(57)【要約】  本発明は、医薬や農薬の中間体として有用なピラゾール誘導体の新規な製造方法、並びに前記方法における新規な中間体化合物を提供する。  本発明は、化合物（５）と酸化剤とを反応させ、ピラゾール誘導体（６）の製造方法に関する。2016152886.tif 000069（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、請求の範囲及び明細書と同義である。）
2016152886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（５）で表される化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2016152886.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表す。）。
【請求項２】
下式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基性条件下に反応させた後、酸と反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2016152886.tif 000054
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表す。）。
【請求項３】
下式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、下式（６ａ）で表される化合物の製造方法。
【化３】
2016152886.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
Ｍは、カルボン酸のカウンターカチオンを表す。）。
【請求項４】
Ｒ２における置換基が、反応に関与しない不活性な基又は原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
下式（５）で表される化合物を、下式（３）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより得る、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【化４】
2016152886.tif 000056
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、請求項１と同義であり、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項６】
Ｒ９及びＲ１０における置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基の置換基が、互いに独立して、−ＸＡ、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）（ＲＣ）、−Ｓｉ（ＲＢ）（ＲＣ）（ＲＤ）、−ＣＯＯＲＢ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＢ、−ＣＮ及び−ＣＯＮ（ＲＢ）（ＲＣ）からなる群から選択される（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、ＸＡはフッ素原子または塩素原子を表す）、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（３）で表される化合物と式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物との反応を、有機塩基の存在下で行う、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
有機塩基が、鎖状第二級又は第三級アミンである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
有機塩基が、ジメチルアミンである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
下式（３ｂ）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより下式（５）で表される化合物を得て、該式（５）で表される化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。
【化５】
2016152886.tif 000057
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項１１】
下式（３ｂ）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより下式（５）で表される化合物を得て、該式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基性条件下に反応させた後、酸と反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。
【化６】
2016152886.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項１２】
Ｒ９及びＲ１０における置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基の置換基が、互いに独立して、−ＸＡ、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）（ＲＣ）、−Ｓｉ（ＲＢ）（ＲＣ）（ＲＤ）、−ＣＯＯＲＢ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＢ、−ＣＮ及び−ＣＯＮ（ＲＢ）（ＲＣ）からなる群から選択される（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、ＸＡはフッ素原子または塩素原子を表す。）、請求項１０又は１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
下式（３ｂ）で表される化合物を、下式（３ａ）で表される化合物を水と反応させることにより得る、請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【化７】
2016152886.tif 000059
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１及び波線は、請求項１０と同義であり、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）。
【請求項１４】
式（３ａ）で表される化合物と水との反応を塩基性条件下で行う、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
下式（３）で表される化合物を、下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させることにより得る、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【化８】
2016152886.tif 000060
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、請求項１と同義であり、
ＲＡ、Ｙ１及び波線は、請求項５と同義であり、
Ｘ３は、ハロゲン原子を表す。）。
【請求項１６】
酸化剤が次亜塩素酸塩である、請求項１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ１が水素原子である、請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンとＢＦ３を反応させて下式（１ｂ−１）で表される化合物を得て、当該化合物を下式（２ｂ−１）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下式（３ａ−１）で表される化合物の製造方法。
【化９】
2016152886.tif 000061
【請求項１９】
請求項１８の方法で得られた式（３ａ−１）で表される化合物とメチルヒドラジンとを反応させることを特徴とする、下式（５−１）で表される化合物の製造方法。
【化１０】
2016152886.tif 000062
【請求項２０】
下式（３）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式（５）で表される化合物の製造方法。
【化１１】
2016152886.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項２１】
下式（３ａ）で表される化合物を水と反応させることを特徴とする、下式（３ｂ）で表される化合物の製造方法。
【化１２】
2016152886.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ａ−は、カウンターアニオンを表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項２２】
下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式（３）で表される化合物の製造方法。
【化１３】
2016152886.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｘ３は、ハロゲン原子を表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項２３】
下式（５ａ）で表される化合物。
【化１４】
2016152886.tif 000066
（式中、
Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
ただし、Ｒ１２がメチル基、Ｒ１３が窒素保護基、かつＸ１１及びＸ１２がフッ素原子である化合物を除く。）。
【請求項２４】
Ｒ１２が、メチル基又はエチル基であり、Ｒ１３が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつＸ１１及びＸ１２が、フッ素原子である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下式（３ｃ）で表される化合物。
【化１５】
2016152886.tif 000067
［式中、
Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ１５及びＲ１６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１７Ｒ１８・Ａ−（式中、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ１７及びＲ１８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
波線は、ＮＲ１５Ｒ１６の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項２６】
下式（３ｄ）で表される化合物。
【化１６】
2016152886.tif 000068
［式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜２のアルキル基を表し、
波線は、ＯＲ１４の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬の中間体として有用なピラゾリルケトン誘導体及びピラゾール−４−カルボン酸誘導体等のピラゾール誘導体の新規な製造方法、並びに前記製造方法の中間体として有用な新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、ピラゾリルカルボキサニリド殺菌剤の製造において有用な中間体である（例えば、特許文献１及び２参照）。これらの中間体を製造する方法としては、複数の方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。ピラゾール環の４位の置換基をカルボキシル基に変換してカルボン酸を得る方法としては、アルデヒドをカルボン酸に酸化する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開公報第０３／０７０７０５号
【特許文献２】国際公開公報第０３／０７４４９１号
【特許文献３】国際公開公報第２００９／０００４４１号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １５２  （２０１３）  ２−１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ピラゾール誘導体の新規かつ工業的に有用な製造方法、前記製造方法の中間体である新規な化合物、及び該新規な化合物の製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。【０００７】
本発明は以下のとおりである：【０００８】
［１］  下式（５）で表される化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。【０００９】
【化１】
2016152886.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表す。）。【００１１】
［２］  下式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基性条件下に反応させた後、酸と反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。【００１２】
【化２】
2016152886.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表す。）。【００１４】
［３］  下式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする、下式（６ａ）で表される化合物の製造方法。【００１５】
【化３】
2016152886.tif 000005
【００１６】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
Ｍは、カルボン酸のカウンターカチオンを表す。）。【００１７】
［４］  Ｒ２における置換基が、反応に関与しない不活性な基又は原子である、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。【００１８】
［５］  下式（５）で表される化合物を、下式（３）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより得る、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。【００１９】
【化４】
2016152886.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、［１］と同義であり、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００２１】
［５Ａ］  式（５）で表される化合物を、下式（３）で表される化合物と下式（４ａ）で表される化合物とを反応させることにより得る、上記［１］に記載の製造方法。【００２２】
【化５】
2016152886.tif 000007
【００２３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、［１］と同義であり、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００２４】
［６］  Ｒ９及びＲ１０における置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基の置換基が、互いに独立して、−ＸＡ、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）（ＲＣ）、−Ｓｉ（ＲＢ）（ＲＣ）（ＲＤ）、−ＣＯＯＲＢ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＢ、−ＣＮ及び−ＣＯＮ（ＲＢ）（ＲＣ）からなる群から選択される（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、ＸＡはフッ素原子または塩素原子を表す）、［５］または[５Ａ]に記載の製造方法。
［７］  式（３）で表される化合物と式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物との反応を、有機塩基の存在下で行う、［５］または[５Ａ]に記載に記載の製造方法。
［８］  有機塩基が、鎖状第二級又は第三級アミンである、［７］に記載の製造方法。
［９］  有機塩基が、ジメチルアミンである、［７］に記載の製造方法。【００２５】
［１０］  下式（３ｂ）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより下式（５）で表される化合物を得て、該式（５）で表される化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。【００２６】
【化６】
2016152886.tif 000008
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００２８】
［１０Ａ］  下式（３ｂ）で表される化合物と下式（４ａ）で表される化合物とを反応させることにより下式（５）で表される化合物を得て、該式（５）で表される化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。【００２９】
【化７】
2016152886.tif 000009
【００３０】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００３１】
［１１］  下式（３ｂ）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることにより下式（５）で表される化合物を得て、該式（５）で表される化合物と酸化剤とを塩基性条件下に反応させた後、酸と反応させることを特徴とする、下式（６）で表されるピラゾール誘導体の製造方法。【００３２】
【化８】
2016152886.tif 000010
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００３４】
［１２］  Ｒ９及びＲ１０における置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基の置換基が、互いに独立して、−ＸＡ、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）（ＲＣ）、−Ｓｉ（ＲＢ）（ＲＣ）（ＲＤ）、−ＣＯＯＲＢ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＢ、−ＣＮ及び−ＣＯＮ（ＲＢ）（ＲＣ）からなる群から選択される（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、ＸＡはフッ素原子または塩素原子を表す。）、［１０］又は［１１］に記載の製造方法。【００３５】
［１３］  下式（３ｂ）で表される化合物を、下式（３ａ）で表される化合物を水と反応させることにより得る、［１０］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。【００３６】
【化９】
2016152886.tif 000011
【００３７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１及び波線は、［１０］と同義であり、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）。【００３８】
［１４］  式（３ａ）で表される化合物と水との反応を塩基性条件下で行う、［１３］に記載の製造方法。【００３９】
［１５］  下式（３）で表される化合物を、下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させることにより得る、［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。【００４０】
【化１０】
2016152886.tif 000012
【００４１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１は、［１］と同義であり、
ＲＡ、Ｙ１及び波線は、［５］と同義であり、
Ｘ３は、ハロゲン原子を表す。）。【００４２】
［１６］  酸化剤が次亜塩素酸塩である、［１］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］  Ｒ１が水素原子である、［１］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。【００４３】
［１８］  １，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンとＢＦ３を反応させて下式（１ｂ−１）で表される化合物を得て、当該化合物を下式（２ｂ−１）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下式（３ａ−１）で表される化合物の製造方法。【００４４】
【化１１】
2016152886.tif 000013
【００４５】
［１９］  ［１８］の方法で得られた式（３ａ−１）で表される化合物とメチルヒドラジンとを反応させることを特徴とする、下式（５−１）で表される化合物の製造方法。【００４６】
【化１２】
2016152886.tif 000014
【００４７】
［２０］  下式（３）で表される化合物と下式（４ａ）又は（４ｂ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式（５）で表される化合物の製造方法。【００４８】
【化１３】
2016152886.tif 000015
【００４９】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００５０】
［２１］  下式（３ａ）で表される化合物を水と反応させることを特徴とする、下式（３ｂ）で表される化合物の製造方法。【００５１】
【化１４】
2016152886.tif 000016
【００５２】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ａ−は、カウンターアニオンを表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００５３】
［２２］  下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下式（３）で表される化合物の製造方法。【００５４】
【化１５】
2016152886.tif 000017
【００５５】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表し、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表し、
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
Ｘ３は、ハロゲン原子を表し、
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００５６】
［２３］  下式（５ａ）で表される化合物。【００５７】
【化１６】
2016152886.tif 000018
【００５８】
（式中、
Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表し、
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
ただし、Ｒ１２がメチル基、Ｒ１３が窒素保護基、かつＸ１１及びＸ１２がフッ素原子である化合物を除く。）。
［２４］  Ｒ１２が、メチル基又はエチル基であり、Ｒ１３が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつＸ１１及びＸ１２が、フッ素原子である、［２３］に記載の化合物。【００５９】
［２５］  下式（３ｃ）で表される化合物。【００６０】
【化１７】
2016152886.tif 000019
【００６１】
［式中、
Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ１５及びＲ１６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表し、
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１７Ｒ１８・Ａ−（式中、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ１７及びＲ１８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表し、
波線は、ＮＲ１５Ｒ１６の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。【００６２】
［２６］  下式（３ｄ）で表される化合物。【００６３】
【化１８】
2016152886.tif 000020
【００６４】
［式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜２のアルキル基を表し、
波線は、ＯＲ１４の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の製造方法によれば、医薬や農薬の中間体として有用なピラゾール誘導体を、工業的に有利、かつ、経済的に優れた方法で製造できる。すなわち、本発明の製造方法に用いる基質や反応資材は、取扱いや入手が容易であるものから選択され、各反応においては特殊な反応装置や反応条件を用いることもないため、工業的な製造方法として適する。また本製造方法における反応は、ピラゾール環の２つの窒素原子に対して位置選択的に進み、目的とする誘導体を高収率、高選択率で製造できるため、該反応を使った本製造方法は、経済的な点でも優れた方法である。
さらに、本発明は該製造方法において有用に用いる新規な中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
[用語の定義]
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
Ｃ１とは炭素数が１であることを示し、他の表現においても同様である。
【００６７】
本発明において、「Ｃ１〜８のアルキル基」は、炭素数１〜８の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等を例示できる。
本発明において、「Ｃ１〜１２のアルキル基」は、炭素数１〜１２の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示できる。
【００６８】
「Ｃ１〜８のハロアルキル基」は、前記アルキル基の水素原子の１個以上が、ハロゲン原子で置換された基を意味する。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、および塩素原子が挙げられる。該Ｃ１〜８のハロアルキル基としては、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、６−ブロモヘキシル基、ヨードメチル基、２−ヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、４−ヨードブチル基、５−ヨードペンチル基、６−ヨードヘキシル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基等を例示できる。
【００６９】
「Ｃ３〜８のシクロアルキル基」は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等を例示できる。
【００７０】
「置換基」は、公知の置換基であり、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択される。
「置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基」は、前記シクロアルキル基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、アリール基等が挙げられる。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基の炭素数は、置換基の炭素数を含めて３〜８である。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基の例として、２−メチルシクロプロピル基、１−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００７１】
「Ｃ１〜８のアルコキシ基」は、基ＲＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜８のアルキル基）を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００７２】
「Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基」は、基ＲＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ３〜８のシクロアルキル基）を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００７３】
「アリール基」は、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等を例示できる。
【００７４】
「置換基を有するアリール基」は、前記アリール基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基を有するアリール基の例として、２−メチルフェニル基（ｏ−トリル基）、３−メチルフェニル基（ｍ−トリル基）、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基等を例示できる。
【００７５】
「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の１価の芳香族複素環基を意味し、例としては、フリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、カルバゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、インドリジニル、シンノリニル、プリニル、カルボニリル、フェナントロリニル、イミダゾピリミジニル等が挙げられる。
【００７６】
「置換基を有するヘテロアリール基」は、前記ヘテロアリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基等が挙げられる。
「置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基」における置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、−ＸＡ、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）（ＲＣ）、−Ｓｉ（ＲＢ）（ＲＣ）（ＲＤ）、−ＣＯＯＲＢ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＢ、−ＣＮ及び−ＣＯＮ（ＲＢ）（ＲＣ）からなる群から選択される基（式中、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表し、ＸＡはフッ素原子または塩素原子を表す。）が挙げられる。
【００７７】
Ｒ５及びＲ６、並びに、Ｒ７及びＲ８が互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成してもよい「５〜６員のヘテロ環」とは、少なくとも１個の窒素原子を含み、場合により窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含む、５〜６員の１価の飽和又は不飽和の複素環を意味し、５〜６員のヘテロ環の例としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が挙げられる。
【００７８】
Ｒ９及びＲ１０が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成してもよい「Ｃ３〜８のシクロアルカン」は、炭素数３〜８のシクロアルカンを意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等を例示できる。
【００７９】
Ｒ９及びＲ１０が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有するＣ３〜８のシクロアルカン」は、前記シクロアルカンの水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、アリール基等が挙げられる。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルカンの炭素数は、置換基の炭素数を含めて３〜８である。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルカンの例として、２−メチルシクロプロパン、１−メチルシクロペンタン、４−メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。
【００８０】
Ｒ９及びＲ１０が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成してもよい「３〜８員のヘテロ環」とは、少なくとも１個の窒素原子を含み、場合により窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の１価の飽和又は不飽和の複素環を意味し、３〜８員のヘテロ環の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、アゼパン、アゼピン等が挙げられる。
【００８１】
Ｒ９及びＲ１０が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有する３〜８員のヘテロ環」とは、前記３〜８員のヘテロ環の水素原子の１個以上が置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基等が挙げられる。
【００８２】
「ハロゲン原子」は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子を意味する。
【００８３】
「窒素保護基」は、本発明の製造方法における各反応により脱離せず、かつ他の化学的方法（例えば、有機合成化学で一般的に用いられる、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法）により脱離して、Ｎ−Ｈとなる保護基を意味する。そのような保護基は、一般的にアミノ基の保護基として知られる公知ないしは周知の保護基から選択される。例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」（T.W.Greene et.al, John Wiley & Sons, inc.）等の有機合成化学における参考書により、当業者には公知である、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等のアルキルカルバメート系保護基；９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のアリールアルキルカルバメート系保護基；ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基等のアリールスルホンアミド系保護基；またはホルムアミド基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）基等のアミド系保護基が挙げられる。
【００８４】
「カウンターアニオン」としては、ハロゲン化物イオン、フルオロハイドロジェネートアニオン（（ＨＦ）ｎＦ−、式中、ｎは整数を表す。）、ハロゲンオキソ酸イオン、無機酸イオン及び有機酸イオンからなる群から選ばれる陰イオンが好ましい。ハロゲン化物イオンの例として、フッ化物イオン（Ｆ−）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、臭化物イオン（Ｂｒ−）及びヨウ化物イオン（Ｉ−）が挙げられる。ハロゲンオキソ酸イオンの例として、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ−）、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２−）、塩素酸イオン（ＣｌＯ３−）、過塩素酸イオン（ＣｌＯ４−）、次亜臭素酸イオン（ＢｒＯ−）、亜臭素酸イオン（ＢｒＯ２−）、臭素酸イオン（ＢｒＯ３−）、過臭素酸イオン（ＢｒＯ４−）、次亜ヨウ素酸イオン（ＩＯ−）、亜ヨウ素酸イオン（ＩＯ２−）、ヨウ素酸イオン（ＩＯ３−）、過ヨウ素酸イオン（ＩＯ４−）等が挙げられる。無機酸イオンの例として、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、ホウ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン等が挙げられる。有機酸イオンの例として、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン等が挙げられる。
「カウンターカチオン」としては、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｃａ２＋、ＮＨ４＋等が挙げられる。
【００８５】
[本発明の製造ルート]
以下のスキーム１に、本発明の製造ルートの概要を示す。以下、本発明の実施態様について、スキーム１の工程毎に詳細に説明するが、本発明の実施態様では、各工程をそれぞれ独立に実施してもよく、また一部又は全部を連続的に実施してもよい。複数の工程を連続的に実施する場合は、工程毎に反応を停止させた後に次の工程を行ってもよく、反応を停止させずに次の工程を行ってもよい。また、工程終了後に精製を行った後に次の工程を行ってもよく、精製を行わずに次の工程を行ってもよい。これらの工程を実施する、しないは、任意に選択すればよい。また複数の工程の反応は、同じ反応容器で行ってもよく、異なる反応容器で行ってもよい。「化合物（ｎ）」は、式（ｎ）で表される化合物を意味する。
【００８６】
【化１９】
2016152886.tif 000021
【００８７】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基を表す。
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基を表し、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。）を表す。
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子を表す。
Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基を表す。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよく、Ａ−は、カウンターアニオンを表す。）を表す。
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。
Ｘ３は、ハロゲン原子を表す。
また、式（２）及び（３）における波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。
【００８８】
[化合物（１）→化合物（３）の製造工程（工程１）]
化合物（３）は、化合物（１）を化合物（２）と反応させて製造できる。以下、化合物（１）から化合物（３）を製造する工程を工程１という。
【００８９】
【化２０】
2016152886.tif 000022
【００９０】
化合物（１）において、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
Ｘ３は、ハロゲン原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜８のハロアルキル基であり、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、最も好ましくは水素原子である。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１及びＸ２がともにフッ素原子である化合物（１）が最も好ましい。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−である。Ｙ１が酸素原子である化合物（１）は、下式（１ａ）で表される化合物である。Ｙ１がＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−である化合物（１）は、下式（１ｂ）で表される化合物である。
【００９１】
【化２１】
2016152886.tif 000023
【００９２】
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基であるか、又はＲ７及びＲ８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ７及びＲ８は、好ましくは、互いに独立して、メチル基もしくはエチル基であるか、又はＲ７及びＲ８は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンを形成する。
Ａ−は、カウンターアニオンであり、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン等のハロゲン化物イオン又はテトラフルオロホウ酸イオン（ＢＦ４−）である。
【００９３】
化合物（１）のＹ１が酸素原子である化合物（１ａ）は市販されており、例えば２，２−ジフルオロ酢酸クロリドは容易に市販品を入手できる。また化合物（１ａ）は市販品である対応するカルボン酸（ＣＲ１Ｘ１Ｘ２ＣＯＯＨ）から公知の方法（例えば、Journal of Fluorine Chemistry 23 (1983) 383-388、特許第３６３２２４３号公報）に準じて合成できる。
化合物（１）のＹ１がＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−である化合物（１ｂ）は、市販品である対応するアミン（ＣＲ１Ｘ１Ｘ２ＣＸ３２ＮＲ７Ｒ８）と酸（酸は、カウンターアニオン（Ａ−）源になる）から公知の方法（例えば、国際公開第２００８−０２２７７７号公報）に準じて製造できる。
化合物（１）は、公知の方法で製造した場合、反応後の後処理を行った後、工程１の出発化合物として用いてもよく、さらに精製して高純度化して用いてもよい。化合物（１）が、水、空気、熱等の影響を受けて分解する可能性がある場合は、精製工程を行わずに工程１の反応に用いるのが好ましい。
化合物（１）は、より安価で短工程で入手できることから、化合物（１）のＹ１が酸素原子である化合物（１ａ）が好ましい。
【００９４】
化合物（２）において、Ｚ１は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、好ましくは水素原子又はメチル基である。
Ｒ２は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基であり、好ましくはＣ１〜８のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくはＣ１〜８のアルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
ＲＡは、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６又はＳＲ４である。ＲＡがＯＲ４である化合物（２）は、下式（２ａ）で表される化合物である。ＲＡがＮＲ５Ｒ６である化合物（２）は、下式（２ｂ）で表される化合物である。
【００９５】
【化２２】
2016152886.tif 000024
【００９６】
Ｒ４は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基であり、好ましくはＣ１〜８のアルキル基又はアリール基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基又はフェニル基である。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基であるか、又はＲ５及びＲ６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、互いに独立して、水素原子、メチル基もしくはエチル基であるか、又はＲ５及びＲ６は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンを形成する。
波線は、Ｚ１とＲＡの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。工程１の反応の前後でＥ／Ｚは変化しても、変化しなくてもよい。
【００９７】
化合物（２）は市販されており、例えば４−メトキシ−３−ブテ−２−オン（化合物（２ａ）の例）や１−（ジメチルアミノ）−１−ブテン−３−オン（化合物（２ｂ）の例）は、容易に市販品を入手できる。また市販の試薬から公知の方法に準じて製造できる。たとえば、化合物（２ａ）については、US 20080287421 A1に記載される方法により、化合物（２ｂ）については、CN 101781222 Aに記載される方法により製造できる。化合物（２）は、公知の方法で製造した場合、反応後に後処理を行った後、工程（２）の出発化合物として用いてもよく、さらに精製して高純度化して用いてもよい。
【００９８】
工程１において、化合物（１）と化合物（２）の添加順序に特に制限はない。化合物（２）の使用量は特に限定されず、経済性の観点から、化合物（１）１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、０．９〜１．８モルが更に好ましい。
【００９９】
化合物（１）と化合物（２）の反応においては、酸性の副生物が生成するため、これを捕捉する塩基の存在下に実施してもよい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンを含むトリ（Ｃ１〜４アルキル）アミン等の有機アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の無機塩等を例示できる。塩基としては、収率が向上することから、有機アミンが好ましく、さらにピリジンおよびトリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、０．３〜４．０モルが好ましく、０．３〜２．０モルがより好ましく、０．５〜１．５モルが更に好ましい。なお、化合物（１）に酸性の不純物（化合物（１）製造時の不純物等）が含まれる場合は、塩基の使用量を増量することが好ましい。この場合、塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、０．３〜５．０モルが好ましく、０．３〜３．０モルがより好ましく、０．５〜１．５モルが更に好ましい。
【０１００】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。溶媒は、反応率の観点から、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン系溶媒又はニトリル系溶媒を用いることが好ましく、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルを用いることが更に好ましく、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルを用いることが最も好ましい。
【０１０１】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（１）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【０１０２】
工程１における反応温度は、下限を−８０℃程度とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−３０℃〜１２０℃が好ましく、−３０℃〜８０℃がより好ましく、−３０℃〜５０℃が更に好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜６時間がより好ましく、３０分〜２時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、化合物（１）の分解を防ぐため、窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【０１０３】
化合物（１）と化合物（２）の反応により生成する反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいし、反応粗生成物中に含まれる副生物（たとえば、ハロゲン化水素、ハロゲン化水素酸塩等）を除去するために、水洗、または固体塩のろ別等を行ってもよい。またさらに、反応粗生成物から化合物（３）を単離・精製してもよい。単離・精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法である溶媒抽出、蒸留、昇華、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、溶媒洗浄等の方法が採用できる。
単離・精製に用いる溶媒は、化合物（３）が分解しない溶媒から選択するのが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、水等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。該溶媒としては、これらのうちハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒が好ましく、塩化メチレン及びｔ−ブチルメチルエーテルが特に好ましい。
【０１０４】
[化合物（３ａ）から化合物（３ｂ）の製造工程（工程１−ｉ）]
工程１以外の化合物（３）の製造方法として、式（３）のＹ１がＮ＋Ｒ７Ｒ８・Ａ−である下式（３ａ）で表される化合物を、酸性条件、塩基性条件又は中性条件で、水と反応させて、式（３）のＹ１が酸素原子である化合物（３ｂ）を製造する方法もある。以下、化合物（３ａ）から化合物（３ｂ）を製造する工程を工程１−ｉという。工程１−ｉは、原料化合物の入手容易性や価格、工程１の反応収率が、Ｙ１が酸素原子であると低くなる場合等に、採用されうる。
【０１０５】
【化２３】
2016152886.tif 000025
【０１０６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１の定義及び好ましい態様は、工程１と同じである。
【０１０７】
工程１−ｉは、酸性条件又は塩基性条件で行う場合には、たとえば、反応させる水とともに、酸又は塩基を併存させることにより実施でできる。酸性条件又は塩基性条件で反応を行う場合、化合物（３ａ）、水、及び酸又は塩基の添加順序は、化合物（３ａ）が分解しない限り特に限定されない。例えば、酸性又は塩基性の水溶液に化合物（３ａ）と添加してもよく、化合物（３ａ）と水との混合液に酸又は塩基を添加してもよい。酸又は塩基の添加は、一括添加、逐次添加、連続添加のいずれでもよい。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。酸又は塩基の使用量は、化合物（３ａ）１モルに対して、０．８〜５．０モルが好ましく、０．９〜４．０モルがより好ましく、１．０〜２．０モルが更に好ましい。水の使用量は、特に制限はなく、化合物（３ａ）に対して、０．５〜２０倍量（重量基準）が好ましく、０．８〜５倍量（重量基準）が更に好ましい。
工程１−ｉは、酸性条件、中性条件、塩基性条件のいずれでも行うことができるが、塩基性条件で行うことが好ましい。
【０１０８】
化合物（３ａ）と水との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等又はそれらの溶媒と水との混合溶媒を使用できる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、反応液は均一系でも有機相−水相の２相系でもよい。反応率の観点から、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン系溶媒又はニトリル系溶媒を用いることが好ましく、トルエン、塩化メチレン又はアセトニトリルを用いることが更に好ましい。
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（３ａ）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【０１０９】
工程１−ｉにおける反応温度は、下限を−５０℃程度とし、上限は室温（２５℃）が好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−２０℃〜０℃がより好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜１２時間が好ましく、３０分〜６時間がより好ましい。工程１−ｉにより、化合物（３ａ）から化合物（３ｂ）を効率よく製造できる。
【０１１０】
[工程２：化合物（３）から化合物（５）の製造工程（工程２）]
つぎに、化合物（３）を、化合物（４ａ）又は化合物（４ｂ）と反応させて化合物（５）を製造できる。以下、化合物（３）から化合物（５）を製造する工程を工程２という。
【０１１１】
【化２４】
2016152886.tif 000026
【０１１２】
Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１及びＺ１の定義及び好ましい態様は、工程１と同じである。
【０１１３】
工程２においては、化合物（３）として、化合物（３ｂ）を用いることが好ましい。化合物（３ｂ）を使用した場合には、化合物（３ａ）を用いる場合よりも、環化反応における副生物の生成が抑制され、収率が高くなる利点がある。化合物（３ｂ）は、工程１又は工程１−ｉに従い合成できる。
【０１１４】
化合物（４ａ）において、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基であり、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ３は、好ましくは水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。化合物（４ａ）の具体例としては、ヒドラジン（Ｒ３が水素原子である化合物）、メチルヒドラジン（Ｒ３がメチル基である化合物）、エチルヒドラジン（Ｒ３がエチル基である化合物）等を例示できる。これらは市販品が容易に入手できる。化合物（４ａ）は水和物や水溶液を用いてもよい。たとえばヒドラジン一水和物やメチルヒドラジン４０％水溶液を用いることもできる。
化合物（４ｂ）において、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基であり、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ３は、好ましくは水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基、置換基を有するＣ１〜１２のアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基もしくは置換基を有するヘテロアリール基であるか、又はＲ９及びＲ１０は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカン、置換基を有する３〜８員のシクロアルカン、３〜８員のヘテロ環もしくは置換基を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜１２のアルキル基もしくはアリール基であるか、又はＲ９及びＲ１０は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルカンを形成する。Ｒ９及びＲ１０は、より好ましくは、互いに独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基もしくはフェニル基であるか、又はＲ９とＲ１０は、より好ましくは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン又はシクロヘキサンを形成する。Ｒ９及びＲ１０は、さらに好ましくは、互いに独立して、水素原子、メチル基もしくはエチル基であるか、又はＲ９とＲ１０は、さらに好ましくは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する。
化合物（４ｂ）の具体例としては、Ｒ３がメチル基、かつＲ９及びＲ１０が共にメチル基である化合物、Ｒ３がメチル基、かつＲ９及びＲ１０が互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキサンを形成した化合物、Ｒ３がメチル基、Ｒ９がメチル基、かつＲ１０がエチル基である化合物、Ｒ３がメチル基、Ｒ９が水素原子、かつＲ１０がフェニル基である化合物、Ｒ３がメチル基、Ｒ９がメチル基、かつＲ１０がｔ−ブチル基である化合物等が挙げられる。
化合物（４ｂ）は公知の方法で合成でき、例えば特表２０１１−５１３４４６号公報に記載の方法で合成できる。
【０１１５】
工程２において、化合物（３）と化合物（４ａ）又は化合物（４ｂ）の添加順序に特に制限はない。化合物（４ａ）と化合物（４ｂ）は、それぞれ単独で用いても、併用してもよい。併用する場合の割合は特に限定されない。化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）の使用量は特に限定されないが、経済性の観点から、化合物（３）１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、１．０〜１．８モルが更に好ましく、１．０〜１．５モルが特に好ましい。化合物（４ａ）と化合物（４ｂ）を併用する場合の総量は、化合物（３）に１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、１．０〜１．８モルが更に好ましく、１．０〜１．５モルが特に好ましい。
【０１１６】
化合物（３）と化合物（４ａ）又は化合物（４ｂ）の反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等、又はそれらの溶媒と水との混合溶媒を使用できる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。有機溶媒と水の混合溶媒を用いる場合、反応液は均一系でも有機相−水相の２相系でもよい。反応率の観点から、脂肪族ハロゲン系溶媒又はニトリル系溶媒を用いることが好ましく、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルを用いることが更に好ましい。
【０１１７】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（３）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【０１１８】
工程２における反応温度は、下限を溶媒の凝固点とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−５０℃〜５０℃が好ましく、−４０℃〜室温（約２５℃）が更に好ましく、−４０℃から０℃が特に好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜８時間がより好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、空気中、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【０１１９】
工程２の反応においては、化合物（５）とともに、下式で表される化合物（５−ｉｍｐ１）、（５−ｉｍｐ２）、（５−ｉｍｐ３）、（５−ｉｍｐ４）または（５−ｉｍｐ５）が、環化副生物として、理論上生成すると予想された。
【０１２０】
【化２５】
2016152886.tif 000027
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１及びＹ１は、前記と同義である。
しかし、本発明の製造方法の工程２の反応は、予想を超えて高選択率で進行させることができる。よって、工程２では、目的とする化合物（５）を高収率で得られる。即ち、化合物（５）と環化副生物の総量に対する環化副生物量は、５モル％未満、特に３モル％未満という高収率を達成できる。
【０１２２】
化合物（３）と化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）の反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては有機塩基と無機塩基が挙げられる。有機塩基の例としては、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン等の鎖状の第二級又は第三級アミン；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ピリジン、コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等の環状第三級アミン；ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等の二環式アミン；等が挙げられる。
無機塩基の例としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物；酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物；炭酸リチウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；等が挙げられる。
塩基としては、選択性向上の観点から、有機塩基が好ましく、アンモニアおよび鎖状の第二級又は第三級アミンがより好ましく、鎖状の第二級又は第三級アミンが特に好ましく、鎖状の第二級アミンがさらに好ましく、ジメチルアミンが最も好ましい。
塩基の量は、特に限定されないが、化合物（３）の１モルに対して０．００１〜１０モルが好ましく、０．１〜５モルがより好ましく、０．２〜３モルが更に好ましい。
化合物（３）と化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）との反応を、塩基の存在下で行った場合は、化合物（５−ｉｍｐ１）、化合物（５−ｉｍｐ２）、化合物（５−ｉｍｐ３）、化合物（５−ｉｍｐ４）、化合物（５−ｉｍｐ５）等の環化副生物の生成が抑制され、化合物（５）を高収率、高選択率で得ることができる。
【０１２３】
化合物（３）と化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）の反応により生成する反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいし、反応粗生成物中から化合物（５）を単離・精製してもよい。単離・精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法である溶媒抽出、蒸留、昇華、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法が採用できる。
単離・精製に使用する溶媒は、反応生成物の安定性や回収率にできるだけ影響を与えない溶媒から選択するのが好ましく、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；水等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。溶媒としては、エステル系溶媒、脂肪族ハロゲン系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒が好ましく、クロロホルム、酢酸エチル、トルエンおよび水から選ばれる溶媒とヘプタン、メチルシクロヘキサンおよびエチルシクロヘキサンから選ばれる溶媒の組み合わせが特に好ましく、クロロホルムとメチルシクロヘキサンの混合溶媒、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒、水と脂肪族炭化水素系溶媒の組み合わせ等がさらに好ましく、クロロホルムとメチルシクロヘキサンの組み合わせが最も好ましい。
【０１２４】
[化合物（５）から化合物（６）の製造工程（工程３）]
化合物（６）は、化合物（５）を、酸化剤と反応させて製造できる。以下、化合物（５）から化合物（６）を製造する工程を工程３という。工程３の反応の概念は下式で表わすことができる。塩基性条件下で反応させた場合、化合物（５）は、下式（６ａ）で表される化合物を経由し、続いて化合物（６ａ）を酸と反応させることにより化合物（６）になる。
【０１２５】
【化２６】
2016152886.tif 000028
【０１２６】
【化２７】
2016152886.tif 000029
【０１２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＺ１の定義及び好ましい態様は、工程１と同じであり、Ｒ３の定義及び好ましい態様は、工程２と同じであり、Ｍはカルボン酸のカウンターカチオンを示し、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｃａ２＋、ＮＨ４＋等が挙げられる。
【０１２８】
酸化剤としては、特に制限されないが、好ましくはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲンのオキソ酸およびその塩（次亜塩素酸およびその塩、次亜臭素酸およびその塩、亜塩素酸およびその塩、塩素酸およびその塩、ヨウ素酸およびその塩、過ヨウ素酸およびその塩など）、過酸化物（過酸化水素など）、酸素分子、オゾン等を挙げることができる。オキソ酸塩のカウンターカチオンとしては、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｃａ２＋、ＮＨ４＋等が挙げられる。
酸化剤としては、塩素を含む酸化剤が好ましく、次亜塩素酸またはその塩がより好ましく、次亜塩素酸塩が特に好ましい。
酸化反応は、酸性条件、中性条件、塩基性条件のいずれであってもよい。塩基性条件下、たとえば、酸化剤として塩基性の酸化剤を用いた場合、または、塩基の存在下に酸化反応を行った場合は、化合物（５）からカルボン酸塩である化合物（６ａ）が生成し、次に酸と反応させることにより化合物（６）に変換される。
塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物；酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物；炭酸リチウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；等が挙げられる。有機塩基の例としてはトリエチルアミン、ジメチルアミンなどのアミンやアンモニアが挙げられる。塩基としてはコストの点からアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩が好ましく、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物がさらに好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが最も好ましい。
化合物（５）が酸性条件で副反応を起こす場合、例えば酸性条件下で塩素を用いて酸化すると望まない部位の塩素化や脱炭酸が進行する場合は塩基性条件下で反応を行うことが好ましい。
塩基性条件で反応を行う方法において、酸化剤に次亜塩素酸塩を用いる場合には、通常、次亜塩素酸塩は塩基性の水溶液として市販されており、反応の進行に伴い塩基性の化合物を生成することから、反応系は塩基性になる。また次亜塩素酸塩は、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液に塩素を反応させることにより調製できる。
【０１２９】
化合物（５）と酸化剤の添加順序に特に制限はない。酸化剤が不足する条件において反応中間体が分解しやすい基質を用いる場合は、酸化剤に化合物（５）を添加するのが好ましい。酸化剤の量は特に制限はないが、化合物（５）１モルに対して、１〜１０モルが好ましい。
【０１３０】
化合物（５）と酸化剤の反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；水を用いることができる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。溶媒としては、エーテル系溶媒、脂肪族ハロゲン系溶媒および水が好ましく、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、四塩化炭素および水が特に好ましい。コストおよび反応後の単離精製操作の簡便性の点で最も好ましい溶媒はクロロホルムおよび水である。
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（５）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１５倍量（重量基準）がより好ましい。
【０１３１】
工程３における反応温度は、下限を−３０℃、好ましくは０℃とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−２０〜１２０℃が好ましく、０〜７０℃が更に好ましい。反応時間は、基質、酸化剤及び溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜８時間がより好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、空気中、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
反応を促進させるために相関移動触媒を用いても良い。相関移動触媒としては第四級アンモニウム塩のような公知の化合物を用いても良いし、工程３で生成する化合物（６）や中間体である化合物（６ａ）を用いても良い。相関移動触媒の添加は化合物（５）が水に難溶な場合や、水と相溶しない有機溶媒と水を溶媒として用いて２相系で反応を行う場合に特に有効である。ここで水に難溶な化合物とは、水に対する溶解度が２％程度以下の化合物をいう。相関移動触媒の量は特に制限は無いが、通常は、化合物（５）１モルに対して０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【０１３２】
化合物（５）と酸化剤との反応を塩基性条件下で行った場合、次の化合物（６ａ）と酸の反応は、酸化反応終了に後処理を行った後の反応混合物に酸を添加して行ってもよいし、酸化反応終了後の化合物（６ａ）を含む反応系中に酸を添加して行ってもよい。
酸の種類としてはカルボン酸を生成させるに十分な酸性度を持ったものが好ましく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物（６ａ）を化合物（６）に変換するのに十分であればよく、酸添加後の系のｐＨを５以下、好ましくは３以下にする量が好ましい。
上記の方法により遊離のカルボン酸として得られた化合物（６）は精製しなくても十分に高純度であり、水などの溶媒洗浄によりさらに高純度にすることもできる。
【０１３３】
化合物（５）と酸化剤の反応により生成する反応粗生成物からは、化合物（６）を単離・精製してすることもできる。単離・精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法である溶媒抽出、蒸留、昇華、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、溶媒洗浄等の方法が採用できる。
単離・精製に用いる溶媒は、化合物（６）が分解しない溶媒から選択するのが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；およびメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、水等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。溶媒洗浄に用いる溶媒としては水が好ましい。
【０１３４】
［中間体化合物］
化合物（３）と化合物（４）との反応で生成する化合物（５）のうち、下式（５ａ）で表される化合物は、新規で有用な化合物である。すなわち、本発明は、新規な下式（５ａ）で表される化合物を提供する。
【０１３５】
【化２８】
2016152886.tif 000030
【０１３６】
Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基又は窒素保護基であり、好ましくは水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
ただし、化合物（５ａ）において、Ｒ１２がメチル基、Ｒ１３が窒素保護基、かつＸ１１及びＸ１２がフッ素原子である化合物は除かれる。
【０１３７】
化合物（５ａ）の具体例は、下記化合物が挙げられる。
１−（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノン、
１−（３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノン。
【０１３８】
化合物（１）と化合物（２）との反応で生成する化合物（３）のうち、下式（３ｃ）で表される化合物は、新規で有用な化合物である。すなわち、本発明は、新規な下式（３ｃ）で表される化合物を提供する。
【０１３９】
【化２９】
2016152886.tif 000031
【０１４０】
化合物（３ｃ）において、Ｒ１２は、Ｃ１〜８のアルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素原子もしくはＣ１〜８のアルキル基であるか、又はＲ１５及びＲ１６は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ１５及びＲ１６は、好ましくは、互いに独立して、水素原子、メチル基もしくはエチル基であるか、又はＲ１５及びＲ１６は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンを形成する。
Ｘ１１及びＸ１２は、互いに独立して、フッ素原子又は塩素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１７Ｒ１８・Ａ−であり、好ましくは酸素原子である。Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基であるか、又はＲ１７及びＲ１８は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環を形成してもよい。Ｒ１７及びＲ１８は、好ましくは、互いに独立して、メチル基もしくはエチル基であるか、又はＲ１７及びＲ１８は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンを形成する。
Ａ−は、カウンターアニオンであり、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン等のハロゲン化物イオン又はテトラフルオロホウ酸イオン（ＢＦ４−）である。
また、式（３ｃ）における波線は、ＮＲ１５Ｒ１６の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。
中でも、Ｒ１２が、Ｃ１〜８のアルキル基であり、Ｒ１５及びＲ１６が、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基であり、Ｘ１１及びＸ１２が、フッ素原子であり、かつＹ１１が、酸素原子である化合物が特に好ましい。
【０１４１】
化合物（３ｃ）の具体例は、下記化合物が挙げられる。
【０１４２】
【化３０】
2016152886.tif 000032
【０１４３】
化合物（１）と化合物（２）との反応で生成する化合物（３）のうち、下式（３ｄ）で表される化合物は、新規で有用な化合物である。すなわち、本発明は、新規な下式（３ｄ）で表される化合物を提供する。
【０１４４】
【化３１】
2016152886.tif 000033
【０１４５】
化合物（３ｄ）において、Ｒ１４は、Ｃ１〜２のアルキル基であり、すなわちエチル基又はメチル基である。
式（３ｄ）における波線は、ＯＲ１４の二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。
【０１４６】
化合物（３ｄ）の具体例は、下記化合物が挙げられる。
【０１４７】
【化３２】
2016152886.tif 000034
【０１４８】
化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）及び化合物（５ａ）は、本発明の製造方法に有用な中間体化合物である。これらの中間体より得られる４−ケトピラゾール誘導体及びピラゾール−４−カルボン酸誘導体は、更に、医薬や農薬の中間体として有用である。また、化合物（３ｃ）、化合物（３ｄ）及び化合物（５ａ）は、安価な原料から容易に入手することができ、かつ取扱いも容易であることから、これらの中間体を用いる製造方法は、工業的にも優れている。
【０１４９】
本発明における化合物（２）のかわりに下記化合物（２ｎ）を用いる態様も可能である。化合物（２ｎ）を用いた場合には、化合物（３）に対応する化合物は下記化合物（３ｎ）となり、化合物（５）に対応する化合物は下記化合物（５ｎ）となる。つまり、化合物（５ｎ）を加水分解することにより化合物（５）を製造してもよい。
（式中のＲｎは、カルボニル基の保護基であって加水分解により脱離する基を示し、１，３-ジオキサン等のアセタール系保護基；１，３−オキサチオラン等のモノチオアセタール系保護基；１，３−ジチアン等のジチオアセタール系保護基；またはメチルヒドラゾン等のヒドラゾン系保護基である。他の記号は前記と同じである。）
【０１５０】
【化３３】
2016152886.tif 000035
【０１５１】
化合物（２ｎ）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【０１５２】
【化３４】
2016152886.tif 000036
【０１５３】
化合物（３ｎ）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【０１５４】
【化３５】
2016152886.tif 000037
【０１５５】
化合物（５ｎ）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【０１５６】
【化３６】
2016152886.tif 000038
【実施例】
【０１５７】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。「化合物ｎ」は、式（ｎ）で表される化合物を意味する。
実施例、比較例の分析に使用したＮＭＲは日本電子製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）であり、１Ｈ ＮＭＲではテトラメチルシランを０ＰＰＭ、１９Ｆ ＮＭＲではＣ６Ｆ６を−１６２ＰＰＭの基準値とした。ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ製１２６０ＬＣ、１２００ＬＣおよび島津製作所製ＬＣ−２０を使用した。実施例中に記載する収率（％）の単位は、モル％である。反応試薬の濃度の単位は、重量濃度（ｗｔ％）である。【０１５８】
［実施例１］
ジフルオロ酢酸フルオリド（１ａ−１）と化合物（２ｂ−１）の反応による化合物（３ｂ−１）の合成【０１５９】
【化３７】
2016152886.tif 000039
【０１６０】
窒素雰囲気下、化合物（２ｂ−１）１７．６ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５７．５ｇ（５６７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍｌ溶液を氷冷し、ジフルオロ酢酸フルオリド（１ａ−１）１３．７ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温（２５℃）で１時間撹拌後に氷冷し、水道水１００ｍｌでクエンチし、分液した。水相を塩化メチレン１００ｍｌで１回抽出後、有機相を合わせて粗液をＧＣで定量したところ、化合物（３ｂ−１）が化合物（２ｂ−１）基準で収率９６％で生成していることを確認した。【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（Ｓ，３Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）. 
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝−１２３．６（ｄ，２Ｆ）.【０１６２】
［実施例２］
化合物（３ｂ−１）とメチルヒドラジンの反応による化合物（５−１）の合成【０１６３】
【化３８】
2016152886.tif 000040
【０１６４】
窒素雰囲気下、４０％メチルヒドラジン水溶液４．０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１５ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。前記の方法で得た化合物（３ｂ−１）６．０ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液をゆっくり滴下し、−２０℃で２時間撹拌後、水３０ｍｌを加えてクエンチした。反応液を分液後、水相を塩化メチレン１５ｍｌで２回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水１５ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧下で留去した。得られた生成粗体をＮＭＲ、ＨＰＬＣで分析したところ、化合物（５−１）の収率は８６％であった。環化副生物である化合物（５−ｉｍｐ１−１）は２％、化合物（５−ｉｍｐ２−１）は１％未満の痕跡量であった。【０１６５】
化合物（５−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（重アセトン）  δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）.
１９Ｆ  ＮＭＲ（重アセトン）  δ＝−１１３．８（ｄ，２Ｆ）.
化合物（５ａ−１）
１９Ｆ  ＮＭＲ（重アセトン）  δ＝−１１４．４（ｄ，２Ｆ）.【０１６６】
［実施例２−２］
ジフルオロ酢酸フルオリド（１ａ−１）を、同一反応器での連続反応（ワンポット法）させることによる化合物（５−１）の合成
窒素雰囲気下、化合物（２ｂ−１）５０．０ｇ（９７．６ｗｔ％純度，４３１．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１０９．１ｇ（１０７８．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５０ｍＬ溶液を氷冷し、エチル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルエーテルから合成したジフルオロ酢酸フルオリド（１ａ−１）６７．６４ｇ（６９０．１ｍｍｏｌ）を単離することなく添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、得られた粗液（全体５３４．８ｇ）の一部をそのまま次工程に用いた。粗液をＮＭＲで定量したところ、化合物（３ｂ−１）が化合物（２ｂ−１）基準で収率９６．３％で生成していることを確認した。
窒素雰囲気下、４０％メチルヒドラジン水溶液２．０１ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）に塩化メチレン７．５ｍＬを加え、−２０℃に冷却した。上記の方法で得た粗液の一部２７．６ｇ（化合物（３ｂ−１）１５．７ｍｍｏｌ含有）をゆっくり滴下し、−２０℃で２時間撹拌後、さらに４０％メチルヒドラジン水溶液１．２８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３時間撹拌した。水８ｍＬを加えてクエンチし、反応液を分液後、水相を塩化メチレン５ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で留去して目的とする化合物（５−１）を得た。【０１６７】
［実施例３］
ＮａＯＣｌを用いる化合物（５−１）の酸化による化合物（６−１）の合成【０１６８】
【化３９】
2016152886.tif 000041
【０１６９】
空気雰囲気下、水酸化ナトリウム０．７２g（１８．０ｍｍｏｌ）、８％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１６．２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）溶液に［実施例２］の方法で得た化合物（５−１）１．０１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加し、２時間７０℃で撹拌した。反応液を氷冷後飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加えてクエンチし、水相に濃塩酸３３ｇを加え、酢酸イソプロピル３０ｍｌで２回抽出した。溶媒を減圧下で留去した。得られた生成粗体をＨＰＬＣで分析したところ、化合物（６−１）の収率は９８％であった。【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）.
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝−１１４．２（ｄ，２Ｆ）.【０１７１】
［実施例３−２］
化合物（５−１）の酸化による化合物（６−１）の合成
空気雰囲気下、１４％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１８．２ｇ（３４．４ｍｍｏｌ、ｐＨ１１）溶液に、［実施例２］の方法で得た化合物（５−１）２．０１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２時間２０℃で撹拌後に氷冷し、クロロホルム１０ｍＬを加え、分液した。得られた水相を氷冷後飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて撹拌し、３５％塩酸２．５ｇを加えて系を酸性（ｐＨ＝１）にしたところ、化合物（６−１）が析出した。０℃で１時間撹拌後に、減圧下で濾過をし、得られた精製粗体を水洗した。溶媒を減圧下で留去して化合物（６−１）を得た。収率は９７％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝−１１４．２（ｄ，２Ｆ）．【０１７３】
［実施例４］
塩素ガスと水酸化ナトリウムから系中で発生させたＮａＯＣｌを用いる化合物（５−１）の酸化による化合物（６−１）の合成【０１７４】
【化４０】
2016152886.tif 000042
【０１７５】
空気雰囲気下、［実施例２］の方法で得た化合物（５−１）１．８５ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を２０重量％水酸化ナトリウム水溶液９２g（４５９ｍｍｏｌ）に懸濁させ、室温（２５℃）で塩素ガス３．１ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷後飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水相に濃塩酸を加え、塩化メチレン４０ｍｌで２回抽出した。溶媒を減圧下で留去した。得られた生成粗体をＨＰＬＣで分析したところ、化合物（６−１）の収率は８９％であった。【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）.
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝−１１４．２（ｄ，２Ｆ）.【０１７７】
［実施例５］
１，１，２，２−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＴＦＥＤＭＡ）とＢＦ３、化合物（２ｂ−１）の反応によるビナミニジウム塩（３ａ−１）の合成【０１７８】
【化４１】
2016152886.tif 000043
【０１７９】
窒素雰囲気下、ＢＦ３の１９％アセトニトリル溶液３８．９ｇ（１０８．６ｍｍｏｌ）を氷冷し、ＴＦＥＤＭＡ１６．２ｇ（１１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１９Ｆ  ＮＭＲの内部標準としてヘキサフルオロベンゼン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加してから室温（２５℃）に昇温し、室温（２５℃）で１時間撹拌後反応液を氷冷し、化合物（２ｂ−１）１２．３ｇ（１０９．７ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル１６ｍｌに溶解した溶液をゆっくり添加した。化合物（２ｂ−１）添加終了後に室温（２５℃）に昇温して２時間撹拌し、反応液をサンプリングして１９Ｆ  ＮＭＲで分析したところ、ビナミジニウム塩（３ａ−１）が８３％の収率で生成していた。反応液８０．０ｇのうち２０．０ｇを小分けして減圧下で留去したところ褐色の油状物質が９．３ｇ得られた。【０１８０】
１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトニトリル）  δ＝−１１９．０（ｄ，２Ｆ）.【０１８１】
［実施例６］
ビナミニジウム塩とメチルヒドラジンの反応による化合物（５−１）の合成【０１８２】
【化４２】
2016152886.tif 000044
【０１８３】
窒素雰囲気下、ＢＦ３の１９％アセトニトリル溶液９．３ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）を氷冷し、ＴＦＥＤＭＡ４．０ｇ（２７．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温（２５℃）に昇温し、室温（２５℃）で１時間撹拌後反応液を氷冷して化合物（２ｂ−１）３．１ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。化合物（２ｂ−１）添加終了後に室温（２５℃）に昇温して３時間撹拌し、氷冷してメチルヒドラジン１．５g（３２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３ｍｌ溶液をゆっくり添加した。室温（２５℃）に昇温して６４時間撹拌後、氷冷し、飽和重曹水１０ｍｌでクエンチし、分液した。水相を酢酸エチル５ｍｌで２回抽出後、有機相を合わせて飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン、酢酸エチル）で精製したところ、化合物（５−１）が２１％の収率で得られた。【０１８４】
化合物（５−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（重アセトン）  δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）.
１９Ｆ  ＮＭＲ（重アセトン）  δ＝−１１３．８（ｄ，２Ｆ）.【０１８５】
［実施例７］
ビナミニジウム塩（３ａ−１）の加水分解による化合物（３ｂ−１）の合成【０１８６】
【化４３】
2016152886.tif 000045
【０１８７】
窒素雰囲気下、実施例４で得られたビナミニジウム塩（３ａ−１）９．３g（定量による物質量２２．８ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷した。１０％水酸化ナトリウム水溶液１１．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、氷冷下１時間撹拌後、分液し、水相を塩化メチレン１０ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン、酢酸エチル、メタノール）で精製したところ、化合物（３ｂ−１）が６６％の収率で得られた。【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（Ｓ，３Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）.
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ＝−１２３．６（ｄ，２Ｆ）.【０１８９】
［実施例８］
化合物（３ｂ−１）の合成【０１９０】
【化４４】
2016152886.tif 000046
【０１９１】
窒素雰囲気下、反応器に、化合物（２ｂ−１）（３１６ｇ，２７９３ｍｍｏｌ）と塩基のトリエチルアミン（２０３ｇ，２００９ｍｍｏｌ）の溶媒のクロロホルム（９４８ｍｌ）を仕込み、撹拌しながら、内温を０℃に保持して、ジフルオロ酢酸フルオリド（１ａ−１）（２７８ｇ，２８４０ｍｍｏｌ）を添加した。内温を−５℃〜＋５℃に保持して、３０分間撹拌後に反応液をＮＭＲで分析した結果、化合物（３ｂ−１）が、化合物（２ｂ−１）を基準として収率１００％で生成していることを確認した。【０１９２】
［実施例９〜１７］
化合物（３ｂ−１）の合成
溶媒の種類と比率、反応温度を変更する以外は実施例８と同様の条件で反応を行った。条件と結果を、表１にまとめて示す。【０１９３】
【表１】
2016152886.tif 000047
【０１９４】
表１中の（※１）は化合物（２ｂ−１）量に対する溶媒容積の比率（ｍｌ／ｇ）を、（※２）は化合物（１ａ−１）に対して１．４倍ｍｏｌのトリエチルアミンを塩基兼溶媒として使用したことを示す。表１中、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを、ＰｈＣｌはモノクロロベンゼンを示す。【０１９５】
［実施例１８］
化合物（５−１）の合成【０１９６】
【化４５】
2016152886.tif 000048
【０１９７】
窒素雰囲気下、メチルヒドラジン（２６．４ｇ，５７５ｍｍｏｌ）と添加剤のジメチルアミン５０％水溶液（９４ｇ，１０４６ｍｍｏｌ）の混合液に溶媒のクロロホルム（２５０ｍｌ）を加え、−４０℃に冷却した。実施例８で得た反応液である、化合物（３ｂ−１）（１００ｇ，５２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンフッ化水素塩を含むクロロホルム溶液（４１０ｇ）を、ゆっくり滴下し、−４０℃で１時間撹拌した。０℃から１０℃の間まで昇温後、水（２６０ｍｌ）を加えてから分液した。有機相をＨＰＬＣで定量した結果、化合物（３ｂ−１）を基準として収率９３％で、化合物（５−１）を得た。環化副生物である化合物（５−ｉｍｐ１−１）は１．４％、化合物（５−ｉｍｐ２−１）、化合物（５−ｉｍｐ２−２）、化合物（５−ｉｍｐ２−３）、化合物（５−ｉｍｐ２−４）および化合物（５−ｉｍｐ２−５）は、いずれも１％未満の痕跡量しか副生していなかった。【０１９８】
［実施例１９〜２６］
化合物（５−１）の合成
溶媒の種類と添加剤の種類と量、反応温度を変更する以外は、実施例１８と同様の条件で反応を実施した。条件と結果を、表２にまとめて示す。【０１９９】
【表２】
2016152886.tif 000049
【０２００】
表２中の(※３)は化合物（３ｂ−１）量に対する添加剤量の比率（ｍｏｌ／ｍｏｌ）を示す。【０２０１】
［実施例２７］
化合物（５−１）の晶析
実施例１８で得られた化合物（５−１）の有機相の溶媒を減圧留去し、化合物（５−１）の５倍容積の晶析溶媒の水を加え、８０℃に昇温後０℃まで冷却させて晶析を実施した。析出した化合物（５−１）の固体を回収、乾燥させて、純度９８．２％（ＨＰＬＣ面積率）の化合物（５−１）を晶析収率９２％で得た。【０２０２】
［実施例２８〜３２］
化合物（５−１）の晶析
晶析溶媒の種類を変更する以外は、実施例２７と同様の条件で晶析を実施した。条件と結果を、表３にまとめて示す。【０２０３】
【表３】
2016152886.tif 000050
【０２０４】
表３中のへプタン／トルエンは、ヘプタンとトルエンを順に９：１の割合（容積比）で混合した混合溶媒であり、ヘプタン／酢酸エチルは、ヘプタンと酢酸エチルを順に９：１の割合（容積比）で混合した混合溶媒であり、メチルシクロヘキサン／ＣＨＣｌ３は、メチルシクロヘキサンとＣＨＣｌ３を順に９：１の割合（容積比）で混合した混合溶媒である。【０２０５】
［実施例３３］
化合物（６−１）の合成【０２０６】
【化４６】
2016152886.tif 000051
【０２０７】
空気雰囲気下、反応器に、相関移動触媒の化合物（６−１）（１０．２ｇ，５７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．７ｇ，６８ｍｍｏｌ）、水（２００ｇ）を順に加え溶解させてから、１３．７５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０１６ｇ，１８７７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、内温を２０℃から３０℃に保持しつつ、実施例１８と同様にして得られた化合物（５−１）（１００ｇ，５６９ｍｍｏｌ）を溶媒のクロロホルム（４５０ｇ，３００ｍｌ）に溶解させた溶液を１時間かけて滴下して、反応を実施した。
滴下終了１時間後の反応液をＮＭＲとＨＰＬＣにて分析した結果、化合物（５−１）の消失と化合物（６ａ−１）の生成を確認した。反応液を分液して回収した水相に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２８９ｇ，２２９ｍｍｏｌ）を３０℃以下に保持しながら加えた。
次いで、次亜塩素酸ナトリウムが残存しないことを電位測定およびヨウ素デンプン反応で確認した後に、濃硫酸１１４ｇ（１１３７ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保持しながら加えた。液のｐＨが４以下になると白色固体が析出し、最終的には液のｐＨは１となった。析出した固体を濾別して回収し、水洗した後に乾燥した。乾燥した固体は、ＨＰＬＣ分析した結果、純度９９．９％（ＨＰＬＣ面積率）の化合物（６−１）であり、その収率は９７％（化合物（５−１）と相関異動触媒として加えた化合物（６−１）の総物質量を基準とする。）であった。【０２０８】
［実施例３４〜３７］
化合物（６−１）の合成
相関移動触媒の量、反応温度を変更する以外は、実施例３３と同様の条件で反応を実施した。条件と結果を、表４にまとめて示す。【０２０９】
【表４】
2016152886.tif 000052
【０２１０】
表４中の(※４)は化合物（５−１）量に対する有機溶媒容積の比率（ｍｌ／ｇ）を、(※５)は化合物（５−１）量に対する相関移動触媒量の比率（ｍｏｌ／ｍｏｌ）を示す。【０２１１】
［実施例３８］
化合物（６−１）の合成
空気雰囲気下、反応器内にて、実施例１８と同様にして得られた化合物（５−１）（３８ｇ，２１８ｍｍｏｌ）と相関移動触媒の化合物（６−１）（３．９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と水（８０ｇ）を懸濁させ、内温２０℃から３０℃に保持しつつ、１４．５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３６４ｇ，７０９ｍｍｏｌ）を反応器内に添加した。
滴下終了２時間後の反応液をＮＭＲとＨＰＬＣにて分析した結果、化合物（５−１）の消失と化合物（６ａ−１）の生成を確認した。反応液を分液して回収した水相に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１１１ｇ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムが残存しないことを電位測定およびヨウ素試験紙で確認した。つぎに、水相に濃硫酸（４４ｇ）を加えた。液のｐＨが３以下になると白色固体が析出した。析出した固体を濾別して回収し、水洗した後に乾燥した。乾燥した固体は、ＨＰＬＣ分析した結果、純度９９．５％（ＨＰＬＣ面積率）の化合物（６−１）であり、その収率は９７％（例３３と同様基準。）であった。【０２１２】
［実施例３９］
化合物（６−１）の合成
空気雰囲気下、反応器内にて、実施例１８と同様にして得られた化合物（５−１）（４０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）と相関移動触媒の化合物（６−１）（４．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と水（８０ｇ）を懸濁させ、内温５℃から１５℃に保持しつつ、１４．５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３７２ｇ，７００ｍｍｏｌ）を反応器内に添加した。
滴下終了２時間後の反応液をＮＭＲとＨＰＬＣにて分析した結果、化合物（５−１）の消失と化合物（６ａ−１）の生成を確認した。反応液を分液して回収した水相に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１１１ｇ）を加え、次亜塩素酸ナトリウムが残存しないことを電位測定およびヨウ素試験紙で確認した。つぎに、水相に濃硫酸（４４ｇ）を加えた。液のｐＨが３以下になると白色固体が析出した。析出した固体を濾別して回収し、水洗した後に乾燥した。乾燥した固体は、ＨＰＬＣ分析した結果、純度９９．９％（ＨＰＬＣ面積率）の化合物（６−１）であり、その収率は９７％（例３３と同様基準。）であった。
【産業上の利用可能性】
【０２１３】
本発明の製造方法によれば、医薬や農薬の中間体として有用なピラゾール誘導体を、工業的に有利、かつ、経済的に優れた方法で製造できる。【０２１４】
本出願は、日本で２０１５年３月２６日に出願された特願２０１５−６５２７１号および２０１５年６月１日に出願された特願２０１５−１１１７２２号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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