(57)【要約】  ＬＣ部（１）及びＭＳ部（２）によって測定時点毎に得られたマススペクトルデータはマススペクトルデータ記憶部（４１）に格納される。化合物重み時系列データ算出部（４２）は、標準マススペクトルライブラリ（４６）に保存されている各種化合物の標準マススペクトルに基づいて化合物スペクトル行列Ｌを作成し、該行列Ｌ、一つの測定時点ｔにおいて得られたデータに基づく実測ベクトルＭt、測定時点ｔにおける化合物重みベクトルｗtの関係を線形回帰モデルとして定め、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて未知の化合物重みベクトルｗtを推定する。化合物重み時系列グラフ作成部（４３）は、指摘された時間範囲内における各測定時点に対し得られた化合物重みベクトルｗtに基づき、目的化合物毎に重みの時間変化を示す化合物重み時系列グラフを作成し、該グラフに現れるピークを利用して該化合物の定量や含有の有無の判定を行う。
2017077618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロマトグラフ質量分析により時間経過に伴って繰り返し得られたマススペクトルデータを処理するクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
a)任意の測定時点ｔにおいて得られたマススペクトルデータに基づく、質量電荷比点数を次元数とし信号強度値を要素とする実測ベクトルＭt、測定時点ｔにおける目的化合物の数を次元数とし各目的化合物の重みを要素とする化合物重みベクトルｗt、及び、目的化合物の標準的なマススペクトルに基づく、質量電荷比点数と目的化合物の数とをそれぞれ行と列の数とし信号強度値を要素とする化合物スペクトル行列Ｌ、の関係を線形回帰モデルとして定め、既知である前記実測ベクトルＭtと前記化合物スペクトル行列Ｌとに基づき、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて化合物重みベクトルｗtを推定する、という最尤解推定処理を、少なくとも目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲内の測定時点毎に得られたマススペクトルデータについて実行することで、その測定時点毎の化合物重みベクトルｗtをそれぞれ求める化合物重みベクトル算出ステップと、
b)前記化合物重みベクトル算出ステップにより所定の時間範囲に対して得られた複数の前記化合物重みベクトルｗtに基づいて、目的化合物の重みを時系列順に並べた該重みの時間変化を表すグラフを作成し、そのグラフにおいて目的化合物に対応するピークを検出するピーク検出ステップと、
を有し、前記ピーク検出ステップにより検出されるピークを利用して目的化合物の定性又は定量を行うことを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理方法。
【請求項２】
請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
前記正則化項はＬ１ノルムであることを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理方法。
【請求項３】
請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
前記正則化項はＬ２ノルムであることを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理方法。
【請求項４】
請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
前記正則化項としてＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用することを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理方法。
【請求項５】
請求項４に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
エラスティックネット（Elastic Net）を導入することでＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用することを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理方法。
【請求項６】
クロマトグラフ質量分析により時間経過に伴って繰り返し得られたマススペクトルデータを処理するクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
a)任意の測定時点ｔにおいて得られたマススペクトルデータに基づく、質量電荷比点数を次元数とし信号強度値を要素とする実測ベクトルＭt、測定時点ｔにおける目的化合物の数を次元数とし各目的化合物の重みを要素とする化合物重みベクトルｗt、及び、目的化合物の標準的なマススペクトルに基づく、質量電荷比点数と目的化合物の数とをそれぞれ行と列の数とし信号強度値を要素とする化合物スペクトル行列Ｌ、の関係を線形回帰モデルとして定め、既知である前記実測ベクトルＭtと前記化合物スペクトル行列Ｌとに基づき、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて化合物重みベクトルｗtを推定する、という最尤解推定処理を、少なくとも目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲内の測定時点毎に得られたマススペクトルデータについて実行することで、その測定時点毎の化合物重みベクトルｗtをそれぞれ求める化合物重みベクトル算出部と、
b)前記化合物重みベクトル算出部によって所定の時間範囲に対して得られた複数の前記化合物重みベクトルｗtに基づいて、目的化合物の重みを時系列順に並べた該重みの時間変化を表すグラフを作成し、そのグラフにおいて目的化合物に対応するピークを検出するピーク検出部と、
c)前記ピーク検出部によるピーク検出結果に基づいて目的化合物を定性する、又は前記ピーク検出部により検出されたピークの面積又は高さに基づいて目的化合物を定量する処理部と、
を備えることを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理装置。
【請求項７】
請求項６に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
前記正則化項はＬ１ノルムであることを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理装置。
【請求項８】
請求項６に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
前記正則化項はＬ２ノルムであることを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理装置。
【請求項９】
請求項６に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
前記正則化項としてＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用することを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理装置。
【請求項１０】
請求項９に記載のクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
エラスティックネット（Elastic Net）を導入することでＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用することを特徴とするクロマトグラフ質量分析データ処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試料中の目的化合物の有無を判定したり目的化合物を定量したりするために、液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）と質量分析装置とを組み合わせた液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）やガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ−ＭＳ）などのクロマトグラフ質量分析装置で収集されたデータを処理するデータ処理方法及び処理装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＣ−ＭＳでは、ＬＣのカラムから送られて来る溶出液に対し質量分析装置において所定の質量電荷比m/z範囲に亘るスキャン測定を繰り返すことで、溶出液中の成分由来のイオンの質量電荷比と信号強度との関係を示すマススペクトルデータを時々刻々と得ることができる。こうして得られたデータから特定の一つの質量電荷比における信号強度を示すデータを抽出し時系列順に並べることで、該質量電荷比を持つイオンの信号強度の時間的な変化を示す抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）を作成することができる。また、特定の複数の質量電荷比における信号強度を示すデータを抽出し、その信号強度を測定点（保持時間）毎に加算して時系列順に並べることで、混合イオンクロマトグラム（ＭＩＣ）を作成することができる。さらにまた、一つのマススペクトルに現れる全ての質量電荷比における信号強度を示すデータを加算して時系列順に並べることで、トータルイオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を作成することができる。【０００３】
例えば試料に含まれる目的化合物を定量したい場合には、その目的化合物由来のイオンの質量電荷比におけるＸＩＣ又は該質量電荷比を含むＭＩＣを作成し、そのクロマトグラム上で目的化合物に対応するピークを検出しピークの面積値を計算する。そして、予め求めておいた、その目的化合物の濃度（含有量）とピーク面積値との関係を示す検量線を参照し、実測のクロマトグラムに基づくピーク面積値から濃度値を算出する。また、試料中に目的化合物が含まれているか否かを調べたい場合には、その目的化合物由来のイオンの質量電荷比におけるＸＩＣを作成し、該ＸＩＣ上で目的化合物に対応するピークの検出を試み、ピークが検出されれば該目的化合物が存在し、ピークが検出されなければ該目的化合物は存在しないと判断することができる。【０００４】
定量対象又は検出対象の化合物が決まっている場合には、その目的化合物由来のイオンの質量電荷比だけでなく保持時間も既知である。そこで、通常、ＸＩＣやＭＩＣにおいて該目的化合物の保持時間付近の所定時間範囲でピークを検出し、検出されたピークの開始点及び終了点を決定してピーク面積値を算出する（特許文献１等参照）。【０００５】
しかしながら、様々な要因によって質量分析装置において検出されるイオンの質量電荷比に誤差（質量ずれ）が生じた場合、本来その目的化合物由来のピークが観測される筈であるＸＩＣやＭＩＣに目的化合物由来のピークが現れず、ピーク検出やピーク面積値の算出が行えなくなることがある。また、ＬＣで複数の化合物が十分に分離されず、ＸＩＣやＭＩＣ上で別の化合物由来のピークが目的化合物由来のピークに重なってしまった場合に、その目的化合物由来のピークトップの位置が見かけ上ずれてしまい、保持時間を中心とする時間範囲から外れてピーク検出ができなくなる場合がある。さらにまた、目的化合物の含有量が少ない場合には、該目的化合物由来のイオンの質量電荷比におけるＸＩＣを作成するとノイズが相対的に大きくなり、ノイズの影響で目的化合物由来のピークの検出が困難になったり或いはピーク面積値の誤差が大きくなったりすることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−４２３２２号公報（段落［０００２］）
【特許文献２】特開昭６３−３０８５６０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「Lasso および Elastic Net」、［online］、米国MathWorks社、［2015年10月16日検索］、インターネット＜URL: http://jp.mathworks.com/help/stats/lasso-and-elastic-net.html＞
【非特許文献２】ビショップ（C. M. Bishop）、「パターン・リコグニション・アンド・マシン・ラーニング（Pattern Recognition and Machine Learning）」、米国シュプリンガー（Springer）社、2006年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、従来のＸＩＣやＭＩＣに比べてノイズの少ない目的化合物由来のピークを得ることができるとともに、ノイズの重畳や質量ずれ、或いはピークトップの時間方向のずれなどがあった場合でも、従来のＸＩＣやＭＩＣ上で観測されるピークの面積値に基づく定量に比べて精度の高い定量を行うことができるクロマトグラフ質量分析データ処理方法及び処理装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するためになされた第１の発明は、クロマトグラフ質量分析により時間経過に伴って繰り返し得られたマススペクトルデータを処理するクロマトグラフ質量分析データ処理方法であって、
a)任意の測定時点ｔにおいて得られたマススペクトルデータに基づく、質量電荷比点数を次元数とし信号強度値を要素とする実測ベクトルＭt、測定時点ｔにおける目的化合物の数を次元数とし各目的化合物の重みを要素とする化合物重みベクトルｗt、及び、目的化合物の標準的なマススペクトルに基づく、質量電荷比点数と目的化合物の数とをそれぞれ行と列の数とし信号強度値を要素とする化合物スペクトル行列Ｌ、の関係を線形回帰モデルとして定め、既知である前記実測ベクトルＭtと前記化合物スペクトル行列Ｌとに基づき、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて化合物重みベクトルｗtを推定する、という最尤解推定処理を、少なくとも目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲内の測定時点毎に得られたマススペクトルデータについて実行することで、その測定時点毎の化合物重みベクトルｗtをそれぞれ求める化合物重みベクトル算出ステップと、
b)前記化合物重みベクトル算出ステップにより所定の時間範囲に対して得られた複数の前記化合物重みベクトルｗtに基づいて、目的化合物の重みを時系列順に並べた該重みの時間変化を表すグラフを作成し、そのグラフにおいて目的化合物に対応するピークを検出するピーク検出ステップと、
を有し、前記ピーク検出ステップにより検出されるピークを利用して目的化合物の定性又は定量を行うことを特徴としている。【００１０】
また上記課題を解決するためになされた第２の発明は、上記第１の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法を実施するための処理装置であり、クロマトグラフ質量分析により時間経過に伴って繰り返し得られたマススペクトルデータを処理するクロマトグラフ質量分析データ処理装置であって、
a)任意の測定時点ｔにおいて得られたマススペクトルデータに基づく、質量電荷比点数を次元数とし信号強度値を要素とする実測ベクトルＭt、測定時点ｔにおける目的化合物の数を次元数とし各目的化合物の重みを要素とする化合物重みベクトルｗt、及び、目的化合物の標準的なマススペクトルに基づく、質量電荷比点数と目的化合物の数とをそれぞれ行と列の数とし信号強度値を要素とする化合物スペクトル行列Ｌ、の関係を線形回帰モデルとして定め、既知である前記実測ベクトルＭtと前記化合物スペクトル行列Ｌとに基づき、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて化合物重みベクトルｗtを推定する、という最尤解推定処理を、少なくとも目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲内の測定時点毎に得られたマススペクトルデータについて実行することで、その測定時点毎の化合物重みベクトルｗtをそれぞれ求める化合物重みベクトル算出部と、
b)前記化合物重みベクトル算出部によって所定の時間範囲に対して得られた複数の前記化合物重みベクトルｗtに基づいて、目的化合物の重みを時系列順に並べた該重みの時間変化を表すグラフを作成し、そのグラフにおいて目的化合物に対応するピークを検出するピーク検出部と、
c)前記ピーク検出部によるピーク検出結果に基づいて目的化合物を定性する、又は前記ピーク検出部により検出されたピークの面積又は高さに基づいて目的化合物を定量する処理部と、
を備えることを特徴としている。【００１１】
第１及び第２の発明において、クロマトグラフ質量分析とは通常、ＬＣ／ＭＳ分析又はＧＣ／ＭＳ分析である。また、カラムによる成分分離を行わずに、移動相の流れに乗せて試料を質量分析装置に導入するフローインジェクション分析（ＦＩＡ）法でも、質量分析装置に導入される一つの成分（化合物）の濃度はＬＣやＧＣと同様に山形状に変化する。したがって、上記クロマトグラフ質量分析はＦＩＡ法による試料導入を行う質量分析も含むものとする。【００１２】
第１の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法において化合物重みベクトル算出ステップでは、典型的には次の(1)式で表される線形回帰モデルを定める。なお、ここでいう化合物の重みとは試料中における各化合物の寄与度合いを表しているから、実質的には濃度や相対的な含有量を反映する。
Ｍt＝Ｌｗt＋ε      …(1)
ここでεはノイズを表す確率ベクトルである。Ｍtは実測により得られたデータそのもの、Ｌは実験的に又は既存のデータベース等から求めることが可能である。したがって、ＭtとＬとが既知であり、(1)式は、それらが与えられたもとで未知であるｗtの最尤推定値を求める線形回帰分析の問題であると捉えることができる。こうした問題を解くために、従来、最小二乗法を用いた手法が知られている（特許文献２参照）。しかしながら、こうした従来の手法では過学習が生じ推定の誤差が却って大きくなる場合がある。そこで、この化合物重みベクトル算出ステップでは、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いて化合物重みベクトルｗtを推定する。【００１３】
化合物重みベクトル算出ステップでは、例えばユーザにより設定された時間範囲、或いは、ユーザにより指定された目的化合物について既知である保持時間を中心とする所定の時間幅を有する時間範囲に含まれる各測定時点において、それぞれ実測により得られたマススペクトルデータに基づく実測ベクトルＭt、及び測定時点に依らずに共通である化合物スペクトル行列Ｌとに基づいて化合物重みベクトルｗtを求める。ピーク検出ステップでは、そうして得られた複数の化合物重みベクトルｗtから、目的化合物の重みを時系列順に並べた重み時系列グラフを作成する。この重み時系列グラフはその目的化合物の重みの時間変化を表すものであるから、ＸＩＣと同様に目的化合物に対応するピークが現れ、そのピークはＸＩＣ上のピークと相似形状となる。【００１４】
したがって、重み時系列グラフ上で目的化合物由来の（目的化合物由来であると推定される）ピークが検出されれば、測定した試料中に該目的化合物が含まれると判断することができる。また、重み時系列グラフ上でのピーク面積値と濃度値との関係を示す検量線を予め求めておき、この検量線を参照することで、重み時系列グラフ上でのピーク面積値から濃度値を求めることができる。【００１５】
第１の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法及び第２の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理装置において、最小ノルム推定法に利用する正則化項はＬ１ノルム又はＬ２ノルムのいずれかとすることができる。【００１６】
一般に、Ｌ１ノルムは選択性が高いため、Ｌ１ノルムを正則化項として採用した場合には、一つの目的化合物についてロバストなピークを得ることができる。その反面、ＸＩＣ上で複数の化合物由来のピークに重なりがあるような状況、つまり変数間の相関が高い状況では重み時系列グラフ上で適切なピークが得られない。一方、Ｌ２ノルムを正則化項として採用した場合には、ＸＩＣ上で複数の化合物由来のピークに重なりがあるような状況であっても、それら化合物毎の重み時系列グラフ上でそれぞれ或る程度十分なピークを得ることができる。【００１７】
そこで第１の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法及び第２の発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理装置において、好ましくは、正則化項としてＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用するとよい。【００１８】
正則化項としてＬ１ノルムとＬ２ノルムとが切り替え可能である場合、試料の状況（例えば測定対象である目的化合物が多いか少ないか、測定対象以外の夾雑物が多いか否かなど）などに応じてユーザがＬ１ノルムとＬ２ノルムのいずれを使用するのかを選択できるようにするとよい。また、収集されたマススペクトルデータに基づいて作成されるＸＩＣ、ＭＩＣ、ＴＩＣの状態から化合物の重なりの状況を自動的に判断し、その結果に基づいてＬ１ノルムとＬ２ノルムのいずれを使用するのかを切り替えるようにしてもよい。【００１９】
また、より好ましくは、エラスティックネット（Elastic Net）を導入することでＬ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用するとよい。非特許文献１等に記載されているように、エラスティックネットでは、パラメータα（０≦α≦１）の値に応じてＬ１ノルムとＬ２ノルムとの寄与度合いが調整される。したがって、このパラメータαをユーザが手動で又は上述したような自動的な判定処理によって決めることにより、そのときの化合物の重なりの状況等に応じて、１又は複数の目的化合物に対応するより良好な、つまりはＳＮ比の高いピークを得ることができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法及び処理装置によれば、マススペクトルデータに基づいて作成されるＸＩＣやＭＩＣ上で観測されるピークに比べて、よりノイズの少ないロバストなピークを得ることができる。それによって、例えば目的化合物由来のピークの有無によって該目的化合物が試料に含まれるか否かを判定するような場合、その判定の精度を高めることができる。また、検出されたピークの面積値に基づいてその目的化合物を定量する場合に、ピーク面積値の精度が上がることで定量精度を向上させることができる。【００２１】
また、本発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理方法及び処理装置によれば、特定の質量電荷比のみの信号強度だけでなく、それに近接する質量電荷比のみの信号強度も重み時系列グラフに反映される。そのため、目的化合物由来のイオンの質量電荷比にずれが生じた場合でも、該目的化合物由来の良好なピークを得ることができる。また、重み時系列グラフを作成する時間範囲を適切に定めることで、ＸＩＣ上では目的化合物由来のピークのピークトップに時間方向のずれがある場合でも、該目的化合物由来のピークを確実に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明に係るデータ処理装置を備えたＬＣ−ＭＳの一実施例の概略構成図。
【図２】本実施例のＬＣ−ＭＳにおける化合物重み時系列データ取得処理の手順を示すフローチャート。
【図３】化合物重み時系列データ取得処理を説明するための概念図。
【図４】エラスティックネットを用いた正則化型最小ノルム推定を行った場合に得られる化合物重み時系列グラフの一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明に係るクロマトグラフ質量分析データ処理装置を備えたＬＣ−ＭＳの一実施例について、添付図面を参照して説明する。
図１は本実施例のＬＣ−ＭＳの概略構成図である。
本実施例のＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１、質量分析（ＭＳ）部２、アナログデジタル変換器（ＡＤＣ）３、データ処理部４、入力部５、及び表示部６を備える。図示しないものの、ＬＣ部１は、移動相を一定流量で送給する送液ポンプ、送給される移動相中に試料を注入するインジェクタ、試料に含まれる化合物を時間方向に分離するカラム、などを含む。ＭＳ部２は例えば、エレクトロスプレーイオン源を備えた四重極型又は飛行時間型の質量分析装置である。
【００２４】
データ処理部４は後述する特徴的なデータ処理を行うために、機能ブロックとして、マススペクトルデータ記憶部４１、化合物重み時系列データ算出部４２、化合物重み時系列グラフ作成部４３、ピーク検出部４４、定量演算部４５、標準マススペクトルライブラリ４６、化合物重み時系列検量線記憶部４７、を含む。標準マススペクトルライブラリ４６は様々な化合物について標準的なマススペクトルが収録されたデータベースであり、これは標準試料に対する実際の測定によって又は一般に公開されている化合物データベース等から取得することが可能なデータである。なお、このデータ処理部４の機能は、通常、パーソナルコンピュータにインストールされた専用のデータ処理ソフトウエアを該コンピュータ上で動作させることで具現化する構成とすることができる。
【００２５】
本実施例のＬＣ−ＭＳにおける試料に対するデータ収集時の動作を概略的に説明する。
ＬＣ部１では、略一定流速でカラムへ送られる移動相中に、所定のタイミングでインジェクタから試料が注入される。移動相の流れによって試料はカラムへと導入され、該試料に含まれる各種の化合物はカラムを通過する間に時間方向に分離される。したがって、ＬＣ部からＭＳ部２へと導入される試料中には時間経過に伴って順次異なる化合物が含まれる。ＭＳ部２では、所定の時間間隔である測定時点毎に所定の質量電荷比範囲に亘るスキャン測定が繰り返し実行される。１回のスキャン測定によって一つのマススペクトルを構成するデータが得られ、このデータはＡＤＣ３からデータ処理部４に入力されてマススペクトルデータ記憶部４１に格納される。こうしてマススペクトルデータ記憶部４１には、試料が移動相中に注入された時点から測定終了時点までの期間中の各測定時点で得られたマススペクトルデータが格納される。
【００２６】
次に、上記のようにマススペクトルデータ記憶部４１に格納されているデータに基づいて試料に含まれる目的化合物の定量を行う際の、特徴的なデータ処理について説明する。
図２は化合物重み時系列グラフ作成処理の手順を示すフローチャート、図３は化合物重み時系列グラフ作成処理を説明するための概念図である。
【００２７】
保持時間や定量イオンの質量電荷比が既知である目的化合物を定量する場合、通常、該定量イオン（又はそれ以外の特徴的なイオン）の質量電荷比におけるＸＩＣを作成し、該ＸＩＣ上で目的化合物由来のピークを検出する。それに対し本実施例のＬＣ−ＭＳでは、以下のような化合物重み時系列グラフ作成処理を実施し、そのグラフ上で目的化合物由来のピークを検出する。まず、この化合物重み時系列グラフについて説明する。
【００２８】
いま、或る測定時刻ｔにおいて測定によって得られたマススペクトルデータを表す実測ベクトルをＭt、複数の化合物の標準的なマススペクトルを表す化合物スペクトル行列をＬ、測定時刻ｔにおける化合物重みベクトルをｗtとする。実測ベクトルＭtは、マススペクトルの質量電荷比の点数Ｐを次元数とし、そのＰ個の質量電荷比値それぞれにおける信号強度値を要素とするＰ次元ベクトルである。化合物スペクトル行列Ｌは、化合物の数Ｎとマススペクトルの質量電荷比の点数Ｐを行数、列数とし、各化合物のＰ個の質量電荷比値それぞれにおける信号強度値を要素とする行列である。化合物重みベクトルｗtは、化合物の数Ｎを次元数とし、そのＮ個の化合物それぞれにおける重みの値を要素とするＮ次元ベクトルである。これらＭt、ｗt、Ｌの関係を線形回帰モデルで表すと、既に述べた(1)式のように書ける。この(1)式を再掲する。
Ｍt＝Ｌｗt＋ε      …(1)
ただし、εはノイズを表す確率ベクトルである。
【００２９】
実測ベクトルＭtはマススペクトルデータ記憶部４１に格納されているデータから求まる。一方、化合物スペクトル行列Ｌは標準マススペクトルライブラリ４６に予め収録されているデータに基づいて作成可能である。εをガウス性白色ノイズとみなせば、(1)式において未知であるのはｗtである。そこで、(1)式において化合物重みベクトルｗtの最尤推定値を求める線形回帰分析の問題を考える（非特許文献２など参照）。こうした逆問題の標準的な解法として最小ノルム推定法が知られているが、最小二乗法による最小ノルム推定では過学習が生じ易い。そこで、正則化項を導入した最小ノルム推定法を用いる。正則化項としてはＬ１ノルムとＬ２ノルムとが知られているが、より標準的であるＬ２ノルムを正則化項として導入すると、次の(2)式による評価関数を最小にするようなｗtが最適解となる。
Ｊ(ｗ)＝(1/2)||Ｍt−Ｌｗt||2＋(λ/2)||ｗtTｗt||      …(2)
【００３０】
上記評価関数が最小となるｗtの値を求めるには、Ｊ(ｗ)のｗについての微分を評価し、その微分値がゼロとなる点を求めればよい。評価関数の微分は次の(3)式となる。
ｄＪ(ｗ)/ｄｗ＝−ＬT（Ｍt−Ｌｗt）＋λｗt      …(3)
ここでλは適宜に定められる正則化パラメータである。(3)式における左辺を最小化するｗtが最尤推定のためのパラメータであるので、微分を０とおいて(3)式を整理すると、
（ＬTＬ＋λＩ）ｗt＝ＬTＭt      …(4)
となる。したがって、化合物重みベクトルｗtの推定値は、
ｗt＝（ＬTＬ＋λＩ）-1ＬTＭt      …(5)
となる。
【００３１】
(5)式で求まるのは、或る一つの測定時点ｔにおける化合物重みベクトルｗtである。そこで、この化合物重みベクトルｗtを測定開始時点から測定終了時点までの全測定時間範囲又は所定の時間範囲に含まれる測定時点毎に求め、それを時系列順に並べると、化合物重み時系列行列Ｗが得られる。この行列は、化合物数と測定時点の点数とを行数、列数とする行列である。この行列から特定の化合物の重みを抽出することで、化合物時系列グラフが得られる。この重みは化合物の濃度を反映しているから、化合物時系列グラフは或る化合物の濃度の時間的変化を表す。したがって、この化合物時系列グラフに現れるピークはＸＩＣやＭＩＣ上のピークと同様に、化合物の定性（有無の判定）や定量に利用可能である。この手法では、化合物スペクトル行列が一つの目的化合物のみについての要素からなるものでもよいが、多数の目的化合物に対応する標準マススペクトルから化合物スペクトル行列を作成することで、その多数の目的化合物における化合物重み時系列行列や化合物重み時系列グラフを一度に求めることができる。
【００３２】
続いて、図２、図３を参照して具体的な処理手順を説明する。
処理の実行に先立って、化合物重み時系列データ算出部４２は所定の正則化パラメータλを設定する（ステップＳ１）。一般的には、この正則化パラメータλは本装置の製造メーカが予め実験的に求めておくことができる。次に、ユーザは入力部５から処理対象のデータ、１又は複数の目的化合物、及び、処理対象時間範囲ｔ1〜ｔ2を指定する（ステップＳ２）。化合物重み時系列データ算出部４２は指定された目的化合物に対応する標準マススペクトルを標準マススペクトルライブラリ４６から読み出し、化合物スペクトル行列Ｌを作成する（ステップＳ３）。図３に示すように、この化合物スペクトル行列Ｌは、化合物重みベクトルｗtを推定する際に、測定時間に依らずに共通に利用されるものである。
【００３３】
化合物重み時系列データ算出部４２は指定された処理対象時間範囲内の最初の測定時点ｔ1を時間変数ｔにセットする（ステップＳ４）。そして、処理対象として指定されたデータの中で、測定時点ｔにおけるマススペクトルデータをマススペクトルデータ記憶部４１から読み出し、実測ベクトルＭtを作成する（ステップＳ５）。こうして得られた実測ベクトルＭtと上記化合物スペクトル行列Ｌとに基づき、上述した手法によって化合物重みベクトルｗtを推定する（ステップＳ６）。得られた化合物重みベクトルｗtは一時的に記憶される。
【００３４】
次に測定時点ｔが処理対象時間範囲内の最後の測定時点ｔ2であるか否かが判定され（ステップＳ７）、現測定時点ｔがｔ2に達していなければ現測定時点ｔに測定時間間隔Δｔを加えたものを新たな測定時点ｔとし（ステップＳ８）ステップＳ５へと戻る。したがって、ステップＳ５〜Ｓ８の繰り返しによって、図３に示すように、ｔ1〜ｔ2の時間範囲内の互いに測定時間間隔Δｔ隔てた各測定時点において、それぞれ化合物重みベクトルｗtが得られる。現測定時点ｔがｔ2に達するとステップＳ７でＹｅｓと判定され、化合物重み時系列グラフ作成部４３が化合物重みベクトルを時系列順に配列することで化合物重み時系列行列を作成し、さらに指定された目的化合物に対応する重みの値を抽出してグラフ化することで化合物重み時系列グラフを作成する（ステップＳ９）。
こうして、ユーザにより指定された目的化合物毎に、重みの時間変化を表す化合物重み時系列グラフが求まる。
【００３５】
上述したように、或る一つの化合物に対応する化合物重み時系列グラフはＸＩＣと同様に該化合物の濃度を反映しているから、その化合物重み時系列グラフ上の該化合物由来のピークの形状はそのＸＩＣ上の該化合物由来のピークの形状と相似になる。そこで、ピーク検出部４４は目的化合物毎に化合物重み時系列グラフ上でピークを検出する。ピーク検出の手法は従来と同様のアルゴリズムを用いることができる。ピーク検出部４４はピークが検出されたならば、該ピークの面積値を計算する。定量演算部４５は計算されたピーク面積値を、化合物重み時系列検量線記憶部４７に格納されている同じ目的化合物に対応する検量線に照らして、定量値（濃度値や含有量）を導出する。なお、化合物重み時系列グラフ上で有意なピークが検出されない場合には、その化合物は試料に含まれていないと結論付けることができる。
【００３６】
目的化合物が複数指定されている場合には、目的化合物に対応する化合物重み時系列グラフを用いて同様の処理を行えばよい。そうして、定量結果が求まったならば、それを表示部６から出力する。また、その定量演算に用いられた化合物重み時系列グラフも併せて表示部６の画面上に表示するとよい。
なお、化合物重み時系列検量線記憶部４７には、実験的に求めた、化合物重み時系列グラフ上のピーク面積値と定量値との関係を示す化合物毎の検量線を予め記憶させておくものとする。
【００３７】
上記説明では、化合物重みベクトルｗtを推定する際の正則化項としてＬ２ノルムを用いていたが、正則化項としてＬ１ノルムを用いることもできる。
【００３８】
一般に、クロマトグラフでの分離性能が良好であって化合物の重なりがない場合、つまり目的化合物由来のピークが孤立ピークである場合には、Ｌ２ノルムよりもＬ１ノルムを正則化項として用いたほうがノイズの除去効果が高くピークのＳＮ比が高くなる。一方、複数の化合物が重なり合っているような場合、特に比較的量が多い化合物と微量である化合物とが重なり合っている場合には、Ｌ１ノルムの正則化項を用いると、大きな強度のピークに微小なピークの重みが吸収されてしまい、微小ピークの重みがゼロに収束してしまって検出できなくなるおそれがある。これに対し、Ｌ２ノルムの正則化項を用いれば、それぞれのピークのＳＮ比は高くならないものの、重なり合ったピークを分離して微小なピークも観測することが可能となる。
【００３９】
したがって、試料に含まれる化合物の種類等から化合物の重なり状況を或る程度的確に推定できる場合には、その推定結果に応じて、正則化項としてＬ１ノルム又はＬ２ノルムを択一的に選択すればよい。ただし、多くの場合又は汎用的には、化合物の重なり状況を事前に的確に推定するのは困難である。そこで、エラスティックネット（Elastic Net）を導入し、Ｌ１ノルムとＬ２ノルムとを切り替える、又はＬ１ノルムとＬ２ノルムとを併用するとよい。非特許文献１等に記載されているように、エラスティックネットでは、パラメータα（０≦α≦１）の値に応じてＬ１ノルムとＬ２ノルムとの寄与度合いが調整される。具体的には、α＝０ではＬ２ノルムを、α＝１ではＬ１ノルムを使用することになり、０＜α＜１の間ではαが０に近づくほどＬ２ノルムに近い状態となる。したがって、試料に含まれる化合物の状況等に応じて適当なパラメータαを与えることで、よりロバストなピークを取得することができる。
【００４０】
もちろん、このパラメータαをユーザが手動で設定するようにしても構わないが、実際には適切にパラメータαを定めることは難しく又は手間も掛かる。そこで、例えば得られたＸＩＣ上で検出されるピークから化合物の重なり状況を自動的に判定し、その判定結果に基づいて適宜のパラメータαを設定したうえで上記のような処理を実施するとよい。
【００４１】
図４は、エラスティックネットを用いた正則化型最小ノルム推定を行った場合に得られる化合物重み時系列グラフの一例を示す図である。図４（ａ）左はＸＩＣ上でＡ、Ｂ、Ｃなる三つの化合物が重なった例であるが、ＸＩＣ上では重なったピークを完全に分離することは不可能であったとしても、ピークの重なりがあることを検出するのは比較的容易である。この場合には、大きなピークの開始点と終了点との間の時間範囲に小さなピークが三つ以上存在する可能性が高いことが分かるから、パラメータαとして０に近い値を設定する。その結果、例えば図４（ａ）右に示すように、化合物Ａ、Ｂ、Ｃにそれぞれ対応するピークが観測される三つの化合物重み時系列グラフを得ることができる。
【００４２】
図４（ｂ）左はＸＩＣ上でノイズは大きいものの化合物の重なりがない例である。大きなピークに重畳している、ノイズ由来の小さなピークは例えばスムージング処理などによって除去することができるから、この場合、単一化合物由来のピークの可能性が高いと判断できる。そこで、パラメータαとして１に近い値を設定する。その結果、例えば図４（ｂ）右に示すように、ノイズが良好に除去されたＳＮ比の高いピークが観測される化合物重み時系列グラフを得ることができる。
【００４３】
なお、上記実施例は本発明をＬＣ−ＭＳで得られたデータに適用したものであるが、ＧＣ−ＭＳで得られたデータに適用することもできる。
また、上記実施例は本発明の一例であり、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、追加、修正を加えても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
【符号の説明】
【００４４】
１…液体クロマトグラフ（ＬＣ）部
２…質量分析（ＭＳ）部
３…アナログデジタル変換器（ＡＤＣ）
４…データ処理部
４１…マススペクトルデータ記憶部
４２…時系列データ算出部
４３…時系列グラフ作成部
４４…ピーク検出部
４５…定量演算部
４６…標準マススペクトルライブラリ
４７…時系列検量線記憶部
５…入力部
６…表示部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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