(57)【要約】【課題】  近年ステロイド外用剤は、長期使用による副作用の問題で患者からは敬遠され、医者も処方し辛く慢性状態の湿疹の治療に苦慮していた。【解決手段】  外用剤に強力な保湿効果のあるスイゼンジノリ多糖体と抗菌・抗炎症作用を有する銀イオン水を配合する事により、ステロイド外用剤に匹敵する湿疹を治す効果（止痒効果、抗炎症効果および細胞増殖抑制効果など）と殺菌効果を併せ持つ外用剤を作成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主薬に銀イオン水及び保湿成分を配合した非ステロイド外用剤の発明。
【請求項２】
主薬の保湿成分にスイゼンジノリ多糖体を配合した請求項１の発明。
【請求項３】
主薬に水素水を配合した請求項１，２の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、銀イオンおよびスイゼンジノリ多糖体を配合した止痒効果、抗炎症効果および抗菌効果を目的とした新しい非ステロイドの外用剤の発明である。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎に代表される慢性の湿疹に対する外用剤はステロイドが最も使用されているが、その他には主薬に消炎鎮痛薬や抗ヒスタミン薬を配合した非ステロイド外用剤もある。【０００３】
近年ステロイド外用剤は、長期使用による副作用の問題で患者からは敬遠されているため、医者も処方をなるべく控える傾向にある。【０００４】
非ステロイド外用剤は、ステロイド外用剤に比べ効果の面で問題があるが、安全性を重視する症例、特に乳幼児では使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非ステロイド外用剤の様に副作用が少なく、ステロイド外用剤の様に強力に湿疹を治す効果（止痒効果、抗炎症効果および細胞増殖抑制効果など）がある外用剤を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
湿疹が増悪する機序は、患者は痒みのため病変部位を掻破し、それが刺激となり痒み物質が放出され、それによってまた掻いてしまうと言う悪循環を繰り返す事が一番の原因である事は周知の事実である。【０００７】
ステロイド外用剤は種々の効果が確認されているが、止痒効果も強力であり、この痒み‐掻破の連鎖を断ち切る最も有効な外用剤と言える。【０００８】
本発明者は従来から報告されている銀イオンの殺菌効果（後述）に注目し、アトピー性皮膚炎患者の掻き傷の消毒に銀イオン水を使用していた症例で、痒みが治まり湿疹病変が軽快すると言う現象が頻繁に認められた。【０００９】
しかし銀イオンは抗菌作用が強力で細菌、真菌、ウイルスを問わず多くの微生物に対して抗菌力があることは周知の事実であり、また外傷や火傷の疼痛を惹起する炎症を抑える抗炎症作用の報告もあるが、この様な痒みや紅斑、湿疹を軽快させうる作用は今まで報告がない。【００１０】
これは銀イオンが湿疹部位で過剰増殖している皮膚常在菌を抑える事により、それら菌による皮脂の分解産物としてのパルミチン酸・ステアリン酸・オレイン酸などの皮膚刺激物の産生が抑えられる事による二次的な効果が一因と考えられるが、それだけでは説明がつかない。【００１１】
また高齢者に多い皮膚掻痒症に罹患している患者に銀イオン水を塗布すると、それまでは痒みでなかなか寝付けない状態が続いていたにもかかわらず、その日から痒みが止まって眠れるようになると言う症例を数例経験した（後述症例１３，１４，１５）。【００１２】
これは抗炎症効果とは直接関係無く、痒みの神経である表皮−真皮境界部に分布しているＣ線維の自由神経終末における鎮静作用が考えられる。【００１３】
つまり銀イオンの止痒効果は、前述した抗菌作用による皮膚刺激物の産生抑制作用だけではなく、Ｃ線維の自由神経終末の鎮静作用も関係していると推測される。【００１４】
また本発明者は以前から湿疹部位に強力な保湿剤を塗布し患部を外部刺激から完全に遮断すると、ステロイドの様な抗炎症作用のある薬剤を含有させなくとも痒みが抑えられ、湿疹も徐々に軽快すると言う現象を経験し、日々の診療に応用している。【００１５】
特に苔癬化した慢性の湿疹に対してその効果が高く、外部刺激は苔癬化、つまり表皮細胞の増殖を加速させる働きがあると推測できる。【００１６】
この様な現象はスイゼンジノリ多糖体やリピジュアなどの高保湿成分特有の効果として報告されているが、その中でもスイゼンジノリ多糖体には抗炎症作用の報告があり（後述）、よりその効果が高いと推測できる。【００１７】
これらの事を踏まえ、ステロイド外用剤に匹敵する強力に湿疹を治す効果（止痒効果、抗炎症効果および細胞増殖抑制効果など）を持つ外用剤を開発する目的で、外用剤の主薬に銀イオンとスイゼンジノリ多糖体を配合させた。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
従来からイオン化した銀原子は抗菌作用があることは知られていたが、多くの銀イオン水はイオン化率が低くかつ安定性が悪く長期保存が出来ないなどの問題があったが、今回は株式会社ＴＳＳアクアが電気分解によって作成した１０００ｐｐｍと非常に高濃度で、長期安定性がある銀イオン水を使用した。
【００１９】
本発明で銀イオン水を用いる根拠であるが、前述した様にアトピー性皮膚炎など慢性の湿疹に対して銀イオン水を使用すると、その部位の紅斑や掻痒感が比較的早期に改善する事に加え、高齢者に多い皮膚掻痒症の患者で、銀イオン水を塗布するだけでその日から痒みが止まると言う症例を数例経験したからである。
【００２０】
また前述した様に、本発明者は湿疹部位に強力な保湿剤を塗布し患部を外部刺激から完全に遮断すると、ステロイドの様な強力な薬剤を含有させなくとも痒みが抑えられ湿疹も徐々に軽快すると言う現象を日々の診療で経験しているが、この場合は特に苔癬化した湿疹病変に効果が顕著であった。
【００２１】
これらの現象を踏まえ、主薬に用いる銀イオンは特に急性刺激状態における炎症性紅斑や掻痒感に対して、スイゼンジノリ多糖体は、強力な保湿剤効果による慢性刺激状態における外的刺激遮断および抗炎症作用の目的で配合した。
【００２２】
外用剤の基剤はワセリン主体の軟膏あるいは精製水に溶かしたローションを選択し、銀イオン水は安定性の高い株式会社ＴＳＳアクア製を用い、濃度は以下に示した様に真菌や細菌を死滅される濃度に合わせる為２ｐｐｍ以上、またスイゼンジノリ多糖体は十分な保湿力と抗炎症作用を発揮させるため０．５％前後配合する。
【００２３】
銀イオンの抗菌効果の報告
１．高山正彦：Ｊ．Ａｎｔｉｂａｃｔ．Ａｎｔｉｆｕｎｇ．Ａｇｅｎｔｓ  ２４（８），５６１−５６７（１９９６）．
その他
食環境衛生研究所における検証の結果
試験番号：１４１２１７００
レジオネラ菌  Ａｇ水  １ｐｐｍ６分、１０ｐｐｍ２分で除菌
試験番号：１４０４０１１９
ネコカリシウイルス  Ａｇ水  １０ｐｐｍ  ３０秒で９８．７％減少
その他にも一般細菌：大腸菌群、ブドウ球菌群、緑膿菌、ピロリ菌、真菌などに同程度の低濃度で強い殺菌力あるとの多数の報告あり。
【００２４】
サクラン（スイゼンジノリ多糖体）の抗炎症効果などに関する報告
１．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓａｃｒａｎ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ａｐｈａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓａｃｒｕｍ，ｏｎ  ２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｅｒ−ｇｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｎｇａｔｕ，Ｎ．Ｒ．，Ｍ．Ｋ．Ｏｋａｊｉｍａ，Ｍ．Ｙｏｋｏｇａｗａ，Ｒ．Ｈｉｒｏｔａ，Ｍ．Ｅｉｔｏｋｕ，Ｂ．Ａ．Ｍｕｚｅｍｂｏ，Ｎ．Ｄｕｍａｖｉｂｈａｔ，Ｍ．Ｔａｋａｉｓｈｉ，Ｓ．Ｓａｎｏ，Ｔ．Ｋａｎｅｋｏ，Ｔ．Ｔａｎａｋａ，Ｈ．Ｎａｋａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｎ．Ｓｕｇａｎｕｍａ．Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０８（２）：１１７−１２２（２０１２）．
２．  Ｓａｃｒａｎ，ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ａｔｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｅｃｚｅｍａ：Ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｎｌａｎｄｕ  Ｒｏｇｅｒ  Ｎｇａｔｕ，Ｒｙｏｊｉ  Ｈｉｒｏｔａ，Ｍａｉｋｏ  Ｋａｎｅｋｏ  Ｏｋａｊｉｍａ，Ｔｅｔｓｕｏ  Ｋａｎｅｋｏ，Ｋａｊ  Ｆｒａｎｃｏｉｓｅ  Ｍａｌｏｎｇａ，Ｎａｒｕｆｕｍｉ  Ｓｕｇａｎｕｍａ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４（１）：１１１−１１３（２０１５）．
【００２５】
以下に本発明を含めた試作外用剤の臨床試験結果を記載する。
１．スイゼンジノリ多糖体単独配合軟膏、銀イオン水単独配合軟膏及び本発明との比較実験
対象：アトピー性皮膚炎患者
基剤：ワセリン、観察期間１ヶ月間
観察部位：紅斑および苔癬化部位、１日２回病変部に塗布
▲１▼スイゼンジノリ多糖体単独配合軟膏：スイゼンジノリ多糖体（０．５％）配合
年齢      部位と苔癬化  痒み    紅斑    苔癬化  総合的効果
症例１    １６歳  女性  顔面      少し軽快  少し軽快  −（＊）  やや有効
症例２      ８歳  男児  肘部／苔癬化  不変    不変    少し軽快  やや有効
症例３    ３８歳  女性  顔面      少し軽快  少し軽快  −        やや有効
症例４      ５歳  男児  大腿／苔癬化  不変  少し軽快  少し軽快      有効
症例５      ３歳  女児  肩            不変    不変    −            無効
▲２▼銀イオン水単独配合軟膏（２０ｐｐｍ）
年齢      部位と苔癬化    痒み    紅斑    苔癬化  総合的効果
症例１    １６歳  女性  顔面          軽快  少し軽快  −        有効
症例２      ８歳  男児  肘部／苔癬化  不変    不変    不変      無効
症例３    ３８歳  女性  顔面          軽快  少し軽快    −      有効
症例６      ２歳  女児  陰部          軽快    軽快    −        著効
症例７    １５歳  男性  膝窩      少し軽快  少し軽快  −    やや有効
症例８    １１歳  女児  肘窩／苔癬化  不変  少し軽快  不変  やや有効
▲３▼本発明：銀イオン水（２０ｐｐｍ）、スイゼンジノリ多糖体（０．５％）配合
年齢        部位と苔癬化    痒み      紅斑  苔癬化  総合的効果
症例１    １６歳  女性  顔面          軽快      軽快      −          著効
症例２      ８歳  男児  肘部／苔癬化  少し軽快  不変    少し軽快      有効
症例３  ３８歳  女性  顔面            軽快      軽快      −          著効
症例９    １２歳  女児  膝窩          少し軽快  少し軽快  −      やや有効
症例１０  １０歳  男児  臀部／苔癬化  少し軽快  少し軽快          やや有効
症例１１    ２歳  女児  頚部          軽快      軽快      −          著効
症例１２    ２歳  女児  陰部          軽快      軽快      −          著効
＊苔癬化の欄で（−）は苔癬化傾向が殆ど無い状態
【００２６】
２．銀イオン水単独配合水の止痒効果の臨床試験
対象：老人性皮膚掻痒症
観察部位：皮疹が無く痒みがある部位、１日１回病変部に塗布
▲４▼銀イオン水（２０ｐｐｍ）
年齢          部位      痒み                    総合的効果
症例１３  ７１歳  男性  体幹      軽快                          有効
症例１４  ７５歳  女性  背部      消失                          著効
症例１５  ８０歳  男性  体幹      軽快                          有効
【００２７】
３．本発明についての使用後調査（２０１５年１０月９日現在）
対象：乳幼児アトピー性皮膚炎の１歳から３歳までの乳幼児７９例
試用期間：１ヶ月間
方法：患児の観察部位の皮疹に１日２回単純塗布させ、治療開始から１ヶ月間での有効性を患児の母親のアンケートを通して検討した。
それと平行して、患児に通常使用しているステロイド軟膏（＊）と効果に関して同様な方法で比較検討した。
結果
症例数        ７９例
１．著効          ２７例      ３４．２％
２．非常に有効    ２４例      ３０．３％
３．有効            ９例      １１．３％
４．やや有効        ８例      １０．１％
５．効果なし      １０例      １２．７％
６．悪化            １例        １．３％
有効以上  ７９例中６０例      ７５．９％
ステロイド軟膏との比較
１．  本発明が対象ステロイド軟膏より強いと感じた人：１４例  １７．７％
２．  本発明が対象ステロイド軟膏と同程度と感じた人：３１例  ３９．２％
３．  １＋２→本発明が対象ステロイド軟膏と同等以上と感じた人：
７９例中４５例  ５７．０％
＊対象ステロイド軟膏（クロベタゾン酪酸エステル０．０５％軟膏とワセリンを１：１に混合した軟膏）
【００２８】
臨床試験のまとめ
▲１▼のスイゼンジノリ多糖体単独配合軟膏と▲２▼の銀イオン水単独配合軟膏との比較では、苔癬化部位に関しては▲１▼の方がやや効果的であり、急性刺激状態にある部位に関しては▲２▼の方がやや効果的であった。
それに対して▲３▼の本発明は、それぞれの軟膏の単独効果より有効性が高く、総合評価では有効以上が７５．９％と非常に高評価であった。
また本発明は、対象ステロイド軟膏との直接比較で、同程度以上の強さとの評価が５７．０％であった。
また皮膚掻痒症の痒みに対して銀イオン水は非常に効果的であった。
なお本発明は第１１５回皮膚科学会総会にて発表した。
【００２９】
また水素は細胞の酸化を食い止める抗炎症作用、抗酸化作用があることが報告されているが、本発明の湿疹・皮膚炎に対する臨床効果を高めるために水素を加えたものと加えないものとで比較試験を実施したところ、以下の様に有意な差が認められた。この結果は第６７回日本皮膚科学会中部支部学術大で発表する予定である。
１．水素水を加えない本発明の湿疹・皮膚炎に対する試用結果
症例数      ８０症例
１．著効          １９例      ２３．７％
２．非常に有効    ４１例      ５１．３％
３．有効            ７例        ８．８％
４．やや有効        ５例        ６．２％
５．不変            ８例      １０．０％
６．悪化            ０例            ０％
有効以上  ６７例／８０例      ８３．８％
２．水素水を加えた本発明の湿疹・皮膚炎に対する試用結果
症例数      ３９症例
１．著効            ８例      ２０．５％
２．非常に有効    ２６例      ６６．６％
３．有効            ３例        ７．７％
４．やや有効        １例        ２．６％
５．不変            １例        ２．６％
６．悪化            ０例            ０％
有効以上  ３７例／３９例      ９４．９％
【００３０】
本発明はステロイド外用剤の様な強力に湿疹を治す効果（止痒効果、抗炎症効果および細胞増殖抑制効果など）の他に銀イオン本来の殺菌作用があり、ステロイド外用剤の欠点である易感染性の問題も解決出来、また防腐剤を添加する必要が無いため安全性の面で有利であるなどステロイド外用剤より有用性が高いと考えられる。
【００３１】
特に湿疹病変と皮膚感染症が併発した様な状態、伝染性膿痂疹や寄生菌性紅斑、脂漏性皮膚炎など、ステロイド外用剤や抗菌剤の単独使用ではなかなかコントロールできない皮膚疾患にも、本発明だけで軽快させることが出来、その点においてもステロイド外用剤より有用であると言える。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
ステロイド外用剤の副作用の問題により消費が低迷している医療業界にあって、この副作用がなくステロイド外用剤と同等以上の効果がある外用剤が製品化されれば、患者も処方する医者も安心して使うことが出来るため、皮膚科を中心に湿疹の治療を行っている医療機関にとっては大きな消費が生まれ収入増が見込まれる。
【国際調査報告】
2017057032.tif 000002
2017057032.tif 000003
2017057032.tif 000004
2017057032.tif 000005