(57)【要約】１次形状のコイル内に伸張防止線を有する血管塞栓用具において、前記伸張防止線を、コア層と、１種以上の樹脂組成物および生化学的活性物質を含有する外層とを少なくとも１層有する多層線とし、コア層が外層よりも引っ張り破断強度が高い材料からなるように構成した血管塞栓用具。該血管塞栓用具は、生化学的活性物質を投与する機能を有し、かつ、優れた柔軟性を有する。
2016140313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１次形状のコイル内に伸張防止線を有する血管塞栓用具であって、前記伸張防止線が、コア層と、１種以上の樹脂組成物および生化学的活性物質を含有する外層とを少なくとも１層有する多層線であって、コア層が外層よりも引っ張り破断強度が高い材料からなる血管塞栓用具。
【請求項２】
前記血管塞栓用具が１次形状のコイルが、更に巻回されて２次形状が形成された構造からなる請求項１に記載の血管塞栓用具。
【請求項３】
前記樹脂組成物が生分解性樹脂、または、エチレン−酢酸ビニル共重合体を含有している請求項１または２に記載の血管塞栓用具。
【請求項４】
前記生分解性樹脂の重量平均分子量が１０００〜２０００００である請求項３に記載の血管塞栓用具。
【請求項５】
前記エチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル単位の重量％が１０〜５０％である請求項３に記載の血管塞栓用具。
【請求項６】
前記伸張防止線の太さが０．０１〜０．１０ｍｍである請求項１〜５のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項７】
前記伸張防止線１本の破断強度が０．０５Ｎ以上である請求項１〜６のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項８】
前記伸張防止線に波形状または螺旋形状が付与されている請求項１〜７のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項９】
前記伸張防止線の自然長がコイルの自然長よりも５％以上長い請求項１〜８のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１０】
前記伸張防止線のコア層の材質が金属である請求項１〜９のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１１】
前記伸張防止線のコア層の材質が樹脂である請求項１〜９のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１２】
前記伸張防止線のコア層の材質が金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金である請求項１０に記載の血管塞栓用具。
【請求項１３】
前記伸張防止線のコア層の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料である請求項１１に記載の血管塞栓用具。
【請求項１４】
最も外側の前記外層が生化学的活性物質を含有している請求項１〜１３のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１５】
生化学的活性物質がスタチンを含む請求項１〜１４のいずれかに記載の血管塞栓用具。
【請求項１６】
前記スタチンがシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれか、またはそれらの組みあわせである請求項１５に記載の血管塞栓用具。
【請求項１７】
下記３工程を含む 請求項１〜１６のいずれかに記載の血管塞栓用具の製造方法。
（ａ）前記コア層用材料の表面上に、生化学的活性物質および樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）前記溶液を乾燥させて１種以上の樹脂組成物を含有する外層を形成して伸張防止線を作製する工程
（ｃ）前記伸張防止線をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内の所定部位に留置されて当該血管を塞栓する血管塞栓用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤などに対する侵襲性の少ない治療法として、塞栓用具を瘤内に留置する血管塞栓術が広く行われてきている（特許文献１、２）。この血管塞栓術において、動脈瘤内に留置された塞栓用具は、血液流に対する物理的な障害となるとともに、当該塞栓用具のまわりに血栓が形成されることによって、動脈瘤破裂の危険性を減少させることができる。動脈瘤などの血管中の所定部位に留置される塞栓用具として、金属コイルからなる塞栓用具（以下、「塞栓コイル」ともいう。）が知られている（特許文献３〜５）。かかる塞栓コイルは、その端部に離脱可能に接続されている押出手段（誘導子）により、適宜のカテーテルを介して動脈瘤内に導入される。【０００３】
しかし、塞栓コイルが留置される適用部位（症例）によっては、当該適用部位に対して生化学的活性物質を投与することが必要となる場合がある。【０００４】
例えば、生化学的活性物質を投与しないと、動脈瘤内に留置された塞栓コイルのまわりの生体組織の形成が不十分で、動脈瘤内に血液が入り込み、再び瘤が大きくなる再開通を起こす恐れがある。そこで、動脈瘤内に留置された塞栓コイルのまわりの生体組織の形成を促進するために、当該動脈瘤内に器質化促進物質を投与することが望ましい。【０００５】
特許文献６には、生化学的活性物質や薬剤を投与可能な塞栓用具として、生化学的活性物質や薬剤を含有している樹脂線材を金属コイル内全体に有する塞栓用具が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４８８４５７９号公報
【特許文献２】米国特許第４７３９７６８号公報
【特許文献３】特表平５−５００３２２号公報
【特許文献４】特表平８−５０１０１５号公報
【特許文献５】特表平７−５０２６７４号公報
【特許文献６】特開平１１−７６２４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、樹脂線材に生化学的活性物質を含有させると柔軟性が不十分となり、血管に挿入する血管血栓用具としての取り扱い易さの点で改善の余地があった。
本発明の目的は、生化学的活性物質を投与する機能を有し、かつ、優れた柔軟性を有する血管塞栓用具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前述の課題解決のために鋭意検討を行なった結果、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、下記［１］〜［１０］の血管塞栓用具および下記[１１]の血栓用具の製造方法を提供する。【０００９】
［１］１次形状のコイル内に伸張防止線を有する血管塞栓用具であって、前記伸張防止線が、コア層と、１種以上の樹脂組成物および生化学的活性物質を含有する外層とを少なくとも１層有する多層線であって、コア層が外層よりも引っ張り破断強度が高い材料からなる血管塞栓用具。
［２］前記血管塞栓用具が１次形状のコイルが、更に巻回されて２次形状が形成された構造からなる前記［１］に記載の血管塞栓用具。
［３］前記樹脂組成物が生分解性樹脂、または、エチレン−酢酸ビニル共重合体を含有している前記［１］または［２］に記載の血管塞栓用具。
［４］前記生分解性樹脂の重量平均分子量が１０００〜２０００００である前記［３］に記載の血管塞栓用具。
［５］前記エチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル単位の重量％が１０〜５０％である前記［３］に記載の血管塞栓用具。
［６］前記伸張防止線の太さが０．０１〜０．１０ｍｍである前記［１］〜［５］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［７］前記伸張防止線１本の破断強度が０．０５Ｎ以上である前記［１］〜［６］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［８］前記伸張防止線に波形状または螺旋形状が付与されている前記［１］〜［７］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［９］前記伸張防止線の自然長がコイルの自然長よりも５％以上長い前記［１］〜［８］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１０］前記伸張防止線のコア層の材質が金属である前記［１］〜［９］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１１］前記伸張防止線のコア層の材質が樹脂である前記［１］〜［９］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１２］前記伸張防止線のコア層の材質が金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金である前記［１０］に記載の血管塞栓用具。
［１３］前記伸張防止線のコア層の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料である前記［１１］に記載の血管塞栓用具。
［１４］最も外側の前記外層が生化学的活性物質を含有している前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１５］生化学的活性物質がスタチンを含む前記［１］〜［１４］のいずれかに記載の血管塞栓用具。
［１６］前記スタチンがシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれか、またはそれらの組みあわせである前記［１５］に記載の血管塞栓用具。
［１７］下記３工程を含む前記［１］〜［１６］いずれかに記載の血管塞栓用具の製造方法。
（ａ）前記コア層用材料の表面上に、生化学的活性物質および樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）前記溶液を乾燥させて１種以上の樹脂組成物を含有する外層を形成して伸張防止線を作製する工程
（ｃ）前記伸張防止線をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、優れた柔軟性を有していることで様々な血管内の適用部位において良好な塞栓効果を発揮することができるとともに、前記適用部位に所望の生化学的活性物質を投与する機能を有する血管塞栓用具を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の血管塞栓用具１の具体的構成の一例を示す断面図である。
【図２】本発明の血管塞栓用具１を構成する伸張防止線１２の断面を示す説明図である。
【図３】本発明の血管塞栓用具１がコイル状に巻回して２次形状になっている一例を示す説明図である。
【図４】本発明の血管塞栓用具１に押出手段３０が接続されている状態を示す説明図である。
【図５】本発明の血管塞栓用具１のヒトでの使用方法を示す説明図である。
【図６】実施例１、２および比較例１で作製した血栓塞栓用具のコイル柔軟性の測定方法を示す説明図である。
【図７】実施例１、２および比較例１で作製した血栓塞栓用具のコイル柔軟性の測定結果を示す図である。
【図８】実施例１および比較例１で作製した血栓塞栓用具と、市販品のコイル柔軟性の測定結果を示す図である。
【図９】本発明の血管塞栓用具１の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図１０】本発明の血管塞栓用具１の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図１１】実施例４で行った薬物を担持した伸張防止線Ｂ、Ｃをリン酸バッファー液に浸漬して定期的にPBS中の薬物量を定量した溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の血管塞栓用具の実施の１形態について図を参照して詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。
【００１３】
（血管塞栓用具）
図１は、本発明の血管塞栓用具１の具体的構成の一例を示す断面図である。
この血管塞栓用具１は、１次形状のコイル１０内に伸張防止線１２を有する。
ここで、コイルの１次形状とは、線材がコイル状に巻回してできた形状をいう。
本発明の血栓塞栓用具１では、前記伸張防止線１２が、コア層１４と、１種以上の樹脂組成物および生化学的活性物質を含有する外層１５とを少なくとも１層有する多層線であって、コア層１４が外層１５よりも引っ張り破断強度が高い材料からなることを特徴とする。
【００１４】
（コイル）
血管塞栓用具１を構成するコイル１０は、プラチナ、金、タングステン、イリジウム、パラジウム、ロジウム、インジウム、鉄、ニッケル、コバルト、クロム、マンガン、モリブデン、アルミニウム、チタン、ニオブ、シリコン、金属リン化物、硫化鉱物、ジルコニウム、銅、ステンレス鋼およびこれらの合金など、Ｘ線を透過させない金属線材から形成されることが好ましい。
【００１５】
ここに、コイル１０を形成する線材の直径（素線径）は、血管内に挿入または留置する観点から、０．０２ｍｍ以上０．１２ｍｍ以下が好ましく、０．０３ｍｍ以上０．１０ｍｍ以下がより好ましい。また、コイル１０のコイル径としては、血管内に挿入または留置する観点から、０．１ｍｍ以上１．０ｍｍ以下が好ましく、０．２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下がより好ましい。
【００１６】
血管塞栓用具におけるコイル１０の長さは、１ｍｍ以上１０００ｍｍ以下が好ましく、１ｍｍ以上５００ｍｍ以下がより好ましく、１０ｍｍ以上５００ｍｍ以下が特に好ましい。
【００１７】
（伸張防止線）
本発明における伸張防止線１２は、コア層１４と、１種以上の樹脂組成物を含有する外層１５を少なくとも１層有する多層線であり、コア層１４は、外層１５よりも引っ張り破断強度が高い材料で構成されている。これにより、血管塞栓用具１を生体内に留置した場合に、伸張防止線１２の外層１５から生化学的活性物質を放出させつつ、コイル１０の伸張を防止する機能も発揮できるという効果を奏することができる。
【００１８】
伸張防止線１２の構成としては、例えば、図２（ａ）に示すように一本の線材からなるコア層１４の表面に１種以上の樹脂組成物を含有する外層１５を形成してもよいし、図２（ｂ）に示すように２本の線材からなるコア層１４の表面に１種以上の樹脂組成物を含有する外層１５を形成してもよい。
なお、コア層１４を構成する線材の本数としては、前記コイル１０の内腔に挿入可能であれば、３本以上でもよい。また、外層１５を構成する樹脂の数としては、前記コイル１０の内腔に挿入可能であれば、２種以上でもよい。前記外層１５の数についても、前記コイル１０の内腔に挿入可能であれば、２層以上でもよい。
また、コア層１４を構成する線材の直径、外層１５の厚みについても、前記コイル１０の内腔に挿入可能であればよく、特に限定はない。
また、外層１５が、樹脂組成物の相違する２層以上の多層で形成されている場合、生化学的活性物質を含む層の位置や含有量を調整することで、生化学的活性物質の放出時間を調整することができる。例えば、生化学的活性物質を含む層の外側に、樹脂のみ、または生化学的活性物質の含有量を減少させた樹脂組成物層を形成することで、生化学的活性物質の放出速度を抑えて、より長期間にわたって継続的な放出を行うことができる。
【００１９】
伸張防止線１２は、コイル１０の内腔に先端で折り返して二重に挿入されていることが好ましい。伸張防止線の太さは、コイル１０の内腔に挿入できる大きさであり、特に制限されないが、伸張防止性や柔軟性などの特性バランスから０．０１ｍｍ以上０．１０ｍｍ以下が好ましく、０．０１ｍｍ以上０．０６ｍｍ以下がより好ましい。
【００２０】
前記伸張防止線１２の破断強度は、コイル１０の伸張を防止する観点から、１本あたり、０．０５Ｎ以上であることが好ましく、０．１０Ｎ以上であることがより好ましい。
なお、前記破断強度は、引張試験機により測定することができる。
【００２１】
また、前記伸張防止線１２は、図１に示すように直線状であればよいが、その一部または全体にわたって、波形状または螺旋形状が付与されていてもよい。
前記伸張防止線１２の一部または全体にわたって波形状または螺旋形状が付与されることで、ストレートニング（コイル１０を小さく折りたたんで体内に留置すると、伸張防止線１２の長さが足りなくなり、コイル１０の末端が突っ張る現象）の発生を抑えて、体内の状況にあわせてより多様な留置形態をとることが可能になる。また、波形状または螺旋形状の伸張防止線１２は、直線状に比べて、伸張防止線１２の全長が長くなるため、より多くの生化学的活性物質を前記コイル１０内に含有させることができる。
前記波形状としては、略正弦波形状、略矩形波形状などが挙げられる。例えば、図９に示す血管塞栓用具１のように、前記伸張防止線１２の全体にわたって、略正弦波形状が付与されていることが挙げられる。また、図１０に示す血管塞栓用具１は、チップ１１にリング部１３を有しておらず、接続部５０にリング部２３を備えている以外は、図９に示す血管塞栓用具１と実質的に同じ構成を有する。
また、前記螺旋形状としては、弦巻線状であって、前記コイル１０の内腔に収まる大きさであればよい。
【００２２】
また、前記コイル１０が柔軟に変形しながら、過度な伸張を防止する観点から、前記伸張防止線１２の自然長は、コイル１０の自然長よりも５％以上長く調整されていることが好ましく、１０％以上長く調整されていることがより好ましい。
なお、伸張防止線１２の自然長は、伸張防止線１２の長手方向の長さであり、例えば、図１に示すように、リング部１３と接続部５０との間にある伸張防止線１２の長さをいう。
【００２３】
本発明におけるコア層１４に用いることのできる材料としては、金属または樹脂組成物で構成されていればよい。例えば、プラチナ、金、タングステン、タンタル、イリジウム、パラジウム、ロジウム、インジウム、鉄、ニッケル、コバルト、クロム、マンガン、モリブデン、アルミニウム、チタン、ニオブ、シリコン、金属リン化物、硫化鉱物、ジルコニウム、銅、ステンレス鋼およびこれらの合金などの金属や、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸―グリコール酸）共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、３−ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシヘキサン酸の共重合ポリエステルなどのポリマーおよびセルロース、ポリジオキサノン、タンパク、ビニルポリマーなどの生分解高分子由来のポリマー等等が挙げられ、伸張防止機能の点で金属が好ましく、コイルと同成分の金属が特に好ましい。
【００２４】
中でも、生体適合性の観点から、前記伸張防止線１２の材質が金属である場合には、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タンタル、チタン、ニッケル、銅、鉄、またはこれらの任意の組み合わせよりなる合金が好ましい。また、前記金属の場合と同じ理由から、前記伸張防止線１２の材質が樹脂である場合には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹、または、これらからの任意の組み合わせよりなる複合材料であることが好ましい。
【００２５】
伸張防止線１２の外層１５を構成する樹脂組成物としては、生体に悪影響を与えないものの中から選択することが好ましい。
例えば、前記樹脂組成物としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミノ酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、3-ヒドロキシ酪酸と3-ヒドロキシヘキサン酸の共重合ポリエステル、およびポリオルトエステルなどの生分解性樹脂、あるいは、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体などの柔軟な合成高分子物質などを用いることができる。
【００２６】
これらのうち、樹脂としては、必要十分な量の生化学的活性物質を確実に保持し、血液と接触させることによって当該生化学的活性物質を適切に放出することができる観点から、生分解性樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体が好ましく、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体がより好ましい。
樹脂組成物として前記生分解性樹脂を用いる場合は、樹脂の機械的特性と溶媒への溶解性のバランスに優れる点で、樹脂の重量平均分子量は、１０００以上２０００００以下が好ましく、２５００以上１０００００以下がより好ましく、５０００以上２４０００以下であることが特に好ましい。
また、樹脂組成物として前記エチレン−酢酸ビニル共重合体を用いる場合は、有機溶媒への溶解性の点で、共重合体における酢酸ビニル単位の重量％が１０重量％以上５０重量％以下であることが好ましく、３０重量％以上５０重量％以下がより好ましい。
【００２７】
前記樹脂組成物に保持されて伸張防止線１２の外層１５を構成する生化学的活性物質としては、所望の目的に応じて、器質化促進物質、血液凝固促進物質、抗がん剤などの薬剤を挙げることができる。
例えば、器質化促進物質を前記樹脂組成物に含有させて伸張防止線１２を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される動脈瘤内において生体組織の形成を促進させることができる。かかる器質化促進物質としては、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、などのスタチン類を好ましく用いることができ、特に、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンのいずれかまたはそれらの組み合わせを好ましく用いることができる。
【００２８】
また、血液凝固促進物質を前記樹脂組成物に含有させて伸張防止線１２を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される血管において血管閉塞を促進させることができる。かかる血液凝固促進物質としては、フィトナジオン、プロタミン硫酸塩、ヘモコアグラーゼ、メナテトレノンなどの凝固促進薬類、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、酸化セルロースなどの外用止血薬類、エプタコグアルファ、オクトコグアルファ、ツロクトコグアルファ、デスモプレシン酢酸塩水和物、トロンビン、ルリオクトコグアルファなどの血液凝固因子製剤類、オレイン酸ノモエタノールアミン、ポリドカノールなどの食道静脈瘤硬化薬類、トラネキサム酸などの抗プラスミン薬類、アスコルビン酸、カルバゾクロム、フィトナジオン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム水和物、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジンなどの血管強化薬類などを例示することができる。
【００２９】
また、抗がん剤を前記樹脂組成物に含有させて伸張防止線１２を構成することにより、得られる血管塞栓用具１によって塞栓される血管周辺のがん組織の退縮、さらには、消失を促進させることができる。かかる抗がん剤としては、パクリタキセル、サイトカラシン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ミスプラチン、ビンデシン、イリノテカンなどのアルカロイド類、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマーなどの抗生物質類、ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、チオテパ、メチルメラニン、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、カルボコン、ニムスチン、ラニムスチン、ミトブロニトール、テモゾロミドなどのアルキル化剤類、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、メントスタチン、クロロデオキシアデノシン、ヒドロキシカルバミド、スタラシドオクホスファート、エノシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ドキシルフルリジン、テガフール、テガフール・ウラシル、レボホリナート、カルモフール、メトトレキサート、ティーエスワン（登録商標）、カペシタビンなどの代謝拮抗剤類、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンなどの白金系類、リュープロレリン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ファドロゾール、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、フルタミド、ビカルタミドなどのホルモン系類、トレチノインなどのレチノイド類、その他にイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ホリナート、モザバプタン、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ラパチニブ、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、バイオリムスA9、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、カルシポトリオール、グスペリムス、ムロモナブＣＤ３、サリドマイド、レナリドミド、ビカルタミド、アセグラトン、オクトレオチド、ペントスタチン、ソブゾキサン、ポルフィマーナトリウム、トラニラスト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット、ブシラミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、リシノプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、塩酸デラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、コルヒチンなどを例示することができる。
【００３０】
伸張防止線１２の外層１５中における生化学的活性物質の含有量としては、外層１５を構成する樹脂組成物１００重量部あたり１重量部以上９９重量部以下が好ましく、１重量部以上６０重量部以下がより好ましく、１重量部以上５０重量部以下が特に好ましい。
【００３１】
ここに、本発明において、「生化学的活性物質を含有する伸張防止線」には、（１）外層１５を構成する樹脂組成物中に生化学的活性物質が均一に溶解・分散されてなる伸張防止線、（２）外層の樹脂組成物の表面近傍に生化学的活性物質が偏在する伸張防止線（例えば、樹脂組成物の表面に生化学的活性物質が塗布されてなるもの）、（３）樹脂組成物の内側に生化学的活性物質が偏在する伸張防止線〔例えば、生化学的活性物質（内部）が樹脂被膜（外部）によって包含されてなるもの〕などが包含される。
【００３２】
なお、図１には、直線状に伸びた１次形状の血管塞栓用具１が示されているが、この形態は、例えばカテーテル内を移動しているときの形態であり、カテーテルの管壁などによって拘束されていないときには、図３に示すように、コイル１０が更に巻回された２次コイル状を呈している。コイル１０の後端にはコイル切断用の樹脂線材を含む接続部５０が接続固定されている。
ここに、２次コイル径としては、適用部位（例えば動脈瘤）の内径に応じて適宜選択されるが、１ｍｍ以上４０ｍｍ以下が好ましく、１．５ｍｍ以上２０ｍｍ以下がより好ましい。
【００３３】
（チップ）
本発明の血管塞栓用具１において、先端での伸張防止線を固定する観点から、前記コイル１０の先端部には、チップ１１が設けられていることが好ましい。
ここに、１次形状のコイル１０の内腔に挿入されている前記伸張防止線１２は、コイル１０を血管内の適用部位に留置する際に、コイル１０が伸張するのを防止する観点から、前記コイル１０の先端に固定されたチップ１１と、コイル１０の後端部との少なくとも２箇所で固定されていることが好ましい。
【００３４】
前記チップ１１は、図１に示すように、コイル１０の内腔側に、伸張防止線１２を固定するためのリング部１３を有している。
また、チップ１１の外面は、血管内の適用部位の損傷を防止する観点から、滑らかな球状または半球状に形成されていることが好ましい。
チップ１１は、前記コイル１０の先端部の線材を溶融させて所望の形状になるように成形してもよいし、コイル１０とは別のチップ形成用の部材をコイル１０と接着剤を用いた接着または加熱による溶着などにより固定してもよい。
【００３５】
なお、本発明の血管塞栓用具１では、前記リング部１３を設けずに、図１０に示すように伸張防止線１２をチップ１１に固定してもよい。この場合には、コイル１０後端側にある接続部５０にリング部２３を設け、このリング部２３に伸張防止線をかかるようにすればよい。
また、本発明では、例えば、螺旋形状の伸張防止線１２を、コイル１０内腔に通す場合、前記リング部１３、２３を共に設けてもよい（図示せず）。
【００３６】
（押し出し手段）
コイル１０の後端部は、図４に示すように、接続部５０を介して押し出し手段３０に取り付けられる。
前記接続部５０には図１に示すように、前記コイル１０および伸張防止線１２が固定される。
なお、伸張防止線１２の前記接続部５０における固定位置は、、特に限定はなく、表面でもよいし、内部でもよい。
【００３７】
また、前記接続部５０は、それから先にある血管塞栓用具１を離脱することを可能にする構成を有する。
前記血管塞栓用具１を離脱する方法としては、様々な手段が考えられる。代表的な離脱手段としては、接続部５０の樹脂線材を熱による溶解により離脱したり、接続部５０の金属線材を電気分解により離脱したり、水圧により押し出して離脱したり、機械的なロックを外すことにより離脱したりすることなどが挙げられる。この中でも、接続部の線材を溶解することによりコイル１０を離脱する方法が好ましく用いられ、コイル切断用の樹脂線材を構成する樹脂の具体例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ架橋重合体、ＰＶＡ吸水ゲル凍結解凍エラストマー、エチレンビニルアルコール共重合体などのポリビニルアルコール系の重合体などの合成高分子物質の親水性樹脂を例示することができる。
これらのうち、水と接触させることによって一定の強度を保持しつつ膨潤して、生体に損傷を起こさない程度の加熱で溶かせることができる観点から、ポリビニルアルコール系の重合体が好ましい。
【００３８】
図４は、本発明の血管塞栓用具１（図１に示したような構成の血管塞栓用具１）に誘導子である押出手段３０が接続されている状態を示している。図４に示す押出手段３０は、コアワイヤーの外周面上に樹脂被覆層が形成されたワイヤー部分３１と、これに続く先端造影部分３２とを有してなり、この先端造影部分３２が、コイル１０の後端部１０Ｂに固定された接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂに接続固定されることにより、当該押出手段３０が血管塞栓用具１に接続される。ここで、コイル１０の後端部１０Ｂと、コイル切断用の接続部５０を構成する樹脂線材の先端部５０Ａとの固定手段、および、押出手段３０の先端造影部分３２と、接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂとの固定手段は特に限定されるものではなく、例えば接着剤による固着、溶接、物理的力による連結、その他の手段を利用することができる。
【００３９】
押出手段３０の外径は、０．１ｍｍ以上２．０ｍｍ以下が好ましい。また、押出手段３０の長さは、０．１ｍ以上２．０ｍ以下が好ましい。
押出手段３０を構成するコアワイヤーとしては、ステンレス鋼などの導電性材料で構成されるワイヤーを好適に用いることができる。
【００４０】
押出手段３０のワイヤー部分３１における樹脂被覆層は、例えばフッ素樹脂、親水性樹脂などをコアワイヤーの外周面上にコートすることにより形成することができる。この樹脂被覆層がフッ素樹脂または親水性樹脂よりなる場合には、表面の摩擦係数を小さくすることができる点で好ましい。
ワイヤー部分３１の外端部には、コアワイヤーが露出された端子部分３３が形成されており、この端子部分３３を介して、電気コネクタ、プラグ、クリップなどの適宜の導電部材を介して電力を供給することができる。この端子部分３３の長さは１ｃｍ以上３ｃｍ以下程度であれば十分である。
【００４１】
押出手段３０の先端造影部分３２は、コアワイヤーの外周面上に、更に巻回ワイヤーをコイル状に巻回して２次形状を有した構成とされている。先端造影部分３２を構成する巻回ワイヤーとしては、プラチナ、銀、金、タングステン、ステンレス鋼などの金属よりなる線材を用いることができる。
【００４２】
図４に示す押出手段３０が接続された本発明の血管塞栓用具１は、適宜のカテーテルを介して生体内の適用部位に導入される。
具体的には、図５に示すように、生体４１の適用部位Ｐに先端開口が位置するように先行して挿入されたカテーテル４２内に、血管塞栓用具１を先頭として、手元操作部４３から挿入される。これにより、血管塞栓用具１は、押出手段３０に押圧されながら直線状に伸びた状態でカテーテル４２内を移動し、カテーテル４２の先端開口から適用部位Ｐ内に押し出される。そして、カテーテル４２の先端開口に接続部５０が到達した時点で、生体４１の適宜の皮膚面にアース電極４４を装着した上、押出手段の端子部分３３に高周波電源装置４５を接続し、例えばモノポーラ高周波電流を押出手段３０に供給する。
この結果、血管塞栓用具１と押出手段３０との接続部５０を構成する樹脂線材の後端部５０Ｂが、高周波電流によって発熱して溶融・切断されて、血管塞栓用具１と押出手段３０とが分離され、適用部位Ｐでの血管塞栓用具１の留置が達成される。
【００４３】
このように、接続部５０を構成する樹脂線材の構成樹脂として、融点が１００℃以下であるものを選定することにより、当該樹脂線材の後端部５０Ｂを、高周波電流の供給によって短時間の内に加熱して切断することが可能となる。
具体的には、接続部５０を構成する樹脂線材を構成する親水性樹脂がポリビニルアルコール系の重合体よりなるものである場合には、３秒間以内という極めて短時間の高周波電流の供給により、樹脂線材の後端部５０Ｂを溶融切断させることができる。
従って、術者のみでなく施術される生体に対する負担が非常に軽くなり、留置操作において生体に不測の事態が生ずる可能性を大幅に減少させることができる。
【００４４】
以上のような構成を有する血管塞栓用具は、良好なコイルデリバリー性と、良好な塞栓機能と、ドラッグデリバリー機能とにより、優れた治療効果を奏することができる。
【００４５】
以下に、本発明の血管塞栓用具の製造方法について説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００４６】
本発明の血管塞栓用具の製造方法は、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の３工程を含む。
（ａ）前記コア層用材料の表面上に、生化学的活性物質および樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする工程
（ｂ）前記溶液を乾燥させて１種以上の樹脂組成物を含有する外層を形成して伸張防止線を作製する工程
（ｃ）前記伸張防止線をコイル内腔に挿入して血管塞栓用具を作製する工程
【００４７】
前記（ａ）から（ｃ）工程の詳細は、血管塞栓用具の構成に準じて適宜調整すればよい。
例えば、図１、４に示す血管塞栓用具１は以下の工程で作製することができる。
（ａ１）コア１４となる線材を縒り線化する、縒り線加工工程
（ａ２）縒り線の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする、コーティング工程
（ｂ）前記溶液を乾燥させてコア１４上に生化学的活性物質含有層（外層１５）を形成する、乾燥工程
（ｃ）生化学的活性物質含有層を形成した伸張防止線１２をコイル１０内腔に挿入する、組立工程
（ｄ）コイル１０先端部に先端チップ１１を形成する、チップ作製工程
（ｅ）コイル切断用の樹脂線材（接続部５０）をコイル１０基端部と押出手段３０のワイヤー先端部に接着する、接着工程
（ｆ）コイル１０基端部から余分に出ている伸張防止線１２をカットする、トリミング工程
【００４８】
また、上記（ａ１）、（ａ２）の代わりに、
（ａ３）コア１４となる線材に波形状または螺旋形状を付ける波線または弦巻線加工工程
（ａ４）波線または弦巻線の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする、コーティング工程
を行った後、上記（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）工程を行う方法もある。
【００４９】
以下、各工程について詳細に説明する。
（ａ１）縒り線加工工程
縒り線機で所望の直径の線材を巻いたボビン２個を回転させながら伸張防止線１２のコア１４となる線材を引き出して作製した縒り線を別のボビンに巻き取る。
（ａ２）コーティング工程
Ｘステージとディスペンサー、ダイス、スプレーなどで直線状にセットした縒り線の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする。
（ｂ）乾燥工程
真空加熱オーブンで４０〜８０℃、１〜２４時間、減圧乾燥して、生化学的活性物質含有層（外層１５）を備えた波状の伸張防止線１２を得る。。
（ｃ）組立工程
顕微鏡観察下、生化学的活性物質含有層を形成した伸張防止線１２をコイル１０内腔に挿入する。
（ｄ１）チップ作製工程
ＹＡＧレーザー照射装置でコイル１０先端に焦点を当ててレーザー照射してチップ１１を作製する。
また、コイル１０の内腔側にはリング部１３を形成する。このリング部１３には伸張防止線１２を通し、伸張防止線１２を折り返す。
（ｅ１）接着工程
顕微鏡観察下、ディスペンサーでコイル１０基端部にコイル切断用樹脂線材５０を挿入し、両者を瞬間接着剤で接着する。同時に、コイル切断用樹脂線材５０の表面に伸張防止線１２も接着する。接着剤硬化後、同様にコイル１０から出たコイル切断用樹脂線材５０と押出手段３０のワイヤー先端部を瞬間接着剤で接着する。
（ｆ）トリミング工程
顕微鏡観察下、コイル１０基端部から余分に出ている伸張防止線１２をカットする。
【００５０】
（ａ３）波線または弦巻線加工工程
伸張防止線１２のコア１４となる線材を波形状の金型で挟んで波形状を付けてボビンに巻き取る。
また、伸張防止線１２のコア１４となる線材を、直線状または曲線状の芯材の表面に巻き付けることで、形成することができる。
（ａ４）コーティング工程
Ｘステージとディスペンサー、ダイス、スプレーなどで直線状にセットした波線の表面上に、生化学的活性物質と樹脂組成物を含有する溶液をコーティングする。
（ｂ）乾燥工程
真空加熱オーブンで４０〜８０℃、１〜２４時間、減圧乾燥して、生化学的活性物質含有層（外層１５）を備えた波状の伸張防止線１２を得る。
（ｃ）組立工程
生化学的活性物質含有層を備えた波状の伸張防止線１２をコイル１０内腔に挿入する。
（ｄ２）チップ作製工程
顕微鏡観察下、生化学的活性物質含有層を備えた波状の伸張防止線１２をコイル１０の先端から所定の長さになるように出し、接着剤を塗布して伸張防止線１２とコイル１０を接着したチップ１１を形成させる。
（ｅ２）接着工程
顕微鏡観察下、ディスペンサーでコイル１０の基端部にコイル切断用樹脂線材５０を挿入し、両者を接着剤で接着する。接着剤硬化後、同様にコイル１０から出たコイル切断用樹脂線材５０と押出手段３０のワイヤー先端部を瞬間接着剤で接着する。
【００５１】
なお、前記工程で使用する縒り線機、Ｘステージ、ディスペンサー、ダイス、スプレー、真空加熱オーブン、顕微鏡、ＹＡＧレーザー照射装置、瞬間接着剤などは、医療機器の製造に使用できるものであればよく、特に限定はない。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００５３】
＜実施例１＞
白金９２％−タングステン８％の直径０．０１ｍｍの素線２本の縒り線を作製し、０．３０ｇのアトルバスタチン（AV）と０．３０ｇのポリ（乳酸５０％−グリコール酸５０％）共重合体（PLGA）（重量平均分子量１００００、溶融粘度０．１２２〜０．１４３ｇ/ｄｌ）を、１．８ｍＬのアセトンに溶解して得られた溶液を前記縒り線表面に室温でコーティングし、加熱減圧乾燥してアセトンを蒸発させ、薬物を担持した樹脂組成物の外層を有する伸張防止線Ａ（アトルバスタチン含有量０．５６μｇ／ｍｍ）を作製した。【００５４】
作製した伸張防止線Ａの側面をデジタルマイクロスコープで観察し、基材の線材（コア層）表面に厚さ約０．０１ｍｍの薬物含有層（最外層）が形成されていることが確認された。また、伸張防止線Ａの１本の破断強度を引張試験機で測定したところ、０．５Ｎであった。【００５５】
素線径０．０４５ｍｍ、コイル一次径０．３０ｍｍ、コイル２次径４ｍｍの金属コイルの内腔に、伸張防止線Ａを挿入し、前記（ｃ）工程、（ｄ）工程、（ｅ）工程および（ｆ）工程を実施して図１、４に示す構造を有する血管塞栓用具１を作製した。【００５６】
得られた血管塞栓用具１について、コイル柔軟性の評価を行った。評価は、試験するコイルの２次径と同じ直径４ｍｍのループを形成した状態で固定し、コイルループの上頂点から所定の距離を押し込んだときの荷重を測定することにより行った（図６）。その結果を図７に示した。【００５７】
＜実施例２＞
アトルバスタチン含有量を１．３２μｇ／ｍｍに変えた以外は、実施例１と同様の方法で、伸張防止線を有する血管塞栓用具を作製し、コイル柔軟性の評価を行った。その結果を図７に示した。【００５８】
＜比較例１＞
薬剤を担持した樹脂組成物の外層を形成しない以外は、実施例１と同様の方法で、塞栓コイルを作製し、コイル柔軟性の評価を行った。その結果を図７に示した。【００５９】
コイル柔軟性は、同じ押し込み距離で比較して、押し込み荷重が大きい程、コイルの剛性が高く、柔軟性が低いことを表す。
図７に示す実施例１および２、比較例１の測定結果から、実施例１および２の血管塞栓用具は、薬物および樹脂を担持していない比較例１の塞栓コイルと同等の柔軟性を有しており、血管中の所望の適用部位に安全に留置することができることがわかる。また、実施例１および２の血管塞栓用具には、コイル内に配置した伸張防止線の表面に設けた生分解性樹脂層中にアトルバスタチンを含有させていることで、血管内に留置させた状態で生分解性樹脂層からアトルバスタチンが徐放されるため、良好な塞栓効果を有するものとなっている。【００６０】
＜試験例＞
実施例１で作製した血管塞栓用具、比較例１で作製した塞栓コイルおよび一般的な市販の塞栓コイル（ＴａｒｇｅｔＴＭ ＨＥＬＩＣＡＬ ＵＬＴＲＡ、Ｃａｔ.Ｎｏ.５４３４０８）の柔軟性の評価を前記と同様に行った。その結果を図８に示す。なお、図中、市販品を「比較例２」として示す。
図８に示す結果から、実施例１で作製した血管塞栓用具は、市販の塞栓コイルよりも柔軟性を有しており、より安全に留置などの施術が可能であることがわかる。
また、実施例１で作製した血管塞栓用具は、薬剤および樹脂組成物のコーティングを施していない比較例１の塞栓コイルとほぼ同等の柔軟性を有していることがわかる。【００６１】
＜実施例３＞
直径０．０３ｍｍのポリプロピレン（PP）素線に波長０．３ｍｍ、振幅０．０５ｍｍの波形状を形成し、アトルバスタチン（AV）とエチレン−酢酸ビニル共重合体（EVA）（酢酸ビニル（AV）含量４０重量％：/EVA２８重量、平均分子量１８００００）を４：６の割合で、テトラヒドロフラン（THF）に溶解して得られた溶液を前記波形状付きPP素線表面に室温でスプレーにより塗布し、加熱減圧乾燥してTHFを蒸発させ、薬物を担持した樹脂組成物の外層を有する波形状の伸張防止線Ｂ（アトルバスタチン含有量２０．０μｇ／ｃｍ）を作製した。【００６２】
作製した伸張防止線Ｂの側面をデジタルマイクロスコープで観察し、基材の線材（コア層）表面に厚さ約０．０１５ｍｍの薬物含有層（外層）が形成されていることが確認された。
また、伸張防止線Ｂの１本の破断強度を引張試験機で測定したところ、０．４Ｎであった。【００６３】
素線径０．０３５ｍｍ、コイル一次径０．２５ｍｍ、コイル２次径２ｍｍの金属コイルの内腔に、伸張防止線Ｂを挿入し、前記（ｃ）工程に次いで、（ｇ）コイル先端部固定処理工程、（ｈ）先端部接着工程、（ｉ）コイル基端部固定処理工程、前記（ｅ）工程を順次実施して、図９に示す構造を有する血管塞栓用具を作製した。なお、前記ヘッドのコイル内腔側に設けたリング部には9-0PP縫合糸を用いた。
実施例３で作製された血管塞栓用具は、実施例１で作製された血管塞栓用具とコイルの長さはほぼ同じであるのに対して、コイル内腔に配置されている伸張防止線Ｂの自然長は１０ｃｍであることから、実施例１の血管塞栓用具における伸張防止線Ａの自然長１１．２ｃｍに比べると、１０％以上長くなっている。
したがって、実施例３の血管塞栓用具は、伸張防止線に含有される薬剤の量が、実施例１の血管塞栓用具に比べて、より多くなっていることがわかる。
また、実施例３で作製された血管塞栓用具についても、前記試験例に記載の方法にしたがって、コイルの柔軟性を調べたところ、実施例１の血管塞栓用具とほぼ同等の柔軟性を有していることがわかった。【００６４】
＜実施例４＞
実施例３でPP素線にAVとEVAの混合溶液（溶媒：THF）を塗布した後、同じEVAのＴＨＦ溶液だけを室温でスプレーにより塗布し、加熱減圧乾燥してTHFを蒸発させ、薬物を担持した樹脂組成物の外層を有する波形状の伸張防止線Ｃ（アトルバスタチン含有量２０．０μｇ／ｃｍ）を作製した。
作製した伸張防止線Ｃの側面をデジタルマイクロスコープで観察し、伸張防止線Ｂ表面に厚さ約０．００５ｍｍのEVA層が形成されていることが確認された
薬物を担持した伸張防止線Ｂ、Ｃを37℃のリン酸バッファー液（PBS）に浸漬して定期的にPBS中の薬物量を定量した溶出試験を実施したところ、図１１に示す結果より、最外層にEVA層を有する伸張防止線Ｃは伸張防止線Ｂより薬物放出速度が遅いことがわかった。
【符号の説明】
【００６５】
１０  コイル
１１  チップ
１２  伸張防止線
１３  リング部
１４  コア層
１５  外層
２３  リング部
３０  押出手段
３１  ワイヤー部分
３２  先端造影部分
３３  端子部分
４１  生体
４２  カテーテル
４３  手元操作部
４４  アース電極
４５  高周波電源装置
５０  接続部
【図１】
2016140313.tif 000003
【図２】
2016140313.tif 000004
【図３】
2016140313.tif 000005
【図４】
2016140313.tif 000006
【図５】
2016140313.tif 000007
【図６】
2016140313.tif 000008
【図７】
2016140313.tif 000009
【図８】
2016140313.tif 000010
【図９】
2016140313.tif 000011
【図１０】
2016140313.tif 000012
【図１１】
2016140313.tif 000013
【国際調査報告】
2016140313.tif 000014
2016140313.tif 000015
2016140313.tif 000016
2016140313.tif 000017