(57)【要約】  本発明は、１−メチルピロリジン−３−オールを工業的規模で製造する方法を提供する。  本発明は、  工程Ａ：化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物を得る工程：及び  工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、化合物（Ｉ）を得る工程、を含む、化合物（Ｉ）の製造方法である。2017138588.tif 000007
2017138588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程Ａ：式（ＩＩ）：
【化１】
2017138588.tif 000005
で示される化合物と、当該化合物１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）：
【化２】
2017138588.tif 000006
で示される化合物を含む混合物を得る工程、及び
工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）で示される化合物を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、２級アミンの使用量が（Ｘ−１）〜（１０Ｘ−１０）モルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ホルムアルデヒドの使用量が、式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、１．０５〜２．０モルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
金属触媒が、パラジウム炭素または白金炭素である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−メチルピロリジン−３−オールの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−メチルピロリジン−３−オールは、医薬品の製造中間体として有用である（例えば特許文献１）。特許文献１の実施例１には、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンと３７％ホルムアルデヒド水溶液とを水中、１０％パラジウム炭素及び水素の存在下で反応させた後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を蒸留することにより、収率３１％で（Ｓ）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンを得たことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０９１２０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、１−メチルピロリジン−３−オールを工業的規模で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討した結果、本発明に至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  工程Ａ：式（ＩＩ）：【０００６】
【化１】
2017138588.tif 000003
【０００７】
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）と、当該化合物１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）：【０００８】
【化２】
2017138588.tif 000004
【０００９】
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を含む混合物を得る工程、及び
工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）で示される化合物を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
［２］  式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、２級アミンの使用量が（Ｘ−１）〜（１０Ｘ−１０）モルである、［１］に記載の製造方法。
［３］  ホルムアルデヒドの使用量が、式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、１．０５〜２．０モルである、［１］に記載の製造方法。
［４］  金属触媒が、パラジウム炭素または白金炭素である、［１］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、１−メチルピロリジン−３−オールを工業的規模で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、工程Ａ及び工程Ｂを説明する。
工程Ａでは、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物を得る。
【００１２】
化合物（ＩＩ）はピロリジン−３−オールであり、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール、又はそれらの混合物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は１−メチルピロリジン−３−オールであり、（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オール、（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−オール、又はそれらの混合物のいずれであってもよい。
【００１３】
ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒド又は１０％〜５０％のホルムアルデヒド水溶液として使用される。ホルムアルデヒドの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、ホルムアルデヒド換算で、１モルを超えかつ５モル以下であり、好ましくは１．０５〜２．０モルである。
【００１４】
溶媒としては親水性溶媒が挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、tert-ブタノール等のＣ１−４アルコール類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、メタノール、水およびこれらの混合溶媒が好適に使用される。溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常、０．５〜２０重量部であり、工業的には３〜７重量部が好ましい。
【００１５】
金属触媒としては、白金族元素（パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、イリジウムおよびオスミウム）含有触媒が挙げられ、好適な具体的には、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、水酸化パラジウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムブラック等のパラジウム触媒；白金炭素、白金アルミナ、酸化白金、白金ブラック等の白金触媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、白金炭素およびパラジウム炭素が好ましく、白金炭素が特に好ましい。
金属触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、触媒に含まれる金属が、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、好ましくは０．０００５〜０．０１重量部である。  
【００１６】
反応は、水素雰囲気下で行われ、その際の水素圧は、通常、常圧（０．１ＭＰａ）〜１ＭＰａである。
【００１７】
反応は、水素雰囲気下で、化合物（ＩＩ）、ホルムアルデヒド、金属触媒および溶媒を混合することにより行われる。
反応温度は、溶媒の種類にもよるが、１０℃〜１００℃の範囲内が好ましく、１０〜５０℃の範囲内がより好ましい。反応時間は、２〜３０時間程度である。
反応の終了は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いた原料の消失により確認することによりできる。
【００１８】
反応終了後、反応混合物から金属触媒の除去、溶媒留去等の後処理を行ってもよいが、工程Ｂでも金属触媒、水素及び溶媒を使用することから、反応終了後、引き続き工程Ｂを行うのが好ましい。
【００１９】
工程Ｂでは、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、化合物（Ｉ）を得る。
【００２０】
２級アミンは、単独で使用しても２種以上併用してもよい。２級アミンとしては、生成物の純度及び収率の点から、ジエチルアミンが好ましい。
２級アミンの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、好ましくは（Ｘ−１）〜（１０Ｘ−１０）モルの範囲内であり、収率及び経済性の点から、より好ましくは（Ｘ−１）〜（５Ｘ−５）モルの範囲内であり、さらに好ましくは（Ｘ−１）〜（３Ｘ−３）モルの範囲内である。
【００２１】
金属触媒としては、工程Ａで例示したものが挙げられ、その使用量は、収率及び経済性の点から、金属触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、触媒に含まれる金属が、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、好ましくは０．０００５〜０．０１重量部である。
工程Ａ終了後、引き続き工程Ｂを行う場合には、金属触媒を新たに添加しなくともよい。
溶媒としては、工程Ａで例示したものが挙げられ、その使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常、０．５〜２０重量部であり、工業的には３〜７重量部が好ましい。工程Ａ終了後、引き続き工程Ｂを行う場合には、溶媒を新たに添加しなくともよい。
【００２２】
反応は、水素雰囲気下で行われ、その際の水素圧は、通常、常圧（０．１ＭＰａ）〜１ＭＰａである。
【００２３】
反応温度は、溶媒の種類にもよるが、１０℃〜１００℃の範囲内が好ましく、１０〜５０℃の範囲内がより好ましい。反応時間は、１〜８０時間程度である。
反応の終了は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いた原料の消失により確認することによりできる。
【００２４】
得られた反応混合物から金属触媒を除去した後、蒸留することにより、化合物（Ｉ）を得る。
金属触媒の除去は、例えば、反応混合物をそのまま、または溶媒で希釈して、濾過することにより行う。必要により、濾過後の金属触媒を工程Ｂで使用した溶媒と同じ溶媒を用いて洗浄してもよい。洗浄に使用する溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．５〜２重量部である。
次いで、得られた濾液を蒸留することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。また、得られた濾液を濃縮後、蒸留してもよく、あるいは得られた濾液を濃縮し、工程Ｂで使用した溶媒と共沸可能な溶媒（例えばトルエン）を加えて濃縮を繰り返した後、蒸留してもよい。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
なお、化合物（Ｉ）の含有率は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた方法により決定した。
ＧＣ条件：カラム：Ｒｔｘ−３５  Ａｍｉｎｅ（３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．５μｍ），Ｉｎｊ．温度２００℃，カラム温度５０℃（０ｍｉｎ）→２．５℃／ｍｉｎ→１２５℃（０ｍｉｎ）→５℃／ｍｉｎ→２００℃（１０ｍｉｎ），Ｄｅｔ．温度２１０℃（ＦＩＤ）。【００２６】
実施例１
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．０ｇ、９１％パラホルムアルデヒド２３．８ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．０ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．０ｇ（固体分：１．０ｇ、白金量０．０５g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン５．０ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で２．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．００ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．００ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６６．３ｇに、再度、トルエン６０．００ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率９３％、純度９９．５％。【００２７】
実施例２
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．１ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン２．５ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０１ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０８ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．７ｇに、再度、トルエン５９．９９ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８６％、純度９７．７％。【００２８】
実施例３
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール２９９．９ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で５．７時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン７．６ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．４時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．２８ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０７ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．９ｇに、再度、トルエン６０．０６ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８６％、純度９６．５％。【００２９】
実施例４
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド１１１．５ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で５．００当量）、メタノール３００．０ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で２３．８時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン２０１．５ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７３．２時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０７ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．１４ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち７０．３ｇに、再度、トルエン６０．２８ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８６％、純度９９．０％。【００３０】
実施例５
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．２ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．８ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．６時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジプロピルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．６時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０７ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２１ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．５ｇに、再度、トルエン６０．２５ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８７％、純度９６．５％。【００３１】
実施例６
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．３ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にジイソプロピルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．６時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．１８ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．１５ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．６ｇに、再度、トルエン６０．４２ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８７％、純度９８．２％。【００３２】
実施例７
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．２ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にブチルエチルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４．０時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０９ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２４ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６７．８ｇに、再度、トルエン６０．２６ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）１−メチルピロリジン−３−オールの収率８８％、純度９８．７％。【００３３】
実施例８
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．４ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．５時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にピロリジン４．９ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０２ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．３６ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．４ｇに、再度、トルエン６０．３０ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８８％、純度９８．９％。【００３４】
実施例９
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．１ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．５時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にピペリジン５．９ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．８時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．１１ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０６ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．７ｇに、再度、トルエン６０．１２ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８８％、純度９７．７％。【００３５】
実施例１０
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．２ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．３時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールが消失したことを確認した。反応液にモルホリン６．０ｇを添加し、水素圧０．４〜０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４．８時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０９ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２５ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち７２．５ｇに、再度、トルエン６０．０５ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールの収率８９％、純度９６．８％。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、１−メチルピロリジン−３−オールを工業的規模で製造することができる。
【国際調査報告】
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