(57)【要約】  ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、移植片対宿主病、がん、神経変性疾患を含む中枢神経疾患、シャルコー・マリー・トゥース病等の治療に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）：2017014170.tif 000023［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2017014170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2017014170.tif 000022
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、置換されていてもよい芳香環を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、
(h)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(i)Ｃ６−１４アリール基、および
(j)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(c)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(3)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ベンゼンであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
6-ベンジル-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、またはその塩。
【請求項７】
2-ベンジル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
【請求項８】
2-((1S)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
【請求項１５】
神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（本明細書中「ＨＤＡＣ」と略記する場合がある）阻害作用、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、ハンチントン病等）、シャルコー・マリー・トゥース病等の治療に有用であり得る複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
ＨＤＡＣは、ヒストンを脱アセチル化するタンパク質の総称で、主に細胞の核内において、遺伝子発現制御を行っている。ＨＤＡＣは、多くの種類があり、免疫、炎症、がん、神経系疾患など病態とも深く関連することが報告されている。ＨＤＡＣによる遺伝子発現調節は、細胞の種類や作用する標的タンパク質、あるいは細胞の環境にも依存している（非特許文献１）。【０００３】
ヒストンのアセチル化は遺伝子発現にとって重要な決定因子の一つである。一般的に、アセチル化は転写を亢進し、ヒストンの脱アセチル化は遺伝子発現を抑制する方向に働くことが知られている。ＨＤＡＣは、ヒストンをはじめとする標的タンパク質のリジン残基からアセチル基を除去する酵素の総称である。ＨＤＡＣファミリーは４種類のＨＤＡＣｓ（Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）、Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  ＨＤＡＣｓ（ＳＩＲＴ１−７）、Ｃｌａｓｓ  ＩＶ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１１））に分類されている。その中で、Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＨＤＡＣｓはユビキタスに発現し、主に核内に局在している。ヒストンに対する高い酵素活性を示し、ヒストンの修飾や転写リプレッサーとしての役割について広く研究されている。Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣはドメイン構造をもとに、ＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）およびＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）に分類されている。Ｃｌａｓｓ  ＩＩａ  ＨＤＡＣｓは転写因子と結合するＮ末ドメインおよび核輸送シグナルを持ったＣ末ドメインを有しており、核と細胞質を行き来することが可能である。他のＨＤＡＣｓとは異なり、比較的発現パターンが限局されている。例えば、ＨＤＡＣ５やＨＤＡＣ９は筋肉、心臓、脳に発現している。一方、Ｃｌａｓｓ  ＩＩｂ  ＨＤＡＣｓはＣｌａｓｓ  ＩＩａ  ＨＤＡＣｓとは異なり、脱アセチルドメインのタンデム構造を有しており、ＨＤＡＣ６は主に細胞質に発現している。ＨＤＡＣ６の標的分子は細胞骨格系のタンパク質であるα−ｔｕｂｕｌｉｎやｃｏｒｔａｃｔｉｎなどが報告されている。低分子のＨＤＡＣ阻害薬は細胞増殖阻害、分化やアポトーシスといった様々な細胞反応を引き起こすことが知られており、現在、ＳＡＨＡ（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）やＦＫ２２８（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）といったＨＤＡＣ阻害薬はＴ細胞性の悪性リンパ腫を適応として臨床で使用されている。また、ＨＤＡＣ阻害薬は、いくつかの炎症性疾患の動物モデル、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、ＧｖＨＤ、セプシスなどのモデルにおいても効果が報告されている（非特許文献１、２および３）。【０００４】
ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａは、関節炎モデル、腸炎モデル、ＧｖＨＤモデルをはじめとする様々な自己免疫性疾患あるいは炎症性疾患動物モデルなどにおいて、病態の症状改善や保護作用などの作用を示すことが報告されている（非特許文献４ないし７参照）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるｔｕｂａｃｉｎは、実験的腸炎モデルにおいて、制御性Ｔ細胞の抑制作用を増強し、Ｔ細胞依存的な免疫反応を抑制することが報告されている（非特許文献８）。以上のことから、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患および／または炎症性疾患、ＧｖＨＤなどの治療薬となり得る（非特許文献２および９）。【０００５】
また、ＨＤＡＣはｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅやｏｎｃｏｇｅｎｅの活性を調節することから、腫瘍形成に重要な役割を担っている。例えば、前立腺がん、大腸がん、乳がん、肺がん、肝がんや胃がんなどにおいて、それぞれのＨＤＡＣの過剰発現は、ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌやｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌの低下と相関することが報告されている（非特許文献３）。それゆえ、固形がんや血液腫瘍の標的分子として開発が進められている。これまでに、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎはＴ細胞の悪性リンパ腫の治療薬としてＦＤＡから承認されており、複数のＨＤＡＣ阻害薬が前臨床および臨床試験中である（非特許文献１０）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ−１２１５は、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂと併用することで、多発性骨髄腫モデル動物において腫瘍増殖の抑制あるいは生存延長作用を有することが報告されている（非特許文献１１）。よって、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等のがんの治療薬になり得る。【０００６】
一方、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやバルプロ酸は、例えば、アルツハイマー病モデルやハンチントン病モデルなどの動物モデルにおいて、それぞれ、空間記憶の改善や運動機能の亢進などの作用を示すことが報告されている（非特許文献１２）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ−７３８やＡＣＹ−７７５は、尾懸垂試験などの行動薬理学的試験において、有意な抗うつ作用を示すことが報告されている（非特許文献１３）。ＨＤＡＣ６はアルツハイマー病に深く関連するｔａｕの恒常性維持および微小管の安定性に関与するアミロイドβの調節にも重要な役割を担っていることが報告されており、ＨＤＡＣ６ノックアウトマウスおよびアルツハイマー病マウスモデルであるＡＰＰＰＳ１−２１マウスを用いた水迷路試験において、ＨＤＡＣ６の抑制は神経変性マウスモデルにおいて記憶を改善することが報告されている（非特許文献１４および１５）。以上のことからＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害剤は、神経変性疾患を含む中枢神経系疾患治療薬となり得る。【０００７】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００８】
（１）特許文献１〜３には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【０００９】
【化１】
2017014170.tif 000003
【００１０】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。【００１１】
（２）特許文献４〜５には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【００１２】
【化２】
2017014170.tif 000004
【００１３】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。【００１４】
（３）特許文献６には、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【００１５】
【化３】
2017014170.tif 000005
【００１６】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。【００１７】
（４）特許文献７には、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【００１８】
【化４】
2017014170.tif 000006
【００１９】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。【００２０】
（５）特許文献８には、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【００２１】
【化５】
2017014170.tif 000007
【００２２】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。【００２３】
（６）特許文献９には、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の治療に有効な、下記式：【００２４】
【化６】
2017014170.tif 000008
【００２５】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０８８１８１
【特許文献２】ＷＯ２０１３／００９８１０
【特許文献３】ＷＯ２０１３／００９８３０
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０８８１９２
【特許文献５】ＷＯ２０１３／００９８２７
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０６６８３３
【特許文献７】ＷＯ２０１３／０６６８３５
【特許文献８】ＷＯ２０１３／０６６８３８
【特許文献９】ＷＯ２０１３／０６６８３９
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Nature Reviews Genetics 10, 32-42 (2009).
【非特許文献２】Trend in Immunology 32, 335-343 (2011).
【非特許文献３】J Clin Invest 124, 30-39 (2014).
【非特許文献４】Mol Ther 8, 707-717 (2003).
【非特許文献５】J Immunol 176, 5015-5022 (2006).
【非特許文献６】Br J Pharmacol 150, 862-872 (2007).
【非特許文献７】Proc Natl Acad Sci USA 105, 4796-4801 (2008).
【非特許文献８】Mol Cell Biol 31, 2066-2078 (2011).
【非特許文献９】Ann Rheum Dis 71, i46-i54 (2011).
【非特許文献１０】Nature Review Clinical Oncology 10, 256-266 (2013).
【非特許文献１１】Blood 119, 2579-2589 (2012).
【非特許文献１２】Trend in Neuroscience 32, 591-601 (2009).
【非特許文献１３】Neuropsychopharmacology 39, 389-400 (2014).
【非特許文献１４】EMBO Mol Med 5, 52-63 (2013).
【非特許文献１５】Journal of Medicinal Chemistry 56, 6297-6313 (2013).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、ハンチントン病等）、シャルコー・マリー・トゥース病等の治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＨＤＡＣ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００３０】
［１］  式（Ｉ）：【００３１】
【化７】
2017014170.tif 000009
【００３２】
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、置換されていてもよい芳香環を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。【００３３】
［２］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３４】
［３］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、
(h)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(i)Ｃ６−１４アリール基、および
(j)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
(c)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(3)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３５】
［４］
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３６】
［５］
Ｒ１が、ベンゼンであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３７】
［６］  6-ベンジル-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、またはその塩。
［７］  2-ベンジル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
［８］  2-((1S)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン、またはその塩。【００３８】
［９］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］  ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、上記［９］記載の医薬。
［１１］  神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１２］  神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３９】
［１３］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
［１４］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
［１５］  神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００４０】
化合物（Ｉ）は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、ハンチントン病等）、シャルコー・マリー・トゥース病等の治療に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、試験例２におけるマウスin vivoにおけるアセチル化Tubulinの上昇を示す図である。
【００４２】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【００４３】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４８】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５２】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６２】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６３】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００６４】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００６５】
Ｘは、ＣＨまたはＮを示す。
Ｘは、好ましくはＣＨである。【００６６】
Ｒ１は、置換されていてもよい芳香環を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環および芳香族複素環が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａでから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６７】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））である。【００６８】
Ｒ１は、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））である。【００６９】
別の態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）、
(h)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(j)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））である。【００７０】
Ｒ１は、さらに好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン））である。【００７１】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、ベンゼンである。【００７２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子または置換基を示す。【００７３】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７４】
Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７５】
Ｒ２およびＲ３は、さらに好ましくは、一方が水素原子であり、かつ他方がＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７６】
別の態様として、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいカルバモイル基である。【００７７】
当該態様において、Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(c)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(3)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
である。【００７８】
当該態様において、Ｒ２およびＲ３は、さらに好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７９】
当該態様において、Ｒ２およびＲ３は、さらにより好ましくは、一方が水素原子であり、かつ他方が水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００８０】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００８１】
Ｒ４およびＲ５は、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００８２】
Ｒ４およびＲ５は、さらに好ましくは、共に水素原子である。【００８３】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：【００８４】
［化合物Ａ−１］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００８５】
［化合物Ｂ−１］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００８６】
［化合物Ｃ−１］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００８７】
［化合物Ｄ−１］
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ１が、ベンゼンであり；
Ｒ２およびＲ３が、一方が水素原子であり、かつ他方がＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００８８】
［化合物Ａ−２］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいカルバモイル基であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、
化合物（Ｉ）。【００８９】
［化合物Ｂ−２］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(d)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）、
(h)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(j)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン、ナフタレン）または芳香族複素環（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チアゾール、ピラゾール））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、および
(c)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(3)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、
化合物（Ｉ）。【００９０】
［化合物Ｃ−２］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン））であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００９１】
［化合物Ｄ−２］
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、ベンゼンであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４およびＲ５は、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００９２】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００９３】
［製造方法］
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【００９４】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００９５】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００９６】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００９７】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００９８】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００９９】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１００】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１０１】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１０２】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１０３】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１０４】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１０５】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１０６】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１０７】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基；アセトアミドなどのアミド基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１０８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１０９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１１０】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１１１】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１１２】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１１３】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１１４】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が挙げられる。【０１１５】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１１６】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１１７】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１１８】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１１９】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１２０】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１２１】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１２２】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１２３】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０１２４】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１２５】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１２６】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１２７】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１２８】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１２９】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１３０】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１３１】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）より以下の方法で製造することができる。【０１３２】
【化８】
2017014170.tif 000010
【０１３３】
［式中、Ｒ６はメチル基またはエチル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１３４】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）の塩基による環化反応により製造できる。用いる塩基として、例えばジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ）を製造する反応や化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１３５】
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）のＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応により製造できる。化合物（ＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する反応や化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｘ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１３６】
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシルアミン試薬との反応により化合物（ＩＶ）を製造し、化合物（ＩＶ）のトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）との反応により製造することができる。ヒドロキシルアミン試薬としては、５０％ヒドロキシルアミン水溶液、またはヒドロキシルアミン塩酸塩などを用いることができる。化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）を、続いて化合物（Ｉ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１３７】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）のシアノ化試薬によるシアノ化反応により製造できる。用いるシアノ化試薬として、例えばシアン化亜鉛（II）と塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）、およびシアン化銅（Ｉ）が挙げられる。
化合物（ＩＸ）から化合物（ＸＩ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１３８】
化合物（ＩＩ）、化合物（ＶＩＩ）およびその他の原料はいずれも市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１３９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１４０】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１４１】
1）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−1−フェネチルアミン、（−）−1−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１４２】
2）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。【０１４３】
3）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１４４】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０１４５】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０１４６】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０１４７】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【０１４８】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０１４９】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に優れることが期待される。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として有用であり得る。【０１５０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１５１】
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０１５２】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。【０１５３】
本発明化合物は、優れたＨＤＡＣ阻害作用、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低いことが期待でき、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＨＤＡＣ、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ、さらに好ましくはＨＤＡＣ６関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（７）に記載の疾患の予防または治療剤として用い得る。【０１５４】
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等）、
（２）自己免疫疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅班性狼瘡（discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳がんの転移等、がん（例、大腸がん（例、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍など）、肺がん（例、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓がん（例、膵管がんなど）、胃がん（例、乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がんなど）、乳がん（例、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がんなど）、卵巣がん（例、上皮性卵巣がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺がん（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がんなど）、肝臓がん（例、原発性肝がん、肝外胆管がんなど）、甲状腺がん（例、甲状腺髄様がんなど）、腎臓がん（例、腎細胞がん、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、子宮がん、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む造血器の腫瘍等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、胸腺腫、食道がん、十二指腸がん、結腸がん、直腸がん、肝細胞がん、膵内分泌腫瘍、胆管がん、胆嚢がん、陰茎がん、尿管がん、精巣腫瘍、外陰がん、子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣がん、皮膚がん、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明がんなど）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄異形成症候群）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕、
（５）神経変性疾患および/または中枢性疾患
（i）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、遺伝性痙性対麻痺］、
（ii）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、筋ジストロフィー、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上性麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、Rubinstein-Taybi症候群、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth病）、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、家族性自律神経失調症］、
（iii）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（iv）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（v）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（vi）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（vii）痛み、
（６）慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）、
（７）末梢神経障害等【０１５５】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患、神経変性疾患、中枢性疾患、腫瘍性疾患、または末梢神経障害、さらに好ましくは、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、統合失調症（schizophrenia）、レビー小体型認知症（dementia with Lewy Bodies）、前頭側頭葉型認知症（frontotemporal dementia）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclea palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、パーキンソン病（Parkinson's disease）、ハンチントン病（Huntington's disease）、Rubinstein-Taybi症候群（Rubinstein-Taybi Syndrome）、筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy）、レット症候群（Rett Syndrome）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease）、うつ病（depression）、遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Paraplegia）、家族性自律神経失調症（Riley-Day syndrome）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺がん（prostate cancer）、大腸がん（colon cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、または骨髄線維症（myelofibrosis）、慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）、末梢神経障害等の予防または治療剤として用い得る。【０１５６】
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０１５７】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与し得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与し得る。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０１５８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１５９】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１６０】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用い得る。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。【０１６１】
例えば、本発明化合物がHDAC阻害薬、好ましくはクラスII HDAC阻害薬、さらに好ましくはHDAC6阻害薬として用いられる場合、以下の薬物と併用し得る。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトフェニルブタゾン、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、テノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ブコローム、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。【０１６２】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ【０１６３】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン-10薬
インターロイキン-10等。
（v）インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０１６４】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジフルプレドナード、プロピオン酸ベタメタゾン、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメタゾン等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０１６５】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１６）血管拡張薬
リラキシン等。
（１７）アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬
LCZ696等。
（１８）心拍数低下薬
イバブラジン等。
（１９）尿酸低下薬
プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット等。
（２０）抗アルドステロン薬
スピロノラクトン、エプレレノン等。
（２１）レニン阻害薬
アリスキレン等。
（２２）アルファ遮断薬
ドキサゾシン等。
（２３）経口吸着薬
クレメジン等。
（２４）高カリウム血症治療薬
カルチコール等。
（２５）高リン血症治療薬
セベラマー、炭酸ランタン等。
（２６）代謝アシドーシス改善薬
重炭酸ナトリウム等。
（２７）活性型ビタミン
（２８）カルシュウム受容体作動薬
シナカルセト等。
（２９）静注強心薬
ｈ−ANP等。【０１６６】
（３０）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０１６７】
（３１）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル、ドセタキセル水和物等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、塩化エドロホニウム等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv）ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv）PDE4阻害薬
ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。
（xxxvi）アルツハイマー病治療薬
メマンチン等。
（xxxvii）パーキンソン病治療薬
レボドパ、ドロキシドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸セレギレン等。
（xxxviii）ＡＬＳ治療薬
リルゾール、神経栄養因子等。
（xxxix）不眠症治療薬
エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等。
（xxxx）抗ＡＤＨＤ薬
塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等。【０１６８】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬や動脈硬化治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬および躁病治療薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、眼疾患治療薬、嘔気・嘔吐治療薬、便秘・下痢治療薬、骨粗鬆症治療薬、甲状腺機能異常症治療薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０１６９】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネットナトリウム、インフルエンザHAワクチン、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸アマンタジン等。【０１７０】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル、ラミブジン、硫酸アバカビル、ネビラピン、エファビレンツ、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、アンプレナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、セフトリアキソンナトリウム、塩酸バンコマイシン、ベンジルペニシリンカリウム、クロラムフェニコール、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、エリスロマイシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロサキシン、イミペネム・シラスタチンナトリウム、アンピシリン・クロキサシリン、セフォキシチンナトリウム、セフォテタンナトリウム、塩酸クリンダマイシン、クラリスロマイシン、硫酸ネチルマイシン、スルベニシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム・スルバクタムナトリウム、セフロキシムナトリウム、アズトレオナム等。【０１７１】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０１７２】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０１７３】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン、臭化プロパンテリン、ミソプロストール、オルノプロスチル等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、酢酸フレカイニド、塩酸プロパフェノン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン、塩酸ソタロール）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）、
(v）硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド）等。【０１７４】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、グリセリン、カルペリチド、トラセニド等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、クロラゼブ酸カリウム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン、ニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン等。【０１７５】
（１３）抗腫瘍薬
（i）殺細胞性抗がん剤
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、イフォスファミド、ブスルファン、ラニムスチン、ダカルバシン、ネダプラチン、カルボプラチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸フルダラビン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、L-アスパラギナーゼ等。
（ii）ホルモン治療薬
クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、フルタミド、ビカルタミド等。
（１４）抗高脂血症薬や動脈硬化治療薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチミド、ニコチン酸、ニセリトロール、クロフィブラート、フェノフィブラート等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０１７６】
（１７）抗うつ薬および躁病治療薬
イミプラミン、クロミプラミン、塩酸デシプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、炭酸リチウム、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン）等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン、ミルリノン、ベスナリノン、ドカルパミン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ、塩酸ヒドララジン等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、グリクラジド、ナテグリニド、ボグリボース、インスリン等。
（２４）抗肥満薬
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤等【０１７７】
（２５）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２６）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：メナテトレノン、ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２７）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２８）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、エピネフリン、プロピオン酸フルチカゾン、ザフィルルカスト等。
（２９）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（３０）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０１７８】
（３１）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３３）麻薬性鎮痛薬
塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ徐放錠、モルヒネ・アトロピン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等。
（３４）非麻薬性鎮痛薬
ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン等。
（３５）眼疾患治療薬
塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、ドルゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプラスト等。
（３６）嘔吐・嘔気治療薬
ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミン・ジプロフィリン配合剤、臭化ブチルスコポラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸ラモセトロン等。
（３７）便秘・下痢治療薬
カルメロースナトリウム、ラクツロース、D-ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、シサプリド、塩酸イトプリド、塩酸ロペラミド等。
（３８）骨粗鬆症治療薬
アルファカルシドール、カルシトリオール、エストリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物等。
（３９）甲状腺機能異常症治療薬
リオチロニンナトリウム、プロピルチオウラシル、チアマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、レボチロキシンナトリウム等。
（４０）その他
ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類。
（４１）中枢疾患治療薬など
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動又は認知症による放浪癖の治療薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬等。【０１７９】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。【０１８０】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１８１】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１８２】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０１８３】
以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMSO：ジメチルスルホキシド  
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU：O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸
TEA：トリエチルアミン
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
N：規定
M：モル濃度【０１８４】
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
1H NMRの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s：シングレット(singlet)、d：ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、dt：ダブルトリプレット(double  triplet)、t：トリプレット(triplet)、q：カルテット(quartet)、m：マルチプレット(multiplet)、brs：ブロードシングレット(broad singlet)、quin：クインテット(quintet)、J：カップリング定数(coupling constant)、Hz：ヘルツ(Hertz)。【０１８５】
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。【０１８６】
実施例１ 
6-ベンジル-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０１８７】
A) メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート
5-ブロモ-2-メチルニコチン酸（1.00 g）、ヨードメタン（0.579 mL）およびDMF（10 mL）の混合物に炭酸カリウム（1.92 g）を40 ℃で加えた後、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.738 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１８８】
B) メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート
メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート（730 mg）およびN-ブロモスクシンイミド（565 mg）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（52.1 mg）、(トリフルオロメチル)ベンゼン（12 mL）の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で7時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル-ヘキサンの混合物で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（944 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99 (3H, s), 4.99 (2H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１８９】
C) 6-ベンジル-3-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート（320 mg）、ベンジルアミン（0.136 mL）、DIEA（0.217 mL）、THF（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、50 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（166 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.29 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１９０】
D) 6-ベンジル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ベンジル-3-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン（166 mg）、シアン化亜鉛(II)（129 mg）、亜鉛粉末（18 mg）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（28 mg）およびDMF（5 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（128 mg）を得た。
MS (API+), found: 250.2.【０１９１】
E) 6-ベンジル-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
6-ベンジル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル（128 mg）、メタノール（3 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.157 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体とTHF（15 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.185 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物（107 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.60 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7.24-7.43 (5H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.39 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０１９２】
実施例２
6-(1-フェニルエチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０１９３】
A) メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート
5-ブロモ-2-メチルニコチン酸（5.00 g）とメタノール（40 mL）の混合物に硫酸（2.47 mL）を室温で加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を1N 水酸化ナトリウム水溶液で0 ℃にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.35 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 3.87 (3H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１９４】
B) メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート
メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート（2.30 g）とトリフルオロメチルベンゼン（40 mL）の混合物に、N-ブロモスクシンイミド（1.78 g）と2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（164 mg）を室温にて加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で18時間加熱撹拌した後、室温まで冷却した。不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.94 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.94 (2H, s), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１９５】
C）3-ブロモ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート（300 mg）とTHF（20 mL）の混合物に、DIEA（0.204 mL）と1-フェニルエタンアミン（0.147 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（179 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 317.1.【０１９６】
D）5-オキソ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン（176 mg）、シアン化亜鉛(II)（98.0 mg）、亜鉛粉末（18.1 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（321 mg）、無水DMF（20 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気下140 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（95.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.25-4.83 (2H, m), 5.56 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.41 (5H, m), 8.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０１９７】
E）N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-オキソ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル（92.8 mg）とエタノール（10 mL）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（49.0 mg）と水（1 mL）の混合物、炭酸ナトリウム（59.8 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、5時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（78.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.72 (2H, m), 5.57 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.12 (2H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.37 (4H, d, J = 4.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.97 (1H, s).【０１９８】
F）6-(1-フェニルエチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド（75.8 mg）とTHF（10 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（0.108 mL）を0 ℃にて加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（62.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.86 (2H, m), 5.59 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.38 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０１９９】
実施例３
6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０２００】
A) メチル 5-ブロモ-2-(((2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ニコチナート
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート（500 mg）とTHF（30 mL）の混合物に、DIEA（0.339 mL）と2-フェニルプロパン-2-アミン（0.279 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（312 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２０１】
B) 5-ブロモ-2-(((2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ニコチン酸
メチル 5-ブロモ-2-(((2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ニコチナート（310 mg）とメタノール（2 mL）、THF（2 mL）、水（2 mL）の混合物に8N水酸化ナトリウム水溶液（0.267 mL）を0 ℃にて加え、90 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物（161 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 349.2.【０２０２】
C) 3-ブロモ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
5-ブロモ-2-(((2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ニコチン酸（161 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド（5 mL）の混合物に、DIEA（0.121 mL）、続いてHATU（263 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（124 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (6H, s), 4.82 (2H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.24-7.36 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２０３】
D) 5-オキソ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン（120 mg）、シアン化亜鉛(II)（63.8 mg）、亜鉛粉末（11.8 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（209 mg）、無水DMF（20 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気下140 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（71.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (6H, s), 4.97 (2H, s), 7.16-7.24 (1H, m), 7.25-7.38 (4H, m), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２０４】
E) N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-オキソ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル（68.6 mg）とエタノール（5 mL）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（34.4 mg）と水（1 mL）の混合物、炭酸ナトリウム（41.9 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、5時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（52.2 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 311.3.【０２０５】
F) 6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(2-フェニルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド（52.2 mg）とTHF（4 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（0.071 mL）を0 ℃にて加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（56.9 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (6H, s), 5.01 (2H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.41 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０２０６】
実施例４
6-(ピリジン-3-イルメチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０２０７】
A) 3-ブロモ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート（300 mg）とTHF（20 mL）の混合物に、DIEA（0.204 mL）およびピリジン-3-イルメタンアミン（0.118 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（116 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 304.1.【０２０８】
B) 5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン（115 mg）、シアン化亜鉛(II)（66.6 mg）、亜鉛粉末（12.4 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（218 mg）、無水DMF（15 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気下140 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（52.7 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 251.2.【０２０９】
C) N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル（52.7 mg）とエタノール（5 mL）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（29.3 mg）と水（1 mL）の混合物、炭酸ナトリウム（35.7 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、4時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（32.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 284.2.【０２１０】
D) 6-(ピリジン-3-イルメチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド（32.6 mg）とTHF（3 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（0.049 mL）を0 ℃にて加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（32.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.35-7.43 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.8, 1.9 Hz), 8.49-8.64 (3H, m), 9.39 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２１１】
実施例５
6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０２１２】
A) 3-ブロモ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナート（300 mg）とTHF（20 mL）の混合物に、DIEA（0.204 mL）および1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン（142 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（82.0 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 318.1.【０２１３】
B) 5-オキソ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン（82.0 mg）、シアン化亜鉛(II)（45.4 mg）、亜鉛粉末（8.43 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（149 mg）、無水DMF（10 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下、窒素雰囲気下140 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（61.3 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 265.2.【０２１４】
C) N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-オキソ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル（61.3 mg）とエタノール（10 mL）の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（32.2 mg）と水（1 mL）の混合物、炭酸ナトリウム（39.3 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、4時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（25.9 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 298.2.【０２１５】
D) 6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
N'-ヒドロキシ-5-オキソ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド（25.9 mg）とTHF（3 mL）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（0.037 mL）を0 ℃にて加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（12.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.45-4.89 (2H, m), 5.60 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.85 (1H, dt, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.39 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２１６】
実施例６
2-ベンジル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２１７】
A) メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート（3.5 g）、N-ブロモスクシンイミド（3.0 g）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（0.251 g）、(トリフルオロメチル)ベンゼン（40 mL）の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル-ヘキサンの混合物で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.88 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２１８】
B) 2-ベンジル-6-ブロモイソインドリン-1-オン
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（300 mg）、ベンジルアミン（0.128 mL）、DIEA（0.204 mL）、THF（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（193 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.24-7.44 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２１９】
C) 2-ベンジル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
2-ベンジル-6-ブロモイソインドリン-1-オン（190 mg）、シアン化亜鉛(II)（111 mg）、亜鉛粉末（21 mg）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（32 mg）およびDMF（10 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（124 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, s).【０２２０】
D) 2-ベンジル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-ベンジル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル（124 mg）、メタノール（3 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.153 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で90分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF（10 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.176 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物（54.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.23-7.44 (5H, m), 7.75-7.89 (1H, m), 8.20-8.35 (2H, m).【０２２１】
実施例７
2-((1R)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２２２】
A) 3-オキソ-2-((1R)-1-フェニルエチル)イソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（300 mg）、(1R)-1-フェニルエタンアミン（0.149 mL）、DIEA（0.204 mL）、THF（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣と、シアン化亜鉛(II)（172 mg）、亜鉛粉末（32 mg）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（36 mg）およびDMF（5 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（183 mg）を得た。
MS (API+), found: 263.2.【０２２３】
B) 2-((1R)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-((1R)-1-フェニルエチル)イソインドリン-5-カルボニトリル（183 mg）、メタノール（3 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.214 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF（15 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.246 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物（127 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.02-4.48 (2H, m), 5.85 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.43 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.64 (1H, s).【０２２４】
実施例８
2-((1S)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２２５】
A) 3-オキソ-2-((1S)-1-フェニルエチル)イソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（300 mg）、(1S)-1-フェニルエタンアミン（0.149 mL）、DIEA（0.204 mL）、THF（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣と、シアン化亜鉛(II)（172 mg）、亜鉛粉末（32 mg）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（36 mg）およびDMF（5 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（173 mg）を得た。
MS (API+), found: 263.2.【０２２６】
B) 2-((1S)-1-フェニルエチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-((1S)-1-フェニルエチル)イソインドリン-5-カルボニトリル（173 mg）、メタノール（3 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.202 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF（15 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.233 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物（76 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.02-4.49 (2H, m), 5.85 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.64 (1H, s).【０２２７】
実施例９
2-(3-メトキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２２８】
A) 2-(3-メトキシベンジル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（250 mg）、1-(3-メトキシフェニル)メタンアミン（0.125 mL）、DIEA（0.170 mL）、THF（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣、シアン化亜鉛(II)（191 mg）、亜鉛粉末（27 mg）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（42 mg）およびDMF（5 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（149 mg）を得た。
MS (API+), found: 279.2.【０２２９】
B) 2-(3-メトキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-(3-メトキシベンジル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル（148 mg）、メタノール（3 mL）およびエタノール（3 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.163 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF（5 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.159 mL）を加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（124 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.78-6.95 (3H, m), 7.24-7.35 (1H, m), 7.77-7.90 (1H, m), 8.23-8.33 (2H, m).【０２３０】
実施例１０
2-(3-フェノキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２３１】
A) メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート(14.4 g)、シアン化銅（I）（8.45 g）、DMF（60 mL）の混合物を窒素雰囲気下150 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温で30分間撹拌した。不溶物をろ別し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（9.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２３２】
B) メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート
メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアート（8.9 g）、N-ブロモスクシンイミド（9.5 g）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（0.83 g）、(トリフルオロメチル)ベンゼン（200 mL）の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（8.05 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２３３】
C) 3-オキソ-2-(3-フェノキシベンジル)イソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート（100 mg）、1-(3-フェノキシフェニル)メタンアミン（94 mg）、DIEA（0.082 mL）、THF（7 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で6時間撹拌した後、室温で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（123 mg）を得た。
MS (API+), found: 341.2 (M+1)【０２３４】
D) 2-(3-フェノキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-(3-フェノキシベンジル)イソインドリン-5-カルボニトリル（123 mg）、メタノール（2 mL）およびエタノール（2 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.111 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取して減圧下乾燥した。得られた固体とTHF（5 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.098 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で4時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.85-7.16 (6H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s).【０２３５】
実施例１１
2-(2-フェノキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
1-(2-フェノキシフェニル)メタンアミンを用いて、実施例10と同様の方法により標題化合物を得た。【０２３６】
実施例１２
2-(2-メトキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２３７】
A) 2-(2-メトキシベンジル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート（100 mg）、1-(2-メトキシフェニル)メタンアミン（0.057 mL）、DIEA（0.082 mL）、THF（7 mL）の混合物を窒素雰囲気下50 ℃で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（70 mg）を得た。
MS (API+), found: 279.2.【０２３８】
B) 2-(2-メトキシベンジル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-(2-メトキシベンジル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル（70 mg）、メタノール（2 mL）およびエタノール（2 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.077 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取して減圧下乾燥した。得られた固体とTHF（4 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.088 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（75 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.86-7.00 (2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０２３９】
実施例１３
2-((1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２４０】
A) メチル 5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メチルベンゾアート
メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアート（1.08 g）、メタノール（20 mL）の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（1.89 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（1.25 g）を得た。
MS (API+), found: 209.2.【０２４１】
B) メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート
メチル 5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メチルベンゾアート（250 mg）、THF（15 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（0.424 mL）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（228 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２４２】
C) メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート
メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート（2.91 g）、N-ブロモスクシンイミド（1.90 g）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（0.167 g）、(トリフルオロメチル)ベンゼン（60 mL）の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.62 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２４３】
D) 2-((1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート（29 mg）、(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン（22 mg）、DIEA（0.021 mL）、N,N-ジメチルアセトアミド（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えて2分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層の溶媒を60 ℃に加温しながら空気を吹き付けて蒸発させた。残渣を分取HPLC（カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 炭酸アンモニウム水溶液）で精製した。得られた画分の溶媒を60 ℃に加温しながら空気を吹き付けて蒸発させ、標題化合物（15 mg）を得た。【０２４４】
実施例１４−３８
対応するアミンを用いて、実施例１３と同様の方法により実施例１４−３８の化合物を製造した。【０２４５】
実施例３９
6-((1R)-1-フェニルエチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【０２４６】
A) メチル 5-シアノ-2-メチルニコチナート
メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート（3.33 g）およびシアン化銅（I）（1.945 g）、DMF（15 mL）の反応混合物を窒素雰囲気下150 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（980 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２４７】
B) メチル 5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メチルニコチナート
メチル 5-シアノ-2-メチルニコチナート（980 mg）およびメタノール（20 mL）の反応混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液（1.704 mL）を加え、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧下溶媒を留去して標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。【０２４８】
C) メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート
メチル 5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メチルニコチナートおよびTHF（56 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（2.336 g）を加え、窒素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物（0.584 g）を加え4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.440 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00 (3H, s), 4.01 (3H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.40 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２４９】
D) メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート
メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート（300 mg）および1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（195 mg）、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（17.15 mg）、(トリフルオロメチル)ベンゼン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（103.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 5.10 (2H, s), 8.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２５０】
E) 6-((1R)-1-フェニルエチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート（80 mg）および(1R)-1-フェニルエタンアミン（31.8 mg）、DIEA（33.9 mg）、THF（4.4 mL）の反応混合物を窒素雰囲気下50 ℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（25 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.50 (1H, d, J = 18.5 Hz), 5.88 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 8.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.42 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０２５１】
実施例４０
6-((1S)-1-フェニルエチル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート（80 mg）および(1S)-1-フェニルエタンアミン（31.8 mg）、DIEA（33.9 mg）、THF（4.4 mL）の反応混合物を窒素雰囲気下50 ℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（28 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.50 (1H, d, J = 18.5 Hz), 5.88 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.29-7.46 (5H, m), 8.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.42 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２５２】
実施例４１−６０
対応するアミンを用いて、実施例１３の工程Ｄと同様の方法により実施例４１−６０の化合物を製造した。【０２５３】
実施例６１
2-ベンジル-3,3-ジメチル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン【０２５４】
A）3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート（5.7 g）のメタノール（100 mL）溶液に28%アンモニア水（109 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、得られた固体を濾取した。エタノールで洗浄して標題化合物（3.12 g）を得た。
MS (API+), found: 159.1 (M+1)【０２５５】
B）tert-ブチル 6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート
3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル（1 g）のアセトニトリル（20 mL）溶液に二炭酸ジtert-ブチル（1.6 mL）と4-ジメチルアミノピリジン（39 mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（1.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (9H, s), 4.88 (2H, s), 7.82-7.92 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.25 (1H, s).【０２５６】
C）tert-ブチル 5-シアノ-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート
tert-ブチル 6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート（500 mg）のTHF（8 mL）溶液にナトリウムヘキサメチルジシラザンのTHF溶液（1.07 mL）を-78℃で加え、同温度で15分撹拌した。ヨウ化メチル（302 mg）を加え、0℃までゆっくりと昇温し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（30.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 1.76 (6H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.16 (1H, s).【０２５７】
D）1,1-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
tert-ブチル 5-シアノ-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート（28 mg）の酢酸エチル（3 mL）溶液に4N塩化水素の酢酸エチル溶液（2.4 mL）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（17 mg）を得た。
MS (API+), found: 187.1 (M+1)【０２５８】
E）2-ベンジル-1,1-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
1,1-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル（15 mg）のTHF（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（60％油性、4.5mg）を0℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、（ブロモメチル）ベンゼン（16.5 mg）を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（18 mg）を得た。
MS (API+), found: 277.0 (M+1)【０２５９】
F）2-ベンジル-3,3-ジメチル-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-ベンジル-1,1-ジメチル-3-オキソイソインドリン-5-カルボニトリルを用いて、実施例１０の工程Ｄと同様の方法により標題化合物を製造した。【０２６０】
実施例６２−６４
対応するアミンを用いて、実施例１３と同様の方法により実施例６２−６４の化合物を製造した。【０２６１】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。【０２６２】
【表１−１】
2017014170.tif 000011
【０２６３】
【表１−２】
2017014170.tif 000012
【０２６４】
【表１−３】
2017014170.tif 000013
【０２６５】
【表１−４】
2017014170.tif 000014
【０２６６】
【表１−５】
2017014170.tif 000015
【０２６７】
【表１−６】
2017014170.tif 000016
【０２６８】
【表１−７】
2017014170.tif 000017
【０２６９】
【表１−８】
2017014170.tif 000018
【０２７０】
【表１−９】
2017014170.tif 000019
【０２７１】
【表１−１０】
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【０２７２】
試験例１
HDAC1/6 酵素阻害アッセイ
全長 HDAC1 および HDAC6 遺伝子を各々Sf-9昆虫細胞に形質導入し、GSTアフィニティカラムによって精製したHDAC1酵素およびHDAC6酵素をSignalChem 社より購入した。これらの酵素を用いて本発明化合物のHDAC1および／またはHDAC6の酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70 ℃で保存した上で使用した。本発明化合物のHDAC1 または HDAC6 酵素阻害活性は、HDAC-GloTM I/II Assay キット（Promega社製）を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー（24 mM Tris-HCl（pH 7.5）、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20）で希釈した被検化合物を、384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC1 または HDAC6 酵素溶液を4μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、アッセイキットに添付のPromega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer溶液を、384ウェルプレートに2μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision（PerkinElmer社製）にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。結果を表２に示す。【０２７３】
HDAC9 酵素阻害アッセイ
全長 HDAC9 遺伝子をSf-9昆虫細胞に形質導入し、Ni-NTA アフィニティーカラムによって精製して酵素を調製し、HDAC9酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70 ℃で保存した上で使用した。被検化合物のHDAC9 酵素阻害活性はHDAC-Glo Class IIa（Promega社製）を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー（24 mM Tris-HCl（pH 7.5）、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20）で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC9 酵素溶液を2μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、Promega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer 溶液を384ウェルプレートに4μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision（PerkinElmer社製）にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。結果を表２に示す。【０２７４】
【表２】
2017014170.tif 000021
【０２７５】
試験例２  マウスin vivoにおけるアセチル化Tubulinの上昇
投薬とサンプルの回収: BALB/cマウス（雌性、日本チャールスリバー、使用時9週齢）を使用した。化合物は、0.5% メチルセルロース（以後、MC）/蒸留水（以後、DW）に懸濁し、30 mg/kg（10 mL/kg）で経口投与した。1、4、8、24時間後に動物をイソフルラン麻酔下にて頚椎脱臼し死亡を確認後、開腹して脾臓を摘出した。脾臓を約20 mg切り取り、ビーズ入りチューブ回収し、直ちに液体窒素に浸けて凍結し、使用まで-80℃にて凍結保存した。Lysing Matrix Iチューブに入れた脾臓に、protease inhibitor（Nacalai tesque）を添加した0.5 mL RIPA bufferを加え、専用の機械にて粉砕した。サンプルチューブを遠心（15,000 rpm、4℃、5分）し、上清を別チューブに移し、再度遠心操作をし、上清を96 well plateに分注し、Western blotting測定まで-80℃にて保存した。サンプルのタンパク量は、Pierce BCA protein assay kitを用いて測定した。各投与群は、1群3例で実施し、データは平均値±標準誤差で示した。
Western blotting: 1 M DTT溶液（Sigma）をsample buffer（BioRAD）で10倍に希釈した0.1 M DTT/sample buffer溶液を脾臓サンプルと1:1で混合し、100℃で3分間boilした。15 % 28 well gel（DRC）にサンプルをタンパク量が5〜10 μg/laneとなるようにアプライし、42 mA/gelで40分間電気泳動した。電気泳動後ゲル中のタンパクをセミドライブロッティング（2 mA/cm2、 60分）によりPVDFメンブレンへ移した。メンブレンは、blocking reagent（Can Get Signal）中に室温で1時間浸したのち洗浄し、Ac-tubulinに対する1次抗体（Anti-mouse Ac-tubulin mAb、Cat#T7451、Sigma）と4℃で一晩反応させた。洗浄後2次抗体（Anti-mouse IgG-HRP、Cat#7076、CST）と室温で1時間反応させた後、ECL prime検出液（GE）に浸し、ルミノイメージアナライザー（LAS3000、Fuji Photo Film）で化学発光を検出した。Ac-tubulinの蛋白発現量は、52kDa付近に検出されたバンドの濃さをLAS3000によって定量化し、Vehicle投与群に対する倍率（fold increase）で示した。結果を図1に示す。【０２７６】
製剤例 1（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０２７７】
製剤例 2（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２７８】
本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、ハンチントン病等）、シャルコー・マリー・トゥース病等の治療に有用であり得る。【０２７９】
本出願は、日本で２０１５年７月１７日に出願された特願２０１５−１４３３５３号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
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【国際調査報告】
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