(57)【要約】  本発明の目的は、十分な強度を有する経口投与用球状吸着炭を含む錠剤を提供することである。前記課題は、本発明の経口投与用球状吸着炭、並びに結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上である、錠剤によって解決することができる。
2017170762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上である、錠剤。
【請求項２】
前記経口投与用球状吸着炭が、球状活性炭である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記球状活性炭の平均粒子径が、０．０２〜１ｍｍである、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
（１）アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、
（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び
（３）得られた成形体を乾燥する工程、
を含む錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用球状吸着炭を含む錠剤に関する。本発明によれば、優れた硬度を有する錠剤を提供することができる。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用球状吸着炭は、経口的な服用が可能で、消化管内で有害物質を吸着することによって、腎臓や肝臓の機能障害を治療することができる（特許文献１）。この経口投与用球状吸着炭が、有害物質の吸着という薬理効果を発揮するためには、経口投与用球状吸着炭の球形を維持し、そしてその細孔構造を維持することが重要である。この経口投与用球状吸着炭は、例えば商品名「クレメジン（登録商標）カプセル２００ｍｇ」及び「クレメジン（登録商標）細粒分包２ｇ」（以下「クレメジン」と称する）として販売されている。【０００３】
腎臓病患者に対するクレメジンの１日あたりの投与量は６ｇであり、それを３回に分けて服用するため、１回あたりの服用量は２ｇである。クレメジンの細粒剤２ｇの体積は約４ｃｍ３であり、服用する体積は決して少なくない。そのため、４ｃｍ３の細粒剤を服用する場合、球状活性炭が水に溶解しないため口腔内にジャリジャリ感が残り、嫌悪感を抱く患者も存在していた。
一方、クレメジンのカプセル剤の場合は、口腔内のジャリジャリ感は発生しない。しかしながら、カプセル剤中に球状活性炭以外のデッドボリュームができるため、細粒剤の体積と比較するとカプセル剤の体積は約１．５倍（約６ｃｍ３）に増加する。具体的には、約０．６１３ｃｍ３の体積のカプセル剤を、一回に１０カプセルずつ服用しなければならず、服用量の多さを訴える患者も存在していた。
また、細粒剤のジャリジャリ感を解消するため、又はカプセル剤の服用量の多さのため、多量の水と一緒でないと細粒剤やカプセル剤を服用することができない患者も多数存在する。腎臓病患者、又は腎不全患者の中には、水分摂取量を制限されている患者が存在し、それらの患者が、細粒剤又はカプセル剤などを服用する際には、できる限り少量の水と一緒の服用が求められるので、多量の水の助けを本来的に必要としている患者には、大きな苦痛が伴うことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭６２−１１６１１号公報
【特許文献２】特開２００６−８６０２号公報
【特許文献３】国際公開２０１２／１２１２０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記の課題を解決するために、経口投与用球状吸着炭を錠剤とすることが考えられる。しかしながら、経口投与用球状吸着炭は、一般の薬物と異なり、圧縮等による打錠成形が不可能であった（特許文献２）。すなわち、経口投与用球状吸着炭は、ガラスと同様に非常に硬く、変形性に乏しく脆い性質を有しているために、打錠成形すると、経口投与用球状吸着炭が破壊されて球形を維持できなかった。
本発明者らは、薄膜形成能を示す粒子製剤用添加剤を用いる練合法により、実用に供することのできる経口投与用球状吸着炭を含む錠剤を製造できることを見出した（特許文献３）。しかしながら、得られた錠剤の強度は十分ではなかった。
従って、本発明の目的は、十分な強度を有する経口投与用球状吸着炭を含む錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、十分な強度を有する経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を含む錠剤について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、経口投与用球状吸着炭が特定の結着用添加剤によって被覆されており、その被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合している、１０５Ｎ以上の硬度を示す錠剤によって前記課題を解決できることを見出した。更に、前記錠剤は、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆し、被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって得られることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上である、錠剤、
［２］前記経口投与用球状吸着炭が、球状活性炭である、［１］に記載の錠剤、
［３］前記球状活性炭の平均粒子径が、０．０２〜１ｍｍである、［２］に記載の錠剤、
［４］前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下である、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、
［５］前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、及び
［６］前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、及び
［７］（１）アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び（３）得られた成形体を乾燥する工程、を含む錠剤の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を含む錠剤によれば、優れた硬度を有する錠剤を提供することができる。本発明の錠剤によれば、カプセル剤と比較して、体積を減少させることが可能であり、服用性が改善された錠剤を提供することができる。即ち、カプセル剤の場合、約０．６１３ｃｍ３の体積のカプセル剤を、一回に１０カプセルずつ服用しなければならず、服用量の多さを訴える患者も存在していたのに対し、本発明の錠剤では、カプセル剤の場合の６５％（約４ｃｍ３）まで体積を減少させることができ、服用性が向上している。また、本発明の錠剤によれば、細粒剤と比較してジャリジャリ感などの服用性の欠点を改善した錠剤を提供することができる。本発明の錠剤によれば、経口投与用球状吸着炭の球形が維持され、細孔構造が破壊されず、経口投与用吸着剤の機能を十分発揮することのできる錠剤を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の錠剤において、錠剤の体積率を解析する３つの立方体の位置を、上面（Ａ）及び側面（Ｂ）から模式的に示した図である。
【図２】本発明の製造方法で得られた錠剤（Ａ）及び従来の練合法で得られた錠剤（Ｂ）における添加剤の局在を示したＸ線ＣＴ顕微鏡（ｎａｎｏ３ＤＸ）の解析像である。
【図３】本発明の錠剤において、添加剤の体積率を解析する５つの角柱の位置を、上面（Ａ）及び側面（Ｂ）から模式的に示した図である。
【図４】本発明の錠剤における添加剤の体積率を、上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合の変化を示したグラフである。
【図５】練合法による球状活性炭の撹拌造粒機への残存（Ａ）及び成形型への付着（Ｂ）を示した写真である。
【図６】添加剤の体積率を解析ソフトＩｍａｇｅＪによって計算する場合の、添加剤と球状活性炭との区分を、２５６段階の明度の情報を基に行うことを示したグラフ及び写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
〔１〕経口投与用球状吸着炭を含む錠剤
本発明の経口投与用球状吸着炭を含む錠剤は、経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む。前記経口投与用球状吸着炭は前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上である。
【００１０】
《経口投与用球状吸着炭》
経口投与用球状吸着炭は、医療用に使用することが可能な経口投与用球状吸着炭である限り、特に限定されるものではないが、経口投与用球状活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球状活性炭が好ましい。なお、本明細書においては、経口投与用球状吸着炭の例示として、球状活性炭を用いて説明することがある。
例えば、本発明の錠剤に含まれる球状活性炭の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、０．０２〜１ｍｍが好ましく、０．０３〜０．９０ｍｍがより好ましく、０．０５〜０．８０ｍｍが更に好ましい。また、前記球状活性炭の粒径（直径）の範囲は、０．０１〜２ｍｍであることが好ましく、０．０２〜１．５ｍｍであることがより好ましく、０．０３〜１ｍｍであることが更に好ましい。
「球状活性炭」とは、ＢＥＴ比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるものを意味するが、本発明に用いる球状活性炭のＢＥＴ比表面積は５００ｍ２／ｇ以上が好ましく、７００ｍ２／ｇ以上がより好ましく、１３００ｍ２／ｇ以上が更に好ましく、１６５０ｍ２／ｇ以上が特に好ましい。
【００１１】
錠剤に含まれる経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）の形態は、その細孔構造を維持し、有害物質の吸着という薬理効果を発揮するために、経口投与用球状吸着炭の球形を維持することが好ましい。すなわち、毒性物質の吸着能、例えば選択吸着率は、直径、平均粒子径、比表面積、及び特定の細孔直径範囲における細孔容積などに影響を受けることから、経口投与用球状吸着炭が破損しておらず、直径、又は平均粒子径に影響する球形が維持され、比表面積や細孔容積に影響する細孔構造が維持されていることが望ましい。更に、球形を維持することにより、便秘などの副作用を防ぐこともできる。
【００１２】
《結着用添加剤》
本発明の錠剤に用いられる結着用添加剤は、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、部分アルファー化デンプン、又はそれらの組み合わせを含む。結着用添加剤が経口投与用球状吸着炭に被覆され、その結着用添加剤がそれぞれの経口投与用球状吸着炭を結合させる本発明の錠剤は、１０５Ｎ以上の硬度を有している。
本発明の錠剤は、添加剤として前記結着用添加剤を含むことを特徴とするものであるが、結着用添加剤以外の添加剤（以下、「その他の添加剤」と称することがある）を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤は、添加剤として、結着用添加剤及びその他の添加剤を含んでもよく、また結着用添加剤のみを含むものでもよい。換言するならば、本発明に用いる添加剤は、結着用添加剤及びその他の添加剤からなるものでもよく、結着用添加剤からなるものでもよい。
【００１３】
（その他の添加剤）
以下に結着用添加剤以外の添加剤（その他の添加剤）として用いることのできる添加剤について説明する。
一般に、医薬品に用いる添加剤は、「医薬品添加物事典２０１６」に記載されており、例えば賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤及び結合剤などを挙げることができる。賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤の機能は、必ずしも単一ではなく、例えば賦形剤として分類される結晶セルロースは、多くの場合崩壊剤としての機能もあり、また直接打錠法においては成形性を向上させるための結合剤としての機能も有している。従って、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤のそれぞれの機能は重複している場合がある。下記に賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤の例を挙げるが、その他の添加剤として、これらの添加剤に分類されない添加剤を用いてもよい。
賦形剤は、主として、増量（増量剤）又は希釈（希釈剤）のために用いられる添加剤であり、具体的にはデンプン、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、又は三ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
また、結合剤は、主薬や増量剤に結合力を与え、成形するために用いられる添加剤であり、剤形を維持し、包装工程や輸送時の破損を防止し、そして機械的強度を高めるために用いられるものである。具体的には、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、粉末セルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、完全アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント、精製ゼラチン、ポリビニルアルコール、又はポビドン等を挙げることができる。
更に、崩壊剤は、錠剤を服用した場合、消化管内で湿潤して製剤を微粒子まで崩壊、及び分散させるために用いられる添加剤である。具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、粉末セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
滑沢剤は、打錠において、粉体の流動性、充填性、付着性、及び成形性などの諸性質を改善する機能を有する添加剤であり、錠剤の品質と製造効率の向上のために用いられるものである。具体的には、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸等を挙げることができる。
界面活性剤は、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、コレステロール、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、セトマクロゴール１０００、セバシン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリオレイン酸ソルビタン、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエタン硫酸エステルアンモニウム液、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２  Ｅ．Ｏ．）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（７０％）、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、ラウリルジメチルアミンオキシド液、ラウリルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル又はリン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル（８ＭＯＬ）等を挙げることができる。
【００１４】
（結着用添加剤の含有量）
経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）と結着用添加剤との重量比は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、本発明の錠剤における結着用添加剤の含有量は、好ましくは１重量％以上であり、より好ましくは１．５重量％以上であり、更に好ましくは２重量％以上である。結着用添加剤の量が少なすぎる場合、得られる錠剤の硬度が低下することがある。結着用添加剤の上限は、限定されるものではないが、結着用添加剤は、好ましくは３５重量％以下であり、より好ましくは３０重量％以下であり、更に好ましくは２５重量％以下である。結着用添加剤が多すぎると、錠剤の体積が大きくなり、錠剤の服用量が多くなることがある。本発明の錠剤における結着用添加剤の含有量の範囲は、得られる錠剤の硬度が１０５Ｎ以上になりやすい点から、好ましくは１〜３５重量％（あるいは、１〜３０重量％でも１〜２５重量でもよい。）であり、より好ましくは１．５〜３０重量％（あるいは、１．５〜２５重量％でも１．５〜２０重量％でもよい。）であり、更により好ましくは２〜２５重量％（あるいは、２〜２０重量％でも２〜１７重量％でもよい。）である。
また、本発明の錠剤は、添加剤としてその他の添加剤を含んでもよいが、結着用添加剤とその他の添加剤との重量比も、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、好ましくは結着用添加剤１００重量部に対して、その他の添加剤は好ましくは１００００重量部以下であり、より好ましくは１０００重量部以下であり、更に好ましくは１００重量部以下であり、最も好ましくは５０重量部以下である。その他の添加剤の量が多すぎると、得られる錠剤の硬度が低下することがある。なお、上記重量比の下限は特に限定されず、結着用添加剤１００重量部に対して、その他の添加剤の含有量は、例えば、０．１重量部以上でよく、１重量部以上でもよく、１０重量部以上でもよい。
【００１５】
《被覆》
本発明の錠剤において、経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）が前記結着用添加剤によって被覆されており、被覆された結着用添加剤を介して球状活性炭が結合している。
【００１６】
《硬度》
本発明の錠剤の硬度は、１０５Ｎ以上である限りにおいて、特に限定されるものではないが、好ましくは１１０Ｎ以上であり、ある態様においては１２０Ｎ以上であり、ある態様においては１４０Ｎ以上であり、ある態様においては１６０Ｎ以上であり、ある態様においては１８０Ｎ以上であり、ある態様においては２００Ｎ以上である。硬度が１０５Ｎ以上であることによって、剤形を維持し、包装工程及び輸送時の破損をより効果的に防止することができる。なお、上記硬度の上限としては、特に限定されず、例えば、５００Ｎ以下でよく、４００Ｎ以下でもよく、３５０Ｎ以下でもよい。上記硬度の範囲としては、特に限定されず、例えば、１０５〜５００Ｎ、１０５〜４００Ｎ、１０５〜３５０Ｎ、１１０〜５００Ｎ、１１０〜４００Ｎ、１１０〜３５０Ｎ、１２０〜５００Ｎ、１２０〜４００Ｎ、１２０〜３５０Ｎ、１４０〜５００Ｎ、１４０〜４００Ｎ、１４０〜３５０Ｎ、１６０〜５００Ｎ、１６０〜４００Ｎ、１６０〜３５０Ｎ、１８０〜５００Ｎ、１８０〜４００Ｎ、１８０〜３５０Ｎ、２００〜５００Ｎ、２００〜４００Ｎ、２００〜３５０Ｎ等が挙げられる。
【００１７】
《練合法による他の問題点、それを解決する手段、及びその効果》
従来法である練合法を用いた場合、得られた錠剤の強度が十分ではなかったことに加え、以下の問題点がある。即ち、練合法を用いて錠剤を製造した場合、球状活性炭の収率が低かった。また、練合法で得られた錠剤は、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が低かった。なお、練合法で得られた錠剤は、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着量が顆粒剤又はカプセル剤と比較すると低下することがあった。
本発明者は、経口投与用球状吸着炭の収率が高く、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が高い錠剤及びその製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、圧縮成形法により錠剤を製造することにより、経口投与用球状吸着炭の収率を飛躍的に改善し、更に、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性も飛躍的に向上した錠剤を得られることを見出した。より具体的には、以下、錠剤の体積率の均一性、又は、添加剤の局在の均一性に関する記載中で説明する。
本発明の経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を含む錠剤の製造方法によれば、使用する経口投与用球状吸着炭の収率を改善することができる。また、本発明の製造方法によって得られた経口投与用球状吸着炭を含む錠剤は、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の局在を防ぎ、経口投与用球状吸着炭及び結着用添加剤の均一性が向上している。従って、得られた錠剤の硬度が改善された。なお、上記錠剤は、優れたＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着能を示し得る。すなわち、本発明の錠剤の製造方法によれば、特許文献３に記載の練合法と比較して、錠剤の製造方法における経口投与用球状吸着炭の収率を改善すること、及び硬度を改善することができ、ＤＬ−β−アミノイソ酪酸の吸着能を改善することも期待し得る。
【００１８】
《錠剤の体積率の均一性》
本発明の錠剤は、その錠剤内における体積率が均一であることが好ましい。すなわち、本発明の錠剤は、一般的な化合物を有効成分とする錠剤と比較した場合、経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）を有効成分として含んでいるため、図１等から明らかなように、経口投与用球状吸着炭同士の間に空隙が存在する。この空隙が密である部分及び空隙が粗である部分が存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。換言すると、錠剤内において、経口投与用球状吸着炭及び添加剤からなる体積率のバラツキが存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。すなわち、錠剤の体積率が均一であることにより、錠剤の硬度及び摩損度などをより向上させることができる。
【００１９】
本発明の錠剤の体積率の均一性は、例えば、以下の方法によって特定することが可能である。すなわち、錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定することができる。
錠剤は、図１に示すように、真球状の丸剤を除いて、扁平な形状を有する。図１（Ａ）は、上面から見た扁平な錠剤を示し、そして図１（Ｂ）は、側面から見た扁平な錠剤を示している。上面から錠剤を見た場合、錠剤は図１（Ａ）のような円形、又は楕円形、四角形、若しくは長方形などの形状を示すことが多いが、錠剤は通常対称な形態を有しており、図１（Ａ）の正方形の破線で示すように「上面から見た錠剤の中心の立方体」を特定することが可能である。また、扁平な錠剤を側面から見た場合、図１（Ｂ）に示すように扁平方向の長さを３等分に分けた分割体とすることができ、それぞれの分割体において、破線で示すように、「扁平方向の長さの中央に位置する立方体」を特定することができる。従って、「扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる３つの立方体」を特定することができる。なお、錠剤が真球状の丸剤の場合、扁平方向を任意の方向として、「扁平方向の長さの中央」及び「上面から見た錠剤の中心」などを特定することができる。
前記の３つの立方体について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡によって解析し、それぞれ立方体の体積率を計算することができる。そして、得られた３つの立方体の体積率の相対標準偏差を計算し、相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定する。
なお、錠剤の扁平方向の長さが、６ｍｍ未満の場合、１辺２ｍｍからなる３つの立方体は、一部重複することがある。しかしながら、３つの立方体が重複する場合であっても、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差を計算することは可能であり、それらの相対標準偏差が５％以下である場合に、錠剤の均一性が高いと判定することができる。
前記体積率の相対標準偏差は、好ましくは４．７％以下であり、更に好ましくは４．５％以下である。相対標準偏差が小さいほど、均一性が向上し、錠剤の硬度又は摩損度などを改善することができる。よって、前記体積率の相対標準偏差の下限は、０％以上が最も好ましく、実用上は、０．１％以上となり得、０．５％以上でもよく、０．７％以上でもよい。前記体積率の相対標準偏差の範囲は、例えば、０．１〜５％でよく、０．５〜４．７％でもよく、０．７〜４．５％でもよい。
【００２０】
《添加剤の局在の均一性》
本発明の錠剤は、その錠剤内における添加剤の分布が均一であることが好ましく、すなわち従来の球状活性炭を含む錠剤と比較して、本発明の錠剤は添加剤の体積率の均一性が優れていることが好ましい。例えば、図２（Ｂ）に示すように、従来の練合法で得られた球状活性炭を含む錠剤は、添加剤が錠剤上部の表面に近い部分に偏在しており（添加剤を白色で示している）、添加剤の均一性が低い。添加剤が偏在している場合、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。換言すると、錠剤内において、添加剤の体積率のバラツキが存在すると、錠剤の硬度又は摩損度などが低下することが考えられる。すなわち、添加剤の体積率が均一であることにより、錠剤の硬度及び摩損度などをより向上させることができる。
【００２１】
本発明の添加剤の体積率の均一性は、例えば、以下の方法によって特定することが可能である。錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下である場合に、添加剤の分布の均一性が高いと判定することができる。すなわち、本発明の錠剤においては、５つの角柱において、添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００以下である。一方、従来の錠剤においては、５つの角柱において、添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００を超えるため、錠剤の硬度又は摩損度などが低下する。
錠剤は、図３に示すように、真球状の丸剤を除いて、扁平な形状を有する。図３（Ａ）は、上面から見た扁平な錠剤を示し、そして図３（Ｂ）は、側面から見た扁平な錠剤を示している。上面から錠剤を見た場合、錠剤は図３（Ａ）のような円形、又は楕円形、四角形、若しくは長方形などの形状を示すことが多いが、錠剤は通常対称な形態を有しており、図３（Ａ）のＣの正方形の破線で示すように「上面から見た場合の中心部の角柱」を特定することが可能である。また、図３（Ａ）のＮ、Ｅ、Ｓ、及びＷの正方形の破線で示す「中心から四方に延伸した直線の端部に位置する角柱」を特定することが可能である。また、扁平な錠剤を側面から見た場合、図３（Ｂ）の破線で示すように、前記角柱は錠剤の扁平方向の上面から下面にわたり位置するものである。従って、「上面から見た場合の中心部の角柱」及び「錠剤の中心から四方に延伸した直線の端部に位置する角柱」を特定することができる。
前記の５つの角柱について、上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡によって解析し、それぞれ角柱の添加剤の体積率を計算することができる。そして、角柱の任意の位置において、１ｍｍ３当たりの添加剤体積率を計算し、１ｍｍ３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値を求めることが可能である。
本発明において、１ｍｍ３当たりの添加剤体積率の最大値及び最小値の比が、１００以下である場合に、添加剤の分布の均一性が高いと判定することができるが、前記最大値及び最小値の比は好ましくは９９以下であり、より好ましくは９８以下であり、更に好ましくは９６以下である。最大値及び最小値の比が小さいほど、添加剤の均一性が向上し、錠剤の硬度又は摩損度などを改善することができる。よって、最大値及び最小値の比の下限は、１以上が最も好ましく、実用上は、２以上となり得、４以上でもよく、６以上でもよい。最大値及び最小値の比の範囲は、例えば、１〜１００でよく、２〜９９でもよく、４〜９８でもよく、６〜９６でもよい。
なお、錠剤の形状によっては、Ｃの位置の角柱と比較して、Ｎ、Ｅ、Ｓ、及びＷの位置の角柱の高さが低くなることがあるが、この場合１ｍｍ３当たりの添加剤体積率が測定できる上面から下面までの添加剤体積率を求めることによって、「添加剤体積率の最大値及び最小値の比」を計算することが可能である。
【００２２】
（Ｘ線ＣＴ顕微鏡）
本発明における錠剤の体積率及び添加剤の体積率を解析するＸ線ＣＴ顕微鏡は、材料、又は錠剤などの試料の内部を、サブミクロンレベルの高分解能で平面的（２Ｄ）、又は立体的（３Ｄ）に観察できる装置である。材料、又は錠剤などの微細構造を高い分解能で解析することができる。例えば、本実施例に記載のように、球状活性炭及び添加剤からなる錠剤の体積率を解析したり、添加剤のみの体積率を解析することも可能である。
Ｘ線ＣＴ顕微鏡としては、市販の「ｎａｎｏ３ＤＸ（高分解３ＤＸ線顕微鏡：株式会社リガク」及び「三次元計測Ｘ線ＣＴ装置ＴＤＭシリーズ：ヤマト科学株式会社」を用いることができる。前記装置は１μｍ以下の高い分解能を有し、装置付属のソフト、又は画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪ等を用いて、錠剤の体積率、又は添加剤体積率を計算することができる。
【００２３】
〔２〕錠剤の製造方法
本発明の錠剤の製造方法は、（１）アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び（３）得られた成形体を乾燥する工程、を含む。
本発明の錠剤の製造方法において使用する「結着用添加剤」は、前記「〔１〕経口投与用球状吸着炭を含む錠剤」の項に記載の結着用添加剤を用いることができる。
【００２４】
《被覆工程（１）》
被覆方法（１）は、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に噴霧し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する。被覆方法としては、噴霧法を用いる。噴霧法としては、トップスプレー方式、接線スプレー方式、ボトムスプレー方式又は側方スプレー方式等を挙げることができる。
例えばトップスプレー方式の場合、結着用添加剤及びその他添加剤を溶媒に溶解し、スプレー液を調製する。そして例えば経口投与用球状吸着炭を転動流動コーティング装置又は流動層造粒装置に投入し、上部からスプレー液を噴霧する。
スプレー液に用いる溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品添加物として使用可能なすべての有機溶媒を使用することができるが、例えば、水、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン又はキシレン等を挙げることができる。また、界面活性剤は特に限定されるものではないが、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、コレステロール、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、セトマクロゴール１０００、セバシン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリオレイン酸ソルビタン、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエタン硫酸エステルアンモニウム液、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２  Ｅ．Ｏ．）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（７０％）、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシ���Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、ラウリルジメチルアミンオキシド液、ラウリルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル又はリン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル（８ＭＯＬ）等を挙げることができる。
溶媒量に対する結着用添加剤の量は、結着用添加剤が経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に、ほぼ均一に被覆される限りにおいて、特に限定されるものではないが、溶媒に対して、結着用添加剤が好ましくは０．０１〜１００ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１〜５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは１〜１５ｗ／ｖ％である。
【００２５】
《圧縮成形工程（２）》
圧縮成形工程（２）は、前記被覆された経口投与用球状吸着炭（例えば、球状活性炭）に溶媒を添加し、そして圧縮成形する。例えば、被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、圧縮成形後、乾燥することによって、硬度が１０５Ｎ以上の錠剤を得ることができる。
溶媒としては、有機溶媒、水、又はそれらの混合液を挙げることができる。有機溶媒及び水の混合液における有機溶媒と水との容量比は、特に限定されるものではないが、好ましくは５：９５〜９５：５であり、より好ましくは１５：８５〜８５：１５であり、更に好ましくは３０：７０〜７０：３０である。前記範囲であることにより、水を、経口投与用球状吸着炭を被覆している結着用添加剤に浸透させることができる。
【００２６】
（有機溶媒）
前記製造方法に用いることのできる有機溶媒は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン又はキシレン等を挙げることができる。
【００２７】
《乾燥工程（３）》
本発明の錠剤の製造方法においては、得られた成形体を乾燥する。乾燥方法は、成形体の溶媒が蒸発する限り限定されるものではないが、例えば、凍結乾燥、減圧乾燥、送風乾燥、自然乾燥、又は加熱乾燥を挙げることができる。
例えば、加熱乾燥の場合、加熱温度は、特に限定されないが、例えば５０〜２００℃が好ましく、８０〜１８０℃が好ましい。加熱時間も特に限定されるものではないが、好ましくは１０分〜３時間であり、より好ましくは３０分〜２時間である。
しかしながら、加熱温度が高い場合、加熱時間を短くすることが可能であり、当業者は加熱温度と加熱時間とを適宜決定することができる。
また、乾燥工程（３）によって得られる錠剤の水分含量は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．１〜１０重量％である。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００２９】
《製造例１：多孔性球状炭素質物質の製造》
特許第３５２２７０８号（特開２００２−３０８７８５号公報）の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
石油系ピッチ（軟化点＝２１０℃；キノリン不溶分＝１重量％以下；Ｈ／Ｃ原子比＝０．６３）６８ｋｇと、ナフタレン３２ｋｇとを、攪拌翼のついた内容積３００Ｌの耐圧容器に仕込み、１８０℃で溶融混合を行った後、８０〜９０℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約１〜２になるように破砕した。
０．２３重量％のポリビニルアルコール（ケン化度＝８８％）を溶解して９３℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、２０℃で３時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約６倍重量のｎ−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、２３５℃まで昇温した後、２３５℃にて１時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、５０ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、９００℃で１７０分間賦活処理して多孔性球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で４７０℃で３時間１５分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で９００℃で１７分間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。こうして得られた多孔性球状炭素質物質を、以下の薬理試験例において、球状活性炭として使用した。
得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１３００ｍ２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０８ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝３５０μｍ；
全酸性基＝０．６７ｍｅｑ／ｇ；
全塩基性基＝０．５４ｍｅｑ／ｇ；
圧壊強度＝３１．２ＭＰａ；及び
２ＭＰａの圧力をかけたときの歪率＝０．７％。【００３０】
《製造例２：多孔性球状炭素質物質の製造》
特開２００５−３１４４１６号公報の実施例１に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質（表面改質球状活性炭）を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
脱イオン交換水２２０ｇ、及びメチルセルロース５８ｇを１Ｌのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン１０５ｇ、純度５７％ジビニルベンゼン（５７％のジビニルベンゼンと４３％のエチルビニルベンゼン）１８４ｇ、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．６８ｇ、及びポロゲンとして１−ブタノール６３ｇを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を２００ｒｐｍで攪拌し、５５℃に加熱してからそのまま２０時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて１−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、９０℃において１２時間減圧乾燥させ、平均粒子径１８０μｍの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約９０ｍ２／ｇであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂１００ｇを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、３Ｌ／ｍｉｎで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、５℃／ｈで２６０℃まで昇温したのち、２６０℃で４時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中６００℃で１時間熱処理したのち、流動床を用い、６４．５ｖｏｌ％の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、８２０℃で１０時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度１８．５ｖｏｌ％の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下４７０℃で３時間１５分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下９００℃で１７分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の主な特性は以下の通りである。
比表面積＝１７６３ｍ２／ｇ（ＢＥＴ法）；
細孔容積＝０．０５ｍＬ／ｇ
（水銀圧入法により求めた細孔直径２０〜１５０００ｎｍの範囲の細孔容積）；
平均粒子径＝１１１μｍ（Ｄｖ５０）；
全酸性基＝０．５９ｍｅｑ／ｇ；
全塩基性基＝０．６１ｍｅｑ／ｇ；
嵩密度＝０．５０ｇ／ｃｍ３；
圧壊強度＝４３６．５ＭＰａ；及び
２ＭＰａの圧力をかけたときの歪率＝０．２％。
なお、本明細書においては、製造例２において得られた球状活性炭を用いて、錠剤を作製した実施例を記載していないが、製造例１において得られた球状活性炭と同様に、本発明の錠剤を得ることができる。【００３１】
≪実施例１≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３５．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２３０Ｎであった。表２に得られた錠剤の組成を示す。【００３２】
【表１】
2017170762.tif 000003
【００３３】
【表２】
2017170762.tif 000004
【００３４】
≪実施例２≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１２．５ｇを得た。得られた被覆品をテフロン（登録商標）製の成形型（直径１２ｍｍ、深さ１０．２ｍｍ、Ｒ１６ｍｍ）に充填し、水を被覆品１ｇに対して０．９ｍＬの割合で添加後、上部を撹拌機に取付けた成形棒で軽く圧縮して錠剤表面を整え、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１２４Ｎであった。表４に得られた錠剤の組成を示す。【００３５】
【表３】
2017170762.tif 000005
【００３６】
【表４】
2017170762.tif 000006
【００３７】
≪実施例３≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０６．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１７３Ｎであった。表６に得られた錠剤の組成を示す。【００３８】
【表５】
2017170762.tif 000007
【００３９】
【表６】
2017170762.tif 000008
【００４０】
≪実施例４≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５６４．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２１６Ｎであった。表８に得られた錠剤の組成を示す。【００４１】
【表７】
2017170762.tif 000009
【００４２】
【表８】
2017170762.tif 000010
【００４３】
≪実施例５≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３０．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（２：８）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１３７Ｎであった。表１０に得られた錠剤の組成を示す。【００４４】
【表９】
2017170762.tif 000011
【００４５】
【表１０】
2017170762.tif 000012
【００４６】
≪実施例６≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品４９７．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１２１Ｎであった。表１２に得られた錠剤の組成を示す。【００４７】
【表１１】
2017170762.tif 000013
【００４８】
【表１２】
2017170762.tif 000014
【００４９】
≪実施例７≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１８．１ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．０ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１２３Ｎであった。表１４に得られた錠剤の組成を示す。【００５０】
【表１３】
2017170762.tif 000015
【００５１】
【表１４】
2017170762.tif 000016
【００５２】
≪実施例８≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３７．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１７１Ｎであった。表１６に得られた錠剤の組成を示す。【００５３】
【表１５】
2017170762.tif 000017
【００５４】
【表１６】
2017170762.tif 000018
【００５５】
≪実施例９≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２５．２ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．３ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１２２Ｎであった。表１８に得られた錠剤の組成を示す。【００５６】
【表１７】
2017170762.tif 000019
【００５７】
【表１８】
2017170762.tif 000020
【００５８】
≪実施例１０≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表１９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品６２２．６ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して０．６ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１６２Ｎであった。表２０に得られた錠剤の組成を示す。【００５９】
【表１９】
2017170762.tif 000021
【００６０】
【表２０】
2017170762.tif 000022
【００６１】
≪実施例１１≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０６．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して０．９ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１７５Ｎであった。表２２に得られた錠剤の組成を示す。【００６２】
【表２１】
2017170762.tif 000023
【００６３】
【表２２】
2017170762.tif 000024
【００６４】
≪実施例１２≫
製造例１で得られた球状活性炭３０５ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品３３６．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１３３Ｎであった。表２４に得られた錠剤の組成を示す。【００６５】
【表２３】
2017170762.tif 000025
【００６６】
【表２４】
2017170762.tif 000026
【００６７】
≪実施例１３≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４８．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２０１Ｎであった。表２６に得られた錠剤の組成を示す。【００６８】
【表２５】
2017170762.tif 000027
【００６９】
【表２６】
2017170762.tif 000028
【００７０】
≪実施例１４≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５５７．２ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１１４Ｎであった。表２８に得られた錠剤の組成を示す。【００７１】
【表２７】
2017170762.tif 000029
【００７２】
【表２８】
2017170762.tif 000030
【００７３】
≪実施例１５≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表２９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２４．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１０５Ｎであった。表３０に得られた錠剤の組成を示す。【００７４】
【表２９】
2017170762.tif 000031
【００７５】
【表３０】
2017170762.tif 000032
【００７６】
≪実施例１６≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４３．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２９０Ｎであった。表３２に得られた錠剤の組成を示す。【００７７】
【表３１】
2017170762.tif 000033
【００７８】
【表３２】
2017170762.tif 000034
【００７９】
≪実施例１７≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３１．９ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（５：５）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１３３Ｎであった。表３４に得られた錠剤の組成を示す。【００８０】
【表３３】
2017170762.tif 000035
【００８１】
【表３４】
2017170762.tif 000036
【００８２】
≪実施例１８≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４３．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（４：６）を被覆品１ｇに対して１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は３４３Ｎであった。表３６に得られた錠剤の組成を示す。【００８３】
【表３５】
2017170762.tif 000037
【００８４】
【表３６】
2017170762.tif 000038
【００８５】
≪実施例１９≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０２．９ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１３４Ｎであった。表３８に得られた錠剤の組成を示す。【００８６】
【表３７】
2017170762.tif 000039
【００８７】
【表３８】
2017170762.tif 000040
【００８８】
≪実施例２０≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表３９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５００．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１８７Ｎであった。表４０に得られた錠剤の組成を示す。【００８９】
【表３９】
2017170762.tif 000041
【００９０】
【表４０】
2017170762.tif 000042
【００９１】
≪実施例２１≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５０８．９ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２２２Ｎであった。表４２に得られた錠剤の組成を示す。【００９２】
【表４１】
2017170762.tif 000043
【００９３】
【表４２】
2017170762.tif 000044
【００９４】
≪実施例２２≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３０．８ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１６２Ｎであった。表４４に得られた錠剤の組成を示す。【００９５】
【表４３】
2017170762.tif 000045
【００９６】
【表４４】
2017170762.tif 000046
【００９７】
≪実施例２３≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５５２．０ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は２２７Ｎであった。表４６に得られた錠剤の組成を示す。【００９８】
【表４５】
2017170762.tif 000047
【００９９】
【表４６】
2017170762.tif 000048
【０１００】
≪実施例２４≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４７に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５４５．５ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１１０Ｎであった。表４８に得られた錠剤の組成を示す。【０１０１】
【表４７】
2017170762.tif 000049
【０１０２】
【表４８】
2017170762.tif 000050
【０１０３】
≪実施例２５≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表４９に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５１６．４ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（１：９）を被覆品１ｇに対して１．０ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１４１Ｎであった。表５０に得られた錠剤の組成を示す。【０１０４】
【表４９】
2017170762.tif 000051
【０１０５】
【表５０】
2017170762.tif 000052
【０１０６】
≪実施例２６≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５１に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５３３．３ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４）を被覆品１ｇに対して１．４ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１２５Ｎであった。表５２に得られた錠剤の組成を示す。【０１０７】
【表５１】
2017170762.tif 000053
【０１０８】
【表５２】
2017170762.tif 000054
【０１０９】
≪実施例２７≫
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５３に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２０．７ｇを得た。得られた被覆品を低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（２：８）を被覆品１ｇに対して０．９ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１２ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は１１０Ｎであった。表５４に得られた錠剤の組成を示す。【０１１０】
【表５３】
2017170762.tif 000055
【０１１１】
【表５４】
2017170762.tif 000056
【０１１２】
《比較例１》
製造例１で得られた球状活性炭２０ｇ、プルラン１．２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．１８ｇを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水２４ｍＬを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物（スラリー）を成形型（直径１２ｍｍ、深さ１０．２ｍｍ）に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。成形型ごと乾燥を行うことにより、錠剤を得た。錠剤の硬度は６９Ｎであった。【０１１３】
《比較例２》
製造例１で得られた球状活性炭５００ｇを転動流動コーティング装置（ＭＰ−０１）に投入し、表５５に示す処方のスプレー液を噴霧した。その後、乾燥し被覆品５２３．５ｇを得た。これを低圧成形機を用いて、エタノール／水混液（６：４及び７：３）を被覆品１ｇに対して１．１ｍＬ及び１．２ｍＬの割合で添加後成形し、乾燥することにより、直径１５ｍｍの錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度を表５６に示す。表５７に得られた錠剤の組成を示す。【０１１４】
【表５５】
2017170762.tif 000057
【０１１５】
【表５６】
2017170762.tif 000058
【０１１６】
【表５７】
2017170762.tif 000059
【０１１７】
《錠剤型組成物の硬度》
錠剤型組成物の硬度測定は、錠剤硬度計（ＴＢＨ３２０ＴＤ、ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて錠剤型組成物試料の厚さを計測し、測定値を硬度計に入力した後、測定を室温で行った。測定条件は下に示す。硬度測定の結果を、錠剤の組成等とともに、表５９〜６４にまとめて示す。表中、「主薬」は球状活性炭を意味する。【０１１８】
【表５８】
2017170762.tif 000060
【０１１９】
【表５９】
2017170762.tif 000061
【０１２０】
【表６０】
2017170762.tif 000062
【０１２１】
【表６１】
2017170762.tif 000063
【０１２２】
【表６２】
2017170762.tif 000064
【０１２３】
【表６３】
2017170762.tif 000065
【０１２４】
【表６４】
2017170762.tif 000066
【０１２５】
《回収率の解析》
実施例又は比較例における被覆品の回収率を解析した。被覆品の回収率（％）は、得られた被覆品量／被覆品の理論量×１００で計算される。上記回収率が高いほど、経口投与用球状吸着炭の収率が向上する。【０１２６】
《実施例１》
実施例１につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１２７】
【表６５】
2017170762.tif 000067
【０１２８】
《実施例２》
実施例２につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１２９】
【表６６】
2017170762.tif 000068
【０１３０】
《実施例３》
実施例３につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１３１】
【表６７】
2017170762.tif 000069
【０１３２】
《実施例４》
実施例４につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１３３】
【表６８】
2017170762.tif 000070
【０１３４】
《実施例５》
実施例５につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１３５】
【表６９】
2017170762.tif 000071
【０１３６】
《実施例６》
実施例６につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１３７】
【表７０】
2017170762.tif 000072
【０１３８】
《実施例７》
実施例７につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１３９】
【表７１】
2017170762.tif 000073
【０１４０】
《実施例８》
実施例８につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１４１】
【表７２】
2017170762.tif 000074
【０１４２】
《実施例９》
実施例９につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１４３】
【表７３】
2017170762.tif 000075
【０１４４】
《実施例１０》
実施例１０につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１４５】
【表７４】
2017170762.tif 000076
【０１４６】
《実施例１３》
実施例１３につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１４７】
【表７５】
2017170762.tif 000077
【０１４８】
《実施例１５》
実施例１５につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１４９】
【表７６】
2017170762.tif 000078
【０１５０】
《実施例１６》
実施例１６につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１５１】
【表７７】
2017170762.tif 000079
【０１５２】
《実施例１７》実施例１７につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１５３】
【表７８】
2017170762.tif 000080
【０１５４】
《実施例１８》
実施例１８につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１５５】
【表７９】
2017170762.tif 000081
【０１５６】
《実施例１９》
実施例１９につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１５７】
【表８０】
2017170762.tif 000082
【０１５８】
《実施例２２》
実施例２２につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１５９】
【表８１】
2017170762.tif 000083
【０１６０】
《実施例２３》
実施例２３につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１６１】
【表８２】
2017170762.tif 000084
【０１６２】
《実施例２４》
実施例２４につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１６３】
【表８３】
2017170762.tif 000085
【０１６４】
《実施例２５》
実施例２５につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１６５】
【表８４】
2017170762.tif 000086
【０１６６】
《実施例２６》
実施例２６につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１６７】
【表８５】
2017170762.tif 000087
【０１６８】
《実施例２７》
実施例２７につき、下記表に被覆品の回収率を示す。得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１６９】
【表８６】
2017170762.tif 000088
【０１７０】
《比較例１》
比較例１につき、得られた錠剤をＸ線ＣＴ顕微鏡により解析したところ、表８７に示す錠剤の体積率及び表８８に示す錠剤内添加剤体積率の結果を得た。【０１７１】
《Ｘ線ＣＴ顕微鏡での錠剤の体積率の解析》
実施例１で得られた２ロットの錠剤、及び比較例１で得られた３ロットの錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ｎａｎｏ３ＤＸ（株式会社リガク）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。
線源：Ｍｏ
電圧：５０ｋＶ
電流：２４ｍＡ
画素サイズ：８．６４μｍ／ｖｏｘｅｌ
撮影枚数：１２００枚
撮影時間：約３時間
付属の解析ソフトを用い、３分割した錠剤の上部、中部、及び下部における１辺２ｍｍの立方体の体積率を求めた。実施例１で得られた２ロットの錠剤の３つの立方体の体積率のＲＳＤは、１．０及び２．４であり、本発明の錠剤は、高い均一性を有していた（表８７）。【０１７２】
実施例２〜２７で得られた各１ロットの錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ＴＤＭ１０００Ｈ−ＩＩ（２Ｋ）（ヤマト科学株式会社）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。
線源：Ｗ
電圧：５０ｋＶ
電流：０．０８５ｍＡ
画素サイズ：１２．７μｍ／ｖｏｘｅｌ
撮影枚数：７００〜１５００枚（錠剤の厚さに合わせて任意に設定）
撮影時間：１０分
解析ソフトＩｍａｇｅＪを用い、３分割した錠剤の上部、中部、及び下部における１辺２ｍｍの立方体の体積率を求めた。（表８７）。【０１７３】
【表８７】
2017170762.tif 000089
【０１７４】
《Ｘ線ＣＴ顕微鏡での錠剤の添加剤体積率の解析》
実施例で得られた錠剤について、Ｘ線ＣＴ顕微鏡ＴＤＭ１０００Ｈ−ＩＩ（２Ｋ）（ヤマト科学株式会社）を用いて、以下の条件で錠剤内部を解析した。
線源：Ｗ
電圧：４０ｋＶ（実施例１、比較例１）、５０ｋＶ（実施例２〜２７）
電流：０．０９５ｍＡ（実施例１、比較例１）、０．０８５ｍＡ（実施例２〜２７）
画素サイズ：１５．９μｍ／ｖｏｘｅｌ（実施例１）、１４．４μｍ／ｖｏｘｅｌ（比較例１）、１２．７μｍ／ｖｏｘｅｌ（実施例２〜２７）
撮影枚数：７００〜１５００枚（錠剤の厚さに合わせて任意に設定）
撮影時間：３０分（実施例１、比較例１）、１０分（実施例２〜２７）
実施例１〜２７、比較例１の錠剤それぞれ１個に対し、図３のＣ、Ｎ、Ｅ、Ｓ、及びＷの５つの角柱の添加剤の体積率を解析ソフトＩｍａｇｅＪによって計算した。得られた画像における２５６段階の明度の情報を基に、球状活性炭に相当する明度のピクセル数の分布が正規分布を取ることから、その明度の平均値に標準偏差の２．５倍を加えた値以上の明度のものを添加剤と定義し、そのピクセル数の割合を添加剤面積率、この画像を所定の厚さに相当する数だけ積算した時の添加剤のピクセル数の割合を添加剤体積率とした（図６）。各角柱における添加剤体積率の最大値と最小値の値、及び５つの角柱における最大値と最小値の比を表８８に示す。また、比較例１の位置Ｃにおける添加剤面積率及び体積率の上面から下面にかけての変動を図４に示す。
図４に示すように、従来の練合法で得られた錠剤の添加剤体積率は、錠剤の上面から下面の間で大きく変動していた。【０１７５】
【表８８】
2017170762.tif 000090
【産業上の利用可能性】
【０１７６】
本発明の錠剤は、腎疾患の治療用若しくは予防用経口投与用吸着剤、又は肝疾患の治療用若しくは予防用吸着剤として用いることができる。
【図１】
2017170762.tif 000091
【図２】
2017170762.tif 000092
【図３】
2017170762.tif 000093
【図４】
2017170762.tif 000094
【図５】
2017170762.tif 000095
【図６】
2017170762.tif 000096
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月6日(2018.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上であり、
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下である、錠剤。
【請求項２】
経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上であり、
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、錠剤。
【請求項３】
経口投与用球状吸着炭、並びにアルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む錠剤であって、前記経口投与用球状吸着炭が前記結着用添加剤により被覆されており、前記被覆された結着用添加剤を介してそれぞれの経口投与用球状吸着炭が結合しており、そして錠剤の硬度が１０５Ｎ以上であり、
前記錠剤を上面から見た場合の中心部、及び中心から四方に延伸した直線の端部に位置する、上面から下面の１辺１ｍｍの５つの角柱の結着用添加剤の体積率を上面から下面にわたりＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、５つの角柱における１ｍｍ３当たりの結着用添加剤体積率の最大値及び最小値の比が１００以下であり、
前記錠剤の扁平方向の長さを３等分に分割した各分割体において、扁平方向の長さの中央に位置し且つ上面から見た錠剤の中心に位置する１辺２ｍｍからなる立方体の体積率をＸ線ＣＴ顕微鏡で解析した場合に、３つの分割体の立方体の体積率の相対標準偏差が５％以下である、錠剤。
【請求項４】
前記経口投与用球状吸着炭が、球状活性炭である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記球状活性炭の平均粒子径が、０．０２〜１ｍｍである、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
（１）アルギン酸プロピレングリコールエステル、ガティガム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、コポリビドン、ゼラチン、タマリンドガム、タラガム、トウモロコシデンプン、トラガント、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、リン酸架橋デンプン、ローカストビーンガム、寒梅粉、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群から選択される少なくとも１種の結着用添加剤を含む溶液を経口投与用球状吸着炭に噴霧又は滴下し、経口投与用球状吸着炭を結着用添加剤で被覆する工程、
（２）前記被覆された経口投与用球状吸着炭に溶媒を添加し、そして圧縮成形することによって、成形体を得る圧縮成形工程、及び
（３）得られた成形体を乾燥する工程、
を含む錠剤の製造方法。
【国際調査報告】
2017170762.tif 000097
2017170762.tif 000098
2017170762.tif 000099
2017170762.tif 000100
2017170762.tif 000101
2017170762.tif 000102
2017170762.tif 000103