(57)【要約】  本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であって、該抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。また、本発明は、ＦＳＴＬ１抑制剤と別のがん治療との組み合わせ物を提供する。本発明により、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻が効果的に解除されることが理解される。
2016133059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であって、該抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項２】
前記抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、２０５〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、請求項１に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項３】
前記抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位および２０５〜２２８位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、請求項１に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項４】
抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項５】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項６】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項７】
前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項８】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項９】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１０】
前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号９６；重鎖：配列番号９８）、＃５−３（軽鎖：配列番１００；重鎖：配列番号１０２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１０４；重鎖：配列番号１０６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１０８；重鎖：配列番号１１０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号１１２；重鎖：配列番号１１４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃８−４（軽鎖：配列番号１２８；重鎖：配列番号１３０）、＃８−７（軽鎖：配列番号１３２；重鎖：配列番号１３４）、＃８−８（軽鎖：配列番号１３６；重鎖：配列番号１３８）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）、＃２２（軽鎖：配列番号１５２；重鎖：配列番号１５４）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１１】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１２】
前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１３】
前記抗体は、ヒト化抗体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１４】
前記ヒト化抗体は、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列および配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（Ｌ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列、または該重鎖フレームワーク配列および該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）および軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を有する、請求項１３に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１５】
前記ヒト化抗体は、配列番号１７１、１７３、１７５および１７７（それぞれヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列または該重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）と相違するアミノ酸を１個〜８個ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有し、
配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（それぞれＬ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１個〜４個ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有する、請求項１３に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１６】
前記相違するアミノ酸の少なくとも１つは、Ｖｅｒｎｉｅｒ残基から選択される、請求項１４または１５に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１７】
前記相違するアミノ酸のすべてが、Ｖｅｒｎｉｅｒ残基から選択される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１８】
前記抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１６９、１７１、１７３および１７５）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１８５、１８７、１８９および１９１）を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
【請求項２４】
前記転移は、骨転移または肺転移を含む、請求項２３に記載の阻害剤。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫破綻の増強の阻害剤。
【請求項２６】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項２５に記載の阻害剤。
【請求項２７】
前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の阻害剤。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
【請求項２９】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項２８に記載の阻害剤。
【請求項３０】
前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の阻害剤。
【請求項３１】
別のがん治療と組み合わせることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬、請求項２０に記載の抗がん剤、請求項２１もしくは２２に記載の治療剤、または請求項２３〜３０のいずれかに記載の阻害剤。
【請求項３２】
前記別のがん治療は別の抗がん剤または放射線療法またはその両者を含む、請求項３１に記載の医薬、抗がん剤、治療剤または阻害剤。
【請求項３３】
ＦＳＴＬ１抑制剤とＰＤ−Ｌ１抑制剤との組み合わせ物。
【請求項３４】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤および前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は、それぞれ独立して、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプ
タマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される、請求項３３に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である、請求項３３に記載の組合せ物。
【請求項３６】
抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物。
【請求項３７】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位から１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項３８】
前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項３９】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４０】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１０（軽鎖：配列番号３９３；重鎖：配列番号３９５）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４１】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体である、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項４２】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有する、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項４３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の結合阻害能を有する、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の可変領域の全長を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項３５または３６に記載の組合せ物。
【請求項４７】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
【請求項４８】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
【請求項４９】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
【請求項５０】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
【請求項５１】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
【請求項５２】
前記転移は、骨転移または肺転移を含む、請求項５１に記載の阻害剤。
【請求項５３】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
【請求項５４】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項５３に記載の阻害剤。
【請求項５５】
前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、請求項５３に記載の阻害剤。
【請求項５６】
請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
【請求項５７】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項５６に記載の阻害剤。
【請求項５８】
前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項５６に記載の阻害剤。
【請求項５９】
ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＰＤ−Ｌ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項６０】
抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項６１】
ＰＤ−Ｌ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＰＤ−Ｌ１抑制剤はＦＳＴＬ抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項６２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項６３】
ＦＳＴＬ１抑制剤とＣＴＬＡ４抑制剤との組み合わせ物。
【請求項６４】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤および前記ＣＴＬＡ４抑制剤は、それぞれ独立して、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプ
タマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される、請求項６３に記載の組み合わせ物。
【請求項６５】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である、請求項６３に記載の組合せ物。
【請求項６６】
抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物。
【請求項６７】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号５０３（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位から１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項６８】
前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項６９】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７０】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号６１８；重鎖：配列番号６２０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号６２２；重鎖：配列番号６２４）、＃８−１（軽鎖：配列番号６２６；重鎖：配列番号６２８）、＃７（軽鎖：配列番号６４２；重鎖：配列番号６４４）、＃１０（軽鎖：配列番号６４６；重鎖：配列番号６４８）、＃１３（軽鎖：配列番号６５０；重鎖：配列番号６５２）および＃３３（軽鎖：配列番号６５８；重鎖：配列番号６６０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７１】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４とCD80および／またはCD86の結合阻害能を有する、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７２】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10（BioLegend）またはIpilimumabの重鎖ＣＤＲ１（
配列番号７５６の３１〜３５位）、重鎖ＣＤＲ２（配列番号７５６の５０〜６６位）、重鎖ＣＤＲ３（配列番号７５６の９９〜１０７位）、軽鎖ＣＤＲ１（配列番号７５７の２４〜３５位）、軽鎖ＣＤＲ２（配列番号７５７の５１〜５７位）および軽鎖ＣＤＲ３（配列番号７５７の９０〜９７位）を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７３】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10またはIpilimumabの可変領域（重鎖（配列番号７５６）の１〜１１８位および軽鎖（配列番号７５７）の１〜１１０位）の全長を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７４】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10またはIpilimumabの全長（配列番号７５６および配列番号７５７）またはそのヒト化配列を含む、請求項６５または６６に記載の組合せ物。
【請求項７５】
前記抗ＦＳＴＬ１１抗体は、ヒト化抗体である、請求項６５〜７４のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項７６】
前記抗ＦＳＴＬ１１抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにL鎖FR1
、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有す
る、請求項６５〜７５のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項７７】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
【請求項７８】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
【請求項７９】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
【請求項８０】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む大腸癌の治療剤。
【請求項８１】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
【請求項８２】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
【請求項８３】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８４】
前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、請求項８２に記載の阻害剤。
【請求項８５】
請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
【請求項８６】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項８５に記載の阻害剤。
【請求項８７】
前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項８５に記載の阻害剤。
【請求項８８】
抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項８９】
ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＣＴＬＡ４抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項９０】
抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項９１】
ＣＴＬＡ４抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＣＴＬＡ４制剤はＦＳＴＬ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項９２】
前記抗体は、腫瘍内または静脈内に投与されることを特徴とする、請求項７７に記載の医薬、請求項７８、８８〜９１のいずれかに記載の抗がん剤、請求項７９もしくは８０に記載の治療剤、または請求項８１〜８７のいずれかに記載の阻害剤。
【請求項９３】
ＦＳＴＬ１抑制剤と化学療法剤との組み合わせ物。
【請求項９４】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される、請求項９３に記載の組み合わせ物。
【請求項９５】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である、請求項９３に記載の組合せ物。
【請求項９６】
抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、化学療法剤との組み合わせ物。
【請求項９７】
前記化学療法剤はＤＮＡ合成阻害機能を有する、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項９８】
前記化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、  抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖蛋白阻害剤および白金錯体誘導体からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項９９】
前記化学療法剤は、アルキル化剤を含む、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１００】
前記化学療法剤は、シクロフォスファミドまたはその誘導体を含む、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０１】
前記化学療法剤はシクロフォスファミドを含む、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０２】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号７５８（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位から１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、請求項９５または９６に記載の組合せ物。
【請求項１０３】
前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号７８３；重鎖：配列番号７８５）、＃７−３４（軽鎖：配列番号７８７；重鎖：配列番号７８９）、＃８−１（軽鎖：配列番号７９１；重鎖：配列番号７９３）、＃７（軽鎖：配列番号８０７；重鎖：配列番号８０９）、＃１３（軽鎖：配列番号８１５；重鎖：配列番号８１７）および＃３３（軽鎖：配列番号８２３；重鎖：配列番号８２５）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項９５または９６に記載の組合せ物。
【請求項１０４】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号７８３；重鎖：配列番号７８５）、＃７−３４（軽鎖：配列番号７８７；重鎖：配列番号７８９）、＃８−１（軽鎖：配列番号７９１；重鎖：配列番号７９３８０７；重鎖：配列番号８０９）、＃１３（軽鎖：配列番号８１５；重鎖：配列番号８１７）および＃３３（軽鎖：配列番号８２３；重鎖：配列番号８２５）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、請求項９５または９６に記載の組合せ物。
【請求項１０５】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号８７３；重鎖：配列番号８７５）、＃７−３４（軽鎖：配列番号８７７；重鎖：配列番号８７９）、＃８−１（軽鎖：配列番号８８１；重鎖：配列番号８８３）、＃７（軽鎖：配列番号８９７；重鎖：配列番号８９９）、＃１３（軽鎖：配列番号９０５；重鎖：配列番号９０７）および＃３３（軽鎖：配列番号９１３；重鎖：配列番号９１５）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、請求項９５または９６に記載の組合せ物。
【請求項１０６】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体である、請求項９５〜１０５のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０７】
前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号９２６、９２８、９３０および９３２）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号９４２、９４４、９４６および９４８）を有するを有する、請求項９５〜１０６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０８】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
【請求項１０９】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
【請求項１１０】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
【請求項１１１】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含む肺癌の治療剤。
【請求項１１２】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
【請求項１１３】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
【請求項１１４】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項１１３に記載の阻害剤。
【請求項１１５】
前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、請求項１１３に記載の阻害剤。
【請求項１１６】
請求項９３〜１０７のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
【請求項１１７】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項１１６に記載の阻害剤。
【請求項１１８】
前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１１６に記載の阻害剤。
【請求項１１９】
ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤は化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項１２０】
抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項１２１】
化学療法剤を含む抗がん剤であって、該化学療法剤はＦＳＴＬ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
【請求項１２２】
化学療法剤を含む抗がん剤であって、該化学療法剤は、抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
【請求項１２３】
抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であって、該抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域に含まれる１アミノ酸以上をエピトープに含むことを特徴とする、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【請求項１２４】
ＦＳＴＬ１抑制剤と別のがん治療との組み合わせ物。
【請求項１２５】
前記別のがん治療は、がん免疫療法、分子標的療法および化学療法から選択される少なくとも１つである請求項１２４に記載の組み合わせ物。
【請求項１２６】
前記がん免疫療法は、免疫抑制解除薬投与、がんワクチン投与および免疫細胞療法から選択される少なくとも１つである請求項１２５に記載の組み合わせ物。
【請求項１２７】
前記免疫抑制解除薬は、ＰＤ−Ｌ１抑制剤、ＣＴＬＡ４抑制剤、ＰＤ−１抑制剤、４−１ＢＢ抑制剤、４−１ＢＢ促進剤、ＯＸ４０促進剤、ＧＩＴＲ抑制剤、ＣＤ２７抑制剤、ＣＤ４０促進剤、ＬＡＧ３抑制剤、Ｂ７−Ｈ３抑制剤、ＫＩＲｓ抑制剤、ＮＫＧ２Ａ抑制剤、ＣＳＦ１Ｒ抑制剤、ＩＤＯ抑制剤、ＴＧＦβ抑制剤、ＣＸＣＲ４抑制剤、Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ抑制剤、ＣＤ４７抑制剤、ＶＥＧＦ抑制剤およびＮｅｕｒｏｐｉｌｉｎ抑制剤から選択される少なくとも１つである請求項１２６に記載の組み合わせ物。
【請求項１２８】
前記免疫細胞療法は、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞療法、樹状細胞療法および活性化リンパ球療法から選択される少なくとも１つである請求項１２６に記載の組み合わせ物。
【請求項１２９】
前記分子標的療法に用いる分子標的薬は、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＣＤ３３抗体（calicheamicin連結）、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ１９／ＣＤ３抗体、抗ＲＡＮＫＬ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗葉酸受容体抗体、抗グリピカン抗体、抗ＣＤ２６抗体、抗ＩＧＦ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＥＰＨＡ抗体、抗ＩＧＦＲ１抗体、抗ＧＤ２（ガングリオシド）抗体、抗ＥＤｂ（フィブロネクチン）抗体、抗ＣＳ１抗体、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、抗ＣＤ４抗体、抗Ｍｅｔ抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗Ｇ２５０抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ（ＣＤ５１）抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎαｖ抗体、抗ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ抗体、抗ＰＤＧＦＲα抗体、抗ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｏ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）抗体、抗ＰＬＧＦ（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ｍｙｏｓｔａｔｉｎ抗体、抗ＥｐＣＡＭ（ＣＤ３２６）抗体、抗ＥＧＦＬ７（Epidermal Growth Factor Domain-Like 7）抗体、抗ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３バイスペシフィック抗体、抗ＬＯＸＬ２（ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ−２）抗体、抗ＴＲＡＩＬ Ｒ１抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＦＡＰ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）抗体、抗ＣＤ２２１（ｉｎｓｕｌｉｎ・ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）抗体、抗ＣＤ１９／Ｔ ｃｅｌｌバイスペシフィック抗体、抗ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１）抗体、抗ＤＮＡ ｈｉｓｔｏｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ抗体、抗ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｓｅｒｉｎｅ抗体、抗Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２抗体、抗ＲＩ（１３１Ｉ）抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１０５抗体、抗ＩＬ−１α抗体、抗ＰＳＣＡ抗体、抗メソセリン抗体、抗ＴＥＭ−１抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＴＦ−ＶＩＩａ抗体、抗ＣＤ２００（ＯＸ−２）抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ２０／ＣＤ３バイスペシフィック抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ｈＰＡＭ４抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＭＵＣ５ＡＣ抗体および抗ＣＤ４０抗体から選択される少なくとも１つである請求項１２５に記載の組み合わせ物。
【請求項１３０】
前記化学療法に用いる化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖蛋白阻害剤および白金錯体誘導体からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１２５に記載の組み合わせ物。
【請求項１３１】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される請求項１２４に記載の組み合わせ物。
【請求項１３２】
前記ＦＳＴＬ１抑制剤は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である請求項１２４に記載の組合せ物。
【請求項１３３】
抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、請求項１〜１８に記載のいずれかである請求項１３２に記載の組み合わせ物。
【請求項１３４】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
【請求項１３５】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
【請求項１３６】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
【請求項１３７】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含む肺癌の治療剤。
【請求項１３８】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
【請求項１３９】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
【請求項１４０】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項１３９に記載の阻害剤。
【請求項１４１】
前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、請求項１３９に記載の阻害剤。
【請求項１４２】
請求項１２４〜１３３のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
【請求項１４３】
前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、請求項１４２に記載の阻害剤。
【請求項１４４】
前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１４２に記載の阻害剤。
【請求項１４５】
重鎖全長が配列番号１００８のアミノ酸配列を有し、軽鎖全長が配列番号１０１０のアミノ酸配列を有する抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍の治療薬等に関する。
［背景技術］【０００２】
癌が悪化する原因として免疫抑制が知られるようになった。免疫抑制を解除すると癌の効果的な治療につながるとして開発が進められている。【０００３】
特許文献１では、免疫抑制解除に関する分子の報告がなされた。FSTL1についてはある程度研究が進んでいるが（非特許文献１および２）、その機能は不明な点がまだまだ多い。【０００４】
免疫抑制解除については、いまだ発展途上であり、癌患者の生体内には、癌を攻撃して排除しようとする宿主免疫が存在するが、癌細胞の側でも、宿主免疫の監視から逃れようとするシステムを備えていることが知られており、例えば、癌細胞の存在下で制御性Ｔ細胞を除去すると、癌細胞に対する免疫反応が変化することがin  vitroとin  vivoで示されている（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）。また、胃癌（非特許文献４＝Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003，非特許文献５＝Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003参照）、直腸癌（非特許文献６＝Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999参照）、膵臓癌（非特許文献７＝Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002，８＝Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003参  照）、肺癌（非特許文献９＝Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001参照）、グリオーマ（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）において、制御性Ｔ細胞が増加することから、癌細胞による免疫回避システムに制御性Ｔ細胞が関与していると考えられている。しかし、そのメカニズムは明らかでなく、制御性Ｔ細胞由来のサイトカインがどのように貢献しているのか、未だに議論がある（非特許文献３参照）。【０００５】
さらに、制御性Ｔ細胞の欠損は重篤な自己免疫疾患を引き起こす（非特許文献１０＝Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001参照）ことから、自己免疫と癌免疫には共通のメカニズムが存在することと考えられている（非特許文献１１＝Turk  et
al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002参照）。このように、制御性Ｔ細胞は、免疫反応の抑制を通じ、癌細胞に対する免疫抑制だけでなく、自己免疫やアレルギー反応のような過剰免疫反応に関与していることが知られている（非特許文献１２＝Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007参照）。【０００６】
このような背景から、現在開発されている免疫抑制解除薬は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するようにデザインされているため、免疫系全体を修飾するためには、それらを併用せざるを得ないのが現状で、実際にはあまり有効ではないとされている。
［先行技術文献］
［特許文献］【０００７】
［特許文献１］国際公開公報WO2009/028411
［非特許文献］【０００８】
［非特許文献１］Cancer  Research  73(20);  6185-93,  2013
［非特許文献２］OncoImmunology  2:11,  e26528,  2013
［非特許文献３］Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006
［非特許文献４］Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003
［非特許文献５］Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003
［非特許文献６］Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999
［非特許文献７］Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002
［非特許文献８］Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003
［非特許文献９］Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001
［非特許文献１０］Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001
［非特許文献１１］Turk  et  al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002
［非特許文献１２］Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007
［発明の概要］
［課題を解決するための手段］【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、ＦＳＴＬ１が免疫抑制解除のためのより有望な標的であり、ＦＳＴＬ１の活性阻害が癌の悪化の一因と考えられる免疫抑制を誘導する癌関連間葉系幹細胞（MSC）の誘導や増殖、さらに、癌細胞の転移性、特に骨転移性の獲得に対しても効果があり、癌を排除する上で顕著な効果があることを突き止め、本発明を完成させた。本発明において、ＦＳＴＬ１は、制御性Ｔ細胞や制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞などの免疫抑制性細胞を誘導するMSCを誘導することができることが見出された。それゆえ、この上流を阻害することで、免疫抑制機序全体を一斉に解除できる可能性があり、効果的な抗癌剤としての利用価値があることを見出した。したがって、特に、本発明は、「免疫抑制または免疫不全等の免疫破綻を誘導するMSCの阻害」および「癌細胞の転移性阻害」の両方によって、従来の方法よりも効果的に生体内から癌を排除できると期待される点が注目されるべきものである。【００１０】
したがって、本発明は以下を提供する。
（１）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であって、該抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１７０位、１９３〜２２８位、および２３３〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（２）前記抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位、および２３３〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目１に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（３）前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（４）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目３に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（５）前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目３に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（６）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目３〜５のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（７）前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号９６；重鎖：配列番号９８）、＃５−３（軽鎖：配列番１００；重鎖：配列番号１０２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１０４；重鎖：配列番号１０６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１０８；重鎖：配列番号１１０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号１１２；重鎖：配列番号１１４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃８−４（軽鎖：配列番号１２８；重鎖：配列番号１３０）、＃８−７（軽鎖：配列番号１３２；重鎖：配列番号１３４）、＃８−８（軽鎖：配列番号１３６；重鎖：配列番号１３８）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）、＃２２（軽鎖：配列番号１５２；重鎖：配列番号１５４）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目３または５に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（８）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目３〜７のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（９）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬。
（１０）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤。
（１１）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
（１２）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
（１３）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
（１４）前記転移は、骨転移または肺転移を含む、項目１３に記載の阻害剤。
（１５）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫破綻の増強の阻害剤。（１６）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目１５に記載の阻害剤。
（１６Ａ）前記免疫破綻は免疫抑制を含む、項目１５に記載の阻害剤。
（１６Ｂ）前記免疫破綻は免疫不全を含む、項目１５に記載の阻害剤。
（１７）前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、項目１５に記載の阻害剤。
（１８）項目１〜８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
（１９）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目１８に記載の阻害剤。
（１９Ａ）前記免疫破綻は免疫抑制を含む、項目１８に記載の阻害剤。
（１９Ｂ）前記免疫破綻は免疫不全を含む、項目１８に記載の阻害剤。
（２０）前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、項目１８に記載の阻害剤。【００１１】
本発明は以下をも提供する。
（Ａ１）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であって、該抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ２）前記抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、、２０５〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目Ａ１に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ３）前記抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位および２０５〜２２８位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目Ａ１またはＡ２に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ４）抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ５）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目Ａ４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ６）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目Ａ４またはＡ５に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ７）前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目Ａ４〜Ａ６のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ８）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目Ａ４〜Ａ７のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ９）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目Ａ４〜Ａ８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１０）前記抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号９６；重鎖：配列番号９８）、＃５−３（軽鎖：配列番１００；重鎖：配列番号１０２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１０４；重鎖：配列番号１０６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１０８；重鎖：配列番号１１０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号１１２；重鎖：配列番号１１４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃８−４（軽鎖：配列番号１２８；重鎖：配列番号１３０）、＃８−７（軽鎖：配列番号１３２；重鎖：配列番号１３４）、＃８−８（軽鎖：配列番号１３６；重鎖：配列番号１３８）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）、＃２２（軽鎖：配列番号１５２；重鎖：配列番号１５４）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目Ａ４〜Ａ９のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１１）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目Ａ４〜Ａ１０のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１２）前記抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目Ａ４〜Ａ１１のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１３）前記抗体は、ヒト化抗体である、項目Ａ１〜Ａ１２のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１４）前記ヒト化抗体は、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列および配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（Ｌ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列、または該重鎖フレームワーク配列および該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）および軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を有する、項目Ａ１３に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１５）前記ヒト化抗体は、配列番号１７１、１７３、１７５および１７７（それぞれヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）ヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列または該重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）と相違するアミノ酸を１個〜８個ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有し、配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（それぞれＬ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１個〜４個ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有する、項目Ａ１３またはＡ１４に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１６）前記相違するアミノ酸の少なくとも１つは、Vernier残基から選択される、項目Ａ１４またはＡ１５に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１７）前記相違するアミノ酸のすべてが、Vernier残基から選択される、項目Ａ１４〜Ａ１６のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１８）前記抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１６９、１７１、１７３および１７５）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１８５、１８７、１８９および１９１）を有する、項目Ａ１〜Ａ１７のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物。
（Ａ１９）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬。
（Ａ２０）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤。
（Ａ２１）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
（Ａ２２）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
（Ａ２３）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
（Ａ２４）前記転移は、骨転移または肺転移を含む、項目Ａ２３に記載の阻害剤。
（Ａ２５）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫破綻の増強の阻害剤。
（Ａ２６）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目Ａ２５に記載の阻害剤。
（Ａ２７）前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、項目Ａ２５またはＡ２６に記載の阻害剤。
（Ａ２８）項目Ａ１〜Ａ１８のいずれか１項に記載の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
（Ａ２９）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目Ａ２８に記載の阻害剤。
（Ａ３０）前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、項目Ａ２８またはＡ２９に記載の阻害剤。
（Ａ３１）別のがん治療と組み合わせることを特徴とする、項目Ａ１９に記載の医薬、項目Ａ２０に記載の抗がん剤、項目Ａ２１もしくはＡ２２に記載の治療剤、または項目Ａ２３〜Ａ３０のいずれかに記載の阻害剤。
（Ａ３２）前記別のがん治療は別の抗がん剤または放射線療法またはその両者を含む、項目Ａ３１に記載の医薬、抗がん剤、治療剤または阻害剤。【００１２】
本発明において、上述した１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解することにより、当業者に認識される。
［発明の効果］【００１３】
本発明は、ＦＳＴＬ１の阻害によって、癌細胞に作用して直接的に、あるいは、免疫を抑制する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）や骨髄由来免疫抑制性細胞（ＭＤＳＣ）等の免疫抑制性または免疫不全性の細胞の分化誘導、増殖、および／または免疫抑制活性または免疫不全活性の増強を促進する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の増殖および分化誘導を抑制して間接的に、癌細胞の転移を効果的に抑制し、抑制困難と考えられている癌転移、特に、有効な治療法が確立されていない骨転移をも効果的に抑制する。また、骨転移モデルだけに限らず、種々の動物がんモデルにおいても、Ｔｒｅｇの分化誘導、腫瘍の増殖、転移、衰弱による体重減少などが抑制される。このように、本発明は、多局面にわたり有効な癌治療薬を提供する。また、免疫抑制または免疫不全も従来のものに比べて一斉に解除できることから、本発明は、広範囲の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤をも提供する。本発明の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するものではないため、従来の免疫抑制解除剤の制約から広く解放され、疲弊Ｔ細胞に対する効果もあることから、免疫不全解除効果もあり、免疫破綻を解除する免疫破綻解除剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
［図１］図１は、本発明の抗体についてのＦＳＴＬ１に対する結合活性を示すグラフである（実施例２）。図１Ａは、初期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。白ひし形がクローン＃５−２、×がクローン＃５−４、黒三角がクローン＃５−８、白丸がクローン＃５−１０、白四角がクローン＃５−４３、白三角がクローン＃６−５５、黒丸がクローン＃７−３４を示し、黒四角がコントロールである抗ジニトロフェニル（ＤＮＰ）抗体を示す。結合活性の強さは＃５−１０、＃６−５５、＃７−３４＞＃５−３＞＃５−８＞＃５−４３であった。図１Ｂはマウスとヒトとの間の交差反応性を調査したものである。図１Ａで示した抗体の内、スクリーニングの際にマウスFSTL1にも反応性を示したクローンの結合活性を評価したものである。左にヒトFSTL1に対する結合活性を示し、右にマウスFSTL１に対する結合活性を示す。＃6-55および＃7-34ともヒトおよびマウスFSTL1にも強い結合活性を示した。図１では、抗体濃度は1000  ng/mlから希釈した。図2以降に示す実験では濃度をさらに希釈して実験を行った。
［図２］図２は、中期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す（実施例２）。白四角はクローン＃６−５５、白三角はクローン＃８−１、黒丸はクローン＃８−４、黒三角はクローン＃８−７、白ひし形はクローン＃８−８を示す。比較として＃6-55と共にアッセイを行っている。結合活性の強さはクローン＃６−５５、＃８−１、＃８−７＞＃８−４＞＃８−８であった。＊図2における抗体濃度は125  ng/mlから希釈した。
［図３］図３は、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローンの結合活性を示すグラフである（実施例２）。図３Aの右側と左側、図３Bの右側と左側はそれぞれ同時に評価したものであるが、クローン数が多いために図の見易さを重視して二つに図を分けたものである。図3Aは、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）も含め、ヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものである。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。ヒトFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１３＞＃８−１、＃１０＞＃８−４＞＃７、＃３３＞＃５−８＞＃２２であった。抗DNP抗体は結合活性が観察されなかった。図3Bは、同上のクローンのマウスFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。マウスFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１０、＃１３＞＃２２＞＃７＞＃３３＞＃８−１であった。＃8-1が若干結合活性を示している。＃５−８、＃８−４、抗DNP抗体は全く結合活性を示さなかった。図３における抗体濃度は100ng/mlから希釈した。これらELISAによる結合活性の結果とin  vitro評価を元に、in  vivo評価に供試する有望なクローンを絞り込んだ（＃６−５５、＃７−３４、＃８−１）。更に新たなパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）もin  vivo評価の対象とした。
［図４］図４は、欠損変異体（デリションミュータント）および推定エピトープを示す（実施例３）。図４の上段はヒトFSTL1の模式図と欠損部位の位置を示す。これらヒトFSTL1の欠損体を抗原に用いたELISAにより、各クローンのエピトープの推定箇所を特定した。図４の下段は、取得したクローンと特許文献１（WO2009/028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体の推定エピトープとの対比を表に示す。さらにヒトおよびマウスに交差反応性を示すクローン（強い結合活性；○、弱い結合活性；△）を記載した。結合活性の強いまたは弱いの基準は、１２．５ｎｇ／ｍｌの濃度でヒトおよびマウスの両方に結合活性がみられるものを「強い」と分類し、それより高い濃度でヒトおよびマウスの両方に初めて結合活性がみられるものを「弱い」とした。
［図５］図５は、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞（MSC)および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例６〜７）。図５Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例６）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。その中でもクローン＃５−３、＃５−８、＃７−３４がより高い阻害活性を示し、FSTL1の作用をほぼ完全に阻害した。図５Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例７）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロー
ル抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンが阻害活性を示した。特にクローン＃５−３、＃５−８がより高い阻害活性を示している。
［図６−１］図６もまた、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例８〜１１）。図６Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例８；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃５−４３、＃６−５５、＃８−１、＃８−８で阻害活性が認められた。図６Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例９；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした)。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLおよびCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃６−５５がより高い阻害活性を示している。
［図６−２］図６Cは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1における  RANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１０）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、いずれの抗体クローンも阻害活性を示した。特に、クローン＃５−２、＃６−５５、＃８−４、＃８−７がより高い阻害活性を示した。図６Dは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す。ここでは、抗体用量依存試験を行った（実施例１１）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、クローン＃６−５５が阻害活性を示したが、抗体の用量依存性は認められなかった。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃６−５５はRANKL陽性細胞とCCR2陽性細胞の両方の細胞誘導を、同時に強く阻害した。
［図７］図７は、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１２；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlを使用した)。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。特に、クローン＃７−３４、＃５−２、＃６−５５、＃８−７の順で強い阻害活性が認められた。
［図８］図８は、in  vivo用に製造した抗FSTL1抗体および抗PD-L1抗体の活性評価を示す（実施例１３）。マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体、右に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。いずれもコントロール抗体と比べ、これまでの結果と同様に高い阻害活性を示したことから、in  vivo用に製造されたこれらの抗体も妥当な抗体であることが示された。また、PD-L1はMSCに発現しておりMSCの誘導に影響を及ぼすことは予想されるが、阻害活性は抗FSTL1抗体の方が強いことが示された。
［図９］図９Aは、図８と同様の試験を別のクローン（各グラフに記載のクローン）によって行った結果を示す（実施例１４）。図８同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、右端に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、MDSCの誘導に対して阻害活性を示した。中でも、#13、#33はポジティブコントロール(#6‐55)と同等以上の阻害活性を示した。#13と#6‐55はエピトープが同じ領域であるため、妥当な結果と思われる。図９Bは、脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール、続いて抗FSTL１抗体クローンを示す。いずれの抗FSTL1抗体クローンにおいても、FSTL1による脂肪細胞への分化能を有するMSCの分化誘導に対して阻害活性を示した。
［図１０］図１０は特許文献１（WO2009／028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体との活性比較を示す（実施例１５〜１６）。（A）＃６−５５（マウスキメラ抗体）とR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体（ラット抗体；Ｒ＆Ｄと表示）とで比較するために用量依存性試験を行い、図8と同様にFSTL1の作用の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１５）。図１０Aは図８同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。R&D社製の抗体は＃6-55と同等レベルでFSTL1による各細胞の誘導の阻害活性を示した。用量依存性の効果は認められなかった。各アイソタイプ抗体を基準とすれば、＃６−５５の阻害活性の方がやや優位かと考えられる。図１０Bは脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１６）。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。＃6-55により、脂肪細胞への分化能をもつMSCの誘導が抗体用量依存的に阻害された。他方、R&D社製の抗体は阻害活性を示さなかったことから、＃６−５５の抗体の優位性が認められた。なお、脂肪細胞への分化能は、免疫抑制を誘導する癌関連MSC（図１０Aの中央の細胞にも示されている細胞）の機能の一つである。図１０Aと図１０Bとの比較から以下のことがいえる。すなわち、マウスコントロール抗体（マウス由来タンパク質）を投与した場合と比べて、ラットコントロール抗体という「ラット由来のタンパク質」をマウスの生体内に投与した際に、それ自体の反応が低下していることがわかる（特に10A中央の図）。これは、マウスの骨髄細胞を使ったための異物に対する免疫反応が若干生じたためと推測されるが、同じ「ラット由来タンパク質」であるR&D社のFSTL1抗体を投与した場合は、本来は、このラットコントロール抗体投与群と比較するのが妥当であるところ、それぞれのコントロールタンパク質に対する『抑制率』を考えると、マウスコントロール抗体投与群に対する6-55の抑制率に比べて、ラットコントロール抗体投与群に対するR&D社のFSTL1抗体の抑制率は小さく、実は、＃6-55の方が優位であることが示唆される。FSTL1によって誘導されたCD45陰性MSCの全てが免疫抑制を引き起こす癌関連MSCではなく、数種類のマーカーや脂肪細胞への分化能などで同定する必要がある。本発明の抗体はFSTL1の作用を阻害することで癌関連MSCの誘導を強く阻害することができると言える。
［図１１−１］図１１は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200  μg/0.1  mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図１１Ａ（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図１１Ｂ（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45陰性細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。両棒グラフについて、上から、処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。図１１Ｃ（マウス個体別腫瘍体積）は、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果（皮下に移植した腫瘍増殖が抑制されていること）を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。しかし、骨転移は、#6-55と#8-1によってのみ抑制され、#7-34による抑制効果は全く見られなかった。
［図１１−２］図１１は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200  μg/0.1  mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図１１Ｄは、脾臓内の細胞集団の変化を示す。腫瘍内という局所に抗体を投与しても、全身に修飾／影響を受けることを提示する。左は、ＣＤ４５陰性細胞数を示し脾臓内でもＭＳＣが減少していることを示す。中央は、ＣＤ４陽性Ｆｏｘｐ３陽性Ｔ細胞数を示し、Ｔｒｅｇが減少していることを示す。右はＣＤ８陽性Ｔｉｍ３陽性Ｔ細胞数を示し、疲弊ＣＤ８陽性Ｔ細胞が減少していることを示す。ここで、疲弊とは、機能が低下または不全に陥っている状態を示し、Ｔｉｍ３はその状態を反映するマーカーの一つである。腫瘍細胞を殺傷すべきＣＤ８陽性Ｔ細胞が疲弊状態に陥れば、癌細胞は生体内から排除できないということになる。
［図１２−１］図１２もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200μg/mouse=10mg/kg  相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図１２Ａ左（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図１２Ａ中央（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45-細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。図１２Ａ右（マウス体重）は体重変化に対する効果（骨転移によりマウスが衰弱するが、その指標の一つとして体重を計測したところこれが抑制されていることが示されること）を示す。図１２Aの棒グラフについて、上から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す図１２Bの５グラフは、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。被験対象である抗FSTL1抗体3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。加えて、#6-55および#8-1の投与により、体重減少抑制効果が認められた。
［図１２−２］図１２もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図１２Ｃは脾臓内の細胞集団の変化を示す。図１２Ｃ左上は、GFP陽性腫瘍細胞数であり、脾臓内への転移も調べた結果、これも抑制されていたことを示す。これは、その他の臓器への転移を示す。上右は、CD45陰性細胞数であり、脾臓内でもMSCが減少することを示す。下左はCD4陽性Foxp3陽性T細胞数であり、Tregが減少することを示す。下右は  CD8陽性Tim3陽性T細胞数であり、疲弊CD8陽性T細胞が減少することを示す。
［図１３］図１３もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１９）。本図では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた既存の免疫抑制解除抗体薬と抗FSTL1抗体との薬効比較が示される。図１３Ａは、各種抗体の腫瘍容積に対する効果を時間経過とともに示す。腫瘍移植８、１１、１５日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１５日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day  0でGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を行い、Day  4で抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）を行い、Day  8で抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）を行い、Day  15で各種アッセイを行った。図１３Ｂ左は、骨転移に対する効果（GFP陽性細胞数（１０６／マウス））を示し、図１３Ｂ中央は骨髄中ＭＳＣの増加に対する効果（CD４５陰性細胞数（（１０６／マウス））について示す。図１３Ｂ  右は体重変化（体重（ｇ））に対する効果を示す。図１３Ｂはいずれも、上から、処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。対照抗体として、以下の既存の抗体薬を用いた。Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)；  Anti-PD-1  mAb  (Clone  29F.1A12,  BioLegend)；Anti-PD-L1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)。いずれの治療群においても皮下腫瘍増殖や骨転移、骨転移に伴って増加する間葉系幹細胞（MSC）の増加は全て対照抗体投与群に比較して有意に抑制され、抗FSTL1抗体も既存薬と同等の抗腫瘍効果を発揮することがわかった。しかし、抗CTLA4抗体投与群と抗PD-1抗体投与群では、骨転移によって生じる著しい毛羽立ちや運動量低下、体重減少などの衰弱は改善されず、抗FSTL1抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群との間に肉眼的にも大きな差が見られた。
［図１４］図１４もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２０）。本図では、マウス大腸癌CT26細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。
図１４Ａは、３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Snail+腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。本実施例では、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価している。図１４Ｂは、肺転移結節数に関する結果を示す。左から、処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。縦軸は肺転移結節数を示す。縦軸の数値には標準偏差バーを示す。抗FSTL1抗体（＃６−５５）は、CT26  皮下腫瘍の増殖や肺転移を極めて強く抑制し、5匹中3匹のマウスで固形腫瘍は消失し、肺転移結節数もごくわずかであった(対照抗体群平均で１４個vs.抗FSTL1抗体群はおよそ0-3個)。この結果から、「骨」への転移だけでなく、「肺」への転移も阻害するというデータも示されたことから、本発明の抗体は、癌転移一般に有効であるものと理解される。
［図１５］図１５もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２１）。本図ではマウス乳癌4T1細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植４、７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day  0に腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）を行い、Day  4および7に抗体の腹腔内投与（10mg/kg）を行い、Day  14に薬効評価（皮下腫瘍増殖）を行った。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/c  マウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、4T1皮下腫瘍の増殖を有意に抑制できた。
［図１６］図１６Aもまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２２）。
本図ではマウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。左パネルの２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図１６Bは体重変化に対する効果を示す。左はコントロール抗体、中央は抗FSTL1抗体、右は腫瘍細胞を投与していない未処置の個体を示す。縦軸は腫瘍体積（ｇ）を示す。Snail陽性腫瘍骨転移モデルと同じC57BL/6マウス系の他の担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。なお、『マウスメラノーマB16-F10』は、これまで用いていた骨転移モデルで移植していたSnail強制発現細胞株の親株である。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。また、体重減少についても抑制活性を示した。
［図１７］図１７もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２３）。本図では、マウスリンパ腫EL4を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示す。２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植３、６、１０日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。FSTL1発現が増強されている癌種の一つであるマウスリンパ腫EL4を用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。本モデルでは、他の腫瘍モデルと比較して皮下腫瘍は極めてaggressiveな増殖を示すが、それでも抗FSTL1抗体投与は対照抗体投与群に比し有意に抑制した。
［図１８］図１８もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２４）。本図では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。４つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左端はコントロール抗体、左から２番目は１ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、右から２番目は３ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、そして右端は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図１６の図の実験と同様の試験系にて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。ただし、今回はよりクリアな反応性を評価するために皮下移植のみ行った。検討したいずれの用量でも、抗FSTL1抗体投与は
対照抗体投与群に比較して皮下腫瘍増殖を強く抑制し、3mg/kg投与群と10mg/kg投与群では腫瘍消失マウスが観察され、ほぼ用量依存的な薬効が観察された。
［図１９］図１９は、本発明の抗FSTL1抗体（＃６−５５）と、既知の抗FSTL1抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)とを含む実験系で％CD4+Foxp3＋CTLA+細胞を指標に活性を測定したTreg誘導実験の結果である。◎、○および△は統計学的有意であり、それぞれ３０％以上の減少、１０％〜３０％の減少および１０％未満の減少を示し、×は統計学的には有意差はなかったことを示す。
［図２０］図２０は、抗FSTL1 抗体の種々の機能を見た結果である。パネルAでは、様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響の結果を示す。パネルAの上段は増殖の結果を示し、下段は浸潤の結果を示す。左からPanc1、MIAPaCa、MDA231、Hs294を示す。グラフは、上段では、3日に培養した後の細胞数（×１０３）を示す。下段では、3日間抗体で処理した腫瘍細胞の細胞数を示す。上段では、それぞれのグラフ中上からなにもなし（None）、コントロールＩｇＧ、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。下段ではそれぞれのグラフ中上がコントロールＩｇＧ、下が抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。これらから、Snail＋腫瘍細胞はきわめて転移性の高いことが明らかになった。パネルBでは、FSTL1刺激下における抗FSTL1 抗体の作用を示す。左は増殖能および右は浸潤能を示す。いずれも左から、何も添加していない（None）、左から２番目はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）
の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルC〜Dでは、Snail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用を示す。Ｃの左からＭａｔｒｉｇｅｌ浸潤、ＣＣＲ２発現、ＲＡＮＫＬ発現の結果を示す。いずれも左から、Snailを強制発現させていない親株のPanc1細胞（Mock）、左から２番目から右端は抗FSTL1抗体（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルＤでは、マウスメラノーマＢ１６ｔ−Ｆ１０でのＳｎａｉｌトランスフェクタントでの結果を示す。いずれも左から、偽抗体（Mock）、左から２番目から右端はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。
［図２１］図２１は、マウス骨髄細胞を用いたMSC誘導阻害試験の結果を示す。パネルＡでは、左からＣＤ４５＋ＭＳＣ細胞、右はＣＤ４５＋ＣＤ１４６＋ＡＬＣＡＭ＋ｓＭＳＣを示す。左から、なにもなし、左から２番目から右端はＦＳＴＬ１（２０ｎｇ／ｍｌ）での結果であり、左から２番めから、イムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリンあり、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３のものを示す。パネルＢでは、ＣＤ４５−ＭＳＣ細胞、ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋  ｓＭＳＣ細胞、スフェアコロニー（自己新生能）を示す。左端はＦ１０−ｍｏｃｋを示し、左から２番目から右端はＦ１０−ｓｎａｉｌ＋を示す。左から２番目から順にイムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリン、抗ＦＳＴＬ１抗体での結果を示す。結果は左グラフおよび中グラフは細胞数で示される。スフェアコロニーは、コロニー数を示す。スフェアコロニーは３つあるグラフのうち左は総数、中は大きなコロニー（＞５０細胞）、右は小さなコロニー（１０〜５０細胞）を示す。
［図２２］図２２は、マウス脾臓細胞を用いたTreg誘導阻害試験結果を示す。グラフは、ＣＤ４＋細胞中のFoxp3＋CTLA4+細胞の割合を示す。左端はなにもなし、左から２番目〜右端はＦＳＴＬ（５ｎｇ／ｍｌ）の存在下での実験である。左から２番目からそれぞれマウスイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。
［図２３］図２３は、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種（＃７、＃１０、＃３３）について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性の評価を示す。左上は細胞接着、右上は細胞浸潤、左下はＣＣＲ２発現、右下はＲＡＮＫＬ発現を示す。それぞれのグラフ中、左からなにもなし、コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。＊は統計学的有意（ｐ＜０．０５）を示す。
［図２４−１］図２４（図２４−１〜２４−４）は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1 抗体とのin vivo 薬効比較をした結果である。図２４−１は、上段に腫瘍増殖、下段に骨転移、骨髄中のｓＭＳＣ、脾臓中のｓＭＳＣを示す。上段の腫瘍増殖では左から、処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。統計学的有意かどうかはp値を示すことによって表示する。ｘ軸は腫瘍移植後の日数である（なおp値は１４日目の値である）。ｙ軸は腫瘍の容積（ｍｍ３）である。骨転移、２種のｓＭＳＣグラフトも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブ（腫瘍無モデル）を示す。横軸はそれぞれＧＦＰ＋腫瘍細胞の数、ＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数およびＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数を示す。
［図２４−２］図２４―２は、腫瘍内に浸潤した抗腫瘍免疫を担う細胞群を示す。左から、CD4+T 細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞）、腫瘍特異的CD8+T細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ８＋テトラマー＋）、活性化NK 細胞（ＣＤ４５＋ＮＫ１．１＋ＮＫＧ２Ｄ＋）を示す。上段は、陽性細胞割合を示し。下段はｍｍ３当たりの細胞数を示す。各々のグラフとも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図２４−３］図２４−３は、図２４−２と同様の実験であり、腫瘍内に浸潤した免疫抑制性T 細胞群ならびに皮下腫瘍内における高転移性腫瘍細胞についての結果を示す。左から、CD4+Treg（ＣＤ４５＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）、MDSCs（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋ＭＤＳＣｓ）、EMTを生じている腫瘍細胞（Ｓｎａｉｌ＋ＣＤ４４＋腫瘍）を示し、グラフの説明は図２４−２と同様である。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図２４−４］図２４−４は、脾臓内における免疫細胞群の結果を示す。左から、腫瘍特異的CD8+T 細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋テトラマー＋ＣＴＬｓ）、CD4+Treg（ＣＤ４＋ＣＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ＋Ｔｒｅｇｓ）、CD8+Treg（ＣＤ８＋ＣＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）を示す。グラフは脾臓当たりの細胞数（×１０６で表示）を示す。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図２５］図２５は、マウス肺癌モデルを用いて薬効を評価（腫瘍増殖、体重および骨髄中のｓＭＳＣ数）した結果である。腫瘍増殖では、統計学的有意はｐ値で示す。左はコントロールであり、抗ＦＳＴＬ１抗体は右に示す。横軸は腫瘍移植後の日数であり、縦軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を示す。中グラフは動物の体重を示す。左からコントロール、抗体ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。体重はｇで表す。右グラフは骨髄中のｓＭＳＣを示す。左からコントロール、抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋細胞数（×１０６）を示す。
［図２６］図２６〜図２７は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図２６は、腫瘍移植後の腫瘍容積の変動（ｍｍ３）を示す。左からコントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。いずれもカッコ内にコントロールと比較しての統計学的有意（ｐ値）を示し、＃６−５５との間の統計学的有意は線で結びp値で示す。横軸は腫瘍移植後の日数である。
［図２７］図２６〜図２７は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図２７は、生存率を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示し縦軸はマウス生存率（ｎ＝５）を示す。コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。＃６−５５は細い黒線、＃７はグレイの破線、＃１０は太い黒の実線、＃１３はグレイの実線、＃３３は黒の濃い破線を示す。コントロールイムノグロブリンとの統計学的有意値（ｐ値）を示し、＃６−５５に対する統計学的有意（ｐ値）をカッコ内に示す。
［図２８］図２８は、マウスキメラ抗体の親和性データ（BIACOREによる測定）を示す。図は、マウスキメラ抗体に対する抗原結合量および解離量のプロットである。
［図２９］図２９〜図３０は、ヒト化抗体のELISA結果を示す。図２９は、ヒト化6-55抗体のH鎖(IgG1型)とL鎖の組み合わせによる結合活性比較を示す。白丸に黒実線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ１、四角に黒実線がＨ２−Ｌ１、白三角に黒実線がＨ３−Ｌ１、黒四角に黒点線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ２、黒三角に黒点線がＨ２−Ｌ２、黒丸に黒点線がＨ３−Ｌ２、灰四角に灰実線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ１、灰三角に灰点線がＨ２−Ｌ１、灰丸に灰実線がＨ３−Ｌ１の結果を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４５０の値を示したものである。Ｈ２−Ｌ１が最良であることが分かった。
［図３０］図２９〜図３０は、ヒト化抗体のELISA結果を示す。図３０では、本発明の抗体ヒト化＃６−５５Ｈ２−Ｌ１（ＩｇＧ１型）のヒトおよびマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。左がヒトＦＳＴＬ１および右がマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。黒丸はいずれもヒト＃６−５５抗体を示し、白四角がヒト抗ＤＮＰ抗体を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４９０／６３０の値を示したものである。
［発明を実施するための形態］【００１５】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑を避けるために、適宜説明を省略する。また、本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。【００１６】
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。【００１７】
本明細書において「FSTL1」とは、フォリスタチンに類似するタンパク質であって、アクチビン結合タンパク質であるタンパク質をコードするものであり、フォリスタチン様配列に含まれるFSモジュールを含み、10個の保存システイン残基を有するとされている。関節リウマチに関する自己抗原であると考えられてきたが、最近の知見は、特許文献１（WO  2009/028411）に説明されている。NCBIに記載されているFSTL1のアクセッションナンバーは、例えば、ヒトはNP_009016（NP_009016.1）（アミノ酸）；マウスはNP_032073.2（アミノ酸）、ヒトはNM_007085（NM_007085.4）（ｍRNA）；マウスはNM_008047.5（ｍRNA）である。FSTL1のアミノ酸配列は、例えば、配列番号１または配列番号３である。FSTL1  mRNAの塩基配列は、例えば、配列番号２または配列番号４である。FSTL1は、FSTL1活性を有していれば、そのアミノ酸配列は限定されない。したがって、本発明の具体的な目的に合致する限り、特定の配列番号またはアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質（あるいはそれをコードする核酸）のみならず、機能的に活性なその誘導体、類似体もしくは変異体または機能的に活性なそのフラグメント、またはその相同体、または高ストリンジェンシー条件または低ストリンジェンシー条件下で、このタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸にコードされる変異体もまた、本発明において用いることができることが理解される。【００１８】
本明細書で使用される「誘導体」、「類似体」または「変異体」は、好ましくは、限定を意図するものではないが、対象となるタンパク質（例えば、FSTL1）に実質的に相同な領域を含む分子を含み、このような分子は、種々の実施形態において、同一サイズのアミノ酸配列にわたり、または当該分野で公知のコンピュータ相同性プログラムによってアラインメントを行ってアラインされる配列と比較した際、少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％同一であるか、あるいはこのような分子をコードする核酸は、（高度に）ストリンジェントな条件、中程度にストリンジェントな条件、またはストリンジェントでない条件下で、構成要素タンパク質をコードする配列にハイブリダイズ可能である。これは、それぞれ、アミノ酸置換、欠失および付加によって、天然存在タンパク質を改変した産物であり、その誘導体がなお天然存在タンパク質の生物学的機能を、必ずしも同じ度合いでなくてもよいが示すタンパク質を意味する。例えば、本明細書において記載されあるいは当該分野で公知の適切で利用可能なin  vitroアッセイによって、このようなタンパク質の生物学的機能を調べることも可能である。本明細書で使用される「機能的に活性な」は、本明細書において、本発明のポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体が関連する態様に従って、生物学的活性などの、タンパク質の構造的機能、制御機能、または生化学的機能を有する、ポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体を指す。本発明では、FSTL1についてヒトが主に論じられるが、ヒト以外の多くの動物がFSTL1を発現していることが知られているため、これらの動物、特に哺乳動物についても、本発明の範囲内に入ることが理解される。【００１９】
したがって、FSTL1の代表的なヌクレオチド配列は、
（a）配列番号１または配列番号３に記載の塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド；
（b）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド；
（c）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が、置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有する改変体ポリペプチドまたはそのフラグメントであって、生物学的活性を有する改変体ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド；
（d）配列番号１または配列番号３に記載の塩基配列のスプライス変異体もしくは対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド；
（e）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドの種相同体またはそのフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド；
（f）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または
（g）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ることをいう。【００２０】
FSTL1のアミノ酸配列としては、
（a）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる、ポリペプチド；
（b）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド；
（c）配列番号１または配列番号３に記載の塩基配列のスプライス変異体または対立遺伝子変異体によってコードされる、ポリペプチド；
（d）配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列の種相同体である、ポリペプチド；または
（e）（a）〜（d）のいずれか1つのポリペプチドに対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド、であり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ること（例えば、抗原として用いられる場合特異的エピトープとして機能し得る領域を含むこと）をいう。配列番号１〜４はリーダー配列を含む前駆体である。配列番号２では最初の２０アミノ酸（メチオニンからアラニンまで）および配列番号４では最初の１８アミノ酸（メチオニンからグリシンまで）がリーダー配列である。したがって、本発明においてFSTL1といった場合、そのアミノ酸配列は、これらのリーダー配列が削除された後のものをさすことがある
本発明の関連において、「FSTL1に結合する物質」、「FSTL1（の）結合剤」または「FSTL1相互作用分子」は、少なくとも一時的にFSTL1に結合する分子または物質である。検出目的では好ましくは、結合したことを表示しうる（例えば標識されるか標識可能な状態である）ことが有利であり、治療目的では、さらに治療用薬剤が結合していることが有利である。FSTL1に結合する物質は、例としては、抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、siRNA、低分子量分子（LMW）、結合性ペプチド、アプタマー、リボザイムおよびペプチド模倣体（peptidomimetic）等を挙げることができる。FSTL1に結合する物質または「FSTL1相互作用分子は、FSTL1の阻害剤であってもよく、例えばFSTL1に対して向けられる、特にFSTL1の活性部位に対して向けられる、結合性タンパク質または結合性ペプチド、並びにFSTL1遺伝子に対して向けられる核酸も含まれる。FSTL1に対する核酸は、例えばFSTL1遺伝子の発現またはFSTL1の活性を阻害する、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、あるいはその修飾物または誘導体を指し、そしてアンチセンス核酸、アプタマー、siRNA（低分子干渉RNA）およびリボザイムを含むがこれらに限定されない。本明細書において、FSTL1について「結合タンパク質」または「結合ペプチド」とは、FSTL1に結合する任意のタンパク質またはペプチドを指し、そしてFSTL1に対して指向される抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）、抗体フラグメントおよび機能的等価物を含むがこれらに限定されない。【００２１】
本明細書において「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。このポリマーは、直鎖であっても分岐していてもよく、環状であってもよい。アミノ酸は、天然のものであっても非天然のものであってもよく、改変されたアミノ酸であってもよい。この用語はまた、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされたものを包含し得る。この用語はまた、天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。そのような改変としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作もしくは改変（例えば、標識成分との結合体化）が包含される。この定義にはまた、例えば、アミノ酸の1または2以上のアナログを含むポリペプチド（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、ペプチド様化合物（例えば、ペプトイド）および当該分野において公知の他の改変が包含される。本明細書において、「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基を持つ有機化合物の総称である。本発明の実施形態に係る抗体が「特定のアミノ酸配列」を含むとき、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が化学修飾を受けていてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が塩、または溶媒和物を形成していてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸がL型、またはD型であってもよい。それらのような場合でも、本発明の実施形態に係るタンパク質は、上記「特定のアミノ酸配列」を含むといえる。タンパク質に含まれるアミノ酸が生体内で受ける化学修飾としては、例えば、N末端修飾（例えば、アセチル化、ミリストイル化等）、C末端修飾（例えば、アミド化、グリコシルホスファチジルイノシトール付加等）、または側鎖修飾（例えば、リン酸化、糖鎖付加等）等が知られている。本発明の目的を満たす限り、天然のものでも非天然のものでもよい。【００２２】
本明細書において「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」を含む。「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」とは、ヌクレオチドの誘導体を含むか、またはヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいい、互換的に使用される。そのようなオリゴヌクレオチドとして具体的には、例えば、2’−O−メチル−リボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がN3’−P5’ホスホロアミデート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合とがペプチド核酸結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5プロピニルウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5チアゾールウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがC−5プロピニルシトシンで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシン（phenoxazine−modified  cytosine）で置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、DNA中のリボースが2’−O−プロピルリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体およびオリゴヌクレオチド中のリボースが2’−メトキシエトキシリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体などが例示される。他にそうではないと示されなければ、特定の核酸配列はまた、明示的に示された配列と同様に、その保存的に改変された改変体（例えば、縮重コドン置換体）および相補配列を包含することが企図される。具体的には、縮重コドン置換体は、1またはそれ以上の選択された（または、すべての）コドンの3番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作成することにより達成され得る（Batzer  et  al.,  Nucleic  Acid  Res.19:5081(1991);  Ohtsuka  et  al.,  J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985);  Rossolini  et  al.,  Mol.Cell.Probes  8:91-98(1994)）。本明細書において「核酸」はまた、遺伝子、cDNA、mRNA、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドと互換可能に使用される。本明細書において「ヌクレオチド」は、天然のものでも非天然のものでもよい。【００２３】
本明細書において「遺伝子」とは、遺伝形質を規定する因子をいい、「遺伝子」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」をさすことがある。【００２４】
本明細書において遺伝子の「相同性」とは、2以上の遺伝子配列の、互いに対する同一性の程度をいい、一般に「相同性」を有するとは、同一性または類似性の程度が高いことをいう。従って、ある2つの遺伝子の相同性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。2種類の遺伝子が相同性を有するか否かは、配列の直接の比較、または核酸の場合ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーション法によって調べられ得る。2つの遺伝子配列を直接比較する場合、その遺伝子配列間でDNA配列が、代表的には少なくとも50％同一である場合、好ましくは少なくとも70％同一である場合、より好ましくは少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％または99％同一である場合、それらの遺伝子は相同性を有する。従って本明細書において「相同体」または「相同遺伝子産物」は、本明細書にさらに記載する複合体のタンパク質構成要素と同じ生物学的機能を発揮する、別の種、好ましくは哺乳動物におけるタンパク質を意味する。こうような相同体はまた、「オルソログ遺伝子産物」とも称されることもある。本発明の目的に合致する限り、このような相同体、相同遺伝子産物、オルソログ遺伝子産物等も用いることができることが理解される。【００２５】
アミノ酸は、その一般に公知の3文字記号か、またはIUPAC−IUB  Biochemical  Nomenclature  Commissionにより推奨される1文字記号のいずれかにより、本明細書中で言及され得る。ヌクレオチドも同様に、一般に認知された1文字コードにより言及され得る。本明細書では、アミノ酸配列および塩基配列の類似性、同一性および相同性の比較は、配列分析用ツールであるBLASTを用いてデフォルトパラメータを用いて算出される。同一性の検索は例えば、NCBIのBLAST2.2.28（2013.4.2発行）を用いて行うことができる。本明細書における同一性の値は通常は上記BLASTを用い、デフォルトの条件でアラインした際の値をいう。ただし、パラメータの変更により、より高い値が出る場合は、最も高い値を同一性の値とする。複数の領域で同一性が評価される場合はそのうちの最も高い値を同一性の値とする。類似性は、同一性に加え、類似のアミノ酸についても計算に入れた数値である。【００２６】
本発明の一実施形態において「数個」は、例えば、10、8、6、5、4、3、または2個であってもよく、それらいずれかの値以下であってもよい。1または数個のアミノ酸残基の欠失、付加、挿入、または他のアミノ酸による置換を受けたポリペプチドが、その生物学的活性を維持することは知られている（Market  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.1984  Sep;81(18):  5662-5666.、Zoller  et  al.,Nucleic  Acids  Res.  1982  Oct  25;10(20):  6487-6500.、Wang  et  al.,  Science.  1984  Jun  29;224(4656):  1431-1433.）。欠失等がなされた抗体は、例えば、部位特異的変異導入法、ランダム変異導入法、または抗体ファージ・ライブラリを用いたバイオパニング等によって作製できる。部位特異的変異導入法としては、例えばKOD-Plus-  Mutagenesis  Kit  (TOYOBO  CO.,  LTD.)を使用できる。欠失等を導入した変異型抗体から、野生型と同様の活性のある抗体を選択することは、FACS解析やELISA等の各種キャラクタリゼーションを行うことで可能である
。【００２７】
本発明の一実施形態において「90％以上」は、例えば、90、95、96、97、98、99、または100％以上であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。上記「相同性」は、2つもしくは複数間のアミノ酸配列において相同なアミノ酸数の割合を、当該技術分野で公知の方法に従って算定してもよい。割合を算定する前には、比較するアミノ酸配列群のアミノ酸配列を整列させ、同一アミノ酸の割合を最大にするために必要である場合はアミノ酸配列の一部に間隙を導入する。整列のための方法、割合の算定方法、比較方法、およびそれらに関連するコンピュータプログラムは、当該技術分野で従来からよく知られている(例えば、BLAST、GENETYX等)。本明細書において「相同性」は、特に断りのない限りNCBIのBLASTによって測定された値で表すことができる。BLASTでアミノ酸配列を比較するときのアルゴリズムには、Blastpをデフォルト設定で使用できる。測定結果はPositivesまたはIdentitiesとして数値化される。【００２８】
本明細書において「ストリンジェント（な）条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、当該分野で慣用される周知の条件をいう。本発明のポリヌクレオチド中から選択されたポリヌクレオチドをプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイブリダイゼーション法などを用いることにより、そのようなポリヌクレオチドを得ることができる。具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のDNAを固定化したフィルターを用いて、0．7〜1．0MのNaCl存在下、65℃でハイブリダイゼーションを行った後、0．1〜2倍濃度のSSC（saline-sodium  citrate）溶液（1倍濃度のSSC溶液の組成は、150mM  塩化ナトリウム、15mM  クエン酸ナトリウムである）を用い、65℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるポリヌクレオチドを意味する。「ストリンジェントな条件」は、例えば、以下の条件を採用することができる。(1)洗浄のために低イオン強度および高温度を用いる(例えば、50℃で、0.015Mの塩化ナトリウム/0.0015Mのクエン酸ナトリウム/0.1％のドデシル硫酸ナトリウム)、(2)ハイブリダイゼーション中にホルムアミド等の変性剤を用いる(例えば、42℃で、50％(v/v)ホルムアミドと0.1％ウシ血清アルブミン/0.1％フィコール/0.1％のポリビニルピロリドン/50mMのpH6.5のリン酸ナトリウムバッファー、および750mMの塩化ナトリウム、75mMクエン酸ナトリウム)、または(3)20％ホルムアミド、5×SSC、50mMリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×デンハード液、10％硫酸デキストラン、および20mg/mlの変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中で、37℃で一晩インキュベーションし、次に約37-50℃で1×SSCでフィルターを洗浄する。なお、ホルムアミド濃度は50％またはそれ以上であってもよい。洗浄時間は、5、15、30、60、もしくは120分、またはそれら以上であってもよい。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーに影響する要素としては温度、塩濃度など複数の要素が考えられ、詳細はAusubelet  al.,  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Wiley  Interscience  Publishers,(1995)を参照することができる。「高度にストリンジェントな条件」の例は、０．００１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、６５〜６８℃、または０．０１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、および５０％  ホルムアミド、４２℃である。ハイブリダイゼーション、Molecular  Cloning  2nd  ed.,Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Supplement  1-38,  DNA  Cloning1:Core  Techniques,  A  Practical  Approach,  Second  Edition,  Oxford  University  Press(1995)などの実験書に記載されている方法に準じて行うことができる。ここで、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列からは、好ましくは、A配列のみまたはT配列のみを含む配列が除外される。中程度のストリンジェントな条件は、例えば、ＤＮＡの長さに基づき、当業者によって、容易に決定することができ、Sambrookら、Molecular  Cloning:A  Laboratory  Manual、第3版、Vol．1、7.42-7.45  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Presｓ，2001に示され、そしてニトロセルロースフィルターに関し、５×ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の前洗浄溶液、約４０−５０°Cでの、約５０％ホルムアミド、２×ＳＳＣ−６×ＳＳＣ（または約４２°Cでの約５０％ホルムアミド中の、��ターク溶液（Ｓｔａｒｋ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）などの他の同様のハイブリダイゼーション溶液）のハイブリダイゼーション条件、および約６０°C、０．５×ＳＳＣ、０．１％  ＳＤＳの洗浄条件の使用が含まれる。従って、本発明において使用されるポリペプチドには、本発明で特に記載されたポリペプチドをコードする核酸分子に対して、高度または中程度でストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子によってコードされるポリペプチドも包含される。【００２９】
本明細書において「精製された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子の少なくとも一部が除去されたものをいう。従って、通常、精製された生物学的因子におけるその生物学的因子の純度は、その生物学的因子が通常存在する状態よりも高い（すなわち濃縮されている）。本明細書中で使用される用語「精製された」は、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質または生物学的因子は、好ましくは「精製された」物質である。本明細書で使用される「単離された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子が実質的に除去されたものをいう。本明細書中で使用される用語「単離された」は、その目的に応じて変動するため、必ずしも純度で表示される必要はないが、必要な場合、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質は、好ましくは「単離された」物質または生物学的因子である。【００３０】
本明細書において「対応する」アミノ酸または核酸あるいは部分とは、あるポリペプチド分子またはポリヌクレオチド分子（例えば、FSTL1）において、比較の基準となるポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおける所定のアミノ酸またはヌクレオチドあるいは部分と同様の作用を有するか、または有することが予測されるアミノ酸またはヌクレオチドをいい、特に酵素分子にあっては、活性部位中の同様の位置に存在し触媒活性に同様の寄与をするアミノ酸をいい、複合分子にあっては対応する部分（例えば、膜貫通ドメイン等）をいう。例えば、アンチセンス分子であれば、そのアンチセンス分子の特定の部分に対応するオルソログにおける同様の部分であり得る。対応するアミノ酸は、例えば、システイン化、グルタチオン化、S−S結合形成、酸化（例えば、メチオニン側鎖の酸化）、ホルミル化、アセチル化、リン酸化、糖鎖付加、ミリスチル化などがされる特定のアミノ酸であり得る。あるいは、対応するアミノ酸は、二量体化を担うアミノ酸であり得る。このような「対応する」アミノ酸または核酸は、一定範囲にわたる領域またはドメインであってもよい。従って、そのような場合、本明細書において「対応する」領域またはドメインと称される。このような対応する領域またはドメインは、本発明において複合分子を設計する場合に有用である。【００３１】
本明細書において「対応する」遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）とは、ある種において、比較の基準となる種における所定の遺伝子と同様の作用を有するか、または有することが予測される遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）をいい、そのような作用を有する遺伝子が複数存在する場合、進化学的に同じ起源を有するものをいう。従って、ある遺伝子に対応する遺伝子は、その遺伝子のオルソログであり得る。従って、ヒトのFSTL1は、それぞれ、他の動物（特に哺乳動物）において、対応するFSTL1を見出すことができる。そのような対応する遺伝子は、当該分野において周知の技術を用いて同定することができる。従って、例えば、ある動物（例えば、マウス）における対応する遺伝子は、対応する遺伝子の基準となる遺伝子（例えば、FSTL1等）は、配列番号１〜４等の配列をクエリ配列として用いてその動物の配列を含むデータベースを検索することによって見出すことができる。【００３２】
本明細書において「フラグメント」とは、全長のポリペプチドまたはポリヌクレオチド（長さがn）に対して、1〜n−1までの配列長さを有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをいう。フラグメントの長さは、その目的に応じて、適宜変更することができ、例えば、その長さの下限としては、ポリペプチドの場合、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50およびそれ以上のアミノ酸が挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。また、ポリヌクレオチドの場合、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100およびそれ以上のヌクレオチドが挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。本明細書において、このようなフラグメントは、例えば、全長のものがマーカーまたは標的分子として機能する場合、そのフラグメント自体もまたマーカーまたは標的分子としての機能を有する限り、本発明の範囲内に入ることが理解される。【００３３】
本発明に従って、用語「活性」は、本明細書において、最も広い意味での分子の機能を指す。活性は、限定を意図するものではないが、概して、分子の生物学的機能、生化学的機能、物理的機能または化学的機能を含む。活性は、例えば、酵素活性、他の分子と相互作用する能力、および他の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化するか、阻害するか、抑制するか、または不安定化する能力、安定性、特定の細胞内位置に局在する能力を含む。適用可能な場合、この用語はまた、最も広い意味でのタンパク質複合体の機能にも関する。【００３４】
本明細書において「生物学的機能」とは、ある遺伝子またはそれに関する核酸分子もしくはポリペプチドについて言及するとき、その遺伝子、核酸分子またはポリペプチドが生体内において有し得る特定の機能をいい、これには、例えば、特異的な抗体の生成、酵素活性、抵抗性の付与等を挙げることができるがそれらに限定されない。本発明においては、例えば、FSTL1がＶＬＤＬの取り込みの阻害等に関与する機能などを挙げることができるがそれらに限定されない。本明細書において、生物学的機能は、「生物学的活性」によって発揮され得る。本明細書において「生物学的活性」とは、ある因子（例えば、ポリヌクレオチド、タンパク質など）が、生体内において有し得る活性のことをいい、種々の機能（例えば、転写促進活性）を発揮する活性が包含され、例えば、ある分子との相互作用によって別の分子が活性化または不活化される活性も包含される。2つの因子が相互作用する場合、その生物学的活性は、その二分子の間の結合およびそれによって生じる生物学的変化であり得、そして、例えば、一つの分子を抗体を用いて沈降させたときに他の分子も共沈するとき、2分子は結合していると考えられる。従って、そのような共沈を見ることが一つの判断手法として挙げられる。例えば、ある因子が酵素である場合、その生物学的活性は、その酵素活性を包含する。別の例では、ある因子がリガンドである場合、そのリガンドが対応するレセプターへの結合を包含する。そのような生物学的活性は、当該分野において周知の技術によって測定することができる。従って、「活性」は、結合（直接的または間接的のいずれか）を示すかまたは明らかにするか；応答に影響する（すなわち、いくらかの曝露または刺激に応答する測定可能な影響を有する）、種々の測定可能な指標をいい、例えば、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに直接結合する化合物の親和性、または例えば、いくつかの刺激後または事象後の上流または下流のタンパク質の量あるいは他の類似の機能の尺度が挙げられる。【００３５】
本明細書において遺伝子、ポリヌクレオチド、ポリペプチドなどの「発現」とは、その遺伝子などがインビボで一定の作用を受けて、別の形態になることをいう。好ましくは、遺伝子、ポリヌクレオチドなどが、転写および翻訳されて、ポリペプチドの形態になることをいうが、転写されてmRNAが作製されることもまた発現の一態様である。したがって、本明細書において「発現産物」とは、このようなポリペプチドもしくはタンパク質、またはｍRNAを含む。より好ましくは、そのようなポリペプチドの形態は、翻訳後プロセシングを受けたものであり得る。例えば、FSTL1の発現レベルは、任意の方法によって決定することができる。具体的には、FSTL1のmRNAの量、FSTL1タンパク質の量、そしてFSTL1タンパク質の生物学的な活性を評価することによって、FSTL1の発現レベルを知ることができる。このような測定値はコンパニオン診断において使用し得る。FSTL1のmRNAやタンパク質の量は、本明細書の他の箇所に詳述したような方法あるいは他の当該分野において公知の方法によって決定することができる。【００３６】
本明細書において「機能的等価物」とは、対象となるもとの実体に対して、目的となる機能が等価であるが構造が異なる任意のものをいう。従って、「FSTL1」またはその抗体の機能的等価物は、FSTL1またはその抗体自体ではないが、FSTL1またはその抗体の変異体または改変体（例えば、アミノ酸配列改変体等）であって、FSTL1の持つ生物学的作用を有するもの、ならびに、作用する時点において、FSTL1またはその抗体自体またはこのFSTL1またはその抗体の変異体もしくは改変体に変化することができるもの（例えば、FSTL1またはその抗体自体またはFSTL1またはその抗体の変異体もしくは改変体をコードする核酸、およびその核酸を含むベクター、細胞等を含む）が包含されることが理解される。本発明において、FSTL1またはその抗体の機能的等価物は、格別に言及していなくても、FSTL1またはその抗体と同様に用いられうることが理解される。機能的等価物は、データベース等を検索することによって、見出すことができる。本明細書において「検索」とは、電子的にまたは生物学的あるいは他の方法により、ある核酸塩基配列を利用して、特定の機能および／または性質を有する他の核酸塩基配列を見出すことをいう。電子的な検索としては、BLAST（Altschul  et  al.,J.Mol.Biol.  215:403-410(1990))、FASTA  (Pearson  &  Lipman,  Proc.Natl.Acad.Sci.,USA  85:2444-2448(1988)）、Smith  and  Waterman法（Smith  and  Waterman,  J.Mol.Biol.147:  195-197(1981)）、およびNeedleman  and  Wunsch法（Needleman  and  Wunsch,  J.Mol.Biol.  48:443-453(1970)）などが挙げられるがそれらに限定されない。生物学的な検索としては、ストリンジェントハイブリダイゼーション、ゲノムDNAをナイロンメンブレン等に貼り付けたマクロアレイまたはガラス板に貼り付けたマイクロアレイ（マイクロアレイアッセイ）、PCRおよびin  situハイブリダイゼーションなどが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において、本発明において使用される遺伝子には、このような電子的検索、生物学的検索によって同定された対応遺伝子も含まれるべきであることが意図される。【００３７】
本発明の機能的等価物としては、アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加されたものを用いることができる。本明細書において、「アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加」とは、部位特異的突然変異誘発法等の周知の技術的方法により、あるいは天然の変異により、天然に生じ得る程度の複数個の数のアミノ酸の置換等により改変がなされていることを意味する。改変アミノ酸配列は、例えば1〜30個、好ましくは1〜20個、より好ましくは1〜9個、さらに好ましくは1〜5個、特に好ましくは1〜2個のアミノ酸の挿入、置換、もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加がなされたものであることができる。改変アミノ酸配列は、好ましくは、そのアミノ酸配列が、FSTL1、抗体等のポリペプチドのアミノ酸配列において1または複数個（好ましくは1もしくは数個または1、2、3、もしくは4個）の保存的置換を有するアミノ酸配列であってもよい。ここで「保存的置換」とは、タンパク質の機能を実質的に改変しないように、1または複数個のアミノ酸残基を、別の化学的に類似したアミノ酸残基で置換えることを意味する。例えば、ある疎水性残基を別の疎水性残基によって置換する場合、ある極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基によって置換する場合などが挙げられる。このような置換を行うことができる機能的に類似のアミノ酸は、アミノ酸毎に当該分野において公知である。具体例を挙げると、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニンなどが挙げられる。極性（中性）アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システインなどが挙げられる。陽電荷をもつ（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン、リジンなどが挙げられる。また、負電荷をもつ（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。【００３８】
本明細書において「抑制剤」とは、対象となる実体（例えば、レセプターまたは細胞）に対してそのレセプターまたは細胞の生物学的作用を阻害する物質または因子をいう。本発明のFSTL1の抑制剤としては、対象となるFSTL1またはFSTL1を発現する細胞等の機能を一時的または永久に低下または消失させることができる因子である。このような因子には、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス、siRNA等のRNAi因子等の核酸の形態のもの等を挙げることができるがこれらに限定されない。【００３９】
本明細書において「アゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用を発現またはそれを増強する物質をいう。天然のアゴニスト（リガンドとも称される）のほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。【００４０】
本明細書において「アンタゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用の発現を抑制または阻害する物質をいう。天然のアンタゴニストのほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。アゴニスト（またはリガンド）と競合的に抑制または阻害するもののほか、非競合的に抑制または阻害するもの等がある。アゴニストを改変することによっても得られうる。生理現象を抑制または阻害することから、アンタゴニストは抑制剤（阻害剤）または抑制（する）因子の概念に包含されうる。したがって、本明細書においては実質的にアンタゴニストは「抑制剤」と同義で用いられる。【００４１】
本明細書において「抗体」は、広義にはポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ抗体、ならびにそれらのフラグメント、例えばFvフラグメント、Fab’フラグメント、F（ab’）2およびFabフラグメント、ならびにその他の組換えにより生産された結合体または機能的等価物（例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー（diabody）、sc（Fv）2（singlechain  （Fv）2）、scFv−Fc）を含む。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体は、FSTL1のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【００４２】
本発明の一実施形態において「抗FSTL1抗体」は、FSTL1に結合性を有する抗体を含む。この抗FSTL1抗体の生産方法は特に限定されないが、例えば、FSTL1を哺乳類または鳥類に免疫することによって生産してもよい。【００４３】
また、「FSTL1に対する抗体（抗FSTL1抗体）、または、そのフラグメント」の「機能的等価物」は、例えば、抗体の場合、FSTL1の結合活性、必要であれば抑制活性を有する抗体自体およびそのフラグメント自体のほか、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（singlechain  （Fv）2）、scFv−Fcなども包含されることが理解される。【００４４】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、悪性腫瘍の増殖が特に強く抑制される観点からは、FSTL1の特定のエピトープに特異的に結合する抗FSTL1抗体であることが好ましい。【００４５】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体であれば、ポリクローナル抗体に比べて、効率的にFSTL1に対して作用させることができる。抗FSTL1モノクローナル抗体を効率的に生産する観点からは、FSTL1をニワトリに免役することが好ましい。【００４６】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体の抗体クラスは特に限定されないが、例えばIgM、IgD、IgG、IgA、IgE、またはIgYであってもよい。【００４７】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、抗原結合活性を有する抗体断片（以下、「抗原結合性断片」と称することもある）であっても良い。この場合、安定性または抗体の生産効率が上昇する等の効果がある。【００４８】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、融合タンパク質であってもよい。この融合タンパク質は、抗FSTL1抗体のNまたはC末端に、ポリペプチドまたはオリゴペプチドが結合したものであってもよい。ここで、オリゴペプチドは、Hisタグであってもよい。また融合タンパク質は、マウス、ヒト、またはニワトリの抗体部分配列を融合したものであってもよい。それらのような融合タンパク質も、本実施形態に係る抗FSTL1抗体の一形態に含まれる。【００４９】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、例えば、精製FSTL1、FSTL1発現細胞、またはFSTL1含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体であってもよい。FSTL1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1発現細胞を免疫に使用することが好ましい。【００５０】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、精製FSTL1、FSTL1発現細胞胞またはFSTL1含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体の、CDRセットを有する抗体であってもよい。FSTL1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1発現細胞を免疫に使用することが好ましい。CDRセットとは、重鎖CDR1、2、および3、並びに、軽鎖CDR1、2、および3のセットである。【００５１】
本発明の一実施形態において「FSTL1発現細胞」は、例えば、FSTL1をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入後、FSTL1を発現させることによって得てもよい。ここでFSTL1は、FSTL1断片を含む。また本発明の一実施形態において「FSTL1含有脂質膜」は、例えば、FSTL1と脂質二重膜を混合することによって得てもよい。ここでFSTL1は、FSTL1断片を含む。また本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、FSTL1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、抗原をニワトリに免疫する工程を経て得られる抗体、またはその抗体のCDRセットを有する抗体が好ましい。【００５２】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、目的を達成する限り、どのような結合力を有していてもよく、例えば、KD値（kd  /  ka）が、少なくとも１．０×１０-６(M)以下、２．０×１０-６(M)  以下、５．０×１０-６(M)  以下、１．０×１０-７以下であるものを挙げることができるがこれらに限定されず、通常は、KD値（kd/ka）は、1.0×10-7(M)以下であってもよく、1.0×10-9(M)あるいは1.0×10-10(M)以下であり得る。【００５３】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、ADCCまたはCDC活性を有していてもよい。【００５４】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体は、FSTL1の野生型または変異型に結合する抗体であってもよい。変異型とは、個体間のDNA配列の差異に起因するものを含む。野生型または変異型のFSTL1のアミノ酸配列は、配列番号２または配列番号４に示すアミノ酸配列に対し、好ましくは80％以上、より好ましくは90％以上、より好ましくは95％以上、特に好ましくは98％以上の相同性を有している。【００５５】
本発明の一実施形態において「抗体」は、抗原上の特定のエピトープに特異的に結合することができる分子またはその集団を含むまた抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。抗体は、様々な形態で存在することができ、例えば、全長抗体（Fab領域とFc領域を有する抗体）、Fv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、diabody、一本鎖抗体（例えば、scFv）、dsFv、多価特異的抗体（例えば、二価特異的抗体）、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド、キメラ抗体（例えば、マウス-ヒトキメラ抗体、ニワトリ-ヒトキメラ抗体等）、マウス抗体、ニワトリ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはそれらの同等物（または等価物）からなる群から選ばれる1種以上の形態であってもよい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体は、FSTL1のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【００５６】
本発明の一実施形態において「ポリクローナル抗体」は、例えば、抗原に特異的なポリクローナル抗体の産生を誘導するために、哺乳類（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、サル等）、鳥類等に、目的の抗原を含む免疫原を投与することによって生成することが可能である。免疫原の投与は、1つ以上の免疫剤、および所望の場合にはアジュバントの注入をしてもよい。アジュバントは、免疫応答を増加させるために使用されることもあり、フロイントアジュバント（完全または不完全）、ミネラルゲル（水酸化アルミニウム等）、または界面活性物質（リゾレシチン等）等を含んでいてもよい。免疫プロトコールは、当該技術分野で公知であり、選択する宿主生物に合わせて、免疫応答を誘発する任意の方法によって実施される場合がある（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):86-91.）。【００５７】
本発明の一実施形態において「モノクローナル抗体」は、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に単一のエピトープに対応する抗体である場合を含む。または、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に同一である抗体であってもよい。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、異なるエピトープに対応する異なる抗体を典型的に含むような、通常のポリクローナル抗体とは異なる。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていないハイブリドーマ培養から合成できる点で有用である。「モノクローナル」という形容は、実質的に均一な抗体集団から得られるという特徴を示していてもよいが、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、モノクローナル抗体は、"Kohler  G,  Milstein  C.,  Nature.  1975  Aug7;256(5517):495-497."に掲載されているようなハイブリドーマ法と同様の方法によって作製してもよい。あるいは、モノクローナル抗体は、米国特許第4816567号に記載されているような組換え法と同様の方法によって作製してもよい。または、モノクローナル抗体は、"Clackson  et  al.,  Nature.  1991  Aug  15;352(6336):  624-628."、または"Marks  et  al.,  J  Mol  Biol.  1991  Dec  5;222(3):  581-597."に記載されているような技術と同様の方法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離してもよい。または、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):92-96."に掲載されている方法でよって作製してもよい。【００５８】
抗体の大量生産については、当該分野で公知の任意の手法を用いることができるが、例えば、代表的な抗体の大量生産系の構築および抗体製造としては、以下を例示することができる。すなわち、CHO細胞にH鎖抗体発現ベクターおよびL鎖抗体発現ベクターをトランスフェクションし、選択試薬であるG418およびZeocinを用いて培養を行い、限界希釈法によるクローニングを行う。クローニング後、安定的に抗体を発現しているクローンをELISA法により選択する。選択したCHO細胞を用いて拡大培養し、抗体を含む培養上清を回収する。回収した培養上清からProtein  AもしくはProtein  G精製により抗体を精製することができる。【００５９】
本発明の一実施形態において「Fv抗体」は、抗原認識部位を含む抗体である。この領域は、非共有結合による1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインの二量体を含む。この構成において、各可変ドメインの3つのCDRは相互に作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位を形成することができる。【００６０】
本発明の一実施形態において「Fab抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素パパインで処理して得られる断片のうち、H鎖のN末端側約半分とL鎖全体が一部のジスルフィド結合を介して結合した抗体である。Fabは、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体を、タンパク質分解酵素パパインで処理して得ることができる。【００６１】
本発明の一実施形態において「F(ab’)2抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素ペプシンで処理して得られる断片のうち、Fabに相当する部位を2つ含む抗体である。F(ab’)2は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体を、タンパク質分解酵素ペプシンで処理して得ることができる。また、例えば、下記のFab’をチオエーテル結合あるいはジスルフィド結合させることで、作製することができる。【００６２】
本発明の一実施形態において「Fab’抗体」は、例えば、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断して得られる抗体である。例えば、F(ab’)2を還元剤ジチオスレイトール処理して得ることができる。【００６３】
本発明の一実施形態において「scFv抗体」は、VHとVLとが適当なペプチドリンカーを介して連結した抗体である。scFv抗体は、例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体のVHおよびVLをコードするcDNAを取得し、VH-ペプチドリンカー-VLをコードするポリヌクレオチドを構築し、そのポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【００６４】
本発明の一実施形態において「diabody」は、二価の抗原結合活性を有する抗体である。二価の抗原結合活性は、同一であることもできるし、一方を異なる抗原結合活性とすることもできる。diabodyは、例えば、scFvをコードするポリヌクレオチドをペプチドリンカーのアミノ酸配列の長さが8残基以下となるように構築し、得られたポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【００６５】
本発明の一実施形態において「dsFv」は、VHおよびVL中にシステイン残基を導入したポリペプチドを、上記システイン残基間のジスルフィド結合を介して結合させた抗体である。システイン残基に導入する位置はReiterらにより示された方法(Reiter  et  al.,  Protein  Eng.  1994  May;7(5):697-704.)に従って、抗体の立体構造予測に基づいて選択することができる。【００６６】
本発明の一実施形態において「抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド」は、抗体のVH、VL、またはそれらのCDR1、2、もしくは3を含んで構成される抗体である。複数のCDRを含むペプチドは、直接または適当なペプチドリンカーを介して結合させることができる。【００６７】
上記のFv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、scFv抗体、diabody、dsFv抗体、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド（以下、「Fv抗体等」と称することもある）の生産方法は特に限定しない。例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体におけるFv抗体等の領域をコードするDNAを発現用ベクターに組み込み、発現用細胞を用いて生産できる。または、Fmoc法（フルオレニルメチルオキシカルボニル法）、tBOC法（t-ブチルオキシカルボニル法）などの化学合成法によって生産してもよい。なお本発明の一実施形態に係る抗原結合性断片は、上記Fv抗体等の1種以上であってもよい。【００６８】
本発明の一実施形態において「キメラ抗体」は、例えば、異種生物間における抗体の可変領域と、抗体の定常領域とを連結したもので、遺伝子組換え技術によって構築できる。マウス-ヒトキメラ抗体は、例えば、"Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.  1994  Feb  1;91(3):969-973."に記載の方法で作製できる。マウス-ヒトキメラ抗体を作製するための基本的な方法は、例えば、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列を、哺乳類細胞の発現ベクター中にすでに存在するヒト抗体定常領域をコードする配列に連結する。または、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列をヒト抗体定常領域をコードする配列に連結した後、哺乳類細胞発現ベクターに連結してもよい。ヒト抗体定常領域の断片は、任意のヒト抗体のH鎖定常領域およびヒト抗体のL鎖定常領域のものとすることができ、例えばヒトH鎖のものについてはCγ1、Cγ2、Cγ3またはCγ4を、L鎖のものについてはCλまたはCκを各々挙げることができる。【００６９】
本発明の一実施形態において「ヒト化抗体」は、例えば、非ヒト種由来の1つ以上のCDR、およびヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域（FR）、さらにヒト免疫グロブリン由来の定常領域を有し、所望の抗原に結合する抗体である。抗体のヒト化は、当該技術分野で既知の種々の手法を使用して実施可能である(Almagro  et  al.,  Front  Biosci.  2008  Jan  1;13:  1619-1633.)。例えば、CDRグラフティング（Ozaki  et  al.,Blood.  1999  Jun  1;93(11):  3922-3930.）、Re-surfacing(Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1994  Feb  1;91(3):969-973.)、またはFRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）などが挙げられる。抗原結合を改変するために（好ましくは改善するために）、ヒトFR領域のアミノ酸残基は、CDRドナー抗体からの対応する残基と置換してもよい。このFR置換は、当該技術分野で周知の方法によって実施可能である（Riechmann  et  al.,  Nature.  1988  Mar  24;332(6162):323-327.）。例えば、CDRとFR残基の相互作用のモデリングによって抗原結合に重要なFR残基を同定してもよい。または、配列比較によって、特定の位置で異常なＦＲ残基を同定してもよい。好ましい実施形態では、松田らのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４３（２００６）６３４−６４２  の報告に基づきヒト化抗体を構築してもよい。【００７０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１６９、１７１、１７３および１７５）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１８５、１８７、１８９および１９１）を有するヒト化抗体が使用され得るがこれに限定されない。これらのヒト化抗体の全長配列は、このヒト化抗体において、Ｈ（１）重鎖の全長配列は、IgG1型が配列番号１９２および１９３（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号１９８および１９９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（２）重鎖の全長配列は、配列番号１９４および１９５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号２００および２０１（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（３）重鎖の全長配列は、配列番号１９６および１９７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号２０２および２０３（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（１）軽鎖の全長配列は、配列番号２０４および２０５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（２）軽鎖の全長配列は、配列番号２４６および２４７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（３）軽鎖の全長配列は、配列番号２４８および２４９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示される。理論に束縛されることを望まないが、Ｈ（２）−Ｌ（１）は、Ｈ（３）−Ｌ（１）（Ｈ（３）のフレームワークは（それぞれ配列番号１７７、１７９、１８１および１８３））およびＨ（１）−Ｌ（１）（Ｈ（１）のフレームワークは（それぞれ配列番号１６１、１６３、１６５および１６７））よりも１桁高い活性が観察されているからである。【００７１】
本発明の一実施形態において「ヒト抗体」は、例えば、抗体を構成する重鎖の可変領域および定常領域、軽鎖の可変領域および定常領域を含む領域が、ヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由来する抗体である。主な作製方法としてはヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法、ファージディスプレイ法などがある。ヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法では、内因性Igをノックアウトしたマウスに機能的なヒトのIg遺伝子を導入すれば、マウス抗体の代わりに多様な抗原結合能を持つヒト抗体が産生される。さらにこのマウスを免疫すればヒトモノクローナル抗体を従来のハイブリドーマ法で得ることが可能である。例えば、"Lonberg  et  al.,  Int  Rev  Immunol.  1995;13(1):65-93."に記載の方法で作製できる。ファージディスプレイ法は、典型的には大腸菌ウイルスの一つであるM13やT7などの繊維状ファージのコートタンパク質（g3p、g10p等）のN末端側にファージの感染性を失わないよう外来遺伝子を融合タンパク質として発現させるシステムである。例えば、"Vaughan  et  al.,  Nat  Biotechnol.  1996  Mar;14(3):309-314."に記載の方法で作製できる。【００７２】
また抗体は、CDR-grafting(Ozaki  et  al.,  Blood.  1999  Jun  1;93(11):3922-3930.)によって任意の抗体に本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをグラフティングすることで作製してもよい。または、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをコードするDNAと、公知のヒトまたはヒト以外の生物由来の抗体の、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域をコードするDNAとを、当該技術分野で公知の方法に従ってベクターに連結後、公知の細胞を使用して発現させることによって得ることができる。このとき、抗FSTL1抗体の標的抗原への作用効率を上げるために、当該分野で公知の方法（例えば、抗体のアミノ酸残基をランダムに変異させ、反応性の高いものをスクリーニングする方法、またはファージディスプレイ法等）を用いて、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域を最適化してもよい。また、例えば、FRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）、またはバーニヤゾーンのアミノ酸残基またはパッケージング残基を置換する方法（特開2006-241026、またはFooteet  al.,  J  Mol  Biol.1992  Mar  20;224(2):487-499.）を用いて、FR領域を最適化してもよい。【００７３】
本発明の一実施形態において「重鎖」は、典型的には、全長抗体の主な構成要素である。重鎖は、通常、軽鎖とジスルフィド結合および非共有結合によって結合している。重鎖のN末端側のドメインには、同種の同一クラスの抗体でもアミノ酸配列が一定しない可変領域（VH）と呼ばれる領域が存在し、一般的に、VHが抗原に対する特異性、親和性に大きく寄与していることが知られている。例えば、"Reiter  et  al.,  J  Mol  Biol.  1999  Jul  16;290(3):685-98."にはVHのみの分子を作製したところ、抗原と特異的に、高い親和性で結合したことが記載されている。さらに、"Wolfson  W,  Chem  Biol.  2006  Dec;13(12):1243-1244."には、ラクダの抗体の中には、軽鎖を持たない重鎖のみの抗体が存在していることが記載されている。【００７４】
本発明の一実施形態において「CDR（相補性決定領域）」は、抗体において、実際に抗原に接触して結合部位を形成している領域である。一般的にCDRは、抗体のFv（重鎖可変領域可変領域（VH）および軽鎖可変領域（VL）を含む）上に位置している。また一般的にCDRは、5〜30アミノ酸残基程度からなるCDR1、CDR2、CDR3が存在する。そして、特に重鎖のCDRが抗体の抗原への結合に寄与していることが知られている。またCDRの中でも、CDR3が抗体の抗原への結合における寄与が最も高いことが知られている。例えば、"Willy  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications  Volume  356,  Issue  1,  27  April  2007,  Pages  124-128"には、重鎖CDR3を改変させることで抗体の結合能を上昇させたことが記載されている。CDR以外のFv領域はフレームワーク領域（FR）と呼ばれ、FR1、FR2、FR3およびFR4からなり、抗体間で比較的よく保存されている（Kabatet  al.,「Sequence  of  Proteins  of  Immunological  Interest」US  Dept.  Health  and  Human  Services,1983.）。即ち、抗体の反応性を特徴付ける要因はCDRにあり、特に重鎖CDRにあるといえる。【００７５】
CDRの定義およびその位置を決定する方法は複数報告されている。例えば、Kabatの定義(Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,  5th  ed.,  Public  Health  Service,  National  Institutes  of  Health,  Bethesda,  MD.  (1991))、またはChothiaの定義(Chothiaet  al.,  J.  Mol.  Biol.,1987;196:901-917)を採用してもよい。本発明の一実施形態においては、Kabatの定義を好適な例として採用するが、必ずしもこれに限定されない。また、場合によっては、Kabatの定義とChothiaの定義の両方を考慮して決定しても良く、例えば、各々の定義によるCDRの重複部分を、または各々の定義によるCDRの両方を含んだ部分をCDRとすることもできる。そのような方法の具体例としては、Kabatの定義とChothiaの定義の折衷案である、Oxford  Molecular's  AbM  antibody  modeling  softwareを用いたMartinらの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,  1989;86:9268-9272）がある。このようなCDRの情報を用いて、本発明に使用されうる変異体を生産することができる。このような抗体の変異体では、もとの抗体のフレームワークに１または数個（例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個）の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まないように生産することができる。【００７６】
本明細書において「抗原」（antigen）とは、抗体分子によって特異的に結合され得る任意の基質をいう。本明細書において「免疫原」（immunogen）とは、抗原特異的免疫応答を生じるリンパ球活性化を開始し得る抗原をいう。本明細書において「エピトープ」または「抗原決定基」とは、抗体またはリンパ球レセプターが結合する抗原分子中の部位をいう。エピトープを決定する方法は、当該分野において周知であり、そのようなエピトープは、核酸またはアミノ酸の一次配列が提供されると、当業者はそのような周知慣用技術を用いて決定することができる。本発明の抗体は、エピトープが同じであれば、他の配列を有する抗体であっても同様に利用することができることが理解される。【００７７】
本明細書において使用される抗体は、擬陽性が減じられる限り、どのような特異性の抗体を用いても良いことが理解される。従って、本発明において用いられる抗体は、ポリクローナル抗体であってもよく、モノクローナル抗体であってもよい。【００７８】
本明細書において「手段」とは、ある目的（例えば、検出、診断、治療）を達成する任意の道具となり得るものをいい、特に、本明細書では、「選択的に認識する手段」とは、ある対象を他のものとは異なって認識することができる手段をいう。【００７９】
本明細書において使用される「悪性腫瘍」は、例えば、正常な細胞が突然変異を起こして発生する腫瘍を含む。悪性腫瘍は全身のあらゆる臓器や組織から生じ得る。特に識別しない場合、本明細書では「癌」「がん」と同義で用いる。この悪性腫瘍は、例えば、肺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、副腎癌、胆道癌、乳癌、大腸癌、小腸癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、前立腺癌、尿管癌、腎盂癌、尿管癌、陰茎癌、精巣癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、頭頸部癌、グリオーマ、多形性膠芽腫、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、唾液腺癌、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、白血病および血液悪性腫瘍からなる群から選ばれる1種以上を含む。ここで、卵巣癌は、例えば、卵巣漿液性腺癌、または卵巣明細胞線癌を含む。子宮癌は、例えば、子宮内膜癌、または子宮頸癌を含む。頭頸部癌は、例えば、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、または甲状腺癌を含む。肺癌は、例えば、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌を含む。また悪性腫瘍は、FSTL1陽性であってもよい。【００８０】
本明細書において「転移」（metastasis）とは、癌が体の原発部位から他の領域に広がるか移って新しい場所に類似した癌性の病巣が発達する過程を指す。「転移性」または「転移する」細胞は、隣接細胞との接着性接触を失い、血流またはリンパを通して疾患の原発部位から移動して、近隣の体構造に侵入する細胞である。本明細書において転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、転移を含む。本発明によれば、本発明による転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【００８１】
本明細書において「骨転移」とは、骨への癌の転移を意味し、任意の起源の骨転移を含む。骨転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、骨転移を含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変を含み、より好ましくは溶骨性骨病変、さらにより好ましくは骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の骨病変を含み、特に骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の溶骨性骨病変も含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、ワルデンストレーム病の骨病変、好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性骨病変も含む。本発明による骨転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【００８２】
本明細書において「間葉系幹細胞」またはその略称「ＭＳＣ」とは、交換可能に使用することができる用語であり、自己再生能力を有し、骨芽細胞、軟骨細胞、及び脂肪細胞などの間葉系細胞に分化する能力を備えた多能性幹細胞を指し、代表的に、未分化の状態で増殖し、骨芽細胞、軟骨芽細胞及び脂肪芽細胞の全て又はいくつかへの分化が可能な幹細胞又はその前駆細胞の集団を広義に意味する。生体においては、間葉系幹細胞は骨髄、末梢血、臍帯血、脂肪組織中などに低頻度で存在する。間葉系幹細胞は、これらの組織から公知の方法で単離又は精製することができ、主な分子指標はCD45発現が陰性であることである。「単離」または「精製」とは、天然に存在する状態とは異なる状態に人為的に置かれること、例えば、天然に存在する状態から、目的とする成分以外の  成分を除去する操作が施されていることを意味する。例えば、ヒト間葉系幹細胞は、パーコールグラディエント法により骨髄液から単離することができる  （Hum.  Cell,  vol.10,  p.45-50,  1997）。或いは、骨髄穿刺後の造血幹細胞等の培養、継代によりヒト間葉系幹細胞を単離することができる（Journal  of  Autoimmunity,  30  (2008)  163-171）。【００８３】
間葉系幹細胞は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導または増強するが、この活性を獲得するためには活性化が必須であり、癌に関連して増加するＭＳＣは、様々な生体内因子によって活性化された「活性化ＭＳＣ」であると考えられており、本明細書でもこのようなＭＳＣは「活性化間葉系幹細胞」または「活性化ＭＳＣ」と称する。つまり、もともと免疫抑制活性を持っている細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）が増殖して総合的に免疫抑制活性が強くなる場合と、通常の何も活性を有さない細胞（つまり前駆細胞）が免疫抑制性を獲得してそれらの免疫抑制活性を有する細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）に転じる割合が多くなって免疫抑制活性が強くなる場合、および、免疫機能を果たすことができない不全状態に陥る疲弊T細胞の誘導等の免疫破綻機序が存在するが、ＦＳＴＬ１はこれらを直接的および／または活性化ＭＳＣの増殖等を介して間接的に制御していると考えられる（Immunology  and  Cell  Biology  91:12-18,  2013）。理論に束縛されることを望まないが、本発明の抗体ＦＳＴＬ１抗体等は、このＭＳＣの免疫抑制の誘導または増強、および免疫不全等を阻害することができ、それによって、癌の悪化の原因となる免疫抑制を解除することができ、それゆえ、顕著な癌の予防または治療効果を達成することができるといえる。また、本発明ではこれらの免疫抑制性細胞および／または免疫不全性細胞等の免疫破綻の細胞を誘導するＭＳＣの誘導または増強について、この上流を阻害することができるため、免疫抑制機序および／または免疫不全機序等の免疫破綻機序の全体を一斉に解除できるものと考えられ、より効果的な治療が可能になるものと考えられる。【００８４】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）（癌関連MSCおよび活性化MSCを含む）の誘導や増殖の抑制は、例えば、ＭＳＣの脂肪細胞への分化の阻害を見ることで確認することができ、例えば、図９、１０に示されている。理論に束縛されることを望まないが、FSTL1は免疫抑制性のMSC自身を増やし、および／または他の細胞の抑制活性を強めるものと考えられる。【００８５】
本明細書において「免疫抑制」（「免疫抑制」の用語は、このほか、免疫抑制性、免疫制御、免疫制御性、免疫調節、免疫調節性、免疫修飾、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）の「増強」とは、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）ことを包含する概念であり、結果として、免疫抑制が増強されることをいう。したがって、免疫抑制の増強には、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）の概念が含まれることが理解される。ＭＳＣ細胞の免疫抑制性の細胞の誘導の形態としては、制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞への分化が促進されること、制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強、および制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の増殖が包含され、結果として免疫抑制性が増強されることが包含される。【００８６】
本明細書において、「免疫抑制性の細胞」（「免疫抑制性」の用語は、このほか、免疫制御性、免疫調節性、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）とは、免疫能を抑制する働きを有する細胞を指し、代表的には、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞等を挙げることができるがそれらに限定されない。【００８７】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が免疫機能を破壊する機序として、上記で説明したような免疫抑制のみならず、免疫不全も役割を果たしていることが知られており、これらは、合わせて「免疫破綻」と総称される。【００８８】
本明細書において「免疫不全」とは、免疫系を構成する細胞要素の一部あるいはいくつかの欠損あるいは機能不全によって，正常免疫機構に障害を生じた状態をいう。これに起因する病態を免疫不全症(immunodeficiency  diseases)と総称する。免疫不全症は一次性と二次性に大別され，前者は主に先天性の遺伝的異常に起因するもので，後者は薬剤やＸ線など物理化学的因子，ウイルスなどの感染症，栄養状態などの外的環境因子によるものをいう。障害部位は，抗体産生などＢ細胞領域の機能不全，細胞性免疫にかかわるＴ細胞領域の異常，補体系や貪食機能など貪食系細胞機能の障害などさまざまであるとされている。「疲弊T細胞」が免疫不全の主な指標である。抗PD-1抗体などは、この「疲弊／不全」を阻害できる抗体としても開発されている。【００８９】
本明細書において「免疫破綻」とは免疫抑制および免疫不全を合わせた概念をいう。免疫破綻が起こると、より生存に有利な免疫原性の低いがん細胞が選ばれて増殖する（平衡相（免疫細胞とがん細胞との相互作用により、消えもしない、大きくもならないといった状態）から逃避相へ移行する）。そして、平衡相の終わりから逃避相にかけての短い時間に、がんの免疫原性が低下すると考えられており、がん細胞を殺すはずのT細胞が逆説的にこの役割を果たしているとされている。【００９０】
本明細書において「疲弊」（exhaustion）とは抗原の長期的な曝露によって，T細胞上にPD-1，CTLA4，TIM3などさまざまな共抑制分子（後述）が誘導される結果，T細胞が機能不全状態に陥ることをいう。慢性感染症やがんの際に，T細胞の不応答性が誘導される原因と考えられている。そのようなT細胞を本明細書において「疲弊T細胞」という。【００９１】
抗PD-1抗体などは、この「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できる抗体としても開発されている。したがって、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、実施例において示されているように疲弊Ｔ細胞（の増殖または発生）を阻害することができることから、このような「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できるものと期待され、したがって、「免疫破綻」を阻害できるものと理解される。【００９２】
本明細書において、「免疫関連細胞」とは、免疫抑制や機能不全などを受ける任意の免疫系の細胞を指し、「免疫関連細胞の免疫抑制活性の獲得および／または増強」は、本明細書では代表的に、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊T細胞の増加等を含むことが理解される。【００９３】
本明細書において「被験体（者）」とは、本発明の診断または検出、あるいは治療等の対象となる対象（例えば、ヒト等の生物または生物から取り出した細胞、血液、血清等）をいう。【００９４】
本明細書において「試料」とは、被験体等から得られた任意の物質をいい、例えば、血清等が含まれる。当業者は本明細書の記載をもとに適宜好ましい試料を選択することができる。【００９５】
本明細書において「薬剤」、「剤」または「因子」（いずれも英語ではagentに相当する）は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素（例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー）でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、cDNA、ゲノムDNAのようなDNA、mRNAのようなRNAを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子（例えば、低分子リガンドなど）など）、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。ポリヌクレオチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリヌクレオチドの配列に対して一定の配列相同性を（例えば、70％以上の配列同一性）もって相補性を有するポリヌクレオチド、プロモーター領域に結合する転写因子のようなポリペプチドなどが挙げられるがそれらに限定されない。ポリペプチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリペプチドに対して特異的に指向された抗体またはその誘導体あるいはその類似物（例えば、単鎖抗体）、そのポリペプチドがレセプターまたはリガンドである場合の特異的なリガンドまたはレセプター、そのポリペプチドが酵素である場合、その基質などが挙げられるがそれらに限定されない。【００９６】
本明細書において「診断」とは、被験体における疾患、障害、状態（例えば、悪性腫瘍）などに関連する種々のパラメータを同定し、そのような疾患、障害、状態の現状または未来を判定することをいう。本発明の方法、装置、システムを用いることによって、体内の状態を調べることができ、そのような情報を用いて、被験体における疾患、障害、状態、投与すべき処置または予防のための処方物または方法などの種々のパラメータを選定することができる。本明細書において、狭義には、「診断」は、現状を診断することをいうが、広義には「早期診断」、「予測診断」、「事前診断」等を含む。本発明の診断方法は、原則として、身体から出たものを利用することができ、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることから、産業上有用である。本明細書において、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることを明確にするために、特に「予測診断、事前診断もしくは診断」を「支援」すると称することがある。【００９７】
本明細書において「予後」という用語は、悪性腫瘍（例えば、卵巣癌）などの腫瘍性疾患の再発、転移拡散、および薬剤耐性など、癌に起因する死亡または進行が起こる可能性を予測することを意味する。したがって、本明細書において「予後状態が良好」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌を認めない状態のことを、「予後状態が不良」または「予後不良」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌が認められる状態のことをいう。予後因子とは悪性腫瘍の自然経過に関する変数のことであり、これらは、いったん悪性腫瘍を発症した患者の再発率および転帰に影響を及ぼす。予後の悪化に関連した臨床的指標には、例えば、リンパ節転移、および高悪性度の腫瘍が含まれる。予後因子は、しばしば、患者を異なった基礎的再発リスクをもつサブグループに分類するために用いられる。このように、本発明のFSTL1の発現は、予後因子として使用することができる。本明細書において「予測」という用語は、原発腫瘍の摘出後に、患者が、良不良を問わず特定の臨床転帰を持つ可能性を意味する。したがって、本発明のFSTL1は、予後不良マーカーとして用いることができる。本発明の予測法を臨床的に用いて、特定の患者にとって最適な治療法を選択することによって治療法を決定することができる。本発明の予測法は、患者が治療計画、例えば、外科的介入など  に対して良好な反応をする可能性があれば、予測する際の有益な手段となる。予測には予後因子を含むことができる。【００９８】
本明細書において「検出薬（剤）」または「検査薬（剤）」とは、広義には、目的の対象を検出または検査することができるあらゆる薬剤をいう。【００９９】
本明細書において「診断薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を診断できるあらゆる薬剤をいう。【０１００】
本明細書において「治療」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になった場合に、そのような疾患または障害の悪化を防止、好ましくは、現状維持、より好ましくは、軽減、さらに好ましくは消退させることをいい、患者の疾患、もしくは疾患に伴う1つ以上の症状の、症状改善効果あるいは予防効果を発揮しうることを含む。事前に診断を行って適切な治療を行うことは「コンパニオン治療」といい、そのための診断薬を「コンパニオン診断薬」ということがある。【０１０１】
本明細書において「治療薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を治療できるあらゆる薬剤をいう。本発明の一実施形態において「治療薬」は、有効成分と、薬理学的に許容される1つもしくはそれ以上の担体とを含む医薬組成物であってもよい。医薬組成物は、例えば有効成分と上記担体とを混合し、製剤学の技術分野において知られる任意の方法により製造できる。また治療薬は、治療のために用いられる物であれば使用形態は限定されず、有効成分単独であってもよいし、有効成分と任意の成分との混合物であってもよい。また上記担体の形状は特に限定されず、例えば、固体または液体（例えば、緩衝液）であってもよい。なお悪性腫瘍の治療薬は、悪性腫瘍の予防のために用いられる薬物（予防薬）、または悪性腫瘍細胞の増殖抑制剤を含む。【０１０２】
本明細書において「予防」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になる前に、そのような状態にならないようにすることをいう。本発明の薬剤を用いて、診断を行い、必要に応じて本発明の薬剤を用いて例えば、悪性腫瘍等の予防をするか、あるいは予防のための対策を講じることができる。【０１０３】
本明細書において「予防薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を予防できるあらゆる薬剤をいう。【０１０４】
本明細書において「相互作用」とは、2つの物質についていうとき、一方の物質と他方
の物質との間で力（例えば、分子間力（ファンデルワールス力）、水素結合、疎水性相互作用など）を及ぼしあうこという。通常、相互作用をした2つの物質は、会合または結合している状態にある。本発明の検出、検査および診断は、このような相互作用を利用して実現することができる。【０１０５】
本明細書中で使用される用語「結合」は、2つの物質の間、あるいはそれらの組み合わせの間での、物理的相互作用または化学的相互作用を意味する。結合には、イオン結合、非イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水性相互作用などが含まれる。物理的相互作用（結合）は、直接的または間接的であり得、間接的なものは、別のタンパク質または化合物の効果を介するかまたは起因する。直接的な結合とは、別のタンパク質または化合物の効果を介してもまたはそれらに起因しても起こらず、他の実質的な化学中間体を伴わない、相互作用をいう。【０１０６】
従って、本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチドなどの生物学的因子に対して「特異的に」相互作用する（または結合する）「因子」（または、薬剤、検出剤等）とは、そのポリヌクレオチドまたはそのポリペプチドなどの生物学的因子に対する親和性が、他の無関連の（特に、同一性が30％未満の）ポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対する親和性よりも、代表的には同等またはより高いか、好ましくは有意に（例えば、統計学的に有意に）高いものを包含する。そのような親和性は、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ、結合アッセイなどによって測定することができる。【０１０７】
本明細書において第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）とは、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して、第二の物質または因子以外の物質または因子（特に、第二の物質または因子を含む試料中に存在する他の物質または因子）に対するよりも高い親和性で相互作用する（または結合する）ことをいう。物質または因子について特異的な相互作用（または結合）としては、例えば、核酸におけるハイブリダイゼーション、タンパク質における抗原抗体反応、酵素−基質反応など、核酸およびタンパク質の反応、タンパク質−脂質相互作用、核酸−脂質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。従って、物質または因子がともに核酸である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に相互作用する」ことには、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して少なくとも一部に相補性を有することが包含される。また例えば、物質または因子がともにタンパク質である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）こととしては、例えば、抗原抗体反応による相互作用、レセプター−リガンド反応による相互作用、酵素−基質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。2種類の物質または因子がタンパク質および核酸を含む場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）ことには、抗体と、その抗原との間の相互作用（または結合）が包含される。このような特異的な相互作用または結合の反応を利用することにより、試料中の対象物の検出または定量お行うことができる。【０１０８】
本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現の「検出」または「定量」は、例えば、検出剤、検査剤または診断剤への結合または相互作用を含む、mRNAの測定および免疫学的測定方法を含む適切な方法を用いて達成され得る。分子生物学的測定方法としては、例えば、ノーザンブロット法、ドットブロット法またはPCR法などが例示される。免疫学的測定方法としては、例えば、方法としては、マイクロタイタープレートを用いるELISA法、RIA法、蛍光抗体法、発光イムノアッセイ（LIA）、免疫沈降法（IP）、免疫拡散法（SRID）、免疫比濁法（TIA）、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などが例示される。また、定量方法としては、ELISA法またはRIA法などが例示される。アレイ（例えば、DNAアレイ、プロテインアレイ）を用いた遺伝子解析方法によっても行われ得る。DNAアレイについては、（秀潤社編、細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」）に広く概説されている。プロテインアレイについては、Nat  Genet．2002  Dec;32  Suppl:526−532に詳述されている。遺伝子発現の分析法としては、上述に加えて、RT−PCR、RACE法、SSCP法、免疫沈降法、two−hybridシステム、in  vitro翻訳などが挙げられるがそれらに限定されない。そのようなさらなる分析方法は、例えば、ゲノム解析実験法・中村祐輔ラボ・マニュアル、編集・中村祐輔羊土社（2002）などに記載されており、本明細書においてそれらの記載はすべて参考として援用される。【０１０９】
本明細書において「発現量」とは、目的の細胞、組織などにおいて、ポリペプチドまたはmRNA等が発現される量をいう。そのような発現量としては、本発明の抗体を用いてELISA法、RIA法、蛍光抗体法、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などの免疫学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明ポリペプチドのタンパク質レベルでの発現量、またはノーザンブロット法、ドットブロット法、PCR法などの分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのmRNAレベルでの発現量が挙げられる。「発現量の変化」とは、上記免疫学的測定方法または分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのタンパク質レベルまたはmRNAレベルでの発現量が増加あるいは減少することを意味する。あるマーカーの発現量を測定することによって、マーカーに基づく種々の検出または診断を行うことができる。【０１１０】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「減少」または「抑制」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における減少、または減少させる活性をいう。減少のうち「消失」した場合は、活性、発現産物等が検出限界未満になることをいい、特に「消失」ということがある。本明細書では、「消失」は「減少」または「抑制」に包含される。【０１１１】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「増加」または「活性化」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における増加または増加させる活性をいう。【０１１２】
本明細書において「インビボ」（in  vivo）とは、生体の内部をいう。特定の文脈において、「生体内」は、目的とする物質が配置されるべき位置をいう。【０１１３】
本明細書において「インビトロ」（in  vitro）とは、種々の研究目的のために生体の一部分が「生体外に」（例えば、試験管内に）摘出または遊離されている状態をいう。インビボと対照をなす用語である。【０１１４】
本明細書において「エキソビボ」（ex  vivo）とは、ある処置について、体外で行われるがその後体内に戻されることが意図される場合、一連の動作をエキソビボという。本発明においても、生体内にある細胞を本発明の薬剤で処置して再度患者に戻すような実施形態を想定することができる。【０１１５】
本明細書において「キット」とは、通常2つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬、抗体、標識、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、検査薬、診断薬、治療薬、抗体等の使い方などを記載した指示書などが含まれる。【０１１６】
本明細書において「指示書」は、本発明を使用する方法を医師または他の使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本発明の検出方法、診断薬の使い方、または医薬などを投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、経口、食道への投与（例えば、注射などによる）することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本発明が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局（FDA）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書（package  insert）であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。【０１１７】
（好ましい実施形態）
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。【０１１８】
（抗ＦＳＴＬ１抗体）
１つの局面において、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物（本明細書において総称して「抗ＦＳＴＬ１抗体等」あるいは「本発明の抗体等」ということがある）であって、該抗体は、配列番号２（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１７０位または１４８〜１６２位、１９３〜２２８位または１９３〜２１６位および２０５〜２２８位、ならびに２３３〜２８９位または２７２〜２８９位からなる群より選択される領域に含まれる１アミノ酸以上をエピトープに含む、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。好ましくは該当する領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。１つの好ましい実施形態では、配列番号２（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位または２７２〜２８９位の領域にエピトープを有していてもよい。【０１１９】
本発明における抗体について、エピトープは、該当する領域中の連続するまたは不連続の、５アミノ酸以上、あるいは６アミノ酸以上、７アミノ酸以上、８アミノ酸以上、９アミノ酸以上、１０アミノ酸以上、１１アミノ酸以上、１２アミノ酸以上の領域あるいはそれらの組合せが該当し得る。【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、２０５〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは動物試験において薬効が確認されているものを含む。なお、＃６−５５、＃７−３４、＃１３については、１４８−１６２部位を認識するものと理解される。また、＃５−２、＃５−３、＃５−８．＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−６、＃８−８は、アミノ酸２７２〜２８９位を認識するものと理解され、＃７および＃１０はアミノ酸２０５位〜２２８位を認識するものと理解され、＃２２はアミノ酸１９３位〜２１６位を認識するものと理解され、＃３３はアミノ酸４８位〜１００位を認識するものと理解される。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位および２０５〜２２８位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは、より活性が強いことが確認されている抗体が認識するものを含む。別の好ましい実施形態では、配列番号２（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８〜１００位、１４８〜１６２位または２０５〜２２８位の領域にエピトープを有する。理論に束縛されることは望まないが、これらのエピトープはインビトロ試験またはインビボ試験において薬効が確認されているものを含む。【０１２１】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定のＣＤＲを有する。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、全長配列のＣＤＲを含む任意の配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいは、本発明の特定の抗体に関する配列の可変領域を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、そのフレームワーク領域において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１５個、１７個、もしくは、２０個、またはそれ以上の置換、不可、もしくは、欠失を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであってもよい。より特定すると、そのような特定のＣＤＲについて、重鎖CDR１，２，３、軽鎖CDR１，２，３の具体的な例としては、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、該抗体の変異体であって、該変異体において該抗体のフレームワークに１または数個の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まない、変異体であってもよい。抗体の製造等については、本明細書の他の箇所に記載された実施形態および／または当該分野で公知の手法を用いることができる。なお、本発明の治療または予防の目的では、このような抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、好ましくは、ＦＳＴＬ１またはその情報伝達経路の下流の抑制活性を有することが好ましい。そのような活性は、ＦＳＴＬ１の発現量またはその活性をみるか、あるいはがん細胞株を直接使用して細胞の増殖阻害、転移活性阻害、骨転移阻害、ＭＳＣの免疫抑制や免疫不全等の免疫破綻を増強する活性（例えば、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得）の阻害、免疫関連細胞の免疫抑制性化または免疫不全化（例えば、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増加、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞免疫抑制活性の増加および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の増殖・誘導等による疲弊T細胞の増加の阻害、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）での細胞傷害活性、またはモデル動物に移植して腫瘍の退縮を観察する等をみることで確認してもよい。これらの手法は、当該分野において周知であり、本明細書において使用される手法を用いてもよい。本発明のこれらの抗体は、特定の実施形態では、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（single  chain  （Fv）2）、およびscFv−Fcから選択される抗体でありうる。【０１２２】
ここで、各抗体クローンのＣＤＲのアミノ酸配列を、重鎖および軽鎖の配列中の下線として示す。
＃5-2：
軽鎖（L鎖；配列番号６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
重鎖（H鎖；配列番号８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTGYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGSYVGDIDAWGHGTEVIVSS
＃5-3
L鎖（配列番号１０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSVPVTVIYNNNNRPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYYCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号１２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFSFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-8
L鎖（配列番号１４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号１６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGTAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-10
L鎖（配列番号１８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSYVGSYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSAGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTTYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNDLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃5-43
L鎖（配列番号２２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGGTGYGAAVDGRATISKDSGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYDWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃6-55
L鎖（配列番号２６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSAIPGETVKITCSGGGNNYGWYQQRSPGSAPVTVIYYNDNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQADDEAIYYCGSWDSNTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFTSVTMQWVRQAPGKGLEWVASVCSGSSTYYAPAVKGRATISRDNGQSTVRLQLSNLRPEDTGTYYCAKIAGRARWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃7-34
L鎖（配列番号３０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNNNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQAEDEAVYYCGSYEGSTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃8-1
L鎖（配列番号３４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSSGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-4
L鎖（配列番号３８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASSQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNDNKPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVQVEDEAVYFCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号４０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTAYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃8-7
L鎖（配列番号４２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号４４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-8
L鎖（配列番号４６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQVEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号４８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃７
L鎖（配列番号５０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSNIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYFCGGYDGSTDAAFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFSIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGEYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSP
＃10
L鎖（配列番号５４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKLTCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDGSRDAGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFRIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGRYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSS
＃13
L鎖（配列番号５８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNNRPSNIPSRFSGSKSGSTNTLTITGVQAEDEAVYYCGSYDSSSDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号６０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃22
L鎖（配列番号６２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGSYGWFQQKSPGSAPVTVIYWDDRRPSDIPSRFSGSKSGSIHTLTITGVQADDEAVYLCGNAVRSGTGYVGVFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号６４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFTFSSNGMAWVRQAPGKGLELVARINSSGSYTNYGAAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCAKGASGYGAYPGNIDAWGHGTEVIVSS
＃33
L鎖（配列番号６６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVEITCSGDSSYYGWFQQKSPGSAPVTVIYDNTNRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVRAEDEAVYYCGGYDSSTYDGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号６８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSFNMNWVRQAPGKGLEYVAEISGTGSSTYYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTATYFCARGDGAYSIDAWGHGTEVIVSS
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、ＦＳＴＬ１に対するより強い結合活性が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い結合活性を保持することが期待され、同様の薬効が奏されることが理解される。【０１２３】
さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、および＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、より強い薬効が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い薬効を保持することが期待されることが理解される。【０１２４】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定の可変領域の全長を有する。そのような特定の可変領域は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号６；重鎖：配列番号８）、＃５−３（軽鎖：配列番号１０；重鎖：配列番号１２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１４；重鎖：配列番号１６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１８；重鎖：配列番号２０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２２；重鎖：配列番号２４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃８−４（軽鎖：配列番号３８；重鎖：配列番号４０）、＃８−７（軽鎖：配列番号４２；重鎖：配列番号４４）、＃８−８（軽鎖：配列番号４６；重鎖：配列番号４８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）、＃２２（軽鎖：配列番号６２；重鎖：配列番号６４）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３０；重鎖：配列番号３２）、＃８−１（軽鎖：配列番号３４；重鎖：配列番号３６）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号５８；重鎖：配列番号６０）および＃３３（軽鎖：配列番号６６；重鎖：配列番号６８）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、および＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０１２６】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号９６；重鎖：配列番号８９８）、＃５−３（軽鎖：配列番１００；重鎖：配列番号１０２）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号１０４；重鎖：配列番号１０６）、＃５−１０（軽鎖：配列番号１０８；重鎖：配列番号１１０）、＃５−４３（軽鎖：配列番号１１２；重鎖：配列番号１１４）、＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃８−４（軽鎖：配列番号１２８；重鎖：配列番号１３０）、＃８−７（軽鎖：配列番号１３２；重鎖：配列番号１３４）、＃８−８（軽鎖：配列番号１３６；重鎖：配列番号１３８）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号１４４；重鎖：配列番号１４６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）、＃２２（軽鎖：配列番号１５２；重鎖：配列番号１５４）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０１２７】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号１１６；重鎖：配列番号１１８）、＃７−３４（軽鎖：配列番号１２０；重鎖：配列番号１２２）、＃８−１（軽鎖：配列番号１２４；重鎖：配列番号１２６）、＃７（軽鎖：配列番号１４０；重鎖：配列番号１４２）、＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）、＃１３（軽鎖：配列番号１４８；重鎖：配列番号１５０）および＃３３（軽鎖：配列番号１５６；重鎖：配列番号１５８）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２６；重鎖：配列番号２８）、＃７（軽鎖：配列番号５０；重鎖：配列番号５２）、および＃１０（軽鎖：配列番号５４；重鎖：配列番号５６）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０１２８】
一つの好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であり、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、ヒト化抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり得る。好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１６９、１７１、１７３および１７５）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号１８５、１８７、１８９および１９１）を有する。【０１２９】
好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（Ｌ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列、または該重鎖フレームワーク配列および該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）および軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を有する。好ましくは、重鎖フレームワーク配列は、Ｈ（２）のもの、すなわち配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）またはその重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。本明細書において、Ｈ（２）を用いた場合、Ｈ（１）およびＨ（３）よりもＫＤ値がワンオーダー優れた活性がされたからである。また、好ましくは配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（それぞれＬ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。【０１３０】
さらに好ましくは、ヒト化抗体は、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列または該重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２０６、２０７、２０８および２０９）と相違するアミノ酸を１個〜８個（例えば、1個、2個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有し、配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号２１０、２１１もしくは２１４、２１２もしくは２１５および２１３）と相違するアミノ酸を１個〜４個（例えば、1個、2個、３個または４個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有する。
好ましい実施形態では、ヒト化抗体のバックミューテーションの際に考慮される、相違するアミノ酸の少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つは、Vernier残基から選択される。活性が最適化される限りＶｅｒｎｉｅｒ残基以外の変異が含まれていてもよいことが理解される。好ましい実施形態では、相違するアミノ酸のすべてが、Vernier残基から選択される。Ｖｅｒｎｉｅｒ残基については、例えば、特開２０１０−４８９５、Ｎｉｓｈｉｂｏｒｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  MolecularImmunology 43 (2006) 634-642等を参照することができ、これらの記載は本明細書において参考として援用される。【０１３１】
前記Vernier残基は、ヒト化配列のＨ鎖のＦＲ１アミノ酸（配列番号１６９）２８位、３０位、ＦＲ２のアミノ酸（配列番号１７１）１２位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号１７３）２位、１０位、１３位、１７位および３２位、ならびにＬ鎖のＦＲ１（配列番号１８５）２０位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号１８９）１０位、１５位および３１位を含む。配列が異なる場合はＶｅｒｎｉｅｒ配列は変動し得ることが理解される。【０１３２】
１つの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（１）−Ｌ（１）、Ｈ（２）−Ｌ（１）、Ｈ（３）−Ｌ（１）、Ｈ（１）−Ｌ（２）、Ｈ（２）−Ｌ（２）、Ｈ（３）−Ｌ（２）、Ｈ（１）−Ｌ（３）、Ｈ（２）−Ｌ（３）、Ｈ（３）−Ｌ（３）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4ならびL鎖FR1、FR2、FR3およびFR4のいずれかを有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号１６９、１７１、１７３および１７５）ならびにL鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号１８５、１８７、１８９および１９１）を有する。【０１３３】
別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体、ならびに配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体を有する。【０１３４】
さらに別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号１６１、１６３、１６５および１６７（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号１６９、１７１、１７３および１７５（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号１７７、１７９、１８１および１８３（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号１８５、１８７、１８９および１９１（ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号２３１、２３３、２３５および２３７（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号２３９、２４１、２４３および２４５（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列からなるフレームワーク配列または該フレームワーク配列において１〜１０アミノ酸、１〜９アミノ酸、１〜８アミノ酸、１〜７アミノ酸、１〜６アミノ酸、１〜５アミノ酸、１〜４アミノ酸、１〜３アミノ酸、１〜２アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む配列を含む。【０１３５】
本発明の一実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体をコードするポリヌクレオチドまたはベクターを細胞に導入することによって、形質転換体を作成できる。この形質転換体を用いれば、本発明の実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体を作製できる。形質転換体は、ヒトまたはヒトを除く哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ウシ、サル等）の細胞であってもよい。哺乳動物細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、サル細胞COS-7などが挙げられる。または、形質転換体はEscherichia属菌、酵母等であってもよい。【０１３６】
上記のベクターとしては、例えば大腸菌由来のプラスミド（例えばpET-Blue）、枯草菌由来のプラスミド（例えばpUB110）、酵母由来プラスミド（例えばpSH19）、動物細胞発現プラスミド（例えばpA1-11、pcDNA3.1-V5/His-TOPO）、λファージなどのバクテリオファージ、ウイルス由来のベクターなどを用いることができる。これらのベクターは、プロモーター、複製開始点、または抗生物質耐性遺伝子など、蛋白質発現に必要な構成要素を含んでいてもよい。ベクターは発現ベクターであってもよい。【０１３７】
上記のポリヌクレオチドまたはベクターの細胞への導入方法としては、例えば、リン酸カルシウム法、リポフェクション法、エレクトロポレーション法、アデノウイルスによる方法、レトロウイルスによる方法、またはマイクロインジェクションなどを使用できる（改訂第4版  新  遺伝子工学ハンドブック,  羊土社(2003):152-179.）。抗体の細胞を用いた生産方法としては、例えば、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):128-142."に記載の方法を使用できる。抗体の精製においては、例えば、硫酸アンモニウム、エタノール沈殿、プロテインA、プロテインG、ゲルろ過クロマトグラフィー、陰イオン、陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、またはレクチンクロマトグラフィーなどを用いることができる（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):27-52.）。【０１３８】
（医薬、抗がん剤）
１つの局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬を提供する。本発明の医薬において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１３９】
この局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の医薬用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４０】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、ＦＳＴＬ１に関連する疾患を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４１】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤を提供する。本発明の抗がん剤において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４２】
この局面において、本発明は、がんの治療または予防のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがんの治療または予防のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４３】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４４】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移の治療剤または予防剤を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４５】
この局面において、本発明は、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を治療または予防するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍を治療用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４６】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１４７】
本発明が対象とする疾患は、がんであり、例えば、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫およびそれらの転移性の悪性腫瘍を挙げることができるがそれらに限定されない。また、これらの癌は、SNAILおよび／またはFSTL1を高発現する癌種であってもよい。なお、これらのSNAILおよび／またはFSTL1の発現については、
https://www.oncomine.com/resource/login.html
で提供されるOncomineのヒト腫瘍組織解析情報サイトにおいて得られる情報（以下の表１Ａを参照）に基づいて、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫に高発現がみられることが説明されていることから、これらの癌種でも実施例で実証されたものと同様に効果があることが理解される。【０１４８】
【表１−１Ａ】
2016133059.tif 000003
【０１４９】
（ONCOMINE  data）
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤を提供し、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移、特に骨転移、肺転移の阻害をもなし得る阻害剤を提供する。【０１５０】
この局面において、本発明は、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１５１】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）を阻害するため、特に骨転移、肺転移の阻害のための方法を提供する。特に、骨転移を阻害することは従来きわめて困難といわれてきたところ、本明細書中の実施例において示されるようにこれを顕著に阻害することができることが見出されていることから、この点においても、本発明の優位性が見出される。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１５２】
さらに別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の阻害剤を提供する。免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む。間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導する間葉系幹細胞の誘導の概念も包含する。このような免疫抑制能の高いＭＳＣは、活性化MSCまたは癌関連MSCとしても知られている。理論に束縛されることを望まないが、Snail  陽性癌細胞等から分泌されたFSTL1は、MSCのいわゆる前駆細胞に作用して、MSCが免疫抑制性細胞の前駆細胞を免疫抑制性の免疫関連細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞）へと分化させる因子ならびに／または増殖を促進する因子および／もしくはその免疫抑制活性を増強する因子を分泌させそれによって、いわゆる前駆細胞が免疫抑制性細胞となることによって、免疫抑制状態となっていると考えられる。そこで、本願発明のような抗FSTL１抗体を作用させることによって、FSTL１の作用が抑制され、結果として、免疫抑制状態が解除されると考えられる。【０１５３】
したがって、別の局面では、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤を提供する。免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、免疫抑制細胞の誘導の現象も含むため、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻活性のあるの細胞の誘導の阻害剤の概念を含むことになる。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１５４】
この局面において、本発明は、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１５５】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、免疫抑制活性の獲得および／または増強を阻害するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０１５６】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤における免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導（増加または分化）からなる群より選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、より好ましくは少なくとも５つ、より好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つ、より好ましくは少なくとも８つ、より好ましくは少なくとも９つ、より好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１１、より好ましくは少なくとも１２、より好ましくは少なくとも１３、より好ましくは少なくとも１４、より好ましくはすべてを含む。【０１５７】
１つの局面において、本発明の医薬、抗がん剤、治療剤または阻害剤は、別のがん治療と組み合わせてもよい。具体的には、別のがん治療は、本発明の抗がん剤とは別の抗がん剤、手術療法もしくは放射線療法またはそれらの組合せを含む。【０１５８】
癌に対する化学療法および放射線療法は、リンパ球の増殖を激しく減少させるという副作用が不可避である。一つの実施形態では、本発明の組成物の投与は、減少したリンパ球細胞を刺激、増殖させる効果を示すと共に、通常の化学療法に付随する激烈な副作用を最小限に抑制することができる。また、放射線療法についても同様である。また、本発明の組成物との併用によって、化学療法剤の用量または照射放射線量を通常使用される用量あるいは照射量から大幅に減少させることができる。本発明の癌治療組成物は、本発明の抗がん剤とは別の、既存のまたは新規の化学療法剤と併用あるいは合剤化することができる。そのような化学療法剤として、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、P糖蛋白阻害剤、白金錯体誘導体、その他免疫療法剤またはその他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のQOL回復のための癌治療補助剤である白血球(好中球)減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤、癌性疼痛治療薬と併用あるいは合剤化ができる。【０１５９】
好ましい実施形態では、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物に加え、さらに細胞殺傷性薬剤を含む。したがって、本発明の組成物、剤、医薬等（治療薬または予防薬等）は複合分子を含みうるあるいは結合したものであるといえる。【０１６０】
本明細書において、「細胞殺傷性薬剤」は、細胞膜を溶解する可能性のある薬剤である。細胞殺傷性薬剤は、ペプチドの場合は細胞傷害性ペプチドと呼ばれ、細胞傷害性ペプチドは当該分野において種々の呼称があり、例えば、「溶解性ペプチド成分」、「細胞殺傷性配列」は、「細胞溶解性ペプチド（配列）」または「細胞膜溶解性ペプチド（配列）」などとも称されるが、これらは本発明の目的では同義で用いられる。このような細胞傷害性薬剤の代表例としては、Gail  D.  et  al.,  Cancer  Res  2008;68:9280-9290.;  Ian  Krop  and  Eric  P.  Winer,  Clin  Cancer  Res;  20(1);  1-6.およびK  Naito  et  al.,  Leukemia(2000)  14,  1436-144に列挙されたものを挙げることができ、メイタンシノイド（Maytansinoid）、エムタンシン（emtansine）、CMA-676に含まれるN-アセチルーγ−カリケアミシンジメチルヒドラジド（NAc-γカリケアミシン、DMH）などを挙げることができるがこれらに限定されない。ペプチドとしては、代表的な細胞殺傷性ペプチドとしては、細胞膜溶解性ペプチド、細胞膜電位不安定化ペプチド、細胞膜溶解・核酸結合ペプチドおよびミトコンドリア膜崩壊ペプチドを挙げることができるがこれらに限定されない。【０１６１】
必要に応じて、このような細胞殺傷性薬剤は抗体等の本発明の結合剤に対してスペーサーで結合されていてもよい。本明細書において「スペーサー」とは、橋をかけるように，鎖式高分子の分子間で化学結合を形成させる部分をいい、リンカーとも称される。ペプチドのスペーサーとしては例えば、代表的には、Ｇ、Ｐからなる０〜５アミノ酸の配列が挙げられるがこれに限定されない。スペーサーは必須ではなく、存在しなくてもよい。【０１６２】
本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、細胞殺傷性薬剤との組み合わせは複合分子で提供されてもよい。このような分子を例示的に説明すると、爆薬部分に当たる、細胞傷害性部分と、弾頭部分にあたるがん細胞に対する特異性を担当する部分（たとえば、がん細胞に高発現している受容体に対して特異的に結合するペプチド・配列、代表的には抗体）とを組み合わせてできる分子と説明することができる。スペーサーを使用する場合、がん細胞特異的結合剤＋スペーサー＋細胞殺傷性薬剤から構成されることになる。本明細書では、任意のがん細胞特異的結合剤、任意のスペーサー、任意の細胞殺傷性薬剤を任意に組み合わせることができ、その製造法および使用法の例を記載する。このような分子は、化学合成法が通常であるが、ペプチドで構成される場合は遺伝子組換えにより強制発現させ精製する方法、あるいはこれと組み合わせた方法も可能である。【０１６３】
本発明の使用について、治療しようとするがん細胞について、細胞表面のＦＳＴＬ１の発現および細胞殺傷性薬剤に対するがん細胞の傷害感受性を調べる。その結果をもとに弾頭と爆薬を選択し、そのがん細胞に最適な分子をデザインする。化学合成等により得られたオーダーメイドペプチドトキシンを必要に応じてアテロコラーゲン等のDDSと組み合わせ、局所投与または全身投与を行い治療することができる。【０１６４】
本発明は、Snail陽性癌細胞における作用効果から見出されたものであるため、理論に束縛されることを望まないが、本発明の標的は、Snail陽性癌細胞に起因するがんを含みうる。癌細胞の一部がEMTを生じてSNAILを発現するので、そのような限られた数種の癌だけでなく、実に様々な癌種で“EMT”を生じた細胞がSNAILを発現するといわれている。そのようながんとしては、扁平上皮癌、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、甲状腺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができるがこれらに限定されない。【０１６５】
治療薬の投与経路は、治療に際して効果的なものを使用するのが好ましく、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与等であってもよい。投与形態としては、例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等であってもよい。抗体またはポリヌクレオチドを投与する場合には、注射剤として用いることが効果的である。注射用の水溶液は、例えば、バイアル、またはステンレス容器で保存してもよい。また注射用の水溶液は、例えば生理食塩水、糖(例えばトレハロース)、NaCl、またはNaOH等を配合してもよい。また治療薬は、例えば、緩衝剤(例えばリン酸塩緩衝液)、安定剤、アジュバント等の徐放剤等を配合してもよい。【０１６６】
一般的に、本発明の組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等は、治療有効量の治療剤または有効成分、および薬学的に許容しうるキャリアもしくは賦形剤を含む。本明細書において「薬学的に許容しうる」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。本明細書において使用される「キャリア」は、治療剤を一緒に投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このようなキャリアは、無菌液体、例えば水および油であることも可能であり、石油、動物、植物または合成起源のものが含まれ、限定されるわけではないが、ピーナツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油等が含まれる。医薬を経口投与する場合は、水が好ましいキャリアである。医薬組成物を静脈内投与する場合は、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。好ましくは、生理食塩水溶液、並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能溶液の液体キャリアとして使用される。適切な賦形剤には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等が含まれる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた含有することも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出配合物等の形を取ることも可能である。伝統的な結合剤およびキャリア、例えばトリグリセリドを用いて、組成物を座薬として配合することも可能である。経口配合物は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的キャリアを含むことも可能である。適切なキャリアの例は、E．W．Martin,  Remington’s  Pharmaceutical  Sciences(Mark  Publishing  Company,  Easton,  U.S.A）に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与する形を提供するように、適切な量のキャリアと一緒に、治療有効量の療法剤、好ましくは精製型のものを含有する。配合物は、投与様式に適していなければならない。これらのほか、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を含んでいてもよい。【０１６７】
本発明を医薬として投与する場合、種々の送達（デリバリー）系が知られ、そしてこのような系を用いて、本発明の治療剤を適切な部位（例えば、食道）に投与することも可能であり、このような系には、例えばリポソーム、微小粒子、および微小カプセル中の被包：治療剤（例えば、ポリペプチド）を発現可能な組換え細胞の使用、受容体が仲介するエンドサイトーシスの使用などがある。導入法には、限定されるわけではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が含まれる。好適な経路いずれによって、例えば注入によって、ボーラス（bolus）注射によって、上皮または皮膚粘膜裏打ち（例えば口腔、直腸および腸粘膜など）を通じた吸収によって、医薬を投与することも可能であるし、必要に応じてエアロゾル化剤を用いて吸入器または噴霧器を使用しうるし、そして他の生物学的活性剤と一緒に投与することも可能である。投与は全身性または局所であることも可能である。本発明は腫瘍に直接投与することもできる。【０１６８】
好ましい実施形態において、公知の方法に従って、ヒトへの投与に適応させた医薬組成物として、組成物を配合することができる。このような組成物は注射により投与することができる。代表的には、注射投与のための組成物は、無菌等張水性緩衝剤中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるリドカインなどの局所麻酔剤も含むことも可能である。一般的に、成分を別個に供給するか、または単位投薬型中で一緒に混合して供給し、例えば活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中、凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給することができる。組成物を注入によって投与しようとする場合、無菌薬剤等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて、分配することも可能である。組成物を注射によって投与しようとする場合、投与前に、成分を混合可能であるように、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することも可能である。【０１６９】
本発明の抗体等、組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等を中性型または塩型あるいは他のプロドラッグ（例えば、エステル等）で配合することも可能である。薬学的に許容しうる塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する遊離型のカルボキシル基とともに形成されるもの、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの遊離型のアミン基とともに形成されるもの、並びにナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、および水酸化第二鉄などに由来するものが含まれる。【０１７０】
特定の障害または状態の治療に有効な本発明の治療剤の量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、場合によって、in  vitroアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、1回あたり0.001、1、5、10、15、100、または1000mg/kg体重であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、1、7、14、21、または28日あたりに1または2回投与してもよく、それらいずれか2つの値の範囲あたりに1または2回投与してもよい。投与量、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択してもよい。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。悪性腫瘍マーカーが、投与後に有意に減少した場合に、治療効果があったと判断してもよい。有効用量は、in  vitroまたは動物モデル試験系から得られる用量−反応曲線から推定可能である。【０１７１】
本発明の一実施形態において「患者」は、ヒト、またはヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ネズミ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、マーモセット、サル、またはチンパンジー等の1種以上）を含む。また患者は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌ陽性悪性腫瘍を発症していると判断または診断された患者であってもよい。このとき、判断または診断は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌの蛋白質レベルを検出することにより行われることが好ましい。【０１７２】
本発明の医薬組成物または剤（治療剤もしくは予防剤等）はキットとして提供することができる。  特定の実施形態では、本発明は、本発明の組成物または医薬の1以上の成分が充填された、1以上の容器を含む、薬剤パックまたはキットを提供する。場合によって、このような容器に付随して、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０１７３】
本発明のキットはまた、本発明の抗体等、組成物、治療剤、予防剤または医薬として使用するタンパク質をコードする発現ベクターも含有することも可能であり、このタンパク質は、発現された後、生物学的に活性な複合体を形成するため、再構成されることも可能である。このようなキットは、好ましくはまた、必要な緩衝剤および試薬も含有する。場合によって、このような容器に付随して、キット使用のための指示書（添付文書）、並びに／あるいは医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０１７４】
（一般技術）
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook  J.  et  al.(1989).  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,  Cold  Spring  Harborおよびその3rd  Ed.(2001);  Ausubel,  F.M.(1987).Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;  Ausubel,F.M.(1989).  Short  Protocols  inMolecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;Innis,M.A.(1990).PCR  Protocols:  A  Guide  to  Methods  and  Applications,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1992).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Ausubel,F.M.  (1995).Short  Protocols  in  MolecularBiology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Innis,M.A.  et  al.(1995).PCR  Strategies,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1999).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  fromCurrent  Protocols  in  Molecular  Biology,Wiley,  and  annual  updates;  Sninsky,  J.J.et  al.(1999).  PCR  Applications:  Protocols  for  Functional  Genomics,  Academic  Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、1997などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。【０１７５】
人工的に合成した遺伝子を作製するためのDNA合成技術および核酸化学については、例えば、Gait,  M.J.(1985).  Oligonucleotide  Synthesis:A  Practical  Approach,IRL  Press;  Gait,M.J.(1990).  Oligonucleotide  Synthesis:  A  Practical  Approach,  IRL  Press;  Eckstein,F.(1991).  Oligonucleotides  and  Analogues:APractical  Approach,  IRL  Press;Adams,  R.L.  et  al.(1992).  The  Biochemistry  of  the  Nucleic  Acids,  Chapman&Hall;  Shabarova,Z.  et  al.(1994).  Advanced  Organic  Chemistry  of  Nucleic  Acids,  Weinheim;Blackburn,  G.M.et  al.(1996).  Nucleic  Acids  in  Chemistry  and  Biology,  Oxford  University  Press;  Hermanson,G.T.(I996).Bioconjugate  Techniques,  Academic  Pressなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。【０１７６】
例えば、本明細書において、当該分野に知られる標準法によって、例えば自動化DNA合成装置（Biosearch、Applied  Biosystems等から市販されるものなど）の使用によって、本発明のオリゴヌクレオチドを合成することも可能である。例えば、Steinら（Steinet  al.,  1988,  Nucl.  Acids  Res.  16:3209）の方法によって、ホスホロチオエート・オリゴヌクレオチドを合成することも可能であるし、調節孔ガラスポリマー支持体（Sarinet  al.,1988,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  85:7448-7451）等の使用によって、メチルホスホネート・オリゴヌクレオチドを調製することも可能である。【０１７７】
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。【０１７８】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。【０１７９】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
［実施例］【０１８０】
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１８１】
＜実施例１＞抗FSTL1抗体の作製
3ヵ月齢のボリスブラウン3羽に対して、1羽当たり1回に抗原であるヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）（配列番号１５９）を1羽あたり100μgずつ腹腔に免疫した。1次免疫には完全フロイントアジュバンド（Wako社、014-09541）、2次、3次および4次免疫には不完全フロイントアジュバンド（Wako社、011-09551）を用いて抗原を腹腔に免疫した。5次免疫はPBS（phosphate  buffered  saline）に希釈した抗原を静脈注射した。隔週で翼下静脈より採血を行い、ELISAによって抗体価の確認を行った。3羽に対して4次免疫まで実施し、最も抗体価の上昇が見られた個体1羽に対して、5次免疫を行い、5次免疫を最終免疫とした。最終免疫3日後、ニワトリの脾臓を回収し、Ficoll  paque  PLUS（GE  Healthcare社、17-1440-03）を用いた密度勾配遠心によりリンパ球を単離し、TRIzole  Reagent（Life  Technologies、15596026）を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAからPrimeScript  II  1st  Strand  cDNA  Synthesis  Kit（TAKARA、6210A）を用いたRT-PCRによりcDNAの合成を行い、scFvファージライブラリーを作製した。発現ベクターはpPDSを使用した。scFvファージライブラリーの作製は、参考文献：“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。【０１８２】
scFv  ファージライブラリーを用いてパニングを行いFSTL1特異的なファージの濃縮を行った。パニングに用いた抗原はヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）のみ、またはヒト  FSTL1（R&D  Systems社、Cat#  1694-FN-050）およびマウスFSTL1（R&D  Systems  Cat#1738-FN-050）の2種のパニング用の抗原を交互に使用することでマウスにも交差反応性を持つ抗体を取得した。パニングは参考文献“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。5回パニングを行った後、ライブラリーの反応性を、ヒトFSTL1およびマウスFSTL1を固相化したプレートを用いたELISAによって確認し、反応性が上昇し始めたライブラリーからファージのスクリーニングを行った。scFvファージ抗体のサンプル調製では、ファージを大腸菌に感染させ、アンピシリン（50μg/ml、nacalai、02739-32）を含む2×YT  Agar  plateにプレーティング
し、得られたコロニーをアンピシリン含有2×YT液体培地中で培養した。ヘルパーファージを感染させた後、アンピシリン（50μg/ml）、カナマイシン（25μg/ml、明治製菓株式会社、GS1-RSS）、IPTG（100μg/ml、nacalai、19742-94）含有2×YT液体培地中でファージの誘導を行った。得られた培養上清中のscFvファージ抗体の反応性を、抗原固相化プレートを用いたELISAによって確認した。ELISAによるスクリーニングでは、PBSで希釈した１μg／mlのヒトFSTL1またはマウスFSTL1を50μｌ／ウェルで96ウェルプレート（Nunc社、Cat.  No.  442404、）に入れ、一晩、４℃で抗原を固相化した。固相化の後、25％Block  Ace（DSファーマバイオメディカル、UK-B80）を含むＰＢＳでウェルをブロッキングし、scFvファージ抗体を含む培養上清を反応させた。二次抗体として、HRP標識Goat  anti-mouse  IgG  (H+L)  （KPL社、Cat.  No.474-1806）を10％Block  Aceに1000倍希釈した溶液に加え、基質として用いたOPDの発色をプレートリーダー（BIO-RAD社、Model  680）で490nmおよび630nmの吸光度を測定した。以上の条件を表1にまとめる。【０１８３】
（表１  スクリーニング条件）【０１８４】
【表１−１】
2016133059.tif 000004
【０１８５】
（Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。）
ELISAにて得られた陽性クローンについて、ユーロフィンジェノミクスに外注し、DNAシークエンスを行い、配列を決定した。【０１８６】
配列の異なるクローンについて、scFv抗体をコードするDNA鎖を鋳型にして、ニワトリ由来抗体遺伝子H鎖可変領域及びL鎖可変領域の増幅をPCRで行った後、PCR産物をSacII（BioLabs社,  Cat#R0157S）及びNheI制限酵素処理（BioLabs社,  Cat#R0131S）した。次に、H鎖可変領域及びL鎖可変領域のそれぞれについて、同じように制限酵素処理したマウス/ニワトリキメラ抗体（IgG1）発現ベクター（H鎖用発現ベクター：pcDNA4/myc-His、L鎖用発現ベクター：pcDNA3/myc-His、Invitrogen）に組換えた。作製したH鎖及びL鎖のコンストラクトをCHO細胞にトランスフェクトした後、培養上清をヒトまたはマウス  FSTL1タンパク質を固相したELISAで反応性の確認を行った。使用したマウスキメラ発現ベクターはTateishi  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2008  Apr;70(4):  397-400に記載されているベクターを使用した。【０１８７】
以上により得られた抗体クローン（ニワトリ-マウスキメラ抗体）のうち、クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３を以下の実験で使用した。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６であり、全長アミノ酸配列は、配列番号９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６であり、核酸配列は順に配列番号５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、６５であり、全長核酸配列は、配列番号９５、９９、１０３、１０７、１１１、１１５、１１９、１２３、１２７、１３１、１３５、１３９、１４３、１４７、１５１、１５５である。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の重鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号８、１２、１６、２０、２４，２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８であり、全長アミノ酸配列は、配列番号９８、１０２、１０６、１１０、１１４、１１８、１２２、１２６、１３０、１３４、１３８、１４２、１４６、１５０、１５４、１５８であり、核酸配列は順に配列番号７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９、４３、４７、５１、５５、５９、６３、６７であり、全長核酸配列は、配列番号９７、１０１、１０５、１０９、１１３、１１７、１２１、１２５、１２９、１３３、１３７、１４１、１４５、１４９、１５３、１５７である。【０１８８】
上記の抗体クローンを大量に製造するため、作製したH鎖およびL鎖のコンストラクトをほ乳類培養細胞にExpi293Expression  system(Invitrogen社、Cat#A14635)を利用しトランスフェクトした後、発現した抗体の精製をProteinG  Sepharose  4  Fast  Flow（GE  healthcare社、17-018-02）を用いて行った。得られた各クローンの精製抗体のFSTL1に対する結合活性の測定については、実施例２で示す。【０１８９】
＜実施例２＞精製抗体のFSTL1に対する結合活性評価
以下の条件でELISAを行い、取得した上記の抗体クローンのFSTL1に対する反応性を評価した。【０１９０】
（表２  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗ジニトロフェニル（DNP）抗体（ネガティブコントロール）、#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34。【０１９１】
【表１−２】
2016133059.tif 000005
【０１９２】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０１９３】
結果、ヒトFSTL1に対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#7-34、#5-10＞#5-3＞#5-8＞#5-43となった（図１A）。また、抗体クローンの中で＃6-55と＃7-34はヒトおよびマウスFSTL1の両方に特異的かつ同程度の強い結合活性を示した（図１B）。【０１９４】
図２および図３では、スクリーニングおよび抗体精製の時期が異なるクローンに関しても表３の条件で結合活性を評価した結果を示した。【０１９５】
（表３  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗DNP抗体、#5-8、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#7、#10、#13、#22,#33【０１９６】
【表１−３】
2016133059.tif 000006
【０１９７】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０１９８】
（結果）
ヒトFSTLに対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#8-1＞#8-7＞#8-4＞#8-8  となった（図２）。更に、ヒトおよびマウスFSTL1に対する結合活性を評価した結果、（図３A）ヒトFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#13＞#8-1、#10＞#8-4＞#7、#33＞#5-8＞#22となった。（図３B）マウスFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#10、#13＞#22＞#７＞#33＞#8-1となり、#8-1はごくわずかに結合活性を示した。#5-8、#8-4はマウスFSTL1に対して全く結合活性を示さなかった。【０１９９】
＜実施例３＞抗体のエピトープマッピング
本実施例では、上記実施例で得られた抗体のエピトープマッピングを行った。【０２００】
＜遺伝子合成＞
ヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の合成にあたり、ヒトFSTL1遺伝子はNM_007085.4（配列番号１）を、マウスFSTL1遺伝子はNM_008047.5（配列番号３）の配列情報を参考に、C末端にアラニン残基3個とヒスチジン残基10個を付加したHisタグ付きのヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の配列設計を行った。更に、哺乳類細胞での発現を考慮して、コドンの最適化を行い、各遺伝子の両末端にプラスミド挿入用の核酸配列（配列番号７５および７６）をそれぞれ付加した遺伝子を設計し、合成はLife  Technologies社に外注した。元になったヒトおよびマウスFSTL1の核酸およびアミノ酸配列（配列番号１，２，３、４）および実際に遺伝子合成した核酸配列および翻訳後のアミノ酸配列（配列番号６９，７０，７１，７２）を下記に示す。
プラスミドへの挿入用の配列：N末側  5’-CGAACCCTTAAGCTTG-3’（配列番号７５）
C末側  5’-CGTGGCATCTAGACA-3（配列番号７６）
・ヒトFSTL1核酸配列（配列番号１）＜以下下線はリーダー配列である。＞
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・マウスFSTL1核酸配列（配列番号３）
atgtggaaacgatggctggcgctctcgctggtgaccatcgccctggtccacggcgaggaggaacctagaagcaaatccaagatctgcgccaatgtgttttgtggagctggcagggaatgtgccgtcacagagaagggggagcccacgtgcctctgcattgagcaatgcaaacctcacaagaggcctgtgtgtggcagtaatggcaagacctacctcaaccactgtgaacttcatagagatgcctgcctcactggatccaagatccaggttgattatgatgggcactgcaaagaaaagaagtctgcgagtccatctgccagcccagttgtctgctatcaagctaaccgcgatgagctccgacggcgcctcatccagtggctggaagctgagatcattccagatggctggttctctaaaggcagtaactacagtgagatcctagacaagtactttaagagctttgataatggcgactctcacctggactccagtgaattcctgaaattcgtggagcagaatgaaacagccatcaacatcaccacttatgcagatcaggagaacaacaaactgctcagaagcctctgtgttgacgccctcattgaactgtctgatgagaacgctgactggaaactcagcttccaagagttcctcaagtgcctcaacccatccttcaaccctcctgagaagaagtgtgccctggaggacgaaacctatgcagatggagctgagactgaggtggactgcaatcgctgtgtctgttcctgtggccactgggtctgcacagcaatgacctgtgatggaaagaatcagaagggggtccagacccacacagaggaggagaagacaggatatgtccaggaactccagaagcaccagggcacagcagaaaagaccaagaaggtgaacaccaaagagatctaa
・実施例で用いたヒトＦＳＴＬ１の核酸配列（配列番号６９）
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・実施例で用いたマウスFSTL1の核酸配列（配列番号７１）
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・ヒトFSTL1アミノ酸配列（配列番号２）
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・マウスFSTL1アミノ酸配列（配列番号４）
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・実施例で用いたヒトFSTL1アミノ酸配列（配列番号７０）
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・実施例で用いたマウスFSTL1アミノ酸配列（配列番号７１）
MWKRWLALSLVTIALVHGEEEPRSKSKICANVFCGAGRECAVTEKGEPTCLCIEQCKPHKRPVCGSNGKTYLNHCELHRDACLTGSKIQVDYDGHCKEKKSASPSASPVVCYQANRDELRRRLIQWLEAEIIPDGWFSKGSNYSEILDKYFKSFDNGDSHLDSSEFLKFVEQNETAINITTYADQENNKLLRSLCVDALIELSDENADWKLSFQEFLKCLNPSFNPPEKKCALEDETYADGAETEVDCNRCVCSCGHWVCTAMTCDGKNQKGVQTHTEEEKTGYVQELQKHQGTAEKTKKVNTKEIAAAHHHHHHHHHH
＜発現ベクター構築＞
次に、pcDNA3.4TOPO（登録商標）へのマルチクローニングサイトの挿入、およびFSTL1遺伝子の挿入方法を説明する。【０２０１】
以下のマルチクローニングサイトを有する配列を、ファスマック社へ外注し、一本鎖DNAの合成を行った。それぞれの一本鎖DNAは相補的であり、合成した一本鎖DNAを二本鎖にした後に、pcDNATM3.4-TOPO（登録商標）  TA  Cloning  Kit  (Life  Technologies,  Cat#  A14697)を用いてpcDNA  3.4  TOPO（登録商標）  vectorに挿入した。
・マルチクローニングサイト配列
5‘-AAGCTTGGATCCACTAGTGAATTCATCTACCAGCTAGCGTGGCATCTAGACACTCTCGAGA-3’（配列番号７３）
5‘-CTCGAGAGTGTCTAGATGCCACGCTAGCTGGTAGATGAATTCACTAGTGGATCCAAGCTTA-3’（配列番号７４）
マルチクローニングサイトを挿入して得られたプラスミドを大腸菌に形質転換し、大腸菌を培養してPureYieldTM  Plasmid  Midiprep  System（Promega社、Cat#  A2492）を用いてプラスミドを精製した。精製したプラスミドを制限酵素BamHI-HF（BioLabs社  Cat#  R3136L）およびNheI-HF（BioLabs社  Cat#R3131L）で処理し、１％アガロース電気泳動を行った。泳動後にエチジウムブロマイドで染色し、プラスミドのバンドを切り出しNucleoSpin  Gel  and  PCR  Clean-up（TAKARA社、Cat#  740609.250）を用いてゲルからプラスミドを精製した。【０２０２】
合成したヒトFSTL1（配列番号６９）またはマウスFSTL1遺伝子（配列番号７１）をGeneArt  Seamless  Cloning  and  Assembly  Enzyme  Mix（Invitrogen社、Cat#A14606）を用いて、上記制限酵素処理済みプラスミドに組込み、そのプラスミドを大腸菌に形質転換した。形質転換した大腸菌を培養し、大腸菌からプラスミドを抽出・精製してDNAシーケンスを確認した。DNAシーケンスの結果、目的のヒトおよびマウスFSTL1遺伝子配列が確認できたプラスミドを発現プラスミドとした。得られたヒトおよびマウスFSTL1発現ベクターを用いて、Expi293TM  Expression  system（Life  Technologies社,  Cat#  A14635）で一過性発現を行った。発現後の培養上清をHisPur  Cobalt  Resin(Thermo  Scientific社、Cat#  89964)を用いて精製を行い、ELISAおよびエピトープマッピングELISA用の抗原とした。【０２０３】
＜FSTL1欠損体の作製＞
次に、各種欠損体作製方法を示す。上記で作製したヒトFSTL1発現プラスミドをテンプレートとして、以下に示す欠損体作製用プライマーおよびKOD  -Plus-  Mutagenesis  Kit(TOYOBO社、Cat#  SMK-101)を用いて欠損体の発現ベクターを構築した。欠損させる箇所は、Uniprotの  No.Q12841を参考にして立体構造に重要なジスルフィド結合が多く含まれる箇所以外を選択し（図４A参照）、21番目から53番目のアミノ酸欠損体（Δ21-53）、100番目から140番目のアミノ酸欠損体（Δ100-140）、148目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ148-170）、148番目から154番目のアミノ酸欠損体（Δ148-154）、155番目から162番目のアミノ酸欠損体（Δ155-162）、163番目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ163-170）、181番目から190番目のアミノ酸欠損体（Δ181-190）、193番目から228番目のアミノ酸欠損体（Δ193-228）および233番目から289番目のアミノ酸欠損体（Δ233-289）の発現ベクターを作製した。各種欠損体はExpi293TM  Expression  systemで一過性発現を行った。発現後の培養上清をHisPur  Cobalt  Resinを用いて精製を行い、エピトープマッピングELISA用の抗原とした。
Δ21-53  (Forward  primer)
5’-TGCATCGAGCAGTGCAAGCCCCACA-3’（配列番号７７）
Δ21-53(Reverse  primer)
5’-GGCGCGCACCCAAGCCACAGCCACC-3’  （配列番号７８）
Δ100-140(Forward  primer)
5’-AAGGGCAGCAACTACAGCGAGATCC-3’  （配列番号７９）
Δ100-140(Reverse  primer)
5’-TTTGCAGTGGCCGTCGTAGTCCACC-3’  （配列番号８０）
Δ148-170(Forward  primer)
5’-TTCGTGGAACAGAACGAGACAGCCA-3’  （配列番号８１）
Δ148-170(Reverse  primer)
5’-CTCGCTGTAGTTGCTGCCCTTGCTG-3’  （配列番号８２）
Δ181-190(Forward  primer)
5’-AAGCTGCTGCGGGGCCTGTGCGTGG-3’  （配列番号８３）
Δ181-190(Reverse  primer)
5’-GTTGATGGCTGTCTCGTTCTGTTCC-3’  （配列番号８４）
Δ193-228(Forward  primer)
5’-CCCGAGAAGAAGTGCGCCCTGGAGG-3’  （配列番号８５）
Δ193-228(Reverse  primer)
5’-CAGCTTGTTGTTTTCCTGGTCGGGG-3’  （配列番号８６）
Δ233-289(Forward  primer)
5’-CTGCAGAAGCACCAGGAAACCGCCG-3’  （配列番号８７）
Δ233-289(Reverse  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG-3’  （配列番号８８）
Δ148-154(Forward  primer)
5’-AACTTCGACAACGGCGACAGCAGACT-3’  （配列番号８９）
Δ148-154(Reverse  primer)
5’-CTCGCTGTAGTTGCTGCCCTTGCTG-3’  （配列番号９０）
Δ155-162(Forward  primer)
5’-CTGGACAGCAGCGAGTTCCTGAAGT-3’  （配列番号９１）
Δ155-162(Reverse  primer)
5’-CTTGAAGTACTTGTCCAGGATCTCG-3’  （配列番号９２）
Δ163-170(Forward  primer)
5’-TTCGTGGAACAGAACGAGACAGCCA-3’  （配列番号９３）
Δ163-170(Reverse  primer)
5’-TCTGCTGTCGCCGTTGTCGAAGTTC-3’  （配列番号９４）
Δ193-204(Forward  primer)
5’-AGCGACGAGAACGCCGACTGG -3’  （配列番号２１６）
Δ193-204(Reverse  primer)
5’-CAGCTTGTTGTTTTCCTGGTCGGGG -3’  （配列番号２１７）
Δ205-216(Forward  primer)
5’-GAATTTCTGAAGTGCCTGAAC -3’  （配列番号２１８）
Δ205-216 (Reverse  primer)
5’-CAGCTCAATCAGGGCGTCCAC -3’  （配列番号２１９）
Δ217-228(Forward  primer)
5’-CCCGAGAAGAAGTGCGCCCTGGAGG -3’  （配列番号２２０）
Δ217-228 (Reverse  primer)
5’-CTGAAAGCTCAGCTTCCAGTC -3’  （配列番号２２１）
Δ233-251(Forward  primer)
5’-AGATGCGTGTGCGCCTGCGGC -3’  （配列番号２２２）
Δ233-251 (Reverse  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG -3’  （配列番号２２３）
Δ252-270(Forward  primer)
5’-AATCAGAAGGGCGCCCAGACC -3’  （配列番号２２４）
Δ252-270 (Reverse  primer)
5’-GTTGCAGTCCACCTCTGTCTCG -3’  （配列番号２２５）
Δ271-289(Forward  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG -3’  （配列番号２２６）
Δ271-289 (Reverse  primer)
5’-CTTGCCGTCGCAGGTCATGGCG -3’  （配列番号２２７）
Δ48-100(Forward  primer)
5’-AAGAAAAGCGTGTCCCCCAGC -3’  （配列番号２２８）
Δ48-100 (Reverse  primer)
5’-CTTCTCGGTCACGGCACATTC -3’  （配列番号２２９）
＜エピトープマッピングELISA＞
上記で調整した抗原と以下の抗体を用いてエピトープマッピングELISAを行った。
使用した抗体；実施例1で得られた各種ニワトリ-マウスキメラ抗体、特許WO2009/028411の実施例で評価されているラット抗  FSTL1抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)ネガティブコントロールとして抗DNP抗体およびラットIgG2bアイソタイプコントロール(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB0061、clone  141945)
（表４  エピトープマッピングELISA条件）【０２０４】
【表１−４】
2016133059.tif 000007
【０２０５】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０２０６】
図４の上段でヒトFSTL1の模式図（Uniprot,  No.Q12841参考）と調製したそれぞれの欠損体の欠損部位を示す。エピトープマッピングELISAの結果、各抗体のエピトープ箇所は図４下段で示すように、#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#8-1、#8-2、#8-4、#8-7は233番目から289番目のアミノ酸配列に含まれる配列、#7、#10、#22は193番目から228番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定される。また、R&D社製のラット抗FSLT1抗体のエピトープは21番目から53番目のアミノ酸配列に含まれる配列と推定され、実施例１で得られた抗体各種とは異なるエピトープであることが分かった。また、#6-55、#7-34、#13は148番目から170番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定され、更にこれらのクローンは後述のin  vitro  評価によって有望な抗体クローンとして判断されたため、エピトープが含まれる148番目から170番目のアミノ酸配列についてエピトープ配列の絞り込みを行った。具体的には、148目から154番目のアミノ酸欠損体（Δ148-154）、155番目から162番目のアミノ酸欠損体（Δ155-162）、163目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ163-170）を作製し、上記と同様にエピトープマッピングELISAを行った。結果、#6-55、#7-34、#13のエピトープ箇所は図４下段で示すように148番目から162番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定された。【０２０７】
＜エピトープのさらなる絞り込み＞
１４８−１７０番目のアミノ酸配列（＃６−５５、＃７−３４、＃１３のエピトープ）、１９３−２２８番目のアミノ酸配列（＃７、＃１０、＃２２のエピトープ）および２３３−２８９番目のアミノ酸配列（＃５−２、＃５−３、＃５−８、＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−７、＃８−８のエピトープ）について、更に欠損配列を細分化し、エピトープ配列の絞り込みを行った。＃３３のクローンについてエピトープの同定を行った。【０２０８】
図４下段には、これらの結果をまとめたものも反映されている。＃３３のエピトープは、４８〜１００番目のアミノ酸配列に、＃７、＃１０のエピトープは、２０５〜２２８番目のアミノ酸配列に、＃２２のエピトープは、１９３〜２１６位のアミノ酸配列に、＃５−２、＃５−３、＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−７、＃８−１０のエピトープは、２７２〜２８９番目のアミノ酸配列にあるものと推定された。【０２０９】
＜実施例４：間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０２１０】
骨髄細胞をFSTL1で刺激すると、多分化能や自己増殖能を備えた間葉系幹細胞  (MSC)が増殖することが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、C57BL/6マウスの大腿骨より採取した2x107個/wellの骨髄細胞を3mL/wellの2%ウシ胎児血清含有RPMI1640  (GIBCO社、Cat.  No.  C11875500BT)培地に浮遊させ、最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D  Systems社  Cat#  1694-FN-050)と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10
、#5-43、#6-55、#7-34）またはそのアイソタイプであるマウスIgG(抗DNP抗体)を対照抗体「Control」として添加して刺激培養した(6-wellプレート)。その11日後、細胞数を計
数するとともに、MSCマーカーの発現を調べるためにPE標識抗ALCAM抗体  (eBiosciences社、Cat.  No.12-1661-82)およびPE標識抗PDGFRA抗体(eBiosciences社、Cat＃12-1401-81)を用いて染色して、ALCAM陽性細胞およびPDGFR陽性細胞の含有率をFACScan  (BD  社、Code.  BECTON-DICKINSON-FACSCAN)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の各陽性細胞の数を算出した。結果、コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるALCAM陽性細胞およびPDGFRA陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。他と比べ、#5‐43、#6-55、#7‐34は若干阻害活性が強い傾向が見られた。【０２１１】
＜実施例５：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０２１２】
FSTL1で刺激活性化された腫瘍細胞は、骨転移を促す分子群を高発現し、転移浸潤能を亢進することが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、ヒト膵癌細胞株Panc1を、それぞれ2x107個/wellずつ1  mL/wellの10%  ウシ胎児血清含有D-MEM培地(GIBCO社  Cat.  No.  C11885500BT)に浮遊させ、最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D社)と10  μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34）またはそのアイソタイプであるマウスIgG(抗DNP抗体)を対照抗体「Control」として添加して刺激培養した(6-wellプレート)。その3日後、細胞数を計数するとともに、骨転移性を示すマーカーの発現を調べるためにPE標識抗RANKL抗体(eBiosciences社  Cat.  No.12-6619)およびPE標識抗CCR2抗体  (R&D社  Cat.  No.  FAB151P)を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるRANKL陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。本実験結果から、RANKL陽性細胞の含有率と1培養中の細胞数とでは、細胞数がより評価に適切であることが判明したので、以下の実施例では細胞数を指標として判断を行った。【０２１３】
＜実施例６：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、実施例４と同様の実験を行った。【０２１４】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34）または対照抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その11日後、細胞数を計数するとともに、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体(BD  Pharmingen社、Cat.  No.555484)を用いて染色して、一般的にMSCを高率に含むと報告されているCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図５A）。結果、コントロール抗体と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。その中でも、#5-3、#5-8、#7-34、#5‐43がより高い阻害活性を示し、FSTL1の作用をほぼ完全に阻害した。【０２１５】
＜実施例７：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価をRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞で行った。【０２１６】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D社)と10  μg/mLの抗FSTL1抗体（実施例６と同じクローン）または対照抗体を添加して刺激培養した。
その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した（図５B）。結果、コントロール抗体と比較して、全ての抗体クローンがRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。その中でも、#5-3、#5-8がより高い阻害活性を示した。【０２１７】
＜実施例８：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、濃度を変更して、実施例４、６と同様にFSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０２１８】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8）または対照抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体を用いて染色してCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図６A）。結果、コントロール抗体と比較して、#5-8、#5‐43、#6‐55、#8‐1、#8‐4がFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。【０２１９】
＜実施例９：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、低濃度で、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０２２０】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体(#5-2、#5-8、#6-55)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した（図６B）。結果、最終濃度20ng/mLの濃度でも、コントロール抗体と比較して、#5-8と#6-55がRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。【０２２１】
＜実施例１０：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、新たに取得したクローンも含めFSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０２２２】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μｇ/mLの抗FSTL1抗体(#5-2、#5-3、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan  (BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体と比較して、#5-2、#6‐55、#8‐4、#8‐7はRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して高い阻害活性を示した（図６C）。【０２２３】
＜実施例１１：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価(用量依存試験)＞
本実施例では、低用量を含むよう用量を変動させてFSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０２２４】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体(#6-55)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan  (BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体と比較して、抗体の用量依存性は認められなかったが、試験した#6-55は試験したすべての用量（５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ）でRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対してほぼ１００％の阻害活性を示した（図６Ｄ）。【０２２５】
＜実施例１２：FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、さらなるクローンを含めてFSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０２２６】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-8、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8）またはコントロール抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体を用いて染色してCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図７）。結果、Control  と比較して、全てのクローンがFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。特に、#7‐34、#5-2、#6‐55、#8‐7の順で高い阻害活性が認められた。【０２２７】
＜実施例１３：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞
（MDSC）誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞
（MDSC）誘導の阻害活性評価を行った。【０２２８】
実施例４と同様に調製したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#6-55、#7-34、#8-1、#8-4）、免疫抑制解除の効果が報告されている抗PD-L1抗体またはコントロール抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、MSC（CD45陰性細胞）、癌転移に伴って増加するMSCである癌関連MSC（CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞）、癌関連MSCと共に増加する単球系骨髄由来免疫抑制性細胞（M-MDSC：CD11b陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞）を検出するため、PE-Cy5標識抗CD45抗体、PE標識抗ALCAM抗体、FITC標識抗CD271抗体  (Abcam社、Cat.  No.  AB62122)、FITC標識抗CD11b抗体(BD  Pharmingen社、Cat.No.553310)、PE-Cy5標識抗Gr1抗体（eBioscience社、Cat.  No.15-5931）を用いて染色し、上述の細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析して1培養中のMSC数および割合を算出した（図８）。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対して高い阻害活性を示した。また、PD-L1はMSCに発現しておりMSCの誘導に影響を及ぼすことは予想していたが、阻害活性は抗FSTL1抗体の方が強かった。【０２２９】
＜実施例１４：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞
（MDSC）誘導の阻害活性評価および脂肪細胞への分化能の評価）＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞
（MDSC）誘導の阻害活性評価を行った。【０２３０】
実施例１３と同様の試験方法によって抗体クローン（#6-55、#7、#10、#13、#22）について活性評価を行った。#6-55は活性のポジティブコントロールとして設置した。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対して阻害活性を示し、中でも、#13はポジティブコントロールと同等以上の阻害活性を示した（図９A）。#13と#6‐55はエピトープが同じ領域であるため、妥当な結果と思われる。図９Bは、脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す。マウス骨髄細胞にFSTL1  と濃度を振った各抗体を添加して8日間培養し、各培養系から5x104個/wellずつ分取し「Mesenchymal  Stem  Cell  Functional  Identification  Kit  (R&D  Systems社、Cat.  No.  SC010)」に含まれる脂肪細胞分化試薬を用いて脂肪細胞への分化能を評価した。評価方法は、脂肪細胞分化試薬を添加して培養8日後に、1培養系における脂肪細胞を顕微鏡下で計数することで評価した。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体、続いて抗FSLT１抗体クローンを示す。いずれの抗FSLT１抗体でも脂肪細胞は認められず、大元となるMSCへの分化誘導が阻害されていることが理解される。【０２３１】
＜実施例１５：従来の抗体との比較＞
本実施例では、特許文献１（WO2009/028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体との活性比較を行った。【０２３２】
特許文献１（WO2009/028411）において免疫抑制に重要な制御性T細胞の誘導阻害活性を示したR&D  Systems社製のラット抗FSTL1抗体(Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)と本発明の#6‐55のFSTL1阻害活性の比較を行った。【０２３３】
実施例４と同様に調整した骨髄細胞マウス骨髄細胞に最終濃度20ng/mLのFSTL1におよび、最終濃度20.0、10.0、5.0、2.5μg/mlでラット抗FSTL1抗体および#6‐55をマウス骨髄細胞に添加した。また、それぞれのコントロール抗体となるラットIgG2bアイソタイプコントロール(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB0061、clone  141945)および抗DNP抗体は最終濃度が20.0μg/mlでマウス骨髄細胞に添加して8日間培養し、実施例１３と同様にして、FSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対する各抗体の阻害活性を評価した（図１０A）。結果、ラット抗FSTL1抗体と#6‐55の抗体の阻害活性は同等レベルであった。一方、用量依存性は認められなかった。特許文献１（WO2009/028411）において示されている制御性T細胞の阻害はMSC誘導阻害を介した結果だったと推測される。【０２３４】
＜実施例１６：FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価（脂肪細胞への分化能の評価）＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)免疫抑制を誘導する効果についての阻害活性評価として、脂肪細胞への分化能の評価を行った。【０２３５】
実施例１５と同様に、マウス骨髄細胞にFSTL1  と濃度を振った各抗体を添加して8日間培養し、各培養系から5x104個/wellずつ分取し「Mesenchymal  Stem  Cell  Functional  Identification  Kit  (R&D  Systems社、Cat.  No.  SC010)」に含まれる脂肪細胞分化試薬を用いて脂肪細胞への分化能を評価した。評価方法は、脂肪細胞分化試薬を添加して培養8日後に、1  培養系における脂肪細胞を顕微鏡下で計数することで評価した(図１０B)。結果、抗DNP抗体（マウスIgGコントロール群）と比較し、脂肪細胞に分化する細胞は#6-55の添加によって用量依存的に減少した。一方、R&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体の添加した場合、脂肪細胞への分化に対して全く影響が認められず、いずれの用量でもラットIgG2bアイソタイプコントロール群と同様に多数の脂肪細胞が観察された。つまり、CD45陰性細胞集団全てがMSCというわけではなく、MSCを高率に含む細胞集団に過ぎないのだが、R&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体では、CD45陰性細胞数は減少するものの、そこには脂肪細胞に分化するMSCがまだ多数残存していることを示している。【０２３６】
＜実施例１７：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜腫瘍内投与＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた腫瘍内投与による抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０２３７】
＜方法および材料＞
抗体3  種について、Snail  強制発現マウスメラノーマ細胞B16-F10をC57BL/6N  マウスの皮下・静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果などを比較解析した。
１．実験群(n=5)
1.    No  treatment
2.  Control  IgG  (anti-DNP)
3.  Anti-FSTL1  Clone  #6-55
4.  Anti-FSTL1  Clone  #7-34
5.  Anti-FSTL1  Clone  #8-1
2.  実験手順
Day  0  GFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下移植5x105個＆静脈内移植1x105個）
Day  7  抗体の腫瘍内投与（200μg/0.1  mL/tumor）
Day  14  各種アッセイ（フローサイトメトリー解析を中心に）
3.  薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した（図１１Ｃ）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP陽性腫瘍細胞）（図１１Ａ）
◆間葉系幹細胞の増加に対する効果（骨髄内と脾臓内のCD45陰性細胞）（図１１Ｂ、Ｄ）◆免疫抑制性Treg  細胞の増加に対する効果（骨髄や脾臓におけるCD4陽性Foxp3陽性細胞）（図１１Ｄ）
◆その他の免疫抑制性（図１１Ｄ）
（説明）
in  vivoにおける抗体活性評価を示すために、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。【０２３８】
Snail陽性腫瘍細胞をマウスの皮下または静脈内へ移植すると、様々な臓器の他、骨髄に優位に転移し、これが骨髄を起点とした間葉系幹細胞  (MSC)の増加を招いて全身的に強く抗腫瘍免疫の誘導が抑制されてしまうことが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、GFP遺伝子とマウスSnail遺伝子を導入して強制発現させたGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞を皮下に5x105個、尾静脈内に1x105移植し、その7日後に生理食塩水で1mg/mlに調製した抗FSTL1抗体(＃6-55,＃7-34,＃8-1)またはそのアイソタイプであるマウスIgG(抗DNP抗体)をコントロール抗体として10mg/kgで腫瘍内に接種した(5匹／群)。まずは、アッセイまでの間、皮下腫瘍径を測定して腫瘍体積を算出し、皮下腫瘍増殖に対する阻害効果を評価した（図１１C（各個体の推移を示す。））。抗体投与から7日後  (腫瘍移植14日後)は、マウスから骨髄細胞や脾臓細胞を採取して1匹当たりの細胞数を計数するとともに、FACScan(BD社)を用いたフローサイトメトリー解析により、さらに詳細に薬効を比較解析した。すなわち、a)骨髄細胞中のGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞含有率を解析して、骨転移に対する阻害効果を評価し（図１１A）、骨髄細胞中におけるCD45-細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数し（図１１B）、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果を示するものである。b)脾臓内のCD45陰性細胞含有率を解析して(PE-Cy5標識抗CD45抗体,BD社)、MSC増加に対する阻害効果を評価し（図１１D左）、c)MSCが誘導するとされている免疫抑制性CD4陽性Foxp3陽性細胞(PE標識抗CD4抗体,BD社;FITC標識抗Foxp3抗体,eBiosciences社)（図１１D中）や、疲弊して機能不全に陥ったCD8陽性Tim3陽性T細胞(CyChrome標識抗CD8抗体,BD社;FITC標識抗Tim3抗体,R&D社)の含有率（図１１D右）を骨髄や脾臓において解析して、免疫抑制解除効果を評価した。【０２３９】
（結果）
結果を図１１に示す。Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いた、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果などを比較解析した。なお、被験対象である抗FSTL1抗体の投与法として、腫瘍内投与を行った。3種の抗FSTL1抗体ともにコントロール抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。しかし、骨転移は、#6-55と#8-1によってのみ抑制され、#7-34による抑制効果は全く見られなかった。図１１Dでは脾臓内の細胞集団の変化を示すが、腫瘍内という局所に抗体を投与しても、全身的に修飾／影響を受けることが示されている。図１１D左では、  CD45陰性細胞数が示され、脾臓内でもMSCが減少することが示されており、図１１D中央では、CD4陽性Foxp3陽性T細胞数が減少することが示されており、Treg（制御性T細胞）が減少していることが示されている。また、図１１D右では、CD8陽性Tim3陽性T細胞数が示され、疲弊CD8陽性T細胞が減少することが実証されている。ここで、「疲弊」とは、機能が低下あるいは不全に陥っている状態を示し、Tim3はその状態を反映するマーカーの一つである。腫瘍細胞を殺傷すべきCD8陽性T細胞が疲弊状態に陥れば、癌細胞は生体内から排除できないということになる。したがって、本発明の効果は、このような免疫抑制の増強を抑制するという点でも顕著な効果を奏しているといえる。【０２４０】
＜実施例１８：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜腹腔内投与＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた全身投与（腹腔内投与）による抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０２４１】
１．実験群(n=5)
1.No  treatment  (0.9%  NaCl  as  a  sham)
2.  Control  IgG  (anti-DNP)
3.  Anti-FSTL1  Clone  #6-55
4.  Anti-FSTL1  Clone  #7-34
5.  Anti-FSTL1  Clone  #8-1
2.実験手順
Day  0:  GFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）
Day  5:  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  10:  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  14:  各種免疫学的アッセイ
＊腹腔内投与と静脈内投与は、全身投与術として薬理的に同義で用いられる。【０２４２】
3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した（図１２B）
◆骨転移に対する効果（骨髄や脾臓内のGFP陽性腫瘍細胞）（図１２A、C）
◆MSC増加に対する効果（骨髄内や脾臓内のCD45陰性細胞）（図１２A、C）
◆体重喪失に対する効果（図１２A）
◆免疫抑制性Treg細胞の増加に対する効果（脾臓におけるCD4陽性Foxp3陽性細胞）（図１２C）
◆その他の免疫抑制性（図１２C）
（説明）
実施例１７では、本発明者らがこれまで行ってきた「原発から骨への転移を阻害する」という目的に準じて抗体は腫瘍内へ投与したが、本実施例では、実施例１７の条件を変更して、抗体薬が一般的に全身投与されていることを考慮し、マウス実験で一般的に行われている腹腔内投与を採用した。抗体投与法以外は、上記実施例１７と全て同様に行った。具体的には、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗FSTL1抗体を腹腔内投与し（全身投与）、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した。【０２４３】
また、アッセイも腫瘍移植14日後に行った。抗体は、腫瘍移植5日後と10日後に2回、10  mg/kgずつをマウス腹腔内に投与した。【０２４４】
（結果）
結果を図１２に示す。なお、今回の被験対象である抗FSTL1抗体の投与法は、腹腔内投与にて行った。in  vivo評価は実施例１７と同様に、3種の抗FSTL1抗体ともにコントロール抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した（図１２Ｂ）。加えて、#6-55および#8-1の投与により、体重減少抑制効果（図１２Ａ右）が認められた。これらの機能解析結果を考察すると、従来免疫抑制で注目されてきたTregを減少・除去したとしても癌治療上は十分な治療とは言えず、やはり免疫抑制カスケード全体の制圧を考えるべきであり、その最上流に位置するMSCを標的とすることがより有効であることが期待される。また、MSCを減らす（図１２Ａ左）と同時に、癌転移をも阻害する（図１２Ａ中央）ことがさらに効果的であることも再確認でき、FSTL1を標的とした阻害治療が癌治療上有効である可能性が期待される。図１２Ｃは脾臓内の細胞集団の変化を示す。図１２Ｃ左上は、GFP陽性腫瘍細胞数であり、脾臓内への転移も調べた結果、これも抑制されていたことを示す。これは、その他の臓器への転移を示す。上右は、CD45陰性細胞数であり、脾臓内でもMSCが減少することを示す。下左はCD4陽性Foxp3陽性T細胞数であり、Tregが減少することを示す。下右はCD8陽性Tim3陽性T細胞数であり、疲弊CD8陽性T細胞が減少することを示す。【０２４５】
＜実施例１９：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜既存薬との比較＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた既存の免疫抑制解除抗体薬と抗FSTL1抗体との薬効比較を行った。【０２４６】
（説明）
実験の手順や方法は実施例１７および１８とほぼ同様であり、アッセイは腫瘍移植15日後に行った。【０２４７】
既存薬として下記抗体を腫瘍移植4日後と8日後に2回、10mg/kg（200μg/mouse）ずつをマウス腹腔内に投与した。【０２４８】
本実施例では、抗FSTL1抗体の作用機序の一つである「免疫抑制解除」の目的で既に臨床で使用されている抗体薬と、Snail陽性腫瘍骨転移モデルを用いて治療効果を比較検討した。抗体は、抗体薬を用いた一般的な動物試験に準じて、前回同様に全身的に２回投与した。【０２４９】
1  実験群(n=5)
１  No  treatment  (0.9%  NaCl  as  a  sham)
２  Control  IgG(anti-DNP)
３  Anti-FSTL1  mAb(＃6-55)
４  Anti-CTLA4  mAb(Clone  9H10,  BioLegend)
５  Anti-PD-1  mAb(Clone  29F.1A12,  BioLegend)
６  Anti-PD-L1  mAb(Clone  10F.9G2,  BioLegend)
７  Naive  (no  tumors,  no  treatment)  
2  実験手順
Day  0  GFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）
Day  4  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  8  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  15  各種アッセイ
3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植８、１１、１４日後に測定した。（図１３A）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP陽性腫瘍細胞量）（図１３B）
◆骨髄におけるMSC増加に対する効果（図１３B）
◆体重減少に対する効果（図１３B）
（結果）
結果を図１３に示す。いずれの治療群においても皮下腫瘍増殖や骨転移、骨転移に伴って増加する間葉系幹細胞（MSC）の増加は全てコントロール抗体投与群に比較して有意に抑制され、抗FSTL1抗体も既存薬と同等の抗腫瘍効果を発揮することがわかった。しかし、抗CTLA4抗体投与群と抗PD-1抗体投与群では、骨転移によって生じる著しい毛羽立ちや運動量低下、体重減少などの衰弱は改善されず、抗FSTL1抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群との間に肉眼的にも大きな差が見られた。【０２５０】
＜実施例２０：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜大腸癌モデル＞
本実施例では、マウス大腸癌CT26細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０２５１】
骨転移を評価しないこと以外、実験の手順や方法は、基本的に実施例１７〜１９の骨転移モデル実験とほぼ同じ条件で行った。すなわち、Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。腫瘍移植量、抗体投与のタイミング、アッセイのタイミングのみ変更して行った。
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）
Day  4,  7:  抗体の腹腔内投与（10mg/kg）
Day  14:  薬効評価（皮下腫瘍増殖（図１４Ａ）、肺転移（図１４Ｂ））
肺転移は、肺における腫瘍結節数を肉眼的に計数した。マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した。【０２５２】
（結果）
結果を図１４に示す。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6  とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。また、肺転移結節数に関する結果は図１４Ｂに示される。左から、処置なし、中央はアイソタイプコントロール（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。縦軸は肺転移結節数を示す。縦軸の数値には標準偏差バーを示す。抗FSTL1抗体(＃6-55)は、CT26皮下腫瘍の増殖や肺転移を極めて強い抑制し、5匹中3匹のマウスで固形腫瘍は消失し、肺転移結節数もごくわずかであった(コントロール抗体群平均で１４個vs.抗FSTL1抗体群はおよそ0-3個)。この結果から、「骨」への転移だけでなく、「肺」への転移も阻害するというデータも示されたことから、本発明の抗体は、癌転移一般に有効であるものと理解される。【０２５３】
＜実施例２１：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜乳癌モデル＞
本実施例では、マウス乳癌4T1細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０２５４】
実施例１７〜２０に準じて行い、実験の手順や方法は、基本的に実施例１７〜２０の骨転移モデル実験とほぼ同じように行った。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/c  マウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。
変更点は、以下のとおりである。
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）
Day  4,  7:  抗体の腹腔内投与（10mg/kg）
Day  14:  薬効評価（皮下腫瘍増殖）
マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植４、７、１１、１４日後に測定した。【０２５５】
（結果）
結果を図１５に示す。抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、4T1皮下腫瘍の増殖を有意に抑制できた。【０２５６】
＜実施例２２：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜メラノーマＢ１６−１０＞
本実施例では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０２５７】
実施例１７〜２０に準じて行い、Snail陽性腫瘍骨転移モデルと同じC57BL/6  マウス系の他の担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。なお、『マウスメラノーマB16-F10』は、これまで用いていた骨転移モデルで移植していたSnail  強制発現細胞株の親株である。【０２５８】
１．実験群(n=5)
1.マウスメラノーマB16-F10+Control  IgG  (anti-DNP  mAb)
2.マウスメラノーマB16-F10+Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
２．実験手順
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下1x106個＆静脈内1x106個）
Day  3  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  6  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植６、１０、１４日後に測定した。（図１６A）
◆体重減少に対する効果（図１６B）。【０２５９】
（結果）
結果を図１６に示す。コントロール抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。また、抗FSTL1抗体投与群では、体重減少についても抑制活性を示し（図１６Ａ）、著しい痩せや毛羽立ちなどは全く観察されず（図１６Ｂ）、全例元気だった。本モデルでは通常、移植20-30日後に肺転移が観察されるが、今回はこれまでのタイミングに合わせて約２週間後に評価したため、肺転移結節は肉眼的に観察されなかった。【０２６０】
＜実施例２３：in  vivoにおける抗体活性評価〜リンパ腫＞
本実施例では、マウスリンパ腫EL4を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０２６１】
実施例１７〜２０に準じて行い、FSTL1発現が増強されている癌種の一つであるマウスリンパ腫EL4を用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０２６２】
１．  実験群(n=5)
１．マウスリンパ腫EL4+Control  IgG  (anti-DNPmAb)
２.マウスリンパ腫EL4+Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
２．実験手順
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下1x106  個＆静脈内1x106  個）
Day  3  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  6  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植３、６、１０日後に測定した
（結果）
結果を図１７に示す。コントロール抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。本モデルでは、他の腫瘍モデルと比較して皮下腫瘍は極めてaggressiveな増殖を示すが、それでも抗FSTL1抗体投与はコントロール抗体投与群に比し有意に抑制した。乳癌と並んでFSTL1高発現癌種の一つであるリンパ腫において有効性を提示できたことは、臨床試験展開上、大変有用なデータであるといえる。【０２６３】
＜実施例２４：in  vivoにおける抗体活性評価〜メラノーマＢ１６−１０、皮下移植＞
本実施例では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０２６４】
実施例１７〜２０に準じて行い、実施例２２と同様の試験系にて、抗FSTL1抗体の薬効の評価を行った。ただし、今回はよりクリアな反応性を評価するために皮下移植のみ行った。【０２６５】
1.  実験群  (n=5)
1.  Control  IgG  (anti-DNP),10  mg/kg
2.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),  1  mg/kg
3.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),  3  mg/kg
4.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),  10  mg/kg
2.  実験手順
Day  0  マウスメラノーマB16-F10  細胞の皮下移植（1x106個）
Day  4  抗体の腹腔内投与-1
Day  8  抗体の腹腔内投与-2
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆  皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植６、１０、１４日後に測定した。【０２６６】
（結果）
結果を図１８に示す。検討したいずれの用量でも、抗FSTL1抗体投与はコントロール抗体投与群に比較して皮下腫瘍増殖を強く抑制し、3mg/kg投与群と10mg/kg投与群では腫瘍消失マウスが観察され、ほぼ用量依存的な薬効が観察された。【０２６７】
＜実施例２５：ヒト末梢血細胞を用いた抗FSTL1 抗体のTreg 誘導阻害活性＞
本実施例では、ヒト末梢血細胞を用いて抗FSTL1 抗体のTreg 誘導阻害活性を評価した
。【０２６８】
FSTL1(5ng/ml)を用いてヒト末梢血細胞(1x106  cells)を刺激し、そこに抗体(5μg/mL)を添加して3日間培養し、Treg 細胞としてCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.1)またはCD4+Foxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.2)の割合をフローサイトメトリーで解析した。フローサイトメトリーの条件は以下のとおりである。【０２６９】
健常人から１／１０量の４％クエン酸ナトリウムを加えて採血後、フィコール（比重1.090）に重層して遠心分離（１５００rpm、２０分、室温）し、中間層に存在する細胞分画を「PBMC」として使用した。このPBMC(1x106個)を24穴プレートにおいてFSTL1(5ng/ml)で３日間刺激培養する系に抗体(5μg/mL)を添加した。その培養系から回収したPBMCについて、抗CD4抗体(BD PharMingen社)、抗CD25抗体(BD PharMingen社)、抗FoxP3抗体(eBioscience社)を用いて、４℃で１時間インキュベート後、フローサイトメーターFACScan（Becton,Dickinson and Company社）を使用して、そこに含まれるCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.1)またはCD4+Foxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.2)の割合をTreg細胞として解析した。【０２７０】
図１９にこれらのデータ、結果をまとめた表を提示する◎、○および△は統計学的有意であり、それぞれ３０％以上の減少、１０％〜３０％の減少および１０％未満の減少を示し、×は統計学的には有意差はなかったことを示す。その結果、TGFb などと同様に、FSTL1刺激によってもTreg は顕著に増加し、それが本発明の抗体＃6-55 添加によって有意に抑制されることが分かった（Exp.1とExp.2、3 との違いは、末梢血ドナーの違いによる）。他方既知抗体であるR&D抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)はほとんど阻害せず、ここでもまた本発明の抗体＃6-55の優位性が確認された。以上の結果から、FSTL1 が引き起こすTreg 誘導に関しては、本発明の抗体＃6-55 は顕著に阻害できることが示された。【０２７１】
＜実施例２６：様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響等＞
本実施例では、様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響、FSTL1 刺激下における抗FSTL1 抗体の作用およびSnail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用を調べた。【０２７２】
具体的には、Snail やFSTL1 の発現有無に関わらず様々なヒト腫瘍細胞を用いて、その増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響を検討した。すなわち、膵癌細胞株Panc1（ATCC社#CRL-1469）、そのSnail強制発現細胞株であるPanc1-snail+、膵癌細胞株MIAPaCa（ATCC社 #CRL-1420）、骨転移性乳癌細胞株MDA231（ATCC社#HTB-26）、メラノーマ細胞株Hs294T（ATCC社 #HTB-140） をそれぞれ1x105個培養する系に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema:マウスキメラ抗ヘマグルチニン抗体,5μg/ml)を添加して3 日間培養後、一培養系における細胞数を計数して細胞増殖能を評価した。更に、計数した後の細胞(5x104個)をMatrigel コートtranswell chamber (Corning社 #354480)に播種し、4 時間培養後に膜を外してクリスタルバイオレット固定液で染色固定した後、膜を透過した細胞数を顕微鏡下でカウントして細胞浸潤能を評価した。その結果、特にSnailを高発現する高転移性の腫瘍細胞株で増殖能、浸潤能ともに強く抑制された。このことから、抗FSTL1 抗体は、EMT を呈してFSTL1 を高発現している腫瘍細胞に特に作用することが示された（図２０Ａ）。【０２７３】
（FSTL1 刺激下における抗FSTL1 抗体の作用）
次に、Snail/FSTL1 発現細胞が産生するFSTL1 を受けた周囲の腫瘍細胞が癌微小環境においてどのように変化し、かつ、抗FSTL1 抗体がどう作用するかを調べるため、SnailやFSTL1をわずかにしか発現しないことが分かっているヒト膵癌細胞株Panc1 をFSTL1で3 日間刺激し、この培養系に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema,5μg/ml)を加えて、その後の細胞機能の変化を前項と同様の方法で解析した。その結果、以前論文（Cancer Res; 73(20); 6185-93.2013）でも報告しているように、FSTL1は腫瘍増殖にはあまり影響／寄与しないが、FSTL1 とともに抗FSTL1 抗体を添加することによって、細胞増殖は低下した。また、FSTL1は浸潤能を増強することも同様に報告しているが、その作用を打ち消すことが明らかとなった（図２０Ｂ）。【０２７４】
（Snail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用）
前項のFSTL1 刺激腫瘍細胞の代わりにSnail 強制発現細胞株Panc1-snail+を用いて、chamber 内に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema,5μg/ml)が存在下での細胞浸潤を評価した。その結果は前項の結果と酷似しており6-55については抑制活性が確認できた（図２０Ｃ)）。【０２７５】
また、本実施例では、Panc1-snail+細胞を上記抗体添加下で3 日間培養した後で、骨転移マーカーとして知られる分子の中からCCR2 とRANKL の発現をフローサイトメトリーで解析した。その結果、CCR2とRANKL ともに抗FSTL1 抗体によっても強く抑制され、抗FSTL1 抗体は細胞浸潤に対して阻害活性を有していると推測される（図２０Ｄ）。【０２７６】
＜実施例２７：マウス骨髄細胞を用いたMSC誘導阻害試験＞
本実施例では抗FSTL1 抗体の阻害活性を間葉系幹細胞誘導実験系で確認するとともに、FSTL1 だけではなく、Snail+腫瘍細胞によって誘導されるMSC増加に対するFSTL1 阻害効果も併せて評価した。具体的な操作としては、C57/BL/6 マウス由来骨髄細胞をFSTL1(20ng/mL)または腫瘍細胞の培養上清で刺激する状況下に各抗体(10μg/mL)を添加し、8日間刺激培養後、MSC を高率に含む細胞分画CD45(-)細胞(MSC)と、癌転移に伴って増加するCD45(-)CD146(+)ALCAM(+)細胞(sMSC)を実施例１４と同様にしてフローサイトメトリーで解析し、一培養系当たりの細胞数を計数した。本実施例では、コントロール抗体としてBioLegend社製のマウスイムノグロブリン(#401408,Cone MG1-45)を使用した。【０２７７】
結果を図２１に示す。図２１Ａに示すように、本実施例のMSC 誘導阻害試験では、#7,#10,#13,#33 がフローサイトメトリー解析で#6-55 と同等あるいはそれ以上の強い阻害効果を示した。その結果、#7,#10,#33が#6-55 と同等あるいはそれ以上の高いMSC 誘導阻害活性を示し、この３クローンについては再現性が確認できた。【０２７８】
（腫瘍細胞が誘導するMSC 増加に及ぼす影響）
本実施例では、骨髄細胞を用いたMSC 誘導系において、Snail+腫瘍細胞の培養上清が誘導するMSC 増加を抗FSTL1 抗体で阻害できるか否かを評価した。C57/BL/6マウス由来骨髄細胞にSnail+腫瘍細胞の培養上清と各抗体(10μg/mL)を添加して8 日間刺激培養後、以下の2種の細胞群についてフローサイトメトリーで解析した。
1)MSCを高率に含む一般的な細胞分画『CD45(-)細胞』
2)癌転移に伴って増加する『CD45(-)ALCAM(+)CD271(+)細胞(＝sMSC)』
また、sphere コロニーの形成を、50個以上の細胞数でコロニーを形成しているlargeとそれ以下で形成されているsmallとに区別し、培養8日目に顕微鏡下で観察した。その結果、図２１Ｂ〜Ｄに示すように、MSC/sMSCの誘導は顕著に阻害され、幹細胞性を代表する自己複製能を示すsphere コロニーの形成も強く抑制された。つまり、FSTL1 抗体は、癌転移下で増幅されるMSC誘導を阻害することで、in  vivo において抗腫瘍効果を発揮している可能性が示唆された。【０２７９】
＜実施例２８：マウス脾臓細胞を用いたTreg誘導阻害試験＞
本実施例では、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、Treg 誘導に対する阻害活性をマウスの系で評価した。【０２８０】
（材料および方法）
本実施例では実施例１７に準じて実験を行った。具体的には、C57/BL/6 マウス由来の脾臓細胞(2x106)を5ng/ml のFSTL1 で刺激する系に、各抗体を5μg/mL 添加して3 日間培養し、Treg 細胞としてCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画の割合(%)をフローサイトメトリーで解析して、これまで検討してきた#6-55と活性を比較した。【０２８１】
(結果)
その結果、図２２に示されるように、新規3 クローンともに対照抗体と比べてTreg 誘導を抑制し、特に、#7 と#10 では#6-55 以上に強い抑制活性を示した。他の実施例でもヒト末梢血細胞を用いたヒト評価系では抗FSTL1抗体のTreg誘導阻害活性をきちんと確認できていたが、本マウス評価系では本実施例でより明確にインパクトある阻害活性を観察したことになる。#7 と#10 はともにFSTL1 の205-228a.a.を認識するクローンであることから、#6-55が認識する148-162a.a.に次いで205-228a.a.もまたFSTL1 活性において重要な領域であることも示された。【０２８２】
＜実施例２９：新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性＞
本実施例では、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性を評価した。【０２８３】
（材料および方法）
マウスSnail 強制発現メラノーマ細胞株F10-snail+に5μg/ml の抗FSTL1 抗体または対照抗体(抗DNP 抗体)を添加して3日間培養し、各種アッセイで腫瘍細胞の性状変化を解析した。細胞接着能は、Fibronectinコートプレートを用いて2 時間培養後、プレートに接着している細胞数をカウントして評価した。細胞浸潤能は、Matrigel コートtranswell  chamberを用いて4 時間培養後、membrane を透過した細胞数をカウントして評価した。骨転移関連分子発現について、代表的な分子マーカーであるCCR2 とRANKLの発現をフローサイトメトリーで解析した。【０２８４】
（結果）
図２３に示されるように、いずれの新規クローン抗体も対照抗体と比べて有意にCCR2 やRANKL の発現や細胞浸潤能を低下させ、細胞接着は増強した。つまり、上皮系の細胞に変化したことを意味する。各活性ともにほぼ#6-55と同等であり、大きな差は見られなかった。【０２８５】
＜実施例３０：Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1 抗体とのinvivo 薬効比較＞
抗CTLA4 抗体などの免疫解除薬を腫瘍内に投与することで、癌細胞に有利に作用する腫瘍内の免疫抑制環境を直接改善でき、抗腫瘍免疫を効果的に増強できると注目されている(Clin Cancer Res20:1747,2014)。そこで、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1抗体とのin vivo 薬効を比較した。【０２８６】
（材料および方法）
1.実験プロトコール
1-1.実験群(n=5)
1.Notreatment(0.9%NaCl as a sham)
2.Control  mouse  IgG  (マウスキメラ抗ヘマグルチニン抗体、aHemaとも記載する)
3.Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)
4.  Anti-PD1  mAb  (Clone  9F.1A12,  BioLegend)
5.  Anti-PDL1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)
6.  Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
7.  Naive  (no  tumors,  no  treatment)
1-2.  実験手順
Day  0:  GFP+Snail+B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下3x105＆静脈内2x104）
Day  5:  抗体の腫瘍内投与（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  14:  各種アッセイ
1-3.薬効評価の指標
以下を薬効評価の指標として用いた。
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP+腫瘍細胞量）
◆骨髄・脾臓内におけるsMSC 増加に対する効果
◆免疫系に及ぼす影響
（手順）
マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植５、７、１０、１４日後に測定した。皮下腫瘍の増殖、骨転移および骨髄・脾臓内におけるsMSC 増加に対する効果の評価方法は実施例１７と同様に行った。免疫系に及ぼす影響を評価するため、腫瘍内に浸潤した抗腫瘍免疫を担う細胞群であるCD4+T 細胞（CD45+CD3+CD4+;FITC標識抗CD3抗体, PE標識抗CD4抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社）、腫瘍特異的CD8+T 細胞（CD45+CD8+Tetramer+；BD社製FITC標識抗CD8抗体,MBL社製PE標識Tetramer, Cy5標識抗CD45抗体）、活性化NK 細胞（CD45+NK1.1+NKG2D+；FITC標識抗NK1.1抗体,PE標識抗NKG2D抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社）、免疫抑制性T 細胞（CD45+CD4+FOXP3+Tregs；eBiosciencess社製FITC標識抗Foxp3抗体,PE標識抗CD4抗体, Cy5標識抗CD45抗体）、MDSCs(CD45+CD11b+Gr1+MDSCs；FITC標識抗CD11b抗体,PE標識抗Gr1抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社)の含有率と細胞数をフローサイトメトリーにより解析した。また、皮下腫瘍内における高転移性腫瘍細胞（Snail+CD44+tumors；eBiosciencess社製PE標識抗Snail抗体,BD社製Cy5標識抗CD44抗体）の含有率と細胞数をフローサイトメトリーにより解析した。【０２８７】
（結果）
皮下腫瘍の増殖は、対照抗体投与群に比し、全治療群において有意に抑制され、各治療群間に有意差は認められなかった(図２４−1)。しかし、骨転移や骨髄と脾臓内でのMSC 誘導が、FSTL1 抗体によって有意に抑制されたのに対し、CTLA4 抗体とPDL1抗体では逆に骨転移は増強され、PDL1 抗体では骨髄内のMSC 誘導も阻害されなかった(図２４−1)。骨髄細胞を培養した結果、そこに存在する腫瘍細胞の性状は両群で異なっており、CTLA4抗体投与群では多数のsphere  colony を形成したが、PDL1 抗体投与群では強接着性を示した。【０２８８】
一方、抗体を投与した皮下腫瘍内に浸潤した免疫細胞群(TIL)を解析したところ、いずれの治療群でもCD4+T 細胞、腫瘍特異的CD8+T 細胞、活性化NK 細胞がともに多数浸潤していた(図２４−２)。特に、CTLA4抗体の腫瘍内投与では、これらの抗腫瘍エフェクター細胞群が極めて顕著に増加することが分かった。興味深いのは、これまで注目されておらず、解析してこなかった活性化NK細胞が、このCTLA4 抗体群と同様にFSTL1 抗体群においても腫瘍特異的CD8+T 細胞以上に多数浸潤していたことである(図２４−２)。NK 細胞は、MSCと同様に自然免疫系の主要なエフェクター細胞であり、MSC による抑制作用を最も受け易い細胞としても報告されている。したがって、おそらくはFSTL1 抗体投与によってMSCが激減したことから、NK 細胞の数や機能が大幅に改善・増強されたと推測される。【０２８９】
前述のように、抗腫瘍エフェクター細胞群は、いずれの治療群においても増加していたが、免疫抑制性の細胞群を見てみると、既存抗体薬投与群の腫瘍内にはTreg やMDSC が逆に増加しており、特にMDSCの増加については、CTLA4 抗体投与群とPDL1 抗体投与群で顕著に見られた(図２４−3)。また、CTLA4抗体では、脾臓内のTreg 増加も抑制できず、さらには、CD8+Treg が増加していた(図２４−4)。これはおそらく、投与後日数が経過した後のリバウンド効果か、CD4+Tregが減少した部分を他の免疫抑制性細胞群が補おうとするフィードバック現象なのかも知れない。また、腫瘍内環境では、例えば、浸潤した免疫細胞が放出するサイトカインなどによって腫瘍細胞が刺激され、EMT などが誘導されてしまう可能性も考えられるので腫瘍細胞側の変化も確認した。まずは、主要なEMT マーカーであるSnail/CD44発現を解析してみた。その結果、移植に用いた腫瘍細胞はもともとSnail+CD44+ではあるが、皮下腫瘍から分離した腫瘍細胞ではそれらの発現強度がさらに増強されているsubpopulation分画が見られ、治療によって逆にEMT が促進されていることが分かった(図２４−3)。このdenovo  EMT は、MDSC が増加して骨転移も悪化したCTLA4抗体投与群とPDL1 抗体投与群で、特に顕著に見られた。以上の結果から、CTLA4 抗体とPDL1 抗体は、確かに抗腫瘍免疫を増強するメンバーを腫瘍内に動員して腫瘍増殖を抑制できるものの、免疫抑制性細胞群の増加や腫瘍細胞側におけるde  novoEMTなどは抑制できないため、全身性の抗腫瘍免疫までは改善されず、その結果、骨転移は十分に阻害できなかったと推測される。一方、PD1 抗体については、データとしては大きな弱点は見られないが、特に骨転移量やsMSC量については、骨髄細胞数が極めて激減していたことに起因すると考えられる。つまり、PD1 抗体投与群の骨髄細胞を培養すると、CTLA4 抗体投与群と同様に多数の腫瘍細胞がコロニーを形成した。おそらく、実際には骨転移は逆に悪化しており、骨環境内に腫瘍細胞が多量に集積あるいは過剰に増殖したことで、骨髄細胞の増殖は抑制されて細胞数が激減したと推測される。なお、CTLA4 抗体は、全身投与時と比べて今回の腫瘍内投与では、抗腫瘍エフェクター細胞を腫瘍内に効果的に動員することが分かった。一方、FSTL1抗体は、悪い部分を抑制する効果は高いものの、抗腫瘍エフェクター細胞の動員効果はそれほど高くはない。【０２９０】
＜実施例３１：マウス肺癌モデル＞
本実施例では、肺癌治療薬として抗FSTL1 抗体を開発することを見据えて、マウス肺癌モデルを用いて薬効を評価した。【０２９１】
（材料および方法）
実験プロトコール
実験群(n=5)
1.Isotyoe  mouse  IgG  (aHema)
2.  Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
3.  正常マウス
1-2.  実験手順
Day  0:  マウス肺癌3LL細胞の移植（皮下1x106 cells＆静脈内5x105 cells）
Day  3:  抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  7:  抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  14:  各種免疫学的アッセイ
1-3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）
◆マウス衰弱に対する改善効果（マウス体重の測定）
◆MSC 増加に対する効果（骨髄内や脾臓内のCD45-細胞）
◆免疫反応に及ぼす影響など
(手順)
皮下腫瘍増殖の測定は移植後3,5,7,10,14日目に測定を行った。体重の測定、MSC増加に対する効果、免疫反応に及ぼす影響は14日目に上記実施例と同様に測定を実施した。【０２９２】
（結果）
図２５に示すように、対照抗体投与群と比較して、抗FSTL1 抗体投与によって皮下腫瘍増殖は強く抑制され、5 匹中2 匹のマウスで腫瘍は消失した。本モデルでは、いずれの臓器にも腫瘍の転移は肉眼的に観察されない。腫瘍移植14日後、腫瘍移植後早期にも関わらず、これまで用いてきた骨転移モデルと同様に歩行もできないほど著しく衰弱した。しかし、抗FSTL1 抗体投与群では、体重減少や痩せ、毛羽立ちなどは一切観察されず、全マウスが元気であった。【０２９３】
他方、腫瘍内浸潤細胞や骨髄細胞、脾臓細胞について、MSC をはじめ、Treg やMDSC など様々な免疫細胞を解析した。しかし、唯一大きな変化が見られたのは骨転移モデルで注目している癌転移関連sMSCであるCD45-ALCAM+細胞であった。本モデルでは骨転移を生じないことを確認しているが、なぜか骨髄内にのみsMSCが増加し、それが抗FSTL1 抗体投与によって減少した。3LL 細胞はSnail を高発現していることも判明し、これがsMSC 増加を招いたと推測される。
以上の結果から、3LL などのように「Snail」や「sMSC」などを共通項とする癌種では
、FSTL1 阻害治療が有効であることが改めて提示され、肺癌は臨床治療でもFSTL1抗体投
与の対象癌種になり得ると期待される。【０２９４】
＜実施例３２：抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価＞
本実施例では、in vitro 薬効スクリーニングで有効性を確認した新規クローン抗体4 種(#7,#10,#13,#33)について、これまで用いてきた#6-55を陽性対照として用いてin  vivo治療効果を比較評価した。【０２９５】
（材料および方法）
実験プロトコール
実験群(n=5)
ControlIgG (anti-DNP mAb)
#6-55
#7
#10
#13
#33
1-2.  実験手順
Day  0:GFP+F10-snail+腫瘍細胞の移植（皮下3x105cells＆静脈内2x104 cells）
Day  4:抗体(10mg/kg)の腹腔内投与-1
Day  7:抗体(10mg/kg)の腹腔内投与-2
1-3.  薬効評価の指標
◆皮下腫瘍増殖の抑制
◆マウス生存期間の延長
（手順）
皮下腫瘍の測定は腫瘍細胞移植4, 7, 10, 14, 17, 20, 23日後に実施した。【０２９６】
（結果）
図２６に示すように、皮下腫瘍増殖は、#13 を除く全てのクローンが#6-55 と同様に対照抗体投与群に比し統計学的有意な抑制活性を示し、#6-55 との間に有意差は見られなかった。一方、図２７に示すように、マウス生存期間については、いずれのクローンも#6-55と同様に対照抗体投与群に比し統計学的有意な延命効果を示し、特に、#10 と#33 は#6-55 以上の高い治療効果を示した。なお、#6-55ではｎ＝１０で行った試験でも統計学的有意が12日目においてｐ＜０．００１のレベルで示されている。以下に、P 値を基にまとめた各クローン活性順位を示す。
皮下腫瘍増殖抑制効果：
#7＝#10＞#6-55＞＞#33＞＞#13
マウス延命効果：
#33＝#10＞#6-55＞#13＞#7
以上の結果を総合的に評価すると、『#10』が#6-55 を上回る高い抗腫瘍活性を有している可能性が示された。
データは示さないが、FSTL1 阻害による抗腫瘍免疫反応には、CD4+細胞、CD8+細胞、NK細胞と幅広い免疫細胞が関与しているが、特に、細胞障害活性を示すCD8+細胞とNK細胞は必須の役割を果たしていることも確認している。一般的な免疫療法では、抗腫瘍エフェクター細胞は主にCD8+T 細胞であり、NK は担癌初期にのみ関与する重要性の低い細胞群であることが多く、Tregなどを含むCD4+T 細胞はむしろ除去した方が治療効果はさらに増強されることなどが示されている。一方、本発明のFSTL1 阻害治療では、CD8+細胞に限らず様々な免疫細胞を動員して抗腫瘍効果を発揮するようである。これは、FSTL1ならびにFSTL1 が作用して増幅するMSC は、癌関連異常免疫機構の最上流キー因子であり、FSTL1 阻害によって、MSCをはじめ、その下流で負に制御される様々な免疫反応を一斉に抗腫瘍方向へ転じさせた結果と考えられる。つまり、開発当初からのコンセプトを再確認でき、本発明の抗FSTL1抗体は、従来の免疫修飾薬とは作用機序が大きく異なり、宿主免疫全体を根底から改善して適切に賦活化できる新たな癌治療薬となり得ると期待される。【０２９７】
すなわち、FSTL1阻害により、MSC分化誘導阻害が起こり、免疫抑制性細胞群（MDSC,Treg）阻害が起こることで、抗腫瘍免疫細胞群の活性化が起こると予想される。本実施例において、最後の段階まで達成し得ることが確認され、ＦＳＴＬ１を抑制することで一般に、抗体で示される効果と同様の効果が抑制剤によって達成されることが期待される。【０２９８】
＜実施例３３：マウスキメラの特徴づけ＞
本実施例では、製造したマウスキメラ抗体のヒトFSTL１抗原に対する親和性を測定した。【０２９９】
（材料および方法）
Sensor Chip CM5(GE Healthcare、BR-1005-30)に Mouse Antibody CaptureKit（GE Healthcare、 BR-1008-38）を用いてマウスキメラ抗体を固相化し、ヒトFSTL1に対する親和性をBiacore T-200(GE Healthcare) によって算出した。【０３００】
（結果）
まず、ヒトFSTL1濃度を10 μg/mlに固定し、取得抗体の網羅的な活性比較を行った（表３３−１、図２８）。 【０３０１】
図２８の縦軸は抗体に対する抗原の結合量、横軸は抗体に対する抗原の解離量を示す。抗原の結合量が高く、解離量が低いほど親和性が示唆される（図の左上に位置するほど親和性が高い）。次に、図２８の中で親和性の高いと想定されるクローン#6-55、#7-34および#13について、抗原濃度を0〜20μg/mlに調整し、KD値を算出した(表３５−２)。結果、表面プラズモン共鳴を用いた測定系でも、クローン#6-55、#7-34および#13を含め、＃７、＃１０、＃３３等が強い親和性を有することが示された。【０３０２】
（表３３−１）マウスキメラ抗体に対する抗原の結合量および解離量【０３０３】
【表１−３３−１】
2016133059.tif 000008
【０３０４】
（表３３−２）マウスキメラ抗体のＫＤ値【０３０５】
【表１−３３−２】
2016133059.tif 000009
【０３０６】
＜実施例３４：ヒト化抗体の開発および親和性測定＞
＜ヒト化抗体の親和性：Biacore T-200 による測定＞ 
本実施例では、ヒト化抗体を開発し、開発した抗体のヒトFSTL1に対する親和性を測定した。【０３０７】
（材料および方法）
Sensor Chip CM5(GE Healthcare、BR-1005-30)にHuman Antibody Capture Kit（GEHealthcare、 BR-1008-38）を用いて、9種のIgG1型ヒト化#6-55を固相化し、ヒトFSTL1に対する親和性をBiacoreT-200 (GE Healthcare) によって算出した。抗原濃度を0〜20μg/mlに調整し、KD 値を算出した(表３４−１)。9種のIgG1型ヒト化#6-55の中で、KD 値が高かった「H（２）‐L（１）」の組み合わせのクローンをリード抗体に選んだ。
（表３４−１）表．ヒト化6-55抗体（IgG1型）のH鎖とL鎖の組み合わせによる親和性（KD値）比較【０３０８】
【表１−３４−１】
2016133059.tif 000010
【０３０９】
＜ヒト化抗体の作製＞
松田らのMolecular Immunology 43(2006)634-642 の報告に基づき、クローン#6-55のH鎖およびL鎖の可変領域にあるフレーム領域をニワトリ配列からヒト配列に置換した遺伝子を設計し、遺伝子合成を行った。1クローンにつき、H鎖およびL鎖を3種類ずつ設計して合成した（ヒト化H鎖（１）、（２）、（３）、ヒト化L鎖（１）、（２）、（３）；なお、Ｈ鎖（１）はＨ（１）やＨ１等と記載されることもあるがいずれも同じクローンを指すことが理解される。Ｈ鎖（２）、Ｈ鎖（３）、Ｌ鎖（１）、（２）、（３）も同様である。）。Ｈ（１）重鎖の全長配列は、IgG1型が配列番号１９２および１９３（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号１９８および１９９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（２）重鎖の全長配列は、配列番号１９４および１９５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号２００および２０１（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（３）重鎖の全長配列は、配列番号１９６および１９７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号２０２および２０３（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（１）軽鎖の全長配列は、配列番号２０４および２０５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（２）軽鎖の全長配列は、配列番号２４６および２４７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（３）軽鎖の全長配列は、配列番号２４８および２４９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示される。合成した可変領域の遺伝子をPCRによって増幅した後、制限酵素処理を行い、ニワトリ抗体のリーダー配列およびヒトIgG1の定常領域が組込まれたL鎖またはH鎖発現カセットベクター（制限酵素処理されたベクター）に導入した。構築した各クローンのH鎖（１）〜（３）およびL鎖（１）〜（３）の発現ベクターの合計9種類の組み合わせをHEK293細胞に導入し、培養上清からProtein A Sepharose を用いてヒト化抗体の精製を行った。精製したIgG1型ヒト化抗体のヒトFSTL1に対する結合活性を確認するためにELISAを行った結果、いずれのクローンも一定程度の結合活性が確認できた(図２９)。このうち、Ｈ（２）−Ｌ（１）のヒト化クローンが、他のクローンに比べて、１桁高い数値を示した（表３４−１参照）ことから、次の実験は、このクローンについて行った。【０３１０】
＜ヒト化抗体の結合活性：ELISA＞ 
IｇG1型ヒト化#6-55H鎖（２）＋L鎖（１）の精製抗体のヒトFSTL1およびマウスFSTL1に対する結合活性をELISAによって確かめた(図３０）。図３０の結果から、本発明の抗体は、ヒトFSTL1およびマウスFSTL1に対する結合活性は同様であり、ヒトFSTL1に対する活性が保有されていることが確認できた。【０３１１】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
［産業上の利用可能性］【０３１２】
免疫抑制等の免疫破綻の解除によるがんの予防および治療剤、および転移、特に骨転移を抑制する技術が提供され、がん治療および予防に関連する技術に関与する産業（試薬、製薬等）において利用可能な技術が提供される。
［配列表フリーテキスト］【０３１３】
配列番号１：ヒトＦＳＴＬ１の核酸配列
配列番号２：ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列
配列番号３：マウスＦＳＴＬ１の核酸配列
配列番号４：マウスＦＳＴＬ１のアミノ酸配列
配列番号５：抗体クローン＃５−２の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号６：抗体クローン＃５−２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号７：抗体クローン＃５−２の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号８：抗体クローン＃５−２の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号９：抗体クローン＃５−３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号１０：抗体クローン＃５−３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１１：抗体クローン＃５−３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号１２：抗体クローン＃５−３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１３：抗体クローン＃５−８の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号１４：抗体クローン＃５−８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１５：抗体クローン＃５−８の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号１６：抗体クローン＃５−８の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１７：抗体クローン＃５−１０の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号１８：抗体クローン＃５−１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１９：抗体クローン＃５−１０の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２０：抗体クローン＃５−１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２１：抗体クローン＃５−４３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２２：抗体クローン＃５−４３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２３：抗体クローン＃５−４３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２４：抗体クローン＃５−４３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２５：抗体クローン＃６−５５の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６：抗体クローン＃６−５５の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７：抗体クローン＃６−５５の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８：抗体クローン＃６−５５の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９：抗体クローン＃７−３４の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０：抗体クローン＃７−３４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１：抗体クローン＃７−３４の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３２：抗体クローン＃７−３４の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３３：抗体クローン＃８−１の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３４：抗体クローン＃８−１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３５：抗体クローン＃８−１の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３６：抗体クローン＃８−１の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３７：抗体クローン＃８−４の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３８：抗体クローン＃８−４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３９：抗体クローン＃８−４の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号４０：抗体クローン＃８−４の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号４１：抗体クローン＃８−７の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号４２：抗体クローン＃８−７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号４３：抗体クローン＃８−７の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号４４：抗体クローン＃８−７の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号４５：抗体クローン＃８−８の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号４６：抗体クローン＃８−８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号４７：抗体クローン＃８−８の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号４８：抗体クローン＃８−８の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号４９：抗体クローン＃７の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号５０：抗体クローン＃７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号５１：抗体クローン＃７の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号５２：抗体クローン＃７の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号５３：抗体クローン＃１０の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号５４：抗体クローン＃１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号５５：抗体クローン＃１０の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号５６：抗体クローン＃１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号５７：抗体クローン＃１３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号５８：抗体クローン＃１３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号５９：抗体クローン＃１３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号６０：抗体クローン＃１３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号６１：抗体クローン＃２２の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号６２：抗体クローン＃２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号６３：抗体クローン＃２２の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号６４：抗体クローン＃２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号６５：抗体クローン＃３３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号６６：抗体クローン＃３３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号６７：抗体クローン＃３３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号６８：抗体クローン＃３３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号６９：実施例で用いたＦＳＴＬ１の核酸配列（ヒト；コドン最適化後のヒトFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号７０：実施例で用いたＦＳＴＬ１のアミノ酸配列（ヒト；コドン最適化後のヒトFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号７１：実施例で用いたＦＳＴＬ１の核酸配列（マウス；コドン最適化後のマウスFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号７２：実施例で用いたＦＳＴＬ１のアミノ酸配列（マウス；コドン最適化後のマウスFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配（赤色）を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号７３：MCS配列
配列番号７４：MCS配列（相補鎖）
配列番号７５：挿入用の配列
配列番号７６：挿入用の配列
配列番号７７：Δ21-53  (Forward  primer)
配列番号７８：Δ21-53(Reverse  primer)
配列番号７９：Δ100-140(Forward  primer)
配列番号８０：Δ100-140(Reverse  primer)
配列番号８１：Δ148-170(Forward  primer)
配列番号８２：Δ148-170(Reverse  primer)
配列番号８３：Δ181-190(Forward  primer)
配列番号８４：Δ181-190(Reverse  primer)
配列番号８５：Δ193-228(Forward  primer)
配列番号８６：Δ193-228(Reverse  primer)
配列番号８７：Δ233-289(Forward  primer)
配列番号８８：Δ233-289(Reverse  primer)
配列番号８９：Δ148-154(Forward  primer)
配列番号９０：Δ148-154(Reverse  primer)
配列番号９１：Δ155-162(Forward  primer)
配列番号９２：Δ155-162(Reverse  primer)
配列番号９３：Δ163-170(Forward  primer)
配列番号９４：Δ163-170(Reverse  primer)
配列番号９５：抗体クローン＃５−２の軽鎖核酸全長配列
配列番号９６：抗体クローン＃５−２の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号９７：抗体クローン＃５−２の重鎖核酸全長配列
配列番号９８：抗体クローン＃５−２の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号９９：抗体クローン＃５−３の軽鎖核酸全長配列
配列番号１００：抗体クローン＃５−３軽鎖のアミノ酸全長配列
配列番号１０１：抗体クローン＃５−３の重鎖核酸全長配列
配列番号１０２：抗体クローン＃５−３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１０３：抗体クローン＃５−８の軽鎖核酸全長配列
配列番号１０４：抗体クローン＃５−８の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１０５：抗体クローン＃５−８の重鎖核酸全長配列
配列番号１０６：抗体クローン＃５−８の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１０７：抗体クローン＃５−１０の軽鎖核酸全長配列
配列番号１０８：抗体クローン＃５−１０の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１０９：抗体クローン＃５−１０の重鎖核酸全長配列
配列番号１１０：抗体クローン＃５−１０の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１１１：抗体クローン＃５−４３の軽鎖核酸全長配列
配列番号１１２：抗体クローン＃５−４３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１１３：抗体クローン＃５−４３の重鎖核酸全長配列
配列番号１１４：抗体クローン＃５−４３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１１５：抗体クローン＃６−５５の軽鎖核酸全長配列
配列番号１１６：抗体クローン＃６−５５の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１１７：抗体クローン＃６−５５の核酸全長配列
配列番号１１８：抗体クローン＃６−５５のアミノ酸全長配列
配列番号１１９：抗体クローン＃７−３４の軽鎖核酸全長配列
配列番号１２０：抗体クローン＃７−３４の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１２１：抗体クローン＃７−３４の重鎖核酸全長配列
配列番号１２２：抗体クローン＃７−３４の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１２３：抗体クローン＃８−１の軽鎖核酸全長配列
配列番号１２４：抗体クローン＃８−１の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１２５：抗体クローン＃８−１の重鎖核酸全長配列
配列番号１２６：抗体クローン＃８−１の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１２７：抗体クローン＃８−４の軽鎖核酸全長配列
配列番号１２８：抗体クローン＃８−４の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１２９：抗体クローン＃８−４の重鎖核酸全長配列
配列番号１３０：抗体クローン＃８−４の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１３１：抗体クローン＃８−７の軽鎖核酸全長配列
配列番号１３２：抗体クローン＃８−７の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１３３：抗体クローン＃８−７の重鎖核酸全長配列
配列番号１３４：抗体クローン＃８−７の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１３５：抗体クローン＃８−８の軽鎖核酸全長配列
配列番号１３６：抗体クローン＃８−８の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１３７：抗体クローン＃８−８の重鎖核酸全長配列
配列番号１３８：抗体クローン＃８−８の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１３９：抗体クローン＃７の軽鎖核酸全長配列
配列番号１４０：抗体クローン＃７の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１４１：抗体クローン＃７の重鎖核酸全長配列
配列番号１４２：抗体クローン＃７の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１４３：抗体クローン＃１０の軽鎖核酸全長配列
配列番号１４４：抗体クローン＃１０の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１４５：抗体クローン＃１０の重鎖核酸全長配列
配列番号１４６：抗体クローン＃１０の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１４７：抗体クローン＃１３の軽鎖核酸全長配列
配列番号１４８：抗体クローン＃１３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１４９：抗体クローン＃１３の重鎖核酸全長配列
配列番号１５０：抗体クローン＃１３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１５１：抗体クローン＃２２の軽鎖核酸全長配列
配列番号１５２：抗体クローン＃２２の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１５３：抗体クローン＃２２の重鎖核酸全長配列
配列番号１５４：抗体クローン＃２２の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１５５：抗体クローン＃３３の軽鎖核酸全長配列
配列番号１５６：抗体クローン＃３３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号１５７：抗体クローン＃３３の重鎖核酸全長配列
配列番号１５８：抗体クローン＃３３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号１５９：Novoprotein社のFSTL１のアミノ酸配列
配列番号１６０：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号１６１：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号１６２：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号１６３：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号１６４：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号１６５：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号１６６：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号１６７：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号１６８：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号１６９：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号１７０：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号１７１：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号１７２：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号１７３：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号１７４：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号１７５：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号１７６：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号１７７：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号１７８：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号１７９：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号１８０：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号１８１：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号１８２：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号１８３：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号１８４：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号１８５：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号１８６：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号１８７：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号１８８：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号１８９：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号１９０：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号１９１：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号１９２：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（１）重鎖の全長核酸配列
配列番号１９３：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（１）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号１９４：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（２）重鎖の全長核酸配列
配列番号１９５：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（２）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号１９６：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（３）重鎖の全長核酸配列
配列番号１９７：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（３）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号１９８：ヒト化配列のIgG4型Ｈ（１）重鎖の全長核酸配列
配列番号１９９：ヒト化配列のIgG4型Ｈ（１）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２００：ヒト化配列のIgG4Ｈ（２）重鎖の全長核酸配列
配列番号２０１：ヒト化配列のIgG4Ｈ（２）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２０２：ヒト化配列のIgG4Ｈ（３）重鎖の全長核酸配列
配列番号２０３：ヒト化配列のIgG4Ｈ（３）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２０４：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖の全長核酸配列
配列番号２０５：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２０６：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク１アミノ酸配列
配列番号２０７：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク２アミノ酸配列
配列番号２０８：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク３アミノ酸配列
配列番号２０９：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク４アミノ酸配列
配列番号２１０：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク１アミノ酸配列
配列番号２１１：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク２アミノ酸配列
配列番号２１２：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク３アミノ酸配列
配列番号２１３：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク４アミノ酸配列
配列番号２１４：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク２の代替アミノ酸配列
配列番号２１５：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク３の代替アミノ酸配列
配列番号２１６：Δ193-204(Forward  primer)
配列番号２１７：Δ193-204(Reverse  primer)
配列番号２１８：Δ205-216(Forward  primer)
配列番号２１９：Δ205-216(Reverse  primer)
配列番号２２０：Δ217-228(Forward  primer)
配列番号２２１：Δ217-228(Reverse  primer)
配列番号２２２：Δ233-251(Forward  primer)
配列番号２２３：Δ233-251(Reverse  primer)
配列番号２２４：Δ252-270(Forward  primer)
配列番号２２５：Δ252-270(Reverse  primer)
配列番号２２６：Δ271-289(Forward  primer)
配列番号２２７：Δ271-289(Reverse  primer)
配列番号２２８：Δ48-100(Forward  primer)
配列番号２２９：Δ48-100(Reverse  primer)
配列番号２３０：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号２３１：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号２３２：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号２３３：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号２３４：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号２３５：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号２３６：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号２３７：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号２３８：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号２３９：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号２４０：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号２４１：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号２４２：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号２４３：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号２４４：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号２４５：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号２４６：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖の全長核酸配列
配列番号２４７：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２４８：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖の全長核酸配列
配列番号２４９：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖の全長アミノ酸配列
＜ＰＡＲＴ２＞
［発明の名称］ＦＳＴＬ１を利用した抗がん剤・転移抑制剤の併用剤
［技術分野］【０３１４】
本発明は、悪性腫瘍の治療併用薬等に関する。
［背景技術］【０３１５】
癌が悪化する原因として免疫抑制が知られるようになった。免疫抑制を解除すると癌の効果的な治療につながるとして開発が進められている。【０３１６】
特許文献１では、免疫抑制解除に関する分子の報告がなされた。FSTL1についてはある程度研究が進んでいるが（非特許文献１および２）、その機能は不明な点がまだまだ多い。【０３１７】
免疫抑制解除については、いまだ発展途上であり、癌患者の生体内には、癌を攻撃して排除しようとする宿主免疫が存在するが、癌細胞の側でも、宿主免疫の監視から逃れようとするシステムを備えていることが知られており、例えば、癌細胞の存在下で制御性Ｔ細胞を除去すると、癌細胞に対する免疫反応が変化することがin  vitroとin  vivoで示されている（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）。また、胃癌（非特許文献４＝Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003，非特許文献５＝Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003参照）、直腸癌（非特許文献６＝Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999参照）、膵臓癌（非特許文献７＝Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002，８＝Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003参  照）、肺癌（非特許文献９＝Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001参照）、グリオーマ（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）において、制御性Ｔ細胞が増加することから、癌細胞による免疫回避システムに制御性Ｔ細胞が関与していると考えられている。しかし、そのメカニズムは明らかでなく、制御性Ｔ細胞由来のサイトカインがどのように貢献しているのか、未だに議論がある（非特許文献３参照）。【０３１８】
さらに、制御性Ｔ細胞の欠損は重篤な自己免疫疾患を引き起こす（非特許文献１０＝Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001参照）ことから、自己免疫と癌免疫には共通のメカニズムが存在することと考えられている（非特許文献１１＝Turk  et  al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002参照）。このように、制御性Ｔ細胞は、免疫反応の抑制を通じ、癌細胞に対する免疫抑制だけでなく、自己免疫やアレルギー反応のような過剰免疫反応に関与していることが知られている（非特許文献１２＝Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007参照）。【０３１９】
このような背景から、現在開発されている免疫抑制解除薬は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するようにデザインされているため、免疫系全体を修飾するためには、それらを併用せざるを得ないのが現状で、実際にはあまり有効ではないとされている。
［先行技術文献］
［特許文献］【０３２０】
［特許文献１］国際公開公報WO2009/028411
［非特許文献］【０３２１】
［非特許文献１］Cancer  Research  73(20);  6185-93,  2013
［非特許文献２］OncoImmunology  2:11,  e26528,  2013
［非特許文献３］Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006
［非特許文献４］Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003
［非特許文献５］Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003
［非特許文献６］Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999
［非特許文献７］Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002
［非特許文献８］Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003
［非特許文献９］Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001
［非特許文献１０］Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001
［非特許文献１１］Turk  et  al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002
［非特許文献１２］Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007
［発明の概要］
［課題を解決するための手段］【０３２２】
本発明者らは鋭意検討した結果、ＦＳＴＬ１が免疫抑制解除のためのより有望な標的であり、ＦＳＴＬ１の活性阻害が癌の悪化の一因と考えられる免疫抑制を誘導する癌関連間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の誘導や増殖、さらに、癌細胞の転移性、特に骨転移性の獲得に対しても効果があり、癌を排除する上で顕著な効果があることを突き止め、本発明を完成させた。本発明において、ＦＳＴＬ１は、制御性Ｔ細胞や制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞などの免疫抑制性細胞を誘導するＭＳＣを誘導することができることが見出された。それゆえ、この上流を阻害することで、免疫抑制機序全体を一斉に解除できる可能性があり、効果的な抗癌剤としての利用価値があることを見出した。したがって、特に、本発明は、「免疫抑制または免疫不全等の免疫破綻を誘導するＭＳＣの阻害」および「癌細胞の転移性阻害」の両方によって、従来の方法よりも効果的に生体内から癌を排除できると期待される点が注目されるべきものである。この知見に基づいて本発明者らはさらに開発を続けさらに抗ＦＳＴＬ１抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを組み合わせることによって予想外に顕著な治療効果があることを見出し本発明を完成させた。【０３２３】
したがって、本発明は以下を提供する
（１）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物。
（２）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１７０位、１９３〜２２８位、および２３３〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目１に記載の組合せ物。
（３）前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目１に記載の組合せ物。
（４）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
（５）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の組合せ物。
（６）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、PD-L1とPD-1の結合阻害能を有する、項目１〜５のいずれか１項に記載の組合せ物。
（７）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone  10F.9G2の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の組合せ物。
（８）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone  10F.9G2の可変領域の全長を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の組合せ物。
（９）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone  10F.9G2の全長またはそのヒト化配列を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１０）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
（１１）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
（１２）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
（１３）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
（１４）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
（１５）前記転移は、骨転移または肺転移を含む、項目１４に記載の阻害剤。
（１６）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
（１７）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目１６に記載の阻害剤。
（１８）前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、項目１６に記載の阻害剤。
（１９）項目１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
（２０）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目１９に記載の阻害剤。
（２１）前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、項目１６に記載の阻害剤。
（２２）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
（２２Ａ）前記抗がん剤は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の１つ以上の特徴を含む、項目２２に記載の抗がん剤。
（２３）抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
（２３Ａ）前記抗がん剤は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の１つ以上の特徴を含む、項目２３に記載の抗がん剤。【０３２４】
本発明は以下をも提供する。
（Ａ１）ＦＳＴＬ１抑制剤とＰＤ−Ｌ１抑制剤との組み合わせ物。
（Ａ２）前記ＦＳＴＬ１抑制剤および前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は、それぞれ独立して、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される
、項目Ａ１に記載の組み合わせ物。
（Ａ３）前記ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である、項目Ａ１またはＡ２に記載の組合せ物。
（Ａ４）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物。
（Ａ５）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位から１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目Ａ３またはＡ４に記載の組合せ物。
（Ａ６）前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目Ａ３〜Ａ５のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ７）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目Ａ３〜Ａ６のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ８）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目Ａ３〜Ａ７のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ９）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体である、項目Ａ３〜Ａ８のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１０）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有する、項目Ａ３〜９のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１１）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、PD-L1とPD-1の結合阻害能を有する、項目Ａ３〜Ａ１０
のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１２）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目Ａ３〜Ａ１１のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１３）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の可変領域の全長を含む、項目Ａ３〜Ａ１２のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１４）抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の全長またはそのヒト化配列を含む、項目Ａ３〜Ａ１３のいずれか１項に記載の組合せ物。
（Ａ１５）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
（Ａ１６）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
（Ａ１７）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤。
（Ａ１８）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
（Ａ１９）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
（Ａ２０）前記転移は、骨転移または肺転移を含む、項目Ａ１９に記載の阻害剤。
（Ａ２１）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
（Ａ２２）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目Ａ２１に記載の阻害剤。
（Ａ２３）前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、項目Ａ２１またはＡ２２に記載の阻害剤。
（Ａ２４）項目Ａ１〜Ａ１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
（Ａ２５）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目Ａ２４に記載の阻害剤。
（Ａ２６）前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、項目Ａ２４またはＡ２５に記載の阻害剤。
（Ａ２７）ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＰＤ−Ｌ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
（Ａ２８）抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
（Ａ２９）ＰＤ−Ｌ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＰＤ−Ｌ１抑制剤はＦＳＴＬ抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
（Ａ３０）抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。【０３２５】
本発明において、上述した１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解することにより、当業者に認識される。
［発明の効果］【０３２６】
本発明は、ＦＳＴＬ１の阻害によって、癌細胞に作用して直接的に、あるいは、免疫を抑制する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）や骨髄由来免疫抑制性細胞（ＭＤＳＣ）等の免疫抑制性または免疫不全性の細胞の分化誘導、増殖、および／または免疫抑制活性または免疫不全活性の増強を促進する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の増殖および分化誘導を抑制して間接的に、癌細胞の転移を効果的に抑制し、抑制困難と考えられている癌転移、特に、有効な治療法が確立されていない骨転移をも効果的に抑制する。また、骨転移モデルだけに限らず、種々の動物がんモデルにおいても、Ｔｒｅｇの分化誘導、腫瘍の増殖、転移、衰弱による体重減少などが抑制される。このように、本発明は、多局面にわたり有効な癌治療薬を提供する。また、免疫抑制または免疫不全も従来のものに比べて一斉に解除できることから、本発明は、広範囲の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤をも提供する。本発明の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するものではないため、従来の免疫抑制解除剤の制約から広く解放され、疲弊Ｔ細胞に対する効果もあることから、免疫不全解除効果もあり、免疫破綻を解除する免疫破綻解除剤としても有用である。本発明は、これらのFSTL1の阻害についての効果について、ＰＤ−Ｌ１の阻害とを組み合わせることによってさらに顕著な効果を奏することを見出した。詳細に述べると、ＦＳＴＬ１の阻害と、ＰＤ−Ｌ１の阻害によって、予想外にも、相乗効果が示され、抗腫瘍効果が増強され、５匹中２匹では、皮下腫瘍が消失するという相乗効果以上の効果が示された。
［図面の簡単な説明］【０３２７】
［図３１］図３１は、本発明の抗体についてのＦＳＴＬ１に対する結合活性を示すグラフである（実施例２）。図３１Ａは、初期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。白ひし形がクローン＃５−２、×がクローン＃５−４、黒三角がクローン＃５−８、白丸がクローン＃５−１０、白四角がクローン＃５−４３、白三角がクローン＃６−５５、黒丸がクローン＃７−３４を示し、黒四角がコントロールである抗ジニトロフェニル（ＤＮＰ）抗体を示す。結合活性の強さは＃５−１０、＃６−５５、＃７−３４＞＃５−３＞＃５−８＞＃５−４３であった。図３１Ｂはマウスとヒトとの間の交差反応性を調査したものである。図３１Ａで示した抗体の内、スクリーニングの際にマウスFSTL1にも反応性を示したクローンの結合活性を評価したものである。左にヒトFSTL1に対する結合活性を示し、右にマウスFSTL１に対する結合活性を示す。＃6-55および＃7-34ともヒトおよびマウスFSTL1にも強い結合活性を示した。図３１では、抗体濃度は1000  ng/mlから希釈した。図３２以降に示す実験では濃度をさらに希釈して実験を行った。
［図３２］図３２は、中期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す（実施例２）。白四角はクローン＃６−５５、白三角はクローン＃８−１、黒丸はクローン＃８−４、黒三角はクローン＃８−７、白ひし形はクローン＃８−８を示す。比較として＃6-55と共にアッセイを行っている。結合活性の強さはクローン＃６−５５、＃８−１、＃８−７＞＃８−４＞＃８−８であった。＊図３２における抗体濃度は125  ng/mlから希釈した。
［図３３］図３３は、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローンの結合活性を示すグラフである（実施例２）。図３３Aの右側と左側、図３３Bの右側と左側はそれぞれ同時に評価したものであるが、クローン数が多いために図の見易さを重視して二つに図を分けたものである。図３３Aは、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）も含め、ヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものである。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。ヒトFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１３＞＃８−１、＃１０＞＃８−４＞＃７、＃３３＞＃５−８＞＃２２であった。抗DNP抗体は結合活性が観察されなかった。図３３Bは、同上のクローンのマウスFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。マウスFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１０、＃１３＞＃２２＞＃７＞＃３３＞＃８−１であった。＃8-1が若干結合活性を示している。＃５−８、＃８−４、抗DNP抗体は全く結合活性を示さなかった。図３３における抗体濃度は100ng/mlから希釈した。これらELISAによる結合活性の結果とin  vitro評価を元に、in  vivo評価に供試する有望なクローンを絞り込んだ（＃６−５５、＃７−３４、＃８−１）。更に新たなパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）もin  vivo評価の対象とした。
［図３４］図３４は、欠損変異体（デリションミュータント）および推定エピトープを示す（実施例３）。図３４の上段はヒトFSTL1の模式図と欠損部位の位置を示す。これらヒトFSTL1の欠損体を抗原に用いたELISAにより、各クローンのエピトープの推定箇所を特定した。図３４の下段は、取得したクローンと特許文献１（WO2009/028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体の推定エピトープとの対比を表に示す。さらにヒトおよびマウスに交差反応性を示すクローン（強い結合活性；○、弱い結合活性；△）を記載した。結合活性の強いまたは弱いの基準は、１２．５ｎｇ／ｍｌの濃度でヒトおよびマウスの両方に結合活性がみられるものを「強い」と分類し、それより高い濃度でヒトおよびマウスの両方に初めて結合活性がみられるものを「弱い」とした。
［図３５］図３５は、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞（MSC)および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例６〜７）。図３５Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例６）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。その中でもクローン＃５−３、＃５−８、＃７−３４がより高い阻害活性を示し、FSTL1の作用をほぼ完全に阻害した。図３５Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例７）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンが阻害活性を示した。特にクローン＃５−３、＃５−８がより高い阻害活性を示している。
［図３６−１］図３６もまた、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例８〜１１）。図３６Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例８；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃５−４３、＃６−５５、＃８−１、＃８−８で阻害活性が認められた。図３６Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例９；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした)。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLおよびCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃６−５５がより高い阻害活性を示している。
［図３６−２］図３６Cは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1における  RANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１０）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、いずれの抗体クローンも阻害活性を示した。特に、クローン＃５−２、＃６−５５、＃８−４、＃８−７がより高い阻害活性を示した。図３６Dは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す。ここでは、抗体用量依存試験を行った（実施例１１）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、クローン＃６−５５が阻害活性を示したが、抗体の用量依存性は認められなかった。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃６−５５はRANKL陽性細胞とCCR2陽性細胞の両方の細胞誘導を、同時に強く阻害した。
［図３７］図３７は、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１２；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlを使用した)。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。特に、クローン＃７−３４、＃５−２、＃６−５５、＃８−７の順で強い阻害活性が認められた。
［図３８］図３８は、in  vivo用に製造した抗FSTL1抗体および抗PD-L1抗体の活性評価を示す（実施例１３）。マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体、右に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。いずれもコントロール抗体と比べ、これまでの結果と同様に高い阻害活性を示したことから、in  vivo用に製造されたこれらの抗体も妥当な抗体であることが示された。また、PD-L1はMSCに発現しておりMSCの誘導に影響を及ぼすことは予想されるが、阻害活性は抗FSTL1抗体の方が強いことが示された。
［図３９］図３９Aは、図３８と同様の試験を別のクローン（各グラフに記載のクローン）によって行った結果を示す（実施例１４）。図３８同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、右端に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、MDSCの誘導に対して阻害活性を示した。中でも、#13、#33はポジティブコントロール(#6‐55)と同等以上の阻害活性を示した。#13と#6‐55はエピトープが同じ領域であるため、妥当な結果と思われる。図３９Bは、脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール、続いて抗FSTL１抗体クローンを示す。いずれの抗FSTL1抗体クローンにおいても、FSTL1による脂肪細胞への分化能を有するMSCの分化誘導に対して阻害活性を示した。
［図４０］図４０は特許文献１（WO2009／028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体との活性比較を示す（実施例１５〜１６）。（A）＃６−５５（マウスキメラ抗体）とR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体（ラット抗体；Ｒ＆Ｄと表示）と
で比較するために用量依存性試験を行い、図３8と同様にFSTL1の作用の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１５）。図４０Aは図３８同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。R&D社製の抗体は＃6-55と同等レベルでFSTL1による各細胞の誘導の阻害活性を示した。用量依存性の効果は認められなかった。各アイソタイプ抗体を基準とすれば、＃６−５５の阻害活性の方がやや優位かと考えられる。図４０Bは脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１６）。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。＃6-55により、脂肪細胞への分化能をもつMSCの誘導が抗体用量依存的に阻害された。他方、R&D社製の抗体は阻害活性を示さなかったことから、＃６−５５の抗体の優位性が認められた。なお、脂肪細胞への分化能は、免疫抑制を誘導する癌関連MSC（図４０Aの中央の細胞にも示されている細胞）の機能の一つである。図４０Aと図４０Bとの比較から以下のことがいえる。すなわち、マウスコントロール抗体（マウス由来タンパク質）を投与した場合と比べて、ラットコントロール抗体という「ラット由来のタンパク質」をマウスの生体内に投与した際に、それ自体の反応が低下していることがわかる（特に４０A中央の図）。これは、マウスの骨髄細胞を使ったための異物に対する免疫反応が若干生じたためと推測されるが、同じ「ラット由来タンパク質」であるR&D社のFSTL1抗体を投与した場合は、本来は、このラットコントロール抗体投与群と比較するのが妥当であるところ、それぞれのコントロールタンパク質に対する『抑制率』を考えると、マウスコントロール抗体投与群に対する6-55の抑制率に比べて、ラットコントロール抗体投与群に対するR&D社のFSTL1抗体の抑制率は小さく、実は、＃6-55の方が優位であることが示唆される。FSTL1によって誘導されたCD45陰性MSCの全てが免疫抑制を引き起こす癌関連MSCではなく、数種類のマーカーや脂肪細胞への分化能などで同定する必要がある。本発明の抗体はFSTL1の作用を阻害することで癌関連MSCの誘導を強く阻害することができると言える。
［図４１−１］図４１は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図４１Ａ（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図４１Ｂ（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45陰性細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。両棒グラフについて、上から、処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。図４１Ｃ（マウス個体別腫瘍体積）は、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果（皮下に移植した腫瘍増殖が抑制されていること）を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。しかし、骨転移は、#6-55と#8-1によってのみ抑制され、#7-34による抑制効果は全く見られなかった。
［図４１−２］図４１は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図４１Ｄは、脾臓内の細胞集団の変化を示す。腫瘍内という局所に抗体を投与しても、全身に修飾／影響を受けることを提示する。左は、ＣＤ４５陰性細胞数を示し脾臓内でもＭＳＣが減少していることを示す。中央は、ＣＤ４陽性Ｆｏｘｐ３陽性Ｔ細胞数を示し、Ｔｒｅｇが減少していることを示す。右はＣＤ８陽性Ｔｉｍ３陽性Ｔ細胞数を示し、疲弊ＣＤ８陽性Ｔ細胞が減少していることを示す。ここで、疲弊とは、機能が低下または不全に陥っている状態を示し、Ｔｉｍ３はその状態を反映するマーカーの一つである。腫瘍細胞を殺傷すべきＣＤ８陽性Ｔ細胞が疲弊状態に陥れば、癌細胞は生体内から排除できないということになる。
［図４２−１］図４２もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図４２Ａ左（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図４２Ａ中央（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45-細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。図４２Ａ右（マウス体重）は体重変化に対する効果（骨転移によりマウスが衰弱するが、その指標の一つとして体重を計測したところこれが抑制されていることが示されること）を示す。図４２Aの棒グラフについて、上から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す図４２Bの５グラフは、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。被験対象である抗FSTL1抗体3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。加えて、#6-55および#8-1の投与により、体重減少抑制効果が認められた。
［図４２−２］図４２もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200μg/mouse=10mg/kg  相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図４２Ｃは脾臓内の細胞集団の変化を示す。図４２Ｃ左上は、GFP陽性腫瘍細胞数であり、脾臓内への転移も調べた結果、これも抑制されていたことを示す。これは、その他の臓器への転移を示す。上右は、CD45陰性細胞数であり、脾臓内でもMSCが減少することを示す。下左はCD4陽性Foxp3陽性T細胞数であり、Tregが減少することを示す。下右はCD8陽性Tim3陽性T細胞数であり、疲弊CD8陽性T細胞が減少することを示す。
［図４３］図４３もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１９）。本図では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた既存の免疫抑制解除抗体薬と抗FSTL1抗体との薬効比較が示される。図４３Ａは、各種抗体の腫瘍容積に対する効果を時間経過とともに示す。腫瘍移植８、１１、１５日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１５日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day0でGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を行い、Day  4で抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）を行い、Day8で抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）を行い、Day  15で各種アッセイを行った。図４３Ｂ左は、骨転移に対する効果（GFP陽性細胞数（１０６／マウス））を示し、図４３Ｂ中央は骨髄中ＭＳＣの増加に対する効果（CD４５陰性細胞数（（１０６／マウス））について示す。図４３Ｂ  右は体重変化（体重（ｇ））に対する効果を示す。図４３Ｂはいずれも、上から、処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。対照抗体として、以下の既存の抗体薬を用いた。Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)；Anti-PD-1  mAb  (Clone  29F.1A12,  BioLegend)；Anti-PD-L1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)。いずれの治療群においても皮下腫瘍増殖や骨転移、骨転移に伴って増加する間葉系幹細胞（MSC）の増加は全て対照抗体投与群に比較して有意に抑制され、抗FSTL1抗体も既存薬と同等の抗腫瘍効果を発揮することがわかった。しかし、抗CTLA4抗体投与群と抗PD-1抗体投与群では、骨転移によって生じる著しい毛羽立ちや運動量低下、体重減少などの衰弱は改善されず、抗FSTL1抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群との間に肉眼的にも大きな差が見られた。
［図４４］図４４もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２０）。本図では、マウス大腸癌CT26細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。
図４４Ａは、３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Snail+腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。本実施例では、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価している。図４４Ｂは、肺転移結節数に関する結果を示す。左から、処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。縦軸は肺転移結節数を示す。縦軸の数値には標準偏差バーを示す。抗FSTL1抗体（＃６−５５）は、CT26皮下腫瘍の増殖や肺転移を極めて強く抑制し、5匹中3匹のマウスで固形腫瘍は消失し、肺転移結節数もごくわずかであった(対照抗体群平均で１４個vs.抗FSTL1抗体群はおよそ0-3個)。この結果から、「骨」への転移だけでなく、「肺」への転移も阻害するというデータも示されたことから、本発明の抗体は、癌転移一般に有効であるものと理解される。
［図４５］図４５もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２１）。本図ではマウス乳癌4T1細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植４、７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day  0に腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）を行い、Day4および7に抗体の腹腔内投与（10mg/kg）を行い、Day  14に薬効評価（皮下腫瘍増殖）を行った。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、4T1皮下腫瘍の増殖を有意に抑制できた。
［図４６］図４６Aもまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２２）。
本図ではマウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。左パネルの２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図４６Bは体重変化に対する効果を示す。
左はコントロール抗体、中央は抗FSTL1抗体、右は腫瘍細胞を投与していない未処置の個体を示す。縦軸は腫瘍体積（ｇ）を示す。Snail陽性腫瘍骨転移モデルと同じC57BL/6マウス系の他の担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。なお、『マウスメラノーマB16-F10』は、これまで用いていた骨転移モデルで移植していたSnail強制発現細胞株の親株である。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。また、体重減少についても抑制活性を示した。
［図４７］図４７もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２３）。本図では、マウスリンパ腫EL4を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示す。２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植３、６、１０日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。FSTL1発現が増強されている癌種の一つであるマウスリンパ腫EL4を用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。本モデルでは、他の腫瘍モデルと比較して皮下腫瘍は極めてaggressiveな増殖を示すが、それでも抗FSTL1抗体投与は対照抗体投与群に比し有意に抑制した。
［図４８］図４８もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２４）。本図では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。４つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左端はコントロール抗体、左から２番目は１ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、右から２番目は３ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、そして右端は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図４６の図の実験と同様の試験系にて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。ただし、今回はよりクリアな反応性を評価するために皮下移植のみ行った。検討したいずれの用量でも、抗FSTL1抗体投与は対照抗体投与群に比較して皮下腫瘍増殖を強く抑制し、3mg/kg投与群と10mg/kg投与群では腫瘍消失マウスが観察され、ほぼ用量依存的な薬効が観察された。
［図４９］図４９は、in vivoにおける併用療法の効果を示す。本図では、抗FSTL1抗体と既存薬との併用療法における薬効評価が示される（実施例２５）。上の６つのグラフは、各種抗体の腫瘍容積に対する効果を時間経過とともに示す。左からコントロール、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）、抗FSTL1抗体（全量１０ｍｇ／ｋｇ）、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗CTLA4抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗PD1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗PD−L1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせを示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１３日目）。Day0でGFP+Snail+B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下5x105＆静脈内1x105）を行い、抗体投与はDay3およびDay 7で行いアッセイは13日目に行った。各線は各個体の腫瘍体積の推移を示す（腫瘍体積（mm３））横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。左下図は、骨転移に対する効果（GFP陽性細胞数（１０６／マウス））を示し、中央下図は骨髄中ＭＳＣの増加に対する効果（CD４５陰性細胞数（（１０６／マウス））について示す。右下は体重変化（体重（ｇ））に対する効果を示す。下図はいずれも、上から、コントロール、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）、抗FSTL1抗体（全量１０ｍｇ／ｋｇ）、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗CTLA4抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗PD1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、抗FSTL1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）と抗PD−L1抗体（半量５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、およびナイーブを示す。Ｓnail+腫瘍骨転移モデルを用いて、免疫抑制解除抗体薬の併用が抗FSTL1抗体の薬効を増強できるか否かを検討した。抗FSTL1抗体は、これまで用いてきた半量の5mg/kg でも有効で、皮下腫瘍の増殖、骨転移、MSC 増殖、マウス体重減少など、検討したいずれの項目においても対照抗体群に比し有意な抑制効果を示した。この5mg/kgの抗FSTL1抗体と一緒に免疫抑制解除抗体薬3 種をそれぞれ同時に投与したところ、抗PD-L1抗体を併用した場合のみ抗FSTL1 抗体の抗腫瘍効果は増強され、5匹中2 匹のマウスの皮下腫瘍が消失した。倍量である10mg/kgの抗FSTL1 抗体を単剤で投与した場合も、抗PD-L1抗体併用投与時とほぼ同等の強い薬効が観察されたが、皮下腫瘍の増殖抑制効果については、抗PD-L1抗体を併用した場合の方が優位であった。抗CTLA4抗体と抗PD1抗体の併用では相乗効果は全く認められず、むしろ抗FSTL1 抗体の薬効を打ち消してしまい、骨転移やMSC 増加を強く抑制することができなかった。
［図４９Ｂ］図４９Ｂは、本発明の抗FSTL1抗体（＃６−５５）と、既知の抗FSTL1抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)とを含む実験系で％CD4+Foxp3＋CTLA+細胞を指標に活性を測定したTreg誘導実験の結果である。◎、○および△は統計学的有意であり、それぞれ３０％以上の減少、１０％〜３０％の減少および１０％未満の減少を示し、×は統計学的には有意差はなかったことを示す。
［図５０］図５０は、抗FSTL1 抗体の種々の機能を見た結果である。パネルAでは、様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響の結果を示す。パネルAの上段は増殖の結果を示し、下段は浸潤の結果を示す。左からPanc1、MIAPaCa、MDA231、Hs294を示す。グラフは、上段では、3日に培養した後の細胞数（×１０３）を示す。下段では、3日間抗体で処理した腫瘍細胞の細胞数を示す。上段では、それぞれのグラフ中上からなにもなし（None）、コントロールＩｇＧ、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。下段ではそれぞれのグラフ中上がコントロールＩｇＧ、下が抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。これらから、Snail＋腫瘍細胞はきわめて転移性の高いことが明らかになった。パネルBでは、FSTL1刺激下における抗FSTL1 抗体の作用を示す。左は増殖能および右は浸潤能を示す。いずれも左から、何も添加していない（None）、左から２番目はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルC〜Dでは、Snail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用を示す。Ｃの左からＭａｔｒｉｇｅｌ浸潤、ＣＣＲ２発現、ＲＡＮＫＬ発現の結果を示す。いずれも左から、Snailを強制発現させていない親株のPanc1細胞（Mock）、左から２番目から右端は抗FSTL1抗体（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルＤでは、マウスメラノーマＢ１６ｔ−Ｆ１０でのＳｎａｉｌトランスフェクタントでの結果を示す。いずれも左から、偽抗体（Mock）、左から２番目から右端はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。
［図５１］図５１は、マウス骨髄細胞を用いたMSC誘導阻害試験の結果を示す。パネルＡでは、左からＣＤ４５＋ＭＳＣ細胞、右はＣＤ４５＋ＣＤ１４６＋ＡＬＣＡＭ＋ｓＭＳＣを示す。左から、なにもなし、左から２番目から右端はＦＳＴＬ１（２０ｎｇ／ｍｌ）での結果であり、左から２番めから、イムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリンあり、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３のものを示す。パネルＢでは、ＣＤ４５−ＭＳＣ細胞、ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋  ｓＭＳＣ細胞、スフェアコロニー（自己新生能）を示す。左端はＦ１０−ｍｏｃｋを示し、左から２番目から右端はＦ１０−ｓｎａｉｌ＋を示す。左から２番目から順にイムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリン、抗ＦＳＴＬ１抗体での結果を示す。結果は左グラフおよび中グラフは細胞数で示される。スフェアコロニーは、コロニー数を示す。スフェアコロニーは３つあるグラフのうち左は総数、中は大きなコロニー（＞５０細胞）、右は小さなコロニー（１０〜５０細胞）を示す。
［図５２］図５２は、マウス脾臓細胞を用いたTreg誘導阻害試験結果を示す。グラフは、ＣＤ４＋細胞中のFoxp3＋CTLA4+細胞の割合を示す。左端はなにもなし、左から２番目〜右端はＦＳＴＬ（５ｎｇ／ｍｌ）の存在下での実験である。左から２番目からそれぞれマウスイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。
［図５３］図５３は、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種（＃７、＃１０、＃３３）について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性の評価を示す。左上は細胞接着、右上は細胞浸潤、左下はＣＣＲ２発現、右下はＲＡＮＫＬ発現を示す。それぞれのグラフ中、左からなにもなし、コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。＊は統計学的有意（ｐ＜０．０５）を示す。
［図５４−１］図５４（図５４−１〜５４−４）は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1 抗体とのin vivo 薬効比較をした結果である。図５４−１は、上段に腫瘍増殖、下段に骨転移、骨髄中のｓＭＳＣ、脾臓中のｓＭＳＣを示す。上段の腫瘍増殖では左から、処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。統計学的有意かどうかはp値を示すことによって表示する。ｘ軸は腫瘍移植後の日数である（なおp値は１４日目の値である）。ｙ軸は腫瘍の容積（ｍｍ３）である。骨転移、２種のｓＭＳＣグラフトも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブ（腫瘍無モデル）を示す。横軸はそれぞれＧＦＰ＋腫瘍細胞の数、ＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数およびＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数を示す。
［図５４−２］図５４―２は、腫瘍内に浸潤した抗腫瘍免疫を担う細胞群を示す。左から、CD4+T 細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞）、腫瘍特異的CD8+T細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ８＋テトラマー＋）、活性化NK 細胞（ＣＤ４５＋ＮＫ１．１＋ＮＫＧ２Ｄ＋）を示す。上段は、陽性細胞割合を示し。下段はｍｍ３当たりの細胞数を示す。各々のグラフとも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図５４−３］図５４−３は、図５４−２と同様の実験であり、腫瘍内に浸潤した免疫抑制性T 細胞群ならびに皮下腫瘍内における高転移性腫瘍細胞についての結果を示す。左から、CD4+Treg（ＣＤ４５＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）、MDSCs（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋ＭＤＳＣｓ）、EMTを生じている腫瘍細胞（Ｓｎａｉｌ＋ＣＤ４４＋腫瘍）を示し、グラフの説明は図５４−２と同様である。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図５４−４］図５４−４は、脾臓内における免疫細胞群の結果を示す。左から、腫瘍特異的CD8+T 細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋テトラマー＋ＣＴＬｓ）、CD4+Treg（ＣＤ４＋ＣＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ＋Ｔｒｅｇｓ）、CD8+Treg（ＣＤ８＋ＣＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）を示す。グラフは脾臓当たりの細胞数（×１０６で表示）を示す。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図５５］図５５は、マウス肺癌モデルを用いて薬効を評価（腫瘍増殖、体重および骨髄中のｓＭＳＣ数）した結果である。腫瘍増殖では、統計学的有意はｐ値で示す。左はコントロールであり、抗ＦＳＴＬ１抗体は右に示す。横軸は腫瘍移植後の日数であり、縦軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を示す。中グラフは動物の体重を示す。左からコントロール、抗体ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。体重はｇで表す。右グラフは骨髄中のｓＭＳＣを示す。左からコントロール、抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋細胞数（×１０６）を示す。
［図５６］図５６〜図５７は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図５６は、腫瘍移植後の腫瘍容積の変動（ｍｍ３）を示す。左からコントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。いずれもカッコ内にコントロールと比較しての統計学的有意（ｐ値）を示し、＃６−５５との間の統計学的有意は線で結びp値で示す。横軸は腫瘍移植後の日数である。
［図５７］図５６〜図５７は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図５７は、生存率を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示し縦軸はマウス生存率（ｎ＝５）を示す。コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。＃６−５５は細い黒線、＃７はグレイの破線、＃１０は太い黒の実線、＃１３はグレイの実線、＃３３は黒の濃い破線コントロールイムノグロブリンとの統計学的有意値（ｐ値）を示し、＃６−５５に対する統計学的有意（ｐ値）をカッコ内に示す。
［図５８］図５８は、マウスキメラ抗体の親和性データ（BIACOREによる測定）を示す。図は、マウスキメラ抗体に対する抗原結合量および解離量のプロットである。。
［図５９］図５９〜図６０は、ヒト化抗体のELISA結果を示す。図５９は、ヒト化6-55抗体のH鎖(IgG1型)とL鎖の組み合わせによる結合活性比較を示す。白丸に黒実線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ１、四角に黒実線がＨ２−Ｌ１、白三角に黒実線がＨ３−Ｌ１、黒四角に黒点線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ２、黒三角に黒点線がＨ２−Ｌ２、黒丸に黒点線がＨ３−Ｌ２、灰四角に灰実線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ１、灰三角に灰点線がＨ２−Ｌ１、灰丸に灰実線がＨ３−Ｌ１の結果を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４５０の値を示したものである。Ｈ２−Ｌ１が最良であることが分かった。
［図６０］図５９〜図６０は、ヒト化抗体のELISA結果を示す。図６０では、本発明の抗体ヒト化＃６−５５Ｈ２−Ｌ１（ＩｇＧ１型）のヒトおよびマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。左がヒトＦＳＴＬ１および右がマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。黒丸はいずれもヒト＃６−５５抗体を示し、白四角がヒト抗ＤＮＰ抗体を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４９０／６３０の値を示したものである。
［図６１］図６１は、別クローン(CloneMIH5,BD 社製)の抗PD-L1 抗体を用いて、抗FSTL1抗体との併用効果の再現性を確認した結果である。本図では、抗FSTL1抗体と抗PD-L1抗体との併用療法における薬効評価が示される（実施例３７）。上の４つのグラフは、各種抗体の腫瘍容積に対する効果を時間経過とともに示す。左からコントロール、抗FSTL1抗体（５ｍｇ／ｋｇ）、抗PD−L1抗体（５ｍｇ／ｋｇ）、抗FSTL1抗体（５ｍｇ／ｋｇ）と抗PD−L1抗体（５ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせを示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。下パネルは、生存率を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示し縦軸はマウス生存率（ｎ＝５）を示す。コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５（抗体FSTL1抗体）、抗体PD-L1抗体および抗FSTL1抗体と抗PD−L1抗体との組み合わせの結果を示す。コントロールイムノグロブリンとの統計学的有意値（ｐ値）を括弧内に示し、抗体FSTL1抗体に対する統計学的有意（ｐ値）線上に示す。コントロールＩｇＧは、黒色実線で示し、抗ＦＳＴＬ１抗体は濃い黒色実線で示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は灰色破線で示し、組み合わせは、右端にあるような太い灰色実線を示す。
［図６２］図６２は、Colon26肺転移モデルにおけるFSTL1抗体とPD−L1 抗体との併用効果を示す。上パネルは、左からマウスイムノグロブリン（コントロール）、ラットイムノグロブリン（コントロール）、抗FSTL1抗体、抗PD-L1抗体を単剤同士、および右端では抗FSTL1抗体および抗PD-L1抗体と組み合わせた併用剤での薬効評価が示される（実施例３７、実験２）。縦軸は腫瘍容積を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。下パネルは生存率を示す。縦軸は生存率、横軸は腫瘍移植後の日数を示す。コントロールラットＩｇＧは灰色点線で示し、コントロールマウスＩｇＧは細い黒色実線で示し、抗ＦＳＴＬ１抗体は濃い黒色実線で示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は太い灰色実線で示し、組み合わせは、右端にあるような太い灰色破線を示す。
［発明を実施するための形態］【０３２８】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑を避けるために、適宜説明を省略する。また、本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。【０３２９】
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。【０３３０】
本明細書において「FSTL1」とは、フォリスタチンに類似するタンパク質であって、アクチビン結合タンパク質であるタンパク質をコードするものであり、フォリスタチン様配列に含まれるFSモジュールを含み、10個の保存システイン残基を有するとされている。関節リウマチに関する自己抗原であると考えられてきたが、最近の知見は、特許文献１（WO2009/028411）に説明されている。NCBIに記載されているFSTL1のアクセッションナンバーは、例えば、NP_009016（NP_009016.1）；NP_032073.2（アミノ酸）、NM_007085（NM_007085.4）；NM_008047.5（ｍRNA）である。FSTL1のアミノ酸配列は、例えば、配列番号２５０または配列番号２５２である。FSTL1mRNAの塩基配列は、例えば、配列番号２５１または配列番号２５３である。FSTL1は、FSTL1活性を有していれば、そのアミノ酸配列は限定されない。したがって、本発明の具体的な目的に合致する限り、特定の配列番号またはアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質（あるいはそれをコードする核酸）のみならず、機能的に活性なその誘導体、類似体もしくは変異体または機能的に活性なそのフラグメント、またはその相同体、または高ストリンジェンシー条件または低ストリンジェンシー条件下で、このタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸にコードされる変異体もまた、本発明において用いることができることが理解される。【０３３１】
したがって、FSTL1の代表的なヌクレオチド配列は、
（a）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド；
（b）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド；
（c）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が、置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有する改変体ポリペプチドまたはそのフラグメントであって、生物学的活性を有する改変体ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド；
（d）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列のスプライス変異体もしくは対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド；
（e）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドの種相同体またはそのフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド；
（f）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または
（g）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ることをいう。【０３３２】
FSTL1のアミノ酸配列としては、
（a）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる、ポリペプチド；
（b）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド；
（c）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列のスプライス変異体または対立遺伝子変異体によってコードされる、ポリペプチド；
（d）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列の種相同体である、ポリペプチド；または
（e）（a）〜（d）のいずれか1つのポリペプチドに対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド、であり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ること（例えば、抗原として用いられる場合特異的エピトープとして機能し得る領域を含むこと）をいう。配列番号２５０〜２５３はリーダー配列を含む前駆体である。配列番号２５１では最初の２０アミノ酸（メチオニンからアラニンまで）および配列番号２５３では最初の１８アミノ酸（メチオニンからグリシンまで）がリーダー配列である。したがって、本発明においてFSTL1といった場合、そのアミノ酸配列は、これらのリーダー配列が削除された後のものをさすことがある
本発明の関連において、「FSTL1に結合する物質」、「FSTL1（の）結合剤」または「FSTL1相互作用分子」は、少なくとも一時的にFSTL1に結合する分子または物質である。検出目的では好ましくは、結合したことを表示しうる（例えば標識されるか標識可能な状態である）ことが有利であり、治療目的では、さらに治療用薬剤が結合していることが有利である。FSTL1に結合する物質は、例としては、抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、siRNA、低分子量分子（LMW）、結合性ペプチド、アプタマー、リボザイムおよびペプチド模倣体（peptidomimetic）等を挙げることができる。FSTL1に結合する物質または「FSTL1相互作用分子は、FSTL1の阻害剤であってもよく、例えばFSTL1に対して向けられる、特にFSTL1の活性部位に対して向けられる、結合性タンパク質または結合性ペプチド、並びにFSTL1遺伝子に対して向けられる核酸も含まれる。FSTL1に対する核酸は、例えばFSTL1遺伝子の発現またはFSTL1の活性を阻害する、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、あるいはその修飾物または誘導体を指し、そしてアンチセンス核酸、アプタマー、siRNA（低分子干渉RNA）およびリボザイムを含むがこれらに限定されない。本明細書において、FSTL1について「結合タンパク質」または「結合ペプチド」とは、FSTL1に結合する任意のタンパク質またはペプチドを指し、そしてFSTL1に対して指向される抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）、抗体フラグメントおよび機能的等価物を含むがこれらに限定されない。【０３３３】
本明細書において「ＰＤＬ１」または「ＰＤ−Ｌ１」とは、交換可能に用いられ、別名CD274あるいはB7-H1とも呼ばれる４０ｋDaのタイプ１膜貫通タンパク質である。PD-1のリガンドとしても作用することからこの名称がある。NCBIに記載されているPD-L1のアクセッションナンバーは、例えば、ヒトはNP_001254635（アミノ酸）；マウスはNP_068693（アミノ酸）、ヒトはNM_001267706（ｍRNA）；マウスはNM_021893（ｍRNA）である。PD-L1のアミノ酸配列は、例えば、配列番号２５０または配列番号２５２である。PD-L1mRNAの塩基配列は、例えば、配列番号２５１または配列番号２５３である。PD-L1は、PD-L1活性を有していれば、そのアミノ酸配列は限定されない。したがって、本発明の具体的な目的に合致する限り、特定の配列番号またはアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質（あるいはそれをコードする核酸）のみならず、機能的に活性なその誘導体、類似体もしくは変異体または機能的に活性なそのフラグメント、またはその相同体、または高ストリンジェンシー条件または低ストリンジェンシー条件下で、このタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸にコードされる変異体もまた、本発明において用いることができることが理解される。【０３３４】
したがって、PD-L1の代表的なヌクレオチド配列は、
（a）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド；
（b）配列番号２５１または配列番号２３３に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド；
（c）配列番号２５１または配列番号２３３に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が、置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有する改変体ポリペプチドまたはそのフラグメントであって、生物学的活性を有する改変体ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド；
（d）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列のスプライス変異体もしくは対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド；
（e）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドの種相同体またはそのフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド；
（f）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または
（g）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、PD-L1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ることをいう。
PD-L1のアミノ酸配列としては、
（a）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる、ポリペプチド；
（b）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド；
（c）配列番号２５０または配列番号２５２に記載の塩基配列のスプライス変異体または対立遺伝子変異体によってコードされる、ポリペプチド；
（d）配列番号２５１または配列番号２５３に記載のアミノ酸配列の種相同体である、ポリペプチド；または
（e）（a）〜（d）のいずれか1つのポリペプチドに対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド、であり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、PD-L1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ること（例えば、抗原として用いられる場合特異的エピトープとして機能し得る領域を含むこと）をいう。配列番号２５０〜２５３はリーダー配列を含む前駆体である。配列番号２５１および２５３では、いずれも最初の１８アミノ酸（メチオニンからアラニンまで）がリーダー配列である。したがって、本発明においてＰＤ−Ｌ１といった場合、そのアミノ酸配列は、これらのリーダー配列が削除された後のものをさすことがある。【０３３５】
本発明の関連において、「PD-L1に結合する物質」、「PD-L1（の）結合剤」または「PD-L1相互作用分子」は、少なくとも一時的にPD-L1に結合する分子または物質である。検出目的では好ましくは、結合したことを表示しうる（例えば標識されるか標識可能な状態である）ことが有利であり、治療目的では、さらに治療用薬剤が結合していることが有利である。PD-L1に結合する物質は、例としては、抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、siRNA、低分子量分子（LMW）、結合性ペプチド、アプタマー、リボザイムおよびペプチド模倣体（peptidomimetic）等を挙げることができる。PD-L1に結合する物質または「PD-L1相互作用分子は、PD-L1の阻害剤であってもよく、例えばPD-L1に対して向けられる、特にPD-L1の活性部位に対して向けられる、結合性タンパク質または結合性ペプチド、並びにPD-L1遺伝子に対して向けられる核酸も含まれる。PD-L1に対する核酸は、例えばPD-L1遺伝子の発現またはPD-L1の活性を阻害する、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、あるいはその修飾物または誘導体を指し、そしてアンチセンス核酸、アプタマー、siRNA（低分子干渉RNA）およびリボザイムを含むがこれらに限定されない。本明細書において、PD-L1について「結合タンパク質」または「結合ペプチド」とは、PD-L1に結合する任意のタンパク質またはペプチドを指し、そしてPD-L1に対して指向される抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）、抗体フラグメントおよび機能的等価物を含むがこれらに限定されない。【０３３６】
本明細書で使用される「誘導体」、「類似体」または「変異体」は、好ましくは、限定を意図するものではないが、対象となるタンパク質（例えば、FSTL1またはPD-L1）に実質的に相同な領域を含む分子を含み、このような分子は、種々の実施形態において、同一サイズのアミノ酸配列にわたり、または当該分野で公知のコンピュータ相同性プログラムによってアラインメントを行ってアラインされる配列と比較した際、少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％同一であるか、あるいはこのような分子をコードする核酸は、（高度に）ストリンジェントな条件、中程度にストリンジェントな条件、またはストリンジェントでない条件下で、構成要素タンパク質をコードする配列にハイブリダイズ可能である。これは、それぞれ、アミノ酸置換、欠失および付加によって、天然存在タンパク質を改変した産物であり、その誘導体がなお天然存在タンパク質の生物学的機能を、必ずしも同じ度合いでなくてもよいが示すタンパク質を意味する。例えば、本明細書において記載されあるいは当該分野で公知の適切で利用可能なin  vitroアッセイによって、このようなタンパク質の生物学的機能を調べることも可能である。本明細書で使用される「機能的に活性な」は、本明細書において、本発明のポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体が関連する態様に従って、生物学的活性などの、タンパク質の構造的機能、制御機能、または生化学的機能を有する、ポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体を指す。本発明では、FSTL1またはPD-L1についてヒトが主に論じられるが、ヒト以外の多くの動物がFSTL1またはPD-L1を発現していることが知られているため、これらの動物、特に哺乳動物についても、本発明の範囲内に入ることが理解される。【０３３７】
本明細書において「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。このポリマーは、直鎖であっても分岐していてもよく、環状であってもよい。アミノ酸は、天然のものであっても非天然のものであってもよく、改変されたアミノ酸であってもよい。この用語はまた、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされたものを包含し得る。この用語はまた、天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。そのような改変としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作もしくは改変（例えば、標識成分との結合体化）が包含される。この定義にはまた、例えば、アミノ酸の1または2以上のアナログを含むポリペプチド（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、ペプチド様化合物（例えば、ペプトイド）および当該分野において公知の他の改変が包含される。本明細書において、「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基を持つ有機化合物の総称である。本発明の実施形態に係る抗体が「特定のアミノ酸配列」を含むとき、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が化学修飾を受けていてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が塩、または溶媒和物を形成していてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸がL型、またはD型であってもよい。それらのような場合でも、本発明の実施形態に係るタンパク質は、上記「特定のアミノ酸配列」を含むといえる。タンパク質に含まれるアミノ酸が生体内で受ける化学修飾としては、例えば、N末端修飾（例えば、アセチル化、ミリストイル化等）、C末端修飾（例えば、アミド化、グリコシルホスファチジルイノシトール付加等）、または側鎖修飾（例えば、リン酸化、糖鎖付加等）等が知られている。本発明の目的を満たす限り、天然のものでも非天然のものでもよい。【０３３８】
本明細書において「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」を含む。「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」とは、ヌクレオチドの誘導体を含むか、またはヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいい、互換的に使用される。そのようなオリゴヌクレオチドとして具体的には、例えば、2’−O−メチル−リボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がN3’−P5’ホスホロアミデート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合とがペプチド核酸結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5プロピニルウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5チアゾールウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがC−5プロピニルシトシンで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシン（phenoxazine−modified  cytosine）で置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、DNA中のリボースが2’−O−プロピルリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体およびオリゴヌクレオチド中のリボースが2’−メトキシエトキシリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体などが例示される。他にそうではないと示されなければ、特定の核酸配列はまた、明示的に示された配列と同様に、その保存的に改変された改変体（例えば、縮重コドン置換体）および相補配列を包含することが企図される。具体的には、縮重コドン置換体は、1またはそれ以上の選択された（または、すべての）コドンの3番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作成することにより達成され得る（Batzer  et  al.,  Nucleic  Acid  Res.19:5081(1991);  Ohtsuka  et  al.,  J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985);  Rossolini  et  al.,  Mol.Cell.Probes  8:91-98(1994)）。本明細書において「核酸」はまた、遺伝子、cDNA、mRNA、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドと互換可能に使用される。本明細書において「ヌクレオチド」は、天然のものでも非天然のものでもよい。【０３３９】
本明細書において「遺伝子」とは、遺伝形質を規定する因子をいい、「遺伝子」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」をさすことがある。【０３４０】
本明細書において遺伝子の「相同性」とは、2以上の遺伝子配列の、互いに対する同一性の程度をいい、一般に「相同性」を有するとは、同一性または類似性の程度が高いことをいう。従って、ある2つの遺伝子の相同性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。2種類の遺伝子が相同性を有するか否かは、配列の直接の比較、または核酸の場合ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーション法によって調べられ得る。2つの遺伝子配列を直接比較する場合、その遺伝子配列間でDNA配列が、代表的には少なくとも50％同一である場合、好ましくは少なくとも70％同一である場合、より好ましくは少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％または99％同一である場合、それらの遺伝子は相同性を有する。従って本明細書において「相同体」または「相同遺伝子産物」は、本明細書にさらに記載する複合体のタンパク質構成要素と同じ生物学的機能を発揮する、別の種、好ましくは哺乳動物におけるタンパク質を意味する。こうような相同体はまた、「オルソログ遺伝子産物」とも称されることもある。本発明の目的に合致する限り、このような相同体、相同遺伝子産物、オルソログ遺伝子産物等も用いることができることが理解される。【０３４１】
アミノ酸は、その一般に公知の3文字記号か、またはIUPAC−IUB Biochemical Nomenclature Commissionにより推奨される1文字記号のいずれかにより、本明細書中で言及され得る。ヌクレオチドも同様に、一般に認知された1文字コードにより言及され得る。本明細書では、アミノ酸配列および塩基配列の類似性、同一性および相同性の比較は、配列分析用ツールであるBLASTを用いてデフォルトパラメータを用いて算出される。同一性の検索は例えば、NCBIのBLAST2.2.28（2013.4.2発行）を用いて行うことができる。本明細書における同一性の値は通常は上記BLASTを用い、デフォルトの条件でアラインした際の値をいう。ただし、パラメータの変更により、より高い値が出る場合は、最も高い値を同一性の値とする。複数の領域で同一性が評価される場合はそのうちの最も高い値を同一性の値とする。類似性は、同一性に加え、類似のアミノ酸についても計算に入れた数値である。【０３４２】
本発明の一実施形態において「数個」は、例えば、10、8、6、5、4、3、または2個であってもよく、それらいずれかの値以下であってもよい。1または数個のアミノ酸残基の欠失、付加、挿入、または他のアミノ酸による置換を受けたポリペプチドが、その生物学的活性を維持することは知られている（Market  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.1984  Sep;81(18):  5662-5666.、Zoller  et  al.,Nucleic  Acids  Res.  1982  Oct  25;10(20):  6487-6500.、Wang  et  al.,  Science.  1984  Jun  29;224(4656):  1431-1433.）。欠失等がなされた抗体は、例えば、部位特異的変異導入法、ランダム変異導入法、または抗体ファージライブラリを用いたバイオパニング等によって作製できる。部位特異的変異導入法としては、例えばKOD-Plus-  Mutagenesis  Kit  (TOYOBO  CO.,  LTD.)を使用できる。欠失等を導入した変異型抗体から、野生型と同様の活性のある抗体を選択することは、FACS解析やELISA等の各種キャラクタリゼーションを行うことで可能である。【０３４３】
本発明の一実施形態において「90％以上」は、例えば、90、95、96、97、98、99、または100％以上であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。上記「相同性」は、2つもしくは複数間のアミノ酸配列において相同なアミノ酸数の割合を、当該技術分野で公知の方法に従って算定してもよい。割合を算定する前には、比較するアミノ酸配列群のアミノ酸配列を整列させ、同一アミノ酸の割合を最大にするために必要である場合はアミノ酸配列の一部に間隙を導入する。整列のための方法、割合の算定方法、比較方法、およびそれらに関連するコンピュータプログラムは、当該技術分野で従来からよく知られている(例えば、BLAST、GENETYX等)。本明細書において「相同性」は、特に断りのない限りNCBIのBLASTによって測定された値で表すことができる。BLASTでアミノ酸配列を比較するときのアルゴリズムには、Blastpをデフォルト設定で使用できる。測定結果はPositivesまたはIdentitiesとして数値化される。【０３４４】
本明細書において「ストリンジェント（な）条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、当該分野で慣用される周知の条件をいう。本発明のポリヌクレオチド中から選択されたポリヌクレオチドをプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイブリダイゼーション法などを用いることにより、そのようなポリヌクレオチドを得ることができる。具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のDNAを固定化したフィルターを用いて、0．7〜1．0MのNaCl存在下、65℃でハイブリダイゼーションを行った後、0．1〜2倍濃度のSSC（saline-sodium  citrate）溶液（1倍濃度のSSC溶液の組成は、150mM  塩化ナトリウム、15mM  クエン酸ナトリウムである）を用い、65℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるポリヌクレオチドを意味する。「ストリンジェントな条件」は、例えば、以下の条件を採用することができる。(1)洗浄のために低イオン強度および高温度を用いる(例えば、50℃で、0.015Mの塩化ナトリウム/0.0015Mのクエン酸ナトリウム/0.1％のドデシル硫酸ナトリウム)、(2)ハイブリダイゼーション中にホルムアミド等の変性剤を用いる(例えば、42℃で、50％(v/v)ホルムアミドと0.1％ウシ血清アルブミン/0.1％フィコール/0.1％のポリビニルピロリドン/50mMのpH6.5のリン酸ナトリウムバッファー、および750mMの塩化ナトリウム、75mMクエン酸ナトリウム)、または(3)20％ホルムアミド、5×SSC、50mMリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×デンハード液、10％硫酸デキストラン、および20mg/mlの変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中で、37℃で一晩インキュベーションし、次に約37-50℃で1×SSCでフィルターを洗浄する。なお、ホルムアミド濃度は50％またはそれ以上であってもよい。洗浄時間は、5、15、30、60、もしくは120分、またはそれら以上であってもよい。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーに影響する要素としては温度、塩濃度など複数の要素が考えられ、詳細はAusubelet  al.,  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Wiley  Interscience  Publishers,(1995)を参照することができる。「高度にストリンジェントな条件」の例は、０．００１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、６５〜６８℃、または０．０１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、および５０％  ホルムアミド、４２℃である。ハイブリダイゼーション、Molecular  Cloning  2nd  ed.,Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Supplement  1-38,  DNA  Cloning1:Core  Techniques,  A  Practical  Approach,  Second  Edition,  Oxford  University  Press(1995)などの実験書に記載されている方法に準じて行うことができる。ここで、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列からは、好ましくは、A配列のみまたはT配列のみを含む配列が除外される。中程度のストリンジェントな条件は、例えば、ＤＮＡの長さに基づき、当業者によって、容易に決定することができ、Sambrookら、Molecular  Cloning:A  Laboratory  Manual、第3版、Vol．1、7.42-7.45  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Presｓ，2001に示され、そしてニトロセルロースフィルターに関し、５×ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の前洗浄溶液、約４０−５０°Cでの、約５０％ホルムアミド、２×ＳＳＣ−６×ＳＳＣ（または約４２°Cでの約５０％ホルムアミド中の、��ターク溶液（Ｓｔａｒｋ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）などの他の同様のハイブリダイゼーション溶液）のハイブリダイゼーション条件、および約６０°C、０．５×ＳＳＣ、０．１％  ＳＤＳの洗浄条件の使用が含まれる。従って、本発明において使用されるポリペプチドには、本発明で特に記載されたポリペプチドをコードする核酸分子に対して、高度または中程度でストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子によってコードされるポリペプチドも包含される。【０３４５】
本明細書において「精製された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子の少なくとも一部が除去されたものをいう。従って、通常、精製された生物学的因子におけるその生物学的因子の純度は、その生物学的因子が通常存在する状態よりも高い（すなわち濃縮されている）。本明細書中で使用される用語「精製された」は、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質または生物学的因子は、好ましくは「精製された」物質である。本明細書で使用される「単離された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子が実質的に除去されたものをいう。本明細書中で使用される用語「単離された」は、その目的に応じて変動するため、必ずしも純度で表示される必要はないが、必要な場合、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質は、好ましくは「単離された」物質または生物学的因子である。【０３４６】
本明細書において「対応する」アミノ酸または核酸あるいは部分とは、あるポリペプチド分子またはポリヌクレオチド分子（例えば、FSTL1またはPD-L1）において、比較の基準となるポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおける所定のアミノ酸またはヌクレオチドあるいは部分と同様の作用を有するか、または有することが予測されるアミノ酸またはヌクレオチドをいい、特に酵素分子にあっては、活性部位中の同様の位置に存在し触媒活性に同様の寄与をするアミノ酸をいい、複合分子にあっては対応する部分（例えば、膜貫通ドメイン等）をいう。例えば、アンチセンス分子であれば、そのアンチセンス分子の特定の部分に対応するオルソログにおける同様の部分であり得る。対応するアミノ酸は、例えば、システイン化、グルタチオン化、S−S結合形成、酸化（例えば、メチオニン側鎖の酸化）、ホルミル化、アセチル化、リン酸化、糖鎖付加、ミリスチル化などがされる特定のアミノ酸であり得る。あるいは、対応するアミノ酸は、二量体化を担うアミノ酸であり得る。このような「対応する」アミノ酸または核酸は、一定範囲にわたる領域またはドメインであってもよい。従って、そのような場合、本明細書において「対応する」領域またはドメインと称される。このような対応する領域またはドメインは、本発明において複合分子を設計する場合に有用である。【０３４７】
本明細書において「対応する」遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）とは、ある種において、比較の基準となる種における所定の遺伝子と同様の作用を有するか、または有することが予測される遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）をいい、そのような作用を有する遺伝子が複数存在する場合、進化学的に同じ起源を有するものをいう。従って、ある遺伝子に対応する遺伝子は、その遺伝子のオルソログであり得る。従って、ヒトのFSTL1またはPD-L1は、それぞれ、他の動物（特に哺乳動物）において、対応するFSTL1またはPD-L1を見出すことができる。そのような対応する遺伝子は、当該分野において周知の技術を用いて同定することができる。従って、例えば、ある動物（例えば、マウス）における対応する遺伝子は、対応する遺伝子の基準となる遺伝子（例えば、FSTL1またはPD-L1等）は、配列番号２５０〜２５３、４０９〜４１２等の配列をクエリ配列として用いてその動物の配列を含むデータベースを検索することによって見出すことができる。【０３４８】
本明細書において「フラグメント」とは、全長のポリペプチドまたはポリヌクレオチド（長さがn）に対して、1〜n−1までの配列長さを有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをいう。フラグメントの長さは、その目的に応じて、適宜変更することができ、例えば、その長さの下限としては、ポリペプチドの場合、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50およびそれ以上のアミノ酸が挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。また、ポリヌクレオチドの場合、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100およびそれ以上のヌクレオチドが挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。本明細書において、このようなフラグメントは、例えば、全長のものがマーカーまたは標的分子として機能する場合、そのフラグメント自体もまたマーカーまたは標的分子としての機能を有する限り、本発明の範囲内に入ることが理解される。【０３４９】
本発明に従って、用語「活性」は、本明細書において、最も広い意味での分子の機能を指す。活性は、限定を意図するものではないが、概して、分子の生物学的機能、生化学的機能、物理的機能または化学的機能を含む。活性は、例えば、酵素活性、他の分子と相互作用する能力、および他の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化するか、阻害するか、抑制するか、または不安定化する能力、安定性、特定の細胞内位置に局在する能力を含む。適用可能な場合、この用語はまた、最も広い意味でのタンパク質複合体の機能にも関する。【０３５０】
本明細書において「生物学的機能」とは、ある遺伝子またはそれに関する核酸分子もしくはポリペプチドについて言及するとき、その遺伝子、核酸分子またはポリペプチドが生体内において有し得る特定の機能をいい、これには、例えば、特異的な抗体の生成、酵素活性、抵抗性の付与等を挙げることができるがそれらに限定されない。本発明においては、例えば、FSTL1またはPD-L1がＶＬＤＬの取り込みの阻害等に関与する機能などを挙げることができるがそれらに限定されない。本明細書において、生物学的機能は、「生物学的活性」によって発揮され得る。本明細書において「生物学的活性」とは、ある因子（例えば、ポリヌクレオチド、タンパク質など）が、生体内において有し得る活性のことをいい、種々の機能（例えば、転写促進活性）を発揮する活性が包含され、例えば、ある分子との相互作用によって別の分子が活性化または不活化される活性も包含される。2つの因子が相互作用する場合、その生物学的活性は、その二分子の間の結合およびそれによって生じる生物学的変化であり得、そして、例えば、一つの分子を抗体を用いて沈降させたときに他の分子も共沈するとき、2分子は結合していると考えられる。従って、そのような共沈を見ることが一つの判断手法として挙げられる。例えば、ある因子が酵素である場合、その生物学的活性は、その酵素活性を包含する。別の例では、ある因子がリガンドである場合、そのリガンドが対応するレセプターへの結合を包含する。そのような生物学的活性は、当該分野において周知の技術によって測定することができる。従って、「活性」は、結合（直接的または間接的のいずれか）を示すかまたは明らかにするか；応答に影響する（すなわち、いくらかの曝露または刺激に応答する測定可能な影響を有する）、種々の測定可能な指標をいい、例えば、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに直接結合する化合物の親和性、または例えば、いくつかの刺激後または事象後の上流または下流のタンパク質の量あるいは他の類似の機能の尺度が挙げられる。【０３５１】
本明細書において遺伝子、ポリヌクレオチド、ポリペプチドなどの「発現」とは、その遺伝子などがインビボで一定の作用を受けて、別の形態になることをいう。好ましくは、遺伝子、ポリヌクレオチドなどが、転写および翻訳されて、ポリペプチドの形態になることをいうが、転写されてmRNAが作製されることもまた発現の一態様である。したがって、本明細書において「発現産物」とは、このようなポリペプチドもしくはタンパク質、またはｍRNAを含む。より好ましくは、そのようなポリペプチドの形態は、翻訳後プロセシングを受けたものであり得る。例えば、FSTL1またはPD-L1の発現レベルは、任意の方法によって決定することができる。具体的には、FSTL1またはPD-L1のmRNAの量、FSTL1またはPD-L1タンパク質の量、そしてFSTL1またはPD-L1タンパク質の生物学的な活性を評価することによって、FSTL1またはPD-L1の発現レベルを知ることができる。このような測定値はコンパニオン診断において使用し得る。FSTL1またはPD-L1のmRNAやタンパク質の量は、本明細書の他の箇所に詳述したような方法あるいは他の当該分野において公知の方法によって決定することができる。【０３５２】
本明細書において「機能的等価物」とは、対象となるもとの実体に対して、目的となる機能が等価であるが構造が異なる任意のものをいう。従って、「FSTL1またはPD-L1」またはその抗体の機能的等価物は、FSTL1またはPD-L1またはその抗体自体ではないが、FSTL1またはPD-L1またはその抗体の変異体または改変体（例えば、アミノ酸配列改変体等）であって、FSTL1またはPD-L1の持つ生物学的作用を有するもの、ならびに、作用する時点において、FSTL1またはPD-L1またはその抗体自体またはこのFSTL1またはPD-L1またはその抗体の変異体もしくは改変体に変化することができるもの（例えば、FSTL1またはPD-L1またはその抗体自体またはFSTL1またはPD-L1またはその抗体の変異体もしくは改変体をコードする核酸、およびその核酸を含むベクター、細胞等を含む）が包含されることが理解される。本発明において、FSTL1またはPD-L1またはその抗体の機能的等価物は、格別に言及していなくても、FSTL1またはPD-L1またはその抗体と同様に用いられうることが理解される。機能的等価物は、データベース等を検索することによって、見出すことができる。本明細書において「検索」とは、電子的にまたは生物学的あるいは他の方法により、ある核酸塩基配列を利用して、特定の機能および／または性質を有する他の核酸塩基配列を見出すことをいう。電子的な検索としては、BLAST（Altschul  et  al.,J.Mol.Biol.  215:403-410(1990))、FASTA  (Pearson  &  Lipman,  Proc.Natl.Acad.Sci.,USA  85:2444-2448(1988)）、Smith  and  Waterman法（Smith  and  Waterman,  J.Mol.Biol.147:  195-197(1981)）、およびNeedleman  and  Wunsch法（Needleman  and  Wunsch,  J.Mol.Biol.  48:443-453(1970)）などが挙げられるがそれらに限定されない。生物学的な検索としては、ストリンジェントハイブリダイゼーション、ゲノムDNAをナイロンメンブレン等に貼り付けたマクロアレイまたはガラス板に貼り付けたマイクロアレイ（マイクロアレイアッセイ）、PCRおよびin  situハイブリダイゼーションなどが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において、本発明において使用される遺伝子には、このような電子的検索、生物学的検索によって同定された対応遺伝子も含まれるべきであることが意図される。【０３５３】
本発明の機能的等価物としては、アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加されたものを用いることができる。本明細書において、「アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加」とは、部位特異的突然変異誘発法等の周知の技術的方法により、あるいは天然の変異により、天然に生じ得る程度の複数個の数のアミノ酸の置換等により改変がなされていることを意味する。改変アミノ酸配列は、例えば1〜30個、好ましくは1〜20個、より好ましくは1〜9個、さらに好ましくは1〜5個、特に好ましくは1〜2個のアミノ酸の挿入、置換、もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加がなされたものであることができる。改変アミノ酸配列は、好ましくは、そのアミノ酸配列が、FSTL1またはPD-L1のアミノ酸配列において1または複数個（好ましくは1もしくは数個または1、2、3、もしくは4個）の保存的置換を有するアミノ酸配列であってもよい。ここで「保存的置換」とは、タンパク質の機能を実質的に改変しないように、1または複数個のアミノ酸残基を、別の化学的に類似したアミノ酸残基で置換えることを意味する。例えば、ある疎水性残基を別の疎水性残基によって置換する場合、ある極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基によって置換する場合などが挙げられる。このような置換を行うことができる機能的に類似のアミノ酸は、アミノ酸毎に当該分野において公知である。具体例を挙げると、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニンなどが挙げられる。極性（中性）アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システインなどが挙げられる。陽電荷をもつ（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン、リジンなどが挙げられる。また、負電荷をもつ（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。【０３５４】
本明細書において「抑制剤」とは、対象となる実体（例えば、レセプターまたは細胞）に対してそのレセプターまたは細胞の生物学的作用を阻害する物質または因子をいう。本発明のFSTL1またはPD-L1の抑制剤としては、対象となるFSTL1またはPD-L1またはFSTL1またはPD-L1を発現する細胞等の機能を一時的または永久に低下または消失させることができる因子である。このような因子には、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス、siRNA等のRNAi因子等の核酸の形態のもの等を挙げることができるがこれらに限定されない。【０３５５】
本明細書において「アゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用を発現またはそれを増強する物質をいう。天然のアゴニスト（リガンドとも称される）のほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。【０３５６】
本明細書において「アンタゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用の発現を抑制または阻害する物質をいう。天然のアンタゴニストのほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。アゴニスト（またはリガンド）と競合的に抑制または阻害するもののほか、非競合的に抑制または阻害するもの等がある。アゴニストを改変することによっても得られうる。生理現象を抑制または阻害することから、アンタゴニストは抑制剤（阻害剤）または抑制（する）因子の概念に包含されうる。したがって、本明細書においては実質的にアンタゴニストは「抑制剤」と同義で用いられる。【０３５７】
本明細書において「抗体」は、広義にはポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ抗体、ならびにそれらのフラグメント、例えばFvフラグメント、Fab’フラグメント、F（ab’）2およびFabフラグメント、ならびにその他の組換えにより生産された結合体または機能的等価物（例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー（diabody）、sc（Fv）2（single chain（Fv）2）、scFv−Fc）を含む。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、FSTL1またはPD-L1のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1またはPD-L1タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【０３５８】
本発明の一実施形態において「抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体」は、FSTL1またはPD-L1に結合性を有する抗体を含む。この抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の生産方法は特に限定されないが、例えば、FSTL1またはPD-L1を哺乳類または鳥類に免疫することによって生産してもよい。【０３５９】
また、「FSTL1またはPD-L1に対する抗体（抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体）、または、そのフラグメント」の「機能的等価物」は、例えば、抗体の場合、FSTL1またはPD-L1の結合活性、必要であれば抑制活性を有する抗体自体およびそのフラグメント自体のほか、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（single chain（Fv）2）、scFv−Fcなども包含されることが理解される。【０３６０】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、悪性腫瘍の増殖が特に強く抑制される観点からは、FSTL1またはPD-L1の特定のエピトープに特異的に結合する抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体であることが好ましい。【０３６１】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体であれば、ポリクローナル抗体に比べて、効率的にFSTL1またはPD-L1に対して作用させることができる。抗FSTL1またはPD-L1モノクローナル抗体を効率的に生産する観点からは、FSTL1またはPD-L1をニワトリに免役することが好ましい。【０３６２】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の抗体クラスは特に限定されないが、例えばIgM、IgD、IgG、IgA、IgE、またはIgYであってもよい。【０３６３】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、抗原結合活性を有する抗体断片（以下、「抗原結合性断片」と称することもある）であっても良い。この場合、安定性または抗体の生産効率が上昇する等の効果がある。【０３６４】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、融合タンパク質であってもよい。この融合タンパク質は、抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体のNまたはC末端に、ポリペプチドまたはオリゴペプチドが結合したものであってもよい。ここで、オリゴペプチドは、Hisタグであってもよい。また融合タンパク質は、マウス、ヒト、またはニワトリの抗体部分配列を融合したものであってもよい。それらのような融合タンパク質も、本実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の一形態に含まれる。【０３６５】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、例えば、精製FSTL1またはPD-L1、FSTL1またはPD-L1発現細胞、またはFSTL1またはPD-L1含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体であってもよい。FSTL1またはPD-L1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1またはPD-L1発現細胞を免疫に使用することが好ましい。【０３６６】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、精製FSTL1またはPD-L1、FSTL1またはPD-L1発現細胞胞またはFSTL1またはPD-L1含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体の、CDRセットを有する抗体であってもよい。FSTL1またはPD-L1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1またはPD-L1発現細胞を免疫に使用することが好ましい。CDRセットとは、重鎖CDR1、2、および3、並びに、軽鎖CDR1、2、および3のセットである。【０３６７】
本発明の一実施形態において「FSTL1またはPD-L1発現細胞」は、例えば、FSTL1またはPD-L1をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入後、FSTL1またはPD-L1を発現させることによって得てもよい。ここでFSTL1またはPD-L1は、FSTL1またはPD-L1断片を含む。また本発明の一実施形態において「FSTL1またはPD-L1含有脂質膜」は、例えば、FSTL1またはPD-L1と脂質二重膜を混合することによって得てもよい。ここでFSTL1またはPD-L1は、FSTL1またはPD-L1断片を含む。また本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、FSTL1またはPD-L1陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、抗原をニワトリに免疫する工程を経て得られる抗体、またはその抗体のCDRセットを有する抗体が好ましい。【０３６８】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、目的を達成する限り、どのような結合力を有していてもよく、例えば、少なくとも１．０×１０６以上、２．０×１０６以上、５．０×１０６以上、１．０×１０７以上を挙げることができるがこれらに限定されず、通常は、KD値（kd/ka）が、1.0×10-7以下であってもよく、1.0×10-9(M)あるいは1.0×10-10(M)以下であり得る。【０３６９】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、ADCCまたはCDC活性を有していてもよい。【０３７０】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、FSTL1またはPD-L1の野生型または変異型に結合する抗体であってもよい。変異型とは、個体間のDNA配列の差異に起因するものを含む。野生型または変異型のFSTL1またはPD-L1のアミノ酸配列は、配列番号２５１または配列番号２５３に示すアミノ酸配列に対し、好ましくは80％以上、より好ましくは90％以上、より好ましくは95％以上、特に好ましくは98％以上の相同性を有している。【０３７１】
本発明の一実施形態において「抗体」は、抗原上の特定のエピトープに特異的に結合することができる分子またはその集団を含むまた抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。抗体は、様々な形態で存在することができ、例えば、全長抗体（Fab領域とFc領域を有する抗体）、Fv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、diabody、一本鎖抗体（例えば、scFv）、dsFv、多価特異的抗体（例えば、二価特異的抗体）、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド、キメラ抗体（例えば、マウス-ヒトキメラ抗体、ニワトリ-ヒトキメラ抗体等）、マウス抗体、ニワトリ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはそれらの同等物（または等価物）からなる群から選ばれる1種以上
の形態であってもよい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体は、FSTL1またはPD-L1のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1またはPD-L1タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【０３７２】
本発明の一実施形態において「ポリクローナル抗体」は、例えば、抗原に特異的なポリクローナル抗体の産生を誘導するために、哺乳類（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、サル等）、鳥類等に、目的の抗原を含む免疫原を投与することによって生成することが可能である。免疫原の投与は、1つ以上の免疫剤、および所望の場合にはアジュバントの注入をしてもよい。アジュバントは、免疫応答を増加させるために使用されることもあり、フロイントアジュバント（完全または不完全）、ミネラルゲル（水酸化アルミニウム等）、または界面活性物質（リゾレシチン等）等を含んでいてもよい。免疫プロトコールは、当該技術分野で公知であり、選択する宿主生物に合わせて、免疫応答を誘発する任意の方法によって実施される場合がある（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):86-91.）。【０３７３】
本発明の一実施形態において「モノクローナル抗体」は、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に単一のエピトープに対応する抗体である場合を含む。または、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に同一である抗体であってもよい。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、異なるエピトープに対応する異なる抗体を典型的に含むような、通常のポリクローナル抗体とは異なる。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていないハイブリドーマ培養から合成できる点で有用である。「モノクローナル」という形容は、実質的に均一な抗体集団から得られるという特徴を示していてもよいが、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、モノクローナル抗体は、"Kohler  G,  Milstein  C.,  Nature.  1975  Aug7;256(5517):495-497."に掲載されているようなハイブリドーマ法と同様の方法によって作製してもよい。あるいは、モノクローナル抗体は、米国特許第4816567号に記載されているような組換え法と同様の方法によって作製してもよい。または、モノクローナル抗体は、"Clackson  et  al.,  Nature.  1991  Aug  15;352(6336):  624-628."、または"Marks  et  al.,  J  Mol  Biol.  1991  Dec  5;222(3):  581-597."に記載されているような技術と同様の方法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離してもよい。または、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):92-96."に掲載されている方法でよって作製してもよい。【０３７４】
抗体の大量生産については、当該分野で公知の任意の手法を用いることができるが、例えば、代表的な抗体の大量生産系の構築および抗体製造としては、以下を例示することができる。すなわち、CHO細胞にH鎖抗体発現ベクターおよびL鎖抗体発現ベクターをトランスフェクションし、選択試薬であるG418およびZeocinを用いて培養を行い、限界希釈法によるクローニングを行う。クローニング後、安定的に抗体を発現しているクローンをELISA法により選択する。選択したCHO細胞を用いて拡大培養し、抗体を含む培養上清を回収する。回収した培養上清からProteinAもしくはProteinG精製により抗体を精製することができる。【０３７５】
本発明の一実施形態において「Fv抗体」は、抗原認識部位を含む抗体である。この領域は、非共有結合による1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインの二量体を含む。この構成において、各可変ドメインの3つのCDRは相互に作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位を形成することができる。【０３７６】
本発明の一実施形態において「Fab抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素パパインで処理して得られる断片のうち、H鎖のN末端側約半分とL鎖全体が一部のジスルフィド結合を介して結合した抗体である。Fabは、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体を、タンパク質分解酵素パパインで処理して得ることができる。【０３７７】
本発明の一実施形態において「F(ab’)2抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素ペプシンで処理して得られる断片のうち、Fabに相当する部位を2つ含む抗体である。F(ab’)2は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体を、タンパク質分解酵素ペプシンで処理して得ることができる。また、例えば、下記のFab’をチオエーテル結合あるいはジスルフィド結合させることで、作製することができる。【０３７８】
本発明の一実施形態において「Fab’抗体」は、例えば、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断して得られる抗体である。例えば、F(ab’)2を還元剤ジチオスレイトール処理して得ることができる。【０３７９】
本発明の一実施形態において「scFv抗体」は、VHとVLとが適当なペプチドリンカーを介して連結した抗体である。scFv抗体は、例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体のVHおよびVLをコードするcDNAを取得し、VH-ペプチドリンカー-VLをコードするポリヌクレオチドを構築し、そのポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【０３８０】
本発明の一実施形態において「diabody」は、二価の抗原結合活性を有する抗体である。二価の抗原結合活性は、同一であることもできるし、一方を異なる抗原結合活性とすることもできる。diabodyは、例えば、scFvをコードするポリヌクレオチドをペプチドリンカーのアミノ酸配列の長さが8残基以下となるように構築し、得られたポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【０３８１】
本発明の一実施形態において「dsFv」は、VHおよびVL中にシステイン残基を導入したポリペプチドを、上記システイン残基間のジスルフィド結合を介して結合させた抗体である。システイン残基に導入する位置はReiterらにより示された方法(Reiteretal., Protein  Eng. 1994 May;7(5):697-704.)に従って、抗体の立体構造予測に基づいて選択することができる。【０３８２】
本発明の一実施形態において「抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド」は、抗体のVH、VL、またはそれらのCDR1、2、もしくは3を含んで構成される抗体である。複数のCDRを含むペプチドは、直接または適当なペプチドリンカーを介して結合させることができる。【０３８３】
上記のFv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、scFv抗体、diabody、dsFv抗体、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド（以下、「Fv抗体等」と称することもある）の生産方法は特に限定しない。例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体におけるFv抗体等の領域をコードするDNAを発現用ベクターに組み込み、発現用細胞を用いて生産できる。または、Fmoc法（フルオレニルメチルオキシカルボニル法）、tBOC法（t-ブチルオキシカルボニル法）などの化学合成法によって生産してもよい。なお本発明の一実施形態に係る抗原結合性断片は、上記Fv抗体等の1種以上であってもよい。【０３８４】
本発明の一実施形態において「キメラ抗体」は、例えば、異種生物間における抗体の可変領域と、抗体の定常領域とを連結したもので、遺伝子組換え技術によって構築できる。マウス-ヒトキメラ抗体は、例えば、"Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.  1994  Feb  1;91(3):969-973."に記載の方法で作製できる。マウス-ヒトキメラ抗体を作製するための基本的な方法は、例えば、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列を、哺乳類細胞の発現ベクター中にすでに存在するヒト抗体定常領域をコードする配列に連結する。または、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列をヒト抗体定常領域をコードする配列に連結した後、哺乳類細胞発現ベクターに連結してもよい。ヒト抗体定常領域の断片は、任意のヒト抗体のH鎖定常領域およびヒト抗体のL鎖定常領域のものとすることができ、例えばヒトH鎖のものについてはCγ1、Cγ2、Cγ3またはCγ4を、L鎖のものについてはCλまたはCκを各々挙げることができる。【０３８５】
本発明の一実施形態において「ヒト化抗体」は、例えば、非ヒト種由来の1つ以上のCDR、およびヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域（FR）、さらにヒト免疫グロブリン由来の定常領域を有し、所望の抗原に結合する抗体である。抗体のヒト化は、当該技術分野で既知の種々の手法を使用して実施可能である(Almagro  et  al.,  Front  Biosci.  2008  Jan  1;13:  1619-1633.)。例えば、CDRグラフティング（Ozaki  et  al.,Blood.  1999  Jun  1;93(11):  3922-3930.）、Re-surfacing(Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1994  Feb  1;91(3):969-973.)、またはFRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）などが挙げられる。抗原結合を改変するために（好ましくは改善するために）、ヒトFR領域のアミノ酸残基は、CDRドナー抗体からの対応する残基と置換してもよい。このFR置換は、当該技術分野で周知の方法によって実施可能である（Riechmann  et  al.,  Nature.  1988  Mar  24;332(6162):323-327.）。例えば、CDRとFR残基の相互作用のモデリングによって抗原結合に重要なFR残基を同定してもよい。または、配列比較によって、特定の位置で異常なFR残基を同定してもよい。好ましい実施形態では、松田らのMolecular Immunology 43(2006)634-642 の報告に基づきヒト化抗体を構築してもよい。【０３８６】
本発明の好ましい実施形態では、Ｈ（２）−Ｌ（１）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにL鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有するヒト化抗体が使用され得るがこれに限定されない。これらのヒト化抗体の全長配列は、このヒト化抗体において、Ｈ（１）重鎖の全長配列は、IgG1型が配列番号４４１および４４２（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４４７および４４８（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（２）重鎖の全長配列は、配列番号４４３および４４４（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４４９および４５０（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（３）重鎖の全長配列は、配列番号４４５および４４６（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４５１および４５２（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（１）軽鎖の全長配列は、配列番号４５３および４５４（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（２）軽鎖の全長配列は、配列番号４９５および４９６（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（３）軽鎖の全長配列は、配列番号４９７および４９８（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示される。理論に束縛されることを望まないが、Ｈ（２）−Ｌ（１）は、Ｈ（３）−Ｌ（１）（Ｈ（３）のフレームワークは（それぞれ配列番号４２６、４２８、４３０および４３２））およびＨ（１）−Ｌ（１）（Ｈ（１）のフレームワークは（それぞれ配列番号４１０、４１２、４１４および４１６））よりも１桁高い活性が観察されているからである。【０３８７】
本発明の一実施形態において「ヒト抗体」は、例えば、抗体を構成する重鎖の可変領域および定常領域、軽鎖の可変領域および定常領域を含む領域が、ヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由来する抗体である。主な作製方法としてはヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法、ファージディスプレイ法などがある。ヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法では、内因性Igをノックアウトしたマウスに機能的なヒトのIg遺伝子を導入すれば、マウス抗体の代わりに多様な抗原結合能を持つヒト抗体が産生される。さらにこのマウスを免疫すればヒトモノクローナル抗体を従来のハイブリドーマ法で得ることが可能である。例えば、"Lonberg  et  al.,  Int  Rev  Immunol.  1995;13(1):65-93."に記載の方法で作製できる。ファージディスプレイ法は、典型的には大腸菌ウイルスの一つであるM13やT7などの繊維状ファージのコートタンパク質（g3p、g10p等）のN末端側にファージの感染性を失わないよう外来遺伝子を融合タンパク質として発現させるシステムである。例えば、"Vaughan  et  al.,  Nat  Biotechnol.  1996  Mar;14(3):309-314."に記載の方法で作製できる。【０３８８】
また抗体は、CDR-grafting(Ozaki  et  al.,  Blood.  1999  Jun  1;93(11):3922-3930.)によって任意の抗体に本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをグラフティングすることで作製してもよい。または、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをコードするDNAと、公知のヒトまたはヒト以外の生物由来の抗体の、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域をコードするDNAとを、当該技術分野で公知の方法に従ってベクターに連結後、公知の細胞を使用して発現させることによって得ることができる。このとき、抗FSTL1抗体または抗PD-L1抗体の標的抗原への作用効率を上げるために、当該分野で公知の方法（例えば、抗体のアミノ酸残基をランダムに変異させ、反応性の高いものをスクリーニングする方法、またはファージディスプレイ法等）を用いて、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域を最適化してもよい。また、例えば、FRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）、またはバーニヤゾーンのアミノ酸残基またはパッケージング残基を置換する方法（特開2006-241026、またはFooteet  al.,  J  Mol  Biol.1992  Mar  20;224(2):487-499.）を用いて、FR領域を最適化してもよい。【０３８９】
本発明の一実施形態において「重鎖」は、典型的には、全長抗体の主な構成要素である。重鎖は、通常、軽鎖とジスルフィド結合および非共有結合によって結合している。重鎖のN末端側のドメインには、同種の同一クラスの抗体でもアミノ酸配列が一定しない可変領域（VH）と呼ばれる領域が存在し、一般的に、VHが抗原に対する特異性、親和性に大きく寄与していることが知られている。例えば、"Reiter  et  al.,  J  Mol  Biol.  1999  Jul  16;290(3):685-98."にはVHのみの分子を作製したところ、抗原と特異的に、高い親和性で結合したことが記載されている。さらに、"Wolfson  W,  Chem  Biol.  2006  Dec;13(12):1243-1244."には、ラクダの抗体の中には、軽鎖を持たない重鎖のみの抗体が存在していることが記載されている。【０３９０】
本発明の一実施形態において「CDR（相補性決定領域）」は、抗体において、実際に抗原に接触して結合部位を形成している領域である。一般的にCDRは、抗体のFv（重鎖可変領域可変領域（VH）および軽鎖可変領域（VL）を含む）上に位置している。また一般的にCDRは、5〜30アミノ酸残基程度からなるCDR1、CDR2、CDR3が存在する。そして、特に重鎖のCDRが抗体の抗原への結合に寄与していることが知られている。またCDRの中でも、CDR3が抗体の抗原への結合における寄与が最も高いことが知られている。例えば、"Willy  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications  Volume  356,  Issue  1,  27  April  2007,  Pages  124-128"には、重鎖CDR3を改変させることで抗体の結合能を上昇させたことが記載されている。CDR以外のFv領域はフレームワーク領域（FR）と呼ばれ、FR1、FR2、FR3およびFR4からなり、抗体間で比較的よく保存されている（Kabat  et  al.,「Sequence  of  Proteins  of  Immunological  Interest」US  Dept.  Health  and  Human  Services,1983.）。即ち、抗体の反応性を特徴付ける要因はCDRにあり、特に重鎖CDRにあるといえる。【０３９１】
CDRの定義およびその位置を決定する方法は複数報告されている。例えば、Kabatの定義(Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,  5th  ed.,  Public  Health  Service,  National  Institutes  of  Health,  Bethesda,  MD.  (1991))、またはChothiaの定義(Chothiaet  al.,  J.  Mol.  Biol.,1987;196:901-917)を採用してもよい。本発明の一実施形態においては、Kabatの定義を好適な例として採用するが、必ずしもこれに限定されない。また、場合によっては、Kabatの定義とChothiaの定義の両方を考慮して決定しても良く、例えば、各々の定義によるCDRの重複部分を、または各々の定義によるCDRの両方を含んだ部分をCDRとすることもできる。そのような方法の具体例としては、Kabatの定義とChothiaの定義の折衷案である、Oxford  Molecular's  AbM  antibody  modeling  softwareを用いたMartinらの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,  1989;86:9268-9272）がある。このようなCDRの情報を用いて、本発明に使用されうる変異体を生産することができる。このような抗体の変異体では、もとの抗体のフレームワークに１または数個（例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個）の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まないように生産することができる。【０３９２】
本明細書において「抗原」（antigen）とは、抗体分子によって特異的に結合され得る任意の基質をいう。本明細書において「免疫原」（immunogen）とは、抗原特異的免疫応答を生じるリンパ球活性化を開始し得る抗原をいう。本明細書において「エピトープ」または「抗原決定基」とは、抗体またはリンパ球レセプターが結合する抗原分子中の部位をいう。エピトープを決定する方法は、当該分野において周知であり、そのようなエピトープは、核酸またはアミノ酸の一次配列が提供されると、当業者はそのような周知慣用技術を用いて決定することができる。本発明の抗体は、エピトープが同じであれば、他の配列を有する抗体であっても同様に利用することができることが理解される。【０３９３】
本明細書において使用される抗体は、擬陽性が減じられる限り、どのような特異性の抗体を用いても良いことが理解される。従って、本発明において用いられる抗体は、ポリクローナル抗体であってもよく、モノクローナル抗体であってもよい。【０３９４】
本明細書において「手段」とは、ある目的（例えば、検出、診断、治療）を達成する任意の道具となり得るものをいい、特に、本明細書では、「選択的に認識する手段」とは、ある対象を他のものとは異なって認識することができる手段をいう。【０３９５】
本明細書において使用される「悪性腫瘍」は、例えば、正常な細胞が突然変異を起こして発生する腫瘍を含む。悪性腫瘍は全身のあらゆる臓器や組織から生じ得る。特に識別しない場合、本明細書では「癌」「がん」と同義で用いる。この悪性腫瘍は、例えば、肺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、副腎癌、胆道癌、乳癌、大腸癌、小腸癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、前立腺癌、尿管癌、腎盂癌、尿管癌、陰茎癌、精巣癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、頭頸部癌、グリオーマ、多形性膠芽腫、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、唾液腺癌、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、白血病および血液悪性腫瘍からなる群から選ばれる1種以上を含む。ここで、卵巣癌は、例えば、卵巣漿液性腺癌、または卵巣明細胞線癌を含む。子宮癌は、例えば、子宮内膜癌、または子宮頸癌を含む。頭頸部癌は、例えば、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、または甲状腺癌を含む。肺癌は、例えば、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌を含む。また悪性腫瘍は、FSTL1またはPD-L1陽性であってもよい。【０３９６】
本明細書において「転移」（metastasis）とは、癌が体の原発部位から他の領域に広がるか移って新しい場所に類似した癌性の病巣が発達する過程を指す。「転移性」または「転移する」細胞は、隣接細胞との接着性接触を失い、血流またはリンパを通して疾患の原発部位から移動して、近隣の体構造に侵入する細胞である。本明細書において転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、転移を含む。本発明によれば、本発明による転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【０３９７】
本明細書において「骨転移」とは、骨への癌の転移を意味し、任意の起源の骨転移を含む。骨転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、骨転移を含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変を含み、より好ましくは溶骨性骨病変、さらにより好ましくは骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の骨病変を含み、特に骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の溶骨性骨病変も含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、ワルデンストレーム病の骨病変、好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性骨病変も含む。本発明による骨転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【０３９８】
間葉系幹細胞は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導または増強するが、この活性を獲得するためには活性化が必須であり、癌に関連して増加するＭＳＣは、様々な生体内因子によって活性化された「活性化ＭＳＣ」であると考えられており、本明細書でもこのようなＭＳＣは「活性化間葉系幹細胞」または「活性化ＭＳＣ」と称する。つまり、もともと免疫抑制活性を持っている細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）が増殖して総合的に免疫抑制活性が強くなる場合と、通常の何も活性を有さない細胞（つまり前駆細胞）が免疫抑制性を獲得してそれらの免疫抑制活性を有する細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）に転じる割合が多くなって免疫抑制活性が強くなる場合、および、免疫機能を果たすことができない不全状態に陥る疲弊T細胞の誘導等の免疫破綻機序が存在するが、ＦＳＴＬ１はこれらを直接的および／または活性化ＭＳＣの増殖等を介して間接的に制御していると考えられる（ImmunologyandCell Biology 91:12-18, 2013）。理論に束縛されることを望まないが、本発明の抗体ＦＳＴＬ１抗体等は、このＭＳＣの免疫抑制の誘導または増強、および免疫不全等を阻害することができ、それによって、癌の悪化の原因となる免疫抑制を解除することができ、それゆえ、顕著な癌の予防または治療効果を達成することができるといえる。また、本発明ではこれらの免疫抑制性細胞および／または免疫不全性細胞等の免疫破綻の細胞を誘導するＭＳＣの誘導または増強について、この上流を阻害することができるため、免疫抑制機序および／または免疫不全機序等の免疫破綻機序の全体を一斉に解除できるものと考えられ、より効果的な治療が可能になるものと考えられる。【０３９９】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）（癌関連MSCおよび活性化MSCを含む）の誘導や増殖の抑制は、例えば、ＭＳＣの脂肪細胞への分化の阻害を見ることで確認することができ、例えば、図３９、４０に示されている。理論に束縛されることを望まないが、FSTL1は免疫抑制性のMSC自身を増やし、および／または他の細胞の抑制活性を強めるものと考えられる。【０４００】
本明細書において「免疫抑制」（「免疫抑制」の用語は、このほか、免疫抑制性、免疫制御、免疫制御性、免疫調節、免疫調節性、免疫修飾、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）の「増強」とは、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）ことを包含する概念であり、結果として、免疫抑制が増強されることをいう。したがって、免疫抑制の増強には、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）の概念が含まれることが理解される。ＭＳＣ細胞の免疫抑制性の細胞の誘導の形態としては、制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞への分化が促進されること、制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強、および制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の増殖が包含され、結果として免疫抑制性が増強されることが包含される。【０４０１】
本明細書において、「免疫抑制性の細胞」（「免疫抑制性」の用語は、このほか、免疫制御性、免疫調節性、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）とは、免疫能を抑制する働きを有する細胞を指し、代表的には、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞等を挙げることができるがそれらに限定されない。【０４０２】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が免疫機能を破壊する機序として、上記で説明したような免疫抑制のみならず、免疫不全も役割を果たしていることが知られており、これらは、合わせて「免疫破綻」と総称される。【０４０３】
本明細書において「免疫不全」とは、免疫系を構成する細胞要素の一部あるいはいくつかの欠損あるいは機能不全によって，正常免疫機構に障害を生じた状態をいう。これに起因する病態を免疫不全症(immunodeficiency  diseases)と総称する。免疫不全症は一次性と二次性に大別され，前者は主に先天性の遺伝的異常に起因するもので，後者は薬剤やＸ線など物理化学的因子，ウイルスなどの感染症，栄養状態などの外的環境因子によるものをいう。障害部位は，抗体産生などＢ細胞領域の機能不全，細胞性免疫にかかわるＴ細胞領域の異常，補体系や貪食機能など貪食系細胞機能の障害などさまざまであるとされている。「疲弊T細胞」が免疫不全の主な指標である。抗PD-1抗体などは、この「疲弊／不全」を阻害できる抗体としても開発されている。【０４０４】
本明細書において「免疫破綻」とは免疫抑制および免疫不全を合わせた概念をいう。免疫破綻が起こると、より生存に有利な免疫原性の低いがん細胞が選ばれて増殖する（平衡相（免疫細胞とがん細胞との相互作用により、消えもしない、大きくもならないといった状態）から逃避相へ移行する）。そして、平衡相の終わりから逃避相にかけての短い時間に、がんの免疫原性が低下すると考えられており、がん細胞を殺すはずのT細胞が逆説的にこの役割を果たしているとされている。【０４０５】
本明細書において「疲弊」（exhaustion）とは抗原の長期的な曝露によって，T細胞上にPD-1，CTLA4，TIM3などさまざまな共抑制分子（後述）が誘導される結果，T細胞が機能不全状態に陥ることをいう。慢性感染症やがんの際に，T細胞の不応答性が誘導される原因と考えられている。そのようなT細胞を本明細書において「疲弊T細胞」という。【０４０６】
抗PD-1抗体などは、この「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できる抗体としても開発されている。したがって、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、実施例において示されているように疲弊Ｔ細胞（の増殖または発生）を阻害することができることから、このような「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できるものと期待され、したがって、「免疫破綻」を阻害できるものと理解される。【０４０７】
本明細書において、「免疫関連細胞」とは、免疫抑制や機能不全などを受ける任意の免疫系の細胞を指し、「免疫関連細胞の免疫抑制活性の獲得および／または増強」は、本明細書では代表的に、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊T細胞の増加等を含むことが理解される。【０４０８】
本明細書において「被験体（者）」とは、本発明の診断または検出、あるいは治療等の対象となる対象（例えば、ヒト等の生物または生物から取り出した細胞、血液、血清等）をいう。【０４０９】
本明細書において「試料」とは、被験体等から得られた任意の物質をいい、例えば、血清等が含まれる。当業者は本明細書の記載をもとに適宜好ましい試料を選択することができる。【０４１０】
本明細書において「薬剤」、「剤」または「因子」（いずれも英語ではagentに相当する）は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素（例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー）でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、cDNA、ゲノムDNAのようなDNA、mRNAのようなRNAを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子（例えば、低分子リガンドなど）など）、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。ポリヌクレオチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリヌクレオチドの配列に対して一定の配列相同性を（例えば、70％以上の配列同一性）もって相補性を有するポリヌクレオチド、プロモーター領域に結合する転写因子のようなポリペプチドなどが挙げられるがそれらに限定されない。ポリペプチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリペプチドに対して特異的に指向された抗体またはその誘導体あるいはその類似物（例えば、単鎖抗体）、そのポリペプチドがレセプターまたはリガンドである場合の特異的なリガンドまたはレセプター、そのポリペプチドが酵素である場合、その基質などが挙げられるがそれらに限定されない。【０４１１】
本明細書において「診断」とは、被験体における疾患、障害、状態（例えば、悪性腫瘍）などに関連する種々のパラメータを同定し、そのような疾患、障害、状態の現状または未来を判定することをいう。本発明の方法、装置、システムを用いることによって、体内の状態を調べることができ、そのような情報を用いて、被験体における疾患、障害、状態、投与すべき処置または予防のための処方物または方法などの種々のパラメータを選定することができる。本明細書において、狭義には、「診断」は、現状を診断することをいうが、広義には「早期診断」、「予測診断」、「事前診断」等を含む。本発明の診断方法は、原則として、身体から出たものを利用することができ、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることから、産業上有用である。本明細書において、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることを明確にするために、特に「予測診断、事前診断もしくは診断」を「支援」すると称することがある。【０４１２】
本明細書において「予後」という用語は、悪性腫瘍（例えば、卵巣癌）などの腫瘍性疾患の再発、転移拡散、および薬剤耐性など、癌に起因する死亡または進行が起こる可能性を予測することを意味する。したがって、本明細書において「予後状態が良好」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌を認めない状態のことを、「予後状態が不良」または「予後不良」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌が認められる状態のことをいう。予後因子とは悪性腫瘍の自然経過に関する変数のことであり、これらは、いったん悪性腫瘍を発症した患者の再発率および転帰に影響を及ぼす。予後の悪化に関連した臨床的指標には、例えば、リンパ節転移、および高悪性度の腫瘍が含まれる。予後因子は、しばしば、患者を異なった基礎的再発リスクをもつサブグループに分類するために用いられる。このように、本発明のFSTL1の発現は、予後因子として使用することができる。本明細書において「予測」という用語は、原発腫瘍の摘出後に、患者が、良不良を問わず特定の臨床転帰を持つ可能性を意味する。したがって、本発明のFSTL1は、予後不良マーカーとして用いることができる。本発明の予測法を臨床的に用いて、特定の患者にとって最適な治療法を選択することによって治療法を決定することができる。本発明の予測法は、患者が治療計画、例えば、外科的介入などに対して良好な反応をする可能性があれば、予測する際の有益な手段となる。予測には予後因子を含むことができる。【０４１３】
本明細書において「検出薬（剤）」または「検査薬（剤）」とは、広義には、目的の対象を検出または検査することができるあらゆる薬剤をいう。【０４１４】
本明細書において「診断薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を診断できるあらゆる薬剤をいう。【０４１５】
本明細書において「治療」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になった場合に、そのような疾患または障害の悪化を防止、好ましくは、現状維持、より好ましくは、軽減、さらに好ましくは消退させることをいい、患者の疾患、もしくは疾患に伴う1つ以上の症状の、症状改善効果あるいは予防効果を発揮しうることを含む。事前に診断を行って適切な治療を行うことは「コンパニオン治療」といい、そのための診断薬を「コンパニオン診断薬」ということがある。【０４１６】
本明細書において「治療薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を治療できるあらゆる薬剤をいう。本発明の一実施形態において「治療薬」は、有効成分と、薬理学的に許容される1つもしくはそれ以上の担体とを含む医薬組成物であってもよい。医薬組成物は、例えば有効成分と上記担体とを混合し、製剤学の技術分野において知られる任意の方法により製造できる。また治療薬は、治療のために用いられる物であれば使用形態は限定されず、有効成分単独であってもよいし、有効成分と任意の成分との混合物であってもよい。また上記担体の形状は特に限定されず、例えば、固体または液体（例えば、緩衝液）であってもよい。なお悪性腫瘍の治療薬は、悪性腫瘍の予防のために用いられる薬物（予防薬）、または悪性腫瘍細胞の増殖抑制剤を含む。【０４１７】
本明細書において「予防」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になる前に、そのような状態にならないようにすることをいう。本発明の薬剤を用いて、診断を行い、必要に応じて本発明の薬剤を用いて例えば、悪性腫瘍等の予防をするか、あるいは予防のための対策を講じることができる。【０４１８】
本明細書において「予防薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を予防できるあらゆる薬剤をいう。【０４１９】
本明細書において「相互作用」とは、2つの物質についていうとき、一方の物質と他方の物質との間で力（例えば、分子間力（ファンデルワールス力）、水素結合、疎水性相互作用など）を及ぼしあうこという。通常、相互作用をした2つの物質は、会合または結合している状態にある。本発明の検出、検査および診断は、このような相互作用を利用して実現することができる。【０４２０】
本明細書中で使用される用語「結合」は、2つの物質の間、あるいはそれらの組み合わせの間での、物理的相互作用または化学的相互作用を意味する。結合には、イオン結合、非イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水性相互作用などが含まれる。物理的相互作用（結合）は、直接的または間接的であり得、間接的なものは、別のタンパク質または化合物の効果を介するかまたは起因する。直接的な結合とは、別のタンパク質または化合物の効果を介してもまたはそれらに起因しても起こらず、他の実質的な化学中間体を伴わない、相互作用をいう。【０４２１】
従って、本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチドなどの生物学的因子に対して「特異的に」相互作用する（または結合する）「因子」（または、薬剤、検出剤等）とは、そのポリヌクレオチドまたはそのポリペプチドなどの生物学的因子に対する親和性が、他の無関連の（特に、同一性が30％未満の）ポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対する親和性よりも、代表的には同等またはより高いか、好ましくは有意に（例えば、統計学的に有意に）高いものを包含する。そのような親和性は、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ、結合アッセイなどによって測定することができる。【０４２２】
本明細書において第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）とは、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して、第二の物質または因子以外の物質または因子（特に、第二の物質または因子を含む試料中に存在する他の物質または因子）に対するよりも高い親和性で相互作用する（または結合する）ことをいう。物質または因子について特異的な相互作用（または結合）としては、例えば、核酸におけるハイブリダイゼーション、タンパク質における抗原抗体反応、酵素−基質反応など、核酸およびタンパク質の反応、タンパク質−脂質相互作用、核酸−脂質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。従って、物質または因子がともに核酸である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に相互作用する」ことには、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して少なくとも一部に相補性を有することが包含される。また例えば、物質または因子がともにタンパク質である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）こととしては、例えば、抗原抗体反応による相互作用、レセプター−リガンド反応による相互作用、酵素−基質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。2種類の物質または因子がタンパク質および核酸を含む場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）ことには、抗体と、その抗原との間の相互作用（または結合）が包含される。このような特異的な相互作用または結合の反応を利用することにより、試料中の対象物の検出または定量お行うことができる。【０４２３】
本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現の「検出」または「定量」は、例えば、検出剤、検査剤または診断剤への結合または相互作用を含む、mRNAの測定および免疫学的測定方法を含む適切な方法を用いて達成され得る。分子生物学的測定方法としては、例えば、ノーザンブロット法、ドットブロット法またはPCR法などが例示される。免疫学的測定方法としては、例えば、方法としては、マイクロタイタープレートを用いるELISA法、RIA法、蛍光抗体法、発光イムノアッセイ（LIA）、免疫沈降法（IP）、免疫拡散法（SRID）、免疫比濁法（TIA）、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などが例示される。また、定量方法としては、ELISA法またはRIA法などが例示される。アレイ（例えば、DNAアレイ、プロテインアレイ）を用いた遺伝子解析方法によっても行われ得る。DNAアレイについては、（秀潤社編、細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」）に広く概説されている。プロテインアレイについては、NatGenet．2002Dec;32 Suppl:526−532に詳述されている。遺伝子発現の分析法としては、上述に加えて、RT−PCR、RACE法、SSCP法、免疫沈降法、two−hybridシステム、invitro翻訳などが挙げられるがそれらに限定されない。そのようなさらなる分析方法は、例えば、ゲノム解析実験法・中村祐輔ラボ・マニュアル、編集・中村祐輔羊土社（2002）などに記載されており、本明細書においてそれらの記載はすべて参考として援用される。【０４２４】
本明細書において「発現量」とは、目的の細胞、組織などにおいて、ポリペプチドまたはmRNA等が発現される量をいう。そのような発現量としては、本発明の抗体を用いてELISA法、RIA法、蛍光抗体法、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などの免疫学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明ポリペプチドのタンパク質レベルでの発現量、またはノーザンブロット法、ドットブロット法、PCR法などの分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのmRNAレベルでの発現量が挙げられる。「発現量の変化」とは、上記免疫学的測定方法または分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのタンパク質レベルまたはmRNAレベルでの発現量が増加あるいは減少することを意味する。あるマーカーの発現量を測定することによって、マーカーに基づく種々の検出または診断を行うことができる。【０４２５】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「減少」または「抑制」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における減少、または減少させる活性をいう。減少のうち「消失」した場合は、活性、発現産物等が検出限界未満になることをいい、特に「消失」ということがある。本明細書では、「消失」は「減少」または「抑制」に包含される。【０４２６】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「増加」または「活性化」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における増加または増加させる活性をいう。【０４２７】
本明細書において「インビボ」（in  vivo）とは、生体の内部をいう。特定の文脈において、「生体内」は、目的とする物質が配置されるべき位置をいう。【０４２８】
本明細書において「インビトロ」（in  vitro）とは、種々の研究目的のために生体の一部分が「生体外に」（例えば、試験管内に）摘出または遊離されている状態をいう。インビボと対照をなす用語である。【０４２９】
本明細書において「エキソビボ」（ex vivo）とは、ある処置について、体外で行われるがその後体内に戻されることが意図される場合、一連の動作をエキソビボという。本発明においても、生体内にある細胞を本発明の薬剤で処置して再度患者に戻すような実施形態を想定することができる。【０４３０】
本明細書において、ある医薬成分（例えば、本発明の抗体等、例えば抗FSTL１抗体）と別の医薬成分（例えば、抗PD-L1抗体等）とを「併用」することは、同時（共存）投与および連続投与を含むことを意図している。連続投与は、治療剤（１種または複数種）と本発明の抗体等（１種またな複数種）を種々の順序で対象に投与することを包含することを意図する。【０４３１】
ある医薬成分（例えば、本発明の抗体等、例えば抗FSTL１抗体）と別の医薬成分（例えば、抗PD-L1抗体等）とを「併用」して投与するための薬剤は、「併用剤」と呼ばれることがある。【０４３２】
本明細書において「キット」とは、通常2つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬、抗体、標識、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、検査薬、診断薬、治療薬、抗体等の使い方などを記載した指示書などが含まれる。【０４３３】
本明細書において「指示書」は、本発明を使用する方法を医師または他の使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本発明の検出方法、診断薬の使い方、または医薬などを投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、経口、食道への投与（例えば、注射などによる）することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本発明が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局（FDA）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書（package  insert）であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば
、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。【０４３４】
（好ましい実施形態）
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。【０４３５】
（抗ＦＳＴＬ１抗体）
１つの局面において、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物（本明細書において総称して「抗ＦＳＴＬ１抗体等」あるいは「本発明の抗体等」ということがある）であって、該抗体は、配列番号２５１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１７０位または１４８〜１６２位、１９３〜２２８位または１９３〜２１６位および２０５〜２２８位、ならびに２３３〜２８９位または２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。１つの好ましい実施形態では、配列番号２５１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位または２７２〜２８９位の領域にエピトープを有していてもよい。【０４３６】
本発明における抗体について、エピトープは、該当する領域中の連続するまたは不連続の、５アミノ酸以上、あるいは６アミノ酸以上、７アミノ酸以上、８アミノ酸以上、９アミノ酸以上、１０アミノ酸以上、１１アミノ酸以上、１２アミノ酸以上の領域あるいはそれらの組合せが該当し得る。【０４３７】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、２０５〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは動物試験において薬効が確認されているものを含む。なお、＃６−５５、＃７−３４、＃１３については、１４８−１６２部位を認識するものと理解される。また、＃５−２、＃５−３、＃５−８．＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−６、＃８−８は、アミノ酸２７２〜２８９位を認識するものと理解され、＃７および＃１０はアミノ酸２０５位〜２２８位を認識するものと理解され、＃２２はアミノ酸１９３位〜２１６位を認識するものと理解され、＃３３はアミノ酸４８位〜１００位を認識するものと理解される。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位および２０５〜２２８位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは、より活性が強いことが確認されている抗体が認識するものを含む。別の好ましい実施形態では、配列番号２５１（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８〜１００位、１４８〜１６２位または２０５〜２２８位の領域にエピトープを有する。理論に束縛されることは望まないが、これらのエピトープはインビトロ試験またはインビボ試験において薬効が確認されているものを含む。【０４３８】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定のＣＤＲを有する。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、全長配列のＣＤＲを含む任意の配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいは、本発明の特定の抗体に関する配列の可変領域を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、そのフレームワーク領域において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１５個、１７個、もしくは、２０個、またはそれ以上の置換、不可、もしくは、欠失を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであってもよい。より特定すると、そのような特定のＣＤＲについて、重鎖CDR１，２，３、軽鎖CDR１，２，３の具体的な例としては、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号２５５；重鎖：配列番号２５７）、＃５−３（軽鎖：配列番号２５９；重鎖：配列番号２６１）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号２６３；重鎖：配列番号２６５）、＃５−１０（軽鎖：配列番号２６７；重鎖：配列番号２６９）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２７１；重鎖：配列番号２７３）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃８−４（軽鎖：配列番号２８７；重鎖：配列番号２８９）、＃８−７（軽鎖：配列番号２９１；重鎖：配列番号２９３）、＃８−８（軽鎖：配列番号２９５；重鎖：配列番号２９７）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）、＃２２（軽鎖：配列番号３１１；重鎖：配列番号３１２）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、該抗体の変異体であって、該変異体において該抗体のフレームワークに１または数個の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まない、変異体であってもよい。抗体の製造等については、本明細書の他の箇所に記載された実施形態および／または当該分野で公知の手法を用いることができる。なお、本発明の治療または予防の目的では、このような抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、好ましくは、ＦＳＴＬ１またはその情報伝達経路の下流の抑制活性を有することが好ましい。そのような活性は、ＦＳＴＬ１の発現量またはその活性をみるか、あるいはがん細胞株を直接使用して細胞の増殖阻害、転移活性阻害、骨転移阻害、ＭＳＣの免疫抑制や免疫不全等の免疫破綻を増強する活性（例えば、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得）の阻害、免疫関連細胞の免疫抑制性化または免疫不全化（例えば、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増加、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞免疫抑制活性の増加および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の増殖・誘導等による疲弊T細胞の増加の阻害、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）での細胞傷害活性、またはモデル動物に移植して腫瘍の退縮を観察する等をみることで確認してもよい。これらの手法は、当該分野において周知であり、本明細書において使用される手法を用いてもよい。本発明のこれらの抗体は、特定の実施形態では、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（single  chain（Fv）2）、およびscFv−Fcから選択される抗体でありうる。【０４３９】
ここで、各抗体クローンのＣＤＲのアミノ酸配列を、重鎖および軽鎖の配列中の下線として示す。
＃5-2：
軽鎖（L鎖；配列番号２５５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
重鎖（H鎖；配列番号２５７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTGYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGSYVGDIDAWGHGTEVIVSS
＃5-3
L鎖（配列番号２５９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSVPVTVIYNNNNRPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYYCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２６１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFSFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-8
L鎖（配列番号２６３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２６５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGTAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-10
L鎖（配列番号２６７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSYVGSYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSAGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２６９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTTYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNDLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃5-43
L鎖（配列番号２７１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２７３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGGTGYGAAVDGRATISKDSGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYDWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃6-55
L鎖（配列番号２７５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSAIPGETVKITCSGGGNNYGWYQQRSPGSAPVTVIYYNDNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQADDEAIYYCGSWDSNTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２７７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFTSVTMQWVRQAPGKGLEWVASVCSGSSTYYAPAVKGRATISRDNGQSTVRLQLSNLRPEDTGTYYCAKIAGRARWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃7-34
L鎖（配列番号２７９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNNNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQAEDEAVYYCGSYEGSTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２８１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃8-1
L鎖（配列番号２８３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSSGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２８５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-4
L鎖（配列番号２８７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASSQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNDNKPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVQVEDEAVYFCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２８９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTAYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃8-7
L鎖（配列番号２９１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２９３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-8
L鎖（配列番号２９５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQVEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号２９７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃７
L鎖（配列番号２９９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSNIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYFCGGYDGSTDAAFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３０１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFSIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGEYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSP
＃10
L鎖（配列番号３０３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKLTCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDGSRDAGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３０５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFRIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGRYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSS
＃13
L鎖（配列番号３０７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNNRPSNIPSRFSGSKSGSTNTLTITGVQAEDEAVYYCGSYDSSSDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３０９）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃22
L鎖（配列番号３１１）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGSYGWFQQKSPGSAPVTVIYWDDRRPSDIPSRFSGSKSGSIHTLTITGVQADDEAVYLCGNAVRSGTGYVGVFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３１３）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFTFSSNGMAWVRQAPGKGLELVARINSSGSYTNYGAAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCAKGASGYGAYPGNIDAWGHGTEVIVSS
＃33
L鎖（配列番号３１５）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVEITCSGDSSYYGWFQQKSPGSAPVTVIYDNTNRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVRAEDEAVYYCGGYDSSTYDGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号３１７）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSFNMNWVRQAPGKGLEYVAEISGTGSSTYYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTATYFCARGDGAYSIDAWGHGTEVIVSS
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、ＦＳＴＬ１に対するより強い結合活性が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い結合活性を保持することが期待され、同様の薬効が奏されることが理解される。【０４４０】
さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、より強い薬効が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い薬効を保持することが期待されることが理解される。【０４４１】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定の可変領域の全長を有する。そのような特定の可変領域は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号２５５；重鎖：配列番号２５７）、＃５−３（軽鎖：配列番号２５９；重鎖：配列番号２６１）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号２６３；重鎖：配列番号２６５）、＃５−１０（軽鎖：配列番号２６７；重鎖：配列番号２６９）、＃５−４３（軽鎖：配列番号２７１；重鎖：配列番号２７３）、＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃８−４（軽鎖：配列番号２８７；重鎖：配列番号２８９）、＃８−７（軽鎖：配列番号２９１；重鎖：配列番号２９３）、＃８−８（軽鎖：配列番号２９５；重鎖：配列番号２９７）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）、＃２２（軽鎖：配列番号３１１；重鎖：配列番号３１３）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０４４２】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０４４３】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号３４５；重鎖：配列番号３４７）、＃５−３（軽鎖：配列番３４９；重鎖：配列番号３５１）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号３５３；重鎖：配列番号３５５）、＃５−１０（軽鎖：配列番号３５７；重鎖：配列番号３５９）、＃５−４３（軽鎖：配列番号３６１；重鎖：配列番号３６３）、＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃８−４（軽鎖：配列番号３７７；重鎖：配列番号３７９）、＃８−７（軽鎖：配列番号３８１；重鎖：配列番号３８３）、＃８−８（軽鎖：配列番号３８５；重鎖：配列番号３８７）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１０（軽鎖：配列番号３９３；重鎖：配列番号３９５）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）、＃２２（軽鎖：配列番号４０１；重鎖：配列番号４０３）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０４４４】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号２５５；重鎖：配列番号２５７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０４４５】
一つの好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であり、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、ヒト化抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり得る。好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有する。【０４４６】
好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号４１０、４１２、４１４および４１６（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４１８、４２０、４２２および４２４（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４２６、４２８、４３０および４３２（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号４３４、４３６、４３８および４４０（Ｌ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４８０、４８２、４８４および４８６（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４８８、４９０、４９２および４９４（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列、または該重鎖フレームワーク配列および該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４５５、４５６、４５７および４５８）および軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４５９、４６０もしくは４６３、４６１もしくは４６４および４６２）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を有する。好ましくは、重鎖フレームワーク配列は、Ｈ（２）のもの、すなわち配列番号４１８、４２０、４２２および４２４（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）またはその重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。本明細書において、Ｈ（２）を用いた場合、Ｈ（１）およびＨ（３）よりもＫＤ値がワンオーダー優れた活性がされたからである。また、好ましくは配列番号４３４、４３６、４３８および４４０（それぞれＬ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４５９、４６０もしくは４６３、４６１もしくは４６４および４６２）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。【０４４７】
さらに好ましくは、ヒト化抗体は、配列番号４１０、４１２、４１４および４１６（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４１８、４２０、４２２および４２４（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４２６、４２８、４３０および４３２（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列または該重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４５５、４５６、４５７および４５８）と相違するアミノ酸を１個〜８個（例えば、1個、2個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有し、配列番号４３４、４３６、４３８および４４０（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４８０、４８２、４８４および４８６（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４８８、４９０、４９２および４９４（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４５９、４６０もしくは４６３、４６１もしくは４６４および４６２）と相違するアミノ酸を１個〜４個（例えば、1個、2個、３個または４個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有する。
好ましい実施形態では、ヒト化抗体のバックミューテーションの際に考慮される、相違するアミノ酸の少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つは、Vernier残基から選択される。活性が最適化される限りＶｅｒｎｉｅｒ残基以外の変異が含まれていてもよいことが理解される。好ましい実施形態では、相違するアミノ酸のすべてが、Vernier残基から選択される。Ｖｅｒｎｉｅｒ残基については、例えば、特開２０１０−４８９５、Ｎｉｓｈｉｂｏｒｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Molecular  Immunology 43 (2006) 634-642等を参照することができ、これらの記載は本明細書において参考として援用される。【０４４８】
前記Vernier残基は、ヒト化配列のＨ鎖のＦＲ１アミノ酸（配列番号４１８）２８位、３０位、ＦＲ２のアミノ酸（配列番号４２０）１２位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号４２２）２位、１０位、１３位、１７位および３２位、ならびにＬ鎖のＦＲ１（配列番号４３４）２０位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号４３８）１０位、１５位および３１位を含む。配列が異なる場合はＶｅｒｎｉｅｒ配列は変動し得ることが理解される。【０４４９】
１つの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（１）−Ｌ（１）、Ｈ（２）−Ｌ（１）、Ｈ（３）−Ｌ（１）、Ｈ（１）−Ｌ（２）、Ｈ（２）−Ｌ（２）、Ｈ（３）−Ｌ（２）、Ｈ（１）−Ｌ（３）、Ｈ（２）−Ｌ（３）、Ｈ（３）−Ｌ（３）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４ならびＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４のいずれかを有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有する。【０４５０】
別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号４１０、４１２、４１４および４１６（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４１８、４２０、４２２および４２４（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４２６、４２８、４３０および４３２（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体、ならびに配列番号４３４、４３６、４３８および４４０（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４８０、４８２、４８４および４８６（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４８８、４９０、４９２および４９４（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体を有する。【０４５１】
さらに別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号４１０、４１２、４１４および４１６（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４１８、４２０、４２２および４２４（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４２６、４２８、４３０および４３２（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号４３４、４３６、４３８および４４０（ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号４８０、４８２、４８４および４８６（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号４８８、４９０、４９２および４９４（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列からなるフレームワーク配列または該フレームワーク配列において１〜１０アミノ酸、１〜９アミノ酸、１〜８アミノ酸、１〜７アミノ酸、１〜６アミノ酸、１〜５アミノ酸、１〜４アミノ酸、１〜３アミノ酸、１〜２アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む配列を含む。【０４５２】
本発明の一実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体をコードするポリヌクレオチドまたはベクターを細胞に導入することによって、形質転換体を作成できる。この形質転換体を用いれば、本発明の実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体を作製できる。形質転換体は、ヒトまたはヒトを除く哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ウシ、サル等）の細胞であってもよい。哺乳動物細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、サル細胞COS-7などが挙げられる。または、形質転換体はEscherichia属菌、酵母等であってもよい。【０４５３】
上記のベクターとしては、例えば大腸菌由来のプラスミド（例えばpET-Blue）、枯草菌由来のプラスミド（例えばpUB110）、酵母由来プラスミド（例えばpSH19）、動物細胞発現プラスミド（例えばpA1-11、pcDNA3.1-V5/His-TOPO）、λファージなどのバクテリオファージ、ウイルス由来のベクターなどを用いることができる。これらのベクターは、プロモーター、複製開始点、または抗生物質耐性遺伝子など、蛋白質発現に必要な構成要素を含んでいてもよい。ベクターは発現ベクターであってもよい。【０４５４】
上記のポリヌクレオチドまたはベクターの細胞への導入方法としては、例えば、リン酸カルシウム法、リポフェクション法、エレクトロポレーション法、アデノウイルスによる方法、レトロウイルスによる方法、またはマイクロインジェクションなどを使用できる（改訂第4版新遺伝子工学ハンドブック, 羊土社(2003):152-179.）。抗体の細胞を用いた生産方法としては、例えば、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):128-142."に記載の方法を使用できる。抗体の精製においては、例えば、硫酸アンモニウム、エタノール沈殿、プロテインA、プロテインG、ゲルろ過クロマトグラフィー、陰イオン、陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、またはレクチンクロマトグラフィーなどを用いることができる（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):27-52.）。【０４５５】
（医薬、抗がん剤）
１つの局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬を提供する。本発明の医薬において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４５６】
この局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の医薬用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４５７】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、ＦＳＴＬ１に関連する疾患を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４５８】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤を提供する。本発明の抗がん剤において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４５９】
この局面において、本発明は、がんの治療または予防のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがんの治療または予防のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６０】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６１】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移の治療剤または予防剤を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６２】
この局面において、本発明は、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を治療または予防するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍を治療用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６３】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６４】
本発明が対象とする疾患は、がんであり、例えば、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫およびそれらの転移性の悪性腫瘍を挙げることができるがそれらに限定されない。また、これらの癌は、SNAILおよび／またはFSTL1を高発現する癌種であってもよい。なお、これらのSNAILおよび／またはFSTL1の発現については、
https://www.oncomine.com/resource/login.html
で提供されるOncomineのヒト腫瘍組織解析情報サイトにおいて得られる情報（以下の表１Ａを参照）に基づいて、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫に高発現がみられることが説明されていることから、これらの癌種でも実施例で実証されたものと同様に効果があることが理解される。【０４６５】
【表２−１Ａ】
2016133059.tif 000011
【０４６６】
（ONCOMINEdata）
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤を提供し、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移、特に骨転移、肺転移の阻害をもなし得る阻害剤を提供する。【０４６７】
この局面において、本発明は、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６８】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）を阻害するため、特に骨転移、肺転移の阻害のための方法を提供する。特に、骨転移を阻害することは従来きわめて困難といわれてきたところ、本明細書中の実施例において示されるようにこれを顕著に阻害することができることが見出されていることから、この点においても、本発明の優位性が見出される。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４６９】
さらに別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の阻害剤を提供する。免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む。間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導する間葉系幹細胞の誘導の概念も包含する。このような免疫抑制能の高いＭＳＣは、活性化MSCまたは癌関連MSCとしても知られている。理論に束縛されることを望まないが、Snail陽性癌細胞等から分泌されたFSTL1は、MSCのいわゆる前駆細胞に作用して、MSCが免疫抑制性細胞の前駆細胞を免疫抑制性の免疫関連細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞）へと分化させる因子ならびに／または増殖を促進する因子および／もしくはその免疫抑制活性を増強する因子を分泌させそれによって、いわゆる前駆細胞が免疫抑制性細胞となることによって、免疫抑制状態となっていると考えられる。そこで、本願発明のような抗FSTL１抗体を作用させることによって、FSTL１の作用が抑制され、結果として、免疫抑制状態が解除されると考えられる。【０４７０】
したがって、別の局面では、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤を提供する。免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、免疫抑制細胞の誘導の現象も含むため、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻活性のある細胞の誘導の阻害剤の概念を含むことになる。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４７１】
この局面において、本発明は、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４７２】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、免疫抑制活性の獲得および／または増強を阻害するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０４７３】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤における免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導（増加または分化）からなる群より選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つ、より好ましくは４つ、より好ましくは５つ、より好ましくは６つ、より好ましくは７つ、より好ましくは８つ、より好ましくは９つ、より好ましくは１０、より好ましくは１１、より好ましくはすべてを含む。【０４７４】
好ましい実施形態では、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物に加え、さらに細胞殺傷性薬剤を含む。したがって、本発明の組成物、剤、医薬等（治療薬または予防薬等）は複合分子を含みうるあるいは結合したものであるといえる。【０４７５】
１つの局面において、本発明の併用剤は、FSTL1抑制剤およびPD-L1抑制剤の他に、別のがん治療と組み合わせてもよい。具体的には、別のがん治療は、本発明の抗がん剤とは別の抗がん剤、手術療法もしくは放射線療法またはそれらの組合せを含む。【０４７６】
癌に対する化学療法および放射線療法は、リンパ球の増殖を激しく減少させるという副作用が不可避である。一つの実施形態では、本発明の組成物の投与は、減少したリンパ球細胞を刺激、増殖させる効果を示すと共に、通常の化学療法に付随する激烈な副作用を最小限に抑制することができる。また、放射線療法についても同様である。また、本発明の組成物との併用によって、化学療法剤の用量または照射放射線量を通常使用される用量あるいは照射量から大幅に減少させることができる。本発明の癌治療組成物は、本発明の抗がん剤とは別の、既存のまたは新規の化学療法剤と併用あるいは合剤化することができる。そのような化学療法剤として、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、P糖蛋白阻害剤、白金錯体誘導体、その他免疫療法剤またはその他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のQOL回復のための癌治療補助剤である白血球(好中球)減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤、癌性疼痛治療薬と併用あるいは合剤化ができる。【０４７７】
本明細書において、「細胞殺傷性薬剤」は、細胞膜を溶解する可能性のある薬剤である。細胞殺傷性薬剤は、ペプチドの場合は細胞傷害性ペプチドと呼ばれ、細胞傷害性ペプチドは当該分野において種々の呼称があり、例えば、「溶解性ペプチド成分」、「細胞殺傷性配列」は、「細胞溶解性ペプチド（配列）」または「細胞膜溶解性ペプチド（配列）」などとも称されるが、これらは本発明の目的では同義で用いられる。このような細胞傷害性薬剤の代表例としては、GailD.et al., Cancer Res 2008;68:9280-9290.; Ian Krop and Eric P. Winer, ClinCancerRes; 20(1); 1-6.およびK Naito et al., Leukemia(2000) 14, 1436-144に列挙されたものを挙げることができ、メイタンシノイド（Maytansinoid）、エムタンシン（emtansine）、CMA-676に含まれるN-アセチルーγ−カリケアミシンジメチルヒドラジド（NAc-γカリケアミシン、DMH）などを挙げることができるがこれらに限定されない。ペプチドとしては、代表的な細胞殺傷性ペプチドとしては、細胞膜溶解性ペプチド、細胞膜電位不安定化ペプチド、細胞膜溶解・核酸結合ペプチドおよびミトコンドリア膜崩壊ペプチドを挙げることができるがこれらに限定されない。【０４７８】
必要に応じて、このような細胞殺傷性薬剤は抗体等の本発明の結合剤に対してスペーサーで結合されていてもよい。本明細書において「スペーサー」とは、橋をかけるように，鎖式高分子の分子間で化学結合を形成させる部分をいい、リンカーとも称される。ペプチドのスペーサーとしては例えば、代表的には、Ｇ、Ｐからなる０〜５アミノ酸の配列が挙げられるがこれに限定されない。スペーサーは必須ではなく、存在しなくてもよい。【０４７９】
本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体および／もしくは抗体ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそれらのフラグメントもしくは機能的等価物と、細胞殺傷性薬剤との組み合わせは複合分子で提供されてもよい。このような分子を例示的に説明すると、爆薬部分に当たる、細胞傷害性部分と、弾頭部分にあたるがん細胞に対する特異性を担当する部分（たとえば、がん細胞に高発現している受容体に対して特異的に結合するペプチド・配列、代表的には抗体）とを組み合わせてできる分子と説明することができる。スペーサーを使用する場合、がん細胞特異的結合剤＋スペーサー＋細胞殺傷性薬剤から構成されることになる。本明細書では、任意のがん細胞特異的結合剤、任意のスペーサー、任意の細胞殺傷性薬剤を任意に組み合わせることができ、その製造法および使用法の例を記載する。このような分子は、化学合成法が通常であるが、ペプチドで構成される場合は遺伝子組換えにより強制発現させ精製する方法、あるいはこれと組み合わせた方法も可能である。【０４８０】
本発明の使用について、治療しようとするがん細胞について、細胞表面のＦＳＴＬ１の発現および細胞殺傷性薬剤に対するがん細胞の傷害感受性を調べる。その結果をもとに弾頭と爆薬を選択し、そのがん細胞に最適な分子をデザインする。化学合成等により得られたオーダーメイドペプチドトキシンを必要に応じてアテロコラーゲン等のDDSと組み合わせ、局所投与または全身投与を行い治療することができる。【０４８１】
本発明は、Snail陽性癌細胞における作用効果から見出されたものであるため、理論に束縛されることを望まないが、本発明の標的は、Snail陽性癌細胞に起因するがんを含みうる。癌細胞の一部がEMTを生じてSNAILを発現するので、そのような限られた数種の癌だけでなく、実に様々な癌種で“EMT”を生じた細胞がSNAILを発現するといわれている。そのようながんとしては、扁平上皮癌、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、甲状腺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができるがこれらに限定されない。【０４８２】
治療薬の投与経路は、治療に際して効果的なものを使用するのが好ましく、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与等であってもよい。投与形態としては、例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等であってもよい。抗体またはポリヌクレオチドを投与する場合には、注射剤として用いることが効果的である。注射用の水溶液は、例えば、バイアル、またはステンレス容器で保存してもよい。また注射用の水溶液は、例えば生理食塩水、糖(例えばトレハロース)、NaCl、またはNaOH等を配合してもよい。また治療薬は、例えば、緩衝剤(例えばリン酸塩緩衝液)、安定剤、アジュバント等の徐放剤等を配合してもよい。【０４８３】
一般的に、本発明の組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等は、治療有効量の治療剤または有効成分、および薬学的に許容しうるキャリアもしくは賦形剤を含む。本明細書において「薬学的に許容しうる」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。本明細書において使用される「キャリア」は、治療剤を一緒に投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このようなキャリアは、無菌液体、例えば水および油であることも可能であり、石油、動物、植物または合成起源のものが含まれ、限定されるわけではないが、ピーナツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油等が含まれる。医薬を経口投与する場合は、水が好ましいキャリアである。医薬組成物を静脈内投与する場合は、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。好ましくは、生理食塩水溶液、並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能溶液の液体キャリアとして使用される。適切な賦形剤には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等が含まれる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた含有することも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出配合物等の形を取ることも可能である。伝統的な結合剤およびキャリア、例えばトリグリセリドを用いて、組成物を座薬として配合することも可能である。経口配合物は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的キャリアを含むことも可能である。適切なキャリアの例は、E．W．Martin,  Remington’s  PharmaceuticalSciences(MarkPublishing Company, Easton, U.S.A）に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与する形を提供するように、適切な量のキャリアと一緒に、治療有効量の療法剤、好ましくは精製型のものを含有する。配合物は、投与様式に適していなければならない。これらのほか、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を含んでいてもよい。【０４８４】
本発明を医薬として投与する場合、種々の送達（デリバリー）系が知られ、そしてこのような系を用いて、本発明の治療剤を適切な部位（例えば、食道）に投与することも可能であり、このような系には、例えばリポソーム、微小粒子、および微小カプセル中の被包：治療剤（例えば、ポリペプチド）を発現可能な組換え細胞の使用、受容体が仲介するエンドサイトーシスの使用などがある。導入法には、限定されるわけではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が含まれる。好適な経路いずれによって、例えば注入によって、ボーラス（bolus）注射によって、上皮または皮膚粘膜裏打ち（例えば口腔、直腸および腸粘膜など）を通じた吸収によって、医薬を投与することも可能であるし、必要に応じてエアロゾル化剤を用いて吸入器または噴霧器を使用しうるし、そして他の生物学的活性剤と一緒に投与することも可能である。投与は全身性または局所であることも可能である。本発明は腫瘍に直接投与することもできる。【０４８５】
好ましい実施形態において、公知の方法に従って、ヒトへの投与に適応させた医薬組成物として、組成物を配合することができる。このような組成物は注射により投与することができる。代表的には、注射投与のための組成物は、無菌等張水性緩衝剤中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるリドカインなどの局所麻酔剤も含むことも可能である。一般的に、成分を別個に供給するか、または単位投薬型中で一緒に混合して供給し、例えば活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中、凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給することができる。組成物を注入によって投与しようとする場合、無菌薬剤等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて、分配することも可能である。組成物を注射によって投与しようとする場合、投与前に、成分を混合可能であるように、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することも可能である。【０４８６】
本発明の抗体等、組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等を中性型または塩型あるいは他のプロドラッグ（例えば、エステル等）で配合することも可能である。薬学的に許容しうる塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する遊離型のカルボキシル基とともに形成されるもの、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの遊離型のアミン基とともに形成されるもの、並びにナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、および水酸化第二鉄などに由来するものが含まれる。【０４８７】
特定の障害または状態の治療に有効な本発明の治療剤の量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、場合によって、in  vitroアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、1回あたり0.001、1、5、10、15、100、または1000mg/kg体重であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、1、7、14、21、または28日あたりに1または2回投与してもよく、それらいずれか2つの値の範囲あたりに1または2回投与してもよい。投与量、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択してもよい。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。悪性腫瘍マーカーが、投与後に有意に減少した場合に、治療効果があったと判断してもよい。有効用量は、in  vitroまたは動物モデル試験系から得られる用量−反応曲線から推定可能である。【０４８８】
本発明の一実施形態において「患者」は、ヒト、またはヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ネズミ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、マーモセット、サル、またはチンパンジー等の1種以上）を含む。また患者は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌ陽性悪性腫瘍を発症していると判断または診断された患者であってもよい。このとき、判断または診断は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌの蛋白質レベルを検出することにより行われることが好ましい。【０４８９】
本発明の医薬組成物または剤（治療剤もしくは予防剤等）はキットとして提供することができる。  特定の実施形態では、本発明は、本発明の組成物または医薬の1以上の成分が充填された、1以上の容器を含む、薬剤パックまたはキットを提供する。場合によって、このような容器に付随して、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０４９０】
本発明のキットはまた、本発明の抗体等、組成物、治療剤、予防剤または医薬として使用するタンパク質をコードする発現ベクターも含有することも可能であり、このタンパク質は、発現された後、生物学的に活性な複合体を形成するため、再構成されることも可能である。このようなキットは、好ましくはまた、必要な緩衝剤および試薬も含有する。場合によって、このような容器に付随して、キット使用のための指示書（添付文書）、並びに／あるいは医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０４９１】
（併用剤）
１つの局面において、本発明は、ＦＳＴＬ１抑制剤とＰＤ−Ｌ１抑制剤との組み合わせ物を提供する。理論に束縛されることを望まないが、本発明は、ＦＳＴＬ１の経路を抑制することに加え、ＰＤ−Ｌ１の経路を抑制することにより、骨転移モデルにおいて皮下腫瘍が消失するという顕著な効果が示されたことに例示されるように、予想外に顕著にがんの免疫抑制解除に対する効果が増強されたことに基づくものであり、実施例において示された抗体による例から、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＰＤ−Ｌ１抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の組合せ物では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。  １つの局面において、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物を提供する。【０４９２】
この組み合わせ物は、実施例においても実証されているように、予想外に、癌に対する効果を示した。すなわち、骨転移モデルに対して、抗FSTL1抗体と一緒に免疫抑制解除抗体薬3種をそれぞれ同時に投与したところ、抗PD-L1抗体を併用した場合のみ抗FSTL1抗体の抗腫瘍効果は増強され、5匹中2 匹のマウスの皮下腫瘍が消失するという顕著な効果を示した。このことは、抗CTLA4抗体と抗PD-1抗体の併用では相乗効果は全く認められず、むしろ抗FSTL1抗体の薬効を打ち消してしまい、骨転移やMSC 増加を強く抑制することができなかった。すくなくとも骨転移モデルにおいてこれらの抗体は、骨転移を増強してしまう傾向があることが観察されたことから、PD-L1について特異的な効果であるといえ、免疫抑制解除抗体であるからといってみられる複合効果ではない。【０４９３】
１つの実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号２５０（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１７０位（好ましくは１４８〜１６２位）、１９３〜２２８位または１９３〜２１６位および２０５〜２２８位ならびに２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。【０４９４】
好ましい実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む。【０４９５】
より好ましい実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号２７５；重鎖：配列番号２７７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号２７９；重鎖：配列番号２８１）、＃８−１（軽鎖：配列番号２８３；重鎖：配列番号２８５）、＃７（軽鎖：配列番号２９９；重鎖：配列番号３０１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３０７；重鎖：配列番号３０９）および＃３３（軽鎖：配列番号３１５；重鎖：配列番号３１７）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む。【０４９６】
さらに別の実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号３６５；重鎖：配列番号３６７）、＃７−３４（軽鎖：配列番号３６９；重鎖：配列番号３７１）、＃８−１（軽鎖：配列番号３７３；重鎖：配列番号３７５）、＃７（軽鎖：配列番号３８９；重鎖：配列番号３９１）、＃１０（軽鎖：配列番号３０３；重鎖：配列番号３０５）、＃１３（軽鎖：配列番号３９７；重鎖：配列番号３９９）および＃３３（軽鎖：配列番号４０５；重鎖：配列番号４０７）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０４９７】
一つの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であり、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、ヒト化抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり得る。好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４１８、４２０、４２２および４２４）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号４３４、４３６、４３８および４４０）を有する。【０４９８】
１つの実施形態では、本発明で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Clone MIH5またはClone  10F.9G2のエピトープと同様のエピトープを有する。これらのエピトープについては、PD-L1-CD80結合領域と説明されており、J Immunol. 2013 Sep 1; 191(5): 2829-2836.（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3750086/）およびJ Immunol. 2011 Aug 1; 187(3): 1097-1105.（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148082/）を参照することができる。例えば、これらの文献に記載の競合阻害法で競合し得る抗体であれば、本発明の代替の抗体であり得ることが理解される。【０４９９】
あるいは別の実施形態では、本発明で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、PD-L1とPD-1の結合阻害能を有する。PD-L1とPD-1の結合阻害能は、例えば、Alison M. Paterson,*et  al., The Journal ofImmunology   2011, 187: 1097-1105.に見出される方法で測定することができる。【０５００】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む。【０５０１】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の可変領域の全長を含む。【０５０２】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体Clone MIH5またはClone  10F.9G2の全長またはそのヒト化配列を含む。【０５０３】
別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む医薬を提供する。本発明の医薬で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０４】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む抗がん剤を提供する。本発明の抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０５】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍の治療剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０６】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病、および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤を提供する。本発明のこれらの疾患の治療剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０７】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含むがん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移）の阻害剤を提供し、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移、特に骨転移、肺転移の阻害をもなし得る阻害剤を提供する。本発明のがん細胞の転移の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０８】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の阻害剤を提供する。本発明のＭＳＣの免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の増強の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５０９】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤を提供する。本発明の免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５１０】
１つの実施形態では、上記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、より好ましくは少なくとも５つ、より好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つ、より好ましくは少なくとも８つ、より好ましくは少なくとも９つ、より好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１１、より好ましくは少なくとも１２、より好ましくは少なくとも１３、より好ましくは少なくとも１４、より好ましくはすべてを含む。【０５１１】
１つの局面において、本発明の医薬、抗がん剤、治療剤または阻害剤は、別のがん治療と組み合わせてもよい。具体的には、別のがん治療は、本発明の抗がん剤とは別の抗がん剤、手術療法もしくは放射線療法またはそれらの組合せを含む。【０５１２】
癌に対する化学療法および放射線療法は、リンパ球の増殖を激しく減少させるという副作用が不可避である。一つの実施形態では、本発明の組成物の投与は、減少したリンパ球細胞を刺激、増殖させる効果を示すと共に、通常の化学療法に付随する激烈な副作用を最小限に抑制することができる。また、放射線療法についても同様である。また、本発明の組成物との併用によって、化学療法剤の用量または照射放射線量を通常使用される用量あるいは照射量から大幅に減少させることができる。本発明の癌治療組成物は、本発明の抗がん剤とは別の、既存のまたは新規の化学療法剤と併用あるいは合剤化することができる。そのような化学療法剤として、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、P糖蛋白阻害剤、白金錯体誘導体、その他免疫療法剤またはその他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のQOL回復のための癌治療補助剤である白血球(好中球)減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤、癌性疼痛治療薬と併用あるいは合剤化ができる。【０５１３】
１つの別の局面では、本発明は、ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＰＤ−Ｌ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を提供する。抑制剤としては、実施例において示された抗体による例から、それぞれ独立して、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＰＤ−Ｌ１抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の抗がん剤物では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０５１４】
好ましくは、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤を提供する。このような抗がん剤は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むが、使用形態が、併用であるものであり、そのような併用は例えば、キットに記載されあるいは添付文書において記載される。本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５１５】
他の局面では、本発明は、ＰＤ−Ｌ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＰＤ−Ｌ１抑制剤はＦＳＴＬ抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を提供する。抑制剤としては、実施例において示された抗体による例から、それぞれ独立して、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＰＤ−Ｌ１抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の抗がん剤では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０５１６】
好ましくは、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤を提供する。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０５１７】
１つの局面では、本発明は、有効量のＦＳＴＬ１抑制剤と有効量のＰＤ−Ｌ１抑制剤とを組み合わせて投与する工程を含むがんを治療または予防するための方法を提供する。理論に束縛されることを望まないが、本発明の方法では、ＦＳＴＬ１の経路を抑制することに加え、ＰＤ−Ｌ１の経路を抑制することにより、皮下腫瘍が消失するという顕著な効果が示されたことに例示されるように、予想外に顕著にがんの免疫解除抑制に対する効果が増強されたことに基づくものであり、実施例において示された抗体による例から、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＰＤ−Ｌ１抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＰＤ−Ｌ１のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の方法では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＰＤ−Ｌ１抑制剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０５１８】
好ましくは、がんを治療または予防するための方法であって、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量とを組み合わせて、必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法を提供する。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、同時に投与してもよく別々に（別時に）投与してもよい。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、合剤とされてもよく、別々の剤型として投与されてもよい。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、同じ経路で投与されても別経路で（例えば、経口および静脈内投与）投与されてもよい。【０５１９】
（一般技術）
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook  J.  et  al.(1989).  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,Cold  Spring  Harborおよびその3rd  Ed.(2001);  Ausubel,  F.M.(1987).Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;  Ausubel,F.M.(1989).  Short  Protocols  inMolecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;Innis,M.A.(1990).PCR  Protocols:  A  Guide  to  Methods  and  Applications,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1992).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Ausubel,F.M.  (1995).Short  Protocols  in  MolecularBiology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Innis,M.A.  et  al.(1995).PCR  Strategies,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1999).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  fromCurrent  Protocols  in  Molecular  Biology,Wiley,  and  annual  updates;  Sninsky,  J.J.et  al.(1999).  PCR  Applications:  Protocols  for  Functional  Genomics,  Academic  Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、1997などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。【０５２０】
人工的に合成した遺伝子を作製するためのDNA合成技術および核酸化学については、例えば、Gait,  M.J.(1985).  Oligonucleotide  Synthesis:A  Practical  Approach,IRL  Press;  Gait,M.J.(1990).  Oligonucleotide  Synthesis:  A  Practical  Approach,  IRL  Press;  Eckstein,F.(1991).  Oligonucleotides  and  Analogues:APractical  Approach,  IRL  Press;Adams,  R.L.  et  al.(1992).  The  Biochemistry  of  the  Nucleic  Acids,  Chapman&Hall;  Shabarova,Z.  et  al.(1994).  Advanced  Organic  Chemistry  of  Nucleic  Acids,  Weinheim;Blackburn,  G.M.et  al.(1996).  Nucleic  Acids  in  Chemistry  and  Biology,  Oxford  University  Press;  Hermanson,G.T.(I996).Bioconjugate  Techniques,  Academic  Pressなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。【０５２１】
例えば、本明細書において、当該分野に知られる標準法によって、例えば自動化DNA合成装置（Biosearch、Applied  Biosystems等から市販されるものなど）の使用によって、本発明のオリゴヌクレオチドを合成することも可能である。例えば、Steinら（Steinet  al.,  1988,  Nucl.  Acids  Res.  16:3209）の方法によって、ホスホロチオエート・オリゴヌクレオチドを合成することも可能であるし、調節孔ガラスポリマー支持体（Sarinet  al.,1988,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  85:7448-7451）等の使用によって、メチルホスホネート・オリゴヌクレオチドを調製することも可能である。【０５２２】
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。【０５２３】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。【０５２４】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
［実施例］【０５２５】
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０５２６】
＜実施例１＞抗FSTL1抗体の作製
3ヵ月齢のボリスブラウン3羽に対して、1羽当たり1回に抗原であるヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）（配列番号４０８）を1羽あたり100μgずつ腹腔に免疫した。1次免疫には完全フロイントアジュバンド（Wako社、014-09541）、2次、3次および4次免疫には不完全フロイントアジュバンド（Wako社、011-09551）を用いて抗原を腹腔に免疫した。5次免疫はPBS（phosphate  buffered  saline）に希釈した抗原を静脈注射した。隔週で翼下静脈より採血を行い、ELISAによって抗体価の確認を行った。3羽に対して4次免疫まで実施し、最も抗体価の上昇が見られた個体1羽に対して、5次免疫を行い、5次免疫を最終免疫とした。最終免疫3日後、ニワトリの脾臓を回収し、Ficoll  paque  PLUS（GE  Healthcare社、17-1440-03）を用いた密度勾配遠心によりリンパ球を単離し、TRIzole  Reagent（Life  Technologies、15596026）を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAからPrimeScript  II  1st  Strand  cDNA  Synthesis  Kit（TAKARA、6210A）を用いたRT-PCRによりcDNAの合成を行い、scFvファージライブラリーを作製した。発現ベクターはpPDSを使用した。scFvファージライブラリーの作製は、参考文献：“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。【０５２７】
scFv  ファージライブラリーを用いてパニングを行いFSTL1特異的なファージの濃縮を行った。パニングに用いた抗原はヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）のみ、またはヒト  FSTL1（R&D  Systems社、Cat#  1694-FN-050）およびマウスFSTL1（R&D  Systems  Cat#1738-FN-050）の2種のパニング用の抗原を交互に使用することでマウスにも交差反応性を持つ抗体を取得した。パニングは参考文献“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。5回パニングを行った後、ライブラリーの反応性を、ヒトFSTL1およびマウスFSTL1を固相化したプレートを用いたELISAによって確認し、反応性が上昇し始めたライブラリーからファージのスクリーニングを行った。scFvファージ抗体のサンプル調製では、ファージを大腸菌に感染させ、アンピシリン（50μg/ml、nacalai、02739-32）を含む2×YT  Agar  plateにプレーティングし、得られたコロニーをアンピシリン含有2×YT液体培地中で培養した。ヘルパーファージを感染させた後、アンピシリン（50μg/ml）、カナマイシン（25μg/ml、明治製菓株式会社、GS1-RSS）、IPTG（100μg/ml、nacalai、19742-94）含有2×YT液体培地中でファージの誘導を行った。得られた培養上清中のscFvファージ抗体の反応性を、抗原固相化プレートを用いたELISAによって確認した。【０５２８】
ELISAによるスクリーニングでは、PBSで希釈した１μg／mlのヒトFSTL1またはマウスFSTL1を50μｌ／ウェルで96ウェルプレート（Nunc社、Cat.  No.  442404、）に入れ、一晩、４℃で抗原を固相化した。固相化の後、25％Block  Ace（DSファーマバイオメディカル、UK-B80）を含むＰＢＳでウェルをブロッキングし、scFvファージ抗体を含む培養上清を反応させた。二次抗体として、HRP標識Goat  anti-mouse  IgG  (H+L)  （KPL社、Cat.  No.474-1806）を10％Block  Aceに1000倍希釈した溶液に加え、基質として用いたOPDの発色をプレートリーダー（BIO-RAD社、Model  680）で490nmおよび630nmの吸光度を測定した。以上の条件を表1にまとめる。【０５２９】
（表１  スクリーニング条件）【０５３０】
【表２−１】
2016133059.tif 000012
【０５３１】
（Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。）
ELISAにて得られた陽性クローンについて、ユーロフィンジェノミクスに外注し、DNAシークエンスを行い、配列を決定した。【０５３２】
配列の異なるクローンについて、scFv抗体をコードするDNA鎖を鋳型にして、ニワトリ由来抗体遺伝子H鎖可変領域及びL鎖可変領域の増幅をPCRで行った後、PCR産物をSacII（BioLabs社,  Cat#R0157S）及びNheI制限酵素処理（BioLabs社,  Cat#R0131S）した。次に、H鎖可変領域及びL鎖可変領域のそれぞれについて、同じように制限酵素処理したマウス/ニワトリキメラ抗体（IgG1）発現ベクター（H鎖用発現ベクター：pcDNA4/myc-His、L鎖用発現ベクター：pcDNA3/myc-His、Invitrogen）に組換えた。作製したH鎖及びL鎖のコンストラクトをCHO細胞にトランスフェクトした後、培養上清をヒトまたはマウス  FSTL1タンパク質を固相したELISAで反応性の確認を行った。使用したマウスキメラ発現ベクターはTateishi  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2008  Apr;70(4):  397-400に記載されているベクターを使用した。【０５３３】
以上により得られた抗体クローン（ニワトリ-マウスキメラ抗体）のうち、クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３を以下の実験で使用した。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号２５５、２５９、２６３、２６７、２７１、２７５、２７９、２８３、２８７、２９１、２９５、２９９、３０３、３０７、３１１、３１５であり、全長アミノ酸配列は、配列番号３４５、３４９、３５３、３５７、３６１、３６５、３６９、３７３、３７７、３８１、３８５、３８９、３９３、３９７、４０１、４０５であり、核酸配列は順に配列番号２５４、２５８、２６２、２６６、２７０、２７４、２７８、２８２、２８６、２９０、２９４、２９８、３０２、３０６、３１０、３１４であり、全長核酸配列は、配列番号３４４、３４８、３５２、３５６、３６０、３６４、３６８、３７２、３７６、３８０、３８４、３８８、３９２、３９６、４００、４０４である。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の重鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号２５７、２６１、２６５、２６９、２７３，２７７、２８１、２８５、２８９、２９３、２９７、３０１、３０５、３０９、３１３、３１７であり、全長アミノ酸配列は、配列番号３４７、３５１、３５５、３５９、３６３、３６７、３７１、３７５、３７９、３８３、３８７、３９１、３９５、３９９、４０３、４０７であり、核酸配列は順に配列番号２５６、２６０、２６４、２６８、２７２、２７６、２８０、２８４、２８８、２９２、２９６、３００、３０４、３０８、３１２、３１６であり、全長核酸配列は、配列番号３４６、３５０、３５４、３５８、３６２、３６６、３７０、３７４、３７８、３８２、３８６、３９０、３９４、３９８、４０２、４０６である。【０５３４】
上記の抗体クローンを大量に製造するため、作製したH鎖およびL鎖のコンストラクトをほ乳類培養細胞にExpi293Expression  system(Invitrogen社、Cat#A14635)を利用しトランスフェクトした後、発現した抗体の精製をProteinG  Sepharose  4  Fast  Flow（GE  healthcare社、17-018-02）を用いて行った。得られた各クローンの精製抗体のFSTL1に対する結合活性の測定については、実施例２で示す。【０５３５】
＜実施例２＞精製抗体のFSTL1に対する結合活性評価
以下の条件でELISAを行い、取得した上記の抗体クローンのFSTL1に対する反応性を評価した。【０５３６】
（表２  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗ジニトロフェニル（DNP）抗体（ネガティブコントロール）、#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34。【０５３７】
【表２−２】
2016133059.tif 000013
【０５３８】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０５３９】
結果、ヒトFSTL1に対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#7-34、#5-10＞#5-3＞#5-8＞#5-43  となった（図３１A）。また、抗体クローンの中で＃6-55と＃7-34はヒトおよびマウスFSTL1の両方に特異的かつ同程度の強い結合活性を示した（図３１B）。【０５４０】
図３２および図３３では、スクリーニングおよび抗体精製の時期が異なるクローンに関しても表３の条件で結合活性を評価した結果を示した。【０５４１】
（表３  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗DNP抗体、#5-8、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#7、#10、#13、#22,#33【０５４２】
【表２−３】
2016133059.tif 000014
【０５４３】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０５４４】
（結果）
ヒトFSTLに対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#8-1＞#8-7＞#8-4＞#8-8  となった（図３２）。更に、ヒトおよびマウスFSTL1に対する結合活性を評価した結果、（図３３A）ヒトFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#13＞#8-1、#10＞#8-4＞#7、#33＞#5-8＞#22となった。（図３３B）マウスFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#10、#13＞#22＞#７＞#33＞#8-1となり、#8-1はごくわずかに結合活性を示した。#5-8、#8-4はマウスFSTL1に対して全く結合活性を示さなかった。【０５４５】
＜実施例３＞抗体のエピトープマッピング
本実施例では、上記実施例で得られた抗体のエピトープマッピングを行った。【０５４６】
＜遺伝子合成＞
ヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の合成にあたり、ヒトFSTL1遺伝子はNM_007085.4（配列番号２５０）を、マウスFSTL1遺伝子はNM_008047.5（配列番号２５２）の配列情報を参考に、C末端にアラニン残基3個とヒスチジン残基10個を付加したHisタグ付きのヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の配列設計を行った。更に、哺乳類細胞での発現を考慮して、コドンの最適化を行い、各遺伝子の両末端にプラスミド挿入用の核酸配列（配列番号３２４および３２５）をそれぞれ付加した遺伝子を設計し、合成はLife  Technologies社に外注した。元になったヒトおよびマウスFSTL1の核酸およびアミノ酸配列（配列番号２５０，２５１，２５２、２５３）および実際に遺伝子合成した核酸配列および翻訳後のアミノ酸配列（配列番号３１８，３１９，３２０，３２１）を下記に示す。
プラスミドへの挿入用の配列：N末側  5’-CGAACCCTTAAGCTTG-3’（配列番号３２４）
C末側  5’-CGTGGCATCTAGACA-3（配列番号３２５）
・ヒトFSTL1核酸配列（配列番号２５０）＜以下下線はリーダー配列である。＞
atgtggaaacgctggctcgcgctcgcgctcgcgctggtggcggtcgcctgggtccgcgccgaggaagagctaaggagcaaatccaagatctgtgccaatgtgttttgtggagccggccgggaatgtgcagtcacagagaaaggggaacccacctgtctctgcattgagcaatgcaaacctcacaagaggcctgtgtgtggcagtaatggcaagacctacctcaaccactgtgaactgcatcgagatgcctgcctcactggatccaaaatccaggttgattacgatggacactgcaaagagaagaaatccgtaagtccatctgccagcccagttgtttgctatcagtccaaccgtgatgagctccgacgtcgcatcatccagtggctggaagctgagatcattccagatggctggttctctaaaggcagcaactacagtgaaatcctagacaagtattttaagaactttgataatggtgattctcgcctggactccagtgaattcctgaagtttgtggaacagaatgaaactgccatcaatattacaacgtatccagaccaggagaacaacaagttgcttaggggactctgtgttgatgctctcattgaactgtctgatgaaaatgctgattggaaactcagcttccaagagtttctcaagtgcctcaacccatctttcaaccctcctgagaagaagtgtgccctggaggatgaaacgtatgcagatggagctgagaccgaggtggactgtaaccgctgtgtctgtgcctgtggaaattgggtctgtacagccatgacctgtgacggaaagaatcagaagggggcccagacccagacagaggaggagatgaccagatatgtccaggagctccaaaagcatcaggaaacagctgaaaagaccaagagagtgagcaccaaagagatctaa
・マウスFSTL1核酸配列（配列番号２５２）
atgtggaaacgatggctggcgctctcgctggtgaccatcgccctggtccacggcgaggaggaacctagaagcaaatccaagatctgcgccaatgtgttttgtggagctggcagggaatgtgccgtcacagagaagggggagcccacgtgcctctgcattgagcaatgcaaacctcacaagaggcctgtgtgtggcagtaatggcaagacctacctcaaccactgtgaacttcatagagatgcctgcctcactggatccaagatccaggttgattatgatgggcactgcaaagaaaagaagtctgcgagtccatctgccagcccagttgtctgctatcaagctaaccgcgatgagctccgacggcgcctcatccagtggctggaagctgagatcattccagatggctggttctctaaaggcagtaactacagtgagatcctagacaagtactttaagagctttgataatggcgactctcacctggactccagtgaattcctgaaattcgtggagcagaatgaaacagccatcaacatcaccacttatgcagatcaggagaacaacaaactgctcagaagcctctgtgttgacgccctcattgaactgtctgatgagaacgctgactggaaactcagcttccaagagttcctcaagtgcctcaacccatccttcaaccctcctgagaagaagtgtgccctggaggacgaaacctatgcagatggagctgagactgaggtggactgcaatcgctgtgtctgttcctgtggccactgggtctgcacagcaatgacctgtgatggaaagaatcagaagggggtccagacccacacagaggaggagaagacaggatatgtccaggaactccagaagcaccagggcacagcagaaaagaccaagaaggtgaacaccaaagagatctaa
・実施例で用いたヒトＦＳＴＬ１の核酸配列（３１８）
atgtggaagagatggctggccctggctctggcactggtggctgtggcttgggtgcgcgccgaggaagaactgcggagcaagagcaagatctgcgccaacgtgttctgcggagccggcagagaatgtgccgtgaccgagaagggcgagcctacctgcctgtgcatcgagcagtgcaagccccacaagaggcctgtgtgcggcagcaacggcaagacctacctgaaccactgcgagctgcaccgggatgcctgtctgaccggcagcaagatccaggtggactacgacggccactgcaaagaaaagaaaagcgtgtcccccagcgccagccccgtcgtgtgttaccagagcaacagggacgagctgcggcggagaatcatccagtggctggaagccgagatcatccccgacggctggttcagcaagggcagcaactacagcgagatcctggacaagtacttcaagaacttcgacaacggcgacagcagactggacagcagcgagttcctgaagttcgtggaacagaacgagacagccatcaacatcaccacctaccccgaccaggaaaacaacaagctgctgcggggcctgtgcgtggacgccctgattgagctgagcgacgagaacgccgactggaagctgagctttcaggaatttctgaagtgcctgaaccccagcttcaacccccccgagaagaagtgcgccctggaggacgagacatacgccgatggcgccgagacagaggtggactgcaacagatgcgtgtgcgcctgcggcaactgggtgtgcaccgccatgacctgcgacggcaagaatcagaagggcgcccagacccagaccgaagaagagatgaccagatacgtgcaggaactgcagaagcaccaggaaaccgccgaaaagaccaagcgggtgtccaccaaagagatcgccgctgcccaccaccatcaccatcatcaccaccaccattga
・実施例で用いたマウスFSTL1の核酸配列（配列番号３２０）
atgtggaagcggtggctggccctgagcctcgtgacaattgctctggtgcacggcgaggaagaacccagaagcaagagcaagatctgcgccaacgtgttctgcggagccggcagagaatgtgccgtgaccgagaagggcgagcctacctgcctgtgcatcgagcagtgcaagccccacaagaggcctgtgtgcggcagcaacggcaagacctacctgaaccactgcgagctgcaccgggatgcctgtctgaccggcagcaagatccaggtggactacgacggccactgcaaagagaagaagtccgccagccctagcgccagcccagtcgtgtgttaccaggccaaccgggacgagctgcggcggagactgattcagtggctggaagccgagatcatccccgacggctggttcagcaagggcagcaactacagcgagatcctggacaagtacttcaagagcttcgacaacggcgacagccacctggacagcagcgagttcctgaagttcgtggaacagaacgagacagccatcaacatcaccacctacgccgaccaggaaaacaacaagctgctgagaagcctgtgcgtggacgccctgatcgagctgagcgacgagaacgccgactggaagctgagctttcaggaatttctgaagtgcctgaaccccagcttcaacccccccgagaagaaatgcgccctggaagatgagacatacgccgacggcgccgagacagaggtggactgcaatagatgcgtgtgcagctgcggccactgggtgtgcaccgccatgacctgcgacggcaagaaccagaaaggcgtgcagacccacaccgaggaagagaaaaccggctacgtgcaggaactgcagaagcaccagggcaccgccgaaaagaccaagaaagtgaacaccaaagagatcgccgctgcccaccaccatcaccatcatcaccaccaccattga
・ヒトFSTL1アミノ酸配列（配列番号２５１）
MWKRWLALALALVAVAWVRAEEELRSKSKICANVFCGAGRECAVTEKGEPTCLCIEQCKPHKRPVCGSNGKTYLNHCELHRDACLTGSKIQVDYDGHCKEKKSVSPSASPVVCYQSNRDELRRRIIQWLEAEIIPDGWFSKGSNYSEILDKYFKNFDNGDSRLDSSEFLKFVEQNETAINITTYPDQENNKLLRGLCVDALIELSDENADWKLSFQEFLKCLNPSFNPPEKKCALEDETYADGAETEVDCNRCVCACGNWVCTAMTCDGKNQKGAQTQTEEEMTRYVQELQKHQETAEKTKRVSTKEI
・マウスFSTL1アミノ酸配列（配列番号２５３）
MWKRWLALSLVTIALVHGEEEPRSKSKICANVFCGAGRECAVTEKGEPTCLCIEQCKPHKRPVCGSNGKTYLNHCELHRDACLTGSKIQVDYDGHCKEKKSASPSASPVVCYQANRDELRRRLIQWLEAEIIPDGWFSKGSNYSEILDKYFKSFDNGDSHLDSSEFLKFVEQNETAINITTYADQENNKLLRSLCVDALIELSDENADWKLSFQEFLKCLNPSFNPPEKKCALEDETYADGAETEVDCNRCVCSCGHWVCTAMTCDGKNQKGVQTHTEEEKTGYVQELQKHQGTAEKTKKVNTKEI
・実施例で用いたヒトFSTL1アミノ酸配列（配列番号３１９）
MWKRWLALALALVAVAWVRAEEELRSKSKICANVFCGAGRECAVTEKGEPTCLCIEQCKPHKRPVCGSNGKTYLNHCELHRDACLTGSKIQVDYDGHCKEKKSVSPSASPVVCYQSNRDELRRRIIQWLEAEIIPDGWFSKGSNYSEILDKYFKNFDNGDSRLDSSEFLKFVEQNETAINITTYPDQENNKLLRGLCVDALIELSDENADWKLSFQEFLKCLNPSFNPPEKKCALEDETYADGAETEVDCNRCVCACGNWVCTAMTCDGKNQKGAQTQTEEEMTRYVQELQKHQETAEKTKRVSTKEIAAAHHHHHHHHHH
・実施例で用いたマウスFSTL1アミノ酸配列（配列番号３２０）
MWKRWLALSLVTIALVHGEEEPRSKSKICANVFCGAGRECAVTEKGEPTCLCIEQCKPHKRPVCGSNGKTYLNHCELHRDACLTGSKIQVDYDGHCKEKKSASPSASPVVCYQANRDELRRRLIQWLEAEIIPDGWFSKGSNYSEILDKYFKSFDNGDSHLDSSEFLKFVEQNETAINITTYADQENNKLLRSLCVDALIELSDENADWKLSFQEFLKCLNPSFNPPEKKCALEDETYADGAETEVDCNRCVCSCGHWVCTAMTCDGKNQKGVQTHTEEEKTGYVQELQKHQGTAEKTKKVNTKEIAAAHHHHHHHHHH
＜発現ベクター構築＞
次に、pcDNA3.4TOPO（登録商標）へのマルチクローニングサイトの挿入、およびFSTL1遺伝子の挿入方法を説明する。【０５４７】
以下のマルチクローニングサイトを有する配列を、ファスマック社へ外注し、一本鎖DNAの合成を行った。それぞれの一本鎖DNAは相補的であり、合成した一本鎖DNAを二本鎖にした後に、pcDNATM3.4-TOPO（登録商標）  TA  Cloning  Kit  (Life  Technologies,  Cat#  A14697)を用いてpcDNA  3.4  TOPO（登録商標）  vectorに挿入した。
・マルチクローニングサイト配列
5‘-AAGCTTGGATCCACTAGTGAATTCATCTACCAGCTAGCGTGGCATCTAGACACTCTCGA  GA-3’  （配列番号３２２）
5‘CTCGAGAGTGTCTAGATGCCACGCTAGCTGGTAGATGAATTCACTAGTGGATCCAAGCTT  A-3’  （配列番号３２３）
マルチクローニングサイトを挿入して得られたプラスミドを大腸菌に形質転換し、大腸菌を培養してPureYieldTM  Plasmid  Midiprep  System（Promega社、Cat#  A2492）を用いてプラスミドを精製した。精製したプラスミドを制限酵素BamHI-HF（BioLabs社  Cat#  R3136L）およびNheI-HF（BioLabs社  Cat#R3131L）で処理し、１％アガロース電気泳動を行った。泳動後にエチジウムブロマイドで染色し、プラスミドのバンドを切り出しNucleoSpin  Gel  and  PCR  Clean-up（TAKARA社、Cat#  740609.250）を用いてゲルからプラスミドを精製した。【０５４８】
合成したヒトFSTL1（配列番号３１８）またはマウスFSTL1遺伝子（配列番号３２０）をGeneArt  Seamless  Cloning  and  Assembly  Enzyme  Mix（Invitrogen社、Cat#A14606）を用いて、上記制限酵素処理済みプラスミドに組込み、そのプラスミドを大腸菌に形質転換した。形質転換した大腸菌を培養し、大腸菌からプラスミドを抽出・精製してDNAシーケンスを確認した。DNAシーケンスの結果、目的のヒトおよびマウスFSTL1遺伝子配列が確認できたプラスミドを発現プラスミドとした。得られたヒトおよびマウスFSTL1発現ベクターを用いて、Expi293TM  Expression  system（Life  Technologies社,  Cat#  A14635）で一過性発現を行った。発現後の培養上清をHisPur  Cobalt  Resin(Thermo  Scientific社、Cat#  89964)を用いて精製を行い、ELISAおよびエピトープマッピングELISA用の抗原とした。【０５４９】
＜FSTL1欠損体の作製＞
次に、各種欠損体作製方法を示す。上記で作製したヒトFSTL1発現プラスミドをテンプレートとして、以下に示す欠損体作製用プライマーおよびKOD  -Plus-  Mutagenesis  Kit(TOYOBO社、Cat#  SMK-101)を用いて欠損体の発現ベクターを構築した。欠損させる箇所は、Uniprotの  No.Q12841を参考にして立体構造に重要なジスルフィド結合が多く含まれる箇所以外を選択し（図３４A参照）、21番目から53番目のアミノ酸欠損体（Δ21-53）、100番目から140番目のアミノ酸欠損体（Δ100-140）、148目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ148-170）、148番目から154番目のアミノ酸欠損体（Δ148-154）、155番目から162番目のアミノ酸欠損体（Δ155-162）、163番目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ163-170）、181番目から190番目のアミノ酸欠損体（Δ181-190）、193番目から228番目のアミノ酸欠損体（Δ193-228）および233番目から289番目のアミノ酸欠損体（Δ233-289）の発現ベクターを作製した。各種欠損体はExpi293TM  Expression  systemで一過性発現を行った
。発現後の培養上清をHisPur  Cobalt  Resinを用いて精製を行い、エピトープマッピングELISA用の抗原とした。
Δ21-53  (Forward  primer)
5’-TGCATCGAGCAGTGCAAGCCCCACA-3’（配列番号３２６）
Δ21-53(Reverse  primer)
5’-GGCGCGCACCCAAGCCACAGCCACC-3’  （配列番号３２７）
Δ100-140(Forward  primer)
5’-AAGGGCAGCAACTACAGCGAGATCC-3’  （配列番号３２８）
Δ100-140(Reverse  primer)
5’-TTTGCAGTGGCCGTCGTAGTCCACC-3’  （配列番号３２９）
Δ148-170(Forward  primer)
5’-TTCGTGGAACAGAACGAGACAGCCA-3’  （配列番号３３０）
Δ148-170(Reverse  primer)
5’-CTCGCTGTAGTTGCTGCCCTTGCTG-3’  （配列番号３３１）
Δ181-190(Forward  primer)
5’-AAGCTGCTGCGGGGCCTGTGCGTGG-3’  （配列番号３３２）
Δ181-190(Reverse  primer)
5’-GTTGATGGCTGTCTCGTTCTGTTCC-3’  （配列番号３３３）
Δ193-228(Forward  primer)
5’-CCCGAGAAGAAGTGCGCCCTGGAGG-3’  （配列番号３３４）
Δ193-228(Reverse  primer)
5’-CAGCTTGTTGTTTTCCTGGTCGGGG-3’  （配列番号３３５）
Δ233-289(Forward  primer)
5’-CTGCAGAAGCACCAGGAAACCGCCG-3’  （配列番号３３６）
Δ233-289(Reverse  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG-3’  （配列番号３３７）
Δ148-154(Forward  primer)
5’-AACTTCGACAACGGCGACAGCAGACT-3’  （配列番号３３８）
Δ148-154(Reverse  primer)
5’-CTCGCTGTAGTTGCTGCCCTTGCTG-3’  （配列番号３３９）
Δ155-162(Forward  primer)
5’-CTGGACAGCAGCGAGTTCCTGAAGT-3’  （配列番号３４０）
Δ155-162(Reverse  primer)
5’-CTTGAAGTACTTGTCCAGGATCTCG-3’  （配列番号３４１）
Δ163-170(Forward  primer)
5’-TTCGTGGAACAGAACGAGACAGCCA-3’  （配列番号３４２）
Δ163-170(Reverse  primer)
5’-TCTGCTGTCGCCGTTGTCGAAGTTC-3’  （配列番号３４３）
Δ193-204(Forward  primer)
5’-AGCGACGAGAACGCCGACTGG -3’  （配列番号４６５）
Δ193-204(Reverse  primer)
5’-CAGCTTGTTGTTTTCCTGGTCGGGG -3’  （配列番号４６６）
Δ205-216(Forward  primer)
5’-GAATTTCTGAAGTGCCTGAAC -3’  （配列番号４６７）
Δ205-216 (Reverse  primer)
5’-CAGCTCAATCAGGGCGTCCAC -3’  （配列番号４６８）
Δ217-228(Forward  primer)
5’-CCCGAGAAGAAGTGCGCCCTGGAGG -3’  （配列番号４６９）
Δ217-228 (Reverse  primer)
5’-CTGAAAGCTCAGCTTCCAGTC -3’  （配列番号４７０）
Δ233-251(Forward  primer)
5’-AGATGCGTGTGCGCCTGCGGC -3’  （配列番号４７１）
Δ233-251 (Reverse  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG -3’  （配列番号４７２）
Δ252-270(Forward  primer)
5’-AATCAGAAGGGCGCCCAGACC -3’  （配列番号４７３）
Δ252-270 (Reverse  primer)
5’-GTTGCAGTCCACCTCTGTCTCG -3’  （配列番号４７４）
Δ271-289(Forward  primer)
5’-CTTCTTCTCGGGGGGGTTGAAGCTG -3’  （配列番号４７５）
Δ271-289 (Reverse  primer)
5’-CTTGCCGTCGCAGGTCATGGCG -3’  （配列番号４７６）
Δ48-100(Forward  primer)
5’-AAGAAAAGCGTGTCCCCCAGC -3’  （配列番号４７７）
Δ48-100 (Reverse  primer)
5’-CTTCTCGGTCACGGCACATTC -3’  （配列番号４７８）
＜エピトープマッピングELISA＞
上記で調整した抗原と以下の抗体を用いてエピトープマッピングELISAを行った。
使用した抗体；実施例1で得られた各種ニワトリ-マウスキメラ抗体、特許WO2009/028411の実施例で評価されているラット抗  FSTL1抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)ネガティブコントロールとして抗DNP抗体およびラットIgG2bアイソタイプコントロール(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB0061、clone  141945)
（表４  エピトープマッピングELISA条件）【０５５０】
【表２−４】
2016133059.tif 000015
【０５５１】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０５５２】
図３４の上段でヒトFSTL1の模式図（Uniprot,  No.Q12841参考）と調製したそれぞれの欠損体の欠損部位を示す。エピトープマッピングELISAの結果、各抗体のエピトープ箇所は図３４下段で示すように、#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#8-1、#8-2、#8-4、#8-7は233番目から289番目のアミノ酸配列に含まれる配列、#7、#10、#22は193番目から228番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定される。また、R&D社製のラット抗FSLT1抗体のエピトープは21番目から53番目のアミノ酸配列に含まれる配列と推定され、実施例１で得られた抗体各種とは異なるエピトープであることが分かった。また、#6-55、#7-34、#13は148番目から170番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定され、更にこれらのクローンは後述のin  vitro  評価によって有望な抗体クローンとして判断されたため、エピトープが含まれる148番目から170番目のアミノ酸配列についてエピトープ配列の絞り込みを行った。具体的には、148目から154番目のアミノ酸欠損体（Δ148-154）、155番目から162番目のアミノ酸欠損体（Δ155-162）、163目から170番目のアミノ酸欠損体（Δ163-170）を作製し、上記と同様にエピトープマッピングELISAを行った。結果、#6-55、#7-34、#13のエピトープ箇所は図３４下段で示すように148番目から162番目のアミノ酸配列に含まれる配列をエピトープとして認識すると推定された。【０５５３】
＜エピトープのさらなる絞り込み＞
１４８−１７０番目のアミノ酸配列（＃６−５５、＃７−３４、＃１３のエピトープ）、１９３−２２８番目のアミノ酸配列（＃７、＃１０、＃２２のエピトープ）および２３３−２８９番目のアミノ酸配列（＃５−２、＃５−３、＃５−８、＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−７、＃８−８のエピトープ）について、更に欠損配列を細分化し、エピトープ配列の絞り込みを行った。＃３３のクローンについてエピトープの同定を行った。【０５５４】
図３４下段には、これらの結果をまとめたものも反映されている。＃３３のエピトープは、４８〜１００番目のアミノ酸配列に、＃７、＃１０のエピトープは、２０５〜２２８番目のアミノ酸配列に、＃２２のエピトープは、１９３〜２１６位のアミノ酸配列に、＃５−２、＃５−３、＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−７、＃８−１０のエピトープは、２７２〜２８９番目のアミノ酸配列にあるものと推定された。【０５５５】
＜実施例４：間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０５５６】
骨髄細胞をFSTL1で刺激すると、多分化能や自己増殖能を備えた間葉系幹細胞  (MSC)が増殖することが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、C57BL/6マウスの大腿骨より採取した2x107個/wellの骨髄細胞を3mL/wellの2%ウシ胎児血清含有RPMI1640  (GIBCO社、Cat.  No.  C11875500BT)培地に浮遊させ、最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D  Systems社  Cat#  1694-FN-050)と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34）またはそのアイソタイプであるマウスIgG(抗DNP抗体)を対照抗体「Control」として添加して刺激培養した(6-wellプレート)。その11日後、細胞数を計数するとともに、MSCマーカーの発現を調べるためにPE標識抗ALCAM抗体  (eBiosciences社、Cat.  No.12-1661-82)およびPE標識抗PDGFRA抗体(eBiosciences社、Cat＃12-1401-81)を用いて染色して、ALCAM陽性細胞およびPDGFR陽性細胞の含有率をFACScan  (BD  社、Code.  BECTON-DICKINSON-FACSCAN)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の各陽性細胞の数を算出した。結果、コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるALCAM陽性細胞およびPDGFRA陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。他と比べ、#5‐43、#6-55、#7‐34は若干阻害活性が強い傾向が見られた。【０５５７】
＜実施例５：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０５５８】
FSTL1で刺激活性化された腫瘍細胞は、骨転移を促す分子群を高発現し、転移浸潤能を亢進することが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、ヒト膵癌細胞株Panc1を、それぞれ2x107個/wellずつ1  mL/wellの10%  ウシ胎児血清含有D-MEM培地(GIBCO社  Cat.  No.  C11885500BT)に浮遊させ、最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D社)と10  μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34）またはそのアイソタイプであるマウスIgG(抗DNP抗体)を対照抗体「Control」として添加して刺激培養した(6-wellプレート)。その3日後、細胞数を計数するとともに、骨転移性を示すマーカーの発現を調べるためにPE標識抗RANKL抗体(eBiosciences社  Cat.  No.12-6619)およびPE標識抗CCR2抗体  (R&D社  Cat.  No.  FAB151P)を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるRANKL陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。本実験結果から、RANKL陽性細胞の含有率と1培養中の細胞数とでは、細胞数がより評価に適切であることが判明したので、以下の実施例では細胞数を指標として判断を行った。【０５５９】
＜実施例６：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、実施例４と同様の実験を行った。【０５６０】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34）または対照抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その11日後、細胞数を計数するとともに、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体(BD  Pharmingen社、Cat.  No.555484)を用いて染色して、一般的にMSCを高率に含むと報告されているCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図３５A）。結果、コントロール抗体と比較して、全ての抗体クローンがFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。その中でも、#5-3、#5-8、#7-34、#5‐43がより高い阻害活性を示し、FSTL1の作用をほぼ完全に阻害した。【０５６１】
＜実施例７：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価をRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞で行った。【０５６２】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1(R&D社)と10μg/mLの抗FSTL1抗体（実施例６と同じクローン）または対照抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した（図３５B）。結果、コントロール抗体と比較して、全ての抗体クローンがRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。その中でも、#5-3、#5-8がより高い阻害活性を示した。【０５６３】
＜実施例８：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、濃度を変更して、実施例４、６と同様にFSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０５６４】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8）または対照抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体を用いて染色してCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図３６A）。結果、コントロール抗体と比較して、#5-8、#5‐43、#6‐55、#8‐1、#8‐4がFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。【０５６５】
＜実施例９：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、低濃度で、FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０５６６】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体(#5-2、#5-8、#6-55)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan(BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した（図３６B）。結果、最終濃度20ng/mLの濃度でも、コントロール抗体と比較して、#5-8と#6-55がRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して阻害活性を示した。【０５６７】
＜実施例１０：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価＞
本実施例では、新たに取得したクローンも含めFSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性
評価を行った。【０５６８】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μｇ/mLの抗FSTL1抗体(#5-2、#5-3、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan  (BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体と比較して、#5-2、#6‐55、#8‐4、#8‐7はRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対して高い阻害活性を示した（図３６C）。【０５６９】
＜実施例１１：FSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価(用量依存試験)＞
本実施例では、低用量を含むよう用量を変動させてFSTL1による腫瘍細胞活性化の阻害活性評価を行った。【０５７０】
実施例５と同様に、ヒト膵癌細胞株Panc1に最終濃度50ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体(#6-55)またはコントロール抗体を添加して刺激培養した。その3日後、細胞数を計数するとともに、PE標識抗RANKL抗体とPE標識抗CCR2抗体を用いて染色し、RANKL陽性細胞やCCR2陽性細胞の含有率をFACScan  (BD社)を用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中の細胞数を算出した。結果、コントロール抗体と比較して、抗体の用量依存性は認められなかったが、試験した#6-55は試験したすべての用量（５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ）でRANKL陽性細胞およびCCR2陽性細胞の増加に対してほぼ１００％の阻害活性を示した（図３６Ｄ）。【０５７１】
＜実施例１２：FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、さらなるクローンを含めてFSTL1による間葉系幹細胞(MSC)誘導の阻害活性評価を行った。【０５７２】
実施例４と同様に調整したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#5-2、#5-8、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8）またはコントロール抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、PE-Cy5標識抗CD45抗体を用いて染色してCD45陰性細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析し、1培養中のMSC割合および数を算出した（図３７）。結果、Control  と比較して、全てのクローンがFSTL1によるCD45陰性細胞の増加に対して阻害活性を示した。特に、#7‐34、#5-2、#6‐55、#8‐7の順で高い阻害活性が認められた。【０５７３】
＜実施例１３：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）誘導の阻害活性評価＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）誘導の阻害活性評価を行った。【０５７４】
実施例４と同様に調製したマウス骨髄細胞に、最終濃度20ng/mLのFSTL1と10μg/mLの抗FSTL1抗体（#6-55、#7-34、#8-1、#8-4）、免疫抑制解除の効果が報告されている抗PD-L1抗体またはコントロール抗体の抗DNP抗体を添加して刺激培養した。その8日後、細胞数を計数するとともに、MSC（CD45陰性細胞）、癌転移に伴って増加するMSCである癌関連MSC（CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞）、癌関連MSCと共に増加する単球系骨髄由来免疫抑制性細胞（M-MDSC：CD11b陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞）を検出するため、PE-Cy5標識抗CD45抗体、PE標識抗ALCAM抗体、FITC標識抗CD271抗体  (Abcam社、Cat.  No.  AB62122)、FITC標識抗CD11b抗体(BD  Pharmingen社、Cat.No.553310)、PE-Cy5標識抗Gr1抗体（eBioscience社、Cat.  No.15-5931）を用いて染色し、上述の細胞の含有率をFACScanを用いてフローサイトメトリー解析して1培養中のMSC数および割合を算出した（図３８）。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対して高い阻害活性を示した。また、PD-L1はMSCに発現しておりMSCの誘導に影響を及ぼすことは予想していたが、阻害活性は抗FSTL1抗体の方が強かった。【０５７５】
＜実施例１４：FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）誘導の阻害活性評価および脂肪細胞への分化能の評価）＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞(MSC)、癌関連MSC、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）誘導の阻害活性評価を行った。【０５７６】
実施例１３と同様の試験方法によって抗体クローン（#6-55、#7、#10、#13、#22）について活性評価を行った。#6-55は活性のポジティブコントロールとして設置した。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対して阻害活性を示し、中でも、#13はポジティブコントロールと同等以上の阻害活性を示した（図３９A）。#13と#6‐55はエピトープが同じ領域であるため、妥当な結果と思われる。図３９Bは、脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す。マウス骨髄細胞にFSTL1  と濃度を振った各抗体を添加して8日間培養し、各培養系から5x104個/wellずつ分取し「Mesenchymal  Stem  Cell  Functional  Identification  Kit  (R&D  Systems社、Cat.  No.  SC010)」に含まれる脂肪細胞分化試薬を用いて脂肪細胞への分化能を評価した。評価方法は、脂肪細胞分化試薬を添加して培養8日後に、1培養系における脂肪細胞を顕微鏡下で計数することで評価した。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体、続いて抗FSLT１抗体クローンを示す。いずれの抗FSLT１抗体でも脂肪細胞は認められず、大元となるMSCへの分化誘導が阻害されていることが理解される。【０５７７】
＜実施例１５：従来の抗体との比較＞
本実施例では、特許文献１（WO2009/028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体との活性比較を行った。【０５７８】
特許文献１（WO2009/028411）において免疫抑制に重要な制御性T細胞の誘導阻害活性を示したR&D  Systems社製のラット抗FSTL1抗体(Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)と本発明の#6‐55のFSTL1阻害活性の比較を行った。【０５７９】
実施例４と同様に調整した骨髄細胞マウス骨髄細胞に最終濃度20ng/mLのFSTL1におよび、最終濃度20.0、10.0、5.0、2.5  μg/mlでラット抗FSTL1抗体および#6‐55をマウス骨髄細胞に添加した。また、それぞれのコントロール抗体となるラットIgG2bアイソタイプコントロール(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB0061  、clone  141945)および抗DNP抗体は最終濃度が20.0  μg/ml  でマウス骨髄細胞に添加して8日間培養し、実施例１３と同様にして、FSTL1によるMSC、癌関連MSC、M-MDSCの誘導に対する各抗体の阻害活性を評価した（図４０A）。結果、ラット抗FSTL1抗体と#6‐55の抗体の阻害活性は同等レベルであった。一方、用量依存性は認められなかった。特許文献１（WO2009/028411）において示されている制御性T細胞の阻害はMSC誘導阻害を介した結果だったと推測される。【０５８０】
＜実施例１６：FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)誘導の阻害活性評価（脂肪細胞への分化能の評価）＞
本実施例では、FSTL1による間葉系幹細胞  (MSC)免疫抑制を誘導する効果についての阻害活性評価として、脂肪細胞への分化能の評価を行った。【０５８１】
実施例１５と同様に、マウス骨髄細胞にFSTL1  と濃度を振った各抗体を添加して8日間培養し、各培養系から5x104個/wellずつ分取し「Mesenchymal  Stem  Cell  Functional  Identification  Kit  (R&D  Systems社、Cat.  No.  SC010)」に含まれる脂肪細胞分化試薬を用いて脂肪細胞への分化能を評価した。評価方法は、脂肪細胞分化試薬を添加して培養8日後に、1  培養系における脂肪細胞を顕微鏡下で計数することで評価した(図４０B)。結果、抗DNP抗体（マウスIgGコントロール群）と比較し、脂肪細胞に分化する細胞は#6-55の添加によって用量依存的に減少した。一方、R&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体の添加した場合、脂肪細胞への分化に対して全く影響が認められず、いずれの用量でもラットIgG2bアイソタイプコントロール群と同様に多数の脂肪細胞が観察された。つまり、CD45陰性細胞集団全てがMSCというわけではなく、MSCを高率に含む細胞集団に過ぎないのだが、R&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体では、CD45陰性細胞数は減少するものの、そこには脂肪細胞に分化するMSCがまだ多数残存していることを示している。【０５８２】
＜実施例１７：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜腫瘍内投与＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた腫瘍内投与による抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０５８３】
＜方法および材料＞
抗体3  種について、Snail  強制発現マウスメラノーマ細胞B16-F10  をC57BL/6N  マウスの皮下・静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果などを比較解析した。
１．実験群(n=5)
1.    No  treatment
2.  Control  IgG  (anti-DNP)
3.  Anti-FSTL1  Clone  #6-55
4.  Anti-FSTL1  Clone  #7-34
5.  Anti-FSTL1  Clone  #8-1
2.  実験手順
Day  0  GFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下移植5x105個＆静脈内移植1x105個）
Day  7  抗体の腫瘍内投与（200μg/0.1mL/tumor）
Day  14  各種アッセイ（フローサイトメトリー解析を中心に）
3.  薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した（図４１Ｃ）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP陽性腫瘍細胞）（図４１Ａ）
◆間葉系幹細胞の増加に対する効果（骨髄内と脾臓内のCD45陰性細胞）（図４１Ｂ、Ｄ）◆免疫抑制性Treg  細胞の増加に対する効果（骨髄や脾臓におけるCD4陽性Foxp3陽性細胞）（図４１Ｄ）
◆その他の免疫抑制性（図４１Ｄ）
（説明）
in  vivoにおける抗体活性評価を示すために、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。【０５８４】
Snail陽性腫瘍細胞をマウスの皮下または静脈内へ移植すると、様々な臓器の他、骨髄に優位に転移し、これが骨髄を起点とした間葉系幹細胞  (MSC)の増加を招いて全身的に強く抗腫瘍免疫の誘導が抑制されてしまうことが知られている(Cancer  Research  73:6185,2013)。そこで、GFP遺伝子とマウスSnail遺伝子を導入して強制発現させたGFP陽性Snail陽性  B16-F10腫瘍細胞を皮下に5x105個、尾静脈内に1x105移植し、その7日後に生理食塩水で1mg/ml  に調製した抗FSTL1抗体  (＃6-55,＃7-34,＃8-1)またはそのアイソタイプであるマウスIgG  (抗DNP抗体)をコントロール抗体として10mg/kgで腫瘍内に接種した  (5匹／群)。まずは、アッセイまでの間、皮下腫瘍径を測定して腫瘍体積を算出し、皮下腫瘍増殖に対する阻害効果を評価した（図４１C（各個体の推移を示す。））。抗体投与から7日後  (腫瘍移植14日後)は、マウスから骨髄細胞や脾臓細胞を採取して1匹当たりの細胞数を計数するとともに、FACScan(BD社)を用いたフローサイトメトリー解析により、さ
らに詳細に薬効を比較解析した。すなわち、a)骨髄細胞中のGFP陽性Snail陽性  B16-F10腫瘍細胞含有率を解析して、骨転移に対する阻害効果を評価し（図４１A）、骨髄細胞中におけるCD45-細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数し（図４１B）、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果を示するものである。b)脾臓内のCD45陰性細胞含有率を解析して(PE-Cy5標識抗CD45抗体,BD社)、MSC増加に対する阻害効果を評価し（図４１D左）、c)MSCが誘導するとされている免疫抑制性CD4陽性Foxp3陽性細胞(PE標識抗CD4抗体,BD社;FITC標識抗Foxp3抗体,eBiosciences社)  （図４１D中）や、疲弊して機能不全に陥ったCD8陽性Tim3陽性T細胞(CyChrome標識抗CD8抗体,  BD社;  FITC標識抗Tim3抗体,  R&D社)の含有率（図４１D右）を骨髄や脾臓において解析して、免疫抑制解除効果を評価した。【０５８５】
（結果）
結果を図４１に示す。Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いた、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果などを比較解析した。なお、被験対象である抗FSTL1抗体の投与法として、腫瘍内投与を行った。3種の抗FSTL1抗体ともにコントロール抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。しかし、骨転移は、#6-55と#8-1によってのみ抑制され、#7-34による抑制効果は全く見られなかった。図４１Dでは脾臓内の細胞集団の変化を示すが、腫瘍内という局所に抗体を投与しても、全身的に修飾／影響を受けることが示されている。図４１D左では、  CD45陰性細胞数が示され、脾臓内でもMSCが減少することが示されており、図４１D中央では、CD4陽性Foxp3陽性T細胞数が減少することが示されており、Treg（制御性T細胞）が減少していることが示されている。また、図４１D右では、CD8陽性Tim3陽性T細胞数が示され、疲弊CD8陽性T細胞が減少することが実証されている。ここで、「疲弊」とは、機能が低下あるいは不全に陥っている状態を示し、Tim3はその状態を反映するマーカーの一つである。腫瘍細胞を殺傷すべきCD8陽性T細胞が疲弊状態に陥れば、癌細胞は生体内から排除できないということになる。したがって、本発明の効果は、このような免疫抑制の増強を抑制するという点でも顕著な効果を奏しているといえる。【０５８６】
＜実施例１８：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜腹腔内投与＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた全身投与（腹腔内投与）による抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０５８７】
１．実験群(n=5)
1.No  treatment  (0.9%  NaCl  as  a  sham)
2.  Control  IgG  (anti-DNP)
3.  Anti-FSTL1  Clone  #6-55
4.  Anti-FSTL1  Clone  #7-34
5.  Anti-FSTL1  Clone  #8-1
2.実験手順
Day  0:  GFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）
Day  5:  抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  10:  抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  14:  各種免疫学的アッセイ
＊腹腔内投与と静脈内投与は、全身投与術として薬理的に同義で用いられる。【０５８８】
3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した（図４２B）
◆骨転移に対する効果（骨髄や脾臓内のGFP陽性腫瘍細胞）（図４２A、C）
◆MSC増加に対する効果（骨髄内や脾臓内のCD45陰性細胞）（図４２A、C）
◆体重喪失に対する効果（図４２A）
◆免疫抑制性Treg細胞の増加に対する効果（脾臓におけるCD4陽性Foxp3陽性細胞）（図４２C）
◆その他の免疫抑制性（図４２C）
（説明）
実施例１７では、本発明者らがこれまで行ってきた「原発から骨への転移を阻害する」という目的に準じて抗体は腫瘍内へ投与したが、本実施例では、実施例１７の条件を変更して、抗体薬が一般的に全身投与されていることを考慮し、マウス実験で一般的に行われている腹腔内投与を採用した。抗体投与法以外は、上記実施例１７と全て同様に行った。具体的には、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗FSTL1抗体を腹腔内投与し（全身投与）、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した。【０５８９】
また、アッセイも腫瘍移植14日後に行った。抗体は、腫瘍移植5日後と10日後に2回、10mg/kgずつをマウス腹腔内に投与した。【０５９０】
（結果）
結果を図４２に示す。なお、今回の被験対象である抗FSTL1抗体の投与法は、腹腔内投与にて行った。in  vivo評価は実施例１７と同様に、3種の抗FSTL1抗体ともにコントロール抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した（図４２Ｂ）。加えて、#6-55および#8-1の投与により、体重減少抑制効果（図４２Ａ右）が認められた。これらの機能解析結果を考察すると、従来免疫抑制で注目されてきたTregを減少・除去したとしても癌治療上は十分な治療とは言えず、やはり免疫抑制カスケード全体の制圧を考えるべきであり、その最上流に位置するMSCを標的とすることがより有効であることが期待される。また、MSCを減らす（図４２Ａ左）と同時に、癌転移をも阻害する（図４２Ａ中央）ことがさらに効果的であることも再確認でき、FSTL1を標的とした阻害治療が癌治療上有効である可能性が期待される。図４２Ｃは脾臓内の細胞集団の変化を示す。図４２Ｃ左上は、GFP陽性腫瘍細胞数であり、脾臓内への転移も調べた結果、これも抑制されていたことを示す。これは、その他の臓器への転移を示す。上右は、CD45陰性細胞数であり、脾臓内でもMSCが減少することを示す。下左はCD4陽性Foxp3陽性T細胞数であり、Tregが減少することを示す。
下右は  CD8陽性Tim3陽性T細胞数であり、疲弊CD8陽性T細胞が減少することを示す。【０５９１】
＜実施例１９：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜既存薬との比較＞
本実施例では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた既存の免疫抑制解除抗体薬と抗FSTL1抗体との薬効比較を行った。【０５９２】
（説明）
実験の手順や方法は実施例１７および１８とほぼ同様であり、アッセイは腫瘍移植15日後に行った。【０５９３】
既存薬として下記抗体を腫瘍移植4日後と8日後に2回、10mg/kg（200μg/mouse）ずつをマウス腹腔内に投与した。【０５９４】
本実施例では、抗FSTL1抗体の作用機序の一つである「免疫抑制解除」の目的で既に臨床で使用されている抗体薬と、Snail陽性腫瘍骨転移モデルを用いて治療効果を比較検討した。抗体は、抗体薬を用いた一般的な動物試験に準じて、前回同様に全身的に２回投与した。【０５９５】
1  実験群(n=5)
１  No  treatment  (0.9%  NaCl  as  a  sham)
２  Control  IgG  (anti-DNP)
３  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55)
４  Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)
５  Anti-PD-1  mAb  (Clone  29F.1A12,  BioLegend)
６  Anti-PD-L1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)
７  Naive  (no  tumors,  no  treatment)  
2  実験手順
Day  0  GFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）
Day  4  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  8  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  15  各種アッセイ
3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植８、１１、１４日後に測定した。（図４３A）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP陽性腫瘍細胞量）（図４３B）
◆骨髄におけるMSC増加に対する効果（図４３B）
◆体重減少に対する効果（図４３B）
（結果）
結果を図４３に示す。いずれの治療群においても皮下腫瘍増殖や骨転移、骨転移に伴って増加する間葉系幹細胞（MSC）の増加は全てコントロール抗体投与群に比較して有意に抑制され、抗FSTL1抗体も既存薬と同等の抗腫瘍効果を発揮することがわかった。しかし、抗CTLA4抗体投与群と抗PD-1抗体投与群では、骨転移によって生じる著しい毛羽立ちや運動量低下、体重減少などの衰弱は改善されず、抗FSTL1抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群との間に肉眼的にも大きな差が見られた。【０５９６】
＜実施例２０：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜大腸癌モデル＞
本実施例では、マウス大腸癌CT26細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０５９７】
骨転移を評価しないこと以外、実験の手順や方法は、基本的に実施例１７〜１９の骨転移モデル実験とほぼ同じ条件で行った。すなわち、Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。腫瘍移植量、抗体投与のタイミング、アッセイのタイミングのみ変更して行った。
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）
Day  4,  7:  抗体の腹腔内投与（10mg/kg）
Day  14:  薬効評価（皮下腫瘍増殖（図４４Ａ）、肺転移（図４４Ｂ））
肺転移は、肺における腫瘍結節数を肉眼的に計数した。マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定した。【０５９８】
（結果）
結果を図４４に示す。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6  とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。また、肺転移結節数に関する結果は図４４Ｂに示される。左から、処置なし、中央はアイソタイプコントロール（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。縦軸は肺転移結節数を示す。縦軸の数値には標準偏差バーを示す。抗FSTL1抗体(＃6-55)は、CT26皮下腫瘍の増殖や肺転移を極めて強い抑制し、5  匹中3匹のマウスで固形腫瘍は消失し、肺転移結節数もごくわずかであった(コントロール抗体群平均で１４個vs.抗FSTL1抗体群はおよそ0-3個)。この結果から、「骨」への転移だけでなく、「肺」への転移も阻害するというデータも示されたことから、本発明の抗体は、癌転移一般に有効であるものと理解される。【０５９９】
＜実施例２１：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜乳癌モデル＞
本実施例では、マウス乳癌4T1細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０６００】
実施例１７〜２０に準じて行い、実験の手順や方法は、基本的に実施例１７〜２０の骨転移モデル実験とほぼ同じように行った。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。変更点は、以下のとおりである。
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）
Day  4,  7:  抗体の腹腔内投与（10mg/kg）
Day  14:  薬効評価（皮下腫瘍増殖）
マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植４、７、１１、１４日後に測定した。【０６０１】
（結果）
結果を図４５に示す。抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、4T1皮下腫瘍の増殖を有意に抑制できた。【０６０２】
＜実施例２２：ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗体活性評価〜メラノーマＢ１６−１０＞
本実施例では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０６０３】
実施例１７〜２０に準じて行い、Snail陽性腫瘍骨転移モデルと同じC57BL/6  マウス系の他の担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。なお、『マウスメラノーマB16-F10』は、これまで用いていた骨転移モデルで移植していたSnail  強制発現細胞株の親株である。【０６０４】
１．実験群(n=5)
1.マウスメラノーマB16-F10+Control  IgG  (anti-DNP  mAb)
2.マウスメラノーマB16-F10+Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
２．実験手順
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下1x106個＆静脈内1x106個）
Day  3  抗体の腹腔内投与-1（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  6  抗体の腹腔内投与-2（200  μg/mouse=10  mg/kg  相当）
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植６、１０、１４日後に測定した。（図４６A）
◆体重減少に対する効果（図４６B）。【０６０５】
（結果）
結果を図４６に示す。コントロール抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。また、抗FSTL1抗体投与群では、体重減少についても抑制活性を示し（図４６Ａ）、著しい痩せや毛羽立ちなどは全く観察されず（図４６Ｂ）、全例元気だった。本モデルでは通常、移植20-30  日後に肺転移が観察されるが、今回はこれまでのタイミングに合わせて約２週間後に評価したため、肺転移結節は肉眼的に観察されなかった。【０６０６】
＜実施例２３：in  vivoにおける抗体活性評価〜リンパ腫＞
本実施例では、マウスリンパ腫EL4を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０６０７】
実施例１７〜２０に準じて行い、FSTL1  発現が増強されている癌種の一つであるマウスリンパ腫EL4を用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。【０６０８】
１．  実験群(n=5)
1.マウスリンパ腫EL4+Control  IgG(anti-DNPmAb)
２.マウスリンパ腫EL4+Anti-FSTL1  mAb(#6-55)
２．実験手順
Day  0:  腫瘍細胞の移植（皮下1x106個＆静脈内1x106個）
Day  3  抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  6  抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植３、６、１０日後に測定した
（結果）
結果を図４７に示す。コントロール抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。本モデルでは、他の腫瘍モデルと比較して皮下腫瘍は極めてaggressiveな増殖を示すが、それでも抗FSTL1抗体投与はコントロール抗体投与群に比し有意に抑制した。乳癌と並んでFSTL1  高発現癌種の一つであるリンパ腫において有効性を提示できたことは、臨床試験展開上、大変有用なデータであるといえる。【０６０９】
＜実施例２４：in  vivoにおける抗体活性評価〜メラノーマＢ１６−１０、皮下移植＞
本実施例では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価を示す。【０６１０】
実施例１７〜２０に準じて行い、実施例２２と同様の試験系にて、抗FSTL1抗体の薬効の評価を行った。ただし、今回はよりクリアな反応性を評価するために皮下移植のみ行った。【０６１１】
1.  実験群  (n=5)
1.  Control  IgG  (anti-DNP),10mg/kg
2.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),1mg/kg
3.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),3mg/kg
4.  Anti-FSTL1  mAb  (＃6-55),10mg/kg
2.  実験手順
Day  0  マウスメラノーマB16-F10細胞の皮下移植（1x106個）
Day  4  抗体の腹腔内投与-1
Day  8  抗体の腹腔内投与-2
Day  15  各種免疫学的アッセイ
３．薬効評価の指標
◆  皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）：腫瘍移植６、１０、１４日後に測定した。【０６１２】
（結果）
結果を図４８に示す。検討したいずれの用量でも、抗FSTL1抗体投与はコントロール抗体投与群に比較して皮下腫瘍増殖を強く抑制し、3mg/kg投与群と10mg/kg投与群では腫瘍消失マウスが観察され、ほぼ用量依存的な薬効が観察された。【０６１３】
＜実施例２５：in  vivoにおける併用療法の効果＞
本実施例では、抗FSTL1抗体と既存薬との併用療法における薬効評価を行った。【０６１４】
Ｓnail+腫瘍骨転移モデルを用いて、免疫抑制解除抗体薬の併用が抗FSTL1  抗体の薬効を増強できるか否かを検討した。
実験群(n=5)
1.  Control  IgG  (Anti-DNP  mAb)
2.  Anti-FSTL1  mAb  (Clone  6-55),  5  mg/kg
3.  Anti-FSTL1  mAb  (Clone  6-55),  10  mg/kg
4.  Anti-FSTL1  mAb  (Clone  6-55)+Anti-CTLA4  mAb(Clone  9H10, BioLegend),  各5mg/kg
5.  Anti-FSTL1  mAb  (Clone  6-55)+Anti-PD1  mAb(Clone  29F.1A12, BioLegend),  各5mg/kg
6.  Anti-FSTL1  mAb  (Clone  6-55)+Anti-PD-L1  mAb(Clone  10F.9G2, BioLegend),  各5mg/kg
7.  Naive  (no  tumors,  no  treatment)
2.  実験手順
Day  0:  GFP+Snail+B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下5x105＆静脈内1x105）
Day  3:  抗体の腹腔内投与-1
Day  7  抗体の腹腔内投与-2
Day  13  各種アッセイ
3.  薬効評価の指標
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP+腫瘍細胞量）
◆マウス体重減少に対する効果
◆骨髄中MSC増加に対する効果
（結果）
結果を図４８に示す。抗FSTL1抗体は、これまでの実施例で用いてきた半量の5mg/kgでも有効で、皮下腫瘍の増殖、骨転移、MSC増殖、マウス体重減少など、検討したいずれの項目においても対照抗体群に比し有意な抑制効果を示した。【０６１５】
この5mg/kgの抗FSTL1抗体と一緒に免疫抑制解除抗体薬3種をそれぞれ同時に投与したところ、抗PD-L1抗体を併用した場合のみ抗FSTL1抗体の抗腫瘍効果は増強され、5  匹中2匹のマウスの皮下腫瘍が消失した。
・倍量である10mg/kgの抗FSTL1抗体を単剤で投与した場合も、抗PD-L1抗体併用投与時とほぼ同等の強い薬効が観察されたが、皮下腫瘍の増殖抑制効果については、抗PD-L1抗体を併用した場合の方が優位であった。
・抗CTLA4抗体と抗PD1抗体の併用では相乗効果は全く認められず、むしろ抗FSTL1抗体の薬効を打ち消してしまい、骨転移やMSC増加を強く抑制することができなかった。これらの抗体は、骨転移を増強してしまう傾向があるようである。【０６１６】
強い抗腫瘍効果が見られた抗FSTL1抗体単剤投与群や抗PD-L1抗体併用投与群と同様に、腫瘍内のCD4+Foxp3+Treg細胞の増加は抗CTLA4抗体の併用によって、CD11b+Gr1+MDSC細胞の増加は抗PD1抗体の併用によって、それぞれ有意に抑制された。それにも関わらず、腫瘍内には癌を攻撃し得るCD8+T細胞は、ほとんど浸潤しなかった。このことは、これまで注目されてきたTregやMDSCの減少よりも、その上流に位置するMSCを減少させることが、まずは正しくCTLを誘導する上で重要であることが示唆された。【０６１７】
＜実施例２６−１：ヒト末梢血細胞を用いた抗FSTL1 抗体のTreg 誘導阻害活性＞
本実施例では、ヒト末梢血細胞を用いて抗FSTL1 抗体のTreg 誘導阻害活性を評価した。【０６１８】
FSTL1(5ng/ml)を用いてヒト末梢血細胞(1x106  cells)を刺激し、そこに抗体(5μg/mL)を添加して3日間培養し、Treg 細胞としてCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.1)またはCD4+Foxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.2)の割合をフローサイトメトリーで解析した。フローサイトメトリーの条件は以下のとおりである。【０６１９】
健常人から１／１０量の４％クエン酸ナトリウムを加えて採血後、フィコール（比重1.090）に重層して遠心分離（１５００rpm、２０分、室温）し、中間層に存在する細胞分画を「PBMC」として使用した。このPBMC(1x106個)を24穴プレートにおいてFSTL1(5ng/ml)で３日間刺激培養する系に抗体(5μg/mL)を添加した。その培養系から回収したPBMCについて、抗CD4抗体(BD PharMingen社)、抗CD25抗体(BD PharMingen社)、抗FoxP3抗体(eBioscience社)を用いて、４℃で１時間インキュベート後、フローサイトメーターFACScan（Becton,Dickinson and Company社）を使用して、そこに含まれるCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.1)またはCD4+Foxp3+CTLA4+細胞分画(Exp.2)の割合をTreg細胞として解析した。【０６２０】
図４９Ｂにこれらのデータ、結果をまとめた表を提示する◎、○および△は統計学的有意であり、それぞれ３０％以上の減少、１０％〜３０％の減少および１０％未満の減少を示し、×は統計学的には有意差はなかったことを示す。その結果、TGFb などと同様に、FSTL1刺激によってもTreg は顕著に増加し、それが本発明の抗体＃6-55 添加によって有意に抑制されることが分かった（Exp.1とExp.2、3 との違いは、末梢血ドナーの違いによる）。他方既知抗体であるR&D抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)はほとんど阻害せず、ここでもまた本発明の抗体＃6-55の優位性が確認された。以上の結果から、FSTL1 が引き起こすTreg 誘導に関しては、本発明の抗体＃6-55 は顕著に阻害できることが示された。【０６２１】
＜実施例２６−２：様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響等＞
本実施例では、様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響、FSTL1 刺激下における抗FSTL1 抗体の作用およびSnail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用を調べた。【０６２２】
具体的には、Snail やFSTL1 の発現有無に関わらず様々なヒト腫瘍細胞を用いて、その増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響を検討した。すなわち、膵癌細胞株Panc1（ATCC社#CRL-1469）、そのSnail強制発現細胞株であるPanc1-snail+、膵癌細胞株MIAPaCa（ATCC社 #CRL-1420）、骨転移性乳癌細胞株MDA231（ATCC社#HTB-26）、メラノーマ細胞株Hs294T（ATCC社 #HTB-140） をそれぞれ1x105個培養する系に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema:マウスキメラ抗ヘマグルチニン抗体,5μg/ml)を添加して3 日間培養後、一培養系における細胞数を計数して細胞増殖能を評価した。更に、計数した後の細胞(5x104個)をMatrigel コートtranswell chamber (Corning社 #354480)に播種し、4 時間培養後に膜を外してクリスタルバイオレット固定液で染色固定した後、膜を透過した細胞数を顕微鏡下でカウントして細胞浸潤能を評価した。その結果、特にSnailを高発現する高転移性の腫瘍細胞株で増殖能、浸潤能ともに強く抑制された。このことから、抗FSTL1 抗体は、EMT を呈してFSTL1 を高発現している腫瘍細胞に特に作用することが示された（図５０Ａ）。【０６２３】
（FSTL1 刺激下における抗FSTL1 抗体の作用）
次に、Snail/FSTL1 発現細胞が産生するFSTL1 を受けた周囲の腫瘍細胞が癌微小環境においてどのように変化し、かつ、抗FSTL1 抗体がどう作用するかを調べるため、SnailやFSTL1をわずかにしか発現しないことが分かっているヒト膵癌細胞株Panc1 をFSTL1で3 日間刺激し、この培養系に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema,5μg/ml)を加えて、その後の細胞機能の変化を前項と同様の方法で解析した。その結果、以前論文（Cancer Res; 73(20); 6185-93.2013）でも報告しているように、FSTL1は腫瘍増殖にはあまり影響／寄与しないが、FSTL1 とともに抗FSTL1 抗体を添加することによって、細胞増殖は低下した。また、FSTL1は浸潤能を増強することも同様に報告しているが、その作用を打ち消すことが明らかとなった（図５０Ｂ）。【０６２４】
（Snail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用）
前項のFSTL1 刺激腫瘍細胞の代わりにSnail 強制発現細胞株Panc1-snail+を用いて、chamber 内に抗FSTL1 抗体(#6-55,5μg/ml)または対照抗体(aHema,5μg/ml)が存在下での細胞浸潤を評価した。その結果は前項の結果と酷似しており6-55については抑制活性が確認できた（図５０Ｃ)）。【０６２５】
また、本実施例では、Panc1-snail+細胞を上記抗体添加下で3 日間培養した後で、骨転移マーカーとして知られる分子の中からCCR2 とRANKL の発現をフローサイトメトリーで解析した。その結果、CCR2とRANKL ともに抗FSTL1 抗体によっても強く抑制され、抗FSTL1 抗体は細胞浸潤に対して阻害活性を有していると推測される（図５０Ｄ）。【０６２６】
＜実施例２７：マウス骨髄細胞を用いたMSC誘導阻害試験＞
本実施例では抗FSTL1 抗体の阻害活性を間葉系幹細胞誘導実験系で確認するとともに、FSTL1 だけではなく、Snail+腫瘍細胞によって誘導されるMSC増加に対するFSTL1 阻害効果も併せて評価した。具体的な操作としては、C57/BL/6 マウス由来骨髄細胞をFSTL1(20ng/mL)または腫瘍細胞の培養上清で刺激する状況下に各抗体(10μg/mL)を添加し、8日間刺激培養後、MSC を高率に含む細胞分画CD45(-)細胞(MSC)と、癌転移に伴って増加するCD45(-)CD146(+)ALCAM(+)細胞(sMSC)を実施例１４と同様にしてフローサイトメトリーで解析し、一培養系当たりの細胞数を計数した。本実施例では、コントロール抗体としてBioLegend社製のマウスイムノグロブリン(#401408,Cone MG1-45)を使用した。【０６２７】
結果を図５１に示す。図５１Ａに示すように、本実施例のMSC 誘導阻害試験では、#7,#10,#13,#33 がフローサイトメトリー解析で#6-55 と同等あるいはそれ以上の強い阻害効果を示した。その結果、#7,#10,#33が#6-55 と同等あるいはそれ以上の高いMSC 誘導阻害活性を示し、この３クローンについては再現性が確認できた。【０６２８】
（腫瘍細胞が誘導するMSC 増加に及ぼす影響）
本実施例では、骨髄細胞を用いたMSC誘導系において、Snail+腫瘍細胞の培養上清が誘導するMSC 増加を抗FSTL1 抗体で阻害できるか否かを評価した。C57/BL/6 マウス由来骨髄細胞にSnail+腫瘍細胞の培養上清と各抗体(10μg/mL)を添加して8日間刺激培養後、以下の2種の細胞群についてフローサイトメトリーで解析した。
1)MSCを高率に含む一般的な細胞分画『CD45(-)細胞』
2)癌転移に伴って増加する『CD45(-)ALCAM(+)CD271(+)細胞(＝sMSC)』
また、sphere コロニーの形成を、50個以上の細胞数でコロニーを形成しているlargeとそれ以下で形成されているsmallとに区別し、培養8日目に顕微鏡下で観察した。その結果、図５１Ｂ〜Ｄに示すように、MSC/sMSCの誘導は顕著に阻害され、幹細胞性を代表する自己複製能を示すsphere コロニーの形成も強く抑制された。つまり、FSTL1 抗体は、癌転移下で増幅されるMSC誘導を阻害することで、in  vivo において抗腫瘍効果を発揮している可能性が示唆された。【０６２９】
＜実施例２８：マウス脾臓細胞を用いたTreg誘導阻害試験＞
本実施例では、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、Treg 誘導に対する阻害活性をマウスの系で評価した。【０６３０】
（材料および方法）
本実施例では実施例１７に準じて実験を行った。具体的には、C57/BL/6 マウス由来の脾臓細胞(2x106)を5ng/ml のFSTL1 で刺激する系に、各抗体を5μg/mL 添加して3 日間培養し、Treg 細胞としてCD4+T 細胞中のFoxp3+CTLA4+細胞分画の割合(%)をフローサイトメトリーで解析して、これまで検討してきた#6-55と活性を比較した。【０６３１】
(結果)
その結果、図５２に示されるように、新規3 クローンともに対照抗体と比べてTreg 誘導を抑制し、特に、#7 と#10 では#6-55 以上に強い抑制活性を示した。他の実施例でもヒト末梢血細胞を用いたヒト評価系では抗FSTL1抗体のTreg誘導阻害活性をきちんと確認できていたが、本マウス評価系では本実施例でより明確にインパクトある阻害活性を観察したことになる。#7 と#10 はともにFSTL1 の205-228a.a.を認識するクローンであることから、#6-55が認識する148-162a.a.に次いで205-228a.a.もまたFSTL1 活性において重要な領域であることも示された。【０６３２】
＜実施例２９：新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性＞
本実施例では、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性を評価した。【０６３３】
（材料および方法）
マウスSnail 強制発現メラノーマ細胞株F10-snail+に5μg/ml の抗FSTL1 抗体または対照抗体(抗DNP 抗体)を添加して3日間培養し、各種アッセイで腫瘍細胞の性状変化を解析した。細胞接着能は、Fibronectinコートプレートを用いて2 時間培養後、プレートに接着している細胞数をカウントして評価した。細胞浸潤能は、Matrigel コートtranswell  chamberを用いて4 時間培養後、membrane を透過した細胞数をカウントして評価した。骨転移関連分子発現について、代表的な分子マーカーであるCCR2 とRANKLの発現をフローサイトメトリーで解析した。【０６３４】
（結果）
図５３に示されるように、いずれの新規クローン抗体も対照抗体と比べて有意にCCR2 やRANKL の発現や細胞浸潤能を低下させ、細胞接着は増強した。つまり、上皮系の細胞に変化したことを意味する。各活性ともにほぼ#6-55と同等であり、大きな差は見られなかった。【０６３５】
＜実施例３０：Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1 抗体とのinvivo 薬効比較＞
抗CTLA4 抗体などの免疫解除薬を腫瘍内に投与することで、癌細胞に有利に作用する腫瘍内の免疫抑制環境を直接改善でき、抗腫瘍免疫を効果的に増強できると注目されている(Clin Cancer Res20:1747,2014)。そこで、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1抗体とのin vivo 薬効を比較した。【０６３６】
（材料および方法）
1.実験プロトコール
1-1.実験群(n=5)
1.Notreatment(0.9%NaCl as a sham)
2.Control  mouse  IgG  (マウスキメラ抗ヘマグルチニン抗体、aHemaとも記載する)
3.Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)
4.  Anti-PD1  mAb  (Clone  9F.1A12,  BioLegend)
5.  Anti-PDL1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)
6.  Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
7.  Naive  (no  tumors,  no  treatment)
1-2.  実験手順
Day  0:  GFP+Snail+B16-F10腫瘍細胞の移植（皮下3x105＆静脈内2x104）
Day  5:  抗体の腫瘍内投与（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  14:  各種アッセイ
1-3.薬効評価の指標
以下を薬効評価の指標として用いた。
◆皮下腫瘍の増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）
◆骨転移に対する効果（骨髄内のGFP+腫瘍細胞量）
◆骨髄・脾臓内におけるsMSC 増加に対する効果
◆免疫系に及ぼす影響
（手順）
マウスの腫瘍体積は、腫瘍移植５、７、１０、１４日後に測定した。皮下腫瘍の増殖、骨転移および骨髄・脾臓内におけるsMSC 増加に対する効果の評価方法は実施例１７と同様に行った。免疫系に及ぼす影響を評価するため、腫瘍内に浸潤した抗腫瘍免疫を担う細胞群であるCD4+T 細胞（CD45+CD3+CD4+;FITC標識抗CD3抗体, PE標識抗CD4抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社）、腫瘍特異的CD8+T 細胞（CD45+CD8+Tetramer+；BD社製FITC標識抗CD8抗体,MBL社製PE標識Tetramer, Cy5標識抗CD45抗体）、活性化NK 細胞（CD45+NK1.1+NKG2D+；FITC標識抗NK1.1抗体,PE標識抗NKG2D抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社）、免疫抑制性T 細胞（CD45+CD4+FOXP3+Tregs；eBiosciencess社製FITC標識抗Foxp3抗体,PE標識抗CD4抗体, Cy5標識抗CD45抗体）、MDSCs(CD45+CD11b+Gr1+MDSCs；FITC標識抗CD11b抗体,PE標識抗Gr1抗体, Cy5標識抗CD45抗体, いずれもBD社)の含有率と細胞数をフローサイトメトリーにより解析した。また、皮下腫瘍内における高転移性腫瘍細胞（Snail+CD44+tumors；eBiosciencess社製PE標識抗Snail抗体,BD社製Cy5標識抗CD44抗体）の含有率と細胞数をフローサイトメトリーにより解析した。【０６３７】
（結果）
皮下腫瘍の増殖は、対照抗体投与群に比し、全治療群において有意に抑制され、各治療群間に有意差は認められなかった(図５４−1)。しかし、骨転移や骨髄と脾臓内でのMSC 誘導が、FSTL1 抗体によって有意に抑制されたのに対し、CTLA4 抗体とPDL1抗体では逆に骨転移は増強され、PDL1 抗体では骨髄内のMSC 誘導も阻害されなかった(図５４−1)。骨髄細胞を培養した結果、そこに存在する腫瘍細胞の性状は両群で異なっており、CTLA4抗体投与群では多数のsphere  colony を形成したが、PDL1 抗体投与群では強接着性を示した。【０６３８】
一方、抗体を投与した皮下腫瘍内に浸潤した免疫細胞群(TIL)を解析したところ、いずれの治療群でもCD4+T 細胞、腫瘍特異的CD8+T 細胞、活性化NK 細胞がともに多数浸潤していた(図５４−２)。特に、CTLA4抗体の腫瘍内投与では、これらの抗腫瘍エフェクター細胞群が極めて顕著に増加することが分かった。興味深いのは、これまで注目されておらず、解析してこなかった活性化NK細胞が、このCTLA4 抗体群と同様にFSTL1 抗体群においても腫瘍特異的CD8+T 細胞以上に多数浸潤していたことである(図５４−２)。NK 細胞は、MSCと同様に自然免疫系の主要なエフェクター細胞であり、MSC による抑制作用を最も受け易い細胞としても報告されている。したがって、おそらくはFSTL1 抗体投与によってMSCが激減したことから、NK 細胞の数や機能が大幅に改善・増強されたと推測される。【０６３９】
前述のように、抗腫瘍エフェクター細胞群は、いずれの治療群においても増加していたが、免疫抑制性の細胞群を見てみると、既存抗体薬投与群の腫瘍内にはTreg やMDSC が逆に増加しており、特にMDSCの増加については、CTLA4 抗体投与群とPDL1 抗体投与群で顕著に見られた(図５４−3)。また、CTLA4抗体では、脾臓内のTreg 増加も抑制できず、さらには、CD8+Treg が増加していた(図５４−4)。これはおそらく、投与後日数が経過した後のリバウンド効果か、CD4+Tregが減少した部分を他の免疫抑制性細胞群が補おうとするフィードバック現象なのかも知れない。また、腫瘍内環境では、例えば、浸潤した免疫細胞が放出するサイトカインなどによって腫瘍細胞が刺激され、EMT などが誘導されてしまう可能性も考えられるので腫瘍細胞側の変化も確認した。まずは、主要なEMT マーカーであるSnail/CD44発現を解析してみた。その結果、移植に用いた腫瘍細胞はもともとSnail+CD44+ではあるが、皮下腫瘍から分離した腫瘍細胞ではそれらの発現強度がさらに増強されているsubpopulation分画が見られ、治療によって逆にEMT が促進されていることが分かった(図５４−3)。このdenovo  EMT は、MDSC が増加して骨転移も悪化したCTLA4抗体投与群とPDL1 抗体投与群で、特に顕著に見られた。以上の結果から、CTLA4 抗体とPDL1 抗体は、確かに抗腫瘍免疫を増強するメンバーを腫瘍内に動員して腫瘍増殖を抑制できるものの、免疫抑制性細胞群の増加や腫瘍細胞側におけるde  novoEMTなどは抑制できないため、全身性の抗腫瘍免疫までは改善されず、その結果、骨転移は十分に阻害できなかったと推測される。一方、PD1 抗体については、データとしては大きな弱点は見られないが、特に骨転移量やsMSC量については、骨髄細胞数が極めて激減していたことに起因すると考えられる。つまり、PD1 抗体投与群の骨髄細胞を培養すると、CTLA4 抗体投与群と同様に多数の腫瘍細胞がコロニーを形成した。おそらく、実際には骨転移は逆に悪化しており、骨環境内に腫瘍細胞が多量に集積あるいは過剰に増殖したことで、骨髄細胞の増殖は抑制されて細胞数が激減したと推測される。なお、CTLA4 抗体は、全身投与時と比べて今回の腫瘍内投与では、抗腫瘍エフェクター細胞を腫瘍内に効果的に動員することが分かった。一方、FSTL1抗体は、悪い部分を抑制する効果は高いものの、抗腫瘍エフェクター細胞の動員効果はそれほど高くはない。【０６４０】
＜実施例３１：マウス肺癌モデル＞
本実施例では、肺癌治療薬として抗FSTL1 抗体を開発することを見据えて、マウス肺癌モデルを用いて薬効を評価した。【０６４１】
（材料および方法）
実験プロトコール
実験群(n=5)
1.Isotyoe  mouse  IgG  (aHema)
2.  Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
3.  正常マウス
1-2.  実験手順
Day  0:  マウス肺癌3LL細胞の移植（皮下1x106 cells＆静脈内5x105 cells）
Day  3:  抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  7:  抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）
Day  14:  各種免疫学的アッセイ
1-3.薬効評価の指標
◆皮下腫瘍増殖に対する効果（腫瘍径測定による腫瘍体積の算出）
◆マウス衰弱に対する改善効果（マウス体重の測定）
◆MSC 増加に対する効果（骨髄内や脾臓内のCD45-細胞）
◆免疫反応に及ぼす影響など
(手順)
皮下腫瘍増殖の測定は移植後3,5,7,10,14日目に測定を行った。体重の測定、MSC増加に対する効果、免疫反応に及ぼす影響は14日目に上記実施例と同様に測定を実施した。【０６４２】
（結果）
図５５に示すように、対照抗体投与群と比較して、抗FSTL1 抗体投与によって皮下腫瘍増殖は強く抑制され、5 匹中2 匹のマウスで腫瘍は消失した。本モデルでは、いずれの臓器にも腫瘍の転移は肉眼的に観察されない。腫瘍移植14日後、腫瘍移植後早期にも関わらず、これまで用いてきた骨転移モデルと同様に歩行もできないほど著しく衰弱した。しかし、抗FSTL1 抗体投与群では、体重減少や痩せ、毛羽立ちなどは一切観察されず、全マウスが元気であった。【０６４３】
他方、腫瘍内浸潤細胞や骨髄細胞、脾臓細胞について、MSC をはじめ、Treg やMDSC など様々な免疫細胞を解析した。しかし、唯一大きな変化が見られたのは骨転移モデルで注目している癌転移関連sMSCであるCD45-ALCAM+細胞であった。本モデルでは骨転移を生じないことを確認しているが、なぜか骨髄内にのみsMSCが増加し、それが抗FSTL1 抗体投与によって減少した。3LL 細胞はSnail を高発現していることも判明し、これがsMSC 増加を招いたと推測される。
以上の結果から、3LL などのように「Snail」や「sMSC」などを共通項とする癌種では、FSTL1 阻害治療が有効であることが改めて提示され、肺癌は臨床治療でもFSTL1抗体投与の対象癌種になり得ると期待される。【０６４４】
＜実施例３２：抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価＞
本実施例では、in vitro 薬効スクリーニングで有効性を確認した新規クローン抗体4 
種(#7,#10,#13,#33)について、これまで用いてきた#6-55を陽性対照として用いてin  vivo治療効果を比較評価した。【０６４５】
（材料および方法）
実験プロトコール
実験群(n=5)
ControlIgG (anti-DNP mAb)
#6-55
#7
#10
#13
#33
1-2.  実験手順
Day  0:GFP+F10-snail+腫瘍細胞の移植（皮下3x105cells＆静脈内2x104 cells）
Day  4:抗体(10mg/kg)の腹腔内投与-1
Day  7:抗体(10mg/kg)の腹腔内投与-2
1-3.  薬効評価の指標
◆皮下腫瘍増殖の抑制
◆マウス生存期間の延長
（手順）
皮下腫瘍の測定は腫瘍細胞移植4, 7, 10, 14, 17, 20, 23日後に実施した。【０６４６】
（結果）
図５６に示すように、皮下腫瘍増殖は、#13 を除く全てのクローンが#6-55 と同様に対照抗体投与群に比し統計学的有意な抑制活性を示し、#6-55 との間に有意差は見られなかった。一方、図５７に示すように、マウス生存期間については、いずれのクローンも#6-55と同様に対照抗体投与群に比し統計学的有意な延命効果を示し、特に、#10 と#33 は#6-55 以上の高い治療効果を示した。なお、#6-55ではｎ＝１０で行った試験でも統計学的有意が12日目においてｐ＜０．００１のレベルで示されている。以下に、P 値を基にまとめた各クローン活性順位を示す。
皮下腫瘍増殖抑制効果：
#7＝#10＞#6-55＞＞#33＞＞#13
マウス延命効果：
#33＝#10＞#6-55＞#13＞#7
以上の結果を総合的に評価すると、『#10』が#6-55 を上回る高い抗腫瘍活性を有している可能性が示された。
データは示さないが、FSTL1 阻害による抗腫瘍免疫反応には、CD4+細胞、CD8+細胞、NK細胞と幅広い免疫細胞が関与しているが、特に、細胞障害活性を示すCD8+細胞とNK細胞は必須の役割を果たしていることも確認している。一般的な免疫療法では、抗腫瘍エフェクター細胞は主にCD8+T 細胞であり、NK は担癌初期にのみ関与する重要性の低い細胞群であることが多く、Tregなどを含むCD4+T 細胞はむしろ除去した方が治療効果はさらに増強されることなどが示されている。一方、本発明のFSTL1 阻害治療では、CD8+細胞に限らず様々な免疫細胞を動員して抗腫瘍効果を発揮するようである。これは、FSTL1ならびにFSTL1 が作用して増幅するMSC は、癌関連異常免疫機構の最上流キー因子であり、FSTL1 阻害によって、MSCをはじめ、その下流で負に制御される様々な免疫反応を一斉に抗腫瘍方向へ転じさせた結果と考えられる。つまり、開発当初からのコンセプトを再確認でき、本発明の抗FSTL1抗体は、従来の免疫修飾薬とは作用機序が大きく異なり、宿主免疫全体を根底から改善して適切に賦活化できる新たな癌治療薬となり得ると期待される。【０６４７】
すなわち、FSTL1阻害により、MSC分化誘導阻害が起こり、免疫抑制性細胞群（MDSC,Treg）阻害が起こることで、抗腫瘍免疫細胞群の活性化が起こると予想される。本実施例において、最後の段階まで達成し得ることが確認され、ＦＳＴＬ１を抑制することで一般に、抗体で示される効果と同様の効果が抑制剤によって達成されることが期待される。【０６４８】
＜実施例３３：マウスキメラの特徴づけ＞
本実施例では、製造したマウスキメラ抗体のヒトFSTL１抗原に対する親和性を測定した。【０６４９】
（材料および方法）
Sensor Chip CM5(GE Healthcare、BR-1005-30)に Mouse Antibody CaptureKit（GE Healthcare、 BR-1008-38）を用いてマウスキメラ抗体を固相化し、ヒトFSTL1に対する親和性をBiacore T-200(GE Healthcare) によって算出した。【０６５０】
（結果）
まず、ヒトFSTL1濃度を10 μg/mlに固定し、取得抗体の網羅的な活性比較を行った（表３３−１、図５８）。 【０６５１】
図５８の縦軸は抗体に対する抗原の結合量、横軸は抗体に対する抗原の解離量を示す。抗原の結合量が高く、解離量が低いほど親和性が示唆される（図の左上に位置するほど親和性が高い）。次に、図５８の中で親和性の高いと想定されるクローン#6-55、#7-34および#13について、抗原濃度を0〜20μg/mlに調整し、KD値を算出した(表３５−２)。結果、表面プラズモン共鳴を用いた測定系でも、クローン#6-55、#7-34および#13を含め、＃７、＃１０、＃３３等が強い親和性を有することが示された。【０６５２】
（表３３−１）マウスキメラ抗体に対する抗原の結合量および解離量【０６５３】
【表２−３３−１】
2016133059.tif 000016
【０６５４】
（表３３−２）マウスキメラ抗体のＫＤ値【０６５５】
【表２−３３−２】
2016133059.tif 000017
【０６５６】
＜実施例３４：ヒト化抗体の開発および親和性測定＞
＜ヒト化抗体の親和性：Biacore T-200 による測定＞ 
本実施例では、ヒト化抗体を開発し、開発した抗体のヒトFSTL1に対する親和性を測定した。【０６５７】
（材料および方法）
Sensor Chip CM5(GE Healthcare、BR-1005-30)にHuman Antibody Capture Kit（GEHealthcare、 BR-1008-38）を用いて、9種のIgG1型ヒト化#6-55を固相化し、ヒトFSTL1に対する親和性をBiacoreT-200 (GE Healthcare) によって算出した。抗原濃度を0〜20μg/mlに調整し、KD 値を算出した(表３４−１)。9種のIgG1型ヒト化#6-55の中で、KD 値が高かった「H（２）‐L（１）」の組み合わせのクローンをリード抗体に選んだ。
（表３４−１）表．ヒト化6-55抗体（IgG1型）のH鎖とL鎖の組み合わせによる親和性（KD値）比較【０６５８】
【表２−３４−１】
2016133059.tif 000018
【０６５９】
＜ヒト化抗体の作製＞
松田らのMolecular Immunology 43(2006)634-642 の報告に基づき、クローン#6-55のH鎖およびL鎖の可変領域にあるフレーム領域をニワトリ配列からヒト配列に置換した遺伝子を設計し、遺伝子合成を行った。1クローンにつき、H鎖およびL鎖を3種類ずつ設計して合成した（ヒト化H鎖（１）、（２）、（３）、ヒト化L鎖（１）、（２）、（３）；なお、Ｈ鎖（１）はＨ（１）やＨ１等と記載されることもあるがいずれも同じクローンを指すことが理解される。Ｈ鎖（２）、Ｈ鎖（３）、Ｌ鎖（１）、（２）、（３）も同様である。）。Ｈ（１）重鎖の全長配列は、IgG1型が配列番号４４１および４４２（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４４７および４４８（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（２）重鎖の全長配列は、配列番号４４３および４４４（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４４９および４５０（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（３）重鎖の全長配列は、配列番号４４５および４４６（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号４５１および４５２（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（１）軽鎖の全長配列は、配列番号４５３および４５４（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（２）軽鎖の全長配列は、配列番号４９５および４９６（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（３）軽鎖の全長配列は、配列番号４９７および４９８（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示される。合成した可変領域の遺伝子をPCRによって増幅した後、制限酵素処理を行い、ニワトリ抗体のリーダー配列およびヒトIgG1の定常領域が組込まれたL鎖またはH鎖発現カセットベクター（制限酵素処理されたベクター）に導入した。構築した各クローンのH鎖（１）〜（３）およびL鎖（１）〜（３）の発現ベクターの合計9種類の組み合わせをHEK293細胞に導入し、培養上清からProtein A Sepharose を用いてヒト化抗体の精製を行った。精製したIgG1型ヒト化抗体のヒトFSTL1に対する結合活性を確認するためにELISAを行った結果、いずれのクローンも一定程度の結合活性が確認できた(図５９)。このうち、Ｈ（２）−Ｌ（１）のヒト化クローンが、他のクローンに比べて、１桁高い数値を示した（表３４−１参照）ことから、次の実験は、このクローンについて行った。【０６６０】
＜ヒト化抗体の結合活性：ELISA＞ 
IｇG1型ヒト化#6-55H鎖（２）＋L鎖（１）の精製抗体のヒトFSTL1およびマウスFSTL1に対する結合活性をELISAによって確かめた(図６０）。図６０の結果から、本発明の抗体は、ヒトFSTL1およびマウスFSTL1に対する結合活性は同様であり、ヒトFSTL1に対する活性が保有されていることが確認できた。【０６６１】
＜実施例３５：別クローンの抗PD-L1 抗体を用いた併用治療＞
実施例２５では、F10-snail+腫瘍移植急性骨転移モデルを用いて、抗FSTL1 抗体に各種Immune Check point阻害抗体薬を併用すると、抗PD-L1 抗体(Clone10F.9G2,BioLegend 社製)のみが優れた相乗効果を示すことを報告した。本実施例では、異なるクローン(CloneMIH5,BD社製)の抗PD-L1 抗体を用いて、抗FSTL1 抗体との併用効果の再現性を確認した。【０６６２】
（材料および方法）
1.実験群(n=5)
G1.マウスIgG 対照抗体
G2.抗FSTL1 抗体
G3.抗PD-L1 抗体
G4.Combination
2.実験スケジュール
Day0:GFP+F10-snail+腫瘍細胞の移植（皮下3x105 cells/ml ＆静脈内2x104cells/ml）
Days4&7:抗体の腹腔内投与x2
-マウスIgG 対照抗体(抗DNP 抗体)10mg/kgx2
-抗FSTL1 抗体(Clone6-55)5mg/kgx2
-抗PD-L1 抗体(Clone  MIH5,BD 社) 5mg/kgx2
＊抗腫瘍効果判定基準：皮下腫瘍増殖抑制効果、マウス生存期間の延長
（結果＆考察）
Clone10F.9G2 を用いた実施例２５の結果とは異なり、Clone MIH5 投与では皮下腫瘍増殖抑制とマウス生存日数どちらに対しても、対照抗体投与群に比し統計学的に有意な抗腫瘍効果は見られなかった。おそらく、Kd値の違いを反映した結果なのかも知れない。一方、MIH5 に抗FSTL1 抗体を併用すると、どちらか単独で治療した場合に比し有意に高い抗腫瘍効果が誘導された。ただし、実施例２５で使用した10F.9G2との併用効果と比べると、MIH5 を併用しても皮下腫瘍が消失するほどの強力な相乗効果は見られず、併用効果はかなり小さかった。しかしながら、少なくとも本骨転移モデルにおいては、PD-L1とFSTL1の同時阻害が極めて相性が良く、２抗体を併用することは癌治療において有用であることが示された。【０６６３】
＜実施例３６：マウス大腸癌Colon26 肺転移モデルを用いた効果検討＞
これまでは、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体とFSTL1 抗体のin  vivo薬効は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて比較してきた。今回は、FSTL1 抗体とPD−L1 抗体との併用効果について評価した。【０６６４】
（実験スケジュール）
Day0:Colon26 腫瘍細胞の移植（皮下5x105 cells/ml＆静脈内5x105cells/ml）
Day5:抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg 相当）
Day8:抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg 相当）
（実験.  FSTL1 抗体とPD−L1 抗体との併用効果）
2-1.実験群(n=5)
1.  Control  mouse  IgG(aDNP)
2.  Control  rat  IgG(R&D)
3.  Anti-FSTL1  mAb  (#6-55)
4.  Anti-PD−L1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)
5.  Anti-FSTL1  mAb  +  Anti-PD−L1  mAb
（結果＆考察）
骨転移モデルで見られたFSTL1 抗体とPD−L1 抗体の併用効果について、その汎用性を確認するために同様の実験を行ったが、どちらの抗体も皮下腫瘍増殖を有意に抑制したものの、通常の1/2量(5mg/kg)のためか、FSTL1 抗体ではマウスの生存期間は延長されず、一方、PD−L1 抗体では有意な延長効果が見られた(図６２)。そのPD−L1 抗体効果は、FSTL1抗体を併用することで有意に増強され、両抗体の相性がいいことを再確認できた。【０６６５】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
［産業上の利用可能性］【０６６６】
免疫抑制等の免疫破綻の解除によるがんの予防および治療剤、および転移、特に骨転移を抑制する技術が提供され、特に予想外に顕著な効果を奏する併用効果により、がん治療および予防に関連する技術に関与する産業（試薬、製薬等）において利用可能な技術が提供される。
［配列表フリーテキスト］【０６６７】
配列番号２５０：ヒトＦＳＴＬ１の核酸配列
配列番号２５１：ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列
配列番号２５２：マウスＦＳＴＬ１の核酸配列
配列番号２５３：マウスＦＳＴＬ１のアミノ酸配列
配列番号２５４：抗体クローン＃５−２の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２５５：抗体クローン＃５−２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２５６：抗体クローン＃５−２の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２５７：抗体クローン＃５−２の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２５８：抗体クローン＃５−３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２５９：抗体クローン＃５−３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２６０：抗体クローン＃５−３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６１：抗体クローン＃５−３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２６２：抗体クローン＃５−８の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６３：抗体クローン＃５−８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２６４：抗体クローン＃５−８の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６５：抗体クローン＃５−８の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２６６：抗体クローン＃５−１０の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６７：抗体クローン＃５−１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２６８：抗体クローン＃５−１０の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２６９：抗体クローン＃５−１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７０：抗体クローン＃５−４３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２７１：抗体クローン＃５−４３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７２：抗体クローン＃５−４３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２７３：抗体クローン＃５−４３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７４：抗体クローン＃６−５５の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２７５：抗体クローン＃６−５５の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７６：抗体クローン＃６−５５の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２７７：抗体クローン＃６−５５の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７８：抗体クローン＃７−３４の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２７９：抗体クローン＃７−３４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２８０：抗体クローン＃７−３４の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８１：抗体クローン＃７−３４の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２８２：抗体クローン＃８−１の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８３：抗体クローン＃８−１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２８４：抗体クローン＃８−１の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８５：抗体クローン＃８−１の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２８６：抗体クローン＃８−４の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８７：抗体クローン＃８−４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２８８：抗体クローン＃８−４の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２８９：抗体クローン＃８−４の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９０：抗体クローン＃８−７の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２９１：抗体クローン＃８−７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９２：抗体クローン＃８−７の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２９３：抗体クローン＃８−７の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９４：抗体クローン＃８−８の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２９５：抗体クローン＃８−８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９６：抗体クローン＃８−８の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号２９７：抗体クローン＃８−８の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９８：抗体クローン＃７の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号２９９：抗体クローン＃７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３００：抗体クローン＃７の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０１：抗体クローン＃７の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３０２：抗体クローン＃１０の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０３：抗体クローン＃１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３０４：抗体クローン＃１０の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０５：抗体クローン＃１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３０６：抗体クローン＃１３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０７：抗体クローン＃１３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３０８：抗体クローン＃１３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３０９：抗体クローン＃１３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１０：抗体クローン＃２２の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３１１：抗体クローン＃２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１２：抗体クローン＃２２の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３１３：抗体クローン＃２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１４：抗体クローン＃３３の軽鎖可変領域の核酸配列
配列番号３１５：抗体クローン＃３３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１６：抗体クローン＃３３の重鎖可変領域の核酸配列
配列番号３１７：抗体クローン＃３３の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１８：実施例で用いたＦＳＴＬ１の核酸配列（ヒト；コドン最適化後のヒトFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号３１９：実施例で用いたＦＳＴＬ１のアミノ酸配列（ヒト；コドン最適化後のヒトFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号３２０：実施例で用いたＦＳＴＬ１の核酸配列（マウス；コドン最適化後のマウスFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配列を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号３２１：実施例で用いたＦＳＴＬ１のアミノ酸配列（マウス；コドン最適化後のマウスFSTL1遺伝子＋両末端に組換え用の配（赤色）を付加した配列＋C末端に３ｘアラニン+６ｘヒスチジンを付加した配列）
配列番号３２２：MCS配列
配列番号３２３：MCS配列（相補鎖）
配列番号３２４：挿入用の配列
配列番号３２５：挿入用の配列
配列番号３２６：Δ21-53(Forward  primer)
配列番号３２７：Δ21-53(Reverseprimer)
配列番号３２８：Δ100-140(Forward  primer)
配列番号３２９：Δ100-140(Reverseprimer)
配列番号３３０：Δ148-170(Forward  primer)
配列番号３３１：Δ148-170(Reverseprimer)
配列番号３３２：Δ181-190(Forward  primer)
配列番号３３３：Δ181-190(Reverseprimer)
配列番号３３４：Δ193-228(Forward  primer)
配列番号３３５：Δ193-228(Reverseprimer)
配列番号３３６：Δ233-289(Forward  primer)
配列番号３３７：Δ233-289(Reverseprimer)
配列番号３３８：Δ148-154(Forward  primer)
配列番号３３９：Δ148-154(Reverse  primer)
配列番号３４０：Δ155-162(Forward  primer)
配列番号３４１：Δ155-162(Reverse  primer)
配列番号３４２：Δ163-170(Forward  primer)
配列番号３４３：Δ163-170(Reverse  primer)
配列番号３４４：抗体クローン＃５−２の軽鎖核酸全長配列
配列番号３４５：抗体クローン＃５−２の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３４６：抗体クローン＃５−２の重鎖核酸全長配列
配列番号３４７：抗体クローン＃５−２の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３４８：抗体クローン＃５−３の軽鎖核酸全長配列
配列番号３４９：抗体クローン＃５−３軽鎖のアミノ酸全長配列
配列番号３５０：抗体クローン＃５−３の重鎖核酸全長配列
配列番号３５１：抗体クローン＃５−３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３５２：抗体クローン＃５−８の軽鎖核酸全長配列
配列番号３５３：抗体クローン＃５−８の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３５４：抗体クローン＃５−８の重鎖核酸全長配列
配列番号３５５：抗体クローン＃５−８の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３５６：抗体クローン＃５−１０の軽鎖核酸全長配列
配列番号３５７：抗体クローン＃５−１０の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３５８：抗体クローン＃５−１０の重鎖核酸全長配列
配列番号３５９：抗体クローン＃５−１０の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３６０：抗体クローン＃５−４３の軽鎖核酸全長配列
配列番号３６１：抗体クローン＃５−４３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３６２：抗体クローン＃５−４３の重鎖核酸全長配列
配列番号３６３：抗体クローン＃５−４３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３６４：抗体クローン＃６−５５の軽鎖核酸全長配列
配列番号３６５：抗体クローン＃６−５５の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３６６：抗体クローン＃６−５５の核酸全長配列
配列番号３６７：抗体クローン＃６−５５のアミノ酸全長配列
配列番号３６８：抗体クローン＃７−３４の軽鎖核酸全長配列
配列番号３６９：抗体クローン＃７−３４の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３７０：抗体クローン＃７−３４の重鎖核酸全長配列
配列番号３７１：抗体クローン＃７−３４の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３７２：抗体クローン＃８−１の軽鎖核酸全長配列
配列番号３７３：抗体クローン＃８−１の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３７４：抗体クローン＃８−１の重鎖核酸全長配列
配列番号３７５：抗体クローン＃８−１の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３７６：抗体クローン＃８−４の軽鎖核酸全長配列
配列番号３７７：抗体クローン＃８−４の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３７８：抗体クローン＃８−４の重鎖核酸全長配列
配列番号３７９：抗体クローン＃８−４の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３８０：抗体クローン＃８−７の軽鎖核酸全長配列
配列番号３８１：抗体クローン＃８−７の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３８２：抗体クローン＃８−７の重鎖核酸全長配列
配列番号３８３：抗体クローン＃８−７の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３８４：抗体クローン＃８−８の軽鎖核酸全長配列
配列番号３８５：抗体クローン＃８−８の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３８６：抗体クローン＃８−８の重鎖核酸全長配列
配列番号３８７：抗体クローン＃８−８の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３８８：抗体クローン＃７の軽鎖核酸全長配列
配列番号３８９：抗体クローン＃７の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３９０：抗体クローン＃７の重鎖核酸全長配列
配列番号３９１：抗体クローン＃７の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３９２：抗体クローン＃１０の軽鎖核酸全長配列
配列番号３９３：抗体クローン＃１０の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３９４：抗体クローン＃１０の重鎖核酸全長配列
配列番号３９５：抗体クローン＃１０の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号３９６：抗体クローン＃１３の軽鎖核酸全長配列
配列番号３９７：抗体クローン＃１３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号３９８：抗体クローン＃１３の重鎖核酸全長配列
配列番号３９９：抗体クローン＃１３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号４００：抗体クローン＃２２の軽鎖核酸全長配列
配列番号４０１：抗体クローン＃２２の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号４０２：抗体クローン＃２２の重鎖核酸全長配列
配列番号４０３：抗体クローン＃２２の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号４０４：抗体クローン＃３３の軽鎖核酸全長配列
配列番号４０５：抗体クローン＃３３の軽鎖アミノ酸全長配列
配列番号４０６：抗体クローン＃３３の重鎖核酸全長配列
配列番号４０７：抗体クローン＃３３の重鎖アミノ酸全長配列
配列番号４０８：Novoprotein社のFSTL１のアミノ酸配列
配列番号４０９：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４１０：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４１１：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４１２：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４１３：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４１４：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４１５：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４１６：ヒト化配列のＨ（１）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４１７：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４１８：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４１９：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４２０：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４２１：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４２２：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４２３：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４２４：ヒト化配列のＨ（２）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４２５：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４２６：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４２７：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４２８：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４２９：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４３０：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４３１：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４３２：ヒト化配列のＨ（３）重鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４３３：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４３４：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４３５：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４３６：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４３７：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４３８：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４３９：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４４０：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４４１：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（１）重鎖の全長核酸配列
配列番号４４２：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（１）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４４３：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（２）重鎖の全長核酸配列
配列番号４４４：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（２）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４４５：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（３）重鎖の全長核酸配列
配列番号４４６：ヒト化配列のIgG1型Ｈ（３）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４４７：ヒト化配列のIgG4型Ｈ（１）重鎖の全長核酸配列
配列番号４４８：ヒト化配列のIgG4型Ｈ（１）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４４９：ヒト化配列のIgG4Ｈ（２）重鎖の全長核酸配列
配列番号４５０：ヒト化配列のIgG4Ｈ（２）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４５１：ヒト化配列のIgG4Ｈ（３）重鎖の全長核酸配列
配列番号４５２：ヒト化配列のIgG4Ｈ（３）重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４５３：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖の全長核酸配列
配列番号４５４：ヒト化配列のＬ（１）軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４５５：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４５６：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４５７：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４５８：参照用のニワトリ配列の重鎖配列フレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４５９：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４６０：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４６１：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４６２：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４６３：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク２の代替アミノ酸配列
配列番号４６４：参照用のニワトリ配列の軽鎖配列フレームワーク３の代替アミノ酸配列
配列番号４６５：Δ193-204(Forward  primer)
配列番号４６６：Δ193-204(Reverse  primer)
配列番号４６７：Δ205-216(Forward  primer)
配列番号４６８：Δ205-216 (Reverse  primer)
配列番号４６９：Δ217-228(Forward  primer)
配列番号４７０：Δ217-228 (Reverse  primer)
配列番号４７１：Δ233-251(Forward  primer)
配列番号４７２：Δ233-251 (Reverse  primer)
配列番号４７３：Δ252-270(Forward  primer)
配列番号４７４：Δ252-270 (Reverse  primer)
配列番号４７５：Δ271-289(Forward  primer)
配列番号４７６：Δ271-289 (Reverse  primer)
配列番号４７７：Δ48-100(Forward  primer)
配列番号４７８：Δ48-100 (Reverse  primer) 
配列番号４７９：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４８０：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４８１：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４８２：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４８３：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４８４：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４８５：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４８６：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４８７：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク１核酸配列
配列番号４８８：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク１アミノ酸配列
配列番号４８９：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク２核酸配列
配列番号４９０：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク２アミノ酸配列
配列番号４９１：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク３核酸配列
配列番号４９２：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク３アミノ酸配列
配列番号４９３：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク４核酸配列
配列番号４９４：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖のフレームワーク４アミノ酸配列
配列番号４９５：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖の全長核酸配列
配列番号４９６：ヒト化配列のＬ（２）軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４９７：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖の全長核酸配列
配列番号４９８：ヒト化配列のＬ（３）軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４９９：ヒトＰＤ―Ｌ１の核酸配列
配列番号５００：ヒトＰＤ―Ｌ１のアミノ酸配列
配列番号５０１：マウスＰＤ―Ｌ１の核酸配列
配列番号５０２：マウスＰＤ―Ｌ１のアミノ酸配列
＜ＰＡＲＴ３＞
［発明の名称］ＦＳＴＬ１を利用した抗がん剤・転移抑制剤のＣＴＬＡ４併用剤
［技術分野］【０６６８】
本発明は、悪性腫瘍の治療併用薬等に関する。
［背景技術］【０６６９】
癌が悪化する原因として免疫抑制が知られるようになった。免疫抑制を解除すると癌の効果的な治療につながるとして開発が進められている。【０６７０】
特許文献１では、免疫抑制解除に関する分子の報告がなされた。FSTL1についてはある程度研究が進んでいるが（非特許文献１および２）、その機能は不明な点がまだまだ多い。【０６７１】
免疫抑制解除については、いまだ発展途上であり、癌患者の生体内には、癌を攻撃して排除しようとする宿主免疫が存在するが、癌細胞の側でも、宿主免疫の監視から逃れようとするシステムを備えていることが知られており、例えば、癌細胞の存在下で制御性Ｔ細胞を除去すると、癌細胞に対する免疫反応が変化することがin  vitroとin  vivoで示されている（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）。また、胃癌（非特許文献４＝Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003，非特許文献５＝Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003参照）、直腸癌（非特許文献６＝Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999参照）、膵臓癌（非特許文献７＝Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002，８＝Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003参  照）、肺癌（非特許文献９＝Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001参照）、グリオーマ（非特許文献３＝Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006参照）において、制御性Ｔ細胞が増加することから、癌細胞による免疫回避システムに制御性Ｔ細胞が関与していると考えられている。しかし、そのメカニズムは明らかでなく、制御性Ｔ細胞由来のサイトカインがどのように貢献しているのか、未だに議論がある（非特許文献３参照）。【０６７２】
さらに、制御性Ｔ細胞の欠損は重篤な自己免疫疾患を引き起こす（非特許文献１０＝Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001参照）ことから、自己免疫と癌免疫には共通のメカニズムが存在することと考えられている（非特許文献１１＝Turk  et  al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002参照）。このように、制御性Ｔ細胞は、免疫反応の抑制を通じ、癌細胞に対する免疫抑制だけでなく、自己免疫やアレルギー反応のような過剰免疫反応に関与していることが知られている（非特許文献１２＝Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007参照）。【０６７３】
このような背景から、現在開発されている免疫抑制解除薬は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するようにデザインされているため、免疫系全体を修飾するためには、それらを併用せざるを得ないのが現状で、実際にはあまり有効ではないとされている。
［先行技術文献］
［特許文献］【０６７４】
［特許文献１］国際公開公報WO2009/028411
［非特許文献］【０６７５】
［非特許文献１］Cancer  Research  73(20);  6185-93,  2013 
［非特許文献２］OncoImmunology  2:11,  e26528,  2013
［非特許文献３］Andaloussi  and  Lesniak  Neuro-Oncology  8,  234-243,  2006
［非特許文献４］Ichihara  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  4404-4408,  2003
［非特許文献５］Wolf  et  al.  Clin.Cancer  Res.  9,  606-612,  2003
［非特許文献６］Hicky  et  al.  Semin.  Immunol.  11,  125-137,  1999
［非特許文献７］Liyanage  et  al.  J.  Immunol.  169,  2756-2761,  2002
［非特許文献８］Sasada  et  al.  Cancer  98,  1098-1099,  2003
［非特許文献９］Woo  et  al.  Cancer  Res.  61,  4766-4772,  2001
［非特許文献１０］Sakaguchi  et  al.  Immunol.  Rev.  182,  18-32,  2001
［非特許文献１１］Turk  et  al.  Immunol.  Rev.  188,  122-135,  2002
［非特許文献１２］Miyara  and  Sakaguchi  Trends  Mol.  Med.  13,  108-116,  2007
［発明の概要］
［課題を解決するための手段］【０６７６】
本発明者らは鋭意検討した結果、ＦＳＴＬ１が免疫抑制解除のためのより有望な標的であり、ＦＳＴＬ１の活性阻害が癌の悪化の一因と考えられる免疫抑制を誘導する癌関連間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の誘導や増殖、さらに、癌細胞の転移性、特に骨転移性の獲得に対しても効果があり、癌を排除する上で顕著な効果があることを突き止め、本発明を完成させた。本発明において、ＦＳＴＬ１は、制御性Ｔ細胞や制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞などの免疫抑制性細胞を誘導するＭＳＣを誘導することができることが見出された。それゆえ、この上流を阻害することで、免疫抑制機序全体を一斉に解除できる可能性があり、効果的な抗癌剤としての利用価値があることを見出した。したがって、特に、本発明は、「免疫抑制または免疫不全等の免疫破綻を誘導するＭＳＣの阻害」および「癌細胞の転移性阻害」の両方によって、従来の方法よりも効果的に生体内から癌を排除できると期待される点が注目されるべきものである。この知見に基づいて本発明者らはさらに開発を続けさらに抗ＦＳＴＬ１抗体と抗ＣＴＬＡ４抗体とを組み合わせることによって予想外に顕著な治療効果があることを見出し本発明を完成させた。【０６７７】
したがって、本発明は以下を提供する。
（１）ＦＳＴＬ１抑制剤とＣＴＬＡ４抑制剤との組み合わせ物。
（２）前記ＦＳＴＬ１抑制剤および前記ＣＴＬＡ４抑制剤は、それぞれ独立して、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される、項目１に記載の組み合わせ物。
（３）前記ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である、項目１または２に記載の組合せ物。
（４）抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物。
（５）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号５０３（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位から１００位、１４８〜１６２位、１９３〜２１６位、２０５〜２２８位、および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、項目３または４に記載の組合せ物。
（６）前記抗体は抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２お よび軽鎖ＣＤＲ３を含む、項目３〜５のいずれか１項に記載の組合せ物。
（７）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む、項目３〜６のいずれか１項に記載の組合せ物。
（８）前記抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号６１８；重鎖：配列番号６２０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号６２２；重鎖：配列番号６２４）、＃８−１（軽鎖：配列番号６２６；重鎖：配列番号６２８）、＃７（軽鎖：配列番号６４２；重鎖：配列番号６４４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号６５０；重鎖：配列番号６５２）および＃３３（軽鎖：配列番号６５８；重鎖：配列番号６６０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む、項目３〜７のいずれか１項に記載の組合せ物。
（９）抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４とＣＤ８０および／またはＣＤ８６の結合阻害能を有する、項目３〜８のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１０）抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Ｃｌｏｎｅ  ９Ｈ１０（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）またはＩｐｉｌｉｍｕｍａｂの重鎖ＣＤＲ１（配列番号７５６の３１〜３５位）、重鎖ＣＤＲ２（配列番号７５６の５０〜６６位）、重鎖ＣＤＲ３（配列番号７５６の９９〜１０７位）、軽鎖ＣＤＲ１（配列番号７５７の２４〜３５位）、軽鎖ＣＤＲ２（配列番号７５７の５１〜５７位）および軽鎖ＣＤＲ３（配列番号７５７の９０〜９７位）を含む、項目３〜９のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１１）抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Ｃｌｏｎｅ  ９Ｈ１０またはＩｐｉｌｉｍｕｍａｂの可変領域（重鎖（配列番号７５６）の１〜１１８位および軽鎖（配列番号７５７）の１〜１１０位）の全長を含む、項目３〜１０のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１２）抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Ｃｌｏｎｅ  ９Ｈ１０またはＩｐｉｌｉｍｕｍａｂの全長（配列番号７５６および配列番号７５７）またはそのヒト化配列を含む、項目３〜１１のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１３）前記抗ＦＳＴＬ１１抗体は、ヒト化抗体である、項目３〜１２のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１４）前記抗ＦＳＴＬ１１抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有する、項目３〜１３のいずれか１項に記載の組合せ物。
（１５）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む医薬。
（１６）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む抗がん剤。
（１７）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤。
（１８）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む大腸癌の治療剤。
（１９）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含むがん細胞の転移の阻害剤。
（２０）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫破綻の増強の阻害剤。
（２１）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目２０に記載の阻害剤。
（２２）前記免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫活性または免疫不全抑制活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しないＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む、項目２０または２１に記載の阻害剤。
（２３）項目１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物を含む、免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強の阻害剤。
（２４）前記免疫破綻は免疫抑制および免疫不全を含む、項目２３に記載の阻害剤。
（２５）前記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つを含む、項目２３または２４に記載の阻害剤。
（２６）抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
（２７）ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＣＴＬＡ４抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
（２８）抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＣＴＬＡ４抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤。
（２９）ＣＴＬＡ４抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＣＴＬＡ４制剤はＦＳＴＬ１抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤。
（３０）前記抗体は、腫瘍内または静脈内に投与されることを特徴とする、項目１６に記載の医薬、項目１７、２６〜２９のいずれかに記載の抗がん剤、項目１７もしくは１８に記載の治療剤、または項目１９〜２５のいずれかに記載の阻害剤。【０６７８】
本発明において、上述した１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解することにより、当業者に認識される。
［発明の効果］【０６７９】
本発明は、ＦＳＴＬ１の阻害によって、癌細胞に作用して直接的に、あるいは、免疫を抑制する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）や骨髄由来免疫抑制性細胞（ＭＤＳＣ）等の免疫抑制性または免疫不全性の細胞の分化誘導、増殖、および／または免疫抑制活性または免疫不全活性の増強を促進する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の増殖および分化誘導を抑制して間接的に、癌細胞の転移を効果的に抑制し、抑制困難と考えられている癌転移、特に、有効な治療法が確立されていない骨転移をも効果的に抑制する。また、骨転移モデルだけに限らず、種々の動物がんモデルにおいても、Ｔｒｅｇの分化誘導、腫瘍の増殖、転移、衰弱による体重減少などが抑制される。このように、本発明は、多局面にわたり有効な癌治療薬を提供する。また、免疫抑制または免疫不全も従来のものに比べて一斉に解除できることから、本発明は、広範囲の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤をも提供する。本発明の免疫抑制解除剤または免疫不全解除剤は、制御性T細胞や制御性樹状細胞など、一部の免疫抑制性細胞集団を除去あるいはその機能を阻害するものではないため、従来の免疫抑制解除剤の制約から広く解放され、疲弊Ｔ細胞に対する効果もあることから、免疫不全解除効果もあり、免疫破綻を解除する免疫破綻解除剤としても有用である。本発明は、これらのＦＳＴＬ１の阻害についての効果について、ＣＴＬＡ４の阻害とを組み合わせることによってさらに顕著な効果を奏することを見出した。詳細に述べると、ＦＳＴＬ１の阻害と、 抗ＣＴＬＡ４抗体の阻害によって、予想外にも、相乗効果が示され、抗腫瘍効果が増強され、５匹中５匹では、大腸がんが消失するという相乗効果以上の効果が示された。
［図面の簡単な説明］【０６８０】
［図６３］図６３は、本発明の抗体についてのＦＳＴＬ１に対する結合活性を示すグラフである（実施例２）。図６３Ａは、初期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。白ひし形がクローン＃５−２、×がクローン＃５−４、黒三角がクローン＃５−８、白丸がクローン＃５−１０、白四角がクローン＃５−４３、白三角がクローン＃６−５５、黒丸がクローン＃７−３４を示し、黒四角がコントロールである抗ジニトロフェニル（ＤＮＰ）抗体を示す。結合活性の強さは＃５−１０、＃６−５５、＃７−３４＞＃５−３＞＃５−８＞＃５−４３であった。図６３Ｂはマウスとヒトとの間の交差反応性を調査したものである。図６３Ａで示した抗体の内、スクリーニングの際にマウスFSTL1にも反応性を示したクローンの結合活性を評価したものである。左にヒトFSTL1に対する結合活性を示し、右にマウスFSTL１に対する結合活性を示す。＃6-55および＃7-34ともヒトおよびマウスFSTL1にも強い結合活性を示した。図６３では、抗体濃度は1000  ng/mlから希釈した。図６４以降に示す実験では濃度をさらに希釈して実験を行った。
［図６４］図６４は、中期のスクリーニングより得られたクローンのヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す（実施例２）。白四角はクローン＃６−５５、白三角はクローン＃８−１、黒丸はクローン＃８−４、黒三角はクローン＃８−７、白ひし形はクローン＃８−８を示す。比較として＃6-55と共にアッセイを行っている。結合活性の強さはクローン＃６−５５、＃８−１、＃８−７＞＃８−４＞＃８−８であった。＊図６４における抗体濃度は125  ng/mlから希釈した。
［図６５］図６５は、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローンの結合活性を示すグラフである（実施例２）。図６５Aの右側と左側、図６５Bの右側と左側はそれぞれ同時に評価したものであるが、クローン数が多いために図の見易さを重視して二つに図を分けたものである。図６５Aは、マウスFSTL1を用いたパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）も含め、ヒトFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものである。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。ヒトFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１３＞＃８−１、＃１０＞＃８−４＞＃７、＃３３＞＃５−８＞＃２２であった。抗DNP抗体は結合活性が観察されなかった。図６５Bは、同上のクローンのマウスFSTL1に対する結合活性をELISAによって評価したものを示す。左グラフでは、白四角はクローン＃５−８、白三角はクローン＃６−５５、黒丸はクローン＃７−３４、黒三角はクローン＃８−１、白ひし形はクローン＃８−４、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。右グラフでは、白四角はクローン＃７、白三角はクローン＃１０、黒丸はクローン＃１３、黒三角はクローン＃２２、白ひし形はクローン＃３３、黒四角は抗ＤＮＰ抗体を示す。マウスFSTL1への結合活性の強さは＃６−５５、＃７−３４、＃１０、＃１３＞＃２２＞＃７＞＃３３＞＃８−１であった。＃8-1が若干結合活性を示している。＃５−８、＃８−４、抗DNP抗体は全く結合活性を示さなかった。図６５における抗体濃度は100ng/mlから希釈した。これらELISAによる結合活性の結果とin  vitro評価を元に、in  vivo評価に供試する有望なクローンを絞り込んだ（＃６−５５、＃７−３４、＃８−１）。更に新たなパニングによって得られたクローン（＃７、＃１０、＃１３、＃２２、＃３３）もin  vivo評価の対象とした。
［図６６］図６６は、欠損変異体（デリションミュータント）および推定エピトープを示す（実施例３）。図６６の上段はヒトFSTL1の模式図と欠損部位の位置を示す。これらヒトFSTL1の欠損体を抗原に用いたELISAにより、各クローンのエピトープの推定箇所を特定し た。図６６の下段は、取得したクローンと特許文献１（WO2009/028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社のラット抗FSTL1抗体の推定エピトープとの対比を表に示す。さらにヒトおよびマウスに交差反応性を示すクローン（強い結合活性；○、弱い結合活性；△）を記載した。結合活性の強いまたは弱いの基準は、１２．５ｎｇ／ｍｌの濃度でヒトおよびマウスの両方に結合活性がみられるものを「強い」と分類し、それより高い濃度でヒトおよびマウスの両方に初めて結合活性がみられるものを「弱い」とした。
［図６７］図６７は、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞（MSC)および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例６〜７）。図６７Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例６）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。その中でもクローン＃５−３、＃５−８、＃７−３４がより高い阻害活性を示し、FSTL1の作用をほぼ完全に阻害した。図６７Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例７）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。左からグラフに示したクローンを示し、右から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番右に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンが阻害活性を示した。特にクローン＃５−３、＃５−８がより高い阻害活性を示している。
［図６８−１］図６８もまた、ＦＳＴＬ１の抑制による間葉系幹細胞および骨転移に関する効果を示す結果である（実施例８〜１１）。図６８Aは、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例８；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃５−４３、＃６−５５、＃８−１、＃８−８で阻害活性が認められた。図６８Bは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例９；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlとした)。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLおよびCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃５−８、＃６−５５がより高い阻害活性を示している。
［図６８−２］図６８Cは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1における  RANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１０）。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、いずれの抗体クローンも阻害活性を示した。特に、クローン＃５−２、＃６−５５、＃８−４、＃８−７がより高い阻害活性を示した。図６８Dは、FSTL1によるヒト膵癌細胞株Panc1におけるRANKLおよびCCR2陽性細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す。ここでは、抗体用量依存試験を行った（実施例１１）。骨転移マーカーとして知られている分子の中からRANKLとCCR2の発現をフローサイトメトリーで解析し、陽性細胞の数をグラフに示した。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、クローン＃６−５５が阻害活性を示したが、抗体の用量依存性は認められなかった。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。クローン＃６−５５はRANKL陽性細胞とCCR2陽性細胞の両方の細胞誘導を、同時に強く阻害した。 
［図６９］図６９は、FSTL1によるマウス骨髄由来間葉系幹細胞の誘導効果に及ぼす抗体の影響を示す（実施例１２；FSTL1濃度は低濃度の20ng/mlを使用した)。間葉系幹細胞（MSC)のマーカーCD45陰性細胞比率をフローサイトメトリーにより解析し、細胞の割合と数を示した。右からグラフに示したクローンを示し、左から３番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、２番目に抗原のみ、一番左に何も加えないサンプルを示す。コントロール抗体（抗DNP抗体）と比較し、全ての抗体クローンがFSTL1の作用に阻害活性を示した。特に、クローン＃７−３４、＃５−２、＃６−５５、＃８−７の順で強い阻害活性が認められた。
［図７０］図７０は、in  vivo用に製造した抗FSTL1抗体および抗PD-L1抗体の活性評価を示す（実施例１３）。マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体、右に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。いずれもコントロール抗体と比べ、これまでの結果と同様に高い阻害活性を示したことから、in  vivo用に製造されたこれらの抗体も妥当な抗体であることが示された。また、PD-L1はMSCに発現しておりMSCの誘導に影響を及ぼすことは予想されるが、阻害活性は抗FSTL1抗体の方が強いことが示された。
［図７１］図７１Aは、図７０と同様の試験を別のクローン（各グラフに記載のクローン）によって行った結果を示す（実施例１４）。図７０同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC)「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール抗体（抗DNP抗体）、右端に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を示し、中の４クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。結果、コントロール抗体と比較して、全てのクローンがFSTL1によるMSC、癌関連MSC、MDSCの誘導に対して阻害活性を示した。中でも、#13、#33はポジティブコントロール(#6‐55)と同等以上の阻害活性を示した。#13と#6‐55はエピトープが同じ領域であるため、妥当な結果と思われる。図７１Bは、脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にコントロール、続いて抗FSTL１抗体クローンを示す。いずれの抗FSTL1抗体クローンにおいても、FSTL1による脂肪細胞への分化能を有するMSCの分化誘導に対して阻害活性を示した。
［図７２］図７２は特許文献１（WO2009／028411）の実施例で評価されているR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体との活性比較を示す（実施例１５〜１６）。（A）＃６−５５（マウスキメラ抗体）とR&D  Systems社製の抗FSTL1抗体（ラット抗体；Ｒ＆Ｄと表示）とで比較するために用量依存性試験を行い、図７０と同様にFSTL1の作用の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１５）。図７２Aは図７０同様、マウス骨髄細胞にFSTL1と各抗体を添加して培養し、MSCを高確率に含む「CD45陰性細胞」（左グラフ）、癌転移に伴って増加するMSC「CD45陰性、ALCAM陽性、CD271陽性細胞」（中グラフ）、骨髄由来免疫抑制性細胞（MDSC）「CD11ｂ陽性、Gr1陽性、ALCAM陽性細胞」（右グラフ）をフローサイトメトリーにより解析し、細胞数を示した。各グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。R&D社製の抗体は＃6-55と同等レベルでFSTL1による各細胞の誘導の阻害活性を示した。用量依存性の効果は認められなかった。各アイソタイプ抗体を基準とすれば、＃６−５５の阻害活性の方がやや優位かと考えられる。図７２Bは脂肪細胞への分化能を有するMSC誘導の阻害活性を解析した結果を示す（実施例１６）。グラフにおいて、左端に何も加えないもの、左から２番目にマウスコントロール抗体、左から3番目にラットコントロール抗体 を示す。２クローンはそれぞれの抗ＦＳＴＬ１抗体を示し、数値は用いた抗体量（μｇ／ｍＬ）を示す。＃6-55により、脂肪細胞への分化能をもつMSCの誘導が抗体用量依存的に阻害された。他方、R&D社製の抗体は阻害活性を示さなかったことから、＃６−５５の抗体の優位性が認められた。なお、脂肪細胞への分化能は、免疫抑制を誘導する癌関連MSC（図７２Aの中央の細胞にも示されている細胞）の機能の一つである。図７２Aと図７２Bとの比較から以下のことがいえる。すなわち、マウスコントロール抗体（マウス由来タンパク質）を投与した場合と比べて、ラットコントロール抗体という「ラット由来のタンパク質」をマウスの生体内に投与した際に、それ自体の反応が低下していることがわかる（特に７２A中央の図）。これは、マウスの骨髄細胞を使ったための異物に対する免疫反応が若干生じたためと推測されるが、同じ「ラット由来タンパク質」であるR&D社のFSTL1抗体を投与した場合は、本来は、このラットコントロール抗体投与群と比較するのが妥当であるところ、それぞれのコントロールタンパク質に対する『抑制率』を考えると、マウスコントロール抗体投与群に対する6-55の抑制率に比べて、ラットコントロール抗体投与群に対するR&D社のFSTL1抗体の抑制率は小さく、実は、＃6-55の方が優位であることが示唆される。FSTL1によって誘導されたCD45陰性MSCの全てが免疫抑制を引き起こす癌関連MSCではなく、数種類のマーカーや脂肪細胞への分化能などで同定する必要がある。本発明の抗体はFSTL1の作用を阻害することで癌関連MSCの誘導を強く阻害することができると言える。
［図７３−１］図７３は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図７３Ａ（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図７３Ｂ（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45陰性細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。両棒グラフについて、上から、処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。図７３Ｃ（マウス個体別腫瘍体積）は、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果（皮下に移植した腫瘍増殖が抑制されていること）を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。しかし、骨転移は、#6-55と#8-1によってのみ抑制され、#7-34による抑制効果は全く見られなかった。
［図７３−２］図７３は、in  vivoにおける抗体活性評価を示しており（実施例１７）、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腫瘍内へ投与した。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、7日目に抗体を皮下腫瘍内に投与（200μg/0.1mL/tumor）、14日目に各種アッセイを行った。図７３Ｄは、脾臓内の細胞集団の変化を示す。腫瘍内という局所に抗体を投与しても、全身に修飾／影響を受けることを提示する。左は、ＣＤ４５陰性細胞数を示し脾臓内でもＭＳＣが減少していることを示す。中央は、ＣＤ４陽性Ｆｏｘｐ３陽性Ｔ細胞数を示し、Ｔｒｅｇが減少していることを示す。右はＣＤ８陽性Ｔｉｍ３陽性Ｔ細胞数を示し、疲弊ＣＤ８陽性Ｔ細胞が減 少していることを示す。ここで、疲弊とは、機能が低下または不全に陥っている状態を示し、Ｔｉｍ３はその状態を反映するマーカーの一つである。腫瘍細胞を殺傷すべきＣＤ８陽性Ｔ細胞が疲弊状態に陥れば、癌細胞は生体内から排除できないということになる。
［図７４−１］図７４もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図７４Ａ左（骨髄内に転移した腫瘍細胞数）は、骨髄細胞中におけるGFP陽性腫瘍細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのGFP陽性腫瘍細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨転移に対する各種抗体の効果（骨転移が抑制されていること）を示している。図７４Ａ中央（骨髄内のＣＤ４５陰性細胞数）は、骨髄細胞中におけるCD45-細胞の割合％をフローサイトメトリーで解析した後、このデータをもとにマウス１匹当たりのCD45陰性骨髄細胞数（×１０6細胞）を計数した結果で、骨髄中のMSC増加に対する各種抗体の効果（骨髄内のＭＳＣ増加が抑制されていること）を示している。図７４Ａ右（マウス体重）は体重変化に対する効果（骨転移によりマウスが衰弱するが、その指標の一つとして体重を計測したところこれが抑制されていることが示されること）を示す。図７４Aの棒グラフについて、上から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す図７４Bの５グラフは、腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、クローン＃６−５５、＃７−３４および＃８−１を投与した群を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。被験対象である抗FSTL1抗体3種の抗FSTL1抗体ともに対照抗体に対して有意に皮下腫瘍の増殖を抑制した。加えて、#6-55および#8-1の投与により、体重減少抑制効果が認められた。
［図７４−２］図７４もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１８）。in  vivoにおける抗体活性評価を示しており、Snail強制発現マウスメラノーマ細胞（B16-F10）をC57BL/6Nマウスの皮下および静脈内に移植した骨転移モデルを用いて、抗腫瘍効果ならびに免疫抑制解除効果を比較解析した結果を示す。被験対象である抗FSTL1抗体は、腹腔内投与した（全身投与）。0日目にGFP陽性Snail陽性B16-F10腫瘍細胞（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を移植し、5日目に抗体を腹腔内投与（1回目、200μg/mouse=10mg/kg  相当）し、10日目に抗体を腹腔内投与（２回目、200μg/mouse=10mg/kg相当）し、14日目に各種アッセイを行った。図７４Ｃは脾臓内の細胞集団の変化を示す。図７４Ｃ左上は、GFP陽性腫瘍細胞数であり、脾臓内への転移も調べた結果、これも抑制されていたことを示す。これは、その他の臓器への転移を示す。上右は、CD45陰性細胞数であり、脾臓内でもMSCが減少することを示す。下左はCD4陽性Foxp3陽性T細胞数であり、Tregが減少することを示す。下右はCD8陽性Tim3陽性T細胞数であり、疲弊CD8陽性T細胞が減少することを示す。
［図７５］図７５もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例１９）。本図では、マウスメラノーマSnail強制発現B16-F10細胞移植骨転移モデルを用いた既存の免疫抑制解除抗体薬と抗FSTL1抗体との薬効比較が示される。図７５Ａは、各種抗体の腫瘍容積に対する効果を時間経過とともに示す。腫瘍移植８、１１、１５日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左から処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１５日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day0でGFP陽性Snail陽性B16-F10  腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内1x105個）を行い、Day  4で 抗体の腹腔内投与-1（200μg/mouse=10mg/kg相当）を行い、Day8で抗体の腹腔内投与-2（200μg/mouse=10mg/kg相当）を行い、Day  15で各種アッセイを行った。図７５Ｂ左は、骨転移に対する効果（GFP陽性細胞数（１０６／マウス））を示し、図７５Ｂ中央は骨髄中ＭＳＣの増加に対する効果（CD４５陰性細胞数（（１０６／マウス））について示す。図７５Ｂ  右は体重変化（体重（ｇ））に対する効果を示す。図７５Ｂはいずれも、上から、処置なし、コントロール抗体、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD−L1抗体を示す。対照抗体として、以下の既存の抗体薬を用いた。Anti-CTLA4  mAb  (Clone  9H10,  BioLegend)；Anti-PD-1  mAb  (Clone  29F.1A12,  BioLegend)；Anti-PD-L1  mAb  (Clone  10F.9G2,  BioLegend)。いずれの治療群においても皮下腫瘍増殖や骨転移、骨転移に伴って増加する間葉系幹細胞（MSC）の増加は全て対照抗体投与群に比較して有意に抑制され、抗FSTL1抗体も既存薬と同等の抗腫瘍効果を発揮することがわかった。しかし、抗CTLA4抗体投与群と抗PD-1抗体投与群では、骨転移によって生じる著しい毛羽立ちや運動量低下、体重減少などの衰弱は改善されず、抗FSTL1抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群との間に肉眼的にも大きな差が見られた。
［図７６］図７６もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２０）。本図では、マウス大腸癌CT26細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。
図７６Ａは、３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Snail+腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。本実施例では、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価している。図７６Ｂは、肺転移結節数に関する結果を示す。左から、処置なし、中央はコントロール抗体（抗DNP抗体）、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。縦軸は肺転移結節数を示す。縦軸の数値には標準偏差バーを示す。抗FSTL1抗体（＃６−５５）は、CT26皮下腫瘍の増殖や肺転移を極めて強く抑制し、5匹中3匹のマウスで固形腫瘍は消失し、肺転移結節数もごくわずかであった(対照抗体群平均で１４個vs.抗FSTL1抗体群はおよそ0-3個)。この結果から、「骨」への転移だけでなく、「肺」への転移も阻害するというデータも示されたことから、本発明の抗体は、癌転移一般に有効であるものと理解される。
［図７７］図７７もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２１）。本図ではマウス乳癌4T1細胞移植モデルを用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。３つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植４、７、１１、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左は処置なし、中央はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。Day  0に腫瘍細胞の移植（皮下5x105個＆静脈内5x105個）を行い、Day4および7に抗体の腹腔内投与（10mg/kg）を行い、Day  14に薬効評価（皮下腫瘍増殖）を行った。Snail陽性腫瘍骨転移モデル以外のマウス腫瘍モデルを用いて薬効評価を行った。なお、これまで使用してきたマウスであるC57BL/6とは系統が異なるBALB/cマウスの担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効を評価した。抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、4T1皮下腫瘍の増殖を有意に抑制できた。
［図７８］図７８Aもまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２２）。本図ではマウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。左パネルの２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール、右は抗ＦＳＴＬ１抗体（＃６−５５）を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図７８Bは体重変化に対する効果を示す。 
左はコントロール抗体、中央は抗FSTL1抗体、右は腫瘍細胞を投与していない未処置の個体を示す。縦軸は腫瘍体積（ｇ）を示す。Snail陽性腫瘍骨転移モデルと同じC57BL/6マウス系の他の担癌モデルを用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。なお、『マウスメラノーマB16-F10』は、これまで用いていた骨転移モデルで移植していたSnail強制発現細胞株の親株である。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。また、体重減少についても抑制活性を示した。
［図７９］図７９もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２３）。本図では、マウスリンパ腫EL4を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示す。２つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植３、６、１０日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左はコントロール抗体、右は抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。FSTL1発現が増強されている癌種の一つであるマウスリンパ腫EL4を用いて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。対照抗体投与群と比較し、抗FSTL1抗体(＃6-55)の投与によって、皮下腫瘍増殖は強く抑制された。本モデルでは、他の腫瘍モデルと比較して皮下腫瘍は極めてaggressiveな増殖を示すが、それでも抗FSTL1抗体投与は対照抗体投与群に比し有意に抑制した。
［図８０］図８０もまた、in  vivoにおける抗体活性評価を示す（実施例２４）。本図では、マウスメラノーマB16-F10を用いた抗FSTL1抗体の薬効評価が示される。４つのグラフとも腫瘍増殖に対する効果を示す。腫瘍移植６、１０、１４日後に測定したマウス個体別（１線が１マウス）の腫瘍体積であり、腫瘍増殖に対する各種抗体の効果を示す。左端はコントロール抗体、左から２番目は１ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、右から２番目は３ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体、そして右端は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。横軸は日数を示す。縦軸は腫瘍体積（mm３）を示す。図７８の図の実験と同様の試験系にて、抗FSTL1抗体の薬効評価を行った。ただし、今回はよりクリアな反応性を評価するために皮下移植のみ行った。検討したいずれの用量でも、抗FSTL1抗体投与は対照抗体投与群に比較して皮下腫瘍増殖を強く抑制し、3mg/kg投与群と10mg/kg投与群では腫瘍消失マウスが観察され、ほぼ用量依存的な薬効が観察された。
［図８１］図８１は、本発明の抗FSTL1抗体（＃６−５５）と、既知の抗FSTL1抗体(R&D  Systems社、Cat.  No.  MAB1694、clone  229007)とを含む実験系で％CD4+Foxp3＋CTLA+細胞を指標に活性を測定したTreg誘導実験の結果である。◎、○および△は統計学的有意であり、それぞれ３０％以上の減少、１０％〜３０％の減少および１０％未満の減少を示し、×は統計学的には有意差はなかったことを示す。
［図８２］図８２は、抗FSTL1 抗体の種々の機能を見た結果である。パネルAでは、様々なヒト腫瘍細胞の増殖能と浸潤能に及ぼす抗FSTL1 抗体の影響の結果を示す。パネルAの上段は増殖の結果を示し、下段は浸潤の結果を示す。左からPanc1、MIAPaCa、MDA231、Hs294を示す。グラフは、上段では、3日に培養した後の細胞数（×１０３）を示す。下段では、3日間抗体で処理した腫瘍細胞の細胞数を示す。上段では、それぞれのグラフ中上からなにもなし（None）、コントロールＩｇＧ、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。下段ではそれぞれのグラフ中上がコントロールＩｇＧ、下が抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。これらから、Snail＋腫瘍細胞はきわめて転移性の高いことが明らかになった。パネルBでは、FSTL1刺激下における抗FSTL1 抗体の作用を示す。左は増殖能および右は浸潤能を示す。いずれも左から、何も添加していない（None）、左から２番目はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルC〜Dでは、Snail 強制発現細胞に対する抗FSTL1 抗体の作用を示す。Ｃの左からＭａｔｒｉｇｅｌ浸潤、ＣＣＲ２発現、ＲＡＮＫＬ発現の結果を示す。いずれも左から、Snailを強制発現させていない親株のPanc1細胞（Mock）、左から２番目から右端は抗FSTL1抗体（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。パネルＤでは、マウスメラノーマＢ１６ｔ−Ｆ１０でのＳｎａｉｌト ランスフェクタントでの結果を示す。いずれも左から、偽抗体（Mock）、左から２番目から右端はFSTL1（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、左からなにもなし、マウスＩｇＧ、抗FSTL1抗体（＃６−５５）を示す。
［図８３］図８３は、マウス骨髄細胞を用いたMSC誘導阻害試験の結果を示す。パネルＡでは、左からＣＤ４５＋ＭＳＣ細胞、右はＣＤ４５＋ＣＤ１４６＋ＡＬＣＡＭ＋ｓＭＳＣを示す。左から、なにもなし、左から２番目から右端はＦＳＴＬ１（２０ｎｇ／ｍｌ）での結果であり、左から２番めから、イムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリンあり、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３のものを示す。パネルＢでは、ＣＤ４５−ＭＳＣ細胞、ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋  ｓＭＳＣ細胞、スフェアコロニー（自己新生能）を示す。左端はＦ１０−ｍｏｃｋを示し、左から２番目から右端はＦ１０−ｓｎａｉｌ＋を示す。左から２番目から順にイムノグロブリンなし、マウスイムノグロブリン、抗ＦＳＴＬ１抗体での結果を示す。結果は左グラフおよび中グラフは細胞数で示される。スフェアコロニーは、コロニー数を示す。スフェアコロニーは３つあるグラフのうち左は総数、中は大きなコロニー（＞５０細胞）、右は小さなコロニー（１０〜５０細胞）を示す。
［図８４］図８４は、マウス脾臓細胞を用いたTreg誘導阻害試験結果を示す。グラフは、ＣＤ４＋細胞中のFoxp3＋CTLA4+細胞の割合を示す。左端はなにもなし、左から２番目〜右端はＦＳＴＬ（５ｎｇ／ｍｌ）の存在下での実験である。左から２番目からそれぞれマウスイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。
［図８５］図８５は、新たに作製されたエピトープの異なる抗FSTL1抗体3 種（＃７、＃１０、＃３３）について、マウス腫瘍活性化に対する阻害活性の評価を示す。左上は細胞接着、右上は細胞浸潤、左下はＣＣＲ２発現、右下はＲＡＮＫＬ発現を示す。それぞれのグラフ中、左からなにもなし、コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃３３を示す。＊は統計学的有意（ｐ＜０．０５）を示す。
［図８６−１］図８６（図８６−１〜８６−４）は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いて、既に臨床で使用されている免疫解除薬抗体と抗FSTL1 抗体とのin vivo 薬効比較をした結果である。図８６−１は、上段に腫瘍増殖、下段に骨転移、骨髄中のｓＭＳＣ、脾臓中のｓＭＳＣを示す。上段の腫瘍増殖では左から、処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。統計学的有意かどうかはp値を示すことによって表示する。ｘ軸は腫瘍移植後の日数である（なおp値は１４日目の値である）。ｙ軸は腫瘍の容積（ｍｍ３）である。骨転移、２種のｓＭＳＣグラフトも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブ（腫瘍無モデル）を示す。横軸はそれぞれＧＦＰ＋腫瘍細胞の数、ＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数およびＣＤ４５-ＡＬＣＡＭ＋細胞の数を示す。
［図８６−２］図８６―２は、腫瘍内に浸潤した抗腫瘍免疫を担う細胞群を示す。左から、CD4+T 細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞）、腫瘍特異的CD8+T細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ８＋テトラマー＋）、活性化NK 細胞（ＣＤ４５＋ＮＫ１．１＋ＮＫＧ２Ｄ＋）を示す。上段は、陽性細胞割合を示し。下段はｍｍ３当たりの細胞数を示す。各々のグラフとも、上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図８６−３］図８６−３は、図８６−２と同様の実験であり、腫瘍内に浸潤した免疫抑制性T 細胞群ならびに皮下腫瘍内における高転移性腫瘍細胞についての結果を示す。左から、CD4+Treg（ＣＤ４５＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）、MDSCs（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋ＭＤＳＣｓ）、EMTを生じている腫瘍細胞（Ｓｎａｉｌ＋ＣＤ４４＋腫瘍）を示し、グラフの説明は図８６−２と同様である。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図８６−４］図８６−４は、脾臓内における免疫細胞群の結果を示す。左から、腫瘍特異的CD8+T 細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋テトラマー＋ＣＴＬｓ）、CD4+Treg（ＣＤ４＋Ｃ ＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ＋Ｔｒｅｇｓ）、CD8+Treg（ＣＤ８＋ＣＴＬＡ４＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇｓ）を示す。グラフは脾臓当たりの細胞数（×１０６で表示）を示す。上から処置なし、コントロール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および抗ＦＳＴＬ１抗体を示す。
［図８７］図８７は、マウス肺癌モデルを用いて薬効を評価（腫瘍増殖、体重および骨髄中のｓＭＳＣ数）した結果である。腫瘍増殖では、統計学的有意はｐ値で示す。左はコントロールであり、抗ＦＳＴＬ１抗体は右に示す。横軸は腫瘍移植後の日数であり、縦軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を示す。中グラフは動物の体重を示す。左からコントロール、抗体ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。体重はｇで表す。右グラフは骨髄中のｓＭＳＣを示す。左からコントロール、抗ＦＳＴＬ１抗体、ナイーブを示す。ＣＤ４５−ＡＬＣＡＭ＋細胞数（×１０６）を示す。
［図８８］図８８〜図８９は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図８８は、腫瘍移植後の腫瘍容積の変動（ｍｍ３）を示す。左からコントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。いずれもカッコ内にコントロールと比較しての統計学的有意（ｐ値）を示し、＃６−５５との間の統計学的有意は線で結びp値で示す。横軸は腫瘍移植後の日数である。
［図８９］図８８〜図８９は、Snail+腫瘍骨転移モデルを用いた抗FSTL1 抗体別のクローンのin vivo 薬効評価の結果を示す。図８９は、生存率を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示し縦軸はマウス生存率（ｎ＝５）を示す。コントロールイムノグロブリン、本発明の抗体＃６−５５、＃７、＃１０、＃１３、＃３３の結果を示す。＃６−５５は細い黒線、＃７はグレイの破線、＃１０は太い黒の実線、＃１３はグレイの実線、＃３３は黒の濃い破線コントロールイムノグロブリンとの統計学的有意値（ｐ値）を示し、＃６−５５に対する統計学的有意（ｐ値）をカッコ内に示す。
［図９０］図９０は、マウスキメラ抗体の親和性データ（BIACOREによる測定）を示す。図は、マウスキメラ抗体に対する抗原結合量および解離量のプロットである。。
［図９１］図９１〜図９２は、ヒト化抗体の結果を示す。図９１は、ヒト化6-55抗体のH鎖(IgG1型)とL鎖の組み合わせによる結合活性比較を示す。白丸に点線がヒト化抗体Ｈ１−Ｌ１、四角に実線がＨ２−Ｌ１、白三角に実線がＨ３−Ｌ１の結果を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４５０の値を示したものである。Ｈ２−Ｌ１が最良であることが分かった。
［図９２］図９１〜図９２は、ヒト化抗体の結果を示す。図９２では、本発明の抗体ヒト化＃６−５５Ｈ２−Ｌ１（ＩｇＧ１型）のヒトおよびマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。左がヒトＦＳＴＬ１および右がマウスＦＳＴＬ１に対する結合活性を示す。黒丸はいずれもヒト＃６−５５抗体を示し、白四角がヒト抗ＤＮＰ抗体を示す。抗体濃度を横軸にＯＤ４９０／６３０の値を示したものである。
［図９３］図９３は、Colon26 肺転移モデルにおける既存免疫抑制解除抗体薬とのin  vivo 活性比較を示す図である。本図では、抗FSTL1抗体、抗CTLA4 抗体、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体を単剤同士で比較した薬効評価が示される（実施例３７）。左からマウスイムノグロブリン（コントロール）、ラットイムノグロブリン（コントロール）、抗体FSTL1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、および抗PD-L1抗体を示す。縦軸は腫瘍容積を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。【０６８１】
下パネルは生存率を示す。コントロールラットＩｇＧは、灰色点線で示し、コントロールマウスIgGは黒色実線で示し、抗ＰＤ１抗体は灰色破線で示し、抗体ＰＤ−Ｌ１抗体は太い灰色実線で示す。抗ＦＳＴＬ１抗体は濃い黒色実線で示し、抗ＣＴＬＡ４抗体は濃い黒色破線で示す。
［図９４］図９４は、CT26 移植モデルを用いた抗CTLA4 抗体との併用効果の結果を示す。上パネルは、左からイムノグロブリン（コントロール）、抗FSTL1抗体、抗CTLA4抗体を単剤同士、および右端では抗FSTL1抗体および抗CTLA抗体と組み合わせた併用剤での 薬効評価が示される（実施例３８）。縦軸は腫瘍容積を示す。横軸は腫瘍移植後の日数を示す。括弧内の数値および線上の数値（Pと表示）は統計学的有意に関するｐ値を示す（１４日目）。【０６８２】
下パネルは生存率を示す。縦軸は生存率、横軸は腫瘍移植後の日数を示す。組合せ療法では、驚くべきことに、３５日経過後も死亡例がなかった。コントロールＩｇＧは、灰色実線で示し、抗ＦＳＴＬ１抗体は濃い黒色実線で示す。抗ＣＴＬＡ４抗体は灰色破線で示し、組み合わせは、１００％を常に示す灰色実線を示す。
［発明を実施するための形態］【０６８３】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑を避けるために、適宜説明を省略する。また、本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。【０６８４】
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。【０６８５】
本明細書において「FSTL1」とは、フォリスタチンに類似するタンパク質であって、アクチビン結合タンパク質であるタンパク質をコードするものであり、フォリスタチン様配列に含まれるFSモジュールを含み、10個の保存システイン残基を有するとされている。関節リウマチに関する自己抗原であると考えられてきたが、最近の知見は、特許文献１（WO2009/028411）に説明されている。NCBIに記載されているFSTL1のアクセッションナンバーは、例えば、NP_009016（NP_009016.1）；NP_032073.2（アミノ酸）、NM_007085（NM_007085.4）；NM_008047.5（ｍRNA）である。FSTL1のアミノ酸配列は、例えば、配列番号５０３または配列番号５０５である。FSTL1mRNAの塩基配列は、例えば、配列番号５０４または配列番号５０６である。FSTL1は、FSTL1活性を有していれば、そのアミノ酸配列は限定されない。したがって、本発明の具体的な目的に合致する限り、特定の配列番号またはアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質（あるいはそれをコードする核酸）のみならず、機能的に活性なその誘導体、類似体もしくは変異体または機能的に活性なそのフラグメント、またはその相同体、または高ストリンジェンシー条件または低ストリンジェンシー条件下で、このタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸にコードされる変異体もまた、本発明において用いることができることが理解される。【０６８６】
したがって、FSTL1の代表的なヌクレオチド配列は、
（a）配列番号５０３または配列番号５０５に記載の塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド；
（b）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド；
（c）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が、置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有する改変体ポリペプチドまたはそのフラグメントであって、生物学的活性を有する改変体ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド；
（d）配列番号５０３または配列番号５０５に記載の塩基配列のスプライス変異体もしくは対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド； 
（e）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドの種相同体またはそのフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド；
（f）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または
（g）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ることをいう。【０６８７】
FSTL1のアミノ酸配列としては、
（a）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる、ポリペプチド；
（b）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド；
（c）配列番号５０３または配列番号５０５に記載の塩基配列のスプライス変異体または対立遺伝子変異体によってコードされる、ポリペプチド；
（d）配列番号５０４または配列番号５０６に記載のアミノ酸配列の種相同体である、ポリペプチド；または
（e）（a）〜（d）のいずれか1つのポリペプチドに対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド、であり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、FSTL1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ること（例えば、抗原として用いられる場合特異的エピトープとして機能し得る領域を含むこと）をいう。配列番号５０３〜５０６はリーダー配列を含む前駆体である。配列番号５０４では最初の２０アミノ酸（メチオニンからアラニンまで）および配列番号５０６では最初の１８アミノ酸（メチオニンからグリシンまで）がリーダー配列である。したがって、本発明においてFSTL1といった場合、そのアミノ酸配列は、これらのリーダー配列が削除された後のものをさすことがある。【０６８８】
本発明の関連において、「FSTL1に結合する物質」、「FSTL1（の）結合剤」または「FSTL1相互作用分子」は、少なくとも一時的にFSTL1に結合する分子または物質である。検出目的では好ましくは、結合したことを表示しうる（例えば標識されるか標識可能な状態である）ことが有利であり、治療目的では、さらに治療用薬剤が結合していることが有利である。FSTL1に結合する物質は、例としては、抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、siRNA、低分子量分子（LMW）、結合性ペプチド、アプタマー、リボザイムおよびペプチド模倣体（peptidomimetic）等を挙げることができる。FSTL1に結合する物質または「FSTL1相互作用分子は、FSTL1の阻害剤であってもよく、例えばFSTL1に対して向けられる、特にFSTL1の活性部位に対して向けられる、結合性タンパク質または結合性ペプチド、並びにFSTL1遺伝子に対して向けられる核酸も含まれる。FSTL1に対する核酸は、例えばFSTL1遺伝子の発現またはFSTL1の活性を阻害する、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、あるいはその修飾物または誘導体を指し、そしてアンチセンス核酸、アプタマー、siRNA（低分子干渉RNA）およびリボザイムを含むがこれらに限定されない。本明細書において、FSTL1について「結合タンパク質」または「結合ペプチド」とは、FSTL1に結合する任意のタンパク質またはペプチドを指し、そしてFSTL1に対して指向される抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）、抗体フラグメントおよび機能的等価物を含むが これらに限定されない。【０６８９】
本明細書において、「ＣＴＬＡ４」と「ＣＴＬＡ−４」は、交換可能に用いられ、別名CD152とも呼ばれる４０ｋＤａのイムノグロブリンスーパーファミリーの一つであり、ヘルパーＴ細胞の表面上に発現されＴ細胞に対して阻害的シグナルを伝達するものであり、ＣＤ８０およびＣＤ８６に結合する。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質であることからその４番目としてＣＴＬＡ−４の名がある。NCBIに記載されているＣＴＬＡ４のアクセッションナンバーは、例えば、ヒトはNP_001032720（アミノ酸）；マウスはNP_001268905（アミノ酸）、ヒトはNM_001037631（ｍRNA）；マウスはNM_001281976（ｍRNA）である。ＣＴＬＡ４のアミノ酸配列は、例えば、配列番号７５２または配列番号７５４である。ＣＴＬＡ４  mRNAの塩基配列は、例えば、配列番号７５３または配列番号７５５である。ＣＴＬＡ４は、ＣＴＬＡ４活性を有していれば、そのアミノ酸配列は限定されない。したがって、本発明の具体的な目的に合致する限り、特定の配列番号またはアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質（あるいはそれをコードする核酸）のみならず、機能的に活性なその誘導体、類似体もしくは変異体または機能的に活性なそのフラグメント、またはその相同体、または高ストリンジェンシー条件または低ストリンジェンシー条件下で、このタンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸にコードされる変異体もまた、本発明において用いることができることが理解される。【０６９０】
したがって、ＣＴＬＡ４の代表的なヌクレオチド配列は、
（a）配列番号７５２または配列番号７５４に記載の塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド；
（b）配列番号７５３たは配列番号７５５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドまたはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチド；
（c）配列番号７５３または配列番号７５５に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が、置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有する改変体ポリペプチドまたはそのフラグメントであって、生物学的活性を有する改変体ポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド；
（d）配列番号７５２または配列番号７５４に記載の塩基配列のスプライス変異体もしくは対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド；
（e）配列番号７５３または配列番号７５５に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドの種相同体またはそのフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド；
（f）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または
（g）（a）〜（e）のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、ＣＴＬＡ４の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ることをいう。
ＣＴＬＡ４のアミノ酸配列としては、
（a）配列番号７５３または配列番号７５５に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントからなる、ポリペプチド；
（b）配列番号７５３または配列番号７５５に記載のアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が置換、付加および欠失からなる群より選択される1つの変異を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド；
（c）配列番号７５２または配列番号７５４に記載の塩基配列のスプライス変異体または対立遺伝子変異体によってコードされる、ポリペプチド； 
（d）配列番号７５３または配列番号７５５に記載のアミノ酸配列の種相同体である、ポリペプチド；または
（e）（a）〜（d）のいずれか1つのポリペプチドに対する同一性が少なくとも70％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％であるアミノ酸配列を有し、かつ、生物学的活性を有する、ポリペプチド、であり得る。ここで、生物学的活性とは、代表的に、PD-L1の有する活性またはマーカーとして同じ生物内に存在する他のタンパク質から識別し得ること（例えば、抗原として用いられる場合特異的エピトープとして機能し得る領域を含むこと）をいう。配列番号７５２〜７５５はリーダー配列を含む前駆体である。配列番号７５３および７５５では、いずれも最初の３５アミノ酸（それぞれ配列番号７５３ではメチオニンからシステインまで、配列番号７５５ではメチオニンからセリンまで）がリーダー配列である。したがって、本発明においてＣＴＬＤ４といった場合、そのアミノ酸配列は、これらのリーダー配列が削除された後のものをさすことがある。【０６９１】
本発明の関連において、「ＣＴＬＡ４に結合する物質」、「ＣＴＬＡ４（の）結合剤」または「ＣＴＬＡ４相互作用分子」は、少なくとも一時的にＣＴＬＡ４に結合する分子または物質である。検出目的では好ましくは、結合したことを表示しうる（例えば標識されるか標識可能な状態である）ことが有利であり、治療目的では、さらに治療用薬剤が結合していることが有利である。ＣＴＬＡ４に結合する物質は、例としては、抗体、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、siRNA、低分子量分子（LMW）、結合性ペプチド、アプタマー、リボザイムおよびペプチド模倣体（peptidomimetic）等を挙げることができる。ＣＴＬＡ４に結合する物質または「ＣＴＬＡ４相互作用分子は、ＣＴＬＡ４の阻害剤であってもよく、例えばＣＴＬＡ４に対して向けられる、特にＣＴＬＡ４の活性部位に対して向けられる、結合性タンパク質または結合性ペプチド、並びにＣＴＬＡ４遺伝子に対して向けられる核酸も含まれる。ＣＴＬＡ４に対する核酸は、例えばＣＴＬＡ４遺伝子の発現またはＣＴＬＡ４の活性を阻害する、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、あるいはその修飾物または誘導体を指し、そしてアンチセンス核酸、アプタマー、siRNA（低分子干渉RNA）およびリボザイムを含むがこれらに限定されない。本明細書において、ＣＴＬＡ４について「結合タンパク質」または「結合ペプチド」とは、ＣＴＬＡ４に結合する任意のタンパク質またはペプチドを指し、そしてＣＴＬＡ４に対して指向される抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）、抗体フラグメントおよび機能的等価物を含むがこれらに限定されない。【０６９２】
本明細書で使用される「誘導体」、「類似体」または「変異体」は、好ましくは、限定を意図するものではないが、対象となるタンパク質（例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４）に実質的に相同な領域を含む分子を含み、このような分子は、種々の実施形態において、同一サイズのアミノ酸配列にわたり、または当該分野で公知のコンピュータ相同性プログラムによってアラインメントを行ってアラインされる配列と比較した際、少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または99％同一であるか、あるいはこのような分子をコードする核酸は、（高度に）ストリンジェントな条件、中程度にストリンジェントな条件、またはストリンジェントでない条件下で、構成要素タンパク質をコードする配列にハイブリダイズ可能である。これは、それぞれ、アミノ酸置換、欠失および付加によって、天然存在タンパク質を改変した産物であり、その誘導体がなお天然存在タンパク質の生物学的機能を、必ずしも同じ度合いでなくてもよいが示すタンパク質を意味する。例えば、本明細書において記載されあるいは当該分野で公知の適切で利用可能なin  vitroアッセイによって、このようなタンパク質の生物学的機能を調べることも可能である。本明細書で使用される「機能的に活性な」は、本明細書において、本発明のポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体が関連する態様に従って、生物学的活性などの、タンパク質の構造的機能、制御機能、または生化学的機能を有する、ポリペプチド、すなわちフラグメントまたは誘導体を指す。本発明では、FSTL1またはＣＴＬＡ４についてヒ トが主に論じられるが、ヒト以外の多くの動物がFSTL1またはＣＴＬＡ４を発現していることが知られているため、これらの動物、特に哺乳動物についても、本発明の範囲内に入ることが理解される。【０６９３】
本明細書において「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。このポリマーは、直鎖であっても分岐していてもよく、環状であってもよい。アミノ酸は、天然のものであっても非天然のものであってもよく、改変されたアミノ酸であってもよい。この用語はまた、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされたものを包含し得る。この用語はまた、天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。そのような改変としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作もしくは改変（例えば、標識成分との結合体化）が包含される。この定義にはまた、例えば、アミノ酸の1または2以上のアナログを含むポリペプチド（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、ペプチド様化合物（例えば、ペプトイド）および当該分野において公知の他の改変が包含される。本明細書において、「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基を持つ有機化合物の総称である。本発明の実施形態に係る抗体が「特定のアミノ酸配列」を含むとき、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が化学修飾を受けていてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸が塩、または溶媒和物を形成していてもよい。また、そのアミノ酸配列中のいずれかのアミノ酸がL型、またはD型であってもよい。それらのような場合でも、本発明の実施形態に係るタンパク質は、上記「特定のアミノ酸配列」を含むといえる。タンパク質に含まれるアミノ酸が生体内で受ける化学修飾としては、例えば、N末端修飾（例えば、アセチル化、ミリストイル化等）、C末端修飾（例えば、アミド化、グリコシルホスファチジルイノシトール付加等）、または側鎖修飾（例えば、リン酸化、糖鎖付加等）等が知られている。本発明の目的を満たす限り、天然のものでも非天然のものでもよい。【０６９４】
本明細書において「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」を含む。「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」とは、ヌクレオチドの誘導体を含むか、またはヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいい、互換的に使用される。そのようなオリゴヌクレオチドとして具体的には、例えば、2’−O−メチル−リボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がN3’−P5’ホスホロアミデート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合とがペプチド核酸結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5プロピニルウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC−5チアゾールウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがC−5プロピニルシトシンで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシン（phenoxazine−modified  cytosine）で置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、DNA中のリボースが2’−O−プロピルリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体およびオリゴヌクレオチド中のリボースが2’−メトキシエトキシリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体などが例示される。他にそうではないと示されなければ、特定の核酸配列はまた、明示的に示された配列と同様に、その保存的に改変された改変体（例えば、縮重コドン置換体）および相補配列を包含することが企図される。具体的には、縮重コドン置換体は、1またはそれ以上の選択された（または、すべての）コドンの3番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作成することにより達成され得る（Batzer  et  al.,  Nucleic  Acid  Res.19:5081(1991);  Ohtsuka  et  al.,  J. Biol.Chem.260:2605-2608(1985);  Rossolini  et  al.,  Mol.Cell.Probes  8:91-98(1994)）。本明細書において「核酸」はまた、遺伝子、cDNA、mRNA、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドと互換可能に使用される。本明細書において「ヌクレオチド」は、天然のものでも非天然のものでもよい。【０６９５】
本明細書において「遺伝子」とは、遺伝形質を規定する因子をいい、「遺伝子」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」をさすことがある。【０６９６】
本明細書において遺伝子の「相同性」とは、2以上の遺伝子配列の、互いに対する同一性の程度をいい、一般に「相同性」を有するとは、同一性または類似性の程度が高いことをいう。従って、ある2つの遺伝子の相同性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。2種類の遺伝子が相同性を有するか否かは、配列の直接の比較、または核酸の場合ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーション法によって調べられ得る。2つの遺伝子配列を直接比較する場合、その遺伝子配列間でDNA配列が、代表的には少なくとも50％同一である場合、好ましくは少なくとも70％同一である場合、より好ましくは少なくとも80％、90％、95％、96％、97％、98％または99％同一である場合、それらの遺伝子は相同性を有する。従って本明細書において「相同体」または「相同遺伝子産物」は、本明細書にさらに記載する複合体のタンパク質構成要素と同じ生物学的機能を発揮する、別の種、好ましくは哺乳動物におけるタンパク質を意味する。こうような相同体はまた、「オルソログ遺伝子産物」とも称されることもある。本発明の目的に合致する限り、このような相同体、相同遺伝子産物、オルソログ遺伝子産物等も用いることができることが理解される。【０６９７】
アミノ酸は、その一般に公知の3文字記号か、またはIUPAC−IUB Biochemical Nomenclature Commissionにより推奨される1文字記号のいずれかにより、本明細書中で言及され得る。ヌクレオチドも同様に、一般に認知された1文字コードにより言及され得る。本明細書では、アミノ酸配列および塩基配列の類似性、同一性および相同性の比較は、配列分析用ツールであるBLASTを用いてデフォルトパラメータを用いて算出される。同一性の検索は例えば、NCBIのBLAST2.2.28（2013.4.2発行）を用いて行うことができる。本明細書における同一性の値は通常は上記BLASTを用い、デフォルトの条件でアラインした際の値をいう。ただし、パラメータの変更により、より高い値が出る場合は、最も高い値を同一性の値とする。複数の領域で同一性が評価される場合はそのうちの最も高い値を同一性の値とする。類似性は、同一性に加え、類似のアミノ酸についても計算に入れた数値である。【０６９８】
本発明の一実施形態において「数個」は、例えば、10、8、6、5、4、3、または2個であってもよく、それらいずれかの値以下であってもよい。1または数個のアミノ酸残基の欠失、付加、挿入、または他のアミノ酸による置換を受けたポリペプチドが、その生物学的活性を維持することは知られている（Market  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.1984  Sep;81(18):  5662-5666.、Zoller  et  al.,Nucleic  Acids  Res.  1982  Oct  25;10(20):  6487-6500.、Wang  et  al.,  Science.  1984  Jun  29;224(4656):  1431-1433.）。欠失等がなされた抗体は、例えば、部位特異的変異導入法、ランダム変異導入法、または抗体ファージライブラリを用いたバイオパニング等によって作製できる。部位特異的変異導入法としては、例えばKOD-Plus-  Mutagenesis  Kit  (TOYOBO  CO.,  LTD.)を使用できる。欠失等を導入した変異型抗体から、野生型と同様の活性のある抗体を選択することは、FACS解析やELISA等の各種キャラクタリゼーションを行うことで可能である。【０６９９】
本発明の一実施形態において「90％以上」は、例えば、90、95、96、97、98、99、または100％以上であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。上記「相同性」は、2つもしくは複数間のアミノ酸配列において相同なアミノ酸数の割合を、当該技術分野で公知の方法に従って算定してもよい。割合を算定する前には、比較するアミノ 酸配列群のアミノ酸配列を整列させ、同一アミノ酸の割合を最大にするために必要である場合はアミノ酸配列の一部に間隙を導入する。整列のための方法、割合の算定方法、比較方法、およびそれらに関連するコンピュータプログラムは、当該技術分野で従来からよく知られている(例えば、BLAST、GENETYX等)。本明細書において「相同性」は、特に断りのない限りNCBIのBLASTによって測定された値で表すことができる。BLASTでアミノ酸配列を比較するときのアルゴリズムには、Blastpをデフォルト設定で使用できる。測定結果はPositivesまたはIdentitiesとして数値化される。【０７００】
本明細書において「ストリンジェント（な）条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、当該分野で慣用される周知の条件をいう。本発明のポリヌクレオチド中から選択されたポリヌクレオチドをプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイブリダイゼーション法などを用いることにより、そのようなポリヌクレオチドを得ることができる。具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のDNAを固定化したフィルターを用いて、0．7〜1．0MのNaCl存在下、65℃でハイブリダイゼーションを行った後、0．1〜2倍濃度のSSC（saline-sodium  citrate）溶液（1倍濃度のSSC溶液の組成は、150mM  塩化ナトリウム、15mM  クエン酸ナトリウムである）を用い、65℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるポリヌクレオチドを意味する。「ストリンジェントな条件」は、例えば、以下の条件を採用することができる。(1)洗浄のために低イオン強度および高温度を用いる(例えば、50℃で、0.015Mの塩化ナトリウム/0.0015Mのクエン酸ナトリウム/0.1％のドデシル硫酸ナトリウム)、(2)ハイブリダイゼーション中にホルムアミド等の変性剤を用いる(例えば、42℃で、50％(v/v)ホルムアミドと0.1％ウシ血清アルブミン/0.1％フィコール/0.1％のポリビニルピロリドン/50mMのpH6.5のリン酸ナトリウムバッファー、および750mMの塩化ナトリウム、75mMクエン酸ナトリウム)、または(3)20％ホルムアミド、5×SSC、50mMリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×デンハード液、10％硫酸デキストラン、および20mg/mlの変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中で、37℃で一晩インキュベーションし、次に約37-50℃で1×SSCでフィルターを洗浄する。なお、ホルムアミド濃度は50％またはそれ以上であってもよい。洗浄時間は、5、15、30、60、もしくは120分、またはそれら以上であってもよい。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーに影響する要素としては温度、塩濃度など複数の要素が考えられ、詳細はAusubelet  al.,  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Wiley  Interscience  Publishers,(1995)を参照することができる。「高度にストリンジェントな条件」の例は、０．００１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、６５〜６８℃、または０．０１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ  クエン酸ナトリウム、および５０％  ホルムアミド、４２℃である。ハイブリダイゼーション、Molecular  Cloning  2nd  ed.,Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Supplement  1-38,  DNA  Cloning1:Core  Techniques,  A  Practical  Approach,  Second  Edition,  Oxford  University  Press(1995)などの実験書に記載されている方法に準じて行うことができる。ここで、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列からは、好ましくは、A配列のみまたはT配列のみを含む配列が除外される。中程度のストリンジェントな条件は、例えば、ＤＮＡの長さに基づき、当業者によって、容易に決定することができ、Sambrookら、Molecular  Cloning:A  Laboratory  Manual、第3版、Vol．1、7.42-7.45  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Presｓ，2001に示され、そしてニトロセルロースフィルターに関し、５×ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の前洗浄溶液、約４０−５０°Cでの、約５０％ホルムアミド、２×ＳＳＣ−６×ＳＳＣ（または約４２°Cでの約５０％ホルムアミド中の、��ターク溶液（Ｓｔａｒｋ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）などの他の同様のハイブリダイゼーション溶液）のハイブリダイゼーション条件、および約６０°C、０．５×ＳＳＣ、０．１％  ＳＤＳの洗浄条件の使用が含まれる。従って、本発明において使用されるポリペプチドには、本発明で特に記載されたポリペプチドをコードする核酸分子に対して、高度または中程度でストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子によってコードされるポリペプチドも包含される。【０７０１】
本明細書において「精製された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子の少なくとも一部が除去されたものをいう。従って、通常、精製された生物学的因子におけるその生物学的因子の純度は、その生物学的因子が通常存在する状態よりも高い（すなわち濃縮されている）。本明細書中で使用される用語「精製された」は、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質または生物学的因子は、好ましくは「精製された」物質である。本明細書で使用される「単離された」物質または生物学的因子（例えば、核酸またはタンパク質など）とは、その物質または生物学的因子に天然に随伴する因子が実質的に除去されたものをいう。本明細書中で使用される用語「単離された」は、その目的に応じて変動するため、必ずしも純度で表示される必要はないが、必要な場合、好ましくは少なくとも75重量％、より好ましくは少なくとも85重量％、よりさらに好ましくは少なくとも95重量％、そして最も好ましくは少なくとも98重量％の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本発明で用いられる物質は、好ましくは「単離された」物質または生物学的因子である。【０７０２】
本明細書において「対応する」アミノ酸または核酸あるいは部分とは、あるポリペプチド分子またはポリヌクレオチド分子（例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４）において、比較の基準となるポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおける所定のアミノ酸またはヌクレオチドあるいは部分と同様の作用を有するか、または有することが予測されるアミノ酸またはヌクレオチドをいい、特に酵素分子にあっては、活性部位中の同様の位置に存在し触媒活性に同様の寄与をするアミノ酸をいい、複合分子にあっては対応する部分（例えば、膜貫通ドメイン等）をいう。例えば、アンチセンス分子であれば、そのアンチセンス分子の特定の部分に対応するオルソログにおける同様の部分であり得る。対応するアミノ酸は、例えば、システイン化、グルタチオン化、S−S結合形成、酸化（例えば、メチオニン側鎖の酸化）、ホルミル化、アセチル化、リン酸化、糖鎖付加、ミリスチル化などがされる特定のアミノ酸であり得る。あるいは、対応するアミノ酸は、二量体化を担うアミノ酸であり得る。このような「対応する」アミノ酸または核酸は、一定範囲にわたる領域またはドメインであってもよい。従って、そのような場合、本明細書において「対応する」領域またはドメインと称される。このような対応する領域またはドメインは、本発明において複合分子を設計する場合に有用である。【０７０３】
本明細書において「対応する」遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）とは、ある種において、比較の基準となる種における所定の遺伝子と同様の作用を有するか、または有することが予測される遺伝子（例えば、ポリヌクレオチド配列または分子）をいい、そのような作用を有する遺伝子が複数存在する場合、進化学的に同じ起源を有するものをいう。従って、ある遺伝子に対応する遺伝子は、その遺伝子のオルソログであり得る。従って、ヒトのFSTL1またはＣＴＬＡ４は、それぞれ、他の動物（特に哺乳動物）において、対応するFSTL1またはＣＴＬＡ４を見出すことができる。そのような対応する遺伝子は、当該分野において周知の技術を用いて同定することができる。従って、例えば、ある動物（例えば、マウス）における対応する遺伝子は、対応する遺伝子の基準となる遺伝子（例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４等）は、配列番号５０３〜５０６、６６２〜６６５等の配列をクエリ配列として用いてその動物の配列を含むデータベースを検索することによって見出すことができる。【０７０４】
本明細書において「フラグメント」とは、全長のポリペプチドまたはポリヌクレオチド（長さがn）に対して、1〜n−1までの配列長さを有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをいう。フラグメントの長さは、その目的に応じて、適宜変更することができ、例えば、その長さの下限としては、ポリペプチドの場合、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50およびそれ以上のアミノ酸が挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。また、ポリヌクレオチドの場合、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100およびそれ以上のヌクレオチドが挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ（例えば、11など）もまた、下限として適切であり得る。本明細書において、このようなフラグメントは、例えば、全長のものがマーカーまたは標的分子として機能する場合、そのフラグメント自体もまたマーカーまたは標的分子としての機能を有する限り、本発明の範囲内に入ることが理解される。【０７０５】
本発明に従って、用語「活性」は、本明細書において、最も広い意味での分子の機能を指す。活性は、限定を意図するものではないが、概して、分子の生物学的機能、生化学的機能、物理的機能または化学的機能を含む。活性は、例えば、酵素活性、他の分子と相互作用する能力、および他の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化するか、阻害するか、抑制するか、または不安定化する能力、安定性、特定の細胞内位置に局在する能力を含む。適用可能な場合、この用語はまた、最も広い意味でのタンパク質複合体の機能にも関する。【０７０６】
本明細書において「生物学的機能」とは、ある遺伝子またはそれに関する核酸分子もしくはポリペプチドについて言及するとき、その遺伝子、核酸分子またはポリペプチドが生体内において有し得る特定の機能をいい、これには、例えば、特異的な抗体の生成、酵素活性、抵抗性の付与等を挙げることができるがそれらに限定されない。本発明においては、例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４がＶＬＤＬの取り込みの阻害等に関与する機能などを挙げることができるがそれらに限定されない。本明細書において、生物学的機能は、「生物学的活性」によって発揮され得る。本明細書において「生物学的活性」とは、ある因子（例えば、ポリヌクレオチド、タンパク質など）が、生体内において有し得る活性のことをいい、種々の機能（例えば、転写促進活性）を発揮する活性が包含され、例えば、ある分子との相互作用によって別の分子が活性化または不活化される活性も包含される。2つの因子が相互作用する場合、その生物学的活性は、その二分子の間の結合およびそれによって生じる生物学的変化であり得、そして、例えば、一つの分子を抗体を用いて沈降させたときに他の分子も共沈するとき、2分子は結合していると考えられる。従って、そのような共沈を見ることが一つの判断手法として挙げられる。例えば、ある因子が酵素である場合、その生物学的活性は、その酵素活性を包含する。別の例では、ある因子がリガンドである場合、そのリガンドが対応するレセプターへの結合を包含する。そのような生物学的活性は、当該分野において周知の技術によって測定することができる。従って、「活性」は、結合（直接的または間接的のいずれか）を示すかまたは明らかにするか；応答に影響する（すなわち、いくらかの曝露または刺激に応答する測定可能な影響を有する）、種々の測定可能な指標をいい、例えば、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに直接結合する化合物の親和性、または例えば、いくつかの刺激後または事象後の上流または下流のタンパク質の量あるいは他の類似の機能の尺度が挙げられる。【０７０７】
本明細書において遺伝子、ポリヌクレオチド、ポリペプチドなどの「発現」とは、その遺伝子などがインビボで一定の作用を受けて、別の形態になることをいう。好ましくは、遺伝子、ポリヌクレオチドなどが、転写および翻訳されて、ポリペプチドの形態になることをいうが、転写されてmRNAが作製されることもまた発現の一態様である。したがって、本明細書において「発現産物」とは、このようなポリペプチドもしくはタンパク質、またはｍRNAを含む。より好ましくは、そのようなポリペプチドの形態は、翻訳後プロセシン
グを受けたものであり得る。例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４の発現レベルは、任意の方法によって決定することができる。具体的には、FSTL1またはＣＴＬＡ４のmRNAの量、FST L1またはＣＴＬＡ４タンパク質の量、そしてFSTL1またはＣＴＬＡ４タンパク質の生物学的な活性を評価することによって、FSTL1またはＣＴＬＡ４の発現レベルを知ることができる。このような測定値はコンパニオン診断において使用し得る。FSTL1またはＣＴＬＡ４のmRNAやタンパク質の量は、本明細書の他の箇所に詳述したような方法あるいは他の当該分野において公知の方法によって決定することができる。【０７０８】
本明細書において「機能的等価物」とは、対象となるもとの実体に対して、目的となる機能が等価であるが構造が異なる任意のものをいう。従って、「FSTL1またはＣＴＬＡ４」またはその抗体の機能的等価物は、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体自体ではないが、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体の変異体または改変体（例えば、アミノ酸配列改変体等）であって、FSTL1またはＣＴＬＡ４の持つ生物学的作用を有するもの、ならびに、作用する時点において、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体自体またはこのFSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体の変異体もしくは改変体に変化することができるもの（例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体自体またはFSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体の変異体もしくは改変体をコードする核酸、およびその核酸を含むベクター、細胞等を含む）が包含されることが理解される。本発明において、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体の機能的等価物は、格別に言及していなくても、FSTL1またはＣＴＬＡ４またはその抗体と同様に用いられうることが理解される。機能的等価物は、データベース等を検索することによって、見出すことができる。本明細書において「検索」とは、電子的にまたは生物学的あるいは他の方法により、ある核酸塩基配列を利用して、特定の機能および／または性質を有する他の核酸塩基配列を見出すことをいう。電子的な検索としては、BLAST（Altschul  et  al.,J.Mol.Biol.  215:403-410(1990))、FASTA  (Pearson  &  Lipman,  Proc.Natl.Acad.Sci.,USA  85:2444-2448(1988)）、Smith  and  Waterman法（Smith  and  Waterman,  J.Mol.Biol.147:  195-197(1981)）、およびNeedleman  and  Wunsch法（Needleman  and  Wunsch,  J.Mol.Biol.  48:443-453(1970)）などが挙げられるがそれらに限定されない。生物学的な検索としては、ストリンジェントハイブリダイゼーション、ゲノムDNAをナイロンメンブレン等に貼り付けたマクロアレイまたはガラス板に貼り付けたマイクロアレイ（マイクロアレイアッセイ）、PCRおよびin  situハイブリダイゼーションなどが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において、本発明において使用される遺伝子には、このような電子的検索、生物学的検索によって同定された対応遺伝子も含まれるべきであることが意図される。【０７０９】
本発明の機能的等価物としては、アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加されたものを用いることができる。本明細書において、「アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加」とは、部位特異的突然変異誘発法等の周知の技術的方法により、あるいは天然の変異により、天然に生じ得る程度の複数個の数のアミノ酸の置換等により改変がなされていることを意味する。改変アミノ酸配列は、例えば1〜30個、好ましくは1〜20個、より好ましくは1〜9個、さらに好ましくは1〜5個、特に好ましくは1〜2個のアミノ酸の挿入、置換、もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加がなされたものであることができる。改変アミノ酸配列は、好ましくは、そのアミノ酸配列が、FSTL1またはＣＴＬＡ４のアミノ酸配列において1または複数個（好ましくは1もしくは数個または1、2、3、もしくは4個）の保存的置換を有するアミノ酸配列であってもよい。ここで「保存的置換」とは、タンパク質の機能を実質的に改変しないように、1または複数個のアミノ酸残基を、別の化学的に類似したアミノ酸残基で置換えることを意味する。例えば、ある疎水性残基を別の疎水性残基によって置換する場合、ある極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基によって置換する場合などが挙げられる。このような置換を行うことができる機能的に類似のアミノ酸は、アミノ酸毎に当該分野において公知である。具体例を挙げると、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニ ルアラニン、メチオニンなどが挙げられる。極性（中性）アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システインなどが挙げられる。陽電荷をもつ（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン、リジンなどが挙げられる。また、負電荷をもつ（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。【０７１０】
本明細書において「抑制剤」とは、対象となる実体（例えば、レセプターまたは細胞）に対してそのレセプターまたは細胞の生物学的作用を阻害する物質または因子をいう。本発明のFSTL1またはＣＴＬＡ４の抑制剤としては、対象となるFSTL1またはＣＴＬＡ４またはFSTL1またはＣＴＬＡ４を発現する細胞等の機能を一時的または永久に低下または消失させることができる因子である。このような因子には、抗体、その抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス、siRNA等のRNAi因子等の核酸の形態のもの等を挙げることができるがこれらに限定されない。【０７１１】
本明細書において「アゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用を発現またはそれを増強する物質をいう。天然のアゴニスト（リガンドとも称される）のほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。【０７１２】
本明細書において「アンタゴニスト」とは、対象となる実体（例えば、レセプター）に対してそのレセプターの生物学的作用の発現を抑制または阻害する物質をいう。天然のアンタゴニストのほか、合成されたものや改変されたもの等を挙げることができる。アゴニスト（またはリガンド）と競合的に抑制または阻害するもののほか、非競合的に抑制または阻害するもの等がある。アゴニストを改変することによっても得られうる。生理現象を抑制または阻害することから、アンタゴニストは抑制剤（阻害剤）または抑制（する）因子の概念に包含されうる。したがって、本明細書においては実質的にアンタゴニストは「抑制剤」と同義で用いられる。【０７１３】
本明細書において「抗体」は、広義にはポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ抗体、ならびにそれらのフラグメント、例えばFvフラグメント、Fab’フラグメント、F（ab’）2およびFabフラグメント、ならびにその他の組換えにより生産された結合体または機能的等価物（例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー（diabody）、sc（Fv）2（singlechain（Fv）2）、scFv−Fc）を含む。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、FSTL1またはＣＴＬＡ４のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1またはＣＴＬＡ４タンパク質への結合は特異的な結合
であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【０７１４】
本発明の一実施形態において「抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体」は、FSTL1またはＣＴＬＡ４に結合性を有する抗体を含む。この抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の生産方法は特に限定されないが、例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４を哺乳類または鳥類に免疫することによって生産してもよい。 【０７１５】
また、「FSTL1またはＣＴＬＡ４に対する抗体（抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体）、または、そのフラグメント」の「機能的等価物」は、例えば、抗体の場合、FSTL1またはＣＴＬＡ４の結合活性、必要であれば抑制活性を有する抗体自体およびそのフラグメント自体のほか、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（singlechain（Fv）2）、scFv−Fcなども包含されることが理解される。【０７１６】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、悪性腫瘍の増殖が特に強く抑制される観点からは、FSTL1またはＣＴＬＡ４の特定のエピトープに特異的に結合する抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体であることが好ましい。【０７１７】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体であれば、ポリクローナル抗体に比べて、効率的にFSTL1またはＣＴＬＡ４に対して作用させることができる。抗FSTL1またはＣＴＬＡ４モノクローナル抗体を効率的に生産する観点からは、FSTL1またはＣＴＬＡ４をニワトリに免役することが好ましい。【０７１８】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の抗体クラスは特に限定されないが、例えばIgM、IgD、IgG、IgA、IgE、またはIgYであってもよい。【０７１９】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗原結合活性を有する抗体断片（以下、「抗原結合性断片」と称することもある）であっても良い。この場合、安定性または抗体の生産効率が上昇する等の効果がある。【０７２０】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、融合タンパク質であってもよい。この融合タンパク質は、抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体のNまたはC末端に、ポリペプチドまたはオリゴペプチドが結合したものであってもよい。ここで、オリゴペプチドは、Hisタグであってもよい。また融合タンパク質は、マウス、ヒト、またはニワトリの抗体部分配列を融合したものであってもよい。それらのような融合タンパク質も、本実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の一形態に含まれる。【０７２１】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、精製FSTL1またはＣＴＬＡ４、FSTL1またはＣＴＬＡ４発現細胞、またはFSTL1またはＣＴＬＡ４含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体であってもよい。FSTL1またはＣＴＬＡ４陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1またはＣＴＬＡ４発現細胞を免疫に使用することが好ましい。【０７２２】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、精製FSTL1またはＣＴＬＡ４、FSTL1またはＣＴＬＡ４発現細胞胞またはFSTL1またはＣＴＬＡ４含有脂質膜で生物を免疫する工程を経て得られる抗体の、CDRセットを有する抗体であってもよい。FSTL1またはＣＴＬＡ４陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、FSTL1またはＣＴＬＡ４発現細胞を免疫に使用することが好ましい。CDRセットとは、重鎖CDR1、2、および3、並びに、軽鎖CDR1、2、および3のセットである。【０７２３】
本発明の一実施形態において「FSTL1またはＣＴＬＡ４発現細胞」は、例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入後、FSTL1またはＣＴＬＡ４を発現させることによって得てもよい。ここでFSTL1またはＣＴＬＡ４は、FSTL1またはＣＴＬＡ４断片を含む。また本発明の一実施形態において「FSTL1またはＣＴＬＡ４含有脂質膜」は、例えば、FSTL1またはＣＴＬＡ４と脂質二重膜を混合することによって得てもよい。ここでFSTL1またはＣＴＬＡ４は、FSTL1またはＣＴＬＡ４断片を含む。また本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、FSTL1またはＣＴＬＡ４陽性悪性腫瘍に対する治療効果を高める観点からは、抗原をニワトリに免疫する工程を経て得られる抗体、またはその抗体のCDRセットを有する抗体が好ましい。【０７２４】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、目的を達成する限り、どのような結合力を有していてもよく、例えば、少なくとも１．０×１０６以上、２．０×１０６以上、５．０×１０６以上、１．０×１０７以上を挙げることができるがこれらに限定されず、通常は、KD値（kd/ka）が、1.0×10-7以下であってもよく、1.0×10-9(M)あるいは1.0×10-10(M)以下であり得る。【０７２５】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、ADCCまたはCDC活性を有していてもよい。【０７２６】
本発明の一実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、FSTL1またはＣＴＬＡ４の野生型または変異型に結合する抗体であってもよい。変異型とは、個体間のDNA配列の差異に起因するものを含む。野生型または変異型のFSTL1またはＣＴＬＡ４のアミノ酸配列は、配列番号５０４または配列番号５０６に示すアミノ酸配列に対し、好ましくは80％以上、より好ましくは90％以上、より好ましくは95％以上、特に好ましくは98％以上の相同性を有している。【０７２７】
本発明の一実施形態において「抗体」は、抗原上の特定のエピトープに特異的に結合することができる分子またはその集団を含むまた抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。抗体は、様々な形態で存在することができ、例えば、全長抗体（Fab領域とFc領域を有する抗体）、Fv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、diabody、一本鎖抗体（例えば、scFv）、dsFv、多価特異的抗体（例えば、二価特異的抗体）、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド、キメラ抗体（例えば、マウス-ヒトキメラ抗体、ニワトリ-ヒトキメラ抗体等）、マウス抗体、ニワトリ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはそれらの同等物（または等価物）からなる群から選ばれる1種以上の形態であってもよい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本発明で用いられる抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体は、FSTL1またはＣＴＬＡ４のタンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体（例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体）、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のFSTL1またはＣＴＬＡ４タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。また抗体は、抗体修飾物または抗体非修飾物を含む。抗体修飾物は、抗体と、例えばポリエチレングリコール等の各種分子が結合していてもよい。抗体修飾物は、抗体に公知の手法を用いて化学的な修飾を施すことによって得ることができる。【０７２８】
本発明の一実施形態において「ポリクローナル抗体」は、例えば、抗原に特異的なポリクローナル抗体の産生を誘導するために、哺乳類（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、サル等）、鳥類等に、目的の抗原を含む免疫原を投与することによって生成することが可能である。免疫原の投与は、1つ以上の免疫剤、および所望の場合にはアジュバントの注入をしてもよい。アジュバントは、免疫応答を増加させるために使用されることもあり、フロイントアジュバント（完全または不完全）、ミネラルゲル（水酸化アルミニウム等）、または界面活性物質（リゾレシチン等）等を含んでいてもよい。免疫プロトコールは、当該技術分野で公知であり、選択する宿主生物に合わせて、免疫応答を誘発する任意の方法によって実施される場合がある（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):86-91.）。【０７２９】
本発明の一実施形態において「モノクローナル抗体」は、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に単一のエピトープに対応する抗体である場合を含む。または、集団を構成する個々の抗体が、少量自然に生じることが可能な突然変異を有する抗体を除いて、実質的に同一である抗体であってもよい。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、異なるエピトープに対応する異なる抗体を典型的に含むような、通常のポリクローナル抗体とは異なる。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていないハイブリドーマ培養から合成できる点で有用である。「モノクローナル」という形容は、実質的に均一な抗体集団から得られるという特徴を示していてもよいが、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、モノクローナル抗体は、"Kohler  G,  Milstein  C.,  Nature.  1975  Aug7;256(5517):495-497."に掲載されているようなハイブリドーマ法と同様の方法によって作製してもよい。あるいは、モノクローナル抗体は、米国特許第4816567号に記載されているような組換え法と同様の方法によって作製してもよい。または、モノクローナル抗体は、"Clackson  et  al.,  Nature.  1991  Aug  15;352(6336):  624-628."、または"Marks  et  al.,  J  Mol  Biol.  1991  Dec  5;222(3):  581-597."に記載されているような技術と同様の方法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離してもよい。または、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):92-96."に掲載されている方法でよって作製してもよい。【０７３０】
抗体の大量生産については、当該分野で公知の任意の手法を用いることができるが、例えば、代表的な抗体の大量生産系の構築および抗体製造としては、以下を例示することができる。すなわち、CHO細胞にH鎖抗体発現ベクターおよびL鎖抗体発現ベクターをトランスフェクションし、選択試薬であるG418およびZeocinを用いて培養を行い、限界希釈法によるクローニングを行う。クローニング後、安定的に抗体を発現しているクローンをELISA法により選択する。選択したCHO細胞を用いて拡大培養し、抗体を含む培養上清を回収する。回収した培養上清からProteinAもしくはProteinG精製により抗体を精製することができる。【０７３１】
本発明の一実施形態において「Fv抗体」は、抗原認識部位を含む抗体である。この領域は、非共有結合による1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインの二量体を含む。この構成において、各可変ドメインの3つのCDRは相互に作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位を形成することができる。【０７３２】
本発明の一実施形態において「Fab抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素パパインで処理して得られる断片のうち、H鎖のN末端側約半分とL鎖全体が一部のジスルフィド結合を介して結合した抗体である。Fabは、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体を、タンパク質分解酵素パパインで処理して得ることができる。【０７３３】
本発明の一実施形態において「F(ab’)2抗体」は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む抗体をタンパク質分解酵素ペプシンで処理して得られる断片のうち、Fabに相当する部位を2つ含む抗体である。F(ab’)2は、例えば、Fab領域およびFc領域を含む本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体を、タンパク質分解酵素ペプシンで処理して得ることができる。また、例えば、下記のFab’をチオエーテル結合あるいはジスルフィド結合させることで、作製することができる。 【０７３４】
本発明の一実施形態において「Fab’抗体」は、例えば、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断して得られる抗体である。例えば、F(ab’)2を還元剤ジチオスレイトール処理して得ることができる。【０７３５】
本発明の一実施形態において「scFv抗体」は、VHとVLとが適当なペプチドリンカーを介して連結した抗体である。scFv抗体は、例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体のVHおよびVLをコードするcDNAを取得し、VH-ペプチドリンカー-VLをコードするポリヌクレオチドを構築し、そのポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【０７３６】
本発明の一実施形態において「diabody」は、二価の抗原結合活性を有する抗体である。二価の抗原結合活性は、同一であることもできるし、一方を異なる抗原結合活性とすることもできる。diabodyは、例えば、scFvをコードするポリヌクレオチドをペプチドリンカーのアミノ酸配列の長さが8残基以下となるように構築し、得られたポリヌクレオチドをベクターに組み込み、発現用の細胞を用いて生産できる。【０７３７】
本発明の一実施形態において「dsFv」は、VHおよびVL中にシステイン残基を導入したポリペプチドを、上記システイン残基間のジスルフィド結合を介して結合させた抗体である。システイン残基に導入する位置はReiterらにより示された方法(Reiteretal., Protein  Eng. 1994 May;7(5):697-704.)に従って、抗体の立体構造予測に基づいて選択することができる。【０７３８】
本発明の一実施形態において「抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド」は、抗体のVH、VL、またはそれらのCDR1、2、もしくは3を含んで構成される抗体である。複数のCDRを含むペプチドは、直接または適当なペプチドリンカーを介して結合させることができる。【０７３９】
上記のFv抗体、Fab抗体、F(ab’)2抗体、Fab’抗体、scFv抗体、diabody、dsFv抗体、抗原結合性を有するペプチドまたはポリペプチド（以下、「Fv抗体等」と称することもある）の生産方法は特に限定しない。例えば、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体におけるFv抗体等の領域をコードするDNAを発現用ベクターに組み込み、発現用細胞を用いて生産できる。または、Fmoc法（フルオレニルメチルオキシカルボニル法）、tBOC法（t-ブチルオキシカルボニル法）などの化学合成法によって生産してもよい。なお本発明の一実施形態に係る抗原結合性断片は、上記Fv抗体等の1種以上であってもよい。【０７４０】
本発明の一実施形態において「キメラ抗体」は、例えば、異種生物間における抗体の可変領域と、抗体の定常領域とを連結したもので、遺伝子組換え技術によって構築できる。マウス-ヒトキメラ抗体は、例えば、"Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.  1994  Feb  1;91(3):969-973."に記載の方法で作製できる。マウス-ヒトキメラ抗体を作製するための基本的な方法は、例えば、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列を、哺乳類細胞の発現ベクター中にすでに存在するヒト抗体定常領域をコードする配列に連結する。または、クローン化されたcDNAに存在するマウスリーダー配列および可変領域配列をヒト抗体定常領域をコードする配列に連結した後、哺乳類細胞発現ベクターに連結してもよい。ヒト抗体定常領域の断片は、任意のヒト抗体のH鎖定常領域およびヒト抗体のL鎖定常領域のものとすることができ、例えばヒトH鎖のものについてはCγ1、Cγ2、Cγ3またはCγ4を、L鎖のものについてはCλまたはCκを各々挙げることができる。【０７４１】
本発明の一実施形態において「ヒト化抗体」は、例えば、非ヒト種由来の1つ以上のCDR、およびヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域（FR）、さらにヒト免疫グロブリン由来の定常領域を有し、所望の抗原に結合する抗体である。抗体のヒト化は、当該技術分野で既知の種々の手法を使用して実施可能である(Almagro  et  al.,  Front  Biosci.  2008  Jan  1;13:  1619-1633.)。例えば、CDRグラフティング（Ozaki  et  al.,Blood.  1999  Jun  1;93(11):  3922-3930.）、Re-surfacing(Roguska  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.  1994  Feb  1;91(3):969-973.)、またはFRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）などが挙げられる。抗原結合を改変するために（好ましくは改善するために）、ヒトFR領域のアミノ酸残基は、CDRドナー抗体からの対応する残基と置換してもよい。このFR置換は、当該技術分野で周知の方法によって実施可能である（Riechmann  et  al.,  Nature.  1988  Mar  24;332(6162):323-327.）。例えば、CDRとFR残基の相互作用のモデリングによって抗原結合に重要なFR残基を同定してもよい。または、配列比較によって、特定の位置で異常なFR残基を同定してもよい。好ましい実施形態では、松田らのMolecular Immunology 43(2006)634-642 の報告に基づきヒト化抗体を生産してもよい。【０７４２】
本発明の好ましい実施形態では、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有するヒト化抗体が使用され得るがこれに限定されない。これらのヒト化抗体の全長配列は、このヒト化抗体において、Ｈ（１）重鎖の全長配列は、ＩｇＧ１型が配列番号６９４および６９５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、ＩｇＧ４型が配列番号７００および７０１（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、ＩｇＧ１型がＨ（２）重鎖の全長配列は、配列番号６９６および６９７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号７０２および７０３（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG1型がＨ（３）重鎖の全長配列は、配列番号６９８および６９９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、IgG４型が配列番号７０４および７０５（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（１）軽鎖の全長配列は、配列番号７０６および７０７（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（２）軽鎖の全長配列は、配列番号７４８および７４９（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示され、Ｌ（３）軽鎖の全長配列は、配列番号７５０および７５１（それぞれ核酸およびアミノ酸の配列を示す）で示される。理論に束縛されることを望まないが、Ｈ（２）−Ｌ（１）は、Ｈ（３）−Ｌ（１）（Ｈ（３）のフレームワークは（それぞれ配列番号６７９、６８１、６８３および６８５））およびＨ（１）−Ｌ（１）（Ｈ（１）のフレームワークは（それぞれ配列番号６６３、６６５、６６７および６６９））よりも１桁高い活性が観察されているからである。【０７４３】
本発明の一実施形態において「ヒト抗体」は、例えば、抗体を構成する重鎖の可変領域および定常領域、軽鎖の可変領域および定常領域を含む領域が、ヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由来する抗体である。主な作製方法としてはヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法、ファージディスプレイ法などがある。ヒト抗体作製用トランスジェニックマウス法では、内因性Igをノックアウトしたマウスに機能的なヒトのIg遺伝子を導入すれば、マウス抗体の代わりに多様な抗原結合能を持つヒト抗体が産生される。さらにこのマウスを免疫すればヒトモノクローナル抗体を従来のハイブリドーマ法で得ることが可能である。例えば、"Lonberg  et  al.,  Int  Rev  Immunol.  1995;13(1):65-93."に記載の方法で作製できる。ファージディスプレイ法は、典型的には大腸菌ウイルスの一つであるM13やT7などの繊維状ファージのコートタンパク質（g3p、g10p等）のN末端側にファージの感染性を失わないよう外来遺伝子を融合タンパク質として発現させるシステムである。例えば、"Vaughan  et  al.,  Nat  Biotechnol.  1996  Mar;14(3):309-314."に記載の方法で作製できる。 【０７４４】
また抗体は、CDR-grafting(Ozaki  et  al.,  Blood.  1999  Jun  1;93(11):3922-3930.)によって任意の抗体に本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをグラフティングすることで作製してもよい。または、本発明の実施形態に係る抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の重鎖CDRまたは軽鎖CDRをコードするDNAと、公知のヒトまたはヒト以外の生物由来の抗体の、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域をコードするDNAとを、当該技術分野で公知の方法に従ってベクターに連結後、公知の細胞を使用して発現させることによって得ることができる。このとき、抗FSTL1抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体の標的抗原への作用効率を上げるために、当該分野で公知の方法（例えば、抗体のアミノ酸残基をランダムに変異させ、反応性の高いものをスクリーニングする方法、またはファージディスプレイ法等）を用いて、重鎖CDRまたは軽鎖CDRを除く領域を最適化してもよい。また、例えば、FRシャッフル（Damschroder  et  al.,  Mol  Immunol.  2007  Apr;44(11):3049-3060.  Epub  2007  Jan  22.）、またはバーニヤゾーンのアミノ酸残基またはパッケージング残基を置換する方法（特開2006-241026、またはFooteet  al.,  J  Mol  Biol.1992  Mar  20;224(2):487-499.）を用いて、FR領域を最適化してもよい。【０７４５】
本発明の一実施形態において「重鎖」は、典型的には、全長抗体の主な構成要素である。重鎖は、通常、軽鎖とジスルフィド結合および非共有結合によって結合している。重鎖のN末端側のドメインには、同種の同一クラスの抗体でもアミノ酸配列が一定しない可変領域（VH）と呼ばれる領域が存在し、一般的に、VHが抗原に対する特異性、親和性に大きく寄与していることが知られている。例えば、"Reiter  et  al.,  J  Mol  Biol.  1999  Jul  16;290(3):685-98."にはVHのみの分子を作製したところ、抗原と特異的に、高い親和性で結合したことが記載されている。さらに、"Wolfson  W,  Chem  Biol.  2006  Dec;13(12):1243-1244."には、ラクダの抗体の中には、軽鎖を持たない重鎖のみの抗体が存在していることが記載されている。【０７４６】
本発明の一実施形態において「CDR（相補性決定領域）」は、抗体において、実際に抗原に接触して結合部位を形成している領域である。一般的にCDRは、抗体のFv（重鎖可変領域可変領域（VH）および軽鎖可変領域（VL）を含む）上に位置している。また一般的にCDRは、5〜30アミノ酸残基程度からなるCDR1、CDR2、CDR3が存在する。そして、特に重鎖のCDRが抗体の抗原への結合に寄与していることが知られている。またCDRの中でも、CDR3が抗体の抗原への結合における寄与が最も高いことが知られている。例えば、"Willy  et  al.,  Biochemical  and  Biophysical  Research  Communications  Volume  356,  Issue  1,  27  April  2007,  Pages  124-128"には、重鎖CDR3を改変させることで抗体の結合能を上昇させたことが記載されている。CDR以外のFv領域はフレームワーク領域（FR）と呼ばれ、FR1、FR2、FR3およびFR4からなり、抗体間で比較的よく保存されている（Kabat  et  al.,「Sequence  of  Proteins  of  Immunological  Interest」US  Dept.  Health  and  Human  Services,1983.）。即ち、抗体の反応性を特徴付ける要因はCDRにあり、特に重鎖CDRにあるといえる。【０７４７】
CDRの定義およびその位置を決定する方法は複数報告されている。例えば、Kabatの定義(Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,  5th  ed.,  Public  Health  Service,  National  Institutes  of  Health,  Bethesda,  MD.  (1991))、またはChothiaの定義(Chothiaet  al.,  J.  Mol.  Biol.,1987;196:901-917)を採用してもよい。本発明の一実施形態においては、Kabatの定義を好適な例として採用するが、必ずしもこれに限定されない。また、場合によっては、Kabatの定義とChothiaの定義の両方を考慮して決定しても良く、例えば、各々の定義によるCDRの重複部分を、または各々の定義によるCDRの両方を含んだ部分をCDRとすることもできる。そのような方法の具体例としては、Kabatの定義とChothiaの定義の折衷案である、Oxford  Molecular's  AbM  antibody  modeling  softwareを用いたMartinらの方法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,  1989;86:9268-9272）がある。このようなCDRの情報を用いて、本発明に使用されうる変異体を生産することができる。このような抗体の変異体では、もとの抗体のフレームワークに１または数個（例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個）の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まないように生産することができる。【０７４８】
本明細書において「抗原」（antigen）とは、抗体分子によって特異的に結合され得る任意の基質をいう。本明細書において「免疫原」（immunogen）とは、抗原特異的免疫応答を生じるリンパ球活性化を開始し得る抗原をいう。本明細書において「エピトープ」または「抗原決定基」とは、抗体またはリンパ球レセプターが結合する抗原分子中の部位をいう。エピトープを決定する方法は、当該分野において周知であり、そのようなエピトープは、核酸またはアミノ酸の一次配列が提供されると、当業者はそのような周知慣用技術を用いて決定することができる。本発明の抗体は、エピトープが同じであれば、他の配列を有する抗体であっても同様に利用することができることが理解される。【０７４９】
本明細書において使用される抗体は、擬陽性が減じられる限り、どのような特異性の抗体を用いても良いことが理解される。従って、本発明において用いられる抗体は、ポリクローナル抗体であってもよく、モノクローナル抗体であってもよい。【０７５０】
本明細書において「手段」とは、ある目的（例えば、検出、診断、治療）を達成する任意の道具となり得るものをいい、特に、本明細書では、「選択的に認識する手段」とは、ある対象を他のものとは異なって認識することができる手段をいう。【０７５１】
本明細書において使用される「悪性腫瘍」は、例えば、正常な細胞が突然変異を起こして発生する腫瘍を含む。悪性腫瘍は全身のあらゆる臓器や組織から生じ得る。特に識別しない場合、本明細書では「癌」「がん」と同義で用いる。この悪性腫瘍は、例えば、肺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、副腎癌、胆道癌、乳癌、大腸癌、小腸癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、前立腺癌、尿管癌、腎盂癌、尿管癌、陰茎癌、精巣癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、頭頸部癌、グリオーマ、多形性膠芽腫、皮膚癌、メラノーマ、甲状腺癌、唾液腺癌、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、白血病および血液悪性腫瘍からなる群から選ばれる1種以上を含む。ここで、卵巣癌は、例えば、卵巣漿液性腺癌、または卵巣明細胞線癌を含む。子宮癌は、例えば、子宮内膜癌、または子宮頸癌を含む。頭頸部癌は、例えば、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、または甲状腺癌を含む。肺癌は、例えば、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌を含む。また悪性腫瘍は、FSTL1またはＣＴＬＡ４陽性であってもよい。【０７５２】
本明細書において「転移」（metastasis）とは、癌が体の原発部位から他の領域に広がるか移って新しい場所に類似した癌性の病巣が発達する過程を指す。「転移性」または「転移する」細胞は、隣接細胞との接着性接触を失い、血流またはリンパを通して疾患の原発部位から移動して、近隣の体構造に侵入する細胞である。本明細書において転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、転移を含む。本発明によれば、本発明による転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【０７５３】
本明細書において「骨転移」とは、骨への癌の転移を意味し、任意の起源の骨転移を含む。骨転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より 好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、骨転移を含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変を含み、より好ましくは溶骨性骨病変、さらにより好ましくは骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の骨病変を含み、特に骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の溶骨性骨病変も含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、ワルデンストレーム病の骨病変、好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性骨病変も含む。本発明による骨転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。【０７５４】
間葉系幹細胞は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導または増強するが、この活性を獲得するためには活性化が必須であり、癌に関連して増加するＭＳＣは、様々な生体内因子によって活性化された「活性化ＭＳＣ」であると考えられており、本明細書でもこのようなＭＳＣは「活性化間葉系幹細胞」または「活性化ＭＳＣ」と称する。つまり、もともと免疫抑制活性を持っている細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）が増殖して総合的に免疫抑制活性が強くなる場合と、通常の何も活性を有さない細胞（つまり前駆細胞）が免疫抑制性を獲得してそれらの免疫抑制活性を有する細胞（例えば、制御性Ｔ細胞や寛容性樹状細胞、制御性樹状細胞、骨髄由来免疫抑制性細胞）に転じる割合が多くなって免疫抑制活性が強くなる場合、および、免疫機能を果たすことができない不全状態に陥る疲弊T細胞の誘導等の免疫破綻機序が存在するが、ＦＳＴＬ１はこれらを直接的および／または活性化ＭＳＣの増殖等を介して間接的に制御していると考えられる（ImmunologyandCell Biology 91:12-18, 2013）。理論に束縛されることを望まないが、本発明の抗体ＦＳＴＬ１抗体等は、このＭＳＣの免疫抑制の誘導または増強、および免疫不全等を阻害することができ、それによって、癌の悪化の原因となる免疫抑制を解除することができ、それゆえ、顕著な癌の予防または治療効果を達成することができるといえる。また、本発明ではこれらの免疫抑制性細胞および／または免疫不全性細胞等の免疫破綻の細胞を誘導するＭＳＣの誘導または増強について、この上流を阻害することができるため、免疫抑制機序および／または免疫不全機序等の免疫破綻機序の全体を一斉に解除できるものと考えられ、より効果的な治療が可能になるものと考えられる。【０７５５】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）（癌関連MSCおよび活性化MSCを含む）の誘導や増殖の抑制は、例えば、ＭＳＣの脂肪細胞への分化の阻害を見ることで確認することができ、例えば、図７１、７２に示されている。理論に束縛されることを望まないが、FSTL1は免疫抑制性のMSC自身を増やし、および／または他の細胞の抑制活性を強めるものと考えられる。【０７５６】
本明細書において「免疫抑制」（「免疫抑制」の用語は、このほか、免疫抑制性、免疫制御、免疫制御性、免疫調節、免疫調節性、免疫修飾、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）の「増強」とは、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）ことを包含する概念であり、結果として、免疫抑制が増強されることをいう。したがって、免疫抑制の増強には、免疫抑制性の細胞の能力が増強されることおよび免疫抑制性の細胞が増加する（免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強および／または免疫抑制性の細胞の増殖が促進されるおよび／または免疫抑制性ではない細胞が免疫抑制性の細胞に分化されることを含む）の概念が含まれることが理解される。ＭＳＣ細胞の免疫抑制性の細胞の誘導の形態としては、制御性 Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞への分化が促進されること、制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の免疫抑制活性の増強、および制御性Ｔ細胞等の免疫抑制性の細胞の増殖が包含され、結果として免疫抑制性が増強されることが包含される。【０７５７】
本明細書において、「免疫抑制性の細胞」（「免疫抑制性」の用語は、このほか、免疫制御性、免疫調節性、免疫修飾性とも言われ、これらは当該分野で交換可能に使用される用語である。）とは、免疫能を抑制する働きを有する細胞を指し、代表的には、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞等を挙げることができるがそれらに限定されない。【０７５８】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が免疫機能を破壊する機序として、上記で説明したような免疫抑制のみならず、免疫不全も役割を果たしていることが知られており、これらは、合わせて「免疫破綻」と総称される。【０７５９】
本明細書において「免疫不全」とは、免疫系を構成する細胞要素の一部あるいはいくつかの欠損あるいは機能不全によって，正常免疫機構に障害を生じた状態をいう。これに起因する病態を免疫不全症(immunodeficiency  diseases)と総称する。免疫不全症は一次性と二次性に大別され，前者は主に先天性の遺伝的異常に起因するもので，後者は薬剤やＸ線など物理化学的因子，ウイルスなどの感染症，栄養状態などの外的環境因子によるものをいう。障害部位は，抗体産生などＢ細胞領域の機能不全，細胞性免疫にかかわるＴ細胞領域の異常，補体系や貪食機能など貪食系細胞機能の障害などさまざまであるとされている。「疲弊T細胞」が免疫不全の主な指標である。抗PD-1抗体などは、この「疲弊／不全」を阻害できる抗体としても開発されている。【０７６０】
本明細書において「免疫破綻」とは免疫抑制および免疫不全を合わせた概念をいう。免疫破綻が起こると、より生存に有利な免疫原性の低いがん細胞が選ばれて増殖する（平衡相（免疫細胞とがん細胞との相互作用により、消えもしない、大きくもならないといった状態）から逃避相へ移行する）。そして、平衡相の終わりから逃避相にかけての短い時間に、がんの免疫原性が低下すると考えられており、がん細胞を殺すはずのT細胞が逆説的にこの役割を果たしているとされている。【０７６１】
本明細書において「疲弊」（exhaustion）とは抗原の長期的な曝露によって，T細胞上にPD-1，CTLA4，TIM3などさまざまな共抑制分子（後述）が誘導される結果，T細胞が機能不全状態に陥ることをいう。慢性感染症やがんの際に，T細胞の不応答性が誘導される原因と考えられている。そのようなT細胞を本明細書において「疲弊T細胞」という。【０７６２】
抗PD-1抗体などは、この「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できる抗体としても開発されている。したがって、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、実施例において示されているように疲弊Ｔ細胞（の増殖または発生）を阻害することができることから、このような「疲弊」状態および「免疫不全」を阻害できるものと期待され、したがって、「免疫破綻」を阻害できるものと理解される。【０７６３】
本明細書において、「免疫関連細胞」とは、免疫抑制や機能不全などを受ける任意の免疫系の細胞を指し、「免疫関連細胞の免疫抑制活性の獲得および／または増強」は、本明細書では代表的に、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊T細胞の増加等を含むことが理解される。【０７６４】
本明細書において「被験体（者）」とは、本発明の診断または検出、あるいは治療等の 対象となる対象（例えば、ヒト等の生物または生物から取り出した細胞、血液、血清等）をいう。【０７６５】
本明細書において「試料」とは、被験体等から得られた任意の物質をいい、例えば、血清等が含まれる。当業者は本明細書の記載をもとに適宜好ましい試料を選択することができる。【０７６６】
本明細書において「薬剤」、「剤」または「因子」（いずれも英語ではagentに相当する）は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素（例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー）でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、cDNA、ゲノムDNAのようなDNA、mRNAのようなRNAを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子（例えば、低分子リガンドなど）など）、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。ポリヌクレオチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリヌクレオチドの配列に対して一定の配列相同性を（例えば、70％以上の配列同一性）もって相補性を有するポリヌクレオチド、プロモーター領域に結合する転写因子のようなポリペプチドなどが挙げられるがそれらに限定されない。ポリペプチドに対して特異的な因子としては、代表的には、そのポリペプチドに対して特異的に指向された抗体またはその誘導体あるいはその類似物（例えば、単鎖抗体）、そのポリペプチドがレセプターまたはリガンドである場合の特異的なリガンドまたはレセプター、そのポリペプチドが酵素である場合、その基質などが挙げられるがそれらに限定されない。【０７６７】
本明細書において「診断」とは、被験体における疾患、障害、状態（例えば、悪性腫瘍）などに関連する種々のパラメータを同定し、そのような疾患、障害、状態の現状または未来を判定することをいう。本発明の方法、装置、システムを用いることによって、体内の状態を調べることができ、そのような情報を用いて、被験体における疾患、障害、状態、投与すべき処置または予防のための処方物または方法などの種々のパラメータを選定することができる。本明細書において、狭義には、「診断」は、現状を診断することをいうが、広義には「早期診断」、「予測診断」、「事前診断」等を含む。本発明の診断方法は、原則として、身体から出たものを利用することができ、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることから、産業上有用である。本明細書において、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることを明確にするために、特に「予測診断、事前診断もしくは診断」を「支援」すると称することがある。【０７６８】
本明細書において「予後」という用語は、悪性腫瘍（例えば、卵巣癌）などの腫瘍性疾患の再発、転移拡散、および薬剤耐性など、癌に起因する死亡または進行が起こる可能性を予測することを意味する。したがって、本明細書において「予後状態が良好」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌を認めない状態のことを、「予後状態が不良」または「予後不良」とは、癌組織切除後から一定期間（例えば、４年）を超えて当該癌を原発とする再発癌が認められる状態のことをいう。予後因子とは悪性腫瘍の自然経過に関する変数のことであり、これらは、いったん悪性腫瘍を発症した患者の再発率および転帰に影響を及ぼす。予後の悪化に関連した臨床的指標には、例えば、リンパ節転移、および高悪性度の腫瘍が含まれる。予後因子は、しばしば、患者を異なった基礎的再発リスクをもつサブグループに分類するために用いられる。このように、本発明のFSTL1の発現は、予後因子として使用することができる。本明細書において「予測」という用語は、原発腫瘍の摘出後に、患者が、良不良を問わず特定の臨床転帰を持つ可能性を意味する。したがって、本発明のFSTL1は、予後不良マーカーとして用 いることができる。本発明の予測法を臨床的に用いて、特定の患者にとって最適な治療法を選択することによって治療法を決定することができる。本発明の予測法は、患者が治療計画、例えば、外科的介入などに対して良好な反応をする可能性があれば、予測する際の有益な手段となる。予測には予後因子を含むことができる。【０７６９】
本明細書において「検出薬（剤）」または「検査薬（剤）」とは、広義には、目的の対象を検出または検査することができるあらゆる薬剤をいう。【０７７０】
本明細書において「診断薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を診断できるあらゆる薬剤をいう。【０７７１】
本明細書において「治療」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になった場合に、そのような疾患または障害の悪化を防止、好ましくは、現状維持、より好ましくは、軽減、さらに好ましくは消退させることをいい、患者の疾患、もしくは疾患に伴う1つ以上の症状の、症状改善効果あるいは予防効果を発揮しうることを含む。事前に診断を行って適切な治療を行うことは「コンパニオン治療」といい、そのための診断薬を「コンパニオン診断薬」ということがある。【０７７２】
本明細書において「治療薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を治療できるあらゆる薬剤をいう。本発明の一実施形態において「治療薬」は、有効成分と、薬理学的に許容される1つもしくはそれ以上の担体とを含む医薬組成物であってもよい。医薬組成物は、例えば有効成分と上記担体とを混合し、製剤学の技術分野において知られる任意の方法により製造できる。また治療薬は、治療のために用いられる物であれば使用形態は限定されず、有効成分単独であってもよいし、有効成分と任意の成分との混合物であってもよい。また上記担体の形状は特に限定されず、例えば、固体または液体（例えば、緩衝液）であってもよい。なお悪性腫瘍の治療薬は、悪性腫瘍の予防のために用いられる薬物（予防薬）、または悪性腫瘍細胞の増殖抑制剤を含む。【０７７３】
本明細書において「予防」とは、ある疾患または障害（例えば、悪性腫瘍）について、そのような状態になる前に、そのような状態にならないようにすることをいう。本発明の薬剤を用いて、診断を行い、必要に応じて本発明の薬剤を用いて例えば、悪性腫瘍等の予防をするか、あるいは予防のための対策を講じることができる。【０７７４】
本明細書において「予防薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、悪性腫瘍等の疾患など）を予防できるあらゆる薬剤をいう。【０７７５】
本明細書において「相互作用」とは、2つの物質についていうとき、一方の物質と他方の物質との間で力（例えば、分子間力（ファンデルワールス力）、水素結合、疎水性相互作用など）を及ぼしあうこという。通常、相互作用をした2つの物質は、会合または結合している状態にある。本発明の検出、検査および診断は、このような相互作用を利用して実現することができる。【０７７６】
本明細書中で使用される用語「結合」は、2つの物質の間、あるいはそれらの組み合わせの間での、物理的相互作用または化学的相互作用を意味する。結合には、イオン結合、非イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水性相互作用などが含まれる。物理的相互作用（結合）は、直接的または間接的であり得、間接的なものは、別のタンパク質または化合物の効果を介するかまたは起因する。直接的な結合とは、別のタンパク質または化合物の効果を介してもまたはそれらに起因しても起こらず、他の実質的な化学中間体を伴わない、相互作用をいう。【０７７７】
従って、本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチドなどの生物学的因子に対して「特異的に」相互作用する（または結合する）「因子」（または、薬剤、検出剤等）とは、そのポリヌクレオチドまたはそのポリペプチドなどの生物学的因子に対する親和性が、他の無関連の（特に、同一性が30％未満の）ポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対する親和性よりも、代表的には同等またはより高いか、好ましくは有意に（例えば、統計学的に有意に）高いものを包含する。そのような親和性は、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ、結合アッセイなどによって測定することができる。【０７７８】
本明細書において第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）とは、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して、第二の物質または因子以外の物質または因子（特に、第二の物質または因子を含む試料中に存在する他の物質または因子）に対するよりも高い親和性で相互作用する（または結合する）ことをいう。物質または因子について特異的な相互作用（または結合）としては、例えば、核酸におけるハイブリダイゼーション、タンパク質における抗原抗体反応、酵素−基質反応など、核酸およびタンパク質の反応、タンパク質−脂質相互作用、核酸−脂質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。従って、物質または因子がともに核酸である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に相互作用する」ことには、第一の物質または因子が、第二の物質または因子に対して少なくとも一部に相補性を有することが包含される。また例えば、物質または因子がともにタンパク質である場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）こととしては、例えば、抗原抗体反応による相互作用、レセプター−リガンド反応による相互作用、酵素−基質相互作用などが挙げられるがそれらに限定されない。2種類の物質または因子がタンパク質および核酸を含む場合、第一の物質または因子が第二の物質または因子に「特異的に」相互作用する（または結合する）ことには、抗体と、その抗原との間の相互作用（または結合）が包含される。このような特異的な相互作用または結合の反応を利用することにより、試料中の対象物の検出または定量お行うことができる。【０７７９】
本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現の「検出」または「定量」は、例えば、検出剤、検査剤または診断剤への結合または相互作用を含む、mRNAの測定および免疫学的測定方法を含む適切な方法を用いて達成され得る。分子生物学的測定方法としては、例えば、ノーザンブロット法、ドットブロット法またはPCR法などが例示される。免疫学的測定方法としては、例えば、方法としては、マイクロタイタープレートを用いるELISA法、RIA法、蛍光抗体法、発光イムノアッセイ（LIA）、免疫沈降法（IP）、免疫拡散法（SRID）、免疫比濁法（TIA）、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などが例示される。また、定量方法としては、ELISA法またはRIA法などが例示される。アレイ（例えば、DNAアレイ、プロテインアレイ）を用いた遺伝子解析方法によっても行われ得る。DNAアレイについては、（秀潤社編、細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」）に広く概説されている。プロテインアレイについては、NatGenet．2002Dec;32 Suppl:526−532に詳述されている。遺伝子発現の分析法としては、上述に加えて、RT−PCR、RACE法、SSCP法、免疫沈降法、two−hybridシステム、invitro翻訳などが挙げられるがそれらに限定されない。そのようなさらなる分析方法は、例えば、ゲノム解析実験法・中村祐輔ラボ・マニュアル、編集・中村祐輔羊土社（2002）などに記載されており、本明細書においてそれらの記載はすべて参考として援用される。【０７８０】
本明細書において「発現量」とは、目的の細胞、組織などにおいて、ポリペプチドまたはmRNA等が発現される量をいう。そのような発現量としては、本発明の抗体を用いてELISA法、RIA法、蛍光抗体法、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などの免疫学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明ポリペプチドのタンパク質レベルでの発現量、またはノーザンブロット法、ドットブロット法、PCR法などの分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのmRNAレベルでの発現量が挙げられる。「発現量の変化」とは、上記免疫学的測定方法または分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本発明において使用されるポリペプチドのタンパク質レベルまたはmRNAレベルでの発現量が増加あるいは減少することを意味する。あるマーカーの発現量を測定することによって、マーカーに基づく種々の検出または診断を行うことができる。【０７８１】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「減少」または「抑制」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における減少、または減少させる活性をいう。減少のうち「消失」した場合は、活性、発現産物等が検出限界未満になることをいい、特に「消失」ということがある。本明細書では、「消失」は「減少」または「抑制」に包含される。【０７８２】
本明細書において、活性、発現産物（例えば、タンパク質、転写物（RNAなど））の「増加」または「活性化」あるいはその類義語は、特定の活性、転写物またはタンパク質の量、質または効果における増加または増加させる活性をいう。【０７８３】
本明細書において「インビボ」（in  vivo）とは、生体の内部をいう。特定の文脈において、「生体内」は、目的とする物質が配置されるべき位置をいう。【０７８４】
本明細書において「インビトロ」（in  vitro）とは、種々の研究目的のために生体の一部分が「生体外に」（例えば、試験管内に）摘出または遊離されている状態をいう。インビボと対照をなす用語である。【０７８５】
本明細書において「エキソビボ」（ex vivo）とは、ある処置について、体外で行われるがその後体内に戻されることが意図される場合、一連の動作をエキソビボという。本発明においても、生体内にある細胞を本発明の薬剤で処置して再度患者に戻すような実施形態を想定することができる。【０７８６】
本明細書において、ある医薬成分（例えば、本発明の抗体等、例えば抗FSTL１抗体）と別の医薬成分（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体等）とを「併用」することは、同時（共存）投与および連続投与を含むことを意図している。連続投与は、治療剤（１種または複数種）と本発明の抗体等（１種またな複数種）を種々の順序で対象に投与することを包含することを意図する。【０７８７】
ある医薬成分（例えば、本発明の抗体等、例えば抗FSTL１抗体）と別の医薬成分（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体等）とを「併用」して投与するための薬剤は、「併用剤」と呼ばれることがある。【０７８８】
本明細書において「キット」とは、通常2つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬、抗体、標識、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分（例えば、検査薬、診断薬、治療薬をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、検査薬、診断薬、治療薬、抗体等の使い方などを記載した指示書などが含まれる。【０７８９】
本明細書において「指示書」は、本発明を使用する方法を医師または他の使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本発明の検出方法、診断薬の使い方、または医薬などを投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、経口、食道への投与（例えば、注射などによる）することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本発明が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局（FDA）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書（package  insert）であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。【０７９０】
（好ましい実施形態）
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。【０７９１】
（抗ＦＳＴＬ１抗体）
１つの局面において、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物（本明細書において総称して「抗ＦＳＴＬ１抗体等」あるいは「本発明の抗体等」ということがある）であって、該抗体は、配列番号５０４（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１７０位または１４８〜１６２位、１９３〜２２８位または１９３〜２１６位および２０５〜２２８位、ならびに２３３〜２８９位または２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。１つの好ましい実施形態では、配列番号５０４（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位または２７２〜２８９位の領域にエピトープを有していてもよい。【０７９２】
本発明における抗体について、エピトープは、該当する領域中の連続するまたは不連続の、５アミノ酸以上、あるいは６アミノ酸以上、７アミノ酸以上、８アミノ酸以上、９アミノ酸以上、１０アミノ酸以上、１１アミノ酸以上、１２アミノ酸以上の領域あるいはそれらの組合せが該当し得る。【０７９３】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号５０３（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１６２位、２０５〜２２８位および２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは動物試験において薬効が確認されているものを含む。なお、＃６−５５、＃７−３４、＃１３については、１４８−１６２部位を認識するものと理解される。また、＃５−２、＃５−３、＃５−８．＃５−１０、＃５−４３、＃８−１、＃８−４、＃８−６、＃８−８は、アミノ酸２７２〜２８９位を認識するものと理解され、＃７および＃１０はアミノ酸２０５位〜２２８位を認識するものと理解され、＃２２はアミノ酸１９３位〜２１６位を認識するものと理解され、＃３３はアミノ酸４８位〜１００位を認識するものと理解される。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、配列番号５０３（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸１４８〜１６２位および２０５〜２２８位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。これらのエピトープは、より活性が強いことが確認されている抗体が認識するものを含む。別の好ましい実施形態では、配列番号５０４（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８〜１００位、１４８〜１６２位または２０５〜２２８位の領域にエピトープを有する。理論に束縛されることは望まないが、これらのエピトープはインビトロ試験またはインビボ試験において薬効が確認されているものを含む。【０７９４】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定のＣＤＲを有する。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、全長配列のＣＤＲを含む任意の配列を含む抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいは、本発明の特定の抗体に関する配列の可変領域を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、そのフレームワーク領域において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１５個、１７個、もしくは、２０個、またはそれ以上の置換、不可、もしくは、欠失を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであってもよい。より特定すると、そのような特定のＣＤＲについて、重鎖CDR１，２，３、軽鎖CDR１，２，３の具体的な例としては、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号５０８；重鎖：配列番号５１０）、＃５−３（軽鎖：配列番号５１２；重鎖：配列番号５１４）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号５１６；重鎖：配列番号５１８）、＃５−１０（軽鎖：配列番号５２０；重鎖：配列番号５２２）、＃５−４３（軽鎖：配列番号５２４；重鎖：配列番号５２６）、＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃８−４（軽鎖：配列番号５４０；重鎖：配列番号５４２）、＃８−７（軽鎖：配列番号５４４；重鎖：配列番号５４６）、＃８−８（軽鎖：配列番号５４８；重鎖：配列番号５５０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）、＃２２（軽鎖：配列番号５６４；重鎖：配列番号５６６）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。あるいは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、該抗体の変異体であって、該変異体において該抗体のフレームワークに１または数個の置換、付加もしくは欠失を含むが、該CDRには変異を含まない、変異体であってもよい。抗体
の製造等については、本明細書の他の箇所に記載された実施形態および／または当該分野で公知の手法を用いることができる。なお、本発明の治療または予防の目的では、このような抗体またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、好ましくは、ＦＳＴＬ１またはその情報伝達経路の下流の抑制活性を有することが好ましい。そのような活性は、ＦＳＴＬ１の発現量またはその活性をみるか、あるいはがん細胞株を直接使用して細胞の増殖阻害、転移活性阻害、骨転移阻害、ＭＳＣの免疫抑制や免疫不全等の免疫破綻を増強する活性（例えば、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得）の阻害、免疫関連細胞の免疫抑制性化または免疫不全化（例えば、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増加、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増加、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞免疫抑制活性の増加および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の増殖・誘導等による疲弊T細胞の増加の阻害、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）での細胞傷害活性、またはモデル動物に移植して腫瘍の退縮を観察する等をみることで確認してもよい。これらの手法は、当該分野において周知であり、本明細書において使用される手法を用いてもよい。本発明のこれらの抗体は、特定の実施形態では、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性（oligospecific）抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc（Fv）2（single  chain（Fv）2）、およびscFv−Fcから選択される抗体でありうる。【０７９５】
ここで、各抗体クローンのＣＤＲのアミノ酸配列を、重鎖および軽鎖の配列中の下線として示す。
＃5-2：
軽鎖（L鎖；配列番号５０８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
重鎖（H鎖；配列番号５１０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTGYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGSYVGDIDAWGHGTEVIVSS
＃5-3
L鎖（配列番号５１２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSVPVTVIYNNNNRPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYYCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５１４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFSFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-8
L鎖（配列番号５１６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５１８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGTAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃5-10
L鎖（配列番号５２０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSYVGSYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSAGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５２２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTTYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNDLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃5-43
L鎖（配列番号５２４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５２６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGGTGYGAAVDGRATISKDSGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYDWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃6-55 
L鎖（配列番号５２８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSAIPGETVKITCSGGGNNYGWYQQRSPGSAPVTVIYYNDNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQADDEAIYYCGSWDSNTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５３０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFTSVTMQWVRQAPGKGLEWVASVCSGSSTYYAPAVKGRATISRDNGQSTVRLQLSNLRPEDTGTYYCAKIAGRARWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃7-34
L鎖（配列番号５３２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNNNRPSNIPSRFSGSTSGSTSTLTITGVQAEDEAVYYCGSYEGSTDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５３４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃8-1
L鎖（配列番号５３６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSSGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５３８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-4
L鎖（配列番号５４０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASSQPSSVSANPGETVKITCSGGSGYYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNDNKPSDIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVQVEDEAVYFCGGYDNSGTGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５４２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTLSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGVGKDGGTAYGAAVDGRATISRDSGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYSWCGAYVGDLDAWGHGTEVIVSS
＃8-7
L鎖（配列番号５４４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５４６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTLRLQLNNLRAEDTGTYFCAKAAGGCSYDWCGIYAGDIDTWGHGTEVIVSS
＃8-8
L鎖（配列番号５４８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGEAVKITCSGGSGSYYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNQRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQVEDEAVYFCGGYDSSTGHGGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５５０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す 。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKGSGFTFSSFNMFWVRQAPGKGLEWVAGIGKDGVPKYGAAVDGRATISKDNGQSTMRLQLNNLRAEDTGTYYCAKAAGGCSYGWCGAYTGDIDTWGHGTEVIVSS
＃７
L鎖（配列番号５５２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSNIPSRFSGSKSGSTGTLTITGVRAEDEAVYFCGGYDGSTDAAFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５５４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFSIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGEYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSP
＃10
L鎖（配列番号５５６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKLTCSGGGSRYGWYQQKSPGSAPVTVIYYNDKRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAVYFCGGYDGSRDAGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５５８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFFFFRIYDMGWVRQAPGKGLEWVAGIDDYGRYTGYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCARGAGTGCNSAGCGAYAGSIDAWGHGTEVIVSS
＃13
L鎖（配列番号５６０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGGNNYGWYQQKSPGSAPVTVIYNNNNRPSNIPSRFSGSKSGSTNTLTITGVQAEDEAVYYCGSYDSSSDSGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５６２）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSVTMQWVRQAPGKGLEWVASICSGSSTYYGPAVKGRATISRDNGQNTVRLQLNNLRAEDTATYYCAKIVGRGRWSCTSAAYNIDAWGHGTEVIVSS
＃22
L鎖（配列番号５６４）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVKITCSGGSGSYGWFQQKSPGSAPVTVIYWDDRRPSDIPSRFSGSKSGSIHTLTITGVQADDEAVYLCGNAVRSGTGYVGVFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５６６）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFTFSSNGMAWVRQAPGKGLELVARINSSGSYTNYGAAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCAKGASGYGAYPGNIDAWGHGTEVIVSS
＃33
L鎖（配列番号５６８）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
ASTQPSSVSANPGETVEITCSGDSSYYGWFQQKSPGSAPVTVIYDNTNRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVRAEDEAVYYCGGYDSSTYDGIFGAGTTLTVL
H鎖（配列番号５７０）：下線部にＣＤＲを示し、Ｎ末端から順にCDR1、CDR2、CDR3を示す。
AVTLDESGGGLQTPGGGLSLVCKASGFTFSSFNMNWVRQAPGKGLEYVAEISGTGSSTYYGSAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTATYFCARGDGAYSIDAWGHGTEVIVSS
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列 番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、ＦＳＴＬ１に対するより強い結合活性が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い結合活性を保持することが期待され、同様の薬効が奏されることが理解される。【０７９６】
さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３あるいはそれらの機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）の少なくとも１つ、好ましくは２つ、３つ、４つ、５つ、さらに好ましくは６つすべてを含む。これらのクローンでは、実施例において、より強い薬効が観察されており、同様のＣＤＲを保持することによってこのより強い薬効を保持することが期待されることが理解される。【０７９７】
別の実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、特定の可変領域の全長を有する。そのような特定の可変領域は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号５０８；重鎖：配列番号５１０）、＃５−３（軽鎖：配列番号５１２；重鎖：配列番号５１４）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号５１６；重鎖：配列番号５１８）、＃５−１０（軽鎖：配列番号５２０；重鎖：配列番号５２２）、＃５−４３（軽鎖：配列番号５２４；重鎖：配列番号５２６）、＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃８−４（軽鎖：配列番号５４０；重鎖：配列番号５４２）、＃８−７（軽鎖：配列番号５４４；重鎖：配列番号５４６）、＃８−８（軽鎖：配列番号５４８；重鎖：配列番号５５０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）、＃２２（軽鎖：配列番号５６４；重鎖：配列番号５６６）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０７９８】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長またはその機能的等価物（例えば、１つ、２つまたは３つあるいはそれ以上の保存的アミノ酸置換を含むもの）を含む。【０７９９】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃５−２（軽鎖：配列番号５９８；重鎖：配列番号６００）、＃５−３（軽鎖：配列番６０２；重鎖：配列番号６０４）、抗体＃５−８（軽鎖：配列番号６０６；重鎖：配列番号６０８）、＃５−１０（軽鎖：配列番号６１０；重鎖：配列番号６１２）、＃５−４３（軽鎖：配列番号６１４；重鎖：配列番号６１６）、＃６−５５（軽鎖：配列番号６１８；重鎖：配列番号６２０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号６２２；重鎖：配列番号６２４）、＃８−１（軽鎖：配列番号６２６；重鎖：配列番号６２８）、＃８−４（軽鎖：配列番号６３０；重鎖：配列番号６３２）、＃８−７（軽鎖：配列番号６３４；重鎖：配列番号６３６）、＃８−８（軽鎖：配列番号６３８；重鎖：配列番号６４０）、＃７（軽鎖：配列番号６４２；重鎖：配列番号６４４）、＃１０（軽鎖：配列番号６４６；重鎖：配列番号６４８）、＃１３（軽鎖：配列番号６５０；重鎖：配列番号６５２）、＃２２（軽鎖：配列番号６５４；重鎖：配列番号６５６）および＃３３（軽鎖：配列番号６５８；重鎖：配列番号６６０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０８００】
好ましい実施形態では、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号６１８；重鎖：配列番号６２０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号６２２；重鎖：配列番号６２４）、＃８−１（軽鎖：配列番号６２６；重鎖：配列番号６２８）、＃７（軽鎖：配列番号６４２；重鎖：配列番号６４４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号６５０；重鎖：配列番号６５２）および＃３３（軽鎖：配列番号６５８；重鎖：配列番号６６０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０８０１】
一つの好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であり、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、ヒト化抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり得る。好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有する。【０８０２】
好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、配列番号６６３、６６５、６６７および６６９（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号６７１、６７３、６７５および６７７（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号６７９、６８１、６８３および６８５（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号６８７、６８９、６９１および６９３（Ｌ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号７３３、７３５、７３７および７３９（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号７４１、７４３、７４５および７４７（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列、または該重鎖フレームワーク配列および該軽鎖フレームワ ーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号７０８、７０９、７１０および７１１）および軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号７１２、７１３もしくは７１６、７１４もしくは７１７および７１５）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を有する。好ましくは、重鎖フレームワーク配列は、Ｈ（２）のもの、すなわち配列番号６７１、６７３、６７５および６７７（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）またはその重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ配列の重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。本明細書において、Ｈ（２）を用いた場合、Ｈ（１）およびＨ（３）よりもＫＤ値がワンオーダー優れた活性がされたからである。また、好ましくは配列番号６８７、６８９、６９１および６９３（それぞれＬ（１）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号７１２、７１３もしくは７１６、７１４もしくは７１７および７１５）と相違するアミノ酸を１つ以上ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異（バックミューテーション）させた配列を使用し得る。【０８０３】
さらに好ましくは、ヒト化抗体は、配列番号６６３、６６５、６６７および６６９（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号６７１、６７３、６７５および６７７（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号６７９、６８１、６８３および６８５（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列または該重鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号７０８、７０９、７１０および７１１）と相違するアミノ酸を１個〜８個（例えば、1個、2個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有し、配列番号６８７、６８９、６９１および６９３（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号７３３、７３５、７３７および７３９（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号７４１、７４３、７４５および７４７（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列または該軽鎖フレームワーク配列において、対応するニワトリ軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号７１２、７１３もしくは７１６、７１４もしくは７１７および７１５）と相違するアミノ酸を１個〜４個（例えば、1個、2個、３個または４個）ニワトリ配列におけるアミノ酸に変異させた配列を有する、好ましい実施形態では、ヒト化抗体のバックミューテーションの際に考慮される、相違するアミノ酸の少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つは、Vernier残基から選択される。活性が最適化される限りＶｅｒｎｉｅｒ残基以外の変異が含まれていてもよいことが理解される。好ましい実施形態では、相違するアミノ酸のすべてが、Vernier残基から選択される。Ｖｅｒｎｉｅｒ残基については、例えば、特開２０１０−４８９５、Ｎｉｓｈｉｂｏｒｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Molecular Immunology 43 (2006) 634-642等を参照することができ、これらの記載は本明細書において参考として援用される。【０８０４】
前記Vernier残基は、ヒト化配列のＨ鎖のＦＲ１アミノ酸（配列番号６７１）２８位、３０位、ＦＲ２のアミノ酸（配列番号６７３）１２位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号６７５）２位、１０位、１３位、１７位および３２位、ならびにＬ鎖のＦＲ１（配列番号６８７）２０位、ＦＲ３アミノ酸（配列番号６９１）１０位、１５位および３１位を含む。配列が異なる場合はＶｅｒｎｉｅｒ配列は変動し得ることが理解される。【０８０５】
１つの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（１）−Ｌ（１）、Ｈ （２）−Ｌ（１）、Ｈ（３）−Ｌ（１）、Ｈ（１）−Ｌ（２）、Ｈ（２）−Ｌ（２）、Ｈ（３）−Ｌ（２）、Ｈ（１）−Ｌ（３）、Ｈ（２）−Ｌ（３）、Ｈ（３）−Ｌ（３）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4ならびL鎖FR1、FR2、FR3およびFR4のいずれかを有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、Ｈ（２）−Ｌ（１）のH鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにL鎖FR1、FR2、FR3およびFR4（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有する。【０８０６】
別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号６６３、６６５、６６７および６６９（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号６７１、６７３、６７５および６７７（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号６７９、６８１、６８３および６８５（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）含む重鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体、ならびに配列番号６８７、６８９、６９１および６９３（Ｌ（１）のヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号７３３、７３５、７３７および７３９（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号７４１、７４３、７４５および７４７（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列またはその１〜１０アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む変異体を有する。【０８０７】
さらに別の実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であって、配列番号６６３、６６５、６６７および６６９（Ｈ（１）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号６７１、６７３、６７５および６７７（Ｈ（２）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号６７９、６８１、６８３および６８５（Ｈ（３）のヒト化重鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む重鎖フレームワーク配列、ならびに配列番号６８７、６８９、６９１および６９３（ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）、配列番号７３３、７３５、７３７および７３９（Ｌ（２）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）または配列番号７４１、７４３、７４５および７４７（Ｌ（３）ヒト化軽鎖配列ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）を含む軽鎖フレームワーク配列からなるフレームワーク配列または該フレームワーク配列において１〜１０アミノ酸、１〜９アミノ酸、１〜８アミノ酸、１〜７アミノ酸、１〜６アミノ酸、１〜５アミノ酸、１〜４アミノ酸、１〜３アミノ酸、１〜２アミノ酸の置換、付加および／または欠失を含む配列を含む。【０８０８】
本発明の一実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体をコードするポリヌクレオチドまたはベクターを細胞に導入することによって、形質転換体を作成できる。この形質転換体を用いれば、本発明の実施形態に係る抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体を作製できる。形質転換体は、ヒトまたはヒトを除く哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ウシ、サル等）の細胞であってもよい。哺乳動物細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、サル細胞COS-7などが挙げられる。または、形質転換体はEscherichia属菌、酵母等であってもよい。【０８０９】
上記のベクターとしては、例えば大腸菌由来のプラスミド（例えばpET-Blue）、枯草菌由来のプラスミド（例えばpUB110）、酵母由来プラスミド（例えばpSH19）、動物細胞発現プラスミド（例えばpA1-11、pcDNA3.1-V5/His-TOPO）、λファージなどのバクテリオファージ、ウイルス由来のベクターなどを用いることができる。これらのベクターは、プロモーター、複製開始点、または抗生物質耐性遺伝子など、蛋白質発現に必要な構成要素を含んでいてもよい。ベクターは発現ベクターであってもよい。 【０８１０】
上記のポリヌクレオチドまたはベクターの細胞への導入方法としては、例えば、リン酸カルシウム法、リポフェクション法、エレクトロポレーション法、アデノウイルスによる方法、レトロウイルスによる方法、またはマイクロインジェクションなどを使用できる（改訂第4版新遺伝子工学ハンドブック, 羊土社(2003):152-179.）。抗体の細胞を用いた生産方法としては、例えば、"タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):128-142."に記載の方法を使用できる。抗体の精製においては、例えば、硫酸アンモニウム、エタノール沈殿、プロテインA、プロテインG、ゲルろ過クロマトグラフィー、陰イオン、陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、またはレクチンクロマトグラフィーなどを用いることができる（タンパク質実験ハンドブック,羊土社(2003):27-52.）。【０８１１】
（医薬、抗がん剤）
１つの局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む医薬を提供する。本発明の医薬において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１２】
この局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の医薬用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１３】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、ＦＳＴＬ１に関連する疾患を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１４】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤を提供する。本発明の抗がん剤において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１５】
この局面において、本発明は、がんの治療または予防のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがんの治療または予防のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１６】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが 理解される。【０８１７】
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移の治療剤または予防剤を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍において使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１８】
この局面において、本発明は、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を治療または予防するための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍を治療用途のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８１９】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、転移性悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２０】
本発明が対象とする疾患は、がんであり、例えば、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫およびそれらの転移性の悪性腫瘍を挙げることができるがそれらに限定されない。また、これらの癌は、SNAILおよび／またはFSTL1を高発現する癌種であってもよい。なお、これらのSNAILおよび／またはFSTL1の発現については、
https://www.oncomine.com/resource/login.html
で提供されるOncomineのヒト腫瘍組織解析情報サイトにおいて得られる情報（以下の表１Ａを参照）に基づいて、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫に高発現がみられることが説明されていることから、これらの癌種でも実施例で実証されたものと同様に効果があることが理解される。【０８２１】
【表３−１Ａ】
2016133059.tif 000019
【０８２２】
（ONCOMINEdata）
別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むがん細胞の転移の阻害剤を提供し、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移、特に骨転移、肺転移の阻害をもなし得る阻害剤を提供する。【０８２３】
この局面において、本発明は、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明のがん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）の阻害のため、特に骨転移、肺転移の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２４】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、がん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移）を阻害するため、特に骨転移、肺転移の阻害のための方法を提供する。特に、骨転移を阻害することは従来きわめて困難といわれてきたところ、本明細書中の実施例において示されるようにこれを顕著に阻害することができることが見出されていることから、この点においても、本発明の優位性が見出される。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２５】
さらに別の局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の阻害剤を提供する。免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の増殖、免疫抑制活性または免疫不全活性を有するＭＳＣ細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の増強および免疫抑制活性または免疫不全活性を有しない細胞の免疫抑制活性または免疫不全活性の獲得の少なくとも１つを含む。間葉系幹細胞（ＭＳＣ）による免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の増強は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻を誘導する間葉系幹細胞の誘導の概念も包含する。このような免疫抑制能の高いＭＳＣは、活性化MSCまたは癌関連MSCとしても知られている。理論に束縛されることを望まないが、Snail陽性癌細胞等から分泌されたFSTL1は、MSCのいわゆる前駆細胞に作用して、MSCが免疫抑制性細胞の前駆細胞を免疫抑制性の免疫関連細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、制御性樹状細胞、寛容性樹状細胞、および骨髄由来免疫抑制性細胞）へと分化させる因子ならびに／または増殖を促進する因子および／もしくはその免疫抑制活性を増強する因子を分泌させそれによって、いわゆる前駆細胞が免疫抑制性細胞となることによって、免疫抑制状態となっていると考えられる。そこで、本願発明のような抗FSTL１抗体を作用させることによって、FSTL１の作用が抑制され、結果として、免疫抑制状態が解除されると考えられる。【０８２６】
したがって、別の局面では、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤を提供する。免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、免疫抑制細胞の誘導の現象も含むため、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤は、免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻活性のある細胞の誘導の阻害剤の概念を含むことになる。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２７】
この局面において、本発明は、免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を提供する。本発明の免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害のための抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２８】
この局面において、本発明は、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、免疫抑制活性の獲得および／または増強を阻害するための方法を提供する。本発明の方法で使用され得る抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態および任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８２９】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤における免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強および骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導（増加または分化）からなる群より選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つ、より好ましくは４つ、より好ましくは５つ、より好ましくは６つ、より好ましくは７つ、より好ましくは８つ、より好ましくは９つ、より好ましくは１０、より好ましくは１１、より好ましくはすべてを含む。【０８３０】
好ましい実施形態では、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物およびＣＴＬＡ４抑制剤に加え、さらに細胞殺傷性薬剤を含む。したがって、本発明の組成物、剤、医薬等（治療薬または予防薬等）は複合分子を含みうるあるいは結合したものであるといえる。【０８３１】
１つの局面において、本発明の併用剤は、FSTL1抑制剤およびＣＴＬＡ４抑制剤の他に、別のがん治療と組み合わせてもよい。具体的には、別のがん治療は、本発明の抗がん剤とは別の抗がん剤、手術療法もしくは放射線療法またはそれらの組合せを含む。【０８３２】
癌に対する化学療法および放射線療法は、リンパ球の増殖を激しく減少させるという副作用が不可避である。一つの実施形態では、本発明の組成物の投与は、減少したリンパ球細胞を刺激、増殖させる効果を示すと共に、通常の化学療法に付随する激烈な副作用を最小限に抑制することができる。また、放射線療法についても同様である。また、本発明の組成物との併用によって、化学療法剤の用量または照射放射線量を通常使用される用量あるいは照射量から大幅に減少させることができる。本発明の癌治療組成物は、本発明の抗がん剤とは別の、既存のまたは新規の化学療法剤と併用あるいは合剤化することができる。そのような化学療法剤として、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、P糖蛋白阻害剤、白金錯体誘導体、その他免疫療法剤またはその他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のQOL回復のための癌治療補助剤である白血球(好中球)減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤、癌性疼痛治療薬と併用あるいは合剤化ができる。【０８３３】
本明細書において、「細胞殺傷性薬剤」は、細胞膜を溶解する可能性のある薬剤である。細胞殺傷性薬剤は、ペプチドの場合は細胞傷害性ペプチドと呼ばれ、細胞傷害性ペプチドは当該分野において種々の呼称があり、例えば、「溶解性ペプチド成分」、「細胞殺傷性配列」は、「細胞溶解性ペプチド（配列）」または「細胞膜溶解性ペプチド（配列）」などとも称されるが、これらは本発明の目的では同義で用いられる。このような細胞傷害性薬剤の代表例としては、GailD.et al., Cancer Res 2008;68:9280-9290.; Ian Krop and Eric P. Winer, ClinCancerRes; 20(1); 1-6.およびK Naito et al., Leukemia(2000) 14, 1436-144に列挙されたものを挙げることができ、メイタンシノイド（Maytansinoid）、エムタンシン（emtansine）、CMA-676に含まれるN-アセチルーγ−カリケアミシンジメチルヒドラジド（NAc-γカリケアミシン、DMH）などを挙げることができるがこれらに限定されない。ペプチドとしては、代表的な細胞殺傷性ペプチドとしては、細胞膜溶解性ペプチド、細胞膜電位不安定化ペプチド、細胞膜溶解・核酸結合ペプチドおよびミトコンドリア膜崩壊ペプチドを挙げることができるがこれらに限定されない。【０８３４】
必要に応じて、このような細胞殺傷性薬剤は抗体等の本発明の結合剤に対してスペーサーで結合されていてもよい。本明細書において「スペーサー」とは、橋をかけるように，鎖式高分子の分子間で化学結合を形成させる部分をいい、リンカーとも称される。ペプチドのスペーサーとしては例えば、代表的には、Ｇ、Ｐからなる０〜５アミノ酸の配列が挙げられるがこれに限定されない。スペーサーは必須ではなく、存在しなくてもよい。【０８３５】
本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体および／もしくは抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそれらのフラグメントもしくは機能的等価物と、細胞殺傷性薬剤との組み合わせは複合分子で提供されてもよい。このような分子を例示的に説明すると、爆薬部分に当たる、細胞傷害性部分と、弾頭部分にあたるがん細胞に対する特異性を担当する部分（たとえば、がん細胞に高発現している受容体に対して特異的に結合するペプチド・配列、代表的には抗体）とを組み合わせてできる分子と説明することができる。スペーサーを使用する場合、がん細胞特異的結合剤＋スペーサー＋細胞殺傷性薬剤から構成されることになる。本明細書では、任意のがん細胞特異的結合剤、任意のスペーサー、任意の細胞殺傷性薬剤を任意に組み合わせることができ、その製造法および使用法の例を記載する。このような分子は、化学合成法が通常であるが、ペプチドで構成される場合は遺伝子組換えにより強制発現させ精製する方法、あるいはこれと組み合わせた方法も可能である。【０８３６】
本発明の使用について、治療しようとするがん細胞について、細胞表面のＦＳＴＬ１の発現および細胞殺傷性薬剤に対するがん細胞の傷害感受性を調べる。その結果をもとに弾頭と爆薬を選択し、そのがん細胞に最適な分子をデザインする。化学合成等により得られたオーダーメイドペプチドトキシンを必要に応じてアテロコラーゲン等のDDSと組み合わせ、局所投与または全身投与を行い治療することができる。【０８３７】
本発明は、Snail陽性癌細胞における作用効果から見出されたものであるため、理論に束縛されることを望まないが、本発明の標的は、Snail陽性癌細胞に起因するがんを含みうる。癌細胞の一部がEMTを生じてSNAILを発現するので、そのような限られた数種の癌だけでなく、実に様々な癌種で“EMT”を生じた細胞がSNAILを発現するといわれている。そのようながんとしては、扁平上皮癌、メラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、甲状腺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病および多発性骨髄腫を挙げることができるがこれらに限定されない。【０８３８】
治療薬の投与経路は、治療に際して効果的なものを使用するのが好ましく、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与等であってもよい。投与形態としては、例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等であってもよい。抗体またはポリヌクレオチドを投与する場合には、注射剤として用いることが効果的である。注射用の水溶液は、例えば、バイアル、またはステンレス容器で保存してもよい。また注射用の水溶液は、例えば生理食塩水、糖(例えばトレハロース)、NaCl、またはNaOH等を配合してもよい。また治療薬は、例えば、緩衝剤(例えばリン酸塩緩衝液)、安定剤、アジュバント等の徐放剤等を配合してもよい。【０８３９】
一般的に、本発明の組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等は、治療有効量の治療剤または有効成分、および薬学的に許容しうるキャリアもしくは賦形剤を含む。本明細書において「薬学的に許容しうる」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。本明細書において使用される「キャリア」は、治療剤を一緒に投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このようなキャリアは、無菌液体、例えば水および油であることも可能であり、石油、動物、植物または合成起源のものが含まれ、限定されるわけではないが、ピーナツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油等が含まれる。医薬を経口投与する場合は、水が好ましいキャリアである。医薬組成物を静脈内投与する場合は、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。好ましくは、生理食塩水溶液、並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能溶液の液体キャリアとして使用される。適切な賦形剤には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等が含まれる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた含有することも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出配合物等の形を取ることも可能である。伝統的な結合剤およびキャリア、例えばトリグリセリドを用いて、組成物を座薬として配合することも可能である。経口配合物は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的キャリアを含むことも可能である。適切なキャリアの例は、E．W．Martin,  Remington’s  PharmaceuticalSciences(MarkPublishing Company, Easton, U.S.A）に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与する形を提供するように、適切な量のキャリアと一緒に、治療有効量の療法剤、好ましくは精製型のものを含有する。配合物は、投与様式に適していなければならない。これらのほか、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を含んでいてもよい。【０８４０】
本発明を医薬として投与する場合、種々の送達（デリバリー）系が知られ、そしてこのような系を用いて、本発明の治療剤を適切な部位（例えば、食道）に投与することも可能であり、このような系には、例えばリポソーム、微小粒子、および微小カプセル中の被包：治療剤（例えば、ポリペプチド）を発現可能な組換え細胞の使用、受容体が仲介するエンドサイトーシスの使用などがある。導入法には、限定されるわけではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が含まれる。好適な経路いずれによって、例えば注入によって、ボーラス（bolus）注射によって、上皮または皮膚粘膜裏打ち（例えば口腔、直腸および腸粘膜など）を通じた吸収によって、医薬を投与することも可能であるし、必要に応じてエアロゾル化剤を用いて吸入器または噴霧器を使用しうるし、そして他の生物学的活性剤と一緒に投与することも可能である。投与は全身性または局所であることも可能である。本発明は腫瘍に直接投与することもできる。【０８４１】
好ましい実施形態において、公知の方法に従って、ヒトへの投与に適応させた医薬組成物として、組成物を配合することができる。このような組成物は注射により投与することができる。代表的には、注射投与のための組成物は、無菌等張水性緩衝剤中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるリドカインなどの局所麻酔剤も含むことも可能である。一般的に、成分を別個に供給するか、または単位投薬型中で一緒に混合して供給し、例えば活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中、凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給することができる。組成物を注入によって投与しようとする場合、無菌薬剤等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて、分配することも可能である。組成物を注射によって投与しようとする場合、投与前に、成分を混合可能であるように、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することも可能である。【０８４２】
本発明の抗体等、組成物、医薬、剤（治療剤、予防剤等）等を中性型または塩型あるいは他のプロドラッグ（例えば、エステル等）で配合することも可能である。薬学的に許容しうる塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する遊離型のカルボキシル基とともに形成されるもの、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの遊離型のアミン基とともに形成されるもの、並びにナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、および水酸化第二鉄などに由来するものが含まれる。【０８４３】
特定の障害または状態の治療に有効な本発明の治療剤の量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、場合によって、in  vitroアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、1回あたり0.001、1、5、10、15、100、または1000mg/kg体重であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、1、7、14、21、または28日あたりに1または2回投与してもよく、それらいずれか2つの値の範囲あたりに1または2回投与してもよい。投与量、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択してもよい。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。悪性腫瘍マーカーが、投与後に有意に減少した場合に、治療効果があったと判断してもよい。有効用量は、in  vitroまたは動物モデル試験系から得られる用量−反応曲線から推定可能である。【０８４４】
本発明の一実施形態において「患者」は、ヒト、またはヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ネズミ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、マーモセット、サル、またはチンパンジー等の1種以上）を含む。
また患者は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌ陽性悪性腫瘍を発症していると判断または診断された患者であってもよい。このとき、判断または診断は、ＦＳＴＬ１またはＳｎａｉｌの蛋白質レベルを検出することにより行われることが好ましい。【０８４５】
本発明の医薬組成物または剤（治療剤もしくは予防剤等）はキットとして提供することができる。  特定の実施形態では、本発明は、本発明の組成物または医薬の1以上の成分が充填された、1以上の容器を含む、薬剤パックまたはキットを提供する。場合によって、このような容器に付随して、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０８４６】
本発明のキットはまた、本発明の抗体等、組成物、治療剤、予防剤または医薬として使用するタンパク質をコードする発現ベクターも含有することも可能であり、このタンパク質は、発現された後、生物学的に活性な複合体を形成するため、再構成されることも可能である。このようなキットは、好ましくはまた、必要な緩衝剤および試薬も含有する。場合によって、このような容器に付随して、キット使用のための指示書（添付文書）、並びに／あるいは医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。【０８４７】
（併用剤）
１つの局面において、本発明は、ＦＳＴＬ１抑制剤とＣＴＬＡ４抑制剤との組み合わせ物を提供する。理論に束縛されることを望まないが、本発明は、ＦＳＴＬ１の経路を抑制することに加え、ＣＴＬＡ４の経路を抑制することにより、大腸癌が消失し生存率が調べた範囲で１００％であるという顕著な効果が示されたことに例示されるように、予想外に顕著にがんの免疫解除抑制に対する効果が増強されたことに基づくものであり、実施例において示された抗体による例から、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＣＴＬＡ４抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＣＴＬＡ４のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の組合せ物では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０８４８】
１つの局面において、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物との組み合わせ物を提供する。【０８４９】
１つの実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、配列番号５０３（ヒトＦＳＴＬ１のアミノ酸配列）のアミノ酸４８位〜１００位、１４８〜１７０位（好ましくは１４８〜１６２位）、１９３〜２２８位または１９３〜２１６位および２０５〜２２８位ならびに２７２〜２８９位からなる群より選択される領域にエピトープを有する。【０８５０】
好ましい実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む。【０８５１】
より好ましい実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号５３２；重鎖：配列番号５３４）、＃８−１（軽鎖：配列番号５３６；重鎖：配列番号５３８）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の可変領域の全長を含む。【０８５２】
さらに別の実施形態では、本発明で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号６１８；重鎖：配列番号６２０）、＃７−３４（軽鎖：配列番号６２２；重鎖：配列番号６２４）、＃８−１（軽鎖：配列番号６２６；重鎖：配列番号６２８）、＃７（軽鎖：配列番号６４２；重鎖：配列番号６４４）、＃１０（軽鎖：配列番号６５６；重鎖：配列番号６５８）、＃１３（軽鎖：配列番号６５０；重鎖：配列番号６５２）および＃３３（軽鎖：配列番号６５８；重鎖：配列番号６６０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。さらに好ましくは、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物における抗体は、抗体＃６−５５（軽鎖：配列番号５２８；重鎖：配列番号５３０）、＃７（軽鎖：配列番号５５２；重鎖：配列番号５５４）、＃１０（軽鎖：配列番号５５６；重鎖：配列番号５５８）、＃１３（軽鎖：配列番号５６０；重鎖：配列番号５６２）および＃３３（軽鎖：配列番号５６８；重鎖：配列番号５７０）からなる群より選択される抗体の全長またはそのヒト化配列を含む。【０８５３】
一つの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体であり、本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、ヒト化抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり得る。好ましい実施形態では、本発明のヒト化抗体は、Ｈ（２）−Ｌ（１）のＨ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６７１、６７３、６７５および６７７）ならびにＬ鎖ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４（それぞれ配列番号６８７、６８９、６９１および６９３）を有する。【０８５４】
１つの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４とCD80および／またはCD86の結合阻害能を有する（例えば、http://first.lifesciencedb.jp/archives/1194を参照。）。【０８５５】
１つの実施形態では、本発明で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体は、Clone 9H10（BioLegend）またはイピリムバブ(Ipilimumab；その重鎖のアミノ酸配列は配列番号７５６であり、軽鎖のアミノ酸配列は配列番号７５７である)のエピトープと同様のエピトープを有する。【０８５６】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10（BioLegend）またはイピリムバブ(Ipilimumab)の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含む。イピリムマブのＣＤＲ配列は、それぞれ、重鎖ＣＤＲ１はSYTMH（配列番号７５６の３１〜３５位）であり、重鎖ＣＤＲ２はFISYDGNNKYY ADSVKG（配列番号７５６の５０〜６６位）であり、重鎖ＣＤＲ３はTGWLGPFDY（配列番号７５６の９９〜１０７位）である、軽鎖ＣＤＲ１はRASQSVGSSYLA（配列番号７５７の２４〜３５位）であり、軽鎖ＣＤＲ２はGAFSRAT（配列番号７５７の５１〜５７位）であり、および軽鎖ＣＤＲ３はQQYGSPWT（配列番号７５７の９０〜９７位）である。イピリムバブは、CTLA4とそのリガンドであるB7.1およびB7.2との結合部位にエピトープを有することから、このようなエピトープ特性も好ましくあり得る。【０８５７】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10（BioLegend）またはIpilimumabの可変領域（重鎖（配列番号７５６）の１〜１１８位および軽鎖（配列番号７５７）の１〜１１０位）の全長を含む。【０８５８】
別の実施形態では、本発明で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体Clone 9H10（BioLegend）またはIpilimumabの全長（配列番号７５６および配列番号７５７）またはそのヒト化配列を含む。【０８５９】
別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む医薬を提供する。本発明の医薬で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６０】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む抗がん剤を提供する。本発明の抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６１】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む転移性悪性腫瘍の治療剤を提供する。本発明の転移性悪性腫瘍の治療剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６２】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含むメラノーマ、大腸癌、乳癌、リンパ腫、肺癌、前立腺癌、腎癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、膵癌、膀胱癌、子宮頚部癌、脳中枢神経腫瘍、肉腫、白血病、および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療剤を提供する。本発明のこれらの疾患の治療剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６３】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含むがん細胞の転移（例えば、骨転移、肺転移）の阻害剤を提供し、骨転移、肺転移、肝転移、脾臓転移、リンパ節転移、脳転移、特に骨転移、肺転移の阻害をもなし得る阻害剤を提供する。本発明のがん細胞の転移の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６４】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の阻害剤を提供する。本発明のＭＳＣの免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の誘導や増強の増強の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６５】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の組合せ物を含む免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤を提供する。本発明の免疫関連細胞の免疫抑制、免疫不全等の免疫破綻の活性の獲得および／または増強の阻害剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８６６】
１つの実施形態では、上記免疫関連細胞の免疫破綻活性の獲得および／または増強は、制御性Ｔ細胞の増殖、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性の増強、制御性Ｔ細胞への分化、制御性樹状細胞の増殖、制御性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、制御性樹状細胞への分化、寛容性樹状細胞の増殖、寛容性樹状細胞の免疫抑制活性の増強、寛容性樹状細胞への分化、骨髄由来免疫抑制性細胞の増殖、骨髄由来免疫抑制性細胞の免疫抑制活性の増強、骨髄由来免疫抑制性細胞への分化、疲弊Ｔ細胞の増殖、疲弊Ｔ細胞の免疫不全活性の増強、および疲弊Ｔ細胞の誘導からなる群より選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、より好ましくは少なくとも５つ、より好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つ、より好ましくは少なくとも８つ、より好ましくは少なくとも９つ、より好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１１、より好ましくは少なくとも１２、より好ましくは少なくとも１３、より好ましくは少なくとも１４、より好ましくはすべてを含む。【０８６７】
１つの局面において、本発明の医薬、抗がん剤、治療剤または阻害剤は、別のがん治療と組み合わせてもよい。具体的には、別のがん治療は、本発明の抗がん剤とは別の抗がん剤、手術療法もしくは放射線療法またはそれらの組合せを含む。【０８６８】
癌に対する化学療法および放射線療法は、リンパ球の増殖を激しく減少させるという副作用が不可避である。一つの実施形態では、本発明の組成物の投与は、減少したリンパ球細胞を刺激、増殖させる効果を示すと共に、通常の化学療法に付随する激烈な副作用を最小限に抑制することができる。また、放射線療法についても同様である。また、本発明の組成物との併用によって、化学療法剤の用量または照射放射線量を通常使用される用量あるいは照射量から大幅に減少させることができる。本発明の癌治療組成物は、本発明の抗がん剤とは別の、既存のまたは新規の化学療法剤と併用あるいは合剤化することができる。そのような化学療法剤として、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、P糖蛋白阻害剤、白金錯体誘導体、その他免疫療法剤またはその他の抗癌剤が挙げられる。さらに、患者のQOL回復のための癌治療補助剤である白血球(好中球)減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤、癌性疼痛治療薬と併用あるいは合剤化ができる。【０８６９】
１つの別の局面では、本発明は、ＦＳＴＬ１抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＦＳＴＬ１抑制剤はＣＴＬＡ４抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を提供する。抑制剤としては、実施例において示された抗体による例から、それぞれ独立して、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＣＴＬＡ４抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＣＴＬＡ４のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の抗がん剤物では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０８７０】
好ましくは、本発明は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤を提供する。このような抗がん剤は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含むが、使用形態が、併用であるものであり、そのような併用は例えば、キットに記載されあるいは添付文書において記載される。本発明の抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８７１】
他の局面では、本発明は、ＣＴＬＡ４抑制剤を含む抗がん剤であって、該ＣＴＬＡ４抑制剤はＦＳＴＬ抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を提供する。抑制剤としては、実施例において示された抗体による例から、それぞれ独立して、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＣＴＬＡ４抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＣＴＬＡ４のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の抗がん剤では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０８７２】
好ましくは、本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤であって、該、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と組み合わせて投与されることを特徴とする、抗がん剤を提供する。本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物を含む抗がん剤で使用される抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において（抗ＦＳＴＬ１抗体）の節等に記載される任意の実施形態あるいは、本発明の医薬で使用されるおよび任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。本発明の医薬で使用される抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物は、本明細書において記載される任意の実施形態あるいは任意の実施例の抗体を使用することができることが理解される。【０８７３】
１つの局面では、本発明は、有効量のＦＳＴＬ１抑制剤と有効量のＣＴＬＡ４抑制剤とを組み合わせて投与する工程を含むがんを治療または予防するための方法を提供する。理論に束縛されることを望まないが、本発明の方法では、ＦＳＴＬ１の経路を抑制することに加え、ＣＴＬＡ４の経路を抑制することにより、大腸癌が消失するという顕著な効果が示されたことに例示されるように、予想外に顕著にがんの免疫解除抑制に対する効果が増強されたことに基づくものであり、実施例において示された抗体による例から、他の抑制剤、抗体以外の形態たとえば抗体の抗原結合フラグメント、それらの誘導体、機能的等価物、アンチセンス核酸、siRNA、アプタマー、およびリボザイム、ならびにそれらの複合体からなる群より選択される任意の形態を採用することができることが理解される。本発明において使用され得るＦＳＴＬ１抑制剤およびＣＴＬＡ４抑制剤は、各々ＦＳＴＬ１のシグナル伝達経路およびＣＴＬＡ４のシグナル伝達経路を抑制することができる限り、上記例示される等のどのような形態でもよいが、好ましい実施形態では、本発明の方法では、ＦＳＴＬ１抑制剤は抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物であり、および／または前記ＣＴＬＡ４抑制剤は抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物である。【０８７４】
好ましくは、がんを治療または予防するための方法であって、抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量と、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物の有効量とを組み合わせて、必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法を提供する。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、同時に投与してもよく別々に（別時に）投与してもよい。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、合剤とされてもよく、別々の剤型として投与されてもよい。抗ＦＳＴＬ１抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物と、抗ＣＴＬＡ４抗体、またはそのフラグメントもしくは機能的等価物とは、同じ経路で投与されても別経路で（例えば、経口および静脈内投与）投与されてもよい。【０８７５】
（一般技術）
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook  J.  et  al.(1989).  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,Cold  Spring  Harborおよびその3rd  Ed.(2001);  Ausubel,  F.M.(1987).Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;  Ausubel,F.M.(1989).  Short  Protocols  inMolecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,Greene  Pub.  Associates  and  Wiley-Interscience;Innis,M.A.(1990).PCR  Protocols:  A  Guide  to  Methods  and  Applications,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1992).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Ausubel,F.M.  (1995).Short  Protocols  in  MolecularBiology:  A  Compendium  of  Methods  from  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Greene  Pub.  Associates;Innis,M.A.  et  al.(1995).PCR  Strategies,  Academic  Press;  Ausubel,F.M.(1999).Short  Protocols  in  Molecular  Biology:  A  Compendium  of  Methods  fromCurrent  Protocols  in  Molecular  Biology,Wiley,  and  annual  updates;  Sninsky,  J.J.et  al.(1999).  PCR  Applications:  Protocols  for  Functional  Genomics,  Academic  Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、1997などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。【０８７６】
人工的に合成した遺伝子を作製するためのDNA合成技術および核酸化学については、例えば、Gait,  M.J.(1985).  Oligonucleotide  Synthesis:A  Practical  Approach,IRL  Press;  Gait,M.J.(1990).  Oligonucleotide  Synthesis:  A  Practical  Approach,  IRL  Press;  Eckstein,F.(1991).  Oligonucleotides  and  Analogues:APractical  Approach,  IRL  Press;Adams,  R.L.  et  al.(1992).  The  Biochemistry  of  the  Nucleic  Acids,  Chapman&Hall;  Shabarova,Z.  et  al.(1994).  Advanced  Organic  Chemistry  of  Nucleic  Acids,  Weinheim;Blackburn,  G.M.et  al.(1996).  Nucleic  Acids  in  Chemistry  and  Biology,  Oxford  University  Press;  Hermanson,G.T.(I996).Bioconjugate  Techniques,  Academic  Pressなどに記載されており、これらは本明細書において関連する部分が参考として援用される。【０８７７】
例えば、本明細書において、当該分野に知られる標準法によって、例えば自動化DNA合成装置（Biosearch、Applied  Biosystems等から市販されるものなど）の使用によって、本発明のオリゴヌクレオチドを合成することも可能である。例えば、Steinら（Steinet  al.,  1988,  Nucl.  Acids  Res.  16:3209）の方法によって、ホスホロチオエート・オリゴヌクレオチドを合成することも可能であるし、調節孔ガラスポリマー支持体（Sarinet  al.,1988,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  85:7448-7451）等の使用によって、メチルホスホネート・オリゴヌクレオチドを調製することも可能である。【０８７８】
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。【０８７９】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。【０８８０】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
［実施例］【０８８１】
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０８８２】
＜実施例１＞抗FSTL1抗体の作製
3ヵ月齢のボリスブラウン3羽に対して、1羽当たり1回に抗原であるヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）（配列番号６６１）を1羽あたり100μgずつ腹腔に免疫した。1次免疫には完全フロイントアジュバンド（Wako社、014-09541）、2次、3次および4次免疫には不完全フロイントアジュバンド（Wako社、011-09551）を用いて抗原を腹腔に免疫した。5次免疫はPBS（phosphate  buffered  saline）に希釈した抗原を静脈注射した。隔週で翼下静脈より採血を行い、ELISAによって抗体価の確認を行った。3羽に対して4次免疫まで実施し、最も抗体価の上昇が見られた個体1羽に対して、5次免疫を行い、5次免疫を最終免疫とした。最終免疫3日後、ニワトリの脾臓を回収し、Ficoll  paque  PLUS（GE  Healthcare社、17-1440-03）を用いた密度勾配遠心によりリンパ球を単離し、TRIzole  Reagent（Life  Technologies、15596026）を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAからPrimeScript  II  1st  Strand  cDNA  Synthesis  Kit（TAKARA、6210A）を用いたRT-PCRによりcDNAの合成を行い、scFvファージライブラリーを作製した。発現ベクターはpPDSを使用した。scFvファージライブラリーの作製は、参考文献：“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。【０８８３】
scFv  ファージライブラリーを用いてパニングを行いFSTL1特異的なファージの濃縮を行った。パニングに用いた抗原はヒトFSTL1（Novoprotein社、Cat#CF23）のみ、またはヒト  FSTL1（R&D  Systems社、Cat#  1694-FN-050）およびマウスFSTL1（R&D  Systems  Cat#1738-FN-050）の2種のパニング用の抗原を交互に使用することでマウスにも交差反応性を持つ抗体を取得した。パニングは参考文献“Nakamura  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2004  Ju;66  (7):  807-814”に記載の方法に従って行った。5回パニングを行った後、ライブラリーの反応性を、ヒトFSTL1およびマウスFSTL1を固相化したプレートを用いたELISAによって確認し、反応性が上昇し始めたライブラリーからファージのスクリーニングを行った。scFvファージ抗体のサンプル調製では、ファージを大腸菌に感染させ、アンピシリン（50μg/ml、nacalai、02739-32）を含む2×YT  Agar  plateにプレーティングし、得られたコロニーをアンピシリン含有2×YT液体培地中で培養した。ヘルパーファージを感染させた後、アンピシリン（50μg/ml）、カナマイシン（25μg/ml、明治製菓株式会社、GS1-RSS）、IPTG（100μg/ml、nacalai、19742-94）含有2×YT液体培地中でファージの誘導を行った。得られた培養上清中のscFvファージ抗体の反応性を、抗原固相化プレートを用いたELISAによって確認した。【０８８４】
ELISAによるスクリーニングでは、PBSで希釈した１μg／mlのヒトFSTL1またはマウスFSTL1を50μｌ／ウェルで96ウェルプレート（Nunc社、Cat.  No.  442404、）に入れ、一晩、４℃で抗原を固相化した。固相化の後、25％Block  Ace（DSファーマバイオメディカル、UK-B80）を含むＰＢＳでウェルをブロッキングし、scFvファージ抗体を含む培養上清を反応させた。二次抗体として、HRP標識Goat  anti-mouse  IgG  (H+L)  （KPL社、Cat.  No.474-1806）を10％Block  Aceに1000倍希釈した溶液に加え、基質として用いたOPDの発色をプレートリーダー（BIO-RAD社、Model  680）で490nmおよび630nmの吸光度を測定した。以上の条件を表1にまとめる。【０８８５】
（表１  スクリーニング条件）【０８８６】
【表３−１】
2016133059.tif 000020
【０８８７】
（Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。）
ELISAにて得られた陽性クローンについて、ユーロフィンジェノミクスに外注し、DNAシークエンスを行い、配列を決定した。【０８８８】
配列の異なるクローンについて、scFv抗体をコードするDNA鎖を鋳型にして、ニワトリ由来抗体遺伝子H鎖可変領域及びL鎖可変領域の増幅をPCRで行った後、PCR産物をSacII（BioLabs社,  Cat#R0157S）及びNheI制限酵素処理（BioLabs社,  Cat#R0131S）した。次に、H鎖可変領域及びL鎖可変領域のそれぞれについて、同じように制限酵素処理したマウス/ニワトリキメラ抗体（IgG1）発現ベクター（H鎖用発現ベクター：pcDNA4/myc-His、L鎖用発現ベクター：pcDNA3/myc-His、Invitrogen）に組換えた。作製したH鎖及びL鎖のコンストラクトをCHO細胞にトランスフェクトした後、培養上清をヒトまたはマウス  FSTL1タンパク質を固相したELISAで反応性の確認を行った。使用したマウスキメラ発現ベクターはTateishi  et  al.,  J  Vet  Med  Sci.  2008  Apr;70(4):  397-400に記載されているベクターを使用した。【０８８９】
以上により得られた抗体クローン（ニワトリ-マウスキメラ抗体）のうち、クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３を以下の実験で使用した。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号５０８、５１２、５１６、５２０、５２４、５２８、５３２、５３６、５４０、５４４、５４８、５５２、５５６、５６０、５６４、５６８であり、全長アミノ酸配列は、配列番号５９８、６０２、６０６、６１０、６１４、６１８、６２２、６２６、６３０、６３４、６３８、６４２、６４６、６５０、６５４、６５８であり、核酸配列は順に配列番号５０７、５１１、５１５、５１９、５２３、５２７、５３１、５３５、５３９、５４３、５４７、５５１、５５５、５５９、５６３、５６７であり、全長核酸配列は、配列番号５９７、６０１、６０５、６０９、６１３、６１７、６２１、６２５、６２９、６３３、６３７、６４１、６４５、６４９、６５３、６５７である。クローン#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#6-55、#7、#10、#13、#22,＃３３の重鎖可変領域のアミノ酸配列は順に配列番号５１０、５１４、５１８、５２２、５２６，５３０、５３４、５３８、５４２、５４６、５５０、５５４、５５８、５６２、５６６、５７０であり、全長アミノ酸配列は、配列番号６００、６０４、６０８、６１２、６１６、６２０、６２４、６２８、６３２、６３６、６４０、６４４、６４８、６５２、６５６、６６０であり、核酸配列は順に配列番号５０９、５１３、５１７、５２１、５２５、５２９、５３３、５３７、５４１、５４５、５４９、５５３、５５７、５６１、５６５、５６９であり、全長核酸配列は、配列番号５９９、６０３、６０７、６１１、６１５、６１９、６２３、６２７、６３１、６３５、６３９、６４３、６４７、６５１、６５５、６５９である。【０８９０】
上記の抗体クローンを大量に製造するため、作製したH鎖およびL鎖のコンストラクトをほ乳類培養細胞にExpi293Expression  system(Invitrogen社、Cat#A14635)を利用しトランスフェクトした後、発現した抗体の精製をProteinG  Sepharose  4  Fast  Flow（GE  healthcare社、17-018-02）を用いて行った。得られた各クローンの精製抗体のFSTL1に対する結合活性の測定については、実施例２で示す。【０８９１】
＜実施例２＞精製抗体のFSTL1に対する結合活性評価
以下の条件でELISAを行い、取得した上記の抗体クローンのFSTL1に対する反応性を評価した。【０８９２】
（表２  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗ジニトロフェニル（DNP）抗体（ネガティブコントロール）、#5-2、#5-3、#5-8、#5-10、#5-43、#6-55、#7-34。【０８９３】
【表３−２】
2016133059.tif 000021
【０８９４】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０８９５】
結果、ヒトFSTL1に対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#7-34、#5-10＞#5-3＞#5-8＞#5-43  となった（図６３A）。また、抗体クローンの中で＃6-55と＃7-34はヒトおよびマウスFSTL1の両方に特異的かつ同程度の強い結合活性を示した（図６３B）。【０８９６】
図６４および図６５では、スクリーニングおよび抗体精製の時期が異なるクローンに関しても表３の条件で結合活性を評価した結果を示した。【０８９７】
（表３  精製抗体の結合活性評価のELISA条件）
使用した抗体；抗DNP抗体、#5-8、#6-55、#7-34、#8-1、#8-4、#8-7、#8-8、#7、#10、#13、#22,#33【０８９８】
【表３−３】
2016133059.tif 000022
【０８９９】
Ｏ／Ｎは一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）を意味する。【０９００】
（結果）
ヒトFSTLに対して特異的な結合活性が認められ、結合活性の強さを比較すると、#6-55、#8-1＞#8-7＞#8-4＞#8-8  となった（図６４）。更に、ヒトおよびマウスFSTL1に対する結合活性を評価した結果、（図６５A）ヒトFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#13＞#8-1、#10＞#8-4＞#7、#33＞#5-8＞#22となった。（図６５B）マウスFSTL1に対する結合活性の強さは、#6-55、#7-34、#10、#13＞#22＞#７＞#33＞#8-1となり、#8-1はごくわずかに結合活性を示した。#5-8、#8-4はマウスFSTL1に対して全く結合活性を示さなかった。【０９０１】
＜実施例３＞抗体のエピトープマッピング
本実施例では、上記実施例で得られた抗体のエピトープマッピングを行った。【０９０２】
＜遺伝子合成＞
ヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の合成にあたり、ヒトFSTL1遺伝子はNM_007085.4（配列番号５０３）を、マウスFSTL1遺伝子はNM_008047.5（配列番号５０５）の配列情報を参考に、C末端にアラニン残基3個とヒスチジン残基10個を付加したHisタグ付きのヒトおよびマウスFSTL1遺伝子の配列設計を行った。更に、哺乳類細胞での発現を考慮して、コドンの最適化を行い、各遺伝子の両末端にプラスミド挿入用の核酸配列（配列番号５７７および５７８）をそれぞれ付加した遺伝子を設計し、合成はLife  Technologies社に外注した。元になったヒトおよびマウスFSTL1の核酸およびアミノ酸配列（配列番号５０３，５０４，５０５、５０６）および実際に遺伝子合成した核酸配列および翻訳後のアミノ酸配列（配列番号５７１，５７２，５７３，５７４）を下記に示す。
プラスミドへの挿入用の配列：N末側  5’-CGAACCCTTAAGCTTG-3’（配列番号５７７）
C末側  5’-CGTGGCATCTAGACA-3（配列番号５７８）
・ヒトFSTL1核酸配列（配列番号５０３）＜以下下線はリーダー配列である。＞
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・マウスFSTL1核酸配列（配列番号５０５）
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・実施例で用いたヒトＦＳＴＬ１の核酸配列（配列番号５７１）
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・実施例で用いたマウスFSTL1の核酸配列（配列番号５７３）
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・ヒトFSTL1アミノ酸配列（配列番号５０４）
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