(57)【要約】式（１）2017014214.tif 000021で表される化合物を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる式（２）2017014214.tif 000022で表される化合物を含む溶液にニトロ化剤を加えた後、水を加え、分液して得られる式（３）2017014214.tif 000023で表される化合物を含む溶液に不均一系遷移金属触媒を加えて還元反応を行うことにより、式（４）2017014214.tif 000024で表される化合物を製造することができる。
2017014214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2017014214.tif 000012
で表される化合物を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化して、式（２）
2017014214.tif 000013
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
炭素数８の飽和カルボン酸の使用量が、化合物（１）の０．５〜２．０重量倍である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（１）
2017014214.tif 000014
で表される化合物を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる式（２）
2017014214.tif 000015
で表される化合物を含む溶液にニトロ化剤を加えることにより、式（３）
2017014214.tif 000016
で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
炭素数８の飽和カルボン酸の使用量が、化合物（１）の０．５〜２．０重量倍である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
炭素数８の飽和カルボン酸が２−エチルヘキサン酸である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（１）
2017014214.tif 000017
で表される化合物を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる式（２）
2017014214.tif 000018
で表される化合物を含む溶液にニトロ化剤を加えてニトロ化反応を行った後、水を加え、分液して得られる式（３）
2017014214.tif 000019
で表される化合物を含む溶液に不均一系遷移金属触媒を加えて還元反応を行うことにより、式（４）
2017014214.tif 000020
で表される化合物を製造する方法。
【請求項７】
炭素数８の飽和カルボン酸の使用量が、化合物（１）の０．５〜２．０重量倍である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
不均一系遷移金属触媒が白金族触媒である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
不均一系遷移金属触媒が白金族触媒である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
炭素数８の飽和カルボン酸が２−エチルヘキサン酸である請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール及び４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール及び４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノールは医農薬の製造中間体として有用である（例えばＷＯ２０１４／１０４４０７参照）。【０００３】
一方、４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノールをタングステン酸ナトリウム及び過酸化水素を用いて酢酸中で酸化して、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノールを製造する方法が知られている（例えばＷＯ２００９／１３３１０７参照）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノールを製造する新たな方法を提供する。また、本発明は、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール及び４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノールの製造方法を提供する。
本発明によれば、式（１）
2017014214.tif 000003
で表される化合物（以下、化合物（１）と記載する）を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下で、過酸化水素により酸化することで、式（２）
2017014214.tif 000004
【０００５】
で表される化合物（以下、化合物（２）と記載する）を製造することができる。
また、化合物（１）を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下で、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる化合物（２）を含む溶液にニトロ化剤を加えることにより、式（３）
2017014214.tif 000005
【０００６】
で表される化合物（以下、化合物（３）と記載する）を製造することができる。
さらに、化合物（１）を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下で、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる化合物（２）を含む溶液にニトロ化剤を加えることによりニトロ化反応を行った後、水を加え、分液して得られる化合物（３）を含む溶液に不均一系遷移金属触媒を加えて還元反応を行うことにより、式（４）
2017014214.tif 000006
【０００７】
で表される化合物（以下、化合物（４）と記載する）を製造することもできる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
まず、化合物（１）を、タングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化して、化合物（２）を製造する方法について説明する。
【０００９】
炭素数８の飽和カルボン酸の使用量は、通常、化合物（１）の０．１〜５．０重量倍であり、好ましくは０．５〜２．０重量倍である。
【００１０】
タングステン酸ナトリウムは二水和物等の水和物を用いてもよい。タングステン酸ナトリウムの使用量は、通常、化合物（１）の１モルに対して０．００１〜０．１モル、好ましくは０．０１〜０．１モルの割合である。
【００１１】
過酸化水素は通常水溶液で使用され、その濃度は通常１０〜７０重量％であり、好ましくは３０〜６０重量％である。
【００１２】
過酸化水素の使用量は、通常、化合物（１）の１モルに対して１．８〜５モル、好ましくは２．０〜３．５モル、より好ましくは２．４〜３．０モルの割合である。
【００１３】
反応温度は５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の範囲内である。
【００１４】
反応時間は通常１〜５０時間である。
【００１５】
化合物（１）、タングステン酸ナトリウム、炭素数８の飽和カルボン酸及び過酸化水素の混合順序は、安全性の点で、過酸化水素を最後に加えるのが好ましい。
化合物（１）は市販品をそのまま使用することもできるが、市販品は反応容器に悪影響を与えるフッ化物を含むことが多いので、予め１重量％水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水で洗浄しておくのが好ましい。 
炭素数８の飽和カルボン酸の具体例は、２−エチルヘキサン酸、オクタン酸、６−メチルヘプタン酸及び２−プロピルペンタン酸であり、２−エチルヘキサン酸が好ましい。
【００１６】
この酸化反応において反応溶媒は必須ではないが、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；スルホランなどの不活性溶媒を使用してもよい。化合物（３）や化合物（４）を製造する上で、炭素数８の飽和カルボン酸又は炭素数８の飽和カルボン酸と水とを反応溶媒として使用することが、化合物（２）又は化合物（３）を単離することなく、酸化反応に続くニトロ化反応及び還元反応を行う上で有利である。
【００１７】
反応終了後は、例えば、反応混合物に水、亜硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液又はチオ硫酸ナトリウム水溶液等を加え、必要により疎水性有機溶媒を加えて有機層を分液することにより、化合物（２）を含む溶液が得られる。得られた有機層に、ヘキサン等の溶媒を加えることにより固体を析出させ、析出した固体をろ過することにより、化合物（２）を単離することができる。単離した化合物（２）を更に再結晶、クロマトグラフィーにより精製することもできる。
また、化合物（３）又は化合物（４）を製造する場合、化合物（２）を単離することなく、化合物（２）を含む溶液をそのまま次の工程に用いてもよい。
次に、化合物（１）をタングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる化合物（２）を含む溶液にニトロ化剤を加えることにより化合物（３）を製造する方法について説明する。
【００１８】
化合物（１）から化合物（２）を含む溶液を得る方法は、前述の通りである。
【００１９】
化合物（２）を含む溶液にニトロ化剤を加えることにより、化合物（３）を製造することができる。化合物（２）を含む溶液を濃縮した後にニトロ化剤を加えてもよい。
【００２０】
ニトロ化反応に際し、化合物（２）を含む溶液に溶媒を加えてもよく、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；炭素数１〜６の飽和カルボン酸類；スルホランが挙げられる。
【００２１】
ニトロ化剤として、通常硝酸が使用される。硝酸としては一般に６０〜９８重量％ＨＮＯ３水溶液又は発煙硝酸が用いられる。
硝酸の使用量は通常ＨＮＯ３量にして化合物（１）の１モルに対して１．０〜１．５モル、好ましくは１．１〜１．３モルの割合である。
【００２２】
また、ニトロ化反応は通常硫酸の存在下で行われる。硫酸としては一般に濃硫酸（９０重量％以上のＨ２ＳＯ４水溶液）が用いられる。
硫酸の使用量は通常化合物（１）の０．１〜２０重量倍であり、好ましくは０．５〜５重量倍である。
【００２３】
ニトロ化反応に際し、例えば化合物（２）を含む溶液に硫酸を加え、その後、硝酸を加える。
【００２４】
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは５〜５０℃の範囲内である。
【００２５】
反応時間は通常１〜５０時間である。
【００２６】
反応終了後は、例えば、反応混合物に水を加え、必要により疎水性有機溶媒を加えて有機層を分液することにより、化合物（３）を含む溶液が得られる。得られた有機層に、ヘキサン等の溶媒を加えることにより固体を析出させ、析出した固体をろ過することにより、化合物（３）を単離することができる。単離した化合物（３）を更に再結晶、クロマトグラフィーにより精製することもできる。
化合物（４）を製造する場合、化合物（３）を単離することなく、化合物（３）を含む溶液をそのまま次の工程に用いてもよい。
次に、化合物（１）をタングステン酸ナトリウムと炭素数８の飽和カルボン酸との存在下、過酸化水素により酸化した後、水を加え、分液して得られる化合物（２）を含む溶液にニトロ化剤を加え、分液して得られる化合物（３）を含む溶液に不均一系遷移金属触媒を加えて還元反応を行うことにより化合物（４）を製造する方法について説明する。
【００２７】
化合物（１）から化合物（２）を含む溶液を得、さらに化合物（３）を含む溶液を得る方法は前述の通りである。
化合物（３）を含む溶液に不均一系遷移金属触媒を加えて還元反応を行うことにより化合物（４）を製造することができる。
【００２８】
不均一系遷移金属触媒とは、ラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネー触媒及びパラジウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／アルミナ、白金／炭素、白金／シリカ、白金／アルミナ、ロジウム／炭素、ロジウム／シリカ、ロジウム／アルミナ、イリジウム／炭素、イリジウム／シリカ、イリジウム／アルミナ等の不均一系白金族触媒である。
工業的製法として不均一系白金触媒、即ち、白金族元素であるパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、イリジウム又はオスミウムの不均一系白金族触媒が好ましく、白金／炭素、パラジウム／炭素がより好ましい。
【００２９】
不均一系遷移金属触媒の使用量は通常、化合物（１）の１モルに対して０．０００１〜０．０５モル、好ましくは０．０００３〜０．０１モルの割合である。
さらに、不均一系遷移金属触媒に加えて、バナジウム化合物を助触媒として使用してもよい。反応に使用されるバナジウム化合物としては、バナジウム単体、無機バナジウム化合物、オキサレート、アセチルアセトナート等との有機複合体などが挙げられる。
酸化状態が０、II、III、IVまたはＶである無機塩、オキソ塩及びそれらの水和物並びに酸化バナジウム（Ｖ）が好ましく、バナジン（Ｖ）酸塩またはバナジン（Ｖ）酸塩の水和物がより好ましく、バナジン（Ｖ）酸アンモニウムが特に好ましい。 
還元反応に際し、化合物（３）を含む溶液に溶媒を加えてもよく、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｃ６〜Ｃ１０の脂肪族カルボン酸類及び水が挙げられる。
【００３０】
還元反応は水素雰囲気下で行われる。反応の水素分圧は通常０．０１〜５ＭＰａであり、好ましくは０．０５〜１ＭＰａである。
【００３１】
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の範囲内である。
【００３２】
反応時間は通常１〜５０時間である。
【００３３】
反応終了後、不均一系遷移金属触媒をろ過により除去し、得られた濾液を濃縮し、晶析等を行うことにより、化合物（４）を単離することができる。晶析では、化合物（４）を含む溶液に種晶を加えて結晶を析出させたのちに冷却して、得られた結晶をろ過してもよい。また単離した化合物（４）を更に再結晶、クロマトグラフィーにより精製することもできる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。以下の実施例において、含量は全て以下の測定条件でＨＰＬＣにより求めた値である。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：250 nm）
カラム：株式会社住化分析センター製SUMIPAX ODS Z-CLUE（3 μm, 4.6 mm I.D. × 100 mm）
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：0.1% リン酸水溶液
移動相B：アセトニトリル
グラジエント条件：移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
2017014214.tif 000007
【００３５】
実施例１
2017014214.tif 000008
【００３６】
４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール２０．０ｇ、水１０．０ｇ、２−エチルヘキサン酸１０．０ｇ及びタングステン酸ナトリウム二水和物１．７０ｇの混合物に、７５℃で３５重量％過酸化水素水３０．０３ｇを１０．５時間かけて滴下し、１２時間撹拌した。反応混合物に２２重量％亜硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、分液した。得られた水層を２−エチルヘキサン酸１０．０ｇで抽出した。得られた２つの有機層を合わせ、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノールを含む溶液４２．６５ｇ（含量５３．０重量％）を得た。【００３７】
得られた溶液にヘキサン８０．０ｇを加え、０℃に冷却し３時間保温して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水及びキシレンで順次洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥することにより、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール１９．１６ｇを得た（含量９８．１重量％）。
実施例２
2017014214.tif 000009
【００３８】
４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール７５．０ｇ、水３７．５ｇ、２−エチルヘキサン酸３７．５ｇ及びタングステン酸ナトリウム二水和物６．３８ｇの混合物に、７５℃で３５重量％過酸化水素水１１２．６０ｇを１０．５時間かけて滴下し、１２時間撹拌した。反応混合物に２２重量％亜硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、分液した。得られた水層を２−エチルヘキサン酸３７．５ｇで抽出した。得られた２つの有機層を合わせ、水７．５ｇを加え、次いで９６重量％硫酸２１４．６３ｇを滴下し、さらに９８重量％硝酸２８．７９ｇを３０℃で５時間かけて滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温にし、水２９．２７ｇを加え、続いて２８重量％水酸化ナトリウム水溶液１２０．０１ｇを滴下し、分液した。得られた有機層に水７３．１８ｇを加え、分液し、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノールを含む溶液１８７．１６ｇ（含量５２．０重量％）を得た。【００３９】
得られた溶液にヘキサン１５０．０ｇを加え、０℃に冷却し３時間保温して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水及びヘキサンで順次洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥することにより、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール７９．０４ｇを得た（含量９８．５重量％）。
実施例３
2017014214.tif 000010
【００４０】
４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール８０．０ｇ、水４０．０ｇ、２−エチルヘキサン酸４０．０ｇ及びタングステン酸ナトリウム二水和物６．８０ｇの混合物に、７５℃で３５重量％過酸化水素水１２０．１１ｇを１０．５時間かけて滴下し、１２時間撹拌した。反応混合物に２２重量％亜硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、分液した。得られた水層を２−エチルヘキサン酸４０．０ｇで抽出した。得られた２つの有機層を合わせた。【００４１】
得られた有機層１９８．１９ｇに、水８．０ｇを加え、続いて９６重量％硫酸２２８．９４ｇを滴下し、続いて９８重量％硝酸３０．７１ｇを３０℃で５時間かけて滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温にし、水３１．２３ｇを加え、続いて２８重量％水酸化ナトリウム水溶液１２８．０５ｇを滴下し、分液した。得られた有機層に水７８．０６ｇを加え、分液し、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノールを含む溶液２３７．４８ｇ（含量４１．６重量％）を得た。【００４２】
得られた溶液のうち２４．１ｇに、２−プロパノール５．０ｇ、続いて白金／炭素（白金担持量３重量％、含水量６１重量％）０．２９ｇを加え、４０℃で水素雰囲気下（水素分圧：０．５ＭＰａ）５時間撹拌した。反応混合物から白金／炭素をろ過し、白金／炭素を２−プロパノールで洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせ、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノール（含量１９．５重量％）を含む溶液２４．８ｇを得た。得られた溶液を１９．６ｇになるまで濃縮し、４０℃で、へプタンを５．０ｇ加えた後冷却した。３４℃で結晶析出が確認され、その後５℃まで冷却し、５℃でヘプタン１５．０ｇをさらに加え、３時間保温して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、２−プロパノール／ヘプタン＝１／２の混合溶媒１２．５ｇで洗浄した後、得られた結晶を減圧乾燥することにより、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノール４．８ｇを得た（含量９８．７重量％）。
実施例４
2017014214.tif 000011
【００４３】
４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール１０．００ｇ、メタノール１５．１１ｇ、トルエン２．１２ｇ及び２−エチルヘキサン酸７．２６ｇの混合物にバナジン（Ｖ）酸アンモニウム２１．６ｍｇを加え、続いて白金／炭素（白金担持量３重量％、含水量５５重量％）１３２．０ｍｇを加え、４０℃で水素雰囲気下（水素分圧：０．８ＭＰａ）４時間撹拌した。反応混合物から白金／炭素をろ過し、白金／炭素をメタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせ、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノールを含む溶液４０．０９ｇ（含量２１．９４重量％）を得た。 
実施例５
４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェノール２４．９９ｇ、水１２．５４ｇ、オクタン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯＯＨ）１２．４９ｇ及びタングステン酸ナトリウム二水和物０．８４ｇの混合物に、７５℃で３０重量％過酸化水素水５２．０７ｇを１７時間かけて滴下し、２０時間撹拌した。反応混合物に２２重量％亜硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、分液して４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノールを含む溶液４５．１ｇ（含量５７．９重量％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明により、医農薬の製造中間体として有用な４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール、４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ニトロフェノール及び４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−アミノフェノールを製造することができる。
【国際調査報告】
2017014214.tif 000025
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2017014214.tif 000027
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