(57)【要約】  フルベストラントと、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、を含み、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルベストラントと、
ヒマシ油と、
芳香族カルボン酸と、
プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、を含み、
エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である医薬組成物。
【請求項２】
エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる多価アルコールが、プロピレングリコールである請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
プロピレングリコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して９質量％以上１８質量％以下である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
芳香族カルボン酸が、安息香酸である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
芳香族カルボン酸の含有量が、医薬組成物の全質量に対して２．５質量％以上１０質量％以下である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
安息香酸ベンジルを更に含む請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
安息香酸ベンジルの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％以上２０質量％以下である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
芳香族アルコールを更に含む請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
筋肉内注射用である請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。
近年、フルベストラントを含む医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。【０００３】
例えば、特許第３７１３２３７号公報には、フルベストラント、医薬的に許容できるアルコール類（エタノール、ベンジルアルコール等）、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含む筋肉内注射に適する医薬製剤が開示されている。
特表２００９−５０９９４２号公報には、フルベストラント、製薬上許容されるアルコール（エタノール、ベンジルアルコール等）、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及びヒマシ油を含む製剤が開示されている。
特表２０１１−５１４３４９号公報には、フルベストラント、グリコフロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を含み、かつ、実質的にヒマシ油を含まない、筋肉内注射のためのフルベストラント配合物が開示されている。
国際公開第２０１５／０３３３０２号には、フルベストラント、安息香酸、アルコール（エタノール等）、及び植物油を含む製剤が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、フルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来、フルベストラントを含む医薬製剤では、溶剤としてエタノールを使用している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになるため、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。【０００５】
上述の点に関し、特許第３７１３２３７号公報に記載された医薬製剤は、フルベストラントを高濃度で配合するために、高濃度のエタノールを含んでいる。また、特表２００９−５０９９４２号公報及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤では、フルベストラントの溶解性が良好な非水性エステル溶媒（安息香酸ベンジル等）を使用せずに製剤化しているものの、エタノールの使用を排除することはできていない。
したがって、特許第３７１３２３７号公報、特表２００９−５０９９４２号公報、及び国際公開第２０１５／０３３３０２号に記載された医薬製剤を、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に投与することは困難である。【０００６】
一方、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤では、エタノールを使用せずに製剤化しているため、エタノールに対してアレルギー反応を起こす患者に対しても投与が可能である。しかし、特表２０１１−５１４３４９号公報に記載された医薬製剤は、ヒマシ油を実質的に含まないため、例えば、筋肉内投与を行った場合に、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることが困難となり、治療上適切な医薬製剤とはいえない。【０００７】
また、エタノールに代わる溶剤（以下、「代替溶剤」ともいう。）の選択には、代替溶剤に対するフルベストラントの溶解性だけでなく、代替溶剤とその他の含有成分（例えば、ヒマシ油等の溶剤）との相溶性を考慮する必要がある。特に、注射液製剤では、含まれる成分の相溶性が良好でないと、低温で保存した場合に相分離又は析出に起因する濁りが生じ得るため、好ましいとはいえない。【０００８】
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じ難い、エタノールを実質的に含まない医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。【００１０】
［１］  フルベストラントと、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、を含み、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である医薬組成物。
［２］  エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して０．５質量％未満である［１］に記載の医薬組成物。
［３］  プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる多価アルコールが、プロピレングリコールである［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  プロピレングリコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して９質量％以上１８質量％以下である［３］に記載の医薬組成物。
［５］  芳香族カルボン酸が、安息香酸である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。【００１１】
［６］  芳香族カルボン酸の含有量が、医薬組成物の全質量に対して２．５質量％以上１０質量％以下である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［７］  安息香酸ベンジルを更に含む［１］〜［６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８］  安息香酸ベンジルの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％以上２０質量％以下である［７］に記載の医薬組成物。
［９］  芳香族アルコールを更に含む［１］〜［８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０］  筋肉内注射用である［１］〜［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一実施形態によれば、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じ難い、エタノールを実質的に含まない医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の一実施形態の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１４】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、医薬組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が医薬組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、医薬組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１５】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００１６】
本明細書において、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む医薬組成物を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃〜８℃の範囲を意味する。
本明細書において、「エタノールを実質的に含まない」とは、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であることを意味する。
【００１７】
［医薬組成物］
本開示の医薬組成物は、フルベストラントと、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（以下、「特定多価アルコール」ともいう。）と、を含み、エタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満の医薬組成物である。
【００１８】
本開示の医薬組成物中の有効成分であるフルベストラントは、水に対して難溶性を示す薬物である。そのため、従来のフルベストラントを含む医薬製剤では、フルベストラントの溶解性に優れる溶剤として、エタノールを選択している。
しかし、医薬製剤におけるエタノールの使用は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者への投与を制限することになり、幅広い患者への適用の観点からは、好ましいとはいえない。
【００１９】
本開示の医薬組成物は、フルベストラントを、ヒマシ油と、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと組み合わせて含むことにより、エタノールを実質的に含まなくても、フルベストラントの溶解性が良好となる。また、本開示の医薬組成物に含まれる上述の各成分は相溶性が良好であるため、本開示の医薬組成物は、低温で保存しても濁りが生じ難いと考えられる。
【００２０】
＜エタノール＞
本開示の医薬組成物は、エタノールの含有量が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である。
本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であると、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者にも本開示の医薬組成物を適用することが可能になり、幅広い患者への投与が可能となる。
また、本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して１質量％未満であると、揮発性のエタノールが微量であるため、医薬組成物の製造が容易となる。
【００２１】
本開示の医薬組成物中のエタノールの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．５質量％未満であり、より好ましくは０．３質量％未満であり、更に好ましくは０．１質量％未満であり、特に好ましくはエタノールを含まないこと、即ち、０質量％である。
【００２２】
以下、本開示の医薬組成物の各成分について、説明する。
【００２３】
＜フルベストラント＞
本開示の医薬組成物は、有効成分として、フルベストラントを含む。
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌を治療するための薬物として知られている。
【００２４】
本開示の医薬組成物中のフルベストラントの含有量は、例えば、投与量の観点から、医薬組成物の全質量に対して４．５質量％以上であることが好ましく、より好ましくは５質量％以上である。
医薬組成物中のフルベストラントの含有量の上限は、特に限定されず、例えば、フルベストラントの溶解性の観点から、１０質量％以下である。
【００２５】
＜ヒマシ油＞
本開示の医薬組成物は、ヒマシ油を含む。
本開示の医薬組成物は、ヒマシ油を含むことで、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができる。
【００２６】
本開示の医薬組成物中のヒマシ油の含有量は、特に限定されず、例えば、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは４０質量％以上８０質量％以下であり、より好ましくは４５質量％以上７５質量％以下であり、更に好ましくは５０質量％以上７０質量％以下である。
医薬組成物中のヒマシ油の含有量が上記の範囲内であると、治療上有効な血中フルベストラント濃度を一定期間保持させることができ、かつ、フルベストラントを均一に溶解させるために必要なヒマシ油以外の含有成分の配合量を確保できる。
【００２７】
＜芳香族カルボン酸＞
本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸を含む。
本開示の医薬組成物において、芳香族カルボン酸は、フルベストラントの溶解性に寄与する。
芳香族カルボン酸は、芳香族基及びカルボキシ基を有しており、フルベストラントとの親和性が高いと考えられる。本開示の医薬組成物は、フルベストラントとの親和性が高い芳香族カルボン酸を含むことで、フルベストラントの溶解性が良好になると考えられる。
【００２８】
芳香族カルボン酸としては、特に限定されず、例えば、安息香酸及びサリチル酸から選ばれる少なくとも１種が好ましく、安息香酸がより好ましい。
本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸として安息香酸を含むことで、フルベストラントの溶解性がより良好となる。また、低温で保存しても濁りが生じ難い。
【００２９】
本開示の医薬組成物は、芳香族カルボン酸を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００３０】
本開示の医薬組成物中の芳香族カルボン酸の含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の芳香族カルボン酸（好ましくは、安息香酸）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは２．５質量％以上１０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以上１０質量％以下である。
医薬組成物中の芳香族カルボン酸の含有量が上記の範囲内であると、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果がより効果的に奏される。
【００３１】
（特定多価アルコール）
本開示の医薬組成物は、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（即ち、特定多価アルコール）を含む。
本開示の医薬組成物において、特定多価アルコールは、フルベストラントの溶解性に寄与する。
【００３２】
特定多価アルコールとしては、プロピレングリコールが特に好ましい。
本開示の医薬組成物は、プロピレングリコールを含むことで、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果をより効果的に奏することができる。
【００３３】
本開示の医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは９質量％以上１８質量％以下であり、より好ましくは１２．５質量％以上１８質量％以下であり、更に好ましくは１５質量％以上１８質量％以下である。
医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して、９質量％以上であると、フルベストラントの溶解性がより良好となる。また、医薬組成物中の特定多価アルコールの含有量が、医薬組成物の全質量に対して、１８質量％以下であると、ヒマシ油との相溶性が十分となるため、低温で保存した場合に濁りをより生じ難い。
【００３４】
＜他の成分＞
本開示の医薬組成物は、フルベストラント、ヒマシ油、芳香族カルボン酸、及び特定多価アルコール以外に、本発明の一実施形態の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含んでいてもよい。
他の成分としては、例えば、安息香酸ベンジル、芳香族アルコール、ポリエチレングリコール、及びその他の添加剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
（安息香酸ベンジル）
本開示の医薬組成物は、安息香酸ベンジルを更に含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物が安息香酸ベンジルを含む場合、医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の安息香酸ベンジルの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは１質量％以上２０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以上２０質量％以下であり、更に好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である。
【００３６】
（芳香族アルコール）
本開示の医薬組成物は、芳香族アルコールを更に含むことが好ましい。
本開示の医薬組成物において、芳香族アルコールは、フルベストラントの溶解に関し、既述の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）の助剤として機能し得る。
本開示の医薬組成物は、既述の特定多価アルコール（好ましくは、プロピレングリコール）と芳香族アルコール（例えば、ベンジルアルコール）との組み合わせを含むことで、フルベストラントの溶解性がより良好となる。
【００３７】
芳香族アルコールとしては、特に限定されず、例えば、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコールが挙げられる。
これらの中でも、芳香族アルコールとしては、フルベストラントの溶解性の観点から、ベンジルアルコールが好ましい。
【００３８】
本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、芳香族アルコールを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００３９】
本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、医薬組成物中の芳香族アルコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中の芳香族アルコール（好ましくは、ベンジルアルコール）の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．０１質量％以上３０質量％以下であり、より好ましくは１質量％以上２５質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。
【００４０】
本開示の医薬組成物が芳香族アルコールを含む場合、医薬組成物中における、特定多価アルコールの含有量に対する芳香族アルコールの含有量の比率（芳香族アルコールの含有量／特定多価アルコールの含有量）は、質量基準で、好ましくは０．１〜２．０であり、より好ましくは０．１５〜１．５であり、更に好ましくは０．２〜１．２である。
【００４１】
（ポリエチレングリコール）
本開示の医薬組成物は、特定多価アルコール以外の多価アルコールとして、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を更に含んでいてもよい。
【００４２】
ポリエチレングリコールの平均分子量は、特に限定されない。
ポリエチレングリコールの平均分子量は、例えば、筋肉注射用途に適するものを使用するという観点から、好ましくは２００以上５０００以下であり、より好ましくは２００以上４０００以下であり、更に好ましくは２００以上１０００以下であり、特に好ましくは２００以上６００以下である。
なお、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第１６改正日本薬局方に記載の方法によって測定される。
【００４３】
平均分子量が２００以上６００以下のポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、及びポリエチレングリコール６００が挙げられる。
【００４４】
ポリエチレングリコールとしては、日本薬局方、医薬品添加物規格、又は各国の薬局方にて規定された、医薬品添加物として適するものが好ましい。
【００４５】
本開示の医薬組成物がポリエチレングリコールを含む場合、ポリエチレングリコールを１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
【００４６】
本開示の医薬組成物がポリエチレングリコールを含む場合、医薬組成物中のポリエチレングリコールの含有量は、特に限定されない。
例えば、医薬組成物中のポリエチレングリコールの含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは０．０１質量％以上１０質量％以下であり、より好ましくは１質量％以上８質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以上６質量％以下である。
【００４７】
（その他の添加剤）
本開示の医薬組成物は、本発明の一実施形態の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、医薬的に許容される添加剤を更に含んでいてもよい。本開示の医薬組成物を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の添加剤としては、グリセリン、アスコルビン酸又はその塩、塩酸、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、システイン又はその塩、メチオニン、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、チオグリセリン、チオグリコール酸又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ゴマ油、ラッカセイ油、ツバキ油、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、チロメサール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
【００４８】
本開示の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物がその他の添加剤を含む場合、医薬組成物中のその他の添加剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００４９】
（水）
本開示の医薬組成物は、低温で保存しても濁りを生じ難いという本発明の一実施形態の効果がより効果的に奏されるという観点から、水を実質的に含まないことが好ましい。
ここでいう「水を実質的に含まない」とは、大気からの吸湿によって含まれることになる水分量を超える量の水分を含まないことを意味する。「大気からの吸湿によって含まれることになる水分量」には、医薬組成物の保管中に、医薬組成物中に保持される水分の量が含まれる。
具体的には、本開示の医薬組成物中の水の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは２質量％以下であり、特に好ましくは１質量％以下である。
【００５０】
［医薬組成物の用途］
本開示の医薬組成物は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
本開示の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温（２℃〜８℃）で保存しても、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じ難く、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されているため、筋肉内注射に適した製剤である。
【００５１】
［医薬組成物の製造方法］
本開示の医薬組成物の製造方法は、既述の医薬組成物を製造できればよく、特に限定されるものではない。
本開示の医薬組成物を製造する方法としては、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという観点から、以下で説明する、本実施形態の医薬組成物の製造方法が好ましい。
【００５２】
本実施形態の医薬組成物の製造方法（以下、「本実施形態の製造方法」ともいう。）は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコール（特定多価アルコール）と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程（以下、「第１の工程」ともいう。）、並びに、得られたフルベストラントの溶解液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程（以下、「第２の工程」ともいう。）を有する。
本実施形態の製造方法は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、ヒマシ油と、を一括して混合する場合と比較して、含まれる成分が均一に混合された医薬組成物を得やすいという利点を有する。
以下、本実施形態の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分及びその量については、説明を省略する。
【００５３】
＜第１の工程＞
第１の工程は、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る工程である。
既述の医薬組成物が、安息香酸ベンジル、芳香族アルコール等のその他の成分を含む場合には、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、その他の成分と、を混合し、フルベストラントの溶解液を得ることが好ましい。
【００５４】
第１の工程において、混合する各成分は、単に混合すればよく、全ての成分を一度に混合してもよいし、各成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００５５】
混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の組成（種類及び量）等に応じて、適宜設定することができる。
第１の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントと、芳香族カルボン酸と、特定多価アルコールと、を混合し、フルベストラントの溶解液を得る。
【００５６】
＜第２の工程＞
第２の工程は、第１の工程で得られたフルベストラントの溶解液と、ヒマシ油と、を混合し、医薬組成物を得る工程である。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００５７】
第２の工程では、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラントの溶解液を撹拌しながら、ヒマシ油を徐々に添加して、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを混合してもよい。
【００５８】
混合の際の温度条件は、特に限定されない。
第２の工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で、フルベストラントの溶解液とヒマシ油とを混合し、医薬組成物を得る。
【００５９】
＜その他の工程＞
本実施形態の製造方法は、必要に応じて、第１の工程及び第２の工程以外のその他の工程を有していてもよい。また、第１の工程及び第２の工程は、複数の工程を含んで構成されていてもよい。
その他の工程としては、医薬組成物を滅菌する工程、医薬組成物を容器に充填する工程等が挙げられる。
滅菌する工程としては、滅菌フィルターを用いたろ過滅菌法が好ましい。
【００６０】
医薬組成物を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
これらの中でも、医薬組成物を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。
【００６１】
本開示は、有効成分としてフルベストラント含む既述の医薬組成物を、乳癌の治療の対象となる患者へ投与することを含む乳癌の治療方法も包含する。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００６３】
［医薬組成物の製造］
＜実施例１＞
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント５質量部、芳香族カルボン酸として安息香酸５質量部、特定多価アルコールとしてプロピレングリコール（ＰＧ）１５質量部、及び安息香酸ベンジル１５質量部を秤量した後、撹拌し、フルベストラントを溶解させた。次いで、得られたフルベストラントの溶解液にヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例１の医薬組成物を得た。【００６４】
＜実施例２〜２２＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、実施例２〜２２の医薬組成物を得た。【００６５】
＜比較例１〜５＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、比較例１〜５の医薬組成物を得た。【００６６】
＜参考例１〜２＞
医薬組成物の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行って、参考例１〜２の医薬組成物を得た。【００６７】
［評価］
１．フルベストラントの溶解性
上記にて得られた実施例１〜２２、比較例１〜５、及び参考例１〜２の各医薬組成物に、更に少なくとも飽和量のフルベストラントを加え、少なくとも１日以上撹拌した後、１００００ｒｐｍ（round per minute）以上、１０分以上の条件にて遠心分離を行い、過剰のフルベストラントを除き、上清を得た。
得られた上清に溶解しているフルベストラントの量を、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。得られた測定値をフルベストラントの溶解許容量（単位：ｍｇ／ｇ）とした。フルベストラントの溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ以上である場合を、フルベストラントの溶解性が良好であると判断した。結果を表１に示す。
なお、表１では、溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ以上である場合を「良好」と表記し、溶解許容量が４５ｍｇ／ｇ未満である場合を「不良」と表記した。【００６８】
上記の評価において、医薬組成物におけるフルベストラントの溶解許容量の値が十分に高いことは、医薬組成物が、治療上必要なフルベストラントを十分に、かつ、均一に含む能力が高いことを示す。【００６９】
−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相Ａ：メタノール／水＝７０／３０
移動相Ｂ：メタノール
グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（１２ｍｉｎ）→１００％（１２．１ｍｉｎ）→１００％（２０ｍｉｎ）→０％（２０．１ｍｉｎ）→０％（３０ｍｉｎ、停止）
検出波長：２２５ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃【００７０】
２．濁りの有無
上記にて得られた実施例１〜２２、比較例１〜５、及び参考例１〜２の各医薬組成物の少なくとも１ｍＬを、それぞれ無色透明のガラス瓶（５ｍＬ容量）に量り取り、冷蔵庫（雰囲気温度：２℃〜８℃）に保存した。保存開始から１時間以上経過後、冷蔵庫からガラス瓶を取り出した。取り出し直後に、ガラス瓶の表面に生じた曇りをキムワイプ（登録商標）で拭き取ってから、ガラス瓶に入った医薬組成物を目視にて観察し、濁りの有無を確認した。結果を表１に示す。
なお、表１では、ガラス瓶に入った医薬組成物に、濁りが確認されなかった場合を「なし」と表記し、濁りが確認された場合を「あり」と表記した。【００７１】
上記の評価において、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認されない（即ち、医薬組成物が澄明である）状態は、含まれる成分が均一に混合されている状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に、医薬組成物に含まれる成分に相分離又は析出が生じず、フルベストラント等の成分が良好に混合されている状態が安定に保持されていることを意味する。
一方、ガラス瓶に入った医薬組成物に濁りが確認される状態は、含まれる成分が均一に混合されていない状態を示し、低温（２℃〜８℃）での保存中に医薬組成物に含まれる成分のいずれかが相分離又は析出しており、筋肉内注射に適した製剤とはいえないことを意味する。【００７２】
【表１】
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【００７３】
表１中、「−」は、該当するものがないことを意味する。
表１中、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、１，３−ブチレングリコールを「ＢＧ」と表記した。
表１において、「ＰＥＧ４００」は、日局マクロゴール４００である。【００７４】
表１に示すように、フルベストラント、ヒマシ油、芳香族カルボン酸、及び特定多価アルコールの１つであるプロピレングリコール（ＰＧ）を含み、エタノールの含有量が医薬組成物の全質量に対して１質量％未満である、実施例１〜２２の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性が良好で、かつ、低温で保存しても濁りが生じなかった。
一方、芳香族カルボン酸及び特定多価アルコールの少なくとも一方を含まない、比較例１〜５の医薬組成物は、フルベストラントの溶解性及び濁りの有無の少なくとも一方の評価において、結果が良好ではなく、フルベストラントの溶解性が良好であることと、低温で保存しても濁りが生じないこととを、両立しなかった。【００７５】
特定多価アルコールの１つであるプロピレングリコールに加えて、ベンジルアルコールを更に含む医薬組成物（例えば、実施例１９）では、ベンジルアルコールを含まない医薬組成物（例えば、実施例１）と比較して、フルベストラントの溶解許容量が顕著に増加した。【００７６】
２０１６年１月２８日に出願された日本国特許出願２０１６−０１４４５３号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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