(57)【要約】  本発明は、癌、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防・治療剤として有用であり得る化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016159049.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し（ただし、Ｒ８とＲ１０とは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい）；
環Ｑ、環Ｒおよび環Ｓは、それぞれ独立して、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは２または３を示し；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１を示し、かつ、ｐ＋ｑは１を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；かつ
Ｒ１１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成していてもよい、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；
Ｒ１１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか；あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成していてもよく；
環Ｑが、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、および(c)Ｃ１−６アルキル基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環であり；
環Ｒが、
(a)ハロゲン原子、
(b)オキソ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)(i)ハロゲン原子、および (ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環であり；かつ
環Ｓが、
(a)ハロゲン原子、(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環である；
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが、-ＣＯ-または-Ｏ-である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
N-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
【請求項６】
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミドまたはその塩。
【請求項７】
1-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素またはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
ＡＣＣ１阻害薬である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
癌の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１２】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＡＣＣ１の阻害方法。
【請求項１３】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
【請求項１４】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防または治療方法。
【請求項１５】
癌の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、癌、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防・治療に有用であり得る単環式化合物に関する。【０００２】
［発明の背景］
ＡＣＣは、脂肪酸合成における律速段階であるアセチル−ＣｏＡからマロニル−ＣｏＡへのＡＴＰ依存性カルボキシル化に関与する。この反応は、２つの半反応、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼ反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ反応で進んでいく。マロニル−ＣｏＡは、長鎖脂肪酸の合成および伸長反応における炭素ドナーであり、また、長鎖脂肪酸のミトコンドリア酸化作用に関与するパルミトイルＣｏＡカルニチンシャトルシステムの調整剤でもある。【０００３】
ＡＣＣは、２つのアイソザイム、すなわち、肝臓および脂肪のような脂肪生成組織中に存在するＡＣＣ１、および肝臓、心臓、骨格筋のような酸化組織中に存在するＡＣＣ２として存在する。ＡＣＣ１およびＡＣＣ２は異なる遺伝子によってコードされる。【０００４】
ＡＣＣ１は細胞質に多く存在し、脂肪酸のデノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）合成を制御する。その産物であるマロニル−ＣｏＡは、脂肪酸合成酵素（Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＦＡＳＮ）の基質として働き、長鎖脂肪酸、リン脂質、トリグリセライド（ＴＧ）などの生合成に用いられる。一方、ＡＣＣ２はミトコンドリア外膜に多く存在し、脂肪酸酸化を制御する。その産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、脂肪酸のミトコンドリア内への取り込みを抑制し、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。【０００５】
多くの癌細胞では、正常細胞と比べて、外来脂肪酸の多寡にかかわらず、ｄｅ  ｎｏｖｏの脂肪酸合成が盛んである。ＦＡＳＮをはじめ、幾つかの脂質代謝酵素が癌の発生や悪性化を促進することがすでに知られており、これらが癌治療の新たな標的分子となる可能性が期待されている。また、ＡＣＣ１は幅広い種類の癌細胞で高発現している事が知られている。従って、ＡＣＣ１の阻害によって癌細胞における脂肪酸の生合成を抑制することは、癌の予防および治療に極めて有用である。実際に、ＡＣＣ１阻害活性を有し、かつ、癌細胞増殖阻害活性を有する化合物として、特許文献１記載の化合物が知られている。【０００６】
【化１】
2016159049.tif 000002
【０００７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００８】
一方で、ＡＣＣ１は肝臓および脂肪のような脂肪生成組織中に存在し、脂肪酸合成を制御している。そのため、ＡＣＣ１の阻害は脂肪酸合成を低減し、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の代謝症候群などの予防および治療にもきわめて有用である。【０００９】
特許文献２には、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化２】
2016159049.tif 000003
【００１１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１２】
特許文献３には、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１３】
【化３】
2016159049.tif 000004
【００１４】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１５】
特許文献４には、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化４】
2016159049.tif 000005
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１８】
非特許文献１には、ＡＣＣ阻害薬として下記化合物が開示されている。【００１９】
【化５】
2016159049.tif 000006
【００２０】
非特許文献２には、ＡＣＣ阻害薬として下記化合物が開示されている。【００２１】
【化６】
2016159049.tif 000007
【００２２】
非特許文献３には、ＡＣＣ１/２非選択的阻害薬として下記化合物が開示されている。【００２３】
【化７】
2016159049.tif 000008
【００２４】
非特許文献４には、ＡＣＣ阻害薬として下記化合物が開示されている。【００２５】
【化８】
2016159049.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０１７６００
【特許文献２】ＷＯ２００７／０９５６０２
【特許文献３】ＷＯ２００７／０９５６０３
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０９０２１９
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry, 50, (2007), pp.1078-1082
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, (2009), pp.5872-5876
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19, (2011), pp.1580-1593
【非特許文献４】Molecular Diversity, 17, (2013), pp.139-149
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、ＡＣＣ阻害作用を有し、癌、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防・治療剤として有用であり得ることを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００３０】
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：【００３１】
【化９】
2016159049.tif 000010
【００３２】
［式中、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し（ただし、Ｒ８とＲ１０とは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい）；
環Ｑ、環Ｒおよび環Ｓは、それぞれ独立して、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは２または３を示し；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１を示し、かつ、ｐ＋ｑは１を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。【００３３】
［２］  Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；かつ
Ｒ１１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成していてもよい、
［１］記載の化合物またはその塩。【００３４】
［３］  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；
Ｒ１１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか；あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成していてもよく；
環Ｑが、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、および(c)Ｃ１−６アルキル基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環であり；
環Ｒが、
(a)ハロゲン原子、
(b)オキソ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)(i)ハロゲン原子、および (ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環であり；かつ
環Ｓが、
(a)ハロゲン原子、(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環である；
［１］記載の化合物またはその塩。【００３５】
［４］  Ｘが、-ＣＯ-または-Ｏ-である、［１］記載の化合物またはその塩。
［５］  N-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
［６］  N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミドまたはその塩。
［７］  1-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素またはその塩。【００３６】
［８］  ［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］  ＡＣＣ１阻害薬である、［８］記載の医薬。
［１０］  癌の予防または治療剤である、［８］記載の医薬。
［１１］  肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防または治療剤である、［８］記載の医薬。【００３７】
［１２］  哺乳動物に対し、［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＡＣＣ１の阻害方法。
［１３］  哺乳動物に対し、［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１４］  哺乳動物に対し、［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防または治療方法。【００３８】
［１５］  癌の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
［１６］  肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
［１７］  癌の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］  肝炎、肝線維症または脂肪肝の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００３９】
化合物（Ｉ）は、優れたＡＣＣ阻害作用を有し得、癌、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防・治療剤として有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明化合物の非アルコール性脂肪性肝炎に起因する肝臓線維化に対する抑制効果を示す図である。
【図２】図２は、本発明化合物の非アルコール性脂肪性肝炎に起因する脂肪肝に対する抑制効果を示す図である。
【００４１】
［発明の詳細な説明］【００４２】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４４】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４７】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５１】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００６２】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピルオキシ、2,2-ジフルオロシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロペンチルオキシ、3,3,4-トリフルオロシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、3-フルオソシクロヘキシルオキシ、4,4-ジフルオロシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。【００６３】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基を示す。【００６４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」のうち炭素数が３〜６個のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６６】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基」の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６７】
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。【００６８】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
である。【００６９】
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。【００７０】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」のうち炭素数が３〜６個のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７１】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７２】
Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７３】
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−を示す。
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す（ただし、Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカンを形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい）。【００７４】
Ｒ８とＲ１０が一緒になって、隣接する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカン」の「Ｃ３−４シクロアルカン」としては、シクロプロパンおよびシクロブタンが挙げられる。
Ｒ８とＲ１０が一緒になって、隣接する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカン」の「Ｃ３−４シクロアルカン」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７５】
Ｘは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基である。【００７６】
Ｘは、より好ましくは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシ基である。【００７７】
Ｘは、さらに好ましくは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、共に水素原子である。【００７８】
Ｘは、さらにより好ましくは、−ＣＯ−または−Ｏ−である。
Ｘは、特に好ましくは、−Ｏ−である。【００７９】
Ｙは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ９およびＲ１０は、共に水素原子であり、かつ
Ｒ１１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であるか、あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい。【００８０】
Ｙは、より好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ９およびＲ１０は、共に水素原子であり、かつ
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であるか、あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３−４シクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい。【００８１】
Ｙは、さらに好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−または−ＮＲ１１−ＣＯ−であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ９およびＲ１０は、共に水素原子であり、かつ
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であるか、あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３−４シクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよい。【００８２】
Ｙは、さらにより好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子である。【００８３】
別の態様として、Ｙは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または置換基である。
当該態様において、好ましくは、
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒ９およびＲ１０は、共に水素原子である。【００８４】
環Ｑ、環Ｒおよび環Ｓは、それぞれ独立して、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。
環Ｑ、環Ｒまたは環Ｓで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、ベンゼン、Ｃ５−６シクロアルカン、Ｃ５−６シクロアルケン、５ないし６員単環式芳香族複素環および５ないし６員単環式非芳香族複素環が挙げられる。【００８５】
上記Ｃ５−６シクロアルカンとしては、上記「Ｃ３−１０シクロアルカン」のうちの５ないし６員のものが挙げられる。
上記Ｃ５−６シクロアルケンとしては、上記「Ｃ３−１０シクロアルケン」のうちの５ないし６員のものが挙げられる。
上記５ないし６員単環式芳香族複素環としては、上記「芳香族複素環」のうちの５ないし６員単環のものが挙げられる。
上記５ないし６員単環式非芳香族複素環としては、上記「非芳香族複素環」のうちの５ないし６員単環のものが挙げられる。【００８６】
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、置換可能な位置において、−Ｏ−環Ｒおよび−（Ｙ）ｑ−に加えて、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００８７】
環Ｑは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）であり、
より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン、または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり、
さらに好ましくは、置換されていてもよいベンゼンである。【００８８】
具体的には、環Ｑは、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）またはＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン））である。
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、
(3)５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）、または
(4)Ｃ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）である。］【００８９】
環Ｑは、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。
［好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、
または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または
６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。］【００９０】
環Ｑは、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンである。【００９１】
環Ｒで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、置換可能な位置において、−Ｏ−環Ｑ−に加えて、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００９２】
環Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン）であり、
より好ましくは、置換されていてもよいベンゼンである。【００９３】
具体的には、環Ｒは、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)オキソ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）、および
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）または５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン））である。
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、または
(3)(a)オキソ基、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン）である。］【００９４】
環Ｒは、より好ましくは、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンである。環Ｒは、とりわけ、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、シクロプロピルメトキシ）で置換されたベンゼンが好ましい。【００９５】
環Ｓで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、置換可能な位置において、−（Ｙ）ｑ−および−（Ｘ−ＣＨ２）ｐ−に加えて、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００９６】
環Ｓは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）であり、
より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン、または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）であり、
さらに好ましくは、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、オキサゾール）である。【００９７】
具体的には、環Ｓは、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）またはＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン））である。
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、
(3)５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）、または
(4)Ｃ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）である。］【００９８】
環Ｓは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）である。
［好ましくは、
(1)ベンゼン、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）である。］【００９９】
環Ｓは、さらに好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、オキサゾール）である。【０１００】
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは２または３を示す。
ｍおよびｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）は、好ましくは、（１、１）、（２、１）または（１、２）であり、より好ましくは、（１、１）または（２、１）である。【０１０１】
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１を示し、かつ、ｐ＋ｑは１を示す。
ｐおよびｑの組み合わせ（ｐ、ｑ）は、好ましくは、（０、１）または（１、０）であり、より好ましくは、（１、０）である。【０１０２】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。【０１０３】
［化合物Ａ］
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；
Ｒ１１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、さらに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよく；
環Ｑが、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）であり；
環Ｒが、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン）であり；
環Ｓが、置換されていてもよいベンゼン、置換されていてもよいＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）、置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、または置換されていてもよい５ないし６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１または２であり、かつ、ｍ＋ｎは２または３であり（ｍおよびｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）は、好ましくは、（１、１）、（２、１）または（１、２）である。）；かつ
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、かつ、ｐ＋ｑは１である（ｐおよびｑの組み合わせ（ｐ、ｑ）は、好ましくは、（０、１）または（１、０）である。）、
化合物（Ｉ）。【０１０４】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−ＮＲ１１−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ１１−であり；
Ｒ５およびＲ６が、共に水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ９およびＲ１０が、共に水素原子であり；
Ｒ１１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
あるいは、
Ｒ８とＲ１０は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、Ｃ３−４シクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成するか、または一緒になって結合手を形成してもよく；
環Ｑが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）またはＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン））であり
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、
(3)５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピぺリジン）、または
(4)Ｃ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）である。］；
環Ｒが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)オキソ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）、および
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）または５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン））であり
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、または
(3)(a)オキソ基、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロピリジン）である。］；
環Ｓが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員環（好ましくは、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）またはＣ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン））であり
［好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール）、
(3)５または６員単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン）、または
(4)Ｃ５−６シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）である。］；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１または２であり、かつ、ｍ＋ｎは２または３であり（ｍおよびｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）は、好ましくは、（１、１）、（２、１）または（１、２）である。）；かつ
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、かつ、ｐ＋ｑは１である（ｐおよびｑの組み合わせ（ｐ、ｑ）は、好ましくは、（０、１）または（１、０）である。）、
化合物（Ｉ）。【０１０５】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４が、共に水素原子であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり；
環Ｑが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり
［好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、
または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。］；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）であり
［好ましくは、
(1)ベンゼン、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）である。］；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１または２であり、かつ、ｍ＋ｎは２または３であり（ｍおよびｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）は、好ましくは、（１、１）または（２、１）である。）；かつ
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、かつ、ｐ＋ｑは１である（ｐおよびｑの組み合わせ（ｐ、ｑ）は、好ましくは、（０、１）または（１、０）である。）、
化合物（Ｉ）。【０１０６】
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｒ３およびＲ４が、共に水素原子であり；
環Ｑが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり
［好ましくは、
(1)ベンゼン、
または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。］；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、５員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）であり；
ｍおよびｎが、共に１であり；かつ
ｐが１、かつ、ｑが０である、
化合物（Ｉ）。【０１０７】
［化合物Ｃ−３］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン）であり
［好ましくは、
(1)ベンゼン、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン）である。］；
ｍが１、かつ、ｎが２であり；かつ
ｐが０、かつ、ｑが１である、
化合物（Ｉ）。【０１０８】
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、オキサゾール）であり；
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１または２であり、かつ、ｍ＋ｎは２または３であり（ｍおよびｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）は、好ましくは、（１、１）または（２、１）である。）；かつ
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、かつ、ｐ＋ｑは１である（ｐおよびｑの組み合わせ（ｐ、ｑ）は、好ましくは、（０、１）または（１、０）である。）、
化合物（Ｉ）。【０１０９】
［化合物Ｄ−２］
Ｒ１が、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2)アミノ基
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
環Ｑが、ベンゼンであり；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、５員単環式芳香族複素環（好ましくは、オキサゾール）であり；
ｍおよびｎが、共に１であり；かつ
ｐが１、かつ、ｑが０である、
化合物（Ｉ）。【０１１０】
［化合物Ｄ−３］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり；
Ｒ５およびＲ６は、共に水素原子であり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｒが、１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｓが、６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；
ｍが１、かつ、ｎが２であり；かつ
ｐが０、かつ、ｑが１である、
化合物（Ｉ）【０１１１】
［化合物Ｅ］
N-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド（好ましくはN-((1S)-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド）またはその塩。
1-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素またはその塩。【０１１２】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜１１５の化合物が挙げられる。【０１１３】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【０１１４】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。【０１１５】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。【０１１６】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。【０１１７】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。【０１１８】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。【０１１９】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【０１２０】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【０１２１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１２２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１２３】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１２４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低いことが期待でき、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として安全に用いることができ得る。【０１２５】
薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１２６】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１２７】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１２８】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１２９】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１３０】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１３１】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１３２】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１３３】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１３４】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１３５】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。【０１３６】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１３７】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１３８】
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤が挙げられ、これらは経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与され得る。【０１３９】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１４０】
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法により製造することができ得る。【０１４１】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１４２】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１４３】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１４４】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１４５】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンの合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１４６】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラックの天然物が挙げられる。【０１４７】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１４８】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような遮光剤を用いてもよい。【０１４９】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少ないことが期待でき、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができ得る。【０１５０】
本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）阻害活性を有し得、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤などとして用いることができ得る。また、本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）依存性疾患の予防または治療剤として用いることができ得る。
本発明化合物（特に、前記した化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ）は、ＡＣＣ１の選択的な阻害薬として有用であり得る。ここで、「選択的」とは、ＡＣＣ２に対する阻害活性よりもＡＣＣ１に対する阻害活性が高いことを意味する。【０１５１】
本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）により影響される可能性のある疾患、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。
また、本発明化合物は、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療剤としても用いられ得る。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌に対して有効であり得る。【０１５２】
また、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、または筋肉減少症等の予防・治療剤としても用いることができ得る。【０１５３】
また、本発明化合物は、哺乳動物に対し体重増加抑制剤や代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤として使用することもでき得る。
さらに、本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肝線維症、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることもでき得る。【０１５４】
特に、本発明化合物は、ＡＣＣ１選択的阻害作用に基づき、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防もしくは治療剤として有用であり得る。【０１５５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なり得るが、例えば、成人の癌患者に本発明化合物を経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得、この量を１日１回〜３回投与してもよい。【０１５６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の薬物と併用して用いることができ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を「併用薬物」と略記する。【０１５７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）が挙げられる。【０１５８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が挙げられる。【０１５９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。【０１６０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。【０１６１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム）が挙げられる。【０１６２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。【０１６３】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が挙げられる。【０１６４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、
(1) ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＴＧＦα）；
(2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ(insulin-like growth factor)−１、ＩＧＦ−２）；
(3) ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ−１０）；
(4) その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ（nerve growth factor）、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factor β）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）、ヘレグリン、アンジオポエチン）；
等が挙げられる。【０１６５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が挙げられる。【０１６６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab、Ramucurumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、Ibrutinib、Bosutinib、Cabozantinib、Crizotinib、Alectinib、Vismodegib、Axitinib、Motesanib、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、Tozasertib、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、Volasertib、Selumetinib、Trametinib、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、Bosutinib、Regorafenib、Afatinib、Idelalisib、Ceritinib、Dabrafenib等が挙げられる。【０１６７】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、indotecan、Indimitecan）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Pevonedistat）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Olaparib、Niraparib、Veliparib）、抗ＣＤ２０抗体（例、Rituximab、Obinutuzumab）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Mogamulizumab）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として挙げられる。【０１６８】
また、本発明化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＮＡＦＬＤ）の治療・予防剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤、肝臓病治療剤等の薬剤と組み合わせて用いることもでき得る。【０１６９】
ＮＡＦＬＤの治療・予防剤としては、オベチコール酸、saroglitazar、simtuzumab、emricasan、eicosapentaenoic acid、cenicriviroc、GFT-505、aramchol、tipelukast、GS-4997、GR-MD-02、NGM-282、BMS-986036、IMM124E、ARI-3037MO、KD-025、VK-2809、ND-L02-s0201(HSP47 siRNA)、TRX-318、CEM-101、LJN-452、JKB-121、NDI-010976、AZD-4076、DS-102、PRX-106、A-4250、IONIS-DGAT2Rx、NC-101、PXS4728A、DUR-928、CAT-213、Px-102、VBY-376、MGL-3196、SHP-626等が挙げられる。【０１７０】
「糖尿病治療剤」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０１７１】
「糖尿病性合併症治療剤」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１７２】
「高脂血症治療剤」としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。【０１７３】
「降圧剤」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０１７４】
「抗肥満剤」としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセライド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１７５】
「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１７６】
「抗血栓剤」としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１７７】
「肝臓病治療剤」としては、ウイルス性肝炎薬（例、インターフェロン製剤（例、インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン）、リバビリン、テラプレビル、ソホスブビル、レジパスビル、エンテカビルなど）、抗酸化剤（ビタミンＥ製剤など）、肝庇護剤（ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン、グルクロン酸など）、肝臓がん治療薬（ソラフェニブなど）、免疫抑制薬（プレドニゾロンなどのステロイド、アザチオプリンなど）、肝硬変の非代償期の治療薬（スピノロラクトン、フロセミド、アミノ酸製剤、ビタミンK製剤など）等が挙げられる。【０１７８】
前記した併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択し得る。
また、本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもでき得る。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；が挙げられる。【０１７９】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１８０】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１８１】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１８２】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１８３】
各工程の原料や試薬の化合物は、自体公知の方法により製造できる。また、これら化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１８４】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１８５】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１８６】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１８７】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１８８】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１８９】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど ；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１９０】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１９１】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１９２】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１９３】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１９４】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１９５】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１９６】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１９７】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１９８】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１９９】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０２００】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０２０１】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０２０２】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０２０３】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０２０４】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０２０５】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０２０６】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０２０７】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０２０８】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０２０９】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０２１０】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０２１１】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０２１２】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０２１３】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０２１４】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０２１５】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０２１６】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２１７】
各工程の反応に用いられる溶媒の具体例として以下も挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンが挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンが挙げられる。
「ルイス酸類」としては、例えば、三フッ化ホウ素  ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。【０２１８】
式中の各記号は、特に断らない限り、前記と同意義を示す。また、各式において、特に断らない限り、同一の記号は同意義を示す。【０２１９】
化合物（Ｉ）は化合物（１）より以下の方法で製造することができる。【０２２０】
【化１０】
2016159049.tif 000011
【０２２１】
化合物（Ｉ−１）は化合物（２）および化合物（３）より以下の方法で製造することができる。【０２２２】
【化１１】
2016159049.tif 000012
【０２２３】
化合物（Ｉ−１）は化合物（２）および化合物（４）より以下の方法で製造することもできる。【０２２４】
【化１２】
2016159049.tif 000013
【０２２５】
（式中、Ｗはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す。）
Ｗで示される「スルホニルオキシ基」としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。【０２２６】
化合物（Ｉ−２）は化合物（Ｉ−３）より以下の方法で製造することができる。【０２２７】
【化１３】
2016159049.tif 000014
【０２２８】
化合物（Ｉ−４）は化合物（Ｉ−３）より以下の方法で製造することができる。【０２２９】
【化１４】
2016159049.tif 000015
【０２３０】
化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）のシクロプロパン化試薬によるシクロプロパン化反応により製造することができる。
シクロプロパン化試薬としては、ジヨードメタンおよびジエチル亜鉛、トリメチルスルホキソニウム塩および塩基等が挙げられる。【０２３１】
化合物（Ｉ−５）は化合物（Ｉ−６）より以下の方法で製造することができる。【０２３２】
【化１５】
2016159049.tif 000016
【０２３３】
化合物（Ｉ−７）は化合物（５）および化合物（６）より以下の方法で製造することができる。【０２３４】
【化１６】
2016159049.tif 000017
【０２３５】
化合物（１）は化合物（７）より以下の方法で製造することができる。【０２３６】
【化１７】
2016159049.tif 000018
【０２３７】
（式中、Ｒ１２はアミノ基の保護基を示す。）
アミノ基の保護基としては、前記アミノ基の保護基と同様のものが挙げられる。【０２３８】
化合物（１）は化合物（８）より以下の方法で製造することもできる。【０２３９】
【化１８】
2016159049.tif 000019
【０２４０】
化合物（１）は化合物（８）より以下の方法で製造することもできる。【０２４１】
【化１９】
2016159049.tif 000020
【０２４２】
化合物（７−１）は化合物（１１）および化合物（１２）より以下の方法で製造することができる。【０２４３】
【化２０】
2016159049.tif 000021
【０２４４】
化合物（７−１）は、化合物（１３）の脱水縮合剤による環化反応により製造することができる。
脱水縮合剤としては、ヨウ素およびトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸エステル類およびトリフェニルホスフィン、オキシ塩化リン、五酸化二リン等が挙げられる。【０２４５】
化合物（７−１）は化合物（１４）および化合物（１２）より以下の方法で製造することもできる。【０２４６】
【化２１】
2016159049.tif 000022
【０２４７】
化合物（１６）は、化合物（１５）の脱水縮合剤による環化反応により製造することができる。
本反応は化合物（１３）から化合物（７−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２４８】
化合物（７−２）は化合物（１８）および化合物（１９）より以下の方法で製造することができる。【０２４９】
【化２２】
2016159049.tif 000023
【０２５０】
化合物（７−２）は、化合物（２０）の脱水縮合剤による環化反応により製造することができる。
本反応は化合物（１３）から化合物（７−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２５１】
化合物（７−３）は化合物（２１）および化合物（２２）より以下の方法で製造することができる。【０２５２】
【化２３】
2016159049.tif 000024
【０２５３】
（式中、Ｍは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、２つのＭは互いに結合して環を形成していてもよい。）
上記環としては、環構成原子として炭素原子以外にホウ素原子および酸素原子を含有する複素環が挙げられる。【０２５４】
化合物（７−４）は化合物（２３）および化合物（２４）より以下の方法で製造することができる。【０２５５】
【化２４】
2016159049.tif 000025
【０２５６】
化合物（９）は化合物（２５）より以下の方法で製造することができる。【０２５７】
【化２５】
2016159049.tif 000026
【０２５８】
（式中、Ｒ１３は置換基を示す。）【０２５９】
化合物（９）は化合物（２５）より以下の方法で製造することもできる。【０２６０】
【化２６】
2016159049.tif 000027
【０２６１】
化合物（９−１）は化合物（３０）および化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。【０２６２】
【化２７】
2016159049.tif 000028
【０２６３】
化合物（９−１）は化合物（３０）および化合物（３２）より以下の方法で製造することもできる。【０２６４】
【化２８】
2016159049.tif 000029
【０２６５】
（式中、Ｚはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す。）
Ｚで示される「スルホニルオキシ基」としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。【０２６６】
化合物（９−１）は、化合物（３３）のカルボニル化反応によって製造することができる。
本反応は、カップリング反応によるビニルエーテル化とそれに続く加水分解反応によって行われる。
カップリング反応によるビニルエーテル化に用いる試薬としては、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、エトキシビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等が挙げられる。【０２６７】
化合物（９−２）は化合物（３４）および化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。【０２６８】
【化２９】
2016159049.tif 000030
【０２６９】
化合物（９−３）は化合物（３５）より以下の方法で製造することができる。【０２７０】
【化３０】
2016159049.tif 000031
【０２７１】
化合物（２５−１）は化合物（１１）および化合物（３８）より以下の方法によって製造することができる。【０２７２】
【化３１】
2016159049.tif 000032
【０２７３】
化合物（２５−１）は、化合物（３９）の脱水縮合剤による環化反応により製造することができる。
本反応は化合物（１３）から化合物（７−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７４】
化合物（２５−２）は化合物（４０）より以下の方法で製造することができる。【０２７５】
【化３２】
2016159049.tif 000033
【０２７６】
化合物（２５−３）は化合物（４４）および化合物（４５）より以下の方法で製造することができる。【０２７７】
【化３３】
2016159049.tif 000034
【０２７８】
化合物（２５−３）は化合物（４６）および化合物（４５）より以下の方法で製造することもできる。【０２７９】
【化３４】
2016159049.tif 000035
【０２８０】
化合物（２５−４）は化合物（４８）および化合物（４９）より以下の方法で製造することができる。【０２８１】
【化３５】
2016159049.tif 000036
【０２８２】
化合物（２５−４）は、化合物（４８）および化合物（４９）のロジウム触媒を用いるアルキル化反応により製造することができる。
ロジウム触媒としては、酢酸ロジウム二量体、トリフルオロ酢酸ロジウム二量体、安息香酸ロジウム二量体等が挙げられる。【０２８３】
化合物（２５−５）は化合物（５０）および化合物（５１）より以下の方法で製造することができる。【０２８４】
【化３６】
2016159049.tif 000037
【０２８５】
化合物（５２）は、化合物（５０）および化合物（５１）の環化付加反応により製造することができる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては、「無機塩基類」、「有機塩基類」等が挙げられる。【０２８６】
化合物（２５−６）は化合物（４２）より以下の方法で製造することができる。【０２８７】
【化３７】
2016159049.tif 000038
【０２８８】
化合物（２５−６）は、化合物（４２）の求核付加反応により製造することができる。本反応は有機亜鉛試薬を用いることによって行われる。
有機亜鉛試薬としては、(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)(クロロ)亜鉛、(2-エトキシ-2-オキソエチル)(クロロ)亜鉛等が挙げられる。【０２８９】
化合物（５−１）は化合物（５３）より以下の方法で製造することができる。【０２９０】
【化３８】
2016159049.tif 000039
【０２９１】
化合物（５５）は、化合物（５４）の１，４−付加反応により製造することができる。
本反応はニトロメタンを用いることによって行われ、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては、「無機塩基類」、「有機塩基類」等が挙げられる。【０２９２】
化合物（５７）は、化合物（５６）の環化反応により製造することができる。
本反応は必要に応じて酸の存在下で行ってもよい。
酸としては、「有機酸類」、「無機酸類」等が挙げられる。【０２９３】
化合物（４０−１）は化合物（５８）および化合物（５９）より以下の方法で製造することができる。【０２９４】
【化３９】
2016159049.tif 000040
【０２９５】
化合物（４０−２）は化合物（５３）および化合物（６１）より以下の方法で製造することができる。【０２９６】
【化４０】
2016159049.tif 000041
【０２９７】
化合物（４０−２）は、化合物（５３）および化合物（６１）の環化反応により製造することができる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては、「無機塩基類」、「有機塩基類」等が挙げられる。【０２９８】
化合物（４２−１）は化合物（１１）および化合物（６２）より以下の方法で製造することができる。【０２９９】
【化４１】
2016159049.tif 000042
【０３００】
化合物（６４）は、化合物（６３）の酸化剤を用いる環化反応により製造することができる。
酸化剤としては、ヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。【０３０１】
化合物（２３−１）は化合物（６５）より以下の方法で製造することができる。【０３０２】
【化４２】
2016159049.tif 000043
【０３０３】
化合物（６６）は、化合物（６５）の塩基および炭酸エステル類を用いるアルキル化反応により製造することができる。
塩基としては、「金属アルコキシド類」、「アルカリ金属水素化物類」が挙げられる。
炭酸エステル類としては、炭酸ジメチル、炭酸ジフェニル、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。【０３０４】
化合物（２３−１）は、化合物（６６）のヒドロキシルアミンを用いる環化反応により製造することができる。【０３０５】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０３０６】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。【０３０７】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。【０３０８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０３０９】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０３１０】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴  
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計  
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
SFC:超臨界流体液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
WSCD:１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HATU:2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール【０３１１】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット(singlet)
d ：  ダブレット(doublet)
t ：  トリプレット(triplet)
q ：  クァルテット(quartet)
m ：  マルチプレット(multiplet)
br ：  ブロード(broad)
J ：  カップリング定数(coupling constant)
Hz ：  ヘルツ(Hertz)
CDCl3 ：  重クロロホルム
DMSO-d6 :  d6-ジメチルスルホキシド
CD3OD : 重メタノール
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA ：  トリフルオロ酢酸【０３１２】
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０３１３】
実施例17
N-(1-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エチル)フェニル)エチル)アセトアミド【０３１４】
A) 1-(シクロプロピルメトキシ)-3-(4-ビニルフェノキシ)ベンゼン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(5 g)、1-ブロモ-4-ビニルベンゼン(5.58 g)、リン酸三カリウム(12.8 g)、酢酸パラジウム(137 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4'-6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル(389 mg)およびトルエン(40 ml)の混合物を、窒素雰囲気下加熱還流下で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.13-1.25 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.51-6.60 (2H, m), 6.67-6.78 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３１５】
B) 1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エタノン
1-(シクロプロピルメトキシ)-3-(4-ビニルフェノキシ)ベンゼン(2.5 g)、1-(4-ヨードフェニル)エタノン(2.31 g)、酢酸パラジウム(84 mg)、トリ(2-メチルフェニル)ホスフィン(171 mg)およびトリエチルアミン(25 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で5時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.65 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.55-6.63 (2H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.04 (2H, d, J= 8.4 Hz ), 7.23-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０３１６】
C) 1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エタンアミン
1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エタノン(2.65 g)、酢酸アンモニウム(5.31 g)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(867 mg)およびメタノール(30 ml)の混合物を、加熱還流下20時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(2.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.8.【０３１７】
D) N-(1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エチル)アセトアミド
1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エタンアミン(2.5 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、0℃で無水酢酸(1.41 g)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(800 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 427.8.【０３１８】
E) N-(1-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エチル)フェニル)エチル)アセトアミド
N-(1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エチル)アセトアミド(300 mg)、10%パラジウム炭素(30 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、水素雰囲気下8-16℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(60 mg)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.13-1.24 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.84 (4H, s), 3.77 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.80-4.91 (1H, m), 6.45-6.52 (2H, m), 6.60-6.72 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.26 (7H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０３１９】
実施例19
N-(1-(4-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)エチル)アセトアミド【０３２０】
A) N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド
無水酢酸(0.825 ml)、4-(1-アミノエチル)フェノール(1 g)およびTHF(40 ml)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
MS: [M+H]+ 180.2.【０３２１】
B) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(849 mg)、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(700 mg)、炭酸セシウム(1.605 g)およびDMF(10 ml)の混合物を、60℃で3時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(852 mg)を2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-フルオロベンズアルデヒドとの混合物として得た。
MS: [M+H]+ 286.9.【０３２２】
C) N-(1-(4-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(300 mg)および2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-フルオロベンズアルデヒド(150 mg)の混合物に、メタノール(5 ml)を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(119 mg)を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびN-(1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド(282 mg)の混合物に、トルエン(8 ml)を加えた。混合物を脱気してトリブチルホスフィン(0.393 ml)を加え、続いて(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(シクロヘキシルメタノン)(397 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒を加え、析出した固体をろ過で除き、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。さらにHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(142 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.28-0.37 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.94 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.55-6.62 (2H, m), 6.68-6.83 (3H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０３２３】
実施例28
N-((2S)-1-((4'-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０３２４】
A) tert-ブチル ((2S)-1-(4-ヨードフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-ヨードフェノール(500 mg)、tert-ブチル((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(438 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40% トルエン溶液、0.858 ml)、トリフェニルホスフィン(715 mg)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.38 (9H, s), 3.67-3.92 (3H, m), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83-6.93 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０３２５】
B) N-((2S)-1-((4'-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-(4-ヨードフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(300 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.795 ml)、2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(583 mg)およびDME(6 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣および塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(2 ml)および無水酢酸(0.377 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19-1.25 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.04-4.17 (1H, m), 6.53-6.61 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 6.99-7.09 (4H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54-7.66 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０３２６】
実施例30
N-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０３２７】
A) エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(12.89 g)、エチル4-フルオロベンゾアート(11 g)、炭酸セシウム(42.6 g)およびDMF(100 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.19-1.25 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61-6.69 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.92-8.00 (2H, m).【０３２８】
B) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)安息香酸
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート(13.3 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(85 ml)、THF(80 ml)およびメタノール(80 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を2N塩酸で酸性にした。室温で30分間撹拌後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して標題化合物(10.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.35 (2H, m), 0.45-0.61 (2H, m), 1.10-1.28 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.58-6.70 (2H, m), 6.73-6.85 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 4.8 Hz), 12.81 (1H, brs).【０３２９】
C) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシナート
N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシン(7.16 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(5 g)、WSCD(8.21 g)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.349 g)およびDMF(70 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(10.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 3.62-3.74 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.85-3.99 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.23-7.43 (5H, m), 7.68 (1H, t, J = 6.0 Hz).【０３３０】
D) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾイル)グリシナート
(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシナート(10.45 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、1.518 g)およびTHF(200 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮して対応するアミンを得た。4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)安息香酸(9.73 g)、DMF(0.221 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド(4.99 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(100 ml)を加え、先に得られたアミンおよびトリエチルアミン(7.95 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(14.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.27 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86-4.03 (4H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.87 (1H, t, J = 5.9 Hz).【０３３１】
E) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
トリフェニルホスフィン(15.36 g)およびアセトニトリル(100 ml)の混合物に、氷冷下でヨウ素(14.87 g)を加え、続いてトリエチルアミン(16.33 ml)を滴下した。0℃で10分間撹拌後、(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾイル)グリシナート(14.6 g)およびアセトニトリル(50 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(10.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.58-6.65 (2H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０３３２】
F) N-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(10.4 g)、TFA(16.67 ml)およびトルエン(50 ml)の混合物を、室温で30分間撹拌し減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエンで2回共沸した。得られた残渣にピリジン(50 ml)を加え、無水酢酸(6.13 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(3.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17-1.27 (1H, m), 1.81 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.98-4.06 (2H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.57-6.67 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０３３３】
実施例32
N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド【０３３４】
A) メチル 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノアート
メチル 5-アミノ-4-オキソペンタノアート塩酸塩(11.9 g)、4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)安息香酸(18.5 g)およびTHF(300 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30.4 g)を加え、さらに2-クロロ-1-メチルピリジニウム ヨージド(31.7 g)を12℃で加えた。混合物を12℃で2時間撹拌し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3度抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮してアミド体を得た。ヨウ素(32 g)およびジクロロメタン(300 ml)の混合物に、トリフェニルホスフィン(36 g)を加えた。混合物を12℃で10分間撹拌し、トリエチルアミン(28 g)を加えた。混合物に先で得られたアミド体とジクロロメタン(100 ml)の混合物を滴下した。混合物を12℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1.【０３３５】
B) 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパン酸
メチル 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノアート(2 g)、1N水酸化ナトリウム水溶液(20.33 ml)、THF(10 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を1N塩酸を用いて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.57-6.68 (2H, m), 6.73-6.81 (1H, m), 6.96-7.03 (3H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.32 (1H, brs).【０３３６】
C) 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパン酸(1.4 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.72 g)、WSCD(1.415 g)、HOBt一水和物(1.13 g)、トリエチルアミン(1.0 ml)およびDMF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.784 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 6.73-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０３３７】
D) 4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート
3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(784 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1M THF溶液, 3.71 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびエタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(0.141 g)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、メタンスルホニルクロリド(0.432 ml)、トリエチルアミン(0.778 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(686 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.19-1.25 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.06 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.75-4.89 (1H, m), 6.59-6.66 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.92-7.97 (2H, m).【０３３８】
E) 5-(3-アジドブチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール
4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート(686 mg)、アジ化ナトリウム(195 mg)およびDMF(10 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.20-1.24 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.70-1.91 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０３３９】
F) 4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-アミン
5-(3-アジドブチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール(450 mg)、トリフェニルホスフィン(584 mg)、THF(8 ml)および水(4 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(346 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.11-1.27 (1H, m), 1.42-1.71 (4H, m), 2.65-2.86 (3H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 4.7 Hz).【０３４０】
G) N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-アミン(346 mg)、無水酢酸(0.431 ml)およびピリジン(4 ml)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(204 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.64-2.76 (2H, m), 3.75-3.88 (3H, m, J = 7.0 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.72-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３４１】
実施例35
N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド【０３４２】
A) (4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロフェニル)メタノール
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(305 mg)、(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール(390 mg)、ヨウ化銅(I)(88 mg)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(194 mg)、炭酸セシウム(756 mg)および1,2-ジメトキシエタン(4.8 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で2時間撹拌した。混合物をろ過して、減圧下濃縮した。さらに、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(62.5 mg)、(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール(80 mg)、ヨウ化銅(I)(18.14 mg)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(39.9 mg)、炭酸セシウム(155 mg)および1,2-ジメトキシエタン(1 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で2時間撹拌した。混合物をろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(114 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.29-0.36 (2H, m), 0.56-0.63 (2H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.61 (2H, s), 6.52-6.59 (2H, m), 6.66-6.74 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.5 Hz).【０３４３】
B) 1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エタノン
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロフェニル)メタノール(200 mg)、1-(5-クロロピラジン-2-イル)エタノン(119 mg)、水素化ナトリウム(60%油状、41.6 mg)およびTHF(1 ml)の混合物を、室温で10分間撹拌し、マイクロウェーブ照射下100℃で1時間加熱した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.39 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 1.19-1.31 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.48 (2H, s), 6.57-6.65 (2H, m), 6.68-6.86 (3H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０３４４】
C) N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド
1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エタノン(65 mg)、酢酸アンモニウム(61.3 mg)およびメタノール(1 ml)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20 mg)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(0.5 ml)の混合物に、無水酢酸(6 μl)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.56-0.64 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.06 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.41 (2H, s), 6.54-6.63 (2H, m), 6.69-6.81 (3H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.11-8.21 (2H, m).【０３４５】
実施例39
N-(1-(4-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)エチル)アセトアミド【０３４６】
A) (4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール
2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(500 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(92 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(365 mg)、ヨウ化銅(I)(106 mg)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(233 mg)、炭酸セシウム(905 mg)およびDME(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(166 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.9.【０３４７】
B) N-(1-(4-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(150 mg)およびN-(1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド(132 mg)の混合物に、トルエン(2 ml)を加えた。混合物を脱気し、トリブチルホスフィン(0.183 ml)を加え、続いて(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(シクロヘキシルメタノン)(185 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒を加えてろ過した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(32 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.17-1.34 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80-4.91 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.67-6.85 (5H, m), 6.93-7.01 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.20-7.26 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０３４８】
実施例42
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド【０３４９】
A) メチル 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ニコチナート
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロフェニル)メタノール(800 mg)、メチル 6-ブロモニコチナート(599 mg)、水素化ナトリウム(60%油状、166 mg)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で10分間撹拌した。続いて、マイクロウェーブ照射下135℃で40分間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(358 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 424.0.【０３５０】
B) N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド
メチル 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-フルオロベンジル)オキシ)ニコチナート(350 mg)およびTHF(2 ml)の混合物を、0℃で水素化リチウムアルミニウム(62.7 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物に0℃で水(1 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)および水(1 ml)を順次加え、セライトを用いてろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラプロピルペルルテナート(80 mg)、N-メチルモルホリンN-オキシド(89 mg)、モレキュラーシーブス4A(97 mg)およびアセトニトリル(3 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(2 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、0.132 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、二酸化マンガン(143 mg)およびアセトニトリル(1 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(29.3 mg)、酢酸アンモニウム(90 mg)およびメタノール(1 ml)の混合物を、65℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで4度抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、無水酢酸(0.026 ml)およびTHF(1 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.29-0.38 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.94 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.92-5.03 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.53-6.64 (2H, m), 6.69-6.84 (4H, m), 7.19-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３５１】
実施例43
N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド【０３５２】
A) 1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エタノン
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(60 mg)、1-(5-クロロピラジン-2-イル)エタノン(33.7 mg)、水素化ナトリウム(60%油状、11.75 mg)およびTHF(1 ml)の混合物を室温で10分間撹拌し、続いてマイクロウェーブ照射下135℃で1時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(20 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.22-1.30 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.53-6.68 (4H, m), 6.76 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 8.18-8.23 (1H, m), 8.81-8.88 (1H, m).【０３５３】
B) N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド
1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)エタノン(12mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.54 mg)、酢酸アンモニウム(10.85 mg)およびメタノール(1 ml)の混合物を、65℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで4度抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(1 ml)の混合物に、室温で無水酢酸(7.95 μl)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後に、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮して標題化合物(7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.56-0.67 (2H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.97 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.02-5.11 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.53-6.68 (4H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 8.14 (2H, s).【０３５４】
実施例44
N-((2S)-1-(4-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０３５５】
A) 3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシナート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(1 g)、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(1.28 g)、WSCD(1.401 g)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.893 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.36 (2H, m), 0.49-0.63 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.40 (9H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 6.74-6.89 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m).【０３５６】
B) 3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル グリシナート塩酸塩
3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシナート(1.9 g)および塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、10 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.40 (2H, m), 0.48-0.68 (2H, m), 1.11-1.31 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, s), 6.67-6.81 (2H, m), 6.82-6.95 (1H, m), 7.28-7.41 (1H, m), 8.46 (3H, s).【０３５７】
C) メチル 4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)ベンゾアート
tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(2.53 g)、トリフェニルホスフィン(5.17 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9M トルエン溶液、10.38 ml)、メチル 4-ヒドロキシベンゾアート(2 g)およびTHF(30 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.38 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.82-4.02 (3H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０３５８】
D) 4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)安息香酸
メチル 4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)ベンゾアート(2.74 g)、1N水酸化ナトリウム水溶液(44.3 ml)、THF(20 ml)およびメタノール(20 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にした。混合物を室温で30分間撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.38 (9H, s), 3.73-4.06 (3H, m), 6.82-6.93 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 12.60 (1H, brs).【０３５９】
E) 3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル N-(4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)ベンゾイル)グリシナート
4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)安息香酸(1.272 g)、DMF(0.033 ml)およびTHF(15 ml)の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.566 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(15 ml)を加え、3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル グリシナート塩酸塩(1.11 g)およびトリエチルアミン(1.501 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.18-1.27 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.83-4.00 (3H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.63-6.73 (2H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.88-8.99 (1H, m).【０３６０】
F) tert-ブチル ((2S)-1-(4-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
トリフェニルホスフィン(1.052 g)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、氷冷下でヨウ素(1.018 g)を加え、続いてトリエチルアミン(1.18 ml)を滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌し、3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル N-(4-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)ベンゾイル)グリシナート(1 g)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.629 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.18-1.27 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.77-3.99 (5H, m), 6.70-6.81 (3H, m), 6.82 (1H, s), 6.86-6.95 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０３６１】
G) N-((2S)-1-(4-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-(4-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(629 mg)およびギ酸(6 ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(3 ml)および無水酢酸(0.617 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.18-1.25 (1H, m), 1.81 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 6.70-6.85 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０３６２】
実施例45
N-(1-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０３６３】
A) (4R)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン
1H-イミダゾール(3.03 g)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(6.07 ml)、(4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(3 g)およびDMF(30 ml)の混合物を、室温で48時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(5.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.94-1.95 (1H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 7.55 (1H, brs).【０３６４】
B) (4R)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン
(4R)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(1.247 g)、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(1.54 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.177 g)、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-1,4'-ビピラゾール(0.196 g)、ナトリウム tert-ブトキシド(0.51 g)、tert-ブタノール(45 ml)および水(5 ml)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(970 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 454.3.【０３６５】
C) (4R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン
(4R)-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン(970 mg)、塩化水素(4M シクロペンチルメチルエーテル溶液、15 ml)および酢酸エチル(15 ml)の混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(530 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 340.1.【０３６６】
D) 2-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)エタノール
(4R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(334.7 mg)、酢酸ロジウム2量体(21.79 mg)およびトルエン(20 ml)の混合物に、80℃でエチル ジアゾアセタート(4.19 ml)を加えた。混合物を110℃で1.5時間撹拌した。混合物を飽和食塩水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣、Red-Al(1.5M トルエン溶液、1.78 ml)およびTHF(25 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。【０３６７】
E) 1-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-オール
トリエチルアミン(0.294 ml)、三酸化イオウ ピリジン錯体(224 mg)、2-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)エタノール(78 mg)およびDMSO(15 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物に1N塩酸を加え、水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)を加え、メチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、1.056 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(23.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.38 (2H, m), 0.52-0.67 (2H, m), 1.04-1.35 (4H, m), 2.06-2.22 (2H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 3.17-3.60 (6H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.88-4.06 (1H, m), 4.18-4.33 (1H, m), 6.37-6.66 (5H, m), 6.84-7.02 (2H, m), 7.08-7.20 (1H, m).【０３６８】
F) N-(1-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
1-(((3R)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)プロパン-2-オール(23.5 mg)、メタンスルホニルクロリド(0.038 ml)、トリエチルアミン(0.085 ml)およびTHF(15 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(15 ml)を加え、アジ化ナトリウム(45 mg)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)および水(2 ml)を加え、トリフェニルホスフィン(64.3 mg)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、トリエチルアミン(0.042 ml)、無水酢酸(0.017 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、続いてHPLC(水/アセトニトリル、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.54-0.68 (2H, m), 0.86-0.94 (1H, m), 1.18 (3H, dd, J = 6.8, 2.1 Hz), 1.24 (3H, s), 2.09-2.17 (2H, m), 3.26-3.55 (6H, m), 3.74 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.21 (1H, brs), 5.24-5.44 (1H, m), 5.64 (1H, brs), 6.43-6.58 (5H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m).【０３６９】
実施例46
N-(4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド【０３７０】
A) N-ヒドロキシ-4-ヨードベンゼンカルボキシミドイル クロリド
4-ヨードベンズアルデヒド(5 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.947 g)、炭酸水素ナトリウム(2.353 g)およびエタノール(50 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、N-クロロスクシンイミド(3.45 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.67 (2H, m), 7.74-7.91 (2H, m), 12.51 (1H, s).【０３７１】
B) エチル 3-(3-(4-ヨードフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパノアート
N-ヒドロキシ-4-ヨードベンゼンカルボキシミドイル クロリド(2.86 g)、エチル ペンタ-4-イノアート(1.28 g)、トリエチルアミン(2.83 ml)およびTHF(30 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72-2.82 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０３７２】
C) エチル 3-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパノアート
エチル 3-(3-(4-ヨードフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパノアート(2.2 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(1.265 g)、ピリジン-2-カルボン酸(0.292 g)、ヨウ化銅(I)(0.226 g)、リン酸三カリウム(3.77 g)およびDMSO(20 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.17-1.20 (3H, m), 1.21-1.26 (1H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.05-4.13 (2H, m), 6.56-6.67 (2H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３７３】
D) 3-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパノアート(1.74 g)、1N水酸化ナトリウム水溶液(21.35 ml)、メタノール(15 ml)およびTHF(15 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(889 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.26 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.54-6.68 (2H, m), 6.72-6.83 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.37 (1H, brs).【０３７４】
E) 4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート
3-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)プロパン酸(888 mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(342 mg)、WSCD(637 mg)、HOBt一水和物(358 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.613 ml)およびDMF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、4.68 ml)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(10 ml)およびTHF(10 ml)を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(177 mg)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、メタンスルホニルクロリド(0.362 ml)およびトリエチルアミン(0.652 ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(692 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.20-1.26 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.00-2.11 (2H, m, J = 6.3 Hz), 2.82-2.98 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.74-4.90 (1H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３７５】
F) N-(4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート(691 mg)、アジ化ナトリウム(196 mg)およびDMF(6 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた混合物に、THF(6 ml)、水(3 ml)およびトリフェニルホスフィン(792 mg)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣、無水酢酸(0.712 ml)およびピリジン(4 ml)の混合物を、室温で20分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.13-1.25 (1H, m), 1.71-1.84 (5H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 6.57-6.66 (2H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０３７６】
実施例48
N-(4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド【０３７７】
A) エチル 1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
(4-ヨードフェニル)ボロン酸(5 g)、エチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(3.08 g)、酢酸銅(II)(4 g)、ピリジン(2.9 g)およびDMA(50 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 7.85-7.96 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０３７８】
B) エチル 1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(2.71 g)、エチル1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(4.71 g)、ピリジン-2-カルボン酸(0.678 g)、リン酸三カリウム(8.77 g)、ヨウ化銅(I)(0.524 g)およびDMSO(40 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.19-1.26 (1H, m), 1.28-1.37 (3H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23-4.41 (2H, m), 6.58-6.64 (2H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.81-7.95 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３７９】
C) (1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.585 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下でエチル 1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(3.10 g)およびTHF(20 ml)の混合物を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.6 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.6 ml)を順次加えた。混合物に水(1.8 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.27 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53-6.62 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.74-7.85 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３８０】
D) エチル (2E)-3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アクリラート
(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(3.1 g)、テトラプロピルペルルテナート(0.162 g)、N-メチルモルホリンN-オキシド(1.619 g)、モレキュラーシーブス4A(4.6 g)およびアセトニトリル(40 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム（酢酸エチル）に通じ、対応するアルデヒドを得た。水素化ナトリウム(60%油状、0.487 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、氷冷下でエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(2.0 ml)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌後、先に得られたアルデヒドおよびTHF(10 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.17-1.22 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.55-6.61 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.70-6.76 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０３８１】
E) エチル 3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノアート
塩化銅(I)(0.045 g)、1,1'-ビス（トリフェニルホスフィン）ビナフチル(0.285 g)、tert-ブトキシナトリウム(0.044 g)およびトルエン(10 ml)の混合物を、室温で10分間撹拌した。混合物に、エチル (2E)-3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アクリラート(1.85 g)、tert-ブタノール(1.695 g)、ポリメチルヒドロシロキサン(0.82 ml)およびトルエン(10 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をトルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.17-1.24 (4H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.03-4.12 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.51-6.59 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３８２】
F) 3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
エチル 3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)プロパノアート(1.76 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(10.82 ml)、THF(10 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた混合物にDMF(10 ml)を加えた。混合物にN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.634 g)、WSCD(1.245 g)、HOBt一水和物(0.995 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.134 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 2.75-2.88 (4H, m), 3.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50-6.61 (2H, m), 6.65-6.76 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３８３】
G) 4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート
3-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(1.73 g)およびTHF(15 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1M THF溶液、8.21 ml)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(7 ml)およびTHF(7 ml)を加えた。混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.311 g)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(15 ml)、メタンスルホニルクロリド(0.953 ml)およびトリエチルアミン(1.716 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.06 (2H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.74-4.88 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.53-6.60 (2H, m), 6.66-6.75 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３８４】
H) 4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-アミン
4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート(1.43 g)、アジ化ナトリウム(0.407 g)およびDMF(10 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(10 ml)、水(5 ml)およびトリフェニルホスフィン(1.643 g)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.18-1.25 (1H, m), 1.37-1.49 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52-6.59 (2H, m), 6.66-6.74 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.31 (1H, m, J = 16.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３８５】
I) N-(4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
4-(1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン-2-アミン(500 mg)、無水酢酸(0.625 ml)およびピリジン(5 ml)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.18-1.27 (1H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.55-2.66 (2H, m), 3.73-3.88 (3H, m), 6.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.51-6.60 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３８６】
実施例64
N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド【０３８７】
A) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ベンズアミド
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)安息香酸(7.7 g)、プロパ-2-イン-1-アミン(1.49 g)、WSCD(10.4 g)およびピリジン(80 ml)の混合物を、26-39℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.12 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.00-4.07 (2H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０３８８】
B) (2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル アセタート
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ベンズアミド(7 g)、ヨードベンゼンジアセタート(10.5 g)および酢酸(70 ml)の混合物を、90℃で20時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.06 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.18 (2H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３８９】
C) (2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メタノール
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル アセタート(5.4 g)、炭酸カリウム(3.92 g)およびメタノール(60 ml)の混合物を、28-39℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.45 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９０】
D) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メタノール(5.8 g)、二酸化マンガン(7.48 g)およびジクロロメタン(60 ml)の混合物を、加熱還流下20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.78 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (1H, s), 9.78 (1H, s).【０３９１】
E) tert-ブチル 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-カルバルデヒド(3.3 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、0℃で(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)(クロロ)亜鉛(0.5M ジエチルエーテル溶液、78.8 ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下26-36℃で15時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.37 (9H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９２】
F) 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸
tert-ブチル 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート(3.5 g)、水酸化ナトリウム(1.24 g)、THF(12 ml)、メタノール(12 ml)および水(12 ml)の混合物を、28-34℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物に水を加え、4N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 396.0.【０３９３】
G) 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸(3 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(889 mg)、WSCD(2.19 g)、HOBt一水和物(1.54 g)、トリエチルアミン(2.31 g)およびDMF(30 ml)の混合物を、27-32℃で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.08-5.15 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９４】
H) 4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン
3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(2.4 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、9.2 ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.88-3.00 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.08-5.15 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９５】
I) N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン(300 mg)、酢酸アンモニウム(118 mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(96 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。混合物に無水酢酸(156 mg)を加え、28℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.00-1.10 (3H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.73-1.79 (3H, m), 1.79-2.00 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.55-5.58 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０３９６】
J) N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド(130 mg)、二酸化マンガン(130 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して標題化合物(90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15-1.25 (1H, m), 1.73 (3H, s), 2.85-3.05 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, s).【０３９７】
実施例67
N-((2S)-1-((3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０３９８】
A) 1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン
1-(4-フルオロフェニル)エタノン(5 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(6.54 g)、炭酸カリウム(10 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。混合物に炭酸セシウム(17.69 g)を加え、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(9.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.20 (1H, s), 2.54 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.95-8.01 (2H, m).【０３９９】
B) エチル 3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-3-オキソプロパノアート
水素化ナトリウム(60%油状、3.38 g)およびTHF(50 ml)の混合物に、炭酸ジエチル(4.51 ml)を加えた。混合物を60℃に加熱し、1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン(9.55 g)およびTHF(50 ml)の混合物を滴下した。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(9.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.37 (2H, m), 0.47-0.61 (2H, m), 1.14-1.24 (4H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.06-4.26 (4H, m), 6.58-6.72 (2H, m), 6.82 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9 Hz), 6.99-7.12 (2H, m), 7.25-7.43 (1H, m), 7.91-8.13 (2H, m).【０４００】
C) 3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-オール
エチル 3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-3-オキソプロパノアート(9.14 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.33 g)、トリエチルアミン(5.39 ml)およびエタノール(80 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 323.9.【０４０１】
D) tert-ブチル ((2S)-1-((3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-オール(500 mg)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(325 mg)、トリフェニルホスフィン(608 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9M トルエン溶液、1.221 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.45-0.62 (2H, m), 1.08-1.16 (3H, m), 1.21-1.26 (1H, m), 1.37 (9H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.16 (1H, s), 6.55-6.67 (2H, m), 6.72-6.81 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０４０２】
E) N-((2S)-1-((3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(500 mg)および塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、5 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(3 ml)と無水酢酸(0.491 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(36.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.18-1.25 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.23 (3H, m), 6.18 (1H, s), 6.57-6.66 (2H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０４０３】
実施例68
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド【０４０４】
A) (2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール
2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(16 g)およびメタノール(200 ml)の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.39 g)を加えた。混合物を28℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(16 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 6.8 Hz).【０４０５】
B) メチル 6-((2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンジル)オキシ)ニコチナート
(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール(2 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、30℃で水素化ナトリウム(60%油状、296 mg)を加えた。混合物を30℃で30分間撹拌し、メチル 6-フルオロニコチナート(1.38 g)を加え、30℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。得られた固体に石油エーテル/酢酸エチルの混合溶媒を加え、ろ過した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４０６】
C) メチル 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ニコチナート
メチル 6-((2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンジル)オキシ)ニコチナート(870 mg)およびDMSO(15 ml)の混合物に、30℃で3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(423 mg)、リン酸三カリウム(912 mg)、ヨウ化銅(I)(99 mg)およびピリジン-2-カルボン酸 (127 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下90℃で24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.55-0.73 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.50-6.70 (4H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４０７】
D) 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ニコチン酸
メチル 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ニコチナート(600 mg)、THF(6 ml)およびメタノール(6 ml)の混合物に、30℃で水酸化リチウム一水和物(100 mg)および水(6 ml)の混合物を加えた。混合物を26-32℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物を1N塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(590 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.45-0.63 (2H, m), 1.10-1.33 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.40 (2H, s), 6.62-6.89 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.11 (1H, brs).【０４０８】
E) 6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ニコチン酸(590 mg)およびDMF(10 ml)の混合物に、30℃でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(191 mg)、WSCD(621 mg)、HOBt一水和物(437 mg)およびトリエチルアミン(663 mg)を加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(530 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.55-0.73 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.42 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57-6.70 (2H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４０９】
F) 1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタノン
6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(530 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、2.7 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(470 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.55-0.73 (2H, m), 1.17-1.41 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.45 (2H, s), 6.51-6.68 (4H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４１０】
G) N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド
1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)エタノン(270 mg)およびメタノール(15 ml)の混合物に、30℃で酢酸アンモニウム(500 mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(82 mg)を加えた。混合物を加熱還流下12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、30℃で無水酢酸(204 mg)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(137 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.45 (2H, m), 0.47-0.60 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82 (3H, s), 3.81 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.80-4.95 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.62-6.74 (2H, m), 6.75-6.85 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０４１１】
実施例69
N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド【０４１２】
A) メチル 5-((2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール(3 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、30℃で水素化ナトリウム(60%油状、444 mg)を加えた。混合物を30℃で30分間撹拌し、メチル 5-フルオロピリジン-2-カルボキシラート(2.06 g)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４１３】
B) メチル 5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
メチル 5-((2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート(1 g)およびDMSO(20 ml)の混合物に、30℃で3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(485 mg)、リン酸三カリウム(1.05 g)、ヨウ化銅(I)(113 mg)およびピリジン-2-カルボン酸(146 mg)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(900 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.43 (2H, m), 0.55-0.73 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.98 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.49-6.70 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.20-7.31 (1H, m), 7.32-7.47 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４１４】
C) 5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸
メチル 5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート(900 mg)、THF(6 ml)およびメタノール(6 ml)の混合物に、30℃で水酸化リチウム一水和物(200 mg)および水(6 ml)の混合物を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(760 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.41-0.65 (2H, m), 1.10-1.40 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (2H, s), 6.60-6.90 (4H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J= 2.4 Hz), 12.86 (1H, brs).【０４１５】
D) 5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸(760 mg)およびDMF(10 ml)の混合物に、30℃でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(250 mg)、WSCD(807 mg)、HOBt一水和物(568 mg)およびトリエチルアミン(850 mg)を加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(780 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.40 (2H, m), 0.55-0.70 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.69-3.75 (5H, m), 5.14 (2H, s), 6.56 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.60-6.82 (2H, m), 7.15-7.45 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４１６】
E) 1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタノン
5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(780 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、2.7 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 426.0.【０４１７】
F) N-(1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
1-(5-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)エタノン(300 mg)およびメタノール(15 ml)の混合物に、30℃で酢酸アンモニウム(550 mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(90 mg)を加えた。混合物を加熱還流下で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、30℃で無水酢酸(204 mg)を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加)で精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して標題化合物(69 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.36 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.84 (3H, s), 3.80 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.80-4.99 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.65-6.71 (2H, m), 6.72-6.89 (3H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.32 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０４１８】
実施例73
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド【０４１９】
A) 5-ブロモ-2-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-3-フルオロピリジン
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(800 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油状、125 mg)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物に5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(507 mg)を加え、25℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(780 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.24-0.40 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 1.17-1.35 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.42 (2H, s), 6.55 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.56-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４２０】
B) 1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)エタノン
5-ブロモ-2-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-3-フルオロピリジン(480 mg)およびDMF(3 ml)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(397 mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(14 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、25℃で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトン(50 ml)の混合物に、25℃で1N塩酸(30 ml)を加え、25℃で1時間撹拌した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.28-0.40 (2H, m), 0.57-0.61 (2H, m), 1.15-1.40 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.52 (2H, s), 6.55 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.57-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４２１】
C) N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)エチル)アセトアミド
1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)エタノン(300 mg)およびメタノール(30 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(580 mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(90 mg)を加えた。混合物を加熱還流下12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、無水酢酸(204 mg)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(117 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.47-0.60 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.83 (3H, s), 3.81 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.80-4.97 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.65-6.72 (2H, m), 6.73-6.83 (3H, m), 7.33 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０４２２】
実施例78
N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)アセトアミド【０４２３】
A) (4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール
(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メタノール(6 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(3.65 g)、ヨウ化銅(I)(423 mg)、ピリジン-2-カルボン酸(546 mg)、リン酸三カリウム(9.41 g)およびDMSO(60 ml)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０４２４】
B) 3-ブロモ-6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(500 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油状、65 mg)を加え、15℃で30分間撹拌した。混合物に3,6-ジブロモピリダジン(388 mg)を加え、18℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.47 (2H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０４２５】
C) 1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン
3-ブロモ-6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン(570 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(535 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(18 mg)およびDMF(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で15時間撹拌した。混合物に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に1N塩酸(20 ml)およびアセトン(20 ml)を加え、20℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.63 (2H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０４２６】
D) 1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エタノール
1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エタノン(300 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(53 mg)を加え、20℃で30分間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.48 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.65-6.73 (2H, m), 6.75-6.88 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０４２７】
E) 3-(1-アジドエチル)-6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン
1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エタノール(280 mg)、トリエチルアミン(198 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(150 mg)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびDMF(10 ml)の混合物に、アジ化ナトリウム(213 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.94-5.00 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.78-6.88 (3H, m), 7.30-7.29 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０４２８】
F) N-(1-(6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン-3-イル)エチル)アセトアミド
3-(1-アジドエチル)-6-((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリダジン(230 mg)、トリフェニルホスフィン(200 mg)、THF(10 ml)および水(1 ml)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(104 mg)を加え、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(123 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.02-5.11 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.75-6.86 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４２９】
実施例82
1-((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(28 g)およびギ酸(150 ml)の混合物を、40℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(200 ml)を加え、トリエチルアミン(13 ml)および4-ニトロフェニル クロロカーボネート(15 g)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、28％アンモニア水(50 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.37 (2H, m), 0.50-0.59 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.90-4.10 (3H, m), 5.49 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.45 (1H, s), 6.56-6.67 (2H, m), 6.72-6.81 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.79-7.88 (2H, m).【０４３０】
実施例83
N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド【０４３１】
A) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデヒド
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(1.5 g)、4-フルオロベンズアルデヒド(1 g)、炭酸セシウム(5 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.20-1.25 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.63-6.72 (2H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m), 9.92 (1H, s).【０４３２】
B) メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデヒド(2.12 g)、メチル L-セリナート塩酸塩(1.3 g)、リン酸三カリウム(3.4 g)およびDMA(20 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に、ブロモトリクロロメタン(4.7 g)およびDBU(3.6 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.19-1.26 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 6.63-6.70 (2H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.97-8.05 (2H, m), 8.94 (1H, s).【０４３３】
C) エチル (2E)-3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)アクリラート
水素化リチウムアルミニウム(0.293 g)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(1.88 g)およびTHF(10 ml)の混合物を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、水(0.3 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.3 ml)を順次加えた。混合物に水(0.9 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル(10 ml)、モレキュラーシーブス4A(3 g)、テトラプロピルペルルテナート(200 mg)およびN-メチルモルホリン N-オキシド(1 g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル/ヘキサン)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、0℃でエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(1.5 ml)、水素化ナトリウム(60%油状、0.5 g)およびTHF(10 ml)の混合物に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.536 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.18-1.22 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 15.7, 0.6 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.53 (1H, s).【０４３４】
D) 3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
塩化銅(I)(13 mg)、1,1'-ビス（トリフェニルホスフィン）ビナフチル(82 mg)、tert-ブトキシナトリウム(13 mg)およびトルエン(3 ml)の混合物を、室温で10分間撹拌した。混合物に、エチル (2E)-3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)アクリラート(536 mg)、tert-ブタノール(490 mg)、ポリメチルヒドロシロキサン(0.24 ml)およびトルエン(30 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をトルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣に、1N水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)、THF(3 ml)およびメタノール(3 ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、DMF(3 ml)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(258 mg)、WSCD(506 mg)、HOBt一水和物(404 m)およびトリエチルアミン(0.736 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(298 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 2.75 (4H, s), 3.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 6.9 Hz).【０４３５】
E) 4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート
3-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(298 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1M THF溶液、1.4 ml)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(3 ml)およびエタノール(3 ml)を加えた。混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(60 mg)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチルおよび1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(3 ml)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.1 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(137 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.19-1.25 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.90-1.99 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.74-4.88 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.90-7.98 (3H, m).【０４３６】
F) N-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)ブタン-2-イル メタンスルホナート(137 mg)、アジ化ナトリウム(40 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(4 ml)、水(2 ml)およびトリフェニルホスフィン(160 mg)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(2 ml)および無水酢酸(0.15 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.27 (1H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.43-2.49 (2H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０４３７】
実施例89
N-(4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド【０４３８】
A) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデヒド
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(27.1 g)、4-フルオロベンズアルデヒド(20.5 g)およびDMF(200 ml)の混合物に、炭酸セシウム(108 g)を加えた。混合物を80-85℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(28.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.36 (2H, m), 0.60-0.66 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.57-6.66 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.92 (1H, brs).【０４３９】
B) エチル (2E)-3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)アクリラート
エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(26.5 g)およびTHF(300 ml)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%油状、4.72 g)を加え、0℃で1時間撹拌した。混合物に4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデヒド(31.7 g)を加え、19℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(34.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.31-0.37 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.57-6.62 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.4 Hz).【０４４０】
C) エチル 3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4-ニトロブタノアート
エチル (2E)-3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)アクリラート(29.7 g)およびニトロメタン(200 mL)の混合物に、DBU(80.2 g)を滴下した。混合物を11-14℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(28.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.34-0.40 (2H, m), 0.63-0.70 (2H, m), 1.25-1.33 (4H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.96-4.05 (1H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 4.72-4.80 (1H, m), 6.56-6.62 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.27 (3H, m).【０４４１】
D) 4-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン
エチル 3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4-ニトロブタノアート(28.8 g)およびエタノール(360 ml)の混合物に、10%パラジウム炭素(2.88 g)を加え、水素雰囲気下12-15℃で16時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、得られた残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびトルエン(280 ml)の混合物に、酢酸(0.4 ml)を加え80℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.25-0.33 (2H, m), 0.50-0.57 (2H, m), 1.10-1.17 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.44-2.50 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.45-6.55 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, brs).【０４４２】
E) N-(4-(3-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
4-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン(2 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(471 mg)を加えた。混合物を加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に、水(1 ml)、10%水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)および水(3 ml)を順次加え、ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して1.81 gの残渣を得た。得られた残渣(1.36 g)、3-アセトアミドブタン酸(640 mg)、WSCD(1.01 g)およびピリジン(15 ml)の混合物を、8-17℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸水素アンモニウム添加)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.05-1.15 (3H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.72-1.82 (3H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.10-3.20 (0.5H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.36-3.55 (1.5H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 3.75-4.00 (3H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.93-7.04 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.40 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m).【０４４３】
実施例99
N-((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０４４４】
A) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル グリシナート
(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシナート(5 g)、10%パラジウム炭素(500 mg)およびTHF(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下10-15℃で4時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、THFで3回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(3.16 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.65-4.00 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４４５】
B) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)グリシナート
6-クロロニコチン酸(3 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド(4.85 g)を加え、続いてDMF(5滴)を加えた。混合物を0℃で5時間撹拌し、減圧下濃縮して対応する酸クロリドを得た。 (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル グリシナート(4.43 g)およびTHF(80 ml)の混合物にトリエチルアミン(3.86 g)を加え、窒素雰囲気下0℃で先に得られた酸クロライドおよびTHF(20 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を10-15℃で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(5.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.26 (1H, t, J = 5.2 Hz).【０４４６】
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
ヨウ素(5.75 g)、トリフェニルホスフィン(5.92 g)およびジクロロメタン(100 ml)の混合物に、窒素雰囲気下10-15℃でトリエチルアミン(4.56 g)を加え、30分間撹拌した。混合物に(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)グリシナート(4.2 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物を加え、10-15℃で16時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 353.9.【０４４７】
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(465 mg)、炭酸セシウム(1.38 g)およびDMF(20 ml)の混合物を、窒素雰囲気下60-70℃で7日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)、続いてHPLC(水/アセトニトリル、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.25-0.35 (2H, m,), 0.50-0.60 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15-1.25 (1H, m), 1.37 (9H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４４８】
E) N-((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(216 mg)および塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、2 ml)の混合物を、10-15℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびピリジン(3 ml)の混合物に、無水酢酸(69 mg)を加えた。混合物を10-15℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取TLC(酢酸エチル)で精製し、更にHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(25 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.65-6.85 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.71 (1H, s).【０４４９】
実施例101
1-((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(100 mg)およびギ酸(5 ml)の混合物を、窒素雰囲気下15-20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、トリエチルアミン(63 mg)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物に、0℃でトリメチルシリル イソシアナート(60 mg)を加えた。混合物を15-20℃で16時間撹拌し、1N塩酸(4 ml)を加えて30℃で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.20-1.30 (4H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00-4.30 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.20 (1H, s), 6.69-6.73 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４５０】
実施例102
N-((2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０４５１】
A) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)グリシナート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(3.85 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド(4.85 ml)を滴下し、続いてDMF(5滴)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、減圧下濃縮して対応する酸クロリドを得た。(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル グリシナート(4.43 g)およびTHF(80 ml)の混合物にトリエチルアミン(3.86 g)を加え、窒素雰囲気下0℃で先に得られた酸クロリドおよびTHF(20 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を10-15℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.2 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 439.9.【０４５２】
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
ヨウ素(5.12 g)、トリフェニルホスフィン(5.29 g)およびジクロロメタン(150 ml)の混合物に、窒素雰囲気下10-15℃でトリエチルアミン(4.08 g)を加え、30分間撹拌した。混合物に、(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)グリシナート(4.2 g)およびジクロロメタン(150 ml)の混合物を加えた。反応混合物を10-15℃で16時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)、続いてHPLC(水/アセトニトリル、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.61 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４５３】
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(374 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(170 mg)、リン酸三カリウム(399 mg)、ヨウ化銅(I)(17.89 mg)、ピリジン-2-カルボン酸(23 mg)およびDMSO(5 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80-90℃で16時間撹拌した。混合物を10-15℃に冷却し、水を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 482.2.【０４５４】
D) (2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-アミン
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(200 mg)およびギ酸(5 ml)の混合物を、窒素雰囲気下10-15℃で5時間撹拌した。混合物に窒素ガスを吹き込んでギ酸を留去し、水を加え凍結乾燥して標題化合物(165 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 382.1.【０４５５】
E) N-((2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
(2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-アミン(130 mg)およびピリジン(5 ml)の混合物に、0℃で無水酢酸(52 mg)を滴下した。混合物を15-20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.00 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.29 (1H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 6.70-6.75 (1H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４５６】
実施例103
N-(4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド【０４５７】
A) 5-ブロモ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(32.8 g)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(35 g)、炭酸カリウム(55.2 g)およびDMF(600 ml)の混合物を、80℃で72時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、ろ過をしてろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(29.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.38 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 1.20-1.31 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.74-6.78 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４５８】
B) 2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
5-ブロモ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン(29.3 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(35 g)、酢酸カリウム(13.5 g)および1,4-ジオキサン(600 ml)の混合物に、窒素雰囲気下(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(3.36 g)を加えた。混合物を窒素置換し、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(33.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.4.【０４５９】
C) エチル 1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(6.55 g)、エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.5 g)、酢酸銅(II)(3.24 g)およびDMF(50 ml)の混合物に、12℃でピリジン(7.07 g)を加えた。混合物を酸素雰囲気下80-90℃で10日間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.25 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.67-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.11 (1H, s).【０４６０】
D) (1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
エチル 1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.7 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物に、-78℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M ヘキサン溶液、14.8 ml)を滴下し、1時間撹拌した。混合物に-78℃でメタノールを加え、20℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.36 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 3.74 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.62-4.70 (2H, m), 6.68-6.80 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz ), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４６１】
E) 1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(2.1 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物に、二酸化マンガン(5.41 g)を加え、20℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.37 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.70-6.82 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J= 0.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.98 (1H, s).【０４６２】
F) tert-ブチル 3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート
1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(1.6 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、0℃で(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)(クロロ)亜鉛(0.5M ジエチルエーテル溶液、47.7 ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下20℃で72時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(2.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 452.1.【０４６３】
G) 3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸
tert-ブチル 3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート(2.1 g)、メタノール(20 ml)および水(20 ml)の混合物に水酸化ナトリウム(744 mg)を加え、20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣に水を加えメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。得られた水層を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 396.2.【０４６４】
H) 3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸(1.8 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(666 mg)、HATU(2.6 g)、トリエチルアミン(1.9 ml)およびジクロロメタン(25 ml)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.20-5.30 (1H, m), 6.69-6.81 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４６５】
I) 4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン
3-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(1.2 g)およびTHF(25 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3M THF溶液、2.74 ml)を加え、窒素雰囲気下20℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(930 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.37 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.20-5.28 (1H, m), 6.68-6.80 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４６６】
J) N-(4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン(900 mg)、酢酸アンモニウム(3.53 g)およびメタノール(20 ml)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(576 mg)を加えた。混合物を加熱還流下16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびジクロロメタン(30 ml)の混合物に、無水酢酸(3 ml)を加え、20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(201 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.37 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20-1.32 (4H, m), 1.89 (3H, s), 1.92-1.98 (2H, m), 3.49 (1H, brs), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.09-4.11 (1H, m), 4.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.52 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 6.68-6.80 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４６７】
K) N-(4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(1-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド(201 mg)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物に、二酸化マンガン(400 mg)を加え、20℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(128 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.37 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.20-1.32 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 15.2, 6.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.2, 4.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.31-4.45 (1H, m), 6.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 6.70-6.81 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.51-8.59 (2H, m).【０４６８】
実施例104
1-((2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
(2S)-1-((2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-アミン(165 mg)、トリエチルアミン(78.1 mg)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物に、0℃でトリメチルシリルイソシアナート(67 mg)を加えた。混合物を15-20℃で16時間撹拌した。混合物に1N塩酸を加え、15-20℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(34 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.30 (3H, m), 4.57 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４６９】
実施例105
N-(4-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド【０４７０】
A) 6-クロロ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ニコチンアミド
6-クロロニコチノイル クロリド(50 g)、プロパ-2-イン-1-アミン(15.7 g)およびTHF(500 ml)の混合物に、トリエチルアミン(86.2 g)を加え、15-17℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチルの混合溶媒を加え、15℃で1時間撹拌した。混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(25.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (1H, t, J= 2.4 Hz), 4.09 (2H, dd, J= 5.2, 2.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０４７１】
B) (2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル アセタート
6-クロロ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ニコチンアミド(25.5 g)、ヨードベンゼンジアセタート(63.3 g)および酢酸(300 ml)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(23.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４７２】
C) (2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メタノール
(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル アセタート(23.9 g)およびメタノール(350 ml)の混合物に、炭酸カリウム(13.1 g)を加え、17-19℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(18.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (2H, d, J= 5.2 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４７３】
D) 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-カルバルデヒド
(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)メタノール(18.8 g)およびジクロロメタン(200 ml)の混合物に、二酸化マンガン(38.8 g)を加え、40℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチルの混合溶媒を加え、20℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.48 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, s).【０４７４】
E) tert-ブチル 3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-カルバルデヒド(12 g)、亜鉛(11.3 g)およびTHF(140 ml)の混合物に、66℃でtert-ブチル  2-ブロモアセテート(14.6 ml)を30分かけて滴下した。混合物を66℃で20時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(9.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.65-2.85 (2H, m), 5.03-5.11 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.97 (1H, s).【０４７５】
F) 3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸
tert-ブチル 3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパノアート(9.3 g)およびジクロロメタン(80 ml)の混合物に、TFA(15 ml)を加え、15-25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 5-6に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(7.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (1H, dd, J = 15.6, 8.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 15.6, 8.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 5.91 (1H, brs), 7.27 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.34 (1H, brs).【０４７６】
G) 3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸(7.6 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.86 g)およびDMF(80 ml)の混合物に、トリエチルアミン(14.3 g)、HOBt一水和物(5.73 g)およびWSCD(8.13 g)を加えた。混合物を30℃で12時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(5.05 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75-3.08 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25-8.39 (1H, m), 8.95 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０４７７】
H) 4-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン
3-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(2 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、メチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、25 ml)を加え、15℃で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.65 g)を得た。
MS: [M+H]+ 266.9.【０４７８】
I) N-(4-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
4-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-オン(1.1 g)およびメタノール(40 ml)の混合物に、20℃で酢酸アンモニウム(4.76 g)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(518 mg)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(20 ml)の混合物に、無水酢酸(2.5 g)を加え、20℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 331.9.【０４７９】
J) N-(4-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド(300 mg)およびDMF(8 ml)の混合物に、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(99 mg)および炭酸セシウム(293 mg)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.【０４８０】
K) N-(4-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)-4-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド(50 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物に、二酸化マンガン(84 mg)を加え、40℃で24時間撹拌した。混合物を30℃に冷却し、メタノールを加えてろ過した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15-1.25 (1H, m), 1.74 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 6.70-6.90 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０４８１】
実施例106
N-((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド【０４８２】
A) (2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)カルボニル)グリシナート
6-クロロ-4-メチルニコチン酸(1 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、0℃でオキサリルクロリド(1.48 g)を滴下し、続いてDMF(5滴)を加えた。混合物を10-15℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、対応する酸クロリドを得た。(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル グリシナート(1.58 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、トリエチルアミン(2.36 g)を加え、続いて窒素雰囲気下0℃で先に得られた酸クロリドおよびTHF(20 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を10-15℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.01 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０４８３】
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
ヨウ素(1.84 g)、トリフェニルホスフィン(1.9 g)およびジクロロメタン(40 ml)の混合物に、窒素雰囲気下20-25℃でトリエチルアミン(1.47 g)を加え、30分間撹拌した。混合物に、(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル N-((6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)カルボニル)グリシナート(1.4 g)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物を加えた。反応混合物を20-25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 8.72 (1H, s).【０４８４】
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(200 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(134 mg)、ヨウ化銅(I)(10 mg)、ピリジン-2-カルボン酸(13 mg)、リン酸三カリウム(231 mg)およびDMSO(3 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80-90℃で16時間撹拌した。本反応を同条件で平行して実施し、両混合物を混合した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、さらにHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(20 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.25-1.35 (4H, m), 1.32 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.00-4.10 (3H, m), 4.70 (1H, brs), 6.26 (1H, s), 6.65-6.75 (4H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.64 (1H, s).【０４８５】
D) N-((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(40 mg)およびギ酸(2 ml)の混合物を、25-30℃で16時間撹拌した。混合物に窒素を吹きつけ、更に凍結乾燥してギ酸を留去した。得られた残渣およびピリジン(1 ml)の混合物に、無水酢酸(17 mg)を加え25-30℃で16時間撹拌した。混合物をHPLC(水/アセトニトリル)で精製して標題化合物(16 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.32-1.42 (3H, m), 2.01 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz). 4.05-4.15 (2H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 5.65-5.85 (1H, m), 6.26-6.29 (1H, m), 6.65-6.70 (4H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.63 (1H, s).【０４８６】
実施例111
N-(1-(4-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)シクロプロピル)フェニル)エチル)アセトアミド
ジエチル亜鉛(1M トルエン溶液、4.68 ml)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、窒素雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(534 mg)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、ジヨードメタン(1.25 g)およびジクロロメタン(2 ml)の混合物を加えた。混合物を20分間撹拌し、N-(1-(4-((E)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ビニル)フェニル)エチル)アセトアミド(400 mg)およびジクロロメタン(2 ml)の混合物を加えた。混合物を窒素雰囲気下6-16℃で15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、さらにSFC(2-プロパノール/二酸化炭素、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(41 mg)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.15-1.26 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.10-2.22 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.80-4.92 (1H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４８７】
実施例113
4-(1-アセトアミドエチル)-N-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド【０４８８】
A) 2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-5-ニトロピリジン
3-(ベンジルオキシ)フェノール(1.389 g)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(1 g)、炭酸セシウム(3.08 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2 g)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.89-7.01 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.32-7.49 (6H, m), 8.62 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４８９】
B) 4-アセチル-N-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-5-ニトロピリジン(2 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.33 g)およびTHF(30 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、4-アセチル安息香酸(1.019 g)、HATU(2.83 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.627 ml)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.19 g)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 6.43-6.55 (2H, m), 6.56-6.66 (1H, m), 6.98-7.09 (1H, m), 7.12-7.24 (1H, m), 8.10 (4H, s), 8.17-8.27 (1H, m), 8.49-8.60 (1H, m), 9.55-9.65 (1H, m), 10.52-10.64 (1H, m).【０４９０】
C) 4-アセチル-N-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
4-アセチル-N-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(1.19 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.992 g)、炭酸カリウム(1.416 g)およびDMF(10 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.56 g)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.04-8.16 (4H, m), 8.18-8.27 (1H, m), 8.49-8.56 (1H, m), 10.55-10.63 (1H, m).【０４９１】
D) 4-(1-アセトアミドエチル)-N-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド
水素化ナトリウム(60%油状、59.6 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下で4-アセチル-N-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(300 mg)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.093 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、酢酸アンモニウム(1.156 g)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.471 g)およびメタノール(20 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、無水酢酸(0.708 ml)およびピリジン(2 ml)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 0.49-0.59 (2H, m), 1.19-1.23 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.82 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m), 6.52-6.58 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.0, 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４９２】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例1〜16、18、20〜27、29、31、33、34、36〜38、40、41、47、49〜63、65、66、70〜72、74〜77、79〜81、84〜88、90〜98、100、107〜110、112、114、115の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは質量分析の実測値を示す。【０４９３】
【表１−１】
2016159049.tif 000044
【０４９４】
【表１−２】
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【０４９５】
【表１−３】
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【０４９６】
【表１−４】
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【０４９７】
【表１−５】
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【０４９８】
【表１−６】
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【０４９９】
【表１−７】
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【０５００】
【表１−８】
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【０５０１】
【表１−９】
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【０５０２】
【表１−１０】
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【０５０３】
【表１−１１】
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【０５０４】
【表１−１２】
2016159049.tif 000055
【０５０５】
試験例１
以下の方法により、本発明化合物のACC1阻害作用を評価した。
（１）ヒトACC1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC1遺伝子は、ヒト肝cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’- AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC -3’（配列番号：１）
Primer 2: 5’- AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG -3’（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC1を調製した。【０５０６】
（２）ACC1タンパク質の調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（5％ウシ胎児血清（トレース社）、50 mg/L Gentamicin（和光純薬）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））10 Lに1.0×106cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（GEヘルスケア社）を用いて27℃、20 rpm、揺動角度10度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養2日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を添加し、3日間の培養を行った。培養液を4000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ロシュ社）を添加した10% Glycerol、0.3 M NaCl、1 mM EDTA、25 mM Sodium β−Glycerophosphate、1 mMSodium Orthovanadate を含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)800 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 20秒の条件で2回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を186,000×g, 60分間の遠心分離により清澄化を行った。Ni-NTA Superflow Cartridges (5 mL) (キアゲン社)に上清を通した。更に20 mM Imidazole、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で洗浄した後、250 mM Imidazol、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で溶出した。溶出液を分画分子量50Kのアミコンウルトラ15（ミリポア社）で濃縮した。得られた濃縮液を10 mM MgCl2、2 mM Dithiothreitol、10 mM Tripotassium  Citrate、0.3 M NaClを含む50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)でHiLoad 26/60 Superdex200 prep gradeゲルろ過カラム(GEヘルスケア社)を用い、ゲルろ過することでACC1を得た。得られたACC1は-80℃で凍結保存した。【０５０７】
（３）ACC1阻害活性の測定
上記（２）で得られたACC1を酵素反応用緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 mM Tripottasium Citrate, 2 mM Dithiothreitol, 0.001% Fatty acid free BSA）で0.2 μg/mLの濃度に希釈後、384 well assay plateの各ウェルに10μLずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5 μLずつを添加し、室温で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50 mM KHCO3, 200 μM ATP, 200 μM Acetyl-CoA）5 μLずつを添加し、室温で30分間反応させた。得られた反応液に反応停止液（1.3% ギ酸、0.2 μM Malonyl-13C3-CoA）60 μLずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物を添加しないおよびACC1を反応停止液添加後に添加することを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
Malonyl-CoAの生成量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、Malonyl-13C3-CoAの量で補正することにより求めた。
ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム（Agilent Technologies社）を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水中5 mM dibutyl ammonium acetateで、SPE C4カートリッジ（Agilent Technologies社）にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水（90/10, v/v）に溶解した5 mM dibutyl ammonium acetateを用いて、1.0 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水（500ミリ秒）とアセトニトリル（500ミリ秒）で洗浄した。吸引時間（インジェクションループ5 μL）、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ350、3000、4500、および500ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。 RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース（TurboIon SprayTM）を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計（AB SCIEX社）を用いてpositive selected reaction monitoring（SRM）モードで行った。SRMの条件を表２に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した：キャピラリー温度650℃、イオンスプレー電圧5.5 kV、コリジョンガス10、カーテンガス15 psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1（AB SCIEX社）で制御した。ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）を用いて行った。【０５０８】
【表２】
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【０５０９】
ACC1阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量)÷（試験化合物非添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量）)×100
以下に、試験化合物10μＭにおけるＡＣＣ１に対する阻害率（％）を示す。【０５１０】
【表３】
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【０５１１】
表３に示されるように、本発明化合物は優れたACC1阻害活性を有する。【０５１２】
試験例２
化合物のHCT116細胞における増殖阻害活性は、以下の方法により評価した。
HCT116細胞は900 cells/30 mL/ウェルで384ウェル黒色プレートに播種し、アッセイ培地（2％ウシ胎児血清、50 Unit/mL ペニシリン、50 mg/mLストレプトマイシン（インビトロジェン社）を含むRPMI培地（Wako社））で維持した。翌日、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を10 mLずつHCT 116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、37℃、5％ CO2中でインキュベートした（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、HCT116細胞と試験化合物を添加しない条件で同様に反応を行った（対照群）。
3日後、20 mLのCellTiter-Glo試薬（Promega社）をウェルに添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をEnVisionTMマルチラベルカウンター（パーキンエルマー社）で測定した。
各試験化合物のHCT116細胞増殖阻害率（％）は以下の計算式により求めた。
（1 - （試験化合物添加群の発光 - 対照群の発光）÷（試験化合物非添加群の発光 - 対照群の発光））×100
以下に、試験化合物1μＭのHCT116細胞増殖阻害率（％）を示す。【０５１３】
【表４】
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【０５１４】
表４に示されるように、本発明化合物は、大腸癌細胞に対して優れた細胞増殖阻害活性を有する。【０５１５】
試験例３  （NASHに起因する肝臓線維化抗効果）
下記の方法で、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＮＡＳＨ）に起因する肝臓線維化に対する作用を検証した。
上記線維化に対する作用に関する薬効評価は、9週齢、雄性、ホモ低比重リポタンパク質受容体欠損マウス(ジャクソン研究所（Bar Harbor, ME, USA）)を用いて行った。具体的には、上記マウスにコリン欠乏アミノ酸規定食（A08111307, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA）を1週間給餌した後、3週間の薬物投与を行い、薬物投与後の肝臓中コラーゲンI 遺伝子発現量を測定することにより行った。
上記薬物投与は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した試験化合物を、胃ゾンデを用いて一日一回、強制経口投与することにより行った（n=8）。対照群には0.5%メチルセルロース溶液を投与した（通常食群n=4、コリン欠乏アミノ酸規定食群n=8）。なお、コリン欠乏アミノ酸規定食の給餌は、薬物投与期間中も継続した。
前記肝臓中コラーゲンI 遺伝子発現量の測定は以下の方法で行った。具体的には、3週間の薬物投与後、非絶食下、イソフルラン麻酔下で安楽致死させたマウスから肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部をRNAlater（Ambion, Austin, Texas, USA）中で保存した。RNeasy Mini Kit（Qiagen, Valencia, CA, USA）を用いてtotal RNAを精製後、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit（PN4368814, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）でcDNAを調製し、定量的PCR法（TaqMan Gene Expression Master Mix, PN4369016, Applied Biosystems）によりコラーゲンI 遺伝子発現量を測定した（collagen type I alpha 1, Part Number 4351370, Applied Biosystems）。
コラーゲンI遺伝子発現量はGAPDHで補正し、コリン欠乏アミノ酸規定食対照群との統計学的解析はWilliams検定を行った（#P<0.05 vs. control value by two-tailed Williams' test）。その結果を図１に示す。
図１に示されるように、試験化合物（具体的には、実施例８２に示した化合物）は非アルコール性脂肪性肝炎に起因する肝臓線維化に対して優れた抑制効果を有する。【０５１６】
試験例４  （抗脂肪肝効果）
抗脂肪肝効果の代表例として、下記の方法で、非アルコール性脂肪性肝炎に起因する脂肪肝に対する作用を検証した。
上記線維化に対する作用に関する薬効評価は、9週齢、雄性、ホモ低比重リポタンパク質受容体欠損マウス(ジャクソン研究所（Bar Harbor, ME, USA）)を用いて行った。具体的には、上記マウスにコリン欠乏アミノ酸規定食（A08111307, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA）を1週間給餌した後、3週間の薬物投与を行い、薬物投与後の肝臓中トリグリセライド含量を測定することにより行った。
上記薬物投与は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した試験化合物を、胃ゾンデを用いて一日一回、強制経口投与することにより行った（n=8）。対照群には0.5%メチルセルロース溶液を投与した（通常食群n=4、コリン欠乏アミノ酸規定食群n=8）。なお、コリン欠乏アミノ酸規定食の給餌は、薬物投与期間中も継続した。
前記肝臓中トリグリセライド含量の測定は以下の方法で行った。具体的には、3週間の薬物投与後、非絶食下、イソフルラン麻酔下で安楽致死させたマウスから肝臓を摘出した。摘出した総肝重量を測定後、肝臓の一部をドライアイスで直ちに凍結保存した。凍結保存肝臓サンプルを3.35%硫酸ナトリウム溶液中でホモジナイズし、ホモジナイズ液とヘキサン/2-プロパノール(3/2, v/v)溶液を混和した。遠心分離後の有機層を、窒素ガス存在下で蒸発乾固した。乾固物を2-プロパノールで溶解し、溶解液中のトリグリセライド濃度を自動分析装置（日立7180型）で測定した。測定に使用した肝臓重量と総肝臓重量を用いて、肝臓中総トリグリセライド含量(mg/liver)として算出した。
肝臓中トリグリセライド含量は、コリン欠乏アミノ酸規定食対照群との統計学的解析はWilliams検定を行った（#P<0.05 vs. control value by two-tailed Williams' test）。その結果を図２に示す。
図２に示されるように、試験化合物（具体的には、実施例８２に示した化合物）は非アルコール性脂肪性肝炎に起因する脂肪肝に対して優れた抑制効果を有する。【０５１７】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０５１８】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０５１９】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、癌、肝炎、肝線維症、脂肪肝等の予防・治療に有用であり得る。【０５２０】
本出願は、日本で２０１５年３月３１日に出願された特願２０１５−０７１６１４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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