(57)【要約】本発明は、生化学的活性物質を投与する機能を有し、かつ、優れた柔軟性を有する血管塞栓用具に関する。具体的には、生化学的活性物質を含有した樹脂線材がコイルの内腔に挿入されている血管塞栓用具であって、前記樹脂線材が、コアと、少なくとも１層の外層とを有する多層線材であり、前記コアと、少なくとも１層の前記外層とが、同じ有機溶媒に対する溶解性が互いに異なる樹脂組成物を含有していることを特徴とする血管塞栓用具である。
2016140314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生化学的活性物質を含有した樹脂線材がコイルの内腔に挿入されている血管塞栓用具であって、前記樹脂線材が、コアと、少なくとも１層の外層とを有する多層線材であり、
前記コアと、少なくとも１層の前記外層とが、同じ有機溶媒に対する溶解性が互いに異なる樹脂組成物を含有していることを特徴とする血管塞栓用具。
【請求項２】
少なくとも１層の前記外層に含有されている樹脂組成物の溶解性が、前記コアに含有している樹脂組成物の溶解性よりも高い請求項１に記載の血管塞栓用具。
【請求項３】
前記コアまたは少なくとも１層の前記外層のいずれか一方に含有されている樹脂組成物がエチレン−酢酸ビニル共重合体であることを特徴とする請求項１または２に記載の血管塞栓用具。
【請求項４】
前記外層および前記コアに含有されている樹脂組成物が組成の異なるエチレン−酢酸ビニル共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項５】
エチレン−酢酸ビニル共重合体における酢酸ビニル単位の重量％が、前記コアは１０〜３０重量％、前記外層は３０〜５０重量％である請求項４に記載の血管塞栓用具。
【請求項６】
前記樹脂線材がコイルの１次形状の内腔に配置されている請求項１〜５のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項７】
伸張防止線がコイルの１次形状の内腔に配置している請求項１〜６に記載の血管塞栓用具。
【請求項８】
前記伸張防止線１本の破断強度が０．０５Ｎ以上である請求項１〜７のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項９】
前記伸張防止線に波形状または螺旋形状が付与されている請求項１〜８のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１０】
前記伸張防止線の自然長がコイルの自然長よりも５％以上長い請求項１〜９のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１１】
前記伸張防止線の材質が金属である請求項１〜１０のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１２】
前記伸張防止線の材質が樹脂である請求項１〜１０のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１３】
前記伸張防止線の材質が金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金である請求項１１に記載の血管塞栓用具。
【請求項１４】
前記伸張防止線の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料である請求項１２に記載の血管塞栓用具。
【請求項１５】
生化学的活性物質が少なくとも前記樹脂線材の外層のいずれか１層に含有されている請求項１〜１４のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１６】
生化学的活性物質が前記樹脂線材の最外層に含有されている請求項１〜１５のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１７】
生化学的活性物質が前記樹脂線材のコアに含有されている請求項１〜１６のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１８】
生化学的活性物質がスタチンであるまたはスタチンを含む請求項１〜１７のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１９】
前記スタチンがシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれか、またはそれらの組みあわせである請求項１８に記載の血管塞栓用具。
【請求項２０】
前記樹脂線材の太さが０．０１〜０．２０ｍｍである請求項１〜１９のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項２１】
１次形状のコイルが更にコイル状に巻回されて２次形状が形成されている請求項１〜２０のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項２２】
下記３工程を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の血管塞栓用具の製造方法。
（ａ）樹脂線材の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）乾燥させて生化学的活性物質含有層を形成する工程、
（ｃ）生化学的活性物質含有層を形成した樹脂線材をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内の所定部位に留置されて当該血管を塞栓する血管塞栓用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤などに対する侵襲性の少ない治療法として、塞栓用具を瘤内に留置する血管塞栓術が広く行われてきている（特許文献１、２）。この血管塞栓術において、動脈瘤内に留置された塞栓用具は、血液流に対する物理的な障害となるとともに、当該塞栓用具のまわりに血栓が形成されることによって、動脈瘤破裂の危険性を減少させることができる。動脈瘤などの血管中の所定部位に留置される塞栓用具として、金属コイルからなる塞栓用具（以下、「塞栓コイル」ともいう。）が知られている（特許文献３〜５）。かかる塞栓コイルは、その端部に離脱可能に接続されている押出手段（誘導子）により、適宜のカテーテルを介して動脈瘤内に導入される。【０００３】
しかし、塞栓コイルが留置される適用部位（症例）によっては、当該適用部位に対して生化学的活性物質を投与することが必要となる場合がある。【０００４】
例えば、生化学的活性物質を投与しないと、動脈瘤内に留置された塞栓コイルのまわりの生体組織の形成が不十分で、動脈瘤内に血液が入り込み、再び瘤が大きくなる再開通を起こす恐れがある。そこで、動脈瘤内に留置された塞栓コイルのまわりの生体組織の形成を促進するために、当該動脈瘤内に器質化促進物質を投与することが望ましい。【０００５】
特許文献６には、生化学的活性物質や薬剤を投与可能な塞栓用具として、生化学的活性物質や薬剤を含有している樹脂線材を金属コイル内全体に有する塞栓用具が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４８８４５７９号公報
【特許文献２】米国特許第４７３９７６８号公報
【特許文献３】特表平５−５００３２２号公報
【特許文献４】特表平８−５０１０１５号公報
【特許文献５】特表平７−５０２６７４号公報
【特許文献６】特開平１１−７６２４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、単一の樹脂材料からなる線材に生化学的活性物質を含有させると樹脂組成によっては柔軟性が不十分となる場合があり、血管に挿入する血管塞栓用具としての取り扱い易さの点で改善の余地があった。
本発明の目的は、生化学的活性物質を投与する機能を有し、かつ、優れた柔軟性を有する血管塞栓用具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題の解決の為に、血管塞栓用具に生化学的活性物質を担持させるにあたり、特許文献６に記載のように、生化学的活性物質を含有させたポリビニルアルコール系樹脂線材をコイル内腔に挿入して担持させる方法を考えた。しかし、生化学的活性物質をポリビニルアルコール系樹脂に含有させると、樹脂組成によってはそのものの強度が弱くなり、また、線状に伸ばし難くなるという問題があった。その結果として、線材を成形しづらく、また、コイルへ挿入しづらくなった。そして、それを補う為に線材を太くすると、コイルが硬くなり実用できないものとなってしまうという問題があった。【０００９】
そこで、まず樹脂線材だけを成形し、次に、生化学的活性物質を含有する樹脂をコーティングすること、そして、前記樹脂線材を構成する樹脂と、コーティングに用いる樹脂との同じ有機溶媒に対する溶解性が相違することで、一定の強度を有してコイルへの挿入が可能な、生化学的活性物質含有樹脂線材を作製することを、課題を解決するための手段とした。【００１０】
本発明者らは、前述の課題解決のために鋭意検討を行なった結果、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記［１］〜［１４］の血管塞栓用具および下記[１５]の血管塞栓用具の製造方法を提供する。
[１]生化学的活性物質を含有した樹脂線材がコイルの内腔に挿入されている血管塞栓用具であって、前記樹脂線材が、コアと、少なくとも１層の外層とを有する多層線材であり、
前記コアと、少なくとも１層の前記外層とが、同じ有機溶媒に対する溶解性が互いに異なる樹脂組成物を含有していることを特徴とする血管塞栓用具。
［２］少なくとも１層の前記外層に含有されている樹脂組成物の溶解性が、前記コアに含有している樹脂組成物の溶解性よりも高い前記［１］に記載の血管塞栓用具。
［３］前記コアまたは少なくとも１層の前記外層のいずれか一方に含有されている樹脂組成物がエチレン−酢酸ビニル共重合体である前記［１］または［２］に記載の血管塞栓用具。
［４］前記外層および前記コアに含有されている樹脂組成物が組成の異なるエチレン−酢酸ビニル共重合体である前記［１］〜［３］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［５］エチレン−酢酸ビニル共重合体における酢酸ビニル単位の重量％が、前記コアは１０〜３０重量％、前記外層は３０〜５０重量％である前記［４］に記載の血管塞栓用具。
［６］前記樹脂線材がコイルの１次形状の内腔に配置されている前記［１］〜［５］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［７］伸張防止線がコイルの１次形状の内腔に配置している前記［１］〜［６］に記載の血管塞栓用具。
［８］前記伸張防止線1本の破断強度が０．０５Ｎ以上である前記［１］〜［７］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［９］前記伸張防止線に波形状または螺旋形状が付与されている前記［１］〜［８］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１０］前記伸張防止線の自然長がコイルの自然長よりも５％以上長い前記［１］〜［９］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１１］前記伸張防止線の材質が金属である前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１２］前記伸張防止線の材質が樹脂である前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１３］前記伸張防止線の材質が金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金である前記［１１］に記載の血管塞栓用具。
［１４］前記伸張防止線の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料である前記［１２］に記載の血管塞栓用具。
［１５］生化学的活性物質が少なくとも前記樹脂線材の外層のいずれか１層に含有されている前記［１］〜［１４］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１６］生化学的活性物質が前記樹脂線材の最外層に含有されている前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１７］生化学的活性物質が前記樹脂線材のコアに含有されている前記［１］〜［１６］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１８］生化学的活性物質がスタチンであるまたはスタチンを含む前記［１］〜［１７］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１９］前記スタチンがシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれか、またはそれらの組みあわせである前記［１８］に記載の血管塞栓用具。
［２０］前記樹脂線材の太さが０．０１〜０．２０ｍｍである前記［１］〜［１９］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［２１］１次形状のコイルが更にコイル状に巻回されて２次形状が形成されている前記［１］〜［２０］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［２２］下記３工程を含む、前記［１］〜［２１］のいずれかに記載の血管塞栓用具の製造方法。
（ａ）樹脂線材の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）乾燥させて生化学的活性物質含有層を形成する工程、
（ｃ）生化学的活性物質含有層を形成した樹脂線材をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れた柔軟性を有していることで様々な血管内の適用部位において良好な塞栓効果を発揮することができるとともに、前記適用部位に所望の生化学的活性物質を投与する機能を有する血管塞栓用具を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の一例を示す断面図である。
【図２】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図３】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図４】本発明の血管塞栓用具１を構成する樹脂線材２０の断面を示す説明図である。
【図５】本発明の血管塞栓用具１がコイル状に巻回して２次形状になっている一例を示す説明図である。
【図６】本発明の血管塞栓用具１に押出手段３０が接続されている状態を示す説明図である。
【図７】本発明の血管塞栓用具１のヒトでの使用方法を示す説明図である。
【図８】実施例１および比較例１で作製した血栓塞栓用具のコイル柔軟性の測定方法を示す説明図である。
【図９】実施例１および比較例１で作製した血栓塞栓用具のコイル柔軟性の測定結果を示す図である。
【図１０】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図１１】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の血管塞栓用具の実施の１形態について図を参照して詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。
【００１４】
（血管塞栓用具）
図１は、本発明の血管塞栓用具１の具体的構成の一例を示す断面図である。
この血管塞栓用具１は、コイル１０と、コイル１０の内腔に挿入された樹脂線材２０を有する。
【００１５】
（コイル）
血管塞栓用具１を構成するコイル１０は、プラチナ、金、タングステン、イリジウム、パラジウム、ロジウム、インジウム、鉄、ニッケル、コバルト、クロム、マンガン、モリブデン、アルミニウム、チタン、ニオブ、シリコン、金属リン化物、硫化鉱物、ジルコニウム、銅、ステンレス鋼およびこれらの合金など、Ｘ線を透過させない金属線材から形成されることが好ましい。
【００１６】
ここに、コイル１０を形成する線材の直径（素線径）は、血管内に挿入または留置する観点から、０．０２ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下が好ましく、０．０３ｍｍ以上０．１０ｍｍ以下がより好ましい。また、コイル１０のコイル径としては、血管内に挿入または留置する観点から、０．１ｍｍ以上１．０ｍｍ以下が好ましく、０．２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下がより好ましい。
【００１７】
血管塞栓用具１におけるコイル１０の長さは、１ｍｍ以上１０００ｍｍ以下が好ましく、１ｍｍ以上５００ｍｍ以下がより好ましく、１０ｍｍ以上５００ｍｍ以下が特に好ましい。
【００１８】
（樹脂線材）
前記樹脂線材２０は、図４の断面図に示されるように、コア２１と、前記コア２１の表面の少なくとも１部を被覆する外層２２を少なくとも１層有する多層線材である。
図４では外層２２は１層であるが、外層２２は２層以上の多層構造でもよい。
また、前記樹脂線材２０は、図示しないが、コア２１が２つの樹脂線材から構成されていてもよいし、コア２１を構成する樹脂線材は３つ以上でもよい。
【００１９】
前記樹脂線材２０の太さ（コア２１と外層２２を含む太さ）としては、コイル１０の内腔に挿入できる大きさであればよく、例えば、０．０１ｍｍ以上０．２０ｍｍ以下が好ましく、０．０６ｍｍ以上０．１５ｍｍ以下がより好ましく、０．０８ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下が特に好ましい。
【００２０】
なお、コイル１０の内腔に挿入される樹脂線材２０は２本以上でもよい。例えば、図３に示されるように、１本の樹脂線材２０を挿入し、先端側にあるチップ１１のリング部１３に通して折り返すことで、２本の樹脂線材２０がコイル１０の内腔に挿入された状態としてもよい。
【００２１】
また、樹脂線材２０の形状としては、図１に示すように、直線状であってもよいし、その一部または全体にわたって波形状または螺旋形状が付与されていてもよい。波形状または螺旋形状の樹脂線材２０は、直線状のものに比べて全長が長くなるため、より多くの生化学的活性物質を含有することができる。
前記波形状としては、略正弦波形状、略矩形波形状などが挙げられる。
また、前記螺旋形状としては、弦巻線状であって、前記コイル１０の内腔に収まる大きさであればよい。
【００２２】
本発明において、前記樹脂線材２０における、コア２１と、少なくとも１層の外層２２は、それぞれ同じ有機溶媒に対して溶解性が異なる樹脂組成物を含有していることに特徴がある。
このように同じ有機溶媒に対する溶解性が異なる樹脂組成物でコア２１と外層２２とを構成していることで、コア２１の表面に外層２２を形成するための樹脂組成物をコーティングしても、コア２１を構成する樹脂線材が溶解して切断することなく、安定して外層２２を形成することができる。
【００２３】
本発明において、前記溶解性を判定するのに使用する有機溶媒の種類については、樹脂線材２０を構成する樹脂が溶解できる溶媒であればよく、特に限定はない。また、前記溶解性は、前記有機溶媒中に樹脂線材２０または樹脂線材２０を構成する樹脂を浸漬させた場合の溶解性をいうが、具体的には、後述の実施例に記載の方法によって確認することができる。
【００２４】
中でも、コア２１を構成する樹脂線材を溶解して切断させることなく外層２２をコーティングする点で、外層２２に含有している樹脂組成物は、コア２１に含有している樹脂組成物に対して、溶解性が高いことが好ましい。
【００２５】
また、樹脂線材２０を構成するコア２１または外層２２のいずれかは、良好な柔軟性（コイル１０が有する形状保持力によって容易に変形する程度の柔軟性）を有し、生体に悪影響を与えないものの中から選択される樹脂が使用されることが好ましい。
【００２６】
樹脂線材２０を構成する樹脂の具体例としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体などの柔軟な合成高分子物質などを例示することができる。
これらのうち、必要十分な量の生化学的活性物質を確実に保持し、十分な柔軟性を有し、血液と接触させることによって当該生化学的活性物質を適度に放出することができる観点から、前記コア２１、外層２２のいずれか一方を構成する樹脂組成物がエチレン−酢酸ビニル共重合体であることが好ましい。
【００２７】
特にコート層の剥離防止の点で、コア２１および外層２２の両方を構成する樹脂組成物がエチレン−酢酸ビニル共重合体であることが好ましい。
前記コア２１および外層２２の両方を構成する樹脂組成物がエチレン−酢酸ビニル共重合体である場合は、コア２１を構成する樹脂線材を溶解して切断させることなく、その表面に外層２２をコーティングする点で、コア２１および外層２２に含有している共重合体の組成が互いに異なるエチレン−酢酸ビニル共重合体を用いることが好ましい。
【００２８】
組成が異なるエチレン−酢酸ビニル共重合体を用いる場合、例えば、コア２１には、酢酸ビニル単位が１０％以上３０％以下の共重合体、外層２２には、酢酸ビニル単位が３０％以上５０％以下の共重合体を選択することが好ましい。
【００２９】
尚、本発明において、エチレン−酢酸ビニル共重合体の、酢酸ビニル単位はけん化法（日本工業規格（JIS K-7192）に規定）、赤外分光法（IR法）、核磁気共鳴分光法（NMR法）、熱重量分析法によって測定できる。
【００３０】
血管塞栓用具１を構成する樹脂線材２０は、少なくとも１種の生化学的活性物質を含有する。
ここで、本発明において、「生化学的活性物質を含有する樹脂線材」としては、（１）樹脂中に生化学的活性物質が均一に溶解・分散されてなる樹脂線材、（２）線状の樹脂の表面近傍に生化学的活性物質が偏在する樹脂線材（例えば、樹脂の表面に生化学的活性物質が塗布されてなるもの）、（３）線状の樹脂の中心部に生化学的活性物質が偏在する樹脂線材〔例えば、生化学的活性物質（内部）が樹脂被膜（外部）によって包含されてなるもの〕などが包含される。
【００３１】
具体的には、前記生化学的活性物質は、目的に応じて、コア２１に含有されてもよいし、外層２２の少なくとも１層に含有されてもよい。
例えば、生化学的活性物質は、特に初期バーストを含む短期間で生化学的活性物質の放出を完了できる観点から、外層２２の少なくとも１層に含有されていることが好ましく、特に最外層に含有していることが好ましい。
また、生化学的活性物質を長期間にわたって継続的に放出する観点から、コア２１あるいは、コア２１と外層２２の両方の少なくとも１層ずつに生化学的活性物質が含有されていることが好ましい。
また、外層２２が２層以上の多層で形成されている場合、生化学的活性物質を含む層の位置を調整することで、生化学的活性物質の放出時間を調整することができる。例えば、生化学的活性物質を含む層の外側に、樹脂のみ、または生化学的活性物質の含有量を減少させた樹脂組成物層を形成することで、最外層に生化学的活性物質を含む場合と比べて、生化学的活性物質の放出速度を抑えて、より長期間にわたって継続的な放出を行うことができる。
【００３２】
また、前記コア２１または外層２２に含まれる生化学的活性物質は、それぞれコア２１または外層２２の全体に均一に含有されていてもよいし、中心や周辺など所定の位置に偏在して含有されていてもよい。
【００３３】
前記生化学的活性物質としては、所望の目的に応じて、器質化促進物質、血液凝固促進物質、抗がん剤などの薬剤を挙げることができる。
例えば、器質化促進物質を樹脂に含有させて樹脂線材２０を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される動脈瘤内において生体組織の形成を促進させることができる。
【００３４】
本発明において、器質化促進物質としては、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、などのスタチン類を好ましく用いることができる。特に、動脈瘤入口（ネック）部の内皮化促進の点で、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれか、またはそれらの組み合わせを好ましく用いることができる。
【００３５】
また、血液凝固促進物質を樹脂に含有させて樹脂線材２０を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される血管において血管閉塞を促進させることができる。かかる血液凝固促進物質としては、フィトナジオン、プロタミン硫酸塩、ヘモコアグラーゼ、メナテトレノンなどの凝固促進薬類、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、酸化セルロースなどの外用止血薬類、エプタコグアルファ、オクトコグアルファ、ツロクトコグアルファ、デスモプレシン酢酸塩水和物、トロンビン、ルリオクトコグアルファなどの血液凝固因子製剤類、オレイン酸ノモエタノールアミン、ポリドカノールなどの食道静脈瘤硬化薬類、トラネキサム酸などの抗プラスミン薬類、アスコルビン酸、カルバゾクロム、フィトナジオン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム水和物、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジンなどの血管強化薬類などを例示することができる。
【００３６】
また、抗がん剤を樹脂に含有させて樹脂線材２０を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される血管周辺のがん組織の退縮、さらには、消失を促進させることができる。かかる抗がん剤としては、パクリタキセル、サイトカラシン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ミスプラチン、ビンデシン、イリノテカンなどのアルカロイド類、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマーなどの抗生物質類、ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、チオテパ、メチルメラニン、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、カルボコン、ニムスチン、ラニムスチン、ミトブロニトール、テモゾロミドなどのアルキル化剤類、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、メントスタチン、クロロデオキシアデノシン、ヒドロキシカルバミド、スタラシドオクホスファート、エノシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ドキシルフルリジン、テガフール、テガフール・ウラシル、レボホリナート、カルモフール、メトトレキサート、ティーエスワン（登録商標）、カペシタビンなどの代謝拮抗剤類、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンなどの白金系類、リュープロレリン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ファドロゾール、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、フルタミド、ビカルタミドなどのホルモン系類、トレチノインなどのレチノイド類、その他にイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ホリナート、モザバプタン、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ラパチニブ、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、バイオリムスA9、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、カルシポトリオール、グスペリムス、ムロモナブＣＤ３、サリドマイド、レナリドミド、ビカルタミド、アセグラトン、オクトレオチド、ペントスタチン、ソブゾキサン、ポルフィマーナトリウム、トラニラスト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット、ブシラミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、リシノプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、塩酸デラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、コルヒチンなどを例示することができる。
【００３７】
樹脂線材２０中における生化学的活性物質の含有量としては、樹脂１００重量部あたり１重量部以上９９重量部以下が好ましく、１重量部以上６０重量部以下がより好ましく、１重量部以上５０重量部以下が特に好ましい。
【００３８】
（伸張防止線）
本発明の血管塞栓用具１は、図１０に示すように、前記コイル１０の内腔に挿入された樹脂線材２０を有するが、図１に示すように、前記コイル１０の内腔には、さらに伸張防止線１２を備えていてもよい。
ここに、伸張防止線１２は、コイル１０を血管内の適用部位に留置する際に、コイル１０が伸張するのを防止する観点から、コイル１０の先端部と後端部で固定されることが好ましい。
【００３９】
伸張防止線１２の太さは、コイル１０の内腔に挿入できる大きさであればよく、特に制限されないが、伸張防止性や柔軟性などの特性バランスから、０．０１ｍｍ以上０．１０ｍｍ以下が好ましく、０．０１ｍｍ以上０．０６ｍｍ以下がより好ましい。
【００４０】
前記伸張防止線１２の破断強度は、コイル１０の伸張を防止する観点から、１本あたり、０．０５Ｎ以上であることが好ましく、０．１０Ｎ以上であることがより好ましい。
なお、前記破断強度は、引張強度試験機により測定することができる。
【００４１】
また、前記伸張防止線１２は、図１に示すように直線状であればよいが、その一部または全体にわたって、波形状または螺旋形状が付与されていてもよい。
前記伸張防止線１２の一部または全体にわたって波形状または螺旋形状が付与されることで、ストレートニング（コイル１０を小さく折りたたんで体内に留置すると、伸張防止線１２の長さが足りなくなり、コイル１０の末端が突っ張る現象）の発生を抑えて、体内の状況にあわせてより多様な留置形態をとることが可能になる。また、波形状または螺旋形状の伸張防止線１２は、直線状に比べて、伸張防止線１２の全長が長くなるため、後述のように、生化学的活性物質を伸張防止線１２に担持させた場合には、より多くの生化学的活性物質を前記コイル１０内に含有させることができる。
前記波形状としては、略正弦波形状、略矩形波形状などが挙げられる。例えば、図１１に示すように、前記伸張防止線１２の全体にわたって、略正弦波形状が付与されていることが挙げられる。
また、前記螺旋形状としては、弦巻線状であって、前記コイル１０の内腔に収まる大きさであればよい。
【００４２】
また、前記コイル１０が柔軟に変形しながら、過度な伸張を防止する観点から、前記伸張防止線１２の自然長は、コイル１０の自然長よりも５％以上長く調整されていることが好ましく、１０％以上がより好ましく、２０％以上がさらに好ましい。
なお、伸張防止線１２の自然長は、伸張防止線１２の長手方向の長さであり、例えば、図１に示すように、２本の伸張防止線１２が縒ったものを用いた場合には、リング部１３と接続部５０との間の長さをいう。
【００４３】
前記伸張防止線１２は、金属または樹脂組成物で構成されていればよい。例えば、プラチナ、金、タングステン、タンタル、イリジウム、パラジウム、ロジウム、インジウム、鉄、ニッケル、コバルト、クロム、マンガン、モリブデン、アルミニウム、チタン、ニオブ、シリコン、金属リン化物、硫化鉱物、ジルコニウム、銅、ステンレスおよびこれらの合金などの金属や、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸―グリコール酸）共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート吉草酸、３−ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシヘキサン酸の共重合ポリエステルなどのポリマーおよびセルロース、ポリジオキサノン、タンパク、ビニルポリマーなどの生分解性高分子由来のポリマー等が挙げられる。
【００４４】
中でも、生体適合性の観点から、前記伸張防止線１２の材質が金属である場合には、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金が好ましい。また、前記金属の場合と同じ理由から、前記伸張防止線１２の材質が樹脂である場合には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料であることが好ましい。
【００４５】
また、前記伸張防止線１２には、少なくとも１種の生化学的活性物質を担持させてもよい。このような構成を採用することで、血管塞栓用具１に含まれる生化学的活性物質の量をより多くすることができる。
前記生化学的活性物質としては、前記樹脂線材２０に使用されるものと同じものであればよい。また、前記伸張防止線１２に担持される生化学的活性物質は、前記樹脂線材２０に含有されるものと、同じであっても、異なっていてもよい。
【００４６】
前記伸張防止線１２に生化学的活性物質を担持させる方法としては、例えば、生化学的活性物質の溶液に伸張防止線１２を浸漬したり、前記溶液を伸張防止線１２に塗布、スプレーなどして、溶媒を乾燥させることが挙げられるが、特に限定はない。
【００４７】
（チップ）
本発明の血管塞栓用具１において、先端で伸張防止線１２を固定する観点から、前記コイル１０の先端部には、チップ１１が設けられていることが好ましい。
ここに、コイル１０の内腔に挿入されている前記伸張防止線１２は、コイル１０を血管内の適用部位に留置する際に、コイル１０が伸張するのを防止する観点から、前記コイル１０の先端に固定されたチップ１１と、コイル１０の後端部との少なくとも２箇所で固定されていることが好ましい。
【００４８】
前記チップ１１は、図１に示すように、コイル１０の内腔側に、伸張防止線１２を固定するためのリング部１３を有している。
また、チップ１１の外面は、血管内の適用部位の損傷を防止する観点から、滑らかな球状又は半球状に形成されていることが好ましい。
【００４９】
チップ１１は、前記コイル１０の先端部のコイル線材を溶融させて所望の形状になるように成形してもよいし、前記コイル１０とは別のチップ形成用の部材をコイル１０と接着剤を用いた接着または加熱による溶着などにより固定してもよい。
【００５０】
また、前記リング部１３には、前記樹脂線材２０を血管塞栓用具１の先端で固定するのに使用してもよい。例えば、図３に示す血管塞栓用具１では、前記リング部１３に１本の樹脂線材２０を通して折り返すことで、チップ１１に樹脂線材２０の先端が固定されている。
また、本発明の血管塞栓用具１では、前記樹脂線材２０は、固定されていなくてもよい。例えば、図１、２に示す血管塞栓用具１では、樹脂線材２０の先端は、チップ１１に接触はするが、固定されていない状態になっている。
【００５１】
なお、図１〜３には、直線状に伸びた形態の血管塞栓用具１が示されているが、この形態は、例えばカテーテル内を移動しているときの形態であり、カテーテルの管壁などによって拘束されていないときには、図５に示すように、コイル１０が更に巻回された２次コイル状を呈していることが好ましい。
【００５２】
ここに、２次コイル径としては、適用部位（例えば動脈瘤）の内径に応じて適宜選択されるが、１ｍｍ以上４０ｍｍ以下が好ましく、１．５ｍｍ以上２０ｍｍ以下がより好ましい。
【００５３】
（押し出し手段）
本発明の血管塞栓用具１では、図６に示すように、前記コイル１０の後端部は、接続部５０を介して押し出し手段３０に取り付けられる。
【００５４】
例えば、図１〜３に示されるように、前記接続部５０にはコイル１０が固定される。図１〜３に示される血管塞栓用具１では、接続部５０を構成する線材の表面にコイル１０が固定されている。
【００５５】
前記樹脂線材２０は、前記接続部５０に固定されていても固定されていなくてもよい。例えば、図２、３に示す血管塞栓用具１では、接続部５０を構成する線材の表面に、樹脂線材２０が固定されている。一方、図１に示す血管塞栓用具１では、接続部５０には樹脂線材２０は固定されていない。
また、伸張防止線１２は、伸張防止機能を発揮する観点から、前記接続部５０に固定されている。
なお、前記樹脂線材２０や伸張防止線１２の前記接続部５０における固定位置は、特に限定はなく、表面でもよいし、内部でもよい。
【００５６】
なお、前記のような接続部５０と、コイル１０、樹脂線材２０または伸張防止線１２との固定方法としては、接着、溶着などの公知の固定方法を用いればよく、特に限定はない。
【００５７】
また、前記接続部５０は、それから先にある血管塞栓用具１を離脱することを可能にする構成を有する。
前記血管塞栓用具１を離脱する方法としては、様々な手段が考えられる。代表的な離脱手段としては、接続部５０の樹脂線材を熱による溶解により離脱したり、接続部５０の金属線材を電気分解により離脱したり、水圧により押し出して離脱したり、機械的なロックを外すことにより離脱したりすることなどが挙げられる。この中でも、接続部５０の線材を溶解することによりコイルを離脱する方法が好ましく用いられる。コイル切断用の樹脂線材を構成する樹脂の具体例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ架橋重合体、ＰＶＡ吸水ゲル凍結解凍エラストマー、エチレンビニルアルコール共重合体などのポリビニルアルコール系の重合体などの合成高分子物質の親水性樹脂を例示することができる。
これらのうち、水と接触させることによって一定の強度を保持しつつ膨潤して、生体に損傷を起こさない程度の加熱で溶かせることができる観点から、ポリビニルアルコール系の重合体が好ましい。
【００５８】
図６は、本発明の血管塞栓用具１（図１に示したような構成の血管塞栓用具１）に誘導子である押出手段３０が接続されている状態を示している。図６に示す押出手段３０は、コアワイヤーの外周面上に樹脂被覆層が形成されたワイヤー部分３１と、これに続く先端造影部分３２とを有してなり、この先端造影部分３２が、コイル１０の後端部１０Ｂに固定された接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂに接続固定されることにより、当該押出手段３０が血管塞栓用具１に接続される。ここで、コイル１０の後端部１０Ｂと、コイル切断用の接続部５０を構成する樹脂線材の先端部５０Ａとの固定手段、および、押出手段３０の先端造影部分３２と、接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂとの固定手段は特に限定されるものではなく、例えば接着剤による固着、溶接、物理的力による連結、その他の手段を利用することができる。
【００５９】
押出手段３０の外径は、０．１ｍｍ以上２．０ｍｍ以下が好ましい。また、押出手段３０の長さは、０．１ｍ以上２．０ｍ以下が好ましい。
押出手段３０を構成するコアワイヤーとしては、ステンレス鋼などの導電性材料で構成されるワイヤーを好適に用いることができる。
【００６０】
押出手段３０のワイヤー部分３１における樹脂被覆層は、例えばフッ素樹脂、親水性樹脂などをコアワイヤーの外周面上にコートすることにより形成することができる。この樹脂被覆層がフッ素樹脂または親水性樹脂よりなる場合には、表面の摩擦係数を小さくすることができる点で好ましい。
ワイヤー部分３１の外端部には、コアワイヤーが露出された端子部分３３が形成されており、この端子部分３３を介して、電気コネクタ、プラグ、クリップなどの適宜の導電部材を介して電力を供給することができる。この端子部分３３の長さは１〜３ｃｍ程度であれば十分である。
【００６１】
押出手段３０の先端造影部分３２は、コアワイヤーの外周面上に、更に巻回ワイヤーをコイル状に巻回して２次形状を有した構成とされている。先端造影部分３２を構成する巻回ワイヤーとしては、プラチナ、銀、金、タングステン、ステンレス鋼などの金属よりなる線材を用いることができる。
【００６２】
図６に示す押出手段３０が接続された本発明の血管塞栓用具１は、適宜のカテーテルを介して生体内の適用部位に導入される。
具体的には、図７に示すように、生体４１の適用部位Ｐに先端開口が位置するように先行して挿入されたカテーテル４２内に、血管塞栓用具１を先頭として、手元操作部４３から挿入される。これにより、血管塞栓用具１は、押出手段３０に押圧されながら直線状に伸びた状態でカテーテル４２内を移動し、カテーテル４２の先端開口から適用部位Ｐ内に押し出される。そして、カテーテル４２の先端開口に接続部５０が到達した時点で、生体４１の適宜の皮膚面にアース電極４４を装着した上、押出手段の端子部分３３に高周波電源装置４５を接続し、例えばモノポーラ高周波電流を押出手段３０に供給する。
【００６３】
この結果、血管塞栓用具１と押出手段３０との接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂが、高周波電流によって発熱して溶融・切断されて、血管塞栓用具１と押出手段３０とが分離され、適用部位Ｐでの血管塞栓用具１の留置が達成される。
【００６４】
このように、接続部５０を構成する樹脂線材の構成樹脂として、融点が１００℃以下であるものを選定することにより、当該樹脂線材の後端部５０Ｂを、高周波電流の供給によって短時間の内に加熱して切断することが可能となる。
具体的には、接続部５０を構成する樹脂線材を構成する親水性樹脂がポリビニルアルコール系の重合体よりなるものである場合には、３秒間以内という極めて短時間の高周波電流の供給により、樹脂線材の後端部５０Ｂを溶融切断させることができる。
従って、術者のみでなく施術される生体に対する負担が非常に軽くなり、留置操作において生体に不測の事態が生ずる可能性を大幅に減少させることができる。
【００６５】
以上のような構成を有する血管塞栓用具は、良好なコイルデリバリー性と、良好な塞栓機能と、ドラッグデリバリー機能とにより、優れた治療効果を奏することができる。
【００６６】
以下に、本発明の血管塞栓用具の製造方法について説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００６７】
本発明の血管塞栓用具の製造方法は、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の３工程を含む。
（ａ）樹脂線材の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）乾燥させてコアとなる樹脂線材の表面上に生化学的活性物質含有層を形成する工程、
（ｃ）生化学的活性物質含有層を形成した樹脂線材をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【００６８】
前記（ａ）から（ｃ）工程の詳細は、血管塞栓用具の構成に準じて適宜調整すればよい。
例えば、図１、６に示す血管塞栓用具１（樹脂線材２０がチップ１１および接続部５０に固定されていない血管塞栓用具１）は以下の工程で作製することができる。
（ａ１）コア２１となる樹脂線材を溶融紡糸する、紡糸工程
（ａ２）前記樹脂線材（コア２１）の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする、コーティング工程
（ｂ）前記溶液を乾燥させて生化学的活性物質含有層（外層２２）を形成する、乾燥工程
（ｃ）生化学的活性物質含有層２２を形成した樹脂線材２０と伸張防止線１２をコイル１０内腔に挿入する、組立工程
（ｄ）コイル１０先端部にチップ１１を形成する、チップ作製工程
（ｅ）コイル切断用の樹脂線材（接続部５０）をコイル１０基端部と押出手段３０のワイヤー先端部に接着する、接着工程
（ｆ）コイル１０基端部から余分に出ている伸張防止線１２をカットする、トリミング工程
【００６９】
以下、各工程について詳細に説明する。
（ａ１）紡糸工程
コア２１となる樹脂を加熱器で加熱して溶融させ、３０〜１５０μｍ程度の太さのファイバーとなるように紡糸し、得られた樹脂線材をボビンに巻き取る。
（ａ２）コーティング工程
Ｘステージとディスペンサー、ダイス、スプレーなどで直線状にセットした樹脂線材にコーティングする。
（ｂ）乾燥工程
真空加熱オーブンで４０〜８０℃、１〜２４時間、減圧乾燥する。
（ｃ）組立工程
顕微鏡観察下、生化学的活性物質含有層を形成した樹脂線材２０と伸張防止線１２をコイル１０内腔に挿入する。
（ｄ）チップ作製工程
コイル１０の先端部から出ている樹脂線材２０をカットする。次いで、ＹＡＧレーザー照射装置でコイル１０先端に焦点を当ててレーザー照射してチップ１１を作製する。
また、コイル１０の内腔側にはリング部１３を形成し、このリング部１３に伸張防止線１２を通して折り返す。
（ｅ）接着工程
顕微鏡観察下、コイル１０基端部から出ている樹脂線材２０をカットしてコイル内に完全に挿入し、ディスペンサーでコイル１０の基端部とコイル切断用樹脂線材５０を瞬間接着剤で接着する。同時に、コイル切断用樹脂線材５０の表面に伸張防止線１２も接着する。接着剤硬化後、同様にコイル１０から出たコイル切断用樹脂線材５０と押出手段３０のワイヤー先端部を瞬間接着剤で接着する。
（ｆ）トリミング工程
顕微鏡観察下、コイル１０基端部から余分に出ている伸張防止線１２をカットする。
【００７０】
また、図２に示す血管塞栓用具１を製造するには、前記製造方法の（ｅ）工程において、基端側の樹脂線材２０をコイル切断用樹脂線材５０に接着すればよい。
【００７１】
また、図３に示す血管塞栓用具１を製造するには、前記製造方法の（ｄ）工程において、チップ１１のリング部１３に樹脂線材２０と伸張防止線１２とを通して折り返し、樹脂線材２０の両端部をコイル１０基端部に配置すればよい。
なお、前記樹脂線材２０の両端部は、コイル１０基端側のコイル切断用樹脂線材５０に接着、張り付け、接触などしていてもよいし、接触していなくてもよい。
また、伸張防止線１２の両端部はコイル１０基端部に接着、張り付けなどして固定すればよい
【００７２】
なお、前記工程で使用する縒り線機、Ｘステージ、ディスペンサー、真空加熱オーブン、顕微鏡、ＹＡＧレーザー照射装置、瞬間接着剤などは、医療機器の製造に使用できるものであればよく、特に限定はない。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００７４】
＜実施例１＞
酢酸ビニル含有率２５％のエチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ２５）のペレットを溶融紡糸して太さ約０．１０ｍｍの線材のコアを作製した。
０．４０ｇのアトルバスタチン（AV）と、１．２０ｇの酢酸ビニル含有率４０％のエチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ４０）を、２４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液を前記線材表面に室温でコーティング後、加熱減圧乾燥によりテトラヒドロフランを蒸発させて、薬物を担持した樹脂線材を作製した。
この際、前記樹脂線材のコーティングに用いられるＥＶＡ４０は酢酸ビニル含有率４０％であるためにテトラヒドロフランに溶解するのに対して、線材のコアにおけるＥＶＡ２５の酢酸ビニル含有率は２５％であるため、室温でテトラヒドロフランに溶解せず、線材が切断することなくコーティングできた。【００７５】
作製した薬物担持樹脂線材の横断面を電子顕微鏡で観察し、その結果、線材の基材（コア）表面に厚さ約０．０１ｍｍの薬物含有層（外層）が形成されていることを確認した。【００７６】
素線径０．０４５ｍｍ、コイル一次径０．３０ｍｍ、コイル二次径４ｍｍの金属コイルの内腔に、伸張防止線（直径０．０１ｍｍの白金／タングステン（Ｐｔ/Ｗ）合金製線材を２本縒ったもの、１本の破断強度０．４Ｎ）と共に、実施例１と同様に作製した薬物を担持した太さ０．１２ｍｍの樹脂線材を挿入した。【００７７】
次いで、前記（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）工程を行い、図１、６に示す構造の血管塞栓用具を作製した。【００７８】
得られた血管塞栓用具１について、コイル柔軟性の評価を行った。評価は、試験するコイル１０の二次径と同じ直径４ｍｍのループを形成した状態で固定し、コイルループの上頂点から所定の距離を押し込んだときの荷重を測定することにより行った（図８）。その結果を図９に示した。【００７９】
＜比較例１＞
樹脂線材を挿入していない従来の血管塞栓用具（ベアコイル）を作製し、実施例１と同様にコイル柔軟性の評価を行った。その結果を図９に示した。【００８０】
コイル柔軟性は、同じ押し込み距離で比較して、押し込み荷重が大きい程、コイルの剛性が高く、柔軟性が低いことを表す。
実施例１および比較例１の測定結果から、本発明の血管塞栓用具１を用いた実施例１では、樹脂線材２０を挿入していない比較例１の血管塞栓用具（ベアコイル）と同等の柔軟性を有しており、血管中の所望の適用部位に安全に留置することができることがわかる。また、実施例１の血管塞栓用具には、コイル１０内に配置した樹脂線材２０にアトルバスタチンを含有させていることで、血管内に留置させた状態で樹脂線材からアトルバスタチンが徐放されることで、良好な塞栓効果を有するものとなっている。
【符号の説明】
【００８１】
１０  コイル
１１  チップ
１２  伸張防止線
１３  リング部
２０  樹脂線材
２１  コア
２２  外層
３０  押出手段
３１  ワイヤー部分
３２  先端造影部分
３３  端子部分
４１  生体
４２  カテーテル
４３  手元操作部
４４  アース電極
４５  高周波電源装置
５０  接続部
【図１】
2016140314.tif 000003
【図２】
2016140314.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2016140314.tif 000013
【国際調査報告】
2016140314.tif 000014
2016140314.tif 000015
2016140314.tif 000016
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