(57)【要約】Ａ）式（Ｉ）：化１2017104691.tif 000093（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、およびＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ４Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；ｎは１〜２の整数；Ｒ１は、化２2017104691.tif 000094。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬は、インフルエンザの治療または予防などに有用である。
2017104691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2017104691.tif 000083
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化２】
2017104691.tif 000084
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項２】
【化３】
2017104691.tif 000085
で示される基が
【化４】
2017104691.tif 000086
（式中、各記号は請求項１と同意義）
である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
（Ａ）が式：
【化５】
2017104691.tif 000087
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
（Ａ）が式：
【化６】
2017104691.tif 000088
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
（Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
配合剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１３】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
【請求項１５】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【請求項１６】
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項１７】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１８】
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を含有する、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１９】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、と併用するための医薬。
【請求項２０】
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を有効成分として含む、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【請求項２１】
（Ａ）式（Ｉ）：
【化７】
2017104691.tif 000089
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化８】
2017104691.tif 000090
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法。
【請求項２２】
インフルエンザを治療するための、（Ａ）式（Ｉ）：
【化９】
2017104691.tif 000091
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化１０】
2017104691.tif 000092
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する化合物、そのプロドラッグ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、少なくとも１つの抗インフルエンザ活性を有する化合物、又はその製薬上許容される塩、抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
しかし、現在使用されているアマンタジン及びオセルタミビルなどは、耐性株の出現や副作用の問題を有している。
現在、抗インフルエンザ剤を組み合わせて使用する方法は、インフルエンザウイルスの耐性化の低減、治療効果の増強及び／又は副作用の低減等を目的として検討されている。しかしながら、組み合わせに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。【０００３】
抗インフルエンザ剤としては、ウイルスの脱核過程を阻害するアマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））やリマンタジン（Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ；商品名：タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ））、ザナミビル（Ｚａｎａｍｉｖｉｒ；商品名：リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））、ペラミビル（Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ；商品名：ラピアクタ（Ｒａｐｉａｃｔａ））やラニナミビル（Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ；商品名：イナビル（Ｉｎａｖｉｒ））、ＲＮＡポリメラーゼを阻害するファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ；商品名：アビガン（Ａｖｉｇａｎ））が公知である。
また、インフルエンザウイルスに効果を示す様々なメカニズムに作用する化合物や抗体について、抗インフルエンザ剤の候補として研究が進められている。例えば、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物、抗ＨＡ抗体等が挙げられる。【０００４】
特許文献１及び２には、ＣＥＮ阻害作用を有する式：
【化１】
2017104691.tif 000003
で示される化合物及びそれらのプロドラッグが記載されている。しかし、他の薬剤との併用について開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１２／０３９４１４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、強い抗インフルエンザウイルス活性を有し、副作用が少ないインフルエンザの治療又は予防などに有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特願２０１５−０９０９０９（特許第５９７１８３０号として、２０１６年８月１７日に登録公報発行）には、ＣＥＮ阻害作用を有する式：
【化２】
2017104691.tif 000004
で示される化合物が記載されている。上記化合物とともに用いることができる薬剤として、６種類のメカニズムの抗インフルエンザ剤が羅列的に記載されている。しかし、具体的な組み合わせについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
本発明は、以下に示される発明を提供する。
（１）（Ａ）式（Ｉ）：
【化３】
2017104691.tif 000005
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化４】
2017104691.tif 000006
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（２）
【化５】
2017104691.tif 000007
で示される基が
【化６】
2017104691.tif 000008
（式中、各記号は上記（１）と同意義）
である上記（１）記載の医薬。
（３）（Ａ）が式：
【化７】
2017104691.tif 000009
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、上記（１）又は（２）記載の医薬。
（４）Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬。
（６）（Ａ）が式：
【化８】
2017104691.tif 000010
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬。
（７）（Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬。
（８）（Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である上記（７）記載の医薬。
（９）（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される上記（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬。
（１０）配合剤である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬。
（１１）インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬。
（１２）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１３）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１４）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
（１５）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（１６）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ−７８７、及びＭＨＡＡ４５４９Ａからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、上記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤又は医薬。
（１７）（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（１８）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１９）（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（２０）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（２１）（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（２２）（Ａ）式（Ｉ）：
【化９】
2017104691.tif 000011
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化１０】
2017104691.tif 000012
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法。
（２３）インフルエンザを治療するための、（Ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
2017104691.tif 000013
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化１２】
2017104691.tif 000014
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の医薬は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩＩ−１血漿中濃度推移を測定した結果である。
【図２】（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩ−４血漿中濃度推移を測定した結果である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。【００１１】
本発明は、（Ａ）式（Ｉ）：
【化１３】
2017104691.tif 000015
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化１４】
2017104691.tif 000016
。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。【００１２】
（Ａ）としては、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、
【化１５】
2017104691.tif 000017
で示される基が
【化１６】
2017104691.tif 000018
（式中、各記号は上記（１）と同意義）である化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
特に、
【化１７】
2017104691.tif 000019
である化合物、さらには、
【化１８】
2017104691.tif 000020
である化合物が好ましい。【００１３】
また、（Ａ）としては、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、Ｒ１が、
【化１９】
2017104691.tif 000021
である化合物、さらには、
【化２０】
2017104691.tif 000022
である化合物が好ましい。
特に、式：
【化２１】
2017104691.tif 000023
（Ｐは、水素原子又はプロドラッグを形成する基であり、特にＰのプロドラッグを形成する基としては、上記（４）記載のプロドラッグを形成する基、さらには、上記（５）記載のプロドラッグを形成する基が好ましい。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、さらには、式：
【化２２】
2017104691.tif 000024
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。【００１４】
（Ａ）と組み合わせる（Ｂ）の「抗インフルエンザ作用を有する化合物」及び「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、特許文献１の試験例６記載の方法に準じてＥＣ５０値を測定し、その値が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物又は抗体を用いることができる。ただし、（Ｂ）で用いる「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」は、（Ａ）として用いる式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは、異なる化合物又は抗体である。【００１５】
「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、例えばノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物等が挙げられる。「抗インフルエンザ作用を有する化合物」は、市販又は開発中の物には限定されないが、市販又は開発中のものとしては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２等が挙げられる。特に、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ−７８７、及びＭＨＡＡ４５４９Ａが好ましい。さらには、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、及びＶＸ−７８７が好ましい。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、（Ａ）として用いる式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは異なる作用機序を有する、すなわち、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物以外のものが好ましい。
好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、またはｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物である。さらに好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物またはＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物である。特に好ましくは、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルまたはＶＸ−７８７である。
「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、例えば抗ＨＡ抗体等が挙げられる【００１６】
「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
（−）−Ｅｔｈｙｌ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ−５−ａｍｉｎｏ−３−（１−ｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−ｅｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、
（＋）−（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−４−ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］−５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ］−４−ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ−４−ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、又は
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ−４−ｇｕａｎｉｄｉｎｏ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ。
「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、オセルタミビル、オセルタミビルリン酸塩（商品名：タミフル）、ザナミビル、ザナミビル水和物（商品名：リレンザ）、ペラミビル（商品名：ラピアクタ）、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物（商品名：イナビル）等が挙げられる。【００１７】
「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
６−Ｆｌｕｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。
「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ファビピラビル（商品名：アビガン）等が挙げられる。【００１８】
「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」とは、ウイルスの脱核過程を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」には、Ｍ２イオン−チャンネル阻害作用を有する化合物も含まれる。
「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
Ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−ｙｌａｍｉｎｅ、又は
α−ｍｅｔｈｙｌ−１−ａｄａｍａｎｔａｎｅｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ。
「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（商品名：シンメトレル）又はリマンタジン（商品名：フルマジン）等が挙げられる。【００１９】
「ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物」とは、インフルエンザＡポリメラーゼ複合体のＰＢ２サブユニットのｃａｐ−ｓｎａｔｃｈｉｎｇ反応を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−（５−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ。
「ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばＶＸ−７８７（ＪＮＪ−８７２）等が挙げられるが、これに限定されない。【００２０】
「ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物」とは、ＨＡ成熟阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばチゾキサニド（Tｉｚｏｘａｎｉｄｅ）等が挙げられるが、これに限定されない。
「組換えシアリダーゼ」とは、シアリダーゼおよび細胞葉面に固着するドメインよりなる遺伝子組み換え融合タンパクであり、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「組換えシアリダーゼ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ＤＡＳ−１８１等が挙げられる。【００２１】
「ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物」とは、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ＢＴＬ−ＴＭＬ−００１等が挙げられる。【００２２】
「ＲＮＡ干渉作用を有する化合物」とは、ＲＮＡ干渉作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｒａｄａｖｉｒｓｅｎ等が挙げられる。【００２３】
「ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物」とは、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。【００２４】
「ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物」とは、ＨＡの膜融合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、ＨＡはヘマグルチニンを意味する。【００２５】
「ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物」とは、ＮＰの核移行阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、ＮＰとはヌクレオプロテインを意味する。【００２６】
「ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物」とは、ＣＸＣＲを阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ（ＧＳＫ−１３２５７５６）等が挙げられる。【００２７】
「ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物」とは、ＣＲＭ１を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
「ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｖｅｒｄｉｎｅｘｏｒ（ＫＰＴ−３３５）等が挙げられる。【００２８】
「キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ＣＥＮ阻害作用を有する化合物であればいかなるものでもよい。例えば、特許文献１の試験例１記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満である化合物を、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物として用いることができる。【００２９】
「抗ＨＡ抗体」としては、例えばＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、又はＭＥＤＩ−８８５２等が挙げられるが、これに限定されない。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」とは、１又は２以上の薬剤であってもよく、１剤に限られない。【００３０】
（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物について、以下に説明する。【００３１】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。【００３２】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。【００３３】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。【００３４】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。【００３５】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。【００３６】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。【００３７】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。【００３８】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。【００３９】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。【００４０】
「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１又は２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。【００４１】
「アルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。【００４２】
「アルキルアミノカルボニル」とは、上記「アルキルアミノ」がカルボニル基に結合した基を意味する。【００４３】
「アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルアミノカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。【００４４】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。【００４５】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。【００４６】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」とは、上記「アルキルカルボニルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。【００４７】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。【００４８】
「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。【００４９】
「アルキルオキシカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。【００５０】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。【００５１】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。【００５２】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。【００５３】
「炭素環式基」とは、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環式基を意味し、芳香族炭素環式基及び非芳香族炭素環式基を包含する。
「芳香族炭素環式基」とは、単環又は２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環又は２環以上の、環状飽和炭化水素基又は環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環又は２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、又はスピロ環を形成する環式基も包含する。
【化２３】
2017104691.tif 000025
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜１３が好ましく、より好ましくは炭素数９〜１０である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００５４】
「炭素環」としては、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環を意味し、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環を包含する。
「芳香族炭素環」とは、単環又は２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環又は２環以上の、環状飽和炭化水素又は環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環」は、単環又は２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。
【化２４】
2017104691.tif 000026
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数８〜１３が好ましく、より好ましくは炭素数９〜１０である。例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。【００５５】
「複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環式基及び非芳香族複素環式基を包含する。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、芳香族環式基を包含する。
２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環又は２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１８員が好ましく、より好ましくは９員又は１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１１〜２６員が好ましく、より好ましくは１３又は１４員である。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環又は２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、及び／又は「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環又は２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
【化２５】
2017104691.tif 000027
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１６員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。【００５６】
「複素環」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環及び非芳香族複素環を包含する。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、芳香族環を包含する。
２環以上の「芳香族複素環」は、単環又は２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、８〜１８員が好ましく、より好ましくは９員又は１０員である。例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、１１〜２６員が好ましく、より好ましくは１３又は１４員である。例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、環状非芳香族環を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環」は、単環又は２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、及び／又は「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。
【化２６】
2017104691.tif 000028
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。【００５７】
「スピロ環」としては、１つの原子に結合した上記非芳香族炭素環、及び上記非芳香族複素環を包含する。【００５８】
「炭素環アルキル」、「炭素環オキシ」、及び「炭素環アミノ」の炭素環部分も上記「炭素環」と同様である【００５９】
「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、及び「複素環アミノ」の複素環部分も上記「複素環」と同様である。【００６０】
「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１又は２以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｂで置換されていてもよい」とは、置換基群Ｂから選択される１又は２以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。【００６１】
本明細書における「プロドラッグ」とは、以下の反応式： 
【化２７】
2017104691.tif 000029
（式中、ＰＲは、プロドラッグを形成する基；各記号は上記と同意義である）における式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、及び／又はＣＰＥ抑制効果を示す化合物を意味する。
該プロドラッグは、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティ及び／又はＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が向上している化合物を意味する。
したがって、該プロドラッグは、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃及び／又は腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療及び／又は予防効果を示す。【００６２】
本明細書における「プロドラッグを形成する基」とは、以下の反応式：
【化２８】
2017104691.tif 000030
【００６３】
（式中、各記号は上記と同意義である）
の、式（ＩＩ）における「ＰＲ」基を指し、−ＯＰＲ基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩＩ）における−ＯＨ基に変換される基を示す。
該「プロドラッグを形成するＰＲ基」は、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物の水酸基の水素原子と置換することによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物のバイオアベイラビリティ及び／又はＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。【００６４】
プロドラッグを形成する基には、、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）、及びＳｕｐｐｌｉｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ−“Ｔｈｅ  ｗｏｒｌｄ'ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ''にプロドラッグを形成する基として記載されている基や、以下に記載のプロドラッグを形成する基も含まれる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の「ＰＲ」基は、生体内で−ＯＰＲ基が−ＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）。【００６５】
別の態様として、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、及び
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ）。【００６６】
プロドラッグを形成する基は、好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）。
さらに好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、及び
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル）。【００６７】
本明細書における「プロドラッグ化」とは、以下の反応式： 
【化２９】
2017104691.tif 000031
【００６８】
（式中、各記号は上記と同意義である）
に示されるように、式（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の水酸基を、−ＯＰＲ基に変換することを意味する。【００６９】
本明細書における「親化合物」とは、前記「プロドラッグ」を合成する前の原料となる化合物、及び／又は前記「プロドラッグ」から生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式（ＩＩＩ）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和を意味する。【００７０】
本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。【００７１】
本発明に係る化合物の溶媒和物としては、本発明に係る化合物又はその塩に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。例えば、水和物、アルコール和物等が挙げられる。【００７２】
また、本発明に係る化合物は、以下の異性体を含有する。
【化３０】
2017104691.tif 000032
（式中、各記号は上記と同意義である）【００７３】
ＰＲ基は、生体への投与（例えば、経口投与）後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、及び／又は腸内細菌等の作用によってＯＨ基に変換される基が好ましい。【００７４】
ＰＲのより好ましい態様として、以下の式ａ）〜ａｃ）から選ばれる基が挙げられる。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、及び
ａｃ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はベンジルオキシであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ）。【００７５】
ＰＲのさらに好ましい態様として、以下の基が挙げられる。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｖ）−Ｃ（ＰＲ３）２−ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、及び
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル）。
特に好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ＰＲが以下の式：
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４
（式中、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル）【００７６】
ＰＲの好ましい置換基の別の態様として、以下の基が挙げられる。
【化３１】
2017104691.tif 000033
【００７７】
本発明に用いられる（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に記載の方法によって調整することができる。【００７８】
各略語の意味は以下の通りである。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＯＢｎ：ベンジルオキシ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
なお、「くさび形」及び「破線」は絶対立体配置を示す。【００７９】
（製法１）
【化３２】
2017104691.tif 000034
（式中、Ｐ１はＯＨの保護基；ＲＰは、アセタールの保護基；Ｌは脱離基；その他の各記号は、前記と同意義である。）
第１工程
化合物Ａ１に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、化合物Ａ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物Ａ３を得ることができる。
又は、化合物Ａ１をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、化合物Ａ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物Ａ３を得ることができる。
第２工程
化合物Ａ３に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ａ４を得ることができる。
第３工程
化合物Ａ４のアセタール保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物Ａ５を得ることができる。
例えば、化合物Ａ４に、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸及び／又はパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を加え、１０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物Ａ５のラセミ体を得ることができる。化合物Ａ５のラセミ体をＳＦＣもしくはＨＰＬＣシステム（キラルカラム）で光学分割することにより、化合物Ａ５を得ることができる。
第４工程
化合物Ａ５に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物Ａ６及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ａ７を得ることができる。
また、化合物Ａ５に、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチル、１，４−ジオキサン等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物Ａ６及び、Ｔ３Ｐ、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸を加え、４０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ａ７を得ることができる。
第５工程
化合物Ａ７の水酸基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第６工程
化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシル基をエステル基又はエーテル基に変換する一般的な方法によって化合物（ＩＩ）を得ることができる。
例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)、Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及びSupplied by The British Library‐“The world's Knowledge”等に記載の方法を利用することができる。
（製法２）
【化３３】
2017104691.tif 000035
（式中、Ｐ２はＮＨの保護基；Ｌ１及びＬ２は、脱離基；その他の各記号は、前記と同意義である。）
第１工程
化合物B１をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ヨウ化メチル等ハロゲン化アルキルをジアザビシクロウンデセン等塩基存在下、化合物Ａ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物Ｂ２を得ることができる。
又は、化合物B１をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、アルコールを加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物Ｂ２を得ることができる。
第２工程
化合物Ｂ２をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムとＢｏｃヒドラジン等保護されたヒドラジンを作用させ、１０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１００℃にて１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。
第３工程
化合物Ｂ３のアミ基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第４工程
化合物Ｂ５をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−１００℃〜０℃にてｎ−ブチルリチウム等強塩基を作用させた後、ハロギ酸アルキルと０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ｂ６を得ることができる。
第５工程
化合物Ｂ６をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−１００℃〜０℃にて、リチウムジイソブチルアルミニウムヒドリド等還元剤と０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ｂ７を得ることができる。
第６工程
化合物Ｂ７をアルコールに溶解し、パラトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸と０℃〜１００℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ｂ８を得ることができる。
第７工程
化合物Ｂ９をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、−４０℃〜４０℃にてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、ハロギ酸アルキルと０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物Ｂ１０を得ることができる。
第８工程
化合物Ｂ１０を、アルコール中、炭酸カリウム等の塩基と過塩素酸テトラエチルアンモニウムに炭素電極（アノード）とプラチナ電極（カソード）を浸し、０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間撹拌しながら０．１〜１．０Ａの定電流を流すことにより、化合物Ｂ８を得ることができる。
第９〜１０工程
化合物Ｂ４と化合物Ｂ８を用いて製法１の第３〜６工程を実施することで、化合物（Ｉ）を得ることができる。【００８０】
本発明の医薬は、
（Ａ）式（Ｉ）：
【化３４】
2017104691.tif 000036
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。
ここで「組み合わせることを特徴とする医薬」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、時間をおいて投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用して用いることができ、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
また、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体は、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。【００８２】
また、（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」との組み合わせのうち、（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の組合せが特に望ましいことを見出した。
本発明には、以下の発明も包含される。
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
また、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。【００８３】
本発明の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。【００８４】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠であってもよく、散剤及び顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤又は徐放性カプセル剤であってもよい。【００８５】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。【００８６】
本発明の医薬に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明の医薬に用いられる化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳又は１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳又は１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。【００８７】
本発明の医薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、（Ａ）式（Ｉ）で示される化合物と（Ｂ）併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、（Ｂ）の併用薬剤を０．０１〜４００重量部用いればよい。【００８８】
本発明の医薬は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び／又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び／又は予防、症状改善に有効である。【００８９】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００９０】
以下に、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の合成例及び中間体合成例を挙げる。【００９１】
得られた化合物のＮＭＲ分析は、３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
ＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
（測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（２）カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（３）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］アセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【００９２】
参考例１
【化３５】
2017104691.tif 000037
第１工程
化合物１（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで−７８℃に冷却下、１．６２ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（３０．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。反応液にクロロギ酸アリル（５．９６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温へ昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物２（５．６６ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.83 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 
第２工程
化合物２（６．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで−７８℃に冷却下、１．０３ｍｏｌ／Ｌ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ヘキサン溶液（４５．０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応液をアセトンでクエンチ後、ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物３（６．２１ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H)
第３工程
化合物３（６．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホン酸１水和物（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物４（５．７７ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16Hz, 1H), 5.88-6.05 (m, 1H)
第４工程
化合物５（２０．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（２２．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（１８．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物６（２２．３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.28 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J = 4.0Hz, 1H).
第５工程
化合物６（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とＢｏｃヒドラジン（３６１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７（５１９ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H).
第６工程
化合物７（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物８（３６９ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.31 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H).
第７工程
化合物８（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と化合物４（３０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―四塩化炭素で−２５℃に冷却下、四塩化スズ（０．２２３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、−２５℃で４５分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、ジクロロメタンを加え、室温で撹拌し、セライト濾過をし、ろ液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物９の粗生成物を得た。得られた化合物９をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１．１０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（１６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を乾燥させ化合物１０（４１８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.90-2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H)
第８工程
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（８５５ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、化合物１０（２．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９ｍｌ）懸濁液に、室温でピリジン（４．００ｍｌ，４９．６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１１．０ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を順次加え、終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル（４ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）で順次洗浄した。得られた固体をエタノール（６ｍｌ）に懸濁し、室温で６．５時間撹拌した。懸濁液をろ過して得られた固体をエタノール（２ｍｌ）で２回洗浄し、化合物１１（１．１８ｇ，収率４５．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 1.80-1.94(m, 2H), 1.95-2.14(m, 2H), 3.21-3.35-(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.70-3.82(m, 3H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 5.14(dd, J=10.8Hz, 21.6Hz, 2H), 5.76-5.81(m, 1H), 6.29(d; J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.64-7.75(m, 1H)
第９工程
化合物１１（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍｌ）懸濁液に、室温でＤＢＵ（０．００３５ｍｌ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。得られた懸濁液にジイソプロピルエーテル（６．５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル（１．５ｍｌ）で２回洗浄し、化合物ｉ１（３４６ｍｇ，収率８９．９％）を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H) 【００９３】
参考例２
【化３６】
2017104691.tif 000038
第１工程
化合物１３（８．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）懸濁液に、氷浴下トリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸アリル（６．４４ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１４（１０．１ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.86-5.99 (m, 1H)
第２工程
化合物１４（０．９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、過塩素酸テトラエチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素電極（アノード）とプラチナ電極（カソード）を浸し、室温で６時間撹拌しながら０．１Ａの定電流を流した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１５（９９２ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81-2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)
第３工程
参考例１の第７、８と同様に反応を行い、化合物１６を得た。
第４工程
化合物１６（８７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をWaters製 SFC30システム（ダイセル製CHIRALPAK  IB、液化炭酸−メタノール）でキラル分割し、化合物ｉ２（２７０ｍｇ、収率３１％）を得た。
分析条件
＜Waters製 SFC30システム（SPRC4・5N406）＞
カラム：CHIRALPAK  IB/SFC  （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ4.6ｍｍ）  （DAICEL）
流速：8.0  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：254ｎｍ
背圧：100 bar
移動相：［Ａ］液化炭酸、［Ｂ］メタノール
1分間、５%溶媒［Ｂ］を維持した後に、６分間で５％−４０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。その後２分間、４０%溶媒［Ｂ］を維持した後に、１分間、５％溶媒［Ｂ］を維持した。
溶出時間： 7.3分
参考例３
【化３７】
2017104691.tif 000039
第１工程
化合物１７（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、シュウ酸ジクロリド（１．５６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に上昇しながら５時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、２，２，２−トリフルオロエタノール（２．４４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９９．０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に上昇しながら１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物１８（５．３３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
第２〜３工程
参考例１の第５、６と同様に反応を行い、化合物２０を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 6H).
第４、５工程
参考例１の第７と同様に反応を行い、化合物２３を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H]+, RT=1.00,1.09 min, method (1)
第六工程
化合物２３（８２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８３７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９９ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４４．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物２４（５９３ｍｇ、収率５６％）及び化合物ｉ３（１７０ｍｇ、収率１６％）を得た。
化合物２４：LC/MS (ESI):m/z = 441.9 [M+H]+, RT=1.67 min, method (1)
第七工程
化合物２４（５４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（５．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ｉ３（４５４ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H).【００９４】
合成例１
【化３８】
2017104691.tif 000040
第１工程
化合物ｉ１（１１００ｇ、３３６０ｍｍｏｌ）及び７，８‐ジフロロ‐６，１１‐ジヒドロジベンゾチエピン‐１１‐オール（９７７ｇ、３６９７ｍｍｏｌ）を、５０ｗｔ％  Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（３２０８ｇ、５０４１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．１Ｌ）に懸濁させた。反応液に、室温でメタンスルホン酸（４３６ｍｌ、６７２１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて５．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、室温にて１時間攪拌後、ＴＨＦを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（５．５Ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７９０ｇ、５７１３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、ベンジルブロマイド（２４０ｍｌ、２０１６ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃にて８．５時間間攪拌した。氷冷下、反応液に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ−２、２４０ｇ）を加え、セライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物２５（１０１９ｇ、１７７６ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第２工程
化合物２５（１２００ｇ、２０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．６Ｌ）溶液に、室温にてリチウムクロライド（４４３ｇ、１０．５ ｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。氷冷下、反応液にアセトン（１．２Ｌ）、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（６．０Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を加え、１時間攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、ろ取することにより、化合物ＩＩＩ−１（９５０ｇ、１９６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).【００９５】
上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物又は参考例に示した中間体化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
【表１】
2017104691.tif 000041
【表２】
2017104691.tif 000042
【表３】
2017104691.tif 000043
【００９６】
【表４】
2017104691.tif 000044
【表５】
2017104691.tif 000045
【００９７】
合成例２
【化３９】
2017104691.tif 000046
化合物ＩＩＩ−１（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）の懸濁液に、クロロメチルメチルカルボネート（０．４８３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し６時間攪拌した。さらに反応液に、ＤＭＡ（１ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＭＡ（６ｍｌ）を加え５０℃で５分間攪拌し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、６０℃にて３時間減圧乾燥を行い、化合物ＩＩ−４（１．１０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：  ２．９１−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４４  （1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
合成例３
【化４０】
2017104691.tif 000047
第１工程
クロロギ酸クロロメチル（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と化合物２７（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（２０７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物２８（４４０ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H).
第２工程
化合物ＩＩＩ−１（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と化合物３１（２６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−２４（３５０ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0Hz, 9.6 Hz,  1H), 4.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80-5.95 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.03-7.22 (m, 5H).
合成例４
【化４１】
2017104691.tif 000048
化合物ＩＩＩ−１（９０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。得られた溶液に、エーテルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物ＩＩ−２（７１ｍｇ、７３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H)
LC/MS (ESI):m/z = 526.2 [M+H]+, RT=1.87 min, method (1)【００９８】
合成例５
【化４２】
2017104691.tif 000049
第１工程
トリフォスゲン（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（２５７μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、１５分間撹拌した。その後、反応液に、化合物２７（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１５分間撹拌後、室温に昇温し、さらに１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加えて濾過した。ろ液を減圧留去し、化合物２９（３８０ｍｇ）を得た。
第２工程
化合物ＩＩＩ−１（３５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、化合物３２（１９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０１μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−１（３８０ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 5H).
合成例６
【化４３】
2017104691.tif 000050
化合物３０（２７６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、酢酸（１２１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−９１（１７９ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 572.0 [M+H]+, RT=1.74 min, method (2)
合成例７
【化４４】
2017104691.tif 000051
化合物ＩＩＩ−１（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温下、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）フェニルアセテート（３４４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−７７（１２０ｍｇ、収率３１％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 631.95 [M+H]+, RT=2.07 min, method (2)【００９９】
合成例８
【化４５】
2017104691.tif 000052
化合物ＩＩＩ−１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温下、ポリマー担持トリフェニルホスフィン３ｍｍｏｌ/ｇ（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルメタノール（６８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ  ４０％トルエン溶液（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−１０５（６３ｍｇ、収率３５％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 575.00 [M+H]+, RT=1.43 min, method (2)
合成例９
【化４６】
2017104691.tif 000053
化合物ＩＩＩ−１（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（２１．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固体化を行い化合物ＩＩ−９（６５ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.89 (t, J = 11.2Hz , 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H).
合成例１０
【化４７】
2017104691.tif 000054
エチルホスホロジクロリダート（１３５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｌ−バリンメチル塩酸塩（１３９ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でトリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、化合物ＩＩＩ−１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−１８（１１２ｍｇ、収率３８％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 705.05 [M+H]+, RT=2.18 min, method (2)【０１００】
合成例１１
【化４８】
2017104691.tif 000055
エチルホスホロジクロリダート（２０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃で、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とグリコール酸メチル（１１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌後、化合物ＩＩＩ−１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−２０（１４３ｍｇ、収率５２％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 664.00 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
合成例１２
【化４９】
2017104691.tif 000056
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、トリエチルアミン（２．１２ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）とグリコール酸メチル（１．８９ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液（２ｍＬ）に、室温下、化合物ＩＩＩ−１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−２１（１６６ｍｇ、収率５７％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 707.90 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)【０１０１】
合成例１３
【化５０】
2017104691.tif 000057
第１工程
(R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol（４９２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、化合物ＩＩＩ−１（３００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６５１ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。反応液に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、２．４８２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−２３９（１３０ｍｇ、収率３５％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)
第２工程
化合物ＩＩ−２３９のエタノール（２．４ｍＬ）溶液に、4-methylbenzenesulfonic acid（１３．８３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ＩＩ−２４０（５２ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)【０１０２】
上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
【表６】
2017104691.tif 000058
【表７】
2017104691.tif 000059
【表８】
2017104691.tif 000060
【０１０３】
【表９】
2017104691.tif 000061
【表１０】
2017104691.tif 000062
【表１１】
2017104691.tif 000063
【０１０４】
【表１２】
2017104691.tif 000064
【表１３】
2017104691.tif 000065
【表１４】
2017104691.tif 000066
【０１０５】
【表１５】
2017104691.tif 000067
【表１６】
2017104691.tif 000068
【表１７】
2017104691.tif 000069
【０１０６】
【表１８】
2017104691.tif 000070
【表１９】
2017104691.tif 000071
【表２０】
2017104691.tif 000072
【０１０７】
【表２１】
2017104691.tif 000073
【表２２】
2017104691.tif 000074
【表２３】
2017104691.tif 000075
【０１０８】
【表２４】
2017104691.tif 000076
【表２５】
2017104691.tif 000077
【表２６】
2017104691.tif 000078
【０１０９】
試験例１：キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA（5’-pp-[m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15μＬ）を2.5μＬ分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μＬ、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μＬを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2μＬを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μＬを10μＬ のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）など）を使ってIC50値を求めた。【０１１０】
試験例２：ＣＰＥ抑制効果確認試験
＜材料＞
・2% FCS E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びFCSを添加して調整）
・0.5% BSA E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調整）
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数（3×105 /mL）に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数（5×105 /mL）に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液【０１１１】
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2〜5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3μg/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。 【０１１２】
＜各測定項目値の算出＞
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excel又は同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10Ｚ 
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)【０１１３】
（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物について、試験例１及び試験例２の測定結果を表２７に示す。
【表２７】
2017104691.tif 000079
【０１１４】
（比較例）
試験例１記載の方法に従って、特許文献２記載のラセミ体である親化合物についてＣＥＮ阻害活性を測定した結果は以下のとおりである。なお、表中の「太線」及び「破線」は、相対立体配置を示し、以下の化合物はラセミ体です。
【表２８】
2017104691.tif 000080
以上の結果から、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物（Ｐが水素原子である化合物）は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、及び／又は高いＣＰＥ抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。【０１１５】
試験例３：併用効果確認試験
＜材料＞
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45μmのフィルターにてフィルトレーションした。
・0.5% BSA MEM
MEM(Minimal Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調製した。
・MDCK細胞
0.5% BSA MEMにて適当細胞数（7.5×105 cells/mL）に調製した。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液
＜操作手順＞
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調製した細胞を、96 wellプレートに80μL/wellずつ分注し、CO2インキュベーターにて37℃で培養した。
・インフルエンザウイルスの希釈、吸着
翌日、インフルエンザウイルスを0.5% BSA MEMで適当な濃度に希釈し、前日96well プレートに播種した細胞に20μL/wellずつ添加した(感染価 MOI=0.003)。ウイルス添加後、CO2インキュベーターにて37℃で1時間培養し、ウイルスを吸着させた。
・被験試料の希釈、添加
6μg/mL trypsinを含む0.5% BSA MEM にて各被験試料を適当な濃度になるよう希釈し、段階希釈系列を作製した。ウイルス吸着後、細胞培養上清を除去して細胞を1回洗浄し、0.5% BSA MEMを50 μL/wellずつ添加した。さらに、単剤評価には希釈した被験試料を50μL/well、併用効果評価には希釈した被験試料2種をそれぞれ25μL/wellずつ添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターにて37℃で2日から3日培養した。
・WST-8の分注
2日または3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8溶液10μLと培養液100μLをプレートに添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ添加して混和し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。 
＜各測定項目値の算出＞
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50) 算出
ウイルスを感染させなかった細胞を100%阻害、ウイルス感染後に被験試料を含まない条件にて培養した細胞を0%阻害として被験試料のインフルエンザ感染細胞死阻害率を算出した後、XL fit 5.3.1.3を用いてEC50を算出した。
・CI (Combination Index) 算出
CI = (DA/A + B) / DA + (DB/A + B) / DB + (DA/A + B × DB/A + B) / (DA × DB)
DA ：被験物質A単剤のEC50
DB ：被験物質B単剤のEC50
DA/A + B ：被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Aの濃度
DB/A + B ：被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Bの濃度
＜併用効果の判定＞
Naruto Tairaらの論文（Acta Med. Okayama, 2006 vol. 60, p25-34）の記載に順じ、CI≦0.8のとき相乗、0.8＜CI＜1.2のとき相加、1.2≦CIのとき拮抗とした。
【０１１６】
それぞれの単剤でのＥＣ５０値を表２９に示す。また、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及び抗インフルエンザ作用を有する化合物または抗体を各々の単剤でのＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を表３０に示す。
【表２９】
2017104691.tif 000081
【表３０】
2017104691.tif 000082
【０１１７】
以上の結果から、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用剤（ＶＸ−７８７）の組み合わせ投与は、それぞれの単剤投与に比べて、優れた相乗的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を示すことがわかった。このことより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、優れた相乗的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
また、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ファビピラビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びＭ２タンパク阻害剤（アマンタジンおよびリマンタジン）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びＨＡ成熟阻害剤（チゾキサニド）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及び抗ＨＡ抗体の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ−３）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ−４）Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ−５）ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ−６）抗ＨＡ抗体を組み合わせることにより、相加的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
さらに、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ−１）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル）の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なＢ型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ−１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、相加的なＢ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
試験例４：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物Ｎｏ．ＩＩ−４：１４．９％
化合物Ｎｏ．ＩＩＩ−１：４．２％
以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。
したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。【０１１８】
図１は、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩＩ−１の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
図２は、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩ−４の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
化合物ＩＩ−４は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であったことから、親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−４は、投与後生体内で速やかに化合物ＩＩＩ−１に変化していることが分かる（図２参照）。
同様に、親化合物である化合物ＩＩＩ−１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ−２、ＩＩ−２６０、及びＩＩ−１３９について、非絶食下でサルに経口投与した後の、それぞれのプロドラッグ化合物の血漿中濃度は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であった。【０１１９】
これらの試験結果から、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血中で速やかに親化合物に変換されることが判明した。したがって、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
【０１２０】
これらの試験結果から、本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。【０１２１】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１２２】
製剤例２：  カプセル剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１２３】
製剤例３：  顆粒剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０１２４】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０１２５】
製剤例５：  ドライシロップ
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０１２６】
製剤例６：  注射剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１２７】
製剤例７：  点滴剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。【０１２８】
製剤例８：  吸入剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０１２９】
製剤例９：  軟膏剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０１３０】
製剤例１０： 貼付剤
式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
【図１】
2017104691.tif 000095
【図２】
2017104691.tif 000096
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月12日(2018.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2017104691.tif 000097
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化２】
2017104691.tif 000098
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項２】
【化３】
2017104691.tif 000099
で示される基が
【化４】
2017104691.tif 000100
（式中、各記号は請求項１と同意義）
である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
（Ａ）が式：
【化５】
2017104691.tif 000101
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
（Ａ）が式：
【化６】
2017104691.tif 000102
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
（Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、リマンタジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
（Ｂ）がチゾキサニドである請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
配合剤である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１４】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
【請求項１６】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【請求項１７】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項１８】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、リマンタジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項１９】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
チゾキサニドである請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項２０】
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項２１】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項２２】
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を含有する、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項２３】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、と併用するための医薬。
【請求項２４】
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を有効成分として含む、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月19日(2018.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2017104691.tif 000103
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１〜２の整数；
Ｒ１は、
【化２】
2017104691.tif 000104
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とし、配合剤又はキットとして使用する医薬。
【請求項２】
【化３】
2017104691.tif 000105
で示される基が
【化４】
2017104691.tif 000106
（式中、各記号は請求項１と同意義）
である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
（Ａ）が式：
【化５】
2017104691.tif 000107
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−ＰＲ４、
ｋ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｎ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｐ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｒ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｕ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ５）２、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｗ）−Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（−Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｍ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ４、
ｏ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ４、
ｔ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ４、
ｖ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ−ＰＲ６、
ｘ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｘ’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ４、
ｘ’’）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｙ）−Ｃ（ＰＲ３）２−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｚ）−Ｐ（＝Ｏ）（−ＰＲ８）（−ＰＲ９）、
ａａ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＰＲ１０、
ａｂ）−ＰＲ１１、
ａｃ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ−Ｏ−ＰＲ１２、及び
ａｄ）−（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２〜３の整数であり、
ｑは、１〜２の整数であり、
ｒは、２〜４の整数であり、
ｔは、２〜４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
（Ａ）が式：
【化６】
2017104691.tif 000108
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
（Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
（Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、リマンタジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
（Ｂ）がチゾキサニドである請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
配合剤である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１４】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
【請求項１６】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【請求項１７】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ−ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項１８】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、リマンタジン、ＶＸ−７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ−０３２、ＶＩＳ−４１０、ＣＲ−８０２０、ＣＲ−６２６１、ＣＴ−Ｐ２７、及びＭＥＤＩ−８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項１９】
抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、
チゾキサニドである請求項１３〜１６のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤または医薬。
【請求項２０】
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を組み合わせることを特徴とし、配合剤又はキットとして使用する医薬。
【請求項２１】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項２２】
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を含有する、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
【請求項２３】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、と併用するための医薬。
【請求項２４】
（Ｂ−２）ＰＢ２  Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を有効成分として含む、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
【国際調査報告】
2017104691.tif 000109
2017104691.tif 000110
2017104691.tif 000111
2017104691.tif 000112