(57)【要約】本発明のゲル状局所麻酔剤は、三級のアミンを有する局所麻酔薬とグリチルリチン酸とからなる局所麻酔剤であって、局所麻酔薬とグリチルリチン酸とがゲル化し、ゲル状となっている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三級のアミンを有する局所麻酔薬とグリチルリチン酸とからなる局所麻酔剤であって、前記局所麻酔薬と前記グリチルリチン酸とがゲル化し、ゲル状となっていることを特徴とするゲル状局所麻酔剤。
【請求項２】
前記局所麻酔薬は、アミド型局所麻酔薬またはエステル型局所麻酔薬である請求項１に記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項３】
前記局所麻酔薬の前記アミンは、ピペリジン骨格由来である請求項１または２に記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項４】
前記局所麻酔薬は、二級アミンと三級アミンの両者を有している請求項１ないし３のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項５】
前記局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、コカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、クロロプロカインからなる群より選択された少なくとも１種である請求項１に記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項６】
前記局所麻酔剤は、ｐＨが、６以下である請求項１ないし５のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項７】
前記局所麻酔剤は、１時間後の前記局所麻酔薬の放出率が、２０％以上であり、６時間後の前記局所麻酔薬の放出率が、８０％以下である請求項１ないし６のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項８】
前記ゲル状局所麻酔剤は、高圧蒸気滅菌されている請求項１ないし７のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項９】
前記ゲル状局所麻酔剤は、前記グリチルリチン酸と前記局所麻酔薬とのモル比が、１：０．５〜１：１０である請求項１ないし８のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
【請求項１０】
容器と、前記容器内に収納された請求項１ないし９のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤とからなることを特徴とするゲル状局所麻酔製剤。
【請求項１１】
前記容器が、シリンジである請求項１０のゲル状局所麻酔製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用の局所麻酔薬を含むゲル状局所麻酔剤およびそれを用いたゲル状局所麻酔製剤に関する。このゲル状局所麻酔剤は、創傷部位、手術部位などの疼痛の軽減に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬は、侵害受容性疼痛を抑制するために一般に用いられ、通常、局所注射によって投与される。局所注射用の医薬組成物は、通常、０．２〜２％の濃度の局所麻酔薬を含む。
近年、術後の抗凝固療法のスタンダード化や手術の低侵襲化によるリスク・ベネフィットのバランス変化等の理由により、これまでゴールドスタンダードとされてきた硬膜外麻酔を術後鎮痛の第一選択としにくい状況となっていることがわかっている。
硬膜外麻酔の代替法として、オピオイドIV-PCAや末梢神経ブロック、それらの併用が現在主に行われている。しかしながら、術後鎮痛効果が１〜３日間程度求められるのに対し、局所麻酔薬の注入による末梢神経ブロックの効果持続時間は半日程度と短い。【０００３】
最近では、局所麻酔薬を含有するゲル化局所麻酔剤が提案されている。
例えば、特表２０１１−５０８７８８（特許文献１）には、その処置を必要とする患者において疼痛および／または炎症を軽減、予防もしくは治療するのに有用な複数の埋込型薬物デポー剤であって、療法有効ボーラス量の鎮痛薬および／または抗炎症薬またはその医薬的に許容できる塩類を皮膚下の部位において放出しうる第１セットの１以上の薬物デポー剤、ならびに療法有効量の鎮痛薬および／または抗炎症薬またはその医薬的に許容できる塩類を少なくとも３日の期間にわたって放出しうる第２セットの１以上の薬物デポー剤を含む、複数の埋込型薬物デポー剤が開示されている。【０００４】
また、特表２０１３−５２３６９３（特許文献２）には、少なくとも局所麻酔薬のｐＫaに近いｐＨを有する１種以上の該局所麻酔薬の熱ゲル化安定化医薬組成物であって、（ａ）アミド型の１種以上の局所麻酔薬（ＡＴＣコード：Ｎ０１ＢＢ）の塩基形態と、（ｂ）１０〜３０重量％のポリオキシエチレンヒマシ油と、（ｃ）組成物に熱ゲル化特性を付与するための少なくとも１５重量％の１種以上の界面活性剤とを含む医薬組成物が開示されている。【０００５】
また、特表２０１３−５２３６９４（特許文献３）には、安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物であって、（ａ）麻酔有効量の１種以上の局所麻酔薬；（ｂ）１５〜７０重量％の量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はその長鎖脂肪酸の混合物；及び（ｃ）５〜６０重量％の量の遊離長鎖飽和又は不飽和脂肪酸を含み、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する医薬組成物が開示されている。
また、本願出願人は、低濃度のグリチルリチン酸とカチオン性物質を含む水溶液がマトリックス（ハイドロゲル）を形成し得ることを見出し、国際公開ＷＯ２０１２１０２２１０（特許文献４）を提案している。これには、（１）グリチルリチン酸とカチオン性物質とのコンプレックスを含むゲル組成物を提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１１−５０８７８８
【特許文献２】特表２０１３−５２３６９３
【特許文献３】特表２０１３−５２３６９４
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１２１０２２１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１のものでは、鎮痛薬および抗炎症薬を３日の期間にわたって放出しうる点において有用である。しかし、特許文献１のものでは、薬剤形成のために、第１および第２セットのそれぞれの薬物デポー剤が、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン、グリコリド−カプロラクトン、ポリ（グリコリド−，−カプロラクトン）、またはその組合わせのうち１以上を含む少なくとも１種類の生分解性ポリマーを含むものとなっている。【０００８】
特許文献２のものでは、ポリオキシエチレンヒマシ油と、熱ゲル化特性を付与するための少なくとも１５重量％の１種以上の界面活性剤を含んでいる。
特許文献３のものでは、モノグリセリド若しくはジグリセリド、又はその長鎖脂肪酸の混合物及び遊離長鎖飽和又は不飽和脂肪酸を含んでいる。【０００９】
上記各特許文献の局所麻酔剤では、剤形のために、局所麻酔薬以外のものを含有しており、これら物質は、生体に無害であるかもしれないが、局所麻酔薬の薬理効果の低減、創傷部、術部の治癒の遅延を招くおそれがある。また、特許文献４は、低濃度のグリチルリチン酸とカチオン性物質を含む水溶液がマトリックス（ハイドロゲル）を形成し得ることを開示するが、局所麻酔薬を直接ゲル化させることの開示はない。
さらに、上記局所麻酔剤は使用にあたり高圧蒸気滅菌が必要であるため、滅菌前後で麻酔剤の特性（徐放性等）に影響がないことが求められている。【００１０】
本発明の目的は、上記課題に鑑み、局所麻酔薬自体をゲル化させることにより、薬剤のゲル化のため化合物を用いる必要がないゲル状局所麻酔剤であって、高圧蒸気滅菌を行っても、効能低下がなく、かつ、適用初期に十分な鎮痛効果を示し、さらに、長期に鎮痛効果が持続するゲル状局所麻酔剤およびそれを用いたゲル状局所麻酔製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するものは、以下のものである。
三級のアミンを有する局所麻酔薬とグリチルリチン酸とからなる局所麻酔剤であって、前記局所麻酔薬と前記グリチルリチン酸とがゲル化し、ゲル状となっているゲル状局所麻酔剤。【００１２】
また、上記目的を達成するものは、以下のものである。
容器と、前記容器内に収納された上記のゲル状局所麻酔剤とからなるゲル状局所麻酔製剤。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明ゲル状局所麻酔剤について、実施例を用いて説明する。
本発明ゲル状局所麻酔剤は、三級のアミンを有する局所麻酔薬とグリチルリチン酸とからなる局所麻酔剤であって、局所麻酔薬とグリチルリチン酸とがゲル化し、ゲル状となっている。
【００１４】
グリチルリチン酸は、薬物としての静注実績があり生体適合性が認められている物質である。使用されるグリチルリチン酸は、グリチルリチン酸もしくはその水溶性塩が好適である、水溶性塩としては、カリウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩などがあるが、その中でも静脈注射における使用実績のあるアンモニウム塩が好ましい。
本発明のゲル状局所麻酔剤は、局所麻酔薬とグリチルリチン酸という生体に適用実績のある成分のみからゲル状の麻酔薬を形成している。
【００１５】
本発明に係るゲル組成物は、グリチルリチン酸と三級のアミンを有する局所麻酔薬とのコンプレックスによりゲル状態が形成されている。ゲルとは、分子が架橋されることで三次元的な網目構造を形成し、その内部に溶媒を吸収し膨潤したものをいう。このゲルは、グリチルリチン酸のカルボキシル基と局所麻酔薬の二級もしくは三級のアミン間に働く静電相互作用によりイオンコンプレックスを形成し、このイオンコンプレックスが、水素結合や疎水性相互作用によって繊維状の分子集合体を形成し、これが三次元的に絡み合うことによってゲルを形成していると推測する。
【００１６】
使用する局所麻酔薬は、局所麻酔作用を持ち、三級のアミンを有するものであれば、どのようなものであってもよい。局所麻酔薬としては、アミド型局所麻酔薬、エステル型局所麻酔薬のいずれであってもよい。
【００１７】
局所麻酔薬としては、アミド型局所麻酔薬であるロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ジブカイン、プリロカインなど、エステル型局所麻酔薬であるプロカイン、テトラカイン、コカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインなどが好ましい。また、局所麻酔薬は、上記のものより選択された１種であることが好ましい。局所麻酔薬としては、ゲル形成の良好さより、ロピバカインが好ましい。また、局所麻酔薬は、上記のものより選択した二種以上のものを用いてもよい。
【００１８】
また、使用する局所麻酔薬は、アミンを複数有することが好ましい。特に、二級アミンと三級アミンの両者を有すもの、また、一級アミンと三級アミンの両者を有すものも好ましい。このようなものであれば、グリチルリチン酸との間に良好なゲルが形成される。そして、局所麻酔薬のアミンは、ピペリジン骨格由来であることが好ましい。特に、使用する局所麻酔薬は、二級アミンと三級アミンの両者を有すものが好ましい。
【００１９】
局所麻酔剤は、ｐＨが、６以下であることが好ましい。特に、ｐＨは、５以下であることが好ましく、さらには、３．８〜４．６が好ましい。
また、本発明のゲル状局所麻酔剤は、高圧蒸気滅菌されていることが好ましい。高圧蒸気滅菌が可能であることによりプレフィルド形態（プレフィルド製剤）での提供が可能となる。プレフィルド形態としては、シリンジ形態（プレフィルドシリンジ）やチューブ形態などが挙げられる。
【００２０】
さらに、本発明のゲル状局所麻酔剤は、投与後１時間後の局所麻酔薬の放出率が、２０％以上であり、かつ、６時間後の局所麻酔薬の放出率が、８０％未満であることが好ましい。放出率の数値がこの範囲にあることにより、本発明のゲル状局所麻酔薬投与１時間後の早期の段階で鎮痛効果が発揮されるだけでなく、６時間後も鎮痛効果が持続する。尚、放出率（％）は、（放出したゲル状局所麻酔薬剤中の局所麻酔薬量／ゲル状局所麻酔薬剤中の局所麻酔薬総量×１００）で計算される。さらには、７２時間後の局所麻酔薬の放出率が、８０％以上であることが好ましい。特に、投与後１時間後の局所麻酔薬の放出率が、２５％以上であり、かつ、６時間後の局所麻酔薬の放出率が、７０％未満であることが好ましい。さらには、７２時間後の局所麻酔薬の放出率が、８２％以上であることが好ましい。
【００２１】
本発明のゲル状局所麻酔剤は、ハイドロゲルであり、グリチルリチン酸の均質水溶液と三級のアミンを有する局所麻酔薬の水溶液とを混合することにより調製することができる。
グリチルリチン酸は、グリチルリチン酸の均質水溶液の調製には、グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸塩のいずれも用いることができる。グリチルリチン酸塩としては、カリウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩などがあるが、その中でもアンモニウム塩が好ましい。
【００２２】
上記グリチルリチン酸水溶液は、グリチルリチン酸の均質な水溶液であって、それ自体ゲルを生成していない濃度が好ましく、粘性が低い溶液が好ましい。例えば、２００ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度グリチルリチン酸水溶液は、単独でゲル化するとされている。また、アレルギー・肝臓疾患用注射剤として使用されるグリチルリチン酸の水溶液は、濃度が２ｍｇ／ｍＬでありゲルを含まないが、高濃度では酸性水溶液中でも弱い自己架橋を示すことが知られている。グリチルリチン酸製剤のインタビューフォーム等には熱水溶液を酸性にした場合ゲル化する場合があることが注意書きされている。これらの点およびグリチルリチン酸の水に溶けにくい性質から溶解作業の容易さ等を考慮すれば、通常、グリチルリチン酸水溶液は２００ｍｇ／ｍＬ以下の濃度に調製されることが好ましい。また、あまり低濃度では、良好なゲル生成が困難になるため、０．８ｍｇ／ｍＬ以上の濃度が好ましい。
【００２３】
本発明のゲル状局所麻酔剤におけるグリチルリチン酸と三級のアミンを有する局所麻酔薬との割合は、アミンを有する局所麻酔薬の割合が高いほどゲル強度が強くなる傾向があるとの知見を得ている。よって、（ａ）グリチルリチン酸に対する（ｂ）アミンを有する局所麻酔薬のモル比（（ｂ）／（ａ））は、０.５〜１０が好ましく、特に、１〜３が好ましい。局所麻酔薬のアミンは、グリチルリチン酸とイオンコンプレックスを形成しうる。
【００２４】
グリチルリチン酸の均質水溶液とアミンを有する局所麻酔薬の水溶液との混合は、０〜６０℃で行うことができるが、通常、常温で行うことができる。これら２液を常温で混合するだけで、ゲルを形成することができる。混合は、グリチルリチン酸水溶液に局所麻酔薬水溶液を添加することにより行うことが好ましい。なお、局所麻酔薬水溶液にグリチルリチン酸水溶液を添加してもよい。特に、両者の混合、すなわち、本発明のゲル状局所麻酔剤の作製は、グリチルリチン酸モノアンモニウム水溶液を作製し、これを撹拌しながら、少量ずつ局所麻酔薬水溶液を添加して行うことが好ましい。また、本発明のゲル状局所麻酔剤は、加熱を必要とせず、製造することができる。
【００２５】
なお、グリチルリチン酸モノアンモニウム水溶液濃度が高くなるほどゲルは固くなる傾向があった。また、グリチルリチン酸と三級のアミンを有する局所麻酔薬のモル比が、１：１のものより、１：２の方が固いゲルを形成することを知見した。局所麻酔薬のモル比を上げると相対的に加えるロピバカイン塩酸塩一水和物水溶液量が多くなるため、ゲルが柔らかくなる傾向があることも知見した。グリチルリチン酸モノアンモニウム水溶液の溶液量はロピバカイン塩酸塩一水和物水溶液の液量４倍より多い量を用いることが好ましい。
本発明のゲル状局所麻酔剤は、ゲル状であるためある程度の流動性を有するので、散布、塗布、注射用のいずれの方法による投与が可能である。
【００２６】
また、本発明のゲル状局所麻酔製剤は、容器と、この容器内に収納された本発明のゲル状局所麻酔剤とからなるものである。そして、容器としては、ガラス容器、樹脂製容器が好ましく、水蒸気透過性の低いものであることが好ましい。また、容器は、開口部を備え、開口部には、離脱可能に封止部材が取り付けられたものが好ましい。さらに、ゲル状局所麻酔製剤は、容器に充填された状態にて高圧蒸滅菌されたものであることが好ましい。また、容器の形態としては、バイアル容器、シリンジなどが好適にある。シリンジとしては、公知のものが使用される。そして、ゲル状局所麻酔製剤に用いられるゲル状局所麻酔薬としては、上述したすべての実施例のものが好適に使用できる。
【実施例】
【００２７】
次に実施例、試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。しかし、本発明はこれらの実施例、試験例に限定されるべきものではない。なお、以下において、「溶液」とあるのは特に断りのない限り「水溶液」である。【００２８】
（実施例１）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（分子量８３９．９６）を約１０００ｍｇ量り、水２０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。ロピバカイン塩酸塩一水和物（分子量３２８．８８、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を約５９０ｍｇ精密に量り、水１０ｍＬに溶解して、ロピバカイン塩酸塩溶液（ロピバカイン塩酸塩濃度：５９ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００２９】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１５ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらロピバカイン塩酸塩溶液５ｍＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度３７．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度１４．７ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．５８、グリチルリチン酸モノアンモニウムとロピバカイン塩酸塩とのモル比、１１）２０ｍＬを作製した。
実施例１のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００３０】
（実施例２）
グリチルリチン酸モノアンモニウムを約５００ｍｇ量り、水２０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：２５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。ロピバカイン塩酸塩一水和物を約５９０ｍｇ精密に量り、水１０ｍＬに溶解して、ロピバカイン塩酸塩溶液（ロピバカイン塩酸塩濃度：５９ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００３１】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１７．２ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながら上記のロピバカイン塩酸塩溶液２．８ｍＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例２：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度２１．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度８．４ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．８５、グリチルリチン酸モノアンモニウムとロピバカイン塩酸塩とのモル比１：１）２０ｍＬを作製した。
実施例２のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００３２】
（実施例３）
グリチルリチン酸モノアンモニウムを約２５０ｍｇ量り、水２０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
ロピバカイン塩酸塩一水和物を約５９０ｍｇ精密に量り、水１０ｍＬに溶解して、ロピバカイン塩酸塩溶液（ロピバカイン塩酸塩濃度：５９ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００３３】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１８．５ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながら上記のロピバカイン塩酸塩溶液１．５ｍＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例３：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度４．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．３９、グリチルリチン酸モノアンモニウムとロピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）２０ｍＬを作製した。
実施例３のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００３４】
（実施例４）
実施例１と同様に行いゲル状局所麻酔剤２０ｍＬを作製した。このゲル状局所麻酔剤をガラス容器に入れ、密封した後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分間）を行い、滅菌された本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例４：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度３７．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度１４．７ｍｇ／ｍＬ）２０ｍＬを作製した。【００３５】
（実施例５）
実施例２と同様に行いゲル状局所麻酔剤２０ｍＬを作製した。このゲル状局所麻酔剤をガラス容器に入れ、密封した後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分間）を行い、滅菌された本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例５：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度２１．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度８．４ｍｇ／ｍＬ）２０ｍＬを作製した。【００３６】
（実施例６）
実施例３と同様に行いゲル状局所麻酔剤２０ｍＬを作製した。このゲル状局所麻酔剤をガラス容器に入れ、密封した後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分間）を行い、滅菌された本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例６：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度４．５ｍｇ／ｍＬ）２０ｍＬを作製した。【００３７】
（実験１）ロピバカイン塩酸塩含量測定
実施例１ないし６のゲル状局所麻酔剤について、ロピバカイン塩酸塩含量を測定した。
実施例１ないし６のゲル状局所麻酔剤を１ｍｌ試験管に注入した後、水５ｍＬを正確に加え、６０℃に加温し、ゲルを溶解した。この溶解液に、さらに水を加えて５０ｍＬとしたものを試料溶液とした。各試料溶液について、後述するロピバカイン塩酸塩定量法に従い、ＨＰＬＣで測定を行った。
結果は、表１に示す通りであった。【００３８】
ロピバカイン塩酸塩の定量は、USP医薬品各条「Ropivacaine Hydrochloride Injection」＜Assay＞に記載の方法により行った。表中のロピバカイン塩酸塩含量は、添加したロピバカイン塩酸塩量に対する測定量を％で示すものである。【００３９】
［表１］
ロピバカイン塩酸塩含量(%)
実施例１                    100.96
実施例２                    103.16
実施例３                    101.32
実施例４                     92.84
実施例５                    102.13
実施例６                    101.30
【００４０】
（実験２）ロピバカイン放出確認試験
実施例１ないし６のゲル状局所麻酔剤について、経時的にロピバカイン塩酸塩放出量を測定した。
ＰＢＳ（リン酸緩衝剤）タブレット（MP Biomedhicals社製）１錠に水を加えて正確に１００ｍＬとし、リン酸緩衝液を作製した。実施例１ないし６にて作製したゲル状局所麻酔剤１ｍｌに、上記のリン酸緩衝液５ｍＬを加え、３７℃の恒温水槽に浸したベース試料を作製した。ベース試料について、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、２４時間、３０時間、４８時間、５４時間、７２時間のタイムポイントで１ｍＬずつ正確に取り、ＨＰＬＣ用移動相（アセトニトリル/pH8.0の0.02mol/Lリン酸緩衝液混液（3：2））を加えて正確に５ｍＬとし、試料溶液とした。なお、各タイムポイントにおいて、ベース試料より、１ｍＬ採取する度に、別に準備した同じリン酸緩衝液（同じＰＢＳタブレット１錠に水を加えて正確に１００ｍＬとしたもの）を１ｍＬ添加し、ベース試料は、同じ量に保持した。各試料溶液について、上述したロピバカイン塩酸塩定量法に従い、ＨＰＬＣで測定を行った。
結果は、表２ないし表４に示す通りであった。【００４１】
［表２］
実施例１        実施例４
時間          放出率（％）    放出率（％）
５分            5.76           ---
10分           14.11           10.01
30分           19.50           18.00
１            28.51           24.89
２            35.96           33.50
３            44.52           ---
４            45.89           45.24
６            51.16           50.94
２４           68.71           57.33
３０           74.26           ---
４８           79.51           76.85
５４           78.99           ---
７２           82.80           83.39
【００４２】
［表３］
実施例２        実施例５
時間          放出率（％）    放出率（％）
５分            7.45            ---
10分           17.35           10.44
30分           29.52           21.74
１            44.65           33.02
２            57.84           47.62
３            66.83           ---
４            64.02           60.59
６            71.98           67.62
２４           87.93           74.18
３０           89.62           ---
４８           93.15           93.27
５４           94.05           ---
７２           98.95           96.00
【００４３】
［表４］
実施例３      実施例６
時間          放出率（％）    放出率（％）
５分            8.65            ---
10分           13.32           15.98
30分           32.34           32.48
１            73.59           54.37
２            78.42           78.50
３            82.81           ---
４            86.92           84.56
６            88.36           90.52
２４           95.81           90.94
３０           97.01           ---
４８           96.60           97.27
５４           96.30           ---
７２           96.62          100.40
【００４４】
表２ないし表４の結果より、実施例１ないし６のいずれのゲル状局所麻酔剤も１時間後の放出率が２０％以上という適用初期に十分な徐放性を有し、さらに７２時間までのある程度長期の徐放性を有することが確認できた。また、本発明のゲル状局所麻酔剤は、高圧蒸気滅菌を行っても徐放性に影響がないことも確認できた。【００４５】
（実施例７）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
ブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemic製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、ブピバカイン塩酸塩溶液（ブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００４６】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらブピバカイン塩酸塩溶液４１μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例７：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度４．８ｍｇ／ｍＬ、ブピバカイン塩酸塩濃度２．０ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとブピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例７のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００４７】
（実施例８）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
レボブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemic製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、レボブピバカイン塩酸塩溶液（レボブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００４８】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらレボブピバカイン塩酸塩溶液４１μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例８：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度４．８ｍｇ／ｍＬ、レボブピバカイン塩酸塩濃度２．０ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとレボブピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例８のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００４９】
（実施例９）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
リドカイン塩酸塩一水和物（Sigma製、分子量288.8、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、リドカイン塩酸塩一水和物溶液（リドカイン塩酸塩一水和物濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００５０】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらリドカイン塩酸塩溶液３４μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例９：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度４．８ｍｇ／ｍＬ、リドカイン塩酸塩濃度１．６ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとリドカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例９のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００５１】
（実施例１０）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５００ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
プロカイン塩酸塩（東京化成製、分子量236.3、一級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、プロカイン塩酸塩溶液（プロカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００５２】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらプロカイン塩酸塩溶液２８μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１０：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度４．９ｍｇ／ｍＬ、プロカイン塩酸塩濃度１．４ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとプロカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１０のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００５３】
（実施例１１）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約１２５ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
ブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemic製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、ブピバカイン塩酸塩溶液（ロピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００５４】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらブピバカイン塩酸塩溶液１０２μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１１：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．３ｍｇ／ｍＬ、ブピバカイン塩酸塩濃度４．６ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとブピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１１のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００５５】
（実施例１２）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約１２５ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
レボブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemic製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、レボブピバカイン塩酸塩溶液（レボブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００５６】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらレボブピバカイン塩酸塩溶液１０２μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１２：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．３ｍｇ／ｍＬ、レボブピバカイン塩酸塩濃度４．６ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとレボブピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１２のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００５７】
（実施例１３）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約１２５ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
リドカイン塩酸塩一水和物（Sigma製、分子量288.8、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、リドカイン塩酸塩一水和物溶液（リドカイン塩酸塩一水和物濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００５８】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらリドカイン塩酸塩溶液８６μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１３：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．５ｍｇ／ｍＬ、リドカイン塩酸塩濃度４．０ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとリドカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１３のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００５９】
（実施例１４）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
プロカイン塩酸塩（東京化成製、分子量236.3、一級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、プロカイン塩酸塩溶液（プロカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００６０】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらプロカイン塩酸塩溶液７０μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１４：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度１１．７ｍｇ／ｍＬ、プロカイン塩酸塩濃度３．３ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとプロカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１４のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００６１】
（実施例１５）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約２５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：２５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
リドカイン塩酸塩一水和物（Sigma製、分子量288.8、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、リドカイン塩酸塩一水和物溶液（リドカイン塩酸塩一水和物濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００６２】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらリドカイン塩酸塩溶液１７２μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１５：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度２１．３ｍｇ／ｍＬ、リドカイン塩酸塩濃度７．３ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとリドカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１５のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００６３】
（実施例１６）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約２５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：２５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
プロカイン塩酸塩（東京化成製、分子量236.3、一級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、プロカイン塩酸塩溶液（プロカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００６４】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらプロカイン塩酸塩溶液１４１μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１６：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度２１．９ｍｇ／ｍＬ、プロカイン塩酸塩濃度６．２ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとプロカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１６のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００６５】
（実施例１７）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５００ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
リドカイン塩酸塩一水和物（Sigma製、分子量288.8、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、リドカイン塩酸塩一水和物溶液（リドカイン塩酸塩一水和物濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００６６】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらリドカイン塩酸塩溶液３４４μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１７：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度３７．２ｍｇ／ｍＬ、リドカイン塩酸塩濃度１２．８ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとリドカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１７のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。【００６７】
（実施例１８）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５００ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
プロカイン塩酸塩（東京化成製、分子量236.3、一級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を１００ｍｇ精密に量り、水２ｍＬに溶解して、プロカイン塩酸塩溶液（プロカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。【００６８】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらプロカイン塩酸塩溶液２８１μＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１８：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度３９．０ｍｇ／ｍＬ、プロカイン塩酸塩濃度１１．０ｍｇ／ｍＬ、グリチルリチン酸モノアンモニウムとプロカイン塩酸塩とのモル比、１：１）を作製した。
実施例１８のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明のゲル状局所麻酔剤は、以下のものである。
（１）  三級のアミンを有する局所麻酔薬とグリチルリチン酸とからなる局所麻酔剤であって、前記局所麻酔薬と前記グリチルリチン酸とがゲル化し、ゲル状となっているゲル状局所麻酔剤。
このため、切開部内部の手術部位に散布もしくは塗布し、切開部を縫合した後において、ゲル化しているため、ゲル崩壊は進行するが、全量が崩壊するまでのある程度長期に、投与部位に局所麻酔薬が在留するため、有効に疼痛を緩和する。さらには、ゲルの崩壊とともに、グリチルリチン酸も生体内に放出されるので、グリチルリチン酸が持つ抗炎症作用を期待することができる。さらに、この局所麻酔剤は、高圧蒸気滅菌後も安定した徐放性が期待できる。【００７０】
また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（２）  前記局所麻酔薬は、アミド型局所麻酔薬またはエステル型局所麻酔薬である上記（１）に記載のゲル状局所麻酔剤。
（３）  前記局所麻酔薬の前記アミンは、ピペリジン骨格由来である上記（１）または（２）に記載のゲル状局所麻酔剤。
（４）  前記局所麻酔薬は、二級アミンと三級アミンの両者を有している上記（１）ないし（３）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
（５）  前記局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、コカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、プリロカイン、ジブカイン、クロロプロカインからなる群より選択された少なくとも１種である上記（１）に記載のゲル状局所麻酔剤。
（６）  前記局所麻酔剤は、ｐＨが、６以下である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
（７）  前記局所麻酔剤は、１時間後の前記局所麻酔薬の放出率が、２０％以上であり、６時間後の前記局所麻酔薬の放出率が、８０％以下である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
（８）  前記ゲル状局所麻酔剤は、高圧蒸気滅菌されている上記（１）ないし（７）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。
（９）  前記ゲル状局所麻酔剤は、前記グリチルリチン酸と前記局所麻酔薬とのモル比が、１：０．５〜１：１０である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤。【００７１】
また、本発明のゲル状局所麻酔製剤は、以下のものである。
（１０）  容器と、前記容器内に収納された上記（１）ないし（９）のいずれかに記載のゲル状局所麻酔剤とからなるゲル状局所麻酔製剤。【００７２】
また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
（１１）  前記容器が、シリンジである上記（１０）のゲル状局所麻酔製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月21日(2017.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
また、本発明のゲル状局所麻酔製剤は、容器と、この容器内に収納された本発明のゲル状局所麻酔剤とからなるものである。そして、容器としては、ガラス容器、樹脂製容器が好ましく、水蒸気透過性の低いものであることが好ましい。また、容器は、開口部を備え、開口部には、離脱可能に封止部材が取り付けられたものが好ましい。さらに、ゲル状局所麻酔製剤は、容器に充填された状態にて高圧蒸気滅菌されたものであることが好ましい。また、容器の形態としては、バイアル容器、シリンジなどが好適にある。シリンジとしては、公知のものが使用される。そして、ゲル状局所麻酔製剤に用いられるゲル状局所麻酔薬としては、上述したすべての実施例のものが好適に使用できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
上記のグリチルリチン酸モノアンモニウム溶液１５ｍＬをスクリュー管に取り、攪拌子で攪拌しながらロピバカイン塩酸塩溶液５ｍＬを徐々に添加し、静置することにより、ゲル化した本発明のゲル状局所麻酔剤（実施例１：グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度３７．５ｍｇ／ｍＬ、ロピバカイン塩酸塩濃度１４．７ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．５８、グリチルリチン酸モノアンモニウムとロピバカイン塩酸塩とのモル比、１：１）２０ｍＬを作製した。
実施例１のゲル状局所麻酔剤は、触感においてある程度の硬さを有するゲルであり、黄色透明であり、作製直後および２４時間経過後においても、離水は見られなかった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
（実験２）ロピバカイン放出確認試験
実施例１ないし６のゲル状局所麻酔剤について、経時的にロピバカイン塩酸塩放出量を測定した。
ＰＢＳ（リン酸緩衝剤）タブレット（MP Biomedicals社製）１錠に水を加えて正確に１００ｍＬとし、リン酸緩衝液を作製した。実施例１ないし６にて作製したゲル状局所麻酔剤１ｍｌに、上記のリン酸緩衝液５ｍＬを加え、３７℃の恒温水槽に浸したベース試料を作製した。ベース試料について、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、２４時間、３０時間、４８時間、５４時間、７２時間のタイムポイントで１ｍＬずつ正確に取り、ＨＰＬＣ用移動相（アセトニトリル/pH8.0の0.02mol/Lリン酸緩衝液混液（3：2））を加えて正確に５ｍＬとし、試料溶液とした。なお、各タイムポイントにおいて、ベース試料より、１ｍＬ採取する度に、別に準備した同じリン酸緩衝液（同じＰＢＳタブレット１錠に水を加えて正確に１００ｍＬとしたもの）を１ｍＬ添加し、ベース試料は、同じ量に保持した。各試料溶液について、上述したロピバカイン塩酸塩定量法に従い、ＨＰＬＣで測定を行った。
結果は、表２ないし表４に示す通りであった。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
（実施例７）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
ブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemical製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、ブピバカイン塩酸塩溶液（ブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
（実施例８）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約５０ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
レボブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemical製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、レボブピバカイン塩酸塩溶液（レボブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
（実施例１１）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約１２５ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
ブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemical製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、ブピバカイン塩酸塩溶液（ロピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
（実施例１２）
グリチルリチン酸モノアンモニウム（丸善製薬株式会社製、分子量８３９．９６）を約１２５ｍｇ量り、水１０ｍＬを加えて６０℃に加温し、グリチルリチン酸モノアンモニウム溶液（グリチルリチン酸モノアンモニウム濃度：１２．５ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
レボブピバカイン塩酸塩（JINAN CHENGHUI-SHUANGDA Chemical製、分子量342.9、二級アミンおよび三級アミンを有する局所麻酔薬）を２５０ｍｇ精密に量り、水５ｍＬに溶解して、レボブピバカイン塩酸塩溶液（レボブピバカイン塩酸塩濃度：５０ｍｇ／ｍＬ）を作製した。
【国際調査報告】
2016152186.tif 000002
2016152186.tif 000003
2016152186.tif 000004