(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2017104725.tif 000005［一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する創傷治療剤である。
2017104725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2017104725.tif 000004
［一般式（Ｉ）中、
Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する創傷治療剤。
【請求項２】
Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又はカルボキシメチル基である請求項１に記載の創傷治療剤。
【請求項３】
Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は２−オキソペンチル基である請求項１に記載の創傷治療剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、 
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
からなる群から選択される１つの化合物である、請求項１に記載の創傷治療剤。
【請求項５】
創傷が、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍からなる群より選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の創傷治療剤。
【請求項６】
創傷が、熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍からなる群より選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の創傷治療剤。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の創傷治療剤を投与することによる、創傷を治療する方法。
【請求項８】
創傷が、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
創傷が、熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
創傷の治癒に要する期間が短縮されることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の創傷治療剤。
【請求項１１】
創傷を治療する方法に使用するための、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の創傷治療剤。
【請求項１２】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の創傷治療剤を投与することによる、創傷の治癒を促進する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体を有効成分として含有する創傷治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍などに代表される創傷は、創部の血管新生を起点とした肉芽の増殖、表皮の増殖伸長により閉鎖治癒する。しかし患者の背景疾患や創部の環境が治癒に適した状態で無い場合、しばしば治癒の遅延あるいは増悪を認める。慢性潰瘍の一般的な処置は、物理的／化学的な壊死組織の除去、抗菌剤による感染制御、創部の洗浄および被覆材による湿潤環境の保持である。これら創部の環境改善を目的とした薬物はこれまでに多く開発されてきたが、その薬効は不十分である。一方で血管新生誘導により創傷治癒自体を直接的に促進する薬剤は比較的少なく、bFGF製剤（フィブラスト（登録商標）スプレー）とPDGF製剤（ベカプレルミンゲル）の２種類のみである。しかしながらこれらは生物工学製剤であり、その適応疾患あるいは使用地域も非常に限られていることから、創傷治癒を直接的に促進できる新規の低分子治療薬が求められている。  現在、創傷治癒促進効果を有する低分子化合物としては、ジベレリン誘導体（特許文献１）、シュードプロテシン誘導体（特許文献２）、スルホデヒドロアビエチン酸（特許文献３）、イソキノリン誘導体（特許文献４）などが知られている。【０００３】
一方、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体は優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有効なこと知られている（特許文献５及び６）。しかし、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が創傷治癒促進効果を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／２０７０３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／４０１６０号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−３３８６３２号公報
【特許文献４】特開２００７−２３８４５８号公報
【特許文献５】国際公開第２０１１／０４９１２６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１３／１４７２１４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れた創傷治癒促進効果を有する化合物をを含有する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表される５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が、創傷部位における強い血管新生作用および肉芽新生促進作用を有することから、優れた創傷治癒促進効果を有することを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2017104725.tif 000003
【０００９】
［一般式（Ｉ）中、
Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する創傷治療剤、
（２）  Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又はカルボキシメチル基である（１）に記載の創傷治療剤、
（３）Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は２−オキソペンチル基である（１）に記載の創傷治療剤、
（４）一般式（Ｉ）を有する化合物が、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、 
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
からなる群から選択される１つの化合物である、（１）に記載の創傷治療剤、
（５）創傷が、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍からなる群より選択される、（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の創傷治療剤、
（６）創傷が、熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍からなる群より選択される、（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の創傷治療剤、
（７）（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の創傷治療剤を投与することによる、創傷を治療する方法、
（８）創傷が、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍からなる群より選択される、（７）に記載の方法、
（９）創傷が、熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍からなる群より選択される、（７）に記載の方法、
（１０）創傷の治癒に要する期間が短縮されることを特徴とする、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の創傷治療剤、
（１１）創傷を治療する方法に使用するための、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の創傷治療剤、又は、
（１２）（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の創傷治療剤を投与することによる、創傷の治癒を促進する方法、
である。
【発明の効果】
【００１０】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、創傷部位における強い血管新生作用および肉芽新生促進作用を有することから、医薬の有効成分として有用であり、特に創傷治療剤の有効成分として有用である。従って、本発明の創傷治療剤は、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍の治療、特に熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍の治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】創傷モデルマウスにおける化合物A投与群及び陰性対照群の創面積比の経時変化を示した図である。
【図２】創傷モデルマウスにおける化合物A投与群及び陰性対照群の創面積比下面積（AUC, %×day）を示した図である。
【図３】創傷モデルマウスにおける化合物B投与群、bFGF投与群及び陰性対照群の創面積比の経時変化を示した図である。
【図４Ａ】創傷モデルマウスにおける化合物B投与群、bFGF投与群及び陰性対照群の創面積比下面積（AUC, %×day）を示した図である。
【図４Ｂ】創傷モデルマウスにおける化合物B投与群、bFGF投与群及び陰性対照群の創面積比の５０％縮小に要する日数を示した図である。
【図４Ｃ】創傷モデルマウスにおける化合物B投与群、bFGF投与群及び陰性対照群の１４日目における７５％治癒達成率を示した図である。
【図５】慢性創傷モデルラットにおける化合物A投与群及び陰性対照群の創面積比の経時変化を示した図である。
【図６Ａ】慢性創傷モデルラットにおける化合物A投与群及び陰性対照群の創面積比下面積（AUC, %×day）を示した図である。
【図６Ｂ】慢性創傷モデルラットにおける化合物A投与群及び陰性対照群の治癒に要する日数を示した図である。
【図６Ｃ】慢性創傷モデルラットにおける化合物A投与群及び陰性対照群の完全治癒率の経時変化を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において、「創傷治療剤」とは、創傷治癒促進効果を有する薬剤をいう。
【００１３】
本発明において、「創傷治癒促進」とは、創傷の治癒に要する期間を短縮することをいう。
【００１４】
本発明の創傷治療剤は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する。
【００１５】
以下、本発明の創傷治療剤に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物にかかる置換基について説明する。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ１の定義における「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１個以上の水素原子（好適には、１又は２個の水素原子）が、ヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシペンチル基等を挙げることができる。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、又は２−ヒドロキシブチル基であり、より好適には、ヒドロキシメチル基、又は２−ヒドロキシプロピル基である。
【００１８】
Ｒ１の定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基は、好適には、アセチル基である。
【００１９】
Ｒ１の定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」で置換された基を示す。例えば、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、３−オキソペンチル基、４−オキソペンチル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は２−オキソペンチル基であり、より好適には、２−オキソプロピル基である。
【００２０】
Ｒ１の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ１の定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基は、好適には、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基である。
【００２２】
Ｒ１の定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」が上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメチル基、ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、ｎ−ブトキシカルボニルエチル基等を挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、メトキシカルボニルメチル基である。
【００２３】
Ｒ１の定義における「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、カルボニキシ基が上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基を示す。例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−カルボキシブチル基、２−カルボキシペンチル基等を挙げることができる。カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、カルボキシメチル基である。
【００２４】
本発明において、Ｒ１は、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又はカルボキシメチル基を示すことが好ましく、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は２−オキソペンチル基を示すことがより好ましく、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロピル基、又は２−オキソプロピル基を示すことがさらにより好ましい。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、 
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸。
【００２６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ＷＯ２０１１／０４９１２６またはＷＯ２０１３／１４７２１４に記載の方法によって製造することができる。
【００３１】
本発明の創傷治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で、経口的または非経口的に投与される。製剤形態としては、例えば、経口投与の場合には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳剤、液剤等が挙げられ、非経口投与の場合には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、坐剤、経鼻剤、吸入剤等が挙げられ、好ましくは局所投与剤である。局所投与剤としては、例えば、スプレー、エアロゾル、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤が挙げられ、好ましくはスプレー、クリーム剤、軟膏剤、又はゲル剤である。
【００３２】
本発明の創傷治療剤の投与量及び投与回数は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、例えば、投与量は通常成人１回当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、投与回数は通常１日１回から６回である。製剤中の有効成分の含有量は、通常０．０００１〜１重量％であり、好ましくは０．００１〜０．１重量％であり、より好ましくは０．０１〜０．０３重量％である。製剤には必要により、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、着香料、分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤、界面活性剤等の添加剤を配合することができる。
【００３３】
本発明の創傷治療剤は、抗菌薬、消毒薬、または壊死組織除去薬などを一緒に投与することができる。
【００３４】
抗菌薬としては、ポビドンヨード・シュガー（ユーパスタ（登録商標））、スルファジアジン銀（ゲーベン（登録商標））、カデキソマー・ヨウ素（カデックス（登録商標））などが挙げられる。
【００３５】
消毒薬としては、ポビドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００３６】
壊死組織除去薬としては、ブロメライン、カデキソマー・ヨウ素、デキストラノマー、スルファジアジン銀、ハイドロジェル、フラジオマイシン硫酸塩・結晶トリプシンなどが挙げられる。
【００３７】
本発明の創傷治療剤は、被覆材と共に用いることができる。被覆材としては、ガーゼ、ポリウレタンフィルム、ハイドロコロイド、ポリウレタンフォーム、アルギン酸塩被覆材、ハイドロジェル、ハイドロファイバー、ハイドロポリマー等を挙げることができる。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例、試験例及び製剤例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸 （化合物Ａ）
化合物Ａは、ＷＯ２０１１／０４９１２６の実施例１の方法に従って製造した。
（実施例２）
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸 （化合物Ｂ）
化合物Ｂは、ＷＯ２０１１／０４９１２６の実施例４５の方法に従って製造した。
（試験例１）創傷治癒実験における化合物Aの効力
[方法]
9週齢の雄性db/dbマウスの背部に皮膚全層欠損創を作製した。イソフルラン麻酔下でマウス背部をバリカンで剃毛し、生検トレパンで背部に直径8 mmの皮膚全層欠損創を作製した。創作製日から4日間にわたって毎日1回、化合物Aを0.5mMの濃度で創部に滴下投与（創傷１箇所あたり0.04 mL）し、被覆材（テガダームトランスペアレントドレッシング）で保護した。陰性対照は被験物質可溶化溶媒（10% Lutrol F127, 2% Propylene Glycol, 20 mM Tris buffer (pH8.5)）とした。創作製日から1、4、7、9、11、15、18日後に、創傷部位をデジタルカメラで撮影し、創面積を画像解析ソフトを用いて算出した。創作製日の創面積を100%とし、写真撮影した各日の面積を、創作製日に対する100分率 (%) で算出した。各群8例で実施した。
[結果]
図1に創面積比の経時変化を示した。陰性対照と比較して、化合物Aは各評価時点における創面積比を縮小した。化合物A投与は有意な創傷治癒促進効果を示した。【００３９】
図2に創面積比の経時変化の結果から算出した創面積比下面積（AUC, %×day）を示した。陰性対照群のAUCと比較して、化合物A投与群のAUCは低値を示し、有意に創傷治癒を促進した。
（試験例２）創傷治癒実験における化合物Bの効力
[方法]
10週齢の雄性db/dbマウスの背部に皮膚全層欠損創を作製した。イソフルラン麻酔下でマウス背部をバリカンで剃毛し、生検トレパンで背部に直径8 mmの皮膚全層欠損創を作製した。創作製日を1日目として1、2、4、7、10、14、17、22日目に毎日1回、化合物Bを0.15mMの濃度で創部に滴下投与（創傷１箇所あたり0.04 mL）し、被覆材（テガダームトランスペアレントドレッシング）で保護した。陽性対照は褥瘡・皮膚潰瘍治療剤として承認されているbFGF（トラフェルミン（遺伝子組換え）製剤、フィブラスト（登録商標）スプレー）を用法の通り創部より約５センチ離して5回噴霧（直径6cmあたり約30μg投与）、陰性対照は被験物質可溶化溶媒（10% Lutrol F127, 2% Propylene Glycol, 20 mM Tris buffer (pH8.5)）とした。被験物質投与日（1、2、4、7、10、14、17、22日目）および24日目に、創傷部位をデジタルカメラで撮影し、創面積を画像解析ソフトを用いて算出した。1日目の創面積を100%とし、写真撮影した各日の面積を、創作製日に対する100分率 (%) で算出した。各群6例で実施した。
[結果]
図3に創面積比の経時変化を示した。陰性対照と比較して、化合物Bは各評価時点における創面積比を縮小した。化合物B投与は有意な創傷治癒促進効果を示した。【００４０】
図4Aに創面積比の経時変化の結果から算出した創面積比下面積（AUC, %×day）を示した。陰性対照群のAUCと比較して、化合物B投与群のAUCは低値を示し、有意に創傷治癒を促進した。陽性対照のbFGF投与群と比較しても、化合物B投与群のAUCは低値を示した。図4Bに創面積比の50%縮小に要する日数を示した。面積比の50%縮小に要する日数は陰性対照群で11.0日、化合物B群で9.2日、bFGF投与群で10.2日であり、化合物B投与により有意に短縮した。図4Cに14日目において、創面積比が75%以上の縮小を達成した個体の割合（75%治癒率）を示した。陰性対照群の75%治癒率は16.7%、化合物B群は83.3%、bFGF投与群は50.0%であった。これらの結果は創傷治癒に関する化合物Bの効力が、bFGFよりも優れていることを示している。
（試験例３）慢性創傷治癒実験における化合物Aの効力
[方法]
8週齢の雄性SDラットの右第三転子上に圧負荷による褥瘡を作製した。ラット右第三転子上の皮膚をバリカンで剃毛した。ペントバルビタール、アロバルビタール麻酔下、右第三転子部上に902.3〜911.2 g/cm2の圧を24時間負荷し、圧負荷解除2日目後に壊死組織をイソフルラン麻酔下で外科的に除去した。壊死組織除去日を1日目として毎日1回、化合物Aを0.5mMの濃度で創部に滴下投与（創傷１箇所あたり0.02〜0.06 mL）し、ガーゼおよび防水フィルムで保護した。陰性対照は被験物質可溶化溶媒（10% Lutrol F127, 2% Propylene Glycol, 20 mM Tris buffer (pH8.5)）とした。創面の長径および短径をノギスで毎日測定し、創面積（長径×短径）を算出した。1日目の創面積を100%とし、算出した各日の面積を、創作製日に対する100分率 (%) で算出した。各群10例で実施した。
[結果]
図5に創面積比の経時変化を示した。陰性対照と比較して、化合物Aは各評価時点における創面積比を縮小した。化合物A投与は有意な慢性創傷治癒促進効果を示した。【００４１】
図6Aに創面積比の経時変化の結果から算出した創面積比下面積（AUC, %×day）を示した。陰性対照群のAUCと比較して、化合物A投与群のAUCは低値を示し、有意に創傷治癒を促進した。図6Bに治癒に要する日数を示した。治癒に要する日数は陰性対照群で25.3日、化合物A群で21.5日であり、化合物A投与により有意に短縮した。図6Cに治癒率の経時変化を示した。陰性対照群と比較して化合物A群は治癒率の有意な上昇を示した。
（製剤例）
製剤例１（液剤）
実施例化合物（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、次いで蒸留水（９９ｍｌ）で希釈し、液剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、創傷部位における強い血管新生作用および肉芽新生促進作用を有することから、医薬の有効成分として有用であり、特に創傷治療剤の有効成分として有用である。従って、本発明の創傷治療剤は、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、免疫性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、又は術後潰瘍の治療、特に熱傷潰瘍、褥瘡又は糖尿病性足潰瘍の治療に用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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