(57)【要約】  本発明は、動物を対象とする徐放性製剤組成物で、薬物に、糖、ワックスおよび水溶性高分子を含む製剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）薬物、（ii）糖類、（iii）ワックス、および（iv）水溶性高分子を含む、動物用徐放性組成物。
【請求項２】
（ii）糖類がイソマルト、マンニトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトールの１種あるいは２種以上からなる、請求項１の動物用徐放性組成物。
【請求項３】
（iii）ワックスが硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムの１種あるいは２種以上からなる、請求項１または２の動物用徐放性組成物。
【請求項４】
（iv）水溶性高分子がアラビアゴム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）の１種あるいは２種以上からなる、請求項１〜３のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項５】
（ｉ）薬物の配合量が１０重量％から９０重量％であり、(ii）糖類の配合量が５重量％から９０重量％であり、（iii）ワックスの配合量が０．５重量％から７０重量％であり、および（iv）水溶性高分子の配合量が２重量％から８０重量％である、請求項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項６】
（ｉ）薬物の配合量が１５重量％から８０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１０重量％から８０重量％、（iii）ワックスの配合量が１重量％から６０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が４重量％から７０重量％である、請求項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項７】
（ｉ）薬物の配合量が２０重量％から７０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１５重量％〜７０重量％、（iii）ワックスの配合量が１．５重量％〜５０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が６重量％〜６０重量％である、請求項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項８】
動物が食肉目に属する動物である、請求項１〜７のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項９】
組成物が錠剤である、請求項１〜８のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項１０】
薬物がゾニサミドである、請求項１〜９のいずれかの動物用徐放性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は動物を対象とする徐放性製剤組成物を提供することにある。例えば、ゾニサミドの新規徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疾患を患っている愛玩動物に対して、毎日投薬を行うことは飼い主にとって負担であり、特に一日数回投薬を行う必要がある場合は、飼い主の日常生活に大きな負担を来すことにもなり、また投薬のコンプライアンスの遵守も困難となる。【０００３】
通常、ヒトにおいて一日複数回の投与の経口剤を、一日１回投与にする場合、製剤を徐放化する工夫が取られる。すなわち、服用後消化管内において製剤から有効成分が徐々に放出され、放出された有効成分が消化管から長時間に亘って吸収されることによって、一日１回投与を可能としている。しかしながら、このような徐放化のメカニズムには、消化管内を長時間に亘って製剤が移動することが条件となっており、消化管の長さが相対的に短いイヌやネコのような食肉目に属する動物においては、その適用が難しいと考えられていた。【０００４】
例えば、イヌの消化管においては、犬種にも依るが、固形物を服用後、制限された短い時間で主な吸収機能を担う上部消化管を通過するので、通常の徐放性製剤を投与しても、有効成分が全部放出される前に排泄されてしまい、有効なバイオアベイラビリティが得られない。逆にバイオアベイラビリティを得るために放出速度の速い徐放性製剤を検討しても、短時間での放出速度の制御は困難で、結局のところバースト的な放出となり、結果的に通常の製剤と変わらない挙動となるなど、イヌなどでの徐放化製剤の実現は困難であった。【０００５】
イヌなどの愛玩動物において、特にその症状を抑える必要がある慢性疾患の一つに、てんかんがある。てんかんは平常時においては異常な行動はないが、発作が起こると痙攣、昏倒などの激しい症状を示し、その発作を防ぐために抗てんかん剤を毎日服用する必要がある。イヌ用の抗てんかん剤としてはゾニサミドが既に市販されているが、一日２回の投与が必要であり、飼い主の負担軽減等の観点から、一日１回投与の製剤が強く望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭54-163823
【特許文献２】特表2003-509349
【特許文献３】特表2006-507251
【特許文献４】特開2013-147513
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＤＳファーマアニマルヘルス株式会社、コンセーブ錠添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、消化管の長さが相対的に短いイヌやネコのような愛玩動物における徐放性製剤を提供することである。例えば具体的には、１日２回投与が必要な抗てんかん剤のゾニサミドを、飼い主の負担軽減等の観点から、一日１回投与が可能な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は前記の課題を解決すべく、バースト的な放出でなく直線的な放出（０次放出）で短時間に溶出が完了するような製剤を目指して鋭意研究の結果、薬物に、糖、ワックスおよび水溶性高分子を含む製剤組成物が、疑似的な０次放出型の徐放パターンで、一定時間内に薬剤の全量が完全に溶出できることを見出し、且つイヌによる薬物動態（ＰＫ）試験により、生物学的利用率を低下させることなく、徐放が達成されることを確認し、本発明に至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。【００１１】
［項１］（ｉ）薬物、（ii）糖類、（iii）ワックス、および（iv）水溶性高分子を含む、動物用徐放性組成物。【００１２】
［項２］（ii）糖類がイソマルト、マンニトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトールの１種あるいは２種以上からなる、項１の動物用徐放性組成物。
ここで、好ましい糖類は、イソマルト、マンニトール、乳糖であり、より好ましくは、イソマルトである。【００１３】
［項３］（iii）ワックスが硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムの１種あるいは２種以上からなる、項１または２の動物用徐放性組成物。
ここで、好ましいワックスは硬化ヒマシ油である。【００１４】
［項４］（iv）水溶性高分子がアラビアゴム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）の１種あるいは２種以上からなる、項１〜３のいずれかの動物用徐放性組成物。
ここで、好ましい水溶性高分子は、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）であり、より好ましくはアラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、さらに好ましくはアラビアゴムである。【００１５】
［項５］（ｉ）薬物の配合量が１０重量％から９０重量％であり、(ii）糖類の配合量が５重量％から９０重量％であり、（iii）ワックスの配合量が０．５重量％から７０重量％であり、および（iv）水溶性高分子の配合量が２重量％から８０重量％である、項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。【００１６】
［項６］（ｉ）薬物の配合量が１５重量％から８０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１０重量％から８０重量％、（iii）ワックスの配合量が１重量％から６０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が４重量％から７０重量％である、項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。【００１７】
［項７］（ｉ）薬物の配合量が２０重量％から７０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１５重量％〜７０重量％、（iii）ワックスの配合量が１．５重量％〜５０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が６重量％〜６０重量％である、項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。【００１８】
［項８］動物が食肉目に属する動物である、項１〜７のいずれかの動物用徐放性組成物。
ここで具体的な食肉目の動物としては、日常的に肉食を好む愛玩動物であり、より具体的にはイヌやネコであり、より好適にはイヌである。【００１９】
［項９］組成物が錠剤である、項１〜８のいずれかの動物用徐放性組成物。【００２０】
［項１０］薬物がゾニサミドである、項１〜９のいずれかの動物用徐放性組成物。【００２１】
［項１１］更に滑沢剤を含む、項１〜１０のいずれかの動物用徐放性組成物。【００２２】
［項１２］組成物の溶出試験における溶出率が１〜９時間の疑似的０次放出を示す、項１〜１１のいずれかの動物用徐放性組成物。
ここで溶出試験は、下記の実施例に示す溶出試験を意図する。好ましくは１．５〜６時間の疑似的０次放出、さらに好ましくは２〜５時間の疑似的０次放出を示す。
【発明の効果】
【００２３】
通常の速放性製剤においては、溶出初期にバースト的な放出が観察される。また、通常の徐放性製剤においては、溶出初期は錠剤の大きさに応じた溶出速度が得られるが、溶出後半になってくると、表面積が小さくなり、初期のような溶解速度が得られず、次第に溶出が遅くなる傾向にある。また、膜制御型徐放製剤などにおいても、通常、膜の内側と外側の濃度差で溶解が進行するが、溶出後半では内側の濃度が低下し、溶出は次第に遅くなる傾向にある。
本発明の組成物においては、初期のバースト的な放出がなく、溶出の後半に溶出の遅延が起こらず、所定の時間内に時間経過と共に一定の速度で溶出して薬物の全量が溶出する、疑似的０次放出が可能となる。更に、配合物各製剤成分の組成や配合量、配合比を調整することで、疑似的０次放出の速度調整が可能となり、例えば約３時間で完全に溶出が完了することも、それ以外の時間で溶出が完了することも可能となり、動物の種類などに合わせた理想的な組成物の調製が可能となる。【００２４】
本発明における上記の効果は、添加剤の種類による溶解しやすさの度合いを利用し、溶解初期には、溶解しやすい部分が崩壊・溶解し、それに伴い錠剤表面から一定速度で薬剤が溶解し、溶解が進むにつれ構造内部からも薬剤が溶出し、さらに溶出後半になって、溶け難い添加剤が次第に脆弱になり製剤組織全体が完全に壊れて、薬剤の全量が溶出すると推測される。本発明においては、製剤の組成や配合量・配合比を特定することで、上記の溶出挙動が疑似的０次放出となっている推測される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】比較例１〜３の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図２】実施例１〜３の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図３】実施例４および５の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図４】実施例６〜８の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図５】実施例９および１０の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図６】実施例１１〜１３の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図７】実施例１４〜１６の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図８】実施例１７〜１９の溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）における溶出試験の結果を示す。
【図９】実施例２０の、試験液にｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の緩衝液および水を用いた溶出試験の結果を示す。
【図１０】試験例１における、ゾニサミド速放錠１００ｍｇ×１錠（１００ｍｇ単回）投与のゾニサミドの血漿中濃度の推移を示す。
【図１１】試験例１における、ゾニサミド徐放錠５０ｍｇ×４錠（２００ｍｇ単回）投与のゾニサミドの血漿中濃度の推移を示す。
【図１２】試験例１における、徐放錠２００ｍｇを１日１回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度推移のシミュレーションを示す。
【図１３】試験例１における、速放錠１００ｍｇを１日２回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度推移のシミュレーションを示す。
【図１４】試験例１における、速放錠２００ｍｇを１日１回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度の推移のシミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に、本願明細書において記載する用語等の意義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
【００２７】
本発明における薬物とは、イヌなどの愛玩動物の慢性疾患で、その症状を日々の服用によって抑える薬物であり、具体的には抗てんかん剤であるゾニサミド、イメピトイン、心不全治療剤であるピモベンダン、アラセプリル、消化管運動促進剤であるモサプリドなどが挙げられる。好ましくは抗てんかん剤が挙げられ、特に好ましくはゾニサミドが挙げられる。ただし、これらの薬剤に限定されることはなく、慢性疾患の症状を日々の服用によって抑える動物用薬物であればいずれの薬物であってもよい。
【００２８】
本発明における薬物の配合量は、製剤の１０重量％から９０重量%まで可能であるが、好ましくは１５重量％から８０重量％、さらに好ましくは２０重量％〜７０重量％である。
【００２９】
本発明における糖類とは、医薬品の添加剤に用いられる通常の糖類であればよく、例えば、イソマルト、マンニトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトールの１種あるいは２種以上が挙げられ、好ましくは、イソマルト、マンニトール、乳糖が挙げられ、更に好ましくは、イソマルトが挙げられる。
更に具体的には、イソマルトとしては、ガレンIQ720（樋口商会株式会社）、ガレンIQ721（樋口商会株式会社）、ガレンIQ800（樋口商会株式会社）、ガレンIQ810（樋口商会株式会社）、直打用イソマルト粉末（マイクロフーズジャパン社）が挙げられる。
【００３０】
本発明における糖類の配合量は、製剤の５重量％から９０重量%まで可能であるが、好ましくは１０重量％から８０重量％、さらに好ましくは１５重量％〜７０重量％である。
【００３１】
本発明におけるワックスとは、医薬品の添加剤に用いられる通常のワックスであればよく、例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムの１種あるいは２種以上が挙げられ、好ましくは硬化ヒマシ油が挙げられる。
更に具体的には、硬化ヒマシ油としては、ラブリワックス101（フロイント産業）が挙げられ、硬化ナタネ油としては、ラブリワックス103（フロイント産業）が挙げられ、カルナウバロウとしては、ポリシングワックス105（フロイント産業）が挙げられ、ステアリン酸としてはマリンクロット社製が挙げられ、フマル酸ステアリルナトリウムとしては、プルーブ（木村産業）が挙げられる。
【００３２】
本発明におけるワックスの配合量は、製剤の０．５重量％から７０重量％まで可能であるが、好ましくは１重量％から６０重量％、さらに好ましくは１．５重量％〜５０重量％である。
【００３３】
本発明における水溶性高分子とは、医薬品の添加剤に用いられる通常の水溶性高分子であればよく、例えば、アラビアゴム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）の１種あるいは２種以上が挙げられ、好ましくはアラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）であり、より好ましくはアラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、さらに好ましくはアラビアゴムが挙げられる。更に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デキストラン、プルラン、ペクチン等も本発明の水溶性高分子として使用可能である。
更に具体的には、アラビアゴムとしては、アラビアゴム末スプレー品（日本粉末株式会社）、アラビックコールSS（三栄薬品貿易）が挙げられ、キサンタンガムとしてはＤＳＰ五協フード＆ケミカル製、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ＨＰＣ−ＬＦＰ（日本曹達株式会社）、ＨＰＣ−ＳＳＬ（日本曹達株式会社）、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会社）、ＨＰＣ−Ｍ（日本曹達株式会社）、ＨＰＣ−Ｈ（日本曹達株式会社）が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ＨＰＭＣ、ＴＣ５−Ｒ（信越化学工業株式会社）が挙げられ、メチルセルロースとしては、ＳＭ−４、ＳＭ−１５、ＳＭ−２５、ＳＭ−１００、ＳＭ−４００、ＳＭ−１５００、ＳＭ−４０００、６０ＳＨ−５０、６０ＳＨ−４０００、６０ＳＨ−１００００、６５ＳＨ−５０、６５ＳＨ−４００、６５ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−１００ＳＲ、９０ＳＨ−４０００ＳＲ、９０ＳＨ−１５０００ＳＲ、９０ＳＨ−１０００００ＳＲが挙げられる。
【００３４】
本発明における水溶性高分子の配合量は、製剤の２重量％から８０重量％まで可能であるが、好ましくは４重量％から７０重量％、さらに好ましくは６重量％〜６０重量％である。
【００３５】
更に本発明の組成物においては、上記で述べた本発明の０次放出挙動に大きく悪影響を及ぼさない限り、通常の製剤添加剤を含んでいてもよく、例えば滑沢剤、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等を含んでいてもよい。
ここで滑沢剤として汎用されるものには、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、より具体的には、軽質無水ケイ酸としてはアエロジル２００（日本アエロジル株式会社）、ステアリン酸マグネシウムとしてはステアリン酸マグネシウム(植物性)（太平化学産業株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウムとしてはプルーブ（木村産業）等が挙げられる。
【００３６】
本発明における動物用とは、消化管の長さが相対的に短い食肉目の動物を意図しており、具体的には愛玩動物である、イヌやネコが挙げられ、好ましくはイヌが挙げられる。ただし、これらの動物に限定されることはなく使用してもよい。
【００３７】
本発明における徐放性組成物とは、経口固形製剤を意図しており、具体的には錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが挙げられ、好ましくは錠剤が挙げられる。錠剤は適宜ＦＣ化されていてもよい。
【００３８】
本発明の徐放性組成物は通常の製剤製造方法に準じて調製することができる。錠剤としては、例えば素錠が好ましい。錠剤の製造方法は、例えば適切な混合機で各成分を混合し、適切な杵を用いて打錠機で打錠して製する方法が挙げられる。その他、一部または全部を適切な造粒機を用いて湿式にて造粒し、残りの添加物と混合し、打錠機で打錠して製しても良い。但しこれらの製造方法に限定されるものではない。
【００３９】
本発明における０次放出とは、溶出試験において時間経過に伴い、溶出率が直線的に増加することを意味しており、例えば１００分で１００％溶出するのであれば、２５分で２５％、５０分で５０％、７５分で７５％溶出するような挙動となる。したがって、０次放出は溶出初期にバースト的な放出をすることなく、また溶出後期には切れ味よく溶出を完了するものであり、疑似的０次放出はそれに準ずる溶出挙動となる。
【実施例】
【００４０】
以下に、本発明の有利な効果を示すため、比較例、実施例、試験例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合にも、以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に記載の条件を適宜変更して本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。【００４１】
比較例１〜３
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で直径６ｍｍの杵を用いて打錠圧５ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000002
【００４２】
（溶出試験）
各錠剤の溶出試験は、第16日本薬局方の溶出試験法＜6.10＞、パドル法100 rpm、試験液には溶出試験第２液（pH 6.8緩衝液）を用いて実施した。検体中の有効成分（ゾニサミド）の定量法は、第16日本薬局方の液体クロマトグラフィー法（HPLC）＜2.01＞により、また、測定条件については、日本薬局方外規格（2002）収載の「ゾニサミド」の定量法に準じて実施した。以下の実施例１〜２０における溶出試験も同様の方法で実施した。但し、実施例２０においては、試験液について溶出試験第１液（pH 1.2緩衝液）、pH 4.0緩衝液および水の試験も実施した。【００４３】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図１に示す。
比較例１のゾニサミド単味錠は、それだけでかなりの徐放性が得られているが、錠剤硬度は実質０Ｎ（ニュートン）で、実用製剤としての品質を有していない。比較例２のゾニサミドと糖の系では、溶出速度が極端に速くなった。しかし、ゾニサミドに糖を配合することによって、実用的は錠剤硬度が得られるようになった。比較例３のゾニサミドとワックスの系では溶出速度が極端に遅くなった。【００４４】
実施例１〜３
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000003
【００４５】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図２に示す。
添加物にイソマルト＋硬化ヒマシ油＋アラビアゴムを配合した系で、ワックスとして配合した硬化ヒマシ油の量を変動させた。実施例１では目標とする３時間およその０次放出する製剤が得られた。本発明の製剤は犬の消化管の長さの制約からくる吸収が未利用になることを防ぐために、０次放出が終了する時点で、薬物がほぼ１００％溶出することが特徴である。実施例１ではそのコンセプトが達成されていることになる。また、実施例２および実施例３のようにワックスの比率を多くすることによって、溶出終了時間を任意にコントロールできることになる。【００４６】
実施例４および５
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000004
【００４７】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図３に示す。
添加物にイソマルト＋硬化ヒマシ油＋アラビアゴムを配合した系で、水溶性高分子であるアラビアゴムの配合量を変更させた。実施例２、４、５でアラビアゴムの量で放出終了時間に大きな差はなかった。水溶性高分子のアラビアゴムは、糖とワックスの配合で、得られた溶解性を、さらに極端な変化を緩和し、自然な０次放出を達成する、溶解調節剤としての機能を果たしていると考えられる。【００４８】
実施例６〜８
（製造方法）
各成分を秤量し、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000005
【００４９】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図４に示す。
添加物にイソマルト＋ワックス＋アラビアゴムの系でワックスとして、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムを配合した場合の溶出プロファイルを調べたが、いずれも、ワックッスの特性に合った溶出終了時間に、よくコントロールされていた。【００５０】
実施例９および１０
（製造方法）
各成分を秤量し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC LFP、HPC SSL）、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000006
【００５１】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図５に示す。
添加物にイソマルト＋硬化ヒマシ油＋水溶性高分子の系で、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）のHPC-LFP、HPC-SSLで試みたところ、アラビアゴムと同様に０次放出に近い挙動で、本発明の特徴である溶出終了時点が約３時間でほぼ１００％溶出することが確かめられた。【００５２】
実施例１１〜１３
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。実施例１１〜１２はロータリー式打錠機で直径６ｍｍの杵を用いて打錠圧５ｋＮで打錠する。実施例１３は油圧式打錠機で直径６ｍｍの杵を用いて打錠圧５ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000007
【００５３】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図６に示す。
添加物に糖＋硬化ヒマシ油＋アラビアゴムの系で、糖に乳糖（スーパータブ11SD）を配合した場合には、実施例１１〜１２は０次放出の終点を３時間付近に、実施例１３はもう少し遅くにコントロールすることができた。終点は硬化ヒマシ油の配合量の調節によってコントロールすることができた。【００５４】
実施例１４〜１６
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。実施例１４については調製粉末を油圧式打錠機で直径６ｍｍの杵を用いて打錠圧５ｋＮで打錠する。実施例１５および１６については、同じく圧式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
2017213208.tif 000008
【００５５】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図７に示す。
添加物に糖＋硬化ヒマシ油＋アラビアゴムの系で、糖としてメーカーの異なる２種類のイソマルト（ガレンIQ800、直打用イソマルト粉末）およびＤ−マンニトール（パーリトール100SD）を配合した。実施例１４、１５の両イソマルトは約３時間で溶解が終了する速度にコントロールされていた。実施例１６のＤ-マンニトールは少し早い溶出ではあるがコントロールされた溶出を示した。【００５６】
実施例１７〜１９
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とＶ型混合機で混合する。調製粉末を油圧式打錠機で５０ｍｇ錠は直径７ｍｍ、１００ｍｇ錠は直９ｍｍおよび２００ｍｇ錠は直径１２ｍｍの杵を用いて打錠圧はそれぞれ、６ｋＮ、９ｋＮおよび１４ｋＮで打錠する。
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【００５７】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図８に示す。
添加物にイソマルト＋硬化ヒマシ油＋アラビアゴムの系で、錠剤の大きさを５０ｍｇ錠〜２００ｍｇ錠まで変えた場合も、溶出終了時点が約３時間の製剤にコントロールされていることが確認された。【００５８】
実施例２０
（製造方法）
各成分を秤量し、硬化ヒマシ油およびステアリン酸マグネシウムは３０メッシュ篩を通して、その他の成分とポリエチレン袋で混合する。実施例２０はロータリー式打錠機で直径７ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠する。
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【００５９】
（結果）
得られた錠剤の溶出試験による結果を図９に示す。
実施例２０の錠剤を用いて、試験液にｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の緩衝液および水を用いて、溶出試験を実施した。
この結果、本発明のゾニサミド徐放錠は溶出試験液の影響をほとんど受けないことが明らかになった。【００６０】
試験例１（単回投与でのイヌ薬物動態試験）
ゾニサミドの市販の速放錠と本発明で作成した徐放錠（実施例２０）を用いて、イヌに経口投与させて、その薬物動態（以下ＰＫと記載する）を測定した。具体的には、まず、対照としてゾニサミド速放錠（１００ｍｇ錠、市販錠剤と同等品）について、投与前少なくとも１６時間絶食したビーグル犬４頭を用い、速放錠１００ｍｇを１錠、水１０ｍＬとともに投与した。投与後３０分、１、２、３、４、６、９、１２、２４、３６、４８および７２時間に血液（全血として）約２ｍＬを採取した。投与後４時間に給餌した。その後１日１回決められた時間に給餌した。採取した全血から血漿を分離し、血漿中濃度を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定した。
同一ビーグル犬を用いて、２週間の休薬期間を置いた後、実施例２０の徐放錠５０ｍｇについて、同様に投与前少なくとも１６時間絶食し、徐放錠５０ｍｇを４錠、水１０ｍＬとともに投与する。投与後１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４、３６、４８および７２時間に血液（全血として）約２ｍＬを採取した。投与後の給餌は速放錠試験時と同様とした。また、血漿中濃度を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定する方法も速放錠の試験と同様とした。【００６１】
（結果）
速放錠および徐放錠における、ゾニサミドの血漿中濃度の２４時間までの推移を、それぞれ図１０および図１１に示す（各４頭の２４時間までの平均値から得られたグラフ）。また、単回投与試験のＰＫパラメーターは血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）、血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞）、血漿中濃度消失速度定数（Ｋｅｌ）、消失半減期（Ｔ１/２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）を推定する。また、徐放錠のＡＵＣと速放錠のＡＵＣ比から相対的利用率を推定し、その得られた値を以下の表に示す。
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犬ＰＫ試験の単回投与パラメーターで、徐放錠はTmaxなどで速放錠にくらべて遅くなっていることが確かめられた。また、AUCの相対的な比率は1.05になり、薬剤の相対的な生物学的利用率が低下していないことも確かめられた。【００６２】
（繰返し投与シミュレーションの血漿中濃度パラメーターの推定）
続いて、繰返し投与定常状態でのＰＫの推定するために、徐放錠２００ｍｇを１日１回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度推移のシミュレーションを図１２に、対照として速放錠１００ｍｇを１日２回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度推移をシミュレーションを図１３に、さらに参考として、速放錠２００ｍｇを１日１回繰返し投与するときの血漿中ゾニサミド濃度の推移をシミュレーションを図１４に示した。
また、単回投与の血漿中濃度のフィッティングから消失速度定数ｋｅ（ｈ-１）と吸収速度定数ｋａ（ｈ−１）を推定し、繰返し投与後の定常状態での血漿中濃度を推定し、定常状態での最高血漿中濃度（ＣＳＳ，ｍａｘ）、最低血漿中濃度（ＣＳＳ，ｍｉｎ）、ＡＵＣＳＳ，０-２４ｈ推定した。また、さらに定常状態での血漿中濃度の日内変動（ＤＶＳＳ，２４ｈ）をＣＳＳ，ｍａｘ／ＣＳＳ,ｍｉｎから推定し、徐放性の目安として２．０以下を目標とする。また、徐放錠と速放錠の定常状態のＡＵＣ比から繰返し投与定常状態での相対的利用率を推定した。推定結果を下表に示す。
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【００６３】
徐放錠の２００ｍｇ×１日１回投与定常状態における２４時間のＡＵＣＳＳ，０−２４ｈと速放錠の１００ｍｇ×１日２回投与のＡＵＣＳＳ，０−２４ｈの比は相対的利用率で１．１５であった。これは速放錠に比べて、徐放錠が生物学的利用率が低下していないことを示している。
また、シミュレーションの定常状態での日内血漿中濃度変動比ＤＶＳＳ，２４ｈ（ＣＳＳ，ｍａｘ／ＣＳＳ,ｍｉｎ）は速放錠の１００ｍｇ×１日２回投与では１．５３になり、２００ｍｇ×１日１回投与では２．６２になったのに比べて、徐放錠の２００ｍｇ×１日１回投与では１．９０になり、本製剤の日内変動比の製剤目標が２．０以下を目指していることから、この製剤目標より低くなり、徐放の目標が達成されたことになる。
以上の結果、繰返し投与のシミュレーションからも徐放の目標が達成され、利用率も低下しないことが確認された。従って、本発明の製剤により１日１回投与が可能であることが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年2月26日(2018.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ゾニサミド、（ｉｉ）糖類、（ｉｉｉ）ワックス、および（ｉｖ）水溶性高分子を含む、動物用徐放性組成物であって、
（ｉ）ゾニサミドの配合量が１０重量％から９０重量％であり、
（ｉｉ）糖類がイソマルト、マンニトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトールの１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が５重量％から９０重量％であり、
（ｉｉｉ）ワックスが硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムの１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が０．５重量％から７０重量％であり、
（ｉｖ）水溶性高分子がアラビアゴム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）の１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が２重量％から８０重量％であり、および
動物が食肉目に属する動物である、動物用徐放性組成物。
【請求項２】
（ｉ）ゾニサミドの配合量が１５重量％から８０重量％であり、（ｉｉ）糖類の配合量が１０重量％から８０重量％、（ｉｉｉ）ワックスの配合量が１重量％から６０重量％、および（ｉｖ）水溶性高分子の配合量が４重量％から７０重量％である、請求項１の動物用徐放性組成物。
【請求項３】
（ｉ）ゾニサミドの配合量が２０重量％から７０重量％であり、（ｉｉ）糖類の配合量が１５重量％〜７０重量％、（ｉｉｉ）ワックスの配合量が１．５重量％〜５０重量％、および（ｉｖ）水溶性高分子の配合量が６重量％〜６０重量％である、請求項１の動物用徐放性組成物。
【請求項４】
動物がイヌまたはネコである、請求項１〜３のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項５】
組成物が錠剤である、請求項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項６】
糖類がイソマルトである、請求項１〜５のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項７】
水溶性高分子がアラビアゴムおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項１〜５のいずれかの動物用徐放性組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月17日(2018.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ゾニサミド、（ii）糖類、（iii）ワックス、および（iv）水溶性高分子を含む、動物用徐放性組成物であって、
（ｉ）ゾニサミドの配合量が１０重量％から９０重量％であり、
（ii）糖類がイソマルト、マンニトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトールの１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が５重量％から９０重量％であり、
（iii）ワックスが硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナウバロウ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムの１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が０．５重量％から７０重量％であり、
（iv）水溶性高分子がアラビアゴム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）の１種あるいは２種以上から選択され、その配合量が２重量％から８０重量％であり、および
動物が食肉目に属する動物である、動物用徐放性組成物。
【請求項２】
（ｉ）ゾニサミドの配合量が１５重量％から８０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１０重量％から８０重量％、（iii）ワックスの配合量が１重量％から６０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が４重量％から７０重量％である、請求項１の動物用徐放性組成物。
【請求項３】
（ｉ）ゾニサミドの配合量が２０重量％から７０重量％であり、(ii）糖類の配合量が１５重量％〜７０重量％、（iii）ワックスの配合量が１．５重量％〜５０重量％、および（iv）水溶性高分子の配合量が６重量％〜６０重量％である、請求項１の動物用徐放性組成物。
【請求項４】
動物がイヌまたはネコである、請求項１〜３のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項５】
組成物が錠剤である、請求項１〜４のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項６】
糖類がイソマルトである、請求項１〜５のいずれかの動物用徐放性組成物。
【請求項７】
水溶性高分子がアラビアゴムおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、請求項１〜５のいずれかの動物用徐放性組成物。
【国際調査報告】
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