(57)【要約】  優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な、一般式（Ｉ）【化１】2016199877.tif 000016［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基であり、Ｒは、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基又は５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基である。）］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩の結晶。
2016199877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016199877.tif 000015
［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基であり、Ｒは、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基又は５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩の結晶。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒが２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒが５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、若しくは、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、又はその水和物の結晶。
【請求項５】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．８６、７．１９、６．６７、６．０７、５．５１、４．７６、４．６１、３．９４、３．７９及び３．４７オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項６】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．２８、７．７０、６．６７、６．１７、５．６２、５．０１、４．５８、４．４３、３．７７及び３．３０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項７】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１４．９７、１１．５０、９．８４、９．５０、７．１２、５．７３、５．４８、４．９５、４．４６及び３．８１オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項８】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．２８、７．２８、６．１６、５．９６、４．９９、４．８６、４．７３、４．５３、３．４８及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項９】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１８．７９、６．９０、６．２１、５．６８、５．５６、４．７９、４．５６、４．４４、３．７６及び３．４４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶。
【請求項１０】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．０９、７．９４、７．５８、５．３１、４．９７、４．６８、４．６０、４．５０、３．８６及び３．５０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項１１】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが２３．９９、５．９６、５．２５、５．１９、５．０７、４．９４、４．６８、４．５８、４．５２及び４．４０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項１２】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．６０、９．２６、７．１４、５．２１、４．０７、３．８８、３．４１、３．２４、３．１１及び２．７０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶。
【請求項１３】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．８８、６．１１、５．５８、５．０９、５．０１、４．９２、４．３５、３．８３、３．７６及び３．２８オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶。
【請求項１４】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．２９、５．９２、５．５１、５．３０、４．７６、４．５０、４．２６、３．９８、３．８１及び３．６６オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶。
【請求項１５】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１２．００、８．５３、６．１０、５．４２、４．５６、４．３２、３．８３、３．６０、３．３９及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶。
【請求項１６】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．６２、８．９３、８．２６、５．３２、５．２５、４．９６、４．５８、４．５２、４．４４及び３．８４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
動脈硬化症の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
脂質異常症の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する抗動脈硬化剤。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤。
【請求項２９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項３１】
動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
【請求項３７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法。
【請求項３８】
疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項３７に記載された方法。
【請求項３９】
疾患が、動脈硬化症である、請求項３７に記載された方法。
【請求項４０】
疾患が、脂質異常症である、請求項３７に記載された方法。
【請求項４１】
疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３７に記載された方法。
【請求項４２】
疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３７に記載された方法。
【請求項４３】
疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項４４】
疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、請求項４３に記載された結晶。
【請求項４５】
疾患が、動脈硬化症である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４６】
疾患が、脂質異常症である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４７】
疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４８】
疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項４３に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の特定の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ−ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。【０００３】
循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。【０００４】
血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。【０００５】
末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）によりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。【０００６】
ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。【０００７】
ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２及び３に記載の化合物が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１８７４６２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１−８０４頁
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３−２０９６６頁
【非特許文献３】Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４−１２４１頁
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５−１４４２頁
【非特許文献５】Ｙｖａｎ−Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２−１１３８頁
【非特許文献６】Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００−３０７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１２】
本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩の特定の結晶及びこれらを含有する医薬を提供する。【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2016199877.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ１は、水素原子又は水酸基であり、Ｒは、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基又は５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩の結晶、
（２）Ｒ１が水素原子であり、Ｒが２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル基である、（１）に記載の結晶、
（３）Ｒ１が水酸基であり、Ｒが５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル基である、（１）に記載の結晶、
（４）（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、若しくは、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、又はその水和物の結晶、
（５）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．８６、７．１９、６．６７、６．０７、５．５１、４．７６、４．６１、３．９４、３．７９及び３．４７オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（６）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．２８、７．７０、６．６７、６．１７、５．６２、５．０１、４．５８、４．４３、３．７７及び３．３０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（７）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１４．９７、１１．５０、９．８４、９．５０、７．１２、５．７３、５．４８、４．９５、４．４６及び３．８１オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（８）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．２８、７．２８、６．１６、５．９６、４．９９、４．８６、４．７３、４．５３、３．４８及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（９）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１８．７９、６．９０、６．２１、５．６８、５．５６、４．７９、４．５６、４．４４、３．７６及び３．４４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶、
（１０）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．０９、７．９４、７．５８、５．３１、４．９７、４．６８、４．６０、４．５０、３．８６及び３．５０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（１１）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが２３．９９、５．９６、５．２５、５．１９、５．０７、４．９４、４．６８、４．５８、４．５２及び４．４０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（１２）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．６０、９．２６、７．１４、５．２１、４．０７、３．８８、３．４１、３．２４、３．１１及び２．７０オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶、
（１３）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．８８、６．１１、５．５８、５．０９、５．０１、４．９２、４．３５、３．８３、３．７６及び３．２８オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶、
（１４）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．２９、５．９２、５．５１、５．３０、４．７６、４．５０、４．２６、３．９８、３．８１及び３．６６オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶、
（１５）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１２．００、８．５３、６．１０、５．４２、４．５６、４．３２、３．８３、３．６０、３．３９及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの結晶、
（１６）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．６２、８．９３、８．２６、５．３２、５．２５、４．９６、４．５８、４．５２、４．４４及び３．８４オングストロームに主要なピークを示す、（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶、
（１７）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（１８）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための（１７）に記載の医薬組成物、
（１９）動脈硬化症の治療又は予防のための（１７）に記載の医薬組成物、
（２０）脂質異常症の治療又は予防のための（１７）に記載の医薬組成物、
（２１）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１７）に記載の医薬組成物、
（２２）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１７）に記載の医薬組成物、
（２３）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有するＬＣＡＴ活性化剤、
（２４）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する可逆的ＬＣＡＴ活性化剤、
（２５）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する抗動脈硬化剤、
（２６）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する動脈硬化の予防剤若しくは治療剤、
（２７）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤、
（２８）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤、
（２９）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
（３０）医薬組成物の製造のための、（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶の使用、
（３１）動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（３０）に記載の使用、
（３２）動脈硬化症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（３０）に記載の使用、
（３３）脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（３０）に記載の使用、
（３４）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（３０）に記載の使用、
（３５）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（３０）に記載の使用、
（３６）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（３７）（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
（３８）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（３７）に記載された方法、
（３９）疾患が、動脈硬化症である、（３７）に記載された方法、
（４０）疾患が、脂質異常症である、（３７）に記載された方法、
（４１）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３７）に記載された方法、
（４２）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３７）に記載された方法、
（４３）疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の結晶、
（４４）疾患が、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患である、（４３）に記載された結晶、
（４５）疾患が、動脈硬化症である、（４３）に記載の結晶、
（４６）疾患が、脂質異常症である、（４３）に記載の結晶、
（４７）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（４３）に記載の結晶、及び、
（４８）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（４３）に記載の結晶である。【００１６】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）を説明する。【００１７】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その互変異性体である式（Ｉｘ）
【００１８】
【化２】
2016199877.tif 000004
【００１９】
で表される化合物の両方を含む。本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）の構造式、及び、それに対応する化学名で表す。また、本発明化合物（Ｉ）のその他の互変異性体（アミド−イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。【００２５】
本発明において、化合物（Ｉ）の塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、反応条件及び結晶化条件により、複数の異なる内部構造および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得、その各々の結晶または任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体及びアモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形を有する結晶は、他の結晶形を有する結晶またはアモルファス状の固体を含有してもよく、当該特定の結晶形の含有率は、好適には、５０％以上であり、より好適には、８０％以上であり、さらに好適には、９０％以上であり、さらにより好適には、９３％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。【００２６】
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線結晶解析を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶は本発明の結晶に包含される。【００２７】
銅のＫα線を使用した粉末Ｘ線結晶解析においては、通常銅のＫα線（Ｋα１線及びＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図１に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．８６、７．１９、６．６７、６．０７、５．５１、４．７６、４．６１、３．９４、３．７９及び３．４７オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．７６オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１３以上のピークである。以下の図１乃至図１２の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］を示し、横軸には回折角度２θ（度）を示す。また、面間隔ｄ（オングストローム）は、式2ｄsinθ=ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４オングストロームであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１オングストロームである。面間隔ｄは、測定条件等によりその位置および相対強度が多少変化し得るものであるため、面間隔ｄがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。【００２９】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図２に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．２８、７．７０、６．６７、６．１７、５．６２、５．０１、４．５８、４．４３、３．７７及び３．３０オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが５．０１オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２０以上のピークである。【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図３に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１４．９７、１１．５０、９．８４、９．５０、７．１２、５．７３、５．４８、４．９５、４．４６及び３．８１オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが１４．９７オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１２以上のピークである。【００３１】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図４に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．２８、７．２８、６．１６、５．９６、４．９９、４．８６、４．７３、４．５３、３．４８及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．７３オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１１以上のピークである。【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  無水和物の結晶は、例えば、図５に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１８．７９、６．９０、６．２１、５．６８、５．５６、４．７９、４．５６、４．４４、３．７６及び３．４４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．７９オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１７以上のピークである。【００３３】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図６に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．０９、７．９４、７．５８、５．３１、４．９７、４．６８、４．６０、４．５０、３．８６及び３．５０オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．５０オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２０以上のピークである。【００３４】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図７に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが２３．９９、５．９６、５．２５、５．１９、５．０７、４．９４、４．６８、４．５８、４．５２及び４．４０オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．４０オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が５８以上のピークである。【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  無水和物の結晶は、例えば、図８に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１５．６０、９．２６、７．１４、５．２１、４．０７、３．８８、３．４１、３．２４、３．１１及び２．７０オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが１５．６０オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が４以上のピークである。【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  無水和物の結晶は、例えば、図９に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが９．８８、６．１１、５．５８、５．０９、５．０１、４．９２、４．３５、３．８３、３．７６及び３．２８オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．３５オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が３０以上のピークである。【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  無水和物の結晶は、例えば、図１０に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．２９、５．９２、５．５１、５．３０、４．７６、４．５０、４．２６、３．９８、３．８１及び３．６６オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが４．５０オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２３以上のピークである。【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  無水和物の結晶は、例えば、図１１に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１２．００、８．５３、６．１０、５．４２、４．５６、４．３２、３．８３、３．６０、３．３９及び３．０４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが５．４２オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１１以上のピークである。【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）の（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の結晶は、例えば、図１２に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．６２、８．９３、８．２６、５．３２、５．２５、４．９６、４．５８、４．５２、４．４４及び３．８４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。ここで主要なピークは、面間隔ｄが１０．６２オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２８以上のピークである。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の結晶は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例１で得られた（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図２】実施例２で得られた（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図３】実施例３で得られた（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図４】実施例４で得られた（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図５】実施例５で得られた（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの粉末Ｘ線回折図。
【図６】実施例６で得られた（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図７】実施例７で得られた（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図８】実施例８で得られた（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの粉末Ｘ線回折図。
【図９】実施例９で得られた（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの粉末Ｘ線回折図。
【図１０】実施例１０で得られた（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの粉末Ｘ線回折図。
【図１１】実施例１１で得られた（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンの粉末Ｘ線回折図。
【図１２】実施例１２で得られた（＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物の粉末Ｘ線回折図。
【図１３】本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるための用量反応曲線。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の化合物（Ｉ）は実施例に記載の方法で製造することができる。
【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）の製造工程において、各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
【００４５】
各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００４９】
以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンは、ｎ−ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＩＰＡは２−プロパノールを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示す。
【実施例】
【００５０】
（実施例１）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
（１）  ４−［５−アミノ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００５１】
【化３】
2016199877.tif 000005
【００５２】
４−（シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００４／１４９１０号パンフレットに記載された化合物、７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）のエタノール（７１ｍＬ）溶液に、ジフェニルメチルヒドラジン塩酸塩（８．５７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。減圧下にて、反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−４０／６０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（７．４３ｇ、収率：５９％）を得た。【００５３】
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 7.37-7.19 (10H, m), 6.66 (1H, s), 5.40 (1H, s), 4.11 (1H, brs), 3.23-3.20 (1H, m), 2.82-2.65 (3H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 1.61-1.52 (4H, m), 1.46 (9H, s)。【００５４】
（２）  ４−［４，５−ジヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００５５】
【化４】
2016199877.tif 000006
【００５６】
水素化ナトリウム（６３％油分散体、５．１２７ｇ、１３４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液に、室温で２−トリエチルシリルオキシ酢酸エチル（文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、第７３巻、６２６８−６２７８頁に記載された化合物、１８．３７ｇ、８４．１３ｍｍｏｌ）、及び、エタノール（０．１４７４ｍＬ、２．５２４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリフルオロ酢酸エチル（１５．０７ｍＬ、１２６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加え、５分間攪拌した後、８０℃にて３０分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去して、油状粗生成物（２３．６ｇ）を得た。【００５７】
上記操作にて得られた油状粗生成物（２３．６ｇ）、及び、（１）にて製造された４−［５−アミノ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８３ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ)のエタノール（１５０ｍＬ）、及び、酢酸（５０ｍＬ）混合溶液を、加熱還流下、４時間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えて生じた析出物をろ取して、固体を得た。さらに、ろ液の溶媒を減圧下にて、留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５０／５０（グラジェント）］にて精製して、先に得た固体と合わせて合成中間体を得た。【００５８】
上記操作にて得られた合成中間体のジクロロメタン（３００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルシラン（１０．７ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロ酢酸（９０ｍＬ、１１７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテル及びヘキサンを加え３０分間攪拌し、生じた析出物をろ取して、無色固体を得た。【００５９】
上記操作にて得られた無色固体の酢酸エチル（１２０ｍＬ）、及び、ＴＨＦ（４０ｍＬ）混合懸濁液に、室温にて、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン（４．６９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ)の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を加え、室温にて３時間攪拌し、このまま室温にて終夜放置した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０−０：１００（グラジェント）］にて精製して、標記化合物（３．０９ｇ、収率：４４％）を得た。【００６０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1H, s), 10.55 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.65 (1H, d, J=4Hz), 4.33 (1H, brs), 4.13-3.99 (2H, m), 3.20-3.09 (1H, m), 2.84-2.59 (2H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.66-1.46 (3H, m), 1.42 (9H, s)。【００６１】
（３）  ４−［４，５−ジヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの光学活性体
【００６２】
【化５】
2016199877.tif 000007
【００６３】
（２）にて製造された４−［４，５−ジヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル、及び、メタノール混合溶液をシリカゲルに吸着させ、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ  ＩＡ（３０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（０．３４ｇ、収率：４３％、光学活性体）を得た。【００６４】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。【００６５】
光学純度９９％以上（保持時間：７．７分）。【００６６】
（４）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【００６７】
【化６】
2016199877.tif 000008
【００６８】
（３）にて製造された４−［４，５−ジヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの光学活性体（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液に、室温にて、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテル及びヘキサンを加え固化させ、溶媒をデカンテーションにより除き、得られた固体を減圧乾燥して、合成中間体を得た。【００６９】
上記操作にて得られた合成中間体のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、室温にて、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、そのまま終夜放置した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−０／１０００（グラジェント）］にて精製して、標記化合物（０．３１ｇ、収率：８２％、光学活性体）を得た。【００７０】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝６０／４０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。【００７１】
光学純度９９％以上（保持時間：６．７分）；
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.50 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.68 (1H, d, J=4Hz), 4.69-4.56 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 3.46-3.34 (1H, m), 3.11-2.97 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.83-1.58 (3H, m)；
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+；
[α]D25= +3.9°(DMF, c=0.924)。【００７２】
（５）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
（４）にて製造された（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１９．７３ｍｇ）にトルエン（３９５μｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１５．７１ｍｇ）を得た。回収率７８％。【００７３】
元素分析値C17H16F6N6O3・0.5H2Oとして
計算値: C, 42.95; H, 3.60; F, 23.98; N, 17.68。
実測値: C, 42.97; H, 3.58; F, 23.79; N, 17.21。【００７４】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表１に示す。【００７５】
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ９．９８    ８．８６      ４０
２          １２．３０    ７．１９      ２１
３          １３．２６    ６．６７      １７
４          １４．５８    ６．０７      ６４
５          １６．０８    ５．５１      １３
６          １８．６４    ４．７６    １００
７          １９．２４    ４．６１      ２２
８          ２２．５６    ３．９４      ２１
９          ２３．４８    ３．７９      １４
１０        ２５．６２    ３．４７      １５
――――――――――――――――――――――――――――――。【００７６】
（実施例２）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
実施例１（４）にて製造された（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２１．２１ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を室温で加え、完全に溶解させた。その後、−８０℃の冷凍庫で凍結させた後、凍結乾燥機にて、−４５℃から２５℃へ温度を変化させながら、溶媒を除去した。次いで、凍結乾燥検体を入れたガラスバイアル瓶を開封のまま、水を入れたスクリュー管に入れ、スクリュー管を密栓後、２５℃の恒温槽内に３日間保管した。その後、ガラスバイアル瓶を取り出し、一晩風乾し、標記化合物を得た。【００７７】
元素分析値C17H16F6N6O3・1.8H2Oとして
計算値: C, 40.94; H, 3.96; F, 22.85; N, 16.85。
実測値: C, 40.63; H, 3.83; F, 23.11; N, 16.57。【００７８】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表２に示す。【００７９】
（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ５．７８  １５．２８      ２８
２          １１．４８    ７．７０      ６６
３          １３．２６    ６．６７      ２４
４          １４．３４    ６．１７      ３２
５          １５．７６    ５．６２      ２０
６          １７．６８    ５．０１    １００
７          １９．３６    ４．５８      ３４
８          ２０．０４    ４．４３      ５２
９          ２３．５８    ３．７７      ４３
１０        ２６．９８    ３．３０      ３０
――――――――――――――――――――――――――――――。【００８０】
（実施例３）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
実施例１（４）にて製造された（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１９．９７ｍｇ）にニトロメタン（２００μｌ）を室温で加えた。その後、１０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１２．７８ｍｇ）を得た。回収率６２％。【００８１】
元素分析値C17H16F6N6O3・1.0H2Oとして
計算値: C, 42.16; H, 3.75; F, 23.53; N, 17.35。
実測値: C, 42.47; H, 3.46; F, 23.65; N, 17.39。【００８２】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表３に示す。【００８３】
（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ５．９０  １４．９７    １００
２            ７．６８  １１．５０      ２２
３            ８．９８    ９．８４      ６３
４            ９．３０    ９．５０      ５７
５          １２．４２    ７．１２      １４
６          １５．４６    ５．７３      ７２
７          １６．１６    ５．４８      １５
８          １７．９０    ４．９５      １４
９          １９．９０    ４．４６      ２５
１０        ２３．３０    ３．８１      １２
――――――――――――――――――――――――――――――。【００８４】
（実施例４）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
実施例１（４）にて製造された（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１９．６４ｍｇ）に水（３９３μｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１４．９３ｍｇ）を得た。回収率７１％。【００８５】
元素分析値C17H16F6N6O3・1.75H2Oとして
計算値: C, 41.01; H, 3.95; F, 22.90; N, 16.88。
実測値: C, 40.95; H, 3.81; F, 23.24; N, 16.66。【００８６】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表４に示す。【００８７】
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ９．５２    ９．２８      ９４
２          １２．１４    ７．２８      ２０
３          １４．３６    ６．１６      １１
４          １４．８６    ５．９６      ４２
５          １７．７６    ４．９９      １８
６          １８．２４    ４．８６      １７
７          １８．７４    ４．７３    １００
８          １９．５６    ４．５３      １４
９          ２５．６０    ３．４８      １４
１０        ２９．３２    ３．０４      １１
――――――――――――――――――――――――――――――。【００８８】
（実施例５）  （＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例１（４）にて製造された（＋）−４，５−ジヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．４０ｍｇ）を熱分析装置にて２５０℃に加熱処理した後、トルエン（４０８μｌ）を室温で加えた。その後、１０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１３．５３ｍｇ）を得た。回収率６６％。【００８９】
元素分析値C17H16F6N6O3として
計算値: C, 43.78; H, 3.46; F, 24.44; N, 18.02。
実測値: C, 43.58; H, 3.41; F, 24.17; N, 17.78。【００９０】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを表５に示す。【００９１】
（表５）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ４．７０  １８．７９      １７
２          １２．８２    ６．９０      ２５
３          １４．２６    ６．２１      ２６
４          １５．６０    ５．６８      ２６
５          １５．９４    ５．５６      ３４
６          １８．５０    ４．７９    １００
７          １９．４４    ４．５６      ５５
８          １９．９８    ４．４４      ２０
９          ２３．６６    ３．７６      ２６
１０        ２５．９０    ３．４４      ４４
――――――――――――――――――――――――――――――。【００９２】
（実施例６）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
（１）  ４−［１−（ジフェニルメチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９３】
【化７】
2016199877.tif 000009
【００９４】
実施例１（１）にて製造された４−［５−アミノ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、及び、メルドラム酸（２．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（２．７８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。減圧下、反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−５０／５０（グラジェント）］にて精製し、目的化合物を含むフラクションを集め、酢酸エチル、ヘキサンにて粉末化して、標記化合物（１．４８ｇ、収率：４６％）を得た。【００９５】
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 7.44-7.12 (10H, m), 6.69 (1H, s), 4.13 (1H, brs), 3.65-3.55 (1H, m), 2.95-2.69 (7H, m), 1.87-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s)。【００９６】
（２）  ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【００９７】
【化８】
2016199877.tif 000010
【００９８】
（１）にて製造された４−［１−（ジフェニルメチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ジメチル（０．６６５ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン−ＴＨＦ溶液、１４．５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却バスを外し自然昇温しながら３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０−９０／１０（グラジェント）］で精製して、合成中間体を得た。【００９９】
上記操作にて得られた合成中間体のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下、ＤＢＵとする。１．５７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（０．７２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及び、（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（０．７２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１−９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２．７７ｇ、収率：８４％）を得た。【０１００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.52 (1H, s), 7.38-7.17 (10H, m), 6.86 (1H, s), 4.12-3.89 (3H, m), 3.73 (3H, s), 2.89-2.67 (3H, m), 1.81-1.29 (4H, m), 1.39 (9H, s)。【０１０１】
（３）  （＋）−４−［ｃｉｓ−１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０２】
【化９】
2016199877.tif 000011
【０１０３】
（２）にて製造された３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（４．３６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、及び、水（２０ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８７３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−５０／５０（グラジェント）]で精製して、合成中間体を得た。【０１０４】
上記操作にて得られた合成中間体の一部（１．２３ｇ）を酢酸エチルに溶解し、中性シリカゲルを加え吸着させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた粉末をフラッシュＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｆｌａｓｈ  ＩＣ（３０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ１００ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝９１／９、流速：１２ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（０．５５ｇ、収率：２７％、光学活性体）を得た。【０１０５】
光学純度はＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ）；ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流速１．０ｍＬ／分］を用いて測定した。【０１０６】
光学純度９９％以上（保持時間：４．３分）；
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (1H, s), 7.37-7.15 (10H, m), 6.74 (1H, s), 5.79 (1H, d, J=4Hz), 4.57-4.54 (1H, m), 4.16-3.90 (3H, m), 2.86-2.39 (3H, m), 1.83-1.35 (4H, m), 1.39 (9H, s)；
[α]D25 = +35°(DMF, c=1.00)。【０１０７】
（４）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【０１０８】
【化１０】
2016199877.tif 000012
【０１０９】
（３）にて製造された（＋）−４−［ｃｉｓ−１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）、及び、アセトニトリル（１０ｍＬ）混合溶液に、クロロトリメチルシラン（０．３１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化ナトリウム（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。【０１１０】
得られた残渣のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．３７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及び、ＤＢＵ（０．６２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−５０／５０（グラジェント）］で精製して、合成中間体を得た。【０１１１】
上記操作にて得られた合成中間体のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．２００ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、酢酸エチル、及び、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／５０−０／１００（グラジェント）］にて精製して、標記化合物（０．１１ｇ、収率：２６％、光学活性体）を得た。【０１１２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 12.22 (1H, s), 10.55 (1H, s), 8.67 (2H, s), 5.53 (1H, d, J=3Hz), 4.44 (1H, d, J=6Hz), 4.25-4.10 (3H, m), 3.14-2.95 (3H, m), 1.93-1.38 (4H, m)；
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+；
[α]D25= +7.2°(DMF, c=1.00)。【０１１３】
（５）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１９．９３ｍｇ）に水（３９９μｌ）を室温で加え、その後、４０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１７．６３ｍｇ）を得た。回収率８５％。【０１１４】
元素分析値C17H16F6N6O2・1.0H2Oとして
計算値: C, 43.60; H, 3.87; F, 24.34; N, 17.94。
実測値: C, 43.64; H, 3.87; F, 24.35; N, 17.68。【０１１５】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表６に示す。【０１１６】
（表６）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ９．７２    ９．０９      ７１
２          １１．１４    ７．９４      ３４
３          １１．６６    ７．５８      ２２
４          １６．６８    ５．３１      ５４
５          １７．８４    ４．９７      ３９
６          １８．９４    ４．６８      ２９
７          １９．２６    ４．６０      ６８
８          １９．７０    ４．５０    １００
９          ２３．００    ３．８６      ２０
１０        ２５．４２    ３．５０      ９４
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１１７】
（実施例７）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．３７ｍｇ）にトルエン（４０７μｌ）を室温で加えた後、４０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１８．１０ｍｇ）を得た。回収率８５％。【０１１８】
元素分析値C17H16F6N6O2・1.0H2O・0.05C7H8として
計算値: C, 44.06; H, 3.92; F, 24.10; N, 17.77。
実測値: C, 44.27; H, 3.67; F, 24.37; N, 17.54。【０１１９】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５８以上のピークを表７に示す。【０１２０】
（表７）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ３．６８  ２３．９９      ８６
２          １４．８６    ５．９６      ５８
３          １６．８６    ５．２５      ５９
４          １７．０６    ５．１９      ６４
５          １７．４８    ５．０７      ６８
６          １７．９４    ４．９４      ９０
７          １８．９４    ４．６８      ６７
８          １９．３６    ４．５８      ７７
９          １９．６２    ４．５２      ６２
１０        ２０．１８    ４．４０    １００
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１２１】
（実施例８）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．０８ｍｇ）にトルエン（４０２μｌ）を室温で加えた後、６０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１６．１３ｍｇ）を得た。回収率８０％。【０１２２】
元素分析値C17H16F6N6O2として
計算値: C, 45.34; H, 3.58; F, 25.31; N, 18.66。
実測値: C, 45.45; H, 3.61; F, 25.27; N, 18.28。【０１２３】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４以上のピークを表８に示す。【０１２４】
（表８）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ５．６６  １５．６０    １００
２            ９．５４    ９．２６        ４
３          １２．３８    ７．１４      １２
４          １７．００    ５．２１      ６９
５          ２１．８２    ４．０７      １５
６          ２２．９０    ３．８８        ４
７          ２６．１２    ３．４１        ４
８          ２７．５０    ３．２４      １０
９          ２８．７２    ３．１１        ４
１０        ３３．１０    ２．７０        ９
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１２５】
（実施例９）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．５８ｍｇ）を熱分析装置にて２８０℃まで加熱処理した後、トルエン（４１２μｌ）を室温で加えた。その後、１０℃で約２０時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１７．９５ｍｇ）を得た。回収率８７％。【０１２６】
元素分析値C17H16F6N6O2として
計算値: C, 45.34; H, 3.58; F, 25.31; N, 18.66。
実測値: C, 45.18; H, 3.50; F, 25.46; N, 18.38。【０１２７】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３０以上のピークを表９に示す。【０１２８】
（表９）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ８．９４    ９．８８      ７２
２          １４．４８    ６．１１      ６２
３          １５．８６    ５．５８      ７４
４          １７．４２    ５．０９      ３０
５          １７．７０    ５．０１      ３４
６          １８．００    ４．９２      ９３
７          ２０．３８    ４．３５    １００
８          ２３．２０    ３．８３      ３８
９          ２３．６４    ３．７６      ５７
１０        ２７．１６    ３．２８      ３１
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１２９】
（実施例１０）  （＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンを熱分析装置にて２８０℃まで加熱処理した検体（５７．１２ｍｇ）に、ニトロメタン（５７１μｌ）を室温で加えた。その後、１０℃で約４時間攪拌し、次いで、室温で約１．５時間攪拌した。固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（２７．８１ｍｇ）を得た。回収率４９％。【０１３０】
元素分析値C17H16F6N6O2・0.75H2O・0.05C7H3NO2として
計算値: C, 43.86; H, 3.81; F, 24.41; N, 18.15。
実測値: C, 43.59; H, 3.57; F, 24.65; N, 18.28。【０１３１】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２３以上のピークを表１０に示す。【０１３２】
（表１０）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１          １０．６６    ８．２９      ２６
２          １４．９６    ５．９２      ８３
３          １６．０６    ５．５１      ５１
４          １６．７０    ５．３０      ３８
５          １８．６４    ４．７６      ２７
６          １９．７０    ４．５０    １００
７          ２０．８４    ４．２６      ４８
８          ２２．３０    ３．９８      ２３
９          ２３．３４    ３．８１      ２３
１０        ２４．２８    ３．６６      ３８
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１３３】
（実施例１１）  （＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．０７ｍｇ）に、アセトン（２００μｌ）を加え、完全に溶解させた。その後、遠心濃縮機にて、アセトンを留去し、残渣に酢酸ｎ−ブチル（２００μｌ）を加えた。その後、４０℃で約４時間、室温で約０．５時間攪拌し、析出した固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１４．４３ｍｇ）を得た。回収率７２％。【０１３４】
元素分析値C17H16F6N6O2として
計算値: C, 45.34; H, 3.58; F, 25.31; N, 18.66。
実測値: C, 45.27; H, 3.46; F, 25.47; N, 18.40。【０１３５】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表１１に示す。【０１３６】
（表１１）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ７．３６  １２．００      １８
２          １０．３６    ８．５３      ３１
３          １４．５２    ６．１０      １５
４          １６．３４    ５．４２    １００
５          １９．４６    ４．５６      ４６
６          ２０．５２    ４．３２      １１
７          ２３．２０    ３．８３      ５９
８          ２４．７０    ３．６０      ２９
９          ２６．２４    ３．３９      １３
１０        ２９．３８    ３．０４      １５
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１３７】
（実施例１２）  （＋）−ｃｉｓ−５Ｒ−ヒドロキシ−４Ｒ−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン  水和物
実施例６（４）にて製造された（＋）−ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２０．２３ｍｇ）に６０％含水エタノール（２００μｌ）を加え、２５℃で約２４時間、室温で約０．５時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１９．２０ｍｇ）を得た。回収率８２％。【０１３８】
元素分析値C17H16F6N6O2・4.2H2Oとして
計算値: C, 38.82; H, 4.68; F, 21.67; N, 15.98。
実測値: C, 38.62; H, 4.56; F, 21.90; N, 15.82。【０１３９】
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２８以上のピークを表１２に示す。【０１４０】
（表１２）
――――――――――――――――――――――――――――――
ピーク番号    ２θ        ｄ値        相対強度
――――――――――――――――――――――――――――――
１            ８．３２  １０．６２    １００
２            ９．９０    ８．９３      ９１
３          １０．７０    ８．２６      ４５
４          １６．６６    ５．３２      ２９
５          １６．６８    ５．２５      ２８
６          １７．８８    ４．９６      ３５
７          １９．３６    ４．５８      ４３
８          １９．６２    ４．５２      ６２
９          １９．９６    ４．４４      ７９
１０        ２３．１６    ３．８４      ３０
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１４１】
（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１３に示す。【０１４２】
【数１】
2016199877.tif 000013
【０１４３】
式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。【０１４４】
（表１３）
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物                              ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１（４）の化合物                  ０．００４
実施例６（４）の化合物                  ０．０１８
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１４５】
以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。【０１４６】
（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用する。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製する。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとする。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定する。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定する。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出する。【０１４７】
【数２】
2016199877.tif 000014
【０１４８】
式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。【０１４９】
（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ  ｖｉｖｏ）
被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定する。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとする。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ−２５００（富士フィルム社製）で測定する。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出する。【０１５０】
（試験例４）カニクイサル薬効試験
被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）−Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与した。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得た。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール−Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定した。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。【０１５１】
ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求めた。その結果を表１４に示す。【０１５２】
（表１４）
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物                        １回投与後のＨＤＬの上昇率
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１（４）の化合物                  ５９０
実施例６（４）の化合物                  ４８３
――――――――――――――――――――――――――――――。【０１５３】
（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−Ｔｗｅｅｎ  ８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与する。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得る。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール−Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定する。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｋＸＬ、東ソー製）によって分析する。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出する。【０１５４】
ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。【０１５５】
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。【０１５６】
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。【０１５７】
なお、所望により、剤皮を塗布する。【０１５８】
（製剤例４）懸濁剤
５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。【０１５９】
（製剤例５）注射剤  １．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。 
【図１】
2016199877.tif 000017
【図２】
2016199877.tif 000018
【図３】
2016199877.tif 000019
【図４】
2016199877.tif 000020
【図５】
2016199877.tif 000021
【図６】
2016199877.tif 000022
【図７】
2016199877.tif 000023
【図８】
2016199877.tif 000024
【図９】
2016199877.tif 000025
【図１０】
2016199877.tif 000026
【図１１】
2016199877.tif 000027
【図１２】
2016199877.tif 000028
【図１３】
2016199877.tif 000029
【国際調査報告】
2016199877.tif 000030
2016199877.tif 000031
2016199877.tif 000032
2016199877.tif 000033