(57)【要約】セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計を１００質量部としたとき、セルロース５０〜８０質量部、無機化合物１０〜４０質量部、及び、ヒドロキシプロピルセルロース４〜１１質量部を含有する複合粒子。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計を１００質量部としたとき、セルロース５０〜８０質量部、無機化合物１０〜４０質量部、及び、ヒドロキシプロピルセルロース４〜１１質量部を含有する複合粒子。
【請求項２】
見掛け比容積が４〜７ｃｍ３／ｇである、請求項１に記載の複合粒子。
【請求項３】
前記無機化合物が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及び含水ケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の複合粒子。
【請求項４】
前記無機化合物がケイ酸カルシウムである、請求項３に記載の複合粒子。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルセルロースのその２質量％水溶液の粘度が２０℃中で２〜４０００ｍＰａ・ｓ、分子量が４００００〜９１００００である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項６】
重量平均粒径が２０〜２５０μｍである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合粒子と、活性成分とを含む成型体。
【請求項８】
前記活性成分が、医薬用成分又は健康食品用成分である、請求項７に記載の成型体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流動性に優れ、活性成分との反応性が低く、成形性、流動性を高く保つことで打錠障害を防止できる複合粒子に関する。
特に、成型体の賦形剤として使用するのに適した複合粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬、食品、その他化学工業分野等において、活性成分を含有する成型体を調製する際に、セルロース粉末を賦形剤として用いて成形することが、広く行われている。【０００３】
しかし、無機化合物単体では見掛け比容積が大きすぎて、一度に粉末化できる量に制限があった。また無機化合物が飛散する等のハンドリングの問題もあった。そのため、セルロース無機化合物多孔質複合粒子を賦形剤として用いることが検討されている。【０００４】
一般的な錠剤の製造方法として、臼に粉体を充填し、杵で圧縮成形する打錠が行われる。薬物が杵に付着しやすいものである場合、成型体表面がはがれてしまうスティッキングと呼ばれる現象が発生する。通常、無機化合物単体が賦形剤として用いられるが、無機化合物単体ではスティッキングを必ずしも防止できない。また、無機化合物単体は見掛け比容積が大きいため、打錠する際に粉体の噴流性が増大し、臼への充填性が悪くなり、成型体の重量がばらつくという問題や、成型体の一部が剥離するキャッピングと呼ばれる現象が起きるという問題が知られている。【０００５】
また、セルロース粉末は成形性の高い賦形剤であるが、一度湿らしてしまうと成形性が低下し、賦形剤としての機能が発揮されないという問題や、無機化合物と比較すると液体の保持性が低いという問題も知られている。【０００６】
特許文献１には、セルロースとケイ酸カルシウムとを特定質量比でスラリー化、乾燥することにより、見掛け比容積が７〜１３ｃｍ３／ｇである複合粒子を得る方法が記載されている。該複合粒子は液体保持率が高く、液体保持後の粒子の流動性が高いため、直接打錠法においてオープンフィードでの打錠が可能であり、打錠障害が少なく、成形性が高い旨が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／００２２５３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一方、近年では活性成分との反応性が低い賦形剤も求められている。従来の賦形剤を反応性の高い活性成分と圧縮成形すると、両者が反応し、成形体の白色度が低下する場合があり、活性成分が失活、変性してしまうという問題があった。【０００９】
上述の課題に鑑み、本発明は直接打錠法において打錠障害が少なく、成形性が高いだけではなく、活性成分との反応性が低い賦形剤に適した複合粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを複合化させた複合粒子は、粒子の成形性、流動性が高く、これを活性成分を含む成型体用の賦形剤として用いた場合には、活性成分との反応性が低いことを見出し、本発明をなすに至った。【００１１】
すなわち本発明は、下記の通りである。
［１］セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの含有量の合計を１００質量部としたとき、
セルロース５０〜８０質量部、無機化合物１０〜４０質量部、及び、ヒドロキシプロピルセルロース４〜１１質量部を含有する複合粒子。
［２］見掛け比容積が４〜７ｃｍ３／ｇである、請求項１に記載の複合粒子。
［３］前記無機化合物が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及び含水ケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、［１］又は［２］に記載の複合粒子。
［４］前記無機化合物がケイ酸カルシウムである、［３］に記載の複合粒子。
［５］前記ヒドロキシプロピルセルロースのその２質量％水溶液の粘度が２０℃中で２〜４０００ｍＰａ・ｓ、分子量が４００００〜９１００００である、［１］〜［４］のいずれかに記載の複合粒子。
［６］重量平均粒径が２０〜２５０μｍである、［１］〜［５］のいずれかに記載の複合粒子。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の複合粒子と、活性成分とを含む成型体。
［８］前記活性成分が、医薬用成分又は健康食品用成分である、［７］に記載の成型体。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の複合粒子は、見掛け比容積が小さく、良好な操作性となり、各成型体間における成型体の重量及び活性成分の含量を均一にすることができるため、成型体中の液体成分を高含量とできる。加えて、本発明の成型体は、十分な硬度を有し、スティッキング、キャッピングを防止し、摩損度が低い成型体を提供できる。更に活性成分との反応性が低い。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で得られた複合粒子ＡのＳＥＭ写真である。
【図２】セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの一次粒子の混合物のＳＥＭ写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」ともいう。）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の本実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１５】
本実施形態の複合粒子は、セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを含有する。
【００１６】
本実施形態において、セルロースとは、グルコースがβ−１，４−グルグルコシド結合した多糖類であり、（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｎで示される化合物である。本実施形態において、セルロースは、天然物から得られる天然高分子を含む繊維質物質であってもよいし、合成されたセルロースや再生セルロースであってもよい。
本実施形態において、セルロースは、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。
【００１７】
また、本実施形態の複合粒子において、セルロースは粒子形状で含有されていることが好ましく、特に、その平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであることが好ましい。セルロース粒子の平均幅と平均厚みが上記範囲にあると、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースと複合化することによって、複合粒子中に細孔を十分に発達させることができるため好ましい。さらに好ましくは、セルロース粒子の平均幅が２〜２５μｍ、平均厚みが１〜５μｍである。
本実施形態において、セルロースは、結晶セルロースであってもよい。ここで、結晶セルロースとは、白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸等で部分的に解重合し、精製したものである。また、結晶セルロースには様々なグレードがあるが、本実施形態においては、重合度が１００〜４５０を示す結晶セルロースが好ましい。市販品としては「セオラス」ＰＨグレード、ＫＧグレード、ＵＦグレード（いずれも旭化成ケミカルズ（株）製）などが使用でき、最も好ましくはＫＧグレードである。    
【００１８】
また、セルロース粒子の体積平均粒子径は１０〜１００μｍであることが好ましい。好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１０〜４０μｍである。
【００１９】
セルロースの平均重合度は、１０〜４５０が好ましい。さらに好ましくは１５０〜４５０である。
【００２０】
本実施形態において、複合粒子は無機化合物を含有する。
無機化合物は、水に不溶性で、見掛け比容積が１０〜５０ｃｍ３／ｇであることが好ましい。具体例としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
無機化合物は、粒子形状を有していることが好ましく、その体積平均粒子径は、セルロースと無機化合物との分散液の濃度を高めることができる点で、１０〜５０μｍであることが好ましい。
【００２１】
無機化合物として特に好ましいものは、ケイ酸カルシウムである。ケイ酸カルシウムとは、ＣａＯ、ＳｉＯ２、Ｈ２Ｏから構成され、中でも２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３）の化学式で表されるものが好ましい。市販品としては、商品名フローライトＲ（富田製薬株式会社製）、商品名フローライトＲＥ（ＣａＯ２が５０％以上、ＣａＯが２２％以上、富田製薬株式会社販売）、（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）などが入手できる。
一般に、ケイ酸カルシウムは、白色粉体であり、水不溶性である。ケイ酸カルシウムは、高い吸液能力を有し、成形性が良好な物質である。体積平均粒子径は、１０〜４０μｍ、さらに好ましくは２０〜３０μｍである。
【００２２】
本実施形態の複合粒子は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
ヒドロキシプロピルセルロースは、結合性があるため、セルロースと無機化合物が複合化された状態を維持するのに寄与し、これにより造粒状態を固定化すると考えられる。ただし、ヒドロキシプロピルセルロースを含有させることによる効果発現の機序はこれによらない。
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、高い結合性を有するものが好ましく、そのようなヒドロキシプロピルセルロースとしては、「（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．製、商品名ＫｌｕｃｅｌＴＭ）」や「日本曹達株式会社製、商品名セルニー」が挙げられる。
また、本実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶性であることが好ましい。さらに、２質量％水溶液としたときの該水溶液の粘度が２０℃において２〜４０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、また、分子量が４００００〜９１００００（ＧＰＣ法）であるものが好ましい。
より好ましくは、２質量％水溶液の２０℃における粘度が６〜１０ｍＰａ・ｓであり、分子量が１１００００〜６１００００（ＧＰＣ法）である。
【００２３】
本実施形態の複合粒子を賦形剤として使用して成型体を製造した場合のスティッキング防止の観点では、無機化合物の見掛け比容積、比表面積が大きいほど、優れた特性を発揮できると考えられるところ、これらの特性は、軽質無水ケイ酸の方がケイ酸カルシウムより大きい。しかしながら、本実施形態において、セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースと共に用いる無機化合物を種々検討した結果、ケイ酸カルシウムを用いた場合に、最も優れたスティッキング防止効果を発揮することが明らかになった。
【００２４】
さらに、本発明者らは、無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを、セルロースと複合化し、できるだけ見掛け比容積を小さくした複合粒子からなる賦形剤は、十分な硬度を有し、スティッキング、キャッピングの発生のない、摩損度が低い成型体を提供でき、更に活性成分との反応性が低くなることを見出した。
【００２５】
本実施形態において、複合粒子に含まれるセルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、これらの合計１００質量部に対して、各々、５０〜８０質量部、１０〜４０質量部及び４〜１１質量部である。
セルロース６０〜７０質量部と無機化合物１０〜４０質量部とヒドロキシプロピルセルロース５〜１０質量部を含有することが好ましい。さらに好ましくはセルロース６０〜６５質量部、無機化合物２５〜３５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５〜１０質量部である。
複合粒子中のヒドロキシプロピルセルロースの含有量が４質量部より少ないと、これを賦形剤として用いた成型体においてスティッキングが発生する。また、複合粒子にヒドロキシプロピルセルロースの添加がないと、これを賦形剤として用いた成型体の崩壊時間がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合と比較して約４倍長くなり、その結果、活性成分との反応性が高くなると考えられる。
【００２６】
本実施形態において、複合粒子とは、各粒子中にセルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれている粒子をいい、セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースの各々の粒子がそれぞれ複数個集まって、各々の粒子より大きな一つの集合体（すなわち、複合粒子）を形成したものであることが好ましい。
図１にこのような集合体（複合粒子）の一例のＳＥＭ写真を示す。図１は、実施例の複合粒子をＳＥＭを使用して（倍率２００〜５００倍）観察したものである。図１においては、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの各々の粒子が観察され、それらが複数個集まって一つの集合体（複合粒子）を形成している様子を認めることができる。なお、比較のため、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの各々の粒子を単純混合したものを図２に示す。
この集合体はセルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの各々の粒子より大きい。一方、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの単なる粉体同士の混合物は、各々の一次粒子が個別に存在し、集合体（複合粒子）を形成していない。そのため、これらを単純混合しても、本実施形態の複合粒子のような、成形性、流動性に優れたもの（賦形剤）は得られない。
【００２７】
本実施形態において、複合粒子の見掛け比容積は、４〜７ｃｍ３／ｇであることが好ましい。４ｃｍ３／ｇ以上で７ｃｍ３／ｇ以下ならば噴流性の増大を抑制でき、活性成分と混合して成型体とするときの活性成分の含量ばらつきや成形性の低下を抑制できる。
【００２８】
本実施形態の複合粒子は、見掛け比容積が大きく、液体保持率が高く、流動性に優れている。さらに、直接打錠法及び湿式打錠法に好適に使用でき、飛散性が小さく操作性に優れており、スティッキングやキャッピング等の打錠障害を防止する。
【００２９】
本実施形態の複合粒子は、特に流動性が低く錠剤硬度が出にくい活性成分を錠剤等の成型体とする際の賦形剤として用いるのに好適であり、そのような活性成分の具体例としては、風邪薬等の大衆薬や漢方等のエキス粉末や、打圧・賦形剤との摩擦により失活し易い酵素・蛋白等の薬物が挙げられる。
【００３０】
また、錠剤表面の割れ、かけ、内部からの剥離、クラック等の打錠障害を生じやすい錠剤を製造する際の賦形剤としても好適である。そのような錠剤の具体例としては、小型の錠剤、エッジのくびれ等の圧縮圧が均等にかかり難い箇所を有する円形でない変形錠剤、薬物を多種、大量に含む錠剤、コーティング顆粒含有錠剤等が挙げられる。
【００３１】
以下で、本実施形態の複合粒子の製造方法の一例について説明する。
本実施形態の複合粒子は、セルロース、無機化合物及びとヒドロキシプロピルセルロースを含む分散液を調製し（セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを媒体に分散させ）、その分散液を乾燥することにより得ることができる。また、別の方法としては、セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを湿式で強攪拌すること（いわゆる複合化、コプロセス化、Ｃｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によっても得ることができる。
【００３２】
まず、セルロースを用意する方法について述べる。
セルロースの原料は、一般的には、セルロースを含有する天然物であり、例えば木材、竹、麦わら、稲わら、コットン、ラミー、バガス、ケナフ、ビート、ホヤ、バクテリアセルロース等が挙げられる。原料は、植物性でも、動物性でもよく、２種以上を混合してもよい。また、原料を加水分解してもよい。特に加水分解する場合は、酸加水分解、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクスプロージョン等が挙げられ、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
加水分解において、セルロースを含む固形分を分散させる媒体としては、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、水又は有機溶剤を使用できる。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類が挙げられる。特に、有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。媒体として好ましくは、水である。水、有機溶剤は２種以上を併用してもよい。また、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。
【００３４】
本実施形態においてセルロースは、平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍの粒子形状を有していることが好ましい。
このような形状のセルロース粒子は、例えば、原料セルロースを主として縦方向に引き裂くことによって得ることができ、より具体的には、木材パルプを高圧ホモジナイザーで処理する等し、必要に応じて磨砕等の機械的処理や分別処理、又は両者を適宜組み合わせる方法等により、平均幅、平均厚みを特定範囲に制御したセルロース粒子を得ることが可能である。また例えば、セルロース粒子の平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであるパルプを選別して使用してもよい。
【００３５】
本実施形態において、水分散状態でのセルロース粒子の体積平均粒子径は１０〜１００μｍであることが好ましい。好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１０〜４０μｍである。
【００３６】
水分散状態で体積平均粒子径が１０〜１００μｍであるセルロース粒子を得る方法としては、例えば、以下の方法がある。
ｉ）セルロースに、剪断、摩砕、破砕、粉砕を加え粒子径を調整する方法。
ｉｉ）セルロースに、爆砕処理等の高圧処理を施し、セルロース粒子を長軸方向に分割し、必要に応じて、剪断力を与え粒子径を調整する方法。
ｉｉｉ）セルロースを、化学処理することにより調整する方法。
【００３７】
上記のいずれか一つの方法を採用してもよいし、上記の方法を２種以上を併用してもよい。また、上記のｉ）及びｉｉ）の方法は、湿式で行っても、乾式でおこなってもよく、それらを併用してもよい。
【００３８】
上記のｉ）及びｉｉ）における剪断方法としては、例えば、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する剪断方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌剪断方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する処理方法、ニーダーのような軸回転押し出し式の剪断方法等が挙げられる。
【００３９】
また、上記のｉ）における粉砕方法としては、スクリーンミル、ハンマーミル等のスクリーン式粉砕方法、フラッシュミル等の翼回転せん断スクリーン式粉砕方法、ジェットミル等の気流式粉砕方法、ボールミル、振動ボールミル等のボール式粉砕方法、翼攪拌式粉砕方法等が挙げられる。上記の方法は、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
さらに、セルロース粒子の体積平均粒子径は、セルロースの加水分解又は分散工程の条件、特に、セルロースを含む溶液の攪拌力を調整することによっても、所望の範囲に制御することができる。
一般に、加水分解溶液の酸及びアルカリ濃度や、反応温度を高くすると、セルロースの重合度が低下し、分散液中のセルロースの体積平均粒子径が小さくなる傾向にあり、また、溶液の攪拌力を強めると、セルロース粒子の体積平均粒子径が小さくなる傾向にある。
【００４１】
次に、セルロースと無機化合物とヒドロキシプロピルセルロースを含む分散液を調製する工程について説明する。
該分散液は、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースを媒体に分散させることで調製できる。具体的には、下記の方法が挙げられる。
ｉ）予めセルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースを混合したものを媒体に添加し分散液とする方法。
ｉｉ）セルロース分散液に無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースを添加し分散液とする方法。
ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースとセルロースとを分散媒に添加して分散させた分散液に無機化合物を添加し分散液とする方法。
ｉｖ）ヒドロキシプロピルセルロースをセルロース分散液に添加混合したものに無機化合物を添加し分散液とする方法。
ｖ）無機化合物を分散させた分散液に、セルロースとヒドロキシプロピルセルロースを添加して分散液とする方法。
【００４２】
分散液の媒体（分散媒）に限定はないが、各種有機溶媒を使用することができ、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。
【００４３】
各成分の添加方法としては、通常行われている方法であれば特に制限はない。具体的には、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いた添加方法が挙げられる。連続的に添加しても、一括投入してもよい。
【００４４】
混合方法としては、通常行われている方法であれば特に制限はない。具体的には、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する分散方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌分散方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する処理方法、例えばニーダーのような軸回転押し出し式の剪断方法でもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
上記操作により得られた分散液中におけるセルロース、無機化合物、及びヒドロキシプロピルセルロースの合計の濃度は、５〜４０質量％とすることが好ましい。分散液を乾燥することで得られる複合粒子の流動性の点で５質量％以上、圧縮成形性の点で４０質量％以下が好ましい。より好ましくは、５〜３０質量％であり、さらに好ましくは、５〜２０質量％である。
【００４６】
次に、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースを含む分散液を乾燥させる工程について説明する。
前述の操作により得られた分散液を乾燥することにより、本実施形態の複合粒子が得られる。乾燥方法について、特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥等が挙げられる。２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の、噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
なお、上記の噴霧乾燥を採用する際には、分散液の表面張力を下げる目的で、分散液に微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で、発泡剤又はガスを発生させる物質を添加してもよく、またガスを分散液に添加してもよい。水溶性高分子、界面活性剤、発泡剤、ガスを発生させる物質、ガスの具体例を下記に示す。なお、前記した水溶性高分子、界面活性剤、ガスを発生する物質は、乾燥前に添加されていればよく、その添加の順序には特に制限はない。また、それぞれ２種以上を併用してもよい。
【００４８】
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキソビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アラビアゴム、でんぷん糊当の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子類が挙げられる。
【００４９】
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられる。
【００５０】
発泡剤としては、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、バレイショでんぷん、無水クエン酸、薬用石鹸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウマクロゴール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される発泡剤類が挙げられる。
【００５１】
ガスを発生させる物質としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等の熱分解しガスを発生する重炭酸塩類、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム等の酸と反応してガスを発生する炭酸塩類等が挙げられる。ただし、上記の炭酸塩類を使用する際には、酸とともに使用することが好ましい。酸としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アジピン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等のプロトン酸、フッ化ホウ素等のルイス酸等が挙げられる。特に、医薬品・食品として使用されるものが好ましい。
【００５２】
ガスとしては、窒素、二酸化炭素、液化石油ガス、ジメチルエーテル等のガス類を分散液に含浸してもよい。
【００５３】
本実施形態の複合粒子は、分散液中にセルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースが存在した状態で、それらを同時に乾燥することにより形成される。セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースが均質に会合した状態において、媒体を蒸発させると、毛管凝縮作用が生じ、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースが密に凝集すると考えられる。このような凝集体構造は、セルロース、無機化合物又はヒドロキシプロピルセルロースを各々単独で乾燥させたものに、残りの成分を添加及び混合しても、複合化しないため、得られない。
なお、分散液中のセルロース粒子が、前述したような特定の範囲の平均幅、平均厚みを有する場合、特に、乾燥時の毛管凝縮による過度の粒子凝集を抑制する効果が大きく、複合粒子内に大きい細孔容積を形成できる。
なお、以上のような方法で複合粒子を製造すると、セルロース単独粒子、無機化合物単独粒子、或いはヒドロキシプロピルセルロース単独粒子等も、複合粒子粉体中に残ることもあるが、それらを分離することなく、そのまま用いてもかまわない。
【００５４】
本実施形態の成型体は、本実施形態の複合粒子と活性成分とを含み、例えば、本実施形態の複合粒子と活性成分との混合物を成形することによって製造することができる。以下で、本実施形態の成型体について説明する。
【００５５】
本実施形態の成型体において、活性成分と複合粒子の含有量に限定はないが、例えば、活性成分を０．００１〜９９質量％の範囲で、複合粒子を１〜９９．９９９質量％の範囲で使用することができる。活性成分の効果の確保の点で活性成分０．００１質量％以上、実用的な硬度、摩損度、崩壊性の点で９９質量％以下が好ましい。より好ましくは、成型体において複合粒子を１〜９０質量％含むことである。
【００５６】
活性成分が液状（例えば、２５℃において液状）の場合、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害が発生するため、成型体中の含有量が限られてくる。しかし、本実施形態の複合粒子は、高い液体保持性と高い成形性を兼ね備えているため、本実施形態の複合粒子を賦形剤として用いた場合には、成型体中に液状成分を２０質量％を超えて配合することが可能である。液状活性成分の含有量は、好ましくは、２１〜５０質量％、特に好ましくは２１〜３０質量％である。
なお、現在市販されている成型体中の酢酸トコフェロール含量は最大でも１００ｍｇ／錠剤全量５００ｍｇであり、２０質量％を超えて配合されているものは見当たらない。本実施形態の複合粒子を用いれば、液状活性成分の含有量を２０質量％より多くできるところ、例えば、上記の市販の酢酸トコフェロール錠剤において、液状活性成分を２１〜５０質量％配合した場合であれば、活性成分量を一定（１００ｍｇ）とするのであれば成型体を２５０〜４８０ｍｇの範囲で小型化できるし、逆に、錠剤重量を一定（５００ｍｇ）とするのであれば、１０５〜２５０ｍｍｇの範囲で液状活性成分を増量することが可能となる。
一つの錠剤中の酢酸トコフェロールの含有量は、好ましくは１２０〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１２０〜１５０ｍｇである。
【００５７】
本実施形態の成型体は、造粒、整粒、打錠等の公知の方法で加工できる。特に、打錠による成形において、本実施形態の複合粒子は好適である。本実施形態の複合粒子と活性成分とを上記範囲で含むことで、直接打錠法において、十分な硬度を有する成型体を製造することができる。また、本実施形態の複合粒子は、直接打錠法以外にも、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核として多核錠を製造する方法、予め圧縮した複数の成型体を重ねて再度圧縮して多層錠を製造する方法等にも好適である。
【００５８】
本実施形態において、活性成分とは、生理活性を示す物質をいい、医薬品用成分、健康食品用成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤などが挙げられる。医薬品用成分、健康食品用成分が好適な活性成分である。
【００５９】
医薬品用成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などが挙げられ、経口で投与されるものが好ましい。
医薬品成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「局外規」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品用成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００６０】
健康食品用成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｌ−グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、Ａ２ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。
【００６１】
また、活性成分は、粉体状、結晶状、液体状、半固形状などいずれの形態でもよく、液体である活性成分が好適である。また溶出制御、苦味低減などの目的でコーティングやカプセル化が施された活性成分でもよい。活性成分は、媒体に溶解、懸濁、乳化したものを用いてもよい。活性成分は複数を併用してもよい。
【００６２】
液体の活性成分としては、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外規」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品用成分等が挙げられる。また、ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があり、例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、２５℃で液状であれば特に限定されないが、粘度が３〜１００００ｍＰａ・ｓの範囲にあるものが好ましい。適度な粘度である場合に、液体成分を複合体へ担持後の複合粒子の成形性、流動性のバランスが優れるため好ましい。特に好ましくは酢酸トコフェロールである。
【００６３】
半固形状の活性成分としては、地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができる。
【００６４】
なお、成型後の活性成分の結晶の形は、成形前の状態と同じであっても、異なってもよいが、安定性の点で同じであることが好ましい。
【００６５】
本実施形態の成型体は、活性成分及び複合粒子の他に、必要に応じてその他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤などの添加剤を含むことも自由である。添加剤は２種以上を併用してもよい。
【００６６】
その他の賦形剤としては、アクリル酸でんぷん、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化でんぷん、イノシトール、エチルセルロース、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギでんぷん、小麦胚芽粉、コメコ、コメでんぷん、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシでんぷん、トラガント末、二酸化ケイ素、ニューカルゲン２０４、乳酸カルシウム、乳糖、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・でんぷん球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショでんぷん、半消化体でんぷん、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化でんぷん、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポ���オキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（分子量１５００〜６０００）、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシでんぷん、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。
【００６７】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメでんぷん、コムギでんぷん、トウモロコシでんぷん、バレイショでんぷん、部分アルファー化でんぷん等のでんぷん類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものを挙げられる。
【００６８】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、トウモロコシでんぷん、バレイショでんぷん、アルファー化でんぷん、でんぷん糊等のでんぷん類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものを挙げられる。
【００６９】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等やケイ酸ソーダ類の湿式シリカ、ケイ酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（商品名「ＰＲＵＶ」ＪＲＳ製）など「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものを挙げられる。
【００７０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フジカリン、フマル酸ステアリルナトリウム（商品名「ＰＲＵＶ」ＪＲＳ製）等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げられる。
【００７１】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものを挙げられる。
【００７２】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げられる。
【００７３】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものを挙げられる。
【００７４】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に甘味剤として分類されるものを挙げられる。
【００７５】
成型体の形態としては、特に限定はなく、例えば、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤の固形製剤等が挙げられる。
【００７６】
以下で、本実施形態の成型体の好適な具体例である錠剤について説明する。
【００７７】
本実施形態の複合粒子と、活性成分と、必要に応じて他の添加剤を含んだものを打錠することによって、錠剤を得ることができる。本実施形態の複合粒子は、圧縮成形性に優れるため、比較的低い圧縮圧で、実用的な錠剤が得られる。低い圧縮圧で成形打錠できるため、錠剤内に空隙（導水管）を維持でき、口腔内で迅速に崩壊させるような口腔内崩壊錠に好適である。加えて、本実施形態の複合粒子は、数種の組成の成分を一段階又は他段階で圧縮成型する多層錠や有核錠に対しても好適であり、優れた硬度を成型体に付与し、打錠障害を抑制し、層間の剥離及びクラックを抑制する効果が高い。さらに、本実施形態の複合粒子は、粒子自体の分割性が優れるため、錠剤を均一に分割し易く、割線錠等に対しても好適である。
【００７８】
また、一般に、複合粒子は多孔質構造を有し、複合粒子自体が微粒子状薬物だけでなく、懸濁液状薬物、溶液状成分等の液体成分の保持性にも優れるため、本実施形態の複合粒子の成型体も、液体成分の保持性に優れる。そのため、懸濁液状又は溶液状の成分を、錠剤にレイヤリング及びコーティングした際に、コーティング層などの外層の剥離を防止する効果もある。従って、レイヤリングした錠剤やコーティング層を有する錠剤（糖衣錠剤、炭酸カルシウム等の成分を積層させた錠剤等）に対しても、本実施形態の複合粒子は好適である。
【００７９】
以下で、活性成分と本実施形態の複合粒子を含む成型体の製造方法について説明する。なお、これは一例であって、本発明は下記の記載に制限されるものではない。
【００８０】
成型体の成形方法としては、活性成分と本実施形態の複合粒子を混合した後、圧縮成型する方法が挙げられる。この際に、活性成分以外に、必要に応じて上記した添加剤を配合してもよい。添加順序には、特に制限がないが、下記の成形方法が挙げられる。
１）活性成分と本実施形態の複合粒子と必要に応じて添加剤を一括混合して圧縮成型する方法。
２）活性成分と、流動化剤又は滑沢剤等の添加剤を混合した後、本発明の複合粒子と必要に応じてさらに添加剤を混合した後、圧縮成型する方法。
３）１）又は２）により得られた圧縮成型用混合末に、さらに滑沢剤を添加して混合した後に、圧縮成型する方法。
【００８１】
各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。
【００８２】
混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、或いは高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。
【００８３】
圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。
【００８４】
水に難溶性又は不溶性の活性成分を使用する場合は、下記の圧縮成形方法が一般的に挙げられる。
Ａ）活性成分に粉砕を施した後、本実施形態の複合粒子と必要に応じてその他の成分とを混合して圧縮成型する方法。
Ｂ）活性成分を水、有機溶媒又は溶解補助剤等に溶解又は分散させた後、本実施形態の複合粒子と必要に応じて他の添加剤と混合して、必要に応じて水又は有機溶媒を留去し、圧縮成型する方法。
【００８５】
本実施形態の複合粒子は、上記Ｂ）の方法によって圧縮成形する場合において、特に好適である。Ｂ）の方法では、水に難溶性又は不溶性の活性成分を一旦溶解又は分散させる工程を経るため、複合粒子に活性成分をしっかりと担持させることができる。それによって、圧縮成形の際に活性成分が分離したり、にじみ出てきたりするのを防ぎ、スティッキングを抑制することができる。
本実施形態の複合粒子は、圧縮成形性及び流動性が高いため、前記Ｂ）の場合でも、圧縮成形により重量ばらつきの小さな錠剤とすることができる。
【００８６】
上記Ｂ）の方法は、活性成分が医薬品に用いられる薬物であって、分散させる媒体としてポリエチレングリコール等の液状の媒体を併用する場合により好適である。ポリエチレングリコール等を使用するのは、活性成分が体内に吸収されたときに、血中において活性成分がポリエチレングリコールで被覆されることで、肝臓で代謝され易い性質をもつ活性成分の薬効を持続させることを目的としている。
【００８７】
上記Ｂ）の方法において、溶解を補助するために、溶解補助剤として水溶性高分子や界面活性剤を併用し、媒体に分散させて使用することが効果的である。
【００８８】
上記Ｂ）の方法において、有機溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられ、２種以上を併用することも自由である。
【００８９】
上記Ｂ）の方法において、溶解補助剤としての水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、でんぷん糊等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子が挙げられ、２種以上を併用することも自由である。
【００９０】
溶解補助剤としての油脂としては、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステアリン酸ショ糖エステル、流動パラフィン等のパラフィン類、カルナウバロウ，硬化ヒマシ油等の硬化油類、ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される油脂が挙げられ、２種以上を併用することも自由である。
【００９１】
溶解補助剤における界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられ、２種以上を併用することも自由である。
【００９２】
上記Ｂ）の方法において、溶解又は分散方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。
【００９３】
また、本実施形態の複合粒子は多孔質構造を有し、複合粒子自体が薬物等の活性成分の保持性に優れるため、活性成分を細孔内に担持させた粒子をそのまま細粒として使用しても、造粒して顆粒として使用しても、それらを圧縮成形してもよい。
【００９４】
複合粒子に活性成分を担持させる方法としては、公知の方法であれば特に制限がなく、以下の方法等が挙げられる。
ｉ）微粒子状活性成分の場合：活性成分と本実施形態の複合粒子とを混合することで、複合粒子の細孔内に活性成分を担持させる方法。
ｉｉ）粉末状活性成分の場合：活性成分と本実施形態の複合粒子とを高速で混合することで、複合粒子に活性成分を強制的に担持させる方法。
ｉｉｉ）活性成分を一旦溶液又は分散液とし、該分散液と本実施形態の複合粒子とを混合し、活性成分を複合粒子に担持させた後、必要に応じ乾燥する方法。
ｉｖ）昇華性活性成分の場合：活性成分と本実施形態の複合粒子とを混合し、加熱及び／又は減圧することで複合粒子の細孔内に活性成分を昇華吸着させる方法。
ｖ）加熱前又は加熱中に活性成分と本実施形態の複合粒子とを混合し、混合物を加熱し、溶融させる方法。
上記の方法は、２種以上を併用してもよい。
【００９５】
上記の如く圧縮成形し、錠剤にして使用する以外に、本実施形態の複合粒子は、固体、液状成分の保持性にも優れるため、特に流動性、耐ブロッキング性、耐凝集性を改善する目的で顆粒剤又は散剤として使用してもよい。なお、上記した細粒、顆粒は、さらにコーティングされてもよい。
【００９６】
顆粒剤、散剤の製造方法としては、例えば、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧乾燥、マイクロカプセル化のいずれを使用しても同様の効果が得られる。
【００９７】
また、本実施形態の複合粒子は、適度に保水性、保油性を有するので、賦形剤として以外に、レイヤリング、コーティング用の核粒子としても使用でき、レイヤリング、コーティング工程において、粒子間の凝集を抑制する効果がある。レイヤリング、コーティングは乾式の方法であっても、湿式の方法であってもよい。
【００９８】
以上、医薬品を中心に説明したが、本実施形態の複合粒子は、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等にも用いられる。
【実施例】
【００９９】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、これら実施例の記載に限定されるものではない。
なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。【０１００】
（１）セルロース粒子の平均幅（μｍ）
セルロースの一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）し、日本分光（株）製ＪＳＭ−５５１０ＬＶ（商品名）を使用し、加速電圧６ｋＶ、倍率２５０倍で観察し、セルロース粒子の長径の中央付近の短径を代表的な幅とみなし大きさを測定した。代表的なセルロース一次粒子３個について幅を測定し、その平均値をセルロース粒子の平均幅とした。【０１０１】
（２）セルロース粒子の平均厚み（μｍ）
セルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、金を真空蒸着した後、集束イオンビーム加工装置（日立製作所（株）製、ＦＢ−２１００（商品名））を使用し、Ｇａイオンビームにより、セルロース一次粒子の断面（短径に平行な断面）を切り出した後、加速電圧６ｋＶ、倍率１５００倍で観察し、セルロース粒子断面の短い方の径の値を厚みとして測定した。代表的なセルロース一次粒子３個について厚みを測定し、その平均値をセルロース粒子の平均厚みとした。【０１０２】
（３）セルロース粒子、無機化合物粒子の体積平均粒子径（μｍ）
セルロース粒子または無機化合物粒子を水で分散した分散液を、レーザー回折式粒度分布計（堀場製作所製、ＬＡ−９１０（商品名））を使用し、測定モードとして攪拌４及び循環５を選択し、透過率８５％付近、超音波処理１分、屈折率１．２０で測定した累積体積５０％粒子として表した。
なお、この測定値は、以下のロータップ式で得られる乾燥粒子の粒度分布とは、測定原理が全く異なるため必ずしも相関するものではない。レーザー回折により測定される体積平均粒子径は、繊維状粒子の長径に依存する体積頻度から測定されるものであるのに対し、ロータップ式で得られる重量平均粒子径は、得られた粉末を篩上で振とうさせて分画するため、繊維状粒子の短径に依存するものである。従って、繊維状粒子の長径に依存するレーザー回折式の方が、繊維状粒子の短径に依存するロータップ式に対し、大きい値となる場合がある。【０１０３】
（４）複合粒子の重量平均粒径（μｍ）
粉体試料（乾燥した複合粒子）の重量平均粒径は、ロータップ式篩振盪機（平工作所製、商品名「シーブシェーカーＡ型」）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。粒度分布を測定する際に使用した篩のサイズ（目の開き）は、３００μｍ、２１２μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ及び３８μｍであった。
また、+７５μm、７５−３２μm、−３２μm粒度はエアージェットシーブ（アルパイン製）、サイズ（目の開き）が７５μｍ及び３２μｍの２種類のＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより求めた。【０１０４】
（５）複合粒子の安息角（°）
杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０ｘ幅５０ｘ高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、電磁式フィーダー（ＭＦ−１型／筒井理化）で試料を少量（目安３ｇ／分）ずつ測定部に連続して堆積することで斜面をつくった。余剰の試料が落ち始め、ほぼ直線状になったら直ちにフィーダーのスイッチを切り、設置してある分度器で測定した斜面の角度を安息角とした。【０１０５】
（６）試料の圧縮成型方法
各試料を０．５ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径１．１ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１０ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、商品名「ＰＣＭ−１Ａ」、圧縮速度１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持することで、円柱状成型体を作成した。【０１０６】
（７）成型体（錠剤）の硬度（Ｎ）（ＡＴ硬度）
シュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、商品名「８Ｍ型」）を用いて、円柱状成型体或いは錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊した時の荷重を測定した。試料１０個の平均値で表した。【０１０７】
（８）複合粒子の見掛け比容積（ｃｍ３／ｇ）
２５ｃｍ３の容器を、スコットボリュメータ（ＶＷＲ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製、Ｓ６４９８５型）に設置した。次に、電磁式フィーダー（ＭＦ−１型／筒井理化）を用いて、各試料を、１０〜２０ｇ／分の速度で投入した。セットした容器から、試料が溢れたら、容器を取り出し、過量分をすり落とし、試料質量を測定した。容器の体積（２５ｃｍ３）を、試料質量で割った値（ｃｍ３／ｇ）が見掛け比容積である。２回測定の平均値で表した。【０１０８】
（９）スティッキング発生率（％）
錠剤５０個を目視で検査し、錠剤の表面に剥離等、欠損があるものを数えた。スティッキングが見られた錠剤の個数の割合をスティッキング発生率（％）とした。【０１０９】
（１０）成型体（錠剤）の重量ＣＶ値、
打錠後の錠剤１０個を任意にサンプリングしたものの質量を測定し、その測定値の平均値及び標準偏差より、重量ＣＶ値＝（標準偏差／平均値）×１００［％］を求めた。
重量ＣＶ値が大きいと、質量バラツキが大きく、活性成分の含量バラツキが多いことを意味し、製品収率の低下につながる。具体的には、重量ＣＶ値が１．０％よりも大きい場合、実用上問題がある。【０１１０】
（１１）複合粒子の走査電子顕微鏡写真（以下ＳＥＭと略す）の撮影  電子顕微鏡（日本電子（株）製、ＪＳＭ−５５１ＯＬＶ型）を用いて、観察を行った。試料を試料移動台に取付け、金蒸着法（ＡＵＴＯ  ＦＩＮＥ  ＣＯＡＴＥＲ、日本電子（株）製、ＪＦＣ−１６００型）により試料表面に金属粒子を薄く一様に被覆した。その後、試料室に取付け、試料室内を真空にして試料位置に電子線を照射し、観察したい部分の拡大像を出力し、撮影した。【０１１１】
（１２）セルロースの平均重合度
セルロースの平均重合度は、第１４改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した。【０１１２】
（１３）水分散状態のセルロース粒子のＬ／Ｄ
水分散状態のセルロース粒子の平均Ｌ／Ｄは以下のように測定した。セルロースの水分散液をＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、７５μｍ篩を通過し３８μｍ篩に残留する粒子について、粒子の光学顕微鏡像を画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、粒子に外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺と短辺の比（長辺／短辺）を粒子のＬ／Ｄとした。粒子の平均Ｌ／Ｄとしては少なくとも粒子１００個の平均値を用いた。【０１１３】
（実施例１）
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．２０％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２０℃で１時間加水分解し、酸不溶解性残渣として、セルロース粒子のＷｅｔケークを得た。得られたセルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率１．２０で測定した結果、６７μｍであった。【０１１４】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、Ｗｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合し、分散液を得た。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６０／３０／１０（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１４．０質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ａを得た。複合粒子Ａの諸物性を表−１に示す。
また、複合粒子ＡのＳＥＭ写真を図１に示す。図１より、複合粒子Ａにおいては、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの一次粒子が複合化して、空隙を有する集合体（複合粒子）を形成していることが確認できる。この空隙により、液保持率が高く、硬度が高い成型体を成形することが可能となる。比較のために、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの単なる粉体同士の混合物のＳＥＭ写真を図２に示す。このような混合物においては、セルロース、無機化合物及びヒドロキシプロピルセルロースの一次粒子が個別に存在し、集合体を形成していない。【０１１５】
（実施例２）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合し、分散液を得た。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１４．１質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｂを得た。複合粒子Ｂの諸物性を表−１に示す。【０１１６】
（実施例３）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合し、分散液を得た。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１６．５質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｃを得た。複合粒子Ｃの諸物性を表−１に示す。【０１１７】
（実施例４）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合し、分散液を得た。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１７．６質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｄを得た。複合粒子Ｄの諸物性を表−１に示す。【０１１８】
（実施例５）
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．１５％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２０℃で１時間加水分解し、セルロース粒子のＷｅｔケークを得た。得られたセルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率１．２０で測定した結果、６７μｍであった。
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、上記のＷｅｔケークを加え混合し、これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、セルロース粒子を得た。【０１１９】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、上記のセルロース粒子を加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１９．６質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｅを得た。複合粒子Ｅの諸物性を表−１に示す。【０１２０】
（実施例６）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例５で得られたセルロース粒子を加え混合し、次にＡｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．製、商品名ＫｌｕｃｅｌＴＭ）次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１８．５質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｆを得た。複合粒子Ｆの諸物性を表−１に示す。【０１２１】
（実施例7）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例５で得られたセルロース粒子を加え混合し、次にＡｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．製、商品名ＫｌｕｃｅｌＴＭ）次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３０／５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１８．５質量％であった。
得られた分散液を棚乾燥（アルミ箔上にスポイドで一滴ずつ滴下、温度１０５℃、3時間乾燥）して、複合粒子Ｇを得た。複合粒子Ｇの諸物性を表−１に示す。【０１２２】
（比較例１）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが６５／３２／３（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１４．０質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｇを得た。複合粒子Ｈの諸物性を表−１に示す。【０１２３】
（比較例２）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウムが６５／３５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１４．３質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｈを得た。複合粒子Ｉの諸物性を表−１に示す。【０１２４】
（比較例３）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例５で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社製、商品名ＴＣ−５Ｒ）、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルメチルセルロースが６０／３０／１０（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１６．３質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｉを得た。複合粒子Ｊの諸物性を表−１に示す。【０１２５】
（比較例４）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例５で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次に澱粉（松谷化学工業株式会社製、商品名マツノリンＭ）、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／澱粉が６０／３０／１０（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１６．３質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｊを得た。複合粒子Ｋの諸物性を表−１に示す。【０１２６】
（比較例５）
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．２％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２４℃で１時間加水分解し、酸不溶解性残渣としてセルロース粒子のＷｅｔケークを得た。得られたセルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率１．２０で測定した結果、２５μｍであった。【０１２７】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、でんぷん（旭化成ケミカルズ製、商品名「ＳＷＥＬＳＴＡＲ」ＷＢ−１）を加え混合し、次に上記のＷｅｔケークを加え混合し、その次にケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライトＲ、体積平均粒子径２５μｍ）を加えて混合した。質量比は、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウムが７／４３／５０（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約９．３質量％であった（ｐＨは１０．２）。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｋを得た。複合粒子Ｌの諸物性を表−１に示す。【０１２８】
（比較例６）
結晶セルロースとして、セオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ製）を用い、質量比を、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社製、商品名ＴＣ−５Ｒ）＝６５／３０／５としたものを、ポリ袋中で３分間十分に混合して、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースの混合粒子を得た。混合粒子Ｍの諸物性を表−１に示す。【０１２９】
（比較例７）
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名セルニー（登録商標））、その次にケイ酸カルシウム（Ｐｒｉｔｉ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製、商品名：ＣＡＬＣＩＵＭ  ＣＩＬＩＣＡＴＥ）を加えて混合し、分散液を得た。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウム／ヒドロキシプロピルセルロースが５５／３０／１５（固形分ベース）であり、分散液の全固形分濃度は約１４．３質量％であった。
得られた分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｎを得た。複合粒子Ｎの諸物性を表−１に示す。【０１３０】
【表１】
2017094569.tif 000003
【０１３１】
（実施例８）
実施例１−７、比較例１−７で得られた複合粒子Ａ〜Ｌ及びＮ、混合粒子Ｍを、静圧プレス（以下ＡＴプレスと示す）にて直径１１．５ｍｍφの平錠の杵、臼、錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧力１ＫＮにて打錠した。得られた錠剤の硬度を表−２静圧プレス錠剤物性に示した。
また、複合粒子Ａ〜Ｌ、Ｎ、あるいは混合粒子Ｍ３０質量％とアスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）７０質量％とを混合して、直径１１．５ｍｍφの平錠の杵、臼、錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧力１ＫＮにて打錠した。得られた錠剤の硬度を表−２静圧プレス錠剤物性に示した。【０１３２】
【表２】
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【０１３３】
（実施例９）
アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）７０質量％、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学（株）製、「キッコレート」ＮＤ−２ＨＳ）２質量％、及び、実施例１の複合粒子Ａを２８質量％ポリエチレンバッグ中で３分間混合した。次に、この混合粉体の総質量に対して１．５質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を加えて３０秒間さらにゆっくりと混合した。該混合粉体をロータリー打錠機（（株）菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２）で直径０．８ｃｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１２ｋＮ、撹拌フィードの条件で打錠し、質量１８０ｍｇの錠剤を作製した。その錠剤物性を表−３に示す。【０１３４】
（実施例１０）
実施例１の複合粒子Ａを、実施例２の複合粒子Ｂに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。【０１３５】
（実施例１１）
実施例１の複合粒子Ａを、実施例５の複合粒子Ｅに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。【０１３６】
（実施例１２）
実施例１の複合粒子Ａを、実施例６の複合粒子Ｆに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。【０１３７】
（比較例８）
実施例１の複合粒子Ａを、比較例１の複合粒子Ｈに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。【０１３８】
（比較例９）
実施例１の複合粒子Ａを、比較例５の複合粒子Ｌに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。
（比較例１０）
実施例１の複合粒子Ａを、比較例７の複合粒子Ｎに変えた以外は実施例９と同様にして、錠剤を作製した。錠剤物性を表−３に示す。【０１３９】
【表３】
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【０１４０】
（実施例１３）
実施例１で得られた複合粒子Ａと、アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）とを等量ずつ混合し、恒温恒湿機（条件：４０℃  ７５％ＲＨ  オープンシャーレ）にて保存し、翌日白色度を確認した。結果を表−４アスコルビン酸との反応試験結果に示す。【０１４１】
（実施例１４）
実施例２で得られた複合粒子Ｂと、アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）と等量ずつ混合し、恒温恒湿機（条件：４０℃  ７５％ＲＨ  オープンシャーレ）にて保存し、翌日白色度を確認した。結果を表−４アスコルビン酸との反応試験結果に示す。【０１４２】
（比較例１１）
比較例５で得られた複合粒子Ｌと、アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）と等量ずつ混合し、恒温恒湿機（条件：４０℃  ７５％ＲＨ  オープンシャーレ）にて保存し、翌日「ＮＩＰＰＯＮ  ＤＥＮＳＨＯＫＵ製、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  型式；ＳＥ２０００」にて白色度を確認した。結果を表−４アスコルビン酸との反応試験結果に示す。
（比較例１２）
比較例７で得られた複合粒子Ｎと、アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン（株）製、１４００００ｒｐｍ粉砕品）と等量ずつ混合し、恒温恒湿機（条件：４０℃  ７５％ＲＨ  オープンシャーレ）にて保存し、翌日「ＮＩＰＰＯＮ  ＤＥＮＳＨＯＫＵ製、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  型式；ＳＥ２０００」にて白色度を確認した。結果を表−４アスコルビン酸との反応試験結果に示す。 【０１４３】
【表４】
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【０１４４】
実施例９〜１２においては、本発明に該当する複合粒子を用いることにより、実用硬度５０Ｎ以上、重量ＣＶ値１．０％以下で、かつ打錠障害（スティッキング）のない錠剤が得られた。
一方、比較例８では、重量ＣＶ値１．０％以下であるが、打錠障害（スティッキング）の発生した実用に供さない錠剤しか得られなかった。また比較例９では、重量ＣＶ値が１．０％以下で、打錠障害（スティッキング）のない錠剤が得られたが、錠剤崩壊時間が実施例９、１０、及び１１の約４倍遅延した。また比較例１０では、重量ＣＶ値が１．０％以下で、打錠障害（スティッキング）のない錠剤が得られたが、錠剤崩壊時間が実施例９、１０、及び１１の約９倍遅延した。【０１４５】
実施例１３、１４及び比較例１１、１２の結果より、本発明に該当する複合粒子Ａ、Ｂは酸性薬物（活性成分）であるアスコルビン酸と混合しても白色度は８８％、８６％までしか低下しなかったのに対し、比較例の複合粒子Ｌ、Ｎでは白色度が７８％、７９％まで落ち、黄色に変色したことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の複合粒子は、成型体を製造する際の賦形剤として利用でき、特に、活性成分との反応性が低いので、活性成分を含む成型体用の賦形剤として好適に利用できる。
さらに、本発明の複合粒子は、液状成分と共に成形をした場合にもスティッキングやキャッピングなどの打錠障害が発生しにくく崩壊遅延も起こりにくいため、液状活性成分を含む成型体用の賦形剤として好適に利用できる。【０１４７】
本願は、２０１５年１１月３０日に日本国特許庁に出願された日本特許出願（特願２０１５−２３３１３８）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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