(57)【要約】  本発明によれば、公知の製造方法とは異なり、出発物質を変更することにより、スケールアップに伴って収率の低下が見られるウルマン縮合を回避することが可能となり、安全に、反応収率が高く、安定的に６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを供給できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｈ）
【化１】
2016163531.tif 000036
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、ｒｉｎｇ１はアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）：
工程（ｉｖ）：一般式（Ｄ）
【化２】
2016163531.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、一般式（ａ）
【化３】
2016163531.tif 000038
（式中、ｒｉｎｇ１は前記と同じ意味を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で示される化合物、またはその塩と反応に付した後、アルカリ加水分解を行うことによって、一般式（Ｅ）
【化４】
2016163531.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖ）：工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応に付し、一般式（Ｆ）
【化５】
2016163531.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖｉ）：工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物、またはその塩を用いて、保護されたアミン、またはその塩と反応に付し、一般式（Ｇ）
【化６】
2016163531.tif 000041
（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を表し、ただしＲ１５およびＲ１６は同時に水素原子を表さず、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖｉｉ）：工程（ｖｉ）で得られた一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付し、上記一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｄ）
【化７】
2016163531.tif 000042
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
工程（ｉ）：臭化物塩、相間移動触媒、および塩基の存在下、一般式（Ａ）
【化８】
2016163531.tif 000043
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を、ハロマロン酸ジエステル化合物と反応に付し、一般式（Ｂ）
【化９】
2016163531.tif 000044
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｉｉ）：工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、ホルムアミジン塩と反応に付し、一般式（Ｃ）
【化１０】
2016163531.tif 000045
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンと反応に付し、上記一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化１１】
2016163531.tif 000046
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ５は（１）ＮＲ６Ｒ７、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、（４）ＣＯ２Ｒ１０および（５）ＯＲ１１からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニル基またはＣ２〜４アルキニル基を表し、ｒｉｎｇ１はアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉｉ）：
工程（ｖｉｉｉ）：請求項１記載の一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を用いて、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドの存在下、一般式（ｂ）
【化１２】
2016163531.tif 000047
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表し、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）ＯＲ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）フェニル基を表し、Ｒ１０は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１１は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）フェニル基、または（４）ベンゾトリアゾリル基を表し、Ｒ１２は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表す。）で示される化合物、またはその塩とアミド化反応に付し、上記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、
請求項２記載の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、一般式（Ａ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を製造し、
請求項１記載の工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）に従って、前記一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を製造し、
請求項３記載の工程（ｖｉｉｉ）に従って、前記一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩から、前記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造することを含む製造方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド。
【請求項７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート。
【請求項８】
６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造するためのＮ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミドの使用。
【請求項９】
６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造するためのｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造中間体または医薬品原薬として有用なプリノン誘導体の製造方法に関する。とりわけ、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを、工業的生産スケールであっても反応収率良く提供できる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（以下、本化合物と略記することがある。）に代表されるプリノン誘導体は、Ｂｔｋ阻害活性を有し、Ｂ細胞リンパ腫等の予防および／または治療剤として有用な医薬品として知られている（特許文献１または２参照）。【０００３】
本化合物を医薬品原薬として提供するにあたり、種々の製造方法が検討されてきた。例えば、特許文献２の実施例１〜９に記載の本化合物の製造方法（以下、公知製法と略記することがある。）が知られている。しかしながら、公知製法には、以下の４つの課題がある。すなわち、（１）出発物質である４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに潜在的な爆発性があること、（２）高価な原料であるｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを合成ルートの初期段階で使用しているため合成コストが高価であること、（３）アミノ基を導入する原料としてジベンジルアミンを用いているため分子効率が悪いこと、（４）合成途中で経由するｐ−フェノキシフェニルホウ酸を用いたウルマン縮合では本化合物の合成量の増加に伴い反応収率の低下が見られること等の課題があることが分かった。公知製法には、このような課題があることから、本化合物を工業的生産スケールで製造するにあたり、合成コストが高価となることに加え、反応収率が低下することが考えられた。そこで、公知製法の課題を解決した、合成コストが安価であり、反応収率が高く、かつ安定的に供給可能な工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１５２３５１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／０８１０１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、公知製法の種々の課題を解決し得る工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、出発物質を変更し、ウルマン縮合を回避する等の改良を加えることにより、驚くべきことにこれらの課題を解決した本化合物の製造方法を見出し、本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｈ）
【化１】
2016163531.tif 000002
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、ｒｉｎｇ１はアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）：
工程（ｉｖ）：一般式（Ｄ）
【化２】
2016163531.tif 000003
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、一般式（ａ）
【化３】
2016163531.tif 000004
（式中、ｒｉｎｇ１は前記と同じ意味を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で示される化合物、またはその塩と反応に付した後、アルカリ加水分解を行うことによって、一般式（Ｅ）
【化４】
2016163531.tif 000005
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖ）：工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応に付し、一般式（Ｆ）
【化５】
2016163531.tif 000006
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖｉ）：工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物、またはその塩を用いて、保護されたアミン、またはその塩と反応に付し、一般式（Ｇ）
【化６】
2016163531.tif 000007
（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を表し、ただしＲ１５およびＲ１６は同時に水素原子を表さず、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｖｉｉ）：工程（ｖｉ）で得られた一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付し、上記一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法、
［２］  一般式（Ｄ）
【化７】
2016163531.tif 000008
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
工程（ｉ）：臭化物塩、相間移動触媒、および塩基の存在下、一般式（Ａ）
【化８】
2016163531.tif 000009
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を、ハロマロン酸ジエステル化合物と反応に付し、一般式（Ｂ）
【化９】
2016163531.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｉｉ）：工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、ホルムアミジン塩と反応に付し、一般式（Ｃ）
【化１０】
2016163531.tif 000011
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程、
工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンと反応に付し、上記一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法、
［３］  一般式（Ｉ）
【化１１】
2016163531.tif 000012
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ５は（１）ＮＲ６Ｒ７、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、（４）ＣＯ２Ｒ１０および（５）ＯＲ１１からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニル基またはＣ２〜４アルキニル基を表し、ｒｉｎｇ１はアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、
下記工程（ｖｉｉｉ）：
工程（ｖｉｉｉ）：請求項１記載の一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を用いて、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドの存在下、一般式（ｂ）
【化１２】
2016163531.tif 000013
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表し、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）ＯＲ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）フェニル基を表し、Ｒ１０は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１１は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）フェニル基、または（４）ベンゾトリアゾリル基を表し、Ｒ１２は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表す。）で示される化合物、またはその塩とアミド化反応に付し、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法、
［４］  前記［３］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、
前記［２］記載の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、一般式（Ａ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を製造し、
前記［１］記載の工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）に従って、前記一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を製造し、
前記［３］記載の工程（ｖｉｉｉ）に従って、前記一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩から、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することを含む製造方法、
［５］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである前記［３］または［４］に記載の製造方法、
［６］  Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド、
［７］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート、
［８］  ６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造するためのＮ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミドの使用、および
［９］  ６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造するためのｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの使用等に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、出発物質を変更することにより、ウルマン縮合を回避することが可能となり、安全に、反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は医薬品原薬である本化合物の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法となる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、本化合物とは、下記式
【化１３】
2016163531.tif 000014
で示される化合物、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを意味する。
【００１０】
本発明において、工程（ｉ）とは、臭化物塩、相間移動触媒、および塩基の存在下、一般式（Ａ）
【化１４】
2016163531.tif 000015
（式中、Ｒ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、Ｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（６）Ｃ１〜４ハロアルコキシ基を表し、ｍは０〜４の整数を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩を、ハロマロン酸ジエステル化合物と反応に付し、一般式（Ｂ）
【化１５】
2016163531.tif 000016
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００１１】
工程（ｉ）における反応には、当業者にとって明らかなように、適切な溶媒（例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール、２−プロパノール）を用いてもよい。
【００１２】
工程（ｉ）において、臭化物塩としては、例えば、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化リチウムが挙げられる。
【００１３】
工程（ｉ）において、相間移動触媒としては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、臭化トリブチルメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルエチルジメチルアンモニウム、臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ブチルアンモニウムが挙げられ、ＴＢＡＢが好ましい。
【００１４】
工程（ｉ）における塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられ、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが好ましい。
【００１５】
工程（ｉ）において、ハロマロン酸ジエステル化合物としては、例えば、クロロマロン酸ジメチル、クロロマロン酸ジエチル、ブロモマロン酸ジメチル、ブロモマロン酸ジエチルが挙げられる。
【００１６】
本発明において、工程（ｉｉ）とは、前記工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、ホルムアミジン塩と反応に付し、一般式（Ｃ）
【化１６】
2016163531.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００１７】
工程（ｉｉ）における反応には、当業者にとって明らかなように、適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）を用いてもよい。
【００１８】
工程（ｉｉ）における塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられ、ナトリウムメトキシドが好ましい。
【００１９】
工程（ｉｉ）におけるホルムアミジン塩としては、例えば、ホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジン塩酸塩、ホルムアミジン臭化水素塩、ホルムアミジンヨウ化水素塩が挙げられ、ホルムアミジン酢酸塩が好ましい。
【００２０】
本発明において、工程（ｉｉｉ）とは、前記工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンと反応に付し、一般式（Ｄ）
【化１７】
2016163531.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００２１】
工程（ｉｉｉ）における反応には、当業者にとって明らかなように、適切な有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、クロロホルム）を用いてもよい。
【００２２】
本発明において、工程（ｉｖ）とは、前記工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、一般式（ａ）
【化１８】
2016163531.tif 000019
（式中、ｒｉｎｇ１はアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で示される化合物、またはその塩と反応に付した後、アルカリ加水分解を行うことによって、一般式（Ｅ）
【化１９】
2016163531.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００２３】
工程（ｉｖ）における反応には、当業者にとって明らかなように、適切な有機溶媒（例えば、２−プロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）を用いてもよい。
【００２４】
工程（ｉｖ）における塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
【００２５】
工程（ｉｖ）におけるアルカリ加水分解の溶媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを用いてもよい。
【００２６】
本発明において、工程（ｖ）とは、前記工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物、またはその塩を用いて、塩基の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応に付し、一般式（Ｆ）
【化２０】
2016163531.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００２７】
工程（ｖ）における反応には、当業者にとって明らかなように、適切な有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル）を用いてもよい。
【００２８】
工程（ｖ）における塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンが挙げられ、ＤＢＵが好ましい。
【００２９】
本発明において、工程（ｖｉ）とは、前記工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物、またはその塩を用いて、保護されたアミン、またはその塩と反応に付し、一般式（Ｇ）
【化２１】
2016163531.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００３０】
工程（ｖｉ）における反応には、当業者にとって明らかなように、無溶媒か、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ブタノール、２−プロパノール）を用いてもよい。
【００３１】
工程（ｖｉ）における保護されたアミンとは、ＮＨＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味を表す。）を意味する。例えば、ベンジルアミンが挙げられる。
【００３２】
本発明において、工程（ｖｉｉ）とは、前記一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付し、一般式（Ｈ）
【化２２】
2016163531.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００３３】
工程（ｖｉｉ）における脱保護反応としては、酸条件下での脱保護反応およびパラジウム触媒の存在下、加水素分解による脱保護反応を意味する。
【００３４】
工程（ｖｉｉ）において、酸条件下での脱保護反応は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アニソール）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃で行なわれる。
【００３５】
工程（ｖｉｉ）において、加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒）中、パラジウム触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素）の存在下、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。
【００３６】
本発明において、工程（ｖｉｉｉ）とは、前記一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を用いて、一般式（ｂ）
【化２３】
2016163531.tif 000024
（式中、Ｒ５は（１）ＮＲ６Ｒ７、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、（４）ＣＯ２Ｒ１０および（５）ＯＲ１１からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２〜４アルケニル基またはＣ２〜４アルキニル基を表し、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）ＯＲ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ６およびＲ７は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）フェニル基を表し、Ｒ１０は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１１は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）フェニル基、または（４）ベンゾトリアゾリル基を表し、Ｒ１２は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表す。）で示される化合物、またはその塩とアミド化反応に付し、一般式（Ｉ）
【化２４】
2016163531.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
【００３７】
工程（ｖｉｉｉ）におけるアミド化反応としては、縮合剤を用いる方法が好適である。縮合剤を用いる方法は、例えば、一般式（ｂ）で示されるカルボン酸化合物と一般式（Ｈ）で示されるアミン化合物を、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）中、または無溶媒で、塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＰＰＡＣＡ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＤＭＴ））を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。とりわけ、塩基としてＮ−メチルモルホリン、縮合剤としてＰＰＡＣＡを用いることが好ましい。
【００３８】
本明細書において、本発明の製造方法とは、上記の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のうち一つまたは連続する二つ以上の工程を実施することにより、本化合物またはその任意の製造中間体化合物を製造するあらゆる方法を包含するが、特に以下の製造方法を含むものとする。
（１）上記の一般式（Ａ）で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程（ｉ）→工程（ｉｉ）→工程（ｉｉｉ）を順に実施することにより、本化合物の製造中間体化合物を含む一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
（２）上記の一般式（Ｄ）で示される化合物、またはその塩を用いて、工程（ｖｉ）→工程（ｖ）→工程（ｖｉ）→工程（ｖｉｉ）を順に実施することにより、本化合物の製造中間体化合物を含む一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
（３）上記の一般式（Ｈ）で示される化合物、またはその塩を用いて、工程（ｖｉｉｉ）を実施することにより、本化合物を含む一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
（４）上記の一般式（Ａ）で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）を順に実施することにより、本化合物を含む一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
ここで、本化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその任意の製造中間体化合物は、必要に応じて、常法にしたがって塩に変換してもよい。
本発明において、ｒｉｎｇ１としてはピロリジン、またはピペリジン環が好ましい。
本発明において、「保護されたアミン」としては、ベンジルアミンが好ましい。
【００３９】
本発明において、各工程で製造できる中間体はいずれも好ましく、一般式（Ｄ）で示される化合物、一般式（Ｇ）で示される化合物がより好ましい。一般式（Ｄ）で示される化合物としては、Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミドが好ましい。一般式（Ｇ）で示される化合物としては、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートが好ましい。また、一般式（Ｉ）としては、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンが好ましい。
【００４０】
本発明の製造方法は、上記した本化合物に限定されることなく、例えば、特許文献１に記載の実施例にも適用することができる。例えば、特許文献１に記載の実施例８、実施例８（１）〜８（１３）、実施例８（１５）〜８（１７）、および実施例８（２０）は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれることから、当業者にとって明らかなように、当該化合物群についても本発明の製造方法を適用することができる。
【００４１】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号：
【化２５】
2016163531.tif 000026
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号：
【化２６】
2016163531.tif 000027
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
記号：
【化２７】
2016163531.tif 000028
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
【００４２】
本発明において、塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。【００４４】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。【００４５】
実施例１：ジエチル  ［（４−フェノキシフェニル）アミノ］プロパンジアート
臭化ナトリウム（２０４．４ｋｇ）の水（２１９Ｌ）溶液に、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４０ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１１４．７ｋｇ）、クロロマロン酸ジエチル（２９０．１ｋｇ）と４−フェノキシアニリン（ＣＡＳ登録番号：１３９−５９−３）（２３０．０ｋｇ）を加え、７５℃で１３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２３０Ｌ）を加えた後、撹拌しながら３．６％塩酸（４６０Ｌ）を加えた。有機層にエタノール（６９０Ｌ）を加え、結晶が析出後、５０℃で３０分間熟成した。水（４３７Ｌ）を加え、５℃に冷却して２時間熟成した。得られた結晶はろ取し、７５％エタノール水溶液、水、７５％エタノール水溶液で順次洗浄し、６０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（４０２．８ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【００４６】
実施例２：５−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４，６−ジオール
実施例１で製造した化合物（２００．５ｋｇ）、ホルムアミジン酢酸塩（６６．９ｋｇ）、及びメタノール（５０１Ｌ）の混合物を５℃以下に冷却し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４０５．５ｋｇ）を加えた。４０℃で２時間撹拌した後、水（３０１Ｌ）を加え、１０％塩酸でｐＨ８付近に調整した。アセトニトリル（２０１Ｌ）を加えて６０℃に加熱し、１０％塩酸でｐＨ４〜５に調整して１時間熟成した。得られた結晶はろ取し、９０％メタノール水溶液、水、９０％メタノール水溶液で順次洗浄し、７５℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１４９．３ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）。【００４７】
実施例３：Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド
【化２８】
2016163531.tif 000029
オキシ塩化リン（３８５．６ｋｇ）のトルエン（３７Ｌ）溶液を冷却し、５０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０．３ｋｇ）を加えた。次いで実施例２で製造した化合物（１４８．５ｋｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。別の反応釜に水（１０４０Ｌ）を入れ、４０℃でｐＨ１付近を保ちながら上記反応混合物と３５％炭酸カリウム水溶液を同時に加えた。さらに３５％炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ２〜３に調整し、２時間熟成した。得られた結晶はろ取し、水と２−プロパノールで順次洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１６３．１ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ  9.06, 8.89, 7.45-7.33, 7.20-7.13, 7.10-7.00。【００４８】
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−（｛６−クロロ−５−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化２９】
2016163531.tif 000030
実施例３で製造した化合物（１６３．０ｋｇ）、２−プロパノール（４８９Ｌ）とトリエチルアミン（６８．７ｋｇ）の混合物を５５℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：１４７０８１−４９−０）（１０１．２ｋｇ）を加えた。４時間撹拌した後、１．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７０２．８ｋｇ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却して水層を抜き出し、有機層にトルエン（６５３Ｌ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水層のｐＨを２付近に調整した。有機層を２０％食塩水（１６３Ｌ）と８％重曹水（８２Ｌ）の混液で洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２１８．１ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【００４９】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−クロロ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化３０】
2016163531.tif 000031
実施例４で製造した化合物（２１８．１ｋｇ）、トルエン（４３６Ｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（７８．５ｋｇ）の混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７−エン（ＤＢＵ）（６．８６ｋｇ）を加え、４５℃に加熱して２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、５％食塩水（８７２Ｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８７２Ｌ＋４３６Ｌ）、２０％食塩水（３２７Ｌ）と８％重曹水（１０９Ｌ）の混液で順次洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２２９．９ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【００５０】
実施例６：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化３１】
2016163531.tif 000032
実施例５で製造した化合物（２２９．９ｋｇ）とベンジルアミン（２４２．１ｋｇ）の混合物を１１５℃に加熱して７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３４５Ｌ）を加えてトルエン（６９０Ｌ）で抽出した。有機層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水層のｐＨを２付近に調整し、水層を分離した。有機層を８．５％食塩水（２９８Ｌ）で洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２６１．９ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  8.36-8.28, 7.45-7.25, 7.24-7.13, 7.10-6.95, 5.23-5.06, 4.64, 4.30-4.21, 4.06-3.90, 3.88-3.68, 3.55-3.35, 3.05-2.80, 2.33-2.15, 1.53-1.43。【００５１】
実施例７：６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  二塩酸塩
【化３２】
2016163531.tif 000033
実施例６で製造した化合物（２６１．９ｋｇ）とメタノール（１３１０Ｌ）の混合物に、３６％塩酸（２２９．２ｋｇ）を加え、６５℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を室温に冷却して５分割し、それぞれに対して２０％水酸化パラジウム−炭素（含水率５０％、４．２ｋｇ）を加えて、０．３ＭＰａの水素加圧下６０℃で約７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をあわせて濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、液量を７８６Ｌに調整した。６５℃で２−プロパノール（７８６Ｌ）を加え、６５℃で３０分間、５℃で２時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールと２−プロパノールの混液（１／１）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１９０．４ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）。【００５２】
実施例８：６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３３】
2016163531.tif 000034
実施例７で製造した化合物（１８５．０ｋｇ）、２−ブチン酸（ＣＡＳ登録番号：５９０−９３−２）（４０．５ｋｇ）とアセトニトリル（４６３Ｌ）の混合物を４０℃に加熱し、Ｎ−メチルモルホリン（２４３．４ｋｇ）を加えた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＰＰＡＣＡ）の５０％酢酸エチル溶液（３０６．２ｋｇ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に水（７４０Ｌ）を加え、酢酸エチル（７４０Ｌ）で２回抽出した。有機層をあわせて水（７４０Ｌ）、１５％食塩水（７４０Ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムとシリカゲルを加えて乾燥し、溶媒留去した。残渣にアセトン（２３５Ｌ）と水（２６Ｌ）を加え、５０℃に加熱した。メタノール（１８５Ｌ）を加え、種晶を加えた後、さらにメタノール（３７０Ｌ）を加え、５０℃で３０分間熟成した。次いで水（１１１０Ｌ）を加え、５０℃で１時間、５℃で３時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールで洗浄後、６５℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（１６０．９ｋｇ）を白色結晶として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６８（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23。【００５３】
実施例９：６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  塩酸塩
【化３４】
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実施例８で製造した化合物（１６０．５ｋｇ）とアセトン（１３６４Ｌ）の混合物を５０℃に加熱し、実施例８で製造した化合物を完全に溶解させた。次いで水（１６Ｌ）とアセトン（３２Ｌ）を加えた後、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／酢酸エチル溶液（２７Ｌ）を加えた。種晶を加えて１．５時間熟成させた後、さらに４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／酢酸エチル溶液（８８Ｌ）を加え、アセトン（３２Ｌ）で洗い込んだ。３０分間熟成した後、内温２５℃まで冷却した。得られた結晶はろ取し、酢酸エチルとアセトンの混液（２／１）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（１６９．７ｋｇ）を白色結晶として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（テトラヒドロフラン：酢酸エチル：２８％アンモニア水＝２０：１２：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ  1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47。【００５４】
また、本化合物は、下記に示す実施例によっても製造することができる。
実施例１（１）：ジエチル  ［（４−フェノキシフェニル）アミノ］プロパンジアート
臭化ナトリウム（１０６．７ｋｇ）の水（１０２Ｌ）溶液に、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０．９ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（５９．９ｋｇ）、クロロマロン酸ジエチル（１５１．３ｋｇ）と４−フェノキシアニリン（ＣＡＳ登録番号：１３９−５９−３）（１２０．０ｋｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１２０Ｌ）を加えた後、撹拌しながら３．６％塩酸（２４０Ｌ）を加えた。有機層にエタノール（３６０Ｌ）を加え、結晶が析出後、５０℃で３０分間熟成した。水（２２８Ｌ）を加え、５℃に冷却して２時間熟成した。得られた結晶をろ取し、７５％エタノール水溶液、水、７５％エタノール水溶液で順次洗浄し、６０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（２１２ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【００５５】
実施例２（１）：５−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４，６−ジオール
実施例１（１）で製造した化合物（２０８．０ｋｇ）のアセトニトリル（２０８Ｌ）、及びメタノール（２０８Ｌ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（４２０．７ｋｇ）及びメタノール（２０．８Ｌ）の混合物を加えた。次いでホルムアミジン酢酸塩（６９．４ｋｇ）及びメタノール（４７８Ｌ）の混合物を加え、４０℃で１時間撹拌した後、水（３１２Ｌ）を加え、１０％塩酸でｐＨ８付近に調整した。６０℃に加熱し、１０％塩酸を加えｐＨ４〜５に調整して１時間熟成した。得られた結晶はろ取し、９０％メタノール水溶液、水，９０％メタノール水溶液で順次洗浄し、７５℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１６４．３ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）。【００５６】
実施例３（１）：Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ホルムアミド
オキシ塩化リン（４０２．４ｋｇ）のトルエン（３７Ｌ）溶液を冷却し、５０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２１．３ｋｇ）を加えた。次いで実施例２（１）で製造した化合物（１５５．０ｋｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。別の反応釜に水（１０８５Ｌ）を入れ、４０℃でｐＨ１付近を保ちながら上記反応混合物と３５％炭酸カリウム水溶液を同時に加えた。さらに３５％炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ２〜３に調整し、２時間熟成した。得られた結晶はろ取し、水と２−プロパノールで順次洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１７３．０ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)：δ  9.06, 8.89, 7.45-7.33, 7.20-7.13, 7.10-7.00。【００５７】
実施例４（１）：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−（｛６−クロロ−５−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例３（１）で製造した化合物（１７１．０ｋｇ）、２−プロパノール（５１３Ｌ）とトリエチルアミン（７２．１ｋｇ）の混合物を５５℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：１４７０８１−４９−０）（１０６．１ｋｇ）を加えた。４時間撹拌した後、１．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７３７．８ｋｇ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却して水層を抜き出し、有機層にトルエン（６８４Ｌ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８３４．５ｋｇ）を加えた。有機層を２０％食塩水（１９６．４ｋｇ）と８％重曹水（９０．４ｋｇ）の混液で洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２２８．８ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【００５８】
実施例５（１）：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−クロロ−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例４（１）で製造した化合物（２２８．８ｋｇ）、トルエン（４５８Ｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２．４ｋｇ）の混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７−エン（ＤＢＵ）（７．２３ｋｇ）を加え、４５℃に加熱して２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、５％食塩水（９４８ｋｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９４８ｋｇ＋４７３ｋｇ）、２０％食塩水（３９５ｋｇ）と８％重曹水（１２１ｋｇ）の混液で順次洗浄し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２４１．２ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。【００５９】
実施例６（１）：ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［６−（ベンジルアミノ）−８−オキソ−７−（４−フェノキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート
実施例５（１）で製造した化合物（２４１．２ｋｇ）とベンジルアミン（２５４．３ｋｇ）の混合物を１１５℃に加熱して７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８４９ｋｇ）を加えてトルエン（７２３Ｌ）で抽出した。有機層を溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（２７４．７ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  8.36-8.28, 7.45-7.25, 7.24-7.13, 7.10-6.95, 5.23-5.06, 4.64, 4.30-4.21, 4.06-3.90, 3.88-3.68, 3.55-3.35, 3.05-2.80, 2.33-2.15, 1.53-1.43。【００６０】
実施例７（１）：６−アミノ−７−（４−フェノキシフェニル）−９−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  二塩酸塩
実施例６（１）で製造した化合物（２７４．７ｋｇ）とメタノール（１６４８Ｌ）の混合物に、３６％塩酸（２４７．３ｋｇ）を加え、６５℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を室温に冷却して５分割し、それぞれに対して２０％水酸化パラジウム−炭素（含水率５０％、２２．０ｋｇ）を加えて、０．３ＭＰａの水素加圧下６０℃で約７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をあわせて濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、液量を８２４Ｌに調整した。６５℃で２−プロパノール（８２４Ｌ）を加え、６５℃で３０分間、５℃で２時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールと２−プロパノールの混液（１／１）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（１８５．４ｋｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）。【００６１】
実施例８（１）：６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例７（１）で製造した化合物（１８５．０ｋｇ）、２−ブチン酸（ＣＡＳ登録番号：５９０−９３−２）（４０．５ｋｇ）とアセトニトリル（４６３Ｌ）の混合物を１０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２４３．４ｋｇ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＰＰＡＣＡ）の５０％酢酸エチル溶液（３０６．２ｋｇ）の混合物を加え、４０℃に加熱し３時間撹拌した。反応混合物に水（７４０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３７０Ｌ）で２回抽出した。有機層をあわせて水（７４０Ｌ）、１５％食塩水（７４０Ｌ）で順次洗浄後、８５％リン酸（４．６２ｋｇ）を加えて、溶媒留去した。残渣にアセトン（２２２Ｌ）と水（２６Ｌ）を加え、５０℃に加熱した。水（４６３Ｌ）とメタノール（５５５Ｌ）を加え、種晶を加えた後、５０℃で６０分間熟成した。次いで水（６４８Ｌ）を加え、５０℃で１時間、５℃で１時間熟成した。得られた結晶はろ取し、メタノールで洗浄後、６５℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（１６７．７ｋｇ）を白色結晶として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６８（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23。【００６２】
実施例９（１）：６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  塩酸塩
実施例８（１）で製造した化合物（１６０．０ｋｇ）とアセトン（１２８０Ｌ）の混合物を５０℃に加熱し、実施例８（１）で製造した化合物を完全に溶解させた。次いで水（３２Ｌ）とアセトン（１１２Ｌ）を加えた後、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／酢酸エチル溶液（２６Ｌ）を加えた。種晶を加えて５時間熟成させた後、さらに４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／酢酸エチル溶液（８８Ｌ）を加え、酢酸エチル（１６０Ｌ）で洗い込んだ。３０分間熟成した後、内温２５℃まで冷却した。得られた結晶はろ取し、酢酸エチルとアセトンの混液（２／１）で３回洗浄後、５０℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（１６５．９ｋｇ）を白色結晶として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（テトラヒドロフラン：酢酸エチル：２８％アンモニア水＝２０：１２：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ  1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47。【００６３】
上記した実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９によれば、本化合物の収率は例えば、出発物質（４−フェノキシアニリン）が２３０ｋｇのとき、６０％であった。同様に、実施例１（１）→実施例２（１）→実施例３（１）→実施例４（１）→実施例５（１）→実施例６（１）→実施例７（１）→実施例８（１）→実施例９（１）によれば、本化合物の収率は例えば、出発物質（４−フェノキシアニリン）が１２０ｋｇのとき、６１％であった。これに対し、公知製法によれば、本化合物の収率は例えば、出発物質（４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン）が１９ｇのとき、２０％であり、８８０ｇのとき、１９％であった。したがって、本発明の製造方法によれば、工業生産的スケールにおいても、公知製法と比較して本化合物の収率が高く、安定的に本化合物を供給できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明によれば、反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は工業生産的スケールにおいても使用できる、本化合物の有用な製造方法となり得る。
【国際調査報告】
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