(57)【要約】  本発明は、管内部に見通しのきかない濃い色の液が溜まって内視鏡の視野が遮られたときに該液を押し退けて内視鏡の視野を確保する用途の好適であり、操作性に優れた粘弾性組成物および当該粘弾性組成物を用いた内視鏡の視野を確保する方法を提供することを目的とし、粘弾性特性を示す物質と水とを含有し、好ましくは硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、粘度（２５℃）が２００〜２０００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下であり、さらに好ましくは電気伝導率が２５０μＳ／ｃｍ以下である、内視鏡の視野確保用の粘弾性組成物、および該粘弾性組成物を、内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込む、内視鏡の視野を確保する方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
増粘性物質と水とを含有する内視鏡の視野確保用の粘弾性組成物。
【請求項２】
硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、２５℃における粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下である、請求項１に記載の粘弾性組成物。
【請求項３】
さらに、電気伝導率が２５０μＳ／ｃｍ以下である請求項２に記載の粘弾性組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかひとつに記載の粘弾性組成物を、
内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込むことを含む、
内視鏡の視野を確保する方法。
【請求項５】
内視鏡が医療用内視鏡である、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内視鏡の視野を確保する用途に好適な粘弾性組成物および当該粘弾性組成物を用いた内視鏡の視野を確保する方法に関する。より詳細には、管内部に見通しのきかない濃い色の液が溜まって内視鏡の視野が遮られたときに該液を押し退けて内視鏡の視野を確保する用途に好適であり、操作性に優れた粘弾性組成物および当該粘弾性組成物を用いた内視鏡の視野を確保する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内視鏡は、消化管、胆管などの細い管の内部を観察することができる。ところが、管の内部に、血液、腸液、胆汁などの光を遮るような濃い色の液体や食物残渣や排泄物等の半固形物が溜まっていると、内視鏡の視野が遮られ、管の内部の状態を十分に観察することができない。このような場合に、従来は管内部を送水ないし送気することにより内視鏡視野の確保を行っていた。送水とは、水道水等の水を管内に注入して管内部の液体や半固形物を洗い流す方法である。この方法は、管内部の液体や半固形物を除去することで視野が一時的に確保されるものの、除去された液体や半固形物が水道水等と混ざり合い、懸濁された不透明な液体が管内に拡散され依然として視野の確保が困難であることも多い。また、送気とは、管内部に空気を送り込み管内部の液体や半固形物を除去する方法である。この方法も、管内部の液体や半固形物を除去することで視野が一時的に確保されるものの、出血部位が存在する場合は血液を除去することが難しく、視野が確保されないため、出血部位の特定や止血処置の操作に困難を伴うことが問題とされていた。このため、操作性に優れ、且つ内視鏡の視野を確保する方法の開発が急務とされていた。【０００３】
ところで、特許文献１は、架橋されたポリマーからなるヒドロゲルを尿道や直腸に注入して尿失禁、肛門失禁、または膀胱尿管逆流などを治療する方法を開示している。
特許文献２は、多糖類及び合成ポリマーと架橋剤を有するヒドロゲル組成物を開示している。このヒドロゲル組成物は緩衝液によって架橋硬化して粘着性ヒドロゲルになるようである。
特許文献３は、生理塩水または乳酸塩化したリンゲル溶液のような生理的流体を充填することによって子宮などの体腔を膨らませて該体腔内を治療する方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００７−５０６４６３号公報
【特許文献２】特表２０１３−５１０１７５号公報
【特許文献３】特表２０００−５１３９７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、管内部に見通しのきかない濃い色の液が溜まって内視鏡の視野が遮られたときに該液を押し退けて内視鏡の視野を確保する用途に好適であり、操作性に優れた粘弾性組成物およびかかる粘弾性組成物を用いた内視鏡の視野を確保する方法を提供することにある。また、望ましくは簡便な止血処置の補助を可能とする該粘弾性組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、粘性とともに弾性を有する粘弾性組成物の使用が有用であり、特に硬さ、粘度、損失正接の物性値を規定することにより、内視鏡における操作性に優れ、かつ良好な視野を確保することができることを見出し、下記の本発明を完成するに至った。さらに、本発明に係る粘弾性組成物の電気伝導率を調整することにより、良好な視野を確保しつつ簡便な止血処置の補助を可能とすることを見出した。【０００７】
〔１〕  増粘性物質と水とを含有する内視鏡の視野確保用の粘弾性組成物。
〔２〕  硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、２５℃における粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下である、〔１〕に記載の粘弾性組成物。
〔３〕  さらに、電気伝導率が２５０μＳ／ｃｍ以下である、〔２〕に記載の粘弾性組成物。【０００８】
〔４〕  前記〔１〕〜〔３〕のいずれかひとつに記載の粘弾性組成物を、
内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込み、
内視鏡の視野を確保する方法。
〔５〕  内視鏡が医療用内視鏡である、〔４〕に記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の粘弾性組成物は、粘性及び弾性の性質を有し、その粘弾性によって血液、腸液、胆汁などの液体や食物残渣や排泄物等の半固形物を物理的に押しのけることが可能である。また、本粘弾性は先の液体や半固形物と混ざり合い難いため、懸濁せず、かつ程よいまとまりを持つため、拡散せず、良好な視野を確保することができる。また、本発明の粘弾性組成物は、電荷をもつ物質を含有しない、又は最小限に含有させることにより電気伝導率を小さくすることで、粘弾性組成物の存在下で視野を確保しつつ電気切断または電気凝固などによる止血措置の補助を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】医療用内視鏡の手元部の写真を示す図である。
【図２Ａ】出血した消化管内の状態を示す概念図である。
【図２Ｂ】出血した消化管内に水を送り込んだときの状態を示す概念図である。
【図３Ａ】出血した消化管内の状態を示す概念図である。
【図３Ｂ】出血した消化管内に本発明の粘弾性組成物を送り込んだときの状態を示す概念図である。
【図４Ａ】粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。
【図４Ｂ】粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。
【図５Ａ】粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。
【図５Ｂ】粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。
【図６】粘弾性組成物の粘度および損失正接と、内視鏡に用いたときの視野確保の合否との関係を示すグラフである。
【図７】粘弾性組成物の粘度および硬さと、内視鏡に用いたときの操作性の適否との関係を示すグラフである。
【図８】粘弾性組成物の硬さおよび損失正接と、内視鏡に用いたときの視野確保及び操作性の合否・適否との関係を示すグラフである。
【図９】内視鏡の鉗子から水を注入したときに得られるカメラ画像の一例を示す図である。
【図１０】内視鏡の鉗子から粘弾性組成物を注入したときに得られるカメラ画像の一例を示す図である。
【図１１】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１２】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１３】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１４】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１５】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１６】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【図１７】内視鏡での処置を模した高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の粘弾性組成物は、増粘性物質と水とを含有する。
【００１２】
本発明の粘弾性組成物は、水に分散させたときに、粘度を高める作用を有する増粘性物質を一種または二種以上組合わせることで調製される。このような増粘性物質としては、例えば、メタノール、エタノール、２‐プロパノール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンカテキン、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミンなどのアルコール類；アウレオバシジウム培養液、アマシードガム、アラビアガム、アラビノガラクタン、アルギン酸およびその塩類、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ウェランガム、カシアガム、ガティガム、カードラン、カラギナン、カラヤガム、キサンタンガム、グァーガム、グァーガム酵素分解物、サイリウムシードガム、サバクヨモギシードガム、ジェランガム、スクシノグリカン、タマリンドガム、タラガム、デキストラン、トラガントガム、フルセララン、フノラン、プルラン、ペクチン、マクロホモプシスガム、ラムザンガム、レバン、ローカストビンガム、アクリル酸デンプン、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化酸化デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸デンプン、酸化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、セルロース、リン酸架橋デンプン、リン酸化デンプン、リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン、フコイダン、ダイユータンガム、グルコマンナン、ヒアルロン酸およびその塩類、ケラタン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、スクレログルカン、シゾフィラン、オクラ抽出物、キダチアロエ抽出物、セスバニアガム、アガロース、アガロペクチン、アミロース、アミロペクチン、アルファー化デンプン、イヌリン、レバン、グラミナン、カンテン、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、デキストラン、デキストリン、クロスカルメロースナトリウム、グルクロノキシラン、アラビノキシラン、などの多糖類；ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲンなどのタンパク質；ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリアスパラギン酸などのポリアミノ酸；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸およびその塩類、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールなどの親水性高分子；塩化カルシウム、水酸化アルミニウム、塩化マグネシウム、硫酸銅などの金属塩などを挙げることができる。
【００１３】
本発明の粘弾性組成物に用いられる水は、特に制限されないが、軟水、純水、脱イオン水、蒸留水などや生理食塩水、リンゲル液、酢酸リンゲル液などの生理的水溶液が好ましい。
【００１４】
本発明の粘弾性組成物は、保存剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
【００１５】
本発明は、操作性に優れ、良好な視野を確保できる粘弾性組成物を提供すること、望ましくは簡便な止血処置の補助を可能とする粘弾性組成物を提供することを課題とするところ、これら課題のうち、内視鏡の視野が遮られる要因は、血液、腸液、胆汁などの液体や、食物残渣や排泄物等の半固形物が、１）管腔内に溜まるため、２）水と混ざり合い透明性が損なわれるため、３）送水により流動や拡散するため、と考えられる。視野を良好に確保するためには、血液、腸液、胆汁などの液体や排泄物等の半固形物とは異なる粘弾性を有した透明組成物を管腔内に注入することでこれらの物質を物理的に押しのけ、除去することで空間を確保するとともに、血液、腸液、胆汁などの液や排泄物等の半固形物と混ざり難く、液の流動や拡散を抑えることが可能となる。また、操作性に優れるという課題は、該粘弾性組成物を過度な抵抗なく内視鏡の鉗子口を通過させることができることを意味する。簡便な止血処置の補助を可能とするという課題は、該粘弾性組成物の存在下において出血部位を確認することがでること、また高周波電流を用いた止血処置の補助が可能となることを意味する。
【００１６】
本発明の粘弾性組成物は、硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、好ましくは４００Ｎ／ｍ２以下、粘度（２５℃）が２００〜２０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５００〜１５００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下であることが好ましい。
硬さを上述の範囲とすることにより、内視鏡の鉗子を通じての注入時の操作性が良好となる。また、粘度および損失正接を上述の範囲とすることにより、視野確保の観点で改善される。なお、視野確保の観点から、粘弾性組成物は透明であってもよい。
【００１７】
また、本発明の粘弾性組成物は、電気伝導率が好ましくは２５０μＳ／ｃｍ以下、さらに好ましくは２００μＳ／ｃｍ以下である。
また、電気伝導率を上述の範囲とすることにより、熱凝固止血に優れ、特に電気切断または電気凝固などの処置に好適な粘弾性組成物が得られる。
【００１８】
本発明の粘弾性組成物は、上述したような増粘性物質を水と混合することにより得られるところ、具体的には該増粘性物質を二種以上組み合わせる、もしくは、一種類の増粘性物質を水等に溶解させて、加熱処理を施すことにより弾性を付加することなどにより得られる。本発明の粘弾性組成物は、その中に気泡が有ると視野を遮るので、気泡を実質的に有しないものであることが好ましい。
【００１９】
本発明の内視鏡の視野を確保する方法は、本発明の粘弾性組成物を、内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込むことを含む。
【００２０】
図１は内視鏡の代表例としての医療用内視鏡の手元部の写真を示す図である。手元部には、アングル操作を行うためのダイヤル１１、光源装置から光を伝送し、電子内視鏡用プロセッサへ画像情報を伝送するためのスコープコネクタ部１２、鉗子などの処置具類を挿入し先端部１に送るための鉗子口１５を具備している。鉗子口から先端部までを連通するチャンネル、先端部のレンズの水洗浄などのための送水管、光学システムなどが内視鏡軟性管１７の中に設けられている。図１に示す医療用内視鏡の鉗子口１５には鉗子蓋１６が取り付けられている。チューブ１３の一端が鉗子蓋１６に繋がっていて、チューブの別の一端がシリンジなどを装着するためのコネクタ１４に繋がっている。鉗子蓋１６の中に弁体があり、チューブ１３の一端は鉗子蓋１６内の弁体の鉗子口１５側の壁面に開口しており、鉗子などの処置具類を挿入したときにも弁体によって、チューブを通して送った液が流出しないようになっている（例えば、特関２０１４−１５５６７７号公報参照）。
【実施例】
【００２１】
参考例
内視鏡を例えば直腸などの消化管に挿入し、内視鏡で消化管内を観察することができる。消化管４に出血があると消化管内に血液３が溜まって出血部位２を観察することができない（図２Ａ）。このようなとき、シリンジに水道水を充填し、該シリンジで、チューブ１３、鉗子口１５、およびチャンネルを経て、内視鏡先端部１の開口から水を消化管に送り込み、溜まっていた血液を水で洗い流すことを試みた。ところが、溜まっていた血液と送り込んだ水とが混ぎりあって懸濁され、濁り水３”となってしまった。濁り水３”が消化管内に溜まると、内視鏡の視野が濁り水３”で遮られてしまい、出血部位２を観察することができず、手術を続行できない（図２Ｂ、図９）。
なお、本発明の粘弾性組成物によれば、図３Ａ、図３Ｂに示したように、消化管４に出血部位２が生じた場合、内視鏡の先端部からこの粘弾性組成物を送り込むことにより、消化管内に溜まった血液３を押し退け（血液３’）、出血部位２を観察することを可能にする。【００２２】
実施例および比較例
本実施例または比較例では、内視鏡に使用する粘弾性組成物の粘弾性特性と、内視鏡操作における視野の確保および操作性との関係について検討した。【００２３】
以下に、粘弾性組成物の物性値の測定方法、ならびに粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点、および操作性の観点からの評価方法を示す。【００２４】
（１）粘度及び損失正接
粘度・粘弾性ＨＡＡＫＥ  ＲＳ−６０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて測定する。粘弾性組成物を試料台にのせ、Ｐ３５  Ｔｉ  Ｌパラレルプレートを用いて測定し（測定条件：温度２５度、ギャップ１．０００ｍｍ、応力１０００ｍＰａ、周波数０．５０００Ｈｚ）、測定開始３０分後の値を計測した。【００２５】
（２）硬さ
クリープメータＭｏｄｅｌ  ＲＥ２−３３００５Ｃ（株式会社山電）を用いて測定する。ステンレスシャーレ（外径４５ｍｍ、内径４１ｍｍ、外寸１８ｍｍ、内寸１５ｍｍ）に粘弾性組成物を満たし、シャーレの高さに揃えて検体表面を平らにした。プランジャー（株式会社山電、形状：円板、型式：Ｐ−５６、摘要：φ２０×ｔ  ８）を用いて測定した（測定条件：格納ピッチ０．０２ｓｅｃ、測定歪率６６．６７％、測定速度１０ｍｍ／ｓｅｃ、戻り距離５．００ｍｍ、サンプル厚さ１５．００ｍｍ、接触面直径２０．００ｍｍ、接触面積０．０００ｍｍ２）。【００２６】
（３）電気伝導率
電気伝導率計ＣＭ−４１Ｘ（東亜ＤＫＫ株式会社）、低電気伝導率用ＣＴ−５７１０１Ｃセルを用いて測定した（測定条件：温度２５度）。【００２７】
（４）視野確保の評価方法
ディーン・スターク管に１％エバンスブルー溶液（色素液）を３ｍＬ注入し、針金を取り付けたカテーテルチューブを挿入した。この状態では、色素液によって視野が遮られチューブ先端の針金は見えない（図４Ａ、図５Ａ）。カテーテルチューブ（内径２．５〜３ｍｍ、長さ１．０００ｍｍ）を通じて損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘性組成物を色素液中に１０ｍＬ注入し、目視で視野確保の合否を判定した。ある粘性組成物Ａを注入したとき、物理的な空間が確保でき、且つ色素液とも混ざり難かったことから、当該粘性組成物Ａは所期の粘弾性特性を発揮したと判断され、粘弾性組成物として「合格」と判定した（図４Ｂ）。一方、粘性組成物Ａとは異なるある粘性組成物Ｂを注入したとき、物理的な空間の確保が不明瞭であり、色素液との混ざり合いも見られたことから当該粘性組成物Ｂは所期の粘弾性特性を発揮していないと判断され、粘弾性組成物として「不合格」と判定した（図５Ｂ）。【００２８】
この視野確保の評価で得られた結果は、例えば図９、図１０に示したような視野の提供において差が生じることに対応する。すなわち、内視鏡を出血部位に挿入し、水を注入したところ、図９に示したように、濁った水によりカメラから得られる視野は不良であった。また、内視鏡を出血部位に挿入し、所期の粘弾性特性を発揮する粘弾性組成物を注入したところ、図１０に示したように、出血部位２はカメラから得られる視野に明確に把握することができた。【００２９】
（５）操作性の評価方法
視野確保に用いる粘弾性組成物は、内視鏡の鉗子口（内径２．８〜３．８ｍｍ）を通じて消化管内に注入するため、過度な抵抗なくスムーズに注入できることが望ましい。損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘弾性組成物を５０ｍＬシリンジ（株式会社ジェイ・エム・エス）に充填し、シリンジ先端に内視鏡の鉗子口内径を模擬したカテーテルチューブ（内径３ｍｍ、長さ１．０００ｍｍ）を取り付け、粘弾性組成物の通過性を主観的に判定した。スムーズに通過できる、又は若干の抵抗はあるものの実用許容範囲である粘弾性組成物を「適」と判定した。一方、抵抗がありすぎて実用には耐えられない、又は抵抗がありすぎて通過不可である粘弾性組成物を「不適」と判定した。【００３０】
［試験例１］粘弾性組成物の損失正接、硬さ及び粘度の関係について
損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘弾性組成物を調製し、各粘弾性組成物について視野確保及び操作性を判定し、各物性値と関連性について評価した。視野確保が「合格」と判定された粘弾性組成物の損失正接は全て約０．６以下であり、それ以上になると全て「不合格」であった（図６）。操作性が「適」と判定された粘弾性組成物の硬さは約５５０Ｎ／ｍ２以下、粘度は約２０００ｍＰａ・ｓ以下であり、それ以上になると全て「不適」であった（図７）。視野確保が「合格」及び操作性が「適」の両方を満たす粘弾性組成物の損失正接及び硬さは上記と同じ値であった（図８）。これらの実験例から、内視鏡治療における視野確保及び操作性に優れた粘弾性組成物は、損失正接が０．６以下、硬さが５５０Ｎ／ｃｍ２以下、粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓとするのが好ましいことがわかった。【００３１】
［試験例２］粘弾性組成物の電気伝導率について
内視鏡による止血には、高周波電流を用いた熱凝固による方法、クリップによる方法、薬剤による方法と３つの方法がある。熱凝固法は、出血部に高周波電流を流して出血部位に集中して発生する熱により組織を凝固止血する。この時、一般的に出血部位周囲に電気伝導率の高い溶液や物質が存在すると高周波電流が漏電してしまい、十分な熱凝固が行えない。
この知見に基づいて、以下の手順で処理及び評価を行った。
ラットの肝表面に小さな筒（直径約１．５ｃｍ）を圧着させ、その中を生理食塩液、蒸留水、又は電気伝導率の異なるよう調製した粘弾性組成物で満たし、モノポーラーの先端（Ｅｄｇｅコーティングブレード電極Ｅ１４５０Ｘ）を肝表面に軽く当て、凝固モード（サージスタットＩＩ、コヴィディエンジャパン株式会社、凝固出力２０に設定）で２秒間通電した。気相中（図１１）及び電気伝導率の低い水道水中（図１２）では十分な熱凝固が見られたが、電気伝導率の高い生理食塩液中（図１３）では熱凝固不良が認められた。また、電気伝導率が１２．８ｍＳ／ｍ（１２８μＳ／ｃｍ）以下の粘弾性組成物（図１４、図１５）では十分な熱凝固が見られ、また２５ｍＳ／ｍ（２５０μＳ／ｃｍ）以下、例えば２２．４ｍＳ／ｍ（２２４μＳ／ｃｍ）以下の粘弾性組成物（図１６）では実用上問題ない程度に熱凝固が見られたものの、大きな電気伝導率、例えば６０．８ｍＳ／ｍ（６０８μＳ／ｃｍ）（図１７）では熱凝固不良が認められた。これらの実験例から、内視鏡治療における視野確保及び操作性に優れた粘弾性組成物は、高周波電流を用いた熱凝固止血を考慮し、電気伝導率が好ましくは２５ｍＳ／ｍ以下、さらに好ましくは２０ｍＳ／ｍ以下であることがわかった。結果を以下の表１にも示す。【００３２】
【表１】
2017057504.tif 000003
【００３３】
以下の表２に、内視鏡治療における操作性において「適」と評価され、また高周波電流を用いた熱凝固を実現する粘弾性組成物を示し、それぞれについて視野確保の合否も併せて示した。【００３４】
【表２】
2017057504.tif 000004
【符号の説明】
【００３５】
１  内視鏡先端部
２  出血部位
３、３’  血液
３”  濁り水
１１  ダイヤル
１２  スコープコネクタ部
１３  チューブ
１４  コネクタ
１５  鉗子口
１６  鉗子蓋
１７  内視鏡軟性管
【図１】
2017057504.tif 000005
【図２Ａ】
2017057504.tif 000006
【図２Ｂ】
2017057504.tif 000007
【図３Ａ】
2017057504.tif 000008
【図３Ｂ】
2017057504.tif 000009
【図４Ａ】
2017057504.tif 000010
【図４Ｂ】
2017057504.tif 000011
【図５Ａ】
2017057504.tif 000012
【図５Ｂ】
2017057504.tif 000013
【図６】
2017057504.tif 000014
【図７】
2017057504.tif 000015
【図８】
2017057504.tif 000016
【図９】
2017057504.tif 000017
【図１０】
2017057504.tif 000018
【図１１】
2017057504.tif 000019
【図１２】
2017057504.tif 000020
【図１３】
2017057504.tif 000021
【図１４】
2017057504.tif 000022
【図１５】
2017057504.tif 000023
【図１６】
2017057504.tif 000024
【図１７】
2017057504.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月11日(2016.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
や直腸に注入して尿失禁、肛門失禁、または膀胱尿管逆流などを治療する方法を開示している。
特許文献２は、多糖類及び合成ポリマーと架橋剤を有するヒドロゲル組成物を開示している。このヒドロゲル組成物は緩衝液によって架橋硬化して粘着性ヒドロゲルになるようである。
特許文献３は、生理食塩水または乳酸塩化したリンゲル溶液のような生理的流体を充填することによって子宮などの体腔を膨らませて該体腔内を治療する方法を開示している。
先行技術文献
特許文献
［０００４］
特許文献１：特表２００７−５０６４６３号公報
特許文献２：特表２０１３−５１０１７５号公報
特許文献３：特表２０００−５１３９７０号公報
発明の概要
発明が解決しようとする課題
［０００５］
本発明の課題は、管内部に見通しのきかない濃い色の液が溜まって内視鏡の視野が遮られたときに該液を押し退けて内視鏡の視野を確保する用途に好適であり、操作性に優れた粘弾性組成物およびかかる粘弾性組成物を用いた内視鏡の視野を確保する方法を提供することにある。また、望ましくは簡便な止血処置の補助を可能とする該粘弾性組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
［０００６］
本発明者らは上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、粘性とともに弾性を有する粘弾性組成物の使用が有用であり、特に硬さ、粘度、損失正接の物性値を規定することにより、内視鏡における操作性に優れ、かつ良好な視野を確保することができることを見出し、下記の本発明を完成するに至った。さらに、本発明に係る粘弾性組成物の電気伝導率を調整することにより、良好な視野を確保しつつ簡便な止血処置の補助を可能とすることを見出した
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
。
［０００７］
〔１〕  増粘性物質と水とを含有する内視鏡の視野確保用の粘弾性組成物。
〔２〕  硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、２５℃における粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下である、〔１〕に記載の粘弾性組成物。
〔３〕  さらに、電気伝導率が２５０μＳ／ｃｍ以下である、〔２〕に記載の粘弾性組成物。
［０００８］
〔４〕  前記〔１〕〜〔３〕のいずれかひとつに記載の粘弾性組成物を、
内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込み、
内視鏡の視野を確保する方法。
〔５〕  内視鏡が医療用内視鏡である、〔４〕に記載の方法。
発明の効果
［０００９］
本発明の粘弾性組成物は、粘性及び弾性の性質を有し、その粘弾性によって血液、腸液、胆汁などの液体や食物残渣や排泄物等の半固形物を物理的に押しのけることが可能である。また、本粘弾性は先の液体や半固形物と混ざり合い難いため、懸濁せず、かつ程よいまとまりを持つため、拡散せず、良好な視野を確保することができる。また、本発明の粘弾性組成物は、電荷をもつ物質を含有しない、又は最小限に含有させることにより電気伝導率を小さくすることで、粘弾性組成物の存在下で視野を確保しつつ電気切断または電気凝固などによる止血措置の補助を可能とする。
図面の簡単な説明
［００１０］
［図１］医療用内視鏡の手元部の写真を示す図である。
［図２Ａ］出血した消化管内の状態を示す概念図である。
［図２Ｂ］出血した消化管内に水を送り込んだときの状態を示す概念図である。
［図３Ａ］出血した消化管内の状態を示す概念図である。
［図３Ｂ］出血した消化管内に本発明の粘弾性組成物を送り込んだときの状態を示す概念図である。
［図４Ａ］粘弾性組成物を注入する前の管内を示す概念図である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
［図４Ｂ］粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。本発明の粘弾性組成物の注入後を示す図である。
［図５Ａ］粘弾性組成物を注入する前の管内を示す概念図である。
［図５Ｂ］粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点からの評価方法を説明する図である。比較例として粘性組成物の注入後を示す図である。
［図６］粘弾性組成物の粘度および損失正接と、内視鏡に用いたときの視野確保の合否との関係を示すグラフである。
［図７］粘弾性組成物の粘度および硬さと、内視鏡に用いたときの操作性の適否との関係を示すグラフである。
［図８］粘弾性組成物の硬さおよび損失正接と、内視鏡に用いたときの視野確保及び操作性の合否・適否との関係を示すグラフである。
［図９］内視鏡の鉗子口から水を注入したときに得られるカメラ画像の一例を示す図である。
［図１０］内視鏡の鉗子口から本発明の粘弾性組成物を注入したときに得られるカメラ画像の一例を示す図である。
［図１１］気相を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１２］水道水を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１３］生理食塩水を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１４］電気伝導率１．８ｍＳ／ｍの粘弾性組成物を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１５］電気伝導率１２．８ｍＳ／ｍの粘弾性組成物を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１６］電気伝導率２２．４ｍＳ／ｍの粘弾性組成物を注入し、内視鏡による高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
［図１７］電気伝導率６０．８ｍＳ／ｍの粘弾性組成物を注入し、内視鏡による
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
高周波電流を用いた熱凝固処理の結果を示す図である。
発明を実施するための形態
［００１１］
本発明の粘弾性組成物は、増粘性物質と水とを含有する。
［００１２］
本発明の粘弾性組成物は、水に分散させたときに、粘度を高める作用を有する増粘性物質を一種または二種以上組合わせることで調製される。このような増粘性物質としては、例えば、メタノール、エタノール、２‐プロパノール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンカテキン、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミンなどのアルコール類；アウレオバシジウム培養液、アマシードガム、アラビアガム、アラビノガラクタン、アルギン酸およびその塩類、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ウェランガム、カシアガム、ガティガム、カードラン、カラギナン、カラヤガム、キサンタンガム、グァーガム、グァーガム酵素分解物、サイリウムシードガム、サバクヨモギシードガム、ジェランガム、スクシノグリカン、タマリンドガム、タラガム、デキストラン、トラガントガム、フルセララン、フノラン、プルラン、ペクチン、マクロホモプシスガム、ラムザンガム、レバン、ローカストビンガム、アクリル酸デンプン、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化酸化デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸デンプン、酸化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、セルロース、リン酸架橋デンプン
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
弾性を有した透明組成物を管腔内に注入することでこれらの物質を物理的に押しのけ、除去することで空間を確保するとともに、血液、腸液、胆汁などの液や排泄物等の半固形物と混ざり難く、液の流動や拡散を抑えることが可能となる。また、操作性に優れるという課題は、該粘弾性組成物を過度な抵抗なく内視鏡の鉗子口を通過させることができることを意味する。簡便な止血処置の補助を可能とするという課題は、該粘弾性組成物の存在下において出血部位を確認することができること、また高周波電流を用いた止血処置の補助が可能となることを意味する。
［００１６］
本発明の粘弾性組成物は、硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、好ましくは４００Ｎ／ｍ２以下、粘度（２５℃）が２００〜２０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５００〜１５００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下であることが好ましい。
硬さを上述の範囲とすることにより、内視鏡のチャンネルを通じての注入時の操作性が良好となる。また、粘度および損失正接を上述の範囲とすることにより、視野確保の観点で改善される。なお、視野確保の観点から、粘弾性組成物は透明であってもよい。
［００１７］
また、本発明の粘弾性組成物は、電気伝導率が好ましくは２５０μＳ／ｃｍ以下、さらに好ましくは２００μＳ／ｃｍ以下である。
また、電気伝導率を上述の範囲とすることにより、漏電を抑制し、特に電気切断または電気凝固などの処置に好適な粘弾性組成物が得られる。
［００１８］
本発明の粘弾性組成物は、上述したような増粘性物質を水と混合することにより得られるところ、具体的には該増粘性物質を二種以上組み合わせる、もしくは、一種類の増粘性物質を水等に溶解させて、加熱処理を施すことにより弾性を付加することなどにより得られる。本発明の粘弾性組成物は、その中に気泡が有ると視野を遮るので、気泡を実質的に有しないものであることが好ましい。
［００１９］
本発明の内視鏡の視野を確保する方法は、本発明の粘弾性組成物を、内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込むことを含
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
む。
［００２０］
図１は内視鏡の代表例としての医療用内視鏡の手元部の写真を示す図である。手元部には、アングル操作を行うためのダイヤル１１、光源装置から光を伝送し、電子内視鏡用プロセッサへ画像情報を伝送するためのスコープコネクタ部１２、鉗子などの処置具類を挿入し先端部１に送るための鉗子口１５を具備している。鉗子口から先端部までを連通するチャンネル、先端部のレンズの水洗浄などのための送水管、光学システムなどが内視鏡軟性管１７の中に設けられている。図１に示す医療用内視鏡の鉗子口１５には鉗子蓋１６が取り付けられている。チューブ１３の一端が鉗子蓋１６に繋がっていて、チューブの別の一端がシリンジなどを装着するためのコネクタ１４に繋がっている。鉗子蓋１６の中に弁体があり、チューブ１３の一端は鉗子蓋１６内の弁体の鉗子口１５側の壁面に開口しており、鉗子などの処置具類を挿入したときにも弁体によって、チューブを通して送った液が流出しないようになっている（例えば、特関２０１４−１５５６７７号公報参照）。
実施例
［００２１］
参考例
内視鏡を例えば直腸などの消化管に挿入し、内視鏡で消化管内を観察することができる。消化管４に出血があると消化管内に血液３が溜まって出血部位２を観察することができない（図２Ａ）。このようなとき、シリンジに水道水を充填し、該シリンジで、チューブ１３、鉗子口１５、およびチャンネルを経て、内視鏡先端部１の開口から水を消化管に送り込み、溜まっていた血液を水で洗い流すことを試みた。ところが、溜まっていた血液と送り込んだ水とが混ざりあって懸濁され、濁り水３”となってしまった。濁り水３”が消化管内に溜まると、内視鏡の視野が濁り水３”で遮られてしまい、出血部位２を観察することができず、手術を続行できない（図２Ｂ、図９）。
なお、本発明の粘弾性組成物によれば、図３Ａ、図３Ｂに示したように、消化管４に出血部位２が生じた場合、内視鏡の先端部からこの粘弾性組成物を送り込むことにより、消化管内に溜まった血液３を押し退け（血液３’）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
、出血部位２を観察することを可能にする。
［００２２］
実施例および比較例
本実施例または比較例では、内視鏡に使用する粘弾性組成物の粘弾性特性と、内視鏡操作における視野の確保および操作性との関係について検討した。
［００２３］
以下に、粘弾性組成物の物性値の測定方法、ならびに粘弾性組成物を内視鏡に用いたときの視野確保の観点、および操作性の観点からの評価方法を示す。
［００２４］
（１）粘度及び損失正接
粘度・粘弾性ＨＡＡＫＥ  ＲＳ−６０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて測定する。粘弾性組成物を試料台にのせ、Ｐ３５  Ｔｉ  Ｌパラレルプレートを用いて測定し（測定条件：温度２５℃、ギャップ１．０００ｍｍ、応力１０００ｍＰａ、周波数０．５０００Ｈｚ）、測定開始３０分後の値を計測した。
［００２５］
（２）硬さ
クリープメータＭｏｄｅｌ  ＲＥ２−３３００５Ｃ（株式会社山電）を用いて測定する。ステンレスシャーレ（外径４５ｍｍ、内径４１ｍｍ、外寸１８ｍｍ、内寸１５ｍｍ）に粘弾性組成物を満たし、シャーレの高さに揃えて検体表面を平らにした。プランジャー（株式会社山電、形状：円板、型式：Ｐ−５６、摘要：φ２０×ｔ  ８）を用いて測定した（測定条件：格納ピッチ０．０２ｓｅｃ、測定歪率６６．６７％、測定速度１０ｍｍ／ｓｅｃ、戻り距離５．００ｍｍ、サンプル厚さ１５．００ｍｍ、接触面直径２０．００ｍｍ、接触面積０．０００ｍｍ２）。
［００２６］
（３）電気伝導率
電気伝導率計ＣＭ−４１Ｘ（東亜ＤＫＫ株式会社）、低電気伝導率用ＣＴ−５７１０１Ｃセルを用いて測定した（測定条件：温度２５℃）。
［００２７］
（４）視野確保の評価方法
ディーン・スターク管に１％エバンスブルー溶液（色素液）を３ｍＬ注入
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
し、針金を取り付けたカテーテルチューブを挿入した。この状態では、色素液によって視野が遮られチューブ先端の針金は見えない（図４Ａ、図５Ａ）。カテーテルチューブ（内径２．５〜３ｍｍ、長さ１０００ｍｍ）を通じて損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘弾性組成物を色素液中に１０ｍＬ注入し、目視で視野確保の合否を判定した。ある粘弾性組成物Ａを注入したとき、物理的な空間が確保でき、且つ色素液とも混ざり難かったことから、当該粘弾性組成物Ａは所期の粘弾性特性を発揮したと判断され、粘弾性組成物として「合格」と判定した（図４Ｂ）。一方、粘弾性組成物Ａとは異なるある粘弾性組成物Ｂを注入したとき、物理的な空間の確保が不明瞭であり、色素液との混ざり合いも見られたことから当該粘弾性組成物Ｂは所期の粘弾性特性を発揮していないと判断され、粘弾性組成物として「不合格」と判定した（図５Ｂ）。
［００２８］
この視野確保の評価で得られた結果は、例えば図９、図１０に示したような視野の提供において差が生じることに対応する。すなわち、内視鏡を出血部位に挿入し、水道水を注入したところ、図９に示したように、濁った水によりカメラから得られる視野は不良であった。また、内視鏡を出血部位に挿入し、所期の粘弾性特性を発揮する粘弾性組成物を注入したところ、図１０に示したように、出血部位２はカメラから得られる視野に明確に把握することができた。
［００２９］
（５）操作性の評価方法
視野確保に用いる粘弾性組成物は、内視鏡の鉗子口（内径２．８〜３．８ｍｍ）を通じて消化管内に注入するため、過度な抵抗なくスムーズに注入できることが望ましい。損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘弾性組成物を５０ｍＬシリンジ（株式会社ジェイ・エム・エス）に充填し、シリンジ先端に内視鏡の鉗子口内径を模擬したカテーテルチューブ（内径３ｍｍ、長さ１．０００ｍｍ）を取り付け、粘弾性組成物の通過性を主観的に判定した。スムーズに通過できる、又は若干の抵抗はあるものの実用許容範囲である粘弾性組成物を「適」と判定した。一方、抵抗がありすぎて実用には耐えられない、又は抵抗がありすぎて通過不可である粘弾性組成物を「不適」と判定した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
［００３０］
［試験例１］粘弾性組成物の損失正接、硬さ及び粘度の関係について
損失正接、硬さ及び粘度の異なる粘弾性組成物を調製し、各粘弾性組成物について視野確保及び操作性を判定し、各物性値と関連性について評価した。視野確保が「合格」と判定された粘弾性組成物の損失正接は全て約０．６以下であり、それ以上になると全て「不合格」であった（図６）。操作性が「適」と判定された粘弾性組成物の硬さは約５５０Ｎ／ｍ２以下、粘度は約２０００ｍＰａ・ｓ以下であり、それ以上になると全て「不適」であった（図７）。視野確保が「合格」及び操作性が「適」の両方を満たす粘弾性組成物の損失正接及び硬さは上記と同じ値であった（図８）。これらの実験例から、内視鏡治療における視野確保及び操作性に優れた粘弾性組成物は、損失正接が０．６以下、硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓとするのが好ましいことがわかった。
［００３１］
［試験例２］粘弾性組成物の電気伝導率について
内視鏡による止血には、高周波電流を用いた熱凝固による方法、クリップによる方法、薬剤による方法と３つの方法がある。熱凝固法は、出血部に高周波電流を流して出血部位に集中して発生する熱により組織を凝固止血する。この時、一般的に出血部位周囲に電気伝導率の高い溶液や物質が存在すると高周波電流が漏電してしまい、十分な熱凝固が行えない。
この知見に基づいて、以下の手順で処理及び評価を行った。
ラットの肝表面に小さな筒（直径約１．５ｃｍ）を圧着させ、その中を生理食塩液、蒸留水、又は電気伝導率の異なるよう調製した粘弾性組成物で満たし、モノポーラーの先端（Ｅｄｇｅコーティングブレード電極Ｅ１４５０Ｘ）を肝表面に軽く当て、凝固モード（サージスタットＩＩ、コヴィディエンジャパン株式会社、凝固出力２０に設定）で２秒間通電した。気相中（図１１）及び電気伝導率の低い水道水中（図１２）では十分な熱凝固が見られたが、電気伝導率の高い生理食塩液中（図１３）では熱凝固不良が認められた。また、電気伝導率が１２．８ｍＳ／ｍ（１２８μＳ／ｃｍ）以下の粘弾性組成物（図１４、図１５）では十分な熱凝固が見られ、また２５ｍＳ／ｍ
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2017057504.tif 000026
【図２Ａ】
2017057504.tif 000027
【図２Ｂ】
2017057504.tif 000028
【図３Ａ】
2017057504.tif 000029
【図３Ｂ】
2017057504.tif 000030
【図４Ａ】
2017057504.tif 000031
【図４Ｂ】
2017057504.tif 000032
【図５Ａ】
2017057504.tif 000033
【図５Ｂ】
2017057504.tif 000034
【図６】
2017057504.tif 000035
【図７】
2017057504.tif 000036
【図８】
2017057504.tif 000037
【図９】
2017057504.tif 000038
【図１０】
2017057504.tif 000039
【図１１】
2017057504.tif 000040
【図１２】
2017057504.tif 000041
【図１３】
2017057504.tif 000042
【図１４】
2017057504.tif 000043
【図１５】
2017057504.tif 000044
【図１６】
2017057504.tif 000045
【図１７】
2017057504.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成29年7月24日(2017.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増粘性物質と水とを含有する内視鏡の視野確保用の粘弾性組成物であって、損失正接が０．６以下である、粘弾性組成物。
【請求項２】
硬さが５５０Ｎ／ｍ２以下、２５℃における粘度が２００〜２０００ｍＰａ・ｓであり、損失正接が０．６以下である、請求項１に記載の粘弾性組成物。
【請求項３】
さらに、電気伝導率が２５０μＳ／ｃｍ以下である請求項２に記載の粘弾性組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかひとつに記載の粘弾性組成物を、
内視鏡の手元部から、チャンネルを通して、内視鏡の先端部に送り込むことを含む、
内視鏡の視野を確保する方法。
【請求項５】
内視鏡が医療用内視鏡である、請求項４に記載の方法。
【国際調査報告】
2017057504.tif 000047
2017057504.tif 000048
2017057504.tif 000049
2017057504.tif 000050