(57)【要約】【課題】ドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(D1 PAM)として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、ドパミンD1受容体に対するポジティブアロステリックモジュレート作用(PAM作用)を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分となりうる化合物について検討し、本発明のイミダゾジアゼピン化合物がドパミンD1受容体に対するPAM作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のイミダゾジアゼピン化合物は、ドパミンD1受容体に対するPAM作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として期待される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩。
【化１】
2016204268.tif 000029
(式中、
R1、R2及びR3は、それぞれ同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、ハロ低級アルキル、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、ハロ低級アルキル、
R5は、H、
R6は、置換されていてもよいフェニル、
または、R5及びR6はそれぞれが結合する炭素原子と一体となり、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく、
----は、単結合又は二重結合、である。)
【請求項２】
R5が、H、
R6が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
----が、単結合である請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R4が、Hである請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1が、H、
R2が、H又はハロゲン、
R3が、ハロゲンである請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R6が、同一又は異なった1〜4個のRA1で置換されていてもよいフェニル、
RA1が、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキレン−O−低級アルキル、−C(＝O)−低級アルキル、及び−C(＝O)−低級アルキレン−CNからなる群より選択される基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R6が、1個のRA2で置換されていてもよいフェニルであり、
RA2が、ハロゲン、低級アルキル、及びハロ低級アルキルからなる群より選択される基である請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R2が、Hである請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R6が、その結合手からみてパラ位に1個のRA2が置換されているフェニルである請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
3-[2-(4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-[2-(8-フルオロ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4,5-ジフルオロ-3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)エチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、及び
3-{2-[2-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン。
【請求項１１】
下記の群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4,5-ジフルオロ-3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)エチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、及び
3-{2-[2-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン。
【請求項１２】
4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
3-{2-[2-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１９】
認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドパミンD1受容体に対するポジティブアロステリックモジュレート作用(以下、PAM作用ともいう)を有し、医薬組成物、殊に認知機能障害、統合失調症陰性症状、統合失調症認知機能障害(CIAS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として期待されるイミダゾジアゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドパミン受容体は、中枢神経系に存在するGタンパク質共役受容体の一種である。ドパミン受容体は、ドパミンD1受容体様ファミリー、及びドパミンD2受容体様ファミリーに区分されている。ドパミンD1受容体様ファミリーにはドパミン受容体のうちドパミンD1及びD5受容体が属する。また、ドパミンD2受容体様ファミリーにはドパミンD2、D3及びD4受容体が属する。【０００３】
ドパミンD1受容体は、促進性のGタンパク質であるGsと共役してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内のcAMPの産生を亢進してプロテインキナーゼA活性を促進し、種々の機能を発揮するという報告がある(Medicinal Research Reviews, 2009年, 29(2)巻, p.272−294)。【０００４】
統合失調症患者において、前頭前野という前頭葉の一部でドパミンD1受容体が有意に低下していること、さらにそのドパミンD1受容体の低下の程度が、統合失調症陰性症状の強さや前頭葉機能のテストであるウィスコンシンカード分類課題の成績と相関したことから、前頭前野のドパミンD1受容体の低下が、認知機能障害や統合失調症陰性症状に重要な役割を果たすことを示唆する報告がある(Nature, 1997年, 385(6617)巻, p.634−636)。【０００５】
うつ病患者においても、統合失調症患者と同様に前頭前野での機能障害が報告されている(Psychiatry Research, 1999年, 89巻, p.171−187)。【０００６】
認知機能障害モデルにおいて、ドパミンD1受容体アゴニストが有用であるという報告がある(European Neuropsychopharmacology, 2009年, 19(6)巻, p.440−450; Psychopharmacology, 2010年, 210(3)巻, p.407−418; Molecular Pharmacology, 2007年, 71(6)巻, p.1598−1609; Annals of the New York Academy of Sciences, 1996年, 777巻, p.427−430)。【０００７】
統合失調症陰性症状に、ドパミンD1受容体が関連するという報告もある(The American Journal of Psychiatry, 2002年, 159(5)巻, p.761−767; Pharmacopsychiatry, 2006年, 39(3)巻, p.115−116)。【０００８】
従って、ドパミンD1受容体アゴニストは前頭前野のドパミンD1受容体を刺激し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIASやうつ病を改善できる薬剤として期待される。【０００９】
ドパミンD1受容体アゴニストは、パーキンソン病(Current Opinion in Investigational Drugs, 2001年, 2(11)巻, p.1582−1591) やアルツハイマー病(The Journal of Biological Chemistry, 2011年, 286(5)巻, p.3270−3276)への適応の可能性を示唆する報告がある。【００１０】
また、ドパミンD1受容体アゴニストは、ハンチントン病(Neurodegenerative Diseases, 2011年, 8(4)巻, p.230−239)や薬物依存(Neuroscience Letters, 2012年, 513(2)巻, p.214−218)の、各動物モデルで有効性を示した報告がある。【００１１】
さらに、ドパミンアゴニストは、ADHDにおける認知機能障害(Neuropsychologia, 2013年, 51(2)巻, p.235−266; Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2014年, 7巻, p.349−356)への適応の可能性も示唆されている。【００１２】
従って、ドパミンD1受容体を刺激する化合物は認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の疾患の予防及び／又は治療薬として有望であると期待される。【００１３】
ドパミンD1受容体アゴニストは末梢の降圧剤としても用いられている(The New England Journal of Medicine, 2001年, 345(21)巻, p.1548−1557)。一方、例えば、パーキンソン病で開発されていたドパミンD1受容体アゴニストであるジヒドレキシジンは、パーキンソン病での薬効は示すものの同時に副作用として降圧を有するという報告がある(Clinical Neuropharmacology, 1998年, 21(6)巻,p.339−343)。【００１４】
従って、脳内ドパミンD1受容体は刺激するが、降圧の副作用がない化合物の創出が期待されている。【００１５】
Gタンパク質共役受容体は創薬の重要なターゲットとして長年研究されている。近年多くのGタンパク質共役受容体は、オルソステリックなリガンド部位とは異なるアロステリック部位も有することが明らかになった(ACS Chemical Biology, 2008年, 3(9)巻, p.530−541)。そこで、創薬標的としてGタンパク質共役受容体におけるアロステリック部位をターゲットとした創薬研究が活発になってきている(British Journal of Pharmacology, 2012年, 165(6)巻, p.1659−1669)。【００１６】
ポジティブアロステリックモジュレーター(以下、PAMともいう)は、受容体に対し、内因性リガンドの結合部位と異なる部位に結合し受容体機能を増強する化合物である。PAMはそれ自体では受容体機能を増強しないが、リガンド存在下において、受容体機能を増強する。【００１７】
従って、ドパミンD1受容体PAM (以下、D1 PAMともいう)は、ドパミンD1受容体に対するPAM作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療に用いることができ、ドパミンD1受容体アゴニストと比較して副作用の少ない薬物として有用であると期待されている。【００１８】
特許文献１では式(A)の化合物がベンゾジアゼピンω3受容体アゴニスト作用を有することが報告されている。請求項には抗不安又は抗うつ剤と記載されている。【００１９】
【化１】
2016204268.tif 000002
(式中、R1及びR2は一緒になって、それが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表す。ただし、(1)次の(a)または(b)であるときはR1及びR2は一緒になって、それが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表すことはない。(a) R5、R6、R7およびR8が全て水素原子である。(b)R5、R6、R7およびR8のうち、1〜2個がそれぞれ独立してハロゲン原子であり、残りが水素原子である。XはO、S、NR10、又はCR11R12を表す。他の記号は当該公報参照。)【００２０】
特許文献２では式(B)の化合物がウロテンシンIIアンタゴニスト及び阻害作用を示し、うっ血性心不全等に有用であることが報告されている。【００２１】
【化２】
2016204268.tif 000003
(式中の記号は当該公報参照。)【００２２】
特許文献３では式(C)の化合物がカンナビノイド１アンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト作用を示し、中枢作用性薬剤等として有用であることが報告されている。【００２３】
【化３】
2016204268.tif 000004
(式中、R1、R2はそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル等である。他の記号は当該公報参照。)【００２４】
特許文献４では式(D)の化合物が運動障害及び／又は運動変動の治療及び／又は予防に有用であることが報告されている。【００２５】
【化４】
2016204268.tif 000005
(式中、R3、R3aはそれぞれH又は無置換C1-4アルキルである。他の記号は当該公報参照。)【００２６】
特許文献５では式(E)の化合物が統合失調症の治療及び/又は予防に有用であることが報告されている。【００２７】
【化５】
2016204268.tif 000006
(式中の記号は当該公報参照。)
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３３４号
【特許文献２】国際公開第２００８／０１１５５１号
【特許文献３】国際公開第０３／０７７８４７号
【特許文献４】国際公開第２００５／１１８５６１号
【特許文献５】国際公開第２０１４／１７１５２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ドパミンD1受容体に対するPAM作用を有し、医薬組成物、殊に認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として期待される化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らはドパミンD1受容体に対するPAM作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明のイミダゾジアゼピン化合物がドパミンD1受容体に対するPAM作用を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。【００３１】
【化６】
2016204268.tif 000007
(式中、
R1、R2及びR3は、それぞれ同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、ハロ低級アルキル、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、ハロ低級アルキル、
R5は、H、
R6は、置換されていてもよいフェニル、
または、R5及びR6はそれぞれが結合する炭素原子と一体となり、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく、
----は、単結合又は二重結合、である。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００３２】
また、本発明は式(I)の化合物又はその塩を含有する認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
なお、当該医薬組成物は式(I)の化合物又はその塩を含有する認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療剤を包含する。
また、本発明は、
(1)認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(2)認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(3)認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療のための式(I)の化合物又はその塩、及び、
(4)式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療方法、に関する。【００３３】
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００３４】
式(I)の化合物又はその塩は、ドパミンD1受容体に対するPAM作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、本発明を詳細に説明する。
「アルキル」及び「アルキレン」とは、いずれも直鎖又は分枝状の飽和炭化水素鎖を意味し、それぞれ一価基、二価基を意味する。
【００３６】
「低級アルキル」とは、炭素数が1〜6(以下、C1-6ともいう)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としてはC1-4アルキルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはメチルである。
【００３７】
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、2,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。ある態様としてはC1-4アルキレンであり、ある態様としてはエチレン又は2,2-ジメチルエチレンであり、ある態様としてはエチレンである。
【００３８】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
【００３９】
「ハロ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルである。ある態様としては1〜5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としてはCF3である。
【００４０】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、又は置換基を1〜4個、有していることを意味する。ある態様としては無置換、又は置換基を1〜3個、有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００４１】
R6における「置換されていてもよいフェニル」において、置換基は、ある態様としてはRA1、ある態様としてはRA2が挙げられる。RA1は、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキレン−O−低級アルキル、−C(＝O)−低級アルキル、及び−C(＝O)−低級アルキレン−CNからなる群より選択される基である。RA2は、ハロゲン、低級アルキル、及びハロ低級アルキルからなる群より選択される基である。
【００４２】
R5及びR6における「それぞれが結合する炭素原子と一体となり、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく」において置換基は、ある態様としてはRB1が挙げられ、ある態様としてはRB2が挙げられる。RB1は、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキレン−O−低級アルキル、−C(＝O)−低級アルキル、及び−C(＝O)−低級アルキレン−CNからなる群より選択される基である。RB2は、ハロゲン、低級アルキル、及びハロ低級アルキルからなる群より選択される基である。
【００４３】
本発明のある態様を以下に示す。
(1)  ある態様として、R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、H又はハロゲンである式(I)の化合物又はその塩。
(2)  ある態様として、R1がHである式(I)の化合物又はその塩。
(3)  ある態様として、R2がH又はハロゲンである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R2がH、F又はClである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R2がHである式(I)の化合物又はその塩。
(4)  ある態様として、R3がH又はハロゲンである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R3がH又はFである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R3がハロゲンである式(I)の化合物又はその塩。
(5)  ある態様として、R4がH又はハロゲンである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R4がH又はFである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R4がHである式(I)の化合物又はその塩。
(6)  ある態様として、R5がHである式(I)の化合物又はその塩。
(7)  ある態様として、R6が同一又は異なった1〜4個のRA1で置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R6が1個のRA2で置換されているフェニルである式(I)の化合物又はその塩。又はある態様として、R6が、その結合手からみてパラ位に1個のRA2が置換されているフェニルである式(I)の化合物又はその塩。
(8)  ある態様として、R5及びR6はそれぞれが結合する炭素原子と一体となり、同一又は異なった1〜4個のRB1で置換されていてもよいベンゼン環を形成している式(I)の化合物又はその塩。
(9)  ある態様として、----が単結合である式(I)の化合物又はその塩。
(10)  上記(1)〜(9)に記載の基のうち二以上の矛盾しない組み合わせである式(I)の化合物又はその塩。
【００４４】
上記(10)における態様の組み合わせである化合物の例として、以下が挙げられる。
(11)  ある態様として、R1がHであり、R2がH又はハロゲンであり、R3がハロゲンであり、R4がHであり、----が単結合である、式(I)の化合物又はその塩。
(12)  ある態様として、R1がHであり、R2がH又はハロゲンであり、R3がハロゲンであり、R4がHであり、R5がHであり、R6が置換されていてもよいフェニルであり、----が単結合である、式(I)の化合物又はその塩。
(13)  ある態様として、R1がHであり、R2がHであり、R3がハロゲンであり、R4がHであり、R5がHであり、R6が同一又は異なった1〜4個のRA1で置換されていてもよいフェニルであり、----が単結合である、式(I)の化合物又はその塩。
(14)  ある態様として、R1がHであり、R2がH又はハロゲンであり、R3がハロゲンであり、R4がHであり、R5及びR6はそれぞれが結合する炭素原子と一体となり、置換されていてもよいベンゼン環を形成していて、----が単結合である、式(I)の化合物又はその塩。
(15)  ある態様として、R1がHであり、R2がハロゲンであり、R3がハロゲンであり、R4がHであり、R5及びR6はそれぞれが結合する炭素原子と一体となり、同一又は異なった1〜4個のRB1で置換されていてもよいベンゼン環を形成し、----が単結合である、式(I)の化合物又はその塩。
(16)  ある態様として、R5が、Hであり、R6が、置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
(17)  ある態様として、----が、単結合である(16)に記載の化合物又はその塩。
(18)  ある態様として、R4が、Hである(17)に記載の化合物又はその塩。
(19)  ある態様として、R1が、Hであり、R2が、H又はハロゲン、R3が、ハロゲンである(18)に記載の化合物又はその塩。
(20)  ある態様として、R6が、同一又は異なった1〜4個のRA1で置換されていてもよいフェニルであり、RA1が、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキレン−O−低級アルキル、−C(＝O)−低級アルキル、及び−C(＝O)−低級アルキレン−CNからなる群より選択される基である(19)に記載の化合物又はその塩。
(21)  ある態様として、R6が、1個のRA2で置換されていてもよいフェニルであり、RA2が、ハロゲン、低級アルキル、及びハロ低級アルキルからなる群より選択される基である(20)に記載の化合物又はその塩。
(22)  ある態様として、R2が、Hである(21)に記載の化合物又はその塩。
(23)  ある態様として、R6が、その結合手からみてパラ位に1個のRA2が置換されているフェニルである(22)に記載の化合物又はその塩。
【００４５】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
3-[2-(4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-[2-(8-フルオロ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4,5-ジフルオロ-3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)エチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
4-フルオロ-3-{2-[2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、又は、
3-{2-[2-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル]-2-オキソエチル}-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン。
【００４６】
式(I)の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００４７】
さらに、本発明は、式(I)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Progress in Medicine, 1985年, 5巻, p.2157−2161や、「医薬品の開発」廣川書店, 1990年, 第7巻(分子設計), p.163−198に記載の基が挙げられる。
【００４８】
また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００４９】
さらに、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５０】
「ポジティブアロステリックモジュレート作用(PAM作用)」とは、受容体に対し、内因性リガンドが結合する部位とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用を意味する。
「ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)」とは、PAM作用を有する化合物を意味する。例えば、試験例1において、ドパミン用量反応曲線を左方シフトさせる化合物を意味する。
PAMは、それ自体では受容体機能を増強しないが、リガンド存在下において、受容体機能を増強する。
【００５１】
なお、本明細書中の疾患名は、世界保健機関(WHO)の国際疾病分類である「ICD10」、米国精神医学会(APA)の精神診断の統計の手引第5版(DSM-5)、及び／又は、日本神経学会ガイドラインも参考にしている。
【００５２】
「統合失調症」は、認知、情動、意欲、行動、自我意識など、多彩な精神機能の障害を特徴とする疾患である。その症状は、陽性症状と陰性症状、及び認知機能障害に分類される。陽性症状は、例えば、幻覚、妄想などの症状である。陰性症状は、例えば、社会的引きこもりや情動の平板化である。
「統合失調症陰性症状」とは統合失調症における陰性症状である。
「統合失調症認知機能障害(Cognitive impairment associated with schizophrenia、CIAS)」とは、統合失調症に伴う認知機能障害である。
【００５３】
(製造法)
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、Peter G. M. Wuts, 及びTheodora W. Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, 2006年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００５４】
本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO＝ジメチルスルホキシド、EtOAc＝酢酸エチル、EtOH＝エタノール、Hex＝ヘキサン、MeCN＝アセトニトリル、MeOH＝メタノール、THF＝テトラヒドロフラン。
nBuLi＝n-ブチルリチウム、CDI＝1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)、DCC＝N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP＝N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DPPA＝ジフェニルリン酸アジド、HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、KOtBu＝カリウムtert-ブトキシド、NaOtBu＝ナトリウムtert-ブトキシド、NMM＝N-メチルモルホリン、NMP＝N-メチル-2-ピロリドン、Pd/C＝パラジウム炭素、PPh3＝トリフェニルホスフィン、Pd2dba3＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、TBAB＝テトラブチルアンモニウムブロミド、TEA＝トリエチルアミン、TFA＝トリフルオロ酢酸、WSC＝N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド、WSC・HCl＝N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、キサントホス＝9，9'-ジメチル-4，5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
シリカゲルCC＝シリカゲルカラムクロマトグラフィー。
brine＝飽和NaCl水溶液、飽和重曹水＝飽和NaHCO3水溶液、MgSO4＝無水硫酸マグネシウム、Na2SO4＝無水硫酸ナトリウム。
【００５５】
本明細書中の構造式や基において以下の略号を用いることがある。
Ac＝アセチル、BOC＝tert-ブトキシカルボニル、t-Bu＝tert-ブチル、Et＝エチル、Halo＝ハロゲン、Me＝メチル、MsO＝メタンスルホニルオキシ、MOM＝メトキシメチル、TBDMS＝tert-ブチルジメチルシリル、TsO＝p-トルエンスルホニルオキシ。
【００５６】
(第１製法)
【００５７】
【化７】
2016204268.tif 000008
式(I)の化合物は、化合物(1)及び化合物(2)から製造できる。
本反応では、化合物(1)と化合物(2)とを等量又は一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。溶媒は例えばトルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、THF等のエーテル類、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤は、HATU、WSC、WSC・HCl、DCC、CDI、DPPA等が挙げられる。添加剤(例えば、HOBt)を用いることが反応に好ましい場合がある。本反応をTEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在により、反応が更に円滑に進行する場合がある。
【００５８】
また、化合物(1)を反応性誘導体へ変換後に化合物(2)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、POCl3、SOCl2、(COCl)2等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステルが挙げられる。酸ハロゲン化物を合成する際に添加剤として少量のDMFを用いると反応がより容易に進行することがある。添加剤としてDMAP等の塩基を用いることができる。これらの反応性誘導体と化合物(2)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-78℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕S. R. Sandler及びW. Karo著,「Organic Functional Group Preparations」,第2版, 第1巻, Academic Press Inc., 1991年 ; 日本化学会編「実験化学講座(第5版)」2005年, 16巻, 丸善。
【００５９】
(第２製法)
【００６０】
【化８】
2016204268.tif 000009
(式中、Haloはハロゲンを示す。以下同様。)
化合物(I-1)は、化合物(3)から製造できる。
本反応は水酸基のハロゲン化である。反応に不活性な溶媒中、化合物(3)にPPh3及びハロゲン源を加え、通常20℃〜100℃、0.5時間〜8時間撹拌する。溶媒は例えばTHF等のエーテル系溶媒等が挙げられる。ハロゲン源は、例えば、ビス(2-メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、CCl4、CBr4、I2が挙げられる。なお、PPh3とCCl4を用いたCl化はいわゆるAppel反応である。
〔文献〕Angewandte Chemie International Edition, 1975年, 14巻, p.801。
【００６１】
(原料製法１)
【００６２】
【化９】
2016204268.tif 000010
(式中、R4aは、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、又は−O−低級アルキルを示す。式(5a)に示すようにR4aは、プロピレン鎖のいずれの炭素原子に置換されていてもよい。Pg1は保護基を示す。Lv1、Lv2は脱離基を示す。以下同様。)
原料化合物(2a)は、化合物(4)及び化合物(5a)から製造できる。原料化合物(2b)は、化合物(4)及び化合物(5b)から製造できる。脱離基は、例えばHal(以下、HalはCl、Br又はIを示す)、MsO基、TsO基等が挙げられる。Pg1は、例えばベンジル基、BOC基が挙げられる。
本反応では、化合物(4)と化合物(5a)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下〜加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。溶媒は例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はKOtBu、K2CO3、Na2CO3若しくはNaOH等の無機塩基の存在により、反応が更に円滑に進行する場合がある。
〔文献〕S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press Inc., 1991年, 第1巻; 日本化学会編「実験化学講座」, 第5版, 丸善, 2005年,14巻。
【００６３】
(原料製法２)
【００６４】
【化１０】
2016204268.tif 000011
(式中、HalはCl、Br又はIを示す。Pg2は保護基を示す。以下同様。)
化合物(8)は、化合物(6)及び化合物(7)から製造できる。Pg2は、例えばBOC等が挙げられる。
本反応は原料製法１と同様の方法で行うことができる。化合物(6)を反応に不活性な溶媒中、化合物(7)を加え、塩基の存在下、通常室温〜加温し、1時間〜2日撹拌する。塩基は、通常無機塩基が用いられ、例えばK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3若しくはKOH等が挙げられる。溶媒は例えばMeCN等が挙げられる。
【００６５】
【化１１】
2016204268.tif 000012
(式中、RLは低級アルキルを示す。以下同様。)
化合物(4)は、化合物(8)及び化合物(9)から製造できる。
本反応では、化合物(8)と化合物(9)を反応に不活性な溶媒中、100℃以上又は還流条件下で、12時間〜3日間撹拌する。溶媒は例えばトルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
【００６６】
(原料製法３)
【００６７】
【化１２】
2016204268.tif 000013
(式中、Lvは脱離基を示す。nは1〜4の整数を示す。以下同様。)
化合物(13)は、化合物(11)及び化合物(12)から製造できる。
脱離基Lvは、例えばハロゲンや-OSO2CF3が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、化合物(11)及び化合物(12)に、塩基の存在下、パラジウムなどの金属とPPh3などの配位子を触媒として加え、通常20℃〜140℃、5時間〜4日間撹拌する。触媒は例えばPd2dba3等が挙げられる。塩基は例えばビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミドやNaOtBu等が挙げられる。溶媒は例えばジオキサン等が挙げられる。いわゆるバックワルド・ハートウィグ クロスカップリング(Buchwald-Hartwig Cross Coupling)である。
〔文献〕Journal of the American Chemical Society, 1994年, 116巻, p.5969; Journal of the American Chemical Society, 1994年, 116巻, p.7901; Angewandte Chemie International Edition, 1995年, 34巻, p.1348; Tetrahedron Letters, 1995年, 36巻, p.3609。
【００６８】
【化１３】
2016204268.tif 000014
化合物(2c)は、化合物(13)の還元により製造できる。
本反応は、通常のニトロ基の還元方法であり、塩酸や酢酸等の酸溶媒中、化合物(13)に鉄又はスズ等を加え、通常50℃〜140℃で、0.5時間から3日間撹拌する。
【００６９】
(原料製法４)
【００７０】
【化１４】
2016204268.tif 000015
(式中、(RP、RP')は、(イミダゾリル、イミダゾリル)、(Cl3C−O−、−O−CCl3)、(Cl、−O−CCl3)(Cl、−O−フェニル)、（Cl、−O−パラニトロフェニル）の組み合わせを示す。)
化合物(16)は、化合物(14)及び化合物(15)から製造できる。
本反応では化合物(14)を反応に不活性な溶媒中、等量若しくは過剰量の化合物(15)を加え、この混合物を、冷却下〜加熱下、好ましくは50℃〜150℃で0.1時間〜1日程度撹拌する。溶媒は、例えばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN又はこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物(15)はカルボニル化試薬ともいい、例えば、CDI、ジホスゲン、トリホスゲンだけでなく、クロロギ酸 4-ニトロフェニル、クロロギ酸フェニルも挙げられる。中間体であるフェニルカルボナート体が安定である場合(例えば、クロロギ酸 4-ニトロフェニル又はクロロギ酸フェニルを用いた場合)には、これを一旦単離し、再度反応を行うこともできる。
〔文献〕S. R. Sandler及びW. Karo著,「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press Inc., 1991年, 第2巻。
【００７１】
【化１５】
2016204268.tif 000016
(式中、Pg3は保護基を示す。以下同様。)
化合物(1)は、化合物(16)及び化合物(17)から製造できる。
化合物(1)のPg3エステル体は、化合物(16)及び化合物(17)から製造できる。脱離基は、例えばHalの他に、MsO基、TsO基等を用いることもできる。保護基Pg3は例えばMe基、Et基、tBu基等が挙げられる。
本反応では、化合物(16)と化合物(17)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、撹拌する。溶媒は、MeCN等が挙げられる。TBAB等の相間移動触媒の存在により、反応がより円滑に進行する場合がある。
化合物(1)は、得られた化合物(1)のPg3エステル体から、Pg3を脱保護し製造する。脱保護は例えばPeter G. M. Wuts, 及びTheodora W. Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, 2006年を参照して行うことができる。
【００７２】
式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
本明細書に記載される粉末X線回折パターンは、結晶の同一性認定においては、データの性質上、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少の誤差が生じうるものであるから、厳密に解されるべきではない。本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角(2θ(°))は、当該測定法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、ある態様としては±0.2°の誤差範囲を取りうる。また、例えば、賦形剤との混合物の状態で測定した場合、賦形剤由来のピークの近傍に存在しベースラインの傾き上にあるピークでは、見かけ上、ピークが±0.3°程度でシフトする場合がありうる。
【００７３】
式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００７４】
(略号)
本明細書中、特に試験例において、以下の略号を用いることがある。
ATCC＝アメリカ培養細胞系統保存機関、CHO細胞＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞、FBS＝ウシ胎児血清、IBMX＝3-イソブチル-1-メチルキサンチン、MTX＝メトトレキサート、αMEM＝リボヌクレオシドおよびデオキシヌクレオシド非含有L-グルタミンを含有するアルファ変法イーグル最小必須培地、TR-FRET＝Time-resolved fluorescence resonance energy transfer、NMDA＝N-メチル-D-アスパラギン酸、PCP＝フェンサイクリジン、WCST＝ウィスコンシンカード分類課題。SD2＝単純弁別課題2 (Simple discrimination 2)、CD＝複合弁別課題(Compound discrimination)、ID＝次元内シフト課題(Intradimensional-shift)、IDR＝次元内シフト逆転課題(ID-shift reversal)、ED＝次元外弁別シフト課題 (Extradimensional-shift)、EDR＝次元外シフト逆転課題(Extradimensional-shift reversal)、CIAS＝統合失調症認知機能障害、ADHD＝注意欠陥多動性障害。
【００７５】
(材料)
試験例1に用いた緩衝液の組成を示す。
アッセイ用緩衝液＝1mM IBMXを含有するαMEM。
希釈用緩衝液＝1mM IBMX及び0.8mMアスコルビン酸を含有するαMEM。
【００７６】
試験例１
ポジティブアロステリックモジュレート作用(PAM作用)の評価
本発明化合物のPAM作用は、ドパミン用量反応曲線の左方シフトの割合により評価した。
左方シフトとは、用量の対数を横軸(X軸)とし反応(本試験ではcAMP濃度)を縦軸(Y軸)としたドパミンの用量反応曲線が、PAMの添加によりX軸の負の方向に平行移動したことを意味する。
【００７７】
(ヒトのドパミンD1受容体安定発現細胞の樹立)
ヒトのドパミンD1受容体(アクセッション番号：NM_000794.3)のコード配列はPCRにより増幅し、pEF-BOSベクターにサブクローニングした。得られた構築物はCHO(dhfr-)細胞(ATCC番号：CRL-9096)にリポフェクタミン2000(Thermo Fisher Scientific Inc.、リポフェクタミンは登録商標)を用いてトランスフェクションした。安定的にトランスフェクションされたクローンは100nM MTXを用いた選択により得られた。得られた細胞クローンは、10% FBS、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有するαMEMで維持した。
【００７８】
(試験方法)
(1)  本発明化合物を添加したドパミンの用量反応曲線
被験薬物を添加したドパミンの用量反応曲線は下記の実験を行い、作成した。
被験薬物の段階希釈溶液はアッセイ用緩衝液を用いて調製した(濃度0.49〜40μM、3倍希釈)。黒色384ウェルプレート(Corning Inc.)に、上記の被験薬物の段階希釈溶液を2.5μLずつ分注した。
ヒトのドパミンD1受容体安定発現CHO細胞を約5000個/ウェルの密度で各ウェル5μLずつ播種し、プレート用遠心機(05PR-22、Hitachi Koki Co., Ltd.、800rpm)で遠沈後に10分間静置した。
ドパミンの段階希釈溶液は、ドパミン(Sigma-Aldrich Co. LLC)のDMSO溶液に希釈用緩衝液を用いて調製した(濃度0.018〜13.3μM、3倍希釈)。プレートの各ウェルにドパミンの段階希釈溶液を2.5μLずつ分注した。
プレートシェーカー(mx-5、Sanko Junyaku Co., Ltd.)を用いてプレートを撹拌後、室温で15〜20分間静置した(最終濃度：被験薬物0〜10μM、ドパミン0〜3.3μM、3倍希釈)。
cAMPの測定には、LANCE Ultra cAMP キット(PerkinElmer Inc.、LANCEは登録商標)を用いた。上述のプレートの各ウェルに、キット試薬Eu-cAMP tracer液及びキット試薬ULight-anti-cAMP液(ULightは登録商標)をそれぞれ5μL添加し、反応を停止した。プレートは室温で1時間インキュベートした後、プレートリーダー(2103 Multilabel Plate Reader(登録商標Envision)、PerkinElmer, Inc.)を用い、TR-FRET法で665 nm及び620 nmにおける蛍光強度を測定した(励起波長:320 nm, 蛍光波長:665 nm, 620 nm)。各ウェルの蛍光強度比 [(665 nmでの蛍光強度)/(620 nmでの蛍光強度) × 104] を算出し、解析に用いた。
対照群として、ドパミンを添加しないウェルを0%とし、ドパミン最終濃度3.3μMのウェルを100%とした。
(2)ドパミンの用量反応曲線
ドパミンの用量反応曲線は、被験薬物を無添加にして(1)と同様に実験を行い、作成した。
【００７９】
(活性の評価)
上記試験の結果、本実施例化合物を添加したドパミンの用量反応曲線(1)が、ドパミンの用量反応曲線(2)を基準として、左方シフトすることが判明した。被験薬物の濃度を変えて各シフト値を算出し、ドパミンの用量反応曲線が用量依存的に左方にシフトしていることも確認した。
なお、ドパミン用量が0の場合、被験薬物はアゴニスト作用を示さなかった。
以上より、本実施例化合物がPAM作用を有することが判明した。
【００８０】
本発明のいくつかの代表的な実施例化合物の結果を表1に示した。
活性の値は、活性の指標として用いたシフト値で表した。
シフト値とは、被験薬物1.1 μMにおけるドパミンのEC50値が、被験薬物無添加におけるドパミンのEC50値を基準として、何倍強力になったかを示す値である。
シフト値＝（被験薬物無添加におけるドパミンのEC50値）/（被験薬物1.1 μMにおけるドパミンのEC50値）。
従って、被験薬物の値が1より大きければ、被験薬物を添加することによりドパミンの用量反応曲線が左方シフトしたことを示す。ドパミンのEC50値はそれぞれのドパミンの用量反応曲線を用いて算出した。
表中、No.は化合物番号、Exは実施例化合物番号、Dat1はシフト値を示す。
【００８１】
【表１】
2016204268.tif 000017
【００８２】
なお、Ex1のEC50 2-fold potentiationは0.061 μMであった。EC50 2-fold potentiationとは、上記ドパミンの用量反応曲線(2)におけるEC50を2倍に増強させる被験薬物濃度を意味する。例えば、上記ドパミンの用量反応曲線(2)におけるEC50値が、1.0 μMから0.5 μM(2倍、いいかえれば数値としては2分の1)に増強させる被験薬物濃度である。
【００８３】
試験例２
Y字迷路試験(Y-maze試験) 
本発明化合物の認知機能障害に対する改善効果を、自発交替行動の実験系であるY字迷路試験を用いて評価した。
【００８４】
(実験装置)
Y字迷路は一本の走路の長さが40 cm、高さが13 cm、床の幅が3 cm、上部の幅が10cmの3本の走路がそれぞれ120度でY字状に接合する迷路を用いた。
【００８５】
(試験方法)
5〜6週齢のddY系雄性マウス(n＝8 Japan SLC, Inc.)に、Y字迷路試験開始の1時間前に被験薬物を単回経口投与(0.01、0.03、0.1および0.3 mg/kg。0.5%メチルセルロースにて懸濁)し、さらに、Y字迷路試験開始の20分前に認知機能障害を引き起こすNMDA受容体拮抗薬であるMK-801(Sigma-Aldrich Co. LLC)を0.15 mg/kgの用量で腹腔内投与した。
なお、対照群のマウスには、被験薬物の代わりにvehicle(0.5 %メチルセルロース)を用い、さらに、MK-801ではなく生理食塩水を用いた。
MK-801対照群のマウスには、被験薬物の代わりにvehicle(0.5 %メチルセルロース)を用いた。
上述のマウスをY字迷路におけるいずれかの走路の末端に置いた後に8分間自由に探索させた。マウスが走路進入した回数を数えて、これを総進入数とした。異なる3本の走路に連続して進入した回数(例えば、3本のアームをそれぞれa、b、cとした際に、進入した走路の順番がabccbacabの場合は4とカウントした)を自発交替行動数とした。自発交替行動率は、計算式：
自発交替行動率＝ [ 自発交替行動数／(総進入数 − 2) ] × 100
で算出した自発交替行動率を自発交替行動の指標とした。
この指標値が高い程、短期記憶が保持されていたことを示す。
【００８６】
(データ解析)
測定値は群毎に平均値±標準誤差で表した。対照群とMK-801対照群との有意差検定はStudentのt検定で行った。また、被験薬物投与群とMK-801対照群との有意差検定は、Dunnett型多重比較検定で行い、被験薬物の学習障害改善作用を判定した。各検定においてP＜0.05であれば有意差があると判断した。
【００８７】
本発明の代表的実施例化合物が自発交替行動を有意に改善した結果を下記表に示した。表中、No.は化合物番号、Exは実施例化合物番号、Dat2は最小有効用量を示した。
【００８８】
【表２】
2016204268.tif 000018
【００８９】
試験例３
注意セットシフト課題(Attentional set-shifting task)
本発明化合物を注意セットシフト課題試験により評価した。
【００９０】
注意セットシフト課題試験とは、WCSTのように、ルール(手がかり)の変化に対する柔軟さを測定する試験である。本試験により高次脳機能障害の一つである遂行機能障害への効果が評価できる。
ある手がかりがあれば餌報酬を得るという課題を学習させた後に、その手がかりを次元内にシフトさせた(例えば、手がかりを形から形に変更した)場合、正常動物も、脳の前頭前野に異常を有する病態動物(以下、病態動物という)も手がかりを弁別し餌報酬を得ることができる。しかし、ある手がかりで餌報酬を得る課題を学習させた後に、手がかりを次元外へシフトさせた(例えば、手がかりを形から香りに変更した)場合には、正常動物は餌の手がかりを弁別できるが、病態動物では弁別できない。本試験はこの行動を応用している。
【００９１】
下記の実験は、European Journal of Neuroscience, 2005年, 21巻, p.1070−1076を参考に一部改変して行った。
【００９２】
(試験方法) 
１．試験装置及び動物
試験装置は、ギロチンドアで仕切られた、スタートエリアとチョイスエリアからなるフィールドを用いた。チョイスエリアは、スタートエリアから見て、左と右のエリアが同じ大きさになるように一部仕切られている。左右のエリアに、内容物の入った容器を1個ずつ置き、その中に餌報酬(シリアル片、General Mills Inc.)を埋めた。各試験(試験のスタートから正解又は不正解まで)ごとに左右の容器はランダムに入れ替えた。スタートエリアに置いたラットは、ギロチンドアを開けるとチョイスエリアに移動し、左右のチョイスエリア間を自由に行動することができた。
病態モデルは、亜慢性PCPを投与したラットを用いた。5週齢の雄性ロングエバンスラット(Japan SLC, Inc.)に2 mg/mL/kgのPCP生理食塩水溶液を1日2回で7日間腹腔内投与して作製した。7日または8日のウォッシュアウト期間の後にテストを行った。ウォッシュアウト期間中に摂餌を制限した。
【００９３】
２．馴化(Habituation)
ギロチンドアを開けて試験を開始し、4分間自由に行動させた後、ラットをスタートエリアに戻した。その後、左右のチョイスエリアにそれぞれ1個ずつ容器を置いた。容器はアルファドライ(Shepherd Specialty Papers、アルファドライは登録商標)で満たし、容器の最上部に1個と容器の底に1個の合計2個の餌報酬を置いた。試験を開始し、餌報酬(4個)を完食したことを確認後、ラットをホームケージに戻した。
【００９４】
３．トレーニング
馴化と同じ日に、トレーニングとして単純弁別(SD1)課題を行った。一方の容器はプラスチックビーズで満たし、縁にナツメグのアロマオイルを塗布した。他方の容器は木製ビーズで満たし、縁にレモンのアロマオイルを塗布した。前者の容器にのみ餌報酬を埋め、試験を開始した。(1)正解として餌報酬を完食した後、又は、(2)不正解の容器を掘削した直後、のいずれかの時にラットをスタートエリアに戻した。ラットが5回連続で正解するまで訓練した。
【００９５】
４．テスト
トレーニングの翌日、内容物または香りを手がかりとしてラットに餌報酬を探索させた。内容物と香りの組み合わせによる6つの弁別課題を行った。各弁別課題で5回連続正解した場合、次の課題に進めた。試験は表の1番目(SD2)から6番目(EDR)まで順に行った。CD終了後、ラットに被験薬物(0.001、0.003および0.01mg/kg, 0.5%メチルセルロースにて懸濁)を単回経口投与した。なお、対照群のラットには被験薬物の代わりにvehicle(0.5%メチルセルロース)を投与した。
表３は各課題における内容物と香りの組み合わせを表した。表４は具体例（一例）を表した。表中の下線は正解(餌報酬が入った容器の手がかり)を示した。
【００９６】
【表３】
2016204268.tif 000019
【００９７】
【表４】
2016204268.tif 000020
【００９８】
５．結果
例数は各群6例である。5回連続正解するまでの施行回数について、統計解析を行った。対照群とPCP対照群についてStudentのt検定を行った。EDでのみ有意差が認められ(P＜0.05)、PCP対照群において遂行機能障害が検出された。また、被験薬物投与群とPCP対照群についてDunnett型多重比較検定を行い、被験薬物の遂行機能障害改善作用を判定した。弁別課題の1番目(SD2)から４番目(IDR)まで、及び６番目(EDR)では有意差は認められず、弁別課題の5番目(ED)でのみ有意差(P＜0.05)が認められた。
【００９９】
本発明の代表的実施例化合物が遂行機能障害を改善したときの薬物用量を下記表に示した。No.は化合物番号、Exは実施例化合物番号を示した。Dat3は最小有効用量を示した。
【０１００】
【表５】
2016204268.tif 000021
【０１０１】
上記試験の結果から、本発明化合物は認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存の予防及び／又は治療等に用いることが期待される。
【０１０２】
式(I)の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１０３】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１０４】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１０５】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【０１０６】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１０７】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.0001〜0.01 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１０８】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式(I)の化合物又はその塩を含有する。
【０１０９】
式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、又は別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【０１１０】
以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(I)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１１１】
実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Pr＝製造例番号、Ex＝実施例番号、Syn＝製造方法(当該化合物が、この欄に記載された実施例番号又は製造例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを表す)、Str＝構造式、Dat＝物理化学的データ、ESI+＝ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M+H)+を表す)、ESI−＝ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M-H)-を表す)、NMR1＝DMSO-d6中の500MHzの1H-NMRにおけるδ(ppm)。NMR2＝DMSO-d6中の400MHzの1H-NMRにおけるδ(ppm)。NMRの化学シフト(δ)のピーク面積（積分値）は、化合物の配座異性により、分数で表す場合がある。例えば、Ex1において7/5Hは5分の7Hのピーク面積であることを表す。
例えば、Ex2において、SynのEx1という記載は、目的物であるEx2の実施例化合物は、Ex1に記載の方法と同様の方法で製造したことを示す。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示す。
2θ(°)＝粉末X線回折における特徴的ピークの回折角を表す。粉末X線回折は、RINT-TTRII(RIGAKU社)を用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°／分、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5〜40°の条件で測定した。【０１１２】
また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M NaOH水溶液は1 mol/LのNaOH水溶液であることを意味する。【０１１３】
製造例１
NaOH (5 g)、水 (7 mL)、TBAB (50 mg)とDMF (25 mL)の混合物に1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン一塩酸塩 (1 g)を氷冷下加え、更に1,3-ジブロモプロパン (1.98 g)のDMF (25 mL)溶液をゆっくり加えてから、室温で終夜撹拌した。その後、不溶物をろ過で除き、トルエンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製し、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン (200 mg)を得た。【０１１４】
製造例２
NaOH (1.1 g)、水 (2 mL)、TBAB (15 mg)とDMF (5 mL)の混合物に1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン一塩酸塩 (300 mg)を氷冷下加え、10分間同温で撹拌した。更に2-(クロロメチル)オキシラン (230 μL)のDMF (5 mL)溶液を加え、室温で18時間、40℃で5時間撹拌した。その後、不溶物をろ過で除き、トルエンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製して、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6-オール (85.3 mg)を得た。【０１１５】
製造例３
NaOH (1.0 g)、水 (3 mL)、TBAB (17 mg)とDMF (10 mL)の混合物に1-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン二塩酸塩 (446 mg)を氷冷下加え、同温で10分撹拌し、更に1-ブロモ-3-クロロプロパン (250 μL)のDMF (10 mL)溶液を加え、室温で1時間、50℃で終夜撹拌した。その後不溶物をろ過で除き、トルエンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製して、2-(4-フルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ [1,2-a][1,4]ジアゼピン (20.8 mg)を得た。【０１１６】
製造例４
({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (3 g)のDMF (45 mL)溶液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン (0.95 mL)とK2CO3 (3.64 g)を加え、60℃で終夜撹拌した。その後、反応液をセライトろ過して、固体をDMF (15 mL)で洗浄した。ろ液に氷冷下KOtBu (1.97 g)を加え、アルゴン雰囲気下、同温で2時間撹拌した。その後反応液に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を水、brineで順次洗浄した後に、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で洗浄して2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.26 g)を得た。【０１１７】
製造例５
4-ベンジル-1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-2-オン (440 mg)の酢酸 (9 mL)溶液に鉄 (286 mg)を加えて80℃で3時間撹拌した。その後反応液をセライトろ過してろ液をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重曹水、brineで順次洗浄して、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製し、2-ベンジル-8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール (150 mg)を得た。【０１１８】
製造例６
4-ベンジル-1,4-ジアゼパン-2-オン (500 mg)のジオキサン (15 mL)溶液に2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン (538 mg)、Pd2dba3 (67 mg)、キサントホス (127 mg)とCs2CO3 (1 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。その後EtOAcで希釈して、有機層を水、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製し、4-ベンジル-1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,4-ジアゼパン-2-オン (440 mg)を得た。【０１１９】
製造例７
[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸2-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステル (3 g)のトルエン (30 mL)溶液に酢酸アンモニウム (3.2 g)を加え、終夜還流した。その後、反応液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製し、 ({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.6 g)を得た。【０１２０】
製造例８
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン (3 g)のMeCN (60 mL)溶液に2-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン (4.57 g)とK2CO3 (2.4 g)を加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸2-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステル (6 g)を得た。【０１２１】
製造例９
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.25 g)のジクロロメタン (12.5 mL)溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液 (4.1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。その後減圧下濃縮し、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン塩酸塩 (1.1 g)を得た。【０１２２】
製造例１０
2-ベンジル-8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール (140 mg)のEtOH (5.5 mL)溶液に10% Pd/C (50 mg)を加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。その後反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール (97 mg)を得た。【０１２３】
製造例１１
2-アミノ-3,4-ジフルオロフェノール (6.9 g)とジオキサン (70 mL)との混合物に室温で、CDI (10 g)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸水溶液を加え、EtOAcで希釈後、有機層をbrineで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製し、4,5-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (3.65 g)を得た。【０１２４】
製造例１２
4,5-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (100 mg)とMeCN (2 mL)との混合物に室温で、K2CO3 (105 mg)及びブロモ酢酸tert-ブチルエステル (100 μL)を加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、固体をろ取し、EtOAcで洗浄後、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製し、(4,5-ジフルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸tert-ブチルエステル (180 mg)を得た。【０１２５】
製造例１３
4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (27.2 g)とMeCN (500 mL)との混合物に室温で、K2CO3 (35.2 g)及びブロモ酢酸tert-ブチルエステル (27.6 mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物をろ別してろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン-EtOAc (9:1)混合溶媒を加えて生じた固体をろ取し、ヘキサン-EtOAc (9:1)混合溶媒で洗浄し、(4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸tert-ブチルエステル (42.6 g)を得た。【０１２６】
製造例１４
(4,5-ジフルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸tert-ブチルエステル (166 mg)のジクロロメタン (2 mL)溶液に室温でTFA (400 μL)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘキサンを加えた。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、(4,5-ジフルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 (128 mg)を得た。【０１２７】
製造例１５
(4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸tert-ブチルエステル (5 g)とジクロロメタン (14 mL)の混合物に室温でTFA (7 mL)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、(4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 (3.65 g)を得た。【０１２８】
製造例１６
(4,5-ジフルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 (80 mg)のジクロロメタン (1 mL)混合物に、HATU (140 mg)とDIPEA(120 μL)を加え、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6-オール(80 mg)のジクロロメタン (2 mL)混合物を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和重曹水を加えた。得られた固体をろ取し、水とクロロホルムで洗浄し、4,5-ジフルオロ-3-[2-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (64 mg)を得た。ろ液を水、brineで順次洗浄した後に、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製し、4,5-ジフルオロ-3-[2-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (9.7 mg)を得た。【０１２９】
実施例１
(4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 (656 mg)のジクロロメタン (20 mL)混合物に、HATU (1.29 g)とDIPEA (1.9 mL)を加え、室温で3分撹拌した。次に2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン塩酸塩 (1 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈後、有機層を水、飽和重曹水、brineで順次洗浄した後に、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製した後に、更にシリカゲルCC (EtOAc−ヘキサン)で精製して4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (1.1 g)を得た。
上記の方法で製造した4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンについて(1)又は(2)の結晶化を行った。
(1)4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (230 mg)のEtOH (1.6 mL)溶液を室温で３時間撹拌した。析出した沈澱をろ取して減圧下乾燥し、4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンのA01結晶(A01 form) (51 mg)を得た。
(2) 4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (39.5 g)のEtOH (80 mL)溶液を室温で30分撹拌した。その後、徐々に減圧下濃縮して得られた固体を乾燥し、4-フルオロ-3-(2-オキソ-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル}エチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オンのA02結晶(A02 form) (36 g)を得た。【０１３０】
実施例１１
(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸(230 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に室温で、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール(160 mg)、WSC・HCl(220 mg)およびHOBt(105 mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をbrineで洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(MeOH−クロロホルム)で精製した後、得られた粗生成物をEtOAc−ヘキサンで固体化して5-クロロ-3-[2-(4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(70 mg)を得た。【０１３１】
実施例１２
(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 (530 mg)のジクロロメタン (15 mL)溶液にオキサリルクロライド (1.18 g)と触媒量のDMFを氷冷下加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、残渣をジクロロメタン (15 mL)に溶かし、8,9-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール (400 mg)とTEA (1.6 mL)を氷冷下加え、室温で12時間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製して、EtOAc−ヘキサンで固体化して、5-クロロ-3-[2-(8,9-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2(3H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (453 mg)を得た。【０１３２】
実施例１３、１４
4,5-ジフルオロ-3-[2-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (40 mg)のジクロロメタン(1 mL)の混合物に、氷冷下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (80 μL)を加え、同温で2時間、室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をbrineで洗浄した後に、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC (MeOH−クロロホルム)で精製して、4,5-ジフルオロ-3-[2-(6-フルオロ-2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)-2-オキソエチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (11.1 mg)と4,5-ジフルオロ-3- [2-オキソ-2-(2-フェニル-7H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8(9H)-イル)エチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (17.3 mg)を得た。
【０１３３】
【表６】
2016204268.tif 000022
【０１３４】
【表７】
2016204268.tif 000023
【０１３５】
【表８】
2016204268.tif 000024
【０１３６】
【表９】
2016204268.tif 000025
【０１３７】
【表１０】
2016204268.tif 000026
【０１３８】
【表１１】
2016204268.tif 000027
【０１３９】
【表１２】
2016204268.tif 000028
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
式(I)の化合物又はその塩はドパミンD1受容体に対するPAM作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、CIAS、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、ADHD、又は、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として期待される。
【国際調査報告】
2016204268.tif 000030
2016204268.tif 000031
2016204268.tif 000032
2016204268.tif 000033