(57)【要約】  グルコース濃度等の刺激に依存して薬剤を放出可能な改良されたデバイスの提供。  生体適合性及び薬剤透過性を有する中空糸等の多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。
2017069282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイス。
【請求項２】
多孔質体が中空糸である、請求項１記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項３】
中空糸が限外濾過膜であり、限外濾過膜の分画分子量が10,000以下である、請求項２記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項４】
多孔質体の外径が100〜2,000μm、内径が50〜1,950μm、長さが0.1〜100mmの範囲である、請求項１〜３のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項５】
生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイス。
【請求項６】
ゲル組成物が、グルコース濃度応答性ゲル組成物である、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項７】
グルコース濃度応答性ゲル組成物が、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物である、請求項６記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項８】
共重合体ゲル組成物がN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、フェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、及び架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を用いて重合されたものである、請求項７記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項９】
薬剤がインスリンである、請求項１〜８のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１０】
薬剤がゲル組成物中に混合されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１１】
多孔質体が体内に挿入可能である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達用デバイスに関し、より詳細には、血中グルコース濃度等の刺激に依存して薬剤の送達量を迅速に調節可能な改良されたデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、血液中のグルコース濃度（血糖値）が病的に高いことを特徴とし、症状としては、自覚症状がないものから、意識障害に至るものまで様々である。高血糖そのものによる症状に加え、糖尿病によって種々の合併症が引き起こされることが知られている。【０００３】
生体内での血糖値の調節は、インスリンをはじめとする数種のホルモンによって調節されているが、この調節機構が崩れて糖尿病の発症に至る。糖尿病は大きく１型と２型に分類されており、１型糖尿病はインスリンの分泌量が少ないことを特徴とするのに対し、２型糖尿病はインスリンの分泌量は多いが肥満等の別の要因のために血糖値の上昇に追いつけず、結果として症状が現れるものである。【０００４】
現在、糖尿病の治療としては、食事療法、運動療法の他、血糖降下薬の投与が知られているが、最も有効かつ安全な治療としては、インスリン療法が行われている。これは、血糖値のモニタリングや個人の生活習慣等に基づいて、即効性から遅効性のインスリン製剤を組み合わせて投与し、血糖値を正常域内にコントロールするものである。【０００５】
近年では、患者自身によるインスリン投与を可能とするペン型デバイス等が開発され、使用されるようになってきている。また、欧米を中心に、マイクロコンピューター制御による装着型のインスリンポンプが普及しつつあるが、これは予め設定されたアルゴリズムに従ってインスリンを投与するものであり、実際の血糖値の変動に応じて投与量を調節するものではない。従って、インスリンの投与量が適切でない場合には、低血糖状態を引き起こす場合があり、場合によっては症状を悪化させる場合もあり得る。また、特に高齢の患者や要介護者の場合には、コンピューター制御の装置の装着を好まないことが多いと考えられ、より簡便なデバイスが求められている。【０００６】
一方、本発明者等は、グルコース濃度に応じて可逆的に構造が変動するフェニルボロン酸系単量体を含むゲル組成物を開発し、これをインスリン送達に利用できることを見出した（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第5622188号公報
【特許文献２】特許第5696961号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のゲル組成物は、グルコース濃度が高くなると膨張し、低くなると収縮して脱水収縮層を形成するため、血糖値が正常域にある場合には血液と接触する界面のゲルがプラスチック状になり、インスリンの放出を抑制することができる。この性質を利用して、特許文献２では、このゲル組成物が内部空間に充填された留置針を備えたインスリン投与デバイスを開示しているが、実際に使用する上では改良すべき点が残されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、グルコース濃度に依存してインスリンを放出可能なデバイスの改良を種々検討する中で、患者自身が容易に使用することができ、かつ少なくとも数日間装着可能であるデバイスが必要であると考えた。そして、ゲルと血液との接触表面積によって放出量が変動する点に着目し、そのようなデバイスにおける上記接触表面積の増大を検討した。その結果として、本発明者等は先に、複数もしくは連続した開口部を有するカテーテル又は針からインスリンが放出される形態のインスリン送達用デバイスを開発している（特願2015-096917）。この形態のデバイスは、開口部の形状等を調節することによってインスリンの放出量を調節することができるものである。【００１０】
本発明者等は更に、デバイスの形態として外表面全体を多孔質体、特に適切な分画分子量を有する中空糸を用いたものとすることで、よりサイズの小さなデバイスにおいて、インスリン放出のために利用できる表面積を確保できることを見出した。また、本発明者等は、ゲル内外のインスリン濃度の差に基づく拡散により適切にインスリンを放出できることに着目した。特に、ゲル内のインスリン濃度が低下するにつれて放出量が低下する点を考慮し、放出部により近い区画に高濃度のインスリン溶液を充填等することで、ゲルにインスリンを速やかに補充し、持続的にインスリンを放出できることを見出した。このデバイスは、インスリンだけでなく、患者の状態に応じ、種々の薬剤を調節可能に送達するのに好適に使用できる。【００１１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイス。
［２］多孔質体が中空糸である、［１］記載の薬剤送達用デバイス。
［３］中空糸が限外濾過膜であり、限外濾過膜の分画分子量が10,000以下である、［２］記載の薬剤送達用デバイス。
［４］多孔質体の外径が、100〜2,000μm、内径が50〜1,950μm、長さが0.1〜100mmの範囲である、［１］〜［３］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［５］生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイス。
［６］ゲル組成物が、グルコース濃度応答性ゲル組成物である、［１］〜［５］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［７］グルコース濃度応答性ゲル組成物が、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物である、［６］記載の薬剤送達用デバイス。
［８］共重合体ゲル組成物が、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、フェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、及び架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を用いて重合されたものである、［７］記載の薬剤送達用デバイス。
［９］薬剤がインスリンである、［１］〜［８］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［１０］薬剤がゲル組成物中に混合されている、［１］〜［９］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［１１］多孔質体又は薬剤放出体が体内に挿入可能である、［１］〜［１０］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2015-209192号の開示内容を包含する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の薬剤送達用デバイスは、多孔質体と、刺激応答性ゲル組成物とを組み合わせることで、環境に応答して二重に機能する分子量分画性を有するものである。あるいはまた、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出させることもできる。従って、環境応答型の薬物送達のために非常に効果的に使用することができる。【００１３】
また、本発明の薬剤送達用デバイスにより、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の状態に応じて効果的に薬剤の放出を制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の薬剤送達用デバイスの断面図の一例を模式的に示す。Ａは、中空糸内部にゲル、ゲルの内側に薬剤溶液が充填された中空糸構造体の例を示す。Ｂは、中空糸内部に薬剤を含有するゲルが充填された中空糸構造体の例を示す。
【図２Ａ】本発明の薬剤送達用デバイスの構造の別の一例を模式的に示す。デバイス１はカテーテル２とリザーバー３を有し、カテーテル２に側孔が設けられている。
【図２Ｂ】図２Ａのカテーテルの拡大図を示す。カテーテル側壁４には複数の側孔５が設けられている。内側にはカテーテルの内壁に沿ってゲル充填部６と、ゲルが充填されていない中空部には薬剤充填部７を設けてある。
【図２Ｃ】本発明の薬剤送達用デバイスの構造のさらに別の一例を模式的に示す。デバイスは針８とリザーバー９を有し、針８に側孔が設けられている。このデバイスは皮膚10に貼付して使用可能な構成である。
【図３Ａ】複数の円状側孔12を設けたカテーテル11の拡大図を示す。
【図３Ｂ】複数のスリット状側孔22を設けたカテーテル21の拡大図を示す。
【図３Ｃ】螺旋状に連続した開口部32を設けたカテーテル31の拡大図を示す。
【図４】図１Ａの構造の中空糸構造体の1本をデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。
【図５】図１Ａの構造の中空糸構造体10本を束状のデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。
【図６】図１Ｂの構造の中空糸構造体をデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。
【図７】図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した48時間後のAKITAマウスにおける血糖値抑制効果を示す。Veh：対照（インスリンなし）、#1：側孔数12、#2：側孔数24、#4：側孔数48。
【図８】図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した48時間後のAKITAマウスにおける飲水量抑制効果を示す。Veh：対照（インスリンなし）、#1：側孔数12、#2：側孔数24、#4：側孔数48。
【図９】高濃度インスリン（22.5 mg/ml）、低濃度インスリン（3.5 mg/ml）又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した健常マウスにおける血糖値抑制効果を示す。
【図１０Ａ】インスリン又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植したSTZ誘導性1型糖尿病モデルマウスにおける血糖値抑制効果を示す。
【図１０Ｂ】インスリン又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植したSTZ誘導性1型糖尿病モデルマウスにおける飲水量抑制効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
上記の通り、本発明の一実施形態は、生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。また、別の実施形態では、生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。
【００１６】
＜多孔質体＞
本明細書において、「多孔質体」とは、体内への挿入に適したサイズを有し、多数の細孔を有するものであり、好適には中空の糸状構造を有する中空糸、特に、薬剤の透過を可能とする分画分子量を有する限外濾過膜を含む。当分野において、中空糸は、ホローファイバー（hollow fiber）と呼ばれる場合もある。中空糸は、浄水等の工業用用途、透析等の医薬用及び研究用の用途等に使用されており、その用途に応じて様々な分画分子量を有するものが製造され、入手可能である。本発明のデバイスに用いる場合、中空糸の分画分子量は、特に限定するものではないが、例えば低分子薬剤の透過のためには数百以下、ペプチド及び抗体等のタンパク質の透過のためには約1,000,000以下とすることが好ましい。薬剤としてインスリンを利用する場合、分画分子量は約10,000以下とすることが好適である。
【００１７】
多孔質体の素材は、生体適合性を有するものであれば良く、特に限定するものではないが、例えばポリスルホン、ポリアクリルニトリル、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ポリエーテルスルホン、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、テフロン、ポリ塩化ビニル、シルク、さらにそれらに種々表面処理を施したもの等を使用することができる。
【００１８】
本発明の多孔質体は、それ自体、内外の薬剤濃度差に依存して、薬剤を放出することができる。本発明のデバイスでは更に、薬剤の放出は、薬剤溶液の外側に存在するか、または薬剤が混合（拡散、分散）するゲル組成物の特性により、デバイス外部からの刺激に応答して調節される。
【００１９】
本発明のデバイスにおいて使用する多孔質体は、特に限定するものではないが、体内に挿入して使用するデバイスの場合には、侵襲性を抑制する観点から、挿入部の長さが10mm以下、外径が約1.2mm以下とすることが好適である。例えば人工透析用に利用されている中空糸では外径約150〜1,200μm、内径約100〜1,000μmのものが入手可能であり、これらを1本で、又は複数の中空糸を束ねる等して利用することができる。本発明において好適に使用できるものとしては、多孔質体の外径は100〜2,000μm、内径は50〜1,950μm、長さは0.1〜100mmの範囲である。外径がより小さな多孔質体を複数個使用することで、全体の外径が同じであっても、膜表面積を増大させることが可能であるため、必要とされる薬剤の放出量を考慮して、適切なものを選択することができる。体内に挿入せずに使用するデバイスの場合には、侵襲性等を考慮する必要がないため、長さ、外径等のサイズに制限はなく、使用形態に応じて適切に設計することができる。
【００２０】
＜薬剤放出体＞
本明細書において、「薬剤放出体」とは、体内への挿入に適したサイズを有する中空構造のものを意図し、例えば医療用に使用可能なカテーテル、注射・注入用の針、マイクロニードルパッチ等を包含する。従って薬剤放出体は、血管内に挿入するか、又は皮膚に貼付して使用することができる。
【００２１】
＜薬剤＞
本発明のデバイスにおいて送達することが想定される薬剤は、患者の状態に応じて送達が調節されるべき薬剤であり、低分子薬剤、ペプチド、抗体等のタンパク質医薬を含み得る。従って、特に限定するものではないが、例えば血中グルコース濃度に応じて投与することが必要となる糖尿病治療剤、例えばインスリンは好適に使用可能な薬剤の一例である。
【００２２】
＜ゲル組成物＞
本発明のデバイスに使用可能なゲル組成物は、外部からの刺激に応答して、例えばpH、光、温度、金属イオン、電場、磁場、化学物質（例えばグルコース）の濃度変化、酸化還元状態、又は抗原抗体反応等に依存して膨潤度が変化し、その結果、ゲル組成物中、又はゲル組成物充填部内部に存在する薬剤を透過させる機能を有するものである。本発明において使用可能な刺激応答性ゲルとしては、例えばグルコース濃度応答性ゲル組成物等を挙げることができる。本発明において使用可能なゲル組成物としては、例えばゲルハンドブック（エヌ・ティー・エス、1997年、長田義仁  梶原莞爾  編集代表）に記載されたものが挙げられる。
【００２３】
本発明において、好適に使用可能なグルコース濃度応答性ゲル組成物として、例えば以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用することができる。
【００２４】
【化１】
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【００２５】
水中で解離したフェニルボロン酸（PBA）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。これを適度な水溶性を有する高分子ゲルと組み合わせた場合、グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。本発明の薬剤送達用デバイスにゲルを充填した状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明のデバイスはこの性質を薬剤の放出制御のために利用するものである。
【００２６】
本発明の薬剤送達用デバイスに充填して好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物であり、特に限定するものではないが、例えば上記特許文献１及び２に記載されたものが挙げられる。
【００２７】
本発明によるゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。
【００２８】
【化２】
2017069282.tif 000004
［式中、ＲはＨ又はＣＨ3であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
【００２９】
上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１〜４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や、架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
【００３０】
上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）2の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであっても良い。
【００３１】
一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、pKaを低くすることができる。
【００３２】
上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、AmECFPBA）である。
【００３３】
ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
【００３４】
本発明の薬剤送達用デバイスでは、ゲル組成物中に予め薬剤が含まれていることが好ましい。そのためには、薬剤が所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内に薬剤を拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）し、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。
【００３５】
ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じて薬剤の放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤及び架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第5622188号を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載及び当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。
【００３６】
本発明において好適に使用可能なゲル組成物としては、例えばゲル化剤（あるいは主鎖）／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を例えば91.5／7.5／1に調整したものが挙げられる。しかしながら、本発明はこれに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、pKa7.4以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。
【００３７】
ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系が挙げられる。具体的には、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）、N，N-ジエチルアクリルアミド（DMAAm）等が挙げられる。
【００３８】
また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、例えばN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、エチレングリコールジメタクリレート（EGDMA）、N,N'-メチレンビスメタクリルアミド（MBMAAm）その他種々の架橋剤が挙げられる。
【００３９】
従って、本発明の好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（AmECFPBA）、N,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を、91.5／7.5／1（mol%）の仕込みモル比で重合して調製したものである。
【００４０】
【化３】
2017069282.tif 000005
【００４１】
上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルに薬剤を拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。これにより、pKa7.4以下であり、温度35℃〜40℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると膨張して脱水収縮層が消失し、ゲル内の薬剤を外部へ放出させることができる。
【００４２】
一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内の薬剤が外部へ放出されることを抑制できる。
【００４３】
従って、本発明で使用するゲル組成物は、グルコース濃度に応答して薬剤を自律的に放出させることができる。
【００４４】
＜デバイス＞
以下、図面を用いて本発明の薬剤送達用デバイスの構成をより具体的に説明する。
【００４５】
図１に、多孔質体を用いた本発明のデバイスの断面図の一例を模式的に示す。Ａは、多孔質体として中空糸を用い、中空糸の内壁に沿ってゲル組成物が充填され、その内側に薬剤溶液が充填されている。しかしながら、デバイスの製造方法に応じて、また体内で使用する形態であることから、中空糸外壁の細孔中にもゲルが存在し得る。なお、ゲル組成物等で複数の区画を形成し、各区画内に薬剤溶液を充填してもよく、この場合、中空糸外壁側に近い区画に高濃度の薬剤溶液が存在するように構成することが好ましい。
【００４６】
Ｂは、中空糸構造内部に薬剤を含有するゲル組成物が均一に充填された例を示す。この形態においても、ゲル組成物は、中空糸外壁の細孔中にもゲルが存在し得る。なお、ゲルの組成、薬剤の含有割合等を調整することにより、中空糸外壁側に近い区画に高濃度の薬剤を存在させることが好ましい。
【００４７】
本発明のデバイスは、限定するものではないが、上記の構造の中空糸構造体を１本で、あるいは2〜100,000本の範囲の中空糸構造体を使用して、構成することができる。中空糸構造体の両端は閉じた形態とすることもできるが、本発明のデバイスでは充填されるゲル組成物の状態及びゲル組成物からの薬剤の放出が調節可能であるため、限定するものではない。
【００４８】
本発明のデバイスには、多孔質体（中空糸）や薬剤放出体（薬剤放出部）から薬剤が放出された後に薬剤を補充可能なようにリザーバーを設けることもできる。中空糸に対するリザーバーは、例えば外径1 mm〜2 mm、長さ10 mm〜200 mmの範囲のカテーテルの形態のものであっても良く、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズ（内径：0.6mm／外径：1.2mm）のものを好適に使用することができる。リザーバーを設ける場合、例えば約10 ml〜30 mlの薬剤溶液を補充のために充填し、中空糸構造体の開口端や薬剤放出体に設けた開口部に接続して、所望の挿入又は装着期間の薬剤の連続的制御放出が可能なようにすることができる。しかしながら、所定の期間に送達が必要とされる薬剤量を保持することが可能である限りにおいて、リザーバーを設けることは必ずしも必要ではない。
【００４９】
図２Ａに、本発明の別形態であるデバイスの外観の一例を示す。この形態では、デバイス１は、薬剤放出体としてのカテーテル２と、リザーバー３とを有する。カテーテル２は、例えば外径1 mm〜2 mm、長さ10 mm〜200 mm、好適には15 mm〜200 mm、より好適には20 mm〜200 mmの範囲のチューブ形状のものであり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズのものを好適に使用することができる。図２Ｂに示すように、カテーテルは、側壁４に薬剤放出部として複数の側孔５を有している。側孔は、その名称によらず、カテーテルの先端部にも設けることができる。カテーテルの内壁に沿って、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部６を設けてあり、そのゲル充填部６に囲まれるように薬剤充填部７を設けてある。本実施形態のデバイスの特徴の一つは、薬剤充填部７がゲル充填部６に囲まれた区画に存在し、薬剤放出部により近い区画に高濃度の薬剤を充填することを可能としたことである。ゲル充填部６の厚みは、カテーテル内で10〜500 μmの範囲内とすることで、グルコース濃度に依存した薬剤（インスリン）の制御放出が可能である。
【００５０】
リザーバー３は、薬剤充填部７に薬剤を補充可能なように設けたものであり、カテーテル内の薬剤充填部とリザーバー内とで合わせて例えば約10 mlまでの薬剤を充填し、所望の挿入又は装着期間で薬剤の連続的制御放出が可能なようにすることができる。
【００５１】
図２Ｃに、本発明のデバイスのさらに別の形態を示す。このデバイスは、薬剤放出体としての針８と、リザーバー９とから構成されている。この形態では、デバイスは皮膚10に貼付する形態で使用することができる。針８は、例えば外径0.5〜1 mm、長さ1 mm〜20 mm、好適には5 mm〜10 mmの範囲であり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズのものを好適に使用可能であるが、金属製の針を使用することもできる。また、リザーバー９に対して針８が複数あってもよく、針８に設けられる薬剤放出部は、先端や側面等に複数形成してもよい。この形態では、針８が皮膚を通して皮下組織内又は血管内に達し、薬剤を放出可能な構成とすることができる。この形態において、リザーバー９が外部からの圧力によって破損することを防止するために、例えばスプリング等を内部に入れておくこともできる。この形態は、現在使用されているペン型デバイス又は貼付剤のように、患者自身が医師の指示に基づいて使用可能な形態となり得る。
【００５２】
本発明のデバイスのさらに別の形態としては、図２Ｃに示すような針ではなく、マイクロニードルパッチを薬剤放出体とすることもできる。マイクロニードルパッチは、例えば生体適合性のポリマーを材料とした150μm〜2000μm長の多数の突起（薬剤放出部）から形成されるシート状のパッチであり、皮膚表面に貼ることで突起部分から薬剤を浸透させ、薬剤を効率的に体内に届けることができるようになっている。また、微細な突起であるため、皮膚に貼った際も痛みを感じることはない。
【００５３】
本発明の薬剤放出体として使用することができる素材は、生体に挿入するのに適したものであれば良く、特に限定するものではないが、例えばシリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、テフロン、ポリ塩化ビニル、シルク、さらにそれらに種々表面処理を施したもの、チタン、ステンレス、タンタル、コバルト合金、ニッケル-チタン合金（例えばニチノール）等の金属等を使用することができる。シリコーン等を使用した場合には、例えばシランカップリング等でゲルとデバイスとを結合してゲルを固定化することができ、好適である。また、生体内に存在する種々のタンパク質や脂肪等のデバイスへの付着や、それによる目詰まり等を防止するために、PEG（ポリエチレングリコール）ポリマー等のポリマーで開口部（例えば側孔５）、あるいはデバイス全体を被覆することができる。生体適合性を有する好適なポリマーとして、例えばポリエチレングリコールがネットワークを構成して高強度のゲルを形成した四分岐型「テトラ」ペグゲル（Macromolecules, 2008, 41(14), pp.5379-5384; Macromolecules, 2009, 42(4), pp.1344-1351等）が挙げられ、これは、SUNBRIGHTシリーズ（日油株式会社製）として市販されている。例えば、分子量1万程度の末端アミノ基修飾テトラペグと、分子量1万程度の末端活性エステル基修飾テトラペグとを混合・反応して得られるテトラペグゲルは、インスリン（分子量約6,000）及びグルコース（分子量約180）等を透過することが可能であるが、より高分子量のタンパク質は透過することができない。従って、タンパク質等の付着を防止しながら、グルコースとゲルとの接触、あるいはインスリンのゲルからの放出を抑制しない。
【００５４】
上記の目的は、ゲルが露出するデバイスの薬剤放出部及び場合により薬剤放出体の表面をテトラペグにより被覆することで、達成することができる。なお、テトラペグによる被覆の工程は、デバイスの完成後、又はゲル充填部６へのゲル組成物の充填後に行うことができる。
【００５５】
本発明の薬剤放出体であるカテーテル、針、マイクロニードルパッチ等は、薬剤放出部を有している。薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出する。そのため、薬剤放出部の形状や個数等を設定するが、このような放出が可能であれば、薬剤放出部の形状は、特に限定するものではない。例えば図３Ａ及び３Ｂに示すように、円形、楕円形、スリット状等の任意の形状の側孔の形態とすることができる。薬剤放出部の個数も限定するものではなく、例えばカテーテルの場合、直径300 μmの円形の側孔（薬剤放出部）を1 mmの間隔で10〜100 個の範囲内で設けることができる。あるいはまた、薬剤放出部は、図３Ｃに示すように、カテーテル（又は針、マイクロニードルパッチの突起）の側面に螺旋状に開けられたものであってもよい。この場合、カテーテル自体の構造が弱くなることが懸念される場合には、カテーテル内に金属、ポリマー等の支持構造を設けることもできる。なお、デバイスの血液等との接触表面積の範囲は、薬剤放出部のデザインにより、デバイス全体の表面積に対して1%程度から99%程度の範囲内で可変である。
【００５６】
本発明のデバイスは、好適には、患者の体内に挿入して使用することができる。あるいはまた、人工透析を必要とする場合に使用されるような形態で、ペン型、チューブ型等の形態のデバイスとして、患者の体外の適切な部位に装着することもできる。
【００５７】
上記の構造とすることにより、本発明のデバイスは、例えば数日間から１週間程度の間、好ましくは患者の体内に挿入した状態で使用し、例えば個々の患者の血糖値に応じて、持続的にインスリン等の薬剤を放出することができる。限定するものではないが、例えば血中濃度が70〜140 mg/dLの範囲内となるようにインスリンの放出量を調節することが好適である。また、リザーバーを設ける場合は特に、薬剤が体内側から逆流しないように、逆止弁等の逆止防止手段を設けることが好ましい。
【００５８】
本発明のデバイスは、使用するゲル組成物が刺激に応答して相転移を起こすものであり、例えばフェニルボロン酸系単量体を含むゲル組成物の場合には、設定された特定のしきい値に応じて相転移を起こすものであるため、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリン等の薬剤の放出を制御することができる。
【００５９】
低血糖の状態は、患者によって異なり、送達されるべき薬剤の量も患者によって異なり得る。薬剤送達量の調節のためには、多孔質体の細孔の大きさや数（中空糸膜であれば膜面積の調節）、薬剤放出体に設ける薬剤放出部の形状や数等の他に、デバイス内に充填する薬剤濃度を調節する（例えば患者に応じた濃度とする、薬剤の放出側を高濃度にする）こともできる。また、例えばインスリン製剤には速効型、中間型、持効型等が使用されているため、これらを適宜選択することで、更に個々の患者に合わせたデバイスの提供が可能である。
【実施例】
【００６０】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【００６１】
［実施例１］
ゲル化剤（すなわち主鎖）としてN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）及びフェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、重合開始剤として2,2'-アゾビスイソブチロニトリルを仕込みモル比91.5／7.5／1／0.1で混合し、直径1mmのキャピラリー中でラジカル重合を行うことでゲルを調製した。【００６２】
【化４】
2017069282.tif 000006
【００６３】
得られたゲルを、ヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注、イーライリリー社製）溶液又はPBS中で室温にて膨潤させた後、0.1M塩酸水溶液中に37℃で1時間浸すことでインスリンの封入を行った。【００６４】
このゲルは、生理的条件下（pH7.4、37℃）で正常血糖値（1g/L）をしきい値として相転移を起こすことができるものであり、ゲル表面に生成するスキン層を制御モードとしたインスリンの放出制御が確認された。すなわち、正常血糖値のグルコース濃度下ではインスリンは全く放出されないのに対して、高濃度のグルコース下では速やかなインスリンの放出が認められ、グルコース濃度に依存してインスリンが放出されることが確認された（データは示さない）。尚、ゲルへの封入及びその後72時間以上の保持において、ゲル内及びゲルから放出されるインスリンの生理活性が維持されていることが確認された。【００６５】
［実施例２］
旭化成メディカル株式会社製のポリスルホンダイアライザー（APS-15SA 4537693003682）に用いられている中空糸1本をデバイスとして使用した（内径185μm、膜厚45μm）。本実施例では、デバイスに市販のヒト用シリコンカテーテル（4Fr：内径約600μm、プライムテック株式会社）を連結し、インスリンを供給するリザーバーとして機能させた。【００６６】
インスリン放出実験は、2つのポンプ、及び屈折率（RI）、UV及び蛍光強度のための内部検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）システム（JASCO, Japan）を用いて実施した。【００６７】
130mg/LのFITC-標識ウシインスリン（WAKO, Japan）を含有するPBS中に、実施例１と同様にして作製したゲルを4℃で24時間浸漬することによって、ゲル中にFITC-標識インスリンを内包させた。次いで、ゲルを本発明のデバイスに充填し、デバイスを速やかに0.01M HCl水溶液中に入れて、37℃で60分間インキュベートして、ゲル表面上にスキン層を形成させた。【００６８】
インスリン及びゲルを含有する本実施例のデバイスを、内径10mm、長さ50mmのTricorn Empty High-Performance Column (GE Healthcare, USA)内に充填した。1g/Lのグルコースを含有するPBS（pH7.4、I=0.15）の恒温流（37℃）中にカラムを設置し、チャンバー中の流速を1mL/分に維持してHPLCシステムに連結した。2-3時間かけて、ゲル表面に結合したインスリンの漏出が観察されない平衡状態を得た。【００６９】
溶液の520nmの蛍光強度（励起波長：495nm）をモニタリングして、ゲルからのFITC-標識インスリンの放出量を測定した。10g/Lグルコースを含むPBS及び含まないPBSを調製し、システムの2つのポンプからプログラムに基づいて供給した。ポンプから供給される溶液は連続的に混合されるミキサー部で所定のグルコース濃度勾配パターン（0-5g/L）となるようにした。実験中のin situのグルコース濃度はRI検出器によって上記カラムに近接する下流部においてモニタリングした。【００７０】
その結果、図４に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。【００７１】
［実施例３］
実施例２と同様のシステムを使用して、旭化成メディカル株式会社製のポリスルホンダイアライザー（APS-15SA 4537693003682）に用いられている中空糸10本の両端を閉じたものを作製し、デバイスとして使用した。本実施例では、リザーバーを使用しない構成とした。【００７２】
その結果、図５に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。【００７３】
［実施例４］
実施例２と同様のシステムを使用して、旭化成ケミカルズ株式会社製のMICROZA（AHP-0013 D）に用いられている中空糸1本をデバイスとして使用した（ポリアクリロニトリル製、内径800μm、長さ130mm）。本実施例では、リザーバーを使用しない構成とした。【００７４】
その結果、図６に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。【００７５】
［実施例５］
２型糖尿病モデル動物であるAKITAマウス（７週齢、日本エスエルシー株式会社）を用い、図２Ａ及び２Ｂに示す本発明のデバイスの効果を確認した。【００７６】
市販のヒト用シリコンカテーテル（4Fr：内径約600μm、プライムテック株式会社）を薬剤放出体とし、レーザー加工により薬剤放出部となる直径300μmの貫通孔（側孔）を設けた。側孔数によって効果に差異があるか否かを確認するために、側孔数12個（#1）、24個（#2）及び48個（#4）の３種のデバイスを作製した。洗浄後、シランカップリング剤処理によりメタクリロイル基を導入し、カテーテル内壁に実施例１で調製したゲルを導入した。その際に、カテーテル中心軸部分に直径300μmのアルミ線材を鋳型として留置し、ゲル化反応後にこれを取り除くことで中空構造とした。水で洗浄し、オートクレーブで滅菌処理をした後、デバイスの中空部をヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注）で満たして両端を閉じたものを作製した。対照群ではPBS中で膨潤させたゲルを導入し、中空部にはPBSを満たした。カテーテル部分の長さは20cmとし、マウス1匹につき1本を外科的に皮下移植した。【００７７】
３種の実施例５のデバイスを各群５匹のAKITAマウスの皮下に外科的に埋め込み、48時間後に市販のグルコースセンサー（グルテストセンサー、三和化学）を用いて血糖値を測定した。尚、対照群の側孔数は24個とした。【００７８】
その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した実施例５のデバイスを用いたマウスでは、48時間後の血糖値がいずれも低下しており、この効果は側孔数が多い程大きいことが確認された（図７）。【００７９】
また、同じ試験群及び対照群を用い、デバイス移植の24時間後から48時間後までの24時間の飲水量を測定した。その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いたマウスでは、飲水量がいずれも減少しており、この効果も側孔数が多い程大きいことが確認された（図８）。【００８０】
［実施例６］
実施例５と同様にして作製した側孔数24個のシリコンカテーテルデバイスを作製した。本実施例では、高濃度インスリン（22.5 mg/ml）、低濃度インスリン（3.5 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。【００８１】
得られたデバイスを健常マウス（９週齢、C57BL/6J）の皮下に外科的に埋め込み、グルコースセンサーを用いて経時的な血糖値の変化を観測した。【００８２】
具体的には、デバイスの移植後３日間、血糖値を観察し、ほぼ正常値が保持されることを確認した。その後、16時間の絶食により全マウスが軽度の低血糖（50-70 mg/dL）を示したが、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いた試験群とPBSを充填したデバイスを用いた対照群の間に有意な差は見られず、デバイスの安全性が確認された。【００８３】
次いで、３mg/g体重のグルコースを腹腔内投与して急性グルコース負荷を行った。その結果、インスリンの送達デバイス群では対照群と比較して血糖値の上昇が顕著に抑制され、急激な血糖変動に対するデバイスの応答性が確認された（図９）。【００８４】
［実施例７］
ストレプトゾシン（STZ）誘導性１型糖尿病モデルマウス（９週齢、C57BL/6J）を用いて実施例６と同様の試験を行った。本実施例では、インスリン（3.6 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。このマウスでは、16時間の絶食後においても血糖値が高いままであり、PBSを充填した対照群では血糖値の低下がほとんど観察されないのに対し、インスリン送達デバイス群では血糖値の顕著な低下が見られ、効果は観察した120分間の間持続した（図１０Ａ）。【００８５】
また、上記の試験中のマウスの飲水量を２日間観察した結果、図１０Ｂに示すように、対照群と比較して、インスリン送達デバイス群では飲水量が顕著に減少し、高血糖に起因する症状が抑制されていることが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明のデバイスは、エレクトロニクスフリーのものであり、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリンの放出を制御することができる。従って、マイクロコンピューター制御のインスリンポンプで必要であった装置が全く不要であり、高齢の患者や要介護者への使用、あるいは途上国等の設備の整っていない地域での使用にも適している。同時に、毎日機械的に投与するのではなく、患者の体調に合わせてインスリンの放出量を制御することができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
【符号の説明】
【００８７】
１  デバイス
２  カテーテル
３  リザーバー
４  側壁
５  側孔
６  ゲル充填部
７  薬剤充填部
８  針
９  リザーバー
10  皮膚
11、21、31  カテーテル
12、22  側孔
32  開口部
【図１】
2017069282.tif 000007
【図２Ａ】
2017069282.tif 000008
【図２Ｂ】
2017069282.tif 000009
【図２Ｃ】
2017069282.tif 000010
【図３Ａ】
2017069282.tif 000011
【図３Ｂ】
2017069282.tif 000012
【図３Ｃ】
2017069282.tif 000013
【図４】
2017069282.tif 000014
【図５】
2017069282.tif 000015
【図６】
2017069282.tif 000016
【図７】
2017069282.tif 000017
【図８】
2017069282.tif 000018
【図９】
2017069282.tif 000019
【図１０Ａ】
2017069282.tif 000020
【図１０Ｂ】
2017069282.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月16日(2017.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（削除）
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
生体適合性及び薬剤透過性を有する中空糸と、中空糸の内面側に充填されたグルコース濃度応答性ゲル組成物と、中空糸の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、ゲル組成物で中空糸外壁側に近い区画と遠い区画を形成し、近い区画に遠い区画よりも高濃度の薬剤を存在させ、グルコース濃度に応答して膨潤したゲル組成物内の薬剤が中空糸の外部へ持続的に放出されるようにしたことを特徴とする薬剤送達用デバイス。
【請求項１３】
生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイス。
【請求項１４】
多孔質体が中空糸である、請求項１３記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１５】
中空糸が限外濾過膜であり、限外濾過膜の分画分子量が１０，０００以下である、請求項１４記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１６】
多孔質体の外径が１００〜２，０００μｍ、内径が５０〜１，９５０μｍ、長さが０．１〜１００ｍｍの範囲である、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１７】
生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイス。
【請求項１８】
ゲル組成物が、グルコース濃度応答性ゲル組成物である、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項１９】
グルコース濃度応答性ゲル組成物が、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物である、請求項１８記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項２０】
共重合体ゲル組成物がＮ−イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、及び架橋剤としてＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を用いて重合されたものである、請求項１９記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項２１】
薬剤がインスリンである、請求項１３〜２０のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項２２】
薬剤がゲル組成物中に混合されている、請求項１３〜２１のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【請求項２３】
多孔質体が体内に挿入可能である、請求項１３〜２２のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
【国際調査報告】
2017069282.tif 000022
2017069282.tif 000023
2017069282.tif 000024
2017069282.tif 000025