(57)【要約】  化合物（１）の存在下で化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができることから、化合物（１）は触媒として有用である。2016171000.tif 000055  特に、光学活性な化合物（１）を使用することで化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を製造することができる。
2016171000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2016171000.tif 000039
（式中、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表し、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
で示される化合物。
【請求項２】
光学活性な式（１）で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（２）：
2016171000.tif 000040
（式中、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物に脱離基を導入することにより式（３）：
2016171000.tif 000041
（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ、ｍおよびＰＧは上記で定義された通りである。）
で示される化合物を得る工程；
化合物（３）とアンモニアとを反応させることにより式（４）：
2016171000.tif 000042
（式中、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物またはその塩を得る工程；
化合物（４）またはその塩とＣ１−Ｃ８パーフルオロアルカンスルホニル剤とを反応させることにより式（５）：
2016171000.tif 000043
（式中、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表し、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物を得る工程；および
化合物（５）を脱保護する工程；
を含む式（１）：
2016171000.tif 000044
（式中、Ｒf、Ｒ、ｍおよびＲfは上記で定義された通りである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（２）：
2016171000.tif 000045
（式中、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物に脱離基を導入することにより式（３）：
2016171000.tif 000046
（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ、ｍおよびＰＧは上記で定義された通りである。）
で示される化合物を得る工程；
式（３）で示される化合物とトリフルオロメタンスルホンアミドまたはその塩とを反応させることにより式（５）：
2016171000.tif 000047
（式中、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表し、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物を得る工程；および
化合物（５）を脱保護する工程；
を含む式（１）：
2016171000.tif 000048
（式中、Ｒf、Ｒ、ｍおよびＲfは上記で定義された通りである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
2016171000.tif 000049
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表す。）
で示される化合物またはそのポリマーと式（ＩＩ）：
2016171000.tif 000050
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物とを式（１）：
2016171000.tif 000051
（式中、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表し、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
で示される化合物の存在下に反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ）：
2016171000.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通りである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（１）で示される化合物が光学活性体である、光学活性な式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（３ａ）：
2016171000.tif 000053
（式中、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表す。）
【請求項８】
式（５）：
2016171000.tif 000054
（式中、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表す。）
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロリジン化合物、その製造方法およびその触媒としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物は医薬、農薬等の原体又は製造中間体として有用であり、特にその光学活性体はパントテン酸等のビタミン類の製造中間体として有用である。【０００３】
３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の光学活性体の製造方法としては、ＥＰ２８８３８５８Ａ、ＵＳ２０１３／１３７８８０およびOrganic Letters, 2010, Vol.12, No.13, pp2966-2969に、グリオキシル酸化合物とアルデヒドとを例えば以下の触媒
2016171000.tif 000003
【０００４】
の存在下で不斉アルドール反応を行うことが開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規な触媒、その製造方法およびそれを用いる３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の製造方法を提供する。
即ち、本発明は、
１．式（１）：
2016171000.tif 000004
【０００６】
（式中、ＲfはＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基を表し、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ｍは０〜３の整数を表す。ｍが２または３の場合、複数のＲは同一でも相異なっていてもよい。）
で示される化合物（以下化合物（１）と記す）、
２．式（２）：
2016171000.tif 000005
【０００７】
（式中、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物（以下化合物（２）と記す）から、式（３）：
2016171000.tif 000006
【０００８】
（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物（以下化合物（３）と記す）を得る工程；
化合物（３）とアンモニアとから、式（４）：
2016171000.tif 000007
【０００９】
（式中、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物（以下化合物（４）と記す）またはその塩を得る工程；
化合物（４）またはその塩から、式（５）：
2016171000.tif 000008
【００１０】
（式中、Ｒf、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
で示される化合物（以下化合物（５）と記す）を得る工程；および
化合物（５）を脱保護する工程；
を含む化合物（１）の製造方法、
３．化合物（２）から化合物（３）を得る工程、化合物（３）とＣ１−Ｃ８パーフルオロアルカンスルホンアミドまたはその塩とから化合物（５）を得る工程、および化合物（５）を脱保護する工程を含む化合物（１）の製造方法、ならびに
４．式（Ｉ）：
2016171000.tif 000009
【００１１】
（式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表す。）
で示される化合物（以下化合物（Ｉ）と記す）またはそのポリマーと、式（ＩＩ）：
2016171000.tif 000010
【００１２】
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物（以下化合物（ＩＩ）と記す）とを、化合物（１）の存在下に反応させる工程を含む式（ＩＩＩ）：
2016171000.tif 000011
【００１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通りである。）
で示される化合物（以下化合物（ＩＩＩ）と記す）の製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書中、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１５】
Ｒfで表されるＣ１−Ｃ８パーフルオロアルキル基とはＣ１−Ｃ８アルキル基の水素原子が全てフッ素原子で置き換わったものであり、具体的にはトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ノナフルオロブチル基等が挙げられる。本発明において、ＲfとしてはＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
Ｒで表されるＣ１−Ｃ１２アルキル基は、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
Ｒで表されるＣ１−Ｃ１２アルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、特にＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
Ｒで表されるＣ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−にＣ１−Ｃ１２アルコキシ基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基が好ましい。
Ｒで表されるＣ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基とは、フッ素原子を有するＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、８−フルオロオクチル基、１２−フルオロドデシル基が挙げられる。
化合物（１）において、Ｒは、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル基またはＣ１−Ｃ１２フッ素化アルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４フッ素化アルキル基である。特に好ましいＲの具体例は、メチル基、エチル基およびトリフルオロメチル基である。ｍは、好ましくは０〜２の整数であり、より好ましくは０である。
【００１６】
化合物（１）は不斉炭素原子を有するので、立体がＳ配置である式（１Ｓ）で示される化合物（以下化合物（１Ｓ）と記す）と、立体がＲ配置である式（１Ｒ）で示される化合物（以下化合物（１Ｒ）と記す）とが存在する。
2016171000.tif 000012
【００１７】
化合物（１）は後述するアルドール反応のための触媒として使用できる。
【００１８】
化合物（１）の光学活性体は、不斉触媒として使用できるが、その際、化合物（１）の光学活性体のエナンチオマー過剰率は生成物のエナンチオマー過剰率に影響することから、不斉アルドール反応に用いる化合物（１）は９０ｅｅ％以上のものが好ましく、９５ｅｅ％以上のものがより好ましい。
【００１９】
化合物（１）は、例えば、以下の方法により合成できる。
2016171000.tif 000013
【００２０】
（式中、Ｒf、ＰＧ、Ｒおよびｍは上記で定義された通りである。）
ＰＧで表されるアミノ基の保護基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基）、Ｃ６−Ｃ１０アリール基（例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基）、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基（例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、（ナフチル−１−イル）メチル基、（ナフチル−２−イル）メチル基、１−（ナフチル−１−イル）エチル基、１−（ナフチル−２−イル）エチル基、２−（ナフチル−１−イル）エチル基、２−（ナフチル−２−イル）エチル基）、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ７アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基）、Ｃ2−Ｃ７アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基）、Ｃ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基（例えば、エテニルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニル基、１−ブテニルオキシカルボニル基、３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル基、２−ペンテニルオキシカルボニル基、４−メチル−３−ペンテニルオキシカルボニル基、１−ヘキセニルオキシカルボニル基、３−ヘキセニルオキシカルボニル基）、Ｃ７−Ｃ１１アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基）、Ｃ８−Ｃ１５アラルキルカルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル基、１−フェニルエチルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基、（ナフチル−１−イル）メチルカルボニル基、（ナフチル−２−イル）メチルカルボニル基、１−（ナフチル−１−イル）エチルカルボニル基、１−（ナフチル−２−イル）エチルカルボニル基、２−（ナフチル−１−イル）エチルカルボニル基、２−（ナフチル−２−イル）エチルカルボニル基）、Ｃ７−Ｃ１１アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基）、Ｃ８−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエトキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、（ナフチル−１−イル）メトキシカルボニル基、（ナフチル−２−イル）メトキシカルボニル基、１−（ナフチル−１−イル）エトキシカルボニル基、１−（ナフチル−２−イル）エトキシカルボニル基、２−（ナフチル−１−イル）エトキシ���ルボニル基、２−（ナフチル−２−イル）エトキシカルボニル基）、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基）、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上に例示したアミノ基の保護基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００２１】
アミノ基の保護基の具体例としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ６−Ｃ１０アリール基とは、芳香族性を示す単環式または多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。
【００２３】
Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基とは、Ｃ１−４アルキル基にＣ６−Ｃ１０アリール基が結合した基を意味し、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、（ナフチル−１−イル）メチル基、（ナフチル−２−イル）メチル基、１−（ナフチル−１−イル）エチル基、１−（ナフチル−２−イル）エチル基、２−（ナフチル−１−イル）エチル基、２−（ナフチル−２−イル）エチル基が挙げられる。
【００２４】
Ｃ７−Ｃ１１アリールカルボニル基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−にＣ６−Ｃ１０アリール基が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基が挙げられる。
【００２５】
Ｃ８−Ｃ１５アラルキルカルボニル基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−にＣ７−Ｃ１４アラルキル基が結合した基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、１−フェニルエチルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基、（ナフチル−１−イル）メチルカルボニル基、（ナフチル−２−イル）メチルカルボニル基、１−（ナフチル−１−イル）エチルカルボニル基、１−（ナフチル−２−イル）エチルカルボニル基、２−（ナフチル−１−イル）エチルカルボニル基、２−（ナフチル−２−イル）エチルカルボニル基が挙げられる。
【００２６】
Ｃ７−Ｃ１１アリールオキシカルボニル基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−にＣ６−Ｃ１０アリール基が結合した基を意味し、例えば、フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２７】
Ｃ８−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−にＣ７−Ｃ１４アラルキル基が結合した基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基、（ナフチル−１−イル）メチルオキシカルボニル基、（ナフチル−２−イル）メチルオキシカルボニル基、１−（ナフチル−１−イル）エチルオキシカルボニル基、１−（ナフチル−２−イル）エチルオキシカルボニル基、２−（ナフチル−１−イル）エチルオキシカルボニル基、２−（ナフチル−２−イル）エチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２８】
トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基とは、３つのＣ６−Ｃ６アルキル基」を有するシリル基を意味し、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基が挙げられる。
【００２９】
ＰＧは、好ましくは、ベンゼン環上にＣ１−Ｃ６アルキル基、ニトロ基またはハロゲン原子が結合していてもよいＣ７−Ｃ１４アラルキル基（好ましくはベンジル基）、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ８−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基（好ましくはトリメチルシリル）であり、特に好ましくは、ベンジル基である。
［工程１］
化合物（２）から化合物（３）を得る工程であり、化合物（２）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（３）を得ることができる。
ここで、脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基）、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルカンスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、ヘプタフルオロプロパンスルホニルオキシ基）、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、１−ナフタレンスルホニルオキシ基、２−ナフタレンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。
【００３０】
好ましい脱離基はハロゲン原子であり、特に好ましい脱離基は塩素原子である。
【００３１】
水酸基から脱離基に変換する反応は、ハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド）、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロリド）、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルカンスルホニル化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリド）、ニトロ基等を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル化剤（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド）等を化合物（２）と反応させることにより行われる。当該試薬の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルの割合である。
【００３２】
反応は塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。
【００３３】
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１０モル以下、より好ましくは１〜５モルの割合である。
【００３４】
反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性および収率が良好である点から、ハロゲン化炭化水素溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは２〜５０ｍＬ、より好ましくは３〜１０ｍＬの割合である。
【００３５】
反応は、例えば、化合物（２）、塩基および溶媒の混合物に、ハロゲン化剤、スルホニル化剤等の試薬を添加して混合する方法により行われる。
【００３６】
反応温度は、化合物（２）、上記試薬、塩基および溶媒の種類にもよるが、好ましくは−２０〜８０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜５０℃の範囲内である。
【００３７】
反応時間は、化合物（２）、上記試薬、塩基および溶媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜２４時間、より好ましくは１〜６時間である。
【００３８】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００３９】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（３）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化）に付すことにより行うことができる。精製は化合物（３）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。化合物（３）は反応混合物のまま次の工程に供してもよい。特に、収率および経済性の点から、工程１で得られた化合物（３）を含む反応混合物をそのまま次の工程で使用することが好ましい。
［工程２］
化合物（３）とアンモニアとの反応により化合物（４）を得る工程であり、化合物（３）の脱離基を、アンモニアを用いてアミノ基に変換することにより化合物（４）を得ることができる。
【００４０】
アンモニアは、通常、水溶液またはアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）溶液として使用する。水またはアルコールは溶媒を兼ねてもよい。アンモニアの使用量は、収率および経済性の点から、化合物（３）１モルに対して、好ましくは２〜２００モル、より好ましくは５〜１００モルの割合である。
【００４１】
反応は、例えば、化合物（３）を含む反応混合物にアンモニアを添加して混合する方法により行われる。
【００４２】
反応温度は、化合物（３）および溶媒の種類にもよるが、好ましくは０〜８０℃の範囲内、より好ましくは１０〜５０℃の範囲内である。
【００４３】
反応時間は、化合物（３）および溶媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜２４時間、より好ましくは１〜８時間である。
【００４４】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００４５】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（４）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化）に付すことにより行うことができる。精製は化合物（４）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。化合物（４）は反応混合物のまま次の工程に供してもよい。
［工程３］
化合物（４）から化合物（５）を得る工程であり、化合物（４）とＣ１−Ｃ８パーフルオロアルカンスルホニル剤（例えば、トリフルオロメタンスルホニル化剤）とを反応させることにより化合物（５）を得ることができる。
Ｃ１−Ｃ８パーフルオロアルカンスルホニル剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ペンタフルオロエタンスルホニルクロリドおよびノナフルオロブタンスルホニルクロリド等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ８パーフルオロアルカンスルホニル剤の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）１モルに対して、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１．０５〜１．４モルの割合である。
【００４６】
反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（４）１モルに対して、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．２〜２モルの割合である。
【００４７】
反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、ハロゲン化炭化水素溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（４）１ｇに対して、好ましくは３〜５０ｍＬ、より好ましくは５〜２５ｍＬの割合である。
【００４８】
反応は、例えば、化合物（４）、塩基および溶媒の混合物に、トリフルオロメタンスルホニル化剤を添加して混合する方法により行われる。
【００４９】
反応温度は、化合物（４）、トリフルオロメタンスルホニル化剤、塩基および溶媒の種類にもよるが、好ましくは−２０〜８０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜５０℃の範囲内で行われる。
【００５０】
反応時間は、化合物（４）、トリフルオロメタンスルホニル化剤、塩基および溶媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは３〜１２時間である。
【００５１】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００５２】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（５）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（５）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。化合物（５）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
［工程４］
化合物（３）とトリフルオロメタンスルホンアミドまたはその塩との反応により化合物（５）を得る工程である。
【００５３】
トリフルオロメタンスルホンアミドの塩としては、例えば、リチウム塩が挙げられる。
【００５４】
化合物（３）は、工程１で得られた反応混合物をそのまま使用してもよいが、その場合、残存するハロゲン化剤を除去することが望ましい。
【００５５】
トリフルオロメタンスルホンアミドまたはその塩の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１．１〜２モルの割合である。
【００５６】
反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（３）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１．２〜５モルの割合である。
【００５７】
反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、ハロゲン化炭化水素溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（３）１ｇに対して、好ましくは２〜１００ｍＬ、より好ましくは２．５〜１０ｍＬの割合である。
【００５８】
反応は、例えば、化合物（３）および溶媒の混合物に、トリフルオロメタンスルホンアミドまたはその塩および塩基を添加して混合する方法により行われる。
【００５９】
反応温度は、化合物（３）、塩基および溶媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１２０℃の範囲内、より好ましくは２０〜８０℃の範囲内である。
【００６０】
反応時間は、化合物（３）、塩基および溶媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜２４時間、より好ましくは１〜８時間である。
【００６１】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００６２】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（５）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（５）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。化合物（５）は反応混合物のまま次工程に供してもよい。
［工程５］
化合物（５）を脱保護することにより化合物（１）を得る工程である。
【００６３】
脱保護は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）に記載されている既存の方法により行うことができる。
ＰＧがＣ７−１４アラルキル基である場合を例にして、以下、具体的に説明する。
ＰＧがＣ７−１４アラルキル基の場合、化合物（５）を触媒および水素源の存在下で反応させることにより脱保護できる。
【００６４】
触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。触媒の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（５）１ｇに対して、好ましくは０．００１〜０．５ｇ、より好ましくは０．０５〜０．１５ｇの割合である。
【００６５】
水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
【００６６】
水素源の使用量は、化合物（５）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルの割合である。水素ガスの場合は、実験設備上の制限から、通常０．１〜１．０Ｍｐａの圧力で使用する。
【００６７】
反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；水；またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、アルコール溶媒が好ましく、メタノールが特に好ましい。
【００６８】
反応は、化合物（５）、触媒および溶媒を混合し、そこに水素源を添加して混合する方法等により行われる。
【００６９】
反応温度は、化合物（５）、触媒、水素源および溶媒の種類にもよるが、好ましくは０〜６０℃の範囲内、より好ましくは１０〜５０℃の範囲内である。
【００７０】
反応時間は、化合物（５）、触媒、水素源および溶媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは１〜１０時間である。
【００７１】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００７２】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（１）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（１）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
化合物（１）の製造に用いられる化合物（２）は、例えば以下の経路にしたがって製造することができる。光学活性なプロリンから出発すれば光学活性な化合物（２）を製造できる。
2016171000.tif 000014
【００７３】
その際、J. Org. Chem., 76, 1513 (2011)、Adv. Synth. Catal., 350, 1781 (2008)、J. Am. Chem. Soc., 125, 5501 (2003)、Synthesis 2010, 1394などを参考にすることができる。
【００７４】
化合物（１）は、以下に示すアルドール反応に使用できる。特に、化合物（１）の光学活性体は不斉アルドール反応に使用でき、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を得ることができる。
2016171000.tif 000015
【００７５】
Ｒ１で表されるカルボキシル基の保護基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、フェニル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基等が挙げられ、具体例は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基である。
【００７６】
Ｒ１は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。
【００７７】
Ｒ２で表される水酸基の保護基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ８−Ｃ１５アラルキルカルボニル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、スクシンイミドオキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１１アリールカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１１アリールオキシカルボニル基、Ｃ８−Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基またはニトロ基等を有していてもよい。
【００７８】
水酸基の保護基の具体例としては、ベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、スクシンイミドオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００７９】
Ｒ２は、好ましくはＣ７−Ｃ１４アラルキル基であり、特に好ましくはベンジル基である。
上記のアルドール反応は、グリオキシル酸誘導体である化合物（Ｉ）またはそのポリマーと化合物（ＩＩ）とを化合物（１）の存在下で反応させ化合物（ＩＩＩ）を得る反応である。
【００８０】
化合物（Ｉ）のポリマーは、式（Ｉ−１）：
2016171000.tif 000016
【００８１】
（式中、ｎ１は２以上の整数を示し、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で表される化合物または環状のポリマー化合物であり、環状のポリマー化合物の代表例は式：
2016171000.tif 000017
【００８２】
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。）
で表されるトリマーである。
【００８３】
化合物（Ｉ）は市販されており、市販品をそのまま使用することができる。また、化合物（Ｉ）およびそのポリマーはトルエン溶液等の溶液の状態でも市販されており、市販のトルエン溶液をそのまま使用することができる。トルエン以外の溶媒を使用する場合、トルエン溶液を濃縮し他の溶媒で置き換えて使用することもできる。
【００８４】
アルドール反応は、好ましくは溶媒中で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）；脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）；アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１−クロロブタン）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（エチレングリコールジメチルエーテル（ＥＧＤＥ））、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン）；ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ））；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８５】
化合物（１）の光学活性体を使用する不斉アルドール反応においては、エナンチオ選択性およびジアステレオ選択性の点から、芳香族炭化水素溶媒；アルコール溶媒；ハロゲン化炭化水素溶媒；エーテル溶媒；ニトリル溶媒；水；これらの混合溶媒等が好ましい。さらに、収率、エナンチオ選択性およびジアステレオ選択性が特に良好である点から、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＥＧＤＥ、トルエン、クロロホルム、メタノールおよび水からなる群より選ばれる１種以上の溶媒を用いることが好ましく、２種の溶媒を混合して用いることがより好ましく、水とＮＭＰ、または水とＤＭＩの混合溶媒が特に好ましい。
【００８６】
化合物（Ｉ）の使用量は、経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは０．８〜２モルの割合である。
【００８７】
アルドール反応は、化合物（Ｉ）のポリマーに、化合物（ＩＩ）、化合物（１）および溶媒を添加して混合する方法；化合物（Ｉ）のポリマー、化合物（１）および溶媒を混合し、そこへ化合物（ＩＩ）を添加して混合する方法；化合物（ＩＩ）、化合物（１）および溶媒を混合し、そこへ化合物（Ｉ）のポリマーを添加して混合する方法；等により行われ、収率および選択性の点から、化合物（ＩＩ）、化合物（１）および溶媒を混合し、そこへ化合物（Ｉ）のポリマーを添加して混合する方法；または化合物（Ｉ）のポリマー、化合物（１）および溶媒を混合し、そこへ化合物（ＩＩ）を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【００８８】
化合物（１）の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＩ）に対して、好ましくは０．１〜３０モル％、より好ましくは０．５〜１５モル％の割合である。
【００８９】
反応温度は、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、好ましくは−２０〜１００℃の範囲内、より好ましくは−１０〜４０℃の範囲内である。
【００９０】
反応時間は、化合物（ＩＩ）の種類および反応温度にもよるが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは３〜５０時間である。
【００９１】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００９２】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（ＩＩＩ）の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＩＩＩ）を抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００９３】
化合物（１）の光学活性体を使用して不斉アルドール反応を行う場合、化合物（ＩＩ）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性の点から、ｍが０である化合物（１）の光学活性体、またはＲがメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基である化合物（１）の光学活性体を使用することが好ましく、ｍが０である化合物（１）の光学活性体の使用が特に好ましい。
【００９４】
この不斉アルドール反応により、アンチ体の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体、即ち、式（ＩＩＩＲ）で示される化合物（以下化合物（ＩＩＩＲ）と記す）または式（ＩＩＩＳ）で示される化合物（以下化合物（ＩＩＩＳ）と記す）
2016171000.tif 000018
【００９５】
が優先的に得られる。Ｓ体の化合物（１）を触媒として使用した場合、化合物（ＩＩＩＲ）が優先的に得られ、Ｒ体の化合物（１）を触媒として使用した場合、化合物（ＩＩＩＳ）が優先的に得られ、ジアステレオマー比（シン／アンチ比）は５０／５０以上となる。ジアステレオマー比（シン／アンチ比）は２０／８０以上、さらには１０／９０以上の選択性が可能となる。
【００９６】
また、触媒として化合物（１）の光学活性体の使用により、エナンチオマー過剰率が５０ｅｅ％以上となる。エナンチオマー過剰率は８０ｅｅ％以上、さらには９０ｅｅ％以上の選択性が可能となる。
【００９７】
化合物（ＩＩＩ）の光学活性体は、反応混合物からの単離又は精製中に異性化する場合がある。従って、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のジアステレオマー比（シン／アンチ比）およびエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、アルドール反応終了後に単離又は精製を行わず、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を異性化が生じない化合物に変換した後に行うことが望ましい。例えば、対応するアセタール化合物である式（ＩＶ）：
2016171000.tif 000019
【００９８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通りであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基またはＣ７−Ｃ１４アラルキル基を表す。）
で示される化合物（以下化合物（ＩＶ）と記す）の光学活性体に変換することが望ましい。
【００９９】
Ｒ３は、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、特に好ましくはメチル基である。
【０１００】
化合物（ＩＶ）の光学活性体は、不斉アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を含む反応混合物又は単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体と、式：
Ｒ３ＯＨ
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。）
で示されるアルコール化合物または式：
ＨＣ（ＯＲ３）３
（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。）
で示されるオルトホルメート化合物とを酸触媒の存在下で反応させることにより製造される。
式  Ｒ３ＯＨ  で示されるアルコール化合物との反応について、より具体的に説明する。
【０１０１】
アルコール化合物の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体１モルに対して、好ましくは２〜２００モル、より好ましくは１０〜１００モルの割合である。アルコール化合物は通常反応溶媒として使用される。
【０１０２】
酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸又はその一水和物が挙げられ、反応選択性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
【０１０３】
酸触媒の使用量は、反応性および経済性の点から、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．１モルの割合である。
【０１０４】
反応は、単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体に、アルコール化合物および酸触媒を添加して混合する方法；単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体に酸触媒を添加し、その後、アルコール化合物を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、単離後未精製の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体に、アルコール化合物および酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【０１０５】
反応温度は、アルコール化合物および酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは２０〜８０℃の範囲内、特に好ましくは４０〜６０℃の範囲内である。
【０１０６】
反応時間は、アルコール化合物および酸触媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは１０分間〜５０時間、より好ましくは３０分間〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
【０１０７】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【０１０８】
次に、式  ＨＣ（ＯＲ３）３  で示されるオルトホルメート化合物との反応について、より具体的に説明する。
オルトホルメート化合物の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体１モルに対して、好ましくは１〜５０モル、より好ましくは３〜３０モルの割合である。
【０１０９】
酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸又はその一水和物、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられ、収率および経済性の点から、ｐ−トルエンスルホン酸又はその一水和物が好ましい。
【０１１０】
酸触媒の使用量は、反応速度の点から、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルの割合である。
【０１１１】
反応は、不斉アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を含む反応混合物に、オルトホルメート化合物および酸触媒を添加して混合する方法；アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を含む反応混合物に酸触媒を添加し、その後、オルトホルメート化合物を添加して混合する方法；等により行われ、操作を簡便にする点から、不斉アルドール反応終了後の化合物（ＩＩＩ）の光学活性体を含む反応混合物に、オルトホルメート化合物および酸触媒を添加して混合する方法により行うことが好ましい。
【０１１２】
反応温度は、オルトホルメート化合物および酸触媒の種類にもよるが、好ましくは０〜１００℃の範囲内、より好ましくは１０〜４０℃の範囲内、特に好ましくは２０〜３０℃の範囲内である。
【０１１３】
反応時間は、オルトホルメート化合物および酸触媒の種類、ならびに反応温度にもよるが、好ましくは１０分間〜５０時間、より好ましくは３０分間〜２０時間、特に好ましくは１〜１０時間である。
【０１１４】
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【０１１５】
上記のアルコール化合物またはオルトホルメート化合物との反応で得られた混合物に含まれる化合物（ＩＶ）の光学活性体の単離は、反応混合物を後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（ＩＶ）の光学活性体を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【０１１６】
得られた化合物（ＩＶ）の光学活性体について、ジアステレオマー比（シン／アンチ比）およびエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオマー比（シン／アンチ比）およびエナンチオマー過剰率は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のそれに対応する。
【実施例】
【０１１７】
以下、本発明を実施例にて具体的に説明する。【０１１８】
グリオキシル酸エチルは、JIAXING JLIGHTから購入したポリマーの５０．８％トルエン溶液を用いた。グリオキシル酸エチル以外の全ての液体アルデヒドおよび溶媒は使用前に蒸留したものを用いた。【０１１９】
全ての反応をアルゴン雰囲気下で行い、メルク６０  Ｆ２５４プレコートシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚）を用いた薄層クロマトグラフィーによりモニターした。分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）から購入したＷａｋｏｇｅｌ Ｂ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。【０１２０】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ−４１０分光計で測定した。【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００（４００ＭＨｚ）装置で測定し、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分およびアサインメントとして記載した。【０１２２】
ＨＰＬＣ分析は、ＨＩＴＡＣＨＩ  Ｅｌｉｔｅ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣにより、ＵＶ検出をモニターしながら、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）およびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。
実施例１−１
2016171000.tif 000020
【０１２３】
(1-1)  化合物２（１９ｇ，５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．７ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１１０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、チオニルクロリド（９．８ｇ，６ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、０℃で２８％アンモニア水溶液（２７５ｍＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルム（２ｘ１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して得た残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２２０ｍＬ）に溶解し、水洗（２２０ｍＬ）した。ＭＴＢＥ溶液を１Ｍ塩酸（２２０ｍＬ）で抽出し、水層をＭＴＢＥ（２ｘ２２０ｍＬ）で洗浄した。水層を２８％アンモニア水溶液で塩基性とした後、ＭＴＢＥ（２ｘ２２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４を黄色固体として得た（７．９ｇ，４２％）。
(1-2)  化合物２（１０．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、チオニルクロリド（５．４ｇ，４５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、０℃で２Ｍアンモニア／イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物に、水（３００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を水洗（２ｘ３００ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４を黄色固体として得た（４．４ｇ，４３％）。
1H NMR (CDCl3, 400 Mz) δ 7.57-7.53 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 6H), 7.08-7.04 (m, 3H), 3.87 (dd, 1H, J = 10.0, 3.7 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 2H)
2016171000.tif 000021
【０１２４】
(2)  化合物４（７．５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（６６ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６６ｍＬ）を添加して反応を停止させ、分液した。有機層を塩水（６６ｍＬ）および水（６６ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５を茶色泡状物として得た（６．６ｇ，６４％）。
1H NMR (CDCl3, 400 Mz) δ 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.20 (m, 12H), 4.04 (dd, 1H, J = 9.5, 3.2 Hz), 3.30 (s, 2H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H)
2016171000.tif 000022
【０１２５】
(2’)  化合物２（１０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、チオニルクロリド（３４．６ｇ，２９１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃に加熱して１時間攪拌した後、放冷して１２時間攪拌した。得られた混合物にトルエン（５８ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（３０ｍＬ）を加えて得た溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１８．８ｇ，１４５．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（８．７ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を４時間攪拌した後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５を茶色泡状物として得た（７．６ｇ，５５％）。
2016171000.tif 000023
【０１２６】
(3) 化合物５（４．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４６ｍＬ）懸濁液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．１ｇ，Ｌｏｔ  ＯＨ−２００２，ＫＡＷＡＫＥＮ）を添加し、混合物をオートクレーブ（０．５ＭＰａ）で３０℃、２時間水素化反応に供した。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（８６ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、冷蔵庫で１４時間放置した。濾過して得た結晶を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、目的の化合物１を白色固体として得た（３．０ｇ，８５％）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 6H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H)
実施例１−２
2016171000.tif 000024
【０１２７】
化合物２（５．２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、チオニルクロリド（１７．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５時間室温で攪拌した後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（２０ｍＬ）を加えて得た溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（９．７ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびノナフルオロブタンスルホンアミド（４．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、飽和重曹水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６を黄色固体として得た（５．５ｇ，６８％）。
2016171000.tif 000025
【０１２８】
化合物６（３．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．７ｇ，Ｌｏｔ  ＯＨ−２００２，ＫＡＷＡＫＥＮ）を添加し、混合物をオートクレーブ（０．５ＭＰａ）で３０℃、２時間水素化反応に供した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物７を白色固体として得た（１．７ｇ，６６％）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 6H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H)
実施例１−３
2016171000.tif 000026
【０１２９】
化合物８（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、チオニルクロリド（５．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（１０ｍＬ）を加えて得た溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（１．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、飽和重曹水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１０を茶色固体として得た（０．５ｇ，２０％）。
2016171000.tif 000027
【０１３０】
化合物１０（０．４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９４ｍｇ，Ｌｏｔ  ＯＨ−２００２，ＫＡＷＡＫＥＮ）を添加し、混合物をオートクレーブ（０．５ＭＰａ）で３０℃、２時間水素化反応に供した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１１を得た（２４７．８ｍｇ，７５％）。
1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz) δ 7.09 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 7.32 Hz), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H)
実施例１−４
2016171000.tif 000028
【０１３１】
化合物１２（５．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を氷冷し、チオニルクロリド（１５．７ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１５時間攪拌した後、トルエン（４０ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（４０ｍＬ）を加えて得た溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（２．２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１４を茶色固体として得た（１．５７ｇ，２３％）。
2016171000.tif 000029
【０１３２】
化合物１４（１．５７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４２９ｍｇ，Ｌｏｔ  ＯＨ−２００２，ＫＡＷＡＫＥＮ）を添加し、混合物をオートクレーブ（０．５ＭＰａ）で３０℃、２時間水素化反応に供した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５を灰色がかった白色固体として得た（７４０ｍｇ，６３％）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 4H), 4.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H) 
実施例２
2016171000.tif 000030
【０１３３】
化合物ＩＩ（３７４．２ｍｇ，９５．２７％，２．０ｍｍｏｌ）および触媒ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅ（各々０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２５℃で、水（１０８μＬ，６ｍｍｏｌ）および化合物Ｉのポリマー溶液（６０２．９ｍｇ，５０．８％トルエン溶液，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、オルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、ジアステレオマー比（シン−ＩＶ／アンチ−ＩＶ）およびエナンチオマー過剰率を測定した。減圧下に濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＩＶを無色油状物として得た。収率、ジアステレオマー比及びエナンチオマー過剰率を下記の表１に示す。収率は、単離した化合物ＩＶの収率であり、２工程の収率として求めた。【０１３４】
ジアステレオマー比は、逆相カラムカラムパックC18MGIII (150X4.6mm、5μm) を用いて以下の条件でＨＰＬＣにより測定した。
カラム温度： 約30℃
移動相 A： 水／トリフルオロ酢酸  (1000/0.5)
移動相 B：  アセトニトリル／トリフルオロ酢酸  (1000/0.5)
Gradient 条件：
0 (min); 移動相 A： 80%,  移動相 B： 20%
0 〜 35 (min); 移動相 A：  80→50%,  移動相 B： 20→50%
35 〜 50 (min); 移動相 A：  50→20%,  移動相 B： 50→80%
50 〜 55 (min); 移動相 A：  20%,  移動相 B： 80%
55 〜 55.5 (min); 移動相 A：  20→80%,  移動相 B： 80→20%
55.5 〜 70 (min); 移動相 A： 80%,  移動相 B： 20%
流速： 1.0 mL/min
UV 検出： 215nm
syn-IV, 保持時間： 31.2 min
anti-IV, 保持時間： 30.4 min
エナンチオマー過剰率は、逆相カラムCHIRALPAK AS-RH(4.6mm×150mm, 5μm）およびL-column ODS(4.6mm×15mm, 5μm）を直列につないで以下の条件でＨＰＬＣにより測定した。
カラム温度：: 約30℃
移動相 A： 水
移動相 B：  アセトニトリル 
Gradient条件：
0 (min); 移動相 A： 70%,  移動相 B： 30%
0〜60 (min); 移動相 A： 70%,  移動相 B： 30%
60〜60.1 (min); 移動相 A： 70→10%,  移動相 B： 30→90%
60.1〜70 (min); 移動相 A： 10%,  移動相 B： 90%
70〜70.1 (min); 移動相 A： 10→70%,  移動相 B： 90→30%
80 (min); 移動相 A： 70%,  移動相 B： 30%
流速： 1.0 mL/min
UV 検出： 220nm
Minor enantiomer: 43.8 min 
Major enantiomer: 45.8 min
1H NMR (CDCl3, 400 Mz) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.20-4.19 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2 H), 3.33 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
[α]25D -17.2 (c 0.53, CH3CN)
また、触媒ａ、ｂおよびｃに代えて、下記の触媒ｄまたはｅを用い、ＮＭＰ溶媒で同じ操作をおこなった。結果を表１に示す。
2016171000.tif 000031
【０１３５】
【表１】
2016171000.tif 000032
【０１３６】
さらに、上記の触媒に代えて、式
2016171000.tif 000033
【０１３７】
で示される触媒を用い、ＮＭＰ溶媒中で１０時間反応させたところ、anti  ： syn  ＝  ９９：１、９９％以上のeeで収率８５％であった。
実施例３
2016171000.tif 000034
【０１３８】
化合物Ｉのポリマー溶液（１２２５．１ｍｇ，５０．８％トルエン溶液，６．０ｍｍｏｌ）、触媒ａ（７８．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、水（２７０μＬ）および表２に示す溶媒（１．３ｍＬ）の混合物に、化合物ＩＩ（１２５８．７ｍｇ，７０％トルエン溶液，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（２５−３５℃）で撹拌した。２０時間後、オルトギ酸トリメチル（１０．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を混合物に順次添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、残渣をヘプタンおよび酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＩＶを無色油状物として得た。収率、ジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率を表２に示す。収率は、単離した化合物ＩＶの収率であり、２工程の収率として求めた。ジアステレオマー比およびエナンチオマー過剰率は、実施例２と同じ方法で求めた。【０１３９】
【表２】
2016171000.tif 000035
【０１４０】
実施例４
2016171000.tif 000036
【０１４１】
化合物ＩＩ（１８７．１ｍｇ，９５．２７％，１．０ｍｍｏｌ）、触媒ａ（３８．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および表３に示す溶媒（１ｍＬ）の混合物に、２５oＣで水（５４μＬ，３ｍｍｏｌ）および化合物Ｉのポリマー溶液（３０１．４ｍｇ，５０．８％トルエン溶液，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を表３に示す温度で表３に記載の時間、撹拌した後、オルトギ酸トリメチル（１．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、実施例２と同じ方法でジアステレオマー比（シン−ＩＶ／アンチ−ＩＶ）およびエナンチオマー過剰率を測定した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗（３ｘ１０ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＩＶを得た。収率、ジアステレオマー比及びエナンチオマー過剰率を表３に示す。収率は２工程の収率として求めた。実施例４−１および４−４の収率は単離した化合物ＩＶの収率であり、それ以外の実施例の収率は反応混合物に内部水準としてビフェニル（１５４．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣにより求めた。また、ジアステレオマー比及びエナンチオマー過剰率は、実施例２と同じ方法で求めた。【０１４２】
【表３】
2016171000.tif 000037
【０１４３】
参考例（化合物（２）の製造例）
2016171000.tif 000038
【０１４４】
０℃に冷却したＮ−ベンジルプロリンメチルエステル（１１ｇ，５０ｍｍｏｌ）のTHF (１５０ｍｌ) 溶液に、ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１４０ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液(７５ｍｌ)を加え、さらに１N塩酸(７５ｍｌ)を加えた。２N水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約７．５に調整し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘプタン（２００ｍＬ）とを加えて得たスラリーを１時間還流した。得られた溶液を自然冷却して生成した固体を濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１／２０、１５０ｍＬ）で洗浄、乾燥して黄色固体の目的物を得た（１４．５ｇ，７５％）。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明は、触媒として利用できる化合物（１）を提供する。化合物（１）の存在下にアルドール反応を行うことにより、３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物を製造することができ、特に、化合物（１）の光学活性体を使用することで選択性よく、３−ホルミル−２−ヒドロキシプロパン酸化合物の光学活性体を製造することができる。
【国際調査報告】
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