(57)【要約】  本発明は、2-({[7-ヒドロキシ-5-(2-フェニルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]カルボニル}アミノ)酢酸（2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid）又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病性腎症等の腎障害関連疾患を治療又は予防する方法、及び前記化合物又はその製薬上許容される塩を含む、腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物などの前記化合物の新規医薬用途を提供する。
2016190420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学構造式：
【化１】
2016190420.tif 000015
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病性腎症を治療又は予防する方法。
【請求項２】
下記化学構造式：
【化２】
2016190420.tif 000016
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病を併発する慢性腎臓病を治療又は予防する方法。
【請求項３】
下記化学構造式：
【化３】
2016190420.tif 000017
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される低酸素に起因する慢性腎臓病を治療又は予防する方法。
【請求項４】
低酸素に起因する慢性腎臓病が、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
低酸素に起因する慢性腎臓病が、高血圧を併発する慢性腎臓病である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
下記化学構造式：
【化４】
2016190420.tif 000018
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糸球体腎炎を治療又は予防する方法。
【請求項７】
下記化学構造式：
【化５】
2016190420.tif 000019
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、腎硬化症を治療又は予防する方法。
【請求項８】
下記化学構造式：
【化６】
2016190420.tif 000020
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、尿細管間質の線維化を抑制する方法。
【請求項９】
下記化学構造式：
【化７】
2016190420.tif 000021
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、糸球体腎炎、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、腎硬化症、及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項１０】
下記化学構造式：
【化８】
2016190420.tif 000022
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、尿細管間質の線維化抑制剤。
【請求項１１】
糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、糸球体腎炎、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、腎硬化症、及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される腎障害関連疾患の治療又は予防剤を製造するための、下記化学構造式：
【化９】
2016190420.tif 000023
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
尿細管間質の線維化抑制剤を製造するための下記化学構造式：
【化１０】
2016190420.tif 000024
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-({[7-ヒドロキシ-5-(2-フェニルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]カルボニル}アミノ)酢酸（2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid）（以下、化合物Ａと表す）の新規医薬用途に関する。より詳細には、本発明は、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病性腎症等の腎障害関連疾患を治療又は予防する方法及び尿細管間質の線維化を抑制する方法に関する。また、本発明は、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物及び尿細管間質の線維化抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、下記化学構造式：【０００３】
【化１】
2016190420.tif 000003
【０００４】
で示される。【０００５】
化合物Ａ及びその製造方法は、特許文献１に報告されている。【０００６】
特許文献１には、化合物Ａが、プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase）（ＰＨＤ）の阻害作用を有し、低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor）（ＨＩＦ）を安定化する旨、また、ＰＨＤを阻害し、ＨＩＦを安定化することにより、腎性貧血（腎不全に伴う貧血）を含む貧血の他、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、慢性腎不全（虚血性腎症、尿細管間質性障害等）、糖尿病合併症（糖尿病性創傷等）、認知障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等の疾病の改善が期待される旨が、記載されている。【０００７】
慢性腎臓病（chronic kidney disease）（ＣＫＤ）は、従来の腎臓病の疾患名体系（糖尿病性腎症、慢性腎不全等）とは異なり、末期腎不全（end-stage renal disease）（ＥＳＲＤ）への移行及び心血管疾患の発症を抑制すべく、比較的最近に導入された、広い病態又は症候を含む概念である（非特許文献１）。ＣＫＤは、蛋白尿（ミクロアルブミン尿を含む）に代表される腎障害の存在若しくは糸球体濾過量（glomerular filtration rate）（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能の低下、又はそれらの両方が３ヶ月以上持続するものと定義される。ＧＦＲは正確にはイヌリンクリアランス又はクレアチニンクリアランスの実測値から得られるが、血清クレアチニン値又は血清シスタチンＣ値に基づく推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）をＧＦＲとして用いることもできる。ＣＫＤの主な原因としては、糖尿病性腎症の他に、高血圧性の腎硬化症、並びに原発性及び続発性の糸球体症（糸球体腎炎を含む）が挙げられる。【０００８】
近年、ＣＫＤの予後及びＧＦＲの低下は、糸球体病変よりもむしろ、尿細管間質病変とよく相関することが明らかになりつつあり、末期腎不全に至る最終共通経路（final common pathway）の主座は尿細管間質にあると考えられるようになっている（非特許文献２、３及び４）。腎臓は、その豊富な血流量にもかかわらず、酸素の取り込み効率が悪く、中でも特に尿細管は、酸素の消費量が多く需要が高いことから、低酸素に対して脆弱である（非特許文献３及び４）。ＣＫＤ患者の腎臓においては、低酸素化、線維化及び腎機能の低下が並行的に進行することが示されている（非特許文献５）。すなわち、腎機能の低下が進行して末期腎不全に至る最終共通経路として、低酸素状態により尿細管間質病変が悪化して線維化が進み、毛細血管の減少による酸素供給の低下に加えて酸素拡散能の低下をも生じ、更に低酸素に陥るとの悪循環が提唱されている（非特許文献４）。【０００９】
糖尿病性腎症は、糖尿病の代謝的及び血行動態的な変化に起因する糸球体の硬化及び線維化であり、ネフローゼ症候群及び末期腎不全の原因として一般的なものの一つである。また、糖尿病性腎症は、前記のように、ＣＫＤの代表的な原因の一つでもある。糖尿病性腎症において、ＧＦＲは、発症時には上昇し（すなわち、過剰濾過が認められ）、次いで早期の腎障害（renal injury）及び軽度の高血圧に伴い正常化した後、時間とともに悪化する。引き続いて、ルーチンの尿検査では検出不可能な３０−３００ｍｇ／日のアルブミンが尿中に排泄される状態、いわゆるミクロアルブミン尿が起こる。その後、ミクロアルブミン尿は０．５ｇ／日を超える蛋白尿に進行する。これら早期の段階での糖尿病性腎症は無症候性であり、ルーチンの尿検査で検出可能な蛋白尿がしばしばもっとも早期の警告である。【００１０】
糖尿病性腎症の患者で、尿細管間質の線維化と腎機能の低下が相関することは、従来から知られている（非特許文献６）。よって、糖尿病性腎症で、腎障害が更に進行すると、前記の最終共通経路（すなわち、低酸素状態による尿細管間質病変の悪化及び線維化）を経て、ＧＦＲは低下し末期腎不全へと至ると考えられる。【００１１】
ＳＨＲ／ＮＤｍｃｒ−ｃｐラット（SHR/NDmcr-cp(cp/cp) rat）は、自然発症型の高血圧、並びに過食及びそれに伴う肥満、高血糖、高脂血症、高インスリン血症等のヒト２型糖尿病と同様の代謝異常を呈する動物モデルである（非特許文献７）。ＳＨＲ／ＮＤｍｃｒ−ｃｐラットは、２７週齢において、血漿中クレアチニン濃度は変動しないものの、尿中タンパク質の著しい上昇（すなわち蛋白尿）を示し、組織学的に明白な糸球体の障害及び尿細管間質の損傷を発現させ、糖尿病性腎症の特徴と一致する（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／００７８５６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】日本腎臓学会編 エビデンスに基づくＣＫＤ診療ガイドライン ２００９。
【非特許文献２】Nangaku, M. and Eckardt, K. “Hypoxia and the HIF system in kidney disease.” J. Mol. Med. (2007) Vol. 85, pages 1325-1330.
【非特許文献３】Nangaku, M. et al. “Hypoxia and hypoxia-inducible factor inrenal disease.” Nephron Exp. Nephrol. (2008) Vol. 110, pages e1-e7.
【非特許文献４】南学正臣「腎臓病のfinal common pathway：低酸素障害」．日本小児腎臓病学会雑誌 Vol. 25 (2012), pages 132-136.
【非特許文献５】Inoue, T. et al. “Noninvasive evaluation of kidney hypoxia and fibrosis using magnetic resonance imaging.” J. Am. Soc. Nephrol. (2011) Vol. 22, pages 1429-1434.
【非特許文献６】Taft, J.L. et al. “Clinical and histological correlations of decline in renal function in diabetic patients with proteinuria.” Diabetes (1994) Vol. 43, pages 1046-1051.
【非特許文献７】Nangaku, M. et al. “In a type 2 diabetic nephropathy rat model, the improvement of obesity by a low calorie diet reduces oxidative/carbonylstress and prevents diabetic nephropathy.” Nephrol. Dial. Transplant. (2005) Vol. 20, pages 2661-2669.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明が解決しようとする課題は、化合物Ａの新規医薬用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、化合物Ａが、局所低酸素状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制すること、及び高血糖状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制することを見出した。また、本発明者は、化合物Ａが、低酸素に起因する尿細管間質の線維化の抑制に基づき、糖尿病性腎症及び糖尿病を併発する慢性腎臓病に対して有効であることを見出した。【００１６】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］下記化学構造式：【００１７】
【化２】
2016190420.tif 000004
【００１８】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病性腎症を治療又は予防する方法。
［２］下記化学構造式：【００１９】
【化３】
2016190420.tif 000005
【００２０】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病を併発する慢性腎臓病を治療又は予防する方法。
［３］下記化学構造式：【００２１】
【化４】
2016190420.tif 000006
【００２２】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される低酸素に起因する慢性腎臓病を治療又は予防する方法。
［４］低酸素に起因する慢性腎臓病が、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病である、［３］に記載の方法。
［５］低酸素に起因する慢性腎臓病が、高血圧を併発する慢性腎臓病である、［３］に記載の方法。
［６］下記化学構造式：【００２３】
【化５】
2016190420.tif 000007
【００２４】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、糸球体腎炎を治療又は予防する方法。
［７］下記化学構造式：【００２５】
【化６】
2016190420.tif 000008
【００２６】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、腎硬化症を治療又は予防する方法。
［８］下記化学構造式：【００２７】
【化７】
2016190420.tif 000009
【００２８】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、尿細管間質の線維化を抑制する方法。
［９］下記化学構造式：【００２９】
【化８】
2016190420.tif 000010
【００３０】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、糸球体腎炎、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、腎硬化症、及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物。
［１０］下記化学構造式：【００３１】
【化９】
2016190420.tif 000011
【００３２】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、尿細管間質の線維化抑制剤。
［１１］糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、糸球体腎炎、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、腎硬化症、及び高血圧を併発する慢性腎臓病からなる群から選択される腎障害関連疾患の治療又は予防剤を製造するための、下記化学構造式：【００３３】
【化１０】
2016190420.tif 000012
【００３４】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［１２］尿細管間質の線維化抑制剤を製造するための下記化学構造式：【００３５】
【化１１】
2016190420.tif 000013
【００３６】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３７】
化合物Ａは、高血糖状態又は局所低酸素状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制するので、糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、その他の低酸素に起因する慢性腎臓病等の様々な腎障害関連疾患を治療又は予防するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ラット糖尿病性腎症モデルにおける、化合物Ａの混餌投与（１２週齢から２８週間）による、２８週間投与終了後の、尿細管間質の線維化の抑制効果を示した図である（実施例１）。縦軸はシリウスレッド染色面積比（％）を示す。
【図２】ラット糖尿病性腎症モデルにおける、化合物Ａの混餌投与（１２週齢から２８週間）による、２８週間投与終了後の、尿細管間質の線維化の抑制効果に係る、代表的な染色画像を示した図である（実施例１）。
【図３】ラット腎臓虚血再灌流モデルにおける、化合物Ａの経口反復投与（虚血再灌流処置前後６日間）による、４週間経過後の、尿細管間質の線維化の抑制効果を示した図である（実施例２）。縦軸はシリウスレッド染色面積比（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
化合物Ａは、2-({[7-ヒドロキシ-5-(2-フェニルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]カルボニル}アミノ)酢酸（2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid）であり、下記化学構造式：
【００４０】
【化１２】
2016190420.tif 000014
【００４１】
で表され、自体公知の方法、例えば特許文献１に記載の方法で製造することができる。
【００４２】
「製薬上許容される塩」とは、化合物Ａと無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００４３】
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００４４】
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
【００４５】
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００４６】
公知の方法に従って、化合物Ａと無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【００４７】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、好ましくは化合物Ａである。
【００４８】
「医薬組成物」とは、医薬品として利用可能な組成物を意味する。
本発明の腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なる。
【００４９】
本発明の「医薬組成物」は、経口的又は非経口的に投与することができる。投与形態としては、経口投与、又は静脈内投与、経皮投与、局所投与等の非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤、経鼻剤、経肺剤等が挙げられる。これらは、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、調製することができる。
【００５０】
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
【００５１】
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００５２】
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００５３】
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例えば食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（例えば局所投与、直腸投与、静脈内投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分である化合物Ａの約１ｍｇ〜１ｇを、１日１回乃至数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。投与期間は特に限定されない。
【００５５】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、局所低酸素状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制し、且つ、高血糖状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制するので、糖尿病を併発する慢性腎臓病、又は糖尿病性腎症の、治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
【００５６】
更に、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、局所低酸素状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制するので、免疫系若しくは炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、又は糸球体腎炎の、治療剤又は予防剤の有効成分としても用いることができ、また、高血圧を併発する慢性腎臓病、又は腎硬化症の、治療剤又は予防剤の有効成分としても用いることができる。
【００５７】
「免疫系又は炎症性疾患」とは、免疫系異常又は炎症を原因とする疾患のうち、結果的に腎障害の原因となるものを意味し、「免疫系又は炎症性疾患」それ自体は、慢性、亜急性又は急性のいずれであってもよく、また、全身性又は局所性のいずれであってもよい。「免疫系又は炎症性疾患」として好ましくは、遺伝性腎炎、ＩｇＡ腎症、全身性エリテマトーデス、ウイルス性感染症、細菌性感染症、及び寄生虫症である。
【００５８】
高血糖は、糖尿病性腎症の患者又は糖尿病を併発する慢性腎臓病の患者のいずれにおいても、その発症前から罹患末期まで一貫してみられる症状である。長期間継続する高血糖によりもたらされる腎障害（renal injury）の進行、中でも特に、高血糖により損傷（damage）を受けて生じる尿細管間質の線維化（tubulointerstitial fibrosis）は、更なる腎機能の低下を促し、末期腎不全（end-stage renal disease）に至らせる。
【００５９】
したがって、高血糖状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制することは、糖尿病性腎症及び糖尿病を併発する慢性腎臓病において、末期腎不全への移行を抑制する意義がある。言い換えれば、本発明において、糖尿病性腎症の治療又は予防、及び糖尿病を併発する慢性腎臓病の治療又は予防は、それぞれ、発症前から罹患末期までのいずれかの段階での進行の抑制を意味し、好ましくは糖尿病性腎症又は糖尿病を併発する慢性腎臓病から末期腎不全への移行の抑制又は遅延を意味する。
【００６０】
更には、腎組織における局所低酸素状態は、高血糖により誘発される尿細管間質の線維化のみならず、免疫系異常又は炎症並びに高血圧のそれぞれにより誘発される尿細管間質の線維化をも介在し、最終共通経路（final common pathway）の一端を担っている。よって、局所低酸素状態により誘発される尿細管間質の線維化を抑制することにより、糸球体腎炎、腎硬化症、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、及び高血圧を併発する慢性腎臓病のそれぞれの、発症前から罹患末期までにおいても、末期腎不全への移行を抑制することができる。
【００６１】
「低酸素に起因する慢性腎臓病」とは、腎組織における局所低酸素状態により、尿細管間質の線維化が誘発されているか又は誘発されるリスクがあり、末期腎不全へ移行する恐れがある慢性腎臓病を意味する。前記の、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、及び高血圧を併発する慢性腎臓病は、それぞれ、「低酸素に起因する慢性腎臓病」の一つである。また、糖尿病を併発する慢性腎臓病も、「低酸素に起因する慢性腎臓病」と位置づけられる。「低酸素に起因する慢性腎臓病」として好ましくは、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、及び高血圧を併発する慢性腎臓病である。
【００６２】
本明細書において慢性腎臓病（chronic kidney disease）は、適宜、ＣＫＤと表されることもある。
【００６３】
以上から、本明細書における「腎障害関連疾患（renal injury-related diseases）」は、本発明において治療又は予防の対象となる、尿細管間質の線維化が関与する全ての疾患を指す。「腎障害関連疾患」として好ましくは、糖尿病性腎症、糖尿病を併発する慢性腎臓病、糸球体腎炎、免疫系又は炎症性疾患を併発する慢性腎臓病、腎硬化症、及び高血圧を併発する慢性腎臓病である。
【００６４】
本明細書において「併発」とは、ある疾患が他の疾患と同時に起こっている（one disease coexists or is concomitant with another disease）状態を意味し、前者と後者の間に因果関係が存在するか否か、また、存在する場合に、前者又は後者のいずれが原因となっているかに限定されることはない。
【００６５】
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、更には再発の防止も含む。本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
【００６６】
本明細書において「有効量」とは、例えば、組織、系、動物若しくはヒトの生物学的若しくは医学的反応を惹起する、医薬又は薬剤の量を意味する。また、「治療上有効量」とは、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の改善された、治療、治癒、予防若しくは改善をもたらすか、又は疾患の進行速度を減少させる任意の量を意味する。
【００６７】
本発明の実施の一態様としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、腎障害関連疾患を治療又は予防する方法、及び尿細管間質の線維化を抑制する方法が挙げられる。
【００６８】
哺乳動物とは、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等であり、好ましくはヒトである。
【００６９】
尿細管間質の線維化としては、高血糖状態又は局所低酸素状態により誘発される線維化が挙げられる。また、線維化抑制又は線維化を抑制するとは、尿細管間質が線維化するのを抑制または遅延させることを意味する。
【００７０】
本発明の実施の一態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、腎障害関連疾患の治療又は予防用医薬組成物、腎障害関連疾患の治療又は予防剤、及び尿細管間質の線維化抑制剤が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
【００７１】
本発明の実施の一態様として、腎障害関連疾患の治療剤又は予防剤、及び尿細管間質の線維化抑制剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
【００７２】
本発明の実施の一態様として、腎障害関連疾患の治療又は予防、及び尿細管間質の線維化抑制に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００７４】
（実施例１）
実験１．ラット糖尿病性腎症モデルにおける、化合物Ａの混餌投与（１２週齢から２８週間）による、尿細管間質の線維化の抑制効果
ラット糖尿病性腎症モデルを用いて、化合物Ａによる尿細管間質の線維化抑制作用を評価した。実験動物は、ＳＨＲ／ＮＤｍｃｒ−ｃｐラット（日本エスエルシー株式会社）の雄性を用い、正常対照としてＷＫＹ／Ｉｚｍラットの雄性を用いた（ＷＫＹ群）。
上記した２系統のラットを６週齢で入手し、ＳＨＲ／ＮＤｍｃｒ−ｃｐラットが高血糖、高血圧、高脂血症であることを確認した後、化合物Ａ投与群に化合物Ａを０．０１％の割合で粉末飼料と混合させて１２週齢から４０週齢まで混餌投与し、Ｖｅｈｉｃｌｅ群には粉末飼料を同期間与えた。
４０週齢の時点でイソフルラン麻酔下にて放血致死させてから腎臓を採取し、１０％中性ホルマリン緩衝液で固定後にパラフィン切片を作製した。切片を脱パラフィン処理した後に鉄ヘマトキシリン液で８分間染色した。鉄ヘマトキシリン液は、ヘマトキシリン１ｇをエタノール１００ｍＬに溶かしたものを第１液、蒸留水９５ｍＬに塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）２ｇと２５％塩酸１ｍＬを溶解したものを第２液として、使用時に第１液と第２液を等量で混合して調製した。
鉄ヘマトキシリン染色後の切片をシリウスレッド液で１時間染色した。シリウスレッド液は、Ｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｄ  ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）０．５ｇを飽和ピクリン酸水溶液５００ｍＬで溶解して調製した。
シリウスレッド染色した切片について、ＨＳオールインワン蛍光顕微鏡（ＢＺ−９０００、株式会社キーエンス）を用いて画像を取り込み，内蔵の画像解析機能により，腎スライス面積に対するシリウスレッド染色面積比（％）を測定した。各個体のシリウスレッド染色面積比から平均値を算出し、その結果を図１に示した。また、代表的な染色画像を図２に示した。【００７５】
（実施例２）
実験２．ラット腎臓虚血再灌流モデルにおける、化合物Ａの経口反復投与（虚血再灌流処置前後６日間）による、４週間経過後の、尿細管間質の線維化の抑制効果
ラット腎臓虚血再灌流モデルを用いて、化合物Ａによる尿細管間質の線維化抑制作用を評価した。実験動物は、６週齢の雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
虚血再灌流実施の３日前から１日１回６日間、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びＳｈａｍ群に０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）を、化合物Ａ投与群に０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣに懸濁した０．２ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを５ｍＬ／ｋｇの投与用量で経口投与した。
虚血再灌流実施の前日にイソフルラン麻酔下にて右側腎臓を摘出した。虚血再灌流実施日にイソフルラン麻酔下にて左側腎臓を露出させ、腎動脈及び腎静脈をクリップで挟んで虚血し、４５分後にクリップを開放して血流を再開させた。Ｓｈａｍ群には偽手術処置を施した。虚血再灌流実施の４週間後にイソフルラン麻酔下にて放血致死させてから腎臓を採取し、１０％中性ホルマリン緩衝液で固定後にパラフィン切片を作製した。上記と同様の方法で染色及び画像解析を行った。各個体のシリウスレッド染色面積比から平均値を算出し、その結果を図３に示した。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明は、化合物Ａの腎障害関連疾患を対象疾患とする新規医薬用途を提供する。【００７７】
本出願は日本で出願された特願２０１５−１０９２０７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
2016190420.tif 000025
【図２】
2016190420.tif 000026
【図３】
2016190420.tif 000027
【国際調査報告】
2016190420.tif 000028
2016190420.tif 000029
2016190420.tif 000030
2016190420.tif 000031