(57)【要約】痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供すること。本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。    【化１】2016152955.tif 000046
2016152955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2016152955.tif 000044
［式中、Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、
【化２】
2016152955.tif 000045
＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であり、
Ｒ１は、炭素数３〜８のアルキル基を表し、
Ａが式（ＩＩａ）で示される基を表す場合は、ｎは、２を表し、
Ａが式（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、ｎは、１を表す。]
【請求項２】
Ａは、式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル及び（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物である、請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、式（ＩＩｂ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル及び２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物である、請求項４記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。【０００３】
神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は抗てんかん薬（ガバペンチン若しくはプレガバリン等）が使用されている。【０００４】
線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリンや米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用されている。線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬も使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。【０００５】
その一方で、特許文献１には、ある種の置換ピペリジン類が強心活性を有していることが開示されている。特許文献２には、イミダゾール誘導体がＦＸａ阻害作用を示すことが開示されている。特許文献３には、置換ピペリジン類が超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が開示されている。特許文献４には、イミダゾール誘導体が鎮痛作用を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】仏国特許発明第２５６７８８５号明細書
【特許文献２】特開２００６−００８６６４号公報
【特許文献３】国際公開第２００３／０３１４３２号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１４７１６０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年、第２巻、ｐ．８７−１０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、中枢性の副作用（めまい、悪心又は嘔吐等）が高い頻度で伴い、長期投与が困難となる。そのため、新たな神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。【０００９】
また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きい。そのため、十分な治療効果を発揮する新たな線維筋痛症治療薬の開発が切望されている。【００１０】
さらに、特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、偏頭痛への有効性が示唆されており、特許文献４に記載のイミダゾール誘導体については、鎮痛作用を有することが開示されている。しかしながら、本願で鎮痛作用を明らかにした環状アミン誘導体についての開示はなく、鎮痛作用と化学構造との関連性についての示唆もされていない。さらに、特許文献２に記載のイミダゾール誘導体及び特許文献３に記載の置換ピペリジン類については、鎮痛作用に関する記載や示唆が一切ない。【００１１】
そこで本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示す化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体を見出すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2016152955.tif 000003
［式中、Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、
【化２】
2016152955.tif 000004
＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であり、Ｒ１は、炭素数３〜８のアルキル基を表し、Ａが式（ＩＩａ）で示される基を表す場合は、ｎは２を表し、Ａが式（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、ｎは１を表す。]【００１４】
上記の環状アミン誘導体のＡは、式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましい。上記の環状アミン誘導体は、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル及び（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物であることがより好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。【００１５】
また、上記の環状アミン誘導体のＡは、式（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましい。上記の環状アミン誘導体は、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル及び２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物であることがより好ましい。これらに限定することで、鎮痛作用を高めることができる。【００１６】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。【００１７】
上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、特に神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。【００１８】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する医薬組成物を提供する。【００１９】
また本発明は、医薬として使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【００２０】
また本発明は、疼痛の治療に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２１】
また本発明は、疼痛を治療するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２２】
また本発明は、疼痛の治療用医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。【００２３】
また本発明は、疼痛を治療する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。疼痛は、神経障害性疼痛又は線維筋痛症であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示すため、鎮痛薬、特に神経障害性疼痛治療薬及び／又は線維筋痛症治療薬として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図２】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例６の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図３】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図４】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１０の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図５】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１２の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図６】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１４の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図７】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１６の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図８】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図９】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２０の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１０】ラット線維筋痛症モデルに対する実施例６の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【図１１】ラット線維筋痛症モデルに対する実施例１８の化合物の効果を示した図である（経口投与）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
【００２７】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2016152955.tif 000005
［式中、Ａは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、
【化４】
2016152955.tif 000006
＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であり、Ｒ１は、炭素数３〜８のアルキル基を表し、Ａが式（ＩＩａ）で示される基を表す場合は、ｎは２を表し、Ａが式（ＩＩｂ）で示される基を表す場合は、ｎは１を表す。]
【００２８】
上記の環状アミン誘導体のＡは、式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましい。上記の環状アミン誘導体は、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル及び（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物であることがより好ましい。
【００２９】
また、上記の環状アミン誘導体のＡは、式（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましい。上記の環状アミン誘導体は、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル及び２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチルからなる群から選択される化合物であることがより好ましい。
【００３０】
「炭素数３〜８のアルキル基」とは、炭素数３〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、ｎ−オクチル基又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００３１】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））の好ましい化合物の具体例を表１−１及び表１−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
【表１−１】
2016152955.tif 000007
【００３３】
【表１−２】
2016152955.tif 000008
【００３４】
なお、環状アミン誘導体（Ｉ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。目的とする異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって得ることができる。例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）から分割された鏡像異性体も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。
【００３５】
目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得ることができる。
【００３６】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００３７】
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩；又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
【００３８】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られた環状アミン誘導体（Ｉ）は、公知の手段（例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィー）によって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換できる。環状アミン誘導体（Ｉ）が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、環状アミン誘導体（Ｉ）又は目的とする他の塩に変換できる。
【００３９】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００４０】
水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
【００４１】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００４２】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００４３】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００４４】
１−１．環状アミン誘導体（Ｉ）の製造方法：
【化５】
2016152955.tif 000009
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【００４５】
（工程１）
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
【００４６】
縮合反応に用いる化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【００４７】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類；又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
【００４８】
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００４９】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤と組み合わせて用いられる。
【００５０】
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００５１】
縮合反応における化合物（ＩＶ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００５２】
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
【００５３】
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００５４】
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜６０時間がより好ましい。
【００５５】
１−２．環状アミン誘導体（Ｉ）の塩化工程：
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）と酸とを混合することによる塩化反応により得られる。
【００５６】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【００５７】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００５８】
２．化合物（ＩＩＩ）の製造方法：
【化６】
2016152955.tif 000010
［式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００５９】
（工程２）
化合物（ＶＩＩ）は、塩基存在下又は非存在下、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合剤を用いて縮合反応することにより得られる。
【００６０】
縮合反応には、化合物（Ｖ）及びその塩を用いることができる。この場合の塩としては、例えば、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
【００６１】
縮合反応に用いる化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、以下に記載する製造方法に従って合成できる。
【００６２】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類；又はトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の第３級アミン類が挙げられる。
【００６３】
縮合反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００６４】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）若しくはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル又は塩化トリメチルアセチルが挙げられる。これらの縮合剤は、単独で、又は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤と組み合わせて用いられる。
【００６５】
縮合反応における縮合剤の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００６６】
縮合反応における化合物（ＶＩ）の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
【００６７】
縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジン等の芳香族アミン類；ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。ピリジン等の芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて縮合反応を行うこともできる。
【００６８】
縮合反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００６９】
縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜６０時間がより好ましい。
【００７０】
（工程３）
化合物（ＩＩＩ）は、塩基存在下、化合物（ＶＩＩ）の加水分解反応により得られる。
【００７１】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００７２】
加水分解反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００７３】
加水分解反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００７４】
加水分解反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００７５】
加水分解反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【００７６】
３．化合物（ＶＩ）の製造方法：
【化７】
2016152955.tif 000011
［式中、Ｌは、脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。Ｒ３は、炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、例えば、ベンジル基が挙げられる。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００７７】
（工程４）
化合物（ＩＸ）は、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＶＩＩＩ）とオレフィン化試薬を用いてオレフィン化反応することにより得られる。
【００７８】
オレフィン化反応に用いる化合物（ＶＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できる。
【００７９】
オレフィン化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
【００８０】
オレフィン化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００８１】
オレフィン化反応に用いるオレフィン化試薬としては、例えば、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬；又はベンジル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬が挙げられる。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬又はＷｉｔｔｉｇ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
【００８２】
オレフィン化反応におけるオレフィン化試薬の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００８３】
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００８４】
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００８５】
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【００８６】
（工程５）
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
【００８７】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
【００８８】
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００８９】
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＸ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００９０】
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００９１】
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００９２】
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【００９３】
（工程６）
化合物（ＸＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）の塩基による脱プロトン化後にアルキル化試薬（ＬＩ）を作用させるアルキル化反応により得られる。
【００９４】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類；水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウム類が挙げられる。
【００９５】
アルキル化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【００９６】
アルキル化反応に用いるアルキル化試薬（ＬＩ）は、市販の化合物を利用できる。
【００９７】
アルキル化反応におけるアルキル化試薬（ＬＩ）の使用量は、１モルの化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【００９８】
アルキル化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００９９】
アルキル化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１００】
アルキル化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１０１】
（工程７）
化合物（Ｘ）は、塩基存在下又は非存在下、化合物（ＸＩ）とオレフィン化試薬を用いてオレフィン化反応することにより得られる。
【０１０２】
オレフィン化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。
【０１０３】
オレフィン化反応における塩基の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
【０１０４】
オレフィン化反応に用いるオレフィン化試薬としては、例えば、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬；又はベンジル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート等のＷｉｔｔｉｇ試薬が挙げられる。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬又はＷｉｔｔｉｇ試薬は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１０５】
オレフィン化反応に用いるオレフィン化試薬の使用量は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
【０１０６】
オレフィン化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１０７】
オレフィン化反応における反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１０８】
オレフィン化反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１０９】
（工程８）
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｘ）に対し、水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる還元反応により得られる。
【０１１０】
還元反応に用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。
【０１１１】
還元反応における遷移金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対して０．１〜１００重量％が好ましく、１〜５０重量％がより好ましい。
【０１１２】
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ヘプタン若しくはヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等の脂肪族アルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【０１１３】
還元反応における反応温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。
【０１１４】
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜４８時間がより好ましい。
【０１１５】
４．化合物（Ｖａ）の製造方法：
【化８】
2016152955.tif 000012
［式中、ＰＧは、保護基を表す。その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１１６】
（工程９）
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）との還元的アミノ化反応により得られる。
【０１１７】
還元的アミノ化反応に用いる化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができる。
【０１１８】
還元的アミノ化反応は、公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第６８巻、ｐ．７７０−７７９）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１１９】
（工程１０）
化合物（Ｖ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基を表す化合物（Ｖａ）は、化合物（ＸＩＶ）の脱保護により得られる。
【０１２０】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１２１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）又はマウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５−３６３）が挙げられる。線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、ラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）が挙げられる。
【０１２２】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬及び／又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。
【０１２３】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢性の副作用が軽減されることが期待できるため、神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療において長期投与が可能となる。
【０１２４】
ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
【０１２５】
「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
【０１２６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３〜６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
【０１２７】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
【０１２８】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体と配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１２９】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
【０１３０】
上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１３１】
錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
【０１３２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１３３】
結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
【０１３４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１３５】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
【０１３６】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０１３７】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【０１３８】
懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
【０１３９】
乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
【０１４０】
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
【０１４１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なる。、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましい。例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、経口吸収性が優れているため、経口投与することが特に好ましい。
【０１４２】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬；アルプラゾラム等の抗不安薬；カルバマゼピン等の抗痙攣薬；リドカイン等の局所麻酔薬；アドレナリン等の交感神経作動薬；ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬；バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬；プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬；リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬；ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬；又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
【実施例】
【０１４３】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１４４】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。【０１４５】
環状アミン誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。【０１４６】
（参考例１）３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
【化９】
2016152955.tif 000013
水素化ナトリウム（５５％、１．１２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル（５．１２ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２．４６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温にて６０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．３８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14-7.23(2H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+. 【０１４７】
（参考例２）３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
【化１０】
2016152955.tif 000014
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６０６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．４１９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３６４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を９０℃に昇温し４時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=15.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+. 【０１４８】
（参考例３）粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
【化１１】
2016152955.tif 000015
３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（０．５２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（９．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、０．１６９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。【０１４９】
（参考例４）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成：
【化１２】
2016152955.tif 000016
粗３−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．０８００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１５２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０４２０ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．１０３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、９２％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.23-1.27 (3H, m), 1.67-1.91 (1H, m), 2.06-2.26 (7H, m), 2.58-3.36 (9H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 4.12-4.28 (4H, m), 6.85-6.93 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+.【０１５０】
（参考例５）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸の合成：
【化１３】
2016152955.tif 000017
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（０．２９０ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．９４８ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．２２０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.95-2.50 (3H, m), 2.74-3.10 (11H, m), 3.54-4.46 (7H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m).
ESI-MS: 309 (M+H)+.【０１５１】
（参考例６）４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの合成：
【化１４】
2016152955.tif 000018
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１．５１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．７９２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩酸（１．０Ｎ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．０ｍＬ）を加えた後に４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後に蒸留水に溶解した。４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１．５２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、７４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.40 (2H, dd, J=12.0, 4.0 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.28 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 3.53-3.63 (6H, m), 3.15 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.73 (4H, t, J=4.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+ 【０１５２】
（参考例７）２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
【化１５】
2016152955.tif 000019
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（０．５８５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８６４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を９０℃に昇温し４時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２６９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.15 (1H, brs), 7.33 (1H, s), 9.79-9.91 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 183 (M+H)+. 【０１５３】
（参考例８）３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジルの合成：
【化１６】
2016152955.tif 000020
水素化ナトリウム（５５％、０．９５８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル（４．６１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液に２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（４．３１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 7.28-7.45 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+. 【０１５４】
（参考例９）粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の合成：
【化１７】
2016152955.tif 000021
３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（４．３１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、１．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、反応液を同じ温度で２４時間撹拌した。反応液を４０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸の粗生成物を得た。【０１５５】
（参考例１０）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルの合成：
【化１８】
2016152955.tif 000022
粗３−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（０．１５１ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル及びクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．２６５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J=10.8, 3.6 Hz), 2.53 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.59 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (1H, td, J=13.2, 2.8 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.97-4.04 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6 Hz).
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+.【０１５６】
（参考例１１）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成：
【化１９】
2016152955.tif 000023
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチル（０．５００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に塩酸（１．０Ｎ）を加え中和後、減圧濃縮した。トルエンで共沸し、エタノールを加えた。析出物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．３８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.44-1.76 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.05-3.35 (8H, m), 3.84-4.07 (5H, m), 4.59-4.68 (1H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m).
ESI-MS: 351 (M+H)+.【０１５７】
（実施例１）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチルの合成：
【化２０】
2016152955.tif 000024
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ブタン−１−オール（０．０５９０ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル（０．１１５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、９７％）（以下、実施例１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.54-1.85 (1H, m), 2.05-2.28 (8H, m), 2.56-3.53 (10H, m), 3.63-3.85 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+.【０１５８】
（実施例２）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル塩酸塩の合成：
【化２１】
2016152955.tif 000025
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル（０．１１５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．３４７ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチル塩酸塩（０．１２４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、９０％）（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.86 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.22-1.36 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 2.07-2.35 (1H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.99-3.07 (10H, m), 3.25-4.14 (9H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m).
ESI-MS: （Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ブチルとして： m/z= 365 (M+H)+.【０１５９】
（実施例３）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシルの合成：
【化２２】
2016152955.tif 000026
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ヘキサン−１−オール（０．０８１０ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル（０．０７００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、５５％）（以下、実施例３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.92 (3H, m), 1.22-1.38 (8H, m), 1.65-1.92 (1H, m), 2.05-2.27 (7H, m), 2.55-3.52 (9H, m), 3.62-3.85 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 6.83-6.86 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+.【０１６０】
（実施例４）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル塩酸塩の合成：
【化２３】
2016152955.tif 000027
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル（０．０７００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１９６ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシル塩酸塩（０．０６４９ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、７８％）（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.80-0.88 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 2.05-2.32 (1H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 2.89-3.04 (10H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.38-4.15 (7H, m), 4.44 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.23-7.38 (2H, m).
ESI-MS: （Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘキシルとして： m/z= 393 (M+H)+.【０１６１】
（実施例５）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチルの合成：
【化２４】
2016152955.tif 000028
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ヘプタン−１−オール（０．０９２０ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル（０．０９５０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、７２％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.92 (3H, m), 1.22-1.34 (8H, m), 1.58-1.90 (4H, m), 2.04-2.27 (7H, m), 2.56-3.52 (8H, m), 3.63-3.85 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+.【０１６２】
（実施例６）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル塩酸塩の合成：
【化２５】
2016152955.tif 000029
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル（０．０９５０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２５７ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチル塩酸塩（０．０７４０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、６６％）（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.82-0.90 (3H, m), 1.18-1.30 (8H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.45-2.64 (1H, m), 2.92-2.98 (8H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.39-4.16 (7H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m).
ESI-MS: （Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−ヘプチルとして： m/z= 407 (M+H)+.【０１６３】
（実施例７）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチルの合成：
【化２６】
2016152955.tif 000030
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、オクタン−１−オール（０．１０３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチル（０．０８５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、６２％）（以下、実施例７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.92 (3H, m), 1.20-1.36 (10H, m), 1.55-1.90 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.57-3.85 (11H, m), 4.07 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.20-4.27 (2H, m), 6.82-6.92 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.【０１６４】
（実施例８）（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチル塩酸塩の合成：
【化２７】
2016152955.tif 000031
（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチル（０．０８５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２２２ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、（Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチル塩酸塩（０．０７３３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、７４％）（以下、実施例８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.18-1.35 (10H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 2.04-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.84-2.94 (8H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.36-4.14 (7H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 7.20-7.38 (2H, m).
ESI-MS: （Ｓ）−３−（２−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸ｎ−オクチルとして： m/z= 421 (M+H)+.【０１６５】
（実施例９）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピルの合成：
【化２８】
2016152955.tif 000032
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３２５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、プロパン−１−オール（０．０８６０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル（０．２０１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、９０％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90-0.98 (3H, m), 1.29-1.48 (2H, m), 1.54-1.72 (4H, m), 2.34-2.65 (6H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.14 (2H, m), 4.54-4.64 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.81-6.83 (1H, m), 6.96-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+.【０１６６】
（実施例１０）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル塩酸塩の合成：
【化２９】
2016152955.tif 000033
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル（０．２０１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．５６０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピル塩酸塩（０．１６０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、６７％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85-0.95 (3H, m), 1.48-1.73 (4H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.10-4.12 (13H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.35-7.37 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−プロピルとして： m/z= 393 (M+H)+.【０１６７】
（実施例１１）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチルの合成：
【化３０】
2016152955.tif 000034
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ブタン−１−オール（０．０５２０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル（０．０９８０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、８５％）（以下、実施例１１の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.23-1.66 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.50-2.64 (5H, m), 2.89-3.05 (5H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.53-4.61 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+.【０１６８】
（実施例１２）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル塩酸塩の合成：
【化３１】
2016152955.tif 000035
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル（０．０９８０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２６５ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチル塩酸塩（０．０７９０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、６８％）（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.50-1.76 (4H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.12-3.60 (8H, m), 3.75-4.20 (5H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.19 (2H, m), 7.38-7.43 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ブチルとして： m/z= 407 (M+H)+.【０１６９】
（実施例１３）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチルの合成：
【化３２】
2016152955.tif 000036
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３２５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ペンタン−１−オール（０．１２４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル（０．１９９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、８３％）（以下、実施例１３の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.94 (3H, m), 1.22-1.45 (6H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.48-2.65 (5H, m), 2.88-3.05 (5H, m), 3.67-3.74 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+.【０１７０】
（実施例１４）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル塩酸塩の合成：
【化３３】
2016152955.tif 000037
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル（０．１９９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．５２１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチル塩酸塩（０．１８１ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、７８％）（以下、実施例１４の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.83-0.88 (3H, m), 1.25-1.33 (4H, m), 1.45-1.72 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.12-4.13 (13H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ペンチルとして： m/z= 421 (M+H)+.【０１７１】
（実施例１５）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシルの合成：
【化３４】
2016152955.tif 000038
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ヘキサン−１−オール（０．０３７０ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル（０．０９５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、７７％）（以下、実施例１５の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.93 (3H, m), 1.24-1.45 (8H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.50-2.64 (5H, m), 2.89-3.05 (5H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+.【０１７２】
（実施例１６）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル塩酸塩の合成：
【化３５】
2016152955.tif 000039
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル（０．０９５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２４０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシル塩酸塩（０．０８０９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、７３％）（以下、実施例１６の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.84 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.23-1.35 (6H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.13-3.63 (8H, m), 3.74-4.28 (7H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 5.17-5.22 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘキシルとして： m/z= 435 (M+H)+.【０１７３】
（実施例１７）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチルの合成：
【化３６】
2016152955.tif 000040
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ヘプタン−１−オール（０．０８１０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル（０．１１０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、８６％）（以下、実施例１７の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.92 (3H, m), 1.20-1.46 (10H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.48-2.64 (5H, m), 2.89-2.92 (4H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 449 (M+H)+.【０１７４】
（実施例１８）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル塩酸塩の合成：
【化３７】
2016152955.tif 000041
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル（０．１１０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２７０ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチル塩酸塩（０．０８１９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、６４％）（以下、実施例１８の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.82-0.88 (3H, m), 1.20-1.34 (8H, m), 1.46-1.70 (4H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.10-4.12 (13H, m), 4.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47-4.66 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.26-7.34 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−ヘプチルとして： m/z= 449 (M+H)+.【０１７５】
（実施例１９）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチルの合成：
【化３８】
2016152955.tif 000042
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１６２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、オクタン−１−オール（０．０９００ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチル（０．０９８０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、７４％）（以下、実施例１９の化合物）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.92 (3H, m), 1.20-1.45 (12H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.49-2.64 (5H, m), 2.87-3.05 (5H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53-4.63 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.94-6.98 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+.【０１７６】
（実施例２０）２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチル塩酸塩の合成：
【化３９】
2016152955.tif 000043
２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチル（０．０９８０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２３３ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を同じ温度で３０分間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ジエチルエーテル（８．０ｍＬ）で洗浄、室温で３６時間乾燥後、２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチル塩酸塩（０．７５５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、６６％）（以下、実施例２０の化合物）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.85 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.35 (10H, m), 1.52-1.77 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.13-3.59 (8H, m), 3.74-4.28 (7H, m), 4.48-4.67 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.38-7.42 (2H, m).
ESI-MS: ２−（２−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｎ−オクチルとして： m/z= 463 (M+H)+.【０１７７】
（実施例２１）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果：
神経障害性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０１７８】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の化合物を評価に用いた。【０１７９】
１．実験方法：
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。【０１８０】
Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（５週齢、オス；日本チャールス・リバー）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、実体顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を坐骨神経部分結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。【０１８１】
神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ又はｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用い、右側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。【０１８２】
坐骨神経結紮手術７日後に、坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８若しくは２０の化合物（実施例４、６及び８の化合物は、それぞれ１〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１６及び１８の化合物は、それぞれ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例１０、１２及び１４の化合物は、それぞれ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、実施例２０の化合物は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ）又は陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した。坐骨神経部分結紮群のマウスに、実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の化合物を投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋実施例４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例６の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１０の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１２の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１４の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１６の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例１８の化合物」群、「坐骨神経部分結紮＋実施例２０の化合物」群とし、プレガバリンを投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」群とした。また、坐骨神経部分結紮群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群とし、偽手術群のマウスに蒸留水を経口投与した群を、「偽手術＋蒸留水」群とした。【０１８３】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験は、被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に実施した。【０１８４】
２．結果：
結果を図１〜９に示す。図において、縦軸はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の総スコア（平均値±標準誤差；図１〜９は、ｎ＝５〜６である。）を示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間（ｈｒ）を示す。薬効評価は、測定時間毎の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群（図中の「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」）を対照として、対応のない２群のＷｅｌｃｈ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定により統計処理を行った。図中の§印又は♯印は、「坐骨神経部分結紮＋蒸留水」群との比較で統計学的に有意である（§：Ｗｅｌｃｈ検定（ｐ＜０．０５）、♯：Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。【０１８５】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の化合物の経口投与（図中の「坐骨神経部分結紮＋実施例４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリン（図中の「坐骨神経部分結紮＋プレガバリン」）と同様に、統計学的に有意な鎮痛作用を示した。【０１８６】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、神経障害性疼痛に対して強い鎮痛作用を示すことが明らかとなった。【０１８７】
（実施例２２）ラット線維筋痛症モデルに対する効果：
線維筋痛症を評価できるラット線維筋痛症モデルを用い、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の鎮痛作用を検討した。【０１８８】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩としては、実施例６又は１８の化合物を評価に用いた。【０１８９】
１．実験方法：
線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６−１１５０；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６−３３；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３−４）を作製するために、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをイソフルラン持続吸入麻酔下のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（６〜７週齢、オス；日本チャールス・リバー）の右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液の初回投与日を１日目として、１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ）筋肉内注射し、室内温度２１〜２５℃、室内湿度４０〜７０％に調節された飼育室で、自由摂餌・摂水させながら飼育した。また、酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に筋肉内注射して飼育した線維筋痛症が発症していないラット（図１０又は１１の「生理食塩液＋蒸留水」群）を実験に使用した。【０１９０】
酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に各ラットのアロディニアを測定し、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が２ｇ以上６ｇ以下になったラットを線維筋痛症が発症した線維筋痛症モデルラットとして選別し、以下の投与実験に使用した。なお、アロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を用いて行った。【０１９１】
こうして得られた線維筋痛症モデルラットを、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が群間で均等になるように群分けし、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目に、線維筋痛症モデルラットに被験化合物を投与した。【０１９２】
実施例６又は１８の化合物（実施例６の化合物は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、実施例１８の化合物は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ）は、蒸留水に溶解して線維筋痛症モデルラットに経口投与した（図１０中の「酸性生理食塩液＋実施例６の化合物」、図１１中の「酸性生理食塩液＋実施例１８の化合物」）。陽性対照としてプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ；ＫＥＭＰＲＯＴＥＣ）を、蒸留水に溶解して経口投与した（図１０又は１１中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）。対照として、線維筋痛症モデルラットに蒸留水を経口投与した（図１０又は１１中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）。また、線維筋痛症が発症していないラットには、蒸留水を経口投与した（図１０又は１１中の「生理食塩液＋蒸留水」）。経口投与１時間後及び３時間後に、各ラットのアロディニアを測定することにより、鎮痛作用を評価した。その際、酸性生理食塩液の初回投与日から７日目の被験化合物の経口投与前のアロディニア測定における５０％反応閾値の値をｐｒｅ値とした。【０１９３】
２．結果：
結果を図１０又は１１に示す。図において、縦軸は５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）（ｇ）（平均値±標準誤差、ｎ＝４〜６）を示し、数値が高いほど線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアが改善されていることを示す。【０１９４】
図１０又は１１は、それぞれ実施例６又は１８の化合物の経口投与の結果を示す。図の横軸は、実施例６又は１８の化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）及び経口投与からの経過時間（ｈｒ）を示す。図中の§印又は♯印は、測定時間毎の「酸性生理食塩液＋蒸留水」群（図中の「酸性生理食塩液＋蒸留水」）を対照として、対応のないｔ検定、Ｗｅｌｃｈ検定、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を行った結果、統計学的に有意である（§：ｔ検定又はＷｅｌｃｈ検定（ｐ＜０．０５）、♯：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（ｐ＜０．０２５））ことを示す。【０１９５】
実施例６又は１８の化合物を経口投与した群（図中の「酸性生理食塩液＋実施例６又は１８の化合物」）は、陽性対照であるプレガバリンを経口投与した群（図中の「酸性生理食塩液＋プレガバリン」）と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを「酸性生理食塩液＋蒸留水」群と比較して統計学的に有意に改善した。【０１９６】
これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を発揮できることから、疼痛症状に対する医薬として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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