(57)【要約】  ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜と、該分離膜の表面の少なくとも一部に設けられ、下記一般式（１）で表される構造を含む高分子材料を含む被膜とを有する血液処理用分離膜。  【化１】2016208642.tif 000027  ［式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｎは２〜６、ｍは１〜３であり、Ｐは繰り返し数を示し、一分子中に複数あるＲ1、Ｒ2、ｎ及びｍは、各々同一であってもよいし異なっていてもよい。］
2016208642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜と、
該分離膜の表面の少なくとも一部に設けられ、下記一般式（１）で表される構造を含む高分子材料を含む被膜と
を有する血液処理用分離膜。
【化１】
2016208642.tif 000026
［式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｎは２〜６、ｍは１〜３であり、Ｐは繰り返し数を示し、一分子中に複数あるＲ1、Ｒ2、ｎ及びｍは、各々同一であってもよいし異なっていてもよい。］
【請求項２】
前記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が８，０００〜３００，０００である、請求項１に記載の血液処理用分離膜。
【請求項３】
表面に対して全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線において、１７３５ｃｍ-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ１）と１５９５ｃｍ-1の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ２）の比（Ｐ１／Ｐ２）が０．０１５以上である、請求項１又は２に記載の血液処理用分離膜。
【請求項４】
一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、エチル基であり、ｎが２、ｍが２である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項５】
一般式（１）中Ｒ1が、メチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが２、ｍが２である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項６】
一般式（１）中Ｒ1が、メチル基であり、Ｒ2が、エチル基であり、ｎが２、ｍが２である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項７】
一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが３、ｍが１である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項８】
一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが４、ｍが１である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項９】
一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが５、ｍが１である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項１０】
一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが６、ｍが１である、請求項１〜３いずれか１項に記載の血液処理用分離膜。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれか１項に記載の血液処理用分離膜を含む血液処理器。
【請求項１２】
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、
を有する血液処理用分離膜の製造方法。
【請求項１３】
前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、請求項１２に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
【請求項１４】
前記分離膜を製膜する工程において、
分離膜はポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて製膜され、該製膜原液中のポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率（ポリビニルピロリドン／ポリスルホン系高分子）が２７質量％以下である、請求項１２又は１３に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
【請求項１５】
請求項１１の血液処理器の製造方法であって、
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の内側空間と外側空間を封止するために、ポッティングする工程と、
前記分離膜の表面及び前記ポッティングの表面に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、
をこの順に有する、血液処理器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液中の特定の物質を分離、排除するために使用される血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器に関する。
【背景技術】
【０００２】
体外循環療法においては、選択的分離膜を用いた中空糸膜型血液処理器が広く使用されている。例えば慢性腎不全患者に対する維持療法としての血液透析において、急性腎不全や敗血症等の重篤な病態の患者に対する急性血液浄化療法としての持続血液ろ過、持続血液ろ過透析、持続血液透析等において、また開心手術中の血液への酸素付与又は血漿分離等において、中空糸膜型血液処理器が用いられている。
これらの用途においては、分離膜として、機械的強度や化学的安定性に優れ、また、透過性能の制御が容易なだけでなく、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められている。【０００３】
近年、機械的強度や化学的安定性、透過性性能の制御性の観点から、ポリスルホン系樹脂からなる分離膜が急速に普及している。ポリスルホン系樹脂は疎水性高分子であるため、そのままでは膜表面の親水性が著しく不足し、血液適合性が悪く、血液成分との相互作用が引き起こされ、血液の凝固なども起こりやすくなり、さらには蛋白成分等の吸着により、透過性能が劣化しやすい。
そこでこの欠点を補うために、ポリスルホン系樹脂等の疎水性高分子に加え、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等の親水性高分子を含有させることで血液適合性を付与する検討がなされている。例えば、疎水性高分子と親水性高分子をブレンドした紡糸原液を用いて製膜し、乾燥させることや、製造された膜を親水性高分子を含む溶液と接触させた後、乾燥させることにより、分離膜を親水性高分子で被覆し、血液適合性を付与する方法などが知られている。【０００４】
ところで体外循環療法においては、血液処理器中の分離膜に、血液を直接接触させて使用するため、使用前に分離膜が滅菌処理されていることが必要である。
滅菌処理においては、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気、放射線などが用いられていたが、エチレンオキサイドガス滅菌や高圧蒸気滅菌では残留ガスによるアレルギーや滅菌装置の処理能力、材料の熱変形等の問題があり、現在ではγ線や電子線などの放射線滅菌が主流となってきている。
しかしながら、取扱い性、寒冷地保管時の凍結の問題などから、血液処理器としてドライ製品が主流となりつつある中、酸素存在下での放射線滅菌では、発生ラジカルにより、親水性高分子の架橋反応や分解、ひいては酸化劣化等が生じ、それにより膜素材に変性が引き起こされ、血液適合性の低下原因となる。【０００５】
このような放射性滅菌による分離膜の劣化を防止する方法としては、ドライ製品でないものについては、膜モジュールに抗酸化剤溶液を充填してγ線滅菌することで膜の酸化劣化を防止する方法（特許文献１）や、ＰＨ緩衝液やアルカリ水溶液を充填して滅菌することで充填液の酸化を抑制する方法（特許文献２）が開示されている。【０００６】
一方、ドライ製品に関しては、滅菌時の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下に抑制する方法が開示されている（特許文献３）。しかしながら特許文献３の技術においては、包装袋内を不活性ガスで置換して滅菌するか、包装袋内に脱酸素剤を封入し一定時間の経過後に滅菌するなどの必要があり、ドライ状態でかつ大気下の放射線滅菌による親水性高分子含有分離膜の劣化の問題を根本的に解決する技術は確立されていない。【０００７】
また、血液適合性を改良するため、中空糸分離膜に血液適合性ポリマーをコートすることは提案されている。
しかしながら、分離膜を構成するポリマーの種類や、コート条件によっては、コート厚みによって微細孔が詰まったりするなどして、中空糸分離膜としての機能が阻害されるなどの問題がある。
例えば、特許文献４，５にはポリプロピレンからなる中空糸膜表面に所定の条件でＰＭＥＡ（ポリメトキシエチルアクリレート）をコーティングしたものが記載されているが、コーティングむらにより、血液適合性にバラつきが生じるため、高い血液適合性を有する膜を安定して得られているとは言いにくい。そのため、血液処理分野ではコーティングむらのない、均一に高い血液適合性を有する膜が求められていた。【０００８】
さらに、特許文献６には本願の一般式（１）で表される構造と同様の構造を有する高分子材料が開示されている。
しかし、これらの文献には、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜についても、また滅菌処理についても開示されておらず、したがって、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜に滅菌処理した際の分離膜の劣化や血液適合性の低下についても記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平４−３３８２２３号公報
【特許文献２】特開平７−１９４９４９号公報
【特許文献３】国際公開第２００６／０１６５７５号
【特許文献４】特許３９０８８３９号公報
【特許文献５】特開２０１５−１３６３８３号公報
【特許文献６】特許４７４６９８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、分離機能、血液適合性に優れ、大気下、ドライ状態で放射線滅菌しても血液適合性の低下が少なく、長期の使用を経ても血液適合性の低下の起こらない血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器を提供することを目的とし、特に、このような血液処理用分離膜を、基材（分離膜）に対して血液適合性ポリマーをコートした構成によって実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らが、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、従来の血液適合性ポリマーをコートした血液処理用分離膜の血液適合性が充分ではない理由は、中空糸膜と血液適合性ポリマー被膜との間の接着性が良好ではなく、コーティングむらによって、分離膜の被膜の一部が固定化されていないことが一因と考えられることを見出した。
そして、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む分離膜に、下記一般式（１）で表される構造を含む高分子材料を含む被膜をコーティングした血液処理用分離膜は、非常に優れた血液適合性を有し、大気下で滅菌を行ってもその非常に優れた血液適合性が維持され、さらに、分離膜と被膜との間の接着性も良好で膜使用時の被膜の剥がれがなく血液適合性の低下が少ないことを見出し、本発明を完成した。【００１２】
【化１】
2016208642.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｎは２〜６、ｍは１〜３であり、Ｐは繰り返し数を示し、一分子中に複数あるＲ1、Ｒ2、ｎ及びｍは、各々同一であってもよいし異なっていてもよい。【００１４】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜と、該分離膜の表面の少なくとも一部に設けられ、下記一般式（１）で表される構造を含む高分子材料を含む被膜と
を有する血液処理用分離膜。
【化２】
2016208642.tif 000004
［式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｎは２〜６、ｍは１〜３であり、Ｐは繰り返し数を示し、一分子中に複数あるＲ1、Ｒ2、ｎ及びｍは、各々同一であってもよいし異なっていてもよい。］
［２］前記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が８，０００〜３００，０００である、［１］に記載の血液処理用分離膜。
［３］表面に対して全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線において、１７３５ｃｍ-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ１）と１５９５ｃｍ-1の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ２）の比（Ｐ１／Ｐ２）が０．０１５以上である、［１］又は［２］に記載の血液処理用分離膜。
［４］一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、エチル基であり、ｎが２、ｍが２である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［５］一般式（１）中Ｒ1が、メチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが２、ｍが２である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［６］一般式（１）中Ｒ1が、メチル基であり、Ｒ2が、エチル基であり、ｎが２、ｍが２である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［７］一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが３、ｍが１である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［８］一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが４、ｍが１である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［９］一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが５、ｍが１である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［１０］一般式（１）中Ｒ1が、水素原子であり、Ｒ2が、メチル基であり、ｎが６、ｍが１である、［１］〜［３］いずれかに記載の血液処理用分離膜。
［１１］［１］〜［１０］いずれかに記載の血液処理用分離膜を含む血液処理器。
［１２］ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、を有する血液処理用分離膜の製造方法。
［１３］前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、［１２］に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
［１４］前記分離膜を製膜する工程において、分離膜はポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて製膜され、該製膜原液中のポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率（ポリビニルピロリドン／ポリスルホン系高分子）が２７質量％以下である、［１２］又は［１３］に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
［１５］請求項１１の血液処理器の製造方法であって、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、前記分離膜の内側空間と外側空間を封止するために、ポッティングする工程と、前記分離膜の表面及び前記ポッティングの表面に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、をこの順に有する、血液処理器の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の血液処理用分離膜及び該膜を組み込んだ血液処理器は、大気下、ドライ状態で放射線滅菌された場合であっても、非常に優れた血液適合性を発現できる。
また、本発明の血液処理用分離膜は、分離膜と血液適合性ポリマー被膜との間の接着性が良好であり、そのため、長期間使用した場合の血液適合性の低下等の問題もないと考えられる。
さらに、本発明の血液処理用分離膜及び該膜を組み込んだ血液処理器によれば、感染症などにより炎症が起きている生体の血液を処理する場合においても、分離膜への粘着性タンパク質の付着が少なく治療時に支障を来たさない。
加えて、本発明の血液処理用分離膜においては、血液適合性ポリマーを分離膜上に薄く均一にコート出来るので、少量の血液適合性ポリマーで必要十分なコーティングが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１の血液処理用分離膜表面に対して全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線。
【図２】ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート］（ＰＥｔ２Ａ）に対して熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を実施した時のクロマトグラム。
【図３】実施例１の血液処理用分離膜に対して熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を実施した時のクロマトグラム。
【図４】実施例１の血液処理用分離膜の、クロマトグラムＲＴ７．９（分）付近ピークのマススペクトル。なお、これを解析したところ、下部に示した化学構造式（２−（２−エトキシエトキシ）エチルアルコール）のものと同定された。
【図５】実施例９の血液処理用分離膜の、クロマトグラムＲＴ１２．７（分）付近ピークのマススペクトル。なお、これを解析したところ、下部に示した化学構造式（２−（２−メトキシエトキシ）エチル  メタクリレートのもの）と同定された。
【図６】実施例１１のポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］をコーティングした血液処理用分離膜表面に対して全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線。
【図７】ポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］に対して熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を実施した時のクロマトグラム。
【図８】実施例１１のポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］をコーティングした血液処理用分離膜に対して熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を実施した時のクロマトグラム。
【図９】実施例１１のポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］の、クロマトグラムＲＴ３．２（分）付近ピークのマススペクトル。なお、これを解析したところ、下部に示した化学構造式トリメチレングリコールモノメチルエーテルのものと同定された。
【図１０】実施例２２における、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜（ＰＭＣ３Ａコート）の表面状態を示す写真である。
【図１１】実施例２２における、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜（ＰＥｔ２Ａコート）の表面状態を示す写真である。
【図１２】比較例５における、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜（コートなし）の表面状態を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について以下詳細に説明する。なお本発明は以下の実施形態に限定されるものでなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１８】
本実施形態の血液処理用分離膜は、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとを含む分離膜を含み、その分離膜の表面の少なくとも一部に血液適合性を付与するための前記一般式（１）で表される構造を含む高分子材料（以下、単に「一般式（１）の高分子材料」ということがある。）を含む被膜を有する。
【００１９】
まず、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとを含む分離膜について説明する。
＜ポリスルホン系高分子＞
本実施形態において、ポリスルホン系高分子とは、スルホン（−ＳＯ2−）基をその構造内に含有する高分子である。ポリスルホン系樹脂の具体例としては、ポリフェニレンスルホン、ポリスルホン、ポリアリルエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン及びこれらの共重合体等が挙げられる。
ポリスルホン系高分子としては、１種を単独で用いてもよく、また、２種以上の混合物を用いても良い。
【００２０】
中でも分画性を制御する観点で、下記式（ａ）又は下記式（ｂ）で示されるポリスルホン系高分子が好ましい。
（−Ａｒ−ＳＯ2−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ａｒ−Ｏ−）ｎ      （ａ）
（−Ａｒ−ＳＯ2−Ａｒ−Ｏ−）ｎ                    （ｂ）
式（ａ）及び式（ｂ）中、Ａｒはベンゼン環を、ｎはポリマーの繰り返しを表し、１以上の整数である。
【００２１】
式（ａ）で示されるポリスルホン系高分子としては、例えば、ソルベイ社から「ユーデル（商標）」の名称で、ビーエーエスエフ社から「ウルトラゾーン（商標）」の名称で市販されているものが挙げられる。また、式（ｂ）で示されるポリエーテルスルホンとしては、例えば、住友化学株式会社から「スミカエクセル（商標）」の名称で市販されているものが挙げられ、重合度等によっていくつかの種類が存在するので、これらを適宜利用することができる。
【００２２】
＜ポリビニルピロリドン＞
ポリビニルピロリドンとは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の親水性高分子であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。
ポリビニルピロリドンとしては、例えば、ビーエーエスエフ社から「ルビテック（商標）」の名称でそれぞれいくつかの分子量のものが市販されているので、これらを適宜利用することができる。
ポリビニルピロリドンとしては、１種類を単独で用いてもよく、また、２種類以上の混合物を用いてもよい。
本実施形態においては、分離膜にポリビニルピロリドンを含有させることにより、一般式（１）で表される高分子材料を含む被膜と分離膜との接着強度を高め、これにより長期間使用したときの血液適合性の低下を防ぐことができると考えられる。
【００２３】
分離膜は、その構成成分として、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン以外の構成成分が含まれていてもよい。その他の構成成分としては、例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシブチルメタクリレート等のポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリエチレングリコールが挙げられる。その他の構成成分の含有量に限定はなく、２０質量％以下としてよいし、１０質量％以下としてもよいし、５質量％以下としてもよい。また、その他の構成成分を全く含まなくてもよい。
また、本実施形態の分離膜においては、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を４２質量％以下とすると、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができるので好ましく、より好ましくは２７質量％以下である。
一方、一般式（１）で表される高分子材料を含む被膜と分離膜との接着性の観点からは、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率は１５質量％以上であることが好ましく、より好ましくは２０質量％以上であり、また、１８質量％以上とすると、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。
【００２４】
分離膜の形状に限定はないが、分離膜は中空糸形状を有していることが好ましい。また、透過性能の観点からは、クリンプが付与されていることがさらに好ましい。
【００２５】
次に、一般式（１）の高分子材料を含む被膜について説明する。
一般式（１）の高分子材料は、分子構造中に含まれるエーテル結合やエステル結合の極性基は生体成分と強い静電相互作用を持たないこと、および、分子構造中に大きな疎水性基を持たないことから、血液が接触しても血液中での活性化が起こらない、所謂、血液適合性材料である。
【００２６】
一般式（１）の高分子材料は、特に、下記の一般式（１）中に示す側鎖の部分に特徴を有する。
【化３】
2016208642.tif 000005
［式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｎは２〜６、ｍは１〜３であり、Ｐは繰り返し数を示し、一分子中に複数あるＲ1、Ｒ2、ｎ及びｍは、各々同一であってもよいし異なっていてもよい。］
【００２７】
上記のような構造の側鎖は、分子運動性が高く、そのため、このような側鎖を有する高分子材料はＴｇが小さかったり、本発明に特有の効果を生じるものと考えられる。
すなわち、一般式（１）の高分子材料は、側鎖の分子運動性が高いため、これを含む被膜の表面において、処理血液中に含まれる生体成分等と主鎖との接触が起こりにくくなり、その結果、生体親和性が向上し、粘着性タンパク質や血小板の吸着・変性が軽微になると考えられる。
【００２８】
一般式（１）の高分子材料は、一般式（１）中に示す範囲内で異なる構造を有する複数種の側鎖を有することが可能である。さらに、一般式（１）の高分子材料は、一般式（１）で表される構造（繰り返し単位）を含むものであればよく、したがって、本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、例えば、一般式（１）においてｎ＝１とした側鎖構造を有する単位等を含んでいてもよい。ただし、一般式（１）の高分子材料の構成単位は、少なくとも、アクリル酸、メタクリル酸又はこれらの誘導体であることが好ましい。
一般式（１）の高分子材料においては、主鎖を構成する炭素原子１０個に対して、一般式（１）中に示す構造の側鎖が１個程度の割合で導入されると、当該側鎖に起因する各種の特徴を発現することが可能であり、一般式（１）中に示す側鎖の密度が上昇するのに伴ってより強くそれらの特徴が発現する。特に、主鎖がアクリル骨格である場合（Ｒ1が水素原子である場合）には、主鎖を構成する炭素原子２個に対して、側鎖が１個の割合で導入されることになり、側鎖に起因する特徴を強く発現することが可能である。
したがって、一般式（１）の高分子材料においては、主鎖を構成する炭素原子１０個に対して、一般式（１）中に示す側鎖を１個以上含むことが好ましく、２個以上含むことがより好ましく、５個以上含むことがさらに好ましい。
【００２９】
一般式（１）で表される構造を含む高分子材料は、中間水を含むポリマーであり、単に構造中にエステル結合やエーテル結合があるから血液適合性が良いというだけではなく、その表面に吸着した中間水の状態が血液適合性に大きな影響を与えていると考えられる。そして、一般式（１）中に示す側鎖は、ｎの値が２〜４の場合には、中間水の含有量が高く、そのため、一般式（１）の高分子材料は、含水してタンパク質等を吸着し難いものとなる傾向がある。一方、ｎの値が５〜６の場合には、一般式（１）の高分子材料は、生体適合性を維持すると共に、水溶液中のタンパク質を変性させずに吸着するなど特有の性質を発現する。
また、上記ｍの値を１とした際には広い温度域で所定の特性を発現し、ｍの値を２，３とした際には、側鎖が長くなることにより分子運動のバリエーションが増加し、特定の温度を境に水への溶解度が急激に変化する下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）や上限臨界共溶温度（ＵＣＳＴ）等を有するようになる場合がある。
また、Ｒ1が水素であると、高分子材料が全体として高い親水性を示し、Ｒ1がメチル基であると疎水化を生じ、分離膜への耐水溶性の付与に有効である。
【００３０】
一般式（１）の高分子材料のうち一部のものは生体適合性ポリマーとしては既知であるが、これを含む被膜をポリビニルピロリドンを含む分離膜の表面に設けた場合に特に優れた血液適合性を示すことが判明した。
【００３１】
さらに、一般式（１）の高分子材料は、炎症状態の生体の血液に対しても良好な適合性を示すことが判明した。
すなわち、生体が感染症などで炎症が起きた場合には、血管内皮細胞が活性化されたり、障害を受けて血液中の粘着性のタンパク質が増加するとともに、血液凝固第ＸＩＩ因子を活性化するため、血液は凝固しやすくなる。そのため、このような血液が分離膜と接触した際には、粘着性のタンパク質が分離膜表面に付着し、残血（血液が分離膜に凝固着する現象）の発生が頻繁になる。その結果、透析時には、透析効率が低下したり、透析治療を最後まで終了出来なかったり、透析回路中の血液の返血が出来ないなどの不具合が生じるなど非常に重篤な状況に陥る。
ところが、この様な重篤な状況を引き起こす炎症状態の血液に対してでも、一般式（１）の高分子材料は良好な適合性を示し、これを表面に有する分離膜では、粘着性タンパク質の吸着量が少なく、あるいはタンパク質が吸着しても剥がれやすい状態にあると考えられ、上記のような不具合が起こりにくい。
【００３２】
また、一般式（１）の高分子材料を表面に有する分離膜の血液適合性は、表層におけるその存在量が多い場合に飛躍的に向上することも分かった。
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜はポーラス体であるため、その上にコート液を塗布すると、コート液が分離膜中へ孔を通じて浸透してしまう場合がある。特に、コート液の溶媒の種類によっては分離膜の孔径を大きくすることもあり、その場合には、浸透がより一層起こりやすくなる。
また、コート液の溶媒の種類によっては、コート液が分離膜上に塗布された際、その表面から流れ出てしまって、表面に多くとどまることができないこともある。
このように、分離膜上に塗布された一般式（１）の高分子材料が、塗布後も分離膜の表層に存在する量には、コート時に用いられる一般式（１）の高分子材料を含むコート液の溶媒の種類と組成が影響すると考えられる。
すなわち、一般式（１）の高分子材料を溶解したコート溶液は、ポーラスな分離膜の表面上に塗布された際に、そのまま表面にとどまって一般式（１）の高分子材料を表面にとどめるようなものである方が好ましい。
【００３３】
そして、本発明者らが鋭意研究したところ、コート液の溶媒が水と有機溶媒の混合物である場合、水と有機溶媒の混合比によって、一般式（１）の高分子材料が表面にとどまる量が大きく変わることが分かった。
具体的には、有機溶媒の混合比率が小さいほど、一般式（１）の高分子材料は分離膜表面にとどまりやすい傾向にある。その理由は明らかではないが、コート液の溶媒が一般式（１）の高分子材料を溶解する範囲においては、溶媒中の有機溶媒の混合比率が大きいと、一般式（１）の高分子材料はコート液に良く溶解しているため、コート液を分離膜上にコートした時に一般式（１）の高分子材料も膜内に浸透し表面にとどまりにくいが、有機溶媒の混合比率が小さいと、一般式（１）の高分子材料のコート液に対する溶解度が小さいため、コート液を分離膜上にコートした時に、有機溶媒が先に膜内に浸透するなどして溶媒中の有機溶媒／水のバランスが崩れると、一般式（１）の高分子材料がコート液から析出し分離膜表面上に残るためではないかと推定される。
コート液の溶媒が水と有機溶媒の混合物である場合の有機溶媒の混合比率は、一般式（１）の高分子材料の種類にもよるが、一般式（１）の高分子材料を溶解する限度で、８０質量％以下であることが好ましく、６０質量％以下であることがより好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましい。
【００３４】
また、ＡＴＲ−ＩＲ法においては、試料に入射した波は試料にわずかにもぐり込んで反射するため、このもぐり込み深さ領域の赤外吸収を測定できることが知られているところ、本発明者らは、このＡＴＲ−ＩＲ法の測定領域が、前述の「表層」の深さとほぼ等しいことも見出した。すなわち、ＡＴＲ−ＩＲ法の測定領域とほぼ等しい深さ領域における血液適合性が、その試料（血液処理用分離膜）の血液適合性を支配し、その領域に一般式（１）の高分子材料を特定量以上存在させることで（換言すると、ＡＴＲ−ＩＲによる赤外吸収曲線における一般式（１）の高分子材料由来のピーク強度を用いて一般式（１）の高分子材料の量を規定することで）、一定の血液適合性を有する血液処理用分離膜を提供できることに想到し、本発明のより好ましい態様を完成させた。
なお、ＡＴＲ−ＩＲ法による測定領域は、空気中での赤外光の波長、入射角、プリズムの屈折率、試料の屈折率等に依存し，通常、膜表面から１μｍ以内の領域である。
【００３５】
一般式（１）の高分子材料が分離膜表面に存在することは、分離膜の熱分解ガスクロマトグラフ質量分析により確認できる。一般式（１）の高分子材料の存在は分離膜の表面に対する全反射赤外吸収（ＡＴＲ−ＩＲ）測定で、赤外吸収曲線の１７３５ｃｍ-1付近にピークが見られれば推定されるが、この付近のピークは他の物質に由来する可能性もある。
そこで、熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行い、一般式（１）の高分子材料の分解物を確認することで一般式（１）の高分子材料が表面に存在することを断定することが出来る。
【００３６】
本実施形態における血液処理用分離膜が実用上十分な血液適合性を示すには、ＡＴＲ−ＩＲで測定される一般式（１）の高分子材料由来のエステル基−Ｏ−Ｃ＝Ｏの赤外吸収ピーク（１７３５ｃｍ-1付近）のピーク強度Ｐ１のポリスルホン系高分子由来のＣ＝Ｃ（Ａｒ内のＣ＝Ｃ）の赤外吸収ピーク（１５９５ｃｍ-1付近）のピーク強度Ｐ２に対する比（Ｐ１／Ｐ２）が０．０１５以上であることが好ましく、０．０２以上であることがより好ましく、０．０３以上であることがさらに好ましく、なお好ましくは０．０４以上であり、特に好ましくは、０．０５以上である。
【００３７】
本実施形態の血液処理用分離膜の血液適合性が非常に優れている理由は明らかではないが、分離膜に含まれるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と一般式（１）の高分子材料との間に何等かの相互作用（例えば、ＰＶＰと一般式（１）の高分子材料の間の分子同士の絡み合い）が生じているためと推定される。
また、分離膜にＰＶＰが含まれていると、一般式（１）の高分子材料を含む被膜が分離膜上により強固に固定されるという効果もある。これもまた、上記相互作用によるものと推定される。
【００３８】
前述の一般式（１）の高分子材料由来のピーク（１７３５ｃｍ-1付近）とポリスルホン系高分子由来のピーク（１５９５ｃｍ-1付近）のピーク強度比（Ｐ１／Ｐ２）は、コーティング時に使用するコート液の溶媒の組成（具体的には有機溶媒と水の混合比）を変化させることにより調節することが出来る。具体的には、有機溶媒の量が多いほど、ＡＴＲ−ＩＲを実施したときの一般式（１）の高分子材料由来のピーク（１７３５ｃｍ-1付近）のピーク強度Ｐ１は弱くなり、有機溶媒量が少ないほど一般式（１）の高分子材料由来のピーク（１７３５ｃｍ-1付近）のピーク強度Ｐ１は強くなる。
【００３９】
一般式（１）の高分子材料の溶媒に対する溶解性は特異なものがある。例えば、ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］やポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］の場合、１００％エタノールへの溶解性は異なるが、いずれも、水／エタノール混合溶媒にはその混合比によって溶解する領域がある。そして、その溶解する領域内の混合比では、水の量が多い組成でコーティングするほど、ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］及びポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］のピーク（１７３５ｃｍ-1付近）のピーク強度Ｐ１は強くなる。
【００４０】
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む分離膜表面に、例えば、ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］やポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］を含む被膜をコートした場合の、ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］やポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］含有被膜の分離膜上での存在状態については、透水性能のひとつの指標であるＵＦＲを測定することで評価することが出来る。
ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］やポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］を含む被膜で分離膜をコートした場合には、そのポーラスな膜表面の穴径の変化が小さいので、透水性能の変化があまりなく製品設計が簡単である。これは、ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］やポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］を含む被膜が、分離膜表面に極薄膜状に付着し、穴をあまり塞がない状態で分離膜をコートするためであると考えられる。
【００４１】
本実施形態において、一般式（１）の高分子材料の数平均分子量は８，０００〜３００，０００であることが好ましい。数平均分子量が８，０００以下であると、分子同士の絡み合いが不十分なところもあり製品としたときに溶出物が増加する傾向がある、また、３００，０００以上であると、取り扱いやすさ（粘着性とか硬さ）と溶媒への溶解性が悪くなり十分溶解しない傾向が見られる。数平均分子量は、より好ましくは１０，０００〜２５０，０００、さらに好ましくは１０，０００〜２００，０００である。
本実施形態において、一般式（１）の高分子材料の数平均分子量は、例えば、実施例に記載するように、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）などにより測定することができる。
【００４２】
本実施形態において、分離膜の表面に一般式（１）の高分子材料を含む被膜を設ける方法としては、例えば、一般式（１）の高分子材料を分離膜製膜時の製膜（紡糸）原液に混合溶解して紡糸する方法、一般式（１）の高分子材料を分離膜製膜時の中空内液に混合溶解して紡糸する方法、及び一般式（１）の高分子材料を溶解したコート液を分離膜にコーティングする方法等が好適に用いられる。
これらの方法の中でも、一般式（１）の高分子材料の製膜原液及び中空内液に対する溶解性を考慮すると、分離膜にコート液をコーティングするコーティング方法が最も適していると思われる。
【００４３】
一般式（１）の高分子材料を溶解したコート液を分離膜にコーティングする方法としては、分離膜に対し、好適には、分離膜を製膜し血液処理器に組み込んで成型した後に、分離膜表面に対し、コート液を通液して接触させることにより、被覆させることができる。
【００４４】
一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、分離膜の表面の少なくとも一部に設けられていればよい。一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、分離膜の全面に設けられていることが好ましいが、一方で連続膜として形成することが困難な場合もある。したがって、一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、少なくとも分離膜の全面に亘って設けることが好ましい。
【００４５】
本実施形態の血液処理用分離膜は、例えば、酸素濃度１５％以上の雰囲気でも、放射線滅菌によって滅菌処理を施すことができる。すなわち、血液処理用分離膜に放射線滅菌を施す際に、脱酸素剤を用いたり、窒素などの不活性ガスに置換したりして、酸素濃度を低下させる必要がなく、大気下で放射線滅菌を施すことができる。
【００４６】
次に、血液処理器について説明する。
本実施形態の血液処理器は、本実施形態の血液処理用分離膜が組み込まれている血液処理器であって、血液透析、血液ろ過、血液ろ過透析、血液成分分画、酸素付与、及び血漿分離などの体外循環式の血液浄化療法に用いることができる。本実施形態の血液処理器は、その血液処理用分離膜に大気下で放射線滅菌を施した場合であっても、分離膜に含まれるポリビニルピロリドンと一般式（１）の高分子材料との間で何等かの相互作用（分子同士の絡み合いによる効果等）による強固な結びつきを形成しているため、一般式（１）の高分子材料含有被膜が剥がれること等がなく、血液適合性が非常に良好である。
【００４７】
血液処理器は、血液透析器、血液ろ過器、血液ろ過透析器等において好ましく用いられ、これらの持続的用途である、持続式血液透析器、持続式血液ろ過器、持続式血液ろ過透析器として用いることがより好適である。各用途に応じて、分離膜の寸法や分画性等の詳細仕様が決定される。
【００４８】
次に、本実施形態の血液処理器の製造方法について説明する。
本実施形態の血液処理用分離膜の製造方法は、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む分離膜を製膜する工程と、前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式（１）の高分子材料、水及び有機溶媒を含有するコート液をコーティングする工程と、を含む。
さらに、分離膜の水分含有率を１０質量％以下に乾燥する工程や、血液処理用分離膜を酸素濃度が１５％以上の雰囲気下で放射線滅菌する工程を含むこともできる。
【００４９】
分離膜は、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて、通常の方法により製膜することにより用意することができる。
製膜原液としては、ポリスルホン高分子とポリビニルピロリドンを溶媒に溶解することによって調製することができる。
かかる溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、及びジオキサンなどが挙げられる。
溶媒としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００５０】
製膜原液中のポリスルホン系高分子の濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されないが、５〜３５質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。高い透水性能を達成する場合にはポリスルホン系樹脂濃度は低い方がよく、１０〜２５質量％であることがさらに好ましい。
【００５１】
製膜原液中のポリビニルピロリドン濃度に限定はないが、例えば、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率（ポリビニルピロリドンの質量／ポリスチレン系高分子の質量）が好ましくは２７質量％以下、より好ましくは１８〜２７質量％、さらに好ましくは２０〜２７質量％となるように調整することが好ましい。
ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を２７質量％以下とすることにより、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができる。また、好適には、１８質量％以上とすることにより、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。
【００５２】
以上のような製膜原液を用いて、通常用いられている方法により平膜や中空糸膜の分離膜を製膜することができる。
中空糸膜の製造方法の一例を説明する。
チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスからは製膜紡糸原液を、チューブからは該製膜紡糸原液を凝固させる為の中空内液を、同時に空中に吐出させる。中空内液としては、水や水を主体とした液体が使用でき、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、２０〜７０質量％のジメチルアセトアミド水溶液などが用いられる。
製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
【００５３】
中空糸膜の内径は、特に限定はないが、血液処理用途においては一般に１７０〜２５０μｍであればよく、１８０〜２２０μｍであることが好ましい。透過膜としての物質移動抵抗による低分子量物の拡散除去の効率の観点から、中空糸膜の膜厚は５０μｍ以下であることが好ましい。
また強度の観点からは１０μｍ以上であることがより好ましい。
【００５４】
紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜紡糸原液は、エアーギャップ部を走行させられ、次いで、紡糸口金下部に設置された水を主体とする凝固浴中へ導入され、一定時間浸漬されて、その凝固が完了する。このとき、製膜紡糸原液吐出線速度と引取速度の比で表されるドラフトが１以下であることが好ましい。
なお、エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水などの貧溶媒成分（ポリスルホン系高分子及びポリビニルピロリドンに対する貧溶媒成分）によって、内表面側から凝固が開始する。凝固開始時に平滑な分離膜表面を形成し、分離膜構造を安定にするためには、ドラフトは１以下が好ましく、より好ましくは０．９５以下である。
【００５５】
ついで熱水等による洗浄によって中空糸膜に残留している溶媒を除去した後、連続的に乾燥機内に導き、熱風などにより乾燥した中空糸膜を得ることができる。洗浄は不要なポリビニルピロリドンを除去するため、６０℃以上の熱水にて１２０秒以上実施することが好ましく、７０℃以上の熱水にて１５０秒以上洗浄することがより好ましい。
【００５６】
後工程においてウレタン樹脂で包埋するため、また、本実施の形態においては、ドライ状態で放射線滅菌を行うために、乾燥により分離膜の水分含有率を１０質量％以下とするのが好ましい。
【００５７】
以上の工程を経て得られた中空糸膜は、所望の膜面積となるように、長さと本数を調整した束としてモジュール製造工程に供することができる。この工程では、中空糸膜は側面の両端部付近に２本のノズルを有する筒状容器に充填され、両端部がウレタン樹脂で包埋される。
次に両端の硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口（露出）した端部に加工する。この両端部に、液体導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して血液処理器の形状に組み上げる。
以上のようにしてモジュールを組み立てた後、一般式（１）の高分子材料を含むコート液を中空糸膜内に注入することにより、分離膜表面にポリビニルピロリドンを含む被膜を形成することもできる。
【００５８】
次に、分離膜の表面に、一般式（１）の高分子材料を含む被膜を形成する方法について詳述する。
本実施形態においては、例えば、分離膜の表面に、一般式（１）の高分子材料を含むコート液を塗布することによって、被膜を形成することができる。
【００５９】
コート液は、ポリスルホン系高分子を溶解しない溶媒であって、一般式（１）の高分子材料を溶解する又は分散させることのできるものであれば特に限定されるものではない。一般式（１）の高分子材料は、分離膜中に含まれるポリビニルピロリドンとの間の相互作用等により分離膜に対して強い親和性を有するので、コート液の種類によらず、分離膜上に容易にその被膜を形成することができるが、工程の安全性や、続く乾燥工程での取り扱いの良さから、水やアルコール水溶液が好ましい。沸点、毒性の観点から、水、エタノール水溶液、メタノール水溶液、及び、イソプロピルアルコール水溶液などが好適に用いられる。
もっとも、表層における一般式（１）の高分子材料の存在量を増やすためには、コート液の溶媒の種類、溶媒の組成について、前述したように被塗布基材である分離膜との関係も含めて考慮する必要がある。
【００６０】
コート液の一般式（１）の高分子材料の濃度に限定はないが、例えば、コート液の０．００１質量％〜１質量％とすることができ、０．００５質量％〜０．３質量％であることがより好ましい。
コート液の塗布方法に限定はないが、例えば、ノズルを有するヘッダーキャップより分離膜上に注入し、次いで、圧縮空気を用いて余分な溶液を除去する方法を採用することができる。
塗布後、乾燥を行うことが好ましく、乾燥方法に制限はないが、恒量となるまで減圧乾燥してもよいし、加熱乾燥してもよい。加熱乾燥の温度は、モジュールの部材が劣化しない温度であれば、工程の時間との兼ね合いだけなので、適宜設定すればよい。
【００６１】
以上のようにして得られた一般式（１）の高分子材料を分離膜表面に有する血液処理用分離膜には、放射線滅菌処理を施すことができる。放射線滅菌処理を行う雰囲気に限定はなく、酸素濃度１５％以上の雰囲気で、さらには大気下でも、分離膜の変性等を引き起こすことなく放射線滅菌を施すことができる。
【００６２】
放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができ、いずれを用いてもよい。放射線の照射線量は、電子線やガンマ線の場合は、通常１５〜５０Ｋｇｙであり、１５〜４０Ｋｇｙあるいは２０〜４０Ｋｇｙの線量範囲で照射することが好ましい。このような放射線滅菌等の滅菌工程を経て、血液処理器として完成する。
【実施例】
【００６３】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）赤外ＡＴＲ（全反射法）測定
サンプルの手順は以下のようにした。
中空糸形状分離膜の内表面を蒸留水で１．５ｍ2あたり１００ｍｌ／ｍｉｎで５分間洗浄することによりプライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解してサンプリングした中空糸を剃刀で開き中空糸分離膜表面を上向きにしてその部分の任意の１０か所についてプリズムを圧しあて赤外ＡＴＲ測定を行った。（６５０ｃｍ-1〜４０００ｃｍ-1）プリズムは日本分光株式会社製のＡＴＲ−３０−Ｚ（ＺｎＳｅ、屈折率２．４）を用い、入射角は６０度とした。
一般式（１）の高分子材料由来の１７３５ｃｍ-1付近のエステル基−Ｏ−Ｃ＝Ｏの赤外吸収ピークのピーク強度面積（１７１５ｃｍ-1と１７５５ｃｍ-1をベースラインとしたピーク面積）をＰ１、ポリスルホン由来の１５９５ｃｍ-1付近のＣ＝Ｃの赤外吸収ピークのピーク強度面積（１５５５ｃｍ-1と１６２０ｃｍ-1をベースラインとしたピーク面積）をＰ２とし、Ｐ１／Ｐ２の比の平均値から分離膜表面の一般式（１）の高分子材料の存在量を測定した。【００６４】
（２）熱分解ガスクロマトグラフ質量分析
以下の装置を用いて、以下の条件にて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
装置名  Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７３Ｎ−ＭＳＤ（アジレント製）
熱分解装置名  ダブルショットパイロライザーＰｙ−２０２０ｉＤ（フロンティア・ラボ製）
カラム名  ＨＰ−５ＭＳ
カラム概要  長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、フェニルメチルシロキサン膜
熱分解温度／時間  ６００°Ｃ  ０秒
熱分解装置インターフェース温度  ３２０°Ｃ
ＧＣインジェクション温度  ３２０°Ｃ
ＧＣオーブン初期温度／保持時間  ４０°Ｃ／３分
ＧＣオーブン昇温速度  １０°Ｃ／分
ＧＣオーブン到達温度／保持時間  ３００°Ｃ／０分
ＭＳトランスファーライン温度  ３００°Ｃ
ＭＳイオン化源温度  ２３０°Ｃ
ＭＳ四重極温度  １５０°Ｃ
ＭＳイオン化電圧／電流  ７０ｅＶ／３５μＡ
ＭＳスキャン範囲  ２９−５５０【００６５】
（３）ＵＦＲ（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）の測定
血液処理器の血液側入り口（ｂｉｎ）から血液側出口（ｂｏｕｔ）へ元液（Ｕｒｅａ＝１０００ｐｐｍ，ＶＢ−１２（ビタミンＢ１２）＝１０ｐｐｍ／純水）を１００ｍｌ／ｍｉｎで流し、透析液側入り口（ｄｉｎ）から透析液側出口（ｄｏｕｔ）へ、純水を元液と交差する方向に５００ｍｌ／ｍｉｎで流した。
ＵＦＲは以下の式で表される。
ＵＦＲ（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）＝｛ｂｉｎの流量（ｍｌ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／Ｈｒ）×ＵＦＲ係数｝／ＴＭＰ＝｛１００×６０×ＵＦＲ係数｝／ＴＭＰ
ここで、ＵＦＲ係数はＵＦＲ測定値を算出する場合の基準圧力である。また、ＴＭＰ（ｍｍＨｇ）は血液側出口（ｂｏｕｔ）部をストップさせた時に血液処理用分離膜にかかる圧力であって、以下の式で表される。
ＴＭＰ＝｛（Ｐｂｉｎ＋Ｐｂｏｕｔ）−（Ｐｄｉｎ＋Ｐｄｏｕｔ）｝／２【００６６】
（４）接触角の測定
中空糸形状分離膜の内表面を蒸留水で１．５ｍ2あたり１００ｍｌ／ｍｉｎで５分間洗浄することによりプライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解してサンプリングした中空糸を剃刀で開き、中空糸分離膜表面を上向きにして接触角を測定した。
次いで、１．５ｍ2あたり１００ｍｌ／ｍｉｎで５分間洗浄するプライミングを５回繰り返し、中空糸分離膜表面の接触角の変化の有無を確認した。【００６７】
（５）血液適合性  乳酸脱水酵素（ＬＤＨ）活性の測定と残血本数
分離膜の血液適合性は、膜表面への血小板の付着性で評価し、膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を指標として定量化した。
生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬株式会社）にて血液処理器を洗浄することにより、プライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解して採取した分離膜を有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５×１０-3ｍ2となるように両端をエポキシ（ボンドクイックセット、コニシ（株））で加工し、ミニモジュールを作製した。このミニモジュールに対し、生理食塩水１０ｍｌを中空糸内側に流し洗浄した。
その後、ヘパリン加人血１５ｍｌ（ヘパリン１０００ＩＵ／Ｌ）を１．３ｍｌ／ｍｉｎの流速で上記作製したミニモジュールに３７℃で４時間循環させた。生理食塩水によりミニモジュールの内側を１０ｍｌ、外側を１０ｍｌでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから長さ７ｃｍの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。またミニモジュール中の中空糸に残血（血液が中空糸の中で凝固したもの）が何本発生しているかを目視で判断した。
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業株式会社）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク株式会社）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加後、振とう処理を６０分行って分離膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍｌ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍｌ、１．２７７ｍｇ／ｍｌのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍｌを加えて３７℃で１時間反応させた後にその３４０ｎｍの吸光度を測定した。
同様に血液と反応させていない分離膜（ブランク）についても同様に吸光度を測定し、下記式により吸光度の差△Ａｂｓ（３４０ｎｍ）／Ｈｒを算出した。
△Ａｂｓ（３４０ｎｍ）／Ｈｒ
＝［ブランク（血液非接触膜）の１Ｈｒ後のＡｂｓ（３４０ｎｍ）］−［サンプル（血液接触膜）の１Ｈｒ後のＡｂｓ（３４０ｎｍ）］
そして、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜単体（今回は比較例１）についても同様にコントロールサンプルとして△Ａｂｓ（３４０ｎｍ）／Ｈｒを測定し、その値を１００とした場合の比例値を算出した。
本方法では、この比例値を各サンプルのＬＤＨ活性とした。ＬＤＨ活性が高いと、膜表面への血小板の付着量が多く、血液適合性が低いことを意味する。尚、測定は３回行い、その平均値として記載した。
血液適合性が優れる分離膜としては、ＬＤＨ活性が２５未満のものが好ましく、ＬＤＨ活性が５以下のものがより好ましく、ＬＤＨ活性が２以下のものは血液適合性が非常に優れると判断できる。【００６８】
（６）炎症性モデル血液を用いた評価試験
血液透析器、血液ろ過器、血液ろ過透析器等を用いた治療を要する患者は、程度の差はあるものの炎症状態にある事が多い。炎症状態にある患者の血液は、活性化され炎症性マーカーの産生亢進や凝固系が亢進しており、健常人の血液とは性状が大きく乖離している事が知られており、分離膜で処理した場合には、血液中のアルブミンやフィブリノーゲン等の有用タンパク質が分離膜に吸着しやすいことが分かっている。
したがって、血液適合性評価を行う際には、健常人の血液を用いた評価に加え、以下のような炎症性モデル血液を用いた評価をおこなうことが有用である。【００６９】
（６−１）炎症性モデル血液の作成方法
炎症モデル血液は、安田（Ｎ．  Ｙａｓｕｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １７６，  ２０１２）らにより開示されている方法を用いて実施した。
すなわち、健常人よりヘパリンを１０００ＩＵ／Ｌを抗凝固剤として採血を行った後に、ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  （Ｏ−１２７由来  シグマ−アルドリッチ社）を血中濃度が１．０×１０-4ｍｇ／ｍｌとなるように添加した後、３９℃で１．５時間インキュベートすることにより作成した。【００７０】
（６−２）炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価及び指標
上記で作成した炎症性モデル血液２０ｍＬを血液プールとして、膜内表面の面積が５×１０-3ｍ2となるように調整した中空糸型血液処理器へ、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で３０分間流通させた後、１０ｍｌの生理食塩水で返血を行った。返血後、中空糸膜型血液処理器を解体し分離膜を取り出し、１５ｃｍ2の膜面積に相当する分離膜を細断し、１％ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）溶液２ｍｌの入ったマイクロチューブへ入れ、１８５０ｒｐｍで１時間振盪抽出し、分離膜付着タンパク質量測定サンプルとした。
抽出液中のタンパク質濃度をＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ，  ＵＳＡ）製）を用いて測定し、抽出液１ｍｌ当たりの総タンパク質付着量を算出した。【００７１】
（７）一般式（１）で表される構造を有する高分子材料の作製
（Ａ）ＰＥｔ２Ａ（ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート］）の作製
２−（２−エトキシエトキシ）エチル  アクリレート１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら７５℃で１０時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は１２．０ｇ（８０．０％）であった。
得られたポリマー構造は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１１，６００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は３．９であった。【００７２】
（Ｂ）ＰＭｅ２ＭＡ（ポリ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル  メタクリレート］）の作製
２−（２−メトキシエトキシ）エチル  メタクリレート１０ｇを１，４−ジオキサン５０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら８０℃で８時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は８．２ｇ（８２．０％）であった。
得られたポリマー構造は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１０４，３００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は４．６であった。【００７３】
（Ｃ）ＰＥｔ２ＭＡ（ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル  メタクリレート］）の作製
２−（２−エトキシエトキシ）エチル  メタクリレート１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら７５℃で２時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は５．２ｇ（３４．７％）であった。
得られたポリマー構造は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１４２，５００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は６．１であった。【００７４】
（Ｄ）ＰＭＣ３Ａ（ポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］）の作製
（Ｄ−１）３−メトキシプロピルアクリレート（下記式参照）の合成
【化４】
2016208642.tif 000006
窒素気流下、３口ナスフラスコ（容量５００ｍＬ）に、トリエチルアミン１５．５ｇ（１５３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール１３．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、及びジエチルエーテル２００ｍＬを加え、反応系を氷水浴で０℃に冷却した。攪拌しながら、反応系に、アクリル酸クロリド１４．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、室温で１２時間攪拌した。反応の終了を1Ｈ  ＮＭＲによって確認した後、反応を停止した。反応の進行に伴って生成した白色の沈殿を吸引ろ過によって取り除き、得られたろ液からロータリーエバポレーターによって反応溶媒を留去し、反応生成物を液体として得た。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：ジエチルエーテル＝１００：０〜９０：１０）によって分離精製した後、更に水素化カルシウムの存在下に減圧蒸留を行うことにより精製し、透明液体９．９５ｇ（６９．１ｍｍｏｌ、収率４６％（ＭＣ３Ａ換算））を得た。
その沸点は２４．５℃〜２５．５℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、３−メトキシプロピルアクリレートであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６６．２，１３０．６，１２８．５，６９．１，６１．７，５８．７，２９．０．【００７５】
（Ｄ−２）ポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］（下記式参照）の製造
【化５】
2016208642.tif 000007
３口ナスフラスコ（容量１００ｍＬ）に、上記で得られた３−メトキシプロピルアクリレート７．５０ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン３０．２ｇ、及びアゾビスイソブチロニトリル７．５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥窒素ガスを反応溶液中に通しながら３０分間攪拌し、反応系を窒素置換した。３口ナスフラスコの下部を温度を７５℃に設定したオイルバスに浸漬し、窒素気流下、６時間攪拌することで重合を行った。重合反応の進行を1Ｈ  ＮＭＲによって確認し、十分に高い反応転化率（９０％前後）であることを確認した後、重合系を室温まで放冷することで反応を停止した。重合溶液をヘキサンに滴下することでポリマーを沈殿させ、デカントによって上澄みを除き、沈殿物をテトラヒドロフランに溶解させて回収した。テトラヒドロフランに溶解した後、ヘキサンで再沈殿させる作業を２回繰り返して精製を行い、得られた沈殿物を更に水中で２４時間攪拌した。デカントによって水を取り除き、沈殿物をテトラヒドロフランに溶解させて回収した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥機で乾燥し、重合体６．４７ｇ（収率８６％（ＰＭＣ３Ａ換算））を得た。
得られた重合体の一部を用いて、分子量を測定したところ、数平均分子量（Ｍｎ）３１０００及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）２．５であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−４８．０℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、ポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］であると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．１０（ｂｒ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒｔ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．３，６９．１，６２．０，５８．６，４１．５，２９．０，０．０７．【００７６】
（Ｅ）ＰＭＣ４Ａ（ポリ［４−メトキシブチルアクリレート］）の作製
（Ｅ−１）４−メトキシブチルアクリレート（下記式参照）の合成
【化６】
2016208642.tif 000008
（Ｅ−１−１）４−メトキシ−１−ブタノールの合成
窒素気流下、３口ナスフラスコ（容量５００ｍＬ）に、１，４−ブタンジオール５３．６ｇ（６００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３００ｍＬを加え、攪拌しながら適宜冷却しつつ、水素化ナトリウム１８．１ｇ（４５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素化ナトリウム全量の添加が終了した後、室温で１時間攪拌し、ヨードメタン６３．４ｇ（４５０ｍｍｏｌ）を滴下し、更に１４時間攪拌した。1Ｈ  ＮＭＲにより反応の進行を確認した後、少量の水を加えて反応を停止した。２規定塩酸により溶液を酸性にした後、ロータリーエバポレーターによってテトラヒドロフランを留去した。得られた反応混合物にジエチルエーテルを加えて希釈した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥したジエチルエーテル溶液から、硫酸マグネシウム及び沈殿物を吸引ろ過によって取り除き、得られたろ液を、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒としてヘキサン、ジクロロメタン、メタノールを順に用いた）によって分離精製した後、濃縮し、透明液体１８．５ｇ（１７８ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を得た。その沸点は５０．０℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、ポリ４−メトキシ−１−ブタノールであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７２．８，６２．６，５８．６，３０．１，２６．７．
（Ｅ−１−２）４−メトキシブチルアクリレートの合成
（Ｅ−１−１）で合成した４−メトキシ−１−ブタノール１５．８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を用い、トリエチルアミンを１７．５ｇ（１６５ｍｏｌ）、ジエチルエーテルを２５０ｍＬ、アクリル酸クロリドを１４．５ｇ（１５８ｍｍｏｌ）とした以外は、（Ｄ−１）と同様にして、透明液体１１．４ｇ（７２．２ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
その沸点は５０℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、４−メトキシブチルアクリレートであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝６．４７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，４Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６６．３，１３０．５，１２８．６，７２．２，６４．６，５８．６，２６．２，２５．５．【００７７】
（Ｅ−２）ポリ［４−メトキシブチルアクリレート］（下記式参照）の製造
【化７】
2016208642.tif 000009
上記で得られた４−メトキシブチルアクリレート９．４１ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン４１．２ｇ、アゾビスイソブチロニトリル１０ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）を用い、重合時間を８時間とした以外は、（Ｄ−２）と同様にして、重合体７．２１ｇ（収率７７％（ＰＭＣ４Ａ換算））を得た。
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量（Ｍｎ）２９０００及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）２．２であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−６４．６℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、ポリ［４−メトキシブチルアクリレート］であると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．０３（ｂｒ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ，６Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．３，７２．１，６４．４，５８．５，４１．４，３５．０，２６．１，２５．４．【００７８】
（Ｆ）ＰＭＣ５Ａ（ポリ［５−メトキシペンチルアクリレート］）の作製
（Ｆ−１）５−メトキシペンチルアクリレート（下記式参照）の合成
【化８】
2016208642.tif 000010
（Ｆ−１−１）５−メトキシ−１−ペンタノールの合成
１，５−ペンタンジオール３１．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）を用い、テトラヒドロフランを２００ｍＬ、水素化ナトリウムを１２．３ｇ（３００ｍｍｏｌ）、ヨードメタンを４３．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）とした以外は、（Ｅ−１−１）と同様にして、透明液体１４．４ｇ（１２２ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。その沸点は６０℃〜６４℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、５−メトキシ−１−ペンタノールであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．３５（ｍ，７Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７２．８，６２．６，５８．６，３２．５，２９．３，２２．４．
（Ｆ−１−２）５−メトキシペンチルアクリレートの合成
（Ｆ−１−１）で合成した５−メトキシ−１−ペンタノール１５．４ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を用い、トリエチルアミンを１４．５ｇ（１４３ｍｏｌ）、ジエチルエーテルを２００ｍＬ、アクリル酸クロリドを１２．４ｇ（１３６．５ｍｍｏｌ）とした以外は、（Ｄ−１）と同様にして、透明液体５．９５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。その沸点は５８℃〜７１℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、５−メトキシ−１−ペンタノールであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６６．４，１３０．６，１２８．６，７２．６，６４．６，５８．６，２９．３，２８．５，２２．７．【００７９】
（Ｆ−２）ポリ［５−メトキシペンチルアクリレート］（下記式参照）の製造
【化９】
2016208642.tif 000011
上記で得られた５−メトキシペンチルアクリレート５．０１ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２０ｇ、アゾビスイソブチロニトリル５ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を用い、重合時間を８時間とした以外は、（Ｄ−２）と同様にして、重合体３．６４ｇ（収率７３％）を得た。
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量（Ｍｎ）５００００及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）２．３であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−７７．６℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、ポリ［５−メトキシ−１−ペンタノール］であると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝４．００（ｂｒ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．３８（ｍ，８Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．３，７２．５，６４．６，５８．６，４１．５，２９．３，２８．５，２３．５．【００８０】
（Ｇ）ＰＭＣ６Ａ（ポリ［６−メトキシヘキシルアクリレート］）の作製
（Ｇ−１）６−メトキシヘキシルアクリレート（下記式参照）の合成
【化１０】
2016208642.tif 000012
（Ｇ−１−１）６−メトキシ−１−ヘキサノールの合成
１，６−ヘキサンジオール３５．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）を用い、テトラヒドロフランを２３０ｍＬ、水素化ナトリウムを１２．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）、ヨードメタンを４２．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）とした以外は、（Ｅ−１−１）と同様にして、透明液体１０．２ｇ（７７．２ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。その沸点は９４．０℃〜１００℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、６−メトキシ−１−ヘキサノールであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．３６（ｍ，９Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７２．８，６２．８，５８．５，３２．７，２９．６，２５．９，２５．６．
（Ｇ−１−２）６−メトキシヘキシルアクリレートの合成
（Ｇ−１−１）で合成した６−メトキシ−１−ヘキサノール９．２５ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）を用い、トリエチルアミンを６．６５ｇ（７３．５ｍｏｌ）、ジエチルエーテルを２００ｍＬ、アクリル酸クロリドを６．６５ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）とした以外は、（Ｄ−１）と同様にして、透明液体５．７７ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。その沸点は９９℃〜１０３℃／０．０８ｍｍＨｇであり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、６−メトキシヘキシクルアクリレートであると同定された。
以下に、1Ｈ−ＮＭＲ解析の結果を示す。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６６．４，１３０．５，１２８．６，７２．７，６４．６，５８．６，２９．６，２６．８，２５．８．【００８１】
（Ｇ−２）ポリ［６−メトキシヘキシルアクリレート］（下記式参照）の製造
【化１１】
2016208642.tif 000013
上記で得られた６−メトキシヘキシルアクリレート５．０５ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２５．１ｇ、アゾビスイソブチロニトリル５．０３ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を用い、重合時間を８時間とした以外は、（Ｄ−２）と同様にして、重合体３．７５ｇ（収率７４％）を得た。
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量（Ｍｎ）２９０００及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）２．５であった。また、この重合体のガラス転移温度を下記の方法で測定したところ、以下の表に示すように−７７．４℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）解析の結果、ポリ［６−メトキシヘキシクルアクリレート］であると同定された。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９９（ｂｒ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．３５（ｍ，１０Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．７，７２．７，６４．６，５８．６，４１．５，３５．４，２９．６，２８．６，２５．９，２５．８．【００８２】
（８）一般式（１）の高分子材料の各種溶媒に対する溶解性の確認
コート液を作製するため、（７）で作成したＰＥｔ２Ａ、ＰＭｅ２ＭＡ、ＰＥｔ２ＭＡ、ＰＭＣ３Ａ、ＰＭＣ４Ａ、ＰＭＣ５Ａ及びＰＭＣ６Ａの各種溶媒に対する溶解性を確認した。
結果を以下の表に示す。
エタノール／水系では、エタノールと水の配合比によって、一般式（１）の高分子材料の溶解性に違いがあることがわかった。【００８３】
【表１】
2016208642.tif 000014
【００８４】
【表２】
2016208642.tif 000015
【００８５】
（実施例１）
製膜紡糸原液は、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部にポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部及びポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）４質量部を溶解して作製した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃とした。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。紡糸速度は３０ｍ／分とした。
凝固後、水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒とした。なお、乾燥後の膜厚が３５μｍ、内径が１８５μｍとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた中空糸分離膜を血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。次いでＰＥｔ２Ａ（Ｍｎ１１，６００，Ｍｗ／Ｍｎ３．９）０．１ｇをエタノール３５ｇ／水６５ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎ流し分離膜表面にコート液を接触させた。
この時点で得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は０．２であった。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は０．２、残血本数は０であった。大気下、ドライ状態で放射線滅菌しても、血液適合性がほとんど低下しないことが明らかになった。【００８６】
この試料について赤外ＡＴＲ測定を行った。その赤外吸収曲線を図１に示す。
ＰＥｔ２Ａ由来の赤外吸収（１７３５ｃｍ-1付近）のエステル基（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）ピークを確認した。
また、赤外吸収（１７３５ｃｍ-1付近）ピーク強度面積Ｐ１と赤外吸収（１５９５ｃｍ-1付近）ピーク強度面積Ｐ２の比Ｐ１／Ｐ２は０．０８９であった。【００８７】
この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
その結果を図３に示す。また、対照として、ＰＥｔ２Ａについて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った結果を図２に示す。
ＰＥｔ２Ａの熱分解物のクロマトグラムのピークはＲＴ７．９ｍｉｎ付近にあるところ（図２）、同様の痕跡がこの試料にも見られた（図３）。そして、マススペクトルの検索結果（図４）から、このピークは２−（２−エトキシエトキシ）エチルアルコールのものであることが解った。２−（２−エトキシエトキシ）エチルアルコールはＰＥｔ２Ａの（側鎖部分の）熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例１の分離膜表面にはＰＥｔ２Ａが存在していることが確認できた。
なお、後述（比較例１）するが、ＰＥｔ２Ａをコートしていない分離膜についても同様に熱分解ガスクロマトグラフ質量分析したところ、ＲＴ７．９ｍｉｎにピークの痕跡は見られなかった。【００８８】
この試料について接触角の測定を実施した。
その結果を以下の表に示す。
接触角は６０°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。【００８９】
【表３】
2016208642.tif 000016
【００９０】
この試料についてＵＦＲ（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）を測定したところ、ＵＦＲ＝４７０（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。【００９１】
（実施例２〜６）
実施例１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いで、コート液のＰＥｔ２Ａ濃度と水と有機溶媒（エタノール）の混合比を以下の表のとおり変化させた以外は実施例１と同様にして、血液処理器を作製し、ＬＤＨ活性、残血本数、赤外吸収ピーク比を測定した。
結果を以下の表１にしめす。
ＰＥｔ２Ａ濃度を増加させるとＬＤＨ活性は若干改善されるが大差は見られなかった。
一方、混合溶媒比（ＥＴＯＨ／Ｈ2Ｏ）を変化させると、有機溶媒の量が多くなるにつれ、ピーク比（Ｐ１／Ｐ２）は小さくなる、すなわち分離膜表面のＰＥｔ２Ａの存在量が少なくなる傾向にあり、また、ＬＤＨ活性は大きくなる、すなわち血液適合性が低下する傾向にある。但し、ＬＤＨ活性はいずれも通常市販品が有する値の範疇にある。【００９２】
【表４】
2016208642.tif 000017
【００９３】
実施例１と同様に実施例２〜６の試料について、熱分解ガスクロマトグラフ質量分析で解析した。全ての試料について、ＰＥｔ２Ａの熱分解物のピークであるＲＴ７．９ｍｉｎのピークが確認され、マススペクトルの検索結果からこのピークは２−（２−エトキシエトキシ）エチルアルコールであることが解った。このことから実施例２〜６においても膜表面にＰＥｔ２Ａが存在していることが確認できた。【００９４】
（実施例７、８）
製膜紡糸原液に関し、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部に対するポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）の量とポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）の量を以下の表に示すように変化させた以外は実施例１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、血液処理器に組み込んでＰＥｔ２ＡをコートしてＬＤＨ活性を測定した。
結果を以下の表に示す。製膜原液組成を変更してもＬＤＨ活性は小さく血液適合性は良好であった。【００９５】
【表５】
2016208642.tif 000018
【００９６】
（実施例９）
実施例１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いでＰＭｅ２ＭＡ（Ｍｎ１０４，３００，Ｍｗ／Ｍｎ４．６）０．１ｇをエタノール２０ｇ／水８０ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎ流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は１．７、残血本数は０であった。
ＡＴＲ解析からのＰ１／Ｐ２比は０．０３９であった。
また、この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
ＰＭｅ２ＭＡの熱分解物のクロマトグラムのピークはＲＴ１２．７ｍｉｎ付近にあり、同様の痕跡がこの試料にも見られた。そして、マススペクトルの検索結果（図５）から、このピークは２−（２−メトキシエトキシ）エチル  メタクリレートのものであることが解った。２−（２−メトキシエトキシ）エチル  メタクリレートはＰＭｅ２ＭＡの熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例９の分離膜表面にはＰＭｅ２ＭＡが存在していることが確認できた。【００９７】
（実施例１０）
実施例１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いでＰＥｔ２ＭＡ（Ｍｎ１４２，５００，Ｍｗ／Ｍｎ６．１）０．１ｇをエタノール４０ｇ／水６０ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎ流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は２．３、残血本数は０であった。
ＡＴＲ解析からのＰ１／Ｐ２比は０．０３９であった。【００９８】
（実施例１１）
製膜紡糸原液は、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部にポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７質量部及びポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）４質量部を溶解して作製した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド６０質量％水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。吐出時の製膜紡糸原液の温度は４０℃とした。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。紡糸速度は３０ｍ／分とした。
凝固後、水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。水洗温度は９０℃、水洗時間は１８０秒とした。なお、乾燥後の膜厚が３５μｍ、内径が１８５μｍとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた中空糸分離膜を血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。次いで上記で得られたＰＭＣ３Ａ（Ｍｎ３１，０００，Ｍｗ／Ｍｎ２．５）０．１ｇをエタノール４０ｇ／水６０ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部から流速１００ｍｌ／ｍｉｎでコート液を流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させた。
この時点で得られた血液処理器に対して血液適合性試験（乳酸脱水酵素（ＬＤＨ）活性評価）を実施した結果、ＬＤＨ活性は０．５であった。
同様の血液処理器を大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し、得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は０．６、残血本数は０であった。大気下、ドライ状態で放射線滅菌しても、血液適合性がほとんど低下しないことが明らかになった。【００９９】
この試料について赤外ＡＴＲ測定を行った。その赤外吸収曲線を図６に示す。
ＰＭＣ３Ａ由来の赤外吸収（１７３５ｃｍ-1付近）のエステル基（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）ピークを確認した。
また、赤外吸収（１７３５ｃｍ-1付近）ピーク強度面積Ｐ１と赤外吸収（１５９５ｃｍ-1付近）ピーク強度面積Ｐ２の比Ｐ１／Ｐ２は０．０８４であった。【０１００】
この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
その結果を図８に示す。また、対照として、ＰＭＣ３Ａポリマーのみについて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った結果を図７に示す。
ＰＭＣ３Ａの熱分解物のクロマトグラムのピークはＲＴ３．２ｍｉｎ付近にあるところ（図７）、同様の痕跡がこの試料にも見られた（図８）。そして、マススペクトルの検索結果（図９）から、このピークはトリメチレングリコールモノメチルエーテルのものであることが解った。トリメチレングリコールモノメチルエーテルはＰＭＣ３Ａの（側鎖部分の）熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例１１の分離膜表面にはＰＭＣ３Ａが存在していることが確認できた。
なお、後述（比較例１）するが、ＰＭＣ３Ａをコートしていない分離膜についても同様に熱分解ガスクロマトグラフ質量分析したところ、ＲＴ３．２ｍｉｎにピークの痕跡は見られなかった。【０１０１】
この試料について接触角の測定を実施した。
その結果を以下の表に示す。
接触角は６０°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。【０１０２】
【表６】
2016208642.tif 000019
【０１０３】
この試料についてＵＦＲ（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）を測定したところ、ＵＦＲ＝４７０（ｍｌ／Ｈｒ・ｍｍＨｇ）であった。  【０１０４】
（実施例１２〜１６）
実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いで、コート液のＰＭＣ３Ａ濃度、水と有機溶媒（エタノール）の混合比、又は、有機溶媒の種類を以下の表のとおり変化させた以外は実施例１１と同様にして、血液処理器を作製し、ＬＤＨ活性、残血本数、赤外吸収ピーク比を測定した。
結果を以下の表にしめす。
ＰＭＣ３Ａ濃度を増加させてもＬＤＨ活性はあまり変化せず大差は見られなかった。
一方、混合溶媒比（ＥＴＯＨ／Ｈ2Ｏ）を変化させると、有機溶媒の量が多くなるにつれ、ピーク比（Ｐ１／Ｐ２）は小さくなる、すなわち分離膜表面のＰＭＣ３Ａの存在量が少なくなる傾向にあり、また、ＬＤＨ活性は大きくなる、すなわち血液適合性が低下する傾向にある。但し、ＬＤＨ活性はいずれも通常市販品が有する値の範疇にある。【０１０５】
【表７】
2016208642.tif 000020
【０１０６】
（実施例１７、１８）
製膜紡糸原液に関し、ジメチルアセトアミド（キシダ化学社製、試薬特級）７９質量部に対するポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）の量とポリビニルピロリドン（ビーエーエスエフ社製、Ｋ−９０）の量を以下の表に示すように変化させた以外は実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、血液処理器に組み込んでＰＭＣ３ＡをコートしてＬＤＨ活性を測定した。
結果を以下の表に示す。製膜原液組成を変更してもＬＤＨ活性は小さく血液適合性は良好であった。【０１０７】
【表８】
2016208642.tif 000021
【０１０８】
（実施例１９）
実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたＰＭＣ４Ａ（ポリ［４−メトキシブチルアクリレート］）（Ｍｎ２９．０００，Ｍｗ／Ｍｎ２．２）０．１ｇをエタノール４０ｇ／水６０ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎで流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は１．１、残血本数は０であった。
ＡＴＲ解析からのＰ１／Ｐ２比は０．０６９であった。【０１０９】
（実施例２０）
実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたＰＭＣ５Ａ（Ｍｎ５０．０００，Ｍｗ／Ｍｎ２．３）０．１ｇをエタノール４５ｇ／水５５ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎ流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は１．５、残血本数は０であった。
ＡＴＲ解析からのＰ１／Ｐ２比は０．０７１であった。【０１１０】
（実施例２１）
実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたＰＭＣ６Ａ（Ｍｎ２９．０００，Ｍｗ／Ｍｎ２．５）０．１ｇをエタノール４５ｇ／水５５ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速１００ｍｌ／ｍｉｎ流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて３５℃１５時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は１．９、残血本数は０であった。
ＡＴＲ解析からのＰ１／Ｐ２比は０．０６８であった。【０１１１】
（比較例１）
分離膜にコート液を接触させない以外は実施例１や実施例１１と同様にして、有効面積１．５ｍ2のモジュールを組み上げた。これについて血液適合性試験を実施した結果、ＬＤＨ活性は１００、残血本数は６であった。なお、放射線滅菌前のＬＤＨ活性は１０であり、実施例１に比べて、血液適合性の低下が大きいことが分かる。
この試料について赤外ＡＴＲ測定を行ったが、その吸収曲線では赤外吸収（１７３５ｃｍ-1付近）ピークは見られなかった。
この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行ったが２−（２−エトキシエトキシ）エチルアルコールもＰＭＣ３Ａ（ポリ［３−メトキシプロピルアクリレート］）も確認できなかった。
実施例１と同様に接触角の測定を行った。結果を以下の表に示す。接触角は７０°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。【０１１２】
【表９】
2016208642.tif 000022
【０１１３】
以上の結果をまとめたものを下記の表に示す。
【表１０】
2016208642.tif 000023
【０１１４】
（比較例２）
製膜紡糸原液にポリビニルピロリドンを加えないこと以外は実施例１と同様にして分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで実施例１と同様に成型し、ＰＥｔ２Ａをコートしたものについて血液適合性試験を実施したところ、ＬＤＨ活性は２５、残血本数は３本であった。
また、この試料について接触角を測定した。結果を以下の表に示す。接触角はプライミングを繰り返すことにより疎水性へ変化した。ＰＥｔ２Ａの分離膜表面への固定化が不安定であったと考えられる。【０１１５】
【表１１】
2016208642.tif 000024
【０１１６】
（比較例３）
製膜紡糸原液にポリビニルピロリドンを加えないこと以外は実施例１１と同様にして分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで実施例１１と同様に成型し、ＰＭＣ３Ａをコートしたものについて血液適合性試験を実施したところ、ＬＤＨ活性は３５、残血本数は１本であった。
また、この試料について接触角を測定したところ、接触角はプライミングを繰り返すことにより疎水性へ変化した。これは、ＰＭＣ３Ａと分離膜（ポリスルホン単独）との間の接着強度が十分でなく、ＰＭＣ３Ａ被膜の分離膜表面での存在状態が不安定であったためと考えられる。【０１１７】
（比較例４）
本発明に該当しない市販品ＣＸ−２１Ｕ（東レ製）について同様に血液適合性試験を実施しＬＤＨ活性と残血本数を測定したところ、そのＬＤＨ活性は６６．２、残血本数は４であった。
残血が発生している言うことは、血液適合性は劣ると考えられる。
なお、ここでは、ＬＤＨ活性測定に使用する中空糸膜としては残血糸を含まないものを選択している。【０１１８】
＜タンパク質付着評価試験＞
（実施例２２）
実施例１１と同様にして中空糸分離膜を製膜し、採取した分離膜を有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５×１０-3ｍ2となるように両端をエポキシ（ボンドクイックセット、コニシ（株））で加工し、中空糸型血液処理器を２個作製した。
この中空糸型血液処理器を垂直に把持し、実施例１１と同様に作成したＰＭＣ３Ａコート液（ＰＭＣ３Ａ（Ｍｎ３１，０００，Ｍｗ／Ｍｎ２．５）０．１ｇをエタノール４０ｇ／水６０ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解したもの）、及び、実施例１と同様に作成したＰＥｔ２Ａコート液（ＰＥｔ２Ａ（Ｍｎ１１，６００，Ｍｗ／Ｍｎ３．９）０．１ｇをエタノール３５ｇ／水６５ｇの水溶液（１００ｇ）中に溶解させたもの）、をそれぞれ中空糸型血液処理器の上部から流速１ｍｌ／ｍｉｎでコート液を２０ｍｌ流し分離膜表面にコート液を接触させた。  コート液接触後、０．１ＫＭｐａのエアーで中空糸型血液処理器内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内に中空糸型血液処理器を入れて３５℃１５時間真空乾燥させた。
そのあと中空糸型血液処理器を大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し、得られた中空糸型血液処理器に対して、（６−２）の炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価を行った。
さらに、モデル血液を健常人の血液に代えて同様の評価を行った。
結果を以下の表に示し、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態の写真を図１０及び１１に示す。【０１１９】
（比較例５）
実施例２２と同様にして中空糸分離膜を製膜し、採取した分離膜を有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５×１０-3ｍ2となるように両端をエポキシ（ボンドクイックセット、コニシ（株））で加工し、中空糸型血液処理器を作製した。
純水７．２リットル中にピロ亜硫酸ナトリウム５ｇ、炭酸ナトリウム１．７５ｇを混合し、１時間攪拌を行い、抗酸化液を作製した。作成した抗酸化液を上記中空糸型血液処理器中に充填し、密封栓をして、大気雰囲気下、２５Ｋｇｙでガンマ線滅菌を実施し得られた中空糸型血液処理器に対して、実施例２２と同様にして、炎症性モデル血液及び健常人血液を用いたタンパク質付着試験を行った。
その結果を以下の表に示し、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態の写真を図１２に示す。
また同じくこの血液処理器に対して、血液適合性試験（乳酸脱水酵素（ＬＤＨ）活性評価）を実施した結果、ＬＤＨ活性は１０．５であった。【０１２０】
【表１２】
2016208642.tif 000025
【０１２１】
実施例２２の中空糸型血液処理器はいずれも、健常人血液、炎症性モデル血液、いずれを用いた場合においてもタンパク付着量が比較例５と比べて少なく、したがって、例えば透析治療などに使用した場合においては、治療時の残血などの発生が少なくなると考えられる。
また、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態を観察したところ、実施例２２においては、ＰＭＣ３Ａ、ＰＥｔ２Ａいずれを用いた場合にも、特に目立った付着物は確認されなかったが（図１０及び図１１）、比較例５においては、その表面にフィブリンの付着が見られていた（図１２）。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明の血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器は、大気下、ドライ状態で放射線滅菌された場合においても、非常に良好な血液適合性を発現し、しかも、長期間使用しても血液適合性の低下が少ないと考えられ、血液透析、血液ろ過、血液ろ過透析、血液成分分画、酸素付与、及び血漿分離などの体外循環療法において好適に用いることができる。【０１２３】
本願は、２０１５年６月２３日に日本国特許庁に出願された日本特許出願（特願２０１５−１２５４２０）、及び、２０１６年４月６日に日本国特許庁に出願された日本特許出願（特願２０１６−０７６３９７）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【図１】
2016208642.tif 000028
【図２】
2016208642.tif 000029
【図３】
2016208642.tif 000030
【図４】
2016208642.tif 000031
【図５】
2016208642.tif 000032
【図６】
2016208642.tif 000033
【図７】
2016208642.tif 000034
【図８】
2016208642.tif 000035
【図９】
2016208642.tif 000036
【図１０】
2016208642.tif 000037
【図１１】
2016208642.tif 000038
【図１２】
2016208642.tif 000039
【国際調査報告】
2016208642.tif 000040
2016208642.tif 000041
2016208642.tif 000042
2016208642.tif 000043