしかねない。そこで、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体によって、SCL表面へのPHMB吸着を抑制し得るかについて、以下の試験を行った。
【００５５】
素材がLotrafilcon BであるSCLを15人の被験者の両眼に日中装着し、夜間は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するＡ液、又は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有しないＢ液に浸漬することを1週間継続した。その後、SCLを回収し、SCLからPHMBをPBSによって抽出し、高速液体クロマトグラフィー法によってPHMBを定量し、SCLへのPHMB吸着量を算出した。表１は、Ａ液及びＢ液の組成を示す。
【００５６】
【表１】
2017203550.tif 000004
【００５７】
図１０は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液及び加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液に浸漬された場合における、SCL 1枚当たりへのPHMB吸着量を表したグラフを示す。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液よりも1％未満の危険率において、SCLへのPHMB吸着量が少ないことが確認された（Mann-Whitney U検定）。
【００５８】
［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、カルボキシル基を有する構造上の特徴を有するため、SCL表面に吸着された場合、カチオンと反発し合うため、カチオン系殺菌剤のSCLへの吸着を阻害すると考えられる。このため、PHMB以外のカチオン系殺菌剤のSCLへの吸着も阻害し得ると推測される。
【００５９】
＜Ｄ．加水分解ヒアルロン酸誘導体による角膜ステイニング抑制＞
素材がLotrafilcon BあるSCLを15人の被験者の両眼に日中装着し、夜間は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するＡ液又は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有しないＢ液に浸漬することを1週間継続した。その後、15人の被験者の両眼を眼科医が検査し、SPK（点状表層角膜炎）スコアを測定した。
【００６０】
図１１は、15人の被験者（30眼）のSPKスコア測定結果を表すグラフを示す。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液よりもSPKスコアが有意に低いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。すなわち、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、角膜ステイニングの発生を抑制する効果を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明のCL用液剤は、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用の保存液又は装着液として、コンタクトレンズの技術分野において有用である。
【図１】
2017203550.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月30日(2018.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有する、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤であって、
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、
炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。
【請求項２】
カチオン系殺菌剤として、
アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、
請求項1に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項３】
ソフトコンタクトレンズ用液剤である、請求項１又は２に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項４】
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体の濃度が5ppm以上5000ppm以下である、請求項１乃至３に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項５】
前記カチオン系消毒剤の濃度が0.5ppm以上50ppm以下である、請求項２乃至４のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項６】
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体が下記化学式に示される化学構造を有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【化１】
2017203550.tif 000017
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
具体的に、本発明は、
加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有する、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤であって
前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、
炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のコンタクトレンズ用液剤は、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤である。
【国際調査報告】
2017203550.tif 000018
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